Подводные камни при лечении больных хроническим гепатитом с, инфицированных генотипами 2 и 3 вируса гепатита с

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Подводные камни при лечении больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипами 2 и 3 вируса гепатита С

О.О. Знойко1, К. Р. Дудина1, А.Н. Козина1, Д.О. Ленкова1, О.В. Калинина2, Н.Д. Ющук1

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России - ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера»

Проанализированы результаты клинико-лабораторного обследования 29 больных хроническим гепатитом С (ХГС), инфицированных 2 и 3 генотипами НСУ, получавших противовирусную терапию (ПВТ) пегили-рованным интерфероном и рибавирином в течение 24 нед. Выполнена оценка роли комплекса факторов -предикторов отсутствия устойчивого вирусологического ответа на двойную ПВТ у больных ХГС, инфицированных генотипами 2 и 3 НСУ, с учетом особенностей вирусного генома. В исследуемой группе лечение оказалось неэффективным в 14% (4/29) случаев. У пациентов, не ответивших на ПВТ, были выявлены как известные предикторы неуспеха двойной ПВТ (такие как ожирение, стеатоз печени и исходно высокий уровень виремии), так и факторы, связанные с особенностями вируса. У 2 пациентов основной причиной неэффективности лечения является наличие рекомбинантного варианта RF2k/1b НСУ, не выявляемого стандартными коммерческими тест-системами при определении генотипа вируса. В одном случае при сек-венировании установлена микст-инфекция генотипами 1Ь и 3а НСУ. Рекомендовано определять генотип НСУ до начала ПВТ тест-системами, в которых предусмотрены возможность субтипирования генотипа 1 по NS5В-области или проведение секвенирования NS5B-региона генома НСУ.

Ключевые слова:

хронический гепатит С, лечение, предикторы устойчивый вирусологический ответ, генотипы 2 и 3, вирус гепатита С, рекомбинантные варианты НСУ

«Pitfalls» in the treatment of patients with chronic hepatitis C infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus

O.O. Znoyko1, K.R. Dudina1, A.N. Kozina1, D.O. Lenkova1, O.V. Kalinina2, N.D. Yushchuk1

1 State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

2 Saint-Petersburg Pasteur Epidemiology and Microbiology Research Institute

The results of clinical and laboratory examination of 29 patients with chronic hepatitis C infected with genotype 2 or 3 HCV, treated with pegylated interferon and ribavirin for 24 weeks were analyzed. The evaluation of the role of factors, predictors of SVR in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 2 or 3 HCV, taking into account the characteristics of the viral genome was performed. In the studied group treatment was ineffective in 14% (4/29) of cases. Patients who did not respond to therapy, have known predictors of failure (such as obesity, the presence of hepatic steatosis and initially high viral load), as well as factors related to the characteristics of the virus. In two patients, the main cause of treatment failure was the presence of a recombinant variant RF2k/1b HCV, undetectable by standard commercial test systems when determining the genotype of the virus. In one case, sequencing revealed the presence of mixed infection genotypes 1b and 3a HCV. It is recommended to determine the HCV genotype prior to the antiviral therapy by testing with systems, which allow subtyping genotype 1 NS5V-region, or sequencing of the NS5B-region HCV genome.

Keywords:

chronic hepatitis C, treatment, predictors of SVR, genotypes 2 and 3 hepatitis C virus, HCV recombinant variants

Несмотря на то что уже на протяжении многих лет изучаются факторы, являющиеся предикторами ответа на противовирусную терапию (ПВТ) при лечении хронического гепатита С (ХГС), в большом объеме научного материала по данному поводу встречается ряд противоречий, касающихся роли этих факторов в успешности ПВТ при лечении больных, инфицированных генотипами 2 и 3 вируса гепатита (НСУ). Большинством исследований подтверждено, что такие факторы, как высокий исходный уровень вирусной нагрузки (УВН), отсутствие быстрого вирусологического ответа (БВО), выраженный фиброз или цирроз печени, стеатоз печени и высокий индекс массы тела (ИМТ), являются независимым предиктором неуспеха терапии, и это в большей степени относится к генотипу 3, а не к генотипу 2 НСУ. Однако, как показывают исследования, ни один из обсуждаемых факторов не играет роли абсолютного предиктора неуспеха лечения [1-4].

При обсуждении генетически детерминированных факторов в роли генотипов полиморфизмов гена ИЛ-28В человека у больных ХГС как предикторов успеха лечения возникает очень много противоречий. В начале изучения значимости этих факторов было показано, что их влияние четко прослеживается только при инфицировании генотипом 1 НСУ [5]. Однако в дальнейшем были получены убедительные данные о том, что эти генетические маркеры имеют такое же важное предсказательное значение при инфицировании генотипами 3 и 2 НСУ [6, 7]. И совсем мало изучен аспект, касающийся свойств вируса, которым был инфицирован пациент при анализе случаев неудачи терапии. В последние годы появились публикации, касающиеся клинического значения рекомби-нантных вариантов НСУ и их роли в отсутствии достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у больных, инфицированных генотипом 2 НСУ (по данным генотипиро-вания коммерческими тест-системами) [8]. В связи с этим целью исследования был анализ комплекса факторов - предикторов отсутствия УВО на двойную ПВТ у больных ХГС, инфицированных генотипами 2 и 3 НСУ, с учетом особенностей вирусного генома.

Материал и методы

Проанализированы данные 29 пациентов с ХГС, инфицированных 2 или 3 генотипами НСУ, закончивших двойную ПВТ пегилированным интерфероном (пег-ИФН) и рибавири-ном (РИБ), дозируемым по массе тела, в течение 24 нед.

До начала двойной ПВТ всем пациентам проведено следующее лабораторно-инструментальное обследование: клинические анализы крови и мочи; биохимический анализ крови; определение маркеров вирусных гепатитов, ВИЧ, РНК НСУ в крови количественным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), генотипирование НСУ и определение генотипов полиморфизмов гена человека ИЛ-28В с использованием коммерческих тест-систем. Для оценки вирусной кинетики на фоне проводимой терапии количественно определяли РНК НСУ в крови методом ПЦР (чувствительность <15 МЕ/мл) на 4-й, 12-й и 24-й неделях ПВТ, а также через 24 нед после окончания лечения. Кроме того, у 17 пациентов ретроспективно в рамках научно-исследовательской работы, проводи-

мой авторами статьи, были проанализированы особенности вирусного генома НСУ в образцах крови, полученных до начала лечения у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3 НСУ (определение нуклеотидных последовательностей в NS5B-регионе генома ВГС методом прямого лимитированного секвенирования).

По данным УЗИ органов брюшной полости до начала лечения оценивали признаки портальной гипертензии, искали указания на стеатоз печени. Для определения стадии фиброза пациентам выполняли транзиентную фиброэластометрию прибором <^1ЬгоБсап 502 F01301». 5 молодым людям в возрасте от 19 до 30 лет с отсутствием клинико-лабораторных данных за выраженный фиброз или цирроз печени терапия была назначена без предварительной оценки стадии фиброза методом транзиентной фиброэластометрии.

Задачи исследования: оценка частоты неэффективности двойной ПВТ у больных ХГС; анализ наличия известных неблагоприятных факторов, влияющих на эффективность лечения в группе пациентов с отсутствием УВО: высокого индекса массы тела (ИМТ), выраженного фиброза по данным транзиентной эластографии, наличие стеатоза печени по данным УЗИ, высокого исходного уровня виремии НСУ, наличия быстрого и раннего вирусологического ответов (БВО и РВО) на фоне лечения и особенностей генома ВГС.

Результаты и обсуждение

В исследование включено 20 (69%) мужчин и 9 (31%) женщин. Средний возраст пациентов составил 35 лет (от 18 до 46 лет). Среди больных ХГС, получивших курс ПВТ, преобладали (76%, 22/29) пациенты, инфицированные генотипом 3 НСУ.

Анализ генетически детерминированных факторов пациентов (варианты полиморфизмов гена ИЛ-28В человека, связанные с чувствительностью к лечению интерфероном) у больных исследуемой группы показал, что носителями благоприятного генотипа СС гб12979860 гена ИЛ-28В являлись 48% (14/29) больных. Однако в группе пациентов, инфицированных генотипом 2 НСУ, благоприятный генотип СС гена ИЛ-28В регистрировался гораздо реже, чем при инфицировании генотипом 3 НСУ (14% (1/7) и 59% (13/22), соответственно). В 20% (6/29) случаев пациенты являлись носителями генотипа ТТ гб12979860, имеющего отрицательное предсказательное значение в достижении УВО (при инфицировании генотипом 2 НСУ - 29% (2/7), генотипом 3 НСУ - 18%, 4/22). Носительство благоприятного генотипа ТТ гб8099917 гена ИЛ-28В человека было определено у большинства - 72% (21/29) больных ХГС (при инфицировании генотипом 2 НСУ - 57% (4/7), генотипом 3 НСУ - 77% (17/22). Генотип GG гб8099917 гена ИЛ-28В, ассоциирующийся с низкой частотой ответа на терапию, выявлен в 10% (3/29) случаев, при этом необходимо отметить, что все пациенты, имевшие генотип GG гб8099917, были инфицированы генотипом 3 НСУ.

Анализ исходного уровня вирусной нагрузки (УВН) у пациентов показал, что высокий уровень до начала лечения (>800 000 МЕ/мл) был зарегистрирован в 59% (17/29) случаев. В группе пациентов, инфицированных генотипом

2 HCV, исходный УВН находился в пределах от 3,19х104 до 2,73х107 МЕ/мл. У пациентов, инфицированных генотипом 3 HCV, минимальное значение вирусной нагрузки до начала ПВТ составило 1,20х104 МЕ/мл, максимальное -7,18х106 МЕ/мл. Оценка вирусной нагрузки после первых 4 нед терапии в анализируемой группе пациентов показала, что достижение БВО, т.е. неопределяемый УВН было отмечено в 76% (22/29) случаев. В то же время в группе пациентов, инфицированных генотипом 2 HCV, неопределяемый УВН был выявлен в 71% (5/7), а при инфицировании генотипом

3 HCV - в 77% (17/22) случаев. У 7 пациентов на 4-й неделе лечения при использовании количественного метода детекции уровня виремии был зарегистрирован неопределяемый УВН, а у 2 из них - был <15 МЕ/мл, что было расценено как отсутствие БВО. Частота достижения полного РВО составила 97% (28/29). У 1 пациента, инфицированного генотипом 2 HCV, зарегистрирован частичный РВО - чРВО (снижение уровня виремии более чем на 2 Log от исходного), и только

у него на момент окончания терапии регистрировали определяемый уровень виремии.

Через 24 нед после окончания ПВТ частота достижения УВО составила 86 % (25/29). При инфицировании генотипом 2 НСУ частота достижения УВО - 71% (5/7), а при инфицировании генотипом 3 НСУ - 91% (20/22). Таким образом, в исследуемой группе лечение оказалось неэффективным в 14% (4/29) случаев (табл. 1).

Клинико-лабораторные данные пациентов, не ответивших на противовирусную терапию, представлены в табл. 2.

У пациентов, не ответивших на ПВТ, коррекцию дозы на фоне лечения проводили только в отношении рибавирина в связи с развитием нежелательных явлений. Длительность коррекции (снижение дозы/отмена препарата) не превышала 7 дней, что не могло повлиять на исход терапии.

Как следует из данных, представленных в табл. 2, у пациентов, не ответивших на ПВТ, имелся комплекс известных неблагоприятных предикторов эффективности лечения,

Таблица 1. Характеристика пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3 HCV, получавших пег-ИФН + РИБ в течение 24 нед

OI Z Пол Возраст, годы Ъ ¡£ I-" Стадия фиброза METAVIR Генотип HCV коммер. Тест-система Генотип HCV секвенирование Исходная ВН БВО РВО УВО IL28B

1 Ж 36 23 F0 2 2а 2,35х106 БВО РВО УВО CT TT

2 М 36 22 F2 2 - 3,19х104 БВО РВО УВО CT TG

3 Ж 31 23 F2 2 2а 5,90х104 БВО РВО УВО CT TG

4 М 30 22 F2 2 - 1,14х106 БВО РВО УВО TT TT

5 М 33 31 F1 2 2k 4,10х106 БВО РВО УВО CC TT

6 М 40 36 F2 2 2k/1b 2,73х107 Нет БВО чРВО Нет УВО TT TG

7 М 38 30 F2 2 2k/1b 1,23х107 Нет БВО РВО Нет УВО CT TT

8 М 39 37 F2 3 1Ь+3а 4,72х106 < 15 МЕ/мл РВО Нет УВО CC TT

9 Ж 45 33 F3 3а 3а 3,44х106 Нет БВО РВО Нет УВО CC TT

10 М 35 28 - 3 3в 6,61х105 БВО РВО УВО CC TT

11 М 18 27 - 3 3а 3,96х105 БВО РВО УВО CC TT

12 М 34 30 - 3 3а 1,02х106 БВО РВО УВО CC TT

13 М 28 37 F0 3 3а 1,20х104 БВО РВО УВО ТТ TG

14 Ж 37 19 - 3 3а 5,03х104 БВО РВО УВО TT GG

15 М 46 20 F1 3а 3а 9,8х105 БВО РВО УВО CC TT

16 Ж 41 24 F0 3а 3а 1,17х106 Нет БВО РВО УВО CC TT

17 М 42 33 F3 3 3а 3,59х106 БВО РВО УВО TT GG

18 М 43 29 F1 3а 3а 7,80х105 БВО РВО УВО CC TT

19 М 31 31 F1 3 3а 2,05х105 БВО РВО УВО CT TT

20 Ж 26 23 F0 3 - 4,43х105 БВО РВО УВО CT TT

21 М 37 25 F3 3 - 4,20х106 Нет БВО РВО УВО CC TT

22 М 37 22 - 3 - 6,24х105 БВО РВО УВО TT GG

23 М 35 28 F0 3а - 4,68х105 БВО РВО УВО CT TT

24 Ж 33 20 F2 3а - 7,18х106 БВО РВО УВО CC TT

25 Ж 39 24 F0 3 - 8,34х104 БВО РВО УВО CT TT

26 М 36 26 F2 3а - 2,87х106 <15 МЕ/мл РВО УВО CC TT

27 М 37 25 F2 3 - 5,99х106 БВО РВО УВО CT TG

28 М 38 29 F1 3 - 8,66х105 БВО РВО УВО CC TT

29 Ж 26 25 F2 3 - 1,28х106 БВО РВО УВО CC TT

Примечание. чРВО - частичный ранний вирусологический ответ.

Таблица 2. Клинико-лабораторные данные пациентов, не ответивших на двойную противовирусную терапию

г *

е а л

-О о ^

са ¡г а.

1 М 36 Нет F2 2 2k/1b 27 327 265 -/+ Нет БВО чРВО НетУВО TT TG

2 М 30 Нет F2 2 2k/1b 12 360 029 -/+ Нет БВО РВО НетУВО CT TT

3 М 27 Нет F2 3 1b+3a 4 720 000 -/- <15 МЕ/мл РВО НетУВО CC TT

4 Ж 33 Стеатоз F3 3а 3а 3 445 292 -/+ Нет БВО РВО НетУВО CC TT

причем главным из них является исходно высокий УВН, что наблюдалось в 100% случаев. В 100% случаев регистрировались исходно высокий УВН и отсутствие БВО на фоне лечения (главные из известных факторов - предикторов отсутствия эффективности ПВТ как у больных с генотипом 1 ВГС, так и с генотипами 2 и 3 [9, 10]).

Как следует из данных табл. 2, у одной пациентки с генотипом 3 НСУ выявлено 5 хорошо известных независимых предикторов неуспеха двойной ПВТ: высокий ИМТ, стадия фиброза печени F3, наличие стеатоза печени, исходно высокий УВН, отсутствие БВО. Влияние высокого ИМТ на эффективность ПВТ при ХГС широко обсуждается в научной литературе. В работе А. АЫо (2012 г.) было убедительно показано влияние ожирения на эффективность лечения больных, инфицированных генотипами 2 и 3 НСУ. При сравнении эффективность лечения пациентов с ИМТ <30 и >30 кг/м2 было продемонстрировано, что, с одной стороны, при инфицировании генотипами 2 и 3 НСУ высокий ИМТ коррелирует с наличием стеатоза печени (независимый предиктор неуспешной терапии) и более высоким исходным УВН НСУ, с другой - достоверно меньшей частотой достижения РВО. Авторами доказано, что при наличии ожирения факмакокинетические показатели, такие как концентрация интерферона и рибавирина в крови больных на фоне лечения, были достоверно ниже (концентрация интерферона, определялась на 3-й и 29-й день лечения, а рибавирина на 29-й день лечения и на 12-й неделе лечения - ключевые временные точки для каждого препарата, определяющие его максимальное терапевтическое воздействие). Безусловно, все перечисленные факторы оказали влияние на эффективность ПВТ, что нашло свое отражение и в окончательных результатах исследования - только 62% пациентов с ИМТ >30 кг/м2 достигли УВО, а у пациентов с ИМТ <30 кг/м2 эффективность лечения составила 89% [11].

Как отражено в таблице 2, все больные, инфицированные генотипом 3 НСУ и не ответившие на ПВТ, являлись носителями благоприятных генотипов гб12979860 и гб8099917 гена ИЛ-28В, в то время как пациенты, инфицированные генотипом 2 НСУ, - носители неблагоприятных аллелей гб12979860 (ТТ и СТ), 1 пациент - носитель неблагоприятной аллели гб8099917 указанных полиморфизмов. Обращает на себя внимание тот факт, что у 2 пациентов, не ответивших на ПВТ и инфицированных генотипом 2 НСУ по данным коммерческих тест-систем, при секвениро-

вании NSßB-региона HCV (РНК была выделена из образца сыворотки крови, взятой до начала ПВТ) выявлен реком-бинантный вариант RF2k/1b HCV. Поскольку часть генома у данного варианта вируса принадлежит субтипу 1b HCV, влияние неблагоприятных полиморфизмов гена ИЛ-28В могло сказаться на эффективности ПВТ, так как при генотипе 1b HCV показано максимальное значение генетических факторов человека (ген ИЛ-28В) для достижения УВО. В настоящее время не вызывает сомнение, что инфицирование ре-комбинантным вариантом RF2k/1b HCV является таким же неблагоприятным предиктором эффективности ПВТ, как и инфицирование генотипом 1 HCV. Показано, что эффективность лечения у пациентов, инфицированных рекомбинант-ным вариантом RF2k/1b HCV, не превышает 20-40% [12, 13] при двойной ПВТ и 25% даже в результате применения высокоэффективной безинтерфероновой терапии софосбу-виром и рибавирином в течение 12 нед [8].

Из 2 больных, инфицированных генотипом 3 HCV, в одном случае выявлено при секвенировании наличие микст-инфекции генотипами 1b и 3а HCV в исходном образце, полученном до начала терапии, что, безусловно, могло повлиять на исход лечения. Подобные случаи описаны в научной литературе. Так, по данным V. Morel и соавт., в 2010 г. у пациента, не достигшего УВО после окончания 24-недельного курса пег-ИФН+РИБ, был идентифицирован рекомбинант-ный вариант RF2k/1b HCV, хотя до начала терапии у него был выделен только изолят вируса субтипа 3а. Авторы сделали заключение, что данный пациент был инфицирован исходно обоими вариантами вируса гепатита С и, возможно, высокий УВН субтипа 3а до начала терапии не позволял идентифицировать оба варианта вируса [14].

Таким образом, проведенный анализ неблагоприятных факторов ответа на ПВТ показал, что, с одной стороны, у большинства больных были выявлены хорошо известные предикторы неуспеха двойной ПВТ (такие как ожирение, стеатоз печени и исходно высокий УВН). С другой стороны, у больных ХГС, инфицированных генотипами 2 и 3 HCV, у которых преимущественно достигался УВО, были выявлены подводные камни - особенности генома вируса или наличие микст-инфекции, что, по всей видимости, повлияло на эффективность лечения. Так, у пациентов, инфицированных генотипом 2 HCV и не ответивших на ПВТ, основной причиной неэффективности лечения, вероятно, был рекомбинантный вариант RF2k/1b HCV, который обычно не выявляется стан-

дартными коммерческими тест-системами при определении генотипа вируса.

В исследуемой группе при ретроспективном анализе у 1 пациента была определена микст-инфекция разными генотипами НСУ еще до начала ПВТ, что также могло привести к неудаче лечения. Рекомбинантный вариант RF2k/1b НСУ и смешанное инфицирование генотипами 1 и 3 НСУ предусматривает более длительный курс ПВТ, однако пациентам был проведен стандартный 24-недельный курс.

При обследовании пациентов с использованием коммерческих тест-систем не всегда можно выявить микст-инфицирование разными генотипами вируса гепатита С. Практика показывает, что иногда у пациентов, имевших неуспешный опыт ПВТ, впоследствии при обследовании определяется другой генотип НСУ, отличный от выявленного при первичном обследовании. Это указывает на необходимость обязательного определения генотипа НСУ у больного

после неуспешной ПВТ, чтобы избежать неудачи при повторной терапии. В идеале определять генотип НСУ до начала ПВТ необходимо тест-системами, в которых в качестве мишени для генотипирования используется 5'UTR-регион и предусмотрена возможность субтипирования генотипа 1 по NS5В-области, что должно позволить выявлять как наличие микст-инфекции разными генотипами НСУ, так и меж-генотипные рекомбинантные формы. Альтернативой такого подхода может быть более дорогостоящая методика определения генотипа вируса - секвенирование NS5B региона генома НСУ.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (приоритетное направление деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами», соглашение № 14-15-00546).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-шаН: oLgaznoyko@yandex.ru

Дудина Кристина Рубеновна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-шаН: dudinakr@maiL.ru

Козина Анастасия Николаевна - аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-maiL: a_kozina@inbox.ru

Ленкова Дарья Олеговна - аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-maiL: Lenkovada@yandex.ru

Калинина Ольга Викторовна - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» E-maiL: oLgakaLinina@maiL.ru

Ющук Николай Дмитриевич - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии E-maiL: prof.uyБhuk@gmaiL.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Aziz H., Raza A., Waheed Y. et al. Analysis of variables and interactions among variables associated with a sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin in hepatitis C virus genotype 3-infected patients // Int. J. Infect. Dis. 2012. Vol. 16, N 8. P. e597 e602. doi: 10.1016/j.ijid.2012.03.012.

2. Restivo L., Zampino R., Guerrera B. et al. Steatosis is the predictor of relapse in HCV genotype 3- but not 2-infected patients treated with 12 weeks of pegylated interferon-a-2a plus ribavirin and RVR // J. Viral Hepat. 2012. Vol. 19. P. 346-352. doi: 10.1111/ j.1365-2893.2011. 01555.x.

3. Shiffman M.L., Suter F., Bacon B.R., Nelson D. et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 124 134. doi: 10.1056/NEJMoa066403.

4. Dalgard O., Bjoro K., Ring-Larsen H. et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C

virus genotype 2 or 3 and rapid virological response // Hepatology. 2008. Vol. 47. P. 35 42. doi: 10.1002/hep.21975.

5. Stattermayer A.F., Stauber R., Hofer H. et al. Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologie response in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9, N 4. P. 344e2 350e2. doi: 10.1016/j.cgh. 2010.07.019.

6. Firdaus R., Biswas A., Saha K. et al. Impact of host IL28B rs12979860, rs8099917 in interferon responsiveness and advanced liver disease in chronic genotype 3 hepatitis C patients // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 6. Article ID e99126. doi: 10.1371/journal.pone.0099126.

7. Eslam M., Leung R., Romero-Gomez M. et al. IFNL3 polymorphisms predict response to therapy in chronic hepatitis C genotype 2/3 infection // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 2. P. 235-241. doi: 10.1016/ j.jhep.2014.03.039.

8. Hedskog C., Doehle B., Chodavarapu K. et al. Characterization of hepatitis C virus intergenotypic recombinant strains and associated virological response to sofosbuvir/ribavirin // Hepatology. 2015. Vol. 61, N 2. P. 471-480. doi: 10.1002/hep.27361.

9. Yu M.L., Dai C.Y., Huang J.F. et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C // Gut. 2007. Vol. 56. P. 553-559. doi: 10.1136/gut.2006.102558.

10. Galan R.J., Cidoncha E.C., Martin M.F. et al. Antiviral regimen complexity index as an independent predictor of sustained virologie response in patients with chronic hepatitis C // J. Manag. Care Pharm. 2013. Vol. 19, N 6. P. 448-453.

11. Alsio A., Rembeck K., Askarieh G. et al. Impact of obesity on the bioavailability of peginterferon-a2a and ribavirin and treatment outcome

for chronic hepatitis C genotype 2 or 3 // PLoS One. 2012. VoL. 7, N 5. Article ID e37521. doi: 10.1371/journaL.pone.0037521.

12. Karchava M., Waldenstrom J., Parker M. et aL. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia: Recommendations for testing and treatment // HepatoL. Res. 2015. VoL. 45. N 13. P. 12921298. doi: 10.1111/hepr.12505.

13. Николаева Л.И., Сапронов Г.В., Колотвин А.В. и др. Гепатит С при инфицировании рекомбинантной формой вируса RF2k/1b: течение и терапия // Эпидемиология и инфекц. бол. 2014. № 3. С. 9-15.

14. MoreL V., Descamps V., Francois C., Fournier C. et aL. Emergence of a genomic variant of the recombinant 2k/1b strain during a mixed Hepatitis C infection: a case report // J. CLin. ViroL. 2010. VoL. 47, N 4. P. 382-386. doi: 10.1016/j.jcv.2010.01.011.

REFERENCES

1. Aziz H., Raza A., Waheed Y. et al. Analysis of variables and interactions among variables associated with a sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin in hepatitis C virus genotype 3-infected patients. Int J Infect Dis. 2012; Vol. 16 (8): e597 602. doi: 10.1016/j.ijid.2012.03.012.

2. Restivo L., Zampino R., Guerrera B. et al. Steatosis is the predictor of relapse in HCV genotype 3- but not 2-infected patients treated with 12 weeks of pegylated interferon-a-2a plus ribavirin and RVR. J Viral Hepat. 2012; Vol. 19: 346-352. doi: 10.1111/ j.1365-2893.2011.01555.x.

3. Shiffman M.L., Suter F., Bacon B.R., Nelson D. et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med. 2007; Vol. 357: 124 34. doi: 10.1056/NEJMoa066403.

4. Dalgard O., Bjoro K., Ring-Larsen H. et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology. 2008; Vol. 47: 35 42. doi: 10.1002/hep.21975.

5. Stattermayer A.F., Stauber R., Hofer H. et al. Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologic response in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; Vol. 9 (4): 344e2 50e2. doi: 10.1016/j.cgh.2010.07.019.

6. Firdaus R., Biswas A., Saha K. et al. Impact of host IL28B rs12979860, rs8099917 in interferon responsiveness and advanced liver disease in chronic genotype 3 hepatitis C patients. PLoS One. 2014; Vol. 9 (6). Article ID e99126. doi: 10.1371/journal.pone.0099126.

7. Eslam M., Leung R., Romero-Gomez M. et al. IFNL3 polymorphisms predict response to therapy in chronic hepatitis C genotype 2/3 infection. J Hepatol. 2014; Vol. 61 (2): 235-41. doi: 10.1016/j.jhep. 2014.03.039.

8. Hedskog C., Doehle B., Chodavarapu K. et al. Characterization of hepatitis C virus intergenotypic recombinant strains and associated virological response to sofosbuvir/ribavirin. Hepatology. 2015; Vol. 61 (2): 471-80. doi: 10.1002/hep.27361.

9. Yu M.L., Dai C.Y., Huang J.F. et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut. 2007; Vol. 56: 553-9. doi: 10.1136/ gut.2006.102558.

10. Galan R.J., Cidoncha E.C., Martin M.F. et al. Antiviral regimen complexity index as an independent predictor of sustained virologic response in patients with chronic hepatitis C. J Manag Care Pharm. 2013; Vol. 19 (6): 448-53.

11. Alsio A., Rembeck K., Askarieh G. et al. Impact of obesity on the bioavailability of peginterferon-a2a and ribavirin and treatment outcome for chronic hepatitis C genotype 2 or 3. PLoS One. 2012; Vol. 7 (5). Article ID e37521. doi: 10.1371/journal.pone.0037521.

12. Karchava M., Waldenstrom J., Parker M. et al. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia: Recommendations for testing and treatment. Hepatol Res. 2015; Vol. 45 (13): 1292-8. doi: 10.1111/hepr.12505.

13. Nikolaeva L.I., Sapronov G.V., Kolotvin A.V. et al. Hepatitis C infection in the form of recombinant virus RF2k/1b: state of the disease and therapy. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and infectious diseases]. 2014; 3: 9-15.

14. Morel V., Descamps V., Francois C., Fournier C. et al. Emergence of a genomic variant of the recombinant 2k/1b strain during a mixed Hepatitis C infection: a case report. J Clin Virol. 2010; Vol. 47 (4): 382-6. doi: 10.1016/j.jcv.2010.01.011.