Разработка и валидация методики количественного определения субстанции нового биологически активного соединения производного хиназолин-4(3Н)-она методом кислотно-основного титрования в неводной среде

8.Tolstikov G.A., Baltina L.A., Grankina V.P., Kondratenko R.M. Licorice: biodiversity, chemistry, and application in medicine. Novosibirsk: Academic Publishing House "Geo". - 2007. - 311 p.

9.Wang L., Yang R., Yann B., Liu Y., Liu Ch. The antiviral and antimicrobial activities of licorice, a widely-used Chinese herb. // Acta Pharm. Sinica B. -2015. - V. 5. - P. 310-315.

10.Guo N., Takechi M., Uno C. Protective effects of glycyrrhetinic acid in mice with systematic Candida albicans infection and its mechanism. // J. Pharm. Pharmacol. - 1991. - V. 12. - P. 380-383.

11.Li H.-E., Qiu J.-Zh., Yang Zh.-Q., Dong J., Wang J.-F., Luo M.-J., Pan J., Dai X.- H., Zhang Y., Song B.-L., Deng X.-M. Glycyrrhetinic acid protects

mice from Staphylococcus aureus pneumonia. // Fitot-erapia. - 2012. - V. 83. - P. 241-248.

12.Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. - Изд. 14-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО Изд-во Новая Волна. - 2000. - 540 с.

13. Khudobko M.V., Mikhailova L.R., Baltina L.A. (jr.), Spirikhin L.V., Baltina L.A. Synthesis of 2,11-dioxo-norolean A(1)-12,18(19)-dien-30-oic acid. // Chem. Nat. Compd. - 2011. - V. 47. - P. 76-78.

14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под. общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Хабриева Р.У. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - 832с.

РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИКИ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СУБСТАНЦИИ НОВОГО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ХИНАЗОЛИН-4(ЗН)-ОНА МЕТОДОМ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО ТИТРОВАНИЯ В НЕВОДНОЙ СРЕДЕ

Волокитина Дарья Сергеевна

преподаватель кафедры фармацевтической и токсикологической химии, ПМФИ- филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ, Пятигорск Лазарян Джон Седракович доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической и токсикологической химии ПМФИ - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ, Пятигорск Волокитин Сергей Васильевич канд. фармацевт. наук, доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии, ПМФИ - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ, Пятигорск

АННОТАЦИЯ

В настоящее время увеличивается число людей, страдающих нарушением мозгового кровообращения. Данная ситуация требует расширения рынка фармацевтических препаратов, которые будут безопасными и эффективными, а также инновационными в диагностике и лечении данной проблемы. С этой целью на кафедре фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета было синтезировано новое биологически активное соединение (БАС) -производное хиназолин-4(3Я)-она - субстанция VMA-10-13. Предварительные доклинические исследования показали что данное БАС может применятся в медицинской практике, в качестве ноотропного и про-тивогипоксического лекарственного средства [2]. Гарантией эффективности и безопасности нового лекарственного средства (ЛС) является создание стандартов их качества. Для его внедрения в медицинскую практику необходимо провести исследования, нацеленные на разработку способов оценки его качества и стандартизации. Ранее нами была показана возможность использования метода спектрофотометрии в ультрафиолетовой области для количественного определения субстанции VMA-10-13 с нормой содержания действующего вещества 100 ± 2% [3]. Целью настоящего исследования явилась разработка и валидация методики количественного определения VMA-10-13 в субстанции с нормой содержания действующего вещества 100 ± 1% методом кислотно-основного титрования в неводной среде.

Ключевые слова: хиназолин, ноотропный, стандартизация, кислотно-основное титрование, неводная среда.

ANNOTATION

Currently, the number of people suffering from cerebral circulation is increasing. This situation requires the expansion of the market for pharmaceutical products that are safe and effective, as well as innovative in the diagnosis and treatment of this problem. To this end, a new biologically active compound (ALS), a quinazolin-4 (3H) -one derivative, VMA-10-13, was synthesized at the Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry of Volgograd State Medical University. Pre-clinical studies have shown that this BAS can be used in medical practice as a nootropic and antihypoxic drug [2]. A guarantee of the effectiveness and safety of a new drug (drug) is the creation of standards for their quality. For its introduction into medical practice, it is necessary to conduct research aimed at developing ways to assess its quality and standardization. We have previously shown the possibility of using the spectrophotometry method in the ultraviolet region for the quantitative determination of the substance VMA-10-13 with a standard content of the active substance 100 ± 2% [3]. The purpose of this study

was the development and validation of the method of quantitative determination of VMA-10-13 in a substance with a standard content of the active substance 100 ± 1% by the method of acid-base titration in a non-aqueous medium.

Keywords: quinazoline, nootropic, standardization, acid-base titration, non-aqueous medium.

Значения pКА VMA-10-13 как основания составляет 4,73 [5]. Это позволяет сделать вывод о его достаточно слабых основных свойствах и подтверждает целесообразность использования для его количественного определения метода кислотно-основного титрования в среде протогенных растворителей [1].

Так как исследуемая субстанция VMA-10-13 нерастворима в безводной уксусной кислоте и уксусном ангидриде, взятую на анализ навеску субстанции VMA-10-13 вначале растворяли в муравьиной кислоте, затем добавляли безводную уксусную кислоту или уксусный ангидрид. Нами исследованы следующие смеси растворителей:

1 - муравьиная кислота - уксусный ангидрид;

2 - муравьиная кислота - безводная уксусная кислота.

Критериями выбора оптимального состава растворителя служили наличие четко выраженного скачка на кривой потенциометрического титрования, а также количественное содержание определяемого вещества, рассчитанное по результатам титрования. Титрование проводили с помощью микробюретки, точку эквивалентности фиксировали потенциометрически. По полученным результатам титрования строили кривые (рис.1).

Рисунок 1. Кривые потенциометрического титрования субстанции VMA-10-13 в средах (муравьиная кислота - уксусный ангидрид (1) и муравьиная кислота - безводная уксусная кислота).

Смесь муравьиная кислота - уксусный ангидрид имеет более выраженный скачок потенциала в точке эквивалентности, также уксусный ангидрид позволяет устранить наличие примеси воды в муравьиной кислоте. Исходя из этого, нами предложена следующая методика количественного определения: 0,2 г (точная навеска) высушенной до постоянной массы субстанции \МА-10-13 растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, прибавляют 30 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,33 мг Cl7Hl5NзO2.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Так как при инструментальной индикации точки эквивалентности, проведение контрольного опыта обычным путем неосуществимо, проводят

титрование двух разных навесок определяемого вещества [1].

Расчет содержания \МА-10-13 в процентах (Х) проводят по следующей формуле:

_ (V -У0)-К- 29,33-100

= (а - а0) • 1000 V - объем титранта (мл), израсходованный на титрование в основном опыте;

Vo - объем титранта (мл), израсходованный на титрование в контрольном опыте;

К - поправочный коэффициент 0,1 М раствора хлорной кислоты;

а - масса навески

предлагаемой методики. Были проведены девять количественных определений в пределах аналитической области методики (80 - 120%). Полученные данные приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты количественного определения \МА-10-13в субстанции методом неводного титрования

Уровень № Навеска, г Объем титранта, мл Найдено,г Найдено,%

1 1 0,1583 5,38 0,1586 100,17

2 0,1727 5,84 0,1718 99,46

3 0,1815 6,17 0,1819 100,20

2 4 0,1919 6,51 0,1917 99,92

5 0,2004 6,79 0,1999 99,76

6 0,2093 7,11 0,2095 100,11

3 7 0,2196 7,44 0,2191 99,76

8 0,2318 7,84 0,2308 99,55

9 0,2427 8,22 0,2421 99,74

ао = 0,0503; V, = 1,71; К = 1,005

Параметры линейной зависимости «навеска - объем титранта» Метрологическая характеристика результатов определений

Ь = 33,678 Sb = 0,1547 ЛЬ = 0,367 а = 0,045 Ба = 0,0314 Ла = 0,074 So = 0,0122 г = 0,99993 у = 33,678-х + 0,045 X = 99,85 S = 0,27 % = 0,09 ИББ = 0,27% АХ = 0,61 АХ = 0,20 е = 0,62% £ = 0,20% д = |Х - 100\ = 0,15

Для оценки линейности методики (рисунок 2) циент (Ь) и свободный член (а), их стандартные отбыли рассчитаны параметры линейной зависимо- клонения и Sa) и полуширины доверительных ин-сти «навеска - объем титранта»: угловой коэффи- тервалов (ль и Лa), остаточное стандартное отклонение (80), коэффициент корреляции (г).

Навеска, г

Рисунок 2. График линейной зависимости «навеска - объем титранта»

Выполнение критериев приемлемости мето- субстанции методом неводного титрования, приня-дики количественного определения VMA-10-13 в тые согласно рекомендациям [4], приведены в таблице 2.

Таблица 2. Критерии приемлемости методики количественного определения субстанции VMA-10-13

Допуск содержания, В% Критерий приемлемости Полученные значения Вывод

Линейная зависимость

± 1% |a| <_Да 0,045 < 0,074 Выполняется

r > 0.99926 0,99993 > 0.99926 Выполняется

Правильность

± 1% 5 < (AX/V9) 0,15 < 0,20 Выполняется

5 < (0,32-maxAAs) 0,15 < 0,32 Выполняется

Прецизионность

± 1% AX < maxÄAs 0,61 < 1,0 Выполняется

Данные таблицы 2, показывают, что методика количественного определения субстанции УМА-10-13 для субстанций с допусками содержания основного вещества В = ±1% (тахДл8 = 1,0%) линейна, не имеет статистически значимой систематической погрешности, характеризуется достаточной прецизионностью (сходимостью) и является корректной.

Таким образом, экспериментально подтверждена возможность использования метода неводного титрования для количественного определения содержания УМА-10-13 в субстанции.

Выводы

1. Разработана методика количественного определения \МА-10-13 в субстанции методом кислотно-основного титрования в неводных растворителях.

2. Проведена валидационная оценка разработанной методики.

3. Установлено, что разработанная методика позволяет с достаточной точностью провести количественное определение УМА-10-13 в субстанции с нормированным содержанием 99,0 - 101,0 %.

Литература

1. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Изд. XIV, т.1. М., 2018. URL: http ://femb.ru/femb/pharmacopea.php

2. Производные хиназолина, обладающие но-отропной и антигипоксической активностью: пат. 2507198 Рос. Федерация. № 2012138665/04; заявл. 10.09.2012; опубл. 20.02.2014. Бюл. № 5. - 12 с.

3. Раработка и валидация спектрофотометри-ческой методики количественного определения субстанции нового биологически активного соединения производного хиназолин-4(3Н)-она / Волоки-тина Д.С., Озеров А.А., Лазарян Д.С., Волокитин С.В. // Вестник ВолгГМУ. - 2017. - № 2 (62). - С. 35-38.

4. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / Методические рекомендации. - М.: «Спорт и культура-2000», 2007. - 192с.

5. Public web resource [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://www. chemicalize.org.

_ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЭЛЕКТРОННЫХ СИГАРЕТ_

Муханова Саида Кабдракимовна,

PhD докторант 2 курса «Фармация», КазНМУ им. С.Д.Асфендияровa, гАлматы, Казахстан;

Шопабаева Алма Рахимбаевна, к.фарм.н.,профессор, заведующая кафедрой «Организация и управление экономики фармации и

клиническая фармация» КазНМУ им.С.Д. Асфендиярова,

г.Алматы, Казахстан;

Нургожин Талгат Сейтжанович, д.м.н., профессор, ректор КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова,

г.Алматы, Казахстан;

DOI: 10.31618/ESU.2413-9335.2018.3.56.42-45 АННОТАЦИЯ. В начале XXI века способы потребления табака изменились и появились негорючие формы табачных изделий. К ним относятся электронные сигареты и вапоризаторы, в которых табак разогревается, но не горит. Быстрый рост популярности этих табачных изделий среди населения стал причиной бурных дискуссий об их пользе и вреде, преимуществах и недостатках. В статье проведен обзор существующих научных исследований о безопасности электронных сигарет.

Ключевые слова: Электронные сигареты, электронные системы доставки никотина, безопасность, вэйпинг, никотин.

SAFETY ASSESSMENT OF ELECTRONIC CIGARETTES ABSTRACT.At the beginning of the XXI century, the ways of tobacco use was changed and non-combustible forms of tobacco products appeared. These include electronic cigarettes and vaporizers, in which tobacco is heated, but does not burn. These products produce nicotine aerosol. The rapid growth in popularity of electronic cigarettes among the population has led to heated discussions about their benefits and harms, advantages and disadvantages. Electronic cigarettes differ in their design, chemical composition and different physical properties of the aerosol produced. However, in most cases, data on the exact chemical composition of electronic cigarettes