ВОЗМОЖНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОКСИХЛОРОХИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФИЦИРОВАНИЯ SARS-COV-2 У КОНТАКТНЫХ ЛИЦ И МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ

Возможность использования гидроксихлорохина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 у контактных лиц и медицинских работников

Отделенов В. А., Крюков А. В., Сычёв Д. А.

ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России,

Россия, Москва

Аннотация. В настоящее время не обнаружено убедительных научных данных, подтверждающих эффективность и безопасность применения гидроксихлорохина (ГХХ) в качестве первичной доконтактной или постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2. С учётом результатов исследований in vitro, свидетельствующих о наличии инги-бирующей активности ГХХ в отношении SARS-CoV-2, и на основе временных клинических рекомендаций Минздрава, применение ГХХ для постконтактной профилактики может быть рассмотрено у медицинских работников, контактировавших с пациентами с лабораторно подтверждённым SARS-CoV-2, при отсутствии противопоказаний и значимых межлекарственных взаимодействий. Перед назначением и во время приёма рекомендуется проведение мониторинга безопасности ГХХ (контроль ЭКГ, общего (клинического) и биохимического анализов крови, консультация офтальмолога перед началом длительного курса применения ГХХ).

Ключевые слова: коронавирус; гидроксихлорохин; COVID-19 Для цитирования:

Отделенов В.А., Крюков А.В., Сычёв Д.А. Возможность использования гидроксихлорохина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 у контактных лиц и медицинских работников // Качественная клиническая практика. — 2020. — №S4. — С.81-86. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-81-86

Possibilities for the use of hydroxychloroquine for pre- and postexposure prophylaxis of SARS-CoV-2 infection among

exposed contacts and healthcare personnel

Otdelenov VA, Krykov AV, Sychev DA Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

Abstract. There currently exists no published robust data which would confirm effectiveness and safety of hydroxychloroquine in pre- and postexposure prophylaxis of SARS-CoV-2 infection. Taking into account in vitro data, which indicates inhibitory activity of hydroxychloroquine against SARS-CoV-2, and interim guidelines by the Ministry of Health of the Russian Federation, hydroxychloroquine can be considered as postexposure prophylaxis among healthcare personnel who have been in contact with patients with laboratory confirmed SARS-CoV-2, provided no contraindications and significant drug interactions are present. Safety monitoring should be performed before prescribing and during the course of treatment (ECG, total blood count and blood biochemistry, ophthalmologist evaluation before long-term treatment).

Keywords: coronavirus; hydroxychloroquine; COVID-19 For citations:

Otdelenov VA, Krykov AV, Sychev DA. Possibilities for the use of hydroxychloroquine for pre- and postexposure prophylaxis of SARS-CoV-2 infection among exposed contacts and healthcare personnel. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;S4:81-86. (In Russ). DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-81-86

Введение

Гидроксихлорохин (ГХХ) — противомалярийное средство (код АТХ: P01BA02), зарегистрированное на территории РФ под торговыми наименованиями Плаквенил, Иммард [1]. ГХХ, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, показан для лечения некоторых видов малярии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки [2].

По данным исследований in vitro, ГХХ подавляет активность SARS-CoV-2 в инфицированных клетках [3—5]. В соответствии с предполагаемым меха-

низмом действия [6] ГХХ препятствует связыванию вируса с клетками организма и нарушает проникновение вирусных частиц внутрь клетки. ГХХ также обладает иммуномодулирующей активностью и за счёт блокирования продукции провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) теоретически можно предсказать его противовоспалительный эффект у пациентов c COVID-19 [8—11].

ГХХ обладает кардиотоксичностью и его приём может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием серьёзных жизнеугрожающих желудочковых аритмий типа «пируэт» (torsades de pointes), в ряде

случаев с развитием летального исхода. В связи с этим следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения ГХХ, в том числе мониторинг ЭКГ перед назначением и во время приёма ГХХ [13].

На основании гипотезы о возможной эффективности ГХХ in vivo, не подтверждённой в настоящее время клиническими исследованиями, рассматривается возможность использования ГХХ и для постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2.

Профилактика ГХХ в национальных и международных клинических руководствах

ГХХ включён в рекомендованные схемы медикаментозной профилактики COVID-19 Минздрава [7] в следующих случаях:

- постконтактная профилактика у лиц при единичном контакте с подтверждённым случаем COVID-19:

гидроксихлорохин 1-й день: 400 мг 2 раза (утро, вечер), далее по 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель;

- профилактика COVID-19 у лиц, находящихся в очаге заражения:

гидроксихлорохин 1-й день: 400 мг 2 раза с интервалом 12 ч, далее по 400 мг 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Эксперты Национального института здоровья (National Institutes of Health, США) не рекомендуют использование каких-либо препаратов для первичной доконтактной или постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2, кроме случаев применения в рамках клинического исследования [12].

Учитывая отсутствие достоверных доказательств эффективности применения ГХХ при COVID-19 эксперты Общества ритма сердца (Heart Rhythm Society) не рекомендуют амбулаторное использование ГХХ для лечения или профилактики инфекции SARS-CoV-2 [14].

Клинические исследования

По данным ClinicalTrials.gov в настоящее время запланировано 28 клинических исследований [16] ГХХ с целью профилактики инфицирования SARS-CoV-2 у медицинских работников — 11 исследований в стадии набора участников, 13 ещё не начали набор участников, в 3 исследования проводится ограниченный набор по приглашению, 1 исследование продолжается, но набор не проводится.

Исследуются следующие режимы дозирования ГХХ: доконтактная профилактика: 600 мг в 1-й день, затем по 200 мг 1 раз в день в течение 90 дней (NCT04354870);

400 мг перорально 1 раз в день в течение 60 дней (NCT04352946);

400 мг ежедневно в течение первых 4 дней, затем по 400 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес. (ЫСТ04331834);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем по 200 мг 2 раза в неделю в течение 12 нед (ЫСТ04363450);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в неделю в течение 11 недель (ЫСТ04370015);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в неделю, или 400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в 3 недели, или 200 мг 1 раз в день в первый день, затем 200 мг 1 раз в 3 недели в течение 12 недель (КСТ04359537);

400 мг 1 раз в день в течение 3 мес. (ЫСТ04374942);

200 мг 1 раз в день в течение 4 недель (ЫСТ04336748);

200 мг 2 раза в день (с интервалом 6—12 ч) в 1-й день, затем 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель (ЫСТ04345653);

200 мг 1 раз в день в течение 12 недель (ЫСТ04334928);

постконтактная профилактика:

800 мг в 1-й день, затем по 400 мг/нед в течение 90 дней (ЫСТ04346329);

800 мг в 1-й день, затем по 400 мг/день со 2-го по 5-й день (ЫСТ04372017);

600 мг 1 раз в день в течение 2 мес. (ЫСТ04329923);

600 мг 2 раза в день в 1-й день, затем по 400 мг 1 раз в день со 2-го по 30-й день (ЫСТ04334148);

нагрузочная доза 400 мг 2 раза в день в первый день, затем по 400 мг 1 раз в день со 2-го по 10-й день (ЫСТ04364815);

комбинация ГХХ 400 мг 1 раз в неделю + азитро-мицин 500 мг в течение 3 дней каждую неделю в течение 16 недель (КСТ04354597);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 200 мг 1 раз в неделю в течение 7 недель (ЫСТ04333225);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в день со 2-го по 5-й день, далее по 400 мг каждые 5 дней в сочетании с 66 мг цинка сульфата в течение 50 дней (КСТ04384458);

400 мг/день в 1-й и 2-й день, затем по 400 мг 1 раз в неделю с цинком 15 мг/день в течение 2 мес. (ЫСТ04377646);

400 мг вечером в 1-й день и утром на 2-й день, затем по 200 мг утром ежедневно (ЫСТ04328285);

400 мг/нед в течение 4 недель (ЫСТ04371926);

нагрузочная доза 10 мг основания/кг, затем 155 мг (по основанию) ежедневно (соответствует 200 мг гидроксихлорохина сульфата) в течение 3 мес. (ЫСТ04303507);

200 мг/день в течение 60 дней (КСТ04318015);

200 мг каждые 3 недели (ЫСТ04326725);

вид профилактики не указан, либо смешанная профилактика:

800 мг, затем 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 мес. (ЫСТ04347889);

600 мг 1 раз в день (3 таб. по 200 мг 1 раз в день) в течение 2 мес. (NCT04353037);

400 мг 1 раз в первый день, затем по 200 мг ежедневно или 6,5 мг/кг (разовая доза не должна превышать 400 мг) 1 раз в неделю (NCT04341441);

200 мг/день в течение 2 мес. или до потенциального инфицирования SARS-CoV-2 (NCT04349228).

Мониторинг безопасности ГХХ

1. Перед назначением ГХХ с профилактической целью:

1.2. Оценить наличие противопоказаний (см. Приложение 1) и клинически значимых взаимодействий с совместно применяемыми лекарствами (см. Приложение 2).

1.3. ЭКГ для оценки интервала QT с расчётом корригированного интервала QT, предпочтительно с использованием формул Fridericia или Framingham. Алгоритм оценки приведён в Приложении 3.

1.4. Биохимический анализ крови (оценка уровней печёночных трансаминаз, Ca2+, Mg2+, K+).

1.5. Общий (клинический) анализ крови.

1.6. Консультация офтальмолога. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения.

2. Во время применения ГХХ с профилактической целью:

2.1. Контроль ЭКГ 1 раз в 5 дней.

2.2. Еженедельный контроль общего (клинического) анализа крови (при развитии апласти-ческой анемии, агранулоцитоза, лейкопении или тромбоцитопении на фоне профилактики ГХХ целесообразно прекратить приём ГХХ).

2.3. Еженедельно биохимический анализ крови (контроль уровня печёночных трансаминаз).

2.4. При появлении жалоб на аритмию, ощущение сердцебиения, боли и дискомфорт в области сердца, эпизоды слабости и головокружения, синкопальные состояния назначается внеочередное ЭКГ.

Заключение

1. В настоящее время научных данных эффективности и безопасности применения ГХХ в качестве первичной доконтактной или постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2 не обнаружено — не завершены клинические исследования.

2. С учётом результатов исследований in vitro, свидетельствующих о наличии ингибирующей активности ГХХ в отношении SARS-CoV-2, и на основе временных клинических рекомендаций Минздрава применение ГХХ для постконтактной профи-

лактики может быть рассмотрено у медицинских работников, контактировавших с пациентами с лабораторно подтверждённым 8ЛК5-СоУ-2. Доза ГХХ в 1-й день 400 мг 2 раза (утро, вечер), далее по 400 мг 1 раз в неделю. Длительность профилактического применения при самоизоляции вне очага заражения — в течение 3 недель, при нахождении в очаге заражения — в течение 8 недель.

3. До назначения ГХХ с профилактической целью необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, оценить корригированный интервал QT на ЭКГ, значение уровней Са2+, Mg2+, К+, оценить взаимодействия ГХХ с сопутствующей лекарственной терапией, принимаемой медицинским работником.

4. После назначения ГХХ должен быть обеспечен контроль безопасности проводимой терапии — контроль ЭКГ 1 раз в 5 дней с расчётом QTc, еженедельный контроль общего (клинического) анализа крови, уровня печёночных трансаминаз.

Приложения

Приложение 1. Противопоказания в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ГХХ:

• Гиперчувствительность к ГХХ, производным 4-аминохинолина и любому другому компоненту препарата.

• Ретинопатия, в том числе макулопатия в анамнезе.

• Детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов).

• Детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с «идеальной» массой тела менее 31 кг).

• Беременность (следует избегать применения ГХХ при беременности, за исключением случаев, когда по решению врача в конкретном случае потенциальная польза для матери превышает риск для плода).

• Наследственная непереносимость лактозы (недостаточность лактазы), галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы).

• Сопутствующая терапия циталопрамом, эсцита-лопрамом, гидроксизином, домперидоном в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа «пируэт».

Приложение 2. Важнейшие взаимодействия ГХХ с лекарственными препаратами

ГХХ противопоказан при сопутствующем применении с циталопрамом, эсциталопрамом, гидрокси-зином, домперидоном в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа «пируэт».

Серьёзные потенциальные взаимодействия (не следует применять ГХХ совместно с данными препаратами) [15]:

• амиодарон (удлинение QT, повышение концентрации амиодарона);

• бепридил (удлинение QT, повышение концентрации бепридила);

• декстропропоксифен (удлинение QT);

• зверобой (снижение концентрации ГХХ);

• зипрасидон (удлинение QT);

• карбамазепин (снижение концентрации ГХХ);

• мексилетин (удлинение QT, повышение концентрации мексилетина);

• метамизол натрия (снижение концентрации ГХХ);

• примидон (снижение концентрации ГХХ);

• рифампицин (снижение концентрации ГХХ);

• рифапентин (снижение концентрации ГХХ);

• фенитоин (снижение концентрации ГХХ);

• фенобарбитал (снижение концентрации ГХХ);

• флекаинид (удлинение QT, повышение концентрации флекаинида).

Важные потенциальные взаимодействия (требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг) [15]

• адалимумаб

• азатиоприн

• азитромицин

• амитриптилин

• антациды

• атазановир

• бедаквилин

• бетриксабан

• галоперидол

• гидроксизин

• гранисетрон

• гризеофульфин

• дабигатран

• дезипрамин

• деламанид

• дигоксин

• дизопирамид

• доласетрон

• домперидон

• дофетилид

• зотепин

• зуклопентиксол

• ивабрадин

• илоперидон

• имипрамин

• интерферон бета-1а

• кветиапин

• кларитромицин

• клозапин

• кломипрамин

• клофазимин

• левомепромазин

• левофлоксацин

• лития препараты

• лопинавир/ритонавир

• мапротилин

• метадон

• метопролол

• моксифлоксацин

• небиволол

• нортриптилин

• окскарбамазепин

• ондасетрон

• офлоксацин

• перфеназин

• пимозид

• пипотиазин

• пропафенон

• пропофол

• пропранолол

• прохлорперазин

• ранолазин

• рибавирин

• рисперидон

• рифабутин

• руфинамид

• салметерол

• севофлуран

• сиролимус

• сульпирид

• такролимус

• телитромицин

• тиаприд

• тизанидин

• тимолол

• тиоридазин

• тоцилизумаб

• тразодон

• флуфеназин

• хинидин

• хлорпромазин

• цизаприд

• цикслоспорин

• циталопрам

• эдоксабан

• эритромицин

• эсликарбазепин

• эсциталопрам

Приложение 3. Оценка интервала QT, уровня электролитов

Оценка интервала QT, уровня электролитов до начала применения ГХХ [17]

• Исследование ЭКГ в 12 отведениях с расчётом и документированием корригированного интервала QT (предпочтительно с использованием формул Fridericia или Framingham).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Отделенов Виталий Александрович

ОЯСГО ГО: 0000-0003-0623-7263 БРШ-код: 8357-5770

доцент кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Россия, Москва

• Анализ уровней Mg2+, К+.

• При уровне Mg2+ <0,82 ммоль/л (<2 мг/дл) и (или) К+ <4 ммоль/л восполнить недостаток электролитов.

• Оценить потенциальные межлекарственные взаимодействия ГХХ с принимаемыми пациентом препаратами, особенно удлиняющими интервал QT (см. Приложение 1. Важнейшие взаимодействия ГХХ с лекарственными препаратами).

• Отменить и избегать любые лекарственные препараты с эффектом удлинения QT, не являющиеся жизненно важными для пациента.

Мониторинг интервала QT, уровня электролитов на фоне приёма ГХХ

• Ежедневный контроль ЭКГ с расчётом и документированием корригированного интервала QT

QTc >60 мс или QTc >500 мс • Документировать повышенный риск желудочковых аритмий типа «пируэт». • Коррекция электролитных нарушений. • Отменить лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT. • Назначение ГХХ возможно только по жизненным показаниям. Обязательно следует использовать телеметрический мониторинг ЭКГ.

QTc <60 мс или QTc <500 мс • Продолжить применение ГХХ

• При появлении жалоб на аритмию, ощущение сердцебиения, боли и дискомфорт в области сердца, эпизоды слабости и головокружения, синкопальные состояния назначается внеочередное ЭКГ.

редактирование, фи-

Otdelenov Vitaly A.

ORCID ID: 0000-0003-0623-7263 SPIN code: 8357-5770

Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

QTc >500 мс • Документировать повышенный риск желудочковых аритмий типа «пируэт». • Коррекция электролитных нарушений. • Отменить лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT. • Назначение ГХХ возможно только по жизненным показаниям. Обязательно следует использовать телеметрический мониторинг ЭКГ.

QTc >460 мс (у детей) или >470 мс (у мужчин) и >480 мс (у женщин), но > 500 мс • Перед назначением ГХХ следует скорректировать уровень Са2+, Mg2+, К+, отменить другие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT.

QTc > 460 мс (у детей), > 470 мс (у мужчин), > 480 мс (у женщин) • Возможно назначение ГХХ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. Участие авторов: Отделенов В.А. — написание текста; Крюков А.В., Сычёв Д.А. — нальное утверждение рукописи.

Крюков Александр Викторович

ORCID ID: 0000-0001-7903-2977 SPIN-код: 1568-4967

к. м. н., ассистент кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Россия, Москва

Сычёв Дмитрий Алексеевич Автор, ответственный за переписку

e-mail: dmitriy.alex.sychev@gmail.com ORCID ID: 0000-0002-4496-3680 SPIN-код: 4525-7556

д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Россия, Москва

Kryukov Alexander V.

ORCID ID: 0000-0001-7903-2977 SPIN code: 1568-4967

Candidate of Medical Sciences, assistant of the Department of Oncology and palliative medicine of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

Sychev Dmitry A. Corresponding author

e-mail: dmitriy.alex.sychev@gmail.com ORCID ID: 0000-0002-4496-3680 SPIN code: 4525-7556

Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member RAS, Rector, Head. Department of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

Литература / References

1. Государственный реестр лекарственных средств. Запрос «гидроксихлорохин», поиск по МНН. [Электронный ресурс]. [State register of medicines. Query «hydroxychloroquine», search by MNN. (In Russ).]. Доступно по: https://clck.ru/RBf9h Ссылка активна на 14.05.2020

2. Государственный реестр лекарственных средств. Лекарственный препарат Плаквенил. [Электронный ресурс]. [State register of medicines. The drug Plakvenil. (In Russ).]. Доступно по: https://clck.ru/RBf8n Ссылка активна на 14.05.2020

3. Yao X, Ye F, Zhang M et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Jul 28;71(15):732-739. DOI: 10.1093/cid/ciaa237

4. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69. DOI: 10.1186/1743-422X-2-69

5. Liu J, Cao R, Xu M et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020 Mar 18;6:16. DOI: 10.1038/s41421-020-0156-0

6. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Oct 8;323(1):264-8. DOI: 10.1016/j. bbrc.2004.08.085.

7. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 May;55(5):105938. DOI: 10.1016/j. ijantimicag.2020.105938

8. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коро-навирусной инфекции (COVID-19). 6-е изд., Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. (28.04.2020) [THE PROVISIONAL GUIDELINES. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19) 6th ed., Moscow: Ministry of health of the Russian Federation, 2020. (28.04.2020) (In Russ).]. Доступно по: URL: https://clck.ru/NCM6x Ссылка активна на 14.05.2020

9. Devaux CA, Rolain JM, Colson P et al. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 May;55(5): 105938. DOI 10.1016/j. ijantimicag.2020.105938

10. Barber BE. Chloroquine and Hydroxychloroquine. In: Grayson ML, ed. Kucers' the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic, and antiviral drugs. 7th ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2018: 3030-48.

11. Sahraei Z, Shabani M, Shokouhi S et al. Aminoquinolines against coronavirus disease 2019 (COVID-19): chloroquine or hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr;55(4): 105945. DOI: 10.1016/j. ijantimicag.2020.105945

12. Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):1667-1670. DOI: 10.1093/jac/ dkaa114

13. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. [Internet]. [cited 2002 May 14] Available from: https://covid19treatmentguidelines.nih.

gov/

14. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Reiterates Importance of Close Patient Supervision for 'Off-Label' Use of Antimalarial Drugs to Mitigate Known Risks, Including Heart Rhythm Problems [Internet]. [cited 2002 May 14] Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ coronavirus-covid-19-update-fda-reiterates-importance-close-patient-supervision-label-use

15. HRS COVID-19 Task Force Update: April 21, 2020. [Internet]. [cited 2002 May 14] Available from: https://www.hrsonline.org/COVID19-Challenges-Solutions/hrs-covid-19-task-force-update-april-21-2020

16. Liverpool Drug Interaction Group, University of Liverpool, Pharmacology Research Labs. Detailed recommendations for interactions with experimental COVID-19 therapies. [Internet]. [cited 2002 May 14] Available from: https://www.covid19-druginteractions.org/

17. Clinicaltrials.gov Search Results for «Hydroxychloroquine prophylaxis healthcare | COVID-19» [Internet]. [cited 2002 May 14] Available from: https://clck.ru/RBfCC

18. Giudicessi JR, Noseworthy PA, Friedman PA, Ackerman MJ. Urgent Guidance for Navigating and Circumventing the QTc-Prolonging and Torsadogenic Potential of Possible Pharmacotherapies for Coronavirus Disease 19 (COVID-19). Mayo Clin Proc. 2020 Jun;95(6):1213-1221. DOI: 10.1016/j.mayocp.2020.03.024