Фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С и способ ее получения (варианты), фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С и способ ее получения (варианты)
PHARMACEUTICAL SUBSTANCE FOR FORMING DRUG PREPARATIONS BASED ON GRAMICIDIN C AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF (VERSIONS), PHARMACEUTICAL SUBSTANCE FOR FORMING DRUG PREPARATIONS OF PROLONGED ACTION BASED ON GRAMICIDIN C AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF (VERSIONS)

Изобретение относится к области медицины и гигиены, может быть использовано для производства препаратов в различных лекарственных формах, обладающих минимальной токсичностью повышенной растворимостью, пролонгированного действия, используемых для подавления роста патогенной микрофлоры в очаге местного воспаления организма человека, для повышения эффективности терапии инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла, а именно: острого тонзиллита (ангины); фарингита; пародонтоза; гингивита; стоматита.
Используемые термины:
Грамицидин С - Грамицидина С гидрохлорид или дигидрохлорид, оригинальный отечественный антибиотик, впервые полученный И.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г. Грамицидин С гидрохлорид представляет собой бесцветные игольчатые кристаллы. Грамицидин С проявляет повышенную антимикробную активность, предназначен исключительно для местного применения, не имеет аналогов для системного использования. Препарат обладает выраженным бактерицидным действием в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые в большинстве случаев либо непосредственно являются причиной заболеваний горла и полости рта, либо присоединяются вторично при изначальной вирусной инфекции - Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, нейссерий, анаэробов и др. (Хохлов А. С, Шемякин М. М. Химия антибиотических веществ. - 1949. -455).
Циклодекстрин - циклические олигосахариды, состоящие из 6 (α-), 7 (β-) и 8 (γ-) частей D-(+)-гликопиранозы, получаемые путем ферментативного гидролиза крахмала. Циклодекстрины образуют коническую форму с гидрофильной внешней и гидрофобной внутренней поверхностями. Гидрофобность внутренней поверхности позволяет активно использовать циклодекстрины для инкапсулирования веществ, обладающих низкой растворимостью в воде [Bekers О. et al. Cyclodextrins in the pharmaceutical field Drug development and industrial pharmacy. - 1991 - T. 17. - №. 11. - C. 1503-1549].
Хитозан - вещество, получаемое из природного сырья - хитина, обладает ярко-выраженными мукоадгезивными свойствами, то есть способностью к прилипанию к слизистым оболочкам. Эти свойства хитозана активно используются для создания лекарственных форм, поступающих в организм через слизистые оболочки. Хитозан и его производные с успехом используются для доставки лекарств через нос, слизистые мембраны глаз, а также ротовую полость [Sogias I.A., Williams А.С, Khutoryanskiy V.V. Why is chitosan mucoadhesive? // Biomacromolecules. - 2008. - T. 9. - №. 7. - C. 1837-1842].
Субстанция - лат. substantia - сущность; то - что лежит в основе - нечто относительно устойчивое; то, что существует само по себе, не зависит ни от чего другого. (Большой Энциклопедический словарь. 2000. URL: http://dic.academic.ru/)
Активная фармацевтическая субстанция; АФС (active pharmaceutical ingredient; API): Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в процессе производства лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма. (ГОСТ Р 52249-2009: Правила производства и контроля качества лекарственных средств).
Лечебный прил. соотносится с существительным лечение, связанный с ним. Свойственный лечению [лечение 1], характерный для него. Предназначенный для лечения [лечение 1] (Толковый словарь Ефремовой. Т.Ф. Ефремова. 2000. / URL: http://dic.academic.ru/dic.nsf/efremova)
Инкапсуляция - процесс помещения смеси действующих и вспомогательных веществ в твердом, мягком, жидком или газообразном состоянии в твердую или мягкую оболочку, напр., при получении желатиновых капсул [Иллюстрированный толковый словарь фармацевтических терминов: промышленная технология лекарств: руско-украинско-английский: [уч. пособ. для студ. высш. уч. завед.] / [сост.: Е.А. Рубан, В.Д. Рыбачук, СВ. Спиридонов и др.]; под ред. проф. И.М. Перцева. - Харьков: НФаУ, 2016. - 117 с].
Известно техническое решение, основано на двойной инкапсуляции, для защиты и контроля высвобождения активных агентов, гидрофобных или гидрофильных, в котором наночастица, инкапсулирующая активный агент имеет средний диаметр от 400 до 950 нм. (Заявка WO 2013042125, МПК A61K 9/127, дата подачи 28.03.2013). В известном техническом решении рассматривается, как один из вариантов, возможность создания системы из циклодекстрина и Грамицидина С.
Недостатками известного решения является то, что получаемые наночастицы способны вызывать дополнительные побочные реакции со стороны организма пациента, т.к. содержат 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан и являются поперечно-сшитыми, что вызывает необходимость использования для этого дополнительных химических компонентов.
Дополнительным недостатком является то, что скорость высвобождения Грамицидина С из получаемых наночастиц также будет высока, т.к. в состав наночастиц не входит веществ, повышающих их адгезию к тканям человеческого организма, что приведет к необходимости частого применения препарата на основе наночастиц.
Известно техническое решение, описывающее антибактериальную композицию для доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления, способ приготовления антибактериальной композиции для доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления, способ доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления (Патент RU 2659418, МПК A61P 31/04, A61K 9/12, A61K 9/0014, A61K 47/14, A61K 47/10, A61K 38/12, A61K 2121/00) приоритет 24.08.2017, опубликовано 02.07.2018). Композиция содержит Грамицидин С, спирт этиловый, полисорбат, пропиленгликоль, воду очищенную.
Недостатком известного технического решения является то, что лекарственные формы на ее основе обладают свойством мгновенного высвобождения Грамицидина С в очаге заболевания, что вызывает необходимость многократного применения лекарственного препарата, снижая потребительские свойства. Дополнительным недостатком аналога является использование в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоля и полисорбата, получаемых синтетическим путем, что способно вызвать дополнительные побочные реакции со стороны организма пациента, которые связаны с индивидуальной непереносимостью веществ, в результате чего применение прототипа имеет возрастные ограничения для детей.
Перед авторами ставилась задача разработки способа получения фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, самой фармацевтической субстанции, обладающей повышенной растворимостью молекулы Грамицидина С в воде и минимальным токсическим эффектом, фармацевтической субстанции позволяющей создавать на ее основе лекарственные препараты пролонгированного действия в различных лекарственных формах
Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, включающая последний, который инкапсулирован в циклодекстрин с образованием комплекса, имеющего большую растворимость, чем Грамицидин С, при этом соотношение компонентов в с в мас. % составляет:
Грамицидин С
1-50
Циклодекстрин
50-99
Кроме того, фармацевтическая субстанция выполнена в виде готовой однородной смеси, Грамицидин С равномерно распределен в готовой однородной смеси, что позволяет обеспечивать точное дозирование лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, эквивалентной эффективной лечебной дозе, содержащей Грамицидин С в твердой фазе в твердой лекарственной форме, например, для таблеток от 1,35 до 1,65 мг. В качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные.
Фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С выполняют с возможностью помещения в сосуд и последующей закупоркой последнего.
Фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С, включающая Грамицидин С, который инкапсулирован в циклодекстрин с последующим образованием полиэлектролитного комплекса с хитозаном, имеющего большую растворимость, чем Грамицидин С и повышенную адгезию к тканям человеческого организма, при этом соотношение компонентов в с в мас. % составляет:
Грамицидин С
1-31,25
Циклодекстрин
2-62,5
Хитозан
6,25-97
При этом фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С выполнена в виде готовой однородной смеси, Грамицидин С равномерно распределен в готовой однородной смеси, что позволяет обеспечивать точное дозирование лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, эквивалентной эффективной лечебной дозе, содержащей Грамицидин С твердой фазы в твердой лекарственной форме, например, для таблеток от 1,35 до 1,65 мг, в качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные, в качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана.
В первом варианте способа приготовления фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, включающим использование последнего, перемешивание Грамицидина С с растворителем, в том числе этанолом, дополнительно готовят дисперсную систему, включающую циклодекстрин и воду, вводят в дисперсную систему Грамицидин С с этанолом, перемешивают до установления равновесия, удаляют растворитель и воду, помещают в плотно укупоренный сосуд. При этом дисперсная система может быть выполнена в виде раствора, в виде суспензии в виде пасты, в качестве воды используют воду очищенную, воду для инъекций, вместо Грамицидина С может быть использован готовый спиртовый раствор Грамицидина С.Кроме того, удаляют растворитель и воду методами, позволяющими контролировать размер частиц субстанции, в том числе, методом выпаривания, распылительной сушки, лиофильной сушки, конвекционной сушки, сушки под вакуумом. В качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные, в качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана. Способ позволяет выполнять фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С с возможностью помещения в сосуд и последующей закупорке последнего.
Во втором варианте способа приготовления фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, включающим использование последнего, перемешивание Грамицидина С с растворителем, в том числе этанолом, дополнительно готовят дисперсную систему, включающую циклодекстрин и воду, вводят в дисперсную систему Грамицидин С с этанолом, перемешивают до установления равновесия, удаляют растворитель и воду, помещают в плотно укупоренный сосуд, а содержание компонентов выбирают в мас. %:
Грамицидин С
1-50
Циклодекстрин
50-99
При этом, в качестве воды используют воду очищенную, воду для инъекций, в качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные, в качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана, вместо Грамицидина С может быть использован готовый спиртовый раствор Грамицидина С. Кроме того, удаляют растворитель и воду методами, позволяющими контролировать размер частиц субстанции, в том числе, методом выпаривания, распылительной сушки, лиофильной сушки, конвекционной сушки, сушки под вакуумом. Способ позволяет выполнять фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С с возможностью помещения в сосуд и последующей закупорки последнего.
Способ приготовления фармацевтической субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С, включающий использование последнего и заключающийся в том, что готовят фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С по любому из пп 15-24, дополнительно готовят 1% раствор уксусной кислоты, растворяют в нем хитозан, смешивают последний с фармацевтической субстанцией для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С перемешивают до образования дисперсной системы, удаляют растворитель и воду, а содержание компонентов выбирают в мас. %:
Грамицидин С
1-31,25
Циклодекстрин
2-62,5
Хитозан
6,25-97
Кроме того, в качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, который может быть α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные. В качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана. При этом, фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С выполняют с возможностью помещения в сосуд и последующей закупорки последнего.
Способ приготовления фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С, включающий использование последнего и заключающийся в том, что готовят фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С по любому из пп 25-31, дополнительно готовят 1% раствор уксусной кислоты, растворяют в нем хитозан, смешивают последний с фармацевтической субстанцией для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, перемешивают до образования дисперсной системы, удаляют растворитель и воду, а содержание компонентов выбирают в мас. %:
Грамицидин С
1-31,25
Циклодекстрин
2-62,5
Хитозан
6,25-97
Кроме того, в качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные. В качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана. При этом, фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С выполняют с возможностью помещения в сосуд и последующей закупорки последнего.
Способ приготовления фармацевтической субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С, включающий использование последнего, готовят фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С по любому из пп 32-35, дополнительно готовят 1% раствор уксусной кислоты, растворяют в нем хитозан, смешивают последний с фармацевтической субстанцией для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С перемешивают до образования дисперсной системы, удаляют растворитель и воду, а содержание компонентов выбирают в мас. %:
Грамицидин С
1-31,25
Циклодекстрин
2-62,5
Хитозан
6,25-97
Кроме того, в качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные. В качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана. При этом, фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С выполняют с возможностью помещения в сосуд и последующей закупорки последнего.
Технический эффект заявляемого технического решения заключается в расширении средств данного назначения. Заявляемое техническое решение обладает антимикробной активностью, уничтожает патогенную микрофлору, вызывающую инфекционно-воспалительные заболевания кожных покровов, а также полости рта и горла, с минимальным риском возникновения побочных реакций, в том числе аллергических, что позволяет расширить спектр применения лекарственных препаратов, в том числе и для пациентов детского возраста.
Заявляемое техническое решение осуществляют следующим образом:
С целью повышения растворимости молекулы Грамицидина С в воде и минимизации токсического эффекта предлагается создание комплекса включения Грамицидина С с циклодекстрином. Разработанный комплекс может быть использован в качестве субстанции для создания на его основе лекарственных препаратов, обладающих минимальным токсическим воздействием на организм пациента, в результате чего возможно расширить применимость препаратов для детей.
При инкапсуляции в циклодекстрин размеры молекул встраиваемого вещества должны иметь размер, сопоставимый с размером полости циклодекстрина. В случае нашего изобретения, размеры Грамицидина С (24.4 ; 34.8 ; 18.9  в зависимости от направления измерения [Schmidt, G.М.J., Hodgkin, D.С, & Oughton, В.М. (1957). A crystallographic study of some derivatives of gramicidin S. Biochemical Journal, 65(4), 744]) значительно превышают диаметр полости циклодекстрина (4.7-8.9  [Del Valle Е.М.М. Cyclodextrins and their uses: a review // Process biochemistry. - 2004. - T. 39. - №. 9. - C. 1033-1046], то будет происходить инкапсуляция наиболее неполярной (гидрофобной) части молекулы Грамицидина С-D-фенилаланина.
Образование комплекса позволит заметно повысить растворимость Грамицидина С и при этом пролонгировать его терапевтический эффект.
Фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С получается путем инкапсуляции Грамицидина С в циклодекстрин с образованием комплекса, имеющего большую растворимость, чем Грамицидин С, включающего Грамицидин С и циклодекстрин, при этом соотношение компонентов в мас. % составляет:
Грамицидин С
1-50
циклодекстрин
50-99
Получение фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С осуществляют несколькими способами:
Способ 1
- Получают раствор, или суспензию, или пасту циклодекстрина в воде
- В полученный раствор или суспензию или пасту вводят спиртовый раствор
Грамицидина С
- Перемешивают полученную смесь до установления равновесия;
- Удаляют растворитель любым доступным способом;
- Помещают фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С в герметично закрытый флакон.
Способ 2
- Получают сухую смесь или пасту циклодекстрина и Грамицидина С;
- Перемешивают полученную смесь;
- Удаляют растворитель любым доступным способом;
- Помещают фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С в герметично закрытый флакон.
Способ 3
- Получают сухую смесь или пасту циклодекстрина и Грамицидина С;
- Проводят экструзию полученной смеси;
- Помещают фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С в герметично закрытый флакон.
При этом, фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С, включающая Грамицидин С и циклодекстрин выполнена в виде готовой однородной смеси.
Полученную фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С выполняют с возможностью упаковки в сосуд, например флакон, с последующей его укупоркой.
Полученная фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Г рамицидина С обладает антимикробной активностью, уничтожает патогенную микрофлору, вызывающую инфекционно-воспалительные заболевания кожных покровов, а также полости рта и горла, с минимальным риском возникновения побочных реакций, в том числе аллергических.
Полученная фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С упакована в герметичный флакон, сохраняющий потребительские свойства фармацевтической субстанции в течение заявленного производителем срока годности при комнатной температуре, не требуя специальных условий хранения.
Стабильность полученной фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С обеспечивается за счет инкапсулирования Грамицидина С в циклодекстрин.
Для пролонгации действия лекарственного препарата на основе фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С решается посредством образования полиэлектролитного комплекса фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С с хитозаном, повышающим адгезию фармацевтической субстанции к тканям человеческого организма, включающего Грамицидин С, циклодекстрин и хитозан, при этом соотношение компонентов в мас. % составляет:
Грамицидин C
1-31,25
циклодекстрин
2-62,5
хитозан
6,25-97
При этом, фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С, включающая Грамицидин С, циклодекстрин, хитозан выполнена либо в виде готовой однородной смеси.
Полученную фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С и фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С выполняют с возможностью упаковки в герметичный флакон.
Заявляемое техническое решение характеризуется следующими примерами, которые приведены в виде таблиц 1 и 2, которые отражают влияние содержания в составе композиции Грамицидина С, циклодекстрина или хитозана соответственно в количествах, отличающихся от заявленных.
Дополнительное преимущество способно обеспечить образование полиэлектролитного комплекса циклодекстрина с инкапсулированным в него Грамицидином С и хитозана.
Хитозан не вызывает побочных эффектов или аллергических реакций со стороны организма человека. Кроме того, использование хитозана способно повысить адгезию активной фармацевтической субстанции к тканям человеческого организма, что обеспечит пролонгированность терапевтического эффекта Грамицидина С.
Как следует из приведенных примеров, наиболее оптимальными с точки зрения терапевтических свойств (лечебный эффект) и технических характеристик фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С (однородность смеси, стабильность композиции, технический процесс, способ дозирования) наиболее оптимальными является содержание компонентов в % мас:
Грамицидин С
1-50
циклодекстр
50-99
а для фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С наиболее оптимальными является содержание компонентов в % мас:
Грамицидин С
1-31,25
циклодекстрин
2-62,5
хитозан
6,25-97
Фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С готовят следующим образом
Готовят, как описано выше фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С растворяют в воде. Отдельно готовят раствор 1% раствор уксусной кислоты, растворяют в нем хитозан. Смешивают растворы фармацевтической субстанции для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С и хитозана, перемешивают до образования дисперсной системы, удаляют растворитель и воду, помещают в плотно укупоренный сосуд, а содержание компонентов выбирают в мас. %:
Грамицидин С
1-31,25
Циклодекстрин
2-62,5
Хитозан
6,25-97
При этом дисперсная система выполнена в виде раствора, обладающего повышенной вязкостью, в качестве воды могут использовать воду очищенную, воду для инъекций. Кроме того, удаляют растворитель и воду методами, позволяющими контролировать размер частиц субстанции, в том числе, методом выпаривания, распылительной сушки, лиофильной сушки, конвекционной сушки, сушки под вакуумом. В качестве циклодекстрина может быть использован циклодекстрин с химически модифицированной внешней поверхностью, в том числе α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные, в качестве хитозана может быть использован химически-модифицированный аналог хитозана.
Способ позволяет выполнять фармацевтическую субстанцию для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С, который инкапсулирован в циклодекстрин, образующий полиэлектролитный комплекс с хитозаном, имеющего большую растворимость, чем Грамицидин С и повышенную адгезию к тканям человеческого организма с возможностью помещения в сосуд и последующей закупорке последнего.
Основными преимуществами заявляемого технического решения являются:
- Отсутствие побочных эффектов при применении препарата, что обусловлено природным происхождением Грамицидина С, циклодекстрина и хитозана.
- Снижение возрастного порога для применения препарата, что обусловлено отсутствием в его составе токсических веществ.