Биоактивный композиционный материал для замещения костных дефектов и способ его получения
BIOACTIVE COMPOSING MATERIAL FOR REPLACEMENT OF BONE DEFECTS AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF

Изобретение относится к области биологически активных фармацевтических и медицинских материалов с повышенной механической прочностью, такие материалы могут быть использованы в ортопедической стоматологии и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани, а также в качестве носителя биологически активных веществ.
10
4
6
2
В настоящее время в медицинской практике для замены и восстановления костной ткани широко используются биоматериалы на основе фосфатов кальция, главным образом – Ca(PO)(OH) (гидроксиапатит - ГАП), практически идентичный по структуре и химическому составу природной костной ткани и обладающий выраженным остеотропным поведением в биологических средах. Недостатком биокерамики на основе ГАП является низкая механическая твердость, что не предполагает ее использование для ликвидации дефектов костных тканей, испытывающих значительные механические нагрузки. Повысить твердость биоматериалов на основе ГАП возможно за счет химического модифицирования его структуры.
Известен биоматериал для замещения дефектов костной ткани на основе натурального коралла, очищенного от коралловой пыли и микроорганизмов проточной водой с последующей стерилизацией, семейства Acroporidae, или Pocillporidae, или Faviidae естественного происхождения или выращенный в марикультуре в виде цельных фрагментов или в гранулированной форме, дополнительно очищенный 3%-ным раствором гипохлорита натрия и ультразвуковым воздействием частотой 40 кГц в течение 3-5 мин, высушиванием и стерилизацией γ-облучением при суммарной дозе 25 кГр, при этом его поверхность может быть активирована лизатом аутологичных тромбоцитов (ЛАТ) путем помещения биоматериала в жидкий ЛАТ на 3 ч при соотношении объемов биоматериал/ЛАТ - 1/3 (патент RU 2472516; МПК A61K 35/56, A61F 2/28; A61L 27/00; 2013г.).
Недостатком известного материала является сложный способ его получения, а также ограниченная доступность исходного материала.
Известен материал на основе гидроксиапатита, содержащий карбонат кальция, предназначенный для изготовления костных имплантатов и/или замещения дефектов при различных костных патологиях. Известный материал получают в результате химического осаждения из водных растворов с промывкой в этаноле, фильтрованием и сушкой, и последующим старением в маточном растворе в течение не менее 14 суток. Таким образом, известный способ позволяет получить порошок состава 75-85 масс.% гидроксиапатита и 15-25 масс.% карбоната кальция, применяемых в медицине в качестве матриксов для восстановления костной ткани (патент RU 2440149; МПК A61L 22/02, A61L 27/12, B82B 1/00; 2012 г.).
Однако известный биоактивный материал имеет следующие недостатки: при получении материала применяется длительный ступенчатый способ синтеза, в результате в конечном продукте могут содержаться нежелательные примеси, загрязняющие конечный продукт, кроме того наличие карбонатной группы обусловливает невысокую механическую твердость.
Известен материал, представляющий собой фторированный гидроксиапатитовый композит, который содержит смесь фторида кальция (< 50 масс.%) и гидроксиапатита (> 50 масс.%) (патент  TW 201200471; МПК A61L27/12, C01B25/455; 2012 год ) (прототип), который получают путем смешивания фторида кальция (< 50 масс.%) и гидроксиапатита (> 50 масс.%) в деионизированной воде в течение 24 часов, далее смесь просушивается при температуре 100°С, после прокаливается при температуре 1000°С. После прокалки охлажденную смесь измельчают с помощью шаровой мельницы, после измельчения сушат готовый порошковый материал при температуре 100 °С.
Недостатками известного материала являются недостаточно высокая микротвердость (225-290 МПа) и возможность дестабилизации конечного состава за счет потери массы при обжиге.
Таким образом, перед авторами была поставлена задача разработать биологически активный композиционный материал, обладающий повышенной твердостью и стабильностью конечного состава, и технологически простой способ его получения.
Поставленная задача решена в предлагаемом биоактивном композиционном материале для замещения костных дефектов, содержащем гидроксиапатит и фторид кальция, который содержит компоненты в следующем соотношении (масс.%):
- гидроксиапатит - 84÷86;
- фторид кальция - 14÷16.
о
Поставленная задача решена также в способе получения биоактивного композиционного материала для замещения костных дефектов по п.1, заключающемся в том, что смесь гидроксиапатита и фторида кальция, взятых в массовом соотношении 5,25÷6,14:1, соответственно, смешивают до полной гомогенизации, таблетируют при давлении 200÷300 МПа и отжигают при температуре 950÷1050С в течение 1÷1,5 часа.
В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известен биоактивный композиционный материал для замещения костных дефектов, содержащий гидроксиапатит и фторид кальция в предлагаемом соотношении компонентов, а также способ его получения путем обработки смеси гидроксиапатита и фторида кальция в предлагаемых условиях.
10
4
6
2
2
3
4
2
о
Известно, что химическое модифицирование структуры гидроксиапатита за счет использования армирующих добавок, в частности фторида кальция способствует остеогенезу и регенерации твердых тканей при его использовании в качестве костного наполнителя. Однако исследования, проведенные авторами, позволили установить, что улучшить характеристики материала, такие как твердость, можно за счет изменения числа и характера функциональных групп, возникающих в процессе взаимодействия гидроксиапатита и армирующей фазы - фторида кальция при отжиге их смеси.  При этом изменение фазового состава, определяющего характеристики материала, в процессе физико-химических превращений, происходящих в системе, зависит от количества вводимого армирующего компонента. Анализ экспериментальных данных, полученных авторами, позволяет сделать вывод, что именно предлагаемое соотношение гидроксиапатита и фторида кальция (Ca(PO)(OH) - 84÷86 масс./%; CaF - 14÷16 масс.%) обеспечивает увеличение твердости биоактивного материала за счет оптимального соотношения ионов фтора (фторида) и гидроксильных групп. Содержание фторид-иона в предлагаемом диапазоне способствует ускорению срастания костей, но не вызывает возможных костных деформаций. Наличие гидроксильных групп повышает устойчивость к биодеградации за счет улучшения адсорбции белка, но увеличения количества гидроксильных групп повышает иммунологические риски и риск инфицирования, а при уменьшении их количества может быть затруднен процесс естественного остеогенеза. Условия получения предлагаемого биоактивного композиционного материала обеспечивают стабильность состава. Известно, что гидроксиапатит частично разлагается с образованием трикальцийфосфата (Ca(PO) уже при 800С, при этом отрывается ОН-группа, испаряясь в виде водяного пара. Не только наличие фторида кальция, но определенное соотношение исходных компонентов в совокупности с предлагаемым температурным и временным интервалами отжига позволяет стабилизировать состав конечного продукта, о чем свидетельствует меньшая потеря массы при отжиге, что подтверждают данные рентгено-фазового анализа (см. табл.).
10
4
6
2
2
10
4
6
2
2
10
4
6
2
2
Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом: в мельнице при одновременном смешивании и измельчении исходных компонентов гидроксиапатита и фторида кальция (Ca(PO)(OH)-CaF), взятых в массовом соотношении 5,25÷6,14:1, соотвественно. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 200-300 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают отжигу при температуре 950÷1050°С в течение 1-1,5 часов. В результате получают композиционный материал Ca(PO)(OH)-СаF в виде мелкозернистого прочного материал. При этом степень кристалличности материалов возрастает, о чем свидетельствует увеличение разрешения пиков на рентгенограммах и уменьшение их ширины (выполнялось на дифрактометрах Shimadzu, ДРОН-2.0, излучение CuKα, интервал углов 10°≤ 2Θ ≤ 70°, шаг съемки 0.03°, время на точку 2 секунды, идентификация фаз осуществлялась с помощью картотеки Powder Diffraction File JCPDSD-ICDD PDF2 (set’s 1-47)), что также подтверждают изображения со сканирующего электронного микроскопа (микроскоп JEOL JSM 6390 LA (Япония), коэффициент увеличения от х5 до х300000, разрешающая способность 3.0 нм при 30 кВ). В результате установлено, что при таких режимах происходит взаимодействие в системе Ca(PO)(OH)-CaF с образованием фазы фторапатита, и получают твердый композиционный биоматериал, обладающий равномерной плотной структурой с высокой степенью кристалличности, устойчивый при 1000±50 °C. (см. табл.).
Получение предлагаемого биоматериала иллюстрируется следующими примерами:
10
4
6
2
2
Пример 1. Берут 84 грамм гидроксиапатита и 16 грамм фторида кальция (массовое соотношение 5,25:1), с крупностью частиц 1-15 мкм, проводят тщательное перемешивание (полная гомогенизация). Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 200 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают отжигу при температуре 950 °С в течение 1,5 часов. В результате получают композиционный материал Ca(PO)(OH)-СаF в виде мелкозернистого твердого материала. Потеря массы при термообработке и микротвердость в таблице.
10
4
6
2
2
Пример 1. Берут 85 грамм гидроксиапатита и 15 грамм фторида кальция, помещают в планетарную, вибрационную или шаровую мельницу, истирание ведут до крупности частиц 1-15 мкм (полная гомогенизация). Полученная порошковая смесь прессуется в заготовки (таблетки) при давлении ≥ 200-300 МПа. Затем полученные заготовки помещаются в муфельную печь и подвергаются термообработке при температуре 1000±50 °С в течение 1-1,5 часов. В результате получают композиционный материал Ca(PO)(OH)-СаF в виде мелкозернистого прочного материала. Потеря массы при термообработке и микротвердость в таблице 1.
10
4
6
2
2
Пример 2. Берут 80 грамм гидроксиапатита и 20 грамм фторида кальция (массовое соотношение 6,14:1), с крупностью частиц 1-15 мкм, проводят тщательное перемешивание (полная гомогенизация). Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 300 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают отжигу  при температуре 1050 °С в течение 1 часа. В результате получают композиционный материал Ca(PO)(OH)-СаF в виде мелкозернистого твердого материала. Потеря массы при термообработке и микротвердость в таблице.
Таблица
10
4
6
2
2
Убыль массы и микротвердость композитов Ca(PO)(OH)-CaF
Исследуемый биоматериал (содержание СаF<sub>2</sub>)
Температура отжига 1000°С
Потеря массы, %
Микротвёрдость, МПа.
10масс.%CaF<sub>2</sub>
8.80
290
Пример 1 (16 масс.%CaF<sub>2</sub>)
6.70
980
Приме 2 (14 масс.% CaF<sub>2</sub>)
6,60
986
20масс.%CaF<sub>2</sub>
8.55
225
Контрольный образец ГАП (0%CaF<sub>2</sub>)
9.48
195
10
4
6
2
2
Таким образом, авторами предлагается композиционный биоактивный материал (Ca(PO)(OH)-CaF, имеющий мелкокристаллическую структуру и повышенную твердость, который может быть использован в ортопедической стоматологии и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани.