СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТЕПЕНИ РИСКА РАЗВИТИЯ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГАЛОПЕРИДОЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С РАССТРОЙСТВАМИ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО СПЕКТРА
METHOD FOR PREDICTING THE DEGREE OF RISK OF EXTRAPYRAMID SIDE EFFECTS DURING THE BACKGROUND OF HALOPERIDOL THERAPY IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIC SPECTRUM DISORDERS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и медицины и может быть использовано для прогнозирования риска развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом у пациентов с шизофренией.
Уровень техники
Основным методом лечения шизофрении и расстройств шизофренического спектра является фармакотерапия антипсихотиками. Одним из наиболее широко применяемых препаратов из этой группы является галоперидол. Данный препарат, будучи одним из наиболее сильнодействующих антипсихотиков первого поколения, вызывает широкий спектр побочных эффектов, наиболее выраженными из которых являются экстрапирамидные расстройства (ЭПР). Под этим термином понимают совокупность неврологических двигательных нарушений, вызванных действием антипсихотиков на экстрапирамидную систему головного мозга, контролирующую и управляющую движениями. К ЭПР относят такие феномены, как паркинсонизм, акатизия, острая дистония и поздние дискинезии [Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов // Псих. расстройства в общей медицине. 2009. №3.]. ЭПР значительно ухудшают качество жизни пациентов, снижая приверженность терапии и, соответственно, увеличивая риск развития рецидива [Haddad Р. М. и др. Antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects in first episode psychosis: a systematic review of head - head comparisons // J Psychopharmacol. 2012. Vol. 26. №5. C. 15-26]. В настоящее время аналогов изобретения, позволяющих прогнозировать степень риск экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии на основании анализа генетических полиморфизмов, не имеется. Отсутствие в настоящий момент способов прогнозирования степени риска развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом снижает качество оказания психиатрической помощи, увеличивая ее сроки, затраты на применение препаратов, показавших плохую переносимость, и число дней нетрудоспособности пациентов.
Выраженность побочных эффектов галоперидола зависит от генетических факторов. Как терапевтическое, так и побочные действия галоперидола основаны на блокаде дофаминовых рецепторов 2-го типа (D2-рецепторов) нейронов, расположенных в различных структурах головного мозга. Соответственно, полиморфизмы гена, кодирующего данный тип рецепторов, могут быть ассоциированы с изменением терапевтической эффективности и выраженности нежелательных побочных эффектов галоперидола. Помимо генетических факторов, влияющих на фармакодинамику препарата, полиморфизмы генов ферментных систем, определяющих его фармакокинетику, также могут быть ассоциированы с изменениями эффективности и переносимости препарата. Галоперидол является липофильным агентом и подвергается биотрансформации в печени при участии ферментов семейства цитохрома Р450. Основными изоферментами семейства цитохрома Р450, обеспечивающими фазу I метаболизма галоперидола являются CYP2D6 и CYP3A4, кодируемые соответственно одноименными генами [Spina Е., Leon J. De. Clinical applications of CYP genotyping in psychiatry // J Neural Transm. 2015. Vol. 122. №1. P. 5-28]. Чем ниже активность данных ферментов, тем хуже клиренс галоперидола и выше его концентрация в крови пациента, что может привести к более выраженным побочным эффектам препарата. Хотя исследования in vitro демонстрируют преобладающую роль CYP3A4 в метаболизме галоперидола, фармакогенетические исследования in vivo демонстрируют, что фармакокинетические параметры (период полувыведения, концентрация в плазме/сыворотке и др.) зависят от генетически обусловленной функциональной активности фермента CYP2D6 [Kudo S., Ishizaki Т. Pharmacokinetics of Haloperidol: an Update // Clin Pharmacokinet. 1999. T. 37. №6. P. 435-456. По уровню или «скорости» метаболизма ксенобиотиков (в том числе антипсихотиков) каждого индивидуума можно отнести к одной постоянной группе (так называемому «метаболическому фенотипу»), что подразумевает проявление разных генотипов по генам ферментов семейства цитохромов Р450. Выделяют несколько типов «метаболизаторов»: «ультрабыстрые» (2 и более функциональных аллеля), «нормальные» (2 функциональных аллеля), «промежуточные» (гомозиготные дефектные аллели или гетерозиготы с носительством дефектного или неактивного аллеля), «медленные» (два неактивных аллеля в гомозиготном состоянии). Одним из наиболее распространенных и хорошо изученных полиморфизмов гена DRD2 является полиморфизм TaqIA (rs1800497) (согласно последним данным, расположенный в близлежащем гене ANKK1, но, тем не менее, влияющий на экспрессию DRD2-рецепторов). Известно, что полиморфизм TaqIA приводит к снижению плотности DRD2-рецепторов в тканях головного мозга. Соответственно, как полиморфизмы гена DRD2, так и полиморфизмы гена CYP2D6 могут повлиять на эффективность и переносимость галоперидола.
Таким образом, настоящее изобретение позволяет прогнозировать риск развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом у пациентов с шизофренией на основе определения типа метаболизма на основании полиморфизмов гена CYP2D6, а также определения генотипов по TaqIA полиморфизму гена DRD2/ANKK1 (rs1800497) для создания возможности объективизировать процесс принятия решения в отношении персонализированного выбора психотропных препаратов в повседневной клинической практике уже на начальных этапах оказания психиатрической помощи.
Раскрытие сущности изобретения
Изобретение представляет собой способ прогнозирования степени риска развития экстрапирамидных побочных эффектов на фоне терапии галоперидолом у пациентов с расстройствами шизофренического спектра, заключающийся в совокупности последовательно выполняемых выделения ДНК из образцов венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции, определения генотипов по полиморфизму rs1800497 гена DRD2/ANKK1 и аллельных вариантов *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41 гена CYP2D6 при помощи метода полимеразной цепной реакции в реальном времени, определении типа метаболизма на основании результатов анализа полиморфизмов гена CYP2D6 и определении высокой степени риска развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом при выявлении носительства минорного аллеля Т по полиморфизму rs1800497 гена DRD2/ANKK1 в комбинации с нормальным типом метаболизма или низкой степени риска при наличии других комбинаций генотипа по полиморфизму rs1800497 и типа метаболизма.
Результатом применения изобретения является спрогнозированный для конкретного пациента показатель степени риска развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом.
Осуществление изобретения
Способ состоит из 6 этапов.
На первом этапе из образцов венозной крови (3 мл), взятых из кубитальной вены пациентов, выделяют ДНК методом фенол-хлороформной экстракции.
На втором этапе проводят генотипирование по полиморфизму rs1800497 гена DRD2/ANKK1 при помощи полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР_рв).
На третьем этапе определяют наличие аллельных вариантов *3, *4, *5,*6, *9, *10, *41 гена CYP2D6 и его мультипликации при помощи метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.
На четвертом этапе на основании результатов анализа полиморфизмов гена CYP2D6 определяют тип метаболизма: медленными метаболизаторами считают пациентов, имеющих только аллели *3,*4,*5,*6; промежуточными метаболизаторами считают пациентов, имеющих либо оба аллеля *9, *10 или *41, либо один из этих аллелей вместе с одним аллелем *3,*4,*5,*6. Ультрабыстрыми метаболизаторами считают пациентов с мультипликацией функциональной копии гена CYP2D6. Пациентов, у которых не были обнаружены аллели со сниженной функцией и мультипликация гена, считают нормальными метаболизаторами [Gardiner S. J., Begg Е. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice // Pharmacol. Rev. 2006. T. 58. №3.C. 521-590].
2
На пятом этапе на основании результатов генотипирования по полиморфизму rs1800497 гена DRD2/ANKK1 (TaqIA) и определения типа метаболизма определяют степень риска развития экстрапирамидных побочных эффектов. При выявлении носительства минорного аллеля Т по полиморфизму rs1800497 гена DRD2/ANKK1 (TaqIA) при наличии нормального типа метаболизма, прогнозируется высокая степень риска развития экстрапирамидных побочных эффектов. При наличии других комбинаций типа метаболизма и генотипа по полиморфизму rs1800497 гена DRD2/ANKK1 (TaqIA) прогнозируется низкая степень риска развития экстрапирамидных побочных эффектов. Основанием для изобретения послужило натуралистичное исследование, в которое были включены пациенты, страдающих шизофренией и расстройствами шизофренического спектра, в исследовании принимало участие 57 стационарных пациентов, из них мужчин - 57,89% (n=33), женщин -42,11% (n=24), средний возраст - 42,54±12,23 лет, средний индекс массы тела (ИМТ) - 25,5±5,57 кг/м. В силу натуралистичного дизайна исследования некоторые пациенты получали, помимо галоперидола, другие антипсихотики: хлорпромазин (15,8% (n=9)), хлорпротиксен (8,8% (n=5)), клозапин (8,8%) (n=5)), тиаприд (5,2%о (n=3)). Суточные дозы данных антипсихотиков при дальнейших расчетах переводились в эквивалентные дозы галоперидола согласно методике Leucht et al. [Leucht S. и др. Dose Equivalents for Antipsychotic Drugs: The DDD Method // Schizophr. Bull. 2016. Vol. 42. №1. P. S90-S94.
Данное исследование являлось проспективным и подразумевало контроль состояния пациентов в двух временных точках: 1-ый и 21-ый день терапии галоперидолом (день 1 и день 21 соответственно). В 1-ый день проводился забор венозной крови пациентов для генотипирования по полиморфным локусам гена фермента семейства цитохромов CYP2D6, а также TaqIA полиморфизма гена DRD2/ANKK1. В тот же день проводились сбор клинических и анамнестических сведений, оценка выраженности побочных эффектов антипсихотической терапии при помощи шкал BARS (Barnes Akathisia Rating Scale, Шкала оценки акатизии Барнса), AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale, Шкала аномальных непроизвольных движений), SAS (Simpson-Angus Scale, шкала Симпсона-Ангуса). На 21-й день исследования тот же набор инструментов использовался для контроля динамики психического состояния и выраженности побочных эффектов. Анамнестические данные и данные о проводимой фармакотерапии были получены из историй болезни и листов лечебных назначений пациентов. Основываясь на результатах генотипирования по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2, было сформировано две группы сравнения согласно доминантной модели генетического эффекта: носители минорного аллеля (гетерозиготы и гомозиготы по минорному аллелю Т) и гомозиготы по мажорному аллелю С. Был проведен статистический анализ, направленный на выявление статистически значимых различий между двумя группами в исследуемых параметрах (социодемографические и клинические показатели, результаты шкал, а также изменение этих результатов за время исследования) при помощи U-критерия Манна-Уитни и построения таблиц сопряженности с использованием метода χ2 Пирсона.
Затем на основании результатов генотипирования по полиморфным локусам гена CYP2D6 был определен тип метаболизма для каждого пациента, на основании которого были сформированы две группы пациентов: нормальные метаболизаторы и промежуточные метаболизаторы. Медленные метаболизаторы в настоящей выборке отсутствовали. Между двумя этими группами также проводилось выявление статистически значимых различий по исследуемым параметрам.
Затем выборку стратифицировали по типу метаболизма и проводили анализ различий между группами, сформированными на основании генотипа по исследуемым полиморфизмам, отдельно у пациентов с нормальным типом метаболизма и у пациентов с промежуточным типом метаболизма, что позволило оценить влияние типа метаболизма на различия между генетическими группами.
В следующей части исследования при помощи метода логистической регрессии оценивалось влияние таких факторов, как тип метаболизма и генотип по TaqIA на развитие побочных эффектов (на основании положительного изменения на 21-й день общего балла по шкалам AIMS, BARS и SAS соответственно по сравнению с 1-м днем).
В заключительной части работы для оценки различий в изменении баллов по шкалам в двух точках измерения с учетом ковариат также применялся метод построения общей линейной модели.
На основании результатов генотипирования по TaqIA-полиморфизма гена ANKKl/DRD2(rs1800497) согласно доминантной модели оценки генетического эффекта пациенты были разделены на 2 генотипические группы. В одну группу вошли гомозиготы по мажорному аллелю (дикого типа) (группа «СС», n=36), в другую - гетерзиготы, являющиеся носителями минорного аллеля Т (группа «СТ», n=21). Гомозиготы по минорному аллелю Т в данной выборке отсутствовали. Между пациентами в данных группах не было выявлено статистически значимых различий в возрасте, ИМТ, половой структуре, типе течения заболевания, наследственной отягощенности, особенностям фармакотерапии (суточным дозам антипсихотиков, корректора ЭПР - тригексифенидила, применяемым лекарственным формам и др.). Было обнаружено, что в группе носителей минорного аллеля Т значимо выше балл по BARS на день 21 (M±SD: 1,00±1,604 vs. 0,13±0,428; р=0,029). Следует отметить, что балл по BARS на день 1 у всей выборки был равен 0 и поэтому здесь и далее не включен в статистический анализ. Кроме того, в группе СТ был также значимо выше балл по SAS на день 21 исследования (0,263±0,1408 vs. 0,171±0,1883; р=0,024). Изменение балла по SAS на 21 день по сравнению с днем 1 также больше в группе СТ, значение р близко к уровню статистической значимости (M±SD: 0,206±0,1289 vs. 0,142±0,1876; р=0,052). Кроме того, было обнаружено, что в группе СТ доля пациентов, у которых развились ЭПР (при оценке по SAS), была выше, чем в группе СС (86,7% vs 58,l% (χ2=3,763 р=0,052; ОШ=3,145 ДИ95%=0,811-12,194)). Также было обнаружено, что в группе носителей минорного аллеля Т значимо выше доля пациентов, у которых развилась акатизия (при оценке по BARS), по сравнению с группой гомозигот по мажорному аллелю (33,3% > vs 9,7% (χ2=3,937 р=0,047; ОШ=2,375 ДИ95%=1,115-5,057)).
Таким образом, наличие минорного аллеля Т по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 (rs1800497), оказалось ассоциировано с увеличением риска возникновения и выраженности экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом.
На втором этапе работы было исследовано влияние типа метаболизма, обусловленного полиморфизмами гена CYP2D6 на эффективность терапии галоперидолом и выраженность побочных эффектов. Всего по данным генетического анализа было обнаружено три типа метаболизма, встречающиеся в выборке: нормальный метаболизм (n=37 (64,9%)), промежуточный метаболизм (n=18 (31,6%)) и ультрабыстрый метаболизм (n=2 (3,5%)). Пациенты из последней группы не учитывались на данном этапе статистического анализа ввиду их малочисленности. Таким образом, сравнение проводилось между двумя группами пациентов - нормальными и промежуточными метаболизаторами.
Было обнаружено, что в данной выборке возраст пациентов с промежуточным метаболизмом был несколько выше (M±SD: 47,56±10,118 vs. 40,16±12,478, р=0,029). Кроме того, у промежуточных метаболизаторов применялись меньшие дозы корректора ЭПР - тригексифенидила как на 1(M±SD: 3,833±2,167 vs. 5,048±1,857, р=0,043), так и на 21 день исследования (M±SD: 3,64±2,157vs. 5,048±1,857, р=0,024). Еще одной особенностью данной выборки является меньшая доля пациентов, страдающих хроническими соматическими заболеваниями в группе промежуточных метаболизаторов по сравнению с нормальными метаболизаторами (5,6% vs 29,7% (χ2=4,148, р=0,042; ОШ=0,211, ДИ95%[0,031; 1,427]).
В ходе статистического анализа не было обнаружено статистически значимых различий в баллах по шкалам, оценивающим выраженность побочных эффектов антипсихотической терапии. Однако можно выделить некоторые тренды. В группе промежуточных метаболизаторов выше балл по SAS, но только на 1 день (M±SD: 0,67±0,0907 vs. 0,03±0,0661, р=0,061). Кроме того, по сравнению с нормальными метаболизаторами, у промежуточных сильнее изменился балл по AIMS между 21 и 1 днями (M±SD: 0,62±1,044 vs. 0,13±0,718, р=0,060). Кроме того, промежуточные метаболизаторы имеют тенденцию к меньшей редукции продуктивной симптоматики, так как в данной группе, по сравнению с нормальными метаболизаторами, ниже доля пациентов, достигших улучшения продуктивной симптоматики (71,4% vs. 90,9% (χ2=2,943, р=0,086).
Таким образом, хотя различия между группами, сформированными на основании типа метаболизма, и не достигли уровня статистической значимости, некоторые обнаруженные тенденции свидетельствуют о возможной ассоциации типа метаболизма с развитием экстрапирамидных побочных эффектов.
Для того, чтобы определить, влияет ли тип метаболизма на различия между генетическими группами, выделенными на основании исследуемых полиморфизмов, была проведена стратификация выборки по типу метаболизма. Был проведен анализ показателей отдельно для пациентов с нормальным типом метаболизма и для пациентов с промежуточным типом метаболизма.
Было обнаружено, что среди нормальных метаболизаторов баллы по всем шкалам, оценивающим ЭПР, на 21 день у носителей минорного аллеля по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) значимо выше по сравнению с таковыми у гомозигот по мажорному аллелю (AIMS (0,90 vs. 0,05, р=0,008), BARS (1,5 vs. 0,14, р=0,006, SAS (1,197 vs. 0,127)). Кроме того, доля пациентов с развившимися ЭПР при оценке по SAS и BARS также выше у нормальных метаболизаторов с генотипом СТ по TaqIA-полиморфизму гена DRD2/ANKK1.
Важно отметить, что при сравнении генетических групп по TaqIA-полиморфизму гена ANKKl/DRD2(rs1800497) у пациентов с промежуточным типом метаболизма статистически значимых различий не было обнаружено ни по одному из исследуемых параметров.
Таким образом, только у пациентов с нормальным типом метаболизма по цитохрому CYP2D6 выявлен значимая ассоциация полиморфизма TaqIA гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) с риском развития и степени выраженности побочных эффектов в течение 21 дня терапии галоперидолом и другими антипсихотиками.
В данной части исследования при помощи метода бинарной логистической регрессии оценивалось влияние таких факторов, как тип метаболизма и генотип по TaqIA или -141С Ins/Del на следующие исходы: развитие побочных эффектов (на основании положительного изменения на 21-ый день общего балла по шкалам AIMS, BARS и SAS соответственно по сравнению с 1-м днем) и улучшение клинической симптоматики (отрицательное изменение общего балла PANSS и баллов по соответствующим подшкалам более чем на 20% от исходного).
Методом условного включения удалось построить две значимые модели. Первая модель позволила оценить вклад генотипа по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) в увеличение риск развития акатизии при оценке по BARS (-2Log Правдоподобия=37,754, р=0,046). Данная модель объясняет 14,1%о дисперсии (R квадрат Нэйджелкерка=0,141). Общая точность прогноза - 81,8% >. Было обнаружено, что носительство генотипа СТ по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) увеличивает вероятность развития акатизии (то есть увеличения балла по шкале BARS на 21-ый день по сравнению с 1-м днем) в 5 раз (р=0,051, Ехр(В)=5,0; ДИ95% [0,991;25,215].
Вторая модель позволила оценить вклад генотипа по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) в риск развития ЭПР при оценке по SAS (-2Log Правдоподобия=53,945, р=0,042). Данная модель объясняет 12% дисперсии (R квадрат Нэйджелкерка=0,12). Общая точность прогноза - 67,4%). Было обнаружено, что носительство генотипа СТ по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 увеличивает вероятность развития ЭПР (то есть увеличения балла по шкале SAS на 21-ый день по сравнению с 1-м днем) в 4,7 раз (р=0,066, Ехр(В)=4,694; ДИ95%[0,901;24,463].
Таким образом, удалось обнаружить доказательства связи носительства минорного аллеля по TaqIA-полиморфизму гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) с увеличением риска развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом.
Для оценки совместного влияния таких факторов, как пол, возраст, ИМТ, тип метаболизма, генотип по исследуемым полиморфизмам дофаминергической системы, на изменение результатов шкал, оценивающих психопатологическую симптоматику и выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, был применен метод построения общей линейной модели с повторными измерениями. Было обнаружено, что такие факторы, как пол, возраст, ИМТ, не влияют на динамику изменения результатов данных шкал. Значимая модель строились в случае применения генотипа по TaqIA (rs1800497) в качестве фактора, влияющего на изменения результата по BARS. Кроме того, значимая модель, предсказывающая изменения балла по BARS, строилась и при комбинации 2-х факторов - генотипа по TaqIA и типа метаболизма, но не при использовании только типа метаболизма в качестве единственного фактора. Характеристики модели, учитывающей влияние совместно типа метаболизма и генотипа по полиморфизму TaqIA следующие: средний квадрат - 2,454, F-критерий Фишера - 6,430, р=0,013). При этом изменение балла было наибольшим в группе нормальных метаболизаторов с генотипом СТ по полиморфизму TaqIA (1,50 б.). У нормальных метаболизаторов и промежуточных с генотипом СС по полиморфизму TaqIA балл по BARS изменился в меньшей степени (0,14 б. и 0,13 б. соответственно). Стоит отметить, что в группе промежуточных метаболизаторов с генотипом СТ по полиморфизму TaqIA динамики изменения баллов по BARS на 21 день найдено не было.
Таким образом, было обнаружено, что комбинация одновременно двух факторов - типа метаболизма и генотипа по полиморфизму TaqIA - значимо ассоциирована с изменением балла по BARS на 21 день, при этом комбинация нормального типа метаболизма и носительства минорного аллеля по полиморфизму TaqIA приводит к наибольшему увеличению балла по BARS на 21 день терапии галоперидолом. Однако комбинация носительства минорного аллеля по полиморфизму TaqIA и промежуточного метаболизма, наоборот, приводит к противоположному эффекту - отсутствию повышения балла по BARS на 21 день терапии.
Полученные данные демонстрируют, что носительство минорного аллеля Т по полиморфизму TaqIA гена ANKK1/DRD2 ассоциировано с увеличением риска развития и выраженности экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии, но только при наличии нормального типа метаболизма.
Пример 1: Пациентка М., 68 лет. Находилась на лечении в психиатрической больнице с диагнозом «Параноидная шизофрения, тип течения эпизодический с нарастающим дефектом». Госпитализирована повторно. До госпитализации на протяжении 3 лет не принимала галоперидол или другие антипсихотики. При поступлении у пациентки отсутствовали проявления экстрапирамидных расстройств. Во время госпитализации получала галоперидол 15 мг/сут. В результате проведения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени было установлено, что данная пациентка является носителем генотипа СТ по полиморфизму TaqIA гена ANKK1/DRD2 и имеет нормальный тип метаболизма. Спустя 3 недели терапии галоперидолом у пациентки развились ЭПР: появилась мышечная скованность (4 балла по шкале SAS), акатизия (3 балла по шкале BARS). Таким образом, предложенный способ прогнозирования степени риска развития побочных эффектов на фоне терапии галоперидолом у пациентов с расстройствами шизофренического спектра в отношении данной пациентки подтвердился.
Пример 2: Пациент Б., 48 лет. Находился на лечении в психиатрической больнице с диагнозом «Острое шизофреноформное психотическое расстройство». Госпитализирован впервые, до госпитализации не принимал галоперидол или другие антипсихотические препараты. На момент поступления проявления ЭПР отсутствовали. Во время госпитализации получал галоперидол 15 мг/сут. В результате проведения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени было установлено, что данный пациент является носителем генотипа СС по полиморфизму TaqIA гена ANKK1/DRD2 и имеет промежуточный тип метаболизма. Спустя 3 недели терапии ЭПР у пациента не развились (0 баллов по шкалам BARS и SAS). Таким образом, предложенный способ прогнозирования степени риска развития побочных эффектов на фоне терапии галоперидолом у пациентов с расстройствами шизофренического спектра в отношении данного пациента подтвердился.
Таким образом, предлагаемый способ просто в осуществлении и позволяет на основе совместного анализа типа метаболизма и генотипа по полиморфизму TaqIA прогнозировать повышение риска развития экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом у пациентов с шизофренией на основе анализа генетических маркеров.