(R)-ПИРЛИНДОЛ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ
(R)-PIRLINDOLE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS FOR USE IN MEDICINE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к (R)-энантиомеру пирлиндола или его фармацевтически приемлемым солям, а также к включающим их композициям для применения для терапевтического лечения и предупреждения боли.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лечение болевых патологических состоянии обладает самой большой важностью для медицины и во всем мире необходимы средства их лечения и предупреждения.
Боль является самым распространенным симптомом, при котором пациенты обращаются за медицинской помощью. Хотя для нее и отсутствует точное определение, ее можно определить, как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с реальным или потенциальным поражением тканей или описанное с помощью такого поражения (International Association for the Study of Pain, IASP).
Боль является весьма адекватным симптомом, характеризующимся сложным патогенезом. В медицине ее наличие указано для большого количества синдромов и заболеваний. В тяжелых формах боль переходит в разного рода инвалидность, затруднения при осуществлении повседневной деятельности, ухудшение настроения, профессиональной деятельности и социальных отношений.
Кроме того, восприятие боли меняется при переходе от индивидуума к индивидууму, у данного индивидуума в разные моменты его жизни и зависит от меняющихся физического, биологического, социокультурного и эмоционального состояний.
По топографическому расположению можно различить 3 типа боли: периферическую боль, центральную боль и психогенную боль.
Периферическая боль является результатом органического нарушения в периферических нервных волокнах, которые при передаче нервных импульсов вызывают ощущение боли. Периферическая боль можно дополнительно разделяется на поверхностную периферическую боль и глубокую периферическую боль. Первая является острой и проникающей и находится в месте образования. Глубокую периферическую боль можно разделить на соматическую или висцеральную. Соматическая глубокая периферическая боль может быть локализованной (боль проявляется в месте образования болевого стимула) или иррадиирующей (боль является диффузной и удаленной от места образования болевого стимула). В заключение, следует отметить, что глубокую висцеральную периферическую боль затруднительно ограничить топографически.
Центральная боль представляет собой спонтанную боль, обусловленную неврологическим поражением центров центральной нервной системы, таких как спинной мозг, продолговатый мозг, таламус или кора головного мозга.
Психогенная боль определяется, как болевое ощущение, которое не имеет органической основы. Она представляет собой любую боль, которая является исключительно эмоциональной и которая обладает специфическим анатомическим расположением.
С патофизиологической точки зрения боль может быть ноцицептивной или невропатической.
Ноцицептивную боль можно определить, как боль, которая возникает вследствие реального или угрожающего поражения не являющейся нервной ткани и обусловлена активацией болевых рецепторов. Ноцицептивную боль можно разделить на соматическую или висцеральную. Соматическая боль обусловлена активацией болевых рецепторов в соматических тканях, таких как кости, суставы, мышцы или кожа. При висцеральной боли висцеральные болевые рецепторы активируются по другим патологическим механизмам (например, вследствие механического повреждения, воспаления, облучения, воздействия токсичных агентов). И висцеральная, и соматическая ноцицептивная боль может быть острой или хронической. Висцеральную боль труднее охарактеризовать и она менее восприимчива по отношению к обычному лечению боли. Некоторые болевые синдромы (например, боль при раке) включают элементы и висцеральной, и соматической ноцицептивной боли.
Невропатическую боль можно определить, как боль, возникающую в качестве прямого следствия поражения или заболевания, влияющего на соматосенсорную систему (т. е. периферический нерв, ганглий заднего корешка или задний корешок, или центральную нервную систему).
Почти все патологические процессы, для которых известно, что они приводят к повреждению или нарушению функции нервной ткани, можно считать потенциальными причинами невропатической боли: вирусные, бактериальные, обусловленные асептическим воспалением, обусловленные воздействием новообразования или других структурных поражений, дегенеративные, ишемические, аутоиммунные, токсические, травматические или эндокринные/метаболические механизмы все они участвуют в возникновении невропатической боли.
Однако наиболее подробно исследованные невропатические болевые состояния включают диабетическую невропатическую боль (диабетическую NP), постгерпетическую невралгию (PHN), невралгию тройничного нерва и центральную невропатическую боль (повреждение спинного мозга (SCI)), центральную боль после удара (CPSP) и боль, связанную с рассеянным склерозом.
Другие невропатические болевые состояния включают невропатию, связанную с инфекцией ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) (ВИЧ невропатия), посттравматическую или послеоперационную невропатическую боль, хроническую радикулопатию, связанную с раком невропатическую боль, фантомную боль и обладающие разной этиологией невропатические боли.
Невропатия является функциональным нарушением или патологическим изменением, которое поражает нервы. Ее называют мононевропатией, если она включает один нервный ствол, множественной мононевропатией, если она последовательно включает несколько нервных стволов, и полиневропатией, если она включает, диффузно и билатерально, несколько нервных стволов.
Периферические невропатии могут быть сенсорными, моторными или автономными. Наиболее частыми моторными проявлениями являются мышечные спазмы, клонус, фасцикуляции, амиотрофия и утрата мышечной силы или физической ловкости.
Негативные сенсорные проявления включают гипоальгезию и гипестезию. В свою очередь, позитивные сенсорные проявления включают парестезию, дисестезию, гиперпатию, гипералгезию и аллодинию, кроме ощущения покалывания, пощипывания или шума в ушах. Примеры невропатии включают, периферическую полиневропатию, характеризующуюся ощущением жжения или покалывания иголками в стопах и кончиках пальцев, которая ухудшается при ходьбе, аллодинией, гипестезией стопы и отсутствием ахиллова рефлекса; невралгию тройничного нерва, характеризующуюся сильной острой болью, шокоподобной, продолжающейся в течение нескольких секунд в верхней губе и в носу, которая ухудшается при жевании или расчесывании волос и которая не сопровождается изменениями результатов неврологического обследования; туннельный синдром запястья, характеризующийся острой болью, ощущениями пощипывания и пониженной чувствительностью 1-го, 2-го и 3-го пальцев и ладонной поверхности руки, которая ухудшается ночью, с пониженной мышечной силой при абдукции большого пальца и положительным результатом теста Фалена; мононевропатию латерального кожного нерва бедра, характеризующуюся ощущением жжения и покалывания в боковой части бедра и наличием ограниченного участка кожной гиперчувствительности; постгерпетическую невралгию, характеризующуюся жгучей болью с баннероподобным распределением в области груди после появления пузырьков, протекание которой не улучшается после излечивания кожи, гиперхромными прыщами на коже и аллодинией.
В последние десятилетия усилилось влияние боли на индивидуальное и социальное благосостояние.
В связи с этим невропатическая боль повсеместно считается одним из наиболее трудных для лечения болевых синдромов и результаты лечения часто являются неудовлетворительными. По оценкам невропатическая боль поразила до 7-8% населения Европы (European Federation of Neurological Societies guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain, 2010).
Лечение невропатической боли является сложным процессом и часто разочаровывающим для пациента, а также врача. Для лечения боли и тем более невропатической боли часто используют лекарственные средства, механизм действия которых не направлен на изменение лежащих в ее основе патофизиологических процессов или такие, которые вводят в субтерапевтических дозах.
Это обусловлено относительно неполным пониманием механизма действия лекарственных средств и ограниченной эффективностью имеющихся в настоящее время анальгетиков. Терапевтические методики разных врачей сильно различаются и не поддающиеся лечению синдромы хронической боли оправдывают использование междисциплинарного подхода и более активных фармацевтических средств.
Применение анальгетических лекарственных средств проводят в рамках постадийного подхода. Первая стадия соответствует слабой боли и ее следует лечить неопиоидными анальгетическими лекарственными средствами (противовоспалительные лекарственные средства и парацетамол); второй является умеренная боль, в случае которой показаны слабые опиоиды, и на третьей стадии, при сильной боли, показаны сильнодействующие опиоиды. В зависимости от интенсивности боли лечение следует начинать на соответствующем уровне с использованием подходящих доз. Если боль сохраняется или усиливается, следует оптимизировать дозы лекарственного средства.
Анальгетические лекарственные средства можно разделить на две большие группы: неопиоидные и опиоидные анальгетические лекарственные средства.
Неопиоидные анальгетические лекарственные средства включают парацетамол и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs). Парацетамол не обладает хорошо известным механизмом действия, хотя предполагается центральное действие. Введение больших доз, разовое или постоянное, сопряжено с опасностью гепатотоксичности, связанной с израсходованием сульфгидрильных радикалов.
1
2
2
2
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства действуют путем ингибирования циклооксигеназы (COX), ингибирования синтеза простагландинов (PG), участвующих в воспалительном процессе и в боли. Они могут быть неселективными, ингибируя COX и COX, как ацетилсалициловая кислота (AAS), ибупрофен или диклофенак, или селективными, ингибируя только COX, как целекоксиб, рофекоксиб или эторикоксиб. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства приводят к некоторым побочным эффектам, включая желудочно-кишечные (тошнота, эпигастралгию, изъязвление, кровотечение), почечные (острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит), гематологические (препятствование агрегации тромбоцитов, кровоизлияния) или реакции гиперчувствительности. Эти эффекты в наибольшей степени выражены в случае неселективных NSAIDs. Основным побочным эффектом в случае ингибиторов COX является повышенная опасность сердечно-сосудистых поражений вследствие ингибирования простациклина. Лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами связано с повышенной опасностью побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
Так называемые слабые опиоидные лекарственные средства включают такие лекарственные средства, как трамадол, гидрокодон и декстропропоксифен. Эти лекарственные средства характеризуются максимальной зависимостью от дозы вследствие повышенной частоты побочных реакций при высоких дозах. Трамадол является синтетическим производным кодеина, который действует путем связывания с опиоидными μ рецепторами ингибирования обратного захвата серотонина нейронами. Трамадол подвергается метаболизму к печени и выводится почками, поэтому для него может потребоваться снижение дозы или увеличение интервала между дозами у пациентов, страдающих от почечной или ренальной недостаточности.
Гидрокодон является синтетическим производным кодеина и декстропропоксифена и обладает структурой, аналогичной структуре метадона. Пациентов, у которых наблюдается боль от слабой до умеренной, следует лечить слабым опиоидом вместе с NSAID или парацетамолом. Если боль невозможно устранить с помощью терапевтических доз, следует не рассматривать переход на другое лекарственное средство этой группы, а использовать более активные опиоиды.
Опиоиды действуют путем связывания с рецепторами μ, κ и δ и в соответствии с их собственной активностью их можно разделить на агонисты (морфин, фентанил, метадон, оксикодон, гидроморфон и петидин), частичный агонист/антагонист (бупренорфин) и агонист/антагонист (пентазоцин). Чистый агонист представляет собой лекарственное средство, которое действует на μ рецепторы и на другие рецепторы. Частичный агонист/антагонист оказывает частичное агонистическое воздействие на один рецептор и антагонистическое воздействие по меньшей мере на один рецептор и агонист/антагонист оказывает чистое агонистическое воздействие на один рецептор и агонистическое воздействие по меньшей мере на один рецептор.
Опиоиды приводят к предсказуемым нежелательным побочным эффектам, которые, если они не сведены к минимуму, могут препятствовать подбору дозы и соблюдению пациентом режима лечения. Побочные эффекты включают угнетение дыхания, тошноту и рвоту, констипацию, задержку мочи, эйфорию, седативный эффект, миоз, противокашлевое действие, гипотензию, брадикардию, когнитивные изменения (галлюцинации, бредовые идеи), гипералгезию, миоклонию, диспепсию, прурит, переносимость и зависимость.
Морфин можно вводить пероральным или парентеральным путем (подкожным и внутривенным). Для внутривенного введения требуется особая осторожности и его применение ограничено стационарами. Для подкожного введения используют насосы для вливаний.
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин и дезипрамин) используют в комбинации с анальгетическими лекарственными средствами, предпочтительно в комбинации с опиоидами и в основном для лечения невропатической боли. Вследствие их антихолинергического действия побочные эффекты включают констипацию, ксеростомию, задержку мочи и тахикардию.
Противосудорожные средства (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, вальпроат натрия, клоназепам, ламотриджин, габапентин, прегабалин) также используют для лечения боли, в особенности невропатической боли. Карбамазепин и фенитоин могут оказать токсическое воздействие на печень, привести к лейкопении и тромбоцитопении и поэтому необходим мониторинг их концентраций в сыворотке.
Кортикостероиды, из числа которых для лечения боли чаще всего используют дексаметазон, связаны с возникновением желудочно-кишечных нарушений, сахарного диабета, нервно-психических нарушений и проксимальной миопатии.
Поэтому в данной области техники все еще необходим поиск новых терапевтических подходов для лечения боли, не только как симптома заболевания, но как самого заболевания.
Задачей, которую решает настоящее изобретение, является получение альтернативного, нового и эффективного средства для лечения боли, которое по отдельности или в комбинации с другими анальгетическими средствами обеспечивает эффективное лечение боли при уменьшении побочных эффектов с сохранением желательной анальгетической активности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на установлении того, что оптически активное соединение (R)-энантиомер пирлиндола обладает превосходной анальгетической активностью, пригодной для терапевтического лечения и предупреждения боли.
2A
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что оптически активный (R)-энантиомер пирлиндола оказывает антагонистическое воздействие на α адренергические рецепторы, что, в свою очередь, объясняет неожиданную активность (R)-энантиомера пирлиндола при терапевтическом лечении и предупреждении боли, в частности, невропатической боли.
Показано, что (R)-пирлиндол является эффективным средством для лечения и предупреждения боли, в частности, невропатической боли, при использовании по отдельности в качестве единственного активного ингредиента или в комбинированной терапии вместе с дополнительными анальгетическими средствами, где показано, что (R)-пирлиндол также усиливает воздействие этих дополнительных анальгетических средств.
Поэтому объектом настоящего изобретения является получение (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве анальгетического средства для лечения боли.
Другим объектом настоящего изобретения также является получение (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности или в качестве части комбинированной терапии вместе по меньшей мере с одним дополнительным анальгетическим средством, для лечения боли.
Дополнительным объектом настоящего изобретения также является получение фармацевтической композиции, включающей (R)-пирлиндол или его фармацевтически приемлемую соль вместе с приемлемыми носителями, разбавителями и/или подходящими инертными наполнителями, для лечения боли.
Другим объектом настоящего изобретения также является получение фармацевтической композиции, включающей (R)-пирлиндол или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным анальгетическим средством и вместе с приемлемыми носителями, разбавителями и/или подходящими инертными наполнителями, для лечения боли, где и (R)-пирлиндол или его фармацевтически приемлемую соль, и другие анальгетические средства готовят так, чтобы вводить в фиксированных дозах или раздельных дозах, например, для одновременного или последовательного введения.
Еще одним объектом настоящего изобретения также является (R)-пирлиндол или его фармацевтически приемлемая соль для применения в комбинированной терапии вместе с дополнительными анальгетическими средствами для усиления воздействия этих дополнительных анальгетических средств для лечения боли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения боли у нуждающегося в нем субъекта, отличающемуся введением субъекту эффективного количества (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным анальгетическим средством.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения боли у нуждающегося в нем субъекта путем усиления воздействия дополнительных анальгетических средств, отличающемуся введением субъекту эффективного количества (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с дополнительными анальгетическими средствами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В контексте настоящего изобретения приведенные ниже термины обладают указанными ниже значениями:
"Боль" при использовании в настоящем изобретении включает любое неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с реальным или потенциальным поражением или описанное с помощью такого поражения. Она включает: периферическую боль, центральную боль и психогенную боль и включает поверхностную периферическую боль, соматическую глубокую периферическую боль, висцеральную глубокую периферическую боль, боль, обусловленную неврологическим поражением центров центральной нервной системы, таких как спинной мозг, продолговатый мозг, таламус или кора головного мозга, и психогенную боль, которая не имеет органической основы.
Кроме того, "боль" включает ноцицептивную или невропатическую боль. Ноцицептивная боль возникает вследствие реального или угрожающего поражения не являющейся нервной ткани и обусловлена активацией болевых рецепторов и разделяется на соматическую или висцеральную. Соматическая боль обусловлена активацией болевых рецепторов в соматических тканях (например, костях, суставах, мышцах или коже). При висцеральной боли висцеральные болевые рецепторы активируются по другим патологическим механизмам (например, вследствие механического повреждения, воспаления, облучения, воздействия токсичных агентов). И висцеральная, и соматическая ноцицептивная боль может быть острой или хронической и включает боль при раке.
"Невропатическую боль" в настоящем изобретении можно определить, как боль, возникающую в качестве прямого следствия поражения или заболевания, влияющего на соматосенсорную систему (т. е. периферический нерв, ганглий заднего корешка или задний корешок, или центральную нервную систему) и включает боль связанную со следующим:
невропатиями, которые являются функциональным нарушением или патологическим изменением, которое поражает нервы, такими как мононевропатия, если она включает один нервный ствол, множественная мононевропатия, если она последовательно включает несколько нервных стволов, и полиневропатия, если она включает, диффузно и билатерально, несколько нервных стволов.
Периферические невропатии могут быть сенсорными, моторными или автономными. Наиболее частыми моторными проявлениями являются мышечные спазмы, клонус, фасцикуляции, амиотрофия и утрата мышечной силы или физической ловкости.
Негативные сенсорные проявления включают гипоальгезию и гипестезию.
Позитивные сенсорные проявления включают парестезию, дисестезию, гиперпатию, гипералгезию и аллодинию, кроме ощущения покалывания, пощипывания или шума в ушах.
Наряду с другими примеры невропатической боли включают: диабетическую невропатическую боль (диабетическую NP), постгерпетическую невралгию (PHN), невралгию тройничного нерва и центральную невропатическую боль (повреждение спинного мозга (SCI)), центральную боль после удара (CPSP) и боль, связанную с рассеянным склерозом, невропатию, связанную с инфекцией ВИЧ (ВИЧ невропатия), посттравматическую или послеоперационную невропатическую боль, хроническую радикулопатию, связанную с раком невропатическую боль, фантомную боль и обладающие разной этиологией невропатические боли, периферическую полиневропатию, характеризующуюся ощущением жжения или покалывания иголками в стопах и кончиках пальцев, которая ухудшается при ходьбе, аллодинией, гипестезией стопы и отсутствием ахиллова рефлекса; невралгию тройничного нерва, характеризующуюся сильной острой болью, токсические невропатии, компрессионные невропатии и травма, которые характеризуются самопроизвольной колющей, жгучей болью и шокоподобной болью, а также аллергической болью, включая тактильную аллодинию, колющую гипералгезию и гиперпатию, шокоподобную боль, продолжающуюся в течение нескольких секунд в верхней губе и в носу, которая ухудшается при жевании или расчесывании волос и которая не сопровождается изменениями результатов неврологического обследования; туннельный синдром запястья, характеризующийся острой болью, ощущениями пощипывания и пониженной чувствительностью 1-го, 2-го и 3-го пальцев и ладонной поверхности руки, которая ухудшается ночью, с пониженной мышечной силой при абдукции большого пальца и положительным результатом теста Фалена; мононевропатию латерального кожного нерва бедра, характеризующуюся ощущением жжения и покалывания в боковой части бедра и наличием ограниченного участка кожной гиперчувствительности; постгерпетическую невралгию, характеризующуюся жгучей болью с баннероподобным распределением в области груди после появления пузырьков, протекание которой не улучшается после излечивания кожи и гиперхромными прыщами на коже.
Термин "усиление воздействия дополнительных анальгетических средств" означает, что совместное введение в фиксированных дозах или раздельных дозах, например, при одновременном или последовательном введении (R)-пирлиндола и по меньшей мере одного дополнительного анальгетического средства, включая опиоиды и опиаты, усиливает анальгетическое воздействие последнего, позволяя снизить дозу активных вводимых средств и уменьшить опасность проявления побочных реакций, зависимости и переносимости.
Для задач настоящего изобретения соединение считается энантиомерно чистым, если энантиомерная чистота, рассчитанная с помощью хиральной хроматографии или удельного оптического вращения, больше или равна 97%.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения при соприкосновении с тканями и органами людей и низших животных без проявления токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. и соответствуют разумному отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Перечень солей, предпочтительных в контексте настоящего изобретения, приведен в настоящем описании.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в настоящем изобретении означает твердый, полужидкий или инертный жидкий наполнитель, наполнитель, капсулирующий или способствующий приготовлению состава материал любого типа, уже известный специалисту в данной области техники.
Пирлиндол, 2,3,3a,4,5,6-гексагидро-8 метил-1H-пиразино [3, 2, 1-j, k] карбазол, является тетрациклическим соединением, описывающимся следующей формулой:
Пирлиндол является обратимым ингибитором моноаминоксидазы A (MAO-A), до настоящего времени использующимся в качестве лекарственного средства для лечения депрессии.
Пирлиндол содержат асимметрический атом углерода, но в настоящее время в медицине используют только рацемат, (рац)-пирлиндол, соответствующий смеси обоих энантиомеров, (R) и (S), в равных количествах.
(R)-Энантиомер пирлиндола описывается следующей формулой:
"Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column" Journal of Pharmaceutical и Biomedical Analysis, 27(2002) 447-455
Для задач настоящего изобретения (R)-энантиомер пирлиндола, например, можно получить по методике, описанной P.Chiap et al. в публикации .
По этой методике (R)-пирлиндол можно синтезировать путем получения производного рацемического пирлиндола с R-фенетилизоцианатом, разделения соответствующих диастереоизомеров с помощью препаративной LC, гидролиза и перекристаллизации.
(R)-Пирлиндол, предлагаемый в настоящем изобретении, является энантиомерно чистым.
2A
Настоящее изобретение основано на установлении того, что (R)-энантиомер пирлиндола оказывает агонистическое воздействие на α адренергические рецепторы.
При модуляции механизмов, лежащих в основе симптома боли, очень важно вмешательство адренергических рецепторов. Эти рецепторы являются мишенями катехоламинов, в особенности норадреналина (норэпинефрина) и адреналина (эпинефрина).
1
2
2
2A
2B
2C
Имеются две большие группы адренергических рецепторов, α-адренергические рецепторы и β-адренергические рецепторы. α-Адренергические рецепторы разделяются на две подгруппы α и α. Кроме того, α адренергические рецепторы включают три подтипа с высокой генетической гомологией: адренергические рецепторы α, α и α. Эти рецепторы играют критически важную роль в модуляции активности нейротрансмиттеров на уровне симпатической нервной системы и в адренергических нейронах в центральной нервной системе.
2A
2C
В современном уровне техники имеется информация, которая позволяет утверждать, что α и α рецепторы участвуют в регуляции высвобождения пресинаптического нейротрансмиттера из симпатических нервных окончаний и норадренергических нейронов, расположенных в центральной нервной системе.
2A
2C
α Адренергические рецепторы ингибируют высвобождение нейротрансмиттера после высокочастотной нервной стимуляции, тогда как α адренергические рецепторы модулируют нейротрансмиссию при наличии обладающей меньшей частотой нервной стимуляции.
2A
2A
Однако в центральной нервной системе большинство α рецепторов расположены в постсинаптических нейронах по отношению к норадренергическим окончаниям. Эти α рецепторы расположены на участках центральной нервной системы, которые вносят вклад в регуляцию высших когнитивных функций, таких как префронтальная кора головного мозга.
(R)-Пирлиндол, а также все его фармацевтически приемлемые формы, включающие фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола, является соединением, которое селективно и обратимо ингибирует фермент моноаминоксидазу типа A.
2A
Дополнительно и неожиданно установлено, что (R)-энантиомер пирлиндола оказывает агонистическое воздействие на α адренергические рецепторы.
2A
Селективное антагонистическое воздействие (R)-энантиомера пирлиндола на α адренергические рецепторы оправдывает его применение для лечения различных форм боли и усиления анальгетического воздействия дополнительных анальгетических средств при использовании в комбинированной терапии вместе с этими средствами.
Поэтому объектом настоящего изобретения является получение (R)-энантиомера пирлиндола и его фармацевтически приемлемых солей в качестве альтернативного и нового средства для предупредительного и терапевтического лечения боли, более предпочтительно невропатической боли, включая боль, связанную с любым типом периферической невропатии.
Авторы настоящего изобретения установили, что (R)-энантиомер пирлиндола или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать по отдельности в качестве единственного активного ингредиента или в качестве части комбинированной терапии вместе с дополнительными анальгетическими средствами для терапевтического лечения и предупреждения боли.
2A
(R)-Пирлиндол в качестве антагониста α адренергического рецептора связан с опиоидосберегающим эффектом вследствие усиления анальгетической активности этих лекарственных средств. Опиоидосберегающий эффект (R)-пирлиндола связан с уменьшением частоты побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, сонливость, прурит и крапивница, констипация, угнетение дыхания, гормональный дисбаланс, спутанность сознания, галлюцинации, бред, гипотермия, брадикардия или тахикардия, ортостатическая гипотензия, головокружение, головная боль, задержка мочи, мочеточниковый или желчный спазм, мышечная ригидность, миоклония, гиперемия или переносимость. Следовательно, (R)-пирлиндол будет способствовать уменьшению опасности смерти, нарушения работоспособности и предрасположенности к травмам, связанных с применением опиоида.
В действительности, если (R)-энантиомер пирлиндола или его фармацевтически приемлемые соли используют в комбинированной терапии вместе с дополнительными анальгетическими средствами, анальгетическое воздействие этих дополнительных анальгетических средств усиливается, так что для обеспечения желательного терапевтического эффекта требуется меньшая доза активных ингредиентов, что уменьшает опасность проявления нежелательных реакций, зависимости и переносимости этих анальгетических лекарственных средств.
Совместное введение (R)-энантиомера пирлиндола или его фармацевтически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним дополнительным анальгетическим средством позволяет уменьшить дозу анальгетических средств на 25-50% по сравнению с дозой, принимаемой при некомбинированной терапии.
Совместное введение или применение в комбинированной терапии (R)-пирлиндола и дополнительных анальгетических средств включает совместное введение (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним (двумя, тремя, четырьмя и т. п.) дополнительным анальгетическим средством, где приготовление активных ингредиентов проводят в фиксированных дозах (один препарат) или в раздельных дозах, где каждый активный ингредиент готовят в форме, подходящей для одновременного или последовательного введения.
В объем настоящего изобретения входит предоставление указанного препарата для комбинированной терапии в комбинированной упаковке вместе с инструкциями по применению.
Дополнительные анальгетические средства или лекарственные средства, предлагаемые для использования в настоящем изобретении в комбинированной терапии вместе с (R)-пирлиндолом или его фармацевтически приемлемыми солями, включают по меньшей мере одно соединение или лекарственное средство из следующего перечня: соединения, которые уменьшают гипервозбудимость нейронов, такие как ингибиторы натриевых каналов (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, фенитоин, вальпроевая кислота), антагонисты кальциевых каналов (прегабалин), антагонисты ионотропного и метаботропного глутаматного рецептора, усилители активности γ-аминомасляной кислоты (габапентин) или агонисты μ, κ и δ опиоидного рецептора, частичные агонисты/антагонисты и антагонисты.
Кроме того, пациенту, который страдает от боли или который в будущем может страдать от боли, более предпочтительно невропатической боли, связанной с периферической невропатией любого типа, может быть полезно применение, в соответствии с настоящим изобретением, в фиксированной или раздельной комбинированной терапии, (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одного соединения или лекарственного средства, выбранного из приведенного ниже перечня: соединения, действующего по любому механизму кроме уменьшения гипервозбудимости нейронов, такие как парацетамол, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, набуметон, нимесулид, набуметон, этодолак, пироксикам, клониксинат лизина, дифлунизал, ацеметацин, глюкаметацин, индометацин, проглуметацин, оксаметацин, сулиндак, ацеклофенак, фентиазак, кеторолак, зомепирак, мелоксикам, теноксикам, лорноксикан, фенопрофен, фенбуфен, флурбипрофен, беноксапрофен, ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, пирпрофен, индопрофен, напроксен, оксапрозин, тиапрофен, дексибупрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, толфенамовая кислота, нифлумовая кислота, этофенамат, азапропазон, орготеин, фепразон, морнифлумат, тенидап, глюкозаминогликан, полисульфат, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб), глюкозамин или диацереин.
В объем настоящего изобретения входит предоставление композиций, включающей эффективное количество (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли, которые готовят в виде фармацевтических композиций в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей по известным методикам приготовления фармацевтически применимых композиций.
Такие составы подробно описаны в целом ряде источников, которые хорошо известны и легко доступны специалистам в данной области техники. Например, в публикации Remingtonʹs The Science and Practice of Pharmacy, edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd edition, описано приготовление составов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения людям и другим млекопитающим перорально (в жидких или твердых формах), ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (в форме порошков, мазей или капель), трансбуккально или в форме перорального или назального спрея. Термин "парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, включающие внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интрацистернальное, подкожное введение, внутрисуставную инъекцию и вливание.
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции включают водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, фармацевтически приемлемые стерильные или нестерильные, и порошки для восстановления в виде стерильных растворов для инъекций или дисперсий.
При необходимости и для более эффективного распределения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включить в системы пролонгированного регулируемого высвобождения или непосредственного введения, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.
Дозировка (R)-пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой индивидууму, зависит от желательной реакции и может зависеть от подвергающегося лечению субъекта, его возраста, состояния здоровья, массы тела, частоты введения и т. П. Например, дозировки, использующиеся в настоящем изобретении включают от 0,1 до 10 мг/кг для перорального введения, от 0,01 до 10 мг/кг для внутривенного введения.
Молекула (R)-пирлиндола содержит вторичную аминогруппу, которая обладает основным характером и поэтому легко образует соли с кислотами, которыми в контексте настоящего изобретения могут быть фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
Типичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают, но не ограничиваются только ими ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, фумарат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат, ундеканоат и манделат.
Примеры кислот, которые можно использовать для образования предпочтительных фармацевтически приемлемых солей с кислотами (R)-пирлиндола, предлагаемых в настоящем изобретении, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, и органические кислоты, такие как метансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, миндальную кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются: (S)-манделат (R)-пирлиндола, мезилат (R)-пирлиндола и цитрат (R)-пирлиндола.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1:
Таблетки гидрохлорида (R)-пирлиндола
Приготовление таблеток проводят путем прямого прессования, и оно включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и прессование с использованием подходящей сжимающей силы при необходимой относительно влажности атмосферы.
Качественный и количественный состав (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)
Гидрохлорид (R)-пирлиндола
25,00
Коллоидный диоксид кремния
1,50
Моногидрат лактозы
45,50
HPMC
2,00
Микрокристаллическая целлюлоза
21,00
Натриевая соль кроскармеллозы
4,00
Стеарат кальция
1,00
Таблетки гидрохлорида (R)-пирлиндола
Приготовление таблеток проводят путем мокрого гранулирования с последующим прессованием, включая гранулирование активных ингредиентов с использованием подходящего раствора, сушку и пропускание через сито, добавление необходимых инертных наполнителей и прессование с использованием подходящей сжимающей силы при необходимой относительно влажности атмосферы.
Качественный и количественный состав (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)
Гидрохлорид (R)-пирлиндола
25,00
Микрокристаллическая целлюлоза
15,00
Моногидрат лактозы
50,00
HPMC
4,00
Натриевая соль кроскармеллозы
5,00
Стеарат кальция
1,00
Раствор гидрохлорида (R)-пирлиндола для перорального введения
Названия соединений
Содержание
Функциональная категория
Активное соединение:
мкг/мл
%
Гидрохлорид (R)-пирлиндола
5720
100,00
Активное соединение
Инертные наполнители:
мкг/мл
%
Очищенная вода
---
---
Растворяющий агент
Раствор гидрохлорида (R)-пирлиндола для инъекций
Названия соединений
Содержание
Функциональная категория
Активное соединение:
мкг/мл
%
Гидрохлорид (R)-пирлиндола
5720
100,00
Активное соединение
Инертные наполнители:
мкг/мл
%
Очищенная вода
---
---
Растворяющий агент
Растворы гидрохлорида (R)-пирлиндола для перорального введения и для инъекций готовили путем растворения активного ингредиента в воде до полного растворения.
Пример 2:
2A
Исследование антагонистической активности (R)-энантиомера пирлиндола по отношению к адренергическому рецептору α.
2A
2A
Функциональное исследование антагонизма по отношению к адренергическому рецептору α проводили по схеме, с помощью которой оценивали морфологический ответ клеток CHO (яичника китайского хомячка), экспрессирующих α рецепторы. Функциональное исследование проводили с использованием (R)-пирлиндола и (рац)-пирлиндола в качестве исследуемых объектов.
2A
2A
Клетки CHO, экспрессирующие α адренергический рецептор человека, за день до проведения эксперимента помещали в планшеты с соответствующей культуральной средой. Соединения добавляли в лунки и считывание проводили через 6 мин. Для оценки агонистической или антагонистической активности ответы образцов сопоставляли с контрольными ответами. Активность, выраженная в процентах от максимальной (активность в % от максимальной) характеризует выраженную в процентах агонистическую активность, индуцируемую агонистом α, UK-14304 (5-бром-N- (2-имидазолин-2-ил) -6-хиноксалинамин, 5-бром-N- (4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил) -6-хиноксалинамин, бримонидин), продающийся компанией Sigma -Aldrich.
2A
2A
2A
(R)-Энантиомер пирлиндола и (рац)-пирлиндол по-разному противодействуют агонистической активности UK-14304 по отношению к адренергическому рецептору α. Неожиданно установлено, что (R)-пирлиндол придает антагонистическую активность αрецептору. Например, при концентрации, равной 10 мкМ, агонистическая активность UK-14304 в присутствии (R)-пирлиндола (59,72%) меньше, чем проявляющаяся в присутствии (рац)-пирлиндола (89,02%). Соответственно, (R)-пирлиндол ингибирует агонистическую активность на 40,28%, тогда как (рац)-пирлиндол ингибирует агонистическую активность только на 10,98%. Таким образом, (рац)-пирлиндол придает α адренергическим рецепторам антагонистическую активность, примерно в четыре раза (4×) меньшую, чем (R)-пирлиндола.
Таблица 1. Агонистическая активность, индуцируемая с помощью UK-14304, в процентах от максимальной
Концентрация (мкМ)
Агонистическая активность в % от максимальной
(R)-пирлиндол
(рац)-пирлиндол
10
59,72
89,02
5
87,37
96,50
1
107,76
98,47
Эти неожиданные результаты подтверждают преимущество (R)-пирлиндола для лечения боли, в частности, синдромов невропатической боли.