СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ДИХЛОРОМЕТИЛАМИНИЗОПРОПИЛАМИНПЛАТИНЫ (II)
METHOD OF PRODUCING TRANS-DICHLOROMETHYLAMINE ISOPROPYLAMINE PLATINUM (II)

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), а именно транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), которое обладает противоопухолевой активностью.
3
2
2
3
7
2
2
2
2(
Способ получения транс-дихлородиметиламинизопропиламинплатины(II) основан на реакции аминирования цис-дихлоробис-диметиламинплатины(II) с образованием соединения [Pt((CH)NH)(i-CHNH)]Cl, с последующим взаимодействием с соляной кислотой [Eva I. Montero, Sonia Diaz, Ana M. Gonzalez-Vadillo, Jose M. Perez, C.Alonso and Carmen Navarro-Ranninger Preparation and Characterization of Novel trans-[PtClamine)(isopropilamine)] Compounds: Cytotoxic Activity and Apoptosis Induction in ras-Transformed Cells. J. Med. Chem. 1999, 42, 4264-4268] по реакциям
3
2
2
2
3
7
2
3
2
2
3
7
2
2
2
цис-[Pt((CH)NH)Cl]+2i-(CHNH)=[Pt((CH)NH)(i-CHNH)]Cl
3
2
2
3
7
2
2
2
3
2
3
7
2
2
3
2
3
7
2
[Pt((CH)NH)(i-CHNH)]Cl+2HCl=транс-[Pt((CH)NH)(i-CHNH)Cl]+(CH)NH·HCl+1-(CHNH)·HCl
Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), основанный на взаимодействии цис-дихлоробисизопропиламинаплатины(II) с гидрохлоридом метиламина в среде гидроокиси калия с последующей обработкой раствора соляной кислотой [Leticia Cubo, Adoracion G. Quiroga, Junyong Zhang, Donald S. Thomas, Amancio Carnero, Carmen Navarro-Ranninger and Susan J. Berners-Price. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes. Dalton Trans., 2009, 3457-3466].
3
7
2
2
2
3
2
3
7
2
2
Цис-[Pt(i-CHNH)Cl] 65,4 мг, 0,16 ммол. перемешивали в воде (1,6 мл) и добавляли гидрохлорид метиламина (236,8 мг, 3,38 ммол.). Полученную смесь обрабатывали при комнатной температуре в темноте раствором КОН (3,38 ммол. в 1 мл), а затем нагревали при 40°С, пока не получили бесцветный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали от небольшого количества исходного вещества. Добавляли соляную кислоту (2,08 ммол. в 184 мкл) и раствор нагревали до кипения в течение 24 часов. Полученный желтый раствор помещали в ледяную баню для выделения осадка. Желтый осадок отфильтровывали, отмывали ледяной водой и высушивали под вакуумом. Получали твердый осадок желтого цвета транс-[Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] (28,6 мг, 50%).
Недостатком этого способа, как и предыдущего является низкий выход основного продукта, а также более длительное время протекания синтеза.
Целью изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II).
Поставленная цель достигается:
3
7
2
2
2
- использование высокочистого цис-(i-CHNH)Cl] [Старков А.К., Кожуховская Г.А., Кирик С.Д. Способ получения цис-дихлородиизопропиламинплатины(II). Патент РФ №2360866 от 10.07.2009];
- создание оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации метиламина и концентрации соляной кислоты;
- использование инертной атмосферы для исключения процессов окисления комплексов платины(II) в реакции;
- уменьшение времени синтеза.
Сущность заявляемого способа состоит в следующем:
Соль цис-дихлоробисизопропиламинплатины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С. Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере. Полученный желтый раствор охлаждают, выделившуюся соль транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.
В основу предлагаемого способа получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) положены следующие новые данные.
Найдено максимальное накопление основного продукта от времени и концентрации соляной кислоты при проведении реакции. Исключен процесс окисления комплексов платины(II), приводящий к загрязнению солями платины(IV), которые понижали выход и чистоту основного продукта.
Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
- уменьшается концентрация метиламина в реакции аминирования;
- используется инертная атмосфера для предотвращения реакции окисления комплексов платины(II);
- уменьшается время реакции при взаимодействии комплексов платины(II) с соляной кислотой.
В результате получают повышение выхода и чистоты основного продукта транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) до 82%.
Пример 1
3
7
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
7
2
2
3
2
3
7
2
2
-3
-3
К 3 г цис-[Pt(i-CHNH)Cl] (7,8·10 мол.) добавляют 1,05 г CHNH·HCl (1,56·10 мол.) в 30 мл HO. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 3 мл CHNH и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 30 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] - 2,05 г, что составляет 82% от теоретического. Комплексное соединение транс-(Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом (табл.1), УФ-спектрофотометрией (табл.2), ИК-спектроскопией (табл.3). Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
Таблица 1
Элементный анализ
транс-[Pt(CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>)(i-C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>NH<sub>2</sub>)Cl<sub>2</sub>]
Pt
C1
N
С
Н
Найдено:
54,80
19,81
7,95
13,55
4,03
Вычислено:
54,77
19,90
7,86
13,44
3,93
Таблица 2
Молярные коэффициенты поглощения комплекса транс-[Pt(CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>)(i-C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>NH<sub>2</sub>)Cl<sub>2</sub>]
ν·10<sup>-3</sup>, см<sup>-1</sup>
41
40
39
38
37
36
35
34
33
32
31
30
ε, (мол<sup>-1</sup>л см<sup>-1</sup>)
164
79
80
110
120
112
91
73
74
79
70
44
Таблица 3
Отнесение частот поглощения см<sup>-1</sup> в ИК-спектрах комплексного соединения транс-[Pt(CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>)(i-C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>NH<sub>2</sub>)Cl<sub>2</sub>]
транс-[Pt(CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>)(i-C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>NH<sub>2</sub>)Cl<sub>2</sub>]
Отнесение
3266
3238
ν(NH)
3218
3144
3004
2970
ν(CH)
2937
1590
δ(NH<sub>2</sub>)
1456
δ(CH<sub>3</sub>)
1411
1393
δ(CH)
1338
1271
ω(NH<sub>2</sub>)
1247
1162
δ(NH<sub>2</sub>)
1111
998
ρ(CH<sub>3</sub>)
745
ρ(NH<sub>2</sub>)
515
ν(Pt-N)
Пример 2
3
7
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
7
2
2
-2
-2
К 6 г цис-[Pt(i-CHNH)Cl] (1,56·10 мол.) добавляют 2,10 г CHNH·HCl (3,12·10 мол.) в 20 мл HO. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 6 мл CHNH и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 15 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 6 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] - 3,08 г, что составляет 75% от теоретического.
3
2
3
7
2
2
Комплексное соединение транс-[Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
Пример 3
3
7
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
7
2
2
-2
-3
К 4 г цис-[Pt(i-CHNH)Cl] (1,04·10 мол.) добавляют 1,40 г CHNH·HCl (2,08·10 мол.) в 30 мл НО. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 4 мл CHNH и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 60 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс- транс-[Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] - 2,08 г, что составляет 77% от теоретического.
3
2
3
7
2
2
Комплексное соединение транс-[Pt(CHNH)(i-CHNH)Cl] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
В примере 1 приведены оптимальные условия получения как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Уменьшение концентрации соляной кислоты в растворе, а также уменьшение времени синтеза не приводит к увеличению выхода основного продукта (пример 2).
Увеличение концентрации соляной кислоты в растворе и увеличение времени синтеза по сравнению с оптимальными не увеличивает выход основного продукта (пример 3). Таким образом, данный способ позволяет получить соль транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) с большим выходом, без примеси (пример 1).