«У больных распадаются метастазы — раньше мы о таком не могли и мечтать»

«У больных распадаются метастазы — раньше мы о таком не могли и мечтать»

Онколог Илья Тимофеев о том, скоро ли удастся победить рак

Российская некоммерческая научно-исследовательская организация «Бюро по изучению рака» опубликовало прогноз по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований на 2036 год. Ученые считают, что в России по сравнению с 2022 годом заболеваемость увеличится на 12,82%, а смертность уменьшится на 20,54%, снижаясь на 1,5% в год. Прирост населения и увеличение продолжительности жизни, рост ожирения и сахарного диабета вкупе с более высокой выявляемостью болезни — вот главные причины неприятной статистики. Снижение смертности связано с разработкой инновационных лекарств и новых методов лечения. О современных подходах к терапии онкологических заболеваний корреспонденту “Ъ” Елене Туевой рассказал директор Бюро по изучению рака, член Международного комитета Американского общества клинической онкологии, преподаватель Колледжа Европейской школы онкологии, врач-онколог Илья Тимофеев.

Директор Бюро по изучению рака, член Международного комитета Американского общества клинической онкологии, преподаватель Колледжа Европейской школы онкологии, врач-онколог Илья Тимофеев

Фото: Из личного архива

— Как в мире устроена разработка противоопухолевой терапии?

— В каждой стране есть свои институты по изучению рака, которые формируют национальные программы. В США, например, где изучению рака уделяют больше внимания, чем в любой другой стране мира, существует Национальный институт онкологии (National Cancer Institute — NCI). Это своеобразное «министерство рака», которое подчиняется Министерству здравоохранения и социальных служб США. Государство ежегодно выделяет ему около $7 млрд — в России бюджет всего здравоохранения составляет 1,2 трлн руб., то есть около $20 млрд. NCI располагает собственными лабораториями, но в основном раздает гранты сторонним организациям. При этом, как они сами признают, 96% этих денег тратится впустую. Всходы дают лишь 4% этих средств, но эти разработки оказываются практически значимыми. Когда найдены новые мишени и механизмы, подключаются фармацевтические компании, которые изучают, как можно повлиять на ту или иную мишень, и разрабатывают соответствующие препараты.

— В России есть похожие институты?

— В России нет органа, который формирует стратегию изучения рака, не существует и единой системы его изучения. Министерство здравоохранения и главные онкологи занимаются практической онкологией. А вот в Советском Союзе работали федеральные центры, которые представляли собой научно-исследовательские институты. Они определяли стратегические направления в изучении рака, занимались разработками методов лечения в сотрудничестве с подведомственными учреждениями и участвовали в международных программах. В советское время Н. Н. Блохин, основатель онкоцентра в Москве, был председателем Международного противоракового союза!

— А есть у заболеваемости раком какие-то национальные особенности?

— Некоторым видам опухолей, например раку легкого, свойственно преобладание определенных мутаций. Так, у представителей азиатской расы в три раза выше частота мутации EGFR.

Существуют и национальные особенности поведения, которые влияют на заболеваемость. В России, например, больше курильщиков, поэтому выше заболеваемость раком легкого.

В Японии факторы среды и особенности питания привели к тому, что в лидерах оказался рак желудка.

— Как оценивается качество лечения?

— Основной критерий — продолжительность жизни после выявления опухоли. В онкологии обычно смотрят, какой процент больных проживет больше пяти лет. Несколько лет назад, до внедрения таргетной и иммунной терапии, в России показатели были хуже, чем в развитых странах. В частности, медиана продолжительности жизни в группе больных раком почки, которые имеют метастазы, в России составляла 12 месяцев, в Казахстане тоже 12 месяцев, в целом по странам БРИКС — 12–14 месяцев, что в два-три раза ниже, чем, например, в Чехии или Южной Корее. Но отечественная статистика по метастатическим формам опухолей заканчивается 2016–2017 годами, и готовило ее наше Бюро по изучению рака.

— Разве статистику не Росстат должен собирать?

— Статистику по онкологии собирает Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации по таким показателям, как заболеваемость и смертность. В прикладном плане эти данные мало что дают. По ним невозможно определить, сколько нужно, например, лучевой терапии, других методов лечения для пациентов с метастазами. Кроме того, государственные институты не анализируют продолжительность жизни для метастатических форм рака.

Они даже не считают, сколько в стране пациентов с таким раком. Но без таких данных трудно определить потребность в препаратах, составить бюджет на их закупку. Не имея статистики, регуляторы иногда пугаются: ой, у нас будет столько больных с почечно-клеточным раком, что мы не сможем для всех лекарства закупить — давайте и не будем закупать. А оказывается, их в регионе всего 30 человек.

— Какая еще статистика нужна?

— Сейчас, когда существует несколько линий терапии, важно понимать, сколько пациентов пойдет на первую, вторую, третью линии. Что это значит? Применили одно лекарство, не помогло или перестало действовать через определенный период, применили второе, третье и так далее. Чем больше линий, тем больше мы можем продлить пациенту жизнь. Такой официальной статистики нет. Соответственно, часто происходят перекосы: какому-то пациенту проводится пять линий, какому-то — одна, потому что на вторую и третью уже ничего не остается.

— Для каких видов рака лекарства разрабатывают в первую очередь?

— Для самых распространенных. Фармкомпаниями движет коммерческий интерес, а чем шире рынок заболеваемости, тем больше они могут заработать. Чаще всего встречаются рак молочной железы и рак предстательной железы. Для рака легкого рынок сужается, но интерес фармкомпаний к нему сохраняется, потому что в абсолютных цифрах он по миру все еще велик. Но сейчас, к счастью, тенденция начинает меняться.

— Почему?

— Рынки в большинстве своем уже заняты, и компании, чтобы пробиться с новым препаратом, начинают искать определенные ниши. Допустим, компания хочет создать продукт для рака легкого, обусловленного мутацией гена EGFR, весьма распространенного, но рынок занят. Они начинают искать мутации устойчивости к этим мутациям в гене EGFR, находят и начинают разрабатывать препараты. Для пациентов это неплохо, потому что даже с редкими опухолями они получают лечение.

— Но ведь есть совсем редкие заболевания, когда фармкомпании, разработав препарат, могут не получить коммерческую выгоду?

— Для редких опухолей действует другой подход. Тут в дело вступает государство, делая компаниям преференции. Во-первых, быстро регистрируют препарат — уже после первой фазы клинических исследований. Компании не надо тратить $500 млн — именно столько стоит сейчас исследование третьей фазы, и она может быстро выйти в рынок. Во-вторых, государство финансирует лечение этим препаратом, который может стоить и $10 тыс., и $100 тыс. для редких заболеваний.

— Из методов лечения рака наиболее известна химиотерапия. Она еще актуальна?

— От химиотерапии пока не спешат отказываться, потому что для многих заболеваний она сохраняет свою эффективность. Это касается, например, опухолей головы и шеи. Раньше они встречались довольно редко, поэтому для них мало препаратов, между тем в последнее время их число резко пошло вверх. Старый препарат цисплатин до сих пор достаточно успешно используется также при раке молочной железы, мочевого пузыря. Препараты химиотерапии регулярно модифицируют, но не для того, чтобы повысить эффективность, а чтобы снизить токсичность для пациента.

— Еще мы знаем про лучевую терапию, тоже старый проверенный метод. Он как развивается?

— Лучевая терапия, конечно же, прогрессирует. В чем это заключается? В создании новых аппаратов и приборов, которые позволяют подводить очень высокие дозы радиации прицельно. Раньше облучали все поле и, если это опухоли головы и шеи, задевали случайно и пищевод, и трахею, получая миллион осложнений.

Развивается и совершенствуется новое направление в лучевой терапии — стереотаксическая лучевая терапия, или радиохирургия. Это как лучевой скальпель.

Начиналось все с головного мозга, когда у пациента прицельно «вырезали», например, метастазы, не повреждая остальной мозг, в отличие от операций скальпелем. Теперь это распространилось и на другие виды рака. Например, раньше из-за маленькой опухоли удаляли чуть ли не всю предстательную железу, и пациенты имели проблемы с мочеиспусканием, нарушением эрекции и т.д. Сейчас стереотаксисом можно прицельно выжечь эту опухоль без осложнений. То же касается рака легкого — можно прицельно «убить» первичную опухоль, не отрезая пол-легкого. Таких исследований сейчас все больше и больше.

-— А какие методы лекарственного лечения существуют?

— Это прежде всего таргетная терапия, иммунотерапия и гормонотерапия.

— Таргетная терапия в чем заключается?

— Это системное лечение химическими или биологическими препаратами, которые действуют прицельно, находят свою мишень. Сейчас этот метод сделал настоящий рывок: если препараты первого поколения связывались не только с нужным рецептором, но и другие рецепторы случайно захватывали, то современные препараты связывают только один определенный рецептор, что увеличивает их эффективность и снижает токсичность.

— Насколько активно развивается это направление?

— На таргетные препараты сейчас приходится примерно 80% всех новых разработок. Создаются, в частности, препараты для очень редких мутаций. Для рака легкого, например, уже одобрены препараты против восьми мишеней, и даже в рамках одной мишени EGFR уже появилось три разновидности препаратов в зависимости от вариантов мутации в этом гене.

— Высока ли эффективность таргетных препаратов?

— Если возьмем тот же рак легкого, сейчас пациент с метастазами, получая таргетные препараты, может жить до пяти лет, хотя раньше продолжительность жизни там едва доходила до года. Сегодня таргетная терапия шагнула в ранние стадии. Допустим, пациент с раком легкого на второй стадии перенес операцию. После этого ему проводят диагностику, и, если находят соответствующую мутацию, дают таргетный препарат, который позволяет задавить опухоль на корню.

— В России разрабатывают таргетные препараты?

— «Русфармтех», например, создал препарат алофаниб для больных раком желудка. Мы провели клинические исследования Ib-фазы, результаты которых были представлены на международных конгрессах , и передали права на лекарство крупной российской компании «Р-Фарм», которая имеет все условия для продолжения обширных клинических исследований. Сейчас планируется крупное рандомизированное исследование второй фазы у пациентов с метастазами рака желудка, которые раньше не получали лекарственную терапию.

— Вы также упомянули иммунотерапию. В чем заключается этот метод лечения?

— Если таргетные препараты воздействуют непосредственно на мишень в опухолевой клетке, то иммунотерапия направлена на иммунную систему, на противоопухолевый иммунитет.

У каждого человека ежегодно возникают 50 мутаций, которые приводят к образованию опухолевых клеток. Но не все заболевают раком, потому что работает иммунная система. Как только появляется клетка, не похожая на все остальные, тут же срабатывают лимфоциты, которые находят и поражают ее.

Когда опухоль появилась, иммунная система ломается, начинает сама себя супрессировать, подавлять.Для чего это происходит? Чтобы не убить организм. Потому что, если иммунная система будет очень активна, начнется неконтролируемый выброс защитных веществ, так называемый цитокиновый шторм, известный нам по ковиду.

— Как можно подействовать на иммунную систему?

— Например, есть метод, направленный на супрессорные механизмы иммунной системы, за который японец Тасуку Хондзё и американец Джеймс Эллисон получили в 2018 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Они открыли иммунные контрольные точки CTLA-4 и PD-L1/PD-1. На Т-лимфоцитах есть рецепторы PD-1 и PD-L1, которые работают как педаль тормоза. Задавлена педаль тормоза — и лимфоцит не видит антиген, поэтому не работает. Иммунотерапевтические препараты, а это прежде всего моноклональные антитела, отпускают педаль тормоза. Лимфоцит становится активным, находит опухолевую клетку и убивает ее. В этом году был зарегистрирован новый класс иммунотерапевтических препаратов, направленных против новых иммунных мишеней,— LAG-3.

— Как это влияет на продолжительность жизни?

— Если взять, например, рак почки, пятилетняя продолжительность жизни без иммунотерапии составляла 5%. То есть 5% больных с метастазами могли прожить пять лет. С помощью иммунотерапии даже у пациентов с плохим прогнозом эта цифра выросла до 48%. Для онкологии это невероятное достижение.

Более того, на этих препаратах 15% больных полностью излечиваются от рака, у них распадаются метастазы. Раньше мы о таком не могли и мечтать.

Четыре года назад ко мне по поводу рака почки обратилась молодая девушка. У нее сразу возник метастатический рак — при таких опухолях это бывает в 30% случаев. Я назначил ей два моноклональных антитела. Через четыре месяца у нее метастазы перестали определяться. Сейчас она уже три года живет без метастазов, не получая лечения.

— В России эти препараты доступны?

— Думаю, в целом по России их получает половина тех, кто в них нуждается, но тут все зависит от региона. В Москве, например, получают практически все.

— Я читала, что есть еще метод инфузии химерных антигенных рецепторов Т-лимфоцитов (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)…

— Вы говорите о клеточных технологиях. Сейчас этот метод одобрен только для опухолей кроветворной и лимфатической ткани — гемобластозов, для солидных опухолей пока идут испытания. Заключается он в том, что у пациента забирают кровь и генетически изменяют Т-лимфоциты для выработки химерного антигенного рецептора, специфичного для конкретной опухоли (химеризм — это присутствие в организме генетически разнородных клеток.— “Ъ”). В результате на их поверхности экспрессируется белок, которым лимфоцит распознает соответствующий антиген на опухолевой клетке. Затем пациенту вводят препарат с его же Т-клетками, только модифицированными.

— А как работает гормональная терапия?

— Смысл гормональной терапии — подавить гормональный уровень.

Например, рак молочной железы и рак предстательной железы — гормонозависимые опухоли, в этих случаях опухолевая клетка экспрессирует гормональный рецептор. Он связывается с гормонами, и они «подогревают» развитие опухоли.

Гормонотерапия блокирует эти рецепторы. Метод активно развивается: буквально за два года только для предстательной железы появилось пять препаратов. На рынок выходят более селективные, избирательно действующие препараты, которые сильно «липнут» к рецепторам, поэтому они более эффективны.

— Западные медицинские издания пишут, что в мире разрабатывается мало препаратов с новым механизмом действия. Это хорошо или плохо?

— По статистике Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), количество новых препаратов увеличивается, но рост идет в основном за счет регистрации имеющихся препаратов для новых показаний. Допустим, герцептин (трастузумаб) раньше использовался только для рака молочной железы, а теперь им и рак желудка лечат. Кроме того, трастузумаб превратили в конъюгат (искусственно синтезированная гибридная молекула, в которой соединены молекулы с разными свойствами.— “Ъ”), который несет к клетке летальный агент. Для пациентов все это неплохо, ведь зачастую новое показание оказывается более успешным, чем имеющееся. Особенно это касается иммунотерапии, поскольку стимулировать иммунную систему можно вне зависимости от типа опухоли. Однако хотелось бы иметь больше принципиально новых лекарства, но с 2009 по 2020 год FDA одобрило только 16% препаратов с принципиально новым механизмом действия.

— Импорт лекарств в Россию не попал под западные санкции, но из-за проблем с логистикой есть дефицит некоторых онкопрепаратов. Что делать? Прибегнуть к параллельному импорту? Или просто их скопировать?

— Сейчас порой слышатся призывы не соблюдать патенты международных компаний. Это чревато опасными последствиями, потому что в этом случае западные компании будут уходить.

Между тем разработка препарата занимает минимум десять лет. И если мы откажемся от международных лекарств, чем мы пробел заместим?

Даже для создания биоаналога того же самого моноклонального антитела надо провести исследования по типу non-inferiority, то есть сравнить созданный продукт с оригинальным. Где взять оригинальный продукт, если выпускающая его компания ушла? Кроме того, для копирования надо провести исследование с участием тысячи пациентов, которое будет длится три года. Чем будут лечиться люди в этот период? Хотя, конечно, в России нужно не копировать старое, а создавать новое, развивать фарминдустрию, которая будет производить новые продукты.

— Существуют ли технологии, с которыми Россия может выйти на мировой рынок?

— В онкологии есть направление, где Россия может стать лидером. Это так называемая радионуклидная терапия. Она связана с введением в организм человека радиоизотопов. Радиоизотоп доносится антителом к мишени или сам накапливается в опухоли. Недавно компания Novartis зарегистрировала препарат лютатера с радиоизотопом лютеция. Россия тоже участвовала в его исследовании. У нас могут быть созданы такие же препараты, поскольку «Росатом» располагает редкими изотопами, в том числе актинием и лютецием, которые очень интересны как терапевтические. Российские компании могут создавать и антитела, и инновационные таргетные молекулы. Так что даже в условиях санкций Россия может найти свою нишу.