КОМПОЗИЦИИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ БЕМПЕДОЕВОЙ КИСЛОТЫ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая компоненты: (i) 50-70% бемпедоевой кислоты, (ii) наполнитель, (iii) разбавитель или солюбилизатор и (iv) связующее, где композицию готовят для замедленного высвобождения бемпедоевой кислоты.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и комбинации микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что разбавитель или солюбилизатор выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия и крахмалгликолята натрия.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что связующее представляет собой гидроксилпропилметилцеллюлозу (НМРС).
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что композиция приготовлена в виде твердого вещества.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что композиция приготовлена для перорального введения.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что композиция содержит:
бемпедоевую кислоту, диспергированную в полимерной матрице, и
где композиция демонстрирует профиль высвобождения лекарственного средства, соответствующий следующей схеме:
через 2 часа высвобождается не более 30% от общей массы бемпедоевой кислоты;
через 4 часа высвобождается не более чем 75% от общей массы бемпедоевой кислоты и
через 8 часов высвобождается не более 90% от общей массы бемпедоевой кислоты.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что растворение композиции определяют с использованием устройства 2 согласно Фармакопеи США (перемешивали 50 об/мин) в 50 мМ фосфатном буфере при 20°С.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что композиция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию бемпедоевой кислоты в течение 24 часов при введении человеку.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что композиция представляет собой желатиновую капсулу.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что желатиновая капсула дополнительно содержит порошковый наполнитель.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что композиция представляет собой таблетку.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и составляет 5-50 мас. %.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия и составляет 5-50 мас. %.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что разбавитель или солюбилизатор представляет собой лаурилсульфат натрия и составляет примерно 1-5 мас. %.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что связующий компонент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и составляет примерно 0,1-1,5 мас. %.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит: 50-70 мас. % бемпедоевой кислоты, 30-45 мас. % компонента наполнителя, 1-5 мас. % компонента разбавителя или солюбилизатора и 0,1-1,5 мас. % связующего компонента.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит: 55-65 мас. % бемпедоевой кислоты, 30-45 мас. % компонента наполнителя, 1-5 мас. % компонента разбавителя или солюбилизатора и 0,1-1,5 мас. % связующего компонента.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 60 мас. % бемпедоевой кислоты, 30-45 мас. %  компонента наполнителя, 1-5 мас. % компонента разбавителя или солюбилизатора и 0,1-1,5 мас. % связующего компонента.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, отличающаяся тем, что указанная композиция включает 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210 или 220 мг бемпедоевой кислоты.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что растворение композиции имеет скорость высвобождения нулевого порядка в течение по меньшей мере 12 часов.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, содержащая бемпедоевую кислоту и полимерную матрицу, отличающаяся тем, что композиция имеет твердость 2-30 кг, и композиция имеет форму сферы или имеет отношение толщины к диаметру, эффективное для обеспечения разрушения и контроля проникновения, достаточного для контролируемого разрушения поверхности при испытании растворения.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, отличающаяся тем, что композиция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию бемпедоевой кислоты в течение 24 часов при введении человеку.
max
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-23, отличающаяся тем, что композиция обеспечивает максимальную концентрацию (С) бемпедоевой кислоты в плазме крови, составляющую не более 60 мкг/мл при введении человеку.
max
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-24, отличающаяся тем, что композиция обеспечивает максимальную концентрацию (С) бемпедоевой кислоты в плазме крови в диапазоне от 45 мкг/мл до 57 мкг/мл в течение 24 часов после введения человеку.
26. Способ введения бемпедоевой кислоты, включающий:
max
введение эффективного количества фармацевтической композиции человеку, нуждающемуся в этом, отличающийся тем, что указанная композиция включает в себя бемпедоевую кислоту и полимерную матрицу, и где указанное введение приводит к максимальной концентрации (С) бемпедоевой кислоты в плазме крови, составляющей не более чем приблизительно 60 мкг/мл, и где указанная концентрация в плазме крови находится в диапазоне приблизительно 45-57 мкг/мл в течение 24 часов после введения.
27. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или снижения риска сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, включающий:
введение эффективного количества фармацевтической композиции человеку, нуждающемуся в этом, отличающийся тем, что композиция включает компоненты бемпедоевой кислоты и полимера, и где растворение композиции проявляет профиль высвобождения лекарственного средства, соответствующий следующей схеме:
через 2 часа высвобождается не более 30% бемпедоевой кислоты;
через 4 часа высвобождается не более чем 75% бемпедоевой кислоты;
через 8 часов высвобождается не более 90% бемпедоевой кислоты; и
где композиция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию бемпедоевой кислоты в течение 24 часов для лечения сердечно-сосудистого заболевания или уменьшения риска сердечно-сосудистого заболевания при введении субъекту.
28. Способ по п. 26 или 27, отличающийся тем, что композиция не высвобождает более чем 95% бемпедоевой кислоты после 8 часов.
29. Способ по любому из пп. 26-28, отличающийся тем, что полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
30. Способ по любому из пп. 26-29, отличающийся тем, что бемпедоевая кислота составляет примерно 30-80 мас. %, а полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и составляет 15-35 мас. %.
31. Способ по любому из пп. 26-30, отличающийся тем, что способ снижает общий холестерин (TC) и холестерин липопротеин низкой плотности (LDL-C) при введении человеку, страдающему гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сахарным диабетом II типа, ожирением, хроническим заболеванием печени или заболеванием почек.
32. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что способ снижает уровень липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) у субъекта ниже уровня контрольного субъекта, получающего плацебо.
33. Способ по любому из пп. 26-32, отличающийся тем, что способ уменьшает размер частиц VLDL у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо.
34. Способ по любому из пп. 26-33, отличающийся тем, что способ уменьшает отношение аполипопротеина В (ApoB) к аполипопротеину А-1 (ApoА1) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо.
35. Способ по любому из пп. 26-34, отличающийся тем, что субъект страдает гиперхолестеринемией.
36. Способ по любому из пп. 26-35, отличающийся тем, что способ снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъекта.
37. Способ по любому из пп. 26-36, отличающийся тем, что способ снижает уровни LDL-C, по меньшей мере, на 5%, 10%, 15% или 20% по сравнению с субъектом или пациентом, получавших плацебо.
38. Способ по любому из пп. 26-36, отличающийся тем, что способ снижает уровни LDL-C, по меньшей мере, на 5%, 10%, 15% или 30% по сравнению к субъектом или пациентом, получавших плацебо.
39. Способ по любому из пп. 26-36, отличающийся тем, что способ снижает уровни LDL-C на 5-40% по сравнению с субъектом или пациентом, получавших плацебо.
40. Способ по любому из пп. 26-39, в котором способ снижает уровни LDL-C у субъекта, по меньшей мере, так же эффективно, как равная доза композиции с немедленным высвобождением бемпедоевой кислоты.
41. Способ по п. 40, в котором способ снижает уровни LDL-C у субъекта, по меньшей мере, так же эффективно, как более высокая доза композиции с немедленным высвобождением бемпедоевой кислоты, где более высокая доза составляет 180 мг/день.
42. Способ ингибирования фермента АТФ-цитратлиазы (ACL) у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической лекарственной формы по любому из пп. 1-25.
43. Способ лечения метаболического синдрома у субъекта, включающий введение эффективного количества фармацевтической лекарственной формы по любому из пп. 1-25.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что субъект страдает ожирением, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, диабетом типа 2 или любой их комбинацией.
45. Способ по п. 43, в котором субъект страдает гиперхолестеринемией.
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что метаболический синдром представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD).
47. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что метаболический синдром представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).