Роль фетуина а в предотвращении развития сердечно-сосудистой кальцификации при хронической болезни почек С5д

DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10044

Роль фетуина А в предотвращении развития сердечно-сосудистой кальцификации при хронической болезни почек С5Д

А.Т.Махиева, А.М.Мамбетова ФГБОУ ВПО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М.Бербекова» Минобрнауки РФ,

Нальчик

Цель исследования. Изучить взаимосвязи фетуина А крови с клиническими параметрами и влияние его снижения на вероятность обнаружения сердечно-сосудистой кальцификации у больных с ХБП С5Д. Материал и методы. Исследование одномоментное, ко-гортное на 84 больных с ХБП 5Д стадии, получавших терапию гемодиализом, из них 40 пациентов женского пола и 44 - мужского пола. Средний возраст больных составил 55,6±14,9 лет. Обследование включало, помимо рутинных исследований, выполнение эхокар-диоскопии с оценкой кальцификации клапанов сердца, рентгенографии живота в боковой проекции с оценкой кальцификации аорты, анализ показателей, характеризующих фосфорно-кальциевых обмен. Результаты. Подтверждено влияние снижения уровня фетуина А на риск вывления кальцификации стенки аорты и клапанов сердца. Низкий уровень фетуина А не только повышает вероятность самой кальцифика-ции, но и ее выраженности. Было показано, что фе-туин А способен осуществлять это в совокупности с a-klotho. Оба фактора обладают протективными свойствами в отношении кальцификации, и их содружественное снижение также способствует ее развитию. Заключение. Таким образом, снижение уровня фетуина А в крови у больных с ХБП С5Д способствует повышению риска формирования кальцификации клапанов сердца и стенки аорты как самостоятельно, так и в совокупности со снижением уровня a-klotho. Низкие значения фетуина А повышают выраженность сердечно-сосудистой кальцификации.

Ключевые слова: фетуин А, хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистая кальцификация.

The Role of Fetuin-A in Preventing the Development of Cardiovascular Calcification in Chronic Kidney Disease C5D

A.T.Makhieva, A.M.Mambetova Kabardino-Balkarian State University named

after H.M.Berbekov of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation, Nalchik

Aim. To study the relationship of fetuin-A in blood with clinical parameters and the effect of its reduction on the probability of detecting cardiovascular calcification in patients with CKD C5D. Material and methods. The single-stage cohort study included 84 patients with CKD stage 5D who received hemodialysis therapy, of whom 40 patients were female and 44 - male. The average age was 55.6±14.9 years. In addition to routine examinations, the study included: echocardioscopy with an assessment of calcification of the heart valves, abdominal radiography in the lateral projection with an assessment of aortic calcification, analysis of indicators characterizing phosphorus-calcium metabolism. Results. The study confirmed the effect of a decrease in fetuin-A levels on the risk of calcification of the aortic wall and heart valves. Low levels of fetuin A not only increase the likelihood of calcification itself, but also its severity. Fetuin-A has been shown to be able to do this in conjunction with a-klotho. Both factors have protective properties against calcification, and their concomitant reduction also contributes to its development. Conclusion. Thus, a decrease in the level of fetuin-A in the blood of patients with CKD C5D contributes to an increased risk of calcification of the heart valves and aortic wall, both independently and in combination with a decrease in a-klotho levels. Low fetuin-A values increase the severity of cardiovascular calcification.

Keywords: fetuin-A, chronic kidney disease, cardiovascular calcification.

Введение

В России отмечается рост численности больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) на протяжении нескольких десятилетий, в настоящее время насчитывается 54953 больных или 374,4 больных на ЗПТ на 1 млн населения [1]. Помимо качества ЗПТ важной составляющей профилактики смертности больных с ХБП С5Д является контроль таких заболеваний, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, а также борьба с факторами риска, возникновение которых во многом ассоциировано с почечной дисфункцией [2]. В частности, речь идет о мониторинге минерально-костных нарушений (гиперфосфате-мия, гиперпаратиреоз, внекостная кальцификация), саркопении и синдрома белково-энергетической недостаточности [3]. Большинство из перечисленных факторов в большей степени повышают риск сердечно-сосудистой смертности за счет влияния как на сосудистую стенку (кальцификация, атеросклероз, гиперплазия слоя интима-медия), так и миокард (ишемическое ремоделирование, кальцификация клапанов сердца, прогрессирование сердечной недостаточности) [4].

Помимо традиционных факторов из числа минерально-костных нарушений, отражающих риск развития сердечно-сосудистой кальцификации при ХБП С5Д, выделяют новые факторы, изучение которых происходит на протяжении последнего десятилетия. К их числу следует отнести фетуин А, a-klotho, FGF-23, склеростин, остеопротегерин и др [5].

Фетуин А (a2-Heremans Schmid glycoprotein) относится к семейству гликопротеинов, синтезируемых клетками печени [6]. Наряду с фетуином В он относится к цистатиновому суперсемейству ингибиторов

о о

оо

I

ю

го

-О

s

.CP

о с^ о

00

I

ю

го

-О

.о.

протеаз. Фетуин А способен подавлять воспалительные реакции благодаря влиянию на продукцию некоторых цитокинов (интерлейкин-1, 6, фактор некроза опухоли) и белков острой фазы, обладая протектив-ными свойствами при явлениях интоксикации [7]. При ХБП обычно происходит повышение уровня фе-туина А в крови, как реакция на активизацию нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Однако когда наблюдается незначительное повышение концентрации фетуина А, это приводит к развитию и прогрес-сированию процессов внеоссальной кальцификации, повышению сердечно-сосудистой смертности [8, 9].

В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение взаимосвязи уровня фетуина А с клиническими параметрами и возможного влияния его дефицита на вероятность развития сердечно-сосудистой кальцификации у больных ХБП С5Д.

Материалыы и методы

Проведено одномоментное, когортное исследование с включением 84 больных с ХБП 5Д стадии, получавших терапию гемодиализом, из них 40 пациентов женского пола, 44 - мужского пола. Средний возраст больных был 55,6±l4,9 лет.

Критериями включения в исследование были пациенты старше 18 лет с ХБП 5Д стадии, получающие лечение гемодиализом не менее двух лет; подписавшие информированное добровольное согласие. Критериями исключения были: патология паращитовид-ной железы, не связанная с ХБП, другие эндокрино-патии, за исключением сахарного диабета; неконтролируемый прием витамина Д, препаратов кальция; наличие указаний в анамнезе на наркоманию и алкоголизм; психических нарушений; патология костной ткани, не связанная с ХБП.

Обследование проводилось по единому протоколу, согласно которому всем больным выполнялись рутинные исследования, а также эхокардиоскопия с оценкой наличия и выраженности кальцификации клапанов сердца в соответствии с рекомендациями ISN, рентгенография живота в боковой проекции с оценкой кальцификации аорты с применением шкалы Kauppilla, анализ показателей, характеризующих фосфорно-кальциевых обмен (уровни сывороточного фетуина А, a-klotho, ПТГ, Р и Са, 1,25(ОН)Д, FGF-23 в крови). Для определения уровня фетуина А в сыворотке крови использовали набор Human Fetuin A BioVendor ELISA Kit (Brno, Czech Republic). Этиология ХБП: хронический гломерулонефрит (40,1%), диабетическая нефропатия (28,3%), хронический ту-булоинтерстициальный нефрит (16,1%), гипертоническая нефропатия (11,5%), поликистозная болезнь и врожденные аномалии (4,0%). Продолжительность ХБП составила 21,2±10,2 лет. Лечение гемодиализом проводилось в группе в среднем 9,7±6,9 лет.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 12.6 (StatSoft Inc., USA). Характер распределения количественных признаков оценивался методом Колмогорова-Смирнова. Оценка количественных показателей при их нормальном распределении - среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD), при отклонении от нормального распределения - медиана (Me) и квартили распределения. Сравнение двух независимых групп - параметрический критерий Стьюдента при нормальном распределении признака и непараметрический критерий Манна-Уитни или с2 при ненормальном распределении. Применялся линейный и нелинейный регрессионный анализ, логистический регрессионный анализ, корреляционный анализ.

Таблица 1. Результаты корреляционного анализа (Pearson) фетуина А и клинических показателей при ХБП5Д стадии

Признак r Р

Возраст, годы -0,24 0,03

Длительность заболевания почек, лет 0,05 0,64

Длительность диализа, лет 0,02 0,84

ИМТ, кг/м2 0,10 0,36

«Сухой вес», кг 0,27 0,01

Мочевина, ммоль/л 0,22 0,06

Креатинин, мкмоль/л 0,19 0,09

Мочевая кислота, мкмоль/л 0,16 0,18

Бикарбонат, ммоль/л -0,05 0,66

Общий белок, г/л 0,28 0,02

Альбумин, г/л 0,29 0,01

Глюкоза, ммоль/л -0,09 0,39

О.ХС, ммоль/л -0,31 0,004

ТГ, ммоль/л -0,15 0,17

ХС-ЛПВП, ммоль/л -0,27 0,01

ХС-ЛПОНП, ммоль/л -0,15 0,17

ХС-ЛПНП, ммоль/л -0,14 0,21

Фибриноген, ммоль/л 0,09 0,39

р2-микроглобулин крови, мг/л 0,04 0,71

С-реактивный протеин, мг/л 0,06 0,61

Таблица 2. Результаты корреляционного анализа (Pearson) фетуина А и клинических показателей при ХБП5Д стадии

Признак r p

Р крови, ммоль/л 0,05 0,69

Са крови, ммоль/л 0,18 0,14

СахР, ммоль2/л2 0,10 0,39

ПТГ, пг/мл 0,08 0,50

FGF-23, пг/мл -0,25 0,02

a-klotho, пг/мл 0,30 0,005

1,25(ОН)Д, нг/мл 0,07 0,55

Результаты исследования

В исследованной группе признаки кальцификации клапанов сердца и/или стенки аорты наблюдались у 51,2% больных. Уровень фетуина А в крови составил 0,78±0,11 нг/мл и колебался от 0,45 до 0,95 нг/мл. Нами был проведен корреляционный анализ, в ходе которого анализировались взаимосвязи фетуина А крови и клинических показателей (табл. 1). Было показано, что уровень фетуина А снижается у больных с низкими значениями «сухого веса», общего белка и альбумина крови.

Вероятным объяснением данному факту является возможная связь процессов белково-энергетической недостаточности с уровнем фетуина А, ее развитие, вероятно, приводит к снижению уровня фетуина А и тем самым способно оказывать влияние на развитие сосудистой кальцификации. С возрастом также происходит постепенное снижение уровня фетуина А в крови, что приводит к ослаблению его протек-тивных свойств в отношении сердечно-сосудистой кальцификации.

Снижение уровня фетуина А в крови происходило при повышении уровня О.ХС и ХС-ЛПВП. Механизм такой взаимосвязи является не вполне понятным, однако можно предположить, что гиперхолестерине-мия, которая также наблюдается при белково-энер-гетической недостаточности вследствие нарушения синтеза апобелков, может ассоциироваться со сни-

Таблица 3. Номограмма прогнозирования вероятности обнаружения кальцификации клапанов сердца и аорты

Сердечно-сосудистая кальцификация

Фетуин А, нг/мл 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 0,85 0,9

Вероятность, % 99 97 95 88 47 10 3

Кальцификация клапанов сердца

Фетуин А, нг/мл 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 0,85 0,9

Вероятность, % 94 90 78 54 34 16 8

Кальцификация аорты

Склеростин, пмоль/л 60 70 80 90 100 220 120

Вероятность, % 3 5 10 18 21 48 68

Таблица 4. Нелинейный двухфакторный регрессионный анализ с логит-преобразованием оценки влияния фетуина А и A-klotho на

вероятность наличия сердечно-сосудистой кальцификации

Показатель и уравнения регрессии Constanta B0 Estimate OR (unit ch) OR (range) c2 P

Сердечно-сосудистая кальцификация

Фетуин A/a-klotho 27,2 -35,3/ 0,21 0,0/1,24 0,0/4,68 63 <0,0001

Кальцификация клапанов сердца

Фетуин A/a-klotho 15,0 -21,5/0,29 0,0/1,35 0,0/0,67 44 <0,0001

Кальцификация аорты

Фетуин A/a-klotho 10,9 -15,1 /-0,19 0,0 / 0,82 0,0/0,24 33 <0,0001

Рис. 1. График корреляционной зависимости фетуина А и FGF-23

120

§ 100 с

m 80 со

iL £2 60

40

FGF-23=113,3-55,8хфетуин А

0,6 0,7 0,8 Фетуин А, нг/мл

0,9 1,0

0,95 ДИ

Рис. 2. График корреляционной зависимости фетуина А и a-klotho

Д-к!оШо=141,7+390,2хфетуин А

0,6 0,7 0,8 Фетуин А, нг/мл

0,95 ДИ

0,4

0,5

жением уровня фетуина А, которое также происходит при белково-энергетической недостаточности.

Не было продемонстрировано связи фетуина А с показателями, характеризующими системное воспаление, азотистый обмен.

Обнаружена связь фетуина А с ПД, снижение уровня фетуина А в крови наблюдалось по мере роста ПД до диализа. Повышение ПД является свидетельством повышенной жесткости сосудистой стенки магистральных артерий. Сосудистая кальци-фикация, наравне с иными проявлениями ремоде-лирования сосудистой стенки является причиной повышения ее жесткости. Возможно этим объясняется связь уровня фетуина А и ПД.

Помимо клинических признаков нами анализировалась корреляционная связь уровня фетуина А крови с некоторыми факторами регуляции кальцифи-кации (табл. 2). Статистически значимой связи фе-туина А с большинством факторов выявлено не было. Однако установлена связь с a-klotho и FGF-23. Показано, что по мере роста уровня FGF-23 происходит снижение уровня фетуина А, а поскольку их эффекты в отношении кальцификации противоположны, то одновременное повышение уровня FGF-23 и снижение уровня фетуина А, вероятно, может обладать потенцирующим влиянием на развитие сердечно-сосудистой кальцификации (рис. 1).

Также было показано, что по мере снижения уровня a-klotho происходит снижение уровня фетуина А, а их эффекты в отношении кальцификации однона-

правленны и характеризуются протективной направленностью (рис. 2).

Нами был проведен корреляционный анализ связи между уровнем фетуина А и выраженностью сердечно-сосудистой кальцификации. Было показано, что по мере снижения уровня фетуина А в крови происходит нарастание выраженности сердечно-сосудистой кальцификации в целом (r=-0,70, p<0,001), а также кальцификации клапанов сердца (r=-0,63, p<0,001) и кальцификации аорты (r=-0,78, p<0,001) в отдельности.

В ходе логит-регрессионного анализа было показано, что на основе полученных результатов в ходе ло-гит-регрессионного анализа нами была составлена номограмма, позволяющая прогнозировать вероятность выявления сердечно-сосудистой кальцифи-кации, а также ее отдельных составляющих по значениям фетуина А (табл. 3).

Нами также проведен двухфакторный логит-ре-грессионный анализ, продемонстрировавший влияние на риск выявления кальцификации фетуина А совместно с a-klotho (табл. 4).

Из табл. 4 видно, что снижение уровней обеих факторов сопровождается повышением риска обнаружения кальцификации аорты, клапанов сердца и их сочетания.

Обсуждение

Таким образом, уровень фетуина А снижается с возрастом, а также у лиц с проявлениями белково-

энергетической недостаточности. Снижение уровня фетуина А происходит также по мере повышения ПД до диализа, что свидетельствует о косвенной связи уровня фетуина А с сосудистой жесткостью. Снижение уровня фетуина А в связи с повышением уровня FGF-23 и снижением a-klotho свидетельствует об усилении потенциала сосудистой кальцифика-ции. Далее нами было подтверждено влияние снижения уровня фетуина А на риск выявления кальци-фикации стенки аорты и клапанов сердца. Более того, низкий уровень фетуина А не только повышает вероятность самой кальцификации, но и ее выраженности. Было показано, что фетуин А способен это осуществлять в совокупности с a-klotho. Оба фактора обладают протективными свойствами в отношении кальцификации, и их содружественное снижение также способствует ее развитию.

Заключение и выводы

Таким образом снижение уровня фетуина А в крови у больных с ХБП С5Д способствует повышению риска формирования кальцификации клапанов сердца и стенки аорты как самостоятельно, так и в совокупности со снижением уровня a-klotho. Низкие значения фетуина А повышают выраженность сердечно-сосудистой кальцификации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Л итература/References

1. Андрусев А.М., Перегудова Н.Г., Шинкарев М.Б., Томилина Н.А. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской Федерации 2014-2018 гг. Регистр заместительной почечной терапии Российского диализного общества. Общероссийская Общественная Организация Нефрологов «Российское Диализное Общество» 2019:16. http://webmed.ir-kutsk.ru/doc/pdf/tkfru.pdf / Andrusev A.M., Peregudova N.G., Shin-

karev M.B., Tomilina N.A. Replacement therapy for end-stage chronic kidney failure in the Russian Federation 2014-2018 Register of renal replacement therapy of the Russian dialysis society. All-Russian Public Organization Of Nephrologists "Russian Dialysis Society" 2019:16. http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/tkfru.pdf [inn Russian]

2. Luyckx V.A., Cherney D.Z.I., Bello A.K. Preventing CKD in Developed Countries. Kidney Int Rep. 2019; 5 (3): 263-277. doi: 10.1016/j.ekir.2019.12.003.

3. Kim J.Y., Steingroever J., Lee K.H., Oh J., Choi M.J., Lee J., Larkins N.G., Schaefer F., Hong S.H., Jeong G.H., Shin J.I., Kronbichler A. Clinical Interventions and All-Cause Mortality of Patients with Chronic Kidney Disease: An Umbrella Systematic Review of Metaanalyses. J Clin Med. 2020; 9 (2): 394. doi: 10.3390/jcm9020394.

4. Saritas T., Floege J. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Herz. 2020; 45 (2): 122-128. doi: 10.1007/s00059-019-04884-0.

5. Руденко Л.И., Батюшин М.М., Кастанаян А.А., Воробьев Б.И. Прогнозирование риска развития кардиоваскулярной кальци-фикации у пациентов, получающих хронический гемодиализ. Нефрология. - 2015. - Т. 19. - № 5. - С. 72-76. / Rudenko L.I., Batiushin M.M., Castanayan A.A., Vorobiev B.I. Predicting the risk of cardiovascular calcification in patients receiving chronic hemo-dialysis. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015; 19 (5): 72-76. [in Russian]

6. Jirak P., Stechemesser L., Moré E., Franzen M., Topf A., Mirna M., Paar V., Pistulli R., Kretzschmar D., Wernly B., Hoppe U.C., Lichtenauer M., Salmhofer H. Clinical implications of fetuin-A. Adv Clin Chem. 2019; 89: 79-130. doi: 10.1016/bs.acc.2018.12.003.

7. Wang H., Sama A.E. Anti-inflammatory role of Fetuin-A in Injury and Infection. Curr Mol Med. 2012; 12 (5): 625-633.

8. Dautova, Y., Kozlova D., Skepper J.N. Fetuin-A and Albumin Alter Cytotoxic Effects of Calcium Phosphate Nanoparticles on Human Vascular Smooth Muscle Cells. PLoS One. 2014; 9 (5): 97565. doi: 10.1371/journal.pone.0097565

9. Zhou Z., Ji Y., Ju H., Chen H., Sun M. Circulating Fetuin-A and Risk of All-Cause Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Physiol. 2019; 30:10: 966. doi: 10.3389/fphys.2019.00966.

Сведения об авторах:

Махиева Азиза Тахировна - аспирант, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М.Бербекова» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра общей врачебной практики, геронтологии, общественного здоровья и здравоохранения, Нальчик. ORCID: 0000-0002-1794-1830

Мамбетова Анета Мухамедовна - д.м.н., Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М.Бербекова» Министерства образования и науки Российской Федерации, профессор кафедры общей врачебной практики, геронтологии, общественного здоровья и здравоохранения, Нальчик. ORCID: 0000-0003-0378-0754

О

о оо

I

ю

го

-О

.о.