ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕДОТВРАШЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ТАУПАТИИ
DRUG FOR PREVENTION OR TREATMENT OF TAUPATHY

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения или лечения таупатии, включающему 1–(3–(2–(1–бензотиофен–5–ил)этокси)пропил)азетидин–3–ол или его соль в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
[0002]
Деменция представляет собой нейродегенеративное заболевание со значительно пониженной когнитивной функцией, причинами которой являются, например, атрофия головного мозга и/или цереброваскулярное нарушение. Деменцию подразделяют на несколько типов, исходя из причины ее возникновения, и от 60 до 80% пациентов с деменцией страдают болезнью Альцгеймера (AD) (непатентная публикация 1). Патогенез болезни Альцгеймера является сложным, и считают, что причиной этого заболевания является образование сенильных бляшек вследствие коагуляции бета–амилоидного белка (Aβ) или нейрофибриллярных изменений, вызванных коагуляцией фосфорилированного тау–белка (p–Tau) (непатентная публикация 2). Число пациентов с болезнью Альцгеймера в Японии, составляет, по оценкам, более 1160000 человек. Частота этим заболеванием выше в пожилом возрасте, и, следовательно, ожидается, что по мере старения общества будет быстро увеличиваться число пациентов, что в будущем приведет к увеличению бремени на семьи пациентов и резкому росту расходов на медицинское обслуживание и уход (непатентные публикации 3, 4). Таким образом, лечение болезни Альцгеймера важно не только с точки зрения предотвращения снижения качества жизни пациентов и снижения бремени на их семьи, но и с точки зрения снижения медицинских расходов в будущем стареющем обществе.
Симптомы деменции включают основные симптомы когнитивного нарушения и периферические симптомы, такие как проблемное поведение, наблюдаемое, когда пациенты с когнитивными нарушениями взаимодействуют с окружающими их людьми (непатентная публикация 5). В настоящее время, в Японии в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера используют четыре лекарственных препарата: гидрохлорид донепезила, гидробромид галантамина и ривастигмин, которые являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, и гидрохлорид мемантина, который является антагонистом рецептора N–метил–D–аспартата. Все они позволяют уменьшить основные симптомы или периферические симптомы. Однако эти лекарственные средства являются симптоматическими средствами, которые улучшают основные симптомы или периферические симптомы в течение определенного периода времени и не подавляют нейродегенерацию при болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что эти лекарственные средства в начальный период их применения обеспечивают временное улучшение когнитивной функции, тем не менее, обычно через 48 недель или более характеристики когнитивной функции становятся хуже, чем когнитивной функции до начала лечения (непатентная публикация 6).
[0003]
Известно, что количество бета–амилоидного белка (Aβ), который, как считают, вызывает развитие болезни Альцгеймера, регулируется путем его продукции в результате расщепления белка–предшественника и путем его удаления глиальными клетками в головном мозге. Известно, что с возрастом Aβ накапливается в мозге в виде растворимого олигомера или нерастворимого агрегата. Растворимый Aβ в головном мозге инкорпорирован в астроциты и микроглию. С другой стороны, Aβ, который стал нерастворимым и агрегированным, фагоцитирован микроглией, экспрессирующей рецептор комплемента и рецептор IgG, и выделяется в спинномозговую жидкость (CSF), лимфу или кровь (непатентная публикация 7). Количество Aβ в спинномозговой жидкости (CSF) уменьшается с развитием болезни Альцгеймера (непатентная публикация 8). Считают, что это может быть связано с увеличением количества агрегированного Aβ в головном мозге. В научных публикациях по диагностическим критериям болезни Альцгеймера описано снижение количества Aβ в CSF и повышение накопления меченого амилоида при визуализации методом позитронно–эмиссионной томографии (PET) в качестве биомаркера отложения Aβ в мозге (непатентная публикация 9).
Известно, что повышенное количество нерастворимого Aβ в мозге индуцирует аномальное фосфорилирование Tau, что приводит к нейродегенерации. Известно, что p–Tau также обнаруживается в CSF, и количество p–Tau в CSF хорошо коррелирует с состояниями при болезни Альцгеймера.
Нейродегенерация вследствие чрезмерного увеличения количества p–Tau наблюдается не только при болезни Альцгеймера, но также и при умеренном когнитивном нарушении (MCI), лобно–височной деменции, болезни Пика, прогрессирующем надъядерном параличе и кортикобазальной дегенерации, и эти заболевания в совокупности называют таупатией.
[0004]
Известно, что 1–(3–(2–(1–бензотиофен–5–ил)этокси)пропил)– азетидин–3–ол (далее называемый "соединением А") или его соль обладают нейропротективным действием, промотируют регенерацию нервов и воздействуют на разрастание нейритов, и могут применяться в качестве терапевтического средства при заболевания центральной нервной системы и при периферических неврологических заболеваниях (патентная публикация 1). Кроме того, в патентной публикации 2 раскрыто, что, как правило, лекарственное средство может быть введено взрослому человеку в разовой дозе или в разделенных дозах от 0,01 до 500 мг в день.
Список литературы, характеризующей предшествующий уровень техники
Патентные публикации
[0005]
Патентная публикация 1: International Publication No. WO 2003/035647
Патентная публикация 2: International Publication No. WO 2003/105830
Непатентные публикации
[0006]
Непатентная публикация 1: 2012 Alzheimer's Disease Facts and Figures. (http://www.alz.org/downloads/facts_figures_2012.pdf)
Непатентная публикация 2: YAKUGAKU ZASSHI, 2010, Vol. 130, No. 4, pp. 521–526
Непатентная публикация 3: Japanese Journal of Clinical Medicine, 2008, Vol. 66 (Extra ed. 1), pp. 23–27
Непатентная публикация 4: Press Release by Seed Planning (December 28, 2010) (http://www.seedplanning.co.jp/press/2010/ 2010122801.html)
Непатентная публикация 5: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2011, Vol. 14, No. 7, pp. 1123–1129
Непатентная публикация 6: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2012, Vol. 15, No. 3, pp. 311–321
Непатентная публикация 7: Proceedings of the Annual Meeting of the Japanese Research Group on Senile Dementia, 2010, Vol. 15, pp. 79–81
Непатентная публикация 8: Archives of Neurology, 2011, Vol. 68, No. 10, pp. 1257–1266
Непатентная публикация 9: Japanese Journal of Geriatrics, 2013, Vol. 50, No. 1, pp. 1–8
Сущность изобретения
Задача, решаемая изобретением
[0007]
Необходимо как можно быстрее разработать лекарственные средства, которые подавляют прогрессирование болезни Альцгеймера путем торможения нейродегенерации. Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства и способа, которые позволяют подавлять развитие таупатии, такой как болезнь Альцгеймера.
Средства решения задачи
[0008]
В процессе решения поставленной задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение А или его соль обладают способностью снижать количество p–Tau и снижать количество Аβ в паренхиме головного мозга и, в силу этого, соединение А или его соль являются эффективными лекарственными средствами для предотвращения или лечения таупатии, в результате чего и было создано настоящее изобретение.
[0009]
В настоящем изобретении предлагается следующее.
(1) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии, включающее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента.
(2) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по пункту (1), где лекарственное средство обладает действием по снижению количества тау–белка (p–Tau).
(3) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по пункту (2), где количество p–Tau представляет собой количество p–Tau в спинномозговой жидкости (CSF).
(4) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (3), где лекарственное средство обладает действием по снижению количества Aβ в головном мозге.
(5) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (4), где лекарственное средство обладает действием по повышению количества Aβ в CSF.
(6) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (5), где лекарственное средство вводят перорально в дозе от 100 мг до 400 мг в расчете на соединение A один раз в сутки.
(7) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (5), где лекарственное средство вводят перорально в дозе от 160 мг до 320 мг в расчете на соединение A один раз в сутки.
(8) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (7), где таупатия представляет собой болезнь Альцгеймера (AD), вероятную AD, возможную AD, преклиническую стадию AD, продромальную стадию AD, умеренные когнитивные нарушения (MCI) вследствие AD, или MCI.
(9) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (7), где таупатия представляет собой AD, вследствие AD, или MCI.
(10) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (7), где таупатия представляет собой AD.
(11) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по любому одному из пунктов (1) – (7), где таупатия представляет собой заболевание, за исключением AD.
(12) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по пункту (11), где заболевание, за исключением болезни Альцгеймера (AD), представляет собой MCI, обусловленное AD, MCI, лобно–височную деменцию, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию или синдром Дауна.
(13) Лекарственное средство для предотвращения или лечения таупатии по пункту (11), где заболевание, включающее AD, представляет собой MCI, обусловленное AD, или MCI.
[0010]
Кроме того, настоящее изобретение предлагает следующее.
(a) Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения таупатии, включающее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента.
(b) Соединение А или его соль для применения при предупреждении или лечении таупатии.
(c) Способ предупреждения или лечения таупатии, включающий введение соединение А или его соли пациенту.
(d) Применение соединения А или его соли для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения таупатии.
(e) Лекарственное средство для снижения количества p–Tau, включающее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента.
(f) Лекарственное средство для снижения количества Aβ в головном мозге, включающее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента.
(g) Лекарственное средство для повышения количества Aβ в CSF, включающее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента.
(h) Соединение А или его соль для применения в терапевтическом методе для снижения количества p–Tau.
(i) Соединение А или его соль для применения в терапевтическом методе для снижения количества Aβ в головном мозге.
(j) Соединение А или его соль для применения в терапевтическом методе для повышения количества Aβ в CSF.
(k) Способ снижения количества p–Tau, включающий введение соединения А или соли пациенту.
(l) Способ снижения количества Aβ в головном мозге, включающий введение соединения А или соли пациенту.
(m) Способ повышения количества Aβ в CSF, включающий введение соединения А или соли пациенту.
(n) Применение соединения А или его соли для получения лекарственного средства для снижения количества p–Tau.
(o) Применение соединения А или его соли для получения лекарственного средства для снижения количества Aβ в головном мозге.
(p) Применение соединения А или его соли для получения лекарственного средства для повышения количества Aβ в CSF.
Полезные эффекты изобретения
[0011]
Путем введения соединения А или его соли может быть снижено количество p–Tau и может быть снижено количество Aβ в паренхиме головного мозга, благодаря чему могут быть предотвращены или подвергнуты лечению таупатии, такие как болезнь Альцгеймера (АD).
Краткое описание чертежей
[0012]
[Фигура 1]. На фигуре 1 в графическом виде представлены данные по изменению концентрации Aβ (Aβ–38, Aβ–40 и Aβ–42) в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальной концентрацией. "n.s." обозначает отсутствие статистически значимого различия.
[Фигура 2]. На фигуре 2 в графическом виде представлены данные по изменению концентрации Tau (p–Tau и общий–Tau) в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальной концентрацией. "n.s." обозначает отсутствие статистически значимого различия.
[Фигура 3]. На фигуре 3 в графическом виде представлены данные по величине отношения p–Tau к общему–Tau (p–Tau/общее–Tau) для изменения концентрации Tau в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальной концентрацией. "n.s." обозначает отсутствие статистически значимого различия.
[Фигура 4]. На фигуре 4 в графическом виде представлены данные по изменению концентрации Tau (повторно измеренного общего–Tau) в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальной концентрацией. "n.s." обозначает отсутствие статистически значимого различия.
[Фигура 5]. На фигуре 5 в графическом виде представлены данные по величине отношения p–Tau к повторно измеренному общему–Tau (p–Tau/общий–Tau) для изменения концентрации Tau в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальной концентрацией. "n.s." обозначает отсутствие статистически значимого различия.
Варианты осуществления изобретения
[0013]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
В настоящем изобретении, соответствующие термины имеют следующее значение, если не указано иное.
[0014]
В настоящем изобретении, диапазон числовых значений, изображенный с использованием знака "–", представляет диапазон, включающий значение перед и после знака "–" в качестве максимального и минимального значения, соответственно.
[0015]
Соединение A обозначает 1–(3–(2–(1–бензотиофен–5–ил)этокси)–пропил)азетидин–3–ол.
[0016]
Примеры солей соединения А включают известные соли группы с основными свойствами, такой как аминогруппа, или группы с кислотными свойствами, такой как гидроксильная группа или карбоксильная группа.
Примеры солей группы с основными свойствами включают соли с минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п– толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
[0017]
Примеры солей группы с кислотными свойствами включают соли с щелочным металлом, таким как натрий и калий; соли с щелочноземельным металлом, таким как кальций и магний; аммониевые соли; и соли с азотсодержащим органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N, N–диметиланилин, N–метилпиперидин N–метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламид, прокаин, дибензиламин, N–бензил–β–фенетиламин, 1–ефенамини N, N'–дибензилэтилендиамин.
[0018]
Из приведенных выше солей, предпочтительными являются фармакологически приемлемые соли, и более предпочтительными являются соли с малеиновой кислотой.
[0019]
В случае, когда соединение А или его соль имеет изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры), настоящее изобретение включает все эти изомеры, а также включает гидраты, сольваты и любые кристаллические формы соединения А или его соли.
[0020]
Таупатия представляет собой заболевание, при котором возникает нейродегенерация в результате избыточного увеличения количества p–Tau. Примеры таупатии включают болезнь Альцгеймера (AD), вероятную AD, возможную AD, преклиническую стадию AD, продромальную стадию AD, умеренные когнитивные нарушения (MCI) вследствие AD, MCI, лобно–височную деменцию, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию и синдром Дауна.
В варианте осуществления настоящего изобретения, примеры заболеваний, за исключением болезни Альцгеймера (AD), включают MCI вследствие AD, MCI, лобно–височную деменцию, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию и синдром Дауна, предпочтительно, MCI вследствие AD и MCI.
В варианте осуществления настоящего изобретения, примеры предпочтительно включают AD, вероятную AD, возможную AD, преклиническую стадию AD, продромальную стадию AD, MCI вследствие AD и MCI, более предпочтительно, AD, MCI вследствие AD и MCI, и еще более предпочтительно, AD.
Диагностирование вероятной AD, возможной AD, преклинической стадии AD, продромальной стадии AD и MCI вследствие AD описано в публикации Alzheimer's Dement., May 2011, Vol. 7, No. 3, pp. 263–292.
Известно, что патогенез и развитие таупатий связаны с биомаркерами в спинномозговой жидкости (CSF). Например, в публикации Lancet Neurol. February 2013, Vol. 12, No. 2, pp. 207–216 было показано, что отклонение от нормы уровней биомаркеров в CSF достигает максимума при возникновении AD, в то время как на стадии MCI вследствие AD отклонение от нормы уровней биомаркеров в CSF составляет относительно небольшую величину, но которое увеличивается.
Если отклонение от нормы уровней биомаркеров в CSF можно уменьшить, улучшить, затормозить или отсрочить на стадии, когда это отклонение от нормы составляет относительно небольшую величину, то можно ожидать достижения относительно высокого положительного результата при предотвращении и лечении заболевания. Поэтому, также предпочтительно, чтобы настоящее изобретение применялось при таупатии, при которой отклонение от нормы уровней биомаркеров в CSF составляет относительно небольшую величину.
[0021]
Термин "предотвращение" означает действие по препятствию возникновения конкретного заболевания или, по меньшей мере, одного симптома, обусловленного заболеванием.
Термин "лечение" означает ослабление или улучшение, по меньшей мере, одного симптома, обусловленного конкретным заболеванием, которому подвержен субъект, и замедление развития заболевания.
В варианте осуществления настоящего изобретения, предотвращение означает торможение или отсрочку возникновения или прогрессирования увеличения количества нерастворимого Aβ или количества p–Tau в головном мозге пациента, например, с таупатией. Лечение означает торможение или отсрочку прогрессирования увеличения количества нерастворимого Aβ или количества p–Tau в головном мозге или снижение количества нерастворимого Aβ или количества p–Tau в головном мозге.
[0022]
Болезнь Альцгеймера в форме от легкой до умеренной может быть клинически диагностирована как "вероятная AD" в соответствии с диагностическими критериями, предложенными Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта США/Болезнь Альцгеймера и связанные с ней расстройства (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/the Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations (NINCDS–ADRDA)).
Лечащий врач может обоснованно поставить клинический диагноз "болезни Альцгеймера в форме от легкой до умеренной", используя стандартные критерии. Например, для постановки клинического диагноза болезни Альцгеймера в форме от легкой до умеренной или от умеренной до тяжелой применяют бальную шкалу в соответствии с стандартизированной Краткой шкалой оценки психического статуса (Mini–Mental State Examination (MMSE, шкала баллов от 0 до 30)). Шкала баллов MMSE (Folstein, Folstein and McHugh, 1975) является простым тестом для оценки когнитивной функции, включающим интервью с пациентами. Оценивают ориентировку, память, способность к вычислениям и внимание, языковые навыки и другие функции. Максимальная сумма баллов составляет 30. Чем ниже сумма баллов, тем выше степень нарушения когнитивной функции.
В примерах проведения тестов настоящего изобретения, пациентов с суммой баллов MMSE от 12 до 22 в начале теста (при скрининге) определяли как имеющих болезнь Альцгеймера в форме от легкой до умеренной. Следует отметить, что MMSE является не единственным методом клинического определения степени развития AD, хотя он и очень удобен в применении.
[0023]
Зависимость между уровнями биомаркеров в спинномозговой жидкости (CSF) и состояниями AD достаточно хорошо изучена. Амилоидный β белок (Aβ–38, Aβ–40 и Aβ–42) в CSF может отражать уровень отложения амилоида в головном мозге. Более того, тау–белок (Tau) и фосфорилированный тау–белок (P–Tau) в CSF может указывать на степень и развитие нейродегенерации. При клинически эффективном лечении снижения уровня Tau в CSF, может наблюдаться подавление развития нейродегенерации. Изменение Aβ может указывать на воздействие лекарственного средства на метаболизм, отложение или удаление Aβ.
[0024]
Применяемое в настоящем изобретении соединение А или его соль могут быть получены известным, по существу, методом или в результате объединения таких методов, или с помощью метода, раскрытого в патентной публикации 1.
[0025]
Применяемое в настоящем изобретении соединение А или его соль могут быть смешаны с различными фармацевтическими добавками, такими как вспомогательное средство, связующее средство, разрыхлитель, ингибитор дезинтеграции, средство для предотвращения затвердевания/адгезии, смазывающее средство, абсорбционный/адсорбционный носитель, растворитель, объемообразующее вещество, изотоническое средство, солюбилизатор, эмульгатор, суспендирующее средство, загуститель, вещество для образования покрытия, усилитель всасывания, гелеобразующее вещество/прокоагулянт, светостабилизатор, консервант, осушитель, стабилизатор эмульсии/суспензии/дисперсии, вещество для защиты цвета препарата, деоксидант/антиоксидант, средство, корригирующее вкус и запах, окрашивающее вещество, пенообразователь, антивспенивающее средство, смягчающее средство, антистатик, буфер и/или регулятор pH, с целью получения лекарственного препарата, такого как пероральный препарат (например, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, тонкоизмельченные гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости и сиропы), инъекции, глазные капли, назальные спреи и трансдермальные средства. Таблетки являются предпочтительными в качестве пероральной лекарственной формы для пациентов с AD.
Приведенные выше формы приготавливают обычным методом.
[0026]
Метод введения соединения А, на который не накладывают конкретных ограничений, определяют, исходя из формы препарата, возраста, пола и других характеристик состояния пациента, и исходя из степени проявления симптомов у пациента.
Дозу соединения А выбирают, соответственно, с учетом метода введения, возраста, пола, типа заболевания и других характеристик состояния пациента.
Лекарственное средство может быть введено взрослому человеку в разовой дозе или в форме разделенных доз обычно от 40 до 500 мг в расчете на соединение A в сутки. Предпочтительно вводить лекарственное средство в разовой дозе или в форме разделенных доз от 100 до 400 мг в расчете на соединение A в сутки, и еще более предпочтительно вводить лекарственное средство в дозе 160 мг или 320 мг в расчете на соединение A в сутки.
[0027]
При введении соединения А или его соли в настоящем изобретении, может быть также предусмотрено предотвращение или лечения заболевания путем введения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChEI). Примеры AchEI включают донепезила гидрохлорид, галантамина гидрохлорид, ривастигмина тартрат и такрина гидрохлорид.
В настоящем изобретении, субъект может быть подвергнут предотвращению или лечению заболевания путем введения AChEI в течение, по меньшей мере, 6 месяцев перед введением соединения А или его соли.
[0028]
Далее, настоящее изобретение будет описано с помощью примеров проведения испытаний и примеров приготовления лекарственной формы препарата, но эти примеры не являются ограничением для настоящего изобретения.
В качестве соединения при проведении испытания использовали малеатную соль соединения А.
[0029]
Пример проведения испытания 1. Многоцентровое исследование II фазы методом произвольного выбора в условиях двойной анонимности с контролем по плацебо для оценки эффективности и безопасности соединения А у пациентов, имеющих болезнь Альцгеймера в форме от легкой до умеренной
Субъект (критерии отбора): проводили скрининг пациентов в период от 42 дней до распределения в группы лечения для распределения на основе следующих критериев отбора.
Пациенты с вероятной болезнью Альцгеймера (AD) в возрасте 55 лет или старше и 85 лет или моложе на момент получения разрешения на проведение скрининга.
Пациенты с суммой баллов MMSE от 12 до 22 на момент проведения скрининга
Пациенты с суммой баллов по модифицированной шкале оценки ишемии по Хачинскому (Modified Hachinski Ischemia Scale), равной 4 или менее 4
Пациенты, которые были подвергнуты лечению с помощью донепезила гидрохлорида или ривастигмина с использованием системы тансдермальной доставки в течение, по меньшей мере, 4 месяцев до начала исследования и с использованием их стабильной дозы в течение 3 месяцев до начала исследования.
В случае пациентов, получавших мемантин помимо лечения с помощью донепезила гидрохлорида или ривастигмина с использованием системы тансдермальной доставки, пациенты, которые были подвергнуты лечению мемантином в течение, по меньшей мере, 4 месяцев до начала исследования и с использованием его стабильной дозы в течение 3 месяцев до начала исследования.
Пациенты, результаты магнитной резонансной томографии (MRI) или компьютерной томографии (CT) головного мозга которых на момент скрининга соответствовали наличию у них болезни Альцгеймера (AD)
Организация групп: подходящих пациентов (484 пациента) подразделяли случайным образом на следующих 3 группы и начинали исследование.
(1) Группа с высокой дозой: 224 мг испытуемого соединения (160 мг в расчете на соединение A) перорально вводили один раз в сутки в течение 4 недель, и затем 448 мг испытуемого соединения (320 мг в расчете на соединение A) перорального вводили один раз в сутки в течение 48 недель (158 пациентов)
(2) Группа с низкой дозой: 224 мг испытуемого соединения (160 мг в расчете на соединение A) перорально вводили один раз в сутки в течение 52 недель (166 пациентов)
(3) Группа плацебо: плацебо перорально вводили один раз в сутки в течение 52 недель (158 пациентов)
Метод оценки
Биомаркер в спинномозговой жидкости
Спинномозговую жидкость собирали путем пункции в области поясницы у субъектов в начале исследования (не позднее 2 недель до первого дня введения испытуемого лекарственного средства) и через 52 недели (не позднее 2 недель до наступления недели 52), и разделяли на аликвоты объемом 9 мл в полиэтиленовые пробирки и хранили при –80°C. Концентрацию общего тау–белка (общий–Tau) в спинномозговой жидкости определяли методом электрохемилюминесценции (ECL). Концентрацию фосфорилированного тау–белка (p–Tau) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Величину Aβ–42 в спинномозговой жидкости определяли сэндвич–методом ELIZA, который служил для определения Aβ, включающего 1 аминокислоту и 42 аминокислоты.
Концентрацию общего–Tau определяли два раза, используя один и тот же образец спинномозговой жидкости.
Статистический анализ
Изменение биомаркеров в спинномозговой жидкости (CSF) на момент времени 52 недели по сравнению с исходным значением сравнивали путем проведения анализа ковариансы между группой с высокой дозой и группой плацебо, и между группой с низкой дозой и группой плацебо. Для моделей, исходный уровень биомаркеров в спинномозговой жидкости (CSF) включали в качестве ковариата, и уровень значимости составлял 5%.
Результаты: приведены ниже
[0030]
Изменение концентрации биомаркеров (Aβ–38, Aβ–40, Aβ–42, p–Tau и общий–Tau) в спинномозговой жидкости (CSF) на момент времени 52 недели от исходного значения приведено в таблице 1, таблице 2, таблице 3, на фигуре 1, фигуре 2, фигуре 3, фигуре 4 и фигуре 5.
[0031]
[Таблица 1]
Группа
Число случаев/статистика
Биомаркер
Aβ–38 (пг/мл)
Aβ–40 (пг/мл)
Aβ–42 (пг/мл)
Группа с высокой дозой
Число случаев
24
24
24
Средние значения, полученные методом наименьших квадратов (среднеквадратическая ошибка)
178,64(221,978)
290,84(466,956)
11,55(25,578)
Отличие от группы плацебо (95% доверительный интервал)
525,66(–157,19, 1208,50)
1206,87(–236,41, 2650,16)
32,90(–45,62, 111,41)
p–значение
0,1286
0,0995
0,4047
Группа с низкой дозой
Число случаев
17
17
17
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (среднеквадратическая ошибка)
–219,58(266,774)
–840,32(559,467)
–9,70(30,362)
Отличие от группы плацебо (95% доверительный интервал)
127,43(–625,01, 879,87)
75,71(–1507,58, 1659,00)
11,65(–73,37, 96,67)
p–значение
0,7356
0,9240
0,7847
Группа плацебо
Число случаев
18
18
18
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (среднеквадратическая ошибка)
–347,01(258,755)
–916,03(546,085)
–21,35(29,584)
[0032]
Что касается изменения концентрации Aβ в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальным значением, то концентрация Aβ имела тенденцию увеличиваться в зависимости от дозы в группе введения соединения А по сравнению с группой плацебо.
[0033]
[Таблица 2]
Группа
Число случаев/статистика
Биомаркер
p–Tau (пг/мл)
общий–Tau (пг/мл)
p–Tau/ общий–Tau(%)
Группа с высокой дозой
Число случаев
24
20
20
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (среднеквадратическая ошибка)
–7,30(2,281)
11,38(47,304)
–4,47(3,21)
Отличие от группы плацебо (95% доверительный интервал)
–7,59(–14,57,–0,60)
81,94(–76,34, 240,21)
–11,11(–21,72,–0,50)
p–значение
0,0338
0,3015
0,0406
Группа с низкой дозой
Число случаев
17
11
11
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (среднеквадратическая ошибка)
–3,94(2,715)
–42,36(63,947)
2,04(4,33)
Отличие от группы плацебо (95% доверительный интервал)
–4,23(–11,83, 3,37)
28,19(–153,16, 209,54)
–4,60(–16,72, 7,53)
p–значение
0,2692
0,7549
0,4478
Группа плацебо
Число случаев
18
12
12
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (среднеквадратическая ошибка)
0,29(2,637)
–70,55(61,837)
6,63(4,15)
[0034]
[Таблица 3]
Повторно измеренная концентрация общий–Tau.
Группа
Число случаев/статистика
Биомаркер
p–Tau (пг/мл)
общий–Tau (пг/мл)
p–Tau/ общий–Tau(%)
Группа с высокой дозой
Число случаев
24
24
24
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (Среднеквадратическая ошибка)
–7,30(2,281)
–101,35 (32,552)
0,04(0,17)
Отличие от группы плацебо (95% Доверительный интервал)
–7,59(–14,57,–0,60)
–129,57(–229,53,–29,60)
0,26(–0,28, 0,80)
p–значение
0,0338
0,0120
0,3368
Группа с низкой дозой
Число случаев
17
17
17
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (Среднеквадратическая ошибка)
–3,94(2,715)
–7,88 (38,632)
–0,20(0,20)
Отличие от группы плацебо (95% Доверительный интервал)
–4,23(–11,83, 3,37)
–36,10(–144,30, 72,11)
0,03(–0,54, 0,59)
p–значение
0,2692
0,5066
0,9224
Группа плацебо
Число случаев
18
18
18
Средние значения полученные методом наименьших квадратов (Среднеквадратическая ошибка)
0,29(2,637)
28,22 (37,658)
–0,22(0,20)
[0035]
Что касается изменения концентрации p–Tau в спинномозговой жидкости на момент времени 52 недели по сравнению с начальным значением, то концентрация p–Tau имела стабильную тенденцию уменьшаться в зависимости от концентрации в группе введения соединения А по сравнению с группой плацебо. Обнаруживалось статистически значимое различие между группой с высокой дозой соединения А и группой плацебо.
[0036]
Пример приготовления лекарственной формы 1
Стеарат магния (стеарат магния, Merck) в количестве 0,9726 г добавляли к 174,03 г малеатной соли соединения А, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смешанный порошок формовали прессованием с использованием роликового пресса (TF–LABO (давление ролика 3 МПа), Freund Corporation), и полученное формованием твердое вещество гранулировали. 49,51 г лактозы (FlowLac 90, Meggle Japan), 16,50 г кристаллической целлюлозы (CEOLUS PH302, Asahi Kasei Chemicals) и 6,67 г кроскармеллозы натрия (Primellose, DMV Japan) просеивали через сито с размером отверстий 850 мкм и добавляли к 60,0 г полученного гранулированного порошка, и смесь перемешивали в течение 10 минут. 0,6667 г стеарата магния добавляли к смешанному порошку, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смешанный порошок таблетировали с использованием таблетирующей машины (HT–P18A, Hata Tekkosho) при давлении таблетирования приблизительно 12 кН, используя пестик, имеющий двухстороннюю скругленную поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, с получением округлых таблеток без оболочки, каждая из которых весила 250 мг. На таблетки без оболочки наносили слой покрытия при расходе 8 мг вещества покрытия на таблетку, используя дражировочный котел DRC–200 (Powrex), и затем добавляли небольшое количество карнаубского воска (Polishing Wax–105, Nippon Wax) с получением таблеток с пленочным покрытием.
[0037]
Пример приготовления лекарственной формы 2
60,90 г маннита (Parteck M200, Merck) и 3,60 г кроскармеллозы натрия добавляли к 53,70 г малеатной соли соединения А, и смесь перемешивали в течение 10 минут. 1,80 г стеарата магния добавляли к смешанному порошку, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования приблизительно 10 кН, используя пестик, имеющий двухстороннюю скругленную поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, с получением округлых таблеток без оболочки, каждая из которых весила 250 мг. На таблетки без оболочки наносили слой покрытия при расходе 8 мг вещества покрытия на таблетку (Opadry 03F44057, 00F440000 (гипромеллоза 2910: 71,5%, макрогол 6000: 14,166%, тальк: 7,167%, оксид титана: 7,067%, полуторный оксид железа: 0,1%), Colorcon Japan LLC), и затем добавляли небольшое количество карнаубского воска с получением таблеток с пленочным покрытием.
[0038]
Пример приготовления лекарственной формы 3
11,11 г стеарата магния добавляли к 1988,89 г малеатной соли соединения А, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смешанный порошок формовали прессованием с использованием роликового пресса, и полученное формованием твердое вещество гранулировали. К 107,13 г полученного гранулированного порошка добавляли 26,21 г маннита, 7,50 г этилцеллюлозы (ETHOCEL 100FP Premium, The Dow Chemical Company), 3,75 г кристаллической целлюлозы (CEOLUS KG–1000, Asahi Kasei Chemicals), 3,75 г кросповидона (Kollidon CL–SF, BASF) и 0,75 г кроскармеллозы натрия, и смесь перемешивали в течение 30 минут. 0,90 г стеарата магния добавляли к смешанному порошку, и смесь перемешивали в течение 5 минут. Смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования приблизительно 7 кН, используя пестик, имеющий двухстороннюю скругленную поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, с получением округлых таблеток без оболочки, каждая из которых весила 315 мг. На таблетки без оболочки наносили слой покрытия при расходе 9 мг вещества покрытия на таблетку, и затем добавляли небольшое количество карнаубского воска с получением таблеток с пленочным покрытием.