Ингаляционные глюкокортикостероиды в терапии больных хронической обструктивной болезнью легких: быть или не быть?!

Хроническая обструктивная болезнь легких

Ингаляционные глюкокортикостероиды в терапии больных хронической обструктивной болезнью легких: быть или не быть?!

С.И. Овчаренко

В настоящей статье представлен обзор современных данных о роли ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), описаны преимущества этих препаратов при определенных фенотипах ХОБЛ. Приведены сведения о влиянии ингаляционных глюкокортикостероидов на частоту развития пневмоний у больных ХОБЛ, указаны способы уменьшения риска их развития.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, малые дыхательные пути, ингаляционные глюкокортикостероиды, беклометазон, формотерол, Фостер.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, которое ложится тяжелым бременем на общество и приобретает всё большую социальную значимость. Хроническая обструктивная болезнь легких остается единственным заболеванием, смертность от которого продолжает увеличиваться. Несмотря на активный фармакологический поиск, ХОБЛ по-прежнему является одной из важных причин болезненности и смертности во всем мире и приводит к серьезному экономическому и социальному ущербу, уровень которого постоянно возрастает. В развитых странах наибольшие затраты для систем здравоохранения связаны с обострениями ХОБЛ. По расчетам Европейского союза, затраты на лечение ХОБЛ достигают 56% от общих прямых затрат на болезни органов дыхания, а затраты на лечение обострений заболевания - 35-40% от прямых затрат на ХОБЛ [1, 2].

Согласно актуальным представлениям о задачах терапии ХОБЛ, лечение должно быть направлено на предупреждение прогрессирования болезни, уменьшение симптоматики, достижение лучшей переносимости физической нагрузки и повышение качества жизни пациентов, предупреждение обострений и осложнений, а также снижение смертности [3, 4].

В настоящее время препаратами базисной терапии ХОБЛ являются бронходилататоры дли-

I Светлана Ивановна Овчаренко - профессор, кафедра факультетской терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ.

тельного действия, применяемые на регулярной основе для предупреждения и уменьшения симптомов и обострений [3]. Но еще в 2010 г. в программе GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) появилось положение о том, что пациентам с ХОБЛ тяжелого течения и частыми обострениями могут быть рекомендованы ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). В этой же программе от 2011 г. уже предлагается назначать длительное лечение ИГКС больным ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с частыми обострениями, которые не контролируются дли-тельнодействующими бронходилататорами [5].

Ингаляционные глюкокортикостероиды и ХОБЛ с частыми обострениями

В последнее время обострения предлагается разделять на инфекционные и неинфекционные. При инфекционных обострениях вместо ИГКС рекомендуется применение антибиотиков, роф-лумиласта (преимущественно при бронхитичес-ком фенотипе) и мукоактивных препаратов [5]. Что касается ХОБЛ тяжелого течения с частыми неинфекционными обострениями, то здесь главная роль принадлежит ИГКС в сочетании с дли-тельнодействующими ß2-агонистами (ДДБА) [6].

Значение противовоспалительной терапии при частых неинфекционных обострениях ХОБЛ трудно переоценить. Естественное течение заболевания характеризуется ускоренной потерей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) с возрастом; каждое обострение ХОБЛ

Фенотип с частыми обострениями

я

Ен О

О Я

К ¡J1

К Е

н к

ft к

в и

О ф

S ^ я н

IS °

S3 К я

я

ч о

и

Стабильное состояние

Массивное воспаление (повышение уровней СРБ, фибриногена, ИЛ-6) Повышенная восприимчивость к вирусным инфекциям Увеличение бактериальной колонизации Ускорение снижения ОФВ1 и функциональный спад Более плохое общее состояние здоровья

Более тяжелая депрессия и худшее психологическое состояние Ухудшение коморбидности

Повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний Увеличение частоты госпитализаций и смертности

Обострение

ни е ни

ле ал

И я

он

я а

ят сс ес

о

я

е о н н

е л ч е

К

С

Триггеры обострений: бактерии, вирусы, раздражающие вещества

Рис. 1. "Порочный круг" частых обострений. СРБ - С-реактивный белок, ИЛ-6 - интерлейкин-6.

вызывает резкое необратимое снижение ОФВ1 [7]. Помимо этого обострения ХОБЛ ассоциируются со значительной смертностью, особенно среди пациентов, которым требуется госпитализация по поводу обострения; оказывают отрицательное влияние на качество жизни больных и требуют длительного восстановительного периода; имеют высокую социально-экономическую значимость [3, 4].

Обострения ХОБЛ можно разделить на нечастые (1 или менее в год) и частые (2 и более в год или 1 обострение, потребовавшее госпитализации). Частые обострения приводят к ухудшению прогноза и более тяжелым последствиям в сравнении с обострениями, случающимися периодически. Представляется, что фенотип, характеризующийся частыми обострениями, остается стабильным во времени (рис. 1). При многофакторном анализе было установлено, что значимыми являются наличие обострений за предшествующий год, снижение ОФВ1 на 100 мл и более, наличие в анамнезе гастроэзофагеального рефлюкса или изжоги и увеличение числа лейкоцитов на 1,0 х 109/л. Другие клинические параметры (включая длительность и интенсивность курения), а также лабораторные параметры, в том числе эозинофи-лия, были признаны незначимыми для фенотипа ХОБЛ с частыми обострениями [8]. Для более тяжелых стадий ХОБЛ характерна большая частота как обострений в целом, так и госпитализаций, связанных с обострениями (рис. 2).

В ряде крупных исследований, таких как TORCH и ISOLDE, была продемонстрирована эффективность ИГКС для предотвращения обострений.

В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании FORWARD, включавшем 1199 пациентов c ХОБЛ тяжелого течения и обострениями заболевания в последние 12 мес, оценивалась частота обострений, потребовавших незапланированного медицинского вмешательства, приведших к назначению системных глюкокортикостероидов и/или антибиотиков либо к необходимости визита в отделение неотложной помощи или госпитализации. Пациенты в течение 48 нед получали лечение либо препаратом Фостер (беклометазон + фор-мотерол) в суточной дозе 400 + 24 мкг, либо формотеролом в суточной дозе 24 мкг. Согласно результатам исследования, Фостер достоверно снижал частоту обострений ХОБЛ (на 28%) по сравнению с терапией формотеролом (таблица).

GOLD 2

GOLD 3

GOLD 4

I Частые обострения

Госпитализации по поводу обострения в течение 1 года

Рис. 2. Частота обострений и связанных с ними госпитализаций при разных стадиях ХОБЛ по GOLD.

ч га

о 5

XI 8

« и

К о

а> о

а и

ti л

и ч

о 3

VD хо

£

s

О И

н ш

s I

Г о

s §

№ и

SCO

о

Я я

2 f

а о

£ is

53 ч

в. о

А к о к о

I

ЭОЗ 0-2%

ЭОЗ 2-<4%

ВДП/ФФ

ЭОЗ 4-<6%

ФФ

ЭОЗ >6%

Рис. 3. Влияние терапии на частоту обострений ХОБЛ в зависимости от исходного уровня эозинофилов (ЭОЗ) крови: результаты анализа исследования FORWARD. БДП - беклометазона дипропионат, ФФ - фор-мотерола фуроат.

Достоверное снижение частоты обострений наблюдалось независимо от пола пациентов, статуса курения или сопутствующего применения тиотропия [9].

Ингаляционные глюкокортикостероиды и уровень эозинофилов

В настоящее время наиболее надежным показателем эффективности применения ИГКС при ХОБЛ считается наличие эозинофильного воспаления в мокроте [10], значимым маркером также является эозинофилия крови.

В исследовании Я. Равеое а1., целью которого было подтверждение эффективности фиксиро-

ванной комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в сравнении с монотерапией каждым из компонентов, post hoc анализ показал, что преимущества комбинации перед монотерапией ДДБА в группе с низким уровнем эозинофилов были статистически незначимыми [11]. Однако после того, как больных разделили на группы в зависимости от уровня эозинофилов крови, оказалось, что при увеличении эозинофилии снижается частота обострений при использовании комбинированной терапии в сравнении с монотерапией.

Аналогичный post hoc анализ был воспроизведен с использованием данных исследования FORWARD с применением Фостера (рис. 3).

Частота обострений у больных ХОБЛ в исследовании FORWARD [9]

Показатели частоты обострений ХОБЛ Общая популяция пациентов, получивших препарат Популяция пациентов, закончивших исследование по протоколу

Фостер

Скорректированная частота обострений на 1 больного в год

Отношение скорректированной частоты обострений у пациентов, получавших Фостер ув формотерол (95% ДИ) 0,719 (0,619-0,837)* 0,721 (0,613-0,848)*

* p < 0,001. Обозначения: ДИ - доверительный интервал.

После проведения анализа с разделением больных ХОБЛ на когорты в зависимости от уровня эозинофилов (аналогично исследованию S. Pascoe et al.) были сделаны следующие выводы. Уменьшение частоты обострений на фоне приема фиксированной комбинации беклометазона и фор-мотерола по сравнению с группой монотерапии формотеролом в когорте с низким процентом эозинофилов было значимым, хотя и меньшим в сравнении с когортой с высоким процентом эози-нофилов (24 и 68% снижение соответственно). Однако, что более важно, при любом уровне эози-нофилов степень снижения частоты обострений ХОБЛ была клинически значимой (>20%) [12].

Такой эффект применения ИГКС при эозино-фильном воспалении позволил рекомендовать их для лечения больных ХОБЛ, у которых имеется сопутствующая бронхиальная астма.

Ингаляционные глюкокортикостероиды и синдром перекреста бронхиальной астмы и ХОБЛ

В последнюю версию международного консенсуса GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) внесена новая глава, посвященная синдрому перекреста бронхиальной астмы и ХОБЛ (СПБАХ), написанная совместно с экспертами GOLD [3]. Для фенотипа СПБАХ продемонстрированы преимущества назначения ИГКС в качестве базисной терапии и при стабильном течении заболевания. С начала 1990-х годов известно, что у больных ХОБЛ, у которых наблюдался положительный ответ на бронхолитик в бронходилата-ционном тесте (БТ), чаще и в большей степени отмечается ответ на терапию ИГКС [13]. Результаты более поздних исследований подтвердили эти наблюдения и позволили распространить их на совместное применение ИГКС с ДДБА [14]. Пациенты с положительным БТ характеризовались более выраженным эозинофильным воспалением в бронхах по сравнению с пациентами с отрицательным БТ, и эозинофилы имели более значимую чувствительность к использованию ИГКС [15]. В исследовании J.H. Lee et al. была получена превосходная корреляция между ответом на БТ и увеличением ОФВ1 спустя 3 мес терапии ИГКС в комбинации с ДДБА [16]. В исследовании CHAIN, включавшем 831 больного ХОБЛ, у 15% пациентов были выявлены также признаки бронхиальной астмы, и у 98,4% из них выявленные признаки сохранялись спустя год наблюдения. Таким образом, доля пациентов с СПБАХ может достигать 10-15% от популяции больных ХОБЛ [17, 18]. При наличии синдрома перекреста программа GOLD рекомендует начи-

нать терапию с лечения бронхиальной астмы, включающего использование ИГКС в низкой или средней дозе (в зависимости от тяжести симптомов) и ДДБА (независимо от тяжести и характера обострения). Такое лечение следует проводить всем больным с СПБАХ при стабильном течении заболевания.

Ингаляционные глюкокортикостероиды и воспаление в малых дыхательных путях

При всем разнообразии и распространенности патологических изменений респираторной системы у больных ХОБЛ малые дыхательные пути являются той зоной, которая вносит наиболее существенный вклад в повышение сопротивления дыхательных путей при этом заболевании.

Результаты исследований, основанных на данных визуализации, трансбронхиальной биопсии и аутопсии, подтверждают значимую роль малых дыхательных путей на всех стадиях ХОБЛ (рис. 4). На сегодняшний день существует общее согласие относительно влияния поражения малых дыхательных путей на отсутствие контроля симптомов при ХОБЛ [19]. Воспалительные и функциональные изменения в малых дыхательных путях вносят значимый вклад в сложность и неоднородность клинических проявлений ХОБЛ, что не позволяет пренебрегать этим отделом бронхиального дерева при принятии решения о выборе терапевтической опции [20]. За последние несколько лет большие усилия были предприняты для разработки методов оценки функции малых дыхательных путей и улучшения доставки лекарственных средств в этот отдел бронхиального дерева [19]. Однако ингаляционные препараты, которые обычно используются в терапии ХОБЛ, имеют относительно крупные размеры частиц - примерно 2-5 мкм и поэтому не всегда способны одинаково эффективно воздействовать на все отделы респираторного тракта, и особенно на малые дыхательные пути [21].

В исследовании W. De Backer et al. изучалась внутрилегочная депозиция формотерола и беклометазона после однократной ингаляции препарата Фостер в группах, различавшихся по диагнозу и степени нарушения функции легких. Пациентов с бронхиальной астмой среднетяже-лой и тяжелой степени и ОФВ1 от 30 до 80% от должного сравнивали с пациентами с ХОБЛ стабильного течения и ОФВ1 от 30 до 50% от должного; в контрольной группе оценивали депози-цию препарата у здоровых добровольцев. Было установлено, что внутрилегочная депозиция составляет 30-34% и не зависит от степени на-

пмян

Макрофаги Эозинофилы

GOLD О  GOLD 2 и 3

GOLD 1  GOLD 4

120 г

н -- ЮО "

и Ф

Ф ч

Я м

Н а>

¡3 К

« я

С04-клетки СБ8-клетки

В-клетки

GOLD О  GOLD 2 и 3

GOLD 1  GOLD 4

ж И

та s

и s

5- «i

^ И

ч и

о 2

f о.

w ю

3 s

В" й

§ S

О н

0,25 0,20 0,15 0,10 0,05

GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 0 и 1

0,10 г 0,08 -0,06 -0,04 -

0,02 -

20

40

60 ОФВ„ %

80

100 120

GOLD 0  GOLD 1  GOLD 3 I

GOLD 2 I GOLD 4

Рис. 4. Связь между воспалением легочной ткани на уровне малых дыхательных путей и функцией внешнего дыхания. а, б - доля дыхательных путей (в %) с инфильтрацией клетками острой фазы воспаления (а) и лимфоцитами (б); в - соотношение общей толщины стенки бронха (измеренной как отношение объема к площади поверхности) с ОФВ1; г - средняя толщина эпителия, собственной пластинки, гладких мышц и адвентициальной оболочки (определяемая как отношение объема к единице площади базальной мембраны) и доля дыхательных путей (в %), содержащих лимфоидные фолликулы. ПМЯН - полиморфно-ядерные нейтрофилы, GOLD 0-4 - стадии ХОБЛ.

рушения функции легких [22]. Кроме того, при применении ингаляционных препаратов со средним аэродинамическим размером частиц менее 2 мкм значительная доля частиц достигает периферических отделов бронхиального дерева и может оказывать терапевтическое воздействие непосредственно в зоне сосредоточения основных патологических процессов при ХОБЛ.

Ингаляционные глюкокортикостероиды и риск развития пневмонии

Одним из серьезных осложнений, ограничивающих диапазон применения ИГКС, является развитие пневмонии. В целом механизм увеличения риска развития пневмонии при терапии ИГКС понятен и может быть объяснен рядом причин:

1) ИГКС оказывают местный иммуносупрес-сивный эффект, и их применение приводит к снижению местных клеточных защитных механизмов;

2) аэрогенная бактериальная колонизация играет существенную роль в развитии пневмонии и обострений ХОБЛ. Терапия ИГКС увеличивает бактериальное обсеменение;

3) предполагается, что применение ИГКС в сочетании с предшествующими курсами антибактериальных препаратов может нарушать естественную флору и восприимчивость к микробным агентам;

4) применение ИГКС при инфекционном обострении заболевания может приводить к отсрочке назначения соответствующей антибактериальной терапии, что способствует распростра-

нению внутрибронхиального бактериального воспаления в периферические отделы бронхиального дерева.

Терапия ИГКС у больных ХОБЛ приводит к повышению риска развития пневмонии. С одной стороны, это осложнение может быть эффектом класса ИГКС, а с другой стороны, возможно, этот эффект является дозозависимым. Для оптимизации терапии ХОБЛ необходимо также учитывать другие факторы риска развития пневмонии, относящиеся к модицифируемым (низкий индекс массы тела, курение, отсутствие вакцинации) [18].

Важным вопросом в отношении влияния глю-кокортикостероидов на риск развития пневмонии у больных ХОБЛ может служить различие препаратов внутри класса ИГКС.

В предыдущих систематических обзорах было продемонстрировано закономерное увеличение риска развития пневмонии (в основном связанного с применением лекарственных препаратов, содержащих флутиказона пропионат), но не повышение смертности, вне зависимости от изучаемого препарата [23-25].

К настоящему времени только в одном мета-анализе сравнивали два различных ИГКС с использованием непрямого сравнения с плацебо [26]. Этот метаанализ включает 8 исследований с флутиказона пропионатом и 4 исследования с будесонидом. Было выявлено значимо более низкое отношение рисков (ОР) развития пневмонии (0,41; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,19-0,86) для будесонида/формотерола в сравнении с флутиказоном/салметеролом с недостаточным количеством случаев для определения соотношения смертности, связанной с пневмонией. В метаанализ Кокрановской библиотеки 2014 г. было включено 43 рандомизированных клинических исследования продолжительностью не менее 12 нед (26 исследований с флутиказона пропионатом, п = 21 247; 17 исследований с будесонидом, п = 10 150) для оценки риска развития пневмонии при применении ИГКС у больных ХОБЛ [27]. Авторы сообщают об увеличении числа серьезных случаев нефатальной пневмонии на фоне терапии флутиказона пропионатом (вне зависимости от того, применялся он как отдельный препарат или в комбинации с салметеролом или вилантеролом).

В когортном исследовании, которое включало 163 514 больных ХОБЛ, получавших терапию ингаляционными препаратами, и продолжалось до 5,4 года, постоянная терапия ИГКС ассоциировалась с 69% повышением риска развития серьезной пневмонии (ОР 1,69; 95% ДИ 1,63-1,75). Риск был стабильным при долговременной терапии и постепенно снижался после отмены ИГКС, полностью исчезая через 6 мес после их отмены

(ОР 1,08; 95% ДИ 0,99-1,17). Частота развития серьезной пневмонии была ниже в группе будесо-нида (ОР 1,17; 95% ДИ 1,09-1,26) и значительно выше в группе флутиказона пропионата (ОР 2,01; 95% ДИ 1,93-2,10), увеличиваясь с повышением суточной дозы ИГКС [28].

Ряд стратегий, имеющих целью снижение риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, предусматривают отмену или снижение суточной дозы ИГКС. Отмена ИГКС ассоциирована с увеличением частоты нежелательных эффектов. Впервые это было продемонстрировано в исследовании ISOLDE, в котором 38% пациентов из группы отмены терапии ИГКС выбыли из исследования досрочно в связи с развитием обострения ХОБЛ в сравнении с 6% выбывших из группы больных, не получавших терапию ИГКС [29]. В исследовании WISDOM оценивали необходимость применения ИГКС при постепенной их отмене у больных ХОБЛ (GOLD 3-4), получавших двойную брон-ходилатационную терапию [30]. Все пациенты (n = 2456) получали терапию в течение 6 нед, и затем в одной из групп пациентов дозировка ИГКС постепенно снижалась в течение 3 мес вплоть до полной их отмены. Отмена ИГКС не ассоциировалась с увеличением риска обострений, однако приводила к значимому снижению легочной функции. Кроме того, в этом исследовании было продемонстрировано, что отмена ИГКС безопасна для пациентов, получающих максимальную брон-ходилатационную терапию [31]. В метаанализе, включавшем 11 рандомизированных клинических исследований с участием 14 426 пациентов со стабильной ХОБЛ, терапия ИГКС ассоциировалась со статистически значимым увеличением частоты случаев развития пневмонии в сравнении с пациентами, не получавшими терапию ИГКС (ОР 1,34; 95% ДИ 1,03-1,75; p = 0,03). Среди проанализированных подгрупп пациентов повышенный риск развития пневмонии определялся в следующих случаях: при использовании высоких доз ИГКС (ОР 1,46; 95% ДИ 1,10-1,92; p = 0,008), при короткой продолжительности терапии ИГКС (ОР 2,12; 95% ДИ 1,47-3,05; p < 0,001), при сочетании терапии ИГКС и бронходилататорами (ОР 1,57; 95% ДИ 1,35-1,82; p < 0,001) и при низком ОФВ1 в начале исследования (ОР 1,90; 95% ДИ 1,26-2,85; p = 0,002). Также применение ИГКС в течение 2 лет или менее ассоциировалось с более высоким риском развития пневмонии, чем применение ИГКС более 2 лет [32].

Безопасность фиксированной комбинации беклометазона дипропионата и формотерола (100 + 6 мкг) в форме дозированного аэрозольного ингалятора с системой Модулит (препарат Фостер) по сравнению с фиксированной комби-

нацией салметерола и флутиказона в отношении риска развития пневмоний была продемонстрирована в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконт-ролируемом исследовании FUTURE, включавшем 419 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Оценивалось влияние терапии препаратом Фостер в суточной дозе 400 + 24 мкг в сравнении с фиксированной комбинацией флутиказона про-пионат/салметерол в суточных дозах 500 + 50 мкг и 1000 + 100 мкг на тяжесть одышки по шкале транзиторного индекса одышки в конце исследования (через 12 нед) и площадь под кривой ОФВ1 в первые 30 мин после ингаляции исследуемых препаратов. Через 12 нед терапии была установлена эквивалентная эффективность фиксированных комбинаций в отношении одышки, однако Фостер имел такие преимущества, как более быстрое начало бронходилатации и более высокая безопасность в связи с меньшей дозой ИГКС. Серьезные нежелательные эффекты на фоне лечения регистрировались достоверно реже (р = 0,024) в группе беклометазона дипропионата/формотеро-ла (4 больных, 1,9%), чем в группе флутиказона пропионата/салметерола (13 больных, 6,3%). Пневмония была диагностирована у 3 больных (1,4%), леченных флутиказона пропионатом/сал-метеролом, но не отмечалась в группе бекломета-зона дипропионата/формотерола [33].

Исходя из предположительно дозозависимого риска развития пневмонии при использовании ИГКС у больных ХОБЛ возможным способом снижения риска является применение особенных лекарственных форм, содержащих более низкие дозы глюкокортикостероидов, без снижения клинического эффекта. К таким препаратам относится, например, экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация беклометазона и формотерола [19].

Заключение

Несмотря на возникающие вопросы, связанные с применением ИГКС при ХОБЛ, клинические исследования и реальная практика показывают, что у ряда пациентов назначение ИГКС в дополнение к бронходилататорам имеет значимые преимущества. К ним относятся пациенты с ХОБЛ тяжелого течения, характеризующейся частыми неинфекционными обострениями; пациенты с обострениями, не купирующимися терапией с применением комбинации длительно-действующих бронходилататоров; пациенты с высоким содержанием эозинофилов в мокроте и периферической крови; пациенты с СПБАХ.

Для снижения риска развития пневмонии и улучшения эффективности терапии возможно

использование экстрамелкодисперсных препаратов, имеющих сравнимую эффективность при низких дозах ИГКС и оказывающих противовоспалительное действие непосредственно в малых дыхательных путях - месте основной локализации патологического процесса при ХОБЛ. К таким препаратам можно отнести экстрамелкодисперсную фиксированную комбинацию бекломе-тазона и формотерола - препарат Фостер. Экстрамелкие частицы препарата характеризуются высокой степенью депонирования и равномерным распределением в легких, в том числе в малых дыхательных путях. Легочная депозиция Фостера превышает 30% и не зависит от наличия и выраженности бронхиальной обструкции.

7.

8.

9.

10 11 12

13

14

15

16

17

18

19

20 21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

Список литературы

Крысанов И.С. // Кач. клин. практ. 2014. № 2. C. 5. Andersson F. et al. // Respir. Med. 2002. V. 96. P. 700. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). NHLBI/WHO workshop report. Update 2016 // http://www.goldcopd.org

Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2014. № 3. С. 15. Matkovic Z., Miravitlles M. // Respir. Med. 2013. V. 107. P. 10. Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Хроническая обструктивная болезнь легких: Руководство для практикующих врачей / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2016. С. 129. Hansel T.T., Barnes P.J. // Lancet. 2009. V. 374. P. 744. Hurst J.R. et al.; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 1128. Wedzicha J.A. et al.; FORWARD Investigators // Respir. Med. 2014. V. 108. P. 1153. Nair P. // Can. Respir. J. 2013. V. 20. P. 117. Pascoe S. et al. // Lancet Respir. Med. 2015. V. 3. P. 435. Siddiqui S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. V. 192. P. 523.

Burgel P.R. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. P. 531. Weiner P. et al. // Chest. 1995. V. 108. P. 1568. Brightling C.E. et al. // Thorax. 2005. V. 60. P. 193. Lee J.H. et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P. 542. Cosio B. et al.; CHAIN Study // Chest. 2016. V. 149. P. 45. Liapikou A. et al. // Expert Opin. Drug Saf. 2015. V. 14. P. 1237. Scichilone N. // Patient Relat. Outcome Meas. 2014. V. 5. P. 153.

Tulic M.K. et al. // Respir. Res. 2001. V. 2. P. 333. Авдеев С.Н. и др. // Атмосфера. Аллергология и пульмонология. 2013. № 2. С. 15.

De Backer W. et al. // J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2010. V. 23. P. 137.

Drummond M.B. et al. // JAMA. 2008. V. 300. P. 2407. Rodrigo G.J. et al. // Chest. 2009. V. 136. P. 1029. Singh S. et al. // Arch. Intern. Med. 2009. V. 169. P. 219. Halpin D.M. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2011. V. 65. P. 764. Kew K.M., Seniukovich A. // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. V. 3. CD010115.

Suissa S. et al. // Thorax. 2013. V. 68. P. 10129. Jarad N.A. et al. // Respir. Med. 1999. V. 93. P. 161. Magnussen H. et al. // Respir. Med. 2014. V. 108. P. 593. Magnussen H. et al.; WISDOM Investigators // N. Engl. J. Med. 2014. V. 371. P. 1285.

Liapikou A. et al. // Expert Opin. Drug Saf. 2015. V. 14. P. 1237. Singh D. et al.; FUTURE (Foster Upgrades TherapeUtic care in REspiratory disease) study group // BMC Pulm. Med. 2014. V. 14. P. 43.