БЫСТРО ДИСПЕРГИРУЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТКИ С ЖЕЛАТИНОВЫМ ПОКРЫТИЕМ
FAST DISPERSING GELATIN-COATED TABLETS

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка представляет собой заявку, поданную в частичное продолжение, находящуюся в процессе одновременного рассмотрения, имеющую регистрационный № CША 10/756528 и дату подачи 13 января 2004 г.
Настоящее изобретение относится к дозированной форме, содержащей ядро таблетки, имеющей два конца. Ядро таблетки, предпочтительно в прессованной форме, снабжено полимерным внутренним покрытием поверх ее наружной поверхности. Кроме того, дозированная форма имеет желатиновые покрытия на ее обоих концах. На противоположных концах удлиненного ядра таблетки или на противоположных сторонах круглого ядра таблетки создаются желатиновые колпачки так, чтобы они не соприкасались и образовывали круговой промежуток или полосу, через которую видно внутреннее покрытие. В дозированной форме выполнены отверстия, которые проходят через внутреннее покрытие к наружной поверхности ядра удлиненной или круглой таблетки. Предпочтительно отверстия делают только в открытом промежутке наружных покрытий.
Уровень техники
Капсулы давно известны как предпочтительная дозированная форма для пероральной доставки активных ингредиентов, которые могут находиться в форме порошка, жидкости или гранул различных композиций, в случае доставки в желудочно-кишечный тракт человека. Преимуществами капсул в качестве дозированной формы являются множество конфигураций и цветовых комбинаций (в том числе различное окрашивание колпачков и корпусов), улучшающих их уникальную идентификацию, их блестящий элегантный внешний вид и возможность легкого проглатывания. Один из типов обычно используемой капсулы представляет собой состоящую из двух частей капсулу с твердой оболочкой, обычно изготовленной из желатина, крахмала или производных целлюлозы. Капсулы с твердой оболочкой обычно включают удлиненный корпус, имеющий наружный диаметр, и относительно более короткий колпачок, имеющий внутренний диаметр, который точно соответствует наружному диаметру корпуса. Колпачок плотно накладывается поверх корпуса, создавая перекрывающуюся часть капсулы.

Ввиду возможности фальсификации капсул старого образца, изготовленных из двух половинок твердой оболочки капсулы различных диаметров, которые могут развалиться на части, с 1980-х гг. предприняты шаги производства капсульных оболочек, которые после сборки не могут быть разобраны без их разрушения. Одним из таких примеров является капсула Capsugel CONI-SNAP, которая имеет желобки, скрепляющие колпачок и корпус вместе после заполнения капсулы. Другой такой пример составляет капсула Parke-Davis KAPSEAL, в которой корпус и колпачок соединены герметично с использованием ободка из желатина. Хотя герметичное скрепление или соединение половинок оболочки твердой капсулы по большей части считается эффективным для того, чтобы сделать фальсификацию очевидной, по крайней мере, для потребителя, некоторые компании предпочитают производить твердые дозированные формы, имеющие плотно спрессованные ядра, чтобы дополнительно уменьшить возможность фальсификации.
Один из первых типов удлиненных прессованных таблеток с пленочным покрытием был назван «каплета» (caplet) (капсульная таблетка). Форма каплеты обеспечивает улучшенное проглатывание, аналогичное улучшенному проглатыванию капсул, в сравнении с непокрытыми таблетками, благодаря их удлиненной конфигурации и покрытой пленкой поверхности. Однако у них нет многоцветного блестящего внешнего вида поверхности капсул. Хотя сегодня каплеты все еще остаются популярными, следующее поколение дозированных форм, которые обеспечивают все указанные преимущества капсулы, включает плотно спрессованные ядра, которые покрыты желатином или аналогичным блестящим материалом, обычно состоящим из двух частей, имеющих различные цвета. Патенты США №№ 5089270, 5213738, 4820524, 4867983 и 4966771 предлагают различные методики создания продукта в конфигурации капсулы в виде удлиненной таблетки, имеющей покрытие, которое обеспечивает внешний вид и, следовательно, потребительную приемлемость ранее популярной капсулы.
Патенты США №№ 5415868 и 5317849 раскрывают различные способы, с помощью которых или две половинки твердой оболочки капсулы могут быть одеты с усадкой на таблетку (патент '868), или ядро таблетки покрывают на противоположных концах половинками мягкой оболочки желатиновой капсулы, а затем сушат для имитации лекарственной формы, похожей на капсулу (патент '849). В патенте США № 5464631 указывается, что исследования также показали функциональное значение для потребителя создания похожих на капсулы твердых дозированных форм, которые являются многоцветными. Применение двух цветов функционально идентифицирует тип лекарственного средства, а также обеспечивает похожий на капсулу продукт, который психологически воспринимается как обладающий медицинской эффективностью. Кроме того, эстетически потребители однозначно предпочитают привлекательный внешний вид многоцветных капсул, чем одноцветно окрашенных капсул.
Таким образом, фармацевтическая промышленность решительно нацелена на разработку продаваемых в розницу дозированных форм с желатиновым покрытием, имитирующих внешний вид капсул и имеющих широкий выбор различных цветов, которые идентифицируют тип медикамента; это дает возможность потребителю легко определять, например, является ли продукт конкретным типом анальгетика или он включает антигистаминные средства или другие активные ингредиенты в комбинации с анальгетиками. Такие твердые дозированные формы предпочтительно имеют конфигурацию удлиненной таблетки, и их определяют как гелевые капсулы (гелькапы), когда твердое удлиненное ядро покрыто желатиновым покрытием, или как гелевые таблетки (гельтабы), когда ядро имеет конфигурацию круглой таблетки с желатиновым покрытием.
Настоящее изобретение развивает эти более ранние достижения посредством создания усовершенствованной гелевой капсулы или гелевой таблетки, имеющей более короткое время распада и/или растворения по сравнению с коммерчески доступными продуктами, имеющими желатиновое покрытие.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой увеличенную изометрическую проекцию прессованного ядра в форме удлиненной таблетки с цилиндрической конфигурацией, называемого ядром «гелькапы».
Фиг. 2 представляет собой увеличенную изометрическую проекцию промежуточной дозированной формы.
Фиг. 3 иллюстрирует конечную дозированную форму по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Используемое в данном случае определение «дозированная форма» относится к любому твердому объекту, полутвердой или жидкой композиции, изготовленным так, чтобы они содержали конкретное заранее определенное количество (дозу) некоторого ингредиента, например активного ингредиента, определенного ниже. Подходящими дозированными формами могут быть фармацевтические системы доставки лекарства, в том числе системы доставки для перорального введения, буккального введения, ректального введения, местного применения или введения через слизистые, или подкожные имплантаты и другие имплантированные системы доставки лекарства; или композиции для доставки минеральных веществ, витаминов и других пищевых добавок, средств для ухода за ротовой полостью, ароматических (вкусовых) веществ и т.д. Предпочтительными дозированными формами по настоящему изобретению считаются твердые формы, однако они могут содержать жидкие или полужидкие компоненты. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения дозированная форма представляет собой перорально вводимую систему для доставки фармацевтического активного ингредиента в желудочно-кишечный тракт человека. В другом предпочтительном варианте дозированная форма представляет собой перорально вводимую систему «плацебо», содержащую фармацевтически неактивные ингредиенты, и дозированная форма выполнена так, чтобы она имела такой же внешний вид, что и определенная фармацевтически активная дозированная форма, чтобы ее можно было использовать в качестве контроля при клинических исследованиях для оценки, например, безопасности и эффективности конкретного фармацевтически активного ингредиента.
Используемое в данном случае определение «таблетка» относится к твердой форме, полученной путем прессования порошков на таблетирующем прессе, как это хорошо известно в области фармацевтики. Таблетки могут быть изготовлены в различных конфигурациях, включая круглые или удлиненные, такие как сплющенные овальные или цилиндрические конфигурации. Используемое в данном описании определение «ядро гелькапы» относится к одному из типов удлиненной, обычно цилиндрической или в форме капсулы, таблетки, имеющей прямые или слегка выгнутые стороны и обычно округлое поперечное сечение и имеющей отношение длины к диаметру приблизительно от 2 до 5, например, приблизительно от 2,5 до 3,5, например, приблизительно 3.
Каплета представляет собой один из типов удлиненной таблетки, покрытой пленочным покрытием. На фиг. 1 показано ядро 10 в конфигурации удлиненной таблетки, имеющей два конца 12 на противоположных сторонах продольной оси. Опоясывающая кромка 14 присутствует вдоль всей продольной окружности, где таблетка находится в контакте со стенками пресс-формы во время прессования.
Ядро может иметь любое число фармацевтически приемлемых конфигураций таблетки. Таблетка, как подразумевается в наиболее широком смысле, охватывает сформованные прессованные дозированные формы. Удлиненная таблетка представляет собой тип таблетки, имеющей удлиненную конфигурацию. Один из типов ядра гелькапы, представленный на фиг. 1, обычно имеет округлое поперечное сечение, которое часто сужается от средней части к верхушке или к концевой области. Для целей указанного применения продольная ось проходит через центр обоих концов ядра гелькапы.
Ядро (или основа) может находиться в любой твердой или полутвердой форме. Ядро может быть получено с помощью любого подходящего способа, например ядро может быть прессованной дозированной формой или может быть формованной. Используемое в данном случае определение «основа» относится к поверхности или находящейся изнутри подложке, на которой находится другое вещество или на которую оно действует, а определение «ядро» относится к материалу, который, по меньшей мере, частично обернут или окружен другим материалом. Для задач настоящего изобретения определения могут использоваться взаимозаменяемо: то есть определение «ядро» также может быть использовано для обозначения «основы». Предпочтительно ядро включает твердое вещество, например ядро может представлять собой прессованную или формованную таблетку, твердую или мягкую капсулу, суппозиторий или кондитерскую форму, такую как лепешка, нуга, карамель, помадка, или композицию на основе жира. В некоторых других вариантах в конечной дозированной форме ядро может находиться в виде полутвердого вещества или жидкости.
В одном из вариантов изобретения ядро имеет одну или несколько основных лицевых поверхностей. Ядро может находиться в различных конфигурациях. Например, в одном из вариантов ядро может иметь конфигурацию усеченного конуса. В других вариантах ядро может иметь конфигурацию многогранника, такого как куб, пирамида, призма или др.; или ядро может иметь геометрию объемной фигуры с некоторыми неплоскими лицевыми поверхностями, такую как конус, цилиндр, сфера, тор или др. Примерами конфигураций ядра, которые могут быть использованы, являются конфигурации таблеток, образованных из форм прессовочного оборудования, описанных в публикации “The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual” (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p. 7 (McKeesport, Pa.) (включена в данное описание посредством ссылки) следующим образом (конфигурация таблетки соответствует обратно пропорциональной конфигурации прессующего оборудования):
Неглубокая вогнутость
Стандартная вогнутость
Глубокая вогнутость
Очень глубокая вогнутость
Модифицированная шаровая вогнутость
Бисект стандартной вогнутости
Двойной бисект стандартной вогнутости
Европейский бисект стандартной вогнутости
Неполный бисект стандартной вогнутости
Двойной радиус
Скос и вогнутость
Горизонтальная плоскость
Плоская скошенная кромка (F.F.B.E.)
Бисект F.F.B.E.
Двойной бисект F.F.B.E.
Кольцо
Углубление
Эллипс
Овал
Капсула
Прямоугольник
Квадрат
Треугольник
Шестиугольник
Пятиугольник
Восьмиугольник
Ромб
Размерная стрелка
Пуля
Бочонок
Полулуние
Козырек
Сердце
Миндаль
Бытовая тарелка
Параллелограмм
Трапеция
Цифра 8/Гантель
Галстук-бабочка
Неравнобедренный треугольник
Ядро 10 прессуют из смеси подходящих активных ингредиентов и наполнителей, которые могут иметь их натуральный цвет, в том числе белый, или, по желанию, могут быть приемлемым способом окрашены с получением обычного ядра или ядра с удлиненной конфигурацией любого желаемого цвета.
Дозированная форма по настоящему изобретению предпочтительно содержит один или несколько активных ингредиентов. Подходящими активными ингредиентами в целом являются, например, фармацевтические средства, минеральные вещества, витамины и другие пищевые добавки, средства ухода за полостью рта, вкусоароматические вещества и их смеси. Подходящими фармацевтическими средствами являются анальгетики, противовоспалительные агенты, средства против артрита, анестезирующие средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, антибиотики, противоинфекционные средства, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, ветрогонные средства, противогрибковые средства, противосудорожные средства, средства для снижения аппетита, бронхолитические средства, сердечно-сосудистые средства, средства для центральной нервной системы, стимуляторы центральной нервной системы, противоотечные средства, оральные противозачаточные средства, диуретики, отхаркивающие средства, препараты против мигрени, продукты против морской болезни, муколитические средства, мышечные релаксанты, препараты против остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные средства, снотворные средства, средства для мочевых путей и их смеси.
Примерами подходящих вкусоароматических веществ являются ментол, перечная мята, мятные вкусоароматические вещества, фруктовые вкусоароматические вещества, шоколад, ваниль, вкусоароматические добавки жевательных резинок, кофейные вкусоароматические вещества, ликерные вкусоароматические вещества, их комбинации и т.д.
2
Примерами подходящих желудочно-кишечных агентов являются антациды, такие как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия (дигидроксиалюминий)карбонат натрия; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил, cascara sagrada, дантрон, сена, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолеиновая кислота и дегидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты Н-рецептора, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукрафлат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики для H.рyroli, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; противорвотные средства, такие как ондансетрон; анальгетики, такие как месаламин.
Примерами подходящих полидиметилсилоксанов, которые включают, но не ограничиваются только ими, диметикон и симетикон, являются полидиметилсилоксаны, описанные в патентах США №№ 4906478, 5275822 и 6103260, содержание каждого из которых специально приведено в данном описании в качестве ссылки. При использовании в данном случае определение «симетикон» относится к более широкому классу полидиметилсилоксанов, в том числе, но без ограничения, к симетикону и диметикону.
В одном из вариантов осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент может быть выбран из бисакодила, фамотидина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, месаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.
В другом варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент выбран из анальгетиков, противовоспалительных средств и жаропонижающих средств, например нестероидных противовоспалительных лекарств (НПВС), включая а) производные пропионовой кислоты, например ибупрофен, напроксен, кетопрофен и т.д.; b) производные уксусной кислоты, например индометацин, диклофенак, сулиндак, толметин и т.д.; с) производные фенамовой кислоты, например мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота и т.д.; d) производные бифенилкарбодиловой кислоты, например дифлунизал, флуфенизал и т.д.; е) оксикамы, например пироксикам, судоксикам, изоксикам, мелоксикам и т.д.; f) НПВС, селективные для циклооксигеназы-2 (СОХ-2); и g) фармацевтически приемлемые соли перечисленных лекарств.
3
2
2
3
2
2
-
+
-
+
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент выбран из НПВС, производных пропионовой кислоты, которые представляют собой фармацевтически приемлемые анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарства, содержащие свободную группу -СН(СН)СООН или СНСНСООН или фармацевтически приемлемую солевую группу, такую как -СН(СН)СООNa или СНСНСООNa, которые обычно прикреплены напрямую или через карбонильную функциональную группу к циклической системе, предпочтительно ароматической циклической системе.
Примерами пригодных производных пропионовой кислоты являются ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксен-натрий, фенбуфен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, буклоксиновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, производные и комбинации. В одном из вариантов изобретения производное пропионовой кислоты выбрано из ибупрофена, кетопрофена флубипрофена и их фармацевтически приемлемых солей, производных и их комбинаций. В другом варианте изобретения производное пропионовой кислоты представляет собой ибупрофен, 2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту, или его фармацевтически приемлемую соль, такую как соль ибупрофена с аргинином, лизином или гистидином. Другие фармацевтически приемлемые соли ибупрофена описаны в патентах США №№ 4279926, 4873231, 5424075 и 5510385, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
В другом конкретном варианте изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент может представлять собой анальгетик, выбранный из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флубипрофена, диклофенака, циклобензаприна, мелоксикама, рофекоксиба, целекоксиба и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
В другом конкретном варианте изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент может быть выбран из псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, хлорфенирамина, декстрометорфана, дифенгидрамина, азтемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, деслоратадина, цетиризина, их смесей и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.
В другом конкретном варианте изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент представляет собой НПВС и/или ацетаминофен и их фармацевтически приемлемые соли.
Активный ингредиент или ингредиенты присутствуют в дозированной форме в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество, продуцирующее желаемую терапевтическую реакцию при пероральном введении, и указанное количество может быть легко определено специалистом в данной области. При определении указанных количеств необходимо рассматривать конкретный активный ингредиент, подлежащий введению, характеристики биологической доступности активного ингредиента, схему приема лекарства, возраст и вес пациента, а также другие факторы, которые известны в данной области. Обычно дозированная форма содержит, по меньшей мере, 1% мас., предпочтительно дозированная форма содержит, по меньшей мере, приблизительно 5% мас., например, приблизительно 20% мас комбинации одного или нескольких активных ингредиентов. В одном из предпочтительных вариантов изобретения ядро содержит суммарно, по меньшей мере, приблизительно 25% мас. (из расчета на массу ядра) одного или нескольких активных ингредиентов.
Активный ингредиент или ингредиенты могут присутствовать в дозированной форме в любом виде. Например, один или несколько активных ингредиентов могут быть диспергированы на молекулярном уровне, например расплавлены или растворены, в пределах дозированной формы или могут находиться в форме частиц, которые в свою очередь могут иметь покрытие или могут быть непокрытыми. Если активный ингредиент находится в форме частиц, частицы (или с покрытием или непокрытые) обычно имеют средний размер частиц приблизительно 1-2000 микрон. В одном из предпочтительных вариантов такие частицы представляют собой кристаллы, имеющие средний размер частиц приблизительно 1-300 микрон. В другом предпочтительном варианте изобретения частицы представляют собой гранулы или пеллеты, имеющие средний размер частиц приблизительно 50-2000 микрон, предпочтительно 50-1000 микрон, наиболее предпочтительно приблизительно 100-800 микрон.
В некоторых вариантах изобретения, по меньшей мере, часть одного или несколько активных ингредиентов необязательно может быть покрыта модифицирующим высвобождение покрытием, известным в данной области. Это преимущественно дает дополнительное средство для модифицирования профиля высвобождения активного ингредиента из дозированной формы. Например, ядро может содержать покрытые частицы одного или нескольких активных ингредиентов, в которых покрытие частиц выполняет функцию модифицирования высвобождения, что известно в данной области техники. Примеры подходящих модифицирующих высвобождение покрытий для частиц описаны в патентах США №№ 4173626, 4863742, 4980170, 4984240, 586497, 5912013, 6270805 и 6322819. Также могут быть использованы коммерчески доступные покрытые активные частицы с модифицированным высвобождением. Таким образом, все количество или часть одного или нескольких активных ингредиентов в ядре может иметь покрытие из модифицирующего высвобождение материала.
В вариантах осуществления изобретения, в которых желательно, чтобы, по меньшей мере, один активный ингредиент был абсорбирован в кровообращение большого круга животного, активный ингредиент или ингредиенты предпочтительно обладают способностью к растворению при контакте с растворяющей средой, такой как вода, желудочный сок, кишечная жидкость или др.
В одном из вариантов изобретения характеристики растворения, по меньшей мере, одного активного ингредиента соответствуют «профилю немедленного высвобождения». В данном случае профиль немедленного высвобождения представляет собой профиль, при котором активный ингредиент растворяется без значительной задержки или замедления из-за дозированной формы. Такой профиль может отличаться от растворения при модифицированном высвобождении, например, в случае дозированных форм с отсроченным или контролируемым высвобождением. В одном из вариантов скорость растворения немедленно высвобожденного активного ингредиента из дозированной формы настоящего изобретения увеличивается в пределах приблизительно 20% от скорости растворения активного ингредиента из чистого кристаллического порошка указанного активного ингредиента; например, время в случае растворения 50%, 75%, 80% или 90% активного ингредиента из дозированной формы не более чем на 20% продолжительнее, чем соответствующее время при растворении 50%, 75%, 80% или 90% активного ингредиента из чистого кристаллического порошка указанного активного ингредиента. В другом варианте растворение активного ингредиента, немедленно высвобожденного из дозированной формы по настоящему изобретению, удовлетворяет спецификациям Фармакопеи США (USP) для таблеток, гелевых капсул или капсул с немедленным высвобождением, содержащим активный ингредиент. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 определено, что в фосфатном буфере с рН 5,8 при использовании USP прибора 2 (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после введения дозы; для капсул ацетаминофена и кодеин-фосфата в USP 24 определено, что, по меньшей мере, 75% ацетаминофена, содержащегося в дозированной форме, растворяется в течение 30 мин в 900 мл 0,1 н. соляной кислоты при использовании USP прибора 2 (лопасти) при 50 об/мин; для таблеток ибупрофена в USP 24 определено, что в фосфатном буфере с рН 7,2 при использовании USP прибора 2 (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут (см. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856, 1999). В еще одном варианте изобретения, в котором немедленно высвобожденный активный ингредиент представляет собой ацетаминофен, при испытании в воде с температурой 37°С с использованием USP прибора II (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 85%, ацетаминофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут.
В еще одном варианте осуществления изобретения время высвобождения, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, одного активного ингредиента, содержащегося в дозированной форме и высвобождаемого из нее, составляет не более чем приблизительно 50%, например, не более чем приблизительно 40% времени, определенного с помощью метода растворения, указанного в публикации "United States New Drug Application" для данного конкретного активного ингредиента.
В одном из предпочтительных вариантов изобретения, когда немедленно высвобождаемым активным ингредиентом является ацетаминофен, при испытании в воде с температурой 37°С с использованием USP прибора II (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение приблизительно 6 минут, например, в течение приблизительно 5 минут или в течение приблизительно 3 минут.
В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворения одного или нескольких активных ингредиентов модифицированы, например, обеспечено контролируемое, постепенное, продленное, замедленное, пролонгированное, отложенное и др. высвобождение. В конкретном варианте изобретения, в котором один или несколько активных ингредиентов высвобождаются модифицированным образом, активный или активные компоненты с модифицированным высвобождением предпочтительно находятся в ядре. В данном описании определение «модифицированное высвобождение» означает высвобождение активного ингредиента из дозированной формы или из ее части, отличное от модели немедленного высвобождения, то есть отличное от немедленного высвобождения при контакте дозированной формы или ее части с жидкой средой. Как известно в данной области техники, виды модифицированного высвобождения включают отсроченное или контролируемое высвобождение. Видами контролируемого высвобождения являются пролонгированное, постепенное, продленное, замедленное и др. высвобождения. Профилями модифицированного высвобождения, которые имеют признак отложенного высвобождения, являются пульсирующее, повторное действие и др. Как известно в данной области, подходящим механизмом для достижения модифицированного высвобождения активного ингредиента является диффузия, эрозия, регулирование площади поверхности посредством геометрии и/или с помощью непроницаемых или полупроницаемых барьеров и другие известные механизмы. Общая информация по испытанию растворимости может быть найдена в Фармакопее США, часть 711. Согласно USP допустимо добавление не более чем 3,2 г очищенного пепсина, имеющего активность от 800 до 2500 единиц, на мг белка или не более чем  5г панкреатина на 1000 мл среды, как это принято в случае желатиновых капсул, что не соответствует спецификациям растворения с использованием воды и определенной среды в случае таблеток с немедленным высвобождением.

В некоторых предпочтительных вариантах изобретения на ядро 10 впоследствии наносится внутреннее покрытие 12, которое может представлять собой любое количество медицински приемлемых покрытий. Применение внутренних покрытий хорошо известно в данной области техники и описано, например, в патенте США № 5234099, который включен в данное описание посредством ссылки. В соответствии с настоящим изобретением может быть использована любая композиция, приемлемая для покрытия таблетки пленкой. Примеры подходящих внутренних покрытий описаны в патентах США №№ 4683246, 4543370, 4643894, 4828841, 4725441, 4802924, 5630871 и 6274162, которые включены в данное описание посредством ссылки. Подходящими композициями для применения в качестве внутренних покрытий являются композиции, производимые компанией Colorcon, подразделение Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd., West Point, PA 19486, под торговым названием “OPADRY” (сухой концентрат, содержащий пленкообразующий полимер и необязательно пластификатор, краситель и другие полезные эксципиенты). Другие подходящие внутренние покрытия включают один или несколько следующих ингредиентов: сложные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; полиуглеводы, такие как ксантановая камедь, крахмал и мальтодекстрин; пластификаторы, включая, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебацинат, триэтилцитрат, растительные масла, такие как касторовое масло, поверхностно-активные вещества, такие как Polysorbate-80, лаурилсульфат натрия и диоктилнатрийсульфосукцинат; полиуглеводы, пигменты и агенты для достижения непрозрачности.
В одном из вариантов осуществления изобретения внутреннее покрытие содержит приблизительно от 2 до 8%, например, приблизительно от 4 до 6% растворимого в воде простого эфира целлюлозы и приблизительно от 0,1 до 1% касторового масла, что подробно описано в патенте США № 5658589, который включен в данное описание посредством ссылки. В другом варианте внутреннее покрытие включает приблизительно от 20 до 50%, например, приблизительно от 25 до 40% ГПМЦ (НРМС); приблизительно от 45 до 75%, например, от 50 до 70% мальтодекстрина и приблизительно от 1 до 10%, например, приблизительно от 5 до 10% ПЭГ 400. Высушенное внутреннее покрытие обычно присутствует в количестве из расчета на сухую массу ядра приблизительно от 0 до 5%. Для нанесения покрытия на таблетку обычным способом внутреннее покрытие обычно получают путем разбрызгивания в поддоне для нанесения покрытия или в псевдоожиженном слое. Композиция внутреннего покрытия необязательно подкрашивается или окрашивается с помощью красящих веществ, таких как пигменты, красители и их смеси.
В одном из вариантов изобретения внутреннее покрытие 12 вначале наносят на всю наружную поверхность ядра 10. Внутреннее покрытие 12 может быть нанесено в виде бесцветного, прозрачного покрытия так, чтобы можно было видеть ядро. Выбор диктуется предпочтением производителя и экономикой продукта. В предпочтительном варианте коммерчески доступный пигмент включен в композицию внутреннего покрытия в достаточном количестве, чтобы получить непрозрачную пленку, имеющую визуально различаемый цвет относительно ядра.
Неожиданное улучшение, полученное в результате модифицированного процесса окунания в гель, привело к изменениям в требованиях к внутреннему покрытию. Обычно внутреннее покрытие используется в количествах, достаточных, по меньшей мере, для 3,5%, обычно, по меньшей мере, 4% увеличения массы (то есть масса покрытого ядра на 3,5-4% больше массы непокрытого ядра). Обычные процессы окунания в гель требуют увеличения массы за счет внутреннего покрытия, по меньшей мере, на 3,5%, чтобы предотвратить вспучивание наносимого окунанием покрытия (называемого в данном описании желатиновым покрытием) и другие технологические проблемы. Установлено, что для дозированных форм, на которые покрытие нанесено в соответствии с настоящим изобретением (в котором используют несколько неперекрывающихся желатиновых покрытий), количество, измеренное по увеличению массы, внутреннего покрытия может быть уменьшено не более чем приблизительно до 3%, например, не более чем приблизительно до 2,75% или не более чем приблизительно до 2,5%, или не более чем приблизительно 2,1%; то есть приблизительно 2% увеличения массы все еще обеспечивает приемлемые покрытые желатином дозированные формы. Расчеты увеличения массы хорошо известны специалистам в данной области.
Фиг. 2 иллюстрирует промежуточную дозированную форму 20, имеющую два конца 12 с желатиновыми покрытиями 24, которые не примыкают друг к другу или не перекрывают друг друга. Желатиновые покрытия 24 отделены друг от друга и образуют промежуток 26. После нанесения внутреннего покрытия 22 на ядро 10 оба конца 12 ядра 10 покрывают желатиновыми покрытиями 24, предпочтительно содержащими краситель или красящий агент. Противоположные концы 12 дозированной формы 20 могут быть покрыты бесцветными желатиновыми материалами или желатиновыми материалами, которые имеют тот же цвет, что и ядро 10, тот же цвет, что и цвет внутреннего покрытия, цвет, отличающийся от цвета ядра 10 и/или внутреннего покрытия 22, и они могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Окрашивание желатинового покрытия 24 может быть результатом введения в желатиновые материалы подходящих чернил, красителя или пигмента. В предпочтительном варианте изобретения используется достаточное количество пигмента, чтобы создать непрозрачное окрашенное покрытие.
В некоторых предпочтительных вариантах изобретения дозированная форма дополнительно имеет одно или несколько, предпочтительно множество отверстий, выполненных в открытой части внутреннего покрытия. Отверстия могут иметь любую форму и размер и необязательно могут быть расположены по схеме. В вариантах изобретения, в которых отверстия получены лазерной абляцией, ширина или диаметр наименьшего отверстия обычно составляет, по меньшей мере, 1-2 длины волны света, обеспечиваемого используемым лазером. По меньшей мере, часть отверстий могут быть достаточно большими, чтобы их можно было увидеть невооруженным глазом, и находятся по ширине или по диаметру в интервале приблизительно от 400 нанометров до любого размера открытого внутреннего покрытия. Обычно такие отверстия будут иметь минимальную ширину или диаметр, по меньшей мере, приблизительно 500 нанометров, например, по меньшей мере, приблизительно 700 нанометров, или, по меньшей мере, приблизительно 70 микрон. Обычно видимые отверстия будут иметь максимальную ширину или диаметр не более чем ширина таблетки или не более чем ширина открытой полосы внутреннего покрытия, например, не более чем приблизительно 6,5 миллиметра или не более чем приблизительно 3,5 миллиметра, или не более чем приблизительно 2,5 миллиметра. С другой стороны, несколько или все отверстия могут быть микроскопическими по размеру, находясь в интервале приблизительно от 1 нанометра и менее чем до 400 нанометров по ширине или диаметру. В вариантах изобретения, в которых несколько или все отверстия являются видимыми невооруженным глазом, множество отверстий может быть расположено по схеме, создавая перфорацию или малозаметное пятно в пленке, что ускоряет распад. Хотя для данного изобретения не имеет критического значения достаточно большой размер начальных отверстий, чтобы обеспечить поступление воды, особенно когда используется растворимое в воде внутреннее покрытие, следует отметить, что установлено, что в некоторых предпочтительных вариантах изобретения размер отверстия приблизительно 0,030 дюймов по ширине или диаметру позволяет воде проходить через них.
В настоящем изобретении желатиновый материал представляет собой, как определено, материал, который, когда его наносят путем нанесения покрытия окунанием, дает пленочное покрытие, имеющее поверхностный блеск, сравнимый с покрытиями из желатина. Определение «поверхностный блеск», используемое в данном описании, относится к величине коэффициента отражения, измеренного при угле падающего света шестьдесят (60) градусов с использованием способа, представленного в примерах. Предпочтительно желатиновое покрытие имеет поверхностный блеск, больше чем приблизительно 150, предпочтительно больше чем приблизительно 200.
Желатин традиционно служит в качестве основного материала, наносимого в виде покрытия путем окунания. Следовательно, используется выражение «желатиновый» материал. В последнее время проведена дополнительная работа для расширения спектра материалов, способных обеспечивать желаемую блестящую отделку, которые по существу не содержат желатин.
Желатин представляет природный термически желатинизирующийся полимер. Он представляет собой безвкусную и бесцветную смесь производных протеинов альбуминового класса, которая нормально растворима в теплой воде. Обычно используют два типа желатина - тип А и тип В. Желатин типа А представляет собой производное обработанных кислотой исходных материалов. Желатин типа В представляет собой производное обработанных щелочью исходных материалов. Влагосодержание желатина, а также его сопротивление потускнению, состав и условия обработки исходного желатина определяют температуру его фазового перехода между жидкостью и твердым веществом. "Блюм" представляет собой стандартную меру прочности желатинового геля, и его значение приблизительно коррелирует с молекулярной массой. "Блюм" определяется как масса в граммах, требуемая для перемещения пластикового поршня с диаметром полдюйма на 4 мм в 6,67% желатиновый гель, который содержался при 10°С в течение 17 часов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения количество желатина составляет приблизительно от 20 до 50% мас. из расчета на желатиновый материал. В одном из таких конкретных вариантов желатин представляет собой смесь желатинов, в которой первая часть имеет величину "Блюм" приблизительно 275, а вторая часть имеет величину приблизительно 250 Блюм. В определенном варианте изобретения уровень желатина в дисперсии для окунания составляет приблизительно от 25 до 45%, например, приблизительно от 30 до 40%, например, приблизительно 33% мас. из расчета на дисперсию для окунания. В таких вариантах изобретения уровень желатина составляет приблизительно от 99 до 99,9% мас. из расчета на готовое желатиновое покрытие.
Подходящие растворимые в воде, по существу не содержащие желатина пленкообразующие композиции для нанесения покрытия на таблетки окунанием или для производства капсул с помощью процесса формования окунанием описаны в находящейся на одновременном рассмотрении заявке 10/122999, поданной 12 апреля 2002 г., опубликованной как US 2003-0070584 А1, которая включена в данное описание посредством ссылки. Одна из таких желатиновых композиций содержит, состоит из и/или включает по существу пленкообразователь, такой как простой эфир целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлозу; и загуститель, такой как гидроколлоид, например ксантановую камедь или каррагенан. В другом варианте изобретения желатиновая композиция содержит, состоит из и/или включает по существу пленкообразователь, такой как модифицированный крахмал, выбранный из воскового кукурузного крахмала, декстрина тапиоки и их производных и смесей, загуститель, выбранный из сахарозы, декстрозы, фруктозы, мальтодекстрина, полидекстрозы и их производных и смесей; и пластификатор, например полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, растительные масла, такие как касторовое масло, глицерин и их смеси.
В еще одном варианте осуществления изобретения желатиновая композиция содержит, состоит из и/или включает по существу пленкообразователь, такой как простой эфир целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозу; и необязательно пластификатор, такой как растительные масла, например касторовое масло; и может необязательно по существу не содержать загустители, такие как гидроколлоиды, например ксантановую камедь. В еще одном варианте изобретения желатиновая композиция содержит, состоит из и/или включает по существу пленкообразователь, такой как простой эфир целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозу; расширитель, такой как полиуглеводы, например мальтодекстрин; и необязательно пластификатор, такой как гликоли, например полиэтиленгликоль; и может необязательно по существу не содержать загустители, такие как гидроколлоиды, например ксантановую камедь.
Альтернативный желатиновый материал содержит, состоит из и/или включает по существу а) каррагенан и b) сукралозу, как описано в находящейся на одновременном рассмотрении заявке 10/176832, поданной 21 июня 2002 г., опубликованной как US 2003-0108607 А1, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Другая альтернативная желатиновая композиция содержит, состоит из и/или включает по существу а) пленкообразователь, выбранный из группы, включающей восковой кукурузный крахмал, декстрин тапиоки, производное воскового кукурузного крахмала, производное декстрина тапиоки и их смеси; b) загуститель, выбранный из группы, включающей сахарозу, декстрозу, фруктозу и их смеси; и с) пластификатор, где композиция обладает поверхностным блеском, по меньшей мере, 150 при нанесении посредством нанесения покрытия на основу посредством окунания.
Другой вариант изобретения относится к желатиновой композиции, содержащей, состоящей из и/или включающей по существу а) пленкообразователь из гидроксипропилкрахмала; b) загуститель, выбранный из группы, включающей каппа-каррагенан, йота-каррагенан, мальтодекстрин, желатиновую камедь, агар, желатинизирующийся крахмал и их производные и смеси; и с) пластификатор, где композиция обладает поверхностным блеском, по меньшей мере, 150 при нанесении посредством нанесения покрытия на основу посредством окунания. Оба варианта описаны в находящейся на одновременном рассмотрении заявке 10/122531, поданной 15 апреля 2002 г., опубликованной как US 2003-0072731 А1, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Еще одна желатиновая композиция содержит, состоит из и/или включает по существу пленкообразующую композицию, содержащую, состоящую из и/или включающую по существу из расчета на общую сухую массу твердых веществ композиции а) приблизительно от 10 до 70% пленкообразователя, состоящего из полимера или сополимера (мет)акриловой кислоты или ее производного, или смеси полимера или сополимера (мет)акриловой кислоты или ее производного; b) приблизительно от 2 до 20% основного пластификатора, содержащего парабен; и с) приблизительно от 1 до 50% вспомогательного пластификатора, выбранного из группы, включающей поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси, где композиция обладает поверхностным блеском, по меньшей мере, 150 единиц блеска при нанесении покрытия на основу окунанием.
Еще один вариант изобретения представляет собой желатиновую композицию, содержащую, состоящую из и/или включающую по существу из расчета на общую сухую массу твердых веществ композиции а) приблизительно от 10 до 70% пленкообразователя, состоящего из полимера или сополимера (мет)акриловой кислоты или ее производного, или смеси полимера или сополимера (мет)акриловой кислоты или ее производного; и b) приблизительно от 3 до 70% пластификатора, выбранного из группы, включающей триацетин, ацетилированный моноглицерид, рапсовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, ацетилтрибутилцитрат, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилфумарат, дибутилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат, дибутилсукцинат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, глицеротрибутират, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, гидрированное касторовое масло, жирные кислоты, замещенные триглицериды и глицериды, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и их фармацевтически приемлемые соли и их смеси, где композиция обладает поверхностным блеском, по меньшей мере, 150 единиц блеска при нанесении покрытия на основу окунанием. Каждая из приведенных выше композиций (мет)акрилового (со)полимера описана в находящейся на одновременном рассмотрении заявке 10/211139, поданной 2 августа 2002 г., которая включена в данное описание посредством ссылки.
Используемое в данном описании определение «по существу не содержит желатина» означает менее чем приблизительно 1%, например, менее чем приблизительно 0,5% желатина в композиции, а определение «по существу не содержит загустителей» означает менее чем приблизительно 1%, например, менее чем приблизительно 0,01% загустителей в композиции.
Один из предпочтительных способов производства промежуточной дозированной формы 20 начинается с прессования или уплотнения ядра таблетки 10 в желаемую конфигурацию лекарственной формы. Как используется в данном описании, определения «уплотнять, уплотнение или уплотненная» и «прессовать, прессование или прессованная» могут быть использованы взаимозаменяемо для описания обычно используемого процесса уплотнения порошков в таблетки с помощью обыкновенной фармацевтической технологии получения таблеток, что хорошо известно в данной области техники. В одном из таких типичных процессов используется вращающаяся таблетировочная машина, часто называемая «прессом» или «прессующей машиной», для уплотнения порошков в таблетки между верхним и нижним поршнем в конфигурированной пресс-форме. Указанный процесс позволяет получить ядро, имеющее две противоположные лицевые поверхности, образованные за счет контакта с верхним и нижним поршнем, и имеющее опоясывающую кромку, образованную за счет контакта со стенками пресс-формы. Обычно такие прессованные таблетки имеют, по меньшей мере, один размер основных лицевых поверхностей, по меньшей мере, такой же, как высота участка опоясывающей кромки между основными лицевыми поверхностями. С другой стороны, процессы, раскрытые в предшествующем уровне техники, способны обеспечивать «продольное прессование» ядер таблеток. При использовании продольно спрессованных таблеток установлено, что характеристическое отношение (высоты между основными лицевыми поверхностями к ширине или диаметру основных лицевых поверхностей) приблизительно от 1,5 до 3,5, например 1,9, облегчает работу с ними.
2
Таблетки обычно уплотняют до целевой массы и «твердости». Твердость представляет собой определение, используемое в данной области для описания поперечного сопротивления разрушению, которое измеряют с помощью обычного фармацевтического оборудования для оценки твердости, такого как прибор для определения твердости "Schleuniger Hardness Tester". Для сравнения значений между таблетками различного размера сопротивление разрушению нормализуют по площади разрушения (которая может быть приблизительно представлена как диаметр таблетки, умноженный на толщину). Такое нормализованное значение, выраженное в кфут/см, иногда в данной области техники называют «сопротивление растяжению таблетки». Общее обсуждение испытания твердости таблеток дано в публикации Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Vol. 2, 2-nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329, которая приведена в данном описании в качестве ссылки.
Желатиновые покрытия 24 образованы путем вставки одного конца 12 ядра 10 в цанговый патрон, погружения открытого конца 12 в выбранный желатиновый материал и повторения этапов с противоположным концом 12 ядра 10. Один из способов практической реализации такого процесса описан в патенте США № 5234099, который включен в данное описание посредством ссылки. Желатиновые покрытия 24 получают таким образом, что желатиновые покрытия 24 не соприкасаются и, фактически, образуют визуально различимый промежуток или полосу 26 вокруг непродольной окружности ядра 10. С другой стороны, при производстве таблетированной формы промежуток может быть образован вдоль и вокруг опоясывающей кромки. В предпочтительном варианте изобретения внутренний слой 22 подвергается воздействию окружающей среды благодаря промежутку или области полосы 26. Обычно минимально достижимая ширина промежутка определяется допустимым технологическим пределом машины. Современный установленный допуск для обычного оборудования для окунания в гель составляет приблизительно ±0,015 дюйма. Результаты сенсорной оценки показывают, что для дозированной формы, имеющей длину приблизительно 0,750 дюйма и ширину приблизительно 0,250 дюйма и имеющей промежуток приблизительно у средней точки продольной оси указанной дозированной формы, в случае ширины промежутка в интервале приблизительно от 0,024 до 0,160 дюйма, например в случае ширины промежутка в интервале приблизительно от 0,088 до 0,135 дюйма, гладкость дозированной формы не меняется, и большинство участников эксперимента не могли определить высоту перехода, то есть «подъем» от полосы внутреннего слоя к полученным окунанием в гель концам. В некоторых вариантах изобретения ширина промежутка составляет приблизительно от 3 до 21% от длины непокрытого ядра, которая приблизительно равна длине дозированной формы.
Альтернативным средством нанесения желатинового покрытия 24 является надевание с усадкой противостоящих желатиновых колпачков на основу. Технология процесса надевания с усадкой известна и описана в патентах США №№ 6126767, 5415868, 5824338, 5089270, 5213738, которые все принадлежат Perrigo и включены в данное описание посредством ссылки, и в патентах США №№ 5317849, 5609010, 5460824, 6080426, 6245350, 5464631, 5795588 и 5511361.
В некоторых предпочтительных вариантах изобретения промежуточную дозированную форму, полученную любым из описанных выше способов, затем подвергают процессу механического или лазерного сверления. Лазер с поперечной накачкой атмосферы (ТЕА) является предпочтительным устройством для этой стадии особенно при использовании в сочетании с известными приспособлениями для транспортировки таблеток, такими как все приспособления, коммерчески доступные от фирмы Hartnett.
В одном из вариантов изобретения покрытые внутренним слоем и с укороченным окунанием гелькапы подают в первичный бункер, из которого они свободно проходят через желоб в первичный бункер принтера “Delta”, поставляемого R.W. Hartnett Company. Из первичного бункера гелькапы падают в вертикальном направлении, то есть продольная ось ориентирована вертикально, в несущие звенья, и они транспортируются по направлению вверх под углом приблизительно 45 градусов.
Гелькапы в несущих звеньях перемещаются между резиновыми печатными роликами, которые могут быть установлены в положение «отключено» или в положение «печать». Гелькапы в несущих звеньях затем транспортируются через «участок сверления», на котором быстро пульсирует лазерный луч, примерно каждые 10 микросекунд, для совмещения с гелькапами, проходящими через участок.
2
Источник лазерного луча представляет собой лазер с поперечной накачкой атмосферы СО “Impact 2015”, поставляемый Lumonics Inc. Вначале лазер испускает 1-дюймовый квадратный луч, имеющий энергию 4 Дж, в направлении поворачивающего (луч) зеркала, которое переводит луч под углом 90 градусов (в направлении вверх) на ряд поворачивающих зеркал и сферических линз, которые уменьшают луч от площади (1 дюйм)×(1 дюйм) до (0,75 дюйма)×(0,75 дюйма). Сфокусированный луч продолжает движение в направлении другого поворачивающего зеркала и затем проходит через трафарет с отверстиями из нержавеющей стали, который дает возможность проходить только части луча. Фактическая конфигурация ряда линз и зеркал не имеет существенного значения для изобретения и определяется главным образом с учетом пространства и стоимости.
После прохождения через трафарет структурированный луч направляется с помощью серии поворачивающих зеркал к конечным фокусирующим линзам, которые уменьшают размер структурированного луча приблизительно в 5 раз. Уменьшенный структурированный луч мгновенно пробивает гелькапы, проходящие через «участок сверления», вызывая оплавление внутреннего слоя и образуя конфигурированные отверстия по схеме, определяемой трафаретом. Регулирование высоты конечного поворачивающего зеркала может модифицировать положение удара структурированного луча. Зеркала и линзы коммерчески поставляются различными компаниями, такими как LightMachinery, Inc.
Фиг. 3 иллюстрирует конечную дозированную форму 30, имеющую концы 12, покрытые желатиновыми покрытиями 24, которые образуют промежуток 26. В промежутке 26 выполнены отверстия 32, которые открывают перекрытую наружную поверхность ядра 10. В одном из вариантов изобретения механическое сверло или лазер выполняет, по меньшей мере, одно, предпочтительно множество отверстий или прорезей 32 через все внутреннее покрытие 22, открывая ядро 10. В другом варианте изобретения механическое сверло или лазер образует, по меньшей мере, одно, предпочтительно множество отверстий 32 через все внутреннее покрытие 22, одно желатиновое покрытие 24, оба желатиновых покрытия 24 или через их комбинации. Предпочтительный вариант изобретения обеспечивает множество отверстий 32 только через внутреннее покрытие 22. В некоторых необязательных вариантах изобретения отверстия 32 являются достаточно большими, чтобы их можно было видеть невооруженным глазом. В этом случае квалифицированный в данной области специалист может заметить преимущества использования внутреннего покрытия 22 и/или желатинового покрытия 24, имеющего цвет, который отличается от цвета покрытого ядра 10, чтобы подчеркнуть наличие отверстий 32.
Цветовое различие может быть результатом включения красителя или красящего агента во внутреннее покрытие 22 и/или в желатиновое покрытие 24. В альтернативном варианте краситель или красящий агент вводится в прессованный материал, используемый для изготовления ядра 10, тогда как внутреннее покрытие 22 и/или желатиновые покрытия 24 имеют один или несколько цветов, отличных от цвета ядра 10.
Еще один вариант изобретения представляет собой конечную дозированную форму 30, имеющую отверстия 32 через внутреннее покрытие 22 и/или одно или несколько желатиновых покрытий 24, что визуально не подчеркнуто. Такой вариант имеет внутреннее покрытие 22 и необязательно одно или несколько желатиновых покрытий 24, которые являются прозрачными. С другой стороны, внутренний слой 22 и необязательно одно или несколько желатиновых покрытий 24 имеют такой же или похожий цвет, что и перекрытое ядро 10. Неокрашенное ядро 10 имеет обычно белый цвет, который может быть оттенен с использованием различных белых пигментов, таких как диоксид титана. С другой стороны, ядро 10 может быть модифицировано, чтобы ввести цвет, отличный от белого, который также может быть оттенен с помощью красителей или красящих агентов, предусмотренных в или на внутреннем покрытии 22 и/или желатиновых покрытиях 24.
Дополнительный вариант изобретения может представлять собой конечную дозированную форму 30, которая включает отпечатанный материал, предназначенный для показа в виде прорезей или отверстий 32. Такой вариант изобретения не проявляет все преимущества настоящего изобретения, несмотря на то, что имеет визуально такой же внешний вид.
Промежуток или область полосы 26 могут быть смещены от центра или могут находиться в центре конечной дозированной формы 30. В одном из вариантов изобретения для конфигурации ядра в виде удлиненной таблетки 10 промежуток 26 имеет ширину приблизительно от 80 до 120 мил. Промежуток 26 может быть, с другой стороны, выражен в значениях процента от длины удлиненной таблетки, измеренной вдоль ее наиболее длинной оси. Промежуток 26 может быть охарактеризован в таком случае как имеющий приблизительно от 3 до 33%, например, от 3 до 21%, например, от 5 до 15%, длины удлиненной таблетки. Как только промежуток становится слишком маленьким, степень улучшенного растворения падает, участок для создания отверстий к ядру уменьшается, и визуальные эффекты промежутков исчезают. Кроме того, когда промежуток становится слишком большим, некоторые потребительские свойства, такие как возможность проглатывания, для гелевых капсульных дозированных форм могут быть ухудшены.
Таким образом, лекарственные препараты, произведенные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают желаемую конфигурацию, возможность проглатывания и внешний вид дозированных форм, которые по существу исключают возможность фальсификации лекарственного препарата. Кроме того, сплошное гелевое покрытие и модифицированное внутреннее покрытие обеспечивают улучшенные характеристики растворения и распада, но неожиданно не ухудшают возможность проглатывания дозированной формы.
Еще один вариант изобретения представляет собой конечную дозированную форму 30, имеющую внутреннее покрытие 22 на уровне не более чем приблизительно 3,0%, например, не более чем приблизительно 2,5% или не более чем приблизительно 2,1%, или, например, приблизительно 2% относительно массы непокрытого ядра; и/или одно или несколько желатиновых покрытий 24, которые образуют промежуток 26, где ширина промежутка 26 составляет, по меньшей мере, приблизительно 5% от общей длины непокрытого ядра и где желатиновые покрытия 24 по существу не имеют видимых «пузырьковых» дефектов. Существенным ограничением предыдущего поколения полученных окунанием в гель дозированных форм, имеющих перекрывающиеся или соединяющиеся встык желатиновые покрытия, было наличие пузырьковых дефектов. Не привязываясь к какой-либо теории, полагают, что воздух из прессованного ядра мигрирует через внутреннее покрытие в направлении поверхности полученного окунанием желатинового покрытия, вызывая видимый дефект. Предыдущие попытки уменьшить уровень внутреннего покрытия ниже приблизительно 3,5% из расчета на массу непокрытого уплотненного ядра привели к неприемлемому уровню пузырьковых дефектов.
Неожиданно установлено, что непрерывные желатиновые покрытия по настоящему изобретению делают возможным получение дозированных форм с прекрасно обработанным полученным окунанием покрытием при уровнях внутреннего покрытия менее чем 3,6%, например, не более чем приблизительно 3,0% или не более чем приблизительно 2,5%, или не более чем приблизительно 2,1%, или не более чем 2% из расчета на массу непокрытого ядра, где указанная дозированная форма с нанесенным окунанием покрытием по существу не имеет видимых пузырьковых дефектов. В данном описании определение «по существу не имеет пузырьковых дефектов» означает, что не более 4 таблеток из ста, например, не более 1 таблетки из ста, или не более одной таблетки из тысячи имеют видимые дефекты, больше или равные 2 мм в диаметре, или не более 13 таблеток из ста, например, не более 3 таблеток из ста, или не более 1 таблетки из ста, например, не более 2 таблеток из тысячи, имеют видимые дефекты менее 2 мм в диаметре.
Для специалиста в данной области будет понятно, что различные модификации предпочтительных вариантов настоящего изобретения могут быть выполнены специалистом без отступления от сути и объема изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Коммерчески доступные каплеты
: (Сравнительный)

Таблетки ацетаминофена (500 мг) с пленочным покрытием (сверхпрочные каплеты TYLENOL) получены от производителя McNeil Consumer and Specialty Pharmaceuticals division of McNeil-PPC, Inc.) с целью проведения сравнительной оценки растворения (см. пример 7).
Пример 2
Получение обычных гелькап
: (Сравнительный)
2А). Получение непокрытых уплотненных ядер для обычных гелькап
Уплотненные ядра получают в соответствии с методикой, представленной в примере 1 патента США № 5658589 (патент '589), который включен в данное описание посредством ссылки.
2В). Получение дисперсии внутреннего покрытия для обычных гелькап
Водную дисперсию, содержащую ингредиенты, представленные в таблице А, получают путем смешения ГПМЦ (НРМС) и касторового масла в половине воды при «низкой» скорости смесителя и при температуре 80°С в вакуумном резервуаре из нержавеющей стали с рубашкой при условиях окружающей среды, затем продолжают перемешивать при «высокой» скорости в течение 15 минут. Затем в резервуар добавляют вторую половину воды, продолжая перемешивание при «низкой» скорости. Затем из раствора удаляют воздух с помощью вакуума и охлаждают до температуры 35°С, продолжая перемешивание при «низкой» скорости. Перемешивание прекращают, вакуум стравливают и раствор переносят в емкость, работающую под давлением, для разбрызгивания на ядра таблеток.
Таблица АВодная дисперсия композиции внутреннего покрытия для сравнительных гелькап
<b>Ингредиент</b>
<b>Части</b><sup>*</sup>
ГПМЦ (2910, 5 mPs) от Dow Chemical Company с торговым названием «Methocel E-5»
61,2
Касторовое масло
0,24
Вода
620,0
Общее количество покрывающего раствора
681,44
% твердых веществ в покрывающем растворе
9%
* выражены в массовых частях, если не оговорено особо.
2С). Получение ядер с внутренним покрытием для обычных гелькап
Покрывающую дисперсию затем наносят на прессованные таблетки путем разбрызгивания в соответствии с методикой, представленной в патенте '589. Покрывающую дисперсию наносят на прессованные ядра в количестве, достаточном для получения увеличения массы в среднем 4,5% относительно массы прессованных ядер без внутреннего покрытия.
2D). Получение бесцветной дисперсии для окунания на основе желатина
Ингредиенты в представленной ниже таблице используют для получения 1200 л загрузки бесцветной дисперсии для окунания на основе желатина. Очищенную воду при температуре приблизительно 85°С добавляют к смесительному резервуару с вакуумированной рубашкой. К воде добавляют лаурилсульфат натрия (SLS), затем при перемешивании добавляют желатин 275 Блюм и желатин 250 Блюм. Температура после добавления смеси желатинов составляет приблизительно 57°С. Раствор желатина перемешивают 10 минут и затем из раствора удаляют воздух под вакуумом в течение 4 часов.
<b>Ингредиент</b>
<b>Дисперсия,</b><b>% мас./мас.</b>
<b>Гелькапа,% мас./мас.</b>
Очищенная вода (USP)
67,01
-
Лаурилсульфат натрия
0,03
0,006
Желатин NF (275 Блюм, кожный)
10,15
1,8
Желатин NF (275 Блюм, костный)
22,80
4,2
2Е). Получение желтого раствора для окунания на основе желатина
Бесцветный раствор (96 кг) для окунания на основе желатина, полученный в соответствии с примером 2D, переносят в смесительный резервуар с рубашкой. Добавляют 4,30 кг Opatint Yellow DD2125. Раствор смешивают при низкой скорости в течение 4 часов (при обычном давлении) для удаления воздуха, при этом резервуар поддерживают при температуре раствора приблизительно 55°С.
2F). Получение красного раствора для окунания на основе желатина
Бесцветный раствор (96 кг) для окунания на основе желатина, полученный в соответствии с примером 2D, переносят в смесительный резервуар с рубашкой. Добавляют 4,30 кг Opatint Red DD1761. Раствор смешивают при низкой скорости в течение 4 часов (при обычном давлении) для удаления воздуха, при этом резервуар поддерживают при температуре раствора приблизительно 55°С.
2G). Окунание в гель ядер с внутренним покрытием обычных гелькап
Ядра с внутренним покрытием, полученные в соответствии со способом приведенных выше примеров 2А-2С, помещают (в пластиковой переноске) у места входа таблеток в устройство для окунания в гель, которое описано в патенте США № 5234099, который включен в данное описание посредством ссылки.
Желтый раствор для окунания в гель, полученный в соответствии с примером 2Е данного описания, переносят в первый расходный резервуар желатина. Красный раствор для окунания в гель, полученный в соответствии с примером 2F данного описания, переносят во второй расходный резервуар желатина. Материалу из каждого расходного резервуара желатина дают возможность стекать в отдельный поддон для окунания. Первый конец каждого ядра с внутренним покрытием окунают в желтый раствор для окунания, а второй конец каждого ядра с внутренним покрытием окунают в красный раствор для окунания в соответствии со способом и при использовании оборудования, описанных в патенте США № 5234099. Операцию по окунанию в гель проводят при следующих рабочих пределах:
Температура подаваемого воздуха: 26-32°С
Точка росы подаваемого воздуха: 6-12°С
Объем подаваемого воздуха: 9450-10550 куб. фут/мин
Температура участка окунания: 15-25°С
Объем воздуха участка окунания: 230-370 куб.фут/мин
Температуры поддонов для окунания (красный и желтый): 44-46°С
Вязкость желтого раствора для окунания в гель: 525-675 сП
Вязкость красного раствора для окунания в гель: 675-825 сП
Глубина окунания до линии раздела (желтый): 0,406”-0,437”
Глубина окунания до линии раздела (красный): 0,375”-0,406”
Содержание влаги (% потери при сушке при 150°С) готовых гелькап: 2,0-3,0%.
Пример 3
Получение ядер гелькап с внутренним покрытием при уровнях покрытия 3,0 и 4,5%
:
Прессованные ядра готовят в соответствии со способом примера 1А данного описания. Прессованные ядра (316 кг) загружают в поддон для нанесения покрытия с боковой вентиляцией диаметром 48 дюймов (Accela Cota), снабженный 4 подходящими (модель JAU от Spraying Systems Inc.) двухжидкостными распылителями при расстоянии распылителя от слоя таблеток приблизительно 12 дюймов.
Водную дисперсию внутреннего покрытия готовят в соответствии со способом примера 2В. Отмеряют 160 кг дисперсии внутреннего покрытия 2В в емкость находящейся под давлением покрывающей дисперсии, оборудованную мешалкой и вакуумной системой. Добавляют 1,17 кг Opatint Red DD1761 с перемешиванием при 700 об/мин в течение 10 мин. Красную дисперсию внутреннего покрытия деаэрируют в течение 10 мин в вакууме.
Красную дисперсию внутреннего покрытия затем разбрызгивают на прессованные ядра в количестве (107,4 кг), достаточном для получения увеличения массы в среднем 3,0% относительно массы непокрытых прессованных ядер. Извлекают 20 кг образца ядер с 3,0%-ным внутренним покрытием. Ядра с 3,0% внутренним покрытием называют образцом «3А». Остаток загрузки на поддоне затем дополнительно покрывают еще 53,7 кг дисперсии внутреннего покрытия, получают суммарное увеличение массы в среднем 4,5% относительно массы непокрытых прессованных ядер. Ядра с 4,5% внутреннего покрытия далее называют образцом «3В».
Красную дисперсию внутреннего покрытия перемешивают при 300 об/мин в течение всего процесса разбрызгивания. Процесс нанесения покрытия проводят с использованием следующих параметров:
Давление резервуара покрывающей дисперсии: 74,0-74,5 фунт/кв.дюйм
Давление разбрызгивающего воздуха: 71,9-73,9 фунт/кв.дюйм
Скорость разбрызгивания дисперсии: 0,63-0,66 кг/мин
Объемная скорость потока подаваемого воздуха: 4190-4319 куб.фут/мин
Давление в поддоне для нанесения покрытия: (-0,25)-(-0,30) дюйма, Wc (водяное охлаждение)
Температура подаваемого воздуха: 69,3-80,4°С
Температура выходящего воздуха: 62,3-64,6°С
Скорость поддона (первые 40 кг раствора): 4,11 об/мин
Скорость поддона (после первых 40 кг раствора): 6,92 об/мин.
Пример 4
Получение ядер гелькап с внутренним покрытием при уровне покрытия 2,0%
:
Прессованные ядра (316 кг), полученные в соответствии со способом, представленным в примере 1А, загружают в поддон для нанесения покрытия с боковой вентиляцией диаметром 48 дюймов (Accela Cota), снабженный 4 подходящими (модель JAU от Spraying Systems Inc.) двухжидкостными распылителями на расстоянии распылителя от слоя таблеток приблизительно 12 дюймов.
Водную дисперсию внутреннего покрытия готовят в соответствии со способом примера 2В. Отмеряют 160 кг дисперсии внутреннего покрытия 2В в емкость находящейся под давлением покрывающей дисперсии, оборудованную мешалкой и вакуумной системой. Добавляют 2,63 кг Opatint Red DD1761 с перемешиванием при 700 об/мин в течение 10 мин. Красную дисперсию внутреннего покрытия деаэрируют в течение 10 мин в вакууме.
Красную дисперсию внутреннего покрытия затем разбрызгивают на прессованные ядра в количестве (72,2 кг), достаточном для получения увеличения массы в среднем 2,0% относительно массы непокрытых прессованных ядер. Ядра с 2,0%-ным внутренним покрытием далее называют образцом «4».
Красную дисперсию внутреннего покрытия перемешивают при 300 об/мин в течение всего процесса разбрызгивания. Процесс нанесения покрытия проводят с использованием следующих параметров:
Давление резервуара покрывающей дисперсии: 75 фунт/кв. дюйм
Давление разбрызгивающего воздуха: 70,2-70,6 фунт/кв. дюйм
Скорость разбрызгивания дисперсии: 0,62-0,65 кг/мин
Объемная скорость потока подаваемого воздуха: 4179-4182 куб.фут/мин
Давление поддона для нанесения покрытия: (-0,15)-(-0,26) дюймов, Wc (водяное охлаждение)
Температура подаваемого воздуха: 70,8-81,1°С
Температура выходящего воздуха: 61,5-62,7°С
Скорость поддона (первые 40 кг раствора): 3,92 об/мин
Скорость поддона (после первых 40 кг раствора): 6,82 об/мин.
Пример 5
Окунание в гель ядер с внутренним покрытием для получения дозированной формы настоящего изобретения
:
5А). Бесцветный раствор (96 кг) для окунания на основе желатина, полученный в соответствии с примером 2D, переносят в смесительный резервуар с рубашкой. Добавляют 4,3 кг Opatint Blue DD-10516. Раствор перемешивают при низкой скорости 4 часа (при обычном давлении) для удаления воздуха, нагревая резервуар для поддержания температуры раствора приблизительно 55°С.
Голубой раствор для окунания в гель переносят в первую расходную емкость желатина. Голубой раствор для окунания в гель переносят во вторую расходную емкость желатина. Материалу из каждой расходной емкости желатина дают стекать в отдельные поддоны для окунания.
5В). Ядра с внутренним покрытием, полученные в соответствии с примером 4 (уровень внутреннего покрытия 2,0%) переносят в бункер устройства для окунания в гель, описанного в патенте США № 5234099.
Первый конец каждого ядра с внутренним покрытием окунают в голубой раствор для окунания в гель, и второй конец каждого ядра с внутренним покрытием окунают в голубой раствор для окунания в гель в соответствии со способом и с использованием оборудования, описанного в патенте США № 5234099. Операцию по окунанию в гель проводят при следующих рабочих пределах:
Температура подаваемого воздуха: 28°С
Точка росы подаваемого воздуха: 9°С
Объем подаваемого воздуха: 10013 куб. фут/мин
Температура участка окунания: 21°С
Объем воздуха участка окунания: 300 куб. фут/мин
Температуры поддонов для окунания (1-й и 2-й): 44,6-44,9°С
Вязкость голубого (1) раствора для окунания: 680 сП
Вязкость голубого (2) раствора для окунания: 793 сП
Глубина окунания до линии раздела (первый голубой конец): 0,320”-0,333”
Глубина окунания до линии раздела (второй голубой конец): 0,320”-0,335”
Содержание влаги (% потери при сушке при 150°С) готовых гелькап: 2,0%
Уровень покрытия, полученного окунанием в гель (% мас. от ядер с внутренним покрытием): 5,3%.
5С). Гелькапы «с укороченным окунанием» затем переносят в бункер "Hartnett Delta Printer", оборудованный ТЭА-лазером, который описан выше. В открытой части внутреннего покрытия выплавляют множество отверстий по схеме, как на фиг. 3.
Пример 6:
Окунание в гель ядер с внутренним покрытием примера 3 (уровень внутреннего покрытия 4,5%)
6А). Ядра с внутренним покрытием, полученные в соответствии с примером 3, окунают в голубой раствор для окунания в гель в соответствии со способом примера 5А и 5В, оставляя полосу открытого красного внутреннего покрытия.
6В). В открытой части внутреннего покрытия выплавляют множество отверстий по схеме в соответствии со способом примера 5С.
Пример 7
Сравнительные данные по растворению твердых дозированных форм ацетаминофена (500 мг)
:
Испытания растворимости проводят на различных твердых дозированных формах ацетаминофена (500 мг), полученных в соответствии с предыдущими примерами (1-6, как показано в приведенной ниже таблице). Каждый опыт проводят на 6 дублирующих образцах с использованием USP прибора II (лопасти) при скорости вращения лопастей 50 об/мин в 900 мл воды с температурой 37°С. Образцы извлекают при определенных временных точках, фильтруют и анализируют для определения концентрации растворенного ацетаминофена. Полученные результаты представлены ниже в таблице в виде процента от теоретического, то есть 100% = 500 мг ацетаминофена в 900 мл воды. Представленные результаты являются средним значением для 6 сосудов при каждой временной точке.
<b>Время (мин)</b>
<b>3</b>
<b>6</b>
<b>9</b>
<b>12</b>
<b>15</b>
<b>30</b>
Пример 1, Каплета
82
97
99
100
100
100
Пример 2А, Непокрытое ядро
81
99
100
101
101
101
Пример 2С, Ядро с внутренним покрытием (4,5%)
4
84
99
101
101
102
Пример 2G, Гелькапа
0
51
94
99
100
100
Пример 3В, Ядро с внутренним покрытием (4,5%)
17
90
98
99
99
100
Пример 6А, С укороченным окунанием из примера 3В
0
47
91
95
97
98
Пример 6В: 6А с лазерными отверстиями
63
95
98
99
99
100
Пример 4, Ядро с внутренним покрытием (2,0%)
77
96
98
99
99
99
Пример 5В, С укороченным окунанием из примера 4
40
89
96
97
98
99
Пример 5С: 5В с лазерными отверстиями
80
95
97
98
98
99
Пример 8
Сенсорная оценка ширины промежутка
:
Гелькапы с укороченным окунанием, полученные в соответствии с примером 5В, сортируют по ширине полосы открытого внутреннего покрытия и распределяют по группам в следующие категории.
<b>Образец</b>
<b>Минимальная ширина промежутка (дюйм)</b>
<b>Максимальная ширина промежутка (дюйм)</b>
<b>С</b>
0,08766
0,09766
<b>А</b>
0,09846
0,10051
<b>Е</b>
0,10110
0,11535
<b>D</b>
0,11206
0,13454
<b>В</b>
0,14008
0,16916
Затем по одному образцу из каждой категории ширины промежутка оценивает каждый из 11 участников испытания (УИ) и классифицирует по следующим критериям:
1 = нельзя определить структурную разницу между полосой открытого внутреннего покрытия и концами, полученными окунанием в гель;
2 = небольшое различие при тщательном изучении, но на гладкость дозированной формы не влияет, и нельзя определить высоту перехода, то есть «подъем» от полосы внутреннего покрытия к концам, полученным окунанием в гель;
3 = четко выраженный ощутимый структурный переход между концами, полученными окунанием в гель, и полосой открытого внутреннего покрытия;
4 = можно ощутить различие в высоте, то есть «подъем» от полосы внутреннего покрытия к концам, полученным окунанием в гель.
Результаты оценки представлены следующим образом:
<b>УИ1</b>
<b>УИ2</b>
<b>УИ3</b>
<b>УИ4</b>
<b>УИ5</b>
<b>УИ6</b>
<b>УИ7</b>
<b>УИ8</b>
<b>УИ9</b>
<b>УИ10</b>
<b>УИ11</b>
<b>Ср.</b>
<b>Ст. откл.</b>
<b>С</b>
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
1,45
0,52
<b>А</b>
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
1
1,36
0,50
<b>Е</b>
1
1
1
1
1
1
2
2
1
2
2
1,36
0,50
<b>D</b>
1
1
1
1
1
2
2
2
2
1
2
1,45
0,52
<b>В</b>
1
1
1
1
2
2
3
3
2
1
1
1,64
0,81
Результаты данной оценки показывают, что для интервала ширины промежутка от 0,088 до 0,135 дюйма гладкость дозированной формы не меняется, и участники испытания не могут определить высоту перехода, то есть «подъем» от полосы внутреннего покрытия к концам, полученным окунанием в гель.
Пример 9
Сенсорная оценка ширины промежутка
:
ПОДГОТОВКА: Дозированные формы по настоящему изобретению получают в соответствии со способом по настоящему изобретению. На ядра наносят внутреннее покрытие, затем окунают в гель («с укороченным окунанием»), на каждом конце каплеты оставляя внутреннее покрытие открытым в средней части длинной оси дозированной формы. Степень открытого в центре внутреннего покрытия (ширина промежутка) меняется среди шести образцов приблизительно от 0,024 до 0,160 дюйма.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Структурное различие между шириной полосы внутреннего покрытия и концами, полученными окунанием в гель, между образцами определяется с трудом. Для всех оцененных образцов 44-57% участников испытания не смогли определить структурное различие между промежутком открытого внутреннего покрытия в середине гелькапы и концами, полученными окунанием в гель.
МЕТОДОЛОГИЯ: С использованием последовательного унарного планирования субъектам дано указание подержать гелькапу во рту в течение приблизительно 5 сек и затем выплюнуть ее. После выплевывания гелькапы участников испытания просили указать, какой из четырех специфических признаков (см. результаты) наиболее хорошо описывает их мнение по структурному различию между внутренним покрытием и желатиновым покрытием. Затем участников испытания просили повторить операцию еще с пятью образцами. Гелькапы распределяют в случайном, пропорциональном порядке. Всего в этом исследовании принимало участие 99 экспертов из списка, одобренного внутри фирмы.
Участников испытания просили указать: «Какой из следующих специфических признаков, приведенных ниже, наиболее хорошо описывает его оценку гелькапы, которую он только что держал во рту?»:
1. Нельзя определить структурную разницу между полосой открытого внутреннего покрытия в середине гелькапы и концами, полученными окунанием в гель.
2. Небольшое структурное различие при тщательном изучении, но на гладкость дозированной формы не влияет, и нельзя определить высоту перехода, то есть «подъем» от полосы внутреннего покрытия в середине гелькапы к концам, полученным окунанием в гель.
3. Четко выраженный ощутимый структурный переход между концами, полученными окунанием в гель, и полосой открытого внутреннего покрытия в середине гелькапы.
4. Можно ощутить различие в высоте, то есть «подъем» от полосы внутреннего покрытия в середине гелькапы к концам, полученным окунанием в гель.
<b>Ширина полосы (дюйм)</b>
<b>(1)</b>
<b>(2)</b>
<b>(3)</b>
<b>(4)</b>
<b>Среднее*</b>
0,160
53%
29%
14%
4%
1,7
0,140
44%
32%
15%
8%
1,9
0,110
51%
26%
16%
7%
1,8
0,060
48%
34%
13%
4%
1,7
0,040
51%
30%
10%
9%
1,8
0,024
57%
27%
8%
8%
1,7
*Дисперсионный анализ (ANOVA) показывает, что нет статистически значимых различий между средними показателями. В целом результаты примера 9 подтверждают, что в случае ширины промежутка в интервале от 0,024 до 0,160 дюймов большинство участников испытания не могли определить разницы в гладкости дозированной формы или высоту перехода, то есть «подъем» от промежутка открытого внутреннего покрытия к концам, полученным окунанием в гель. Для подтверждения результатов наблюдения проведен Т-тест для оценки различия между 6 результатами для уровня объединенной реакции для показателей 1 и 2 и для уровня объединенной реакции для показателей 3 и 4. Среднее значение шести показателей в колонках 1 и 2 составляет 80,333% при стандартном отклонении 3,141. Среднее значение шести показателей в колонках 3 и 4 составляет 19,133% при стандартном отклонении 3,011. Различие является значимым при уровне р менее чем 0,0005, что дает уровень достоверности 100,0%.
Пример 10
Измерение поверхностного блеска таблеток с покрытием
:
Таблетки, описанные ниже, оценивают по поверхностному блеску с использованием прибора, поставляемого TriCor Systems Inc. (Elgin, IL), под торговым названием «Tri-Cor Model 805A/806H Surface Analysis System», обычно в соответствии с методикой, описанной в справочном руководстве «TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Mannual» (1996), которое включено в данное описание посредством ссылки.
Прибор, в котором применяется детектор с телекамерой на приборах с зарядовой связью, использует источник плоского рассеянного света, сравнивает табличные образцы со справочным стандартом и определяет величину блеска при угле столкновения шестьдесят (60) градусов. При проведении операции прибор генерирует изображение на серой шкале, где расположение более ярких пикселей указывает на присутствие более высокого блеска в данном положении. Прибор также соединен с программным обеспечением, которое использует метод классификации для количественной оценки блеска, то есть пиксели с аналогичной яркостью группируются вместе с целью усреднения.
Настройка «процент полной шкалы» или «идеальный процент» (также называемая как настройка «процент группы образцов») устанавливается пользователем для определения части наиболее ярких пикселей выше порога, который будет рассматриваться как одна группа или усредненная в пределах этой группы. Определение «порог», используемое в описании, определяется как максимальное значение блеска, которое не может быть включено в расчет среднего значения блеска. Таким образом, фоновые или не блестящие участки образца исключаются из расчетов среднего значения блеска. Способ, описанный в публикации K. Fegley и C. Vesey “The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems”, с которым можно ознакомиться на сайте www.colorcon.com (18 марта 2002 г.) и который включен в данное описание посредством ссылки, используется для минимизации влияний, полученных от различных конфигураций таблеток, и, следовательно, дает метрические данные, которые сравнимы по всей промышленности (выбрана настройка 50% группы образцов в качестве настройки, которая наиболее хорошо приближается к аналогичным данным из измерений поверхностной шероховатости таблетки).
После начальной калибровки прибора с использованием калибровочной справочной пластины (190-228; степень стандарта 294; нет маскирующего покрытия, вращение 0, глубина 0) проводят стандартное измерение поверхностного блеска с использованием покрытых гелем каплет, поставляемых McNeil-PPC, Inc. под торговым названием «Extra Strength Tylenol Gelcaps». Затем определяют среднюю величину блеска для образца из 112 таких покрытых гелем каплет при использовании 25 мм полномасштабного отображения маскирующего покрытия (190-280) и устанавливая конфигурацию прибора на следующие настройки:
Вращение: 0
Глубина: 0,25 дюйма
Порог блеска: 95
% от полномасштабной шкалы: 50%
Показатель отражения: 1,57.
Среднее значение поверхностного блеска для справочного стандарта, как определено, составляет 269 при использовании 50% идеальной настройки (50% от полномасштабной шкалы). Коммерчески доступные таблетки с гелевым покрытием испытаны по описанной выше методике. Полученные результаты суммированы в приведенной ниже таблице.
ТаблицаЗначения блеска коммерчески доступных таблеток с покрытием
<b>Продукт</b>
<b>Excedrin** Каплеты без аспирина (красные)</b>
<b>Excedrin**Гельтабы против мигрени (зеленая сторона)</b>
<b>Excedrin**Гельтабы против мигрени (белая сторона)</b>
<b>Extra Strength Tylenol Geltabs*(желтая сторона)</b>
<b>Extra Strength Tylenol Geltabs*(красная сторона)</b>
Тип покрытия
Пленка, полученная опрыскиванием
Глазирование желатином
Глазирование желатином
Получено окунанием
Получено окунанием
Число испытуемых таблеток
40
10
10
112
112
Величина блеска(% от идеального при 50)
119
270
264
268
268
* Поставляется McNeil-PPC, Inc.** Поставляется Bristol-Myers, Squibb, Inc.