Иммунологические и иммуногенетические аспекты патогенеза, диагностики и прогноза рака предстательной железы

УДК 616.24

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

© 2007 Н.Е. Торопова1, И.Т. Сидоров2

Представленны механизмы формирования противоопухолевого иммунитета при раке предстательной железы с участием Т-лимфоцитов и естественных киллеров, а так же механизмы ускользания опухолей из под иммунно-гинетического надзора. Функциональное состояние цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров изменяется в зависимости от тяжести заболевания. Носитель-ство HLA-антигенов, в частности Bw4, B13, DRB1, DRw53, связано с риском развития рака предстательной железы.

Иммунологические механизмы играют важную роль в патогенезе рака предстательной железы (РПЖ) [1-7]. Хорошо изучена природа опухолевого простат-специфического антигена (ПСА), а также других антигенов (TPS, TPA, PAP, EMA), которые в настоящее время рассматриваются как маркеры выявления метастазов и рецидива этого заболевания на субклинической стадии [14,15].

Индукция иммунологического ответа на антигены различной природы, включая опухолевые, начинается с процесса их распознавания, которое подчиняется общим закономерностям. При благоприятных условиях опухолевые антигены становятся мишенью для распознавания, что приводит к последующей индукции иммунологической противоопухолевой защиты [54]. К сожалению, достаточно часто возникают дополнительные и подчас непреодолимые трудности, которые препятствуют формированию противоопухолевого иммунитета [52,54]. К последним, в частности, может быть отнесена неодинаковость частоты и уровня экспрессии отдельных антигенов опухолей, зависящая от фенотипических особенностей опухолевых клеток, гистогенеза и локализации опухоли, а также от цитокиновой регуляции. Более того, в динамике опухолевого процесса антигенная структура подлежит выраженной изменчивости и может различаться в клетках первичных опухолей и метастазов [52, 53].

С характеристикой опухолевых антигенов тесно связан вопрос о развитии иммунодоминантности, которое приводит к преобладанию иммунологического

1 Торопова Надежда Ефимовна, МСЧ № 1 г. Самара.

2 Сидоров Игорь Томович, Самарский государственный медицинский университет.

ответа на определенный антиген и препятствует ответу на новые антигены, неизбежно появляющиеся в процессе опухолевой прогрессии. Поэтому иммунодоминантность может быть серьезной причиной ускользания опухоли из-под иммунологического контроля [54].

Механизмы формирования противоопухолевого иммунитета и механизмы «ускользания» опухоли из-под иммунологического надзора для злокачественных новообразований различных локализаций универсальны. Вместе с тем установлено, что характер иммунологических реакций у больных РПЖ отличается от иммунологического реагирования организма при солидных опухолях других локализаций. Этот феномен зачастую объясняют иммуносупрессивным влиянием гормональных факторов (глюкокортикоидов, эстрогенов), играющих роль в патогенезе РПЖ.

Кроме того, особое значение в развитии РПЖ придается повреждению Т-клеточного звена иммунитета [8, 9] и изменению активности клеток с естественной цитотоксичностью, главным образом, естественных киллеров [10-14].

Иммунологический контроль роста РПЖ на клеточном уровне осуществляется лимфоидной реакцией в ткани опухоли. Но уже сегодня известно, что инфильтрация опухоли клетками системы иммунитета не является гарантией эффективного иммунологического противоопухолевого ответа [57, 58]. Установлено, что лимфоидная инфильтрация при одном и том же гистологическом типе рака значительно более выражена на ранних этапах развития опухоли по сравнению с поздними [16,17]. Многие рассматривают лимфоидную инфильтрацию как благоприятный прогностический признак при РПЖ [19], другие считают, что лимфоидная инфильтрация не является признаком благоприятного прогноза [20]. ЛИО простаты представлены преимущественно Т-лимфоцитами и в значительно меньшей степени естественными киллерными клетками. В популяции Т-клеток превалируют CD3+; CD4+ и CD8+ клетки (70%); менее 3% составляют CD16+ клетки [20, 21].

Фенотип лимфоцитов, инфильтрирующих доброкачественную гиперплазию простаты (ДГПЖ), представлен в основном CD3+ (70-80%), CD4+ (60%), CD8+ (около 30%) Т-лимфоцитами, CD20+ В-лимфоцитами, а также CD11С+ макрофагами [22], при этом CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты были способны экспрессировать HLADR и рецептор ИЛ-2. С другой стороны, известно, что во многих злокачественных опухолях человека функция ЛИО с фенотипом CD4+ и CD8+ может быть резко подавлена [21]. Вероятно, потенциал активации лимфоцитов не реализуется в связи с тем, что проявляется ингибирующее влияние продуктов жизнедеятельности опухолевых клеток на функции клеток иммунной системы: и на ЛИО, и на клетки, рециркулирующие в кровяном русле [22, 23].

В последние годы получены доказательства роли ЛИО (в том числе В-лимфоцитов, плазматических клеток) в стимуляции роста опухоли [26, 27]. Поэтому данные о том, что выраженная лимфоцитарная инфильтрация в ткани, окружающей первичный очаг РПЖ, отражает более слабый биологический потен-

циал опухоли и лучший прогноз заболевания, как и о том, что лимфоцитарная инфильтрация сочетается с плохим прогнозом, следует рассматривать как свидетельство различной биологической роли ЛИО на разных этапах опухолевого роста [31].

Системный клеточный иммунитет у больных РПЖ по данным проточной ци-тофлюориметрии, реакции Г3Т и других специфических реакций характеризуется сдвигами, проявляющимися состоянием иммунодепрессии [2, 28]. Но совершенно очевидно, что развитие опухоли может происходить и в условиях нормального функционирования системы иммунитета [33, 52].

В норме естественный противоопухолевый надзор осуществляется двумя группами иммунных факторов естественной резистентности организма: цитоток-сическими макрофагами, дендритными клетками, естественными киллерами, а также тучными клетками и перекрестнореагирующими цитотоксическими лимфоцитами.

Особое качество противоопухолевого иммунного ответа создается классическим опухолеспецифическим Т-цитотоксическим ответом, которое требует взаимодействия разных категорий клеток, а также двойного процесса переработки, презентации опухолевых антигенов и их распознавания [29, 30].

Первый тип антигена экспрессируется на поверхности самой опухолевой клетки в ассоциации с молекулами HLA I класса и функционирует как трансплантационный антиген. Он распознается CD8+ цитотоксическими лимфоцитами, которые после распознавания убивают клетку-мишень, индуцируя в ней процессы апоптоза. Другой тип антигена (чаще всего свободноциркулирующий опухолевый антиген) подвергается эндоцитозу антигенпрезентирующими клетками (МФ, ДК), перерабатывается и презентируется на их поверхности в ассоциации с молекулами HLA II класса. В таком виде антиген опухоли распознается CD4+ Т-лимфоцитами, которые в свою очередь, активируют CD8+ ЦТЛ-ответ [30, 35, 63]. К сожалению, процессы специфического распознавания опухолевых антигенов и киллинга ОК не столь однозначны. Установлено, что степень сенсибилизации иммунологической реактивности к антигенам РПЖ значительно более высокая у больных с внутрикапсульной локализацией опухоли низкой гистологической градации и торпидным течением заболевания по сравнению с диссеминированной формой РПЖ высокой гистологической градации [2] . Группа авторов [7], работавшая с периферической кровью пациентов, обнаружила, что у больных аденокарциномой простаты относительное содержание CD4+ Т-лимфоцитов в крови имело тенденцию к падению в соответствии со степенью распространения опухоли. По мере прогрессирования заболевания уменьшалась и секреция ИЛ-2 мононуклеарами ПК, а содержание цитотоксических CD8+Т-лимфоцитов оставалось почти неизменным. У пациентов с прогрессирующей аденокарциномой простаты стадий Т3 и Т4 до лечения были обнаружены низкие величины имму-норегуляторного индекса (Т4/Т8) [8, 9], низкая активность Кон-А-

индуцированных Т лимфоцитов [8, 9], а также низкие значения теста трансфор-

мации лимфоцитов [10, 37, 72]. В противоположность этому при небольших внутрикапсульных очагах первичного РПЖ реакция бласттрансформации активизируется [2]. Авторы считают, что нарушения иммунных функций на ранних стадиях карциномы простаты усиливаются по мере прогрессирования заболевания и сглаживаются после проведенного лечения [10, 8, 9].

Что касается абсолютного и относительного содержания CD8+ цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов и их функциональной активности, то у больных РПЖ эти показатели снижены по сравнению с контрольными и не отличаются от соответствующих показателей больных доброкачественной гиперплазией простаты [10,28]. Вместе с тем известно, что активированные ЦТЛ крови, которые генерируются в селезенке хозяина, могут даже стимулировать рост опухоли [31]. Очевидно, речь может идти о CD8+ Т-лимфоцитах с супрессорной активностью. Таким образом, в определенных условиях специфические иммунные реакции не только не тормозят, но и способствуют становлению опухоли. В этом принимают участие и сенсибилизированные лимфоциты и антитела, появляющиеся в ответ на антигенную перестройку в тканях [32,33].

С дальнейшим распространением рака отмечается обратная связь между выраженностью клеточного и гуморального иммунитета. Снижение способности к иммунным реакциям клеточного типа в ответ на опухолевые антигены сопровождаются повышением напряженности противоопухолевого гуморального иммунитета. Гуморальные реакции системы иммунной защиты осуществляются с участием антител (иммуноглобулины классов О, М, А) и системы комплемента.

Циркулирующие антитела обладают реактивностью к цитоплазматической мембране или секреторным эпителиальным клеткам ткани предстательной железы [2]. Они являются специфичными для РПЖ, и могут играть двоякую роль. Антитела с лимфоцитотоксическими свойствами могут оказывать тормозящее влияние на злокачественную биотрансформацию ткани предстательной железы. С другой стороны, присоединение специфических антител к мембранам опухолевых клеток защищает последние от атаки со стороны цитотоксических лимфоцитов. Специфические антитела могут непосредственно блокировать сенсибилизированные ЦТЛ, связываясь с их рецепторами [24, 32]. Иммунные комплексы опухолевых антигенов и специфических антител действуют по этим принципам. Достоверно значимое увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов было описано у больных раком простаты [36].

Система комплемента - это система сывороточных ферментных протеаз (компонентов комплемента), которая играет не последнюю роль в противоопухолевом иммунитете. С4в и С3в компоненты комплемента связываются с комплексами антиген-антитело, «привязывают» их к эритроцитам, которые уносят их к макрофагам селезенки и печени, обеспечивая, тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. Связывание С3в макрофагами и нейтрофилами стимулирует фагоцитоз. Связывание С3в компонента с рецептором В-лимфоцитов существенно увеличивает восприимчивость В-лимфоцитов к своему антигену [39]. У

больных раком предстательной железы наблюдаются отклонения значений активности комплемента и белков острой фазы, особенно у больных с плохим прогнозом [37].

Патогенез снижения функциональной активности компонентов иммунной системы у больных РПЖ сложен. Метаболическая иммунодепрессия может быть связана не только с гормональным дисбалансом, но и с повышенной концентрацией Р-липопротеидов в крови больных РПЖ [2]. Иммунодепрессия является важным условием, благоприятствующим развитию новообразования [39, 33]. Но как выше было отмечено, вопреки всем иммунологическим постулатам, прогрессирование злокачественных опухолей не только не требует сниженного иммунологического фона, но и оказывается возможным лишь при достаточном уровне иммунных реакций [33, 52].

Особая роль в иммунологическом контроле при РПЖ отводится ЕКТ - естественным киллерным Т-лимфоцитам. Эти лимфоциты гетерогенны по своему составу и наряду с экспрессией рецептора естественных киллеров имеют фрагмент Т-клеточного рецептора [64]. Предполагают, что им принадлежит интегральная регуляторная роль в функционировании иммунной системы, так как они совмещают функции клеток, участвующих в адоптивном и врожденном иммунитете

[65]. Эти лимфоциты проявляют цитотоксическую активность в отношении злокачественно трансформированных клеток, распознавая антиген с участием неклассических молекул, например CD1d, хотя во многих случаях функция ЕКТ у больных раком ослаблена [52].

Лизис опухолевых клеток, который осуществляется естественными киллерами (ЕК), не рестриктирован и не нуждается в предварительной сенсибилизации клеток, чем принципиально отличается от лизиса цитотоксическими Т-лимфоцитами. ЕК способны распознавать опухолевые антигены, взаимодействуя с молекулами HLA, в первую очередь с неклассическими молекулами локусов E, G и F, а также CD1d, реализуя свой потенциал при отсутствии продуктов HLA I класса[66].

Анализ литературы показал заметный интерес исследователей к изучению ЕК-клеточной активности у больных РПЖ. Цитотоксичность естественных киллеров больных раком предстательной железы, исследованная in vitro против клеток-мишеней опухолевой линии, уменьшалась в зависимости от степени распространения заболевания [7]. Последующей серией работ [10-14] было показано, что сниженная ЕК-активность достоверно коррелировала со стадиями заболевания. Прогрессирование опухоли и стабилизация метастатической болезни снижали ЕК-активность, а начальный период ремиссии заболевания сопровождался нормализацией активности ЕК [11]. Данные относительно ЕК-активности для диагностики метастазов оказались такими же достоверными, как и показатели уровней ПСА [13]. Иммунохимическая активность естественных киллеров, локализованных в опухоли, с антисывороткой к ЕК, которой обрабатывали гистологические препараты, оказалась полезной для определения интегрального индекса

злокачественности опухолей простаты у больных раком и доброкачественной гиперплазией, в том числе и атипичной гиперплазией простаты [15].

Несмотря на то, что изменение цитотоксичности естественных киллеров является весьма показательным критерием, количество и процентное содержание ЕК CD16+лимфоцитов не является дифференциально-диагностическим признаком [10, 15], так как не удается найти четкую зависимость изменения количественных показателей ЕК от тяжести заболевания.

Регуляцию всех форм иммунного ответа, начиная от распознавания антигена и заканчивая общим контролем иммунологического гомеостаза, обеспечивает система главного комплекса гистосовместимости МНС (HLA - у человека) [52, 56]. Такой практически универсальный контроль состояния системы иммунитета обусловлен особенностями структурной организации системы МНС.

На коротком плече 6 хромосомы находятся локусы МНС человека - А, В, С генов I класса. Продукты этих генов экспрессированны на всех ядросодержащих клетках тела, кроме сперматозоидов, но в разных количествах. Больше всего этих молекул на лимфоцитах и лейкоцитах [52,56]. Рядом с генами I класса расположены гены локусов DR, DP и DQ - гены II класса. Продукты генов II класса экспрессированы не на всех клетках, а только на профессиональных антигенпрезен-тирующих клетках (дендритных, В-лимфоцитах и макрофагах/моноцитах), а также на клетках эндотелия сосудов, на тимоцитах и Т-лимфоцитах периферической крови [56]. Между локусами генов I и II классов расположены гены III класса, кодирующие факторы комплемента С2, С4, В-фактор пропердина, белки теплового шока, гены энзимов и цитокинов [52, 56].

Исследование большого числа опухолей, показало, что типичным свойством опухолевых клеток является уменьшение экспрессии на их поверхности продуктов HLA I класса, которые в норме являются элементами, участвующими в распознавании опухолевого антигена цитотоксическими Т-лимфоцитами. Следствием ослабления экспрессии молекул HLA I класса или их изменения в результате точечных мутаций в генах, кодирующих антигены I класса HLA, является нарушений распознавания опухолевых антигенов со стороны ЦТЛ [52]. Степень аномалии экспрессии HLA-антигенов I класса на поверхности ОК ассоциируется с ускользанием опухоли из-под иммунологического контроля, ранним метастази-рованием, диссеминацией процесса. Изменение экспрессии HLA-антигенов I класса опухолевыми клетками отмечено у больных раком почки, мочевого пузыря, предстательной железы. [59, 61] В 1996 году было обнаружено, что у больных РПЖ степень уменьшения экспрессии HLA I класса в образцах опухоли соответствовала агрессивности опухоли и степени распространенности процесса [59]. Анализ операционных биопсий позволил обнаружить механизм избирательных изменений HLA-антигенов I класса на ОК у больных раком предстательной железы: снижение экспрессии на опухолевых клетках HLA А2 (который в норме обеспечивает взаимодействие ОК с Т-клеточным рецептором ЦТЛ) при нормальной экспрессии всех остальных антигенов HLA локусов А, В, С. Избирательный

«сброс» HLA А2-эпитопа опухолевыми клетками позволяет последним «ускользать» и от Т-клеточного распознавания и от надзора ЕК-клеток, поскольку естественные киллеры активируются именно при отсутствии на клетках-мишенях HLA I класса [60].

Blades R. A. с соавторами [61], используя иммуногистохимические методы, выяснили, что у больных с доброкачественными заболеваниями предстательной железы экспрессия HLA I класса не изменялась, тогда как у больных раком просты была обнаружена полная утрата экспрессии молекул HLA I класса в 34% случаев первичного рака и в 80 % случаев метастазирования в лимфоузлы. Значительное снижение экспрессии HLA I класса аденокарциномой простаты до полного исчезновения у больных РПЖ с метастазами в лимфоузлы наблюдали и другие авторы [62], отмечая при этом нормальную экспрессию молекул HLA I класса в биоптатах больных ДГПЖ.

Молекулы антигенов гистосовместимости II класса не экспрессируются большинством нормальных эпителиальных клеток и появляются только при определенных патологических состояниях, включая воспаление, аутоиммунную патологию и злокачественную трансформацию [52]. Снижение уровня экспрессии антигенов II класса - одна из серьезных причин отсутствия противоопухолевой активности CD4+^лимфоцитов. Экспрессия HLA-антигенов II класса обязательна не только для осуществления процесса распознавания опухолевого антигена CD4+^ лимфоцитами, но и для приобретения опухолевыми клетками таких свойств как туморогенность и иммуногенность [52].

Считается, что HLA-гены II класса классически наследуются в сцеплении с генами, непосредственно участвующими в патогенезе заболеваний [56], и, следовательно, носительство определенных HLA-антигенов II класса связано с риском развития некоторых заболеваний у их носителей [43,44].

Анализ литературы показал, что с риском развития РПЖ чаще всего ассоциировано носительство HLA-генов I класса, относящиеся к локусу В, и носительство антигенов II класса, относящиеся к локусу DR [67-71]. Среди больных РПЖ мужчин венгерской национальности достоверно чаще встречались носители HLA-антигенов локуса В: В13, В14; В40; Bw4 [67]. С риском заболевания раком простаты у представителей Поволжского региона России было ассоциировано достоверно более частая встречаемость антигенов Bw4 и В13. Среди японских мужчин, заболевших раком предстательной железы, в том числе и среди близких родственников, высокие величины относительного риска с заболеванием были характерны для HLA DRB1 [69-71]. Иммуногенетическими факторами риска рака простаты в Турецкой популяции можно считать носительство HLA DRw52, DRw53, Bw73, DR2 и B5 [68].

Что касается перспектив развития иммунохимии для диагностики РПЖ, то в настоящее время продолжают оценивать вероятности различных изоформ ПСА, в частности, ПСА, связанный с а2-макроглобулином.

У больных раком простаты найдена низкая, но значимая обратная корреляция между уровнями ПСА и свободного тестостерона, участвующего в регуляции роста и функции эпителиальных клеток простаты [45, 46]. У пациентов, страдающих РПЖ, комбинации повышенного ПСА с низкой концентрацией свободного тестостерона представляются неблагоприятными с прогностической точки зрения [46]. По данным обследования 2948 пациентов было доказано, что высокий уровень тестостерона не стимулирует рост и развития рака простаты [51,52], и, напротив, показано, что низкий уровень тестостерона связан с высокими показателями Глисона и высоким потенциалом злокачественности [51,52].

Обращают на себя внимание работы, посвященные диагностической и прогностической роли нейроэндокринного маркера хромогранина А, с которым связывают вероятность развития рака предстательной железы до клинических проявлений и до подъема уровня ПСА [47, 48]. Более того, концентрация хромогра-нина А в сыворотке чаще всего повышается у больных андрогено-резистентным раком и коррелирует с неблагоприятным прогнозом [49, 50].

Современные представления о биохимии, иммунохимии, физиологии предстательной железы свидетельствуют о ее сложной нейроэндокринной регуляции. Эти сведения имеют не только большое значение для понимания патогенеза дис-гормональных опухолей предстательной железы, но и являются предпосылкой к развитию фундаментальных клинических исследований, используемых для диагностики и контроля лечения этих заболеваний.

Литература

[1] Ablin, R.J. Immunomodulatory effects of estrogen in prostatic cancer: update

and further consideration / R.J. Ablin. - Allergol. Immunopath., 1981, V.9. -

P. 63-70.

[2] Портной, А.С. Рак и аденома предстательной железы / А.С. Портной, Ф.Л. Гроздовская - Л.: Медицина, 1984 - 272 с.

[3] Catalona, W.J. Comparioson of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of multicenter clinical trial of 6630 men / W.J. Catalona, J.P. Riche, F.R. Ahmann [et. al.] // J. Urol. - 1994. - V. 151. - P. 1283-1291.

[4] Catalona, W.J. Use of the percentage of free prostate - specificantigen to en-

hance differentiation of prostate cancer - from benign prostatic disease / W.J. Catalona, A.W. Partin, K.M. SSlowin [et. al.] // JAMA. - 1998. - V. 279. -P. 1542-1547.

[5] Partin, A.W. Combination of prostate - specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of Cocalized prostate cancer. A multi -institutional update / A.W. Partin, M.W. Kattan, E. Subong // JAMA. - 1997. -V. 227. - P. 1445-1451.

[6] Торопова, Н.Е. Значение выбора метода обработки данных иммунологических исследований в дифферинциальной диагностики рака простаты /

Н.Е. Торопова, И. П. Балмасова, С. Е. Кисляев и др. // Int. J. on Immunoreha-bilition - 2000. - V. 2. - № 1. - P. 87-94.

[7] Lahat, N. The relation-ship between chinical stage, natural killer activity and related immunological parameters in adenocarcinoma of the prostate / N. Lahat,

B. Alexander, D.R. Levin [et. al.] // cancer Immunol. Immunother. - 1989. -Vol.28, № 3. - P. 208 - 212.

[8] Stawarz, B. Transrectal Hyperthermia as palliative treatment for advanced as palliative treatment for advanced adenocarsinoma of prostate and studies of cell - mediated imminity / B. Stawarz, H. Zielinski, S. Szmigielski [et. al.] // Urology. - 1993. - V. 41. - №6. - P. 548-553.

[9] Szmigieski, S. Effects of local prostatic hyperthermia on human NK and Tall function / S. Szmigieski, J. Sobczynski, G. Sokolska [et. al.] // Int. J. Hyperthermia. - 1991. - V. 7. - №6. - P. 869-880.

[10] Kastelan, M. Analysis of NK cell activity, lymphocyte reactivity to mitogens and disseminated and TPS values in patient with primary and disseminated prostate cancer, PIN and BPH / M. Kastelan, K. Kovacic, R. Tarle [et. Al.] // Anticanser Res. - 1997. - V. 17 (3B). - P. 1671-1675.

[11] Kastelan, M. NK activity in treated prostate cancer patients as a probe for circulating tumor cells: hormone regularory effects in vivo / M. Kastelan, I. Kraljic, M. Tarle // Prostate. - 1992. - V. 21. - №2. - P. 111-120.

[12] Tarle, M. Correlation of cell proliferation marker (TPS), natural killer (NK) activity and tumor load serotest (PSA) in untreated and treated and treated prostatic tumors / M. Tarle, K. Kovacic, M. Kastelan // Anticancer Res. - 1993. - V. 13. -№1. - P. 215-218.

[13] Tarle, M. Comparison between NK activity and prostate cancer stage and grade in untreated patients: correlation with tumor markers and hormonal serotest data / M. Tarle, I. Kraljic, M. Kastelan // Urol. Res. 1993. - V. 21. - №1. -P. 17-21.

[14] Natural killers cells in patient with carcinoma of the prostate / K. Marumo [et. al.]// Keio J. Med. - 1989. - V. 38. - № 1. - P. 27-35.

[15] Application of immunohictologic staining to develop a malignant prostatic tissue / M. Rubenstein [et. al.]// Prostate. - begin from malignant prostatic tissue // Prostate. - 1989. - V. 14. - № 4. - P. 383-388.

[16] Nouri, A. Immunological paradox on testicular tumors: the presence of a large number of activated T-cell despite the complete absence of MHC antigens / A. Nouri, R. Hussain, R. Oliver // Euz. J. Cancer. - 1993. - V. 29A (13). -P.1895-1899.

[17] Tanaka, T. Limpocyte infiltration in bladder carcinoma / T. Tanaka, E. Cooper,

C. Andersson // Rev. Eur. Etude. Clin. Biol. Res., 1970. - V. 15. - P.1084-1089.

[18] Dixon, F. Testicular tumors: aclinico-pathological study / F. Dixon, R. More // Cancer. - 1953. - V. 6 - P. 427-453.

[19] Whiteside, T. Tumor - infiltrating lymphocytes as antitumor effect cells / T. Whiteside // Biother. - 1992. - V. 5. - P. 47-61.

[20] Balch, C. Patterns of human tumor - infiltrating lymphocyter in 120 human cancer / C. Balch, L. Riley, Y. Bae // Arch. Surg. - 1990. - V.12. - P. 2000-2005.

[21] Haas, G. Tumor-infiltrating lymphocytes from nonreal urological malignancies /

G. Haas, D. Solomon, S. Roseberg // Cancer Immunal, Immunother. - 1990. -V.30 - №6. - P. 342-350.

[22] Phenotypic characterization of hyperplasia / G. Theyer // Lab. Invest. - 1992. -V. 66. - №1. - P. 96-107.

[23] Фукс, Б.Б. Ключевые вопросы противоопухолево иммунитета и глюко-конъюганты / Б.Б. Фукс // Арх. патологии. - 1991. - Т. 53а - №11. - С. 1722.

[24] Кузнецов, В.П. Иммунокорригирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики / В.П. Кузнецов // Int. J. on Im-munorelab. - 2000. - V. 2. - №1. - C. 37-47.

[25] Фукс, Б.Б. Исследование возможности отмены супрессирующего влияния опухолевых клеток на клетки, обуславливающие естественную и приобретенную противоопухолевую резистентность / Б.Б. Фукс, А.Э. Медведев,

А.Л. Рахмилевич // Цитология. - 1988. - № 30(9). - С. 1150-1154.

[26] Бережная, Н.М. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования человека / Н.М. Бережная, Б.А. Горецкий. - Киев: Наукю Думка. - 1992. - 202с.

[27] Prechn, R. Stimulatory effects of immune reactions upon the growth of intra-transplantated tumors / R. Prechn // Cancer Res. - 1994. - V. 54 (4). - P. 908.

[28] Toropova, N. Immunological assessment of ovary and prostate cancer patients / N. Toropova, J. Vasneva, V. Sharapov // The Immunologist. - Supp. 1. - 1997. -P. 110.

[29] Requirement for recognition of class II molecules and processed tumor Th antigen restricted CTL / D.E. Kern [et. al.] // J. Immunol. - 1986. - V. 136. -P. 4303-4310.

[30] Tumor-specific CTL response requiring interactions of four different cell types and recognition of MHC class I and class II restricated tumor antigens / V. Schirrmacher [et. al.] // Immunology and Cell Biol. - 1992. - V. 71. - P. 311326.

[31] Бережная, Н.М. Лимфоциты, инфильтрующие опухоль: фенотип, функциональная активность, биологическое значение, роль в терапии /

H.М. Бережная // Эксперимент. Онкология. - 1994. - Т. 16. - №4-4. -

С. 253-269.

[32] Райт, А. Иммунология / А. Райт, Д. Бростофф, Д. Мэйл. - М.: «Мир», 2000. - 581 с.

[33] Терещенко, И.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста / И.П. Терещенко, А.П. Кашулина. - М.: Медицина, 1983. - 256 с.

[34] Хаитов, Р.М.Экологическая иммунология / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. - Москва: ВНИРО. - 1995. - 219 с.

[35] Kos, F.J. Requirement for natural killer cells in the induction of cytotoxic Talls / F.J. Kos, E.G. Engleman // J. Immunol. - 1995. - V. 155. - № 2. - P. 578-584.

[36] Ferritin levels and circulating immune complexes in patients with solid tumors /

A. Celeda [et. al.]// Bull. Cancer. - 1982. - V. 69. - № 1. - P. 22-27.

[37] Romics, I. Immunological studies of patients with tumors of the prostate and bladder (a retrospective analisis) / I. Romics, J. Feher, J. Horvath // Int. Urol. Nephol. - 1983. - V. 15. - № 4. - P. 339-345.

[38] Хаитов, Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидо-

рович. - М.: Медицина. - 2002. - 536 с.

[39] Feldman, M. Immunosuppression and human malignacy / M. Feldman // Clifton, N.Y., USA, Humana Press, 1989. - P. 271.

[40] Penn, I. Depressed immunity and the development of cancer / I. Penn // Clin. Exp. Immunal. - 1984. - V. 46. - № 3. - P. 459-474.

[41] Говалло, В.И. Экспрессия антигенов гистосовместимости при опухолевом росте / В.И. Говалло // Вестн. АМН СССР. - 1998. - № 7. - С. 52-57.

[42] Clinical Immunology / J. Brostoff [et. al.] // Gower medical Publishing. London, New York. - 1992. - 324 p.

[43] Алексеев, Л.П. Ассоциированная с КИА предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации / Л.П. Алексеев, Н.М. Хаитова,

B.В. Яздовский // Вестник АМН СССР. - 1988. - № 5. - С. 30-38.

[44] Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. - М.: Ме-

дицина. - 1983. - 208 с.

[45] Associations of serum testosterone with microvessel density, androgen reseptor gene polymorphism in prostate canser / G. Schatzl [et. al.] // J. Urol. - 2003. -V. 169. - № 4. - P. 1312-1315.

[46] Redused circulating androgen bioactivity in patients with prostate cancer / T. Raivio [et. al.] // Prostate. - 2003. - № 3. - P. 194-198.

[47] Use of neuroendocrine serum markers in the followup of patients with cancer of the prostate / A. Angelsen // Prostate. - 1997. - V. 31. - № 2. - P. 110-117.

[48] Serum chromogranin A: early detection of hormonal resistance in prostate cancer patients / J.T. Wu // J. Clin. Lab. Anal. - 1998. - V. 12. - P. 20-25.

[49] Independent prognostic role of circulating chromogranin A in prostatic cancer patients with hormone-refractory disease / A. Berruti [et. al.] // Endocrine-relative Cancer. - 2005. - V. 12. - P. 109-117.

[50] Chromogranin a concentration as a serum marker to predict prognosis after endocrine therapy for prostate canser / S. Isshiki [et. al.] // J. of Urol. - 2002. -V. 167. - P. 512-515.

[51] PSA and free testosterone level in patients with prostatic cancer / J. Kulpa [et. al.] //The official publication of Medlab'97; 12th Congress. - 1997. - Basel. -

C.62.

[52] High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study / P. Stattin [et. al.] //Int.J.Cancer. -2004. - V. 108. - № 3. - P. 418-424.

[53] Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная,

В.Ф. Чехун. - Киев: Накова думка, 2005. - 791 с.

[54] Immunodominance and tumor escape / H. Schreiber // Semin. Cancer Bior. -2002. - V. 12. - № 1. - P. 25-31.

[55] Paradoll, D. Does the immune system see tumour as foreign or self? /

D. Paradoll // Ann. Rev. Immunol. - 2003. - V. 21. - P. 807-839.

[56] Наумов, Ю.Н. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II класса / Ю.Н. Наумов, В.И. Коненков, Л.П. Алексеев // Иммунология. - 1994. - № 2. - С. 4-8.

[57] T-cell activation marker expression on tumor - infiltrating lymphocytes as prognostic factor in cutaneous malignant melanoma / A. Ladanyi // Clin. Cancer Res. - 2004. - V. 10. - № 2. - P. 521-530.

[58] Ladanyi, A. Function and prognostic significance of immune cells infiltrating human tumors / A. Ladanyi // Mag. Oncol. - 2004. - V. 48. - № 1. - P. 49-56.

[59] Klein, B HIA class I antigen expression in human solid tumors / B. Klein,

I. Levin, T. Klein // Isr. J. Med. Sci. - 1996. - V. 32. - № 12. - P. 1238-1243.

[60] Selective changes in expression of HIA class I polymorphic determinant in human solid tumors / P.G. Natali, M.R. Nicotra, A. Bigotti // Proc. Natt. Acad. Sci USA. - 1989. - V. 86. -№ 17. - P. 6719-6723.

[61] Loss of HIA class I expression in prostate cancer: implications for immunotherapy / R.A. Blades // Urology. - 1995. - V. 46. - № 5. - P. 681-686.

[62] Modulated expression of human leukocyte antigen class I and class II determinants in huperplastic and malignant human prostatic epithelium / J.C. Sharpe [et. al.] // Br. J. Ural. - 1994. - V. 74. - № 5. - P. 609-616.

[63] Generation of CD4 (+) and CD8 (+) T lymphocyte responses by dendritic cells armed with PSA/anti-PSA (antigen/antibody) complexes / K.A. Berlyn [et. al.] // Clin. Immunal. - 2001. - V. 101. - № 3. - P. 276-283.

[64] Brutkiewiez, R.R. Natural killer T NKT cells and their role in antitumor immunity / R.R. Brutkiewiez, V. Sriram // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2002. -V. 41. - № 3. - P. 287-298.

[65] Characterization of the phenotype and function of CD8+, alpha/beta+, NKT cells from tumor-bearing mice that show a natural killer cell activity and lyse multiple tumor targets / C. Stremmel [et. al.] // Eur. J. Ummunol. - 2001. - V. 31. -№ 9. - P. 2818-2828.

[66] Игнатов, П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления / П.Е. Игнатов. - Москва: Время, 2002. - С. 66-70.

[67] Kirkali, Z.Carcinoma of the prostate and HIA antigens / Z. Kirkali, M. Eryigit // Int. Urol. Nephrol. - 1991. - V. 23. - № 6. - P. 573-576.

[68] Human leukocyte antigen subtype analysis in patients with advanced adenocarcinoma of the prostate / A. Akdas [et. al.] // Prostate. - 1994. - V. 24. -№ 3. - P. 11-113.

[69] Relationship between HIA DR antigen and HIA DRB1 alleles and prostate cancer in Japanse men / H. Azuma [et. al.] // Int. Urol. Nephrol. - 1999. - V.31, №3. - P.343-349.

[70] Familial prostate cancer in Japan / N. Ohtake [et. al.] // Int. J. Urol. - 1998. -V. 5. - № 2. - P. 138-145.

[71] Familial prostate cancer in four brothers / N. Ohtake [et. al.] // Int. J. Urol. -Vol.5, №4. - P. 386-390.

[72] Activated suppressor cell activity in peripheral blood lympocytes of urologic cancer patients / W.J. Catalona [et. al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1980. - V. 65. -P. 553-557.

Статья поступила в редакцию 26/XII/2006; в окончательном варианте - 26/XII/2006.

IMMUNOLOGICAL AND IMMUNOGENOTYPIC ASPECTS OF PATHOGENESIS, DIAGNOSTICS AND PROSTATE CANCER PROGNOSIS

© 2007 N.E. Toropova3, I.T. Sidorov4

In the paper the antitumor immunity mechanism at prostate cancer with T-lymphocytes and natural killers, and also tumour eluding mechanisms from immunogenetic inspection are presented. The functional state of cytotoxic T-lymphocyte and natural killers is changing versus sickness weight. The HLA-antigen carriage (Bw4, B13, DRB1, DRw53 in particular) involves difficulties in prostate cancer development.

Paper received 26/XII/2006. Paper accepted 26/XII/2006.

3 Toropova N.E. Samara Medical and Sanitary Unit 1, Samara.

4 Sidirov Igor Tomovich, Samara State Medical University, Samara, Russia.