Метод трансназального эндоскопического удаления опухоли в комплексном лечении детей с эстезионейробластомой

DOI: 10.15690/onco.v4i1.1682

О.А. Меркулов, Т.В. Горбунова, В.Г. Поляков

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Минздрава России

Москва, Российская Федерация

Метод трансназального эндоскопического удаления опухоли в комплексном лечении детей с эстезионейробластомой

Обоснование. Эстезионейробластома (ЭНБ) — редкая злокачественная опухоль у детей. Целесообразность и эффективность трансназального эндоскопического удаления ЭНБ у детей изучены недостаточно. Цель исследования: изучить возможность проведения трансназальных эндоскопических удалений опухоли в комплексном лечении детей с ЭНБ. Методы. В исследование включено 11 пациентов с диагнозом ЭНБ, которым проводилось лечение с 2003 по 2016 г. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза — 9 лет. Преобладали пациенты с IV стадией заболевания — 8 (72,7%). Первичная опухоль распространялась в орбиту у 5 (45,5%) пациентов, в клетки решетчатого лабиринта — у 9 (81,8%), носоглотку — у 2 (18,2%), крылонебную ямку — у 8 (72,7%). Интракраниальное распространение отмечено в 4 (36,4%) случаях. Лекарственное лечение и лучевую терапию получили 8 (72,7%) пациентов. Полихимиотерапия включала от 6 до 10 курсов химиотерапии с использованием препаратов винкристин, циклофосфан, доксорубицин, карбоплатин. Лучевая терапия выполнена 8 (72,7%), трансназальное эндоскопическое удаление опухоли — 6 (54,5%) пациентам, одному из них удаление опухоли трансназальным доступом осуществлялось дважды. Повторная операция была проведена по поводу рецидива заболевания. У двух пациентов было выполнено только оперативное лечение в монорежиме. Результаты. За период наблюдения от 3 мес до 13 лет живы 6 (54,5%) пациентов. Один пациент выбыл из исследования сразу после установления диагноза. Умерли от прогрессии опухоли 4 (36,4%). Заключение. Показана эффективность комплексного лечения детей с распространенными стадиями ЭНБ. Перспективность проведения трансназальных эндоскопических удалений опухоли в комплексном лечении детей с ЭНБ требует дальнейшего изучения и определения четких критериев включения в схемы и протоколы терапии детей с ЭНБ.

Ключевые слова: эстезионейробластома, эндоскопическое удаление опухоли, дети, комплексное лечение.

31

ОБОСНОВАНИЕ

Распространенность. Опухоли полости носа, носоглотки, околоносовых пазух у детей составляют не более 5% всех злокачественных опухолей детского возраста. На долю эстезионейробласто-мы (ЭНБ) в данном анатомическом регионе среди всех злокачественных опухолей головы и шеи приходится 1-6% [1]. Опухоль одинаково часто выявляется у лиц обоего пола. Впервые описание заболевания было опубликовано L. Berger, R. Luc и D. Richard в 1924 г. С этого времени в медицинской литературе описано чуть более 1000 случаев ЭНБ. В отечественной литературе ЭНБ впервые описана в 1966 г. В.В. Быстровой, а в 1979 г. И.Л. Кручинина и В.Г. Поляков впервые описали 4 случая возникновения этой опухоли у детей [2]. Известно, что первый пик заболеваемости ЭНБ приходится на второе десятилетие жизни, но заре-

гистрированные случаи ЭНБ у детей крайне сложно выделить из общего потока сообщений об этом заболевании, поскольку пациенты детского возраста, как правило, учитываются в общей статистике.

Этиопатогенез. В специальной литературе используют такие термины, как эстезионейробластома и ольфакторная нейробластома [1, 3]. ЭНБ исходит из обонятельного нейроэпителия, который способен к регенерации в течение жизни. По морфологической классификации ЭБВ относится к группе синоназальных опухолей с нейро-эктодермальной дифференцировкой. По морфологическому строению авторы выделяют 3 типа ЭНБ — собственно эстезионейробластому, эсте-зионейроцитому и эстезионейроэпителиому [2, 3]. При микроскопическом исследовании отмечают типичные признаки нейрогенной опухоли, такие как формирование розеток и наличие мембран

с гранулами, похожие на опухоли АПУД-системы [4]. Для ЭНБ характерны аномалии кариотипа в виде транслокаций ^11;22)(д24;д12). Опухоль типично локализуется в обонятельной зоне — на стенках носовой полости, носоглотке, решетчатом лабиринте. Другие локализации ЭБВ обусловлены дистопированными участками обонятельного эпителия [1, 5, 6].

Клиническая картина. Клиническая картина ЭНБ зависит от локализации и распространенно-

* Аббревиатура (АПУД, APUD) образована из первых букв английских слов: Amine (амины), Precursor (предшественники аминов), Uptane (накопление), Decarboxylation (декарбок-силирование). АПУД-система — система клеток, способных к выработке и накоплению биогенных аминов и/или пептидных гормонов и имеющих общее эмбриональное происхождение.

сти опухолевого процесса. Пациенты с ранними симптомами ЭНБ редко попадают в поле зрения онкологов, так как при появлении первых симптомов обращаются к оториноларингологам. При локализации ЭНБ в полости носа опухоль определяется при передней риноскопии в виде плотноэластического узла красного цвета, занимающего одну половину носа. Ранними и часто нераспознанными симптомами ЭНБ как у детей, так и у взрослых можно считать нарушение обоняния и умеренное затруднение носового дыхания. Как правило, затруднения носового дыхания у детей приписываются острым респираторным вирусным инфекциям, разрастаниям аденоидных вегетаций и т.п. Такой симптом, как нарушение обоняния, вообще редко диагностируется у детей,

32

O.A. Merkulov, T.V. Gorbunova, V.G. Polyakov

Institute of Pediatric Oncology and Hematology N.N. Blokhin, Moscow, Russian Federation

Transnasal Endoscopic Surgery in Complex Treatment of Esthesioneuroblastoma in Children

Background. Esthesioneuroblastoma (ENB) is a rare malignant tumor in children. The efficacy of transnasal endoscopic removal of the tumor in the treatment of adult patients ENB is not in doubt. However, the possibility of this type of surgical treatment of ENB in children has not been studied sufficiently. Objektive. To study a possibility of performing transnasal endoscopic surgery in the complex treatment of children with ENB. Methods. From 2003 to 2016 the study enrolled 11 patients with diagnosed ENB who were treated at the Institute of Pediatric Oncology. Mean patient age was 9 years at diagnosis. Staging according to the TNM-classification was performed in accordance with the classification of the nasal cavity, ethmoid sinuses, and nasopharynx. Stage I disease was detected in 2 patients, III — in 1 case, IV — in 8 (72.7%) patients. Among anatomical areas of malignancy we determined orbit in 5 cases (45.4%), ethmoid sinuses — 9 (81.8%), nasopharynx — 2 (18%), the pterygopalatine fossa — 8 (72.7%). The intracranial spread was observed in 4 cases (36.4%). 8 patients (72.7%) underwent chemotherapy and radiation therapy. Polychemotherapy included from 6 to 10 courses: Vincristine 1 mg / m2 at Day 1 and 8, cyclophosphamide 500 mg/ m2 at Day 1 and 8, doxorubicin 20 mg/ m2 at Day 1 and 4, and carboplatin 360 mg/ m2 at Day 1. Neoadjuvant chemotherapy was administered in 5 (45.5%) patients. Radiation therapy (RT) was performed in 8 (72.7%) patients with a single boost dose of 1.8-2.4 Gy per day. A total dose of 50.4 Gy was delivered in 5 (45.5%) patients in the area of the primary tumor and total dose of 40 Gy — in 3 (27.7%) patients who had lymph nodes additionally irradiated. Complex therapy including surgical treatment in the final stage was performed in 7 (63.6%) patients. Transnasal endoscopic removal of the tumor was performed in 6 patients (54.5%), one removal was conducted twice: the second surgery was performed for recurrent disease. Two patients with stage A by Kadish underwent only surgical treatment. Results. Currently, 6 patients (54.5%) survived; the monitoring period lasted from 3 months to 13 years. One patient withdrew from the study immediately after diagnosing. Death of tumor progression was registered in 4 (36.4%) patients. Conclusion. Based on presented data, the effectiveness of integrated treatment of common stages of ENB in children was demonstrated. In all cases of endoscopic transnasal tumor removal were reported as radical resection. The prospects of this type of treatment requires further research and definition of clear criteria for inclusion in the scheme and therapy protocols for children with ENB.

Key words: esthesioneuroblastoma, transnasal endoscopic surgery, combined therapy, children.

особенно младшего возраста. При прогрессирова-нии заболевания ЭНБ может проникать в околоносовые пазухи, вызывая симптомы риносинусита; дальнейшее распространение за продырявленную пластинку решетчатой кости и далее в полость черепа и переднюю черепную ямку способствует появлению (на фоне сохраняющихся симптомов хронического риносинусита) нарушений общего состояния. В последующем присоединяются головные боли, тризм, симптомы внутричерепной гипер-тензии [3, 6, 7]. При достижении больших размеров и/или распространении в полость черепа и на соседние анатомические области со сдавлением черепно-мозговых нервов опухоль характеризуется признаками, обусловленными поражением соответствующих регионов. При распространении опухоли в полость орбиты наблюдается экзофтальм, происходит смещение глазного яблока кнаружи, развивается диплопия, отмечается нарушение зрения. При проникновении ЭНБ в полость черепа возникают упорные головные боли, менин-геальная симптоматика, прогрессивное ухудшение общего самочувствия, парезы черепно-мозговых нервов [2, 3]. ЭНБ, как правило, диагностируется на поздних стадиях заболевания (81,7% случаев), когда опухоль выходит за пределы одной анатомической зоны [6].

При прогрессировании заболевания клинические проявления обусловлены симптомами метастатического поражения соответствующих органов и систем. Метастазы в шейных лимфатических узлах регистрируются у 7,8-44% пациентов. Клинически проявляются жалобами на увеличение этих групп лимфатических узлов. Пальпаторно выявляются плотные, безболезненные, спаянные в конгломерат лимфатические узлы вдоль краев грудино-ключично-сосцевидных мышц. Отдаленные метастазы обнаруживаются у 3,8-46% пациентов [6]. Метастатическое поражение костей проявляется болевым синдромом, который носит преимущественно ночной характер и может усиливаться при минимальной физической нагрузке. При метастазах в легкие, плевру клиническая картина обусловлена симптомами нарушения дыхательной функции.

Диагностика. Первичная диагностика опухоли включает обязательный эндоскопический осмотр полости носа и носоглотки в дополнение к рино-и фарингоскопии. Диагностика ЭБВ основана на данных магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии (КТ) основания черепа, околоносовых пазух с внутривенным контрастированием. Для выявления распространенности опухолевого процесса проводят радиоизотопную диагностику скелета и мягких тканей, ультразвуковую высокочастотную томографию мягких тканей шеи, КТ органов грудной клетки. Перед назначением специального лечения обязательно морфологическое подтверждение диагноза на основании данных гистологического и иммуногистохимического исследований [3].

Классификация. При классификации ЭНБ используют как Международную систему стадий злокачественных новообразований для опухолей полости носа и околоносовых пазух (Tumor, nodus и metastasis, TNM; табл. 1), так и системы стадиро-вания по Kadish и соавт. и Morita и соавт. (далее Kadish-Morita; табл. 2). Для клинического использования S. Kadish в 1976 г. предложил классификацию, основанную на описании локализации опухоли относительно распространения за ситовидную пластинку основной кости. Такой подход к стадированию опухоли полностью соответствовал требованиям хирургов, но недостаточно отражал проблему метастазирования при ЭНБ. Через 17 лет Morita и соавт. дополнили клиническую классификацию и выделили в стадию D пациентов с регионарными и/или отдаленными метастазами ЭНБ [8, 9]. По данным F. Dias и соавт., классификация по Kadish наиболее полно отражает прогноз в отношении возможного рецидива заболевания по сравнению с другими системами стадирования (р=0,046) [10].

Гистологическая классификация ЭНБ была впервые представлена Hyams в 1988 г. В основу этой системы положена степень дифференциров-ки ЭНБ — от хорошо дифференцированной опухоли (I стадия) до потери дифференцировки опухолевыми клетками (IV стадия) [9].

В отечественной онкологии распространение получила TNM-классификация для опухолей полости носа и околоносовых пазух [6].

Соотношение стадий по классификационным системам TNM и Kadish-Morita представлено в табл. 3.

Лечение. Лечение пациентов с ЭНБ включает химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое вмешательство. При опухоли, локализованной в полости носа и решетчатом лабиринте (I, II стадия по TNM и А-стадия по Kadish-Morita), проводится, преимущественно, эндоскопическое трансназальное удаление [11]. Химиотерапевтическое лечение назначается как в неоадъювантном режиме, так и в послеоперационном периоде при распространенных стадиях опухоли. Наиболее эффективными препаратами для лечения ЭНБ являются доксору-бицин, ифосфамид, циклофосфан, этопозид, вин-кристин, цисплатин. По мнению ряда ученых [10, 12], назначение неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией показано при распространенных стадиях опухоли. На завершающем этапе лечения выполняется оперативное удаление остаточной опухоли. При таком подходе авторы отмечают достижение полного сокращения опухоли в 50-70% случаев.

Лучевая терапия на область первичной опухоли проводится всем пациентам со II — IV стадиями заболевания по TNM-классификации. В современной медицинской литературе обсуждается роль лучевой терапии как самостоятельного метода лечения при локализованной опухоли. При распро-

33

Таблица 1. TNM-классификация опухолей полости носа и решетчатого лабиринта, 7-й пересмотр [6]

34

Первичная опухоль, Т

Т1 Опухоль ограничена в пределах одной области; поражение кости имеется или отсутствует

Т2 Опухоль поражает две анатомические зоны одной области, либо распространяется на соседнюю область в пределах назоэтмоидального комплекса; поражение кости имеется или отсутствует

Т3 Опухоль поражает медиальную стенку или дно глазницы, верхнечелюстную пазуху, небо или решетчатую пластинку

Т4а Опухоль распространяется на одну из следующих областей: передний отдел глазницы, кожу носа и щеки, переднюю черепную ямку (в минимальной степени), крыловидный отросток клиновидный кости, а также клиновидную или лобную пазухи

Т4Ь Опухоль распространяется на одну из следующих областей: верхушку глазницы, твердую мозговую оболочку, головной мозг, среднюю мозговую ямку, черепные нервы, за исключением верхнечелюстного нерва, носоглотку или скат

Поражение регионарных лимфатических узлов, N

Nx Состояние регионарных лимфоузлов оценить невозможно

N0 Метастазы в регионарных лимфоузлах отсутствуют

N1 Метастазы в одном ипсилатеральном узле диаметром не более 3 см в наибольшем измерении

N2 Метастазы в одном ипсилатеральном узле диаметром 3,1-6 см в наибольшем измерении. Либо метастазы в нескольких ипсилатеральных узлах, ипсилатеральных и контралатеральных лимфоузлах или только в контролатеральных лимфоузлах диаметром не более 6 см в наибольшем измерении

N2а Метастазы в одном ипсилатеральном лимфоузле диаметром 3,1-6 см

N2b Метастазы в нескольких ипсилатеральных лимфоузлах диаметром не более 6 см в наибольшем измерении

N20 Метастазы в билатеральных или контралатеральных лимфоузлах диаметром не более 6 см в наибольшем измерении

N3 Метастазы в регионарных лимфоузлах более 6 см в наибольшем измерении

Отдаленные метастазы, М

МХ Наличие отдаленных метастазов оценить невозможно

МО Отдаленные метастазы отсутствуют

М1 Наличие отдаленных метастазов

Таблица 2. Классификация по КаС^И-Мог^а

Стадия Описание

А Опухоль ограничена полостью носа

В Опухоль распространяется на верхнечелюстную и/или решетчатую пазуху

С Опухоль распространяется за пределы околоносовых пазух

D Наличие регионарных и/или дистанционных метастазов при любом локальном распространении опухоли

Таблица 3. Соотношение стадий по классификационным системам TNM и КаС^И-Мог^а

Стадия Т N м КаШвИ-МогНа

0 Т ¡Б 0 0 А

I 1 0 0 А

II 2 0 0 В

III 3 0 0 С

1 1 0 D

2 1 0 D

3 1 0 D

4а 0 0 С

4а 1 0 D

1 2 0 D

2 2 0 D

3 2 0 D

4а 2 0 D

4Ь 0 0 С

4Ь 1-3 0 D

1-3 3 0 D

IV С 1-4 1-3 1 D

страненных стадиях ЭНБ большинство исследователей отдают предпочтение химиолучевой терапии с последующим удалением остаточной опухоли. Существует и иная точка зрения: назначение лучевой терапии в послеоперационном периоде в случае выполнения нерадикальной операции [12]. F. Dias и соавт. [10] установили, что проведение лучевой терапии после выполнения краниофаци-альной резекции улучшает показатель безрецидивной выживаемости до 86%. По данным G. Broich и соавт., обобщивших опыт лечения 234 пациентов взрослого возраста с ЭНБ, 5-летняя безрецидивная выживаемость при проведении только оперативного лечения составила 62,5%, только при лучевой терапии — 53,8%, а для комбинированного лечения — 68,4% [13].

Результаты лечения ЭНБ существенно различаются в группах пациентов с локализованными стадиями и полностью удаленной опухолью от пациентов с наличием отделенных метастазов при невозможности удаления первичной опухоли.

Прогноз заболевания зависит от стадии опухолевого процесса и обусловлен, с одной стороны, биологической природой самой опухоли, с другой стороны возможностью проведения радикального лечения. Уровень 5-летней общей выживаемости, по данным литературы, колеблется от 34,7 до 93%, что отражает отсутствие единых подходов к стади-рованию и лечению пациентов с ЭНБ [6, 14, 15]. По данным V. Banuchi и соавт., на уровень общей выживаемости влияют такие факторы, как интра-краниальное распространение опухоли (р<0,001), нерадикальная операция (p=0,05) и метастатическое поражение лимфоузлов шеи (p=0,017) [15].

Рецидивы заболевания выявляются у 30% пациентов. По данным M. Damar и соавт., локальные рецидивы выявляются в 20-30% случаев [16]. При рецидивах у пациентов с С и D стадиями ЭНБ по Kadish-Morita имеется высокий риск развития диссеминации опухоли (р=0,001) или поражения лимфоузлов (р=0,017) [15].

Проводятся попытки сопоставить результаты лечения пациентов с местнораспространенны-ми стадиями ЭНБ в зависимости от выбранного хирургического подхода. В специальной литературе обсуждаются два наиболее распространенных хирургических подхода к лечению ЭНБ: только трансназальное эндоскопическое удаление опухоли или с дополнительной фронтальной или субфронтальной краниорезекцией [8]. Проводя анализ данных, имеющихся в литературе, мы обратили внимание на скудное количество описаний случаев ЭНБ у детей, отсутствие единых подходов к лечению этого заболевания и анатомические особенности детского возраста, которые не позволяют выработать единые стандарты для хирургического лечения этой опухоли.

Цель исследования: изучить возможность проведения трансназальных эндоскопических удалений опухоли в комплексном лечении детей с ЭНБ.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

В ретроспективное исследование включены пациенты до 18 лет, которым был установлен диагноз эстезионейробластомы.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• морфологическое подтверждение диагноза

эстезионейробластомы у пациента до 18 лет.

Критерии исключения:

• отказ пациента или его законных представителей от наблюдения и лечения в НИИ ДОГ ФГБУ

«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Условия проведения

НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация (далее НИИ ДОГ).

Продолжительность исследования

2003-2016 гг.

Описание медицинского вмешательства

С 2003 по 2016 г. под наблюдением специалистов НИИ ДОГ находилось 11 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет с диагнозом ЭНБ. Заболевание несколько чаще выявлялось у мальчиков — в 7 (63,6%) случаях. Средний возраст пациента при установлении диагноза — 9 лет. В наше наблюдение вошли 3 (27,3%) пациента, у которых опухоль развилась в раннем детском возрасте (до 3 лет), при этом в двух случаях наблюдались регионарные и отдаленные метастазы. При диссеминированных стадиях опухолевого процесса метастазы в кости сочетались с метастазами в костный мозг. В одном случае на фоне комплексного лечения была достигнута нестойкая ремиссия в течение 3 мес с последующим бурным прогрессированием, во втором случае — прогрессирование развилось в ходе проводимого химиотерапевтического лечения.

У одного пациента ЭНБ (вторая опухоль) развилась через 3 года после завершения комплексного лечения (ХТ + лучевая терапия + энуклеация левого глаза) по поводу двусторонней ретинобластомы.

Всем пациентам проведена биопсия опухоли и/ или регионарного лимфатического узла. Диагноз ЭНБ подтвержден гистологически у всех пациентов, в 7 случаях потребовалось проведение имму-ногистохимического исследования для подтверждения гистогенеза опухоли.

Стадирование по TNM-классификации (7-й пересмотр, 2009 г.) проводилось в соответствии с разделом классификации для полости носа, решетчатой пазухи и носоглотки, так же как и у пациентов взрослого возраста. Метастазы в регионарных лимфатических узлах определялись у 3 (27%) пациентов. Отдаленные метастазы — множественные метастатические поражения костей и костного мозга — при первичной диагностике выявлены

35

у 1 пациента. Среди 11 пациентов I стадия заболевания определялась у 2 (18,2%), III — у 1 (9,1%), IV — у 8 (72,7%) пациентов. В большинстве случаев у пациентов были распространенные стадии ЭНБ: С-стадия по Kadish-Morita — у 6 (54,6 %), D-стадия — у 3 (27,2%), А-стадия — у 2 (18,2%). Из 9 пациентов с С и D-стадиями по Kadish-Morita III стадии по TNM соответствовал 1 пациент, ^а — 4, №в — 3, IVc — 1.

Среди анатомических зон распространения первичной опухоли следует отметить орбиту — 5 (45,4%) случаев, клетки решетчатого лабиринта — 9 (81,8%), носоглотку — 2 (18,2%), крылонебную ямку — 8 (72,7%). Распространение в полость черепа отмечено в 4 (36,4%) случаях: 3 — в среднюю черепную ямку, 1 — в переднюю и среднюю черепные ямки.

При ретроспективном анализе историй болезней пациентов с ЭНБ установлено, что химиоте-рапевтическое лечение и лучевую терапию получили 8 (72,7%) из них. Химиотерапевтическое лечение включало от 6 до 10 курсов химиотерапии. Основной режим химиотерапии проводился по следующей схеме:

• винкристин по 1 мг/м2 в 1-й и 8-й дни;

• циклофосфан по 500 мг/м2 в 1-й и 8-й дни;

• доксорубицин по 20 мг/м2 во 2-й и 4-й дни;

• карбоплатин по 360 мг/м2 в 1-й день.

Положительная динамика (сокращение опухоли более 50%) после 4 курсов полихимиотерапии отмечена у 7 (87,5 %) из 8 пациентов, стабилизация опухоли — у 1. Гематологическая токсичность 3-4-й степени наблюдалась у всех пациентов: токсичность нарастала параллельно количеству курсов полихимиотерапии, достигая максимума к 7-8-му курсу. Ни у одного пациента не было случаев летального исхода из-за токсичности.

Лучевую терапию получили 8 (72,7%) пациентов в режиме 1,8-2,4 Гр/сут 5 дней/нед. Облучение первичной опухоли проведено 5 (45,5%) пациентам в суммарной очаговой дозе (СОД) 50,4 Гр, дополнительно облучались лимфоузлы у 3 (27,3%) больных в СОД 40 Гр. Одному пациенту проведено 2 курса лучевой терапии: повторный курс проведен по поводу рецидива опухоли в послеоперационном периоде. Осложнения на фоне лучевой терапии наблюдались у всех 8 больных в виде стоматита 2-3-й степени, лучевого эпителиита в виде эритемы.

Комплексная терапия, включающая оперативное лечение на заключительном этапе, проведена 7 (63,6%) пациентам. В одном случае хирургическое вмешательство проводилось открытым доступом в объеме боковой ринотомии, гайморотомии с удалением опухоли. Трансназальное эндоскопическое удаление опухоли проведено 6 (54,5%) пациентам, у 1 из них была проведена повторная трансназальная операция по поводу рецидива заболевания. У 2 пациентов при А-стадии по классификации Kadish-Morita было выполнено толь-

ко оперативное лечение в монорежиме. Частым осложнением в послеоперационном периоде при трансназальных операциях можно считать синдром «сухого носа» у 4 (36,4%) пациентов. Ни в одном случае среди осложнений не было выявлено ликвореи.

Этапы планирования, проведения и оценки результатов трансназальных операций при ЭНБ

Перед трансназальным удалением опухоли во всех случаях проводилось предоперационное диагностическое обследование, которое включало МРТ с контрастным усилением, КТ-ангиографию с 3D-реконструкцией, а также эндоскопическое исследование полости носа. Эти дополнительные методы позволили оценить границы опухоли и выявить синоназальные и перегородочные анатомические изменения в заинтересованной области (рис. 1-3).

При подготовке к хирургическому вмешательству пациент укладывается на операционном столе на спину с запрокинутой головой. Хирург размещается справа от пациента, а ассистент — слева. Операционная медицинская сестра рас-

Рис. 1. Эстезионейробластома. Эндоскопическая картина: деформация опухолью средней носовой раковины и решетчатого лабиринта

\

'г

Л4'5^- к

V ff т '

У/* :}

[- f

»1  * йв в * i

b

t-jp» f Ш

Рис. 2. МРТ пациентки 16 лет при рецидиве эстезионейробластомы через 4 года после первичного удаления: интраназальная (а) и интракраниальная (Ь) часть опухоли

36

Рис. 3. КТ пациентки 16 лет при рецидиве эстезионейробластомы через 4 года после первичного удаления

полагается справа от ассистента. Анестезиолог и анестезиологическое оборудование устанавливается слева от пациента, рядом с ассистентом. Эндотрахеальный интубационный наркоз проводится в условиях управляемой гипотензии. Для уменьшения застойных отечных явлений в слизистой оболочке полости носа, обусловленных сдав-лением носовых раковин опухолью, необходимо применение аппликации препарата с адреноми-метическим действием в сочетании с деконге-стантом (предпочтительно оксиметазолина хлорид).

Операционный подход к опухоли осуществляется с помощью режущих инструментов или ультразвукового аспиратора. Носовая ветвь крылонебной артерии коагулируется биполярным инструментом. Сошник отсоединяется от сфеноидального рострума с использованием интраназальной дрели. Далее выполняется вскрытие клиновидной пазухи. Для удаления проксимальной порции носовой перегородки необходим отсос-диссектор. Резекция сошника и проксимального отдела перегородки носа расширяет операционное поле и позволяет работать двум хирургам, используя для этого оба носовых хода. Преимущество работы с ассистентом заключается в создании оптимальных условий не только для остановки кровотечений путем наложения зажимов, но и осушения операционной раны с помощью аспиратора, что создает хорошие условия для визуализации хирургом операционного поля.

Удаление опухоли выполняется одновременно с рассечением этмоидо-сфеноидального комплекса, при этом необходимо стремиться к удалению опухоли единым блоком (рис. 4). Опухоль эвакуируется трансорально или трансназально в зависимости от соотношения ее размеров и объема носового хода. Для вскрытия эпидурального пространства, в случаях распространения опухоли интракраниально, формируется доступ через крышу решетчатого лабиринта и продырявлен-

ную пластинку (рис. 5). Резекция твердой мозговой оболочки при ЭНБ в зоне прилежания опухоли является обязательным этапом из-за высокой вероятности ее опухолевого поражения (рис. 6). Операция заканчивается формированием многокомпонентного лоскута для закрытия дефекта твердой мозговой оболочки. Пластика проводится с использованием как аутоматериалов, прежде всего собственной широкой фасции бедра (fascia lata) пациента (рис. 7), так и биоматериалов — специального фибринового клея. «Заплатка» из широкой фасции бедра устанавливается в окно дефекта как интра-, так и экстрадурально, стабилизируется жировой тканью и дополнительно укрепляется фибриновым клеем (рис. 8). Такой подход к закрытию дефекта обеспечивает условия для асептического восстановления целостности основания черепа. По возможности закрытие дефекта дополняется третьим слоем — васкуляризированным септальным лоскутом на ножке от носовой ветви крылонебной артерии. Для механического удержания материалов и профилактики кровотечения в полость носа устанавливаются гемостатические тампоны.

ш

Рис. 4. Эстезионейробластома: назальная порция

Рис. 5. Эстезионейробластома: хирургический этап выделения ворот в ситовидной пластинке

37

Рис. 6. Эстезионейробластома: удаление внутричерепной части

Рис. 7. Эстезионейробластома: закрытие послеоперационного дефекта вторым слоем — широчайшей фасцией бедра

У**

А

Рис. 8. Эстезионейробластома: этап пластики жировым лоскутом и широчайшей фасцией бедра

В послеоперационном периоде назначается постельный режим, проводится антибактериальная и гемостатическая терапия. Тампоны удаляют на 4-5-е сут после операции. У детей младшего возраста этот этап может потребовать проведения

Рис. 9. Вид послеоперационной раны (стрелка) при эндоскопическом исследовании через 14 дней

анестезиологического пособия. Эндоскопический контроль послеоперационной раны сочетают с очищением полости носа от корочек и отделяемого (рис. 9). После проведения пластического этапа восстановления твердой мозговой оболочки пациенту назначается послабляющая диета, исключаются физические нагрузки, натуживание в течение 1 мес после операции. Наблюдение за пациентами в отдаленный послеоперационный период сочетается с графиком визитов к онкологу и включает выполнение МРТ через 1 мес после операции, далее через 3, 6 мес и потом каждые 6 мес на втором году наблюдения.

Методы регистрации исходов

Регистрация исходов исследования осуществлялась лечащими врачами в медицинских картах пациентов и обрабатывалась авторами данной статьи.

Статистический анализ

Использован метод статистического наблюдения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Из общего количества включенных в наше исследование больных (п=11) в настоящее время прожили от 3 мес до 13 лет 6 (54,5%) пациентов. Один пациент выбыл из исследования сразу после установления диагноза. Умерли от прогрессии опухоли 4 (36,4%) пациента, из них на фоне проведения лечения — 2 , в ранние сроки (3 мес) от окончания лечения — 2. Среди пациентов с Т4Ь стадией (п=3) один жив со сроком наблюдения 3 мес. Среди пациентов с регионарными метастазами (N20, п=3) жив 1 пациент, срок наблюдения — 8 лет.

Отдельно необходимо остановиться на результатах лечения детей раннего возраста (п=3). У одного пациента была выявлена локализованная стадия ЭНБ, в дальнейшем он выбыл из исследования. В двух случаях мы наблюдали диссеминиро-

38

ванный опухолевый процесс. При этом метастазы в кости сочетались с метастазами в костный мозг. В одном случае на фоне комплексного лечения была достигнута нестойкая ремиссия в течение 3 мес с последующим бурным прогрессировани-ем, во втором случае — прогрессирование возникло в ходе проводимого химиотерапевтического лечения. Характеристика пациентов представлена в табл. 4.

Рецидивы ЭНБ выявлены у 2 пациентов в сроки от 3,1 до 4,2 года после завершения специального лечения. В одном случае зарегистрирован локальный рецидив ЭНБ. У второго пациента выявлены метастазы в правом легком. Противорецидивное лечение включало хирургическое удаление метастазов в легких, повторное трансназальное удаление локального рецидива, а также химиолучевую терапию. Оба пациента живы, период наблюдение составил 6 мес и 9 лет соответственно.

Нежелательные явления

Гематологическая токсичность 3-4-й степени наблюдалась у всех пациентов, получавших химио-терапевтическое лечение. Токсичность нарастала

Таблица 4. Характеристика пациентов

пол Возраст, лет Стадия по КаШвИ-МогКа TNM Стадия Количество курсов ПХТ ЛТ Операция Исход, период наблюдения

1 М 2,9 D T4bN2cM1 (1) 10 + + Прогрессия через 3 мес после завершения лечения, умер

2 Ж 14,1 С T3N0M0 III 6 + + Ремиссия, 4 года

3 М 17,1 С T4bN0M0 ^Ь 6 + + Ремиссия, 3 мес

4 М 6,2 С T4bN0M0 МЬ 8 + + Прогрессия через 1 мес после завершения лечения, умер

5 М 2,7 D T4аN2cM0 7 + - Прогрессия во время проведения лечения, умер

6 Ж 11,8 D T4аN2cM0 8 + + Рецидив (метастазы в легкие) через 3,1 года. Жив после завершения противорецидивного лечения 9 лет

7 Ж 11,5 С T4аN0M0 9 + + Рецидив (локальный) через 4,2 года. Жив после проведения комплексного лечения 11 мес

8 Ж 0,4 С T4аN0M0 Выбыл из-под наблюдения

9 М 14,6 С T4bN0M0 ^ь 6 + - Прогрессия, умер

10 М 11,3 А T1N0M0 I - - + Ремиссия 5 лет

11 М 9,7 А T1N0M0 I - - + Ремиссия 4,5 года

Примечание. ПХТ — полихимиотерапия, ЛТ — лучевая терапия.

параллельно количеству курсов полихимиотерапии, достигая максимума к 7-8-му курсу. Ни у одного пациента не было случаев летального исхода из-за токсичности. Осложнения на фоне лучевой терапии наблюдались у всех 8 пациентов в виде стоматита 2-3-й степени, лучевого эпителиита в виде эритемы. Частым осложнением в послеоперационном периоде при трансназальных операциях можно считать синдром «сухого носа» у 4 (36,4%) пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов лечения пациентов с ЭНБ показал, что продолжительность общей и безрецидивной выживаемости как у взрослых пациентов, так и у детей зависит от распространенности первичной опухоли и наличия регионарных и отдаленных метастазов, что подтверждено результатами разных исследований [16-18].

Наиболее интересные наблюдения касаются выявления ЭНБ у пациентов раннего возраста (п=3): в 1 случае ребенок в возрасте до одного года (выбыл из-под наблюдения) и в 2 случаях дети до 3 лет. В медицинской литературе мы столкну-

39

лись с описанием одного подобного случая, когда у ребенка 2 лет был установлен диагноз диссеми-нированной ЭНБ с метастазами в костный мозг [19]. Попытки проведения химиотерапии были безуспешными. В наших случаях мы также наблюдали быструю диссеминацию и прогрессирование опухоли у детей раннего возраста. Оба пациента погибли от прогрессирования основного заболевания: один на фоне проводимого лечения, второй — через 3 мес после завершения терапии. Обращает внимание, что в обоих случаях диагностирована обширная опухолевая диссеминация с поражением костного мозга, а также короткий анамнез заболевания и безуспешность попыток достижения стойкой ремиссии на фоне проводимого лечения.

В нашем наблюдении мы столкнулись с наиболее неблагоприятными стадиями локального распространения ЭНБ по классификации Kadish-Morita — стадия С и D (III и IV стадии по классификации по TNM) у 9 пациентов, причем у 4 из них опухоль распространилась в полость черепа. Отдаленные метастазы наблюдались у 1 больного при первичной диагностике. Наши данные подтверждают позднее выявление ЭНБ в связи с крайней скудностью ранних проявлений и мимикрированием симптомов. Анамнез заболевания от появления первых признаков заболевания до постановки диагноза в нашем исследовании составил в среднем 6,3 мес.

Принимая во внимание первичное обширное распространение опухоли на соседние анатомические структуры, 8 (72,7%) пациентам при С и D-стадиях по Kadish-Morita (III и IV стадия по TNM) проводилась неоадъювантная химиотерапия. Мы наблюдали положительную динамику на фоне проведения первых 4 курсов химиотерапии у 7 пациентов, и в одном случае была достигнута стабилизация. На следующем этапе проведена лучевая терапия всем 8 пациентам: лечение оказалось результативным у 6 (54,5%) из них. Таким образом, можно сделать вывод о целесообразности и необходимости проведения химиолучевой терапии на первом этапе у пациентов с первично-распространенными стадиями ЭНБ. Наши наблюдения согласуются с данными литературы.

Оперативное лечение проведено всего 7(63,6%) пациентам, из них 5 (71,4%) с распространенными стадиями, 2 (28,5%) — с локализованными. Одному пациенту было проведено хирургическое вмешательство открытым доступом — боковая ринотомия, гайморотомия с удалением опухоли. Трансназальное эндоскопическое удаление опухоли проведено 6 пациентам (в одном случае пациент оперирован дважды). Двум больным с А-стадией по Kadish-Morita (I стадия по TNM) проведено только оперативное лечение, остальные получили комплексное лечение. Период наблюдения за оперированными больными составил 4,5 и 5 лет без признаков рецидива. В литературе отсутствуют единые подходы к лечению пациентов при

А-стадии по Ка^вИ-Мог^а. Одни авторы считают достаточным выполнение только радикальной операции, другие считают необходимым в послеоперационном периоде проведение лучевой терапии на ложе удаленной опухоли. Малое количество наблюдений не позволяет сделать вывод о целесообразности лучевого лечения у этой категории пациентов. Отдельные исследователи утверждают, что эндоназальное удаление опухоли на ранних стадиях не только положительно сказывается на качестве жизни, но и не ухудшает онкологического прогноза [1, 11].

У 3 из 4 пациентов с распространением ЭНБ в полость черепа выполнено трансназальное эндоскопическое удаление опухоли, при котором в 2 случаях потребовалось проведение пластики дефекта твердой мозговой оболочки. Аналогичная операция выполнена еще одному пациенту на первом этапе противорецидивной терапии. Во всех случаях (за исключением рецидива) оперативное лечение выполнялось на завершающем этапе лечения после проведения химиолучевой терапии. Морфологическое изучение удаленной опухоли проведено у всех пациентов, при этом получены данные, подтверждающие радикальность операции и эффективность предшествовавшей химиолучевой терапии.

Среди пациентов, подвергшихся оперативному лечению, живы 5/7 (71,4%), в том числе и пациент, который был оперирован дважды; сроки наблюдения — от 3 мес до 5 лет. Таким образом, складывается впечатление о возможности радикального оперативного лечения у пациентов с неблагоприятными по локальному распространению ЭНБ. Наши данные также подтверждены результатами других авторов. По данным Мемориального госпиталя в Китае, уровень 1-, 3- и 5-летней общей выживаемости лучше у пациентов, которым выполнено комплексное лечение, включавшее интраназальное удаление опухоли: 100 против 55, 88 против 46, 66 против 31% соответственно [20]. Аналогичные результаты представляют авторы из Техасского университета, обобщившие опыт лечения 24 пациентов, в том числе 16 со стадией С по Ка^вИ [18]. В этом наблюдении уровень 5-летней безрецидивной выживаемости при наличии регионарных метастазов составил 73%. Результаты канадских ученых также убедительно доказывают улучшение показателей выживаемости у пациентов при С-стадии ЭНБ (р=0,001) [21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Случаи развития ЭНБ у детей раннего возраста крайне редки. На основании наших данных, несмотря на то, что результаты лечения пациентов с IV стадией остаются неудовлетворительными, показана эффективность комплексного лечения пациентов с распространенными стадиями ЭНБ. При этом отмечено неблагоприятное течение заболевания в возрастной группе до 3 лет.

40

Трансназальные хирургические методы позволяют радикально удалять опухоли. Преимущества данного метода — снижение травматизации и болевых ощущений в послеоперационном периоде, хороший косметический эффект, а также сокращение сроков госпитализации по сравнению с операциями, выполняемыми открытым доступом. Значительным преимуществом является оптическое увеличение операционного поля. Этот фактор можно считать одним из определяющих для достижения радикальности оперативного лечения злокачественных опухолей при малоинвазивных доступах. Кроме того, выполнение трансназального доступа при лечении первичной опухоли позволяет при развитии рецидива выполнить рутинный подход (краниофациальный доступ).

Использование эндоскопического трансназального доступа для удаления ЭНБ у детей относится к высокотехнологичным дорогостоящим методикам. Результат самого вмешательства

зависит от квалификации хирургической бригады, наличия специального оборудования и инструментария, а также от качества проведенного предоперационного диагностического этапа (включая 3D-реконструкцию КТ зоны опухолевого поражения), эффективности неодъювантной химиолуче-вой терапии.

Таким образом, трансназальное удаление ЭНБ в комплексном лечении у пациентов детского возраста показало высокую эффективность. Перспективность данного хирургического вмешательства очевидна, хотя и требует дальнейшего исследования и определения четких критериев его включения в схемы и протоколы лечения детей с ЭНБ.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Monteiro EM, Lopes MG, Santos ER, et al. Endoscopic treatment of esthesioneuroblastoma. Braz J Otorhinolaryngol. 2011;77(2):171-177. doi: 10.1590/ S1808-86942011000200006.

2. Кручинина И.Л. Поляков В.Г. Эстезионейробластома в детском возрасте // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. — 1979. — Т.39. — №1 — С. 31-33. [Kruchinina IL, Polyakov VG. Estezioneiroblastoma v detskom vozraste. Journal of otology, rhinology, and laryngology. 1979;39(1):31-33. (In Russ).]

3. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. Учебник для студентов медицинских вузов. Изд-е 4, стереотипное. — М.: Медицина; 1995. — 688 с. [Strukov AI, Serov VV. Patologicheskaya anatomiya. Uchebnik dlya studentov meditsinskikh vuzov. 4 ed. Moscow: Meditsina; 1995. 688 p. (In Russ).]

4. Мустафьев Д.М., Свистушкин В.М., Самбулов В.И., и др. Эстезионейробластома полости носа (оль-факторная нейробластома) // Российская оториноларингология. — 2009. — №5 — С. 85-91. [Mustaf'ev DM, Svistushkin VM, Sambulov VI, et al. Estezioneiroblastoma polosti nosa (ol'faktornaya neiro-blastoma). Russian otorhinolaryngology. 2009;(5):85-91. (In Russ).]

5. Таболиновская Т.Д., Мудунов А.М., Алиева С.Б., и др. Эстезионейробластома (клиническое течение, отдаленные результаты) // Опухоли головы и шеи. — 2016. — Т.6. — №1 — С. 13-27. [Tabolinovskaya TD, Mudunov AM, Alieva SB, et al. Esthesioneuroblastoma: clinical course, long-term results of treatment. Head and neck tumors. 2016;6(1):13-27. (In Russ).]

6. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология. — Курск; 1997. — 381 с. [Durnov LA, Goldobenko GV, Kurmashov VI. Detskaya onkologiya. Kursk; 1997. 381 p. (In Russ).]

7. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. — М.: Медицина; 1983. — 415 с. [Paches AI. Opukholi golovy i shei. Moscow: Meditsina; 1983. 415 p. (In Russ).]

8. Kumar R. Esthesioneuroblastoma: multimodal management and review of literature. World J Clin Cases. 2015;3(9):774-778. doi: 10.12998/wjcc.v3.i9.774.

9. Bell D, Saade R, Roberts D, et al. Prognostic utility of Hyams histological grading and Kadish-Morita staging systems for esthesioneuroblastoma outcomes. Head Neck Pathol. 2015;9(1):51-59. doi: 10.1007/s12105-014-0547-3.

10. Dias FL, Sa GM, Lima RA, et al. Patterns of failure and outcome in esthesioneuroblastoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129(11):1186-1192 doi: 10.1001/archotol.129.11.1186.

11. Higgins TS, Thorp B, Rawlings BA, Han JK. Outcome results of endoscopic vs craniofacial resection of sino-nasal malignancies: a systematic review and pooled-data analysis. Int Forum Allergy Rhinol. 2011;1(4):255-261. doi: 10.1002/alr.20051.

12. Benfari G, Fusconi M, Ciofalo A, et al. Radiotherapy alone for local tumour control in esthesioneuroblastoma. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2008;28(6):292-297.

13. Broich G, Pagliari A, Ottaviani F. Esthesioneuroblastoma a general review of the cases published since the discovery of the tumor in 1924. Anticancer Res. 1997;17(4A):2683-2706.

14. El Kababri M, Habrand JL, Valteau-Couanet D, et al. Esthesioneuroblastoma in children and adolescent: experience on 11 case with literature review. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(2):91-95. doi: 10.1097/ MPH.0000000000000095.

15. Banuchi VE, Dooley L, Lee NY, et al. Patterns of regional and distant metastasis in esthesioneuroblastoma. Laryngoscope. 2016;126(7):1556-1561. doi: 10.1002/lary.25862.

16. Damar M, Ba$erer N, Ozkara S, Yilmazer R. [Late neck metastasis in esthesioneuroblastoma: a case report. (In Turkish).] Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2012;22(4):228-231. doi: 10.5606/kbbihti-sas.2012.044.

41

17. Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuro-blastoma: a meta-analysis and review. Lancet Oncol. 2001;2(11):683-690. doi: 10.1016/S1470-2045(01)00558-7.

18. Venkatramani R, Pan H, Furman WL, et al. Multimodality treatment ofpediatric esthesioneuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(3):465-470. doi: 10.1002/pbc.25817.

19. Gul B, Kulagoglu S, Yuksel M, et al. Esthesioneuroblastoma in a young child. Neurosurg Rev. 1997;20(1):59-61.

20. Jiang GY, Li FC, Chen WK, et al. Therapy and prognosis of intracranial invasive olfactory neuroblastoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;145(6):951-955. doi: 10.1177/0194599811416752.

21. Fu TS, Monteiro E, Muhanna N, et al. Comparison of outcomes for open versus endoscopic approaches for olfactory neuroblastoma: a systematic review and individual participant data meta-analysis. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E2306-E2316. doi: 10.1002/ hed.24233.

42

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Меркулов Олег Александрович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: 9166718244@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/000-0002-8533-0724

Горбунова Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: wasicsol@mail.ru, SPIN-код: 9740-368, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5805-726X

Поляков Владимир Георгиевич, академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, заместитель директора, заведующий отделением опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, главный внештатный детский специалист онколог Минздрава России

Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: vgp-04@mail.ru, SPIN-код: 8606-3120, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8096-0874

ОБЪЯВЛЕНИЯ

Российское общество детских онкологов совместно с учебным отделом ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России планирует проведение образовательных курсов «Имплантация венозных порт-систем и установка центральных венозных катетеров, вводимых через периферическую вену при лечении детей с онкологическими заболеваниями» с выдачей сертификатов государственного образца слушателям, успешно завершившим обучение и сдавшим зачет в форме тестового контроля.

Учебно-тематический план

Наименование разделов Всего часов В том числе

Лекции Семинары Самоподготовка

Исторические аспекты развития систем венозного доступа 2 0 0 2

Топографо-анатомические особенности венозной системы верхней полой вены и ее притоков у детей 4 2 0 2

Варианты систем длительного венозного доступа 4 2 0 2

Техника имплантации венозных порт-систем 6 2 4 0

Техника установки центральных венозных катетеров, вводимых через периферическую вену 4 2 2 0

Осложнения установки систем венозного доступа 4 2 2 0

Эксплуатация систем венозного доступа 4 2 2 0

Осложнения эксплуатации систем венозного доступа 6 2 4 0

Тестовый контроль 2

Всего по теме 36 14 14 6

Продолжительность обучения — 36 ч.

Место проведения: Москва, Каширское ш., д. 23, НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Дата проведения: май 2017 г. (по мере набора слушателей).

Желающих пройти обучение просим направлять заявки по адресу: wordex2006@rambler.ru