Способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEATH WITHIN 6 MONTHS AFTER SUFFERING A NEW CORONAVIRUS INFECTION COVID-19

Изобретение относится к медицине, а именно, к диагностике, которая может быть использована для прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции  (COVID-19).
По состоянию на 1 мая 2021 г. общее число случаев новой коронавирусной инфекции COVID-19 в мире составляет 152 066 521. Первое место по числу зараженных занимает США - 33 103 974 человека, далее идут Индия (19 164 969) и Бразилия (14 665 962). Кроме того, зафиксировано свыше 3,1 млн летальных исходов. По количеству смертельных случаев также лидирует США - 590 055. В тройку самых неблагоприятных регионов входят Бразилия (404 287) и Мексика (216 907).
В Российской Федерации по данным ВОЗ зарегистрировано более 4,8 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 110 тыс. смертей.
Согласно литературным данным, пожилой возраст, мужской пол, наличие сопутствующих заболеваний, включая артериальную гипертонию, сахарный диабет, злокачественные новообразования, сердечно - сосудистые и цереброваскулярные заболевания, ассоциированы с более высокой смертностью от COVID-19 [1].
Факторы, влияющие на развитие неблагоприятных клинических исходов, все еще не определены, главным образом вследствие малоизученности заболевания и множества лежащих в его основе патофизиологических механизмов, которые могут повлиять на состояние пациента и дальнейший прогноз. Выявление значимых предикторов смертности, является сложной задачей, учитывая разнообразие клинических состояний, включая острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, шок, острое повреждение сердца и почек. Кроме того, необходимо учитывать и лабораторные параметры, поскольку они могут отражать возможные механизмы прогрессирования заболевания и давать важную информацию о потенциальных терапевтических мишенях.
Мареевым В.Ю. и соавт. (2020) создана оригинальная Шкала Оценки Клинического Состояния пациентов с коронавирусной инфекцией (ШОКС-КОВИД), учитывающая основные маркеры тяжести заболевания - частоту дыхательных движений (ЧДД), температуру, сатурацию, вентиляцию, уровень С-реактивного белка (СРБ), d-димера, % поражения легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ).
Согласно данной шкале, больные, имеющие от 0 до 3 баллов, относятся к низкому риску, 4-6 - к умеренному риску, 7-10 - к среднему риску, 11-14 баллов - к высокому риску и, наконец, пациенты с 15 баллами и выше имеют крайне высокий риск неблагоприятного течения болезни, быстрого прогрессирования поражения легких, полиорганной недостаточности и крайне трудно поддающиеся терапии  [2].
Согласно литературным данным в исследовании Popadic V. et al. (2020) установлено, что по результатам многофакторного анализа у пациентов средней и тяжелой степени тяжести, требующих высоко поточной вентиляции легких и поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии, сывороточный альбумин, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и d-димер независимо ассоциированы с высокой смертностью [3].
Зелтынь-Абрамов Е.М и соавт. (2021) провели ретроспективное наблюдательное исследование, в которое включены пациенты с новой коронавирусной инфекцией и СД 2 типа, с наличием диабетической нефропатии, находящиеся на программном гемодиализе. Конечные точки исследования - исходы госпитализации (выписка/летальный исход). В результате проведенного исследования были выявлены COVID-ассоциированные и COVID-независимые факторы риска неблагоприятного исхода новой коронавирусной инфекции. В 1-ю группу вошли: нахождение пациента на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), поражение легких 3-4-й степени по данным компьютерной томографии, развитие кардиоваскулярных осложнений во время госпитализации; во 2-ю: индекс Чарлсона ≥10 баллов, уровень гликемии при поступлении натощак ≥10 ммоль/л [4].
Таким образом, в эти исследования включены критические пациенты с COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом средней и тяжелой степени, а также пациенты с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек на программном гемодиализе.
В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задачей изобретения является создание способа прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19, обладающего высокой точностью и специфичностью.
Поставленную задачу решают путем  определения у больных при госпитализации количества баллов по шкале  ШОКС-КОВИД, возраста пациента и расчета  степени риска по формуле:
,
где p - вероятность риска развития летального исхода;
е - математическая константа, равная 2,72 (экспонента);
y
- натуральный логарифм значение дискриминантной функции, которое определяют по формуле:
При этом значение дискриминантной функции определяем по формуле:
y=-В0+В1*возраст+В2*баллы по шкале ШОКС-КОВИД
В0 - константа, равная 9,703
В1 - коэффициент уравнения, равный 0,098
В2 -  коэффициент уравнения, равный 0,054
и при значении р >0,086 прогнозируют высокий риск развития летального исхода.
Для выявления прогностических факторов риска развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19 в анализ были включены следующие признаки:
1.Демографические показатели:
• Пол (мужской, женский);
• Возраст, годы
2. Анамнестические данные:
• Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда (да/нет);
• Курение (да/нет);
• Гипертоническая болезнь в анамнезе (да/нет);
• Острое нарушение мозгового кровообращения (да/нет);
• Периферический атеросклероз (да/нет);
• Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (да/нет);
• Хроническая болезнь почек (да/нет);
• Сахарный диабет (СД) (да/нет);
• Наличие ишемической болезни сердца (ИБС) (да/нет);
• Наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) (да/нет);
• Наличие ожирения (да/нет);
• Перенесенное в прошлом аортокоронарное шунтирование (да/нет);
• Перенесенное в прошлом стентирование коронарных артерий (да/нет);
• Наличие фибрилляции предсердий в анамнезе (да/нет)
1. Жалобы:
• Одышка (да/нет);
• Кашель (да/нет);
• Слабость (да/нет);
• Головная боль (да/нет);
• Насморк (да/нет);
• Утрата обоняния (да/нет);
• Ортопноэ (да/нет);
• Кардиалгия (да/нет);
• Периферические отеки (да/нет);
• Увеличение лимфоузлов (да/нет);
• Кожная сыпь (да/нет);
• Увеличение печени (да/нет)
3. Клинические, лабораторные, инструментальные данные:
• Уровень СРБ, (мг/л);
• Уровень d-димера, (нг/мл);
• Уровень общего холестерина (ммоль/л);
• Уровень гликемии натощак, ммоль/л;
2
• Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м;
• ЧДД в покое, минут;
• Температура тела, °C;
• Частота сердечных сокращений в минуту (ЧСС);
• Индекс коморбидности Чарлсона, баллы;
• Шкала NEWS-2, баллы;
• Интервал QT на ЭКГ
2
• Сатурация кислорода (SpO),%
• Вентиляция
• % поражения легких по данным МСКТ
Необходимо было установить, какие из перечисленных факторов оказывают наиболее значимое влияние в дифференциацию групп с развитием летального исхода в течение 6 мес.  после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Разработка способа осуществлялась с использованием логистической регрессии. Статистическая значимость оценивалась с использованием критерия хи-квадрат.
При проведении анализа были определены переменные, вносящие достоверные различия в дифференциацию групп с летальным исходом и без летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19.
В результате пошаговой процедуры исключения факторов, в формулу вошли следующие показатели (таблица 1):
1. Возраст, (годы) (р=0,002)
2. Количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД (р=0,050)
Таблица 1 - Результаты логистической регрессии: отношение шансов
Переменные
Коэффициенты уравнения
ОШ
р
χ<sup>2</sup> для модели в целом
р для модели в целом
Х<sub>1</sub> - возраст
B<sub>1</sub>=0,098
0,906
0,002
12,164
0,002
Х<sub>2 </sub>- баллы по шкале ШОКС-КОВИД
B<sub>2</sub>=0,054
0,948
0,050
Новым в предлагаемом способе является выявление основных факторов, оказывающих значимое влияние на риск развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19, а также формула для определения вероятности развития летального исхода, порог принятия решения равный 0,086 и выше, позволяющий прогнозировать развитие летального исхода.
Предлагаемый в качестве изобретения способ прост в использовании, в нем задействованы стандартные показатели, которые определяют всем пациентам с COVID-19, что упрощает его практическое использование.
Преимущества предлагаемого в качестве изобретения способа:
1) Малоинвазивность.
2) Патогенетическая обоснованность комбинации выделенных показателей как факторов, влияющих на развитие летального исхода после перенесенного COVID-19.
3) Доступность и простота в постановке исследования.
4) Способ может быть использован в амбулаторной практике для определения тактики ведения и диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими COVID-19.
Значимость для врача практического здравоохранения заключается в том, что способ дает возможность:
1) Получать индивидуальный профиль риска конкретного пациента;
2) Формировать сравнительно однородные группы по прогнозу больных;
3) Осуществлять диспансерное наблюдение с целью предупреждения осложнений, а также летального исхода, включая наиболее полную коррекцию факторов риска и применение более агрессивной тактики ведения пациентов;
4) Организовать проведение медицинской реабилитации и долгосрочное наблюдение на этапах оказания медицинской помощи.
Поэтапная индивидуализированная оценка риска развития летального исхода позволит разработать мероприятия для более активного амбулаторного ведения пациентов, перенесших COVID-19 и применять более интенсивные схемы лечения.
Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для уточнения прогноза течения реабилитационного периода и подбирать персонализированную терапию.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры.
Способ осуществляют следующим образом. По данным из истории болезней оцениваем состояние пациента: ЧДД, температуру, сатурацию, вентиляцию, уровень СРБ, d-димера, % поражения легких по данным МСКТ и рассчитываем количество баллов. После чего для расчета риска развития летального исхода осуществляем математическую обработку числовых значений по предложенной формуле:
,
где p - вероятность риска развития летального исхода;
е - математическая константа, равная 2,72 (экспонента);
y
- натуральный логарифм.
При этом значение дискриминантной функции определяем по формуле:
y=-В0+В1*возраст+В2*баллы по шкале ШОКС-КОВИД
В0 - константа, равная 9,703
В1 - коэффициент уравнения, равный 0,098
В2 -  коэффициент уравнения, равный 0,054
На фиг. 1 изображена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности в риске развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19.  По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), по оси ординат - чувствительности (%). По данным анализа следует, что площадь под кривой составила 0,769 (95%ДИ 0,634-0,905; р=0,002), что говорит о хорошем качестве модели, найден оптимальный порог отсечения (0,086), при котором достигаются достаточно высокие цифры чувствительности (66,7%) и специфичности (79,9%).
Полученные нами результаты основаны на данных историй болезни госпитализированных пациентов в респираторный госпиталь ОГБУЗ “Асиновская РБ” в период с 3 ноября 2020 г. по 31.12.2020 г., с подтвержденным диагнозом COVID-19 путем обнаружения нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 в мазках из зева методом полимеразной цепной реакции. В исследование включен 151 пациент, медиана возраста - 66,2 (50-92) лет, преобладали женщины - 91 (60,3%) человек.
Артериальная гипертензия регистрировалась у большинства пациентов - 79,5%, также высокая частота обнаружения сахарного диабета 2 типа и ИБС - по 31,8%. Перенесенный инфаркт миокарда до госпитализации в стационар диагностировался в 11,3% случаев. Частота выполнения чрескожного коронарного вмешательства составила 5,3%, а коронарного шунтирования - 3,3%. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе имели 9,3% обследованных.
Всем пациентам проведен анализ клинического состояния по шкале ШOKC-КОВИД.
Клинический пример №1:
Пациентка Г., 67 л., 04.12.20 г. поступила в стационар с жалобами на выраженную слабость, кашель со слизистой мокротой светлого цвета в небольшом количестве, головную боль, повышение температуры до 37,8°C, отсутствие аппетита.
Из анамнеза: Считает себя больной с 01.12.20 г., когда появилось повышение температуры до 39°C, затем присоединился кашель с мокротой, головная боль. Лечилась самостоятельно парацетамолом, арбидолом, но эффекта не отмечала. 04.12.20 г. бригадой скорой медицинской помощи доставлена в стационар.
Эпиданамнез: Контакт с больными COVID-19 отрицает. За пределы Российской Федерации не выезжала.
Перенесенные заболевания: ИБС, гипертоническая болезнь около 10 лет. В 2019 г выполнено аортокоронарное шунтирование по поводу многососудистого коронарного атеросклероза.
2
Объективный осмотр при поступлении: Состояние удовлетворительное. T тела 37,2°C. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 18 в мин., SpO- 97% на атмосферном воздухе.
Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 90 уд/мин, АД 110/70 мм рт. ст.
Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.
9
12
9
Общий анализ крови: лейкоциты - 5,2*10/л, гемоглобин - 146 г/л, СОЭ - 30 мм/ч, эритроциты - 4,64*10/л, тромбоциты - 164*10/л.
2
Биохимический анализ крови: глюкоза - 11,7 ммоль/л, общий холестерин - 4,2 ммоль/л, креатинин 89 мкмоль/л, СРБ - 48 г/л, АСТ - 22 Ед/л, АЛТ - 16 Ед/л, d-димер -0,61мкг/мл, СКФ 59 мл/мин/1,73м(ХБП С3а)
Коагулограмма: фибриноген - 3,51 г/л, МНО 1,23.
Компьютерная томография легких 04.12.20: Картина может соответствовать двусторонней интерстициальной пневмонии (стадия КТ-2, объем вовлечения легочной паренхимы 40%).
ПЦР на COVID-19 от 02.12.20: положительный.
Количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД: 6.
Назначено лечение: противовоспалительная (глюкокортикоиды), противовирусная терапия, антикоагулянты, отхаркивающие, гипотензивные, статины, β-блокаторы.
Для оценки риска развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19 был использован разработанный способ:
y=-9,703+0,098*67+0,054*6=-2,813
р=0,057
Соответственно пациентку можно отнести к группе низкого риска развития летального исхода.
И действительно, через 6 мес. наблюдения пациентка чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет.
Клинический пример №2:
Пациентка Т., 86 л. 10.11.20 г поступила с жалобами на слабость, кашель с мокротой светлого цвета, повышение температуры до 37,5°C.
Из анамнеза: Считает себя больной с начала ноября 2020г., когда появилось повышение температуры до 37,5°C, кашель, слабость. Лечилась дома самостоятельно мукалтином. 10.11.20 г. не смогла встать с кровати, в связи с чем родственники вызвали бригаду скорой медицинской помощи и пациентка госпитализировна в стационар.
2
Объективный осмотр: Состояние тяжелое, сопор. T тела 37,5°C. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 23 в мин., SpO- 92% на атмосферном воздухе.
Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 110 уд/мин, АД 100/70 мм рт. ст.
Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.
9
12
9
Общий анализ крови: лейкоциты - 15,2*10/л, гемоглобин - 144 г/л, СОЭ - 37 мм/ч, эритроциты - 5,38*10/л, тромбоциты - 217*10/л.
2
Биохимический анализ крови: глюкоза 6,9 ммоль/л, креатинин 79 мкмоль/л, СРБ - 48 г/л, АСТ - 18 Ед/л, АЛТ - 28 Ед/л, общий белок 51 г/л., d-димер - 1,99 мкг/мл, СКФ 59 мл/мин/1,73м(ХБП С3а)
Коагулограмма: фибриноген - 5,51 г/л, МНО 1,33.
Компьютерная томография легких 16.11.20: Картина может соответствовать двусторонней полисегментарной интерстициальной пневмонии (стадия КТ-3, объем вовлечения легочной паренхимы 70%).
ПЦР на COVID-19 от 11.11.20: положительный.
Количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД: 11.
Назначено лечение: антибиотикотерапия, противовоспалительная (глюкокортикоиды), противовирусная терапия, антикоагулянты, отхаркивающие, гипотензивные.
2
Согласно маршрутизации, переведена в Областную клиническую больницу г. Томска в респираторное отделение. При поступлении состояние крайне тяжелое, уровень сознания - кома. Положение - пассивное. SpO-92%.
2
Проводилось лечение: зондовое питание, антибиотикотерапия, противовоспалительная (глюкокортикоиды), противовирусная терапия, антикоагулянты. На фоне терапии состояние оставалось крайне тяжелым, гемодинамика нестабильная, необходимость в продленной ИВЛ, трахеотомия. Лечение получала в полном объеме, однако состояние прогрессивно ухудшалось за счет нарастания дыхательной недостаточности, SpO на фоне проводимой ИВЛ снижалась до 89%.
Для оценки риска развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19 был использован разработанный способ:
y=-9,703+0,098*86+0,054*11=-0,681
р=0,336
И действительно, 21.11.20 г остановка кровообращения, зафиксирована биологическая смерть. Соответственно данную пациентку следует отнести к группе высокого риска летального исхода.
Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на  62 больных и  продемонстрировал высокую точность получения прогнозных оценок.
Литература.
Wang T., Du Z., Zhu F., Cao Z., An Y., Gao Y., et al. Comorbidities and multi-organ injuries in the treatment of COVID -19 // Lancet. 2020. Vol. 395, № 10228. P. e52. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30558-4.
Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС-КОВИД). Кардиология. 2020;60(11):35-41.
Viseslav Popadic ,Slobodan Klasnja ,Natasa Milic ,Nina Rajovic , Aleksandra Aleksic ,Marija Milenkovic , et al. Predictors of Mortality in Critically Ill COVID-19 Patients Demanding High Oxygen Flow: A Thin Line between Inflammation, Cytokine Storm, and Coagulopathy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021, Article ID 6648199, 9 pages https://doi.org/10.1155/2021/6648199.
Зелтынь-Абрамов Е.М., Лысенко М.А., Фролова Н.Ф., Маркова Т.Н., Белавина Н.И., Клочкова Н.Н., Кондрашкина С.В., Исхаков Р.Т., Ушакова А.И. Факторы риска неблагоприятного прогноза COVID-19 и опыт применения тоцилизумаба у пациентов на программном гемодиализе в исходе диабетической болезни почек. Сахарный диабет. 2021;24(1):17-31. https://doi.org/10.14341/DM12688