ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СВЯЗАННЫЕ С ДИПЕПТИДАМИ

1. Комплекс, содержащий самоотщепляющийся неферментативным способом фрагмент, ковалентно связанный с лекарственным средством, причем указанный самоотщепляющийся фрагмент содержит общую структуру
А-В-,
где
А представляет аминокислоту или гидроксикислоту;
1/2
В представляет N-алкилированную аминокислоту; где указанный самоотщепляющийся фрагмент связан с указанным лекарственным средством посредством образования амидной связи между В и амином в составе указанного лекарственного средства, где полупериод химического отщепления (t) А-В от указанного лекарственного средства составляет по меньшей мере от примерно 1 ч до примерно 1 недели в стандартном растворе PBS в стандартных физиологических условиях.
2. Комплекс по п.1, где один из А или В представляет некодируемую аминокислоту.
3. Комплекс по п.1, где
указанное лекарственное средство представляет собой биоактивный пептид; и
А, В или аминокислота, содержащая аминогруппу указанного лекарственного средства, к которому присоединен А-В, представляет собой некодируемую аминокислоту.
4. Комплекс по п.1, где депо-полимер связан с боковой цепью А или В.
5. Комплекс по п.4, где депо-полимер представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу, выбранную из диапазона от 40000 до 80000 Да.
6. Комплекс по п.1, дополнительно содержащий ацильную группу или алкильную группу, связанную с боковой цепью аминокислоты указанного комплекса.
7. Комплекс по п.1, где А-В содержит структуру:
где
1
2
4
8
1
18
2
18
1
18
1
18
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
2
12
1
1
12
1
1
2
3
12
4
8
3
6
+
(i) R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-C алкила, C-C алкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (C-Cалкил)(С-Сциклоалкила), (С-Cалкил)(C-Cгетероцикла), (С-Cалкил)(C-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил(W)C-Cалкила, где W представляет гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил или арил; или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил;
3
1
18
1
18
1
18
2
1
18
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (C-Cалкил)(С-С)цииклоалкила, (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(С-Сарил)R и (C-Cалкил)(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
2
R представляет Н, C-C алкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
4
3
1
2
R выбран из группы, состоящей из Н и ОН, при условии, что когда R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, то по меньшей мере один из R и R не представляет водород, или
1
2
4
8
1
18
2
18
1
18
1
18
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
1
12
1
1
12
1
1
2
3
12
4
8
3
6
+
(ii) R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (C-Cалкил)(С-Сциклоалкила), (С-Cалкил)(C-Cгетероцикла), (С-Cалкил)(C-Cарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил(W)C-Cалкила, где W представляет гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил; или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил;
3
1
18
1
18
1
18
2
1
18
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (С-Cалкил)(С-C)циклоалкила, (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и (C-Cалкил)(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
2
R представляет Н, C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
4
3
1
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена, при условии, что когда R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, то по меньшей мере один из R и R не представляет водород.
8. Комплекс по п.7, где
1
8
1
8
(i) R и R представляют независимо Н или C-C алкил;
2
4
1
8
2
8
1
4
1
4
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
2
3
9
1
2
3
12
+
R и R независимо выбраны из гуппы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и СН(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил или арил;
5
6
R представляет NHR; и
6
1
8
R представляет Н или C-Cалкил,
1
8
1
8
(ii) R и R представляют независимо Н или C-Cалкил;
2
4
1
8
2
8
1
4
1
4
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
2
3
9
1
2
3
12
+
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, С-Салкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Caлкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и СН(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Cциклоалкил;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
5
6
R представляет NHR;
6
1
8
R представляет Н или C-Cалкил; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-C алкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена,
1
2
1
18
1
2
2
p
(iii) R и R независимо представляют C-C алкил или арил; или R и R связаны посредством -(CH)-, где р означает 2-9;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый R и R представляет водород; и
5
R представляет амин,
1
2
1
18
0
4
6
10
7
1
2
2
p
(iv) R и R независимо представляют C-Cалкил или (С-Салкил)(С-Сарил)R; или R и R связаны посредством -(СН), где р означает 2-9;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород;
5
2
R представляет NH; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Салкил)CONH, (С-Салкил)СООН, (С-Салкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена,
1
2
1
18
1
2
2
р
(v) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и арила, или R и R связаны посредством -(СН)-, где р означает 2-9;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и арила; и
5
R представляет амин;
1
2
4
8
при условии, что R и R оба не представляют водород, и при условии, что один из R и R представляет водород,
1
2
1
18
1
18
1
4
2
0
4
6
10
7
1
2
2
p
(vi) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH и (С-Cалкил)(С-Сарил)R, или R и R связаны посредством (CH), где р означает 2-9;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
8
0
4
6
10
7
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Cалкил)(C-Сарил)R;
5
2
R представляет NH; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена,
1
2
4
8
при условии, что R и R оба не представляют водород, и при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет водород,
1
1
8
5
6
(vii) R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и C-Cарила;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород; и
5
R представляет амин или N-замещенный амин или гидроксил;
1
1
5
при условии, что если R представляет алкил, то R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-11-членное гетероциклическое кольцо, или
1
1
8
0
4
6
10
7
(viii) R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Cалкил)(С-Сарил)R;
2
R представляет водород;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый из R и R представляет воород;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
1
R представляет Н, C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из вродорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (C-Cалкил)ОН и галогена;
1
0
4
6
10
7
1
5
при условии, что если R представляет алкил или (С-Салкил)(С-Сарил)R, то R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-11-членное гетероциклическое кольцо.
9. Комплекс по п.7, где
1
2
1
8
1
4
2
1
2
2
р
(i) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (C-Cалкил)NH, или R и R связаны посредством (СН), где р означает 2-9;
3
1
8
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
4
1
8
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-Cалкила;
8
R представляет водород; и
5
2
1
2
R представляет NH, при условии, что R и R оба не представляют водород, или
1
2
1
8
1
4
2
1
2
2
p
(ii) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C-Cалкила, (C-Cалкил)NH, или R и R связаны посредством (СН), где р означает 2-9;
3
1
8
R представляет C-Cалкил;
4
0
4
6
10
7
R представляет (С-Салкил)(С-Сарил)R;
5
2
R представляет NH;
7
1
8
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Салкил) ОН; и
8
R представляет водород,
1
2
при условии, что R и R оба не представляют водород.
1
2
1
8
1
4
2
10. Комплекс по п.9, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (C-Cалкил)NH;
3
1
6
R представляет C-C алкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород; и
5
2
1
2
R представляет NH, при условии, что R и R оба не представляют водород.
11. Пролекарство, содержащее структуру:
A-B-Q
где
Q представляет лекарственное средство;
А представляет аминокислоту или гидроксикислоту;
1/2
В представляет N-алкилированную аминокислоту; и А-В представляет дипептид, который связан с Q посредством образования амидной связи между В и амином Q, где полупериод химического отщепления (t) А-В от Q составляет по меньшей мере от примерно 1 ч до примерно 1 недели в стандартном растворе PBS в физиологических условиях, и где указанное пролекарство имеет активность лишь 10% или менее относительно свободного Q.
12. Пролекарство по п.11, где
Q представляет биоактивный пептид; и
А, В или аминокислота, содержащая аминогруппу Q, с которой соединен А-В, представляет некодируемую аминокислоту.
13. Пролекарство по п.11, где полупериод отщепления А-В от Q в стандартном PBS в физиологических условиях не более, чем вдвое превышает полупериод отщепления А-В от Q в растворе, содержащем протеазу DPP-IV, где раствор, содержащий протеазу DPP-IV, представляет собой сыворотку.
14. Пролекарство по п.11, где А-В содержит структуру:
где
1
2
4
8
1
18
2
18
1
18
1
18
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
1
12
1
1
12
1
1
2
3
12
4
8
3
6
+
(i) R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (C-Cалкил)(С-Cциклоалкила), (С-Салкил)(С-Сгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-C алкил(W)С-C алкила, где W представляет гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил или арил; или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил;
3
1
18
1
18
1
18
2
1
18
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-Cалкил, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)(С-С)циклоалкила, (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и (C-Cалкил)(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
2
R представляет Н, C-C алкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
R выбран из группы, состоящей из Н и ОН, или
1
2
4
8
1
18
2
18
1
18
1
18
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
1
12
1
1
12
1
1
2
3
12
4
8
3
6
+
(ii) R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил) (С-Сгетероцикла), (С-Салкил)(С-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил(W)C-C алкила, где W представляет гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил; или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил;
3
1
18
1
18
1
18
2
1
18
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)(С-С)циклоалкила, (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и (C-Cалкил)(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
1
R представляет H, C-C алкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена.
15. Пролекарство по п.14, где
1
8
1
8
(i) R и R представляют независимо Н или C-C алкил;
2
4
1
8
2
8
1
4
1
4
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
2
3
9
1
2
3
12
+
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, С-Салкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и СН(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил или арил;
5
6
R представляет NHR; и
6
1
8
R представляет Н или C-Cалкил,
1
8
1
8
(ii) R и R представляют независимо Н или C-Cалкил;
2
4
1
8
2
8
1
4
1
4
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
2
3
9
1
2
3
12
+
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(С-Сгетероцикла), (С-Салкил)(С-Сарил)R и СН(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил;
3
1
18
R представляет C-C алкил;
5
6
R представляет NHR;
6
1
8
R представляет Н или C-Cалкил; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (C-Cалкил)ОН и галогена,
(iii) A-B связан посредством амидной связи с алифатической аминокислотой Q.
1
2
1
18
1
2
2
p
(iv) R и R представляют независимо C-Cалкил или арил; или R и R связаны посредством -(CH)-, где р означает 2-9;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород; и
5
2
R представляет NH и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Салкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (С-Салкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена,
1
2
1
8
0
4
6
10
7
1
2
2
р
(v) R и R представляют независимо C-Салкил или (С-Салкил)(С-Сарил)R; или R и R связаны посредством -(СН)-, где р означает 2-9;
3
1
18
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород;
5
2
R представляет NH; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Салкил)CONH, (С-Салкил)СООН, (С-Салкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена,
1
2
1
18
1
2
2
р
(vii) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и арила, или R и R связаны посредством -(СН)-, где р означает 2-9;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-C алкила и арила; и
5
R представляет амин;
1
2
4
8
при условии, что R и R, оба не представляют водорода, и при условии, что один из R и R представляет водород,
1
2
1
18
1
18
1
4
2
0
4
6
10
7
1
2
2
р
(viii) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH и (С-Салкил)(C-Сарил)R, или R и R связаны посредством (СН), где р означает 2-9;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
8
0
4
6
10
7
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Салкил)(С-Сарил)R;
5
2
R представляет NH; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Салкил)CONH, (С-Салкил)СООН, (С-Салкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена;
1
2
4
8
при условии, что R и R оба не представляют водород, и при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет водород,
1
2
1
8
1
4
2
1
2
2
p
(ix) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (C-Cалкил)NH, или R и R соединены посредством (СН), где р означает 2-9;
3
1
8
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
4
1
8
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-Cалкила;
5
2
R представляет NH; и
8
R представляет водород,
1
2
при условии, что R и R оба не представляют водород,
1
2
1
8
1
4
2
(х) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (C-Cалкил)NH;
3
1
6
R представляет C-Cалкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород; и
5
2
R представляет NH;
1
2
при условии, что R и R оба не представляют водород,
1
2
1
8
1
4
2
1
2
2
p
(xi) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (C-Cалкил)NH, или R и R связаны посредством (СН), где р означает 2-9;
3
1
8
R представляет C-Cалкил;
4
0
4
6
10
7
R представляет (С-Салкил)(С-Сарил)R;
5
2
R представляет NH;
7
1
8
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Салкил)ОН; и
8
R представляет водород,
1
2
при условии, что R и R оба не представляют водород,
1
1
8
(xii) R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и арила;
3
1
18
R представляет C-C алкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород; и
5
R представляет амин или N-замещенный амин или гидроксил;
1
1
5
при условии, что если R представляет алкил, то R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-11-членное гетероциклическое кольцо,
1
1
18
о
4
6
10
7
(xiv) R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Cалкил)(С-Сарил)R;
2
R представляет водород;
3
1
18
R представляет C-C алкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
1
R представляет Н или C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
1
18
2
18
о
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (C-Cалкил)ОН и галогена;
1
2
0
4
6
10
7
1
2
2
р
5
при условии, что, если R и R оба представляют независимо алкил или (С-Салкил)(С-Сарил)R, или R, или R связан посредством (СН) с R, где р означает 2-9, или
(xv) A-B связан через амидную связь с аминовым заместителем на ариле Q.
16. Пролекарство по п.14, где A-B связан через амидную связь с аминовым заместителем на ариле Q и
1
2
1
18
(i) R и R независимо представляют C-Cалкил или арил;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
18
R и R независимо выбраны из группы, стоящей из водорода, C-C алкила и арила; и
5
R представляет амин или гидроксил,
1
2
1
18
0
4
6
10
7
(ii) R и R представляют независимо C-Cалкил или (С-Салкил)(С-Сарил)R;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
18
0
4
6
10
7
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-C алкила и (С-Салкил)(С-Сарил)R;
5
2
R представляет NH или ОН; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Салкил)CONH, (С-Салкил)СООН, (С-Салкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена,
1
1
18
1
2
2
р
(iii) R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и арила, или R и R связаны посредством -(СН)-, где р означает 2-9;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
18
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-C алкила и арила; и
5
R представляет амин или N-замещенный амин,
1
1
18
1
18
1
4
2
0
4
6
10
7
(iv) R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH и (С-Салкил)(С-Сарил)R;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
4
8
1
18
0
4
6
10
7
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила и (С-Cалкил)(С-Сарил)R;
5
6
R представляет NHR;
6
1
8
6
1
R представляет Н, C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединения, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (C-Cалкил)ОН и галогена,
1
2
1
8
(v) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-C алкила и арила;
3
1
18
R представляет C-C алкил;
4
8
каждый из R и R представляет водород; и
5
R выбран из группы, состоящей из амина, N-замещенного амина и гидроксила, или
1
2
1
8
1
4
0
4
6
10
7
1
5
(vi) R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, (C-Cалкил)СООН и (C-Cалкил)(С-Сарил)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-11-членное гетероциклическое кольцо;
3
1
18
3
4
R представляет C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
4
3
R представляет водород или образует 4-6-членное гетероциклическое кольцо с R;
8
R представляет водород;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
1
R представляет Н или C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (C-Cалкил)ОН и галогена.
17. Пролекарство по п.11, где Q представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из тироксина Т4 (3,5,3',5'-тетрайодтиронина), 3,5,3'-трийод-L-тиронина и 3,3',5'-трийод-L-тиронина.
18. Пролекарство по п.11, дополнительно содержащее гидрофильный фрагмент, ковалентно связанный с пролекарством.
19. Пролекарство по п.11, дополнительно содержащее ацильную группу или алкильную группу, ковалентно связанную с боковой цепью аминокислоты указанного пролекарства.
20. Пролекарство, содержащее структуру
где
1
2
4
8
1
18
2
18
1
18
1
18
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
1
12
1
1
12
1
1
2
3
12
4
8
3
6
+
(i) R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (C-Cалкил)(С-Сциклоалкила), (С-Cалкил)(C-Cгетероцикла), (С-Cалкил)(С-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил(W)C-Cалкила, где W представляет гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Cциклоалкил или арил; или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил;
3
1
18
1
18
1
18
2
1
18
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-C алкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (C-Cалкил)(С-С)циклоалкила, (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(С-Сарил)R и (C-Cалкил)(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
2
R представляет Н, C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
7
R выбран из группы, состоящей из Н и ОН;
15
16
R и R независимо выбраны из водорода и йода, или
1
2
4
5
1
18
2
18
1
18
1
18
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
1
12
1
1
12
1
1
2
3
12
4
8
3
6
+
(ii) R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(C-Cгетероцикла), (С-Салкил)(С-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил (W)C-C алкила, где W представляет гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил; или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Cциклоалкил;
3
1
18
1
18
1
18
2
1
18
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
1
4
3
9
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (С-Cалкил)(С-С)циклоалкила, (С-Салкил)(С-Сгетероцикла), (С-Салкил)(C-Сарил)R и (C-Cалкил)(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
1
8
6
1
R представляет Н, C-Cалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Салкил)CONH, (С-Салкил)СООН, (С-Салкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена; и
15
16
R и R независимо выбраны из водорода и йода.
21. Пролекарство по п.20, где
1
1
8
(i) R выбран из группы, состоящей из Н и C-Cалкила;
2
4
1
8
2
8
1
4
1
4
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
6
10
7
2
5
9
1
2
3
6
+
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, С-Салкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (C-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(С-Сарил)R и CH(C-Cгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-С циклоалкил;
3
1
8
1
4
1
4
2
1
4
3
6
4
3
R выбран из группы, состоящей из C-Cалкила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH и (С-С)циклоалкила, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
6
2
R представляет Н, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
7
4
3
1
2
R выбран из группы, состоящей из Н и ОН, при условии, что когда R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, то ни R, ни R не представляет водород, или
1
1
8
(ii) R представляет Н или C-Cалкил;
2
4
1
8
2
8
1
4
1
4
2
3
3
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
0
4
3
6
0
4
2
5
0
4
6
10
7
2
3
9
1
2
3
12
+
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, С-Салкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (C-Cалкил)(С-Cциклоалкила), (C-Cалкил)(C-Cгетероцикла), (C-Cалкил)(С-Сарил)R и СН(С-Сгетероарила), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил;
3
1
18
1
4
1
4
2
1
4
3
6
4
3
R представляет C-Cалкил; (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)SH, (С-С)циклокалкил, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
5
6
R представляет NHR или ОН;
6
6
2
R представляет Н, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
7
1
18
2
18
0
4
2
0
4
0
4
2
0
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, (С-Cалкил)CONH, (С-Cалкил)СООН, (С-Cалкил)NH, (С-Салкил)ОН и галогена; и
8
4
3
1
2
R представляет Н, при условия, что когда R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, то ни R, ни R не представляет водород.
15
16
22. Пролекарство по п.20, где R представляет водород и R представляет йод.
23. Комплекс по п.1, где А представляет аминокислоту в D-стереохимической конфигурации.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.