ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДУЛЯТОРОВ ИЗОФОРМ PI3-КИНАЗЫ

1. Способ лечения гематологической злокачественной опухоли у субъекта, включающий введение субъекту соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой формы, где соединение вводят в количестве от 15 до 150 мг в сутки.
2. Применение соединения, имеющего следующую структуру:
,
или его фармацевтически приемлемой формы для изготовления лекарственного средства для лечения гематологической злокачественной опухоли у субъекта, где лекарственное средство составляют для введения в дозе от 15 мг до 150 мг соединения в сутки.
3. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где соединение или его фармацевтически приемлемую форму вводят, или они составлены для введения, в количестве 15, 25, 30, 50, 75, 100 или 150 мг в сутки.
4. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где соединение или его фармацевтически приемлемую форму вводят, или они составлены для введения, один раз в сутки или два раза в сутки.
5. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где соединение или
90
50
его фармацевтически приемлемую форму вводят, или они составлены для введения, в количестве, достаточном для обеспечения стационарной концентрации соединения в плазме на уровне, превышающем IC для PI3K-δ и на уровне, превышающем ICдля PI3K-γ.
6. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где соединение или его фармацевтически приемлемую форму вводят, или они составлены для введения, в количестве, достаточном для обеспечения стационарной концентрации соединения в плазме, составляющей от 350 до 450 нг/мл.
7. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где соединение или его фармацевтически приемлемую форму вводят, или они составлены для введения, в дозе от 25 до 75 мг BID.
8. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где фармацевтически приемлемая форма соединения выбрана из группы, состоящей из его соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата и полиморфа.
9. Способ по п. 1 или применение по п. 2, которые включает введение субъекту соединения, имеющего следующую структуру:
10. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где гематологическая злокачественная опухоль имеет высокий уровень экспрессии PI3K-δ, или PI3K-γ, или как PI3K-δ, так и PI3K-γ.
11. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелоидное нарушение, лимфоидное нарушение, лейкоз, лимфому, миелодиспластический синдром, миелопролиферативное заболевание, нарушение тучных клеток, миелому, острый лимфобластный лейкоз, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, B-клеточный острый
лимфобластный лейкоз, острый T-клеточный лейкоз, острый лейкоз, острый B-клеточный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз бластной фазы, мелколимфоцитарную лимфому (SLL), CLL/SLL, CLL бластной фазы, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, B-клеточную неходжкинскую лимфому, T-клеточную неходжкинскую лимфому, вялотекущую неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, агрессивную B-клеточную неходжкинскую лимфому, B-клеточную лимфому, синдром Рихтера, T-клеточную лимфому, периферическую T-клеточную злокачественную опухоль, периферическую T-клеточную лимфому, кожную T-клеточную злокачественную опухоль, Т-клеточную лимфому кожи, трансформированный фунгоидный микоз, синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Валденстрема, лимфоплазматическую лимфому, лимфому Беркитта, множественную миелому, амилоидоз, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз, истинную полицитемию, хронический миеломоноцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром высокого риска или миелодиспластический синдром низкого риска.
12. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), вялотекущую неходжкинскую лимфому (iNHL), лимфому периферических T-клеток, кожную T-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, мелколимфоцитарную лимфому (SLL), T-клеточную лимфому, лимфому клеток мантийной зоны (MCL), множественную миелому (MM) или лимфому Ходжкина (HL).
13. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где гематологическая злокачественная опухоль является рецидивирующей или рефрактерной.
14. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рефрактерную T- или B-клеточную злокачественную опухоль.
15. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где
гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую T- или B-клеточную злокачественную опухоль.
16. Способ или применение по п. 13, где гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к терапии ритуксимабом, химиотерапии и/или радиоиммунотерапии.
17. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где соединение или его фармацевтически приемлемую форму вводят в качестве терапии первой линии или второй линии против гематологической злокачественной опухоли.
18. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где субъектом является млекопитающее.
19. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где субъектом является человек.
20. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где ингибитор PI3K вводят в комбинации со вторым активным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора bcl-2, ингибитора HDAC, ингибитора MEK, ингибитора EZH2 и ингибитора PLK-1.
21. Способ или применение по п. 20, где второе активное средство выбрано из группы, состоящей из:
(i) ингибитора HDAC, выбранного из группы, состоящей из белиностата, вориностата, панобиностата, ACY-1215 и ромидепсина;
(ii) ингибитора MEK, выбранного из группы, состоящей из таметиниба /GSK1120212, селуметиноба, пимасертиба/AS703026/MSC1935369, XL-518/GDC-0973, рефаметиниба /BAY869766/RDEA119, PD-0325901, TAK733, MEK162/ARRY438162, RO5126766, WX-554, RO4987655/CH4987655 и AZD8330;
(iii) ингибитора EZH2, выбранного из группы, состоящей из EPZ-6438, GSK-126, GSK-343, El1 и 3-деазанепланоцина A (DNNep); и
(iv) ингибитора PLK-1, выбранного из группы, состоящей из воласертиба (BI6727), BI2536, ZK-тиазолидона, TAK-960, MLN0905, GSK461364, ригосертиба (ON-01910) и HMN-214.
22. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где ингибитор PI3K вводят в комбинации с ингибитором bcl-2.
23. Способ или применение по п. 22, где ингибитор bcl-2 выбран из группы, состоящей из ABT-199, ABT-737, ABT-263, GX15-070 (обатоклакс мезилат) или G3139 (облимерсен);
24. Способ или применение по п. 23, где ингибитор bcl-2 представляет собой ABT-199.
25. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где ингибитор PI3K вводят в комбинации со вторым активным средством, выбранным из группы, состоящей из
(i) антитела против CD37;
131
90
111
(ii) антитела против CD20, выбранного из группы, состоящей из I тозитумомаба, Y ибритумомаба, I ибритумомаба, обинутузумаба и офатумумаба; и
(iii) антитела против CD52.
26. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где ингибитор PI3K вводят в комбинации с антителом против CD20.
27. Способ или применение по п. 26, где антитело против CD20 представляет собой обинутузумаб.
28. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где ингибитор PI3K вводят в комбинации со вторым активным средством, выбранным из группы, состоящей из
(i) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой iNHL, второе активное средство представляет собой ритуксимаб, бендамустин, или леналидомид или их комбинацию
(ii) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, второе активное средство представляет собой ритуксимаб, бендамустин, или леналидомид, или их комбинацию;
(iii) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой DLBCL, второе активное средство представляет собой ритуксимаб, бендамустин, R-GDP, или ибрутиниб, или их комбинацию;
(iv) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой DLBCL, второе активное средство представляет собой ACY-1215;
(v) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-клеточную лимфому, второе активное средство представляет собой ритуксимаб, бендамустин, или ромидепсин, или их комбинацию;
(vi) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому клеток мантийной зоны, второе активное средство представляет собой ритуксимаб, бендамустин или ибрутиниб, или их комбинацию; и
(vii) если гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-ALL, и субъект имеет дефицит PTEN, второе активное средство представляет собой доксорубицин и/или винкристин.
29. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где способ дополнительно включает стадию определения изменения уровня биомаркера с течением времени, или где субъект демонстрирует изменение уровня биомаркера в течение периода времени.
30. Способ или применение по п. 29, где биомаркер выбран из CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-α или MMP-9 или их комбинации, и где субъект является отвечающим на лечение, если уровень биомаркера снижается на протяжении периода времени.
31. Способ или применение по п. 29, где период времени составляет 180, 90, 50, 40, 35, 30, 28, 24, 20, 16, 14, 12, 8, 4, 3, 2 суток, 1 сутки, 18, 12, 6, 3 или 1 ч после введения соединения или его фармацевтически приемлемой формы субъекту.
32. Способ или применение по п. 29, где способ дополнительно включает стадию коррекции дозы соединения или его фармацевтически приемлемой формы исходя из изменения уровня биомаркера в течение периода времени.
33. Способ или применение по п. 29, где субъекта оценивают перед лечением, до лечения или после лечения соединением или его фармацевтически приемлемой формой.
34. Способ по п. 1 или применение по п. 2, где способ дополнительно включает мониторинг субъекта в отношении изменения уровня одного или более из следующих, или где субъект демонстрирует изменение уровня одного или более из следующих:
(i) мутации одного или более из: IGH7, KRAS, NRAS, A20, CD79B, TP53, CARD11, MYD88, EZH2, JAK1/2, PTEN и PIK3CA;
(ii) снижения экспрессии PTEN, модификации ДНК PTEN, делеции PTEN, мутации PTEN или их комбинации;
(iii) экспрессии уровня одной или более изоформы(изоформ) PI3K; и/или
(iv) активации каскада RAS, активации каскада PI3K, обоих из них.
35. Способ или применение по п. 29, где
(i) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL или SLL, и биомаркер представляет собой CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFα, IL-12 (p40), CXCL10 или MMP-9, или их комбинацию;
(ii) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому, и биомаркер представляет собой CXCL13, CCL17 или MMP-9, или их комбинацию;
(iii) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой iNHL, и биомаркер представляет собой CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFα, или IL-16, или их комбинацию;
(iv) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MCL, и биомаркер представляет собой CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, или MMP-9, или их комбинацию;
(v) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-клеточную лимфому, и биомаркер представляет собой CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNF-α, TGF-α, ERK (регулируемая внеклеточным сигналом киназа), PRAS40 или pS6, или их комбинацию;
(vi) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, и где субъект имеет положительные по CD38, положительные по CD69, двойные положительные по CD38/CD69, положительные по Ki67, положительные по pAKT или двойные положительные по Ki67/pAKT злокачественные клетки; или
(vii) гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-ALL, и где субъект имеет дефицит PTEN.
36. Способ определения того, является ли более или менее вероятным, что субъект, имеющий гематологическую злокачественную
опухоль, будет отвечать на лечение, включающее соединение, имеющее следующую структуру:
,
или его фармацевтически приемлемую форму, где способ включает (1) введение соединения субъекту; и (2) определение изменения уровня биомаркера в течение периода времени, где биомаркер выбран из CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-α или MMP-9, или их комбинации; и где субъект является отвечающим на лечение, если уровень биомаркера снижается в течение периода времени.
37. Способ мониторинга эффективности модулятора PI3K у пациента, имеющего одно или более из делеции 11q, делеции 17p и делеции PTEN и/или сниженной экспрессии PTEN, включающий: (a) получение первого биологического образца от пациента; (b) определение уровня биомаркера в первом биологическом образце, где биомаркер представляет собой CXCL13, pAKT, c-MYC, NOTCH1, CCL3, CCL4, IL-10, TNFα, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12 или их комбинацию; (c) введение модулятора PI3K пациенту; (d) получение после этого второго биологического образца от пациента; (e) определение уровня биомаркера во втором биологическом образце; и (f) сравнение уровней биомаркера в первом и втором биологических образцах; где пациент является отвечающим на лечение, если уровень биомаркера во втором биологическом образце пациента снижен по сравнению с уровнем биомаркера в первом биологическом образце пациента, где модулятор PI3K представляет собой соединение, имеющее следующую структуру:
,
или его фармацевтически приемлемую форму.