БИОМАРКЕРЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С PD-1 И PD-L1 СОСТОЯНИЙ

1. Способ идентификации индивидуума с заболеванием или нарушением, который с большей вероятностью будет отвечать на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, включающий:
a. определение наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума, где наличие биомаркера PD-1.I в образце указывает на то, что индивидуум с большей вероятностью будет отвечать на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, и
b. предоставление рекомендации по поводу того, что индивидуум с большей вероятностью будет отвечать на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
2. Способ прогнозирования отвечаемости индивидуума с заболеванием или нарушением на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1. включающий:
a. определение наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума, где наличие биомаркера PD-L1 в образце указывает на то, что индивидуум с большей вероятностью будет отвечать на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, и
b. предоставление рекомендации по поводу того, что индивидуум будет характеризоваться повышенной вероятностью ответа на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
3. Способ определения вероятности того, что индивидуум с заболеванием или нарушением будет получать пользу от лечения антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, включающий:
a. определение наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума, где наличие биомаркера PD-L1 в образце указывает на то, что индивидуум характеризуется повышенной вероятностью получения пользы от лечения антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, и
b. предоставление рекомендации по поводу того, что индивидуум будет характеризоваться повышенной вероятностью получения пользы от лечения антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
4. Способ выбора терапии для индивидуума с заболеванием или нарушением, включающий:
a. определение наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума и
b. предоставление рекомендации по поводу того, что выбранная для индивидуума терапия включает лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, на основании наличия биомаркера PD-L1 в образце.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1.
6. Способ лечения заболевания или нарушения у индивидуума, включающий:
a. определение наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума и
b. введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1.
7. Способ лечения заболевания или нарушения у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1, при котором лечение основывается на наличии биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума.
8. Способ предложения антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1, включающий продвижение среди целевой аудитории применения антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1, для лечения индивидуума с заболеванием или нарушением на основании наличия биомаркера PD-L1.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где биомаркер PD-L1 выбран из группы, состоящей из PD-L1, PD-1, PD-L2 и каких-либо их комбинаций.
10. Способ по любому из пп. 1-8, где биомаркером PD-L1 является связанный с иммчнной системой маркер.
11. Способ по п. 10, где связанным с иммунной системой маркером является связанный с Т-клеткой маркер.
12. Способ по п. 11, где связанный с Т-клеткой маркер выбран из группы, состоящей из CD8A, IFN-g, EOMES, гранзима-А, CXCL9 и каких-либо их комбинаций.
13. Способ по п. 11, где связанный с иммунной системой маркер выбран из группы, состоящей из CX3CL1, CD45RO, ID01, галектина 9, MIC-A, MIC-B, CTLA-4 и каких-либо их комбинаций.
14. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, где заболеванием или нарушением является пролиферативное заболевание или нарушение.
15. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, где заболеванием или нарушением является связанное с иммунной системой заболевание или нарушение.
16. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, где заболеванием или нарушением является злокачественное заболевание.
17. Способ по п. 16, где злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного злокачественного заболевания, злокачественного заболевания толстой и прямой кишки, злокачественного заболевания яичника, злокачественного заболевания молочной железы, злокачественного заболевания поджелудочной железы, карциномы желудка, злокачественного заболевания мочевого пузыря, злокачественного заболевания пищевода, мезотелиомы, меланомы, злокачественного заболевания головы и шеи, злокачественного заболевания щитовидной железы, саркомы, злокачественного заболевания предстательной железы, глиобластомы, злокачественного заболевания шейки матки, карциномы вилочковой железы, лейкоза, лимфом, миелом, грибовидных гранулем, злокачественного заболевания клеток Меркеля и других гематологических злокачественных новообразований.
18. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, где образец, полученный от индивидуума, выбран из группы, состоящей из ткани, цельной крови, плазмы, сыворотки крови и их комбинаций.
19. Способ по п. 18, где образцом ткани является образец опухолевой ткани.
20. Способ по п. 19, где образец опухолевой ткани содержит опухолевые клетки, инфильтрующиеся в опухоль иммунные клетки, стромальные клетки и какие-либо их комбинации.
21. Способ по п. 18, где образец ткани фиксируется в формалине и заливается парафином, архивируется, является свежим или замороженным.
22. Способ по п. 18, где образцом является цельная кровь.
23. Способ по п. 22, где цельная кровь содержит иммунные клетки, циркулирующие опухолевые клетки и какие-либо их комбинации.
24. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, где образец является полученным до лечения антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
25. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, где наличие биомаркера PD-L1 указывает на то, что индивидуум, вероятно, будет получать повышенную клиническую пользу от лечения его антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD- L1.
26. Способ по п. 25, где повышенная клиническая польза включает относительное повышение одного или нескольких из следующих показателей: общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), полный ответ (CR), частичный ответ (PR) и их комбинации.
27. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, где биомаркер PD-L1 отсутствует в образце, если он составляет 0% образца.
28. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, где биомаркер PD-L1 присутствует в образце, если он составляет более чем 0% образца.
29. Способ по п. 28, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 1% образца.
30. Способ по п. 28. где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 5% образца.
31. Способ по п. 28, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 10% образца.
32. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, 29-31, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из FACS, вестерн-блоттинга, ELISA, иммунопреципитации, иммуногистохимии, иммунофлуоресценции, радиоиммуноанализа, дот-блоттинга, иммунологических анализов, HPLC, поверхностного плазмонного резонанса, оптической спектроскопии, масс-спектрометрии, HPLC, qPCR, RT-qPCR, мультиплексной qPCR или RT-qPCR, RNA-Seq, микроматричного анализа, SAGE, метода MassARRAY, FISH и их комбинаций.
33. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, 29-31, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с помощью экспрессии белка.
34. Способ по п. 33, где экспрессия белка определяется с помощью иммуногистохимии (IHC).
35. Способ по п. 34. где биомаркер PD-L1 выявляется с использованием антитела против PD-L1.
36. Способ по п. 33, где биомаркер PD-L1 выявляется как слабая интенсивность окрашивания с помощью IHC.
37. Способ по п. 33, где биомаркер PD-L1 выявляется как умеренная интенсивность окрашивания с помощью IHC.
38. Способ по п. 33, где биомаркер PD-L1 выявляется как сильная интенсивность окрашивания с помощью IHC.
39. Способ по пп. 28, где биомаркер PD-L1 выявляется в опухолевых клетках, инфильтрующихся в опухоль иммунных клетках, стромальных клетках и каких-либо их комбинациях.
40. Способ по п. 28, где окрашиванием является мембранное окрашивание, цитоплазматическое окрашивание и их комбинации.
41. Способ по п. 28, где отсутствие биомаркера PD-L1 выявляется как отсутствие окрашивания или неокрашивание в образце.
42. Способ по п. 28, где наличие биомаркера PD-L1 выявляется как какое-либо окрашивание в образце.
43. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, 29-31, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с помощью экспрессии нуклеиновой кислоты.
44. Способ по п. 43, где экспрессия нуклеиновой кислоты определяется с использованием qPCR, RT-qPCR, мультиплексной qPCR или RT-qPCR, RNA-Seq, микроматричного анализа, SAGE, метода MassARRAY или FISH.
45. Способ по п. 43, где биомаркер PD-L1 выявляется в опухолевых клетках, инфильтрующихся в опухоль иммунных клетках, стромальных клетках и каких-либо их комбинациях.
46. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, 29-31, 34-42, 44-45, где антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-L1, выбран из группы, состоящей из антагониста, связывающегося с PD-L1, и антагониста, связывающегося с PD-1.
47. Способ по п. 46, где антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-L1.
48. Способ по п. 47, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с его партнерами по лигандному связыванию.
49. Способ по п. 48, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
50. Способ по п. 48. где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с В7-1.
51. Способ по п. 48, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 и с PD-1, и с В7-1.
52. Способ по п. 48, где антагонистом, связывающимся с PD-L1, является антитело.
53. Способ по п. 52, где антителом является моноклональное антитело.
54. Способ по п. 53, где антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
55. Способ по п. 46, где антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-1.
56. Способ по п. 55, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по лигандному связыванию.
57. Способ по п. 56, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
58. Способ по п. 56, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
59. Способ по п. 56, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 и с PD-L1, и с PD-L2.
60. Способ по п. 56, где антагонистом, связывающимся с PD-1, является антитело.
61. Способ по п. 60, где антителом является моноклональное антитело.
62. Способ по п. 61, где антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
63. Способ по любому из пп. 1-8, 11-13, 17, 19-23, 26, 29-31, 34-42, 44-45, 47-62, дополнительно включающий эффективное количество второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из цитотоксического средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, радиотерапевтического средства, антиангиогенного средства и их комбинаций.
64. Анализ для идентификации индивидуума с заболеванием или нарушением для получения антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1, включающий:
a. определение наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума и
b. рекомендацию антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1, на основании наличия биомаркера PD-L1.
65. Анализ по п. 64, где биомаркер PD-L1 выбран из группы, состоящей из PD-L1, PD-1. PD-L2 и каких-либо их комбинаций.
66. Анализ по п. 64, где биомаркером PD-L1 является связанный с иммунной системой маркер.
67. Анализ по п. 66, где связанным с иммунной системой маркером является
связанный с Т-клеткой маркер.
68. Анализ по п. 67, где связанный с Т-клеткой маркер выбран из группы, состоящей из CD8A, IFN-g, HOMES, гранзима-А, CXCL9 и каких-либо их комбинаций.
69. Анализ по п. 66, где связанный с иммунной системой маркер выбран из группы, состоящей из CX3CL1, CD45RO, ID01, галектина 9, MIC-A, MIC-B, CTLA-4 и каких-либо их комбинаций.
70. Анализ по любому из пп. 64-69, где заболеванием или нарушением является пролиферативное заболевание или нарушение.
71. Анализ по любому из пп. 64-69, где заболеванием или нарушением является связанное с иммунной системой заболевание или нарушение.
72. Анализ по любому из пп. 64-69, где заболеванием или нарушением является злокачественное заболевание.
73. Анализ по п. 72, где злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного злокачественного заболевания, злокачественного заболевания толстой и прямой кишки, злокачественного заболевания яичника, злокачественного заболевания молочной железы, злокачественного заболевания поджелудочной железы, карциномы желудка, злокачественного заболевания мочевого пузыря, злокачественного заболевания пищевода, мезотелиомы, меланомы, злокачественного заболевания головы и шеи, злокачественного заболевания щитовидной железы, саркомы, злокачественного заболевания предстательной железы, глиобластомы, злокачественного заболевания шейки матки, карциномы вилочковой железы, лейкоза, лимфом, миелом, грибовидных гранулем, злокачественного заболевания клеток Меркеля и других гематологических злокачественных новообразований.
74. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, где образец, полученный от индивидуума, выбран из группы, состоящей из ткани, цельной крови, плазмы, сыворотки крови и их комбинаций.
75. Анализ по п. 74, где образцом ткани является образец опухолевой ткани.
76. Анализ по п. 75, где образец опухолевой ткани содержит опухолевые клетки, инфильтрующиеся в опухоль иммунные клетки, стромальные клетки и какие-либо их комбинации.
77. Анализ по п. 74, где образец ткани фиксируется в формалине и заливается парафином, архивируется, является свежим или замороженным.
78. Анализ по п. 74, где образцом является цельная кровь.
79. Анализ по п. 78, где цельная кровь содержит иммунные клетки, циркулирующие опухолевые клетки и какие-либо их комбинации.
80. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, где образец является полученным до лечения антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
81. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, где наличие биомаркера PD-L1 указывает на то, что индивидуум, вероятно, будет получать повышенную клиническую пользу от лечения его антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
82. Анализ по п. 81, где повышенная клиническая польза включает относительное повышение одного или нескольких из следующих показателей: общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), полный ответ (CR), частичный ответ (PR) и их комбинации.
83. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, где биомаркер PD-L1 отсутствует в образце, если он составляет 0% образца.
84. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, где биомаркер PD-L1 присутствует в образце, если он составляет более чем 0% образца.
85. Анализ по п. 84, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 1% образца.
86. Анализ по п. 84, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 5% образца.
87. Анализ по п. 84, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 10% образца.
88. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, 85-87, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из FACS, вестерн-блоттинга, ELISA, иммунопреципитации, иммуногистохимии, иммунофлуоресценции, радиоиммуноанализа, дот-блоттинга, иммунологических анализов, HPLC. поверхностного плазмонного резонанса, оптической спектроскопии, масс-спектрометрии, HPLC, qPCR, RT-qPCR, мультиплексной qPCR или RT-qPCR, RNA-Seq, микроматричного анализа, SAGE, метода MassARRAY, FISH и их комбинаций.
89. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, 85-87, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с помощью экспрессии белка.
90. Анализ по п. 89, где экспрессия белка определяется с помощью
иммуногистохимии (IHC).
91. Анализ по п. 90, где биомаркер PD-L1 выявляется с использованием антитела против PD-L1.
92. Анализ по п. 89, где биомаркер PD-L1 выявляется как слабая интенсивность окрашивания с помощью IHC.
93. Анализ по п. 89. где биомаркер PD-L1 выявляется как умеренная интенсивность окрашивания с помощью IHC.
94. Анализ по п. 89, где биомаркер PD-L1 выявляется как сильная интенсивность окрашивания с помощью IHC.
95. Анализ по пп. 84, где биомаркер PD-L1 выявляется в опухолевых клетках, инфильтрующихся в опухоль иммунных клетках, стромальных клетках и каких-либо их комбинациях.
96. Анализ по п. 84, где окрашиванием является мембранное окрашивание, цитоплазматическое окрашивание и их комбинации.
97. Анализ по п. 84, где отсутствие биомаркера PD-L1 выявляется как отсутствие окрашивания или неокрашивание в образце.
98. Анализ по п. 84, где наличие биомаркера PD-L1 выявляется как какое-либо окрашивание в образце.
99. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, 85-87, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с помощью экспрессии нуклеиновой кислоты.
100. Анализ по п. 99. где экспрессия нуклеиновой кислоты определяется с использованием qPCR, RT-qPCR, мультиплексной qPCR или RT-qPCR, RNA-Seq, микроматричного анализа, SAGE, метода MassARRAY или FISH.
101. Анализ по п. 99, где биомаркер PD-L1 выявляется в опухолевых клетках, инфильтрующихся в опухоль иммунных клетках, стромальных клетках и каких-либо их комбинациях.
102. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, 85-87, 90-98, 100-101, где антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-L1, выбран из группы, состоящей из антагониста, связывающегося с PD-L1, и антагониста, связывающегося с PD-1.
103. Анализ по п. 102, где антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-L1.
104. Анализ по п. 103, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует
связывание PD-L1 с его партнерами по лигандному связыванию.
105. Анализ по п. 104, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
106. Анализ по п. 104, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с В7-1.
107. Анализ по п. 104, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 и с PD-1, и с В7-1.
108. Анализ по п. 104, где антагонистом, связывающимся с PD-L1, является антитело.
109. Анализ по п. 108, где антителом является моноклональное антитело.
110. Анализ по п. 109, где антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
111. Анализ по п. 102, где антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-1.
112. Анализ по п. 111, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по лигандному связыванию.
113. Анализ по п. 112, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
114. Анализ по п. 112, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
115. Анализ по п. 112, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 и с PD-L1, и с PD-L2.
116. Анализ по п. 112, где антагонистом, связывающимся с PD-1, является антитело.
117. Анализ по п. 116, где антителом является моноклональное антитело.
118. Анализ по п. 117, где антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
119. Анализ по любому из пп. 64-69, 73, 75-79, 82, 85-87, 90-98, 100-101, 103-118, дополнительно включающий эффективное количество второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из цитотоксического средства, химиотерапевтического средства. ингибирующего рост средства, радиотерапевтического средства, антиангиогенного средства и их комбинаций.
120. Диагностический набор, содержащий один или несколько реагентов для определения наличия биомаркера PD-L1 в образце от индивидуума с заболеванием или
нарушением, где наличие биомаркера PD-L1 означает более высокую вероятность эффективности лечения индивидуума антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, и где отсутствие биомаркера PD-L1 оначает меньшую вероятность эффективности лечения индивидуума с заболеванием антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
121. Набор по п. 120, где биомаркер PD-L1 выбран из группы, состоящей из PD-L1, PD-1, PD-L2 и каких-либо их комбинаций.
122. Набор по п. 120, где биомаркером PD-L1 является связанный с иммунной системой маркер.
123. Набор по п. 122, где связанным с иммунной системой маркером является связанный с Т-клеткой маркер.
124. Набор по п. 123, где связанный с Т-клеткой маркер выбран из группы, состоящей из CD8A, IFN-g, EOMES, гранзима-А, CXCL9 и каких-либо их комбинаций.
125. Набор по п. 123, где связанный с иммунной системой маркер выбран из группы, состоящей из CX3CL1, CD45RO, ID01, галектина 9, М1С-А, MIC-B, CTLA-4 и каких-либо их комбинаций.
126. Набор по любому из пп. 120-125, где заболеванием или нарушением является пролиферативное заболевание или нарушение.
127. Набор по любому из пп. 120-125, где заболеванием или нарушением является связанное с иммунной системой заболевание или нарушение.
128. Набор по любому из пп. 120-125, где заболеванием или нарушением является злокачественное заболевание.
129. Набор по п. 128, где злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного злокачественного заболевания, злокачественного заболевания толстой и прямой кишки, злокачественного заболевания яичника, злокачественного заболевания молочной железы, злокачественного заболевания поджелудочной железы, карциномы желудка, злокачественного заболевания мочевого пузыря, злокачественного заболевания пищевода, мезотелиомы, меланомы, злокачественного заболевания головы и шеи, злокачественного заболевания щитовидной железы, саркомы, злокачественного заболевания предстательной железы, глиобластомы, злокачественного заболевания шейки матки. карциномы вилочковой железы, лейкоза, лимфом, миелом, грибовидных гранулем, злокачественного заболевания клеток Меркеля и других гематологических
злокачественных новообразований.
130. Набор по любому из пп. 120-125, 129, где образец, полученный от индивидуума, выбран из группы, состоящей из ткани, цельной крови, плазмы, сыворотки крови и их комбинаций.
131. Набор по п. 130, где образцом ткани является образец опухолевой ткани.
132. Набор по п. 131, где образец опухолевой ткани содержит опухолевые клетки, инфильтрующиеся в опухоль иммунные клетки, стромальные клетки и какие-либо их комбинации.
133. Набор по п. 130, где образец ткани фиксируется в формалине и заливается парафином, архивируется, является свежим или замороженным.
134. Набор по п. 130, где образцом является цельная кровь.
135. Набор по п. 134, где цельная кровь содержит иммунные клетки, циркулирующие опухолевые клетки и какие-либо их комбинации.
136. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, где образец является полученным до лечения антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
137. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, где наличие биомаркера PD-L1 указывает на то, что индивидуум, вероятно, будет получать повышенную клиническую пользу от лечения его антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
138. Набор по п. 137, где повышенная клиническая польза включает относительное повышение одного или нескольких из следующих показателей: общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), полный ответ (CR), частичный ответ (PR) и их комбинации.
139. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, где биомаркер PD-L1 отсутствует в образце, если он составляет 0% образца.
140. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, где биомаркер PD-L1 присутствует в образце, если он составляет более чем 0% образца.
141. Набор по п. 140, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 1% образца.
142. Набор по п. 140, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере 5% образца.
143. Набор по п. 140, где биомаркер PD-L1 присутствует, составляя по меньшей мере
10% образца.
144. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, 141-143, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из FACS. вестерн-блоттинга, ELISA, иммунопреципитации, иммуногистохимии, иммунофлуоресценции. радиоиммуноанализа, дот-блоттинга, иммунологических анализов, HPLC, поверхностного плазмонного резонанса, оптической спектроскопии, масс-спектрометрии, HPLC, qPCR, RT-qPCR, мультиплексной qPCR или RT-qPCR, RNA-Seq, микроматричного анализа, SAGE, метода MassARRAY, FISH и их комбинаций.
145. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, 141-143, где биомаркер PD-LI выявляется в образце с помощью экспрессии белка.
146. Набор по п. 145, где экспрессия белка определяется с помощью иммуногиистохимии (IHC).
147. Набор по п. 146, где биомаркер PD-L1 выявляется с использованием антитела против PD-L1.
148. Набор по п. 145, где биомаркер PD-L1 выявляется как слабая интенсивность окрашивания с помощью IHC.
149. Набор по п. 145, где биомаркер PD-L1 выявляется как умеренная интенсивность окрашивания с помощью IHC.
150. Набор по п. 145. где биомаркер PD-L1 выявляется как сильная интенсивность окрашивания с помощью IHC.
151. Набор по п. 140, где биомаркер PD-L1 выявляется в опухолевых клетках, инфильтрующихся в опухоль иммунных клетках, стромальных клетках и каких-либо их комбинациях.
152. Набор по п. 140, где окрашиванием является мембранное окрашивание, цитоплазматическое окрашивание и их комбинации.
153. Набор по п. 140, где отсутствие биомаркера PD-L1 выявляется как отсутствие окрашивания или неокрашивание в образце.
154. Набор по п. 140, где наличие биомаркера PD-L1 выявляется как какое-либо окрашивание в образце.
155. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, 141-143, 146-154, где биомаркер PD-L1 выявляется в образце с помощью экспрессии нуклеиновой кислоты.
156. Набор по п. 155, где экспрессия нуклеиновой кислоты определяется с использованием qPCR, RT-qPCR, мультиплексной qPCR или RT-qPCR, RNA-Seq,
микроматричного анализа, SAGE, метода MassARRAY или FISH.
157. Набор по п. 155, где биомаркер PD-L1 выявляется в опухолевых клетках, инфильтрующихся в опухоль иммунных клетках, стромальных клетках и каких-либо их комбинациях.
158. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, 141-143, 146-154, 156-157, где антагонист, связывающийся с компонентом сигнального пути PD-L1, выбран из группы. состоящей из антагониста, связывающегося с PD-L1, и антагониста, связывающегося с PD-1.
159. Набор по п. 158, где антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-L1.
160. Набор по п. 159, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с его партнерами по лигандному связыванию.
161. Набор по п. 160, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-1.1 с PD-1.
162. Набор по п. 160, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с В7-1.
163. Набор по п. 160, где антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 и с PD-1, и с В7-1.
164. Набор по п. 160, где антагонистом, связывающимся с PD-L1, является антитело.
165. Набор по п. 164, где антителом является моноклональное антитело.
166. Набор по п. 165, где антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
167. Набор по п. 168, где антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-1.
168. Набор по п. 167, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по лигандному связыванию.
169. Набор по п. 168, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
170. Набор по п. 168, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
171. Набор по п. 168, где антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 и с PD-L1, и с PD-L2.
172. Набор по п. 168, где антагонистом, связывающимся с PD-1, является антитело.
173. Набор по п. 172, где антителом является моноклональное антитело.
174. Набор по п. 173, где антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
175. Набор по любому из пп. 120-125, 129, 131-135, 138, 141-143, 146-154, 156-157, 159-174, дополнительно включающий эффективное количество второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из цитотоксического средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, радиотерапевтического средства, антиангиогенного средства и их комбинаций.
176. Способ оценивания ответа на лечение индивидуума антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, включающий:
(a) определение уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце, полученном от индивидуума в момент времени при введении или после введения антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1; и
(b) поддерживание, регулирование или прекращение лечения индивидуума на основании сравнения уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце с эталонными уровнями,
при этом изменение уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонными уровнями является признаком ответа на лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
177. Способ наблюдения ответа индивидуума, получающего лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, включающий:
(a) определение уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце, полученном от индивидуума в момент времени при введении или после введения антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1; и
(b) сравнение уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце с эталонными уровнями с целью наблюдения за ответом у индивидуумов, получающих лечение антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1.
178. Способ по любому из пп. 176-177, при котором эталонные уровни одного или нескольких биомаркеров выбраны из группы, состоящей из (1) уровня одного или нескольких биомаркеров от индивидуума до введения антагониста, связывающегося с компонентом сигнального пути PD-L1; (2) уровня одного или нескольких биомаркеров от эталонной группы; (3) предварительно определенного уровня одного или нескольких биомаркеров и (4) уровня одного или нескольких биомаркеров от индивидуума во второй момент времени до первого момента времени.
179. Способ по любому из пп. 176-177, при котором изменение уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонными уровнями представляет собой повышение уровней.
180. Способ по любому из пп. 176-177, при котором изменение уровня(ей) одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонными уровнями представляет собой снижение уровней.
181. Способ по любому из пп. 176-177, при котором один или несколько биомаркеров выбраны из группы, состоящей из PD-L1, PD-1, PD-L2 и каких-либо их комбинаций.
182. Способ по любому из пп. 176-177, при котором одним или несколькими биомаркерами является связанный с иммунной системой маркер.
183. Способ по любому из пп. 176-177, при котором одним или несколькими биомаркерами является связанный с Т-клеткой маркер.
184. Способ по любому из пп. 176-177, при котором одним или несколькими биомаркерами является маркер Т-клеточной активации.
185. Способ по п. 184, при котором маркер Т-клеточной активации повышается в биологическом образце по сравнению с эталонными уровнями.
186. Способ по п. 185, при котором маркер Т-клеточной активации выбран из группы, состоящей из CD8, IFN-g, гранзима-А, TNF-a, перфорина и каких-либо их комбинаций.
187. Способ по любому из пп. 176-177, при котором одним или несколькими биомаркерами является активированная пролиферирующая Т-клетка.
188. Способ по п. 187, при котором активированная пролиферирующая Т-клетка повышается в биологическом образце по сравнению с эталонными уровнями.
189. Способ по п. 188, при котором активированной пролиферирующей Т-клеткой является CD8+/Ki67+ клетка, CD8+/HLA-DR+/Ki67+ клетка и какие-либо их комбинации.
190. Способ по любому из пп. 176-177, при котором одним или несколькими биомаркерами является IL-6.
191. Способ по п. 190, при котором уровень IL-6 снижается в биологическом образце по сравнению с эталонными уровнями.
192. Способ по любому из пп. 176-177, 185-186, 188-189, 191, при котором биологический образец, полученный от индивидуума, выбран из группы, состоящей из клетки, ткани, культуры ткани, опухоли, биологической жидкости и их комбинаций.
193. Способ по п. 192, при котором биологическая жидкость выбрана из группы, состоящей из плазмы, сыворотки крови, цельной крови, РВМС и их комбинаций.
194. Способ по п. 192, при котором тканью является опухолевая ткань.
195. Способ по п. 194, при котором опухолевая ткань выбрана из группы, состоящей из опухолевых клеток, инфильтрующихся в опухоль клеток, стромальных клеток и каких-либо их комбинаций.
196. Способ по п. 192, при котором клеткой является циркулирующая опухолевая клетка (СТС).
197. Способ по любому из пп. 176-177, 185-186, 188-189, 191, 193-196, при котором индивидуум страдает от пролиферативного заболевания или нарушения.
198. Способ по любому из пп. 176-177, 185-186, 188-189, 191, 193-196, при котором индивидуум страдает от злокачественного заболевания или злокачественного новообразования.
199. Способ по п. 198, при котором злокачественное заболевание или злокачественное новообразование выбрано из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного злокачественного заболевания, злокачественного заболевания толстой и прямой кишки, злокачественного заболевания яичника, злокачественного заболевания молочной железы, злокачественного заболевания поджелудочной железы, карциномы желудка, злокачественного заболевания мочевого пузыря, злокачественного заболевания пищевода, мезотелиомы, меланомы, злокачественного заболевания головы и шеи, злокачественного заболевания щитовидной железы, саркомы, злокачественного заболевания предстательной железы, глиобластомы, злокачественного заболевания шейки матки, карциномы вилочковой железы, лейкоза, димфом. миелом. грибовидных гранулем, злокачественного заболевания клеток Меркеля и других гематологических злокачественных новообразований.
200. Способ по любому из пп. 176-177, 185-186, 188-189, 191, 193-196, при котором индивидуум страдает от связанного с иммунной системой заболевания или нарушения.
201. Способ по любому из пп. 176-177, 185-186, 188-189, 191, 193-196, 199, при котором антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-L1.
202. Способ по п. 201, при котором антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с его партнерами по лигандному связыванию.
203. Способ по п. 202, при котором антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
204. Способ по п. 202, при котором антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 с В7-1.
205. Способ по п. 202, при котором антагонист, связывающийся с PD-L1, ингибирует связывание PD-L1 и с PD-1, и с В7-1.
206. Способ по п. 201, при котором антагонистом, связывающимся с PD-L1, является антитело.
207. Способ по п. 206, при котором антителом является моноклональное антитело.
208. Способ по п. 206, при котором антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
209. Способ по любому из пп. 176-177, 185-186, 188-189, 191, 193-196, 199, при котором антагонистом, связывающимся с компонентом сигнального пути PD-L1, является антагонист, связывающийся с PD-1.
210. Способ по п. 209, при котором антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по лигандному связыванию.
211. Способ по п. 210, при котором антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
212. Способ по п. 210, при котором антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
213. Способ по п. 210, при котором антагонист, связывающийся с PD-1, ингибирует связывание PD-1 и с PD-L1, и с PD-L2.
214. Способ по п. 209, при котором антагонистом, связывающимся с PD-1, является антитело.
215. Способ по п. 214, при котором антителом является моноклональное антитело.
216. Способ по п. 214, при котором антителом является человеческое, гуманизированное или химерное антитело.