Противотромботическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией

ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ПОВТОРНЫХ ПРЕЭКЛАМПСИЙ У ЖЕНЩИН

С ТРОМБОФИЛИЕЙ

Журавлева Е.В.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени ИМ. Сеченова» Минздрава РФ, Москва

Резюме. Цель исследования - оценка эффективности противотромботической профилактики повторных ПЭу женщин с тромбофилией. Материал и методы. Проведено проспективное клиническое исследование с участием 66 пациенток с тромбофилией (генетической, приобретенной или сочетанной) и ПЭ в анамнезе: 35 - обратившиеся и, соответственно, находящиеся под нашим наблюдением с фертильного цикла (подгруппа la), и 31 - обратившиеся к нам уже будучи беременными (с 6 по 13 нед. гестации) - Ha подгруппа. Контрольную группу составили 50 женщин с неотягощенным акушерско-гинекологическим и тромботичес-ким анамнезом. Терапия проводилась: НМГ (эноксапарин), витамины группы В, антиокси-данты и микронизированный прогестерон. Результаты исследования: у пациенток, получавших терапию с фертильного цикла, течение беременности, акушерские и перинатальные исходы были лучше, чем в группе пациенток, терапия которым была начата во время беременности. Заключение: для предотвращения повторной ПЭ при последующей беременности необходимо начинать терапию с фертильного цикла, продолжая во время беременности,родов и в послеродовом периоде. Терапия должна включать НМГ, витамины группы В, антиоксиданты и микронизированный прогестерон.

Ключевые слова: преэклампсия, противотром-ботическая профилактика, эноксапарин, тромбофилия.

Введение

В современном акушерстве социально значимой проблемой являются акушерские осложнения, которые приводят к прерыванию беременности, а также к повышению уровня перинатальной и материнской смертности [13]. Преэклампсия - это патологическое состояние, ассоциированное с беременностью, которое характеризуется гипертензией, протеинурией после 20 нед. гестационного срока, встречающееся примерно в 4% (от 1,5 до 10%) случаев всех беременностей и являющееся одной из ведущих причин материнской и фетальной заболеваемости и смертности [17]. ПЭ является важнейшей причиной перинатальной заболеваемости и смертности в мире [14,15,16]. Риск перинатальной смертности при данном заболевании увеличивается в 5 раз [3]. Считается, что ПЭ является причиной 75 000 материнских смертей во всем мире ежегодно [12]. Расширение и углубление знаний о возможностях современной профилактики ПЭ заслуживают пристального внимания.

В 80-90 гг. ХХ в. один за другим были открыты несколько генетических форм тромбофилии, включая мутацию FV Leiden, мутацию протромбина G20210A, полиморфизмы генов, контролирующих систему фибринолиза-РА1-1, 4G/5G, полиморфизмы тканевого активатора плазминогена t-РА I/D, фибриногена 455 A/G, фактора XII и т.д., и антифосфолипидный синдром (АФС) [7,8]. Стала изучаться роль гипергомо-цистеинемии в развитии атеротромбоза и венозных тромбоэмболий. Одновременно исследовалась роль генетической и приобретенной тромбофилии в этиопатогенезе не только тромботических, но и

Список сокращений

АГП - антенатальная гибель плода; АДФ - аденозиндифосфат; АКА - антикардиолипиновые антитела; АТ III - антитромбин III; АФА - анти-фосфолипидные антитела; АФС - антифосфолипидные антитела; АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; ВА - волча-ночный антикоагулянт; МНО - международное нормализованное отношение; НМГ -низкомолекулярные гепарины; ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты; ПЭ - преэклампсия; СЗВРП - синдром задержки внутриутробного развития плода; ТАТ - тромбин-антитромбиновые комплексы; ТЭГ - тромбоэластография; АРС - активированный протеин С; PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена-1.

Журавлева Е.В. • evyashenina@list.ru • (968) 908-08-88

11

типично акушерских осложнений - преэклампсии, невынашивания беременности, синдрома задержки роста плода (СЗРП), антенатальной гибели плода (АГП), ПОНРП, определяющих перинатальную заболеваемость и смертность [5,10,11]. Согласно данным исследований, проведенных под руководством проф. А.Д. Макацария, а также данным мировой литературы, такие акушерские осложнения, как ПЭ, синдром потери плода в 70-77% случаев ассоциированы с мультигенными и сочетанными формами тромбофи-лии [1,2,6,9]. На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические и приобретенные формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских осложнений (ПЭ, синдром потери плода, синдром задержки внутриутробного роста плода и пр.) [4]. В связи с этим перед научным миром встал вопрос поиска новых форм профилактики повторных осложнений беременности, в т.ч. и ПЭ. Ряд ученых (Е. Rey, Р. Gamen, G. Fait, A. Many, M.J. Kupfermink, J.C. Gris, B. Brenner) предпринимали такие попытки и получили весьма обнадеживающие результаты.

Цель нашей работы - оценка противотромботичес-кой профилактики повторных ПЭ у женщин с тромбо-филией.

Материал и методы

Нами было обследовано 66 пациенток с тромбофи-лией (генетической, приобретенной или сочетанной) и ПЭ в анамнезе, вошедших в проспективную группу: 35 пациенток с ПЭ в анамнезе, обратившиеся и, соответственно, находящиеся под нашим наблюдением с фертильного цикла (подгруппа Ia), и 31 пациентка с ПЭ в анамнезе, обратившиеся к нам уже будучи беременными (с 6 по 13 нед. гестации) - IIa подгруппа. Пациентки подгруппы Ia были обследованы и консультированы до беременности, наблюдались в течение всего гестационного срока после родоразрешения. Пациентки подгруппы На были обследованы до беременности (в рамках ретроспективной группы), однако наблюдались лишь с момента их обращения к нам (уже будучи беременными, на сроках от 6 до 13 нед.). Контрольную группу составили 50 женщин с неослож-

ненным течением беременности, неотягощенным акушерско-гинекологическим и тромботическим анамнезом. На рисунке 1 представлен акушерский анамнез пациенток проспективной группы.

Из данных диаграммы видно, что самой частой акушерской патологией данной группы пациенток являлись СЗРП и преждевременные роды - у 35 пациенток (53%), на втором месте по частоте - ПОНРП -у 19 пациенток (28,8%), антенатальная гибель плода была в анамнезе 6 пациенток, что составило 9%, тромбозы в послеродовом периоде встречались в анамнезе 5 пациенток (7,6%).

Вне зависимости от типа дефекта гемостаза, всем пациенткам в виде базисной терапии назначались противотромботические препараты (с фертильного цикла в группе Ia, с момента обращения в группе IIa). - ацетилсалициловая кислота 25-100 мг в зависимости от функции тромбоцитов, НМГ - эноксапарин в дозе 0,2-1,0 мл подкожно (с наступления беременности в группе Ia, с момента обращения в группе IIa). В рамках дополнительной терапии все пациентки проспективной группы принимали витамины группы В, фолиевую кислоту (не менее 4 мг в сут.) в качестве базисной терапии (у пациенток с гипегомоцистеинемией, обусловленной наличием мутации MTHFR), полиненасыщенные жирные кислоты (омега 3, омега 6). Перед назначением НМГ обязательно производилось УЗИ с целью уточнения маточной локализации плодного яйца и отсутствия участков отслойки хориона.

Также перед назначением эноксапарина, а затем через 10 дней и далее раз в месяц проводился контроль уровня маркеров тромбофилии ТАТ, Д-димера, измерялся уровень гомоцистеина в плазме, функция протеина С (парус-тест), уровень PAI-1, агрегацион-ная активность тромбоцитов, что необходимо для выбора адекватной дозы препарата и контроля эффективности и безопасности применения препарата. У данной группы пациенток была выявлена прогестероновая недостаточность (возможная причина которой - циркуляция АФА), в связи с чем все они получали препараты микронизированного прогестерона (200-800 внутрь и вагинально) вплоть до 24 нед. беременности. При отсутствии кровянис-

¡s i "

ff О

о* ^ I «

С I-

S £

*

s

7,60%

Ан тенатальная гибель плода

СЗРП ПОНРП

Преждевременные роды

» Тромбозы в послеродовом

X X

¡U S I

а s

И 1 i

S '

lets X

ces

Рисунок 1. Акушерский анамнез пациенток проспективной группы.

Показатель Проспективная группа

АЧТВ (сек.), среднее ± СО 27,3±3,1 27,1±0,5

Протромбиновое время (сек.), среднее ± СО 103±7,5 101±11,7

Тромбиновое время (сек.), среднее ± СО 18±1 17,1±2,3

Фибриноген (г/л), среднее ± СО 4±0,5 3,5±0,3

АТ III, среднее ± СО 112,5±20 114,8±20

r+k (сек.), среднее ± СО 19±3 21±0,5

ma (мм), среднее ± СО 50±3,2 47,5±2,8

ИТП (у.е.), среднее ± СО 33±4 28±2

Агрегация тромбоцитов с АДФ 1 *103M(%), среднее ± СО 51±5 38±2

Агрегация тромбоцитов с ристомицином 1*103M(%), среднее ± СО 50±3 40±1,5

Резистентность к АРС

D-димер (мкг/мл), среднее ± СО 2,1±0,5 0,5±0,5

Таблица 1. Результаты исходной оценки системы гемостаза у пациенток проспективной группы (СО -отклонение).

стандартное

тых выделении предпочтительно использовать препарат вагинально - быстрая абсорбция, первичное прохождение через эндометрии, сниженная концентрация в общем кровотоке и отсутствие системного действия на ранних сроках беременности. Что касается аспирина, то данный препарат назначался в зависимости от циркуляции АФА-кофак-торов, полиморфизма тромбоцитарных рецепторов и агрегационной активности тромбоцитов в мини-дозах 75 мг в сут. И эноксапарин, и ацетилсалициловая кислота назначались в рамках базисной терапии, с фертильного цикла (при наличии высоких уровней маркеров тромбофилии), длительность и дозы препаратов корректировались в зависимости от степени риска тромботических осложнений.

НМГ применялись подкожно 1-2 раза в сут. в непрерывном режиме в течение всей беременности. За сутки до кесарева сечения препарат отменялся с целью профилактики геморрагических осложнений, а через 8 ч после операции терапия возобновлялась на 10 дней, при этом продолжительность терапии могла меняться в зависимости от состояния параметров системы гемостаза. Тесты, которые применялись при оценке гемостаза: АЧТВ, ТЭГ, протромбиновое время.

Показатель Пациентки проспективной группы

Д-димер 35

ТАТ 38

ВА

Гомоцистеин 11

Анти-бета-2-йР-1 12

Антипротромбиновые антитела 8

Антитела к аннексинуV 5

АКА 25

PAI-1 35

Агрегационная активность 41

Результаты исследования

В таблице 1 представлены результаты исходной оценки системы гемостаза у пациенток проспективной группы.

Результаты исследования структуры тромбофили-ческих нарушений до назначения НМГ у пациенток проспективной группы представлены в таблице 2.

Таким образом, в параметрах гемостазиограммы исследованных пациенток были следующие изменения: повышение Д-димера отмечалось более чем у половины пациенток (53%), повышение уровня комплекса ТАТ - у 57,5%, агрегационная активность тромбоцитов - у 62,1%, ВА выявлялся у 10 (15,2%) пациенток, повышение уровня PAI-1 в 53% случаев. Повышенной геморрагической наклонности не было выявлено ни у одной пациентки. У пяти пациенток, в анамнезе которых были тромбозы в послеродовом периоде, уровни данных маркеров были сравнительно выше, в связи с чем дозы НМГ назначались более высокие. Причем на данной терапии к III триместру уровни маркеров у пациенток проспективной группы были сопоставимы с таковыми у пациенток контрольной

Проспективная группа Контрольная группа

уровень Д-димера до терапии

уровень Д-димера после назначения НМГ

Таблица 2. Структура тромбофилических нарушений у пациенток проспективной группы до терапии НМГ.

Рисунок 2. Динамика уровня Д-димера после назначения НМГ (на 10-й день).

Рисунок 3. Динамика агрегационной активности тромбоцитов после назначения терапии (на 10-й день).

18

16 14 4 12 -10 -

4 -

2 -

/

Л

^  До начала терапии  На 10 день от начала терапии

Рисунок 4. Динамика снижения уровня АФА-кофакторов у пациенток проспективной группы на фоне терапии.

группы. Рассмотрим эту динамику на примере Д-димера (см. рис. 2), а также агрегационной активности тромбоцитов (см. рис. 3).

Также после назначения НМГ отмечалось и снижение уровней АФА-кофакторов, уровней антител к протромбину, аннексину V, бета-2йР-1 (см. рис. 4). Такова была динамика и в отношении гомоцистеина.

Помимо мониторинга лабораторных данных, пациенткам проспективной группы проводился контроль эффективности терапии и клинико-функциональ-ными методами. Например, для оценки состояния маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока на сроке 30-32, 34-36 и 38 нед. проводилось УЗИ с допплерометрией.

В результате течение и исходы беременностей у пациенток данной группы были следующими (см. табл. 3): СЗВРП наблюдалось у 7 пациенток из группы, у 2 пациенток из подгруппы !а и 5 - IIa подгруппы. Угроза прерывания беременности в проспективной группе пациенток была у 6 (9,1%): 1 (2,9%) и 6 (16,1%) в подгруппах Ia и IIa, соответственно. Досрочного родоразрешения в Ia подгруппе не было ни у одной пациентки, в подгруппе На - у 2 (6,5%), в контрольной группе также не было ни у одной пациентки. Экстренного кесарева сечения не производилось ни у одной пациентки: ни проспективной группы, ни группы контроля. Гестоз легкой степени имел место у пациенток Ia, IIa и контрольной групп - 1 (2,9%); 6 (16,1%) и 5 (10%) соответственно. Распеределение данных по гестозу средней степени тяжести: 0; 2 (6,5%); 0 соответственно. ПЭ средней и тяжелой степеней удалось предотвратить, тогда как ПЭ легкой степени имела место лишь у двух пациенток IIa группы, ни в Ia подгруппе, ни в контрольной группе случаев ПЭ не было.

Таким образом, число акушерских осложнений значительно выше в подгруппе пациенток, наблюде-

¡5

i п О @

* £

s -

ff в * ч-

X 5 ff О

ф . ;

ф ^

I «?

С I-

Показатель Проспективная группа Контрольная группа

Подгруппа Ia

Нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А 1

СЗВРП 2

Гестоз, п

- легкой степени тяжести 1

- средней степени тяжести 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

ПЭ 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

- легкой степени тяжести 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

- средней степени тяжести 0 0 0 0

- тяжелой степени степени 0 0 0 0

Угроза прерывания беременности, п

Досрочное родоразрешение, п (%) 0 2 (6,5%) 2 (3%) 0

Кесарево сечение, п

Экстренное кесарево сечение в связи с критическим состоянием матери/плода, п (%) 0 0 0 0

*

5

1 X

¡U

2 =

а s

И

1 I

а ¡в-а х EIS

Таблица 3. Структура осложнений течения и исходов беременностей у пациенток проспективной группы.

Показатель Проспективная группа Контрольная группа

Подгруппа Ia, n=35 Подгруппа IIa, n=31 Всего, n=66

Антенатальная гибель плода, п (%) 0 0 0 0

Рождение живого ребенка, п,

Масса при рождении

8-9 баллов 29

7-8 баллов 6

6 и менее баллов 0 0 0 0

Необходимость в переводе в специализированный стационар для выхаживания новорожденных, п(%) 0 0 0 0

Таблица 4. Перинатальные исходы у пациенток проспективной и контрольной групп (СО - стандартное отклонение).

ние которых началось уже в период беременности, а не с фертильного цикла (как в подгруппе 1а).

Все пациентки были разрешены путем операции кесарева сечения. В контрольной группе лишь 12 (24%) были разрешены путем операции кесарева сечения, в большинстве своем в плановом порядке: из-за наличия миопии высокой степени, рубца на матке после операции кесарева сечения, тазового предлежания плода.

Родилось 66 живых детей, средняя масса которых составила 3250±250 г, рост - 51±2 см, оценка по шкале Апгар: 75% - 8-9 баллов и 25% - 7-8 баллов. Ранний неонатальный период проходил без особенностей.

Что касается дальнейшего наблюдения и терапии пациенток проспективной группы: за сутки до операции препараты НМГ отменялись, возобновляли терапию через 8 ч после операции. Причем дозы НМГ варьировали в зависимости от наличия тромботического анамнеза пациенток: при отягощенном анамнезе пациентки получали препараты в дозе 0,6-0,9 мл, при неотягощенном - 0,3 мл. Через месяц осуществлялся переход на варфарин, продолжительность терапии составляла 6 мес. (целевые показатели МНО 2,0-3,0).

Все пациентки наблюдались в раннем и позднем послеродовом периоде, проводился анализ клинических симптомов и контроль молекулярных маркеров тромбофилии. К 8-10-м сут. после операции значения последних снижались, так же как и показатели внут-рисосудистого свертывания. Тромбогеморрагических осложнений (послеродового кровотечения, гемато-метры, субинволюции матки) не выявлено ни у одной из пациенток, не было выявлено разницы и в объеме кровопотери между пациентками проспективной и контрольной групп, так же как и в необходимости гемотрансфузии, что говорит о безопасности приме-

нения НМГ во время беременности и в послеродовом периоде.

Из приведенных выше данных (см. табл. 4) становится очевидным, что раннее начало терапии НМГ у пациенток проспективной группы позволило достигнуть перинатальных исходов статистически сравнимых с таковыми в контрольной группе. У всех пациенток имели место неосложненное течение беременности и благоприятные перинатальные исходы. Таким образом, можно заключить, что для оптимизации ведения следующей беременности и возможности своевременного начала адекватной профилактической терапии всем пациенткам с ПЭ в анамнезе необходимо проводить исследование системы гемостаза на наличие генетических и приобретенных форм тромбофилий.

Выводы

1. Всех пациенток с ПЭ в анамнезе необходимо обследовать на наличие тромбофилии (приобретенной и генетической).

2. Выявление тромбофилии (приобретенной, генетической или сочетанной) у пациенток с ПЭ в анамнезе дает возможность патогенетически обосновать эффективную профилактику этого осложнения при последующей беременности.

3. Для предотвращения повторной ПЭ при последующей беременности необходимо начинать терапию с фертильного цикла, продолжая во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Терапия должна включать НМГ, витамины группы В, антиок-сиданты и микронизированный прогестерон.

4. Отмена НМГ за 24 ч до планируемой операции кесарево сечение и возобновление его применения через 8 ч после операции позволили в 100% случаев избежать геморрагических и тромботических осложнений.

Литература:

1. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. Дис. ... докт. мед. наук. М. 2007; 396 с.

Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Дис. ... докт. мед. наук. М. 2004; 251 с. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбоз и тромбоэмболии в акушер-ско-гинекологической практике. 2007; 151 с. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова

Л.М., Акиньшина С.В., Баймурадова С.М. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. Руководство для врачей. М. 2011; 1056 с.

Alfirevic Z., Roberts D. et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A

systematic review. Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. 2002; 101 (1): 6-14. Brenner B., Hoffman R., Blumenfeld Z. et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb. Haemost. 2000 May; 83 (5): 693-7.

Cervera R., Piette J.C., Font J. et al. Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002. Apr; 46 (4): 1019-27.55. Dossenbach-Glaninger A., van Trotsenburg M., Dossenbach M. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss.

Clin. Chem. 2003 Jul; 49 (7): 1081-6.

9. Gris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low-molecular-weight heparin versus lowdose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004 May 15; 103 (10): 3695-9.

10. Kovac M., Mitic G. et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism. Gynecol. Obstet. Invest. 2010; 69 (4): 233-8.

11. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003; 1: 111.

12. Lyall Fiona, Belfort Michael, editors. Preeclampsia. Etiology and clinical practice. Cambridge, UK. 2007.

13. Main E.K. Maternal mortality: new strategies

for measurement and prevention. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010 Dec; 22 (6): 511-6.

14. National Institute for Clinical Excellence. Why Women die. Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom, 1997-1999. London. 2001.

15. Pandey M., Mantel G.D., Moodley J. Audit of severe acute morbidity in hypertensive pregnancies in a developing country. J. Obstet. Gynecol. 2004; 24: 387-391.

16. Saving Mothers. Third Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in South Africa 2002-2004. Department of Health, Pretoria.

17. Villar J., Abalos E., Nardin J.M., Merialdi M., Carroli G. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials. Semin. Nephrol. 2004; 24 (6): 607-15.

References:

1. Baimuradova S.M. Patogenez, printsipy diagnostiki, profilaktiki i terapii sindroma poteri ploda, obuslovlennogo priobretennymi i geneticheskimi defektami gemostaza. Dis.... dokt. med. nauk. Doct, Diss. (Pathogenesis, principles of diagnosis, prevention and treatment of the syndrome of fetal loss due to genetic defects and acquired hemostasis). Dr. diss. Moscow. 2007; 396 s.

2. Bitsadze V.O. Patogenez, printsipy diagnostiki i profilaktiki oslozhnenii beremennosti, obuslovlennykh trombofiliei. Dis.... dokt. med. nauk. Doct, Diss. (Pathogenesis, principles of diagnosis and prevention of complications of pregnancy, due to thrombophilia). Dr. diss. Moscow. 2004; 251 s.

3. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Akin'shina S.V. Thrombosis and thromboembolism in obstetric practice [Trombozi tromboembolii v akushersko-ginekologicheskoipraktike]. 2007; 151 s.

4. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Smirnova L.M., Akin'shina S.V., Baimuradova S.M. Thrombohemorrhagic complications in obstetric practice. Guidance for doctors [Trombogemorragicheskie oslozhneniya v akushersko-ginekologicheskoi praktike.

Rukovodstvo dlya vrachei]. Moscow. 2011; 1056 s.

Alfirevic Z., Roberts D. et al. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. A systematic review. Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. 2002; 101 (1): 6-14. Brenner B., Hoffman R., Blumenfeld Z. et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb. Haemost. 2000 May; 83 (5): 693-7.

Cervera R., Piette J.C., Font J. et al. Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002. Apr; 46 (4): 1019-27.55. Dossenbach-Glaninger A., van Trotsenburg M., Dossenbach M. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss. Clin. Chem. 2003 Jul; 49 (7): 1081-6. Gris J.C., Mercier E., Qu r I. et al. Low-molecular-weight heparin versus lowdose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004 May 15; 103 (10): 3695-9.

10. Kovac M., Mitic G. et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism. Gynecol. Obstet. Invest. 2010; 69 (4): 233-8.

11. Kupferminc M.J. Thrombophilia and pregnancy. Reprod. Biol. Endocrinol. 2003; 1: 111.

12. Lyall Fiona, Belfort Michael, editors. Preeclampsia. Etiology and clinical practice. Cambridge, UK. 2007.

13. Main E.K. Maternal mortality: new strategies for measurement and prevention. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010 Dec; 22 (6): 511-6.

14. National Institute for Clinical Excellence. Why Women die. Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom, 1997-1999. London. 2001.

15. Pandey M., Mantel G.D., Moodley J. Audit of severe acute morbidity in hypertensive pregnancies in a developing country. J. Obstet. Gynecol. 2004; 24: 387-391.

16. Saving Mothers. Third Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in South Africa 2002-2004. Department of Health, Pretoria.

17. Villar J., Abalos E., Nardin J.M., Merialdi M., Carroli G. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials. Semin. Nephrol. 2004; 24 (6): 607-15.

B.P

¡s i "

I*

a: o ^i»-

ai ^ I

t I-

SjE.

*

i s 12 E U X

a s

if 1 I

S'

a x EIS

ANTITHROMBOTIC PROPHYLAXIS REPEATED PREECLAMPSIA IN PATIENTS WITH THROMBOPHILIA

Zhuravleva E.V.

First Moscow State Medical Sechenov University of the Ministry of Health Russian Federation

Abstract. Objective. To evaluate the efficiency of antithrombotic therapy to prevent repeated preeclampsia in patients with thrombophilia. Subject and methods. A prospective clinical study was conducted 66 patients with thrombophilia (genetic, acquired or concomitant) and with history of preeclampsia: 35 patients addressed and were followed since fertile cycle (subgroup la) and 31 patients addressed during pregnancy and were followed since 6-13 weeks of gestation - Ila subgroup. Control group - 50 patients without both obstetrics and gynecology and thrombotic complications in history. Therapy included LMWG (klexan), B vitamins, antioxidants and micronized progesterone. Results. The all period of pregnancy, obstetric and perinatal outcomes were better in patients receiving therapy since fertile cycle compared with group of patients whose therapy was initiated during pregnancy.Conclusion. To prevent re-PE at a subsequent pregnancy, the therapy should be start since fertile cycle, continuing during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Therapy should include LMWH, B vitamins, antioxidants and micronized progesterone.

Key words: preeclampsia, antithrombotic therapy, LMWG, thrombophilia.