СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТРОМБОЗОВ И КРОВОТЕЧЕНИЙ У КРИТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19 В УСЛОВИЯХ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКМО
METHOD FOR PREDICTION OF THROMBOSIS AND BLEEDING IN CRITICAL PATIENTS WITH COVID-19 UNDER CONDITIONS OF ECMO

Изобретение относится к области медицины, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для прогнозирования тромбозов и кровотечений у критических пациентов с COVID-19 в условиях ЭКМО.
Из уровня техники известны способы оценки в отдельности: риска тромбозов и риска кровотечений.
В частности, известен способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений [патент RU 2621298], при котором определяют фактор роста эндотелия сосудов и на основании полученного значения устанавливают риск тромбоэмболии.
Однако в условиях системного воспалительного ответа, вызванного COVID-19, и механической травмы сосудистой стенки канюлями ЭКМО большого диаметра, данный показатель утрачивает свою значимость.
Из уровня техники также известны шкалы для определения риска кровотечений, такие как ISTH, HAS-BLED [euat.ru], использующие для оценки риска, как правило, клинические показатели без акцента на лабораторные показатели, а также не предполагающие заболевание COVID-19 и наличие ЭКМ.
Наиболее близким к заявляемому решению является способ прогнозирования летального исхода у реанимационных пациентов кардиохирургического профиля [патент RU 2626674], заключающийся в вычислении интегрального индекса совокупности показателей гемостаза у группы пациентов, схожих по тяжести состояния и форме канюляции с пациентами с диагнозом COVID-19, на основании следующих измеренных параметров: K1 - отношение количества тромбоцитов у пациента к значению нижней границы референтного интервала; К2 - отношение активности антитромбина III у пациента к значению нижней границы референтного интервала; К3 - отношение содержания фибриногена у пациента к значению нижней границы референтного интервала; К4 - отношение содержания фибрин-мономера у пациента к референтному значению; К5 - отношение содержания Д-димера у пациента к референтному значению, и при значении интегрального индекса ниже 10,0 прогнозируют летальный исход у реанимационных пациентов кардиохирургического профиля.
Изобретение позволяет прогнозировать летальный исход у реанимационных пациентов кардиохирургического профиля, однако не позволяет оценить риск жизнеугрожающих осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией SARS-COV-2.
Технической проблемой является разработка способа прогностической оценки риска осложнений, вызываемых нарушениями в системе гемостаза у критических пациентов с COVID-19, подвергающихся процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации.
Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является возможность прогнозирования риска возникновения тромбозов или кровотечений у критических пациентов с COVID-19, подвергающихся процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации, на основе оценки лабораторных показателей.
Для достижения технического результата определяют следующие показатели в баллах в соответствии с Таблицей 1:
объем гепаринизации нефракционированным гепарином в расчете на массу тела в час (Гепарин),
активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),
уровень активности антитромбина-III (АТ3),
концентрацию оксида азота (NOx),
концентрацию малонового диальдегида (MDA),
концентрацию ангиотензинпревращающего фермента (ACE),
тотальный антиоксидантный статус (TAS).
Таблица 1. Балльная оценка показателей свертывающей системы крови и объема антикоагулянтной терапии в соответствии с риском возникновения события осложнения тромботического либо геморрагического характера.
Полученные баллы суммируют, и при получении значения суммы баллов от 7 до 10 включительно прогнозируют низкую степень риска тромбозов и кровотечений, при сумме баллов от 11 до 16 включительно – среднюю степень риска, при сумме баллов от 17 до 21 включительно  – высокую степень риска.
Способ позволяет установить вероятность жизнеугрожающих осложнений с целью своевременного осуществления профилактических и лечебных мероприятий.
Технический результат достигается за счетлабораторной диагностики нарушений системы гемостаза, заключающейся в исследовании сыворотки крови. Для оценки риска кровотечений и тромбозов у критических реанимационных пациентов с COVID-19 в условиях ЭКМО использован значимый комплекс показателей, включающий оценку  дозировки нефракционированного гепарина в расчете на массу тела, так как данный антикоагулянт является средством выбора и рекомендован к использованию у пациентов с COVID-19 при применении ЭКМО [Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11(07.05.2021)], позволяющий увеличить точность расчетов; активированное частичное тромбопластиновое время, которое необходимо для оценки состояния свертывающей системы пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в условиях ЭКМО; активность антитромбина-III, что необходимо для оценки у пациентов, получающих нефракционированный гепарин, так как антитромбин-III является одним из звеньев механизма действия гепарина, а также сам несет свойства атромбогенного характера; концентрация оксида азота, которая важна для системной оценки состояния эндотелия сосудистой стенки у пациентов с COVID-19; концентрация малонового диальдегида, которая важна для оценки оксидативного стресса у пациентов на ЭКМО; концентрация ангиотензинпревращающего фермента - для оценки функционального состояния АПФ-продуцирующих систем организма, которые при COVID-19 являются органами-мишенями; тотальный антиоксидантный статус, используемый в качестве маркера травмы эндотелия сосудистой стенки, характерной для патогенеза тромбозов и кровотечений у пациентов с COVID-19 в условиях ЭКМО, для оценки возможности антиоксидантной системы организма справляться со свободными радикалами кислорода, продуцируемыми в результате работы контура ЭКМО.
Заявляемый способ отличается простотой в реализации и возможностью мониторинга пациентов с его помощью на протяжении всего периода госпитализации, что позволяет своевременно прогнозировать развитие тромбозов и кровотечений.
Заявляемый способ реализуют следующим образом.
В конкретном варианте осуществления изобретения объем гепаринизации нефракционированным гепарином (МЕ/кг/час) определяют исходя из количества гепарина (число международных единиц), получаемого пациентом в час, в расчете на массу тела; активированное частичное тромбопластиновое время (сек) определяют в плазме крови клоттинговым методом на автоматическом коагулометре «СА 1500», Sysmex (Япония); уровень активности антитромбина-III (%) определяют хромогенным методом на автоматическом коагулометре «СА 1500», Sysmex (Япония); концентрацию оксида азота (мкмоль/л) определяют спектрофотометрическим методом, согласно которому кадмий в присутствии цинка восстанавливает нитрат до нитрита, интенсивность окраски полученных продуктов измеряют на спектрофотометре SPECORD 40 (Analytik Jena AG, Германия); концентрацию малонового диальдегида (нмоль/мл) определяют в тесте с тиобарбитуровой кислотой (ТБК)[Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопр. мед. химии. 1987; 1: 118-22], интенсивность флуоресценции бутанольных экстрактов, обусловленную наличием окрашенных продуктов ТБК-реакции, измеряют на спектрофлуориметре LS 55 (PerkinElmer, Великобритания); концентрацию ангиотензинпревращающего фермента (ACE units) оценивают спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе «AU2700»  (Beckman Coulter, США); тотальный антиоксидантный статус (ммоль/л) определяют спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе «Olympus AU2700» (Beckman Coulter, США).
Указанный значимый комплекс параметров был получен по результатам лечения 70 критических реанимационных пациентов с COVID-19 в условиях проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации. Факты осложнений тромботического и геморрагического характера, включая тромбозы элементов экстракорпорального контура, были соотнесены с показателями свертывающей системы крови и дозировкой нефракционированного гепарина, полученными перед событиями не ранее чем за 24 часа, что позволило установить связь изменений данных показателей и осложнений и установить зависимость между ними.  Для анализа полученных данных использовались смешанные логистические регрессионные модели с включением уникального индекса пациента в качестве переменной, для которой оценивались случайные эффекты предикторов (гепарин, АЧТВ, антитромбин-3, NOx, MDA, ACE, TAS) риска наступления событий (тромботических и геморрагических). На основе полученных моделей оценивался риск развития событий в зависимости от значения предиктора (гепарин, АЧТВ, антитромбин-3, NOx, MDA, ACE, TAS). Далее на основе предсказаний моделей проведена комплексная оценка предикторов, для которых наблюдался минимальный совместный риск развития геморрагических и тромботических событий.
Заявляемый способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Клинический пример 1.
Пациент Р., 57 л., поступила 17.04.2021, диагноз коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2 ст., 20.04.2021 подключено ЭКМО, на 5 сутки от начала ЭКМО планово проведена лабораторная диагностика: АЧТВ – 22,2 сек, антитромбин-III – 71%, NOx – 14,99 мкмоль/л, MDA – 2,537 нмоль/мл, ACE – 21,6 ACE units, TAS – 2,16 ммоль/л, рассчитана дозировка гепарина – 5 МЕ/кг/час, что соответствовало 18 баллам и высокой степени риска возникновения тромбозов и кровотечений. В течение суток методом ультразвукового исследования выявлен неокклюзионный тромбоз обеих внутренних яремных вен и правой общей бедренной вены.
Клинический пример 2.
3
Пациент З., 56 л., поступил 24.03.2021, диагноз коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, внебольничная двустороняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2 ст., 29.03.2021 подключено ЭКМО, в 1 сутки от начала ЭКМО планово проведена лабораторная диагностика: АЧТВ – 29,3 сек, антитромбин-III – 80%, NOx – 72,99 мкмоль/л, MDA – 2,904 нмоль/мл, ACE – 55,7 ACE units, TAS – 1,09 ммоль/л, рассчитана дозировка гепарина – 4,54 МЕ/кг/час, что соответствовало 13 баллам и средней степени риска возникновения тромбозов и кровотечений. В течение суток произошло кровотечение из полости носа объемом 20см. Средняя степень риска для уточнения прогноза требует дополнительных методов исследования, например, проведения тромбоэластометрии.
Клинический пример 3.
Пациент Ю., 63 г., поступила 04.05.2021, диагноз коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, внебольничная двустороняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2 ст., 07.05.2021 подключено ЭКМО, в 1 сутки от начала ЭКМО планово проведена лабораторная диагностика: АЧТВ – 48,9 сек, антитромбин-III – 86%, NOx – 24,67 мкмоль/л, MDA – 4,734 нмоль/мл, ACE – 69 ACE units, TAS – 1,44 ммоль/л, рассчитана дозировка гепарина – 11,49 МЕ/кг/час, что соответствовало 10 баллам и низкой степени риска возникновения тромбозов и кровотечений. В течение последующих суток до выписки из стационара тромбозов и кровотечений не наблюдалось.