ОЖИРЕНИЕ КАК ФАКТОР РИСКА ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Ожирение как фактор риска привычного невынашивания беременности

Михалев С.А.1, Масалимова Д.Н.2

1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

2 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Ав-цына, Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 117418, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Несмотря на многочисленные научные исследования, посвященные анализу причин привычного невынашивания беременности (ПНБ), до 40% факторов риска остаются неопределенными/неизвестными. Это обстоятельство определило направленность настоящего исследования.

Цель работы - проанализировать и обобщить накопленные к настоящему времени научные данные о патогенезе ПНБ у женщин, страдающих ожирением.

Материал и методы. Выполнен поиск научных публикаций за 2012-2022 гг. в базах данных Cochrane Library, Science Direct, PubMed, ELibrary по следующим ключевым словам: патогенез, невынашивание беременности, ожирение, фактор риска.

Ожирение служит ключевым триггером в патогенезе ПНБ у женщин фертильного возраста. Заключение. К настоящему времени патогенез ПНБ до конца не раскрыт, что затрудняет прогнозирование исходов указанных нарушений. Очевидна необходимость проведения хорошо спланированных исследований высокого качества, результаты которых позволят разработать эффективные алгоритмы ведения таких пациенток и улучшить репродуктивные/перинатальные исходы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Для цитирования: Михалев С.А., Масалимова Д.Н. Ожирение как фактор риска привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 105-108. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2023-11-supp1-105-108

Статья поступила в редакцию 11.12.2022. Принята в печать 10.01.2023.

Ключевые слова:

привычное невынашивание беременности; ожирение; фактор риска; материнское ожирение; высокий индекс массы тела

Obesity is a risk factor of recurrent miscarriage

Mikhalev S.A.1, 1 Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health Masalimova D.N.2 of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

2 Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyn, Petrovsky National Research Centre of Surgery, 117418, Moscow, Russian Federation

Abstract

Despite numerous scientific studies on the analysis of the causes of recurrent miscarriage, up to 40% of risk factors remain uncertain/unknown. This circumstance determined the direction of our study.

The aim of the study was to analyze and summarize the scientific data accumulated to date on the pathogenesis of recurrent miscarriage in obese women.

Material and methods. A search was made for scientific publications for 2012-2022 in the Cochrane Library, Science Direct, PubMed, ELibrary databases using the keywords: pathogenesis, miscarriage, obesity, risk factor. Obesity is a key trigger in the pathogenesis of recurrent miscarriage in women of fertile age.

Conclusion. To date, the pathogenesis has not been fully disclosed, which makes it difficult to predict the outcomes of the above disorders. There is an obvious need for well-designed, high-quality studies whose results will allow development of effective patient management algorithms and improve reproductive/perinatal outcomes.

Keywords:

miscarriage; obesity; risk factor; maternal obesity; high body mass index

Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Funding. The authors declare the absence of external funding for the study and publication of the article.

Contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

For citation: Mikhalev S.A., Masalimova D.N. Obesity is a risk factor of recurrent miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11. Supplement: 105-8. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2023-11-supp1-105-108 (in Russian) Received 11.12.2022. Accepted 10.01.2023.

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является мультидисциплинарной проблемой мирового здравоохранения с негативными социально-демографическими последствиями [1]. Распространенность ПНБ драматически растет и, по данным различных авторов, варьирует от 3 до 15% [2]. ПНБ считается потеря двух беременностей и более в сроке гестации до 20-24 нед [3]. Существует множество факторов риска невынашивания, таких как возраст [4], хронический эндометрит [5, 6], эндометриоз [7] и антифосфолипидный синдром [8], анемия [9], курение [10] и ожирение [11]. В данной статье рассматривается влияние ожирения как фактора риска ПНБ.

В настоящее время во всем мире растет число людей, страдающих ожирением, увеличиваясь с 7% в 1980 г. до 12,5% в 2015 г. Таким образом, наблюдается негативная тенденция к росту числа выявленных случаев [12].

По данным Всемирной организации здравоохранения, ожирением считается индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 [13]. Следует отметить, что ~25-27% женщин репродуктивного возраста страдают ожирением, в свою очередь, риск потери беременности у таких пациенток может достигать 32,5% [14]. Поэтому для разработки профилактических и терапевтических стратегий необходимо понимать механизмы влияния ожирения на репродуктивную систему и здоровье женщины в целом.

Установлено, что ожирение вызывает прогрессирующую метаболическую дисфункцию. Считается, что патологически измененные адипоциты вырабатывают большее количество свободных жирных кислот, которые увеличивают секрецию инсулина и выработку липопротеинов очень низкой плотности [15]. Более того, ожирение приводит к привлечению макрофагов в жировую ткань [15], при котором у женщин наблюдается более высокий уровень С-реактивного белка (СРБ), циркулирующего в крови, который также является маркером воспаления.

Жировая ткань продуцирует множество провоспалитель-ных адипокинов, включая лептин, фактор некроза опухоли а (ФНОа) и интерлейкин-6 [16]. Таким образом, нарушается ме-

таболизм в целом, возникает митохондриальная дисфункция, повышается уровень оксидативного стресса, и в организме создается среда хронического воспаления [16, 17].

Ожирение оказывает негативное воздействие на фол-ликулогенез, приводя к количественному и качественному дефекту созревания яйцеклеток, нарушению оплодотворения, мейоза, митохондриальной дисфункции, а также к аномальной имплантации эмбриона. Вследствие накопления свободных жирных кислот увеличивается уровень циркулирующих в крови активных форм кислорода, негативно воздействуя на внутриструктурные органеллы клетки, в частности на митохондрии и эндоплазматический рети-кулум, приводя к апоптозу ооцитов [18].

С другой стороны, потерю беременности в I триместре связывают с повышенным уровнем лептина у женщин с ожирением, который непосредственно воздействует на клетки передней доли гипофиза, стимулируя выработку лютеинизи-рующего гормона [19] и приводя к самопроизвольному прерыванию беременности [20]. Кроме того, лептин оказывает воздействие как на яичники, так и на эндометрий путем ин-гибирования стероидогенеза гранулезных и тека-клеток, что, в свою очередь, препятствует развитию доминантного фолликула и созреванию яйцеклетки [21]. Существует точка зрения, что лептин, воздействуя на стероидогенез, меняет восприимчивость эпителия эндометрия, приводя к его ремоделированию путем стимулирования пролиферации и апоптоза клеток [21].

У пациенток, страдающих ожирением, происходит нарушение децидуализации стромы эндометрия с недостаточным развитием сосудистой сети, что ведет к локальной гипоксии с усугублением воспалительных изменений эндометрия и нередко приводит к аномалиям плацентации, преэклампсии и антенатальной гибели плода [18]. Известно, что у женщин с ИМТ >30 кг/м2 [13] концентрация конечных продуктов гли-кирования повышается в 4 раза, что негативно отражается на эмбриогенезе, в частности на соотношении трофоэкто-дермы и бластоцисты [22, 23].

Неудачи вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с ожирением объясняются наличием эмбрионов

Михалев С.А., Масалимова Д.Н. ОЖИРЕНИЕ КАК ФАКТОР РИСКА ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

низкого качества, которые появляются в результате липоток-сического воздействия, что подтверждается повышенным уровнем циркулирующего СРБ в крови, концентрацией три-глицеридов и лактата в фолликулярной жидкости, а также повышенной экспрессией провоспалительных и связанных с оксидативным стрессом генов [18].

Ожирение оказывает негативное влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь [24], вызывая эндокрино-патии, в частности путем снижения уровня циркулирующего прогестерона [25], играющего важную роль в наступлении и сохранении беременности (обеспечивая децидуальные превращения эндометрия), подготовке к имплантации и усилении васкуляризации миометрия. При дефиците уровня прогестерона происходит нарушение процесса имплантации [22].

Доказана роль гормона роста в успешной репродукции, его влияние на овариальный стероидогенез и рецептивность эндометрия. Кроме того, гормон роста усиливает рост при-мордиальных фолликулов и предотвращает их атрезию, взаимодействует с гонадотропинами на более поздних стадиях фолликулогенеза и лютеинизации, а также способствует отбору и развитию доминантного фолликула [21].

У пациенток, страдающих ожирением, отмечено снижение уровня гормона роста в сыворотке крови и повышение скорости его выведения [25, 26]. Этому способствуют многие факторы, в частности нарушение регуляции соматолиберина, соматостатина, а также гиперинсулинемия и избыток циркулирующих свободных жирных кислот [21].

Учитывая признанное негативное влияние ожирения на эмбрион, эндометрий и яйцеклетки, разумно предположить, что частота выкидышей будет выше в популяции с ожирением.

Установлена связь между избыточной массой тела и высокой вероятностью потери беременности. Анализ исходов 18 481 нерожавших женщин показал, что по сравнению с данными нормовесных женщин ожирение ассоциировано с повышением риска ранней потери плода [относительный риск (ОР) 1,51; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15-1,99]. Дальнейший анализ показал, что ожирение достоверно связано с высокой частотой спонтанных абортов (ОР 1,51; 95% ДИ 1,13-2,02) [27], а вероятность потери беременности в 1,45 раза выше у женщин с ожирением, чем у нормовесных (ОР 1,45; 95% ДИ 1,06-1,98, р=0,021) [28].

Таким образом, ожирение, являющееся мировой проблемой XXI в., несомненно, оказывает как системное воздействие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь, вызывая эндокринопатию, так и местное, приводящее к нарушению фолликулогенеза яичников и вызывающее эндометрио-патию, в свою очередь приводящие к потерям беременности. Вышесказанное свидетельствует о необходимости мульти-дисциплинарного подхода к профилактике и лечению ПНБ у женщин с ожирением с участием врачей различного профиля: эндокринологов, диетологов, акушеров-гинекологов.

Заключение

Ожирение является одним из факторов риска невынашивания беременности. Очевидно негативное влияние ожирения на качество яйцеклеток, эмбрионов как непосредственно, так и через механизмы эндометриопатии. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят точнее оценить вклад различных факторов риска и патогенеза в формирование ПНБ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Михалев Сергей Александрович (Sergey A. Mikhalev) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИЛ здоровья женщины, матери и ребенка, НИИ клинической хирургии, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mikhalev@me.com https://orcid.org/0000-0002-4822-0956

Масалимова Диана Наилевна (Diana N. Masalimova) - ординатор НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына, Москва, Российская Федерация

E-mail: masalimovadi@gmail.com

https://orcid.org/0000-0002-7471-7616

ЛИТЕРАТУРА

1. Привычное невынашивание беременности: причины, версии и контра-версии, лечение / под ред. Карпа Г.Дж.А. ; пер. с англ. ; под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017.

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 16581667. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00682-6

3. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss // Nat. Rev. Dis. Primers. 2020. Vol. 6, N 1. P. 98.

4. Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.-H., Weinberg C.R., Haberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study // BMJ. 2019. Vol. 364. P. l869.

5. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Семенов П.А. Хронический эндометрит: патогенез, диагностика, лечение и его связь с бесплодием // Клиническая и экспериментальная морфология. 2020. T. 9, № 2. C. 16-25.

6. Li Y. et al. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure // Fertil. Steril. 2020. Vol. 113. P. 187-196.e1.

7. Волкова С.В., Абитова М.З., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Оразов М.Р. Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. T. 8, № 3. C. 110-114.

8. Meroni P.L. et al. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? // Nat. Rev. Rheumatol. 2018. Vol. 14. P. 433440.

9. Rahman A., Khan N., Rahmana M. Maternal anaemia and risk of adverse obstetric and neonatal outcomes in South Asian countries: A systematic review and meta-analysis // Public Health Pract. (Oxf.). 2020. Vol. 1. Article ID 100021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.puhip.2020.100021 Epub 2020 Jun 18.

10. Kida N., Matsuo Y., Hashimoto Y., Nishi K., Tsuzuki-Nakao T., Bono H. et al. Cigarette smoke extract activates hypoxia-inducible factors in a reactive oxygen species-dependent manner in stroma cells from human endometrium // Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 1. P. 48. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010048 Epub 2021 Jan 3.

11. Радзинский В.Е., Боташева Т.Л., Котайш Г.А. (ред.). Ожирение. Диабет. Беременность. Версии и контраверсии. Клинические практики. Перспективы. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 528 с.

12. Inoue Y., Qin B., Poti J., Sokol R., Gordon-Larsen P. Epidemiology of obesity in adults: latest trends // Curr. Obes. Rep. 2018. Vol. 7. P. 276-288. DOI: https://doi. org/10.1007/s13679-018-0317-8

13. Weir C.B., Jan A. BMI Classification Percentile and Cut Off Points // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan.

14. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение - угроза репродуктивного потенциала России // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 20-28. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10340

15. Leeners B., Geary N., Asarian L. Ovarian hormones and obesity // Hum. Reprod. Update. 2017. Vol. 23, N 3. P. 300-321. DOI: https://doi.org/10.1093/ humupd/dmw045 Epub 2017 Mar 2.

16. Bliiher M. Metabolically healthy obesity // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 3. P. 405-420. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004

17. Hunter T, Hart R. Reproductive consequences of obesity // IntechOpen. 2018.

18. Silvestris E., Pergola G.D., Rosania R., Loverro G. Obesity as disruptor of the female fertility // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16. P. 22.

19. Childs G.V., Odle A.K., MacNicol M.C., MacNicol A.M. The importance of leptin to reproduction // Endocrinology. 2021. Vol. 162, N 2. Pii: bqaa204. DOI: https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa204

20. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018.

21. Gambineri A., Laudisio D., Marocco C., Radellini S., Colao A., Savastano S. Female infertility: which role for obesity? // Int. J. Obes. Suppl. 2019. Vol. 9. P. 65-72.

22. Bellver J., Marin C., Lathi R.B., Murugappan G., Labarta E., Vidal C. et al. Obesity affects endometrial receptivity by displacing the window of implantation // Reprod. Sci. 2021. Vol. 28, N 11. P. 3171-3180. DOI: https://doi.org/10.1007/ s43032-021-00631-1

23. Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Infertility and the endometrium // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 49, N 9. P. 195. DOI: https://doi.org/10.31083/ j.ceog4909195

24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., Мазурина Н.В., Андреева Е.Н., Бондаренко И.З. и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 1. C. 5-99. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12714

25. Carlson M.J., Thiel K.W., Leslie K.K. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer // Discov. Med. 2012. Vol. 14, N 76. P. 215-222.

26. Muscogiuri G., Barrea L., Savastano S. et al. Somatotropic axis and obesity: is there any role for the Mediterranean diet? // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 2228. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11092228 Epub 2019 Sep 16.

27. Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis // Obesity (Silver Spring). 2019. Vol. 27. P. 1030-1036.

28. Ghimire P.R., Akombi-Inyang B.J., Tannous C., Agho K.E. Association between obesity and miscarriage among women of reproductive age in Nepal // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 8. Article ID e0236435. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0236435 Epub 2020 Aug 6.

REFERENCES

1. Recurrent pregnancy loss causes, controversies and treatment. 3rd ed. In: H.J.A. Carp. 2020.

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J., et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021; 397 (10 285): 1658-67. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00682-6

3. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 98.

4. Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.-H., Weinberg C.R., Haberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ. 2019; 364: l869.

5. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Semenov P.A. Chronic endometritis: pathogenesis, diagnosis, management and associated infertility. Klinicheskaya i eksperimental'naya morfologiya [Clinical and Experimental Morphology]. 2020; 9

6. Li Y., et al. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure. Fertil Steril. 2020; 113: 187-96.e1.

7. Volkova S.V., Abitova M.Z., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Orazov M.R. Reasons for infertility at endometriosis: versions and contraversions of the XXI century. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8

8. Meroni P.L., et al. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? Nat Rev Rheumatol. 2018; 14: 433-40.

9. Rahman A., Khan N., Rahmana M. Maternal anaemia and risk of adverse obstetric and neonatal outcomes in South Asian countries: A systematic review and meta-analysis. Public Health Pract (Oxf). 2020; 1: 100021. DOI: https://doi. org/10.1016/j.puhip.2020.100021 Epub 2020 Jun 18.

10. Kida N., Matsuo Y., Hashimoto Y., Nishi K., Tsuzuki-Nakao T., Bono H., et al. Cigarette smoke extract activates hypoxia-inducible factors in a reactive oxygen species-dependent manner in stroma cells from human endometrium. Antioxidants (Basel). 2021; 10 (1): 48. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010048 Epub 2021 Jan 3.

11. Radzinsky V.E., Botasheva T.L., Kotaysh G.A.

12. Inoue Y., Qin B., Poti J., Sokol R., Gordon-Larsen P. Epidemiology of obesity in adults: latest trends. Curr Obes Rep. 2018; 7: 276-88. DOI: https://doi.org/10.1007/ s13679-018-0317-8

13. Weir C.B., Jan A. BMI Classification Percentile and Cut Off Points. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan.

14. Andreeva E.N., Sheremet'eva E.V., Fursenko V.A. Obesity - a threat to the reproductive potential of Russia. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2019; 16

15. Leeners B., Geary N., Asarian L. Ovarian hormones and obesity. Hum Reprod Update. 2017; 23 (3)L: 300-21. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw045 Epub 2017 Mar 2.

16. Bluher M. Metabolically healthy obesity. Endocr Rev. 2020; 41 (3): 405-20. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004

17. Hunter T, Hart R. Reproductive consequences of obesity. In: IntechOpen. 2018.

18. Silvestris E., Pergola G.D., Rosania R., Loverro G. Obesity as disruptor of the female fertility. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16: 22.

19. Childs G.V., Odle A.K., MacNicol M.C., MacNicol A.M. The importance of leptin to reproduction. Endocrinology. 2021; 162 (2): bqaa204. DOI: https://doi.org/10.1210/ endocr/bqaa204

20. Obstetrics: a national guide. In: G.M. Savel'eva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov, V.E. Radzinsky. 2nd ed., reprint and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2018.

21. Gambineri A., Laudisio D., Marocco C., Radellini S., Colao A., Savastano S. Female infertility: which role for obesity? Int J Obes Suppl. 2019; 9: 65-72.

22. Bellver J., Marin C., Lathi R.B., Murugappan G., Labarta E., Vidal C., et al. Obesity affects endometrial receptivity by displacing the window of implantation. Reprod Sci. 2021l; 28 (11): 3171-80. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00631-1

23. Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Infertility and the endometrium. Clin Exp Obstet Gynecol. 2022; 49 (9): 195. DOI: https://doi.org/10.31083Zi.ceog4909195

24. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mel'nichenko G.A., Mazurina N.V., Andreeva E.N., Bondarenko I.Z., et al. Interdisciplinary clinical recommendations «Treatment of obesity and comorbid diseases». Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2021; 18

25. Carlson M.J., Thiel K.W., Leslie K.K. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer. Discov Med. 2012; 14 (76): 215-22.

26. Muscogiuri G., Barrea L., Savastano S., et al. Somatotropic axis and obesity: is there any role for the Mediterranean diet? Nutrients. 2019; 11 (9): 2228. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu11092228 Epub 2019 Sep 16.

27. Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis. Obesity (Silver Spring). 2019; 27: 1030-6.

28. Ghimire P.R., Akombi-Inyang B.J., Tannous C., Agho K.E. Association between obesity and miscarriage among women of reproductive age in Nepal. PLoS One. 2020; 15 (8): e0236435. DOI: https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0236435 Epub 2020 Aug 6.