Способ эндоскопического лечения синдрома Меллори-Вейсса
METHOD FOR ENDOSCOPIC TREATMENT OF MALLORY-WEISS SYNDROME

Изобретение относится к медицине, раздел хирургия, и касается эндоскопического лечения синдрома Меллори-Вейсса.
Проблема остановки кровотечения при разрывно-геморрагическом синдроме (Меллори-Вейсса) является актуальной и до конца не решенной и в XXI веке. Для исхода заболевания важнейшими остаются следующие факторы: первый – максимально надежный и быстрый  гемостаз и второй – быстрое заживление дефекта. Это связано с тем, что разрывы пищеводно-кардиальной области  обладают большой, по сравнению с хроническими кровоточащими гастродуоденальными язвами, способностью к гемостазу. Разрывы, возникающие при синдроме Меллори-Вейсса, в силу своей линейной формы, мягких и поддатливых стенок имеют тенденцию к закрытию. Это происходит, главным образом, вследствие чисто механического спадения стенок, что способствует быстрому развитию в них репаративных процессов, даже без активного участия непосредственных коагулирующих факторов самой крови  [Мирошников Б.И. Синдром Меллори-Вейсса/ Б.И. Мирошников, А.К. Рассказнов.-Спб., 1994.-82 с].
Известно, что специфического лечения  синдрома Меллори-Вейсса не существует, но основные принципы остановки гастродуоденальных кровотечений остаются незыблемыми и применимыми в ходе лечения больных с разрывно-геморрагическим синдромом (Меллори-Вейсса). При этом все клиницисты единодушны в том, что лечебная внутрипросветная эндоскопия является единственно эффективным  ургентным способом лечения синдрома Меллори-Вейсса.
Наиболее часто используется инъекционный метод эндоскопического гемостаза, заключающийся в обкалывании кровоточащего дефекта медикаментозными средствами (аминокапроновая кислота, сосудосуживающие препараты и др.)  Преимуществом этого метода является доступность и простота, недостатком – кратковременность действия.
К физическим методам относят диатермокоагуляцию, аргоно-плазменную коагуляцию, криокоагуляцию, лазерную фотокоагуляцию. Применение этих методов позволяет получить быстрый гемостатический эффект. Однако, при их использовании часто образуются ожоги в месте коагуляции, что нередко  вызывает появление повторных кровотечений на 3-4 сутки по причине отторжения коагуляционного некроза.
Эндоскопические клеевые аппликации, например, статизоль, лифузоль, гастрозоль, медицинские клеи, также применяют для эндоскопического гемостаза при синдроме Меллори-Вейсса. Однако, полимерные пленки, не обладающие адгезивными свойствами, отторгаются от дефектов уже через несколько часов после аппликации. Поэтому для надёжного гемостаза необходимо проведение большого числа лечебных манипуляций. Кроме того, пленкообразующие полимеры  не обладают гемостатическими свойствами.
Близким к предлагаемому является способ лечения синдрома Меллори-Вейсса с применением порошкообразного гелевина [Баткаев А.Р. Применение эндоскопической сорбционной терапии у больных с синдромом Меллори-Вейсса: автореферат дис. канд. мед. наук.-2002.-25 с]. К недостаткам прототипа можно отнести то, что гелевин не обладает выраженным гемостатическим действием, он не дает возможности надёжно остановить кровотечение, не исключает рецидивных геморрагий, не наделён антибактериальным  свойствами.
Последние годы получают  распространение гемостатические средства для местного применения, которые используют при травмах, кровотечениях из паренхиматозных органов [Савицкий Д.С. Патоморфологическое  изучение гемостаза при травмах печени в эксперименте/ Д.С. Савицкий, А.Н. Ткаченко// Профилактическая и клиническая медицина.–2019.–№2 (71).–С. 46-51]. Из местных гемостатиков наше внимание привлёк альгистаб. Альгистаб – порошкообразное гемостатическое средство для местного применения. Полученный на основе солей альгиновой кислоты, альгистаб состоит из альгината натрия, бензоата натрия, сорбата калия, йодоформа и трикальций фосфата. Он применяется для остановки луночкового кровотечения при удалении зубов, обработки зубных лунок, при кюретаже парадонтальных карманов, снятии зубного камня и гингивэктомии [Инструкция по применению «Альгистаб», найдено 05.02.2021 в интернете по адресу: http://omegadent.ru/catalog/gemostatiki].
Альгистаб легко распыляется по слизистой оболочке. Присутствие в нём альгиновой кислоты в сочетание с альгинатом натрия повышенной вязкости позволяет этому гемостатику образовывать при контакте с кровью густой гель, оказывающий гидродинамическое давление на капилляры и позволяющий тем самым удерживать сгусток крови на месте. Йодоформ придает альгистабу антисептические свойства, а метилпарагидрооксибензоат увеличивает срок годности препарата [Патент РФ №2 660582].
Таким образом, порошкообразный альгистаб как гемостатик  применяется в стоматологической практике.  Работ по использованию этого препарата для эндоскопического гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях, в частности, для остановки кровотечения при синдроме Меллори-Вейсса в доступной  литературе нами  не обнаружено.
Предлагается применять порошкообразное гемостатическое средство альгистаб в новом направлении – для остановки кровотечения при разрывно – геморрагическом синдроме (синдроме Меллори-Вейсса).
Технический результат, на достижение которого направлено данное изобретение, заключается в улучшении результатов лечения больных, страдающих синдромом Меллори-Вейсса, путем повышения эффективности местного гемостаза, предотвращения рецидивов кровотечения, сокращения сроков лечения.
Для получения технического результата первоначально был проведён эксперимент in vitro.
Исследование проводилось с использованием отечественного пьезоэлектрического тромбоэластографа АРП-01М «Меднорд» [Регистрационное удостоверение ФСР 2010/09767 от 30.12.2010] на клинической базе кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России при БУЗ ВО «ВГКБСМП №1». В исследовании приняли участие 12 здоровых добровольцев в возрасте от 19 до 42 лет, женщин – 7 человек (58,3%), мужчин –  5 человек (41,7%), средний возраст – 29,5 (26,0;33,0) (нижний квартиль; верхний квартиль) лет.
В асептических условиях процедурного кабинета с помощью иглы для венепункции производили забор крови в вакуумные пробирки с 3,8% раствором цитрата натрия, объемом 4,5 мл каждая. Кровь для исследования получали из кубитальной вены сухой иглой для венепункции. Кровью заполняли пробирку, содержащую 3,8%-ный раствор цитрата натрия в соотношении 9:1 соответственно. Содержимое пробирки перемешивали. Изучение показателей регуляции агрегатного состояния крови производили методом тромбоэластографии с использованием пьезоэлектрического тромбоэластографа АРП-01М «Меднорд».
Производился анализ следующих показателей тромбоэластограммы: Начальный показатель (А0), Амплитуда контактной фазы коагуляции (А1), Время контактной фазы коагуляции (Т1) (мин.), Интенсивность контактной фазы коагуляции (ИКК), Время достижения константы тромбина (Т2) (мин.), Константа тромбиновой активности (КТА), Время свертывания крови (Т3) (мин.), Интенсивность коагуляционного драйва (ИКД), Амплитуда полимеризации сгустка (А4), Время полимеризации сгустка (Т4) (мин.), Интенсивность полимеризации сгустка (ИПС), Максимальная амплитуда (А5), Время формирования фибрин-тромбоцитарного сгустка (Т5) (мин.), Максимальная плотность сгустка (МА), Интенсивность тотального свертывания (ИТС), Время начала фибринолиза (Т6) (мин.).
Эксперимент in vitro с кровью каждого здорового добровольца проводили несколько этапов. На первом этапе кювета с кровью была без исследуемого материала и использовалась как контрольная. В кювету тромбоэластографа с помощью лабораторного дозатора добавляли 0,2 мл. цитратоной крови, далее кювету с кровью помещали в камеру термостата прибора, и добавляли раствор активатор свертывания (0,025 М раствор хлорида кальция). В ячейку прибора с кровью погружали датчик (игла-резонатор) и производили запуск исследования.  На втором этапе эксперимента производили изучение гемостатических свойств порошкообразного гемостатического средства альгистаб.  Для этого в кювету тромбоэластографа, заполненную 0,2 мл цитратной крови, вносили 1,0 мг изучаемого нами гемостатика. Далее добавляли раствор активатора и производили запуск исследования.  Статистическую обработку результатов исследования проводили в программном пакете MSExel. Рассчитывали показатели описательной статистики: медиану, нижний и верхний  квартили. Статистическую значимость различий в исследуемых группах проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни.
Итоги проведённого эксперимента представлены в таблице.
Таблица  – Результаты исследования показателей тромбоэластографии при изучении гемостатических свойств  порошкообразного альгистаба
Показатель
Контроль
Альгистаб
P-value
Начальный показатель (А0)
200,0(200,0;200,0)
200,0(200,0;200,0)
>0,05
Амплитуда контактной фазы коагуляции (А1)
244,0(225,0;250,0)
273,5(224,0;313,0)
0,007
Время контактной фазы коагуляции (Т1) (мин)
1,0(1,0;1,0)
1,0(0,75;1,0)
0,06
Интенсивность контактной фазы коагуляции (ИКК)
44,0(18,85;50,0)
79,0(59,0;113,0)
<0,001
Время достижения константы тромбина (Т2) (мин)
4,6(3,95;5,5)
3,0(2,0;3,6)
<0,001
Константа тромбиновой активности (КТА)
27,6(25,0;33,9)
63,45(42,0;95,45)
<0,001
Время свертывания крови (Т3) (мин)
12,45(10,05;13,85)
4,05(2,9;7,0)
<0,0001
Интенсивность коагуляционного драйва (ИКД)
28,6(22,96;33,6)
41,7(27,2;54,7)
0,012
Амплитуда полимеризации сгустка (А4)
719,5(617,0;780,5)
603,5(551,5;653,5)
0,001
Время полимеризации сгустка (Т4) (мин)
22,6(20,05;23,95)
14,65(12,9;17,0)
<0,001
Интенсивность полимеризациисгустка (ИПС)
15,75(13,3;17,45)
16,0(11,2;20,05)
0,063
Максимальная амплитуда (А5)
831,0(744,0;924,5)
665,45(622,0;755,0)
0,0002
Время формирования фибрин-тромбоцитарного сгустка (Т5) (мин)
29,75(29,3;29,9)
29,1(28,85;29,55)
0,016
Максимальная плотность сгустка (МА)
634,0(512,5;683,0)
427,0(354,5;483,0)
<0,0001
Интенсивность тотального свертывания (ИТС)
21,3(17,15;23,85)
14,515(12,2;16,7)
<0,0001
Как видно из данных таблицы  применение порошкообразного альгистаба значительно влияет на процессы свертывания крови, что проявляется сокращением времени достижения константы тромбина с 4,6 (3,95;5,5) до 3,0 (2,0;3,6) мин при p<0,001, ускорением времени свертывания крови с 12,45 (10,05;13,85) до 4,05 (2,9;7,0)  мин при  p<0,0001, более ранним наступлением полимеризации сгустка с 22,6 (20,05;23,95) до 14,65 (12,9;17,0) мин при p<0,001, одновременно с этим увеличивая интенсивность контактной фазы коагуляции, константу тромбиновой активности, интенсивноять коагуляционного драйва, время полимеризации сгустка и интенсивность тотального свертывания. При этом следует отметить, что применение альгистаба не повышает максимальную плотность сгустка 634,0 (512,5;683,0) и 427,0 (354,5;483,0) контроль и опыт соответственно при p<0,001, что,  возможно,  объясняется физико-химическими свойствами изучаемого препарата – при взаимодействии с кровью альгистаб превращается в мягкоэластичный гидрогель, который по плотности уступает сформированному и стабилизированному  сгустку крови, что при этом  не уменьшает гемостическую эффективность изучаемого нами препарата  альгистаб.
Таким образом, применение порошкообразного гемостатического средства альгистаб позволяет значительно улучшить процессы свертывания. Это подтверждается ускорением временных показателей формирования фибрин-тромбоцитарного сгустка крови, что открывает новые перспективы применения альгистаба в эндоскопическом  лечении разрывно-геморрагического синдрома (Меллори-Вейсса).
Продолжением исследования явилась разработка методики эндоскопического лечения синдрома Меллори-Вейсса.
Технический результат достигают тем, что при проведении лечебной эндоскопии путем нанесения гемостатического средства на кровоточащий дефект при синдроме Меллори-Вейсса новым является то, что в качестве гемостатического средства применяют порошкообразный альгистаб, который с  помощью пневмоинсуффлятора наносят на кровоточащий дефект с расстояния  1,5 см от дефекта в количестве,  определяемом по формуле: m=(Lхd)хK, где: m – количество наносимого препарата альгистаб (г),  L – длина кровоточащего разрыва (см), d – глубина дефекта (см).  K – коэффициент, учитывающий характер кровотечения, полученный эмпирически: K=3,5 – продолжающееся кровотечение; K=2,0 – нестабильно остановившееся кровотечение, есть тромбированный сосуд или сгусток; K=1,7 – состоявшееся кровотечение, есть гематин; K=1,3 – нет признаков кровотечения, присутствует фибрин. Разработанный способ позволяет получить новый, неизвестный из уровней техники эффект: повышение надежности эндоскопического гемостаза, предотвращение рецидивов кровотечения, создание цитопротективного барьера, прикрепление альгистабного гидрогелевого слоя ко дну и краям разрыва до 4-5 суток, улучшение качества заживления дефектов и сокращение сроков лечения.
Клинические исследования основаны на анализе результатов лечения 23 пациентов с синдромом Меллори-Вейсса, в возрасте 32–64 лет, мужчин 18 (78,3%), женщин – 5 (21,7%) человек.
Кровоточащие дефекты по локализации распределились следующим образом: пищеводно-желудочный переход – у 17 (73,9%) чел, пищеводные – у 4 (17,4%) чел и кардиальные и у 2 (4,6%) чел. Длина дефектов варьировала в пределах 0,5-2,6 см. По размерам малые дефекты (до 1,0 см) встречались у 16 (69,6%)  пациентов, средние (1,0-2,5 см) – у 5 (21,7%) и редко наблюдались большие (2,5 см и более) дефекты – всего лишь у 2 (8,7%) пациентов. По глубине дефекты находились в пределах слизистого слоя (I стадия) – у 7(30,4%) чел,  слизисто-подслизистого слоя (II стадия) –  у 14 (60,9%) чел и дефекты с повреждением мышечной основы (III стадия) встречались лишь у 2( 8,7%)чел.
По эндоскопической картине больные с синдромом Меллори-Вейсса распределились следующим образом: продолжающееся кровотечение было у 3 (13,0%) пациентов; сгусток или тромбированный сосуд (признаки неустойчивого гемостаза) отмечались у 13(56,5%) больных и признаки состоявшегося кровотечения с пятнами гематина наблюдались у 7(30,5%) пациентов.
По степени тяжести кровопотери [Горбашко А.И. Диагностика и лечение кровопотери / А.И. Горбашко – Л., 1982. – 224] пациенты распределились следующим образом: легкая степень отмечалась у 12 (52,2%) пациентов, средняя тяжесть – 8 (34,8%) и тяжелая степень – у 3 (13,0%) больных.
Всем 23 пациентам с синдромом Меллори-Вейсса применяли разработанный способ лечения, заключающийся в пневмоинсуффляции порошкообразного альгистаба на кровоточащий дефект в количестве,  определяемом по формуле: m=(Lхd)хK.
Больным с продолжающимся кровотечением после проведенного эндоскопического гемостаза, а также с угрозой рецидива кровотечения  (тромбированный сосуд/сгусток) проводился эндоскопический мониторинг с интервалом 12-24 часа. Этим пациентам уже в течение первых суток разрешалось принимать жидкость маленькими глотками в холодном виде. После устранения угрозы рецидива кровотечения больным назначалась жидкая, протертая, комнатной температуры пища и питье (Стол №Iа). Больным с состоявшимся кровотечением (гематин/фибрин) через два часа после проведения ЭФГДС разрешалось пить и принимать пищу (Стол Iа). Контрольную ЭФГДС проводили через 3-5 дней.
Как показали клинические исследования, у всех пациентов с  синдромом Меллори-Вейсса, которым проводилось эндоскопическое лечение разработанным способом, быстро наступала клиническая и эндоскопическая ремиссия заболевания. Сразу после инсуффляции на поверхности кровоточащих разрывов альгистаб менял свою форму, превращаясь в гидрогель, который плотно фиксировался ко дну и краям дефектов.
При повторных осмотрах во время фиброгастродуоденоскопии установлено, что гидрогелевая защитная пленка удерживалась на поверхности дефекта до 4-5 суток. При этом было установлено новое свойство препарата альгистаб – биологически активного барьера. Гидрогель из альгистаба защищал дефект, сгусток, тромбированный сосуд от  воздействия агрессивной соляной кислоты, предотвращающая повторные кровотечения. Одновременно с этим альгистаб оказывал новый для данного препарата цитопротективный эффект, способствуя  благоприятному течению репаративных процессов.
При этом было отмечено, что разработанный способ эндоскопического гемостаза, предусматривающий нанесение с помощью инсуффлятора на кровоточащий дефект порошкообразного альгистаба,  позволил добиться остановки кровотечения  у всех пациентов с синдромом Меллори-Вейсса и ни у одного пациента не было отмечено появления признаков геморрагических осложнений.
Вторым важным моментом следует отметить, что при цитопротективном местном лечении препаратом альгистаб репаративный процесс в дефектах протекал быстро и качественно. Так, средний срок заживления дефектов составил 5,2 дня. Причём, заживление дефектов с I и II стадиями  разрывов у 21 (91,7%) пациента происходило путём эпителизации, а у 2 (в 8,7%) пациентов с III стадией разрыва дефекты заживали в виде  нежного рубца, не деформирующего стенку органа.
Таким образом, нами разработан и предложен способ, предусматривающий применение порошкообразного гемостатического средства альгистаб  в новом направлении, – для эндоскопического лечения синдрома Меллори-Вейсса. При этом следует отметить, что важным компонентом является способ достижения технического результата: выбор гемостатического средства, лекарственная форма его применения, количество наносимого препарата, определяемое с помощью разработанной формулы, расстояние до кровоточащего дефекта, методика нанесения гемостатического средства. Использование гемостатического препарата альгистаб для остановки кровотечения из дефектов пищеводно-желудочного перехода способствует усилению гемостатического эффекта и позволяет ускорить сроки заживления дефектов у больных с синдромом Меллори-Вейсса.
Для иллюстрации сказанного приводим выписки из историй болезни с примерами выполнения предлагаемого метода.
Больной С., 49 лет, поступил в хирургическое отделение 19 февраля с жалобами на рвоту типа «кофейной гущи». Своё заболевание связывает с отравлением алкоголем.
12
При поступлении:  состояние средней тяжести, пульс-90 уд/мин, АД=130/80 мм рт.ст., ректально – кал чёрного цвета. Клинический анализ крови: Hb-133 г/л, Эр.-5,6х10 /л, АЧТВ-33 сек, фибриноген-3,0%, тромбиновое время-15 сек, протромбиновый индекс-86%.
На экстренной ЭФГДС от 19 февраля: пищевод проходим, слизистая его диффузно гиперемирована, в н/з с налетом фибрина и сливными острыми эрозиями. Розетка кардии смыкается неплотно, расположена немного выше пищеводного сужения диафрагмы. В области розетки на передней и задней стенках – дефекты слизистой линейной формы, размерами до 1,5х0,3х0,1 см., выполненные гематином. На оба дефекта произведена пневмоинсуффляция препарата альгистаб по разработанный методике. Желудок содержит немного мутной жидкости и пенистой слизи, окрашенные желчью. Слизистая диффузно гиперемирована. Привратник округлый, сомкнут. Луковица ДПК обычной формы, слизистая ее и постбульбарных отделов гиперемирована, отёчна, обложена  белесоватым налетом. Заключение: синдром Меллори-Вейсса. Эрозийный эзофагит. Недостаточность кардии и ГПОД. Поверхностный гастродуоденит. Вторичный дуоденит. Эндоскопическое лечение препаратом альгистаб.
В палате интенсивной терапии (ПИТ) пациенту проводилась общая гемостатическая и противоязвенная (альмагель, омепразол) терапии.
При ЭФГДС через 7 дней после инсуффляции препарата альгистаб: дефекты слизистой полностью зажили. На их месте продольные полосы неяркой гиперемии. Заключение: заживление дефектов.
12/
Клинический анализ крови: Hb-127 г/л, эр-4,1х10 л, АЧТВ-29 сек, фибриноген-3,6%, тромбиновое время-15 сек, протромбиновый индекс-86%
27 февраля пациент в удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное лечение.
Больной С., 47 лет, поступил в ПИТ общехирургического отделения 17 февраля с жалобами на рвоту кровью со сгустками. Больной страдает хроническим алкогольным гепатитом, миокардиодистрофией, хроническим панкреатитом. Свое заболевание связывает с приёмом алкоголя.
12
9
При поступлении: состояние больного тяжелое. Умеренно выраженная бледность кожных покровов. Пульс-92 уд/мин., ритмичный, удовлетворительных качеств. АД=105/65 мм рт ст. Живот мягкий, безболезненный, ректально – кал чёрного цвета. В лабораторных анализах: Hb-64 г/л, эр.-1,96х10 /л, лейкоциты-23,0х10 /л, АЧТВ-31 сек, фибриноген - 3,1 г/л, протромбиновый индекс - 86%, тромбиновое время - 15 сек, билирубин - 35 мкмоль/л, общий белок - 46 г/л.
Данные экстренной ЭФГДС от 17 февраля: пищевод проходим, слизистая его бледная, н/з с налетом фибрина с вкраплениями гематина. Розетка кардии не смыкается, зубчатая линия выше ПОД на 3,5-4,0 см. По передне-правой стенке несколько выше ПОД имеется веретеновидной формы дефект слизистой 0,9х0,4х0,1 см, прикрытый гематином и частично фиксированный темным сгустком. Подтекание крови не отмечается. Желудок содержит значительное количество жидкости типа «кофейной гущи». Слизистая бледная, интенсивно замазана гематином, нередко истончена. Складки избыточны, слизистая ее и постбульбарных отделов бледная. Область БДС без особенностей. За время осмотра поступление желчи в просвет ДПК не наблюдалась. На область дефекта произведена инсуффляция препарата альгистаб по разработанный методике. Заключение: синдром Меллори-Вейсса. Состоявшееся кровотечение. Дистальный эрозийный рефлюкс- эзофагит. Эндоскопическое лечение препаратом альгистаб. Больному назначена общая гемостатическая, инфузионнная, противоязвенная (альмагель, омепразол) и симптоматическая терапии.
При повторной ЭФГДС  от 19 февраля: в желудке крови и гематина нет. Дефект слизистой области розетки кардии 0,7х0,2 см, поверхностный, прикрыт гидрогелем (70% поверхности) и фибрином с элементами эпителизации с краев и ото дна. Заключение: положительная динамика. Данных за рецидив ЖКК нет.
12
9
Через 5 дней после нанесений препарата альгистаб на ЭФГДС: дефект слизистой области розетки кардии полностью эпителизировался. Прилегающая слизистая с венчиком гиперемии. Эндоскопическое лечение закончено. В лабораторных анализах: Hb-98 г/л, эр.-3,3 х10/л, лейкоциты-9,2х10/л, билирубин- 30 мкмоль/л, фибриноген - 3,6г/л, тромбиновое время-15 сек, протромбиновый индекс- 86%.
25 февраля пациент  в удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное лечение с рекомендациями.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-1069.2020.7 «Этиологические, патофизиологические и терапевтические коррелянты гастродуоденальных кровотечений: тактика снижения осложнений и летальности у пациентов с неотложной патологией»).