Уровень кортизола и BDNF при депрессии в структуре шизофрении: обоснование терапевтических подходов

УРОВЕНЬ КОРТИЗОЛА И ВйЫР ПРИ ДЕПРЕССИИ В СТРУКТУРЕ ШИЗОФРЕНИИ: ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ

УДК 615.213 DOI: 10.17816/RCF14312-17

© Ю.С. Никифорова, Г.Э. Мазо

ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева», Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург

Поступила в редакцию 06.06.2016 Принята к печати 29.08.2016

Ключевые слова:_

шизофрения; депрессия; мозговой нейротрофический фактор; кортизол.

Резюме_

C целью оценки влияния депрессии на уровень кортизола и BDNF у пациентов с шизофренией было обследовано 25 стационарных пациентов, которые соответствовали диагностическим критериям МКБ-10 для шизофрении ^20).

Обследование включало клинико-психопатологический, лабораторный и психометрический методы. Пациенты обследованы дважды: при поступлении в стационар и через 6 недель терапии. Было получено, что уровень BDNF у пациентов с шизофренией с депрессивной симптоматикой значимо ниже, чем у пациентов без депрессии, при этом уровень кортизола у пациентов с депрессией значимо выше.

CORTiSOL AND BDNF LEVELS iN DEPRESSiON WITHIN SCHiZOPHRENiA STRUCTURE: APPROACH TO TREATiNG

© Y.S. Nikiforova, G.E. Mazo

Saint Petersburg Scientific Research Psychoneurological Institute named after MVBekhterev, St Petersburg, Russia

For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(3):12-17 Received: 06.06.2016

Accepted: 29.08.2016

♦ Keywords: schizophrenia; depression; brain-derived neurotrophic factor; cortisol.

♦ Abstract. To evaluate the effect of depression on the level of cortisol and BDNF in patients with schizophrenia 25 inpatients, who met the diagnostic criteria for ICD-10 schizophrenia (F20), were examined. The examination

Депрессия остается наименее изученным симптомом шизофрении, хотя наряду с негативными, позитивными, поведенческими и когнитивными входит в число базовых психопатологических нарушений [9]. Наличие депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией связано с общим ухудшением прогноза, большей коморбидностью, снижением качества жизни и социального функционирования, более высоким риском рецидива и суицида [8, 23, 34]. В современной литературе нет единой точки зрения о терапевтических подходах у пациентов с депрессией в структуре обострения шизофрении, добавление антидепрессантов к базовой терапии большинство исследователей ставят под сомнение.

included clinical, psychopathological, laboratory and psychometric methods. Patients were examined twice: at admission and after 6 weeks of treatment. It was found that the level of BDNF in schizophrenic patients with depressive symptoms was significantly lower than that of non-depressed patients, and the level of cortisol in patients with depression was significantly higher.

Несмотря на то что шизофрения и рекуррентное депрессивное расстройство — разные заболевания, они имеют общие не только клинические, но и биологические характеристики. Оба заболевания сопровождаются когнитивными и нейроструктурны-ми изменениями, указывающими на процесс ней-ропрогрессии [27]. Шизофрения и депрессивное расстройство имеют значительное сходство им-муновоспалительных путей, в том числе повышенные уровни провоспалительных цитокинов и Th1-цитокинов [2, 21, 26], а также других биологических путей, таких как активация оксидативного и нитроза-тивного стресса, снижение уровня антиоксидантов и активация триптофана-катаболитного пути через индукцию индоламин-2,3-диоксигеназы [27].

Общее звено в патогенезе обоих заболеваний — роль стресса. Это обусловливает интерес к оценке роли гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) в развитии депрессии при шизофрении.

Стрессовые жизненные события играют важную роль в проявлении различных психических заболеваний, включая шизофрению [10]. Было высказано мнение, что изменения в функции префронтальной коры в результате тяжелого или хронического стресса, вероятно, способствуют развитию основных симптомов шизофрении [3]. ГГНО является ключевым компонентом системы стресс-реакции [4]. Кор-тизол — основной гормон, высвобождаемый ГГНО в ответ на стресс, поддерживает гомеостаз различных физиологических систем [29]. Повышенный уровень кортизола в крови, наблюдаемый при шизофрении и биполярном расстройстве, был предложен в качестве эндофенотипического маркера болезни [7]. Некоторые данные показали, что именно депрессивная фаза связана с повышением уровня кортизола [22], а фаза мании — с отсутствием дисфункции кортизола [37].

Дисфункция ГГНО играет центральную роль и в патофизиологии депрессивного расстройства [17, 39]. В ряде исследований сообщается о положительной корреляции депрессии с уровнем кортизола [28]. В исследовании J. Wei et al. [38] обнаружено, что уровни кортизола у пациентов с текущим первым депрессивным эпизодом были значительно выше, чем у здоровых людей и пациентов, перенесших повторные депрессивные эпизоды.

Хронический стресс уменьшает экспрессию многих генов в префронтальной коре, которые участвуют в синаптической пластичности, прогрессии клеточного цикла и сигнализации ядерных рецепторов [16, 33].

Было установлено, что у животных воздействие стресса в начале жизни вызывает относительное уменьшение экспрессии BDNF и последующую ней-рональную атрофию и дегенерацию в гиппокампе и коре головного мозга, которая может сохраняться в зрелом возрасте [31, 36]. Нейротрофический фактор мозга (BDNF) играет очень важную роль как в развитии, так и пластичности мозга. В настоящее время уровень BDNF рассматривают в качестве одного из базовых маркеров нейродегенерации [18, 13], что ставит вопрос о возможном влиянии депрессии на течение шизофренического процесса. Изучение этого вопроса не только имеет теоретическое значение, но и представляется важным с позиции обоснования подходов к терапии данной категории пациентов.

материалы и методы

В исследование включено 25 пациентов, получавших стационарное лечение (мужчин — 13; женщин — 12). Все пациенты соответствовали диагностическим критериям МКБ-10 для шизофрении ^20). Все пациенты были госпитализированы по поводу обострения

психического состояния. В исследование не включали пациентов, страдающих органическим заболеванием головного мозга (тяжелые травмы, ОНМК в анамнезе и т. д.), а также пациентов с тяжелой соматической патологией в стадии обострения.

Пациенты обследовались дважды: при поступлении и через 4-6 недель терапии. Все пациенты получали терапию в соответствии с диагнозом и тяжестью психического состояния.

Обследование носило комплексный характер и включало клинико-психопатологический, лабораторный и психометрический методы. У пациентов с шизофренией для оценки депрессивной симптоматики использовали шкалу депрессии Калгари (CDSS) [1], согласно которой депрессия определялась при сумме баллов от 5 и выше [24], а также госпитальную шкалу тревоги и депрессии HADS [41].

Уровень BDNF определяли с помощью тест-системы RandDsystemsELISAs (R&D systems, США), основанной на методе твердофазного иммуно-ферментного анализа (ИФА). Данная тест-система содержит рекомбинантный человеческий BDNF, вырабатываемый клетками Sf21, и антитела к ре-комбинантному фактору. В основе тест-системы лежит метод количественного ИФА типа «сэндвич». На первом этапе стандарты и образцы последовательно вносятся в лунки планшета и присутствующий в них BDNF связывается с антителами. На следующем этапе в лунки планшета последовательно вносятся вторые антитела к BDNF, меченные ферментом. Для оценки связавшихся комплексов антиген — антитело используется ферментный субстрат. Интенсивность окраски полученного раствора в лунках пропорциональна количеству BDNF, связавшегося на первом этапе анализа. Полученная цветная реакция останавливается с помощью стоп-реагента, далее оптическая плотность окончательного раствора оценивается с помощью микропланшетного фотометра.

Образцы венозной крови забирали по стандартной методике и доставляли в лабораторию в течение 30 минут. Сыворотку отделяли центрифугированием при 3000 оборотах в минуту в течение 15 минут, а затем аликвотировали в пластиковые пробирки однократного применения и хранили при температуре -80 °С до момента исследования. Исследуемые образцы сыворотки крови не подвергали вторичному замораживанию и использовали однократно. При постановке анализа размороженные образцы разводили в 20 раз специальным разбавителем калибратора, предлагаемым производителем тест-системы (RD6P). Для стабилизации реагентов перед началом постановки их оставляли при комнатной температуре на 30 минут. Проведение исследования с пробами пациентов предусматривало построение калибровочной кривой, для чего лиофилизированный стандарт разводили по предлагаемой схеме, где исходное значение BDNF соответствовало 4000 пг/мл, самое низкое — 62,5 пг/мл BDNF. Все образцы и стандарт анализировали в дублях. Этапы инкубации стри-

пов проводили при комнатной температуре (25 °С) на рабочем столе, промывку лунок — с помощью автоматического промывающего устройства ELх50 (фирма Biotek), оценку оптической плотности лунок вели при 450 нм с помощью микропланшетного фотометра XLх800 с длиной измерения 450 нм и фильтром сравнения 570 нм. При обсчете полученных результатов рассчитывали среднее значение оптической плотности дублей. Строили калибровочную кривую, откладывая по оси Y среднее значение оптической плотности стандартов, а по оси X их концентрацию. Построение калибровочной кривой осуществляли с помощью программы Labtronix со специальным программным обеспечением при рекомендации использовать 4-параметрическую калибровочную кривую. При оценке концентрации BDNF учитывали фактор разведения, в связи с чем концентрацию, полученную по калибровочной кривой, умножали на фактор разведения образца.

Забор крови для определения уровня кортизола проводился строго в утренние часы. Количественное определение концентрации кортизола в сыворотке пациентов проводили на автоматическом иммунохимическом анализаторе Access-2 (производитель Beckman Coulter, США) с помощью хеми-люминисцентного иммунного анализа с использованием парамагнитных частиц. В основе данного метода лежит реакция взаимодействия антиген — антитело с образованием комплекса, который, находясь в магнитном поле, после добавления хеми-люминисцентного субстрата генерирует свечение, интенсивность которого обратно пропорциональна концентрации кортизола в пробе. Количество анализируемого вещества в пробе определяется по многоточечной калибровочной кривой.

Статистические методы включали описательную статистику: среднее арифметическое, стандартное отклонение. Проведен параметрический корреляционный анализ по Пирсону и сравнительный анализ по f-критерию Стьюдента.

результаты исследований

Проанализировано влияние длительности заболевания и количества перенесенных приступов на уровень кортизола и BDNF. Обнаружены отрицательная корреляция между уровнем кортизола и длительностью заболевания и наличие положительной корреляции между уровнем BDNF до лечения и длительностью заболевания (табл 1).

Таблица 1. Зависимость уровня BDNF и кортизола от длительности заболевания

Показатели BDNFдо лечения BDNF после лечения Кортизол до лечения Кортизол после лечения

Длительность заболевания 0,41 -0,23 -0,55 -0,39

Примечание. Выделенные корреляции значимы при p < 0,05, n = 25.

Кроме того, была обнаружена отрицательная корреляция между числом приступов и уровнем кортизола до лечения (коэффициент корреляции — 0,53).

На основании шкалы CDSS были сделаны две выборки — 15 пациентов на момент первого обследования имели депрессивную симптоматику в структуре шизофренического приступа и 10 пациентов без признаков депрессии. Группы были сопоставимы по возрасту (24,87 ± 8,87 и 20,5 ± 3,66 года, р = 0,16). Значимые различия выявлены при сравнении группы пациентов с наличием депрессивной симптоматики в клинической картине и с ее отсутствием при первом обследовании (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение пациентов с наличием и отсутствием депрессии по уровням BDNF и кортизола

Показатели Число больных с депрессией Число больных без депрессии С депрессией Без депрессии p

BDNF, нг/мл 15 10 18,562 ± ± 8,2730 25,401 ± ± 5,4370 0,031118

Кортизол, нмоль/л 15 10 459,377 ± ± 66,1541 327,294 ± ± 126,3523 0,002301

Уровень кортизола у пациентов с депрессией значимо выше ф = 0,002301), а уровень BDNF у пациентов с депрессивной симптоматикой значимо ниже, чем у пациентов без депрессии ф = 0,031118).

Был проведен корреляционный анализ уровня изучаемых показателей и результатов госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) (табл. 3).

Таблица 3. Зависимость уровня кортизола и BDNF до лечения от оценки по подшкале тревоги госпитальной шкалы тревоги и депрессии

Группы больных HADS-A HADS-D

BDNF до лечения -0,46 -0,02

Кортизол до лечения 0,44 0,17

Применение. Выделенные корреляции значимы при p < 0,05, n = 25.

Обнаружены отрицательная корреляция между уровнем BDNF и подшкалой HADS-A (уровень тревоги) и положительная корреляция между уровнем кортизола и подшкалой HADS-A (уровень тревоги). После лечения данной корреляции не отмечается.

Проведенный анализ уровней изучаемых показателей в зависимости от пола (табл. 4) показал тенденцию к более высокому уровню BDNF до лечения у женщин.

Возможно, это определяется тем, что в изучаемой выборке у пациентов-мужчин определялся более высокий уровень кортизола. В процессе терапии у мужчин отмечено повышение уровня BDNF при незначительном снижении кортизола в сыворотке крови. У женщин отмечается незначительное снижение уровня BDNF при минимальном повышении кортизола.

Таблица 4. Показатели BDNF и кортизола в зависимости от пола

Группа больных Среднее значение у мужчин Среднее значение у женщин Р

ВРЫР до лечения, нг/мл 18,4064 ± 7,6405 24,4292 ± 7,2486 0,055412

ВРЫР после лечения, нг/мл 22,5620 ± 8,3312 23,8277 ± 9,5963 0,727370

Кортизол до лечения, нмоль/л 468,2462 ± 85,1249 339,7000 ± 104,2566 0,002527

Кортизол после лечения, нмоль/л 461,5638 ± 113,5151 357,0650 ± 101,2905 0,023797

Таблица 5. Половые различия в уровне BDNF в зависимости от присутствия и отсутствия депрессии Мужчины

Показатель Число больных с депрессией Число больных без депрессии С депрессией Без депрессии Р

BDNF до лечения, нг/мл 10 3 17,85 ± 8,59 20,27 ± 3,42 0,650742

Кортизол до лечения, нмоль/л 10 3 483,9 ± 59,87 416,08 ± 148,47 0,241981

Женщины

Показатель Число больных с депрессией Число больных без депрессии С депрессией Без депрессии Р

BDNF до лечения, нг/мл 5 7 19,9900 ± 8,36 27,6000 ± 4,65 0,069566

Кортизол до лечения, нмоль/л 5 7 410,3400 ± 52,39 289,2429 ± 104,73 0,039951

Проведен анализ половых различий в уровне BDNF в зависимости от присутствия депрессии в структуре шизофренического приступа. Полученные данные (табл. 5) свидетельствуют о статистически значимых различиях уровня BDNF у женщин. При регистрации депрессии в структуре приступа уровень BDNF был меньше при повышении уровня кортизола. У мужчин этой тенденции выявлено не было. Однако, учитывая малые выборки, включенные в анализ, полученные результаты требуют дополнительного уточнения.

обсуждение полученных данных

В полученных результатах уровень кортизола значимо выше у пациентов с шизофренией с наличием депрессивной симптоматики. При этом уровень BDNF значимо ниже в данной группе пациентов. В литературе описано, что хроническая гиперкортизоле-мия оказывает существенное влияние на нейрофизиологию с признаками анатомических изменений в префронтальной коре, миндалине и гиппокампе [15, 32], вызывает изменение ответной реакции на стресс [5], а также снижение уровня BDNF [12]. В недавнем исследовании G. ^ва et а1. [14] было получено, что пациенты с шизофренией имеют значительно более высокие уровни кортизола в пре-фронтальной коре и спинномозговой жидкости по сравнению с контрольной группой. Также это исследование показывает, что пациенты с шизофренией имеют значительно более низкие уровни BDNF в префронтальной коре и спинномозговой жидкости и что существует сильная отрицательная корреляция между уровнем кортизола и BDNF как в префронтальной коре, так и в спинномозговой жидкости.

Наши данные демонстрируют, что кортизол, как основной гормон стресса, возможно, играет роль

как в патогенезе самой шизофрении, так и в развитии депрессии при этом заболевании посредством нейродегенерации.

Но полученные в нашем исследовании результаты противоречат данным о повышении уровня BDNF при регистрации депрессивной симптоматики у больных шизофренией [25]. При обследовании 39 пациентов авторы выявили положительную корреляцию уровня BDNF и тяжести депрессивной симптоматики, оцениваемой по шкале CDSS. Противоречивость результатов может определяться различиями в этапах обследования пациентов. В нашем исследовании обследование пациентов проводилось в период обострения шизофрении, в то время как в исследовании C.S. Noto et al. включались амбулаторные пациенты после купирования острой симптоматики. Эти данные еще раз подтверждают положение о клинических и, возможно, патофизиологических различиях при депрессии в структуре приступа шизофрении и депрессии, развивающейся в период стабилизации процесса, что требует и различий в терапевтических подходах. Возможно, полученные в нашем исследовании данные отражают взаимосвязь депрессии с активной фазой заболевания в период, когда тревога (что показывают данные использования госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS)) имеет существенное влияние. В этом случае добавление антидепрессантов к ан-типсихотикам может негативно повлиять на состояние пациентов, так как на начальных этапах терапии большинство препаратов из группы СИОЗС может потенцировать тревогу.

Интерес представляют полученные данные о половых различиях в уровне BDNF. В обзоре Y. Wu [40] отмечается недостаточное количество данных о половых различиях в уровне BDNF у больных шизофренией. Основные предположения получены в эксперименте на моделях шизофрении. Вместе с тем

имеется большой пласт литературы, свидетельствующей о существовании половых различий в течении шизофрении. Эпидемиологические исследования показали, что заболевание манифестирует у мужчин в более раннем возрасте (15-24 года), чем у женщин (20-29 лет) [6, 11]. При этом у женщин зарегистрирован второй пик манифеста шизофрении (45 лет), который совпадает с периодом менопаузального перехода [30]. Выявлены половые различия в течении шизофренического процесса. Так, у женщин заболевание протекает более мягко и отмечается лучшая чувствительность к антипсихотической терапии [35]. Но это не относится к женщинам старшего возраста. После 45 лет отмечается ухудшение в течении болезненного процесса [19]. Эти данные дают возможность предположить протективное влияние эстрогена у молодых женщин, страдающих шизофренией [20]. Вероятно, BDNF у женщин, зарегистрированный в нашем исследовании, связан с тем, что в исследовании преобладали пациенты молодого возраста, т. е. определяется влиянием половых стероидов (эстрогена) на нейродегенеративные процессы. С другой стороны, присутствие депрессии в большей степени влияло на снижение уровня BDNF именно у женщин. Возможно, это связано с задействованностью гипо-таламо-гипофизарно-половой оси в формировании депрессивной симптоматики. Эти данные ставят вопрос о целесообразности использования гормоноза-местительной при недостаточном терапевтическом эффекте антипсихотической терапии. Но для решения этого вопроса необходимо проведение исследований, репрезентативных с позиции доказательной медицины.

литература

1. Addington DE, Addington JM, Maticka-Tyndale E. Specificity of the calgary depression scale. Schizophrenia Res. 1993;9(2-3):91. doi:10.1016/0920-9964(93)90083-u.

2. Anderson G, Berk M, Dodd S, et al. Immuno-inflammatory, oxidative and nitrosative stress, and neuroprogressive pathways in the etiology, course and treatment of schizophrenia. Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:1-4. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.10.008.

3. Arnsten AFT Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci. 2009;10(6):410-422. doi:10.1038/nrn2648.

4. Belsky J, Pluess M. Beyond diathesis stress: Differential susceptibility to environmental influences. Psychol Bull. 2009;135(6):885-908. doi:10.1037/a0017376.

5. Bollini AM, Walker EF, Hamann S, Kestler L. The influence of perceived control and locus of control on the cortisol and subjective responses to stress. Biol Psychol. 2004; 67(3):245-260. doi:10.1016/j.biopsycho.2003.11.002.

6. Castle D, Sham P, Murray R. Differences in distribution of ages of onset in males and females with schizophrenia. Schizophrenia Res. 1998;33(3):179-183. doi:10.1016/ s0920-9964(98)00070-x.

7. Cheng TMK, Lu Y-E, Guest PC, et al. Identification of Targeted Analyte Clusters for Studies of Schizophrenia. Mol Cell Proteomics. 2009;9(3):510-522. doi: 10.1074/ mcp.m900372-mcp200.

8. Cotton SM, Lambert M, Schimmelmann BG, et al. Depressive symptoms in first episode schizophrenia spectrum disorder. Schizophrenia Res. 2012;134(1):20-26. doi: 10.1016/j.schres.2011.08.018.

9. Cuesta MJ, Peralta V. Integrating psychopathological dimensions in functional psychoses: a hierarchical approach. Schizophrenia Res. 2001;52(3):215-229. doi:10.1016/s0920-9964(00)00190-0.

10. Czeh B, Perez-Cruz C, Fuchs E, Flügge G. Chronic stress-induced cellular changes in the medial prefrontal cortex and their potential clinical implications: Does hemisphere location matter? Behav Brain Res. 2008;190(1):1-13. doi: 10.1016/j.bbr.2008.02.031.

11. Hambrecht M, Maurer K, Häfner H, Sartorius N. Transnational stability of gender differences in schizophrenia? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1992; 242(1):6-12. doi: 10.1007/bf02190336.

12. Hansen AM, Persson R, Garde AH, Karlson B, Orbaek P. Diurnal profiles of salivary cortisol on workdays among construction workers versus white-collar workers. Scand J Work Environ Health. 2006;32:22.

13. Honea RA, Cruchaga C, Perea RD, et al. Characterizing the Role of Brain Derived Neurotrophic Factor Genetic Variation in Alzheimer's Disease Neurodegeneration. PLoS ONE. 2013;8(9):e76001. doi: 10.1371/journal. pone.0076001.

14. Issa G, Wilson C, Terry AV, Pillai A. An inverse relationship between cortisol and BDNF levels in schizophrenia: Data from human postmortem and animal studies. Neurobiol Dis. 2010;39(3):327-33. doi:10.1016/j.nbd.2010.04.017

15. Joels M. Functional actions of corticosteroids in the hippocampus. Eur J Pharmacol. 2008;583(2-3):312-321. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.11.064.

16. Karssen AM, Her S, Li JZ, et al. Stress-induced changes in primate prefrontal profiles of gene expression. Mol Psychiatry. 2007;12(12):1089-1102. doi: 10.1038/ sj.mp.4002095.

17. Knorr U, Vinberg M, Kessing LV, Wetterslev J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuro-endocrinology. 2010;35:1275-1286. doi: 10.1016/j. psyneuen.2011.08.006.

18. Kocabas NA, Antonijevic I, Faghel C, et al. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms. International Clinical Psychopharmacology. 2011;26(1):1-10. doi: 10.1097/yic.0b013e32833d18f8.

19. Köster A, Lajer M, Lindhardt A, Rosenbaum B. Gender differences in first episode psychosis. Soc Psychiat Epidemiol. 2008;43(12):940-946. doi: 10.1007/s00127-008-0384-3.

20. Kulkarni J, de Castella A, Fitzgerald PB, et al. Estrogen in Severe Mental Illness. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(8):955-960. doi: 10.1001/archpsyc.65.8.955.

21. Leonard B, Maes M. Mechanistic explanations how cellmediated immune activation, inflammation and oxidative

and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci Biobeh Rev. 2012;36(2):764-785. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.12.005.

22. Maj M, Ariano G, Arena F, Kemali D. Plasma Cortisol, Catecholamine and Cyclic AMP Levels, Response to DexamethasoneSuppression Test and Platelet MAO Activity in Manic-Depressive Patients. Neuropsychobiology. 2008;11(3):168-173. doi: 10.1159/000118071.

23. Majadas S, Olivares J, Galan J, Diez T. Prevalence of depression and its relationship with other clinical characteristics in a sample of patients with stable schizophrenia. Comprehensive Psychiatry. 2012;53(2): 145-151. doi: 10.1016/j.comppsych.2011.03.009.

24. Muller MJ, Brening H, Gensch C, et al. The Calgary Depression Rating Scale for schizophrenia in a healthy control group: Psychometric properties and reference values. j Affect Disord. 2005;88(1):69-74. doi: 10.1016/j. jad.2005.04.005.

25. Noto CS, Gadelha A, Belangero SI, et al. Association of biomarkers and depressive symptoms in schizophrenia. Neurosci Lett. 2011;505(3):282-285. doi: 10.1016/j. neulet.2011.10.042.

26. Noto C, Ota VK, Gouvea ES, et al. Effects of Risperidone on Cytokine Profile in Drug-Naive First-Episode Psychosis. Int jNeuropsychopharmacol. 2014;18(4):042. doi: 10.1093/ ijnp/pyu042.

27. Noto C, Ota VK, Santoro ML, et al. Effects of depression on the cytokine profile in drug naive first-episode psychosis. Schizophrenia Research. 2015;164(1-3):53-58. doi: 10.1016/j.schres.2015.01.026.

28. Oldehinkel AJ, Bouma EMC. Sensitivity to the depressogenic effect of stress and HPA-axis reactivity in adolescence: A review of gender differences. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(8):1757-1770. doi: 10.1016/j. neubiorev.2010.10.013.

29. Peters A, Conrad M, Hubold C, et al. The principle of homeostasis in the hypothalamus-pituitary-adrenal system: new insight from positive feedback. AjP: Regulatory, Integr Comp Physiol. 2007;293(1):R83-R98. doi: 10.1152/ajpregu.00907.2006.

30. Riecher-Rossler A, Loffler W, Munk-Jorgensen P. What do we really know about late-onset schizophrenia? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1997;247(4):195-208. doi: 10.1007/bf02900216.

♦ Информация об авторах

Юлия Сергеевна Никифорова — младший научный сотрудник группы эндокринологической психиатрии ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева», Санкт-Петербург. E-mail: nikiforova_yulia@list.ru; аспирант, Санкт-Петербургский государственный университет, Россия.

Галина Элевна Мазо — д-р мед. наук, руководитель группы эндокринологической психиатрии, ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева», Санкт-Петербург E-mail: Galina-mazo@yandex.ru.

31. Roceri M, Cirulli F, Pessina C, et al. Postnatal repeated maternal deprivation produces age-dependent changes of brain-derived neurotrophic factor expression in selected rat brain regions. Biol Psychiatry. 2004;55(7):708-714. doi: 10.1016/j.biopsych.2003.12.011.

32. Rosenthal R. The file drawer problem and tolerance for null results. Psychol Bull. 1979;86(3):638-641. doi: 10.1037/0033-2909.86.3.638.

33. Sandi C, Woodson JC, Haynes VF, et al. Acute stress-induced impairment of spatial memory is associated with decreased expression of neural cell adhesion molecule in the hippocampus and prefrontal cortex. Biol Psychiatry. 2005;57(8):856-864. doi: 10.1016/j. biopsych.2004.12.034.

34. Schennach-Wolff R, Obermeier M, Seemuller F, et al. Evaluating depressive symptoms and their impact on outcome in schizophrenia applying the Calgary Depression Scale. Acta Psychiatr Scand. 2010;123(3):228-238. doi: 10.1111/j.1600-0447.2010.01608.x.

35. Seeman MV, Lang M. The Role of Estrogens in Schizophrenia Gender Differences. Schizophrenia Bull. 1990;16(2):185-194. doi: 10.1093/schbul/16.2.185.

36. Song L, Che W, Min-wei W, et al. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(2):186-193. doi: 10.1016/j.pbb.2006.01.004.

37. Swann AC, Stokes PE, Casper R, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical function in mixed and pure mania. Acta Psychiatr Scand. 1992;85(4):270-274. doi: 10.1111/ j.1600-0447.1992.tb01468.x.

38. Wei J, Sun G, Zhao L, Yet al. Analysis of hair cortisol level in first-episodic and recurrent female patients with depression compared to healthy controls. j Affect Disord. 2015;175:299-302. doi: 10.1016/j.jad.2015.01.023.

39. Weinstein AA, Deuster PA, Francis JL, et al. Neurohormonal and inflammatory hyper-responsiveness to acute mental stress in depression. Biol Psychol. 2010;84(2):228-234. doi: 10.1016/j.biopsycho.2010.01.016.

40. Wu YC, Hill RA, Gogos A, van den Buuse M. Sex differences and the role of estrogen in animal models of schizophrenia: Interaction with BDNF. Neurosci. 2013; 239:67-83. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.10.024.

41. Zigmond AS, Snaith RP. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6): 361-370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.

♦ Information about the authors

Yulia S. Nikiforova — Junior researcher, Group of Endocrinological Psychiatry, Federal State Budgetary Institution "Saint Petersburg Scientific Research Psychoneurological Institute named after M.V. Bekhterev of Roszdrav", St Petersburg, Russia. E-mail: nikiforova_yulia@list.ru; Post-graduate student, State University of St Petersburg, Russia.

Galina E. Mazo — Dr. Med. Sci., Head, Group of Endocrinological Psychiatry, Federal State Budgetary Institution "Saint Petersburg Scientific Research Psychoneurological Institute named after M.V. Bekhterev of Roszdrav", St Petersburg, Russia. E-mail: Galina-mazo@yandex.ru.