ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНЪЕКЦИЙ ИНСУЛИНА С ЧАСТОТОЙ МЕНЕЕ ОДНОГО РАЗА В ДЕНЬ
TREATING DIABETES MELLITUS BY INSULIN INJECTIONS AS LITTLE AS ONCE DAY

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новой схеме введения инсулина, который i.а. является полезным для лечения сахарного диабета и гипергликемии, в частности для лечения инсулинзависимого сахарного диабета. Введение инсулина и инсулин включает применение аналогов, имеющих пролонгированный профиль действия по новой схеме приема.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сахарный диабет часто требует введение инсулина для установления надлежащего контроля метаболизма (включающего главный образом гликемический контроль, а также на другие параметры метаболизма окажет благотворное действие лечение с помощью инсулина). Традиционная практика лечения инсулином представляет собой введение продукта инсулина один раз в день или чаще, дополнительно в сочетании с другими способами лечения, согласно описанию в доступных руководствах по лечению. Также в клинической практике применяют подкожные и внутривенные инъекции инсулина.
Одним широко применяемым способом лечения инсулином является введение долгодействующего продукта инсулина, также обозначаемого термином базальный инсулин, для полного или частичного удовлетворения потребности пациента в инсулине. Долгодействующий инсулин вводят один раз в день или чаще и применяют при диабете 1 типа и диабете 2 типа, а также при других болезненных состояниях, требующих инсулина (гиперкликемия любого происхождения).
В настоящее время лечение диабета 1 и 2 типов во все большей степени полагается на так называемое интенсивное лечение инсулином. При указанном режиме лечения пациента лечат множественными ежедневными инъекциями инсулина, включающими одну или две ежедневные инъекции долгодействующего инсулина для удовлетворения потребности в базальном инсулине, дополненные болюсными инъекциями быстродействующего инсулина для удовлетворения потребности в инсулине, вызываемой приемом пищи.
Принятые практики лечения диабета различных типов и гипергликемии изложены в публикациях:
- IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005, httD://www.idf.orq/webdata/docs/IDF%20GGT2D.Ddf.
- IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Brussels: International Diabetes Federation, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline PMG final.pdf.
- D.M.Nathan, J.B.Buse, M.B.Davidson, E.Ferrannini, R.R.Holman, R.Sherwin, and B.Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 31 (1): 173-175, 2008,
Обзоры по основным аналогам инсулина и их свойствам и текущем клиническом применении можно i.а. найти в публикациях:
- Т.Heise and Т.R.Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007, и
- A.H.Barnett. A review of basal insulins. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1 иллюстрирует зависимость скорости выброса глюкозы от времени после введения исследуемого лекарственного средства.
Фигура 2 иллюстрирует зависимость уровня глюкозы в крови от времени после введения исследуемого лекарственного средства.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что можно лечить диабет и гипергликемию посредством введения инсулина через увеличенные интервалы времени. Например, доказано, что интервалы более 24 часов способствуют удовлетворительным режимам лечения диабета. Ряд преимуществ непосредственно вытекает из таких упрощенных схем лечения:
повышается удобство пациентов из-за необходимости вводить лекарственное средства реже раза в день;
дополнительно удобство повышается благодаря введению с частотой реже, чем два дня в неделю в течение части недели;
повышенное удобство потенциально улучшает соблюдение режима терапии пациентом, что в итоге улучшает отдаленный результат пациента.
Если устройство для введения используется для введения реже раза в день, стоимость лечения может уменьшиться в результате пониженного употребления игл или вспомогательных компонентов устройства.
В самых основных аспектах настоящее изобретение, таким образом, относится к способу лечения состояния или заболевания, при которых введение инсулина принесет пользу, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных доз производного инсулина природного происхождения или аналога инсулина, где указанное производное инсулина имеет пролонгированный профиль действия и где указанные дозы вводят с интервалами более 24 часов.
Также настоящее изобретение относится к применению указанных производных инсулина в способах лечения, обсуждаемых в настоящем описании, и также настоящее изобретение относится к применению указанных производных инсулина при изготовлении фармацевтических композиций для лечения заболеваний и состояний, обсуждаемых в настоящем описании.
Заболевания и состояния, которые являются основными мишенями указанного способа, представляют собой сахарный диабет (1 и 2 типа) или другие состояния, для которых характерна гипергликемия, а также представляют интерес метаболические заболевания и состояния в общем, при которых метаболический эффект инсулина имеет клиническую значимость, такие как предиабет, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo потеря/гибель бета-клеток, булимия и воспаление. Известно или считается, что все указанные типы состояний выиграют от стабильного метаболического состояния пациента, который имеет заболевание/состояние.
В любом случае, любая схема лечения, в которую включено введение инсулина, может быть модифицирована посредством осуществления настоящих сведений, что означает, что такие способы лечения включают введение имеющих пролонгированный профиль действия инсулинов, аналогов инсулина или их аналогов согласно сведениям, представленным в настоящем описании.
Схемы лечения согласно настоящему заболеванию
Настоящее изобретение наилучшим образом применяется для удобства пациента. Поэтому для каждого продукта инсулина, имеющего достаточно длительный профиль действия, будут применяться определенные интервалы введения для того, чтобы способствовать описанным режимам введения, где дозы вводят реже, чем раз в день. Таким образом, конечный способ применения зависит как от возможностей продукта, так и от предрасположенности и предпочтений пациента. Это объясняется тем фактом, что эффект любого инсулина зависит от потребности в инсулине определенного пациента и чувствительности к фармакодинамическому действию инсулина и, наконец, от предпочтений пациента в конкретной ситуации. Указанные условия могут меняться с течением времени как с течением долгих периодов (лет), так и день ото дня.
Тем не менее, настоящее изобретение обеспечивает ряд вариантов реализации общей схемы лечения.
Согласно одному варианту реализации способа согласно настоящему изобретению, дозы вводят с интервалами, по меньшей мере, в 36 часов. Согласно одному варианту реализации способа согласно настоящему изобретению, дозы вводят с интервалами, по меньшей мере, в 42 часа. Интервалы могут быть дольше, в зависимости i.а. от продолжительности пролонгированного действия использованного инсулина, аналога или производного. Поэтому, согласно некоторым вариантам реализации указанные дозы вводят с интервалами, по меньшей мере, в 48 часов, согласно другим вариантам реализации указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 72 часа, согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с интервалами, по меньшей мере, в 96 часов, согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с интервалами, по меньшей мере, в 120 часов.
Согласно другому варианту реализации, указанные дозы вводят с интервалами, по меньшей мере, в 144 часов, но также согласно настоящему изобретению можно применять большие интервалы, что означает, что указанные дозы можно вводить с интервалами, по меньшей мере, в 168 часов, а также такие большие интервалы, как, по меньшей мере, 336 часов, составляют вариант реализации настоящего изобретения.
Согласно одному варианту реализации указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 312 часов.
Согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 288 часов.
Согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 264 часа.
Согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 240 часов.
Согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 216 часов.
Один вариант реализации предполагает, что указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 192 часов, и согласно другому варианту реализации указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 168 часов.
Согласно вариантам реализации настоящего изобретения дозы вводят через равные промежутки времени. Например, согласно одному из указанных вариантов реализации указанные дозы вводят через день. Согласно другому из указанных вариантов реализации указанные дозы вводят каждый третий день, и согласно другому из указанных вариантов реализации указанные дозы вводят каждый четвертый день. Согласно другим вариантам реализации изобретения, согласно которым указанные дозы вводят каждый пятый день, согласно которым указанные дозы вводят каждый шестой день, согласно которым указанные дозы вводят каждый седьмой день и согласно которым указанные дозы вводят каждый четырнадцатый день - тем не менее, настоящее изобретении также включает варианты реализации, где указанные дозы вводят каждый 8, 9, 10, 11, 12 или 13 день.
В качестве альтернативы введению через равные промежутки времени, согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, дозы вводят по определенным дням недели. Это приносит преимущество для пациента, поскольку легче запомнить фиксированную недельную схему.
Поэтому согласно одному варианту реализации дозы вводят по определенным 3 дням недели. Согласно другому варианту реализации дозы вводят по определенным 2 дням недели.
Согласно одному варианту реализации никакие указанные определенные дни недели не располагаются рядом друг с другом. В случае схемы введения, включающей 3 дня недели, возможны следующие схемы введения: понедельник-среда-пятница, понедельник-среда-суббота, понедельник-четверг-суббота, вторник-четверг-суббота, вторник-четверг-воскресенье и четверг-пятница-воскресенье.
Согласно одному варианту реализации с использованием 2 определенных дней недели, дни недели согласно другому более конкретному варианту реализации изобретения разделены 2 или 3 другими днями недели - т.е. допускаются следующие схемы: понедельник-четверг; понедельник-пятница; вторник-пятница; четверг-суббота; среда-суббота; среда-воскресенье и четверг-воскресенье.
Способ по любому из пунктов формулы, где существенно ни один другой природный инсулин, аналог инсулина или производное природного инсулина или аналога инсулина не вводится указанному пациенту.
Инсулины с пролонгированным действием, полезные для настоящего изобретения
Интересующие производные с пролонгированными профилями действия описаны в публикации WO 2005/012347 (Novo Nordisk) и все считаются особенно полезными при применении настоящего изобретения на практике - в дальнейшем они обозначаются термином «производные 347».
Применение производного '347 в способе согласно настоящему изобретению
Способ согласно настоящему изобретению включает варианты реализации изобретения, в которых производное представляет собой '347 производное, т.е. производное природного инсулина или аналога инсулина содержит боковую цепь, присоединенную к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или к ε-аминогруппе остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина, при этом боковая цепь имеет общую формулу:
-W-X-Y-Z
где W представляет собой:
- α-аминокислотный остаток, содержащий карбоксильную группу в боковой цепи, который образует, с одной из его карбоксильных групп, амидную группу вместе с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
- цепь, состоящую из двух, трех или четырех α-аминокислотых остатков, соединенных вместе посредством амидных связей, которая - посредством амидных связей - связана с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи в родительском инсулине, аминокислотные остатки W выбираются среди групп аминокислотных остатков, содержащих нейтральную боковую цепь и аминокислотных остатков, содержащих карбоксильную группу в боковой цепи таким образом, что W содержит, по меньшей мере, один аминокислотный остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи; или
- ковалентную связь между Х и α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
Х представляет собой:
- -СО-;
- -СОСН(СООН)СО-
2
2
- -CON(СНСООН)СНСО-
2
2
2
2
- -CON(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-
2
2
2
2
- -CON(СНСНСООН)СНСНСО-
2
2
2
2
2
2
2
2
- -CON(СНСНСООН)СНСНCON(СНСНСООН)СНСНСО-
2
4
- -CONHCH(COOH)(CH)NHCO-;
2
2
2
- -CON(CHCHCOOH)CHCO- или
2
2
2
- -CON(CHCOOH)CHCHCO-.
который
а) если W представляет собой аминокислотый остаток или цепь аминокислотных остатков, образует посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W, или
б) если W представляет собой ковалентную связь, посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с N-терминальной α-аминогруппой в В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
Y представляет собой:
2
m
- -(СН)- где m представляет собой целое число в пределах от 6 до 32;
2
- углеводородная цепь, содержащая 1, 2 или 3 -СН=СН- группы и некоторое количество -СН-групп, достаточное для обеспечения общего количества атомов углерода В-цепи в пределах от 10 до 32;
2
v
6
4
2
w
- углеводородная цепь, имеющая формулу -(CH)CH(CH)- где v и w представляют собой целые числа или один из них равен нулю таким образом, что сумма v и W находится в пределах от 6 до 30; и
Z представляет собой:
- -СООН;
- -CO-Asp;
- -CO-Glu;
- -CO-Gly;
- -CO-Sar;
2
- -СН(СООН);
2
2
- -N(CHCOOH);
3
- -SOН; или
3
- -РОН;
2+
и их любые комплексы с Zn при условии, что если W представляет собой ковалентную связь, и Х представляет собой -СО-, то Z не представляет собой -СООН.
Согласно одному варианту реализации боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи родительского инсулина.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к ε-аминогруппе остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина. Согласно еще одному аспекту изобретения боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к ε-аминогруппе остатка Lys, расположенного в положении 28 В-цепи. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к ε-аминогруппе остатка Lys, расположенного в положении 29 В-цепи. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к ε-аминогруппе остатка Lys, расположенного в положении 30 В-цепи.
Компонент W боковой цепи -W-X-Y-Z может представлять собой ковалентную связь. В другом случае W может представлять собой остаток α-аминокислоты, содержащий карбоксильную группу в боковой цепи и 4-10 атомов углерода. В частности, W может представлять собой остаток α-аминокислоты, который может кодироваться генетическим кодом. Таким образом, W может, например, быть выбран из группы, состоящей из α-Asp, β-Asp, α-Glu и γ-Glu. Другими вариантами W могут быть, например, α-hGlu и δ-hGlu.
Согласно следующему варианту реализации W представляет собой цепь, состоящую из двух α-аминокислотных остатков, один из которых содержит от 4 до 10 атомов углерода и карбоксильной группы в боковой цепи, или цепь, содержащую от 2 до 11 атомов углерода, но не содержащую свободной карбоксильной группы, о-аминокислотный остаток со свободной карбоксильной группой может представлять собой нейтральный кодируемый α-аминокислотный остаток. Примерами W согласно настоящему варианту реализации являются: α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly и Gly-δ-hGlu.
Согласно следующему варианту реализации W представляет собой цепь, состоящую из двух α-аминокислотных остатков, независимо содержащих от 4 до 10 атомов углерода, и имеющих карбоксильные группы в боковой цепи. Один из указанных α-аминокислотных остатков или оба из них могут представлять собой кодируемые α-аминокислотные остатки. Примерами W согласно настоящему варианту реализации являются: α-Asp-α-Asp; α-Asp-α-Glu; α-Asp-α-hGlu; α-Asp-β-Asp; α-Asp-γ-Glu; α-Asp-δ-hGlu; β-Asp-α-Asp; β-Asp-α-Glu; β-Asp-α-hGlu; β-Asp-β-Asp; β-Asp-γ-Glu; β-Asp-δ-hGlu; α-Glu-α-Asp; α-Glu-α-Glu; α-Glu-α-hGlu; α-Glu-β-Asp; α-Glu-γ-Glu; α-Glu-δ-hGlu; γ-Glu-α-Asp; γ-Glu-α-Glu; γ-Glu-α-hGlu; γ-Glu-β-Asp; γ-Glu-γ-Glu; γ-Glu-δ-hGlu; α-hGlu-α-Asp; α-hGlu-α-Glu; α-hGlu-α-hGlu; α-hGlu-β-Asp; α-hGlu-γ-Glu; α-hGlu-δ-hGlu; δ-hGlu-α-Asp; δ-hGlu-α-Glu; δ-hGlu-α-hGlu; δ-hGlu-β-Asp; δ-hGlu-γ-Glu и δ-hGlu-δ-hGlu.
Согласно следующему варианту реализации W представляет собой цепь, состоящую из трех а-аминокислотных остатков, независимо содержащих от 4 до 10 атомов углерода, при этом аминокислотные остатки цепи выбирают из группы остатков, содержащих нейтральную боковую цепь, и остатков, содержащих карбоксильную группу в боковой цепи, таким образом, что цепь содержит, по меньшей мере, один остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи. Согласно одному варианту реализации аминокислотные остатки представляют собой кодируемые остатки.
Согласно следующему варианту реализации W представляет собой цепь, состоящую из четырех α-аминокислотных остатков, независимо содержащих от 4 до 10 атомов углерода, аминокислотные остатки цепи выбирают из группы остатков, содержащих нейтральную боковую цепь, и остатков, содержащих карбоксильную группу в боковой цепи, таким образом, что цепь содержит, по меньшей мере, один остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи. Согласно одному варианту реализации аминокислотные остатки представляют собой кодируемые остатки.
Согласно одному варианту реализации W может быть соединена с ε-аминогруппой остатка Lys в В-цепи через производное мочевины.
Компонент Х боковой цепи -W-X-Y-Z может представлять собой группу, имеющую формулу -СО- которая, через связь между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы, образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу, имеющую формулу -СН(СООН)СО-, которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с е-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
2
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу, имеющую формулу -CON(СНСООН)СНСО-, которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
2
2
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу, имеющую формулу -CON(СНCHCOOH)CHCO-, которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
2
2
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу, имеющую формулу -CON(CHCOOH)CHСНСО-, которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
2
2
2
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу, имеющую формулу -CON(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-, которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
2
2
2
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу, имеющую формулу -CON(СНСНСООН)СНСНСО-, которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W или, если W представляет собой ковалентную связь, с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно следующему варианту реализации компонент Х боковой цепи может представлять собой группу с формулой -CON(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHCO- которая посредством связи между подчеркнутым атомом углерода в карбонильной группе и аминогруппой W образует амидную связь, или если W представляет собой ковалентную связь с N-терминальной α-аминогруппой в В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина.
2
m
Компонент Y боковой цепи -W-X-Y-Z может представлять собой группу с формулой -(СН)-, где m представляет собой целое число от 6 до 32, от 8 до 20, от 12 до 20 или от 12 до 16.
2
Согласно другому варианту реализации изобретения, Y представляет собой углеводородную цепь, содержащую 1, 2 или 3 -СН=СН- групп и некоторое количество групп -СН-, достаточное для обеспечения общего количества атомов углерода В-цепи в пределах от 6 до 32, от 10 до 32, от 12 до 20 или от 12 до 16.
2
v
6
4
2
w
Согласно другому варианту реализации изобретения Y представляет собой углеводородную цепь с формулой -(CH)CH(CH) -, где v и w представляют собой целые числа или один из них равен нулю таким образом, что сумма v и W находится в пределах от 6 до 30, от 10 до 20 или от 12 до 16.
Согласно одному варианту реализации изобретения, компонент Z боковой цепи -W-X-Y-Z представляет собой -СООН, если W представляет собой ковалентную связь, и Х представляет собой -СО-, тогда Z не представляет собой -СООН.
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -CO-Asp.
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -CO-Glu.
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -CO-Gly.
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -CO-Sar.
2
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -СН(СООН).
2
2
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -N(СНСООН).
3
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -SOН.
3
Согласно другому варианту реализации Z представляет собой -РОН.
2
m
2
Согласно другому варианту реализации W выбирается из группы, состоящей из α-Asp, β-Asp, α-Glu и γ-Glu; X представляет собой -СО- или -СН(СООН)СО; Y представляет собой -(СН)-, где m представляет собой целое число от 12 до 18, и Z представляет собой -СООН или -СН(СООН).
Группа инсулина, который в настоящем документе обозначается термином «родительский инсулин», производного '347 может представлять собой природный инсулин такой, как инсулин человека или свиньи. В другом случае родительский инсулин может представлять собой аналог инсулина.
В одной группе аналогов родительского инсулина остаток аминокислоты в положении А21 представляет собой Asn.
A21
A21
A21
B31
B32
В одной группе аналогов родительского инсулина остаток аминокислоты в положении А21 представляет собой Gly. Конкретными примерами аналогов данной группы являются Gly инсулин человека, Gly дез(В30)инсулин человека и GlyArgArg инсулин человека.
В другой группе аналогов родительского инсулина, аминокислотный остаток в положении В1 удален. Конкретным примером аналогов инсулина данной группы является дез(В1) инсулин человека.
В другой группе аналогов родительского инсулина, аминокислотный остаток в положении В30 удален. Конкретным примером аналогов инсулина данной группы является дез(В30) инсулин человека.
B28
В другой группе аналогов родительского инсулина, аминокислотный остаток в положении В28 представляет собой Asp. Конкретным примером аналогов инсулина данной группы является Asp инсулин человека.
B28
B29
В другой группе аналогов родительского инсулина, аминокислотный остаток в положении В28 представляет собой Lys, и аминокислотный остаток в положении В29 представляет собой Pro. Конкретным примером аналогов инсулина данной группы является LysPro инсулин человека.
B29
B30
В другой группе аналогов родительского инсулина, аминокислотный остаток в положении В30 представляет собой Lys, и аминокислотный остаток в положении В29 представляет собой любую кодируемую аминокислоту, кроме Cys, Met, Arg и Lys. Примером является аналог инсулина, в котором аминокислотный остаток в положении В29 представляет собой Thr, и аминокислотный остаток в положении В30 представляет собой Lys. Конкретным примером аналогов родительского инсулина данной группы является ThrLys инсулин человека.
B3
B29
В другой группе аналогов родительского инсулина, аминокислотный остаток в положении В3 представляет собой Lys, и аминокислотный остаток в положении В29 представляет собой Glu. Конкретным примером аналогов инсулина данной группы является LysGlu инсулин человека.
Примерами '347 производных, полезных в настоящем изобретении, являются следующие соединения:
εB29
α
2
14
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
15
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
16
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
17
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
18
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
16
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N(γ-Glu))дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
16
N-(N-(Asp-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
14
N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
14
N-(N-(Glu-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
16
N-(N-(Asp-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
16
N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp))дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
13
N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
13
N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
13
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
13
N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
13
N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
16
N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-D-Glu)дез(В30) инсулин человека;
εB29
α
2
14
N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулин человека;
εB29
2
16
N-(N-(HOOC(CH)CO-β-D-Asp)дез(В30) инсулин человека;
εB29
2
14
N-(N-(HOOC(CH)CO-IDA)дез(В30) инсулин человека;
εB29
2
16
N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулин человека;
εB29
2
14
N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулин человека;
εB29
2
14
N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-β-Ala]дез(В30) инсулин человека;
2+
2+
2+
'347 производные могут обеспечиваться в виде существенно свободных от цинка соединений или в виде комплексов с цинком. Если обеспечиваются комплексы с цинком производного '347, два иона Zn, три иона Zn или четыре иона Zn могут быть связаны с каждым гексамером инсулина. Растворы комплексов производных инсулина с цинком содержат смеси таких видов.
Подробности, касающиеся подготовки, технологии приготовления лекарственного средства, фармакологии и других характеристик, имеющих значение для производных '347, изложены в публикации WO 2005/012347, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Аналоги быстродействующего инсулина
Варианты реализации настоящего изобретения включают те варианты, в которых введение природного инсулина, аналога инсулина или его производных, имеющих пролонгированный профиль действия, сопровождается более частыми введениями быстродействующего природного инсулина, аналога инсулина или его производного и/или введением неинсулиного противодиабетического лекарственного средства.
εB29
α
B28
B29
B29
B3
B29
2
14
Поэтому, один вариант реализации настоящего изобретения обеспечивает комбинированное лечение, при котором любой приемлемый инсулин, аналог или его производное, описанные выше (например, N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-L-Glu)дез(В30) инсулин человека = LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека (Пример 4 в публикации WO 2005/012347)) и быстродействующий аналог инсулина применяются в сочетании, например, в комбинированном продукте, но также вводятся по отдельности. Таким образом, все определенные описания в настоящей заявке, которые сообщают подробности относительно инсулина, полезного в описываемом изобретении, относятся mutatis mutandis к комбинированному лечению, включающему те же соединения совместно с аналогами быстродействующего инсулина. Обычно быстродействующий инсулин выбирается из группы, состоящей из Asp инсулина человека; LysProинсулина человека и LysGlu инсулина человека. Комбинированный продукт не вызывал притупления реакции. Производное инсулина, описанное в публикации WO 2005/012347, может быть приготовлено в лекарственной форме совместно с аналогами быстродействующего инсулина, которые описаны в публикации WO 2007/074133, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
εB29
α
2
Согласно одному варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает комбинированное лечение с помощью N-(N-(НООС(CH)14CО)-γ-L-Glu)дез(В30) инсулин человека и AspB28 инсулина человека совместно с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.
Производное инсулина согласно настоящему изобретению и аналог быстродействующего инсулина можно при необходимости смешивать в пропорции приблизительно 90/10%; приблизительно 80/20%, приблизительно 70/30%, приблизительно 60/40%, приблизительно 50/50%, приблизительно 40/60%, приблизительно 30/60%, приблизительно 20/80% или приблизительно 10/90%.
Другие сочетания
Согласно одному варианту реализации метода согласно настоящему изобретению, введение природного инсулина, аналога инсулина или его производного, имеющего пролонгированный профиль действия, дополнено введением неинсулинового противодиабетического лекарственного средства такого, как метформин.
Настоящее изобретение кратко сформулировано следующим образом:
Притязания:
1. Производное инсулина для лечения состояния или заболевания, при котором введение инсулина окажется полезным, включающего введение пациенту, нуждающемуся а таком лечении, эффективных доз производного инсулина, где указанное производное инсулина имеет пролонгированный профиль действия и где указанные дозы вводят с интервалами больше 24 часов.
2. Производное инсулина по п.1, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 36 часов.
3. Производное инсулина по п.2, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 48 часов.
4. Производное инсулина по п.3, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 72 часов.
5. Производное инсулина по п.4, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 96 часов.
6. Производное инсулина по п.5, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 120 часов.
7. Производное инсулина по п.6, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 144 часов.
8. Производное инсулина по п.7, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 168 часов.
9. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 336 часов.
10. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 312 часов.
11. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 288 часов.
12. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 264 часов.
13. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 240 часов.
14. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 216 часов.
15. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 192 часов.
16. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 168 часов.
17. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанные дозы вводят через равные промежутки времени.
18. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят через день.
19. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят через два дня.
20. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят каждый четвертый день.
21. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят через 4 дня.
22. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят через 5 дней.
23. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят через 6 дней.
24. Производное инсулина по п.17, где указанные дозы вводят через 13 дней.
25. Производное инсулина по любому из п.п.1-16, где указанные дозы вводят в определенные дни недели.
26. Производное инсулина по п.25, где указанные дозы вводят в определенные 3 дня недели.
27. Производное инсулина по п.25, где указанные дозы вводят в определенные 2 дня недели.
28. Производное инсулина по п.26 или 27, где указанные определенные дни недели не примыкают друг к другу.
29. Производное инсулина по п.27, где указанные определенные 2 дня разделены 2 и 3 другими днями недели.
30. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где введение производного инсулина, имеющего пролонгированный профиль действия, дополнено более частыми введениями быстродействующего природного инсулина или аналога инсулина и/или введением неинсулинового противодиабетического лекарственного средства.
31. Производное инсулина по любому из пп.1-29, где указанному пациенту не вводят существенно другой природный инсулин, аналог инсулина или производного природного инсулина или аналога инсулина.
32. Производное инсулина по п.31, где введение производного инсулина, имеющего пролонгированный профиль действия, дополнено введением неинсулинового противодиабетического лекарственного средства.
33. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где указанное производное природного инсулина или аналога инсулина содержит боковую цепь, присоединенную к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или к ε-аминогруппе остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина, при этом боковая цепь имеет общую формулу
-W-X-Y-Z,
где W представляет собой:
- α-аминокислотный остаток, содержащий карбоксильную группу в боковой цепи, который образует, с одной из euj карбоксильных групп, амидную группу вместе с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
- цепь, состоящую из двух, трех или четырех α-аминокислотных остатков, соединенных вместе посредством амидных связей, указанная цепь - посредством амидных связей - соединена с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или с ε-аминогруупой остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина, аминокислотные остатки W выбираются из группы аминокислотных остатков, содержащих нейтральную боковую цепь, и аминокислотных остатков, имеющих карбоксильную группу в боковой цепи таким образом, что W содержит, по меньшей мере, один аминокислотный остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи; или
- ковалентную связь между Х и α-аминогруппой остатка N-терминальной аминокислоты В-цепи или между Х или ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина;
Х представляет собой:
- -СО-;
- -СОСН(СООН)СО-;
2
2
- -CON(СНСООН)СНСО-;
2
2
2
2
- -CON(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
- -CON(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
2
2
2
2
2
2
2
- -CON(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
4
- -CONHCH(COOH)(CH)NHCO-;
2
2
2
- -CON(СНСНСООН)СНСО-; или
2
2
2
- -CON(CHCOOH)CHCHCO-,
которая
а) если W представляет собой аминокислотный остаток или цепь аминокислотных остатков, посредством связи между подчеркнутым атомом углерода образует амидную связь с аминогруппой W, или
б) если W представляет собой ковалентную связь, посредством связи между подчеркнутым атомом углерода образует амидную связь с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина;
Y представляет собой:
2
m
- -(СН)-, где m представляет собой целое число в пределах от 6 до 32;
2
- углеводородную цепь, содержащую 1, 2 или 3 группы -СН=СН- и достаточное количество групп -СН- для обеспечения общего количества атомов углерода в цепи в пределах от 10 до 32;
2
v
6
4
2
W
- углеводородную цепь формулы -(CH)CH(CH) - где v и m представляют собой целые числа и одно из них равно нулю таким образом, что сумма v и W находится в пределах от 6 до 30; и
Z представляет собой:
- -СООН;
- -CO-Asp;
- -CO-Glu;
- -CO-Gly;
- -CO-Sar;
2
- -CH(COOH);
2
2
- -N(CHCOOH);
3
- -SOН; или
3
- -РОН;
2+
и их любые комплексы с Zn, при условии, что если W представляет собой ковалентную связь, и Х представляет собой -СО-, то Z отличается от -СООН.
34. Производное инсулина по п.33, где боковая цепь -W-X-Y-Z присоединена к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи родительского инсулина.
35. Производное инсулина по п.33, где боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина.
36. Производное инсулина по любому из пп.33-35, где W представляет собой ковалентную связь.
37. Производное инсулина по любому из пп.33-35, где W представляет собой α-аминокислотный остаток, содержащий от 4 до 10 атомов углерода.
38. Производное инсулина по п.37, где W выбирается из группы, состоящей из α-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu, α-hGlu и δ-hGlu.
39. Производное инсулина по любому из пп.33-35, где W представляет собой цепь, образованную двумя α-аминокислотными остатками, один из которых содержит от 4 до 10 атомов углерода и три карбоксильных группы, а другой содержит от 2 до 11 атомов углерода, но не содержит карбоксильную группу.
40. Производное инсулина по п.39, где W выбирается из группы, состоящей из α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly и Gly-δ-hGlu.
41. Производное инсулина по любому из пп.33-35, где W представляет собой цепь, образованную двумя α-аминокислотными остатками, независимо друг от друга состоящих от 4 до 10 атомов углерода, и содержащих свободные карбоксильные группы.
42. Производное инсулина по п.41, где W выбирается из группы, состоящей из α-Asp-α-Asp; α-Asp-α-Glu; α-Asp-α-hGlu; α-Asp-β-Asp; α-Asp-γ-Glu; α-Asp-δ-hGlu; β-Asp-α-Asp; β-Asp-α-Glu; β-Asp-α-hGlu; β-Asp-β-Asp; β-Asp-γ-Glu; β-Asp-δ-hGlu; α-Glu-α-Asp; α-Glu-α-Glu; α-Glu-α-hGlu; α-Glu-β-Asp; α-Glu-γ-Glu; α-Glu-δ-hGlu; γ-Glu-α-Asp; γ-Glu-α-Glu; γ-Glu-α-hGlu; γ-Glu-β-Asp; γ-Glu-γ-Glu; γ-Glu-δ-hGlu; α-hGlu-α-Asp; α-hGlu-α-Glu; α-hGlu-α-hGlu; α-hGlu-β-Asp; α-hGlu-γ-Glu; α-hGlu-δ-hGlu; δ-hGlu-α-Asp; δ-hGlu-α-Glu; δ-hGlu-α-hGlu; δ-hGlu-β-Asp; δ-hGlu-γ-Glu и δ-hGlu-δ-hGlu.
43. Производное инсулина по любому из пп.33-42, где Х представляет собой -СО- или -СН(СООН)СО-.
44. Производное инсулина по любому из пп.33-43, где Х представляет собой
2
2
- -CON(СНСООН)СНСО-;
2
2
2
2
- -CON(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
- -CON(CHCHCOOH)CHCHCO-
2
2
2
2
2
2
2
2
- -CON(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
2
2
- -CON(СНСНСООН)СНСО- или
2
2
2
- -CON(СНСООН)СНСНСО-.
2
m
45. Производное инсулина по любому из пп.33-44, где Y представляет собой -(СН)-, где m представляет собой целое число в пределах от 6 до 32, от 8 до 20, от 12 до 20 или от 12 до 16.
46. Производное инсулина по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -СООН.
2
47. Производное инсулина по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -СН(СООН).
2
2
48. Производное инсулина по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -N(CHCOOH).
3
49. Производное инсулина по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -SOН.
3
50. Производное инсулина по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -РОН.
51. Производное инсулина по любому из пп.33-50, где родительский инсулин содержит Asn или Gly в положении А21.
52. Производное инсулина по любому из пп.33-50, где родительский инсулин представляет собой дез(В1) аналог.
53. Производное инсулина по любому из пп.33-50, где родительский инсулин представляет собой дез(В30) аналог.
54. Производное инсулина по любому из пп.33-50, где в положении В29 в родительском инсулине может находиться любая кодируемая аминокислота, кроме Cys, Met, Arg и Lys, и аминокислота в положении В30 представляет собой Lys.
55. Производное инсулина по любому из пп.33-50, где родительский инсулин содержит Thr в положении В29 и Lys в положении В30.
A21
A21
B28
B28
B29
A21
B31
B32
B3
B29
56. Производное инсулина по любому из пп.33-50, где родительский инсулин выбирается из группы, состоящей из инсулина человека; дез(В1) инсулина человека; дез(В30) инсулина человека; Gly инсулина человека; Gly дез(В30) инсулина человека; Asp инсулина человека; инсулина свиньи; LysProинсулина человека; GlyArgArg инсулина человека и LysGlu инсулина человека.
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
εB29
εB29
εB29
2
14
2
15
2
16
2
17
2
18
2
16
2
16
2
14
2
14
2
16
2
16
2
14
2
13
2
13
2
13
2
13
2
13
2
16
2
14
2
14
2
16
2
14
2
16
2
14
2
14
57. Производное инсулина по п.33, где производное инсулина выбирается из группы, состоящей из N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N(γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Asp-CO(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Asp-OC(CH)CO)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp))дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-D-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-HOOC(CH)CO-IDA)дез(В30) инсулина человека; N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека; N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека и N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-β-Ala]дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
58. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
15
59. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
60. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
17
61. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
18
62. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
63. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
64. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Asp-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
65. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
66. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Glu-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
67. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Asp-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
68. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp))дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
69. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
70. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
71. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
72. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой (N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
73. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
74. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
75. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
76. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
16
77. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
14
78. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO-IDA)дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
16
79. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
14
80. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
14
81. Производное инсулина по п.57, где производное инсулина представляет собой N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-β-Ala]дез(В30) инсулина человека.
82. Производное инсулина по любому из пп.33-57, где производное инсулина находится в форме комплекса с цинком, где каждый гексамер инсулина связывает два иона цинка, три иона цинка, четыре иона цинка, пять ионов цинка, шесть ионов цинка, семь ионов цинка, восемь ионов цинка, девять ионов цинка или десять ионов цинка.
83. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где состояние или заболевание выбирается из группы, состоящей из сахарного диабета или других состояний, для которых характерна гипергликемия, предиабетическое состояние, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo разрушение/гибель бета-клеток, чрезмерный аппетит и воспаление.
84. Производное инсулина по п.83, где сахарный диабет представляет собой диабет 1 или 2 типа.
85. Производное инсулина по п.83, где сахарный диабет представляет собой диабет 2 типа, который не поддается лечению с помощью орального противодиабетического лекарственного средства.
86. Производное инсулина по любому из предыдущих пунктов, где природный инсулин, аналог или производное, имеющее пролонгированный профиль действия, вводят с помощью инъекции.
87. Производное инсулина по любому из предшествующих пунктов, где производное инсулина находится в сотаве лекарственной композиции совместно с фармацевтически приемлемым носителем, и/или основой, и/или разбавителем, и/или наполнителем.
88. Применение производного инсулина при изготовлении фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета или других состояний, для которых характерна гипергликемия, предиабетическое состояние, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo разрушение/гибель бета-клеток, чрезмерный аппетит и воспаление, где производное инсулина представляет собой производное по любому из пп.1-87.
Лекарственные формы инсулина, аналогов инсулин или их производных
В настоящем описании фармацевтическая композиция, содержащая природный инсулин, аналог инсулина или производное природного инсулина или аналога инсулина обозначается термином «композиция инсулина». В целях осуществления настоящего изобретения композицию инсулина можно вводить парентерально пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Парентеральное введение можно осуществлять посредством подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции с помощью шприца, в некоторых случаях шприца-ручки. В другом случае парентеральное введение можно осуществлять с помощью инфузионного насоса. Также вводить композицию инсулина можно назально или в легкие, предпочтительно в составах, порошках или жидкостях, специально предназначенных для этой цели.
Инъецируемые композиции инсулина можно приготовить с помощью традиционных методов фармацевтической промышленности, которые включают растворение и смешивание ингредиентов соответствующим образом для получения желаемого конечного продукта. Таким образом, согласно одной процедуре, природный инсулин, аналог или производное растворяют в количестве воды, которое немного меньше конечного объема композиции, которая будет приготовлена. При необходимости добавляют изотонический агент, консервант и буфер и корректируют рН - при необходимости - кислотой, например соляной кислотой, или основанием, например, водным раствором гидроксида натрия, при необходимости. В заключение объем раствора разбавляют водой для получения желаемых концентраций ингредиентов.
Обычно буфер выбирают из группы, состоящей из ацетата натрия, карбоната натрия, цитрата, глицилглицина, гистидина, глицина, лизина, аргинина, дигидрофосфата натрия, фосфата динатрия водорода, фосфата натрия и трис(гидроксиметил) аминометана, бицина, трицина, яблочной кислоты, сукцината, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, аспарагиновой кислоты или их смесей. Каждый из указанных специфических буферов представляет собой альтернативный вариант, полезный в вариантах реализации настоящего изобретения.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения лекарственная форма также может содержать фармацевтически приемлемый консервант, который может быть выбран из группы, состоящей из фенола, о-крезола, м-крезола, п-крезола, метил-п-гидроксибензоата, пропил-п-гидроксибензоата, 2-феноксиэтанола, бутил п-гиброксибензоата, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, хлорбутанола и тиомерозала, бропола, бензойной кислоты, имидомочевины, хлоргексидина, дигидроацетата натрия, хлоркрезола, этил п-гидроксибензоата, бензетония хлорида, хлорфенезина (3п-хлорфеноксипропан-1,2-диол) или их смесей. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения консервант присутствует в концентрации от 0.1 мг/мл до 20 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения консервант присутствует в концентрации от 0.1 мг/мл до 5 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения консервант присутствует в концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения консервант присутствует в концентрации от 10 мг/мл до 20 мг/мл. Каждый из указанных специфических консервантов представляет собой альтернативный вариант, полезный в вариантах реализации настоящего изобретения. Использование консерванта в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. В целях удобства приводится ссылка на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения лекарственная форма дополнительно содержит изотонический агент, который может быть выбран из группы, состоящей из соли (например, хлорида натрия), сахара или сахароспирта, аминокислоты (например, L-глицина, L-гистидина, аргинина, лизина, изолейцина, аспарагиновой кислоты, триптофана, треонина), альдита (например, глицерина, 1,2-пропандиола (пропиленгликоля), 1,3-пропандиола, 1,3-бутандиола), полиэтиленгликоля (например, PEG400) или их смесей. Может быть использован любой сахар такой, как моно-, ди- или полисахариды, или растворимые в воде глюканы, включая, например, лактозу, сахарозу, трегалозу, декстран, пуллулан, декстрин, циклодекстрин, растворимый крахмал, гидроксиэтилкрахмал и карбоксиметилцеллюлоза-Na. Согласно одному варианту реализации сахарная добавка представляет собой сахарозу. Термином сахароспирт обозначается углеводород С4-С8, содержащий, по меньшей мере, одну группу ОН- и включает, например, маннитол, сорбитол, инозитол, галактитол, дульцит, ксилит и арабитол. Согласно одному варианту реализации добавка сахароспирт представляет собой маннитол. Упомянутые выше сахара или сахароспирты могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Использованное количество сахара или сахароспирта не ограничивается, поскольку сахар или сахароспирт растворяется в жидкой лекарственной форме и не оказывает побочного действия на стабилизирующие эффекты, достигнутые с помощью способов согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации концентрация сахара или сахароспирта составляет приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения изотонический агент присутствует в концентрации от 1 мг/мл до 50 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения изотонический агент присутствует в концентрации от 1 мг/мл до 7 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения изотонический агент присутствует в концентрации от 8 мг/мл до 24 мг/мл. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения изотонический агент присутствует в концентрации от 25 мг/мл до 50 мг/мл. Каждый из указанных специфических изотонических агентов составляет альтернативный вариант реализации настоящего изобретения. Применение изотонического агента в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. В целях удобства приводится ссылка на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
Обычными изотоническими агентами являются хлорид натрия, маннитол, диметилсульфон, и обычными консервантами являются фенол, м-крезол, метил п-гидроксибензоат и бензиловый спирт.
Примерами приемлемых буферов являются ацетат натрия, глицилглицин, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)- пиперазин-1-этансульфоновая кислота), TRIS (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) и фосфат натрия.
Композиции для назального введения могут быть, например, приготовлены согласно описанию в Европейском патенте No.272097 (Novo Nordisk A/S).
Содержащие инсулин композиции можно применять для лечения состояний, которые являются чувствительными к инсулину. Таким образом, их можно применять для лечения диабета 1 типа, 2 типа и гипергликемии, которые, например, иногда встречаются у людей, получивших серьезные травмы или людей, перенесших серьезные операции. Размер оптимальной дозы зависит от различных факторов, включая эффективность определенного применяемого инсулина, аналога или производного, возраста, веса, физической активности и питания пациента, возможного сочетания с другими лекарственными средствами и тяжести состояния, которое необходимо вылечить. Рекомендуется определять режим введения дозы для каждого отдельного пациента специалистом в данной области техники аналогичным образом, как и для известных композиций инсулина, но с учетом настоящего описания, касающегося интервалов между введением лекарственного средства.
При необходимости, композиции инсулина могут применяться в сочетании с другими типами инсулина, например, аналогами инсулина с более быстрым началом действия. Примеры таких аналогов инсулина описаны, например, в заявке на Европейский патент, имеющей номера публикации ЕР 214826 (Novo Nordisk A/S), ЕР 375437 (Novo Nordisk A/S) и ЕР 383472 (Eli Lilly & Co.).
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем правой защиты изобретения.
Определения
В настоящем описании термин «аналог инсулина» обозначает полипептид, который имеет молекулярную структуру, которую формально можно получить из структуры природного инсулина, например инсулина человека, посредством удаления и/или замены, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка, присутствующего в природном инсулине, и/или посредством добавления, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка. Добавленный и/или замещенный аминокислотный остаток может представлять собой кодируемые аминокислотные остатки или другие природные остатки или полностью синтетические аминокислотные остатки. Аналоги инсулина могут представлять собой аналоги, в которых в положении 28 В-цепи природный остаток Pro может быть заменен на один из Asp, Lys или Не. Согласно другому варианту реализации Lys в положении В29 заменен на Pro. Согласно одному варианту реализации В30 может представлять собой Lys, и в таком случае В29 может представлять собой одну из кодируемых аминокислот, кроме Cys, Met, Arg и Lys.
Также Asn в положении А21 может быть заменен на Ala, Gin, Glu, Gly, His, lie, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Туг или Val, в частности на Gly, Ala, Ser или Thr и предпочтительно на Gly. Более того Asn в положении В3 может быть заменен на Lys или Asp. Другими примерами аналогов инсулина являются дез(В30) инсулин человека; аналоги дез(В30) инсулина человека; аналоги инсулина, в которых удален РhеВ1; аналоги инсулина, в которых где А-цепь и/или В-цепь и/или В-цепь удлинена на N-конце, и аналоги инсулина, где А-цепь и/или В-цепь удлинены на С-конце. В положении В1 могут быть добавлен один или два Arg.
Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 17 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 15 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 10 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 8 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 7 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 6 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 5 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 4 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 3 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменены максимум 2 аминокислот. Согласно аспектам настоящего изобретения заменена максимум 1 аминокислота.
В настоящем описании термин «производное инсулина» обозначает встречающийся в природных условиях инсулин, который химически модифицировали, например, посредством введения боковой цепи в одно или более положение каркаса молекулы инсулина или посредством окисления или восстановления групп аминокислотных остатков инсулина или посредством преобразования свободной карбоксильной группы в сложноэфирную группу или посредством ацетилирования свободной аминогруппы или гидроксильной группы.
Термин «дезВ30 инсулин», «дезВ30 инсулин человека» обозначает встречающийся в природных условиях инсулин или его аналог, в котором отсутствует В30 аминокислотный остаток. Аналогично, термин «дезВ29дезВ30 инсулин» или «дезВ29дезВ30 инсулин человека» обозначает природный инсулин или его аналог, в котором отсутствуют аминокислотные остатки В29 и В30.
Термин «В1», «А1» обозначает аминокислотный остаток в положении 1 В-цепи инсулина (начиная с Т-конца) и аминокислотный остаток в положении 1 А-цепи инсулина (начиная с N-конца), соответственно. Аминокислотный остаток в определенном положении также может обозначаться, например, РhеВ1, что означает, что аминокислотный остаток в положении В1 представляет собой остаток фенилаланина.
Термин «инсулин» обозначает инсулин человека, инсулин свиньи или инсулин быка с дисульфидными мостиками между CysA7 и CysB7 и между CysA20 и CysB19 и внутренним дисульфидным мостиком между СуsА6 и CysA11.
Термин «родительский инсулин» обозначает встречающийся в природных условиях инсулин такой, как инсулин человека или инсулин свиньи. В другом случае родительский инсулин может представлять собой аналог инсулина.
Термин «отсутствие снижения эффективности препарата» в настоящем описании означает, что при включении в состав одной лекарственной формы быстродействующего инсулина и ацилированного инсулина они оба имеют профиль действия, который совпадает или существенно совпадает с профилем действия при введении быстродействующего инсулина и ацилированного инсулина в отдельных лекарственных формах.
Выражение «кодируемая аминокислота» или «кодируемый аминокислотный остаток» обозначает аминокислоту или аминокислотный остаток, который может кодироваться триплетом («кодоном») нуклеотидов.
hGlu представляет собой гомоглутаминовую кислоту.
2
α-Asp представляет собой L-форму-HNCH(СО-)СНСООН.
2
β-Asp представляет собой L-форму-HNCH(COOH)CHCO-.
2
2
α-Glu представляет собой L-форму-HNCH(CO-)CHCHCOOH.
2
2
γ-Glu представляет собой L-форму-HNCH(СООН)СНСНСО-.
2
2
2
α-hGlu представляет собой L-форму-HNCH(CO-)CHCHCHCOOH.
2
2
2
δ-hGlu представляет собой L-форму-HNCH(COOH)CHCHCHCO.
2
2
β-Аlа представляет собой -NH-CH-CH-COOH.
Sar представляет собой саркозин (N-метилглицин).
Выражение «аминокислотный остаток, содержащий карбоксильную группу в боковой цепи» обозначает аминкислотные остатки такие, как Asp, Glu и hGlu. Аминокислоты могут находиться в L- или D-конфигурации. Если не уточняется, то следует понимать, что аминокислотный остаток находится в L-конфигурации.
Выражение «аминокислотный остаток, содержащий нейтральную боковую цепь» обозначает аминокислотные остатки такие, как Gly, Ala, Val, Leu, lie, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn и Gin.
Если указано, что производное инсулина согласно настоящему изобретению является «растворимым при физиологических значениях рН», это означает, что производное инсулина можно применять для изготовления композиций инсулина, которые полностью растворяются при физиологических значениях рН. Такая благоприятная растворимость может объясняться собственными свойствами производного инсулина или благоприятными взаимодействиями между производным инсулина и одним или более ингредиентами, содержащимися в носителе.
В описании и примерах настоящего изобретения использованы следующие сокращения:
IDA: иминодиуксусная кислота
Sar: саркозин (N-метил-глицин)
Su: сукцинимидил = 2,5-диоксо-пирролидин-1-ил
Настоящее изобретение кратко сформулировано следующим образом.
1. Способ лечения состояния или заболевания, при котором введение инсулина принесет пользу, включающее введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективных доз природного инсулина, аналога инсулина или производного природного инсулина или аналога инсулина, где указанный природный инсулин, аналог инсулина или производное имеет пролонгированный профиль действия, и где указанные дозы вводят с интервалами больше 24 часов.
2. Способ по п.1, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 36 часов.
3. Способ по п.2, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 48 часов.
4. Способ по п.3, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 72 часа.
5. Способ по п.4, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 96 часов.
6. Способ по п.5, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 120 часов.
7. Способ по п.6, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 144 часов.
8. Способ по п.7, где указанные дозы вводят с интервалом, по меньшей мере, в 168 часов.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 336 часов.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 312 часов.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 288 часов.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 264 часов.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 240 часов.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 216 часов.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 192 часов.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят с максимальным интервалом в 168 часов.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанные дозы вводят через равные промежутки времени.
18. Способ по п.17, где указанные дозы вводят через день.
19. Способ по п.17, где указанные дозы вводят каждый третий день.
20. Способ по п.17, где указанные дозы вводят каждый четвертый день.
21. Способ по п.17, где указанные дозы вводят каждый пятый день.
22. Способ по п.17, где указанные дозы вводят каждый шестой день.
23. Способ по п.17, где указанные дозы вводят каждый седьмой день.
24. Способ по п.17, где указанные дозы вводят каждый 14 день
25. Способ по любому из пп.1-16, где указанные дозы вводят по определенным дням недели.
26. Способ по п.25, где указанные дозы вводят по определенным трем дням недели.
27. Способ по п.25, где указанные дозы вводят по определенным двум дням недели.
28. Способ по пп.26 или 27, где указанные определенные дни недели не являются соседними.
29. Способ по п.27, где указанные 2 определенных дня недели разделены 2 или 3 другими днями недели.
30. Способ по любому из предшествующих пунктов, где введение природного инсулина, аналога инсулина или производного инсулина, имеющего пролонгированный профиль действия, дополнено более частыми введениями быстродействующего природного инсулина, аналога инсулина или его производного и/или введением неинсулинового противодиабетического лекарственного средства.
31. Способ по любому из пп.1-29, где указанному пациенту не вводят существенно другой природный инсулин, аналог инсулина или производного природного инсулина или аналога инсулина.
32. Способ по п.31, где введение природного инсулина, аналога инсулина или производного инсулина, имеющего пролонгированный профиль действия, дополнено введением неинсулинового противодиабетического лекарственного средства.
33. Способ по любому из предшествующих пунктов, где вводится производное указанного природного инсулина или аналога инсулина, где указанное производное содержит боковую цепь, присоединенную к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или к ε-аминогруппе остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина, при этом боковая цепь имеет общую формулу
-W-X-Y-Z
где W представляет собой:
- α-аминокислотный остаток, содержащий карбоксильную группу в боковой цепи, указанный остаток образует, с одной из его карбоксильных групп, амидную группу вместе с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
- цепь, состоящую из двух, трех или четырех α-аминокислотных остатков, соединенных вместе посредством амидных связей, указанная цепь - посредством амидных связей - связана с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина, аминокислотные остатки W выбираются среди группы аминокислотных остатков, содержащих нейтральную боковую цепь, и аминокислотных остатков, имеющих карбоксильную группу в боковой цепи таким образом, что W содержит, по меньшей мере, один аминокислотный остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи; или
- ковалентную связь между Х и α-аминогруппой остатка N-терминальной аминокислоты В-цепи или между Х или ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина;
Х представляет собой:
- -СО-;
- -СН(СООН)СО-;
2
2
- -N(СНСООН)СНСО-;
2
2
2
2
- -N(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
- -N(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
2
2
2
2
2
2
2
- -N(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
4
- -NHCH(COOH)(CH)NHCO-;
2
2
2
- -N(CHCHCOOH)CHCO- или
2
2
2
- -N(CHCOOH)CHCHCO-,
которая
а) если W представляет собой аминокислотный остаток или цепь аминокислотных остатков, посредством связи между подчеркнутым атомом углерода образует амидную связь с аминогруппой W, или
б) если W представляет собой ковалентную связь, посредством связи между подчеркнутого атома углерода образует амидную связь с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина;
Y представляет собой:
2
m
- -(CH)-, где m представляет собой целое число в пределах от 6 до 32;
2
- углеводородную цепь, содержащую 1, 2 или 3 группы -СН=СН- и количество групп -СН-, достаточное для обеспечения общего количества атомов углерода в цепи в пределах от 10 до 32;
2
v
6
4
2
W
- углеводородную цепь с формулой -(CH)CH(CH)-, где v и w представляют собой целые числа или одно из них равно нулю таким образом, что сумма v и W находится в пределах от 6 до 30; и
Z представляет собой:
- -СООН;
- -CO-Asp;
- -CO-Glu;
- -CO-Gly;
- -CO-Sar;
2
- -CH(COOH);
2
2
- -N(CHCOOH);
3
- -SOН или
3
- -РОН;
2+
и их любые комплексы с Zn, при условии, что если W представляет собой ковалентную связь, и Х представляет собой -СО-, то Z отличается от -СООН.
34. Способ по п.33, где боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи родительского инсулина.
35. Способ по п.33, где боковая цепь -W-X-Y-Z присоединяется к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина.
36. Способ по любому из пп.33-35, где W представляет собой ковалентную связь.
37. Способ по любому из пп.33-35, где W представляет собой α-аминокислотный остаток, содержащий от 4 до 10 атомов углерода.
38. Способ по п.37, где W выбирается из группы, состоящей из α-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu, α-hGlu и δ-hGlu.
39. Способ по любому из пп.33-35, где W представляет собой цепь, состоящую из двух α-аминокислотных остатков, один из которых содержит от 4 до 10 атомов углерода и свободную карбоксильную группу, тогда как второй содержит от 2 до 11 атомов углерода, но не содержит свободную карбоксильную группу.
40. Способ по п.39, где W выбирается из группы, состоящей из α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly и Gly-δ-hGlu.
41. Способ по любому из пп.33-35, где W представляет собой цепь, состоящую из двух α-аминокислотных остатков, независимо друг от друга содержащих от 4 до 10 атомов углерода, и содержащих свободную карбоксильную группу.
42. Способ по п.41, где W выбирается из группы, состоящей из α-Asp-α-Asp; α-Asp-α-Glu; α-Asp-α-hGlu; α-Asp-β-Asp; α-Asp-γ-Glu; α-Asp-δ-hGlu; β-Asp-α-Asp; β-Asp-α-Glu; β-Asp-α-hGlu; β-Asp-β-Asp; β-Asp-γ-Glu; β-Asp-δ-hGlu; α-Glu-α-Asp; α-Glu-α-Glu; α-Glu-α-hGlu; α-Glu-β-Asp; α-Glu-γ-Glu; α-Glu-δ-hGlu; γ-Glu-α-Asp; γ-Glu-α-Glu; γ-Glu-α-hGlu; γ-Glu-β-Asp; γ-Glu-γ-Glu; γ-Glu-δ-hGlu; α-hGlu-α-Asp; α-hGlu-α-Glu; α-hGlu-α-hGlu; α-hGlu-β-Asp; α-hGlu-γ-Glu; α-hGlu-δ-hGlu; δ-hGlu-α-Asp; δ-hGlu-α-Glu; δ-hGlu-α-hGlu; δ-hGlu-β-Asp; δ-hGlu-γ-Glu и δ-hGlu-δ-hGlu.
43. Способ по любому из пп.33-42, где Х представляет собой -СО- или -СН(СООН)СО-.
44. Способ по любому из пп.33-43, где Х представляет собой
2
2
- -N(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
- -N(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
- -N(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
2
2
2
2
2
2
2
- -N(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
2
2
- -N(CHCHCOOH)CHCO- или
2
2
2
- -N(CHCOOH)CHCHCO-
2
m
45. Способ по любому из пп.33-44, где Y представляет собой -(CH)-, где m представляет собой целое число от 6 до 32, от 8 до 20, от 12 до 20 или от 12 до 16.
46. Способ по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -СООН.
2
47. Способ по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -СН(СООН).
2
2
48. Способ по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -N(СНСООН).
3
49. Способ по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -SOН.
3
50. Способ по любому из пп.33-45, где Z представляет собой -РОН.
51. Способ по любому из пп.33-50, где родительский инсулин содержит Asn или Gly в положении А21.
52. Способ по любому из пп.33-50, где родительский инсулин представляет собой дез(В1)аналог.
53. Способ по любому из пп.33-50, где родительский инсулин представляет собой дез(В30) аналог.
54. Способ по любому из пп.33-50, где в положении В29 в родительском инсулине может находиться любая кодируемая аминокислота, кроме Cys, Met, Arg и Lys, и аминокислота в положении В30 представляет собой Lys.
55. Способ по любому из пп.33-50, где родительский инсулин содержит Thr в положении В29 и Lys в положении В30.
A21
A21
B28
B28
B29
A21
B31
B32
B3
B29
56. Способ по любому из пп.33-50, где родительский инсулин выбирается из группы, состоящей из инсулина человека; дез(В1) инсулина человека; дез(В30) инсулина человека; Gly инсулина человека; Glu дез(В30)инсулина человека; Asp инсулина человека; инсулина свиньи; LysPro инсулина человека; GlyArgArg инсулина человека и LysGlu инсулина человека.
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
εB29
εB29
εB29
εB29
2
14
2
15
2
16
2
17
2
18
2
16
2
16
2
14
2
14
2
16
2
16
2
13
2
13
2
13
2
13
2
13
2
16
2
14
2
14
2
16
2
14
2
16
2
14
2
14
57. Способ по п.33, где производное инсулина выбирается из группы, состоящей из N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Asp-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Asp-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-D-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-IDA)дез(В30) инсулина человека; N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека; N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30)инсулина человека и N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-β-Asp]дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
58. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
15
59. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
60. Способ по п-57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
17
61. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
18
62. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
63. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
64. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Asp-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
65. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
66. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Glu-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
67. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Asp-OC(CH)CO-)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
68. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp))дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
69. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Gly-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
70. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
71. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
72. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
13
73. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
16
74. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-D-Glu)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
75. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
76. N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
16
77. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
14
78. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO-IDA)дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
16
79. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
14
80. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека.
εB29
2
14
81. Способ по п.57, где производное инсулина представляет собой N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-β-Ala]дез(В30) инсулина человека;
82. Способ по любому из пп.33-57, где производное инсулина находится в форме комплекса с цинком, где каждый гексамер инсулина связывает два иона цинка, три иона цинка или четыре иона цинка.
83. Способ по любому из предшествующих пунктов, где заболевание или состояние выбирается из группы, состоящей из сахарного диабета или других состояний, для которых характерна гипергликемия, предиабетическое состояние, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo разрушение/гибель бета-клеток, чрезмерный аппетит и воспаление
84. Способ по п.83, где сахарный диабет представляет собой диабет 1 или 2 типа.
85. Способ по п.83, где сахарный диабет представляет собой диабет 2 типа, который не поддается лечению введением орального противодиабетического лекарственного средства
86. Способ по любому из предшествующих пунктов, где природный инсулин, аналог инсулина или его производное, имеющее пролонгированный профиль действия, вводится посредством внутримышечной инъекции.
87. Способ по любому из предшествующих пунктов, где природный инсулин, аналог инсулина или его производное включается в состав композиции совместно с фармацевтически приемлемым носителем и/или основой и/или разбавителем и/или наполнителем.
88. Природный инсулин, аналог инсулина или производное природного инсулина или аналога инсулина для применения в способе согласно описанию по любому из предшествующих пунктов
89. Применение природного инсулина, аналога инсулина или производного природного инсулина или аналога инсулина для приготовления фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета или других состояний, для которых характерна гипергликемия, предиабетическое состояние, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo разрушение/гибель бета-клеток, чрезмерный аппетит и воспаление, где лечение определяется любым из пп.1-87.
ПРИМЕРЫ
Для определения потенциала продукта инсулина, который будут применять реже одного раза в сутки, продолжительность действия инсулина должна быть достаточно долгой у большинства пациентов, пользующихся данным продуктом. Показателем продолжительности действия при клиническом применении можно получить при экспериментальных условиях введения одиночной дозы препарата методом эугликемического клэмпа глюкозы (L.Heinemann and J.H.Anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol There (5):698-718, 2004), см. Пример 1.
Для исследования клинического действия продукта инсулина клиническое исследование необходимо проводить при условиях, представляющих способ применения согласно настоящему изобретению. Клинические исследования, изучающие вещества для лечения диабета с целью получения одобрения и регистрации, проводят в соответствии с руководствами региональных властей (примером служит Европейское руководство: Примечания к руководству по проведения клинических исследований лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета, ЕМЕА, Лондон, 2002).
εB29
α
2
14
В качестве примера, представляющего аналог инсулина с достаточно долгим действием, исследовали клинический эффект LisВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека, соответсвующего N-(N-(НООС(CH)СО)-γ-L-Glu)дез(В30) инсулину человека (Пример 4 в WO 2005/012347; ниже "LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека") после инъекций реже раза в сутки.
ПРИМЕР 1
Исследование профиля действия и продолжительности действия LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
Методы
Исследование проводили в виде рандомизированного, двойного слепого, одноцентрового, шестистороннего перекрестного исследования для сравнения профилей действия LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и инсулин гларгина (IGlar) у пациентов с диабетом 1 типа и пациентов с диабетом 2 типа, соответственно.
Пациентов распределяли случайным образом по группам, в которых пациентам с диабетом 1 типа вводили в различной последовательности подкожно (s.c.) одиночные дозы 10.4 нмоль/кг LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и 7.2 нмоль/кг IGlar, а пациентам с диабетом 2 типа вводили 14.0 нмоль/кг LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и 9.6 нмоль/кг IGlar, соответственно.

При каждом введении дозы лекарственного средства за 4-6 часов перед введением исследуемого лекарственного средства пациентам вводили контрольную внутривенную инфузию глюкозы и растворимого инсулина человека (Actrapid) для того, чтобы поддержать стабильную концентрацию глюкозы на уровне 90 мг/дл (5 ммоль/л), т.е. начинали проводить эугликемический клэмп-тест с целевым уровнем глюкозы 90 мг/дл (5,0 ммоль/л). Эугликемический клэмп-тест прерывали через 24 часа после введения дозы, но раньше, если концентрация глюкозы повышалась до уровня выше 160 мг/дл (8,9 ммоль/л) без инфузии глюкозы в последние 30 мин.
В течение периода 24-30 часов после введения исследуемого лекарственного средства пациенты не принимали пищу. Если уровень глюкозы понижался до 70 мг/дл (3.9 ммоль/л) или ниже в течение указанного 6-часового периода, пациентам однократно или большее количество раз вводили орально 10 г углеводов.
Перед введением дозы и до 96 часов после введения дозы забирали образцы крови для измерения уровня LusВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека в сыворотке/ IGlar в плазме и глюкозы в крови.
Проводили стандартную оценку безопасности.
Количество пациентов
20 пациентов с диабетом 1 типа и 18 пациентов с диабетом 2 типа принимали участие в клиническом исследовании.
Диагностика и основные критерии включения
1c
2
2
Мужчины с диабетом 1 типа или диабетом 2 типа (≥12 месяцев) в возрасте старше 18-69 лет, с гликозлированным гемоглобином (HbA)≤10% и получавшие лечение инсулином (≤1.2 ЕД/кг/день). Пациентов с диабетом 1 типа должны были лечить инсулином ≥12 месяцев, и они и должны были иметь индекс массы тела (BMI) 18-27 кг/м (включительно) и уровень С-пептида натощак <0.3 нмоль/л. Пациентов с диабетом 2 типа должны были лечить инсулином ≥3 месяцев, и пациенты должны иметь BMI 22-35 кг/м (включительно) и уровень С-пептида натощак <1.0 нмоль/л.
Исследуемый препарат, доза и способ введения
Однократные дозы 10,4 нмоль/кг (пациентам с диабетом 1 типа) и 10.4 нмоль/кг (пациентам с диабетом 2 типа) LusВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека, 1200 нмоль/кг, 6 Zn2+/6 LusB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека, доставленные в 1,5 мл картриджах и введенные s.c. в бедро с использованием шприцев Becton-Dickinson MicroFineTM (1000 мкл) с прикрепленными иглами (29G×12.7 мм).
Продолжительность лечения
По одной однократной дозе LusВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и IGlar вводили при двух различных отборах проб с интервалом в 7-21 день.
Препарат сравнения, доза и способ введения
Однократные дозы (7.2 нмоль/кг для пациентов с диабетом 1 типа и 9.6 нмоль/кг для пациентов с диабетом 2 типа) IGlar (Lantus), 100 ЕД/мл, 600 нмоль/мл, доставленные в 3,0 мл картриджах и введенные s.c. в бедро с использованием шприцов Becton-Dickinson MicroFineTM (1000 мкл) с прикрепленными иглами (29G×12.7 мм).
Критерии оценки эффективности
Фармакодинамика:
- Скорость вливания глюкозы (GIR) в процессе проведения эугликемического клэмп-теста в течение 24 часов после введения исследуемого лекарственного средства.
- Концентрация глюкозы в крови.
- Число оральных введений углеводов в течение 24-30 часов после введения дозы для избежания гипогликемии.
Фармакокинетика:
- уровень LusВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека в сыворотке/ концентрация IGlar в плазме в течение 96 часов после введения одиночной дозы LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека или IGlar.
Основная конечная точка:
- AUCGIR(0-24 ч), площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) GIR от 0 до 24 часов.
Вторичные конечные точки:
- Количество оральных введений углеводов: количество оральных введений углеводов для избежания гипогликемии в течение 24-30 часов после ведения дозы лекарственного средства;
- Фармакокинетика (tmax (время достижения максимальной концентрации), конечный период полувыведения).
Характеристика исследуемой популяции
20 мужчин с диабетом 1 типа и 20 мужчин с диабетом 2 типа имели возраст в среднем 37 и 56 лет, соответственно, средний вес составлял 74 и 93 кг, среднее значение НbА1с составляло 7.9 и 7.7%, и средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 21 и 14 лет.
Ключевые результаты
- AUCGIR(0-24 ч) LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека не захватывало общее действие инсулина, поскольку после окончания клэмп-теста сохранялся выраженный уровень GIR. Уровни GIR через 24 часа составляли приблизительно 3,5 и 2,5 мг/кг/мин при лечении диабета 1 типа и 2 типа, соответственно,
- среднее значение GIRmax было выше для IGlar (5.6 и 4.2 мг/кг/мин) по сравнению с LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулином человека (4.1 и 3.1 мг/кг/мин) при лечении диабета 1 типа и 2 типа, соответственно,
- среднее значение времени GIR до GIRmax было больше в случае LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека (13-20 часов), чем в случае IGlar (11-13 часов) без значительных различий между группами пациентов, страдающих диабетом 1 типа и диабетом 2 типа,
- среднее количество оральных введений углеводов, необходимое для сохранения уровня глюкозы выше 70 мг/дл (3.9 ммоль/л), в течение первых 6 часов после окончания проведения эугликемического клэмп-теста по-видимому было больше в случае LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека (7.6 и 8.3), чем в случае IGlar (6.8 и 4.2) при лечении диабета 1 типа и 2 типа, соответственно,
max
- среднее t было значительно дольше для LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека (19-26 часов), чем для IGlar (11-13 часов),
- среднее значение периода полувыведения составляло 18-19 часов в случае LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и 13-25 часов в случае IGlar, и не различалось между LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и IGlar у пациентов с диабетом 1 типа и у пациентов с диабетом 2 типа.
Ключевые результаты безопасности
В общем, пациенты с диабетом 1 типа и пациенты с диабетом 2 типа хорошо переносили введение одиночных доз LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и IGlar.
Ключевые выводы
По-видимому, LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека имеет более длительный профиль действия и более длительную продолжительность действия по сравнению с IGlar, о чем свидетельствуют характеристики профиля GIR (более позднее и более низкое GIRmax и существенное действие после окончания проведения эугликемического клэмп-теста) и количество введений углеводов, необходимое для поддержания уровня глюкозы выше 70 мг/дл (3,9 ммоль/л), в течение первых 6 часов после прекращения проведения эугликемического клэмп-теста в течение 24 часов. Выводы, основанные на данных по действию (фармакодинамика), подтверждаются данными фармакокинетики.
ПРИМЕР 2
Исследование клинического эффекта LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека, вводимого по понедельникам, средам и пятницам.
Ключевые методологические элементы и результаты
Клиническое исследование было разработано для оценки осуществимости, эффективности, безопасности и переносимости LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека для лечения пациентов с диабетом 2 типа три раза в неделю (понедельник, среда, пятница) в сочетании с метформином у пациентов с диабетом 2 типа, не отвечающими на лечение с помощью орального противодиабетического лекарственного средства (OAD). Исследовали LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека (концентрация 900 нмоль/л). Из-за продолжительного действия LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека (>24 часов) была выдвинута гипотеза, что можно контролировать состояние пациентов с помощью трех инъекций в неделю в сочетании с метформином.
Основная задача
Достичь контроля уровня глюкозы в отношении НbА1с через 16 недель после лечения с помощью введения LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека три раза в неделю (понедельник, среда, пятница) или инсулина гларгина один раз в неделю в сочетании с метформином в случае инсулин-наивных пациентов с диабетом 2 типа, которые не отвечали на лечение с помощью OAD.
Материалы и методы
Исследование проводили на инсулин-наивных пациентах с диабетом 2 типа, которых предварительно лечили одним или двумя оральными противодиабетическими лекарственными средствами: метформином, SU (или другим стимулятором секреции инсулина, например репаглинидом, натеглинидом) и ингибиторами альфа-глюкозидазы. В начале вступительного периода все пациенты прекращали их текущее лечение диабета и начинали введение повышенных доз метформина, с последующим поддержанием дозы в течение недели. При случайном распределении по группам, пациенты продолжали принимать метформин с дополнительным введением помимо базального инсулина LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека 3 раза в неделю или инсулин гларгина один раз в сутки.
2
1c
Общее количество 124 пациентов с диабетом 2 типа со средним возрастом 54 года, средней продолжительностью диабета 6,9 лет, средним BMI 29.5 кг/м, средним FPG 10.2 ммоль/л и средним HbA 8.7% случайным образом распределяли по группам (1:1), которым вводили один раз в сутки LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека (900 нмоль/мл) (62 пациента) или один раз в сутки инсулин гларгин (62 пациента) в сочетании с метформином в течение 16 недель.
РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ
1c
HbA
1c
Экспериментальные группы не различались по средним изменениям HbA от исходного уровня до окончания лечения (Таблица 1 и Таблица 2).
Таблица 1
среднее HbA<sub>1c</sub> через 16 недель лечения
LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека
Инсулин гларгин
3 раза в неделю
Раз в день
HbA<sub>1c</sub> (%) через 16 недель лечения<sup>1</sup>
7.3
7.2
Среднее изменение от исходного уровня (% баллов)<sup>1</sup>
-1.45
-1.50
<sup>1</sup>средние арифметические
Таблица 2
ANOVA HbA<sub>1c</sub> через 16 недель лечения
LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека
Инсулин гларгин
3 раза в неделю
Раз в день
Разница в лечении vs.
Инсулин гларгин (% баллов)
0.10 [-0.22; 0.41]
0
1c
Результаты дисперсионного анализа ANOVA, в котором за постоянные факторы принимали способ лечения, страну, пол и лечение OAD (3 уровня согласно стратификации) и в качестве ковариант принимали возраст и основной уровень HbA.
Гипогликемия
В обеих группах более 50% пациентов не сообщали о случаях гипогликемии, см. Таблицу 3. В ходе клинического исследования сообщали только об одном значительном случае гипогликемии.
Таблица 3
Обзор случаев гипогликемии
LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека
Инсулин гларгин
3 раза в неделю
Раз в день
Количество пациентов
62
62
Продолжительность болезни (годы)
18.1
17.7
Значительные
1 (2%) 1
0(0%) 0
Незначительные
13 (21%) 40
14 (23%) 20
Только симптомы
20 (32%) 66
15 (24%) 56
Случаи гипогликемии считали: значительными, если пациенту потребовалось принимать пищу, вводить глюкагон или глюкозу внутривенно из-за серьезных нарушений работы центральной нервной системы, вызванных гипогликемическим эпизодом; незначительными считали случаи, отличные от значительных и значения уровня глюкозы ниже 3,1 ммоль/л, только симптомы считали незначительные эпизоды со значениями уровня глюкозы равными или выше 3,1 ммоль/кг или не записывали значения. N: количество пациентов, %: доля пациентов, Е: количество событий.
Доза инсулина
Таблица 4
Средняя доза инсулина через 16 недель лечения
LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека
Инсулин гларгин
3 раза в неделю
Раз в день
Общая доза (нмоль/кг или за инъекцию)
6.83
2.86
Общая доза (нмоль/кг/неделя)
20.5
20
Выводы
У инсулин-наивных пациентов с диабетом 2 типа, не отвечающих на лечение OAD 16-недельное лечение с помощью LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека три раза в неделю (понедельник, среда, пятница) в сочетании с метформином, приводило к сопоставимому гликемическому контролю по сравнению с применением инсулин гларгина, который вводили раз в сутки в сочетании с метформином.
ПРИМЕР 3
Клэмп в спокойном состоянии - исследование профиля активности и продолжительности действия LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека.
Методология
Исследование проводили в виде рандомизированного, двойного слепого, одноцентрового, перекрестного исследования с двумя периодами для сравнения профилей действия LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и инсулина гларгина (IGlar) у пациентов с диабетом 1 типа.
Пациентов независимым образом распределяли по группам, в которых вводили подкожно (s.c.) раз в сутки в различной последовательности множественные дозы LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека и IGlar. Дозы составляли 0.57 ЕД/кг или 0.85 ЕД/кг LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и 0.4 ЕД/кг или 0.6 ЕД/кг IGlar. Пациентов лечили в течение 8 дней для каждого периода дозирования. Между двумя периодами дозирования был временной промежуток для выведения препарата из организма длительностью 10-20 дней.

В последний день каждого периода дозирования пациенты получали контрольную внутривенную инфузию глюкозы и растворимого инсулина человека (Actrapid) в течение 8-4 часов перед введение лекарственного средства для поддержания постоянной концентрации глюкозы на уровне 100 мг/дл (5.5 ммоль/л), т.е. начинали проводить эугликемический клэмп-тест с целевым уровнем глюкозы 100 мг/дл (5.5 ммоль/л). Эугликемический клэмп-тест прекращали через 42 часа после введения дозы или ранее, если уровень глюкозы в крови повышался до концентрации выше 200 мг/дл (1,1 ммоль/л), в последние 30 мин не вводили глюкозу.
Получали образцы крови для измерения уровня LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека в сыворотке/ IGlar в плазме и уровня глюкозы перед введением дозы и в течение 146 часов после введения дозы.
Проводили стандартную оценку безопасности.
Количество пациентов
21 пациент принимал участие в клиническом исследовании.
Диагноз и основной критерий включения
1c
2
Пациенты мужского или женского рода с диабетом 1 типа (S 12 месяцев) в возрасте 18-69 лет (включительно) с гликозилированным гемоглобином (HbA)≤10% и пролеченные стандартно инсулином (≤1.2 ЕД/кг/день). Пациенты должны были получать лечение инсулином ≥12 месяцев и иметь индекс массы тела (BMI) 18-28 кг/м (включительно) и уровень С-пептида натощак <0.3 нмоль/л.
Исследуемый продукт, доза и способ введения
Множественные дозы 0.57 ЕД/кг или 5 ЕД/кг LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека, 600 нмоль/мл LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека доставляли с помощью картриджа FlexPen 3 мл (100 ЕД/мл) с использованием иголок 8 мм, NovoFine 30G.
Продолжительность лечения
Множественные дозы LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и IGlar вводили с применением двух различных периодов дозирования продолжительностью 8 дней (дополнительно +1-5 дней) с интервалами в 10-20 дней.
Контрольный препарат, доза и способ введения
Множественные дозы (0.4 ЕД/кг или 0.6 ЕД/кг) IGlar (Lantus), 100 ЕД/мл, 600 нмоль/мл доставляли с помощью картриджей Optiset 3,0 мл и вводили s.c. в бедро с использованием PenFine 31 G, 8 мм.
Критерии оценки - эффективность
Фармакодинамика:
- скорость введения глюкозы (GIR) в процессе эугликемического клэмп-теста в течение 42 часов на 8 и последний день введения дозы.
- концентрация глюкозы в крови.
Фармакокинетика:
- уровень LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека в сыворотке/ концентрация IGlar в плазме в течение 144 часов после введения однократной дозы LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека или IGlar.
Основная конечная точка:
- AUCGIR(0-24 ч), площадь (AUC) под кривой GIR от 0 до 24 часов.
Вторичные конечные точки:
- уровень глюкозы в крови во время периода эугликемического клэмп-теста,
- фармакокинетика (tmax, конечный период полувыведения).
Характеристика исследуемой популяции
1c
35 пациентов мужского пола и 7 пациентов женского пола с диабетом 1 типа имели средний возраст 40 лет, соответственно, средний вес составлял 75 кг, среднее HbA составляло 7.8%, и они болели диабетом на протяжении 21 года в среднем.
Ключевые результаты
- AUCGIR (0-24 ч) для LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека не захватывало действие инсулина, т.к. заметные уровни GIR по-прежнему присутствовали при временной точке 24 часа. Уровни GIR в 24 часа составили приблизительно 2,0 и 3,0 мг/кг/мин для LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека после низкой или высокой дозы, соответственно. Соответствующие значения для инсулин гларгина составили приблизительно 0.8 и 1.8 мг/кг/мин.
- Средняя GIRmax была выше для IGlar (5.6 и 4.2 мг/кг/мин) по сравнению с LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулином человека (4.68 и 4.02 мг/кг/мин, соответственно) после максимальной дозы, но GIRmax были равны после введения низких доз (3.07 мг/кг/мин).
- Среднее время GIR до GIRmax было дольше для LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека (13.2 часов и 6.1 часа для низкой и высокой дозы соответственно), чем для IGlar (5.0 и 4.1 часов для низкой и высокой дозы соответственно).
- Средние границы значений от пиковых до минимальных для LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека были меньше, чем после инсулин гларгина. Значения составили 1,0 и 0,7 мг/кг/мин после низкой и высокой дозы, соответственно. Для инсулин гларгина соответствующие значения составили 1,6 и 1,1 мг/кг/мин.
- Среднее время для потери контроля глюкозы было дольше для LysВ29(1Ме-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека по сравнению с инсулин гларгином для обеих доз. Это происходило приблизительно через 40 часов после введения низкой дозы LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и через 42 часа после введения высокой дозы LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека не происходило значительной потери контроля глюкозы (определяли по повышению уровня глюкозы выше 10 мг/дл). После ведения дозы инсулин гларгина потеря контроля глюкозы происходила приблизительно через 24 часа и 26 часов при введении низкой и высокой дозы соответственно.
- Среднее время достижения максимальной концентрации (Cmax) было короче для инсулин гларгина, чем для LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека. Для инсулин гларгина значения составляли 7,2 и 6,4 часа тогда, как значения для LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека составляли 9,2 и 10,1 часа после средней и высокой дозы, соответственно.
- Средний период полувыведения составлял 25.2 часа (95% от 23 до 28 часов) для LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и 13.9 часов (95% от 13 до 15 часов) для IGlar.
Ключевые результаты безопасности
В общем множественное введение доз LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека и IGlar, соответственно, хорошо переносилось пациентами с диабетом 1 типа.
Ключевые выводы
LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека по-видимому имеет более плоский и продолжительный профиль действия и более долгую продолжительность действия по сравнению с IGlar, о чем свидетельствуют характеристики профиля GIR, показанные на Фигуре 1. Указанная фигура показывает, что LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека имеет пониженную GIRmax при сравнимых дозах, больше времени для GIRmax при обоих уровнях доз и меньший пик для остаточного эффекта. Продолжительность действия LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека при указанных условиях составляли приблизительно 40 часов или дольше, как показано на Фигуре 2, которая показывает, что LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека способен контролировать уровень глюкозы в крови в течение более длительного периода времени. Выводы, основанные на данных активности (фармакодинамика), подтверждаются данными фармакокинетики (больше времени до Cmax и более длительный период полувыведения).
ПРИМЕР 4
Исследование клинического эффекта LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека при введении три раза в неделю. Клиническое исследование, оценивающее количество случаев гипогликемии и гликемическую вариабельность при двух режимах введения (раз в сутки и три раза в неделю) LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека 200 ЕД/мл пациентам с диабетом 1 типа.
Ключевые методологические элементы и результаты
Исследование проводили для того, чтобы оценить возможность применения, безопасность и переносимость LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека для лечения пациентов с диабетом 1 типа три раза в неделю.
Исследование представляло собой одноцентровое, двойное слепое перекрестное исследование с двумя периодами домашнего лечения, состоящими из 9 дней. Исследовали LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека (1200 нмоль/л (концентрация = 200 ЕД/мл)). Из-за большой продолжительности действия LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека (>24 часов) было выдвинуто предположение, что пациентов можно существенно регулировать с помощью трех инъекций в неделю.
Главная цель
Оценить применимость LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека при введении три раза в неделю в виде гликемической вариабельности у пациентов с диабетом 1 типа.
Это осуществляли посредством сравнения количества гипогликемических событий в течение одной недели лечения с помощью LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека раз в сутки и три раза в неделю.
Материалы и методы
Клиническое исследование проводили с участием пациентов с диабетом 1 типа, получавших лечение инсулином (>12 месяцев до начала исследования), которым был поставлен диагноз ≥12 месяцев назад. Пациентов независимым образом распределяли по лечебным группам, в которых вводили LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулин человека три раза в неделю и раз в сутки. Два периода домашнего лечения были разделены периодом отмывки длительностью 5-9 дней. Ежедневная доза при введении раз в сутки LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека была постоянной в ходе исследования, она определялась дозой пациента при вступлении в исследование. При использовании LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека три раза в неделю доза, вводимая при одной инъекции, составляла треть от недельной дозы, полученной при использовании раз в сутки. Лечение LysB29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулином человека дополняли инсулином Aspart (Novorapid ) для покрытия прандиального инсулина.
Уровни глюкозы в плазме участников измеряли регулярно с помощью процедуры самонаблюдения. Если определяли гипогликемию (уровень глюкозы в плазме ≤ 71 мг/дл), специалисты клинического исследования вводили углеводы до стабилизации уровня глюкозы в крови выше 71 мг/дл. Течение исследования показано на Фигуре 3.
2
1c
Общее количество 18 пациентов мужского пола с диабетом 1 типа, среднего возраста 43 года, средней продолжительностью диабета 18 лет, средним BMI 26 кг/м, и средним HbA 8.3% случайным образом распределяли в каждую лечебную группу (1:1).
КЛЮЧЕВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Гипогликемические события
Таблица 5
Обзор гипогликемических событий.
Три раза в неделю
Один раз в день
N
(%)
Е
R
N
(%)
Е
R
Все события
17
(94)
156
1.2
17
(94)
165
1.3
Тяжелые
0
(0)
0
0
0
(0)
0
0
Документально подтвержденные симптоматические
9
(50)
26
0.2
11
(61)
35
0.3
Бессимптомные
17
(94)
129
1.0
17
(94)
130
1.0
Относительные
1
(6)
1
0.0
0
(0)
0
0
Вероятные
0
(0)
0
0
0
(0)
0
0
N: количество пациентов, Е: количество событий R: количество событий в сутки. Классификация событий - тяжелые = требующие сторонней помощи, документально подтвержденные симптоматические = симптомы + уровень глюкозы в плазме <71 мг/дл, бессимптомные = отсутствие симптомов + уровень глюкозы в плазме <71 мг/дл, относительные = симптомы + уровень глюкозы в плазме >=71 мг/дл, вероятные = симптомы + отсутствие значения уровня глюкозы в плазме.
Уровень глюкозы в плазме
Уровни глюкозы в плазме натощак были похожи при введении лекарственного средства три раза в неделю и раз в сутки, 8.05 и 7.33 мМ, соответственно.
Доза инсулина
Общие ежедневные болюсные дозы инсулина совпадали после введения три раза в неделю и раз в сутки, 27.4 и 26.3 ЕД, соответственно. Среднее отклонение общее ежедневной болюсной дозы день ото дня в течение трехдневного введения в неделю было выше, чем при введении раз в сутки, 41.8 и 30.3%, соответственно.
Выводы
У пациентов с диабетом 1 типа, режим лечения в течение 7 дней постоянной дозой базального инсулина и LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулином человека три раза в неделю не приводил к значительным различиям по количеству гипогликемических событий по сравнению с режимом введения раз в день постоянной дозы. Уровень глюкозы в плазме натощак и прандиальные дозы инсулина (болюсные дозы) были похожи в течение двух периодов лечения, однако наблюдали вариацию на 11.5% больше в общей ежедневной болюсной дозе при периоде лечения три раза в неделю. Вероятнее всего, указанная повышенная вариация объясняется необходимостью в компенсаторном инсулине из-за различий в покрытии базального инсулина между двумя режимами лечения. В целом настоящее исследование показало, что применение LysВ29(Nε-гексадекандиол-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека три раза в неделю оправданно для пациентов с диабетом 1 типа.
Все ссылки, включая публикации, заявки на получение патентов и патенты, процитированные здесь, включены в настоящее описание целиком посредством ссылок, причем в той же степени, как если бы конкретно для каждой ссылки было обозначено, что она включена посредством ссылки в полном объеме (в наибольшей степени, разрешенной законом).
Все заголовки и подзаголовки применяются в настоящем описании с целью удобства, и их не следует считать ограничивающими настоящее изобретение никаким образом.
Применение любого или всех примеров или языка примеров (например, «такой как») в настоящем описании нацелено исключительно на лучшее освещение настоящего изобретения и не ограничивает масштаб изобретения, если это не оговаривается в пунктах формулы изобретения. Язык описания не следует истолковывать, как указывающий на то, что любой элемент, не приведенный в пунктах формулы, является необходимым для применения настоящего изобретения.
Цитаты или ссылки на патентные документы в настоящем описании приведены исключительно в целях удобства и не отражают ни одну точку зрения правомерности, патентоспособности и/или приведения в исполнение таких патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета пунктов формулы изобретения, как это допускается применимым законодательством.