Прогресс генетики в решении новых проблем педиатрии

Прогресс генетики в решении новых проблем педиатрии

П.В. Новиков

Progress of genetics in the solution of new problems in pediatrics

P.V. Novikov

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Проанализированы основные достижения современной генетики и наметившиеся тенденции их внедрения в педиатрическую практику. Главным достижением следует считать углубление знаний о молекулярных механизмах формирования наследственной патологии детского возраста. На современном этапе ведущими в области диагностики являются молекулярно-ге-нетические и молекулярно-цитогенетические методы, современные технологии аналитической биохимии, нанотехнологии, ферментодиагностика, массовый скрининг новорожденных. Лечение наследственных заболеваний у детей базируется на знании патогенеза патологии и включает методы диетической и медикаментозной коррекции, ферментозаместительной терапии. Методы генотерапии остаются малоразработанными для клинических целей.

Ключевые слова: дети, наследственные болезни, диагностика, лечение.

Basic advances in current genetics and trends in their introduction into pediatric practice are analyzed. The major achievement should be considered to have a deep insight into the molecular mechanisms responsible for the development of childhood hereditary diseases. In the present state of the art, their leading diagnostic tools are molecular genetic and molecular cytogenetic studies, recent technologies of analytical biochemistry, nanotechnologies, enzyme diagnosis, and neotalal mass screening. Treatment for hereditary diseases in children is based on the knowledge about their pathogenesis and involves the methods of diet and drug corrections and enzyme replacement therapy. The methods of gene therapy remain inadequately developed for clinical application.

Key words: children, hereditary diseases, diagnosis, treatment.

За последние два десятилетия в генетике произошли крупные сдвиги: основное направление исследований сместилось в область изучения молекулярных основ строения и функционирования геномов, установлены полные нуклеотидные последовательности геномов ряда организмов, в том числе человека, что привело к обособлению самостоятельной дисциплины — геномики и ее важнейших перспективных направлений — функциональной геномики, протеомики и биоинформатики. Все это привело к переосмыслению основных задач медицинской генетики, к интенсивному использованию генетических подходов и методов для исследования широкораспространенных хронических, инфекционных и иных заболеваний. Успехи генетики привели к изменению парадигм (концепций) клинической медицины и педиатрии.

Выдающийся отечественный физиолог И.П. Павлов так выразил значение генетики для медицины: «...Наши врачи должны, как азбуку, знать законы наследственности. Воплощение в жизнь научной истины о законах наследственности поможет избавить человечество от многих скорбей и горя» [1].

© П.В. Новиков, 2007

Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:4-12

Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Достижения современной генетики со всей очевидностью показали возрастание роли наследственных факторов, отрицательно влияющих на состояние здоровья общества [2]. Завершившийся этап проекта «Геном человека» по расшифровке нуклеотидной последовательности генного аппарата человека позволил установить, что количество генов оказалось меньше (примерно 30 000), чем предполагалось (около 100 000).

Становится очевидным, что количество различных комбинаций патологических генов в геноме человека достигает огромных величин. Обращает на себя внимание как большое разнообразие генетически детерминированных форм патологии, так и увеличение социальной и медицинской значимости широкораспространенных болезней, развитие которых обусловлено совместным действием факторов наследственной предрасположенности и неблагоприятных средовых факторов (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь, сахарный диабет и др.). Новые достижения генетики показывают, что наследственная предрасположенность проявляется не только в виде риска развития ряда болезней, но и в виде склонности к определенным системным реакциям, реализующимся в направленности реакции иммунной системы, обмена веществ, типах психологических реакций, в структурах и функциях мембран.

Особую актуальность для педиатрии представляют наследственные болезни обмена веществ, которые отличаются мультисистемностью поражения, тяжестью течения и вносят существенный вклад в перинатальную и младенческую смертность детей. Это объясняется прежде всего тем, что в основе наследственных болезней обмена лежат дефекты жизненно важных биологических систем, общих для всех клеток: системы продукции и усвоения энергии; синтеза и деградации компонентов клеток; системы накопления; системы исправления повреждений; систем внутри- и межклеточного транспорта; информационных и регуляторных систем [3].

Многочисленные исследования показали, что частота наследственных аномалий обмена в детской популяции довольно высока и составляет примерно 1:3000 — 1:5000. В связи с тем что подавляющее большинство наследственных болезней и дефектов проявляется в детском возрасте, особая ответственность в борьбе с этой патологией возлагается на педиатрию.

Основные достижения медицинской генетики последних десятилетий

Благодаря интенсивному внедрению генетических методов в медицину значительно расширилось представление о вкладе наследственных факторов в патологию человека и, в частности, в патологию детского возраста.

В результате геномных исследований раскрыты новые механизмы генетических явлений, лежащих в основе заболеваний: геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринукле-отидных повторов, альтернативный сплайсинг. Появляются новые направления, имеющие самое непосредственное отношение к генетике и медицине — протеомика, биоинформатика, геномная медицина. Эти направления отражают возросшие возможности использования геномики или геномных подходов в изучении этиологии и особенно патогенеза болезней человека.

Наиболее крупными достижениями медицинской генетики последних десятилетий являются: 1) выделение огромного спектра хромосомных болезней и определение их вклада в патологию детского возраста; 2) разработка и внедрение в практическую педиатрию программ массового обследования новорожденных на наследственные болезни; 3) доказательство возможности восстановления нарушенных функций при патологических мутациях; 4) доклиническая, в том числе дородовая (пренатальная) диагностика; 5) инвентаризация менделирующих признаков человека; 6) создание карт хромосом; 7) изучение эпидемиологии наследственных заболеваний; 8) создание генетических технологий для медицины [4, 5].

На начало первого полугодия 2007 г. в мировой литературе представлено описание 17 639 наследственных фенотипов, в том числе ауто-сомных — 16 535, из них секвенированных (с установленной нуклеотидной последовательностью) — 10 856, Х-сцепленных — 985 (секвенированных — 501), Y-сцепленных — 56 (секвенированных — 48), митохондриальных — 63 (секвенированных — 37). Следует подчеркнуть, что среди всех наследственных фенотипов почти у 2000 установлена точная молекулярная основа, что дает базу для верификации патологии с помощью молекулярно-генетических методов диагностики [6].Число наследственных болезней составляет более 4500. При этом на долю моногенных — ау-тосомно-доминантных и аутосомно-рецессив-ных — болезней приходится примерно по 1700 соответственно, Х-сцепленных — более 300, Y-сцепленных — 4, болезней с митохондриальным типом наследования — 22. Таким образом, на основе новых генетических данных все более расширяются наши представления о спектре наследственной патологии детского возраста.

Генетические технологии в теоретической медицине и педиатрии способствуют решению следующих задач: 1) углублению инвентаризации болезней по нозологическому принципу; 2) расшифровке патогенеза болезней; 3) выявлению причин клинического полиморфизма; 4) установлению причин хронического течения болезней; 5) расшифровке фармакогенетических особенностей.

Большие успехи получены с помощью генетических технологий при изучении роли хромосомных аномалий в патологии детского возраста. Разработка и внедрение новых методов хромосомного анализа (полимеразная цепная реакция, блот-ги-бридизация, флюоресцентная ДНК-гибридизация in situ, рекомбинантные ДНК, геномная гибридизация, прометафазный анализ кариотипа, специфичные ДНК-зонды для каждой из хромосом, цветное картирование хромосом и др.) [7, 8] повысили разрешающую способность традиционного цитогенетического анализа и позволили установить существование микрохромосомных мутаций (небольшие транслокации, парацентрические инверсии ряда хромосом). На основе полученных данных удалось доказать гораздо больший вклад хромосомных аномалий в патологию детского возраста, чем это предполагалось ранее. Выделены две «новые» группы заболеваний, обусловленных микрохромосомными аномалиями (микроделе-циями и микродупликациями хромосом), прежде считавшиеся моногенными (табл. 1).

Следует отметить, что микроструктурные изменения хромосом не только лежат в основе указанных заболеваний и синдромов, но и могут сопро-

Таблица 1. Заболевания, обусловленные микрохромосомными аномалиями

Заболевания и синдромы Хромосомная локализация

1-я группа — синдромы, обусловленные микроделециями различных хромосом

Рубинштейна—Тейби 16р13.3

Лангера—Гидеона 8q24.1

Трихо-рино-фалангеальный тип I 8q24.1

Нейрофиброматоз, тип I ^11.2

Нейрофиброматоз, тип II 22q12.2

Вильямса 7q11.2

Денниса—Драша 11р13

WAGR (опухоль Вильмса с аниридией) 11р13

Ретинобластома и остеосаркома ^14.1

Смита—Мажениса 17р11.2

Ди Джорджа и вело-кардиофациальный 22q11.21

Аладжилла—Уотсона 20р11.2

Мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера Хр22.1

Прадера—Вилли 15q11.2-q13

Ангельмана 15q11.2-q13

2-группа — синдромы, обусловленные дупликациями хромосом

Беквита—Видемана 11р15.3

Корнелии де Ланге 3q26-q27

Паллистера—Киллиана 12р12

«Кошачьего глаза» 22q11.2

вождать различные новообразования. Примерно 10% менделирующих мутаций имеют тенденцию к развитию гиперпластических процессов. При этом около 5% из них сопровождаются хромосомными микроаномалиями. Поэтому выявление микроструктурных аномалий хромосом не только имеет диагностическое значение, но и может служить своеобразным маркером склонности к гиперпластическим процессам.

Изучение механизмов регуляции активности генов на различных этапах развития организма показало, что в транскрипцию генов вовлечен огромный комплекс молекул — полимеразы, транскрипционные факторы, белки регуляторного аппарата. Особый интерес вызывают эпигенетические механизмы регуляции дифференциальной экспрессии генов, связанные с модификацией генома без изменений первичной последовательности нуклеотидов в ДНК. На этом пути были открыты новые генетические феномены — геномный импринтинг и однородительское наследование. Оказалось, что гены материнских и отцовских гомологичных хромосом в клетках экспрессируются неодинаково, и, следовательно, существует неэквивалентный вклад родителей в геном потомков. Таким образом, было доказано существование генов, которые экспрессируются либо только в

отцовских, либо только в материнских гомологичных хромосомах (гены импринтинга). В основе геномного импринтинга лежат специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время формирования мужских и женских половых клеток и ведущие к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства. У человека известно более 40 импринтированных генов и транскриптов и предполагается, что их число может достигать 200—500 [9]. Открытие этого генетического феномена дало основание для выделения нового класса болезней — болезней геномного импринтинга, включающего 40 нозологий. Данный список постоянно пополняется. Ряд болезней геномного импринтинга представлен в табл. 2.

В процессе изучения феномена геномного им-принтинга показана его роль при мультифактор-ных заболеваниях. Четко прослежен выраженный отцовский импринтинг при атопическом дерматите, материнский — при бронхиальной астме и атопии у детей. Точные механизмы, лежащие в основе дифференциальной экспрессии отцовских и материнских генотипов, пока не известны. Однако стало очевидным, что ведущая роль в этом явлении принадлежит специфическому метилированию цитозиновых оснований ДНК. Вместе с

Таблица 2. Болезни геномного импринтинга

Заболевания, синдромы Хромосома, подверженная геномному импринтингу Родительское происхождение

Беквита—Видемана 11 Материнское

Ангельмана 15 »

Церебеллярная атаксия 11 Отцовское

Злокачественная гипертермия 19 Материнское

Прадера—Вилли 15 Отцовское

Псевдопсевдогипопаратиреоз 20 Материнское

Миотоническая дистрофия (врожденная) 19 »

Семейные опухоли клубочков почек 11 Отцовское

Синдром ломкой хромосомы Х Х Материнское

Агенезия почек, аномалии лица 16 »

Билатеральная спорадическая ретинобла-стома 13 »

тем остается неясным, является ли метилирование первичным эпигенетическим сигналом, который стирается и устанавливается в гаметогенезе, или оно представляет вторичный процесс по отношению к более ранней стадии импринтинга и служит лишь для поддержания ранее установленного им-принта.

Эксперименты, а затем и клинические исследования позволили создать и проследить развитие зародышей с двумя гомологичными хромосомами от одного родителя. Такое состояние называется однородительской (унипарентальной) дисомией. Однородительские дисомии у человека приводят к различным аномалиям фенотипа (табл. 3). Кроме того, поскольку в результате изодисомии происхо-

дит гомозигозитизация генов, это событие может способствовать проявлению рецессивных моногенных дефектов.

Таким образом, генетические технологии в клинической педиатрии находят применение для следующих целей: 1) диагностика наследственных и инфекционных болезней; 2) патогенетическое лечение наследственных болезней; 3) генотера-пия наследственных, вирусных и онкологических заболеваний; 4) производство лекарств на основе генной инженерии; 5) первичная и вторичная профилактика наследственных болезней. Помимо этого, на основе генных технологий осуществляется гигиеническое нормирование факторов окружающей среды (предупреждение мутагенных,

Таблица 3. Болезни, связанные с однородительскими дисомиями

Заболевания или синдромы Хромосома Происхождение однородительской дисомии

Сильвера—Рассела 7 Материнское

Транзиторный неонатальный сахарный диабет 6 Отцовское

Внутриутробная задержка развития 7 Материнское

Беквита—Видемана 11 Отцовское

Внутриутробная задержка развития, задержка 14 Материнское физического и моторного развития, гипотония, преждевременное половое созревание

Прадера—Вилли 15 »

Ангельмана 15 Отцовское

тератогенных, канцерогенных эффектов), а также создание новых вакцин.

Проблемы диагностики и углубление представлений о патогенезе детских заболеваний, методология диагноза в педиатрии

Возможности диагностики наследственных болезней стали почти неограниченными благодаря молекулярно-генетическим, биохимическим и цитогенетическим методам. Одним из примеров успешного внедрения в педиатрическую клиническую практику современных методов исследования стало выделение наследственных заболеваний, характеризующихся типом наследования, отличающимся от классического менделевского (заболевания с нетрадиционным типом наследования). К таким видам патологии относятся в первую очередь митохондриальные болезни.

В настоящее время идентифицированы все гены митохондриального генома и выявлены многие мутации, лежащие в основе ряда болезней человека. Обнаружены уникальные свойства организации генома митохондрий, отличающие его от ядерного. Все это дало основание для выделения специального раздела генетики — митохондри-альной генетики [10—12].

Установлено, что митохондриальная ДНК передается от матери всем ее потомкам и от ее дочерей — следующему поколению, но сыновья не передают свою митохондриальную ДНК детям (материнское наследование). Митохондриальная ДНК не имеет интронов и эффективной ДНК-репарационной системы, что определяет в 10 раз более высокую скорость мутирования по сравнению с ядерной ДНК. Установлено, что внутри одной клетки могут сосуществовать одновременно нормальная и мутантная митохондриальная ДНК — явление ге-тероплазмии (присутствие только нормальной или только мутантной ДНК называется гомоплазмией). Эти свойства генома митохондрий сделали исследование изменчивости нуклеотидной последовательности неоценимым инструментом для врачей, судебных медиков, биологов и других специалистов для решения разных специфических задач.

Новым в изучении функции митохондрий является установление их роли в процессе апоптоза клетки. В межмембранном пространстве митохондрий обнаружен белок с молекулярной массой около 50 кД, который при нарушении целостности внешней митохондриальной мембраны выходит в цитозоль и вызывает апоптоз. Этот белок, названный «белок самоубийства», найден в митохондриях из разных клеток (миеломоноциты, лимфоидные клетки, гепатоциты) [13]. Выходу белка из митохондрий способствуют активные радикалы кисло-

рода (супероксид кислорода О-), некоторые гормоны (тироксин), фактор некроза опухоли [14].

Показано, что митохондриальные болезни отличаются широким клиническим полиморфизмом. Клинические признаки митохондриальных болезней — повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови, увеличением содержания кетоновых тел; задержка физического развития; симптомы поражения нервной системы (судороги, атетоз, атаксия, полинейропатия, изменение мышечного тонуса и др.); миопатии и кардиомиопатии; дисфункция щитовидной железы; тубулопатии; диарея и целиакиеподобные синдромы; печеночная недостаточность; атрофия зрительных нервов; панцитопения, макроцитар-ная анемия. Эти симптомы нередко встречаются в педиатрической практике и с точки зрения новых знаний требуют более глубокого изучения патогенеза. В настоящее время в разных странах, в том числе в России, предложены классификации, программы диагностики, лечения и профилактики митохондриальных болезней [15—17].

Открытие огромного пласта заболеваний, связанных с патологией митохондрий, в свою очередь поставило перед исследователями новые проблемы, имеющие важное не только научное, но и практическое значение и требующие решения: оценка роли гетероплазмии в клиническом полиморфизме патологии, определение пороговой экспрессии фенотипа, наследование генетического полиморфного материала и др. С открытием и интенсивным изучением митохондриальных болезней была обнаружена связь нарушений ми-тохондриального генома и формирования муль-тифакторных заболеваний, о существовании которой ранее не было известно. Установлено, что участки митохондриальной ДНК, не имеющие кодирующих последовательностей, не являются нейтральными, как предполагалось прежде. В них сосредоточены сайты регуляции экспрессии и репликации митохондриального генома. Таким образом, вариации в нуклеотидной последовательности генома митохондрий могут нарушать нормальное функционирование молекулы ДНК, приводить к энергетической недостаточности и в конечном счете служить основой для формирования патологического фенотипа в отношении наиболее энергозависимых систем организма, например, сердечно-сосудистой и нервной систем, почек, мышц. Достижения генетики в этой области создали новую базу для исследования механизмов формирования широкораспространенных мультифакторных болезней — поиск ассоциаций с определенными маркерами митохондриального генома, изучение «материнского эффекта» в детерминации признаков (нарушения процессов сер-

дечной проводимости, осложнения беременности, гестозы, гипоксия плода и т.д.). Кроме того, особенности и свойства митохондриального генома могут явиться основой для создания тест-систем оценки мутагенности факторов среды, выбора оптимальных лекарственных средств для лечения опухолевых и других заболеваний.

Выявление наследственных заболеваний в последние годы существенно улучшилось с внедрением новых методов диагностики, в частности, магнитно-ядерной спектроскопии с использованием нерадиоактивных изотопов, что позволяет исследовать метаболические процессы в мозге и других органах in vivo [18, 19]. Широкое распространение получила пренатальная диагностика (ультразвуковое сканирование плода, определение сывороточных маркеров, методы ДНК-диагностики, аналитические биохимические методы и др.), используются методы преимплантационной диагностики наследственной патологии.

Генетическая методология в современной педиатрии изменяет представление о диагнозе. В первую очередь это относится к наследственным болезням. Каждый современный педиатр обязан понимать генетическую запись диагноза, которая включает название заболевания, ведущий дефект, выраженный в генетических терминах у конкретного больного. Например, фенилкетонурия: PAH, ARG408TRP. Это означает: фенилкетонурия, дефект фенилаланингидроксилазы (РАН), мутация с заменой нуклеотида в кодирующей области гена РАН, которая ведет к замене 408-го аминокислотного остатка фермента фенилаланингидроксилазы с аргинина (ARG) на триптофан (TRP). Таким образом, генетическое исследование дает возможность сформулировать индивидуальный диагноз и на основе сопоставления генотипа и фенотипа прогнозировать течение болезни и конкретизировать индивидуальный подход к выбору и тактике лечения у данного больного ребенка.

Проблемы лечения и профилактики заболеваний

Несмотря на исключительную актуальность проблемы лечения наследственных заболеваний у детей, в подавляющем большинстве клиник до настоящего времени мало внимания уделяется разработкам способов терапии. Перспективными направлениями в этом отношении являются разработка и широкое внедрение современных технологий лечения наследственных болезней — ферменто-заместительная терапия, внедрение кофакторной, энерготропной терапии, специальных диетических продуктов [20]. Особенно важное значение в лечении наследственных заболеваний у детей и прежде всего нарушений обмена веществ приобретают коррекция биохимических и иммунологи-

ческих нарушений и восстановление нормального фенотипа без прямого воздействия на основной генетический дефект (нормокопирование).

Значительный прогресс в области изучения наследственной патологии человека за последние годы дает все больше оснований для пересмотра мнения о фатальности генетически детерминированных состояний и безуспешности их лечения. Подтверждается высказывание основателя клинической генетики в России С.Н. Давиденкова о том, что недостаточный успех терапии многих наследственных болезней зависит не от их неизлечимости, а от недостатка знаний о большинстве из них.

Генная инженерия, несомненно, открывает широкие возможности как в лечении самого больного, при переносе клонированных генов в соматические клетки, так и в предупреждении заболевания у его потомства, при переносе генов в половые клетки, если внесенный ген будет встроен в геном. Имеются сообщения об успешном использовании методов генотерапии наследственных дефектов иммунитета, в частности при лечении дефицита аденозиндезаминазы. Однако несмотря на то, что все процедуры генотерапии строго подчиняются общепринятым правилам безопасности при проведении генно-инженерных работ, введение генных конструкций в организм человека предъявляет повышенные требования к генетической безопасности [21]. Любое введение в клетки человека генетического материала может иметь отрицательные последствия, связанные с неконтролируемым встраиванием его в те или иные участки генома, что может привести к нарушению функции генов. В международных документах ВОЗ, ЮНЕСКО, Совета Европы признается допустимой только ге-нотерапия соматических клеток [22, 23].

Исследования последних лет по изучению молекулярных механизмов патогенеза наследственных болезней показали, что при разработке новейших терапевтических технологий генотерапии необходимо учитывать типы мутаций, которые разделяют на классы в зависимости от первичного повреждающего эффекта. Так, при муковисцидозе выделены пять классов мутаций, при первом из них нарушается продукция белка, при втором — нарушен процессинг, при третьем — страдает регуляция, при четвертом — проводимость, при пятом — происходит снижение уровня нормальной РНК или белка. Учет первичного повреждающего эффекта будет определять терапевтическую тактику (назначение определенного антибиотика — ингаляционного аминогликозида при мутациях первого класса, фенилбутирата и цикло-пентинксантина — при мутациях второго класса и т.п.). Однако для реализации практического ре-

шения этой проблемы требуются определенные сроки.

Наибольшую актуальность приобретают вопросы лечения дефектов аминокислотного обмена, органических ацидурий, болезней соединительной ткани, наследственных рахитоподобных заболеваний, умственной отсталости, сцепленной с Х-хро-мосомой, болезней клеточной биоэнергетики. Так, назначение отечественного препарата элькара приводит к уменьшению мышечной слабости, утомляемости, улучшению психомоторного развития и улучшению показателей митохондриальной недостаточности у детей. Терапевтическая тактика при моногенных болезнях у детей базируется на точной нозологической верификации патологии, оценке характера метаболических расстройств и индивидуального генетического статуса ребенка. Прорыв в лечении ряда генных нарушений метаболизма ли-пидов и мукополисахаридов (болезнь Гоше, Фабри,

мукополисахаридозы различных типов) получен от ферментозаместительной терапии (табл. 4) [24, 25].

При лечении наследственных нарушений обмена веществ с известным уровнем и характером метаболического блока (фенилкетонурия, гомоци-стинурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового сиропа и др.) нами, как и многими другими исследователями, широко использовалась диетотерапия с исключением поступления с пищей тех веществ, концентрация которых в крови повышена. Однако внедрение этого направления сдерживается дефицитом выпуска отечественных специализированных продуктов. При наследственных нарушениях взаимодействия кофакторов с апоэнзимом проводится кофакторная терапия (пиридоксин при го-моцистинурии, В12 при метилмалоновой ацидемии, витамин D и его метаболиты при наследственном рахите и др.). Для лечения разных форм патологии используются гормональная терапия (соматотро-

Таблица 4. Ферментозаместительная терапия наследственных болезней накопления [24, 25]

Заболевания Дефектный фермент Локализация гена Ферментозаместительный препарат Стадия испытания

МПС I (синдром Гурлер) а^-идуронидаза 4р16.3 Альдуразин (АЫига8те) Ларонидаза ^агашёа8е) Клиническая практика

МПС II (синдром Хантера) Идуронат- 2 - сульфатаза Хq27.3 Идурсульфатаза (Idursulfatase) Идуронатсульфатаза (Iduronat-sulfatase) Элапраза (Elaprase) »

МПС ША (синдром Санфилиппо А) Гепаран-^сульфатаза (сульфамидаза) ^25.3 Сульфамидаза Экспериментальная

МПС 1УА (синдром Моркио) ^ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза ^24.3 Рекомбинантная ацетил- галактозамин-6-сульфа- таза Экспериментальная

МПС VI (синдром Марото—Лами 2-го типа) ^ацетилгалактозамин-4-сульфатаза (арилсульфатаза В) 5q13.3 Рекомбинантная ацетил-галактозамин-4-сульфата-за (PHASB)(rhASB) Клиническая практика

Болезнь Фабри а-Галактозидаза Хq22 Агалазидаза-бета (аgalsidase-beta) Агалазидаза-альфа (аgalsidase-alfa) Фабразим (Fabrazyme) Реплагал (Replagal, аgalsidase-alfa) »

Болезнь Гоше Глюкоцереброзидаза Ц21^31 Церезим (Ceresyme) Имиглюцераза (Imiglucerase) »

Болезнь Помпе а-Глюкозидаза ^25.2 Экспериментальная

Примечание. МПС — мукополисахаридоз.

Таблица 5. Основные направления диетической и медикаментозной коррекции наследственных заболеваний у детей

Нозологические группы Общие направления корригирующих мероприятий

Наследственные аминоацидопатии: Диетическая коррекция с использованием специали-

— ФКУ, классическая форма зированных лечебных продуктов

— ФКУ, атипичная форма Стимуляторы нервно-психического развития (ноо-

— гомоцистинурия

и пиридоксинзависимая) Витамины и их активные метаболиты

Органические ацидемии Диетическая коррекция с использованием специали-

зированных лечебных продуктов

Витамины и их активные метаболиты

L-карнитин, 20% раствор элькара

Болезни накопления Ферментозамещающая терапия

Наследственные синдромы с задержкой Стимуляторы нервно-психического развития (ноо-

нервно-психического развития тропил, пирацетам, пиковит, церебролизин и др.)

Болезни углеводного обмена (галактоземия и др.) Диетическая коррекция с использованием специали-

зированных лечебных продуктов

Болезни соединительной ткани: Препараты, улучшающие мозговое кровообращение

синдром Марфана

несовершенное костеобразование Кальцитрины

Бисфосфонаты

Наследственные рахитоподобные заболевания Витамины группы D и их активные метаболиты,

Остеопороз при наследственных синдромах минеральные вещества

Кальцитрины

Синдром умственной отсталости, Стимуляторы нервно-психического развития (ноо-

сцепленной с Х-хромосомой тропил, пирацетам, пиковит, церебролизин и др.)

Препараты фолиевой кислоты

Митохондриальные энцефаломиопатии: Корректоры клеточной биоэнергетики (коэнзим Q10,

синдром Кернса—Сейра L-карнитин, 20% раствор элькара и др.)

синдром MERRF

синдром MELAS

Наследственные формы низкорослости Соматотропины

Примечание. ФКУ — фенилкетонурия.

пины, тироксин, кальцитонин и др.), психостимуляторы и лазерная акупунктура для коррекции умственных дефектов, методы физиотерапии, хирургическая коррекция врожденных пороков и др. [20]. Основные направления терапевтических мероприятий представлены в табл. 5.

В настоящее время создалась своеобразная ситуация, когда с помощью генных технологий лечат генные болезни. Так, соматотропины, полученные на основе высоких генно-инженерных технологий, начинают широко использоваться для лечения наследственных форм низкорослости и коррекции соматотропной недостаточности; кальцитонины — для коррекции генных нарушений фосфорно-кальциевого обмена и дефектов соединительной ткани; инсулин — для терапии сахарного диабета. Для лечения наследственных болезней обмена веществ применяется транс-

плантация внутренних органов (печени, костного мозга, почек).

Успехи молекулярной генетики в области первичных продуктов мутантных генов и понимание патогенеза наследственных болезней позволили улучшить эффективность терапии. Хорошие результаты лечения получены для 15% болезней, существенного улучшения состояния пациентов удается добиться при 50% заболеваний, а остальные — не поддаются лечению, тем не менее отмечается прогресс в лечении и этих заболеваний [26].

При выработке мероприятий по борьбе с наследственной патологией важное значение приобретают вопросы профилактики врожденных и наследственных болезней. Среди них важнейшее значение имеют следующие направления: диагностика гетерозиготного носительства, пренатальная (дородовая) диагностика и внутриутробная кор-

рекция патологии плода, преклиническая (пре-симптоматическая) диагностика; медико-генетическое консультирование; ранняя постнатальная идентификация наследственных болезней, поддающихся лечению; диспансеризация семей с наследственной патологией; профилактика новых мутаций (контроль мутагенности факторов окружающей среды); пропаганда медико-генетических знаний. Оценка эффективности каждой из форм проведена во многих странах. В настоящее время главными из них являются медико-генетическое консультирование на основе точной верификации патологии, доклиническая диагностика болезней у новорожденных, пренатальная диагностика. Выделять приоритетность отдельных организационных форм, вероятно, нецелесообразно, так как они вза-

ЛИТЕРАТУРА

1. Бочков Н.П. Павлов и генетика. Вест РАМН 1999; 11: 3—7.

2. Новиков П.В., ВельтищевЮ.Е. Роль наследственности в патологии детского возраста: методы диагностики, терапии, профилактики. Лекция для врачей. Приложение к журналу Рос вест перинатол и педиатр. М 2004; 82.

3. Saudubray J.-M., de Lonlay P., Nassogne M.-C. et al. Le point sules maladies metaboliques: Rapp. 14eme Colloque de la RIP " Les avancees en pediatrie 1999". Paris, 4 dec. Rev Int Pediat 2000; 31: 303: 13—18.

4. Вельтищев Ю.Е., Царегородцев А.Д., Новиков П.В., Ворсанова С.Г. Современные диагностические и превентивные технологии при наследственных и врожденных нарушениях интеллектуального развития детей. Вест РАМН 2006; 9—10: 11—18.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М: ГЕОТАР-МЕД 2001; 448.

6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/

7. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская цитогенетика. М: Медпрактика 2006; 300.

8. Немцова М.В., Стрельников В.В., Солониченко В.Г. и др. Молекулярная диагностика генетических синдромов, связанных с микроделециями различных хромосомных локусов. Мед генетика 2006; 56: 60—64.

9. Falls J.G., Pulford D.J., Wylie A.A., Jirtle R.L. Am J Path 1999; 154: 635—647.

10. Fischel-Ghodsian N. Mitochondrial mutations and hearing loss: paradigm for mitochondrial genetics. Am J Hum Genet 1998; 62: 15—19.

11. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Ann Rev Genet 2005; 35: 359—407.

12. Galluzzi L., Zamzami N., de La Bras M. et al. Methods for the assessment of mitochondrial membrane permeabilizat-ion in apoptosis. Apoptosis 2007; 12: 5: 803—813.

13. ZamzamiN., Larochette N., Kroemer G. Mitochondrial permeability transition in apoptosis and necrosis. Cell Death Differ 2005; 12: Suppl 2: 1478—1480.

14. Скулачев В.П. В своем мембранном пространстве митохондрия таит «белок самоубийства», который войдя в цитозоль вызывает апоптоз. Биохимия 1996; 61: 11: 2060—2063.

имно дополняют друг друга. Гораздо продуктивнее использовать все имеющиеся методы, у каждого из которых есть свои преимущества. Внедрение системы профилактики наследственной патологии уже сегодня обеспечивает снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития и наследственными болезнями на 60—70%.

Генетика человека в ХХ! веке — это не только молекулярный и клинический уровни. Она по-прежнему будет захватывать все пространство между двумя мирами — молекулярным и популя-ционным, причем популяционный уровень будет не менее значимым, чем молекулярный [26]. В ХХI веке генетика все больше будет интегрироваться с медициной, а последняя через генетику будет становиться молекулярной медициной.

15. Краснопольская К.Д., Букина Т.М., Ахунов В.С. и др. Программа диагностики и профилактики наследственных болезней клеточных органелл. Вест РАМН 1999; 11: 16—22.

16. Николаева Е.А., Подольная М.А., Кобринский Б.А. и др. Фенотипический полиморфизм и критерии диагностики наследственных болезней митохондрий и органических кислот у детей. Рос вестн перинат и педиат 2001; 2: 45—49.

17. Сухоруков В. С., Николаева Е.А. Технологии выявления и лечения нарушений клеточного энергообмена у детей. Международная медицинская специализированная выставка — форум «Медицина-2006», 2-я. М 2006; 25.

18. Moolenaar S., Engelke U., Hoenderop S. et al. Handbook of H-NMR spectroscopy in inborn errors of metabolism. Heilbronn: SPS Publication 2002; 81.

19. StollC., ClementiM., De Vigan C. Evaluation du diagnostic prenatal des aberrations chromosomiques par l'echograp-hic foetale en Europe. Ann Genet 1999; 42: 4: 255—256.

20. Казанцева Л.З., Новиков П.В. Состояние и тактика терапевтических подходов в зависимости от фенотипов наследственных нарушений роста и развития у детей. Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии: Материалы конференции. М 2000; 67—68.

21. Ижевская В.Л. Этические и правовые аспекты генетического тестирования и скрининга. Мед генетика 2006; 5: 3—9.

22. Ижевская В.Л., Иванов В.И. Геномика и основные биоэтические проблемы медицинской генетики. Вест РАМН 2001; 10: 59—64.

23. Council of Europe Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of Human Being with regard to the application ofbiology and medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine (April 1997,DIR/JUR 96,14).

24. Wraith J.E., Muenzer J., Kolondny E.H. et al. Aldurazyme (laronidase) enzyme replacement therapy for MPS I: 96-week extension data. J Inherit Metab Dis 2005; 28: Suppl 1: 182.

25. Clarke J.T., IwanochkoR.M. Enzyme replacement therapy of Fabry disease. Mol Neurobiol 2005; 32: 43—50.

26. Бочков Н.П. Генетика человека и клиническая медицина. Вест РАМН 2001; 10: 5—7.

Поступила 15.06.07