Способ респираторной терапии при новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких
Respiratory therapy method for new coronavirus infection COVID-19 in patients on artificial lung ventilation

Изобретение относится к медицине, а именно к технологиям респираторной поддержки в реаниматологии и интенсивной терапии.
Пандемия новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2, стала самой масштабной эпидемией за последнее столетие и крупнейшей гуманитарной катастрофой со времен Второй мировой войны. По данным университета Джонса Хопкинса к 12 июня 2020 г. в мире зарегистрировано более 7,5 миллионов подтвержденных случаев заражения COVID-19, из них свыше 400 тысяч человек погибли. В РФ по состоянию на 12 июня 2020 г. число заразившихся НКИ COVID-19 превышает 500 тысяч человек, более 6,5 тысяч заболевших скончались. К настоящему времени известно о 5 формах клинического течения НКИ COVID-19: бессимптомная инфекция (носительство); легкая форма течения; среднетяжелое течение; тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания. Последние 2 формы составляют до 20% всех госпитализированных пациентов и характеризуются острой дыхательной недостаточностью, снижением уровня сознания, ажитацией, нестабильностью гемодинамики, что требует мониторинга и лечения в условиях отделения реанимации и интенисвной терапии (ОРИТ) [1, 2]. В исследовании, выполненном в Китае, медиана времени от клинического начала заболевания до госпитализации составила 7 дней, при этом 26% пациентов были госпитализированы в ОРИТ, у 61% развился острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [3]. Еще одно исследование, выполненное в Китае в когорте критических пациентов с пневмонией на фоне НКИ COVID-19, показало, что у 67% пациентов развился ОРДС, а 28-дневная летальность составила 61,5%. Важно отметить, что пациенты с НКИ COVID-19, госпитализированные в ОРИТ, характеризуются различными профилями полиорганной недостаточности (81% умерших пациентов имели ОРДС, 37,5% - острое почечное повреждение, 28% - миокардит и сердечную недостаточность и 28% - печеночную недостаточность) [4]. Результаты аутопсии пациентов, умерших от НКИ COVID-19, демонстрируют двустороннее диффузное альвеолярное повреждение с фиброзным экссудатом, десквамацию пневмоцитов и образование гиалиновой мембраны, что идентично посмертным изменениям при других коронавирусных инфекциях: Тяжелый Острый Респираторный Синдром (ТОРС) и Ближневосточный Респираторный Синдром (МЕРС) [5]. На сегодняшний день ни один вариант терапии НКИ COVID-19 не показал увеличения выживаемости у пациентов с тяжелым ОРДС, обусловленным COVID-19, в том числе находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Стратегии лечения в условиях масштабной мировой пандемии должны быть эффективными, безопасными, легко контролируемыми, иметь возможность применения при массовом поступлении и не сопровождаться высокими затратами.
Известен способ респираторной терапии у пациентов при НКИ COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких, заключающийся в ингаляции оксида азота (NO) [6].
Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.
Недостатком данного способа является то, что он не доказал эффективности для улучшения клинических исходов у пациентов с тяжелым ОРДС [7]. Имеющиеся к настоящему времени данные говорят о значительных ограничениях данного метода, что сдерживает его применение в клинической практике [1]. Терапия NO рассматривается как временная мера, необходимая для эскалации респираторной терапии до экстракорпоральной мембранной оксигенации [8, 9].
Задачей изобретения является создание способа респираторной терапии при НКИ COVID-19 и других коронавирусных инфекциях у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, способного улучшить клинические исходы, с отсутствием ограничений к применению, эффективного, с минимальными техническими требованиями и финансовыми затратами.
Поставленная задача решается путем ингаляции оксида азота через контур аппарата ИВЛ в дозе 80 ppm в течение 48 часов. Затем дозу оксида азота снижают до 40 ppm, и непрерывную ингаляцию продолжают до купирования признаков острого респираторного дистресс-синдрома.
Развитие ОРДС при тяжелом и крайне тяжелом течении НКИ COVID-19 связано с необходимостью в интубации трахеи и проведении ИВЛ. При этом летальность у пациентов НКИ COVID-19, которым потребовалось ИВЛ, может составлять 85% [10-16]. Генетический материал, патофизиологические изменения и клиническая картина заболевания, вызываемого вирусом SARS-Cov-2, практически тождественны вирусу SARS-CoV, который вызвал эпидемию ТОРС в в 2002-2003 г г. [17]. N0 обладает мощной антивиральной активностью в отношении коронавирусов. Прямая противовирусная активность NO против SARS-CoV предполагает эффективность при терапии НКИ COVID-19 [18]. NO демонстрирует свою этиотропную эффективность in vitro на культуре зараженных клеток обезьян [19]. NO обладает бактерицидными эффектами [20, 21]. NO проявляет значительную активность в отношении резистентных к антибиотикотерапии бактерий, что может предотвращать бактериальную суперинфекцию у пациентов с НКИ COVID-19.
Таким образом, описанный способ применение NO является моделью пульс-терапии, при котором улучшение клинических исходов у пациентов с НКИ COVID-19 и другими короновирусными инфекциями достигается за счет комплексного воздействия. Плюрипотентные влияния NO улучшают вентиляционно-перфузионные соотношения в легких, что ведет к улучшению оксигенации у пациентов на ИВЛ. Виротоксические эффекты NO обуславливают элиминацию вируса из ткани легких, что приводит к реверсии ОРДС. Подобная схема пульс-терапии NO является оригинальной, т.к. его применение при ОРДС до настоящего времени подразумевало принципиально меньшие дозы, меньшее время экспозиции, другие критерии инициации и имела совершенно иное патофизиологическое обоснование.
Новым в предлагаемом изобретении является ингаляции оксида азота через контур аппарата ИВЛ в дозе 80 ppm в течение 48 ч и непрерывная ингаляция со снижением дозы до 40 ppm до купирования признаков острого респираторного дистресс-синдрома.
Техническим результатом данного изобретения является повышение эффективности лечения и улучшение клинических исходов у пациентов с НКИ COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.
Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».
Способ осуществляют следующим образом: у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, проводят ингаляцию оксида азота через контур аппарата ИВЛ в дозе 80 ppm в течение 48 ч. Затем доза N0 снижают до 40 ppm, а непрерывную ингаляцию продолжают до купирования признаков острого респираторного дистресс-синдрома.
Клинический пример №1
Пациент К., 47 лет; вес 96 кг; рост 180 см
Основной диагноз: НКИ COVID-19. Внебольничная двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность 2-3.
Сопутствующие заболевания: Распространенный остеохондроз грудного и поясничного отделов позвоночника.
В порядке скорой медицинской помощи пациент поступил в респираторный госпиталь клиник Сибирского государственного медицинского университета с жалобами на чувство нехватки воздуха, кашель, боль в грудной клетке, гипертермию до 38,4 С°. Со слов пациента болен в течение 6 дней. При поступлении по данным пульсоксиметрии сатурация 87% при дыхании атмосферным воздухом. ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие РНК SARSCoV-2 - положительно. Пациенту назначено этиотропное и патогенетическое лечение в соответствии с версией 7 (03.06.2020) временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19)». Несмотря на проводимую терапию состояние пациента прогрессивно ухудшалось, на 10-й день заболевания развилась дыхательная недостаточность, рефрактерная к неинвазивным методам респираторной поддержки. Пациент был переведен на ИВЛ. ИВЛ проводилась в течение 8 суток, при этом первые 48 ч проводилась непрерывная ингаляция NO в дозе 80 ppm, далее в течение 6 суток в дозе 40 ppm. На 12-е сутки после поступления явления ОРДС регрессировали, пациент был экстубирован. К 20-м суткам после появления первых симптомов состояние стабильное, ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие РНК SARSCoV-2 двукратно - отрицательно. Пациент в удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное наблюдение. Общая продолжительность заболевания составила 20 дней, продолжительность госпитализации -14 дней, продолжительность ИВЛ - 8 суток.
Клинический пример №2
Пациент В., 54 года; вес 70 кг; рост 167 см
Основной диагноз: НКИ COVID-19. Внебольничная двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность 2-3.
Сопутствующие заболевания: ХОБЛ, ремиссия.
В порядке скорой медицинской помощи пациент поступил в респираторный госпиталь клиник Сибирского государственного медицинского университета с жалобами на кашель, боль в грудной клетке, одышку, гипертермию до 38°С. Со слов пациента болен в течение 4 дней. При поступлении по данным пульсоксиметрии сатурация 91% при дыхании атмосферным воздухом. ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие РНК SARSCoV-2 - положительно. Пациенту назначено этиотропное и патогенетическое лечение в соответствии с версией 7 (03.06.2020) временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19)». Несмотря на проводимую терапию состояние пациента прогрессивно ухудшалось, на 6-й день заболевания развилась дыхательная недостаточность, рефрактерная к неинвазивным методам респираторной поддержки. Пациент был переведен на ИВЛ. ИВЛ проводилась в течение 12 суток, при этом первые 48 ч проводилась непрерывная ингаляция NO в дозе 80 ppm, далее в течение 10 суток в дозе 40 ppm. На 14-е сутки после поступления явления ОРДС регрессировали, пациент был экстубирован. К 24-м суткам после появления первых симптомов состояние стабильное, ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие РНК SARSCoV-2 двукратно - отрицательно. Пациент в удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное наблюдение. Общая продолжительность заболевания составила 24 дня, продолжительность госпитализации - 20 дней, продолжительность ИВЛ - 12 суток.
Следует отметить, что по данным мировой статистики продолжительность ИВЛ у пациентов с НКИ COVID-19 составляет в среднем от 2 до 3 недель, а продолжительность госпитализации около месяца. Указанные клинические примеры демонстрируют эффективность предложенного способа респираторной терапии у наиболее тяжелой популяции пациентов с НКИ COVID-19.
Предлагаемый авторами способ апробирован у 5 пациентов и позволяет улучшать клинических исходы у пациентов с НКИ COVID-19 и другими коронавирусными инфекциями, находящимися на искусственной вентиляции легких, что приводит к снижению финансовых затрат и улучшению результатов лечения.
Список использованной литературы:
1. «АНЕСТЕЗИОЛОГО-РЕАНИМАЦИОННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ COVID-19». Методические рекомендации Федерации Анестезиологов и Реаниматологов, утверждены Президиумом ФАР 5 мая 2020 года.
2. «Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19)». Временные методические рекомендации. Версия 7 (03.06.2020).
3. Wang, D., et al., Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020.
4. Yang, X., et al., Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine, 2020.5. Wang D, Hu В, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585.
5. Xu, Z., et al., Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine, 2020.
6. Chen, L., et al., Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: a rescue trial in Beijing. Clin Infect Dis, 2004. 39(10): p. 1531-5
7. Gebistorf, F., et al., Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane Database Syst Rev, 2016(6): p. CD002787.
8. Papazian L, Aubron C, Brochard L et al. Formal guidelines: management of acute respiratory distress syndrome. Ann Intensive Care. 2019; 9(1): 69. PMID: PMID: 31197492 DOI: 10.1186/s13613-019-0540-9.
9. Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically 111 Adults with Corona-virus Disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med. 2020. PMID: 32224769 DOI: 10.1097/CCM.0000000000004363
10. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
11. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475-481. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
12. Wang D, Hu В, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585.
13. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
14. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229): 1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
15. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
16. Phua J, Weng L, Ling L et al. Intensive care management of coronavirus disease 2019 (COVID-19): challenges and recommendations. Lancet Respir Med. 2020;8(5):506-517. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30161-2.
17. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med Published Online First: 24 January 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001017
18. Akerstrom S, Mousavi-Jazi M, Klingstom J et al. Nitric oxide inhibits the replication cycle of severe acute respiratory syndrome coronavirus. J Virol. 2005; 79(3): 1966-9. PMID: 15650225 DOI: 10.1128/JVI.79.3.1966-1969.2005
19. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, et al. Gaseous nitric oxide reduces influenza infectivity in vitro. Nitric Oxide 2013;31:48-53. doi:10.1016/j.niox.2013.03.007
20. Miller C, Miller M, McMullin B, et al. A phase I clinical study of inhaled nitric oxide in healthy adults. J Cyst Fibres 2012;11:324-31. doi:10.1016/j.jcf.2012.01.003
21. Alvarez R. A., Berra L., Gladwin M. T. Home NO Therapy for COVID-19 //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2020. - №. Ja