КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ СЕРЬЕЗНЫХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЯВЛЕНИЙ
COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING SERIOUS ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/913216, поданной 6 декабря 2013 г., №61/914938, поданной 11 декабря 2013 г., №61/984580, поданной 25 апреля 2014 г., и №14/322810, поданной 2 июля 2014 г., содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Сердечно-сосудистое заболевание ("ССЗ") включает в себя заболевания сердца, и представляет собой класс заболеваний, которые затрагивают сердце, кровеносные сосуды (артерии, капилляры и вены) или и то и другое. Термин сердечно-сосудистое заболевание относится к любому заболеванию, которое влияет на сердечно-сосудистую систему, и главным образом к заболеваниям сердца, сосудистым заболеваниям головного мозга и почек, а также заболеваниям периферических артерий. Причины сердечно-сосудистых заболеваний разнообразны, но наиболее распространенными являются атеросклероз и/или гипертония.
[0003] Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти номер один во всем мире. В соответствии с Информационным бюллетенем ВОЗ №317 от марта 2013 года, было установлено что, 17,3 миллиона человек умерли от ССЗ в 2008 году, что составляет 30% всех случаев смерти во всем мире. Из этих смертей, как было установлено, 7,3 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,2 миллиона в результате инсульта. Число людей, умирающих от ССЗ, главным образом от заболеваний сердца и инсульта, к 2030 году увеличится до 23,3 миллионов. Согласно прогнозам, ССЗ останутся единственной главной причиной смерти. Таким образом, существует потребность в разработке новых способов лечения ССЗ.
[0004] Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления ("МАСЕ") включают три основных показателя: нефатальный инфаркт миокарда ("ИМ"), нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин. Данные серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления представляют собой серьезные ишемические явления и широко используются как конечные точки в испытаниях с сердечно-сосудистыми исходами.
[0005] С учетом вышеизложенного, существует потребность в разработке эффективного лечения для снижения риска МАСЕ у пациентов с повышенным риском МАСЕ.
2
[0006] Ожирение определяют в терминах индекса массы тела (ИМТ). ИМТ вычисляют как массу тела (кг)/[рост (м)]. В соответствии с рекомендациями Центров по контролю и профилактике заболеваний США (ЦКПЗ) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для взрослых людей старше 20 лет ИМТ классифицируется следующим образом: ниже 18,5 считается недостаточной массой тела, 18,5-24,9 считается нормальной, 25,0-29,9 считается избыточной массой тела и 30,0 и выше считается ожирением (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).
[0007] В большинстве клинических исследований препаратов против ожирения исключаются люди с диабетом 1 или 2 типа и другими серьезными заболеваниями, такими как повышенный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ). Таким образом, существует потребность в разработке эффективных препаратов для лечения ожирения для данных групп пациентов с риском.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Некоторые варианты реализации, раскрытые в настоящем документе, относятся к композициям, наборам, применениям, системам и способам снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), содержащим налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли. Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта с повышенным риском серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ), включающий: идентификацию субъекта с повышенным риском МАСЕ; и введение субъекту количества налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемой соли, эффективного для снижения указанного повышенного риска.
[0009] Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта, включающий: идентификацию субъекта с наличием и с риском возникновения нестабильной стенокардии; и снижение риска инфаркта миокарда или риска смерти от сердечно-сосудистого явления путем введения субъекту эффективного количества налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемой соли, эффективного для снижения указанного повышенного риска.
[0010] Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта, включающий: назначение субъекту курса лечения, включая повторяющиеся введения налтрексона и бупропиона в течение периода по меньшей мере 10 дней; и консультирование субъекта или предоставление информации субъекту, что лечение данным соединением может снизить риск серьезного неблагоприятного сердечнососудистого явления.
[0011] Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта, включающий: идентификацию субъекта с риском одного или более неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений; и повторяющееся введение субъекту налтрексона и бупропиона по протоколу, при котором уменьшается риск одного или более неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений.
[0012] Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта, включающий идентификацию субъекта, для которого не известно наличие повышенного риска серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ) по сравнению с другими субъектами аналогичного возраста, расы или пола, но желающих снизить риск МАСЕ; и повторяющееся введение субъекту налтрексона и бупропиона по протоколу, при котором уменьшается риск МАСЕ.
[0013] Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта, включающий: идентификацию субъекта, получающего стандартное лечение фармацевтическими препаратами для по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания или диабета, и введение субъекту в качестве дополнения к стандартному лечению фармацевтическими препаратами эффективного количества налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей для снижения риска МАСЕ у субъекта.
[0014] Один вариант реализации представляет собой способ лечения субъекта, включающий: идентификацию субъекта, получающего стандартное лечение фармацевтическими препаратами от депрессии, и введение субъекту в качестве дополнения к стандартному лечению фармацевтическими препаратами эффективного количества налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей и антидепрессанта для снижения риска МАСЕ у субъекта.
[0015] Один вариант реализации представляет собой способ предоставления лекарственного средства, включающий: назначение субъекту множества отдельных дозированных единиц налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемой соли; и консультирование субъекта, что курс лечения данным соединением или его солью снижает риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений.
[0016] Один вариант реализации представляет собой способ предоставления лекарственного средства, включающий: предоставление контейнера дистрибьютору, аптеке, медицинскому работнику или пациенту, где указанный контейнер содержит множество отдельных дозированных единиц налтрексона и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; и предоставление дистрибьютору, аптеке, медицинскому работнику или пациенту письменной информации о том, что курс лечения данным соединением или его солью может снизить риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений.
[0017] Один вариант реализации представляет собой способ сбыта соединения, включающий: консультирование потенциальных медицинских работников, которые могут назначать рецептурные препараты налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли, что курс лечения соединением или его солью снижает риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений; и снабжение лекарственными формами с однократной дозой соединения или его соли для продажи пациентам, которым медицинский работник назначил соединение или его соль.
[0018] Некоторые варианты реализации настоящего раскрытия относятся к способам для предотвращения или задержки начала серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, включающие: выбор для лечения субъекта, который в настоящее время не имеет повышенного риска МАСЕ; и введение указанному субъекту количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли.
2
2
[0019] Некоторые варианты реализации настоящего раскрытия относятся к способам для лечения избыточного веса и ожирения с использованием налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей у субъекта с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов или повышенным риском МАСЕ. В некоторых вариантах реализации субъект (например, пациент или группа пациентов), которого лечат с помощью способов, раскрытых в настоящем документе, имеет избыточный вес или ожирение и повышенный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. В некоторых вариантах реализации субъект имеет одну или более характеристик во время лечения, выбранных из подгрупп, описанных в таблице 8. В некоторых вариантах реализации субъект имеет диабет 2 типа в течение менее чем 6 лет. В некоторых вариантах реализации субъект является постоянным курильщиком, необязательно не имеет диабета 2 типа. В некоторых вариантах реализации субъект имеет риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, но не имеет диабета 2 типа. В некоторых вариантах реализации субъект старше 65 лет. В некоторых вариантах реализации субъект является мужчиной. В некоторых вариантах реализации субъект не относится к европеоидной расе. В некоторых вариантах реализации субъект имеет категорию ИМТ≥35 кг/м и менее чем 40 кг/м. В некоторых вариантах реализации субъект не имеет диабета 2 типа или не принимает любые противодиабетические лекарственные средства, например, инсулин, метформин или тиазолидинедионы. В некоторых вариантах реализации субъект имеет почечную недостаточность, характеризующуюся СКФ≥90 мл/мин. В некоторых вариантах реализации субъект в настоящее время применяет один или более бета-блокаторов. В некоторых вариантах реализации субъект в настоящее время применяет один или более диуретиков. В некоторых вариантах реализации субъект не применяет одно или более сопутствующее лекарственное средство из блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). В некоторых вариантах реализации субъект в настоящее время применяет один или более блокаторов кальциевых каналов. В некоторых вариантах реализации субъект в настоящее время применяет одно или более лекарственных средств, выбранных из агонистов рецепторов ГПП-1, ингибиторов ДПП-4 или сульфонилмочевины. В некоторых вариантах реализации субъект в настоящее время применяет один или более ингибиторов обратного захвата серотонина. В некоторых вариантах реализации субъект не имеет депрессии или в настоящее время не применяет лекарственные средства против депрессии.
[0020] В некоторых вариантах реализации способы, описанные в настоящем документе, снижают риск неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений. В некоторых вариантах реализации способы, описанные в настоящем документе, снижают риск МАСЕ. В некоторых вариантах реализации способы снижают прогнозируемую тяжесть неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. В некоторых вариантах реализации способы понижают прогнозируемую смертность от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. В некоторых вариантах реализации способы повышают прогнозируемую продолжительность жизни субъекта. В некоторых вариантах реализации способы повышают прогнозируемый период времени между неблагоприятными сердечно-сосудистыми явлениями. В некоторых вариантах реализации способы повышают эффективность вмешательства в сердечно-сосудистую систему субъекта. В некоторых вариантах реализации способы благоприятно модулируют диагностический показатель, предвестник серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. В некоторых вариантах реализации способы понижают прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания.
[0021] В некоторых вариантах реализации субъект имеет диабет II типа (СД2). В некоторых вариантах реализации субъект имеет существующее сердечно-сосудистое заболевание. В некоторых вариантах реализации субъект имеет застойную сердечную недостаточность. В некоторых вариантах реализации субъект имеет семейный анамнез сердечно-сосудистого заболевания. В некоторых вариантах реализации субъект является курильщиком. В некоторых вариантах реализации субъект генетически предрасположен к сердечно-сосудистому заболеванию. В некоторых вариантах реализации субъект имеет или имел сердечную аритмию. В некоторых вариантах реализации субъект имеет или имел мерцательную аритмию, вентрикулярную фибрилляцию или тахиаритмию. В некоторых вариантах реализации субъект не имеет синусовую тахикардию. В некоторых вариантах реализации субъект имеет нестабильную стенокардию. В некоторых вариантах реализации субъект имеет гипертонию. В некоторых вариантах реализации субъект имеет избыточный вес. В некоторых вариантах реализации субъект имеет ожирение. В некоторых вариантах реализации субъект имел инсульт. В некоторых вариантах реализации субъект имеет аневризму. В некоторых вариантах реализации субъект имеет повышенный риск инсульта. В некоторых вариантах реализации субъект имеет повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень ЛПНП и/или низкий уровень ЛПВП.
[0022] В некоторых вариантах реализации субъект одновременно не принимает статин. В некоторых вариантах реализации субъект выбран как имеющий характеристики, перечисленные в таблице 5, 6 и/или 8. В некоторых вариантах реализации субъект не является постоянным курильщиком.
[0023] В некоторых вариантах реализации неблагоприятное сердечнососудистое явление представляет собой смерть по сердечно-сосудистой причине, нефатальный инфаркт миокарда, сердечную аритмию или нефатальный инсульт. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой смерть по сердечно-сосудистой причине. В некоторых вариантах реализации смерть по сердечно-сосудистой причине включает в себя смерть в результате фатального инфаркта миокарда и инсульта. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой нефатальный инсульт. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление представляет собой нефатальный инфаркт миокарда. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление включает в себя фатальный и нефатальный инсульт. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление включает в себя сердечную аритмию. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое явление включает в себя фатальный и нефатальный инфаркт миокарда. В некоторых вариантах реализации серьезное неблагоприятное сердечнососудистое явление дополнительно включает в себя прогрессирование от нестабильной стенокардии до инфаркта миокарда или смерти.
[0024] В некоторых вариантах реализации один или оба из налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемую соль вводят в составе с замедленным высвобождением.
[0025] В некоторых вариантах реализации указанного субъекта лечат в течение по меньшей мере 12 недель. В некоторых вариантах реализации указанного субъекта лечат в течение по меньшей мере 20 недель. В некоторых вариантах реализации указанного субъекта лечат в течение по меньшей мере 26 недель. В некоторых вариантах реализации указанного субъекта лечат в течение по меньшей мере 52 недель. В некоторых вариантах реализации указанного субъекта лечат в течение по меньшей мере 78 недель. В некоторых вариантах реализации указанного субъекта лечат в течение по меньшей мере 104 недель.
[0026] В некоторых вариантах реализации показатели жизненно важных функций субъекта не изменяются более чем на 10% или 5% во время курса лечения. В некоторых вариантах реализации показатель жизненно важных функций выбран из группы давления крови, систолического давления крови, диастолического давления крови и/или частоты сердечных сокращений.
[0027] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают способы, при которых субъект лечат в соответствии со стандартным лечением при помощи существующих лекарственных средств, включая лекарственные средства для лечения диабета, дислипидемии и гипертонии. Таким образом, варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают введение Налтрексона SR / Бупропиона SR субъекту, который подвергается риску МАСЕ и которого лечат в соответствии со стандартным лечением при помощи лекарственных средств против диабета, дислипидемии и гипертонии. Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, также включают введение Налтрексона SR / Бупропиона SR субъекту, который принимает лекарственные средства против диабета, дислипидемии и гипертонии. В некоторых вариантах реализации субъект одновременно принимает лекарственное средство для регулирования одного или более из сердечнососудистого состояния или диабета. В некоторых вариантах реализации субъект одновременно принимает одно или более лекарственных средств для регулирования одного или более из гипертонии, дислипидемии или состояния, связанного с уровнем глюкозы в крови. В некоторых вариантах реализации субъект одновременно принимает лекарственное средство для регулирования депрессии. В некоторых вариантах реализации субъекту вводят налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли, и одно или более дополнительных фармацевтических соединений, при этом комбинация выбрана из комбинаций, перечисленных в таблицах 1-3. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают совместное введение эффективного количества соединения-антидепрессанта. В некоторых вариантах реализации соединение-антидепрессант было одобрено для использования как антидепрессант государственным органом, который определяет безопасность и эффективность лекарственных средств. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают совместное введение эффективного количества соединения-антидепрессанта, выбранного из селективного ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, антагониста и ингибитора обратного захвата серотонина, агониста TAAR1, трициклического антидепрессанта, тетрациклического антидепрессанта или ингибитора моноаминоксидазы. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают совместное введение эффективного количества селективного ингибитора обратного захвата серотонина.
[0028] В некоторых вариантах реализации обследование субъекта осуществляют независимо по одной или более из следующих характеристик пациента: вес; обхват талии; пол; возраст до 45 лет; давление крови; наличие инфаркта миокарда, задокументированного в анамнезе > 3 месяцев перед указанным обследованием; коронарная реваскуляризация в анамнезе; каротидная или периферическая реваскуляризация в анамнезе; стенокардия с ишемическими изменениями; изменения ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой; позитивное исследование визуализации сердца; лодыжечно-плечевой индекс < 0,9 в течение 2 лет перед указанной идентификацией; или > 50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение 2 лет перед указанной идентификацией.
[0029] В некоторых вариантах реализации субъект не страдает ожирения. В некоторых вариантах реализации субъект не имеет избыточного веса. В некоторых вариантах реализации субъект не является частью программы управления весом во время лечения. В некоторых вариантах реализации вес субъекта не контролируют во время курса лечения. В некоторых вариантах реализации субъект принимает участие в программе управления весом во время лечения. В некоторых вариантах реализации вес субъекта контролируют во время курса введения.
2
2
[0030] В некоторых вариантах реализации субъект в возрасте от 18 до 44 лет. В некоторых вариантах реализации субъект старше 44 лет. В некоторых вариантах реализации субъект не является женщиной в возрасте от 18 до 49 лет. В некоторых вариантах реализации субъект является женщиной в возрасте от 18 до 49 лет. В некоторых вариантах реализации субъект имеет индекс массы тела < 27 кг/м. В некоторых вариантах реализации субъект имеет индекс массы тела по меньшей мере 27 кг/м. В некоторых вариантах реализации субъект является женщиной с обхватом талии < 88 см. В некоторых вариантах реализации субъект является женщиной с обхватом талии по меньшей мере 88 см. В некоторых вариантах реализации субъект является мужчиной с обхватом талии < 102 см. В некоторых вариантах реализации субъект является мужчиной с обхватом талии по меньшей мере 102 см.
[0031] В некоторых вариантах реализации субъект имеет диабет 2 типа или подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого заболевания. В некоторых вариантах реализации субъект не имеет диабета 2 типа или подтвержденного диагноза сердечнососудистого заболевания. В некоторых вариантах реализации субъект имеет или подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого заболевания или высокую вероятность сердечно-сосудистого заболевания, и при этом субъект имеет по меньшей мере одно из: наличие инфаркта миокарда, задокументированного в анамнезе > 3 месяцев перед указанным обследованием; коронарной реваскуляризации в анамнезе; каротидной или периферической реваскуляризации в анамнезе; стенокардии с ишемическими изменениями; изменений ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой; позитивного исследования визуализации сердца; лодыжечно-плечевого индекса < 0,9 в течение 2 лет перед указанной идентификацией; или > 50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение 2 лет перед лечением. В некоторых вариантах реализации субъект имеет или подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого заболевания или высокую вероятность сердечно-сосудистого заболевания, и при этом субъект не имеет по меньшей мере одного из: наличие инфаркта миокарда, задокументированного в анамнезе > 3 месяцев перед указанным обследованием; коронарной реваскуляризации в анамнезе; каротидной или периферической реваскуляризации в анамнезе; стенокардии с ишемическими изменениями; изменений ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой; позитивного исследования визуализации сердца; лодыжечно-плечевого индекса < 0,9 в течение 2 лет перед указанной идентификацией; или>50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение 2 лет перед лечением. В некоторых вариантах реализации субъект имеет диабет 2 типа и не более одного из: гипертонии > 145/95 мм рт. ст., дислипидемии, требующей фармакотерапии, низкого уровня ЛПВП, задокументированного в течение предшествующих 12 месяцев, или является постоянным табакокурилыциком.
[0032] В некоторых вариантах реализации субъект имеет мерцательную аритмию в анамнезе. В некоторых вариантах реализации субъект имел инфаркт миокарда за 3 месяца перед лечением данными способами. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе стенокардию степени III или степени IV в соответствии со схемой классификации Канадского кардиологического общества. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе цереброваскулярное заболевание. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе инсульт. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе тахикардию за исключением синусовой тахикардии. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе синусовую тахикардию. В некоторых вариантах реализации субъект имеет плановую бариатрическую хирургию, операцию на сердце или коронарную ангиопластику.
[0033] В некоторых вариантах реализации субъект не имеет в анамнезе припадки, черепную травму или состояние, которое предрасполагает субъект к припадкам. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе припадки, черепную травму или состояние, которое предрасполагает субъект к припадкам. В некоторых вариантах реализации субъект имеет в анамнезе мании, текущий диагноз активного психоза, текущий диагноз активной булимии или текущий диагноз нервной анорексии. В некоторых вариантах реализации субъект не имеет в анамнезе мании, текущего диагноза активного психоза, текущего диагноза активной булимии или текущего диагноза нервной анорексии.
[0034] В некоторых вариантах реализации прогнозируемая продолжительность жизни субъекта составляет менее 4 лет. В некоторых вариантах реализации прогнозируемая продолжительность жизни субъекта составляет по меньшей мере 4 года.
[0035] В некоторых вариантах реализации оба налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли находятся в форме с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах реализации субъект не проинструктирован прекращать прием налтрексона и бупропиона, если давление крови повышается на величину, которая составляет 10 мм рт. ст. или более. В некоторых вариантах реализации налтрексон и бупропион вводят один, два, три или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах реализации налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе 4-50 мг. В некоторых вариантах реализации бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе 50-400 мг.
[0036] В некоторых вариантах реализации способы снижают по меньшей мере одно из: риска одного или более серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ) у субъекта; прогнозируемую тяжесть неблагоприятного сердечно-сосудистого явления; прогнозируемую смертность от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления и их комбинации, при этом снижение риска, прогнозируемой тяжести или прогнозируемой смертности составляет снижение по меньшей мере или по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% относительно субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления или прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона.
[0037] В некоторых вариантах реализации способы эффективны для снижения прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, и при этом снижение прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания представляет собой снижение по меньшей мере или по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания, относительно субъекта с таким же уровнем прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона.
[0038] В некоторых вариантах реализации способы эффективны для повышения прогнозируемой продолжительности жизни субъекта или для повышения прогнозируемого периода времени до следующего появления неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, и где повышение составляет по меньшей мере или по меньшей мере примерно 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 14 месяцев, 16 месяцев, 18 месяцев, 20 месяцев или 24 месяца, относительно субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона.
[0039] В некоторых вариантах реализации способы повышают эффективность сердечно-сосудистого вмешательства у субъекта, при этом повышение составляет по меньшей мере или по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% относительно ожидаемой эффективности сердечно-сосудистого вмешательства у субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, получающего такое же сердечно-сосудистое вмешательство, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона.
[0040] В некоторых вариантах реализации способы благоприятно модулируют диагностический показатель, предвестник серьезного неблагоприятного сердечнососудистого явления, при этом благоприятная модуляция составляет по меньшей мере или по меньшей мере примерно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% относительно диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления у субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона.
[0041] В некоторых вариантах реализации снижение риска или улучшение исхода достигается менее чем за 16 недель лечения, после 16 недель лечения, менее чем за 20 недель лечения, менее чем за 24 недели лечения, менее чем за 28 недель лечения или менее чем за 52 недели лечения.
[0042] В некоторых вариантах реализации субъект не потерял более 5%, 4%, 3%, 2%, 1% от массы тела. В некоторых вариантах реализации снижение риска МАСЕ или достигается улучшение исхода и субъект не потерял более 5%, 4%, 3%, 2%, 1% от массы тела.
[0043] В некоторых вариантах реализации давление крови субъекта не изменяется более чем на 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или 0,5%. В некоторых вариантах реализации давление крови субъекта повышается на 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4% или 5%. В некоторых вариантах реализации давление крови представляет собой систолическое давление крови, диастолическое давление крови или и то и другое. В некоторых вариантах реализации давление крови измеряют после 2, 8, 16, 20, 24, 26, 28, 30 или 52 недель лечения. В некоторых вариантах реализации изменение давления крови измеряют относительно исходного уровня пред лечением.
[0044] В некоторых вариантах реализации способы могут увеличивать время до первого наступления одного или более случаев, выбранных из группы, состоящей из: МАСЕ, четырехточечного расширенного МАСЕ, пятиточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, нефатального ИМ, инсульта, фатального инсульта, нефатального инсульта, нефатальной ГНСК (госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), процедуры коронарной реваскуляризации и/или смерти от любой причины.
[0045] В некоторых вариантах реализации неблагоприятный исход представляет собой одно или более явлений, выбранных из группы, состоящей из: МАСЕ, четырехточечного расширенного МАСЕ, пятиточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, нефатального ИМ, инсульта, фатального инсульта, нефатального инсульта, нефатальной ГНСК (госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), процедуры коронарной реваскуляризации и/или смерти от любой причины.
[0046] Один вариант реализации представляет собой налтрексон и бупропион для применения в любом из указанных выше способов. Один вариант реализации представляет собой применение налтрексона и бупропиона для снижения риска серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. Один вариант реализации представляет собой применение налтрексона и бупропиона для получения лекарственного средства для снижения риска серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. Один вариант реализации представляет собой применение налтрексона и бупропиона для получения лекарственного средства для снижения риска серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, в котором соединение предназначено для использования в соответствии со способом, изложенным в любом из предыдущих пунктов. В некоторых вариантах реализации налтрексон и/или бупропион, или их фармацевтически приемлемые соли, находятся в форме с замедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0047] На фигуре 1 представлено графическое изображение дизайна клинического исследования из примеров 1 и 2.
[0048] На фигуре 2 показано время до первого серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ) у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0049] На фигуре 3 показано процентное изменение массы тела по сравнению с исходным значением с течением времени у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) и плацебо в варианте реализации.
[0050] На фигуре 4 показано время до первого четырехточечного расширенного серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явление (МАСЕ) у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0051] На фигуре 5 показано время до смерти по сердечно-сосудистой причине у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0052] На фигуре 6 показано время до первого инфаркта миокарда у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0053] На фигуре 7 показано время до первого инсульта у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0054] На фигуре 8 показано время до смерти от любой причины у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0055] На фигуре 9 показано время до первого пятиточечного расширенного серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ) у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0056] На фигуре 10 показано среднее изменение систолического давления крови по сравнению с исходным значением с течением времени у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
[0057] На фигуре 11 показано среднее изменение диастолического давления крови по сравнению с исходным значением с течением времени у пациентов, получавших налтрексон и бупропион (NB32) или плацебо в варианте реализации.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0058] Комбинация налтрексона SR и бупропиона SR (Contrave, или NB) в настоящее время разрабатывается Orexigen Therapeutics, Inc. для снижения массы тела и поддержания потери массы тела у индивидуумов с избыточным весом и ожирением. Для изучения риска МАСЕ у субъектов с избыточным весом и ожирением, получавших налтрексон и бупропион, проводили двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование для исключения излишнего сердечно-сосудистого (СС) риска у субъектов с избыточным весом и ожирением с повышенным риском неблагоприятных СС исходов. Данное исследование, описанное в примере 1, было необходимо провести согласно требованию Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) перед одобрением Contrave, так как активные ингредиенты в Contrave, в частности, бупропион, как известно, повышают давление крови. FDA было обеспокоено тем, что увеличение давления крови, приемлемое для популяции в целом, приведет к недопустимому увеличению неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в группе пациентов с избыточным весом/ожирением. Таким образом, пациенты с повышенным риском МАСЕ получали Contrave или плацебо для определения того, приводит ли Contrave к недопустимому увеличению неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.
[0059] В примере 2 ниже обобщены некоторые результаты данного клинического исследования, демонстрирующего, что лечение Налтрексоном SR / Бупропионом SR понижает возникновение МАСЕ у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска. Вкратце, меньшее число субъектов в группе лечения Налтрексоном SR / Бупропионом SR испытали явление МАСЕ по сравнению с плацебо.
[0060] Например, благоприятные результаты наблюдались в группе пациентов с избыточным весом/ожирением с риском МАСЕ, которые имели сердечную аритмию, и в группе пациентов с избыточным весом/ожирением с риском МАСЕ, которые были охарактеризованы как имеющие депрессию, при этом некоторые такие субъекты, получали лечение антидепрессантами, например, селективными ингибиторами обратного захвата серина (СИОЗС), в соответствии со стандартным лечением для лечения депрессии. Благоприятные результаты также наблюдались в группе пациентов с избыточным весом/ожирением с риском МАСЕ, которых успешно лечили в соответствии со стандартным лечением при помощи существующих лекарственных средств, некоторые из которых, как известно, снижают риск МАСЕ, включая лекарственные средства для лечения диабета, дислипидемии и гипертонии.
Субъекты
[0061] Термин "субъект" относится к индивидууму, предпочтительно к человеку, имеющему медицинское показание, или принимающему или являющемуся кандидатом на получение медикаментозного лечения. По отношению к людям данный термин часто используется синонимично с термином "пациент". В некоторых вариантах реализации субъект, которого лечат с помощью способов, раскрытых в настоящем документе, имеет избыточный вес или ожирение и повышенный риск серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ). В некоторых вариантах реализации МАСЕ представляет собой смерть по сердечно-сосудистой причине, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. В некоторых вариантах реализации субъект с избыточным весом или ожирением с повышенным риском МАСЕ имеет одну или более характеристик или страдает от одного или более из: сердечнососудистого заболевания (ССЗ) в анамнезе; текущего подтвержденного диагноза или высокой вероятности ССЗ; диабета 1 типа; диабета 2 типа; дислипидемии, например, повышенного уровня триглицеридов, повышенного уровня ЛПНП или низкого уровня ЛПВП; гипертонии; курильщик в прошлом или постоянный курильщик; семейного анамнеза ССЗ; генетической предрасположенности к ССЗ; нестабильной стенокардии; сердечной аритмии; мерцательной аритмии; застойной сердечной недостаточности; и инсульта.
2
2
[0062] В некоторых вариантах реализации субъект с повышенным риском МАСЕ имеет ИМТ ≥27 кг/м и ≤50 кг/м. В некоторых вариантах реализации субъект с повышенным риском МАСЕ представляет собой мужчину по меньшей мере в возрасте 50 лет, и который имеет обхват талии ≥ 102 см. В некоторых вариантах реализации субъект с повышенным риском МАСЕ представляет собой женщину по меньшей мере в возрасте 45 лет, и которая имеет обхват талии ≥ 88 см.
[0063] В некоторых вариантах реализации субъект с избыточным весом или ожирением, который имеет повышенный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого (СС) явления или МАСЕ, включает субъектов, имеющих одно или более следующих условий:
(a) сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) (подтвержденный диагноз или повышенный риск ССЗ) необязательно с по меньшей мере одним из следующего: инфаркта миокарда, задокументированного в анамнезе >3 месяцев перед скринингом или обследованием; коронарной реваскуляризации в анамнезе (например, операцию аортокоронарного шунтирования, установки стента, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или лазерной атерэктомии); каротидной или периферической реваскуляризации в анамнезе (например, каротидную эндартерэктомию, атерэктомию при атеросклерозе нижних конечностей, лечение аневризмы брюшной аорты, бедренное или подколенное шунтирование); стенокардии с ишемическими изменениями (ЭКГ в покое), изменений ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой (GXT), или позитивного исследования визуализации сердца; лодыжечно-плечевого индекса <0,9 (путем простой пальпации) в течение предшествующих 2 лет; и ≥50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение предшествующих 2 лет; и/или
(b) сахарный диабет 2 типа (СД2), необязательно с по меньшей мере двумя из следующего: гипертонии (контролируемой с помощью или без помощи фармакотерапии при <145/95 мм рт. ст.); дислипидемии, требующей фармакотерапии; низкого уровня ЛПВП холестерина (<50 мг/дл у женщин или <40 мг/дл у мужчин), задокументированного в течение предшествующих 12 месяцев; и постоянный табакокурилыцик.
[0064] В некоторых вариантах реализации субъект, которого подвергают лечению, не имеет (т.е., отсутствует) одну или более или все из следующих характеристик: (а) инфаркт миокарда в течение 3 месяцев перед лечением; (b) стенокардию степени III или степени IV в анамнезе в соответствии со схемой классификации Канадского кардиологического общества; (с) цереброваскулярное заболевание в анамнезе; (d) инсульт в анамнезе; (е) тахикардию за исключением синусовой тахикардии в анамнезе; (f) плановую бариатрическую хирургию, операцию на сердце или коронарную ангиопластику; (g) припадки, черепную травму или состояние, которое предрасполагает субъект к припадкам в анамнезе; (h) мании, текущий диагноз активного психоза, текущий диагноз активной булимии или текущий диагноз нервной анорексии в анамнезе; или (i) состояние с прогнозируемой продолжительностью жизни менее 4 лет.
[0065] В некоторых вариантах реализации субъект с повышенным риском неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода характеризуется как субъект, для которого вероятность неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода, в некоторых вариантах реализации, особенно при МАСЕ, составляет по меньшей мере или по меньшей мере примерно на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% больше, чем вероятность неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода или МАСЕ для группы в целом, или для группы, выбранной по возрасту и/или полу.
[0066] В некоторых вариантах реализации субъект имеет сердечную аритмию. Например, субъект может иметь повышенный риск МАСЕ и иметь сердечную аритмию. В некоторых вариантах реализации аритмия представляет собой мерцательную аритмию, вентрикулярную фибрилляцию или тахиаритмию. В некоторых вариантах реализации аритмия не является синусовой тахикардией. В некоторых вариантах реализации субъект характеризуется как имеющий депрессию. В некоторых вариантах реализации депрессия носит хронический характер и не является острой или недавно возникшей депрессией. Например, субъект можно охарактеризовать как имеющий депрессию и имеющий повышенный риск МАСЕ. В некоторых вариантах реализации субъект с депрессией принимает антидепрессант, например, селективный ингибитор обратного захвата серина (СИОЗС) в соответствии со стандартным лечением для лечения депрессии. В некоторых вариантах реализации субъект лечат в соответствии со стандартным лечением при помощи существующих лекарственных средств, некоторые из которых, как известно, снижают риск МАСЕ, включая лекарственные средства для лечения диабета, дислипидемии и гипертонии. Например, субъект может иметь повышенный риск МАСЕ и может принимать стандартные препараты для лечения диабета, дислипидемии или гипертонии.
2
2
2
2
2
[0067] В некоторых вариантах реализации субъект или группа пациентов выбраны на основании характеристик, перечисленных в таблице 5, 6 и/или 8. В некоторых таких вариантах реализации субъект имеет одну или более характеристик во время лечения, выбранных из подгрупп, описанных в таблице 8, в предпочтительном варианте реализации точечная оценка коэффициента риска для подгруппы выбрана из менее чем примерно 0,85, менее чем примерно 0,8, менее чем примерно 0,75, менее чем примерно 0,70 или менее чем примерно 0,65; более предпочтительно коэффициент риска выбран из менее чем примерно 0,60, менее чем примерно 0,55, менее чем примерно 0,50, менее чем примерно 0,45, менее чем примерно 0,40, менее чем примерно 0,35, менее чем примерно 0,30, менее чем 0,25, менее чем 0,20, менее чем 0,15 или менее чем 0,10. В некоторых вариантах реализации субъект или группа пациентов имеют одну или более из следующих характеристик: страдают от СС заболевания; страдают от СС заболевания без СД2; страдают от СС заболевания с СД2; страдают от СД2; страдают от СД2 без СС заболевания; постоянные курильщики; в настоящее время не курят; страдают от гипертонии; страдают от дислипидемии; не страдают от гипертонии; не страдают от дислипидемии; ИМТ<35 кг/м; ИМТ≥35 кг/м и <40 кг/м; ИМТ≥40 кг/м; в настоящее время принимают одно или более лекарственных средств, выбранных из антигипертензивных препаратов (включая, но не ограничиваясь: бета-блокаторы, диуретики, ИАПФ/БРА, блокаторы кальциевых каналов); липид-модифицирующих препаратов (включая, но не ограничиваясь, статины и не являющиеся статинами); противодиабетических препаратов (включая, но не ограничиваясь, инсулин, тиазолидинедионы, метформин, ГПП-1/ДПП-1У, сульфонилмочевину); антидепрессанты (включая, но не ограничиваясь СИОЗС, не-СИОЗС); продолжительность СД2<6 лет; продолжительность СД2≥6 лет. В некоторых вариантах реализации субъект или группа пациентов в настоящее время не принимает статины. В некоторых вариантах реализации субъект или группа пациентов являются постоянными курильщиками. В некоторых вариантах реализации субъект или группа пациентов имеют продолжительность СД2<6 лет. В некоторых вариантах реализации субъект или группа пациентов имеет ИМТ<40 кг/м.
2
2
[0068] В некоторых таких вариантах реализации субъект является постоянным курильщиком, необязательно не имеет диабета 2 типа. В некоторых таких вариантах реализации субъект имеет диабет 2 типа в течение менее чем 6 лет. В некоторых таких вариантах реализации субъект в настоящее время применяет одно или более лекарственных средств, выбранных из агонистов рецепторов ГПП-1 или ингибиторов ДПП-4. В некоторых таких вариантах реализации субъект имеет категорию ИМТ≥35 кг/м и менее чем 40 кг/м. В некоторых таких вариантах реализации субъект не принимает любые противодиабетические лекарственные средства. В некоторых таких вариантах реализации субъект является мужчиной. В некоторых таких вариантах реализации субъект не принимает метформин. В некоторых таких вариантах реализации субъект старше 65 лет. В некоторых вариантах реализации вышеуказанные характеристики являются дополнением к субъекту из группы пациентов с избыточным весом или ожирением, и предпочтительно с повышенным риском неблагоприятного сердечно-сосудистого явления или с повышенным риском МАСЕ.
2
[0069] В некоторых вариантах реализации субъект не имеет одну или более из следующих характеристик: в настоящее время не принимает какие-либо липид-модифицирующие препараты, в настоящее время принимает метформин, имеет категорию HbAlc менее чем 7%, имеет диабет в течение 6 или более лет в момент лечения, и имеет ИМТ>40 кг/м.
Способы
[0070] Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают способы снижения прогнозируемой вероятности неблагоприятного сердечнососудистого явления у субъекта, при этом способы включают введение субъекту (или группе субъектов) количества налтрексона и бупропиона, или их фармацевтически приемлемой соли, эффективного для снижения прогнозируемой вероятности неблагоприятного сердечно-сосудистого явления у субъекта (или группы субъектов). Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, также включают способы лечения субъекта от избыточного веса или ожирения, включающие выбор субъекта с избыточным весом или ожирением, предпочтительно с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов или явлений, включая МАСЕ. Как предложено в настоящем документе, было обнаружено, что риск неблагоприятного сердечно-сосудистого явления может быть снижен у субъекта или группы субъектов путем введения налтрексона и бупропиона субъекту или группе субъектов. Это особенно это относится субъектам, которые были определены как имеющие повышенный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. Однако, еще более "нормальных" субъектов, для которых не известно наличие повышенного риска, также можно лечить и они могут получать выгоду от снижения прогнозируемой вероятности МАСЕ.
[0071] Следует отметить, что снижение или уменьшение риска наиболее легко отметить при наблюдении группы субъектов, проходящих лечение. Таким образом, например, можно наблюдать снижение прогнозируемой вероятности или риска МАСЕ в популяции путем сравнения фактического МАСЕ в этой обработанной популяции к сопоставимой необработанной популяции. Как используется в настоящем документе, тот же вывод можно сделать для лечения индивидуума или субъекта, попадающего в категорию группы риска или повышенного риска, даже если жесткие статистические корреляции невозможно продемонстрировать для случая, когда n=1. Тем не менее, считается что, вероятность МАСЕ для отдельного субъекта быть уменьшена, если она статистически уменьшается у любой группы субъектов, к которой принадлежит индивид. Упоминание о снижении или уменьшении вероятности МАСЕ у субъекта следует интерпретировать, как охватывающее снижение для отдельного субъекта и/или снижение риска для группы субъектов, если контексте явно не указано иное.
[0072] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают способы, в которых субъект имеет сердечную аритмию. Сердечная аритмия - это состояние, при котором электрическая активность сердца является нерегулярной или быстрее или медленнее, чем в норме. В некоторых вариантах реализации аритмия представляет собой тахикардию (например, по меньшей мере 100 ударов в минуту); в некоторых вариантах реализации аритмия представляет собой брадикардию (например, менее чем 60 ударов в минуту). В некоторых вариантах реализации аритмия представляет собой нерегулярное сердцебиение. В некоторых вариантах реализации аритмия представляет собой фибрилляцию, такую как мерцательную аритмию или вентрикулярную фибрилляцию. В некоторых вариантах реализации аритмия не является синусовой тахикардией. В некоторых вариантах реализации сердечная аритмия может приводить к остановке сердца или может предрасполагать субъект к инсульту. В примере 2 ниже обобщены некоторые результаты клинического исследования, демонстрирующего, что лечение Налтрексоном SR / Бупропионом SR понижает возникновение МАСЕ у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска, где некоторые из этих субъектов имеют сердечную аритмию. Вкратце, меньшее число субъектов в группе лечения Налтрексоном SR / Бупропионом SR с сердечной аритмией испытали явление МАСЕ по сравнению с плацебо с сердечной аритмией. Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают введение налтрексона и бупропиона субъекту с сердечной аритмией, который подвержен риску МАСЕ.
[0073] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают способы, в которых субъект характеризуется как имеющий депрессию. Например, субъект может быть диагностирован как имеющий клиническую депрессию (большое депрессивное расстройство или иную форму депрессии) или может иметь симптомы, указывающие на клиническую депрессию. В некоторых вариантах реализации субъект с депрессией принимает антидепрессант. В некоторых вариантах реализации антидепрессант представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серина (СИОЗС), который вводят в соответствии со стандартным лечением для лечения депрессии. Антидепрессант может представлять собой одно или более соединений, перечисленных в таблице 3. В примере 2 ниже обобщены некоторые результаты клинического исследования, демонстрирующего, что лечение Налтрексоном SR / Бупропионом SR понижает возникновение МАСЕ у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска, где некоторые из этих субъектов имеют депрессию. Вкратце, меньшее число субъектов в группе лечения Налтрексоном SR / Бупропионом SR с депрессией испытали явление МАСЕ по сравнению с группой плацебо с депрессией. Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают введение налтрексона и бупропиона субъекту с депрессией, который подвержен риску МАСЕ. Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, также включают введение налтрексона и бупропиона субъекту который принимает антидепрессант, предпочтительно СИОЗС, например как антидепрессанты, перечисленные в таблице 3 (не имеет значение, есть ли у субъекта депрессия).
[0074] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают способы, при которых субъект лечат в соответствии со стандартным лечением при помощи существующих лекарственных средств, некоторые из которых, как известно, снижают риск или вероятность МАСЕ, включая лекарственные средства для лечения диабета, дислипидемии и гипертонии. Например, субъект проходит лечение при помощи лекарственных средств против диабета, дислипидемии и гипертонии, перечисленных в таблицах 1 и 2. В примере 2 ниже обобщены некоторые результаты клинического исследования, демонстрирующего, что лечение Налтрексоном SR / Бупропионом SR понижает возникновение МАСЕ у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска, где некоторые из этих субъектов проходят лечение в соответствии со стандартным лечением при помощи лекарственных средств против диабета, дислипидемии и гипертонии. Вкратце, меньшее число субъектов в группе лечения Налтрексоном SR / Бупропионом SR, проходящими лечение такими препаратами, испытали явление МАСЕ по сравнению с группой плацебо, проходящей лечение теми же препаратами. Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают введение налтрексона и бупропиона субъекту, который подвергается риску МАСЕ и которого лечат в соответствии со стандартным лечением при помощи лекарственных средств против диабета, дислипидемии и гипертонии. Варианты реализации, предложенные в настоящем документе, также включают введение налтрексона и бупропиона субъекту, который принимает лекарственные средства против диабета, дислипидемии и гипертонии, такие как лекарственные средства, пречисленные в таблицах 1 и 2.
(0075] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем документе, включают способы для предотвращения или задержки начала серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления.
[0076] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут быть эффективным для снижения риска одного или более серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ) у субъекта, для снижения прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, для снижения прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, и их комбинации. Такое снижение или уменьшение риска, прогнозируемой тяжести или прогнозируемой смертности может представлять собой снижение по меньшей мере или по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% риска МАСЕ, прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления или прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, относительно субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления или прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона в соответствии со способами, предложенными в настоящем документе.
[0077] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут быть эффективным для снижения прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания у субъекта. Такое снижение прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания может представлять собой снижение по меньшей мере или по меньшей мере примерно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания, относительно субъекта с таким же уровнем прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона в соответствии со способами, предложенными в настоящем документе.
[0078] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут быть эффективным для повышения прогнозируемой продолжительности жизни субъекта, или для повышения прогнозируемого периода времени до возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого явления. Такое повышение прогнозируемой продолжительности жизни субъекта или прогнозируемого периода времени до возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений может составлять по меньшей мере или по меньшей мере примерно 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 14 месяцев, 16 месяцев, 18 месяцев, 20 месяцев или 24 месяца, относительно субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона в соответствии со способами, предложенными в настоящем документе.
[0079] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут быть эффективным для повышения эффективности сердечно-сосудистого вмешательства у субъекта. Такое повышение эффективности сердечно-сосудистого вмешательства у субъекта может составлять по меньшей мере или по меньшей мере примерно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% относительно ожидаемой эффективности сердечно-сосудистого вмешательства у субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, получающего такое же сердечно-сосудистое вмешательство, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона в соответствии со способами, предложенными в настоящем документе.
[0080] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут быть эффективным для благоприятного модулирования диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечнососудистого явления. Существует большое количество таких диагностических показателей, которые включают, например, давление крови, тестирование на беговой дорожке, тестирование тропонина, объем жидкости, сердечный выброс, фракцию выброса, кардиомиопатию, гипертрофию сердца, отклонения ЭКГ, внешнюю кислородную зависимость, потребность в диуретиках, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, нестабильные бляшки, стенокардию, аритмию, интервал Q-T, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень ЛПНП или низкий уровень ЛПВП; и тому подобных. Такая благоприятная модуляция диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления у субъекта, может представлять собой модуляцию по меньшей мере или по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% относительно диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления у субъекта с таким же уровнем риска МАСЕ, но который не получал лечения путем введения налтрексона и бупропиона в соответствии со способами, предложенными в настоящем документе.
[0081] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут приводить к коэффициенту риска (КР) (сравнивая риск в группе лечения по сравнению с риском в группе плацебо относительно отраслевых норм) конкретного неблагоприятного исхода у субъекта, например МАСЕ (например, одного или более из смерти по сердечно-сосудистой причине, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта), четырехточечного расширенного МАСЕ, пятиточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, нефатального ИМ, инсульта, фатального инсульта, нефатального инсульта, нефатальной ГНСК (госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), процедуры коронарной реваскуляризации и/или смерти от любой причины, составляющем менее чем: 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, и предпочтительно менее чем 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,08, 0,06, 0,04, 0,02 или 0,01. В любом из раскрытых вариантов реализации коэффициент риска может составлять: 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, более предпочтительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,08, 0,06, 0,04, 0,02 или 0,01, или диапазон, который определен любыми двумя предшествующими значениями.
[0082] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, могут приводить к коэффициенту риска конкретного неблагоприятного исхода у субъекта, составляющему от 0,01 до 0,1, от 0,1 до 1,9, от 0,2 до 1,8, от 0,3 до 1,7, от 0,4 до 1,6, от 0,5 до 1,5, от 0,6 до 1,4, от 0,7 до 1,3, от 0,8 до 1,2, от 0,9 до 1,1, от 0,1 до 1,0, от 0,2 до 1,1, от 0,3 до 1,2, от 0,4 до 1,3, от 0,5 до 1,4, от 0,6 до 1,5, от 0,7 до 1,6, от 0,8 до 1,7, от 0,9 до 1,8, или от 1,0 до 1,9. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,1 до 0,7. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,1 до 0,8. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,2 до 0,7. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,2 до 1,6. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,2 до 1,9. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,3 до 1,8. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,4 до 0,9. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,4 до 1,2. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,4 до 1,6. В некоторых вариантах реализации КР составляет от 0,6 до 1,1.
[0083] В любом из раскрытых вариантов реализации одно или более улучшений, предоставляемое раскрытым способом (например, снижение риска одного или более МАСЕ, снижение прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, снижение прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, снижение прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, повышение прогнозируемой продолжительности жизни субъекта, или повышение прогнозируемого периода времени до следующего появления неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, повышение эффективности сердечно-сосудистого вмешательства у субъекта, или благоприятная модуляция диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления), может продолжаться в течение некоторого периода времени после прекращения введения налтрексона и бупропиона. В некоторых вариантах реализации данный период времени составляет или составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, или 6 месяцев, или 0,5, 1, 2, 3, 4, или 5 лет, или 1 -6 месяцев, от 1 месяца до 1 года, от 4 месяцев до 2 лет или от 6 месяцев до 5 лет.
[0084] В некоторых вариантах реализации у субъекта происходит изменение в давлении крови во время лечения. В некоторых вариантах реализации давление крови субъекта изменяется по отношению к исходному уровню, измеренному в период лечения, выбранному из 2, 8, 16, 20, 24, 26, 30 или 52 недель лечения. В некоторых вариантах реализации давление крови субъекта, систолическое и/или диастолическое давление крови, по существу не изменяется в одном или более из периодов лечения. В некоторых вариантах реализации давление крови субъекта, систолическое и/или диастолическое давление крови, понижается в одном или более из периодов лечения. В некоторых вариантах реализации давление крови субъекта, систолическое и/или диастолическое давление крови, повышается в одном или более из периодов лечения. В некоторых вариантах реализации повышение или понижение давления крови, систолического и/или диастолического давления крови, в одном или более из периодов лечения составляет или составляет примерно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% 9% или 10%, или диапазон, который определен любыми двумя предшествующими значениями. В некоторых вариантах реализации повышение или понижение давления крови, систолического и/или диастолического давления крови, в одном или более из периодов лечения составляет или составляет примерно 0,25 мм рт. ст., 0,5 мм рт. ст., 0,75 мм рт. ст., 1 мм рт. ст., 1,25 мм рт. ст., 1,5 мм рт. ст., 1,75 мм рт. ст., 2 мм рт. ст., 3 мм рт. ст., 4 мм рт. ст., 5 мм рт. ст., 6 мм рт. ст., 7 мм рт. ст., 8 мм рт. ст., 9 мм рт. ст., 10 мм рт. ст., 11 мм рт. ст., 12 мм рт. ст., 13 мм рт. ст., 14 мм рт. ст., или 15 мм рт. ст., или диапазон, который определен любыми двумя предшествующими значениями. В некоторых вариантах реализации изменение давления крови составляет по меньшей мере среднеквадратичное изменение давления крови в группе пациентов, подвергшихся лечению, по отношению к группе плацебо. В некоторых вариантах реализации субъект испытывает повышение давления крови в одном или более из периодов лечения, вместе с тем испытывает одно или более улучшений, предоставляемых раскрытыми способами (например, снижение риска одного или более МАСЕ, снижение прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, снижение прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, снижение прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, повышение прогнозируемой продолжительности жизни субъекта, или повышение прогнозируемого периода времени до следующего появления неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, повышение эффективности сердечнососудистого вмешательства у субъекта, или благоприятную модуляцию диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления). В некоторых вариантах реализации повышение давления крови представляет собой повышение диастолического давления крови, при этом повышение составляет от 0,25 до 1,5 мм рт. ст.. В некоторых вариантах реализации субъект испытывает повышение давления крови в одном или более из периодов лечения, вместе с тем испытывает ухудшение, а не одно или более улучшений, предоставляемых раскрытыми способами.
[0085] В некоторых вариантах реализации одно или более улучшений, предоставляемое раскрытым способом, может происходить без значительной потери массы тела субъектом в абсолютном выражении или по отношению к контрольной группе, не получавшей налтрексон и бупропион (например, к контрольной группе плацебо). В некоторых вариантах реализации одно или более улучшений, предоставляемых раскрытыми способами, может происходить, когда субъект не теряет массу тела или теряет менее чем 5%, 4%, 3%, 2% или 1% от массы тела в абсолютном выражении или по сравнению с контролем. В некоторых вариантах реализации одно или более улучшений могут быть измерены или оценены после 16 недель лечения, 20 недель, 24 недель или 30 недель, и/или до того, как субъект потеряет какое-либо значение массы тела. В некоторых вариантах реализации одно или более улучшений могут быть измерены или оценены до того, как субъект потеряет менее чем 5%, 4%, 3%, 2% или 1% от массы тела в абсолютном выражении или по сравнению с контролем. В некоторых вариантах реализации снижение вероятности МАСЕ не зависит от потери веса.
[0086] В некоторых вариантах реализации одно или более улучшений, предоставляемое раскрытым способом (например, снижение риска одного или более МАСЕ, снижение прогнозируемой тяжести неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, снижение прогнозируемой смертности от неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, снижение прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, повышение прогнозируемой продолжительности жизни субъекта, или повышение прогнозируемого периода времени до следующего появления неблагоприятного сердечно-сосудистого явления, повышение эффективности сердечнососудистого вмешательства у субъекта, или благоприятная модуляция диагностического показателя, предвестника серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления), наблюдается у пациентов в группе лечения по сравнению с контрольной группой, например, между пациентами, получающими налтрексон и бупропион, и пациентами, получающими плацебо. В некоторых вариантах реализации улучшение можно наблюдать между двумя группами пациентов в течение или только лишь в течение 12 недель, 16 недель, 18 недель, 20 недель, 22 недель, 24 недель, 26 недель, 30 недель или 52 недель.
[0087] В некоторых вариантах реализации улучшение представляет собой снижение коэффициента риска или увеличение времени до первого появления: МАСЕ, четырехточечного расширенного МАСЕ, пятиточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, нефатального ИМ, инсульта, фатального инсульта, нефатального инсульта, нефатальной ГНСК (госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), процедуры коронарной реваскуляризации и/или смерти от любой причины. В любом из раскрытых вариантов реализации увеличивается время до первого появления одного или более МАСЕ, четырехточечного расширенного МАСЕ, пятиточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, нефатального ИМ, инсульта, фатального инсульта, нефатального инсульта, нефатальной ГНСК (госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), процедуры коронарной реваскуляризации и/или смерти от любой причины. В некоторых вариантах реализации время увеличивается на или по меньшей мере на 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50 недель, или диапазон, который определен любыми двумя предшествующими значениями. В некоторых вариантах реализации время увеличивается на или по меньшей мере от 8 до 50 недель, от 16 до 30 недель, от 8 до 14 недель или от 18 до 50 недель.
[0088] Некоторые варианты реализации относятся к способам консультирования субъектов о пользе и/или рисках раскрытых композиций, наборов, применения, систем и способов, включая снижение риска или задержку наступления рисков, определенных в настоящем документе. Субъектов можно консультировать путем предоставления им или предоставления доступа к письменной информации в сочетании с назначением, приемом или введением лекарственных средств субъектам, включая предоставление письменного или электронного материала пациентам или предоставление всей или части информации на этикетке препарата, утвержденной регулирующим органом. В качестве альтернативы, стадия консультирования может происходить путем консультирования лица, осуществляющего уход за субъектом, или медицинского специалиста, включая врача или фармацевта, который, в свою очередь, предоставляет информацию субъекту.
[0089] Некоторые варианты реализации относятся к способам для идентификации и/или назначению способов лечения, раскрытых в настоящем документе, субъекту или группе пациентов. Некоторые варианты реализации относятся к способам для наблюдения за субъектом или группой пациентов в отношении одного или более преимуществ и/или рисков, раскрытых в настоящем документе. Субъекты или группы пациентов включают любых субъектов или группы пациентов, раскрытых в настоящем документе, включая субъектов, групп пациентов и/или подгрупп, указанных в таблицах 5, 6 и 8. Преимущество, предоставляемое способами, раскрытыми в настоящем документе, и/или оценка риска включают, но не ограничиваются, раскрытыми на различных фигурах и таблицах, описанных в настоящем документе. Оценка улучшения или риска включает в себя любые общие способы сравнения значений для данного параметра между группами лечения, например, число субъектов, которые умерли от сердечно-сосудистых явлений. Любой из измеренных параметров для групп лечения (плацебо и налтрексон/бупропион), раскрытые в настоящем документе, может быть основанием для преимущества или риска. Указанное консультирование, назначение и мониторинг или их комбинации, могут быть в качестве дополнения к любым другим раскрытым вариантам реализации, например, но не ограничиваясь этим, в дополнение к вариантам реализации, раскрывающим способы лечения.
Введение
[0090] В некоторых вариантах реализации налтрексон и/или бупропион вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации налтрексон и/или бупропион разделяют на две или более доз, предпочтительно равных доз, и вводят более чем один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации налтрексон и/или бупропион разделяют на неравные дозы и вводят более чем один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации налтрексон и бупропион разделяют на различное число доз и вводят различное число раз в сутки. В некоторых вариантах реализации дозу одного из налтрексона или бупропиона разделяют, в то время как дозу другого нет.
[0091] В некоторых вариантах реализации один или оба из налтрексона и бупропиона вводят один, два, три, четыре или более раз в сутки. Одно из или оба соединения можно вводить менее чем один раз в сутки, например один раз каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней, или каждые 1 или 2 недели, или в диапазоне, который определен любыми двумя предшествующими значениями. В некоторых вариантах реализации число введений в сутки является постоянным (например, один раз в сутки). В других вариантах реализации число введений варьирует. Число введений может изменяться в зависимости от эффективности лекарственной формы, наблюдаемых побочных эффектов, желания повысить дозу до требуемой дозы, внешних факторов (например, изменения в приеме другого препарата), или продолжительности времени, в течение которого вводили лекарственную форму.
[0092] В некоторых вариантах реализации суточная доза налтрексона может варьировать примерно от 4 мг примерно до 50 мг, или примерно от 4 мг примерно до 32 мг, или примерно от 8 мг примерно до 32 мг, или примерно от 8 мг примерно до 16 мг. В некоторых вариантах реализации суточная доза составляет примерно 4 мг, примерно 8 мг, примерно 12 мг, примерно 16 мг, примерно 32 мг, или примерно 48 мг налтрексона, или диапазон, который определен любыми двумя предшествующими значениями. Выбор конкретной дозы может быть основан на весе пациента. Выбор конкретной дозы может быть основан на природе, дозе и/или режиме дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако, в некоторых вариантах реализации может быть необходимо использовать дозы за пределами указанных диапазонов. В некоторых вариантах реализации суточную дозу вводят в пероральной лекарственной форме с однократной дозой. В некоторых вариантах реализации суточная доза налтрексона одинаковая, и в некоторых вариантах реализации суточная доза отличается.
[0093] В некоторых вариантах реализации суточная доза бупропиона может варьировать примерно от 30 мг примерно до 500 мг, или примерно от 30 мг примерно до 360 мг, или примерно от 90 мг примерно до 360 мг. В некоторых вариантах реализации суточная доза составляет примерно 30 мг, примерно 90 мг, примерно 180 мг, примерно 360 мг или примерно 450 мг бупропиона, или диапазон, который определен любыми двумя предшествующими значениями. Выбор конкретной дозы может быть основан на весе пациента. Выбор конкретной дозы может быть основан на природе, дозе и/или режиме дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако, в некоторых вариантах реализации может быть необходимо использовать дозы за пределами указанных диапазонов. В некоторых вариантах реализации суточную дозу вводят в пероральной лекарственной форме с однократной дозой. В некоторых вариантах реализации суточная доза бупропиона одинаковая, и в некоторых вариантах реализации суточная доза отличается.
[0094] Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть предоставлены, предложены пациенту для самостоятельного введения, или могут вводиться индивидууму.
[0095] В некоторых вариантах реализации налтрексон и/или бупропион предоставляют или вводят в виде пероральной лекарственной формы. В некоторых вариантах реализации пероральная лекарственная форма находится в форме пилюли, таблетки, гранулы, капсулы, каплеты, рассыпчатого порошка, раствора или суспензии. В предпочтительном варианте реализации пероральная лекарственная форма находится в форме пилюли, таблетки или капсулы. В некоторых вариантах реализации комбинированный препарат Налтрексон/Бупропион предложен в пероральной лекарственной форме с однократной дозой. В некоторых вариантах реализации пероральная лекарственная форма находится в форме трехслойной таблетки, как описано в публикации патента США №2008/0113026, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничения, для целей описания трехслойной таблетки, способов получения и изготовления трехслойной таблетки, и способов ее введения.
[0096] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из налтрексона и бупропиона вводят с изменяющейся частотой во время лечения. В некоторых из этих вариантов реализации изменяющаяся частота включает уменьшение частоты с течением времени. Например, один или оба из налтрексона и бупропиона можно первоначально вводить более чем один раз в сутки, а затем вводить только один раз в сутки на более позднем этапе лечения. В некоторых вариантах реализации суточная доза по меньшей мере одного из налтрексона и бупропиона является одинаковой, несмотря на изменяющуюся частоту введения. Например, в некоторых вариантах реализации две таблетки каждого из налтрексона и бупропиона первоначально вводят дважды в сутки, в то время как четыре таблетки каждого из налтрексона и бупропиона вводят один раз в сутки на более позднем этапе лечения. Альтернативно, в некоторых вариантах реализации одну или две таблетки каждого из налтрексона и бупропиона вводят на более позднем этапе лечения, при этом одна или две таблетки имеют эквивалентную общую суточную дозу, как две таблетки каждого из налтрексона и бупропиона первоначально вводимых дважды в сутки. В некоторых вариантах реализации дозу налтрексона и бупропиона вводят возрастающим образом. В одном варианте реализации 8 мг налтрексона и 90 мг бупропиона вводят ежедневно в течение первой недели, 16 мг налтрексона и 180 мг бупропиона вводят ежедневно в течение второй недели, 24 мг налтрексона и 270 мг бупропиона вводят ежедневно в течение третьей недели, и 32 мг налтрексона и 360 мг бупропиона вводят ежедневно в дальнейшем.
[0097] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из налтрексона или бупропиона представляет собой состав с замедленным высвобождением или контролируемым высвобождением. Например, формы с замедленным высвобождением налтрексона описаны в публикации патента США №2007/0281021, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничения, для целей описания форм с замедленным высвобождением налтрексона и бупропиона, способов получения и изготовления в виде подходящих лекарственных форм, и способов их введения. В некоторых вариантах реализации, в которых один или оба из налтрексона и бупропиона вводят менее чем один раз в сутки в виде состава с контролируемым высвобождением или с замедленным высвобождением (SR), дозу выбирают таким образом, что пациент получает суточную дозу, которая примерно составляет такую же, как суточная доза, описанная в настоящем документе.
[0098] В некоторых вариантах реализации налтрексон не является секвестированной формой налтрексона. Например, в некоторых вариантах реализации налтрексон находится в виде не секвестированного состава с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах реализации налтрексон находится в виде не секвестированного состава с замедленным высвобождением. В предпочтительных вариантах реализации, по меньшей мере 50% налтрексона высвобождается в течение 24 часов после введения.
[0099] В некоторых вариантах реализации налтрексон и бупропион вводят по отдельности. В некоторых вариантах реализации налтрексон и бупропион вводят в единой фармацевтической композиции, содержащей налтрексон и бупропион. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из налтрексона или бупропиона вводят с физиологически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом или их комбинацией. Не ограничивающие примеры комбинаций налтрексона/бупропион, составов из них и способов их введения, описаны в патентах США №7375111 и 7462626, оба из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничения, для целей описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов получения и изготовления в виде подходящих лекарственных форм, и способов их введения. Ссылку в настоящем документе на применение или введение налтрексона и комбинации налтрексона/бупропиона следует понимать, как включающую в себя все режимы введения, раскрытые или упомянутые в настоящем документе, включая, без ограничения, раздельное введение, введение в лекарственной форме с однократной дозой, введение в форме солей и/или метаболитов, и/или введение в виде форм с замедленным высвобождением. Методы приготовления и введения соединений согласно настоящей заявке можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990, включенном в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
[0100] В некоторых вариантах реализации налтрексон вводят до бупропиона. В некоторых вариантах реализации налтрексон вводят после бупропион. В некоторых вариантах реализации налтрексон и бупропион вводят совместно. В контексте настоящего описания совместное введение включает в себя введение в лекарственной форме с однократной дозой, или в виде отдельных лекарственных форм, которые вводят в почти в то же самое или в то же самое время.
[0101] В некоторых вариантах реализации введение налтрексона и бупропиона продолжается в течение периода или примерно 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 или 52 недель, или в диапазоне, который определен любыми двумя предшествующими значениями. В некоторых вариантах реализации введение налтрексона и бупропиона продолжается до уменьшения симптомов заболевания, расстройства или стабилизации состояния в течение периода или примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель, или в диапазоне, который определен любыми двумя предшествующими значениями. В некоторых вариантах реализации введение налтрексона и бупропиона продолжается до тех пор, пока индивидуум больше не нуждается в лечении.
[0102] В некоторых вариантах реализации "введение" лекарственного средства включает то, что индивидуум приобретает и принимает лекарственное средство самостоятельно. Например, в некоторых вариантах реализации индивидуум приобретает лекарственное средство в аптеке и самостоятельно вводит лекарственное средство в соответствии со способами, предложенными в настоящем документе.
[0103] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к набору. Набор может включать в себя одну или более лекарственных форм с однократной дозой, содержащих налтрексон, бупропион, или налтрексон и бупропион. Лекарственные формы с однократной дозой могут быть в виде состава для перорального введения. Например, лекарственные формы с однократной дозой могут включать пилюли, таблетки или капсулы. Набор может включать в себя множество лекарственных форм с однократной дозой. В некоторых вариантах реализации лекарственные формы с однократной дозой находятся в контейнере. В некоторых вариантах реализации лекарственные формы представляют собой пероральные лекарственные формы с однократной дозой, содержащие налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли.
[0104] Способы, композиции и наборы, раскрытые в настоящем документе, могут содержать информацию. Эта информация может находиться в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических средств, где такое уведомление отражает одобрение органом формы лекарственного средства для человека или ветеринарного применения. Такая информация, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США для отпускаемых по рецепту лекарственных средств, или может представлять собой одобренный вкладыш в продукт. Информация может сдержать необходимую информацию, касающуюся доз и лекарственных форм, режимов введения и путей введения, неблагоприятных явлений, противопоказаний, предупреждений и мер предосторожности, лекарственных взаимодействий, а также применения конкретными группами населения (смотрите, например, 21 C.F.R. §201,57, который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки), и в некоторых вариантах реализации требуется, чтобы она присутствовала на или была связана с лекарственным средством для продажи лекарственного средства. Лекарственные формы, содержащие составы с замедленным высвобождением налтрексона, также могут быть приготовлены с совместимым фармацевтическим носителем, помещены в подходящий контейнер, и маркированы для лечения указанного состояния. В некоторых вариантах реализации набор для продажи отпускаемых по рецепту лекарственных средств, требует одобрения и подпадает под правила государственного органа, такого, как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США. В некоторых вариантах реализации набор содержит этикетку или вкладыш в продукт, требуемый государственным органом, таким как FDA, для продажи набора потребителям, например, в США.
[0105] Информация может содержать инструкции для введения лекарственной формы с однократной дозой в размере примерно 4 мг, примерно 8 мг, примерно 12 мг, примерно 16 мг, примерно 32 мг или примерно 48 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли. Информация может содержать инструкции для введения лекарственной формы с однократной дозой в размере примерно 30 мг, примерно 90 мг, примерно 180 мг, примерно 360 мг или примерно 450 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. Данные инструкции могут быть предоставлены различными путями. Информация может содержать инструкции о том, когда вводить лекарственные формы с однократной дозой. Например, информация может содержать инструкции о том, когда вводить лекарственные формы с однократной дозой относительно введения другого лекарственного средства или продуктов питания. В предпочтительных вариантах реализации информация содержит инструкции для индивидуума о приеме налтрексона, или налтрексона и бупропиона, с пищей, предпочтительно в основной прием пищи (a meal).
[0106] Некоторые варианты реализации включают информацию, предпочтительно напечатанную, что прием налтрексона, или его фармацевтически приемлемой соли, с пищей приводит к увеличению биодоступности налтрексона, или его фармацевтически приемлемой соли, по сравнению с приемом такого же количества налтрексона, или его фармацевтически приемлемой соли, без пищи. Некоторые варианты реализации включают информацию, предпочтительно напечатанную, что прием бупропиона, или его фармацевтически приемлемой соли, с пищей приводит к увеличению биодоступности бупропиона, или его фармацевтически приемлемой соли, по сравнению с приемом такого же количества бупропиона, или его фармацевтически приемлемой соли, без пищи. Некоторые варианты реализации включают информацию, предпочтительно напечатанную, что прием налтрексона и бупропиона, или их фармацевтически приемлемых солей, с пищей приводит к увеличению биодоступности налтрексона и/или бупропиона, или их фармацевтически приемлемых солей, по сравнению с приемом такого же количества налтрексона и бупропиона, или их фармацевтически приемлемых солей, без пищи. Некоторые варианты реализации включают информацию, предпочтительно напечатанную, что прием налтрексона и/или бупропиона, или их фармацевтически приемлемых солей, с пищей приводит к меньшим или менее тяжелым лекарственно-ассоцированным неблагоприятным явлениям, чем прием такого же количества налтрексона и бупропиона, или их фармацевтически приемлемых солей, без пищи. В некоторых вариантах реализации неблагоприятные явления представляют собой явления со стороны желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах реализации субъекту предоставляется информация о биодоступности, неблагоприятных явлениях или инструкции о режимах введения, субъекту предоставляется лекарственная форма, содержащая лекарственное средство, описанное в информации, и лекарственную форму вводят в соответствии с информацией. В некоторых вариантах реализации субъект является пациентом, нуждающимся в медикаментозном лечении. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство вводят в качестве терапии для лечения заболевания, как описано в настоящем документе.
[0107] Некоторые варианты реализации включают информирование субъекта путем предоставления информации, предпочтительно в печатном или электронном виде, непосредственно субъекту или через медицинского специалиста, указывая на то, что лечение с помощью бупропиона и налтрексона может снижать риск, вероятность развития или наступления МАСЕ, или любого одно из состояний, которые составляют МАСЕ.
[0108] Инструкции и/или информация могут быть представлены в различных формах, включая печатанную информацию на подходящем носителе или подложке (например, листке или листках бумаги, на которых напечатана информация), на машиночитаемом носителе (например, дискете, компакт-диске, и т.д., на которых записана информация), или в виде адреса веб-сайта, который может быть доступен через Интернет. Печатная информация может, например, быть предоставлена на этикетке, относящейся к лекарственному продукту, на контейнере для лекарственного продукта, в упаковке с лекарственным продуктом, или отдельно выдаваться пациенту отдельно от лекарственного продукта, или предоставляться таким образом, что пациент может самостоятельно получить информацию (например, через веб-сайт). Печатная информация также может быть предоставлена лицу, осуществляющему уход за субъектом, или другому медицинскому специалисту, участвующему в лечении пациента или снабжающему лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации информация предоставляется лицу в устной форме.
[0109] Некоторые варианты реализации содержат терапевтический комплект, пригодный для коммерческой продажи. Не ограничивающие примеры упаковок и дозирующих устройств, а также пероральные лекарственные формы, раскрыты в публикациях патентов США №2008/0110792 и 2008/0113026, обе из которые включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничения, для целей описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов получения и изготовления виде подходящих лекарственных форм, способов их упаковки и дозирования, и способов их введения.
[0110] Информация может быть ассоциирована с контейнером, например, путем: написания на этикетке (например, на этикетке с предписанием или на отдельной этикетке), которая адгезионно прикреплена к флакону, содержащему лекарственную форму, описанную в настоящем документе; путем помещения внутрь в контейнера в виде листка-вкладыша в упаковку, например, внутрь коробки, которая содержит упаковки с единичными дозами; путем нанесения непосредственно на контейнер, например, печатью на стене коробки; или путем прикрепления посредство привязывания или обматывания, например, в виде карты с инструкциями, прикрепленной к горлышку флакона с помощью веревки, шнура или другой ленты, ремешка или устройства тросового типа. Информация может быть напечатана непосредственно на упаковке единичной дозы или прозрачном блистере или листе-подложке для блистера.
[0111] В некоторых вариантах реализации способы, процедуры и средства, раскрытые в настоящем документе, включают введение налтрексона и бупропиона плюс одно или более дополнительных фармацевтических соединений. В некоторых вариантах реализации комбинацию, выбранную из одной из таблиц 1, 2 или 3, вводят субъекту или группе пациентов.
[0112] Термин "бупропион" используется в настоящем документе в общем смысле для обозначения свободного основания бупропиона, фармацевтически приемлемой соли бупропиона (включая безводные формы, например, безводный бупропион), метаболита бупропиона (например, гидроксибупропиона, треогидробупропиона и эритрогидробупропиона), изомера бупропиона или их смеси.
[0113] Термин "налтрексон" используется в настоящем документе в общем смысле для обозначения свободного основания налтрексона, фармацевтически приемлемой соли налтрексона (включая гидраты и безводные формы, например, налтрексона дигидрата гидрохлорид и безводный налтрексона гидрохлорид), метаболита налтрексона, изомера налтрексона или их смеси.
[0114] Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем документе, относится к составу соединения, который не вызывает значительного раздражения организма, в который его вводят, и не подавляет биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли могут быть получены с помощью обычных экспериментов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают бупропиона гидрохлорид, радафаксина гидрохлорид, налтрексона гидрохлорид и 6-β налтрексола гидрохлорид.
[0115] В настоящем описании при упоминании названия конкретного соединения, например, бупропион или налтрексон, следует понимать, что объем настоящего раскрытия включает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды или метаболиты названного соединения. Например, в любом из вариантов реализации в настоящем документе активный метаболит налтрексона (например, 6-β налтрексол) может быть использован в сочетании с или вместо налтрексона. В любом из вариантов реализации в настоящем документе активный метаболит бупропиона, включая S,S-гидроксибупропион (т.е., радафаксин), может быть использован в сочетании с или вместо бупропиона.
[0116] Термин "замедленное высвобождение", используемый в настоящем документе, имеет свое обычное значение, понятное специалистам в данной области техники и, таким образом, включает в себя в качестве не ограничивающего примера, контролируемое высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы в течение длительного периода время. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственные формы с замедленным высвобождением представляют собой формы, которые имеют скорость высвобождения, которая медленнее, чем в сопоставимой форме с немедленным высвобождением, например, менее чем 80% от скорости высвобождения лекарственной формы с немедленным высвобождением.
[0117] Состав налтрексона с немедленным высвобождением, подходящий для использования в качестве эталонного стандарта, представляет собой состав налтрексона с немедленным высвобождением коммерчески широко доступный как торговая марка REVIA налтрексона гидрохлорида, или его эквивалент. Состав бупропиона с немедленным высвобождением, подходящий для использования в качестве эталонного стандарта, представляет собой состав бупропиона с немедленным высвобождением коммерчески широко доступный как торговая марка WELLBUTRIN бупропиона, или его эквивалент. Правительство США регулирует порядок, при котором отпускаемые по рецепту лекарственные средства могут быть маркированы и, таким образом, упоминание в настоящем документе торговой марки REVIA налтрексона гидрохлорида и марки WELLBUTRIN бупропиона имеют хорошо известные, фиксированные и определенные значения для специалистов в данной области техники.
[0118] Термин "пероральная лекарственная форм", используемый в настоящем документе, имеет свое обычное значение, понятное специалистам в данной области техники и, таким образом, включает в себя в качестве не ограничивающего примера состав лекарственного средства или лекарственные средства в форме, вводимой в организм человека, включая пилюли, таблетки, гранулы, капсулы, каплеты, рассыпчатый порошок, растворы и суспензии.
[0119] В любом из вариантов реализации, раскрытых в настоящем документе, способы лечения могут быть выражены или защищены в виде пунктов на применение, таких как пункты на применение швейцарского типа или пункты, выраженные в форме "композиция для применения" в качестве альтернативы. Например, способ снижения риска МАСЕ при помощи композиции, может в качестве альтернативы влечь за собой использование композиции в производстве лекарственного средства для снижения риска МАСЕ, или использование композиции для уменьшения МАСЕ, или композиции самой по себе для использования снижения МАСЕ.
Программа управления весом
[0120] В некоторых вариантах реализации способы, предложенные в настоящем документе, включают в себя программы управления весом посредством веб-ресурсов и/или телефона. В некоторых вариантах реализации каждому субъекту назначают специалиста в области здоровья и фитнеса, который консультирует их в интернете или по телефону. Дополнительные образовательные инструменты могут включать веб-ресурсы, содержащие еженедельные информационные, образовательные и мотивационные источники, дополненные видео уроками, предоставляемыми через регулярные промежутки времени. В некоторых вариантах реализации материалы для программы состоят из: еженедельной электронной почты, в которой приводятся цели на неделю, материалы, обеспечивающие мотивацию и призывающие к продолжению участия в программе; еженедельных целей (из электронной почты), которые совпадают с темой каждой недели наряду с подробным разъяснением, и стратегией для достижения этих целей, размещенных на тематических страницах программы; трех частей дополнительных еженедельных материалов (практические советы и образовательную информацию), которые размещают на страницах пользователей, чтобы помочь субъектам достичь своих еженедельных целей; мотивационных сообщений в течение недели, которые размещают на страницах участников; уведомлений по электронной почте, отправляемых пользователям в соответствии с их поведением (т.е. отсутствие деятельности в программе, отсутствие успешной регистрации); видеоуроков, предоставляемых на сайте программы для участников, для просмотра и архивирования для последующего доступа: еженедельно в течение первых 16 недель, каждые две недели в течение следующих 12 недель, ежемесячно в течение оставшегося периода исследования, а также два курса повторения, которые включают в себя 4 еженедельные сессии каждый год в течение третьего и четвертого года исследования. Видеоуроки заостряют внимание на актуальных темах и разработаны специалистами в конкретной области.
[0121] Специалистам в данной области техники понятно, что многочисленные и различные модификации могут быть сделаны без отхода от сущности настоящего изобретения. Поэтому, следует четко понимать, что варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Любая ссылка, упомянутая в настоящем документе, включена в качестве ссылки на материал, рассмотренный в данном документе, в полном объеме.
ПРИМЕРЫ
[0122] Приведенные ниже примеры не являются ограничивающими, а являются лишь иллюстрацией различных аспектов изобретения.
[0123] В примере 1 приведен протокол клинического исследования, демонстрирующий, что лечение Налтрексоном SR/Бупропионом SR не увеличивает или не уменьшает возникновение серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ) у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска.
Пример 1
[0124] Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценки возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ) у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска, получающих 32 мг Налтрексона SR/ 360 мг Бупропиона SR ("NB" или "NB32").
[0125] Приблизительно 9880 субъектов были включены в участие в вводном периоде двойного слепого исследования для идентификации субъектов, которые недостаточно устойчивы к лечению низкой дозой NB или которые демонстрируют другие характеристики, предвещающие отсутствие соответствия. При приготовлении к вводному периоду субъектов случайным образом распределяли в соотношении 1:1 в одну из двух последовательных обработок: 1 неделя активного исследуемого препарата (1 таблетка в сутки) с последующей 1 неделей плацебо (1 таблетка в сутки), или 1 неделя плацебо, а затем 1 неделя активного исследуемого препарата. Субъектов, соответствующих критериям отбора, впоследствии случайным образом распределяли в соотношении 1:1 для лечения NB32 или плацебо. Продолжительность рандомизированного периода лечения (или периода последующего наблюдения за субъектами, кто рано прекратил прием исследуемого препарата), по оценкам, составляла от 2 до 4 лет для большинства субъектов.
[0126] Включение субъектов с исследование может происходить в два этапа, приблизительно 6850 субъектов были включены в исследование с целью накопления достаточного количества сведений о явлениях у рандомизированных субъектов для промежуточного анализа, и приблизительно 3030 субъектов впоследствии были включены в исследование для завершения исследования. Явления у рандомизированных субъектов с обоих этапов включения в исследование обеспечивали окончательный анализ. иВ случае, если показатели досрочного прекращения участия в исследовании во время вводного периода были больше, чем ожидалось, можно привлекать дополнительных субъектов.
[0127] Исследование состояло из трех периодов (смотрите фигуру 1):
1) Скрининговый период (начинался с 1-го визита, отбора испытуемых с информированным согласием): до 2 недель для проверки соответствия требованиям для участия до приема первой дозы исследуемого препарата в вводный период.
2) Вводный период (начинался со 2-го визита, Неделя -2): двойной слепой 2-х недельный период, в течение которого субъекты получали лечение в соответствии с одной из двух последовательностей: 1 неделя активного исследуемого препарата (8 мг налтрексона SR/90 мг бупропиона SR [NB32]) один раз в сутки, затем 1 неделя плацебо один раз в сутки; или 1 неделя плацебо, затем 1 неделя активного исследуемого препарата. Для вводного периода субъектов случайным образом распределяли в NB или плацебо.
3) Период лечения (начинался с 3-го визита, день 1): двойной слепой рандомизированный период, в течение которого субъекты, завершившие вводный период и удовлетворяющие критериям включения/исключения в исследование, принимали активный исследуемый препарат или плацебо. Период лечения начинался с момента рандомизации при 3-ем визите (1 день).
а) При 6 визите (16 неделя) проводили оценку потери массы тела и изменений давления крови относительно исходному уровню наблюдений. Целевая потеря массы тела составляла ≥ 5% при ожидаемой минимальной потере массы тела на 16 неделе ≥ 2%. Субъектов должны быть исключить из исследования препарата на 16 неделе, если:
они не потеряли по меньшей мере 2% от массы тела или
они испытывают устойчивое (например, на 2 или более посещениях) повышение давления крови (систолического и диастолического) ≥ 10 мм рт. ст.. Если исследователь подозревает, что измерение повышенного давления крови может быть случайным, то субъекта не следует исключать до тех пор, пока повышенные измерения не будут подтверждены в течение 4-х недель.
b) Все субъекты принимали участие в комплексной веб-программе управления весом, как описано выше. Субъекты принимали участие в программе управления весом до завершения процедур исследования, независимо от того, принимали ли они исследуемый препарат.
c) Каждый второй месяц между визитами после 7 визита (26 неделя), субъектов просили ответить на конкретные вопросы, касающиеся соблюдения режима и госпитализации (потенциального МАСЕ или серьезных нежелательных эффектов [SAE]), с применением системы сбора данных на основе интернета или телефонии.
d) Все рандомизированные субъекты, которые прекратили прием исследуемого препарата раньше выполнения визита окончания лечения, продолжали принимать участие в исследовании в течение оставшейся части испытания для сбора данных МАСЕ. Субъектов просили приходить в центр проведения клинического исследования по графику своих визитов и завершить сбор данных на основе интернета или телефонии, каждый месяц между последним 7 визитом (26 неделя), даже если они больше не принимали исследуемый препарат.
[0128] Субъекты должны были соответствовать всем следующим критериям отбора, чтобы иметь право принимать участие в данном исследовании.
1. возраст ≥ 50 лет (женщины) или возраст ≥ 45 лет (мужчины);
2
2
2. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27 кг/м и ≤ 50 кг/м;
3. Обхват талии ≥ 88 см (женщины) или ≥ 102 см (мужчины);
4. Повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов:
(а) Сердечно-сосудистое заболевание (подтвержденный диагноз или высокая вероятность сердечно-сосудистого заболевания) с по меньшей мере одним из следующего: инфаркта миокарда, задокументированного в анамнезе > 3 месяцев перед скринингом; наличие коронарной реваскуляризации в анамнезе (т.е., операции аортокоронарного шунтирования, установки стента, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или лазерной атерэктомии); каротидной или периферической реваскуляризации (т.е., каротидной эндартерэктомии, атерэктомии при атеросклерозе нижних конечностей, лечения аневризмы брюшной аорты, бедренного или подколенного шунтирования) в анамнезе; стенокардии с ишемическими изменениями (ЭКГ в покое), изменений ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой (GXT), или позитивного исследования визуализации сердца; лодыжечно-плечевого индекса < 0,9 (путем простой пальпации) в течение предшествующих 2 лет; ≥ 50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение предшествующих 2 лет; и/или
(b) Сахарный диабет 2 типа с по меньшей мере 2 из следующего: гипертонии (контролируемой с помощью или без помощи фармакотерапии при < 145/95 мм рт. ст.); дислипидемии, требующей фармакотерапии; низкого уровня холестерина ЛПВП (< 50 мг/дл у женщин или < 40 мг/дл у мужчин), задокументированного в течение предшествующих 12 месяцев; постоянный табакокурильщик.
[0129] Субъекты, имеющие следующие характеристики, должны были быть исключены: инфаркт миокарда в течение 3 месяцев перед скринингом; стенокардию степени III или IV в соответствии со схемой классификации Канадского кардиологического общества; цереброваскулярное заболевание (инсульт) в клинической история болезни; тахиаритмию иную, чем синусовая тахикардия, в анамнезе; давление крови ≥ 145/95 мм рт. ст.вне зависимости от лечения с применением антигипертензивных препаратов; нестабильный вес в течение 3 месяцев перед скринингом (например, увеличение или потеря массы тела > 3%); плановую бариатрическую хирургию, операцию на сердце или коронарную ангиопластику; тяжелую почечную недостаточность, характеризующуюся расчетной скоростью клубочковой фильтрации СКФ < 30 мл/мин; клиническую история болезни печеночной недостаточности или задокументированного уровня АЛТ или ACT более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы (ВГН); известную инфекцию ВИЧ или гепатита; хроническое употребление или положительную пробу на опиоиды; недавние злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость (за исключением никотиновой зависимости) в течение 6 месяцев перед скринингом; припадки (включая фебрильные судороги) в анамнезе, черепную травму или другие состояния, предрасполагают субъект к припадкам; мании или текущий диагноз активного психоза в анамнезе, активную булимию или нервную анорексию (компульсивное переедание не рассматривается как критерий исключения); риск попыток самоубийства на основании суждения исследователя; острый депрессивный психоз, включая новое наступление депрессии или обострение симптомов (стабильных субъектов при хроническом лечении депрессии не исключают); любое состояние с ожидаемой продолжительностью жизни менее 4-х лет (например, застойную сердечную недостаточность А класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); злокачественные новообразования в течение предшествующих 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи или рак шейки матки, вылеченного хирургическим путем, в анамнезе; в настоящее время употребление других продуктов, содержащих бупропион или налтрексон; гиперчувствительность или непереносимость налтрексона или бупропиона в анамнезе; применение ингибиторов моноаминоксидазы за 14 дней до скрининга; применение любого экспериментального препарата, устройства или процедуры за 30 дней до скрининга; беременные или кормящие женщины, или в настоящее время пытающиеся забеременеть, или способные к деторождению (включая женщин перименопаузального периода, у которых был менструальный период за один год до скрининга) и не желающие практиковать предупреждение беременности; не имеющие бесперебойного широкополосного доступа в интернет; трудовая деятельность у спонсора или в центре проведения клинического исследования, или совместное проживание с другим лицом, включенным в исследование.
[0130] Исследуемый препарат (NB и плацебо) предоставлялся в виде таблеток. Каждая таблетка с активным компонентом содержала 8 мг налтрексона SR/90 мг бупропиона SR (8/90). Все таблетки, включая плацебо, были идентичными по внешнему виду для сохранения слепого метода. Повышение дозы происходило в течение первых 4 недель периода лечения, как показано в таблице 4, приведенной ниже. Дозы могли приниматься вместе с пищей или без пищи.
ПРИМЕР 2
[0131] В примере 2 обобщены итоговые результаты клинического исследования сердечно-сосудистых (СС) исходов при приеме Contrave, которые показали, что лечение с 32 мг налтрексона с замедленным высвобождением (SR)/360 мг бупропиона SR (NB или NB32) не приводит к увеличению или снижению встречаемости серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ) у субъектов с избыточным весом и ожирением с сердечно-сосудистыми факторами риска. Основные критерии включения пациентов в исследование описаны в примере 1 и более подробно описаны ниже. Период лечения продолжается, и приведенные результаты являются промежуточными результатами.
[0132] На 16 неделе проводили оценку потери веса и изменений давления крови по сравнению с исходными наблюдениями. Субъектов исключали из изучения исследуемого препарата на 16 неделе, если они не потеряли по меньшей мере 2% от массы тела или они испытывали последовательный, устойчивый рост давления крови (систолического или диастолического) ≥ 10 мм рт. ст..
[0133] Исследуемый препарат вводили в рамках двойного слепого исследования в течение от 3 до 4 лет (2 недельный вводный период и от 3 до 4 лет период лечения). Во время промежуточного анализа, средняя продолжительность воздействия исследуемого препарата составляла 26,84 недели в группе плацебо и 30,47 недели в группе NB. Суммарное количество субъект-лет для исследуемого препарата для групп плацебо и NB групп составляло 2289 и 2602, соответственно.
[0134] Первичные конечные точки включают: время от рандомизации в период лечения до первого подтвержденного появления МАСЕ, определенного как смерть по СС причине (включая фатальный ИМ и фатальный инсульт), нефатальный ИМ и нефатальный инсульт. Вторичные конечные точки включают: время от рандомизации в период лечения до первого подтвержденного появления четырехточечного расширенного МАСЕ, определенного как смерть по СС причине (включая фатальный ИМ, фатальный инсульт и фатальную ГНСК), нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или нефатальная ГНСК; время от рандомизации в период лечения до первого подтвержденного появления смерти по СС причине (включая фатальный ИМ, фатальный инсульт); время от рандомизации в период лечения до первого появления ИМ (нефатального или фатального); время от рандомизации в период лечения до первого появления инсульта (нефатального или фатального); другие конечные точки включают: время от рандомизации в период лечения до первого подтвержденного появления смерти от любой причины; время от рандомизации в период лечения до первого появления ГНСК (нефатальной или фатальной); время от рандомизации в период лечения до первого появления процедуры коронарной реваскуляризации; процентное изменение массы тела от исходного уровня до 52 недели; долю субъектов, достигших ≥ 10% потери массы тела от исходного уровня до 52 недели; изменение давления крови от исходного уровня до 52 недели.
[0135] Всего было обследовано 13192 субъекта на соответствия требованиям для участия в исследовании, из которых 10504 были включены в вводный период. В общей сложности 8910 субъектов, которые завершили вводный период, впоследствии были рандомизированы в период лечения и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата в период лечения (4450 для плацебо и 4454 для NB). По состоянию на 06 ноября 2013 года прекратили сбор данных для промежуточного анализа, 1201 (плацебо) и 1708 (NB) субъектов продолжают лечение с исследуемым препаратом. Большинство субъектов в ITT-группе (95,2%) продолжали наблюдение за МАСЕ, в то время как 4,8% были классифицированы как не подходящие для продолжения наблюдения за МАСЕ, поскольку они отозвали свое согласие или прекратили наблюдение. Важно отметить, что проверка показателей жизненно важных функций, при использовании публичных записей, была выполнена для всех субъектов, которые были классифицированы как не подходящие для продолжения наблюдения за МАСЕ. Из 428 пациентов, которые были классифицированы как не подходящие для продолжения наблюдения за МАСЕ, показатели жизненно важных функций были получены для 359 субъектов, у оставшихся 69 субъектов (0,8% от ITT-группы) отсутствовали данные показателей жизненно важных функций (либо не были получены, либо находились на рассмотрении) в момент данного промежуточного анализа. Наиболее частой причиной прекращения приема исследуемого препарата в течение периода лечения для NB были нежелательные явления (АЕ) (7,4% плацебо, 26,7% NB) и для плацебо - отсутствие встречи на 16-й неделе для сохранения в силе критериев лечения (40,7% плацебо, 14,2% NB). Все другие причины отмены приема исследуемого препарата были сбалансированы между группами лечения.
Демографические и исходные характеристики массы тела
[0136] Демографические и исходные характеристики для субъектов в ITT-группе (ITT Population) представлены в таблице 5. Большинство субъектов были женщинами (54,5%), белыми (83,5%) и не испанцами или латиноамериканцами (93,5%). Средний возраст составил 61,0 год. Средний исходный вес (106,0 кг), ИМТ (37,3 кг/мг2) и обхват талии (119,5 см), что согласуется с критериями избыточного веса и ожирением.
[0137] Большинство субъектов имело СД2 (85,2%) с меньшей долей СС заболевания (ССЗ, 32,1%) в анамнезе. Распределение в группы лечения было сбалансировано в пределах основных исходных групп риска с общим распределением 67,8%, 14,8% и 17,3% только для СД2, только для ССЗ, или для СД2 с ССЗ, соответственно.
[0138] Среди пациентов с СД2 средняя продолжительность СД2 составляла 7,7 лет с 58,9% заявленной продолжительностью ≥ 6 лет. Среднее исходное значение HbAlc составляло 7,4%, и 52,7% имели HbAlc≥7%. Исходный уровень применения антидиабетических препаратов составлял 78,7% среди всех субъектов в ITT-группе, который в первую очередь отражает применение метформина (63,9%). Для участия в исследовании субъекты с СД2 не должны были иметь значение HbAlc в пределах определенного диапазона, но не было никаких ограничений для противодиабетических лекарственных средств.
[0139] Заболеваемость пациентов гипертонией исходно составляла 92,9%. Применение антигипертензивных лекарственных препаратов на исходном уровне составляло 93,4%, что главным образом отражало применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)/ блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА) (78,0%). Аналогичным образом 91,8% субъектов сообщили о дислипидемии на исходном уровне. Применение липид-модифицирующих препаратов на исходном уровне составляло 88,4%, которое в основном было связано с применением статина (ингибитора ГМГ-КоА редуктазы) (80,4%). Встречаемость субъектов, которые являлись постоянными курильщиками при скрининге составила 9,2% и была сопоставима между группами лечения. Исходные состояния, связанные с СС, включая лабораторные показатели и связанное с ними применение лекарственных средств, были сопоставимы между группами лечения и указывали на то, что субъекты наряду с наличием повышенного СС риска, также лечились от ассоциированных сопутствующих заболеваний в соответствии со стандартным лечением.
[0140] Депрессию на исходном уровне испытывали 23,0% пациентов. Применение антидепрессантных препаратов составляло 24,4% среди всех субъектов в ITT-группе, что главным образом отражало применение СИОЗС (15,6%). Встречаемость субъектов с почечной недостаточностью (рСКФ < 90 мл/мин) на исходном уровне составила 26,9%.
[0141] Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения. Не было никаких неожиданных различий в частоте и характере демографических и исходных характеристик среди групп СС риска.
Анамнез
[0142] Для участия в исследовании субъекты должны были иметь повышенный риск осложнений после СС заболеваний, либо иметь СС заболевания, СД2, или оба сразу, как определено в 4-м критерии включения протокола, указанного в примере 1. Обобщенный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний для ITT-группы на основе требований, изложенных в 4-м критерии включения протокола, приведен в таблице 6. Для включения в группу СС риска "СС заболевание," субъекты должны были иметь по меньшей мере одно из следующего: ИМ>3 месяцев до скрининга (13,3%) в анамнезе; коронарную, каротидную или периферическую реваскуляризацию (25,9%, 0,9%, и 0,7%, соответственно); стенокардию с ишемическими изменениями, изменения ЭКГ в тесте с возрастающей нагрузкой, или позитивное исследование визуализации сердца (3,8%); лодыжечно-плечевой индекс < 0,9 в течение предшествующих 2 лет (0,6%); или ≥ 50% стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижней конечности в течение предшествующих 2 лет (3,6%, 0,7% и 0,2%, соответственно).
[0143] Для включения в группу СС риска "СД2," субъекты должны были иметь СД2 (85,2%) с по меньшей мере двумя из следующего: гипертонии (92,9%) в анамнезе, дислипидемии, требующей фармакотерапии (91,8%), задокументированного низкого уровня ЛПВП в течение предшествующих 12 месяцев (29,4%), или быть постоянным курильщиком (9,2%).
[0144] СС анамнез был сбалансирован между группами лечения. Встречаемость и структура СС анамнеза для каждой группы СС риска была как ожидалось для группы с СС заболеваниями, СД2 или обоими.
Анализ веса тела и давления крови
[0145] В целом, средняя потеря веса последовательно составляла от 2% до 3% больше для NB по сравнению с плацебо (фигура 3). Клинически и статистически значимое снижение массы тела дополнительно показано посредством высокой доли субъектов, у которых потери массы тела достигали ≥ 10% от исходного значения к 52 недели с NB (12,3%) по сравнению с плацебо (3,3%); отношение шансов 4,13 (р<0,0001). Потеря массы тела, наблюдаемая в данном исследовании, согласуется с потерей массы тела у пациентов с СД2 в предыдущих исследованиях NB, но абсолютная и плацебо-скорректированная потеря массы тела была меньше, чем наблюдалось для группы с диабетом в предыдущих исследованиях с NB.
[0146] В группе NB, значения давления крови составляли приблизительно на 0,5 мм рт. ст.выше, чем для плацебо в большинство моментов времени, и они достигали пика на 8 неделе с разницей для группы лечения приблизительно 1 мм рт. ст., которая исчезала к 16 неделе.
Результаты по исследованию безопасности:
Показатели жизненно важных функций
[0147] Несколько более высокая доля субъектов с устойчивым повышением систолического давления крови относительно исходного значения была в группе NB. Из нескольких субъектов с устойчивым систолическим давлением крови в категории ≥ 160 мм рт. ст. и ≥ 180 мм рт. ст.несколько более высокая доля субъектов была в NB, а выпадающие значения наблюдались до и после 16 недели. Относительно небольшая доля субъектов в группе NB имела устойчивое повышение диастолического давления крови по сравнению с исходным уровнем. Несколько субъектов с устойчивым диастолическим давлением крови ≥ 100 мм рт. ст. имели выпадающие значения, немного более высокая доля находились в группе NB с разницей между лечением наиболее очевидной после 16 недели. Отсутствовали значимые различия в диапазоне максимального изменения между группами лечения при их оценке по категориям исходного давления крови.
[0148] Незначительные тенденции устойчивого повышения ≥ 10 ударов в минуту в частоте сердечных сокращений наблюдались ранее 16 недели (немного выше в NB) и после 16 недели (немного выше в плацебо), но в целом результаты были аналогичными между группами лечения. Отсутствовали различия в общей доле субъектов с частотой сердечных сокращений с выпадающими значениями ≥ 100 ударов в минуту или ≥ 110 ударов в минуту. Отсутствовали значимые различия в диапазоне максимального изменения между группами лечения при их оценке по категории исходного значения частоты сердечных сокращений.
Результаты исследования исходов и составление таблицы по данными отдельных субъектов
Анализ МАСЕ и оценки других исходов
Анализ первичного МАСЕ
[0149] Число новых случаев первого МАСЕ для ITT-группы представлено в таблице 7. Суммарное количество субъект-лет с риском было сходным между группами лечения. Фоновая частота МАСЕ составила 1,3% (в группе плацебо), которая согласуется с заданной целью зачисления субъектов с фоновой частотой МАСЕ 1-1,5%.
[0150] Меньшее количество пациентов, получавших NB (35, 0,8%) испытали событие первичной конечной точки по сравнению с плацебо (59, 1,3%); КР (95% ДИ) 0,59 (0,39-0,90). Число новых случаев отдельных компонентов МАСЕ смерти по СС причине и нефатального ИМ было ниже для группы NB, чем для плацебо, и число новых случаев компонента МАСЕ нефатального инсульта были аналогичными между группами.
[0151] Полученные результаты четко соответствуют предварительно заданным требованиям, установленным FDA для исключения КР 2,0. Кроме того, благоприятная точечная оценка и верхняя граница 95% ДИ менее 1,0 указывают на то, что риск МАСЕ с NB не повышен по сравнению с плацебо.
[0152] Разделение результатов первичной конечной точки по лечению, произошедшему ранее, и благоприятному для NB на протяжении всего периода оценки (фигура 2).
Анализ первичного МАСЕ по подгруппам
[0153] Первичные результаты переменной величины (время до первого МАСЕ) оценивали с помощью следующих демографических показателей и исходных характеристик: группа СС риска, возрастная категория, пол, раса, этническая группа, категория ИМТ, статус курения, категория HbAlc, класс исследуемого препарата, категория длительности СД2 и категория почечной недостаточности. Данные анализы проводили с целью изучения потенциальных различий в эффективности лечения.
[0154] КР для числа новых случаев первого МАСЕ по подгруппам представлены в таблице 8 для группы, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством (ITT-группы). Риск МАСЕ для NB относительно плацебо по подгруппе был в целом аналогичен для группы, завершившей участие в исследовании в соответствии с протоколом (РР-группы).
Вторичные оценки МАСЕ
[0155] Результаты вторичных конечных точек четырехточечного расширенного МАСЕ, смерти по СС причине, ИМ и инсульта согласуются с первичной конечной точкой; каждая имела КР<1,0 и верхнюю границу 95% ДИ<2,0. Вторичные оценки МАСЕ более подробно описаны в подразделах ниже. Время до первого четырехточечного расширенного МАСЕ
[0156] Четырехточечное расширенное МАСЕ включает подтвержденные исходы смерти по СС причине, нефатального ИМ, нефатального инсульта и нефатальной ГНСК. Число новых случаев первого четырехточечного расширенного МАСЕ для ITT-группы представлены в таблице 9. КР (95% ДИ) составил 0,80 (0,57, 1,11) и 1,02 (0,66, 1,58) для ITT и РР групп, соответственно, указывая на то, повышенный риск четырехточечного расширенного МАСЕ был исключен на момент проведения анализа. Число новых случаев ГНСК, единственный пункт не включенный в первичную конечную точку, были численно выше в группе лечения NB для обеих популяций, но не был связан с увеличением процедур коронарной реваскуляризации. Первое появление ГНСК описано ниже (другие конечные точки смертности от сердечно-сосудистых причин и смертность от всех причин). Разделение результатов первичных конечных точек четырехточечного расширенного МАСЕ по лечению для ITT-группы произошли на неделе 24 и были благоприятным для NB в течение оставшегося оценочного периода (фигура 4). Доля субъектов с четырехточечным расширенным МАСЕ была аналогичной между группами для РР-группы в течение всего периода лечения.
Время до смерти по сердечно-сосудистой причине
[0157] Конечная точка смерти по СС причине включает подтвержденные исходы внезапной сердечной смерти, фатального ИМ, фатального инсульта и другие фатальные СС причины. Число новых случаев смерти по СС причине для ITT-группы представлены в таблице 10. КР (95% ДИ) составил 0,26 (0,10, 0,70) и 0,56 (0,16, 1,94) для ITT и РР-групп, соответственно, указывая на то, повышенный риск смерти по СС причине был исключен на момент проведения анализа. Внезапная сердечная смерть и другие фатальные СС причины вносили основной вклад в конечную точку. Разделение результатов первичных конечных точек смерти по СС причине по лечению для ITT и РР-групп произошли на 20 неделе и были благоприятным для NB в течение оставшегося оценочного периода (фигура 5).
Время до первого инфаркта миокарда
[0158] Конечная точка ИМ включает подтвержденные исходы фатального и нефатального ИМ. Число новых случаев первого ИМ для ITT-группы представлены в таблице 11. КР (95% ДИ) составил 0,70 (0,42, 1,19) и 0,83 (0,40, 1,71) для ITT и РР-групп, соответственно, указывая на то, повышенный риск ИМ был исключен на момент проведения анализа. В течение всего периода исследования риск ИМ с NB был либо благоприятным либо аналогичными по сравнению с плацебо для ITT и РР-групп (фигура 6).
Время до первого инсульта
[0159] Конечная точка инсульта включает установленные фатальные и нефатальные исходы инсульта. Доля случаев первого инсульта для ITT-группы представлена в таблице 12. КР (95% ДИ) составил 0,63 (0,25, 1,64) для ITT-группы, указывая на то, повышенный риск инсульта был исключен на момент проведения анализа для данной группы. Разделение результатов первичных конечных точек инсульта по лечению для ITT-группы произошли после 20 недели и были благоприятным для NB в течение оставшегося оценочного периода (фигура 7); доля субъектов с инсультом в РР-группе в целом была аналогичной между группами лечения в течение всего периода исследования.
Конечная точка смертности от всех причин и другие сердечно-сосудистые конечные точки
[0160] Общий обзор конечной точки смертности от всех причин и другие оценки сердечно-сосудистых конечных точек для ITT-группы представлены в таблице 13. КР (95% ДИ) для смертности от всех причин имел точечную оценку благоприятную для NB (0,45 [0,22, 0,96]). Как и следовало ожидать, при данной выборке и дизайне исследования, смерть по СС причине вносила основной вклад в конечную точку смертности от всех причин. Разделение результатов первичных конечных точек смертности от всех причин по лечению для ITT-группы произошли после 16 недели и были благоприятным для NB в течение оставшегося оценочного периода (фигура 8). Больше субъектов, которых лечили NB, испытали событие конечной точки ГНСК (29, 0,7%) по сравнению с плацебо (23, 0,5%); КР (95% ДИ) 1,26 (0,73, 2,18). Разделение результатов первичных конечных точек ГНСК по лечению для ITT-группы произошли ранее и были благоприятным для плацебо. Важно отметить, что данное наблюдение не было связано с увеличением событий коронарной реваскуляризации (КР [95% ДИ] 1,00 [0,71, 1,41]). Конечная точка событий процедуры коронарной реваскуляризации наблюдалась у 65 (1,5%) субъектов в каждой группе лечения. В течение всего периода исследования, риск событий коронарной реваскуляризации с NB был аналогичным по сравнению с плацебо для ITT-группы.
[0161] КР (95% ДИ) для первого пятиточечного расширенного МАСЕ имел точечную оценку, благоприятную для NB (0,87 [0,65, 1,15]). Пятиточечное расширенное МАСЕ включает подтвержденные исходы смерти по СС причине, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, нефатальную ГНСК и процедуру коронарной реваскуляризации. Число новых случаев первой процедуры коронарной реваскуляризации, единственный пункт не включенный в четырехточечное расширенное МАСЕ, был аналогичен для обеих групп лечения (0,7% в каждой). Разделение результатов первичных конечных точек пятиточечного расширенного МАСЕ по лечению для ITT-группы произошли на 24 неделе и были благоприятным для NB в течение оставшегося оценочного периода (фигура 9). Конечная точка смертности от всех причин и другие оценки сердечно-сосудистых конечных точек были также оценены для ITT-группы по группе СС риска, возрастной категории, полу, расе, этнической и категории ИМТ.
Изменение массы тела относительно исходного значения
[0162] Сводные данные по статистике для процентного изменения массы тела относительно исходного уровня до 26 недели и 52 недели для ITT (с LOCF) и РР-групп приведены в таблице 14. Для ITT-группы (с LOCF), на исходном уровне средняя масса тела была аналогичной во всех группах лечения (106,30 кг плацебо; 105,65 кг NB). На 26 неделе, среднеквадратичное среднее процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было статистически значимо больше для NB (-2,62%) по сравнению с плацебо (0,00%; р<0,0001); разница среднеквадратичных средних значений (NB минус плацебо) составила -2,63%. На 52 неделе среднеквадратичное среднее процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем оставалось статистически значимо больше для NB (-2,74%) по сравнению с плацебо (0,03%; р<0,0001); разница среднеквадратичных средних значений составляла -2,78%.
[0163] Результаты для РР-группы для разницы среднеквадратичных средних значений для процентного изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем были статистически значимо больше для NB по сравнению с плацебо на 26 неделе (-2,63%; р<0,0001) и 52 неделе (-3,18%; р<0,0001) (таблица 14).
[0164] NB статистически значимо превосходила плацебо (р<0,05) по среднеквадратичному среднему процентному изменению массы тела по сравнению с исходным уровнем к 52 неделе для каждой исследуемой подгруппы для ITT (с LOCF) и РР-группы. Исследуемые подгруппы включали группу СС риска, возрастную категорию, пол, расу, этническую группу и категорию ИМТ.
[0165] Обратите внимание, что только 44,8% субъектов совершили визит на 52 неделе до даты проведения промежуточного анализа. Таким образом, последнее наблюдение, полученное на момент даты промежуточного анализа, было перенесено вперед на 52-ю неделю для субъектов, получающих препарат, которые еще не достигли 52 недели. Среднее процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем с течением времени для ITT (с LOCF) представлено на фигуре 4. Среднее процентное изменение массы тела для ITT-группы (с LOCF) показало большее снижение относительно исходного уровня для NB по сравнению с плацебо в первой оценочной временной точке (2-я неделя) и продолжало отделяться от плацебо через первые 16 недель лечения. Разница в среднем процентном изменении массы тела между группами лечения в целом была устойчивой после 16 недели. В целом, средняя потеря массы тела последовательно составляла от 2% до 3% больше для NB по сравнению с плацебо без признаков повторного набора массы тела.
[0166] Субъекты, которые не отвечали критериям продолжения лечения из-за недостаточной потери массы тела (или устойчивого повышения давления крови), прекратили лечение, что нашло отражение в увеличении скорости потери массы тела после 16 недели для обеих групп лечения для РР-группы по сравнению с ГГТ-группой. Применение критериев продолжения лечения на 16-й неделе имело более выраженный эффект на плацебо, чем на NB, так как большая часть субъектов плацебо была исключена из исследования препарата в тот момент времени, по сравнению с NB субъектами, тем самым уменьшая разницу в потере массы тела между группами лечения. Изменение систолического давления крови
[0167] Среднее изменение систолического давления крови относительно исходных значений от визитов для ITT-группы (с LOCF) представлено на фигуре 10. Обратите внимание, что только 44,8% субъектов совершили визит на 52 неделе до даты проведения промежуточного анализа. Таким образом, последнее наблюдение, полученное на момент даты промежуточного анализа, было перенесено вперед на 52-ю неделю для субъектов, получающих препарат, которые еще не достигли 52 недели. Изменения давления крови были немного более благоприятными для плацебо, чем для NB в каждый момент времени. В группе плацебо среднее систолическое давление крове снизилось ниже базового уровня на 2-й неделе, а затем неуклонно возрастало к 52 неделе. В группе NB, значения систолического давления крови составляли приблизительно на 0,5 мм рт. ст. выше, чем для плацебо в большинство моментов времени, и они достигали пика на 8 неделе с разницей для группы лечения приблизительно 1 мм рт. ст., которая исчезала к 16 неделе.
[0168] Субъекты, которые не отвечали критериям продолжения лечения из-за устойчивого повышения давления крови (или недостаточной потери массы тела) прекратили лечение, что нашло отражение в резком уменьшении систолического давления крови после 16 недели для обеих групп лечения для РР-группы по сравнению с ITT-группой (с LOCF). Кроме того, все субъекты в группе NB получали лечение в каждый момент времени соответствии с определением РР-группы и под симпатомиметическим действием бупропиона, что внесло вклад в величину разницы между лечением после 16 недели по сравнению с ITT-группой (с LOCF).
Изменение диастолического давления крови
[0169] Среднее изменение диастолического давления крови относительно исходных значений от визитов для ITT-группы (с LOCF) представлено на фигуре 11. Обратите внимание, что только 44,8% субъектов совершили визит на 52 неделе до даты проведения промежуточного анализа. Таким образом, последнее наблюдение, полученное на момент даты промежуточного анализа, было перенесено вперед на 52-ю неделю для субъектов, получающих препарат, которые еще не достигли 52 недели. Изменения давления крови были более благоприятными для плацебо, чем для NB в каждый момент времени. В группе плацебо среднее диастолическое давление крови было в пределах 1 мм рт. ст. от базового уровня в каждый момент времени за 52 недели. В группе NB, значения диастолического давления крови составляли приблизительно на 0,5 мм рт. ст. выше, чем для плацебо в большинство моментов времени, и они достигали пика на 8 неделе с разницей для группы лечения приблизительно 1 мм рт. ст., которая исчезала к 16 неделе.
[0170] Субъекты, которые не отвечали критериям продолжения лечения из-за устойчивого повышения давления крови (или недостаточной потери массы тела) прекратили лечение, что нашло отражение в резком уменьшении диастолического давления крови после 16 недели для обеих групп лечения для РР-группы по сравнению с ITT-группой (с LOCF). Кроме того, все субъекты в группе NB получали лечение в каждый момент времени соответствии с определением РР-группы и под симпатомиметическим действием бупропиона, что внесло вклад в величину разницы между лечением после 16 недели по сравнению с ITT-группой (с LOCF).
[0171] В целом, небольшое относительное увеличение диастолического давления крови при лечении NB по сравнению с плацебо в клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов при приеме NB (NB-CVOT) согласуются с наблюдениями в 3 фазе программы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
[0172] В заключение отметим, что благоприятная точечная оценка для коэффициента риска (КР) и верхней границы 95% ДИ менее чем 1,0 в момент времени данного промежуточного анализа свидетельствуют о том, что риск МАСЕ у субъектов с избыточным весом и ожирением, получавших NB, не возрастает по сравнению с субъектами, получавшими плацебо. Следует отметить, что данные благоприятные результаты наблюдали в группе, которую хорошо лечили в соответствии со стандартным лечением при помощи лекарственных средств для лечения диабета, дислипидемии и гипертонии. Точечная оценка для первичного МАСЕ, наблюдаемая в данном исследовании (КР [95% ДИ]: 0,59 [0,39, 0,90]), дает возможность предположить, что лечение с помощью NB, снижает риск МАСЕ, а не увеличивает его как предполагалось FDA. Несмотря на небольшое относительное увеличение давления крови при лечении NB, которое также наблюдалось в более ранних исследованиях, результаты конечных точек МАСЕ на момент времени промежуточного анализа явно не предполагают вреда, связанного с мягким симпатомиметическим действием NB.
[0173] В то время как группа пациентов в целом, принимавшая NB, имела пониженный КР для МАСЕ, несколько подгрупп пациентов NB представляли особый интерес из-за изменения риска МАСЕ в этих группах больных. Например, статус курения и длительность СД2. Постоянные курильщики (КР [95% ДИ]: 0,10 [0,01, 0,77]) и пациенты с СД2 менее чем 6 лет (КР [95% ДИ]:0,24 [0,08, 0,70]) показали большее снижение риска МАСЕ по сравнению с некурящими (КР [95% ДИ]: 0,69 [0,44, 1,07]) и пациентами с СД2 в течение 6 или более лет (КР [95% ДИ]: 0,93 (0,53, 1,64]). На основании этих результатов у пациентов с избыточным весом или ожирением с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений, которые являются постоянными курильщиками или имеют СД2 менее чем 6 лет, будет польза от лечения NB за счет снижения их риска МАСЕ по сравнению с группой пациентов в целом с избыточным весом или ожирением с повышенным риском неблагоприятных сердечнососудистых явлений.
2
2
[0174] Кроме того, пациенты, которые в настоящее время принимают агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4, продемонстрировали хорошее снижение риска МАСЕ по сравнению с пациентами, которые не принимают данные препараты (КР=0,33 [0,11, 1,02]). Пациенты, которые в настоящее время не принимают противодиабетические препараты или метформин, также продемонстрировали хорошее снижение риска МАСЕ (КР=0,37, 0,44 соответственно). Пациенты, которые имеют ИМТ ≥35 кг/м и <40 кг/м, пациенты мужского пола, пациенты старше 65 лет, также показали улучшенное снижение риска МАСЕ с КР, составляющим 0,35, 0,43 и 0,46 соответственно, по сравнению с общим КР 0,59.