Средство для лечения хронического атрофического гастрита
MEANS FOR CHRONIC ATROPHIC GASTRITIS TREATMENT

Изобретение относится к медицине.
Известны средства, которые применяют в лечении хронического атрофического гастрита (ХАГ), а именно:
1. Плантаглюцид - препарат растительного происхождения. Обладает противовоспалительным (Hussan F, Mansor AS, Hassan SN, Tengku Nor Effendy Kamaruddin TN, Budin SB, Othman F. Anti-Inflammatory Property of Plantago major Leaf Extract Reduces the Inflammatory Reaction in Experimental Acetaminophen-Induced Liver Injury // Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:347861. doi: 10.1155/2015/347861;  I.,  H., Erten R.,  A.C., Cengiz N., Yilmaz O. Hepatoprotective and antiinflammatory activities of Plantago major L. Indian Journal of Pharmacology. 2009; 41(3):120-124. doi: 10.4103/0253-7613.55211), спазмолитическим, обволакивающим действием, способствует регенерации тканей и активирует желудочную секрецию (Samuelsen А.В. The traditional uses, chemical constituents and biological activities of Plantago major. Journal of Ethnopharmacology. 2000; 71(1-2):1-21. doi: 10.1016/s0378-8741(00)00212-9; Zubair M., Nybom H., Lindholm C., Rumpunen K. Major polyphenols in aerial organs of greater plantain (Plantago major L.), and effects of drying temperature on polyphenol contents in the leaves. Scientia Horticulturae. 2011; 128(4):523-529. doi: 10.1016/j.scienta.2011.03.00).
Однако, имеются сведения о недостаточном противовоспалительном эффекте подорожника большого, и, более того, указывается, что, несмотря на улучшение клинических признаков болезни, гистологически отмечается усиление воспалительного процесса (Khalifeh MS, Hananeh W, Al-Rukibat R, Okour O, Boumezrag A. Clinical and histopathological evaluation of MDP/collagen induced arthritis rat model (MCIA) after treatment with Urtica dioica, plantago major and Hypericum perforatum L herbal mixture // Exp Anim. 2008 Apr; 57(2):101-10).
2. Солкосерил - репарант животного происхождения. Он улучшает транспорт кислорода и глюкозы к клеткам, находящимся в условиях гипоксии, повышает синтез внутриклеточного АТФ и способствует увеличению дозы аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования, активизирует репаративные и регенеративные процессы в тканях, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена стенки сосудов, https://health.mail.ru/drug/solcoseryl_1/
Недостатком его применения являются: незначительное противовоспалительное действие (Lalabonova Н, Daskalov Н. Clinical assessment of the therapeutic effect of low-level laser therapy on chronic recurrent aphthous stomatitis // Biotechnol Biotechnol Equip. 2014 Sep 3; 28(5): 929-933). Это приводит к отсутствию стойкого лечебного эффекта.
3. Рибоксин (инозин) - относится к группе лекарственных средств, регулирующих метаболические процессы (https://health.mail.ru/drug/riboxin/). Препарат является предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата, которые обеспечивают антигипоксический и цитопротекторный эффект (Gallo  FJ,  Suarez AJ,  Fernandez FP. Ultrastructural study of the kidney subjected to warm ischemia and perfused with inosine // Arch Esp Urol. 2013 Dec; 66(10): 945-55; Szabo G, Stumpf N, Radovits T, Sonnenberg K, Gero D, Hagl S, Szabo C, Bahrle S. Effects of inosine on reperfusion injury after heart transplantation. Eur J Cardiothorac Surg. 2006; 30: 96-102; Veres G, Radovits T, Seres L, Horkay F, Karck M, Szabo G. Effects of inosine on reperfusion injury after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Surg. 2010; 5:106), что способствует восстановлению слизистой оболочки желудка (Korepanov AM, Nazarov AM, Nikitin EN, Bazhenov EL Riboxine effectiveness in combined treatment of chronic atrophic gastritis // Klin Med (Mosk). 1999; 77(9):28-30).
Из указанных выше лекарственных средств наиболее близок к заявляемому средству рибоксин, активным компонентом которого является инозин. Однако, несмотря на то, что он ослабляет выработку провоспалительных медиаторов ( G, Kuhel DG,  ZH, Mabley JG, Stachlewitz RF,  L, Lohinai Z, Southan GJ, Salzman AL,  C. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects against endotoxin-induced shock // J Immunol. 2000 Jan 15; 164(2): 1013-9;  G, Sitkovsky MV,  С Trends Pharmacol Sci. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine // 2004 Mar; 25(3): 152-157), этот препарат не обеспечивает достаточный противовоспалительный эффект.
Известно применение β-аланиламида бетулоновой кислоты (N-[3-оксо-20(29)лупен-28-оил]-3-аминопропионовая кислота, «бетамид») в качестве корректора цитостатической полихимиотерапии (патент РФ №2353623). Это производное бетулоновой кислоты является малотоксичным веществом и оказывает выраженный органопротекторный эффект на состояние печени, почек, сердца, тимуса, крови, проявляя цитопротекторное действие (Н.А. Жукова, Д.Е. Семенов, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова, С.В. Позднякова, О.Р. Грек. Влияние производных бетулина на структуру почки при лимфоме RLS / Сибирский научный вестник - IX. Новосибирск, 2006. Стр 49-51; Н.А. Жукова, Д.Е. Семенов, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова, С.В. Позднякова, О.Р. Грек. Влияние бетулоновой кислоты и ее производного [3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты на структуру печени мышей с лимфомой RLS / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. Том 140, №9, стр. 348-351; Н.А. Жукова, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова, Е.Л. Лушникова, Л.М. Непомнящих, Д.Е. Семенов. Структура печени мышей с перевитой карциномой легких Льюис при полихимиотерапии и коррекции бетулоновой кислотой и ее производными / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Том 150, №7, стр. 108-112; Н.А. Жукова, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова, М.П. Долгих, Д.Е. Семенов. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на морфологию почек животных с перевитой карциномой легких Льюис на фоне полихимиотерапии и без ее воздействия / Химия в интересах устойчивого развития. 2010. Том 18, №4, стр. 483-488; И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова, Н.А. Жукова, Н.И. Петренко, Э.Э. Шульц, Н.В. Узенкова, О.Р. Грек, С.В. Позднякова, Г.А. Толстиков. Бетулоновая кислота и ее производные - новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков // Доклады Академии наук. 2004. Том 399, №2, стр. 274-277; Грек О.Р., Позднякова С.В., Надеев А.П., Пронин B.C., Жукова Н.А., Сорокина И.В., Волкова Е.Б., Толстикова Т.Г. Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период // Эксп. и клин, фармакология. 2005, Т. 68, №6, с. 49-51; Позднякова С.В., Грек О.Р., Фунтиков А.С., Жукова Н.А., Сорокина И.В. Толстикова Т.Г. Сравнительное изучение нефропротективной активности бетулоновой кислоты и ее производных при экспериментальной полихимиотерапии // Журн. экспер. клин. мед. 2006, №1-2, с. 15-17).
Применение производных бетулоновой кислоты в качестве средства для лечения хронического атрофического гастрита описано не было.
Раскрытие изобретения
В качестве средства для лечения хронического атрофического гастрита предлагается использовать β-аланиламид бетулоновой кислоты (название по номенклатуре IUPAC: N-[3-оксо-20(29)лупен-28-оил]-3-аминопропионовая кислота; предполагаемое коммерческое название - «бетамид») формулы (I):
Технический результат
Предлагаемое средство, β-аланиламид бетулоновой кислоты, уменьшает признаки хронического атрофического гастрита, а именно:
- снижает выраженность воспалительного компонента ХАГ (отсутствует слущивание эпителиальных клеток и расширение венозных сосудов, значительно уменьшается инфильтрация клеточными элементами собственной пластинки слизистой желудка (преимущественно за счет уменьшения количества лимфоцитов и моноцитов/макрофагов));
- восстанавливает слизистую оболочку желудка (наблюдается увеличение размеров желез и уменьшение расстояния между ними, снижение выраженности признаков склеротических изменений, приобретение эпителием желез более высокоспециализированного строения, обусловленного восстановлением пула клеток, вырабатывающих желудочный сок и соляную кислоту, и восстановлением до исходного уровня количества клеток, секретирующих кислые муцины).
Способ получения β-аланиламида бетулоновой кислоты описан в патенте РФ №2353623. Для получения водно-масляной эмульсии к навеске бетамида 60 мг добавляют 0,3 мл растительного, например, подсолнечного, масла, бетамид хорошо перемешивают с маслом, добавляют 0,9 мл дистиллированной воды, все хорошо размешивают до получения водно-масляной эмульсии бетамида. Эмульсию вводят крысам через зонд по 0,2 мл. Полученного количества достаточно для 6 животных средним весом 200 г. Бетамид можно вводить крысам в составе водно-твиновой эмульсии, которую готовят аналогичным образом.
Перечень фигур иллюстративного материала
Фиг. 1. Слизистая пилорического отдела желудка через 1 мес после  начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: наличие нейтрофильной инфильтрации в собственной пластинке слизистой желудка, расширение венозных сосудов. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 2. Слизистая пилорического отдела желудка через 1 мес после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: уменьшение размеров желез и увеличение расстояния между ними, приобретение эпителием желез более примитивных черт, что связано с увеличением количества клеток, секретирующих кислые муцины. Окр. альциановым синим при pH=1,0 с последующей докраской ядер кармалюмом Майера, ув. 400.
Фиг. 3. Слизистая фундального отдела желудка через 2 мес после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: развитие склеротических изменений. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 4. Слизистая фундального отдела желудка через 2 мес после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: инфильтрация слизистой желудка как нейтрофильно-лейкоцитарными, так и макрофагальными элементами. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 5. Слизистая фундального отдела желудка через 2 мес после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: увеличение количества клеток, секретирующих слизь. Окр. муцикармином с последующей докраской ядер гематоксилином, ув. 100.
Фиг. 6. Слизистая фундального отдела желудка через 2 мес после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: выраженное увеличение количества мукоцитов, вырабатывающих кислые муцины. Окр. альциановым синим при pH=1,0 с последующей докраской ядер кармалюмом Майера, ув. 100.
Фиг. 7. Слизистая пилорического отдела желудка через 2 мес после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: наличие очагов кишечной метаплазии с бокаловидными клетками. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 8. Слизистая пилорического отдела желудка через 1 месяц после окончания введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: относительное восстановление желез, сохранение инфильтрации собственной пластинки нейтрофильно-лейкоцитарными и макрофагальными элементами. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 9. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: относительное восстановление желез, сохранение инфильтрации собственной пластинки нейтрофильно-лейкоцитарными и макрофагальными элементами. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 10. Слизистая пилорического отдела желудка через 1 месяц после окончания введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: уменьшение площади, занимаемой общими муцинами. Окр. муцикармином с последующей докраской ядер гематоксилином, ув. 400.
Фиг. 11. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту: уменьшение площади, занимаемой кислыми муцинами. Окр. альциановым синим при рН=1,0 с последующей докраской ядер кармалюмом Майера, ув. 400.
Фиг. 12. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения рибоксина: снижение инфильтрации собственной пластинки нейтрофильно-лейкоцитарными и макрофагальными элементами. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 13. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения рибоксина: уменьшение количества мукоцитов, секретирующих общий муцин. Окр. муцикармином с последующей докраской ядер гематоксилином, ув. 400.
Фиг. 14. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения рибоксина: уменьшение количества мукоцитов, секретирующих кислый муцин. Окр. альциановым синим при pH=1,0 с последующей докраской ядер кармалюмом Майера, ув. 400.
Фиг. 15. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения бетамида: выраженное уменьшение инфильтрация клеточными элементами собственной пластинки, не отмечается расширение венозных сосудов, восстановление размеров желез, отсутствуют признаки склеротических изменений. Окр. гематоксилином и эозином, ув. 400.
Фиг. 16. Слизистая фундального отдела желудка через 1 месяц после окончания введения бетамида: уменьшение количества клеток, секретирующих общие муцины. Окр. муцикармином с последующей докраской ядер гематоксилином, ув. 400.
Фиг.17. Слизистая пилорического отдела желудка через 1 месяц после окончания введения бетамида: уменьшение количества клеток, секретирующих кислые муцины. Окр. альциановым синим при pH=1,0 с последующей докраской ядер кармалюмом Майера, ув. 400.
Обоснование изобретения
Было проведено исследование, целью которого являлось изучение терапевтического эффекта бетамида при хроническом атрофическом гастрите.
Материал и методы исследования
Эксперимент проведен на 36 половозрелых крысах-самцах Wistar с исходной массой 180-220 г. Для получения модели ХАГ 30 экспериментальным животным внутрижелудочно вводили 2% раствор салицилата натрия в 30% растворе спирта в течение 4 (группа «ХАГ 1») или 8 недель (все остальные опытные группы), кроме того крысы содержались на альтернативном посту (сутки - пост, 2 дня - кормление) со свободным доступом к воде (Shao ХН, Yang YP, Dai J, Wu JF, Bo AH. Effects of He-Ne laser irradiation on chronic atrophic gastritis in rats World J Gastroenterol. 2005 Jul 7; 11(25): 3958-61) в течение 4 (группа «ХАГ 1») или 8 недель (все остальные группы). В последующем у крыс развивался хронический атрофический гастрит.
Всего было 36 животных, которые были поделены на 6 групп по 6 животных в каждой группе.
Группа 1 - интактные животные («Инт»).
Группа 2 («ХАГ 1») - животные, которым в течение 4 недель внутрижелудочно вводили 2% раствор салицилата натрия в 30% растворе спирта и содержали на альтернативном посту.
Группа 3 («ХАГ 2») - животные, которым в течение 8 недель внутрижелудочно вводили 2% раствор салицилата натрия в 30% растворе спирта и содержали на альтернативном посту.
Группа 4 («ХАГ 2+1») - животные, которым в течение 8 недель внутрижелудочно вводили 2% раствор салицилата натрия в 30% растворе спирта и содержали на альтернативном посту + 1 месяц животные не подвергались никакому воздействию. Животные выводились из эксперимента через 3 месяца от начала эксперимента.
Группа 5 («ХАГ 2+Б») - животные, которым в течение 8 недель внутрижелудочно вводили 2% раствор салицилата натрия в 30% растворе спирта и содержали на альтернативном посту + в течение третьего месяца ежедневно животным вводили водно-масляную эмульсию, содержавшую бетамид в дозе 50 мг/кг. Животные выводились из эксперимента через 3 месяца от начала эксперимента.
Группа 6 («ХАГ 2+Р») - животные, которым в течение 8 недель внутрижелудочно вводили 2% раствор салицилата натрия в 30% растворе спирта и содержали на альтернативном посту + в течение третьего месяца животным вводили раствор рибоксина в дозе 20 мг/кг. Животные выводились из эксперимента через 3 месяца от начала эксперимента.
Желудок животных фиксировали в 12% формалине. Из залитых в парафин объектов делали серийные срезы толщиной 7 мкм. Морфология слизистой желудка оценивалась при обзорной микроскопии после окраски срезов гематоксилином Эрлиха и эозином. Общий муцин выявляли муцикармином с последующей докраской ядер гематоксилином Эрлиха. Кислые муцины выявляли альциановым синим при pH 1,0 с последующей докраской ядер кармалюмом Майера.
Оценивались основные признаки ХАГ, предложенные Сиднейской системой классификации хронического гастрита (Genta RM, Dixon MF. The Sydney system revised. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1039-41; Филипенко П.С., Великородный Г.Г. Морфологическая классификация хронического гастрита (Адаптированный вариант) // Успехи современного естествознания. - 2009. - №7. - С. 107-109), а именно: атрофия желудочных желез, которая определяет стадию хронического гастрита, лимфоплазмоцитарная и нейтрофильная инфильтрация, которые определяют степень хронического гастрита, а также признаки, не входящие в классификацию, но отмечающиеся при ХАГ: содержание общих и кислых муцинов (Mandal PK, Chakrabarti S, Ray A, Chattopadhyay В, Das S Mucin histochemistry of stomach in metaplasia and adenocarcinoma: An observation Indian J Med Paediatr Oncol. 2013 Oct; 34(4):229-33. doi: 10.4103/0971-5851.125232.)
Анализ относительной площади, занимаемой железами желудка, а также клеточных элементов, относительной площади окрашивания общих и кислых муцинов проводился с помощью светооптического микроскопа и морфометрического комплекса на базе микроскопа Micros MC 300А, цифровой камеры СХ 13 с («Baumer Electric GmbH», Германия) и программного обеспечения ImageJ 1.42g (Национальный институт здоровья, США). Для каждой группы оценивалось по 48 изображений.
1
3
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программного пакета для статистической обработки SPSS v 13.0 for Windows. Для сравнения независимых групп использовали критерий Крускала-Уоллиса с последующим межгрупповым сравнением с помощью критерия Манна-Уитни. Различия между значениями сравниваемых параметров расценивали как статистически значимые при р<0,05. Полученные в ходе исследования данные представлены как медиана (Me) и интерквартильный размах (Q; Q).
Результаты исследования
В отличие от интактных животных при морфологическом исследовании объектов как фундального, так и пилорического отделов желудка через 1 месяц после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту (группа «ХАГ 1») наряду с признаками, характерными для поверхностного гастрита (слущивание эпителиальных клеток, наличие нейтрофильной инфильтрации в собственной пластинке слизистой желудка, расширения венозных сосудов) (фиг. 1) отмечались признаки атрофии слизистой (уменьшение размеров желез и увеличение расстояния между ними, приобретение эпителием желез более примитивных черт, обусловленных утратой клеток, вырабатывающих желудочный сок и соляную кислоту, и увеличением количества клеток, секретирующих слизь, преимущественно кислые муцины) (фиг. 2). Данные морфометрического анализа относительных площадей желез желудка, общего и кислых муцинов представлены в таблице 1. Результаты морфометрического анализа относительной площади, занимаемой клеточными элементами инфильтратов слизистой оболочки желудка, представлены в таблицах 2 и 3.
Обращает на себя внимание выраженность инфильтрации, которая увеличилась в пилорическом отделе в 9,5 раза, в фундальном - в 4,7 раза. Соотношение клеточных элементов (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты/макрофаги, плазматические клетки), образующих инфильтраты в пилорическом отделе, составило 3:1:0,5:0, в фундальном отделе - 3,7:1:0:0.
При морфологическом исследовании срезов желудка через 2 месяца после начала введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту (группа «ХАГ 2») было отмечено усиление признаков, характерных для хронического атрофического гастрита, наблюдавшихся в группе «ХАГ 1». Так, наблюдалось истончение слизистой оболочки желудка, уменьшение желез в размерах с увеличением расстояния между ними, развитие склеротических изменений (фиг. 3), отмечалась инфильтрация слизистой желудка как нейтрофильно-лейкоцитарными, так и макрофагальными элементами (фиг. 4), сохранялась отмеченная на предыдущем сроке тенденция к увеличению количества клеток, секретирующих слизь. Обращает на себя внимание существенное увеличение выработки кислых муцинов (сиаломуцина и сульфомуцина) (фиг. 5; фиг. 6). При этом выраженность инфильтрации возросла по сравнению с интактными животными в пилорическом отделе в 16,5 раза, в фундальном - в 6,7 раза. Соотношение клеточных элементов (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты/макрофаги, плазматические клетки), образующих инфильтраты в пилорическом отделе, составило 2,7:1:1,3:0,3, в фундальном отделе - 2,5:1:1:0. Морфологическое изучение срезов пилорического отдела желудка позволило выявить, дополнительно к описанным выше изменениям, наличие очагов кишечной метаплазии с бокаловидными клетками (фиг. 7).
При морфологическом исследовании объектов как фундального, так и пилорического отделов желудка через 1 месяц после окончания введения салицилата натрия на фоне содержания животных на альтернативном посту (группа «ХАГ2+1»), по сравнению с группой «ХАГ2», отмечалось некоторое снижение активности хронического атрофического гастрита. Прежде всего, было отмечено отсутствие фокусов кишечной метаплазии в пилорическом отделе желудка. Кроме того отмечалось некоторое восстановление желез фундального и пилорического отделов желудка, заключающееся как в достоверном увеличении относительной площади самих желез (фиг. 8, 9), так и имеющей место тенденции к восстановлению популяций их клеточных элементов, что подтверждалось достоверным уменьшением относительной площади общего и кислых муцинов (табл. 1; фиг. 10, 11). Вместе с тем сохранялась признаки имевших место склеротических изменений. Выраженность инфильтрации собственной пластинки слизистой желудка, по сравнению с группой «ХАГ2», была достоверно ниже как в пилорическом, так и в фундальном отделах. При этом соотношение клеточных элементов (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты/макрофаги, плазматические клетки), образующих инфильтраты в пилорическом отделе, составило 2:1:1:0,33, а в фундальном - 1,75:1:1:0,25.
В отличие от группы «ХАГ2+1», при применении рибоксина (группа «ХАГ 2+Р») отмечалось существенное уменьшение признаков хронического атрофического гастрита. Так, выраженность инфильтрации собственной пластинки слизистой желудка снизилась в пилорическом отделе в 1,5 раза, в фундальном в 1,3 раза (фиг. 12). При этом соотношение клеточных элементов (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты/макрофаги, плазматические клетки), образующих инфильтраты в пилорическом отделе, составило 3: 1:1,5:0, в фундальном отделе - 3:1:1,5:0,5. Кроме того отмечалось более выраженное, по сравнению с группой «ХАГ2+1» восстановление слизистой оболочки желудка, о чем свидетельствовало увеличение относительной площади желез в пилорическом отделе на 15,8%, а в фундальном - на 6,2%. При применении рибоксина в пилорическом отделе желудка отмечалось достоверное увеличение секреции общего муцина на фоне уменьшения его кислых фракций, а также уменьшение, как общего, так и кислых муцинов в фундальном отделе (табл. 1; фиг. 13, 14).
В отличие от группы «ХАГ2+1» при применении бетамида (группа «ХАГ 2+Б») отмечалось выраженное уменьшение признаков хронического атрофического гастрита: не отмечалось слущивания эпителиальных клеток, расширения венозных сосудов, уменьшилась инфильтрация клеточными элементами собственной пластинки слизистой желудка (фиг. 15). При этом выраженность инфильтрации, по сравнению с группой «ХАГ2+1», снизилась в пилорическом отделе в 2,0 раза, в фундальном - в 2,5 раза. Соотношение клеточных элементов (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты/макрофаги, плазматические клетки), образующих инфильтраты в пилорическом отделе, составило 4:1:2:0, в фундальном отделе - 3:1:2:0. Кроме того, отмечались признаки восстановления слизистой оболочки желудка: увеличение размеров желез и уменьшение расстояния между ними, снижение выраженности признаков склеротических изменений, приобретение эпителием желез более высокоспециализированного строения, что обусловлено восстановлением пула клеток, вырабатывающих желудочный сок и соляную кислоту, и уменьшением количества клеток, секретирующих кислые муцины (фиг. 16-18). Так, в фундальном отделе относительная площадь последних статистически не отличалось от аналогичного показателя интактных животных, а в пилорическом - превышало указанный уровень всего на 0,7%. Достаточно важным показателем терапевтического эффекта бетамида является тот факт, что соотношение общего и кислых муцинов при его применении (группа «ХАГ2+Б») составило 7,6, в то время как при применении рибоксина (группа «ХАГ2+Р») - 5,2, а без лечения (группа «ХАГ2+1») - 2,1. Кроме того, было отмечено сохранение повышенного уровня общего муцина как в пилорическом, так и в фундальном отделах желудка (табл. 1). При этом отмечалось более выраженное, по сравнению с группой «ХАГ2+Р» восстановление слизистой оболочки желудка, о чем свидетельствовало увеличение относительной площади желез в пилорическом отделе на 5,4%, и в фундальном на 7,7% (по сравнению с группой «ХАГ2+1» увеличение относительной площади желез составило 21,2% для пилорического отдела, и 13,8% для фундального).
Таким образом, исходя из вышеизложенного, β-аланиламид бетулоновой кислоты (бетамид) оказывает терапевтическое воздействие при хроническом атрофическом гастрите, а именно: снижает выраженность воспалительного компонента ХАГ и восстанавливает слизистую оболочку желудка.