АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ-МИМЕТИКИ ТРО/ЕРО

1. Терапевтическое антитело или терапевтически активный фрагмент антитела, где антитело или фрагмент содержит по меньшей мере два терапевтических пептида, и где по меньшей мере один из терапевтических пептидов встроен в константную область полипептида легкой цепи антитела или фрагмента в положении, которое структурно допускает обеспечение представления терапевтического пептида в центральной щели антитела.
2. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент содержит полипептид тяжелой цепи, содержащий по меньшей мере один из терапевтических пептидов, где по меньшей мере один терапевтический пептид встроен:
(a) в шарнирную область полипептида тяжелой цепи;
(b) в участке соединения N-конца шарнирной области и области полипептида тяжелой цепи выше шарнирной области;
(c) в участке соединения С-конца шарнирной области и области полипептида тяжелой цепи ниже шарнирной области; или
(d) в положении, начинающемся в пределах менее 20 аминокислот выше N-конца или менее 20 аминокислот ниже С-конца шарнирной области полипептида тяжелой цепи.
3. Терапевтическое антитело или терапевтически активный фрагмент антитела, где антитело или фрагмент содержит по меньшей мере два терапевтических пептида, где полипептид тяжелой цепи антитела или фрагмента содержит по меньшей мере один из терапевтических пептидов, и где по меньшей мере один терапевтический пептид встроен:
(a) в шарнирную область полипептида тяжелой цепи;
(b) в участке соединения N-конца шарнирной области и области полипептида тяжелой цепи выше шарнирной области;
(c) в участке соединения С-конца шарнирной области и области полипептида тяжелой цепи ниже шарнирной области; или
(d) в положении, начинающемся в пределах менее 20 аминокислот выше N-конца или менее 20 аминокислот ниже С-конца шарнирной области полипептида тяжелой цепи.
4. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по п.3, где антитело или фрагмент содержит полипептид легкой цепи, в котором по меньшей мере один из терапевтических пептидов встроен в константную область полипептида легкой цепи в положении, которое структурно допускает обеспечение представления терапевтического пептида в центральной щели антитела.
5. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1, 2 или 4, где терапевтический пептид встроен в константную область полипептида легкой цепи как:
(i) вставка в области β-изгиба константной области;
(ii) замена в области β-изгиба константной области;
(iii) добавление на С-конце константной области;
(iv) вставка в положение ниже последней структуры β-слоя в константной области; или
(v) добавление в положение ниже последней структуры β-слоя в константной области.
6. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1 или 3, где антитело или фрагмент содержат по меньшей мере четыре терапевтических пептида.
7. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1 или 3, дополнительно содержащие спейсерную аминокислотную последовательность на N-конце по меньшей мере одного терапевтического пептида или спейсерную аминокислотную последовательность на С-конце по меньшей мере одного терапевтического пептида.
8. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1 или 3, где по меньшей мере один терапевтический пептид представляет собой агонистический пептид.
9. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1 или 3, где по меньшей мере один терапевтический пептид представляет собой пептидомиметик.
10. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по п.9, где пептидомиметик представляет собой миметик ТРО.
11. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по п.10, где миметик ТРО содержит аминокислотную последовательность.
12. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по п.10 или 11, где антитело содержит:
(i) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10;
(ii) полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12; или
(iii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, и полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12.
2
13. Терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1 или 3, где антитело или его терапевтически активный фрагмент выбраны из группы, состоящей из моноклонального антитела, гуманизированного антитела, химеризованного антитела, химерного антитела, деиммунизированного антитела человека, полностью человеческого антитела и F(ab')-фрагмента.
14. Терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1 или 3, где терапевтически активный фрагмент выбран из группы, состоящей из Fd-фрагмента, Fab-фрагмента и Fab'-фрагмента, и где терапевтически активный фрагмент содержит:
по меньшей мере два терапевтических пептида; и
по меньшей мере часть шарнирной области полипептида тяжелой цепи или по меньшей мере часть С-конца полипептида легкой цепи.
15. Терапевтическое антитело, или его терапевтически активный фрагмент, по любому из пп.1 или 3, где все терапевтические пептиды одинаковые.
16. Композиция, содержащая терапевтическое антитело или терапевтически активный фрагмент по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ для повышения продукции тромбоцитов у индивидуума, где способ включает введение индивидууму, при необходимости, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество терапевтического антитела или его терапевтически активного фрагмента по любому из пп.10-12.
18. Способ по п.17, где у индивидуума присутствует: нарушение, связанное с недостаточным количеством тромбоцитов, или злокачественная опухоль.
19. Способ по п.18, где нарушение выбрано из группы, состоящей из синдрома Бернара-Сулье, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома Вискотта-Олдрича, спленомегалии, тромботических микроангиопатий, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, индуцированной гепарином тромбоцитопении (HIT), болезни фон Виллебранда, варианта болезни фон Виллебранда, тромбоцитопении, являющейся результатом инфекции ВИЧ, тромбоцитопении, являющейся результатом острого заболевания печени, индуцированной лекарственным средством тромбоцитарной недостаточности и тромбастении Гланцманна.
20. Способ по любому из пп.17-19, где индивидууму проводили или будут проводить химиотерапевтическую схему лечения или радиотерапевтическую схему лечения.
21. Способ по п.17, где индивидуум представляет собой человека.
22. Способ по п.20, где терапевтическое антитело или его терапевтически активный фрагмент вводят индивидууму:
(i) до и в течение или после химиотерапевтической или радиотерапевтической схемы лечения;
(ii) до химиотерапевтической или радиотерапевтической схемы лечения; или
(i) в течение или после химиотерапевтической или радиотерапевтической схемы лечения.
23. Способ по п.17, где химиотерапевтическая или радиотерапевтическая схема лечения для индивидуума является (i) более мощной или (ii) проводимой с большей частотой, чем было бы безопасно возможно в отсутствии введения терапевтического антитела или его терапевтически активного фрагмента.
24. Выделенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере аминокислотную последовательность одного пептида-миметика ТРО и являющуюся:
(i) по меньшей мере на 80% идентичной с аминокислотной последовательностью, кодируемой нуклеиновой кислотой, представленной в SEQ ID NO: 10; или
(ii) по меньшей мере на 80% идентичной с аминокислотной последовательностью, кодируемой нуклеиновой кислотой, представленной в SEQ ID NO: 12.
25. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере аминокислотную последовательность одного пептида-миметика ТРО и являющуюся:
(i) по меньшей мере на 80% идентичной с аминокислотной последовательностью, кодируемой нуклеиновой кислотой, представленной в SEQ ID NO: 10; или
(ii) по меньшей мере на 80% идентичной с аминокислотной последовательностью, кодируемой нуклеиновой кислотой, представленной в SEQ ID NO: 12.