БИС(µ-ТАРТРАТО)ДИ(µ-ГИДРОКСО)ГЕРМАНАТ(IV) ТРИЭТАНОЛАММОНИЯ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЙ СТАТИЧЕСКУЮ И ДИНАМИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ
BIS(µ-TARTRATO)DI(µ-HYDROXO)GERMANATE(IV) TRIETHANOLAMMONIUM INCREASING THE STATIC AND DYNAMIC PERFORMANCE

2
2
3
2
2
2
2
+
2-
(I)
Изобретение относится к химии германийорганических соединений и касается биологически активного вещества бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германата(IV) триэтаноламмония [(HOCHCH)NH][Ge(μ-Tart)(μ-OH)], который может быть использован в медицине для создания лекарственных средств, замедляющих развитие болезни Паркинсона и рассеянного склероза (Клеменс Шерцер, Science Translational Medicine). В перспективе это вещество может быть использовано в качестве актопротекторного средства для использования в условиях спортивных тренировок и спортивных состязаний.
Заявляемое изобретение относится к приоритетному направлению развития науки и технологий «Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных» [Алфавитно-предметный указатель к Международной патентной классификации по приоритетным направлениям развития науки и технологий / Ю.Г. Смирнов, Е.В. Скиданова, С.А. Краснов. - М.: ПАТЕНТ, 2008. - с. 15].
В настоящее время существует необходимость поиска новых эффективных препаратов, обеспечивающих повышение работоспособности поперечно-полосатой мускулатуры при утомлении или при атрофиях, гарантирующих оптимальную эффективность, специфичность и отсутствие побочных эффектов. К таким препаратам можно отнести триэтаноламмониевые соли ароксиуксусных кислот, имеющие протатрановую структуру. Такие соли обладают способностью уменьшать степень поражения эластических волокон и стабилизировать клеточные мембраны [Воронков М.Г., Расулов М.М. Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов // Хим.-фарм. журнал, 2007, №1, с. 3-9].
Известен также другой аналог, в котором также раскрыто свойство триэтаноламмониевых солей ароксиуксусных кислот, имеющих протатрановую структуру [Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Расулов М.М. Иммуномодуляторная активность трекрезана // Хим.-фарм. Журнал, 2007, №5, с. 7-11].
2
2
3
2
6
4
3
2
В качестве ближайшего аналога по физиологическому эффекту может быть указано применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка формулы (HOCHCH)N⋅Zn(OOCCHOCHCH-2) в качестве активатора статической и динамической работоспособности [Повышение работоспособности // Патент RU №2540476 С1 от 27 марта 2014, опубликовано 10.02.2015, Бюллетень №4].
Признаками аналога, совпадающими с существенными признаками заявляемого применения, является назначение - повышение работоспособности. Недостаток применения известного комплекса в качестве активатора статической и динамической работоспособности заключается в том, что для синтеза требуется о-крезоксиуксусная кислота, получаемая из о-крезола и хлоруксусной кислоты, что усложняет технологию производства.
Предлагаемое изобретение направлено на решение актуальной задачи создания актопротекторного средства.
I
Техническим результатом группы изобретения является установление физиологической активности .
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими представленными ниже примерами, что подтверждает соответствие технического решения условию патентоспособности «промышленная применимость».
I
Технический результат достигается следующим способом получения , который заключается в том, что процесс ведут при температуре 80°С последовательным прибавлением к диоксиду германия водных растворов триэтаноламина и D-винной кислоты до получения гомогенного раствора вигетана, который может быть выделен упариванием воды досуха при температуре 25-50°С при пониженном давлении.
Средство может применяться в виде биологически активной добавки, например, в твердой капсуле, либо в виде различных приемлемых для приема лекарственных форм.
Пример 1
Бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германат(IV) триэтаноламмония (I).
I
К 2.10 г (20.0 ммоль) диоксида германия прибавляли 40 мл водного раствора 2.98 г (20 ммоль) триэтаноламина, нагревали при 80°С до получения гомогенного раствора, затем прикапывали 3.00 г (20.0 ммоль) D-винной кислоты в 20 мл дистиллированной воды. Реакционный раствор выдерживали при 80°С в течение 1 ч, затем упаривали воду досуха в вакууме 10-11 мм рт. ст. Получено 7.70 г (~100%) бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германата(IV) триэтаноламмония  в виде медленно застывающей вязкой бесцветной массы.
Найдено, %: С 31.36, Н 5.01, N 3.58, Ge 18.97.
22
38
2
20
2
CHNOGe. Вычислено, %: С 31.13, Н 4.96, N 3.63, Ge 18.82.
1
+
6
2
2
Спектр ЯМР Н в ДМСО-D (δ, м.д., интегральная интенсивность протонов, группа): 3.29 уш. с., 12Н, NCH; 3.73 с., 12Н, ОСН; 4.14 д., 4Н, СН; 4.98 уш. с., 8 Н, ОН, 8.24 с., 2Н, NH.
Описываемый способ характеризуется простотой технологии, позволяет исключить операции синтеза и выделения кристаллического гидрата 1-герматранола, т.е. осуществляется в одну стадию.
Органические соединения германия обладают биологической активностью [Лукевиц Э.Я. и др. Биологическая активность соединений германия. Рига: Зинатне, 1990, стр. 981]. Германийсодержащие органические полимеры являются эффективными при лечении психоневрологических нарушений [патент США 4281015, 1981 г., МПК А61К 31/28], офтальмологических расстройств [патент США 4296123, 1981 г., МПК А61К 31/28], нарушений печени [патент США 4309412, 1982 г., МПК А61К 31/74], фиброза легких [патент США 4321273, 1982 г., МПК А61К 31/28], аллергических заболеваний [патент США 4322402, 1982 г., МПК А61К 31/74] и гепатита [патент США 5340806, 1994 г., МПК А61К 31/79]. Также они способствуют выработке интерферона в организме человека [патент США 4473581, 1984 г., МПК А61К 31/28] и защищают его от простуды [патент США 4898882, 1990 г., МПК А61К 31/28]. Моногидрат 1-гидроксигерматрана обладает стимулирующей цитокинной активностью в отношении триптофанил-тРНК синтетазы [патент РФ №2553986, 2015 г., МПК А61К 31/205].
I
I
Впервые показано, что введение  стимулирует работоспособность. Физиологическая активность  в литературе не описана. Заявляемая биологическая (физиологическая) активность не была известна.
I
Возможность осуществления изобретения по выяснению биологической активности  может быть представлена следующим, представленным ниже примером.
Пример 2
I
I
Эксперименты проводят на крысах (n=75) линии Вистар массой 180-200 г. Животных разделяют на следующие группы: первая получает раствор  из расчета 5 мг/кг массы внутрибрюшинно в течение 7 дней, вторая получает  из расчета 10 мг/кг внутрибрюшинно также в течение 7 дней. Крысы третьей группы контрольные и получают эквиобъемную инъекцию физиологического раствора в те же часы, когда производится инъекция испытуемого препарата (плацебо), также в течение 7 дней. Крысы четвертой группы получают аналог - цинкатран в дозе 5 мг/кг в течение 7 дней. Крысы пятой группы получают цинкатран в дозе 10 мг/кг также в течение 7 дней.
Крысы содержатся в стандартных условиях. Работа выполняется с соблюдением принципов Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным. Наблюдения проводятся в дневное время (с 11 до 15 часов).
Статическую работоспособность оценивают унифицированным методом [Holloway G.P., Bonen A., Spriet L.L. Regulation of skeletal muscle mitochondrial fatty acid metabolism in lean and obese individuals // Am. J. Clin. Nutr / 2009, 89(1) 455S - 462S]. Крыса помещается крыс на горизонтальный экран-сетку, плавно отпускается, экран переворачивается, при этом животное пытается удержаться противодействуя силе тяжести. Животное остается висеть, зацепившись за сетку лапами. Регистрируют длительность удержания животных на сетке. Если в течение 3 минут крыса падает вниз, ее снова сажают на сетку, в общей сложности до трех раз. Подсчитывают суммарное время удержания по всем трем повторам вместе и латентность первого падения [Holloway G.P., Bonen А., Spriet L.L. Regulation of skeletal muscle mitochondrial fatty acid metabolism in lean and obese individuals // Am. J. Clin. Nutr / 2009, 89(1) 455S - 462S].
Динамическую работоспособность животных определяют в тесте принудительного плавания с грузом 8% от массы тела [Островская Р.У., Клейменова Н.Н., Камышева В.А., Молодавкин Г.М. Яворский А.Н., Бойко С.С. // В кн.: Фармакологическая коррекция утомления (ред.: Бобков Ю.Г.), - М.: Медицина, 1982. - С. 39].
Статистическую обработку данных проводят с использованием общепринятых методов [Зайцев Г.Н. Математический анализ биологических данных - М.: Наука, 1991, 184 с.].
Результаты опытов приведены в таблице 1.
Примечания: * - р<0,05 по сравнению с контролем.
I
I
Из таблицы видно, что при введении  в дозе 5 мг/кг работоспособность животных увеличивается.  в дозе 10 мг/кг усиливает этот эффект. Корреляционный анализ изменений работоспособности животных в тестах выявляет тесную связь полученных данных.
I
Сравнительный анализ представленных в таблице данных указывает на преимущество  перед аналогом (цинкатраном) по эффективности воздействия на скелетные мышцы.
Бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германат(IV) триэтаноламмония, формулы:
2
2
3
2
2
2
2
+
2-
(I)
[(HOCHCH)NH][Ge(μ-Tart)(μ-OH)], используемый согласно настоящему способу получения, может применяться в виде различных форм для коррекции процессов утомления и для развития мышечной системы.