Механизмы антирефлюксного барьера кардии и операция антирефлюкса (обзор литературы)

Актуальной проблемой современной медицины является лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которая встречается у 30% населения индустриально развитых стран Северной Америки и Западной Европы. Название болезни свидетельствует об основной причине её патогенеза - забросе содержимого желудка в пищевод [3, 5,8,18].

Физиологическая кардия является природным механизмом, сдерживающим желудочно-пищеводный рефлюкс (ЖПР). Считается, что он представлен двумя компонентами антирефлюкса: нижним пищеводным сфинктером (НДС) и пищеводно-желудочным клапаном Губарева [4, 1, 15]. Несомненно, основным компонентом является НПС, сдерживающий ЖПР около 23 часов в сутки, находясь в состоянии тонуса. Однако тонус НПС здоровых людей по 2030 раз в сутки в течение 20 секунд (суммарно около одного часа) пребывает в состоянии спонтанной физиологической релаксации, не связанной с приёмом пищи. Именно в это время иногда происходят ЖПР [19, 13], проявляясь редкой пустой, кислой или горькой отрыжкой. Изменения рН, происходящие в пищеводе после таких рефлюксов, не могут повредить слизистую оболочку. Если по какой-то причине частота и продолжительность ЖПР приближается к частоте спонтанных релаксаций НПС с суммарной продолжительностью более 1 часа и рН в пищеводе в течение этого времени ниже 4, клиренс пищевода может быть преодолен, а слизистая оболочка повреждена [7,19,13].

Функционионально активным элементом клапана Губарева является откидная створка, образованная выступающим в просвет желудка углом Риса и слизистой розеткой на его вершине [15]. Оптимальным для нормальной функции створки является острый угол. Увеличение размера угла приводит к расширению основания створки и снижению барьерной функции клапана вплоть до полного исчезновения. Тупой угол Гиса и низкий барьерный порог клапана Губарева наблюдаются у людей с горизонтальным положением желудка. Их клапан сдерживают внутрижелудочное давление не более 90 мм водяного столба [1]. Мы полагаем, что аналогичная ситуация возникает у некоторых беременных женщин, страдающих от изжоги. Беременная матка заставляет их желудок занять горизонтальное положение, возможно, оно было таковым до беременности. При этом угол Риса становится тупым, а барьерный порог клапана Губарева низким. Преодолению низкого

порога клапана и появлению частого ЖПР способствует закономерно повышенное за счёт беременности внутрижелудочное давление. Появление симптомов ГЭРБ у женщин, перенесших приступы неукротимой рвоты, обусловленные токсикозом беременности, но сохранивших нормальное расположение кардии и длину абдоминальной' части пищевода, можно объяснить сохранением тупого угла Риса в дальнейшей жизни. Нельзя исключить также влияния последствий локальных повреждений слизистой на линии пищеводно-желудочного перехода по типу разрывов во время рвоты с последующим рубцеванием, деформацией и негерметичным смыканием кардии. В подобных случаях применяли окутывание дистальной части пищевода лоскутом из диафрагмы [4].

Многие исследователи считают, что патологический ГЭР в большинстве случаев вызван анатомическим дефектом угла Риса, образующего откидную створку клапана Губарева [15, 16].

Недооценка роли клапана Губарева лишила Allison возможности внести в операцию дополнительную деталь, способную восстановить клапанную функцию кардии (мы имеем в виду эзофагофундорафию [4, с. 216]).

В отечественных анатомических руководствах нет термина «откидная створка клапана Губарева». Введение этого термина необходимо, так как он отражает анатомическую особенность и функциональную сущность этого клапана. Кроме того, открывается возможность не отвлеченного, а конструктивного профессионального разговора о методах воссоздания данного анатомического образования.

Но как объяснить отсутствие ГЭРБ у некоторых людей с бессимптомными скользящими грыжами пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД)? Угол Гиса у них расширен до 140-180 градусов, и откидной створки клапана Губарева как анатомического и функционального образования не существует.

Очевидно, срабатывает третий компонент антирефлюксной функции кардии. Во время рентгеноскопии пищевода с барием нетрудно заметить, что во время акта глотания, когда НПС рефлекторно расслабляется, просвет кардии произвольно не расширяется, а её стенки проявляют устойчивость к растяжению. Это состояние кардии обусловлено остаточным тонусом НПС, который и удерживает её стенки в положении, занятом под влиянием максимального тонуса сфинктера. Преодолеть это состояние и растянуть стенки кардии может давление пищевого комка, проталкиваемого в желудок во время акта глотания сверху, или содержимого желудка, изгоняемого в пищевод в виде рвотных масс или отрыжки экстремально возросшим внутрижелудочным давлением снизу. После завершения этих актов НПС обретает максимальный тонус и замыкает кардию. Рефлекторная релаксация НПС начинается на 4-6 секунд раньше, чем пищевой комок достигает ампулы пищевода. Тем не менее он застаёт НПС в процессе релаксации или остаточного тонуса и задерживается в ампуле пищевода [9]. По продолжительности эти задержки бывают от едва ощутимых до 30 секунд и зависят от консистенции проглоченной пищи, а также от состояния нервной системы человека [6]. У здоровых людей пищевой комок проталкивается в желудок более мощной вторичной перистальтической волной пищевода. У больных с гипокинезией или акинезией пищевода, сопутствующей ГЭРБ, транзит пищи по пищеводу, процессы релаксации и возвращения в тонус НПС замедлены. Если кардия не зияет, то сопротивление остаточного тонуса НПС преодолевается за счет веса бария, накопившегося до

определенной высоты столбика над кардией. Остаточным тонусом НПС обеспечивается порциальное продвижение пищи в желудок во время еды и сдерживание ЖПР во время спонтанных релаксаций НПС.

НПС иннервируют парасимпатические и симпатические нервы, а также автономные интрамуральные нервные сплетения, не имеющие центральной регуляции [6]. Уровень их влияния на тонус НПС и процессы релаксации зависит от общего состояния нервной системы и морфологических нарушений в нервных и других тканях кардии [12]. Абсолютной релаксации НПС не достигает никогда, а остаточная релаксация может постепенно увеличиваться и приводить к кардиоспазму и ахалазии кардии. Кардиоспазм и ГЭРБ - звенья одной цепи [17].

У людей с полным отсутствием функции клапана Губарева при относительно спокойной жизни и работе остаточный тонус НПС может предупреждать ЖПР, не давая развиться ГЭРБ. В иных ситуациях (частые и продолжительные наклоны кпереди, длительные физические нагрузки), когда внутрижелудочное давление возрастает, ЖПР происходит часто. У пациентов с нормальной кислотностью желудочного сока и невысоким внутрижелудочным давлением, с определенными ограничениями в образе жизни и работе, ЖПР может про-, исходить редко и без вредных последствий для слизистой пищевода [15]. У людей с такой же секрецией и кислотностью желудочного сока, но с повышенным внутрижелудочным давлением (работающих физически с наклонами, переедающих, курящих, употребляющих алкоголь) частота эпизодов ЖПР может соответствовать частоте спонтанных релаксаций НПС, которые, по мере вовлечения в воспалительный процесс НПС, становятся всё более частыми и продолжительными. Соответственно возрастает частота и продолжительность эпизодов ЖПР. Получается порочный круг.

У детей ЖПР чаще всего происходит во время спонтанных расслаблений НПС. Отсутствие базального давления НПС - редкая причина ГЭР [13].

Как было отмечено выше, у пациентов с грыжей ПОД откидная створка клапана Губарева не существует. Стенки кардии, дислоцированной в средостении, растягиваются внутрижелудочным давлением во все стороны и растягивают края пищеводного перехода. Поэтому он может быть открытым, когда НПС сомкнут над ним. Если сила циркулярных мышечных волокон НПС в зоне анатомической кардии достаточна, чтобы сомкнуть пищеводный переход сразу после завершения акта глотания, то во время спонтанных релаксаций он растягиваются натяжением стенок грыжевой части желудка. В такой ситуации одного остаточного тонуса НПС может оказаться либо не достаточно и ЖПР произойдёт, либо достаточно и ЖПР не будет (как у людей с бессимптомными грыжами ПОД).

С учётом вышеизложенного сформулирована концепция патогенеза ГЭРБ в тезисах:

1) НПС, находясь в тонусе покоя, является основным барьером на пути ПЖР;

2) во время спонтанных релаксаций НПС функцию сдерживания ЖПР выполняют клапан Губарева и остаточный тонус НПС;

3) ЖПР происходит из-за анатомического дефекта или полного отсутствия откидной створки клапана Губарева и относительно высокого внутрижелудочного давления, превышающего давление остаточного тонуса НПС;

4) учащение и удлинение спонтанных релаксаций НПС и эпизодов ПЖР происходит из-за вовлечения в воспалительный процесс НПС;

5) гипокинезия и акинезия пищевода, сниженная резистентность слизистой оболочки к кислотно-ферментному воздействию, недостаточная буферность отделяемого пищеводных и слюнных желёз пролангируют действие агрессивных компонентов рефлюксных материалов на слизистую пищевода и способствуют развитию РЭ.

Такова концепция патогенеза ГЭРБ, основанная на признании причинной роли дефектного клапана Губарева и относительно высокого внутрижелудочного давления, превышающего суммарные барьерные возможности клапана Губарева и остаточного тонуса НПС во время спонтанных релаксаций. Подтвердить состоятельность этой концепции можно лишь созданием клапана под пищеводным переходом, эффективно сдерживающего ЖПР во время спонтанных релаксаций НПС. Хиругическая коррекция давления НПС при этом исключается.

Т аким образом, в соответствии с новой концепцией патогенеза ГЭРБ, формирование околопищеводного клапана (манжетки) не имеет анатомофизиологического обоснования. Проблема может быть решена созданием антирефлюксного клапана под пищеводным переходом [10]. Это не должен быть малоэффективный старый способ воссоздания угла Г иса эзофагофундорафией.

В клинике кафедры общей хирургии Красноярской медицинской академии предприняли попытку создания антирефлюксного клапана под пищеводным переходом иным, чем эзофагофундорафия, способом. В результате получена модель высокоэффективного антирефлюксного клапана. Створки клапана образуют из стенок грыжевой части желудка в результате перемещения пищеводного перехода кпереди и фиксации к перикардиальному полю диафрагмы в 3,5 см от переднего края ПОД. При этом кардиальный отдел пищевода, обогнув задненижний контур сердца сзади кпереди, сходится с грыжевой частью желудка под острым углом (подобие угла Гиса). Передняя грыжевая стенка желудка оказывается лежащей на диафрагме и фиксированной к ней передним краем пищеводного перехода, а задняя

• лежащей на передней стенке позади кардии и удерживаемой в этом положении тонусом НПС. Передняя

стенка выполняет функцию неподвижной створки клапана, а задняя

• откидной створки. Мобилизованная и смещенная кпереди откидная створка свободно перемещается тонусом НПС кпереди и герметизирует пищеводный переход между приёмами пищи. Во время спонтанных релаксаций НПС в этом положении её удерживает остаточный тонус НПС. Во время акта глотания стенки физиологической кардии растягиваются продвигающимся в желудок пищевым комком. При этом задняя стенка кардии и откидная створка клапана отходят кзади и открывают вход в желудок

Т аким образом, антирефлюксный клапан под пищеводным переходом, созданный по нашей методике, эффективно устраняет ЖПР, не ограничивает при этом дилатационную зону кардии, не создаёт послеоперационную дисфагию и делает нецелесообразным создание манжетки из дна желудка вокруг дистального отдела пищевода. Техника создания клапана предельно проста и минимально травматична [2]..

в последние годы интенсивно рассматривается во всем мире. Исследования касаются количественного и качественного анализа хитина и хитозана, получения этих полимеров, физико-химических свойств и новых производных, биосинтеза хитина, иммобилизации ферментов и адсорбции белков на хитине и хитозане, экологических аспектов проблемы, новых способов использования хитина и хитозана в медицине, новых областей сельскохозяйственного и промышленного применения.

По мнению американских экспертов, называющих хитозан «полимером XXI века», мировой рынок продукции на основе хитозана в следующем столетии будет носить глобальный характер, хотя в настоящее время хитиновой проблемой занимаются в разной степени не более 15 стран.

Перспективы применения хитозана в дерматологии невозможно оценить, не углубившись в механизмы кинетики металлов в коже.

1. Роль металлов в развитии аллергических дерматозов

При анализе аллергических дерматозов показано, что среди множества факторов, воздействующих на кожу и вызывающих в ней патологические изменения, химические соединения занимают первое место. Среди громадного числа химических ингредиентов соединения металлов в виде простых или сложных солей занимают второе место. Человек контактирует с солями тяжелых металлов, как правило, на производстве в химической, горнометаллургической, строительной, медицинской, деревообрабатывающей, сельскохозяйственной промышленности. Выявлена сенсибилизация кожи к никелю, хрому, кобальту, меди, цинку, бериллию, золоту, платине. Длительный контакт открытых участков кожи с элементами указанных металлов приводит к нарушению ее барьерной функции и развитию первичных и вторичных иммунных взаимодействий в эпидермальной и дермальной зонах. Проникновение металлов в кожу происходит, как правило, при сочетании сразу нескольких неблагоприятных факторов производства: высокой температуры, прямого контакта смазочно-охлаждающих жидкостей с элементами металлов или сыпучих агрессивных смесей и кожи. Попадание на кожу происходит уже после реакций растворения металлов в жидкостях, или растворение происходит непосредственно на коже в секретах потовых или сальных желез. Например, растворение никеля происходит при участии потовой жидкости. Молочная кислота как составная часть пота способна растворять металл [1].

Поскольку в основе развития дерматозов лежат аллергические реакции, то эта группа заболеваний кожи была названа металлоаллергозами. В настоящее время это не только крупная медицинская, но и социальная проблема, требующая изменений и усовершенствований промышленных технологий, создания и внедрения санитарнотехнологических, медико-санитарных мероприятий, средств индивидуальной профилактики. Современная защита открытых участков кожи работающих заключается не только в использовании специальной одежды, но и в применении кремов и мазей, инактивирующих или нейтрализующих химические вещества на поверхности кожи.

Причины профессиональных дерматозов достаточно ясны и могут быть подтверждены специальной провокацией солями металлов с помощью скарификационных и аппликационных кожных проб, а также с помощью лейкоцитарных и лимфоцитарных реакций в ответ на введение антигена. Наиболее точными тестами могут служить иммунные реакции, где в качестве провокационной пробы используются специфические антитела к металлобелковым комплексам кожи [1].

Нарушение барьерной функции кожи первоначально создается за счет ощелачивания эпидермиса смесью пыли, пота, кожного сала. Элементы тяжелых металлов проникают в кожу вторично, но играют главную роль в формировании гиперчувствительности замедленного типа [1, 6, 7]. Справедливо считают, что пусковым моментом сенсибилизации кожи является факт нарушения ее барьерной функции [7, 6]. Тяжесть развития аллергических дерматозов тесно связана с периодом прямого контакта человека с производственной пылью, содержащей частицы металлов. Чем больше стаж работы на производстве металлов или их обработки, тем выше частота тяжелых форм дерматозов (увеличивается число рабочих, пораженных экземой). Исследования проницаемости кожи для химических соединений, особенно содержащих металлы, пути проникновения веществ через эпидермальный и дермальный слои, особенности распределения в этих слоях, пути и механизмы эвакуации металлов являются

предметом первоочередных задач в дерматологии профессиональных дерматозов. Большинство авторовуказывает на недостаточность разработок этих задач, несмотря на публикации обобщающих работ [7, 8, 10, И]. Установлено, что химические соединения металлов способны проникать в глубокие слои кожи через каналы волосяных фолликулов, выводные протоки сальных и потовых желез, а также трансэпидермально (через межклеточный матрикс или через цитозол клеток) [7,55]. Ряд соединений металлов способен проникать в глубокие слои кожи через межуточные межклеточные щели величиной 100-200А. Для соединений металлов, хорошо и быстро проникающих через кожу, прямой зависимости между величиной молекулярной массы и скоростью проникновения не обнаруживается. Общая закономерность транслокации вещества заключается в том, что в течение первых 5 минут после попадания ингредиента на кожу происходит его преимущественное проникновение в эпидермис через придатки кожи. В последующий период в течение суток трансляция вещества происходит трансцеллюляр-но и интерцеллюлярно [102]. В ходе пенетрации химических соединений в коже большая часть их быстро эвакуируется либо обратно через роговой слой, либо через сосуды сосочкового слоя дермы в общий кровоток. Меньшая часть элементов соединения становится резидентной и обеспечивает процесс сенсибилизации в течение нескольких суток Определенная доля попавшего ксенобиотика вступает в прочные химические связи со структурами кожи, становится его постоянной частью [77]. Транслокация ионов металлов в кожу может происходить не только через роговой слой, но и сосудистую сеть сосочкового слоя кожи (токсикодермии). После введения хлорплатината аммония ингаляционно поступление и ку-мулирование платины в коже происходит в нарастающем режиме в течение длительного времени (1-4 месяцев). Энтеральное внедрение палладия и платины в эксперименте показывает, что металлы появляются в коже уже через несколько часов, значения кинетической кривой кумуляции достигают максимальных цифр через 12-24 часа, затем постепенно уменьшаются. Через 7 суток в коже не определяется палладий, а через 10 суток - платина. Разная скорость проникновения в кожу и величина накопления, с одной стороны, зависят от физико-химических свойств металла, его концентрации. С другой стороны, состояние кожи, ее локализация влияют на линейные характеристики пенетрации металлов [1].

Процессы поэтапного проникновения некоторых металлов через все слои кожи от живых клеток эпидермального слоя до капилляров сосочкового слоя может представлять собой и активный перенос. Задержка транспорта металлов может быть объяснена образованием новых биомолекул в белковых или липидных структурах кожи, захватом резидентными клетками. Введение двухвалентной ртути или трехвалентного хрома в кожу приводит к связыванию их с белками соединительной ткани и захвату клетками Лангерганса. В результате ионы металлов прочно удерживаются в глубокой зоне эпидермального слоя [79,109].

Прижизненная микрофлюориметрия и биомикроскопия позволили исследователям констатировать феномен транслокации через эндотелий капилляров в сосочковыи слой дермы катионных и анионных флюорохромов и далее в эпидермальный слой с последующим клиренсом [22,105].

Однонаправленность транспорта солей никеля, хрома, кобальта, платиноидов от дермы в эпидермис и блокада движения в обратном порядке были установлены исследованиями Ф.И. Колпакова и связывались с функцией рогового слоя (кожный барьер) [7]. Предполагается, что однонаправленность транспорта антигеновксенобиотиков может быть связана с активным переносом одновалентных ионов в клетке с помощью №+, К+-АТ Фазы от апикальной поверхности в сторону базальной мембраны [4]. Если механизмы трансэпидермального поступления-,, химических ингредиентов довольно детально прослежены, то механизмы утилизации и эвакуации металлов из глубоких слоев дермы изучены крайне недостаточно. Весьма важными вопросами патогенеза аллергических дерматозов следует считать механизмы связывания металлов с липидными, белковыми и по-лисахаридными структурами кожи, изучение констант таких связей, возможности конкурентного связывания металлов и их перераспределения в слоях эпидермиса и дермы, механизмы эвакуации металлов как в сторону рогового слоя, так и в сторону сосудистого эндотелия кровеносного и лимфатического русла, возможности ее регуляции. Разработка этих вопросов позволит определить эффективные методы выведения металлов из кожи (селективной десенсибилизации), получить высокоэффективные методы профилактики контакта открытых участков кожи с агрессивными средами, содержащими металлы, предложить простые и надежные средства индивидуальной защиты на производстве для работающего персонала. Спет цифическая гипосенсибилизация больных профессиональными дерматозами химической этиологии находится на сегодняшний день в стадии изучения и анализа и до сих пор не нашла широкого применения в практике дерматологов-профпатологов [1].

Важными исследованиями следует считать прижизненное изучение распределения и эвакуации металлов в коже. Поскольку время кумулирования и полувыведения металлов играет важную роль в развитии реакции гиперчувствительности замедленного типа, прижизненный контроль этих характеристик в коже дает в руки исследователей возможности регуляции этих процессов и попыток сокращения времени выведения [9,19, 20].

С помощью контактной прижизненной микрофлюориметрии и микроскопии установлено, что скорость эвакуации металлов из кожи различна и зависит, главным образом, не от атомной массы и радиуса электронной оболочки, величины потенциала электроотрицательности, а от способности вступать в связь с белковыми коллоидами [94].

Сенсибилизация кожи меняет в ней направленность и интенсивность эвакуации металлов. В случае развития экзематозного процесса, когда формируются секвестры межтканевых потоков и блок сброса жидкости в лимфатическое русло, перераспределение металлов в эпидермальном слое происходит от внеклеточного пространства в клеточное, т.е. в кератиноциты. Т аким образом, конвекционный путь выведения металлов сменялся медленным диффузионным процессом [1].

При кумулировании элементов металлов в коже и их элиминации возникает индукция иммунного ответа. Длительность и дозы проникающих в кожу гаптенов и антигенов имеют важное значение в формировании направленности иммунной реакции. Не менее важное значение имеет характер химических связей аллергенов с тканямилигандами. С точки зрения профессиональных дермато-1роБ привлекают внимание такие типы иммунных реакций, как гиперчувствительность замедленного типа и иммунологическая толерантность. При контакте с металлами может формироваться длительная толерантность. Т акой тип реакции возможен при проникновении химических соединений как в больших дозах, так и в малых. Предполагается, что длительное поступление в кожу больших доз антигенов или формирование в коже антигенных комплексов с долгоживущими белками или полипептидами приводит к блокированию рецепторного аппарата клеток, заинтересованных в иммунологической кооперации - лимфоцитов, клеток Лангерганса и Гренстейна, нейтрофильных лейкоцитов, базофилов, моноцитов периферической крови. Блокирование заключается не только в нарушении метаболизма в клетках, но и в прямом стехиометрическом экранировании на клеточных мембранах продуктов генов иммунного ответа и гистосовместимости. Прямая сорбция блокированных мембран клеток через аффинные сорбенты способна тотчас восстановить нормальные взаимодействия лигандов с рецепторами клетки. Такая закономерность может быть отнесена к любым антигенам или антителам различного генеза (микробные антигены или токсины грамотрицательной, грамположительной микрофлоры, антигенная структура клеток крови) [1, 3].

Очень низкие дозы гаптенов или антигенов формируют особый пул лимфоцитов, способных подавлять вторичный иммунный ответ [31]. Прекращение поступления антигенов или гаптенов трансэпидермально или другими парэнтеральными путями снимает феномен толерантности. Отмена толерантности может происходить на всех этапах формирования первичного и вторичного иммунных ответов [1].

Антигены или гаптены, глубоко проникшие в кожу и прочно связавшиеся с ее структурами, длительно элиминируются. Попытки ускорить эвакуацию металлов из глубоких слоев эпидермального и дермального компонентов встречают известные трудности. На результаты клиренса значительное влияние оказывают физико-химические свойства рогового слоя, рН межуточного матрикса [76].

Активность гаптенам придают их химические группировки с высоким положительным или отрицательным зарядом. Известны попытки добиться диссоциации комплексов тканевой белок - металл. В тех случаях, когда вновь образованные комплексы малоустойчивы и быстро транслируются из кожи в общий кровоток, характерен выраженный токсический эффект (возможно развитие токсидермии). Т е металлы, которые в глубоких слоях дермы прочно связываются с долгоживущими белковыми структурами (например коллагенами), формируют реакцию гиперчувствительности замедленного типа. При формировании сенсибилизации кожи разными металлами, как правило, присутствуют оба компонента: токсический и аллергический в разных соотношениях. Известны металлы, соли и кислотные остатки которых проявляют сенсибилизирующие свойства при нанесении на кожу. Это хром, никель, бериллий, кобальт, марганец, ванадий, ртуть, мышьяк, кадмий, металлы платиновой группы. При анализе аммонийных солей металлов платиновой группы токсичность при попадании на кожу возрастает в следующем порядке: ЯЬ->08->Яи-»Рё->Р1 [28]. Токсический эффект соединений металлов проявляется и иммуносупрессией. В зависимости от длительности и дозы попадающих в кожу соединений последние способны блокировать функцию клеток адгезии, выработку лимфоцитами и резидуальными макрофагами регуляторных цитокинов, подавление пролиферации, дифференцировки и трансляции хелперного пула Т-клеток, активацию природных и примированных киллерных клеток, подавление стадий продуктивного иммунного ответа. По величине иммуносупрессии металлы составляют следующий ряд в порядке возрастания: Щ->Си->Мп->Со->С(!лСг->8п-^п [28].

Установлено, что с ростом степени сенсибилизации кожи растет и величина проницаемости рогового слоя. При глубоком проникновении в кожу соединений металлов формируется и реакция немедленного типа, проявляющаяся в быстрой дегрануляции базофильных лейкоцитов. Степень выброса ферментативных гранул из клеток зависит от степени сенсибилизации кожи, а также от вида металла. Установлено, что хлориды лития, магния, цинка и кобальта в концентрации 10"4 моль/л практически не изменяют по сравнению с контролем количества слабо дегранулированных базофилов. Их число составляет 30-32%. Число сильно дегранулированных базофилов не превышает 40%. При нанесении на кожу хлоридов палладия, хрома, фторида бериллия количество сильно дегранулированных клеток резко возрастает и составляет для хлорида палладия 51%, для хлорида хрома 67%, для фторида бериллия 54% против 24% в контроле [1].

Ферментоз в коже потенцирует усиление транспорта через эндотелий капилляров сосочкового слоя дермы, устанавливает необходимое иммунное клеточное микроокружение стационарных компонентов. Феномен утилиза-

ции соединений металлов клетками Лангерганса в большинстве работ установлен [18,19,24,48]. Установлено избирательное накопление металлов в клетках Лангерганса [42,108]. Инкубация эпидермиса в растворах хлористого никеля, кобальта, ртути или золота приводила к избирательному накоплению металлов в цитоплазме клеток Лангерганса. Характер эвакуации этих металлов из кожи соответствует динамике убывания металлов из клеток Лангерганса [19]. Самая быстрая эвакуация из клеток Лангерганса и из кожи в течение 24 часов принадлежит литию и цинку, а самая медленная - бериллию и платине. Соответственно разной скорости элиминирования металлов наблюдается и различная степень сенсибилизации кожи. Чем дольше находится соединение металла в клетках Лангерганса, в эпидермоцитах или межклеточном матриксе, тем выше степень сенсибилизации ткани, тем разрушительнее протекают иммунные реакции между клетками и в межклеточном коллоиде. Принято считать, что если внедренное в кожу соединение не попадает в резидентные макрофаги, то такое соединение является инертным или обладает высокой степенью биосовместимости [42]. Считается, что дальнейший путь продвижения металлов в коже заключается в доставке в лимфатические узлы, в определенной степени он связан с миграцией клеток Лангерганса (вуалевидные клетки) в региональные лимфатические узлы. Такая доставка провоцируется массивным выходом резидуальных макрофагов и нейтрофи-лов в очаг воспаления через эндотелий сосудов и межэндотелиальные щели. Такая возможность создается благодаря каскадной реакции в результате массового иммунного разрушения клеток Лангерганса, макрофагов, нейтро-филов с выходом фракций вазоактивных ферментов, простагландинов в межклеточное пространство. При исследовании взаимоотношений активности клеток Лангерганса и скорости развития сенсибилизации представляет интерес разработка методов регулирования сорбционной активности клеток, а также создание условий, при которых комплексы металлов в коже становятся недоступными в качестве субстрата для клеток адгезии.

Однако до сих пор остаются спорными вопросы механизмов мобилизации металлов, прочно связанных со стационарными долгоживущими компонентами кожи - белками соединительной ткани. Следует предположить, что перераспределение и потеря металлов в коже с течением времени происходят вследствие как естественного старения тканей, так и иммунного разрушения и резорбции соединительнотканных волокон с участием или без участия белков комплиментарной системы. Поэтому естественное удаление металлов из соединительной ткани сопровождается гиперергическим хроническим аллергическим воспалительным процессом в дерме с сосудистыми изменениями, клеточной инфильтрацией, иногда с образованием гранулем, с дезорганизацией коллагеновои и эластической ткани.

Поскольку взаимодействие соединений металлов с белковыми или липидными структурами происходит благодаря многочисленным реактивным химическим групГ пам (8И+, ОН", МИД НС00"), при формировании чужеродных антигенных структур в коже возможно конкурентное связывание металлов с помощью производных хитозана. Т акая конкуренция может иметь место при условии проникновения хитоза-новых продуктов в глубокие зоны эпидермального слоя. Степень проникновения полимеров в кожу зависит от их молекулярной массы, степени деацетилирования, водорастворимости, величины вязкости, концентрации раствора или геля, концентрации водородных ионов.

Необходимо отметить, что методы специфической десенсибилизации на основе селективного связывания и эвакуации внедренных в эпидермальный слой кожи металлов практически не разработаны. Самыми близкими к решению вопросов эвакуации металлов из кожи могут считаться разработки средств профилактики контактных дерматозов в виде индивидуальных средств защиты [1].

Окончание в следующем номере..