Способ прогнозирования развития тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока у глубоконедоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г
METHOD FOR PREDICTING THE DEVELOPMENT OF A SEVERE COURSE OF NEONATAL DISTRIBUTIVE SHOCK IN VERY PREMATURE INFANTS WITH A BIRTH WEIGHT OF LESS THAN 1500 G

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано для прогнозирования развития тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока у глубоконедоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г.
Актуальность
разработки способа определяется высокой летальностью и заболеваемостью у выживших при развитии тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока у новорожденных, особенно у глубоконедоношенных.
Артериальная гипотензия встречается почти у 30% детей менее 1500 граммов, из которых от 16 до 52% детей получают инфузионные растворы, и до 39% детей – вазопрессоры. У части детей сохраняется стойкая артериальная гипотензия, которая переходит в системные нарушения – неонатальный дистрибутивный шок [Variations in prevalence of hypotension, hypertension and vasopressor use in NICUs / Al. Aweel, D.M. Pursley, L.P. Rubin et al. // J. Perinatol. – 2001. – № 21. – P. 272–278; Клайман Чарльз С., Сери И. Гемодинамика и кардиология / под ред. Р. Полина; пер. с англ.; под ред. В.А. Кокорина, А.А. Купряшова, К.С. Шведова. – М.: Логосфера, 2015. – 512 с.]. Шок – это остро развившееся полиэтиологическое патологическое состояние, представляющее собой синдром циркуляторной дисфункции, проявляющийся нарушением перфузии тканей, характеризующийся вовлечением в процесс нескольких органов и систем на фоне вазопрессорных лекарственных веществ [Диагностика и лечение шока у новорожденных детей: клинические рекомендации. – М., 2019. – 30 с.]. Дистрибутивный шок – это один из видов неонатального шока, в патогенезе которого основную роль играет потеря жидкости из сосудистого русла во внесосудистое пространство.
При резистентности к начальным мероприятиям (адекватная респираторная поддержка, обеспечение сосудистого доступа, отмена энтерального питания с переходом на полное парентеральное питание, волюм-эспандерная терапия), неэффективности стартовых кардиотонических дозировок вазопрессорного препарата [Диагностика и лечение шока у новорожденных детей: клинические рекомендации. – М., 2019. – 30 с.] и необходимости добавление второго вазопрессора, степень шока считалась тяжелой [Xiaomei S., Guoqiang C., Dashu H.  Shock // S. Xiaomei, Y. Hongtao, Q. Xiaoshan Practical Neonatology. – 4–th ed. – Beijing: People's Medical Publishing House, 2011. – P. 568-573]. Тяжелое течение шока является одним из главных факторов способствующих повреждению центральной нервной системы, формированию детского церебрального паралича, а также в отдельных случаях может приводить к летальному исходу [Перлман Д. Неврология / под ред. Р. Полина; пер. с англ.; под ред. Н.А. Ермоленко. – М.: Логосфера, 2015. – 392 с.].
Несмотря на успехи в диагностике, достигнутые в последнее время при использовании функциональной эхокардиографии и других методов, в настоящее время возможности прогнозирования развития шока у новорожденных резко ограничены. [Перлман Д. Неврология /  под ред. Р. Полина; пер. с англ.; под ред. Н.А. Ермоленко. – М.: Логосфера, 2015. – 392 с.]. В доступной литературе отсутствуют сведения о возможности прогнозирования тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока у глубоконедоношенных новорожденных.
В связи с этим, актуальным является разработка способа прогнозирования развития тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока у глубоконедоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г, который позволит обеспечить персонифицированный подход в ведении пациентов, своевременно проводить профилактические и лечебные мероприятия с целью предотвращения формирования данной патологии, что улучшит показатели выживаемости, здоровья и качества жизни этой категории новорожденных.
Известен способ прогнозирования степени тяжести и длительности течения шока [Патент № 2241996 Российская Федерация. Способ прогнозирования степени тяжести и длительности течения шока / Азов Н.А., Прахов А.В., Азова Е.А., Азов С.Н., Данилова О.О. // Изобретения. Полезные модели. – 2004. – № 24]. Способ заключается в том, что исследуют слюну пациента, степень шока оценивают по количеству слюны, выделяемой в одну минуту – дебит конкретного больного, после уточнения степени тяжести определяют прогноз длительности течения шока по показателю Т=I/Х, где Х – дебит конкретного больного, и при показателях салива-теста от 850 до 924 секунд, Т от 14,1 до 15,4 часов прогнозируют течение шока I степени как благоприятное, при показателе салива-теста от 1092 до 1625 секунд и Т от 15,5 до 18,2 часов прогнозируют течение шока II степени, оценивают его как благоприятное, при показателе салива-теста от 1626 до 1830 секунд и Т от 27,1 до 30,3 часов – шок III степени, прогнозируют благоприятное течение, а при показателе длительности течения шока более 30,5 часов прогнозируют неблагоприятный исход течения шока.
Существенным недостатком этого способа является то, что он не применим для использования у недоношенных детей, в связи с тем, что оценка объёма слюноотделения у глубоконедоношенных новорожденных крайне затруднительна [Дашичев В.В., Андреев А.А., Олендарь Н.В. Особенности развития пищеварительной системы и усвоения липидов у недоношенных детей // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – № 5. – С. 51–56] в связи с низким слюноотделением и необходимостью проведения у данной категории пациентов респираторной терапии, в частности искусственной вентиляции легких, что не позволяет оценить у них количество слюны, выделяемой за одну минуту.
Техническим решением заявляемого способа является прогнозирование развития тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока у глубоконедоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г.
2
Технический результат достигается путем определения в первые сутки жизни времени первичной реанимации и стабилизации новорожденного в родовом зале, максимальной концентрации кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO), содержания β-аррестина-2 в периферической венозной крови, уровня боли по шкале EDIN6 и вычисления прогностического индекса D по формуле:
D = 0,114328 х А1 + 0,835339 х А2 – 2,87503 х А3 – 2,9615 х А4 – 31,2001, где:
А1 – время первичной реанимации и стабилизации новорожденного в родовом зале, мин;
2
А2 – максимальная концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO) в первые сутки жизни, %;
А3 – содержание β-аррестина-2 в периферической венозной крови в первые сутки жизни, нг/мл;
А4 – уровень боли по шкале EDIN6 в первые сутки жизни, баллы;
31,2001 – CONSTANT;
при D более 0 прогнозируют развитие тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных детей c массой тела при рождении менее 1500 г, а при D менее 0 судят об отсутствии развития тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных детей c массой тела при рождении менее 1500 г с точностью 92%.
Способ осуществляют следующим образом
После первичных реанимационных мероприятий и стабилизации глубоконедоношенного новорожденного с массой тела менее 1500 г в родовом зале определяют продолжительность данных процедур в минутах.
2
В первые сутки жизни определяют максимальную концентрацию кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO) в процентах.
В первые сутки жизни новорожденному производят забор периферической венозной крови в объеме 0,3 мл для определения уровня β-аррестина-2. Кровь центрифугируют в течение 15 минут при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови. Определение концентрации β-аррестина-2 осуществляется в сыворотке крови объемом 100 мкл иммуноферментным методом на анализаторе «EL-808» (США) реагентами фирмы «Cloud-CloneCorp» (США) согласно методике к набору. Исследование длится 2 часа 30 минут. Результат выражается в нг/мл.
В первые сутки жизни  определяют уровень боли в баллах по шкале EDIN6.
На основании математической обработки полученных данных методом дискриминантного анализа определяют прогностический индекс D по формуле:
D = 0,114328 х А1 + 0,835339 х А2 – 2,87503 х А3 – 2,9615 х А4 – 31,2001, где:
А1 – время первичной реанимации и стабилизации новорожденного в родовом зале, мин;
2
А2 – максимальная концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO) в первые сутки жизни, %;
А3 – содержание β-аррестина-2 в периферической венозной крови в первые сутки жизни, нг/мл;
А4 – уровень боли по шкале EDIN6 в первые сутки жизни, баллы;
31,2001 – CONSTANT.
Если D менее 0 – прогнозируют отсутствие тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных детей c массой тела при рождении менее 1500 г.
Если D более 0 – прогнозируют развитие тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных детей с массой при рождении менее 1500 г.
2
Впервые предлагается прогнозировать развитие тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г по определению в первые сутки жизни времени первичной реанимации и стабилизации новорожденного в родовом зале, максимальной концентрации кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO), уровня боли по шкале EDIN6, содержания β-аррестина-2 в периферической венозной крови.
Длительность первичной реанимации и стабилизации состояния новорожденного в родовом зале имеет определяющую роль для жизни и здоровья ребенка. Чем меньше длительность первичных реанимационных мероприятий в родовом зале, тем лучше дальнейшие исходы у данных пациентов [Реанимация и стабилизация состояния новорожденных детей в родильном зале: методическое письмо Минздрава России № 15-4/И/2-2570 от 04 марта 2020 г.; The long-term outcome in siviving infants with Apgar zero at 10 minutes: a systematic review of the literature and hospital-based cohort / D.J. Harrington, C.W. Redmen, M. Moulden et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 196,               № 5. – P. 463. e1-5].
Согласно клиническим рекомендациям по ведению детей с неонатальным шоком  [Диагностика и лечение шока у новорожденных детей: клинические рекомендации. – М., 2019. – 30 с.] одним из первых мероприятий, направленных на стабилизацию состояния, должно быть обеспечение адекватной респираторной поддержки. В связи с тяжестью состояния часто возникает потребность в увеличении фракции кислорода при проведении искусственной вентиляции легких у таких пациентов. Высокие процентные концентрации кислорода способны оказывать токсическое действие, усиливать механизмы оксидативного стресса и перекисного окисления липидов [Part 5: Neonatal Resuscitation 2020 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care / K. Aziz, H.C. Lee, M.B. Escobedo et al. // Pediatrics. – 2020. - doi: 10.1542/peds.2020-038505E; Клайман Чарльз С., Сери И. Гемодинамика и кардиология / под ред. Р. Полина; пер. с англ.; под ред. В.А. Кокорина, А.А. Купряшова, К.С. Шведова. – М.: Логосфера, 2015. – 512 с.].
Высокий уровень боли, определяемый по шкале EDIN6 [EDIN Scale Implemented by Gestational Age for Pain Assessment in Preterms: A Prospective Study / G. Raffaeli, G. Cristofori, B. Befani et al. // Biomed Res Int. – 2017. – e9253710. doi: 10.1155/2017/9253710], может усугублять уже имеющиеся нарушения кровообращения и приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде [Клайман Чарльз С., Сери И. Гемодинамика и кардиология / под ред. Р. Полина; пер. с англ.; под ред. В.А. Кокорина, А.А. Купряшова, К.С. Шведова. – М.: Логосфера, 2015. – 512 с.].
Известно, что белки-аррестины, являясь адапторными белками, регулируют целый ряд биохимических процессов, действуя, в том числе на эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), b-адренорецепторы, рецепторы, сопряженные с G-белком[Peterson Y.K., Luttrell L.M. The Diverse Roles of Arrestin Scaffolds in G Protein-Coupled Receptor Signaling // Pharmacol Rev. – 2017. – № 69. – P. 256–297]. Определение уровня β-аррестина-2 в настоящее время применяется в кардиологии для поиска новых лекарственных средств при лечении сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца [Not all arrestins are created equal: Therapeutic implications of the functional diversity of the β-arrestins in the heart / A. Lymperopoulos, S.L. Wertz, C.M. Pollard, et al. // World. J. Cardiol. – 2019. – Vol. 11, № 2. – P. 47–56; Arrb2 promotes endothelial progenitor cell-mediated postischemic neovascularization / X. Wang, G. Huang, J. Mu et al. // Theranostics. – 2020. – Vol. 10, № 21. – P. 9899–9912].  Для прогнозирования шока у новорожденных детей β-аррестин-2 по данным литературы ранее не применялся.
β-аррестин-2 стимулирует активность eNOS [β-Arrestin2 is a critical component of the GPCR-eNOS signalosome / S. Liu, L.M. Luttrell, R.T. Premont et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2020.  – Vol. 117, № 21. – P. 11483–11492], поэтому можно предположить, что при возникновении суперэкспрессии белка β-аррестина-2 в крови увеличивается продукция NO. Известно, что значительные концентрации оксида азота вызывают снижение тонуса кровеносных сосудов вследствие необратимого нарушения образования АТФ в митохондриях гладкомышечных клеток, что приводит к расширению сосудов и последующему снижению уровня артериального давления [Лазуко С.С. Механизмы регуляции тонуса сосудов сердца: роль iNOS и калиевых каналов. – Витебск: ВГМУ, 2019. – 216 с.].
Известно, что β-аррестин-2 в целом оказывает положительное влияние на миокард, поскольку он обладает антиапоптотическими и противовоспалительными эффектами, которые приводят к ослаблению неблагоприятного ремоделирования после инфаркта миокарда, одновременно стимулируя сократительную способность миокарда [Not all arrestins are created equal: Therapeutic implications of the functional diversity of the β-arrestins in the heart / A. Lymperopoulos, S.L. Wertz, C.M. Pollard et al. // World. J. Cardiol. – 2019.  – Vol. 11, № 2.  – P. 47–56]. Однако данный факт справедлив только при увеличении продукции β-аррестина-2 в клетке [Regulation of mitochondrial oxidative stress by β-arrestins in cultured human cardiac fibroblasts / J. Philip, M. Razzaque, M. Han et al. // Disease Models & Mechanisms. – 2015. – № 8. – P. 1579–1589;  Not all arrestins are created equal: Therapeutic implications of the functional diversity of the β-arrestins in the heart / A. Lymperopoulos, S.L. Wertz, C.M. Pollard et al. // World. J. Cardiol. – 2019. – Vol. 11, № 2.  – P. 47-56]. Возможно повышенная экспрессия белков β-аррестина-2 при развитии неонатального шока у глубоконедоношенных детей связана с первичным повреждением кардиомиоцитов с последующей деградацией их клеточных мембран, что приводит к прогрессированию гемодинамических нарушений и вторичному повреждению миокарда с дальнейшим формированием порочного круга.
Отличительные признаки способа
2
У глубоконедоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г определяют в первые сутки жизни время первичной реанимации и стабилизации новорожденного в родовом зале, максимальную концентрацию кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO), содержание β-аррестина-2 в периферической венозной крови, уровень боли по шкале EDIN6 и вычисляют прогностический индекс D по формуле:
D = 0,114328 х А1 + 0,835339 х А2 – 2,87503 х А3 – 2,9615 х А4 – 31,2001, где:
А1 – время первичной реанимации и стабилизации новорожденного в родовом зале, мин;
2
А2 – максимальная концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO) в первые сутки жизни, %;
А3 – содержание β-аррестина-2 в периферической венозной крови в первые сутки жизни, нг/мл;
А4 – уровень боли по шкале EDIN6 в первые сутки жизни, баллы;
31,2001 – CONSTANT;
при D более 0 прогнозируют развитие тяжелое течение неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде, а при D менее 0 судят об отсутствии тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Ребенок О., мужского пола, от 1 беременности, 1 оперативных преждевременных родов в срок 27 недель. Первородящая в 30 лет.
Беременность протекала на фоне хронического пиелонефрита вне обострения. Роды осложнились непрогрессирующей отслойкой плаценты, дородовым излитием околоплодных вод. При рождении: масса тела – 995 г, длина – 36 см. Оценка по шкале Апгар 4/6 баллов. Оценка по шкале Сильверман – 5 баллов. Состояние с рождения тяжелое по дыхательной недостаточности, незрелости, неврологической симптоматике (синдром угнетения). В родильном зале проводились первичные реанимационные мероприятия, в том числе респираторная поддержка методом СРАР. Продолжительность оказания первичной реанимационной помощи в родовом зале составила 5 минут. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. При оказании респираторной поддержки максимальная концентрация кислорода в кислородо-воздушной смеси в первые сутки жизни составила 25%. В первые сутки жизни у новорожденного была взята периферическая венозная кровь и определено содержание β-аррестина-2, которое составило 0,216 нг/мл. Оценка уровня боли по шкале EDIN6 в первые сутки жизни составила 8 баллов.
Рассчитан прогностический индекс D:
D = 0,114328 х 5 + 0,835339 х 25 – 2,87503 х 0,216 – 2,9615 х 8 – 31,2001 = –34,05799148, то есть D меньше 0, что указывает на вероятное отсутствие тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде.
В первые сутки жизни у ребенка регистрировалось кратковременное снижение артериального давления ниже целевых значений, не требовавшее медикаментозной коррекции. В дальнейшем в раннем неонатальном периоде нарушений гемодинамики не выявлено.
Клинический диагноз: Перинатальное поражение центральной нервной системы смешанной этиологии, внутрижелудочковые кровоизлияние 2 степени слева, 1 степени справа. Респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность 2 степени. Артериальная гипотензия. Недоношенность 27 недель. Экстремально низкая масса тела.
Прогноз по заявленному способу подтвердился.
Пример 2.
Ребенок К., мужского пола, от 1 беременности, 1 оперативных преждевременных родов в 30 недель 1 день. Течение настоящей беременности осложнилось декомпенсированной плацентарной недостаточностью, анемией I cтепени. При рождении: масса тела – 1262 г, длина тела – 37 см. Оценка по шкале Апгар 3/6 баллов. Оценка по шкале Сильверман – 6 баллов. Состояние при рождении крайне тяжелое по дыхательной недостаточности, неврологической симптоматике (синдром угнетения), незрелости. Проводились первичные реанимационные мероприятия, в том числе интубация трахеи с началом искусственной вентиляции легких. Продолжительность оказания первичной реанимационной помощи в родовом зале составила 10 минут. Из родового зала ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. В первые сутки жизни эндотрахеально вводился препарат экзогенного сурфактанта.
Ребенок находился на респираторной поддержке методом искусственной вентиляции легких, максимальная концентрация кислорода в кислородо-воздушной смеси в первые сутки жизни составила 90%. В первые сутки жизни у ребенка была взята периферическая венозная кровь, определено содержание β-аррестина-2, которое составило 1,207 нг/мл. Оценка уровня боли по шкале EDIN6 в первые сутки жизни составила 8 баллов.
Рассчитан прогностический индекс:
D = 0,114328 х 10 + 0,835339 х 90 – 2,87503 х 1,207 – 2,9615 х 8 – 31,2001 =17,96152879, то есть D больше 0, что указывает на вероятное развитие тяжелого течения неонатального дистрибутивного шока в раннем неонатальном периоде.
В конце первых суток жизни у новорожденного выявлена артериальная гипотензия (уровень АД 34/23 мм ртутного столба, АД среднее 27 мм ртутного столба), для коррекции которой проводилась поддержка одним вазопрессором (нетяжелые гемодинамические нарушения). В конце вторых суток жизни ребенку для поддержания артериального давления в целевом диапазоне потребовалось увеличение дозировки вазопрессора с последующим назначением второго вазопрессора. Диагностировано тяжелое течение неонатального дистрибутивного шока.
Клинический диагноз: врожденная пневмония, двусторонняя, тяжелая; перинатальное поражение центральной нервной системы, церебральная ишемия II степени, внутрижелудочковое кровоизлияние II степени слева и I степени справа, синдром угнетения. Неонатальный дистрибутивный шок, тяжелое течение. Недоношенность 30 недель, очень низкая масса тела при рождении.
Прогноз по заявленному способу подтвердился.
Результаты исследования приведены в таблице 1.
Таблица 1
<b>Показатель</b>
<b>Количество обследованных</b>
Всего обследовано новорожденных
82
Истинно положительный результат
6
Ложноположительный результат
1
Истинно отрицательный результат
75
Ложноотрицательный результат
0
Точность заявляемого способа
92,0%
Специфичность
91,5%
Чувствительность
100%
Преимущества способа
1. Для выполнения способа требуется небольшое количество сыворотки крови – 100 мкл.
2. Заявляемый способ прост в выполнении: основывается на определении одного биохимического показателя.
3. Способ имеет высокую точность – 92,0%, чувствительность – 100% и специфичность – 91,5%.