СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННЫХ СТРУКТУРНЫХ МИОПАТИЙ И ВРОЖДЕННЫХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЙ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ ВТОРИЧНЫХ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
METHOD OF TREATING CONGENITAL STRUCTURAL MYOPATHIES AND CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHIES BY CORRECTION OF SECONDARY MITOCHONDRIAL CHANGES

Изобретение относится к медицине, в частности психоневрологии. В основу работы положена идея о целесообразности применения энерготропной терапии для коррекции митохондриальных изменений для лечения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.
Врожденные структурные миопатии - гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний с разными типами наследования и многообразием вариантов течения. Общими проявлениями врожденных структурных миопатий являются ранний дебют (с рождения или с первых месяцев жизни), генерализованная мышечная гипотония, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, атрофии мышц и структурные аномалии скелета.
К врожденным структурным миопатиям относятся болезнь «центрального стержня», болезнь «множественных центральных стержней», немалиновая миопатия, центронуклеарная миопатия, врожденная миопатия с диспропорцией типов мышечных волокон, врожденная миопатия с внутрицитоплазматическими включениями в виде редуцированных телец, миопатия с накоплением телец, сходных с отпечатками пальцев, саркотубулярная миопатия.
Врожденные мышечные дистрофии - гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, для которых характерна врожденная мышечная гипотония и мышечная слабость, множественные симметричные контрактуры крупных суставов и прогрессирующее течение. Характерной морфологической особенностью поврежденной мышцы являются дистрофические изменения, атрофия и замещение соединительной тканью.
Для всех известных форм врожденных мышечных дистрофий характерен дебют с рождения симптомокомплексом «вялого» ребенка, включающим генерализованную мышечную гипотонию, снижение глубоких сухожильных рефлексов, задержку моторного развития, атрофии мышц, структурные деформации скелета, множественные контрактуры суставов.
Поскольку диагноз, уточняющий форму, при врожденных миопатиях не может быть достоверно поставлен клинически, проводится инцизионная биопсия мышечной ткани с последующим морфологическим, гистохимическим и электронно-микроскопическим изучением полученного биоптата.
Не только диагностика, но и лечение, уход, социальная адаптация больных с врожденными структурными миопатиями представляют значительные трудности. Тяжелое течение, наличие осложнений со стороны сердца и скелетных деформаций, риск повторного рождения в семье больного ребенка, отсутствие эффективных методов терапии делают крайне актуальными вопросы диагностики, определения критериев прогноза течения этих заболеваний, и особенно внедрения новых схем корригирующей терапии.
За последние годы в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии впервые в мире были описаны митохондриальные изменения у детей с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями и сделан вывод о компенсаторном характере этих изменений.
При морфологическом исследовании мышечных биоптатов у пациентов с врожденными миопатиями авторами выявлены митохондриальные нарушения в виде увеличения количества митохондрий в мионах, изменение гистохимической активности в мионах, появление феномена RRF.
Цель изобретения - разработка нового способа лечения врожденных миопатий у детей путем коррекции вторичной митохондриальной недостаточности.
Поставленная цель достигается применением препаратов, нормализующих энергетический обмен (Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А. и др. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями. Методические указания №99/160. М.: Минздрав РФ, 2001, Маterials of the 5 European Meeting on mitochondrial Pathology: Italy 2001. Mitochondrion 2001).
К препаратам, нормализующим энергетический обмен, относятся:
L-карнитин - является активизатором обмена жирных кислот; переносит жирные кислоты через мембрану из цитоплазмы в митохондрии, где эти кислоты подвергаются процессу бета-окисления с образованием большого количества метаболической энергии в форме АТФ.
Коэнзим Q10 - активизирует перенос электронов в дыхательной цепи, янтавит является мощным антиоксидантом, интенсивным поставщиком электронов в дыхательной цепи, поддерживает транспорт кальция.
Комплекс витаминов группы В (тиамин, пиридоксин, цианкобаламин).
Тиамин (витамин В1) - в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом во многих ферментных реакциях в углеводном, белковом и жировом обмене.
Пиридоксин (витамин В6) - необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, а в фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот.
Цианкобаламин (витамин В12) - участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, обмене аминокислот, углеводов, липидов.
Янтарная кислота - мощный антиоксидант, интенсивный поставщик электронов в дыхательной цепи, поддерживает транспорт кальция. Эти эффекты усиливаются благодаря катехоламинмиметическому, антитоксическому, гепатопротективному, антикетогенному действию янтарной кислоты.
Лимонная кислота - необходимое звено в системе биохимических реакций клеточного дыхания, принимающая участие в цикле трикарбоновых кислот. Лимонная кислота содержится в малых количествах в митохондриях всех клеток, обладает метаболическими, антигипоксическими и антиоксидантными свойствами, стимулирует окислительно-восстановительные реакции, процессы дыхания и синтез АТФ. Другая функция лимонной кислоты - поддержание в организме кислотно-щелочного равновесия и ионного состава. Прием янтарной и лимонной кислот обеспечивался назначением лимонтара.
Способ коррекции митохондриальной недостаточности у детей с врожденными миопатиями не имеет аналогов, так как митохондриальная недостаточность при врожденных миопатиях была описана впервые.
Описание способа лечения
Курс энерготропной терапии включал такие препараты как L-карнитин (20-30 мг/кг/сут), коэнзим Q10 (в суточной дозе 60-90 мг/сут), янтарная кислота (200 мг/сут), лимонная кисота (50 мг/сут), В1 (100 мг/сут), В6 (200 мг/сут), В12 (200 мкг/сут).
Выбранное сочетание препаратов обеспечивало оптимальное воздействие на различные звенья митохондриального обмена.
Продолжительность курса энерготропной терапии у наших пациентов составляла два месяца, интервал между курсами также составлял два месяца. Всего было проведено два курса энерготропной терапии, после чего оценивалась эффективность ее применения.
Эффективность энерготропной терапии анализировалась по трем группам показателей - клиническим, биохимическим и цитохимическим.
Оценка динамики двигательного развития до и после курса энерготропной терапии проведена у 39 пациентов с врожденными миопатиями (20 пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» и 19 пациентов с врожденной мышечной дистрофией) и производилась по двигательным шкалам:
- Шкала Functional Classification Overall Progressive Childhood Muscular Dystrophy Profile According to Vignos, 1960 (FC to Vignos) [Masui H.]. По этой шкале пациенты распределялись по 10 функциональным классам согласно их способности к передвижению.
- Шкала Muscular Dystrophy Score According to Scott et al., 1982 (MDS to Scott) [Masur H.]. Максимальное возможное количество баллов по этой шкале составляет 40 баллов, а минимальное 0 баллов.
- Для оценки двигательных способностей и выявления проявлений миопатических приемов нашим пациентам проводилась проба Говерса. Пациент из положения сидя на полу с вытянутыми ногами должен был встать с максимальной скоростью. Считается, что пациент при выполнении пробы Говерса применяет миопатические приемы при вставании с пола; в норме пробу Говерса выполняют до 5 секунд.
- Проба с подъемом по лестнице на 8 стандартных ступеней (фиксируется время, затраченное на выполнение пробы).
- Проба ходьбы по плоскости на расстояние в 9 метров (фиксируется время, затраченное на выполнение пробы).
Анализ динамики двигательных навыков пациентов в соответствии с объективными шкалами и пробами показал существенное улучшение двигательных функций у 35% пациентов с болезнью «центрального стержня» и у 63% пациентов с врожденными мышечными дистрофиями по шкале FC to Vignos (Фиг.1, 3). Позитивные сдвиги в двигательном развитии были статистически достоверными (р<0,05) и у пациентов с врожденными структурными миопатиями «центрального стержня», и у пациентов с врожденными мышечными дистрофиями.
Кроме того, 15 пациентам из 20 с болезнью «центрального стержня» удалось улучшить балльную оценку по шкале MDS to Scott на 1-4 балла, что так же было статистически достоверным (р<0,05). (Фиг.2). Еще более очевидна положительная динамика в двигательном развитии у пациентов с врожденными мышечными дистрофиями (Фиг.4). Все 19 пациентов без исключения дали позитивные сдвиги на 2-12 баллов. Очевидна положительная динамика двигательных нарушений, что подтверждается статистически (р<0,05). Следует отметить, что данная группа заболеваний всегда прогрессирует (быстро или медленно) и добиться улучшения у данной категории пациентов чрезвычайно тяжело.
Динамика показателей выполнения пробы Говерса также была положительной - 13 пациентов из 20 (65%) с болезнью «центрального стержня» стали быстрее подниматься по ступеням, хотя и не достигли нормативных показателей. Тенденция не была статистически достоверной (р=0,103) в нашей выборке. У группы пациентов с врожденной мышечной дистрофией исследование пробы Говерса нецелесообразно, так как большинство пациентов не способны вставать самостоятельно.
Также отмечалось уменьшение скорости подъема по 8 стандартным ступеням до и после лечения у конкретных пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня», что было статистически достоверным (р<0,05) (Фиг.5).
Также отмечалось статистически значимое (р<0,05) улучшение показателей ходьбы по плоскости на 9 метров у 18 пациентов из 20 (90%) до и после лечения с врожденной структурной миопатией «центрального стержня».
Таким образом, анализ динамики двигательных показателей демонстрирует клиническое улучшение у 60% пациентов с болезнью «центрального» стержня и у всех пациентов с врожденными мышечными дистрофиями.
При исследовании биохимических показателей - не удалось выявить статистически достоверного улучшения у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» по молочной и пировиноградной кислоте. Однако отмечается тенденция к снижению концентрации молочной кислоты до нагрузки (р=0,183) и через 3 часа после нагрузки (р=0,071). У пациентов с врожденной мышечной дистрофией авторам не удалось выявить статистически достоверного улучшения по молочной и пировиноградной кислоте.
В нашей выборке у пациентов с болезнью «центрального стержня» не удалось получить статистически достоверного улучшения цитохимических ферментов, несмотря на очевидное увеличение их активности. Однако отмечается тенденция к нормализации цитохимического фермента ГФДГ (р<0,775), активность которого была снижена в большей степени, чем других цитохимических ферментов.
У пациентов с врожденными мышечными дистрофиями чаще страдала активность ГДГ. В нашей выборке удалось получить статистически достоверные результаты по увеличению активности фермента ГДГ после лечения (р<0,05).
Клинический пример №1
Больная Б., 14 лет, поступила в отделение психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологии в ноябре 2005 года впервые с жалобами на слабость, нарушение походки, кифосколиотическое искривление грудо-поясничного отдела позвоночника, деформацию грудной клетки.
Anamnesis vitae. Ребенок от молодых клинически здоровых родителей, не состоящих в близкородственном браке. Наследственность по нервно-мышечным заболеваниям явно не отягощена, однако у младшей сестры (после обследования в нашей клинике) была выявлена структурная «многостержневая» миопатия. Ребенок от I беременности, протекавшей с анемией и токсикозом. Роды в срок, продолжительностью около 6 часов. Родилась в асфиксии, с массой тела 3450 г, длинной 52 см. Оценка по Апгар составила 6/7 баллов. К груди приложена на 3 сутки. Раннее двигательное развитие протекало с небольшой задержкой: голову стала держать с 4 месяцев, сидеть с 8 месяцев, ходить с 1 года 6 месяцев. Зубы появились в 6 месяцев. Фразовая речь с 1,5 лет.
Anamnesis morbi. У девочки с рождения отмечался вывих тазобедренных суставов, в раннем школьном возрасте начал прогрессировать сколиоз (сейчас кифосколиоз III степени); в то же время отмечается деформация формы грудной клетки. Девочка получала курсы неспецифической общеукрепляющей терапии, однако заболевание неуклонно прогрессировало.
Данные объективного обследования. При поступлении состояние девочки по основному заболеванию средней степени тяжести. Вес 43 кг, рост 154 см (показатели массы и роста соответствуют возрастным). Общемозговые и менингеальные симптомы отсутствуют. Окружность черепа 51,5 см. Форма черепа обычная, при перкуссии звук обычный. Со стороны черепно-мозговых нервов изменений нет. Голова по средней линии; повороты головы, поднятие плеч несколько ограничено из-за сколиоза. У девочки отмечается кифосколиоз III степени, деформация грудной клетки, врожденный вывих тазобедренных суставов, нарушение походки по типу «утиной». Пассивные и активные движения ограничены в тазобедренных суставах и левом голеностопном суставе. Отмечается уменьшение мышечной силы в руках до 3 баллов и в ногах до 2-3 баллов. Тонус мышц диффузно снижен. Сухожильные рефлексы: на руках снижены; на ногах - коленные живые, ахилловы живые. Брюшные рефлексы - вызываются. В позе Ромберга легкое пошатывание. Координаторные пробы выполняет гладко. Нарушения чувствительности не выявлено. Функции тазовых органов не нарушены. Трофические расстройства не выявлены.
Данные лабораторных и функциональных исследований. Биохимический анализ крови - активность КФК 95 Е/л (в пределах нормы), ЛДГ 330 Е/л (в пределах нормы). Соотношение лактат/пируват повышено до 40 (норма до 20).
Результат цитохимического анализа лимфоцитов: сукцинатдегидрогеназа - 17,4 (18,5-19,5), альфа-глицерофосфатдегидрогеназа ~ 14,3 (11-14), глутаматдегидрогеназа - 5,1 (10-15), лактатдегидрогеназа - 10,4 (10-17). Заключение: Снижение активности фермента ГДГ.
ЭКГ: ритм синусовый, умеренная аритмия, преобладает тахикардия. Горизонтальное положение ЭОС. Укорочение интервала PQ.
ЭХО-КГ. Признаков пороков сердца не выявлено. Пролапс митрального клапана. Дополнительная трабекула в левом желудочке.
ЭНМГ: Признаки первично-мышечного поражения.
УЗИ внутренних органов: Реактивные изменения поджелудочной железы.
Консультация кардиолога: Кардиомиопатия у ребенка со структурной миопатией.
Консультация окулиста: Миопический астигматизм.
Консультация хирурга: Врожденная структурная миопатия. Комбинированная деформация грудной клетки. Укорочение левой нижней конечности на 3 см. Кифосколиоз 4 степени, прогрессирующий. Левосторонняя косолапость. Варусная деформация лучезапястных суставов (S>D).
Девочке с диагностической целью была проведена инцизионная биопсия мышечной ткани.
Патоморфологические изменения скелетных мышц. Общий план строения скелетно-мышечной ткани не изменен. Патологических изменений со стороны соединительнотканных оболочек не выявлено. Форма и размеры мионов, размеры и распределение мышечных ядер, характер исчерченности соответствуют норме. Атрофированных и некротизированных мышечных волокон нет. Типы мионов распределены мозаично, их количественное соотношение - в норме. Патологических включений не обнаружено. Во всех мионах определяется резкое снижение всех исследованных вариантов гистохимической активности в центральной части волокна. В 10% мионов определяется СДГ-позитивный и ЦО-позитивный феномен RRF (норма - до 5%). Выраженность RRF - 2 балла. Митохондриальный индекс - 1,5 (норма - до 1,0). Определяются субсарколеммальные скопления гликогена, липидов и кальция. Заключение: Болезнь «центрального стержня». Морфологические признаки митохондриальной недостаточности.
Таким образом, девочке был поставлен клинический диагноз: Врожденная структурная миопатия «центрального стержня». Девочке было проведено 2 курса энерготропной терапии (длительность каждого курса 2 месяца), с перерывом между ними в 2 месяца. Отмечается положительная динамика в виде увеличения мышечной силы, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, девочка стала уверенней ходить, подниматься по лестнице. Наше наблюдение демонстрирует средней степени тяжести течение врожденной структурной миопатии «центрального стержня», сопровождающейся тяжелой инвалидизирующей деформацией грудопоясничного отдела позвоночника и грудной клетки.
Клинический пример №2
Больной С., 3 лет, поступил в отделение психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии впервые в апреле 2007 года с жалобами на мышечную слабость, множественные контрактуры, грубую задержку моторного развития.
Anamnesis vitae. Ребенок от молодых здоровых родителей, не состоящих в близкородственном браке. Наследственность по нервно-мышечным заболеваниям не отягощена. Экологических и профессиональных вредностей нет. Мальчик от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания и приемом дексаметазона. Роды в срок, патологические (затяжные роды - более 20 часов; у матери в родах был выявлен клинически узкий таз, экстренное кесарево сечение, кефалогематома). Родился с массой тела 3340 г, длинной 51 см. Апгар 7/8 баллов. Раннее двигательное развитие протекало с задержкой: голову стал держать в 5 месяцев, сидит с 10 месяцев, самостоятельно в 3 года не ходит, зубы с 9 месяцев, говорит с 1,5 лет. Психоречевое развитие соответствовало возрасту.
Anamnesis morbi. После родов ребенок был переведен в отделении патологии новорожденных, выписан домой через 7 дней. С рождения отмечался симптомокомплекс «вялого» ребенка. Консультирован неврологом в 2 недели, госпитализирован в Морозовскую ДКБ, где была сделана ЭНМГ и выявлена переднероговая активность. Консультирован генетиком, поставлен диагноз: Спинальная мышечная дистрофия тип Верднига-Гоффманна. Проведено МРТ головного мозга, выявлена перивентрикулярная лейкомаляция, атрофия кортикального характера, задержка миелинизации, гипоплазия мозолистого тела. Был выставлен диагноз: Перинатальная энцефалопатия. Миелодисплазия? угроза формирования ДЦП. С 10 месяцев ребенок наблюдается в 18 ДКБ с диагнозом: Перинатальное поражение ЦНС (головного и спинного мозга), вялый тетрапарез. Дисплазия тазобедренных суставов с подвывихом бедер. Эквино-варусная установка стоп. Отмечается легкая положительная динамика развития ребенка: начал сидеть, шевелить ручками, ножками. Мальчик отправлен на обследование в МНИИ педиатрии и детской хирургии.
Данные объективного исследования: Состояние ребенка тяжелое по основному заболеванию. Масса 10,5 кг, рост 84 см. Показатели массы и роста ниже 3 центиля и соответствуют: показатель массы - 1 году, а показатель роста 2 годам. Общемозговые и менингеальные симптомы отсутствуют. Окружность черепа 49,5 см. Форма черепа долихоцефалическая, звук при перкуссии обычный. Изменений со стороны ЧМН нет. Голову не удерживает, самостоятельная двигательная активность снижена. Мальчик не ходит, не ползает, сидит с поддержкой. Пассивные и активные движения ограничены: сгибательные контрактуры в голеностопных, коленных, тазобедренных (дисплазия тазобедренных суставов), локтевых и кистевых суставах (угол не более 5-9°). Мышечная сила резко снижена до 1-2 баллов. Тонус мышц резко снижен. Сухожильные рефлексы: не вызываются. Брюшные рефлексы - не вызываются. Координаторные пробы не выполняет (снижены активные движения). Гиперкинезы отсутствуют. Патологические рефлексы (Бабинского, Россолимо) отрицательные. Функции тазовых органов не нарушены.
Данные лабораторных и функциональных исследований: Биохимический анализ крови - активность КФК составила 1285 Е/л (превышение нормы в 6,7 раз), повышение активности ЛДГ - 730 Е/л (повышено в 1,6 раз), соотношение лактат/пируват в пределах возрастной нормы.
ЭКГ: Выраженная синусовая аритмия ЧСС 118-143 уд/мин, период тахикардии (ребенок плакал). Вертикальное положение ЭОС. ST-T изменения.
ЭХО-КГ: признаки частично открытого овального окна. Дилатация правого и левого желудочков со снижением сократимости миокарда.
ЭНМГ: Данных за нейрональный и невритический характер поражения не получено. Диффузное выраженное снижение амплитуды ЭМГ-кривой, снижение амплитуды М-ответа в дистальной точке, что указывает на первично-мышечный генез изменений ЭМГ.
МРТ головного мозга: срединные структуры не смещены, расширение арахноидальных пространств в лобных и височных отделах, расширение межполушарной щели, гиперинтенсивные в Т2 очаговые изменения сигнала в белом веществе обеих гемисфер большого мозга, соответствующие перивентрикулярной лейкомаляции, желудочковая система не расширена, мозолистое тело истончено на всем протяжении, дифференцировка мозгового вещества не выражена, соответствует задержанной миелинизации.
ДНК-анализ: Методом прямого автоматического секвенирования проведено исследование кодирующей последовательности гена LAMA2, мутации в котором ответственны за наследственную мышечную дистрофию. У пациента С. обнаружены мутации с.5422C>Т и с.7701 del T ins GTGTCCCTAGGTGTCCCTA в компаунд-гетерозиготном состоянии. Диагноз: врожденная мышечная дистрофия мерозин-негативная молекулярно-генетическими методами подтвержден.
Консультация логопеда: Моторная алалия. Дизартрия.
Консультация кардиолога: Кардиомиопатия дилатационная у больного миопатией (дилатация левого и правого желудочков, снижение сократимости миокарда, ST-T изменения).
Ребенку с диагностической целью была проведена инцизионная биопсия мышечной ткани.
Патоморфологические изменения скелетных мышц. Общий план строения скелетно-мышечной ткани соответствует картине мышечной дистрофии. Перимизий и эндомизий расширены, содержат участки повышенной клеточности. Мионы характеризуются наличием множественных некрозов и/или атрофии. Признаков структурных миопатий не обнаружено. Распределение и общая активность исследованных ферментов, гистохимическая характеристика гликогена, липидов и кальция - соответствует картине миодистрофии. RRF нет. Ультраструктурно-полиморфные очаги деструкции мионов. Заключение: Врожденная мышечная дистрофия.
Таким образом, мальчику был поставлен клинический диагноз: Врожденная мышечная дистрофия мерозин-негативная. Мальчику было проведено 2 курса энерготропной терапии (длительность каждого курса 2 месяца), с перерывом между ними в 2 месяца. Отмечалась положительная динамика: увеличилась мышечная сила, мальчик стал уверенно удерживать голову, самостоятельно сидит, переворачивается, возросла подвижность и активность ребенка. Наше наблюдение демонстрирует довольно тяжелое течение мерозин-негативной врожденной мышечной дистрофии.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показана динамика показателей функционального класса двигательной активности по шкале FC to Vignos (1960) при болезни «центрального стержня» (* все пациенты с болезнью «центрального стержня» относились к I-III классам).
На фиг.2 представлена динамика балльной оценки двигательных функций по шкале MDS to Scott у конкретных пациентов с болезнью «центрального стержня».
На фиг.3 отмечена динамика показателей функционального класса двигательной активности по шкале FC to Vignos (1960) при врожденной мышечной дистрофии.
На фиг.4 показана динамика бальной оценки двигательных фунщий по шкале MDS to Scott у пациентов с врожденными мышечными дистрофиями.
На фиг.5 представлены критерии оценки мышечной силы конечностей по MRS Scale.
На фиг.6 представлены критерии оценки двигательной активности по шкале MDS to Scott.
На фиг.7 представлены критерии оценки по функциональному классу активности по FC to Vignos.