Участие врача-педиатра первичного звена в ранней диагностике и лечении туберозного склероза у детей

Участие врача-педиатра первичного звена в ранней диагностике и лечении туберозного склероза у детей

С.Я. Волгина1, М.Ю. Дорофеева2

1Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, г Казань, Россия;

2ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, г Москва, Россия

Participation of A Primary Pediatrician in the Early Diagnostics and Treatment of Tuberous Sclerosis in Children

S.Ya. Volgina1, M.Yu. Dorofeeva2

1Kazan State Medical University, Kazan, Russia;

2Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Туберозный склероз представляет собой полисистемное генетическое расстройство, вызванное нерегулируемой активацией мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), что приводит к росту гамартом в различных органах. Повреждения кожи, связанные с туберозным склерозом, часто развиваются в раннем возрасте, что является важным диагностическим критерием. Именно педиатры могут способствовать скорейшему диагностическому процессу, осуществлению разработки стратегии лечения и созданию последующего ухода за пациентами.

Диапазон возможных вариантов лечения поражений кожи при туберозном склерозе включает фармакологические (например, местные или системные ингибиторы mTOR) и нефармакологические (хирургическое удаление, лазерную терапию) методы.

Ключевые слова: дети, туберозный склероз, поражение кожи, ранняя диагностика, лечение.

Для цитирования: Волгина С.Я., Дорофеева М.Ю. Участие врача-педиатра первичного звена в ранней диагностике и лечении туберозного склероза у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2018; 63:(5): 222-230. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-5-222-230

Tuberous sclerosis is a multisystem genetic disorder caused by unregulated activation of a mammalian rapamycin target (mTOR), leading to the growth of hamartomas in various organs. Skin lesions associated with tuberous sclerosis often develop at early age, which is an important diagnostic criterion. It is the pediatricians who can contribute to an early diagnostic process, to develop treatment strategy and create follow-up care for patients.

Possible treatment options for skin lesions due tuberous sclerosis include pharmacological (e.g. local or systemic mTOR inhibitors) and non-pharmacological (surgical removal, laser therapy) methods.

Key words: children, tuberous sclerosis, skin lesions, early diagnostics, treatment.

For citation: Volgina S.Ya., Dorofeeva M.Yu. Participation of A Primary Pediatrician in the Early Diagnostics and Treatment of Tuberous Sclerosis in Children. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2018; 63:(5): 222-230 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-5-222-230

Туберозный склероз представляет собой полисистемное расстройство, которое диагностировано примерно у 1,5—2 млн человек во всем мире с частотой 1 на 10 000 (у новорожденных 1 на 6000) [1—3]. В Российской Федерации расчетное число пациентов — 14 000 [3, 4]. Мутации в генах опухолевого супрессора TSC1 (кодирует гамартин) или TSC2 (кодирует туберин) участвуют в патогенезе туберозного склероза через утрату ин-гибирования фермента, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих

© С.Я. Волгина, М.Ю. Дорофеева, 2018

Адрес для корреспонденции: Волгина Светлана Яковлевна — д.м.н., проф. кафедры госпитальной педиатрии Казанского государственного медицинского университета, рук. кабинета мониторинга редких болезней Детской республиканской клинической больницы, ORCID: 0000-0002-4147-2309 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Дорофеева Марина Юрьевна, — к.м.н., вед. научн. сотр. отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ORCID: 0000-0001-7879-315Х

(mTOR — mammalian Target of Rapamycin), что вызывает последующий рост доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг (кортикальные туберы, субэпенди-мальные узлы, субэпендимальные гигантоклеточ-ные астроцитомы), почки (почечная ангиомиоли-пома), легкие (лимфангиолейомиоматоз), сердце (кардиальные рабдомиомы) и кожу. Ингибирова-ние mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала [3, 5-9].

Кожные повреждения являются наиболее распространенными и легко определяемыми при тубе-розном склерозе. Более 90% пациентов имеют одно или несколько поражений кожи, которые обычно развиваются в раннем возрасте [5]. Для педиатров важно идентифицировать кожные проявления, связанные с туберозным склерозом, и рабдомиомы сердца для обеспечения быстрой диагностики, раннего начала лечения и наблюдения за различными осложнениями, связанными с заболеванием.

Диагностика туберозного склероза

Клинический диагноз туберозного склероза основан на сочетании больших и малых диагностических критериев, при этом кожные проявления заболевания составляют значительную их часть. К большим диагностическим критериям относятся гипопигмент-ные пятна, ангиофибромы лица и фиброзные бляшки на голове, околоногтевые фибромы, участки «шагреневой кожи», к малым диагностическим признакам — пятна типа «конфетти» (табл.1) [10]. Кожные признаки заболевания обнаруживаются при тщательном осмотре кожи [11], но проявляться могут в различные возрастные периоды [12, 13].

Несомненный диагноз туберозного склероза устанавливается на основании наличия двух больших критериев или одного большого и двух и более малых критериев; возможный диагноз — на основании наличия одного большого критерия, или одного большого и одного малого критериев, или двух (и более) малых критериев. Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза туберозного склероза.

Гипопигментные пятна (рис.1) — наиболее частые кожные проявления туберозного склероза (встречаются в 90% случаев) [3, 12—14]. Они являются одним из первых манифестных признаков заболевания и нередко обнаруживаются с рождения. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. Ги-попигментные пятна при туберозном склерозе преимущественно локализуются на туловище, конечностях и ягодицах, реже — на лице. Характерной особенностью является асимметричность их расположения. Отмечена вариабельность числа, размера и формы этих пятен. Число гипопигментных пятен варьирует от 3—4 до 100 и более. Чаще всего встреча-

Таблица 1. Клинические диагностические критерии туберозного склероза [10] Table 1. Clinical Diagnostic Criteria for TUberous Sclerosis Complex [10]

Большие критерии

Гипомеланотические макулы (>3), не менее 5 мм в диаметре Пятна типа «конфетти» на коже

Ангиофибромы

Околоногтевые фибромы

Участки «шагреневой кожи» Депигментированные пятна сетчатки

Множественные гамартомы сетчатки Множественные кисты почек

Кортикальная дисплазия (>3)* Непочечная гамартомы

Субэпендимальные узлы

Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома

Рабдомиома сердца

Лимфангиолейомиоматоз легких**

Ангиомиолипомы почек (>2)**

Примечание. * Сюда входят туберы и радиальные миграционные тракты в белом веществе головного мозга.

** Сочетания лимфангиолейомиоматоза легких и ангиомиолипомы без других признаков туберозного склероза недостаточно для окончательного диагноза.

ются полигональные пятна, напоминающие отпечатки большого пальца руки, размером 0,5—3 см. Наиболее характерная форма пятен — овальная, похожая на лист ясеня, размер их варьирует от 1 до 12 см.

Рис. 1. Гипопигментные пятна.

Гипопигментные пятна типа «конфетти» встречаются у 2,8—28% пациентов и могут проявляться в любой период жизни человека как у детей, так и у взрослых [10, 14—17]. Эти многочисленные, небольшие (приблизительно 1—3 мм в диаметре) пятна чаще располагаются на дистальных отделах конечностей.

Гипопигментные пятна, как правило, хорошо видны невооруженным глазом. Для лучшей визуализации применяется лампа Вуда (Wood's lamp), которая излучает пучок света длиной волны 360 нм, селективно абсорбирующегося меланиновыми клетками кожи. Под светом этой лампы здоровая кожа выглядит тусклой, а участки кожи, имеющие дефицит меланина, ярко светятся.

Белые пряди волос (полиозис — от греческого слова «poliosis» — «серый») ресниц и бровей (рис. 2), как и гипопигментные пятна, являются характерным признаком туберозного склероза [3, 4, 17].

Ангиофибромы лица (рис. 3) встречаются в 47— 90% случаев у детей старше 5 лет. Ангиофибромы, как правило, развиваются после 2—5 лет. Внешне они представляют собой папулы 1—4 мм в диаметре с гладкой поверхностью розового или красного цвета. Ангиофибромы располагаются симметрично с двух сторон лица на щеках, носу, на подбородке по типу «крыльев бабочки». Иногда ангиофибромы образуют сливные участки [3, 4, 17].

Фиброзные бляшки (рис. 4) являются облигат-ным признаком туберозного склероза и встречаются у 20—40% больных. Они часто появляются уже на первом году жизни, иногда могут быть выявлены при рождении и служат одним из первых клинических симптомов заболевания. Чаще всего фиброзные бляшки локализуются на лбу, но иногда они встречаются на волосистой части головы. Фиброзные бляшки имеют бежевый цвет, они шероховатые на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Размер и число бляшек может варьировать [3, 4, 14, 15, 18].

Участок «шагреневой кожи» (peau de chagrine — в переводе с французского «недубленая, грубая, жесткая кожа») представляет собой соединительнотканный невус, является облигатным признаком туберозного склероза и встречается у 50% больных (рис.5). В большинстве случаев участки «шагреневой кожи» появляются на втором десятилетии жизни, они преимущественно располагаются в пояснично-крестцовой области, имеют плотную консистенцию, желтовато-коричневый или розовый цвет, умеренно выступают над поверхностью окружающей кожи. Количество участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чаще они бывают единичными. Размер их колеблется от 1 до 10 см и более [3, 4, 14, 15, 18].

Околоногтевые фибромы (рис. 6) — облигатный признак туберозного склероза, который встречается у 17—52% больных. Они представляют собой тусклые, красные или мясного цвета папулы или узлы, растущие от ногтевого ложа или вокруг

Рис. 2. Седая прядь волос.

Рис. 3. Ангиофиброма лица.

Рис. 4. Фиброзная бляшка на лбу.

Рис. 5. Участок «шагреневой кожи».

Рис. 6. Околоногтевая фиброма.

ногтевой пластины. В большинстве случаев околоногтевые фибромы появляются на втором десятилетии жизни, чаще располагаются на пальцах ног. Наличие околоногтевых фибром более характерно для женщин. Размер их варьирует от 1 мм до 1 см в диаметре. Они склонны к прогрессирующему росту даже после их удаления [3, 4, 14, 15, 18].

Мягкие фибромы имеют место у 30% больных. Они представляют собой единичные или множественные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях (molluscum fibrosum pendulum). Другой вариант мягких фибром представляет собой множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи (и такого же цвета) мелкие образования, размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу [3, 4, 14, 15, 18].

Наиболее типичные нарушения, выявляемые при исследовании ротовой полости, — узловые опухоли,

фибромы или папилломы, главным образом локализующиеся на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также могут встречаться на губах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе [3, 4]. Дефекты эмали зубов чаще встречаются у взрослых пациентов. Типичны нарушения эмали зубов в виде кратерообразных углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе [3, 4].

Лечение кожных изменений, связанных с тубероз-ным склерозом. Согласно международным руководящим принципам консенсуса по лечению туберозно-го склероза, при любом быстропрогрессирующем симптоматическом поражении кожи рекомендуется использовать хирургические методы лечения, проводить лазеротерапию или применять топические ингибиторы mTOR [11].

В настоящее время продолжает изучаться эффективность и безопасность применения топических ингибиторов mTOR при кожных проявлениях, связанных с туберозным склерозом [19]. В соответствии с рекомендациями международного консенсуса применение топических ингибиторов mTOR является эффективным методом лечения ангиофибром лица. У детей с небольшими кожными проявлениями было достигнуто почти полное их исчезновение [20, 21]. Определение лучшего подхода к лечению кожных повреждений зависит от клинического течения заболевания, его тяжести и типа поражений [11, 22] (табл. 2).

У пациентов с растущей субэпендимальной гиган-токлеточной астроцитомой, ангиомиолипомой почек или лимфангиолейомиоматозом легких лечение должно проводиться системными ингибиторами внутриклеточного сигнального пути mTOR [3, 5, 13, 37—41]. Следует отметить, что в Российской Федерации ингибитор mTOR эверолимус (Афинитор) зарегистрирован для лечения осложнений туберозного склероза по следующим показаниям: субэпендималь-ные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов старше 1 года при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли диаметром > 1 см; ангиомио-липомы почек, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов 18 лет и старше, диаметром 3 см и более; фармакорезистентная эпилепсия, ассоциированная с туберозным склерозом у пациентов с 2 лет [3, 5]. Топические ингибиторы с эверолимусом в Российской Федерации не зарегистрированы [3, 5].

Роль педиатра в диагностике и лечении туберозного склероза

Для своевременного выявления детей с тубероз-ным склерозом педиатры должны быть хорошо осведомлены о диагностических критериях и кожных проявлениях этого заболевания. Следует помнить, что туберозный склероз является прогрессирующим заболеванием и степень выраженности симптомов

может меняться со временем. Для диагностирования новых симптомов или своевременного выявления осложнений болезни необходимо динамическое наблюдение за состоянием пациентов [3, 4, 13, 14].

Туберозный склероз — полисистемное заболевание, поэтому для комплексной оценки состояния и лечения пациенты нуждаются в наблюдении междисци-

плинарных специалистов — неврологов, психиатров, нефрологов, дерматологов, кардиологов, офтальмологов, пульмонологов, стоматологов [42]. Многие больные имеют нейропсихиатрические расстройства (нарушения поведения и обучения), для коррекции которых требуются занятия с дефектологами, психологами и нейропсихологами [3, 43, 44].

Таблица 2. Варианты лечения проявлений туберозного склероза, связанных с поражением кожи и полости рта [22] Table 2. Treatment options of skin and oral pathology associated with tuberous sclerosis [22]

Состояние Методы лечения Результаты лечения, особые отметки Дополнительное обсуждение

Топические ингибиторы тТОК Быстрая ответная реакция через несколько недель после начала терапии Необходима дальнейшая терапия

рапамицин (сиролимус) [20, 21, 23, 24] и эверолимус [9, 25—27] Может быть более эффективным для небольших ранних поражений кожи, а также для предотвращения повторного возникновения после оперативного вмешательства. Хорошо переносится без проявления системной токсичности

Ангиофибромы лица Лазерная хирургия сосудов [21, 23, 24] Обратите внимание: импульсный лазер на красителе для эритематозных поражений. Эффект может быть усилен в сочетании с 5-аминолевулиновой кислотой Временное улучшение

Аблятивная лазерная хирургия [23] Обратите внимание: фиброзные поражения кожи Может потребоваться седация или общая анестезия

Хирургическое иссечение [14, 23, 28, 29] Обратите внимание на наличие симптоматических значительных поражений кожи. Обратите внимание на одиночное или небольшое количество фиброзных поражений Возможно, потребуется седация

Фиброзные бляшки на голове Хирургическое вмешательство [23] Подумайте, может ли быть ускоренная прогрессия и / или наступить обезображивающий эффект Может потребоваться седация Хирургические риски

Мягкие фибромы (папилломы) Хирургическое иссечение Лечение обычно не требуется Минимальный хирургический риск

Гипопигментные пятна Топические ингибиторы mTOR [30-35] Лечение обычно не требуется, но следует учитывать их расположение в области лица и необходимость проведения косметической коррекции Может потребоваться долгосрочное лечение Высокая стоимость

Околоногтевые фибромы Аблятивное лазерное хирургическое удаление [32, 36] Обратите особое внимание, если поражение симптоматическое или размеры фибромы >3 мм Может потребоваться повторное хирургическое удаление

Хорошая гигиена полости Для уменьшения раздражения Нет

Фиброма /папиллома полости рта Другие варианты Если имеются обструктивные проблемы, рассмотрите электрокаутери-зацию, аблятивную лазерную хирургию или хирургическое удаление Может потребоваться седация

Дефекты эмали зубов (зубные ямки) Хорошая гигиена зубов Восстановление Подумайте, есть ли риск для развития кариеса зубов Нет Может потребоваться седация

Кисты челюсти Кюретаж, хирургическое удаление Обратите внимание на риск деструкции кости Может потребоваться седация

Таблица 3. Клинические рекомендации по проведению диагностических процедур при первичном и динамическом обследовании пациента с туберозным склерозом [11]

Table 3. Clinical recommendations for conducting diagnostic procedures for primary and dynamic examination of the patients with tuberous sclerosis [11]

Рекомендации

Органы

И иредрасп0л0женн0сть Основные действия при первично диагностированном Динамическое наблюдение пациента с ТС

ТС или при подозрении на ТС или подозрением на ТС

Наследственность

Сбор наследственного анамнеза в трех поколениях для определения риска развития ТС у остальных членов семьи. При необходимости генетическое тестирование / семейное консультирование

МРТ головного мозга для выявления корковых туберов, субэпендимальных узлов, миграционных трактов в белом веществе головного мозга и СЭГА.

Генетическое тестирование / семейное консультирование лиц репродуктивного возраста

МРТ каждые 1—3 года, если образования бессимптомны, в возрасте до 25 лет; МРТ 1 раз в 6—12 мес пациентов с бессимптомными СЭГА > 1 см

Головной мозг

Почки

Легкие

Сердце

Нейропсихиатрический скрининг (TAND) при нарушениях поведения и обучения

Обучение родителей новорожденных с ТС своевременному выявлению фокальных эпилептических приступов

Видео-ЭЭГ-мониторинг дневного/ночного сна для оценки субклинической эпилепти-формной активности — ежемесячно на первом году жизни, каждые 2 мес — на втором году жизни

При эпилептических приступах: ЭЭГ бодр-ствования/видео-ЭЭГ-мониторинг — продолжительность исследования по показаниям

УЗИ органов брюшной полости и почек МРТ брюшной полости для выявления ан-гиомиолипом и кист почек Измерение АД для скрининга гипертонии Определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) для оценки функции почек

Исходное тестирование функции легких

ЭКГ во всех возрастных группах для выявления основных дефектов проводимости и нарушений ритма сердца. Эхокардиография проводится при постановке первичного диагноза. Если рабдомиома сердца выявляются при УЗИ в пренатальный период, необходимо проведение эхокардиографии новорожденному сразу после родов для оценки риска формирования сердечной недостаточности

Нейропсихиатрический скрининг (TAND) при нарушениях поведения и обучения — ежегодно Всесторонняя оценка нейрокогни-тивных расстройств в ключевые моменты развития:

в 0-3, 3-6, 6-9, 12-16 и 18-25 лет

Регулярное проведение ЭЭГ у пациентов с подозрением или уже выявленной эпилепти-формной активностью

УЗИ органов брюшной полости и почек — ежегодно

МРТ брюшной полости каждые 1—3 года на протяжении всей жизни пациента Измерение АД и СКФ ежегодно

Клинический скрининг симптомов ЛАМ (при усилении одышки) при каждом посещении клиники

Постоянное консультирование пациентов по вопросам влияния курения и использования эстрогенов на риск формирования ЛАМ. Использование компьютерной томографии легких высокого разрешения каждые 5—10 лет при отсутствии кист («сотовые легкие») при базовом сканировании или каждые 2—3 года при наличии кист в легких. Ежегодное исследование функции легких и 6-минутной ходьбы при наличии кист легких на базовом уровне

ЭКГ во всех возрастных группах при бессимптомном течении ежегодно (по показаниям — чаще).

Эхокардиография проводится в возрасте 6 лет (до и после 6 лет — по показаниям). Может потребоваться более частая или расширенная диагностика для пациентов с наличием симптомов

Окончание таблицы 3

Кожа Тщательный осмотр кожи Динамический осмотр кожи ежегодно

Зубы Детальный стоматологический осмотр Детальный стоматологический осмотр каждые 6 — 12 мес. Панорамное рентгенологическое исследование зубов в 7 лет

Глаза Полный офтальмологический осмотр для выявления повреждений сетчатки и дефектов полей зрения Офтальмологическая оценка проводится ежегодно

Примечание. ТС — туберозный склероз; МРТ — магнитно-резонансная томография; СЭГА — субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы; ЭЭГ — электроэнцефалография; АД — артериальное давление; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФВД — функция внешнего дыхания; ЛАМ — лимфангиолейомиоматоз; ЭКГ — электрокардиограмма; УЗИ — ультразвуковое исследование.

В соответствии с международными рекомендациями необходимо тщательное обследование пациентов с недавно диагностированным заболеванием или с подозрением на туберозный склероз, а также регулярное динамическое наблюдение больных с уже установленным диагнозом или подозрением на заболевание [3, 4, 11, 13] (табл. 3).

Руководящие принципы консенсуса рекомендуют тщательную базовую оценку состояния пациентов с недавно диагностированным заболеванием или с подозрением на туберозный склероз, за которой следует постоянный мониторинг лиц с определенным или вероятным диагнозом (см. табл. 3) [9].

Заключение

Туберозный склероз является полисистемным прогрессирующим заболеванием, при котором в течение жизни пациента в различных органах могут развиваться множественные доброкачественные опухоли. Ранняя диагностика туберозного склероза имеет первостепенное значение. Опухоли сердца могут быть выявлены при беременности или при рождении ребенка. Кожные симптомы могут быть выявлены при рождении ребенка

ЛИТЕРАТУРА

1. Budde K., Gaedeke J. Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition. Am J Kidney Dis 2012; 59(2): 276-283. DOI: 10.1053/j.ajkd.2011.10.013

2. Osborne J.P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N.Y. Acad Sci 1991; 615: 125-127. D01:10.1111/j.1749-6632.1991.tb37754.x

3. Туберозный склероз. Диагностика и лечение. Под ред. М.Ю. Дорофеевой. М: АДАРЕ 2017; 288. [Tuberous Sclerosis. Diagnosis and Treatment. M.Yu.Dorofeeva (ed.). Moscow: ADARE 2017; 288. (in Russ)]

4. Волгина С.Я., Юров И.Ю., Белогурова М.Б., Белоусо-ва Е.Д., Вахитов Х.М., Воинова В.Ю. и др. Редкие болезни у детей. Коллективная монография. Под общ. ред. С.Я. Волгиной, И.Ю. Юрова. Казань: Медицина 2018; 206. [Volgina S.Ya., Yurov I.Yu., Belogurova M.B., Belouso-va E.D., Vakhitov Kh.M., Voinova V.Yu. et al. Rare diseases in children. Monograph. S.Ya. Volgina, I.Ju. Jurov (eds). Kazan': Meditsina 2018; 206. (in Russ)]

5. Белоусова Е.Д., Влодавец Д.В., Пивоварова А.М., Катышева О.В., Дорофеева М.Ю. Таргетная терапия туберозного склероза. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61(5):

или развиться в первые годы жизни. Именно врачу-педиатру отводится важная роль в ранней диагностике этого заболевания и предупреждении развития его осложнений. Совместно с междисциплинарной командой специалистов педиатр участвует в динамическом наблюдении за состоянием пациентов, в определении стратегии лечения и реабилитации детей.

Появление таргетной терапии ингибиторами шТОЯ оказалось многообещающим для лечения поражений кожи, связанных с туберозным склерозом. Хотя топические препараты ингибиторов шТОЯ, по-видимому, лучше переносятся при лечении кожных проявлений, чем лекарственные средства, предназначенные для системной таргетной терапии, необходимы дополнительные международные плацебо-контролируемые проспективные исследования для подтверждения их эффективности и безопасности. Ингибитор шТОЯ эве-ролимус (Афинитор), одобренный в РФ для лечения таких осложнений туберозного склероза, как субэпен-димальная гигантоклеточная астроцитома головного мозга, ангиомиолипома почки и фармакорезистентная эпилепсия, также эффективен для коррекции кожных проявлений заболевания.

106-112. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-106112. [Belousova E.D., Vlodavets D.V., Pivovarova A.M., Katysheva O.V., Dorofeeva M.Yu. Targeted therapy for tuberous sclerosis complex. Ros Vestn Perinatol i Pediatr (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2016; 61(5): 106-112. (in Russ) DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-106-112]

6. Huang J., Manning B.D. The TSC1-TSC2 complex: a molecular switchboard controlling cell growth. Biochem J 2008; 412: 179-190. DOI: 10.1042/BJ20080281

7. Curatolo P., Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372: 657-668. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61279-9

8. Randle S.C. Tuberous Sclerosis Complex: A Review. Pediat-ric Annals 2017; 46(4): e166-e171. DOI: 10.3928/1938235920170320-01

9. Mills J.D., Iyer A.M., van Scheppingen J., Bongaarts A., Anink J.J., Janssen B. et al. Coding and small non-coding transcriptional landscape of tuberous sclerosis complex cortical tubers: implications for pathophysiology and treatment. Sci Rep 2017; 7(1): 8089. DOI: 10.1038/s41598-017-06145-8

10. Northrup H, Krueger D.A. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Interna-

tional Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49: 243-254. DOI: 10.1016/j.pediatr-neurol.2013.08.001

11. Krueger D.A., Northrup H. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49: 255-265. DOI: 10.1016/j.pediatr-neurol.2013.08.002

12. Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Schaffer J.V. Dermatology. 3rd edn. Elsevier, 2012; 2776.

13. Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д., Пивоварова А.М. Рекомендации по диагностике и лечению туберозного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(3): 58-74. [Dorofeeva M.Yu., Belou-sovа E.D., Pivovаrova A.M. Recommendations for diagnosis and treatment of tuberous sclerosis. S.S. Korsa-kov Journal of Neurology and Psychiatry (Zhurnal nev-rologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova) 2014; 114(3): 58-74. (in Russ.)] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/ pubmed/24781229

14. Schwartz, R.A., Fernández, G, Kotulska K., Józwiak S. Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and management. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 189-202. DOI: 10.1016/j.jaad.2007.05.004

15. Józwiak S., Schwartz, R.A., Janniger C.K., Michalowicz R., Chmielik J. Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence, natural course, and diagnostic significance. Int J Dermatol 1998; 37: 911-917.

16. Huggins R.H., Schwartz, R.A., Janniger C. Vitiligo. Acta Der-matovenerol Alp Pannonica Adriat 2005; 14: 137-145.

17. Webb D.W., Clarke A., Fryer A., Osborne J.P. The cutaneous features of tuberous sclerosis: a population study. Br J Derma-tol 1996; 135: 1-5.

18. Oyerinde O, Buccine D., Treichel A., Hong C, Lee C.R., Moss J., Darling T.N. Fibrous cephalic plaques in tuberous sclerosis complex. J Am Acad Dermatol 2018; 78(4): 717724. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.12.027

19. Palmetun-Ekback M., Wiegleb-Edstrom D. Topical rapamy-cin for angiofibromas in patients with tuberous sclerosis: how does it work in clinical practice? Plast Aesthet Res 2016; 3: 328-334. DOI: 10.20517/2347-9264.2016.60

20. Cardamone M., Flanagan D, Mowat D., Kennedy S.E., Chopra M., Lawson J.A. Mammalian target of rapamycin inhibitors for intractable epilepsy and subependymal giant cell as-trocytomas in tuberous sclerosis complex. J Pediatr 2014; 17: 631-638. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.12.05

21. Park J, Yun S.K., Cho Y.S., Song K.H., Kim H.U. Treatment of angiofibromas in tuberous sclerosis complex: the effect of topical rapamycin and concomitant laser therapy. Dermatology 2014; 228: 37-41. DOI: 10.1159/000357033

22. Teng J.M., Cowen E.W., Wataya-Kaneda M., Gosnell E.S., Witman P.M., Hebert A.A. et al. Dermatologic and dental aspects of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Statements. JAMA Dermatol 2014; 150: 10951101. DOI: 10.1001/jamadermatol.2014.938

23. Balestri R., Neri I., Patrizi A., Angileri L., Ricci L., Magna-no M. Analysis of current data on the use of topical rapamycin in the treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis complex. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 14-20. DOI: 10.1111/jdv.12665

24. Bae-Harboe Y.S., Geronemus R.G. Targeted topical and combination laser surgery for the treatment of angiofibromas. Lasers Surg Med 2013; 45: 555-557. DOI: 10.1002/lsm.2218

25. Wataya-Kaneda M., Nakamura A., Tanaka M., Hayashi M., Matsumoto S., Yamamoto K., Katayama I. Efficacy and Safety of Topical Sirolimus Therapy for Facial Angiofibromas in the Tuberous Sclerosis Complex A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2017; 153(1): 39-48. DOI:10.1001/jama-dermatol.2016.3545

26. Franz, D.N., Budde K., Kingswood J.C., Belousova E., Spara-gana S., de Vries P.J. et al. Effect of everolimus on skin lesions in patients treated for subependymal giant cell astrocytoma and renal angiomyolipoma: final 4-year results from the randomised EXIST-1 and EXIST-2 studies. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; DOI: 10.1111/jdv.14964

27. Jözwiak S., Sadowski K, Kotulska K, Schwartz, R.A. Topical Use of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex-A Comprehensive Review of the Literature. Pediatr Neurol 2016; 61: 21-27. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.04.003

28. Fischer K., Blain B., Zhang F., Richards L. Lineaweaver W.C. Treatment of facial angiofibromas of tuberous sclerosis by shave excision and dermabrasion in a dark-skinned patient. Ann Plast Surg 2001; 46: 332-335.

29. Sener S., Sasmaz S. Segmental tuberous sclerosis in a patient presenting as unilateral facial angiofibromas, periungual fibromas and Shagreen patch. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15: 980-982.

30. Wataya-Kaneda M., Tanaka M., Nakamura A., Matsumoto S., Katayama I. A novel application of topical rapamycin formulation, an inhibitor of mTOR, for patients with hypomela-notic macules in tuberous sclerosis complex. Arch Dermatol 2012; 148: 138-139. DOI: 10.1001/archderm.148.1.138

31. Knöpfel N., Maitin-Santiago A., Bauza A. Hervas J.A. Topical 0.2% rapamycin to treat facial angiofibromas and hypomela-notic macules in tuberous sclerosis. Actas Dermosifiliogr 2014; 105: 802-803. DOI: 10.1016/j.ad.2013.09.013

32. Muzic J.G., Kindle S.A., Tollefson M.M. Successful treatment of subungual fibromas of tuberous sclerosis with topical ra-pamycin. JAMA Dermatol 2014; 150: 1024-1025. DOI: 10.1001/jamadermatol.2014.87

33. Balestri R., Neri I., Patrizi A., Angileri L., Ricci L., Magna-no M. Analysis of current data on the use of topical rapamycin in the treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis complex. J Eur Acad Dermatol Vfenereol 2015; 29: 14-20. DOI: 10.1111/jdv.12665

34. Dill P.E., De Bernardas G., Weber P., Lösch U. Topical evero-limus for facial angiofibromas in the tuberous sclerosis complex. A first case report. Pediatr Neurol 2014; 51: 109-113. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.02.016

35. Tu J., Foster R.S., Bint L.J., Halbert A.R. Topical rapamycin for angiofibromas in paediatric patients with tuberous sclerosis: follow up of a pilot study and promising future directions. Australas J Dermatol 2014; 55: 63-69.

36. Liebman J.J., Nigro L.C., Matthews M.S. Koenen tumors in tuberous sclerosis: a review and clinical considerations for treatment. Ann Plast Surg 2014; 73: 721-722. DOI:10.1097/ SAP.0b013e31828d757d

37. Nathan N., Wang J.A., Li S., Cowen E.W., Haughey M., Moss J., Darling T.N. Improvement of tuberous sclerosis complex (TSC) skin tumors during long-term treatment with oral sirolimus. J Am Acad Dermatol 2015; 73: 802-808. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.07.018

38. Franz, D.N., Belousova E., Sparagana S., Bebin E.M., Frost M., Kuperman R. et al. Efficacy and safety of everolimus for sub-ependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 125-132. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61134-9

39. Bissler J.J., Kingswood J.C., Radzikowska E., Zonnenberg B.A., Frost M., Belousova E. et al. Everolimus for renal angiomyo-lipoma in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: extension of a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 111-119. DOI:10.1093/ndt/gfv249

40. Goldberg H.J., Harari S., Cottin V., Rosas I.O., Peters E., Biswal S. et al. Everolimus for the treatment of lymphan-gioleiomyomatosis: a phase II study. Eur Respir J 2015; 46: 783-794. DOI: 10.1183/09031936.00210714

41. Franz D.N., Agricola K, Mays M., Tudor C, Care M.M., Holland-Bouley K. et al. Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma: 5-year final analysis. Ann Neurol 2015; 78: 929-938. DOI: 10.1002/ana.24523

42. Wataya-Kaneda M., Uemura M., Fujita K., Hirata H., Osu-ga K., Kagitani-Shimono K. et al. Tuberous sclerosis complex: Recent advances in manifestations and therapy. Int J Urol 2017; 24(9): 681-691. DOI: 10.1111/iju.13390

Поступила 07.08.18 Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

43. de Vries P.J., Whittemore V.H., Leclezio L., Byars A.W., Dunn D., Ess K.C. et al. Tuberous sclerosis associated neuropsychiatrie disorders (TAND) and the TAND Checklist. Pediatr Neurol 2015; 52: 25-35. DOI: 10.1016/j.pediatrneu-rol.2014.10.004

44. Curatolo P., Moavero R., de Vries P.J. Neurological and neuropsychiatry aspects of tuberous sclerosis complex. Lancet Neurol 2015; 14: 733-745. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00069-1

Received on 2018.08.07

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.