СПОСОБ ОЦЕНКИ ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ЭКСПОЗИЦИИ ПЫЛИ ХРИЗОТИЛ-АСБЕСТА НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
METHOD FOR ESTIMATING PROBABILITY OF ARTERIAL HYPERTENSION DEVELOPMENT IN EMPLOYEES UNDER EXPOSITION OF CHRYSOTILE ASBESTOS DUST ON BACKGROUND OF METABOLIC DISORDERS

Изобретение относится к медицине, в частности, к профзаболеваниям и может быть использовано для снижения заболеваемости и смертности в группах риска, охватывающих лиц, работающих в условиях повышенной запыленности, экспонированных к пыли хризотил-асбеста на фоне метаболических нарушений.
Загрязнение воздуха является одной из основных предотвратимых причин заболеваемости и смертности в мире. Промышленные пыли представляют собой аэрозоли, являющиеся одним из наиболее распространенных вредных факторов производственного процесса. При воздействии на работника аэрозолей преимущественно фиброгенного действия (АПДФ) возможно развитие пневмокониозов, в том числе асбестоза. Болезни органов дыхания в настоящее время являются ведущими нозологическими формами профессиональных заболеваний и составляют 36,2% [1]. По данным Б.Т. Величковского, все разнообразие патологических изменений, вызываемых фиброгенной пылью, обусловлено негативным воздействием на фагоцитирующие пыль альвеолярные макрофаги и нейтрофилы. Благодаря активации фагоцитов пылевыми частицами стимулируется длительное, избыточное образование в легких активных форм кислорода (АФК) и оксида азота (АФА), то есть состояние оксидативного стресса. В фагоците, поглотившем пылевую частицу (кониофаге) развивается энергодефицитное состояние – внутриклеточная гипоксия. Повреждение клеточных мембран и гибель кониофагов приводит к развитию асептического воспаления. Альвеолярные макрофаги (АМ) стимулируют производство коллагена фибробластами и синтез большого количества цитокинов. Многочисленные медиаторы, выделяемые АМ участвуют в индукции воспалительного процесса и последующего развития фиброза легких. Также существуют доказательства поражения и извращенной реакции иммунной системы в развитии пылевых заболеваний органов дыхания. Хроническое поступление в органы дыхания фиброгенной пыли способствует нарушению липидного обмена, происходят глубокие изменения метаболизма липидов и накопление их в легких. Содержание всех липидных фракций (общие липиды, холестерин, триглицериды, липопротеиды) увеличивается параллельно нарастанию веса легочной ткани. Несмотря на многочисленные исследования, выполненные по проблеме в различных странах мира, полностью механизм действия пылевых частиц на организм человека неизвестен до настоящего времени [1].
Исследованиями российских профпатологов выявлена высокая частота общесоматической патологии среди лиц, работающих в условиях повышенной запыленности, в том числе среди рабочих, экспонированных к асбесту [2,3,4,5,6]. Первое место среди сопутствующей соматической патологии у рабочих, занятых в производстве асбеста, принадлежит заболеваниям сердца и сосудов, среди которых наиболее часто выявляются артериальная гипертензия (АГ), болезнь коронарных сосудов и нарушения сердечного ритма [7,3,8,9]. Сердечно-сосудистая патология по-прежнему занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности несмотря на усилия, направленные на их профилактику и лечение, а заболеваемость АГ во всем мире носит характер пандемии [10]. По данным эпидемиологических исследований, сочетание гиперлипидемии и АГ в клинической практике достигает 70% [11]. В целом, распространенность АГ находится в диапазоне 30-45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения [12]. Современное понимание патогенеза АГ основано на представлении об АГ как о мультифакторном, полигенном заболевании, возникающем вследствие взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, с возможным изменением ведущей роли того или иного патогенетического механизма с возрастом [10].
Множество существующих на сегодняшний день концепций этиологии и патогенеза АГ не исключают друг друга, а дополняют представления о механизмах развития заболевания. Классические теории, начиная от «нейрогенной», «мембранной», теории оксидативного стресса, атерогенеза, обменных нарушений, воспалительных и иммунологических изменений, нарушенной регуляции со стороны симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), дополняются представлениями о роли эндотелиальной дисфункции и преждевременного сосудистого старения.
Данные литературы свидетельствуют, что сочетание бронхо-легочной и кардиоваскулярной патологии приводит к взаимному отягощению двух заболеваний и во многом изменяет их течение и прогноз [13,14], что обусловлено общностью патогенетических механизмов развития данных заболеваний. Качество и продолжительность жизни данной категории пациентов определяется как профессионально обусловленными изменениями в состоянии здоровья, так и выраженностью сопутствующей патологии [15].
В связи с этим, в настоящее время актуальным является выделения групп риска не только по профессиональной, но и общей патологии, среди которой наибольшее значение для продления периода активной трудовой деятельности и продолжительности жизни имеют заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе и АГ. Воздействие на факторы, патогенетически связанные с развитием АГ, позволит уменьшить негативное влияние АГ на состояние здоровья работников.
Задача изобретения – разработка способа оценки вероятности развития артериальной гипертензии у работающих в условиях экспозиции пыли хризотил-асбеста на фоне метаболических нарушений.
Технический результат - снижение заболеваемости и смертности в группах риска, охватывающих лиц, работающих в условиях повышенной запыленности, экспонированных к пыли хризотил-асбеста на фоне метаболических нарушений за счет количественной оценки вероятности развития АГ у работников, экспонированных к пыли хризотил-асбеста, на рабочих местах которых условия труда соответствуют классу 3.1 и выше (априорный профессиональный риск соответствует малому и выше).
Заявляется способ оценки вероятности развития артериальной гипертензии у работающего в условиях экспозиции пыли хризотил-асбеста на фоне метаболических нарушений, заключающийся в том, что определяют наличие асбестоза, уровень глюкозы в сыворотке крови, наличие ожирения, наличие коронарной болезни (ИБС), уровень сатурации, частоту сердечных сокращений (ЧСС) по данным ЭКГ, рассчитывают уравнение логистической регрессии:
y = 66,902 +1,187 ×1 – при наличии у рабочего асбестоза или 0 – при отсутствии асбестоза +0,736×уровень глюкозы в сыворотке крови + 1,381х1 – при наличии ожирения или 0 – при отсутствии ожирения + 3,773×1 – при наличии ИБС у рабочего и 0 – при отсутствии у рабочего ИБС – 0,791х уровень сатурации + 0,063х частоту ЧСС по данным ЭКГ, затем рассчитывают вероятность развития артериальной гипертензии P по формуле:
P = exp(y) / (1 + exp(y)).
Изобретение выполнено следующим образом.
Все обследованные (383 человека) были заняты в основных цехах комбината (дробильно-сортировочного комплекса, обогатительного и упаковочного цехов асбестообогатительных фабрик). По профессиональному составу это были дробильщики, машинисты обогатительного оборудования, регулировщики, машинисты упаковочных машин, слесари по ремонту обогатительного оборудования, грузчики асбеста. В наблюдаемой группе у 161 человека (основная группа) был установлен диагноз пылевой патологии (асбестоз, профессиональный пылевой бронхит), остальные (222 работника) не имели профессионального заболевания (группа сравнения).
Проводилась сравнительная оценка частоты встречаемости факторов риска развития АГ для работников обеих групп, их профессиональной обусловленности, а также частоты развития АГ в группах. Группы были сопоставимы по полу (мужчин в группах было соответственно 51% в основной группе и 53% в группе сравнения, р=0,733), по возрасту (в основной группе средний возраст составил 58,9±0,5 лет, в группе сравнения 57,3±0,6 лет. р=0,055), по стажевой характеристике (соответственно 25,5±0,7 и 25,4±0,6 лет, р=0,985), по профессиональному составу, а также по поведенческим факторам риска (приверженность к табакокурению – по индексу курения (ИК), р=0,863). Рабочие обеих групп подвергались воздействию повышенных концентраций пыли хризотил-асбеста – среднесменная концентрация в основной группе составила 2,59±0,24, в группе сравнения – 1,92±0,10 мг/м3 (р=0,013).
Программа исследований включала определение показателей состояния здоровья рабочих, патогенетически связанных с развитием АГ и общего сердечно-сосудистого риска [12]: антропометрические измерения (рост, вес, окружность талии, окружность бедер с расчетом индекса массы тела), измерение уровня АД, определение липидного спектра крови, характеристики коагулограммы, перекисного окисления липидов (ПОЛ). Нарушения углеводного обмена диагностировались в соответствии с критериями, указанными в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [16]. Абдоминальное ожирение и степень его выраженности определяли в соответствии с критериями диагностики метаболического синдрома [17]. Состояние экстракраниальных сосудов брахиоцефальных  артерий (БЦА) оценивали по общепринятой методике. Гипертрофия левого желудочка оценивалась на основании данных эхокардиографии. Диагноз артериальной гипертензии устанавливали согласно Национальным рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертонии [18].
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS, версия 20 [19]. Проводилось сравнение средних для независимых выборок с использованием коэффициента Стьюдента. Оценка производственной обусловленности  изменений в состоянии здоровья осуществлялась в соответствии с рекомендациями Р 2.2.1766-03  [20]. Рассчитывался относительный риск, доверительный интервал и этиологическая фракция.
Развитие АГ установлено у 66% рабочих основной группы и у 49% рабочих группы сравнения (р=0,001). Результаты сравнительного анализа средних значений основных показателей, патогенетически связанных с развитием АГ, представлены в Таблице 1.
Относительный риск RR развития АГ в группе рабочих, имеющих профессиональную патологию (асбестоз), составил 1,353 (при 95% ДИ 1,136-1,612) и этиологическую фракцию 26,09%. Полученные данные (1<RR<1,5 и EF<33%) позволяют расценивать степень связи развития АГ с работой в соответствии с Р 2.2.1766-03 как достоверную, но малую.
Таблица 1
Основные факторы риска развития АГ и общего сердечно-сосудистого риска у рабочих, экспонированных к пыли хризотил-асбеста
№ п/п
Показатели
Основная группа
Группа сравнения
Р
1
Индекс массы тела, ИМТ
31,4±0,6
29,7±0,5
0,032
2
Нормальная масса тела,частота  наблюдений
0,03±0,019
0,18±0,034
0,000
3
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), частота  наблюдений
0,29±0,05
0,09±0,03
0,001
4
Сахарный диабет, 2 типа, частота наблюдений
0,18±0,04
0,08±0,02
0,030
5
Коронарная болезнь (ИБС), частота наблюдений
0,42±0,04
0,22±0,03
0,000
6
КИМ справа, мм
1,020±0,03
0,86±0,04
0,007
7
КИМ слева, мм
1,023±0,03
0,85±0,04
0,006
8
Частота повышения КИМ справа
0,60±0,09
0,20±0,13
0,029
9
Частота повышения КИМ слева
0,63±0,08
0,30±0,15
0,069
10
Удлинение времени лизиса, мин
0,76±0,07.
0,50±0,11
0,054
11
Частота наблюдений повышения ЛПНП
0,39±0,07
0,23±0,06
0,079
Относительный риск (RR) частоты наблюдений рабочих с нормальной массой тела в группе с асбестозом ниже в 1,182 раза, чем в группе рабочих, не имеющих профессионального заболевания (95% ДИ 1,080-1,294 и этиологической долей 15,39%). То есть, связь частоты наблюдения нормальной массы тела в группе с профессиональной патологией также достоверная и малая. Аналогично для частоты наблюдений ГЛЖ по данным эхокардиографии в группе с асбестозом RR=3,217 (95% ДИ 1,647-6,283) с этиологической долей 68,92%. Полученные данные соответствуют очень высокой профессиональной обусловленности ГЛЖ. При анализе связи СД с работой получен RR=2,189 (95% ДИ 1,105-4,336) с этиологической долей 54,32%, что также отражает высокую степень производственной обусловленности данного заболевания. При оценке данных характеристик для ИБС получено следующее: RR=1,864 (95% ДИ 1,369-2,536) с этиологической долей 46,35%, то есть, связь с работой развития коронарной болезни при экспозиции пыли хризотил-асбеста средняя. Относительный риск формирования больше нормативных величин (>0,9 мм) КИМ справа составил RR=1,864 (95% ДИ 1,369-2,536) с этиологической долей 46,35%. Получена средняя связь с работой.
В дальнейшем оценивалась частота развития АГ при различных метаболических нарушениях. Для работников, имеющих артериальную гипертензию, наблюдались следующие метаболические изменения: нарушения жирового обмена (установлено ожирение в 62% наблюдений против 35% без АГ (р=0000), нарушения углеводного обмена в виде повышенного уровня глюкозы в 67% случаев против 53% без АГ (р=0,038) и развитие СД 2 типа в 18 % случаях против 5% наблюдений у работников без АГ (р=0,004). Кроме того, для пациентов, имеющих АГ установлены связанные с генезом развития АГ более низкие средние уровни сатурации крови (соответственно 96,8% и 97,7%, р=0,000) и более высокая средняя частота сердечных сокращений (ЧСС – соответственно 73,9 уд/мин. и 69,5 уд/мин., р=0,014).
Для оценки вероятности формирования АГ у работников, экспонированных к пыли хризотил-асбеста в течение периода наблюдения и определения связи с метаболическими нарушениями была построена прогностическая модель с использованием логистической регрессии. Поскольку корреляция между предикторами может негативно отразиться на качестве модели (т. е. идентифицируемости параметров уравнения) применялся метод пошагового отбора переменных – Forward LR.
Методами пошагового отбора переменных было построено уравнения логистической регрессии и в модель были включены 6 показателей: наличие асбестоза, ожирения, уровень глюкозы, сатурация, наличие ИБС, и частота сердечных сокращений (ЧСС). Остальные предикторы были удалены из модели из-за низкой прогностической значимости а также возможной их мультиколлинеарности. Полученные коэффициенты уравнения логистической регрессии представлены в Таблице 2.
Таблица 2
Коэффициенты уравнения логистической регрессии при прогнозировании развития  артериальной гипертензии для рабочих, экспонированных к пыли хризотил-асбеста
Предикторы
B
S.E.
Sig.
Exp(B)
Нижняя граница ДИ
Верхняя граница ДИ
Наличие асбестоза
1,187
,594
,046
3,276
1,022
10,497
Наличие ИБС
3,773
1,223
,002
43,532
3,957
478,855
Уровень глюкозы крови
,736
,353
,037
2,088
1,044
4,174
Наличие ожирения
1,381
,574
,016
3,979
1,291
12,281
Сатурация,%
-0,791
0,281
,005
0,453
0,262
0,786
ЧСС уд/мин
0,063
,023
,007
1,065
1,018
1,115
Constant
66,902
27,150
,014
1,136Е+29
Пояснения: B – коэффициент в уравнении логистической регрессии при соответствующем предикторе, SE – стандартная ошибка среднего,
Sig. – значимость коэффициента B, Exp(B) – относительный риск развития АГ при изменении предиктора на одну единицу.
Таким образом, было получено 6 предикторов исхода в виде развития АГ у рабочих, экспонированных к пыли хризотил-асбеста: наличие у рабочего профессионального заболевания - асбестоз (наличие асбестоза повышает  риск развития АГ); наличие ожирения повышает риск  формирования АГ; наличие ИБС повышает  риск развития АГ; уровень глюкозы крови  (чем выше уровень глюкозы – тем выше риск  развития АГ); повышение ЧСС по данным ЭКГ  увеличивает  риск развития АГ; снижение уровня сатурации повышает риск  развития у рабочего АГ.
Приведем формулу для уравнения логистической регрессии и дальнейшего расчета  вероятности развития АГ у наблюдаемых рабочих.
y = 66,902 +1,187 × (1–при наличии у рабочего асбестоза или 0 – при отсутствии асбестоза) +0736×уровень глюкозы в сыворотке крови + 1,381х(1 – при наличии ожирения или 0 – при отсутствии ожирения) + 3,773×(1 – при наличии ИБС у рабочего и 0 – при отсутствии у рабочего коронарной болезни) – 0,791 х уровень сатурации + 0,063х частоту сердечных сокращений по данным ЭКГ.
При этом вероятность развития АГ составит:
P (артериальной гипертензии) = exp(y) / (1 + exp(y)).
Классификационная таблица 3 показывает, что построенная модель имеет высокую общую предсказательную способность (83,2%). При этом, в случае предсказания искомого исхода модель дает высокий процент правильных прогнозов (84,2%), так же,  как и в случае  отрицательного  исхода (81,4%).
Таблица 3
Классификационная таблица
Наблюдалось
Предсказывалось
Развитие интоксикации
Процент корректности
0
1
Развитие АГ
0
35
8
81,4
1
12
64
84,2
Общая предсказательная точность модели
83,2
+
Таким образом, такие предикторы, вошедшие в модель, как нарушение углеводного обмена в виде повышение уровня глюкозы и жирового обмена в виде ожирения патогенетически связаны, как с экспозицией пыли хризотил асбеста (Таблица 1), так и с развитием АГ, что подтверждено их профессиональной обусловленностью и отражено в этиологических долях. Как видим, у части больных АГ большое значение для формирования и прогрессирования АГ приобретает ожирение и характерные для него нарушения жирового и углеводного обменов. Ожирение способствует существенному (в 2-6 раз) увеличению риска развития АГ [22]. Существует линейная зависимость уровня АД от массы тела что объясняется, прежде всего, частотой выявления при ожирении метаболического синдрома, лежащего в основе выраженных нарушений эндотелиальной функции, когда в местной регуляции сосудистого тонуса начинают преобладать прессорные стимулы, что и приводит к прогрессирующему повышению АД. Кроме того, имеют значение характерные для больных ожирением гиперлипидемии, ассоциирующиеся с частым атеросклеротическим поражением артерий, что также способствует повышению ригидности сосудистой стенки и извращенным вазоконстрикторным реакциям на физиологические внешние раздражители. Как известно, клетки жировой ткани (адипоциты) существенно изменяют метаболизм и теряют чувствительность к общим физиологическим стимулам – действию катехоламинов, ангиотензина, инсулина, симпатическим стимулам. В связи с этим у больных, страдающих ожирением, закономерно повышается активность симпатоадреналовой (САС) ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, обнаруживается повышенный уровень инсулина, дислипидемия  (триглицеридемия), задержка Na в организме; стимуляция развития гипертрофии сосудистой стенки. Все эти факторы являются важнейшими механизмами формирования и прогрессирования АГ [22].
Для ИБС также подтверждена профессиональная связь с работой и определена этиологическая фракция. Для сатурации и ЧСС не удалось статистически достоверно показать их профессиональную обусловленность. Хотя снижение насыщения гемоглобина кислородом (сатурация), то есть состояние гипоксемии, а также повышение ЧСС характерно для заболеваний, сопровождающихся пневмосклерозом и фиброзом ткани легкого [23], а также для механизма формирования АГ.
Данные корреляционного анализа подтвердили установленные закономерности. Получены следующие коэффициенты корреляции Пирсона между развитием АГ и возрастом - прямая, умеренная, достоверная связь (к=0,200; р=0,000);  ИМТ (к=0,331; р=0,000); наличием асбестоза (к=0,171; р=0,001); ожирением (к=0,260; р=0,000); ГЛЖ (к=0,247; р=0,000); СД 2 типа (к=0,181; р=0,004); уровнем глюкозы крови (к=0,197; р=0,002); ЧСС (к=0,160; р=0,014);  прямая, средняя достоверная связь с наличием ИБС (к=0,379; р=0,000); с уровнем КИМ справа (к=0,410; р=0,0013); КИМ слева (к=0,337; р=0,044); повышением КИМ справа (к=0,403; р=0,015) и обратная средняя достоверная связь с сатурацией крови (к=-0,309; р=0,000).
В таблице 5 приводятся клинические примеры, демонстрирующие предсказательную способность предложенной модели.
Таблица 5
Анализ клинических примеров по модели логистической регрессии; прогнозирование вероятности и риска развития артериальной гипертензии
№п/п
Паци-енты
Сатурация, %
ИБСесть/нет
Уровень глюкозы крови, мг/мл<sup>3</sup>
Асбестоз есть/нет
Наличие ожирения
ЧСС уд/мин
Вероятность%
АГ есть /нет
1
Е
98
0
5,8
0
0
75
0,1649
нет
2
Ш
97
0
5,1
0
1
69
0,4163
нет
3
А
98
0
7,0
1
1
58
0,6809
есть
4
Аг
95
0
6,3
0
1
78
0,9098
есть
5
Г
98
1
6,5
1
1
106
0,9992
есть
6
Н
96
0
5,2
1
1
70
0,1134
нет
Как следует из базы данных пациентов, вошедших в исследование, пациент Е (№1) и пациент Ш (№2) имели все предикторы модели в пределах нормы, кроме одного предиктора – повышение ЧСС для пациента Е и наличия ожирения для пациента Ш; пациент Н (№6) имел все предикторы модели в пределах нормы, кроме двух предикторов – наличия асбестоза и ожирения. Для них были вычислены вероятности развития артериальной гипертензии, которые оказалась самыми низкими (соответственно 16,49%.41,63% и 11,34%) и соответствующего диагноза АГ они не имели. Пациент А (№ 3) имел уже 3 предиктора модели из шести вне нормы (повышение уровня глюкозы, наличие асбестоза и ожирения) и, соответственно, вероятность развития АГ у него была несколько выше и составила 68,09 % и на момент исследования у него был диагноз АГ. Пациент Аг имел 4 предиктора из шести вне нормы (повышение уровня глюкозы, повышение ЧСС и наличие ожирения и некоторое снижение уровня сатурации) и, соответственно, вероятность развития АГ у него была 90,98%, и на момент исследования у него был диагноз АГ. Пациент Г имел уже 5 предикторов модели из 6 вне нормы - наличие ИБС, асбестоза, ожирения, повышение уровня глюкозы крови, повышение ЧСС. Вероятность развития артериальной гипертензии у него была самой высокой и составила 99,92%, и на момент исследования у него был уже установлен диагноз артериальной гипертензии.
Список использованной литературы
1. Профессиональные заболевания органов дыхания. Национальное руководство. Под редакцией акад. РАН Н.Ф. Измерова и акад. РАН А.Г. Чучалина. – М., 2015. – «ГЭОТАР-Медиа».
2. Коган Ф.М.  Некоторые итоги работы по изучению асбестоза и его профилактики / Ф.М. Коган // Профессиональные болезни пылевой этиологии: сб. науч. тр. – М., 1968. – С. 37 – 49.
3. Милишникова В.В. Проблема индивидуальной предрасположенности к профессиональному хроническому бронхиту [Текст] / В.В. Милишникова, Л.П. Кузьмина, О.В. Мельникова  // Мед.  труда и пром. экология. – 2002. – № 1. – С. 21 - 26.
4. Вавилова В.А. Сердечно-сосудистая патология у больных с пылевыми заболеваниями легких [Текст] / В.А. Вавилова, О.П. Рушкевич: тез. докл. XIII национ. конгресса по болезням  органов дыхания, Санкт-Петербург, 10-14 ноября, 2003. – СПб., 2003 – С. 20.
5. Филимонов С.Н. Частота ишемической болезни сердца и конституционально-морфологические типы у шахтеров с хронической пылевой патологией легких [Текст] / С.Н. Филимонов, Н.Г. Станкевич, Н.И. Панев //  Профессия и здоровье: матер.  Всеросс.  конгр. – Иркутск, 2003. – С. 259 - 260.
6. Плюхин А.Е. Состояние здоровья рабочих асбестодобывающих предприятий и обоснование клинико-гигиенических принципов формирования групп риска [Текст]    / А.Е. Плюхин  // Современные проблемы профилактической медицины, среды обитания и здоровья населения промышленных регионов России: сб. науч. тр. – Екатеринбург, 2004. – С. 320 - 324.
7. Ковалевский Е.В.  Проблемы оценки профессионального риска при производственном контакте с асбестом [Текст] / Е.В. Ковалевский  // Безопасность и здоровье при производстве и использовании асбеста и других волокнистых материалов: сб. докл. и выступ. междун. конф., Асбест, 3-7 июня 2002 г. – Асбест, 2002. – С. 70 - 77.
8. Клинико-эпидемиологическая характеристика мезотелиом, развившихся у лиц, профессионально контактировавших с асбестом [Текст] / С.В. Кашанский, Л.М. Гринберг, С.В. Кузьмин, С.А. Берзин, Р.Б. Бердников // Канцерогенная опасность в различных отраслях промышленности: сб. науч. тр. Всеросс. симпоз., Екатеринбург,  6-7 декабря, 2005. –  Екатеринбург, 2005. –  С. 123.
9. Лихачева Е.И.   Клиника асбестообусловленных заболеваний легких [Текст]   / Е.И. Лихачева: тез. докл. XI национ. конгресса по болезням  органов дыхания,  Москва, 9-13 июня 2001. – М., 2001. – С. 325.
10. Кобалава Ж.Д.,  Моисеев С.В. с соавт. Основы внутренней медицины. Под редакцией акад. РАМН В.С. Моисеева. – 2015. – Изд-во «ГЭОТАР-Медиа». – 882с.
11. Диагностика и коррекция  нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации кардиологического общества Национального общества по изучению атеросклероза. Российского общества кардиологической реабилитации и вторичной профилактики, VI пересмотр. – М.,2017.  – 44с.
12. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). – М., 2013. – 110с.
13. Задионченко В.С. Нарушение ритма сердца у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [Текст] / В.С. Задионченко, З.О. Гринева, А.А. Свиридов, А.В. Манцурова // Российский  кардиологический журнал. –  1999. – № 2. –  С. 36 - 40.
14. Кароли Н.А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Н.А. Кароли, А.П. Ребров  // Клиническая медицина. – 2005. – № 9. – С. 10 - 16.
15. Бугаева И.В. Кардиоваскулярные предикторы выживаемости работников, подвергающихся воздействию пыли хризотил-асбеста [Текст] /Бугаева И.В., Будкарь Л.Н. , Обухова Т.Ю., Карпова Е.А.,Терёшина Л.Г,   Тюльканова Г.М //Медицинская наука и образование  Урала. – 2009. – № 1. – С. 9-12.
16. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 5 выпуск. – Научно-производственный журнал Сахарный диабет. – Приложение к журналу №3. - 2011. – С.5.
17. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – № 6. – Прил. 2.
18. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальнгой гипертонии и Всероссийского научного обществ кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – №7. – Прил. 2.
19. Бююль А. SPSS: искусство обработки информации: анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей [Текст] / А. Бююль, П. Цефель. – СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2002. – 608 с.
20. Руководство по оценке  профессионального риска для здоровья работников. Организационно-методические основы, принципы и критерии оценки. Руководство Р 2.2.1766-03 2.2. Гигиена труда (утв. Главным  государственным санитарным врачом РФ 24.06.2003). –  М., 2004. – 24с.
21. Д.И. Трухан*. Ингибитор If-каналов синусового узла ивабрадин – препарат, повышающий эффективность лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца. Consilium Medicum. 2016; 05: 77-81.
22. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. Учебное пособие. – М., ид-во «Медпресс-информ».- 2011. – 896с.
23. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. Учебное пособие. – М., ид-во «Медпресс-информ».- 2015. – 509с.