Влияние генетических полиморфизмов ABCB1 и CYP2C19 на развитие рецидивирующих коронарных событий у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST

Влияние генетических полиморфизмов ABCB1 и CYP2C19 на развитие рецидивирующих коронарных событий у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST

Галицкая С.С.12, Конончук Н.Б.13, Митьковская Н.П.1

1 - Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет», Республика Беларусь 2 - Государственное учреждение «Республиканский клинический медицинский центр» Управления делами Президента Республики Беларусь 3 - Учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи»

Минск, Республика Беларусь

Введение

Ключевым аспектом предупреждения развития тромбозов стента и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с острым коронарым синдромом (ОКС) с подъёмом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), является проведение адекватной антитромбоцитарной терапии.

Цель

Изучить влияние генетических полиморфизмов АВСВ1 и CYP2C19 на развитие рецидивирующих коронарных событий у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ.

Материалы и методы

Генетическое исследование с генотипированием по генам АВСВ1 и CYP2C19 было выполнено у 64 пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST, которым выполнено ЧКВ. В зависимости от развития рецидивирующих коронарных событий (РКС), включавших рецидив инфаркта миокарда (ИМ), раннюю постинфарктную стенокардию, рецидивирующую ишемию, пациенты были разделены на группы пациентов с РКС (n = 32) и без РКС (n = 32). Исследуемые группы достоверно не различались по возрастному и половому составу, распространённости гипертензии, курения, частоте встречаемости семейного анамнеза ранней ИБС и наличию сопутствующего сахарного диабета. Для определения типа лекарственного метаболизма клопидогрела использовался набор реагентов Pronto ClopidoRisk фирмы Pronto Diagnostics Ltd. (Израиль).

Результаты

Полиморфизм генаАВСВ1. Удельный вес пациентов с носительством гомозиготного генотипа СС, обеспечивающего нормальное всасывание клопидогрела в кишечнике, среди пациентов исследуемых групп составил 9,4 % (n = 6), гетерозиготного генотипа СТ, характеризующегося носительством одного полиморфного аллеля с нарушением всасывания клопидогрела, — 87,5 % (n = 56), гомозиготного генотипа ТТ с носительством двух полиморфных аллелей гена АВСВ1 — 3,1 % (n = 2).

При генотипировании по гену АВСВ1 в группе пациентов с РКС удельный вес пациентов с гомозиготным носительством двух полиморфных аллелей ТТ гена АВСВ1 составил 6,25 % (n = 2), в группе без РКС не выявлено носителей данного генотипа. Носительство одного полиморфного аллеля СТ гена АВСВ1 выявлено у 93,75 % (n = 30) пациентов группы с РКС, в группе без РКС удельный вес лиц с генотипом СТ составил 81,25 % (n = 26). Таким образом, в группе пациентов с РКС отмечен более высокий удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей (генотип СТ или ТТ) гена АВСВ1 по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов без РКС (100 % (n = 32) и 81,25 % (n = 26), х2 = 6,6; p < 0,01).

Полиморфизм гена CYP2C19. В исследуемых группах пациентов не отмечено гомозиготного носительства полиморфных аллелей (*2/*2, *3/*3, *4/*4, *5/*5) гена CYP2C19. Удельный вес пациентов с носительством гетерозиготного генотипа *1/*2 среди всех пациентов составил 21,9 % (n = 14), генотипа *1/*3 — 3,1 % (n = 2), генотипа *1/*4 — 1,56 % (n = 1). В группе пациентов с РКС чаще наблюдалось носительство по крайней мере

одного мутантного аллеля CYP2C19*2 (*1/*2) по сравнению с группой лиц без РКС (37,5 % (п = 12) и 6,25 % (п = 2) пациентов, соответственно; х2 = 9,1; p < 0,01). Таким образом, удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4), характеризующихся функциональным снижением метаболизма клопидогрела, в группе пациентов с РКС составил 46,875 % (п = 15), в то время как в группе без РКС аналогичный показатель составил 6,25 % (п = 2), (х2 = 13,5;p < 0,01).

Комбинации полиморфных генотипов АВСВ1 и CYP2C19. Определено носительство комбинаций генотипов CYP2C19 и АВСВ1 с полиморфными аллелями в исследуемых группах. У всех пациентов группы с РКС, характеризующихся носительством полиморфных аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4) с функциональным снижением метаболизма клопидогрела, наблюдалась комбинация с носительством полиморфных аллелей СТ или ТТ гена АВСВ1. В группе без РКС у одного пациента носительство генотипа CYP2C19 *1/*2 сочеталось с носительством одного полиморфного аллеля СТ гена АВСВ1, у второго пациента носительство генотипа CYP2C19 *1/*2 сочеталось с нормальным генотипом СС гена АВСВ1. Таким образом, у пациентов с выявленными полиморфными аллелями CYP2C19 со сниженной функцией в сочетании с носительством полиморфных аллелей гена АВСВ1 мы можем ожидать недостаточную клиническую эффективность клопидогрела при назначении его в стандартной дозе.

Тромбоз стента был верифицирован по данным коронароангиографии у 40,6 % (п = 13) пациентов с РКС. При анализе удельного веса носительства полиморфных аллелей CYP2C19 и АВСВ1 у пациентов с подтвержденным тромбозом стента выявлена комбинация носительства гетерозиготного генотипа CYP2C19 * 1 /*2 с функциональным снижением метаболизма клопидогрела в сочетании с носительством, как минимум, одного вариантного аллеля АВСВ1 (СТ или ТТ) у 69,2 % пациентов (п = 9) с тромбозом стента.

Летальные исходы в течение 28 дней от начала ОКС развились у 6 пациентов, которым выполнено геноти-пирование, группы с РКС (18,75 %). В группе без РКС летальных исходов в течение 28 дней не наблюдалось. Среди 6 пациентов с РКС, умерших в течение 28 дней от начала заболевания, у 5 пациентов (83,3 %) было установлено носительство комбинации полиморфных аллелей CYP2C19, характеризующихся функциональным снижением метаболизма клопидогрела, с полиморфным аллелем АВСВ1.

Выявлена ассоциация гетерозиготного носительства полиморфных аллелей гена CYP2C19 с функциональным снижением метаболизма клопидогрела с развитием РКС (г = 0,46, р < 0,001, п = 64), тромбоза стента (г = 0,49, р < 0,01, п = 64), а также со смертью пациентов в остром и подостром периодах ИМ (г = 0,41, р < 0,01, п = 64).

Установлено, что носительство комбинации одной из двух аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4) с функциональным снижением метаболизма клопидогрела и, как минимум, одного полиморфного аллеля АВСВ1, ассоциировалось с развитием РКС (г = 0,51, р < 0,001, п = 64), тромбоза стента (г = 0,52, р < 0,01, п = 64), и увеличением количества смертельных исходов в течение 28 дней от начала заболевания (г = 0,43,р < 0,01, п = 64). Возможно, развитие РКС в основной группе пациентов отчасти связано с нарушением метаболизма клопидогрела и его недостаточной клинической эффективностью.

Заключение

Таким образом, на основании проведённого генотипирования установлено: в группе пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST и РКС после ЧКВ наблюдался более высокий удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей (генотип СТ или ТТ) гена АВСВ1 по сравнению с аналогичными показателями в группе пациентов без РКС; частота встречаемости носительства полиморфных аллелей CYP2C19 (*1/*2,*1/*3,*1/*4) с функциональным снижением метаболизма клопидогрела была выше в группе пациентов с РКС по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов без РКС; у всех пациентов группы с РКС носительство полиморфных аллелей CYP2C19 (*1/*2,*1/*3,*1/*4) с функциональным снижением метаболизма клопидогрела сочеталось с носительством одного или двух полиморфных аллелей СТ или ТТ гена АВСВ1; развитие РКС ассоциировалось с гетерозиготным носительством полиморфных аллелей (*1/*2,*1/*3,*1/*4) гена CYP2C19 с функциональным снижением метаболизма клопидогрела, а также с комбинацией носительства одного из полиморфных аллелей CYP2C19 (*1/*2,*1/*3,*1/*4) и, как минимум, одного полиморфного аллеля АВСВ1; развитие ретромбоза ИСА в виде тромбоза стента ассоциировалось с гетерозиготным носительством полиморфных аллелей гена CYP2C19 с функциональным снижением метаболизма клопидогрела, а также с комбинацией носительства любого из двух аллелей CYP2C19 (*2,*3,*4) и, как минимум, одного полиморфного аллеля АВСВ1.