КОМПОЗИЦИИ, СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛЦИКЛОАЛКИЛМЕТИЛАМИНА
COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHODS FOR APPLICATION OF PHENYLCYCLOALKYLMETHYLAMINE DERIVATIVES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к производным фенилциклоалкилметиламина, синтезу производных фенилциклоалкилметиламина и способам применения производных фенилциклоалкилметиламина для фармакологического лечения ожирения, депрессии и связанных с ожирением сопутствующих показаний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ожирение является хроническим заболеванием, которое затрагивает миллионы людей по всему миру, особенно в развитых странах. Оно определяется наличием избыточного жира в организме и, как правило, измеряется путем расчета ИМТ (индекс массы тела) субъекта. Если ИМТ субъекта составляет 30 или выше, он или она считается подверженным ожирению. Ожирение может прямо или косвенно вызвать ряд проблем со здоровьем, таких как, например, диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, высокий уровень триглицеридов в крови, высокое кровяное давление и инсульт. Ожирение также повышает риск некоторых видов рака. Для мужчин с ожирением, по сравнению с их сверстниками с нормальным весом, существует повышенная вероятность смерти от рака толстой кишки, прямой кишки и простаты. Для женщин с ожирением, по сравнению с не страдающими ожирением женщинами, существует повышенная вероятность смерти от рака желчного пузыря, молочной железы, матки, шейки матки и яичников. Смерть от некоторых видов рака может быть более вероятной, поскольку ожирение затрудняет обнаружение рака на ранних стадиях (например, маленькая опухоль на начальной стадии, соответствующая раку молочной железы, может не ощущаться у женщины с ожирением). Недавние исследования показывают, что ожирение повышает риск развития деменции альцгеймеровского типа. Другие заболевания и проблемы со здоровьем, связанные с ожирением, включают: болезнь желчного пузыря, камни в желчном пузыре, остеоартрит, подагра или боль в суставах, апноэ во сне, психологические и социальные проблемы.
Ожирение связано с несколькими факторами, основным из которых является генетический, являющийся одним из факторов, связанных с ожирением, над которым субъекты не имеют контроля. Другими важными факторы, влияющими на ожирение, являются: механизмы накопления жира; баланс между потреблением энергии и ее расходом; стиль жизнь субъекта: привычки в питании и физические упражнения; и психологические, культурные и социально-экономические влияния. Несмотря на кажущееся неумолимым прогрессирование данного заболевания, в его фармакотерапии достигнуты ограниченные успехи. Лекарственные средства для лечения ожирения можно разделить на три группы: уменьшающие потребление пищи или подавляющие аппетит; изменяющие метаболизм или блокирующие поглощение жира; и увеличивающие термогенез. В настоящее время есть только два лекарственных средства, одобренных Федеральным управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для долгосрочного лечения ожирения, и это блокатор поглощения жира орлистат (КСЕНИКАЛ (XENICAL)) и средство подавления аппетита, сибутрамин (МЕРИДИА (MERIDIA)). Единственной протестированной термогенной комбинацией лекарственных средств является комбинация эфедрина и кофеина, но такое лечение не было одобрено регулирующими органами.
Блокатор поглощения жира орлистат функционирует в желудочно-кишечном тракте путем блокирования фермента, который необходим для переваривания жиров. Вместо того, чтобы всасываться в кишечнике, до одной трети жира, которого потребляет субъект, выводится из организма с калом. Кроме того, орлистат блокирует поглощение необходимых жирорастворимых витаминов A, D, Ε и K, а также бета-каротина. Это одно из главных ограничений этого препарата для длительного применения при лечении ожирения. Наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами орлистата являются вздутие живота, понос и маслянистый стул.
В категории средств подавления аппетита, для лечения ожирения в настоящее время на рынке доступны несколько норадренергических и серотонергических лекарственных средств, принадлежащих к семейству 2-арилэтиламинов. Норадренергические агенты, такие как фенилпропаноламин (АКЬЮТРИМ (ACUTRIM), ДЕКСАТРИМ (DEXATRIM)), диэтилпропион (ТЕНУАТ (TENUATE)), и фентермин (ФАСТИН (FASTIN), ИОНАМИН (ΙΟΝΑΜΓΝ)) одобрены для краткосрочного лечения ожирения. При этом норадренергический и серотонинергический агент сибутрамин (МЕРИДИА (MERIDIA)) является единственным препаратом, в настоящее время одобренным для длительного лечения ожирения в категории средств подавления аппетита. Сибутрамин имеет циклобутанметиламиновый остов, и именно этот остов в основном отвечает за его уникальные фармакологические свойства сибутрамина.
В последние 10 лет был опубликован ряд докладов о возможном применении сибутрамина отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения и/или предотвращения различных заболеваний и/или расстройств помимо ожирения (см. Montana, J.G., WO 2004/058237; Lulla, A. et al., WO 2004/096202; Jerussi, T.P. et al., WO 02/060424; Senanayake, С.H. et al., WO 01/51453; Heal, D.J., WO 01/00205; Birch, A.M. et al., WO 01/00187; Mueller, P., WO 00/32178; Bailey, C., WO 98/11884; Kelly, P., WO 98/13034). Примеры: лечение тошноты, рвоты и сопутствующих состояний; когнитивных дисфункций; расстройств питания; увеличения веса; синдрома раздраженного кишечника; обсессивно-компульсивных расстройств; адгезии тромбоцитов; апноэ, аффективных расстройств, таких как синдром дефицита внимания, депрессия и тревожность; расстройств половой функции у мужчин и женщин; синдрома беспокойных ног; остеоартрита; злоупотребления различными веществами, включая никотиновую и кокаиновую зависимость; нарколепсии; боли, такой как невропатическая боль, диабетическая невропатия и хроническая боль; мигрени; расстройств функции головного мозга; хронических расстройств, таких как предменструальный синдром; и недержания мочи.
1
2
1
2
5
6
1
2
1
2
В целом, сибутрамин имеет ряд терапевтических преимуществ ввиду его уникальных фармакологических свойств. Однако терапевтическое применение сибутрамина для лечения ожирения и других заболеваний и расстройств в настоящее время не в полной мере используется ввиду определенных ограничений и побочных эффектов, связанных с данным лекарственным средством. Основные нежелательные явления, о которых сообщается, в некоторых случаях опасны для жизни, включают повышение артериального давления и побочные эффекты, возникающие из лекарственных взаимодействий, например, серотонинового синдрома. Большинство этих побочных эффектов в некоторой степени имеют в своей основе метаболизм. Сибутрамин оказывает свое фармакологическое действие преимущественно через его вторичные (Μ) и первичные (М) аминовые метаболиты. Сибутрамин метаболизируется в печени, главным образом, благодаря изоферментам цитохрома Р450 (3А4) до десметильных метаболитов, Μ и М. Эти активные метаболиты далее метаболизируется путем гидроксилирования и сопряжения с фармакологически неактивными метаболитами, М и М. Период полужизни терапевтически активных первичных и вторичных метаболитов М и М составляет 14 и 16 часов, соответственно. Как видно из ряда литературных данных, метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, и длительное время полужизни активных метаболитов (Μ и М) в значительной степени ответственны за неблагоприятные эффекты, таких как повышенное кровяное давление и другие побочные эффекты, возникающие из лекарственных взаимодействий сибутрамина.
Таким образом, существует потребность и большой спрос на более безопасные и эффективные средства подавления аппетита следующего поколения для лечения ожирения. Идеальное лекарственное средство в данном классе должно иметь высокую активностью в отношении подавления аппетита, доказанный эффект по потере жира, должно хорошо переноситься во время введения при остром и хроническом состоянии и иметь сниженные побочные эффекты по сравнению с сибутрамином и фентермином.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на создание композиций новых производных фенилциклоалкилметиламина и применение указанных композиций для лечения ожирения и связанных с ним сопутствующих состояний и депрессии и связанных с ней сопутствующих состояний. В настоящем изобретении предложены способы синтеза таких производных фенилциклоалкилметиламина. Согласно настоящему изобретению также предложены способы применения производных фенилциклоалкилметиламина и фармацевтической композиции производных фенилциклоалкилметиламина для лечения или предотвращения ожирения и сопутствующих заболеваний и/или расстройств и для лечения или предотвращения депрессии и сопутствующих заболеваний и/или расстройств.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают преимуществами благодаря их предпочтительным метаболическим, фармакокинетическим и фармакологическим профилям.
В настоящем изобретении предложены производные фенилциклоалкилметиламина структурной формулы (I):
или их изомер, или фармацевтически приемлемая соль, где:
n составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
1-6
1-6
1-6
6
6
SP представляет собой спейсер, где указанный спейсер представляет собой С алкилен, и при этом один или более атомов углерода указанного С алкилена необязательно содержат в качестве заместителей О, S или NR, где R представляет собой Η или С алкил;
6
X представляет собой О, S, NR или S(O)(O);
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
2
3
13
15
17
18
18
31
32
35
36
1-6
1-6
каждый из R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклогетероал кил, гетероарил, гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, Салкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид; R, R, R, R, и R необязательно содержат в качестве заместителей изотопы Η (дейтерий), Η (тритий), С, N,O,O,F,P, Р, S и Cl;
«*» обозначает атом углерода, который может быть оптически активным.
Соединения согласно настоящему изобретению включают (R)-изомеры, (S)-изомеры и смеси (R)- и (S)- изомеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В данном изобретении предложены соединения, фармацевтические композиции и способы фармакологического лечения ожирения и связанных с ним заболеваний и/или расстройств. В данном изобретении также предложены способы синтеза новых веществ для подавления аппетита.
Определения
2
3
13
15
18
17
31
32
35
18
36
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в качестве стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (то есть геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры приведенных в качестве иллюстрации соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров могут быть разделены на составляющие энантиомеры или стереоизомеры с применением методик разделения или методик хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы приведенных в качестве иллюстрации соединений. Соединения согласно настоящему изобретению также включают меченные изотопами соединения, в которых один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы обычно встречающихся в природе атомов. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими Н, Н, C, Ν, O, O, P, P, S, F и Cl.
1-6
2
3
4
5
6
«Алкил» обозначает насыщенный или ненасыщенный, разветвленный, линейный или циклический моновалентный углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.п.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.п. Термин «С алкил» охватывает С1 алкил, С алкил, С алкил, С алкил, С алкил и С алкил.
Термин «алкил», как предполагается, конкретно включает радикалы, имеющие любую степень или уровень насыщения, то есть группы, имеющие исключительно одинарные связи углерод-углерод, группы, имеющие одну или более двойных связей углерод-углерод, группы, имеющие одну или более тройных связей углерод-углерод и группы, имеющие комбинацию одинарных, двойных и тройных связей углерод-углерод. В случае когда предполагается конкретный уровень насыщения, используют выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». Предпочтительно алкильная группа содержит 1-20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода.
Термин «алкилен» обозначает удаление атома водорода из «алканила».
«Алканил» обозначает насыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, но не ограничиваются ими, метанил, этанил, пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.п.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (m-бутил), циклобутан-1-ил и т.п.
«Алкенил» обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Данная группа может иметь конформацию цис или транс относительно двойной(ых) связи(ей). Типичные алекнильные группы включают, но не ограничиваются ими, этанил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2- метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.п.
1-6
1
2
3
4
5
6
2
1
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
4
«Алкилен» обозначает бивалентный радикал, представляет собой разветвленный или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий конкретное количество атомов углерода и имеющий две точки присоединения. Алкилены необязательно содержат один, два или три заместителя. Термин «С алкилен» охватывает С алкилен, С алкилен, С алкилен, С алкилен, С алкилен, С алкилен, и любой их поддиапазон. Примеры алкиленов включают, без ограничения: метилен (-СН-, С алкилен), этилен (-СНСН-, С алкилен), пропилен (-СНСНСН-, С алкилен), и бутилен (-СНСНСНСН-, С алкилен).
«Алкинил» обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, полученную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.п.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.п.
«Ацил» обозначает радикал -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилоксиалкилоксикарбонил» обозначает радикал -C(O)OCR'R''OC(O)R''', где каждый из R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -С(O)ОСНОС(O)СН, -С(O)ОСНОС(O)СНСН, -С(O)ОСН(СН)ОС(O)СНСН, -С(O)ОСН(СН)ОС(O)СН.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилалкилоксикарбонил» обозначает радикал -C(O)OCR'R''C(O)R''', где каждый из R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -С(O)ОСНС(O)СН, -С(O)ОСНС(O)СНСН, -С(O)ОСН(СН)С(O)СНСН, -С(O)ОСН(СН)С(O)СН.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилоксиалкилоксикарбониламино» обозначает радикал -NRC(O)OCR'R''OC(O)R''' где каждый из R, R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHC(O)OCHOC(O)CH, -NHC(O)OCHOC(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)OC(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)OC(O)CH.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилалкилоксикарбониламино» обозначает радикал -NRC(O)OCR'R''C(O)R''', где каждый из R, R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHC(O)OCHC(O)CH, -NHC(O)OCHC(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)C(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)C(O)CH.
«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино.
«Алкокси» обозначает радикал -OR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси.
«Алкоксикарбонил» обозначает радикал -С(O)-алкокси, где алкокси определен в настоящем документе.
2
3
2
2
3
3
2
3
6
5
2
3
2
6
5
2
3
3
3
2
3
«Алкоксикарбонилалкокси» обозначает радикал -OCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом, каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -ОСНС(O)ОСН, -ОСНС(O)ОСНСН, -ОСН(СН)С(O)ОСНСН, -ОСН(СН)С(O)ОСНСН, -ОСН(СНСН)С(O)ОСНСН, -ОС(СН)(СН)С(O)ОСНСН.
2
3
3
2
2
3
3
2
3
6
5
2
3
2
6
5
2
3
3
3
2
3
«Алкоксикарбонилалкиламино» обозначает радикал -NRCR'R''С(O)-алкокси, где алкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом, каждый из R, R', R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHCHC(O)OCH, -N(CH)CHC(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CHCH)C(O)OCHCH и -NHC(CH)(CH)C(O)OCHCH.
2
«Алкилсульфонил» обозначает радикал -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и бутилсульфонил.
«Алкилсульфинил» обозначает радикал -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и бутилсульфинил.
«Алкилтио» обозначает радикал -SR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио и бутилтио.
«Арил» обозначает моновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, втор-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеидена (pleidene), пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина (trinaphthalene). Предпочтительно арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода.
3
6
30
1
10
6
20
6
20
1
8
6
12
«Арилалкил» обозначает ациклический алкил, в котором один из атомов водорода связанный с атомом углерода, как правило кольцевым атомом углерода или атомом углерода в sp-гибридизации, заменен на арильную группу. Как правило, арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил. Если предполагаются конкретные алкильные фрагменты, применяется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительно арилалкильная группа представляет собой (С-С)арилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С-С), а арильный фрагмент представляет собой (С-С), более предпочтительно арилалкильная группа представляет собой (С-С) арилалкильный, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C-C), а арильный фрагмент представляет собой (С-С).
«Арилалкокси» обозначает -О-арилалкильный радикал, где арилалкил определен в настоящем документе и необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
2
2
6
5
3
2
6
5
6
5
2
6
5
2
6
5
2
6
5
3
3
2
6
5
«Арилалкоксикарбонилалкокси» обозначает радикал -OCR'R''С(O)-арилалкокси, где арилалкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -ОСНС(O)ОСНСН, -ОСН(СН)С(O)ОСНСН, -ОСН(СН)С(O)ОСНСН, -ОСН(СНСН)С(O)ОСНСН, -ОС(СН)(СН)С(O)OCHCH.
2
2
6
5
3
2
2
6
5
3
2
6
5
6
5
2
6
5
2
6
5
2
6
5
3
3
2
6
5
«Арилалкоксикарбонилалкиламино» обозначает радикал -NRCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом каждый из R, R', R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHCHC(O)OCHCH, -N(CH)CHC(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CHCH)C(O)OCHCH, -NHC(CH)(CH)C(O)OCHCH.
«Арилоксикарбонил» обозначает радикал -С(O)-O-арил, где арил определен в настоящем документе и необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
2
6
5
3
6
5
6
5
6
5
2
6
5
6
5
3
3
6
5
«Арилоксикарбонилалкокси» обозначает радикал -OCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -ОСНС(O)ОСН, -ОСН(СН)С(O)ОСН, -ОСН(СН)С(O)ОСН, -ОСН(СНСН)С(O)ОСН, -ОС(СН)(СН)С(O)ОСН.
2
6
5
3
2
6
5
3
6
5
6
6
5
2
6
5
6
5
3
3
6
5
«Арилоксикарбонилалкиламино» обозначает радикал -NRCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом каждый из R, R', R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHCHC(O)OCH, -N(CH)CHC(O)OCH, -NHCH(CH)C(O)OCH, -NHCH(CH5)C(O)OCH, -NHCH(CHCH)C(O)OCH, -NHC(CH)(CH)C(O)OCH.
«Карбамоил» обозначает радикал -C(O)NRR, где каждая группа R независимо представляет собой, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
3
2
3
2
6
5
«Карбамат» обозначает радикал - NR'C(O)OR'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилкарбамат (-NHC(О)ОСН), этилкарбамат (-NHC(O)ОСНСН), бензилкарбамат (-NHC(O)OCHCH).
3
6
11
6
5
2
6
5
«Карбонат» обозначает радикал -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилкарбонат (-С(О)ОСН), циклогексилкарбонат (-С(O)ОСН), фенилкарбонат (-С(O)ОСН), бензилкарбонат (-С(O)ОСНСН).
«Диалкиламино» означает радикал -NRR', где R и R' независимо представляют собой алкильную или циклоалкильную группы, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими диметиламино, метилэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.
«Гетероарил» обозначает одновалентный гетероароматический радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена. Предпочтительно гетероарильная группа представляет собой 5-20 членный гетероарил, где 5-10 членный гетероарил является особенно предпочтительным. Предпочтительными гетероарильными группами являются гетероарильные группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
«Гетероарилоксикарбонил» обозначает радикал -С(О)-OR, где R представляет собой гетероарил, определенный в настоящем документе, который необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
3
«Гетероарилалкил» обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило кольцевым атомом углерода или атомом углерода в sp-гибридизации, заменен на гетероарильную группу. Предпочтительно гетероарилалкильный радикал представляет собой гетероарилалкил с 6-30 атомами углерода, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила является 1-10-членным, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно 6-20-членный гетероарилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила является 1-8-членным, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-12-членный гетероарил.
«Изомер» обозначает соединения согласно настоящему изобретению, в состав которых входят ассиметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи, при этом предполагается, что рацематы, диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры, структурные изомеры и индивидуальные изомеры, охвачены объемом настоящего изобретения.
В настоящем документе термин «пациент» охватывает пациентов, являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любых представителей класса млекопитающих: людей, приматов, не относящихся к людям, таких как шимпанзе, и других обезьян (apes) и видов обезьян (monkey); сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки.
«Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или подлежащий одобрению регулирующим органом Федерального или государственного правительства или приведенный в Фармакопее США или любой другой общепризнанной фармакопее для применения для животных и, более конкретно, для людей.
«Фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль соединения согласно настоящему изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинайтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота; или (2) соли, образованные таким образом, что кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин или Ν-метилглюкамин.
«Фармацевтически приемлемый формообразующий компонент» обозначает разбавитель, адьювант, вспомогательное вещество или носитель, с которым вводят соединение согласно настоящему изобретению.
«Фосфат» обозначает радикал -OP(O)(OR')(OR''), где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
«Фосфонат» обозначает радикал -P(O)(OR')(OR''), где каждый из R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
«Предотвращающий» или «предотвращение» обозначает уменьшение риска возникновения заболевания или расстройства (то есть обеспечение того, что по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания не развивается у пациента, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает симптомов заболевания или у него еще не проявляются симптомы заболевания).
nd
«Защитная группа» обозначает группу атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе молекулы маскирует, уменьшает или предотвращает ее реакционную способность. Примеры защитных групп могут быть обнаружены в источниках Green et al., ''Protective Groups in Organic Chemistry'', (Wiley, 2 ed. 1991) и Harrison et al., ''Compendium of Synthetic Organic Methods'', vols. 1-8 (John Wiley и Sons, 1971-1996). Иллюстративные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (''CBZ''), трет-бутоксикарбонил (''Boc''), триметилсилил (''TMS''), 2-триметилсилилэтансульфонил (''SES''), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (''FMOC''), нитровератрилоксикарбонил (''NVOC''). Иллюстративные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, в которых гидроксильная группа либо ацилирована, либо алкилирована, такие как бензил и триалкилсилильные простые эфиры и аллильные простые эфиры.
«Рацемат» обозначает эквимолярную смесь энантиомеров хиральной молекулы.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6
6
«Спейсер» обозначает C алкилен, в котором один или более атомов углерода указанного C алкилена необязательно может быть заменен на О, S или NR, где R может представлять собой Η или С алкил. С алкилен необязательно содержит заместители. В некоторых аспектах С алкилен необязательно содержит в качестве заместителей ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арил алкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонил алкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид.
54
-
54
54
54
55
54
-
54
31
54
14
31
54
55
54
54
54
54
55
-
54
56
54
55
56
54
55
57
56
54
55
56
54
55
54
55
56
57
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
«Замещенный» («содержит заместители») обозначает группу, в которой один или более атомов водорода каждый независимо заменен на одинаковый(ые) или разный(ые) заместитель(и). Типичные заместители включают, но не ограничиваются ими, -X, -R, -О, =O, -OR, -SR, -S, =S, -NRR, =NR, -CX, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, =N, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)OR, -OS(O)O, -OS(O)R, - P(O)(O-), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, где каждый X независимо представляет собой галоген; каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил.
«Сульфат» обозначает радикал -OS(O)(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
«Сульфонамид» обозначает радикал -S(O)(O)NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе, или необязательно R' и R'', совместно с атомом, к которому они оба присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, 4-(NR''')-пиперазинильную или имидазолильную группу, где указанная группа необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. R''' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
«Сульфонат» обозначает радикал -S(O)(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.
«Тио» означает радикал -SH.
«Лечащий» или «лечение» любого заболевания или состояния обозначает, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения, облегчение заболевания или расстройства (то есть прекращение или уменьшение развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте реализации «лечащий» или «лечение» обозначает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не быть заметным для пациента. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения «лечащий» или «лечение» обозначает подавление заболевания или расстройства, физически (например, путем стабилизации заметного симптома), психологически (например, путем стабилизации физического параметра) или обоими из указанных способов.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания достаточно для обеспеченш эффекта такого лечения заболевания. «Терапевтически эффективное количество» изменяется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и других характеристик пациента, подвергаемого лечению, и может быть определено специалистом без лишних экспериментов.
Соединения согласно изобретению
В настоящем изобретении предложены производные фенилциклоалкилметиламина формулы (I):
или их изомер, или фармацевтически приемлемая соль, где:
n составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; предпочтительно n составляет 0 (циклопропил), 1 (циклобутил), 2 (циклопентил) или 3 (циклогексил), и более предпочтительно n составляет 1.
1-6
1-6
1-6
6
6
SP представляет собой спейсер, где указанный спейсер представляет собой С алкилен, и при этом один или более атомов углерода указанного С алкилена необязательно замещены О, S или NR, где R представляет собой Η или С алкил;
6
X представляет собой О, S, NR или S(O)(O);
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
2
3
13
15
17
18
18
31
32
35
36
1-6
1-6
каждый R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклогетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, С алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид; R, R, R, R и R необязательно замещен изотопами Н (дейтерий), Н (тритий), С, N, O, O, F, Р, Р, S и Cl; и
«*» обозначает атом углерода, который может быть оптически активным.
Соединения согласно настоящему изобретению включают (R)-изомеры, (S)-изомеры и смеси (R)- и (S)-изомеров. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения представляют собой оптически чистые (R)-изомеры, поскольку они часто являются более активными. В другом варианте реализации соединения представляют собой оптически чистые (S)-изомеры. В другом варианте реализации соединения являются рацемическими соединениями.
1
2
1-6
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения R и R независимо представляют собой Н, С алкокси (например, метокси, этокси), галоген (например, фтор, хлор) или гидроксил.
3
1-6
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения R представляет собой Η или C алкил (например, изобутил).
4
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения R представляет собой Н.
1-6
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения SP представляет собой Cалкилен.
5
1-6
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
6
1-6
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения R представляет собой C алкил.
Описанные в настоящем документе соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более следующих характеристик или свойств:
1. Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь свойства ингибирования переносчика допамина (DAT), переносчика норэпинефрина (NET) и переносчика серотонина (SERT);
2. Пероральная биодоступность соединения соответствует пероральному введению с применением стандартных фармакологических составов для перорального введения, однако соединения и их композиции также можно вводить с применением любой системы доставки, которая обеспечивает постоянный и контролируемый уровень в крови в течение времени.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в настоящем изобретении предложены соединения, имеющие две или более из указанных выше характеристик или свойств. В предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению имеют все четыре характеристики или свойства.
Специалистами могут быть легко сделаны дополнительные модификации соединений, предложенных в настоящем изобретении. Таким образом, аналоги и соли приведенных в качестве примеров соединений входят в объем настоящего изобретения. Зная соединения согласно настоящему изобретению, квалифицированный химик может использовать известные методики для синтеза данных соединений из доступных источников. В настоящем документе термин «производные» обозначает соединения, которые являются по существу такими же, как другое соединение, но могут быть модифицированы, например, путем введения дополнительных боковых групп. Термин «производные» в настоящем документе также может обозначать соединения, которые являются по существу такими же, как другое соединение, но имеют атомное или молекулярное замещение в определенных местах соединения.
Настоящее изобретение также относится к энантиомерно выделенным соединениям и композициям, содержащим данные соединения. Выделенные энантиомерные формы соединения согласно настоящему изобретению по существу не содержат других форм (то есть находятся в энантиомерном избытке). Другими словами, R-формы соединения по существу не содержат S-форм соединения и, таким образом, находятся в энантиомерном избытке по отношению к S-формам. Напротив, S-формы соединения по существу не содержат R-форм соединения и, таким образом, находятся в энантиомерном избытке по отношению к R-формам. В другом варианте реализации настоящего изобретения выделенные энантиомерные соединения находятся по меньшей мере в 80% энантиомерном избытке. В предпочтительном варианте реализации соединения находятся по меньшей мере примерно в 90%, 95%, 97% или 99% энантиомерном избытке.
Синтез соединений согласно настоящему изобретению
rd
th
nd
st
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способов синтеза, представленных на схемах 1. В уровне техники описаны различные способы синтеза аналогов циклоалкилметиламинов (см., например, патент США №5596019; WO 2004/096202; WO 02/083631; WO 02/36540; WO 02/060424; Jeffery, J.Ε. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 2583-2589.). В уровне техники известны и другие способы синтеза циклоалкилметиламинов, которые легко доступны специалисту в данной области. Исходные вещества и промежуточные соединения, применяемые в синтезе целевых молекул (схемы 1-8), доступны в продаже или могут быть получены посредством установленных методик (см., например, Green et al., ''Protective Groups in Organic Synthesis,''(Wiley, 4 ed., 2006); Harrison et al ''Compendium of Synthetic Organic Methods,'' vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); ''Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al, ''Reagents for Organic Synthesis,'' Volumes 1-45, Karger, 1991; March, Advanced Organic Chemistry,'' Wiley Interscience, 4 ed., 1992; Larock ''Comprehensive Organic Transformations,'' Wiley-VCH Publishers, 2 ed., 1999; Paquette, ''Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,'' John Wiley and Sons, 1 ed., 1995).
Соответственно, исходные вещества, подходящие для получения соединений согласно настоящему изобретению и их промежуточных соединений, доступны в продаже или могут быть получены посредством хорошо известных способов синтеза. Другие способы синтеза циклоалкилметиламинов, описанных в настоящем документе, либо описаны в уровне техники, либо очевидны специалисту в данной области с учетом приведенных выше ссылок и могут быть применены для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Соответственно, способы, представленные на схемах в настоящем описании, являются иллюстративными, но не ограничивающими.
Способы
3
Согласно одному из способов, производные фенилциклоалкилметиламина (7, 8) формулы (I) получают, как описано на схеме 2. Исходные блоки фенилциклоалкиламина (6) получают путем модификации методики, описанной Джеффери с соавторами (Jeffery et al.) (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 2583-2589), как показано на схеме 1. Типичная методика включает реакцию циклоалкилнитрила (3) с соответствующим реактивом Гриньяра (RMgBr) в присутствии толуола при температуре начала кипения (gentle reflux) в течение от 10 до 24 часов с последующей обработкой полученного промежуточного соединения боргидридом натрия в метаноле или этаноле с получением соответствующего циклоалкилметиламина (6). Циклоалкилнитрилы (3), используемые для получения циклоалкиламинов (6), либо приобретали в Sigma-Aldrich, либо синтезировали из соответствующих фенилацетонитрилов (1) с использованием стандартных химических приемов. Выбранные рацемические амины (6) разделяют на соответствующие оптически чистые (R)- и (S)-изомеры посредством стандартного метода хиральной кристаллизации с применением оптически чистой винной кислоты.
Фенилциклоалкилметиламины (6) алкилируют соответствующими 4-нитрофенилсульфонильными эфирами (9) с применением карбонара цезия в растворителе, представляющем собой Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), при комнатной температуре с получением соответствующих циклоалкилметиламинэфирных производных (7, 8) с выходами от умеренного до хорошего, как показано на схеме 2. Исходные блоки 4-нитрофенилсульфонильных эфиров (9) синтезируют, как показано на схеме 6.
Согласно другому способу, эфирные производные фенилциклоалкилметиламина (7, 8) получают посредством сочетания с соответствующими алкоксиалкилкарбоновыми кислотами (10) с последующим восстановлением амидных промежуточных соединений (11) алюмогидридом лития (LAH) в безводном ТГФ с умеренными выходами, как показано на схеме 2. Алкоксиалкилкарбоновые кислоты (10) получают, как показано на схеме 7.
Согласно другому способу, производные фенилциклоалкилметиламина (12, 13) формулы (I) получают, как описано на схеме 3. Фенилциклоалкиламины (6) подвергают реакции сочетания с соответствующими алкилтиоалкилкарбоновыми кислотами (14) с получением амидов (15), которые после восстановления алюмогидридом лития позволяют получить соответствующие тиоэфирные производные фенилциклоалкилметиламина (12, 13). Алкилтиоалкилкарбоновые кислоты (14) синтезируют, как показано на схеме 8.
Согласно другому способу, производные фенилциклоалкилметиламина (17) формулы (I) получают, как описано на схеме 4. Фенилциклоалкиламины (15) окисляют с использованием м-хлорпербензойной кислоты (mCPBA) с получением амидов (16), которые после восстановления алюмогидридом лития позволяют получить соответствующие производные фенилциклоалкилметиламина (17).
Согласно другому способу, производные фенилциклоалкилметиламина (19) формулы (I) получают, как описано на схеме 5. Фенилциклоалкиламины (6) подвергают реакции сочетания с соответствующими сложными эфирами алкиламиноалкилкарбоновой кислоты (20) в присутствии триметилалюминия в толуоле с получением амидов (21), которые после восстановления с использованием раствора комплекса борана с диметилсульфидом (BH3-DMS) в толуоле или LAH в ТГФ позволяют получить соответствующие производные фенилциклоалкилметиламина (19).
Оптически чистые производные (R)- и (S)-фенилциклоалкилметиламина, имеющие формулу I, получают либо из соответствующих оптически чистых аминов (6), либо подвергая соответствующие рацемические производные фенилциклоалкилметиламина (7, 8, 12, 13, 17 и 19) с применением методов разделения посредством хиральной ВЭЖХ. Все производные фенилциклоалкилметиламина (7, 8, 12, 13, 17 и 19) превращают в соответствующие гидрохлоридные соли посредством обработки 2 н. раствором HCl в эфире при стандартных условиях.
Исходные блоки n-нитрофенилсульфонилзащищенных эфиров (9), используемые в синтезе производных фенилциклоалкилметиламина, синтезируют в четыре стадии, как показано на схеме 6. Монобензилзащищенные диолы (24) синтезируют путем бензилирования соответствующих диолов (23) с использованием гидрида натрия в качестве основания в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) при 0°С с последующим кипячением реакционной смеси с обратным холодильником с обеспечением хорошего выхода. Указанные бензилзащищенные спирты (24) алкилируют соответствующим алкилгалогенидом с применением в качестве основания гидрида натрия в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) с получением простых эфиров (25). Защитную группу, защищающую бензильную группу, отщепляют в стандартных условиях гидрирования с получением соответствующего спирта (26), который подвергают реакции с n-нитрофенилсульфонилхлоридом с использованием слабого основания - триэтиламина - в дихлорметановом растворителе с получением n-нитрофенилсульфонилзащищенных простых эфиров (9) в общем с хорошими выходами.
Исходные блоки 4-алкоксиалкилкарбоновой кислоты (10) синтезируют в две стадии, как показано на схеме 7. Гамма-бутиролактон (28) подвергают реакции с этилортоформиатом (29) в присутствии этанола и серной кислоты с получением соответствующего сложного эфира 4-этоксибутановой кислоты (30) с хорошим выходом. Омыление сложного эфира (30) в стандартных условиях реакции позволяет получить соответствующую 4-этоксибутановую кислоту (10) с хорошим выходом.
Исходные блоки алкилтиоалкилкарбоновых кислот (14) синтезируют в две стадии, как показано на схеме 8. Тиолаты натрия (32) алкилируют бромалкилкарбоновыми кислотами (31) в безводном ДМФ с получением сложных эфиров (33), которые после омыления позволяют получить соответствующие алкилтиоалкилкарбоновые кислоты (14).
Терапевтическое применение соединений формулы (I)
Согласно различным аспектам, в настоящем изобретении предложены способы лечения или предотвращения ожирения, депрессии, и связанные сопутствующих заболеваний у больного. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества любого из соединения структурной формулы (I). В других аспектах способ позволяет лечить ожирение, депрессию и связанные с ними сопутствующие симптомы.
Настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики ожирения и связанных сопутствующих заболеваний. Термин ''связанные с ожирением сопутствующие заболевания'', используемый в данном документе, означает медицинские состояния, которые, как известно специалистам в данной области, связаны с ожирением. Данный термин включает следующие состояния, но не ограничивается ими: диабет, включая инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, гипертензию, тромбоз коронарных артерий, инсульт, депрессию, тревожность, психозы (например шизофрению), позднюю дискинезию, наркотическую зависимость, злоупотребление наркотиками, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, церебральную ишемию, обсессивно-компульсивное поведение, панические атаки, социальные фобии, расстройства пищевого поведения, такие как булимия, анорексия, перекусы и обжорство, липидные синдромы, гипергликемию, гиперлипидемию и стресс у млекопитающих, в частности людей.
Кроме того, соединения, композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения или предотвращения метаболических заболеваний и возникающих вследствие них состояний или, например, не связанного с физической активностью термогенеза и повышенной скорости метаболизма, сексуальной дисфункции, апноэ во сне, предменструального синдрома, недержания мочи, включая стрессовое недержание, гиперактивных расстройств, хиатальных грыж и рефлюкс-эзофагита, боли, особенно невропатической боли, увеличения веса, связанного с медикаментозным лечением, синдрома хронической усталости, остеоартрита и подагры, рака, связанного с увеличением веса, нарушения менструального цикла, желчных камней, ортостатической гипотензии и легочной гипертензии.
Соединения, композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть применены для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и для снижения адгезивности тромбоцитов, для содействия снижению веса после беременности, уменьшения тяги к курению и для содействия снижению веса после прекращения курения. Настоящее изобретение также может быть применено для снижения уровня мочевой кислоты и уровня липидов у млекопитающих, в частности людей.
В соответствии с изобретением, соединение и/или композицию, содержащую соединение структурной формулы (I) вводят пациенту, предпочтительно человеку, страдающему ожирением и связанными с ним сопутствующими заболеваниями и/или расстройствами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению вводят пациенту, предпочтительно человеку, в качестве превентивной меры против различных заболеваний или расстройств. Таким образом, соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) структурной формулы (I), могут быть введены в качестве превентивной меры пациенту, имеющему предрасположенность к ожирению и связанным с ним сопутствующим заболеваниям и/или расстройствам (см. WO 2004/058237; WO 2004/096202; WO 02/060424; WO 01/51453; WO 01/00205; WO 01/00187; Mueller, Р., публикация международной заявки WO 00/32178; WO 98/11884; WO 98/13034).
Таким образом, специалисты в данной области могут легко исследовать и применять соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) формулы (I) для лечения ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний и/или расстройств.
Терапевтическое/профилактическое введение
Соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены или нанесены пациенту отдельно или в комбинации с другими фармацевтически активными агентами.
Соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально. Соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены любым другим удобным путем, например посредством инфузии или болюсной инъекции, посредством всасывания через эпителиальные или слизистые оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, ректальную или слизистую оболочку кишечника и т.п.). Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д.), которые могут быть использованы для введения соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению. Способы введения включают, но не ограничиваются ими, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, пероральный, сублингвальный, интраназальный, внутримозговой, интравагинальный, чрескожный, ректальный, путем ингаляции или местный, в частности для ушей, носа, глаз или кожи.
В частности, в предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению могут быть доставлены с помощью систем с длительным высвобождением, предпочтительно систем пероральной доставки с замедленным высвобождением. В одном из вариантов реализации может быть использован насос (см. Langer выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574).
В другом варианте реализации настоящего изобретения могут быть использованы полимерные материалы (см. ''Medical Applications of Controlled Release,'' Langer and Wise (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). В предпочтительном варианте реализации полимерные материалы используют для пероральной доставки с замедленным высвобождением. Предпочтительные полимеры включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу (более предпочтительна гидроксипропилметилцеллюлоза). Другие предпочтительные простые эфиры целлюлозы описаны в уровне техники (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
В другом варианте реализации для перорального введения с замедленным высвобождением могут быть применены покрытые энтеросолюбильным покрытием препараты. Предпочтительные материалы для покрытия включают полимеры с зависящей от рН растворимостью (то есть рН-контролируемым высвобождением), полимеры с медленным или зависящей от рН скоростью набухания, растворения или эрозии (то есть с контролируемым по времени высвобождением), полимеры, которые разлагаются ферментами (то есть с контролируемым ферментами высвобождением) и полимеры, которые образуют пленочные слои, которые разрушаются при увеличении давления (то есть с контролируемым давлением высвобождением).
В еще одном варианте реализации для перорального введения с замедленным высвобождением применяют осмотические системы доставки (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). В предпочтительном варианте реализации для устройств пероральной доставки с замедленным высвобождением применяют осмотические системы доставки OROS (Alza Corporation, Mountain View, CA) (см., например, патенты США №3845770 и 3916899).
В еще одном варианте реализации система с контролируемым высвобождением может быть размещена в непосредственной близости к мишени соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson // Medical Applications of Controlled Release, выше, vol. 2, pp.115-138 (1984)). Также можно применять другие системы с контролируемым высвобождением, описанные в источнике Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть подвергнуты химическому и/или ферментативному расщеплению. Один или более ферментов, присутствующих в желудке, просвете кишечника, кишечной ткани, крови, печени, мозге или любой другой подходящей ткани млекопитающего, могут ферментативно расщеплять соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению.
Композиции согласно настоящему изобретению
В различных аспектах настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие любое из соединений структурной формулы (I) и фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.
Для введения пациенту соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые формообразующие компоненты предпочтительно являются стерильными. Вода является предпочтительным формообразующим компонентом, если соединение согласно настоящему изобретению вводят внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидких формообразующих компонентов, в частности для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические формообразующие компоненты также включают вспомогательные вещества, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол или буферные агенты для обеспечения необходимого рН. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и окрашивающие агенты.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены посредством обычного процесса смешивания, растворения, гранулирования, а также эмульгирования, инкапсулирования, захватывания или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных веществ, которые облегчают приготовление из соединений согласно настоящему изобретению препаратов, которые могут иметь фармацевтическое применение. Точный состав зависит от выбранного пути введения.
th
Композиции согласно настоящему изобретению могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, пеллет и капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, составов с замедленным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любой другой формы, подходящей для применения. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый формообразующий компонент позволяет получить капсулу (см., например, патент США №5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических формообразующих компонентов были описаны в уровне техники (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17 Edition, 1985). Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению готовят для пероральной доставки, в частности для перорального применения с замедленным высвобождением.
Композиции для пероральной доставки могут быть представлены, например, в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Перорально вводимые композиции могут содержать один или более необязательных агентов, например, подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторов, таких как перечная мята, масло грушанки, или красителей цвета вишни и консервантов для обеспечения препарата с фармацевтически приятным вкусом. В случае таблетированной формы или формы пилюль композиции могут быть иметь покрытие для того, чтобы отсрочить разложение и всасывание в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым замедленное действие в течение длительного периода времени. Селективно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное движущее соединение, также подходят для перорально вводимых соединений согласно настоящему изобретению. Для этих последних платформ, жидкость из среды, окружающей капсулу, впитывается движущим соединением, которое набухает, вытесняя агент или композицию агента через отверстие.
Такие платформы доставки могут обеспечивать профиль доставки по существу нулевого порядка, в отличие от содержащих пики профилей с немедленным высвобождением. Также может быть использовано вещество, обеспечивающее отсрочку по времени, такое как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции для перорального введения могут содержать стандартные формообразующие компоненты, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.п. Такие формообразующие компоненты предпочтительно имеют фармацевтическое качество.
Для перорально жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, наполнители или разбавители включают воду, солевой раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферы с рН от 4 до 6 (например, ацетатный, цитратный, аскорбатный с концентрацией от примерно 1 мМ до примерно 50 мМ) и т.п. Кроме того, могут быть добавлены ароматизаторы, консерванты, красители, и соли желчных кислот.
Также предполагаются композиции для введения посредством других путей. Для трансбуккального введения композиции могут иметь форму таблеток, пастилок и т.д., приготовленных обычным способом. Жидкие составы лекарственных средств для применения с распылителями и устройствами для распыления жидкостей и эластичными гидродинамическими (ЭГД) аэрозольными устройствами, как правило, содержат соединение согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым формообразующим компонентом. Предпочтительно фармацевтически приемлемый формообразующий компонент представляет собой жидкость, такую как спирт, воду, полиэтиленгликоль или перфторуглерод. Необязательно может быть добавлено другое вещество для изменения аэрозольных свойства раствора или суспензии соединений согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, данное вещество представляет собой жидкость, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирная кислота. Другие способы приготовления жидких растворов или суспензий лекарственных средств, подходящих для применения в аэрозольных устройствах, известны специалистам в данной области (см., например, патенты США №№5112598 и 5556611). Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также приготовлены в виде ректальных или вагинальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Помимо описанных выше составов соединения согласно настоящему изобретению могут быть также приготовлены в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с приемлемыми полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
Если соединение согласно настоящему изобретению является кислотным, оно может быть включено в любой из вышеописанных составов в виде свободной кислоты, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Фармацевтически приемлемые соли по существу сохраняющие активность свободной кислоты, могут быть получены путем реакции с основаниями и, как правило, более растворимы в водных и других протонных растворителях, чем соответствующая форма свободной кислоты.
Способы применения и дозы
В настоящем изобретении предложены способы лечения или предотвращения ожирения у пациента, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества любого из соединений структурной формулы (I).
Количество соединения согласно настоящему изобретению, эффективное для лечения конкретного расстройства или состояния, описанного в настоящем документе, будет зависеть от природы состояния или расстройства, и может быть определено стандартными клиническими методами, известными в данной области, как описано ранее. Кроме того, для определения оптимальных диапазонов доз необязательно могут быть использованы исследования in vitro или in vivo. Количество вводимого соединения согласно настоящему изобретению зависит, среди прочих факторов, от субъекта, подвергаемого лечению, а также веса субъекта, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача. Например, доза может быть доставлена в фармацевтической композиции путем однократного введения посредством нескольких введений или с контролируемым высвобождением. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению доставляют посредством перорального введения с замедленным высвобождением. Предпочтительно, в этом варианте, соединения согласно настоящему изобретению вводят дважды в сутки (или предпочтительно один раз в сутки). Дозирование может повторяться с перерывами, введение может быть произведено отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами и может продолжаться до тех пор, пока требуется эффективное лечения болезненного состояния или расстройства.
Соединения структурной формулы (I) могут быть введены в диапазоне доз 0,1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг в сутки, в виде одной или более доз, и более предпочтительно 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 35 мг или 50 мг в сутки, и наиболее предпочтительно 25 мг.
Соединения согласно настоящему изобретению перед применением для людей предпочтительно исследуют in vitro и in vivo на необходимую терапевтическую или профилактическую активность. Также эффективность и безопасность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована с применением животных модельных систем.
Терапевтически эффективная доза соединений согласно настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, будет обеспечивать терапевтический предпочтительный эффект, не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединений согласно настоящему изобретению может быть определена с применением стандартных фармацевтических методик и может быть легко установлена специалистом в данной области. Соотношение доз, обеспечивающих токсический и терапевтический эффекты, представляет собой терапевтический индекс. Дозировка соединения согласно изобретениям, описанным в настоящем документе, находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают эффективную дозу с небольшой токсичностью или с отсутствием токсичности.
Далее настоящее изобретение описано со ссылкой на следующие примеры, в которых подробно описаны соединения и композиции согласно настоящему изобретению, а также исследования для применения соединений и композиций согласно настоящему изобретению. Специалистам в данной области очевидно, что не выходя за рамки объема настоящего изобретения могут быть осуществлены многочисленные модификации как материалов, так и способов.
ПРИМЕРЫ
В приведенных ниже примерах следующие аббревиатуры имеют следующие значения. Если аббревиатура не расшифрована, она имеет общепринятое значение.
CDI=
1,1'-карбонилдиимидазол
ДХМ=
дихлорметан
DMAP=
4-N,N-диметиламинопиридин
ДМФА=
Ν,Ν-диметилформамид
ч=
часы
HATU=
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N;N;N',N',-тетраметилурония гексафторфосфат
ЖХ/МС=
жидкостная хроматография/масс-спектроскопия
Μ=
молярный
МТБЭ=
метил-трет-бутиловый эфир
к.т.=
комнатная температура
ТЭА=
триэтиламин
ТГФ=
тетрагидрофуран
ТФУ=
трифторуксусная кислота
Общая методика синтеза фенил цикл оал кил метил амина 6 (Схема 1)
4
4
К перемешиваемому раствору реактива Гриньяра (2 Μ раствор в эфире, 0,065 моль) в атмосфере азота по каплям добавляли фенилциклоалкилкарбонитрил (3) (0,026 моль) в 50 мл толуола при 0°С. Далее реакционную смесь медленно нагревали при 92°С в течение 18 ч. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 30 мл безводного метанола, охлаждали при 0°С и медленно частями добавляли NaBH (2,5 г). Полученную смесь перемешивали до полного превращения иминового промежуточного соединения в соответствующий амин. После завершения реакции, удаляли метанол посредством выпаривания. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO и выпаривали при пониженном давлении с получением соответствующего фенилциклобутилметиламина (6), который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексана и этилацетата. Чистые продукты 6а-m демонстрировали удовлетворительные результаты 1Η ЯМР и/или масс-спектрометрического анализа.
Пример 1
1
+
3
3-Метил-1-(1-(n-толил)циклопропил)бутан-1-амин (6а). Бесцветное масло (1,66 г, 61%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,65-0,70 (m, 3Н); 0,77-0,80 (m, 1H); 0,85 (d, J=6,8 Гц, 6H); 0,98-1,11 (m, 2H); 1,22-1,30 (m, 2H); 1,70-1,77 (m, 1H); 2,10-1,13 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 7,09 (d, J=8,0 Гц, 2H); 7,20 (d, J=8,0 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=218,20 (M+H).
Пример 2
1
+
3
1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил)-3-метилбутан-1-амин (6b). Бесцветное масло (1,60 г, 60%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,65-0,70 (m, 3Н); 0,77-0,80 (m, 1H); 0,85 (d, J=6,8 Гц, 6H); 0,87-1,01 (m, 1H); 1,18-1,27 (m, 3H); 1,69-1,73 (m, 1H); 2,16 (d, J=10,4 Гц, 1H); 7,23-7,24 (m, 4H). MC (ИЭР): m/z=238,20 (M+H).
Пример 3
1
3
1-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (6c). Бесцветное масло (2,2 г, 70%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,58-0,65 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,15-1,21 (m, 1H); 1,67-1,70 (m, 1H); 1,80-1,86 (m, 1H); 1,93-1,98 (m, 1H); 2,12-2,18 (m, 1H); 2,28-2,37 (m, 3H); 2,97 (dd, J=2,0 Гц; 10,8 Гц, 1H); 6,93-7,08 (m, 3H); 7,12-7,16 (m, 1H).
Пример 4
1
3
1-(1-(4-Хлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (6d). Бесцветное масло (4,7 г, 72%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,13-1,23 (m, 2Н); 1,66-1,68 (m, 1Н); 1,79-1,84 (m, 1H); 1,90-1,96 (m, 1H); 2,15-2,16 (m, 1H); 2,25-2,33 (m, 3H); 2,98 (d, J=10,8 Гц, 1H); 7,06 (dd, J=1,6; 8,4 Гц, 2H); 7,24 (dd, J=1,6; 8,4 Гц, 2H).
Пример 5
1
3
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (6е). Бесцветное масло (3,6 г, 70%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,53-0,60 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,10-1,13 (m, 1H); 1,63-1,67 (m, 1H); 1,77-1,83 (m, 1H); 1,91-1,97 (m, 1H); 2,12-2,16 (m, 1H); 2,21-2,33 (m, 3H); 2,97 (d, J=10,8 Гц, 1H); 6,96 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,19 (d, J=2 Гц; 1H); 7. 32 (d, J=8,4 Гц, 1H).
Пример 6
1
3
1-(1-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (6f). Бесцветное масло (1,5 г, 72%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,13-1,15 (m, 1H); 1,23-1,26 (m, 1H) 1,71-1,81 (m, 2H); 1,92-2,03 (m, 1H); 2,35-2,43 (m, 4H); 3,24 (dd, J=2,0 Гц; 10,8 Гц, 1H); 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1H); 7,16 (dd, J=2 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Пример 7
1
3
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (6g). Бесцветное масло (3,6 г, 70%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,53-0,60 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,10-1,13 (m, 1H); 1,63-1,67 (m, 1H); 1,77-1,83 (m, 1H); 1,91-1,97 (m, 1H); 2,12-2,16 (m, 1H); 2,21-2,33 (m, 3H); 2,97 (d, J=10,8 Гц, 1H); 3,87 (s, 6H); 6,77-6,82 (m, 3H).
Пример 8
1
3
1-(1-(4-Этоксифенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (6h). Бесцветное масло (1,06 г, 72%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,64 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,15-1,21 (m, 1H); 1,40 (t J=6,8 Гц, 3Н); 1,67-1,69 (m, 1H); 1,79-1,84 (m, 1H); 1,90-1,96 (m, 1H); 2,14-2,16 (m, 1H); 2,27-2,36 (m, 3H); 2,98 (dd, J=2,0 Гц; 10,8 Гц, 1H); 4,02 (q, J=6,8 Гц, 2H); 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,05 (dd, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 9
1
+
3
3-Метил-1-(1-(4-(метилтио)фенил)циклобутил)бутан-1-амин (6i). Бесцветное масло (1,7 г, 34%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,56-0,62 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,04-1,06 (s ушир., 2H); 1,13-1,20 (m, 1H); 1,64-1,68 (m, 1H); 1,79-1,83 (m, 1H); 1,90-1,95 (m, 1H); 2,11-2,17 (m, 1H); 2,26-2,37 (m, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,96 (d, J=10,8 Гц, 1H); 7,05 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,19 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=264,20 (M+H).
Пример 10
1
+
3
3-Метил-1-(1-(n-толил)циклопентил)бутан-1-амин (6j). Бесцветное масло (1,46 г, 60%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,68-0,78 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 6H); 0,99 (s ушир., 2H); 1,20-1,24 (m, 1H); 1,50-1,56 (m, 2H); 1,58-1,68 (m, 3H); 1,72-1,78 (m, 1H); 1,84-1,91 (m, 1H); 2,02-2,08 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,73 (d, J=10,8 Гц, 1H); 7,09 (d, J=8,0 Гц, 2H); 7,20 (d, J=8,0 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=246,20 (M+H).
Пример 11
1
+
3
1-(1-(4-Метоксифенил)циклопентил)-3-метилбутан-1-амин (6k). Бесцветное масло (1,43 г, 55%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,66-0,77 (m, 2Н); 0,81 (d, J=6,8 Гц, 6H); 0,97-1,02 (s ушир., 2Н); 1,12-1,18 (m, 1H); 1,48-1,55 (m, 1H); 1,58-1,68 (m, 3H); 1,71-1,77 (m, 1H); 1,82-1,89 (m, 2H); 2,07-2,06 (m, 1H); 2,70 (d, J=10,8 Гц, 1H); 3,78 (s, 3H); 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,23 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=262,20 (M+H).
Пример 12
1
+
3
3-Метил-1-(1-(n-толил)циклогексил)бутан-1-амин (6l). Бесцветное масло (1,46 г, 60%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,63-0,76 (m, 1Н); 0,77 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3H); 1,17- 1,32 (m, 5H); 1,37-1,66 (m, 6H); 2,24-2,36 (m, 4H); 2,52 (d, J=10,4 Гц, 1H); 7,09 (d, J=8,0 Гц, 2H); 7,20 (d, J=8,0 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=260,20 (M+H).
Пример 13
1-(1-(4-Хлорфенил)циклогексил)-3-метилбутан-1-амин (6m).
1
+
3
Бесцветное масло (0,8 г, 32%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,66 (m, 1Н); 0,75 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,81 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,95-1,00 (s ушир., 2H); 1,11-2,25 (m, 5H); 1,41-1,62 (m, 5H); 2,20-2,30 (m, 2H); 2,53 (d, J=10,8 Гц, 1H); 7,22 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,27 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=280,20 (M+H).
Общая методика синтеза простых эфирных производных фенилциклобутилметиламина 7 и 8 (Схема 2)
2
4
К перемешиваемому раствору карбоната цезия (1,4 г, 5,0 экв.) в 10 мл ДМФ добавляли соответствующий фенилциклобутилметиламин (6) (0,0009 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее добавляли раствор подходящего 4-нитробензолсульфоната (0,0045 моль, 5 экв.) в 5 мл ДМФА в течение периода, составляющего 5 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь фильтровали, разбавляли 10 мл этилацетата, промывали солевым раствором и сушили над NaSO, выпаривали с получением соответствующих простых эфирных производных фенилциклобутилметиламина (7, 8), которые очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата. Чистые продукты (7, 8) демонстрировали удовлетворительные результаты 1Η ЯМР и/или масс-спектрометрического анализа. Выбранные простые эфирные производные (7, 8) подвергали хиральной ВЭЖХ с получением оптически чистых (R)- и (S)-изомеров. Условия хиральной ВЭЖХ: колонка - CHIRAL ΡΑΚΙΑ 4,6×250 мм, 5 мкМ; подвижная фаза - 0,1% ДЭА в гексане и этаноле; изократический метод со скоростью потока 0,8 мл в минуту; объем пробы 1,00 мкл; и время проведения анализа 20 мин. Все простые эфирные производные (7, 8) превращали в соответствующие HCl соли посредством их обработки 1 н. HCl в диоксане/воде с последующей лиофилизацией. Гидрохлоридные соли простых эфирных производных (7, 8) тестировали на переносчиках моноаминов (MATs) в фармакологических исследованиях in vitro.
Пример 14
1-(1-(4-Этоксифенил)циклобутил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (7а).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 28%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3H); 1,08-1,12 (m, 1H); 1,41 (t, J=9,2 Гц, 3H); 1,59-1,68 (m, 1H); 1,71-1,89 (m, 2H); 2,16-2,38 (m, 4H); 2,73 (d ушир., J=3,2 Гц, 1H); 2,88 (t, J=6,8 Гц, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,45 (t, J=7,2 Гц, 2H); 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2H); 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=320,61 (M+H).
Пример 15
N-(2-Этоксиэтил)-1-(1-(4-этоксифенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (7b).
1
+
3
Бесцветное масло (70 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1H); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3H); 1,08-1,12 (m, 1H); 1,21 (t, J=9,6 Гц, 3H); 1,38-1,44 (m, 4H); 1,59-1,66 (m, 1H); 1,75-1,86 (m, 2H); 2,15-2,18 (m, 1H); 2,28-2,37 (m, 3H); 2,73 (d ушир., J=11,6 Гц, 1H); 2,73-2,92 (m, 2H); 3,43-3,50 (m, 3H); 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2H); 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=334,72 (M+H).
Пример 16
1-(1-(4-этоксифенил)циклобутил)-3-метил-N-(2-пропоксиэтил)бутан-1-амин (7c).
1
+
3
Бесцветное масло (80 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3H); 0,91-0,92 (m, 6H); 1,00-1,08 (m, 1H); 1,39-1,46 (m, 4H); 1,52-1,64 (m, 3H); 1,73-1,86 (m, 2H); 2,17-2,40 (m, 4H); 2,73 (s ушир., 1H); 2,88-2,94 (m, 2H); 3,36 (t, J=6,8 Гц, 2H); 3,48 (d, J=10,8 Гц, 2H); 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2H); 6,83 (d, J=8,4 Гц, 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=348,40 (M+H).
Пример 17
N-(2-Бутоксиэтил)-1-(1-(4-этоксифенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (7d).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,92 (t, J=9,6 Гц, 3Н); 1,08-1,12 (m, 1H); 1,32-1,44 (m, 5H); 1,49-1,64 (m, 3H); 1,78-1,86 (m, 1H); 2,04-2,15 (m, 1H); 2,26-2,39 (m, 2H); 2,73 (d ушир., J=11,6 Гц, 1H); 2,86-2,91 (m, 2H); 3,38-3,48 (m, 4H); 3,64 (t, J=7,2 Гц, 1H); 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2H); 4,277 (t, J=6,8 Гц, 1H); 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=362,57 (M+H).
Пример 18
1-(1-(4-Этоксифенил)циклобутил)-N-(2-изобутоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (7e).
1
+
3
Бесцветное масло (90 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,90-1,04 (m, 6H); 1,08-1,12 (m, 1H); 1,38-1,44 (m, 4H); 1,60-1,68 (m, 1H); 1,70-1,91 (m, 3H); 2,13-2,20 (m, 1H); 2,27-2,42 (m, 3H); 2,71 (d, J=8,4 Гц, 1H); 2,85-2,92 (m, 2H); 3,17 (d, J=6,4 Гц, 2H); 3,58 (t, J=7,2 Гц, 1H); 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2H); 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=362,57 (M+H).
Пример 19
N-(2-Этоксиэтил)-3-метил-1-(1-(4-(метилтио)фенил)циклобутил)бутан-1-амин (7f).
1
+
3
Бесцветное масло (0,20 г, 20%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,66 (m, 1H); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,06-1,09 (m, 1H); 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,61-1,60 (m, 1H); 1,70-1,77 (m, 1H); 1,82-1,88 (1H); 2,14-2,19 (m, 3H); 2,23-2,29 (m, 2H); 2,35-2,41 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 2,72 (d, J=10 Гц, 1H); 2,88 (t, J=7,2 Гц, 2H); 3,42-3,48 (m, 3H); 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,20 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=336,20 (M+H).
Пример 20
N-(4-Этоксибутил)-3-метил-1-(1-(4-(метилтио)фенил)циклобутил)бутан-1-амин (7g).
1
+
3
Бесцветное масло (0,21 г, 20%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,66 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,87 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,47-1,83 (m, 6H); 2,04-2,22 (m, 3H); 2,27-2,32 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,40-3,49 (m, 5H); 4,10-4,15 (m, 4H); 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,20 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=364,20 (M+H).
Пример 21
1-(1-(4-Хлорфенил)циклобутил)-N-(2-этоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (7h).
1
+
3
НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,63-0,71 (m, 1H); 0,81 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,86 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,01-1,07 (m, 1H); 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,59-1,66 (m, 1H); 1,70-1,77 (m, 1H); 1,83-1,90 (m, 1H); 2,12-2,17 (m, 1H); 2,22-2,29 (m, 2H); 2,36-2,43 (m, 1H); 2,73 (dd, J=2,4 Гц; 10,0 Гц, 1H); 2,88 (t, J=5,6 Гц, 2Н); 3,43-3,48 (m, 4Н); 7,16 (d J=8,4 Гц, 2Н); 7,23 (d, J=8,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР): m/z=325,10 (М+Н).
Пример 22
N-(2-Этоксиэтил)-1-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (7i).
1
+
3
НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,64-0,71 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,86 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,02-1,08 (m, 1H); 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,59-1,66 (m, 1H); 1,70-1,78 (m, 1H); 1,83-1,92 (m, 1H); 2,12-2,17 (m, 2H); 2,21-2,31 (m, 2H); 2,36-2,43 (m, 1H); 2,72 (dd, J=2,4 Гц; 10,0 Гц, 1H); 2,88 (t, J=5,6 Гц, 2H); 3,43-3,44 (m, 4H); 6,95 (t, J=8,8 Гц, 2H); 7,18 (dd, J=5,2 Гц; 8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=308,67 (M+H).
Пример 23
N-(2-Этоксиэтил)-3-метил-1-(1-(n-толил)циклопропил)бутан-1-амин (7j).
1
+
3
Бесцветное масло (0,24 г, 22%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,46-0,50 (m, 1Н); 0,67-0,72 (m, 1H); 0,75-0,79 (m, 1H); 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,04-1,13 (m, 1H); 1,16-1,20 (m, 4H); 1,23-1,31 (m, 1H); 1,70-1,76 (m, 1H); 1,94-1,98 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,75-2,80 (m, 1H); 3,21-3,27 (m, 1H); 3,45-3,54 (m, 4H); 7,06 (d, J=7,2 Гц, 2H); 7,20 (d, J=7,2 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=290,20 (M+H).
Пример 24
1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил)-N-(2-этоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (7k).
1
+
3
Бесцветное масло (0,22 г, 24%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,47-0,52 (m, 1H); 0,65-0,71 (m, 1H); 0,75-0,89 (m, 7H); 1,02-1,09 (m, 1H); 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,19-1,27 (m, 1H); 1,44 (s ушир., 2H); 1,68-1,73 (m, 1H); 1,95-1,98 (m, 1H); 2,73-2,79 (m, 1H); 3,17-3,23 (m, 1H); 3,47-3,53 (m, 2H); 7,06 (d, J=7,2 Гц, 2H); 7,17 (d, J=7,2 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=310,20 (M+H).
Пример 25
N-(2-Этоксиэтил)-3-метил-1-(1-(n-толил)циклопентил)бутан-1-амин (7I).
1
+
3
Бесцветное масло (0,27 г, 22%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,75 (m, 1H); 0,75 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,78 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,06-1,21 (m, 1H); 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,26-1,47 (m, 3Н); 1,57-1,65 (m, 3Н); 1,72-1,80 (m, 1H); 1,84-2,00 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,54 (d, J=8,4 Гц, 1H); 2,78-2,85 (m, 1H); 2,86-2,90 (m, 1H); 3,15-3,49 (m, 4H); 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,26 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=317,20 (M+H).
Пример 26
N-(2-Этоксиэтил)-1-(1-(4-метоксифенил)циклопентил)-3-метилбутан-1-амин (7m).
1
+
3
Бесцветное масло (0,27 г, 22%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,75 (m, 1Н); 0,75 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,78 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,06-1,21 (m, 1H); 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,26-1,47 (m, 3Н); 1,57-1,65 (m, 3Н); 1,72-1,80 (m, 1H); 1,84-2,00 (m, 3H); 2,51 (d, J=8,4 Гц, 1H); 2,78-2,85 (m, 1H); 2,86-2,90 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,26 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=334,20 (M+H).
Пример 27
N-(4-Этоксибутил)-3-метил-1-(1-(n-толил)циклогексил)бутан-1-амин (7n).
1
+
3
Бесцветное масло (0,18 г, 20%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,67-0,72 (m, 1H); 0,75 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,78 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,13-1,26 (m, 8H); 1,36-1,44 (m, 3H); 1,49-1,59 (m, 7H); 2,16 (d, J=12,8 Гц, 1H); 2,21-2,35 (m, 5H); 2,44-2,50 (m, 1H); 2,65-2,69 (m, 1H); 3,34-3,48 (m, 4H); 7,23 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,28 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=360,20 (M+H).
Пример 28
1-(1-(4-Хлорфенил)циклогексил)-N-(4-этоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (7о).
1
+
3
Бесцветное масло (0,18 г, 20%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,58-0,65 (m, 1H); 0,75 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,78 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,07-1,13 (m, 1H); 1,56-1,26 (m, 6H); 1,38-1,63 (m, 10H); 2,13 (d, J=14,0 Гц, 1H); 2,21 (d, J=10 Гц, 1H); 2,28 (d, J=13,6 Гц, 1H); 2,45-2,51 (m, 1H); 2,68-2,74 (m, 1H); 3,36-3,48 (m, 4H); 7,23 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,28 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=381,20 (M+H).
Пример 29
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(2-этоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (8a).
1
+
3
Бесцветное масло (87 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,61-0,68 (m, 1H); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,89 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,04 (m, 1H); 1,08 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,62-1,63 (m, 1H); 1,75-1,78 (m, 1H); 1,88-1,91 (m, 1H); 2,21-2,38 (m, 4H); 2,75 (dd, J=2,4 Гц; 10,0 Гц, 1H); 2,96-3,02 (m, 2H); 3,41 (q, J=7,2 Гц, 2H); 3,44 (t, J=4,4 Гц, 2H); 7,06 (dd, J=2,4 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=360,10 (M+H).
Пример 30
(R)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (8b).
1
+
3
Бесцветное масло (60 мг, выход 28%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,64-0,71 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,04 (t, J=12 Гц, 1H); 1,53 (s ушир., 1H); 1,62-1,65 (m, 1H); 1,73-1,81 (m, 1H); 1,88-1,91 (m, 1H); 2,15-2,25 (m, 3H); 2,37-2,44 (m, 1H); 2,74 (d, J=8,4 Гц, 1H); 2,75-2,94 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,44 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=346,03 (M+H).
Пример 31
(S)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (8c).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,64-0,71 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,04 (t, J=12 Гц, 1H); 1,53 (s ушир., 1H); 1,62-1,65 (m, 1H); 1,73-1,81 (m, 1H); 1,88-1,91 (m, 1H); 2,15-2,25 (m, 3H); 2,37-2,44 (m, 1H); 2,74 (d, J=8,4 Гц, 1H); 2,75-2,94 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,44 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=346,03 (M+H).
Пример 32
(R)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(3-пропоксипропил)-3-метилбутан-1-амин (8d).
1
+
3
Бесцветное масло (87 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,91 (t, J=9,6 Гц, 3Н); 1,00-1,08 (m, 1H); 1,56-1,64 (m, 5H); 1,66-1,80 (m, 2H); 1,83-1,96 (m, 1H); 2,09-2,30 (m, 3H); 2,37-2,46 (m, 1H); 2,72-2,94 (m, 3H); 3,37 (t, J=10,8 Гц, 2H); 3,49 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,07 (dd, J=3,2 Гц, 11,2 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=388,30 (M+H).
Пример 33
(S)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(3-пропоксипропил)-3-метилбутан-1-амин (8e).
1
+
3
Бесцветное масло (60 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,91 (t, J=9,6 Гц, 3Н); 1,00-1,08 (m, 1H); 1,56-1,64 (m, 5H); 1,66-1,80 (m, 2H); 1,83-1,96 (m, 1H); 2,09-2,30 (m, 3H); 2,37-2,46 (m, 1H); 2,72-2,94 (m, 3H); 3,37 (t, J=10,8 Гц, 2H); 3,49 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,07 (dd, J=3,2 Гц, 11,2 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=388,30 (M+H).
Пример 34
(R)-N-(3-Бутоксипропил)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (8f).
1
+
3
Бесцветное масло (130 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,59-0,64 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,91 (t, J=9,6 Гц, 3Н); 1,04-1,07 (m, 1H); 1,32-1,40 (m, 2H); 1,50-1,56 (m, 3H); 1,57-1,79 (m, 4H); 1,87-1,92 (m, 1H); 2,10-2,27 (m, 3H); 2,38-2,42 (m, 1H); 2,72-2,94 (m, 3H); 3,37 (t, J=10,8 Гц, 2H); 3,49 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,07 (dd, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=402,03 (M+H).
Пример 35
(S)-N-(3-Бутоксипропил)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (8g).
1
+
3
Бесцветное масло (130 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,59-0,64 (m, 1H); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,91 (t, J=9,6 Гц, 3Н); 1,04-1,07 (m, 1H); 1,32-1,40 (m, 2H); 1,50-1,56 (m, 3H); 1,57-1,79 (m, 4H); 1,87-1,92 (m, 1H); 2,10-2,27 (m, 3H); 2,38-2,42 (m, 1H); 2,72-2,94 (m, 3H); 3,37 (t, J=10,8 Гц, 2H); 3,49 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,07 (dd, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=402,03 (M+H).
Пример 36
(R)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-метоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8h).
1
+
3
Бесцветное масло (60 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,84 (d, J=8,8 Гц, 3Н); 0,89 (d, J=8,8 Гц, 3Н); 1,00-1,08 (m, 1H); 1,43-1,68 (m, 6H); 1,71-1,94 (m, 2H); 2,10-2,45 (m, 4H); 2,66-2,84 (m, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,37 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,07 (dd, J=3,2 Гц, 11,6 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, J=11,6 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=374,26 (M+H).
Пример 37
(S)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-метоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8i).
1
+
3
Бесцветное масло (60 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,84 (d, J=8,8 Гц, 3Н); 0,89 (d, J=8,8 Гц, 3Н); 1,00-1,08 (m, 1H); 1,43-1,68 (m, 6H); 1,71-1,94 (m, 2H); 2,10-2,45 (m, 4H); 2,66-2,84 (m, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,37 (t, J=10,8 Гц, 2H); 7,07 (dd, J=3,2 Гц, 11,6 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, J=11,6 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=374,26 (M+H).
Пример 38
(R)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-этоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8j).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,84 (d, J=9,2 Гц, 3Н); 0,89 (d, J=9,2 Гц, 3Н); 1,01-1,08 (m, 1H); 1,20 (t, J=9,2 Гц, 3Н); 1,43-1,64 (m, 6H); 1,71-1,94 (m, 2H); 2,09-2,41 (m, 4H); 2,66-2,84 (m, 3Н); 3,40-3,51 (m, 4H); 7,08 (dd, J=2,8 Гц, 10,8 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, J=10,8 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=388,26 (M+H).
Пример 39
(S)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-этоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8k).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,66 (m, 1Н); 0,84 (d, J=9,2 Гц, 3Н); 0,89 (d, J=9,2 Гц, 3Н); 1,01-1,08 (m, 1H); 1,20 (t, J=9,2 Гц, 3Н); 1,43-1,64 (m, 6H); 1,71-1,94 (m, 2H); 2,09-2,41 (m, 4H); 2,66-2,84 (m, 3H); 3,40-3,51 (m, 4H); 7,08 (dd, J=2,8 Гц, 10,8 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, J=10,8 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=388,26 (M+H).
Пример 40
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-изобутоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8I).
1
+
3
Бесцветное масло (87 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,59-0,64 (m, 1H); 0,84 (d, J=9,2 Гц, 3Н); 0,89 (d, J=9,2 Гц, 3Н); 0,91 (s ушир., 6H); 1,01-1,07 (m, 1H); 1,45-1,63 (m, 6H); 1,66-1,92 (m, 3H); 2,10-2,31 (m, 2H); 2,37-2,49 (m, 2H); 2,68-2,82 (m, 3H); 3,16 (d, J=6,4 Гц, 2H); 3,40 (t, J=6,4H, 2H); 7,08 (dd, J=2,8 Гц, 10,8 Гц, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (d, J=10,8 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=416,26 (M+H).
Пример 41
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(2-этоксиэтил)пропан-1-амин (8n).
1
+
3
НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,69-0,74 (m, 1H); 0,89 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3Н); 1,39-1,47 (m, 1H); 1,71-1,78 (m, 1H); 1,86-1,96 (m, 1H); 2,17-2,27 (m, 3H); 2,36-2,43 (m, 1H); 2,54 (dd, J=2,4 Гц; 10,0 Гц, 1H); 2,79-2,85 (m, 1H); 2,88-2,94 (m, 1H); 3,43-3,49 (m, 4H); 7,06 (dd, J=2,4 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=332,60 (M+H).
Пример 42
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (8o).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,72-0,78 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,06-1,12 (m, 1H); 1,60-1,68 (m, 1H); 1,77-1,91 (m, 2H); 2,13-2,20 (m, 1H); 2,28-2,40 (m, 3H); 2,72 (d ушир., J=9,2 Гц, 1H); 2,89 (t, J=5,6 Гц, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,45 (t, J=7,2 Гц, 2H); 3,87 (s, 6H); 6,77-6,82 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=336,70 (M+H).
Пример 43
1-(1-(3,4-Диметоксименил)циклобутил)-N-(2-этоксиэтил)-3-метилбутан-1-амин (8р).
1
+
3
Бесцветное масло (88 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,72-0,78 (m, 1H); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,06-1,12 (m, 1H); 1,18 (t, J=6,8 Гц, 3Н); 1,52 (s ушир., 1H); 1,62-1,67 (m, 1H); 1,77-1,89 (m, 2H); 2,15-2,18 (m, 1H); 2,29-2,32 (m, 2H); 2,36-2,40 (m, 1H); 2,72 (dd, J=3,2 Гц; 6,8 Гц, 1H); 2,88 (t, J=1,6 Гц, 2H); 3,45-3,49 (m, 3H); 3,87 (s, 6H); 6,77-6,82 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=350,80 (M+H).
Пример 44
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-N-(3-метоксипропил)-3-метилбутан-1-амин (8q).
1
+
3
Бесцветное масло (80 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,70-0,74 (m, 1H); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,06-1,12 (m, 1H); 1,63-1,72 (m, 3H); 1,76-1,88 (m, 2H); 2,13-2,16 (m, 1H); 2,27-2,32 (m, 2H); 2,37-2,40 (m, 1H); 2,71 (dd, J=2,4 Гц; 9,6 Гц, 1H); 2,80-2,84 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,45 (t, J=6,4 Гц, 2H); 3,87 (s, 6H); 6,76-6,82 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=350,80 (M+H).
Пример 45
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-N-(3-этоксипропил)-3-метилбутан-1-амин (8r).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,70-0,74 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,08-1,12 (m, 1H); 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3Н); 1,63-1,72 (m, 3Н); 1,76-1,88 (m, 2H); 2,13-2,16 (m, 1H); 2,27-2,32 (m, 2H); 2,37-2,40 (m, 1H); 2,71 (dd, J=2,4 Гц; 9,6 Гц, 1H); 2,82 (t, J=6,4 Гц, 2H); 3,43-3,50 (m, 4H); 3,87 (s, 6H); 6,76-6,82 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=364,62 (M+H).
Пример 46
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-N-(4-метоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8s).
1
+
Бесцветное масло (130 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDC13): δ 0,70-0,74 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,08-1,12 (m, 1H); 1,57-1,64 (m, 6H); 1,78-1,89 (m, 3H); 2,13-2,16 (m, 1H); 2,27-2,32 (m, 2H); 2,37-2,40 (m, 1H); 2,74 (s ушир., 1H); 3,27 (s ушир., 3Н); 3,36 (t, J=5,6 Гц, 2H); 3,87 (s, 6H); 6,76-6,82 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=364,62 (M+H).
Пример 47
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-N-(4-этоксибутил)-3-метилбутан-1-амин (8t).
1
+
3
Бесцветное масло (100 мг, выход 27%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,69-0,74 (m, 1Н); 0,83 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,04-1,12 (m, 1H); 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3Н); 1,24-1,30 (m, 3Н); 1,45-1,51 (m, 2H); 1,58-1,65 (m, 2H); 2,14-2,18 (m, 1H); 2,27-2,40 (m, 3H); 2,69-2,78 (m, 3H); 3,39-3,42 (m, 4H); 3,87 (s, 6H); 6,76-6,82 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=378,20 (M+H).
Общая методика синтеза тиоэфирных производных фенилциклобутилметиламина 12 и 13 (Схема 3)
К перемешиваемому раствору фенилциклоалкилметиламина (6) (1 экв.), алкилтиоалкилкарбоновой кислоты (14) (1,2 экв.) и DMAP (0,6 г, 1 экв.) в 20 мл ДХМ при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (DCC) (1,4 г, 0,0070 моль, 1,2 экв.) в 10 мл ДХМ. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соответствующих амидов (15) в виде белых твердых веществ с выходом 70-90%. К суспензии алюмогидрида лития (LAH) (0,417 г, 4,2 экв.) в 20 мл безводного ТГФ по каплям добавляли раствор амида (15) (1 экв.) в 20 мл ТГФ при 0°С в атмосфере азота. После завершения добавления, реакционную смесь доводили до к.т. и затем кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и реакцию останавливали путем последовательного добавления 2,5 мл воды, 4,5 мл 10% NaOH и, наконец, 2 мл воды. После перемешивания в течение некоторого времени добавляли простой эфир. Осадок фильтровали через целитный фильтр и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты выпаривали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата в качестве элюентов с получением соответствующих чистых тиоэфирных производных (12, 13). Чистые тиоэфиры (12, 13) демонстрировали удовлетворительные результаты 1Η ЯМР и/или масс-спектрометрического анализа. Выбранные рацемические простые эфирные производные (12, 13) подвергали хиральной ВЭЖХ с получением соответствующих оптически чистых (R)- и (S)-изомеров с применением условий, описанных для простых эфирных производных (7, 8) на схеме 2. Все тиоэфирные производные (12, 13) превращали в соответствующие НС1 соли посредством их обработки 1 н. HCl в диоксане/воде с последующей лиофилизацией. Гидрохлоридные соли тиоэфирных производных (12, 13) тестировали на переносчиках моноаминов (MATs) в фармакологических исследованиях in vitro.
Пример 48
N-(4-(Этилтио)бутил)-1-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (12а).
1
+
3
Бесцветное масло (0,47 г, выход 51%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,63 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,06 (m, 1H); 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,47-1,54 (m, 2H); 1,56-1,67 (m, 3H); 1,71-1,77 (m, 1H); 1,84-1,92 (m, 1H); 2,10-2,17 (m, 1H); 2,20-2,26 (m, 2H); 2,34-2,38 (m, 1H); 2,50-2,55 (m, 3H); 2,65-2,72 (m, 2H); 2,74-2,80 (m, 2H); 6,97 (dd, J=8,4 Гц; 11,6 Гц, 1H); 7,06 (dd, J=1,6 Гц; 7,6 Гц, 1H); 7,12-7,17 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z=352,20 (M+H).
Пример 49
1-(1-(4-Хлорфенил)циклобутил)-N-(4-(этилтио)бутил)-3-метилбутан-1-амин (12b).
1
+
3
Бесцветное масло (0,48 г, выход 51%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,66 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,09 (m, 3Н); 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,47-1,54 (m, 2H); 1,58-1,65 (m, 2H); 1,73-1,78 (m, 1H); 1,84-1,91 (m, 1H); 2,11-2,18 (m, 1H); 2,21-2,29 (m, 2H); 2,35-2,42 (m, 1H); 2,50-2,55 (m,4H); 2,67-2,77 (m, 3H); 7,16 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=369,20 (M+H).
Пример 50
1-(1-(4-Этоксифенил)циклобутил)-N-(2-(этилтио)этил)-3-метилбутан-1-амин (12c).
1
+
3
Бесцветное масло (0,37 г, выход 52%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,69-0,75 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,05-1,11 (m, 1H); 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,54-1,66 (m, 2H); 1,72-1,74 (m, 1H); 1,82-1,88 (m, 1H); 2,03-2,18 (m, 1H); 2,25-2,26 (m, 2H); 2,52 (q, J=7,6 Гц, 2H); 2,61 (t, J=6,8 Гц, 2H); 2,70 (dd, J=2,0 Гц; 9,6 Гц, 1H); (t, J=6,8 Гц, 2H); 4,01 (q, J=7,2 Гц, 2H); 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=350,20 (M+H).
Пример 51
4-(Бутилтио)-N-(1-(1-(4-этоксифенил)циклобутил)пропил)бутан-1-амин (12d).
1
+
3
Бесцветное масло (0,47 г, выход 53%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,72-0,80 (m, 1Н); 0,84-0,91 (m, 6H); 1,34-1,46 (m, 6H); 1,48-1,65 (m, 6H); 1,71-1,80 (m, 1H); 1,82-1,89 (m, 1H); 2,15-2,37 (m, 4H); 2,46-2,51 (m, 5H); 2,63-2,75 (m, 2H); 4,01 (q, J=7,2 Гц, 2H); 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2H); 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2H). MC (ИЭР): m/z=378,20 (M+H).
Пример 52
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(2-(этилтио)этил)-3-метилбутан-1-амин (13a).
1
+
3
Бесцветное масло (0,41 г, выход 53%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,67 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,06 (m, 2H); 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,55-1,61 (m, 1H); 1,70-1,74 (m, 1H); 1,80-1,86 (m, 1H); 2,08-2,14 (m, 1H); 2,18-2,23 (m, 2H); 2,30-2,35 (m, 1H); 2,43-2,50 (m, 2H); 2,53-2,60 (m, 2H); 2,68 (d, J=10,0 Гц, 1H); 2,81-2,91 (m, 2H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=376,20 (M+H).
Пример 53
N-(2-(Бутилтио)этил)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (13b).
1
+
3
Бесцветное масло (0,27 г, выход 50%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,60-0,67 (m, 1Н); 0,81-0,92 (m, 9H); 1,04-1,10 (m, 1H); 1,34-1,45 (m, 2H); 1,50-1,58 (m, 2H); 1,60-1,65 (m, 1H); 1,73-1,78 (m, 1H); 1,85-1,91 (m, 1H); 2,15-2,19 (m, 1H); 2,23-2,30 (m, 2H); 2,35-2,40 (m, 1H); 2,46-2,50 (m, 2H); 2,58-2,62 (m, 2H); 2,68 (dd, J=2,4 Гц; 10,0 Гц, 1H); 2,85-2,93 (m, 2H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=403,20 (M+H).
Пример 54
1-(1-(3,4-Дихлорафенил)циклобутил)-N-(4-(этилтио)бутил)-3-метилбутан-1-амин (13c).
1
+
3
Бесцветное масло (0,37 г, выход 52%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,63 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,06 (m, 1H); 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,47-1,54 (m, 2H); 1,56-1,67 (m, 3H); 1,71-1,77 (m, 1H); 1,84-1,92 (m, 1H); 2,10-2,17 (m, 1H); 2,20-2,26 (m, 2H); 2,34-2,38 (m, 1H); 2,50-2,55 (m, 3H); 2,65-2,72 (m, 2H); 2,74-2,80 (m, 2H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=403,20 (M+H).
Пример 55
N-(4-(Бутилтио)бутил)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (13d).
1
+
3
Бесцветное масло (0,45 г, выход 55%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,63 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,88 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,02-1,05 (m, 1H); 1,36-1,43 (m, 2H); 1,48-1,65 (m, 7H); 1,73-1,77 (m, 1H); 1,85-1,90 (m, 1H); 2,10-2,16 (m, 1H); 2,18-2,25 (m, 2H); 2,34-2,39 (m, 1H); 2,48-2,52 (m, 4H); 2,65-2,80 (m, 3H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=431,20 (M+H).
Пример 56
1-(1-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-(этилтио)бутил)-3-метилбутан-1-амин (13e).
1
+
3
Бесцветное масло (0,57 г, выход 51%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,63 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,06 (m, 1H); 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,47-1,54 (m, 2H); 1,56-1,67 (m, 3H); 1,71-1,77 (m, 1H); 1,84-1,92 (m, 1H); 2,10-2,17 (m, 1H); 2,20-2,26 (m, 2H); 2,34-2,38 (m, 1H); 2,50-2,55 (m, 3H); 2,65-2,72 (m, 2H); 2,74-2,80 (m, 2H); 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1H); 7,16 (dd, J=2 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=403,20 (M+H).
Пример 57
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(2-(этилтио)этил)пропан-1-амин (13f).
1
+
3
Бесцветное масло (0,27 г, выход 52%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,72-0,79 (m, 1Н); 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,23 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,42-1,48 (m, 1H); 1,72-1,79 (m, 1H); 1,86-1,93 (m, 1H); 2,18-2,30 (m, 3H); 2,34-2,41 (m, 1H); 2,49-2,55 (m, 3H); 2,60-2,69 (m, 2H); 2,80-2,89 (m, 1H); 2,86-2,97 (m, 1H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=347,20 (M+H).
Пример 58
4-(Бутилтио)-N-(1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)пропил)бутан-1-амин (13g).
1
+
3
Бесцветное масло (0,37 г, выход 50%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,69-0,83 (m, 1Н); 0,84-0,91 (m, 6H); 1,03-1,05 (m, 1H); 1,34-1,41 (m, 4H); 1,51-1,65 (m, 6H); 1,72-1,77 (m, 1H); 1,85-1,92 (m, 1H); 2,17-2,30 (m, 2H); 2,34-2,41 (m, 1H); 2,45-2,50 (m, 4H); 2,62-2,68 (m, 1H); 2,72-2,78 (m, 1H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=403,20 (M+H).
Общая методика синтеза алкилсульфонильных производных фенилциклобутилметиламина 17 (Схема 4)
Синтез амидных производных (16, Стадия 1): К перемешиваемому раствору m-СРВА (м-хлорпербензойной кислоты) (0,94 г, 2,1 экв.) в 10 мл ТГФ по каплям добавляли при -30°С (сухой лед/ацетон) в течение 30 минут раствор амида (15) (0,0026 моль) в 10 мл ТГФ. Ход реакции контролировали посредством ТСХ. После завершения реакции, добавляли 3 мл триэтиламина (ТЭА), после чего добавляли раствор 10 мл насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата в качестве элюентов с получением соответствующих чистых амидов (16).
Синтез алкилсульфонильных производных (17, Стадия 2): К суспензии алюмогидрида лития (LAH) (0,3 г, 4,2 экв.) в 20 мл безводного ТГФ по каплям добавляли амид (16) (1 экв.) в 10 мл of ТГФ при 0°С в атмосфере азота. После завершения добавления, реакционную смесь доводили до комнатной температуры и затем кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и реакцию останавливали путем последовательного добавления 5 мл воды, 9 мл 10% NaOH и, наконец, 4 мл воды. После перемешивания в течение некоторого времени добавляли простой эфир. Осадок фильтровали через целитный фильтр и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты выпаривали, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата с получением соответствующих сульфонильных производных (17). Чистые сульфонильные производные (17) демонстрировали удовлетворительные результаты 1Н ЯМР и/или масс-спектрометрического анализа. Все сульфонильные производные (17) превращали в соответствующие HCl соли посредством их обработки 1 н. HCl в диоксане/воде с последующей лиофилизацией. Гидрохлоридные соли алкилсульфонильных производных (17) тестировали на переносчиках моноаминов (MATs) в фармакологических исследованиях in vitro.
Пример 59
N-(1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутил)-4-(этилсульфонил)бутанамид (16а).
1
+
3
Бесцветное масло (0,85 г, выход 73%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,71 (m, 1H); 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,90 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,13-1,19 (m, 1H); 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,78-1,84 (m, 1H); 2,05-2,23 (m, 5H); 2,25-2,32 (m, 2H); 2,37-2,47 (m, 2H); 2,96-3,07 (m, 4H); 4,47-4,53 (m, 1H); 4,93 (d, J=10,4 Гц, 1H); 6,94 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,16 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=449,20 (M+H).
Пример 60
4-(Бутилсульфонил)-N-(1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутил)бутанамид (16b).
1
+
3
Бесцветное масло (0,85 г, выход 73%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,57-0,71 (m, 1Н); 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 0,95 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,13-1,19 (m, 1H); 1,38-1,50 (m, 3H); 1,75-1,85 (m, 3H); 2,05-2,23 (m, 5H); 2,25-2,32 (m, 2H); 2,37-2,47 (m, 2H); 2,93-2,97 (m, 2H); 3,01-3,05 (m, 2H); 4,47-4,53 (m, 1H); 4,93 (d, J=10,4 Гц, 1H); 6,94 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,16 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=477,20 (M+H).
Пример 61
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-N-(4-(этилсульфонил)бутил)-3-метилбутан-1-амин (17a)
1
+
3
Бесцветное масло (0,11 г, выход 31%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,58-0,65 (m, 1H); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,03-1,08 (m, 1H); 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,52-1,59 (m, 3Н); 1,74-1,78 (m, 1H); 1,84-1,93 (m, 3H); 2,08-2,15 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 2H); 2,31-2,36 (m, 1H); 2,66-2,71 (m, 2H); 2,78-2,83 (m, 1H); 2,93-3,00 (m, 4H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=435,20 (M+H).
Пример 62
N-(4-(Бутилсульфонил)бутил)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутан-1-амин (17b).
1
+
3
Бесцветное масло (0,07 г, выход 37%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,59-0,65 (m, 1Н); 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,87 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,95 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,03-1,05 (m, 1H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,52-1,62 (m, 3H); 1,72-1,86 (m, 4H); 1,88-1,93 (m, 3H); 2,08-2,38 (m, 4H); 2,66-2,71 (m, 2H); 2,78-2,84 (m, 1H); 2,91-2,97 (m, 4H); 7,04 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=463,20 (M+H).
2
4
Общая методика синтеза фенилциклоалкиламиновых производных 19 (Схема 5) Синтез амидов (21, Стадия 1): К перемешиваемому раствору 2 Μ раствора триметилалюминия (4 мл, 0,008 моль) в толуоле по каплям добавляли раствор фенилциклоалкиламина (6) (0,0053 моль, 1 экв.) и сложного эфира (20) (0,0053 моль, 1 экв.) в толуоле в атмосфере азота при 0°С в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Ход реакции контролировали посредством ТСХ. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом, реакцию останавливали путем добавления дробленого льда и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток пропускали через короткую колонку с получением чистого амида (21). Амиды (21a-d) получали в соответствии с этим протоколом. Исходные сложные эфиры (20) получали путем алкилирования циклического пирролидина и пиперидина соответствующими сложными эфирами бромалкилкарбоновых кислот в стандартных условиях с применением триэтиламина (ТЭА) в качестве основания в ДХМ в качестве растворителя с хорошими выходами. Амиды (21e-f) получали путем сочетания 4-N,N-диметилбутановой кислоты с фенилциклоалкиламином (6) с применением HATU в качестве агента для сочетания. К перемешиваемому раствору амина (6) (1 экв.), 4-N,N-диметилбутановой кислоты (1 экв.) и раствору HATU (2 экв.) в ДХМ по каплям добавляли раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (3 экв.) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Ход реакции контролировали посредством ТСХ. После завершения реакции для ее остановки в смесь добавляли воду и экстрагировали ДХМ, объединенные экстракты сушили над NaSO и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента ДХМ и метанола в качестве элюентов с получением чистых амидов (21e-f). Амиды (21a-f) демонстрировали удовлетворительные результаты 1Η ЯМР и масс-спектрометрического (ЖХ/МС) анализа. В качестве типичного примера в настоящей заявке приведены результаты 1Η ЯМР и МС амида (21d).
2
4
Синтез аминов (19, Стадия 2): Комплекс борана с диметилсульфидом (DMS) (1,5 экв.) в ТГФ по каплям добавляли к охлажденному с помощью льда раствору амида (21) (1 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции для ее остановки в реакционную смесь добавляли ледяную воду и затем дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над NaSO. Органический слой выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт находился в форме аминоборанового аддукта или комплекса. Производное амина в форме свободного основания (19) получали путем обработки аминоборанового комплекса в соответствии с описанными способами с применением никеля Ренея в метаноле (Couturier, Μ. et al, Organic Letters, 2001, vol 3 (No. 3), 465-467) или пиперазина в метаноле (Zhou, Q. et al, Organic letters 2011, vol 13 (No. 3), 526-529). Неочищенные производные амина в форме свободного основания (19) очищали посредством препаративной ВЭЖХ с применением градиента гексана и этанола в качестве элюентов с получением чистых производных аминов (19).
Пример 63
N-(1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-3-метилбутил)-4-(пиперидин-1-ил) бутанамид (21d)
1
+
6
2
Бесцветное масло (0,85 г, выход 39%). НЯМР (300 МГц, ДМСОd): δ 0,73-0,76 (m, 6Н); 0,85-0,98 (m, 2Н); 1,39-1,59 (m, 8Н); 1,71 (b, 3Н); 1,83-1,89 (m, 2Н); 2,11-2,17 (m, 6Н); 2,27-2,49 (m, 4Н); 3,73 (s, 3Н); 3,74 (s, 3Н); 4,19-4,25 (m, 1Н), 6,62 (s, 1H), 6,64 (s ушир., 1H), 6,89 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,30 (d ушир., 1H, обменивается в DO); MC (ИЭР): m/z=431,17 (M+H).
Пример 64
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-3-метил-N-(4-(пирролидин-1-ил)бутил)бутан-1-амин (19a)
1
6
Бесцветное масло (0,092 г, выход 18,7%). НЯМР (300 МГц, ДМСОd): δ 0,61-0,67 (m, 1H); 0,85 (d, J=7,2 Гц, 3Н); 0,90 (d, J=6,4 Гц, 3Н); 1,04-1,10 (m, 1H); 1,36-1,43 (m, 3H); 1,56-1,62 (m, 2H); 1,67-1,78 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 4H); 1,95-2,30 (m, 4H); 2,67-2,84 (m, 7H); 3,21 (t ушир., 2H); 7,07 (dd, J=2 Гц, 8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2 Гц, 1H); 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H); MC (ИЭР): m/z=411,16 (M+).
Пример 65
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-3-метил-N-(4-(пирролидин-1-ил)бутил)бутан-1-амин (19b)
1
+
3
Бесцветное масло (0,085 г, выход 17,7%). НЯМР (300 МГц, CDCl): δ 0,69-0,75 (m, 1Н); 0,84 (d, J=6,6 Гц, 3Н); 0,88 (d, J=6,6 Гц, 3Н); 1,07-1,14 (m, 1H); 1,35-1,48 (m, 5H); 1,80-1,86 (m, 6H); 2,14-2,17 (m, 2H); 2,30-2,35 (m, 2H); 2,67-2,77 (m, 7H); 3,19 (t ушир., 2H); 3,87 (s, 6H); 6,79- 6,81 (m, 3H); MC (ИЭР): m/z=403,23 (M+H).
Пример 66
1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-3-метил-N-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)бутан-1-амин (19с)
1
6
Бесцветное масло (0,015 г, выход 15,6%); НЯМР (300 МГц, ДМСОd): δ 0,59-0,62 (m, 1Н); 0,79 (d, J=6,6 Гц, 3Н); 0,84 (d, J=6,6 Гц, 3Н); 0,94-1,02 (m, 1H); 1,33-1,38 (m, 2H); 1,46-1,48 (m, 3Н); 1,59-1,75 (m, 8H); 2,11-2,16 (m, 2H); 2,43-2,50 (m, 2H); 2,65-2,77 (m, 9H); 7,20 (dd, J=5,1 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,42 (d, J=1,8 Гц, 1H); 7,51 (d, J=8,1 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=425,13 (M+).
Пример 67
1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-3-метил-N-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)бутан-1-амин (19d).
1
+
3
Бесцветное масло (0,060 г, выход 15,5%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,61-0,67 (m, 1Н); 0,85 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,97 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 1,07-1,14 (m, 1H); 1,22-1,28 (m, 2H); 1,33-1,47 (m, 3H); 1,58-1,71 (m, 2H); 1,61-1,67 (m, 2H); 1,73-2,30 (m, 6H); 2,35-2,42 (m, 1H); 2,67-2,84 (m, 8H); 3,23 (s ушир., 2H); 3,87 (s, 6H); 6,79-6,81 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=417,20 (M+H).
Пример 68
4
4
N1-(1-(1-(3,4-Дихлорфенил)циклобутил)-3-метилбутил)-N,N-диметилбутан-1,4-диамин (19e)
1
+
3
Бесцветное масло (0,045 г, выход 11,6%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,59-0,65 (m, 1Н); 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,95-1,02 (m, 1H); 1,22-1,28 (m, 1H); 1,33-1,47 (m, 3H); 1,59-1,71 (m, 4H); 1,81-1,87 (m, 2H); 1,73-2,30 (m, 3H); 2,35-2,42 (m, 2H); 2,36-2,58 (m, 6H); 2,60-2,74 (m, 2H); 7,06 (dd, J=2,0 Гц; 8,4 Гц, 1H); 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H); 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1H). MC (ИЭР): m/z=386,20 (M+H).
Пример 69
4
4
N1-(1-(1-(3,4-Диметоксифенил)циклобутил)-3-метилбутил)-N,N-диметилбутан-1,4-диамин (19f)
1
+
3
Бесцветное масло (0,08 г, выход 20%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,59-0,65 (m, 1H); 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н); 0,95-1,02 (m, 1H); 1,22-1,28 (m, 1H); 1,33-1,47 (m, 3H); 1,59-1,71 (m, 4H); 1,81-1,87 (m, 2H); 1,73-2,30 (m, 3H); 2,35-2,42 (m, 2H); 2,36-2,58 (m, 6H); 2,60-2,74 (m, 2H); 3,87 (s, 6H); 6,79-6,81 (m, 3H). MC (ИЭР): m/z=377,20 (M+H).
Общая методика синтеза алкоксиалкил-4-нитробензолсульфонатов 9 (Схема 6)
4
Синтез монобензилоксикарбинолов (24, Стадия 1): К перемешиваемой суспензии NaH (3,5 г, 1,04 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли диол (23) (3 экв.) в течение 0,5 ч при 0°С. После завершения добавления смесь доводили до кипения и по каплям добавляли бензилбромид (10 мл, 0,084 моль, 1 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 12 ч. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли эфиром. Объединенные экстракты сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем с применением градиента гексана и этилацетата в качестве элюентов с получением чистого монобензилоксикарбинола (24) в виде бесцветного масла со средними выходами.
4
Синтез алкоксиалкилбензиловых эфиров (25, Стадия 2): К перемешиваемой суспензии NaH (0,75 г, 1,5 экв.) в сухом ДМФА (20 мл) добавляли монобензилоксикарбинол (24) (1 экв.) в 10 мл ДМФА при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем в нее по каплям добавляли раствор соответствующего алкилбромида или иодида (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, и ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции смесь разбавляли 25 мл воды, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата в качестве элюентов с получением соответствующих алкоксиалкилбензиловых эфиров (25) в виде бесцветного масла.
Алкоксиалкилсульфонаты (9, Стадия 3): К перемешиваемой суспензии Pd/C (10%) (активированного) (0,8 г) в этаноле (10 мл) добавляли раствор алкоксиалкилбензилового эфира (25) (0,001 моль) в 10 мл этанола. Реакционную смесь выдерживали под давлением водорода в течение 15 ч. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции смесь фильтровали через целитный фильтр, промывали этилацетатом и раствор фильтрата концентрировали при пониженном давлении. Остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем с применением градиента гексана и диэтилового эфира в качестве элюентов с получением соответствующего простого эфира карбинола (26) в виде бесцветного масла. Простой эфир карбинола (26) подвергали обработке 4-нитросульфонилхлоридом в присутствии мягкого основания триэтиламина (ТЭА) в ДХМ при температуре от 0°С до 5°С. Ход реакции контролировали посредством ТСХ. После завершения реакции смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата в качестве элюентов с получением алкоксиалкилсульфонатов (9).
Пример 70
1
3
2-Этоксиэтил-4-нитробензолсульфонат (9а). Белое твердое вещество (1,87 г, выход 93%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,08 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 3,41 (q, J=7,2 Гц, 2H); 3,61 (t, J=4,4 Гц, 2H); 4,28 (t, J=4,4 Гц, 2H); 8,16 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,37 (d, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 71
1
3
2-Метоксиэтил-4-нитробензолсульфонат (9b). Белое твердое вещество (1,87 г, выход 93%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,28 (s, 3Н); 3,59 (t, J=4,4 Гц, 2H); 4,30 (t, J=4,4 Гц, 2H); 8,13 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,40 (d, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 72
1
3
2-Этоксибутил-4-нитробензолсульфонат (9с). Белое твердое вещество (1,87 г, выход 93%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,08 (t, J=6,8 Гц, 3Н); 1,59-1,63 (m, 2Н); 1,76-1,83 (m, 2Н); 3,37-3,45 (m, 4Н); 4,19 (t, J=6,4 Гц, 2H); 8,11 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,40 (d, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 73
1
3
2-Метоксибутил-4-нитробензолсульфонат (9d). Белое твердое вещество (1,87 г, выход 93%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,57-1,63 (m, 2Н); 1,72-1,82 (m, 2Н); 3,28 (s, 3Н); 3,33-3,44 (m, 3Н); 4,10 (t, J=6,4 Гц, 2H); 8,11 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,40 (d, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 74
1
3
4-Пропоксибутил-4-нитробензолсульфонат (9е). Белое твердое вещество (1,87 г, выход 93%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,84 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,44-1,51 (m, 2Н); 1,91-1,97 (m, 2Н); 3,28 (t, J=6,8 Гц, 2H); 3,43 (t, J=5,6 Гц, 2H); 4,26 (t, J=6,4 Гц, 2H); 8,11 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,40 (d, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 75
1
3
4-Бутоксипропил-4-нитробензолсульфонат (91). Белое твердое вещество (1,87 г, выход 93%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,88 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,25-1,31 (m, 2Н); 1,41-1,47 (m, 2Н); 1,94 (t, J=6,0 Гц, 2H); 3,31 (t, J=6,4 Гц, 2H); 3,42 (t, J=5,6 Гц, 2H); 4,26 (t, J=6,4 Гц, 2H); 8,11 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,40 (d, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 76
3
2
4
3
1
Этил-4-этоксибутаноат (30) (Схема 7). К охлажденному с помощью льда раствору γ-бутиролактона (28) (11,2 г, 0,13009 ммоль, 1,0 экв.), триэтилортоформиата (29) (41,1 мл, 0,2497 ммоль, 1,92 экв.) в 100 мл этанола добавляли 0,25 мл (0,0045 ммоль, 0,035 экв.) серной кислоты. Смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч при контроле хода реакции посредством ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть растворителя выпаривали при пониженном давлении. Концентрированную реакционную смесь гасили холодным насыщенным раствором NaHCO и дважды подвергали экстракции этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным NaSO и концентрировали под вакуумом с получением 20 г (95%) этил-4-этоксибутаноата (30) в виде светло-желтого масла. НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,16-1,28 (m, 6Н); 1,87-1,91 (m, 2Н); 2,39(t, J=9,6 Гц; 2Н); 3,42-3,50 (m, 2Н); 3,57-3,64 (m, 2Н); 4,13 (q, J=6 Гц, 2Н).
Пример 77
2
2
4
3
1
3-Этоксибутановая кислота (10) (Схема 7). К охлажденному с помощью льда раствору этил-4-этоксибутаноата (30) (~1 г) в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли водный раствор NaOH (0,62 г в 7 мл НО) и проводили перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч, контролируя ход реакции посредством ТСХ. Большую часть растворителя выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (10 мл). Водный слой подкисляли раствором 1 н. HCl (рН~2) и затем подвергали экстракции этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным NaSO и концентрировали под вакуумом с получением 0,6 г (73,14) 4-этоксибутановой кислоты в виде светло-желтого масла. НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,20 (t, J=9,2 Гц, 3Н); 1,87-1,95 (m, 2Н); 2,47 (t, J=10 Гц; 2Н); 3,48 (q, J=9,2 Гц, 4Н).
Общая методика синтеза сложных эфиров алкилтиоалкилкарбоновой кислоты (33) (Схема 8)
3
2
4
К перемешиваемому раствору алкантиолата натрия (32) (1 экв.) в безводном ДМ ФА (10 мл) при 0°С добавляли сложный эфир бромалкилкарбоновой кислоты (31) (1 экв.) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (водный слой гасили гипохлоритом натрия (bleach)). Органический слой сушили над безводным NaSO с получением соответствующего сложного эфира алкилтиоэфиркарбоновой кислоты (33), который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента гексана и этилацетата и выделяли в виде бесцветного масла.
Пример 78
1
3
Этил-4-(этилтио)бутаноат (33а). Бесцветное масло (6,87 г, выход 100%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,20-1,26 (m, 6Н); 1,84-1,92 (m, 2Н); 2,40 (t, J=9,6 Гц, 2H); 2,47-2,55 (m, 4Н); 4,12 (q, J=7,2 Гц, 2H).
Пример 79
1
3
Этил-2-(этилтио)ацетат (33b). Бесцветное масло (5,87 г, выход 90%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,20-1,29 (m, 6Н); 2,63 (q, J=7,6 Гц, 2H); 3,19 (s, 2Н); 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H).
Пример 80
1
3
Этил-4-(бутилтио)бутаноат (33с). Бесцветное масло (14,12 г, выход 100%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,22 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,34-1,36 (m, 2Н); 1,48-1,54 (m, 2Н); 1,87-1,90 (m, 2Н); 2,39 (t, J=7,6 Гц, 2Н); 2,44-2,51 (m, 4Н); 4,10 (q, J=7,6 Гц, 2Н).
Пример 81
1
3
Этил-2-(бутилтио)ацетат (33d). Бесцветное масло (5,80 г, выход 100%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (t, J=6,8 Гц, 3Н); 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н); 1,36-1,41 (m, 2Н); 1,52-1,61 (m, 2Н); 2,61 (t, J=7,6 Гц, 2Н); 3,18 (s, 2Н); 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2Н).
Общая методика синтеза алкилтиоэфиров карбоновых кислот (14) (Схема 8)
2
4
К перемешиваемому раствору сложного эфира алкилтиоэфиркарбоновой кислоты (33) (0,1 моль, 1 экв.) в этаноле (20 мл) по каплям добавляли 2 н. водн. NaOH (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. (ход реакции контролировали посредством ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, и остаток охлаждали на ледяной бане. В колбу вносили несколько кусков раздробленного льда и проводили нейтрализацию 1 н. HCl. Продукт подвергали экстракции этилацетатом (20×20 мл). Объединенные экстракты сушили над NaSO и упаривали при 0°С на роторном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением гексана в качестве элюента с получением чистых алкилтиоэфиркарбоновых кислот (14).
Пример 82
1
3
4-(Этилтио)бутановая кислота (14а). Бесцветное масло (2,01 г, выход 90%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,26 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,84-1,92 (m, 2Н); 2,40 (t, J=9,6 Гц, 2Н); 2,47-2,55 (m, 4Н); 10,92 (s ушир., 1Н).
Пример 83
1
3
2-(Бутилтио)уксусная кислота (14b). Бесцветное масло (0,77 г, выход 77%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ=0,89 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,37-1,43 (m, 2Н); 1,54-1,60 (m, 2Н); 2,65 (t, J=7,6 Гц, 2Н); 3,23 (s, 2Н); 10,00 (s ушир., 1Н).
Пример 84
1
3
2-(Этилтио)уксусная кислота (14 с). Бесцветное масло (4,76 г, выход 85%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,26 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 2,65 (q, J=7,6 Гц, 2Н); 3,22 (s, 2Н); 10,92 (s ушир., 1Н).
Пример 85
1
3
4-(Бутилтио)бутановая кислота (14d). Бесцветное масло (3,64 г, выход 80%). НЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (t, J=7,6 Гц, 3Н); 1,35-1,41 (m, 2Н); 1,50-1,56 (m, 2Н); 1,88-1,93 (m, 2Н); 2,47-2,50 (m, 4Н); 2,55 (t, J=7,2 Гц, 2Н); 10,89 (s ушир., 1Н).
Пример 86
Фармакологические результаты, полученные in vitro:
В данном разделе представлена ингибирующая активность выбранных циклоалкилметиламинов формулы (I) в отношении переносчиков моноаминов. Соединения оценивали с применением хорошо отработанных протоколов исследований с применением связывания с радиолигандами (Galli, A. et al., J. Exp. Biol. 1995, 198, 2197-2212; Giros, B. et al., Trends Pharmcol. Sci. 1993, 14, 43-49; Gu, H. et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(10), 7124-7130; Shearman, L.P. et al., Am. J. Physiol., 1998, 275(6 Pt 1), C1621-1629; Wolf, W. A. et al., J. Biol. Chem. 1992, 267(29), 20820-20825). Для исследований in vitro были выбраны человеческие рекомбинантные белки-переносчики допамина (DAT), норэпинефрина (NET) и серотонина (SERT). Исследования с применением связывания с радиолигандами проводили в 11 различных исследуемых концентрациях от 0,1 нМ до 1 мкМ.
Исследования проводили в двух повторностях, и количественные данные приведены в виде Ki в таблице 1.