ЛЕЧЕНИЕ SYD985 ПАЦИЕНТОВ С T-DM1 РЕФРАКТЕРНЫМ РАКОМ
TREATING SYD985 PATIENTS WITH T-DM1 REFRACTORY CANCER

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с раком, рефрактерным к трастузумаба этамнзину (T-DM1), особенно пациентов с раком молочной железы, рефрактерным к T-DM1.
ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антитела конъюгировали с множеством цитотоксических лекарственных средств, включая мелкие молекулы, которые связываются с ДНК (например, антрациклины), алкилируют или перекрестно сшивают ДНК (например, дуокармицины и димеры пирролобензодиазепина, соответственно), вызывают разрыв цепи ДНК (например, калихимицины) или разрушают микротрубочки (например, майтанзиноиды, ауристатины и тубулизины). Такие комбинированные молекулы называют как конъюгаты антител-лекарственных средств (ADC).
Streptomyces
Дуокармицины, первоначально выделенные из культуральной среды видов , представляют собой члены семейства противоопухолевых антибиотиков, которые включают дуокармицин A, дуокармицин SA, и CC-1065. Дуокармицины связываются с малой бороздкой ДНК и впоследствии вызывают необратимое алкилирование ДНК. Это нарушает архитектуру нуклеиновой кислоты, что в конечном счете приводит к смерти опухолевой клетки.
В WO 2011/133039 описан ряд аналогов ДНК-алкилирующего агента CC-1065 и его HER2-таргетных ADC. В примере 15 ряд конъюгатов трастузумаба-дуокармицина тестировали в отношении трансплантатов N87 (т.е. HER2 IHC (иммуногистохимия) 3+ опухоли желудка) у голых мышей. Результаты показаны на фиг. 4A, 4B и 4C WO 2011/133039. После лечения разовой дозой 12 мг/кг в/в все шесть ADC уменьшали объем опухоли и улучшали выживаемость по сравнению с антителом трастузумабом, как таковым и контрольным носителем, не влияя на массу тела.
В M.M.C. van der Lee et al. in Mol. Cancer Ther. 2015, 14(3), 692-703 описан доклинический профиль HER2-таргетного ADC на основе дуокармицина SYD985. In vivo противоопухолевые исследования в моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с раком молочной железы (PDX), показали, что SYD985 является очень активным в моделях HER2 3+, 2+, и 1+, тогда как только T-DM1 продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в PDX моделях рака молочной железы HER2 3+. Авторы заключили, что такие свойства SYD985 могут позволить расширить целевую популяцию до пациентов, которые имеют низко HER2-экспрессирующий рак молочной железы, популяции пациентов с высокой, все еще неудовлетворенной медицинской необходимостью.
В WO 2015/104385 описаны дуокармицин-содержащие ADC для применения в лечении солидных опухолей у человека и гематологических злокачественных новообразований, экспрессирующих HER2, в частности для применения в лечении солидных опухолей человека с отрицательным тканевым статусом HER2 IHC 2+ или 1+ и HER2 FISH (флуоресцентная гибридизация in situ). На фиг. 1-11 противоопухолевую активность SYD985 сравнивали с T-DM1 в ряде из рака молочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря и рака яичника PDX моделях на животных. В WO 2015/104385 описан SYD985, который имеет среднее соотношение лекарственного средства к антителу (DAR) от 2,6 до 2,9.
Герцептин™ (трастузумаб), рекомбинантное гуманизированное IgG1 моноклональное антитело против HER2, было одобрено в US FDA в 1998 для лечения метастатического рака молочной железы и рака желудка, избыточно экспрессирующих HER2, т.е. HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительного и в 2006 для адъювантного лечения рака молочной железы, избыточно экспрессирующего HER2. Лекарственное средство было одобрено в Европе EMA в 2000.
Клинические исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы продемонстрировали, что существует клинически важная эффективность лечения трастузумабом, только если пациент имеет опухоль с избыточной экспрессией HER2 IHC или FISH положительной амплификацией гена, т.е. HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительный. По этой причине, существующие алгоритмы исследования HER2 нацелены на идентификацию тех пациентов, которые наиболее вероятно получат достоверное преимущество от HER2 таргетной терапии.
Кадсила™ (трастузумаба эмтанзин, адо-трастузумаба эмтанзин или T-DM1) представляет собой ADC, в котором трастузумаб связан с цитотоксическим анти-трубочковым агентом эмтанзином (DM1). T-DM1 обладает противоопухолевой активностью в моделях ксентрансплантатов опухолей, которые не отвечают на терапию трастузумабом в качестве единственного агента. В исследовании III фазы EMILIA пациентов с HER2 положительным местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксан, случайно распределяли на получение T-DM1 или лапатиниба плюс капецитабин. Лечение T-DM1 давало достоверно более длительное время выживания без прогрессирования и общей выживаемости, чем лечение лапатинибом плюс капецитабином.
Кадсила™ была одобрена FDA в США в 2013 для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые получали предшествующее лечение трастузумабом и таксаном. Лекарственное средство также было одобрено в 2013 MHLW в Японии (Ministry of Health, Labour and Welfare) и EMA в Европе. Одобренная в настоящее время схема включает введение дозы 3,6 мг/кг массы тела в/в раз в 3 недели.
В 2015, в исследовании II/III фазы GATSBY, в котором дозировку 2,4 мг/кг T-DM1 один раз в неделю сравнивали с введением раз в 3-недели 3,6 мг/кг T-DM1 или таксанов в качестве терапии второй линии у пациентов с распространенным раком желудка не достигли первичной конечной точки (3 года общей выживаемости).
Приемлемость такой же 3-недельной схемы введения 3,6 мг/кг T-DM1 для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) в настоящее время оценивается в исследовании II фазы.
Несмотря на улучшения по сравнению с трастузумабом для лечения HER2-положительного (метастатического) рака молочной железы посредством введения T-DM1 в клиническую практику, T-DM1 может вызывать некоторые проблемы с сердцем, печенью и легкими с дополнительными возможными серьезными реакциями, связанными с инфузией, кровотечениями, низким количеством тромбоцитов, повреждением нервов и кожными реакциями вокруг места инфузии. Впоследствии лечение T-DM1 может быть необходимо прекратить из-за (неприемлемой) токсичности.
Более того, пациенты с раком, особенно пациенты с (метастатическим) раком молочной железы, могут стать резистентными к лечению T-DM1, означая, что после начального положительного ответа на T-DM1 такое лечение прекращают из-за прогрессирования заболевания. Следовательно, существует высокая медицинская необходимость в новой HER2-таргетной терапии для лечения пациентов с T-DM1 рефрактерным раком.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что возможно лечить пациентов, которые больше не отвечают на трастузумаб, конъюгированный с DM1 нагрузкой, трастузумабом, конъюгированным с нагрузкой дуокармицином, несмотря на тот факт, что оба конъюгата используют одно и то же антитело для доставки нагрузки.
В одном аспекте, изобретение относится к соединению по формуле (I) для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным раком.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле (I) и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным раком.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения пациентов с T-DM1 рефрактерным раком, особенно пациентов с T-DM1 рефрактерным раком молочной железы, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I).
В еще одном аспекте изобретение относится к комбинированной терапии соединением по формуле (I) с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с T-DM1 рефрактерным раком, особенно пациента с T-DM1 рефрактерным раком молочной железы, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I), с последующим введением терапевтически эффективного количества ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
Другие аспекты и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения. Варианты осуществления изобретения и преимущества описания будут реализованы и достигнуты посредством элементов и комбинаций, особенно обозначенных в приложенной формуле изобретения.
Понимают, что и вышепредставленная сущность и следующее подробное описание являются только примерными и объяснительными и не являются ограничивающими изобретение, которое заявлено.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показано сканирование компьютерной томографии (КТ) (A: исходно, B: после 6 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 каждые 3 недели) легких 59-летней пациентки с HER2-положительным раком молочной железы с метастазами в легкие и кости.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к трастузумаб vc-seco-DUBA (SYD985) для применения в лечении пациентов с трастузумаба эмтанзин (T-DM1) рефрактерным раком, особенно пациентов с T-DM1 рефрактерным раком молочной железы.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение по формуле (I)
для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным раком, где 2,6-2,9 представляют собой средний DAR для соединения. Соединение по формуле (I) называют как SYD985 в настоящей спецификации. В одном варианте осуществления изобретения, SYD985 имеет средний DAR от 2,7 до 2,9. В специфических вариантах осуществления настоящего изобретения, SYD985 имеет средний DAR около 2,7, около 2,8, или около 2,9. В одном определенном варианте осуществления изобретения, SYD985 имеет средний DAR около 2,8.
Неожиданно, авторы изобретения обнаружили, что пациенты с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, особенно пациенты с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, которые являются рефрактерными к i) T-DM1 отдельно, ii) трастузумабу и T-DM1, или iii) трастузумабу, лапатинибу и T-DM1, можно все еще успешно лечить SYD985, несмотря на тот факт, что SYD985 использует трастузумаб для доставки нагрузки дуокармицина. Следовательно, новая опция лечения становится доступной для пациентов, которые более не отвечают на лечение доступной в настоящее время HER2-таргетной терапией.
de novo
В контексте настоящего изобретения термин ʺрефрактерныйʺ обозначает ʺприобретший резистентность к определенному лекарственному средству(ам) (например, T-DM1)ʺ, в противоположность ʺрезистентности к определенному лекарственному средству(ам) (например, T-DM1)ʺ, означая, что пациент исходно продемонстрировал ʺчастичный ответʺ или ʺстабилизацию заболеванияʺ после лечения установленным лекарственным средством(ами) (например, T-DM1), но такое лечение прекратили после по меньшей мере 2 циклов лечения из-за прогрессирования заболевания.
В одном варианте осуществления изобретения пациент с раком является рефрактерным к по меньшей мере одному дополнительному анти-HER2 средству в добавление к T-DM1, такому как трастузумаб, пертузумаб или лапатиниб, или к другому ингибитору тирозинкиназы, такому как гефитиниб, эрлотиниб, пазопаниб, кризотиниб или афатиниб. В другом варианте осуществления изобретения пациент с раком является рефрактерным к обоим и трастузумабу и T-DM1 или ко всем из трастузумаба, лапатиниба и T-DM1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациентом с раком является пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком желудка или пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком легкого, особенно пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, особенно пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным метастатическим раком молочной железы.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, особенно пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, пациента с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком желудка или пациента с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком легкого, точнее пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, наиболее точно пациента с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным метастатическим раком молочной железы, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I).
В одном варианте осуществления изобретения способ лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, средний DAR для соединения составляет около 2,8.
В другом варианте осуществления изобретения способ лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, пациент является рефрактерным к по меньшей мере одному дополнительному анти-HER2 средству в добавление к T-DM1, такому как трастузумаб, пертузумаб или лапатиниб, или к другому ингибитору тирозинкиназы, такому как гефитиниб, эрлотиниб, пазопаниб, кризотиниб или афатиниб.
В одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, указанным T-DM1 рефрактерным раком является HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительный рак молочной железы, точнее указанным T-DM1 рефрактерным раком является HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительный метастатический рак молочной железы.
В одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, пациентом является человек.
В другом варианте осуществления изобретения способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, средний DAR для соединения составляет около 2,8.
В другом варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, пациент является рефрактерным и к трастузумабу, и к T-DM1 или к любому из трастузумаба, лапатиниба и T-DM1.
Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения ADC по формуле (I) и ингибитора контрольной точки иммунного ответа (ICI) для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, как описано в настоящем описании выше.
Одним из основных защитных механизмов против развития рака являются врожденная и адаптивная иммунные системы. Считают, что хромосомная нестабильность опухолевых клеток и мутационная нагрузка являются причиной повышенной экспрессии ассоциированных с опухолью неоантигенов, которые могут запускать специфический для опухоли иммунный ответ. К сожалению, экспрессия сигналов 'не ешь меня' в опухоли, таких как CTLA-4 и PD-1-ассоциированные сигнальные молекулы, может эффективно устранять противоопухолевый иммунный ответ. CTLA-4/PD-1/PD-L1 блокирующие антитела, известные как ингибиторы контрольной точки иммунного ответа (ICI), способны реактивировать такой бессимптомный противоопухолевый иммунный ответ в субпопуляции пациентов с раком, что привело к их одобрению в качестве монотерапии для лечения рака, т.е. Ервой™ (ипилимумаб), Кейтруда™ (пембролизумаб), Опдиво™ (ниволумаб) и Тецентрик™ (атеролизумаб).
Ожидают, что ДНК-повреждающие агенты, если сразу же не уничтожают опухолевые клетки, то увеличивают нагрузку нео-антигенов и посредством этого осуществляют новые противоопухолевые иммунные ответы. Было показано, что различные антрациклины, циклофосфамид, оксалиплатин и ионизирующее излучение индуцируют иммуногенную клеточную смерть (ICD), необычный тип апоптоза, который ассоциирован с активацией адаптивного иммунного ответа против антигенов, ассоциированных с мертвыми клетками. Кроме того, было показано, что определенные химиотерапевтические средства, взаимодействующие с тубулином (доцетаксел, MMAE, DM1), индуцируют созревание дендритных клеток (DC), посредством этого запуская последующие иммунные ответы.
Комбинированная терапия средствами, повреждающими ДНК, или средствами, которые запускают созревание ICD или DC с ICI, ожидаемо дают синергию в отношении противоопухолевой эффективности. Комбинированная терапия ADC с ICI является предметом ряда текущих клинических исследований.
Примеры подходящих ICI для применения в соответствии с настоящим изобретением включают антитела против CTLA-4, такие как ипилимумаб (Ервой™) и тремелимумаб, антитела против PD-1, такие как ниволюмаб (Оптиво™) и пембролизумаб (Кейтруда™), антитела против PD-L1, такие как атезолизумаб (Тесентрик™), авелумаб и RG7446, и антитела, такие как элотузумаб. Соединение ADC по формуле (I) и ICI оба могут вводиться совместно или вводиться последовательно. В одном варианте осуществления изобретения в соответствии с настоящим изобретением сначала вводят соединение ADC по формуле (I), с последующим введением ICI (например, для реактивации иммунной системы пациента).
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле (I) и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком.
Типичные фармацевтические композиции терапевтических белков, таких как моноклональные антитела и ADC, имеют форму лиофилизированных порошков или осадков, которые требуют (водного) растворения (т.е. восстановления) перед внутривенной инфузией или замороженных (водных) растворов, которые требуют оттаивания перед применением. Особенно в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическую композицию обеспечивают в форме лиофилизированной лепешки.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для включения в фармацевтическую композицию (до лиофилизации) в соответствии с настоящим изобретением включают буферные растворы (например, содержащий соли цитрата, гистидина или сукцината в воде), лиопротектанты (например, сахароза или трегалоза), регуляторы тонуса (например, хлорид натрия), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат), и наполнители (например, маннит или глицин). Вспомогательные вещества, используемые для лиофилизированных композиций белков, выбирают по их способности предотвращать денатурацию белка во время процесса лиофилизации, а также при хранении.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают фармацевтическую композицию лиофилизированного порошка, где, при восстановлении 8 мл воды (например, бактериостатической или стерильной водой для инъекций), SYD985 присутствует в количестве около 10 мг/мл, концентрация гистидина составляет около 5 мM, количество полисорбата 20 составляет около 0,01% (масс/об), и pH составляет около 5,7.
Терапевтически эффективное количество (доза) SYD985 для применения в соответствии с настоящим изобретением лежит в диапазоне от около 0,6 мг/кг до около 3 мг/кг массы тела пациента, особенно в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,4 мг/кг, точнее в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мг/кг, еще более предпочтительно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 2,1 мг/кг, и наиболее предпочтительно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 1,8 мг/кг массы тела пациента на введение. Введение обычно осуществляют посредством внутривенной (в/в) инфузии.
В соответствии с настоящим изобретением, SYD985 вводят каждую неделю, раз в 2 недели или раз в 3 недели, предпочтительно раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследовании I фазы из двух частей впервые у человека, SYD985 был показан как хорошо переносимый до дозы 1,8 мг/кг массы тела пациента на в/в введение раз в 3 недели.
Альтернативная схема лечения (доза) - включая таковую, подходящую для комбинированной терапии соединения ADC по формуле (I) с ICI, таким как ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб - может быть использована в зависимости от тяжести заболевания, возраста пациента и других факторов, которые могут быть расценены соответствующими лечащим врачом. Например, схема лечения, в которой определенную дозу SYD985 дают раз в 3 недели в ряде циклов с последующей более низкой дозой раз в 3 недели (например, 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 0,9 мг/кг раз в 3 недели) или схема лечения, в которой определенную дозу SYD985 дают раз в 3 недели в течение ряда циклов с последующей той же дозой раз в 6 недель (например, 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 1,2 мг/кг раз в 6 недель).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пациента лечат, предпочтительно каждые 3 недели, дозой SYD985 в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мг/кг, особенно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 2,1 мг/кг, более предпочтительно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациента лечат предпочтительно каждые 3 недели, дозой SYD985 в диапазоне от около 0,6 мг/кг до около 2,1 мг/кг, особенно в диапазон от около 0,9 мг/кг до около 1,8 мг/кг, более предпочтительно в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 1,5 мг/кг массы тела пациента на в/в введение.
В другом варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пациента лечат, предпочтительно раз в 3 недели, дозой SYD985 около 0,9 мг/кг, около 1,2 мг/кг, около 1,5 мг/кг, около 1,8 мг/кг, или около 2,1 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения.
В еще одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пациента лечат, предпочтительно раз в 3 недели, дозой SYD985 около 1,2 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения.
В одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы соединение вводят в дозе от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мгkкг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели, предпочтительно от около 1,2 до около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством внутривенного введения раз в 3 недели.
В другом варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 0,9 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 1,2 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 1,5 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациентов с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы доза составляет около 2,1 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В другом варианте осуществления изобретения в соответствии с настоящим изобретением, лечение соединением ADC по формуле (I), предпочтительно SYD985 со средним DAR около 2,8, следовало лечение ICI, предпочтительно ипилимумаб (Ервой™), ниволумаб (Опдиво™), пембролизумаб (Кейтруда™) или атезолизумаб (Тесентрик™).
ПРИМЕРЫ
Клиническое исследование впервые у человека
Исследование I фазы в двух частях впервые у человека (с расширяемыми когортами) с конъюгатом антитела-лекарственного средства SYD985 (трастузумаб vc-seco-DUBA), имеющий средний DAR около 2,8, начинали оценивать безопасность, фармакокинетику и эффективность у пациентов с местно распространенным или метастатическими солидными опухолями (т.е. NCT02277717). Часть I представляет собой часть повышения дозы, в котором низкую дозу SYD985 давали трем-шести пациентам с раком (мужчинам или женщинам, имеющим солидные опухоли любого происхождения). Если он хорошо переносился, более высокую дозу SYD985 давали другим трем-шести пациентам с раком. Это продолжалось, пока становилось небезопасно дополнительно увеличивать дозу. Любая доза может быть увеличена с использованием дополнительных пациентов. В части II исследования несколько групп пациентов со специфическим типом рака (включая опухоли молочной железы и желудка) будут получать дозу SYD985, выбранную для дальнейшей разработки. Все пациенты из обеих частей исследования будут получать (в/в) инфузии SYD985 до прогрессирования рака или развития неприемлемой токсичности.
Результаты
SYD985 хорошо переносился до дозы 1,8 мг/кг массы тела пациента при в/в введении раз в 3 недели. Многообещающую эффективность наблюдали в дозах ≥1,2 мг/кг массы тела пациента. Частичные ответы (в соответствии с RECIST 1.1; см. E.A. Eisenhower et al. in Eur. J. Cancer 45 (2009) 228-247) наблюдали у пяти пациентов с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, рефрактерных и к трастузумабу и к T-DM1.
Критерии ответа для поражений органов мишеней
Полный ответ (CR): исчезновение всех поражений органов мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (и мишени и не мишени) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм.
Частичный ответ (PR): по меньшей мере 30% уменьшение суммарного диаметра поражений органов мишеней, принимая в виде контроля исходные суммарные диаметры.
Прогрессирование заболевания (PD): По меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров поражений органов мишеней, принимая в качестве контроля наименьшую сумму в исследовании (это включает исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). В добавление к относительному увеличению 20%, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение на по меньшей мере 5 мм. Появление одного или более новых поражений также расценивается прогрессированием.
Стабилизация заболевания (SD): отсутствие достаточного уменьшения для количественной оценки как PR и достаточного увеличения для количественной оценки как PD, принимая как референс минимальные суммарные диаметры в исследовании.
Характерные данные суммированы в таблице 1 ниже.
1
Таблица 1. Эффективность SYD985 у пациентов с HER2-положительным, T-DM1 рефрактерным раком молочной железы
Пациент
Дозировка
Продолжительность лечения
Наилучший ответ
Макс. % изменения от исходного
1<sup>2</sup>
1,2 мг/кг раз в 3 недели
10 месяцев
PR
-100%
2<sup>3</sup>
1,2 мг/кг раз в 3 недели
7 месяцев
PR
-75%
3<sup>3</sup>
1,8 мг/кг раз в 3 недели
4 месяца
PR
-63%
4<sup>3</sup>
1,8 мг/кг раз в 3 недели
8 месяцев
PR
-54%
5<sup>3</sup>
2,4 мг/кг раз в 3 недели
2 месяца
PR
-30%
1
T-DM1 прекратили у всех пациентов из-за прогрессирования заболевания;
2
пациенты также получали ранее трастузумаб;
3
пациенты также получали ранее трастузумаб и лапатиниб.
На фиг. 1 показаны сканы компьютерной томографии (КТ) (A: исходно, B: после 6 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 раз в 3 недели) легкого 59-летнего пациентки с HER2-положительным раком молочной железы с метастазами в легкие и кости, т.е. пациентки 1 в таблице 1 выше. Эта пациентка оказалась рефрактерной к трастузумабу и T-DM1. PR достигали после 2 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 раз в 3 недели, достигая полного ответа (CR) в поражениях легкого после 6 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 раз в 3 недели.
Более заметно, очень высокие степени ответа и долговременные ответы наблюдали у пациентов, чей рак оказался рефрактерным к HER2-таргетным агентам, включая трастузумаб и T-DM1, с последующим лечением SYD985 в дозах от 1,2 мг/кг далее, особенно в дозе 1,2 мг/кг раз в три недели.
Часть II исследования I фазы (исследование SYD985.001)
В части II исследования I фазы расширенную (первую) когорту из 48 пациентов с (терминальной стадией) HER2-положительным (т.е., IHC HER2 3+ или IHC HER2 2+/FISH положительным) метастатическим раком молочной железы лечили SYD985 в исходной дозе 1,2 мг/кг по следующим трем схемам введения: i) 1,2 мг/кг раз в 3 недели, ii) 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 0,9 мг/кг раз в 3 недели, и iii) 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 1,2 мг/кг раз в 6 недель.
Часть II начинали в апреле 2016. Данные из этой когорты позволят создать первое опорное исследование с SYD985.
Все публикации, цитированные в настоящей спецификации, включены в настоящее описание в виде ссылки. Тогда как изобретение было описано со ссылкой на определенные варианты осуществления изобретения, очевидно, что модификации могут быть сделаны без отклонения от рамок изобретения. Такие модификации попадают в рамки приложенной формулы изобретения.