ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ СУХОГО ГЛАЗА
EYE DROPS FOR DRY EYE SYNDROME

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, а именно к глазным каплям для лечения болезни «сухого глаза» (БСГ) с включением в заявленную композицию слезозаместителя и кортикостероида: дексаметазона или бетаметазона.
БСГ - от легкого «глазного офисного синдрома» до тягостного сухого кератоконъюнктивита - широко распространена среди населения. Клинические проявления «сухого глаза» влияют на качество жизни пациентов, снижают работоспособность. Прогрессирование симптомов заболевания, а также недостаточная эффективность лечения угнетают пациентов, негативно влияют на жизненную мотивацию, могут приводить к тяжелому поражению роговицы и слепоты (Майчук Ю.Ф. // Рефракц. хирургия и офтальмология. - 2008. - №2. - С.38-44). Число пациентов с нарушением слезной пленки увеличивается из года в год. По данным различных авторов частота БСГ составляет от 5 до 25% среди всех первично обратившихся к окулисту (D'Arienzo P.A. // Ophthalmology Times. - 2007, may. - Р.17-21), а среди пациентов старше 50 лет выявляется у 67% (Бржевский В.В. // Современные проблемы офтальмологии. - СПб. - 2007. - С.235-237). БСГ возникает у 53-71% пользующихся контактными линзами (Lemp M.A.//Int.Ophthalmol Clin. - 194. - Vol.34. - №1. Р.101-113), у 52,6% - при глаукоме. БСГ выявляется у 52-87% после воспалительных заболеваний конъюктивы, роговицы и век (Майчук Ю.Ф., Вахова B.C., Майчук Д.Ю., Миронкова Е.А., Яни Е.В. // Алгоритм лечения острых инфекционных конъюнктивитов, направленного на предупреждение развития синдрома «сухого глаза». Пособие для врачей. - М. - 2004. - 21 с.).
Доказано, что главным в патогенезе БСГ является воспалительная реакция (Майчук Д.Ю. Новые технологии в лечении заболеваний роговицы, - М. - 2004. - С.702-706).
Препараты, предназначенные для местной заместительной терапии при лечении БСГ, должны соответствовать слезной жидкости здорового человека по ряду физико-химических свойств. В норме плотность слез составляет 1,001-1,009, рН 6,5-7,8. Слезная пленка держится на роговичном эпителии благодаря особой фракции белков, муцинам, благодаря эффекту смачивания.
Известно использование кортикостероидов (преднизолон, римексолон) как противовоспалительных средств в лечении БСГ (Marsh and Pflugfelder, "Topical Nonpreserved Methyprednisolone Therapy for Keratoconjunctivitis Sicca in Sjögren Syndrome", Ophthalmology, Volume 106, number 4, pages 881-816 (April, 1999); патент США No. 34578 (Lubkin); патент США No.5620921 (Sullivan); патент США No.6153607 (Pflugfelder); патент США No.4686214 (Boltralik).
Однако хроническая (продолжительная) терапия, связанная с местным применением указанных кортикостероидов при воспалительном поражении глаз, проявляет существенную тенденцию повышать внутриглазное давление и повышает риск образования катаракты, задерживает заживление роговицы, повышает риск вторичной инфекции.
Наиболее близким по своей сущности и достигаемому результату к заявленному техническому решению является средство, содержащее в своем составе кортикостероид римексолон, реагенты, регулирующие изотоничность: хлорид натрия и хлорид калия, борную кислоту, поливидон К90, тилоксапол, манит, трометамин, гидроокись натрия или соляную кислоту и очищенную воду в определенном соотношении компонентов, для лечении состояний, связанных с БСГ или сухого кератоконъюнктивита (RU №2330668, A61K 31/57, 2008 г.).
Указанное средство обладает ограниченной внутриглазной биодоступностью и способствует лечению состояний, связанных с БСГ, особенно это касается хронической (продолжительной) терапии. В результате ограниченного проникновения средства через роговицу риск повышения внутриглазного давления, ускорения образования катаракты или появления других существенных побочных эффектов, таких как жжение, ощущение сухости и дискомфорта в глазу, покраснение слизистых оболочек, значительно уменьшается. Уменьшение риска представляется особенно важным в случаях хронической терапии. А тот факт, что средство проникает через роговицу лишь в ограниченной степени, означает, что большая часть лекарственного средства остается на поверхности роговицы и склеры, а не распространяется по всему глазу. Это свойство называют как «избирательность относительно поверхности глаза».
Таким образом, из более чем 30 препаратов искусственной слезы не известно ни одного комплексного препарата, содержащего искусственную слезу и кортикостероид, обеспечивающего противовоспалительное действие.
Задачей, решаемой данным изобретением, является создание глазных капель, предназначенных для повышения эффективности местной симптоматической терапии при БСГ и обладающих одновременно слезозаместительным и противовоспалительным действием, обеспечивающим пролонгированное действие, длительное нахождение глазных капель на поверхности роговицы и конъюнктивы глаза за счет обволакивающего действия, повышенной избирательностью относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом и минимальными побочными эффектами.
Технический результат предлагаемого изобретения состоит в комплексном патогенетическом действии, в предотвращении раздражающего действия внешних повреждающих факторов (воздух от кондиционеров и тепловентиляторов, ветер, дым, смог, пыль, испарения различных химических веществ и лекарственных средств), в предотвращении испарения и восстановлении оптических характеристик слезной продукции, в предотвращении патологических воспалительных изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы глаза и роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций и роговицы.
Для достижения указанного технического результата глазные капли для лечения БСГ, содержащие кортикостероид, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия и очищенную воду, согласно изобретению в качестве кортикостероида содержат дексаметазон фосфат или бетаметазон фосфат и дополнительно содержат гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400 и динатрия эдетат при следующем соотношении компонентов в мас.%:
дексаметазон фосфат
или бетаметазон фосфат
0,000001-1,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
0,01-5,0
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,01-0,025
борная кислота
0,01-0,08
тетраборат натрия
0,0001-0,02
макрогол 400
0,001-0,1
динатрия эдетат
0,001-0,05
хлорид калия
0,001-0,008
хлорид натрия
0,001-0,016
вода очищенная
остальное до 100
В отдельный сосуд, содержащий очищенную воду (от 60 до 80°С), добавляли гистидина гидрохлорид моногидрат и растворяли. Добавляли борную кислоту, тетраборат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, макрогол 400, динатрия эдетат и растворяли их в полученном растворе. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 6,8-7,6. В отдельном сосуде смешивали очищенную воду с гидроксипропилметилцеллюлозой и выдерживали до получения желеобразной массы. Смешивали полученную желеобразную массу с полученным раствором. К указанному раствору затем добавляли взвесь тонкоизмельченного дексаметазон фосфата или бетаметазон фосфата и очищенную воду. Полученный раствор доводили до конечного веса и затем подвергали стерилизации паром под давлением 1,1 атм. при 120°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры в асептических условиях и фасовали в стерильные капельницы.
Примеры конкретного выполнения.
Пример 1. Для изготовления глазных капель брали в качестве кортикостероида дексаметазон фосфат и дополнительно борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас.%:
дексаметазон фосфат
1,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
0,01
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,025
борная кислота
0,01
тетраборат натрия
0,02
макрогол 400
0,001
динатрия эдетат
0,05
хлорид калия
0,001
хлорид натрия
0,016
вода очищенная
98,867
Пример 2. Для изготовления глазных капель брали в качестве кортикостероида бетаметазон фосфат и дополнительно борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас.%:
бетаметазон фосфат
1,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
0,01
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,025
борная кислота
0,01
тетраборат натрия
0,02
макрогол 400
0,001
динатрия эдетат
0,05
хлорид калия
0,001
хлорид натрия
0,016
вода очищенная
98,867
Пример 3. Для изготовления глазных капель брали в качестве кортикостероида дексаметазон фосфат и дополнительно борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас.%:
дексаметазон фосфат
0,001
гидроксипропилметилцеллюлоза
5,0
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,01
борная кислота
0,08
тетраборат натрия
0,0001
макрогол 400
0,1
динатрия эдетат
0,001
хлорид калия
0,001
хлорид натрия
0,001
вода очищенная
94,8059
Пример 4. Для изготовления глазных капель брали в качестве кортикостероида бетаметазон фосфат и дополнительно борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас.%:
бетаметазон фосфат
0,001
гидроксипропилметилцеллюлоза
2,5
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,015
борная кислота
0,05
тетраборат натрия
0,001
макрогол 400
0,01
динатрия эдетат
0,01
хлорид калия
0,005
хлорид натрия
0,01
вода очищенная
97,398
Пример 5. Для изготовления глазных капель брали в качестве кортикостероида дексаметазон фосфат и дополнительно борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас.%:
дексаметазон фосфат
0,000001
гидроксипропилметилцеллюлоза
2,5
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,015
борная кислота
0,05
тетраборат натрия
0,001
макрогол 400
0,01
динатрия эдетат
0,01
хлорид калия
0,005
хлорид натрия
0,01
вода очищенная
97,399
Пример 6. Для изготовления глазных капель брали в качестве кортикостероида бетаметазон фосфат и дополнительно борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, гидроксипропилметилцеллюлозу, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, макрогол 400, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас.%:
бетаметазон фосфат
0,000001
гидроксипропилметилцеллюлоза
2,5
гистидина гидрохлорид моногидрат
0,015
борная кислота
0,05
тетраборат натрия
0,001
макрогол 400
0,01
динатрия эдетат
0,01
хлорид калия
0,005
хлорид натрия
0,01
вода очищенная
97,399
У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения рН, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическую вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.
Значения рН разработанных составов глазных капель подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.
Исследуемые растворы глазных капель на черном фоне в рассеянном свете не отличались от воды по прозрачности.
Измерение известными методами поверхностного натяжения составов глазных капель показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.
Коэффициент преломления разработанных составов глазных капель невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1,334).
Время удерживания заявленных глазных капель на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов глазных капель за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательности относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.
Раздражающее и токсическое действия составов глазных капель исследовали на кроликах при введении их в конъюнктивальный мешок 4 раза ежедневно в течение 2-х недель. В результате исследование не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.
На модели легкого неинфекционного воспаления конъюнктивы глаза сокращалось время лечения воспалительных поражений конъюнктивы глаза при применении заявленных глазных капель.
Эффективность глазных капель, изготовленных по представленным примерам, была исследована на 4 группах больных, по 5 человек в каждой, страдающих БСГ или сухого кератоконъюнктивита.
Первой группе больных (контрольной), страдающих БСГ, проводили лечение по прототипу. Через 20 дней наблюдалось улучшение самочувствия больных. А через 20-30 дней не было никаких жалоб на самочувствие.
Вторая группа больных. Диагноз: БСГ обоих глаз. Жалобы на ощущение сухости в глазах, жжение, ощущение засоренности и периодический зуд. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 2 капли три раза в день в течение 7 дней.
В результате лечения у больных исчезли ощущения сухости в глазах, жжение, ощущение засоренности и зуд. К концу лечения отмечен выраженный терапевтический эффект по состоянию роговицы. Аллергических реакций не выявлено.
Третья группа больных. Диагноз: БСГ. Рецидивирующие эрозии роговицы глаз. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 2, по 2-3 капли 3-4 раза в день в течение 10 дней. Достигнут положительный эффект. При исследовании больных через 6 месяцев рецидивов эрозии роговицы глаз не отмечено.
3
Четвертая группа больных. Диагноз: БСГ или сухого кератоконъюнктивита. Жалобы на чувство сухости, жжения и рези в глазах, ухудшение зрительной работоспособности вечером, покраснения глаз. При обследовании выявлена гиперемия конъюнктивы, уменьшение слезных менисков у краев век. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 3, по 3 капли 4 раза в день в течение 20 дней в оба глаза. Достигнут положительный результат: уменьшился дискомфорт, глаза спокойны. Восстановилась величина слезных менисков, уменьшилась величина складок бульбарной конъюнктивы у края век, суммарная слезопродукция возросла до нормы 14,5±1,1 мм.
Анализ результатов лечения предлагаемыми глазными каплями показал положительный терапевтический результат во 2, 3 и 4 группах больных, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленных глазных капель.
Выбор компонентов глазных капель и их количественных значений дал возможность получить новый технический результат - проявление хорошего противовоспалительного эффекта, предотвращение испарения и восстановление оптических характеристик слезной продукции, предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций.
Таким образом, заявленные глазные капли являются эффективным и безопасным лекарственным средством и могут быть рекомендованы для лечения БСГ или сухого кератоконъюнктивита.