Дизрегуляционные изменения в системе антирадикальной защиты лимфоцитов при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме

ДИЗРЕГУЛЯЦИОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ

Т. Ф. Соколова, В. Т. Долгих, Т. И. Долгих, Ю. В. Емельянов, Н. Е. Турок

Омская государственная медицинская академия

Dysregulatory Changes in the Lymphocytic Antiradical Defense System in Severe Concomitant Brain Injury

T. F. Sokolova, V. T. Dolgikh, T. I. Dolgikh, Yu. V. Yemelyanov, N. Ye. Turok

Omsk State Medical Academy

Цель исследования — выявить закономерности изменений в системе антиокислительной защиты лимфоцитов крови, селезенки и тимуса при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме. Материалы и методы. Экспериментальные исследования проведены на 257 беспородных белых крысах-самцах массой 200—230 г, наркотизированных нембуталом (40 мг/кг). Тяжелая механическая травма моделировалась по способу Нобла—Коллипа. В посттравматическом периоде на протяжении 30 суток в лимфоцитах периферической крови, селезенки и тимуса определяли активность суперок-сиддисмутазы (СОД), каталазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), глутатионредуктазы (ГР) и содержание восстановленного глутатиона (GSH). Заключение. Выявлены особенности динамики активности антиоксидантных ферментов в лимфоцитах крови и органах иммуногенеза: в лимфоцитах периферической крови доминируют нарушения координации в системе антиперекисной, а в лимфоидных органах — антиоксидантной защиты. Степень инактивации ферментов после травмы связана с их исходным уровнем, чем выше активность фермента в лимфоцитах здорового организма и, соответственно, его значимость в инактивации избыточных продуктов свободных радикалов, тем более выраженное снижение его активности при травме. Возникшие на ранних сроках травматической болезни патологические изменения метаболического ресурса антиокислительной системы лимфоцитов сохраняются в течение 3 недель, и лишь к 30-м суткам появляется тенденция к их нормализации. Нарушение активности ферментов антирадикальной и антиперекисной защиты лимфоидных клеток объясняет снижение функциональных возможностей иммунной системы в посттравматическом периоде. Длительность угнетения активности антиоксидантных энзимов, обусловливающая интенсификацию процессов ПОЛ лимфоцитов крови и органов иммуногенеза, обусловливает пролонгированную недостаточность иммунной системы в посттравматическом периоде. Ключевые слова: черепно-мозговая травма, лимфоциты, антиоксидантные ферменты, глутатион.

Objective: to reveal the mechanisms of changes in the antioxidative defense system of the lymphocytes, spleen and thymus in severe brain injury. Materials and methods. Experimental studies were performed on 257 nembutal (40 mg/kg)-anesthetized noninbred male albino rats weighing 200—230 g. Severe mechanical injury was simulated by the Noble-Collip procedure. The activity of superoxide dismutase, catalase, glucose-6-phosphate dehydrogenase, and glutathione reductase and the level of reduced glutathione were determined in the peripheral blood lymphocytes, spleen, and thymus within 30 posttraumatic days. Conclusion. The specific features of changes have been revealed in the activity of antioxidative enzymes in the lymphocytes and organs of immunogenesis: there is a preponderance of discoordination in the antiperoxide system of peripheral lymphocytes and in the antioxidative defense system of lymphoid organs. The posttraumatic inac-tivation of the enzymes is associated with their baseline levels: the higher activity of an enzyme is seen in the lymphocytes of a healthy organism and accordingly its implication in the inactivation of excess products of free radicals, the more significant reduction is in its activity in injury. The abnormal changes in the metabolic resource of the lymphocytic antiox-idative system, occurring in the early stages of traumatic disease, persisted within 3 weeks and they tended to normalize only by day 30. The impaired enzymatic activity in the lymphoid cell antiradical and antiperoxide defense accounts for the diminished functional capacities of the immune system in the posttraumatic period. The duration of inhibited activity of antioxidative enzymes, which determines the rate of lipid peroxidation processes of lymphocytes and immunogenesis organs, induces prolonged immunodeficiency in the posttraumatic period. Key words: brain injury, lymphocytes, antiox-idative enzymes, glutathione.

Дизрегуляция свободнорадикального окисления приводит к возникновению окислительного стресса клетки, появлению в неконтролируемом количестве различных токсичных свободных радикалов, оказывающих патогенное воздействие на клеточные мембраны и внутриклеточные структуры [1, 2]. Универсальная патогенетическая роль

окислительного стресса — нарушение баланса в системах генерации и детоксикации активных форм кислорода в организме — доказана в многочисленных исследованиях [3—6]. Окислительный стресс является одним из ведущих патогенетических факторов посттравматических и постреанимационных повреждений головного мозга [6—9]. Чрезмерная

Таблица 1

Активность антиокислительной системы лимфоцитов крови и лимфоидных органов здоровых белых крыс

Показатель _Значение показателей по локализации популяций лимфоцитов

кровь тимус селезенка

СОД, ед./109 кл.

Каталаза, ед./шмин/109 кл.

Г-6-ФДГ, ммоль/шч/109 кл.

Глутатион, ммоль/109 кл.

Глутатион — редуктаза, ммоль/гоч/109 кл.

231,2±33,9*

100,8±12,7*** (2—3) 17,7±6,5* (2—3) 1,3±0,2*** (2—3) 0,1±0,01* 0,5±0,1

427,4±37,6**

Примечание. Достоверность различий: (1—2) — кровь — тимус; (2—3) — тимус — селезенка; (3—1) — селезенка — кровь.

* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001.

активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембране нейрона при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме (ТСЧМТ) обусловлена, во-первых, распадом АТФ до ксантина при участии ксантиноксидазы с образованием супероксидного радикала; во-вторых, накоплением во время гипоксии, возникающей при ТСЧМТ восстановленных переносчиков электронов (НАДН, ФАДН, НАДФН), при окислении которых также образуются супероксидные радикалы. В-третьих, чрезмерной активации процессов ПОЛ способствует ингибирование антиокси-дантных ферментов и истощение резерва антиоксидантов, накопление в мозге свободных жирных кислот (субстрат липопероксидации), а также аутоокисление катехоламинов с образованием семихинона. Последний может сбрасывать электрон на кислород, образуя супероксидный радикал. Продукты липопероксидации оказывают повреждающее действие на эндотелий микрососудов, вызывают вазоконст-рикцию, микротромбоз, адгезию лейкоцитов к стенке церебральных сосудов [3, 10]. Накопление продуктов ПОЛ при тяжелой политравме происходит и в системе иммунитета [11]. При этом уровень и время их накопления в центральных и периферических органах иммуногенеза различны. Достоверное повышение количества диеновых конъюгатов и шиффовых оснований в селезенке отмечается с 1-х по 35-е сутки, в тимусе статистически значимый рост уровня продуктов ПОЛ регистрируется только с 14-х суток после травмы. Усиление перекисных процессов в клетках иммунной системы должно отражаться на активности ферментных систем, обеспечивающих регуляцию свободнорадикального окисления липидов. Для расширения представлений о молекулярных механизмах резистентности мембран лимфо-идных клеток, обеспечивающих иммунобиологическую защиту организма, актуальным является изучение закономерностей изменений активности субстратспецифи-ческих антиоксидантных систем в различных популяциях иммунокомпетентных клеток при травматической болезни.

Цель настоящей работы — выявить закономерности изменений активности антиоксидантных ферментных систем лимфоцитов крови, тимуса и селезенки крыс, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму в динамике болезни.

Материалы и методы

Экспериментальные исследования проведены на 257 беспородных белых крысах-самцах массой 200—230 г. Экспериментальные исследования проводили со строгим соблюдением

требований Европейской конвенции (Страсбург, 1986) по содержанию, кормлению и уходу за подопытными животными, а также выводу их из эксперимента и последующей утилизации. Тяжелая механическая травма моделировалась по способу Нобла-Коллипа под нембуталовым наркозом (внутрибрюшин-но 40 мг/кг). В процессе эксперимента животные получали множественные ушибы, переломы, сопровождавшиеся выраженной психоневрологической симптоматикой, подтвержденной патоморфологическими изменениями головного мозга. В результате травмы 51,4% экспериментальных животных погибло, преимущественно в первые трое суток посттравматического периода. При этом в 1-е сутки погибло 41,6% крыс. Эвтаназия 132 выживших после травмы животных и забор материала (кровь тимус, селезенка, головной мозг) осуществлялась под эфирным наркозом путем обескровливания (забор крови из надреза верхушки сердца). Количество животных в группах на этапах исследования составило: на 1-е сутки — 21 крыса, на 3-и сутки — 21 крыса, на 7-е сутки — 23 крысы, на 14-е сутки — 22 крысы, на 21-е сутки — 22 крысы и на 30-е сутки — 23 крысы. Состояние всех животных на начальных этапах после травмы было крайне тяжелым. Это не позволяло прогнозировать исход травмы среди выбывающих из эксперимента (в связи с забоем на 1 -е сутки) крыс и выделить на данном этапе исследования животных, которые могли бы погибнуть при продолжении наблюдения. В параллельных группах, среди выживших в течение суток после травмы 112 крыс, в срок со 2-х по 3-и сутки погибло 7 крыс (6,3%). Летальность к концу первой недели составила 3,8% и оставалась на уровне 3,0% до последней недели месячного наблюдения. Контрольную группу составили 18 нетравмированных здоровых крыс-самцов массой 200—230 г. Экспериментальных (после моделирования травмы) и контрольных животных помещали в клетки (по 5 особей в каждой) и содержали на стандартной диете при свободном доступе к воде и нормальном световом режиме в течение месяца.

На 1-е, 3-и, 7-, 14-, 21- и 30-е сутки посттравматического периода из крови и гомогенатов тимуса и селезенки крыс на градиенте фиколл-верографин выделяли чистую популяцию лимфоцитов. В 109 клеток колориметрическим и кинетическим методами на автоматическом биохимическом анализаторе «Autolab» с помощью коммерческих реактивов фирм «Randox>^ «Sentinel» определяли активность супероксидди-смутазы (СОД), каталазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), глутатионредуктазы (ГР) и содержание восстановленного глутатиона (GSH). При статистической обработке использовали среднюю арифметическую с ее ошибкой (M±m), для сравнения двух попарно не связанных выборок по их средним тенденциям — i-критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Как следует из табл. 1, у здоровых животных активность ферментов антиоксидантной и особенно анти-перекисной систем в лимфоцитах крови отличалась от аналогичных показателей в лимфоцитах селезенки и ти-

сч св Я

Ч

хс £

о 2 а а х 2

ч

щ

ХС а с X

а

I—

о

I* § §

^ § я &

^ I Я £ 2 ^ & и а 5 я £

н £ я я

- св

X Щ

я

#1

щ

е-

о

о 58

с X Л

Ч

Щ

Е-

о

и с

-

Е-

X

а

=8

Я

Я

к

ч

^ -

я о

с н

с я

к я я я о

я

« я

я ч

ч

я

а

с

^

+ ю

+ го

+ го

+ оо

40

+1

+ 4о

40 40

1ч со

СП

о оо ^

ОС

+1

2

40

+1

-г*

^ гл с +1 в £ ч X о

а"

н

я

о

и

го

СП ОС ОС

.

1 7

+ СП

ОО ^

го

+1

сч

СП

+ оо

+ го

40

ОО

+

о

г0, с^ <

о" со

о' + о"

+ +

+

,соч +

+1 I

40 I о Ч СО

40_

^ СП ^

00~2 I ^

^нч Л +1

О Ч °

ЕЭ £8.8

о сч асо н

к

с

я

с

ОО.

о~

со

О . « ^

+1 +1 СП оо^„

з'д 2 3- £ I 4

-Г Д

д 2 о Ч & &

о ел '

л

Ч с а

^ ~ ^ ^ ч 5

^ £ 5 Чо^ о~ $ с^Ь^.с^.

Я I  I о | I о 1 °

£ й 5 о 5 о1 5 §

00

+1

со

+ СП

а н

к

о

и °°

сч

>

г ^

сч

+1

5 со ;

+

00

о1, .

.

Я

с

' о а н

к

с &

с а н

к

с ^

н

к

с &

3 й эт

> л н

к

с &

л +

ч

О

л

н

к

с ^

0^

+1 оо

+ СП

+

.

+ ю

< сч

+1

+ +1

40

а

и

Е-

с

а

и

с

а

и

с

а

и

Е^-

с

а И

Ч О

с

ч ©

к

¿3

в ч

¿3

^ о « ч

а 00 н с я X

ч

(3 «

а к

Й к

й К

о ч

« а

о е хс й

- К

с

^ рг

н

Я

а о

и о

«Г V

5 а

^

ч

о . л Е

Н с

Я "

о г и •

*

я . ;

Я с^

й V а а

а I

3

< -в * -

муса. Клетки, покинувшие органы иммуногенеза и свободно циркулирующие в кровеносном русле, имели более высокую степен защиты и регуляции процессов ПОЛ. Так, у контрольных крыс активност ь СОД в лимфоцитах крови в 2,3 раза превышала аналогичную в лимфоцитах тимуса (р<0,05). Активность ката-лазы — энзима, эффективно разлагающего высокие концентрации гидроперекисей в пероксисомах клеток, в лимфоцитах крови в 1028 раз превышала активност данного фермента в лимфоцитах тимуса (р<0,05) и в 4 раза — в лимфоцитах селезенки (р<0,05). В цитозоле и митохондриях лимфоцитов крови здоровых животных перекис водорода также более интенсивно, чем в лимфоцитах органов сравнения, расщеплялас в ре-зул тате глутатионперокси-дазной реакции, одним из важнейших компонентов которой является глутати-он. Как кофактор глутати-онпероксидазы глутатион участвует в восстановлении перекисей липидов и Н2О2. Кроме того, антирадикал -ные свойства глутатиона связаны с его способност ю непосредственно взаимо-действоват со свободными радикалами, элиминировать продукты ПОЛ. Глута-тион является структурным трипептидом и входит в состав всех клеток в достаточно высоких концентрациях как тиол ный комплекс в виде окисленной и восстановленной форм. Именно с восстановленной формой соединения связывают защитные эффекты глутатио-на. Фонд глутатиона в лимфоцитах крови 4—8-кратно превышал аналогичный в лимфоцитах иммуно-компетентных органов и

Таблица 3

Количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови у крыс, перенесших тяжелую механическую травму (М±т) Время исследования, сутки Лейкоциты X 109/л Лимфоциты, % Лимфоциты X 109/л

1-е 19,0±1,6** 50,3±3,3*** 9,6±0,1

3-и 16,7±2,6 58,5±2,6* 9,8±0,3

7-е 14,4±1,3 64,1±2,1 9,2±0,4

14-е 14,1±1,4 69,7±3,2 9,8±0,2

21-е 14,9±1,5 62,7±2,9 9,3±0,1

30-е 13,8±1,2 66,0±0,3 9,1±0,1

Контроль 13,9±0,3 68,1±1,2 9,5±0,2

Примечание. Достоверность различий с контролем: * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001.

интенсивно пополнялся за счет усиленного восстановления глутатиондисульфида в глутатионредуктазной реакции (табл. 1). Выявлено, что активность ГР лимфоцитов крови здоровых животных в 4 раз выше, чем в тимоцитах (р<0,05). В циркулирующих лимфоцитах быстрее протекает и восстановление НАДФ в результате реакций, катализируемых энзимами пентозного цикла, о чем свидетельствует наибольшая активность Г-6-ФДГ в лимфоцитах крови.

Спленоциты здоровых крыс отличались высоким уровнем антирадикальной защиты. Они в 2 раза лучше циркулирующих лимфоцитов (р<0,05) и в 4 раза лучше тимоцитов (р<0,001) обеспечены СОД. При этом анти-перекисная защита лимфоидных клеток селезенки относительно лимфоцитов крови низкая. Активность ка-талазы (р<0,05) и уровень глутатиона (р<0,01) в лимфоцитах селезенки оказались в 4 раза ниже, чем в лимфоцитах крови (табл. 1).

Обращала на себя внимание крайне низкая среди исследованных клеток обеспеченность лимфоцитов тимуса здоровых крыс антиоксидантными энзимами. Активность СОД и концентрация С8И в них в 2—4 раза, а каталазы в сотни и тысячи раз ниже (табл. 1). Это объясняет особую чувствительность тимоцитов к действию реактивных оксигенных радикалов. Низкий уровень активности антиоксидантных и антиперекисных ферментов в лимфоцитах тимуса, вероятно, генетически детерминирован и является одной из составляющих селективного механизма, отбирающего для дальнейшего развития только те лимфоциты, которые не реагируют на собственные антигены и обусловливают разрушение в тимусе 95% образующихся клеток [12].

Исследование антиокислительного энзиматичес-кого статуса иммунокомпетентных клеток у крыс, перенесших ТСЧМТБ, выявило значительные изменения активности ферментов, инактивирующих радикальные формы кислорода (табл. 2). Обращает на себя внимание разнонаправленность сдвигов энзимного профиля как в отдельно взятом лимфоците, независимо от места его дислокации, так и в популяции клеток, выделенных из крови и лимфоидных органов в первые три недели посттравматического периода. При этом выраженность изменений связана с преимущественным повреждением изначально более активных ферментативных систем в данном пуле клеток. Так, в циркулирующих лимфоцитах отмечено снижение активности антиперекисной за-

щиты за счет резкого падения уровня каталазы, который в 1-е сутки после травмы составил 9,9% от контроля, на 3-и сутки — 1,7%, на 7-е сутки — 17,7%, на 14-е сутки — 1,7% и на 21-е сутки — 51,0%. Выявленная при этом тенденция к 1,5—3-кратному увеличению концентрации глутатиона, его усиленное восстановление в глюкозоредуктазной реакции не компенсирует нарушений каталазной активности, вероятно, из-за относительной недостаточности величины фонда С8И возросшим в результате травмы потребностям клеток в антиокислительной защите. Снижение активности ан-типерекисной защиты лейкоцитов крови происходило на фоне уменьшения относительного количества лимфоцитов на 1-е и 3-и сутки посттравматического периода с последующей нормализацией показателей, при этом абсолютное число лимфоцитов соответствовало контрольным значениям в течение всего срока наблюдения (табл. 3).

В спленоцитах и тимоцитах, в отличие от циркулирующих лимфоцитов, снижение активности катала-зы практически не наблюдается, а на 7-е сутки в лимфоцитах тимуса активность данного фермента, так же как СОД и Г-6-ФДГ достоверно превышала норму (р<0,05), что по времени соответствовало наибольшему по сравнению с контролем снижению интенсивности процессов ПОЛ в тканях тимуса и усилению пролифе-ративных процессов в организме [11]. Высокий относительно контроля уровень функционирования антиокислительной системы лимфоцитов регистрировали также в клетках лимфоидных органов, где перекись водорода инактивируется глутатионпероксидазой. Так, в первые три недели посттравматического периода в тимоцитах и спленоцитах, также как и в циркулирующих лимфоцитах отмечалось 2—8-кратное увеличение содержания С8И и аналогичный по времени и выраженности рост активности ГР (табл. 2).

Реципрокность динамики изменений ферментов в лимфоцитах крови и органах иммуногенеза крыс, перенесших травму, прослеживается и при исследовании СОД (табл. 2). Так, если активность данного энзима в лимфоцитах крови в течение всего периода наблюдения оставалась неизменной или имела тенденцию к повышению, то в лимфоцитах тимуса и селезенки она низкая с 1-х по 30-е сутки (исключение составляла интенсивность СОД тимуса на 7-е сутки). Наибольший дефицит этого энзима в лимфоцитах селезенки наблю-

дался на 1-е (р<0,001) и 21-е (р<0,001) сутки. В 1-е сутки в лимфоцитах селезенки также отмечалось снижение активности Г-6-ФДГ (р<0,001). В лимфоцитах тимуса активность СОД, каталазы и Г-6-ФДГ интенсивно снижалась в более поздние сроки — с 14-х по 30-е сутки. В этот период активность СОД составляла 28% на 14-е , 20% — на 21-е и 36% от уровня контроля на 30-е сутки посттравматического периода. Сроки снижения активности СОД совпадали по времени с накоплением продуктов ПОЛ в данном органе.

Заключение

Таким образом, тяжелая травма ведет к срыву механизмов контроля оптимального уровня ПОЛ, нарушению баланса высокоорганизованной многокомпонентной антиокислительной системы в каждой лимфоидной клетке, независимо от места ее дислокации. Действие травмы на лимфоидные клетки реализуется через разнонаправленные механизмы регуляции метаболического обеспечения клеток, имеющих место в норме. Характер и интенсивность этих процессов обусловлены взаимодействием данных механизмов в посттравматическом периоде на качественно новом уровне. Выраженность и динамика изменений активности энзимов в лимфоцитах крови и органах иммуногенеза имеет свои особенности, проявляющиеся в циркулирующих лимфоцитах преимущественным нарушением координации в системе антиперекисной, а в лимфоидных органах — антиоксидантной защиты.

Степень инактивации ферментов в результате травмы связана с их исходным уровнем: чем выше активность фермента в лимфоцитах здорового организма и соответственно его значимость в инактивации избы-

Литература

1. Крыжановский Г. Н. Дизрегуляционная патология. Патол. физиология 2002; 3: 2—19.

2. Пасечник И. Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных. Вестн. интенс. терапии 2004; 3: 27—31.

3. Долгих В. Т. Ведущие патогенетические факторы постреанимационных повреждений головного мозга. В кн.: Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии. Омск; 2005. 21—27.

4. Картавенко В. И., Голиков П. П., Давыдов Б. В., Андреев А. А. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидант-ной системы у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Патол. физиология 2004; 1: 8—10.

5. Мартыненко В. Я., Чурляев Ю. А., Денисов Э. Н. и др. Состояние церебрального перфузионного давления и церебральной оксигенации в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Анестезиология и реаниматология 2001; 6: 29—30.

6. Накашидзе И., Чиковане Т., Саникидзе Т., Бахуташвили В. Проявления оксидантного стресса и его коррекция при травматическом шоке. Анестезиология и реаниматология 2003; 5: 22—24.

точных продуктов свободных радикалов, тем более выражена степень снижения его активности при травме. Возникшие на ранних сроках посттравматического периода патологические изменения метаболического ресурса антиокислительной системы лимфоцитов сохраняются в течение 3 недель, и лишь к 30-м суткам появляется тенденция к нормализации или повышению активности отдельных ферментов.

Снижение активности антиоксидантных энзимов можно рассматривать как истощение неспецифических защитных ресурсов клетки и появление условий для развития неконтролируемых перекисных процессов, ведущих к деградации мембран. Следует отметить принципиальное сходство изменений системы глутатиона во всех изученных популяциях лимфоидных клеток. Увеличение концентрации данного трипептида, представляющего собой самое распространенное сульфгидрильное соединение в клетках, поддерживающее в активной конформации многие ферменты, первые три недели посттравматического периода не компенсирует нарушения активности анти-оксидантных энзимов, так как, вероятно, не соответствуют возросшим потребностям лимфоидных клеток в антиокислительной защите. Сопоставление полученной нами ранее динамики накопления продуктов ПОЛ в органах иммуногенеза [11] и активности антиокислительной системы свидетельствует о том, что именно в момент наибольшего снижения уровня защитных реакций подъем показателей ПОЛ наивысший. Нарушение активности антирадикальной и антиперекисной защиты лимфоидных клеток объясняет снижение функциональных способностей иммунной системы в посттравматическом периоде. Длительность депрессии антиокислительных энзимов и активности процессов ПОЛ обеспечивает продолжительность патологического состояния иммунной системы.

7. Кармен Н. Б. Состояние процессов ПОЛ и антирадикальной защиты в ликворе пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. Бюл. эксперим. биологии и медицины 2005; 139 (4): 403—405.

8. Ozturk E. Antioxidant properties of propofol and erythropoietin after closed head injury in rats. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2005; 29 (6): 922—927.

9. Mackay G. M. Tryptophan metabolism and oxidative stress in patients with chronic brain injury. Eur. J. Neurol. 2006; 13 (1): 30—42.

10. Долгих В. Т., Разгонов Ф. И, Шикунова Л. Г. Нарушения коагуляци-онных свойств крови в раннем постреанимационном периоде и их профилактика. Анестезиология и реаниматология 2004; 6: 35—40.

11. Редькин Ю. В., Соколова Т. Ф, Пастухов В. В. Иммунопатогенез травматической болезни. Омск; 1993.

12. Кветной И. М, Ярилин А. А, Полякова В. О, Князькин И. В. Нейро-иммуно-эндокринология тимуса. СПб.: ДЕАН; 2005.

Поступила 15.05.07