Клиническая эффективность и безопасность катетер-управляемого тромболизиса при тромбозе глубоких вен нижних конечностей

УДК 616.14

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КАТЕТЕР-УПРАВЛЯЕМОГО ТРОМБОЛИЗИСА ПРИ ТРОМБОЗЕ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

© 2019 Р.А. Бредихин, З.М. Кулов, Р.В. Ахметзянов, М.Ю. Володюхин

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет», Казань ГАУЗ Межрегиональный клинико-диагностический центр, Казань

Цель: оценить клиническую эффективность и безопасность использования катетер-управляемого тромбо-лизиса (КУТ) у пациентов с острым тромбозом глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей.

Материалы и методы: в исследование включено 28 пациентов (10 мужчин и 18 женщин в возрасте от 31 до 70 лет). Критериями включения были наличие первичного ТГВ, подтвержденного данными ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС), срок от начала заболевания не более 14 суток и отсутствие противопоказаний к тромболитической терапии. Поле предварительного обследования, включающего проведение УЗДС вен нижних конечностей и рентгенконтрастной флебографии, а также определение Д-димера в периферической крови, всем пациентам был проведен КУТ. Непосредственные результаты оценивались по данным контрольной флебографии, проводимой по завершении процедуры КУТ. Отдаленные результаты был отслежены через 12 мес у всех 28 пациентов. Сохранение первичной проходимости и развитие клапанной недостаточности глубоких вен оценивали методом УЗДС. Для выявления посттромботической болезни (ПТБ) и оценки ее тяжести использовали шкалу S. Villalta.

Результаты: технический успех КУТ отмечен у 24 (85,7 %) пациентов. У 8 (28,6 %) человек процедура КУТ была дополнена стентированием подвздошных вен в связи с выявленными по данным контрольной флебографии гемодинамически значимыми стенозами. Анализ отдаленных результатов показал сохранение первичной проходимости у 27 (96,4 %) пациентов. В 7 (25,1 %) случаях наблюдения было зафиксировано наличие патологического венозного рефлюкса. Развитие ПТБ отмечено у 9 (32,1 %) пациентов, при этом ни в одном случае не было зафиксировано тяжелых форм заболевания.

Выводы: полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности КУТ в лечении пациентов с острым ТГВ. Применение данного метода на ранних сроках от начала заболевания позволяет существенно облегчить клинические проявления острой венозной недостаточности, предупредить развитие ПТБ либо значительно уменьшить ее клинические проявления.

Ключевые слова: тромбоз глубоких вен, илеофеморальный тромбоз, катетер-управляемый тромболизис, посттромботическая болезнь, синдром May-Thurner.

Введение. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие в себя ТГВ, тромбофлебит подкожных вен и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) - потенциально опасные для здоровья, а иногда и жизни пациента состояния [1]. Вопросы эффективности и безопасности лечения ВТЭО на сегодняшний день имеют большое клиническое значение, что объясняется широкой распространенностью данной патологии и тяжестью возможных осложнений. Так, ТЭЛА, являющаяся наиболее грозным осложнением острого ТГВ, занимает третье место среди причин летальности у больных с сердечно-сосудистой патологией (после инфаркта миокарда и инсульта) [2]. Следующим осложнением, развивающимся в отдаленном периоде заболевания примерно у 25-50 % пациентов и отличающимся тяжелым, прогрессирующим течением хронической венозной недостаточности, существенно снижающим трудоспособность и качество жизни пациентов, является ПТБ [3].

К сожалению, антикоагулянтная терапия, являющаяся на сегодняшний день основным методом лечения ТГВ, не защищает пациентов от развития ПТБ [4, 5, 6]. Доказано, что риск возникновения данного осложнения особенно высок при илеофеморальном тромбозе [7].

Современная концепция лечения ТГВ, направленная на максимально раннее удаление тромботического субстрата из просвета вены, рекомендует более активное применение различных видов тромболитической терапии [8]. Эффективность КУТ при ТГВ подтверждена большим количеством клинических исследовании. Наблюдаемое при данном виде лечения восстановление венозной проходимости способствует быстрому регрессу клинической симптоматики в остром периоде заболевания, значительному снижению риска рецидива ТГВ и развития ПТБ в последующем [9].

Цель настоящего исследования состояла в оценке клинической эффективности и безопасности применения КУТ в лечении пациентов с острым ТГВ вен нижних конечностей.

Материалы и методы исследования. Была проведена ретроспективная оценка результатов применения КУТ у 28 пациентов с острым ТГВ, находившимся на лечении в отделении сосудистой хирургии ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» г. Казань с 2017 по 2018 гг. Критериями включения были возраст пациента от 18 до 75 лет, первичный ТГВ нижних конечностей с давностью симптомов не более 2 недель, отсутствие противопоказании к тромболизису. В таблице 1 представлена подробная клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов

Общее количество пациентов 28

Мужчины 10

Женщины 18

Средний возраст 53

Длительность симптомов заболевания 5,4

Правосторонняя локализация илеофеморального тромбоза 12

Левосторонняя локализация илеофеморального тромбоза 16

Наличие факторов риска ТГВ

Диагностика ТГВ проводилась по общепринятым рекомендациям: диагноз выставлялся на основании клинических данных, подтвержденных данными инструментальных (УЗДС, рентгенконтрастная флебографя) и лабораторных (определение уровня Д-димера) методов исследовании. С целью исключения эрозивно-язвенного повреждения желудка и 12-перстной кишки всем больным перед процедурой КУТ назначалась гастродуоденоскопия.

Операция проводилась в рентгеноперационной под местной инфильтрационной анестезией. Положение пациента - на животе. Под контролем ультразвука проводилась пункция и катетеризация подколенной вены по методу Сельдингера. С целью более точной установки локализации, протяжённости и характера тромбоза проводилась восходящая флебография. Следующим этапом в тромбированный венозный сегмент вводился инфузионный катетер Cregg-McNamare (4F, длиной 100 см, инфузионная часть 40 см), предназначенный для интра-тромбального введения тромболитического препарата. В качестве тромболитика нами был использован тканевой активатор плазминогена (Актилизе, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Германия). Инфузия начиналась с болюсного введения 10 мг препарата, затем со скоростью 1 мг (мл)/час продолжалась в условиях палаты отделения сосудистой хи-

рургии. Параллельно с тромболизисом проводилась внутривенная антикоагулянтная терапия нефракционированным гепарином (ОАО «Синтез», Россия) 1 000 Ед/час под контролем АЧТВ (с увеличением показателя в 1,5-2 раза от исходного). Титрование дозы вводимого тромболитика осуществлялась по уровню фибриногена периферической крови, определяемого через каждые 6 ч. на протяжении всей процедуры. При снижении уровня фибриногена менее 1 г/л (норма - 1,8-4 г/л) дозировка Актилизе снижалась вдвое.

Технический успех лечения определялся при контрольной флебографии следующим образом: венозное русло пораженной конечности разделяли на 7 отдельных анатомических сегментов (табл. 2), каждый из которых оценивали по трёхбалльной системе до и после тромболизиса. 0 баллов - полное восстановление проходимости; 1 балл - частичное восстановление венозной проходимости; 2 балла - отсутствие лизиса, полная окклюзия оцениваемого сегмента. Путем сложения получали общую сумму баллов до и после тромболизиса и

высчитывали эффективность тромболизиса по следующей формуле: Е = —-— X 100%, где

Е - степень тромболизиса, А - сумма баллов до тромболизиса, В - сумма баллов после тром-болизиса). В зависимости от полученного результата определяли степень успеха проведенного тромболизиса: I степень - менее 50 %, II степень - от 50 до 90 % (рис. 1) и III степень - от 90 до 100 % (рис. 2) [10].

Таблица 2

Пример расчета степени тромболизиса у пациента с ТГВ

Венозный сегмент До КУТ После КУТ

Нижняя полая вена 0 баллов 0 баллов

Общая подвздошная вена 2 баллов 0 баллов

Наружная подвздошная вена 2 баллов 0 баллов

Общая бедренная вена 2 баллов 1 балл

Проксимальный отд. бедренной вены 2 баллов 1 балл

Дистальный отд. бедренной вены 0 баллов 0 баллов

Подколенная вена 0 баллов 0 баллов

Сумма баллов 8 баллов 2 балла

У пациентов с выявленными по данным контрольной флебографии гемодинамически значимыми стенозами подвздошных вен (градиент пре- и постстенотического давления более 4 мм рт. ст.) процедура КУТ дополнялась стентированием.

При выписке из стационара всем пациентам был назначен прием антикоагулянтов в стандартной терапевтической дозировке (Ксарелто, Bayer Pharma AG, Германия) и ношение компрессионных чулок II класса длительностью не менее 6 месяцев.

Спустя 12 месяцев всем пациентам было проведено УЗДС вен нижних конечностей с определением первичной проходимости стентированных и лизированных венозных сегментов, а так же выявлением патологического (> 1 с) венозного рефлюкса, указывающего на наличие клапанной недостаточности глубоких вен. Наличие у пациентов ПТБ и оценку ее тяжести проводили при помощи шкалы S. Villalta. Согласно данной шкале, сумма баллов больше 5 или наличие у пациента венозной язвы подтверждают диагноз ПТБ, количество баллов от 5 до 14 баллов соответствуют легкой или умеренной, более 15 баллов - тяжелой форме ПТБ.

Результыты исследования и их обсуждение. У 24 (85,7 %) пациентов процедура КУТ оказалась технически успешной (табл. 3), при этом положительный клинический эффект у данных пациентов отмечался в основном в течение первых двух суток от начала процедуры и сопровождался уменьшением болевого синдрома и регрессом отека пораженной конечности в среднем на 3,8 (2,8-5,2) см.

Таблица 3

Распределение результатов лечения в зависимости от степени тромболизиса

Метод эндоваскулярного лечения Степень тромболизиса п

I II III

КУТ

КУТ с баллонной ангиопластикой и стентированием подвздошных вен

Итог: 4

У 8 (28,6 %) пациентов по результатам контрольной флебографии с проведением прямой флебоманометрии, были выявлены гемодинамически значимые стенозы подвздошных вен, у 5 (17,9 %) из которых был диагностирован синдром May-Thumer. У 3 пациенток с синдром Мау-^игпег определялись признаки варикозной болезни таза. Всем пациентам с обструктивными поражениями подвздошных вен с целью восстановления полноценного физиологического венозного оттока и предупреждения рецидива тромбоза была выполнена процедура баллонной ангиопластики и стентирования подвздошных вен ^а1ЫепШш, диаметр 16-18 мм, длина 10 см).

Из возможных осложнений КУТ, описанных в литературе, были зафиксированы только «малые» геморрагические осложнения, локализованные в месте операционного доступа и не требовавшие ни прекращения процедуры, ни переливания компонентов крови и других гемо-статических мероприятий (табл. 4).

Рис. 1. КУТ у больного с илеофеморальным тромбозом: а - исходная флебография, б - флебография через 48 часов от начала КУТ

Рис. 2. Хороший результат КУТ у пациента с илеофеморальным тромбозом: а - исходная флебография, б - флебография через 48 часов от начала КУТ

Анализ отдалённых результатов лечения, проведённый через 12 мес, подтвердил высокую эффективность КУТ в отношении предупреждения ПТБ, развитие которой было зафиксировано у 9 (32,1 %) пациентов. Ни в одном случае после выполнения КУТ не было зафиксировано тяжелых форм ПТБ. По данным УЗДС, сохранение первичной проходимости было отмечено у 27 (96,2 %) пациентов, у 7 (25,1 %) больных отмечалось наличие патологического венозного рефлюкса. У одного пациента был зафиксирован ретромбоз, обусловленный отсутствуем приема антикоагулянтов после выписки из стационара.

Таблица 4

Осложнения, зафиксированные в ходе проведения КУТ

Тяжесть осложнения Характер осложнения Частота п

Тяжелые Интракраниальное или забрюшинное кровотечение -

Тромбоэмболия легочной артерии -

Средней степени тяжести, незначительные Кровотечения, требующие переливания компонентов крови и/или прекращения процедуры -

Аллергические реакции -

Незначительные кровотечения в проекции операционного доступа 6

Гематурия -

Лечение пациентов с острым ТГВ всегда преследовало несколько клинических задач, основными из которых несомненно являются предупреждение легочной эмболии и рецидива тромбоза. Однако, на сегодняшний день, не менее важным считается профилактика ПТБ, заключающаяся в сохранении функции венозных клапанов путем максимально раннего удаления тромботического субстрата и восстановления венозной проходимости при лечении острого ТГВ.

Многообещающим методом лечения ТГВ, проводимым в качестве дополнения к традиционной антикоагулянтной терапии, является тромболизис. В сравнении с антикоагулянтной терапией, даже системное назначение тромболитических препаратов способствует более быстрому наступлению реканализации тромба [11]. Однако, высокий риск геморрагических осложнений и развитие эндоваскулярных процедур отодвинули методику системного тром-болизиса на второй план. Данный метод лечения в настоящее время не рекомендован к применению у больных с острым ТГВ и представляет собой только исторический интерес [12].

Внедрение в клиническую практику КУТ, обеспечивающего доставку тромболитика непосредственно в область тромбоза, позволило значительно повысить эффективность лечения, снизив при этом риск геморрагических осложнений в несколько раз [13]. Впервые о применении КУТ у 21 пациента с острым ТГВ вен сообщили С.Р. Semba и M.D. Dake в 1994 г. По данным авторов, полный лизис тромба в результате применения КУТ был достигнут в 72 % случаев [14]. Опубликованные в последующем исследования, где в частности проводился сравнительный анализ с антикоагулянтной терапией [15], также показали высокую эффективность КУТ в лечении пациентов с илеофеморальным тромбозом. Так, в исследовании CaVEnT (Catheter-directed Venous Thrombolysis), включавшем 209 пациентов с первичным илеофеморальным тромбозом, 108 получали стандартное лечение, а у 101 в дополнение к антикоагулян-той терапии был проведен КУТ. Результаты исследования через 24 месяцев показали развитие ПТБ в 37 случаях, в контрольной группе - в 55 (p = 0,047) [16].

Тем не менее, ряд вопросов, касающихся применения КУТ по-прежнему остается открытым. В частности, продолжаются дискуссии относительно выбора наиболее эффективного тромболитика, длительности его введения и необходимости использования временного кава-фильтра во время проведения КУТ [17]. Сторонники его применения указывают на малую травматичность и безопасность установки, возможность последующего удаления и высокую эффективность в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений [18]. Другие же, ссылаясь на ряд исследовании, указывающих на одинаковую встречаемость тромбоэмбо-лических осложнений как при КУТ, так и при традиционной антикоагулянтной терапии, считают его применение нецелесообразным [19]. В ходе нашего исследования, где мы так же воздержались от имплантации временного кава-фильтра, ни в одном случае не было зарегистрировано клинических проявлении ТЭЛА.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности КУТ в лечении пациентов с острым ТГВ. Применение данного метода на ранних сроках от начала заболевания позволяет существенно облегчить клинические проявления острой венозной недостаточности, предупредить развитие ПТБ либо значительно уменьшить ее клинические проявления.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Kearon C. Natural History of Venous Thromboembolism. Circulation. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health);

2003 Jun 17; 107: 22-30.

2 Raskob G.E., Angchaisuksiri P., Blanco A.N., Buller H., Gallus A., Hunt B.J., et al. Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2014 Nov; 34(11): 2363-71.

3 Vedantham S., Thorpe P.E., Cardella J.F., Grassi C.J., Patel N.H., Ferral H., et al. Quality Improvement Guidelines for the Treatment of Lower Extremity Deep Vein Thrombosis with Use of Endovascular Thrombus Removal. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2006 Mar; 17(3): 435-48.

4 Henke P.K., Comerota A.J. An update on etiology, prevention, and therapy of postthrombotic syndrome. Journal of Vascular Surgery. 2011 Feb; 53(2): 500-509.

5 Enden T., Haig Y., Kl0w N.E., Slagsvold C.E., Sandvik L., Ghanima W. et al. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomised controlled trial. The Lancet. 2012 Jan; 379(9810): 31-38.

6 Kahn S.R. Determinants and Time Course of the Postthrombotic Syndrome after Acute Deep Venous Thrombosis. Annals of Internal Medicine. 2008 Nov 18; 149(10): 698-707.

7 Douketis J.D., Crowther M.A., Foster G.A., Ginsberg J.S. Does the location of thrombosis determine the risk of disease recurrence in patients with proximal deep vein thrombosis? The American Journal of Medicine. 2001 May; 110(7): 515-519.

8 Meissner M.H., Gloviczki P., Comerota A.J., Dalsing M.C., Eklof B.G., Gillespie D.L., et al. Early thrombus removal strategies for acute deep venous thrombosis: Clinical Practice Guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. Journal of Vascular Surgery. 2012 May; 55(5): 1449-1462.

9 Sharifi M., Mehdipour M., Bay C., Smith G., Sharifi J. Endovenous therapy for deep venous thrombosis: The TORPEDO trial. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2010 Jun 24; 76(3): 316-325.

10 Mewissen M.W., Seabrook G.R., Meissner M.H., Cynamon J., Labropoulos N., Haughton S.H. Catheter-directed Thrombolysis for Lower Extremity Deep Venous Thrombosis: Report of a National Multicenter Registry. Radiology. 1999 Apr; 11(1): 39-49.

11 Comerota A., Aldridge S.C. Thrombolytic therapy for deep venous thrombosis: a clinical review. Can J Surg. 1993; 36: 359-364.

12 Vedantham S., Thorpe P.E., Cardella J.F., Grassi C.J., Patel N.H., Ferral H., et al. Quality Improvement Guidelines for the Treatment of Lower Extremity Deep Vein Thrombosis with Use of Endovascular Thrombus Removal. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2009 Jul; 20(7): 227-239.

13 Mewissen M.W. Catheter-directed thrombolysis for lower extremity deep vein thrombosis. Techniques in Vascular and Interventional Radiology. 2001 Jun; 4(2): 111-114.

14 Semba C.P, Dake M.D. Iliofemoral deep venous thrombosis: aggressive therapy with catheter-directed thrombolysis. Radiology. 1994 May; 191(2): 487-494.

15 Comerota A. Thrombolytic therapy for acute deep venous thrombosis: how much is enough? Cardiovascular Surgery. 1996 Feb; 4(1): 101-104.

16 Vedantham S., Sista A.K., Klein S.J., Nayak L., Razavi M.K., Kalva S.P., et al. Quality Improvement Guidelines for the Treatment of Lower-Extremity Deep Vein Thrombosis with Use of Endovascular Thrombus Removal. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2014 Sep; 25(9): 1317-1325.

17 Sharafuddin M.J., Sun S., Hoballah J.J., Youness F.M., Sharp W.J., Roh B.S. Endovascular Management of Venous Thrombotic and Occlusive Diseases of the Lower Extremities. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2003 Apr; 14(4): 405-423.

18 Kolbel T., Alhadad A., Acosta S., Lindh M., Ivancev K., Gottsater A. Thrombus Embolization Into IVC Filters During Catheter-Directed Thrombolysis for Proximal Deep Venous Thrombosis. Journal of Endovascular Therapy. 2008 Oct; 15(5): 605-613.

19 Mewissen M.W., Seabrook G.R., Meissner M.H., Cynamon J., Labro-poulos N., Haughton S.H. Catheter-directed thrombolysis for lower ex-tremity deep venous thrombosis: Report of a national multicenter regis-try. Radiology. 1999 Apr; 211(1): 39-49.

Рукопись получена: 25 апреля 2019 г. Принята к публикации: 7 мая 2019 г.