ВОДНЫЕ ПРОЗРАЧНЫЕ РАСТВОРЫ ФЛУОЦИНОЛОНА АЦЕТОНИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УШНОГО ВОСПАЛЕНИЯ
AQUEOUS TRANSPARENT SOLUTIONS OF FLUOCINOLONE ACETONIDE FOR TREATMENT OF EAR INFLAMMATION

Настоящее изобретение относится к композициям и способам, включающим флуоцинолона ацетонид в качестве противовоспалительного активного фармацевтического ингредиента, для лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
Уровень техники
Флуоцинолона ацетонид представляет собой противовоспалительный кортикостероид, успешно используемый для местного лечения ушного воспаления. Он известен в комбинации с противобактериальным и антисептическим средством для лечением инфекций внешнего или среднего уха (см., например, US 20090111780 А1).
Флуоцинолона ацетонид (6,9-дифтор-16,17-ацетонид кортикостероид) классифицируют как противовоспалительный агент с эффективностью от высокой до средней в зависимости от концентрации и используемого носителя. Группа 9-F повышает глюкокортикоидную активность и предупреждает метаболическое окисление группы 11-ОН (см., например, публикацию T.L. Lemke, D.A. Williams, «Foye's Principles of Medicinal Chemistry», Wolters Kluwer 2007, 6-th ed., p. 902).
Флуоцинолона ацетонид фактически нерастворим в воде. Он действительно является в большей степени нерастворимым, чем другие кортикостероиды (например, дексаметазон или гидрокортизон), которые также используют для аналогичных целей. Ацетонидный (кетальный) остаток в 16,17-положении флуоцинолона обеспечивает эффективность в качестве местного противовоспалительного агента, так как он усиливает липофильность (там же, стр. 895), но в результате снижает растворимость. Фактически ушные капли флуоцинолона ацетонида представляют собой органические растворы (например, ушные масляные капли, продаваемые фирмой Hill Dermaceuticals) или водно-органические суспензии (например, водные суспензионные препараты, описанные в публикации ЕР 1312356 А1). Ушные капли, содержащие флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, присутствуют на рынке в форме водно-органической композиции, содержащей консерванты и менее чем 75% воды (например, ушные капли, продаваемые фирмой Salvat в Испании для лечения наружного отита).
Примеры заболеваний, которые влекут за собой ушное воспаление, включают экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
Примеры расстройств, которые влекут за собой ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, включают диффузный наружный отит («ухо пловца»), локализованный наружный отит (фурункулез), травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай (синдром Рамсея Ханта), средний отит с выпотом (СОВ, OME), также называемый серозным или секреторным средним отитом (ССО, SOM), оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки (ОСОТ, АОМТ), острый средний отит (ОСО, АОМ) или хронический гнойный средний отит (ХГСО, CSOM).
В некоторых случаях присутствие в ушных каплях растворителей, отличных от воды, и/или консервантов вызывает определенные побочные эффекты, такие как аллергические реакции или раздражение (см., например, публикацию J. Coloe, M.J. Ziwas, «Allergens in corticosteroid vehicles», Dermatitis, 2008, Vol. 19(1), pp. 38-42). Кроме того, возникло определенное беспокойство по поводу приемлемости использования консервантов, таких как парабены, для местного применения из-за их возможной токсичности (см., например, публикацию P.D. Darbre, P.W. Harvey, «Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks», J. Appl. Toxicol., 2008, Vol. 28(5), pp. 561-578). Таким образом, существует насущная потребность в разработке улучшенных фармацевтических композиций с носителями с более высоким содержанием воды для лечения ушного воспаления, особенно в случаях, когда воспаление сопровождается бактериальной инфекцией.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает ушную, фармацевтическую, стерильную, не содержащую консервантов композицию в форме прозрачного водного раствора флуоцинолона ацетонида, которая содержит более чем 90% воды (все в процентах масс./об.) и которая приемлема для введения в виде капель из упаковки разовой дозы (очевидно, хотя и не особенно предпочтительно, также возможно введение из упаковки многократного дозирования).
Закапывание ушной, жидкой, фармацевтической композиции из упаковок разовой дозы имеет много преимуществ. Например, оно обеспечивает введение точной дозы композиции. Другое преимущество состоит в том, что, поскольку каждый раз открывают новую упаковку, введенная композиция всегда стерильна, следовательно, исключает возможность заражения микроорганизмами или выделениями тела. Помимо преимущества более высокой гигиеничности, упаковка разовой дозы также более приятна для применения и манипулирования с ней, чем упаковки многократного дозирования.
Однако, чтобы быть приемлемой для закапывания из упаковок разовой дозы, ушная композиция должна соответствовать определенным требованиям, которые, как оказывается, являются трудными для выполнения в случае сильно нерастворимых активных фармацевтических ингредиентов, таких как флуоцинолона ацетонид. Если, как обычно, стерилизация должна быть проведена путем фильтрования через 0,22-мкм фильтр, композиция должна представлять собой прозрачный раствор, то есть по существу не содержать частиц в суспензии. Помимо этого весьма желательно, чтобы раствор не содержал консервантов, таких как метилпарабен и пропилпарабен.
Заявители установили, что приемлемо использование суммарного количества 0,5-4,0% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ, HLB) от 14 до 18 для получения ушной, фармацевтической, стерильной, не содержащей консервантов композиции в форме прозрачного водного раствора (то есть по существу не содержащего частицы в суспензии) 0,01-0,10% флуоцинолона ацетонида. В такой композиции суммарное количество 0,5-4,0% одного или нескольких регулирующих тоничность агентов приемлемо для регулирования тоничности, и суммарное количество 0,05-1,00% одного или нескольких повышающих вязкость агентов приемлемо для регулирования вязкости. Композиция необязательно может включать один или несколько рН-регулирующих агентов, чтобы довести рН до значения от 4,0 до 5,0. Такие наполнители в упомянутых выше количествах также обеспечивает ушную, фармацевтическую, стерильную, не содержащую консервантов композицию в форме прозрачного водного раствора в случае, когда флуоцинолона ацетонид сопровождается 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, причем такая композиция полезна, когда ушное воспаление сопровождается бактериальной инфекцией.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения проявляет ряд преимуществ. Она представляет собой прозрачный водный раствор, по существу не содержащий твердые частицы в суспензии, который может быть стерилизован путем фильтрования без потери активного ингредиента, что влечет за собой хорошую воспроизводимость по дозе. Она также проявляет хорошую стабильность. Это дает возможность иметь стерильную, не содержащую консервантов композицию, которая может быть помещена в одноразовые упаковки разовой дозы для местного применения в форме капель. Кроме того, отсутствие консервантов и неводных растворителей исключает вероятность вредных эффектов, которые могли бы быть вызваны такими соединениями.
Фармацевтически приемлемые примеры неионных поверхностно-активных веществ со значением ГЛБ от 14 до 18 включают, но не ограничиваются ими, производные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен-гидрогенизированные производные касторового масла, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок-сополимеры.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые примеры неионных поверхностно-активных веществ со значением ГЛБ от 14 до 18 выбирают из группы, включающей производные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такие как полисорбат 20 (полиоксиэтилен(20)сорбитан монолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен(20)сорбитан монопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моностеарат) и полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат); полиоксиэтилен-гидрогенизированные производные касторового масла, такие как полиоксиэтилен(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(60)гидрогенизированное касторовое масло и полиоксиэтиленгликоль(40)гидрогенизированное касторовое масло; полиоксиэтиленированные производные жирной кислоты, такие как полиоксиэтилен(20)стеарат, полиоксиэтилен(32)дистеарат, полиоксиэтилен(20)олеат, полиоксиэтилен(32)олеат и полиоксиэтилен(32)диолеат; этоксилаты жирных спиртов, такие как полиоксиэтилен(20)олеиловый спирт, полиоксиэтилен(20)стеариловый спирт и полиоксиэтилен(20)цетеариловый спирт; полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок-сополимеры. В предпочтительном варианте осуществления неионным поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые регулирующие тоничность агенты выбирают из группы, включающей дектрозу, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран или электролиты, такие как хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, фосфат натрия, фосфат калия, бикарбонат натрия, карбонат кальция и лактат натрия. В предпочтительном варианте осуществления регулирующим тоничность агентом является глицерин.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые повышающие вязкость агенты выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, такой как повидон K 25, повидон K 30 и повидон K 90F; поливиниловый спирт, ксантановую камедь, гуаровую камедь, велановую камедь, трагакантовую камедь, камедь цератонии (рожкового дерева), агар, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, полиэтиленгликоль, глицерин, каррагенан, альгинат натрия, альгинат кальция, альгинат пропиленгликоля, гиалуронат натрия, карбомеры и мальтодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления повышающим вязкость агентом является поливинилпирролидон, выбранный из повидона K 25, повидона K 30 и повидона K 90F. В особенно предпочтительном варианте осуществления повышающим вязкость агентом является повидон K 90F.
Необязательно могут быть добавлены рН-регулирующие агенты в виде твердых веществ или в виде водных растворов. Фармацевтически приемлемыми примерами рН-регулирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, лимонная кислота и ее соли, винная кислота и ее соли, фосфорная кислота и ее соли, угольная кислота и ее соли, молочная кислота и ее соли, уксусная кислота и ее соли, серная кислота и ее соли, борная кислота и ее соли, малеиновая кислота и ее соли, янтарная кислота и ее соли, соляная кислота, азотная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые рН-регулирующие агенты выбирают из группы, включающей лимонную кислоту и ее соли, такие как цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция и цитрат лития; винную кислоту и ее соли, такие как тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция и тартрат лития; фосфорную кислоту и ее соли, такие как дигидрофосфат натрия и моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия и фосфат кальция; угольную кислоту и ее соли, такие как карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; молочную кислоту и ее соли, такие как лактат натрия, лактат калия и лактат кальция; уксусную кислоту и ее соли, такие как ацетат натрия, ацетат калия и ацетат кальция; серную кислоту и ее соли, такие как сульфат натрия и сульфат калия; борную кислоту и ее соли, такие как борат натрия; малеиновую кислоту и ее соли, такие как малеат лития, малеат натрия, малеат калия и малеат кальция; янтарную кислоту и ее соли, такие как сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия и сукцинат кальция; соляную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит следующие ингредиенты: 0,02-0,03% флуоцинолона ацетонида необязательно в сочетании с 0,2-0,4% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли; 2-3% полисорбата 80; 2-3% глицерина; 0,1-0,3% повидона K 90F; необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, сколько потребуется, чтобы установить рН 4,0-5,0; и воду. В предпочтительном варианте композиция содержит исключительно упомянутые выше ингредиенты.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет следующий состав: 0,025% флуоцинолона ацетонида; 2,5% полисорбата 80; 2,4% глицерина; 0,2% повидона K 90F; лактат натрия, сколько потребуется, для установления рН 4,0-5,0 и воду, сколько потребуется до 100%.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет следующий состав: 0,025% флуоцинолона ацетонида; 0,349% ципрофлоксацина-HCl; 2,5% полисорбата 80; 2,4% глицерина; 0,2% повидона K 90F; и воду, сколько потребуется до 100%.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую композицию стерилизуют и помещают в одноразовую упаковку разовой дозы для местного применения в форме капель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения и/или лечения индивидуума, страдающего ушным воспалением, необязательно сопровождающимся бактериальной инфекцией, включающему местное введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
В частности, ушная инфекция представляет собой экзематоидный наружный отит, келоид, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
В частности, ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит («ухо пловца»), локализованный наружный отит (фурункулез), травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай (синдром Рамсея Ханта), средний отит с выпотом ((СОВ, OME), также называемый серозным или секреторным средним отитом (ССО, SOM)), оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки (ОСОТ, АОМТ), острый средний отит (ОСО, АОМ) или хронический гнойный средний отит (ХГСО, CSOM).
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, описанной выше, для ее применения в качестве медикамента. В частности, применение композиции состоит в предупреждении и/или лечении ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
Другим аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, описанной выше, для получения медикамента для предупреждения и/или лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
Другим аспектом изобретения является способ предупреждения и/или лечения индивидуума, страдающего ушным воспалением, необязательно сопровождающимся бактериальной инфекцией, включающий местное введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
В одном варианте осуществления ушное воспаление представляет собой экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
В другом варианте осуществления ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит, локализованный наружный отит, травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай, средний отит с выпотом, оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки, острый средний отит или хронический гнойный средний отит.
По всему описанию и в формуле изобретения определение «содержит» и варианты этого слова, такие как «содержащий», как подразумевается, не исключает другие технические признаки, вспомогательные вещества или компоненты.
Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения будут очевидны для специалиста в данной области техники при рассмотрении описания или могут быть изучены при реализации изобретения.
Примеры
Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1: Водный раствор, содержащий флуоцинолон
<b>Ингредиенты</b>
<b>Количество (масс./об.)</b>
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
Полисорбат 80
2,500%
Повидон K90F
0,200%
Глицерин
2,400%
Молочная кислота/NaOH
По потребности до рН 4,0-5,0
Вода
По потребности до 100%
Пример 2: Водный раствор, содержащий флуоцинолон + ципрофлоксацин
<b>Ингредиенты</b>
<b>Количество</b>
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
Ципрофлоксацин-HCl
0,349%
Полисорбат 80
2,500%
Повидон K90F
0,200%
Глицерин
2,400%
Вода
По потребности до 100%
Пример 3: Водный раствор, содержащий флуоцинолон
<b>Ингредиенты</b>
<b>Количество</b>
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
ПЭГ(60)гидрогенизированное касторовое масло
2,500%
Повидон K90F
0,200%
Глицерин
2,400%
Молочная кислота/NaOH
По потребности до рН 4,0-5,0
Вода
По потребности до 100%
Пример 4: Водный раствор, содержащий флуоцинолон + ципрофлоксацин
<b>Ингредиенты</b>
<b>Количество</b>
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
Ципрофлоксацин-HCl
0,349%
Полисорбат 20
2,500%
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
0,500%
Глицерин
2,400%
Молочная кислота/NaOH
По потребности до рН 4,0-5,0
Вода
По потребности до 100%
Пример 5: Водный раствор, содержащий флуоцинолон
<b>Ингредиенты</b>
<b>Количество</b>
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
Ceteareth-20
2,500%
Повидон K90F
0,200%
Глицерин
1,000%
Хлорид натрия
0,500%
Молочная кислота/NaOH
По потребности до рН 4,0-5,0
Вода
По потребности до 100%
Пример 6: Отсутствие твердых частиц в суспензии
Концентрации активного ингредиента в двух партиях фармацевтической композиции, содержащей флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, измеряют до и после фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22-мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.
<b>Партия 1</b>
Активный ингредиент
До фильтрования
После фильтрования
Концентрация
% от теоретического
Концентрация
% от теоретического
Ципрофлоксацин-HCl
0,342%
98,0%
0,341%
97,7%
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
100,0%
0,025%
100,0%
<b>Партия 2</b>
Активный ингредиент
До фильтрования
После фильтрования
Концентрация
% от теоретического
Концентрация
% от теоретического
Ципрофлоксацин-HCl
0,342%
98,0%
0,342%
98,0%
Флуоцинолона ацетонид
0,025%
100,0%
0,025%
100,0%
Пример 7: Отсутствие твердых частиц в суспензии
Проводят определения динамического рассеяния света фармацевтической композицией, содержащей флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, до и после фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22-мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.
До фильтрования
После фильтрования
ZAve (нм)
Индекс полидисперсности
ZAve (нм)
Индекс полидисперсности
11,933
0,177
11,326
0,184
Пример 8: Отсутствие твердых частиц в суспензии
Проводят определения динамического рассеяния света фармацевтической композицией, содержащей флуоцинолона ацетонид, до фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22 мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.
До фильтрования
ZAve (нм)
Индекс полидисперсности
9,276
0,152