ФОСФОРОАМИДАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ФТОР-2'-ДЕЗОКСИУРИДИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Соединение Формулы (I):
где Ar представляет собой конденсированную бициклическую арильную группировку или моноциклическую арильную группировку, причем каждая из указанных арильных группировок является карбоциклической или гетероциклической и необязательно содержит заместители;
3
R представляет собой алкил, который необязательно содержит заместители;
4
R представляет собой атом Н или алкоил;
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из атома H и алкила, или R и R вместе образуют алкиленовую цепь, которая вместе с атомом C, к которому присоединены R и R, образует циклическую систему, или один из R и R содержит алкиленовую цепь, присоединенную к атому N, атом H, соединенный с атомом N, отсутствует и один из R и R содержит атом H или алкил, причем любая из указанных алкильных группировок или алкиленовых цепей может содержать заместители;
или фармацевтически приемлемое производное или метаболит соединения Формулы I,
3
3
4
1
2
3
1
2
при условии, что данное соединение не является соединением, содержащим, в комбинации, незамещенный фенил в качестве Ar, CH в качестве R, H в качестве R, H в качестве одного из R и R и CH в качестве одного из R и R.
2. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой нафтил.
3. Соединение по п.2, в котором Ar представляет собой 1-нафтил.
4. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой фенил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Ar содержит заместители.
4
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R выбран из группы, состоящей из H и ацетила.
4
7. Соединение по п.6, в котором R представляет собой H.
3
1
10
8. Соединение по любому из пп.1-4, 7, в котором R выбран из группы, состоящей из бензила и представителей группы, включающей C-C алкилы.
3
9. Соединение по п.8, в котором R представляет собой н-пропил, н-бутил, н-пентил или н-гексил.
3
10. Соединение по п.9, в котором R представляет собой н-пентил.
3
11. Соединение по п.8, в котором R представляет собой этил.
1
2
1
2
12. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9-11, в котором R и R являются разными и стереохимическая конфигурация около асимметрического центра -CRR соответствует представителю, выбранному из группы, состоящей из L-аминокислоты, D-аминокислоты и смеси L- и D-аминокислот.
1
2
13. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9-10, в котором R и R соответствуют группировкам, соединенным с атомом альфа-C в природной альфа-аминокислоте.
14. Соединение по п.13, в котором природная альфа-аминокислота представляет собой L-аланин.
3
1
2
1
2
1
2
15. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой 1-нафтил, R представляет собой бензил, и один из R и R представляет собой H, один из R и R представляет собой метил, и атом C, к которому присоединены R и R, является L-хиральным.
3
1
2
1
2
1
2
16. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой 1-нафтил, R представляет собой н-пентил, один из R и R представляет собой H, один из R и R представляет собой метил и атом C, к которому присоединены R и R, является L-хиральным.
17. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-аланинил)]фосфат (CPF381),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(этокси-L-аланинил)]фосфат (CPF383),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(изопропокси-L-аланинил)]фосфат (CPF384),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(циклогексокси-L-аланинил)]фосфат (CPF508),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[пара-нитро-фенил(этокси-L-аланинил)]фосфат (CPF430),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфат (CPF373),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(метокси-L-аланинил)]фосфат (CPF385),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфат (CPF386),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(изопропокси-L-аланинил)]фосфат (CPF387),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(циклогексокси-L-аланинил)]фосфат (CPF509),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF393),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(этокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF394),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF395),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(этокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF396),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-пролинил)]фосфат (CPF583),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-пролинил)]фосфат (CPF577),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(3,3-диметил-1-бутокси-L-аланинил)]фосфат (CPF585),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(циклобутокси-L-аланинил)]фосфат (CPF578),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(циклопропилметанокси-L-аланинил)]фосфат (CPF579),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(тетрагидропирокси-L-аланинил)]фосфат (CPF580),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(пентокси-L-аланинил)]фосфат (CPF581),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(циклопентокси-L-аланинил)]фосфат (CPF582),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(2-инданокси-L-аланинил)]фосфат (CPF597),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил-(бензокси-L-метионинил)]фосфат (CPF586),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(бензокси-L-фенилаланинил)]фосфат (CPF587),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(2,2-диметилпропокси-L-аланинил)]фосфат (CPF588),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(бутокси-L-аланинил)]фосфат (CPF589).
18. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9-10 и 14-17 для применения в способе профилактики или лечения рака у человека.
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
20. Соединение по п.18, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
21. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
22. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют пониженный уровень белков-переносчиков нуклеозидов.
23. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого являются дефицитными по нуклеозидкиназе.
24. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого инфицированы микоплазмой.
25. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют повышенный уровень тимидилатсинтазы (TS).
26. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, позволяющее обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
28. Соединение по по п.18 для применения в комбинации с другой противораковой терапией.
29. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения по любому из пп.1-10 и 13-17.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
32. Способ по любому из пп.29-30 для профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
33. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с пониженным уровнем белков-переносчиков нуклеозидов.
34. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, дефицитные по нуклеозидкиназе.
35. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, инфицированные микоплазмой.
36. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с повышенным уровнем тимидилатсинтазы (TS).
37. Способ по любому из пп.29-30 и 31, позволяющий обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
39. Способ по любому из пп.29-30 в комбинации с другой противораковой терапией.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и 13-17 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
41. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию комбинирования соединения по любому из пп.1-10 и 13-17 с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
42. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(этокси-L-валинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-лейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-О-[фенил(бензокси-L-изолейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-фенилаланинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(пентокси-L-метионинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(гексокси-L-аланинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(циклогексокси-L-валинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-L-лейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-лейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-L-изолейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-L-фенилаланинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-метионинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-α,α-диметилглицин)]фосфат.
43. Соединение по п.42 для применения в способе профилактики или лечения рака у человека.
44. Соединение по п.43, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
45. Соединение по п.43, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
46. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
47. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют пониженный уровень белков-переносчиков нуклеозидов.
48. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого являются дефицитными по нуклеозидкиназе.
49. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого инфицированы микоплазмой.
50. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют повышенный уровень тимидилатсинтазы (TS).
51. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, позволяющее обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
52. Соединение по п.51, отличающееся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
53. Соединение по любому из пп.43-45, 52 для применения в комбинации с другой противораковой терапией.
54. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения по п.42.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
56. Способ по п.54, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
57. Способ по любому из пп.54-56 для профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
58. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с пониженным уровнем белков-переносчиков нуклеозидов.
59. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, дефицитные по нуклеозидкиназе.
60. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, инфицированные микоплазмой.
61. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с повышенным уровнем тимидилатсинтазы (TS).
62. Способ по любому из пп.54-56, позволяющий обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
64. Способ по любому из пп.54-56, 63 в комбинации с другой противораковой терапией.
65. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.42 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
66. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию комбинирования соединения по п.42 с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
67. Способ получения соединения Формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения Формулы (II)
с соединением Формулы (III)
3
4
1
2
где Ar, R, R, R и R имеют значения, описанные в п.1.