ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЗАМЕЩЕННОГО-ТИО (ИЛИ -ОКСО-)-2-АМИНО-ХИНОЛИНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
6-SUBSTITUTED-THIO (OR -OXO-)-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USED AS β-SECRETASE INHIBITORS

Область изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к производным 6-замещенного-тио-2-амино-хинолина, фармацевтическим препаратам, их содержащим, и их использованию при лечении болезни Альцгеймера (БА), умеренных нарушений памяти, признаков старения и/или деменции. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют собой ингибиторы β-секретазы, также называемой ферментом, отщепляющим β-участок амилоида, BACE, BACE1, Asp2 или мемапсином2.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (БА) является возрастным нейродегенеративным заболеванием. Больные БА страдают от когнитивных нарушений и потери памяти, а также от проблем поведенческого характера, таких как беспокойство. Более 90% больных БА имеют спорадическую форму заболевания, а менее 10% случаев представляют собой семейную или наследственную форму. В Соединенных Штатах приблизительно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет страдает БА, а у людей в возрасте 85 лет БА встречается у каждого второго. Средняя прогнозируемая продолжительность жизни после первичного установления диагноза составляет 7-10 лет, и пациентам с БА требуется серьезный уход либо в учреждении с соответствующими средствами поддержания жизни, что весьма затратно, либо оказываемый членами семьи. Учитывая возрастающую долю пожилых людей в составе населения, БА становится все более важной медицинской проблемой. Имеющиеся в настоящее время средства терапии БА направлены лишь на симптоматическое лечение заболевания. К ним относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы, улучшающие когнитивные способности, а также успокоительные и антипсихотические препараты для контроля поведенческих проблем, связанных с данным недугом.
1-42
1-42
1-42
1-42
1-42
1-42
1-42,
1-40
1-38
1-43
1-42
1-40
1-38
1-43
Характерным признаком патологии в мозге больных БА являются нейрофибриллярные клубки, которые образуются вследствие гиперфосфорилирования тау-белка, и амилоидные бляшки, формирующиеся при агрегации пептида β-амилоида (Aβ). Aβобразует олигомеры, затем фибриллы и, в конечном итоге, амилоидные бляшки. Принято считать, что олигомеры и фибриллы особенно нейротоксичны и могут быть основным источником неврологических повреждений, ассоциируемых с БА. Поэтому препараты, препятствующие образованию Aβ, потенциально могут найти применение для модифицирующей терапии БА. Aβ образуется из белка-предшественника амилоида (APP), состоящего из 770 аминокислот. Сначала Aβрасщепляется по N-концу β-секретазой (BACE), а затем γ-секретаза расщепляет C-конец пептида. Наряду с пептидом Aβγ-секретаза также высвобождает пептид Aβ, который является основным продуктом расщепления, а также Aβи Aβ. Таким образом, можно ожидать, что ингибиторы BACE будут предотвращать образование Aβ, а также Aβ, Aβи Aβ, и тем самым могут потенциально найти применение в терапии БА.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединение по формуле (I)
где
1
1-4
3-8
1-4
1-4
Rвыбирается из группы, состоящей из Cалкила, Cциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -(Cалкил)-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклоалкила и -(Cалкил)-5-6-членного гетероциклоалкила;
2
R выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена;
1
A
A
A
2
2
2
2
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
L выбирается из группы, состоящей из -CH-NR-, -CHCH-NR, -CH-O- и -CH-S-; где R выбирается из группы, состоящей из водорода, Cалкила, -C(O)-Cалкила, -C(O)O-Cалкила и -SO-Cалкила;
3
1-4
1-4
4-8
1-4
4-8
1-4
1-4
1-4
1-4
4-8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
R выбирается из группы, состоящей из Cалкила, карбоксизамещенного Cалкила, Cциклоалкила, -(Cалкил)-Cциклоалкила, частично ненасыщенного карбоциклила, -(Cалкил)-(частично ненасыщенного карбоциклила), арила, -(Cалкил)-арила, гетероарила, -(Cалкил)-гетероарила, гетероциклоалкила и -(Cалкил)-гетероциклоалкила; где Cциклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в замещающую группу, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, Cалкила, фторированного Cалкила, -Cалкоксигруппы-, фторированной -Cалкоксигруппы, -Cалкил-OH, -Cалкил-COH и фенила;
A
3
как вариант, R и R берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольцевой структуры, выбираемой из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также направлено на соединения по формуле (II-a)
и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также направлено на соединения по формуле (II-b)
и их фармацевтически приемлемые соли.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, состоящая из фармацевтически приемлемого носителя и любого из описанных выше соединений. Одной из иллюстраций изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания любых соединений, описанных выше, с фармацевтически приемлемым носителем. Иллюстрацией изобретения является процесс изготовления лекарственного препарата, состоящий в смешивании любых соединений, описанных выше, с фармацевтически приемлемым носителем.
Примерами изобретения являются способы лечения заболевания, опосредуемого ферментом β-секретазой, заключающиеся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Другими примерами изобретения являются способы ингибирования фермента β-секретазы, заключающиеся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Примером изобретения является способ лечения заболевания, выбираемого из группы, которая включает в себя болезнь Альцгеймера (БА), умеренные когнитивные нарушения, старческое слабоумие, деменцию, деменцию с тельцами Леви, синдром Дауна, деменцию, связанную с ударом, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, и деменцию, связанную с бета-амилоидом, предпочтительно - болезнь Альцгеймера. Способ заключается во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Другим примером данного изобретения является применение любых соединений, описанных выше, при приготовлении медицинских препаратов для лечения: (a) болезни Альцгеймера (БА), (б) умеренных когнитивных нарушений, (в) старческого слабоумия, (г) деменции, (д) деменции с тельцами Леви, (е) синдрома Дауна, (ж) деменции, связанной с ударом, (з) деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и (и) деменции, связанной с бета-амилоидом, у нуждающегося субъекта.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединения по формуле (I)
1
2
1
3
где R, R, L и R представляют собой описанные в настоящем документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли; соединение по формуле (II-a)
и его фармацевтически приемлемые соли; и соединение по формуле (II-b)
и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения по формуле (I), соединение по формуле (II-a), соединение по формуле (II-b) и соединение по формуле (II-с) являются ингибиторами фермента β-секретазы (также известного как фермент, отщепляющий β-участок, BACE, BACE1, Asp2 или мемапсин 2), и могут применяться при лечении болезни Альцгеймера (БА), умеренных когнитивных нарушений (УКН), старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, связанной с ударом, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно - болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений или деменции; более предпочтительно - болезни Альцгеймера.
1
1
1
3-8
1-4
1-4
В одном из осуществлений настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из Cциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -(Cалкил)-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклоалкила и -(Cалкил)-5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из 5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения R представляет собой тетрагидропиранил.
2
2
2
В одном из осуществлений настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена. В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома. В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из водорода и фтора.
1
A
A
A
1
A
A
A
1
1
1
2
2
2
2
2
1-4
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном из осуществлений настоящего изобретения L выбирается из группы, состоящей из -CH-NR-, -CHCH-NR-, -CH-O- и -CH-S-; где R выбирается из группы, состоящей из водорода, Cалкила и -C(O)O-Cалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L выбирается из группы, состоящей из -CH-NR-, -CHCH-NR-, -CH-O- и -CH-S-; где R представляет собой водород. В другом осуществлении настоящего изобретения L выбирается из группы, состоящей из -CH-NH-, -CHCH-NH-, -CH-O- и -CH-S-. В другом осуществлении настоящего изобретения L выбирается из группы, состоящей из -CH-NH-, -CHCH-NH- и -CH-S-. В другом осуществлении настоящего изобретения L представляет собой -CH-NH-.
3
1-4
1-4
4-8
1-4
4-8
1-4
1-4
1-4
4-8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
4-8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
В одном из осуществлений настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из Cалкила, карбоксизамещенного Cалкила, Cциклоалкила, -(Cалкил)-Cциклоалкила, арила, -(Cалкил)-арила, гетероарила, -(Cалкил)-гетероарила, гетероциклоалкила и -(Cалкил)-гетероциклоалкила; где Cциклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в состав замещающей группы, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, Cалкила, фторированного Cалкила, -Cалкоксигруппы-, фторированной -Cалкоксигруппы, -Cалкил-OH, -Cалкил-COH и фенила. Предпочтительно, Cциклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в состав замещающей группы, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, Cалкила, фторированного Cалкила, -Cалкоксигруппы-, фторированной -Cалкоксигруппы, -Cалкил-OH, -Cалкил-COH и, дополнительно, заместитель в виде одного остатка фенила.
3
1-4
3-6
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
2
В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного Cалкила, Cциклоалкила, арила, -(Cалкил)-арила и -(Cалкил)-(5-6-членного гетероарила); где Cциклоалкил при необходимости включает заместитель в виде одного остатка фенила; и где арил или -(Cалкил)-арил, при необходимости, имеет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, Cалкила, фторированного Cалкила, Cалкоксигруппы и -Cалкил-COH.
3
3
3
В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из 1-(1-карбокси-н-бутила), 1S*-(2S*-фенил)-циклопропила, 3-(карбоксиметил)-фенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,6-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,5-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметилбензила, 4-имидазолилэтила- и 2-пиридилметила-. В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из 3-(карбоксиметил)-фенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила и 2,4,6-триметилбензила. В другом осуществлении настоящего изобретения R выбирается из группы, состоящей из 2-этоксибензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила и 2,4,6-триметилбензила.
1
A
A
3
1
A
A
3
1
A
A
3
2
2
2
В одном из осуществлений настоящего изобретения L представляет собой -CH-NR, и R и R берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольцевой структуры, выбираемой из группы, состоящей из 5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L представляет собой -CH-NR, и R и R берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L представляет собой -CH-NR, и R и R берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 1-пиперазинила.
1
2
1
3
Дополнительные осуществления настоящего изобретения включают такие осуществления, где в качестве заместителей, выбираемых для одной или нескольких определенных здесь переменных функций (т.е. R, a, R, L и R) независимо выбирается любой индивидуальный заместитель или любое множество заместителей из определенного здесь полного списка заместителей. В другом осуществлении настоящего изобретения любое индивидуальное соединение или любое подмножество соединений выбирается из списка представительных соединений, приведенных в Таблицах 1-2 ниже.
Представительные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, перечислены в Таблицах 1-2 ниже. Если не указано иное, в случае наличия в присутствующем в таблицах соединении хирального центра, данное соединение было получено в виде смеси стереоконфигураций. В случае наличия в соединении хирального центра, обозначения S*- и R* будут обозначать, что точная стереоконфигурация данного центра не была определена.
Таблица 1
Представительные соединения по формуле (I)
<img file="00000004.tif" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
Ид. №
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
L<sup>1</sup>
R<sup>3</sup>
1
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,4,6-триметилбензил
2
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,4,6-триметилфенил
3
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
4-имидазолилэтил
4
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,6-дифторбензил
5
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2-пиридилметил
6
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,4-диметилбензил
7
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,4-диметоксибензил
8
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,5-дифторбензил
9
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,4-дихлорбензил
10
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2-этоксибензил
11
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
2,6-дихлорбензил
12
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
4-трифторметилбензил
13
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
1-(1-карбокси-н-бутил)
14
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-NH-
1S*-(2S*-фенил)-циклопропил
16
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-O-
2,5-диметилбензил
17
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-S-
3-(карбоксиметил)-фенил
18
4-тетрагидропиранил
фтор
-CH<sub>2</sub>-NH-
2-этоксибензил
19
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-NH-
2,6-дифторбензил
20
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-NH-
2-этоксибензил
21
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-NH-
2-пиридилметил
Ид. №
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
-L<sup>1</sup>-R<sup>3</sup>
15
4-тетрагидропиранил
водород
-CH<sub>2</sub>-(1-пиперазинил)
Таблица 2
Дополнительные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения
Соединение (II-a)
<img file="00000005.tif" he="42" wi="114" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение (II-b)
<img file="00000006.tif" he="38" wi="117" img-content="undefined" img-format="tif" />
галоген
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает хлор, бром, фтор и йод. Предпочтительно галоген представляет собой фтор или хлор. Более предпочтительно галоген представляет собой фтор.
алкил
C
алкил
1-4
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "", рассматриваемый самостоятельно или в составе замещающей группы, включает в себя линейные и разветвленные цепи. Например, к алкильным радикалам относятся метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п. Аналогичным образом, термин "" включает в себя линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до четырех атомов углерода.
фторированный C
алкил
1-4
1-4
3
2
3
2
3
2
2
2
3
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает любую Cалкильную группу согласно данному выше определению, в которую в качестве заместителя введен по крайней мере один атом фтора, предпочтительно от одного до трех атомов фтора. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: -CF, -CH-CF, -CH-CF, -CF-CF-CF-CF, и т.п.
алкоксигруппа
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает радикал кислородного эфира указанных выше алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. Например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п.
фторированная C
алкоксигруппа
1-4
1-4
3
2
3
2
3
2
2
2
3
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает любую Cалкоксигруппу согласно данному выше определению, в которую в качестве заместителя введен по крайней мере один атом фтора, предпочтительно от одного до трех атомов фтора. Соответствующие примеры включают следующие группы, но не ограничиваются ими: -OCF, -OCH-CF, -OCH-CF, -OCF-CF-CF-CF, и т.п.
циклоалкил
C
циклоалкил
циклоалкильных
3-8
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает любую стабильную моноциклическую, бициклическую, полициклическую, мостиковую или имеющую спиро-атом насыщенную кольцевую структуру. Соответствующие примеры включают в себя, среди прочего, следующие группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборанил, адамантил, спиропентан, 2,2,2-бициклооктил и т.п. Далее, термин "" означает описанный выше циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода. Если не оговорено особо, в состав "" групп не входят гетероатомы N, O или S.
частично ненасыщенный карбоциклил
частично ненасыщенных карбоциклильных
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает любую стабильную моноциклическую, бициклическую, полициклическую, мостиковую и имеющую спиро-атом кольцевую систему, содержащую по меньшей мере ненасыщенную связь (т.е. двойную или тройную связь) или любую бициклическую, полициклическую, мостиковую и имеющую спиро-атом частично ароматическую (например, бензо-аннелированную) систему колец. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: 1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, 9,10-дигидроантраценил, инданил и т.п. Если не оговорено особо, в состав "" групп не входят гетероатомы N, O или S.
арил
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает полностью сопряженные ароматические кольцевые структуры, такие как фенил, нафтил и т.п.
гетероарил
5-6-членный гетероарил
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов O, N и S, возможно, дополнительно содержащую от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов O, N и S; или любую девяти- или десятичленную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов O, N и S, возможно, дополнительно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов O, N и S. Гетероарильная группа может присоединяться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура. Аналогичным образом, термин "" означает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; где группа 5-6-членного гетероарила может связываться по любому кольцевому гетероатому или атому углерода так, чтобы в результате образовывалась устойчивая структура.
Примеры соответствующих гетероарильных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, 5-тетразолил и т.п. Примеры соответствующих 5-6-членных гетероарильных групп включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.
гетероциклоалкил
5-6-членный гетероциклоалкил
Используемый в настоящем документе термин "" означает любую 5-7-членную моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; или 9-10-членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую (например, бензо-аннелированную) кольцевую структуру, содержащая по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; или 7-16-членную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую полициклическую или мостиковую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S. Гетероциклоалкильная группа может связываться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура. Аналогичным образом, термин "" означает любую 5-7-членную моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; где группа 5-6-членного гетероциклоалкила может связываться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура.
Примеры соответствующих гетероциклоалкильных групп включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, тетрагидропиранил, азепинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октанил, 3-хинуклидинил и т.п. Примеры соответствующих 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, и т.п.
замещении
При "" какой-либо группы (например, циклоалкильной, арильной, гетероциклоалкильной, гетероарильной и т.д.) указанная группа может нести один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из списка заместителей.
независимо
Применительно к заместителям термин "" означает, что, когда возможно наличие более одного подобного заместителя, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
*
Используемый в настоящем документе символ "" означает наличие в соединении хирального центра.
хиральный центр
В случаях, когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют по меньшей мере один , они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях, когда соединения обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Предпочтительно, когда соединение присутствует в виде энантиомера, чтобы указанный энантиомер присутствовал с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 80%, более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 99%. Аналогичным образом, когда соединение присутствует в виде диастереомера, указанный диастереомер присутствует с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 80%, более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 99%.
Более того, некоторые кристаллические формы соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве также охватываются рамками настоящего изобретения. В дополнение к вышесказанному, некоторые из соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, могут образовывать растворы с водой (т.е. гидраты) или с распространенными органическими растворителями, и такие растворы также входят в рамки настоящего изобретения.
фармацевтически приемлемые соли
Соли соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, предназначенные для применения в медицине, описываются как нетоксичные "". Однако при приготовлении соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемых солей, могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли данных соединений включают в себя соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Более того, когда в составе соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, имеется кислотный фрагмент, их соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; а также соли с соответствующими органическим лигандами, например, соли четвертичного аммония.
Таким образом, представительные фармацевтически приемлемые соли включают, среди прочего, следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамина аммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтийодид и валерат.
Представительные кислоты, которые могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие кислоты, но не ограничиваются ими: уксусная кислота, 2,2-дихлорактиновая кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, L-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфарная кислота, камфаросульфоновая кислота, (+)-(1S)-камфаро-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, L-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромистоводородная кислота, соляная кислота, (+)-L-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-DL-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, L-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дигалловая кислота, (+)-L-винная кислота, роданистоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и ундеценовая кислота. Представительные основания, которые могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие основания, но не ограничиваются ими: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.
1
6
1
6
В используемой в данном раскрытии стандартной номенклатуре сначала описывается терминальный участок рассматриваемой боковой цепи, а затем следует перечисление смежных функциональных групп в направлении к точке присоединения. Так, например, описание заместителя "фенил-(C-Cалкил)-аминокарбонил-(C-Cалкил)-" относится к группе формулы
Если не оговорено особо, положения, по которым группы-заместители в соединениях по формуле (I) могут вводиться в 2-аминохинолиновое ядро, будут нумероваться следующим образом:
В техническом описании, в частности, в Схемах и Примерах, применяются следующие сокращения:
Ас
=
Ацетил (т.е. -C(O)-CH<sub>3</sub>)
БА
=
Болезнь Альцгеймера
БПА
=
Белок-предшественник амилоида
BACE
=
Фермент расщепления амилоидов по бета-сайту (Beta Amyloid Site Cleaving Enzyme)
BH<sub>3</sub>·THF
=
Боран-тетрагидрофурановый комплекс
DCM
=
Дихлорметан
DIBAL
=
Гидрид диизобутилалюминия
DMF
=
N,N-диметилформамид
DMSO
=
Диметилсульфоксид
EtOAc
=
этилацетат
EtOH
=
Этанол
HEPES
=
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфоновая кислота
HPLC
=
Высокоэффективная жидкостная хроматография
LiHMDS или LiN(TMS)<sub>2</sub>
=
лития гексаметилизилазид
УКН
=
Умеренные когнитивные нарушения
MeOH
=
метанол
МТБЭ
=
Метил-трет-бутиловый эфир
NH<sub>4</sub>OAc
=
Аммония ацетат
ЯМР
=
Ядерный магнитный резонанс
OM99-2
=
4-амино-4-{1-[2-карбамоил-1-(4-{1-[3-карбокси-1-(1-карбокси-2-фенил-этилкарбамоил)-пропилкарбамоил]-этилкарбамоил}-2-гидрокси-1-изобутил-пентилкарбамоил)-этилкарбамоил]-2-метил-пропилкарбамоил}-масляная кислота
TFA
=
Трифторуксусная кислота
THF
=
Тетрагидрофуран
TMS
=
Триметилсилил
изолированная форма
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает, что описываемое соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим соединением (соединениями), системы раствора или биологической среды. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) присутствует в изолированной форме.
существенно чистая форма
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает, что мольная доля примесей в изолированном соединении составляет менее чем приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мольного процента. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) присутствует в существенно чистой форме.
существенно свободный от соответствующих солевых форм
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" применительно к описанию соединений по формуле (I) означает, что мольная доля соответствующих солевых форм в изолированной основной форме соединения по формуле (I) составляет менее чем приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мольного процента. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) получено в форме, существенно свободной от соответствующих солевых форм.
пролекарства
in vivo
in vivo
В сферу действия настоящего изобретения включены  соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. В целом, такие пролекарства представляют собой функциональные производные целевых соединений, которые  легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения, составляющих предмет настоящего изобретения, термин "вводить" охватывает лечение различных описанных заболеваний с применением конкретных раскрытых соединений либо с применением соединения, которое не было конкретно раскрыто в данном изобретении, но которое после введения пациенту  превращается в раскрытое соединение. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в сборнике "Создание пролекарств" (Design of Prodrugs) под редакцией H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
приблизительно
Для большей компактности описания некоторые из приведенных в настоящей заявке количественных выражений не сопровождаются наречием "". Очевидно, что независимо от того, используется ли наречие "приблизительно" явным образом или нет, каждое приводимое здесь количественное значение относится к конкретному приведенному значению, а также относится к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено средним специалистом в данной области, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для этого приведенного значения.
апротонный растворитель
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает любой растворитель, не образующий протонов. Соответствующие примеры включают следующие группы, но не ограничиваются ими: DMF, 1,4-диоксан, THF, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТБЭ, толуол, ацетон и т.п.
уходящая группа
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает заряженный или незаряженный атом или группу атомов, которые уходят из молекулы в ходе реакции замещения или вытеснения. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: Br, Cl, I, мезилат, тозилат и т.п.
азотная защитная группа
2
2
2
Protective Groups in Organic Synthesis
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты упомянутого атома от участия в реакции, и которая может быть легко удалена после проведения упомянутой реакции. Соответствующие примеры азотных защитных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: карбаматы - группы с формулой -C(O)O-R, где R, например, может выбираться из следующего ряда: метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, CH=CH-CH-, и т.п.; амиды - группы с формулой -C(O)-R', где R', например, может выбираться из следующего ряда: метил, фенил, трифторметил и т.п.; Производные N-сульфонила - группы с формулой -SO-R", где R", например, может выбираться из следующего ряда: бензил, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил-, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и т.п. Другие возможные азотные защитные группы можно найти в литературе, например, в книге T.W. Greene & P.G.M. Wuts, , John Wiley & Sons, 1999.
кислородная защитная группа
трет
Protective Groups in Organic Synthesis
Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "" означает группу, которая может быть присоединена к атому кислорода для защиты упомянутого атома от участия в реакции, и которая может быть легко удалена после проведения упомянутой реакции. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: метил, бензил, триметилсилил, -бутилдиметилсилил, ацетат, 1-этоксиэтил и т.п. Другие возможные кислородные защитные группы можно найти в литературе, например, в книге T.W. Greene & P.G.M. Wuts, , John Wiley & Sons, 1991.
Специалист в данной области определит, что, если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия может также быть проведена и в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей.
класс/тип
Специалист в данной области определит, что в представленных описаниях и пунктах формулы изобретения, если реагент или  реагента (например, основание, растворитель, и т.д.) упоминается для более чем одной стадии процесса, индивидуальные реагенты выбираются независимо для каждой реакционной стадии и могут быть одинаковыми или различаться. Например, если в описании двух стадий процесса в качестве реагента упоминается органическое или неорганическое основание, то органическое или неорганическое основание, выбранное для первой стадии, может быть тем же самым или отличаться от органического или неорганического основания, используемого на второй стадии.
Если процессы приготовления соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, приводят к образованию смеси стереоизомеров, то такие стереоизомеры могут быть разделены стандартными способами, такими как препаративная хроматография или перекристаллизация. Соединения либо могут быть получены в рацемической форме, либо могут быть получены индивидуальные энантиомеры путем энантиоспецифического синтеза или разделения. Соединения могут быть, например, разделены на составляющие их энантиомеры с помощью стандартных способов, таких как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей дробной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной вспомогательной группы. Как вариант, соединения могут быть разделены на хиральной хроматографической колонке.
Protective Groups in Organic Chemistry
Protective Groups in Organic Synthesis
В ходе любого из процессов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться стандартные защитные группы, например, описанные в книгах , ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, , John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут затем быть сняты на любой удобной для этого последующей стадии с помощью способов, известных специалистам в данной области.
1
3
A
3
2
Соединения по формуле (I), где -L-R представляет собой -CH-NR-R, могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 1.
Схема 1
1
2
Как показано на Схеме 1, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (V), где LG представляет собой выбранную надлежащим образом уходящую группу, такую как фтор, хлор и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как LiN(TMS), диизопропиламид лития, NaH и т.п., в органическом растворителе, например, THF, диэтиловом эфире и т.п., предпочтительно, при температуре в диапазоне от около 25°C до около 60°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (VII), в форме смеси соответствующих (Z) и (E) изомеров.
2
3
2
3
Соединение по формуле (VII) вводится в реакцию с 3-[1,3]диоксан-2-ил-бензотиолом, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии неорганического основания, такого как CsCO, KCO и т.п., в органическом растворителе, например, DMF, DMSO и т.п., предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 120°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (VIII).
Соединение по формуле (VIII) вводится в реакцию с восстановителем, таким как цинк и т.п., в присутствии источника протонов, такого как хлорид аммония, хлорид кальция и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п., при температуре в диапазоне от около 60°C до около 150°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 75°C до около 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (IX). Как вариант, соединение с формулой (VIII) вводится в реакцию с восстановителем, таким как хлорид олова, железо и т.п., в кислом растворителе, таком как водный раствор HCl, уксусной кислоты и т.п., при температуре в диапазоне от около 60°C до около 150°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 75°C до около 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (IX).
2
4
4
Соединение по формуле (IX) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (X), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, безводной HCl и т.п., или в присутствии осушающего реагента, такого как NaSO, MgSO, и т.п., или в присутствии молекулярных сит, в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, DCM, и т.п., при необходимости, с микроволновой обработкой, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 150°C, с образованием имина, который вводится в реакцию с восстановителем, таким как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п., предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 60°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Ia).
1
3
A
3
2
Соединения по формуле (I), где -L-R представляет собой -CH-NR-R, могут, как вариант, быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 2.
Схема 2
Как показано на Схеме 2, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (VIII) вводится в реакцию с кислотой, например, HCl, серной кислотой, трифторуксусной кислотой и т.п., в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, THF, DCM и т.п., в присутствии воды в качестве со-растворителя, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 0°C до около 130°C, при необходимости, с микроволновой обработкой, с образованием соответствующего соединения по формуле (XI).
Соединение по формуле (XI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (X), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии выбранного надлежащим образом восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, THF и т.п., или такого как борогидрид натрия в протонном растворителе, таком как метанол или этанол и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (Ia). Как вариант, соединение по формуле (XI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (X), в присутствии цианоборогидрида натрия, в присутствии каталитического количества кислоты, например, уксусной кислоты, HCl и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, ацетонитрил и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (Ia).
1
3
A
3
2
2
Соединения по формуле (I), где -L-R представляет собой -CHCH-NR-R, могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 3, ниже.
Схема 3
2
3
2
3
Как показано на Схеме 3, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (VII) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как CsCO, KCO, и т.п., в органическом растворителе, например, DMF, DMSO и т.п., предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до около 120°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XIII).
Соединение по формуле (XIII) вводится в реакцию с восстановителем, таким как цинк и т.п., в присутствии источника протонов, такого как хлорид аммония, хлорид кальция и т.п., в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п., при температуре в диапазоне от около 60°C до около 150°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 75°C до около 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XIV).
Соединение по формуле (XIV) вводится в реакцию с хлорирующим реагентом, таким как тионил хлорид, хлорокись фосфора, и т.п., при необходимости, в присутствии основания, например, пиридина и т.п., в органическом растворителе, например, в толуоле, бензоле, хлороформе, хлористом метилене и т.п., при температуре в диапазоне от около 0°C до 80°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от около 25°C до 60°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XV). Как вариант, соединение по формуле (XV) вводится в реакцию с хлорирующим реагентом, таким как хлористый мезил, и т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., в органическом растворителе, например, THF, дихлорметане, хлороформе и т.п., при температуре в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно в диапазоне от 25°C до 40°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (XV).
Соединение по формуле (XV) вводится в реакцию с соединением по формуле (X) в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, ацетонитрил, DMF, DMSO, и т.п., при необходимости - в присутствии источника йода, например, йодида натрия, йодида калия и т.п., при необходимости - в присутствии микроволнового излучения, при температурах в диапазоне от 25°C до 150°C, предпочтительно в диапазоне от 50°C до 100°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Ib).
Специалисту в данной сфере будет понятно, что соединения по формуле (XVI)
могут быть аналогичным образом получены в соответствии с процедурой, описанной выше на Схеме 2, с заменой соединения по формуле (XVII)
на соединение по формуле (XII).
1
3
3
2
Соединения по формуле (I), где -L-R представляет собой -CH-O-R, могут, как вариант, быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 4.
Схема 4
Соединение по формуле (XVI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XVIII) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия и т.п., при необходимости - в присутствии источника йода, например, йодида тетрабутиламмония, йодида калия и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, DMF, и т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно при температурах в диапазоне от 25°C до 40°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Ic).
1
3
3
2
Соединения по формуле (I), где -L-R представляет собой -CH-S-R, могут, как вариант, быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 5.
Схема 5
Как показано на Схеме 5, соединение по формуле (XVI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XIX) в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., в органическом растворителе, таком как EtOH, MeOH, и т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 25°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Id). Как вариант, соединение по формуле (XVI) вводится в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением по формуле (XIX) в присутствии основания, такого как гидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир и т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до 60°C, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 25°C, с образованием соответствующего соединения по формуле (Id).
3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензотиол может быть получен, например, в соответствии с процессом, описанным на Схеме 6, ниже.
Схема 6
4
4
Как показано на Схеме 6, 2-(3-MgBr замещенный фенил)-[1,3]диоксан вводится в реакцию со свободной серой в органическом растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир и т.п., предпочтительно при температурах в диапазоне от около 0°C до около 40°C, в течение периода времени от около одного до около трех часов; с последующим добавлением надлежащим образом подобранного восстановителя, например, LiAlH, NaBH, и т.п., в органическом растворителе, таком как THF, диэтиловый эфир и т.п., предпочтительно при температурах в диапазоне от около 0°C до около 40°C. Получение 3-[1,3]диоксан-2-ил-бензолтиола описано ниже в Примере 1.
Соединения по формуле (VI) представляют собой известные соединения или соединения, полученные известными способами. Например, соединения по формуле (VI) могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 7, ниже.
Схема 7
4
Как показано на Схеме 7, соответствующим образом замещенное соединение по формуле (XV) - известное соединение, или соединение, полученное известными способами, вводится в реакцию с диэтиловым эфиром цианометил-фосфоновой кислоты - известным соединением, в присутствии органического амина, например, NHOAc, пиперидина, пиридина и т.п., в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, β-аланина, и т.п., в органическом растворителе, таком как толуол, этанол, метанол и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (XX).
Соединение по формуле (XX) вводится в реакцию с выбранным надлежащим образом восстановителем, таким как боргидрид натрия, боргидрид лития и т.п., в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и т.п., с образованием соответствующего соединения по формуле (VI).
субъект
Термин "" в настоящем документе обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося или являвшегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
терапевтически эффективное количество
Используемый в настоящем документе термин "" означает количество активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего искомую биологическую или медицинскую реакцию в системе биологических тканей, у животного или у человека, находящегося под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или иного клинициста, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, в связи с которым было назначено лечение.
композиция
Используемый в настоящем документе термин "" собирательно обозначает продукт, состоящий из предписанных компонентов в предписанных количествах, а также любой продукт, который получен, непосредственно или опосредованно, путем сочетания предписанных компонентов в предписанных количествах.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по формуле (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента одно или более соединений в соответствии с раскрываемым изобретением, могут быть приготовлены путем тщательного перемешивания такого соединения или соединений с фармацевтически приемлемым носителем, используя традиционные способы приготовления фармацевтических композиций. Выбираемый для этих целей носитель может принимать самые разные формы в зависимости от планируемого способа введения композиции (например, перорально, парэнтерально). Так, в случае жидких композиций для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, в качестве носителя и добавок могут применяться вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых композиций для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, в качестве носителя и добавок могут применяться крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие добавки, смазывающие добавки, связующие, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Твердые композиции для перорального введения также могут иметь оболочку из сахара или энтеросолюбильное покрытие для регулирования места основного всасывания препарата. В случае композиций для парэнтерального введения в качестве носителя обычно применяется стерильная вода, а для повышения растворимости или сохраняемости вводятся специальные добавки. Суспензии или растворы для инъекций также могут быть приготовлены на основе водных носителей с соответствующими добавками.
Для приготовления фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, одно или более соединений в соответствии с раскрываемым изобретением тщательно смешиваются с фармацевтически приемлемым носителем, используя традиционные способы приготовления фармацевтических композиций, причем выбираемый для этих целей носитель может принимать самые разные формы в зависимости от планируемого способа введения композиции, например, перорально или парэнтерально, в частности, внутримышечно. Для приготовления композиций в виде лекарственных форм для перорального введения могут использоваться любые обычные фармацевтические среды. Так, в случае жидких композиций для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, в качестве носителя и добавок могут применяться вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых композиций для перорального введения, таких как порошки, капсулы, каплеты, гелькапы и таблетки, в качестве носителя и добавок могут применяться крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие добавки, смазывающие добавки, связующие, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Благодаря простоте применения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными лекарственными формами для перорального введения, и в этом случае очевидным образом должны использоваться твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки может быть стандартными способами нанесено сахарное или энтеросолюбильное покрытие. В случае композиций для парэнтерального введения в качестве носителя обычно применяется стерильная вода, хотя в нее могут добавляться и другие компоненты, например, для повышения растворимости или сохраняемости. Возможно также приготовление суспензий для инъекций, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и другие компоненты. Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, содержат в каждой единице дозирования, например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, ложке и т.д., количество активного компонента, достаточное для введения в организм терапевтически эффективной дозы препарата, как описано выше. Раскрываемые фармацевтические композиции содержат в каждой единице дозирования, например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, ложке и т.д., от приблизительно 0,1 до 1000 мг препарата и могут даваться пациенту в дозировке от приблизительно 0,1 до 1000 мг/кг/сутки, предпочтительно в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг/кг/сутки, более предпочтительно в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 250 мг/кг/сутки, более предпочтительно в дозировке от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг/сутки, более предпочтительно в дозировке от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Тем не менее применяемые дозировки могут изменяться в зависимости от потребности конкретного пациента, степени тяжести расстройства и используемого соединения. Препарат может вводиться как ежедневно, так и более редкими дозировками.
Описываемые композиции предпочтительно применяются в единичных формах дозировки, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парэнтерального введения, дозируемые аэрозоли и жидкие спреи, капли, ампулы, автоинъекторы или суппозитории; для перорального, парэнтерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, либо введения путем ингаляции или инсуффляции. Как вариант, композиции могут иметь форму, предназначенную для введения раз в неделю или раз в месяц; например, на основе нерастворимой соли активного соединения, такой как соли каприновой кислоты, может быть изготовлена композиция для внутримышечного введения с замедленным высвобождением активного компонента. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивается с фармацевтическим носителем, роль которого могут играть такие традиционные компоненты для таблетирования, как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и иными фармацевтическими разбавителями, например, водой, с образованием твердой композиции требуемого состава, содержащей однородную смесь соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "однородный" применительно к такой предварительной композиции требуемого состава означает, что активный компонент равномерно распределен по объему композиции, так что композиция может быть разделена на одинаково эффективные меньшие формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Приготовленная таким образом твердая предварительная композиция требуемого состава затем разделяется на единичные формы дозировки описанного выше типа, в каждой из которых содержится от 0,1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до приблизительно 500 мг, активного компонента из числа соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Таблетки или пилюли, изготовленные из описываемой новой композиции, могут быть заключены в оболочку или иным образом организованы для получения весьма желаемой лекарственной формы пролонгированного действия. Например, описываемая таблетка или пилюля может содержать внутреннюю дозу активного компонента и внешнюю дозу активного компонента, причем последняя служит оболочкой для первой. Два компонента лекарственной формы могут быть разделены слоем энтеросолюбильного покрытия, которое препятствует полному разрушению таблетки в желудке и дает возможность внутреннему компоненту в сохранности дойти до двенадцатиперстной кишки, или создает задержку в высвобождении внутреннего компонента. Для создания подобных энтеросолюбильных покрытий и разделительных слоев могут применяться различные материалы, включая ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие лекарственные формы, в виде которых новые композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть приготовлены для перорального применения или инъекций, включают в себя водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии на основе пищевых масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и иные фармацевтические носители подобного рода. Соответствующие диспергирующие или суспендирующие агенты для приготовления водных суспензий включают в себя синтетические и натуральные камеди, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Описанный в настоящем изобретении способ лечения заболеваний, опосредуемых BACE, также может быть реализован с применением фармацевтической композиции, состоящей из любого из раскрываемых в настоящей заявке соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Упомянутая фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 50 мг до 500 мг, соединения и может быть помещена в любую лекарственную форму, приемлемую для выбранного способа введения препарата. Носители включают в себя необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь ими, связующие, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции для перорального введения включают в себя твердые лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (причем каждая из перечисленных форм включает в себя варианты для немедленного, отложенного и пролонгированного высвобождения активного компонента), гранулы и порошки, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Лекарственные формы для парэнтерального введения включают в себя стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Полезным качеством соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, является возможность введения суточной дозы одного или нескольких соединений либо полной дозой за один прием, либо за два, три или четыре приема меньших разделенных доз препарата. Более того, для введения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут использоваться интраназальные лекарственные формы с местным применением соответствующих интраназальных носителей, а также пластыри для трансдермального введения, хорошо известные специалистам в данной области. При использовании системы трансдермальной доставки введение находящейся в лекарственной форме дозы препарата, конечно, будет непрерывным, а не периодическим.
Например, при пероральном введении в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства может комбинироваться с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального применения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, если желательно или необходимо, в смесь также могут дополнительно вводиться соответствующие связующие вещества; смазывающие компоненты, вещества для улучшения распадаемости таблеток и красители. Соответствующие связующие включают в себя следующие вещества, но не ограничиваются ими: крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные сахаристые вещества, натуральные и синтетические смолы и камеди, такие как гуммиарабик, трагакантовая камедь или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Соответствующие вещества для улучшения распадаемости таблеток включают в себя следующие вещества, но не ограничиваются ими: крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь и т.п.
Жидкие лекарственные формы включают в себя соответствующие ароматизированные суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как натуральные и синтетические смолы и камеди, например, трагакантовую камедь, гуммиарабик, метилцеллюлозу и т.п. Для парэнтерального введения желательно использовать стерильные суспензии и растворы. Если требуется внутривенное введение, обычно используются изотонические композиции с соответствующими консервантами.
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться в составе любой из описанных выше композиций и в соответствии со схемой приема, принятой в данной области для лечения заболеваний, опосредуемых BACE.
Суточная дозировка описываемых продуктов может изменяться в широких пределах от 0,01 до 10000 мг для взрослого человека в сутки или в любом меньшем диапазоне. Для перорального введения описываемые композиции предпочтительно изготавливаются в форме таблеток, содержащих 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 150; 200; 250; 500 и 1000 миллиграмм активного компонента для симптоматической регулировки дозировки у проходящего курс лечения пациента. Регулярное поступление терапевтически эффективного количества препарата в организм обеспечивается при уровнях дозирования от приблизительно 0,1-1000 мг/кг/сутки, или в любом меньшем диапазоне, предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне, более предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 0,5 до приблизительно 250 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне, более предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне, более предпочтительно при уровнях дозирования от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг/сут или в любом меньшем диапазоне. Соединения могут вводиться по схеме от 1 до 4 раз в день.
Оптимальные дозировки для введения могут быть легко определены специалистом в данной области и будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации композиции и степени прогрессирования заболевания. Кроме того, при корректировке дозы следует принимать во внимание факторы, связанные с конкретным проходящим курс лечения пациентом, включая возраст, вес, режим питания и время введения препарата.
in vivo,
in vitro
Специалист в данной области определит, что как  так и  испытания на соответствующих известных и общепринятых клеточных моделях и/или моделях животных дают возможность предсказать способность испытуемого соединения облегчить или предотвратить то или иное заболевание. Специалист в данной области далее определит, что клинические испытания на человеке, включая испытания типа "впервые на человеке", испытания по определению дозировки и эффективности препарата на здоровых добровольцах и/или пациентах с соответствующим заболеванием, могут быть выполнены в соответствии в способами, хорошо известными в медицинской и клинической области.
Приведенные ниже Примеры призваны помочь в понимании настоящего изобретения и не предназначены и не должны восприниматься как ограничивающие в какой-либо мере изобретение, изложенное в приведенных далее пунктах формулы изобретения.
В приведенных ниже Примерах ряд продуктов синтеза указан как выделенный в форме остатка. Средний специалист в данной области определит, что термин "остаток" не ограничивает физическое состояние выделенного продукта и может включать в себя, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п.
Пример 1
3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламин (Соединение № 1)
Стадия A: Диэтиловый эфир 1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-винил]-фосфоновой кислоты
4
Карбоксиальдегид тетрагидропирана (10 г, 87,6 ммоль), диэтилцианоацетофосфонат (16,3 г, 92 ммоль), уксусную кислоту (3 мл, 50 ммоль), ацетат аммония (3 г, 38,9 ммоль) поместили в толуол (60 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выдержали в течение двух часов при температуре 100°C, а затем отфильтровали через MgSO. Растворитель удалили, а полученное масло очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептан) и в результате получили масло.
Стадия Б: Диэтиловый эфир 1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты
под вакуумом
4
К раствору диэтилового эфира [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-винил]-фосфоновой кислоты (7,45 г, 27,1 ммоль) в метаноле (200 мл) порциями добавили боргидрид натрия (5 г, 135 ммоль, 5 гранул) в течение 1,5 часов. Полученную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Растворитель выпарили  и получили масло, к которому добавили 0,1N растворы NaOH и этилацетата. Органический и водный слои разделили, органическую фазу высушили над MgSO и отфильтровали. Растворитель удалили, а полученное масло очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептан) и в результате получили масло.
Стадия В: 3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензотиол
4
3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензолмагния бромид (200 мл, 50 ммоль, [0,25 M] в THF) и серу (3,67 г, 114 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем по каплям добавили алюмогидрид лития (105 мл, 105 ммоль, [1M] в THF) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь погасили 1N HCl и льда и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отфильтровали через MgSO, растворитель удалили и получили масло.
Стадия Г: 3-(5-Фтор-2-нитро-фенил)-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил
3
4
Диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты (5,4 г, 19,6 ммоль) растворили в THF (100 мл) и охладили до 0°C. В полученный раствор по каплям добавили (бистриметилсилил)амид лития (20 мл, 20 ммоль, [1M]). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут, после чего добавили 5-фтор-2-нитро-бензальдегид (3,31 г, 19,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO и отфильтровали. Растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (колонка 120 г, 20% EtOAc/гептан) и получили твердое вещество.
Стадия Д: 3-[5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил
2
3
2
4
3-(5-Фтор-2-нитро-фенил)-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил (1,2 г, 4,07 ммоль) и 3-[1,3]диоксан-2-ил-бензотиол (0,8 г, 4,07 ммоль) добавили к смеси CsCO (2,78 г, 8,56 ммоль) в DMF (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавили этилацетатом и промыли HO. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO и отфильтровали. Растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (40% EtOAc/гептан), в результате получили масло.
Стадия Е: 6-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин
4
3
3
2

В четырех микроволновых установках ввели в реакцию 3-[5-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил (0,175 г, 0,375 ммоль в каждой установке), Zn (2,5 г, 0,038 моль в каждой установке), NHCl (0,8 г, 0,015 моль в каждой установке), CHOH (3 мл в каждой установке) и THF (3 мл в каждой установке) в присутствии микроволнового излучения 300 Вт при температуре 150°C в течение 11 минут. Полученные смеси соединили и профильтровали через фильтр Celite. Растворитель удалили и полученный осадок очистили хроматографированием на колонке с обращенной фазой (10-90% CHCN/HO/0,1% TFA) с образованием твердого вещества.
Стадия Ж: 3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламин
4
4
3
2
6-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин (40 мг, 0,1 ммоль) растворили в уксусной кислоте (1 мл) и затем добавили 2,4,6-триметилбензиламина (0,1 г, 0,67 ммоль). Полученную смесь нагрели микроволновым излучением 300 Вт, 100°C в течение 12 мин. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении (высокий вакуум) в течение ночи. Затем добавили метанол (2 мл) с последующим добавлением NaBH (0,2 г, 5,2 ммоль, частями) в течение 1,5 ч. Растворитель удалили и получили осадок, к которому добавили раствор 0,1 N NaOH (5 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом (3×). Органические фазы объединили, высушили над MgSO, а затем отфильтровали. Растворитель удалили и получили осадок целевого соединения, который был очищен способом хроматографии с обращенной фазой (10-90% CHCN/HO/0,1% TFA). Фракции, содержащие продукт реакции, обработали 1N HCl (1 мл) и получили искомое вещество 3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-хинолин-2-иламина в виде осадка.
MS m/z (ES) MH+ = 512,4
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,2 (c, 1H), 7,90 (c, 1H), 7,6-7,72 (м, 3H), 7,45-7,6 (м, 3H), 6,95 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,9 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,68-2,71 (м, 4H), 2,25 (м, 10H), 1,95 (м, 1H), 1,6 (м, 2H), 1,3-1,48 (м, 2H).
Пример 2
6-{3-[(2-Этокси-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин (Соединение № 18)
Стадия A: (4,5-Дифтор-2-нитро-фенил)-метанол
3
4,5-Дифтор-2-нитро-бензойная кислоту (3,05 г, 15 ммоль) смешали с THF (20 мл), а затем с BH·THF (35 мл) добавляли в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 60°C, а затем охладили до комнатной температуры. Затем добавили метанол и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на силикагеле с образованием осадка.
Стадия Б: [5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-метанол
2
4
3-[1,3]Диоксан-2-ил-бензотиол (2,57 г, 14,02 ммоль), полученный, как описано в Примере 1, Стадия В, (4,5-дифтор-2-нитро-фенил)-метанол (2,65 г, 14,02 ммоль) и карбонат цезия (9,1 г, 28 ммоль) поместили в DMF (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органическую фазу высушили с помощью NaSO и отфильтровали, растворитель удалили и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептан) с образованием твердого вещества.
Стадия В: 5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-бензальдегид
2
[5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-метанол (2,22 г, 6,08 ммоль) поместили в хлороформ (250 мл) и затем добавили MnO (6,4 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После 18 часов перемешивания смесь нагрели до 40°C в течение 1 часа. Полученную смесь отфильтровали через фильтр Celite. Фильтрат сконцентрировали и получили масло, которое очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (20% EtOAc/гептан) с образованием твердого вещества.
Стадия Г: (3-[5-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил
3
4
Диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты (0,614 г, 2,23 ммоль), полученный, как описано в Примере 1, Стадии A и Б, растворили в THF (75 мл) и охладили полученную смесь до 0°C. В полученную смесь по каплям добавили (бистриметилсилил)амид лития (2,2 мл, 2,2 ммоль, [1M]). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавили 5-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-бензальдегид (0,6 г, 1,65 ммоль). Перемешивание продолжалось при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу отделили, высушили над MgSO и отфильтровали. Растворитель удалили и получили масло, которое использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Стадия Д: 6-(3-[1,3]Диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин
4
3

В трех микроволновых установках ввели в реакцию 3-[5-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-4-фтор-2-нитро-фенил]-2-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-акрилонитрил (0,25 г, 0,52 ммоль в каждой установке), Zn (3 г, 0,046 моль в каждой установке), NHCl (0,98 г, 0,018 моль в каждой установке), CHOH (3 мл в каждой установке) и THF (1 мл в каждой установке) в присутствии микроволнового излучения 300 Вт, при температуре 130°C в течение 12 минут. Полученные смеси объединили, отфильтровали через фильтр Celite, растворитель удалили и получили осадок, который очистили хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептаны) с образованием твердого вещества.
Стадия Е: 3-[2-Амино-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-6-илсульфанил]-бензальдегид
2
В микроволновую установку поместили 6-(3-[1,3]диоксан-2-ил-фенилсульфанил)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин (45 мг, 0,1 ммоль) с HCl (конц.) (0,5 мл), HO (0,5 мл) и диэтиловым эфиром (0,2 мл), которые вступили в реакцию в присутствии микроволнового излучения 300 Вт, при температуре 130°C в течение 12 мин. Из полученной смеси удалили растворитель и получили осадок, который был очищен хроматографированием на колонке с силикагелем (50% EtOAc/гептаны) с образованием твердого вещества.
Стадия Ж: 6-{3-[(2-Этокси-бензиламино)-метил]-фенилсульфанил}-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-2-иламин
4
4
3-[2-Амино-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-хинолин-6-илсульфанил]-бензальдегид (40 мг, 0,1 ммоль) растворили в метаноле (1 мл), после чего добавили 2-этоксибензиламин (60 мкл, 0,38 ммоль). Полученную смесь подвергли воздействию микроволнового излучения 300 Вт, при температуре 130°C в течение 12 мин, после чего по каплям добавили NaBH (50 мг, 1,3 ммоль) в течение 1,5 часов. Растворитель удалили и получили осадок, к которому добавили раствор 0,1 N NaOH (5 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом (3×). Органические фазы объединили, высушили над MgSO и отфильтровали. Растворитель удалили и получили второй осадок, который очистили на силикагеле (2-10% MeOH/дихлорметан) с получением искомого вещества в виде осадка.
MS m/z (ES) MH+ = 532,3
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,16 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,3-7,6 (м, 7H), 6,9-7,1 (м, 2H), 4,255 (с, 2H), 4,05-4,23 (м, 6H), 3,9 (м, 2H), 3,3-3,45 (м, 2H), 2,68 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,8-2,0 (уш.с, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,5 (т, 3H), 1,4-1,48 (м, 4H).
Пример 3
3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметилбензиламино)-метил]-фенокси}-хинолин-2-иламин (Соединение (II-a))
Стадия A: 3-[(2,4,6-Триметил-бензиламино)-метил]-фенол
3
под вакуумом
3-Гидрокси-бензальдегид (1,22 г, 0,01 моль) и 2,4,6-триметил-бензиламин (1,19 г, 0,01 моль) добавили в метанол (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавили боргидрид натрия (0,45 г, 0,012 моль) и продолжали перемешивание в течение одного часа. Полученную смесь подкислили 2N раствора HCl, а затем нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO и получили клейкий раствор. Указанный клейкий раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органическую фазу промыли рассолом, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали , получив твердое вещество белого цвета.
+
MH 256
Стадия Б: 2-Нитро-5-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенокси}-бензальдегид
под вакуумом
Твердое вещество, полученное на Стадии A выше (2,44 г, 9,6 ммоль), 5-фтор-2-нитро-бензальдегид (1,62 г, 9,6 ммоль) и карбонат цезия (6,25 г, 19,2 ммоль) поместили в DMF (30 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили дополнительное количество 5-фтор-2-нитро-бензальдегида (0,30 г, 1,8 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение шести часов. Реакционную смесь погасили водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли рассолом. Растворитель высушили над сульфатом натрия и удалили . Полученный осадок очистили на нормальной фазе (EtOAc/гептан) и получили масло светло-желтого цвета.
+
MH 405
Стадия В: (Тетрагидро-пиран-4-ил)-ацетонитрил; [3-(4-нитро-3-винил-фенокси)-бензил]-(2,4,6-триметил-бензил)-амин
под вакуумом
Светло-желтое масло, полученное на Стадии Б (см. выше) (1,0 г, 2,5 ммоль), диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты (0,75 г, 2,75 ммоль), полученный, как описано в Примере 1, Стадии A и Б, и 1N LiHMDS в THF (2,75 мл, 2,75 ммоль), поместили в THF (25 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли рассолом. Растворитель высушили над сульфатом натрия и удалили . Полученный осадок очистили нормально-фазной хроматографией (EtOAc/гептан) и получили масло.
+
MH 526
Стадия Г: 3-(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-6-{3-[(2,4,6-триметил-бензиламино)-метил]-фенокси}-хинолин-2-иламин
под вакуумом
под вакуумом
3
Масло, полученное на описанной выше Стадии В (0,56 г, 1,1 ммоль), цинк (0,54 г, 8,8 ммоль) и хлорид аммония (0,47 г, 8,8 ммоль) поместили в метанол (5 мл) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 2,5 часов. Затем смесь отфильтровали и удалили растворитель . Полученный осадок поместили в EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NaHCO и рассолом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель . Полученный второй осадок очистили на нормально-фазовой колонке (EtOAc/гептан) и получили искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета.
+
MH 496
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,2-1,4 (м, 2H), 1,5 (д, 3H), 1,7-1,9 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,48 (д, 2H), 3,2-3,4 (т, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,8-3,9 (м, 2H), 4,68 (с, 2H), 6,7 (с, 2H), 6,8-6,9 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,05 (с, 2H), 7,2-7,3 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,6 (д, 1H).
Пример 4
3-[2-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-6-{3-[(2,4,6-триметилбензиламино)-метил]-фенокси}-хинолин-2-иламин (Соединение (II-b))
Искомое соединение было получено по аналогии со способом, описанным выше в Примере 1, с заменой диэтилового эфира [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пропил]-фосфоновой кислоты на диэтиловый эфир [1-циано-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-фосфоновой кислоты на Стадии Г, с получением осадка.
+
MH 510,4
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,2-1,4 (м, 2H), 1,4-1,6 (м, 5H), 1,9 (с, 2H), 2,0 (с, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,6 (д, 2H), 3,2-3,4 (т, 2H), 3,7-4,0 (м, 6H), 6,6 (с, 2H), 6,9 (д, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,25-7,4 (м, 4H), 7,65 (д, 1H), 7,7 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 9,7 (с, 1H).
in vitro
Пример 5: Анализ BACE
Данный анализ был проведен компанией CEREP (№ по каталогу. 761-B, Ссылка на стандартную рабочую процедуру № 1C131; ERMOLIEFF, J., LOY, J.A., KOELSCH, G. and TANG, J., Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro-BACE) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000) Vol. 39, p.12450).
2
2
Более конкретно, в ходе анализа, проводимого на пробах объемом 50 мкл на 96-луночном планшете, проверяется влияние испытуемого соединения на активность BACE-1 человека, количественно оцениваемую по измерению образования Mca-S-E-V-N-L-NH из Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH, с применением рекомбинантного фермента.
2
2
50
Испытуемое соединение, эталонное соединение или воду (контроль) добавляли в буферный раствор, содержащий 0,09 М ацетата натрия (pH 4,5) и 0,25 мкг BACE-1. Затем проверяли возможные погрешности для флюорометрического детектирования, связанные с автофлюоресценцией соединения на заданных длинах волн, на которых оценивается активность фермента. Затем инициировали реакцию путем добавления 7,5 мкМ субстрата Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH и инкубировали смесь в течение 60 мин при 37°C. Для контрольных фоновых измерений субстрат в реакционную смесь не добавляли. Немедленно после окончания инкубации измеряли интенсивность флюоресценции, излучаемой продуктом реакции Mca-S-E-V-N-L-NH при длинах волн возбуждения λex=320 нм и λem=405 нм с применением планшетного флуориметра (Ultra, Tecan). В качестве стандартного эталонного вещества для определения эффективности ингибирования использовали OM99-2, который испытывали в каждом эксперименте при нескольких концентрациях для получения кривой ингибирования, по которой затем рассчитывали величину критической концентрации IC.
Репрезентативные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, испытали, как описано выше; результаты испытаний приведены в Таблице 3 ниже.
Таблица 3
Процент ингибирования и концентрация IC<sub>50</sub>
Ид. №
IC<sub>50</sub> (мкМ)
% Инг. при 1 мкМ
% Инг. при 10 мкМ
1
0,26
96
2
0,92
94
3
26
4
0,40
97
5
0,80
93
6
0,45
98
7
0,38
90
8
0,21
95
9
0,24
98
10
0,30
95
11
92
12
0,46
90
13
2,80
63
14
89
15
35
16
1,20
93
17
0,33
94
18
0,26
95
19
96
20
0,14
98
21
0,63
91
(II-a)
1,20
98
(II-b)
>10
74
Репрезентативные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, далее были протестированы с использованием различных типов анализов на клетках. Полученные в ходе этих анализов результаты, в целом, соответствовали приведенным выше результатам, полученным in vitro.
Пример 6: Испытания In Vivo
in vivo
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть далее проверены на эффективность в лечении заболеваний, опосредуемых ферментом BACE, например болезни Альцгеймера, путем испытания упомянутых соединений в тестах , например, как описано в следующих публикациях:
Transgenic mouse models of Alzheimer's disease,
Sirinathsinghji, D. J. S. ((Исследовательские лаборатории Шарп и Дом компании Мерк, Исследовательский центр по нейробиологии, Эссекс, Великобритания / Merck Sharp and Dohme Research Laboratories, Neuroscience Research Centre, Essex, UK.),  Biochemical Society Transactions (1998), 26(3), pp504-508;
Single and multiple transgenic mice as models for Alzheimer's disease
Van Leuven, F. (Группа экспериментальной генетики, Центр генетики человека, Институт биотехнологии, Левен, Бельгия / Experimental Genetics Group, Center for Human Genetics, Flemish Institute for Biotechnology (VIB), K.U.Leuven, Louvain, Belg.), , Progress in Neurobiology (Oxford) (2000), 61(3), pp305-312;
Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice
Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. (Отделение неврологии, Университет шт. Миннесоты, Миннеаполис, шт. Миннесота, США / Dep. Neurology, Univ. Minnesota, Minneapolis, MN, USA), , Science (Washington, D. C.) (1996), 274(5284), pp99-102 (Tg2576 mice);
Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: Intracellular Aβ and synaptic dysfunction
Oddo, S.; Caccamo, A.; Shepherd, J. D.; Murphy, M. P.; Golde, T. E.; Kayed, R.; Metherate, R.; Mattson, M. P.; Akbari, Y.; LaFerla, F. M. (Отделение нейробиологии и поведения, Университет Калифорнии в Ирвине, Ирвин, шт. Калифорния, США / Department of Neurobiology and Behavior, University of California, Irvine, Irvine, CA, USA), , Neuron (2003), 39(3), pp409-421 (Трижды трансгенные APP мыши);
Phenotypic knockout of nerve growth factor in adult transgenic mice reveals severe deficits in basal forebrain cholinergic neurons, cell death in the spleen, and skeletal muscle dystrophy
Ruberti, F.; Capsoni, S.; Comparini, A.; Di Daniel, E.; Franzot, J.; Gonfloni, S.; Rossi, G.; Berardi, N.; Cattaneo, A. (Программа по нейробиологии, Международная школа перспективных исследований, Триест, Италия / Neuroscience Program, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy), , Journal of Neuroscience (2000), 20(7), pp2589-2601 (мыши AD11);
Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein,
Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; Barbour, R.; Berthelette, P.; Blackwell, C.; Carr, T.; Clemens, J.; Donaldson, T.; et al. (Компания Атена Нейросайенсес, Южный Сан-Франциско, шт. Калифорния, США / Athena Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA, USA),  Nature (London) (1995), 373(6514), pp523-7 (мыши V717F);
Transgenic mice expressing APP-C100 in the brain
Neve, R. L.; Boyce, F. M.; McPhie, D. L.; Greenan, J.; Oster-Granite, M. L. (Отделение генетики, Гарвардская медицинская школа и Госпиталь Маклин, Бельмонт, шт. Массачусетс, США / Dep. Genetics, Harvard Medical School and McLean Hospital, Belmont, MA, USA), , Neurobiology of Aging (1996), 17(2), pp191-203 (APP-C100 mice);
и/или как раскрыто в следующих патентах: патент США № 5,811,633; патент США № 5,877,399; патент США № 5,672,805; патент США № 5,720,936; патент США № 5,612,486; патент США № 5,580,003; патент США № 5,850,003; патент США № 5,387,742; патент США № 5,877,015; патент США № 5,811,633; патент США № 6,037,521; патент США № 6,184,435; патенте США № 6,187,922; патент США № 6,211,428 и патент США № 6,340,783.
Пример 7: Испытания на человеке
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть далее проверены на эффективность в лечении заболеваний, опосредуемых ферментом BACE, например болезни Альцгеймера, путем испытания упомянутых соединений на пациентах - людях, например, как раскрыто в следующих публикациях:
Immunoreactivities of amyloid β peptide(1-42) and total τ protein in lumbar cerebrospinal fluid of patients with normal pressure hydrocephalus
Lins, H.; Wichart, I.; Bancher, C.; Wallesch, C.-W.; Jellinger, K. A.; Roesler, N. (Отделение неврологии, Университет Отто фон Герике, Магдебург, Германия / Department of Neurology, Otto-von-Guericke-University, Magdeburg, Germany), , Journal of Neural Transmission (2004), 111(3), pp273-280;
Neurochemical diagnosis of Alzheimer's dementia by CSF Aβ42, Aβ42/Aβ40 ratio and total tau
Lewczuk, P.; Esselmann, H.; Otto, M.; Maler, J. M.; Henkel, A. W.; Henkel, M. K.; Eikenberg, O.; Antz, C.; Krause, W.-R.; Reulbach, U.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. (Отделение психиатрии и психотерапии, Лаборатория молекулярной нейробиологии, Университет Эрлангена-Нюремберга, Эрланген, Германия / Department of Psychiatry and Psychotherapy, Molecular Neurobiology Lab, University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany), , Neurobiology of Aging (2004), 25(3), pp273-281;
Measurement of α- and β-secretase cleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid from Alzheimer patients,
Olsson, A.; Hoglund, K.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Minthon, L.; Lannfelt, L.; Buerger, K.; Moller, H.-J.; Hampel, H.; Davidsson, P.; Blennow, K. (Больница Университета Сальгренска, Отдел экспериментальной нейробиологии, Университет Гетеборга, Мельндаль, Швеция / Sahlgrenska University Hospital, Experimental Neuroscience Section, Institute of Clinical Neuroscience, Goteborg University, Moelndal, Sweden),  Experimental Neurology (2003), 183(1), pp74-80;
Cerebrospinal fluid biomarkers for disease stage and intensity in cognitively impaired patients,
Wahlund, L.-O.; Blennow, K. (Институт Каролинска, Отдел гериатрической медицины, Отделение клинической нейробиологии и семейной медицины, Больница Университета Хаддинге, Стокгольм, Швеция / Karolinska Institute, Section of Geriatric Medicine, Department of Clinical Neuroscience and Family Medicine, Huddinge University Hospital, Stockholm, Sweden),  Neuroscience Letters (2003), 339(2), pp99-102;
Development of a specific ELISA for the quantitative study of amino-terminally truncated beta-amyloid peptides,
El Mouedden, M., Vandermeeren, M., Meert, T., Mercken, M. (Научно-исследовательский центр по фармакологии компании Джонсон и Джонсон, Отделение компании Джанссен Фармацевтика, Берс, Бельгия / Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Division of Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Belg.),  Journal of Neuroscience Methods (2005), 145(1-2), pp97-105;
Standardization of measurement of β-amyloid(1-42) in cerebrospinal fluid and plasma
Vanderstichele, H., Van Kerschaver, E., Hesse, C., Davidsson, P., Buyse, M.-A., Andreasen, N., Minthon, L., Wallin, A., Blennow, K., Vanmechelen, E., (компания Инногенетикс, Гент, Бельгия / Innogenetics NV, Ghent, Belg.), , Amyloid (2000), 7(4), pp245-258;
Amyloid β 38, 40, and 42 species in cerebrospinal fluid: More of the same?
и/или Schoonenboom, N.S., Mulder, C., Van Kamp, G. J., Mehta, S. P., Scheltens, P., Blankenstein, M. A., Mehta, P. D., , Annals of Neurology (2005), 58(1), pp139-142.
Пример 8: Препарат для перорального введения - прогностический пример
В качестве конкретного осуществления композиции для перорального применения 100 мг соединения, полученного в Примере 1, смешивают с достаточным количеством мелкоизмельченной лактозы и получают композицию в общем количестве от 580 до 590 мг, достаточном для заполнения твердой желатиновой капсулы типоразмера O.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации, в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.