Значение мелатонина и кортизола в регуляции артериального давления у детей с первичной артериальной гипертензией

УДК612.146.3+612.453+612.459

ЗНАЧЕНИЕ МЕЛАТОНИНА И КОРТИЗОЛА В РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ С ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Ю. В. Марушко, Т .В. Гищак, А. С. Злобинец

Национальный медицинский университет имени А. А. Богомольца

Исследован уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина и «свободного» кортизола у 50 детей с первичной артериальной гипертензией и 22 здоровых детей 13-16 лет. Выявлена повышенная экскреция «свободного» кортизола с мочой у 100% детей со стабильной первичной артериальной гипертензией второй степени, у 75,0±10,8% детей со стабильной первичной артериальной гипертензией первой степени и у 30,0±10,2% детей с лабильной первичной артериальной гипертензией, а также нарушение соотношения «свободный» кортизол/6-сульфатоксимелатонин при стабилизации артериальной гипертензии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, дети, кортизол, мелатонин

Введение

Согласно современным представлениям, здоровье оценивается степенью адаптации организма к окружающей среде, а начало болезни рассматривается как явление дезадаптации функциональных систем (Ю.Е. Вельти-щев, 1998; Е.С. Акарачкова, 2008). С этой точки зрения, первичная артериальная гипертензия (ПАГ) рассматривается как проявление дезадаптации механизмов, которые регулируют артериальное давление. Процессы адаптации и регуляции артериального давления тесно связаны с функцией эндокринной системы, и в первую очередь это относится к системе эпифиз-гипофиз-надпочечники. Мелатонин, который вырабатывается эпифизом, часто называют «центральным гормоном адаптации» (В.Н. Анисимов, 2007).

Общая продукция мелатонина в организме включает центральное звено, мелатонинпродуцирующие клетки которого находятся в эпифизе и зрительной системе и периферическое звено (мелатонинпродуцирующие клетки в других органах). Ритм секреции мелатонина в центральном звене совпадает с ритмом день-ночь. Секреция мелатонина клетками периферического звена не зависит от освещенности.

80-90% мелатонина экскретируется с мочой в виде мелатонинсульфата, уровень которого коррелирует с уровнем мелатонина в крови. Концентрация мелатони-на в крови самая низкая в 16 часов и достигает своего пика в 2-4 часа утра. Максимальная и минимальная концентрация 6 - сульфатоксимелатонина (основного метаболита мелатонина) может быть измерена через 2-4 часа позднее в моче.

Угнетающее влияние на продукцию мелатонина имеют яркое освещение, электромагнитные поля, никотин, алкоголь, высокие дозы витамина В12, кофеин, некоторые фармакологические препараты (допамин, бензоди-азепины, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, парацетамол, резерпин, дексаметазон, нестероидные противовоспалительные препараты), стимулирующий эффект - ингибиторы обратного захвата серотонина, метионин, темнота ночью, триптофан, никотиновая кислота, пиридоксин (витамин В6), кальций и магний, некоторые антидепрессанты, рацион со сниженной калорийностью.

Характер продукции мелатонина у детей определяется полом и уровнем полового созревания [4; 5; 6]. У новорожденных продукция мелатонина очень низкая. На протяжении первого года жизни у здоровых детей уровень мелатонина постепенно повышается и остается на достаточно высоком уровне до пубертатного периода. У детей этот гормон удлиняет продолжительность сна и

угнетает секрецию половых желез. В период полового созревания количество циркулирующего в крови мела-тонина снижается. Отмечено, что дети с задержкой полового созревания имеют более высокий уровень мелато-нина [4; 5].

При изучении продукции мелатонина у мальчиков-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода установлено, что ускорение сроков и темпов полового развития у 12-летних пациентов происходило на фоне выраженного снижения продукции гормона. Авторами доказано, что снижение уровня мелатони-на меньше 50 нмоль/сутки сочетается с изменениями в липидном спектре. Это указывает на значимый вклад мелатонина в патогенез метаболических нарушений у подростков с гипоталамическим синдромом [5; 6].

Включение мелатонина в схему лечения ПАГ у взрослых больных позволяет не только усилить эффективность терапии стандартными антигипертензивными препаратами, но и нормализовать нарушенную циркадную гемодинамику [9; 11]. Кроме того, данная терапия позволяет эффективно ликвидировать нарушения сна, что нередко присутствует у пациентов с артериальной гипертензией [10].

Доказано, что мелатонин у больных с артериальной гипертензией снижает гиперреактивность гипофизадре-наловой системы, в первую очередь - уровня кортизола.

Кортизол, как периферический гормон адаптации, повышается при многих патологических процессах как у взрослых, так и у детей [2; 7; 8], в том числе и при ПАГ [1]. В связи с этим, вызывает интерес изучение соотношения мелатонина и кортизола как представителей центрального и периферического звена гормональной регуляции адаптации у детей с ПАГ.

В исследованиях Н.Н. Каладзе и О.М. Соболевой [3] выявлено, что у здоровых детей уровень кортизола прямо коррелирует с суточной концентрацией мелатонина. Как считают авторы, существует два механизма регуляции активности системы эпифиз-гипофиз-надпочечники. Первый механизм (внутренней регуляции) состоит в том, что ограничение активности гипофиз-надпочечни-ковой оси подчиняется принципу обратной связи. Второй механизм (внешней регуляции) контролируется ме-латонином и состоит в том, что модулирующее влияние данного гормона проявляется в антагонизме действия относительно гипофизарной продукции АКТГ и синергизме относительно продукции кортизола надпочечниками.

У детей с ПАГ этот вопрос не исследовался, поэтому целью нашей работы было изучение особенностей обмена мелатонина и кортизола и их взаимных связей у детей с ПАГ.

Материалы и методы

Под наблюдением было 50 детей в возрасте 13-16 лет, которым по результатам клинико-лабораторного и инструментального обследования (суточный мониторинг артериального давления (СМАД)) был выставлен диагноз ПАГ. Контрольную группу составили 22 практически здоровых ребенка того же возраста.

СМАД проводили на аппарате «ABM-0 4» («Meditech», Венгрия).

У всех детей исследовали концентрации «свободного» кортизола и 6-сульфатоксимелатонина (основного метаболита мелатонина) в суточной моче. Концентрацию 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) определяли с помощью метода иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием тест-систем фирмы BUHLMANN (Швейцария). Показатель «свободный» кортизол в моче (urinary «free» Cortisol) исследовали с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-системы фирмы «DiaMetra» (Италия).

Результаты и обсуждение

В результате исследований было выявлено, что большинство детей с ПАГ предъявляли жалобы астено-не-вротического характера: невротические расстройства (34%), повышенная утомляемость (62%), ухудшение ночного сна (58%). Жалобы на головные боли встречались у 86% детей основной группы. Только незначительное количество пациентов (18%) поступили в стационар непосредственно по поводу повышенного артериального давления в период криза либо для обследования в динамике по поводу артериальной гипертензии. У 44% детей повышение АД было выявлено впервые.

Среди сопутствующих заболеваний у значительного количества детей выявлена хроническая патология желудочно-кишечного тракта. У 18 детей (36%) диагностирован хронический гастрит и гастродуоденит, у 21 ребенка (42%) - хронический холецистит, дискинезия желчного пузыря и сфинктера Одди. 46% детей имели хроническую патологию носоглотки, 12% детей - рецидивирующие синуситы.

При проведении СМАД нами было определено, что лабильная ПАГ наблюдалась у 20 детей, стабильная - у 30 детей. Среди последних стабильную ПАГ первой степени выявили у 16 детей, второй степени - у 14 детей.

Уровень «свободного» кортизола в суточной моче был выше нормы у значительного количества детей с ПАГ (таблица 1).

Распределение детей с ПАГ в зависимости от формы (лабильная ПАГ, стабильная ПАГ первой и второй степени) показало, что высокие уровни «свободного» кор-тизола были характерны для всех детей со стабильной ПАГ второй степени и для большинства детей со стабильной ПАГ первой степени.

Таблица 1 - Частота выявления повышенного уровня «свободного» кортизола в суточной моче у детей с ПАГ в сравнении с контрольной группой

Средние значения концентрации «свободного» кортизола в суточной моче у детей со стабильной ПАГ были достоверно более высокими как по сравнению со здоровыми детьми, так и по сравнению с детьми с лабильной ПАГ, что указывает на значимую роль этого показателя в стабилизации артериальной гипертензии у детей (таблица 2).

Таблица 2 - Концентрация 6-СОМТ и «свободного» кортизола в суточной моче у детей с разной степенью повышенного артериального давления по сравнению с детьми контрольной группы

Группа Концентрация 6-СОМТ, (М±т) нг/мл Концентрация «свободного» кортизола (М±т), нг/мл

1. Стабильная ПАГ 2 степени, n=14 30,43±4,11* 360,55±31,91

2. Стабильная ПАГ 1 степени, n=16 46,21±5,47 373,03±15,79

3. Лабильная ПАГ, n=20 43,44±4,38 275,99±27,24**

4. Контрольная группа, n=22 39,69±2,72 254,72±29,27***

Примечание: * - р ь2, b3 < 0,05; ** - р 2.3 < 0,05; *** - р 2-4 < 0,05

У детей с выраженными астеническими проявлениями, среди которых большинство составляли дети со стабильной ПАГ, концентрация «свободного» кортизола была достоверно выше по сравнению с детьми без астении.

Также повышенный уровень «свободного» кортизола чаще встречался у детей, у которых ПАГ сочеталась с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Так, среди 18 детей с хроническим гастритом или гастродуоде-нитом повышение концентрации «свободного» кортизола в моче было выявлено у 15 (83,3%). Возможно, этот факт может играть определенную роль в патогенезе воспалительных изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта у этих детей.

Концентрация 6-СОМТ у детей з ПАГ колебалась в пределах от 4,68 нг/мл до 85,09 нг/мл. У детей контрольной группы и детей с лабильной ПАГ концентрация 6-СОМТ в суточной моче прямо коррелировала с концентрацией «свободного» кортизола, что является нормальным, с точки зрения взаимоотношений между этими гормонами. Однако у детей со стабильной ПАГ второй степени при высоких уровнях кортизола выявлено уменьшение концентрации 6-СОМТ в суточной моче. Это свидетельствует о нарушении физиологических взаимосвязей между кортизолом и мелатонином у детей со стабильной ПАГ.

Концентрация 6-СОМТ у детей с ПАГ мела тенденцию к постепенному повышению в процессе формирования артериальной гипертензии, составляя у детей с лабильной ПАГ 43,44±4,38 нг/мл, у детей со стабильной ПАГ 46,21±5,47 нг/мл, сравнительно с тем, что у детей контрольной группы этот показатель был в пределах 39,69±2,82 нг/мл. В то же время у детей со стабильной ПАГ второй степени концентрация 6-СОМТ была достоверно ниже по сравнению с другими группами детей с артериальной гипертензией, хотя концентрация «свободного» кортизола достоверно не отличалась и была высокой как у детей с первой, так и второй степенью стабильной ПАГ, что свидетельствует о наиболее выраженном дисбалансе между мелатонином и кортизолом в этой группе.

Группы обследованных Частота выявления повышенного уровня «свободного» кортизола в суточной моче, %

1. Стабильная ПАГ второй степени, п=14 100

2. Стабильная ПАГ первой степени, п=16 75,0±10,8*

3. Лабильная ПАГ, п=20 30,0±10,2**

4. Контрольная группа, п=22 16,4±8,3

Примечание: * - р 1-2 < 0,05; ** - р 2-3 < 0,05

Выводы

1. Гормональный статус детей с ПАГ характеризуется стресс-активацией адаптационных реакций, что проявляется повышением суточной экскреции «свободного» кортизола с мочой у 100% детей со стабильной ПАГ второй степени, 75,0±10,8 % детей со стабильной ПАГ первой степени и 30,0± 10,2% детей с лабильной ПАГ.

2. У детей со стабильной ПАГ второй степени выявлен наиболее выраженный дисбаланс между концентрацией «свободного» кортизола и основного метаболита мелатонина (6-сульфаоксимелатонина) в суточной моче, что может использоваться как прогностический критерий прогрессирования ПАГ.

Полученные данные раскрывают некоторые звенья патогенеза ПАГ у детей, дают характеристику формам ПАГ и очерчивают лечебные мероприятия. Кроме этого, по нашим данным, соотношение концентрации 6-СОМТ и «свободного» кортизола в суточной моче имеет прогностическое значение в отношении формирования стабильной артериальной гипертензии и может использоваться в клинической педиатрической практике.

Список использованной литературы

1 . Доказательный анализ результатов суточного монитори-рования артериального давления у детей и подростков / В.М.Делягин [и др.] // Системные гипертензии. - 2011. - N2. - С.60-66.

2 . Калагина, Л.С. Клиническое значение определения показателей кортизола в сыворотке крови (обзор литературы). /Л.С. Калагина // Клиническая лабораторная дiагностика. - 2011. - N 2. - С. 23-25.

3 . Каладзе, Н.Н. Влияние изменений в основных регулирующих системах организма на показатели функции внешнего дыха-

ния у детей с бронхиальной астмой./ Н.Н. Каладзе, Е.М. Соболева // Клиническая педиатрия, 2006 - №1. - С. 23-26.

4 . Плехова, Е.И. О значении мелатонина в формировании гипогонадотропинемии у девочек-подростков с задержкой полового развития / Е.И.Плехова, С.А. Левенец // Матер. 2-й Всесоюзной конф. гинекологов, 1990. - №4. - С. 18-21.

5. Плехова, Е.И. Особенности эпифизарно-гипофизарно-гонадн ых в заи моотношений при нарушении половог о созрев а-ния и подход ы к их коррекц ии / Е.И . Плехова, С.И . Турчин а // Здоровье мужчины. - 2004.-№3(10). - С.205-207.

6 . Роль гормона мелатонин а в патогенезе мета болических нарушений у больных с гипоталамическим синдромом пубертатного п ериода / Е.И. П лехова [и д р.] // П роблеми енд окри нн о! патологп. - 2003. - №3. - С. 61-65.

7 . Пятаев, Н.А. Влияние эпидуральной аналгезии на гемодинамику и маркеры стресса при ортопедических операциях у детей / Н.А. Пятаев, В.И. Ледяйкин // Общая реашматолопя. - 2011. - N 3. - С. 27-31.

8 . Стероидные и тиреоидные гормоны: возможности применения в прогнозировании течения невротически х расстрой ств / С. А. Иванова [и др.] // Психиатрия. - 2010. - N 3. - С. 18-22.

9. Титов, В.Н. Стресс, белки-шапероны, нарушение биологической функции эндоэкологии и биологических реакций экскреции, воспаления и артериального давления (лекция). / В.Н. Титов, В.В. Крылин // Клиническая лабораторная диагностика. -2010. - N 5. - С. 20-36.

1 0 . Bendz, L.M. Mela tonin treatment for insomnia in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. [Review] / L.M. Bendz, A.C. Scates // Ann Pharmacother. 2010;44(1):185-91. Epub 2009 Dec 22.

1 1 . Effect of melatonin on noctu rna l blood pressure: metaanalysis of randomized controlled trials / E. Grossman [et al.] // Vasc Health Risk Manag. - 2011. - №7. - Р. 577-584.

Importance of melatonin and pregnenetrioldione in adjusting arterial pressure in children with primary hypertension U.V. Marushko, T.V. Hishchak, A.S. Zlobinets

Bogomolets National Medical University

The level of excretion of 6-sulfatoxymelatonin and free pregnenetrioldione (Cortisol) in 50 children of 13-16 years with primary hypertension and 22 healthy children was investigated. The enhanced excretion of free pregnenetrioldione with urine was revealed in 100% children with stable primary hypertension of the second degree, in 75.0±10.8 % children with stable primary hypertension of the first degree and in 30.0±10.2% children with labile primary hypertension. We also found violation of correlation between free pregnenetrioldione and 6-sulfatoxymelatonin during stabilization of hypertension.

Key worlds: arterial hypertension, children, pregnenetrioldione, melatonin

Поступила 25.04.2012