СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
METHOD OF TREATING INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASES

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США - No.60/866401, поданной 17 ноября 2006 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Уровень техники
Термин «воспалительное заболевание кишечника» (IBD) используют для обозначения таких заболеваний кишечника, как язвенный колит (ЯК), синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона (БК). В случае многих из этих заболеваний, особенно в случае БК, этиология болезни (бактериальная, вирусная, генетическая или аутоиммунная) не установлена. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как БК или ЯК, ранее использовали производные салициловой кислоты (такие как 5-аминосалициловая кислота, также известная как 5-ASA, мезаламин или мезалазин, соли эфиров 5-ASA и пролекарства 5-ASA, такие как сульфасалазин). 5-ASA используют в качестве средства терапии первой очереди для лечения язвенного колита в легкой и средней форме.
Известно, что дозы 5-ASA >2 г/сутки не обладают большей эффективностью, чем более низкие дозы в отношении обеспечения ремиссии у пациентов с ЯК (Travis S, Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2005) 2, 564-565). При пероральном применении 5-ASA оказывает локальное воздействие с люминальной стороны воспаленного кишечника после абсорбирования слизистыми подвздошной, а также ободочной и толстой кишок, и первично ацетилируется с образованием своего главного метаболита N-ацетил-5-ASA (Ac-5-ASA) в стенках кишечника и в печени. Имеющиеся в настоящее время рекомендации по лечению активного язвенного колита в легкой и средней форме предусматривают пероральное назначение 5-ASA, как в виде монотерапии, так и в сочетании с лекарственной формой для местного применения в течение примерно 4-6 недель, для достижения ремиссии (Carter MJ, et al. Gut 2004;53:V1-16 and Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1371-85).
Однако если ремиссии у пациента в этой фазе лечения достичь не удается, нет никаких оснований считать, что продолжение применения 5-ASA в этих условиях приведет к наступлению ремиссии. Поэтому лечащий врач должен принять решение о следующем подходящем этапе в схеме лечения, общеизвестном как терапия «повышения» или «эскалация» терапии. Следующей «ступенью» этой схемы обычно является кортикостероидная терапия, часто плохо переносимая пациентами из-за ее побочных эффектов.
Пациентов, у которых наблюдают ремиссию активного язвенного колита в легкой и средней форме, обычно поддерживают в состоянии ремиссии, продолжая терапию 5-ASA (аминосалицилата) (Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1371-85).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих от воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит (ЯК), который включает назначение первоначальной суточной дозы, равной примерно 2,4-4,8 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, и в случае отсутствия ремиссии после указанного лечения в течение примерно 4-8 недель, изменения указанной первоначальной дозы на дозу равную или большую чем примерно 4 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением на период, достаточный для достижения реакции на лечение.
Один вариант реализации настоящего изобретения предусматривает лечение, направленное на достижение ремиссии у пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника в случае отсутствия ремиссии после перорального приема суточной дозы, равной 2,4 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят перорально дважды в день по 1,2 г, один раз в день в виде дозы 2,4 г, либо трижды в день по 0,8 г, согласно которому суточную дозу изменяют до 4,8 г однократно в сутки на период, равный или менее 8 недель до наступления ремиссии у проходящего лечение пациента.
Альтернативный вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от язвенного колита или другого воспалительного заболевания кишечника, у которого отсутствует ремиссия после однократно перорального приема суточной дозы 5-ASA в 4,8 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, согласно которому указанному пациенту перорально вводят суточную дозу, равную в 4,8 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением в течение 8 или менее недель до наступления ремиссии у указанного пациента.
Лекарственные формы, которые применяют в способе лечения согласно настоящему изобретению, после однократного введения имеют профиль концентрации в плазме крови in vivo по существу сходный с представленным на Фиг.1 и доставляют 5-ASA в форме контролируемого высвобождения.
Краткое описание фигур
На Фиг.1 приведены среднеарифметические значения (±SD) концентрации и 5-ASA в плазме крови после однократного (1 сутки, период 1) и множественных (14 сутки, период 2) приема дозы мезаламина ММХ, составляющей 2,4 г/сутки ежедневно у здоровых пациентов. Заштрихованные квадраты соответствуют данным 1 дня (период 1), незаштрихованные квадраты соответствуют данным 14 дня (период 2). Линия с точками представляет собой нижнюю количественную границу (5,00 нг/мл). По оси X отложено время после приема дозы в часах, и по оси Y - концентрация в плазме крови в нг/мл.
На Фиг.2 приведены концентрации лекарственных форм 5-ASA с контролируемым высвобождением в плазме крови. Незаштрихованные кружки соответствуют Asacol (Norwich Eaton and Procter & Gamble), 800 мг 5-ASA; незаштрихованные квадраты соответствуют Asacol (Norwich Eaton and Procter & Gamble), 800 мг 5-ASA; незаштрихованные прямоугольники соответствуют Colazol, бальсалазид 2250 мг (Salix) (800 мг 5-ASA); незаштрихованные треугольники соответствуют Pentasa, 1000 мг (Shire Pharmaceuticals) 5-ASA; незаштрихованные перевернутые треугольники соответствуют Salazopyrin-EN, сульфасалазин 2000 мг (Watson Laboratories) (800 мг 5-ASA); заштрихованные кружки соответствуют ММХ 5-ASA (Lialda, 2400 мг 5-ASA) (Cosmo S.p.A. of Milan); и заштрихованные квадраты соответствуют ММХ (Lialda, 4800 мг 5-ASA) (Cosmo S.p.A. of Milan). По оси X отложено время после приема дозы в часах, и по оси Y - концентрация в плазме крови в нг/мл. Все уровни концентраций соответствуют лишь однократному применению лекарства (т.е. только после 1 суток применения).
Подробное описание изобретения
Определения
При использовании в данном описании нижеприведенное термины имеют следующие значения:
Термин «Субъект» или «пациент» относятся к млекопитающему, страдающему от воспалительного заболеваний кишечника, включая человека, но не ограничиваясь им.
Термин «воспалительное заболевание кишечника» относится к заболеваниям кишечника, которые включают язвенный колит (ЯК) (включая язвенный колит от мягкой до средней формы, с показателем активности язвенного колита (UC-DAI) в диапазоне 4-10, при значении сигмоидоскопии ≥4 и значении Physician's Global Assessment (PGA)≥2), синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона.
Термин «лекарственная форма 5-ASA с контролируемым высвобождением, включает любую дозированную форму, которую можно назначить перорально и которая имеет профиль концентрации в плазме крови in vivo, по существу сходный с профилем, приведенным на Рис.1, и осуществляет доставку 5-ASA в форме контролируемого высвобождения. В данной области известны различные дозированные формы с контролируемым высвобождением, включая Asacol (Norwich Eaton and Procter & Gamble), Colazol (Salix), Balsalazide (Salix), Pentasa (Shire Pharmaceuticals), Salazopysin-EN sulphasalazine (Watson Laboratories) и MMX Lialda (Cosmo S.p.A., Милан).
Формой мезаламина с контролируемым высвобождением, используемой в примерах, является мезаламин MMX Multi Matrix System (MMX) (Lialda™, также известный как Mezavant™ XL в Великобритании и Ирландии и Mezavant™ в других местах), описанный в патенте США (US patent 6773720 to Villa et al.), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Поскольку ММХ мезаламин не требует конкретной дозировки, в примерах применют ММХ мезаламин в форме пероральной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей в качестве активного ингредиента 1,2 г 5-ASA, который представляет собой мултиматричную сердцевину, состоящую из лиофильной и гидрофильной матриц, в которых распределен активный ингредиент. В форме, используемой в примерах, активный ингредиент присутствует в количестве свыше 80%, обычно - 80-95 массовых % от всей композиции.
В качестве примера форма с контролируемым высвобождением может представлять собой: a) внутреннюю лиофильную матрицу из ненасыщенной и/или гидрогенированной жирной кислоты, ее солей, эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, восков, керамидов и производных холестерола с температурой плавления ниже 90°C, в которой активный ингредиент распределен как в лиофильной, так и в гидрофильной матрицах; b) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой распределена лиофильная матрица, и где внешняя гидрофильная матрица представляет собой полимер акриловой или метакриловой кислот, алкилвиниловый полимер, гидроксиалкилцеллюлозу, карбоксиалкилцеллюлозу, полисахарид, декстрин, пектин, крахмал или производное крахмала, альгиновую кислоту или натуральную, либо синтетическую резину и с) возможно, другие наполнители.
Одобренные методики лечения воспалительных заболеваний кишечника с помощью 5-ASA предусматривают суточные дозы от 2,4 до 4,8 г в виде дозированных форм с контролируемым высвобождением. Как указано выше, если такие методики не позволяют достичь ремиссии, в соответствии с настоящим изобретением назначают форму 5-ASA с контролируемым высвобождением с суточной дозировкой, равной или более 4 г, предпочтительно около 4-5 г, обычно в течение периода примерно в 4-8 недель с целью достижения ремиссии. В соответствии с приведенными в заявке предпочтительными вариантами реализации настоящего изобретения лечение согласно настоящему изобретению проводят с применением одобренных в настоящее время режимов контролируемого выделения для лечения воспалительных заболеваний кишечника, а именно в виде суточной дозы в 2,4 г (назначают в равных количествах однократно, дважды и трижды в сутки) или в виде суточной дозы, равной 4,8 г (принимается однократно в сутки) в случае отсутствия ремиссии после примерно 4-8 недель такого лечения. Используя одобренные на сегодняшний день дозировочные формы контролируемого выделения, лечение по настоящему изобретению обычно проводят при суточной дозировке, равной 4,8 г, предпочтительно принимаемыми один раз в сутки в дозировочной форме с необходимым контролируемым высвобождением, с целью достижения ремиссии.
Согласно настоящей заявке ремиссию фиксируют при помощи обычных маркеров, применяемых в клинической практике для оценки степени воспалительных заболеваний кишечника. Например, считают, что у пациента наступила ремиссия язвенного колита, если достигнуто значение показателя UC-DAI≤1, при прекращении ректального кровотечения и значении показателя стула 0 и снижении показателя сигмоидоскопии, как минимум, на один пункт от базового уровня. Ремиссия также подразумевает значение показателя Physician's Global Assessment (PGA)≤1 и отсутствия изменений (рыхлости) слизистой. В некоторых случаях клиническую реакцию, при которой присутствует один или более из выше перечисленных критериев, считают значительным ответом больного. Такие реакции хотя и не свидетельствуют о полной ремиссии, но являются показателями положительного эффекта от лечения.
Подразумевают, что лечение в соответствии с настоящим изобретением может не привести к достижению полной ремиссии у некоторых или у всех пациентов, получающих такое лечение, степень ремиссии при этом зависит от природы и тяжести заболевания у каждого конкретного пациента.
max
В одном варианте реализации настоящего изобретения лечение согласно изобретению с целью достижения ремиссии у пациентов, страдающих от язвенного колита, у которых применение 5-ASA не дало результатов, приводит к достижению уровня 5-ASA C выше чем примерно 2800 нг/мл и площади под кривой (AUC) больше чем примерно 21000 нг час/мл на период примерно от 6 до 18 недель или до достижения пациентом значения показателя UC-DAI≤1.
max
Лекарственные формы, которые можно применять при лечении в соответствии с настоящим изобретением, имеют профиль концентрации в плазме крови in vivo после однократного введения, по существу такой же, как на Фиг.1. На этой фигуре приведен профиль концентрации в плазме крови, среднеарифметическое значение ±SD (для выборки из более, чем примерно 100 пациентов), полученный при введении 5-ASA, в составе ММХ мезаламина, нормальными, здоровыми пациентами. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению должны обеспечивать получение по существу таких же кривых для средней концентрации в плазме крови, как приведенные на Фиг.1 и в Таблице 2 ниже. Термин «по существу» такой же «профиль» в контексте данной заявки означает, что две кривые имеют по существу одинаковую площадь под кривой (AUC - area under the curve) и одинаковые значения C, например, эти параметры для каждой кривой отличаются не более чем на ±20% или еще меньше - на ±10%, ±5%, ±2% и т.д., при этом указанные параметры определяют стандартным способом. См., например, Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. J.G.Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamilton, III., 1975; Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, FDA, CDER. October 2000.
Примеры
Пример 1
Достижение ремиссии у пациентов с язвенным колитом в слабой и средней форме при проведении терапии мезаламином ММХ при дозировке 2,4 г/сутки один или два раза в сутки (QD или BID) (4,8 г/сутки при приеме один раз в сутки-QD) оценивали в ходе двух плацебо-контролируемых, рандомизированных исследований фазы III (SPD476-301 and -302). Исследование 302 также включало группу пациентов для активной внутренней референции (Asacol 2,4 г/сутки принимался по три раза в сутки).
Ремиссию фиксировали в указанных исследованиях с использованием жестких критериев, таких как достижение значения модифицированного показателя UC-DAI≤1 при прекращении ректального кровотечения и значении показателя стула 0, значение объединенных показателя Physician's Global Assessment (PGA) и показателя сигмоидоскопии ≤1, отсутствие рыхлости слизистой и снижение показателя сигмоидоскопии как минимум на 1 пункт от базового уровня. Пациенты, у которых ремиссия не наступала в исследованиях 301 или 302, могли выбрать получение дополнительной терапии в течение 8 недель (с дозой 4,8 г/сутки принимаемых по 2,4 г BID) в рамках открытого исследования (SPD476-303). Эта часть исследования называлась Острой фазой или Добавочной фазой.
Показатель UC-DAI включал в себя ректальное кровотечение, показатели частоты стула и сигмоидоскопии и PGA. Каждый из этих параметров оценивали по 3-х балльной шкале, при этом 3 был показателем самой сильной степени. Сумма показателей этих четырех параметров определяла значение показателя UC-DAI. Оценку картины сигмоидоскопии осуществляли по наиболее воспаленному участку прямой кишки или сигмоидной кишки, если прямая кишка не была воспалена. Оценку проводили по одному и тому же участку в течение всего исследования. И сигмоидоскопию и PGA производил один и тот же исследователь/эндоскопист.
Пациентов отбирали для участия в Острой (Добавочной) фазе (Исследование 303), если у них не наступала ремиссия (не выполнялись критерии ремиссии UC-DAI по окончанию исследований 301 или 302). Пациенты в Острой (Добавочной) фазе получали 4,8 г/сутки мезаламина ММХ (по 2,4 г дважды в сутки BID) в течение 8 недель. Эти пациенты посещали клинику три раза в течение 2 месяцев.
На восьмой неделе исследований 301 и 302 ремиссия наступила у значительно большего числа пациентов из принимавших по 2,4 г/сутки мезаламин ММХ по сравнению с группой, принимавшей плацебо (37,2% против 17,5% [P<0,001]). Из пациентов, принимавших мезаламин ММХ по 4,8 г/сутки, также значительно больше пациентов достигло ремиссии по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Однако у части пациентов ремиссия не наступила. Применив дальнейшее лечение в соответствии с настоящим изобретением, добились того, что более чем у 50% из тех, у кого не наступила ремиссия после 8 недель приема по 2,4 г/сутки (по 1,2 г дважды в день (BID) либо по 0,8 г трижды в день (TID)) или по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), ремиссия наступила через следующие 8 недель приема по 4,8 г/сутки 5-ASA (2,4 г BID).
В частности, как это видно из приведенной ниже Таблицы 1, достигли ремиссии 61,9% пациентов из исследования 301, из тех, у кого ремиссия не наступила после 8 недель терапии, включавшей прием по 2,4 г/сутки 5-ASA (по 1,2 г ММХ мезаламина BID), и которые затем в течение дополнительных 8 недель проходили курс терапии 5-ASA (4,8 г/сутки по 2,4 г BID мезаламина ММХ).
Также, как показано в Таблице 1, у 69,6% пациентов из исследования 301, не достигших ремиссии после 8 недель приема мезаламина по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ), наступила ремиссия.
Аналогично, как видно из Таблицы 1, у 66,7% пациентов из исследования 302 не достигших ремиссии после 8 недель приема мезаламина по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ), наступила ремиссия.
Кроме того, как видно из Таблицы 1, у 71,4% пациентов из исследования 302, не достигших ремиссии после 8 недель терапии 5-ASA (2,4 г QD мезаламина ММХ QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ), наступила ремиссия.
Как показано ниже в Таблице 1, у 68,2% пациентов из исследования 302, не достигших ремиссии после 8 недель терапии 5-ASA (0,8 г TID Asacol), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID мезаламина ММХ), наступила ремиссия.
Таблица 1
Процент пациентов, у которых наступила ремиссия в результате Острой фазы лечения мезаламином ММХ
Исходное лечение (Исследованиее 301)
Исходное лечение (Исследование 302)
2,4 г/сутки ММХ (1,2 BID)
4,8 г/сутки ММХ (4,8 QD)
2,4 г/сутки ММХ (2,4 QD)
4,8 г/сутки ММХ (4,8 QD)
2,4 г/сутки Asacol (0,8 TID)
Иссл. 303
4,8 г/сутки (2,4 г BID)
61,9%
69,6%
71,4%
66,7%
68,2%
N=
21
23
21
15
22
Результаты, приведенные в Таблице 1, показывают процент пациентов, которые, не достигнув ремиссии в начальных базовых исследованиях 301 и 302 (т.е. в исследованиях с обеспеченной безопасностью и эффективностью), достигли ремиссии по завершении дополнительных 8 недель лечения (Острая фаза исследования 303). В ходе Острой (Добавочной) фазы пациенты получали терапию на основе высокой дозы ММХ мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID) в течение дополнительных 8 недель, что на 8 недель дольше, чем обычный курс лечения 5-ASA. Эти высокие показатели ремиссии были достигнуты у пациентов, у которых поначалу ремиссия не наступила и которых обычно подвергли бы лечению стероидами или другому виду повышающей терапии, такому как кортикостероиды или другие иммунологические способы. Было также обнаружено, что высокие дозы 5-ASA, используемые в исследованиях, не приводили к росту каких-либо серьезных побочных эффектов, который мог бы ожидаться при увеличении дозировки активного агента 5-ASA.
Настоящие данные показывают, что дополнительная терапия с применением более высокой дозы ММХ мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID) может помочь достичь ремиссии у большинства пациентов, включая тех, на которых не подействовало исходное лечение с применением 5-ASA. Настоящие результаты демонстрируют, что «агрессивная» 5-ASA терапия может вызвать ремиссию у пациентов, которые иначе оказались бы невосприимчивыми и для которых бы понадобилась бы альтернативные виды терапии.
Пример 2
Введение одинарных и множественных доз мезаламина ММХ у нормальных здоровых людей-пациентов показывало профили зависимости «концентрация в плазме - время», приведенные на Фиг.1. Профили 5-ASA, наблюдавшиеся после доз 2,4 г/сутки или 4,8 г/сутки, схожи по форме и отличаются, как это можно и было ожидать, по величине из-за различия в дозировке (см. фиг.1 и 2).
Таблица 2
a) Средние ±SD 5-ASA фармакокинетические параметры для одинарных доз мезаламина ММХ
Дозировка
t<sub>lag</sub> <sup>*</sup>
t<sub>max</sub> <sup>*</sup>
C<sub>max</sub>
AUC<sub>0-t</sub>
AUC0<sub>-∞</sub>
t<sub>1/2</sub>
г QD
ч
ч
нг/мл
нг.ч/мл
нг.ч/мл
ч
2,4
4,00 (1,99-18,0)
8,04 (4,00-48,0)
2932±2957
18573±10969
19852±11740
7,41±4,65
4,8
4,00 (2,00-16,0)
8,04 (6,00-32,1)
4385±3033
47785±22421
48141±25627
6,28±5,31
* Средний (интервал)
b) Средние ±SD 5-ASA фармакокинетические параметры в устойчивом состоянии для множественных доз мезаламина ММХ
Дозировка
t<sub>lag</sub> <sup>*</sup>
t<sub>max</sub> <sup>*</sup>
C<sub>ssmax</sub>
C<sub>ssmin</sub>
AUC<sub>ss</sub>
г QD
ч
ч
нг/мл
нг/мл
нг.ч/мл
2,4
0 (0-0)
8,00 (0-22,0)
2918±2164
660±528
22319±13697
4,8
0 (0-4,0)
8,50 (6,00-22,0)
5280±3146
1424±1261
49559±23780
* Средний (интервал)
Подразумевается, что в вышеописанных вариантах осуществления можно производить различные изменения без выхода за рамки настоящего изобретения, область которого определена нижеследующей формулой 5 изобретения.