Новые лекарственные формы позаконазола: краткий клинико-фармакологический обзор

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

Новые лекарственные формы позаконазола: краткий клинико-фармакологический обзор

А.В. Веселов

НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия

Позаконазол является триазолом второго поколения с широким спектром активности, который впервые появился на рынке в 2005 г. в виде суспензии для перорального приема. Несмотря на ряд успехов, достигнутых в рамках проведенных клинических исследований, проблемы, связанные как с особенностями фармакокинетики пероральной суспензии, так и с невозможностью приема внутрь препарата у отдельных пациентов, привели к понятным ограничениям использования позаконазола в клинической практике. В период с 2013 по 2014 гг. в странах Европы и в США были одобрены для применения новая таблетированная форма позаконазола и его раствор для внутривенного введения. Появление таблетки с улучшенными фармакокинетическими

параметрами, а также внутривенной формы препарата для применения как в рамках ступенчатой терапии, так и у пациентов, в силу тех или иных причин не имеющих возможности принимать позаконазол внутрь, в значимой степени оказало положительное влияние на проблему выбора антимикотиков для терапии и профилактики инвазивных грибковых инфекций. На настоящий момент новые лекарственные формы позакона-зола не зарегистрированы на территории РФ, однако представляется целесообразным ознакомить практикующих врачей с их клинико-фар-макологическими характеристиками.

Ключевые слова: азолы, антимикотики, инвазивные микозы, позаконазол, фармакоки-нетика, фармакодинамика.

New Drug Formulations of Posaconazole: Brief Clinical Pharmacology Review

A.V. Veselov

Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

Posaconazole is a second generation triazole with a broad spectrum of activity, which first appeared on the market in 2005 in the form of a suspension for oral administration. Despite some progress made in the framework of clinical trials, the problems associated with both the features of the pharmacokinetics of an oral suspension, and with the inability to take drug per os in individual patients, led to the obvious limitations of the use of posaconazole in clinical practice. In the period from 2013 to 2014 in Europe and the US new tablet formulation of posaconazole and a solution for intravenous administration have

Контактный адрес:

Александр Валерьевич Веселов

Эл почта: Alex.veselov@antibiotic.ru

been approved for the use. The emergence of tablets with improved pharmacokinetic parameters, as well as the intravenous form of the drug with the ability to use both in the stepdown approach, and in patients who due to various reasons has no possibility to take posaconazole per os, made a great positive impact on the antifungals selection problem for the treatment and prevention of invasive fungal infections. At the moment, new formulations of posaconazole is not registered in the Russian Federation, however, it seems appropriate to familiarize practitioners with their clinical-pharmacological characteristics.

Key words: azoles, antifungals, invasive fungal infections, posaconazole, pharmacokinetics, pharmacody-namics.

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

Введение

Проблема терапии инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) в достаточно большом проценте случаев осложняется особенностями выбора тех или иных антимикотиков (АМ) для терапии различных клинических форм ИГИ, что может быть связано как с возбудителем и особенностями течения самого заболевания, так и с имеющимися ограничениями и недостатками существующих АМ. В этой ситуации мы можем столкнуться с не всегда подходящим профилем фармакокинетики (ФК), с проблемной активностью препарата in vitro, недостаточно надежным профилем безопасности, а также с ограничениями, обусловленными доступными на рынке лекарственными формами конкретного АМ. В этой связи достаточно показательным примером может быть такой препарат как позаконазол.

Позаконазол — противогрибковый препарат из группы триазолов, является структурным аналогом итраконазола, однако в отличие от других азолов, в частности итраконазола и вориконазола, помимо высокой активности в отношении грибов рода Candida и Aspergillus, он активен и против грибов класса Mucormycetes, что выгодно отличает его по спектру активности от большинства существующих АМ [1-5]. Позаконазол активно используется в терапии и для профилактики грибковых инфекций, начиная с 2005 г., когда он впервые был зарегистрирован в странах Евросоюза (ЕС) под торговым названием Ноксафил. В США и России препарат был зарегистрирован в 2006 и 2007 гг. соответственно (рис. 1). До 2013 г. позаконазол был представлен только суспензией для перорального приема (СПП), что делало невозможным его использование у отдельных групп пациентов по целому ряду причин: начиная от невозможности приема больным препарата внутрь, заканчивая некоторыми особенностями ФК позаконазола в данной лекарственной форме.

Несмотря на то что клинические исследования с СПП позаконазола, а также проведенные постмаркетинговые исследования показали эффективность

и безопасность применения этой лекарственной формы, как по зарегистрированным показаниям, так и вне них в качестве препарата «спасения», однако есть указания на возможность возникновения прорывных ИГИ на фоне его субтерапевтических концентраций и, что наиболее важно, это может быть причиной неэффективности терапии позаконазо-лом. Именно особенности ФК СПП, а также фоновые заболевания и сопутствующая терапия являются причинами вариабельной биодоступности поза-коназола, а отсутствие других лекарственных форм его долгое время было значимым лимитирующим фактором широкого применения. Особенно это касается формы для внутривенного введения поза-коназола, что, наряду со стабильной формой для приема внутрь, могло бы стать основой для успешной «ступенчатой» терапии тяжелых ИГИ [6-8].

В ноябре 2013 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) и в феврале 2014 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) одобрили новую лекарственную форму позаконазо-ла в виде таблетки с замедленным высвобождением препарата (далее — «таблетка» или «таблетирован-ная форма»). В сравнении с СПП таблетированная форма обладает более стабильными показателями ФК. Однако необходимо отметить, что в случае, если таблетка разломана или разжевана пациентом, она теряет свою структурную целостность, что может быть проблемой у пациентов с нарушением глотания. В марте 2014 г. FDA, а в июле 2014 г. EMEA одобрили форму позаконазола для внутривенного введения, что в значимой степени решило вопрос ограничения пероральных форм препарата с возможностью быстрого достижения терапевтических концентраций. Тем не менее, в РФ до настоящего времени в распоряжении практических врачей имеется только СПП позаконазола, и, учитывая ее ФК, фармакодинамику (ФД) и фармакоэкономиче-ские показатели, она далека по большинству позиций от категории идеальных АМ для терапии тяжелых ИГИ [3-5].

Одобрение в США Одобрение в США Одобрение в США Одобрение в РФ

Октябрь | Ноябрь 1 Февраль Июль А

2005 г. 2007 г. 2014 г. 2014 г.

>

Сентябрь Ноябрь Март ?

t 2006 г. у 2013 г. т 2014 г.

Одобрение в ЕС Одобрение в РФ Одобрение в ЕС Одобрение в ЕС

Рис. 1. Этапы регистрации различных лекарственных форм позаконазола на основных мировых рынках.

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола 251

В данном обзоре будут ограниченно приведены данные по клинической фармакологии и результатам практического применения СПП позаконазола, что достаточно подробно описано в ряде существующих обзорных работ [1, 9], при этом акцент будет сделан на клинико-фармакологическую характеристику новых лекарственных форм позаконазола.

Общая характеристика позаконазола

Позаконазол (SCH56592, 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триа-зол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пи-перазинил]фенил]-2-[(^^)-1-этил-2-гидрокси-пропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-один) с эмпирической формулой C37H42F2N8O4, обладающий молекулярной массой 700,8, был открыт в качестве потенциально активного метаболита соединения SCH51048, который представлял из себя новый триазол с широким спектром действия, получен в Исследовательском институте компании Шеринг-Плау (Schering-Plough Research Institute [SPRI]). SCH51048 показал активность in vitro и на животных моделях в отношении таких возбудителей ИГИ как Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis и Candida krusei. Работы по созданию лекарственной формы препарата для проведения I фазы исследований привели к появлению целого ряда вариантов пероральной формы препарата, которые были изучены у собак. Ни одна из исследованных форм не смогла показать способность создавать достаточные концентрации в плазме после приема SCH51048 внутрь, что в частности

объяснялось крайне низкой растворимостью соединения (<0,05 мкг/мл). В процессе оценки эффективности и ФК SCH51048 у животных были получены данные о существовании нескольких активных метаболитов, в связи с чем были проведены дальнейшие исследования по поиску наиболее подходящего соединения. Результатом этих попыток стало открытие позаконазола (SCH56592) с приемлемым профилем ФК и показателями активности in vitro, которые значимо превосходили таковые как исходного соединения SCH51048, так и большинства существующих на тот момент АМ. Как уже упоминалось, позаконазол структурно напоминает итра-коназол, при этом расширение спектра активности позаконазола было реализовано за счет замещения атома хлора атомом фтора и диоксоланового кольца фурановым кольцом (рис. 2), а трехэтапный процесс синтеза с последующей микронизацией позволили улучшить показатель растворимости исходного соединения [8, 10-16].

Механизм действия и фармакодинамика позаконазола

Как и все АМ из группы триазолов позаконазол реализует свою активность за счет блокады синтеза эргостерола в мембране грибковой клетки (подавление активности P450 (CYP)-зависимого фермента ланостерол-14а-деметилазы (CYP51), препятствуя переходу ланостерола в эргостерол, что приводит к нарушению ее структуры и функции. Как и итра-коназол, а также вориконазол, он демонстрирует фунгицидную активность в отношении отдельных

Рис. 2. Химическая структура триазолов.

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

Таблица 1. In vitro активность

Возбудители ИГИ Флуконазол Итраконазол Вориконазол Позаконазол

Candidia spp.

C. albicans 2 0,05-0,5 0,06 0,13-0,25

C. glabrata 32-128 1-4 1 1-2

C. parapsilosis 1-2 0,12-0,25 0,06 0,06-0,13

C. tropicalis 1-16 0,12-1 2 0,12-1

C. krusei >64 0,5-1 1 0,5

Aspergillus spp.

A. fumigatus - 2 0,5 0,5

A. flavus - 1 1 0,5

A. niger - 2 2 1

A. terreus - 0,5 1 0,25

Другие мицелиальные грибы

Fusarium spp. - >8 >8 >8

Rhizopus spp. - - - 2

Mucor spp. - - - 1

возбудителей, однако против большинства представителей Candida spp. позаконазол обладает фун-гистатическим действием, в то время как против Aspergillus spp. и мукормицет отмечается его фунги-цидная активность. Именно в отношении мукорми-цет позаконазол обладает наиболее сильной активностью в сравнении с другими триазолами, а показатели МПК для грибов рода Candida и Aspergillus примерно сопоставимы с таковыми у вориконазола [1, 17, 18].

Отдельные данные говорят о том, что позаконазол накапливается в мембранах грибковых клеток, где он персистирует в субклеточной локализации фермента-мишени в течение длительного времени после снижения концентрации препарата в сыворотке, что приводит к длительному ингибированию CYP51 и, в конечном итоге, к гибели клетки. В сравнении с другими триазолами позаконазол обладает более широким спектром активности, включая Aspergillus spp., Candida spp., C. immitis и Fonsecaea pedrosoi, а также Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp.

К настоящему времени есть данные о появлении устойчивых к позаконазолу штаммов, в частности среди грибов рода Candida, включая случаи перекрестной резистентности с другими препаратами этого класса, тем не менее, это явление не распространено, в том числе и в РФ, и в подавляющем большинстве случаев наблюдается у пациентов, получавших триазолы с целью профилактики или терапии [19-23].

Возвращаясь к возбудителям мукормикозов отметим, что позаконазол демонстрирует достаточно высокую активность в отношении Mucorales, при

этом показатели МПК позаконазола могут быть даже ниже таковых изавуконазола — нового триа-зола широкого спектра действия, который пока не зарегистрирован на территории РФ [24, 25]. В частности, в исследовании N. Wiederhold и соавт. [26] среди триазолов с активностью в отношении мице-лиальных патогенов итраконазол, вориконазол и позаконазол показали высокую активность против A. fumigatus (диапазон МПК 0,191-0,586 мг/л), однако их активность была заметно ниже в отношении более редких видов (диапазон МПК 0,4574,18 мг/л). Позаконазол обладал наибольшей активностью против A. fumigatus и A. sydowii (МПК 0,191 и 0,457 мг/л), с показателями МПК ниже таковых для итраконазола (0,537 и 1,26 мг/л; p<0,05) и вориконазола (0,586 и 1,00 мг/л; p<0,05).

На текущий момент у нас нет четких критериев интерпретации показателей при определении чувствительности к позаконазолу наиболее распространенных патогенов (табл. 1). Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) предложил критерии интерпретации при определении чувствительности к позаконазолу только для трех видов Candida — C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis (для всех трех видов: чувствительный — МПК <0,06 и резистентный — МПК >0,06 мкг/мл). Критерии интерпретации показателей чувствительности для мицелиаль-ных грибов, включая Aspergilllus spp., в настоящее время предложены EUCAST только в отношении A. fumigatus и A. terreus (для обоих видов: чувствительный — МПК <0,12 и резистентный МПК >0,25 мкг/ мл), в то время как эпидемиологические пограничные значения (ECOFF) на текущий момент опреде-

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

лены для A. fumigatus и A. terreus (0,25 мг/л) также и для A. flavus, A. nidulans и A. niger (0,5 мг/л) [27, 28].

Фармакокинетика позаконазола

Две основные причины применительно к ФК СПП позаконазола, достаточно много обсуждавшейся до этого [29], которые обусловили необходимость поиска новых лекарственных форм, включают: (1) существенную вариабельность параметров ФК, что связано с увеличением биодоступности при снижении рН в просвете желудка, а также при приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (по некоторым данным, высококалорийной пищи в целом) и с газированными напитками; (2) насыщающая абсорбция препарата, что, в частности, было показано в исследовании у здоровых добровольцев: при применении СПП в дозе 400 мг каждые 12 часов или 200 мг каждые 6 часов имело место увеличение биодоступности на 98 и 220% соответственно, в сравнении с однократной дозой, равной 800 мг [30-33]. Позволим себе не останавливаться более подробно на ФК СПП и перейдем к характеристике новых лекарственных форм.

Таблетированная форма

Новая таблетированная форма с замедленным высвобождением позаконазола была разработана на основе рН-зависимого полимерного матрик-са с помощью технологии высокотемпературной экструзии. Данная таблетированная форма теряет свою структурную однородность при ее разламывании, разрезании или разжевывании, поэтому должна приниматься только целиком в исходном виде. Исследования I фазы обнаружили более стабильные показатели абсорбции и биодоступности, которые не зависели от приема пищи [3-5, 34], в отличие от СПП. Именно лежащий в основе таблетки позаконазола рН-зависимый полимерный матрикс обеспечивает возможность ее приема независимо от приема пищи и/или питательных добавок.

У здоровых добровольцев были проведены исследования, в которых оценивалась ФК и безопасность однократного и многократного дозирования таблетированной формы позаконазола (200 и 400 мг в сутки). Полученные результаты показали значимо более высокие показатели системного воздействия препарата с меньшей вариабельностью ФК в сравнении с СПП, что было отмечено как при приеме натощак, так и вместе с пищей, которая оказывала незначительное влияние на показатели абсорбции позаконазола. Более того, исследования с многократным дозированием препарата показали, что таблетированная форма позаконазола может при-

меняться для профилактики ИГИ при приеме препарата один раз в сутки [34, 35]. В исследованиях была отмечена дозозависимая абсорбция таблетки позаконазола и у здоровых добровольцев, которые принимали однократную дозу, равную 300 мг. Показатели воздействия препарата были выше в сочетании с пищей с высоким содержанием жиров, чем при приеме натощак. Тем не менее, таблетка позаконазола может приниматься независимо от приема пищи [3-5].

Было проведено исследование 1Ь фазы у 51 пациента с острым миелолейкозом (ОМЛ) и миело-диспластическим синдромом (МДС) с целью определения дозы, одобренной в настоящее время таблети-рованной формы позаконазола, в котором было две когорты пациентов, получавших 200 и 300 мг препарата, с приемом два раза в сутки в первый день и с последующим однократным приемом в сутки. Это было международное открытое исследование у взрослых пациентов с ОМЛ или МДС, которым проводилась химиотерапия для индукции ремиссии и где имела место (или ожидалась) длительная нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <500/мм3 в течение >7 дней), у которых был высокий риск развития ИГИ [36]. Одной из основных целей исследования было определить дозу позако-назола, которая бы обеспечивала показатели воздействия препарата в плазме в соответствии с предопределенным диапазоном значений, среди которых усредненная концентрация при равновесном состоянии (С ) была >500 и <2500 нг/мл или

у avg,ss/ '

площадь под фармакокинетической кривой в период от 0 до 24 часов (ПФК0-24) >12 000 и <59 000 нгХч/мл у >90% пациентов, с когортным средним показателем С >1200 нг/мл. В группе пациентов, получавших 300 мг в сутки, 97% участников достигли минимальную целевую концентрацию > 500 нг/мл к 8 дню, при этом только 79% пациентов в группе 200 мг в сутки смогли достигнуть указанную конечную точку. Параметры ФК таблетки поза-коназола в дозе 200 или 300 мг один раз в сутки (два раза в сутки в первый день), которые принимались натощак, показали, что целевой показатель (С >1200 нг/мл был достигнут при приеме 300 мг (3 таблетки по 100 мг) один раз в сутки и указанная доза была выбрана для применения в последующих исследованиях III фазы. Равновесное состояние в целом достигалось в промежутке между 6 и 8 днем, и в группе с дозой 300 мг целевой показатель (С^ _,_,) >500 нг/мл достигался после приема двух доз у большинства пациентов, при равновесном состоянии всех пациентов. В группе 300 мг максимальный целевой показатель (С 2500 нг/мл был достигнут только у одного пациента, у которого

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

среднее значение С ^ составило 2680 нг/мл [36]. В связи с этим доза, равная 300 мг, была выбрана для последующего исследования III фазы.

Результаты исследования III фазы [37], которое стало продолжением исследования Ш фазы, и где оценивались целевые усредненные равновесные концентрации у 210 пациентов с ОМЛ или МДС или у пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК), показали четкую корреляцию показателей С и остаточных концентраций позаконазола ^-0,92), что указывает на дозозависимую ФК препарата. Таблетки позако-назола принимались независимо от приема пищи в течение 28 дней с предопределенными нижней и верхней границами для С >500 и <3750 нг/мл. Результаты этого исследования стали опорными для регистрации таблетированной формы позако-назола, которые в последующем были объединены с существующими данными в отношении СПП [3-5]. Позаконазол в дозе 300 мг один раз в сутки достиг целевых показателей при равновесном состоянии у 96% пациентов, при этом только один (0,5%) пациент не достиг нижней границы С >500 нг/мл и семь (4%) пациентов превысили верхнюю границу 3750 нг/мл. Показатели С варьировали от >500 до <2500 нг/мл у 81% пациентов и от >2500 до <3750 у 15% испытуемых. Средний показатель С позаконазола строго коррелировал со средней базальной концентрацией (СтЬ). В анализе, сравнивающем средние показатели С в среди исследований, параметры воздействия позаконазола на фоне приема таблетированной формы в дозе 300 мг один раз в сутки (два раза в сутки в первый день) в целом были выше, но приближались к таковым при применении СПП в дозе 200 мг три или четыре раза в сутки.

Относительно недавно были опубликованы окончательные результаты исследования III фазы таблетированной формы позаконазола у пациентов с нейтропенией после химиотерапии в связи с онко-гематологическими заболеваниями или у реципиентов ТКСК, находящихся на профилактике в связи с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [38]. Пациенты получали позаконазол (таблетки) в дозе 300 мг один раз в сутки (два раза в сутки в первый день) общей продолжительностью до 28 дней независимо от приема пищи. У пациентов во время терапии еженедельно проводилось взятие образцов крови для оценки базальных показателей ФК препарата, а в отдельной подгруппе пациентов взятие образцов осуществлялось в 1-й и 8-й дни. В общей сложности 210 пациентов получили терапию позаконазолом в дозе 300 мг один раз в сутки (два раза в первый день) в виде таблетиро-

ванной формы. Среди пациентов, у которых была возможность оценки Cmin (п=186), равновесное среднее значение Cmin составило 1720 нг/мл (от 210 до 9140). У >90% пациентов равновесные показатели Cmin были >700 нг/мл, при этом только у 5% пациентов они составили менее 500 нг/мл. Только у одного пациента (<1%) имело место развитие ИГИ. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были тошнота (11%) и диарея (8%), однако не было отмечено увеличения частоты НЯ при более высоких показателях системного воздействия.

Данные по ФК исследований I и III фазы показали варьирование равновесных средних показателей Cavg новой таблетированной формы позаконазола в пределах 1460-2151 нг/мл при приеме 300 мг в сутки после дозирования два раза в сутки в первый день. Данные концентрации значимо превышали таковые, отмеченные в исследованиях III фазы СПП позаконазола в дозе 200 мг три раза в сутки — 582-1131 нг/мл. Несравнительный анализ данных указывает на то, что таблетированная форма поза-коназола обеспечивает более предсказуемый профиль ФК с большими показателями системного воздействия препарата. Отметим, что имеющаяся на рынке форма выпуска позаконазола в виде таблетки с нагрузкой 100 мг потребует приема нескольких таблеток для соответствия зарегистрированным схемам дозирования препарата [3-5, 39].

В отличие от СПП всасывание таблетированной формы позаконазола не зависит от подавляющей желудочную секрецию терапии. При сравнении значений ПФК0_ю для таблетки позаконазола, принимаемой раздельно (42 406 нгХч/мл) или вместе с антацидом (42 468 нгХч/мл), ранитидином (39 287 нгХч/мл) или эзомепразолом (41 547 нгХч/мл), не было отмечено различий в достигаемых концентрациях препарата. Помимо этого, средние геометрические отношения составили 1,06 (90% ДИ 0,90-1,26), 0,97 (90% ДИ 0,84-1,12) и 1,01 (90% ДИ 0,87-1,17) при совместном применении позаконазола с антаци-дом, ранитидином и эзомепразолом соответственно. Также не было отмечено изменений абсорбции позаконазола при совместном применении с меток-лопрамидом — препаратом, который усиливает моторику желудка. В связи с этим, согласно заявлению производителя, не требуется коррекции доз таблетированной формы позаконазола при совместном применении с данными препаратами [40, 41].

Результаты ретроспективного одноцентрового исследования показали, что у пациентов, имеющих большую массу тела и страдающих диареей, имеется наиболее высокая вероятность создания низких концентраций позаконазола при его приеме в виде таблетированной формы. Усредненные

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

базальные концентрации у пациентов с диарей составили 0,65±0,08 мкг/мл vs. 1,31±0,13 мкг/мл (р=0,002), а у пациентов с массой тела >90 кг они были в пределах 0,74±0,09 мкг/мл, в сравнении с 1,32±0,14 мкг/мл у пациентов с массой тела менее 90 кг [42].

В одном из проспективных исследований ФК [43] было оценено влияние присутствия у пациента мукозита на показатели системного воздействия позаконазола в популяции онкогематологических пациентов, включая реципиентов ТКСК, получающих профилактику позаконазолом в виде СПП или таблетированной формы. Медиана усредненной плазменной концентрации позаконазола составила 0,26 (0,17-0,43), 0,67 (0,27-1,38) и 1,08 (0,961,38) мг/л для СПП у пациентов с ТКСК, СПП у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и таблетированной формы у пациентов с ТКСК соответственно. Наиболее высокая остаточная плазменная концентрация позаконазола была отмечена при применении СПП препарата, когда уровень концентрации цитруллина в плазме был выше 10 мкмоль/л, в сравнении со значениями ниже 10 мкмоль/л (р<0,001), в то время как для таблети-рованной формы показатели плазменной концентрации позаконазола оставались стабильно высокими при уровнях цитруллина в плазме ниже или выше 10 мкмоль/л (р=0,64). А. Pham и соавт. [44] сравнили сывороточные концентрации позаконазо-ла при применении СПП и таблетированной формы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, и где было четко показано, что у пациентов, получавших таблетированную форму со значимо большей вероятностью достигались концентрации позаконазола 0,7 мкг/мл, чем у получавших СПП: ОШ 7,97 [95 ДИ; 3,75-16,93], р<0,0001, при этом показатели концентрации у пациентов, получавших препараты, подавляющие секрецию, имевших РТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта, мукозит или диарею, не отличались от таковых у пациентов, не имевших указанные состояния.

Раствор для внутривенного введения

Международное открытое исследование Ш фазы ранжирования доз внутривенной формы позакона-зола было проведено у пациентов с нейтропенией на фоне ОМЛ/МДС [45]. Позаконазол вводился в течение 90 минут через центральный венозный катетер (ЦВК), так как при введении в периферическую вену это сопровождалось высокой частотой развития тромбофлебита [46]. Данное исследование было разработано с целью оценки безопасности внутривенной формы позаконазола, а также для изучения показателей ФК и эффективности на основа-

нии частоты возникновения прорывных ИГИ. На начальном этапе была проведена оценка безопасности и переносимости однократной внутривенной дозы позаконазола 200 мг (п=10) в сравнении с плацебо (п=11). Далее 21 пациент вошел в контрольную когорту с однократным введением плацебо, 21 пациент получал 200 мг в сутки позаконазола в течение 14 дней в когорте с многократным введением доз и 24 пациента получали 300 мг позаконазола в течение 14 дней в когорте с многократным введением доз. В когортах с многократным введением в первый день позаконазол применялся два раза в сутки (нагрузочная доза). Пациенты в когорте с однократным введением получали СПП позаконазола в дозе 400 мг два раза в сутки во 2-7-й дни с оценкой на 14-й день. После оценки безопасности в данной когорте исследование должно было быть продолжено в когортах с многократным введением препарата. Пациенты переводились на прием СПП позакона-зола в дозе 400 мг два раза в сутки в 15-28-й дни с оценкой на 35-й день. Все внутривенные введения осуществлялись через ЦВК продолжительностью 90 минут. Одной из основных целей данного исследования был выбор дозы позаконазола для дальнейших исследований III фазы. В каждой когорте были гипотетические терапевтические целевые показатели ФК, а также целевые показатели безопасности. В частности, для того, чтобы перейти к части исследования с когортой пациентов, получающих 300 мг (множественные дозы), в когорте пациентов, получавших 200 мг, ни у одного пациента не должны были быть получены показатели равновесной плазменной С , равной 3750 нг/мл или выше, или равновесные показатели ПФК, равные 90 000 нгХч/мл или выше. Предопределенный ФК показатель системного воздействия составил для Са^ 500-2500 нг/мл у >90% пациентов. Данные целевые значения были достигнуты у 94% пациентов в группе внутривенной терапии в дозе 200 мг и у 95% пациентов в группе внутривенной терапии в дозе 300 мг. Специфический средний показатель системного воздействия (средняя равновесная С 1200 нг/мл) был почти достигнут в когорте внутривенной терапии в дозе 200 мг (1180 нг/мл) и превысил целевое значение в когорте 300 мг (1430 нг/мл).

Позаконазол внутривенно в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к достижению адекватного равновесного системного воздействия в многоцентровом исследовании III фазы у 237 пациентов с ней-тропенией на фоне ОМЛ/МДС или у пациентов, которым была проведена ТКСК [47]. Позаконазол внутривенно в дозе 300 мг один раз в сутки применялся в течение 4-13 дней (два раза в сутки в первый день) с последующим переходом на прием поза-

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

коназола в виде СПП в дозе 400 мг два раза в сутки или 200 мг три раза в сутки с общей продолжительностью терапии 28 дней. Целевые показатели Cavg ss (>500 и <2500 нг/мл) были достигнуты у 46 из 49 доступных для оценки пациентов (94%), которые получали внутривенную форму препарата в течение > 10 дней. При равновесном состоянии средний показатель Cavg позаконазола составил 1500 нг/мл, а Cmin была равна 1090 нг/мл. Однако показатели системного воздействия позаконазола были ниже при использовании СПП, чем внутривенной формы препарата.

Следует отметить, что в новой форме позако-назола для внутривенного применения в качестве растворителя используется сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина (SBECD), который в том числе используется при приготовлении внутривенных форм других триазолов — итраконазола и ворико-назола. Соединения циклодекстринов представляют собой циклические структуры на основе углеводов, которые могут включать липофильные агенты с образованием водорастворимых дисперсий [48]. При внутривенном введении циклодекстрины выводятся через почки, и, хотя для некоторых из них описаны случаи развития вакуолизации почечных канальцев при исследовании на животных моделях, нет четко подтвержденных случаев развития циклодекстрин-ассоциированной нефропатии при применении у человека внутривенных форм итра-коназола (гидроксипропил-в-циклодекстрин) или вориконазола (SBECD). Как и в отношении вори-коназола, инструкция для внутривенной формы позаконазола указывает на необходимость отказа от ее применения у пациентов со среднетяжелой или тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин), за исключением ситуаций, когда ожидаемая польза от терапии перевешивает возможные риски [3-5]. Необходимость создания комплекса активной молекулы позаконазола с транспортной субстанцией была подтверждена рядом исследований, в одном из которых было показано, что создание комплексов на основе 2,6-ди-О-метил-в-циклодекстрина (DM-в-CD) может быть предпочтительнее использования простого в-циклодекстрина, так как растворимость и стабильность первого примерно в 9 раз превышает таковые для в-циклодекстрина. Комплексы с применением обоих компонентов сопровождались сохранением высоких показателей активности in vitro [49].

Необходимо упомянуть и одно из ранних, досрочно завершившихся исследований I фазы формы позаконазола для внутривенного введения, в которое было включено 72 пациента, проведенное как двухэтапное исследование с использованием

нарастающих однократных доз или многократных доз [50]. Пациенты получали позаконазол в виде периферических инфузий в течение 30 минут. После введения однократной дозы 50-300 мг средние показатели ПФК0_ю позаконазола находились в пределах от 4890 до 46 400 нгХч/мл. Хотя применение внутривенной формы позаконазола показало несколько большее, чем просто дозозависимое увеличение концентраций препарата, это в основном было отмечено при применении меньших, чем рекомендованные, клинических доз (<200 мг). В рамках анализа безопасности часть пациентов получали плацебо или внутривенный раствор, содержащий только SBECD. В первой части анализа безопасности (однократная доза) у 40% пациентов было отмечено как минимум одно НЯ. Реакции в месте введения препарата имели место у 2 (22%) из 9 пациентов, получавших только SBECD, отсутствовали у пациентов на терапии плацебо и были отмечены у 7 (16%) из 45 пациентов, получавших позаконазол. Во второй части анализа (многократные дозы) реакции в месте введения препарата имели место у 3 (33%) из 9 пациентов, получавших только SBECD, у 1 (25%) из 4 пациентов на терапии плацебо и были отмечены у 4 (80%) из 5 пациентов, получавших позаконазол, при этом у 3 (60%) из 5 пациентов последней группы было зафиксировано развитие тромбофлебита. Исследование было досрочно прекращено в связи с плохой переносимостью исследуемой формы поза-коназола при ее введении в периферическую вену в течение 30 минут. Это исследование стало причиной поиска оптимального пути введения позаконаз-ола, о чем уже было сказано выше.

В табл. 2 приведены показания, дозы и показатели ФК различных лекарственных форм поза-коназола, полученные у здоровых добровольцев, представленные в сообщениях ряда авторов.

Данные клинических исследований

Терапевтическая эффективность непосредственно таблетированной формы и раствора для внутривенного введения позаконазола не оценивалась напрямую в клинических исследованиях, в связи с чем в основе принятия решения о регистрации новых лекарственных форм препарата лежали данные по эффективности СПП позаконазола, а также улучшенный профиль ФК. Показания для применения позаконазола в целом могут быть разделены на две категории — профилактика и терапия.

Профилактика

Применительно к использованию позаконазола для профилактики следует упомянуть несколько

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

Таблица 2. Зарегистрированные показания и дозы (ЕМЕА), а также показатели ФК различных лекарственных форм позаконазола (здоровые добровольцы) [4, 36, 45, 50]

Показания к применению позаконазола Пероральная суспензия Таблетка с замедленным высвобождением Внутривенный раствор

Дозы позаконазола

Рефрактерная ИГИ/ непе- 200 мг 4 р/сут, 400 мг 300 мг 2 р/сут нагрузоч- 300 мг 2 р/сут нагрузоч-

реносимость терапии первой линии 2 р/сут вместе с пищей ная доза в первый день, далее 300 мг 1 р/сут ная доза в первый день, далее 300 мг 1 р/сут

Орофарингеальный кан- 200 мг нагрузочная доза - -

дидоз в первый день, далее 100 мг 1 р/сут вместе с пищей

Профилактика ИГИ 200 мг 3 р/сут вместе 300 мг 2 р/сут нагрузоч- 300 мг 2 р/сут нагрузоч-

с пищей ная доза в первый день, далее 300 мг 1 р/сут ная доза в первый день, далее 300 мг 1 р/сут

Показатели ФК

Объем распределения, л 1774 394(294-583) 261

T , ч max 3 4-5 90 мин

Связывание с белками, % 98 98 98

ч 35(20-66) 29(26-31) 27

Выведение, % ЖКТ — 77 Почки — 14 ЖКТ — 77 Почки — 14 ЖКТ — 77 Почки — 14

Время достижения равно-

весного состояния, дни

Зависимость от приема пищи

Увеличение С (330%) и ПФК (360%) при приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров

6

Увеличение C

max * '

и ПФК (16%) при приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров

6

Не применимо

опорных исследований III фазы, которые позволили позаконазолу занять свою нишу в профилактике ИГИ.

A. Ullmann и соавт. проведено сравнение эффективности позаконазола и флуконазола для предупреждения ИГИ в рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного-слепого исследования [51, 52]. Было включено 600 пациентов с ТКСК и РТПХ или получающих высокоактивную имму-носупрессивную терапию, которые были рандоми-зированы в одну из групп терапии продолжительностью 16 недель. Одна когорта пациентов получала позаконазол в дозе 200 мг три раза в сутки с капсулами плацебо один раз в сутки, в то время как вторая когорта получала флуконазол в дозе 400 мг один раз в сутки в виде инкапсулированных таблеток и плацебо в виде СПП три раза в сутки. Позаконазол показал, что он как минимум не хуже (non-inferior) флуконазола в предупреждении случаев ИГИ (5,3 и 9%) и при этом ожидаемо превосходил флуконазол в отношении аспергиллеза (2,3 и 7%). Имела место одинаковая частота НЯ (36 и 38%) и частота случаев прекращения терапии в связи с НЯ (34 и 38%) среди указанных когорт пациентов.

О. Соте1у и соавт. провели исследование, в котором сравнили эффективность позаконазола с флуконазолом и итраконазолом для профилактики ИГИ у пациентов, получающих терапию в связи с онкогематологическим заболеванием, и у которых ожидалась нейтропения [54]. В исследование было рандомизировано 602 пациента, которые получали позаконазол 200 мг три раза в сутки в виде СПП или один из альтернативных азолов — флукона-зол в дозе 400 мг один раз в сутки или итраконазол 200 мг два раза в сутки общей продолжительностью до 12 недель. Выбор флуконазола и итраконазо-ла основывался на мнении врача-исследователя. Позаконазол продемонстрировал преимущество в предупреждении ИГИ над группами сравнения (частота ИГИ 2 и 8% соответственно), при этом среднее время до наступления эпизода ИГИ было выше в группе позаконазола (41 и 25 дней соответственно). В группе позаконазола имели место более низкие показатели летальности во время терапии — 16 и 22% соответственно. Профили переносимости препаратов были сопоставимы.

В одном из ретроспективных исследований была обнаружена большая частота смены профилактического режима в группе микафунгина в сравнении

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

с группой позаконазола среди 121 пациента с ОМЛ, большинство из которых получали стандартный режим терапии на основе даунорубицина и цитара-бина («7+3»). Основной причиной смены профилактической терапии было подозрение на ИГИ — 1 из 6 vs. 10 из 13 (p<0,001) в группе позаконазола и микафунгина соответственно [55].

К настоящему времени есть данные, указывающие на то, что таблетированная форма позаконазо-ла превосходит флуконазол и итраконазол в отношении показателей стоимость-эффективность при использовании с целью профилактики ИГИ у пациентов с нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС, что в частности было показано в исследовании R. Camara и соавт., где применение таблеток поза-коназола обусловило вероятность снижения затрат, связанных с терапией ИГИ, на уровне 75,5% в сравнении с флуконазолом и итраконазолом [56]. Противоположные результаты были получены в исследовании C. Solano и соавт. [57], где было проведено сравнение профилактики с использованием вориконазола и позаконазола с помощью модели принятия решений в гипотетической когорте из 1000 пациентов с аллогенной ТКСК. Было обнаружено, что терапия вориконазолом сопровождалась меньшим числом случаев прорывных ИГИ (вори-коназол — 36, позаконазол — 60), меньшим числом случаев смерти в связи с прорывными ИГИ (вори-коназол — 24, позаконазол — 33) и, как следствие, меньшими экономическими затратами в сравнении с позаконазолом для первичной профилактики у пациентов с алло-ТКСК в период до 180 дней после трансплантации.

Терапия

Эффективность СПП позаконазола для терапии ИГИ у пациентов с их рефрактерным течением или при непереносимости другой терапии оценивалась в двух проспективных, открытых, многоцентровых исследованиях. Исследование, проведенное T. Walsh и соавт. [58], было основано на сравнении проспективно полученных данных с ретроспективными данными, в то время как исследование X. Huang и соавт. [59] было несравнительным. Основной конечной точкой оценки эффективности была частота клинического ответа, включая полный ответ (разрешение клинических признаков и симптомов, а также радиологических изменений и данных микологического исследования). Большинство пациентов имели фоновые онкогематологические заболевания. В обоих исследованиях было показано, что позаконазол в виде СПП в дозе 800 мг в сутки раздельными дозами обеспечивает эффективную терапию «спасения» при ИГИ. В между-

народном исследовании пациенты с инвазивным аспергиллезом, у которых была неэффективность или непереносимость амфотерицина В, итраконаз-ола, вориконазола и эхинокандинов, получали поза-коназол в дозе 200 мг четыре раза в сутки в первый день и затем 400 мг два раза в сутки. В модифицированной ITT популяции полный или частичный ответ были достигнуты у 42% (n=107) получавших позаконазол в сравнении с 26% (n=86) во внешней контрольной группе на основании ретроспективных данных (отношение рисков 4,06; 95% ДИ 1,5-11,04; p=0,006). Медиана продолжительности терапии составила 56 дней в группе позаконазола и 22 дня в контрольной группе. Совокупные показатели выживаемости составили 74 и 49% к 30 дням и 38 и 22% к концу терапии (p=0,0003). Анализ равновесных плазменных концентраций показал, что наибольшая частота ответа имела место при наиболее высоких показателях концентрации позаконазола в плазме [58]. Среди 59 пациентов в Китае (возраст 16-75 лет) с ИГИ, которые не отвечали на терапию амфотерицином В, итраконазолом, вориконазолом, флуконазолом или эхинокандинами, или же имели их плохую переносимость, терапия позаконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки в течение 12 недель привела к совокупному клиническому ответу (полный и частичный) на уровне 64,4%. Исходно этиологическими агентами ИГИ были Aspergillus spp., C. albicans, C. tropicalis, C. krusei и С. glabrata, а также Mucor spp. [59].

Ретроспективные данные также говорят об эффективности позаконазола в качестве терапии «спасения» у пациентов с ИГИ, вызванными различными возбудителями, включая кокцидиоидоми-коз, фузариоз и мукормикоз [60-62]. Так, в исследовании M. Kim и соавт. [60] у 37 взрослых пациентов с рефрактерным (у большинства пациентов имела место предшествующая терапия флуконазолом) кокцидиоидомикозом эффективность позаконаз-ола в дозе 400 мг два раза в сутки была сравнима с таковой вориконазола. Улучшение (на основании шкалы оценки MSG или в комбинации с клинической оценкой) имело место у 75% пациентов в группе позаконазола и у 67% пациентов, получавших вориконазол, с медианой продолжительности терапии сравнения, равной 17 и 6 месяцам соответственно. Есть данные о применении позаконазола у 12 пациентов с рино-орбито-церебральным мукорми-козом [18], среди которых у 8 (66,6%) имело место полное разрешение процесса с медианой периода последующего наблюдения, равной 6,5 мес. У 2 (16,6%) пациентов имелось значимое снижение интенсивности заболевания и у 2 (16,6%) при последующем наблюдении были отмечены выраженные

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

признаки исходной инфекции. Как и ожидалось, неконтролируемый диабет был предрасполагающим фактором риска у всех пациентов, за исключением одного. Также описан случай [63] применения позаконазола в качестве терапии «спасения» у пациентки 55 лет с рино-церебральным мукормикозом, который развился через 108 дней после трансплантации печени на фоне терапии сиролимусом. После 3 месяцев терапии позаконазолом у пациентки в течение 3 лет отсутствовали какие-либо признаки заболевания. Не было отмечено токсических проявлений, связанных с увеличением концентрации сиролимуса. Учитывая улучшенный профиль биодоступности таблетированной формы позаконазо-ла, он может быть препаратом выбора у пациентов, у которых необходимо сохранение иммусупрессив-ной терапии препаратами, метаболизм которых происходит с участием CYP3A4.

В исследовании W. Jeong и соавт. [64] сделали попытку оценить безопасность, клиническую эффективность внутривенной формы позакона-зола, а также изучить остаточные концентрации позаконазола в плазме у пациентов с онкогемато-логическими заболеваниями и/или ТКСК. В общей сложности было проведено 70 курсов внутривенной терапии, из которых 61 был использован для профилактики ИГИ с медианой продолжительности 10 дней. Не было отмечено случаев прорывных ИГИ или отмены внутривенной терапии позаконазолом. Среди 9 курсов, которые были назначены с целью терапии ИГИ с медианой продолжительности, равной 19 дням, улучшение признаков и симптомов ИГИ было отмечено в 5 случаях на момент отмены и в 6 случаях на 30-й день после прекращения терапии позаконазолом. Не было отмечено НЯ, связанных непосредственно с внутривенным введением препарата, однако 6 курсов были сокращены в связи с потенциальной токсичностью.

Орофарингеальный кандидоз. Эффективность позаконазола в сравнении с флуконазолом оценивалась у пациентов с орофарингеальным кандидозом (ОФК) на фоне ВИЧ-инфекции/СПИДа в рандомизированном исследовании, в которое было включено 350 пациентов [65]. Пациенты были рандоми-зированы в две группы терапии — позаконазолом и флуконазолом в виде СПП с приемом нагрузочной дозы, равной 200 мг в первый день и последующим приемом в дозе 100 мг в сутки каждого препарата в течение 14 дней. В конце периода терапии клинический успех (определяемый как излечение или улучшение симптоматики ОФК) был отмечен в обеих группах терапии: 91,7% в группе позакона-зола и 92,5% в группе флуконазола. Через 42 дня после завершения исследования среди пациентов

с клиническим успехом частота рецидивов составила 31,5% в группе позаконазола в сравнении с 38,2% в группе флуконазола; в то же время микологическая эрадикация была значимо выше в группе позаконазола (35,6% vs. 24,2% соответственно). Профили безопасности исследуемых препаратов не имели принципиальных различий.

D. Skriest и соавт. [66] оценили эффективность терапии позаконазолом у пациентов с ОФК, рефрактерным к терапии другими азолами. В данном исследовании приняли участие пациенты с ОФК или кандидозом пищевода на фоне ВИЧ-инфекции, которые не отвечали на стандартную терапию флу-коназолом или итраконазолом. Пациенты получали позаконазол в дозе 400 мг два раза в сутки в течение 3 дней с последующим приемом 400 мг один раз в сутки в течение 25 дней или же они находились в течение 28 дней на терапии 400 мг два раза в сутки. Клинический успех был отмечен у 75% из 176 пациентов, который определялся как излечение или клиническое улучшение. Через четыре недели после приема последней дозы у 74% из 80 пациентов с клиническим ответом имел место рецидив заболевания: 80% пациентов, находившихся на терапии с приемом препарата один раз в сутки, и 68% пациентов, принимавших позаконазол два раза в сутки.

Другие одобренные показания. Был проведен также ряд исследований с целью обоснования применения позаконазола при других формах ИГИ, в случае неэффективности или плохой переносимости терапии первой линии [3-5]. У 330 пациентов с различными типами ИГИ, которые не отвечали на терапию другими АМ или же у пациентов была ее плохая переносимость, включая азолы, эхинокан-дины и амфотерицин В, позаконазол применялся в дозе 200 мг три раза в сутки во время госпитализации или по 400 мг два раза в сутки во внебольнич-ном периоде общей продолжительностью до одного года. В целом около 50% пациентов ответили на терапию позаконазолом со следующими показателями эффективности применительно к отдельным типам ИГИ: аспергиллез — 42%, фузариоз — 39%, хромобластомикоз или мицетома — 82%, кокциди-оидомикоз — 69%.

A. Catanzaro и соавт. [67] оценивали эффективность позаконазола у пациентов с кокцидиоидоми-козом. Позаконазол применялся в дозе 400 мг один раз в сутки у 20 нелеченых пациентов с неменин-геальным диссеминированным или хроническим легочным кокцидиоидомикозом. У 85% пациентов был отмечен ответ на терапию, который определялся как снижение на 50% или более балла по шкале MSG в сравнении с исходным. Подобное исследование было проведено D. Stevens и соавт. [68], где

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

у 15 пациентов с рефрактерным кокцидиоидомико-зом применялся позаконазол в дозе 800 мг в сутки (в виде раздельных доз) продолжительностью до одного года. В конце периода терапии у 73% пациентов был отмечен ответ, при этом у 4 пациентов было полное излечение, а у 7 пациентов — частичное разрешение заболевания. Переносимость позаконазола была хорошей. Описан случай [69] применения таблетированной формы позаконазола у 65-летнего пациента с абсцессом мозга, вызванном Aspergillus spp., после резекции аспергилломы синуса. Поддерживающая доза, равная 300 мг каждые 24 часа, привела к созданию терапевтических концентраций в сыворотке и клинической эффективности с хорошей переносимостью терапии.

Применение позаконазола вне одобренных показаний (off-label). Позаконазол также исследовался при более редких видах ИГИ, как правило в качестве терапии спасения среди небольших когорт пациентов или в рамках отдельных случаев применения препарата. A. Restrepo и соавт. [69] сообщили о шести случаях применения позако-назола в качестве препарата спасения у пациентов с гистоплазмозом, у которых он применялся в суточной дозе 800 мг (в виде раздельных доз), при этом во всех случаях было отмечено клиническое улучшение в ответ на терапию в пределах месяца с момента начала лечения. P. Pitisuttithum и соавт. [70] исследовали применение позаконазола у 39 пациентов с ИГИ с поражением ЦНС, при этом большинство пациентов имели рефрактерную форму заболевания (95%) или ВИЧ-инфекцию (74%). Этиологическими агентами выступали различные патогены, среди которых Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Pseudallescheria boydii, C. immitis, Histoplasma capsulatum, Ramichloridium mackenziei и др. Пациенты получали СПП позаконазола в дозе 800 мг в сутки (в виде раздельных доз) как минимум в течение месяца и при общей продолжительности до года. Клинический ответ был получен у 48% пациентов с инфекцией Cryptococcus spp. и у 50% пациентов с другими ИГИ. Полученные данные позволили сделать предположение об эффективности позаконазола при лечении ИГИ с локализацией в ЦНС. Описан также случай успешной терапии позаконазолом пневмонии, вызванной Paecilomyces variotii, после неэффективной начальной терапии вориконазолом [72].

В настоящее время проводится несколько исследований разных лекарственных форм позаконазола, в том числе изучение ФК позаконазола при его применении с целью профилактики ИГИ у пациентов с гемобластозами (NCT02805946); исследование для оценки безопасности и ФК внутривенной и перо-

ральной форм позаконазола у иммуноскомпроме-тированных детей с нейтропенией (NCT0245234), а также исследование безопасности и эффективности позаконазола в сравнении с вориконазолом для терапии инвазивного аспергиллеза (NCT01782131) [73].

В табл. 3 представлены данные по опорным клиническим исследованиям позаконазола, более подробно описанные в тексте.

Безопасность и переносимость

Следует отметить, что в целом позаконазол хорошо переносится и обладает благоприятным профилем безопасности [74]. R. Courtney и соавт. [75] оценили переносимость СПП позаконазола в дозах, достигающих 400 мг два раза в сутки в исследовании I фазы у здоровых добровольцев. Отмеченные НЯ были незначительными по интенсивности и были представлены, в частности, утомляемостью и сухостью во рту. В последующих исследованиях, в том числе III фазы, позаконазол также показал хороший профиль безопасности с наиболее частыми НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея), а также нейтропенией и повышением уровня печеночных ферментов [53, 66]. В целом профиль безопасности позаконазола сравним с таковым у других системных азо-лов. В объединённом анализе 18 контролируемых исследований у здоровых добровольцев и пациентов (n=448), получавших СПП позаконазола в дозе 50-1200 мг/сут продолжительностью до 14 дней, позаконазол в целом обладал хорошей переносимостью. Частота НЯ на фоне приема препарата составила 57% в группе позаконазола и 63% у получавших плацебо участников исследования, при этом она не зависела от дозы позаконазола. Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом позаконазо-ла, были головная боль (17%), сухость во рту (9%) и головокружение (6%). Терапия позаконазолом была связана с незначительным или умеренным повышением уровня печеночных ферментов и низкой вероятностью удлинения интервала QT [76]. За исключением реакций в месте введения препарата, внутривенная форма позаконазола имела незначительные различия в профиле безопасности с СПП.

Предварительные данные позволяют говорить о том, что наиболее частыми (>25% пациентов) НЯ при применении таблеток с замедленным высвобождением позаконазола являются тошнота, рвота и повышение температуры тела. Результаты исследования у здоровых добровольцев указывают на идентичный с СПП профиль безопасности, однако незначительное асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов может иметь место

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

Таблица 3. Опорные клинические исследования позаконазола

Автор, год [ссылка] Исследуемая популяция Основная конечная точка Терапия Эффективность, % Нежелательные явления, %

Профилактика ИГИ

и11тапп А., et а1., 2007 [52] 600 пациентов с ТКСК и РТПХ Частота вероятных или подтвержденных ИГИ ПОЗ 200 мг 3 р/с + плацебо капсулы ИЛИ ФЛУ 400 мг 1 р/с + плацебо суспензии Частота ИГИ ПОЗ — 5,3 ФЛУ — 9 ПОЗ — 36 ФЛУ — 38

Соте1у О., et а1., 2007 [54] 602 пациента на химиотерапии в связи с ОМЛ или МДС Частота вероятных или подтвержденных ИГИ ПОЗ 200 мг 3 р/с ИЛИ ФЛУ 400 мг 1 р/с / ИТР 200 мг 3 р/с Частота ИГИ ПОЗ — 2 ФЛУ/ИТР — 8 ПОЗ — 52 ФЛУ/ИТР — 59

Терапия ИГИ

Vazquez J., et а1., 2007 [65]

Skiest D., et а1., 2007 [66]

Huang X., et а1. 2012 [59]

350 пациентов с ВИЧ-инфекцией и ОФК

199 пациентов с ОФК, не отвечающим на терапию азолами, или кан-дидозом пищевода

63 пациента с ИГИ, не отвечающими на терапию другими АМ

Клинический успех

Клинический успех

Совокупная частота ответа в конце периода терапии ПОЗ

ПОЗ 200 мг 1 р/с в 1-й день, далее 100 мг 1 р/с 13 дней

ИЛИ ФЛУ 200 мг 1 р/с в 1-й день, далее 100 мг 1 р/с 13 дней

ПОЗ 400 мг 2 р/с — 3 дня, далее 400 мг 1 р/с 25 дней ИЛИ ПОЗ 400 мг 2 р/с 28 дней

ПОЗ 400 мг 2 р/с

до 12 недель

Клинический успех

ПОЗ — 91,7 ФЛУ — 92,5

Клинический успех

Группа 1 — 75,3 Группа 2 — 74,7

ПОЗ — 64 ФЛУ — 68

В обеих группах — 49

Совокупный кли- 79 нический ответ в конце терапии (12-я неделя) — 64,4

Примечание. ИТР — итраконазол; ПОЗ позаконазол применялся в виде СПП.

позаконазол; р/с — раз в сутки; ФЛУ — флуконазол. Во всех исследованиях

при использовании стандартных дозировок, в связи с чем во время терапии позаконазолом следует проводить мониторинг уровня печеночных ферментов [34, 35, 37, 39]. Результаты первых исследований указывали на минимальные проблемы с безопасностью относительно удлинения интервала QT при применении таблетированной формы позаконазола [36], однако последующие данные указали на способность таблеток позаконазола приводить к повышению уровня печеночных ферментов в дополнение к удлинению интервала ОТ [77]. В связи с этим у пациентов необходим контроль уровня ферментов печени и продолжительности интервала ОТ.

В исследовании J. МаеЛепБ и соавт. [45] совокупная частота НЯ была достаточно высокой в обеих группах при терапии с многократным внутривенным введением препарата (95 и 100%). НЯ, связанные с терапией, были чаще в когорте пациентов, получавших 300 мг позаконазола, чем в когорте с дозировкой 200 мг: 8 (33%) и 3 (14%) пациентов

соответственно. Хотя число НЯ, приведших к отмене терапии, было выше в когорте с дозировкой 300 мг — 7 (29%) и 4 (19%) пациентов, только один эпизод в когорте с дозировкой 300 мг был расценен как серьезное НЯ, связанное с терапией, при этом в когорте с дозировкой 200 мг подобные эпизоды отсутствовали. В когорте с дозировкой 300 мг наблюдался случай нарушения функции почек, и он не был расценен как связанный с исследуемой терапией. Не было отмечено связанных с терапией случаев гепатотоксичности или удлинения интервала ОТ. Наиболее частыми НЯ (отмечаемыми у >15% пациентов) в когорте с повторным дозированием препарата были тошнота, диарея, лихорадка, сыпь, кашель, головная боль, геморрой и гипокалиемия. Инфузионные реакции и тромбофлебит отсутствовали при введении препарата в течение 90 минут через ЦВК. В каждой когорте с повторным введением препарата было по одному случаю вероятной/ подтвержденной прорывной ИГИ. В когорте с дози-

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

ровкой 300 мг было четыре возможных случая прорывной ИГИ. На основании полученных данных по изучению профиля безопасности и ФК показателей доза 300 мг внутривенно была выбрана для дальнейших исследований III фазы.

Лекарственные взаимодействия

Как и другие АМ из группы триазолов, позако-назол имеет ряд клинически значимых лекарственных взаимодействий [19, 78]. Как уже обсуждалось, в отличие от СПП применение таблетированной формы позаконазола не приводит к клинически значимым эффектам при совместном приеме с препаратами, влияющими на рН в просвете желудка, включая ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов и антациды, а также на его моторику (метоклопрамид) [40]. В связи с этим не требуется коррекции доз позаконазола при совместном применении с этими препаратами [3-5]. Позаконазол является субстратом для мембранного транспортера Р-гликопротеина и ингибитором фермента CYP3A4, однако, в отличие от итраконазола и вориконазола, не оказывает влияния на другие ферменты системы цитохрома [29]. При применении позаконазола следует соблюдать соответствующие рекомендации в текущей версии инструкции по применению препарата [3-5].

Как отмечалось ранее, позаконазол подвергается метаболизму в печени путем глюкурони-дации (УДФ) и является субстратом для Pgp-опосредованного эффлюкса. Индукторы глюкуро-нидации (УДФ), такие как рифабутин или фени-тоин, были связаны со снижением максимальной концентрации и ПФК позаконазола при совместном применении с таблетированной формой позаконаз-ола. Рифабутин приводил к снижению на 43% Cmax и на 49% показателя ПФК, в то время как фенито-ин был связан со снижением C на 41% и ПФК на

max

50%. Более того, позаконазол как сильный ингибитор CYP3A4 может подавлять метаболизм фенито-ина и рифабутина, являющихся субстратами для CYP3A4, что может привести к созданию супрате-рапевтических концентраций препаратов [79-81]. Повышение концентрации фенитоина, тем не менее, не оказалось значимым при исследовании у здоровых добровольцев. Повышение концентраций индукторов УДФ может в последующем усилить метаболизм позаконазола, в связи с этим их применения вместе с позаконазолом следует избегать [3-5]. Несмотря на то что позаконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, его активность направлена исключительно на CYP3A4, с отсутствием значимого влияния на другие печеночные изоферменты системы цитохрома [81].

Достаточно важным, с клинической точки зрения, является взаимодействие позаконазола с такими иммуносупрессантами, как такролимус, циклоспорин и сиролимус [82]. Следует иметь в виду, что данные препараты часто применяются у пациентов после трансплантации. На основании имеющихся данных применения сиролимуса и позаконазола следует избегать, однако терапия такролимусом и циклоспорином возможна при условии контроля концентраций препаратов и снижения применяемых доз такролимуса и циклоспорина. C. Robinson и соавт. [83] провели одноцентровое ретроспективное исследование применения СПП позаконазола у реципиентов-трансплантатов легких, в котором одной из задач была оценка возможных взаимодействий позаконазола и такролимуса. Несмотря на применение стратегии, направленной на коррекцию доз, у 11,7% пациентов были отмечены супра-терапевтические уровни такролимуса, что в пяти случаях привело к связанному с этим повышению уровня креатинина сыворотки. В ретроспективном исследовании [84] было оценено применение СПП позаконазола для первичной или вторичной профилактики у 66 пациентов, среди которых 49 (74%) получали сопутствующую терапию сиролимусом. После начала терапии позаконазолом снижение дозы сиролимуса на 55-70% потребовалось у 19 пациентов. Авторы указывают на необходимость применения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) у пациентов, находящихся на терапии СПП позаконазола, что связано как с необходимостью отслеживания концентраций сироли-муса, так и на показанной в данном исследовании корреляции между плазменными концентрациями позаконазола и эффективностью его профилактического применения (частота ИГИ — 5% у пациентов, которым проводился ТЛМ). Исследования также показали, что позаконазол способен увеличивать ПФК мидазолама в 3-5 раз и увеличивать ПФК симвастатина в 5-11 раз, что требует тщательного наблюдения за пациентами, получающими данные препараты [85]. Кроме того, следует соблюдать осторожность при совместном применении антиретро-вирусных препаратов — атазанавира и ритонавира, так как позаконазол может приводить к повышению концентрации этих препаратов с развитием соответствующих токсических проявлений [29].

В табл. 4 представлены основные виды лекарственных взаимодействий триазолов с препаратами других фармацевтических групп.

Дозирование и способы введения_

В настоящее время доступны таблетки, содержащие 100 мг препарата, которые следует принимать

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола 263

Таблица 4. Основные лекарственные взаимодействия триазолов [29]

Фармацевтические группы Флуконазол Итраконазол Вориконазол Позаконазол

Алкалоиды барвинка ? t t t

Блокаторы Са2+-каналов t t t t

Бусульфан НЕТ t t ?

Мидазолам t t t t

Омепразол НЕТ 11 КАПС. t ВОР 1 ПОЗ

Рифампицин 1 ФЛУ и итр ВОР 1 ПОЗ

Симвастатин t tt tt tt

Сиролимус t tt tt tt

Такролимус t t tt tt

Фенитоин t t tt t

и флу и ИТР 11 ВОР 1 ПОЗ

Хинидин t t t t

Циклоспорин t t t t

Эверолимус t tt tt tt

независимо от приема пища, обязательно целиком, не разжевывая. Необходимо помнить о том, что таблетка и СПП позаконазола имеют различные показатели ФК и режимы дозирования, поэтому данные формы препарата не являются взаимозаменяемыми [48, 86]. Напомним, что в отличие от СПП, имеющиеся данные позволяют говорить о том, что ФК новой таблетированной формы позаконазола не подвержена влиянию рН в просвете желудка и подавляющей секрецию терапии, включая анта-циды, ингибиторы протонной помпы и метоклопра-мид, в связи с чем коррекции доз не требуется.

Каждый флакон позаконазола для внутривенного введения содержит 300 мг/16,7 мл раствора (18 мг/мл). Исходный продукт должен храниться при температуре 2-8 °С и для приготовления дозы флакон должен быть адаптирован до комнатной температуры. Исходный объем 16,7 мл должен в асептических условиях быть перенесен в пакет или флакон со 150 мл 5% декстрозы или 0,9% раствора хлорида натрия. После смешивания препарат необходимо как можно быстрее ввести пациенту, либо оставить на хранение до 24 часов при температуре 2-8 °С. При приготовлении раствора он может быть полностью бесцветным, либо иметь желтый оттенок. Перед введением раствор должен быть визуально проверен на присутствие посторонних примесей. Внутривенное введение позаконазола должно осуществляться через ЦВК, имеющий встроенный фильтр с размерами пор 0,22 мкм. Продолжительность инфузии составляет 90 минут. В случае отсутствия ЦВК, доза может быть введена через периферический катетер с продолжительностью инфузии, равной 30 минутам, однократно, до того, как будет установлен ЦВК [3-5].

Контроль над концентрациями позаконазола и роль ТЛМ

У пациентов, получающих позаконазол в виде СПП, определение сывороточных концентраций является желательной, но не всегда выполнимой процедурой. Как уже говорилось, одним из самых главных преимуществ таблетированной формы позаконазола является ее значительно улучшенная биодоступность, в связи с чем у пациентов, скорее всего, будет меньшая вероятность недостижения целевых терапевтических концентраций, что, в свою очередь, может снизить потребность в проведении ТЛМ у таких пациентов [87-90]. Кроме того, на текущий момент нет возможности четко сформулировать показания для проведения ТЛМ у пациентов, принимающих таблетированную форму позаконазола, так как мы располагаем недостаточной информацией в отношении корреляции между клинической эффективностью и соответствующими пограничными значениями концентраций препарата. Результаты исследований Ib и III фаз и данные отдельных клинических случаев применения новой формы позаконазола позволяют предположить, что проведение ТЛМ у пациентов, принимающих табле-тированную форму позаконазола, может не потребоваться, однако в определенных обстоятельствах, например у пациентов с тяжелой диареей, это может оказаться необходимым. Другой ситуацией может быть необходимость достижения и поддержания у конкретного пациента с ИГИ более высоких концентраций в крови, например у пациентов с рефрактерным инвазивным аспергиллезом, при котором, в частности, согласно рекомендациям Британского общества по медицинской микологии (BSMM), необ-

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

ходимо проведение ТЛМ при выборе терапии поза-коназолом с целью достижения максимально возможной его концентрации [91].

При низких плазменных концентрациях препарата вполне закономерным является увеличение дозы таблетированной формы позаконазола или же перевод пациента на другую лекарственную форму (внутривенно), однако данных в отношении безопасности более высоких дозировок позаконазола практически нет. В одном из сообщений у пациента с концентрацией позаконазола в плазме на уровне 9500 нг/мл имели место тошнота, слабость, кост-но-мышечные боли и прогрессирующая анемия как результат ошибочного назначения препарата в дозе 400 мг два раза в сутки в течение двух месяцев [92]. В другом сообщении было отмечено повышение уровня печеночных ферментов в более чем два раза (от нормальных или исходных значений) у 7 из 17 пациентов с уровнями позаконазола, превышающими 2000 нг/мл [77]. Роль создания достаточных концентраций позаконазола может быть также связана с оценкой риска появления прорывных ИГИ. Например, в исследовании N. Lero11e и соавт. [93] было показано, что у пациентов с ОМЛ, РТПХ, МДС или апластической анемией, получающих позаконазол для профилактики, наибольший риск прорывных ИГИ отмечается при сывороточных концентрациях препарата менее 0,3 мкг/мл (при референтном значении >0,5 мкг/мл) — ОР 7,90; ДИ 1,32-47; р=0,024. Подобные данные были получены и в исследовании М. Hoenig1 и соавт. [94], где было показано, что среди 34 пациентов (109 показателей концентрации позаконазола в плазме), получавших позаконазол для профилактики (п=31) или терапии (п=3), у 70% имели место недостаточные концентрации препарата в плазме. У трех пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики, наблюдались прорывные ИГИ. Этой же группой авторов были оценены потенциальные факторы, приводящие к недостаточным концентрациям позаконазола (в виде СПП) в плазме, и было обнаружено, что на основании мультивариантного анализа диарея являлась наиболее значимым предиктором низких плазменных концентраций позаконазола [95]. В исследовании С. Сайамо и соавт. [96] достаточно четко была показана корреляция между сывороточными концентрациями позаконазола и риском развития прорывных ИГИ. По результатам анализа 77 пациентов с ОМЛ во время химиотерапии в фазе индукции было получено, что у 4 из 40 пациентов с медианой уровня позаконазола в плазме <500 нг/мл были зафиксированы ИГИ, при этом они имели место только у одного из 37 пациентов с медианой уровня >500 нг/мл (10% vs. 2,7%, р=0,19). Примечательно,

что медиана уровня позаконазола в плазме на 7-й день составила 384,5 и 560,5 нг/мл у пациентов, которым в дальнейшем потребовалась или же не потребовалась системная противогрибковая терапия, соответственно (р=0,067). В одном из когор-тных исследований профилактического применения СПП позаконазола была показана положительная корреляция между плазменной концентрацией позаконазола в 4-й день и концентрациями, полученными в 7(8) и 10-14-й дни, что может указывать (но требует дальнейших исследований) на потенциальную пользу от измерения концентраций позако-назола в ранний период с последующей коррекцией (изменение процедуры приема или дозы препарата) [97]. С. Girmenia и соавт. [98] в проспективном многоцентровом исследовании оценили необходимость проведения мониторинга плазменных концентраций позаконазола в рутинной практике у пациентов, получающих СПП с целью профилактики при ОМЛ и ТКСК. Результаты исследования показали, что, в случае отсутствия у пациента диареи, необходимости в рутинном мониторинге концентраций позаконазола при использовании его СПП нет: профиль концентраций позаконазола был адекватным (всегда > 0,7 мкг/мл), пограничным (всегда >0,5 мкг/мл, но, как минимум, один раз <0,7 мкг/ мл) и неадекватным (<0,5 мкг/мл, как минимум, один раз) среди 63,9, 14,5 и 21,7% курсов соответственно — при ОМЛ, и среди 62,2, 10,8 и 27,0% курсов соответственно — при алло-ТКСК. В отсутствие диареи вероятность получения неадекватного профиля концентраций составила 11,9% для пациентов с ОМЛ и 17,2% для пациентов с алло-ТКСК.

Перспективы практического применения

АМ из группы триазолов вообще, и позаконазол в частности, продолжают оставаться препаратами первого ряда как для профилактики ИГИ у пациентов группы высокого риска, так и для терапии отдельных форм ИГИ, согласно текущим версиям практических рекомендаций [99-101]. Новые лекарственные формы позаконазола обеспечивают возможность введения препарата один раз в сутки с достижением адекватных и хорошо прогнозируемых концентраций позаконазола, в сравнении с его СПП. С одной стороны, это должно обеспечить снижение затрат на введение препарата, а с другой минимизирует необходимость проведения ТЛМ, в частности у пациентов, получающих позаконазол с целью профилактики на фоне массивной сопутствующей терапии. Вполне возможно, что со временем таблетированная форма позаконазола полностью вытеснит СПП по ряду уже обсуждавшихся объективных причин. В свою очередь, внутривенная

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

форма препарата представляет собой незаменимую опцию для пациентов, которые имеют ограниченные возможности для приема препарата внутрь (интубированные пациенты, нарушение моторики и/или всасывания в ЖКТ), а также в ситуациях, когда необходимо проведение «ступенчатой» терапии с использованием одного и того же АМ, прежде всего при тяжелых жизнеугрожающих ИГИ, в том числе при применении позаконазола в качестве терапии «спасения», вызванных, в частности, Aspergillus spp. и Mucormycetes. Это исключительно важно прежде всего в связи с возможностью новых лекарственных форм позаконазола обеспечивать более высокие концентрации в сыворотке и периферических органах. Нельзя исключить, что после появления данных масштабных рандомизированных контролируемых исследований позаконазол сможет занять свое место при лечении инвазивного аспергиллеза, потеснив вориконазол, для которого характерны несколько большее число потенциальных лекарственных взаимодействий и более высокий риск гепатотоксичности. Это касается и терапии инвазивного кандидоза, в частности в связи с тем, что у ЭК на текущий момент нет пероральных форм препаратов, а для ранних азолов достаточно актуально стоит проблема вторичной резистентности [58, 102].

Говоря о потенциальном применении позакона-зола в педиатрии, отметим, что ретроспективный анализ среди пациентов педиатрического профиля в возрасте до 12 лет, которые получали высоко-дозную химиотерапию, или которым проводилась ТКСК, обнаружил безопасность и эффективность применения СПП позаконазола в дозе 4 мг/кг три раза в сутки, при этом показатели эффективности были в целом одинаковы с таковыми при применении вориконазола и итраконазола [103, 104]. В исследовании K. Vanstraelen и соавт. [105] было показано, что позаконазол может с безопасностью применяться у пациентов в возрасте до 10 лет с онкогематологическими заболеваниями в дозе 120 мг/м2 три раза в сутки с целью эффективного предотвращения развития ИГИ, при этом показа-

Литература

1. Nagappan V., Deresinski S. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2007; 45:1610-7.

2. Sabatelli F., Patel R., Mann P., et al. In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:2009-15.

тели ФК были сопоставимы с таковыми, полученными в предшествовавших исследованиях ФК многократных доз у здоровых взрослых добровольцев. В проспективном фармакокинетическом исследовании, проведенном той же командой исследователей [106], было показано, что применение СПП позако-назола у детей с онокогематологическими заболеваниями в возрасте 13 лет и младше в дозе 120 мг три раза в сутки (с расчетом в зависимости от площади поверхности тела) сопровождается адекватными показателями системного воздействия позаконазола без возрастания частоты НЯ. Не было отмечено случаев развития ИГИ, а также связанных с терапией позаконазолом НЯ. Безусловно, нам необходимы данные полноценных проспективных клинических исследований у детей новых лекарственных форм позаконазола, что позволит с уверенностью применять данный препарат в педиатрической популяции пациентов.

Заключение

Появление новых лекарственных форм позако-назола, несмотря на то что они пока недоступны на

российском рынке, обеспечивает расширение возможностей для профилактики и терапии ИГИ. Это связано как с улучшенным профилем ФК таблети-рованной формы позаконазола, которая может приниматься один раз в сутки, независимо от приема пищи, так и с возможностью внутривенной терапии позаконазолом, как в рамках ступенчатого подхода, так и у пациентов с отсутствием возможности приема препарата внутрь. Благоприятный профиль безопасности и постоянно расширяющаяся научная и практическая база применения различных лекарственных форм позаконазола у разных популяций пациентов позволяют с уверенностью позиционировать позаконазол как один из ведущих АМ для системного применения. Расширение в будущем показаний для применения, прежде всего в качестве препарата первой линии для терапии ИГИ, еще более укрепит позиции позаконазола в достаточно узком перечне доступных на сегодняшний день противогрибковых препаратов для терапии ИГИ.

3. Описание лекарственного препарата НОКСАФИЛ (NOXAFIL). Доступно по адресу: http://www.vidal. ru/drugs/noxafil_44645.

4. EMEA. Noxafil: Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/000610/WC500037784.pdf.

5. Noxafil HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Available at: http://www.accessdata.

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022003s018s020,0 205053s002s004,0205596s001s003lbl.pdf.

6. Gross B., Ihorst G., Jung M., Wasch R., Engelhardt M. Posaconazole therapeutic drug monitoring in the real-life setting: a single-center experience and review of the literature. Pharmacother 2013; 33:1117-25.

7. Bryant A., Slain D., Cumpston A., Craig M. A post marketing evaluation of posaconazole plasma concentrations in neutropenic patients with hematologic malignancy receiving posaconazole prophylaxis. Int J Antimicrob Agents 2011; 37:266-9.

8. Li Y., Theuretzbacher U., Clancy C., Nguyen M., Derendorf H. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profile of posaconazole. Clin Pharmacokinet 2010; 49:379-96.

9. Kwon D., Mylonakis E. Posaconazole: a new broad-spectrum antifungal agent. Expert Opin Pharmacother 2007; 8:1167-78.

10. Allendoerfer R., Loebenberg D., Rinaldi M., Graybill J. Evaluation of SCH 51048 in an experimental model of pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1345-8.

11. Sugar A., Picard M. Treatment of murine pulmonary blastomycosis with SCH 51048, a broad-spectrum triazole antifungal agent. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:996-7.

12. Karyotakis N., Dignani M., Anaissie E. SCH 51048, a new antifungal triazole active against hematogenous Candida krusei infections in neutropenic mice. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:775-7.

13. Pfaller M., Messer S., Jones R. Activity of new triazole, SCH 56592, compared with those of four other antifungal agents tested against clinical isolates of Candida spp. and Saccharomyces cerevisiae. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:233-5.

14. Sugar A., Liu X. In vitro and in vivo activity of SCH 56592 against Blastomyces dermatitidis. Antimicrob Agents Chemother 1996; 20:1314-6.

15. Galgiani J., Lewis M. In vitro studies of activities of the antifungal triazoles SCH 56592 and itraconazole against Candida albicans, Cryptococcus neoformans, and other pathogenic yeasts. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:180-3.

16. Graybill J., Bocanegra R., Najvar L., Lobenberg D., Luther M. Granulocyte colony-stimulating factor and azole antifungal therapy in murine aspergillosis: role of immune suppression. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2467-73.

17. Sun Q., Fothergill A., McCarthy D., Rinaldi M., Graybill J. In vitro activities of posaconazole, itraconazole, voriconazole, amphotericin B, and fluconazole against 37 clinical isolates of Zygomycetes. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1581-2.

18. Manesh A., John A., Mathew B., et al. Posaconazole: an emerging therapeutic option for invasive rhino-orbito-cerebral mucormycosis. Mycoses 2016 Jul 22. doi: 10.1111/myc.12529. [Epub ahead of print].

19. Frampton J., Scott L. Posaconazole: a review of its use

in the prophylaxis of invasive fungal infections. Drugs 2008; 68:993-1016.

20. Lass-Florl C. Triazole antifungal agents in invasive fungal infections: a comparative review. Drugs 2011; 71:2405-19.

21. Campoli P., Perlin D., Kristof A., et al. Pharmacokinetics of posaconazole within epithelial cells and fungi: insights into potential mechanisms of action during treatment and prophylaxis. J Infect Dis 2013; 208:1717-28.

22. Sheppard D., Campoli P., Duarte R. Understanding antifungal prophylaxis with posaconazole in hematology patients: an evolving bedside to bench story. Haematologica 2014; 99:603-4.

23. Klimko N., Vasilyeva N., Chernenkaya T., et al. Invasive candidiasis in intensive care units: results of prospective multicenter study in Russia. Proceedings of the 25th ECCMID, April 25-28, 2015, Copenhagen, Denmark. Abstr. EV0945.

24. Arendrup M., Jensen R., Meletiadis J., et al. In vitro activity of isavuconazole and comparators against clinical isolates of the Mucorales order. Proceedings of the 55th ICAAC/ICC, September 17-21, 2015, San Diego, USA. Abstr. M-1309.

25. Веселов А.В. Изавуконазол — новый противогрибковый препарат класса триазолов. Проблемы медицинской микологии 2015; 17(4):18-24.

26. Wiederhold N., Fothergill A., McCarthy D., Sanders C., Sutton D. Evaluation of the in vitro potency of itraconazole, voriconazole, and posaconazole and against rare Aspergillus species. Proceedings of the 24th ECCMID, May 10-13, 2014, Barcelona, Spain. Abstr. P-0055.

27. Arendrup M., Cuenca-Estrella M., Lass-Flórl C., et al. EUCAST technical note on Aspergillus and amphotericin B, itraconazole, and posaconazole. Clin Microbiol Infect 2012; 18: E248-50.

28. Arendrup M., Cuenca-Estrella M., Lass-Flórl C., Hope W. Breakpoints for antifungal agents: an update from EUCAST focussing on echinocandins against Candida spp. and triazoles against Aspergillus spp. Drug Resist Updat 2013; 16:81-95.

29. Lipp H. Clinical pharmacodynamics and pharmaco-kinetics of the antifungal extended-spectrum triazole posaconazole: an overview. Br J Clin Pharma 2010; 70:471-80.

30. Ezzet F., Wexler D., Courtney R., et al. Oral bioavailability of posaconazole in fasted healthy subjects: comparison between three regimens and basis for clinical dosage recommendations. Clin Pharmacokinet 2005; 44:211-20.

31. Krishna G., Moton A., Ma L., et al. Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:958-66.

32. Krishna G., Ma L., Vickery D., et al. Effect of varying amounts of a liquid nutritional supplement on the pharmacokinetics of posaconazole in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:4749-52.

33. Walravens J., Brouwers J., Spriet I., et al. Effect of pH

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

and comedication on gastrointestinal absorption of posaconazole: monitoring of intraluminal and plasma drug concentrations. Clin Pharmacokinet 2011; 50:72534.

34. Krishna G., Ma L., Marinho M., Preston R., O'Mara E. A new solid oral tablet formulation of posaconazole: a randomized clinical trial to investigate rising single- and multiple-dose pharmacokinetics and safety in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2012; 67:2725-30.

35. Krishna G., Ma L., Martinho M., et al. Single-dose phase I study to evaluate the pharmacokinetics of posaconazole in new tablet and capsule formulations relative to oral suspension. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:4196-201.

36. Duarte R., Lopez-Jimenez J., Cornely O., et al. Phase 1b study of new posaconazole tablet for the prevention of invasive fungal infections in high-risk patients with neutropenia. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:5758-65.

37. Cornely O., Duarte R., Chandrasaker P., et al. Phase 3 pharmacokinetics and safety study of posaconazole tablet in patients at risk for invasive fungal infection. Proceedings of the 23rd ECCMID, April 27-30, 2013, Berlin, Germany. Abstr. LB2966.

38. Cornely O., Duarte R., Haider S., et al. Phase 3 pharmacokinetics and safety study of a posaconazole tablet formulation in patients at risk for invasive fungal disease. J Antimicrob Chemother 2016; 71:718-26.

39. Duarte R., Jimenez J. Phase 1B study of the pharmacokinetics and safety of posaconazole solid oral tablet in patients at risk for invasive fungal infection. Proceedings of the 52nd ICAAC, September 9-12, 2012, San Francisco, USA. Abstr. A-1937.

40. Kraft W., Chang P., van Iersel M., et al. Posaconazole tablet pharmacokinetics: lack of effect of concomitant medications altering gastric pH and gastric motility in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:4020-5.

41. Heinz W., Egerer G., Lellek H., Boehme A., Greiner J. Posaconazole after previous antifungal therapy with voriconazole for therapy of invasive aspergillus disease, a retrospective analysis. Mycoses 2013; 56:304-10.

42. Miceli M., Perissinotti A., Kauffman C., Couriel D. Serum posaconazole levels among haematological cancer patients taking extended release tablets is affected by body weight and diarrhoea: single centre retrospective analysis. Mycoses 2015; 58:432-6.

43. Vanstraelen K., Prattes J., Maertens J., et al. Posaco-nazole plasma exposure correlated to intestinal mucositis in allogeneic stem cell transplant patients. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72:953-63.

44. Pham A., Bubalo J., Lewis J. 2nd, et al. Comparison of posaconazole serum concentrations from haematological cancer patients on posaconazole tablet and oral suspension for treatment and prevention of invasive fungal infections. Mycoses 2016 Jan 6. doi: 10.1111/ myc.12452. [Epub ahead of print].

45. Maertens J., Cornely O., Ullmann A., et al. Phase 1B

study of the pharmacokinetics and safety of posaconazole intravenous solution in patients at risk for invasive fungal disease. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:3610-7.

46. Kersemaekers W., van Iersel T., Nassander U., et al. Pharmacokinetics and safety study of posaconazole IV solution by peripheral administration in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:124651.

47. Cornely O., Haider S., Grigg A., et al. Phase 3 pharmacokinetics (PK) and safety study of posaconazole (POS) IV in patients (pts) at risk for invasive fungal infection (IFI). Proceedings of the 53rd ICAAC, September 10-13, 2013, Denver, USA. Abstr. A-292.

48. Luke D., Tomaszewski K., Damle B., Schlamm H. Review of basic and clinical pharmacology of sulfobutylether- b -cyclodextrin (SBECD). J Pharm Sci 2010; 99:3291-301.

49. Tang P., Wang L., Ma X., et al. Characterization and in vitro evaluation of the complexes of posaconazole with ß- and 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin. AAPS PharmSciTech 2016 Feb 16. doi: 10.1208/s12249-016-0497-z. [Epub ahead of print].

50. Nassander U., Kersemaekers W., van Iersel M., et al. Pharmacokinetics and safety study of posaconazole IV solution via peripheral administration in healthy subjects. Proceedings of the 53rd ICAAC, September 10-13, 2013, Denver, USA. Abstr. A-455.

51. Ullmann A., Cornely O., Burchardt A., et al. Pharmacokinetics, safety, and ef cacy of posaconazole in patients with persistent febrile neutropenia or refractory invasive fungal infection. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:658-66.

52. Ullmann A., Lipton J., Vesole D., et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356:335-47.

53. Ascioglu S., Rex J., de Pauw B., et al. De ning opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34:7-14.

54. Cornely O., Maertens J., Winston D., et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Eng J Med 2007; 356:348-59.

55. Rodriguez G., Kubin C., Chou L., et al. Evaluation of antifungal prophylaxis regimens in acute myeloid leukemia patients receiving induction chemotherapy. Proceedings of the 55th ICAAC/ICC, September 17-21,

2015, San Diego, USA. Abstr. M-1282.

56. Cámara R., Grau S., Jurado M., et al. Cost-effectiveness of tablets of posaconazole compared to oral fluconazole or itraconazole in the prevention of invasive fungal diseases among high-risk neutropenic patients with either acute myelogenous leukaemia or myelodysplastic syndrome in Spain. Proceedings of the 26th ECCMID, April 9-12,

2016, Amsterdam, Netherlands. Abstr. P-1594.

57. Solano C., Slavin M., Marks D., et al. Economic evaluation of voriconazole versus posaconazole as primary prophylaxis for the prevention of invasive fungal infections in patients undergoing allogeneic

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

haematopoietic cell transplant. Proceedings of the 25th ECCMID, April 25-28, 2015, Copenhagen, Denmark. Abstr. O-188.

58. Walsh T., Raad I., Patterson T., et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007; 44:212.

59. Huang X., Wang F., Chen Y., et al. A multicenter, open-label study of posaconazole oral suspension in the treatment of invasive fungal infections in patients refractory to or intolerant of first-line therapy. Future Microbiol 2012; 7:201-9.

60. Kim M., Vikram H., Kusne S., et al. Treatment of refractory coccidioidomycosis with voriconazole or posaconazole. Clin Infect Dis 2011; 53:1060-6.

61. Raad I., Hachem R., Herbrecht R., et al. Posaconazole as salvage treatment for invasive fusariosis in patients with underlying hematologic malignancy and other conditions. Clin Infect Dis 2006; 42:1398-403.

62. Vehreschild J., Birtel A., Vehreschild M., et al. Mucormycosis treated with posaconazole: review of 96 case reports. Crit Rev Microbiol 2013; 39:310-24.

63. Deyo J., Nicolsen N., Lachiewicz A., Kozlowski T. Salvage treatment of mucormycosis post-liver transplant with posaconazole during sirolimus maintenance immunosuppression. J Pharm Pract 2016 Feb 9. doi: 10.1177/0897190016628702. [Epub ahead of print].

64. Jeong W., Haywood P., Shanmuganathan N., et al. Safety, clinical effectiveness and trough plasma concentrations of intravenous posaconazole in patients with haematological malignancies and/or undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: off-trial experience. J Antimicrob Chemother 2016 Aug 11. doi: 10.1093/jac/dkw322. [Epub ahead of print].

65. Vazquez J. Posaconazole for the management of mucosal candidiasis. Future Microbiol 2007; 2:245-56.

66. Skiest D., Vazquez J., Anstead G., et al. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect Dis 2007; 44:607-14.

67. Catanzaro A., Cloud G., Stevens D., et al. Safety, tolerance, and efficacy of posaconazole therapy in patients with nonmeningeal disseminated or chronic pulmonary coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2007; 45:562-8.

68. Stevens D., Rendon A., Gaona-Flores V., et al. Posaconazole therapy for chronic refractory coccidioidomycosis. Chest 2007; 132:952-8.

69. Restrepo A., Tobon A., Clark B., et al. Salvage treatment of histoplasmosis with posaconazole. J Inf 2007; 54:31927.

70. Pitisuttithum P., Negroni R., Graybill J., et al. Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections. J Antimicrob Chemother 2005; 56:745-55.

71. Conant M., Sha B., Proia L. Use of posaconazole delayed-release tablets for treatment of invasive aspergillosis. Mycoses 2015; 58:313-4.

72. Feldman R., Cockerham L., Buchan B., et al. Treatment of Paecilomyces variotii pneumonia with posaconazole: case report and literature review. Mycoses 2016 Jul 12. doi: 10.1111/myc.12525. [Epub ahead of print].

73. Available from: www.clinicaltrials.gov.

74. Jacinto P., Chandrasekar P. Safety of posaconazole. Expert Opin Drug Saf 2013; 12:265-74.

75. Courtney R., Pai S., Laughlin M., et al. Pharmaco-kinetics, safety, and tolerability of oral posaconazole administered in single and multiple doses in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:278895.

76. Moton A., Krishna G., Wang Z. Tolerability and safety profile of posaconazole: evaluation of 18 controlled studies in healthy volunteers. J Clin Pharma Ther 2009; 34:301-11.

77. Pettit N., Han Z., delaCruz J., et al. Posaconazole (PCZ) Tablet Formulation Therapeutic Drug Monitoring (TDM) and Toxicity Analysis. Proccedings of the 54th ICAAC, September 5-9, 2014, Washington, DC, USA. Abstr.

78. Bruggemann R., Alffenaar J., Blijlevens N., et al. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis 2009; 48:1441-58.

79. Krishna G., Sansone-Parsons A., Kantesaria B. Assessment following concomitant administration of posaconazole and phenytoin in healthy men. Curr Med Res Opin 2007; 23:1415-22.

80. Krishna G., Parsons A., Kantesaria B., Mant T. Evaluation of the pharmacokinetics of posaconazole and rifabutin following co-administration to healthy men. Curr Med Res Opin 2007; 23:545-52.

81. Wexler D., Courtney R., Richards W., et al. Effect of posaconazole on cytochrome P450 enzymes: a randomized, open-label, two-way crossover study. Eur J Pharm Sci 2004; 21:645-53.

82. Moton A., Ma L., Krishna G., et al. Effects of oral posaconazole on the pharmacokinetics of sirolimus. Curr Med Res Opin 2009; 25:701-7.

83. Robinson C., Chau C., Yerkovich S., et al. Posaconazole in lung transplant recipients: use, tolerability, and efficacy. Transpl Infect Dis 2016; 18:302-8.

84. Greco R., Barbanti M., Lupo Stranghellini M., et al. Coadministration of posaconazole and sirolimus in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplantation 2016; 51:1022-4.

85. Krishna G., Ma L., Prasad P., et al. Effect of posaconazole on the pharmacokinetics of simvastatin and midazolam in healthy volunteers. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012; 8:1-10.

86. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/06/ news_detail_002557.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.

87. Shields R., Clancy C., Vadnerkar A., et al. Posaconazole serum concentrations among cardiothoracic transplant recipients: factors impacting trough levels and correlation with clinical response to therapy. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:1308-11.

А. В. Веселов. Новые лекарственные формы позаконазола

88. Dolton M., Ray J., Chen S., et al. Multicenter study of posaconazole therapeutic drug monitoring: exposure-response relationship and factors affecting concentration. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:5503-10.

89. Wiederhold N., Pennick G., Dorsey S., et al. A reference laboratory experience of clinically achievable voriconazole, posaconazole, and itraconazole concentrations within the bloodstream and cerebral spinal fluid. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:424-31.

90. Thompson G. 3rd, Rinaldi M., Pennick G., et al. Posaconazole therapeutic drug monitoring: a reference laboratory experience. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:2223-4.

91. Ashbee H., Barnes R., Johnson E., et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 2014; 69:1162-76.

92. Martino J., Fisher B., Bosse K., Bagatell R. Suspected posaconazole toxicity in a pediatric oncology patient. Pediatr Blood Cancer 2015; 62:1682.

93. Lerolle N., Porcher R., Touratier S., et al. Breakthrough invasive fungal infections in patients receiving posaconazole primary prophylaxis: a four-year study. Proceedings of the 24th ECCMID, May 10-13, 2014, Barcelona, Spain. Abstr. eP-365.

94. Hoenigl M., Raggam R., Valentin T., et al. Posaconazole plasma concentrations in patients with hematologic malignancies: a cohort study. Proceedings of the 22nd ECCMID, March 31 - April 3, 2012, London, UK. Abstr. P-858.

95. Hoenigl M., Duettmann W., Theiler G., et al. Factors associated with low posaconazole plasma concentrations and impact of structured patient education: a cohort study. Proceedings of the 24th ECCMID, May 10-13, 2014, Barcelona, Spain. Abstr. P-1278.

96. Cattaneo C., Panzali A., Passi A., et al. Serum posaconazole levels during acute myeloid leukaemia induction therapy: correlations with breakthrough invasive fungal infections. Mycoses 2015; 58:362-7.

97. Hoenigl M., Duettmann W., Huber-Krassnitzer B., et al. Correlation of early trough levels (day 4) with steady-state posaconazole plasma concentrations — a cohort

study. Proceedings of the 24th ECCMID, May 10-13, 2014, Barcelona, Spain. Abstr. eP-256.

98. Girmenia C., Annino L., Mariotti B., et al. Posaconazole oral suspension primary prophylaxis in acute leukemia and allogeneic stem cell transplant patients: can it be used without measurement of plasma concentration? Med Mycol 2016; 54:445-58.

99. Pappas P., Kauffman C., Andes D., et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 62: e1-e50.

100. Ullmann A., Akova M., Herbrecht R., et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin Microbiol Infect 2012; 18(Suppl 7):53-67.

101. Mousset S., Buchheidt D., Heinz W., et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients: updated recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2014; 93:13-32.

102. van Burik J., Hare R., Solomon H., et al. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis 2006; 42: e61-5.

103. Doring M., Muller C., Johann P., et al. Analysis of posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients under 12 years of age following allogeneic stem cell transplantation. BMC Infect Dis 2012; 12:263.

104. Doring M., Blume O., Haufe S., et al. Comparison of itraconazole, voriconazole, and posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:629-38.

105. Vanstraelen K., Colita A., Annaert P., et al. Posaco-nazole dosing strategy in pediatric hematology patients. Proceedings of the 24th ECCMID, May 10-13, 2014, Barcelona, Spain. Abstr. P-1696.

106. Vanstraelen K., Colita A., Bica A., et al. Pharmaco-kinetics of Posaconazole Oral Suspension in Children Dosed According to Body Surface Area. Pediatr Infect Dis J 2016; 35:183-8.