РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ БИСПЕЦИФИЧНЫХ ДИАТЕЛ К CD123 x CD3 ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1. Способ лечения гематологического злокачественного новообразования, включающий введение связывающей CD123 x CD3 молекулы субъекту, нуждающемуся в этом, при этом
(I) указанная связывающая CD123 x CD3 молекула представляет собой диатело, состоящее из первой полипептидной цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и второй полипептидной цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23;
(II) указанный способ включает начальный 7-дневный период лечения (I7DP), в котором:
(A) в 1-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 30 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(B) во 2-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 60 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(C) в 3-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 100 нг/кг/день путем непрерывной инфузии;
(D) в 4-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 200 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(E) в 5-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 300 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(F) в 6-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке от приблизительно 300 нг/кг/день до приблизительно 400 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии; и
(G) в 7-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке от приблизительно 300 нг/кг/день до приблизительно 500 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии.
2. Cвязывающая CD123 x CD3 молекула для применения при лечении гематологического злокачественного новообразования у субъекта, при этом:
(I) указанная связывающая CD123 x CD3 молекула представляет собой диатело, состоящее из первой полипептидной цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и второй полипептидной цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23;
(II) указанное применение включает начальный 7-дневный период лечения (I7DP), в котором
(A) в 1-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 30 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(B) во 2-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 60 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(C) в 3-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 100 нг/кг/день путем непрерывной инфузии;
(D) в 4-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 200 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(E) в 5-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 300 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии;
(F) в 6-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке от приблизительно 300 нг/кг/день до приблизительно 400 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии; и
(G) в 7-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке от приблизительно 300 нг/кг/день до приблизительно 500 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии.
3. Способ по п. 1 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 2, где указанный способ или указанное применение включает один или более дополнительных 7-дневных периодов лечения (A7DP), причем в дни 1-7 каждого из указанных одного или более A7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке от приблизительно 300 нг/кг/день до приблизительно 500 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии.
4. Способ по любому из пп. 1 или 3 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2 или 3, где в 6-й день и 7-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 300 нг/кг/день.
5. Способ по любому из пп. 3 или 4 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 3 или 4, где в дни 1-7 по меньшей мере одного из указанных одного или более A7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 300 нг/кг/день.
6. Способ по любому из пп. 1 или 3 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2 или 3, где в 6-й день и 7-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 400 нг/кг/день.
7. Способ по любому из пп. 3 или 6 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 3 или 6, где в дни 1-7 по меньшей мере одного из указанных одного или более A7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 400 нг/кг/день.
8. Способ по любому из пп. 1 или 3 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2 или 3, где в 6-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 400 нг/кг/день, и в 7-й день указанного I7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 500 нг/кг/день.
9. Способ по любому из пп. 3 или 8 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 3 или 8, где в дни 1-7 по меньшей мере одного из указанных одного или более A7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 500 нг/кг/день.
10. Способ по любому из пп. 3-9 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 3-9, где указанный способ или указанное применение включает три указанных A7DP.
11. Способ по п. 10 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 10, где указанный способ или указанное применение включает также дополнительные четыре, восемь, двенадцать, шестнадцать или двадцать указанных A7DP.
12. Способ по любому из пп. 3-11 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 3-11, где после по меньшей мере одного из указанных одного или более A7DP следуют один или более дополнительных 7-дневных периодов лечения (F7DP), причем в дни 1-4 каждого из указанных одного или более F7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту, и в дни 5-7 каждого из указанных одного или более F7DP указанный субъект не получает указанной связывающей CD123 x CD3 молекулы.
13. Способ по п. 12 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 12, где в дни 1-4 по меньшей мере одного из указанных одного или более F7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке от приблизительно 300 нг/кг/день до приблизительно 500 нг/кг/день путем непрерывной внутривенной инфузии.
14. Способ по п. 13 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 13, где в дни 1-4 по меньшей мере одного из указанных одного или более F7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 300 нг/кг/день.
15. Способ по п. 13 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 13, где в дни 1-4 по меньшей мере одного из указанных одного или более F7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 400 нг/кг/день.
16. Способ по п. 13 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 13, где в дни 1-4 по меньшей мере одного из указанных одного или более F7DP указанную связывающую CD123 x CD3 молекулу вводят указанному субъекту в дозировке приблизительно 500 нг/кг/день.
17. Способ по любому из пп. 12-16 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 12-16, где указанный способ или указанное применение включает четыре указанных F7DP.
18. Способ по п. 17 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 17, где указанный способ или указанное применение включает дополнительные четыре, восемь, двенадцать, шестнадцать или двадцать указанных F7DP.
19. Способ по любому из пп. 1 или 3-18 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2-18, где указанный способ или применение дополнительно включает введение молекулы, способной связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, и где указанная молекула, способная связывать PD-1, содержит эпитоп-связывающий домен антитела, который связывает PD-1, и указанная молекула, способная связывать природный лиганд PD-1, содержит эпитоп-связывающий домен антитела, который связывает природный лиганд PD-1.
20. Способ по п. 19 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 19, где указанную связывающую молекулу, способную связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, вводят один раз в две недели (Q2W), один раз в три недели (Q3W) или один раз в четыре недели (Q4W).
21. Способ по любому из пп. 19-20 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 19-20, где указанную связывающую молекулу, способную связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, вводят, начиная с 15 дня.
22. Способ по п. 21 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 21, где указанную связывающую молекулу, способную связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, вводят Q2W, начиная с 15 дня.
23. Способ по любому из пп. 19-22 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 19-22, где указанную связывающую молекулу, способную связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, вводят в 1-й день одного или более из указанных F7DP.
24. Способ по любому из пп. 19-23 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 19-23, где указанная связывающая молекула, способная связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, содержит:
(a) домен VH и домен VLпембролизумаба;
(b) домен VH и домен VLниволумаба;
(c) домен VH и домен VL цемиплимаба;
(c) домен VH и домен VL mAb 1 к PD-1;
(d) домен VH и домен VL атезолизумаба;
(e) домен VH и домен VL авелумаба;
(f) домен VH и домен VLдурвалумаба; или
Таблицах 3
4
(h) домен VH и домен VL антитела, представленного в или.
25. Способ по п. 24 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 24, где указанная связывающая молекула, способная связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, представляет собой mAb 1 IgG4 к PD-1.
26. Способ по любому из пп. 19-25 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 19-25, где указанную связывающую молекулу, способную связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, вводят в дозировке от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
27. Способ по любому из пп. 19-26 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 19-26, где указанный способ или указанное применение дополнительно включает введение одной или более доз указанной связывающей молекулы, способной связывать PD-1 или природный лиганд PD-1, после введения последней дозы указанной связывающей CD123 x CD3 молекулы.
28. Способ по любому из пп. 1, 3-27 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2-27, где указанный способ или указанное применение дополнительно включает введение кортикостероида и/или антитела против IL-6 или против IL-6R путем внутривенной инфузии до, во время и/или после указанного введения указанной связывающей CD123 x CD3 молекулы.
29. Способ по любому из п. 1 или пп. 3-28 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2-28, где указанное гематологическое злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из: острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), включая бластный криз ХМЛ и связанный с онкогеном Абельсона ХМЛ (транслокацию Bcr-ABL), миелодиспластического синдрома (МДС), острого B-лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ), острого T-лимфобластного лейкоза (T-ОЛЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), включая синдром Рихтера или трансформацию ХЛЛ Рихтера, волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ), бластной плазмацитоидной дендритно-клеточной неоплазии (БПДКН), неходжкинской лимфомы (НХЛ), включая мантийноклеточную лимфому (МКЛ) и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), лимфомы Ходжкина, системного мастоцитоза и лимфомы Беркитта.
30. Способ по п. 29 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 29, где указанное гематологическое злокачественное новообразование представляет собой острый миелоидный лейкоз.
31. Способ по п. 29 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 29, где указанное гематологическое злокачественное новообразование представляет собой миелодиспластический синдром.
32. Способ по п. 29 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 29, где указанное гематологическое злокачественное новообразование представляет собой бластную плазмацитоидную дендритно-клеточную неоплазию.
33. Способ по п. 29 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 29, где указанное гематологическое злокачественное новообразование представляет собой острый Т-лимфобластный лейкоз.
34. Способ по п. 29 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по п. 29, где указанное гематологическое злокачественное новообразование представляет собой острый В-лимфобластный лейкоз.
35. Способ по любому из п. 1 или пп. 3-34 или связывающая CD123 x CD3 молекула для указанного применения по любому из пп. 2-34, где указанный субъект представляет собой человека.