Фармакогенетические и клинические предикторы низкой эффективности клопидогрела у пациента с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: описание клинического случая

Фармакогенетические и клинические предикторы низкой эффективности клопидогрела у пациента с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: описание клинического случая

Мария Александровна Андреянова1*, Карин Бадавиевич Мирзаев1, Дмитрий Алексеевич Сычев1, Кристина Анатольевна Рыжикова1, Александр Владимирович Покровский2, Александр Феликсович Харазов2

1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Россия, 123242, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

2 Институт хирургии им. А. В. Вишневского

Россия, 117997, Москва, Большая Серпуховская ул., 27

Рассмотренный клинический случай сочетания мультифокального атеросклеротического поражения сосудистого русла с сахарным диабетом 2 типа и фиброзом печени демонстрирует сочетание поливалентных факторов риска резистентности к дезагрегантной терапии клопидогрелом. Снижение эффективности продолжительной терапии ингибитором P2Y12 клинически проявлялось повторными тромботическими событиями и подтверждено лабораторно с применением тест-системы VerifyNow P2Y12 Assay в виде низкого процента ингибирования АДФ-индуциро-ванной агрегации тромбоцитов. Нами установлены вероятные генетические предикторы снижения эффективности антиагрегантной терапии у данного пациента, а именно - носительство полиморфных маркеров генов АВСВ1 CT, CES1 CA и CYP3A4*22 CT, определяющих снижение абсорбции, избыточный гидролиз препарата и снижение активности изоферментов и транспортеров, что приводит к нарушению процесса образования активного метаболита клопидогрела. Продемонстрирован потенциальный вклад печеночной дисфункции в снижение анти-агрегантного эффекта ингибитора P2Y12. Также рассмотрен вариант лекарственного взаимодействия клопидогрела и ингибитора/субстрата Р450 CYP2C1 9 - омепразола, сопровождающегося снижением эффективности дезагрегантной терапии.

Ключевые слова: атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, фармакогенетика, клопидогрел, ингибитор P2Y12, CYP2C1 9, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, CES1.

Для цитирования: Андреянова М.А., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Рыжикова К.А., Покровский А.В., Харазов А.Ф. Фармакогенетические и клинические предикторы низкой эффективности клопидогрела у пациента с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: описание клинического случая. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2018;14(5):699-702. DOI: 10.20996/1819-6446-201814-5-699-702

Pharmacogenetic and Clinical Predictors of Clopidogrel Insufficiency in a Patient with Atherosclerosis Obliterans of the Lower Extremities: Clinical Case

Maria A. Andreyanova1*, Karin B. Mirzaev1, Dmitry A. Sychev1, Kristina A. Ryzhikova1, Alexander V. Pokrovsky2, Alexander F. Kharazov2

1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education Barrikadnaya ul. 2/1, Moscow, 1 23995, Russia

2 A.V. Vishnevsky Institute of Surgery

Bolshaya Serpukhovskaya ul. 27, Moscow, 1 1 7997 Russia

The considered clinical case of combination of multifocal atherosclerotic vascular lesion with type 2 diabetes mellitus and liver fibrosis demonstrates a combination of polyvalent risk factors for resistance to antiplatelet therapy with clopidogrel. The decrease in the effectiveness of prolonged therapy with P2Y12 inhibitor was clinically manifested by repeated thrombotic events and was confirmed by laboratorial VerifyNow P2Y12 Assay test system as a low percentage of inhibition of ADP-induced platelet aggregation. We established probable genetic predictors of the decrease in the effectiveness of antiplatelet therapy in this patient, namely, the carriage of polymorphic markers of the ABCB1 CT, CES1 CA and CYP3A4*22 CT genes that determine the decrease in absorption, excessive hydrolysis of the drug and reduced activity of isoenzymes and transporters, that leads to disorders of active clopidogrel metabolite formation. A potential contribution of hepatic dysfunction to reduction in antiaggregant effect of P2Y12 inhibitor was demonstrated. Variant of drug interaction of clopidogrel and an inhibitor/substrate of P450 CYP2C1 9 - omeprazole, accompanied by a decrease in the effectiveness of antiplatelet therapy, was also considered.

Keywords: atherosclerosis, type 2 diabetes mellitus, pharmacogenetics, clopidogrel, P2Y12 inhibitor, CYP2C1 9, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, CES1.

For citation: Andreyanova M.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A., Ryzhikova K.A., Pokrovsky A.V., Kharazov A.F. Pharmacogenetic and Clinical Predictors of Clopidogrel Insufficiency in a Patient with Atherosclerosis Obliterans of the Lower Extremities: Clinical Case. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 8;14(5):699-702. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2018-14-5-699-702

Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): mawalusa@gmail.com

Received / Поступила: 07.06.2018 Accepted / Принята в печать: 08.1 0.2018

Введение

Атеросклероз артерий нижних конечностей представляет глобальную проблему в связи с высокой распространенностью в популяции (до 12%) и сочетанием с множественной сопутствующей соматической патологией, в том числе, с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, сахарным диабетом 2 типа [1,2]. Основу патогенетической терапии облитерирующих заболеваний артерий составляют антиагрегантные препараты, которые служат для замедления прогрессирования атеросклероза, снижения частоты рестенозов, больших ампутаций и кар-диоваскулярных событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт и смерть (1А) [2].

Как было показано, полиморфизмы генов, кодирующих ферменты биотрансформации и белки-переносчики клопидогрела, включая СУР2С19*2 (68Ю>А), СУР2С19*3 (636G>A), СУР2С19*17 (С-806Т), АВСВ1 (С3435Т), СЕБ1 (С-33А,^2244613), СУР3А5 (A6986G), CYP3A4*22 С>Т Шоп 6, могут оказывать влияние на активность соответствующих кодируемых соединений, что приводит к нарушению образования активных метаболитов клопидогрела [3-5] и сопровождается высокой остаточной реактивностью тромбоцитов (ОРТ) [5,6]. Высокая ОРТ (VerifyNow PRU>208) достоверно ассоциирована с повышением риска тромбозов и рестенозов.

Клинический случай

Пациент А., 55 лет, поступил в отделение сердечнососудистой хирургии НИИХВ им. Вишневского 1 5.06.2017 г с жалобами на перемежающую хромоту (дистанция безболевой ходьбы - 100 м в летнее время года, 40 м - в зимнее), ощущение онемения и парестезии в нижних конечностях. Из анамнеза известно, что в 2010 г. впервые возникли боли в нижних конечностях при физической нагрузке (ходьба на расстояние более 300 м). За медицинской помощью не обращался до 2012 г., когда в ходе обследования (ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей, коронароангио-графия) был диагностирован мультифокальный атеросклероз с поражением брахиоцефальных артерий, многососудистым поражением коронарных артерий, артерий нижних конечностей. В течение последующих трех лет получал медикаментозную терапию (дезагре-гантные, гиполипидемические препараты, ангиопро-текторы, метаболические средства) без значимого клинического эффекта. В 2015 г. в связи с сокращением дистанции безболевой ходьбы до 20 м выполнено наружноподвздошно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава справа реверсированной аутовеной. Со времени оперативного вмешательства постоянно принимает клопидо-

грел 75 мг/сут. С целью динамического контроля с интервалом в 6 мес выполнялось дуплексное сканирование артерий нижних конечностей. По данным исследования от 19.06.2017 визуализировано атеросклеротическое поражение аорты, подвздошных артерий и артерий нижних конечностей, справа - состояние после бедренно-подколенного протезирования выше щели коленного сустава аутовеной со стенозом аутовены в области проксимального анастомоза более 75%. По данным ангиографии артерий нижних конечностей от 20.06.201 7: справа - стеноз проксимального анастомоза аутовенозного шунта общей бедренной артерии составил 90%. В отделении сердечнососудистой хирургии НИИХ им. Вишневского 20.06.2017 под местной анестезией выполнено эн-доваскулярное вмешательство: стентирование проксимального анастомоза аутовенозного шунта общей бедренной артерии справа стентом SCUBA 6,0x30 мм. После вмешательства сохраняется ишемия левой нижней конечности 2б стадии. Дистанция безболевой ходьбы составляет 200 м. Графическое отображение анамнеза заболевания представлено на рис. 1.

Коморбидность пациента обусловлена наличием сопутствующих заболеваний: сахарного диабета 2 типа (диагностирован в 201 2 г.), многососудистого поражения коронарного русла, гипертонической болезни, церебрального атеросклероза, хронического вирусного гепатита «С» с эластометрическими признаками фиброза печени после курса интерферонотерапии в 2014 г.

Пациент подписал информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Status localis: нижние конечности прохладные, болевая и температурная чувствительность снижены. Пульсация артерий тыла стоп резко ослаблена на обеих конечностях, справа - более четкая. На правой нижней конечности от уровня паха до нижней трети голени наложена асептическая повязка. Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) справа=0,96, ЛПИ слева=0,77.

Самочувствие больного оценено с применением визуальной аналоговой шкалы, и составляет 60 баллов. Лабораторные данные: умеренный лейкоцитоз (9,63x109/л), ускорение СОЭ до 23 мм/ч, гиперфиб-риногенемия 4,2 г/л, гипергликемия (8,23 ммоль/л), дислипидемия, азотемия (креатинин 1 22 мкмоль/л, мочевина 6,15 мкмоль/л), цитолиз (АСТ 42 Е/л, АЛТ 64 Е/л).

Таким образом, с учетом анамнестических, объективных и параклинических данных установлен клинический диагноз: мультифокальный атеросклероз. Стеноз брахиоцефальных артерий. Стентирование правой внутренней сонной артерии, каротидная эн-дартерэктомия слева (2013 г.). ИБС: коронарный ате-

2010

2011

2012

2013

Year/Год

2014

2015

2016

2017

2018

Е 3

-Ь vo

си £ о

го х TJ CÜ

от <У

É £ § си

> УО

си ст

£ § £

го Н CL и S

1=5

350 300 250 200 150 100 50 0

300

ASA 75 mg / day + Clopidogrel 75 mg / day -

АСК 75 мг/сут + Клопидогрел 75 мг/сут

Onset of Vascular Bypass grafting2 Endovascular

intermittent ultrasound1 Шунтирование2 intervention3

claudication УЗДГ Эндоваскулярное

Появление вмешательство3

перемежающейся хромоты ASA - a cetylsa licylic acid

1 - multilevel atherosclerotic lesion of low extremities; 2 - iliac-popliteal autovenous shunting on the right; 3 anastomosis of an autovenous shunt of the common femoral artery with Scuba stent

stenting of the proximal

УЗДГ - ультразвуковая допплерография, АСК - ацетилсалициловая кислота

1 - многоуровневое атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей; 2 - наружно-подвздошно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава справа реверсивной аутовеной; 3 - стентирование проксимального анастомоза аутовенозного шунта общей бедренной артерии справа стентом Scuba 6.0x30 мм

Figure 1. Anamnesis of the disease Рисунок 1. Анамнез заболевания

росклероз. Безболевая ишемия миокарда. Нарушение ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии 2 градации по Lown. Маммарно-коронарное шунтирование передней межжелудочковой ветви, заднебо-ковой ветви 1, заднебоковой ветви 2 (2013 г), чрес-кожное коронарное вмешательство со стентированием огибающей ветви, ветви тупого края и правой коронарной артерии (в 2016 и 2017 гг.). Гипертоническая болезнь III стадии, достигнутая степень АГ 1, риск ССО 4 (очень высокий). Хроническая сердечная недостаточность I стадии. Ожирение 1 степени (индекс массы тела 30,7 кг/м2). Хроническая болезнь почек 3а стадии сложного генеза (скорость клубочковой фильтрации 57 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPI). Атеросклероз артерий нижних конечностей, наружноподвздошно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава справа реверсированной аутовеной (2015 г). Стеноз аутовены в области проксимального анастомоза более 75%. Стентирование проксимального анастомоза аутовенозного шунта общей бедренной артерии справа стентом SCUBA 6,0x30 мм 20.06.2017 г. Хроническая ишемия нижних конечностей 11б стадии. Сахарный диабет 2 типа, целевой уровень НвА1с<7,5%, субкомпенсация. Хро-

нический вирусный гепатит С, состояние после интер-феронотерапии, минимальной активности с исходом в умеренно выраженный фиброз печени.

Пациент получает двойную дезагрегантную терапию препаратом ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сут и оригинальным препаратом клопидогрела в дозе 75 мг/сут. По поводу сопутствующей патологии осуществляется терапия следующими лекарственными средствами: соталола гидрохлорид 40 мг/сут, лозартан 50 мг/сут, индапамид 1,5 мг/сут, омепразол 20 мг/сут, эзетимиб 10 мг/сут, вилдаглиптин 50 мг/сут.

Пациенту проведена оценка ОРТ на фоне дезагре-гантной терапии ингибитором P2Y12-рецепторов тромбоцитов клопидогрелом с использованием устройства VerifyNow P2Y12 Assay (США). При исследовании агрегации тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом от 21.06.2017 г: PRU (Platelet Reactivity Units)=1 56, PI (platelet inhibition) = 12% - отсутствие высокого риска тромботических осложнений при относительно невысоком проценте ингибирования агрегации тромбоцитов. Было выполнено генотипирование с использованием CFX96 TouchTMReal-Time PCR DetectionSystem (Bio-RadLaboratories, Inc., USA) методом полимераз-ной-цепной реакции в реальном времени (Real-Time

PCR) по следующим полиморфным маркерам: CYP2C19*2 (681G>A), CYP2C19*3 (636G>A), CYP2C19*17 (C-806T), ABCB1 (C3435T), CES1 (C-33A,rs2244613), CYP3A5 (A6986G), CYP3A4*22 C>T intron 6. Фармакогенетическое исследование представлялось актуальным в связи с наличием у комор-бидного пациента с многососудистым поражением и множественными факторами риска сердечно-сосудистых событий рецидивирующих тромбозов и случаями рестенозов на фоне рациональной дезагрегантной терапии, а также наличием печеночной дисфункции.

По результатам фармакогенетического тестирования выявлено носительство следующих генотипов: CYP2C19*2 (681G>A) GG, CYP2C19*3 (636G>A) GG, CYP2C19*17 (C-806T) CT, ABCB1 (C3435T) CT, CES1 (C-33A, rs2244613) CA, CYP3A5 (A6986G) GG, CYP3A4*22 C>Tintron 6 CT.

Заключение

Представленный пациент с мультифокальным ате-росклеротическим поражением артериального русла, сахарным диабетом 2 типа и фиброзом печени продемонстрировал невысокий процент ингибирования агрегации тромбоцитов (1 2% по данным VerifyNow) и, как следствие, повторные тромботические события на фоне терапии оригинальным препаратом клопидогрела в дозе 75 мг/сут. Нами установлены вероятные генетические предикторы снижения эффектив-

References / Л итература

1. Fowkers FG., Rudan D., Rudan I. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: A systematic review and analysis. Lancet. 2013;382(9901 ):1329-40. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61249-0.

2. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2017;69(1 1):1465-1 508. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.008.

3. Díaz-Villamarín X., Dávila-Fajardo C.L., Martínez-González .LJ., et al. Genetic polymorphisms influence on the response to clopidogrel in peripheral artery disease patients following percutaneous transluminal angioplasty. Pharmacogenomics. 2016;1 7(12):1327-38. doi: 10.2217/pgs-2016-0056.

About the Authors:

Maria A. Andreyanova - MD, Assistant, Chair of Therapy and Adolescent Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Karin B. Mirzaev - MD, PhD, Junior Researcher, Group of

Clinico-Pharmacological Technologies, Research Center, Russian

Medical Academy of Continuous Professional Education

Dmitry A. Sychev - MD, PhD, Professor, Corresponding Member

of the Russian Academy of Sciences, Head of Chair of Clinical

Pharmacology and Therapy; Leading Researcher, Group of Clinico-

Pharmacological Technologies, Research Center, Russian Medical

Academy of Continuous Professional Education

Kristina A. Ryzhikova - Junior Researcher, Group of Clinico-

Pharmacological Technologies, Research Center, Russian Medical

Academy of Continuous Professional Education

Alexander V. Pokrovsky - MD, PhD, Professor, Head of Department

of Cardiovascular Surgery, A. V. Vishnevsky Institute of Surgery

Alexander F. Kharazov - MD, PhD, Associate Professor, Senior

Researcher, A.V. Vishnevsky Institute of Surgery

ности антиагрегантной терапии ингибитором P2Y12, а именно - носительство полиморфизмов генов АВСВ1 CT, CES1 CA и CYP3A4*22 CT, определяющих снижение абсорбции, избыточный гидролиз препарата, нарушения транспорта продуктов метаболизма клопидогрела и снижение эффективности окисления 2-оксо-клопидогрела в цис-тиоловый метаболит. Показан потенциальный вклад печеночной дисфункции в снижении активности оригинального клопидогрела путем нарушения окислительных процессов в печени, также рассмотрен вариант межлекарственного взаимодействия ингибитора P2Y12 рецепторов тромбоцитов и ингибитора Р450 CYP2C19 - омепразола, сопровождающегося снижением эффективности дезагрегантной терапии. Исследование не предполагало активного медикаментозного вмешательства, однако в качестве варианта интенсификации терапии, с учетом вышеизложенных факторов, возможно рассмотрение вопроса о применении тикагрелора у данного пациента с последующей оценкой эффективности посредством агрегометрии.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Disclosures. All authors have not disclosed potential conflicts of interest regarding the content of this paper.

4. Mirzaev K.B., Sychev D.A., Andreev D.A., Prokof'ev A.B. The importance of pharmacogenetic testing for CYP2C19 for personalizing the use of antiplatelet agents in cardiac practice. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2013;4:404-8. (In Russ.) [Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Прокофьев А.Б. Значение фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов в кардиологической практике. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2013;9(4):404-8]. doi: 10.20996/1 819-6446-2013-9-4-404-408.

5. Shuldiner A.R., O'Connell J.R., Bliden K.P., et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009;302(8):849-57. doi:10.1001 /jama.2009.1232.

6. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogreland Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2009;360(4):363-75. doi:10.1056/NEJMoa0808227.

Сведения об авторах:

Андреянова Мария Александровна - ассистент, кафедра терапии и подростковой медицины, РМАНПО Мирзаев Карин Бадавиевич - к.м.н., м.н.с., группа клинико-фармакологических технологий, Научно-исследовательский центр, РМАНПО Сычев Дмитрий Алексеевич - д.м.н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии, РМАНПО; в.н.с., группа клинико-фармакологических технологий, Научно-исследовательский центр, РМАНПО Рыжикова Кристина Анатольевна - м.н.с., группа клинико-фармакологических технологий, Научно-исследовательский центр, РМАНПО

Покровский Александр Владимирович - д.м.н., профессор, зав. отделением сердечно-сосудистой хирургии, Институт хирургии им. А.В. Вишневского

Харазов Александр Феликсович - к.м.н., доцент, с.н.с., Институт хирургии им. А.В. Вишневского