СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПРОТЕИНЫ, СПЕЦИФИЧНЫЕ ПО ОТНОШЕНИЮ К ИНСУЛИНОПОДОБНЫМ ФАКТОРАМ РОСТА, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

1. Полностью человеческий выделенный специфический связывающий протеин, который предпочтительно связывает инсулиноподобный фактор роста-II (IGF-II), имеет перекрестную реактивность к инсулиноподобному фактору роста I (IGF-I) и нейтрализует активность IGF-I и IGF-II.
2. Специфический связывающий протеин по п.1, где указанный связывающий протеин связывает IGF-II с афинностью, которая как минимум в 2,5 раза превышает его афинность по отношению к IGF-I.
50
3. Специфический связывающий протеин по п.1, где указанный связывающий протеин имеет EC не более 15 нМ для ингибирования IGF-I-зависимого фосфорилирования рецептора IGF-I в клетках NIH3T3, которые эктопически экспрессируют IGF-1R.
50
4. Специфический связывающий протеин по п.1, где указанный связывающий протеин имеет значение ЕС, не превышающее 5 нМ для ингибирования IGF-II-зависимого фосфорилирования рецептора IGF-I в клетках NIH3T3, которые эктопически экспрессируют IGF-1R.
50
5. Специфический связывающий протеин по п.1, где указанный связывающий протеин ингибирует более чем 70% IGF-II-зависимой пролиферации клеток NIH3T3, которые экспрессируют рекомбинантный hIGF-IR, а значение EC не превышает 25 нМ.
50
6. Специфический связывающий протеин по п.1, где указанный связывающий протеин ингибирует более чем 70% IGF-I-зависимой пролиферации клеток NIH3T3, которые экспрессируют рекомбинантный hIGF-1R, а значение EC не превышает 40 нМ.
7. Специфический связывающий протеин по п.1, где указанный связывающий протеин конкурирует за связывание с моноклональным антителом, которое содержит вариабельную область последовательности тяжелой цепи, которую выбирают из группы, состоящей из SEQ ID №:2, SEQ ID №:6, SEQ ID №:10, SEQ ID №:14 и SEQ ID №:18.
8. Специфический связывающий протеин по п.7, где указанное моноклональное антитело содержит вариабельную область последовательности легкой цепи, которую выбирают из группы, состоящей из SEQ ID №:4, SEQ ID №:8, SEQ ID №:12 и SEQ ID №:16.
D
9. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин связывает IGF-I с K менее чем 4 нМ.
D
10. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин связывает IGF-I с K менее чем 650 нМ.
D
11. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин связывает IGF-II с K менее чем 300 нМ.
12. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
13. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин является связывающим фрагментом полностью человеческого моноклонального антитела.
2
14. Специфический связывающий протеин по п.13, где указанный связывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из Fab, Fab' или F(ab') и Fv.
15. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин является моноклональным антителом 7.251.3 (номер доступа АТСС РТА-7422).
16. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин является моноклональным антителом 7.34.1 (номер доступа АТСС РТА-7423).
17. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин является моноклональным антителом 7.159.2 (номер доступа АТСС РТА-7424).
18. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин содержит полипептид тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID №:6.
19. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин содержит полипептид легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID №:8.
20. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин содержит полипептид тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID №:10.
21. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин содержит полипептид легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID №:12.
22. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин содержит полипептид тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID №:14.
23. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин содержит полипептид легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID №:16.
24. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
25. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая специфический связывающий протеин по п.1.
26. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.25.
27. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.26.
28. Человеческое моноклональное антитело по п.12, где указанное антитело не связывает специфически IGF-II или IGF-I протеины, если указанные протеины связаны с инсулиновыми связывающими рецепторами фактора роста.
29. Способ определения уровня инсулиноподобного фактора роста-II (IGF-II) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) в пробе пациента, который включает:
обеспечение пробы пациента;
контактирование указанной пробы со связывающим протеином по п.1 и
определение уровня IGF-I и IGF-II в указанной пробе.
30. Способ по п.29, где пробой пациента является кровь.
31. Использование специфического связывающего протеина по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
32. Использование по п.31, где указанный связывающий протеин представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
33. Использование по п.31, где указанную злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из: меланомы, немелкоклеточного рака легких, глиомы, печеночно-клеточного рака, опухоли щитовидной железы, рака желудка, рака простаты, рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака легких, глиобластомы, рака эндометрия, рака почек, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы и плоскоклеточного рака.
34. Использование по п.32, где связывающий протеин представляет собой mAb 7.251.3 (номер доступа АТСС РТА-7422) или mAb 7.34.1 (номер доступа АТСС РТА-7423) или mAb 7.159.2 (номер доступа АТСС РТА-7424).
35. Использование по п.31, где указанное лекарственное средство предназначено для использования в комбинации со вторым антинеопластическим агентом выбирают из группы, состоящей из антитела, химиотерапевтического агента и радиоактивного лекарственного средства.
36. Использование по п.31, где указанное лекарственное средство предназначено для использования в сочетании или после проведения традиционной хирургии, трансплантации стволовых клеток костного мозга или трансплантации периферических стволовых клеток.
37. Использование специфического связывающего протеина по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, зависящего от фактора роста.
38. Использование по п.37, где указанный связывающий протеин представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
39. Использование по п.38, где антитело выбирают из группы, состоящей из mAb 7.251.3 (номер доступа АТСС РТА-7422), mAb 7.34.1 (номер доступа АТСС РТА-7423) и mAb 7.159.2 (номер доступа АТСС РТА-7424).
40. Использование по п.37, где заболевания, зависящие от фактора роста, выбирают из группы, состоящей из: остеопороза, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
41. Способ лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, включающий:
отбор млекопитающего, нуждающегося в лечении злокачественной опухоли; и
введение указанному млекопитающему терапевтически эффективной дозы специфического связывающего протеина по п.1.
42. Способ по п.41, где указанным животным является человек.
43. Способ по п.41, где указанный связывающий протеин представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
44. Способ по п.41, где указанную злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из: меланомы, немелкоклеточного рака легких, глиомы, печеночно-клеточного рака, опухоли щитовидной железы, рака желудка, рака простаты, рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака легких, глиобластомы, рака эндометрия, рака почек, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы и плоскоклеточного рака.
45. Способ по п.41, где связывающий протеин выбирают из группы, состоящей из mAb 7.251.3 (номер доступа АТСС РТА-7422), mAb 7.34.1 (номер доступа АТСС РТА-7423) и mAb 7.159.2 (номер доступа АТСС РТА-7424).
46. Способ лечения заболевания, зависящего от фактора роста у млекопитающих, который включает:
отбор млекопитающего, нуждающегося в лечении заболевания, зависящего от фактора роста; и
введение указанному млекопитающему терапевтически эффективной дозы специфического связывающего протеина по п.1.
47. Способ по п.46, где указанным млекопитающим является человек.
48. Способ по п.46, где указанный связывающий протеин представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
49. Способ по п.46, где антитело выбирают из группы, состоящей из mAb 7.251.3 (номер доступа АТСС РТА-7422), mAb 7.34.1 (номер доступа АТСС РТА-7423) и mAb 7.159.2 (номер доступа АТСС РТА-7424).
50. Способ по п.46, где заболевания, зависящие от фактора роста, выбирают из группы, состоящей из: остеопороза, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
51. Конъюгат, содержащий антитело по п.12 или его связывающий фрагмент и терапевтический агент.
52. Конъюгат по п.51, где терапевтический агент представляет собой токсин.
53. Конъюгат по п.51, где терапевтический агент представляет собой радиоактивный изотоп.
54. Конъюгат по п.51, где терапевтический агент представляет собой фармацевтическую композицию.
55. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин или его связывающий фрагмент содержит:
гипервариабельный участок 1 (CDR1) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Ser Tyr Tyr Trp Ser" (SEQ ID №:21);
гипервариабельный участок 2 (CDR2) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Tyr Phe Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser" (SEQ ID №:22);
гипервариабельный участок 3 (CDR3) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Ile Thr Gly Thr Thr Lys Gly Gly Met Asp Val" (SEQ ID №:23);
гипервариабельный участок 1 (CDR1) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His" (SEQ ID №:24);
гипервариабельный участок 2 (CDR2) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser" (SEQ ID №:25); и
гипервариабельный участок 3 (CDR3) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val" (SEQ ID №:26).
56. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин или его связывающий фрагмент содержит:
гипервариабельный участок 1 (CDR1) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Ser Tyr Tyr Trp Ser" (SEQ ID №:27);
гипервариабельный участок 2 (CDR2) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Tyr Phe Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser" (SEQ ID №:28);
гипервариабельный участок 3 (CDR3) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Ile Thr Gly Thr Thr Lys Gly Gly Met Asp Val" (SEQ ID №:29);
гипервариабельный участок 1 (CDR1) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Thr Gly Arg Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His" (SEQ ID №:30);
гипервариабельный участок 2 (CDR2) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser" (SEQ ID №:31); и
гипервариабельный участок 3 (CDR3) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val" (SEQ ID №:32).
57. Специфический связывающий протеин по любому из пп.1-8, где указанный связывающий протеин или его связывающий фрагмент содержит:
гипервариабельный участок 1 (CDR1) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Ser Tyr Asp Ile Asn" (SEQ ID №:33);
гипервариабельный участок 2 (CDR2) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly" (SEQ ID №:34);
гипервариабельный участок 3 (CDR3) тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Asp Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val" (SEQ ID №:35);
гипервариабельный участок 1 (CDR1) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Glu Asn Asn His Val Ser" (SEQ ID №:36);
гипервариабельный участок 2 (CDR2) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser" (SEQ ID №:37); и
гипервариабельный участок 3 (CDR3) легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность "Glu Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Arg Val" (SEQ ID №:38).