СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕНКИ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ХИТОЗАНА (ВАРИАНТЫ)
METHOD OF PRODUCING CHITOSAN-BASED FILMS FOR MEDICAL PURPOSES (VERSIONS)

Группа изобретений относится к химической и биохимической технологии, в частности к способам получения высокоэластичных пленок и пленочных материалов на основе хитозана, и может быть использована в медицине, фармакологии, биологии, научно-исследовательской практике, а также в косметической и пищевой промышленности.
В настоящее время одним из актуальных направлений комбустиологии является создание эффективных аппликаций на раны и ожоги. Из всего многообразия раневых покрытий, согласно литературным источникам и патентным данным, для этой цели выделяют следующие формы: губки, гелеобразующие пленочные покрытия из биосовместимых природных, искусственных и синтетических полимеров, а также их композиций.
Современное раневое покрытие должно отвечать целому ряду требований и, следовательно, обладать удовлетворяющими им заданными физико-химическими и биологическими свойствами: лечебными, защитными, сорбционными, транспортными и технологическими. Кроме того, оно должны быть прозрачным, достаточно прочным и эластичным, устойчивым к стерилизации, удобным в применении для больного и медперсонала, а также биодеградирующим [Шаповалов С.Г. Современные раневые покрытия в комбустиологии // ФАР Миндекс-Практик. 2008. №8. С.38-46].
Известно, что сополимер хитозан (ХТЗ) получают из биополимера хитина, входящего в состав панциря промысловых ракообразных, скелетной пластинки кальмаров, биомассы мицелярных и высших грибов. Этот полисахарид животного происхождения сочетает широкий спектр физико-химических и биологических свойств. Хитозан нетоксичен, биосовместим с тканями живых организмов, обладает биоцидными свойствами, является высокоэффективным сорбентом, комплексообразователем, перспективной основой для получения губок, гелей, пленок с ценными свойствами [Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение / Под. ред. Скрябина К.Г., Вихоревой Г.А., Варламова В.П. М.: Наука. 2002. 368 с.]. Важной особенностью хитозана является сохранение, а в некоторых случаях и улучшение этих полезных качеств у растворов, гелей, пленок.
В последние годы препараты на основе хитозана и его композиций с другими полимерами находят применение в регенеративной медицине в качестве порошкообразных [Патент РФ №2086247; Алексеев А.А., Феофилова Е.П., Терешина В.М., Меморская А.С., Евтушенкова В.П., Ивановская А.Г. Микоран - новый препарат для лечения ожогов // Комбустиология. 2002. №4. ] и гелеобразных дерматопротекторных средств [Патент РФ №2258515, Заявка на изобретение РФ №2003103087], перфорированных пленочных покрытий для лечения ран [Патент РФ №2219954], биологических композиций [Патент РФ №2108114], гидрогелевых перевязочных средств [Патент РФ №2270646] и др.
Известно, что деформационно-прочностные свойства пленок хитозана и пленочных материалов на его основе зависят от молекулярных характеристик (молекулярной массы , степени деацетилирования СД полимера), состава формовочного раствора и др. Так, величины разрывного напряжения (σ) и относительного удлинения при разрыве (ε) чувствительны к изменению  [Федосеева Е.Н., Алексеева М.Ф., Смирнова А.Л. // Вестник Нижегородск. ун-та. 2008. №5. С.58-62; Федосеева Е.Н., Алексеева М.Ф., Нистратов В.П., Смирнова А.Л. // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2009. Т.75. №7. С.42-46]. При этом пленки из всего ряда исследуемых образцов являются хрупкими, что затрудняет их применение в регенеративной медицине и снижает лечебный эффект.
Увеличение концентрации хитозана в растворе для формования пленок (при фиксированной (2%) концентрации уксусной кислоты в растворителе), также приводит к снижению σ и мало влияет на ε [Илларионова Е.Л., Калинина Т.Н., Чуфаровская Т.И. и др. // Хим. волокна. 1995. №6. С.18-22]. Авторы этой же работы, в отличие от других авторов, установили, что характер подложки мало влияет на эти свойства пленок.
Упрочнение пленок хитозана из органических кислот на 35-45% наблюдали в результате их термомодификации при 120°C в течение 3 ч. При этом величина разрывного удлинения изменялась незначительно и не превышала 10% [Зоткин М.А., Вихорева Г.А., Кечекьян А.С. // Высокомол. соед. Б. 2004. Т.46. №2. С.З59-363; Зоткин М.А., Вихорева Г.А., Албулов А.И. и др. // Сб. докл. междун. симп.«Композиты XXI века». Саратов: Изд-во Саратовск. гос. технич. ун-та. 2004. С.172-175].
В этой связи актуальны новые подходы к созданию современных лечебных высокоэластичных пленок из хитозана.
Решение данной проблемы осуществляют разными способами.
2
Известно, что улучшение механических свойств пленок хитозана можно добиться введением второго полимера. Например, наибольшие величины прочности (σ=1,2 Н/см) и относительного удлинения при разрыве (ε=30%) наблюдали для пленок из смеси хитозана и полиэтиленоксида в соотношении компонентов 80:20 мас.% соответственно [Алексеев В.А., Кельберг Е.А., Броников СВ. и др. \\ Высокомолек. соед. Б. 2001. Т.43. №10. С.1856-1860].
Для улучшения физико-механических свойств пленок на основе хитозана или водорастворимых производных хитозана использовали поливиниловый спирт [Габриэлян Г.А., Чернухина А.И. // Сб. докл. междун. симп. «Композиты XXI века». Саратов: Изд-во Саратовск. гос. техн. ун-та. 2004. С.145-147; Кулиш Е.Н., Чернова В.В., Колесов СВ. // Вестник Башкирск. ун-та. 2007. Т.12. №3. С.23-25; Николаев А.Ф., Прокопов А.А., Шульгина Э.С и др. // Пластич. массы. 1987. №11. С.40-41].
Кроме того, для этой цели использовали полиакрилонитрил [Сидорович А.В., Сазанов Ю.Н., Праслова О.Е. и др. // Журн. приклад, химии. 2006. Т.79. №8. С.1341-1344].
2
Улучшенные физико-механические показатели (σ=42.1 МН/м, ε=70%) наблюдали у пленок из привитых сополимеров хитозана и винилпирролидона (хитозан-винилпирролидон) разного состава по сравнению с пленками из чистого хитозана [Мочалова А.Е. Синтез и свойства привитых блок-сополимеров и смесей гомополимеров N-винилпирролидона и акриламида с хитозаном. Автореф. диссер. на соиск. уч. ст. канд. хим. наук. 2006. 29 с.].
Таким образом, до настоящего времени недостаточно решена проблема изготовления высокоэластичных пленок из хитозана, что влияет на качество лечения и ограничивает применение пленочных материалов в медицинской практике.
3
9
2
хтз
Известен способ получения перевязочного средства, состоящего из полимерной пленки с нанесенным на ее поверхности слоем полимерного гидрогеля [Патент РФ №2270646]. Полимерная пленка выполнена из биосовместимого оптически прозрачного полимера (полиэтилентерефталата, карбоксиметилцеллюлозы, полиимида, поликарбоната) со сквозными отверстиями диаметром D=0.01-3.0 мкм и числом отверстий N=10-10 шт/см. В качестве полимерного гидрогеля используется гидрогель на основе хитозана концентрации С=1-25 мас.%. Гидрогель получают смешением водного раствора хитозана и многоатомного спирта или смеси многоатомных спиртов (C=20-50 мас.%). Кроме этого гидрогель может быть многокомпонентным и включать не только хитозан, но и поливинилпирролидон (C=5-50 мас.%), желатин или коллаген (C=1-20 мас.%), а так же антисептики, антибиотики, антиоксиданты и др.
Недостатком способа является многостадийность получения перевязочного материала, его многокомпонентность и высокая себестоимость. Цель - улучшение эластичных свойств перевязочного средства - не ставилась.
Известна повязка для лечения ран в виде пленки с перфорацией, которая включает хитозан в виде соли уксусной, янтарной или гликолевой кислоты, глутаровый альдегид, биологически активную добавку и поливиниловый спирт [Патент РФ №2219954].
Недостатком известного решения является сложный состав повязки, включение в нее токсичного глутарового альдегида, низкие эластичные свойства из-за увеличения сшивок между глутаровым альдегидом, хитозаном и поливиниловым спиртом.
Известен способ получения медицинской повязки, содержащей целлюлозу, хитозан и комплекс ферментов из гепатопанкреаса краба [Патент РФ №2323748]. Способ предусматривает взаимодействие модифицированной целлюлозы с протеолитическими ферментами в водном буферном растворе. При этом в качестве модифицированной целлюлозы используют частично окисленную целлюлозу с содержанием альдегидных групп 0.01-2.5 мгЭкв/г, реакцию ведут при pH=5.0-8.5, температуре 15-25°C в течение 0.5-1.0 ч при начальной концентрации комплекса 0.1-0.5 мг/мл и модуле ванны 7-10. В результате применения данного способа получают медицинскую повязку из химически модифицированной целлюлозы с ферментами и с иммобилизованным хитозаном.
Недостатком способа является высокая чувствительность к температурному и концентрационному режимам, величине pH среды и высокая себестоимость медицинской повязки. Цель - получение эластичной повязки - не ставилась.
к
Наиболее близким решением к предлагаемому способу является способ получения хитозановых пленок, включающий испарение растворителя из 1-5%-ных по массе уксусно-кислотных растворов полимера, нанесенных на полиэтиленовую подложку, при комнатной температуре в течение 2-3 суток [Агеев Е.П., Вихорева Г.А., Матушкина Н.Н. и др. // Высокомол. соед. A. 2000. Т.42. №2. С.333-339]. Для приготовления формовочного раствора навеску воздушно-сухого хитозана заливают раствором уксусной кислоты с концентрацией С=1-90% и оставляют на сутки, периодически встряхивая. Для перевода пленки из солевой (C-) формы в форму основания (O-) ее обрабатывают раствором едкого натра в течение 24 часов, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и сушат при комнатной температуре на полиэтиленовой подложке в закрепленном состоянии.
Недостатком способа является использование агрессивного растворителя (концентрации уксусной кислоты, близкие к ледяной уксусной кислоте), длительность (24 часа) процесса перевода пленки из C- в O-форму. Кроме того, увеличение концентрации уксусной кислоты в формовочных растворах от 1 до 90%, как и степени набухания пленок (140-630 мас.%) в парах раствора уксусной кислоты фиксированной концентрации приводит к снижению σ и практически не влияет на ε (на примере пленок из образца с молекулярной массой  и СД=83 мольн.% и времени набухания пленок 15 суток). Существенным недостатком способа является дополнительное высушивание пленок в O-форме при их закреплении, что приводит к ухудшению эластических свойств.
Задача предлагаемого решения заключается в повышении эластичности пленок и упрощении технологии их изготовления.
2
Поставленная задача решается тем, что в способе получения пленки медицинского назначения на основе хитозана, включающем приготовление формовочного раствора из воздушно-сухой навески хитозана и раствора органической кислоты, нанесение полученного раствора на подложку с последующим выдерживанием раствора на подложке до достижения пленочной структуры, при этом формовочный раствор включает хитозан в виде соли уксусной или янтарной кислоты, согласно техническому решению после выдерживания пленочную структуру обрабатывают парами воды или водного раствора 0.5 H соляной кислоты до степени набухания пленки 70-190%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения пленки при разрыве не менее 20%. Заявляется также вариант способа, включающий приготовление формовочного раствора из воздушно-сухой навески хитозана и раствора органической кислоты, нанесение полученного раствора на подложку с последующим выдерживанием раствора на подложке до достижения пленочной структуры, при этом формовочный раствор включает хитозан в виде соли уксусной или янтарной кислоты, обработку полученной пленки щелочным реагентом в течение 1 часа с последующим промыванием дистиллированной водой до достижения нейтрального значения pH, согласно техническому решению после промывания пленку помещают в дистиллированную воду или физиологический раствор (0.9% NaCl) до степени набухания пленки не менее 90%, при этом обеспечивают величину относительного удлинения пленки при разрыве не менее 30%. Оба способа характеризуются теакже тем, что при приготовлении формовочного раствора используют хитозан с молекулярной массой 80-700 кДа, а для получения пленки толщиной 50-70 мкм формовочный раствор наносят на подложку в объеме 0.20-0.25 мл/см.
Способ осуществляют следующим образом.
1. Приготовление формовочного раствора. Воздушно-сухую навеску хитозана растворяют в уксусной или янтарной кислоте в течение 1 сут, периодически встряхивая. Для гомогенизации раствора на последнем этапе используют перемешивание на магнитной мешалке.
2. Получение пленки. Полученный формовочный раствор переносят на инертную пластиковую подложку и испаряют растворитель при комнатной температуре (T≅22±2°C) и нормальном атмосферном давлении в течение 2-3 суток. Полноту испарения растворителя фиксируют визуально по откреплению готовой пленки от подложки. Полимер в свежесформованных пленках находится в солевой (C-) форме.
NaOH
3. Химическая модификация полимера. Для перевода полимера из C-формы в основную (O-) форму пленки хитозана выдерживают в растворе триэтаноламина или едкого натра (C=1 H) в течение 1 часа (модуль ванны 1:10). Затем пленки в O-форме промывают дистиллированной водой до нейтрального значения pH=7.0-7.5.
к
4. Физико-химическая модификация пленок хитозана в C-форме. Пленки обрабатывают парами воды или водного раствора соляной кислоты (С=0.5 H) в герметически закрытом сосуде, заполненном на 1/25 часть жидким сорбатом, при T≅22±2°C и нормальном атмосферном давлении.
5. Физико-химическая модификация пленок хитозана в O-форме. Пленки выдерживают в жидкой среде - дистиллированной воде или изотоническом растворе (0.9% NaCl).
с
c
0
0
0
Процесс набухания характеризовали величиной степени сорбции (С, мас.%), которую рассчитывали по формуле: C=(m-m)·100%/m, где m и m - массы сухой и набухшей пленок ХТЗ соответственно.
Толщину пленок (d) измеряли микрометром с ценой деления 10 мкм. Измерения проводили несколько раз на различных участках пленки, затем рассчитывали среднее значение толщины. Экспериментально установлено, что величина молекулярной массы образцов хитозана существенно не влияла на толщину пленки (табл.1).
Таблица 1
Толщина пленок из хитозана в C- и O-формах, полученных из разных кислот. Характеристика хитозана: <img file="00000004.tif" he="6" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" /> СД=80.8 мольн.%
Растворитель хитозана для получения пленки
Химическая форма хитозана в пленке
Щелочной реагент
Толщина пленки d, мкм
Наименование кислоты
Концентрация кислоты С<sub>к</sub>, мас.%
Уксусная
2
C
-
50-60
O
Едкий натрий
105-115
O
Триэтаноламин
90-105
Янтарная
1.5
C
-
60-70
O
Едкий натрий
120-130
0
Триэтаноламин
100-110
Упруго-пластические свойства пленок хитозана определяли согласно ГОСТу №14236-81 [Пленки полимерные. Метод испытания на растяжение] на разрывной машине одноосного растяжения Tira Test 28005 с ячейкой нагружения 100 H. Разрывную нагрузку и удлинение определяли при разрыве. Разрывное напряжение (σ) определяли с учетом площади поперечного сечения образца, взятого на испытания, и выражали в мПа. Относительное удлинение при разрыве (ε) рассчитывали с учетом первоначальной длины пленочного образца, взятого на испытание, и выражали в процентах.
Примеры 1, 2. Получение пленок хитозана в солевой форме из растворов разных карбоновых кислот на примере образца с , СД=83.6 мольн.% (табл.2).
Значения относительного удлинения при разрыве (ε) и разрывного напряжения (σ) являются средними арифметическими из 3-х параллельных измерений.
Таблица 2
Физико-механические характеристики пленок хитозана в С-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в уксусной и янтарной кислотах. Характеристика хитозана: <img file="00000006.tif" he="6" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />, СД=83.6 мольн.%
№ примера
Наименование кислоты
Концентрация кислоты С<sub>к</sub>, мас.%
Толщина пленки d, мкм
Разрывное напряжение σ, мПа
Относительное удлинение при разрыве ε, %
1
Уксусная
2
50
53.4
1.4
2
Янтарная
1.5
70
37.6
3.7
Пример 1. Навеску хитозана 2 г растворяют в 100 мл 2%-ного раствора уксусной кислоты. 20 мл полученного формовочного раствора переносят на полиэтиленовую подложку и испаряют растворитель в течение 2-3 суток при комнатной температуре в статических условиях. Сформированный пленочный образец подвергают одноосному растяжению на разрывной машине. Величина относительного удлинения составила ε=1.4% при разрывном напряжении σ=53.4 мПа.
Пример 2 выполнен аналогично примеру 1. Вместо уксусной кислоты используют янтарную кислоту. Величина относительного удлинения составила ε=3.7% при разрывном напряжении σ=37.6 мПа.
Из табл.2 видно, что пленки хитозана, полученные из раствора уксусной или янтарной кислоты, характеризуются низкой эластичностью.
Группа примеров 3-11. Воспроизводимость упруго-пластических характеристик пленок хитозана в C-форме до и после обработки парами воды и парами среды, образованной 0.5 Н раствором соляной кислоты, на примере образца с , СД=83 мольн.% (табл.3).
Таблица 3
Упругопластические характеристики пленок хитозана в С-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в 2%-ной уксусной кислоте, до и после обработки парами воды и соляной кислоты. Характеристика хитозана: <img file="00000008.tif" he="6" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />, СД=83 мольн.%
№ примера
Сорбционная среда
Степень сорбции С<sub>с</sub>, мас.%
Разрывное напряжение σ, мПа
Относительное удлинение при разрыве ε, %
3
-
-
78.5
15.1
4
110
12.0
66.4
5
H<sub>2</sub>O
107
14.5
60.6
6
111
16.5
69.2
7
120
12.1
61.0
8
70
10.7
57.1
9
HCl+H<sub>2</sub>O
70
12.0
56.9
10
(С<sub>к</sub>=0.5 Н)
70
12.2
51.3
11
72
11.8
63.8
Пример 3 выполнен аналогично примеру 1 с использованием пленки из хитозана с , СД=83 мольн.%.
с
Пример 4. Пленку хитозана получают аналогично примеру 3. Полученную пленку выдерживают в парах воды до степени сорбции С=110 мас.%. Сформированный пленочный образец в C-форме подвергают одноосному растяжению на разрывной машине. Величина относительного удлинения составила ε=66.4% при разрывном напряжении σ=12 мПа.
Примеры 5-7 выполнены аналогично примеру 4.
с
Пример 8 выполнен аналогично примеру 4, но пленку выдерживали в парах раствора 0.5 Н соляной кислоты до степени сорбции С=70 мас.%. Величина относительного удлинения составила ε=57.1% при разрывном напряжении σ=10.7 мПа.
Примеры 9-11 выполнены аналогично примеру 8.
Из табл.3 следует хорошая воспроизводимость физико-механических показателей ε и σ пленочных образцов после обработки парами воды и водно-кислотного раствора.
Группа примеров 12-23. Влияние степени сорбции пленками хитозана в C-форме паров воды и паров среды, образованной 0.5 H раствором соляной кислоты, на упруго-пластические свойства пленок на примере образца с , СД=80.8 мольн.%. (табл.4).
Таблица 4
Упругопластические характеристики пленок хитозана в С-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в 2%-ной уксусной кислоте, до и по мере обработки парами воды и соляной кислоты. Характеристика хитозана: <img file="00000011.tif" he="6" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />, СД=80.8 мольн.%
№ примера
Сорбционная среда
Степень сорбции С<sub>с</sub>, мас.%
Разрывное напряжение σ, мПа
Относительное удлинение при разрыве ε, %
12
-
-
47.0
14.8
13
70
10.9
25.7
14
70
9.5
26.0
15
H<sub>2</sub>O
99
12.0
46.7
16
150
6.3
50.8
17
161
2.9
68.6
18
64
10.7
41.8
19
70
13.5
52.4
20
HCl+H<sub>2</sub>O
81
10.2
39.0
21
(С<sub>к</sub>=0.5 H)
97
9.6
40.8
22
174
1.2
78.8
23
179
0.75
91.6
Пример 12 выполнен аналогично примеру 1, отличие состояло в использование хитозана с , СД=80.8 мольн.%.
Примеры 13-23. Пленку хитозана получают аналогично примеру 12. Примеры 13-17 выполнены аналогично примерам 4-7, примеры 18-23 выполнены аналогично примерам 8-11.
с
Из табл.4 следует, что увеличение степени сорбции С пленками хитозана паров воды до 160% и паров водно-кислотной среды до ~180% повышает эластичность пленочных образцов. Дальнейшее выдерживание пленок в парах сорбатов нецелесообразно, поскольку приводит к образованию геля и растворению.
Группа примеров 24-33. Влияние степени сорбции пленками хитозана в C-форме паров воды и паров среды, образованной 0.5 Н раствором соляной кислоты, на упругопластические свойства пленок на примере образца с , СД=83.6 мольн.% (табл.5).
Таблица 5
Упругопластические характеристики пленок хитозана в C-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в 2%-ной уксусной кислоте, до и по мере обработки парами воды и соляной кислоты. Характеристика хитозана: <img file="00000014.tif" he="6" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />, СД=83.6 мольн.%
№ примера
Сорбционная среда
Степень сорбции С<sub>с</sub>, мас.%
Разрывное напряжение σ, мПа
Относительное удлинение при разрыве ε, %
24
-
55.7
1.6
25
74
8
24.8
26
80
8.8
27.9
27
H<sub>2</sub>O
99
8.75
25.9
28
117
4.4
28.7
29
185
1.6
30.7
30
26
9.7
42.9
31
HCl+H<sub>2</sub>O
84
9.5
23.4
32
(С<sub>к</sub>=0.5 H)
114
10.3
30.4
33
130
11.5
38.0
Пример 24 выполнен аналогично примеру 1.
Примеры 25-33. Пленку хитозана получают аналогично примеру 24. Примеры 25-29 выполнены аналогично примерам 13-17, примеры 30-33 выполнены аналогично примерам 18-23.
с
Из табл.5 следует, что увеличение степени сорбции С пленками хитозана паров воды до 190% и паров водно-кислотной среды до 130% повышает эластичность пленочных образцов. Дальнейшее выдерживание пленок в парах сорбатов нецелесообразно, поскольку приводит к образованию геля и растворению.
Группа примеров 34-41. Влияние молекулярной массы  хитозана на упругопластические характеристики пленочных образцов, полученных из растворов полимера в 2%-ной уксусной кислоте и подвергнутых физико-химической модификации в парах дистиллированной воды и в парах среды, образованной 0.5 H раствором соляной кислоты (табл.6).
Таблица 6
Упругопластические характеристики модифицированных пленок хитозана в C-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в 2%-ной уксусной кислоте, после обработки парами воды и соляной кислоты до степени поглощения паров С<sub>с</sub>≈100 мас.%
№ примера
Молекулярная масса хитозана <img file="00000016.tif" he="6" wi="6" img-content="undefined" img-format="tif" />, кДа
Сорбционная среда
Разрывное напряжение σ, мПа
Относительное удлинение при разрыве ε, %
34
640
H<sub>2</sub>O
14.3
64.3
35
HCl+H<sub>2</sub>O
12.0
57.3
36
480
H<sub>2</sub>O
6.6
57.4
37
HCl+H<sub>2</sub>O
11.5
53.1
38
270
H<sub>2</sub>O
12.0
46.7
39
HCl+H<sub>2</sub>O
9.6
40.8
40
87
H<sub>2</sub>O
8.8
25.9
41
HCl+H<sub>2</sub>O
10.3
30.4
с
Пример 34. Пленку хитозана получают аналогично примеру 3. Полученную пленку выдерживают в парах дистиллированной воды до степени сорбции С≈100 мас.%. Сформированный пленочный образец подвергают одноосному растяжению на разрывной машине. Величина относительного удлинения составила ε=64.3% при разрывном напряжении σ=14.3 мПа.
2
Пример 35 выполнен аналогично примеру 34. Отличие состояло в использовании паровой среды HCl+HO. Величина относительного удлинения составила ε=57.3% при разрывном напряжении σ=12.0 мПа.
Примеры 36-41. Примеры 36, 38, 40 проводили аналогично примеру 34, примеры 37, 39, 41 проводили аналогично примеру 35. Отличие состояло в изменении  образца хитозана.
Согласно табл.6 более высокой эластичностью обладают пленочные образцы, полученные из высокомолекулярных образцов, независимо от паровой среды.
Группа примеров 42-44. Влияние паров воды и паров водно-кислотной среды на физико-механические характеристики пленок из сукцината хитозана на примере образца с , СД=83 мольн.% (табл.7).
Таблица 7
Физико-механические характеристики пленок хитозана в C-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в 1.5%-ной янтарной кислоте, до и после обработки парами воды и соляной кислоты. Характеристика хитозана: <img file="00000019.tif" he="6" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />, СД=83 мольн.%
№ примера
Сорбционная среда
Степень сорбции С<sub>с</sub>, мас.%
Разрывное напряжение σ, мПа
Относительное удлинение при разрыве ε, %
42
-
-
106
6.8
43
H<sub>2</sub>O
104
0.65
60.6
44
HCl+H<sub>2</sub>O
108
0.22
56.5
с
с
Пример 42 выполнен аналогично примеру 3. Пример 43 выполнен аналогично примеру 4 до достижения степени сорбции С=104 мас.%. Пример 44 выполнен аналогично примеру 8 до достижения С=108 мас.%. Отличие примеров 42-44 от примеров 3, 4, 8 состояло в том, что в качестве растворителя хитозана использовали 1.5%-ную янтарную кислоту.
Согласно табл.7 пленки из сукцината хитозана, обработаные парами воды или парами водно-кислотной среды, отличаются высокой эластичностью. Величина относительного удлинения при разрыве модифицированных пленок в ~10 раз выше по сравнению с величиной е исходной пленки.
Группа примеров 45-53. Влияние химической модификации хитозана под воздействием щелочного реагента на механические свойства пленок (табл.8).
Таблица 8
Физико-механические характеристики модифицированных пленок хитозана в O-форме, полученных из 2%-ных растворов полимера в карбоновых кислотах
№ примера
Карболовая кислота
<img file="00000020.tif" he="6" wi="6" img-content="undefined" img-format="tif" />, кДа
Щелочной реагент
Сорбционная жидкость
С<sub>с</sub>, мас.%
Характеристики
σ, мПа
ε, %
45
Уксусная, С<sub>к</sub>=2%
480
Триэтаноламин
H<sub>2</sub>O
96
2.65
34.5
46
NaOH
H<sub>2</sub>O
94
0.95
50.8
47
280
Триэтаноламин
H<sub>2</sub>O
97
3.7
52.4
48
NaOH
H<sub>2</sub>O
102
2.25
28.1
49
87
Триэтаноламин
H<sub>2</sub>O
93
1.87
22.3
50
NaOH
H<sub>2</sub>O
114
3.45
44.6
51
NaOH
NaCl+H<sub>2</sub>O
185
5.3
120
52
Янтарная, С<sub>к</sub>=1.5%
640
NaOH
H<sub>2</sub>O
179
2.5
100
53
87
NaOH
NaCl+H<sub>2</sub>O
180
2.2
58.5
с
Пример 45. Пленку хитозана получают аналогично примеру 1 с использованием полимера с , СД=79.1 мольн.%. Пленку ацетата хитозана в C-форме выдерживают в растворе триэтаноламина (модуль ванны 1:10) в течение 1 ч. Модифицированную пленку в O-форме промывают дистиллированной водой до pH=7.0-7.5 и помещают в дистиллированную воду на 10 мин. Степень сорбции С=96%, разрывное напряжение σ=2.65 мПа, относительное удлинение при разрыве ε=34.5%.
Пример 46 выполнен аналогично примеру 45. Отличие состояло в том, что в качестве щелочного реагента используют 1 H раствор едкого натрия (NaOH). Разрывное напряжение σ=0.95 мПа, относительное удлинение ε=50.8%.
Примеры 47-50. Примеры 47, 49 выполнены аналогично примеру 45. Примеры 48, 50 выполнены аналогично примеру 46. Отличие состояло в использовании образцов хитозана с другими молекулярными массами.
с
Пример 51 выполнен аналогично примеру 50. Отличие состояло в том, что сорбционной средой являлся изотонический раствор (0.9% NaCl). Степень сорбции С=185%, разрывное напряжение σ=5.3 мПа, относительное удлинение ε=120%.
с
Пример 52 выполнен аналогично примеру 46. Отличие состояло в том, что использовали образец хитозана с , СД=83 мольн.%, в качестве растворителя использовали 1.5%-ную янтарную кислоту. Степень сорбции С=179%, разрывное напряжение σ=2.5 мПа, относительное удлинение при разрыве ε=100%.
с
Пример 53 выполнен аналогично примеру 51. Отличие состояло в использовании пленки из сукцината хитозана. Степень сорбции С=180%, разрывное напряжение σ=2.2 мПа, относительное удлинение при разрыве ε=58.5%.
Из табл.8 следует, что все исследуемые пленки из хитозана в основной форме, независимо от молекулярной массы полимера и химической структуры карбоновой кислоты, после выдерживания в дистиллированной воде или физиологическом растворе (0.9% NaCl) более эластичны по сравнению с исходными пленками хитозана в солевой форме (сравнение с табл.2).
Группа примеров 54-65. Влияние концентрации полимера в формовочном растворе и концентрации уксусной кислоты, используемой для растворения хитозана, на упругопластические характеристики исходных и модифицированных пленок хитозана разных химических форм на примере образца с , СД=80.8 мольн.% (табл.9).
Таблица 9
Упругопластические характеристики пленок хитозана разных химических форм, полученных из 1-5%-ных растворов полимера в 1-10%-ной уксусной кислоте
№ примера
Концентрация полимера С<sub>хтз</sub>, мас.%
Концентрация уксусной кислоты С<sub>к</sub>, %
Химическая форма хитозана в пленке
Сорбционная среда
Степень сорбции С<sub>с</sub>, мас.%
Характеристики
σ, мПа
ε, %
54
C
-
-
32
20
55
1
C
H<sub>2</sub>O
96
8
62
56
C
H<sub>2</sub>O
180
4
92
57
1
C
-
-
26
17
58
10
C
H<sub>2</sub>O
104
12
58
59
O
H<sub>2</sub>O
185
3.5
49
60
C
-
-
69
8
61
1
C
H<sub>2</sub>O
101
18
56
62
5
O
H<sub>2</sub>O
178
12
48
63
C
-
-
58
7.5
64
10
C
H<sub>2</sub>O
98
21
41
65
O
H<sub>2</sub>O
184
6
46
Примеры 54, 57, 60, 63 выполнены аналогично примеру 12 (исходные пленки хитозана в C-форме). Отличие состояло в разном соотношении концентраций полимера и кислоты в формовочном растворе для получения пленочных образцов и соответствовало минимальной и максимальной концентрации хитозана (из диапазона 1-5 мас.%) и уксусной кислоты (из диапазона 1-10%).
Примеры 55, 58, 61, 64 выполнены аналогично примеру 13 (исходные пленки хитозана в C-форме, набухшие в парах воды). Отличие состояло в разном соотношении концентраций полимера и кислоты в формовочном растворе. Представлены результаты для граничных концентраций хитозана (из диапазона 1-5 мас.%) и уксусной кислоты (из диапазона 1-10%).
Примеры 56, 59, 62, 65 выполнены аналогично примеру 48 (химически модифицированные пленки хитозана в O-форме). Отличие состояло в разном соотношении концентраций полимера и кислоты в формовочном растворе и соответствовало граничным концентрациям компонентов.
Из табл.9 видно, что химическая и физико-химическая модификация пленок хитозана, полученных из формовочных растворов разного композиционного состава (хитозан + вода + уксусная кислота), в принятых условиях увеличивает их эластичность. При этом увеличение как концентрации хитозана в формовочном растворе, так и концентрации уксусной кислоты слабо влияет на величину ε модифицированных образцов.
Группа примеров 66-77. Влияние концентрации полимера в растворе и концентрации янтарной кислоты, используемой для растворения хитозана, на упругопластические характеристики исходных и модифицированных пленок хитозана разных химических форм на примере образца с , СД=80.8 мольн.% (табл.10).
Таблица 10
Упругопластические характеристики пленок хитозана разных химических форм, полученных из 1-5%-ных растворов полимера в 1-2%-ной янтарной кислоте
№ примера
Концентрация полимера С<sub>хтз,</sub> мас.%
Концентрация янтарной кислоты С<sub>к</sub>, %
Химическая форма хитозана в пленке
Сорбционная среда
Степень сорбции С<sub>с</sub>, мас.%
Характеристики
σ, мПа
ε, %
66
C
-
-
48
4.5
67
1
C
H<sub>2</sub>O
100
8.7
80
68
O
H<sub>2</sub>O
120
2.7
160
69
1
C
-
-
-
хрупкая
70
2
C
H<sub>2</sub>O
80-190
-
хрупкая
71
O
H<sub>2</sub>O
80-190
-
хрупкая
72
C
-
-
60
3.7
73
1
C
H<sub>2</sub>O
110
5.4
66
74
O
H<sub>2</sub>O
120
3.9
120
75
5
C
-
-
-
хрупкая
76
2
C
H<sub>2</sub>O
90-190
-
хрупкая
77
O
H<sub>2</sub>O
90-190
-
хрупкая
Примеры 66, 69, 72, 75 выполнены аналогично примеру 42. Отличие состояло в разном соотношении концентраций полимера и кислоты в формовочном растворе для получения пленочных образцов и соответствовало минимальной и максимальной концентрации хитозана (из диапазона 1-5 мас.%) и янтарной кислоты (из диапазона 1-2%).
Примеры 67, 70, 73, 76 выполнены аналогично примеру 43. Отличие состояло в разном соотношении концентраций полимера и кислоты в формовочном растворе.
Примеры 68, 71, 74, 77 выполнены аналогично примеру 52. Отличие состояло в разном соотношении концентраций полимера и кислоты в формовочном растворе.
Из табл.10 видно, что химическая и физико-химическая модификация пленок хитозана, полученных из формовочных растворов разного композиционного состава (хитозан + вода + янтарная кислота), в принятых условиях увеличивает их эластичность (примеры 66-68 и 72-74).
При этом увеличение концентрации янтарной кислоты уже до 2% приводит к существенному ухудшению эластичности модифицированных образцов. Увеличение концентрации хитозана в формовочном растворе слабо влияет на величину ε модифицированных образцов.
Из анализа табл.1-10 вытекают следующие оптимальные параметры получения высокоэластичных пленок и пленочных материалов на основе хитозана биомедицинского назначения.
хтз
хтз
хтз
1. Концентрация хитозана С=1-5 мас.% (независимо от химической структуры карбоновой кислоты). Из растворов с С=1 мас.% формируются тонкие пленки, что затрудняет их использование при лечении ран. Растворы хитозана с С=5 мас.% использовать для получения пленок медицинского назначения экономически невыгодно, поскольку увеличивает себестоимость получения готового продукта.
к
к
к
2. Концентрация уксусной кислоты С=1-10 мас.% (в зависимости от  полимера). Использование уксусной кислоты С=1 мас.% увеличивает время растворения полимера, С=10 мас.% экологически небезопасно. В обоих последних случаях увеличивается себестоимость получения пленок.
с
с
3. Оптимальная степень набухания пленки в C-форме при физико-химической модификации в паровой среде С=70-190 мас.%. Поглощение полимером паров сорбционной среды до С<70 мас.% увеличивало эластичность пленки недостаточно.
с
Поглощение полимером паров до С>190 мас.% приводило первоначально к образованию геля, а затем к растворению пленочного образца.
с
с
с
с
4. Оптимальная степень набухания пленки в OH-форме при физико-химической модификации в жидкой среде С=90-190 мас.%. Нижняя граница С=90 мас.% обусловлена остаточной влажностью пленки после ее промывки в дистиллированной воде. Поглощение полимером жидкого сорбата до С>190 мас.% нецелесообразно, поскольку практически не изменяет достигаемую при С=90-190 мас.% величину относительного удлинения при разрыве пленочного образца.
Предлагаемый способ позволяет получать высокоэластичные водорастворимые (солевая форма) и нерастворимые пленки (основная форма) с достаточной прочностью для использования в медицинской практике, прост в исполнении, экологически чист и экономически целесообразен. В результате применения заявляемого способа получают высокоэластичную (легко моделирующую поверхность со сложным рельефом) нетоксичную биосовместимую и биодеградируемую пленку из хитозана, которая обладает лечебным эффектом при заживлении ран различной природы, в частности, при механическом и/или термическом поражении дермальных тканей животных или человека.