Антибиотики. Чума. Эксперимент. Опыт работы Ростовского-на-Дону научно-исследовательского противочумного института: исторический обзор

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Антибиотики. Чума. Эксперимент. Опыт работы Ростовского-на-Дону научно-исследовательского противочумного института: исторический обзор

Щипелева И.А., Марковская Е.И.

ФКУЗ «Ростовский-на-Дону противочумный институт» Роспотребнадзора

В статье изложена история изучения антибактериальной терапии чумы сотрудниками Ростовского-на-Дону противочумного института. Изучены действие антибактериальных препаратов на У. рез№, способы повышения их эффективности при сочетании друг с другом или с иммуномодуляторами. Изучены вопросы антибиотикорезистентности и пути ее преодоления. Рассмотрены подходы к этиотропной терапии чумы, вызванной антиген-измененными штаммами возбудителя. Исследованы подходы к специфической и экстренной профилактике чумы.

Ключевые слова:

чума, антибиотики, терапия, иммунитет

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 3. С. 80-87.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-13012 Статья поступила в редакцию: 25.09.2017. Принята в печать: 13.07.2018.

Antibiotics. Plague. Experiment. Research work experience of the Rostov-on-Don Anti-Plague Research Institute

Shchipeleva I.A., Markovskaya E.I. Rostov-on-Don Anti-Plague Institute

The article describes the history of the study of antibacterial therapy of plague by employees of the Rostov-on-Don Anti-Plague Institute. The effect of antibacterial drugs on Y. pestis, ways of increasing their effectiveness when combined with each other or with immunomodulators are studied. The questions of antibiotic resistance and ways to overcome it have been studied. Approaches to etiotropic therapy of plague caused by antigen-modified strains of the pathogen are considered. Approaches to specific and emergency prevention of plague are investigated.

Keywords:

plague, antibiotics, therapy, immunity

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 80-7.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-13012 Received: 25.09.2017. Accepted: 13.07.2018.

Нашим учителям доктору медицинских наук, профессору Любови Николаевне Макаровской и доктору медицинских наук, профессору Инне Васильевне Рыжко посвящается

Первые работы по лечению и профилактике чумы в ФКУЗ «Ростовский-на-Дону противочумный институт» Роспотребнадзора проводились с 1952 по 1964 г. на базе микробиологического отдела под руководством доктора медицинских наук, профессора И.С. Тин-кера. В этот период на модели экспериментальной чумы морских свинок и белых мышей было показано выраженное профилактическое и лечебное действие стрептомицина и разработаны рациональные схемы его использования, выявлена возможность сочетанного применения стрептомицина с антибиотиками тетрациклинового ряда, дана оценка эффективности мономицина, канамицина, биомицина (хлор-тетрациклина), левомицетина, синтомицина, пенициллина [1, 2]. Материалы этих экспериментов вошли в кандидатскую диссертацию Л.Н. Макаровской. Опыт лечения чумы в Монгольской Народной Республике освещен в кандидатской диссертации Н.К. Завьяловой.

Специалисты отдела исследовали вопросы патогенеза чумной инфекции на фоне антибиотиотикотерапии. Были изучены транскапиллярный обмен и состояние сердечно-сосудистой системы при экспериментальной чуме при лечении стрептомицином. Показано, что своевременно назначенный стрептомицин может предотвратить развитие патологических сдвигов, наступающих в миокарде морских свинок под влиянием чумной инфекции, но мало влияет на течение уже развившихся нарушений [3].

Сотрудниками института были разработаны критерии оценки эффективности антибактериальных препаратов и изучено их влияние на функции фагоцитирующих клеток. Показано, что эффективные при чуме антибиотики, введенные в среду культивирования макрофагов с поглощенными клетками чумного микроба, при длительном воздействии (24 ч) задерживают интенсивность размножения возбудителя и способствуют завершенности фагоцитоза [4, 5].

Высокая эффективность антибиотиков в лечении экспериментальной чумы белых мышей была подтверждена при использовании патогистологических методов исследования. Установлено, что патоморфологические изменения в организме животных, леченных эффективными при чуме антибиотиками, ограничиваются развитием локальных изменений в месте заражения и регионарных лимфатических узлах с последующей организацией воспалительного очага [6].

В 1964 г. в институте была создана лаборатория профилактики и лечения чумы, которую возглавила Л.Н. Мака-ровская. В задачи лаборатории входили оценка новых антибиотиков и химиопрепаратов, разработка рациональных методов их использования, изучение иммуностимуляторов различной природы при чумной инфекции, возможность использования средств экстренной профилактики.

С 1965 г. работа осуществлялась в тесном сотрудничестве с Всесоюзным научно-исследовательским институтом анти-

биотиков (Москва), Всесоюзным научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом (Москва) и Институтом военной медицины (Санкт-Петербург).

По мере создания отечественных антибиотиков и химиопрепаратов проводилось их экспериментальное изучение in vitro и in vivo на модели чумы белых мышей и морских свинок, зараженных подкожно или аэрогенно вирулентными штаммами чумного микроба [7].

Результатами этих исследований были выявление наиболее эффективных при чумной инфекции антибиотиков и разработка рациональных методов их использования. Антибиотиками выбора при чуме явились стрептомицин и другие препараты группы аминогликозидов (гентамицин, сизо-мицин, амикацин, нетилмицин) [8]. Лечебное действие при чуме оказывали полусинтетические пенициллины [9, 10]. Большого внимания заслуживал препарат рифампицин, возможность перорального применения которого определила перспективность его использования в профилактических целях. Преимущество инъекционной формы рифампицина было показано при лечении наиболее тяжело протекающей легочной формы чумы [11]. Из полусинтетических тетра-циклинов по эффективности было доказано превосходство доксициклина перед другими тетрациклинами. Выявлено преимущество инъекционной формы доксициклина по сравнению с пероральной формой [12]. Доказана терапевтическая эффективность антибиотиков цефалоспоринового ряда [13].

Совместно с Всесоюзным научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом в экспериментах на белых мышах была показана эффективность пролонгированных сульфаниламидов [14]. Препараты хиноксалиновой группы (хиноксидин и диоксидин) были высокоэффективны при экспериментальной чуме, вызванной не только чувствительными, но и устойчивыми к антибиотикам формами возбудителя. Особо следует отметить перспективность хиноло-нов нового поколения - фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин), которые также оказывали высокий терапевтический эффект при экспериментальной чуме, обусловленной как чувствительными, так и устойчивыми к антибиотикам формами возбудителя. Результатом исследований, посвященных изучению эффективности фторхинолонов, стала кандидатская диссертация И.В. Касаткиной [15, 16].

В лаборатории были разработаны способы сочетанного использования антибиотиков, позволяющие получить си-нергидный эффект (аминогликозиды с рифампицином или бета-лактамами; рифампицин с бета-лактамами, фосфоми-цин с аминогликозидами или бета-лактамами, фторхинолоны с бета-лактамами и аминогликозидами) [10, 17, 18].

Был разработан перспективный метод повышения эффективности антибиотиков - способ последовательного введения препаратов, когда первый воздействует на внешние структуры бактериальной клетки и способствует лучшему проникновению второго компонента. Были предложены различные схемы последовательного введения одного из бета-лактамных антибиотиков (ампициллин, азлоциллин, цефотаксим) или полимиксина В, а затем рифампицина, которые позволили получить значительное повышение эффективности профилактики и лечения экспериментальной

чумы по сравнению с монотерапией [19, 20]. Преимущество подобного подхода к лечению тяжелых инфекционных заболеваний, помимо повышения эффективности терапии, заключается в возможности снижения доз антибиотиков, уменьшения опасности побочных действий препаратов и предупреждения развития устойчивых форм возбудителя.

В лаборатории разрабатывались методы повышения эффективности этиотропной терапии экспериментальной чумы белых мышей на стадии генерализации инфекции. Из испытанных химиопрепаратов (ципрофлоксацин, ами-кацин, гентамицин, римфапицин, полимиксин В) только ципрофлоксацин обеспечивал достаточно высокий терапевтический эффект при септической форме чумной инфекции белых мышей. В опытах in vitro и in vivo было установлено его опосредованное антитоксическое действие в отношении липополисахарида (ЛПС) и токсина чумного микроба. Полимиксин В по сравнению с ципроф-локсацином характеризовался более высокой нейтрализующей активностью. Было показано, что повышение эффективности лечения экспериментальной чумы на стадии генерализации инфекционного процесса может достигаться путем применения комбинации препаратов с антитоксической и антибактериальной активностью (ципрофлоксацин с полимиксином) [21].

Результаты 10-летней работы по профилактике и лечению чумы антибиотиками в 1966 г. были обобщены Л.Н. Ма-каровской в докторской диссертации. В последующие годы в развитии данного направления под руководством доктора медицинских наук, профессора Л.Н. Макаровской выполнено и защищено более 15 кандидатских диссертаций: М.М. Гулида (1966), И.Е. Киселева (1967), А.И. Щербанюк (1968), И.В. Рыжко (1969), М.Г. Соколова (1970), М.А. Ка-кижанова, Е.Г. Мединская (1972), Я.Н. Корганов (1976), В.В. Беженцева (1978), О.К. Бугаева (1980), М.И. Баженов (1983), Л.А. Тинкер (1987), Б.И. Анисимов (1987), Е.И. Марковская (1993), В.А. Зурабян (1994) и др.

В лаборатории были изучены методы ускоренного определения чувствительности чумного микроба к антибиотикам. Разработаны иммунофлуоресцентный метод экспрессного определения антибиотикочувствительности возбудителей особо опасных инфекций, метод экспрессного определения антибиотикочувствительности с помощью реакции непрямой гемагглютинации. Усовершенствован диско-диффузионный метод. Материалы этих исследований вошли в Инструкцию по определению чувствительности возбудителей опасных инфекционных заболеваний к антибиотикам и химиопре-паратам, утвержденную Минздравом СССР от 07.02.1989, которая 06.01.2009 была заменена на МУК 4.2.2495-09 «Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чума, сибирская язва, холера, туляремия, бруцеллез, сап, мелиоидоз) к антибактериальным препаратам».

В этот период проводили поиск новых экспериментальных моделей для определения чувствительности чумного микроба к химиопрепаратам in vitro, максимально приближенных к условиям макроорганизма. Было установлено, что изучение антибиотикограмм штаммов возбудителя, выделенных из крови экспериментальных животных, позволяет

получать наиболее сопоставимые результаты по оценке чувствительности чумного микроба к лекарственным препаратам in vitro и их терапевтической эффективности in vivo.

В лаборатории изучали влияние иммуностимуляторов различной природы при чумной инфекции и иммунизации живой чумной вакциной. Установлено, что многофакторный анализ является оптимальным методическим подходом к подбору точных количественных значений доз и сроков введения препаратов, обеспечивающих максимальный лечебный и профилактический эффект. Разработаны критерии оценки и отбора неспецифических иммуностимуляторов, повышающих резистентность организма при экспериментальной чумной инфекции белых мышей. Было показано, что глюкозаминилмурамилдипептид, тимотропин, ригин и таф-цин способствуют сохранению специфического иммунитета, обусловленного живой чумной вакциной. Установлено, что препараты полисахаридной природы (продигиозан, саль-мозан) повышают неспецифическую резистентность макроорганизма [22].

Показана принципиальная возможность значительного повышения эффективности антибиотиков при их сочетан-ном применении с иммуномодуляторами микробного происхождения. Особенно четко это проявляется при позднем начале лечения в стадии генерализации инфекции [23].

По результатам проведенных исследований был разработан ряд инструктивно-методических документов федерального уровня. Получены авторские свидетельства на изобретения.

В 1960-х гг. в лаборатории было начато изучение возможности возникновения вирулентных антибиотикорези-стентных мутантов чумного микроба, их перекрестной устойчивости и подбор препаратов, эффективных при инфекции, вызванной такими формами возбудителя. С этого времени оценка перспективности различных бактериальных препаратов для этиотропной терапии чумы проводится на основании не только чувствительности природных штаммов возбудителя к препарату in vitro и эффективности in vivo, но и изучения частоты возникновения резистентных мутантов и влияния этой мутации на экспрессию вирулентности.

С начала 1970-х гг. проводили исследования по изучению лекарственной устойчивости чумного микроба и влияния R-плазмид антибиотикоустойчивости на вирулентность и иммуногенность возбудителя. В 1984 г. эти исследования увенчались докторской диссертацией И.В. Рыжко.

С начала 1980-х гг. в лаборатории была создана группа по изучению лекарственной устойчивости, которую возглавила доктор медицинских наук И.В. Рыжко.

В начале 1990-х гг. И.В. Рыжко возглавила лабораторию профилактики и лечения чумы и других особо опасных инфекций. Дальнейшее изучение эффективности новых антибактериальных препаратов и их сочетанного применения в профилактике и лечении экспериментальной чумы было продолжено на 3 моделях инфекции: вызванной типичными в антигенном отношении штаммами чумного микроба и измененными (вариантами с FI-фенотипом мутантами и R+ трансконьюгатами с R-пламзидами различных групп несовместимости). Под руководством профессора И.В. Рыжко было выполнено 7 кандидатских диссертаций:

Р.И. Цураевой (1984), В.В. Пасюковым (1995), Э.Д. Самоход-киной (1994), Н.С. Цецхладзе (1998), Е.Ю. Люкшиной (2004), И.А. Молдаван (2005) и А.В. Тришиной (2011), посвященных изучению эффективности антибактериальных препаратов и средств специфической профилактики чумы.

Разработанные сотрудниками лаборатории схемы применения антибактериальных препаратов и их комбинаций для лечения и экстренной профилактики чумы включены в методические указания федерального уровня МУ 3.4.1030-01 «Организация, обеспечение и оценка противоэпидемической готовности медицинских учреждений к проведению мероприятий в случае завоза или возникновения особо опасных инфекций, контагиозных вирусных геморрагических лихорадок, инфекционных болезней неясной этиологии, представляющих опасность для населения Российской Федерации и международного сообщения» Минздрава России.

В кандидатской диссертации В.В. Пасюкова проведена сравнительная оценка бета-лактамов (ампициллина, аугмен-тина, тиенама, уназина, азтреонама, цефоперазона, цефотак-сима, цефтазидима, цефтриаксона) и определена приоритетность выбора антибиотика для целей этиотропной терапии чумы [24].

Вопросам снижения эффективности некоторых лекарственных веществ при чуме, вызванной экспериментальными и природными штаммами возбудителя, утратившими способность продуцировать серологически тестируемый капсульный антиген - фракцию I, и отбора наиболее перспективных для профилактики и лечения такой инфекции антибактериальных препаратов были посвящены кандидатские диссертации Э.Д. Самоходкиной и Е.Ю. Люкшиной. Доказано преимущество использования для профилактики и лечения чумы, вызванной антиген-измененными формами возбудителя, комбинации антибактериальных препаратов с синергидным характером действия: фторхинолонов с ри-фампицином, цефалоспоринами III поколения или амино-гликозидами [25-27].

С появлением новых представителей различных групп антибактериальных препаратов были выполнены исследования по изучению их эффективности. В кандидатской диссертации А.В. Тришиной дана экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов: аминогликозидов (нетилмицин), карбапенемов (имипенем, меропенем), цефалоспоринов III-IV поколений (цефиксим, цефтибутен, цефепим), фторхино-лонов II-III-IV поколений (ломефлоксацин, левофлокса-цин, моксифлоксацин). Отобраны наиболее перспективные для этиотропной терапии чумы препараты: в группе аминогликозидов - нетилмицин; в группе бета-лактамов - цеф-триаксон, цефиксим, цефепим; в группе фторхинолонов -левофлоксацин, моксифлоксацин [8, 29-31]. Разработаны ориентировочные схемы экстренной профилактики и лечения бубонной, септической и легочной форм чумы ранее неиспользованными антибактериальными препаратами (цефиксим, цефепим, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Сотрудниками лаборатории разработаны стандарты определения антибиотикограмм возбудителя чумы

с учетом внутрилабораторного контроля качества исследования. Полученные результаты включены в Методические указания федерального уровня МУК 4.2.2495-09 «Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чума, сибирская язва, холера, туляремия, бруцеллез, сап, мелиоидоз) к антибактериальным препаратам» Рос-потребнадзора (утверждены 01.04.2009).

В связи с тем что рекомендованные для экстренной профилактики и лечения чумы антибактериальные препараты не имели характеристики по своей способности усиливать или не утяжелять развитие инфекционно-токсического шока, дальнейшие исследования лаборатории были посвящены изучению клинической эффективности антибактериальных препаратов разных групп с использованием инфекционно-токсической модели чумы у белых мышей. Полученные результаты экспериментов свидетельствовали о том, что аминогликозиды являются основной группой препаратов, эффективных при чумной инфекции. Стрептомицин остается эталонным препаратом, с которым соотносят эффективность других. В то же время терапевтическая эффективность гентамицина, рекомендованного для профилактики и лечения всех форм чумы, резко снижалась на модели инфекционно-токсической формы инфекции, что делает нецелесообразным его использование на поздних стадиях заболевания [32]. Показана перспективность применения на стадии развивающегося (развившегося) инфекционно-токсического шока нетилмицина, цефтриаксона, ципроф-локсацина и моксифлоксацина (в максимально допустимых дозах), а также рифампицина в комбинациях с ципрофлок-сацином или стрептомицином [33].

Под руководством доктора медицинских и биологических наук, профессора, академика АМН СССР, заслуженного деятеля науки И.В. Домарадского и доктора медицинских наук, профессора Ю.Г. Сучкова совместно с доктором медицинских наук, профессором С.А. Лебедевой были получены высокоиммуногенные антибиотикорезистентные варианты вакцинного штамма EV. Выяснению механизмов противочумного иммунитета и разработке эффективных методов профилактики чумы, вызванной возбудителем с различной биологической характеристикой, были посвящены исследования, проводимые доктором медицинских наук, профессором Х.П. Гамлешко и представителями его научной школы (Н.Н. Михайлова, С.А. Шишкина, А.В. Чекомасова, Е.С. Ива-щенко, Л.Н. Ткаченко, А.Н. Терентьев, Л.М. Веркина).

Изучено влияние антибиотиков на формирование постинфекционного и поствакцинального иммунитета. Установлено, что эффективные антибиотики (рифампицин, гента-мицин и др.), применявшиеся через 6 ч после вакцинации, подавляли формирование специфического иммунитета. Введение препаратов через 1-4 сут после иммунизации не оказывало влияния на развитие иммунитета к чуме, и эти препараты могут быть использованы в названные сроки как средства экстренной профилактики в сочетании со специфической терапией. Выявлено, что такие препараты, как сульфамонометоксин, ампициллин, азлоциллин, не препятствовали формированию специфического иммунитета и могут быть использованы в комплексе с иммунизацией живой противочумной вакциной. Кроме того, было показано, что

антибиотики, используемые при чуме по короткой схеме, оказывали высокий профилактический эффект и не препятствовали формированию специфической защиты [34, 35]. Для стабилизации свойств вакцинных штаммов чумного микроба был предложен метод пассажей через организм животных.

Сотрудниками лаборатории профилактики и лечения чумы и других особо опасных инфекций была создана коллекция иммуногенных вариантов штаммов чумного микроба с хромосомной и плазмидной устойчивостью к антибактериальным препаратам, позволяющая в экспериментах in vivo разрабатывать оптимальные схемы сочетанной специфической и экстренной профилактики чумы [36]. Этим вопросам была посвящена кандидатская диссертация Р.И. Цураевой, выполненная под руководством И.В. Рыжко.

С начала 1990-х гг. под руководством доктора медицинских наук, профессора И.В. Рыжко и доктора биологических наук, профессора Л.П. Алексеевой начало развиваться новое направление исследований, посвященное изучению профилактического и лечебного действия моноклональных антител (МКАТ) к различным антигенным детерминантам чумного микроба (фракция I, липополисахарид, мышиный токсин) [37]. Был проведен отбор МКАТ и их смесей, обеспечивающих высокий профилактический и лечебный эффект при экспериментальной чуме, вызванной типичными штаммами возбудителя, а также повышение уровня защиты инфицированных животных в случае позднего начала этиотропной терапии при инфекции, обусловленной как типичными штаммами возбудителя чумы, так и штаммами с FI^-фенотипом. Этой теме посвящена кандидатская диссертация Н.С. Цецхладзе.

Под руководством И.В. Рыжко были проведены исследования по обоснованию преимуществ сочетанного применения средств специфической (иммуногенные анти-биотикорезистентные штаммы, антиген FI) и экстренной (современные антибактериальные препараты) профилактики перед их раздельным использованием на модели чумной инфекции у белых мышей. Изучению этих вопросов была посвящена кандидатская диссертация И.А. Молдаван. Согласно результатам экспериментов, была доказана целесообразность иммунизации (антибиотикоустойчивыми им-муногенными штаммами чумного микроба или фракцией I) потенциально инфицированных F+ и F-возбудителем чумы (до появления клинических симптомов заболевания),

а также возможность сокращения на фоне иммунизации курса экстренной профилактики всеми изученными препаратами до 5 сут. Показано, что даже при устойчивости возбудителя к антибактериальным препаратам сочетанное применение этих препаратов на фоне иммунизации устойчивым к ним иммуногенным штаммом чумного микроба обеспечивает эффективность, создающую резерв времени для замены неэффективного или малоэффективного препарата на высокоэффективный [38].

В последние годы объем научных исследований, посвященных совершенствованию способов лечения и профилактики чумы, в институте значительно сократился. Однако потенциал института в данном направлении далеко не исчерпан. Получены перспективные данные о механизмах реализации токсического потенциала ЛПС чумного микроба [39, 40], они могут служить основой для разработки антитоксических и специфических иммунотерапевтических методов лечения и профилактики чумы.

Рассматривая перспективу дальнейших тенденций в совершенствовании антибактериальной терапии чумы, можно обозначить большой пул интересных направлений. Прежде всего это изучение новых антибактериальных препаратов (пенибактерин, плазомицин, авибактам, цетромицин), схема лечения экспериментальной чумы липосомальными формами антибиотика цефепима и имунофана, включение по-лиоксидония в схему лечения, перспектива фаговой терапии в комбинации с антибиотиками или антимикробными пептидами человека, используя биологический феномен бактерио-циногении, с помощью генетической инженерии направить пестицины на уничтожение возбудителя чумы. Эти перспективы вызывают огромный интерес и требуют тщательного теоретического осмысления и практических наработок.

Ограниченные требованиями к объему обзора и количеству цитируемой литературы авторы представили только небольшую часть всех исследований, осуществленных учеными ФКУЗ «Ростовский-на-Дону противочумный институт» Роспотребнадзора в данном направлении и не претендуют на полноту изложения всех достижений.

Конфликт интересов. Авторы подтверждают отсутствие конфликта финансовых/нефинансовых интересов, связанных с написанием статьи.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Щипелева Ирина Александровна - кандидат биологических наук, начальник научного отдела - ученый секретарь ФКУЗ «Ростовский-на-Дону противочумный институт» Роспотребнадзора Е-таШ shipeLeva.irina@yandex.ru

Марковская Елена Ивановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФКУЗ «Ростовский-на-Дону противочумный институт» Роспотребнадзора Е-таН: markovskaya_ei@antipLague.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Алешина Е.Н., Макаровская Л.Н. Действие стрептомицина и био- н/Д гос. науч.-исслед. противочум. ин-та. Шахты, 1959. Т. 15, № 1. мицина на чумной токсин в организме белых мышей // Труды Рост. С. 137-140.

2. Макаровская Л.Н., Тинкер И.С., Алешина Е.Н. Терапевтическая активность хлортетрациклина при экспериментальной чуме, обусловленной устойчивыми и чувствительными к стрептомицину формами чумного микроба // Антибиотики. 1959. № 6. С. 81-84.

3. Мохин К.М., Макаровская Л.Н. О состоянии сердечной деятельности при экспериментальной чуме. Сообщение 1. Электрокардиографическое исследование при экспериментальной чуме // Труды Рост. н/Д гос. науч.-исслед. противочум. ин-та. Ростов н/Д, 1957. № 12. С. 224-259.

4. Алешина Е.Н. Влияние стрептомицина и хлортетрациклина на фагоцитарную активность лейкоцитов брюшной полости лабораторных животных при экспериментальной чуме // Антибиотики. 1958. Т. 3, № 1. С. 87-91.

5. Попова Г.О., Винидченко Н.Н., Михалевич Р.В., Соколова М.Т. и др. Влияние некоторых антибиотиков и их сочетаний с продигиозаном на Y. pestis EV, поглощенных макрофагами // Антибиотики. 1977. № 4. С. 348-352.

6. Трубчанинова О.Н. К патоморфологии экспериментальной чумы, леченной стрептомицином // Труды Рост. н/Д гос. науч.-исслед. противочум. ин-а. Ростов н/Д, 1961. № 18. С. 117-124.

7. Титенко М.Т., Попова Г.О., Щербанюк А.И. Сравнительная эффективность антибиотиков тетрациклинового ряда в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей, вызванной подкожным и аэрогенным инфицированием // Вопр. противоэпидем. защиты. 1976. № 25. С. 206-212.

8. Щербанюк А.И., Макаровская Л.Н., Бугаева О.К., Касаткина И.В. Антибиотики группы аминогликозидов (гентамицин, сизомицин, амикацин) в профилактике и лечении экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1992. № 5. С. 30-31.

9. Ермольева З.В., Макаровская Л.Н., Щербанюк А.И., Ведьмина Е.А. и др. Действие полусинтетических пенициллинов на чумной микроб // Антибиотики. 1969. № 12. С. 1077-1081.

10. Марковская Е.И., Макаровская Л.Н., Рыжкова В.В., Зурабян В.А. Лечебное действие азлоциллина и его сочетаний с другими антибиотиками при экспериментальной чуме // Антибиотики и химиотер. 1993. № 7. С. 37-39.

11. Макаровская Л.Н., Щербанюк А.И., Бугаева О.К. Эффективность рифампицина при экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1993. № 7. С. 34-36.

12. Макаровская Л.Н., Щербанюк А.И., Рыжкова В.В. Эффективность доксициклина при экспериментальной чуме // Антибиотики и химиотер. 1993. № 8-9. С. 48-50.

13. Макаровская Л.Н., Щербанюк А.И., Касаткина И.В., Зурабян В.А. Эффективность цефотаксима при экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1992. № 11. С. 24-26.

14. Корганов Я.Н., Попова Г.О., Рыжко И.В. Сульфамонометоксин и ортосульфин в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей // Вопр. противоэпидем. защиты. 1976. № 26. С. 203208.

15. Касаткина И.В., Щербанюк А.И., Макаровская Л.Н., Падейская Е.Н. Изучение эффективности новых хинолонов - ципрофлоксацина и пефлоксацина при экспериментальной чуме // Антибиотики и хими-отер. 1993. № 1. С. 42-45.

16. Касаткина И.В., Щербанюк А.И., Макаровская Л.Н., Падейская Е.Н. Хромосомная устойчивость чумного микроба к хинолонам // Антибиотики и химиотер. 1991. № 8. С. 35-37.

17. Щербанюк А.И., Касаткина И.В., Макаровская Л.Н. Изучение эффективности фосфомицина и его сочетаний с амикацином и цефо-

таксимом при экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1992. № 11. С. 29-30.

18. Щербанюк А.И., Касаткина И.В., Рыжко И.В. Комбинированное использование хинолонов с другими антибиотиками в лечении экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1994. № 5. С. 38-40.

19. Макаровская Л.Н., Тинкер Л.А., Зурабян В.А. Предупредительное лечение экспериментальной чумы белых мышей путем последовательного введения цефотаксима и рифампицина // Пробл. особо. опасных инф. 1994. № 5. С. 176-181.

20. Макаровская Л.Н., Тинкер Л.А., Марковская Е.И., Зурабян В.А. Метод последовательного введения антибиотиков в предупредительном лечении экспериментальной чумы белых мышей // Антибиотики и химиотер. 1994. Т. 39, № 4. С. 41-45.

21. Макаровская Л.Н., Глянько Е.В., Тинкер Л.А., Касаткин Ю.А. и др. Детоксицирующее действие антибиотиков и их эффективность при экспериментальной чуме на стадии выраженной интоксикации // Антибиотики и химиотер. 1992. № 11. С. 30-32.

22. Никитин А.В., Макаровская Л.Н., Фомина И.П., Иваницкая Л.П. и др. Изучение в многофакторном эксперименте сочетанного действия антибиотика и полисахарида при экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1992. № 2. С. 31-33.

23. Никитин А.В., Макаровская Л.Н., Фомина И.П., Иваницкая Л.П. и др. Многофакторный анализ комбинированного применения антибиотиков и низкомолекулярного иммуномодулятора микробного происхождения при экспериментальной чумной инфекции // Антибиотики и химиотер. 1990. № 11. С. 27-29.

24. Рыжко И.В., Цураева Р.И., Пасюков В.В., Самоходкина Э.Д. и др. Цефалоспорины III поколения (цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон) в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей // Антибиотики и химиотер. 1996. № 5. С. 35-38.

25. Самоходкина Э.Д., Рыжко И.В., Щербанюк А.И., Касаткина И.В. и др. Доксициклин в профилактике экспериментальной чумы, обусловленной вариантами штамма возбудителя // Антибиотики и химиотер. 1992. № 11. С. 26-28.

26. Самоходкина Э.Д., Щербанюк А.И., Рыжко И.В., Цураева Р.И. и др. Эффективность офлоксацина при профилактике и лечении экспериментальной чумы, обусловленной природными и антигенизменен-ными штаммами возбудителя // Антибиотики и химиотер. 2002. № 3. С. 26-29.

27. Щербанюк А.И., Люкшина Е.Ю., Рыжко И.В., Смородинова Ю.В. Синергидное действие некоторых антибактериальных препаратов при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной штаммом возбудителя с Fra- фенотипом // Антибиотики и химиотер. 2006. № 1. С. 7-10.

28. Рыжко И.В., Цураева Р.И., Анисимов Б.И., Тришина А.В. Эффективность левофлоксацина, ломефлоксацина и моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной F1+- и F1--штаммами возбудителя // Антибиотики и химиотер. 2009. № 5-6. С. 37-40.

29. Рыжко И.В., Щербанюк А.И., Молдаван И.А., Цураева Р.И. и др. Эффективность цефиксима и цефепима в сравнении с другими цефало-споринами при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной FI+ и FI- вариантами возбудителя // Антибиотики и химиотер. 2007. № 9-10. С. 24-27.

30. Тришина А.В., Рыжко И.В., Щербанюк А.И., Цураева Р.И. Кар-бапенемы в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей // Современные технологии в реализации глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями на территории государств - участ-

ников СНГ : материалы IX Межгос. науч.-практ. конф. гос. - участ. СНГ. Волгоград, 2008. С. 137.

31. Тришина А.В., Цураева Р.И., Рыжко И.В., Веркина Л.М. Перспективы применения нетилмицина для этиотропной терапии чумы, обусловленной типичными и F1- вариантами возбудителя // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2009. № 2 (прил. 1). С. 35-36.

32. Рыжко И.В., Мишанькин М.Б., Тынянова В.И., Цураева Р.И. и др. Инфекционно-токсическая модель чумной инфекции у белых мышей: перспективы использования для оценки эффективности вакцинных и антибактериальных препаратов // Научная мысль Кавказа. 2006. № 12 (прил.). С. 321-329.

33. Мишанькин Б.Н., Рыжко И.В., Цураева Р.И. Перспективы использования инфекционно-токсической модели чумной инфекции на мышах для оценки эффективности антибактериальных и вакцинных препаратов // Мед. иммунология. 2007. № 2-3. С. 154-155.

34. Гамлешко Х.П., Рыжко И.В., Шишкина С.А. Одновременная специфическая и экстренная профилактика чумы антибиотиками. Сообщение I: Одновременная специфическая и экстренная профилактика чумы мономицином в эксперименте на морских свинках // Вопр. проти-воэпидем. защиты. 1969. № 15. С. 130-137.

35. Гамлешко Х.П., Ткаченко Л.Н., Козырева Л.А. Иммунитет у животных, зараженных чумой и подвергнутых антибиотикопрофилактике на разных стадиях вакцинального процесса // Вопр. противоэпидем. защиты. 1974. № 24. С. 221-229.

REFERENCES

1. Aleshina E.N., Makarovskaya L.N. The action of streptomycin and bio-mycin on the plague toxin in white mice. Proceedings of Rostov on Don State Research Anti-Plague Institute. Shakhty. 1959; 15

2. Makarovskaya L.N., Tinker I.S., Aleshina E.N. Therapeutic activity of chlorotetracycline in experimental plague caused by resistant and susceptible to streptomycin forms of plague microorganism. Antibiotiki [Antibiotics]. 1959;

3. Mokhin K.M., Makarovskaya L.N. On the state of cardiac activity in experimental plague. Report 1. Electrocardiography in experimental plague. Proceedings of Rostov on Don State Research Anti-Plague Institute. Rostov-on-Don, 1957;

4. Aleshina E.N. Effect of streptomycin and chlorotetracycline on phagocytic activity of leukocytes in the abdominal region of laboratory animals in case of experimental plague. Antibiotiki [Antibiotics]. 1958; 3

5. Popova G.O., Vinidchenko N.N., Mikhalevich R.V., Sokolova M.T., et al. Effect of some antibiotics and their combinations with prodigiozan on Y. pestis EV absorbed by macrophages. Antibiotiki [Antibiotics]. 1977;

6. Trubchaninova O.N. To the pathomorphology of experimental plague wich was treated with streptomycin. Proceedings of Rostov on Don State Research Anti-Plague Institute. Rostov-on-Don, 1961;

7. Titenko M.T., Popova G.O., Shcherbanyuk A.I. Comparative effectiveness of tetracycline antibiotics in prevention and treatment of experimental plague of white mice caused by subcutaneous and aerogenic infections. Voprosy protivoepidemicheskoy zashchity [Issues of antiepidemic protection]. 1976;

8. Shcherbanyuk A.I., Makarovskaya L.N., Bugaeva O.K., Kasatkina I.V. Antibiotics of aminoglycoside group

36. Рыжко И.В., Цураева Р.И., Щербанюк А.И. Самоходкина Э.Д. и др. Эффективность иммунопрофилактики активной, пассивной и ее сочетания с антибактериальной терапией при экспериментальной чуме // Иммунология и специфическая профилактика особо опасных инфекций : материалы Рос. науч. конф. Саратов, 1993. С. 57-58.

37. Рыжко И.В., Цураева Р.И., Алексеева Л.П., Щербанюк А.И. и др. Использование моноклональных антител к антигенам чумного микроба на ранней стадии развития чумной инфекции у белых мышей для повышения эффективности позднего применения стрептомицина и доксици-клина // Антибиотики и химиотер. 2003. № 3. С. 21-25.

38. Рыжко И.В., Цураева Р.И., Молдаван И.А., Щербанюк А.И. Эффективность профилактики чумной инфекции стрептомицином, тетрациклинами и рифампицином при одновременной иммунизации устойчивым к ним вариантом штамма EV НИИЭГ в экспериментах на белых мышах // Антибиотики и химиотер. 2004. № 1. С. 17-21.

39. Демидова Г.В., Зюзина В.П., Соколова Е.П., Пасюкова Н.И. и др. Эндотоксиновая толерантность к липополисахаридам вакцинного и вирулентного штаммов Yersinia pestis в условиях in vivo // Пробл. особо опасных инфекций. 2012. № 3. С. 61-63.

40. Соколова Е.П., Демидова Г.В., Зюзина В.П., Бородина Т.Н. и др. Токсичность и цитокининдуцирующая активность ЛПС вирулентного штамма Yersinia pestis 231 // Журн. микробиол. 2011. № 6. С. 20-26.

in prevention and treatment of experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1992;

9. Ermol'eva Z.V., Makarovskaya L.N., Shcherbanyuk A.I., Ved'mina E.A., et al. Action of semisynthetic penicillins on plague microbe. Antibiotiki [Antibiotics]. 1969;

10. Markovskaya E.I., Makarovskaya L.N., Ryzhkova V.V., Zurabyan V.A. Therapeutic effect of azlocillin and its combinations with other antibiotics in case of experimental plague. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1993;

11. Makarovskaya L.N., Shcherbanyuk A.I., Bugaeva O.K. Efficacy of ri-fampicin in case of experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1993;

12. Makarovskaya L.N., Shcherbanyuk A.I., Ryzhkova V.V. Efficacy of doxycycline in case of experimental plague. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1993;

13. Makarovskaya L.N., Shcherbanyuk A.I., Kasatkina I.V., Zurabyan V.A. Efficacy of cefotaxime in experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1992;

14. Korganov Ya.N., Popova G.O., Ryzhko I.V. Sulfamonomethoxin and orthosulfin in prevention and treatment of experimental plague in white mice. Voprosy protivoepidemicheskoy zashchity [Issues of Antiepidemic Protection]. 1976;

15. Kasatkina I.V., Shcherbanyuk A.I., Makarovskaya L.N., Padeys-kaya E.N. Study of the effectiveness of new quinolones - ciprofloxacin and pefloxacin in experimental plague. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1993;

16. Kasatkina I.V., Shcherbanyuk A.I., Makarovskaya L.N., Padeys-kaya E.N. Chromosomal resistance of plague microbe to quinolones. Anti-

biotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1991;

17. Shcherbanyuk A.I., Kasatkina I.V., Makarovskaya L.N. Investigation of efficacy of phosphomycin and its combinations with amikacin and cefotaxime in experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1992;

18. Shcherbanyuk A.I., Kasatkina I.V., Ryzhko I.V. Combined usage of quinolones with other antibiotics in treatment of experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1994;

19. Makarovskaya L.N., Tinker L.A., Zurabyan V.A. Preventive treatment of experimental plague of white mice by sequential administration of cefotaxime and rifampicin. Problemy osobo opasnykh infektsiy [Problems of Particularly Dangerous Infections]. 1994;

20. Makarovskaya L.N., Tinker L.A., Markovskaya E.I., Zurabyan V.A. The method of sequential administration of antibiotics in preventive treatment of experimental plague of white mice. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1994; 39

21. Makarovskaya L.N., Glyan'ko E.V., Tinker L.A., Kasatkin Yu.A., et al. Detoxifying effect of antibiotics and their effectiveness in experimental plague at the stage of severe intoxication. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1992;

22. Nikitin A.V., Makarovskaya L.N., Fomina I.P., Ivanitskaya L.P., et al. Study in multifactor experiment of the combined action of antibiotic and polysaccharide in experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1992;

23. Nikitin A.V., Makarovskaya L.N., Fomina I.P., Ivanitskaya L.P., et al. Multivariate analysis of combined usage of antibiotics and low-molecular immunomodulator of microbial origin in experimental plague infection. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1990;

24. Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I., Pasyukov V.V., Samokhodkina E.D., et al. Third generation cephalosporins

25. Samokhodkina E.D., Ryzhko I.V., Shcherbanyuk A.I., Kasatkina I.V., et al. Doxycycline in prevention of experimental plague due to variants of the pathogen strain. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 1992;

26. Samokhodkina E.D., Shcherbanyuk A.I., Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I., et al. Ofloxacin efficacy in the prophylaxis and treatment of experimental plague due to antigen complete and defective strains of the pathogen. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2002;

27. Shcherbanyuk A.I., Lyukshina E.Yu., Ryzhko I.V., Smorodinova Yu.V. Synergistic action of some antibacterial agents in studies on albino mice with experimental plague caused by Fr- phenotype strain of the plague microbe. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2006;

28. Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I., Anisimov B.I., Trishina A.V. Efficacy of levofloxacin, lomefloxacin and moxifloxacin vs. other fluoroquinolones in experimental plague due to FI+ and FI- strains of yersiniapestis in albino mice. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2009;

29. Ryzhko I.V., Shcherbanyuk A.I., Moldavan I.A., Tsuraeva R.I., et al. Efficacy of cefixime and cefepime vs. other cephalosporins in experimental plague of albino mice due to variants Fi+ and Fi- of the plague microbe. An-

tibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2007;

30. Trishina A.V. Ryzhko I.V. Shcherbanyuk A.I., Tsuraeva R.I. Car-bapenems in the prevention and treatment of experimental plague in white mice. In: Modern technologies in implementation of the global strategy to combat infectious diseases in the territory of member states of the CIS: materials of IX Interstate Scientific and Practical Conference of member states of the CIS. Volgograd; 2008: 137.

31. Trishina A.V. Tsuraeva R.I. Ryzhko I.V., Verkina L.M. Prospects for netilmicin usage for etiotropic therapy of plague which was established by typical and F1 variants of the pathogen. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2009;

32. Ryzhko I.V., Mishan'kin M.B., Tynyanova V.I., Tsuraeva R.I., et al. Инфекционно-токсическая модель чумной инфекции у белых мышей: перспективы использования для оценки эффективности вакцинных и антибактериальных препаратов. Научная мысль Кавказа Infectious-toxic model of plague infection in white mice: prospects for using to evaluate the effectiveness of vaccine and antibacterial drugs. Scientific thought of the Caucasus. 2006;

33. Mishan'kin B.N., Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I. Perspectives of using the infectious-toxic model of plague infection in mice to assess the effectiveness of antibacterial and vaccine preparations. Med. immunology 2007. № 2-3. P. 154-155.

34. Gamleshko Kh.P., Ryzhko I.V., Shishkina S.A. Simultaneous specific and emergency prevention of plague with antibiotics. Paper I: Simultaneous specific and emergency prevention of plague with monomycin in the experiment on guinea pigs. Voprosy protivoepidemicheskoy zashchity [Issues of antiepidemic protection]. 1969;

35. Gamleshko Kh.P., Tkachenko L.N., Kozyreva L.A. Immunity in animals infected with plague and subjected to antibiotic prophylaxis at different stages of vaccination process. Voprosy protivoepidemicheskoy zashchity [Issues of antiepidemic protection]. 1974;

36. Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I., Shcherbanyuk A.I. Samokhodkina E.D., et al. Effectiveness of active, passive immunoprophylaxis and its combination with antibiotic therapy in experimental plague. Immunology and specific prevention of highly infectious diseases: materials of the Russian scientific conference. Saratov; 1993: 57-8.

37. Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I., Alekseeva L.P., Shcherbanyuk A.I., et al. Use of monoclonal antibodies to antigens of plague microbe at the early stage of infection at albino mice for enhancement of streptomycin and doxycycline treatment efficacy during late administration. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2003;

38. Ryzhko I.V., Tsuraeva R.I., Moldavan I.A., Shcherbanyuk A.I. Efficacy of plague prophylaxis with streptomycin, tetracyclines and rifampicin used simultaneously with immunization by resistant variant of EV NIIEG strain in studies on albino mice. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2004;

39. Demidova G.V., Zyuzina V.P., Sokolova E.P., Pasyukova N.I., et al. Endotoxic tolerance to lipopolysaccharides of vaccine and virulent strains of Yersinia pestis in vivo. Problemy osobo opasnykh infektsiy [Problems of Particularly Dangerous Infections]. 2012;

40. Sokolova E.P., Demidova G.V., Zyuzina V.P., Borodina T.N., et al. Toxicity and cytokine-inducing activity of lipopolysaccharide of virulent Yersinia pestis 231 strain. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immuno-biologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunology]. 2011;