СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TNAP
SULFONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS TNAP INHIBITORS

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США №61/601957, поданной 22 февраля 2012 года, которая включена в настоящий документ путем отсылки в полном объеме.
Данное изобретение сделано при поддержке правительства США в рамках грантов Национального института здоровья RC1 HL101899. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.
Область техники, к которой относится изобретение
i
i
Из человеческих щелочных фосфатаз для минерализации матрицы костной ткани важной является тканенеспецифическая щелочная фосфатаза (TNAP). Биологическая функция TNAP заключается в гидролизе внеклеточного неорганического пирофосфата (ePP), который является ингибитором кальцификации. Низкие уровни ePP связаны с гиперминерализацией. Имеется потребность в соединениях, которые ингибируют TNAP для предупреждения заболеваний, связанных с гиперминерализацией, например, остеоартрита, медиальной сосудистой кальцификации и анкилоза.
Краткое описание изобретения
В настоящем документе описаны соединения, которые модулируют активность TNAP. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, ингибируют TNAP. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные здесь, являются полезными при лечении состояний, связанных с гиперминерализацией.
В одном аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-, при этом, по меньшей мере, один из Y и Y представляет собой -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
1
4
7
8
9
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
5
3
5
7
8
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
7
8
9
А выбран из группы, состоящей из -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила.
1
2
6
2
3
1
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле Iе:
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления А выбран из:
где:
12
13
17
18
19
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
где:
17
18
17
18
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино; и
19
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
15
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
В другом аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-, при этом, по меньшей мере, один из Y и Y представляет собой -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
11
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
14
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
7
8
9
А выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, -ОН, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила,
при этом:
5
1
4
7
8
9
2
6
2
6
если А и R представляют собой водород, и R представляет собой метокси, то R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного от C- до С-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного от С- до С-алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила.
1
2
6
2
3
1
2
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R6 представляет собой водород, как показано в Формуле IIе:
В дополнительном аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
11
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
14
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
17
18
Z представляет собой водород или -N(R)-R, при этом:
5
11
14
7
8
9
2
6
2
6
если Z и R представляют собой водород, и R представляет собой алкокси, то R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного от С- до С-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного от С- до С-алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного от 5- до 6-членного гетероарила; и
17
18
17
18
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино.
1
2
6
2
3
1
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле IIIе:
В другом аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
1
4
7
8
9
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
W выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-членного гетероарила, отличного от пиридин-3-ила, необязательно замещенного 9-членного гетероарила или необязательно замещенного 10-членного гетероарила, отличного от хинолин-3-ила.
1
2
6
2
3
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле IVe:
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой W выбран из:
в которой:
20
17
18
19
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила,
при этом:
17
18
17
18
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино; и
19
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
21
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
В дополнительном аспекте в настоящем документе обеспечены фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III или Формулы IV, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом аспекте в настоящем документе обеспечены способы лечения заболевания у субъекта, которое опосредовано тканенеспецифической щелочной фосфатазой (TNAP), при этом способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III или Формулы IV, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления заболевания представляет собой сосудистую кальцификацию, эктопическую оссификацию спинных связок, анкилоз или остеоартрит. В определенных вариантах осуществления сосудистая кальцификация представляет собой артериальную кальфицикацию. В некоторых вариантах осуществления сосудистая кальфицикация связана с сахарным диабетом I типа, сахарным диабетом II типа, идиопатической артериальной кальцификацией в раннем детском возрасте (IIAC), болезнью Кавасаки, ожирением или старшим возрастом. В определенных вариантах осуществления сосудистая кальцификация связана с хронической болезнью почек (хронической почечной недостаточностью), терминальной стадией почечной недостаточности, или пред- или постдиализом, или уремией. В других вариантах осуществления заболевание представляет собой патологическую кальцификацию. В определенных вариантах осуществления патологическая кальцификация представляет собой анкилозирующий спондилит, опухолевый кальциноз, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, прогрессирующую костную гетероплазию, эластическую псевдоксантому, анкилоз, остеоартрит, генерализованную артериальную кальцификацию (в раннем детском возрасте, GACI), артериальную кальцификацию, обусловленную дефицитом CD73 (ACDC), синдром Кейтеля, перитонеальную кальцификацию, гетеротопическую кальцификацию у ампутантов, кальцификацию большеберцовой артерии, костный метастаз, кальцификацию протеза или болезнь Педжета костей.
Включение в описание изобретения признаков путем отсылки
Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в данном описании, включены здесь путем отсылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была особо и индивидуально указана как включенная путем отсылки.
Краткое описание чертежей
Новые отличительные признаки изобретения представлены более подробно в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание отличительных признаков и преимуществ настоящего изобретения будет достигнуто при обращении к следующему подробному описанию, в котором изложены следующие иллюстративные варианты осуществления изобретения, в которых использованы принципы изобретения, и к сопутствующим чертежам, где:
ALPL
Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение конструкции, используемой для получения трансгенных мышей Hprt. cDNA человеческой ALPL управляется убиквитарным промотором CAG только когда Cre-рекомбиназа вырезала фланкированную loxP-сайтами стоп-кассету. В рекомбинатных ES-клетках Hprt воспроизводили путем введения человеческого промотора и экзонов. Происходило слияние сигнала полиА гормона роста человека с окончанием ALPL cDNA. Диаграмма не показана в масштабе.
ALPL/Y
+/-
Фиг. 2 иллюстрирует характеристики фенотипа мышей [Hprt; Tagln-Cre]. В верхней части показано гистохимическое окрашивание на активность щелочной фасфатазы (ALP), отложение кальция (ализариновый красный) и фосфатное отложение (von Kossa). В нижней части показано изображение кальцификации аорты с помощью рентгеновской и компьютерной микротомографии (μCT), и с помощью тотального окрашивания ализариновым красным.
ALPL/Y
+/-
Фиг. 3 иллюстрирует кривую выживаемости и размер сердца у мышиных самцов [Hprt; Tagln-Cre]. А) Кривая выживаемости построена на основе данных 17 мышиных самцов. В) Размер сердца при аутопсии в возрасте 37 дней.
Подробное описание изобретения
Щелочные фосфатазы (АР) представляют собой димерные ферменты, присутствующие у большинства организмов (Millan JL 2006, Wiley-VCH Verlag GmbH & Со, Weinheim, Germany pp. 1-322). Они катализируют гидролиз фосфомоноэфиров с высвобождением неорганического фосфата (Pi) и спирта. У человека три изофермента из четырех являются тканеспецифическими, то есть кишечной щелочной фосфатазой (IAP), плацентарной щелочной фосфатазой (PLAP) и щелочной фосфатазой зародышевых клеток (GCAP).
Четвертая щелочная фосфатаза (АР) является тканенеспецифической (TNAP или ALPL) и экспрессируется в костях, печени и почках. В частности, TNAP экспрессируется на клеточных мембранах гипертрофированных хондроцитов, остеобластов и одонтобластов, и концентрируется на мембранах матриксных везикул, отпочковывающихся от этих клеток. (Hoshi K, Amizuka N, Oda K, Ikehara Y, Ozawa H, Histochem Cell Biol 1997: 107:183-191; Miao D, Scutt A, H Histochem Cytochem 2002; 50: 333-340). Было обнаружено, что TNAP гидролизует внеклеточный пирофосфат (ePPi) во время процесса минерализации костей. (Johnson KA, Hessle L, Wennberg С, Mauro S, Narisawa S, Goding J, Sano K, Millan JL, Terkeltaub R 2000; Am J Phys Regulatory and Integrative Physiology 279: R1365-1377-17; Hessle L, Johnson KA, Anderson HC, Narisawa S, Sali A, Goding JW, Terkeltaub R, Millan JL 2002; Proc Natl Acad Sci USA 99:9445-9449; Johnson K, Goding J, Van Etten D, Sali A, Hu SI, Farley D, Krug H, Hessle L, Millan JL, Terkeltaub R 2003; J Bone Min Res 18:994-1004). Это понижает количество ePPi, который является ингибитором образования гидроксиапатита, и обеспечивает фосфат (Pi) для образования гидроксиапатита. Таким образом, TNAP играет важную роль в образовании костей, так как баланс между ePPi и Pi является крайне важным для минерализации. (Terkeltaub RA, Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281: C1-С11).
Физиологическая кальцификация возникает в твердых тканях, то есть костях, хрящевой пластинке роста и дентине, в ходе нормального развития и поддержания скелетной системы. Патологическая кальцификация возникает в мягких тканях, таких как суставной хрящ, ткани сердечно-сосудистой системы, почки, кожа, мышцы и сухожилия. (Kirsch Т, Curr Opin Rhematol 2006: 18: 174-180). Используемый здесь термин «патологическая кальцификация» относится к любому образованию, росту или осаждению кристаллических отложений гидроксиапатита (фосфата кальция) внеклеточного матрикса в любой ткани, отличной от костей, хрящевой пластинки роста и дентина, или к кальцификации в костях, хрящевой пластинке роста и дентине, которая не является частью нормального развития и поддержания скелетной системы. Примеры расстройств, в которые вовлечена патологическая кальцификация, включают алкилозирующий спондилит, опухолевый кальциноз, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, прогрессирующую костную гетероплазию и эластичную псевдоксантому. Другие состояния, в которые вовлечена патологическая кальцификация, включают анкилоз, остеоартрит, генерализованную артериальную кальцификацию в раннем детском возрасте (GACI), артериальную кальцификацию, обусловленную дефицитом CD73 (ACDC), и синдром Кейтеля. Было обнаружено, что патологическая кальцификация возникает в случае перитонеальной кальцификации, гетеротопической кальцификации у ампутантов, кальцификации большеберцовой артерии, костных метастазов, кальцификации протезов и болезни Паджета костей.
Сосудистая кальцификация является наиболее распространенной формой патологической кальцификации. Используемый здесь термин «сосудистая кальцификация» относится к формированию, росту или осаждению кристаллических осаждений гидроксиапатита (фосфата кальция) внеклеточного матрикса в кровеносных сосудах. Сосудистая кальцификация охватывает кальцификацию коронарных, васкулярных, аортальных и других кровеносных сосудов. Термин включает атеросклеротическую кальцификацию и кальцификацию медиальной стенки.
Было обнаружено, что TNAP участвует в патологической кальцификации сосудистых тканей. Было обнаружено, что повышенная экспрессия TNAP ускоряет кальцификацию бычьих сосудистых гладкомышечных клеток (VSMCs) (Shioi А, Nishizawa Y, Jono S, Koyama H, Hosoi M, Morii H 1995, Arterioscler Thromb Vase Biol 15:2003-2009), и богатые TNAP везикулы обнаружены в участках минерализации в человеческих артериях (Hsu НН, Camacho NP 1999, Atherosclerosis 143:353-362; Hui М, Li SQ, Holmyard D, Cheng P 1997, Calcified Tissue International 60:467-72.; Hui M, Tenenbaum HC 1998, Anatomical Record 253:91-94. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2:261-273. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2:275-297). Кроме того, было показано, что кальцификация аорты крыс и клапанных интерстицальных клеток человека в культуре зависит от активности TNAP (Lomashvili K, Cobbs S, Hennigar R, Hardcastle K, O'Neill WC 2004, J Am. Soc. Nephrol. 15: 1392-1401; Mathieu P, Voisine P, Pepin A, Shetty R, Savard N, Dagenais F 2005, J Heart Valve Disease 14:353-357).
Сосудистая кальцификация представляет собой хорошо изученное и часто наблюдаемое осложнение хронической болезни почек (CKD) (Giachelli, С.J. Am. Soc. Nephrol. 15: 2959-64, 2004; Raggi, P. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 39: 695-701, 2002). Исследования показали, что отклонения в метаболизме кальция и фосфора, приводящие к увеличенному осаждению гиалуроновой кислоты (НА), способствуют развитию артериальной кальцификации и сердечно-сосудистому заболеванию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Goodman, W. et al. N. Engl. J. Med. 342: 1478-83, 2000; Guerin, A. et al. Nephrol. Dial. Transplant 15:1014-21, 2000; Vattikuti, R. & Towler, D. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286: E686-96, 2004).
Несмотря на то что причины сосудистой кальцификации в случае хронической болезни почек (CKD) подлежит выяснению, связанные с ней факторы риска включают возраст, пол, гипертензию, время нахождения на диализе, диабет и непереносимость глюкозы, ожирение и курение сигарет (Zoccali С. Nephrol. Dial. Transplant 15: 454-7, 2000). Однако эти общеизвестные факторы риска адекватно не объясняют высокий коэффициент смертности от сердечно-сосудистых причин у популяции пациентов.
Как правило, хроническая болезнь почек (CKD) сопровождается вторичным гиперпаратиреозом (НРТ). Вторичный гиперпаратиреоз (НРТ) характеризуется повышенными уровнями паратиреоидного гормона (РТН) в сыворотке и нарушенным минеральным метаболизмом. Повышение уровней кальция, фосфора и гиалуроновой кислоты (НА) в сыворотке у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (НРТ) связано с повышенным риском сосудистой кальцификации (Chertow, G. et al. Kidney Int. 62: 245-52, 2002; Goodman, W. et al. N. Engl. J. Med. 342: 1478-83, 2000; Raggi, P. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 39: 695-701, 2002). Обычно применяемые терапевтические воздействия по поводу вторичного гиперпаратиреоза (НРТ), такие как фосфатсвязывающие препараты на основе кальция и дозы активных стеролов витамина D, могут привести к гиперкальциемии и гиперфосфатемии (Chertow, G. et al. Kidney hit. 62: 245-52, 2002; Tan, A. et al. Kidney Int 51: 317-23, 1997; Gallieni, M. et al. Kidney Int 42: 1191-8, 1992), которые связаны с развитием или обострением сосудистой кальцификации.
Некоторые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности развивают тяжелую форму окклюзивного заболевания артерий, которое называется кальцифилаксия или кальцифицирующая уремическая артериолопатия. Этот синдром характеризуется обширным отложением кальция в мелких артериях (Gipstein R. et al. Arch Intern Med 136: 1273-80, 1976; Richens G. et al. J Am Acad. Dermatol. 6: 537-9, 1982). У пациентов с этим заболеванием артериальная кальцификация и окклюзия сосудов приводят к ишемии ткани и некрозу. Вовлечение периферических сосудов может вызвать образование язв на коже голеней или гангрену пальцев ног или рук. Ишемия и некроз кожи и подкожной жировой ткани брюшной стенки, бедер и/или ягодиц являются отличительными признаками проксимальной формы кальцифицирующей уремической артериолопатии (Budisavljevic М. et al. J Am Soc Nephrol. 7: 978-82, 1996; Ruggian J. et al. Am. J. Kidney Dis. 28: 409-14, 1996).
«Атеросклеротическая кальцификация» относится к сосудистой кальцификации, возникающей в атеросклеротических бляшках вдоль интимального слоя артерий. Атеросклеротическая кальцификация связана с нагруженными липидами макрофагами и интимальной гиперплазией. Используемый здесь термин «медиальная кальцификация», «кальцификация медиальной стенки» или «медиальный склероз Менкеберга» означает кальцификацию, характеризующуюся присутствием кальция в медиальной стенке артерий. Медиальная кальцификация возникает в толще стенки кровеносного сосуда в сочетании с фенотипической трансформацией гладкомышечных клеток в клетки, подобные остеобластам.
Обе формы сосудистой кальцификации связаны с различными заболеваниями и нарушениями. Например, было обнаружено, что атеросклеротическая и медиальная кальцификации часто имеют место у пациентов с уремией (Proudfoot, D & Shanahan, С. Herz 26: 245-51, 2001; Chen, N. & Мое, S. Semin Nephrol 24: 61-8, 2004) и у пациентов с сахарным диабетом I и II типа. Состояния, характеризующиеся кальцификацией медиальной стенки, включают идиопатическую артериальную кальцификацию раннего детского возраста (ПАС), болезнь Кавасаки, терминальную стадию почечной недостаточности, диабет и ожирение. Также, кальцификация медиальной стенки является типичной для лиц пожилого возраста.
Атеросклеротическая кальцификация обычно является самой значительной в крупных, хорошоразвитых поражениях, и было обнаружено, что такие поражения увеличиваются с возрастом (Wexler L. et al. Circulation 94: 1175-92, 1996; Rumberger J. et al. Mayo Clin Proc 1999; 74: 243-52.). Степень атеросклеротической кальцификации у пациентов с атеросклерозом обычно соответствуют тяжести заболевания. В отличие от кальцификации медиальной стенки, атеросклеротические поражения сосудов, содержащие или не содержащие кальций, выступают в просвет артерии и нарушают кровоток. Локализованное отложение кальция в пределах атеросклеротических бляшек, по всей вероятности, возникает из-за воспаления, вызванного окисленными липидами и другими окислительными стрессами, и инфильтрации моноцитами и макрофагами (Berliner J. et al. Circulation 91: 2488-96, 1995).
Существующие в настоящее время терапии для нормализации уровней минеральных веществ в сыворотке или для уменьшения, ингибирования или предупреждения внескелетной кальцификации имеют ограниченную эффективность и вызывают нежелательные побочные эффекты. Таким образом, имеется потребность в эффективном способе ингибирования и предупреждения внескелетной кальцификации.
Благодаря роли TNAP в гидролизе ePPi, действие по ее ингибированию уменьшает патологическую кальцификацию. В некоторых вариантах осуществления введение соединения Формулы I-IV замедляет, изменяет в обратном направлении или предупреждает формирование, рост или осаждение кристаллических отложений гидроксиапатита внеклеточного матрикса. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения или предупреждения патологической кальцификации у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения или предупреждения сосудистой кальцификации у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предупреждения атеросклеротической кальцификации, медиальной кальцификации, сосудистой кальцификации, связанной с сахарным диабетом I и II типа, идиопатической артериальной кальцификации раннего детского возраста (ПАС), болезни Кавасаки, ожирения, и/или пациентов в пожилом возрасте. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения или предупреждения сосудистой кальцификации, связанной с хронической болезнью почек (хронической почечной недостаточностью) или терминальной стадией почечной недостаточности.
Определения
В следующем описании с целью обеспечения полного понимания различных вариантов осуществления разъясняются определенные специфические подробности. Однако специалисту в данной области будет очевидно, что изобретение может быть осуществлено на практике без этих подробностей. В других случаях хорошо известные структуры не показаны или описаны подробно, чтобы избежать ненужных описаний вариантов осуществления. Если по контексту не требуется иного, в описании и последующей формуле изобретения слово «содержать» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», следует понимать в открытом, охватывающем смысле, то есть как «включая, но без ограничения перечисленным». Кроме того, заголовки, приведенные в настоящем описании, предназначены только для удобства и не подлежат интерпретации применительно к объему или смыслу изобретения.
Ссылки в настоящем описании на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, содержится, по меньшей мере, в одном варианте осуществления. Таким образом, фразы «в одном варианте осуществления» или «в варианте осуществления», встречающиеся в различных местах по тексту настоящего описания, необязательно все относятся к одному и тому же варианту осуществления. Более того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления. Также, используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "a," "an," и "the" включают множественное число, если контекстом ясно не продиктовано иное. Следует отметить, что термин «или» обычно используется в смысле, включающем «и/или», если контекстом ясно не продиктовано иное.
Термины ниже, используемые здесь, имеют следующие значения, если не указано иное:
2
«Амино» относится к радикалу -NH.
«Циано» или «нитрил» относится к радикалу -CN.
«Гидрокси» или «гидроксил» относится к радикалу -ОН.
2
«Нитро» относится к радикалу -NO.
«Оксо» относится к заместителю =O.
«Тиоксо» относится к заместителю =S.
1
30
1
12
1
30
1
20
1
15
1
10
1
8
1
6
1
4
1
3
1
2
2
8
3
8
4
8
«Алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, который является полностью насыщенным или содержит ненасыщенные звенья, имеет от одного до тридцати атомов углерода, и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Включены алкилы, содержащие любое число атомов углерода от 1 до 30. Алкил, содержащий до 30 атомов углерода, называется С-Салкил, сходным образом, например, алкил, содержащий до 12 атомов углерода, представляет собой C-Салкил. Аналогичным образом представлены алкилы (и другие фрагменты, указанные здесь), содержащие другое число атомов углерода. Алкильные группы включают, но без ограничения, С-Салкил, С-Салкил, С-Салкил, С-Салкил, C-Cалкил, C-Салкил, С-Салкил, С-Салкил, С-Салкил, С-Салкил, С-Салкил и С-Салкил. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изо-пропил), н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил, винил, аллил, пропинил и т.п. Алкил, содержащий ненасыщения, включает алкенильную и алкинильную группы. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, алкильная группа может быть необязательно замещенной, как описано ниже.
«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, как описано для алкила выше. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, алкиленовая группа может быть необязательно замещенной, как описано ниже.
a
a
«Алкокси» относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой алкильный радикал согласно определению. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, алкоксигруппа может быть необязательно замещенной, как описано ниже.
«Арил» относится к радикалу, полученному из углеводородной кольцевой системы, содержащей водород, от 6 до 30 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему. Арильные радикалы включают, но без ограничения, арильные радикалы, полученные из углеводородных кольцевых систем ацеантрилена, ацеанфтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеядена, пирена и трифенилена. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, термин «арил» или префикс «ар-« (такой как в «аралкил») означает включение арильных радикалов, которые являются необязательно замещенными.
«Циклоалкил» относится к стабильному, неароматическому, моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцу, которое может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, которое является насыщенным или ненасыщенным, и присоединено к остальной части молекулы одинарной связью. Типичные циклоалкилы включают, но без ограничения, циклоалкилы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода, от трех до десяти атомов углерода, от трех до восьми атомов углерода, от трех до шести атомов углерода, от трех до пяти атомов углерода или от трех до четырех атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил и 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, следующие фрагменты:
и т.п.
«Конденсированная» относится к любой кольцевой структуре, описанной здесь, которая конденсирована с имеющейся кольцевой структурой. Если конденсированное кольцо представляет собой гетероциклическое кольцо или гетероарильное кольцо, то любой атом углерода в имеющейся кольцевой структуре, которая становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть заменен на атом азота.
«Гало» или «галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду.
«Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогеновыми радикалами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, галогеналкильная группа может быть необязательно замещенной.
a
a
«Галогеналкокси» аналогичным образом относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой галогеналкильный радикал, как определено выше. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, галогеналкокси группа может быть необязательно замещенной, как описано ниже.
«Гетероциклоалкил» или «гетероциклил», или «гетероциклическое кольцо» относится к стабильному от 3- до 24-членному неароматическому кольцевому радикалу, содержащему от 2 до 23 атомов углерода и от одного до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, 12-краун-4, 15-краун-5, 18-краун-6, 21-сроун-7, аза-18-краун-6, диаза-18-6, аза-21-краун-7 и диаза-21-краун-7. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, гетероциклильная группа может быть необязательно замещенной. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых как неароматические гетероциклы, включают:
и т.п. Термин гетероциклоалкил также включает все кольцевые формы углеводов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иначе, гетероциклоалкилы содержат от 2 до 10 атомов углерода в кольце. Следует понимать, что при обращении к числу атомов углерода в гетероциклоалкиле, число атомов углерода в гетероциклоалкиле не равно общему числу атомов (включая гетероатомы), которые составляют гетероциклоалкил (то есть атомы остова гетероциклоалкильного кольца). Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещенной.
«Гетероарил» относится к от 5- до 14-членному кольцевому радикалу, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы, и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. В контексте настоящего изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале может быть необязательно окисленными; атом азота может быть необязательно кватернизованным. Примеры включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (то есть тиенил). Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, гетероарильная группа может быть необязательно замещенной.
2
3
g
g
h
g
h
g
2
h
g
h
g
g
g
2
g
2
g
2
g
2
g
2
g
h
g
g
2
2
g
2
2
g
h
g
g
g
h
+
Все указанные выше группы могут быть замещенными или незамещенными. Используемый здесь термин «замещенный» означает, что любая из вышеуказанных групп (например, алкильная, алкиленовая, алкокси-, арильная, циклоалкильная, галогеналкильная, гетероциклильная и/или гетероарил) может быть дополнительно функционализирована, при этом, по меньшей мере, одна связь с атомом водорода заменена связью с атомом, не являющимся атомом водорода. Если особым образом не указано иначе в описании изобретения, замещенная группа может включать один или несколько заместителей, выбранных из: оксо, -СОН, нитрил, нитро, гидроксил, тиоокси, алкил, алкилен, алкокси, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, триалкиламмоний (-NR), N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в таких группах как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы, триарилсилильные группы, перфторалкил или перфторалкокси, например, трифторметил или трифторметокси. «Замещенный» также означает любую из указанных выше групп, в которой одна или несколько связей атомами водорода заменены связью высшего порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как атом кислорода в оксо-, кабонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; и атом азота в таких группах как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, «замещенный» включает любую из указанных выше групп, в которой одна или несколько связей с атомами водорода заменены на -NRC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NRSOR, -OC(=O)NRR, -OR, -SR, -SOR, -SOR, -OSOR, -SOOR, =NSOR и –SONRR. «Замещенный» также означает любую из указанных выше групп, в которой одна или несколько связей с атомами водорода заменены на -C(=O)R, -C(=O)OR, -CHSOR, -CHSONRR, -SH, -SR или -SSR. В перечисленном выше, R и R являются одинаковыми или различными, и независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. Кроме того, каждый из указанных выше заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими из указанных выше заместителей. Более того, любая из указанных выше групп может быть замещена для включения одного или нескольких внутренних атомов кислорода, серы или азота. Например, алкильная группа может быть замещена одним или несколькими внутренними атомами кислорода для образования эфирной или полиэфирной группы. Сходным образом, алкильная группа может быть замещена одним или несколькими внутренними атомами серы для образования тиоэфира, дисульфида и т.д.
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное вслед за этим термином явление или обстоятельство может произойти или не произойти, и что описание включает как те случаи, когда указанное явление или обстоятельство наблюдается, так и те случаи, когда указанное явление или обстоятельство отсутствует. Например, «необязательно замещенный алкил» означает или «алкил», или «замещенный алкил», как это определено выше. Далее, необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -СНСН), полностью замещенной (например, -CFCF), однозамещенной (например, -CHCHF) или замещенной на любом уровне между полным замещением и монозамещением (например, -CHCHF, -CHCF, -CFCH, -CFHCHF и т.д.). Специалисту в данной области будет понятно в отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для внесения какого-либо замещения или типа замещений (например, замещенный алкил включает необязательно замещенные циклоалкильные группы, которые, в свою очередь, определяются как включающие необязательно замещенные алкильные группы, и так, потенциально, до бесконечности), что стерически непрактично и/или синтетически неосуществимо. Таким образом, в целом, надо понимать, что любые описанные заместители должны иметь максимальный молекулярный вес приблизительно 1000 дальтон (Да) и более типично до приблизительно 500 дальтон.
«Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, введенному субъекту-млекопитающему либо в виде однократной дозы, или в виде части серий доз, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта.
«Лечение» индивидуума (например, млекопитающего, такого как человек) или клетки представляет собой любой тип интервенции, используемый в попытке изменить естесственное течение заболевания у индивидуума или клетки. В некоторых вариантах осуществления лечение включает введение фармацевтической композиции после возникновения патологического явления или контакта с этиологическим агентом и включает стабилизацию состояния (например, состояние не ухудшается, например, рак не метастазирует и т.п.) или смягчение состояния (например, уменьшение размера опухоли, ремиссия рака, отсутствие симптомов аутоиммунного заболевания и т.п.). В других вариантах осуществления лечение также включает профилактическое лечение (например, введение композиции, описанной здесь, когда подозревается, что индивидуум страдает описанным здесь состоянием).
«Таутомер» относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому этой же самой молекулы. Соединения, представленные здесь, могут существовать в виде таутомеров. Таутомеры представляют собой соединения, которые являются взаимопревращаемыми за счет миграции атома водорода, сопровождаемой включением одинарной связи и соседней двойной связи. В соединяющихся группах, где таутомеризация является возможной, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Рассмотрены все таутомерные формы раскрытых здесь соединений. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе температуры, растворителя и pH. Некоторые примеры таутомерных взаимопревращений включают:
«Метаболит» соединения, раскрытого здесь, представляет собой производное этого соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Термин «активный метаболит» относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Используемый здесь термин «метаболизируется» относится к сумме процессов (включая, но без ограничения, гидролитические реакции и реакции, катализируемые ферментами, такие как реакции окисления), в которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты производят определенные структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, тогда как уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию по метаболизму можно получить из The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты соединений, раскрытых здесь, могут быть идентифицированы либо введением соединений хозяину и анализом образов ткани хозяина, либо инкубацией соединений с печеночными клетками in vitro и анализом полученных соединений. Оба способа хорошо известны в данной области. В некоторых вариантах осуществления метаболиты соединения образованы с помощью окислительных процессов и представляют собой соответствующее гидроксисодержащее соединение. В некоторых вариантах осуществления соединение метаболизируется в фармацевтически активные метаболиты.
Соединения
В настоящем документе описаны соединения, которые модулируют активность TNAP. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения ингибируют TNAP. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные здесь, являются полезными для лечения состояний, связанных с гиперминерализацией.
В одном аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-, при этом, по меньшей мере, один из Y и Y представляет собой -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
1
4
7
8
9
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
7
8
9
А выбран из группы, состоящей из -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила.
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-, как показано в Формуле (Iа):
1
2
6
2
3
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, где Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-, как показано в Формуле (Ib):
1
2
6
2
3
1
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, где Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-, и L представляет собой связь, как показано в Формуле (Iс):
1
2
6
2
3
1
2
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, где Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; и L представляет собой связь, как показано в Формуле (Id):
1
2
6
2
3
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, где Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле (Iе):
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой L представляет собой необязательно замещенный алкилен.
1
2
Для любых вариантов осуществления, описанных здесь выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой X представляет собой =C(R)-.
2
3
5
2
3
5
2
3
3
Для любых вариантов осуществления, описанных здесь выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -С(O)-ОМе, метила, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Сl, метила и -ОМе. В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
1
4
7
8
9
4
4
7
8
9
1
4
1
1
4
3
3
3
Для любых вариантов осуществления, описанных здесь выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, метила, -ОМе, -OCF, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R. В некоторых вариантах осуществления R и R независимо выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -CN, -ОМе и -OCF. В определенных вариантах осуществления R представляет собой -ОМе или -OCF. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -ОМе и R представляет собой -Cl.
В некоторых вариантах осуществления, описанных здесь выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления А выбран из:
где:
12
13
17
18
19
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила,
при этом:
17
18
17
18
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино; и
19
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
15
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
12
13
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -CN, -ОН, -ОМе и -С(O)-O-Ме.
12
13
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой , где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -CN, -ОН, -ОМе и -С(O)-O-Ме.
12
13
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой , где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -CN, -ОН, -ОМе и -С(O)-O-Ме.
12
13
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -CN, -ОН, -ОМе и -С(O)-O-Ме.
12
13
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой , где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -CN, -ОН, -ОМе и -С(O)-O-Ме.
9
9
9
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой -C(O)-O-R. В определенных вариантах осуществления R выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного фенила. В некоторых вариантах осуществления R выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклогексила и фенила.
7
8
7
8
7
8
7
8
7
8
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы I, в которой А представляет собой -C(O)-N(R)-R. В некоторых вариантах осуществления R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино. В определенных вариантах осуществления необязательно замещенный гетероциклоамино представляет собой необязательно замещенный пирролидин, необязательно замещенный пиперидин, необязательно замещенный морфолин или необязательно замещенный пиперазин. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, и R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R представляет собой водород, и R выбран из метила, этила, пропила, 2-диметиламиноэтила, 2-метоксиэтила, циклогексила и фенила. В некоторых вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
В другом аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-, при этом, по меньшей мере, один из Y и Y представляет собой -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляют собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляют собой =N- или =C(R)-;
11
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
14
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
7
8
9
А выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, -ОН, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила,
при этом:
5
1
4
7
8
9
2
6
2
6
если А и R представляют собой водород и R представляет собой метокси, то R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного от С- до С-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного от С- до С-алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила.
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-, как показано в Формуле IIа:
1
2
6
2
3
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-, как показано в Формуле IIb:
1
2
6
2
3
1
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-; и L представляет собой связь, как показано в Формуле IIс:
1
2
6
2
3
1
2
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; и L представляет собой связь, как показано в Формуле IId:
1
2
6
2
3
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле IIе:
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой L представляет собой необязательно замещенный алкилен.
1
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой X представляет собой =C(R)-.
2
3
5
2
3
5
2
3
3
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -Cl, -Br, -CN, -С(O)-ОМе, метила, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Cl, метила и -ОМе. В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
11
7
8
9
14
7
8
9
14
7
8
9
11
14
11
3
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой R выбран из группы, состоящей из -Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, метила, -ОМе, -OCF, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила; и R выбран из группы, состоящей из водорода, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, метила, -ОМе, -OCF, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила. В определенных вариантах осуществления R14 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -C(O)-N(R)-R или -C(O)-O-R. В определенных вариантах осуществления R и R независимо выбраны из группы, состоящей из -Cl, -Br, -CN, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -ОМе или -OCF.
9
9
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой А представляет собой -C(O)-O-R. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород или метил.
7
8
7
8
7
8
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой А представляет собой -C(O)-N(R)-R. В определенных вариантах осуществления R представляет собой водород и R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород и R выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила и циклогексила.
3
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы II, в которой А выбран из необязательно замещенного алкила, -ОН, необязательно замещенного алкокси и необязательно замещенного галогеналкокси. В некоторых вариантах осуществления А представляет собой метил, диметиламинометил, -ОН, -ОМе или -OCF.
В дополнительном аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
11
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
14
7
8
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
17
18
Z представляет собой водород или -N(R)-R, при этом:
5
11
14
7
8
9
2
6
2
6
если Z и R представляют собой водород и R представляет собой алкокси, то R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного от С- до С-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного от С- до С-алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного от 5- до 6-членного гетероарила; и
17
18
17
18
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино.
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-, как показано в Формуле (IIIа):
1
2
6
2
3
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; и X представляет собой =C(R)-, как показано в Формуле IIIb:
1
2
6
2
3
1
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; и L представляет собой связь, как показано в Формуле IIIс:
1
2
3
2
3
1
2
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; и L представляет собой связь, как показано в Формуле IIId:
1
2
6
2
3
1
2
6
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле IIIе:
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой L представляет собой необязательно замещенный алкилен.
1
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой X представляет собой =C(R)-.
2
3
5
2
3
5
2
3
3
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -Cl, -Br, -CN, -С(O)-ОМе, метила, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Сl, метила и -ОМе. В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
11
7
8
9
14
7
8
9
14
14
7
8
9
11
14
11
3
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой R выбран из группы, состоящей из Cl, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, метила, -ОМе, -OCF, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила; и R выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R метила, -ОМе, -OCF, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила. В определенных вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -C(O)-N(R)-R или -C(O)-O-R. В определенных вариантах осуществления R и R независимо выбраны из группы, состоящей из –Cl, -Br, -CN, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -ОМе или -OCF.
17
18
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы III, в которой Z представляет собой -N(R)-R. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой амино, метиламино, диметиламино, диэтиламино, 2-метоксиэтиламино, диметиламино, 2-(диметиламино)этиламино, морфолин или 4-метилпиперазинил.
В другом аспекте в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, сольваты, таутомеры, метаболиты или N-оксиды:
в которой:
1
2
6
Y и Y независимо представляют собой связь или -N(R)-;
1
2
L и L независимо представляют собой связь или необязательно замещенный алкилен;
1
2
X представляет собой =N- или =C(R)-;
2
3
X представляет собой =N- или =C(R)-;
1
4
7
8
9
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
2
3
5
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила;
6
R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
7
8
7
8
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино;
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
W выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-членного гетероарила, отличного от пиридин-3-ила, необязательно замещенного 9-членного гетероарила или необязательно замещенного 10-членного гетероарила, отличного от хинолин-3-ила.
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-, как показано в Формуле IVa:
1
2
6
2
3
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-, как показано в Формуле IVb:
1
2
6
2
3
1
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь, как показано в Формуле IVc:
1
2
6
2
3
1
2
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь, как показано в Формуле IVd:
1
2
6
2
3
1
2
6
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой Y представляет собой связь и Y представляет собой -N(R)-; X представляет собой =C(R)-; L представляет собой связь; L представляет собой связь; и R представляет собой водород, как показано в Формуле IVe:
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой L представляет собой необязательно замещенный алкилен.
1
2
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой X представляет собой =C(R)-.
2
3
5
2
3
5
2
3
3
Для любых вариантов осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -Cl, -Br, -CN, -С(O)-ОМе, метила, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, О, метила и -ОМе. В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
1
4
7
8
9
4
4
7
8
9
1
4
1
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, метила, -ОМе, -OCF, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила. В определенных вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -C(O)-N(R)-R или -C(O)-O-R. В определенных вариантах осуществления R и R независимо выбраны из группы, состоящей из -О, -Br, -CN, -ОМе и -OCF. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -ОМе или -OCF.
В определенных вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой W выбран
, и
где:
20
17
18
19
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)-N(R)-R, -C(O)-O-R, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила,
при этом:
17
18
17
18
R и R независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино; и
19
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного фенила; и
21
20
20
21
R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, описанных выше или ниже, в настоящем документе обеспечены соединения Формулы IV, в которой R выбран из водорода, необязательно замещенного алкила и галогеналкила. В определенных вариантах осуществления R представляет собой метил или трифторметил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
Получение соединений
В настоящем документе описаны соединения Формулы I-IV, которые ингибируют активность TNAP, и способы их получения. Также, здесь описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Также обеспечены фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемое пролекарство такого соединения, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Соединение Формулы I-IV может быть синтезировано с применением стандартных синтетических реакций, известных специалистам в данной области, или с использованием способов, известных в данной области. Реакции можно применять последовательно с получением соединений, или их можно использовать для синтеза фрагментов, которые затем соединяют способами, известными в данной области.
th
th
Исходный материал, используемый для синтеза соединений, описанных здесь, может быть синтезирован или получен из коммерческих источников, таких как, но без ограничения, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) или Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Соединения, описанные здесь, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием способов и материалов, известных специалистам в данной области, таких как описанные, например, в March, Advanced Organic Chemistry 4 Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4 Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). (все из которых включены путем отсылки в полном объеме). Другие способы синтеза соединений, описанных здесь, можно найти в международной публикации патента № WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Описанные здесь общие способы получения соединения могут быть получены из известных в данной области реакций, и реакции могут быть модифицированы путем использования соответствующих реагентов и условий, которые будут понятны специалисту в данной области, для введения различных фрагментов, указанных в приведенных формулах.
Продукты реакции могут быть изолированы и очищены, при желании, с применением обычных методов, включая, но без ограничения, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать с использованием обычных средств, в том числе физических констант и спектральных данных.
Соединения, описанные здесь, могут быть получены в виде отдельного изомера или смеси изомеров.
Другие формы соединений, раскрытых здесь
Изомеры
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в виде геометрических изомеров. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе описаны соединения, обладающие одной или несколькими двойными связями. Представленные здесь соединения включают все цис, транс, син, анти, энтгеген (Е) и цузаммен (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых ситуациях соединения существуют в виде таутомеров. Описанные здесь соединения включают все возможные таутомеры в пределах описанных здесь формул. В некоторых ситуациях соединения, описанные здесь, обладают одним или несколькими хиральными центрами, и каждый центр существует в виде R конфигурации или S конфигурации. Соединения, описанные здесь, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. В дополнительных вариантах осуществления соединений и способов, обеспеченных здесь, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, полученные в результате простой стадии приготовления, сочетания или взаимного превращения, являются полезными для описанных здесь применений. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диасереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и получением оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления диссоциируемые комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереомерные соли). В некоторых вариантах осуществления диастереомеры имеют определенные физические свойства (например, температура плавления, температура кипения, растворимость, химическая активность и т.д.) и могут быть разделены с учетом этих различий. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры разделяют хиральной хроматографией или, предпочтительно, методами разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. В некоторых вариантах осуществления затем получают оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим агентом, используя любые практические способы, не приводящие к рацемизации.
Меченые соединения
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
3
14
3
14
2
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в их изотопно-меченных формах. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, включают способы лечения заболеваний путем введения таких изотопно-меченных соединений. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, включают способы лечения заболеваний путем введения таких изотопно-меченых соединений в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые здесь, включают изотопно-меченные соединения, которые идентичны указанным здесь, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно существующего в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, N, 0, O, Р, Р, S, F и Cl, соответственно. Описанные здесь соединения и их метаболиты, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, сольваты, гидраты или производные, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Некоторые изотопно-меченные соединения, например те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как Н и С, применимы в анализах распределения лекарственных средств и ткани субстрата. Меченные тритием, то есть Н, и углеродом-14, то есть С, изотопы особенно предпочтительны из-за легкости их получения и детектируемости. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличенный период полужизни in vivo или снижение требуемой дозировки. В некоторых вариантах осуществления изотопно-меченные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, сольваты, гидраты или производные получены любым пригодным способом.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, мечены другими средствами, включая, но без ограничения, использование хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.
Фармацевтически приемлемые соли
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, включают способы лечения путем введения таких фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, обладают кислотными или основными группами и, следовательно, взаимодействуют с любым числом неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления эти соли получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению, или отдельным взаимодействием очищенного соединения в его свободной форме с подходящей кислотой или основанием, и выделением образованной таким образом соли.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают такие соли, которые получены при взаимодействии описанных здесь соединений с минеральной, органической кислотой или неорганическим основанием, при этом такие соли включают ацетат, акрилат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, бутин-1,4-диоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрогенфосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, γ-гидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрогенфосфат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропиолат, фталат, фенилацетат, фенилбутират, пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, сукцинат, суберат, себакат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканат и ксилолсульфонат.
Кроме того, описанные здесь соединения могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, образованных при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, в том числе, но без ограничения, неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. В некоторых вариантах осуществления другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя и не являются фармацевтически приемлемыми сами по себе, могут быть использованы в получении солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.
+
1-4
4
В некоторых вариантах осуществления те описанные здесь соединения, которые содержат группу свободной кислоты, взаимодействуют с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат, бикарбонат, сульфат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком, или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным, третичным или четвертичным амином. Типичные соли включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кльция и магния, и соли алюминия, и т.п. Типичные примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия, N(Cалкил) и т.п.
Типичные органические амины, пригодные для образования солей, полученных путем добавления основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует понимать, что описанные здесь соединения также включают кватернизацию любых основных азотсодержащих групп, которые они могут включать. В некоторых вариантах осуществления растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты получены путем такой кватернизации.
Сольваты
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в виде сольватов. Изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний путем введения таких сольватов. Кроме того, изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний путем введения таких сольватов в виде фармацевтических композиций.
Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и в некоторых вариантах осуществления образуются в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Когда растворителем служит вода, образуются гидраты, а когда растворителем является спирт, образуются алкоголяты. Сольваты описанных здесь соединений могут быть получены обычными способами или образованы в ходе описанных здесь процессов. В качестве примера только, гидраты описанных здесь соединений могут быть получены путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителя, с использованием органических растворителей, включая, но без ограничения, диоксан, тетрагидрофуран или метанол. К тому же, соединения, обеспеченные здесь, могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах. В целом, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в рамках предложенных здесь соединений и способов.
Полиморфы
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в виде полиморфов. Изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний путем введения таких полиморфов. Кроме того, изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний путем введения таких полиморфов в виде фармацевтических композиций.
Таким образом, соединения, описанные здесь, включают все свои кристаллические формы, известные как полиморы. Полиморы включают различные варианты кристаллической структуры при одинаковом элементном составе соединения. В определенных случаях у полиморфов имеются различные картины дифракции рентгеновких лучей, спектры инфракрасного излучения, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическая форма, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. В определенных случаях различные факторы, такие как растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, приводят к доминированию той или иной кристаллической формы.
Пролекарства
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в форме пролекарства. Изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний путем введения таких пролекарств. Кроме того, изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний путем введения таких пролекарств, как фармацевтические композиции.
Пролекарства обычно являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения индивидууму и последующей абсорбции превращаются в активные или более активные вещества путем протекания определенного процесса, такого как преобразование метаболическим путем. Некоторые пролекарства имеют химическую группу, которая делает их менее активными и/или придает растворимость или некоторое другое свойство лекарственному средству. После удаления химической группы и/или ее изменения из пролекарства формируется активное лекарственное средство. Пролекарства часто оказываются полезными, потому что в некоторых ситуациях они могут быть проще для введения, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное лекарственное средство не является биодоступным при пероральном введении. В некоторых случаях про лекарство также имеет улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, без ограничения, пролекарством может быть описанное здесь соединение, вводимое в виде сложного эфира («пролекарство») для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде вредна для подвижности, но который затем метаболически гидролизуется с образованием карбоновой кислоты, активного вещества, при его попадании в клетку, где растворимость в воде является полезной. Другим примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный к кислотной группой, при метаболизме которого происходит высвобождение активной части. (Смотри, например, Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" в A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191, который включен здесь путем отсылки).
В некоторых вариантах осуществления пролекарства разработаны как обратимые производные лекарственных средств для применения в качестве модификаторов с усиления транспорта лекарственных средств в сайт-специфические ткани. До настоящего времени разработка пролекарств была направлена на повышение эффективной растворимости в воде терапевтического соединения для направления его в области, в которых вода является основным растворителем.
Кроме того, производные пролекарств описанных здесь соединений могут быть получены способами, описанными здесь, известными в данной области (более подробная информация приведена в Saulnier et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). В качестве примера только, соответствующие пролекарства могут быть получены путем взаимодействия недериватизированного соединения с подходящим карбамилирующим агентом, таким как, но без ограничения, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат или аналогичными. Пролекарственные формы описанных здесь соединений, отличающиеся тем, что пролекарство метаболизируется in vivo с образованием производного, как представлено здесь выше, включены в объем формулы изобретения. Действительно, некоторые из описанных здесь соединений представляют собой пролекарства для другого производного или активного соединения.
В некоторых вариантах осуществления пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связана через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино, гидрокси или карбоновокислотной группой соединений по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но без ограничения, 20 аминокислот природного происхождения, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин. 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, циртуллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. В других вариантах осуществления пролекарства включают соединения, в которых остаток нуклеиновой кислоты или олигонуклеотид из двух или более (например, двух, трех или четырех) остатков нуклеиновой кислоты ковалентно связан с соединением по настоящему изобретению.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, описанных здесь, также включают, но без ограничения, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, гладильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, аминокислотные конъюгаты, фосфатные сложные эфиры, соли металлов и сульфонатные сложные эфиры. Соединения, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватиризированы в виде амидов или сложных алкиловых эфиров. В определенных ситуациях все из этих фрагментов пролекарств включают группы, включающие, но без ограничения, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты.
Гидрокси пролекарства включают сложные эфиры, такие как, хотя без ограничения, сложные ацилоксиалкиловые (например, ацилоксиметиловые, ацилоксиэтиловые) эфиры, сложные алкиловые эфиры, сложные ариловые эфиры, сложные фосфатные эфиры, сложные сульфонатные эфиры, сложные сульфатные эфиры и содержащие дисульфид сложные эфиры; простые эфиры, амиды, карбаматы, гемисукцинаты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как представлено в Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19, 115.
Пролекарства, полученные из аминов, включают, но без ограничения, следующие группы и комбинации групп:
а также сульфонамиды и фосфонамиды.
В определенных случаях участки на любых частях ароматического кольца подвержены различным метаболическим реакциям, следовательно, введение соответствующих заместителей на ароматические кольцевые структуры может уменьшать, сводить к минимуму или устранять этот метаболический путь.
Метаболиты
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы I-IV подвержены различным метаболическим реакциям. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления введение соответствующих заместителей в структуру будет уменьшать, сводить к минимуму или устранять метаболический путь. В специфических вариантах осуществления соответствующий заместитель для уменьшения или устранения подверженности ароматического кольца метаболическим реакциям представляет собой, в качестве примера только, галоген или алкильную группу.
В дополнительных или последующих вариантах осуществления соединения Формулы I-IV, описанные здесь, метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в этом, с получением метаболита, который затем используется для достижения желаемого эффекта, включая желаемый терапевтический эффект.
Фармацевтические композиции/лекарственные формы
В дополнительном аспекте в настоящем документе обеспечены фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III или Формулы IV, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, формулированы в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции формулированы обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые содействуют обработке активных соединений в препараты, которые можно использовать фармацевтически. Подходящая лекарственная форма зависит от выбранного способа введения. Краткое описание фармацевтических композиций, описанных здесь, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), включенных в настоящее описание путем отсылки.
В настоящем документе обеспечены фармацевтические композиции, которые включают соединение Формулы I-IV и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединение Формулы I-IV смешано с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления, и/или буферы. В еще других вариантах осуществления фармацевтические композиции включают другие терапевтически ценные вещества.
Фармацевтическая композиция, используемая здесь, относится к смеси соединения Формулы I-IV с другими химическими компонентами (то есть фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие, наполнители, суспендирующие агенты, вкусовые добавки, подсластители, дезинтегрирующие агенты, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, лубриканты, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажняющие вещества, пластификаторы, стабилизаторы, усилители проникновения, смачивающие агенты, противопенообразователи, антиоксиданты, консерванты, или одна или несколько их комбинаций. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При практическом осуществлении способов лечения или применений, обеспеченных здесь, терапевтически эффективные количества соединений, описанных здесь, вводят в виде фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, расстройство или состояние, подлежащее лечению. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может варьировать в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Соединения можно применять отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами, как компонентами смесей.
Фармацевтические лекарственные формы, описанные здесь, вводят субъекту соответствующими путями введения, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Фармацевтические композиции, описанные здесь, включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, аэрозоли, твердые пероральные лекарственные формы, порошки, лекарственные формы с немедленным высвобождением, лекарственные формы с контролируемым высвобождением, быстрорасплавляющиеся лекарственные формы, таблетки, капсулы, пилюли, порошки, драже, ширучие лекарственные формы, лиофилизированные лекарственные формы, лекарственные формы с замедленным высвобождением, лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением, лекарственные формы, состоящие из множества частиц, и смешанные лекарственные формы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение Формулы I-IV, изготовлены обычным способом, таким как, в качестве примера только, посредством обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульсификации, инкапсуляции, захвата или прессования.
Фармацевтические композиции будут содержать, по меньшей мере, одно соединение Формулы I-IV в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. В дополнение, способы и фармацевтические композиции, описанные здесь, включают применение N-оксидов (при необходимости), кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в несольватированной форме или в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, представленные здесь, также рассматривают как раскрытые здесь.
Фармацевтические препараты для перорального применения получены смешиванием одного или нескольких твердых вспомогательных веществ с одним или несколькими соединениями, описанными здесь, необязательно измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол, препараты на основе целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; или другие, такие как: поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. Если желательно, добавляют разрыхлители, такие как поперечносшитая кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. В некоторых вариантах осуществления красящие вещества или пигменты добавляют в покрытия таблеток или драже для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые вводят перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие закрытые капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Твердые капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых вариантах осуществления добавлены стабилизаторы.
В определенных вариантах осуществления можно использовать системы доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В определенных вариантах осуществления композиции, обеспеченные здесь, могут также включать микроадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
Способы
В другом аспекте в настоящем документе обеспечены способы лечения заболевания у субъекта, опосредованного тканенеспецифической щелочной фосфатазой (TNAP), при этом способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III или Формулы IV, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой медиальную сосудистую кальцификацию, эктопическую оссификацию спинных связок, анкилоз или остеоартрит. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой артериальную кальцификацию.
В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I-IV замедляет или изменяет в обратном направлении формирование, рост или осаждение кристаллических отложений гидроксиапатита внеклеточного матрикса. В определенных вариантах осуществления введение соединения Формулы I-IV замедляет или изменяет в обратном направлении формирование, рост или осаждение кристаллических отложений гидроксиапатита внеклеточного матрикса. В некоторых вариантах осуществления введение соединения по изобретению предупреждает формирование, рост или осаждение кристаллических осаждений гидроксиапатита внеклеточного матрикса.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения, лечения или предупреждения патологической кальцификации у индивидуума путем введения терапевтически эффективного количества соединения Формулы I-IV. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предупреждения нарушения, характеризующегося патологической кальцификацией, такого как анкилозирующий спондилит, опухолевый кальциноз, прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, прогрессирующая костная гетероплазия, эластическая псевдоксантома, анкилоз, остеоартрит, генерализованная артериальная кальцификация в раннем детском возрасте (GACI), артериальная кальцификация, вызванная дефицитом CD73 (ACDC), синдром Кейтеля, перитонеальная кальцификация, гетеротопическая кальцификация/оссификация у лиц с ампутированными конечностями, тибиальная артериальная кальцификация, костный метастаз, кальцификация протеза и/или болезнь Паджера костей.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения, лечения или предупреждения сосудистой кальцификации у индивидуума путем введения соединения Формулы I-IV. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предупреждения атеросклеротической кальцификации, медиальной кальцификации и других состояний, характеризующихся сосудистой кальцификацией. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или предупреждения сосудистой кальцификации, ассоциированной с сахарным диабетом I и II типа, идиопатической артериальной кальцификацией в раннем детском возрасте (ПАС), болезнью Кавасаки, ожирением и/или пожилым возрастом.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения, лечения или предупреждения сосудистой кальцификации, ассоциированной с хронической болезнью почек (хронической почечной недостаточностью) или терминальной стадией болезни почек, путем введения терапевтически эффективного количества соединения Формулы I-IV. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения или предупреждения сосудистой кальцификации, ассоциированной с пред- или постдиализной уремией. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения или предупреждения хронической болезни почек, ассоциированной с сосудистой кальцификацией, при этом хроническая болезнь почек связана с вторичным гиперпаратироидизмом (НРТ), характеризующимся повышенными уровнями паратироидных гормонов (НРТ). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования, уменьшения или предупреждения симптомов, связанных с кальцификацией или кальцифицирующей уремической артериолопатией. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ введения эффективного количества ингибитора TNAP для снижения сывороточного РНТ без вызывания аортической кальцификации. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ введения эффективного количества ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV) для снижения уровней креатинина в сыворотке или предупреждения увеличения уровня креатинина в сыворотке.
Оценка сосудистой кальцификации
Способы обнаружения и измерения сосудистой кальцификации хорошо известны в данной области. В некоторых вариантах осуществления способы измерения кальцификации включают прямые способы обнаружения и измерения степени кальций-фосфорных отложений в кровеносных сосудах.
В некоторых вариантах осуществления прямые способы измерения сосудистой кальцификации включают методы визуализации in vivo, такие как обзорная рентгенография, коронарная артериография; рентгеноскопия, в том числе цифровая субтракционная рентгеноскопия; кинорентгенография; обычная, спиральная и электронно-лучевая компьютерная томография; внутрисосудистое ультразвуковое исследование (IVUS); магнитно-резонансная визуализация; и трансторакальная и чреспищеводная эхокардиография. Специалисты в данной области чаще всего используют рентгеноскопию и электронно-лучевую компьютерную томографию (ЕВСТ) для неинвазивного обнаружения кальцификации. Специалисты, осуществляющие исследование коронарных артерий, используют кинорентгенографию и IVUS для оценки кальцификации в специфических поражениях перед ангиопластикой.
В некоторых вариантах осуществления сосудистую кальцификацию можно обнаружить с помощью обзорной рентгенографии. Преимуществом данной способа является возможность использования обзорного снимка и низкая стоимость способа, однако недостатком является низкая чувствительность (Kelley М. & Newell J. Cardiol Clin. 1: 575-595, 1983). В некоторых вариантах осуществления рентгеноскопию можно использовать для обнаружения кальцификации в коронарных артериях. Несмотря на то что рентгеноскопия может обнаружить кальцификацию от умеренной до высокой степени, ее возможность идентифицировать небольшие кальцинированные отложения является низкой (Loecker et al. J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1167-1172, 1992). Рентгеноскопия является доступным методом, как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях, и является сравнительно недорогой. В некоторых вариантах осуществления для обнаружения сосудистой кальцификации используют обычную компьютерную томографию (СТ). Так как кальций ослабляет рентгеновское излучение, компьютерная томография (СТ) является чрезвычайно чувствительной в отношении обнаружения сосудистой кальцификации. Несмотря на то, что обычная СТ обладает большими возможностями в отношении обнаружения кальцификации коронарной артерии по сравнению с рентгеноскопией, она имеет ограничения, связанные с медленным временем сканирования, что приводит к появлению двигательных артефактов, объемному осреднению, дыхательному рассовмещению и невозможности подсчета количества бляшек (Wexler et al. Circulation 94: 1175-1192, 1996).
В некоторых вариантах осуществления кальцификацию можно обнаружить с помощью геликальной или спиральной компьютерной томографии, которая имеет значительно большую скорость сканирования по сравнению с обычной СТ. Перекрывающиеся участки также улучшают обнаружение кальция. Визуализация коронарного кальция с помощью спиральной СТ имеет чувствительность 91% и специфичность 52% при сравнении с ангиографически значимым обструктивным коронарным заболеванием (Shemesh et al. Radiology 197: 779-783, 1995). Оказалось, что двухспиральные компьютерные томографы являются более чувствительными, чем односпиральные томографы в отношении обнаружения коронарной кальцификации за счет их более высокого разрешения и возможностей более тонких сечений.
В некоторых вариантах осуществления для обнаружения сосудистой кальцификации может быть использована электронно-лучевая компьютерная томография (ЕВСТ). ЕВСТ использует электронную пушку и стационарную вольфрамовую «мишень», а не стандартную рентгеновскую трубку для генерирования рентгеновских лучей, обеспечивая очень высокую скорость сканирования. Изначально называемая как кино- или сверхбыстрая СТ, термин ЕВСТ используется в настоящее время для отличия ее от стандартных СТ-сканирований, так как современные спиральные сканеры также достигают субсекундных времен сканирования. Для обнаружения коронарного кальция ЕВСТ-изображения получают за 100 мс с толщиной среза при сканировании 3 мм. От тридцати до 40 соседних аксиальных сканов получают с помощью шага стола (table incrementation). Изображения, которые обычно получают во время одного или двух отдельных последовательностей задержки дыхания, запускаются электрокардиографическим сигналом при 80% кардиоинтервала (RR interval), в конце диастолы и перед сокращением предсердий, для сведения к минимуму эффекта движения сердца. Быстрое время получения изображения виртуально устраняет артифакт движения, связанный с сердечным сокращением. Неконтрастированные коронарные артерии легко идентифицируются с помощью ЕВСТ, так как более низкая СТ-плотность периартериальной жировой ткани является контрастной по отношению к крови в коронарных артериях, тогда как внутристеночный кальций хорошо визуализируется из-за его высокой СТ-плотности по отношению к крови. Кроме того, программное обеспечение сканера обеспечивает количественную оценку кальциевой площади и плотности. Условная шкала оценки была разработана на основе коэффициентов ослабления рентгеновского излучения или СТ-единиц, выраженных в единицах Хаунсфилда, и площади кальцифицированных отложений (Agatston et al. J. Am. Coll. Cardiol. 15:827-832, 1990). Скрининговое исследование на коронарный кальций может быть завершено в течение 10 или 15 минут с требуемым временем сканирования лишь несколько секунд. Электроннолучевые СТ-сканеры дороже обычных или спиральных СТ-сканеров и не везде доступны.
В некоторых вариантах осуществления для обнаружения сосудистой кальцификации, в частности коронарного атеросклероза, можно использовать внутрисосудистое ультразвуковое исследование (IVUS) (Waller et al. Circulation 85: 2305-2310, 1992). С помощью датчиков с вращающимися зеркалами, расположенных на конце катетеров, можно получить изображения поперечного сечения коронарных артерий во время катетеризации сердца. Сонограммы дают информацию не только о просвете артерии, но также о толщине и характере ткани стенки артерии. Кальцификация наблюдается в виде гиперэхогенной области с оттенением: фиброзные некальцинированные бляшки наблюдаются в виде гиперэхогенных областей без оттенения (Honye et al. Trends Cardiovasc Med. 1: 305-311, 1991). Недостатки в использовании IVUS в противоположность другим методам визуализации состоят в том, что он является инвазивным методом и в настоящее время выполняется только в сочетании с селективной коронарной ангиографией, и визуализирует только ограниченную часть коронарного дерева. Несмотря на инвазивность, метод является клинически важным, так как может показать атеросклеротическое поражение у пациентов с нормальными коронарными артериограммами, и помогает определить морфологические характеристики стенотических поражений до баллонной ангиопластики и выбора атерэктомических устройств (Tuzcu et al. J. Am. Coll. Cardiol. 27: 832-838, 1996).
В некоторых вариантах осуществления сосудистая кальцификация может быть измерена с помощью магнитно-резонансной томографии (MRI). В некоторых вариантах осуществления сосудистая кальцификация может быть измерена с помощью трансторакальной (поверхностной) эхокардиографии, которая является особенно чувствительной к обнаружению сосудистой кальцификации митральных и аортальных клапанов. В некоторых вариантах осуществления сосудистую кальцификацию можно оценить ex vivo методом Van Kossa. Этот метод основан на том, что ионы серебра могут быть вытеснены из раствора карбонатными или фосфатными ионами благодаря их соответсвующим положениям в электрохимическом ряду напряжений. Аргентаффинная реакция является фотохимической по природе, и энергия активации поступает от интенсивного видимого или ультрафиолетового света. Так как демонстрируемые формы карбонатных или фосфатных ионов ткани инвариантно связаны с ионами кальция, способ может рассматриваться как демонстрирующий участки отложений кальция в ткани.
Другие способы прямого измерения кальцификации могут включать, но без ограничения, иммунофлуоресцентное окрашивание и денситометрию. В другом аспекте способы оценки сосудистой кальцификации включают способы измерения детерминант и/или факторов риска сосудистой кальцификации. Такие факторы включают, но без ограничения, уровни в сыворотке фосфора, кальция и кальциево-фосфорного произведения, паратиреоидного гормона (РТН), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL), триглицеридов и креатинина. Способы измерения этих факторов хорошо известны в данной области. Другие способы оценки сосудистой кальцификации включают факторы, оценивающие костеобразование. Такие факторы включают маркеры костеобразования, такие как костеспецифическая щелочная фосфатаза (BSAP), остеокальцин (ОС), карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа (PICP) и аминотерминальный пропептид проколлагена I типа (PINP); маркеры костной резорбции в сыворотке, такие как поперечносшитый С-телопептид коллагена I типа (ICTP), тартрат-резистентная кислая фосфатаза TRACP и TRAP5B, N-телопептид коллагена, связанный с поперечными сшивками (NTx) и С-телопептид коллагена, связанный с поперечными сшивками (СТх); и маркеры резорбции кости в моче, такие как гидроксипролин, свободные и общие пиридинолины (Pyd), свободные и общие деоксипиридинолины (Dpd), N-телопептид коллагена, связанный с поперечными сшивками (NTx), и С-телопептид коллагена, связанный с поперечными сшивками (СТх).
Введение фармацевтической композиции
Подходящие пути введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, в качестве примера только, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, интралимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное здесь, более предпочтительно вводить местным путем, чем системным, например посредством инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде депо-препарата или лекарственной формы с замедленным высвобождением. В специфических вариантах осуществления лекарственные формы с длительным действием вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Более того, в других вариантах осуществления лекарственное средство доставляют в системе направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой оболочкой с органоспецифическим антителом. В таких вариантах осуществления липосомы будут нацелены на орган и селективно им захватываться. В еще других вариантах осуществления соединение, описанное здесь, обеспечено в виде лекарственной формы с быстрым высвобождением, в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением. В еще других вариантах осуществления соединение, описанное здесь, вводят местно.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы TNAP (например, соединение Формулы I-IV) вводят отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сосудистой кальцификации, такими как стеролы витамина D и/или RENAGEL. Стеролы витамина D могут включать кальцитриол, альфакальцидол, доксеркальциферол, максакальцитол или парикальцитол. В определенных вариантах осуществления соединения Формулы I-IV применяют с кальцимиметиками, витаминами и их аналогами, антибиотиками, карбонатом лантана, понижающими уровень липидов агентами, такими как LIPITOR, антигипертензивными средствами, противовоспалительными средствами (стероидными и нестероидными), ингибиторами провоспалительного цитокина (ENBREL, KINERET), и сердечно-сосудистыми средствами.

В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые здесь, вводят до, параллельно или после введения кальцимиметиков, стеролов витамина D и/или RENAGEL. Режим дозирования для лечения заболевания с помощью раскрытой здесь комбинированной терапии выбирают в соответствии с различными факторами, включая вид, возраст, вес, пол и общее состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения и конкретное используемое соединение, и, следовательно, может различаться.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы TNAP (например, соединение Формулы I-IV) вводят до или после введения стеролов витамина D. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы TNAP вводят совместно со стеролами витамина D. В определенных вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, применяют для ослабления минерализующего действия кальцитриола на ткани сосудов. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, применяют для изменения в обратном направлении действия кальцитриола по увеличению сыровоточных уровней кальция, фосфора и кальциево-фосфорного произведения, предупреждая или ингибируя тем самым сосудистую кальцификацию. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые здесь, применяют для стабилизации или понижения уровней креатинина в сыворотке. В некоторых вариантах осуществления, дополнительно к увеличению уровня креатинина, обусловленному заболеванием, дополнительное увеличение уровня креатинина вызвано лечением стеролами витамина D, такими как кальцитриол.
В дополнительных вариантах осуществления соединения Формулы I-IV вводят в сочетании с хирургическим и нехирургическим лечением. В одном аспекте способы, раскрытые здесь, можно применять на практике в сочетании с диализом.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы I-IV и их композиции вводят любым подходящим способом. Способ введения может быть выбран на основе, например, является ли желательным местное или системное лечение, и области, подлежащей лечению. Например, композиции можно вводить перорально, парентерально (например, внутривенная, подкожная, интраперитонеальная или внутримышечная инъекция), путем ингаляции, экстракорпорально, местно (в том числе трансдермально, в глаза, вагинально, ректально, интраназально) или т.п. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I-IV вводят непосредственно в участок гиперминерализации с использованием устройства для доставки лекарственного средства или лекарственной формы. В определенных вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства или лекарственная форма высвобождает соединение Формулы I-IV в течение некоторого периода времени в местный целевой участок.
Кроме того, следует понимать, и в настоящем документе предполагается, что раскрытые ингибиторы можно вводить в сочетании с баллонным катетером Фогарти и/или стентами. В настоящем документе предполагается, что стенты, катетеры и/или баллоны могут быть связаны с ингибиторами TNAP (например, соединениями Формулы I-IV) или вводиться одновременно с использованием. Под «связывание» или «связан» понимается любой способ помещения ингибитора TNAP на стент, например, пропитывание, нанесение покрытия, инфузия или любые другие химические способы. Также, в настоящем документе рассматриваются способы присоединения ингибитора TNAP к баллону или стенту с медленным высвобождением. Таким образом, например, в настоящем документе раскрыты стенты, используемые для лечения сосудистых заболеваний, при этом стент покрыт ингибитором TNAP. Также, в настоящем документе раскрыты способы ингибирования, уменьшения или предупреждения сосудистой кальцификации, включающие введение индивидууму стента, баллона и/или катетера, который связан с ингибитором TNAP. Таким образом, например, в настоящем документе раскрыты способы ингибирования, уменьшения или предупреждения сосудистой кальцификации, включающие введение субъекту сосудистого стента, покрытого ингибитором TNAP.
Кроме того, следует понимать и в настоящем документе предполагается, что раскрытые ингибиторы можно вводить в сочетании с протезами, такими как искусственный клапан сердца. В настоящем документе предполагается, что протез может быть связан с ингибиторами TNAP или введен одновременно с использованием. Под «связывание» или «связан» понимается любой способ помещения ингибитора TNAP на протез, такое как пропитывание, нанесение покрытия, инфузия или любые другие химические способы. Также, в настоящем документе рассматриваются способы присоединения ингибитора TNAP к протезу. Таким образом, например, в настоящем документе раскрыты протезы, используемые для лечения сосудистого заболевания, при этом протез покрыт ингибитором TNAP. Также, в настоящем документе раскрыты способы ингибирования, уменьшения или предупреждения кальцификации протеза, включающие введение индивидууму протеза, который связан с ингибитором TNAP.
Кроме того, следует понимать и в настоящем документе предполагается, что раскрытые ингибиторы можно вводить в виде лекарственного имплантата. В настоящем документе предполагается, что ингибиторы TNAP могут быть формулированы в виде частицы с замедленным высвобождением для локализованного введения в ткани. Также, в настоящем документе рассматриваются способы локализованного введения TNAP с замедленным высвобождением в конкретный участок ткани. Таким образом, например, в настоящем документе раскрыты лекарственные имплантаты ингибитора TNAP, используемые для лечения гетеротопической оссификации, при этом лекарственный имплантат ингибитора TNAP с замедленным высвобождением местно помещается в участок нежелательного отложения гидроксиапатита, например, подкожно в участок ампутации.
Парентеральное введение композиции, в случае его использования, обычно определяют как инъекцию. Композиции для инъекции можно получать в традиционных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для разведения суспензии в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Недавно пересмотренный подход к парентеральному введению включает использование системы медленного или замедленного высвобождения для поддержания постоянной дозы.
ПРИМЕРЫ
Следующие препараты соединения Формулы I-IV и промежуточных соединений предусматриваются для специалистов в данной области, для более четкого понимания и осуществления настоящего изобретения на практике. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, но только как иллюстративные и репрезентативные.
Примеры синтеза
ПРИМЕР I
Пример 1-1; 5-Хлор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (213 мг, 0.88 ммоль), пиридин-3-иламина (100 мг, 0.88 ммоль), DMAP (10 мг, каталитическое количество) в пиридине (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. LCMS показала завершение реакции. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали DCM (5 мл). Суспензию собирали фильтрацией с получением сырого продукта, который очищали препаративной HPLC с получением 100 мг (выход: 38%) 5-хлор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамида в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.45 (1Н, brs), 8.37 (1Н, s), 8.32 (1H, d), 7.74 (2H, s), 7.69-7.64 (2Н, m), 7.38 (1Н, q), 7.25 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 398.9 (М+Н).
Пример I-2: 2-Метокси-N-пиридин-3-ил-5-трифторметил-бензолсульфонамид
2
4
Стадия 1: В хлорсульфоновую кислоту (15 мл) порциями добавляли 1-метокси-4-трифторметилбензол (3.0 г, 17 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь заливали в лед, водный слой экстрагировали EtOАс (50 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и раствор фильтровали через слой силикагеля, сушили в вакууме с получением 500 мг (выход: 11%) 2-метокси-5-трифторметил-бензолсульфонилхлорида в виде белого твердого вещества.
1
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=7.90 (1Н, d), 7.67 (1Н, dd), 7.18 (1Н, d), 3.84 (3Н, s).
Стадия 2: Методика аналогична Примеру 1-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.70 (1Н, brs), 8.35 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.03-7.98 (2Н, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.43-7.34 (2Н, m), 3.92 (3Н, s). MS: m/z 332.9 (М+Н).
Пример I-3: 5-Бром-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.45 (1Н, brs), 8.30 (1Н, d), 8.23 (1H, d), 7.78-7.74 (2Н, m), 7.49 (1H, d), 7.28 (1Н, dd), 7.17 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 344.8 (М+Н).
Пример I-4: 2-Метокси-4-метил-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.80 (1H, brs), 8.34 (1H, s), 8.26 (1Н, d), 7.66 (1Н, d), 7.63-7.60 (1Н, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.01 (1Н, s), 6.86 (1Н, d), 3.82 (3Н, s), 2.32 (3Н, s). MS: m/z 279.0 (М+Н).
Пример I-5: 2,4-Диметокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.17 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.18 (1Н, d), 7.69 (1H, d), 7.51 (1Н, dd), 7.30-7.23 (1H, m), 6.64 (1H, d), 6.58 (1Н, d), 3.85 (3Н, s), 3.79 (3Н, s). MS: m/z 295.0 (М+Н).
Пример I-6: 5-Циано-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
2
3
4
2
2
4
Через смесь 5-бром-2-метокси-N-(пиридин-3-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0.29 ммоль), Zn(CN) (136 мг, 1.16 ммоль) и Pd(PPh) (5% каталитическое количество) в DMF (3 мл) барботировали N2 в течение 5 мин и нагревали при 120°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между DCM (5 мл) и НО (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (15 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, которое очищали препаративной HPLC с получением 30 мг (выход: 36%) 5-циано-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.57 (1H, brs), 8.30 (1Н, s), 8.23 (1Н, s), 8.17 (1Н, s), 8.08 (1Н, d), 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.95 (s, 3Н). MS: m/z 290.0 (М+Н).
Пример I-7: 4-Метокси-бифенил-3-сульфоновой кислоты пиридин-3-иламид
3
4
2
3
2
2
4
Смесь 5-бром-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамида (50 мг, 0.15 ммоль), фенилбороновой кислоты (34 мг, 0.29 ммоль), Pd(PPh) (20 мг, каталитическое количество), КСО (40 мг, 0.30 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 130°C в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между DCM (5 мл) и НО (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (15 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, которое очищали препаративной TLC (EtOAc) с получением 22 мг (выход: 43%) 4-метокси-бифенил-3-сульфоновой кислоты пиридин-3-иламида.
1
+
Н ЯМР (CDCl3): δ=8.32 (1Н, d), 8.24 (1Н, d), 8.03 (1Н, d), 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.47 (2Н, d), 7.42 (2Н, t), 7.34 (1H, t), 7.19 (1Н, t), 7.14 (1Н, s), 7.08 (1Н, s), 4.01 (3Н, s). MS: m/z 341.0 (М+Н)
Пример I-8: 2-Метокси-N-пиридин-3-ил-5-тиофен-3-ил-бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.81 (1Н, brs), 8.28 (1Н, s), 8.11 (1H, d), 8.03 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 7.83 (1Н, s), 7.84 (1H, t), 7.48 (1Н, d), 7.46 (1H, s), 7.21-7.17 (2Н, m), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 347.0 (М+Н).
Пример I-9: 5-Фуран-3-ил-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.44 (1Н, brs), 8.35 (1H, s), 8.22-8.18 (2Н, m), 7.94 (1Н, s), 7.83 (1Н, d), 7.74 (1Н, s), 7.57 (1Н, d), 7.32 (1Н, d), 7.22 (1Н, d), 6.94 (1Н, s), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 331.0 (М+Н).
Пример I-10: 2-Метокси-5-пиридин-4-ил-К-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
2
3
3
4
+
Стадия 1: Смесь 1-бром-4-метокси-бензола (1.8 г, 10 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты (10 ммоль), КСO (2.7 г, 20 ммоль), Pd(PPh) (400 мг) в DMF (40 мл) перемешивали при 120°C в течение 4 ч. TLC показала завершение реакции. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 20/1) с получением 1.28 г 4-(4-метокси-фенил)-пиридина (выход: 69%) в виде белого твердого вещества. MS: m/z 186.0 (М+Н).
3
2
4
Стадия 2: В хлорсульфоновую кислоту (10 мл) порциями добавляли 4-(4-метокси-фенил)-пиридин (1.28 г, 6.91 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь заливали в ледяную воду, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO до pH=7-8 и экстрагировали ЕtOАс (25 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 600 мг (выход: 31%) 2-метокси-5-пиридин-4-ил-бензолсульфонилхлорида.
1
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=8.70 (1Н, s), 8.29 (1H, s), 8.09 (1Н, d), 7.77 (1H, d), 7.44-7.41 (2Н, m), 7.36 (1H, d), 4.12 (3Н, s).
Стадия 3: Методика аналогична Примеру 1-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.45 (1H, brs), 8.61 (2Н, d), 8.33 (1Н, d), 8.19 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.67 (2Н, d), 7.53 (1Н, d), 7.34 (1H, d), 7.25 (1Н, d), 3.93 (3Н, s). MS: m/z 299.0 (М+Н).
Пример I-11: 4-Хлор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
2
4
1
Стадия 1: В хлорсульфоновую кислоту (20 мкл) по каплям добавляли 1-бром-2-хлор-4-метоксибензол (5.0 г, 23 ммоль) при 0°C. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. TLC показала завершение реакции. Затем смесь заливали в ледяную воду. Водный слой экстрагировали ЕtOАс (20 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO, и раствор фильтровали через слой силикагеля, сушили в вакууме с получением 2.0 г (выход: 27%) 5-бром-4-хлор-2-метокси-бензолсульфонилхлорида в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (DMSO-d6): δ=7.90 (1Н, s), 7.24 (1H, s), 3.79 (3Н, s).
Стадия 2: Методика аналогична Примеру I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=11.0 (1H, brs), 8.47-8.42 (2H, m), 8.04 (1H, t), 7.90-7.80 (1H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.56 (1H, s), 3.84 (3H, s). MS: m/z 378.8 (M+H).
Стадия 3: Смесь 5-бром-4-хлор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамида (200 мг, 0.53 ммоль), 10% Pd/C (40 мг) в EtOH/DMF (10 мл/10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 дней. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, которое очищали препаративной HPLC с получением 40 мг (25% выход) 4-хлор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.62 (1Н, brs), 8.35 (1Н, s), 8.28 (1Н, d), 7.79 (1Н, d), 7.60 (1H, d), 7.41 (1Н, t), 7.31 (1H, d), 7.13 (1Н, dd), 3.88 (3Н, s). MS: m/z 398.9 (М+Н).
Пример I-12: 3-Хлор-4-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
1
Стадия 1: Методика аналогична стадии 1, Пример I-10. Н ЯМР (DMSO-d6): δ=8.01 (1Н, s), 7.52 (1Н, d), 6.98 (1H, d).
Стадия 2: Методика аналогична Примеру I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.74 (1Н, brs), 8.33-8.30 (2Н, m), 7.79 (1Н, d), 7.71 (1H, dd), 7.60-7.56 (1Н, m), 7.38 (1Н, dd), 7.31 (1H, d), 3.92 (3Н, s). MS: m/z 299.0 (М+Н).
Пример I-13: 3-Хлор-2-методкси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
2
1
Стадия 1: В смесь 1-хлор-2-метоксибензола (1.75 г, 12.3 ммоль) в THF (40 мл) по каплям добавляли s-BuLi (11.3 мл, 14.7 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. И затем подавали SO из баллона. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли безводным DCM (10 мл). В смесь добавляли порциями NCS (4.9 г, 37 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 800 мг (выход: 27%) 3-хлор-2-метокси-бензолсульфонилхлорида. Н ЯМР (DMSO-d6): δ=7.84-7.81 (2Н, m), 7.10 (1Н, d), 3.87 (3Н, s).
Стадия 2: Методика аналогична Примеру I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.90 (1Н, brs), 8.32 (1Н, d), 8.23 (1H, d), 7.65 (1Н, dd), 7.44-7.40 (3Н, m), 7.27 (1Н, dd), 3.90 (3Н, s). MS: m/z 349.0 (М+Н).
Пример I-14: Сложный метиловый эфир 4-метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)бензойной кислоты
2
4
3
1
Стадия 1: В хлорсульфоновую кислоту (40 мл) по каплям добавляли сложный метиловый эфир 4-метоксибензойной кислоты (20 г, 0.12 моль) при 0°C. Смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC показала завершение реакции. Смесь заливали в ледяную воду и экстрагировали ЕtOАс (200 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого метил 3-(хлорсульфонил)-4-метоксибензоата, который очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА, от 100/1 до 10/1) с получением 1.6 г (5% выход) метил 3-(хлорсульфонил)-4-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (CDCl): δ=8.65 (1Н, s), 8.39 (1Н, d), 7.18 (1Н, d), 4.17 (3Н, s),3.94 (3Н, s).
Стадия 2: Это соединение готовили, как описано в Примере I-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.47 (1Н, brs), 8.29 (1Н, d), 8.21 (1Н, dd), 8.13-8.08 (2Н, m), 7.47 (1Н, d), 7.32 (1H, dd), 7.25-7.22 (1H, m), 3.95 (3Н, s), 3.83 (3Н, s). MS: m/z 323.0 (М+Н).
Пример I-15: 4-Метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
Метил 3-(хлорсульфонил)-4-метоксибензоат (100 мг, 0.31 ммоль) и водный аммиак (2 мл) нагревали в герметичном сосуде при 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 25 мг (выход: 26%) 4-метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.39 (1Н, brs), 8.31 (2Н, s), 8.19 (1H, d), 8.07 (2Н, dd), 7.47 (1H, d), 7.42 (1Н, s), 7.29-7.22 (2Н, m), 3.92 (3Н, s). MS: m/z 307.9 (М+Н).
Пример I-16: 4-Метокси-N-метил-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
2
Метил 3-(хлорсульфонил)-4-метоксибензоат (100 мг, 0.31 ммоль) и спиртовой раствор MeNH (3 мл) нагревали в герметичном сосуде при 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 32 мг (выход: 33%) 4-метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамида в виде белого твердого вещества.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.60 (1H, brs), 8.58 (1Н, d), 8.31-8.26 (3Н, m), 8.07 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.49 (1Н, dd), 7.26 (1H, d), 3.92 (3Н, s), 2.76 (3Н, d). MS: m/z 322.0 (М+Н).
Пример I-17: N-Этил-4-метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
2
2
4
Стадия 1: Смесь сложного метилового эфира 4-метокси-3-(пиридин-3 -илсульфамоил)-бензойной кислоты (1.5 г, 4.65 ммоль), LiOH (0.45 г, 18.6 ммоль) в THF/HO (10 мл/10 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. THF выпаривали в вакууме Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 1.1 г (выход: 77%) 4-метокси-3-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Смесь 4-метокси-3-(N-(пиридин-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (100 мг, 0.32 ммоль), HATU (127 мг, 0.34 ммоль), DIPEA (124 мг, 0.96 ммоль) и НСl соли этиламина (52 мг, 0.64 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 32 мг (выход: 30%) N-[-этил-4-метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамида в виде желтого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.39 (1Н, brs), 9.61 (1Н, t), 8.30-8.26 (2Н, m), 8.20 (1H, d), 8.07 (1Н, dd), 7.48 (1H, d), 7.26-7.22 (2Н, m), 3.92 (3Н, s), 1.50 (2Н, q), 1.10 (3Н, t). MS: m/z 336.1 (М+Н).
Пример I-18: 4-Метокси-N-пропил-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение было приготовлено, как описано в Примере I-17.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.39 (1H, brs), 9.61 (1H, t), 8.30-8.26 (2Н, m), 8.20 (1Н, d), 8.07 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.26-8.22 (2Н, m), 3.94 (3Н, s), 3.25-3.21 (2Н, m), 1.53-1.50 (2Н, m), 1.10 (3Н, t). MS: m/z 350.1 (М+Н).
Пример I-19: 4-Метокси-N-фенил-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение приготовлено, как описано в Примере I-17.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.45 (1Н, brs), 10.35 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.22 (2Н, d), 7.75 (2Н, d), 7.52 (1Н, dd), 7.37-7.34 (3Н, m), 7.26 (1H, t), 7.12 (1H, t), 3.97 (3Н, s). MS: m/z 384.1 (М+Н).
Пример I-20: N-0Циклогексил-4-метокси-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-17.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.33 (1H, brs), 8.32 (1H, d), 8.29-8.25 (2Н, m), 8.16 (1Н, d), 8.05 (1H, dd), 7.45 (1Н, d), 7.23-7.19 (2Н, m), 3.88 (3Н, s), 3.31-3.27 (1Н, т), 1.75-1.25 (10Н, m). MS: m/z 390.1 (М+Н).
Пример I-21: 4-Метокси-N-(2-метокси-этил)-3-(пиридин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-17.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.40 (1Н, brs), 8.69 (1Н, t), 8.34-8.30 (2Н, m), 8.20 (1H, dd), 8.00 (1Н, dd), 7.50 (1Н, d), 7.29-7.25 (2Н, m), 3.95 (3Н, s), 3.45-3.39 (4Н, m), 3.35 (3Н, s). MS: m/z 366.1 (М+Н).
Пример I-22: 2-Метокси-5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-17.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.43 (1Н, brs), 8.29 (1Н, d), 8.21 (1Н, dd), 8.13-8.10 (1Н, m), 7.47 (1Н, d), 7.32 (1Н, dd), 7.25-7.21 (2Н, m), 3.92 (3Н, s), 3.57-3.17 (4Н, m), 2.34-2.29 (4Н, m), 2.20 (3Н, s). MS: m/z 391.1 (М+Н).
Пример I-23: 2-Метокси-5-(морфолин-4-карбонил)-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-17.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.40 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.22 (1Н, dd), 7.77-7.74 (1Н, m), 7.64 (1Н, dd), 7.48 (1Н, d), 7.28-7.24 (2Н, m), 3.91 (3Н, s), 3.57-3.37 (8Н, m). MS: m/z 378.1 (М+Н).
ПРИМЕР II
Пример II-1: 5-Хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (167 мг, 0.69 ммоль), хинолин-3-иламина (100 мг, 0.69 ммоль), DMAP (10 мг, каталитическое количество) в пиридине (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. LCMS показала завершение реакции. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с DCM (5 мл). Суспензию собирали фильтрацией с получением сырого продукта, который очищали препаративной HPLC с получением 100 мг (42% выход) 5-хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамида в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl): δ=8.54 (1Н, brs), 8.03 (1H, s), 7.97 (1Н, d), 7.80-7.77 (2Н, m), 7.65 (1Н, t), 7.58 (1H, t), 7.41 (1Н, d), 7.26 (1H, s), 6.96 (1Н, d), 4.05 (3Н, s). MS: m/z 295.0 (М+Н).
Пример II-2: 2-Метокси-N-хинолин-3-ил-5-трифторметил-бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.63 (1H, brs), 8.70 (1Н, d), 8.08 (1H, d), 7.91-7.85 (4Н, m), 7.64 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.40 (1H, dd), 3.93 (3Н, s). MS: m/z 382.9 (М+Н).
Пример II-3: 2-Метокси-4-метил-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
1
+
3
H ЯМР (CDCl): δ=8.52 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.29-7.25 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.74 (1H, d), 4.04 (3H, s), 2.32 (1H, s). MS: m/z 329.0 (M+H).
Пример II-4: 2,4-Диметокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.45 (1Н, brs), 8.66 (1H, d), 7.89-7.84 (3H, m), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.53 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.75 (1H, s). MS: m/z 345.0 (M+H).
Пример II-5: 5-Циано-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-6.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.86 (1H, brs), 8.70 (1H, s), 8.25 (1Н, s), 8.05 (1Н, d), 7.97-7.94 (3Н, m), 7.62 (1Н, t), 7.55 (1Н, t), 7.36 (1Н, dd), 3.95 (3Н, s). MS: m/z 340.0 (М+Н).
Пример II-6: 4-Метокси-бифенил-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-7.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.67 (1Н, brs), 8.70 (1Н, d), 8.05 (1Н, d), 7.98 (1Н, d), 7.90-7.84 (3Н, m), 7.60-7.53 (3Н, m), 7.48 (1H, t), 7.46 (2Н, t), 7.37-7.33 (1H, m), 7.25 (1Н, dd) 3.89 (3Н, s). MS: m/z 391.0 (М+Н).
Пример II-7: 5-Фуран-3-ил-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.64 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.98-7.94 (2H, m), 7.91-7.87 (2H, m), 7.76 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.93 (1H, s), 3.87 (3H, s). MS: m/z 381.0 (M+H).
Пример II-8: 2-Метокси-N-хинолин-3-ил-5-тиофен-3-ил-бензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.67 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.02-7.98 (2H, m), 7.86-7.81 (4H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.20 (1H, d), 3.89 (3H, s). MS: m/z 397.0 (M+H).
Пример II-9: 2-Метокси-5-пиридин-4-ил-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-10.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.74 (1H, brs), 8.72 (1Н, d), 8.62 (2Н, d), 8.21 (1Н, d), 8.04-8.00 (2Н, m), 7.90-7.86 (2Н, m), 7.71-7.68 (2Н, m), 7.61 (1H, t), 7.51 (1Н, t), 7.31 (1Н, t), 3.93 (3Н, s). MS: m/z 392.0 (М+Н).
Пример II-10: 4-Хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Стадия 1: Методика для бром-4-хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонмида аналогична Примеру II-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.82 (1H, brs), 8.88 (1Н, d), 8.04 (1Н, s), 7.98 (1Н, s), 7.92-7.88 (2Н, m), 7.83 (1H, t), 7.56 (1Н, t), 7.51 (1Н, s), 3.88 (3Н, s). MS: m/z 428.8 (М+Н).
Стадия 2: В смесь 5-бром-4-хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамида (100 мг, 0.23 ммоль) в THF (3 мл) по каплям добавляли BuLi (0.3 мл, 2.5М в THF) при -78°C, и смесь перемешивали еще в течение 3 ч. Смесь гасили водой и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали препаративной HPLC с получением 40 мг (выход: 50%) 4-хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.69 (1H, brs), 8.88 (1H, s), 8.04-7.99 (3Н, m), 7.81 (1Н, d), 7.63 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.29 (1Н, s), 7.10 (1Н, d), 3.89 (3Н, s). MS: m/z 349.0 (М+Н).
Пример II-11: 3-Хлор-4-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-12.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.74 (1Н, brs), 8.62 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.97-7.94 (2Н, m), 7.86 (1Н, d), 7.73 (1Н, dd), 7.65 (1H, t), 7.60 (1Н, t), 7.26 (1Н, d), 3.93 (3Н, s). MS: m/z 349.0 (М+Н).
Пример II-12: 3-Хлор-2-метокси-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-13.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=11.22 (1H, brs), 8.77 (1Н, d), 7.97-7.93 (3Н, m), 7.77 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.62-7.59 (1H, m), 7.51 (1Н, t), 7.45 (1H, t), 3.91 (3Н, s). MS: m/z 349.0 (М+Н).
Пример II-13: Метил 4-метокси-3-(N-(хинолин-3-ил)сульфамоил)бензоат
Это соединение готовили, как описано в Примере I-14.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.74 (1Н, brs), 8.67 (1Н, d), 8.33 (1Н, d), 8.11 (1Н, dd), 7.95 (1Н, d), 7.88 (2Н, d), 7.63 (1Н, m), 7.50-7.46 (1H, m), 7.31-7.28 (1Н, m), 3.95 (3Н, s), 3.81 (3Н, s). MS: m/z 373.0 (М+Н).
Пример II-14: 4-Метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-15.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.69 (1H, brs), 8.69 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.05-8.01 (2Н, m), 7.96 (1H, d), 7.91-7.87 (2Н, шm), 7.63-7.60 (1Н, m), 7.50-7.47 (1H, m), 7.29-7.26 (1Н, m), 7.23 (1H, d), 3.9 (3Н, s). MS: m/z 358.0 (М+Н).
Пример II-15: 4-Метокси-N-метил-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере I-16.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=8.44-8.35 (3Н, m),7.84 (1Н, dd), 7.71 (1Н, t), 7.55-7.50 (2Н, m), 7.33-7.29 (2Н, m), 7.06 (1Н, d), 7.00 (1H, brs), 3.76 (3Н, s), 2.36 (3Н, s). MS: m/z 372.0 (М+Н).
Пример II-16: N-Этил-4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
2
2
4
+
Стадия 1: Смесь сложного метилового эфира 4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензойной кислоты (2.6 г, 7.0 ммоль), LiOH (1.5 г, 35 ммоль) в THF/HO (10 мл/10 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. LCMS показала завершение реакции. THF выпаривали в вакууме. Водный слой экстрагировали ЕtOАс (30 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 1.8 г (выход: 72%) 4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества. MS: m/z 357.1 (М-Н).
1
+
Стадия 2: Смесь 4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензойной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль), HATU (127 мг, 0.34 ммоль), DIPEA (72 мг, 0.56 ммоль) и НСl соль этиламина (46 мг, 0.56 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 30 мг (выход: 28%) N-этил-4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамида в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.87 (1Н, brs), 8.67 (1H, d), 8.56 (1Н, t), 8.33 (1Н, d), 8.04 (1Н, dd), 7.95 (1H, d), 7.88-7.84 (2Н, m), 7.61-7.58 (1H, m), 7.54-7.51 (1Н, m), 7.25 (1H, d), 3.91 (3Н, s), 3.24 (2Н, q), 1.11 (3Н, t). MS: m/z 386.1 (М+Н).
Пример II-17: 4-Метокси-N-пропил-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.68 (1H, brs), 8.69 (1Н, d), 8.60-8.55 (1H, m), 8.35 (1H, d), 8.03 (1Н, dd), 7.95 (1H, d), 7.88-7.84 (2Н, m), 7.63 (1Н, t), 7.54 (1Н, t), 7.24 (1Н, d), 3.91 (3Н, s), 3.16 (2Н, q), 1.50-1.46 (2Н, m), 0.86 (3Н, t). MS: m/z 400.1 (М+Н).
Пример II-18: 4-Метокси-N-фенил-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.72 (1Н, brs), 10.32 (1H, brs), 8.71 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 7.97-7.94 (1H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.70-7.66 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 3.95 (3H, s). MS: m/z 434.1 (M+H).
Пример II-19: N-Циклогексил-4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.66 (1Н, brs), 8.69 (1H, d), 8.34-8.30 (2Н, m), 8.04 (1Н, d), 7.95 (1Н, d), 7.86-7.82 (2Н, m), 7.63 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.21 (1H, d), 3.91 (3Н, s), 3.72-3.68 (1Н, m), 1.72-1.62 (4Н, m), 1.57-1.53 (1Н, m), 1.20-1.16 (4Н, m), 1.10-1.07 (1Н, m). MS: m/z 440.1 (М+Н).
Пример II-20: 4-Метокси-N-(2-метоксиэтил)-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.89 (1Н, brs), 8.70-8.66 (2Н, m), 8.36 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.97-7.93 (1Н, m), 7.88-7.84 (2Н, m), 7.65-7.62 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.26 (1H, d), 3.95 (3Н, s), 3.40-3.32 (4Н, m), 3.20 (3Н, s). MS: m/z 416.1 (М+Н).
Пример II-21: N-(2-Диметиламиноэтил)-4-метокси-3-(хинолин-3-илсульфамоил)-бензамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD): δ=8.70 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.09-8.04 (2H, m), 7.93 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.60 (1H, t), 7.30 (1H, d), 4.08 (3H, s), 3.72 (2H, t), 3.37 (2H, t), 2.96 (6H, s). MS: m/z 429.1 (M+H).
Пример II-22: 2-Метокси-5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD): δ=8.77 (1Н, d), 8.20 (1Н, d), 8.05 (1Н, d), 7.98 (1Н, d), 7.91 (1Н, d), 7.76-7.73 (1Н, m), 7.65-7.62 (2Н, m), 7.26 (1H, d), 4.00 (3Н, s), 3.60-3.30 (8Н, m), 2.94 (3Н, s). MS: m/z 441.1 (М+Н).
Пример II-23: 2-Метокси-5-(морфолин-4-карбонил)-N-хинолин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере II-16.
1
+
3
H ЯМР (CDOD): δ=8.67 (1Н, d), 8.13 (1Н, d), 7.90-7.86 (3Н, m), 7.70 (1H, t), 7.60 (2Н, m), 7.22 (1H, d), 3.98 (3Н, s), 3.50-2.50 (8Н, m). MS: m/z 428.1 (М+Н).
ПРИМЕР III
Пример III-1: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
2
3
3
4
2
2
2
4
+
Стадия 1: Через смесь 5-бромпиридин-3-амина (300 мг, 1.74 ммоль), 4-метоксифенилбороновой кислоты (395 мг, 2.60 ммоль), КСО (240 мг, 5.10 ммоль) и Pd(PPh) (197 мг, 0.17 ммоль) в DMF/HO (5 мл/1 мл) пропускали N в течение 20 мин. Затем смесь перемешивали при 120°C в условиях микроволнового облучения в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (30 мл). Смесь промывали водой, солевым раствором и сушили над NaSO. Раствор выпаривали до сухого состояния и очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 1/0-40/1) с получением 264 мг (выход: 44%) 5-(4-метоксифенил)пиридин-3-амина в виде белого твердого вещества. MS: m/z 201.1 (М+Н).
2
4
Стадия 2: Смесь 5-(4-метоксифенил)пиридин-3-амина (70 мг, 0.35 ммоль), 2,5-диметоксибензол-1-сильфонилхлорида (83 мг, 0.35 ммоль) и DMAP (51 мг, 0.42 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали при 90°C в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (20 мл). Смесь промывали водой, солевым раствором и сушили над NaSO. Раствор выпаривали до сухого состояния и остаток очищали препаративной HPLC с получением 25 мг (выход: 18%) 5-бром-2-метокси-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамида в виде грязно-белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz): δ=10.42 (1H, brs), 8.48 (1Н, s), 8.25 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.17-7.14 (2H, m), 7.05 (2H, d), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 401.1 (M+H).
Пример III-2: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.65 (1Н, brs), 8.56 (1Н, s), 8.29 (1H, d), 7.94 (1Н, d), 8.35 (1Н, dd), 7.69 (1H, s), 7.56 (2Н, d), 7.22 (1Н, d), 7.10 (2Н, d), 3.91 (3Н, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 448.9 (М+Н).
Пример III-3: 5-Хлор-2-метокси-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.58 (1H, brs), 8.50 (1H, s), 8.24 (1Н, s), 7.78 (1Н, s), 7.66-7.54 (2Н, m), 7.51 (2Н, d), 7.23 (1Н, d), 7.06 (2Н, d), 3.86 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). MS: m/z 404.9 (М+Н).
Пример III-4: N-(5-(4-(Бензилокси)фенил)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.41 (1H, brs), 8.48 (1H, d), 8.24 (1Н, d), 7.64 (1H, t), 7.51-7.31 (8Н, m), 7.17-7.10 (4Н, m), 5.16 (2Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 477.1 (М+Н).
Пример III-5: N-(5-(4-(Бензилокси)фенил)пиридин-3-ил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.58 (1Н, brs), 8.52 (1Н, d), 8.23 (1H, d), 7.88 (1Н, d), 7.80-7.76 (1Н, m), 7.64 (1Н, d), 7.51 (2Н, d), 7.47 (2Н, d), 7.41 (2Н, t), 7.35 (1H, d), 7.16 (1Н, d), 7.13 (2Н, d), 5.17 (2Н, s) 3.85 (3Н, s). MS: m/z 525.0 (М+Н).
Пример III-6: N-(5-(4-(Бензилокси)фенил)пиридин-3-ил)-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.56 (1H, brs), 8.51 (1H, d), 8.24 (1Н, d), 7.77 (1Н, d), 7.64-7.53 (2Н, m), 7. 53-7.34 (7Н, m), 7.24 (1Н, d), 7.13 (2Н, d), 5.17 (2Н, s), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 481.1 (М+Н).
Пример III-7: N-[5-(4-Гидроксифенил)-пиридин-3-ил]-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.70 (1H, brs), 8.37 (1Н, d), 8.17 (1H, d), 7.57 (1Н, t), 7.37 (2Н, d), 7.31 (1H, d), 7.13-7.09 (2Н, m), 6.86 (2Н, d), 3.78 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 387.0 (М+Н).
Пример III-8: 5-Бром-N-[5-(4-гидроксифенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.71 (1Н, brs), 8.42 (1Н, s), 8.16 (1Н, d), 7.85 (1Н, d), 7.74 (1H, dd), 7.55 (1H, t), 7.37-7.33 (2Н, m), 7.15 (1H, d), 6.84 (2Н, d), 3.82 (3Н, s). MS: m/z 434.8 (М+Н).
Пример III-9: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-пиримидин-2-ил-пиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=9.70 (1H, brs), 8.37 (1H, d), 8.17 (1Н, d), 7.57 (1Н, t), 7.37 (2Н, d), 7.31 (1Н, d), 7.13-7.09 (2Н, m), 6.86 (2Н, d), 3.78 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 391.0 (М+Н).
Пример III-10: 2,5-Диметокси-N-(5-р-толилпиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.44 (1H, brs), 8.49 (1Н, s), 8.27 (1Н, d), 7.66 (1Н, d), 7.45 (2Н, d), 7.33-7.28 (3Н, m), 7.17-7.13 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s), 2.35 (3Н, s). MS: m/z 385.0 (М+Н).
Пример III-11: 5-Бром-2-метокси-N-(5-п-толилпиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.70 (1H, brs), 8.57 (1H, s), 8.30 (1Н, s), 7.90 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.72 (1H, d), 7.47 (2Н, d), 7.32 (2Н, d), 7.24 (1H, d), 3.84 (3Н, s), 2.35 (3Н, s). MS: m/z 432.9 (М+Н).
Пример III-12: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-п-толилпиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.67 (1H, brs), 8.56 (1Н, s), 8.29 (1Н, s), 7.79 (1Н, s), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, dd), 7.47 (2Н, d), 7.31 (2Н, d), 7.24 (1Н, d), 3.85 (3Н, s), 2.35 (3Н, s). MS: m/z 388.9 (М+Н).
Пример III-13: 2,5-Диметокси-N-(5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.53 (1Н, brs), 8.59 (1Н, d), 8.36 (1Н, d), 7.87 (2Н, d), 7.82-7.75 (3Н, m), 7.32 (1H, d), 7.18-7.13 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 439.0 (М+Н).
Пример III-14: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1Н, brs), 8.63 (1Н, s), 8.36 (1Н, s), 7.91-7.75 (7Н, m), 7.18 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 486.8 (М+Н).
Пример III-15: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1H, brs), 8.62 (1H, s), 8.36 (1H, d), 7.89-7.76 (6Н, m), 7.67 (1Н, dd), 7.24 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 442.9 (М+Н).
Пример III-16: N-[5-(4-Фторфенил)-пиридин-3-ил]-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.47 (1Н, brs), 8.50 (1Н, s), 8.29 (1Н, s), 7.68 (1Н, s), 7.61 (2Н, dd), 7.37-7.30 (3Н, m), 7.17-7.13 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 389.0 (М+Н).
Пример III-17: 5-Бром-N-[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.62 (1H, brs), 8.53 (1Н, s), 8.28 (1H, d), 7.89 (1Н, d), 7.78 (1Н, dd), 7.68-7.60 (3Н, m), 7.34 (2Н, t), 7.18 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 436.9 (М+Н).
Пример III-18: 5-Хлор-N-[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.57 (1Н, brs), 8.53 (1H, s), 8.29 (1Н, s), 7.78 (1Н, s), 7.68-7.60 (4Н, m), 7.34 (2Н, t), 7.23 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 392.9 (М+Н).
Пример III-19: N-[5-(4-Хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.49 (1Н, brs), 8.53 (1Н, s), 8.31 (1H, s), 7.70 (1Н, s), 7.63-7.52 (4Н, m), 7.32 (1Н, d), 7.15-7.13 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 404.9 (М+Н).
Пример III-20: 5-Бром-N-[5-(4-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.65 (1H, brs), 8.55 (1Н, s), 8.30 (1Н, s), 7.89 (1H, s), 7.78 (1Н, dd), 7.69 (1Н, s), 7.63-7.54 (3Н, m), 7.17 (2Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 452.8 (М+Н).
Пример III-21: 5-Хлор-N-[5-(4-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.61 (1Н, brs), 8.56 (1Н, s), 8.30 (1H, s), 7.78 (1Н, s), 7.77-7.54 (6Н, m), 7.23 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 408.9 (М+H).
Пример III-22: N-[5-(4-Бромфенил)-пиридин-3-ил]-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.46 (1Н, s), 8.52 (1Н, d), 8.32 (1Н, d), 7.71-7.69 (3Н, m), 7.53 (2Н, dd), 7.31 (1Н, d), 7.19-7.12 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 448.7 (М+Н).
Пример III-23: 5-Бром-N-[5-(4-бромфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.61 (1Н, s), 8.56 (1Н, d), 8.31 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 7.78 (1H, dd), 7.71-7.69 (3Н, m), 7.54 (2Н, dd), 7.18 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 496.7 (М+Н).
Пример III-24: N-[5-(4-Бромфенил)-пиридин-3-ил]-5-хлор-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.60 (1Н, brs), 8.56 (1H, d), 8.31 (1H, d), 7.78 (1Н, d), 7.68-7.71 (4Н, m), 7.54 (2Н, d), 7.24 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 452.8 (М+Н).
Пример III-25: N-(5-Фенилпиридин-3-ил)-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.48 (1H, brs), 8.52 (1H, s), 8.30 (1Н, d), 7.70 (1Н, s), 7.57-7.42 (6Н, m), 7.32 (1Н, d), 7.18-7.11 (1H, m), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 371.0 (М+Н).
Пример III-26: 5-Бром-2-метокси-N-(5-фенилпиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.65 (1Н, brs), 8.54 (1Н, d), 8.29 (1Н, d), 7.89 (1Н, d), 7.79 (1Н, dd), 7.69 (1H, t), 7.58-7.43 (5Н, m), 7.18 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 418.9 (М+Н).
Пример III-27: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-фенилпиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.63 (1Н, brs), 8.55 (1Н, d), 8.30 (1Н, d), 7.79 (1H, d), 7.71-7.65 (7Н, m), 7.24 (1Н, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 374.9 (М+Н).
Пример III-28: 4-[5-(2,5-Диметокси-бензолсульфониламино)-пипидин-3-ил]-бензойной кислоты сложный метиловый эфир
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.52 (1Н, brs), 8.59 (1Н, d), 8.34 (1Н, d), 8.06 (2Н, d), 7.78-7.71 (3Н, d), 7.32 (1H, d), 7.20-7.11 (2Н, m), 3.88 (3Н, s), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 429.0 (М+Н).
Пример III-29: 4-[5-(5-Бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-пиридин-3-ил]-бензойной кислоты сложный метиловый эфир
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.71 (1Н, brs), 8.62 (1Н, s), 8.35 (1Н, s), 8.07 (2Н, d), 7.91 (1Н, d), 7.81-7.72 (4Н, m), 7.18 (1Н, d), 3.89 (3Н, s), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 476.9 (М+Н).
Пример III-30: 4-[5-(5-Хлор-2-метокси-бензолсульфониламино)-пиридин-3-ил]-бензойной кислоты сложный метиловый эфир
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.69 (1Н, brs), 8.63 (1Н, s), 8.35 (1H, s), 8.06 (2Н, d), 7.81-7.72 (4Н, m), 7.67 (1Н, dd), 7.24 (1H, d), 3.89 (3Н, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 432.9 (М+Н).
Пример III-31: N-(5-(4-Цианофенил)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.56 (1Н, brs), 8.60 (1Н, s), 8.36 (1Н, d), 7.97 (2Н, d), 7.80-7.76 (3Н, m), 7.32 (1H, d), 7.20-7.11 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 396.0 (М+Н).
Пример III-32: 5-Бром-N-(5-(4-цианофенил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.70 (1H, brs), 8.63 (1Н, d), 8.35 (1Н, d), 7.98 (2Н, d), 7.89 (1Н, d), 7.82-7.75 (4Н, m), 7.18 (1H, d), 3.83 (3Н, s). MS: m/z 443.9 (М+Н).
Пример III-33: 5-Хлор-N-(5-(4-цианофенил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1H, brs), 8.64 (1H, s), 8.36 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.82-7.76 (4H, m), 7.67 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 399.9 (M+H).
Пример III-34: 2,5-Диметокси-N-[5-(2-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.39 (1H, brs), 8.29 (1Н, d), 8.26 (1H, d), 7.61 (1Н, t), 7.39 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.12-7.23 (4Н, m), 7.04 (1Н, t), 3.81 (3Н, s), 3.72 (6Н, d). MS: m/z 401.0 (М+Н).
Пример III-35: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(2-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.54 (1Н, brs), 8.31 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.86 (1Н, d), 7.80 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 7.39 (1Н, t), 7.22 (2Н, t), 7.14 (1H, d), 7.06 (1H, d), 3.87 (3Н, s), 3.74 (3Н, s). MS: m/z 448.9 (М+Н).
Пример III-36: 5-Хлор-2-метокси-N-[5-(2-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.54 (1H, brs), 8.32 (1H, d), 8.26 (1Н, d), 7.75 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.42-7.38 (1Н, m), 7.38-7.23 (2Н, m), 7.13 (1H, d), 7.05 (1Н, t), 3.87 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 448.9 (М+Н).
Пример III-37: 2,5-Диметокси-N-(5-(о-толил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.45 (1Н, brs), 8.31 (1Н, d), 8.18 (1Н, d), 7.41 (1H, d), 7.33-7.26 (4Н, m), 7.20-7.10 (3Н, m), 3.81 (3Н, s), 3.72 (3Н, s), 2.04 (3Н, s). MS: m/z 385.0 (М+Н).
Пример III-38: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(о-толил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.61 (1H, brs), 8.30 (1Н, d), 8.20 (1H, d), 7.85-7.77 (2Н, m), 7.41 (1Н, t), 7.34-7.24 (3Н, m), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, d), 3.87 (3Н, s), 2.06 (3Н, s). MS: m/z 432.9 (М+Н).
Пример III-39: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-о-толил-пиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.61 (1Н, brs), 8.30 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.74 (1Н, d), 7.71-7.65 (1Н, m), 7.40 (1H, s), 7.32-7.22 (4Н, m), 7.12 (1H, d), 3.87 (3Н, s), 2.05 (3Н, s). MS: m/z 389.0 (М+Н).
Пример III-40: N-[5-(2-Хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.50 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.61-7.55 (2Н, m), 7.47-7.33 (2Н, m), 7.37 (1Н, t), 7.29 (1H, d), 7.18-7.12 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 404.9 (М+Н).
Пример III-41: 5-Бром-N-[5-(2-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.67 (1Н, brs), 8.35 (1Н, d), 8.27 (1Н, d), 7.85 (1H, s), 7.79 (1Н, dd), 7.61-7.36 (5Н, m), 7.19 (1H, d), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 452.8 (М+Н).
Пример III-42: 5-Хлор-N-[5-(2-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.67 (1Н, brs), 8.34 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.70-7.37 (6Н, m), 7.24 (1H, d), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 408.9 (М+Н).
Пример III-43: 2,5-Диметокси-N-[5-(2-трифторметил-фенил)-пиридин-3-ил]-бунзолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.50 (1Н, brs), 8.35 (1Н, d), 8.13 (1Н, s), 7.85 (1Н, d), 7.75 (1Н, t), 7.68 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.25 (1Н, d), 7.17 (1Н, d), 7.13 (1Н, d), 3.80 (3Н, s), 3.70 (3Н, s). MS: m/z 439.0 (М+Н).
Пример III-44: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(2-трифторметил-фенил)-пиридин-3-ил]-бунзолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.66 (1Н, brs), 8.35 (1Н, d), 8.17 (1H, s), 7.88-7.66 (5Н, m), 7.44 (1Н, s), 7.37 (1Н, d), 7.18 (1Н, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 486.9 (М+Н).
Пример III-45: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(2-трифторметил-фенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.66 (1Н, brs), 8.37 (1H, s), 8.18 (1Н, s), 7.85 (1H, d), 7.78-7.64 (4Н, m), 7.45 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.24 (1H, d), 3.870 (3Н, s). MS: m/z 442.9 (М+Н).
Пример III-46: 2,5-Диметокси-N-[5-(3-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.47 (1H, brs), 8.52 (1Н, d), 8.30 (1Н, d), 7.67 (1H, d), 7.41 (1Н, t), 7.33 (1H, d), 7.06-7.20 (4Н, m), 6.99 (1Н, dd), 3.81 (6Н, d), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 401.0 (М+Н).
Пример III-47: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(3-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.61 (1Н, brs), 8.55 (1H, d), 8.30 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 7.79 (1Н, dd), 7.67 (1H, t), 7.41 (1Н, d), 7.19 (1Н, d), 7.09 (2Н, t), 7.00 (1Н, dd), 3.85 (3Н, s), 3.82 (3Н, s). MS: m/z 448.9 (М+Н).
Пример III-48: 5-Хлор-2-метокси-N-[5-(3-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.60 (1H, brs), 8.56 (1Н, d), 8.30 (1H, d), 7.78 (1Н, d), 7.66-7.69 (2Н, m), 7.42 (1Н, t), 7.25 (1Н, d), 7.12 (2Н, t), 7.01 (1Н, dd), 3.86 (3Н, s), 3.82 (3Н, s). MS: m/z 404.9 (М+Н).
Пример III-49: 2,5-Диметокси-N-(5-т-толил-пиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.47 (1Н, brs), 8.47 (1Н, d), 8.28 (1Н, d), 7.66 (1Н, d), 7.39-7.32 (4Н, m), 7.27-7.13 (3Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.73 (3Н, s), 2.37 (3Н, s). MS: m/z 385.0 (М+Н).
Пример III-50: 5-Бром-2-метокси-N-(5-т-толил-пиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.63 (1Н, brs), 8.52 (1Н, d), 8.29 (1H, d), 7.91 (1Н, d), 7.79 (1Н, dd), 7.66 (1Н, t), 7.40-7.34 (3Н, m), 7.26-7.16 (2Н, m), 3.85 (3Н, s), 2.38 (3Н, s). MS: m/z 432.9 (М+Н).
Пример III-51: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-m-толил-пиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.62 (1H, brs), 8.52 (1Н, d), 8.28 (1Н, d), 7.80 (1H, d), 7.71-7.65 (2Н, m), 7.39-7.34 (3Н, m), 7.26-7.23 (2Н, m), 3.86 (3Н, s), 2.38 (3Н, s). MS: m/z 389.0 (М+Н).
Пример III-52: N-[5-(3-Хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.53 (1Н, brs), 8.56 (1Н, s), 8.33 (1Н, d), 7.72 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.53-7.51 (3Н, m), 7.33 (1H, d), 7.19-7.12 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 405.0 (М+Н).
Пример III-53: 5-Бром-N-[5-(3-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.64 (1Н, brs), 8.58 (1H, d), 8.32 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 7.79 (1H, dd), 7.70 (1Н, t), 7.65 (1H, s), 7.56-7.50 (3Н, m), 7.18 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 452.8 (M+H).
Пример III-54: 5-Хлор-N-[5-(3-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.64 (1Н, brs), 8.58 (1H, d), 8.32 (1Н, d), 7.79 (1H, d), 7.72 -7.63 (3Н, m), 7.55-7.50 (3Н, m), 7.24 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 408.9 (М+Н).
Пример III-55: N-(5-(2,4-Диметоксифенил)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.33 (1Н, brs), 8.25 (1Н, d), 8.21 (1Н, d), 7.58 (1H, d), 7.28 (1Н, d), 7.14-7.18 (3Н, m), 6.66 (1Н, d), 6.62 (1H, dd), 3.81 (3Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.72 (6Н, d). MS: m/z 431.0 (М+Н).
Пример III-56: 5-Бром-N-(5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.50 (1Н, brs), 8.28 (1Н, d), 8.20 (1H, d), 7.84 (1Н, d), 7.79 (1Н, dd), 7.58 (1Н, s), 7.22-7.15 (2Н, m), 6.67 (1Н, d), 6.65-6.60 (1Н, m), 3.87 (3Н, s), 3.81 (3Н, s), 3.76 (3Н, s). MS: m/z 478.9 (М+Н).
Пример III-57: 5-Хлор-N-(5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.51 (1H, brs), 8.27 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.17 (1Н, d), 6.67 (1Н, d), 6.63 (1Н, dd), 3.87 (3Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 434.9 (М+Н).
Пример III-58: N-([2,3'-Бипиридин]-5'-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
2
2
2
3
3
4
2
2
4
+
Стадия 1,2: 5-Бром-пиридин-3-иламин (1.0 г, 5.8 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1.46 г, 5.7 ммоль), Pd(dppf)Cl (200 мг), АсОК (1.1 г, 11.4 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (15 мл) при 100°С в атмосфере N в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляли 2-бромпиридин (0.91 г, 5.7 ммоль), CSCO (7.4 г, 22.8 ммоль), Pd(PPh) (200 мг), воду (3 мл). Затем смесь нагревали до 100°С в атмосфере N в течение 2 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и водную фазу экстрагировали ЕtOАс (30 мл ×3). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 20/1) с получением 300 мг (выход после 2-х стадий: 30%) [2,3']бипиридинил-5'-иламина. MS: m/z 172.0 (М+Н).
Стадия 3: Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.48 (1H, brs), 8.87 (1H, s), 8.69 (1Н, d), 8.36 (1H, s), 8.22 (1Н, s), 7.91-7.95 (2Н, m), 7.32-7.43 (2Н, m), 7.13-7.14 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 372.1 (М+Н).
Пример III-59: N-([2,3'-Бипиридин]-5'-ил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.63 (1Н, brs), 8.91 (1Н, s), 8.71 (1Н, d), 8.37 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.98-7.75 (4Н, m), 7.41-7.44 (1Н, m), 7.17 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 420.1 (М+Н).
Пример III-60: N-([2,3'-Бипиридин]-5'-ил)-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.62 (1H, brs), 8.90 (1Н, s), 8.70 (1Н, d), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.98-7.89 (2Н, m), 7.76 (1Н, d), 7.66-7.64 (1Н, m), 7.40-7.44 (1Н, m), 7.22-7.24 (1Н, m), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 376.0 (М+Н).
Пример III-61: N-([3,3'-Бипиридин]-5-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.54 (1Н, brs), 8.77 (1Н, d), 8.63 (1H, dd), 8.58 (1Н, d), 8.35 (1Н, d), 8.00 (1H, dt), 7.74 (1Н, t), 7.53 (1Н, dd), 7.33 (1H, d), 7.20-7.12 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 372.0 (М+Н).
Пример III-62: N-([3,3'-Бипиридин]-5-ил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1H, brs), 8.80 (1Н, s), 8.64 (1Н, d), 8.62 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.01 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 7.79 (1H, dd), 7.74 (1Н, s), 7.56-7.50 (1Н, m), 7.18 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 419.9 (М+Н).
Пример III-63: N-([3,3'-Бипиридин]-5-ил)-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMS0-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1Н, brs), 8.80 (1Н, d), 8.62 (1Н, dd), 8.60 (1H, dd), 8.34 (1Н, d), 8.01 (1Н, dt), 7.75 (2Н, dd), 7.67 (1H, dd), 7.55-7.50 (1H, m), 7.24 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 375.9 (М+Н).
Пример III-64: N-([3,4'-Бипиридин]-5-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.58 (1H, brs), 8.69-8.64 (3Н, m), 8.38 (1Н, s), 7.81 (1Н, s), 7.63-7.60 (2Н, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.12 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 372.0 (М+Н).
Пример III-65: N-([3,4'-Бипиридин]-5-ил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.72 (1Н, brs), 8.72-8.65 (3Н, m), 8.38 (1Н, d), 7.91 (1H, d), 7.81-7.77 (2Н, m), 7.63 (2Н, dd), 7.18 (1H, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 419.9 (М+Н+).
Пример III-66: N-([3,4'-Бипиридин]-5-ил)-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.76 (1Н, brs), 8.82 (2Н, d), 8.76 (1H, d), 8.42 (1Н, d), 7.92-7.88 (3Н, m), 7.80 (1Н, d), 7.68 (1Н, dd), 7.24 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 375.9 (М+Н).
Пример III-67: N-(5-(Фypaн-2-ил)пиpидин-3-ил)-2,5-димeтoкcибeнзoлcyльфoнaмид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.49 (1H, brs), 8.59 (1Н, d), 8.20 (1Н, d), 7.84 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.31 (1Н, d), 7.16-7.04 (3Н, m), 6.63 (1Н, dd), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 360.9 (М+Н).
Пример III-68: 5-Бром-N[-(5-(фуран-2-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.63 (1Н, brs), 8.63 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.72-7.87 (4Н, m), 7.18 (1H, d), 7.17 (1Н, d), 6.64 (1H, dd), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 408.8 (М+Н).
Пример III-69: 5-Хлор-N-[(5-(фуран-2-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.63 (1Н, brs), 8.63 (1Н, d), 8.19 (1Н, d), 7.84 (1H, d), 7.76-7.65 (3Н, m), 7.24 (1Н, d), 7.07 (1Н, d), 6.64 (1H, dd), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 364.9 (М+Н).
Пример III-70: N-(5-(Фуран-3-ил)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.36 (1H, brs), 8.51 (1Н, d), 8.22 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.62 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.19-7.10 (2Н, m), 6.88 (1Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 361.0 (М+Н).
Пример III-71: 5-Бром-N-(5-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.51 (1Н, brs), 8.54 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.15 (1Н, d), 7.87 (1H, d), 7.81-7.60 (2Н, m), 7.61 (1Н, s), 7.18 (1Н, d), 6.90 (1Н, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 408.9 (М+Н).
Пример III-72: 5-Хлор-N-(5-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.51 (1Н, brs), 8.54 (1Н, d), 8.24 (1Н, s), 8.16 (1H, d), 7.81-7.75 (2Н, m), 7.68-7.61 (2Н, m), 7.24 (1Н, d), 6.90 (1Н, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 364.9 (М+Н).
Пример III-73: 2,5-Диметокси-N-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.51 (1H, brs), 8.54 (1H, d), 8.24 (1Н, s), 8.16 (1H, d), 7.81-7.75 (2Н, m), 7.68-7.61 (2Н, m), 7.24 (1H, d), 6.90 (1Н, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 364.9 (М+Н).
Пример III-74: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.64 (1H, brs), 8.60(1Н, d), 8.22 (1Н, d), 7.89 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.68-7.62 (2Н, m), 7.56 (1Н, dd), 7.20-7.17 (2Н, m), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 424.8 (М+Н).
Пример III-75: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.63 (1Н, brs), 8.60 (1Н, d), 8.22 (1H, d), 7.78 (1Н, d), 7.69-7.64 (3Н, m), 7.55 (1Н, dd), 7.24 (1H, d), 7.18 (1Н, dd), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 380.9 (М+Н).
Пример III-76: 2,5-Диметокси-N-(5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н NMR (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.39 (1Н, brs), 8.60 (1H, s), 8.21 (1Н, s), 7.91 (1Н, s), 7.73-7.68 (2Н, m), 7.45 (1Н, d), 7.31 (1Н, d), 7.16-7.13 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.71 (3Н, s). MS: m/z 377.0 (М+Н).
Пример III-77: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.54 (1Н, brs), 8.63 (1H, s), 8.21 (1Н, s), 7.93 (1H, s), 7.87 (1Н, d), 7.80-7.72 (3Н, m), 7.47 (1H, d), 7.18 (1H, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 424.9 (М+Н).
Пример III-78: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.55 (1Н, brs), 8.63 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.93 (1Н, d), 7.78-7.63 (4Н, m), 7.47 (1Н, d), 7.23 (1H, d), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 380.9 (М+Н).
Пример III-79: 2,5-Диметокси-N-(5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
2
3
3
4
2
2
4
+
Стадия 1: 5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-иламин (1.25 г, 5.7 ммоль), 2-бромтиазол (923 мг, 5.7 ммоль), CsCO (7.4 г, 22.8 ммоль), Pd(PPh) (200 мг) перемешивали в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл) при 100°С в атмосфере N в течение 4 ч. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и водную фазу экстрагировали ЕtOАс (30 мл ×3). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 20/1) с полученим 350 мг (выход: 35%) 5-тиазол-2-ил-пиридин-3-иламина. MS: m/z 177.9 (М+Н).
Стадия 2: Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.65 (1H, brs), 8.87 (1Н, d), 8.39 (1H, d), 8.06 (1H, t), 7.99 (1Н, d), 7.89 (1H, d), 7.34 (1Н, d), 7.17-7.11 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.78 (3Н, s). MS: m/z 378.0 (М+Н).
Пример III-80: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.76 (1Н, brs), 8.78 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.05-8.00 (2Н, m), 7.91-7.87 (2Н, m), 7.79-7.77 (1Н, m), 7.18 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 425.9 (М+Н).
Пример III-81: 5-Хлор-2-метокси-M-(5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.78 (1Н, brs), 8.79 (1Н, s), 8.41 (1Н, s), 8.07-8.01 (2Н, m), 7.92 (1H, s), 7.80 (1Н, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.25 (1H, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 382.0 (М+Н).
Пример III-82: 2,5-Диметокси-N-(5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.45 (1H, brs), 9.24 (1H, d), 8.81 (1H, d), 8.29-8.27 (2Н, m), 8.11(1Н, t), 7.31 (1H, d), 7.17-7.12 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 378.0 (М+Н).
Пример III-83: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.58 (1H, brs), 9.25 (1Н, d), 8.85 (1Н, s), 8.31 (1Н, s), 8.27 (1Н, d), 8.10 (1H, s), 7.85 (1Н, d), 7.78-7.75 (1H, m), 7.17 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 425.9 (М+Н).
Пример III-84: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.59 (1H, brs), 9.25 (1H, d), 8.85 (1Н, d), 8.31 (1Н, d), 8.27 (1Н, d), 8.11 (1Н, t), 7.75 (1Н, d), 7.65 (1Н, dd), 7.23 (1Н, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 382.0 (М+Н).
Пример III-85: 2,5-Диметокси-N-(5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.53 (1Н, brs), 9.17 (1Н, s), 8.60 (1Н, s), 8.33 (1Н, s), 8.27 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.18-7.10 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 378.0 (М+Н).
Пример III-86: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.67 (1H, brs), 9.19 (1Н, s), 8.64 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.89 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.66 (1Н, t), 7.18 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 425.9 (М+Н).
Пример III-87: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.67 (1H, brs), 9.18 (1Н, s), 8.63 (1Н, s), 8.34 (1Н, d), 8.27 (1Н, d), 7.79 (1Н, d), 7.69-7.65 (2Н, m), 7.23 (1H, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 382.0 (М+Н).
Пример III-88: 2,5-Диметокси-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.30 (1Н, brs), 8.45 (1Н, d), 8.16 (1Н, s), 8.10 (1Н, d), 7.80 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.15-7.11 (2Н, m), 3.86 (3Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.71 (3Н, s). MS: m/z 375.1 (М+Н).
Пример III-89: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ=10.45 (1H, brs), 8.49 (1Н, d), 8.17 (1Н, s), 8.09 (1H, d), 7.87-7.76 (3Н, m), 7.57 (1Н, t), 7.18 (1H, d), 3.87 (3Н, s), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 423.0 (М+Н).
Пример III-90: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-1.
+
'Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): 5=10.45 (1Н, brs), 8.49 (Ш, d), 8.17 (1Н, s), 8.09 (Ш, d), 7.82 (1Н, s), 7.66 (Ш, d), 7.65 (Ш, dd), 7.57 (1Н, t), 7.23 (Ш, d), 3.87 (ЗН, s). MS: m/z 379.0 (М+Н).
Пример Ш-91: 2,5-Диметокси-К-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.60 (1Н, brs), 9.14 (1Н, s), 8.93 (2Н, d), 8.50-8.43 (2Н, m), 7.52 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.16-7.12 (2Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 373.0 (М+Н).
Пример III-92: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.71 (1H, brs), 9.17 (1H, d), 8.95 (2Н, d), 8.48 (1H, t), 8.44 (1H, d), 7.87 (1Н, d), 7.78-7.75 (1H, m), 7.53 (1Н, t), 7.17 (1H, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 421.0 (М+Н).
Пример III-93: 5-Хлор-2-метокси-N-[-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.72 (1H, brs), 9.17 (1H, d), 8.95 (2Н, d), 8.48 (1H, t), 8.45 (1Н, d), 7.76 (1H, d), 7.65 (1Н, dd), 7.53 (1Н, t), 7.23 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 377.0 (М+Н).
Пример III-94: 2,5-Диметокси-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.59 (1Н, brs), 9.26 (1Н, s), 8.97 (1Н, s), 8.77 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.43 (1Н, s), 8.25 (1Н, s), 7.34 (1Н, s), 7.12-7.18 (2Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 373.0 (М+Н).
Пример III-95: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.73 (1Н, s), 9.28 (1Н, s), 9.02 (1H, s), 8.79-8.78 (1Н, m), 8.70 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.77-7.80 (1H, m), 7.17 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 421.0 (М+Н).
Пример III-96: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере III-79.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.74 (1Н, brs), 9.29 (1Н, s), 9.02 (1H, s), 8.79-8.70 (2Н, m), 8.45 (1H, s), 8.26 (1Н, s), 7.66-7.80 (2Н, m), 7.24-7.26 (1Н, m), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 377.0 (М+Н).
ПРИМЕР IV
Пример IV-1: Метил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
В раствор метил 5-аминоникотината (100 мг, 0.66 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли 5-бром-2-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (186 мг, 0.66 ммоль) и DM АР (10 мг, 0.08 ммоль), и затем смесь нагревали при 60°С в течение ночи. LC-MS показала завершение реакции. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с метанолом с помощью ультразвука с получением 87 мг (выход: 33%) метил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотината в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.82 (1Н, brs), 8.74 (1Н, d), 8.52 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.87 (1Н, d), 7.80 (1Н, d), 7.18 (1Н, d), 3.86 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). MS: m/z 401.0 (М+Н).
Пример IV-2: Этил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.82 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.80 (1Н, d), 7.18 (1Н, d), 4.32 (2Н, q), 3.81 (3Н, s), 1.31 (3Н, t). MS: m/z 414.9 (М+Н).
Пример IV-3: Пропил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.83 (1Н, brs), 8.73 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 4.25-4.21 (2H, m), 3.82 (3H, s), 1.74-1.68 (2H, m), 0.96 (2H, t). MS: m/z 429.0 (M+H).
Пример IV-4: Циклогексил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
Стадия 1: В раствор метил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотината (1 г, 2.5 ммоль) в THF (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (2М, 10 мл), затем нагревали при 60°С в течение 3 ч. TLC показала завершение реакции. Раствор концентрировали в вакууме для удаления THF. Оставшуюся водную фазу доводили до рН=2 с помощью 2N НСl. Полученное твердое вещество фильтровали с получением 0.95 г (выход: 98%) 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 2: В раствор 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотиновой кислоты (80 мг, 0.21 ммоль) в циклогексаноле (5 мл) добавляли SOCl (0.2 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. LC-MS показала завершение реакции. Полученную смесь концентрировали в вакууме для удаления циклогексанола. Остаток рекристаллизовывали из метанола с получением 54 мг (выход: 55%) циклогексил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотината в виде белого твердого вещества.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.84 (1Н, brs), 8.73 (1H, d), 8.54 (1Н, d), 7.98 (1H, t), 7.87 (1Н, d), 7.81 (1Н, dd), 7.18 (1Н, d), 4.96-4.92 (1Н, m), 3.83 (3Н, s), 1.84-1.62 (4Н, m), 1.58-1.34 (6Н, m). MS: m/z 469.0 (М+Н)
Пример IV-5: Фенил 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.90 (1H, brs), 8.93 (1Н, s), 8.61 (1Н, d), 8.13 (1H, s), 7.89 (1Н, d), 7.82 (1Н, d), 7.48 (2Н, t), 7.36-7.30 (3Н, m), 7.20 (1Н, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 463.0 (М+Н)
Пример IV-6: Метил 5-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMS0-d6): δ=10.82 (1Н, brs), 8.73 (1H, s), 8.54 (1Н, d), 7.99 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.68 (1Н, dd), 7.23 (1Н, d), 3.86 (3Н, s), 3.82 (3Н, s). MS: m/z 356.1 (М+Н).
Пример IV-7: Этил 5-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.83 (1Н, brs), 8.74 (1H, d), 8.52 (1Н, d), 7.98 (1Н, s), 7.77 (1Н, d), 7.68 (1Н, dd), 7.23 (1Н, d), 4.33-4.29 (2Н, m), 3.82 (3Н, s), 1.31 (2Н, t). MS: m/z 371.0 (М+Н).
Пример IV-8: Пропил 5-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.84 (1H, brs), 8.74 (1Н, d), 8.54 (1Н, d), 7.99 (1H, t), 7.77 (1Н, d), 7.69 (1Н, dd), 7.23 (1H, d), 4.23 (2Н, t), 3.82 (3Н, s), 1.75-1.67 (2Н, m), 0.96 (2Н, t). MS: m/z 385.0 (М+Н).
Пример IV-9: Циклогексил 5-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.84 (1Н, brs), 8.74-8.73 (1Н, d), 8.55-8.54 (1Н, d), 7.99 (1Н, s), 7.78-7.77 (1Н, d), 7.71 (1Н, dd), 7.26-7.24 (1Н, d), 4.97-4.93 (1Н, m), 3.84 (3Н, s), 1.86-1.83 (2Н, m), 1.73-1.67 (2Н, m), 1.58-1.35 (6Н, m). MS: m/z 425.1 (М+Н).
Пример IV-10: Фенил 5-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMS0-d6): δ=10.90 (1Н, brs), 8.92 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.52-7.45 (2H, m), 7.35-7.25 (4H, m), 3.85 (3H, s). MS: m/z 419.0 (M+H).
Пример IV-11: Метил 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.70 (1Н, brs), 8.71 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.01 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.22-7.12 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s). MS: m/z 353.1 (M+H).
Пример IV-12: Этил 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.70 (1Н, brs), 8.71 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, t),7.32 (1H, d), 7.19-7.12 (2H, m), 4.32 (2H, q), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 1.31 (3H, t). MS: m/z 367.1 (M+H).
Пример IV-13: Пропил 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.69 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.53-8.52 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.31-7.30 (1H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.24-4.21 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.72-1.67 (2H, m), 0.96-0.92 (3H, t)ppm MS: m/z 381 (M+H+)
Пример IV-14: Циклогексил 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)никотинат
l
+
H ЯМР (DMS0-d6): δ=10.69 (1Н, brs), 8.70 (1H, s), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.19-7.15 (2H, m), 4.97-4.92 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s), 1.88-1.82 (2H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.55-1.36 (6H, m). MS: m/z 421.2 (M+H).
Пример IV-15: Фенил 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)никотинат
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.78 (1H, brs), 8.89 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.48 (2H, t), 7.35-7.27 (4H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 415.1 (M+H).
Пример IV-16: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-метилникотинамид
2
3
2
4
Стадия 1: В перемешанный раствор 5-аминоникотиновой кислоты (10.0 г, 72.5 ммоль) в метаноле (100 мл) по каплям добавляли SOCl (10.4 г, 86.9 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой (200 мл). Смесь нейтрализовали водным раствором NaHCO до рН=7. Водную смесь экстрагировали DCM (100 мл ×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл ×2), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме до сухого состояния с получением 9.5 г (выход: 86%) сложного метилового эфира 5-аминоникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1
б
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=8.24 (1H, d), 8.12 (1Н, d), 7.42 (1Н, dd), 5.65 (2Н, brs), 3.84 (3Н, s).
3
Стадия 2: В перемешанный HSOCl (100 г) по каплям добавляли 1-бром-4-метокси-бензол (15.0 г, 80.6 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Смесь по каплям заливали в ледяную воду (1 л) и полученное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество выпаривали в вакууме до сухого состояния с получением 17.3 г (выход: 75%) 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорида в виде белого твердого вещества.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=7.77 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 3.76 (3Н, s).
Стадия 3: В перемешанную смесь сложного метилового эфира 5-аминоникотиновой кислоты (6.5 г, 42.8 ммоль) и 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (15.8 г, 55.6 ммоль) в пиридине (60 мл) добавляли DMAP (260 мг, 2.14 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 17 часов. Смесь охлаждали, концентрировали в вакууме до сухого состояния. Остаток разбавляли МеОН (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспендированное твердое вещество фильтровали и промывали метанолом (50 мл), выпаривали в вакууме до сухого состояния с получением 12.1 г (выход: 70%) сложного метилового эфира 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.86 (1Н, brs), 8.80 (1Н, s), 8.59 (1Н, d), 8.06 (1Н, s), 7.93 (1Н, d), 7.85 (1H, dd), 7.24 (1Н, d), 3.92 (3Н, s), 3.86 (3Н, s).
Стадия 4: В этанольный раствор метиламина (30-33%, 30 мл) добавляли сложный метиловый эфир 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты (2.0 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 17 часов, охлаждали, и концентрировали в вакууме до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от DCM до DCM/MeOH=20/1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество промывали метанолом (10 мл) и выпаривали в вакууме до сухого состояния с получением 1.2 г (выход: 60%) 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-N-метил-никотинамида в виде белого твердого вещества.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.62 (1H, brs), 8.61-8.65 (2Н, m), 8.40 (1Н, d), 7.89 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.17 (1Н, d), 3.82 (3Н, s), 2.77 (3Н, d). MS: m/z 400.0 (М+Н).
Пример IV-17: 5-(5-Бром-2-метокси-бензолсульфониламино)никотинамид
В раствор гидроксида аммония (28-29%, 60 мл) добавляли сложный метиловый эфир 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты (10.0 г, 25 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество промывали метанолом (20 мл ×2) и выпаривали в вакууме до сухого состояния с получением 8.2 г (выход: 85%) 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)никотинамида в виде белого твердого вещества.
1
+
б
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.62 (1Н, brs), 8.70 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.13 (1Н, brs), 7.91 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.77 (1Н, dd), 7.61 (1H, brs), 7.17 (1Н, d), 3.82 (ЗН, s). MS: m/z 385.9 (М+Н).
Пример IV-18: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-этилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.65 (1Н, brs), 8.68-8.64 (2Н, m), 8.40 (1H, d), 7.88 (1Н, s), 7.84 (1H, s), 7.78 (1Н, d), 7.18 (1H, d), 3.82 (3Н, s), 3.27-3.24 (2Н, m), 1.12-1.08 (3Н, t). MS: m/z 414.1 (М+Н).
Пример IV-19: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-пропилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.64 (1Н, brs), 8.66-8.63 (2Н, m), 8.47 (1H, s), 7.87-7.83 (3Н, m), 7.18 (1Н, s), 3.81 (3Н, s), 3.21-3.17 (2Н, m), 1.53-1.49 (2Н, m), 0.89-0.82 (3Н, m). MS: m/z 427.1 (М+Н)
Пример IV-20: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-циклогексилникотинамид
В раствор 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)никотиновой кислоты (80 мг, 0.21 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (21 мг, 0.21 ммоль), циклогексиламин (20 мг, 0.21 ммоль) и HATU (80 мг, 0.21 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. LC-MS показала завершение реакции. Полученный продукт концентрировали в вакууме для удаления большей части DMF и остаток рекристаллизовали из метанола с получением 50 мг (выход: 51%) 5-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-циклогексилникотинамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.62 (1Н, brs), 8.66 (1Н, s), 8.44-8.38 (2Н, m), 7.86 (1Н, s), 7.83 (1Н, d), 7.78 (1Н, dd), 7.18 (1H, d), 3.82 (3Н, s), 3.70-3.81 (1Н, m) 1.80-1.57 (5Н, m), 1.32-1.10 (5Н, m). MS: m/z 468.1 (М+Н)
Пример IV-21: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-(2-метоксиэтил)никотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.65 (1H, brs), 8.75 (1H, s), 8.67 (1Н, s), 8.40 (1H, d), 7.89 (1Н, s), 7.84 (1H, d), 7.79 (1Н, dd), 7.17 (1Н, d), 3.81 (3Н, s), 3.39-3.44 (4Н, m), 3.22 (3Н, s). MS: m/z 444.0 (М+Н)
Пример IV-22: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-(2-(диметиламино)этил)никотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.72 (1Н, brs), 9.42 (1Н, brs, TFA salt), 8.91 (1Н, t), 8.72 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.61-3.58 (2H, m), 3.27-3.23 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.83 (3H, s). MS: m/z 457.1 (M+H).
Пример IV-23: 5-(5-Бром-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-фенилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.73 (1H, brs), 10.45 (1Н, brs), 8.81 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.72 (2H, d), 7.36 (2H, t), 7.16 (1H, d), 7.13 (1H, t), 3.84 (3H, s). MS: m/z 462.0 (M+H).
Пример IV-24: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
l
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.70 (1H, brs), 8.36 (1H, d), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.70-3.50 (6H, m), 3.17-3.12 (2H, m). MS: m/z 456.0 (M+H)
Пример IV-25: 5-Бром-2-метокси-N-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)
бензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.71 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, m), 3.16-3.10 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 2.33-2.18 (5H, s). MS: m/z 469.0 (M+H)
Пример IV-26: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)никотинамид
l
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.65 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.91 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.68-7.63 (2H, m), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s). MS: m/z 342.0 (M+H).
Пример IV-27: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-метилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.65 (1H, brs), 8.67-8.62 (2Н, m), 8.41(1Н, s), 7.89 (1Н, s), 7.73 (1H, s), 7.74-7.66 (1H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.77 (3H, s). MS: m/z 356.0 (M+H)
Пример IV-28: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-этилникотинамид
l
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.64 (1H, brs), 8.67-8.65 (2H, m), 8.41(1H, d), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.28-3.25 (2H, m), 1.10 (3H, t). MS: m/z 370.1 (M+H)
Пример IV-29: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-пропилникотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.66 (1H, brs), 8.66-8.63 (2H, m), 8.39 (1H, d), 7.87 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.20 (2H, q), 1.52-1.50 (2H, m), 0.875 (3H, t). MS: m/z 384.1 (M+H).
Пример IV-30: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-циклогексилникотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.63 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.42-8.38 (2H, m), 7.85 (1H, d), 7.72(1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.74-3.71 (1H, m) 1.80-1.71 (5H, m), 1.30-1.10 (5H, m). MS: m/z 424.1 (M+H)
Пример IV-31: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-фенилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.73 (1H, brs), 10.45 (1H, s), 8.81(1H, s), 8.49 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.77-7.68 (4H, m), 7.39-7.35 (2H, t), 7.27-7.24 (1H, d), 7.15-7.11 (1H, m), 3.86 (3H, s). MS: m/z 418.1 (M+H)
Пример IV-32: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-(2-метоксиэтил)никотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.66 (1H, brs), 8.75-8.73 (1H, m), 8.67 (1H, d), 8.41 (1H, d), 7.90 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.44-3.40 (4H, m), 3.26 (3H, s). MS: m/z 400.1 (M+H).
Пример IV-33: 5-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-N-(2-(диметиламино)этил)никотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.73 (1Н, brs), 9.56 (1H, brs, TFA salt), 8.93-8.91 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.45 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.62-3.58 (2H, m), 3.27-3.25 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.84 (3H, s). MS: m/z 413.1 (M+H)
Пример IV-34: 5-Хлор-2-метокси-N-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.70 (1H, brs), 8.37 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.23 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.75-3.47 (6H, m), 3.18-3.12 (2H, m). MS: m/z 412.1 (M+H).
Пример IV-35: 5-Хлор-2-метокси-N-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.77 (1Н, brs), 10.18 (1Н, brs, TFA salt), 8.38 (1Н, s), 8.25 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.24 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81-3.00 (8H, m), 2.82 (3H, s). MS: m/z 425.1 (M+H).
Пример IV-36: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)никотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.51 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.16-7.11 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 338.1 (M+H).
Пример IV-37: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)-N-метилникотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.51 (1H, brs), 8.63-8.59 (2H, m), 8.40 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.17-7.12 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.75 (3H, d). MS: m/z 352.1 (M+H)
Пример IV-38: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)-N-пропилникотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.53 (1H, brs), 8.64-8.61 (2H, m), 8.40 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.19-7.10 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.18 (2H, q), 1.55-1.46 (2H, m), 0.87 (3H, t). MS: m/z 380.1 (M+H)
Пример IV-39: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)-N-циклогексилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.49 (1Н, brs), 8.62 (1Н, s), 8.41-8.36 (2Н, m), 7.86 (1Н, d), 7.28 (1Н, d), 7.17-7.12 (2Н, m), 3.77 (3Н, s), 3.76-3.72 (4Н, m), 1.75-1.52 (5Н, m), 1.29-1.00 (5Н, m). MS: m/z 420.2 (М+Н).
Пример IV-40: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)-N-фенилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.60 (1Н, brs), 10.43 (1H, brs), 8.77 (1H, s), 8.48 (1Н, d), 7.96 (1Н, d), 7.72 (2Н, m), 7.38-7.30 (3Н, m), 7.19-7.11 (3Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 414.1 (М+Н)
Пример IV-41: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)-N-(2-метоксиэтил)никотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.51 (1H, brs), 8.72 (1Н, s), 8.63 (1Н, s), 8.40 (1Н, s), 7.89 (1Н, s), 7.29 (1H, s), 7.13 (2Н, m), 3.77 (3Н, s), 3.72 (3Н, s), 3.43-3.39 (4Н, m), 3.24 (3Н, s). MS: m/z 396.2 (М+Н).
Пример IV-42: 5-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)-N-(2-(диметиламино)этил)никотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.59 (1Н, brs), 9.35 (1Н, brs, TFA salt), 8.86 (1Н, s), 8.67 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.19-7.13 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.59-3.56 (2H, m), 3.26-3.22 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.83 (3H, s). MS: m/z 409.2 (M+H)
Пример IV-43: 2,5-Диметокси-N-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.56 (1Н, brs), 8.37 (1Н, d), 8.24 (1Н, d), 7.47 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.18-7.10 (2Н, m), 3.78 (3Н, s), 3.73 (3Н, s), 3.72-3.48 (6Н, m), 3.45-3.10 (2Н, m). MS: m/z 408.1 (М+Н).
Пример IV-44: 2,5-Диметокси-N-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
l
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=10.63 (1Н, brs), 10.17 (1H, brs, TFA salt), 8.37 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.20-7.13 (2H, m), 3.77 (3Н, s), 3.74 (3Н, s), 3.61-3.00 (8H, m), 2.81 (3Н, s). MS: m/z 421.2 (M+H).
ПРИМЕР V
Пример V-l: 5-Бром-2-метокси-N-(тиофен-3-ил)бензолсульфонамид
2
4
Смесь 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (145 мг, 0.51 ммоль), тиофен-3-иламина (50 мг, 0.51 ммоль), DMAP (75 мг, 0.61 ммоль) в пиридине (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. И затем добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали DCM (10 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 60 мг (выход: 36%) 5-бром-2-метокси-N-(тиофен-3-ил)бензолсульфонамида.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.28 (1H, brs), 7.78-7.75 (2Н, m),7.38 (1Н, dd),7.18 (1Н, d), 6.86-6.83 (2Н, m), 3.90 (3Н, s). MS: m/z 348.0 (М+Н).
Пример V-2: 2,5-Диметокси-N-(тиофен-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=10.15 (1H, s), 7.37-7.36 (1H, d), 7.25-7.24 (1H, d), 7.15-7.13 (2H, m), 6.84-6.81 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 300 (M+H).
Пример V-3: 5-Бром-2-метокси-N-оксазол-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.90 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.74 (1Н, dd), 7.66 (1Н, d), 7.29 (1Н, d), 7.16 (1H, d), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 334.9 (М+Н).
Пример V-4: 2,5-Диметокси-N-оксазол-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.76 (1H, s), 7.64 (1Н, s), 7.35 (1H, d), 7.27 (1Н, s), 7.14-7.10 (2Н, m), 3.77 (3Н, s), 3.67 (3Н, s). MS: m/z 285.1 (М+Н).
Пример V-5: 5-Бром-2-метокси-N-(3-метил-изоксазол-5-ил)бензолсульфонамид
2
4
Смесь 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (145 мг, 0.51 ммоль), 3-метил-изоксазол-5-иламина (50 мг, 0.51 ммоль), DMAP (75 мг, 0.61 ммоль) в пиридине (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 4 ч. И затем добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали DCM (10 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 10 мг (выход: 6%) 5-бром-2-метокси-N-(3-метил-изоксазол-5-ил)бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=12.13 (1H, s), 7.88 (1Н, s), 7.85 (1Н, d), 7.26 (1Н, d), 5.65 (1Н, s), 3.87 (3Н, s), 2.11 (3Н, s). MS: m/z 348.9 (М+Н).
Пример V-6: 2,5-Диметокси-N-(3-метил-изоксазол-5-ил)-бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.99 (1Н, brs), 7.32-7.17 (3Н, m), 5.59 (1Н, s), 3.80 (3Н, s), 3.77 (3Н, s), 2.08 (3Н, s). MS: m/z 298.9 (М+Н).
Пример V-7: 5-Бром-2-метокси-N-(1Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
2
+
Стадия 1: В смесь 1Н-пиразол-3-иламина (500 мг, 6.0 ммоль), TEA (1.21 г, 12.0 ммоль), DMAP (50 мг, 0.4 ммоль) в диоксане (20 мл) по каплям добавляли (Вос)О (1.5 г, 6.9 ммоль) dropwise при комнатной температуре (r.t). Смесь перемешивали при комнатной температуре (r.t.) в течение 4 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (20 мл), промывали водой (20 мл ×2), солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния. Раствор фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 700 мг (выход: 64%) сырого сложного третбутилового эфира 3-амино-пиразол-1-карбоновой кислоты. MS: m/z 184.0 (М+Н).
+
Стадия 2: Эта стадия аналогична Примеру V-l. MS: m/z 430.0 (М-Н).
Стадия 3: Смесь сложного третбутилового эфира 3-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-пиразол-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0.46 ммоль) в НСl (4.0 М в МеОН, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре (r.t.) в течение 60 минут. Растворитель выпаривали и остаток очищали препаративной TLC (РЕ/ЕtOАс, 2/1) с получением 11 мг (выход: 7%) 5-бром-2-метокси-N-(1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=12.34 (1Н, s), 7.78-7.73 (2Н, m), 7.49 (1Н, t), 7.17 (1H, d), 5.85 (1H, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 331.8 (М+Н).
Пример V-8: 2,5-Диметокси-N-(1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-5.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=7.96 (1Н, d), 7.29-7.25 (2Н, m), 7.16 (1Н, d), 5.81 (1Н, d), 5.50 (2Н, s), 3.77 (3Н, s), 3.70 (3Н, s). MS: m/z 284.0 (М+Н).
Пример V-9: 5-Бром-2-метокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.27 (1H, s), 7.76-7.73 (2Н, m), 7.46 (1Н, d), 7.18 (1Н, d), 5.81 (1H, d), 3.87 (3Н, s), 3.64 (3Н, s). MS: m/z 348.0 (М+Н).
Пример V-10: 2,5-Диметокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.09 (1H, s), 7.43 (1Н, d), 7.23 (1Н, t), 7.14 (2Н, d), 5.79 (1H, d), 3.81 (3Н, s), 3.72 (3Н, s), 3.63 (3Н, s). MS: m/z 298.0 (М+Н).
Пример V-11: 5-Бром-2-метокси-N-[-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.27 (1Н, s), 7.84 (1H, dd), 7.65 (1Н, d), 7.28 (1H, s), 7.26 (1Н, t), 5.67 (1H, s), 3.94 (3Н, s), 3.63 (3Н, s). MS: m/z 346.0 (М+Н).
Пример V-12: 2,5-Диметокси-N-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.09 (1Н, s), 7.25-7.21 (3Н, m), 7.12 (1H, s), 5.66 (1H, d), 3.89 (3Н, s), 3.72 (3Н, s), 3.63 (3Н, s). MS: m/z 298.1 (М+Н).
Пример V-13: 5-Бром-2-метокси-N-(1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.76 (1Н, s), 7.78-7.82 (2Н, m), 7.20 (1Н, d), 6.45 (1Н, s), 3.82 (3Н, s), 3.79 (3Н, s). MS: m/z 415.7 (М+Н).
Пример V-14: 2,5-Диметокси-N-(1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.63 (1H, s), 7.27 (1Н, d), 7.20-7.14 (2Н, m), 6.41 (1Н, s), 3.78 (3Н, s), 3.76 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 366.0 (М+Н).
Пример V-15: 5-Бром-2-метокси-N-тиазол-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=12.75 (1Н, s), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.14 (1Н, d), 6.87 (1Н, d), 3.70 (3Н, s). MS: m/z 350.9 (М+Н).
Пример V-16: 2,5-Диметокси-М-тиазол-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=12.63 (1Н, s), 7.33 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.13-7.11 (2Н, m), 6.84 (1Н, d), 3.75 (3Н, s), 3.64 (3Н, s). MS: m/z 301.0 (М+Н).
Пример V-17: 5-Бром-2-метокси-N-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=13.95 (1Н, s), 7.87 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.18 (1Н, d), 3.74 (3Н, s), 2.53 (3Н, s). MS: m/z 365.9 (М+Н).
Пример V-18: 2,5-Диметокси-N-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=13.82 (1H, s), 7.32 (1Н, d), 7.14-7.12 (2Н, m), 3.75 (3Н, s), 3.65 (3Н, s), 2.51 (3Н, s). MS: m/z 316.0 (М+Н).
Пример V-19: 5-Бром-2-метокси-N-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.57 (1Н, s), 7.87 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.17 (1Н, d), 3.69 (3Н, s). MS: m/z 419.9 (М+Н).
Пример V-20: N(5-Дифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,5-диметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=7.45 (1Н, s), 7.00 (1H, t), 3.76 (3Н, s), 3.63 (3Н, s). MS: m/z 370.0 (М+Н).
Пример V-21: 5-Бром-2-метокси-N-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=13.48 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.75 (1Н, dd), 7.17 (1Н, d), 3.76 (3Н, s), 2.35 (3Н, s). MS: m/z 349.9 (М+Н).
Пример V-22: 2,5-Диметокси-N-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=13.28 (1H, s), 7.37 (1Н, d), 7.14-7.11 (2Н, m), 3.77 (3Н, s), 3.70 (3Н, s), 2.36 (3Н, s). MS: m/z 300.0 (М+Н).
Пример V-23: 2,5-Диметокси-N-пиразин-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.30 (1H, s), 8.34 (1Н, s), 8.21-8.17 (2Н, m), 7.39 (1Н, d), 7.19 (1Н, dd), 7.11(1Н, d), 3.77 (3Н, s), 3.68 (3Н, s). MS: m/z 296.1 (М+Н).
Пример V-24: 5-Бром-2-метокси-N-пиридазин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=14.41 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.68 (1Н, d), 7.92 (1Н, d), 7.77-7.71 (2Н, m), 7.14 (1H, d), 3.66 (3Н, s). MS: m/z 346.0 (М+Н).
Пример V-25: 2,5-Диметокси-N-пиридазин-3-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.00 (1Н, s), 8.35 (1H, s), 8.15-8.12 (1Н, m), 7.71 (1Н, dd), 7.38 (1H, d), 7.13-7.08 (2Н, m), 3.77 (3Н, s), 3.60 (3Н, s). MS: m/z 296.1 (М+Н).
Пример V-26: 5-Бром-2-метокси-N-пиридазин-4-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=14.37 (1H, s), 8.53 (1Н, t), 8.31 (1H, s), 7.89 (1Н, d), 7.70 (1Н, d), 7.38 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 3.71 (3Н, s). MS: m/z 345.9 (M+H).
Пример V-27: 2,5-Диметокси-N-пиридазин-4-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=14.25 (1Н, s), 8.49-8.45 (1Н, m), 8.27 (1Н, s), 7.38-7.34 (2Н, m), 7.11-7.07 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 3.65 (3Н, s). MS: m/z 296.1 (М+Н).
Пример V-28: 5-Бром-2-метокси-N-пиримидин-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=14.36 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.33 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.70 (1Н, d), 7.37 (1Н, t), 7.12 (1Н, d), 3.71 (3Н, s). MS: m/z 343.9 (М+Н).
Пример V-29: 2,5-Диметокси-N-пиримидин-2-ил-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере V-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.69 (1H, s), 8.48-8.44 (2Н, m), 7.43 (1Н, d), 7.17 (1Н, d), 7.11 (1Н, d), 7.09 (1Н, d), 7.02 (1Н, d), 3.78 (3Н, s), 3.76 (3Н, s). MS: m/z 296.1 (М+Н).
ПРИМЕР VI
Пример VI-1: 5-Бром-2-метокси-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламид
Стадия 1: В смесь пиридин-2-иламина (10.0 г, 106 ммоль) в ацетоне (200 мл) по каплям добавляли NBS (22.6 г, 127 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 20/1) с получением 18 г (выход: 98%) 5-бром-пиридин-2-иламина в виде желтого твердого вещества.
1
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=7.94 (1Н, d), 7.61 (1H, dd), 6.43 (1Н, d), 6.10 (2Н, brs).
3
3
2
4
Стадия 2: Смесь 5-бром-пиридин-2-иламина (8.0 г, 46.2 ммоль) в ClSOH (20 мл) перемешивали при 200°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь заливали в ледяную воду и нейтрализовали твердым NaHCO. Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 20/1) с получением 2.5 г (выход: 23%) 4-бром-7-тиа-2,8-диаза-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен 7,7-диоксида.
1
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=9.11 (1Н, brs), 8.47 (1H, d), 8.08 (1Н, d).
Стадия 3: Смесь 4-бром-7-тиа-2,8-диаза-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен 7,7-диоксида (1.0 г, 4.3 ммоль), хинолин-3-иламина (735 мг, 5.1 ммоль) в пиридине (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток промывали DCM (5 мл ×2). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением 800 мг (выход: 49%) 2-амино-5-бром-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида в виде белого твердого вещества.
l
+
H ЯМР (DMSO-d6): δ=11.07 (1H, brs), 8.63 (1H, d), 8.23 (1Н, d), 7.98-7.93 (4Н, m), 7.69-7.66 (1Н, m), 7.60-7.58 (1Н, m), 6.95 (2Н, brs). MS: m/z 379.0 (М+Н).
2
+
Стадия 4: В смесь 2-амино-5-бром-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида (600 мг, 1.6 ммоль) в концентрированной НСl (40 мл) порциями добавляли NaNO (110 мг, 69 ммоль) при 0°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Суспензию фильтровали с получением 1.0 г (75% чистота по LCMS) 5-бром-2-хлор-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида в виде белого твердого вещества. MS: m/z 397.9 (М+Н).
Стадия 5: Смесь 5-бром-2-хлор-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида (300 мг сырого), NaOMe (200 мг, 3.7 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивали при 100°С в герметичной пробирке в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 40 мг (выход после двух стадий: 21%) 5-бром-2-метокси-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=11.01 (1H, brs), 8.69 (1Н, d), 8.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.93-7.89 (2Н, m), 7.66-7.63 (1H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 3.91 (3Н, s). MS: m/z 393.6 (М+Н).
Пример VI-2: 2,5-Диметокси-N-метил-N-(хинолин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид
3
4
2
3
2
4
Стадия 1: В раствор 5-бром-2-метокси-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида (100 мг, 0.25 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Рd(РРh) (10 мг), KСО (70 мг, 0.5 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (127 мг, 0.5 ммоль), и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 120°С в течение 2 ч. LCMS показала завершение реакции. Полученную смесь заливали в воду и экстрагировали EtOАс (20 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением сырого 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида.
2
2
Стадия 2: В сырой 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламид в DCM (5 мл) добавляли НО (2 мл) и АсОН (0.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре (r.t.) в течение 1 ч. TLC показала завершение реакции. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали непосредственно на пластинах с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 1:1) с получением 25 мг (выход после двух стадий: 29%) 5-гидрокси-2-метокси-пиридин-3-сульфоновой кислоты хинолин-3-иламида в виде бесцветного твердого вещества.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.55 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.72-7.68 (2Н, m), 7.57-7.53 (2Н, m), 7.47-7.43 (1Н, m), 3.82 (3Н, s). MS: m/z 332 (М+Н).
ПРИМЕР VII
Пример VII-1: 5-Бром-2-метокси-N-метил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
2
3
2
4
В раствор 5-бром-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0.26 ммоль) в THF (2 мл) добавляли KСО (70 мг, 0.52 ммоль) и метаниодид (74 мг, 0.52 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (20 мл). Смесь промывали водой, солевым раствором и сушили над NaSO. Раствор выпаривали до сухого состояния и очищали препаративной HPLC (РЕ/ЕtOАс, 10/1) с получением 15 мг (выход: 14%) 5-бром-2-метокси-N-метил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.82 (1Н, d), 8.23 (1Н, d), 8.01 (1Н, d), 7.97 (1Н, d), 7.83 (1H, dd), 7.82-7.73 (2Н, m), 7.65 (1H, t), 7.21 (1H, d), 3.57 (3Н, s), 3.38 (3Н, s). MS: m/z 406.9 (М+Н)
Пример VII-2: 5-Бром-2-метокси-N-этил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
2
3
2
4
В раствор 5-бром-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0.26 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли KСО (70 мг, 0.52 ммоль) и этилбромид (40 мг, 0.31 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (20 мл). Смесь промывали водой, солевым раствором и сушили над NaSO. Раствор выпаривали до сухого состояния и очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 20/1) с получением 15 мг (выход: 14%) 5-бром-2-метокси-N-этил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.68 (1H, d), 8.25 (1Н, d), 8.01 (2Н, t), 7.85-7.76 (2Н, m), 7.67-7.61 (2Н, m), 7.27 (1H, d), 3.87 (2Н, q), 3.77 (3Н, s), 1.06 (3Н, t). MS: m/z 420.9 (М+Н)
Пример VII-3: 5-Бром-2-метокси-N-пропил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.70 (1H, d), 8.27 (1Н, d), 8.01 (2Н, t), 7.84-7.75 (2Н, m), 7.67-7.63 (2Н, m), 7.26 (1H, d), 3.83-3.75 (5Н, m), 1.44-1.35 (2Н, m), 0.87 (3Н, t). MS: m/z 434.9 (М+Н)
Пример VII-4: 5-Бром-N-изопропил-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.43 (1H, d), 8.18 (1Н, d), 8.06 (2Н, t), 7.89-7.81 (2Н, m), 7.67 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.65-4.59 (1H, m), 3.99 (3Н, s), 1.09 (6Н, d). MS: m/z 435.0 (М+Н)
Пример VII-5: 5-Бром-N-бутил-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.70 (1Н, d), 8.26 (1H, d), 8.01 (2Н, t), 7.85-7.78 (2Н, m), 7.67-7.63 (2Н, m), 7.26 (1Н, d), 3.83 (2Н, t), 3.77 (3Н, s), 1.37-1.28 (4Н, m), 0.82 (3Н, t). MS: m/z 449.0 (М+Н)
Пример VII-6: 5-Бром-N-бензил-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.55 (1H, d), 7.99 (1Н, d), 7.92 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.71-7.60 (3Н, m), 7.52 (1Н, t), 7.30-7.18 (5Н, m), 6.94 (Ш, d), 5.05 (2Н, s), 3.88 (3Н, s). MS: m/z 483.0 (М+Н)
Пример VII-7: 5-Бром-2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.67 (1H, d), 8.22 (1Н, d), 7.80 (2Н, t), 7.84-7.75 (2Н, m), 7.66-7.60 (2Н, m), 7.28 (1H, d), 4.02 (2Н, t), 3.84 (3Н, s), 3.41 (2Н, t), 3.13 (3Н, s). MS: m/z 451.0 (М+Н)
Пример VII-8: 5-Бром-2-метокси-N-(3-метоксипропил)-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 8.66 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.09 (1Н, d), 7.91 (1H, d), 7.81 (1Н, d), 7.74 (1Н, td), 7.61-7.55 (2Н, m), 6.87 (1H, d), 3.96 (2Н, t), 3.75 (3Н, s), 3.44 (2Н, t), 3.23 (3Н, s), 1.85-1.77 (2Н, t). MS: m/z 465.0 (М+Н)
Пример VII-9: 5-Бром-N-(2-(диметиламино)этил)-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.63 (1Н, d), 8.13 (1Н, d), 7.92 (1Н, d), 7.81 (1H, d), 7.73-7.67 (1H, m), 7.66-7.59 (2Н, m), 7.58-7.54 (1Н, m), 7.07 (1Н, d), 3.93 (2Н, t), 3.69 (3Н, s), 2.41 (2Н, t), 2.13 (6Н, s). MS: m/z 464.0 (М+Н)
Пример VII-10: N-аллил-5-бром-2-метокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-dб, 400 МГц) δ: 8.68 (1Н, d), 8.23 (1H, d), 7.99 (2Н, t), 7.84 (1Н, dd), 7.81-7.75 (1H, m), 7.68-7.60 (2Н, m), 7.28 (1H, d), 5.83-5.74 (1Н, m), 5.21-5.16 (1Н, m), 5.07 (1Н, d), 4.50 (2Н, d), 3.81 (3Н, s). MS: m/z 433.0 (М+Н)
Пример VII-11: 5-Бром-2-метокси-N-(проп-2-ин-1-ил)-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 8.71 (1Н, d), 8.16 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.91 (1Н, d), 7.82 (1Н, d), 7.75 (1Н, td), 7.65-7.57 (2Н, m), 6.91 (1Н, d), 4.71 (2Н, d), 3.82 (3Н, s), 2.24 (1Н, t). MS: m/z 431.0 (М+Н)
Пример VII-12: 2,5-Диметокси-N-метил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.79 (1Н, d), 8.07-8.04 (2Н, m), 7.78 (1Н, d), 7.69 (1Н, t), 7.55 (1Н, t), 7.38 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.89 (1Н, d), 3.73 (3Н, s), 3.63 (3Н, s),3.47 (3Н, s). MS: m/z 359.1 (М+Н)
Пример VII-13: 2,5-Диметокси-N-этил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.67 (1Н, d), 8.22 (1H, d), 8.00 (2Н, t), 7.78 (1Н, td), 7.66-7.61 (1H, m), 7.23-7.20 (2Н, m),7.10 (1Н, t), 3.87 (2Н, q), 3.70 (3Н, s),3.66 (3Н, s), 1.06 (3Н, t). MS: m/z 373.1 (М+Н).
Пример VII-14: 2,5-Диметокси-N-изопропил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.42 (1Н, d), 8.16 (1Н, d), 8.05 (2Н, t), 7.83 (1H, td), 7.68-7.63 (1H, m), 7.32-7.23 (2Н, m),7.08 (1H, d), 4.64-4.56 (1Н, m), 3.92 (3Н, s),3.66 (3Н, s), 1.09 (6Н, d). MS: m/z 387.1 (М+Н).
Пример VII-15: 2,5-Диметокси-N-бутил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.69 (1Н, d), 8.23 (1H, d), 8.02-7.97 (2Н, m), 7.80-7.74 (1H, m), 7.63 (1Н, t), 7.22-7.20 (2Н, m),7.08 (1H, s), 3.83 (2Н, t), 3.72 (3Н, s),3.65 (3Н, s), 1.40-1.26 (4h, m), 0.81 (3Н, t). MS: m/z 401.1 (М+Н)
Пример VII-16: 2,5-Диметокси-N-бензил-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 8.57 (1Н, d), 7.98 (1Н, d), 7.90 (1Н, d), 7.69-7.63 (2Н, m), 7.52-7.47 (1Н, m), 7.32-7.18 (6Н, m), 7.06 (1H, dd), 7.00 (1Н, d), 5.07 (2Н, s), 3.88 (3Н, s), 3.68 (3Н, s). MS: m/z 435.1 (М+Н)
Пример VII-17: 2,5-Диметокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 8.66 (1Н, d), 8.11 (1Н, d), 8.05 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.71 (1Н, td), 7.58-7.52 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.02 (1Н, dd), 6.95 (1H, d), 4.08 (2Н, t), 3.84 (3Н, s), 3.66 (3Н, s), 3.56 (2Н, t), 3.27 (3Н, s). MS: m/z 403.1 (М+Н)
Пример VII-18: 2,5-Диметокси-N-(3-метоксипропил)-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.71 (1Н, d), 8.25 (1H, d), 8.01 (2Н, t), 7.82-7.76 (1Н, m), 7.64 (1Н, t), 7.25-7.22 (2Н, m), 7.11 (1H, s), 3.90 (2Н, t), 3.73 (3Н, s), 3.66 (3Н, s), 3.35 (2Н, t), 3.14 (3Н, s), 1.68-1.61 (2Н, m). MS: m/z 417.1 (М+Н)
Пример VII-19: N-(2-(Диметиламино)этил)-2,5-диметокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8.71 (1H, d), 8.24 (1Н, d), 7.99 (1H, d), 7.97 (1Н, d), 7.77 (1Н, t), 7.63 (1Н, t), 7.25-7.20 (2Н, m), 7.05 (1Н, d), 4.16-4.00 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 3.63 (3Н, s), 2.80-2.60 (2Н, m), 2.36 (6Н, s). MS: m/z 416.2 (М+Н)
Пример VII-20: N-Аллил-2,5-диметокси-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 8.61 (1H, d), 8.07-8.02 (2Н, m), 7.78 (1Н, d), 7.71 (1Н, td), 7.55 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.04 (1Н, dd), 6.96 (1Н, d), 5.91-5.81 (1Н, m), 5.15-5.06 (2Н, m), 4.51 (2Н, d), 3.82 (3Н, s), 3.68 (3Н, s). MS: m/z 385.1 (М+Н)
Пример VII-21: 2,5-Диметокси-N-(проп-2-ин-1-ил)-N-(хинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VII-2.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ: 8.70 (1Н, d), 8.15 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.80 (1Н, d), 7.73 (1Н, td), 7.57 (1H, t), 7.28 (1Н, d), 7.07 (1H, dd), 6.97 (1Н, d), 4.73 (2Н, d), 3.84 (3Н, s), 3.69 (3Н, s), 2.22 (1Н, t). MS: m/z 383.1 (М+Н)
ПРИМЕР VIII
Пример VIII-1: 5-Бром-2-метокси-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
+
Стадия 1: В раствор 2-хлор-5-нитропиридина (200 мг, 1.27 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли морфолин (115 мг, 1.27 ммоль) и TEA (256 мг, 2.54 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре (r.t.) в течение ночи. TLC показала завершение реакции. Полученный продукт промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), концентрировали в вакууме и очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 10/1) с получением 210 мг (выход: 79%) 4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолина в виде желтого твердого вещества. MS: m/z 210.1 (М+Н).
Стадия 2: В раствор 4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолина (210 мг, 1 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Pd/C (20 мг), и смесь гидрогенизировали при комнатной температуре (r.t.) в атмосферном давлении в течение 3 ч. TLC показала завершение реакции. Полученный продукт фильтровали для удаления Pd/C, и фильтрат очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 1/1) с получением 150 мг (выход: 84%) 6-морфолинопиридин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.
2
4
Стадия 3: В раствор 6-морфолинопиридин-3-амина (80 мг, 0.45 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли 5-бром-2-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (126 мг, 0.45 ммоль) и DMAP (10 мг), и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. LCMS показала завершение реакции. Полученный продукт концентрировали в вакууме для удаления пиридина и остаток разбавляли DCM (20 мл). Смесь промывали 1N НСl (15 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной TLC (DCM/MeOH, 15/1) с получением 30 мг (выход: 16%) 5-бром-2-метокси-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.72 (1Н, brs), 7.80-7.76 (2Н, m), 7.64 (1Н, d), 7.23 (1H, d), 7.20 (1Н, d), 6.72 (1Н, d), 3.94 (3Н, s), 3.64 (4Н, t), 3.35-3.30 (4Н, m). MS: m/z 428.0 (М+Н).
Пример VIII-2: 2,5-Диметокси-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.55 (1H, brs), 7.79 (1Н, d), 7.25 (1H, d), 7.17-7.12 (2Н, m), 7.10 (1H, d), 6.70 (1H, d), 3.87 (3Н, s),3.68 (3Н, s), 3.63 (4Н, t), 3.33-3.29 (4Н, m). MS: m/z 380.1 (М+Н).
Пример VIH-3: 5-Бром-2-метокси-N-(6-аминопиридин-3-ил)-бензолсульфонамид
3
2
+
Стадия 1: В раствор 5-хлор-2-нитропиридина (3 г, 19 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли насыщенный раствор NH⋅HO (20 мл), смесь перемешивали при 50 psi при 150°С в течение ночи. TLC показала завершение реакции. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры (r.t.) полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали РЕ (100 мл) с получением 0.7 г (выход: 26%) 6-нитропиридин-3-иламина в виде желтого твердого вещества. MS: m/z 140.1 (М+Н).
2
4
Стадия 2: В раствор 6-нитропиридин-3-иламина (50 мг, 0.33 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 25 мг, 0.66 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре (r.t.) в течение 30 мин. Затем добавляли 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорид (86 мг, 0.3 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. TLC показала завершение реакции. Полученный продукт концентрировали в вакууме для удаления DMF. Остаток разбавляли DCM (30 мл) и смесь промывали 1N НСl (30 мл ×3). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 1/1) с получением 30 мг (выход: 26%) 5-бром-2-метокси-N-(6-нитропиридин-3-ил)бензолсульфонамида в виде коричневого твердого вещества.
2
2
3
Стадия 3: В раствор 5-бром-2-метокси-N-(6-нитропиридин-3-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0.5 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли SnCl⋅HO (450 мг, 2 ммоль), и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. TLC показала завершение реакции. Полученный продукт концентрировали в вакууме для удаления МеОН. Продукт подщелачивали насыщенным раствором NaHCО (10 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат очищали препаративной HPLC с получением 56 мг (выход: 31%) 5-бром-2-метокси-N-(6-амино-пиридин-3-ил)бензолсульфонамида в виде коричневого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=9.46 (1Н, brs), 7.74 (1Н, dd), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.29 (1Н, d), 5.85 (2Н, brs), 3.93 (3Н, s). MS: m/z 358.0 (М+Н).
Пример VIII-4: 2,5-Диметокси-H-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере VIII-3.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD-d6, 400 МГц): δ=7.58 (1Н, dd), 7.48 (1H, d), 7.18 (1Н, d), 7.09-7.04 (2Н, m), 6.79 (1Н, d), 3.81 (3Н, s), 3.65 (3Н, s). MS: m/z 310.1 (М+Н).
Пример VIII-5: 5-Бром-2-метокси-N-(6-метиламинопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=9.47 (1Н, brs), 7.79-7.75 (1Н, m), 7.62-7.59 (2Н, m), 7.22 (1Н, d), 7.09 (1Н, dd), 6.48 (1H, d), 6.30 (1Н, d), 3.96 (3Н, s), 2.67 (3Н, d). MS: m/z 372.0 (М+Н).
Пример VIII-6: 2,5-Диметокси-N-(6-метиламинопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6): δ=9.31 (1H, brs), 7.65 (1H, d), 7.21-7.17 (2H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 6.46-6.44 (1H, d), 6.33-6.31 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.69 (3H, d). MS: m/z 324.1 (M+H)
Пример VIII-7: 5-Бром-N-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.56 (1H, brs), 7.77 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.22-7.17 (2H, m), 6.50 (1H, d), 3.95 (3H, s), 2.93 (6H, s). MS: m/z 386.0 (M+H)
Пример VIII-8: N-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.37 (1H, brs), 7.72 (1H, d), 7.21-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, d), 6.49 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.68 (3H, s), 2.91 (6H, s). MS: m/z 338.1 (M+H).
Пример VIII-9: 5-Бром-N-(6-(диэтиламино)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.51 (1Н, brs), 7.77 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 6.46 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.38 (4H, q), 1.03 (6H, t). MS: m/z 414.1 (M+H).
Пример VIII-10: N-(6-(Диэтиламино)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.37 (1Н, brs), 7.75 (1Н, d), 7.23-7.18 (3Н, m), 7.15-7.14 (1Н, d), 6.51-6.48 (1H, d), 3.94 (3Н, s), 3.75 (3Н, s), 3.43 (4Н, q), 1.08 (6Н, t). MS: m/z 366.1 (М+Н).
Пример VIII-11: 5-Бром-2-метокси-N-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.48 (1H, brs), 7.76 (1Н, dd), 7.63-7.57 (2Н, m), 7.22 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.58 (1H, t), 6.38 (1H, d), 3.95 (3Н, s), 3.40-3.29 (4Н, m), 3.23 (3Н, s). MS: m/z 416.0 (М+Н).
Пример VIII-12: 2,5-Диметокси-N-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.29 (1H, brs), 7.59 (1Н, d), 7.18-7.14 (2Н, m), 7.08-7.06 (2Н, m), 6.54 (1Н, t), 6.37 (1H, d), 3.89 (3Н, s), 3.69 (3Н, s), 3.39-3.28 (4Н, m), 3.23 (3Н, s). MS: m/z 368.1 (М+Н).
Пример VIII-13: 5-Бром-N-(6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.74 (1Н, brs), 9.70 (1Н, brs), 7.77 (1Н, dd), 7.68 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.25-7.21 (2Н, m), 6.52 (1Н, d), 3.94 (3Н, s), 3.53 (2Н, t), 3.20 (2Н, t), 2.79 (6Н, s). MS: m/z 429.1 (М+Н)
Пример VIII-14: N-(6-((2-(Диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=6.83 (1H, s), 6.34-6.20 (4Н, m), 5.53 (1H, d), 3.06 (3Н, s), 2.81 (3Н, s), 2.59 (2Н, t), 2.08 (2Н, t), 1.75 (6Н, s). MS: m/z 381.2 (М+Н).
Пример VIII-15: 5-Бром-2-метокси-N-(6-(фениламино)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.76 (1H, brs), 9.00 (1Н, brs), 9.81-9.73 (2Н, m), 7.67 (1H, d), 7.56 (2Н, d), 7.29 (1Н, dd), 7.25-7.19 (3Н, m), 6.85 (1Н, d), 6.72 (1Н, d), 3.94 (3Н, s). MS: m/z 434.0 (М+Н).
Пример VIII-16: 2,5-Диметокси-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=7.77 (1H, d), 7.40 (1Н, dd), 7.33-7.23 (5Н, m), 7.06-6.97 (3Н, m), 6.84 (1Н, s), 6.73 (1Н, d), 6.46 (1Н, brs), 4.03 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 386.1 (М+Н).
Пример VIII-17: 5-Бром-2-метокси-N-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.60 (1Н, brs), 7.78-7.71 (2Н, m), 7.63 (1Н, d), 7.22-7.16 (2Н, m), 6.68 (1H, d), 3.93 (3Н, s), 3.39 (4Н, m), 1.56-1.46 (6Н, m). MS: m/z 426.0 (М+Н).
Пример VIII-18: 2,5-Диметокси-N-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.44 (1H, brs), 7.73 (1Н, d), 7.22-7.07 (4Н, m), 6.67 (1Н, d), 3.88 (3Н, s), 3.74 (3Н, s), 3.41-3.32 (4Н, m), 1.55-1.45 (6Н, m). MS: m/z 378.1 (М+Н).
Пример VIII-19: 5-Бром-2-метокси-N-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
1
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.84 (1H, brs), 9.83 (1H, brs, TFA salt), 7.82 (1Н, d), 7.78 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.30-4.24 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.49-3.42 (2H, m), 3.06-2.95 (4H, m), 2.81 (3H, s). MS: m/z 441.1 (M+H+).
Пример VIII-20: 2,5-Диметокси-N-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.75 (1Н, brs), 9.67 (1Н, brs, TFA salt), 7.84 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.16-7.11 (3H, m), 6.83 (1H, d), 4.25-4.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.48-3.40 (2H, m), 3.09-2.95 (4H, m), 2.81 (3H, s). MS: m/z 393.2 (M+H).
ПРИМЕР IX
Пример IX-1: 5-Бром-N-(6-гидроксихинолин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
Стадия 1: В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 2 L, снабженную термометром, капельной воронкой, механической мешалкой и отводной трубкой для газа, помещали нитрит натрия (258 г, 3.74 моль) и воду (250 мл). Содержимое колбы нагревали и перемешивали для растворения твердого вещества. В капельную воронку помещали раствор мукобромной кислоты (258 г, 1 моль) в теплом 95% этаноле (250 мл) и добавляли по каплям при непрерывном перемешивании в течение 70-80 минут. Возникала умеренно экзотермическая реакция; раствор в колбе становился темно-красного цвета, и выделялся газ. Во время добавления температуру поддерживали при 54±1°C путем периодического применения ледяной ванны к колбе. Смесь перемешивали еще в течение 10 минут при 54±1°C. При непрерывном перемешивании смесь затем охлаждали до 0-5° путем применения ледяной ванны. Тонкодисперсный осадок желтого цвета собирали на ранее охлажденной воронке Бюхнера. Слегка влажный кек сырого продукта переносили в колбу емкостью 1 л и нагревали до кипения со смесью 95% этанола (400 мл) и воды (100 мл). Горячий раствор фильтровали для удаления тонкодисперсного твердого вещества желтого цвета, и прозрачный красный фильтрат охлаждали до 0-5°. Рекристаллизованный продукт собирали фильтрацией и сушили на воздухе при комнатной температуре с получением 57 г (выход: 36%) моногидрата нитромалональдегида натрия 2-нитромалональдегида в виде рыжевато-коричневых игл.
2
5
2
3
3
2
4
Стадия 2: В механически перемешанный раствор n-анизидина (74.5 г, 0.6 моль) в 1.7 М водн. HCl (544 мл) добавляли раствор 2-нитромалональдегида (моногидрат, 63.0 г, 0.4 моль) в воде (520 мл). Сразу же происходило образование желтого осадка и воду добавляли для содействия перемешиванию. Через 10 минут осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Фильтрационный кек (98.0 г) сушили до постоянной массы над PO с получением 68.0 г енамина в виде желтого аморфного твердого вещества. Енамин (68.0 г,0.3 моль) добавляли энергично перемешиваемую суспензию n-анизидина гидрохлорида (97.6 г, 0.6 моль) в уксусной кислоте (612 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере N. Через 20 минут добавляли тиофенол (6.73 г, 0.06 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 50 ч. LC-MS показала расходование в основном всего исходного материала. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO до pH=9. Водную фазу экстрагировали HCCl (200 мл ×3). Экстракты сушили над NaSO и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 10/1) с получением 30 г (выход: 25%) 6-метокси-3-нитрохинолина в виде коричневого твердого вещества.
2
2
2
4
+
Стадия 3: Энергично перемешиваемую суспензию 6-метокси-3-нитрохинолина (21.2 г, 0.1 моль) в концентрированной HCl (320 мл) нагревали до 50°C, нагревательную ванну убирали и добавляли порциями SnCl.HO (71.0 г, 0.3 моль) в течение 3 минут. Смесь энергично перемешивали еще в течение 10 минут и разбавляли водой до 1.0 л. Уровень pH доводили до 9 путем добавления 5 М NaOH. Водный слой охлаждали и экстрагировали EtOАс (150 мл ×3). Экстракты промывали солевым раствором и сушили над NaSO. Смесь концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 10/1) с получением 15 г (выход: 86%) 6-метоксихинолин-3-амина в виде коричневого твердого вещества. MS: m/z 175.1 (М+Н).
2
2
3
2
4
+
Стадия 4: В энергично перемешиваемую суспензию 6-метоксихинолин-3-амина (1.0 г, 5.7 моль) в безводном CHCl (20 мл) при -60°C порциями добавляли BBr (3.0 мл) в течение 20 минут. Смесь энергично перемешивали еще в течение 12 ч и разбавляли водой до 100 мл. Водный слой экстрагировали EtOАс (25 мл ×3). Экстракты промывали солевым раствором и сушили над NaSO. Смесь концентрировали до сухого состояния, и остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH,10/1) с получением 500 мг (выход: 55%) 3-аминохинолин-6-ола в виде коричневого твердого вещества. MS: m/z 161.1 (М+Н).
Стадия 5: Раствор 3-аминохинолин-6-ола (150 мг, 0.9 ммоль) и 5-бром-2-метоксибензол-1-сульфонилхлорида (143 мг, 0.5 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревали до 40°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc, 10/1) с получением 50 мг (выход: 25%) 5-бром-N[-(6-гидроксихинолин-3-ил)-2-метоксибензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.59 (1H, brs), 10.06 (1Н, brs), 8.42 (1H, s), 7.85 (1Н, s), 7.78-7.73 (3Н, т), 7.20-7.17 (2Н, т), 7.03 (1Н, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 409.2 (М+Н).
Пример IX-2: 5-Бром-2-метокси-N-(6-метоксихинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в стадии 5, Пример IX-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.24 (1Н, d), 7.91 (1H, d), 7.86 (1Н, d), 7.80 (1Н, d), 7.49 (1Н, dd), 7.21-7.19 (1Н, m), 6.95 (1Н, d), 6.83 (1H, d), 3.98 (3Н, s), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 423.0 (М+Н).
Пример IX-3: N-(6-Гидроксихинолин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в стадии 5, Пример IX-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=10.46 (1H, brs), 10.03 (1H, brs), 8.43 (1H, s), 7.73-7.70 (2Н, m), 7.31 (1Н, s), 7.18-7.11 (m, 3Н), 6.99 (1Н, s), 3.79 (3Н, s), 3.71 (3Н, s). MS: m/z 361.2 (М+Н).
Пример IX-4: Сложный метиловый эфир 3-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
2
+
Стадия 1: Все колбы, используемые в реакции, нагревали в вакууме в течение 30 минут и продували N в течение 10 минут.1,1,1-Трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (214 мг, 0.6 ммоль) добавляли в раствор N-(6-гидроксихинолин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамида (122 мг, 0.3 ммоль), DIPEA (0.12 мл, 0.7 ммоль) в безводном THF (3 мл) при 0°C и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. LC-MS показала в основном полное расходование исходного материала. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 10/1) с получением 100 мг (выход: 66%) 3-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)хинолин-6-ил трифторметансульфоната в виде белого твердого вещества. MS: m/z 541.1 (М+Н).
2
3
Стадия 2: Раствор 3-(5-бром-2-метоксифенилсульфонамидо)хинолин-6-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0.18 ммоль), Pd(dppf)Cl (20 мг, 0.02 ммоль), NEt (0.1 мл, 0.7 ммоль) в МеОН (1 мл) и DMF (1 мл) продували СО 3 раза. Смесь нагревали до 90°C в атмосфере СО при 50 psi в течение 17 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 60 мг (выход: 72%) сложного метилового эфира 3-(5-бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.65 (1Н, s), 8.44 (1Н, s), 8.08 (1Н, d), 8.01 (1Н, s), 7.90-7.88 (2Н, m), 7.54 (1H, d), 6.97 (1H, d), 3.87 (3Н, s), 3.78 (3Н, s). MS: m/z 450.9 (М+Н).
Пример IX-5: 3-(5-Бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновая кислота
2
2
4
1.0 М LiOH (0.1 мл, 0.1 ммоль) добавляли в раствор сложного метилового эфира 3-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты (20 мг, 0.044 ммоль) в THF (1 мл) и НО (1 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. LC-MS показала полное расходование исходного материала. Смесь концентрировали в вакууме и оставшийся раствор подкисляли до pH=3 с помощью 2N HCl. Смесь экстрагировали ЕtOАс (10 мл ×3) и экстракты сушили над NaSO. Растворитель удаляли и сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 1/1) с получением 10 мг (выход: 53%) 3-(5-бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты в виде белого порошка.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.66 (1Н, s), 8.44 (1Н, s), 8.10 (1H, d), 8.02 (1Н, s), 7.91-7.88 (2Н, m), 7.55 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.79 (3Н, s). MS: m/z 434.7 (М-Н).
Пример IX-6: 3-(5-Бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты амид
3
2
Суспензию сложного метилового эфира 3-(5-бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0.11 ммоль) в NH.HO (2.5 мл) в герметичной пробирке нагревали при 80°C в течение 2 ч. LC-MS показала полное расходование исходного материала. Раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной HPLC с получением 9.8 мг (выход: 20%) 3-(5-бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты амида в виде оранжевого твердого вещества.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.83 (1H, brs), 8.74 (1H, d), 8.41 (1Н, d), 8.11 (1Н, d), 8.03 (1Н, d), 7.98-7.89 (2Н, m), 7.88 (1Н, d), 7.75-7.73 (1Н, m), 7.52 (1H, brs), 7.15 (1Н, d), 3.83 (3Н, s). MS: m/z 436.0 (М+Н).
Пример IX-7: Метиламид 3-(5-бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
2
Раствор сложного метилового эфира 3-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0.11 ммоль) в MeNH/MeOH (2.5 мл) в герметичной пробирке нагревали при 80°C в течение 2 ч. LC-MS показала полное расходование исходного материала. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной HPLC с получением 14.4 мг (выход: 29%) метиламида 3-(5-бром-2-метоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.81 (1Н, brs), 8.76 (1Н, d), 8.62 (1Н, brs), 8.38 (1H, d), 8.04-8.02 (2Н, m), 8.02 (1Н, d), 7.89 (1Н d), 7.77-7.74 (1Н, m), 7.16 (1Н, d), 3.93 (3Н, s), 2.83 (3Н, d). MS: m/z 450.0 (М+Н).
Пример IX-8: Сложный метиловый эфир 3-(2,5-диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-4.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.73 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.22 (1Н, d), 8.13 (Ш, s), 8.06 (1Н, d), 7.34 (1H, s), 7.36 (1h, s), 7.01-6.97 (2Н, m), 4.03 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 3.72 (3Н, s). MS: m/z 402.9 (М+Н).
Пример IX-9: 3-(2,5-Диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновая кислота
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-5.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.65 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.09 (1Н, d), 7.99 (1Н, d), 7.87 (1Н, d), 7.32 (Ш, d), 7.18-7.11 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 3.64 (3Н, s). MS: m/z 386.8 (М-Н).
Пример IX-10: Амид 3-(2,5-диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-6.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.67 (1H, brs), 8.77 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.09-8.05 (1H, m), 8.03-7.93 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.16-7.10 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 388.1 (M+H).
Пример IX-11: Метиламид 3-(2,5-диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-7.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=8.73 (1Н, s), 8.58 (1Н, s), 8.31 (1Н, s), 7.99-7.92 (3Н, m), 7.35-7.34 (1H, d), 7.12-7.08 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 3.47 (3Н, s), 2.93 (3Н, s). MS: m/z 401.9 (М+Н).
Пример IX-12: Пропиламид 3-(2,5-диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-7.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1Н, brs), 8.76 (1Н, d), 8.61 (1Н, t), 8.36 (1Н, s), 8.03-8.00 (2Н, m), 7.94 (1Н, d), 7.34 (1H, d), 7.16-7.09 (2Н, m), 4.02 (3Н, s), 3.97 (3Н, s), 3.28-3.23 (2Н, m), 1.59-1.52 (2Н, m), 0.91 (3Н, t). MS: m/z 430.1 (М+Н).
Пример IX-13: Циклопропиламид 3-(2,5-диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
3
В раствор 3-(2,5-диметоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0.1 ммоль), циклопропиламина (30 мг, 0.5 ммоль), NEt (0.05 мл, 0.3 ммоль) и каталитического количества DMАР в DMF (1 мл) добавляли HATU (150 мг, 0.4 ммоль) при 0°C и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. LC-MS показала полное расходование исходного материала. Смесь концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 10/1) с получением 10 мг (выход: 23%) циклопропиламида 3-(2,5-диметокси-бензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты в виде белого порошка.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.64 (1Н, s), 8.16 (1Н, s), 8.03 (1Н, s), 7.96-7.84 (2Н, m), 7.31 (1H, s), 7.00-6.94 (2Н, m), 3.75 (3Н, s), 3.63 (3Н, s), 2.82-2.77 (1Н, m), 0.76-0.71 (2Н, m), 0.59-0.55 (2Н, m). MS: m/z 428.1 (М+Н).
Пример IX-14: Циклогексиламид 3-(2,5-диметоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-13.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.61 (1Н, d), 8.14 (1Н, d), 7.99 (1Н, d), 7.92-7.84 (2Н, m), 7.30 (1H, d), 6.99-6.94 (2Н, m), 3.80-3.76 (1H, m), 3.76 (3Н, s), 3.62 (3Н, s), 1.89-1.87 (2Н, m), 1.74-1.71 (2Н, m), 1.34-1.26 (6Н, m). MS: m/z 470.1 (М+Н).
Пример IX-15: Циклогексиламид 3-(2,5-диметоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
4
2
4
+
Стадия 1: В раствор метил 3-(2,5-диметоксифенилсульфонамидо)хинолин-6-карбоксилата (50 мг, 0.1 ммоль) в безводном THF (2 мл) добавляли LiAlH (20 мг, 0.5 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили водой (0.1 мл) и 15% NaOH (0.1 мл) при 0°C. Смесь фильтровали через слой NaSO и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕtOАс, 10/1) с получением 40 мг N-(6-(гидроксиметил)хинолин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамида (выход: 85%) в виде светло-желтой вязкой жидкости. MS: m/z 375.1 (М+Н).
3
Стадия 2: В раствор N-(6-(гидроксиметил)хинолин-3-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамида (40 мг, 0.1 ммоль), NEt (0.05 мл, 0.3 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (50 мг, 0.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. LC-MS показала полное расходование исходного материала. Смесь концентрировали в вакууме, и сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: Сырой продукт растворяли в диметиламине в THF (2.0 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LC-MS показала полное расходование исходного материала. Смесь концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH,10:1) с получением 5 мг циклогексиламида 3-(2,5-диметоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты (выход после двух стадий: 12%) в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.61 (1Н, s), 7.99 (1Н, d), 7.93 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 7.60 (1H, dd), 7.31 (1Н, d), 7.02-6.95 (2Н, m), 4.35 (2Н, s), 3.77 (3Н, s), 3.64 (3Н, s), 2.79 (6Н, s). MS: m/z 402.0 (М+Н).
Пример IX-16: Циклогексиламид 3-(2,5-диметоксибензолсульфониламино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
Это соединение готовили, как описано в Примере IX-15.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.61 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.96-7.91 (2Н, m), 7.84 (1Н, d), 7.63 (1Н, d), 7.54 (1H, dd), 6.98 (1Н, d), 4.38 (2Н, s), 3.81 (3Н, s), 2.79 (6Н, s). MS: m/z 451.0 (М+Н)
ПРИМЕР X
Пример Х-1: 5-Бром-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамид
3
2
4
Стадия 1: Раствор 1-бром-4-(трифторметокси)бензола (1.0 г, 4.18 ммоль) в ClSOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC показала полное расходование исходного материала. Реакционную смесь заливали в ледяную воду (10 сл) и экстрагировали DCM (15 ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 1 г (выход: 70%) 5-бром-2-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорида в виде бесцветного масла.
2
4
Стадия 2: Смесь 5-бром-2-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорида (150 мг, 0.44 ммоль), хинолин-3-иламина (64 мг, 0.44 ммоль) и DMAP (5 мг) в пиридине (5 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. TLC показала полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли EtOАс (20 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. Раствор концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной TLC (РЕ/ЕtOАс, 5/1) в получением 33 мг (выход: 17%) 5-бром-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамида в виде грязно-белого твердого вещества.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.59 (1Н, s), 8.07 (1Н, s), 8.06-8.02 (2Н, m), 7.78 (1H, d), 7.71-7.65 (2Н, m), 7.60-7.55 (1Н, m), 7.56-7.26 (1H, m), 7.05 (1Н, brs). MS: m/z 447.0 (М+Н).
Пример Х-2: 5-Фтор-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере Х-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.58 (1Н, s), 8.04-8.01 (2Н, m), 7.78 (1H, d), 7.72-7.63 (2Н, m), 7.56 (1H, t), 7.43-7.38 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 7.06 (1Н, brs). MS: m/z 387.1 (М+Н).
Пример Х-3: 5-Хлор-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере Х-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.22 (1Н, brs), 8.67 (1H, d), 8.04 (2Н, dd), 7.94 (2Н, d), 7.87-7.82 (1H, m), 7.68 (1Н, t), 7.61-7.56 (2Н, m). MS: m/z 403.0 (М+Н).
Пример Х-4 и Х-5: 5-Метил-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамид и 2-метил-N-хинолин-3-ил-5-трифторметокси-бензолсульфонамид
Смесь 2-метил-5-трифторметокси-бензолсульфонилхлорида и 5-метил-2-трифторметокси-бензолсульфонилхлорида (отношение: 1/1) получали, как описано в Примере Х-1.
5-Метил-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамид и 2-метил-N-хинолин-3-ил-5-трифторметокси-бензолсульфонамид разделяли препаративной HPLC.
Для 5-метил-N-хинолин-3-ил-2-трифторметокси-бензолсульфонамида:
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.64 (1H, s), 8.04-8.00 (2Н, m), 7.77-7.73 (2Н, m), 7.65 (1Н, t), 7.53 (1Н, t), 7.34 (1H, dd), 7.29-7.24 (1Н, m), 2.30 (3Н, s). MS: m/z 383.0 (М+Н).
1
+
3
Для 2-метил-N-хинолин-3-ил-5-трифторметокси-бензолсульфонамида: Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.63 (1Н, d), 8.02 (1Н, d), 7.96 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.70 (1Н, d), 7.64 (1Н, td), 7.54 (1Н, t), 7.35-7.25 (2Н, m), 2.66 (3Н, s). MS: m/z 383.0 (М+Н).
Пример Х-6: 2-Метокси-N-(хинолин-3-ил)-5-(трифторметокси)бензолсульфонамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.75 (1H, brs), 8.67 (1H, d), 8.00-7.84 (3Н, m), 7.77 (1H, d), 7.65-7.60 (2Н, m), 7.55 (1Н, t), 7.28 (1Н, d), 3.82 (3Н, s). MS: m/z 399.1 (М+Н).
ПРИМЕР XI
Пример XI-1: 5-Хлор-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-2-трифторметокси-бензолсульфонамид
3
2
4
Стадия 1: Раствор 1-хлор-4-(трифторметокси)бензола (5.0 г, 25.0 ммоль) в ClSOH (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC показала полное расходование исходного материала. Реакционную смесь заливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали DCM (50 ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 3.9 г (выход: 53%) 5-хлор-2-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорида в виде бесцветного масла.
2
3
3
4
2
2
2
4
+
Стадия 2: Через смесь 5-бромпиридин-3-амина (300 мг, 1.74 ммоль), 4-метоксифенилбороновой кислоты (395 мг, 2.60 ммоль), KСО (240 мг, 5.10 ммоль) и Pd(PPh) (197 мг, 0.17 ммоль) в DMF/HO (5 мл/1 мл) пропускали N в течение 20 мин. Затем смесь перемешивали при 120°C в условиях микроволнового облучения в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (30 мл). Смесь промывали водой, солевым раствором и сушили над NaSO. Раствор выпаривали до сухого состояния и очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 1/0-40/1) с полученим 264 мг (выход: 44%) 5-(4-метоксифенил)пиридин-3-амина в виде белого твердого вещества. MS: m/z 201.1 (М+Н).
2
4
Стадия 3: Смесь 5-хлор-2-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорида (150 мг, 0.5 ммоль), 5-(4-метоксифенил)пиридин-3-амина (100 мг, 0.5 ммоль) и DMAP (15 мг) в пиридине (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. TLC показала полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс (20 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. Раствор концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной HPLC с получением 6.5 мг (выход: 3%) 5-хлор-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-2-трифторметокси-бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.48 (1Н, s), 8.20 (1H, s), 8.05 (1Н, s), 7.77-7.75 (2Н, m), 7.51-7.49 (3Н, т), 7.04 (2Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 458.9 (М+Н).
Пример XI-2: 2-Метокси-N-(5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.62 (1H, brs), 8.49 (1Н, s), 8.23 (1Н, d), 7.34 (1Н, d), 7.66-7.63 (2Н, m), 7.49 (2Н, d), 7.30 (1Н, d),7.04 (2Н, d), 3.88 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). MS: m/z 454.8 (М+Н).
Пример XI-3: 5-Хлор-2-(трифторметокси)-N-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): δ=11.19 (1Н, brs), 8.65 (1H, d), 8.32 (1Н, d), 8.05 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.77-7.72 (3Н, т), 7.62 (1Н, d), 7.50 (2Н, d). MS: m/z 512.7 (М+Н).
Пример XI-4: 5-Бром-2-(трифторметокси)-N-(5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.18 (1Н, brs), 8.65 (1H, d), 8.31 (1Н, d), 8.16 (1H, d), 8.00-7.97 (1Н, m), 7.75-7.73 (3Н, m), 7.54-7.49 (3Н, т). MS: m/z 556.6 (М+Н).
Пример XI-5: 5-Хлор-N-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.32 (1Н, s), 8.18 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.74-7.72 (2Н, m), 7.52 (1Н, d), 7.20 (1Н, d), 6.67-6.64 (2Н, m), 3.84 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). MS: m/z 488.9 (М+Н).
Пример XI-6: 5-BpoM-N-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.0 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.10-8.09 (1Н, m), 8.00-8.79 (1H, m), 7.58-7.55 (2Н, m), 7.20-7.19 (1Н, d), 6.68-6.63 (2Н, m), 3.77 (3Н, s), 3.73 (3Н, s). MS: m/z 532.9 (М+Н).
Пример XI-7: N-(5-(3,4-Диметоксифенил)пиридин-3-ил)-2-метокси-5-(трифторметокси)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.41 (1H, d), 8.02 (1Н, d), 7.73 (1H, d), 7.65-7.64 (1Н, m), 7.30-7.29 (1Н, m), 7.09-7.07 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, d),6.51-6.47 (2Н, m), 3.98 (3Н, s), 3.78 (3Н, s), 3.70 (3Н, s). MS: m/z 484.9 (М+Н).
Пример XI-8: 5-Хлор-N-(5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.11 (1Н, brs), 8.61 (1H, d), 8.28 (1Н, d), 8.05 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1Н, t), 7.68-7.58 (3Н, m), 7.36-7.31 (2Н, m).. MS: m/z 446.9 (М+Н).
Пример XI-9: 5-Бром-N-(5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.06 (1Н, s), 8.61 (1H, s), 8.27 (1Н, s), 8.15 (1H, d), 8.00 (1Н, d), 7.71-7.70 (1Н, m), 7.66 (2Н, dd), 7.54-7.51 (1H, m), 7.35 (2Н, t). MS: m/z 490.8 (М+Н).
Пример XI-10: N-(5-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил)-2-метокси-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.72 (1Н, brs), 8.53 (1Н, d), 8.29 (1H, d), 7.69 (1Н, s), 7.68-7.58 (4Н, m), 7.35-7.30 (3Н, m), 3.89 (3Н, s). MS: m/z 442.8 (М+Н).
Пример XI-11: 5-Бром-N-(5-(4-цианофенил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.19 (1Н, brs), 8.64(1Н, s), 8.32 (1Н, d), 8.15 (1Н, d), 7.98-7.94 (3Н, m), 7.82-7.77 (3Н, m), 7.51-7.49 (1Н, m). MS: m/z 497.6 (М+Н).
Пример XI-12: 5-Хлор-N-(5-(фуран-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.53 (1H, s), 8.13 (1Н, d), 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, t), 7.67 (1H, dd), 7.63 (1Н, d), 7.47 (1Н, d), 6.89 (1H, d), 6.55 (1Н, dd). MS: m/z 418.9 (М+Н).
Пример XI-13: N-(5-(Фуран-2-ил)пиридин-3-ил)-2-метокси-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.70 (1Н, brs), 8.61 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.82 (1Н, d), 7.75-7.70 (3Н, т), 7.30 (1Н, d), 7.04 (1H, d), 6.62 (1Н, dd), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 414.8 (М+Н).
Пример XI-14: 5-Хлор-N-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.42 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.95 (1Н, d), 7.68-7.67 (1Н, m), 7.61 (1Н, dd), 7.43-7.34 (3Н, m), 7.07-7.05 (1Н, m). MS: m/z 435.0 (М+Н).
Пример XI-15: 5-Бром-N-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.70 (1Н, brs), 8.23 (1Н, s), 8.06 (1H, d), 7.97 (1Н, s), 7.75 (1H, d), 7.56 (1Н, d), 7.46 (1Н, s), 7.41 (1H, d),7.36 (1Н, d), 7.13 (1Н, dd). MS: m/z 478.9 (М+Н).
Пример XI-16: 2-Метокси-N-(5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.68 (1Н, brs), 8.59 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.75 (1Н, d), 7.68-7.65 (3Н, m), 7.52 (1Н, dd), 7.32 (1Н, d),7.17 (1Н, dd), 3.89 (3Н, s). MS: m/z 431.0 (М+Н).
Пример XI-17: N-([2,3'-Бипиридин]-5'-ил)-5-хлор-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.11 (1Н, brs), 8.98 (1Н, d), 8.71 (1Н, d), 8.37(1Н, d), 8.21 (1Н, dd), 8.03-7.83 (4Н, m), 7.43 (1Н, d), 7.41 (1H, d). MS: m/z 430.0 (M+H).
Пример XI-18: N-([2,3'-Бипиpидин]-5,-ил)-5-бpoм-2-(тpифтopмeтoкcи) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.12 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 8.70 (1Н, d), 8.35 (1Н, d), 8.20 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.00-7.90 (3Н, m), 7.50 (1Н, d), 7.44-7.40 (1Н, m). MS: m/z 474.0 (М+Н).
Пример XI-19: N-([2,3'-Бипиридин]-5'-ил)-2-метокси-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.71 (1H, brs), 8.89 (1Н, d), 8.70-8.67 (1Н, m), 8.36 (1H, d), 8.20 (1Н, t), 7.94-7.90 (2Н, m), 7.73 (1Н, d), 7.63 (1Н, dd), 7.44-7.40 (1Н, m), 7.29 (1H, d), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 426.0 (М+Н).
Пример XI-20: 5-Хлор-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.20 (1Н, brs), 9.26 (1Н, s), 8.94 (1Н, s), 8.75 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.38-8.35 (1Н, m), 8.18 (1H, s), 8.01 (1Н, s), 7.85-7.82 (1Н, m), 7.58-7.55 (1Н, m). MS: m/z 430.9 (М+Н).
Пример XI-21: 5-Бром-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.25 (1H, brs), 9.30 (1H, d), 9.07 (1Н, s), 8.78 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.43 (1Н, d), 8.24 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.00-7.96 (1H, m), 7.52 (1Н, d). MS: m/z 474.7 (М+Н).
Пример XI-22: 2-Метокси-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.55 (1Н, brs), 9.25 (1H, d), 8.99 (1Н, d), 8.75 (1H, dd), 8.68 (1Н, d), 8.43 (1Н, d), 8.22 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.64 (1Н, dd), 7.30 (1Н, d), 3.89 (3Н, s). MS: m/z 426.8 (М+Н).
Пример XI-23: 5-Хлор-N-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
3
H ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=9.08 (1Н, s), 8.79-8.75 (2Н, m), 8.46 (1H, t), 8.28 (1Н, d), 7.96 (1Н, d), 7.57 (1Н, dd), 7.34-7.30 (2Н, m). MS: m/z 431.0 (М+Н).
Пример XI-24: 5-Бром-N-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=9.07 (1Н, s), 8.94-8.90 (2Н, m), 8.39-8.32 (2Н, m), 8.11 (1H, d), 7.90-7.85 (1Н, m), 7.52-7.42 (2Н, m). MS: m/z 475.0 (М+Н).
Пример XI-25: 5-Хлор-N-(5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): δ=11.19 (1Н, brs), 9.25 (1Н, d), 9.16 (1Н, d), 8.34 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.11 (1Н, t), 8.01 (1H, d), 7.86-7.84 (1H, m), 7.61 (1Н, d). MS: m/z 436.0 (М+Н).
Пример XI-26: 5-Бром-N-(5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.54 (1H, brs), 9.24 (1Н, d), 8.92 (1Н, s), 8.36 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.14-8.10 (2Н, т), 8.01 (1H, d), 7.52 (1Н, d). MS: m/z 479.8 (М+Н).
Пример XI-27: 2-Метокси-N-(5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.20 (1Н, s), 9.23 (1H, d), 8.84 (1Н, s), 8.29-8.27 (2Н, m), 8.15 (1Н, s), 7.69 (1H, d), 7.63-7.62 (1Н, m), 7.25 (1Н, d), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 431.7 (М+Н).
Пример XI-28: 5-Хлор-N-(5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): δ=11.22 (1Н, brs), 9.19 (1Н, s), 8.68 (1Н, s), 8.37 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.86-7.84 (1Н, m), 7.70 (1H, s), 7.62-7.60 (1Н, m). MS: m/z 435.5 (М+Н).
Пример XI-29: 5-Бром-N-(5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.22 (1Н, brs), 9.19 (1Н, s), 8.70 (1Н, d), 8.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.16 (1Н, d), 8.00 (1Н, dd), 7.70 (1Н, d), 7.53-7.50 (1H, m). MS: m/z 479.9 (М+Н).
Пример XI-30: 2-Метокси-N-(5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметокси) бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.72 (1Н, brs), 9.18(1Н, s), 8.63 (1Н, s), 8.33 (1Н, s), 8.31(1Н, s), 7.66 (1Н, d), 7.65-7.63 (2Н, m), 7.33 (1H, d), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 431.8 (М+Н).
Пример XI-31: 5-Бром-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.89 (1Н, brs), 8.56 (1Н, d), 8.20 (1Н, s), 8.14 (1Н, d), 8.08 (1Н, d), 7.98 (1H, d), 7.85 (1Н, s), 7.61 (1Н, t), 7.53-7.51 (1H, m), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 477.0 (М+Н).
Пример XI-32: 2-Метокси-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметокси)бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XI-1.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.41 (1Н, d), 7.92 (1Н, d), 7.66-7.63 (3Н, т), 7.57 (1Н, s), 7.30 (1H, dd), 7.07 (1Н, s), 6.97 (1Н, d), 3.98 (3Н, s), 3.89 (3Н, s). MS: m/z 429.0 (М+Н).
ПРИМЕР XII
Пример XII-1: Метил 5-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.28 (1H, brs), 8.81 (1Н, d), 8.57 (1Н, dd), 8.02-7.98 (2Н, m), 7.88 (1Н, dd), 7.61 (1Н, dd), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 411.0 (М+Н)
Пример XII-2: 5-(5-Бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотиновая кислота
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=13.58 (1H, brs), 11.24 (1H, brs), 8.79 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.01-7.83 (3H, m), 7.61 (1H, d). MS: m/z 397.0 (M+H).
Пример XII-3: Циклогексил 5-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо) никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.30 (1Н, brs), 8.80 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.02-7.98 (2H, m), 7.90 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 4.96-4.94 (1H, m), 1.86-1.82 (2H, m), 1.69-1.67 (2H, m), 1.56-1.37 (6H, m). MS: m/z 479.1 (M+H).
Пример XII-4: Фенил 5-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинат
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.39 (1H, brs), 8.98 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.15-8.13 (1H, m), 8.04 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.50-7.46 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m). MS: m/z 473.0 (M+H).
Пример XII-5: 5-(5-Хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.14 (1H, brs), 8.75 (1H, s), 8.43-8.41 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.98-7.81 (3H, m), 7.62-7.58 (2H, m). MS: m/z 396.0 (M+H).
Пример XII-6: 5-(5-Хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-N-метилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.14 (1H, brs), 8.73 (1Н, d), 8.67-8.64 (1Н, m), 8.43-8.42 (1Н, m), 7.98 (1Н, d), 7.89-7.82 (2Н, m), 7.62 (1H, dd), 2.76 (3Н, d). MS: m/z 410.0 (М+Н).
Пример XII-7: 5-(5-Хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-1-N-пропилникотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.14 (1Н, brs), 8.73 (1Н, s), 8.68-8.65 (1H, m), 8.42 (1H, d), 7.99 (1Н, d), 7.88-7.85 (2Н, m), 7.62 (1Н, dd), 3.22-3.17 (2Н, m), 1.54-1.48 (2Н, m), 0.89-0.85 (3Н, m). MS: m/z 438.0 (М+Н).
Пример_XII-8: 5-(5-Хлор-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-N-циклогексилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.13 (1Н, brs), 8.73 (1Н, s), 8.44-8.41 (2Н, m), 7.99 (1Н, d), 7.89-7.86 (2Н, m), 7.62 (1Н, dd), 3.74-3.70 (1Н, m), 1.79-1.71 (4Н, m), 1.34-1.24 (6Н, m). MS: m/z 478.1 (М+Н).
Пример XII-9: Метил 5-(5-бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.28 (1H, brs), 8.80 (1H, d), 8.56-8.54 (1H, m), 8.13 (1Н, d), 8.02-7.99 (2Н, m), 7.55-7.52 (1H, m), 3.87 (3Н, s). MS: m/z 454.9 (М+Н).
Пример XII-10: 5-(5-Бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотиновая кислота
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=13.57 (1Н, brs), 11.25 (1Н, brs), 8.77 (1Н, d), 8.51 (1Н, d), 8.10 (1H, d), 8.01-7.97 (2Н, m), 7.54 (1H, dd). MS: m/z 441.0 (М+Н).
Пример XII-11: Циклогексил 5-(5-бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо) никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.28 (1Н, brs), 8.80 (1H, d), 8.55 (1Н, d), 8.13 (1Н, d), 8.02-7.98 (2Н, m), 7.55 (1Н, dd), 4.97-4.94 (1Н, m), 1.86-1.82 (2Н, m), 1.69-1.67 (2Н, m), 1.57-1.37 (6Н, m). MS: m/z 523.0 (М+Н).
Пример XII-12: Фенил 5-(5-бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.38 (1Н, brs), 8.98 (1Н, d), 8.63 (1H, d), 8.17-8.13 (2Н, m), 8.03 (1H, dd), 7.57(1Н, dd),7.50-7.47 (2Н, m), 7.35-7.29 (3Н, m). MS: m/z 517.0 (М+Н).
Пример XII-13: 5-(5-Бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.11 (1H, brs), 8.77 (1H, s), 8.43 (1Н, d), 8.17 (1Н, s), 8.10 (1Н, d), 8.00 (1Н, dd), 7.92-7.91 (1Н, m), 7.64 (1Н, s), 7.54 (1Н, dd). MS: m/z 440.0 (М+Н).
Пример XII-14: 5-(5-Бром-2-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-N-метилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.14 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.01-7.98 (1H, m), 7.89-7.88 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 2.77 (3H, d). MS: m/z 454.0 (M+H).
Пример XII-15: Метил 5-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинат
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.89 (1Н, brs), 8.73 (1Н, d), 8.54 (1Н, d), 7.99-7.98 (1Н, m), 7.75-7.71 (2Н, m), 7.30 (1H, d), 3.85 (3Н, s), 3.83 (3Н, s). MS: m/z 407.0 (М+Н).
Пример XII-16: Пропил 5-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо) никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.89 (1Н, brs), 8.73 (1Н, d), 8.54 (1Н, d), 8.00-7.99 (1Н, m), 7.72-7.66 (2Н, m), 7.32-7.29 (1Н, d), 4.24-4.21 (2Н, m), 3.84 (3Н, s), 1.72-1.67 (2Н, m), 0.95 (3Н, t). MS: m/z 434.0 (М+Н).
Пример XII-17: Циклогексил 5-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.86 (1Н, brs), 8.72 (1H, s), 8.53 (1Н, d), 7.99 (1Н, d), 7.72-7.65 (2Н, m), 7.31 (1Н, d), 4.97-4.91 (1Н, m), 3.86 (3Н, s), 1.87-1.32 (10Н, m). MS: m/z 475.1 (М+Н).
Пример XII-18: Фенил 5-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо) никотинат
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=11.97 (1Н, brs), 8.91(1Н, d), 8.61(1Н, d), 8.13-8.12 (1Н, m), 7.76 (1H, d), 7.70-7.67 (1H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.35-7.27 (4H, m), 3.86 (3H, s). MS: m/z 469.0 (M+H).
Пример XII-19: 5-(2-Метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)никотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.74 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.11(1H, s), 7.89 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.28 (1H, d), 3.83 (3H, s). MS: m/z 392.0 (M+H).
Пример_XII-20: 5-(2-Метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-N-метилникотинамид
1
+
H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.71 (1Н, brs), 8.63 (1H, s), 8.60 (1H, brs), 8.40 (1H, d), 7.88 (1H, t), 7.70-7.63 (2H, m), 7.29 (1H, d), 3.83 (3H, s), 2.75 (3H, d). MS: m/z 406.0 (M+H).
Пример XII-21: 5-(2-Метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-N-пропилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.71 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.64 (1H, brs), 8.40 (1Н, d), 7.88 (1H, s), 7.70-7.64 (2Н, m), 7.30 (1Н, d), 3.84 (3Н, s), 3.21-3.16 (2Н, т), 1.51-1.47 (2Н, т), 0.86 (3Н, t). MS: m/z 434.0 (М+Н).
Пример XII-22: 5-(2-Метокси-5-(трифторметокси)фенилсульфонамидо)-N[-циклогексилникотинамид
1
+
Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ=10.69 (1H, brs), 8.64 (1H, d), 8.41-8.36 (2Н, m), 7.86 (1Н, s), 7.71-7.63 (2Н, m), 7.30 (1Н, d), 3.84 (3Н, s), 3.70-3.68 (1H, m), 1.82-1.56 (5Н, m), 1.30-1.00 (5Н, m). MS: m/z 474.1 (М+Н).
Пример XII-23: Сложный метиловый эфир 5-[(5-Метокси-2-трифторметокси-бензолсульфонил)-метил-амино]-никотиновой кислоты
2
2
2
4
Стадия 1: Сложный метиловый эфир 5-(5-бром-2-трифторметокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты (200 мг, 0.44 ммоль), бис(пинаколато)дибор (112 мг, 0.44 ммоль), Pd(dppf)Cl (25 мг, 2.2% ммоль), АсОК (86 мг, 0.88 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (5 мл) при 100°C в атмосфере N в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между ЕtOАс (20 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕtOАс (10 мл ×3) и объединенную органическю фазу сушили над NaSO. Раствор концентрировали в вакууме с получением 150 мг смеси бороновой кислоты и сложного эфира бороновой кислоты.
2
2
2
4
Стадия 2: Указанную выше смесь растворяли в THF (5 мл) с последующим NaOH (18 мг, 0.44 ммоль), НО (0.5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде (10 мл). Смесь экстрагировали ЕtOАс (10 мл ×3). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным NaSO. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной TLC (РЕ/ЕtOАс, 3/1) с получением 60 мг (выход после двух стадий: 35%) сложного метилового эфира 5-(5-гидрокси-2-трифторметокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
2
3
2
4
Стадия 3: В раствор сложного метилового эфира 5-(5-гидрокси-2-трифторметокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты (60 мг, 0.15 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли KСО (25 мг, 0.18 ммоль) и метилиодид (42 мг, 0.30 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ЕtOАс (20 мл). Смесь промывали водой, солевым раствором и сушили над NaSO. Раствор выпаривали до сухого состояния и очищали препаративной HPLC с получением 18 мг (выход: 29%) сложного метилового эфира 5-[(5-метокси-2-трифторметокси-бензолсульфонил)-метил-амино]-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н ЯМР (CDOD, 400 МГц): δ=8.88 (1Н, d), 8.57 (1H, d), 8.09 (1H, t), 7.33 (1Н, d), 7.26 (1Н, d), 7.20-7.17 (1Н, m), 3.85 (3Н, s), 3.74 (3Н, s), 3.25 (3Н, s). MS: m/z 421.1 (М+Н).
ПРИМЕР XIII
Пример XIII-1: 5-Фтор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
3
2
4
В перемешанный раствор ClSOH (50 мл) по каплям добавляли 1-фтор-4-метокси-бензол (10.0 г, 79.4 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Смесь заливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и выпаривали в вакууме с получением 12 г сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕtOАс, 20/1) с получением 10.0 г 5-фтор-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (выход: 56%) в виде желтого масла.
2
4
Смесь 5-фтор-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (3 г, 13.4 ммоль), пиридин-3-иламина (1.89 г, 13.3 ммоль), TEA (2.7 г, 26.7 ммоль) в безводном THF (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЕtOАс (50 мл ×3). Органический слой сушили над NaSO. Раствор концентрировали до сухого состояния и полученное твердое вещество рекристаллизовали из DCM с получением 2.3 г (выход: 52%) 5-фтор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.45 (1H, brs), 8.31 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.47-7.51 (2Н, m), 7.19-7.29 (2Н, m), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 283.0 (М+Н).
Пример XIII-2: 5-Бром-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
В перемешанную смесь пиридин-3-иламина (2.5 г, 8.8 ммоль) и 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (15.8 г, 55.6 ммоль) в пиридине (60 мл) добавляли DMAP (187 мг, 0.88 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали, концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли МеОН (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспендированное твердое вещество фильтровали и промывали метанолом (50 мл), выпаривали в вакууме с получением 12.1 г (выход: 70%) сложного метилового эфира 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.43 (1H, brs), 8.30 (1Н, d), 8.23 (1H, dd), 7.78-7.74 (2Н, m), 7.48-7.51 (1Н, m), 7.28 (1Н, dd), 7.17 (1Н, d), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 342.8 (М+Н).
Пример XIII-3: 5-Хлор-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамид
Методика аналогична 5-бром-2-метокси-N-пиридин-3-ил-бензолсульфонамиду в Примере ХIII-2.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.44 (1H, brs), 8.30 (1Н, d), 8.23 (1Н, dd), 7.64-7.71 (2Н, m), 7.48-7.51 (1Н, m), 7.27 (1Н, dd), 7.23 (1H, d), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 298.9 (М+Н).
Пример XIII-4: 5-(5-Фтор-2-трифторметокси-бензолсульфониламино)-никотинамид
Это соединение готовили, как описано в Примере IV-16 и IV-17.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=11.12 (1H, s), 8.76 (1Н, d), 8.43 (1Н, d), 8.16 (1H, s), 7.92 (1Н, s), 7.83 (1Н, dd), 7.68-7.63 (3Н, m). MS: m/z 379.0 (М+Н).
Пример XIII-5: 5-(5-Фтор-2-метокси-бензолсульфониламино)-никотинамид
Это соединение готовили, как описано в Примере IV-16 и IV-17.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.60 (1Н, brs), 8.72 (1Н, d), 8.44 (1H, d), 8.15 (1H, brs), 7.93 (1H, s), 7.64-7.61 (2Н, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.27-7.24 (1Н, m), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 326.0(М+Н).
Пример XIII-6: 5-Бром-2-метокси-N-[5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
3
2
3
2
Стадия 1: Смесь 5-бром-пиридин-3-иламина (2.6 г, 15 ммоль), бороновой кислоты (1.9 г, 12.5 ммоль), Pd(PPh)4 (1.45 г, 1.25 ммоль), KСО (5.18 г, 37.5 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 120°C в атмосфере N в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя ЕА, с получением 1.2 г (выход: 47.5%) 5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-пиридиламина в виде желтого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=8.70 (2Н, s), 8.17 (1Н, d), 8.13 (1Н, d), 7.07 (1H, dd), 4.07 (3Н, s).
Стадия 2: В перемешанную смесь 5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-пиридиламина (0.876 г, 4.34 ммоль) и 5-бром-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (1.36 г, 4.77 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли DMAP (26 мг, 0.22 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 17 часов. Смесь охлаждали, концентрировали до сухого состояния. Остаток разбавляли МеОН (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспендированное твердое вещество фильтровали и промывали метанолом (5 мл), выпаривали в вакууме до сухого состояния с получением 0.96 г (выход: 49%) сложного метилового эфира 5-(5-бром-2-метокси-бензолсульфониламино)-никотиновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.36 (s, 1Н), 8.80 (2Н, m), 8.58 (1H, s), 8.35 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 7.72-7.74 (2Н, m), 7.17 (1H, d), 3.98 (3Н, s), 3.83 (3Н, s). MS: m/z 451 (М+Н).
Пример XIII-7: 5-Фтор-2-метокси-N-[5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-бунзолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10.61 (1H, s), 8.85 (2Н, s), 8.59 (1Н, d), 8.33 (1H, d), 7.75 (1Н, dd), 7.66 (1Н, dd), 7.49 (1Н, td), 7.23 (1Н, dd), 3.97 (3Н, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 391 (М+Н).
Пример XIII-8: 5-Хлор-2-метокси-N-[5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10.6 (1Н, brs), 8.85 (2Н, m), 8.80 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.74 (1Н, d), 7.67 (1Н, dd), 7.24 (1Н, d), 3.97 (3Н, s), 3.86 (3Н, s). MS: m/z 407(М+Н).
Пример XIII-9: 5-Хлор-2-метокси-N-(6'-метокси-[3,3']бипиридинил-5-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.58 (1H, s), 8.55 (1Н, d), 8.40 (1H, d), 8.29 (1Н, d), 7.93 (1H, dd), 7.78 (1Н, d), 7.66 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 6.95 (1Н, d), 3.90 (3Н, s), 3.86 (3Н, s).
Пример_XIII-10: 5-Фтор-2-метокси-N-(6'-метокси-[3,3']бипиридинил-5-ил)-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=10.56 (1Н, s), 8.54 (1Н, d), 8.39 (1Н, d), 8.29 (1Н, d), 7.93 (1H, dd), 7.62-7.68 (2Н, m), 7.48-7.49 (1Н, m), 7.23 (1Н, dd), 6.95 (1Н, d), 3.90 (3Н, s), 3.85 (3Н, s). MS: m/z 390.1 (М+Н).
Пример XIII-11: 5-Фтор-2-метокси-N-[5-(4-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10.51 (1Н, s), 8.50 (1H, d), 8.24 (1Н, d), 7.66 (1H, t), 7.61 (1Н, dd), 7.51 (2Н, d), 7.48 (1Н, dd), 7.22 (1Н, dd), 7.05 (2Н, d), 3.85 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). MS: m/z 389.1 (М+Н).
Пример XIII-12: 5-Хлор-2-метокси-N-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10.52 (1Н, s), 8.51 (1Н, d), 8.24 (1Н, d), 7.77 (1Н, d), 7.70-7.62 (2Н, m), 7.51 (2Н, d), 7.24 (1Н, d), 7.06 (2Н, d), 3.86 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). MS: m/z 405 (М+Н).
Пример XIII-13: 5-Фтор-2-метокси-N-[5-(4-цианофенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10.62 (1Н, s), 8.62 (1H, d), 8.36 (1H, d), 7.97 (2Н, d), 7.88-7.71 (3Н, m), 7.63 (1Н, dd), 7.49 (1H, td), 7.23 (1Н, dd), 3.83 (3Н, s). MS: m/z 384 (М+Н).
Пример XIII-14: 5-Хлор-2-метокси-N-[5-(4-цианофенил)-пиридин-3-ил]-бензолсульфонамид
Это соединение готовили, как описано в Примере XIII-6.
1
+
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10.64 (1H, s), 8.62 (1Н, d), 8.35 (1H, d), 7.97 (2Н, d), 7.82-7.75 (4Н, m), 7.66 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.84 (3Н, s). MS: m/z 400.1 (М+Н).
Биологические примеры
ПРИМЕР I: Анализы для агентов, которые ингибируют TNAP Скрининговая библиотека соединений
Библиотека соединений получена из репозитория малых молекул Молекулярной библиотеки Национального института здоровья (NIH Molecular Libraries Small Molecule Repository). Соединения выбраны для представления разнообразного химического пространства с кластерами близко связанных аналогов для содействия исследованиям соотношения структура на основе HTS - активность.
Экспрессия и получение тестируемых ферментов
2
2
Экспрессионные плазмиды, содержащие секретированную эпитоп-меченную TNAP, трансфицировали в клетки COS-1 для транзиентной экспрессии. Среду заменяли Opti-MEM через 24 ч и бессывороточную среду, содержащую секретированные белки, собирали через 60 часов после электропорации. Среду диализировали против TBS, содержащего 1 мМ MgCl и 20 мМ ZnCl (для удаления фосфата), и фильтровали через 0.22 мкм фильтр из ацетата целлюлозы.
Высокопроизводительные скрининговые анализы
i. Колориметрический анализ TNAP
405 nm
2
2
405 nm
m
Базовый раствор TNAP разбавляли в 120 раз и примерно 12 мкл разбавленного раствора TNAP вносили в 96-луночные микротитровальные планшеты с половинным дном (Costar, Corning, NY) с помощью автоматического диспенсера (Matrix, Hudson, NH). Робот-манипулятор, предназначенный для работы с жидкими средами, Biomek(™) FX (Beckman Coulter, Fullerton, CA) вносил примерно 2.5 мкл каждого соединения (растворенного в 10% DMSO) из планшетов библиотеки. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, одного часа для обеспечения взаимодействия TNAP с каждым соединением перед добавлением примерно 10.5 мкл субстратного раствора (1.19 мМ pNPP). После инкубации в течение примерно 30 минут измеряли A с помощью микротитровального планшетного ридера Analyst(™) НТ (Molecular Devices, Sunnyvale, СА). Ферментный (TNAP) и субстратный (pNPP) раствор готовили в диэтаноламиновых (DEA) буферах; конечная реакционная смесь содержала буфер 1 М DEA-HCl, pH примерно 9.8, содержащий примерно 1 мМ MgCl и примерно 20 мкМ ZnCl. Концентрацию TNAP и pNPP (конечная примерно 0.5 мМ) корректировали для получения A ~ 0.4, при поддержании хорошей чувствительности к известным ингибиторам левамизолу и фосфату, используемым в качестве положительных контролей. Величина K, полученная при разбавлении TNAP 1/120 и фиксированном периоде инкубации примерно 30 минут, составила 0.58+0.081 мМ.
ii. Люминесцентный анализ TNAP
2
2
m
Аликвоты соединения (4 мкл и 100 мкл в 10% DMSO) добавляли с примерно 8 мкл рабочего раствора TNAP, приготовленного путем 800-кратного разбавления TNAP в 2.5-кратном буфере для анализа (250 мМ DEA, pH 9.8, 2.5 мМ MgCl, 0.05 мМ ZnCl). Субстратный раствор CDP-star (примерно 8 мкл 125 мкМ раствора в воде) добавляли в каждую лунку. Конечная концентрация CDP-star была равна его величине K, определенной в буфере для анализа. Планшеты (белые 384-луночные малого объема Greiner 784075) инкубировали при комнатной температуре в течение примерно 0.5 часов, и люминесцентный сигнал измеряли с использованием планшет-ридера En Vision (PerkinElmer). Левамизол (конечная концентрация 1 мМ) или 2% DMSO использовали в качестве положительных и отрицательных контролей, соответственно. Подтверждение дозозависимого эффекта получали в сходных условиях с использованием 10-точечного 2-кратного серийного разведения соединений.
Эксперименты по оценке кинетики ферментативной реакции - Анализ селективности фосфатазы
2
2
405 nm
405 nm
i
i
2
4
Для определения селективности ингибирования для кандидатных ингибиторов человеческие TNAP, PLAP или IAP добавляли в микротитровальные планшеты с последующим добавлением субстрата pNPP (0.5 мМ), и активность измеряли в буфере 1 М DEA-HCl, pH 9.8 или в буфере 1 М Tris-HCl, pH 7.5, содержащем 1 мМ MgCL и 20 мкМ ZnCl, в присутствии потенциальных ингибиторов (0-30 мкМ). Активности TNAP, PLAP и IAP были скорректированы к приблизительной величине λA, эквивалентой 1, измеренной через 30 мин. Остаточная активность АР в присутствии ингибиторов выражена как процент активности контроля. Для изучения механизма ингибирования, используя метод двойных обратных величин, строили графики зависимости активности фермента (выраженной как mA min-1) от концентрации субстрата в присутствии различных концентраций добавленных ингибиторов (0-30 мкМ). Точки пересечения с осью у на графиках зависимости 1/v от 1/[S] затем наносили в зависимости от [1] для графического извлечения значений K как точки пересечения с осью х на этом графике. Числовые значения точек пересечения с осью у и х получали посредством линейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения Prism 3.02 (GraphPad Software, CA). Эти анализы проводили с использованием pNPP в качестве субстрата в буфере 1 М DEA-HCl, pH 9.8, а также в буфере 1 М Tris-HCl, pH 7.5 для определения K при оптимальном и физиологическом pH, соответственно. Ингибиторы затем тестировали и сортировали на основе их кинетических свойств при pH 7.4 с использованием PPi, подходящем природном субстрате TNAP. В этой части исследования в качестве субстрата использовали пирофосфат натрия (99% ACS reagent, Sigma-Aldrich, St Louis, МО). Количество высвобожденного фосфата измеряли с использованием реагента Biomol Green Reagent (Biomol Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA). В заключение для записи активности выбранных ингибиторов в физиологической среде ингибирование TNAP соединениями Формулы I-IV (0-30 мкМ) исследовали при рН 7.4 во время катализа 0.1 мМ pNPP в присутствии увеличивающихся концентраций NaHPO (0-10 мМ) и пирофосфата (0-40 мМ).
Докинг соединения выполняли с использованием программы Flexx, части пакета Sybyl от фирмы Trios, Inc. Формальные заряды использовали для атомов белка и соединения. Гетероатомы (фосфат, цинк и магний) рассматривали как часть пакета во время докинга.
Активность TNAP в плазме
2
2
380
555
Соединения Формулы I-IV, описанные здесь, добавляли в 1536-луночные прозрачные планшеты Гриньера. 1.5 мкл смеси 4Х буфера и субстрата добавляли с помощью автоматического диспенсера MultiDrop Combi в планшеты. Затем добавляли 4.5 мкл мышиной и человеческой плазмы в лунки с помощью автомата для работы с растворами Bravo liquid handler. 4Х Буфер и субстратную смесь, состоящую из 400 мМ Tris, 80 мкм ZnCl, 4 мМ MgCl и либо 4 мМ паранитрофенолфосфата (pNPP), либо 8 мМ фенолфталеин-монофосфата (РРМР), использовали в качестве субстрата. Соединения и субстрат инкубировали в планшетах с человеческой плазмой в течение от 6 до 30 часов при комнатной температуре и герметично закрытом аналитическом планшете. Продолжительность катализа в устойчивом состоянии зависела от фосфатазной активности плазмы. Для субстрата pNPP измеряли OD и рассчитывали каталитическую скорость плазмы. Для субстрата РРМР цветной проявитель, состоящий из карбоната натрия и гидроксида натрия, добавляли для регулирования рН таким образом, что окрашивание фенолфталеином усиливалось, но оставалось стабильным до измерений OD и расчета каталитической скорости плазмы. С использованием двух субстратов соединения, которые оптически препятствуют спектрофотометрическому анализу, отфильтровывали.
В Таблице 1 ниже показаны данные анализа для некоторых соединений Формулы I-IV, описанных здесь.
Для данных TNAP (PPi) «А» означает IC50 меньше чем 0.1 мкМ, «В» означает IC50 больше или равное 0.1 мкМ и меньше или равное 1 мкМ, и «С» означает IC50 больше, чем 1 мкМ.
Для данных TNAP в человеческой плазме (pNPP), "А" означает IC50 меньше чем 5 мкМ, "В" означает IC50 больше или равное 5 мкМ и меньше или равное 50 мкМ, и "С" означает IC50 больше, чем 50 мкМ.
ТАБЛИЦА 1:
Биологическая активность соединений Формулы I-IV
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50(мкМ)
Пример I-1
А
А
Пример I-2
В
А
Пример I-3
А
А
Пример I-4
В
А
Пример I-5
С
Пример I-6
В
Пример I-7
В
В
Пример I-8
В
Пример I-9
B
Пример I-10
C
Пример I-11
C
Пример I-12
C
Пример I-13
C
Пример I-14
B
В
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
ТМАР человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример I-15
С
Пример I-16
С
Пример I-17
C
Пример I-18
C
Пример I-19
C
Пример I-20
C
Пример I-21
C
Пример I-22
C
Пример I-23
C
Пример II-1
А
А
Пример II-2
А
В
Пример II-3
А
В
Пример II-4
С
С
Пример II-5
А
Пример II-6
В
С
Пример II-7
В
Пример II-8
С
Пример II-9
В
Пример II-10
А
Пример II-11
С
Пример II-12
С
Пример II-13
А
В
Пример II-14
В
Пример II-15
А
А
Пример II-16
В
Пример II-17
В
Пример II-18
С
Пример II-19
С
Пример II-20
В
Пример II-21
В
Пример II-22
с
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример II-23
В
Пример III-1
А
В
Пример III-2
В
В
Пример III-3
А
В
Пример III-4
В
Пример III-5
В
Пример III-6
В
Пример III-7
А
А
Пример III-8
А
А
Пример III-9
А
А
Пример III-10
В
С
Пример III-11
В
С
Пример III-12
В
С
Пример III-13
в
С
Пример III-14
в
С
Пример III-15
в
С
Пример III-16
А
С
Пример III-17
А
С
Пример III-18
А
С
Пример III-19
в
С
Пример III-20
В
С
Пример III-21
В
С
Пример III-22
В
С
Пример III-23
В
В
Пример III-24
В
С
Пример III-25
А
Пример III-26
А
Пример III-27
А
Пример III-28
А
Пример III-29
А
С
Пример III-30
А
В
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример III-31
А
В
Пример III-32
А
Пример III-33
А
В
Пример III-34
В
Пример III-35
А
Пример III-36
А
Пример III-37
В
В
Пример III-38
В
C
Пример III-39
В
C
Пример III-40
А
Пример III-41
А
Пример III-42
А
Пример III-43
В
Пример III-44
В
Пример III-45
В
Пример III-46
А
Пример III-47
А
Пример III-48
А
Пример III-49
В
Пример III-50
В
Пример III-51
В
Пример III-52
В
Пример III-53
В
Пример III-54
В
Пример III-55
А
Пример III-56
А
Пример III-57
А
Пример III-58
А
Пример III-59
А
Пример III-60
А
Пример III-61
В
B
Пример
TNAP (РК) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример III-62
А
Пример III-63
А
Пример III-64
А
А
Пример III-65
А
Пример III-66
А
Пример III-67
А
Пример III-68
А
Пример III-69
А
Пример III-70
А
В
Пример III-71
А
В
Пример III-72
А
В
Пример III-73
А
Пример III-74
А
Пример III-75
А
Пример III-76
А
В
Пример III-77
А
С
Пример III-78
А
С
Пример III-79
А
Пример III-80
А
Пример III-81
А
Пример III-82
А
Пример III-83
А
Пример III-84
А
Пример III-85
А
Пример III-86
А
Пример III-87
А
Пример III-88
А
А
Пример III-89
А
А
Пример III-90
А
А
Пример III-91
В
Пример III-92
А
В
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример III-93
А
В
Пример III-94
А
Пример III-95
А
Пример III-96
А
Пример IV-1
А
А
Пример IV-2
А
А
Пример IV-3
А
В
Пример IV-4
А
В
Пример IV-5
А
Пример IV-6
А
Пример IV-7
А
А
Пример IV-8
А
В
Пример IV-9
А
Пример IV-10
А
Пример IV-11
А
А
Пример IV-12
А
Пример IV-13
А
Пример IV-14
А
Пример IV-15
А
Пример IV-16
В
А
Пример IV-17
А
А
Пример IV-18
В
А
Пример IV-19
В
В
Пример IV-20
А
В
Пример IV-21
В
А
Пример IV-22
В
Пример IV-23
В
С
Пример IV-24
С
В
Пример IV-25
В
В
Пример IV-26
А
А
Пример IV-27
В
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плачма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример IV-28
В
Пример IV-29
А
Пример IV-30
А
Пример IV-31
В
Пример IV-32
В
Пример IV-33
В
Пример IV-34
В
Пример IV-35
В
Пример IV-36
В
Пример IV-37
B
Пример IV-38
B
Пример IV-39
А
Пример IV-40
В
Пример IV-41
В
Пример IV-42
В
Пример IV-43
В
В
Пример IV-44
А
Пример V-1
С
Пример V-2
С
Пример V-3
С
С
Пример V-4
С
Пример V-5
В
Пример V-6
В
Пример V-7
С
C
Пример V-8
C
C
Пример V-9
C
Пример V-10
C
Пример V-11
C
Пример V-12
C
Пример V-13
C
Пример V-14
C
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример V-15
С
Пример V-16
С
Пример V-17
C
Пример V-18
C
Пример V-19
B
С
Пример V-20
C
С
Пример V-21
C
Пример V-22
C
Пример V-23
C
С
Пример V-24
B
Пример V-25
C
Пример V-26
C
Пример V-27
C
Пример V-28
C
Пример V-29
C
Пример VI-1
А
B
Пример VI-2
А
B
Пример VII-1
С
Пример VII-2
С
Пример VII-3
С
Пример VII-4
С
Пример VII-5
С
Пример VII-6
C
Пример VII-7
C
Пример VII-8
C
Пример VII-9
C
Пример VII-10
C
Пример VII-11
C
Пример VII-12
C
Пример VII-13
C
Пример VII-14
C
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример VII-15
С
Пример VII-16
С
Пример VII-17
с
Пример VII-18
с
Пример VII-19
с
Пример VII-20
с
Пример VII-21
с
Пример VIII-1
с
Пример VIII-2
с
Пример VIII-3
с
С
Пример VIII-4
с
В
Пример VIII-5
в
Пример VIII-6
с
Пример VIII-7
с
Пример VIII-8
с
Пример VIII-9
в
Пример VIII-10
с
Пример VIII-И
с
Пример VIII-12
с
Пример VIII-13
с
Пример VIII-14
с
Пример VIII-15
с
с
Пример VIII-16
с
с
Пример VIII-17
с
Пример VIII-18
с
Пример VIII-19
с
Пример VIII-20
с
Пример IX-1
А
Пример IX-2
А
Пример IX-3
А
Пример IX-4
А
с
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример IX-5
В
В
Пример IX-6
А
В
Пример IX-7
А
А
Пример IX-8
в
С
Пример IX-9
С
С
Пример IX-10
В
в
Пример IX-11
в
в
Пример IX-12
А
в
Пример IX-13
В
в
Пример IX-14
А
А
Пример IX-15
В
А
Пример IX-16
А
А
Пример Х-1
А
Пример Х-2
В
Пример Х-3
А
С
Пример Х-4
А
Пример Х-5
С
Пример Х-6
А
В
Пример XI-1
А
С
Пример XI-2
А
С
Пример XI-3
В
С
Пример XI-4
В
С
Пример XI-5
В
с
Пример XI-6
А
с
Пример XI-7
А
с
Пример XI-8
А
с
Пример XI-9
В
с
Пример XI-10
В
с
Пример XI-11
В
с
Пример XI-12
А
в
Пример XI-13
А
в
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример XI-14
В
С
Пример XI-15
В
С
Пример XI-16
А
С
Пример XI-17
В
с
Пример XI-18
В
с
Пример XI-19
В
с
Пример XI-20
В
с
Пример XI-21
В
с
Пример XI-22
В
с
Пример XI-23
С
с
Пример XI-24
В
с
Пример XI-25
В
с
Пример XI-26
А
с
Пример XI-27
В
с
Пример XI-28
А
в
Пример XI-29
А
в
Пример XI-30
А
в
Пример XI-31
А
в
Пример XI-32
А
в
Пример XII-1
В
в
Пример ХИ-2
В
в
Пример ХП-З
А
с
Пример ХП-4
А
в
Пример ХП-5
В
в
Пример ХП-6
В
в
Пример ХП-7
С
с
Пример XII-8
В
с
Пример ХП-9
В
в
Пример XII-10
А
в
Пример XII-11
А
с
Пример XII-12
А
в
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
Пример XII-13
А
А
Пример XII-14
В
В
Пример XII-15
В
В
Пример XII-16
А
С
Пример XII-17
А
С
Пример XII-18
А
В
Пример XII-19
В
А
Пример ХП-20
В
В
Пример ХП-21
С
В
Пример ХП-22
В
С
Пример ХП-23
С
С
Пример XIII-1
А
Пример ХIII-2
А
Пример ХIII-З
А
Пример ХIII-4
А
Пример ХIII-5
А
Пример ХIII-6
А
Пример ХIII-7
А
Пример XIII-8
А
Пример ХIII-9
В
Пример XIII-10
В
Пример XIII-11
В
Пример XIII-12
В
Пример XIII-13
В
Пример XIII-14
В
<img file="00000409.TIF" he="88" wi="135" img-content="undefined" img-format="TIF" />
А
А
Пример
TNAP (PPi) IC50 (мкМ)
TNAP человеческая плазма (pNPP) IC50 (мкМ)
<img file="00000410.TIF" he="83" wi="107" img-content="undefined" img-format="TIF" />
С
<img file="00000411.TIF" he="88" wi="110" img-content="undefined" img-format="TIF" />
С
А<0.1 мкМ
А<5 мкМ
0.1 мкМ≤В≤1 мкМ
5 мкМ≤В≤50 мкМ
С>1 мкМ
C>50 мкМ
ПРИМЕР 2: Мышиная модель медиальной сосудистой кальцификации
ALPL
ALPL/ALPL
ALPL/ALPL
ALPL/Y
+/-
Условную «нок-ин» (knock-in) модель генерализованной артериальной кальцифицикации в раннем детском возрасте (GACI) создавали путем Cre-опосредованной экспрессии «нок-ин» трансгена TNAP (Фиг. 1) для оценки, является ли сверхэкспрессия TNAP в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC) достаточной для того, чтобы вызвать медиальную сосудистую кальцификацию (MVC). Получали вектор, содержащий последовательность, кодирующую человеческую TNAP, под контролем убиквитарного промотора CAG (немедленно-раннего энхансера CMV/ промотора гена β-актина цыпленка). Эта конструкция также включала фланкированную loxP-сайтами «стоп-кассету» между промотором и трансгеном для предотвращения сверхэкспрессии в отсутствие Cre-рекомбиназы. Эту трансгенную конструкцию вводили в локус гипоксантин-фосфорибосилтрансферазы (Hprt) на X хромосоме. Hprt кодирует конститутивно экспрессируемый фермент «домашнего хозяйства», вовлеченный в нуклеотидный метаболизм, и расположен в области генома с открытой структурой хроматина, что обеспечивает постоянный доступ к факторам транскрипции, обеспечивая его конститутивную активность. Направленное встраивание в этот локус также устраняет любые эффекты положения, которые могут возникнуть в случае методов случайной интеграции. Эту мышиную линию, названную Hprt, использовали для изучения эффектов сверхэкспрессии TNAP в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC). Мышиных самок Hprt скрещивали с мышиными самцами, экспрессирующими Cre-рекомбиназу под контролем VSMC-специфического промотора трансгелина (Tagln-Cre) (Boucher Р et al., Science 300: 329-322 (2003)). Путем скрещивания гомозиготных самцов Tagln-Cre с гомозиготными самками Hprt все самцы потомства являются [Hprt; Tagln-Cre] и все самки являются гетерозиготными по обоим трансгенам.
ALPL/Y
+/-
ALPL/Y
+/-
ALPL/Y
+/-
Характеристика 30-дневных мышиных самцов [Hprt; Tagln-Cre] показывает, что сверхэкспрессия TNAP в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC) приводит к тяжелой кальцификации, как показано по окрашиванию ализариновым красным и von Kossa, а также анализам с помощью рентгеновской и компьютерной микротомографии (μСТ) аорты (Фиг. 2). Кальцификация становится видимой при рентгеновском исследовании в возрасте 14 дней и прогрессивно ухудшается до момента смерти в возрасте до 3 месяцев (Фиг. 3А). Мышиные самцы [Hprt; Tagln-Cre] также показали в 15-кратно более высокую активность щелочной фосфатазы в сыворотке, чем мыши WT. Некроскопия выявила значительно увеличенные сердца у мышей [Hprt; Tagln-Cre], что указывает на сердечную недостаточность как вероятную причину смерти у этих животных (Фиг. 3В).
Гетерозиготные мышиные самки развивали MVC более медленно и жили дольше. Преждевременной смерти или гипертрофии сердца не наблюдалось у гетерозиготных мышиных самок до возраста 180 дней. Было обнаружено, что активность щелочной фосфатазы увеличилась в 4 раза у гетерозиготных самок по сравнению с мышами дикого типа. На основании полученных данных можно предположить, что повышающее регулирование экспрессии TNAP в сосудистой сети является достаточным для того, чтобы вызвать MVC.
ПРИМЕР 3: Исследование ex vivo минерализации аортальных эксплантатов
Исследования ex vivo - Аорты тщательно очищали и разрезали на два сегмента для культивирования. Из-за некоторой гетерогенности в пределах аорт авторы в установленном порядке использовали восемь секций аорты (четыре мыши) на исследуемый параметр. Гладкомышечные клетки оставались живыми в культуре в течение, по меньшей мере, двух недель лишь с незначительными гистологическими изменениями. Аортальные эксплантаты культивировали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, содержащей 60000 cpm/мл 45Са и 2.9 мМ NaH2PO4, для индуцирования минерализации в течение от девяти до двенадцати дней. После этого периода культивирования аортальные кольца дегидрировали и обрабатывали НСl для высвобождения кальция, который затем измеряли методом жидкостно-сцинтилляционного счета. Кроме того, культивировали VSMC, изолированные из аорт каждой мышиной модели, и измеряли выход PPi и изменения в экспрессии генов, на которую могли воздействовать изменения как локальной, так и системной концентрации ePPi, в соответствии с опубликованными методами (50).
ALPL
ПРИМЕР 4: Мышиная модель [Hprt; Tagln-Cre] in vivo
ALPL/Y
+/-
ALPL/WT
+/-
Мышиным самцам [Hprt; Tagln-Cre] или мышиным самкам [Hprt; Tagln-Cre] и однопометным контрольным животным WT инъецировали соединение Формулы I-IV и оценивали его эффективность по предупреждению MVC, при этом также оценивали любые вторичные эффекты лечения на минерализацию скелета или другие органы. Оценку эффективности in vivo выполняли путем оценки метаболизма и фармакокинетических свойств (DMPK) ингибитора TNAP Формулы I-IV и оценки отношений PK/PD.
ALPL/Y
+/-
Мышиных самцов [Hprt; Tagln-Cre] дозировали в качестве модели GACI. Лечение инициировали в возрасте 7 дней и продолжали в течение 7 недель до возраста 60 дней. Остаточную активность TNAP в плазме использовали в качестве суррогатного биомаркера эффективности лечения (смотри Фиг. 9, предварительные результаты). Улучшенную выживаемость и изменения степени MVC, и статуса костной минерализации оценивали с помощью рентгеновского исследования, СТ, гистоморфометрии и динамической гистоморфометрии, и проводили подробное гистопатологическое исследование сосудистых и скелетных тканей. Дополнительно проводили подробное гистопатологическое исследование мягких тканей, при этом особое внимание уделяли печени и почкам, двум органам, которые экспрессируют TNAP у человека в физиологических условиях. Функцию почек исследовали путем измерения уровней калия, натрия в сыворотке, азота мочевины крови и креатинина. Функцию печени исследовали путем измерения уровней альбумина, печеночных трансаминаз, билирубина и гамма-глутамилтранспептидазы. Уровни фосфатов, кальция и паратиреоидного гормона (РТН) в сыворотке оценивали для обеспечения того, что соединение Формулы I-IV не изменяет гомеостаз фосфата или кальция. Серийную эхокардиографию, измеренную с помощью системы Vevo 770 Micro-ultrasound System, скорость распространения пульсовой волны (PWV) и артериальное давление использовали для контроля изменений в функционировании сердечнососудистой системы во время лечения. Контролировали изменения концентраций PPi в плазме и моче, а также другие биохимические параметры.
ALPL/WT
+/-
Мышиных самок [Hprt; Tagln-Cre] использовали в качестве модели MVC у взрослых. Здесь дозирование начинали в возрасте 30 дней, в некоторых случаях в возрасте 14 дней (в зависимости от того, когда MVC становилась очевидной) и мышиных самок обрабатывали в течение от четырех от восьми недель.
ПРИМЕР 5: Эффект тестируемого соединения в мышиной модели медиальной сосудистой кальцификации
ALPL/Y
+/-
ALPL/WT
+/-
Мышиным самцам [Hprt; Tagln-Cre] или мышиным самкам [Hprt; Tagln-Cre] и однопометным контрольным животным дикого типа инъецировали тестируемое соединение Формулы I-IV для оценки эффективности тестируемого соединения по предупреждению медиальной сосудистой кальцификации. Характеристику уровней медиальной сосудистой кальцификации выполняли, как описано выше, с помощью окрашивания ализариновым красным и von Kossa, а также анализов с помощью рентгеновской и компьютерной микротомографии (μСТ) аорты. Оценивали вторичные эффекты на минерализацию скелета и других органов, обусловленные тестируемым соединением.
ПРИМЕР 6: Данные фармакокинетического исследования соединения Формулы I-IV у мышей
Биодоступность и фармакокинетические свойства в плазме у мышей соединения Формулы I-IV измеряли после внутривенного, интраперитонеального, подкожного, внутримышечного и перорального введения. Трех мышей дикого типа на каждый момент времени, на каждый путь введения дозировали при различных уровнях. По меньшей мере одну группу дозировали внутривенно и по меньшей мере одну группу дозировали внесосудистым путем для оценки пероральной биодоступности. Образцы крови забирали у каждой группы с достаточно частыми интервалами (например, через 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 и 48 часов) и уровни тестируемого соединения в плазме оценивали с использованием жидкостной хроматографии, совмещенной с тандемной масс-спектрометрией (LC- MS/MS). Показатели концентрации в плазме крови в зависимости от времени анализировали для получения фармакокинетического профиля, включая площадь под кривой (AUC). Сравнение AUC после внесосудистого и внутривенного дозирования можно использовать для построения графика зависимости времени от концентрации, из которого можно определить период полувыведения соединения, клиренс, объем распределения, общее воздействие и максимальные концентрации.
ПРИМЕР 7: Клиническое исследование сосудистой кальцификации
Клиническое исследование безопасности и/или эффективности терапии ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой солью) у человека.
Цель исследования: Определение безопасности, фармакокинетики и эффективности введенного ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли).
Дизайн клинического исследования: Это будет исследование Фазы I, одноцентровое, открытое, нерандомизированное исследование с эскалацией дозы с последующим исследованием Фазы II у пациентов с сосудистой кальцификацией (например, уремических пациентов). Диагноз сосудистой кальцификации подтвержден кальциевым индексом коронарной артерии больше чем 50. Пациенты не должны получать других исследовательских препаратов в течение 3 месяцев до начала исследования. Фертильные пациенты должны дать согласие на применение адекватных противозачаточных средств на протяжении исследования и в течение 18 месяцев после прекращения лечения ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV). Пациенты не должны подвергаться заместительной почечной терапии. Пациенты не должны также иметь недавних переломов (в течение последних 3 месяцев). К тому же, пациенты не должны иметь отклоняющийся от нормы сердечный ритм. Пациенты не должны также принимать лекарственные средства от остеопороза. Кроме того, пациенты не должны иметь гипокальциемии или существующие ранее стоматологические заболевания. Всех субъектов оценивали на безопасность, и все образцы крови забирали для фармакокинетического анализа согласно расписанию. Все исследования выполняли с одобрения ведомственного этического комитета и согласия пациента.
Фаза I: Пациенты получают (например, внутривенно, перорально, внутрибрюшинно (ip) или т.п.) ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль) ежедневно в течение 4 недель. Когорты из 3-6 пациентов получают эскалационные дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Эскалацию дозы производят после завершения терапии в течение 4 недель пациентами из кагорты предшествующей дозы, и если результаты, полученные через 4 недели после начала лечения, не выявили токсичности. Дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли) могут быть сохранены или пересмотрены с учетом токсичности на основе оценок, указанных ниже. Эскалация дозы считается завершенной, если 2 пациента испытывают нежелательное явление (АЕ) 3 Степени, или если 1 пациент испытывает АЕ 4 Степени в конкретной когорте.
Фаза II: Пациенты получают ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль), как в фазе I, в подходящей дозе, ниже дозы, применяемой в последней когорте. Лечение продолжают на протяжении 24-месячного периода исследования, во время которого проводят клинические оценки (которые включают оценки безопасности и переносимости).
Взятие образцов крови: Серийные образцы крови забирают путем прямой венепункции до и после введения ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Образцы венозной крови (5 мл) для определения концентраций в сыворотке получают в госпитале во время 24-часового периода. Каждый образец сыворотки разделяют на две аликвоты. Все образцы сыворотки хранят при -20°С.Образцы сыворотки помещают на сухой лед.
max
max
0-72
1/2
Фармакокинетика: У пациентов забирают образцы плазмы/сыворотки для фармакокинетической оценки в госпитале во время 24-часового периода. Фармакокинетические параметры рассчитывают внемодельными методами на компьютерной системе Digital Equipment Corporation VAX 8600 с использованием последней версии программного обеспечения BIOAVL. Определяют следующие фармакокинетические параметры: максимальную концентрацию в сыворотке (С); время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t); площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от нулевого момента времени до времени последнего взятия образца крови (AUC), рассчитанную с использованием линейного метода трапеций; и период полувыведения в конечной фазе (t), рассчитанный из константы скорости элиминации. Константу скорости элиминации определяют с помощью линейной регрессии последовательных экспериментальных данных в терминальной линейной области линейно-логарифмического графика зависимости концентрации от времени. Рассчитывают среднее стандартное отклонение (SD) и коэффициент вариации (CV) фармакокинетических параметров для каждого лечения. Рассчитывают соотношение средних величин параметров (фиксированный состав/нефиксированный состав).
Ответ пациента: Первичным критерием эффективности является безопасность и переносимость на основе общепринятых лабораторных и клинических оценок. Вторичным критерием эффективности является оценка изменений артериальной ригидности, измеренной по скорости распространения пульсовой волны, изменениям сосудистой кальцификации на сканах СТ поверхностной бедренной артерии и аорты, и изменениям уровней кальция и фосфата в сыворотке. Также оценивают сердечнососудистые явления, включая ишемию миокарда, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, инсульт и/или заболевание периферических кровеносных сосудов.
ПРИМЕР 8: Клиническое исследование анкилозирующего спондилита
Клиническое исследование безопасности и/или эффективности терапии ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой солью) у человека.
Цель клинического исследования: Определение безопасности, фармакокинетики и эффективности введенного ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли).
Дизайн клинического исследования: Это будет Фаза I одноцентрового, открытого, нерандомизированного исследования с эскалацией дозы, с последующей Фазой II исследования пациентов с анкилозирующим спондилитом. Пациенты должны иметь диагноз анкилозирующего спондилита (AS) согласно измененному критерию New York Criteria для анкилозирующего спондилита, иметь активный AS исходя из мнения терапевта на протяжении, по меньшей мере, трех месяцев и иметь активный AS с BASDAI>=4 на момент скринингового визита. Пациенты не должны принимать другие исследовательские препараты в течение 3 месяцев до начала исследования. Фертильные пациенты должны дать согласие на применение адекватных противозачаточных средств на протяжении исследования и в течение 18 месяцев после прекращения лечения ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV). Пациенты не должны иметь историю или текущее воспалительное заболевание суставов отличного от AS происхождения, например, ревматоидный артрит, системную эритематозную волчанку и т.д. Кроме того, пациенты не должны иметь гипокальциемии или ранее имеющиеся стоматологические заболевания. Всех субъектов оценивают на безопасность и все образцы крови для фармакокинетического анализа собирают согласно расписанию. Все исследования выполняют с одобрения ведомственного этического комитета и согласия пациента.
Фаза I: Пациенты получают (например, внутривенно, перорально или т.п.) ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль) ежедневно в течение 4 недель. Когорты из 3-6 пациентов получают эскалационные дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Эскалацию дозы производят после заверешения терапии в течение 4 недель пациентами из кагорты предшествующей дозы, и если результаты, полученные через 4 недели после начала лечения, не выявили токсичности. Дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли) могут быть сохранены или пересмотрены с учетом токсичности на основе оценок, указанных ниже. Эскалация дозы считается завершенной, если 2 пациента испытывают нежелательное явление (АЕ) 3 Степени, или если 1 пациент испытывает АЕ 4 Степени в конкретной когорте.
Фаза II: Пациенты получают ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль), как в фазе I, в подходящей дозе ниже дозы, применяемой в последней когорте. Лечение продолжают на протяжении 24-месячного периода исследования, во время которого проводят клинические оценки (которые включают оценки безопасности и переносимости).
Взятие образцов крови: Серийные образцы крови забирают путем прямой венепункции до и после введения ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Образцы венозной крови (5 мл) для определения концентраций в сыворотке получают в госпитале во время 24-часового периода. Каждый образец сыворотки разделяют на две аликвоты. Все образцы сыворотки хранят при -20°С. Образцы сыворотки помещают на сухой лед.
max
max
0-72
1/2
Фармакокинетика: У пациентов забирают образцы плазмы/сыворотки для фармакокинетической оценки в госпитале во время 24-часового периода. Фармакокинетические параметры рассчитывают внемодельными методами на компьютерной системе Digital Equipment Corporation VAX 8600 с использованием последней версии программного обеспечения BIOAVL. Определяют следующие фармакокинетические параметры: максимальную концентрацию в сыворотке (С); время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t); площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от нулевого момента времени до времени последнего взятия образца крови (AUC), рассчитанную с использованием линейного метода трапеций; и период полувыведения в конечной фазе (t), рассчитанный из константы скорости элиминации. Константу скорости элиминации определяют с помощью линейной регрессии последовательных экспериментальных данных в терминальной линейной области линейно-логарифмического графика зависимости концентрации от времени. Рассчитывают среднее стандартное отклонение (SD) и коэффициент вариации (CV) фармакокинетических параметров для каждого лечения. Рассчитывают соотношение средних величин параметров (фиксированный состав/нефиксированный состав).
Ответ пациента: Первичным критерием эффективности является безопасность и переносимость на основе общепринятых лабораторных и клинических оценок. Вторичным критерием эффективности является оценка изменения индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) и Батского индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI).
ПРИМЕР 9: Клиническое исследование псевдоксантомы
Клиническое исследование безопасности и/или эффективности терапии ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой солью) у человека.
Цель клинического исследования: Определение безопасности, фармакокинетики и эффективности введенного ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли).
Дизайн клинического исследования: Это будет Фаза I одноцентрового, открытого, нерандомизированного исследования с эскалацией дозы, с последующей Фазой II исследования пациентов с эластической псевдоксантомой. Диагноз эластической псевдоксантомой должен быть подтвержден биопсией (подтверждая некоторую кальцификацию эластичных волокон) и пациент должен иметь клиническую степень тяжести заболевания, по меньшей мере, «1» (слабо определенные, с трудом видимые пятна) при скрининге. Пациенты не должны принимать другие экспериментальные препараты в течение 3 месяцев до начала исследования. Фертильные пациенты должны дать согласие на применение адекватных противозачаточных средств на протяжении исследования и в течение 18 месяцев после прекращения лечения ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV). Пациенты не должны подвергаться заместительной почечной терапии. Также, пациенты не должны иметь недавних переломов (в течение последних 3 месяцев). Кроме того, пациенты не должны иметь аномальный ритм сердца. Пациенты не должны также в текущее время принимать лекарственные средства от остеопороза. Кроме того, пациенты не должны иметь гипокальциемии или ранее имеющиеся стоматологические заболевания. Всех субъектов оценивают на безопасность и все образцы крови для фармакокинетического анализа собирают согласно расписанию. Все исследования выполняют с одобрения ведомственного этического комитета и согласия пациента.
Фаза I: Пациенты получают (например, внутривенно, перорально, внутрибрюшинно (ip) или т.п.) ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль) ежедневно в течение 4 недель. Когорты из 3-6 пациентов получают эскалационные дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Эскалацию дозы производят после завершения терапии в течение 4 недель пациентами из кагорты предшествующей дозы, и если результаты, полученные через 4 недели после начала лечения, не выявили токсичности. Дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли) могут быть сохранены или пересмотрены с учетом токсичности на основе оценок, указанных ниже. Эскалация дозы считается завершенной, если 2 пациента испытывают нежелательное явление (АЕ) 3 Степени, или если 1 пациент испытывает АЕ 4 Степени в конкретной когорте.
Фаза II: Пациенты получают ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль), как в фазе I, в подходящей дозе ниже дозы, применяемой в последней когорте. Лечение продолжают на протяжении 24-месячного периода исследования, во время которого проводят клинические оценки (которые включают оценки безопасности и переносимости).
Взятие образцов крови: Серийные образцы крови забирают путем прямой венепункции до и после введения ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Образцы венозной крови (5 мл) для определения концентраций в сыворотке получают в госпитале во время 24-часового периода. Каждый образец сыворотки разделяют на две аликвоты. Все образцы сыворотки хранят при -20°С. Образцы сыворотки помещают на сухой лед.
max
max
0-72
1/2
Фармакокинетика: У пациентов забирают образцы плазмы/сыворотки для фармакокинетической оценки в госпитале во время 24-часового периода. Фармакокинетические параметры рассчитывают внемодельными методами на компьютерной системе Digital Equipment Corporation VAX 8600 с использованием последней версии программного обеспечения BIOAVL. Определяют следующие фармакокинетические параметры: максимальную концентрацию в сыворотке (С); время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t); площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от нулевого момента времени до времени последнего взятия образца крови (AUC), рассчитанную с использованием линейного метода трапеций; и период полувыведения в конечной фазе (t), рассчитанный из константы скорости элиминации. Константу скорости элиминации определяют с помощью линейной регрессии последовательных экспериментальных данных в терминальной линейной области линейно-логарифмического графика зависимости концентрации от времени. Рассчитывают среднее стандартное отклонение (SD) и коэффициент вариации (CV) фармакокинетических параметров для каждого лечения. Рассчитывают соотношение средних величин параметров (фиксированный состав/нефиксированный состав).
Ответ пациента: Первичным критерием эффективности является безопасность и переносимость на основе общепринятых лабораторных и клинических оценок. Вторичным критерием эффективности является оценка изменения кальцификации эластичных волокон. Дерматопатолог в слепом режиме производит оценку образцов кожи, взятых методом биопсии, на плотность окрашивания von Kossa. Другие вторичные критерии эффективности включают изменения поражений кожи и изменения в развитии заболевания исходя из офтальмологических исследований.
ПРИМЕР 10: Клиническое исследование кальцификации
Клиническое исследование безопасности и/или эффективности терапии ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой солью) у человека.
Цель клинического исследования: Определение безопасности, фармакокинетики и эффективности введенного ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли).
Дизайн клинического исследования: Это будет Фаза I одноцентрового, открытого, нерандомизированного исследования с эскалацией дозы, с последующей Фазой II исследования пациентов с кальцификацией. Диагноз эластичной псевдоксантомы должен быть подтвержден биопсией кожи или первоначальным визитом к дерматологу в течение предшествующих 5 лет, и уровни фосфора в сыворотке должны быть больше, чем 4.5 мг/дл. Пациенты не должны принимать другие экспериментальные препараты в течение 3 месяцев до начала исследования. Фертильные пациенты должны дать согласие на применение адекватных противозачаточных средств на протяжении исследования и в течение 18 месяцев после прекращения лечения ингибитором TNAP (например, соединением Формулы I-IV). Пациенты не должны подвергаться заместительной почечной терапии. Пациенты также не должны иметь недавних переломов (в течение последних 3 месяцев). Кроме того, пациенты не должны иметь аномальный ритм в сердце. Пациенты также не должны в текущее время принимать лекарственные средства от остеопороза. Кроме того, пациенты не должны иметь гипокальциемии или ранее имеющиеся стоматологические заболевания. Всех субъектов оценивают на безопасность и все образцы крови для фармакокинетического анализа собирают согласно расписанию. Все исследования выполняют с одобрения ведомственного этического комитета и согласия пациента.
Фаза I: Пациенты получают (например, внутривенно, перорально, внутрибрюшинно (ip) или т.п.) ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль) ежедневно в течение 4 недель. Когорты из 3-6 пациентов получают эскалационные дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Эскалацию дозы производят после заверешения терапии в течение 4 недель пациентами из кагорты предшествующей дозы, и если результаты, полученные через 4 недели после начала лечения, не выявили токсичности. Дозы ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли) могут быть сохранены или пересмотрены с учетом токсичности на основе оценок, указанных ниже. Эскалация дозы считается завершенной, если 2 пациента испытывают нежелательное явление (АЕ) 3 Степени, или если 1 пациент испытывает АЕ 4 Степени в конкретной когорте.
Фаза II: Пациенты получают ингибитор TNAP (например, соединение Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемую соль), как в фазе I, в подходящей дозе ниже дозы, применяемой в последней когорте. Лечение продолжают на протяжении 24-месячного периода исследования, во время которого проводят клинические оценки (которые включают оценки безопасности и переносимости).
Взятие образцов крови: Серийные образцы крови забирают путем прямой венепункции до и после введения ингибитора TNAP (например, соединения Формулы I-IV или его фармацевтически приемлемой соли). Образцы венозной крови (5 мл) для определения концентраций в сыворотке получают в госпитале во время 24-часового периода. Каждый образец сыворотки разделяют на две аликвоты. Все образцы сыворотки хранят при -20°С.Образцы сыворотки помещают на сухой лед.
max
max
0-72
1/2
Фармакокинетика: У пациентов забирают образцы плазмы/сыворотки для фармакокинетической оценки в госпитале во время 24-часового периода. Фармакокинетические параметры рассчитывают внемодельными методами на компьютерной системе Digital Equipment Corporation VAX 8600 с использованием последней версии программного обеспечения BIOAVL. Определяют следующие фармакокинетические параметры: максимальную концентрацию в сыворотке (С); время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t); площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от нулевого момента времени до времени последнего взятия образца крови (AUC), рассчитанную с использованием линейного метода трапеций; и период полувыведения в конечной фазе (t), рассчитанный из константы скорости элиминации. Константу скорости элиминации определяют с помощью линейной регрессии последовательных экспериментальных данных в терминальной линейной области линейно-логарифмического графика зависимости концентрации от времени. Рассчитывают среднее стандартное отклонение (SD) и коэффициент вариации (CV) фармакокинетических параметров для каждого лечения. Рассчитывают соотношение средних величин параметров (фиксированный состав/нефиксированный состав).
Ответ пациента: Первичным критерием эффективности является безопасность и переносимость на основе общепринятых лабораторных и клинических оценок. Вторичным критерием эффективности является изменение кальцификации эластичных волокон. Дерматопатолог в слепом режиме производит оценку образцов кожи, взятых методом биопсии, на плотность окрашивания von Kossa. Другие вторичные критерии эффективности включают изменения поражений кожи и изменения в развитии заболевания исходя из офтальмологических исследований.
ПРИМЕР 11: Парентеральная композиция соединения Формулы I-IV
Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, пригодной для введения путем инъекции, 100 мг соединения Формулы I-IV или его растворимой в воде фармацевтически приемлемой соли растворяли в DMSO и затем смешивали с 10 мл 0.9% стерильного солевого раствора. Смесь вводили в единицу дозирования, пригодную для введения путем инъекции.
ПРИМЕР 12: Пероральная композиция соединения Формулы I-IV
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 400 мг соединения Формулы I-IV и следующие ингредиенты тщательно перемешивали и прессовали в таблетки с одной насечкой.
Лекарственная форма в виде таблетки
Ингредиент
Количество на таблетку, мг
Соединение
400
Кукурузный крахмал
50
Кроскармеллоза натрия
25
Лактоза
120
Стеарат магния
5
Следующие ингредиенты тщательно перемешивали и загружали в твердую желатиновую капсулу.
Лекарственная форма в виде капсулы
Ингредиент
Количество на капсулу, мг
Соединение
200
Высушенная распылением лактоза
148
Стеарат магния
2
Хотя в настоящем документе показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замены могут возникнуть для специалистов в данной области без отступления от изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления изобретения, описанным здесь, могут быть использованы при осуществлении на практике изобретения. Предполагается, что последующие пункты формулы изобретения определяют объем изобретения, и что способы и структуры, находящиеся в объеме этих пунктов формулы изобретения, и их эквиваленты, ими охвачены.