3
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ СЛАБОЩЕЛОЧНОЙ СЕЛЕКТИВНЫЙ 5HT, СЕРОТОНИНОВЫЙ БЛОКАТОР И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ

3
1. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма из множества частиц, содержащая одну или более совокупностей гранул с замедленным высвобождением (ЗВ) и/или одну или более из совокупностей синхронизированных с пульсирующим высвобождением (СПВ) гранул слабо щелочного лекарственного вещества: причем слабо щелочное лекарственное вещество состоит из включающего азот (N) селективного серотонинового 5-НТ блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, имеющих рКа в интервале от приблизительно 5 до 14, и растворимость не более приблизительно 200 мкг/мл при рН 6,8,
причем ЗВ гранулы включают частицы с ядром из органической кислоты, покрытые ЗВ оболочкой, СПВ гранулы включают частицы с ядром из органической кислоты, покрытые оболочкой, обеспечивающей задержку времени высвобождения, и частицы с ядром из органической кислоты включают, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту и слабо щелочное лекарственное вещество; и
причем слабо щелочное лекарственное вещество и органическая кислота не контактируют друг с другом в дозированной лекарственной форме.
2. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма из множества частиц по п.1, причем отношение оптимальной высшей дозы для слабо щелочного лекарственного вещества к растворимости слабо щелочного лекарственного средства при рН 6,8 составляет не менее чем приблизительно 100, и слабо щелочное лекарственное средство практически нерастворимо.
3. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма из множества частиц по п.1, причем
а) указанные СПВ гранулы содержат наружное покрытие, обеспечивающее задержку времени высвобождения, включающее нерастворимый в воде полимер в сочетании с кишечно-растворимым полимером, распределяемым поверх указанной ЗВ оболочки гранул; причем указанное наружное покрытие, обеспечивающее задержку времени высвобождения, обеспечивает время задержки от приблизительно 2 до приблизительно 7 ч до начала высвобождения слабо щелочного лекарственного вещества;
b) указанные ЗВ гранулы включают ЗВ (изолирующее) покрытие, распределенное по поверхности БВ гранул, причем ЗВ покрытие включает нерастворимый в воде полимер, один или в комбинации с водорастворимым образующим поры полимером;
с) указанные БВ гранулы включают слабо щелочное лекарственное вещество, распределенное по поверхности покрытых ЗВ частиц с ядром из органической кислоты;
d) указанные частицы с ядром из органической кислоты, покрытые слоем ЗВ, включают внутреннее изолирующее покрытие, распределенное по поверхности частиц ядер из органической кислоты, причем указанное внутреннее покрытие включает нерастворимый в воде полимер, один или в сочетании с водорастворимым полимером или кишечно-растворимым полимером и
е) указанные частицы ядер из органической кислоты содержат, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту.
4. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1 в форме распадающейся во рту таблетки (РРТ).
5. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, причем
а) указанные СПВ гранулы включают наружное обеспечивающее задержку высвобождения покрытие, включающее нерастворимый в воде полимер в сочетании с кишечно-растворимым полимером, распределенное по поверхности БВ гранул; причем указанное наружное обеспечивающее задержку покрытие обеспечивает время задержки от приблизительно 2 до приблизительно 7 ч до начала высвобождения слабо щелочного лекарственного вещества;
b) указанные БВ гранулы включают слабо щелочное лекарственное вещество, распределенное по поверхности покрытых ЗВ частиц с ядрами из органической кислоты;
с) указанные частицы с ядром из органической кислоты, покрытые слоем ЗВ, содержат внутреннее изолирующее покрытие, распределенное по поверхности частиц ядер из органической кислоты, причем указанное внутреннее покрытие включает нерастворимый в воде полимер, один или в сочетании с водорастворимым полимером или кишечно-растворимым полимером и
d) указанные частицы с ядром из органической кислоты включают, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту.
6. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, содержащая совокупность гранул БВ, первую совокупность гранул СПВ и совокупность гранул ЗВ; или совокупность гранул БВ, первую совокупность гранул СПВ и вторую совокупность гранул СПВ, причем соотношение совокупности БВ гранул к первой совокупности СПВ гранул, к совокупности ЗВ гранул или отношение совокупности гранул БВ к первой совокупности гранул СПВ, ко второй совокупности гранул СПВ колеблется от приблизительно 10:90:0 до приблизительно 40:10:50.
7. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, причем указанным слабо щелочным лекарственным веществом является ондансетрон или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, причем органическая кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, винно-каменной кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, оксалиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты и их смесей.
9. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, причем отношение слабо щелочного лекарственного вещества к органической кислоте варьирует от приблизительно 5:1 до 1:10 по весу.
10. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, причем частицы с ядром из органической кислоты состоят из
i) кристалла органической кислоты;
ii) инертной частицы, покрытой органической кислотой и полимерным связывающим веществом; или
iii) гранулы или микротаблетки, включающей органическую кислоту, полимерное связывающее вещество и разбавитель/наполнитель.
11. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, где внутреннее изолирующее покрытие, включает нерастворимый в воде полимер один или нерастворимый в воде полимер в комбинации с водорастворимым полимером в соотношении от приблизительно 9:1 до 5:5, и причем указанное внутреннее изолирующее покрытие наносят с привесом от приблизительно 1,5% до 20% по весу от веса в целом покрытых ЗВ частиц с ядрами из органической кислоты.
12. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.11, причем нерастворимый в воде полимер, выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетилцеллюлозы, ацетобутиратцеллюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей.
13. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.11, причем водорастворимый полимер, выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля и их смесей.
14. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, причем указанное обеспечивающее задержку времени высвобождения покрытие включает нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечно-растворимым полимером в соотношении от приблизительно 9:1 до 1:3, соответственно, с привесом от приблизительно 10% до 60% по весу от сухого веса гранул СПВ.
15. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.14, причем кишечно-растворимый полимер, выбран из группы, состоящей из ацетофталатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетофталат, чувствительные к рН сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, шеллака, их производных и их смесей.
16. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, причем, по меньшей мере, один из внутреннего изолирующего покрытия и наружного обеспечивающего задержку времени высвобождения покрытия дополнительно содержит пластификатор, выбранный из группы, состоящей из триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ацетилтри-н-бутилцитрата, диэтилфталата, дибутилсебаката, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, касторового масла, ацетилированных моно- и диглицеридов и их смесей.
17. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, дополнительно включающая БВ гранулы которые высвобождают не менее приблизительно 50% слабо щелочного лекарственного вещества, заключенного в указанных БВ гранулах в пределах первого часа после перорального приема дозированной лекарственной формы.
18. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, дополнительно включающая БВ гранулы, которые включают указанное слабо щелочное лекарственное вещество и полимерное связывающее вещество, нанесенные в виде слоя на инертное ядро.
19. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, включающая одну или более из совокупностей СПВ гранул, причем указанное слабо щелочное лекарственное вещество включает ондансетрон или его фармацевтически приемлемую соль, каждая совокупность СПВ гранул включает частицы с ядрами из органической кислоты покрытые ЗВ, включающие фумаровую кислоту и покрытие, обеспечивающее задержку времени высвобождения, включающее этилцеллюлозу и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:3 с привесом от 5% до 60%, причем каждая совокупность СПВ гранул, проявляет при пероральном введении дозированной формы предназначенное время задержки с последующими отличающимися характеристиками высвобождения.
20. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1 в форме распадающейся во рту таблетки, включающей совокупность ЗВ гранул и/или одну совокупность или две совокупности СПВ гранул,
причем каждая совокупность ЗВ и СПВ гранул содержит соответственно наружное ЗВ или СПВ покрытие, распределенное по поверхности гранул, включающих ядра из фумаровой кислоты, покрытые оболочкой, обеспечивающей замедленное высвобождение, дополнительно покрытые дигидратом гидрохлорида ондансетрона.
21. Способ получения фармацевтической дозированной формы из множества частиц по п.1, включающий
а) получение частиц ядер из органической кислоты, включающих, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту;
b) получение покрытых ЗВ частиц с ядром из органической кислоты путем нанесения на частицы с ядром из органической кислоты ЗВ покрытия, включающего только нерастворимый в воде полимер один, или нерастворимый в воде полимер в комбинации с водорастворимым полимером или кишечно-растворимым полимером в соотношении от приблизительно 95:5 до приблизительно 50:50, с привесом до 20%;
с) получение гранул БВ (быстро высвобождающих) путем нанесения покрытия из раствора слабо щелочного лекарственного вещества или его фармацевтически приемлемой соли и связывающего полимера и, необязательно, нанесения защитного герметичного покрытия, включающего водорастворимый полимер, на покрытые ЗВ частицы с ядром из органической кислоты;
d) получение ЗВ гранул путем нанесения ЗВ (изолирующего) покрытия, содержащего нерастворимый в воде полимер, один или в комбинации с водорастворимым полимером в соотношении от приблизительно 95:5 до приблизительно 50:50 на БВ гранулы с привесом от приблизительно 1,5% до 20% от сухого веса ЗВ гранул в целом;
е) получение СПВ гранул путем нанесения наружного обеспечивающего задержку времени высвобождения покрытия, содержащего нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечно-растворимым полимером на ЗВ гранулы в соотношении от приблизительно 9:1 до 1:3 с привесом от приблизительно 10% до 60% от сухого веса СПВ гранул в целом; и
f) заполнение капсул или прессование таблеток или распадающихся в ротовой полости таблеток с использованием ЗВ гранул и/или одной или более из совокупностей СПВ гранул в количествах, достаточных для получения фармакокинетических характеристик, подходящих для режима дозирования с одним приемом в сутки у пациентов, нуждающихся в таком медикаментозном лечении.
22. Способ по п.21, причем каждое из указанных: стадий покрытия или нанесения покрытия включает покрытие или нанесение покрытия из раствора в фармацевтически приемлемой системе растворителей или из водной дисперсии.
23. Способ по п.21, причем стадия (f) состоит в прессовании в распадающиеся во рту таблетки, и указанный способ дополнительно включает
g) маскировку вкуса ЗВ гранул и/или одной или более из совокупностей СПВ гранул путем нанесения покрытия или коацервацией в растворителе или в псевдоожиженном слое перед прессованием.
24. Способ по п.23, причем указанная стадия прессования в распадающиеся в ротовой полости таблетки включает прессование на роторном таблеточном прессе, оборудованном внешней системой для смазки матриц и пуансонов перед прессованием.
25. Способ по п.21, причем дозированная форма из множества частиц содержит терапевтически эффективное количество совокупности ЗВ гранул и/или одной или более из совокупностей СПВ гранул, причем каждая из совокупностей ЗВ гранул и/или СПВ гранул проявляет разные характеристики высвобождения и заданное время задержки высвобождения.
26. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, причем фармацевтически приемлемая органическая кислота не исчерпывается в указанной дозированной форме до полного завершения высвобождения слабо щелочного лекарственного вещества при испытании на распадаемость по методу из Фармакопеи Соединенных Штатов (USР) с использованием сред для двухэтапной распадаемости (первые 2 ч в 0,1 N НСl с последующим испытанием в буфере с рН 6,8).
27. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.1, дополнительно включающая гранулы с быстрым высвобождением (БВ).
28. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.2, причем указанная дозированная форма проявляет фармакокинетические характеристики через 24 ч после приема дозы, подходящие для режима дозирования с одним приемом в сутки у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
29. Фармацевтическая дозированная форма по п.4, причем указанная РРТ распадается при контакте со слюной в полости рта через приблизительно 60 с или менее.
30. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.20, причем указанная дозированная форма дополнительно содержит совокупность БВ гранул с замаскированным вкусом.
31. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.3, содержащая СПВ гранулы, причем покрытие, обеспечивающее задержку времени высвобождения, содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
32. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.31, причем покрытие, обеспечивающее задержку времени высвобождения, дополнительно содержит пластификатор.
33. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.31, причем слабо щелочное лекарственное вещество является ондансетроном или его фармацевтически приемлемой солью.
34. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.4, причем указанные РРТ дополнительно содержат быстро распадающиеся микрогранулы, причем указанные быстро распадающиеся микрогранулы содержат дезинтегрирующее вещество и сахаро-спирт, или сахарид, или их сочетание, и каждый из дезинтегрирующего вещества, сахара-спирта и сахарида имеет размер частиц не более приблизительно 30 мкм.
35. Фармацевтическая дозированная форма из множества частиц по п.34, причем быстро диспергируемые микрогранулы имеют средний размер частиц не более приблизительно 400 мкм.
36. Способ по п.23, дополнительно включающий
h) грануляцию сахара-спирта, или сахарида, или их комбинаций, и дезинтегрирующее вещество, причем каждый имеет средний размер частиц не более приблизительно 30 мкм с получением быстро распадающихся микрогранул;
i) смешивание ЗВ гранул и/или одной или более из совокупностей СПВ гранул с быстро диспергируемыми микрогранулами; и
j) прессование смеси со стадии (i) в распадающиеся во рту таблетки.
37. Способ по п.36, причем отношение ЗВ гранул и/или одной или более из совокупностей СПВ гранул в быстро диспергируемых микрогранулах находится в пределах от приблизительно 1:6 до приблизительно 1:2.