Конкурс молодых ученых по специальности «Гастроэнтерология», XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (вторая премия) изменения печени у больных с атерогенной дислипидемией

КОНКУРС МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ «ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ», XIV РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО»

ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

Мельникова Н. В., Звенигородская Л. А., Хомерики С. Г

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Патогенез атеросклероза изучается биохимиками и патофизиологами уже более 100 лет, однако до сих пор единого мнения по этому вопросу не существует. За это время специалисты прошли путь от представлений об атерогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных теорий патогенеза атеросклероза. Однако нарушения липидного обмена (дислипидемии) остаются одним из ключевых факторов развития атеросклероза [7].

Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению заболеваний, основу патогенеза которых составляет дислипопротеинемия (ДЛП). Патологические состояния, обусловленные нарушениями липидного обмена, в настоящее время по предложению академика В. С. Савельева в 1998 году рассматриваются с позиции липидного дистресс-синдрома (ЛДС). Концепция ЛДС заключается в том, что заболевания, входящие в его состав (облитерирующий атеросклероз, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, холестероз желчного пузыря, липогенный панкреатит, жировой гепатоз), являются, по сути, различными в клиническом плане проявлениями единого патологического процесса — ДЛП (В. А. Петухов, 2003).

Печень, с одной стороны, считается основным органом-мишенью при ЛДС, с другой — нарушение функционального состояния печени является одним из наиболее важных факторов в развитии ДЛП, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита (В. С. Савельев, 1999).

В современной литературе имеются достаточно противоречивые данные о нарушениях функций печени при ДЛП. Морфологические изменения печени, по данным большинства авторов, проявляются в виде жировой дистрофии или жирового гепатоза [9-12]. Некоторые авторы считают изменения печени при ДЛП — жировой гепатоз (ЖГ) — «безвредным состоянием», не приводящим к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцитов и самостоятельно про-

* Фото к статье — на цветной вклейке в журнал.

ходящим после устранения этиологического фактора [5, 8, 16]. Другие авторы убедительно доказывают, что при ДЛП в значительной степени страдают лишь желчепродуцирующая и желчесекреторная функции печени [4]. Многие исследователи, не отрицая относительной безопасности жирового гепатоза, утверждают, что это само по себе не болезнь, а синдром, отражающий существенные метаболические расстройства в печени [13, 15, 17].

Однако достаточно часто жировая дистрофия печени сочетается с воспалительной инфильтрацией, для обозначений таких изменений был предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ). Впервые обозначение НАСГ введено Н. Ludwig и соавт. в 1980 году

[14], но, по существу, оно близко к стеатозу _

печени с мезенхимальной реакцией, исполь- I зуемому H. Thaler, С. Д. Подымовой, В. Б. Золо-таревским в 1960-1970-х годах [14, 16]. Истинная распространенность заболевания до настоящего времени мало изучена, что связано с отсутствием единых объективных критериев диагностики и не-специфичностью клинических проявлений.

Диагностика НАСГ у больных с ДЛП принципиально важна в связи с тем, что наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний требует назначения гиполипидемических препаратов. Однако назначение этих препаратов при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и морфологических изменениях в печени увеличивает риск развития лекарственных поражений печени [1-3, 6, 7].

Все вышеуказанное определило цель: выявить клинико-биохимические и морфологические признаки поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией, разработать методы коррекции нарушений липидного обмена и оценить их клиническую эффективность.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 154 больных в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 54,0 ± 8,9 года), находившихся на стационарном лечении в ЦНИИГ,

лауреаты премий

winners of scientific competitions

ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АДЛ

Сопутствующие заболевания I группа II группа III группа

абс. % абс. % абс. %

ИБС 34 68 40 81,6 49 92

ОИМ 7 14 15 30,6 17 32

Нарушение ритма 2 4 2 4,1 4 7,4

ГБ 42 84 44 89,8 41 77

ОНМК 2 4 4 8,2 6 11

Таблица 2

НЕКОТОРЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ I И II ГРУПП ^ = 100)

Средние значения

Показатель Норма I группа

IA IB IIA IIB

АЛТ (ед/л) 5,0-32,0 22,42 ± 6,30 58,0 ± 20,31* 21,54 ± 6,19 48,10 ± 19,21*

АСТ (ед/л) 5,0-31,0 24,91 ± 6,48 49,67 ± 18,32* 23,77 ± 6,61 43,92 ± 16,07*

ГГТП (ед/л) 11,0-50,0 30,78 ± 16,53 109,00 ± 33,38** 26,54 ± 6,52 67,94 ± 34,28**

ЩФ (ед/л) 100,0-290,0 166,91 ± 54,02 180,59 ± 75,94 175,03 ± 69,73 183,07 ± 60,71

Билирубин общ. мкмоль/л) 5,0-19,0 14,87 ± 5,85 16,93 ± 7,02 16,01 ± 7,91 16,44 ± 6,46

*р < 0,05 по сравнению с нормальными значениями. ** р < 0,01 по сравнению с нормальными значениями.

Таблица 3

ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ I И II ГРУПП ^ =100)

Средние значения

Показатель Норма

общее кол-во IA IB общее кол-во Па Пб

ОХС 3,1 -5,2 6,11 ± 1,33* 6,34 ± 1,28* 5,59 ± 1,27* 6,93 ± 1,50* 7,11 ± 1,34** 6,76 ± 1,68*

ЛПНП 0,0-3,5 4,15 ± 1,30* 4,27 ± 1,42** 3,89 ± 1,24* 3,39 ± 2,17 3,41 ± 1,33 3,28 ± 1,53

ТГ 0-1,71 1,18 ± 0,30 1,17 ± 0,30 1,23 ± 0,30 2,89 ± 1,34** 2,78 ± 1,10** ± ** 90

ЛПВП 0, 9 1 8 1,20 ± 0,34 1,23 ± 0,38 1,13 ± 0,29 0,98 ± 0,45 1,11 ± 0,36 0,81 ± 0,50

* р < 0,05 по сравнению с нормальными значениями. ** р < 0,01 по сравнению с нормальными значениями

Таблица 4

СЧ

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ I И II ГРУПП

Число больных

Лабораторные показатели IB группа IIB группа

абс. % абс. %

Повышение активности АЛТ (2 N) 13 26 17 34

Повышение активности АСТ (1,5 N) 12 24 16 26

Повышение активности ГГТП (3 N) 15 30 21 42

Повышение активности ЩФ 2 4 3 6

Гипербилирубинемия 12 24 8 16

затем наблюдавшихся амбулаторно на протяжении трех месяцев.

В исследование включались больные с атероген-ной дислипидемией (уровень ОХС > 5,0 ммоль/л; ТГ > 1,7 ммоль/л и/или Хс-ЛПВП < 1 ммоль/л) и наличием ультразвуковых признаков стеатоза печени.

В исследование не включались больные с гепатитами вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии, болезнями накопления, кардиальным фиброзом печени, повышением ферментов печени выше трех норм, циррозами печени, сахарным диабетом, НТГ, ХПН, НК 2б, 3 стадии.

В зависимости от выявленных изменений в липидном спектре крови больные были разделены на три группы, в последующем больные всех групп были разделены на подгруппы А и В в зависимости от наличия изменений в б/х пробах печени (цито-литический синдром: повышение уровня АлТ, АсТ, ГГТП): подгруппа А — больные без изменений в биохимических пробах печени; подгруппа В — больные с изменениями биохимических проб печени.

I группа — 50 пациентов с ДЛП 11а типа: 9 мужчин и 41 женщина, средний возраст 52,4 ± 12,8 года.

IA подгруппа: n = 35 (мужчин 5, женщин 30);

IB подгруппа: n = 15 (мужчин 4, женщин 11).

II группа — 50 пациентов с ДЛП IV типа: 16 мужчин и 33 женщины, 59,3 ± 3,4 года.

IIA подгруппа: n = 28 (6 мужчин, 22 женщины);

IIB подгруппа: n = 21 (10 мужчин, 11 женщин).

III группа — 54 пациента с ДЛП 11а типа, получавших препараты группы статинов (ловастатин n = 31, симвастатин n = 23) средний возраст 54,3 ± 9,2 года (23 мужчины, 31 женщина). Все больные получали препараты группы статинов в терапевтической дозе 20 мг/сут в течение 12 недель, за время наблюдения титрования дозы не проводилось. Показания к гипо-липидемической терапии определялись кардиологом до госпитализации в ЦНИИ гастроэнтерологии.

IIIA подгруппа: n = 15 (ловастатин n = 7; сим-вастатин n = 8);

IIIB подгруппа: n = 39 (ловастатин n = 24; сим-вастатин n = 15).

Из I и II групп выделено 20 больных (8 мужчин и 12 женщин), которые получали комбинированную терапию (симвастатин 20 мг/сут ± УДХК 15 мг/кг) в течение 12 недель. Из 1В и 11В подгрупп выделены больные с проявлениями НАСГ: 30 больных (11 мужчин и 19 женщин), которые получали терапию препаратами УДХК в стандартной дозировке (15 мг/кг) однократно на ночь в течение 12 недель. В динамике оценивались показатели липидного спектра крови, биохимические пробы печени.

При обследовании больных использовали:

1. Общеклинические методы обследования (сбор анамнеза; объективный осмотр, для исключения больными злоупотребления алкоголем использовался так называемый «объективный анамнез» — беседа с родственниками пациентов и тест CAGE); биохи-

мический анализ крови (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, ОХ, глюкоза); тест на толерантность к глюкозе; оценивали липидный спектр сыворотки крови (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ); исследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, ТТ, G методом ПЦР. Все биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе Olympus AU-400 с использованием реактивов фирмы Olympus.

2. Инструментальные методы: трансабдоминальная ультрасонография органов брюшной полости (по стандартной методике на аппарате Sony RT-X 200 (Япония) с использованием датчика с частотой 3,5 МГц в В-режиме. Особое внимание обращалось на состояние гепатобилиарной системы (оценивались размеры, эхогенность паренхимы печени, видимость сосудистого рисунка).

3. Морфологическое исследование пунк-ционной биопсии печени проведено 44 больным: 13 пациентам I группы; 17 — II группы;

14 — III группы.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакетов программ Microsoft Excel версия ХР для MS Windows XP Professional c использованием библиотеки статистических функций, биостатистика. Вычисление статистической значимости различий средней арифметической и ее стандартной ошибки проводили по t-критерию Стьюдента, для малой выборки использовались критерий Фишера, метод корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции по формуле Пирсона. Если уровень значимости p составлял менее 0,05 (р < 0,05) — различия считались статистически достоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе заболеваний обследованных больных выявлено, что у большинства больных имелась сердечно-сосудистая патология, связанная с проявлением атерогенной дислипидемии (табл. 1). Из таблицы видно, что наиболее часто больные всех групп наблюдались по поводу гипертонической болезни. ИБС чаще диагностировалась у больных с преимущественной гипертриглицеридемией (II группа) по сравнению с больными I группы, в том числе во II группе в два раза чаще, чем в I группе, течение ИБС осложнилось развитием ОИМ. Очевидным является преобладание ИБС (92%) и осложнений (ОИМ — 32% и ОНМК — 11%) в III группе.

Результаты анализа клинической симптоматики больных I и II групп свидетельствуют о неспе-цифичности предъявляемых пациентами жалоб без достоверных различий между двумя группа-

лауреаты премий

winners of scientific competitions

При полуколичественной оценке стеатоза печени (по Брант) в двух группах выявлена средняя либо низкая степень выраженности стеатоза без достоверного различия показателей между группами (табл. 5). Воспалительные изменения в ткани печени были представлены преимущественно внут-ридольковыми инфильтратами (рис. 3), активность воспалительного процесса была невысокой (табл. 5). Различные стадии фиброза выявлены у 22 больных (73,3%). В I группе фиброз выявлен у 7 больных (степень фиброза — минимальная и умеренная), у всех больных присутствовал перисунисоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз (рис. 4), перипор-тальный фиброз выявлен у 3 больных.

Во II группе фиброз выявлен у 15 больных, степень фиброза также минимальная или умеренная, как и в I группе у всех больных выявлялся перисунисоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз, фиброз портальных трактов диагностирован у 11 больных.

Для оценки степени гистологических изменений в мелких желчных протоках (рис. 5) разработан алгоритм полуколичественной оценки состояния внутрипеченочных желчных протоков (табл. 6).

Величина ДИ (дуктулярного индекса) характеризовалась большой вариабельностью у различных больных в пределах выделенных групп, однако среднее значение ДИ было достоверно ниже у больных II группы с гипертриглицеридемией (0,88 ± 0,05) по сравнению с больными I группы (2,6 ± 0,1) (табл. 5).

Установлено, что одним из характерных гистологических изменений в ткани печени при атеро-геннной дислипидемии является полиморфозм ядер гепатоцитов (преимущественно в перицентральной зоне печеночной дольки) (рис. 6). Различная степень анизокариоза гепатоцитов была выявлена у всех обследованных больных. При количественной оценке площади среза ядер гепатоцитов установлено, что средняя площадь среза ядер гепатоцитов у больных II группы с триглицеридемией (46,4 ± 1,9 мкм2) существенно больше, чем у больных I группы (43,3 ± 1,2 мкм2, р < 0,05). Процентное содержание крупных ядер (размером более 50 мкм2) было существенно выше во II группе (45,9 ± 6,9%), чем в I группе (31,6 ± 4,9%) ^ < 0,05). Более высоким было во II группе и процентное содержание ядер с фактором формы меньше 1, то есть деформированных (29,9 ± 2,0%), по сравнению с I группой (26,6 ± 1,5%).

Для выявления возможной связи между выраженностью морфологических изменений в печени и степенью нарушения липидного спектра крови при атерогенной дислипидемии был проведен корреляционный анализ (табл. 7).

Установлена статистически достоверная положительная корреляция ИГА (индекса гистологической активности) с уровнем ЛПВП. При этом корреляция ИГА с уровнем в крови ХС, ЛПНП и ТГ имела отрицательные значения, хотя и не носила

80,0% 7д -|%

II группа шI группа

Рис. 1. Частота выявления различных клинических симптомов

ми (рис. 1). Клиническая картина характеризуется неспецифическими симптомами (общая слабость, повышенная утомляемость, неопределенное ощущение дискомфорта, боли в правом подреберье, диспепсические явления). При анализе частоты встречаемости различных клинических симптомов в зависимости от наличия изменений в биохимических пробах печени (подгруппы А и В) также не выявлено достоверных различий.

В табл. 2 и 3 представлены результаты лабораторного исследования крови у больных I и II групп. У всех пациентов выявлены значительные нарушения липидного спектра крови: в I группе повышение уровня холестерина крови — на 17,5% относительно нормы за счет уровня ЛПНП (на 18,6% превышает нормальные значения). Уровень ТГ и ЛПВП в данной группе больных оставался в пределах нормальных значений; во II группе также выявлено повышение уровня холестерина крови на 33,2% относительно нормы, в основном за счет уровня ТГ (на 69% выше нормальных значений). Уровень ЛПНП в данной группе больных оставался в пределах нормальных значений, а уровень ЛПВП имел тенденцию к снижению (табл. 3). При анализе изменений липидного спектра крови в зависимости от наличия изменений в биохимических пробах печени (подгруппы А и В) достоверных различий в обеих группах не выявлено.

При анализе данных выявлено достоверное повышение в плазме крови АЛТ и АСТ у больных I и II групп, подгруппа В (концентрация АСТ была повышена в среднем в 1,5 раза ^ < 0,05), АЛТ — в 2 раза ^ < 0,05)). У 36 пациентов I и II групп (все больные подгрупп В) концентрация ГГТП в плазме была повышена в три раза ^ <0,05) (табл. 4).

При изучении морфологических изменений ткани печени у больных I и II групп, как правило, наблюдалась сходная гистологическая картина. Одним из наиболее часто встречающихся признаков был выраженный стеатоз гепатоцитов, который выявлен у 25 больных (83,3% пунктированных больных). При этом чаще выявлялась крупнокапельная жировая дистрофия (рис. 2 и далее — см. цветную вклейку), главным образом в центролобулярной зоне.

СЧ

¥

ю

Таблица 5

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ У БОЛЬНЫХ I И II ГРУПП

Морфологический индекс I группа II группа

Индекс Кноделя 3,4 ± 0,8 3,3 ± 0,7

Индекс стеатоза 1,0 ± 0,04 1,33 ± 0,05

Индекс фиброза 0,57 ± 0,03 0,89 ± 0,04*

Дуктулярный индекс 2,6 ± 0,1 0,88 ± 0,05*

* р < 0,05 вычислено по отношению к значениям в двух группах.

Таблица 6

ТАБЛИЦА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

I. Количество ЖП в портальном тракте

Баллы

а) один-два

б) три и больше

в) больше трех с пролиферацией клеток эпителия

г) пролиферирующие ЖП нарушают целостность пограничной пластинки

П. Состояние эпителия ЖП

а) кубический с четкими границами ядра и цитоплазмы

б) вакуолизированная цитоплазма, суженный просвет ЖП

в) гиперхромные ядра, апоптозные тельца, слущенный эпителий в просвете ЖП

г) очаги деструкции эпителия ЖП

Ш. Межэпителиальные лимфоциты

а) отсутствует

б) единичные МЭЛ в некоторых ЖП

в) МЭЛ

IV. Перидуктулярный фиброз

а) отсутствует

б) слабый, неконцентрический

в) выраженный, концентрический

Степень поражения желчных протоков: 0-4 — слабая; 5-9 — умеренная; 10-14 — выраженная.

Таблица 7

КОЭФФИЦИЕНТЫ КОРРЕЛЯЦИИ №) МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ С БИОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ КРОВИ ПРИ АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ

Показатель Индекс гистологической активности Индекс стеатоза Дуктулярный индекс

Холестерин — 0,506 — 0,623 — 0,789*

ЛПВП 0,841* 0,067 0,728*

ЛПНП — 0,649 — 0,65 — 0,805*

ТГ — 0,59 0,274 — 0,574

Билирубин 0,18 0,023 0,036

АЛТ 0,277 0,106 0,633

АСТ 0,679* 0,117 0,486

ЩФ 0,642 — 0,309 0,271

ГГТП 0,665 — 0,454 0,541

* p < 0,01.

лауреаты премий

winners of scientific competitions

-о

ЦНИИ

Таблица 8

ДИНАМИКА ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ ПОСЛЕ 3-МЕСЯЧНОГО КУРСА ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ

Препарат Этапы исследования Общ. ХС ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ТГ

Ловастатин, п = 31 до лечения 7,52 ± 1,22 5,24 ± 1,44 1,08 ± 0,23 1,58 ± 1,02

после лечения 5,57 ± 1,02* 3,81 ± 0,92* 1,29 ± 0,37 1,03 ± 0,87

Симвастатин, п до лечения 7,34 ± 1,17 5,43 ± 1,47 1,11 ± 0,26 1,43 ± 0,91

= 23 после лечения 5,64 ± 1,12* 3,67 ± 1,12* 1,27 ± 0,32 1,07 ± 0,96

*р < 0,05 — достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения.

Таблица 9

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ТЕРАПИЮ

СТАТИНАМИ ^ = 54)

Число больных

Лабораторные показатели Повышение активности ловастатин, п = 31 симвастатин, п = 23

абс. % абс. %

АЛТ до 2 N / 3 N 13 / 6 41,9 /19,3 9 / 3 39,1/14,3

АСТ до 2 N / 3 N 11 / 5 35,5 /16,1 6 / 2 26,1 / 8,7

ГГТП3 - 4 N 18 58,0 14 60,9

ЩФ до 2 N 3 9,7 2 8,7

Гипербилирубинемия до 2 N 7 22,3 5 21,7

Таблица 10

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

Морфологический индекс III группа I группа

Индекс Кноделя 4,3 ± 0,41* 3,4 ± 0,8

Индекс стеатоза 0,9 ± 0,04 1,0 ± 0,04

Индекс фиброза 0,89 ± 0,04* 0,57 ± 0,03

Дуктулярный индекс 3,5 ± 0,52* 2,6 ± 0,1

*р < 0,05 вычислено по отношению к значениям в I группе.

Таблица 11

ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПОСЛЕ 3-МЕСЯЧНОГО КУРСА УРСОТЕРАПИИ ^ = 30, М ± S)

Лабораторные показатели До лечения После лечения

АЛТ (ед/л) 68,7 ± 17,48 36,4 ± 12,73*

АСТ (ед/л) 52,6 ± 15,84 34,9 ± 11,66*

ГГТП (ед/л) 88,2 ± 15,4 61,3 ± 11,72*

Билирубин общ. (мкмоль/л) 19,5 ± 7,1 17,4 ± 8,3

ЩФ (ед/л) 193,7 ± 15,62 187,6 ± 17,68

Общ. ХС 6,52 ± 1,47 5,31 ± 1,12*

ХС-ЛПНП 4,24 ± 1,52 3,31 ± 0,92*

ХС-ЛПВП 1,18 ± 0,30 2,65 ± 1,02

ТГ 1,21 ± 0,26 2,34 ± 1,45

*р < 0,05 — достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения.

сч

характера статистически достоверной. Индекс стеатоза не коррелировал достоверно ни с одним из биохимических показателей крови, тогда как дуктулярный индекс характеризовался статистически достоверной корреляцией с уровнем липидов крови. При этом корреляция с уровнем ХС и ЛПНП характеризовалась отрицательными значениями, а корреляция с уровнем ЛПВП была положительной.

III группу составили больные, получавшие терапию статинами. На фоне лечения у 22 (40,7%) больных появились жалобы, связанные с приемом препарата, среди неспецифических жалоб на астению, дискомфорт в правом подреберье, диспепсический синдром выявлялись также специфические жалобы на миалгические боли, больше в икроножных мышцах, нарушение сна, аллергические реакции. При сравнении частоты выявления различных клинических симптомов в зависимости от выбора препарата (ловастатин и симвастатин) не выявлено достоверных различий (рис. 7).

По данным амбулаторного обследования, изменения в липидном спектре крови у всех больных характеризовались ДЛП 11а типа, биохимические пробы (а именно уровень трансаминаз) печени до назначения гиполипидемической терапии у всех больных находились в пределах нормальных значений: АлТ — 29,87 ± 7,33 ед/л; АсТ — 25,91 ± 6,48 ед/л, у 18 (35,8%) больных имело место повышение уровня ГГТП до 2 норм, средние значения составили 62,7 ± 11,48 ед/л.

При применении препаратов группы статинов отмечалось достоверное снижение уровня ОХ и ХС-ЛПНП, тенденция к повышению уровня ХС-ЛПВП, снижению уровня ТГ (без достоверных изменений) (табл. 8).

У 34 (62,9%) больных III группы на 12-й неделе лечения выявлялись изменения б/х проб печени, в среднем значения транаминаз не превышали уровня 2-3 N наиболее характерно повышение уровня ГГТП до 3-4 N у 60% больных (табл. 9).

При морфологическом исследовании выявлены изменения, аналогичные изменениям, что описаны для I и II групп, и характеризовавшиеся выраженным стеатозом гепатоцитов, присутствием воспалительного компонента и разрастанием соединительной ткани. Однако отмечено, что активность воспалительного процесса у больных с атерогенной дислипидемией на фоне терапии статинами была более высокой, а воспалительные изменения представлены как формированием внутридольковых инфильтратов, так и умеренным портальным воспалением (рис. 8). Также выявлено усиление и изменение топики фиброза наряду с перигепатоцеллюлярным фиброзом, выявлявшимся у всех больных, чаще встречался перипортальный и портальный фиброз. Выраженность стеатоза печени (по Брант) при приеме статинов несколько снижалась (табл. 10).

Достоверно чаще у данных больных (табл.

10) выявлялись поражения мелких структур билиарного тракта (пролиферация дуктул, перидуктулярный фиброз) (рис. 9).

У всех обследованных больных выявлен полиморфизм ядер, однако средняя величина ядер (42,1 ± 1,9 мкм2) была ниже, чем у больных I и II групп. Наблюдалось также снижение процентного содержания крупных (25,5%) и деформированных (20%) ядер с фактором формы меньше 1.

Из больных I и II групп с изменениями биохимических проб печени (подгруппа В) выделена группа из 30 пациентов, больные получали УДХК в стандартной дозировке

15 мг/кг в течение 12 недель. Эффективность лечения оценивалась по изменению уровня биохимических показателей и показателей липидного спектра крови.

У больных с атерогенной дислипидемией и проявлениями НАСГ применение препаратов УДХК в течение трех месяцев приводит к снижению уровня общего холестерина крови на 18,6% от исходных значений (в основном за счет уровня ХС-ЛПНВ — уменьшение на 21,2% и снижение уровня ТГ на 11,6%) без достоверного изменения уровня ХС-ЛПВП и к достоверному снижению уровня печеночных ферментов (для АСТ — на 33,7%; для АЛТ — на 47%; уменьшение уровня ГГТП — на 30,5%) (табл. 11).

В группе больных, получавших комби- ____

нированную терапию (симвастатин 20мг Щ в сутки ± препараты УДХК 15 мг/кг в стуки), как и при монотерапии статинами, наиболее часто выявлялись диспепсический и астенический синдромы; жалобы на дискомфорт, тяжесть или боли в правом подреберье; специфические жалобы, такие как миалгический синдром, у больных, получавших комбинированную терапию, не выявлены.

Рис. 7. Частота появления клинических симптомов на фоне приема статинов у пациентов с атерогенной дислипидемией

лауреаты премий

winners of scientific competitions

Таблица 12

ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПОСЛЕ 3-МЕСЯЧНОГО КУРСА КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

Лабораторные показатели До лечения После лечения

АЛТ (ед/л) 46,91 ± 7,32 48,77 ± 11,33

АСТ (ед/л) 38,67 ± 6,59 40,2 ± 9,87

ГГТП (ед/л) 71,4 ± 10,56 54,7 ± 11,43

Билирубин общ. (мкмоль/л) 18,4 ± 8,3 18,4 ± 8,3

ЩФ (ед/л) 190,6 ± 17,86 178, ± 13,54

Общ. ХС (ммоль/л) 7,07 ± 1,04 5,64 ± 1,12*

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 4,48 ± 0,98 3,23 ± 1,02*

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,29 ± 0,32 1,41 ± 0,37

ТГ (ммоль/л) 2,25 ± 0,97 2,03 ± 0,81

* р < 0,05 — достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения.

При сравнении с группой больных, получавших монотерапию симвастатином (п = 23), достоверных различий между появлением жалоб на фоне терапии не выявлено, однако тенденция к уменьшению клинической симптоматики имелась.

На фоне приема комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение уровня ОХ на 20,22% и ХС-ЛПНП на 27,9% от исходных значений, тенденция к повышению уровня ХС-ЛПВП на 9,30%, снижение уровня ТГ на 9,77% от исходных значений (табл. 12).

По данным обследования, до назначения комбинированной терапии средние значения АлТ составили 46,91 ± 7,32 ед/л; АсТ — 38,67 ± 6,59 ед/л; также в данной группе больных выявлено повышение уровня ГГТП, средние значения составили 71,4 ± 10,56 ед / л (М ± 8) (табл. 12).

Как видно из табл. 12, средние значения уровня транаминаз на 12-й неделе комбинированной терапии достоверно не отличались от исходных величин, а уровень ГГТП имел тенденцию к снижению.

У больных, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией статинами на 12-й неделе лечения достоверно реже (р <0,05) выявляется цитолитический синдром.

ВЫВОДЫ

1. Специфических клинических проявлений нарушения функции печени у больных с атероген-ной дислипидемией не выявлено.

2. У больных с атерогенной дислипидемией изменения в биохимическом анализе крови характеризуются повышением уровня АлТ и АсТ в 1,5-2 раза у 34% больных с дислипидемией IV типа и 26% больных с дислипидемией Па типа. Наиболее часто выявляется повышение уровня

гамма-глютамилтранспептидазы до 2-3 норм у 42% больных с дислипидемией IV типа и 30% больных с дислипидемией 11а типа.

3. Жировая инфильтрация гепатоцитов наблюдается у 83,3% больных с атерогенной дислипидемией, однако степень ее выраженности не коррелирует достоверно ни с одним из биохимических показателей липидного спектра крови. У больных с атерогенной дислипидемией более высокая степень гистологической активности стеатогепатита с вовлечением в процесс мелких желчных протоков сопровождается менее выраженными сдвигами в липидном спектре крови.

4. Наиболее характерным морфологическим признаком поражения печени при атерогенной дислипидемии является нарастание полиморфизма ядер гепатоцитов с увеличением количества крупных ядер и доли деформированных ядер достоверно выше во II группе больных с гипертриглицери-демией (доля крупных ядер — 45,9 ± 6,9%; доля деформированных ядер — 29,9 ± 2,0%).

5. На фоне гиполипидемического эффекта ста-тинов за счет снижения ОХС на 26%, ЛПНП на 31%, ТГ на 10% от исходных значений на 12-й неделе лечения у 62,9% больных выявлен цитолитический синдром (повышение уровня АлТ и АсТ до 2-3 норм, ГГТП — до 4 норм).

6. Применение препаратов УДХК у больных с атерогенной дислипидемией и НАСГ приводит к улучшению показателей липидного спектра крови за счет снижения ОХС на 18,6%, ЛПНП — на 21,2%, ТГ — на 11,6% от исходных значений и к нормализации биохимических проб печени.

7. Комбинированная терапия (симвастатин ± препараты УДХК) у больных с НАЖБП оказывает выраженное гиполипидемическое действие при отсутствии гепатотоксического эффекта статинов.

СЧ

ЛИТЕРАТУРА

1. Карпов, Ю. А. Факторы риска ИБС: когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов/Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин/ /Рос. мед. журн. — 2003. — Т. 11, № 19.— С. 1041-1046.

2. Лазебник, Л. Б. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами/Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская, И. А. Морозов и др.//Тер. арх.— 2003.— № 8.— С. 51-55.

3. Холестероз желчного пузыря (патологическая анатомия, клиника, диагностика): Методические рекомендации. — 2001. — 27 с.

4. Петухов, В. А. Дислипопротеидемия и ее коррекция при об-литерирующем атеросклерозе: дис.... докт. мед. наук/В. А. Петухов. — М., 1995.

5. Подымова, С. Д. Болезни печени/С. Д. Подымова. — М.: Медицина, 2005. — 767 с.

6. Сусеков, А. В. Гиперлипидемия — современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции / А. В. Сусеков // Рос. мед. журн. — 2003. — Т. 11, № 5. — С. 267-271

7. Шевченко, О. П. Статины — ингибиторы ГМГ КоА-редукта-зы/О. П. Шевченко, А. О. Шевченко. — М.: Реафарм, 2003. — 115 с.

8. Burt, A. D. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohep-atitis/ A.D. Burt, A.Mutton, C.P. Day //Semin Diagh Pathol. — 1998. — № 4. — P. 246-258.

9. Clain, D. J. Fatty liver disease in morbid obesity/D. J. Clain, J. H. Lefkowitch//Gastroenterol. Clin. North. Am. — 1987. — Vol.

16. — P. 239-252.

10. Filippone, A. Hepatic steatosis: combinet echography-computerized tomography imaging/A. Filippone, V. Di Giando-menico, E. Di Giandomenico et al.//Radiol Med. — 1991. — № 1-2. — P. 16-21.

11. Kuntz, E. Fatty liver — a morphological and clinical review/E. Kuntz//Med. Welt. — 1999. — Vol. 50. — P. 406 -413.

12. Lee, R. G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients / R.G. Lee // Hum. Pathol.— 1989.— Vol. 20.—

P. 594- 598.

13. Lieber, C. S. Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis, cirrhosis and their interrelatioships/C. S. Li-eber//Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1975. — Vol. 252, № 25. -P. 63-84.

14. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease/J. Ludwig, T. R. Vig-

giano, D. B. McGill et al.//Mayo Clin. Proc. — 1980. — Vol. 55. — P. 434-438.

15. Thaler, H. Fatty liver/H. Thaler//Tokai J. Exp. Clin. Med. — 1980. — Vol. 5, № 2. — P. 233-242.

16. Thaler, H. Relation of steatosis to cirrhosis/H. Thaler//Clin. Gastroenterol.— 1975. — Vol. 5, № 2. — P. 273-280.

17. Viteri, A. L. Alcohol and liver diseas/A. L. Viteri, T. N. Tongedaht//Post. Med. — 1977. — Vol. 65, № 5. — P. 184 - 189.

4>

лауреаты премий

winners of scientific competitions