Фармакотерапия когнитивных нарушений

ФАРМАКОТЕРАПИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

В.И. Максимов, Е.С. Митрохина, Е.С. Неклюдова

Филиал ГБУЗ ПКБ № 1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ Психоневрологический диспансер № 13

В статье обобщены результаты отечественных исследований эффективности различных фар-макотерапевтических подходов для коррекции когнитивных нарушений. Получены достоверные доказательства эффективности и безопасности глутаматергической терапии препаратом Акати-нол, рекомендованы оптимальные дозы и продолжительность лечения.

Ключевые слова: когнитивные нарушения, Акатинол, деменция, болезнь Альцгеймера.

Увеличение продолжительности жизни привело к ростучастоты заболеваний,в клинической картине которых на первый план выступают когнитивные нарушения различной степени тяжести. В первую очередь внимание привлекают состояния выраженной деменции, при которых нарушения адаптации на бытовом уровне являются причиной неотложного применения дорогостоящих медикаментозных, медицинских и социальных мер, затрагивающих как ближайшее окружение пациентов, так и различные медицинские и реабилитационные структуры.

Так, по данным статистики, распространенность деменции среди мужчин и женщин в возрастной группе 60-64 года составляет 0,4 % с удвоением этого показателя за каждые 5 лет после 65 лет, так что к 80 годам распространенность деменции составляет 3,2 % [1].

Согласно современным представлениям, в развитии деменции выделяется инициальный этап, на протяжении которого имеющие место когнитивные расстройства еще не достигают степени тяжести деменции с нарушением социальной, бытовой или профессиональной адаптации, но уже приводят к затруднениям при осуществлении сложных повседневных действий и обучения [2-4]. В иностранной литературе эта стадия получила название mild cognitive decline (impairment), т.е. мягкое когнитивное снижение. Однако с учетом того факта, что данное состояние является чаще всего индикатором текущего неблагополучия и может свидетельствовать о серьезном долговременном прогнозе, более точным в русскоязычном варианте следует признать определение «умеренные когнитивные нарушения» или «умеренное когнитивное расстройство» [5-7]. Некоторые авторы выделяют и более

ранний синдром легких когнитивных нарушений, под которым понимают субъективное или объективное ухудшение когнитивных функций, обусловленное возрастными или патологическими изменениями мозга и существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность [4, 8].

Отчетливые когнитивные расстройства могут иметь место у 11-25 % лиц пожилого возраста, а расстройства памяти, не приводящие к нарушениям повседневной деятельности, -у 39-82 % старше 60 лет [9, 10]. Умеренные когнитивные нарушения могут переходить в отчетливую деменцию на протяжении года в 10 % случаев, а за пять лет наблюдения риск развития слабоумия процесса достигает 70 % [11, 12].

Успенская О.В. и Яхно Н.Н. описали опыт применения Акатинола (мемантина) в дозе 20 мг в сутки у 27 пациентов в возрасте от 62 до 78 лет с умеренными когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера. Через 6 месяцев лечения результаты нейропсихологического исследования показали отсутствие отрицательной динамики в группе получавших Акатинол по сравнению с ухудшением показателей в контрольной группе [13].

Другое исследование группы из 148 пациентов с недементными когнитивными нарушениями и легкой деменцией в возрасте от 55 лет и выше провели Яхно Н.Н. с соавт. Работа показала, что уже через три месяца лечения Акатинолом в дозе 20 мг в сутки отмечается достоверное улучшение когнитивных показателей нейропсихологическо-го тестирования по сравнению с контрольной группой. Уменьшилась выраженность мнести-ческих, зрительно-пространственных, речевых расстройств, нарушений программирования, обобщения и контроля за выполнением операций. При этом большая позитивная динамика отмечалась в подгруппе с изначально меньшей степенью выраженности нарушений памяти и речи [14].

Сходное изучение осуществили Бабичева О.С. и Каличкина Е.В. На примере группы из 56 больных в возрасте от 65 до 72 лет они показали, что длительное 6-месячное лечение Акатинолом в дозе 20 мг в сутки обнаруживает заметный регресс когнитивных и поведенческих нарушений. Нейропсихологическое тестирование отметило улучшение показателей памяти,

ю

о

CN

Ol

концентрации внимания, беглости речи, зрительно-пространственных и регуляторных функций. К моменту завершения исследования у 86 % пациентов возросла адаптация к повседневной жизни, улучшилась способность пользоваться телефоном, готовить пищу, участвовать в ведении домашнего хозяйства. Показатели восстановления интеллектуального функционирования были больше выражены при меньшей степени когнитивных нарушений [15].

Проводилось исследование 30 больных в возрасте от 27 до 75 лет с легкими или умеренными когнитивными нарушениями при органических заболеваниях нервной системы. В течение трех месяцев они получали Акатинол в дозе 20 мг в сутки. После проведенного курса лечения отмечено уменьшение выраженности расстройств внимания, улучшение конструктивного праксиса, зрительно-пространственных функций, кратковременной и долговременной памяти [16].

Изучение применения Акатинола в дозе 20 мг в сутки у 60 больных в возрасте от 18 до 45 лет с легкими и умеренными когнитивными нарушениями при рассеянном склерозе показало достоверную клиническую эффективность и безопасность использования. Через 4 месяца приема пациенты обнаруживали улучшение краткосрочной и долгосрочной памяти, улучшение показателей активного внимания и уровня обобщения. При этом уровень обобщения повышался на 30-35 % по сравнению с исходными данными [17].

Среди больных кардиологической клиники Дробижев М.Ю. с соавт. провели изучение эффективности лечения Акатинолом при умеренных когнитивных нарушениях. Двадцать пациентов в возрасте от 56 до 68 лет принимали Акатинол в дозе 20 мг в сутки на протяжении 12 недель. На момент окончания терапии отмечалась выраженная положительная динамика суммы баллов по шкале MMSE с 16,9 до 22,1. У большинства больных было отмечено выраженное улучшение состояния в виде снижения расстройств ориентировки во времени, пространстве, памяти на недавние события. Больные отмечали положительные изменения со стороны процессов внимания (в том числе и при выполнении медицинских рекомендаций), двигательных функций [18].

Мищенко Т.С. соавт. исследовали эффективность применения Акатинола у 20 больных с умеренными когнитивными нарушениями при сосудистой патологии. Возраст пациентов варьировал от 45 до 70 лет, препарат назначался в стандартной дозе 20 мг в сутки на протяжении трех месяцев. После месячного курса лечения в основной группе отмечено улучшение практически всех оцениваемых показателей тестирования. Общий показатель по шкале MMSE в основной группе - 25,4 ±1,8 балла за счет увеличения ^ объемов вербальной памяти (4,3 ± 0,6 балла) г и уменьшения числа ошибок при выполнении

счетных операций (4,2 ± 0,5 балла). Позитивные сдвиги отмечены по показателям перцептивно-гностических функций (6,8 ± 1,2 балла до лечения, 8,4 ± 0,8 - после). Менее существенные, но все же позитивные сдвиги наблюдались по показателям ориентации (8,0 ± 1,1 балла до лечения, 8,5 ± 1,3 -после). На фоновой терапии (гипотензивная, антитромботическая, гиполипидемическая) у больных группы сравнения не произошло существенного улучшения когнитивных функций за период наблюдения (22,1 ± 1,4 балла до лечения, 22,8 ± 0,5 - после) [9].

Суворова И.А. осуществила наблюдение и лечение 272 пациентов в возрасте 55-79 лет с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени тяжести на протяжении 2006-2010 гг. В группу исследования вошли 148 больных с диагнозом сосудистой постинсультной деменции и 144 - сосудистой субкортикальной деменции с наличием артериальной гипертензии, атеросклероза сосудов головного мозга и признаков сосудистого поражения глубинных отделов белого вещества полушарий головного мозга. Степень тяжести деменции оценивалась по шкале MMSE и степени дезадаптации в повседневной жизни. В исследование были включены пациенты с легкой деменцией без нарушений самообслуживания, адаптированные в пределах собственного дома и редко нуждающиеся в посторонней помощи (20-24 балла по шкале MMSE), и умеренной деменцией с нарушениями адаптации в пределах собственного дома и самообслуживания (10-19 баллов по шкале MMSE). Всем пациентам с сосудистой деменцией было проведено лечение препаратами глутаматергической группы (на модели Акатинола), нейропротективной группы (на модели церебролизина) и комплексная терапия этими препаратами. Пациенты были ран-домизированы в три группы терапии: группа 1: церебролизин 20 мл/сут в/в капельно в течение 4 недель, группа 2: Акатинол 20 мг/сут в течение 10 недель, группа 3: церебролизин 20 мл/сут в/в капельно в течение 4 недель, Акатинол 20 мг/сут в течение 10 недель. На фоне терапии церебро-лизином происходила титрация дозы Акатинола. После окончания курса инфузий церебролизина пациенты в течение 6 недель продолжали прием Акатинола по 20 мг в сутки. В общей сложности было проведено 5 курсов терапии длительностью по 10 недель каждый.

Анализ эффективности терапии Акатинолом у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией показал его положительное влияние на когнитивные, функциональные и двигательные функции пациентов при различной степени тяжести деменции на раннем и отдаленном этапах терапии.

Результаты анализа когнитивных функций указывают на более выраженное влияние терапии Акатинолом при постинсультной деменции. При постинсультной деменции легкой степени в сере-

дине курса терапии статистически достоверно улучшилось большее количество показателей, чем при легкой субкортикальной деменции, и на отдаленном этапе наблюдения количество показателей шкалы, по которым сохранились достоверные улучшения, было большим при постинсультной деменции. При легкой постинсультной деменции в середине курса терапии произошло достоверное улучшение суммарной оценки по шкале MMSE (р < 0,01), и на отдаленном этапе наблюдения улучшение суммарной оценки было более существенным при постинсультной деменции, тогда как статистически достоверного улучшения суммарной оценки при субкортикальной деменции в течение всего периода терапии отмечено не было. К моменту завершения терапии Акатинолом у троих пациентов (12,5 %) с легкой субкортикальной демен-цией и у 11 пациентов (47,8 %) с постинсультной деменцией легкой степени суммарная оценка по шкале MMSE составила более 24 баллов, т.е. выраженность когнитивных нарушений у этих пациентов вышла за рамки деменции. На момент окончания наблюдения и терапии Акатинолом у пациентов с умеренной субкортикальной деменцией степень тяжести деменции не изменилась, у 4 пациентов (21,05 %) с постинсультной умеренной деменцией суммарная оценка по MMSE составила более 19 баллов, т.е. у этих пациентов изменилась тяжесть деменции до уровня легкой степени. Анализ результатов по шкале ADAS-cog+ показал положительное влияние Акатинола на улучшение общего балла, т.е. его снижение, в середине курсов терапии при постинсультной деменции независимо от степени тяжести (р < 0,001). При субкортикальной деменции достоверное улучшение общего балла произошло на завершающем этапе терапии (р < 0,01), и на отдаленном этапе наблюдения снижение общего балла было более выраженным при постинсультной деменции. Были выявлены особенности влияния Акатинола на когнитивные составляющие в зависимости от клинической формы, степени тяжести деменции и этапа терапии. Улучшение показателей памяти, обучения, усвоения новой информации за время наблюдения произошло при каждой из форм де-менции независимо от степени тяжести, однако на отдаленном этапе наблюдения улучшение данных показателей было более выраженным при легкой постинсультной деменции. Улучшение зрительного внимания и исполнительных функций было более выраженным при постинсультной деменции независимо от степени тяжести клинической формы. На отдаленном этапе наблюдения улучшение качества и понимания речи было более выраженным при субкортикальной деменции легкой степени. Идеаторный праксис и концентрация внимания в большей степени улучшились при субкортикальной умеренной деменции.

Селезнева Н.Д. провела исследование 322 больных с мягкой и умеренной деменцией при БА, находившихся под наблюдением в период с 1992 по 2000 г. в условиях стационара на базе психиатрической клинической больницы № 15 г. Москвы или амбулаторно на базе амбулаторно-консультативного кабинета отдела по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН [20].

Было сформировано несколько групп пациентов, которые получали терапию препаратами с разными механизмами действия - холинер-гическим, глутаматергическим и нейропротек-тивным. В качестве средства коррекции холи-нергической недостаточности использовали амиридин, представляющий собой обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Препарат применяли в дозах 40-80 мг/сут (средняя доза — 60 мг) в течение двух месяцев. Для коррекции нарушений глутаматергического обмена использовали Акатинол — антагонист NMDA-рецепторов, модулятор глутаматергической системы. Он применялся в дозе 20 мг/сут в течение двух месяцев. Как средство нейропротективной терапии использовали церебролизин, который вводили в/в капельно по 20-30 мл в 100-150 мл изотонического раствора хлорида натрия (терапевтический курс включал 20 в/в инфузий).

Анализ результатов продемонстрировал терапевтическую эффективность выбранных схем лечения пациентов с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

Установлена безопасность применения при БА всех трех исследованных препаратов. Серьезных нежелательных эффектов терапии и/или ухудшения данных лабораторных исследований не выявлено. Побочные явления имели незначительную (реже — умеренную) степень выраженности и купировались временным и/или постоянным (до окончания лечебного курса) снижением суточной дозы лечебного препарата и/или небольшими дозами дополнительной нейролептической терапии.

При анализе сравнительной эффективности трех видов терапевтического воздействия была обнаружена неоднородность их эффектов у пациентов с разной тяжестью деменции, а также выявлена тропность различных составляющих структуры синдрома деменции к определенному виду терапии.

Показано, что эффективность лечения интел-лектуально-мнестических и корковых очаговых дисфункций в структуре синдрома мягкой деменции каждым из исследованных препаратов была достаточно высока. Эффекты Акатинола при лечении больных с мягкой деменцией преобладали по сравнению с другими препаратами в том случае, если в структуре синдрома присутствовали явные дефицитарные эмоциональные нарушения.

Каждый из исследованных препаратов при мягкой деменции альцгеймеровского типа пози-

ю

о сч

О!

тивно влиял на симптомы, отражающие дефицит энергетического обеспечения деятельности, — снижение спонтанной активности, нарушение способности сосредоточиться, рассеянность и ослабленное внимание.

Результаты анализа сравнительной эффективности терапии Акатинолом, церебролизином и амиридином позволяют выработать дифференцированный подход к выбору индивидуальной тактики фармакотерапевтического воздействия, обоснованность которой определяется необходимостью учета не только основных клинических характеристикзаболевания (клиническая форма БА, тяжесть деменции), но также особенностями структуры синдрома деменции и наличием факультативных психопатологических проявлений.

Конкретные рекомендации для выбора наиболее адекватного метода терапевтического воздействия предполагают не только знания сравнительной эффективности исследованных препаратов, но и анализа вероятных факторов-предикторов на тот или иной вид терапии.

Анализ прогностической значимости для качества терапевтического ответа основных клинических, демографических и генетических показателей обнаружил, что к числу клинических параметров, достоверно коррелирующих с большей частотой положительного ответа на терапию (независимо от вида терапевтического воздействия), относились ранняя стадия развития болезни (этап мягкой деменции), а также принадлежность заболевания к менее злокачественной — сенильной форме БА.

Достоверно большая частота позитивного терапевтического ответа была сопряжена с более поздними возрастными характеристиками болезни (70 лет и более), к которым относился возраст начала инициального этапа (при терапии Акатинолом и амиридином), этап мягкой деменции и возраст формирования корковых очаговых расстройств (при лечении Акатинолом и церебролизином). Возраст проведения терапии имел тенденцию к корреляции с большей частотой позитивного ответа на терапию каждым из исследованных препаратов. Кроме того, положительный терапевтический ответ чаще коррелировал с относительно менее прогредиентным амнести-ческим типом инициального этапа. Последний признак, так же как более поздние возрастные характеристики болезни, относился к числу параметров, характеризующих сенильный тип БА.

С положительным ответом на терапевтическое воздействие коррелировали также признаки, сопряженные с ранней стадией развития болезненного процесса (этап мягкой деменции), — меньшая продолжительность (1-4 года) течения БА с момента появления инициальных симптомов и меньшая длительность этапа мягкой деменции до начала терапии.

^ Было показано, что табакокурение в анамнезе

Z достоверно ухудшает качество ответа на холи-

нергическую терапию, что предположительно объясняется более ограниченными возможностями в реализации центральной холиноми-метической активности амиридина в условиях истощения никотиновых рецепторов вследствие их предшествующей хронической гиперстимуляции, вызванной никотиновой зависимостью [20].

Таким образом, своевременная и адекватная фармакотерапевтическая коррекция когнитивных нарушений позволяет добиться улучшения клинической картины основного заболевания и качества жизни пациентов. Достоверно подтверждена эффективность монотерапии Акатинолом в дозе не менее 20 мг/сут и при длительности терапии не менее двух месяцев. Из собственного опыта авторов известно о пациентах, получавших Акатинол по 8-10 лет и только по истечению этого срока попавших в поле зрения психиатров в связи с переходом заболевания в более тяжелую стадию.

Литература

1. Lobo A., Launer L.J., Fratiglioni L. et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohort. Neurologic Diseases in Elderly Research Group // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - P. 4-9.

2. Petersen R.C., Doody R., Kurz A., Mohs R.C., Morris J.C., Rabins P.V., Ritchie K., Rossor M., Thai L., Winblad B. Current concepts in mild cognitive impairment // Arch Neurol. - 2001. -Vol. 58. - P. 1985-1992.

3. Гаврилова С.И. Синдром мягкого когнитивного снижения // Врач. - 2005. - № 4. - С. 21-24.

4. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической практике // Неврологический журнал. - 2006. - Т. 11, прил. 1. - С. 4-12.

5. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменции // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. -Т.З. - № 4. - С. 69-75.

6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте -диагностика и лечение // РМЖ. - 2004. -№ 10. - С. 573-576.

7. Левин О.С., Голубева Л.В. Когнитивные расстройства. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты // Consilum Medicum. - 2006. - № 8. - С. 106-12.

8. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте // Неврологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 4-8.

9. Мищенко Т.С., Дмитриева Е.В.,. Балковая Н.Б, Харина Е.В.,. Деревецкая В.Г. Применение препарата мемантина в лечении сосудистых когнитивных расстройств // НейроNews. -2010. - № 5 (24). - С. 42-51.

10. Незнанова О.Н. Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - СПб., 2005.

11. Petersom R.S., Smith G.E., Waning S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization

and outcome // Arch. Neurol. - 1999. - Vol. 56. -P. 303-308.

12. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild impairment: population-based validation study // Neurology. - 2001. - Vol. 56. -P. 37-42.

13. Успенская О.В., Яхно Н.Н. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с амне-стическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств (клинико-психо-логическое и нейрохимическое исследование) // Неврологический журнал. - 2009. -№ 14 (3). - С. 49-54.

14. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В., Мхитарян Э.А. Эффективность Акатино-ла Мемантина у пациентов с недементными когнитивными расстройствами. Результаты многоцентрового клинического наблюдения // Неврологический журнал. - 2010. -№ 15 (2). - С. 52-58.

15. Бабичева О.С., Каличкина Е.В. Опыт применения Акатинола (мемантина) в лечении и социальной адаптации у больных с легкой и умеренной деменцией // Вестник современной клинической медицины. - 2011. - № 4. - С. 11-12.

16. Гончарова Я.А., Евтушенко С.К., Симонян В.А., Евтушенко И.С., Филимонов Д.А., Морозова А.В. Опыт применения мемантина в терапии когнитивных расстройств при различных органических заболеваниях нервной системы // Международный неврологический журнал. - 2011. - № 2 (40). - С. 45-50.

17. Тринитатский Ю.В., Лемешевская А.А. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом и их коррекция // Клиническая неврология. - 2007. - № 2. - С. 27-30.

18. Дробижев М.Ю., Макух Е.А., Дзантиева А.И. Когнитивные расстройства в общей медицине // Лечащий врач. - 2007. - № 8. - С. 17-19.

19. Суворова И.А. Сосудистая деменция: клиническое течение, факторы риска, дифференцированная терапия: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - Иркутск, 2011.

20. Селезнева Н.Д. Терапия деменции при болезни Альцгеймера: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2002.

Pharmacotherapy of cognitive disorders

V.I. Maksimov, E.S. Mitrokhinа, E.S. Neklyudova Branch GBUZ PKB № 1. ON. Alexeyeva DMD Neuropsychiatry clinic number 13

The article summarizes the results of national studies on the effectiveness of different pharmacological approaches for the correction of cognitive impairment. Received credible evidence of efficacy and safety of drug therapy glutamatergic Akatinol, recommended optimal dose and duration of treatment.

Keywords: cognitive impairment, Akatinol, dementia, Alzheimer's disease.

LO

о

CN

Ol