НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ BRD4
NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BRD4 INHIBITORS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие относится к области медицинской химии и конкретнее к разработке соединений как ингибиторов одного или нескольких бромодоменов (bromodomians) семейства ВЕТ. Настоящее раскрытие относится к гетероциклическим соединениям формулы (I), их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, и фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента.
(I)
Настоящее раскрытие также относится к синтезу и характеризации вышеуказанных соединений для обнаружения противораковой активности. Соединения по настоящему раскрытию применимы в качестве лекарственных средств и при изготовлении лекарственных средств для лечения, предупреждения или подавления заболеваний и состояний, опосредуемых одним или несколькими бромодоменами семейства ВЕТ.
Уровень техники
Транскрипционная регуляция является главным событием в дифференцировке, пролиферации и апоптозе клеток. Транскрипционная активация набора генов определяет клеточную функцию и строго регулируется рядом факторов. Одним из регуляторных механизмов, вовлеченных в этот процесс, является изменение в третичной структуре ДНК, которое влияет на факторы транскрипции для их мишени множества ДНК. Целостность нуклеосом регулируется статусом ацетилирования корового гистона, причем результатом является пермиссивность к транскрипции. Полагают, что регуляция фактора транскрипции влечет за собой изменения в структуре хроматина. Изменение аффинности гистоновых белков для свернутой ДНК в нуклеосоме изменяет структуру хроматина. Полагают, что гипоацетилированные гистоны имеют большую аффинность к ДНК и образуют прочный комплекс ДНК-гистон и придают ДНК недоступность для транскрипционной регуляции. Состояние ацетилирования гистона управляется сбалансированными активностями гистонацетилтрансферазы (НАТ) и гистондеацетилазы (HDAC). Бромодомен и экстратерминальное семейство белков, названных ВЕТ белками, являются считывателями состояния ацетилирования гистона и изменений структуры хроматина и экспрессии генов.
Семейство ВЕТ бромодоменсодержащих белков включает четыре белка, а именно, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которые широко экспрессируются в различных тканях, за исключением BRDT, который локализуется в яичках. Каждый из белков BRD содержит тандем бромодоменов, способных связываться с ацетилированными лизиновыми остатками в гистонах Н3 и Н4. Сообщается, что BRD2 и BRD3 ассоциируются с гистонами вместе с активно транскрибированными генами и вовлекаются в облегчение элонгации транскрипции (Leroy et al., Mol. Cell., 2008, 30(1): 51-60), хотя оказывается, что BRD4 вовлекается в рекрутмент комплекса pTEF-[бета] с нуклеосомами, что приводит к фосфорилированию РНК-полимеразы II и повышает элонгацию транскрипции соседних генов (Hargreaves et al., Cell, 2009, 138(1): 129-145).
BRD4 или BRD3 может сливаться с NUT (нуклеарный белок в яичке) с образованием новых слитых онкогенов BRD4-NUT или BRD3-NUT в весьма злокачественной форме эпителиальной неоплазии (French et al., Cancer Research,, 2003, 63, 304-307; и French et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Данные предполагают, что слитые белки BRD-NUT вносят вклад в канцерогенез (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). Показано, что ВЕТ белок, который включает BRD4, является важным регулятором профилей экспрессии генов при многих заболеваниях, таких как рак, диабет, ожирение, сердечнососудистые и почечные расстройства. В настоящее время несколько ингибиторов BRD4 находятся на различных стадиях клинических испытаний против рака, такого как IBET-762, JQ1, OTX-015 и RVX-2135 (P. Filippakopoulos et.al., Nature Review Drug Discovery, 13, 2014, 337-356; M. Brand et.al., ACS Chem. Biol., 10, 2015, 22-39).
<img file="00000002.jpg" he="27" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000003.jpg" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000004.jpg" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000005.jpg" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
RVX-2135, Фаза 1
iBET-762, Фаза 1
JQ-1, Фаза 1
OTX-015, Фаза 1
Трициклическое арилсодержащее соединение как ингибитор скваленсинтазы раскрыто в WO 2008133288 для лечения гиперхолестеринемии, гиперглицеридемии и гипо-HDL-холестеринемии и/или артериосклероза.
Masanori Ichikawa et.al опубликовали работу (ACS Med. Chem. Lett., 2013, 932-936), в которой описывается ингибитор скваленсинтазы DF4611 (B), и также Nils Griebenow et.al. опубликовали работу (Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2011, 3648-3653) о синтезе новых 4H,6H-[2]бензоксепино[4,5-c][1,2]оксазолов (C) как ингибиторов скваленсинтазы.
Хотя существуют несколько химиотерапий и таргетных терапий на основе лекарственных средств против рака, эффективное лечение рака все еще остается слабым. Кроме того, развитие приобретенной резистентности и рецидив заболевания являются основными проблемами, к которым еще необходимо обращаться. Даже хотя в клинике, а также в преклинике известны некоторые ингибиторы бромодоменов, еще сохраняется потребность в поиске возможных ингибиторов бромодоменов, имеющих желательные свойства подобных лекарственных веществ.
Поэтому настоящее изобретение относится к новым и подобным молекулам лекарственных веществ, имеющим хорошую эффективность как ингибиторов BRD4, которые могут ингибировать связывание ацетилированного лизинового остатка гистона для регулирования экспрессии генов при различных заболеваниях.
Сущность изобретения
Настоящее раскрытие основано на разработке соединений формулы I (см. ниже), проявляющих выгодные противораковые свойства. Таким образом, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I
Формула I
или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным,
1
2
3
2
a
b
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
2
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
2
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
2
a
a
b
c
4
2
5
5,
5
6
5
5
2
5
5
6
где в указанной формуле -------- представляет собой простую связь или двойную связь, Х выбирают из -O- или -N-, n равен 0-6; R выбирают из алкила или циклоалкила; Rи R выбирают независимо из водорода, галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, арилалкокси, циклоалкила, циклоалкилокси, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, -NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SOR или -SOR, причем R, R и R выбирают независимо из водорода, алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила или гетероарилалкила; R выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила или галогеналкила; Z выбирают из водорода, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR, -NHCOR или -NHSOR;и R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, арила, гетероарила, циклоалкила или алкила.
Настоящее раскрытие относится к композиции, включающей соединение формулы (I) или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и их фармацевтически активные производные вместе с носителем.
Настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и их фармацевтически активные производные вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
Настоящее раскрытие также относится к способу предупреждения или лечения пролиферативных заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества нового соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства.
Настоящее раскрытие также относится к способу получения соединения формулы I или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и их фармацевтически активных производных
Эти и другие особенности, аспекты и преимущества настоящего предмета изобретения станут более понятными при обращении к следующему далее описанию. Указанная сущность изобретения предоставляется для предпосылки выбора концепций в упрощенной форме. Указанная сущность изобретения не предназначена для идентификации ключевых особенностей или существенных особенностей раскрытия и не предназначена для использования для ограничения объема предмета изобретения.
Подробное описание воплощений изобретения
Специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее раскрытие является предметом для вариаций и модификаций иных, чем конкретно описанные в настоящем описании. Следует иметь в виду, что настоящее раскрытие включает все такие вариации и модификации. Раскрытие также включает все такие стадии, особенности, композиции и соединения, упомянутые или показанные в настоящем описании, отдельно или вместе, и любые и все комбинации любой или нескольких таких стадий или особенностей.
Определения
Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего раскрытия в его начале собраны некоторые используемые в описании термины и примеры. Эти определения следует прочитывать с учетом остальной части раскрытия и понимать так, как понимают специалисты в данной области техники. Термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, узнаваемые и известные специалистам в данной области техники, однако, для удобства и завершенности, определенные термины и их значения приводятся ниже.
Артикли неопределенные и определенный используются для обозначения одного или больше одного (т.е., по меньшей мере одного) грамматического объекта артикля.
Термины «включать» и «включающий» используются в охватывающем широком смысле, что означает, что могут быть включены дополнительные элементы. Во всем настоящем описании, если контекст не требует иного, слово «включать» и такие вариации, как «включает» и «включающий», следует понимать как подразумевающие включение установленного элемента или стадии или группы элементов или стадий, но не исключение любого другого элемента или стадии или группы элементов или стадий.
Термин «включающий в себя» используется как означающий «включающий, но не ограниченный». «Включающий в себя» и «включающий, но не ограниченный» используются взаимозаменяемо.
В структурных формулах, приведенных в настоящем разделе и во всем настоящем раскрытии, следующие далее термины имеют указанные значения, если конкретно не установлено иное.
Термин «алкил» относится к линейной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, имеющей 1-8 атомов углерода. Примерами термина являются такие группы, как н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. Группы необязательно могут быть замещенными.
Термин «арил» относится к ароматическим радикалам, имеющим 5-18 атомов углерода, имеющим один цикл (например, фенил) или несколько циклов (например, бифенил) или несколько конденсированных (слитых) циклов (например, нафтил или антранил), которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арильные группы, без ограничения, включают фенил, нафтил, инданил, бифенил и т.п.
2
6
5
2
4
6
5
Термин «арилалкил» относится к арильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арилалкильные группы, без ограничения, включают -CHCH, -CHCH и т.п.
Термин «гетероциклил» относится к гетероциклическому радикалу, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Гетероциклический радикал может присоединяться к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию устойчивой структуры.
Кроме того, термин «гетероциклил» относится к устойчивому 2-18-членному циклическому радикалу, который состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из атомов азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероциклический радикал может представлять собой моноциклические, бициклические или трициклические системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, и циклический радикал может быть частично или полностью насыщенным. Предпочтительные гетероциклические группы, без ограничения, включают азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолинил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил и изохроманил.
Термин «гетероарил» относится к гетероароматической карбоциклической группе с 2-18 атомами углерода, имеющей один цикл (например, пиридин) или несколько циклов (например, изохинолин) или несколько конденсированных (слитых) циклов. Предпочтительные гетероарильные соединения включают тиофен, пиразол, тиазол, пиридин и подобные. Группы могут быть необязательно замещенными.
2
2
4
Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные гетероарилалкильные группы, без ограничения, включают -СН-пиридинил, -СН-фурил и т.п.
Термин «циклоалкил» относится к неароматической моно- или полициклической системе с примерно 3-12 атомами углерода, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями. Полициклический цикл обозначает углеводородные системы, содержащие две или больше циклических систем с одним или несколькими циклическими атомами углерода в обычных, т.е. спиро, слитых или мостиковых структурах. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклооктанильную, пергидронафтильную, адамантильную, норадамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спироциклические группы, например, спиро[4.4]нон-2-ил, и т.п.
3
2
5
Термин «алкокси» относится к алкильной группе, присоединенной через кислородную связь к остальной молекуле, и которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкоксигруппы, без ограничения, включают -OCH,-OCH и т.п.
3
2
5
Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, присоединенной через атом серы к остальной молекуле, и которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкилтиогруппы, без ограничения, включают -SCH,-SCH и т.п.
3
3
2
Термин «алкиамино» относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной через аминогруппу к остальной молекуле, и которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкиламиногруппы, без ограничения, включают -NHCH, -N(CH) и т.п.
Термин «алкенил» относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, и которая может представлять собой линейную или разветвленную цепь, имеющую 2-10 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкенильные группы, без ограничения, включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.
Термин «алкинил» относится к линейным или разветвленным углеводородным радикалам, имеющим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, имеющим 2-12 атомов углерода, и которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкинильные группы, без ограничения, включают этинил, пропинил, бутинил и т.п.
Термин «гало» или «галоген», один или в комбинации с любым другим термином, обозначает галогены, такие как хлор (Cl), фтор (F), бром (Br) и иод (I).
Кроме того, соединение формулы (I) может представлять собой его производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, метаболиты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли и композиции.
Соединения, описанные в настоящем описании, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры положения двойной связи (т.е., геометрические изомеры), региоизомеры, энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химически структуры, отображенные в настоящем описании, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры поясняемых или идентифицированных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси можно расщепить на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Соответственно, химические структуры, отображенные в настоящем описании, охватывают все возможные таутомерные формы поясняемых или идентифицированных соединений. Также понятно, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, можно разделить физическими и/или химическими методами и специалистами в данной области техники. Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты или включать другие растворители кристаллизации, такие как этанол, эфир и т.п.
Термин «сольват», используемый в настоящем описании, относится к кристаллической форме вещества, которая содержит растворитель.
Термин «гидрат» относится к сольвату, в котором растворителем является вода.
Выражение «фармацевтически приемлемые» относится к соединениям или композициям, которые являются физиологически переносимыми и типично при введении млекопитающему не вызывают аллергической или подобной нежелательной реакции, включая, но не ограничиваясь перечисленным, желудочное расстройство или головокружение.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные с неорганическими основаниями, такими как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; соли органических оснований, таких как N,N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, дициклогексиламин, бензиламин, триалкиламин, тиамин, гуанидин, диэтаноламин, α-фенилэтиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин, аммоний, и соли замещенного аммония, соли аммония и т.п. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин, гуанидин и т.д. Соли в соответствующем случае могут включать соли присоединения кислот, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п.
Используемый в настоящем описании термин «замещенный» предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Поясняющие заместители включают, например, заместители, описанные в настоящем описании выше. Допустимыми заместителями соответствующих органических соединений могут быть одним заместителем или несколькими и одинаковыми или различными заместителями. Для целей настоящего раскрытия гетероатомы, такие как атом азота, могут иметь заместителями атомы водорода и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем описании, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов.
Термин «эффективное количество» обозначает количество соединения или композиции, которое является достаточным для существенной и положительной модификации симптомов и/или состояний, от которых лечат (например, обеспечивают положительную клиническую реакцию). Эффективное количество активного ингредиента для применения в фармацевтической композиции будет изменяться в связи с определенным состоянием, от которого лечат, тяжестью состояния, длительностью лечения, характера сопутствующей терапии, определенного(ых) используемого(ых) активного(ых) ингредиента(ов), определенного(ых) фармацевтически приемлемого(ых) эксципиента(ов)/носителя(ей), пути введения и подобных факторов, в рамках знаний и компетентности штатного врача.
Соединения, описанные в настоящем описании, также можно получить в любой твердой или жидкой физической форме, например, соединение может находиться в кристаллической форме, аморфной форме и иметь частицы любого размера. Кроме того, частицы соединения могут быть микронизированными или наноразмерными или могут быть агломерированными, представлять собой гранулы, порошки, масла, масляные суспензии или любую другую форму твердых или жидких физических форм.
Соединения, описанные в настоящем описании, также могут проявлять полиморфизм. Настоящее изобретение также включает различные полиморфы соединений по настоящему изобретению.
Термин «полиморфы» относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы, и различные полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, температура плавления, теплота плавления, скорость диссоциации и/или колебательные спектры, в результате упаковки или конформации молекул в кристаллической решетке.
Термин «пролекарства» относится к предшественникам соединений формулы (I), которые при введении претерпевают химическую конверсию путем метаболического процесса перед тем, как станут активными фармакологическими веществами. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединения по изобретению, которые легко превращаются in vivo в соединение по изобретению.
Настоящее раскрытие относится к соединению формулы I
Формула I
1
2
3
2
a
b
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
2
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
2
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
2
a
a
b
c
4
2
5
5,
5
6
5
5
2
5
5
6
или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле -------- представляет собой простую связь или двойную связь, Х выбирают из -O- или -N-, n равен 0-6; R выбирают из алкила или циклоалкила; Rи R выбирают независимо из водорода, галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, арилалкокси, циклоалкила, циклоалкилокси, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SOR или -SOR, причем R, R и R выбирают независимо из водорода, алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила или гетероарилалкила; R выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила или галогеналкила; Z выбирают из водорода, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR, -NHCOR или -NHSOR;и R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, арила, гетероарила, циклоалкила или алкила.
1
1
8
3
8
2
3
2
1
8
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
a
b
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
2
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
2
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
2
a
a
b
c
1
8
3
8
5
18
5
18
2
18
2
18
2
18
4
1
8
2
8
3
8
3
8
3
8
5
18
5
18
2
18
2
18
2
18
2
18
1
8
2
5
5,
5
6
5
5
2
5
5
6
5
18
2
18
3
8
1
8
5
6
2
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
2
2
2
a
b
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
a
a
b
c
Согласно одному воплощению настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой простую связь или двойную связь, Х выбирают из -O- или -N-, n равен 0-1; R выбирают из С-С-алкила или С-С-циклоалкила; Rи R выбирают независимо из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, независимо содержащего до трех атомов галогена, выбранных из фтора, хлора, брома или иода, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SOR или -SOR, причем R, R и R выбирают независимо из водорода, С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-арила, С-С-арилалкила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероарила и С-С-гетероарилалкила; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-алкинила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкилалкила, С-С-арила, С-С-арилалкила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероциклилалкила, С-С-гетероарила, С-С-гетероарилалкила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидрокси, кето, нитро, азидо, циано, амида, сульфонамида и карбамата, причем гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил содержат до трех гетероатомов, выбранных из атомов O, N или S; Z выбирают из водорода, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR, -NHCOR или -NHSOR, при этом R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, С-С-арила, С-С-гетероарила, С-С-циклоалкила или С-С-алкила; причем R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, С-С-алкила, С-С-галогеналкилалкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SORили -SOR, причем R, R и R независимо выбирают из водорода или необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила или гетероарилалкила.
1
2
3
2
2
a
b
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
2
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
2
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
2
a
a
b
c
4
2
5
5,
5
6
5
5
2
5
5
6
5
6
2
2
2
2
2
a
b
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
a
a
b
c
Согласно другому воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой простую связь или двойную связь, Х выбирают из -O- или -N-, n равен 0-1; R выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, гексила, гептила, октила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила; Rи R выбирают независимо из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, алкила, галогеналкильной группы, такой как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и т.п., алкокси, галогеналкокси, такого как -OCHCl и т.п., арилалкокси, такого как бензилокси, фенилэтокси и т.п., циклоалкила, циклоалкилокси, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SOR или -SOR, причем R, R и R выбирают независимо из водорода, алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероарилалкила; R выбирают из водорода и замещенного или незамещенного арила, включая фенил, нафтил, бифенил и инданил; гетероарила, включая пиридинил, пиридазинил, пиримидил, триазинил, пирролил, индолил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил и хинолинил, циклоалкильной группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил, алкильной группы, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил, галогеналкильной группы, включая трихлорметил, трифторметил, дифторметил, трифторэтил, трихлорэтил, монофторметил или монохлорметил; Z выбирают из водорода, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR, -NHCOR или -NHSOR, при этом R и R выбирают из водорода или замещенного или незамещенного арила, включая фенил, нафтил, бифенил и инданил, гетероарила, включая пиридинил, пиридазинил, пиримидил, триазинил, пирролил, индолил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил и хинолинил, циклоалкильной группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил, алкильной группы, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил; R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из, но без ограничения, атомов галогена, такого как фтор, хлор, бром, иод, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, алкила, галогеналкильной группы, такой как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и т.п., алкокси, галогеналкокси, такого как-OCHCl и т.п., арилалкокси, такого как бензилокси, фенилэтокси и т.п., циклоалкила, циклоалкилокси, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SORили -SOR, причем R, R и R независимо выбирают из водорода или необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила или гетероарилалкила.
1
1
8
3
8
2
3
1
8
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
4
1
8
3
8
3
8
3
8
5
18
5
18
2
18
2
18
2
18
2
18
1
8
2
5
5,
5
6
5
5
2
5
5
6
5
18
2
18
3
8
1
8
5
6
2
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
6
18
2
18
2
18
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой простую связь, Х представляет собой-O-, n равен 0-1; R выбирают из С-С-алкила или С-С-циклоалкила; Rпредставляет собой водород; R выбирают из галогена, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, содержащего до 3 атомов галогена, выбранных из фтора, хлора, брома или иода, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкилалкила, С-С-арила, С-С-арилалкила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероциклилалкила, С-С-гетероарила, С-С-гетероарилалкила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидрокси, кето, нитро, азидо, циано, амида, сульфонамида и карбамата, причем гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил содержат до трех гетероатомов, выбранных из атомов O, N или S; Z выбирают из группы, включающей водород, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR, -NHCOR или -NHSOR, при этом R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, С-С-арила, С-С-гетероарила, С-С-циклоалкила или С-С-алкила; причем R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, С-С-алкила, С-С-галогеналкилалкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила.
1
1
2
2
3
1
8
1
8
1
8
4
1
8
2
8
3
8
3
8
5
18
2
18
1
8
2
5
5,
5
6
5
5
5
6
5
18
1
8
5
6
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой простую связь или двойную связь, Х выбирают из -O- или -N-, n равен 0-1; R выбирают из С-С-алкила; Rи R независимо выбирают из водорода, галогена, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-алкинила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилалкила, С-С-арила, С-С-гетероарила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила и циано, причем гетероарил содержат до трех гетероатомов, выбранных из атомов O или N; Z выбирают из водорода, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR или -NHCOR, при этом R и R выбирают независимо из водорода, С-С-арила или С-С-алкила; причем R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси и циано.
1
2
3
1
2
1
2
1
2
4
1
2
3
5
3
5
5
6
5
6
1
2
2
5
5,
5
6
5
5
5
6
6
1
3
6
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле представляет собой простую связь или двойную связь, Х выбирают из -O- или -N-, n равен 0-1; R выбирают из метила и изопропила; Rпредставляет собой водород; R выбирают из галогена, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси, при этом галогеналкил и галогеналкокси замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора и хлора; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилалкила, С-С-арила, С-С-гетероарила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила, циано, амида, сульфонамида и карбамата, причем гетероарил содержит один гетероатом, такой как N; Z выбирают из водорода, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR или -NHCOR, при этом R и R выбирают независимо из водорода, С-арила или С-С-алкила; причем С-арил замещен гидроксилом.
1
1
8
3
8
2
3
1
8
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
4
1
8
3
8
5
18
5
18
2
18
2
18
2
18
1
8
2
5
5,
5
6
5
5
5
6
5
18
2
18
3
8
1
8
5
6
2
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
6
18
2
18
2
18
Согласно другому воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой простую связь, Х представляет собой -O-, n равен 0-1; R выбирают из С-С-алкила или С-С-циклоалкила; Rпредставляет собой водород; R выбирают из галогена, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, содержащего до 3 атомов галогена, выбранных из фтора, хлора, брома или иода, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-арила, С-С-арилалкила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероарила, С-С-гетероарилалкила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидрокси, кето, нитро, азидо, циано, причем гетероциклил, гетероарил и гетероарилалкил содержат до трех гетероатомов, выбранных из атомов O, N или S; Z выбирают из группы, включающей водород, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR или -NHCOR, R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, С-С-арила, С-С-гетероарила, С-С-циклоалкила или С-С-алкила, причем R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, С-С-алкила, С-С-галогеналкилалкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила.
1
1
8
3
8
2
3
1
8
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
4
1
8
3
8
3
8
3
8
5
18
5
18
2
18
2
18
2
18
2
18
1
8
2
5
5,
5
6
5
5
2
5
5
6
5
18
2
18
3
8
1
8
5
6
2
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой двойную связь, Х представляет собой -N-, n равен 0-1; R выбирают из С-С-алкила или С-С-циклоалкила; Rпредставляет собой водород; R выбирают из галогена, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, содержащего до трех атомов галогена, выбранных из фтора, хлора, брома или иода, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкилалкила, С-С-арила, С-С-арилалкила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероциклилалкила, С-С-гетероарила, С-С-гетероарилалкила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидрокси, кето, нитро, азидо, циано, причем гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил содержат до трех гетероатомов, выбранных из атомов O, N или S; Z выбирают из группы, включающей водород, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR, -NHCOR или -NHSOR, R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, С-С-арила, С-С-гетероарила, С-С-циклоалкила или С-С-алкила; причем R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из, но не ограничивающимися указанным, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, С-С-алкила, С-С-галогеналкилалкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила.
1
1
8
3
8
2
3
1
8
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
6
18
2
18
5
18
4
1
8
3
8
5
18
5
18
2
18
2
18
2
18
1
8
2
5
5,
5
6
5
5
5
6
6
18
2
18
3
8
1
8
5
6
2
1
8
1
8
1
8
5
18
3
8
3
8
5
18
2
18
2
18
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле ---- представляет собой двойную связь; Х представляет собой -N-; n равен 0-1; R выбирают из С-С-алкила или С-С-циклоалкила; Rпредставляет собой водород; R выбирают из галогена, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, содержащего до 3 атомов галогена, выбранных из фтора, хлора, брома, иода, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила; R выбирают из водорода, С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-арила, С-С-арилалкила, С-С-гетероциклила, С-С-гетероарила, С-С-гетероарилалкила или С-С-галогеналкила, при этом алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидрокси, кето, нитро, азидо, циано, причем гетероциклил, гетероарил и гетероарилалкил содержат до трех гетероатомов, выбранных из атомов O, N или S; Z выбирают из группы, включающей водород, -CHOR, -COOR -CONRR, -NHCOOR или -NHCOR, при этом R и R выбирают независимо из водорода, гидроксила, С-С-арила, С-С-гетероарила, С-С-циклоалкила или С-С-алкила, причем R и R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO-, амино, гидразино, формила, С-С-алкила, С-С-галогеналкилалкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-арилалкокси, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилокси, С-С-арила, С-С-гетероциклила или С-С-гетероарила.
Согласно другому воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы (Ia)
или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле Х выбирают из -O- или -N-; n равен 0-1; R1 выбирают из C1-C8-алкила или C3-C8-циклоалкила; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO2-, амино, гидразино, формила, C1-C8-алкила, C1-C8-галогеналкила,, содержащего независимо до 3 атомов галогена, выбранных из фтора, хлора, брома или иода, C1-C8-алкокси, C1-C8-галогеналкокси, C5-C18-арилалкокси, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкилокси, C5-C18-арила, C2-C18-гетероциклила, C2-C18-гетероарила, алкиламино, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa или -SO2Ra, причем Ra, Rb и Rc выбирают независимо из водорода, C1-C8-алкила, C3-C8-циклоалкила, C5-C18-арила, C5-C18-арилалкила, C2-C18-гетероциклила, C2-C18-гетероарила и C2-C18-гетероарилалкила; R4 выбирают из водорода, C1-C8-алкила, C3-C8-циклоалкила, C6-C18-арила или C2-C18-гетероарила, при этом алкил, циклоалкил, арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, выбранными независимо из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидрокси, кето, нитро, ацидо, циано, причем гетероарил содержит до трех гетероатомов, выбранных из атомов O, N или S; Z выбирают из -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 или -CONHR7; R5 и R6 выбирают независимо из водорода, гидроксила, C5-C18-арила, C2-C18-гетероарила, C3-C8-циклоалкила или C1-C8-алкила; при этом R5 и R6 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO2-, амино, гидразино, формила, C1-C8-алкила, C1-C8-галогеналкилалкокси, C1-C8-галогеналкокси, C5-C18-арилалкокси, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкилокси, C5-C18-арила, C2-C18-гетероциклила, C2-C18-гетероарила, алкиламино, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa или -SO2Ra, причем Ra, Rb и Rc выбирают независимо из водорода или необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила или гетероарилалкила; R7 представляет собой -OR8, ортозамещенный анилин, аминоарил и аминогетероарил, который может быть дополнительно замещен, причем R8 выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, арила, гетероциклила и-COR9, причем R9 выбирают из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы Ia
его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, полиморфам, сольватам, промежуточным соединениям, фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям, метаболитам и пролекарствам, которые можно использовать для лечения пролиферативных заболеваний,
где в указанной формуле
1
4
2
5
5
5
6
7;
5
6
7
8
8
9
9
2
3
2
,
2
a
b
a
b
a
b
a
b
c
a
b
c
a
b
a
2
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
2
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
a
2
a
a
b
c
a
R представляет собой замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил; Х представляет собой -O- или -N-; R представляет собой водород или замещенный или незамещенный арил, гетероарил, циклоалкил и алкил; Z представляет собой -CHOR, -COOR или -CONRR, -CONHRR и R представляют собой водород или замещенный или незамещенный арил, гетероарил, циклоалкил и алкил; Rпредставляет собой -OR, ортозамещенный анилин, аминоарил или аминогетероарил, который также может быть замещенным, при этом R представляет собой водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, арила, гетероциклила-COR, причем R представляет собой необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила; n равен целому числу из 0-6; R и R представляют собой заместители, которые выбраны независимо из водорода, одного или нескольких заместителей, выбранных из, но без ограничения, галогенов, таких как фтор, хлор, бром, иод, гидрокси, нитро, циано, азидо, нитрозо, оксо (=O), тиоксо (=S), -SO- амино, гидразино, формила, алкила, галогеналкильной группы, такой как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и т.п., алкокси, галогеналкокси, такого как -OCHCl и т.п., арилалкокси, такого как бензилокси, фенилэтокси и т.п., циклоалкила, циклоалкилокси, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино, -COOR, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -N(R)SOR, -N(R)SOR, -NRC(O)OR, -NRR, -NRC(O)R-, -NRC(S)R-, -SONRR-, -SONRR-, -OR, -ORC(O)OR-, -OC(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)NRR-, -RNRR, -ROR-, -SR, -SOR и -SOR, причем R, R и R в каждой из указанных выше групп могут представлять собой водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероарилалкила. Заместители необязательно также замещены одним или несколькими заместителями, определенными выше.
1
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле R представляет собой метил или изопропил.
2
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле R представляет собой водород.
3
1
8
1
8
1
8
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле R выбирают из С-С-алкокси, С-С-галогеналкила, галогена или С-С-галогеналкокси.
3
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле R выбирают из метокси, трифторметила, фтора или дифторметокси.
4
1
3
6
3
6
5
1
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле R выбирают из С-алкила, С-циклоалкила, С-циклоалкила, С-циклоалкилалкила, С-арила, С-гетероарила или С-галогеналкила, причем алкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил и гетероарилалкил независимо являются незамещенными или замещены заместителями до трех, независимо выбранными из фтора, хлора, метила и циано, причем гетероарил содержит один гетероатом, такой как N.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле Х представляет собой -N-.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле Х представляет собой -О-.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, где в указанной формуле n равен 1.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединению формулы I или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, комплексам, гидратам, сольватам, таутомерам, полиморфам, рацемическим смесям, оптически активным формам и их фармацевтически активным производным, причем соединение выбирают из группы, включающей
1) ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
1А) этил-2-((5S,7R)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
1В) этил-2-((5S,7S)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
1С) этил-2-((5R,7S)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
1D) этил-2-((5R,7R)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7- тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат:
2) ±этил-2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
3) ±этил-2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
4) ±этил-2-(9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
5) ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
6) ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат;
7) ±7-(4-хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-9-метокси-2-метил-5,7-дигидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-3(2H)-он;
8) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
8А) ±2-((5S,7R)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
8В) ±2-((5S,7S)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
8С) 2-((5S,7R)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
8D) 2-((5S,7S)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
8Е) 2-((5R,7S)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
8F) 2-((5R,7R)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
9) ±2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
9А) ±2-((5S,7R)-7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
9В) ±2-((5S,7S)-7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
10) ±2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
10А) ±2-((5S,7R)-7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
10B) ±2-((5S,7S)-7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
11) ±2-(9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
11А) ±2-((5S,7S)-9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
11В) ±2-((5S,7R)-9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
12) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
12А) ±2-((5S,7R)-9-фтор-2-метил-3-оксо-7-фенил-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
12В) ±2-((5S,7S)-9-фтор-2-метил-3-оксо-7-фенил-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
13) ±2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
13А) ±2-((5S,7R)-2-метил-3-оксо-7-фенил-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
13В) ±2-((5S,7S)-2-метил-3-оксо-7-фенил-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид;
14) ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
15) ±этил-2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
16) ±этил-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
17) ±этил-2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
18) ±этил-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
19) ±этил-2-(9-метокси-2,7-диметил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
20) ±этил-2-(9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
21) ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
22) ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
23) ±этил-2-(7-(2,6-дифторфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
24) ±этил-2-(7-(4-хлор-2-метилфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат;
25) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
25А) (S)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
25В) (R)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
26) ±2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
26А) (S)-2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
26В) (R)-2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
27) ±2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
27А) (S)-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
27В) (R)-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
28) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетамид;
29) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-гидрокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
30) ±2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
30А) (S)-2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
30В) (R)-2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
31) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-(дифторметокси)-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
32) ±2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
32А) (S)-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
32В) (R)-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
33) ±2-(7-(4-цианофенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
34) ±2-(9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
35) ±2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
36) ±2-(7-(4-хлорфенил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
37) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
38) ±2-(7-(2,6-дифторфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
39) ±2-(7-(4-хлор-2-метилфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид;
40) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид;
40А) (S)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид;
40В) (R)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид;
41) ±7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он;
41А) (S)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он;
41В)(R)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он;
42) ±7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он;
43) ±2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусную кислоту;
44) ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусную кислоту;
45) ±трет-бутил((7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)метил)карбамат;
46) ±N-((7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)метил)ацетамид.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу получения соединения формулы I или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и их фармацевтически активных производных.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и их фармацевтически активные производные и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или (Iа) и фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или (Iа) или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и их фармацевтически активные производные, при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или расстройств, при которых имеет место аберрантная, анормальная или разрегулированная активность семейства ВЕТ бромодоменсодержащих белков, в частности, белков BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или (Iа) и фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или (Iа) или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и их фармацевтически активные производные, при изготовлении лекарственного средства для оказания противоракового действия у теплокровных животных, таких как человек.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения ряда заболеваний или состояний, связанных с системными или тканевоспалительными, воспалительными реакциями на заражение или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, липидным обменом, фиброзом, и предупреждения и лечения вирусных инфекций.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения рака у пациентов, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения пролиферативных состояний или рака, включающему введение субъекту, страдающему от пролиферативных состояний или рака, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в присутствии или в отсутствие других клинически релевантных цитотоксических средств или нецитотоксических средств для млекопитающего, нуждающегося в этом.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения расстройства, вызванного, связанного с или сопровождающегося разрушением пролиферации клеток и/или ангиогенеза и последующим метастазированием, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения рака у пациента, включающему введение эффективного количества соединений формулы (I). Рак может представлять собой или гематологическую злокачественность или солидную опухоль. Гематологическую злокачественность выбирают из группы, включающей В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому и лейкоз. В случае солидных опухолей опухоли выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, рак головы, рак шеи, рак почек, рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак головного мозга.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения и/или предупреждения нейродегенеративного заболевания или расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте данного воплощения изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении и/или предупреждении нейродегенеративного расстройства или состояния. В родственном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения нейродегенеративного расстройства или состояния.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к соединениям формулы I, применимым для лечения пролиферативных заболеваний. Пролиферативные заболевания включают, например, опухолевое заболевание и/или метастазирование.
Согласно одному воплощению, соединения по настоящему раскрытию применимы для лечения пролиферативного заболевания, которое невосприимчиво к лечению другими химиотерапевтическими средствами, или опухоли, которая невосприимчива к лечению другими терапевтическими средствами из-за множественной лекарственной устойчивости.
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, комбинации соединения или фармацевтической композиции с другими клинически релевантными иммуномодуляторами.
Согласно одному воплощению, соединения по настоящему раскрытию способны замедлять рост опухолей, останавливать рост опухолей или вызывать регрессию опухолей и предотвращать образование метастазов опухолей (включая микрометастазы) и рост метастазов (включая микрометастазы). Кроме того, их можно использовать при эпидермальной гиперпролиферации.
Соединение формулы I по настоящему изобретению можно использовать в качестве профилактического или лечебного средства против рака. Примеры онкозаболеваний, без ограничения, включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легких, рак толстой кишки, рак почек, рак пищевода, дуоденальный рак, рак языка, фарингеальный рак, опухоль головного мозга, невримону, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак печени, рак почек, рак желчных протоков, рак тела матки, цервикальный рак, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак кожи, гемангиому, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, рак щитовидной железы, рак костей, сосудистую фиброму, ретинобластому, рак полового члена, солидный рак у детей, лимфому, миелому и лейкоз (включая, например, острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкоз (СML), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфобластный лейкоз (ALL) или лейкемический ретикулез).
Соединение формулы I по настоящему изобретению можно использовать в качестве профилактического или лечебного средства против различных хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, пузырьковые заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет типа I и острое отторжение трансплантированных органов.
В одном воплощении изобретение относится к способу ингибирования активности бромодоменов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества композиции, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, достаточного для ингибирования активности бромодоменов.
В одном аспекте этого воплощения изобретение относится к соединению формулы I для применения при ингибирования бромодомена. В родственном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для ингибирования бромодомена.
В одном воплощении изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения нейродегенеративного заболевания или расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте этого воплощения изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении и/или предупреждении нейродегенеративного расстройства или состояния. В родственном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения нейродегенеративного расстройства или состояния.
В другом аспекте соединение можно вводить в комбинированной терапии путем комбинирования соединения формулы (I) с одним или несколькими другими отдельными средствами, без ограничения, для мишеней, таких как ДНК-метилтрансфераза, белки теплового шока (например, HSP90), киназы и другие матричные металлопротеиназы.
«Комбинированная терапия» включает введение целевых соединений в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (такими как винбластин, афтатиниб, нилотиниб, вемарафиниб, афлиберцепт, акситиниб, дазатиниб, сорафениб, бозутиниб, кризотиниб, но без ограничения, с другим противоопухолевым средством) и нелекарственными терапиями (такими как, но без ограничения, операция или лучевая терапия). Соединения, описанные в настоящем описании, можно использовать в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно, соединениями, которые будут усиливать действие соединений по изобретению. Соединения можно вводить одновременно или последовательно с другой лекарственной терапией.
В другом аспекте целевые соединения можно комбинировать с противоопухолевыми средствами (например, небольшими молекулами, моноклональными антителами, антисмысловой РНК и слитыми белками), которые ингибируют одну или несколько биологических мишеней. Такая комбинация может усилить терапевтическую эффективность по сравнению с эффективность, достигаемой любым отдельным средством, и может предотвратить или отсрочить появление резистентных вариантов.
В другом аспекте целевые соединения можно комбинировать с иммунологическими лекарственными средствами, без ограничения, такими как ингибитор PDL-1, IDO, TDO, CTLA4, или любыми другими лекарственными средствами, которые вовлекаются в иммуномодуляцию.
Термин, описанный однажды, имеет такое же значение во всем патенте.
Схема
Согласно одному воплощению, настоящее раскрытие относится к способу получения соединений формулы (I), показанному на схеме 1, на которой все группы имеют значения, указанные ранее.
Cхема 1
Указанный способ получения соединений формулы (I) включает следующее.
2
4
1
2
3
4
Соединение 1 можно превратить в соединение 2 в стандартных условиях или с использованием малоновой кислоты или известного соответствующего реагента. Соединение 2 обрабатывают промежуточным соединением 3 в присутствии Pd катализатора образования связи С-С в стандартных условиях, и получают 4. Соединение 4 в стандартных условиях восстановления карбонила с использованием борогидрида натрия или цианоборогидрида натрия или подобного дает соответствующий спирт 5. Внутримолекулярная циклизация 5 с использованием оснований, таких как неорганические или органические основания, дает 6. Дальнейшая обработка 6 дает соединение формулы 1. Обработка соединения 4 формиатом аммония или ацетатом аммония или подобным в полярном протонном растворителе, таком как метанол, этанол или подобное, дает 7. Дальнейшая обработка 7 дает соединение формулы 1. Соединение 1 можно превратить в соединение 8 путем обработки соответствующим сульфоксимином. Соединение 8 при обработке соответственно замещенным реактивом Гриньяра в присутствии соответствующих растворителей, таких как тетрагидрофуран или диоксан или диэтиловый эфир, дает соединение 9. Соединение 9 при обработке кислотами, такими как HCl, HSО и подобными, дает соединение формулы 1, в которой R, R, R, R и Z описаны выше.
Примеры, приведенные ниже, даются только как пояснения, и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Следующие далее примеры показывают подробности синтеза, активностей и применений соединений по настоящему раскрытию. Следует иметь в виду, что приведенное далее является только презентативным, и что изобретение не ограничивается подробностями, приведенными в этих примерах.
Пример 1
±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
Стадия A: метил-5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат-II
2
4
2
2
6
7
7
2
2
о
о
1
+
К раствору конц. HSO (50 мл, 0,668 моль) в воде (500 мл) при перемешивании добавляют метил-2-амино-5-бромизоникотинат (I, 50 г, 0,226 моль). Полученный прозрачный коричневый раствор охлаждают до 0С. К смеси при 0С добавляют по каплям раствор NaNO (50 г, 0,668 моль) в воде (150 мл) с использованием капельной воронки. Наблюдают энергичное вскипание с выделением газа N. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (3х150 мл), а затем н-гексаном (2х100 мл), и получают желтое твердое вещество (48,0 г, выход 93%). H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), δ (м.д.): 7,62 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,0 (уш, 1H), 3,98 (с, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrNO, 232,01; m/z найдено 234 [M+2H].
Стадия В: метил-5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат-III
о
1
+
6
8
8
3
К раствору метил-5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (II, 25,0 г, 0,107 моль) в ацетонитриле (500 мл) при перемешивании добавляют карбонат цезия (42 г, 0,129 моль) при 5-10С. К этой смеси добавляют метилиодид (7,4 мл, 0,118 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 час. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, и получают продукт реакции в виде коричневого твердого вещества (25 г, выход 95%). H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.): 8,18 (с, 1H), 6,70(с, 1H), 3,83(с, 3H), 3,42 (с, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrNO, 246,01; m/z найдено 248 [M+2H].
Стадия С: 5-бром-4-(гидроксиметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он-IV
4
6
7
8
2
о
о
1
+
К метил-5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилату (III, 24,0 г, 0,096 моль) при комнатной температуре добавляют ТГФ (250 мл), ДМФА (250 мл) и NaBH (10 г, 0,213 моль). Реакционную смесь нагревают до 75-80С. К реакционной смеси постепенно добавляют МеОН (250 мл) с использованием капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают при 70-75С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растирают в 50 мл воды и фильтруют, и получают бледно-желтое твердое вещество (15,0 г, выход 71%). H ЯМР (ДМСО- d, 400 МГц,): δ (м.д.): 7,98 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,56 (уш, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,38 (с, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrNO, 218,05; m/z найдено 220 [M+2H].
Стадия D: 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегид-V
1
+
6
7
6
2
К 5-бром-4-(гидроксиметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-ону (IV, 20,0 г, 0,09 моль) добавляют ацетонитрил (2 л) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и получают мутноватую смесь. К этой смеси при комнатной температуре добавляют реагент перидинан Десс-Мартина (60 г, 0,137 моль). Полученную мутную молочного цвета суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Слой целита промывают 100 мл ацетонитрила. Ацетонитрильный органический слой концентрируют до 1/3 части, и снова получают мутную смесь. Мутную смесь снова один раз фильтруют через слой целита, и слой целита промывают 100 мл ацетонитрила. Ацетонитрильный органический слой концентрируют досуха. Остаток растворяют в 5% МеОН в DCM (250 мл), и раствор промывают 50 мл воды. Органический слой концентрируют, и получают названное в заголовке соединение 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегид в виде полутвердого вещества (12,3 г, выход 62%). H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ (м.д.): 9,94 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 6,81(с, 1H), 3,45 (с, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrNO, 216,03; m/z найдено 218 [M+2H].
Стадия Е: (Е)-этил-3-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат-VI
о
о
1
+
4
2
4
6
11
12
3
К суспензии NaH (2,6 г, 0,064 моль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0С в атмосфере азота добавляют по частям триэтилфосфоноацетат (12 мл, 0,06 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0С, и получают прозрачный раствор. К смеси в инертной атмосфере добавляют 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегида (V, 10 г, 0,046 моль) в ДМСО (50 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Реакцию гасят водн. раствором NHCl (20 мл), и смесь экстрагируют EtOAc (100 мл х 2 раза). Объединенный органический слой промывают 100 мл охлажденной льдом воды. Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют, и получают полутвердое вещество. Это полутвердое вещество промывают н-пентаном, 2 х 50 мл, и получают желтое твердое вещество (9 г, выход 68%). H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ (м.д.): 8,15 (с, 1H), 7,49-7,53 (д, J=16 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,68-6,72 (д, J=16 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 4,18-4,23 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,23-1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrNO, 286,12; m/z найдено 288 [M+2H].
Синтез промежуточного соединения VII
Стадия J: 2-бром-α-(4-хлорфенил)-5-метоксибензолметанол-VIIC
2
14
12
2
о
-
К раствору 2-бром-5-метоксибензальдегида (VIIA, 25 г, 116 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (350 мл) в атмосфере N при 0С при перемешивании добавляют по каплям 1,0 М раствор бромида 4-хлорфенилмагния в диэтиловом эфире (140 мл, 140 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. По завершении реакции ее гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, и смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Органический слой отделяют и промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток промывают н-пентаном, и получают не совсем белое твердое вещество (38 г, выход 95%). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrClO, 327,60; m/z найдено 326 [M-H].
Стадия I: (2-бром-5-метоксифенил)(4-хлорфенил)метанон-VIID
2
14
10
2
+.
К раствору 2-бром-α-(4-хлорфенил)-5-метоксибензолметанола (VIIC, 20 г, 0,06 моль) в сухом дихлорметане (350 мл) в атмосфере N при перемешивании добавляют хлорхромат пиридиния (17 г, 0,078 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 час. По завершении реакции смесь фильтруют через слой силикагеля (100-200 меш). Затем дихлорметановый слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом и сушат над сульфатом натрия. Органический слой концентрируют, и остаток очищают с использованием колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей 2-5% EtOAc/гексан, и получают белое твердое вещество (13 г, выход 65%). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBrClO, 325,59; m/z найдено 326 [M+H]
Стадия К: (4-хлорфенил)[5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил]метанон-VII
2
20
22
4
о
+
К раствору (2-бром-5-метоксифенил)(4-хлорфенил)метанона (VIID, 14,8 г, 0,045 моль) в диоксане (350 мл) при перемешивании добавляют ацетат калия (26,7 г, 0,27 моль) и бис(пинаколато)диборан (18 г, 0,0726 моль). Смесь продувают азотом в течение 30 мин. Затем добавляют Pd(dppf)Cl (2,2 г, 0,0027 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 95С в течение 2,5 час. По завершении реакции реакционную смесь фильтруют через слой целита. Затем диоксан выпаривают полностью. Сырой остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью очистной колонки Biotage, элюируют смесями 1-3% ЕА/гексан, и получают белое твердое вещество (10 г, выход 59%). МС (ESI): масса, вычисл. для CHBClO, 372,65; m/z найдено 373 [M+H].
Стадия F: (Е)-этил-3-(5-(2-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат-VIII
3
4
2
4
6
25
22
5
о
1
+
К раствору (Е)-этил-3-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (VI, 2,0 г, 6,99 ммоль) в смеси диметоксиэтан/вода (60:15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют (4-хлорфенил)(5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил)метанон (VII, 3,38 г, 9,08 ммоль) и карбонат натрия (2,2 г, 20,97 ммоль), смесь продувают азотом в течение 15 мин, и затем в атмосфере азота добавляют Pd(PPh) (0,8 г, 0,699 ммоль). Смесь перемешивают в течение 28 час при 90С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растворяют в этилацетате. Органический слой промывают рассолом, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают на системе Combiflash (силикагель, смеси 5-80% EtOAc/гексан), и получают желтое твердое вещество (1,25 г, выход 40%). H ЯМР (ДМСО-d,400 МГц,): δ (м.д.): 9,13 (с,1H), 8,07 (с, 1H), 7,63-7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,52-7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,47 (м, 1H), 4,31 (м, 1H),4,05 (м, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,35 (т, J=4 Гц, 2 H), 1,13 (с, 2H), 0,99 (т, J=8 Гц, 2 H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 451,9; m/z найдено, 452,1 [M+H].
Стадия G: (Е)-этил-3-(5-(2-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат-IХ
2
4
25
24
5
+
К раствору (Е)-этил-3-(5-(2-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (1,25 г, 2,76 ммоль) в метаноле (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют борогидрид натрия (0,153 г, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию контролируют ТСХ; по завершении реакции ее гасят насыщенным раствором хлорида аммония, и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении, и получают желтое твердое вещество (1,25 г, неочищенное). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 453,91; m/z найдено, 454,1 [M+H].
Стадия Н: ±этил-(2-((7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат-пример 1
2
4
25
24
5
+
К раствору (Е)-этил-3-(5-(2-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (0,15 г, 0,33 ммоль) в этаноле (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют карбонат калия (0,068 г, 0,495 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. По завершении реакции ее гасят водой, и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают ВЭЖХ с использованием колонки Interstil ODS (250 мм х 4,6 мм - 5 мкм), смесь 0,01% аммиака/вода и ацетонитрил в качестве подвижной фазы, и получают два диастереомера в виде белого твердого вещества (0,05 г, выход 33,3%). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 453,91; m/z найдено 454,2 [M+H].
Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения диастереомеров 1
Колонка CHIRALPAK IA (250 мм x 4,6 мм x 5 мкм)
Длина волны 254 нм, УФ
Объем впрыска 25,0 мкл/мин, 20 град. C
Элюент MTBE:MeOH:DEA 80:20:0,1
Пример 1A
Этил-2-((5S,7R)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
1
+
6
25
24
5
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,8 (с,1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03-7,00 (дд, J=14,0 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (ушс,1H), 6,35 (с,1H), 5,95 (с,1H), 4,88 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,09-4,04 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,4 (с, 3H), 2,80-2,78 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 453,13; m/z найдено 454,2[M+H].
Пример 1B
Этил-2-((5S,7S)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
1
+
6
25
24
5
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,98 (с,1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,07-7,04 (дд, J=2,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (с,1H), 5,96-5,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,48 (с,1H), 4,51 (м, 1H), 4,09-4,07 (м, 2H). 3,63 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 453,13; m/z найдено 454,2 [M+H].
Пример 1C
Этил-2-((5R,7S)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
1
+
6
25
24
5
H ЯМР (ДМСО-d,400 МГц,): δ (м.д.) 7,8 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03-7,00 (дд, J=14,0 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (ушс,1H), 6,35 (с,1H), 5,95 (с,1H), 4,88 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,09-4,04 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,4 (с, 3H), 2,80-2,78 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 453,13; m/z найдено 454,2 [M+H].
Пример 1D
Этил-2-((5R,7R)-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
1
+
6
25
24
5
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,98 (с,1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,07-7,04 (дд, J=2,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (с,1H), 5,96-5,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,48 (с,1H), 4,51 (м, 1H), 4,09-4,07 (м, 2H). 3,63 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 453,13; m/z найдено, 454,2 [M+H].
Следующие далее соединения синтезируют с использованием процедуры, приведенной в примере 1.
Пример 2
±Этил-2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
25
31
5
+
МС (ESI): масса, вычисл. для CHNO, 425,1; m/z найдено 426,2 [M+H].
Пример 3
±Этил-2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
23
27
5
+
МС (ESI): масса, вычисл. для CHNO, 397,2; m/z найдено 398,2 [M+H].
Пример 4
±Этил-2-(9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
25
26
2
5
+
МС (ESI): масса, вычисл. для CHNO, 434,2; m/z найдено 435,2 [M+H].
Пример 5
±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
24
21
4
+
(ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 441,2; m/z найдено 442,2 [M+H].
Пример 6
±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетат
25
21
3
4
+
(ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 491,3; m/z найдено 492,3 [M+H].
Пример 7
±7-(4-Хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-9-метокси-2-метил-5,7-dihydrobenzo[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-3(2H)-он
о
1
+
6
23
22
4
К раствору этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетата (пример 1) (0,025 г, 0,055 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при перемешивании при 0С добавляют по каплям 2 М раствор алюмогидрида лития (0,0023 г, 0,06 ммоль) в ТГФ и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По завершении реакции ее гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагируют DCM, экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт реакции очищают на очистной колонке Biotage с элюированием смесями 1%-5% DCM/метанол, и получают ±7-(4-хлорфенил)-5-(2- гидроксиэтил)-9-метокси-2-метил-5,7-дигидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-3(2H)-он в виде не совсем белого твердого вещества (8 мг, выход 35%). H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,78 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,50-4,45 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,60-3,48 (м, 2H), 3,43 (с, 3H), 1,82-1,70 (м, 2H). MС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 411,1; m/z найдено 412,1 [M+H].
Пример 8
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3.5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-N-этилацетамид.
о
о
2
4
К раствору этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)ацетата (пример 1) (0,5 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) при перемешивании при 0С в атмосфере азота добавляют триэтилалюминий (4,4 мл, 8,8 ммоль) и 2 М раствор этиламина (4,4 мл, 8,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при 90С. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают холодной водой, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают ВЭЖХ с использованием колонки InertsilODS (250 мм х 4,6 мм х 5 мкм) со смесью 0,01% аммиака/вода и ACN в качестве подвижной фазы, с использованием УФ-детекции при 254 нм. Получают 160 мг смеси диастереомера 8А и 140 мг смеси диастереомера 8В.
<img file="00000024.jpg" he="63" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000024.jpg" he="63" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
±8A
±8B
Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения диастереомеров 8А и 8В
Колонка CHIRALPAK IA (250 мм x 4.6 мм x 5 мкм)
Длина волны 254 нм, УФ
Объем впрыска 25,0 мкл/мин, 20 град. C
Элюент MTBE:MeOH: DEA 80:20:0,1
Пример 8C
2-((5S,7R)-7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
25
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 7,95 (ушс, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04-6,99 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 4,86 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,06-3,03 (м, 2H), 2,64-2,62 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 452,2; m/z найдено 453,2 [M+H].
Пример 8D
2-((5S,7S)-7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
25
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 8,02 (уш. с., 1H), 7,96 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07-7,04 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,52 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,70-2,68-2,66 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 452,2; m/z найдено 453,2 [M+H].
Пример 8E
2-((5R,7S)-7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
25
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 7,95 (ушс, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04-6,99 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 4,86 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,06-3,03 (м, 2H), 2,64-2,62 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 452,2; m/z найдено 453,2 [M+H].
Пример 8F
2-((5R,7R)-7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
25
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 8,02 (ушс, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07-7,04 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,52 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,70-2,68-2,66 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 452,2; m/z найдено 453,2 [M+H].
Следующие далее соединения синтезируют с использованием процедур, описанных выше в примере 8.
Пример 9
±2-(7-Циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
Это соединение синтезируют и очищают так, как описано для синтеза соединения 8, и диастереоизомеры разделяют ВЭЖХ, и с использованием условий, схожих с условиями разделения 8A и 8B, получают 9A и 9B.
Пример 9A
±2-((5S,7R)-(7-Циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
32
2
4
H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d) 7,91 (ушс 1H), 7,83 (с, 1H), 7,36 (д, J=8.4Гц, 1H), 7,02-7,01 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,66-4,63 (м, 1H), 4,60-4,58 (м, 1H), 3,78 (м, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,07-3,00 (м, 2H), 2,66-2,53 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H), 1,37 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,33-0,98 (м, 6H), 0,89-0,85 (м, 2H). (ESI): масса, вычисл. для CHNO, 424,3; m/z найдено 425,0 [M+H].
Пример 9B
±2-((5S,7S)-7-Циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
25
32
2
4
+
(ESI): масса, вычисл. для CHNO, 424,3; m/z найдено 425,0 [M+H].
Пример 10
±2-(7-(Циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
Соединение 10 синтезируют и очищают так, как описано для синтеза соединения 8, и диастереоизомеры разделяют ВЭЖХ, и с использованием условий, схожих с условиями разделения 8A и 8B, получают 10A и 10B.
Пример 10A
±2-((5S,7R)-7-(Циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
23
28
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ (м.д.) 7,90-7,85 (м, 2H), 7,34 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,81 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,71 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,10-2,95 (м, 2H), 1,56-1,45 (м, 1H), 1,30-1,20 (м, 2H), 0,95 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,55-0,45 (м, 1H), 0,3-0,15 (м, 2H), (-)0,12 - (-)0,13 (м, 2H). МС (ESI): масс, вычисленная для CHNO, 396,2; m/z найдено 397,2 [M+H].
Пример 10B
±2-((5S,7S)-7-(Циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
23
28
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ (м.д.) 7,93 (ушс, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,26 (т, J = Гц, 1H), 4,20 (т, J = Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,01-2,95 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 1,82-1,70 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,75-0,60 (м, 1H), 0,33-0,31 (м, 2H), 0,05-0,015 (м, 2H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 396.2; m/z найдено 397.2 [M+H]
Пример 11
±2-(9-Метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
Соединение 11 синтезируют и очищают так, как описано для синтеза соединения 8, и диастереоизомеры разделяют ВЭЖХ, и с использованием условий, схожих с условиями разделения 8A и 8B, получают 11A и 11B.
Пример 11A
±2-((5S,7S)-9-Метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
27
3
4
H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 8,36 (с, 1H), 8,04 (т, J=8 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05-7,03 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 4,54-4,51 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,09-3,00 (м, 2H), 2,70-2,69 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 0,99 (т, J=8 Гц, 3H). (ESI): масса, вычисл. для CHNO, 433,1; m/z найдено, 434.2.0 [M+H].
Пример 11B
±2-((5S,7R)-9-Метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
25
27
3
4
+
(ESI): масса, вычисл. для CHNO, 433,1; m/z найдено, 434.2.0 [M+H].
Пример 12
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-Фтор-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
Соединение 12 синтезируют и очищают так, как описано для синтеза соединения 8, и диастереоизомеры разделяют ВЭЖХ, и с использованием условий, схожих с условиями разделения 8A и 8B, получают 12A и 12B.
Пример 12A
±-2-((5S,7R)-7-(4-Хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
24
22
2
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,03 (ушс, 2H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,36-7,34 (м, 2H), 6,45 (с,1H), 6,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,48 (с,1H), 4,49–4,46 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,05-3,01 (м, 3H), 2,69-2,64 (м, 2H), 0,98 (т, J=8,0 Гц, 3H); МС (ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 440,1; m/z найдено 441,2 [M+H].
Пример 12B
±2-((5S,7S)-7-(4-Хлорфенил)-9-Фтор-2-метил-3-оксо-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
24
22
2
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,93 (с,1H), 7,83 (с, 1H ), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16-7,14 (м 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,31 (с,1H), 5,99 (с,1H), 4,87-4,85 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,05-3,02 (м, 2H), 2,64-2,58 (м, 3H), 0,90 (т, J=8,0 Гц, 3H); МС(ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 440,1; m/z найдено 441,2 [M+H].
Пример 13
2-(7-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
Соединение 13 синтезируют и очищают так, как описано для синтеза соединения 8, и диастереоизомеры разделяют ВЭЖХ, и с использованием условий, схожих с условиями разделения 8A и 8B, получают 13A и 13B.
Пример 13A
±2-((5S,7R)-7-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
22
3
2
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,15 (с,1H), 8,01 (т, J= 8 Гц, 1H), 7,85 (ушс, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,07-3,03 (м, 2H), 2,69 (д, J=4,0 Гц, 2H), 0,98 (т, J=8,0 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 490,1; m/z найдено 491,1 [M+H].
Пример 13B
±2-((5S,7S)-7-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-2,3,5,7-тетрагидробензо[5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
22
3
2
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,95 (ушс, 2H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8 Гц, 2H), 6,34 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,86 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-3,01 (м, 3H), 2,64-2,62 (м, 2H), 0,96 (т, J=8 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 490,1; m/z найдено 491,1 [M+H].
Пример 14
±-Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
о
1
+
2
4
6
25
23
2
4
К раствору (Е)-этил-3-(5-(2-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (стадия F, пример 1, соединение VIII) (0,01 г, 0,22 ммоль) в этаноле (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют формиат аммония (0,280 мг, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 95С в течение 4 час. После 4-час нагревания реакцию контролируют ЖХМС. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении, и получают густую массу. Сырую массу очищают на системе Combiflash с элюированием смесями (0-10%) МеОН:DCM. Чистые фракции концентрируют, и получают белое твердое вещество (15 мг, 15%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 8,02 (с, 1H), 7,65 (д, J=8, 1H), 7,46-7,40 (м, 4H), 7,28-7,25 (м, 1H), 6,75-6,73 (м, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,22-4,06 (м, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,25-3,14 (м, 2H), 1.17 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС(ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 450,2; m/z найдено 451,2 [M+H].
Следующие далее соединения синтезируют с использованием процедуры, описанной выше в примере 14.
Пример 15
±Этил-2-(7-циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
25
30
2
4
+
МС(ESI): масса, вычисл. для CHNO, 422,0; m/z найдено 423,2 [M+H].
Пример 16
±Этил-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
24
23
3
4
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 417,2; m/z найдено 418,2.1 [M+H].
Пример 17
±Этил-2-(7-(циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
20
19
3
2
4
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHFNO, 394,1; m/z найдено 395,1 [M+H].
Пример 18
±Этил-2-(9-метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
1
+
6
20
19
3
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 8,06 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,12-3,90 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,30-3,12 (м, 2H), 1,14 (т, J=6,8 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHFNO, 408,1; m/z найдено 409,1 [M+H].
Пример 19
±Этил-2-(9-метокси-2,7-диметил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
1
+
6
20
22
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 7,90 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23-7,22 (м, 1H), 7,16-7,13 (м, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,03-3,99 (м, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,05-3,01 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 354,20; m/z найдено 355,1 [M+H].
Пример 20
±Этил-2-(9-метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
1
+
6
24
25
3
4
HЯМР: (400 МГц, ДМСО-d) 8,29 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,98-7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69-7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58-7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21-7,18 (дд, 1H), 6,72-6,71 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,26-4,25 (м, 1H), 4,04-4,05 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,27-3,22 (дд, 1H), 3,15-3,13 (дд, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,17-1,13 (т, J=5,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 431,2; m/z найдено 432,2 [M+H].
Пример 21
±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
27
27
2
4
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 478,1; m/z найдено 479,1 [M+H].
Пример 22
±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
24
20
2
3
+
МС(ESI): масса, вычисл. для CHClFNO, 438,1; m/z найдено 439,1 [M+H].
Пример 23
±Этил-2-(7-(2,6-дифторфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
25
22
2
2
4
+
МС(ESI): масса, вычисл. для CHFNO, 452,1; m/z найдено 453,2 [M+H].
Пример 24
±Этил-2-(7-(4-хлор-2-метилфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетат
26
25
2
4
+
МС(ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 464,2; m/z найдено 465,2 [M+H].
Пример 25
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
24
3
3
Соединение синтезируют согласно процедуре в примере 8. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,13 (ушс, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 4H), 7,25-7,24 (м, 1H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,08-3,04 (м, 2H), 2,93-2,91 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисл. для CHClNO, 449,1; m/z найдено 450,4 [M+H].
Разделение 25A и 25B в хиральных условиях
Условия анализа
Колонка chiralpak IA (250 мм х 4,6 мм х 5 мкм)
Подвижная фаза: MtBe:IPA с 0,1% ТФК (70:30)
Скорость потока 1,0 мл/мин; объем впрыска 20,00 мкл
Детектор PDA, длина волны 261,0 нм
Пример 25A
(S)-2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид.
25
24
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 449,1; m/z найдено 450,2 [M+H].
Пример 25B
(R)-2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид.
25
24
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 449,1; m/z найдено 450,2 [M+H].
Следующие далее соединения синтезируют с использованием процедуры для синтеза 25.
Пример 26
±2-(7-Циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
25
31
3
3
H ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 8,02 (ушс, 1H) 7,90 (с, 1H) 7,48-7,46 (д J=8,4 Гц, 1H) 7,16-7,15 (м, 1H) 7,12-7,10 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,01 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,04-2,97 (м, 2H), 2,89-2,70 (м, 3H), 1,82-1,00 (м, 9H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,67-0,59 (м, 1H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 421,2; m/z найдено 422,5 [M+H].
Соединение 26 разделяют хирально (26A и 26B), следуя процедуре разделения 25A и 25B.
Пример 26A
(S)-2-(7-Циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
25
31
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 421,2; m/z найдено 422,5 [M+H].
Пример 26B
(R)-2-(7-Циклогексил-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
25
31
3
3
+
МС(ESI): масса, вычисленная для CHNO, 421,2; m/z найдено 422,5 [M+H].
Пример 27
±2-(9-Метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
24
24
4
3
H ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 8,45 (д, J=4 Гц, 1H), 8,14 (ушс, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,92-7,82 (м, 2H), 7,57 (д, J=12 Гц, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,20-7,18 (м, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,31 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,08-3,05 (м, 2H), 2,94-2,93 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 416,1; m/z найдено 417.3.1 [M+H].
Соединение 27 разделяют хирально (27A и 27B), следуя процедуре, используемой для разделения 25A и 25B.
Пример 27A
(S)-2-(9-Метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
24
24
4
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 416,1; m/z найдено 417.3.1 [M+H].
Пример 27B
(R)-2-(9-Метокси-2-метил-3-оксо-7-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
24
24
4
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 416,1; m/z найдено 417.3.1 [M+H].
Пример 28
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетамид
1
+
23
20
3
3
H ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 12,28 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,40 (м, 4H), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,74-6,71 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,17 (т, J=3,8 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,13-3,08 (м, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 421,8; m/z найдено 423,1 [M+H].
Пример 29
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-гидрокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
24
22
3
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 9,79 (с, 1H), 8,12 (ушс, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,5 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,38 (м, 4H), 7,04-7,01 (м, 1H), 6,60-6,59 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,22 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,08-3,03 (м, 2H), 2,93-2,88 (м, 2H), 1,00(т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 435,90; m/z найдено, 436,1 [M+H].
Пример 30
±2-(7-(Циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
23
27
3
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,03 (ушс, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,05 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,85-2,76 (м, 3H), 2,34-2,25 (м, 1H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,65-0,55 (м, 1H), 0,24-0,15 (м, 2H), (-) 0,05 - (-) 0,12 (м, 2H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 393,2; m/z найдено 394,2 [M+H].
Соединение 30 разделяют хирально (30A и 30B), следуя процедурам, используемым для разделения 25A и 25B.
Пример 30A
(S)-2-(7-(Циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
23
27
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 393,2; m/z найдено 394,2 [M+H].
Пример 30B
(R)-2-(7-(Циклопропилметил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
23
27
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 393,2; m/z найдено 394,2 [M+H].
Пример 31
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-(дифторметокси)-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
25
22
2
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClFNO, 485,1; m/z найдено 486,1 [M+H].
Пример 32
±2-(9-Метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
20
20
3
3
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ (м.д.): 8,10 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,35-4,30 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,08-2,90 (м, 4H), 0,97 (т, J=6,8 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHFNO, 407,1; m/z найдено 408,3 [M+H].
Соединение 32 разделяют хирально (32A и 32B), следуя процедурам, используемым для разделения 25A и 25B.
Пример 32A
(S)-2-(9-Метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
20
20
3
3
3
,
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHFNO, 407,1; m/z найдено 408,3 [M+H]
Пример 32B
(R)-2-(9-Метокси-2-метил-3-оксо-7-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
20
20
3
3
3
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHFNO, 407,1; m/z найдено, 408,3 [M+H].
Пример 33
±2-(7-(4-Цианофенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
26
24
4
3
H ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.): 8,15 (т, J=7,4Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 6,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,28 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,03-3,08 (м, 2H), 2,92-2,95 (м, 2H), 1,01 (т, J=8,0 Гц, 3H); МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 440,1; m/z найдено 441,2 [M+H].
Пример 34
±2-(9-Метокси-2-метил-7-(5-метилпиридин-2-ил)-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
26
4
3
HЯМР: (400 МГц, ДМСО-d), δ (м.д.): 8,29 (с, 1H), 8,13 (ушс, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,28 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,08-3,04 (м, 2H), 2,93-2,91 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,03 (т, J=8 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHNO, 430,1; m/z найдено 431,2 [M+H].
Пример 35
±2-(7-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
21
3
3
2
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,20 (с, 1H), 8,13 (ушс, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,39 (с, 1H), 4,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,09-3,03 (м, 2H), 2,95 (д, J=8,0 Гц, 2H), 1,00 (т, J=8,0 Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClFNO, 487,1; m/z найдено 488,3 [M+H]; ЖХМС: 488,3 [M+H].
Пример 36
±2-(7-(4-Хлорфенил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
27
28
3
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): 8,13 (ушс, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50-7,40 (м, 4H), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,10-4,95 (м, 1H), 4,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,10-3,05 (м, 2H), 2,92 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H); МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 477,1; m/z найдено 478,1[M+H].
Пример 37
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-фтор-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
24
21
3
2
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,13 (т, J=8 Гц, 1H), 8,06 (с,1H), 7,77-7,73 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 7,46-7,36 (м, 4H), 7,11-7,086 (дд, J=4 Гц, J=4 Гц, 1H), 6,36 (с,1H), 4,22 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,09-3,03 (м, 2H), 2,94-2,92 (м, 2H), 1,00 (т, J=8,0 Гц 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClFNO, 437,1; m/z найдено 438,1 [M+H].
Пример 38
±2-(7-(2,6-Дифторфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
25
23
2
3
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,06-8,05 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 -7,45 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,59 (с,1H), 6,36 (с, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,48(с, 3H), 3,05-3,03 (м, 2H), 2,89 (д, J=Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,2Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHFNO, 451,2; m/z найдено 452,2 [M+H].
Пример 39
±2-(7-(4-Хлор,2-метилфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид
1
+
6
26
26
3
3
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), δ (м.д.): 8,09 (ушс, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,98 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,10-2,78 (м, 4H), 1,94 (с, 3H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H); МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 463,1; m/z найдено 464,1 [M+H].
Пример 40
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид
1
-
6
29
24
3
4
H ЯМР (ДМСО-d), δ (м.д.): 9,96 (с, 1H), 9,11 (ушс, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4Гц, 1H), 7,45-7,40 (м, 4H), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,26-7,24 (м, 1H), 6,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,41 (с, 1H), 4,31 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H); МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 513,1; m/z найдено 514,4 [M+H].
Соединение 40 разделяют хирально (40A и 40B), следуя процедурам, используемым для разделения 25A и 25B.
Пример 40A
(S)-2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид
29
24
3
4
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 513,1; m/z найдено 514,4 [M+H].
Пример 40B
(R)-2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид
29
24
3
4
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 513,1; m/z найдено 514,4 [M+H].
Пример 41
±7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он
Стадия a: N-(1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
о
+
12
19
2
2
Раствор (Е)-N-((5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфонамида (Х, 0,3 г, 0,94 ммоль) в сухом ТГФ охлаждают до -78С, и затем при перемешивании добавляют по каплям бромид метилмагния (0,13 мл, 0,94 ммоль), смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 час и затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 часа. Реакцию гасят раствором хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом (25 мл х 2). Органический слой сушат, концентрируют в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси метанол/DCM, и получают N-(1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,27 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычисленная для CHBrNOS, 334,0; m/z найдено 335,0 [M+H].
Стадия b: N-(1-(5-(2-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
3
4
26
29
2
4
о
Смешивают N-(1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (ХI, 0,33 г, 0,98 ммоль) и (4-хлорфенил)(5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанон (VII, 0,441 г, 1,18 ммоль) в толуоле (20 мл). К этой смеси, продутой азотом в течение 10 мин, при комнатной температуре в инертной среде добавляют бикарбонат натрия (249 мг, 2,96 ммоль) и Pd(PPh) (0,114 г, 0,098 ммоль). Реакционную смесь греют при 110С и перемешивают в течение 16 час. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией, продукт элюируют смесью 6% МеОН/DCM, и получают продукт реакции (280 мг, выход 57%). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNOS, 500,2; m/z найдено 501,1 [M+H]+.
Стадия С: 7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он
Раствор N-(1-(5-(2-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (XII, 0,280 г, 0,56 ммоль) в 4 N растворе HCl в диоксане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции растворитель выпаривают, затем сырой остаток подщелачивают бикарбонатом натрия, органический слой экстрагируют DCM, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют, сырой остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 5% метанола/DCM, и получают соединение 41 в виде бледно-желтого твердого вещества (140 мг, выход 66%).
1
+
6
22
19
2
2
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,98 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,46-7,41 (м, 4H), 7,25-7,20 (м, 1H), 6,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,94 (к, J=6,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,4Гц, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 378,1; m/z найдено 379,1 [M+H].
Соединение 41 разделяют хирально (41А и 41В), следуя процедурам, используемым для разделения 25а и 25b.
Пример 41A
(S)-7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он
22
19
2
2
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 378,1; m/z найдено 379,1 [M+H].
Пример 41B
(R)-7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2,5-диметил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он
22
19
2
2
+
МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 378,1; m/z найдено 379,1 [M+H].
Пример 42
±7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-он
Соединение синтезируют с использованием процедуры, описанной в примере 41.
1
6
21
17
2
2
H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 8,03 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 4H), 7,23 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,70 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,86 (д, J=10 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,45 (с, 3H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 364,1; m/z найдено 365,1 [M+H]+.
Пример 43
±2-(7-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусная кислота
Стадия A: 2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусная кислота
о
1
+
6
23
16
3
2
3
К раствору 3-(5-(2-(4-хлорбензоил)-4-(трифторметил)фенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акриловой кислоты (0,150 г, 0,325 ммоль) в этаноле (5 мл) при перемешивании добавляют формиат аммония (0,41 г, 0,650 ммоль), и реакцию выполняют в герметично закрытой пробирке в при 90С. Через 15 час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, и получают массу, которую растворяют в этилацетате и воде. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют, и получают остаток. Сырой остаток очищают на системе Combiflash с элюированием смесями 0-80% этилацетата/гексан. Чистые фракции концентрируют, и получают 2-(7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-оксо-9-(трифторметил)-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусную кислоту (0,08 г, выход 57%) в виде не совсем белого твердого вещества. H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц,): δ (м.д.) 12,32 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,02-8,00 (м, 1H), 7,96-7,94 (д, J=8 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50-7,48 (д, J=8 Гц, 2H), 7,39-7,37(д, J=8 Гц, 2H), 6,36 (с, 1H), 4,176 (т, J=8 Гц, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,17-3,12 (м, 2H); МС(ESI): масса, вычисленная для CHClFNO, 460,1; m/z найдено 461,1 [M+H].
Пример 44
±2-(7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусная кислота
23
19
2
4
+
К раствору 2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)ацетата (2,1 г, 4,65 ммоль) в ТГФ (30 мл) при перемешивании добавляют 1 N раствор NaOH (9,3 мл, 9,31 ммоль) и перемешивают при rt в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют 1 N раствором HCl (9,3 мл) и экстрагируют смесью 5% МеОН/DCM (50 мл х 2). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают соединение 44 (1,95 г, 98,9%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 422,1; m/z найдено 423,1 [M+H].
Пример 45
±трет-Бутил-((7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)метил)карбамат
о
1
+
3
6
27
28
3
4
К раствору 2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2Н-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)уксусной кислоты (пример 44, 0,4 г, 0,945 ммоль) в трет-BuOH (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют ТЕА (0,198 мл, 1,41 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,225 мл, 1,04 ммоль). Смесь перемешивают при 105С в течение 24 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NaHCO и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают на системе Combiflash с использованием смесей 5-100% этилацетата/гексан в качестве элюиента, и получают продукт реакции в виде не совсем белого твердого вещества (0,15 г, выход 32%). H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ (м.д.) 7,99 (с,1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,22 (м, 1H), 7,01-6,92 (м, 1H), 6,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,42 (с,1H), 3,90-3,86 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,70-3,63 (м,1H), 3,44 (с, 3H), 1,32 (с,9H). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 493,2; m/z найдено 494,1 [M+H].
Пример 46
±N-((7-(4-Хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)метил)ацетамид
Стадия A: гидрохлорид 5-(аминометил)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5H)-она
о
+
22
21
2
3
2
К раствору ±трет-бутил-((7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-5-ил)метил)карбамата (пример 45, 0,15 г, 0,3 ммоль) в диоксане (1 мл) при перемешивании при 0С в атмосфере азота добавляют диоксин.HСl (5 мл). Смесь концентрируют в вакууме. Сырой остаток дважды промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (0,1 г неочищенного вещества). МС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 393,1; m/z найдено 394,1 [M+H].
о
о
1
+
6
24
22
3
3
Стадия В. К раствору гидрохлорида 5-(аминометил)-7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-2Н-бензо[c]пиридо[3,4-e]азепин-3(5Н)-она (XIII, 0,1 г неочищенного, 0,25 ммоль) в DCM (5 мл) при перемешивании при 0С в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,052 мл, 0,375 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем при 0С добавляют ацетилхлорид (0,021 мл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют DCM, экстракт сушат над сульфатом натрия и сушат в вакууме (0,006 г). H ЯМР (ДМСО-d,400 МГц,): δ (м.д.) 8,06 (ушс, 1H), 7,99 (с,1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,22 (м, 1H), 6,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,4 (с, 1H), 3,9-3,85 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,71-3,69 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 1,7 (с, 3H). MС (ESI): масса, вычисленная для CHClNO, 435,13; m/z найдено 436,2 [M+H].
Биологические методы
BRD4 AlphaLISA (Perkin Elmer)
Соединения разбавляют методом разбавления Step-down (конечная концентрация ДМСО составляет 1,5%) и добавляют в лунки 384-луночного планшета Opti в нужных концентрациях. Добавляют в лунки 5 нМ фермент BRD4-BD1 (полученный на фирме) и 12 нМ биотинилированный субстрат, закрывают и инкубируют при комнатной температуре (RT) в течение 1 часа. По прошествии 1 часа в лунку добавляют 250 нг акцепторных гранул GSH и инкубируют в течение 1 часа при RT; затем добавляют 500 нг стрептавидиновых донорных гранул и снова инкубируют в течение 1 часа при RT. Планшеты прочитывают на планшет-ридере Pherastar при возбуждении 680 нм и испускании 570 нм. Соединения, подробно описанные выше, испытывают на ингибирование активности фермента BRD4 и определяют IC50. Активности выбранных соединений приводятся в таблице 1.
Противораковая активность: анализ с аламаровым синим
о
о
2
Воздействие соединений на пролиферацию раковых клеток определяют с использованием клеточной линии AML MV4-11 (ATCC) в 3-дневном анализе на пролиферацию. Клетки MV4-11 поддерживают в RPMI с добавлением 10% FBS при 37С, 5% СО. Для испытания соединений клетки MV4-11 высевают в 96-луночный планшет с лунками с темным дном при плотности 15000 клетки/лунка в 100 мкл среды для выращивания и инкубируют при 37С в течение ночи. Серии разведения соединений получают в ДМСО путем 3-кратного серийного разведения от 100 мкМ до 0,005 мкМ. Затем серии разведений в ДМСО разбавляют средами, причем конечные концентрации соединений, добавляемых в лунки, колеблются от 10 мкМ до 0,0005 мкМ. После добавления соединений клетки инкубируют в течение 72 час, и определяют число жизнеспособных клеток с использованием анализа с аламаровым синим (Invitrogen) согласно протоколу, предложенному изготовителем. Показатели флуоресценции в анализе с аламаровым синим нормализуют к клеткам, обработанным ДМСО, и анализируют с использованием программы GraphPad Prism с подбором сигмоидальной кривой для получения ЕС50. Активности выбранных соединений приводятся в таблице 1.
50
Таблица 1. Перечень выбранных соединений с IC BRD4-BD1 и противораковой активностью
Соединение
BRD4_BD1,IC50_мкМ
MV4-11,EC50_мкМ
1
0,024
ND
2
0,01
0,001
0,012
0,024
11
0,061
0,175
14
0,003
0,002
18
0,122
ND
19
0,176
ND
23
0,001
0,005
25
0,0016
0,003
26
0,002
0,008
27
0,0044
0,112
28
0,036
0,326
30
0,01
0,118
32
0,049
0,108
35
0,077
0,04
37
0,004
0,028
38
<0,0005
0,013
39
0,004
0,008
Определение биомаркера С-Мус и р21 в клетках MV4-11
6
о
Клетки MV4-11 высевают в 24-луночный планшет при плотности 0,2х10 клетки/мл и инкубируют при 37С в течение ночи. Клетки обрабатывают соединениями в указанных концентрациях и в указанные моменты времени. Клетки собирают в указанные моменты времени, и выполняют экстрагирование белка с использованием буфера RIPA. В случае образцов опухолей белок экстрагируют путем гомогенизации небольшого кусочка опухоли в буфере RIPA. В SDS-PAGE расщепляют 25-50 мг белка и подвергают вестерн-блоттингу. Антитела против сМус и р21 закупают у Cell Sihnaling. Антитела против β-актина закупают у Sigma.
Модель ксенотрансплантата in vivo
6
3
3
3
Оценивают действие соединений по ингибированию роста ксенотрансплантатов опухолей MV4-11. Коротко, 5х10 клеток MV4-11, разбавленных 1:1 матригелем, инъецируют подкожно в верхние фланки самок голых мышей (Charles Rivers Labs.). Полный объем инъекции составляет 200 мкл на животное. Мышей наблюдают в течение приблизительно 15-20 дней с одновременным измерением размеров опухолей. Обработку начинают после рандомизации, когда средний объем опухоли составляет приблизительно 100 мм. Соединения соединяют с 0,02% твином-80, 0,5% метилцеллюлозы, и вводят перорально через зонд. Опухоли измеряют парой мерных вилок трижды в неделю, начиная со времени соответствия размера, и объемы опухолей вычисляют согласно формуле V=(LxWxH)x0,52 (V: объем, мм; L: длина, мм; W: ширина, мм; H: высота, мм). Объем опухоли и массу тела измеряют на протяжении эксперимента до тех пор, пока средний объем опухоли в каждой группе не достигнет конечной величины >1000 мм. Соединения формулы I, показывающие ингибирование роста свыше 50%, рассматривают как активные.
Хотя предмет изобретения описан во множестве подробностей с обращением к его некоторым воплощениям, возможны другие воплощения. Как таковые, сущность и объем изобретения не должны ограничиваться описанием воплощений, содержащихся в настоящем описании.