Показатель прогрессии злокачественного роста у больных с опухолевыми заболеваниями предстательной железы, мочевого пузыря, почек

Показатель прогрессии злокачественного роста v больных с опухолевыми заболеваниями предстательной железы, мочевого пузыря, почек

Н.Б. Захарова, А.Н. Понукалин, Ю.М. Комягина, А.Ю. Королев, Ю.Г. Никольский

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, Россия, 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Ответственный за контакт с редакцией: Захарова Наталия Борисовна, lipidgormon@mail.ru

Цель исследования. Установить зависимость изменения концентрации VEGF в сыворотке крови у практически здоровых лиц в зависимости от возраста и у больных онкоурологическими заболеваниями при прогрессии заболевания. Материалы и методы. Проведено обследование 76 практически здоровых лиц и 303 больных с опухолевыми заболеваниями предстательной железы (ПЖ) (98), мочевого пузыря (129), почек (98). При подтверждении диагноза всем больным выполняли стандартное лабораторное обследование и инструментальное обследования. В сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли концентрацию эндотелиального фактор роста эндотелия сосудов (VEGF Результаты. Установлено, что у пациентов с опухолевыми заболеваниями ПЖ, мочевого пузыря, почек диагностическое значение нарастание уровня VEGF сыворотки крови по сравнению с практически здоровыми лицами старше 41 года возникает на стадиях прогрессии опухолевого роста и развития метастазов.

Обсуждение. Исследование уровня VEGF у больных при раке ПЖ, мочевого пузыря, почек может быть рекомендовано в качестве показателя активности метастатического процесса и неблагоприятного прогноза заболевания.

Выводы. С возрастом происходит нарастание содержания VEGF сыворотки крови у практически здоровых лиц. Диагностическое значение исследование уровня VEGF сыворотки крови при онкоурологических заболеваниях приобретает на этапе прогрессии опухолевого роста, в периоде развития метастазов.

Ключевые слова: рак почки, рак мочевого пузыря, рак простаты, ангиогенез, фактор роста эндотелия сосудов, биомаркеры.

Для цитирования: Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Комягина Ю.М., Королев А.Ю., Никольский Ю.Г. Показатель прогрессии злокачественного роста у больных с опухолевыми заболеваниями предстательной железы, мочевого пузыря, почек. Экспериментальная и клиническая урология 2019;(3):72-78

DOI: 10.29188/2222-8543-2019-11-3-72-78

The rate of progression of malignant growth in patients with tumor diseases of the prostate, bladder, kidneys N.B. Zakharova, A.N. Ponukalin, Yu.M. Komyagin, A.Yu. Korolev, Yu.E. Nicholsky

Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Russia, Saratov, 410012, Bolshaya Kazachya,112;

Contacts: Zakharova Natalia Borisovna, lipidgormon@mail.ru

Purpose of research. To establish the dependence of changes in the concentration of VEGF in blood serum in healthy individuals depending on the age and in patients with oncourological diseases in the progression of the disease.

Materials and methods. A survey of 76 healthy individuals and 303 patients with tumor diseases of the prostate(98),bladder(129), kidneys (98). When the diagnosis was confirmed, all patients underwent standard laboratory examination and instrumental examination. Serum concentrations of endothelial vascular endothelial growth factor (VEGF) were determined by solid-phase enzyme immunoassay. Results. It was found that in patients with tumor diseases of the pancreas, bladder, kidneys diagnostic value increase VEGF serum levels compared with healthy individuals older than 41 years occurs at the stages of progression of tumor growth and development of metastases. Discussion. IThe study of the level of VEGF in patients with cancer of the pancreas, bladder, kidneys can be recommended as an indicator of the activity of the metastatic process and an unfavorable prognosis of the disease.

Conclusions. With age, there is an increase in the content of VEGF serum in healthy individuals. Diagnostic value of the study of VEGF serum level in oncourological diseases becomes at the stage of progression of tumor growth, in the period of metastasis.

Key words: kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, angiogenesis, vascular endothelial growth factor, biomarkers.

For citation: Zakharova N.B., Ponukalin A.N., Komyagin Yu.M., Korolev A.Yu., Nicholsky Yu.E. The rate of progression of malignant growth in patients with tumor diseases of the prostate, bladder, kidneys. Experimental and clinical urology 2019;(3):72-78

экспериментальная и клиническая урология № 3 2019 www.ecuro.ru

В России в структуре онкологической заболеваемости опухоли мочеполовых органов различной локализации занимают с 4-го по 9-е места. Диагностику этих заболеваний нельзя признать удовлетворительной, так как при первичном обследовании в 25-30% случаев обнаруживаются метастазы, смертность на первом году жизни с момента установления диагноза регистрируется в 8-15% и продолжается рост больных на поздних стадиях [1,2,3]. Применение в онкоурологии инновационных методов прогноза агрессивности опухоли, основанных на исследование онкомаркеров, позволяет проводить неинвазив-ный контроль течения опухолевой процесса при лечении, выбирать персонализированную тактику терапии, повышать качество и продолжительность жизни больных.

Как известно, злокачественная трансформация клеточных структур происходит на этапе накопления в геноме определенного числа повреждений генов, нарушение нормального синтеза белков, качественного и количественного изменения профиля белковых молекул, вовлеченных в канцерогенез. К их числу относят активацию синтеза эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF-A) [4-8]. За последние годы установлено, что нарастание уровня VEGF сыворотки крови снижает пролиферацию Т-лимфоцитов, приводит к накоплению иммунных клеток супрессивного фенотипа [9] и экспрессии контрольных точек -чекпоинтов (PD-L1) на миелоидных клетках супрессо-рах, дендритных и опухолевых клетках. Результатом исследований, подтвердивших, что изменение концентрации VEGF сыворотки крови связано с модификацией опухолевого микроокружения и снижением защитных свойств иммунной системы [10-12], стало одно из направлений терапии онкозаболеваний, основанной на применении комбинации антиангиогенных препаратов с ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-PD/ L-1 антител) [13].

Вместе с тем исследование уровня VEGF в сыворотке пока не получило широкого распространения в клинической практике, что прежде всего связано с биологической вариабельностью показателя [14-15]. В периферическом кровотоке VEGF содержится в количестве, необходимом для немедленной реакции на повреждение [16,17,18]. Источником незначительной части фактора являются эндотелиальные прогенеторные клетки, большая часть данного белка высвобождается из альфа-гранул тромбоцитов при свертывании крови [19]. Кроме того определение концентрации VEGF в биологических жидкостях не стандартизированы, выполняются с использованием биологического материала, полученного разными методами и наборами реагентов. Результаты анализа VEGF сыворотки и плазмы крови в группах практически здоровых людей, как правило, не сопоста-

вимы и не дополняют друг друга [20-23]. Отсутствие результатов исследования биологической вариации величин VEGF у практически здоровых лиц вносит существенные ограничения в клиническую практику применения данного маркера [24-32]. Необходимость разработки референтных значений для содержания VEGF в биологических жидкостях, прежде всего в сыворотке крови, с учетом возрастной вариации очевидна. Целью настоящей работы явились обоснование клинико-диагностического значения изменения уровня VEGF в сыворотке крови у практически здоровых лиц в зависимости от возраста и при опухолевых заболеваний мочеполовых органов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 76 практически здоровых лиц и 303 пациента с онкоурологическими заболеваниями, проходивших лечение в НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России. Характеристика групп практически здоровых лиц и больных с опухолями ПЖ, мочевого пузыря, почек представлена в таблице 1.

Методы исследования.

Для определения концентрации VEGF в сыворотке и плазме крови использовали наборы реактивов для твердофазного иммуноферментного анализа «VEGF -ИФА - БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). Для описания количественных данных рассчитывали медиану, интерквартильный размах. Для определения различий между двумя независимыми группами по количественным признакам использовали непараметрический двусторонний критерий Манна-Уитни. Во всех случаях различия признавали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Статистическую обработку данных выполняли с использованием статистического пакета программ Statistica V. 6.0 («StatSoft-1пс»). Для выявления взаимосвязи между возрастом практически здоровых лиц и концентрацией VEGF в сыворотке крови использовали ранговый корреляционный анализ Спирмена. Для оценки диагностической чувствительности и специфичности VEGF применяли ROC-ана-лиз.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Содержание VEGF сыворотки крови у здоровых лиц. Медиана сывороточной концентрации VEGF в возрастной группе 21- 30 лет повышается на 78%, по сравнению с группой лиц в возрасте от 16 до 20 лет, и достигает в группах 31- 40 лет и старше 41 года - 468 и 855% соответственно (табл.2). Между возрастом практически здоровых лиц и концентрацией VEGF в сыворотке крови И

экспериментальная и клиническая урология № 3 2019 www.ecuro.ru

Таблица 1. Характеристика групп практически здоровых лиц и больных с опухолями ПЖ, мочевого пузыря, почек Table 1. Characterization of groups of practically healthy individuals and patients with tumors of the pancreas, bladder, kidney

Характеристика Characteristic Всего (человек) Total (person) Муж./Жен Men / Women Критерии выбора Criterias of choice

Практически здоровые лица Healthy faces

Всего Total 76 38/38 Проведено обследование 76 практически здоровых лиц, включающее осмотр терапевта, невролога, отоларинголога, офтальмолога и гинеколога, стандартные лабораторное инструментальные исследования. A survey of 76 practically healthy individuals was carried out, including examination by a therapist, neurologist, otolaryngologist, ophthalmologist and gynecologist, standard laboratory instrumental studies.

15-20 лет 15 14

21-30 лет 21 16 8/8

31-40 лет 31 16 8/3

Старше 40 лет Over 40 years old 30 16/14

Больные с опухолевыми заболеваниями предстательной железы

Всего Total 98 Все пациенты с опухолевыми заболеваниями ПЖ имели уровень общего простатспецифического антигена (PSA) более 4 нг/мл. Для верификации диагноза вместе с общеклиническими методами исследования им выполнялась трансректальная биопсия ПЖ из 10 точек под ультразвуковым наведением с помощью биопсийного пистолета Pro-Mag I2.5 и гистологическоеисследование полученного материала. В исследование не включены пациенты, имеющие онкологические заболевания в анамнезе, камни ПЖ, камни мочевого пузыря. All patients with pancreatic tumor diseases had a total prostate-specific antigen (pSa) level of more than 4 ng / ml. To verify the diagnosis, together with general clinical research methods, he performed a transrectal biopsy of the pancreas from 10 points under ultrasound guidance using a Pro-Mag I2.5 biopsy gun and a histological examination of the material obtained. The study did not include patients with a history of cancer, pancreatic stones, and bladder stones.

с доброкачественной гиперплазией ПЖ (ДГПЖ) в сочетании с простатической интроэпителиальной неоплазией низкой степени with benign pancreatic hyperplasia (BPH) in combination with low-grade prostatic intraepithelial neoplasia 29

с ДГПЖ в сочетании с простатической интроэпителиальной неоплазией высокой степени with BPH in combination with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia 15

с локализованным раком ПЖ (РПЖ,Т1-2№Ш) with localized pancreatic cancer ( PCa, T1-2N0M0) 15

с местнораспространен-ным РПЖ (T3N0M0) with locally advanced prostate cancer (T3N0M0) 27

с метастатическим РПЖ (T3-4NxM1) with metastatic prostate cancer (T3-4NxM1) 12

Больные мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Всего Total 129 97/32 У всех обследованных больных установлен переходно-клеточный, уротелиальный,мышечно-инвазивный РМП. Проведены следующие виды оперативных вмешательств: радикальная цистэктомия - 117 , открытая резекция мочевого пузыря - 12, паллиативные операции - 5. All examined patients had transitional cell, urothelial, muscle-invasive RMP. The following types of surgical interventions were performed: radical cystectomy -117, open bladder resection - 12, palliative surgery - 5.

В пределах органа (T2aN0M0 - T2bN0M0) Within the body (T2aN0M0 - T2bN0M0) 69 54/15

с прорастанием опухоли паравезикальной клетчатки и окружающих органов ^-6N0M0 - 41 ; T36N1M0 - 11; T4N1M0 - 5; Т4 N1M1 - 3) with the germination of a tumor of paravesical tissue and surrounding organs (T3a-bN0M0 -41 ; T3bN1 M0 - 11; T4N1M0 - 5; T4 N1M1 - 3) 60 43/17

После оперативных вмешательств через 12-18 месяцев After surgery after 12-18 months

Всего Total 63 48/15 Из 117 радикально оперированных больных в течение 12 - 18 месяцев возник рецидив заболевания у 32 (27,7%) человек, в 6 (50%) случаях после резекции мочевого пузыря и в 27 (23,4%) после цистэктомии. Из них у 63 пациентов, разделенных на группы с метастазами и рецидивами и без них, через 12-18 месяцев после операционного периода проведено повторное определения уровня VEGF сыворотки крови. Out of 117 radically operated patients, a relapse occurred in 32 (27.7%) people within 12 to 18 months, in 6 (50%) cases after a bladder resection, and in 27 (23.4%) after cystectomy. Of these, 63 patients, divided into groups with metastases and relapses and without them, re-determined the level of serum VEGF level 12-18 months after the operation period.

с метастазами и рецидивами with metastases and relapses 22 18/7

без метастазов и рецидивов without metastases and relapses 41 27/8

Больные опухолевые заболевания почек Sick tumor diseases of the kidneys

Всего Total 76 46/30 В группе из 76 больных с опухолевыми заболеваниями почек у 60 при гистологическом исследовании подтвержден диагноз почечно-клеточного рака (ПКР), у 16 больных - доброкачественной опухоли почек (ДОП), из исследования исключены пациенты с опухолями других локализаций. In a group of 76 patients with renal tumor, 60 patients with histological examination confirmed the diagnosis of renal cell carcinoma (RCC), in 16 patients with benign renal tumor (DOP), рatients with tumors of other sites were excluded from the study.

доброкачественные опухоли почек benign kidney tumors 16 10/6

ПКР TlaNOMO RCC T1aN0M0 14 8/6

ПКР T1bN0N0 RCC T1bN0N0 12 9/3

ПКР T2N0M0 RCC T2N0M0 19 12/8

ПКР T3N0M0 RCC T3N0M0 15 8/7

экспериментальная и клиническая урология № 3 2019 www.ecuro.ru

выявлена сильная положительная корреляционная взаимосвязь (г = 0,769). Возрастное нарастание концентрации VEGF в сыворотке крови у практически здоровых лиц VEGF можно считать следствием нарушения эндо-телиального гомеостаза и системы ангиогенеза и развития системного низкоградуированного воспаления. Смещение баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов в сторону активации ангиогенеза и подъем уровня VEGF в сыворотке крови наиболее значительным становится в возрасте 41год и старше. В связи с этим, при анализе результатов исследования у больных

с опухолевыми заболеваниями использовано содержание VEGF сыворотки крови группы практически здоровых лиц старше 41 года, предложены возрастные референтные интервалы концентрации ПСА.

Содержание VEGF сыворотки крови у больных с опухолевыми заболеваниями ПЖ, мочевого пузыря, почек. Результаты исследования уровня VEGF сыворотки крови у обследованных пациентов с онкоурологиче-скими заболеваниями представлены в таблице 3. Как видно при доброкачественных новообразованиях ПЖ и почек изменения концентрации VEGF сыворотки И

Таблица 2. Концентрация VEGF в сыворотке крови в зависимости от возраста практически здоровых лиц Table 2. Serum VEGF concentration depending on the age of healthy individuals

Возраст Age Медиана, диапазон квартильных отклонений, пг/мл Median, range of quartile deviations, pg / ml

От 16 до 20 лет, n = 14. 16 to 20 years old, n = 14 72,9

От 21 до 30 лет, n = 16 F 130,0*

От 31 до 40 лет, n = 16 n = 16 From 31 to 40 years old, n = 16 414*

Старше 41 года, n = 30 Over 41 years old, n = 30 696,2*

* p< 0,05 по сравнению с группой от 16 до 20 лет

* p<0.05 compared with a group of 16 to 20 years

Таблица 3. Содержание VEGF в сыворотке крови у больных с опухолевыми заболеваниями предстательной железы, мочевого пузыря, почек

Table 3. Serum VEGF in patients with cancer of the prostate, bladder, and kidney

Группы обследуемых Groups of subjects VEGF пг/мл VEGF PG / ml Медиана Интерквартильный размах 25%-75% Median Interquartile range 25% -75%

Практически здоровые мужчины старше 41 года Practically healthy men over 41 years old 696,2

Больные с опухолевыми заболеваниями предстательной железы

с ДГПЖ и с ДГПЖ и простатической интроэпителиальной неоплазией

с ДГПЖ и ПИН высокой степени with high BPH and IDU 399,4

с локализованным РПЖ

с местнораспространенным РПЖ

с метастатическим РПЖ

Больные с МИРМП Patients with muscle-invasive bladder cancer

с T2bN0M0 With T2bN0M0 1031,6* **

с T3b-T4N0-1 M0-1 with T3b-T4N0-1 M0-1 1313,7* **

После оперативных вмешательств через 12-18 месяцев fter surgery after 12-18 months

с метастазами и рецидивами with metastases and relapses 1121,9* **

без метастазов и рецидивов without metastases and relapses 506,8* **

Больные с опухолевыми заболеваниями почек lick tumor diseases of the kidneys

с доброкачественными опухолями почек with benign kidney tumors 127,3

с ПКР Т1 аN0M0 with RCC T1 aN0M0 313,85 (224,6-425,050

с ПКР Т1 bN0N0 with RCC T1 bN0N0 523,2**

с ПКР T2N0M0 with RCC T2N0M0 681,3**

с ПКР T3N0M0 with RCC T3N0M0 931,15* **

* р<0,05 в сравнении с группой практически здоровых лиц в возрасте старше 41года **р<0,05 в сравнении с группой пациентов с ДГПЖ, ДОП

* p<0.05 in comparison with a group of healthy individuals over the age of 41 years ** p<0.05 in comparison with a group of patients with BPH, DOP

экспериментальная и клиническая урология № 3 2019 www.ecuro.ru

крови незначительно отличались от величин возрастной нормы. В группах больных с ПИН высокой степени и локализованным РПЖ содержание VEGF в сыворотке крови возрастало всего в 1,1-1,2 раза соответственно по сравнению с группой практически здоровых лиц. У пациентов с ДОП концентрация VEGF сыворотки крови снижалась ниже величин в группе практически здоровых лиц (р < 0,05).Высокие уровни VEGF в сыворотке крови выявлены у больных со злокачественными новообразованиями органов мочеполовой системы и высокой прогрессией заболевания.

У больных с местно - распространенным РПЖ уровень VEGF в сыворотке крови превышал величину практически здоровых лиц в 1,7 раза (р<0,05), у пациентов с метастатическим РПЖ - в 2,2 раза (р<0,05). При этом содержание общего PSA сыворотки крови коррелировало с уровнем VEGF (г = 0,7312, р<0,05). Диагностическое значение VEGF сыворотки крови у больных РЖП составил 770 (пг/мл) при диагностической чувствительности равной 72,4% и специфичности -84,9%. Практически у всех обследованных больных МИРМП имело место достоверное повышение уровня VEGF сыворотки крови (в 1,48 раз у больных с МИРМП в пределах органа, в 1,89 раза - у пациентов МИРМП с прорастанием опухоли паравезикальной клетчатки и окружающих органов, р<0,05).

После оперативных вмешательств через 12-18 месяцев в группе больных МИРМП с рецидивами и мета-

стазами содержание VEGF в сыворотке значительно превышало его уровень у практически здоровых лиц в раза. В группе больных без метастазов и рецидивов в сыворотке концентрация VEGF сыворотки крови становилась ниже величин нормы (р<0,05). Уровень VEGF в сыворотке в качестве показателя прогноза риска про-грессирования заболевания у больных МИРМП составил 796,9 (пг/мл), при чувствительности - 71,4% и специфичности - 87,5%. У больных ПКР уровень VEGF сыворотки крови становился выше в 1,34 раза (р <0,05) только у пациентов с Т3 стадией заболевания. У больных ПКР со стадиями Т1а - Т2 содержание VEGF сыворотки крови увеличивалось в 1,47 до 1,97 раз только при сравнению с группой больных ДОП (р < 0,05). Диагностический порог VEGF сыворотки крови, характеризующий стадию развития ПКР, составил для пациентов с рТ1-2 стадиями - 314 -795 пг/мл; с рТ3 стадией - >705 пг/мл.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленные результаты исследования, полученные при обследовании 309 больных онкоурологиче-скими заболеваниями, показали, что активность роста опухолевых клеток сопровождается подъемом уровня VEGF в периферическом сосудистом русле. Установлена значимая связь между высокими уровнями VEGF сыворотки крови и стадией заболевания или наличием мета-

Больные с опухолевыми заболеваниями ПЖ Patients with tumor of the pancreas Определение концентрации в сыворотке крови VEGF у пациентов с «серой зоной» PSA имеет клиническое значение: - при ведении пациентов с подозрением на РПЖ уже на этапе добиопсийной диагностики; - для дифференциальной диагностики между РПЖ и доброкачественной гиперплазией пЖ при суммарном ПСА от 2 до 10 нг/мл; - при наблюдении за пациентами с отрицательными результатами биопсии, с предопухолевыми морфологическими изменениями. The determination of the concentration in blood serum of VEGF in patients with a "gray zone" PSA has clinical significance: - in the management of patients with suspected prostate cancer already at the stage of pre-biopsy diagnosis; - for differential diagnosis between prostate cancer and benign pancreatic hyperplasia with a total PSA from 2 to 10 ng / ml; - when observing patients with negative biopsy results, with pre-tumor morphological changes.

Больные МИРМП Patients MIBC Подъем уровня VEGF в сыворотке крови - одну из характеристик агрессивности и злокачественности, а также метастатического потенциала опухоли. Повышение уровня маркера в послеоперационном периоде у больных МИРМП коррелирует с агрессивностью опухолевого роста и развитием метастазов. Raising the level of VEGF in serum is one of the characteristics of aggressiveness and malignancy, as well as the metastatic potential of the tumor. An increase in the marker level in the postoperative period in patients with MIRMP correlates with aggressive tumor growth and the development of metastases.

Больные с опухолевыми заболеваниями почек Patients with renal tumor Нарастание в сыворотке крови уровня VEGF имеет значение при проведении дифференциальной диагностики между злокачественными и доброкачественными опухолями почек и для оценки степени опухолевой инвазии. Это позволило включить определение уровня VEGF сыворотке крови в математическую модель «Способ оценки состояния почки пациента на наличие рака» [33]. The increase in serum VEGF level is important in the differential diagnosis between malignant and benign tumors of the kidneys and to assess the degree of tumor invasion. This made it possible to include the determination of serum VEGF level in the mathematical model "A method for assessing a patient's kidney status for cancer" [33].

Таблица 4. Клинико-диагностическое значение высоких концентраций VEGF сыворотки крови у больных опухолевыми заболеваниями ПЖ, почек, МИРМП

Table 4. Clinical and diagnostic value of high concentrations of VEGF serum in patients with tumor diseases of the pancreas, kidneys, M^

Группа больных Клинико-диагностическое значение

Group of patients Clinical diagnostic value

экспериментальная и клиническая урология № 3 201 9 www.ecuro.ru

стазирования. Содержание VEGF сыворотки крови может быть одной из характеристик прогрессии заболевания и развития метастазов у больных злокачественными образованиями ПЖ, мочевого пузыря, почек. Несмотря на то, что до настоящего времени данный биомаркер не вошел в клинические рекомендации, результаты проведенного исследования подтверждают возможность его использования в качестве потенциального маркера распространенности метастатического процесса.

Клинико-диагностическое значение высоких концентраций VEGF сыворотки крови представлено для каждой из групп обследованных больных в таблице 4.

Происходящие в последние годы изменения парадигмы терапии онкоурологических больных с высокими рисками прогрессии и развития метастазов рака ПЖ, мочевого пузыря, почек и проведение рандомизированных крупных исследований позволят установить возможность использовать показатели УЕОБ сыворотки крови при прогнозировании исходов заболеваний и эффективности терапии.

ВЫВОДЫ

1. С возрастом происходит нарастание содержания VEGF сыворотки крови у практически здоровых лиц;

2. Диагностическое значение исследование уровня VEGF сыворотки крови при онкоурологических заболеваниях приобретает на этапе прогрессии опухолевого роста, в периоде развития метастазов;

3. Определение в ходе клинико-лабораторных исследований с помощью метода иммуно-ферментного анализа такого белкового маркера как VEGF в сыворотке крови может найти применение в качестве прогностического теста при метастатических формах онкоурологических заболеваний в силу невысокой стоимости и наличия производства отечественных наборов реактивов. Отдельного внимания заслуживает возможность с помощью определения уровня VEGF сыворотки крови повышение качества индивидуального мониторирования эффективности методов лечения пациентов с онкоурологическими заболеваниями, прежде всего таких, как таргетная терапия ингибиторами ангиоге-неза и иммунных контрольных точек.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. [Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой]. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. 236 с.

2. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за 2003-2013 гг. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;2:4-12.

3. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов. 2017, 968 с.

4. Капланская И.Б., Гласко Е.Н., Франк Г.А. Ангиогенез, межклеточные контакты и стромально-паренхиматозные взаимоотношения в норме и патологии. Российский онкологический журнал 2005; 4: 53-7.

5. van Royen N, Piek JJ, Buschmann I, Hoefer I, Voskuil M, Schaper W. Stimulation of arteriogenesis; a new concept for the treatment of arterial occlusive disease. Cardiovasc Res 2001;49(3):543 -53. doi: 10.1016/S0008-6363 (00)00206-6.

6. Harshman LC, Xie W, Bjarnason GA, Knox JJ, MacKenzie M, Wood L, et al. Conditional survival of patients with metastatic renal-cell carcinoma treated with VEGF-targeted therapy: a population-based study. Lancet Oncol 2012;13(9):927-35. doi:10.1016/S1470-2045(12)70285-1.

7. Folkman J. Is angiogenesis an organizing principle in biology and medicine? JPediat Surg 2007;42(1):1-11. doi: 10.1016Aj.jpedsurg.2006.09.048.

8. Domblides C, Gross-Goupil M, Quivy A, Ravaud A. Emerging antiangio-genics for renal cancer. Expert Opin Emerg Drugs 2013;18(4):495-511. doi: 10.1517/14728214.2013.858697.

9. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Када-гидзе З.Г., Матвеев В.Б. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология 2018;14(2):54-67. doi: 10.17650/1726-9776-2018-142-54-67.

10. Sharpe K, Stewart GD, Mackay A, Van Neste C, Rofe C, Berney D, et al.

The effect of VEGF targeted therapy on biomarker expression in sequential tissue from patients with metastatic clear cell renal cancer. Clin Cancer Res 2013;19(24):6924-34. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1631.

11. van der Veldt AA, Vroling L, de Haas RR, Koolwijk P, van den Eertwegh AJ, Haanen JB, et al. Sunitinib-induced changes in circulating endothelial cell-related proteins in patients with metastatic renal cell. Int J Cancer 2011;131 (4):484-93. doi: 10.1002/ijc.26456.

12. Fujita N, Okegawa T, Terado Y, Tambo M, Higashihara E, Nutahara K. Serum level and immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor for the prediction of postoperative recurrence in renal cell carcinoma. BMC Res Notes 2014;7:369. doi: 10.1186/1756-0500-7-369.

13. Chen PC, ChengHC,Wang J,Wang SW, Tai HC, Lin CW, Tang CH. Prostate cancer derived CCN3 induces M2 macrophage infiltration and contributes to angiogenesis in prostate cancer microenvironment. Oncotarget 2014;5(6):1595-1608. doi: 10,18632 oncotarget.1570.

14. Hormbrey E, Gillespie P, Turner K, Han C, Roberts A, McGrouther D, et al. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in peripheral blood: is the current literature meaningful? Clin Exp Metastasis 2002;19(8):651-663. doi: 10.1023/A:1021379811308.

15. Macarthur M, Hold GL, El-Omar EM. Inflammation and cancer: II. Role of chronic inflammation and cytokine gene polymorphisms in the pathogen-esis of gastrointestinal malignancy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;286(4):515-20. doi: 10.1152/ajpgi.00475.2003.

16. Kubisz P, Chudy P, Stasko J, Galajda P, Holly P, Vysehradsky R, et al. Circulating vascular endothelial growth factor in the normo- and/or microalbu-minuric patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol 2010;47(2):19-24. doi: 10.1007/s00592-009-0127-2.

17. Zachary I, Mathur A, Yla-Herttuala S, Martin J. Vascular protection: A novel nonangiogenic cardiovascular rolefor vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20(6):1512-1520. doi: 10.1161/01.ATV.20.6.1512.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

18. Carmeliet P, Jain R. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature Med 2010;407:249-57. doi: 10.1038/35025220.

19. Italiano JE, Richardson JL, Patel-Hett S, Battinelli E, Zaslavsky A, Short S, et al. Angiogenesis is regulated by a novel mechanism: pro-and antiangiogenic proteins are organized into separate platelet alpha granules anddifferentially released. Blood 2008;111:1227-1233. doi: 10.1182/blood-2007-09-113837.

20. Гавриленко Т.И., Рыжкова H.A., Пархоменко A.H. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение. Украшський кардiологiчний журнал 2011;(4):86-95 .

21. Захарова H^., Вараксин H.A., Терешкина H.E. Тарасова Ю.В., Ша-тылко Т.В., Дружинина Ю.В. и др. Концентрация фактора роста эндотелия сосудов в крови практически здоровых лиц зависит от возраста. Швости Вектор-Бест: информационный бюллетень 2014; 71 (1):11-5.

22. Zachary I, Mathur A, Yla-Herttuala S, Martin J. Vascular protection: a novel nonangiogenic cardiovascular role for VEGF. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20(6): 12-20.

23. Герштейн Е.С., Кушлинский ДЛ., Дегтярь В.Г. Фактор роста эндотелия сосудов как основной регулятор ангиогенеза и клинически значимый показатель при различных злокачественных новообразованиях. Технологии живых систем 2013;10:18-33.

24. Глыбочко П.В., Дурнов ДА., Понукалин A.H., Захарова H^., Блюм-берг Б.И., Россоловский A.H. Диагностическое значение метаболического онкомаркера TuM2Pk и фактора роста эндотелия сосудов в стадировании опухолевого процесса при раке почки. Медицинский вестник Башкортостана 2011; 6(2):234-239.

25. Глыбочко П.В., Шахпазян HX, Понукалин A.H., Захарова H^. Mо-лекулярные маркеры в диагностике мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря. Клиническая лабораторная диагностика 2011;5:16-20.

26. Понукалин А.Н., Попков В.М., Захарова Н.Б., Михайлов В.Ю. Онко-маркеры в диагностике стадии инвазии рака мочевого пузыря. Медицинский вестник Башкортостана 2013;8(2):213-7.

27. Попков В.М., Понукалин A.H., Захарова Н.Б. Фактор роста эндотелия сосудов в диагностике метастазов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2016;12(2):53-7.

28. Попков В.М., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Тонкошкур А.Н. Диагностическая значимость биомаркеров ангиогенеза и воспаления у пациентов с заболеваниями простаты. Саратовский научно-медицинский журнал. 2016;12(4): 593-9.

29. Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Скрипцова С.А. Перспективы применения биомаркера "фактор роста эндотелия сосудов" при прогнозировании исходов лечения рака мочевого пузыря. Саратовский научно-медицинский журнал 2018; 14(2): 268-72.

30. Щербаков А.М., Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Овчинникова Л.К., Овсий О.Г., Ермилова В.Д., и др. Белки-регуляторы эпителиально-мезен-химального перехода и некоторые компоненты VEGF-сигнального пути в опухолях молочной железы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2015;160 (12): 773-8.

31. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П., Кылычбеков М.Б., Кушлинский Н.Е. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке. Онкоурология 2008;(4):82-87.

32. Shariat SF, Semjonow A, Lilja H, Savage C, Vickers AJ, Bjartell A. Tumor markers in prostate cancer I: blood-based markers. Acta Oncologica 2011;50(Suppl 1): 61-75. doi: 10.3109 / 0284186X.2010.542174.

33. Никольский Ю.Е., Москалева А.В. Программа для оценки состояния почки пациента на наличие рака. URL: http://www1.fips.ru/iiss/docu-ment.xhtml?faces-redirect=true&id=96bdccaa276ac698e32c6deb47d89a2e

Сведения об авторах:

Захарова Н.Б. - д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского», lipidgormon@mail.ru, AuthorlD 712752. Zakharova N.B. - Dr. Med. Sc., professor of department of clinical laboratory diagnostics of FSBEI "Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky "of Ministry of Health Of Russian Federation, lipidgormon@mail.ru, ORCID 0000-0001-9410-2240 Понукалин А.Н. - к.м.н., доцент кафедры урологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», ponukalin@bk.ru, AuthorlD 412895

Ponukalin A.N. - PhD, associate professor of department of urology of FSBEI «Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky» of Ministry of Health of Russian Federation, ponukalin@bk.ru, ORCID 0000-0003-2547-5654

Комягина Ю.М. - соискатель кафедры урологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», komiagina.jul@yandex.ru, AuthorID 1036824

Komiagina Yu.M. - applicant of department of urology of FSBEI «Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky» of Ministry of Health of Russian Federation, komiag-ina.jul@yandex.ru, ORCID 0000-0001-7603-1012

Королев А.Ю. - к.м.н., ассистент кафедры урологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», kay1973@bk.ru, AuthorID 715000

Korolev A. Yu. - PhD, assistant of department of urology of FSBEI urology of FSBEI «Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky» of Ministry of Health of Russian Federation, kay1973@bk.ru, ORCID 0000-0002-6763-8143

Никольский Ю.Е. - ассистент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии им. проф. Н.Е. Штерна, ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», yu480@yandex.ru, AuthorID: 650388 Nikolsky Yu.E. - assistant of the department of radiation diagnostics and radiation therapy named after prof. N.E. Stern of urology of FSBEI «Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky» of Ministry of Health of Russian Federation, yu480@yandex.ru ORCID 0000-0003-0258-5375

Вклад авторов:

Захарова Н.Б. - разработка дизайна исследования, написание текста рукописи Понукалин А.Н - определение аспектов, представляющих наибольший научный и практический интерес

Комягина Ю.М. - сбор и анализ данных, получение и анализ статистических данных Королев А.Ю. - разработка дизайна исследования, подведение итогов исследования Никольский Ю.Е. - поиск и обзор публикаций по теме исследования

Authors' contributions:

Zakharova N.B. - developing the research design, article writing

Ponukalin A.N - identification of aspects of the highest scientific and practical interest

Komiagina Yu.M. - data collection and analysis, obtaining and analyzing statistical data

Korolev A.Yu. - developing the research design, research summary

Nikolsky Yu.E. - search and analysis of publications on the topic of the article

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 26.06.19. Received: 26.06.19.

Принята к публикации: 15.07.19. Accepted for publication: 15.07.19.