СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА НА МОДЕЛЯХ, ИМЕЮЩИХ МУТАЦИИ ESR1

1. Способ ингибирования и разрушения положительного по мутантному рецептору эстрогена альфа рака у субъекта, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
1
2
1
2
2. Способ по п. 1, при котором положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, Y537X, L536X, Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X представляет собой S, N или С; и Х представляет собой R или Q.
3. Способ по п. 2, при котором мутация представляет собой Y537S.
4. Способ по п. 2, при котором мутация представляет собой D538G.
5. Способ по любому из пп. 1-4, при котором положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак является устойчивым к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из противоэстрогенных средств, ингибиторов ароматазы и их комбинаций.
6. Способ по любому из пп. 1-5, при котором положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака матки, рака яичника и рака гипофиза.
7. Способ по любому из пп. 1-6, при котором положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак представляет собой запущенный или метастатический рак молочной железы.
8. Способ по любому из пп. 1-7, при котором положительный по мутантному рецептору эстрогена альфа рак представляет собой рак молочной железы.
9. Способ по любому из пп. 1-8, при котором субъект представляет собой женщину в постменопаузе.
10. Способ по любому из пп. 1-8, при котором субъект представляет собой женщину в пременопаузе.
11. Способ по любому из пп. 1-8, при котором субъект представляет собой женщину в постменопаузе, заболевание которой рецидивирует или прогрессирует после предшествующего лечения селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM) и/или ингибиторами ароматазы (AI).
12. Способ по любому из пп. 1-11, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки.
13. Способ по любому из пп. 1-12, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе приблизительно 200 мг/сутки, приблизительно 300 мг/сутки, приблизительно 400 мг/сутки или приблизительно 500 мг/сутки.
14. Способ по любому из пп. 1-11, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе, которая является максимальной переносимой дозой для субъекта.
15. Способ по любому из пп. 1-14, при этом способ дополнительно предусматривает идентификацию субъекта для лечения путем измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, ВАР, ВАР1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, ЕРНВ2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH 1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL.
16. Способ по п. 15, при котором один или несколько генов выбраны из АКТ1, АКТ2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR.
17. Способ по любому из пп. 1-16, при котором отношение концентрации элацестранта или его соли или сольвата в опухоли к концентрации элацестранта или его соли или сольвата в плазме (Т/Р) после введения составляет по меньшей мере приблизительно 15.
18. Способ лечения устойчивого к лекарственному средству положительного по рецептору эстрогена альфа рака у субъекта, имеющего мутантный рецептор эстрогена альфа, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества элацестранта или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата,
1
2
1
2
при этом мутантный рецептор эстрогена альфа содержит одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из D538G, Y537X, L536X, Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q и их комбинаций, при этом X представляет собой S, N или С; и Х представляет собой R или Q.
19. Способ по п. 18, при котором рак является устойчивым к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из противоэстрогенных средств, ингибиторов ароматазы и их комбинаций.
20. Способ по п. 19, при котором противоэстрогенные средства выбраны из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена и фулвестранта, а ингибиторы ароматазы выбраны из группы, состоящей из эксеместана, летрозола и анастрозола.
21. Способ по любому из пп. 18-20, при котором устойчивый к лекарственному средству положительный по рецептору эстрогена альфа рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака матки, рака яичника и рака гипофиза.
22. Способ по любому из пп. 18-21, при котором рак представляет собой запущенный или метастатический рак молочной железы.
23. Способ по любому из пп. 18-21, при котором рак представляет собой рак молочной железы.
24. Способ по любому из пп. 18-23, при котором субъект представляет собой женщину в постменопаузе.
25. Способ по любому из пп. 18-23, при котором субъект представляет собой женщину в пременопаузе.
26. Способ по любому из пп. 18-23, при котором субъект представляет собой женщину в постменопаузе, заболевание которой рецидивирует или прогрессирует после предшествующего лечения с помощью SERM и/или AI.
27. Способ по любому из пп. 18-26, при котором указанный субъект экспрессирует по меньшей мере один мутантный рецептор эстрогена альфа, выбранный из группы, состоящей из D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, Р535Н, V392I и V534E.
28. Способ по любому из пп. 18-27, при котором мутация включает в себя Y537S.
29. Способ по любому из пп. 18-28, при котором мутация включает в себя D538G.
30. Способ по любому из пп. 18-29, при этом способ дополнительно предусматривает идентификацию субъекта для лечения путем измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, ВАР, ВАР1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, ЕРНВ2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL.
31. Способ по п. 30, при котором один или несколько генов выбраны из АKТ1, АKТ2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR.
32. Способ по любому из пп. 18-31, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе от приблизительно 200 до приблизительно 500 мг/сутки.
33. Способ по любому из пп. 18-32, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 500 мг.
34. Способ по любому из пп. 18-33, при котором элацестрант вводят субъекту при дозе приблизительно 300 мг/сутки.
35. Способ по любому из пп. 18-34, при котором отношение концентрации элацестранта или его соли или сольвата в опухоли к концентрации элацестранта или его соли или сольвата в плазме (Т/Р) после введения составляет по меньшей мере приблизительно 15.