Нейропсихическая токсичность интерферона-альфа и ее коррекция

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Нейропсихическая токсичность интерферона-альфа и ее коррекция

Э. Берман, Н. Кравчук

Лаборатория нейропсихологии университета,

г. Ванкувер, Канада

Рост интенсивности использования препаратов интерферона-альфа (ИфН) в вирусологии и клинической онкологии и продолжающееся расширение показаний к их применению побуждает исследователей к более детальному изучению их побочного воздействия на различные функциональные системы и, прежде всего, на их, пока не изученное в достаточной степени, влияние на высшую нервную деятельность и поведенческие реакции человека, условно объединяемые под рубрикой "нейропсихическая токсичность"(НПТ) ИфН (7).

Сегодня известно, что более, чем у половины пациентов, которым вводится ИфН специальные исследования выявляют изменения познавательно-эмоциональной сферы, которые не поддаются обнаружению в процессе обычного медицинского обследования. Между тем, даже незначительные, на первый взгляд, ухудшение настроения и снижение интеллектуальной деятельности могут оказывать существенное воздействие на социальное поведение и качество профессиональных навыков. Так, у многих пациентов происходит снижение самооценки в качестве работников и полноценных членов семьи и общества. Нередко, эти проявления становятся побудительными мотивациями для решения пациентов прервать лечение и прекратить прием ИфН (1).

Благодаря клиническим и экспериментальным исследованиям удалось выяснить основные механизмы НПТ и найти способы эффективного воздействия на организм, позволяющие ослабить негативные последствия такого влияния. Кроме того, эти исследования способствовали формированию нового понимания природы взаимодействия между иммунной системой и центральной нервной системой, лежащего в основе нормального функционирования головного мозга и его коры (4).

В данном сообщении мы предс-

тавляем результаты проведенного нами наблюдения за онкогематологическими больными, регулярно получавшими инъекции ИНФ и их нейропсихологического обследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование были включены 38 пациентов с хроническим миелолейко-зом и 33 пациента с неходжкинской лимфомой средней степени злокачественности. Ни один из этих пациентов не имел в анамнезе психоневрологических нарушений или психотических расстройств. Все они ранее получили противоопухолевую химиотерапию. Те пациенты, которые ранее получали препараты ИФН, приостанавили ее проведение за месяц до начала наблюдения.

Все пациенты получали инъекции ИНФ-2а (роферона-А) в дозах 6,0 и 9,0 млн ЕД, как минимум, непрерывно на протяжение всего наблюдения (3 месяца).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. За время наблюдения и в момент его завершения различные (одно или несколько) проявления НПТ были отмечены у 51 (71,8%) пациента. Спектр и частота этих симптомов отражены в таблице.

Чаще всего отмечались различные нарушения когнитивных функций в виде расстройств внимания и памяти (визуальной и вербальной) (2). В отдельных случаях был отмечен нейропси-хологический симптомокомплекс деменции, подобный таковому у пациентов с рассеянным склерозом (3).

Анализ полученных результатов показал, что

Таблица. Симптомы НПТ, отмеченные после трехмесячного курса введения роферона-А у больных хроническим миелолейкозом и неходжкинскими лимфомами

Симптомы НТП Частота

Снижение памяти 54,9%

Моторная дискоординация 33,8%

Депрессия 32,4%

Признаки дисфункции лобной доли 29,6%

Расстройства внимания 21,1%

Немотивированное беспокойство 14,1%

Нарушения поведения 11,3%

Нарушения в сфере суждений 9,9%

Психотические состояния 1,4%

факторами риска развития НПТ являлись: более высокий возраст пациентов, применение высоких доз ИфН и наличие в анамнезе лабильности эмоциональной сферы и повышенной впечатлительности. В то же время значимость этих факторов относительна из-за широкого диапазона индивидуальной чувствительности к ИфН. В частности, у некоторых пациентов, получавших ИфН в дозе 9 млн ЕД не выявлялись какие-либо признаки НПТ, в то время как у других пациентов доза в 3 млн ЕД вызывала развитие выраженных проявлений такого действия ИфН.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НПТ. Существует множество механизмов, посредством которых ИфН может воздействовать на центральную нервную системы. В их числе: прямая активация нейронов, нейроэндокринные влияния, вторичная индукция цитокинов, нарушение активности нейротрансмиттеров и др. (2). Однако, в формировании эффектов НПТ важная роль, по-видимому, принадлежит именно последнему из названных механизмов, а именно, воздействию ИфН на функцию нейротрансмиттерных систем. ИфН обладает дофаминэргической активностью и потенцирует дофаминовый "ответ" у крыс. Вероятно, именно эта активность лежит в основе развития часто наблюдаемых у пациентов, экстрапирамидных расстройств, снимаемых антагонистом опиатов (налоксоном) (6).

Еще 20 лет назад, N.Dаfny а1. установили, что нейропсихотропные эффекты ИфН связаны с его вмешательством в работу системы эндогенных опиатов (эндорфины и энкефалины) (5). Между тем, известно, что некоторые из эндор-финов способны имитировать эффект ИфН в отношение активации природных киллерных лимфоцитов. Это и другие факты указывают на определенную роль эндогенных опиатов в физиологической регуляции иммунного ответа в качестве гуморальных медиаторов между иммунной системой и центральной нервной системой. С другой стороны, это косвенно свидетельствует об участии ИфН в регуляции функций центральной нервной системой. Эти данные позволяют приблизиться к пониманию механизмов развития НПТ.

СТРАТЕГИЯ КОРРЕКЦИИ НПТ. Сложность коррекции НПТ состоит, прежде всего, в том, что зачастую трудно определить, являются ли жалобы пациента на депрессии или снижение памяти результатом побочного действия применяемых препаратов ИфН или они связаны с негативной психологической реакцией на диагноз за-боления и возникшие, в связи с ним, психосоциальные проблемы. Поэтому, несомненую пользу может принести своевременное информирование пациентов, которым предстоит длительная

интерферонотерапия, о возможности умеренной выраженных психоэмоциональных сдвигов, которые вполне поддаются медикаментозной коррекции. Как показывает наш опыт, психологическая готовность пациента может помочь ему в сохранении стереотипного поведения и правильного отношения, по меньшей мере, к умеренным проявлениям НПТ.

Медикаментозная коррекция связанных с приемом ИФН проявлений НПТ, может, в известной степени, осуществляться и без вмешательства психолога. Для этого могут применяться невысокие дозы трициклических антидепрессантов, которые одновременно могут оказаться полезными при сопутствующем интерфероно-терпапии болевом синдроме (миалгии, артрал-гии и др.).

Значение сохраняет и терапия антагонистами опиатов, которая во многих случаях способна обеспечить уменьшение выраженности субъективных признаков и, в том числе, уменьшение или прекращение головной боли, сглаживание эмоциональной неустойчивости и умственной угнетенности. По-видимому, проведение такой терапии требует индивидуального подбора доз опиатных антагонистов. В ряде случаев ощутимого уменьшения выраженности НПТ удавалось добиться назначением метилфенидата или ме-ридила.

Другим, клинически апробированным агентом, пригодным для купирования симптомов НПТ может стать дексаметазон. Отмечено, что его применение повышает переносимость высоких доз ИФН, однако после отмены кортикостерои-дов на фоне высокодозной интерферонотера-пии, к сожалению, происходило возобновление признаков развития НПТ. Кроме того, при лечении пациентов с хроническими вирусными гепатитами, возможности применения кортикос-тероидов ограничены из-за их функционального антагонизма с ИФН (7).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Учитывая широту применения препаратов ИФН и их способность индуцировать НАТ, при их назначении не следует упускать из виду то, что продолжительное воздействие этих препаратов может негативно отразиться не только на психологическом состоянии пациента, но и иметь определенные профессиональные, семейные и социальные последствия.

В настоящее время уже существуют специальные тесты, позволящие выявить ранние проявления НПТ и начать использовать имеющиеся средства для их медикаментозной коррекции. Вместе с тем, есть основания надеяться на появление более эффективных методов коррекции сдвигов в психоэмоциональной и поведенческой сферах.

ЛИТЕРАТУРА

1.Meyers C., Abbruzzese J. Cognitive functioning in cancer patients: effect of previous treatment. - Neurology, 1992, v.42, p.434-436;

2.Meyers C., Scheibel R., Forman A. Persistent neurotoxicity of sys-temically administered interferon-alpha. - Neurology, 1991, v.41, p.672-676; 3.Subcortical dementia. Ed.I.Cummings. Oxford: Oxford University Press, 1990; 4.Fontaine R., Breton G., Dery R. et al. Temporal lobe abnormalities in panic disorder: an MRl study. - Biol. Psychiatry, 1990, v.27, p.304-310; 5.Dafny N., Zielinnski M., Reyes-Vasquez C. Alterations of morphine withdrawal to naloxone by interferon. - Neuropeptides, 1983, v.3, p.453-463; 6.Ho B., Huo I., Lu J. et al. Opioid-dopaminergic mechanisms in the potentiation of d-amphetamine discrimination by interferon-a. - Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, v.42, p.57-60. 7.Meyers C. Assessment of interferon-induced neurological toxicities and their management. - In: Interferons and cytokines. Ed/P. Ligas. London, 1995, p.24-27.

SUMMARY

neuropsychological toxicity of intereferon-alpha and its management E.Berman, N.Kravtchouk

Authors observed and psychologically tested 71 patients with chronic myeloid leukaemia and non-Hogkins lymphoma underwent durant therapy with interferon-alpha (roferon-A). The results of the investigation demonstrated more than half of patients observed on this treatment develop changes in memory function, motor coordination, frontal lobe function and mood. It is emphasized neurobehavioural complications of IFN therapy, although often subtle, may have a significant impact on psychosocial and occupational functioning.

Поступила 12.03.2003

ПИСЬМА РЕДАКТОРУ

О механизмах цитопротективного действия желчных кислот

Э. Диенстаг, H. И. Гончарова

Департамент биоорганической химии и фармакологии

университета Оулу, Финляндия

Concerning cytoprotective action mechanisms of bile acids

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) много лет успешно используется в клинической практике в качестве желчегонного средства. В конце 90-х гг. было показано, что другая гидрофильная желчная кислота - тауроурсодезоксихолевая кислота (ТУДХК), отличающаяся от УДХК по ряду физико-химических свойств и обладающая более выраженной метаболической активностью, может стать более эффективным средством для лечения патологии печени, сопровождающейся холестатическим синдромом (A.Crosignani et al., 1998).

Нами было осуществлено сравнение in vitro в первичной культуре гепатоцитов крыс характера цитопротективного действия УДХК и ТУДХК в отношение гепатоцитов и их влияния на пролиферацию этих клеток и процессы их гибели. При этом, учитывая, что альтерация гепатоцитов при холестазе, в значительной степени, связана с накоплением гидрофобной гликохенодезоксихо-левой кислоты (ГХДХК), в качестве агента, повреждающего гепатоциты была использована именно ГХДХК (Sigma Chemical Co., США).

Гепатоциты суспендировали (1 млн клеток в мл) в забуференной среде 13РМ1-1640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка и 100 мкг/мл нетромицина. Интенсивность цитолиза гепатоцитов оценивали на основании повышения активности в инкубационной среде аланинами-нотрансферазы, определяемой кинетическим методом. Интенсивность пролиферации гепато-цитов оценивали исходя из интенсивности биосинтеза ДНК, определяемую радиометрическим методом, используя в качестве метки Нз-тимидин. Количество ДНК определяли флуорометрически после окрашивания, используя в качестве стандарта ДНК тимуса теленка. Определение апоп-тоза осуществляли морфологически, путем микроскопического выявления фрагментации ядра или конденсации хроматина. Количество клеток в апоптозе выражали как процент от 500 просмотренных клеток. Некроз выявляли путем окраски гепатоцитов пропидиум йодидом, а количество некротизированных клеток подсчитывали с помощью флюоресцентного микроскопа.

Нами было показано, что ГХДХК в кон-