COVID-19 - НАБОР СИМПТОМОВ ИЛИ СИСТЕМНАЯ ПАТОЛОГИЯ? КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ. ЧАСТЬ 1. ОСОБЕННОСТИ ПОЛИОРГАННЫХ НАРУШЕНИЙ

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

СОУЮ-19 - набор симптомов или системная патология? Клиническая лекция. Часть 1. Особенности полиорганных нарушений

Грановская М.В.1, Заславская К.Я.2

Институт системной биологии Университетского колледжа Дублина, й04 УШБ, г. Дублин, Ирландия

Общество с ограниченной ответственностью «Промомед ДМ», 129090, г. Москва, Российская Федерация

Клиническая практика свидетельствует о том, что, помимо жизнеугрожающего состояния, вызванного поражением легких при инфекции БАКБ-СоУ^, вирус провоцирует появление множественных органных поражений и системное эндо-телиальное воспаление, приводящее к серьезным, зачастую летальным последствиям. В обзорной статье описаны возможный механизм развития симптомов инфекции, вызванной БАКБ-СоУ-2, особенности иммунного ответа организма в ответ на заражение вирусом, предложены клинические решения для системной многофакторной терапии, включающие раннее применение противовирусных лекарственных средств, блокаторов интерлейкинов-1 и -б, а также препаратов, блокирующих системное эндотелиальное воспаление, в частности замедляющих активацию инфламмасомного пути, антикоагулянтов и препаратов, замедляющих отек ткани и ингибирующих эффективность связывания вируса с клетками-мишенями. Среди препаратов противовирусной терапии можно выделить Арепливир (фавипиравир), препятствующий репликации вирусной РНК, позволяющий снизить вирусную нагрузку и не допустить развития осложнений заболевания.

Финансирование. Обзор подготовлен по инициативе авторов при поддержке компании ООО «Промомед РУС». Спонсор

не оказывал влияния на анализ и интерпретацию данных.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Отбор и обработка материала - Грановская М.В., Заславская К.Я.; написание текста - Грановская М.В., Заславская К.Я.; редактирование - Грановская М.В.

Для цитирования: Грановская М.В., Заславская К.Я. С0УШ-19 - набор симптомов или системная патология? Клиническая лекция. Часть 1. Особенности полиорганных нарушений // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. Приложение. С. 3-9. Р01: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3S-3-9 Статья поступила в редакцию 26.08.2020. Принята в печать 02.09.2020.

Ключевые слова:

COVID-19, SARS-CoV-2, «цитокиновый шторм»,

иммунный ответ, противовирусная терапия, фавипиравир

COVID-19 - a set of symptoms or a systemic pathology? Clinical lecture. Part 1. Details of multiple organ damage

Granovskaya M.V.1, Zaslavskaya K.Ya.2

1 Institute of System Biology of University College of Dublin, D04 V1W8, Dublin, Ireland

2 Promomed DM LLC, 129090, Moscow, Russian Federation

Clinical practice shows that in addition to the life-threatening condition caused by lung damage during infection with SARS-CoV-2, the virus provokes multiple organ damage and systemic endothelial inflammation, leading to serious, often fatal consequences. The review article describes possible pathogenetic ways of SARS-CoV-2 manifestation, details of the body's immune system response under conditions of infection with a virus, proposed clinical solutions for systemic multifactorial therapy, including the earlier initiation of the use of targeted antiviral drugs, blockers of interleukins -1 and -6, as well as drugs that block systemic endothelial inflammation, in particular, slowing down the activation of the inflammasome pathway, anticoagulants and drugs that slow down tissue edema and inhibit the effectiveness of binding of the virus to target cells. One of the drugs of antiviral therapy that receives special focus of our review is Areplivir (favipiravir), which prevents the replication of viral RNA and allows the reduction of the viral load and prevention of the development of complications of the disease.

Funding. The research was carried out at the initiative of the Promomed RUS company. The sponsor had no influence on the analysis and interpretation of the results.

Conflict of interests. The authors declare that there is no conflict of interest.

Contribution. Choice and processing of material - Granovskaya M.V., Zaslavskaya K.Ya.; writing text - Granovskaya M.V., Zaslavskaya K.Ya.; editing - Granovskaya M.V.

For citation: Granovskaya M.V., Zaslavskaya K.Ya. COVID-19 - a set of symptoms or a systemic pathology? Clinical lecture. Part 1. Details of multiple organ damage. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (3). Supplement. 3-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3S-3-9 (in Russian) Received 26.08.2020. Accepted 02.09.2020.

Keywords:

COVID-19, SARS-CoV-2, cytokine storm, immunologic response, antiviral therapy, favipiravir

i

2

СС//Ш-19 ворвался в жизни пациентов и врачей как тяжелое респираторное заболевание, однако уже через несколько месяцев с начала возникновения пандемии стало очевидно, что коварство вируса БД1^Б-СоУ-2 заключается не только в поражении легких и серьезных осложнениях, с этим связанных, но и в значительном поражении других органов человека, а главное, в масштабности и драматичности системных событий, механизмом провокации которых оснащен вирус по своей природе и которые разворачиваются самыми неблагоприятными сценариями при неверном подходе к лечению и несвоевременной или недостаточной помощи пациенту. На раннем этапе пандемии в клинической практике демарш вируса по организму было принято описывать в виде отдельных симптоматических проявлений, но в настоящий момент, опираясь на изученную структуру вируса, его «инструменты» действия в клетке, механизм заражения БД1^Б-СоУ-2 и последующего поражения организма, вырисовывается системная «драма» в нескольких действиях, и каждое следующее основывается на предыдущем. Таким образом, совместная задача ученых и врачей клинической практики - как можно более четко охарактеризовать этапы перехода одного действия в другое, в первую очередь продумать и закрепить схему лечения, которая бы предотвращала полномасштабную «драму». Чем же она так опасна и чем чревата перегруженная, неверная или несвоевременная схема лечения?

Заражение и репликация в легких

БД1^Б-СоУ-2 использует схожие с другими зоонотическими коронавирусами рецепторные механизмы проникновения в клетку [1]. Экспрессированный на поверхности вирусной частицы спайк-белок обусловливает связывание вируса с рецептором ангиотен-зин-превращающего фермента II (АПФ II) и, ангажируя сериновую протеазу - корецептор ТМР1^ББ2, излюбленный вирусами гриппа, успешно проникает в клетку-мишень [2, 3]. Связывание спайк-белка с АПФ П-рецептором является ключевой детерминантой эффективного заражения и дальнейшего переноса вируса, а их высокая аффинность друг к другу также объясняют особую вирулентность БД1«-СоУ-2 [4-6].

Попадая в легкие, вирус прикрепляется к эпителию II типа легких, который вырабатывает сурфактант - белково-липидную смазку для уменьшения поверхностного натяжения альвеол легких, предотвращая их схлопывание. Внутри клеток вирус скидывает белковую оболочку и узурпирует клеточный механизм трансляции и репликации. На рибосомах клетки коронавирус синтезирует длинные полипротеины, на мембранах клетки собирает вирусные частицы, а РНК-зависимую РНК-полимеразу для репликации своего РНК-генома он приносит с собой. Зараженная эпителиальная легочная клетка II типа выделяет цитокины и «зовет» на помощь макрофаги, которые, выделяя интерлейкины в кровь, запускают полномасштабный иммунный ответ. В результате нарастающего воспаления возникает отек ткани, вследствие чего эпителиальные клетки I типа, осуществляющие газообмен, сжимаются, расслабляется гладкая мускулатура, нарастает проницаемость тканей, и плазма начинает вытекать из капилляров в межтканевое пространство, вызывая еще более сильное сжатие альвеол и усугубляя отек ткани. На данном этапе у пациентов наблюдается пневмония. Тканевая жидкость вытесняет сурфактант, сопротивление стенок альвеол нарастает, соответственно нарастает давление и альвеолярный пузырек лопается (рис. 1).

Массовое разрушение альвеолярных пузырьков приводит к затруднению газообмена в результате скопления жидкости

и прогрессированию гипоксемии. На этой стадии у пациента уже манифестирует острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Одновременно с тяжелой пневмонией и ОРДС нарастает иммунный ответ, опосредованный нейтрофилами. Убитые нейтрофилами и NK-клетками пораженные клетки и вирусные частицы накапливаются в межальвеолярном пространстве, еще больше затрудняя газообмен и ухудшая гипоксемию. Низкое парциальное давление кислорода включает сердечные хеморецепторы, учащаются сердцебиение и скорость дыхания, что, в свою очередь, приводит к аритмиям и в тяжелых случаях к повреждению миокарда. Тем временем ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12 поддерживают полномасштабный иммунный ответ, и в результате системного воспаления жидкость выходит в межтканевое пространство. Из-за проницаемости воспаленных тканей уменьшается объем крови, как следствие, падает давление и снижается поступление крови, прокачиваемой через органы, постепенно приводя к полиорганной недостаточности. Помимо этого, при увеличении вязкости и уменьшении объема прокачиваемой крови нарушаются функции почек и печени, что также приводит к интоксикации организма и нарушению работы других органов [8].

Таким образом, мультиорганная патология, обусловленная вирусом, проявляется не только поражением легких, его механизм предполагает вовлечение иммунного компонента. Она должна быть атрибутирована не только к вирусной токсичности, но и к системному иммунопатогенезу, в худших сценариях запускающему септический инфекционный шок [9].

Внелегочные проявления

Внелегочные проявления С0//Ш-19 включают диссеминирован-ный тромбоз, дисфункцию миокарда и аритмии, острые коронарные синдромы, острое повреждение почек, разнообразные осложнения и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, повреждение печени, гипогликемию и кетоацидоз, неврологические и ней-ротоксические осложнения, в частности ишемические явления в мозге, проблемы со зрением, реакции со стороны кожных покровов [10, 11]. Учитывая, что АПФ-П-рецептор - входные ворота для вируса в клетку - широко экспрессирован в тканях, отличных от таковых в респираторных органах, можно было бы отнести их повреждения на непосредственную токсичность вируса в локальном тканевом или органном очаге поражения, возникающую в результате распространения вируса по кровотоку, внелегоч-ного проникновения и репликации вируса, что характерно для многих других коронавирусов, циркулирующих среди животных и людей [12]. Но целая цепь событий, которые он порождает и которые складываются из первичной значительной разрегуляции иммунного ответа и АПФ-П-зависимых процессов, повреждения эндотелия и, как следствие, эндотелиального воспаления и тяжелого тромбоза, заставляют рассматривать их в целом как иммунопатологическую реакцию (рис. 2).

Особенности генома вируса, а именно неструктурный белок шрЗа (С1^3а), непосредственно активирующий N1.1^3 инфлам-масому через NF-кB-зависимый путь [14], выводят иммунную компоненту патогенеза ССУШ-19 на передний план как равновесно серьезную сопутствующую патологию, разворачивающуюся параллельно легочному поражению. При таком системном захвате организма и цепочке событий, порождающих и следующих одно за другим, еще более актуальна разработка комплексной терапии, в идеале направленной на защиту вовлеченных органов и тканей,

Нормальная альвеола

Альвеолярное воздушное пространство

Интерстиций

Эндоте-лиальная клетка

Эндотелиаль ная базальная мембрана

Тромбоцит Нейтрофил

Поврежденная клетка эпителия

Фибробласт Нейтр°фил

Рис. 1. Схематическое изображение здорового и поврежденного 8АРБ-СоУ2 альвеолярного мешочка (адаптировано по [7]) М1Г - фактор ингибирования миграции макрофагов; ФНОа - фактор некроза опухоли а; ИЛ - интерлейкины; РАЕ - фактор активации тромбоцитов.

а также на минимизацию процесса системного поражения, с целью улучшения прогноза течения заболевания. В решении этих задач краеугольным камнем является понимание патофизиологии вируса.

Прямая вирусная токсичность для тканей естественным образом обнаруживается для дыхательного эпителия как непосредственной мишени вируса, включая прежде всего эпителиальные клетки II типа, вырабатывающие сурфактант, но также и для клеток эпителия I типа, участвующих в газообмене. Вирус легко выявляется в клетках II типа легочной паренхимы, однако при довольно большом количестве случаев инфицирования развивается состояние, при котором 2-7 дней после заражения протекают практически бессимптомно, а далее вирус активно идет маршем по всему организму, стремительно провоцируя как тяжелое течение пневмонии с переходом в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), так и сопутствующие мультиорганные патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), системы почечных канальцев, печеночных капилляров и «цитокиновый шторм». Скрытое течение первых стадий заболевания обусловлено способностью вируса спрятаться в нескольких клетках организма, образуя резервуары тихой репликации. К «инкубаторам» бессимптомного копирования вируса, в частности, относятся слюнные железы [15], а также клетки-предшественники реснитчатого эпителия бронхов [16]. Оттуда новые вирусные частицы выходят в большем количестве через некоторое время, вызывая виремию и более серьезные последствия для организма. В таком случае попытки воздействовать на локальные органоспецифические клинические симптомы уже не могут привести к успешному лечению COVID-19.

Исследования гистопатологических образцов выявили тропизм SARS-CoV-2 к клеткам почек, миокарда, окончаниям аксонов, эпите-

лию трахеи и ЖКТ [17-20]. Изучение экспрессии РНК в отдельных клетках установило экспрессию АПФ II-рецептора в клетках эпителия носовой полости, холангиоцитах, колоноцитах, кератиноцитах гортани, клетках кишечного эпителия, ß-клетках поджелудочной железы, клетках проксимальных канальцев почек, нейронах головного мозга [21-23]. Данные исследования частично подтверждают гипотезу прямой полиорганной токсичности вируса, однако механизмы системного распространения SARS-CoV-2 остаются не до конца изученными, поскольку в крови или в моче его идентифицировать практически не удается.

Повреждение и воспаление эндотелия

Следующим механизмом в течении COVID-19 является повреждение АПФ-11-экспрессирующих клеток эндотелия сосудов за счет входа вируса в клетки и создания протромботической среды в пораженном эпителии [24-26]. Опосредованное персистиру-ющей инфекцией поражение, характеризующееся повышением концентрации фактора Виллебранда и нарастающим эндотелиали-том, которое возникает в сосудистом русле легких, почек, сердца, печени, кишечника и мозга пациентов с COVID-19, провоцирует излишнюю выработку тромбина, ингибирование фибринолиза, активации системы комплемента, что, в свою очередь, инициирует воспаление, микроциркуляторные нарушения и образование микротромбов [27-31]. Кросс-коммуникация между тромбоцитами и нейтрофилами и параллельная активация макрофагов провоцируют множественные провоспалительные эффекты, включая «цитокиновый шторм», формирование фибриновых микротромбов и так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) [32-35]. NETs, в свою очередь, далее повреждают эндотелий,

активируя внутренние и внешние пути свертывания крови. Про-NET-отический статус пациентов коррелировал с осложненным течением заболевания [36]. Нарастающая при эндотелиальном воспалении вязкость крови и активация экспрессии фактора гипоксии 1 - HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) как результат серьезного повреждения легких может также способствовать про-тромботическому состоянию кровяного русла и дисбалансу про-и антикоагуляторных сигнальных путей (рис. 3) [37-39].

Тромботические осложнения были впервые описаны у 30% пациентов из реанимационных отделений клиник в Китае и Нидерландах [41]. Множественные микротромбозы, описанные в клинических статьях итальянских, французских и американских врачей, приводят к инфаркту миокарда, острой ишемии конечностей, инсультам [42-45]. У пациентов с тяжелой формой заболевания отмечали высокую вероятность тромбоэмболии (17-22%) несмотря на профилактическую антикоагулянтную терапию [46].

Дисбаланс иммунной системы

Дисбаланс регуляции иммунной системы ухудшает описанные события, в частности сопутствующим прогрессирующим «цитоки-новым штормом» и истощением Т-лимфоцитов - характеристиками более тяжелого течения заболевания [47]. Синдром гипервоспаления также связан со стремительной репликацией вируса, блокированием интерфероновых путей защиты организма, происходящим на самых ранних стадиях заболевания, еще на этапе заражения и прохода вируса через респираторные органы, активацией ней-трофилов, моноцитов и макрофагов [48, 49]. Предикторами такого тяжелого течения и зачастую летального исхода у пациентов служат значительно повышенные уровни маркеров воспаления: С-реактивный белок, ферритин, скорость оседания эритроцитов, D-димер, фибриноген и лактат-дегидрогеназа [50], а также повышенный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) [51].

Маркером ослабленного иммунитета является лимфопения, которую обнаруживают у 67-90% пациентов с COVID-19 [52, 53], более специфично - значимое сокращение количества CD4+-и CD8+-Т-лимфоцитов, ассоциированное с тяжелым течением болезни [54, 55]. Также негативным прогностическим маркером

является лейкоцитоз, а точнее нейтрофилез, хотя он и встречается значительно реже, и тромбоцитопения (в 5-36% клинических случаев) [53]. Механизмы возникновения лимфопении - это непосредственное цитотоксическое действие самого вируса, обусловленное АПФ II-опосредованным входом в лимфоциты [56, 57], апоптоз лимфоцитов [58, 59] и ингибирующий эффект молочной кислоты, продуцируемой при закислении среды и включении фактора HIF-1a, на пролиферацию лимфоцитов. Дополнительным отягчающим фактором являются ишемические явления в селезенке, приводящие к ее атрофии, и разрушение лимфоидной ткани, описанное как для вируса SARS, так и для SARS-CoV-2 [60]. Лейкоцитоз, особенно нейтрофилез, - это ответ на гипервоспалительную реакцию, неизбежно возникающую при инфекции SARS-CoV-2 при неверном и/или несвоевременном лечении [52]. Наиболее точными и ранними маркерами нарастающего гипервоспаления являются повышенные показатели D-димера и фибриногена, а не дессиминированный тромбоз, поскольку он возникает уже на поздних стадиях заболевания COVID-19 [42]. Необузданное воспаление и нарастающая гипоксия в результате эндотелиального воспаления являются триггерами тромботических осложнений. Замкнутый круг эндотелиита, провоцирующего тромботическое воспаление, поддерживается повышением экспрессии АПФ II-рецепторов на поверхностях эпителиальных клеток после инфицирования [24]. Предположительно это является компенсаторной реакцией для восстановления разрегулированного ренин-ангиотензин-аль-достеронового сигнального пути и попыткой запустить кардио-и висцеропротекторные механизмы. В дополнение ко всему массивный легочный интраваскулярный микро- и макротромбоз по всему сосудистому руслу легких приводит к драматическому исходу заболевания [61].

Среди генетических факторов, определяющих легкое или тяжелое течение заболевания, отмечается вклад моногенных вариаций генов, вовлеченных в иммунорегуляторные пути [62]. Транскрипционный профиль показал дифференциальную экспрессию генов иммунного ответа и защиты от различных патогенных организмов [63]. Скорость и тяжесть течения COVID-19 зависят от индивидуальных особенностей пациента в части активации провоспалительных и иммуноактивирующих цитокинов, в частности ИЛ-^, ИЛ-2, ИЛ-6,

1. Легкие. Иммунные клетки заполняют воспаленную альвеолу, стенки которой разрушаются вирусной атакой, препятствуя газообмену. Кашель, лихорадка, затруднение дыхания

2. Сердце и кровеносные сосуды. Связываясь с рецепторами АПФ II, вирус проникает в клетки, выстилающие кровеносные сосуды. Это способствует образованию тромбов, сердечным приступам, воспалению миокрада

3. Головной мозг. Ассоциированные с вирусом инсульты, судороги, спутанность сознания, воспаление

4. Глаза. Конъюнктивит, воспаление мебраны внутреннего века, особенно при тяжелом течении

5. Нос. Потеря обоняния. Вирус связывается с нервными окончаниями в носу и повреждает клетки, выстилающие обонятельные нейроны, вызывая их метаболическое повреждение

6. Печень. Поражения за счет вирусной токсичности, лекарственной нагрузки

7. Почки. Повреждения за счет прямого действия вируса или патологических процессов в организме, в частности падения артериального давления

8. Кишечник. Инфицирование за счет большого количества АПФ П-рецепторов, развитие диареи, нарастание иммунного дистресса, отек слизистой оболочки, инфильтрация активированных макрофагов

Рис. 2. Полиорганность поражений при инфекции SARS-CoV2

Патогены, PAMP

. PRR

Тканевой | >

фактор JT^

Q производные ^нейтрофилов

Активация внешнего пути икрочастицы -

Тромбоцит

I Фибрин

Алармины

А

Активированный ^ ^ нейтрофил ^^Онкогенез/некроптоз ¿>

^ |—Активация

Микрочастицы тромбоцитов

Развитие тромбоза

FXII FXIIa | ^ Активация внутреннего пути ! 1> У

коагуляции

Эндотелиальная клетка

Алармины (молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением): ДНК, ^ Нуклеосом, HMGB1, * Протеаза

Рис. 3. Роль нейтрофилов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток в формировании эндотелиалита и тромбоза

Моноциты и нейтрофилы экспрессируют тканевые факторы (темно-коричневые треугольники на изображении) на поверхности клетки и секретируют их вовне. Некротические нейтрофилы выделяют прокоагулянтные алармины, включая комплекс высокой мобильности (НМвБ1), РХИа, ативированный фактор XII; патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (РАМР), рецептор узнавания паттерна (PRR). Клетки сосудов являются мишенями всех этих факторов и непосредственно активированных нейтрофилов и макрофагов. Шок-индуцированное выделение эндогенных катехоламинов способствует повреждению и разрушению эндотелия.

ИЛ-7, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, хемокинов - СХС-лиганд хемокина 10 (СХСИО) и СС-хемокиновый лиганд 2 (ССЬ2) в легких и иммунных клетках в процессе нарастающего воспалительного ответа [64]. При гиперэкспрессии и гиперактивации этих генов у пациента манифестирует синдром выброса цитокинов. Такой «цитокиновый шторм» провоцирует самоподдерживающийся воспалительный процесс, приводящий к диссеминированному эндова-скулярному тромбозу и в наиболее критических случаях к полиорганной недостаточности [65].

Частичное отключение ренин-ангиотензин-альдостеронового пути

Рецептор БАКБ-СоУ-2 - АПФ II сам по себе представляет мем-браносвязанную аминопептидазу - обратный регулятор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), отвечающей за регуляцию давления, проницаемость сосудов, водно-электролитный баланс [66] (рис. 4).

АПФ II расщепляет ангиотензин I до неактивного ангиотензина 1-9 и ангиотензин II - до ангиотензина 1-7, обладающего вазоди-лататорными, антипролиферативными и антифибротическими свойствами [68, 69]. Узурпация АПФ II на службу БАКБ-СоУ-2 приводит к масштабной дерегуляции всех процессов, подчиняющихся системе РААС, что проявляется в соответствующих клинических симптомах. Так, излишняя активация калликреин-кининовой системы, а именно брадикинина и des-Arg-BK в провоспалительной среде приводит к «протеканию» сосудов и развитию легочного отека [70]. Из-за нарушения кардиопротекторного действия ренин-ангиотензиновой системы при поражении ее коронавирусом у больных наблюдаются гипокалиемия, пониженное давление, аритмии [71], что, в свою очередь, приводит к сердечно-сосудистым осложнениям.

Сердечно-сосудистые осложнения

Инфекция SARS-CoV-2 может приводить к повреждению миокарда, острым коронарным синдромам, кардиомиопатиям, в отдельных случаях к повреждениям правого желудочка (cor pulmonale) с легочной эмболией [72], аритмиям, в тяжелых случаях к карди-огенному шоку и описанным выше тромбозам [73]. Повреждение миокарда встречается у 20-30% госпитализированных пациентов и доходит до 50% у людей с уже диагностированными сердечными проблемами или патологиями [74]. Маркером нарастания повреждения миокарда является классический тропонин. Патофизиология возникновения сердечно-сосудистых осложнений, как и все течение заболевания, мультифакторна. Она связана с высокой экспрессией АПФ II-рецепторов в сердечной ткани: в кардиомиоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры, и косвенно подтверждает механизм повреждения в результате прямого вирусного воздействия [75]. Развитие миокардита напрямую связано с вирусной нагрузкой, а также с воспалительной инфильтрацией активизированных или пораженных инфекцией клеток иммунной системы в коронарные сосуды и миокард [76]. Также на фоне течения заболевания прогрессирует ишемия сердечной мышцы, что у пациентов с коморбидными состояниями может приводить к инфаркту миокарда, в отсутствие противовирусной терапии направленно снижающей вирусную нагрузку, и к превентивной профилактике сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения со стороны почек

Вирусная нагрузка и марш по захвату АПФ II-рецепторов у 0,5-29% пациентов может приводить к острой почечной недостаточности, которая наблюдается на 7-14-й день после госпитализа-

ции [77]. Это связано с прямой вирусной нагрузкой, осложнениями ANCA-ассоциированного васкулита у больных с коморбидными состояниями, нарастающими у больных гипокалиемией и ацидозом, с общей интоксикацией организма в результате пневмонии и цито-киновой атаки. Гистопатологические исследования подтверждают значительное повреждение канальцев, сопровождаемое диффузной агрегацией эритроцитов, что приводит к закупорке перитубу-лярных и клубочковых капиллярных петель [78]. Инклюзия вирусных частиц видна во всех клубочковых структурах и эпителиальных клетках канальцев. Как следствие повреждения эндотелия возникают микрососудистая дисфункция и лимфоцитарный эндотелиит почек [26]. Наконец, так же как и при гриппе, острая почечная недостаточность может развиваться в результате «цитокинового шторма» [79], и, так же как вирус гриппа, SARS-CoV-2, вызывает желудочно-кишечные симптомы.

Желудочно-кишечные симптомы

Поражение органов ЖКТ представлено многообразием классических проявлений и в большинстве случаев возникает немного отсроченно от начала заболевания у 12-61% пациентов [80]. Оно связано с диффузным воспалением эндотелия сосудов, пронизывающих тонкий кишечник, наряду с его непосредственным вирусным повреждением [28]. В пользу гипотезы дистресса иммунной системы и, как следствие, развития кишечных симптомов говорят инфильтрация плазматических клеток и лимфоцитов в кишечнике и отек кишечной слизистой [22]. У пациентов с особо тяжелым течением возникает повреждение печени, в основном связанное с развитием полиорганной недостаточности. Также вирус может повреждать желчные протоки в результате связывания с АПФ 11-рецепторами на поверхности холангиоцитов [81].

Неврологические симптомы

Число пациентов с проявлением нейротоксического воздействия вируса достигает 40%. Неспецифические симптомы включают

Ангиотензиноген

^ Ренин

-А№ I-

ACE

ANG II

AP

ANG III ANG IV

|nep - ANG-

SARS-CoV2

ACE T

ANG-

MAS-R

Воспаление Фиброз Оксидативный стресс t Вазоконстрикция^

Снижение ' воспаления и фиброза ' Выработка оксида азота ^Расширение сосудов^

ANG - ангиотензин

АТ1П - рецептор ангиотензина I

МАБ^ - Маэ-рецептор

Рис. 4. Протекторные функции ренин-ангиотензиновой системы

Вирус действует наподобие лиганда АПФ Н-рецептора, вмешиваясь в регуляцию РААС. Поскольку АПФ II экспрессирован в сердечном эпителии, его потеря в процессе заболевания негативно влияет на функцию сердца. Также рецептор в большом количестве представлен в почечном эпителии, и высокая виремия может привести к серьезным нарушениям функции почек.

обычные для вирусных инфекций головную боль, головокружение, миалгию и усталость, агевзию и аносмию, в меньшей степени выявляемые у амбулаторных пациентов. Более серьезные осложнения включают ишемический инсульт артериальной и венозной этиологии, спутанное сознание [82], в некоторых особо тяжелых случаях -воспалительную димиелинизирующую полиневропатию - синдром Гийена-Барре, некротизирующую энцефалопатию, затрагивающую ствол мозга и базальные ганглии [83].

Нейротропизм и нейроинвазивность вирусов SARS и MERS были описаны ранее, предположительно SARS-CoV-2 также напрямую инвазивен через ольфакторные пути. Клетки эпителия, выстилающие носовые ходы, демонстрируют наибольшую экспрессию АПФ II-рецепторов среди клеток респираторных органов [84, 85]. При инвазии вируса активируются воспалительные процессы, повреждающие сосуды мозга и гематоэнцефалический барьер, в результате «цитокинового шторма» [51].

Клинические решения

Клиническая практика свидетельствует, что, помимо жизнеу-грожающего состояния, вызванного поражением легких при инфекции SARS-CoV-2, вирус провоцирует множественные органные поражения и системное эндотелиальное воспаление, приводящее к серьезным, зачастую летальным последствиям. На сегодняшний день уже неплохо изучены как орган-специфические поражения, так и системные проявления COVID-19. И тогда как научное и клиническое сообщество объединенными усилиями расшифровывает сигналы и маркеры, определяющие тяжесть течения заболевания, уже давно очевидно, что лечить данный комплексный синдром необходимо сочетанной терапией по множественным фронтам поражения, куда непременно доберется вирус.

Необходимо как можно быстрее проводить противовирусную терапию, причем критично направленную на ингибирование конкретного механизма жизнедеятельности вируса SARS-CoV-2. Это необходимо во избежание нарастания вирусной нагрузки на нижние отделы дыхательных путей, запуска инфламмасомного ответа, «цитокинового шторма» и неконтролируемого системного течения заболевания, а также для минимизации поражения множества органов и тканей, эпителиальные клетки которых экс-прессируют АПФ II-рецептор. Препаратом, направленно блокирующим репликацию вируса, является фавипиравир и его производные, в частности зарегистрированный в Российской Федерации Арепливир.

Помимо ингибирования вирусной репликации, необходимо снижать системное воспаление и предотвращать «цитокиновый шторм». Это возможно при использовании блокаторов ИЛ-1 и ИЛ-6, а также препаратов, блокирующих системное эндотелиальное воспаление, в частности замедляющих активацию инфламмасомного пути. Одновременно для уменьшения тромботических явлений и эндоваскулитов сосудистого русла внутренних органов к терапии должны быть присоединены антикоагулянты, а также препараты, замедляющие отек ткани и ингибирующие эффективность связывания вируса с клетками-мишенями. Только такая мультиком-понентная грамотная сочетанная терапия, основанная на знании молекулярных механизмов действия вируса и сопротивления или, напротив, ослабления организма, может своевременно купировать каждый в отдельности механизм, вносящий вклад в системную «драму», и остановить ход сценария до эпилога.

AT1R

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Грановская Марина Викторовна (Marina V. Granovskaya) - кандидат биологических наук, присоединенный профессор Института системной биологии Университетского колледжа Дублина, Дублин, Ирландия; директор по науке компании «Дженгуро», Москва, Российская Федерация E-mail: mgranovsk@gmaiL.com

Заславская Кира Яковлевна (Kira Уа. Zaslavskaya) - медицинский менеджер ООО «Промомед ДМ», Москва, Российская Федерация

E-mail: kiryonok@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0002-7348-9412

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Li W., Moore M., Vasilieva N., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS Coronavirus. Nature. 2003, 426: 450-4. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02145

2. Lan J., Ge J., Yu J., et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. 2020, 581: 215-20. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5

3. Walls A.C., et al. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell. 2020: 181: 281-92.e286. DOI: https://doi.org/10.1016/j cell.2020.02.058

4. Li F., Li W., Farzan M., Harrison SC. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science. 2005, 309: 1864-8. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1116480

5. Wang Q., Zhang Y., Wu L., Niu S., et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell. 2020,181 (4): 894-904.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j cell.2020.03.045

6. Lei C., Qian K., Li T., Zhang S., et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig. Nat Commun. 2020, 11 (1): 2070. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16048-4

7. Bakowitz M., Bruns B., McCunn M. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome in the injured patient. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2012, 20: 54. DOI: https://doi.org/10.1186/1757-7241-20-54

8. Zhou P., Yang XL., Wang X.G., Hu B., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020, 579 (7798): 270-3. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.

9. Li H., Liu L., Zhang D., Xu J., et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020, 395 (10235): 1517-20. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30920-X

10. Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K., Nair N., et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020, 26 (7): 1017-32. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3

11. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020, 382: 1708-20. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

12. Holmes KV. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy. J Clin Invest. 2003: 111: 1605-9. DOI: https://doi.org/doi: 10.1172/JCI18819

13. https://science.sciencemag.org/

14. Siu K.L., Yuen KS., Castano-Rodriguez C., Ye Z.W., et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC. FASEB J. 2019, 33 (8): 8865-77. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

15. Xu J., Li Y., Gan F., Du Y., Yao Y. Salivary glands: potential reservoirs for COVID-19 asymptomatic infection. J Dent Res. 2020, 99 (8): 989. DOI: https://doi.org/10.1177/0022034520918518

16. Sims A.C., Baric R.S., Yount B., Burkett SE., et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection of human ciliated aiway epithelia: role of ciliated cells in viral spread in the conducting aiways of the lungs. J Virol. 2005, 79 (24): 15511-24. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.24.15511-15524.2005

17. Puelles V.G., Lütgehetmann M., Lindenmeyer M.T., Sperhake J.P., et al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020, 383 (6): 590-92. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400

18. Su H., Yang M., Wan C., Yi L.X., et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. 2020, 98 (1): 219-27. DOI: https://doi.org/10.1016/jkint.2020.04.003

19. Tavazzi G., Pellegrini C., Maurelli M., Belliato M., et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2020, 22 (5): 911-5. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.1828

20. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020, 158 (6):1831-3.e3. DOI: https://doi.org/10.1053/j gastro.2020.02.055

21. Qi F., Qian S., Zhang S., Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem Biophys Res Commun. 2020, 526 (1): 135-40. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2020.03.04

22. Pan X.W., Xu D., Zhang H., Zhou W., et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Intensive Care Med. 2020, 46 (6): 1114-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06026-1

23. Ziegler C.G.K., Allon S.J., Nyquist S.K., Mbano I M., et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimu-lated gene in human aiway epithelial cells and Is detected in specific cell subsets across tissues. Cell. 2020, 181 (5): 1016-35.e19. DOI: https://doi.org/10.1016/j cell.2020.04.035

24. Ackermann M. et al. Pulmonary vascular endotheliales, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383: 120-8. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432

25. Teuwen LA., Geldhof V., Pasut A., Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020, 383: 120-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0343-0

26. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M., et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020, 395 (10234): 1417-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

27. Jackson S.P., Darbousset R., Schoenwaelder S.M. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019, 133: 906-18.

28. Bikdeli B., Madhavan M.V., Gupta A., Jimenez D., et al. Pharmacological agents targeting thromboinflammation in COVID-19: review and implications for future research. Thromb Haemost. 2020, 120 (7): 1004-24. DOI: https:// doi.org/10.1055/s-0040-1713152

29. Engelmann B., Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013, 13 (1): 34-45. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3345

30. Levi M., van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res. 2017, 149: 38-44. DOI: 10.1016/j. thromres.2016.11.007

31. Jackson S.P., Darbousset R., Schoenwaelder S.M. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019, 133 (9): 906-18. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-11-882993

32. Koupenova M., Corkrey H.A., Vitseva O., et al. The role of platelets in mediating a response to human influenza infection. Nat Commun. 2019, 10: 1780. DOI: https://doi.org/httpsy/doi.org/10.1038/s41467-019-09607-x

33. Yeaman M R. Platelets in defense against bacterial pathogens. Cell Mol Life Sci. 2010, 67: 525-44. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-009-0210-4

34. Semple J.W., Italiano J.E.Jr., Freedman J. Platelets and the immune continuum. Nat Rev Immunol. 2011, 11: 264-74. DOI: https://doi.org/10.1038/nri2956.

35. Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol. 2020, 20: 355-62. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4

36. Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H., Gockman K., et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020, 5 (11): e138999. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.138999

37. Gupta N., Zhao Y.Y., Evans C.E. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res. 2019, 181: 77-83. DOI: https://doi.org/10.1016/jthiromres.2019.07.013

38. Giannis D., Ziogas I.A., Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past. J Clin Virol. 2020, 127: 104362. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jcv.2020.104362

39. Deshpande C. Thromboembolic findings in COVID-19 autopsies: pulmonary thrombosis or embolism? Ann Intern Med. 2020, 173 (5): 394-5. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-3255

40. Iba T., Levy J.H. Inflammation and thrombosis: roles of neutrophils, platelets and endothelial cells and their interactions in thrombus formation during sepsis. J Thromb Haemost. 2018, 16 (2): 231-41. DOI: https://doi. org/10.1111/jth.13911

41. Klok FA., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020, 191: 145-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j thromres.2020.04.013

42. Bangalore S., Sharma A., Slotwiner A., Yatskar L., et al. ST-segment elevation in patients with Covid-19 - a case series. N Engl J Med. 2020, 382 (25): 2478-80. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

43. Helms J., Kremer S., Merdji H., Clere-Jehl R., et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020, 382 (23): 2268-70. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

44. Helms J., Tacquard C., Severac F., et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020, 46 (6): 1089-98. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x

45. Oxley T.J., Mocco J., Majidi S., Kellner C P., et ak. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N Engl J Med. 2020, 382 (20): e60. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009787

46. Llitjos J.F., Leclerc M., Chochois C., Monsallier J.M., et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020, 18 (7): 1743-6. DOI: https://doi.org/10.111V jth.14869

47. Kim K.D., Zhao J., Auh S., Yang X., et al. Adaptive immune cells temper initial innate responses. Nat Med. 2007, 13 (10): 1248-52. DOI: https://doi.org/10.1038/nm1633

48. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017, 39 (5): 529-39. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00281-017-0629-x

49. Huang K.J., Su I.J., Theron M., et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005, 75 (2): 185-94. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.20255

50. Petrilli C M., Jones S.A., Yang J., Rajagopalan H., et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020, 369: m1966. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m1966

51. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020, 395 (10229): 1033-4. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

52. Terpos E., Ntanasis-Stathopoulos I., Elalamy I., Kastritis E., et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020, 95 (7): 834-47. DOI: https://doi.org/10.1002/ajh.25829

53. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020, 395 (10223): 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

54. Qin C., Zhou L., Hu Z., et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020, 71 (15): 762-8. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

55. Fan B E., Chong V.C.L., Chan S.S.W., Lim G H., et al. Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection. Am J Hematol. 2020, 95 (6): E131-4. DOI: https://doi.org/10.1002/ajh.25774

56. Gu J., Gong E., Zhang B., et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005, 202 (3): 415-24. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20050828

57. Xu H., Zhong L., Deng J., et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020, 12: 8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41368-020-0074-x

58. Hotchkiss R.S., Opal S.M. Activating immunity to fight a foe - a new path. N Engl J Med. 2020, 382 (13): 1270-2. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcibr1917242

59. Chu H., Zhou J., Wong B.H., Li C., et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. J Infect Dis. 2016, 213 (6): 904-14. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiv380

60. Park M.D. Macrophages: a Trojan horse in COVID-19?. Nat Rev Immunol. 2020, 20 (6): 351. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41577-020-0317-2

61. Lax S.F., Skok K., Zechner P., et al. Pulmonary arterial thrombosis in COVID-19 with fatal outcome: results from a prospective, single-center clinicopathologic case series. Ann Intern Med. 2020,173 (5): 350-61. DOI: https://doi. org/10.7326/m20-2566

62. Carter-Timofte M.E., J0rgensen S.E., Freytag MR., et al. Deciphering the role of host genetics in susceptibility to severe COVID-19. Front Immunol. 2020, 11: 1606. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01606

63. Fagone P., Ciurleo R., Lombardo S.D., Iacobello C., et al. Transcriptional landscape of SARS-CoV-2 infection dismantles pathogenic pathways activated by the virus, proposes unique sex-specific differences and predicts tailored therapeutic strategies. Autoimmun Rev. 2020, 19 (7): 102571. DOI: https://doi.org/10.1016/jautrev.2020.102571

64. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020, 395 (10229): 1033-4. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

65. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020, 18 (4): 844-7. DOI: https://doi.org/10.111V jth.14768

66. Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T., McMurray J.J.V., et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020, 382 (17): 1653-9. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760

67. Banegas I., Prieto I., Segarra A.B., Martfnez-Canamero M., et al. Angiotensin II, dopamine and nitric oxide. An asymmetrical neurovisceral interaction between brain and plasma to regulate blood pressure. AIMS Neurosci. 2019, 6 (3): 116-27. DOI: https://doi.org/10.3934/Neuroscience.2019.3116

68. Kuba K., Imai Y., Ohto-Nakanishi T., Penninger J.M. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther. 2010: 128 (1): 119-28. DOI: https://doi.org/10.1016/jpharmthera.2010.06.003

69. Strawn W.B., Ferrario C M., Tallant E.A. Angiotensin-(1-7) reduces smooth muscle growth after vascular injury Hypertension. 1999, 33: 207-11 DOI: https://doi.org/10.116V01.hyp.33.1207

70. van de Veerdonk F., Netea M.G., van Deuren M., et al. Kinins and cytokines in COVID-19: a comprehensive pathophysiological approach. Preprints 2020. 2020040023. DOI: https://doi.org/10.20944/preprints202004.0023.v1

71. Chen D., Li X., Song Q., et al. Hypokalemia and clinical implications in patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19). medRxiv. 2020.02.27.20028530. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.02.27.20028530

72. Ullah W., Saeed R., Sawar U., Patel R., Fischman D.L. COVID-19 complicated by acute pulmonary embolism and right-sided heart failure. JACC Case Rep. 2020, 2 (9): 1379-82. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaccas.2020.04.008

73. Clerkin K.J., Fried J.A., Raikhelkar J., Sayer G., et al. COVID-19 and cardiovascular disease. Circulation. 2020, 141 (20): 1648-55. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120. 046941

74. Guo T., Fan Y., Chen M., Wu X., et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020, 5 (7): 811-8. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017

75. Gallagher P.E., Ferrario CM., Tallant E.A. Regulation of ACE2 in cardiac myocytes and fibroblasts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008, 295 (6): H2373-9. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00426.2008

76. Sala S., Peretto G., Gramegna M., Palmisano A., et al. Acute myocarditis presenting as a reverse Tako-Tsubo syndrome in a patient with SARS-CoV-2 respiratory infection. Eur Heart J. 2020, 41 (19): 1861-1862. DOI: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehaa286

77. Cheng Y., Luo R., Wang K., Zhang M., et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int. 2020, 97 (5): 829-38. DOI: https://doi.org/10.1016/jkint.2020.03.005

78. Su H., Yang M., Wan C., Yi L.X., et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. 2020, 98 (1): 219-27. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j. kint.2020.04.003

79. Iwasaki A., Pillai P.S. Innate immunity to influenza virus infection. Nat Rev Immunol. 2014, 14 (5): 315-28. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3665

80. Mao R., Qiu Y., He J.S., Tan J.Y., et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020, 5 (7): 667-78. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30126-6

81. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020, 5 (5): 428-30. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1

82. Pilotto A., Odolini S., Masciocchi S., Comelli A., et al. Steroid-responsive encephalitis in Coronavirus disease

2019. Ann Neurol. 2020: 10.1002/ana.25783. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.25783

83. Zhao H., Shen D., Zhou H., Liu J., Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020, 19 (5): 383-4. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30109-5

84. AHA/ASA Stroke Council Leadership. Temporary emergency guidance to US stroke centers during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: On Behalf of the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. Stroke. 2020, 51 (6): 1910-2. DOI: https://doi.org/10.116VSTROKEAHA.120.030023

85. Hartung, H., Aktas, O. COVID-19 and management of neuroimmunological disorders. Nat Rev Neurol.

2020, 16: 347-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41582-020-0368-9