Определение частоты мутаций гена IKZF1 и их влияния на наличие минимальной остаточной болезни у взрослых больных Ph-негативным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом на протоколах ОЛЛ-2009, олл-2016

XXI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ТЕЗИСЫ

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

Результаты. После проведения индукционного лечения RFC средний уровень экспрессии гена DR3 увеличился c 553,5% до 1 037,3% (p<0,05). Активность DR4/5 после терапии характеризовалась тенденцией к снижению с 727,01% до 543,9% (p<0,05). Активность FAS уменьшилась с 6 855,9% до 848,1% (p<0,05). Уровень экспрессии TNFR2 увеличился с 1 597,4% до 9 618,3% (p<0,05), и уровень экспрессии гена TRAIL увеличилась с 5 801,3% до 6 417,2% (p<0,05). Такая динамика показателей генов поверхностных рецепторов апоптоза сопровождалась клиническим улучшением у всех пациентов, определяемым по уровню опухолевых лимфоцитов (уменьшение средних значений с 128 тыс. до 26,73 тыс.) и 50% уменьшением размеров периферических л/у. Заключение. Таким образом, возможно, что наиболее значимыми из изучаемых генов поверхностных рецепторов апоптоза являются DR3, TNRF2 и TRAIL, поскольку увеличение их показателей экспрессии коррелирует с позитивным противоопухолевым ответом. Снижение уровня экспрессии генов DR4/5 и FAS может свидетельствовать об их меньшей роли в достижении непосредственного противоопухолевого ответа.

Эффективность и безопасность подведения сниженной СОД 20 Гр в режиме ускоренного гиперфракционирования при облучении резидуальной лимфомы Ходжкина в средостении

Т. И. Богатырева', В. В. Павлов', А. Ю. Терехова', Н. В. Рябикина'

Место работы: 'Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, г. Обнинск e-mail: bogatyreva@mrrc.obninsk.ru

Цель. Оценить местный контроль резидуальной лимфомы Ходжкина (ЛХ) в средостении дозой 20 Гр в режиме УГФ. Материалы и методы. Включены 257 больных ЛХ, завершивших риск-адаптированную программу лечения в период 2012—2016 гг. При благоприятной I—II стадии (1 гр., 38 чел.) и неблагоприятной I—II стадии (2 гр., 74 чел.) использовали схему ABVD; при III—IV стадиях выбирали ПХТ с учетом факторов риска МРНЦ: ABVD при благоприятным прогнозе (3 гр., 42 чел.), BEACOPP-21 при неблагоприятном (4 гр., 69 чел.) и BEACOPP-14 при особо неблагоприятным прогнозе (5 гр., 44 чел.). Резидуальные образования облучали до СОД 20Гр в режиме УГФ (1,3 Гр 1,5 Гр с интервалом 4 часа) или СОД 30Гр в традиционном режиме (ТФ). Результаты. В изучаемых 1 —5-й группах ответ на проведенную ПХТ оставался частичным соответственно в 8%, 42%, 50%, 69% и 66% случаев, преимущественно за счет наличия остаточных опухолевых образований средостения (6%, 35%, 38%, 64% и 54%). СОД 20Гр УГФ использовали у 84 больных с частичным ответом, 30 Гр ТФ — у 39. Медиана наблюдения после окончания ЛТ составила 32 мес. (6—60 мес.). В первой группе рецидивы после ЛТ не зарегистрированы. Во 2-й, 3-й, 4-й и 5-й группах рецидивы развились соответственно у 5 (7%), 1 (2%), 4 (6%) и 2 (4,5%) пациентов. Все рецидивы выявлены в сроки от 1 до 11 мес (медиана 4 мес) после окончания ЛТ. Из 12 (4,7%) неудач лечения 4 рецидива возникли в поле облучения, 3 — в поле облучения и вне его, 4 — только вне поля облучения; в одном случае пациентка умерла дома через 26 мес, сведений о рецидиве нет. Всего умерло двое из 12 больных. Размер резидуального образования в сре-

достении перед началом ЛТ не влиял на частоту рецидива: среди 67 больных с опухолью менее 5 см выявлены 4 случая рецидива, причем все вне поля облучения средостения. Рези-дуальные массы более 5 см определялись у 32 пациентов; единственной неудачей лечения в этой группе была смерть пациентки на 26 месяце. Примечательно, что все четыре истинных рецидива в облученном средостении (2 после 30 Гр ТФ, 2 после 20 Гр УГФ) развились у больных с полным неподтвержденным ответом на ПХТ по данным КТ при наличии повышенной метаболической активности опухоли (ПЭТ). Заключение. Дистанционная лучевая терапия с подведением СОД 20—22 Гр в режиме УГФ с неравномерным дроблением дневной дозы является адекватной альтернативой конвенциональной СОД 30-36 Гр в облучении пораженных лимфатических зон, сохранившихся у больных лимфомой Ходжкина после завершения полихимиотерапии.

Определение частоты мутаций гена IKZF1 и их влияния на наличие минимальной остаточной болезни у взрослых больных Ph-негативным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом на протоколах ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016

Г. А. Басхаева', Б. В. Бидерман', Ю. О. Давыдова', О. А. Гаврилина1, Е.А. Степанова', К. И. Зарубина', В. В. Троицкая', А. Б. Судариков', И. В. Гальцева', Е. Н. Паровичникова' Место работы: 'Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва e-mail: rara4vis@gmail.com

Введение. Мутации гена IKZF1 встречаются в 20% случаев среди взрослых больных Ph-негативным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом и являются независимым неблагоприятным фактором. Наличие минимальной остаточной болезни (МОБ) на постиндукционном этапе ассоциируется с возрастанием риска рецидива заболевания. В ряде исследований наличие мутаций гена IKZF1 коррелирует с обнаружением МОБ на момент окончания индукции. Цель. Определить частоту и влияние мутации гена IKZF1 на наличие МОБ у взрослых больных Ph-негативным В-ОЛЛ на протоколах ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016. Материалы и методы: В исследование включен 41 пациент с Ph-негативным В-ОЛЛ (медиана возраста 28 лет (17—56), соотношение мужчины: женщины — 15:26). Пациентам проводилась терапия по программе ОЛЛ-2009 с февраля 2010 по октябрь 2016, больным, включенным в исследование с ноября 2016 по март 2017, проводится лечение по программе ОЛЛ-2016. Молекулярный анализ внутригенных делеций IKZF1 проводился методом мультиплексной флуоресцентной ПЦР, специфичной к «горячим точкам» внутригенных делеций согласно методике, приведенной в статье [Aurelie Caye et al, Haematologica, 2013]. ДНК была выделена из лейкемиче-ских клеток замороженных образцов костного мозга. МОБ определяли на 70 день протокола (окончание индукционной фазы лечения) в аспирате костного мозга методом проточной цитометрии (BD FACS Canto II). Оценка МОБ проведена у 17 пациентов, включенных в исследование с марта 2015 по март 2017.

Результаты. Делеции гена IKZF1 были обнаружены у 9 (21%) пациентов из 41 (5 случаев с del 4—7 (55%), 2 — del 2—7 (22%), 1 — del 2—8 (11%) и у 1 пациента были определены все типы мутаций (del 4—7, del 4—8, del 2—7, del 2—8)). Медиана наблюдения составила 22 месяца (1,8—91 месяцев). 4 пациента умерли от причин, связанных

Злокачественные опухоли

www.malignanttumours.org

Том / Vol. 7 № 3 S 1 /2017

Malignant Tumours

www.malignanttumours.org

XXI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ТЕЗИСЫ

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

с заболеванием (10%), 2 пациента — в результате инфекционных осложнений, 35 пациентов живы. Из 17 больных, кому была выполнена оценка МОБ на 70 день, 8 были с мутациями гена IKZF1. Примечательно, что у всех больных с мутацией гена IKZF1 (100%) была выявлена МОБ на 70 день, среди 9 пациентов без мутации только у 2 (22,2%) определялись остаточные опухолевые клетки методом проточной цитометрии (р=0,0011).

Вывод. Частота встречаемости мутаций гена IKZF1 среди больных с Ph-негативным ОЛЛ составила 21%. Наличие мутаций IKZF1 в лейкемических клетках до начала лечения ассоциировано с персистенцией МОБ после окончания фазы индукции ремиссии.

Влияние активности гена PRAME на прогноз больных фолликулярной лимфомой

В.А. Мисюрин', А.Е. Мисюрина2, С.К. Кравченко2, Е. С. Нестерова, Н. А. Лыжко', В. В. Тихонова', М.А. Барышникова', А. В. Мисюрин'

Место работы: 'ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва;2 ФГБУ ГНЦ Минздрава России, Москва e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Введение. Активность раково-тестикулярного гена PRAME описана у больных B-ХЛЛ, лимфомой Ходжкина и диффузной B-крупноклеточной лимфомой. При данных заболеваниях гиперэкспрессия PRAME связана с большей резистентностью к терапии и меньшей продолжительностью общей выживаемости.

Цель. Оценить активность гена PRAME у больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) и ее связь с прогнозом заболевания.

Материалы и методы. В исследовании были проанализированы данные 35 больных ФЛ, проходивших лечение в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ с 2009 по 2016 г. Медиана наблюдения составила 22 мес. (от 2 до 111 мес). Большинство больных 29 (83%) имели распространенную стадию ФЛ (III—IV) по Ann-Arbor классификации. Всем определялся уровень экспрессии гена PRAME с помощью количественной ПЦР в реальном времени на РНК, полученной из опухолевых лимфатических узлов, костного мозга и крови. Проводилась оценка зависимости уровня экспрессии PRAME от таких исходных клинических параметров, как стадия, наличие поражение косного мозга и лейкемизация (критерий Манна-Уитни). Время общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) больных (за событие приняты гибель больных или рецидив) оценивалось в зависимости от исходного уровня экспрессии PRAME (лог-ранговый критерий). Пороговый уровень экспрессии был подобран таким образом, чтобы различия между группами были наиболее достоверными. Результаты. Медиана ОВ больных, у которых в крови, костном мозге или лимфатическом узле PRAME экспресси-ровался на уровне, большем, чем 5%, составила 18,6 мес. Медиана выживаемости больных, имеющих меньший уровень экспрессии PRAME, не достигнута (p=0,0384). Медиана БСВ у больных с высоким уровнем экспрессии PRAME составила 11,3 мес. Медиана бессобытийной выживаемости у больных с низким уровнем экспрессии PRAME составила 79 мес. (p=0,0523). Экспрессия PRAME на уровне, превышающем 5% коррелировала с наличием поражения костного мозга (p=0,0992) и лейкемизацией (p=0,0048), но не зависела от стадии заболевания (p=0,3426). Заключение. Экспрессия гена PRAME на уровне более 5% при фолликулярной лимфоме является негативным прогностическим признаком.

Прогностическое значение интенсивности экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости у пациентов с множественной миеломой третей стадии, получающих лечение на основе бортезомиба

Ю.Б. Черных', А.К. Голенков', Л.Л. Высоцкая', Е. В. Катаева', Е. В. Трифонова', К. А. Белоусов', С. Г. Захаров', Т. А. Митина', Е. Ф. Клинушкина', Е. Ю. Рыбалкина2, С. С. Шушанов2 Место работы: 'Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», Москва, РФ; 2Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический центр имени Н.Н. Блохина», Москва, РФ e-mail: yulia_chernih@mail.ru

Использование генетические данных для прогноза эффективности лечения пациентов с множественной миеломой является основой персонифицированной медицины и имеет множество преимуществ, таких как уменьшение побочных действий препаратов, снижение стоимости лечения. Цель. Определить прогностическое значение экспрессии генов MDR1/ABCB1, MRP1/ABCC1, BCRP/ABCG2, LRP/MVP, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью, у больных множественной миеломой с впервые выявленным заболеванием в контексте противоопухолевого ответа на терапию бортезомиб-содержащими программами полихимиотерапии. Для достижения поставленной цели были определены частота и интенсивность экспрессии генов в мононуклеарной фракции аспиратов костного мозга, содержащей не менее 80% опухолевых плазмоцитов. Всем пациентам, включенным в исследование, проводили лечение на платформе бортезомиба, непосредственный и отдаленный противоопухолевый эффект которого оценивался в ассоциации с интенсивностью экспрессии генов. Материалы и методы. Экспрессия генов МЛУ исследовалась в аспиратах костного мозга 15 пациентов (6 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 51 до 77 лет (медиана возраста 61 год) с ММ III стадии по классификации Дюри-Салмон. Интенсивность экспрессии мРНК генов МЛУ изучалась методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Эффективность лечения оценивалась согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ММ от 2014 года. Общая выживаемость (ОВ) анализировалась по методу Каплана-Мейера, с применением критерия Кокса-Мантела. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты. В процессе исследования выявлена базовая первичная экспрессия мРНК генов МЛУ (MDR1, MRP1, BCRP, LRP) в аспирате костного мозга больных с ВВ ММ: у 67% пациентов обнаружена одновременная экспрессия 4-х изучаемых генов. Интенсивность экспрессии каждого из генов различалась. Согласно интенсивности экспрессии — выше или ниже среднего показателя, выделено 2 подгруппы пациентов: с высокой интенсивностью экспрессии гена МЛУ и с низкой интенсивностью/отсутствием экспрессии гена МЛУ. В этих подгруппах оценен непосредственный противоопухолевый ответ по уровню снижения патологического белка после бортезо-миб — содержащего лечения и построены кривые ОВ. Анализ влияния интенсивности экспрессии гена MDR1 на величину непосредственного и отдаленного противоопухолевого ответа на бортезомиб-содержащее лечение показал достоверное снижение абсолютного количества патологического белка после индукционной терапии на 50% от исходного (частичный ответ) в подгруппе низкой экспрессии гена и отсутствие ассоциаций между интенсивностью экспрессии

Злокачественные опухоли

www.malignanttumours.org

Том / Vol. 7 № 3 S 1 /2017

Malignant Tumours

www.malignanttumours.org