ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ДОЗИРОВКАХ МАЛОГО ОБЪЕМА
ANTITUBERCULOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PARENTERAL USE IN SMALL DOSAGES VOLUME

Изобретение относится к медицине, конкретно к противотуберкулезной фармацевтической композиции, обладающей высокой биодоступностью и низкой токсичностью, и применяется для инъекционного введения внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно в дозировках малого объема.
Общеизвестно использование при лечении туберкулеза пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) и пара-аминосалицилата натрия - натриевой соли пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК-натрий), которые обычно используются вместе с другими антитуберкулезными препаратами при лечении туберкулеза и доступны в виде оральных и парентеральных препаратов. В первом случае препарат существует в форме покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток или гранул, максимальная доза потребления в день составляет 12 грамм; во втором случае - это стерильный порошок (лиофилизат) для приготовления раствора для инфузий. Один такой продаваемый препарат имеет название Pas-Fatol Ν, где активное вещество составляет 13.49 г, что эквивалентно 12 г пара-аминосалициловой кислоты.
Два наиболее важных вопроса, рассматриваемых в клинической фармакологии Pas-Fatol Ν:
1) достаточно быстрое образование неактивного токсического метаболита в кислых условиях;
2) короткий период полураспада в сыворотке крови, который составляет 1 час для свободного лекарства.
ПАСК и ПАСК-натрий обладают бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относятся к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов.
Однако при применении ПАСК могут наблюдаться побочные явления. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства: ухудшение или потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, понос или запор. Эти явления обычно уменьшаются при снижении дозы или кратковременном перерыве в лечении, а также при использовании целевых добавок.
Известно клиническое использование для внутривенных инъекций ПАСК-натрия и поливинилпирролидона (ПВП) (опубликовано в журнале Dis Chest, 1954: 26, стр. 47-51). В статье показано, что подобная комбинация приводит к увеличению уровня действующего вещества в организме, который приблизительно в два раза выше и поддерживается в два раза дольше в терапевтическом диапазоне.
Однако в статье не указано, как получить стабильный препарат, содержащий ПАСК-натрий с ПВП. Стабильность вещества - одна из основных проблем, так как ПАСК-натрий очень легко окисляем, что приводит к формированию м-аминофенолов, которые, как известно, высокотоксичны для организма.
Известен способ получения пористых микрочастиц (заявка WO 2007/086039, МПК A61K 9/16, опубл. 02.08.2007), который включает пошаговое комбинирование одного или более органических веществ с летучим растворителем и сушку с распылением образующейся системы, что приводит к формированию пористых частиц органического соединения или композитной микрочастицы из комбинаций органических соединений. Среди органических соединений, используемых в данном методе, может быть одно или более биоактивных веществ, имеющих в своем составе ПАСК и фармацевтически приемлемый наполнитель, содержащий ПВП вместе с каким-либо вспомогательным соединением или комбинации с их участием. В данном изобретении в основном ставится акцент на использовании ПАСК при введении через дыхательные пути.
Описано получение комплексов в растворе между поливинилпирролидоном и п-аминобензойной, бензойной, салициловой, п-гидроксибензойной, м-гидроксибензойной кислотами и фенобарбиталом (J. American Pharm. Ass. 1954, 43, 398-401 в статье «Исследование образования возможных комплексов между макромолекулами и конкретными фармацевтическими препаратами»).
В другом исследовании (J. Pharm. Sci. 1968, 57, 832-35, «Растворение салициловой кислоты и поливинилпирролидона из прессованных смесей») было показано, что поливинилпирролидон увеличивает растворимость салициловой кислоты.
На сегодняшний день производители поставляют ПАСК-натрий для инъекционного введения в больших емкостях по 500 мл, так называемые «large volume parenteral» (LVP). Такие смеси содержат 10-12 г действующего вещества без ПВП. Для инъекционного введения препарат LVP разбавляют в физиологическом растворе или в воде для инъекций в объеме около 500 мл. Одно из серьезных ограничений применения LVP - это то, что пациент должен быть госпитализирован для введения лекарства минимум на 3-4 часа и, следовательно, препарат не может быть использован амбулаторно. Более того, большая доза аминосалицилата натрия в количестве 10-12 г при однократном применении имеет больше системных токсических эффектов по сравнению с малой дозой, применяемой при использовании ПАСК-натрия в сочетании с ПВП. Также LVP может быть введен только внутривенно.
Из вышесказанного следует, что не получено еще формы пара-аминосалицилата натрия, которая была бы стабильна, имела малый объем и введение которой не требовало бы госпитализации.
Задачей изобретения является получение стабильной формы противотуберкулезного препарата на основе ПАСК-натрия с высоким коэффициентом биодоступности и низкой токсичностью для инъекций в малых дозах.
Технический результат - значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия по сравнению с обычной с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов, стабильность препарата в течение как минимум 3 лет.
Задача решается, а технический результат достигается противотуберкулезной фармацевтической композицией для парентерального применения, включающей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество пара-аминосалицилата натрия, целевую добавку - поливинилпирролидон, комплексообразующее вещество и стабилизирующее вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:
пара-аминосалицилат натрия
60-92
поливинилпирролидон
5-30
комплексообразующее вещество
0.01-2
стабилизирующее вещество
0.01-2
вода
до 100
Согласно изобретению:
- препарат получен путем растворения пара-аминосалицилата натрия, поливинилпирролидона, комплексообразующего и стабилизирующего веществ в водной системе и последующей лиофилизации;
- в качестве комплексообразующего вещества используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), а в качестве стабилизирующего вещества - метабисульфит (пиросульфит) натрия.
Технический результат достигается благодаря следующему.
Предложенная в изобретении комбинация натриевой соли ПАСК и поливинилпирролидона обеспечивает высокую биодоступность, стабильность и малую токсичность. Препарат может быть использован амбулаторно в виде ампул для инъекций. Время разведения данного препарата малого объема составляет менее 1 минуты, после чего он может быть использован для парентерального введения несколькими способами: внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно. Более того, транспортировка такого лекарства намного безопаснее и легче, чем препаратов большого объема.
В результате проведенных авторами исследований получено, что комбинация ПАСК-натрия с ПВП приводит к уменьшению уровня м-аминофенола по сравнению с обычным раствором ПАСК-натрия. Раствор смеси натриевой соли ПАСК и ПВП был выдержан при комнатной температуре 10 дней, и затем были взяты пробы с интервалом в сутки на анализ уровня м-аминофенола. Наблюдалось снижение уровня м-аминофенола по сравнению с обычным раствором натриевой соли ПАСК.
Устойчивость смеси натриевой соли ПАСК и ПВП в порошке (без сушки) и в лиофилизированной форме сравнивали соответственно с двумя формами (в порошке и при лиофилизации) чистой натриевой соли ПАСК. Было показано, что смесь высокоустойчива по сравнению с чистым ПАСК-натрием.
В исследованиях по ускоренной деградации препарата было показано, что препарат стабилен в течение 3 лет, при 30°C и 65% относительной влажности, при этом содержание м-аминофенола составило не более чем 0.25%.
Ни в одном исследовании до сегодняшнего дня нет данных о получении стабильного препарата на основе пара-аминосалицилата натрия для инъекций в малых объемах, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критериям «новизна» и «изобретательский уровень».
Заявленную противотуберкулезную композицию получают следующим образом.
Комплексообразующее вещество в количестве 0.01-2 масс. % растворяют в воде для инъекций. Поливинилпирролидон в количестве 5-30 масс. % и стабилизирующее вещество в количестве 0.01-2 масс. %. добавляют в этот раствор. Доводят раствор до рН=6.5 путем добавления 0.1 N гидроксида натрия, затем добавляют ПАСК-натрий в количестве 60-92 масс. %. и рН поддерживают в промежутке от 8 до 9. Объем раствора доводят до 100% и затем лиофилизируют.
Растворение полученного согласно изобретению сухого препарата происходит менее одной минуты в 10 мл воды для инъекций, после чего препарат может быть введен пациенту немедленно несколькими способами: внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно. Раствор прозрачный, не мутный, наличие твердых частиц в допустимых фармацевтических пределах для инъекций в малых объемах.
Исследования на токсичность
Исследования проводили на крысах линии wistar (15 самцов и 15 самок). Сравнивали смесь 25-процентного ПАСК-натрия и 3,5-процентного ПВП с чистым 25-процентным ПАСК-натрием и чистым 3,5-процентным ПВП.
Результаты представлены в таблицах 1 и 2.
Как видно из таблицы, смесь ПАСК-натрия и ПВП не превышает токсичность чистых ПАСК-натрия и ПВП.
Показаниями для применения препарата являются наиболее тяжелые формы туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью, такие как казеозная пневмония, диссеминированные и милиарные формы туберкулеза и др. с неспособностью к приему внутрь необходимого количества ПАСК-натрия, а также обширные операции на легких и плевре, связанные с туберкулезом.
Таким образом, изобретение позволяет получить стабильный противотуберкулезный препарат на основе ПАСК-натрия для малодозированных инъекций и обеспечивает значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов, стабильность препарата в течение как минимум 3 лет. Транспортировка препарата намного безопаснее и легче по сравнению с обычными препаратами, содержащими ПАСК-натрий, так как необходимая для лечения доза ПАСК-натрия содержится в меньшем объеме препарата.