Исследование и моделирование процесса инкапсуляции

2. Введение в фотохимию органических соединений /Под ред. Беккера Г.О., Ельцова А.В. - Л.: Химия, 1976. - 379 с.

УДК 519.7: 615.2/.3

Ю.В. Маковская, А.А. Аванесова, М.Г. Гордиенко

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия ИССЛЕДОВАНИЕ И МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ИНКАПСУЛЯЦИИ

The goal of this work is investigation of encapsulation technology for temperature and ph-sensitive pharmaceutical products in an intestinally-soluble cover and mathematical modelling of this process. Production of peroral forms for such drugs is the perspective problem in modern pharmaceutics. The developed mathematical model allows to predict quality of medicinal agent in a product, and also to regulate active component's content efficiency using varying conditions of process.

Целью работы стало изучение технологии инкапсуляции термолабильных и pH-чувствительных лекарственных препаратов в кишечно-растворимую оболочку и составление математического описания для данного процесса. Получение пероральных форм для таких препаратов является перспективной задачей в современной фармацевтике. Разработанная математическая модель позволяет прогнозировать качество лекарственного вещества в продукте, а также контролировать выход по активному компоненту, варьируя условия процесса.

Целью данной работы явилась разработка технологии получения таблетирован-ной формы мицеллосодержащего препарата - гепатопротектора с направленным патогенетическим действием. В состав препарата входит фосфатидилхолин, восстанавливающий структуру и функции поврежденных мембран гепатоцитов. Благодаря такому фармакологическому эффекту, предотвращается потеря клетками ферментов и других активных веществ, нормализуется белковый, липидный и жировой обмены, восстанавливается детоксикационная функция печени, ингибируется формирование соединительной ткани печени, снижается риск возникновения фиброза и цирроза печени. Фосфатидилхолин находится в виде мицеллярных структур, размер которых 70-110 нм.

Основные сложности в получении пероральных форм фосфолипидных препаратов заключаются в следующем: разрушение мицелл под действием желудочного сока (для оказания фармацевтического действия препарат должен всасываться в кишечнике); чувствительность к температурным воздействиям; окисляемость под действием кислорода воздуха. Эти проблемы были решены при использовании технологии инкапсуляции.

В данной работе инкапсуляция препарата заключалась в двух последовательных стадиях: нанесение на пеллеты-«плацебо» лекарственного вещества и покрытие полученных микросфер кишечно-растворимой полимерной оболочкой. Обе технологические стадии проводились в аппарате псевдоожиженного слоя. Механизм нанесения покрытия представлен на рисунке 1.

Распыление Смачивание Формирование пленки Частица с покрытием

Рис. 1. Механизм покрытия в псевдоожиженном слое

Экспериментальные работы в рамках представленного исследования проводились в аппарате периодического действия с псевдоожиженным слоем ИиеИНп МюгоЬаЬ. Распыление наносимой жидкости осуществлялось снизу. Распылительная форсунка была установлена в газораспределительной решетке, за счет чего движение капель распыляемого вещества осуществлялось сонаправленно с потоком подаваемого воздуха. Такая конструкция и уникальная перфорация решетки обеспечили устойчивый гидродинамический режим.

При составлении математического описания гидродинамики в аппарате фонтанирующего слоя, пространство аппарата было условно разделено на две зоны: зону ядра и зону кольца. Было принято, что частица движется по упрощенной траектории, представленной на рисунке 2(а). Для одного цикла движения частицы можно выделить ряд явлений, приводящих к образованию слоя, представленных на рисунке 2(б) [1, 2].

Область горизонтального движения

Газо распределяющая решетя

Форсунка

Сушка

Инфильтрация

Ржгвканнй

Столкновение частицы и капли

Сушка

Распыление

Образование слоя

Наслоение

Межчастичная агломерация

Движение частицы

Рис. 2. Схема камеры для

нанесения покрытия, траектория движения частицы (а) и процессы, происходящие с частицей (б): - частица, - жидкость для покрытия.

Было проведено сравнение относительной значимости каждого микропроцесса с учетом нескольких важнейших критериев (потенциальный вклад каждого микропроцесса в качество покрытия; потенциальный вклад каждого микропроцесса в неэффективность процесса; периоды времени, когда возможно протекание микропроцессов; степень контролируемости процессов микроуровня). Для построения математической модели и изучения влияния условий на качество продукта в эксперименте варьировались следующие параметры процесса: • температура ожижающего воздуха (40°С ^ 60°С); • концентрация раствора (5 ^ 7 % массовых по содержанию фосфатидилхолина).

Полученные в результате экспериментов микросферы с лекарственным веществом и кишечнорастворимой оболочкой подверглись тщательному анализу. Проведенные аналитические исследования показали применимость технологии инкапсуляции для получения кишечнорастворимых лекарственных форм препаратов, содержащих мицеллярные структуры, чувствительных к температуре и длительному воздействию кислорода. Это было подтверждено допустимыми значениями индекса окислен-ности и сохранением необходимого размера мицелл в продукте. Для выявления влияния условий проведения эксперименов на качество покрытия был построен сводный график кривых распределения микросфер по размеру для экспериментов с крайними значениями варьируемых параметров (рисунок 3).

№9 {Т=40С Сф-вг 1=33.33%)

зо - •

Г * 1— И - №3

• к' -

^^ г * в « — - №1<Т =60С, Сф-ва =26.32%)

» # к •

20 1 Сф ва

15 1 г у * *

•

*

*

ч

•

9

о > - ы и ц и ц

зго 370 420 470 520 570 620 670 720

Рис. 3. Распределение по размеру частиц продукта экспериментов

Анализ гранулометрического состава продукта позволил выявить влияние концентрации исходной жидкости для нанесения и температуры процесса на качество покрытия. На рисунке 3 показаны кривые распределения по размеру для экспериментов с крайними значениями параметров. Два пика говорят о наличии большого количества «близнецов» в экспериментах, проводимых при 40°С.

Количественное содержание препарата в готовом продукте определялось методом УФ-спектрофотометрии. Сравнительный график влияния условий проведения процесса наслоения на выход по фосфолипидам приведен на рисунке 4.

Наибольший выход по лекарственному препарату при наиболее разбавленной исходной жидкости наблюдался при температуре 60°С - эксперимент №1. При концентрированном растворе для нанесения наибольший выход достигается при температуре 40°С - эксперимент №9 (рисунок 4).

Был проведен обширный комплекс экспериментальных и аналитических исследований, результаты которого показали, что данная технология позволяет сохранить требуемые качественные характеристики гепатопротекторного препарата, а именно, степень окисленности и размер мицелл фосфатидилхолина. По результатам исследований гранулометрического состава продукта был сделан вывод и даны рекомендации по условиям проведения процесса: при температуре 60°С и концентрации препарата в исходной жидкости 29.41% достигается хороший выход по лекарственному веществу при отсутствии слипшихся микросфер.

Математическая модель процесса была построена на базе термогидромеханических уравнений для гетерогенной смеси, занимающей локальный объем аппарата [4]. Система уравнений математического описания была записана для одного цикла движения частицы по аппарату для стационарного режима, без учета фазовых переходов с учетом конструкционных особенностей аппарата.

Пространство цилиндроконического аппарата фонтанирующего слоя было условно разбито на две зоны: ядро и кольцо [5]. Зона ядра, расширяющаяся с высотой аппарата, характеризовалась восходящим сонаправленным потоком газовой и дисперсной фаз с порозностью, близкой к единице, а зона кольца - противотоком фаз с порозно-стью слоя 0.4-0.6.

При составлении математического описания схемы потоков и процессы были упрощены. Было принято, что частицы монодисперсны и имеют сферическую форму, ускоряются внизу аппарата и под действием скоростного напора газовой фазы в поршневом режиме движутся вверх по зоне ядра, т.е. слои не перемешиваются между собой, нет перетока частиц из зоны ядра в зону кольца. Распределение скоростей газовой фазы после прохождения газораспределительной решетки принимается равномерным. При движении вдоль зоны ядра происходит тепло- и массообмен между фазами, но при

этом число частиц в слое и средний диаметр остаются постоянными, изменение массы частицы идет только за счет испарения влаги. Порозность слоя меняется.

•II) КI )

70 60 БО

-1 < Э ЗО 20

1 П

I 2 3 -1 Б О ¡1 Я

Рис. 4. Выход фосфатидилхолина по отношению к общему количеству лекарственного препарата, введенного в течение процесса наслоения

При переходе частиц в зону ядра из зоны кольца на слой частиц попадает распыляемая жидкость, которая равномерно распределяется по всем частицам и их поверхности. Поскольку толщина слоя покрытия значительно меньше размеров частиц, принимается, что средний размер частиц не меняется, влагосодержание пересчитывают.

^стема уравнений была дополнена замыкающими ее соотношениями физико-химических свойств фаз, силы взаимодействия, движущей силы процесса, выражениями массообмена.

Уравнения движения газовой и дисперсной фаз для зон ядра и кольца:

" 17 ^ Т7 аРя г 17 17

ах ах

Р2я^2я 7 ^2я а2я 7 + Р2я/12я Р2я я

ах ах

л „ а л г арк

Р\к^\к Рк-Г »1к ^к^--Ры/ик Рк -Ри

ах ах

- а - арк

Р2ки2к~Г °2к = -а2к~Г + Р2к/12к - Р2к 8Рк

ах ах

где и - скорость, м/с; t - время, с; РД - плотность 1-ой фазы в зоне Fi - площадь поверхности, м2; - сила взаимодействия между несущей фазой и частицей, Н; а - порозность слоя; индексы: i - 1, 2; я, к - ядро, кольцо; 1, 2 - газовая, дисперсная фазы.

Анализ экспериментальных данных позволил установить зависимость выхода лекарственного компонента от температуры ожижающего воздуха и концентрации исходного раствора. Данная зависимость была найдена методами статистики и может быть выражена уравнением регрессии второго порядка (5):

= 918,67 - 5.235Т - 47.551С + 0.197С • Т + 0,566 • С2 - 6,483-10"3 • Т2, (5) О = 100 - О ,

п * ^^ ^ вых ,

где Овых - выход по фосфатидилхолину, % массовые; ОП - доля потерь наносимого вещества, % массовые; С - концентрация фосфатидилхолина в жидкости для нанесения, % массовые; Т - температура ожижающего воздуха, С.

График функции потерь лекарственного препарата от варьируемых в эксперименте условий представлен на рисунке 5 (экспериментальные данные отмечены точками). Сопоставление расчетных с данными эксперимента показало, что найденная зависимость адекватно описывает долю потерь покрывающей жидкости в зависимости от условий в исследованном диапазоне.

исходном растворе

Рис. 5. Потери лекарственного вещества при нанесении покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя

Был проведен расчет процесса в соответствии с условиями реального эксперимента и оценена адекватность математической модели. В таблице 2 представлено сравнение экспериментальных и расчетных значений масс нанесенного слоя. Отклонение расчетных данных от экспериментальных не превышает 6%, что подтверждает адекватность модели.

На основе вышесказанного можно сделать вывод, что математическая модель адекватно описывает эксперимент.

Проведено исследование нанесения покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя. Экспериментальные исследования проводились в соответствие с полным факторным планом. Число варьируемых параметров 2; 3 уровня варьирования. Был проведен полный комплексный анализ полученных продуктов. Было найдено, что такие качественные характеристики продукта, как размер мицелл и окисленность лежат в пределах допустимых норм.

По результатам комплексного анализа было выявлено влияние условий проведения процесса на равномерность гранулометрического состава (условия минимизации количества «близнецов»), однородность и растворимость покрытия, выход по лекарственному веществу.

Табл. 2. Экспериментальный и теоретический выход по лекарственному веществу в зависимости от условий процесса

№ эксп Условия процесса Масса слоя, г

Т, С С, % эксперимент расчет

1 60 26.32 7.6 7.9

2 60 29.41 10.1 11.3

3 60 33.33 12.2 11.5

4 50 26.32 8 8.3

5 50 29.41 9 9.1

6 50 33.33 14.9 15.3

7 40 26.32 6.4 6.8

8 40 29.41 9.5 9.2

9 40 33.33 14.2 13.7

В соответствии с блочным подходом была разработана математическая модель процесса инкапсуляции мицеллосодержащего лекарственного вещества в кишечнорас-творимую оболочку в аппарате псевдоожиженного слоя, позволяющая рассчитать область устойчивого фонтанирования для эффективного покрытия в зависимости от объема загрузки и размера частиц. Модель позволяет прогнозировать количественный выход и качество инкапсулируемого препарата; подобрать оптимальные условия проведения процесса для сохранения фармакологических свойств фосфатидилхолина.

Список литературы

1. Teunou, E. Batch and continuous fluid bed coating - review and state of the art./ E.Teunou, D. Poncelet.- Journal of Food Engineering, №53. - 2002. - P. 325-340.

2. Чуешов, В.И. и др. Промышленная технология лекарств: учебник в двух томах // Под ред. В.И. Чуешова- Х.: МТК-Книга, изд. НФАУ, 2002. -Т.2. -716 с.

3. Link, K.C. Fluidized bed spray granulation. Investigation of the coating process on a single sphere./ K.C. Link, E.-U Schlünder.- Chemical Engineering and Processing -№ 36. - 1997. - P. 443-457.

4. Меньшутина, Н. В. Моделирование и оптимизация тепло и массообмена на основе механики гетерогенных сред и неравновесной термодинамики в фонтанирующем слое: Дис... канд. техн. наук // РХТУ им. Д.И. Менделеева. - М.: РХТУ, 1985. - 174 с.

5. Корнеева А.Е. Моделирование атмосферной сублимационной сушки в аппаратах с активной гидродинамикой диссертация: Дис. канд. техн. наук // РХТУ им. Д.И. Менделеева. - М.: РХТУ, 2005. - 182 с.

УДК 519.711.3:541.12.012.3

П.А. Гуриков, А.В. Колнооченко

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

ТРЕХМЕРНЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ АВТОМАТЫ ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЯ ГЕЛЕЙ

Mathematical model based on three-dimensional stochastic cellular automata for simulation of the structural dynamics in gels were considered. The transition function and the criterion of the solid-liquid equilibrium in the model system were proposed. A software implementation of the model was developed. Identification of model parameters was implemented by genetic algorithm.

В настоящей работе рассмотрена математическая модель структурообразования в гелях на основе вероятностных клеточных автоматов на трехмерной сетке. Предложены правила перехода и критерий наступления равновесия модельной системы. Разработана программная реализация модели. Идентификация параметров модели осуществляется с помощью генетического алгоритма.

Развитие теоретических основ моделирования и новых подходов к моделированию сложных процессов, имеющих пороговых характер, является важным аспектом современных исследований. Клеточные автоматы позволяют моделировать сложное поведение динамической системы посредством разбиения ее на подсистемы, подчиняющиеся простым правилам [1].

В настоящей работе с помощью вероятностных клеточных автоматов, в каждой клетке которых решается дифференциальное уравнение диффузии, моделируются процессы образования частиц золя и их объединение в трехмерную структуру геля.

Рассмотрим гетерогенную систему, в которой происходит образование твердой фазы, и выделим в ней кубический объем V. Рассечем этот объем N — 1 взаимно пер-