АНАЛИЗ КОМПОЗИЦИЙ СОПОЛИМЕРА АМИНОКИСЛОТ

1. Способ выбора партии композиции, включающей сополимер аминокислоты, включающий:
предоставление партии композиции, содержащей сополимер аминокислоты;
измерение количества пироглутамата (пиро-Glu) в партии; и
выбор партии, если количество пиро-Glu в партии находится в заданном диапазоне,
таким образом, осуществление выбора партии композиции, содержащей сополимер аминокислоты.
2. Способ получения фармацевтической композиции, включающей сополимер аминокислоты, включающий:
предоставление партии композиции, включающей сополимер аминокислоты,
измерение количества пиро-Glu в партии;
выбор партии для применения в получении фармацевтической композиции, если количество пиро-Glu в партии находится в заданном диапазоне; и
получение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, часть выбранной партии.
3. Способ по п.1 или 2, где концентрация пиро-Glu в выбранной партии составляет 2000-7000 м.д.
4. Способ по п.3, где концентрация пиро-Glu в выбранной партии составляет 2500-6500 м.д.
5. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения количества пиро-Glu включает определение концентрации пиро-Glu в партии.
6. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения количества пиро-Glu включает определение общего количества пиро-Glu в партии или в образце партии.
7. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения количества пиро-Glu включает определение фракции пептидов, включающих пиро-Glu.
8. Способ анализа композиции, содержащей глатирамер ацетат, на присутствие или количество пиро-Glu, включающий:
гидролиз образца композиции пептидазой или протеазой с образованием продуктов гидролиза,
оценку количества пиро-Glu в образце по отношению к стандартному образцу сравнением продуктов гидролиза со стандартным образцом пиро-Glu, и
таким образом, осуществление анализа композиции, содержащей глатирамерацетат, на наличие или количество пиро-Glu.
9. Способ по п.8, где продукты гидролиза разделяют хроматографическим методом перед сравнением гидролизата со стандартным образцом пиро-Glu.
10. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения включает: жидкостную хроматографию, масс-спектрометрию, ядерный магнитный резонанс, газовую хроматографию, инфракрасную спектроскопию или их сочетания.
11. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения включает разделение на фракции, гидролиз, модификацию сополимера аминокислот или их сочетания.
12. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения включает обработку пироглутамат-аминопептидазой и анализ концентрации N-концевых аминокислот до и после обработки пироглутамат-аминопептидазой.
13. Способ по п.12, где для анализа концентрации N-концевых аминокислот применяют деградацию Эдмана.
14. Способ по п.1 или 2, где сополимер аминокислоты является глатирамерацетатом.
15. Способ по п.1 или п.2, где композиция, содержащая сополимер аминокислоты, выбрана из группы, состоящей из: лекарственной субстанции (DS), лекарственного продукта (DP) и промежуточного соединения процесса.
16. Способ по п.8, где пептидаза выбрана из группы, состоящей из пироглутамат-аминопептидазы, эндопептидазы и трипсина.
17. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения включает определение значения для количества пиро-Glu в партии и необязательно сравнение данного значения с контрольным значением.
18. Способ по п.17, где контрольное значение является спецификацией для коммерческого выпуска сополимерного продукта.
19. Способ по п.17, дополнительно включающий, если значение имеет заданное соотношение с контрольным значением: классифицикацию, выбор, принятие, отклонение, выпуск или удерживание партии глатирамерацетата; повторную обработку партии глатирамерацетата на предыдущей стадии производства, переработку партии глатирамерацетата в лекарственный продукт, отправку продукта из партии глатирамерацетата, перемещение партии глатирамерацетата в новое местоположение; или составление, прикрепление этикетки, упаковку, продажу, предложение к продаже или выпуск партию глатирамерацетата в продажу.
20. Способ по п.1 или 2, включающий измерение пиро-Glu в, по меньшей мере, первом и втором образце партии.
21. Способ по п.1 или 2, включающий предоставление и оценку количества, по меньшей мере, двух партий.
22. Способ по п.1 или 2, где стадия измерения пиро-Glu в партии включает:
гидролиз образца пептидазой или протеазой для получения гидролизованного образца;
выделение пиро-Glu, содержащейся в гидролизованном образце; и
определение количества выделенной пиро-Glu.
23. Способ по п.22, где стадия определения включает измерение поглощения УФ.
24. Способ по п.23, где поглощение УФ измеряют при 180-250 нм, 200 нм или 210 нм.
25. Способ по п.22, где стадия выделения включает хроматографический метод.
26. Способ по п.25, где хроматографический метод является жидкостной хроматографией (LC).
27. Способ по п.26, где LC представляет собой HPLC (ВЭЖХ).
28. Способ по п.22, где стадия определения включает масс-спектрометрический (MS) анализ.
29. Способ по п.22, где стадия выделения включает HPLC, а стадия определения включает анализ поглощения УФ.
30. Способ по п.22, где стадия выделения включает жидкостную хроматографию, а стадия определения включает масс-спектрометрический (MS) анализ.
31. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий определение выбранной партии или фармацевтического препарата как пригодных для продажи или введения человеку, если количество пиро-Glu в партии находится в заданном диапазоне.
32. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей глатирамерацетат, включающий: полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, защищенной бензилом L-глутаминовой кислоты, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA) L-лизина и L-тирозина с получением защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера с частичной деполимеризацией защищенного сополимера и снятием защиты с защищенных бензилом групп и снятием защиты с защищенных TFA лизинов с получением глатирамерацетата; и очищение глатирамерацетата,
где улучшение включает:
измерение количества пироглутамата (пиро-Glu) в очищенном глатирамерацетате.
33. Способ по п.32, где улучшение дополнительно включает:
выбор очищенного глатирамерацетата для применения в получении фармацевтической композиции, если количество пиро-Glu в очищенном глатирамерацетате находится в заданном диапазоне.
34. Способ по п.33, где улучшение дополнительно включает:
получение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, часть выбранного очищенного глатирамерацетата.
35. Способ по п.32, где стадия измерения количества пиро-Glu включает измерение концентрации пиро-Glu в очищенном глатирамерацетате.
36. Способ по п.32, где стадия измерения количества пиро-Glu включает измерение общего количества пиро-Glu в очищенном глатирамерацетате или в образце очищенного глатирамерацетата.
37. Способ по п.32, где стадия измерения количества пиро-Glu включает измерение процентного содержания пептидов в очищенном глатирамерацетате, которые включают пиро-Glu.
38. Способ по п.33, где концентрация пиро-Glu в выбранном очищенном глатирамерацетате составляет 2000-7000.
39. Способ по п.33, где концентрация пиро-Glu в выбранном очищенном глатирамерацетате составляет 2500-6500.
40. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей глатирамерацетат, включающий: полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, защищенной бензилом L-глутаминовой кислоты, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA) L-лизина и L-тирозина с получением защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера с частичной деполимеризацией защищенного сополимера и снятием защиты с защищенных бензилом групп и снятием защиты с защищенных TFA лизинов с получением глатирамерацетата; и очищение глатирамерацетата,
где улучшение включает:
измерение количества пироглутамата (пиро-Glu) во время или после стадии полимеризации.
41. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей глатирамерацетат, включающий: полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, защищенной бензилом L-глутаминовой кислоты, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA) L-лизина и L-тирозина с получением защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера с частичной деполимеризацией защищенного сополимера и снятием защиты с защищенных бензилом групп и снятием защиты с защищенных TFA лизинов с получением глатирамерацетата; и очищение глатирамерацетата,
где улучшение включает:
измерение количества пироглутамата (пиро-Glu) во время или после стадии частичной деполимеризации.
42. Способ по п.40 или 41, где улучшение дополнительно включает измерение количества пироглутамата (пиро-Glu) в очищенном глатирамерацетате; выбор очищенного глатирамер ацетата для применения в получении фармацевтической композиции, если количество пиро-Glu в очищенном глатирамерацетате находится в заданном диапазоне; и получение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, часть выбранного очищенного глатирамерацетата.
43. Способ по п.42, где концентрация пиро-Glu в выбранном очищенном глатирамерацетате составляет 2000-7000.
44. Способ по п.42, где концентрация пиро-Glu в выбранном очищенном глатирамерацетате составляет 2500-6500.
45. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей глатирамерацетат, включающий: полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, защищенной бензилом L-глутаминовой кислоты, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA) L-лизина и L-тирозина с получением защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера с частичной деполимеризацией защищенного сополимера и снятием защиты с защищенных бензилом групп и снятием защиты с защищенных TFA лизинов с получением глатирамерацетата; и очищение глатирамерацетата,
где улучшение включает:
измерение количества бензилового спирта во время или после стадии полимеризации, где количество бензилового спирта соотносится с количеством пиро-Glu.
46. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей глатирамерацетат, включающий: полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, защищенной бензилом L-глутаминовой кислоты, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA) L-лизина и L-тирозина с получением защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера с частичной деполимеризацией защищенного сополимера и снятием защиты с защищенных бензилом групп и снятием защиты с защищенных TFA лизинов с получением глатирамерацетата; и очищение глатирамерацетата,
где улучшение включает:
измерение количества бензилового спирта во время или после стадии частичной деполимеризации, где количество бензилового спирта соотносится с количеством пиро-Glu.
47. Способ по п.45 или 46, где улучшение дополнительно включает измерение количества пироглутамата (пиро-Glu) в очищенном глатирамерацетате; выбор очищенного глатирамер ацетата для применения в получении фармацевтической композиции, если количество пиро-Glu в очищенном глатирамерацетате находится в заданном диапазоне; и получение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, часть выбранного очищенного глатирамерацетата.
48. Способ по п.47, где концентрация пиро-Glu в выбранном очищенном глатирамерацетате составляет 2000-7000.
49. Способ по п.47, где концентрация пиро-Glu в выбранном очищенном глатирамерацетате составляет 2500-6500.