СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ В ТЕЧЕНИЕ ПЯТИ ЛЕТ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА С УЧЕТОМ ПРИВЕРЖЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ К ЛЕЧЕНИЮ
METHOD FOR PREDICTION OF UNFAVOURABLE CARDIOVASCULAR EVENTS FIVE YEARS AFTER SUFFERING MYOCARDIAL INFARCTION TAKING INTO ACCOUNT ADHERENCE OF PATIENTS TO TREATMENT

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на сегодняшний день являются самой частой причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения экономически развитых стран. Среди всех ССЗ наибольшей медико-социальной значимостью обладает острая форма ишемической болезни сердца (ИБС) - инфаркт миокарда (ИМ), обусловливая до 50% летальности от болезней системы кровообращения [1, 2]. Однако тенденции, наметившиеся в последние годы в эпидемиологии ИБС, отражают увеличение выживаемости пациентов при острых формах ССЗ, что, наряду с прогрессивным постарением населения, приводит к значительному росту числа больных, перенесших ИМ. У таких пациентов в постинфарктном периоде велика вероятность развития прогрессирующей стенокардии, а также повторного острого ИМ. Наличие поражения сердечной мышцы на макро- и микроуровне приводит к высокому риску развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), нарушений ритма и проводимости сердца. Однако, при оптимальном персонифицированном подходе к мероприятиям вторичной профилактики у больных после перенесенного ИМ, развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий можно минимизировать, обеспечив тем самым нормальную жизнедеятельность пациентов [3].
В настоящее время наиболее активным врачебным вмешательством является медикаментозная терапия, принципы которой разработаны авторитетными международными и национальными организациями на основании данных крупных рандомизированных испытаний и представлены в рекомендациях по лечению больных с острым ИМ. В России, как и во всем мире, существует большой разрыв между рекомендациями и реальной клинической практикой. С одной стороны, по данным National Registry of Myocardial Infarction USA из 160000 пациентов, выписанных из стационара после перенесенного ИМ, только 77% был назначен аспирин, 65% - бета-адреноблокаторы, 42% - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и только 37% - гиполипидемические средства. С другой стороны, существуют данные, свидетельствующие о низкой приверженности пациентов назначенному лечению, что, безусловно, ухудшает эффективность медикаментозного воздействия [4].
Таким образом, исключительно актуальной в настоящее время является разработка способов прогнозирования вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде с учетом приверженности пациентов медикаментозному лечению, поскольку это позволит выделить группу пациентов высокого риска, требующих повышенного внимания со стороны лечащего врача и интенсификации медикаментозного лечения на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи. Недостатком уже существующих способов является то, что они основаны на искусственных выборках с множеством критериев исключения (старческий возраст, тяжелая коморбидная патология); вместе с тем, с их помощью возможно определение вероятности развития какого-либо одного типа событий (например, только повторного ИМ) [5]. Универсальной модели прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторных ИМ, госпитализаций по поводу обострения ИБС, прогрессирования ХСН, нарушений ритма сердца) в проанализированной литературе не обнаружено.
Факторы, негативно влияющие на течение постинфарктного периода, многочисленны. Однако особый интерес представляет определение совокупности таких факторов, которые, с одной стороны, позволяли бы четко определить степень риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а с другой стороны, имели бы модифицируемые характеристики, изменение которых при персонифицированном подходе к ведению пациентов, перенесших ИМ, давало бы возможность значительно снижать уровень риска для конкретного больного.
Таким образом, создание способа, предназначенного для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ИМ, который учитывает приверженность пациентов лечению, а также включает в себя факторы, доступные для исследования на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи, является важной научно-медицинской задачей. Решение этой задачи в рамках эпидемиологической программы Всемирной организации здравоохранения «Регистр острого инфаркта миокарда» («РОИМ») позволяет обеспечить наибольшую объективность и достоверность полученных результатов.
В проанализированной научно-медицинской и патентной литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задача изобретения - разработать способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторных ИМ, госпитализаций по поводу обострения ИБС, прогрессирования ХСН, нарушений ритма сердца) в течение пяти лет после перенесенного ИМ с учетом приверженности пациентов лечению.
Поставленная задача решается путем формирования когорты больных из числа постоянных жителей г. Томска старше 20 лет, перенесших в 2007 году ИМ (533 человека). Отбор пациентов осуществлялся с использованием информационно-аналитической базы данных «РОИМ». В процессе проспективного пятилетнего наблюдения, в отношении 82% пациентов (439 человек) удалось получить достаточное для статистической обработки количество информации. Из 439 пациентов, перенесших ИМ, пятилетний рубеж наблюдения пережили 286 человек, им предлагалось ответить на вопросы шкалы Мориски-Грина для оценки степени приверженности назначаемому лечению. В итоге 115 пациентов (40% больных из числа выживших на этапе 5 лет наблюдения) успешно прошли анкетирование и составили группу исследования для создания способа определения вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде с учетом приверженности лечению.
У пациентов исследуемой группы определялся набор факторов, включая особенности медикаментозного лечения и степень приверженности ему, влияющих на характер клинического течения постинфарктного периода (развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий). Под неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями у пациентов, перенесших ИМ, подразумевались: случаи повторных ИМ, госпитализации по поводу обострения ИБС, прогрессирования ХСН, нарушения ритма сердца.
Таким образом, при опросе пациента и/или анализе медицинской документации определяют возраст пациента, наличие ХСН на момент свершения индексного ИМ или развитие ее в течение первого года наблюдения, оценивают достижение целевых значений систолического артериального давления (САД) (менее 140 мм рт.ст.) через год наблюдения, а также выясняют особенности медикаментозной терапии и степень приверженности лечению с помощью теста Мориски-Грина [6].
Для учета особенностей медикаментозного лечения, назначаемого пациентам при выписке из стационара по поводу индексного ИМ, используется анализ назначения лекарственных средств, основанный на индексе жизненной необходимости (VEN-анализ), который представляет собой элемент клинико-экономического анализа, однако может применяться и отдельно от экономической составляющей для получения наиболее полной информации по структуре медикаментозной терапии. В основе проведения VEN-анализа лежит разделение всех назначаемых препаратов на три группы (V, Е, N): индекс V присваивается препаратам, абсолютно показанным при данной патологии (с доказанной эффективностью при лечении того или иного заболевания), индекс Е - важным препаратам, чье применение считают возможным, но не необходимым, и N - препаратам, применение которых при данном заболевании не показано [7, 8]. В настоящем исследовании использовался формализованный подход деления медикаментозных средств на 2 группы по принципу доказанности влияния лекарственных препаратов на прогноз заболевания у пациентов, перенесших ИМ, т.е. индекс V присваивался лекарственным средствам четырех групп, имеющих доказанное положительное влияние на течение и прогноз заболевания и показанных всем больным, перенесшим ИМ, при отсутствии противопоказаний: антиагрегантам, бета-адреноблокаторам иАПФ (или блокаторам рецепторов ангиотензина II в случае непереносимости последних), статинам (ABCD - терапия). К группе N были отнесены остальные препараты, применяемые в лечении кардиологических больных: нитраты, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, антикоагулянты, антиаритмические препараты, миокардиальные цитопротекторы (триметазидин). Препараты, предназначенные для лечения сопутствующих заболеваний, не учитывались.
Таким образом, для прогнозирования вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде нами предлагается использовать в качестве одного из прогностических факторов интегральный показатель, равный произведению степени приверженности лечению (в баллах по результатам теста Мориски-Грина - от 0 до 4) на величину удельного веса жизненно важных препаратов в общей структуре назначений (индекс V) при выписке из стационара после индексного ИМ. Индекс V для пациентов, перенесших ИМ, предлагается рассчитывать по формуле:
где ББ - бета-адреноблокаторы иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (или блокаторы рецепторов ангиотензина II), ДА - дезагрегантная терапия, СТ - препараты группы статинов, Н - нитраты, АК - антикоагулянты, БКК - блокаторы кальциевых каналов, Д - диуретики, АА - антиаритмики, МЦ - миокардиальные цитопротекторы; n=1 в случае применения препарата данной фармакологической группы, n=0 - при отсутствии применения препарата данной фармакологической группы.
Таким образом, вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде определяют по формуле:
p=1/1+exp(-z),
где р - вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;
z - значение дискриминантной функции,
а значение дискриминантной функции определяют по формуле:
1
2
3
4
z=A+bx+cx+dx+ex,
1
4
где x-x - значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям, А - константа, коэффициенты b, c, d, e - весовые коэффициенты соответствующих показателей:
А=0,241,
1
x - возраст пациента на момент свершения индексного ИМ,
1
x=1 - для пациентов 75 лет и старше,
1
x=0 - для пациентов моложе 75 лет,
b=1,002,
2
x - ХСН в анамнезе и/или в течение первого года после ИМ,
2
x=1 - при наличии ХСН в анамнезе или ее развитии в течение первого года наблюдения после ИМ,
2
x=0 - при отсутствии ХСН у пациента,
с=1,603,
3
x - уровень САД,
3
x=1 - в случае превышения САД целевых показателей (≥140 мм рт.ст.),
3
x=0 - при уровне САД<140 мм рт.ст.,
d=2,267,
4
x - произведение степени приверженности лечению (в баллах по результатам теста Мориски-Грина - от 0 до 4) на величину удельного веса жизненно важных препаратов в общей структуре назначений (индекс V) при выписке из стационара после индексного ИМ, расчетная величина Х4 варьирует в диапазоне значений от 0 до 4,
е=-0,934.
Величина вероятности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий изменяется в пределах от 0 до 1. Условная граница, разделяющая больных на 2 группы (с благоприятным и неблагоприятным прогнозируемым течением постинфарктного периода), по результатам анализа ROC кривой определена как 0,6. Таким образом, если вероятность неблагоприятного течения, рассчитанная данным способом, менее 0,6 - предсказывается результат 0 (благоприятный), в случае если полученное значение больше или равно 0,6 - предсказывается результат 1 (неблагоприятный).
Новым в предлагаемом изобретении является выявление основных факторов, оказывающих значимое влияние на течение постинфарктного периода, а также разработка нового интегрального фактора, отражающего особенности медикаментозного лечения и степень приверженности ему пациентов, перенесших ИМ, формула для определения вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение пяти лет после ИМ и конкретное значение р≥0,6, позволяющее прогнозировать неблагоприятное течение постинфарктного периода.
Для выявления прогностических факторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде и разработки способа расчета вероятности неблагоприятного течения постинфарктного периода в анализ были включены следующие признаки, которые теоретически могли повлиять на течение ИБС у пациентов, перенесших ИМ:
1. Демографические показатели:
• Пол (мужской, женский);
• Возраст пациентов:
- принадлежность пациентов к категории лиц пожилого и старческого возраста (менее 60 лет, 60-74 года, 75 лет и более);
- возраст пациента 75 лет и старше (да/нет);
2. Анамнестические данные:
• Перенесенный в прошлом ИМ (да/нет);
• Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (да/нет);
• Курение (да/нет);
• Гипертоническая болезнь в анамнезе (да/нет);
• Стенокардия напряжения в анамнезе (да/нет);
3. Госпитализация в профильный стационар по поводу индексного ИМ (да/нет);
4. Клинические, лабораторные, инструментальные данные в остром периоде ИМ:
• Уровень САД и диастолического (ДАД) артериального давления (мм рт.ст.);
• Превышение САД и/или ДАД целевых значений (140/90 мм рт.ст.) (да/нет);
• Пониженные уровни САД и/или ДАД (меньше 110/70 мм рт.ст.) (да/нет);
• Наличие ХСН (да/нет);
• Ожирение (да/нет), степени ожирения (I, II, III);
• Наличие дислипидемиии (да/нет);
• Патология углеводного обмена (да/нет);
• Наличие метаболического синдрома (да/нет);
• Уровень креатинина (мг/дл), мочевины (моль/л), глюкозы (моль/л) в плазме крови;
2
• Величина скорости клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI 2009 г., в модификации от 2011 г. (мл/мин/1,73 м);
- Нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса <55%) (да/нет);
- Величина фракции выброса: больше 50%, 50-35%, менее 35% (0, 1, 2);
- Нарушение диастолической функции левого желудочка (оценивалась по величине соотношения скоростей трансмитрального потока в раннюю и позднюю диастолу - Е/А) (да/нет);
- Атипичная клиническая картина острого ИМ (да/нет);
- Глубина поражения миокарда (крупноочаговый, мелкоочаговый);
- Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий по данным коронарографии: поражение ствола левой коронарной артерии >50% (да/нет); число пораженных сосудов со стенозом >75% (0, 1, 2, 3);
- Наличие осложнений острого периода (да/нет);
- Характер осложнений острого периода:
- острая сердечная недостаточность (отек легких и кардиогенный шок) (да/нет),
- рецидивирующее течение ИМ (да/нет),
- нарушения ритма и проводимости сердца (да/нет);
- Стратегия реваскуляризации:
- фармакологическая реваскуляризация в остром периоде (да/нет);
- интервенционное и/или хирургическое восстановление коронарного кровотока в остром периоде и в течение года после индексного ИМ (да/нет);
- фармако-инвазивная стратегия в остром периоде (да/нет);
5. Данные, полученные при проспективном наблюдении:
- Достижение целевых показателей САД и ДАД через год наблюдения (да/нет);
- Достигнутые значения частоты сердечных сокращений (ЧСС) через год наблюдения (уд/мин);
- Значения ЧСС более 80 уд/мин (да/нет);
6. Особенности медикаментозной терапии:
- Соответствие медикаментозной терапии существующим рекомендациям (назначение четырех основных групп препаратов - антиагрегантов, бета-адреноблокаторов, статинов, иАПФ (ABCD - терапия)) (да/нет);
- Количество жизненно необходимых препаратов (ABCD), назначенных в адекватной дозировке (0, 1, 2, 3, 4);
- Назначение препаратов группы бета-адреноблокаторов в остром периоде и при выписке из стационара (да/нет);
- Назначение статинов в остром периоде и при выписке из стационара (да/нет);
- Назначение иАПФ в остром периоде и при выписке из стационара (да/нет);
- Назначение антиагрегантной терапии, в том числе двойной, в остром периоде и при выписке из стационара (0, 1, 2);
- Удельный вес жизненно важных препаратов в общей структуре назначений (индекс V) при выписке из стационара после индексного ИМ;
- Удельный вес жизненно важных препаратов в общей структуре назначений через 1 год наблюдения;
- Результат теста Мориски-Грина (баллы - от 0 до 4);
- Приверженность пациента лечению (да - пациенты, набравшие 3-4 балла по результатам теста Мориски-Грина, нет - набравшие 0-2 балла);
- Произведение удельного веса жизненно важных препаратов в общей структуре назначений (индекс V) на степень приверженности лечению (количество баллов по результатам теста Мориски-Грина) (0-4).
Необходимо было выяснить, какие из перечисленных факторов оказывают наиболее значимое влияние в дифференциацию групп с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания, а также оценить степень их воздействия.
Разработка способа осуществлялась с использованием метода обратной пошаговой регрессии (последовательное исключения переменных, не оказывающих значимого влияния на качество математической модели). Статистическая значимость оценивалась с использованием критерия хи-квадрат. В результате анализа были определены переменные, вносящие достоверные различия в дифференциацию групп с благоприятным и неблагоприятным течением постинфарктного периода. Проведен ROC-анализ с определением площади под кривой (AUC), равной 0,764 (95% ДИ 0,67-0,859; р<0,001), найден оптимальный порог отсечения (0,6), при котором достигаются достаточно высокие цифры чувствительности и специфичности метода.
В результате пошаговой процедуры исключения факторов в формулу вошли следующие показатели.
1. Произведение удельного веса жизненно важных препаратов в общей структуре назначений при выписке из стационара (индекс V) на количество баллов по результатам теста Мориски-Грина (р=0,04) (0-4).
2. Наличие ХСН в анамнезе или развитие ее в течение первого года после ИМ (р=0,001) (да/нет).
3. Превышение САД целевых показателей (более 140 мм рт.ст.) через 1 год наблюдения (р=0,003) (да/нет).
4. Возраст больного 75 лет и старше на момент индексного ИМ (р=0,001) (да/нет) (Таблица 1).
Таким образом, наличие ХСН увеличивает шансы неблагоприятного течения постинфарктного периода в 9,5 раз, отсутствие достижения целевых значений САД также неблагоприятно влияет на клиническое течение заболевания, увеличивая риск сердечно-сосудистых осложнений в 5 раз; принадлежность пациента к категории старческого возраста увеличивает вероятность неблагоприятного течения в 8,5 раз. Из всех вошедших в модель переменных единственным предиктором, благоприятно влияющим на течение постинфарктного периода, явился интегральный показатель, равный произведению удельного веса жизненно важных препаратов в общей структуре назначений на степень приверженности лечению.
Общий процент правильно классифицированных результатов (коэффициент конкордации) - 77%. Чувствительность модели - 84%, специфичность - 66%. Ложноположительных результатов - 34%, ложноотрицательных - 16%.
2
Статистическая значимость способа высокая: хи-квадрат = 45.4, р<0,001. Качество подгонки хорошее (Критерий Хосмер-Лемешева: хи-квадрат = 10.922, р=0,206). Доля совокупной дисперсии ближе к удовлетворительной - R Найджелкерка = 0,489.
Полученный способ определяет совокупность факторов, оказывающих значимое влияние на течение постинфарктного периода. Благоприятно влияет на прогноз заболевания медикаментозная терапия, назначенная согласно существующим рекомендациям, при условии хорошей приверженности лечению. Негативное действие на течение заболевания оказывает наличие ХСН, отсутствие достижения целевых уровней САД, а также старческий возраст пациентов.
Клинический пример №1.
Пациент П., 69 лет. Выявлены следующие факторы риска ИБС: сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, курение. В сентябре 2007 г. пациент был госпитализирован в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии через 2 часа от начала ангинозного приступа. На электрокардиограмме зарегистрирован подъем сегмента ST, с последующим формированием комплекса QS. Выставлен диагноз острого ИМ передней стенки левого желудочка с подъемом сегмента ST, проведен медикаментозный тромболизис стрептокиназой. После выписки пациент принимал кардиомагнил 75 мг/сутки, метопролола тартрат 100 мг/сутки, эналаприл 20 мг/сутки, триметазидин 60 мг/сутки (таким образом, значение индекса V составило 0,75). Статины пациенту не назначались. Ни в анамнезе, ни в течение первого года наблюдения у пациента не наблюдалось симптомов ХСН. Уровень САД, достигнутого через год после ИМ, превышал целевые значения и составил 160 мм рт.ст. Степень приверженности лечению по результату теста Мориски-Грина максимальная - 4 балла.
При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был использован разработанный способ:
z=0,241+0+0+2,267-0,934×(0,75×4), р=0,42.
Таким образом, значение р<0,6 позволяет предсказать благоприятное течение постинфарктного периода в течение пяти лет после ИМ.
Действительно, в течение периода наблюдения (до 2013 года) у пациента не было зафиксировано повторных ИМ, госпитализаций по поводу обострения ИБС, прогрессирования ХСН, нарушений ритма сердца.
Клинический пример №2.
Пациент И., 45 лет. Выявлены следующие факторы риска ИБС: гипертоническая болезнь и курение. В декабре 2007 г. перенес острый ИМ передней стенки левого желудочка с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме, в связи с чем был госпитализирован в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии, где пациенту проведен медикаментозный тромболизис стрептокиназой с признаками восстановления коронарного кровотока. Острый период ИМ характеризовался неосложненным течением. Пациент выписан из стационара с рекомендациями по приему следующих препаратов: метопролола тартрат 100 мг/сутки, кардиомагнил 75 мг/сутки, периндоприл 2 мг/сутки, аторвастатин 10 мг/сутки (индекс V равен 1). Как в анамнезе, так и в течение года после перенесенного ИМ у пациента не было признаков ХСН. Значение САД через год после ИМ составило 150 мм рт.ст., что превышало целевой уровень. По результатам теста Мориски-Грина пациент оказался «не приверженным» назначенному лечению, набрав 0 баллов.
При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был использован разработанный способ:
z=0,241+0+0+2,267-0,934×(1×0); р=0,92.
Так как р>0,6, прогнозируется развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение пяти лет после перенесенного ИМ.
Действительно, в январе 2010 года пациент был госпитализирован в терапевтическое отделение медико-санитарной части №2 г. Томска по экстренным показаниям в связи с развитием прогрессирующей стенокардии, а в 2011 году пациенту впервые был выставлен диагноз ХСН IIA стадии, ФК II (NYHA).
Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 115 больных и позволяет своевременно предсказать высокую вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение пяти лет после перенесенного ИМ и провести мероприятия по оптимизации лечебно-диагностической тактики у данной категории пациентов для улучшения течения и исходов заболевания.
Список литературы
1. Lloyd-Jones D. Heart disease and stroke statistics-2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, Giovanni De Simone et al. // Circulation. - 2009. - №119. - P. 21-53.
2. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №10(6). - Прил. 2.
3. Аронов Д.М. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика / Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Барбараш О.Л. и др. // Российские клинические рекомендации. - Российский кардиологический журнал. - 2015. - №1(117). С. 6-52.
4. Philippe Tuppin. Evidence-based pharmacotherapy after myocardial infarction in France: Adherence-associated factors and relationship with 30-month mortality and rehospitalization / Philippe Tuppin, Anke Neumann, Nicolas Danchin et al. // Archives of Cardiovascular Diseases. - 2010. - Vol. 103(6). - P. 363-375.
5. Шопин A.H. Прогнозирование повторного инфаркта миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом / Шопин А.Н., Ховаева Я.Б., Бурдина Е.Н. // Практическая медицина. - 2011. - №48. - С. 135-138.
6. Morisky D.E. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence / Morisky DE, Green LW, Levine DM. // Med Care. - 1986. - Vol. 24(1). - P. 67-74.
7. Воробьев П.A. ABC-, VEN- и частотный анализы в здравоохранении / Воробьев П.А. // «Проблемы стандартизации в здравоохранении». - 2004. - №3. - С. 3-5.
8. Кожанова И.Н. Основы фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа использования лекарственных средств при хронических заболеваниях: Учебно-методическое пособие // И.Н. Кожанова, И.С. Романова, А.В. Хапалюк, М.Д. Степанова. - Минск БелМАПО. - 2006. - С. 5-26.