Послеоперационное обезболивание у кардиохирургических больных

ПЕРИОПЕРАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

А.А. Еременко, Л.С. Сорокина, А.В. Урбанов

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва

Проблема послеоперационного обезболивания не теряет своей актуальности. Большинство специалистов используют мультимодальные схемы обезболивания, однако многие вопросы, касающиеся выбора входящих в эти схемы препаратов, остаются дискутабельными. В работе приведена оценка данных литературы, посвященных обезболиванию в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных, а также обобщен опыт исследований, проведенных в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского по применению различных опиоидных и неопиоидных анальгетиков. Показано, что различные комбинации аналгетических препаратов позволяют снизить суммарные дозы, минимизировать побочные действия используемых компонентов и уменьшить их кумуляцию. Продемонстрировано важное значение рутинного использования шкал оценки боли и побудительной спирометрии для оценки интенсивности боли и эффективности обезболивания. Обнаружено, что высокие дозы сильных опиоидов, используемых в режиме контролируемой пациентом аналгезии, приводят к большому числу нежелательных эффектов и затрудняют раннюю активизацию больных. Доказана важность назначения ненаркотических анальгетиков до экстубации трахеи, перед активизацией пациентов. Показана безопасность неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, используемых коротким курсом в составе мультимодальных схем обезболивания. После сочетанных торакальных и абдоминальных операций, а также по индивидуальным показаниям может применяться высокая эпидуральная анестезия. Получен положительный опыт применения трансдермальных аналгетических систем, и это направление требует дальнейших исследований. После перевода пациентов из отделения реанимации и интенсивной терапии в хирургическое отделение обезболивание может осуществляться в основном при помощи таблетированных или других неинъекционных форм препаратов (желательна комбинация нескольких анальгетиков со взаимно потенцирующим эффектом). Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 4. С. 67-76. Статья поступила в редакцию: 13.10.2016. Принята в печать: 13.11.2016.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Еременко Александр Анатольевич -доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением кардиореанимации и интенсивной терапии ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва) E-mail: aeremenko54@mail.ru

Доклад представлен на научно-практической конференции

«Организация противоболевой помощи в России»

Ключевые слова:

мультимодальная схема обезболивания у кардиохирургических больных, опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты,

ацетаминофен, нефопам, трансдермальная терапевтическая система, эпидуральная аналгезия

Postoperative analgesia in cardiac surgery patients

A.A. Eremenko, L.S. Sorokina, A.V. Urbanov

Petrovsky National Research Center of Surgery, Moscow

The problem of postoperative analgesia does not lose its relevance. Most experts use multimodal analgesia, however, many questions concerning a choice of drugs entering into these schemes remain controversial. The paper presents evaluation of data devoted to analgesia in early postoperative period in cardiac surgery patients, as well as experience of research conducted in the Petrovsky National Research Center of Surgery in administration of various opioid and non-opioid analgesics. It is shown that various combinations of analgesic drugs help to reduce the total dose and minimize the adverse effects of the used components and their accumulation. We demonstrated the importance of routine use of pain assessment scales and incentive spirometry to assess the intensity of pain and effectiveness of its relief during treatment. We also discovered that the high doses of strong opioids used

CORRESPONDENCE

Eremenko Aleksandr A. -MD, Professor, Head of the Coronary Care and Intensive Care, Petrovsky National Research Center of Surgery

E-mail: aeremenko54@mail.ru

Keywords:

multimodal analgesia in cardiac surgery patients, opioid analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen, nefopam, transdermal analgesic system, epidural analgesia

in patient-controlled analgesia, lead to a large number of adverse effects and hamper early activiza-tion of them. We managed to prove the importance of the appointment of non-narcotic analgesics prior to extubation of the trachea, before activation of the patients. We showed the safety of short course of nonselective NSAID in the multimodal analgesia regimens. After concomitant thoracic and abdominal operations and according to individual indications can be used high epidural analgesia. Due to positive experience of application of transdermal analgesic systems, and this area requires further investigations. After transfer from the ICU to the surgical department analgesia is still actual and can be carried out mainly with the help of tablet or other non-injectable forms of drugs (preferably the combination of multiple analgesics with mutually potentiating effect).

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2016. N 4. Р. 67-76.

Received: 13.10.2016. Accepted: 13.11.2016.

Острая послеоперационная боль остается серьезной проблемой в отделениях интенсивной терапии и часто недооценивается, несмотря на большое количество обезболивающих препаратов и различных методик обезболивания. Согласно данным последних исследований, проведенных в США и Европе, лечение послеоперационной боли осуществляется недостаточно адекватно. Наблюдательное исследование PATHOS показало, что ни в одном лечебном учреждении не соблюдаются требования эффективности и безопасности лечения послеоперационной боли. Ретроспективный анализ более 3 тыс. случаев острой боли в 7 госпиталях Италии подтвердил эти выводы и показал, что даже крупные клиники, использующие комплексный подход, далеки от значимых достижений в решении проблемы лечения послеоперационной боли [1].

Более трети пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства, страдают от послеоперационного болевого синдрома [2, 3]. При этом примерно в половине случаев пациентов беспокоит боль средней и высокой интенсивности. У пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), степень боли оценивают не более чем в 40% случаев [4].

Механизмы послеоперационной боли. Послеоперационная боль включает совокупность неприятных сенсорных ощущений, эмоциональных и психических переживаний, ассоциированных с нейроэндокринными, метаболическими и иммунными расстройствами, являющимися результатом повреждения ткани, действия наркоза и психологического стресса [5].

Повреждение тканей и периферических нервов приводит к развитию местной воспалительной реакции, сопровождающейся повышением концентрации различных медиаторов, включая проста-гландины, брадикинины, субстанцию Р, цитокины, особенно заметно повышается концентрация про-воспалительных цитокинов [б, 7]. Возникающая в ответ на травму воспалительная реакция прояв-

ляется как в месте повреждения, так и в центральной нервной системе (ЦНС), включая повышение концентрации TNF-a, 11-1 и 11-6, а также развитие температурной гипералгезии и механической ал-лодинии (восприятие боли при неболевом раздражении) [8-11]. ^ БИау^ и соавт. [12] показали, что выработка 11-1 играет большую роль в образовании болевых ощущений в результате резаной раны. Провоспалительные цитокины (11--1Р и 11-6) могут индуцировать периферическую и центральную сен-ситизацию, приводя к увеличению болевых ощущений (гипералгезии) [13]. В ряде исследований показано, что системное или центральное введение экзогенных цитокинов повышает ноцицепцию [14, 15] и увеличивает нейрональную возбудимость в ответ на раздражитель. Напротив, блокада функции провоспалительных цитокинов с помощью блокаторов цитокиновых рецепторов или антител предотвращает развитие аллодинии и гипералгезии [16, 17].

Ноцицептивное действие интерлейкина может быть обусловлено его влиянием на продукцию про-стагландинов, оксида азота (N0) и факторов роста нервов [18]. Механизм центральной сенситиза-ции, возможно, связан с тем, что 11_-1р в ЦНС ведет к продукции ЦОГ-2 и дальнейшему синтезу проста-гландина Е2 ^Е2), ноцицептивные свойства которого давно известны [19].

Хорошо известно, что простагландины, вырабатывающиеся в месте повреждения ткани, вызывают гипералгезию путем периферической сенсити-зации афферентных ноцицепторов [20, 21]. Влияние простагландинов на центральную сенситиза-цию окончательно не выяснено, предполагается, что PGE2 в головном мозге играет важную роль в модуляции боли [22]. Согласно последним исследованиям в этой области, хирургический стресс повышает содержание PGE2 в миндалевидном теле (в базальном ганглии), но это повышение не наблюдается при упреждающей аналгезии [12].

Опубликованы данные о том, что провоспалительные цитокины, напротив, могут обладать анти-

ноцицептивным действием за счет того, что они активируют выработку эндогенных опиоидов лейкоцитами [23].

Патофизиологические последствия нелеченой боли. Сильные боли стимулируют парасимпатическую и симпатическую нервную систему. Повышенная симпатическая активность в свою очередь усиливает боль, способствуя возникновению гипералгезии, и индуцирует высвобождение нейромедиаторов и цитокинов. Это приводит к повышению потребности организма в кислороде, стимулирует кардиоваскулярную систему и повышает потребление кислорода миокардом [24]. Персистирует высокий симпатикотонус, органы подвержены гипоперфузии. Повышается риск инфаркта миокарда, атонии желудочно-кишечного тракта и паралитической кишечной непроходимости. Снижение перфузии почек приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, следовательно, к периферической вазоконстрик-ции, вследствие чего, помимо прочего, нарушается заживление раны. Вероятность тромбоэмболиче-ских осложнений повышается вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. Кроме того, было показано, что стресс-медиаторы действуют как потенциальные ингибиторы иммунной системы [25].

Частью хирургического стрессового ответа являются нейроэндокринные изменения, которые играют особую роль в поддержании жизнедеятельности организма при повреждении [26].

Острая боль характеризуется повышением секреции гипофизарных гормонов и активацией симпатической нервной системы [27]. В гипоталамусе увеличивается секреция факторов, стимулирующих выброс кортикотропинов передней долей гипофиза. Увеличивается секреция адрено-кортикотропного (АКТГ) и тиреоидстимулирующе-го гормонов, а также гормона роста и пролактина. АКТГ стимулирует выработку в надпочечниках глюкокортикоидов, повышается уровень корти-зола, что приводит к распаду белков. Повышение концентрации гормона роста ведет к повышению гликогенолиза [27]. В поджелудочной железе выработка инсулина снижается, глюкагона - повышается. Также в ответ на острую боль снижается чувствительность клеток к инсулину, что приводит к инсулинорезистентности, часто наблюдаемой в послеоперационный период [26].

Повышение тиреотропных гормонов приводит к синтезу и выбросу тиреодных гормонов, в результате чего ускоряется метаболизм, а также увеличиваются количество р-адренорецепторов в сердце и их чувствительность к катехоламинам [26].

Интенсивная болевая импульсация провоцирует возникновение побочных, повреждающих эффектов. Например, острая боль повышает ригидность дыхательных мышц грудной клетки

и брюшной стенки, что приводит к уменьшению дыхательного объема, жизненной емкости легких, функциональной остаточной емкости и альвеолярной вентиляции. Вследствие этого развиваются коллапс альвеол, гипоксемия и снижение оксигенации крови. Болевой синдром затрудняет откашливание, нарушает эвакуацию бронхиального секрета, что способствует ателектазированию и создает благоприятные условия для развития легочной инфекции.

Боль сопровождается гиперактивностью симпатической нервной системы, что проявляется тахикардией, артериальной гипертензией, повышением сосудистого сопротивления. Кроме того, симпатическая активация считается одним из факторов, вызывающих послеоперационную гиперкоагуляцию за счет повышения адгезивности тромбоцитов и угнетения фибринолиза, а следовательно, она повышает риск тромбообразования. На этом фоне невозможность ранней мобилизации пациентов при неадекватной аналгезии повышает риск развития венозных тромбозов, тромбозов клапанных протезов, тромбоэмболических событий и инфаркта миокарда.

Повышение активности симпатической нервной системы на фоне болевого синдрома приводит к увеличению тонуса сфинктеров, снижению перистальтической активности кишечника и моторики мочевыводящих путей, вызывая послеоперационный парез и задержку мочи. Гиперсекреция желудочного сока опасна образованием стрессовых язв.

В результате реализации катаболического гормонального ответа концентрации катехоламинов, кортизола, глюкагона повышаются, а инсулина и тестостерона снижаются. Развиваются отрицательный азотистый баланс, гипергликемия и повышенный липолиз. Повышение концентрации кортизола в сочетании с увеличением уровней ренина, альдостерона, ангиотензина и антидиуретического гормона вызывает задержку натрия, воды и вторичное увеличение объема внеклеточного пространства.

Ноцицептивная стимуляция модулирующих систем спинного мозга может привести к расширению рецепторных полей и повышению чувствительности боль-воспринимающих нейрональных структур спинного мозга, в результате которых и формируются хронические послеоперационные нейропати-ческие болевые синдромы.

Согласно исследованию американских специалистов, затраты на лечение хронического болевого синдрома, появившегося у 30-летнего пациента, к концу его жизни могут достигать 1 млн долларов США. Поэтому одной из важнейших задач современной медицины является эффективная профилактика перехода острого послеоперационного

болевого синдрома в хроническую форму [28]. Все вышесказанное свидетельствует о важности применения оптимальной контролируемой послеоперационной аналгезии.

Современные подходы к проведению послеоперационного обезболивания

Авторы клинических рекомендаций Американского общества боли (APS) 2016 г., созданных при участии Американского общества анестезиологов (ASA) и Американского общества регионарной анестезии и медицины боли (ASRA) [29], рекомендовали более широко применять мультимодаль-ные схемы, которые позволяют улучшить качество обезболивания, снизить дозы сильных опиоидов (обеспечение его опиоидсберегающего эффекта) и ограничить нежелательные эффекты всех компонентов аналгезии. Рекомендовано использовать различные препараты, например, опиаты и не-опиоидные анальгетики, в частности нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), габа-пентин/прегабалин, кетамин, нейроаксиальную/ периферическую регионарную анестезию, а также нефармакологические подходы.

Кроме того, предложены еще 3 рекомендации, основанные на доказательной информации:

• Использовать методы периферической региональной анестезии у детей и взрослых при процедурах, где эффективность этих методик была доказана.

• Проводить нейроаксиальную анестезию после обширных торакальных и абдоминальных операций, особенно у пациентов с повышенным риском кардиологических осложнений или длительным парезом кишечника.

• При отсутствии противопоказаний у взрослых и детей для лечения боли в послеоперационном периоде в рамках мультимодальной аналгезии следует применять ацетаминофен (парацетамол) и/или НПВП.

Важное значение придается сочетанию аналгезии с адекватной седацией пациентов, т.е. соблюдению принципов адекватной аналгоседации [30].

Опиоидные анальгетики. Основными обезболивающими препаратами в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных остаются сильные опиоиды (тримеперидин, морфин, фентанил) [31, 32]. Вместе с тем, согласно данным, полученным в отделении кардиореанима-ции РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, при использовании монотерапии опиоидными анальгетиками (тримеперидин) в режиме контролируемой пациентом аналгезии (КПА) его среднесуточный расход на одного человека в среднем составил 72 мг. Опи-оид применялся в 100% случаев, у 20% пациентов

суммарная доза в первые послеоперационные сутки была равна 100 мг, а у 10% - 120 мг. На фоне таких больших доз препарата отмечен высокий показатель нежелательных эффектов. Помимо депрессии дыхания увеличение дозы лимитировало увеличение частоты других побочных эффектов в послеоперационном периоде, таких как угнетение сознания, тошнота и рвота, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), затруднение самостоятельного мочеиспускания. Кроме того, было обнаружено, что сразу после экстубации трахеи сильную боль в покое испытывают 15% кардиохирургических больных, умеренную боль в покое и сильную при кашле и глубоком вдохе - 30% пациентов. Использовать в этот период сильные опиоиды нежелательно вследствие потенциального риска угнетения дыхания и возобновления ИВЛ, в связи с чем были предложены альтернативные неопиоид-ные препараты [33].

Представляет несомненный интерес возможность применения новых лекарственных форм опиоидных анальгетиков, созданных на основе современных технологий, позволяющих повысить эффективность и длительность обезболивания при минимальном риске побочных эффектов. В проведенном нами исследовании проводили оценку аналгетического эффекта содержащей бупренор-фин трансдермальной терапевтической системы (ТТС) транстек в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Нами использовалась ТТС матричного типа, содержащая 40 мг бупренорфина, со скоростью высвобождения препарата 70 мкг/ч и накоплением минимально эффективной концентрации бупренорфина через 12 ч после аппликации, таким образом, суточная доза бупренорфина составляет 1,6 мг.

Сравнивали аналгетический эффект транс-тека при его аппликации до стернотомии и после операции, при поступлении пациента в ОРИТ. В контрольной группе в качестве аналгетиче-ской терапии больные получали НПВП лорно-ксикам [34]. На всех этапах исследования при использовании лорноксикама интенсивность боли была значительно выше (рис. 1). В связи со значительными болевыми ощущениями всем больным данной группы дополнительно назначали опиоид-ные анальгетики (тримеперидин, трамадол). При наложении пластыря после операции аналгетиче-ский эффект бупренорфина наступал в среднем на 6 ч позже по сравнению с группой больных, у которых его накладывали перед операцией. Аналгезия до минимальных болевых ощущений при движении сохранялась на протяжении 3 сут без дополнительного обезболивания, а в контрольной группе средний балл по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) соответствовал умеренным болевым ощущениям в покое и значительным при кашле и глубоком вдохе.

Достаточный аналгетический эффект трансте-ка оказывал положительное влияние на функцию внешнего дыхания, что отражала динамика восстановления максимальной инспираторной емкости легких, измеряемой методом побудительной спирометрии.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало безопасность и перспективность использования ТТС бупренорфина в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургиче-ских больных. При неосложненном течении послеоперационного периода у кардиохирургических больных предпочтительно наклеивать пластырь до операции, а случае предполагаемой длительной ИВЛ рекомендуется его наложение после операции.

Ацетаминофен (парацетамол). В настоящее время в Европе парацетамол в послеоперационном периоде получают 90-95% пациентов. Обычно препарат вводят внутривенно во время операции, примерно за 30 мин до ее окончания, что обеспечивает спокойное безболезненное пробуждение. Парацетамол оказывает жаропонижающее и болеутоляющее действие, однако он лишен противовоспалительного эффекта. Механизм его действия в последнее время связывают с преимущественным воздействием на ЦОГ-2 и ЦОГ-3, что объясняет его выраженную жаропонижающую способность. Парацетамол ингибирует простагландиновую син-тетазу в гипоталамусе, препятствует выработке спинального простагландина Е2 и тормозит синтез оксида азота в макрофагах, благодаря чему снижает выраженность центральной гипералгезии [35].

В проведенном нами исследовании по применению парацетамола в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических операций было показано, что применение внутривенной инъекции парацетамола в дозе 1 г за 30 мин до эксту-бации трахеи у пациентов после реваскуляризации миокарда по сравнению с группой плацебо сопровождается значительным (на 81%) снижением выраженности болевого синдрома. Также доказано, что внутривенное введение парацетамола в дозе 1 г каждые б ч на 36% снижает потребность в опио-идных анальгетиках без увеличения частоты нежелательных эффектов [38]. Также нами был получен положительный результат от применения комбинированного таблетированного препарата залдиар, содержащего 37,5 мг трамадола и 325 мг ацетами-нофена. Синергизм аналгетического действия залдиара и НПВП позволяет на 20-60% снизить потребность в опиоидных анальгетиках и уменьшить их побочные эффекты (улучшение функции внешнего дыхания, быстрое восстановление моторики ЖКТ [39]. Проведенное нами исследование подтвердило преимущество мультимодального обезболивания, которое позволяет уменьшить по-

3,5 3 2,5 z 2

та 1 5 lû 1'J

1

0,5 0

Исход Через Через 1 ч 6 ч

1-е сутки

2-е сутки

3-е сутки

Лорноксикам

Аппликация транстека до операции Аппликация транстека после операции

Рис. 1. Динамика средних значений (степени) боли по 5-балльной шкале при применении трансдермальной терапевтической системы транстек 70 мкг/ч с различным временем аппликации

* - статистически достоверные различия между 1-й и 2-й группами,

# - статистически достоверные различия между 1-й, 2-й

и контрольной группами

требление сильнодействующих опиоидов, а значит, снизить их побочные действия и улучшить качество жизни пациентов. Препарат можно применять с первых послеоперационных суток, сразу после экстубации трахеи в дозе 1-2 таблетки каждые 4 ч. Препарат удобен в использовании после перевода пациента из ОРИТ в хирургическое отделение и может применяться в течение 7 дней и более при необходимости. Аналгетический эффект может быть усилен дополнительным назначением НПВП (кетопрофен или лорноксикам). Использование мультимодальной схемы обезболивания препаратами лорноксикам и залдиар в раннем послеоперационном периоде улучшает качество обезболивания кардиохирургических пациентов, обладает более высоким опиоидосберегающим действием при снижении частоты побочных явлений.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Основным механизмом аналгетического действия НПВП является способность угнетать синтез периферических форм простагландинов (циклооксигеназ - ЦОГ). ЦОГ-1 обеспечивает физиологический уровень простагландинов, необходимый для поддержания функции желудка, почек, тромбоцитов. С ингибированием ЦОГ-1 связаны побочные эффекты НПВП. ЦОГ-2 индуцируется в условиях воспаления. С ингибированием ЦОГ-2 связаны противовоспалительная и аналгетическая эффективность. Наряду с этим в почках проста-гландины, индуцированные ЦОГ-2, принимают участие в синтезе ренина. Существует мнение, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 высокоэффективны в терапии воспалительных заболеваний и боли, в то время как сбалансированные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 показаны в условиях острого и хронического воспаления, гипералгезии и боли.

Отношение к назначению этих средств у кардиохирургических больных неоднозначно. Согласно американским рекомендациям 2016 г., селективные и неселективные НПВП (кроме аспирина) не рекомендованы у пациентов, перенесших операции аортокоронарного шунтирования из-за повы-

Рис. 2. Динамика средних значений (степени) боли после экстубации трахеи в исследуемых группах в 1-е послеоперационные сутки

* - р<0,05 по сравнению с тремя другими группами.

1,5

0,5

* р»,^. * *

1- ° V

^_

Т —

0

Исход

12 24

Время

после экстубации, ч

-О- Нефопам + тримеперидин -- Кетопрофен + тримепередин  Нефопам + кетопрофен + тримепередин Тримепередин

шенного риска сердечно-сосудистых осложнений (инфарктов и инсультов) а также из-за развития желудочно-кишечных кровотечений [40]. Однако данная рекомендация была основана на опубликованных в 2002 г. 2 больших клинических исследованиях - CLASS и VIGOR, где были изучены 2 избирательных ингибитора ЦОГ-2 - целекоксиб и рофекоксиб, которые применяли длительным курсом у пациентов ревматологических отделений [38, 39]. На наш взгляд, эта рекомендация не может быть справедливой при использовании других НПВП коротким курсом с учетом противопоказаний и потенциальных побочных эффектов. При этом необходимо тщательно взвешивать потенциальные выгоды и риски, связанные с НПВП и рассматривать различные варианты их использования в мультимо-дальных схемах.

Проведенные нами исследования показали возможность и безопасность применения коротких курсов (длительностью до 7 сут) некоторых НПВП в составе мультимодальных схем обезболивания. Прежде всего был получен положительный опыт от использования лорноксикама и кетопрофена, которые в отличие от других НПВП могут применяться в виде внутривенных инъекций [33, 34, 36, 37].

Непременным условием их назначения является проведение гастродуоденоскопии до операции, отсутствие периоперационных тяжелых нарушений кровообращения, а также нарушений функции почек, печени и выраженных нарушений свертывающей системы крови.

Нефопам. Среди анальгетиков особое место занимает препарат нефопам, относящийся к ненаркотическим анальгетикам центрального действия [40-42]. Нефопам оказывает мультимодальное воздействие благодаря своему влиянию на многие мишени нейропластики, в отличие от трамадола его действие не нарушается антагонистами серо-тониновых 5НТ3-рецепторов (например, ондан-сетроном) [43]. К преимуществам относят также отсутствие влияния нефопама на агрегацию тромбоцитов и угнетающее воздействие на ЦНС [42].

По данным исследования Мшог [41], нефопам представляет адекватную терапевтическую альтернативу НПВП, и в то же время он может комбинироваться с различными анальгетиками других групп, потенцируя их действие. Препарат предупреждает гипералгезию, снижает частоту послеоперационного дрожания, увеличивает переносимость боли. Не угнетает дыхания, предупреждает респираторные осложнения, тошноту и рвоту, не обладает жаропонижающим свойством [42].

Наш опыт применения нефопама показал, что у кардиохирургических пациентов предпочтительно использовать постоянную инфузию препарата. В случае использования его в виде быстрого введения (20 мг в течение 20-30 мин) могут проявляться нежелательные эффекты, прежде всего тахикардия и головокружение, которые отмечались у 20% больных. Вместе с тем такой способ введения чрезвычайно эффективен для купирования послеоперационной мышечной дрожи (озноба).

Нами выполнено рандомизированное проспективное сравнительное исследование у 80 кардиохирургических пациентов при использовании следующих схем обезболивания: 1) постоянная инфузия нефопама на фоне тримеперидина методом КПА; 2) введение кетопрофена в сочетании с тримеперидином методом КПА; 3) комбинация нефопама и кетопрофена на фоне тримеперидина методом КПА и 4) монотерапия тримеперидином в режиме КПА [33].

В первых трех исследуемых группах активизации больных предшествовало введение нефопама, кетопрофена или их комбинации, в результате чего выраженность болевого синдрома (рис. 2) была значительно меньше, чем в группе изолированной КПА, пациентам которой обезболивание начинали через 2 ч после экстубации трахеи.

Наилучший аналгетический эффект достигнут на фоне применения комбинации кетопрофена и нефопама. Их введение перед экстубацией трахеи снижает степень выраженности болевого синдрома в среднем на 50% и позволяет раньше активизировать пациентов.

Аналгетический эффект нефопама и кето-профена значимо улучшал функцию внешнего дыхания, что отражает динамика максимальной инспираторной емкости легких, представленная на рис. 3.

Суммарная доза тримеперидина за 24 ч в среднем по этой группе достигала 14,7 мг на одного больного, что было в 4,9 раза меньше дозы, потребляемой в группе, в которой применялась монотерапия тримеперидином методом (72,3 мг). В целом нежелательные эффекты были связаны с введением тримеперидина и зависели от его дозы. При использовании постоянной инфузии нефопама значимых побочных эффектов не отмечено. Таким

2

1

1

б

образом, сочетанное использование кетопрофена и постоянной инфузии нефопама у большинства пациентов позволило достичь адекватного обезболивания без применения сильных опиоидных анальгетиков или с использованием их в минимальных дозировках.

Эпидуральную аналгезию (ЭА) необходимо использовать при операциях на брюшном отделе аорты и артериях нижних конечностей (при отсутствии противопоказаний). Согласно результатам проведенных нами исследований, высокая ЭА на уровне ТИ -ТИ при постоянной инфузии ропивокаина (наропина) является эффективным методом обезболивания в послеоперационном периоде у кардиохирургиче-ских больных, практически не требует дополнительного использования наркотических и ненаркотических анальгетиков и значительно облегчает работу среднего медицинского персонала отделений реанимации. Вместе с тем, учитывая инвазивность данного метода обезболивания, следует уделять особое внимание фиксации катетера и уходу за ним. Если пациент получает антикоагулянты, удалять катетер из эпидурального пространства следует за 1 ч до предполагаемого их введения. Аналгетический эффект 0,2% раствора ропивокаина у подавляющего большинства больных после операций аортокоронарного шунтирования достигается при средней скорости инфузии 2,2+0,2 мл/ч, при необходимости его дозу вполне безопасно можно увеличить до 5-6 мл/ч, что не сопровождается нарушениями функции ЦНС (галлюцинации, судороги, сильные головные боли). Обезболивание ропивокаином не приводит к избыточной седации больных, гиперкапнии, угнетению дыхания, тошноте, рвоте, расстройствам мочеиспускания. При постоянной инфузии препарата следует уделять должное внимание адекватному восполнению объема циркулирующей крови, а при необходимости использовать умеренные дозы вазопрессоров (норадре-налин). С помощью методов интралюминальной тонометрии и лазерной допплерографии было показано, что при использовании ЭА у кардиохирургических больных отмечаются значительное улучшение и быстрое восстановление функции кишечника в послеоперационном периоде [45].

2500

ч 2000

1500

1000

Исход

1

б

12

24 Время

после экстубации, ч -О- Нефопам + тримеперидин -- Кетопрофен + тримепередин

Нефопам + кетопрофен + тримепередин —•— Тримепередин

Заключение

Послеоперационная аналгезия у кардиохирур-гических больных основывается на мультимодаль-ном подходе. Различные комбинации аналгети-ческих препаратов позволяют снизить суммарные дозы, минимизировать побочные действия используемых компонентов и уменьшить их кумуляцию. Поскольку у большинства пациентов в первые 24 ч достичь адекватного обезболивания невозможно без использования сильных опиоидных анальгетиков, необходимо стремиться к применению схем с максимальным опиоидсберегающим эффектом. Показана безопасность неселективных НПВП, используемых коротким курсом в составе мульти-модальных схем обезболивания. После обширных торакальных и абдоминальных операций, особенно у пациентов с повышенным риском кардиологических осложнений или длительного пареза кишечника, по индивидуальным показаниям можно применять высокую ЭА. Необходимы дальнейшие исследования по применению трансдермальных аналгетических систем у кардиохирургических пациентов. После перевода пациентов из ОРИТ в хирургическое отделение обезболивание может осуществляться при помощи таблетированных и других неинъекционных форм препаратов (желательно использовать комбинацию нескольких анальгетиков со взаимно потенцирующим эффектом).

Рис. 3. Динамика максимальной инспираторной емкости легких в течение 1-х послеоперационных суток

* - р<0,05 достоверное отличие 4-й группы от 1-й и 3-й групп.

Литература

1. FaneLLi G., Berti M., Baciarello M. Updating postoperative pain management: from multimodal to context-sensitive treatment // Minerva Anestesiol. 2008. Vol. 74, N 9. P. 489-500.

2. Apfelbaum J.L., Chen C., Mehta S.S., Gan T.J. Postoperative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged // Anesth. Analg. 2003. Vol. 97. P. 534-540.

3. Dahl J.L., Gordon D., Ward S., Skemp M. et al. Institutionalizing pain management: The post-operative pain man-

agement quality improvement project // J. Pain. 2003. Vol. 4. P. 361-371.

4. Dolin S.J., Cashman J.N., Bland J.M. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data // Br. J. Anaesth. 2002. Vol. 89. P. 409-423.

5. Kehlet H., Rung G.W., Callesen T. Postoperative opioid analgesia: time for a reconsideration? // J. Clin. Anesth. 1996. Vol. 8. P. 441-445.

6. Buvanendran A., Kroin J.S., Negrescu C., Moric M. et al. Upregulation of prostaglandin E2 and interleukins in the cen-

traL nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans // Anesthesiology. 2006. Vol. 104. P. 403-410.

7. Wu C.T., Jao S.W., BoreL C.O., Yeh C.C. et aL. The effect of epidural cLonidine on perioperative cytokine response, postoperative pain, and bowel function in patients undergoing colorectal surgery // Anesth. Analg. 2004. Vol. 99. P. 502-509.

8. Chacur M., Milligan E.D., Gazda L.S., Armstrong C. et al. A new model of sciatic inflammatory neuritis (SIN): induction of unilateral and bilateral mechanical allodynia following acute unilateral peri-sciatic immune // Pain. 2001. Vol. 94. P. 231-244.

9. Shamash S., Reichert F., Rotshenker S. The cytokine network of Wallerian degeneration: tumor necrosis factor-alpha, inter-leukin-1alpha, and interleukin-1beta // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 3052-3060.

10. Watkins L.R., Maier S.F. Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states // Physi-ol. Rev. 2002. Vol. 82. P. 981-1011.

11. Winkelstein B.A., Rutkowski M.D., Sweitzer S.M., Pahl J.L. et al. Nerve injury proximal or distal to the DRG induces similar spinal glial activation and selective cytokine expression but differential behavioral responses to pharmacologic treatment // J. Comp. Neurol. 2001. Vol. 15. P. 127-139.

12. Shavit Y., Fridel K., Beilin B. Postoperative pain management and proinflammatory cytokines: Animal and Human Studies // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. Vol. 1. P. 443-451.

13. Watkins L.R., Maier S.F. Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states // Physi-ol. Rev. 2002. Vol. 82. P. 981-1011.

14. Falchi M., Ferrara F., Gharib C., Dib B. Hyperalgesic effect of intrathecally administered interleukin-1 in rats // Drugs Exp. Clin. Res. J. 2001. Vol. 27. P. 97-101.

15. Reeve A.J., Patel S., Fox A., Walker K. et al. Intrathecally administered endotoxin or cytokines produce allodynia, hyperalgesia and changes in spinal cord neuronal responses to nociceptive stimuli in the rat // Eur. J. Pain. 2000. Vol. 4. P. 247-257.

16. Cunha J.M., Cunha F.Q., Poole S., Ferreira S.H. Cytokine-mediated inflammatory hyperalgesia limited by interleukin-1 receptor antagonist // Br. J. Pharmacol. 2000. Vol. 130. P. 14181424.

17. Sweitzer S., Martin D., DeLeo J.A. Intrathecal interleu-kin-1 receptor antagonist in combination with soluble tumor necrosis factor receptor exhibits an anti-allodynic action in a rat model of neuropathic pain // Neuroscience. 2001. Vol. 103. P. 529539.

18. Marchand F., Perretti M., McMahon S.B. Role of the immune system in chronic pain // Nat. Rev. Neurosci. 2005. Vol. 6. P. 521-532.

19. Samad T.A., Moore K.A., Sapirstein A., Billet S. et al. Inter-leukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity // Nature. 2001. Vol. 410. P. 471-475.

20. Svensson C.I., Yaksh T.L. The spinal phospholipase-cyclo-oxygenase-prostanoid cascade in nociceptive processing // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. Vol. 42. P. 553-583.

21. Vanegas H., Schaible H.G. Prostaglandins and cyclooxy-genases [correction of cycloxygenases] in the spinal cord // Prog. Neurobiol. 2001. Vol. 64. P. 327-363.

22. Heinricher M.M., Martenson M.E., Neubert M.J. Prostaglandin E2 in the midbrain periaqueductal gray produces hyperalgesia and activates pain-modulating circuitry in the rostral ventromedial medulla // Pain. 2004. Vol. 110. P. 419-426.

23. Machelska H., Stein C. Leukocyte-derived opioid peptides and inhibition of pain // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. Vol. 1. P. 90-97.

24. Liu S., Carpenter R.L., Neal J.M. Epidural anesthesia and analgesia. Their role in post operative out come // Anesthesiology. 1995. Vol. 82. P. 1474-1506.

25. Kehlet H. Effect of pain relief on the surgical stress response // Reg. Anesth. 1996. Vol. 3 P. 35-37.

26. Karim Z., Schug S.A. Function in response to acute pain // Encyclopedia of Pain / eds R.F. Schmidt, W.D. Willis. Berlin; Heidelberg : Springer, 2006 .

27. Desborough J.P. The stress response to trauma and surgery // Br. J. Anaesth. 2000. Vol. 85. P. 109-117.

28. Smalley W.E., Griffin M.R. The risks and costs of upper gastrointestinal disease attributable to NSAIDs // J. Gastroenterol. Clin. North Am. 1996. Vol. 25. P. 373-96.

29. Gordon D.B., de Leon-Casasola O.A., Wu C.L. et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia // J. Pain. 2016. Vol. 17. P. 131-274.

30. Осипова Н.А., Береснев В.А., Петрова В.В. Мультимодаль-ная системная фармакотерапия послеоперационного болевого синдрома // Consilium Medicum. 2001. Т. 3, № 9. С. 432-437.

31. Kehlet H., Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome // Br. J. Anaesth. 2001. Vol. 87. P. 62-72 .

32. Rodgers A., Walker N., Schug S. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials // BMJ. 2000. Vol. 321. P. 1-12.

33. Еременко А.А., Сорокина Л.С. Послеоперационное обезболивание с использованием нефопама и кетопрофена у кар-диохирургических больных // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2014. № 3. С. 26-31.

34. Еременко А.А., Урбанов А.В. Обезболивание при помощи трансдермальной терапевтической системы бупренорфина после кардиохирургических операций // Здравоохр. и мед. техника. 2006. № 4. С. 4-7.

35. McNicol E.D., Tzortzopoulou A., Cepeda M.S., Francia M.B. et al. Single-dose intravenous paracetamol or propacetamol for prevention or treatment of postoperative pain: a systematic review and meta-analysis // Br. J. Anaesth. 2011. Vol. 6. P. 764-775.

36. Еременко А.А., Куслиева Е.В. Анальгетический и опи-оидсберегающий эффект вутривенного парацетамола в ранний период после аортокоронарного шунтирования // Анест. и реани-матол. 2008. № 5. С. 11-14.

37. Еременко А.А., Аветисян М.И. Применение комбинированных аналгетиков в ранние сроки после кардиохирургических операций // Consilium Medicum. 2005. № 2. С. 28-32.

38. Cryer B. The role of cyclooxygenase selective inhibitors in the gastrointestinal tract // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003. Vol. 5. P. 453-458.

39. Wright J.M. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs// Can. Med. Assoc. J. 2002. Vol. 167. P. 1131-1137.

40. Delage H., Maaliki H., Beloeil H. Median effective dose (ED50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients // Anesthesiology. 2005. Vol. 102. P. 1211-1216.

41. Mimoz O., Imcagnoli P., Gillon M.C., Kuhlman L. Analgesic efficacy and safety of nefopam versus propacetamol after hepatic resection // Anaesthesia. 2001. Vol. 56. P. 520-525.

42. Tirault M. et al. The effect of nefopam on morphin over-consumption induced by large-dose re-mifentanil during propofol anaesthesia for major abdominal surgery // Anaesth. Analg. 2006. Vol. 102. P. 110-117.

References

1. Fanelli G., Berti M., Baciarello M. Updating postoperative pain management: from multimodal to context-sensitive treatments. Minerva Anestesiol. 2008; Vol. 74 (N 9): 489-500.

2. Apfelbaum J.L., Chen C., Mehta S.S., Gan T.J. Postoperative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged. Anesth Analg 2003; Vol. 97: 534-40.

3. Dahl J.L., Gordon D., Ward S., Skemp M., et al. Institutionalizing pain management: The post-operative pain management quality improvement project. J Pain. 2003; Vol. 4: 361-71.

4. Dolin S.J., Cashman J.N., Bland J.M. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. Br J Anaesth. 2002; Vol. 89: 409-23.

5. Kehlet H., Rung G.W., Callesen T. Postoperative opioid analgesia: time for a reconsideration? J Clin Anesth. 1996; Vol. 8: 441-5.

6. Buvanendran A., Kroin J.S., Negrescu C., Moric M., et al. Upregulation of prostaglandin E2 and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans. Anesthesiology. 2006; Vol. 104: 403-10.

7. Wu C.T., Jao S.W., Borel C.O., Yeh C.C., et al. The effect of epidural clonidine on perioperative cytokine response, postoperative pain, and bowel function in patients undergoing colorectal surgery. Anesth Analg. 2004; Vol. 99: 502-9.

8. Chacur M., Milligan E.D., Gazda L.S., Armstrong C., et al. A new model of sciatic inflammatory neuritis (SIN): induction of unilateral and bilateral mechanical allodynia following acute unilateral peri-sciatic immune. Pain. 2001; Vol. 94: 231-44.

9. Shamash S., Reichert F., Rotshenker S. The cytokine network of Wallerian degeneration: tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1alpha, and interleukin-1beta. J Neurosci. 2002; Vol. 22: 3052-60.

10. Watkins L.R., Maier S.F. Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiol Rev. 2002; Vol. 82: 981-1011.

11. Winkelstein B.A., Rutkowski M.D., Sweitzer S.M., Pahl J.L., et al. Nerve injury proximal or distal to the DRG induces similar spinal glial activation and selective cytokine expression but differential behavioral responses to pharmacologic treatment. J Comp Neurol. 2001; Vol. 15: 127-39.

12. Shavit Y., Fridel K., Beilin B. Postoperative pain management and proinflammatory cytokines: Animal and Human Studies. J Neuroimmune Pharmacol. 2006; Vol. 1: 443-51.

43. Arcioni R. et al. Ondansetron inhibits the analgesic effects of tramadol: a possible 5-HT(3) spinal receptor involvement in acute pain in humans // Anesth Analg. 2002. Vol. 94. P. 1553-1557.

44. Еременко А.А., Зюляева Т.П., Егоров В.М., Яворовский А.Г. Постоянная эпидуральная инфузия ропивакаина гидрохдо-рида (наропин) при послеоперационном обезболивании кар-диохирургических больных // Анест. и реаниматол. 2003. № 5. С. 63-66.

45. Яворовский А.Г., Аксельрод Б.А., Гулешов В.А., Амелина М.А. Оценка мезентериального кровообращения при операциях реваскуляризации миокарда при разных температурных режимах перфузии // Анест. и реаниматол. 2013. № 2. С. 16-19

13. Watkins L.R., Maier S.F. Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiol Rev. 2002; Vol. 82: 981-1011.

14. Falchi M., Ferrara F., Gharib C., Dib B. Hyperalgesic effect of intrathecally administered interleukin-1 in rats. Drugs Exp Clin Res J. 2001; Vol. 27: 97-101.

15. Reeve A.J., Patel S., Fox A., Walker K., et al. Intrathecally administered endotoxin or cytokines produce allodynia, hyperalgesia and changes in spinal cord neuronal responses to nociceptive stimuli in the rat. Eur J Pain. 2000; Vol. 4: 247-57.

16. Cunha J.M., Cunha F.Q., Poole S., Ferreira S.H. Cytokineme-diated inflammatory hyperalgesia limited by interleukin-1 receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000; Vol. 130: 1418-24.

17. Sweitzer S., Martin D., DeLeo J.A. Intrathecal interleukin-1 receptor antagonist in combination with soluble tumor necrosis factor receptor exhibits an anti-allodynic action in a rat model of neuropathic pain. Neuroscience. 2001; Vol. 103: 529-39.

18. Marchand F., Perretti M., McMahon S.B. Role of the immune system in chronic pain. Nat Rev. Neurosci. 2005; Vol. 6: 521-32.

19. Samad T.A., Moore K.A., Sapirstein A., Billet S., et al. In-terleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature. 2001; Vol. 410: 471-5.

20. Svensson C.I., Yaksh T.L. The spinal phospholipase-cyclo-oxygenase-prostanoid cascade in nociceptive processing. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; Vol. 42: 553-83.

21. Vanegas H., Schaible H.G. Prostaglandins and cyclooxygen-ases [correction of cycloxygenases] in the spinal cord. Prog Neuro-biol. 2001; Vol. 64: 327-63.

22. Heinricher M.M., Martenson M.E., Neubert M.J. Prostaglandin E2 in the midbrain periaqueductal gray produces hyperalgesia and activates pain-modulating circuitry in the rostral ventromedial medulla. Pain. 2004; Vol. 110: 419-26.

23. Machelska H., Stein C. Leukocyte-derived opioid peptides and inhibition of pain. J Neuroimmune Pharmacol. 2006; Vol. 1: 90-7.

24. Liu S., Carpenter R.L., Neal J.M. Epidural anesthesia and analgesia. Their role in post operative out come. Anesthesiology. 1995; Vol. 82: 1474-1506.

25. Kehlet H. Effect of pain relief on the surgical stress response. Reg Anesth. 1996; Vol. 3: 35-7.

26. Karim Z., Schug S.A. Function in response to acute pain / Encyclopedia of Pain / eds R.F. Schmidt, W.D. Willis. Berlin; Heidelberg: Springer, 2006 .

27. Desborough J.P. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth. 2000; Vol. 85: 109-17.

28. Smalley W.E., Griffin M.R. The risks and costs of upper gastrointestinal disease attributable to NSAIDs. J Gastroenterol Clin North Am. 1996; Vol. 25: 373-96.

29. Gordon D.B., de Leon-Casasola O.A., Wu C.L., et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia. J Pain. 2016; Vol. 17: 131-274.

30. Osipova N.A., Beresnev V.A., Petrova V.V. Multimodal systemic pharmacotherapy of postoperative pain. Consilium-Medicum. 2001; Vol. 3

31. Kehlet H., Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J Anaesth. 2001; Vol. 87: 62-72.

32. Rodgers A., Walker N., Schug S. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials. BMJ. 2000; Vol. 321: 1-12.

33. Eremenko A.A., Sorokina L.S. Postoperative analgesia with ibuprofen and nefopam in cardiac surgical patients. Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroy boli [Regional Anesthesia and Treatment of Acute Pain]. 2014; Vol. 3: 26-31.

34. Eremenko A.A., Urbanov A.V. Treatment of pain using bu-prenorphine transdermal therapeutic system after cardiac surgery. Zdravoohranenie i medicinskaja tehnika [Health and Medical Technology]. 2006; Vol. 4: 4-7.

35. McNicol E.D., Tzortzopoulou A., Cepeda M.S., Francia M.B., Farhat T., Schumann R. Single-dose intravenous paracetamol or propacetamol for prevention or treatment of postoperative pain: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2011; Vol. 6: 764-75.

36. Eremenko A.A., Kuslieva E.V. Anangetic and opioid-sparing effect of intravenous paracetamole in the early period after aorto-coronary bypass surgery. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anesthesiology and Intensive Care]. 2008; Vol. 5: 1114.

37. Eremenko A.A., Avetisyan M.I. Composite analgetics in the early period after cardic syrgery. Consilium Medicum. 2005; Vol. 2: 28-32.

38. Cryer B. The role of cyclooxygenase selective inhibitors in the gastrointestinal tract. Curr Gastroenterol Rep. 2003; Vol. 5: 453-8.

39. Wright JM. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs. Can Med Assoc J. 2002; Vol. 167: 1131-7.

40. Delage H., Maaliki H., Beloeil H. Median. Effective Dose (ED50) of Nefopam and Ketoprofen in Postoperative Patients. Anes-thesiology. 2005; Vol. 102: 1211-6.

41. Mimoz O., Imcagnoli P., Gillon MC., Kuhlman L. Analgesic efficacy and safety of nefopam versus propacetamol after hepatic resection. Anaesthesia. 2001; Vol. 56: 520--5.

42. Tirault M., et al. The effect of nefopam on morphin over-consumption induced by large-dose re-mifentanil during propofol anaesthesia for major abdominal surgery. Anaesth Analg. 2006; Vol. 102: 110-7.

43. Arcioni R., et al. Ondansetron inhibits the analgesic effects of tramadol: a possible 5-HT(3) spinal receptor involvement in acute pain in humans. Anesth Analg. 2002; Vol. 94: 1553-7.

44. Eremenko A.A., Zuulyaeva T.P., Egorov V.M., Yavorov-skiy A.G. Continuous epidural infusion gidrohdoride ropivacaine

45. Yavorovskiy A.G., Aksel'rod B.A., Guleshov V.A., Ame-lina M.A. On-pump myocardial revascularization with different temperature modes: a mesenteric circulation evaluation. Anestezio-logiya i reanimatologiya [Anesthesiology and Intensive Care]. 2013; Vol. 2: 16-19.