Коррекция нарушений циркадианных ритмов у пациентов с депрессией

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

УДК 616.89-008.454

Р.В. Лем

Коррекция нарушений циркадианных ритмов у пациентов с депрессией

Addressing circadian rhythm disturbances in depressed patients

R.W. Lam

Desynchronisation of normal circadian rhythms, including the sleep-wake rhythm, is common in major depressive disorder (MDD). The association between sleep disturbances and depression has long been recognised. Disturbed sleep is a diagnostic criterion for MDD, and insomnia commonly precedes the onset of symptomatic mood disorders. Disruptions of the sleep-wake cycle (sleep architecture and timing) are residual symptoms that may prevent the attainment of high-quality remission and delay recovery from MDD. Therefore, early recognition and treatment of sleep disturbances may be important for the treatment and prevention of recurrent depression. Evidence suggests that melatonergic (MT1 and MT2) and the 5-HT2C serotonergic receptor subtypes are important modulators of circadian rhythmicity. Valdoxan (agomelatine) is the first melatonergic antidepressant; an agonist of melatonin MT1 and MT2 receptors, with additional antagonist properties at the 5-HT2C receptors. Valdoxan combines antidepressant efficacy including quality and efficiency of sleep, with a more favourable side-effect profile than current antidepressant treatments, including neutral effects on sexual function and the absence of withdrawal symptoms. These positive features provide a novel approach to the treatment of depression and the attainment of high-quality remission in MDD. Key words: agomelatine, circadian rhythm disturbances, major depressive disorder, recovery, remission, residual symptoms

Division of Clinical Neurosrience, Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

Десинхронизация циркадианных ритмов, включая ритм сон-бодрствование, типична для большого депрессивного расстройства (БДР). Связь между нарушениями сна и депрессией известна давно. Раннее распознавание и терапия нарушений сна представляются важными для терапии и профилактики рекуррентной депрессии. Получены доказательства того, что мелатонинергические (МТ1- и МТ2-) и 5-НТ2С-серотонинергические рецепторы являются важными регуляторами циркадианной ритмичности. Вальдоксан (агомелатин) - первый мелатонинергический антидепрессант (агонист мелатонинергических МТ1- и МТ2-рецепторов) с дополнительными свойствами антагониста 5-ИТ2с-рецепторов. Вальдоксан сочетает антидепрессивный эффект со способностью улучшать качество и эффективность сна, а также с более благоприятным профилем побочных эффектов в сравнении с современными антидепрессантами, включая нейтральность в отношении половой функции и отсутствие симптомов отмены. Подобные позитивные свойства обеспечивают новый подход к терапии депрессии и возможность достижения качественной ремиссии при БДР.

Ключевые слова: Вальдоксан, нарушения циркадианных

ритмов, большое депрессивное расстройство, выздоровление, ремиссия, резидуальные симптомы

В последнее время все больший интерес вызывает роль биологических ритмов в патофизиологии большого депрессивного расстройства (БДР) [28]. Установлено, что нарушения циркадианных ритмов, включая цикл сон-бодрствование, значительно влияют на настроение; также показана взаимосвязь между нарушениями сна и циркадианными ритмами [50, 51]. Связь между нарушениями сна и депрессией известна давно, а сами нарушения сна являются одним из девяти диагностических критериев большого депрессивного эпизода в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам ^М-^) [1]. Кроме того, инсом-ния обычно предшествует манифестации симптомов аффективных расстройств [37]. Нарушения сна и другие симптомы являются значимыми предикторами развития депрессии [4, 7, 24, 43, 44]. В связи с этим раннее распознавание и терапия нарушений цикла «сон-бодрствование» представляются важными для терапии и профилактики рекуррентной депрессии. В данной статье рассмотрены взаимосвязи между расстройствами циркадианных ритмов и депрессией, обсуждены наиболее важные аспекты ремиссии,

67

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

рецидивов и рекуррентных эпизодов БДР, а также определены возможности достижения ремиссии высокого качества у пациентов с БДР.

Дисфункция циркадианных ритмов у пациентов с депрессией

Механизм главных биологических часов, расположенных в супрахиазматическом ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса, регулирует циркадиан-ные ритмы в головном мозге и организме млекопитающих. Периодичность этих эндогенных ритмов непрерывно синхронизируется или подстраивается под влиянием стимулов окружающей среды, преимущественно связанных с циклом свет-темнота. Главным несветовым фактором регуляции СХЯ является гормон мелатонин, который вырабатывается в эпифизе. Мелатонинергические и 5-НТ2с-рецепторы, расположенные в СХЯ, участвуют в модуляции функции и ритмичности СХЯ. Предполагается, что стабильность согласованности фазы внутренней и внешней ритмичности является облигатным условием стабильного «нормального» аффективного состояния. Соответственно десинхронизация внутренних циркадианных ритмов относительно внешнего мира может привести к изменениям настроения и участвовать в хроно-биологической предрасположенности к депрессии. У пациентов с депрессией наблюдается нарушение множества разных ритмов, включая 24-часовые профили секреции кортизола, пролактина, мела-тонина, гормона роста, норадреналина, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG), тиротропина, а также колебаний температуры тела [18, 21, 29, 52]. Кроме того, установлены типичные нарушения архитектуры и распределения сна, включая чрезмерно раннее начало парадоксального (REM) сна и снижение медленноволновой активности в периоде не-REM (NREM) сна [23, 49, 52]. Эти клинические данные позволяют предположить, что десинхронизация внутренних ритмов играет важную роль в патофизиологии депрессивных расстройств и соответственно нормализация циркадианных ритмов может оказывать антидепрессивный эффект. Ресинхронизация нарушенных циркади-анных ритмов и нормализация цикла сон-бодрствование представляются крайне желательными свойствами в дополнение к первичному антидепрессивному эффекту в контексте клинической терапии депрессии.

Фармакология Вальдоксана (агомелатина) и циркадианная функция

Вальдоксан является новым антидепрессантом с инновационным фармакологическим профилем.

Вальдоксан - первый мелатонинергический антидепрессант, который действует как агонист мелато-нинергических MT1- и МТ2-рецепторов и обладает дополнительным свойством антагониста 5-НТ2С-рецепторов [3, 31]. В СХЯ обнаружена высокая концентрация мелатонинергических и серотонин-ергических рецепторов, участвующих в регуляции биологических ритмов посредством мелатони-на и 5-HT соответственно [40, 55]. Показано, что экспрессия МТ1-рецепторов имеет суточный ритм, регулируемый светом и внутренними часами [26]. Экспрессия иРНК 5-НТ2С, но не 5-HT1a или 5-HT2a рецепторов, также подчиняется циркадианному ритму [10]. Циркадианная ритмичность установлена для MT1- и 5-НТ2С-рецепторов у млекопитающих [10, 26]. Вальдоксан обладает высоким аффинитетом к человеческим MT1-, MT2- и 5-НТ2С-рецеп-торам [3, 31]. В преклинических исследованиях установлено, что Вальдоксан обладает отчетливой дозозависимой хронобиотической активностью и способен ресинхронизировать нарушенные цир-кадианные ритмы на моделях у животных [2, 25].

Ремиссия рецидив и рекуррентный эпизод БДР

Ремиссия, определяемая как минимальные депрессивные симптомы (обычно в пределах нормы в соответствии с баллами рейтинговых шкал депрессии), становится приоритетной целью купирующей и поддерживающей терапии БДР [46]. В контексте главного показателя эффективности в клинических исследованиях ремиссия постепенно вытесняет критерий эффекта (респон-деры) - клинически значимая редукция симптомов (обычно снижение стартового суммарного балла рейтинговых шкал депрессии на >50%). Ремиссия высокого качества означает отсутствие или только минимальные резидуальные симптомы при полном восстановлении уровня повседневного функционирования и качества жизни. В соответствии с положениями Экспертной группы Американского колледжа по нейропсихофармакологии (American College of Neuropsychopharmacology, ACNP), в тех случаях, когда ремиссия продолжается 4 мес и более без рецидива симптоматики, следует констатировать выздоровление [45].

Эпидемиологические и клинические данные, свидетельствующие, что становление полной ремиссии после терапии является значимым предиктором увеличения продолжительности периода до рецидива или нового эпизода БДР, позволяют предположить, что профилактика повторных депрессивных эпизодов может быть более эффективной стратегией, чем откладывание терапии до развития рецидива или нового эпизода [36]. Наличие резидуальных симптомов считается значимым предиктором ран-

68

Р. В. Лем

него рецидива (возобновление симптомов до полного выздоровления) [11, 39]. До 85% пациентов с полной ремиссией обнаруживают рекуррентное течение (развитие нового большого депрессивного эпизода на фоне выздоровления) в течение 15 лет [33]. По данным одного из исследований, рецидив депрессии в течение 10 мес наблюдения развивается у 75% пациентов с резидуальными симптомами против 25% пациентов с полной ремиссией [39]. В другом проспективном исследовании с 10-летним катамнестическим периодом показано, что при наличии резидуальной симптоматики рецидив депрессии развивается в три раза быстрее, чем в случаях бессимптомных ремиссий [12]. Важность достижения полной ремиссии также подтверждается результатами ряда других исследований, в которых выявлена связь между резидуальными симптомами и более ранними рецидивами депрессии [5, 6, 41, 53].

Однако, хотя ремиссия в результате купирующей терапии является первым шагом на пути к полному выздоровлению, как правило, требуется дальнейшая поддерживающая терапия, так как при отсутствии таковой у большинства пациентов развивается рецидив текущего эпизода или манифестация нового эпизода депрессии [8, 11, 33, 48]. В результате систематического анализа данных 31 рандомизированного исследования (4410 пациентов) показано, что продолжение терапии антидепрессантами способствует примерно 50% редукции риска рецидива [8]. Польза длительной непрерывной терапии прослеживается в течение минимум 3 лет: за этот период средняя частота рецидивов составляет 18% при поддерживающей терапии активным препаратом против 41% при назначении плацебо [8].

Идеальный антидепрессант должен сочетать высокую эффективность при купирующей терапии с высокой эффективностью и хорошей переносимостью при длительной поддерживающей терапии. Однако, несмотря на широкое применение новейших антидепрессантов, таких, как СИОЗС и двойных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), терапия БДР остается недостаточно эффективной, причем сохраняется проблема побочных эффектов. В исследовании STAR*D, выполненном на большой репрезентативной выборке амбулаторных пациентов с БДР, показано, что одна треть пациентов вообще не достигает ремиссии, даже после четырех последовательных курсов фармакотерапии антидепрессантами, включая СИОЗС, ИОЗСН и комбинированную терапию [46]. В исследовании STAR*D на каждом курсе терапии непереносимые побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, отмечались у 16-30% пациентов. Гастроинтестинальные расстройства, тошнота и рвота, прибавка в весе, половые дисфункции и симптомы отмены относятся к

типичным побочным эффектам СИОЗС и ИОЗСН [54]. Кроме того, многие антидепрессанты, включая СИОЗС и ИОЗСН, могут нарушать сон [27]. Это имеет большое клиническое значение, поскольку нарушения сна и слабость в дневное время -наиболее частые резидуальные симптомы в периоде ремиссии - могут снижать качество ремиссии и препятствовать полному выздоровлению [35]. Трициклические антидепрессанты, несмотря на улучшение непрерывности сна, могут вызывать особенно выраженные нарушения сна, такие, как значительная редукция REM-сна, а также седа-цию и сонливость в дневное время [27]. СИОЗС и ИОЗСН также подавляют REM-сон и могут нарушать непрерывность сна, в связи с чем их применение часто сопряжено с инсомнией и/или снижением активности в дневное время [27]. Таким образом, очевидно, что сохраняется потребность в новых эффективных антидепрессантах с благоприятными профилями переносимости, способствующих повышению комплайентности пациентов к купирующей и поддерживающей терапии, необходимой для качественной ремиссии и выздоровления.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях показана эффективность Вальдоксана в дозах 25-50 мг/сут в терапии БДР [15, 22, 38]. Вальдоксан также отличается хорошей переносимостью, обнаруживая профиль побочных эффектов, сопоставимый с плацебо [56]. Новейший механизм антидепрессивного эффекта и способность регулировать цикл сон-бодрствование в результате синергического воздействия на мелатонинергичес-кие М1- и МТ2-рецепторы и 5-НТ2С-серотонинерги-ческим рецепторы в СХЯ могут обеспечить более высокое качество ремиссии и улучшить комплайент-ность пациентов к фармакотерапии, что в конечном итоге может максимально повысить вероятность выздоровления.

Качество ремиссии при терапии мелатонинергическим антидепрессантом Вальдоксан

Эффективность Вальдоксана при БДР подтверждена тремя кратковременными плацебо-контроли-руемыми исследованиями [16, 22, 38]. При использовании в стандартной дозе 25 мг/сут Вальдоксан достоверно превосходил плацебо по эффективности редукции баллов Шкалы депрессии Гамильтона (HAMD) в течение 6-8 нед терапии. Дополнительное повышение эффективности в случаях с недостаточно выраженным улучшением отмечалось после двукратного повышения дозы до 50 мг/сут [15, 22].

В одном из исследований, в котором использовались строгие критерии ремиссии (балл HAMD <6), терапия Вальдоксаном 25 мг позволила добиться ремиссии у 30,4% пациентов против 15,4% при

Российский психиатрический журнал № 2, 2010

69

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

p=0,001

p=0,003

#

Исходно День 7 День 14 Финальный

Цикл 1 ПЦикл 2 иЦикл 3 ПЦикл 4 * Значения р, двусторонний тест Friedmann

Рис. 1. Распределение медленноволнового сна (медиана длительности стадий 3-4) в первых 4 циклах сна на каждом визите у пациентов с БДР, получавших Вальдоксан 25 мг/сут

назначении плацебо (р<0,01) [22], что свидетельствует о способности Вальдоксана обеспечивать ремиссию высокого качества. Интересно отметить, что в этом исследовании показатель ремиссии для активного препарата сравнения - СИОЗС парок-сетин 20 мг/сут - составил 25,7%. Вальдоксан полностью сопоставим по эффективности с ИОЗСН венлафаксином [16, 20]: по данным одного из исследований, доля пациентов в ремиссии через 12 нед терапии составила 73 и 66,9% в группах Вальдоксана и венлафаксина соответственно [17].

Тяжелая депрессия сопряжена с более выраженными нарушениями социальной и трудовой адаптации, а достижение ремиссии высокого качества представляется особенно трудной задачей у пациентов с тяжелой депрессией [34]. По результатам обобщающего анализа данных трех основных плацебо-контролируемых исследований терапии БДР, Вальдоксан в дозах 25-50 мг в наибольшей степени превосходит по эффективности плацебо у пациентов с тяжелой депрессией (HAMD >25) [32]. Установлено увеличение различий между Вальдоксаном и плацебо по мере нарастания инициальной тяжести депрессии - от 2,06 баллов HAMD в подгруппе пациентов со стартовым баллом HAMD 22-25 до 4,45 баллов у пациентов со стартовыми показателями HAMD >30. Такое связанное с тяжестью депрессии изменение терапевтического эффекта также отмечалось в исследованиях СИОЗС эсциталопрама (но не наблюдалось при терапии циталопрамом) [19], а также ИОЗСН венлафаксина в высоких дозах [9] и дулоксетина [47].

Однако Вальдоксан обладает дополнительными ценными клиническими свойствами, которые также могут способствовать достижению ремиссии высокого качества. Будучи мелатонинергическим агонистом и 5-НТ2С-антагонистом, агомелатин оказывает регулирующее действие на цикл сон-бодр-

ствование. По данным открытого полисомногра-фического исследования, терапия Вальдоксаном 25 мг/сут улучшает непрерывность и качество сна у пациентов с БДР [42]. Агомелатин нормализует распределение активности медленноволнового сна, не нарушая REM-сон. Причем эффект регуляции архитектуры сна проявляется уже в первые дни терапии: повышение эффективности сна и сокращение длительности стадий 3-4 сна в первых 4 циклах сна отмечается уже с 7-го дня лечения (рис. 1) [42]. Улучшение сна сопровождается повышением активности в дневное время. Эти данные согласуются с результатами масштабного двойного слепого исследования с использованием Вопросника для оценки сна Leeds (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire; LSEQ) для измерения субъективных показателей качества сна у пациентов, получавших Вальдоксан или венлафаксин, а также визуальных аналоговых шкал для оценки активности в дневное время [20]. Субъективные показатели сна и активности в дневное время улучшались быстрее (уже на 1-й неделе терапии) и в большей степени при назначении Вальдоксана в сравнении с венлафаксином. Быстрое улучшение сна на фоне применения агомелатина подтверждается достоверными различиями между агомелатином и венлафаксином в баллах LSEQ после 1-й недели лечения, которые стойко сохранялись на протяжении всех 6 нед терапии [20]. У пациентов, получавших Вальдоксан, отмечалось достоверно более выраженное улучшение баллов по таким показателям, как «улучшение засыпания», «более быстрое засыпание», «качество сна» и «легкость пробуждения». Эти данные подтверждают, что Вальдоксан редуцирует симптомы депрессии и регулирует сон без седативного эффекта, в связи с чем улучшаются качество жизни и качество ремиссии (рис. 2). В настоящее время проводятся исследования, направленные на оценку клинических преимуществ Вальдоксана перед СИОЗС относительно быстрой регуляции цикла сон-бодрствование и улучшения активности в дневное время.

Дальнейшее исследование эффектов Вальдок-сана на сон у пациентов с БДР проводилось с использованием метода полисомнографии для анализа цикличного альтернирующего профиля (ЦАП) NREM сна [23]. ЦАП представляет собой визуальный, измеряемый в баллах профиль, который позволяет анализировать электрические корковые ритмы, отличающиеся от основных электроэнцефалографических ритмов. Это дает возможность выполнять более глубокую оценку NREM сна в сравнении со стандартным методом анализа стадий сна. В ходе исследования выявлено достоверное снижение стартовых показателей частоты, времени и цикла ЦАП через 7 и 42 дня терапии. Указанные изменения в параметрах NREM сна происходили параллельно динамике субъективных оценок сна пациентами, реализую-

70

Р. В. Лем

а

ш

С/3

оВенлафаксин 75  Вальдоксан

70-

65-1 Д=5,40 р=,007

Е 60-

55

50

60 50 40 3020

Д=5,57 р=,008

Д=6,36

р=,001

-1-1-1-1-//-1

Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 6 Финальная

Визит

р<,001

ОВенлафаксин  Вальдоксан

о

-1-1-1-1-т'/-1

Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 6 Финальная

Визит

Рис. 2. Динамика баллов по показателю Вопросника для оценки сна Leeds (LSEQ) «засыпание» (A) и визуальной аналоговой шкалы «сонливость в дневное время» (Б) у пациентов с БДР, получавших терапию Вальдоксаном и венлафаксином

щейся в улучшении сна и настроения. В результате анализа частоты ЦАП, времени ЦАП и распределение фаз ЦАП на 42-й день терапии не обнаружено достоверных различий между контрольными субъектами и пациентами с БДР, что свидетельствует о нормализации NREM сна у пациентов с депрессией под влиянием Вальдоксана.

Заключение

Вальдоксан (агомелатин) является первым мелатонинергическим антидепрессантом, механизм действия которого включает агонизм к мелатонинергическим МТ1- и МТ2-рецепторам и антагонизм к 5-НТ2С-рецепторам. Показано, что Вальдоксан эффективен в терапии БДР, включая тяжелые депрессии. Быстрая ресинхронизация нарушенных циркадианных ритмов, включая цикл сон-бодрствование, под действием Вальдоксана может способствовать достижению ремиссии высокого качества у пациентов с БДР. Такие клинические эффекты в сочетании с очень благоприятным профилем переносимости и безопасности позволяют рассматривать Вальдоксан как ценное средство кратковременной и длительной фармакотерапии БДР.

А

Б

Литература

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV-TR, Fourth ed. (Text Revision). - Washington, DC: APA, 2000.

2. Armstrong S.M., McNulty O.M., Guardiola-Lemaitre B. et al. Successful use of S20098 and melatonin in an animal model of delayed sleep-phase syndrome (DSPS) // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1993. - Vol. 46. - P. 45-49.

3. Audinot V., Mailliet F., Lahaye-Brasseur C. et al. New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2003. - Vol. 367. -P. 553-561.

4. Breslau N, Roth T, Rosenthal L. et al. Sleep disturbance and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults // Biol. Psychiatry. - 1996. - Vol. 39. - P. 411-418.

5. Cornwall P.L., Scott J. Partial remission in depressive disorders // Acta Psychiatr. Scand. - 1997. - Vol. 95. - P. 265-271.

6. Faravelli C, Ambonetti A, Pallanti S. et al. Depressive relapses and incomplete recovery from index episode // Am. J. Psychiatry. - 1986. - Vol. 143. - P. 888-891.

7. Ford D.E., Kamerow D.B. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders. An opportunity for prevention // JAMA. - 1989. - Vol. 262. - P. 1479-1484.

8. Geddes J.R., Carney S.M., Davies C. et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive dis-

Российский психиатрический журнал № 2, 2010

orders: a systematic review // Lancet. - 2003. - Vol. 361. -P. 653-661.

9. Guelfi J.D., White C, Hackett D. et al. Effectiveness of venlafax-ine in patients hospitalized for major depression and melancholia // J. Clin. Psychiatry. - 1995. - Vol. 56. - P. 450-458.

10. Holmes M.C., French K.L., Seckl J.R. Modulation of serotonin and corticosteroid receptor gene expression in the rat hippocampus with circadian rhythm and stress // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1995. - Vol. 28. - P. 186-192.

11. Judd L.L., Akiskal H.S., Maser J.D. et al. (1998) Major depressive disorder: a prospective study of residual subthreshold depressive symptoms as predictor of rapid relapse // J. Affect. Disord. - 1998. - Vol. 50. - P. 97-108.

12. Judd L.L., Akiskal H.S., Maser J.D. et al. A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders // Arch. Gen. Psychiatry. -1998. - Vol. 55. - P. 694-700.

13. Kennedy S.H. Sexual function in remitted depressed patients following agomelatine and venlafaxine XR treatment // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 15, suppl. 3. -P. S440.

14. Kennedy S.H. Favorable sexual profile of agomelatine in depressed patients // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. -Vol. 16, suppl. 4. - P. S319.

71

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

15. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomela-tine in the treatment of major depressive disorder // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. - Vol. 16. - P. 93-100.

16. Kennedy S.H., Guilleminault C. Antidepressant efficacy of ago-melatine 25-50 mg versus venlafaxine 75-150 mg: two randomized, double blind studies. Abstract // Eur. Neuropsychopharmacol. -2006. - Vol. 16, suppl. 4. - P. 319-320.

17. Kennedy S.H. Agomelatine: an antidepressant with a novel mechanism of action // Future Neurol. - 2007. - Vol. 2. -P. 145-151.

18. Koenigsberg H.W., Teicher M.H., Mitropoulou V. et al. 24-h monitoring of plasma norepinephrine, MHPG, Cortisol, growth hormone and prolactin in depression // J. Psychiatr. Res. -2004. - Vol. 38. - P. 503-511.

19. Lam R.W., Andersen H.F. The influence of baseline severity on efficacy of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: an extended analysis // Pharmacopsychiatry. - 2006. - Vol. 39. - P. 180-184.

20. Lemoine P., Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - Vol. 68. -P. 1723-1732.

21. Linkowski P., Mendlewicz J., Leclercq R. et al. The 24-hour profile of adrenocorticotropin and Cortisol in major depressive illness // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1985. - Vol. 61. -P. 429-438.

22. Loo H, Hale A. D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study // Int. Clin. Psychopharmacol. -2002. - Vol. 17. - P. 239-247.

23. Lopes M.C., Quera-Salva M.A., Guilleminault C. Non-REM sleep instability in patients with major depressive disorder: subjective improvement and improvement of non-REM sleep instability with treatment (Agomelatine) // Sleep Med. - 2008. - Vol. 9. -P. 33-41.

24. Lustberg L, Reynolds C.F. Depression and insomnia: questions of cause and effect // Sleep Med. Rev. - 2000. - Vol. 4. -P. 253-262.

25. Martinet L., Guardiola-Lemaitre B., Mocaer E. Entrainment of circadian rhythms by S-20098, a melatonin agonist, is dose and plasma concentration dependent // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1996. - Vol. 54. - P. 713-718.

26. Masana M.I., Benloucif S., Dubocovich M.L. Circadian rhythm of MTi melatonin receptor expression in the suprachiasmatic nucleus of the C3H/HeN mouse // J. Pineal Res. - 2000. -Vol. 28. - P. 185-192.

27. Mayers A.G., Baldwin D.S. Antidepressants and their effect on sleep // Hum. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 20. -P. 533-559.

28. McClung C.A. Circadian genes, rhythms and the biology of mood disorders // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 114. -P. 222-232.

29. Mendlewicz J., Linkowski P., Kerkhofs M. et al. Diurnal hypersecretion of growth hormone in depression // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1985. - Vol. 60. - P. 505-512.

30. Millan M.J. Serotonin 5-HT2C receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies // Therapie. - 2005. - Vol. 60. - P. 441-460.

31. Millan M.J., Gobert A, Lejeune F. et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxy-tryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 306. - P. 954-964.

32. Montgomery S.A., Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2007. - Vol. 22. -P. 283-291.

33. Mueller T.I, Leon A.C., Keller M.B. et al. Recurrence after recovery from major depressive disorder during 15 years of observational follow-up // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156. -P. 1000-1006.

34. Nemeroff C.B. The burden of severe depression: a review of diagnostic challenges and treatment alternatives // J. Psychiatr. Res. - 2007. - Vol. 41. - P. 189-206.

35. Nierenberg A.A., Keefe B.R., Leslie V.C. et al. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fluoxetine // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60. - P. 221-225.

36. Nierenberg A.A., Petersen T.J., Alpert J.E. Prevention of relapse and recurrence in depression: the role of long-term pharmacotherapy and psychotherapy // J. Clin. Psychiatry. -2003. - Vol. 64, suppl. 15. - P. 13-17.

37. Ohayon M.M., Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders // J. Psychiatr. Res. - 2003. -Vol. 37. - P. 9-15.

38. Olie J.P., Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. -Vol. 10. - P. 661-673.

39. Paykel E.S., Ramana R., Cooper Z. et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression // Psychol. Med. - 1995. - Vol. 25. - P. 1171-1180.

40. Pickard G.E., Rea M.A. Serotonergic innervation of the hypothalamic suprachiasmatic nucleus and photic regulation of circadian rhythms // Biol. Cell. - 1997. - Vol. 89. -P. 513-523.

41. Pintor L., Gasto C., Navarro V. et al. Relapse of major depression after complete and partial remission during a 2-year follow-up // J. Affect. Disord. - 2003. - Vol. 73. - P. 237-244.

42. Quera Salva M.A., Vanier B., Laredo J. et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10. - P. 691-696.

43. Riemann D., Voderholzer U. Primary insomnia: a risk factor to develop depression // J. Affect. Disord. - 2003. - Vol. 76. -P. 255-259.

44. Roberts R.E., Shema S.J., Kaplan G.A. et al. Sleep complaints and depression in an aging cohort: a prospective perspective // Am. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 157. -P. 81-88.

45. Rush A.J, Kraemer H.C., Sackeim H.A. et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31. -P. 1841-1853.

72

Р. В. Лэм

46. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report // Am. J. Psychiatry. -2006. - Vol. 163. - P. 1905-1917.

47. Shelton R.C., Andorn A.C., Mallinckrodt C.H. et al. Evidence for the efficacy of duloxetine in treating mild, moderate, and severe depression // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2007. -Vol. 22. - P. 348-355.

48. Solomon D.A., Keller M.B., Leon A.C. et al. Multiple recurrences of major depressive disorder // Am. J. Psychiatry. - 2000. -Vol. 157. - P. 229-233.

49. Staner L., Cornette F., Maurice D. et al. Sleep microstructure around sleep onset differentiates major depressive insomnia from primary insomnia // J. Sleep Res. - 2003. - Vol. 12. -P. 319-330.

50. van Bemmel A.L. The link between sleep and depression: the effects of antidepressants on EEG sleep // J. Psychosom. Res. -1997. - Vol. 42. - P. 555-564.

51. VanCauterE., TurekF.W. Depression: a disorder of timekeeping // Perspect. Biol. Med. - 1986. - Vol. 29. - P. 510-519.

52. Van Cauter E., Turek F.W. (2000) Roles of sleep-wake and dark-light cycles in the control of endocrine, metabolic, cardiovascular and cognitive function // Section 7: The Endocrine system. Handbook of Physiology / Ed. B.S. McEwen. - New York: Oxford University Press, 2000. -P. 313-330.

53. Van Londen L., Molenaar R.P., Goekoop J.G. et al. Three- to 5-year prospective follow-up of outcome in major depression // Psychol. Med. - 1998. - Vol. 28. - P. 731-735.

54. Vanderkooy J.D., Kennedy S.H., Bagby R.M. Antidepressant side effects in depression patients treated in a naturalistic setting: a study of bupropion, moclobemide, paroxetine, sertraline, and venlafaxine // Can. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 47. -P. 174-180.

55. von Gall C., Stehle J.H., Weaver D.R. Mammalian melatonin receptors: molecular biology and signal transduction // Cell Tissue Res. - 2002. - Vol. 509. - P. 151-162.

56. ZupancicM., Guilleminault C. Agomelatine: a preliminary review of a new antidepressant // CNS Drugs. - 2006. - Vol. 20. -P. 981-992.

73