Изучение влияния основ-носителей на интенсивность высвобождения каптоприла из назальных мягких лекарственных форм

Результаты исследования подтверждают целесообразность использования социологических исследований в качестве одного из действенных критериев организации медицинской помощи населению. Получаемая при этом информация может быть подвергнута анализу в разрезе оценки работы как СМП в целом, так и индивидуально медицинских работников разных уровней (врачей, фельдшеров, диспетчеров и др.). Наши исследования убеждают в необходимости использования мнения населения как средства выработки обобщенного образа работника СМП сельской местности, необходимость которого не вызывает сомнения. Общая оценка работника службы скорой медицинской помощи в большинстве случаев зависит от степени внимания к больному или пострадавшему, организации и элементов личностно-профессионального характера.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гаджиев Р. С. Мнение сельского населения об организации внебольничной медицинской помощи // Здравоохранение РФ. -2002. - № 8. - С. 30-32.

2. Гончарова Г. Н. Совершенствование управления медицинской помощью на основе социологического исследования // Здравоохранение РФ. - 2011. - № 7. - С. 29-30.

3. Ершова Е. В., Осипов А. Н., Бочаткина М. В. Анкетирование населения как один из методов контроля работы «Скорой медицинской помощи» // Скорая медицинская помощь. - 2004. - № 4. Т. 5. - С. 34-35.

4. Карипиди Р. К. О некоторых организационных формах работы станции скорой медицинской помощи // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2004. - № 3-4. -С. 18-21.

5. Ордина Н. Б., Андреева М. Р., Савонина Ю. А. Опыт социологического изучения причин отказа населения от обращения за медицинской помощью // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. - 2004. - № 4. - С. 38-39.

6. Щепин О. П., Линденбратен А. Л., Голоденко В. Н., Зволин-ская Р. М. Актуальные проблемы оценки качества медицинской помощи населению // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. - 2006. - № 3. - С. 24-26.

Поступила 17.05.2013

В. В. ГЛАДЫШЕВ, АЛМОХАМАД ЖУМАА АБДУЛЛАХ, А. П. ЛИСЯНСКАЯ, И. Л. КЕЧИН, И. А. БИРЮК

изучение влияния основ-носителей на интенсивность высвобождения каптоприла из назальных мягких лекарственных форм

Кафедра технологии лекарств Запорожского государственного медицинского университета, Украина, 69096, г. Запорожье, проспект Маяковского, 26, тел. (061) 224-69-23. E-mail: gladishevvv@gmail.com

В результате биофармацевтических исследований установлено, что вид основы-носителя оказывает значимое влияние на высвобождение каптоприла из интраназальных мягких лекарственных форм. Дисперсионный анализ полученных результатов выявил значимую предпочтительность гидрофильного геля на основе проксанола, который рекомендован для дальнейших исследований.

Ключевые слова: каптоприл, мази назальные, основы-носители, высвобождаемость.

V. V. GLADYSHEV, ALMOHAMAD ZHUMAA ABDULLAH, A. P. LISYANSKAYA, I. L. KECHIN, I. A. BIRYK

STUDY OF OINTMENT BASE INFLUENCE OVER INTENSITY OF CAPTOPRIL RELEASE FROM NASAL SEMISOLID DOSAGE FORMS

Department of technology of medications, Zaporozhye state medical university Ukraine, 69096, Zaporozhye, Mayakovskyi avenue, 26, tel. (061) 224-69-23. E-mail: gladishevvv@gmail.com

As a result of biopharmaceutical researches significant influence over intensity of captopril release from nasal semisolid dosage forms by the type of ointment base was determined. Variance analysis revealed significant preference of hydrophilic gel on the proxanol base which was recommended for the next study.

Key words: captopril, nasal ointments, ointment base, release.

На современном этапе разработка и внедрение эффективных фармакотерапевтических средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности, артериальной гипертензии и ее церебро-васкулярных осложнений, являются одной из наиболее

актуальных задач современной фармацевтической и медицинской науки [6, 8, 11].

Препараты - ингибиторы АПФ на протяжении продолжительного времени используются для терапии эссенциальной и хронической гипертензии.

Состав интраназальных мазевых композиций с каптоприлом

Компоненты Основы-носители

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Каптоприл 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5

Натрий-КМЦ 2

Глицерин 10 7,5 15 15 5 5

Твин 80 1 2,5 2 2

Метилцеллюлоза 5

Пропиленгликоль 7,5 40

Полиэтиленоксид 400 37,5 15

Полиэтиленоксид 1500 60 10

Проксанол 268 20

Масло подсолнечное 15 15 15

Моноглицериды дистиллированные 4 8 5

Эмульгатор № 1 7,5 5

Масло вазелиновое 20

Воск эмульсионный 6

Вазелин 27,5

Ланолин 60

Парафин 10

Воск пчелиный 3

Моностеарат глицерина 5

0леат-ПЭГ-400 5

Стеарат- ПЭГ-400 5

Эстер П 3

Карбопол 940 0,75

Р-р натрия гидроксида 10% 0,5

Вода очищенная до 100 100 100 100 100 100 100 100

Каптоприл - одно из наиболее активных вазопрес-сорных веществ, относящихся к группе ингибиторов АПФ, механизм действия которых состоит в блокировании преобразования ангиотензина I в ангиотен-зин II. Кроме того, каптоприл препятствует распаду брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием и интенсифицирующим синтез проста-гландинов. Реализация данных процессов обусловливает снижение артериального давления, а также пред- и постнагрузки на миокард. Препарат рекомендован как средство для купирования гипертонических кризов [18, 20].

В мировой медицинской практике клинический эффект от воздействия каптоприла достигается путем приема его пероральных лекарственных форм (таблеток, капсул). Этот путь введения не обеспечивает

быстрого снижения артериального давления, часто приводит к значительным потерям лекарственных веществ за счет частичной деструкции в желудочно-кишечном тракте и биотрансформации в печени, да и время достижения клинического эффекта достаточно продолжительное [2, 10].

Эти недостатки возможно оптимизировать путем использования альтернативного трансмукозного пути введения каптоприла, в частности, интраназального, с использованием соответствующих мягких лекарственных форм.

Важным преимуществом интраназального применения лекарственных веществ является наличие центрального действия (за счет того, что оболочки обонятельных нервов лишены гематоэнцефаличе-ского барьера и субстанция из полости носа сразу же

поступает в головной мозг, высокая биодоступность, отсутствие эффекта первого прохождения через печень и связанных с этим неблагоприятных реакций, удобство и легкость применения, которое приводит к улучшению комплаентности пациентов, скорость развития системного эффекта [4, 7]. При интраназальном введении скорость развития терапевтического эффекта является соизмеримой с инъекционным путем введения. Системный эффект при интраназальном применении развивается уже через 5-10 мин после применения [5, 14].

Для интраназального введения целесообразно использовать мягкие лекарственные формы (мази, кремы, гели), обеспечивающие необходимую скорость диффузии лекарственного вещества через полость носа и удобные в применении [9, 17].

Исходя из биофармацевтических концепций, создание новых мягких лекарственных средств для интраназального применения невозможно без учета фармацевтических факторов, влияющих на степень и скорость высвобождения лекарственных веществ, а также их биодоступности [13, 19]. Одним из основных факторов при этом является вид основы-носителя. Благодаря оптимальному выбору основы можно в значительной степени управлять уровнем терапевтического эффекта. Поэтому первоочередной задачей при разработке интраназальной формы каптоприла является научное обоснование вида основы-носителя.

Целью настоящей работы является изучение влияния основ-носителей назальных мягких лекарственных форм каптоприла на его высвобождаемость

Материалы и методы исследования

В качестве носителей для разрабатываемой мягкой интраназальной формы каптоприла изучены мазевые основы, широко применяемые в производстве мазей, описанные в литературе и не вызывающие аллергических и сенсибилизирующих проявлений после нанесения [15, 16]. Состав композиций представлен в таблице 1.

Учитывая целесообразность высокой степени дисперсности лекарственных веществ в назальных препаратах [12] и физико-химические свойства каптоприла [1], последний вводили во все основы после предварительного растворения в воде (основы № 1, 2, 4-6, 8-10), расплава полиэтиленоксидов (основа № 3) или расплавленную основу № 7.

Для полученных в одинаковых условиях мазевых композиций для всех образцов устанавливали показатели термо- и коллоидной стабильности по ГОСТ 29188.3. Выявлено, что композиции по прописям № 1, 2 и 10 не выдерживают испытания и расслаиваются с выпадением осадка и изменением цвета, что указывает на взаимодействие каптоприла с основами-носителями. Во всех остальных исследованных композициях не наблюдалось расслоения в условиях повышенной температуры и центрифугирования.

Дальнейшие исследования по научному обоснованию вида основы-носителя для интраназальной мягкой лекарственной формы каптоприла проводили по плану однофакторного дисперсионного анализа с повторными наблюдениями [21]. Для всех отобранных композиций устанавливали высвобождаемость каптоприла как первый этап определения биологической доступности.

Высвобождение амлодипина из назальных мазей изучали методом равновесного диализа по Крувчинь-скому [22] при температуре 32±0,5 °С через целлофановую полупроницаемую мембрану-пленку «Купро-фан» в станции с диффузионными ячейками Франца (производитель - «PermeGear, Inc.», США).

В качестве диализной среды с учетом растворимости каптоприла использовали воду очищенную [1]. Концентрацию высвободившегося через 30 минут каптоприла устанавливали спектрофотометри-чески [3].

Результаты исследования и их обсуждение

В таблице 2 приведены матрица планирования и результаты определения концентрации каптоприла в диализатах (номера соответствуют составу композиций, приведенных в табл. 1).

Таблица 2

Матрица планирования и результаты определения высвобождения каптоприла (%) из мазевых носителей назальной лекарственной формы

№ Вид основы в соответствии с таблицей 1 (фактор А) Номера испытаний Сумма Среднее

1 2 3

1 3 24,7 27,9 26,8 79,4 26,5

2 4 50,4 51,5 44,0 145,9 48,6

3 5 44,0 41,8 38,6 124,4 41,5

4 6 36,5 39,7 41,8 118,0 39,3

5 7 6,6 7,3 7,7 21,6 7,2

6 8 32,2 21,4 24,7 78,3 26,1

7 9 22,5 23,6 23,6 69,7 23,2

Сумма 637,3

Дисперсионный анализ экспериментальных данных по определению высвобождения каптоприла из назальных мазевых основ

Источник изменчивости Число степеней свободы Сумма квадратов Средний квадрат ^эксп. ^табл.

Вид основы 6 3474,82 579,14 62,48 2,9

Ошибка 14 129,77 9,27

Общая сумма 20 3604,59

В таблице 3 представлен дисперсионный анализ полученных результатов.

Как следует из представленных данных, природа изученных мазевых основ-носителей оказывают значимое ^ ) влияние на высвобождение каптопри-

v эксп. табл.' ^ ~

ла из приготовленных интраназальных лекарственных форм.

Проведена проверка различия средних значений результатов высвобождения каптоприла с помощью множественного рангового критерия Дункана [21]. При этом установлено, что по влиянию мазевых основ на интенсивность высвобождения каптоприла их можно расположить в следующий ряд (номера соответствуют составам композиций, приведенных в табл. 1):

4-й > 5-й (6-й) > 3-й (8-й; 9-й) > 7-й.

Исходя из полученных данных, для дальнейших исследований отобрана назальная мазь с каптоприлом на основе проксанольного геля по прописи № 4.

Каптоприл 2,5

Твин 80 2,5

Пропиленгликоль 40,0

Полиэтиленоксид 400 15,0

Полиэтиленоксид 1500 10,0

Проксанол 268 20,0

Вода очищенная До 100,0

Выводы

1. Установлено, что вид основы-носителя оказывает значимое влияние на высвобождение каптоприла из интраназальных мягких лекарственных форм.

2. Дисперсионный анализ результатов исследований показал, что оптимальную высвобождаемость кап-топрила из интраназальных мазей обеспечивает носитель на гидрофильной основе проксанольного геля.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алмохамад Жумаа, Бурлака Б. Изучение фармакотехноло-гических характеристик каптоприла // Матерiали XV МЛжнародно-го медичного конгресу студентпв та молодих вчених- Тернопть, 2011. - С. 366.

2. Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г. Клиническая фармакокинети-ка. Практика дозирования лекарств. - М., 2006. - 288 с.

3. Бурлака Ю. В., Тарханова О. О., Васюк С. О., Гладышев В. В. Спектрофотометричне визначення каптоприлу в субстанцп // Ак-туальн питання фармацевтичноТ i медичноТ науки та практики. -2011. - Т. XXIV. № 1. - С. 78-80.

4. ВарпаховскаяИ. П. Лекарственные препараты для интрана-зального применения // Медлайн Экспресс. - 2001. - № 15 (137). -С. 16-19.

5. Визир В. А., Кечин И. Л. Клинико-фармакодинамические эффекты гель-нимодипина у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией, по данным амбулаторного мониторирования артериального давления // Запорожский медицинский журнал. -2004. - № 3. - С. 5-9.

6. Горбась I. М. Епщемюлопчш аспекти поширеност ар-терiальноT ппертензп та дислтщемм серед населення Украши // Здоров'я УкраТни. - 2008. - № 6. - С. 30-31.

7. Гуревич К. Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств // Качественная клиническая практика. -

2002. - № 1. - С. 23-28.

8. Дядык А. И., Багрий А. Э. Артериальные гипертензии в современной клинической практике. - Донецк, 2006 - 322 с.

9. Иванов Л. В., Орлова И. Н. Биофармацевтические исследования, направленные на оптимизацию состава, свойств, и пути введения лекарственных препаратов // Технология и стандартизация лекарств. - Харьков, 2003. -Т. 2. - С. 558-613.

10. Киякбаев Г. К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ // Трудный пациент. - 2007. - № 12-13. - С. 37-42.

11. Коваленко В. М. Сердечно-сосудистые и сосудисто-мозговые заболевания: медико-социальные и методологические направления формирования национальной стратегии профилактики и лечения осложнений // Тези доп. Ill МЛжнар. конгр. &ГЛки та жит-тя». - КиТв, 2006. - С. 26.

12. Лисянская А. П., Гладышев В. В., Кечин И. Л. Биофармацевтические исследования интраназальной мягкой лекарственной формы с эналаприла малеатом // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Вып. XXIII. № 4. - С. 42-45.

13. Николаев Н. П. Технология мазей. - Киев, 1998. -250 с.

14. Павх А. И., Подручная С. Р., Соколова Л. В., Коробко Д. Б. Биофармацевтическое и физико-химическое исследование назальных гелей на основе растительных настоек и эфирных масел // Медицинская химия. - 2006. - № 1. - С. 5-10.

15. Перцев I. М., Дмитр1евський Д. I, Рибачук В. Д. Допомiжнi речовини в технологи лшв: вплив на технолопчш, споживч^ еко-номiчнi характеристики i терапевтичну ефективнють - Харьков, 2010. - 600 с.

16. Перцев И. М., Котенко А. М, Чуешов О. В., Халеева Е. Л. Фармацевтические и биологические аспекты мазей. - Харьков,

2003. - 288 с.

17. Семкина О. А., Джавахян М. А., Левчук Т. А. Вспомогательные вещества, используемые в технологии лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. № 9. - С. 45-48.

18. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Ингибиторы ангио-тензин-превращающего фермента - М., 1999. - 253 с.

19. Соколова Л. В., Павх О. I. Вплив мазевих основ на анти-мiкробнi властивост назальних препаралв на основi природних компонент // Матерiали XIII мiжнародного медичного конгресу студенлв i молодих учених. - Тернопть, 2009. - С. 204.

20. Соловьев А. Г., Резников Л. Л., Назаров П. Г. Противовоспалительные цитокининдуцирующие свойства ангиотензина II и механизма антицитокиновых эффектов ингибитора ангиотензин-превращающего фермента каптоприла // Цитокины и воспаление. -2006. - № 3. - С. 27-35.

21. Тенцова А. И., Грошовый Т. А., Головкин В. А., Мах-камов С. М. Методические указания по обработке резуль-

татов эксперимента по технологии лекарств. - Ташкент, 1980. - 71 с.

22. Krowczynski L., Krasowaka Н. Metody analityczne stosowane w badaniach biofarmaceutycznych // Biul. Inform. Inst. przem. pharm. - 1975. - T. 23. № 3. - Р. 284-293.

Поступила 19.04.2013

г. В. ГУДКОВ, Ж. В. ПУСТОВАЯ, В. М. ПОКРОВСКИЙ

феномен сердечно-дыхательного синхронизма у доношенного плода

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 89183338272. E-mail: Pustovaya_z@mail.ru

В формировании экстракардиальных влияний на ритм сердца плода к концу антенатального развития особое значение имеет механизм центральной генерации ритма. Его проявление в доношенных сроках гестации связано со становлением дыхательной активности плода, что продемонстрировано феноменом сердечно-дыхательного синхронизма (СДС). Эпизоды дыхательной активности, сопровождающиеся появлением СДС у плода, были выявлены у 21,2% женщин с физиологически протекающей беременностью и у 61,8% - с гипоксией плода. При внутриутробной гипоксии продолжительность эпизодов СДС, диапазон и частота синхронизации достоверно превышали их значения у плода без гипоксии. Выявление феномена СДС у плода свидетельствует о формировании у него иерархической системы ритмо-генеза сердца.

Ключевые слова: сердечно-дыхательный синхронизм, кардиотокография, вариабельность фетального кардиоритма.

G. V. GUDKOV, Zh. V. PUSTOVAYA, V. M. POKROVSKY PHENOMENON OF CARDIORESPIRATORY SYNCHRONISM IN THE MATURE FETUS

Department of obstetrics, gynecology and perinatology FT and PRS Kuban state medical university, Russia, 350063, Krasnodar, Sedina street, 4, tel. 89183338272. E-mail: Pustovaya_z@mail.ru

The mechanism of the central rhythm generation is of particular importance in the formation of extracardiac influences on a rhythm of fetal heart by the end of the antenatal development. Its manifestation at the mature terms of gestation is connected with fetal respiratory activity formation. This is shown by a phenomenon of cardiorespiratory synchronism (CRS). The episodes of respiratory activity accompanied by CRS occurrence in a fetus have been revealed in 21,2% of women with physiologically proceeding pregnancy and in 61,8% with fetal hypoxia. The duration of CRS episodes, the range and the frequency of synchronization in a fetus with prenatal hypoxia authentically exceeded their values in a fetus without hypoxia. Revealing of CRS phenomenon in the fetus testifies to formation of the hierarchical system of heart rhythmogenesis in the fetus.

Key words: cardiorespiratory synchronism, cardiotocography, variability of fetal heart rhythm.

Концепция иерархической организации ритмогене- модулирующие сигналы, обеспечивающие сложную

за сердца в целостном организме постулирует наличие волновую структуру вариабельности сердечного ритма

наряду с внутрисердечным генератором ритма сердца (ВСР), например, сигналы барорецепторного контроля,

генератора в центральной нервной системе - в эффе- системы терморегуляции, ренин-ангиотензиновой си-

рентных структурах сердечного центра продолговатого стемы, разнообразных метаболических процессов [4, 5].

мозга [1]. Возникающие там нервные сигналы в форме Наиболее ярким подтверждением взаимосвязи та-

«залпов» импульсов поступают к сердцу по блуждаю- ких важнейших ритмических функций организма чело-

щим нервам и, взаимодействуя с внутрисердечными века и животных, как сердцебиение и дыхание, явля-

ритмогенными структурами, формируют ритм сердца в ется феномен сердечно-дыхательного синхронизма

точном соответствии с частотой залпов. Таким обра- (СДС) [3]. СДС характеризуется синхронизацией рит-

зом, в сформированной системе ритмогенеза внутри- мов сердца и дыхания по частоте и фазе и широким ди-

сердечный генератор (синусовый узел) выполняет апазоном частот, в пределах которых эти ритмы флук-

роль латентного водителя ритма, а задающим являет- туируют вместе без признаков десинхронизации [6].

ся центральный (мозговой) генератор [2, 3]. В рамках концепции иерархической организации

Важно подчеркнуть, что именно через механизмы ритмогенеза большой теоретический и практиче-

центрального ритмогенеза проходят многочисленные ский интерес представляет проблема формирования