СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНТЕЛУКАСТА И СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Способ получения монтелукаста формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включая гидрат, в котором вначале осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV):
1
1
4
1
4
где R выбран из группы, включающей (С-С)-алкил, фенил и фенил, одно или двузамещенный (С-С)-алкильным радикалом, с цианидом щелочного металла, с образованием и последующим выделением соединения формулы (III), в виде свободного основания или его соли:
затем необязательно проводят гидролиз полученного на предшествующей стадии соединения формулы (III) с образованием и последующим выделением из реакционной среды соединения формулы (II):
далее соединение, полученное на любой из предшествующих стадий, подвергают гидролизу с образованием монтелукаста формулы (I), и после этого образовавшийся монтелукаст формулы (I) необязательно обрабатывают фармацевтически приемлемым основанием для получения соответствующей соли.
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (III) выделяют в виде свободного основания.
1
3. Способ по п.1 или 2, в котором R выбран из группы, включающей метил, фенил и 4-метилфенил.
4. Способ по п.1, в котором взаимодействие соединения формулы (IV) с цианидом щелочного металла осуществляют в присутствии катализатора фазового перехода.
5. Способ по п.1, в котором реакцию гидролиза осуществляют в присутствии основания.
6. Способ по п.5, в котором реакцию гидролиза осуществляют в смеси, включающей воду и органический растворитель, необязательно в присутствии катализатора фазового перехода.
7. Способ по п.1, в котором для получения соединения формулы (IV) осуществляют взаимодействие соединения формулы (V):
2
1
1
с сульфонилхлоридом формулы Cl-SO-R, где R имеет значение, как определено в п.1.
8. Способ по п.7, в котором для получения соединения формулы (V) осуществляют взаимодействие соединения формулы (VI):
с реагентом Гриньяра, выбранным из группы, включающей метиллитий и галогенид метилмагния, необязательно, в присутствии хлорида церия, с последующим выделением указанного соединения формулы (V) в виде свободного основания или в виде его соли.
9. Способ по п.8, в котором соединение формулы (V) выделяют в виде свободного основания.
10. Способ по п.8, в котором для получения соединения формулы (VI) осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII):
2
1
4
1
4
где R выбран из группы, включающей (С-С)-алкил, фенил и фенил, одно или двузамещенный (С-C)алкильным радикалом с соединением формулы (VIII):
в присутствии основания с последующим выделением указанного соединения формулы (VI) в виде свободного основания или в виде его соли.
11. Способ по п.10, в котором соединение формулы (VI) выделяют в виде свободного основания.
12. Способ по п.10, в котором соединение формулы (VI) выделяют в виде соли щавелевой кислоты.
2
13. Способ по п.10, в котором R выбран из группы, включающей метил, фенил и 4-метилфенил.
14. Соединение, представленное формулой (IV):
1
1
4
1
4
где R выбран из группы, включающей (С-C)-алкил, фенил и фенил, одно- или двузамещенный (С-C)алкильным радикалом.
1
15. Соединение по п.14, в котором R выбран из группы, включающей метил, фенил и 4-метилфенил.
16. Соединение, представленное формулой (V):
или его соль.
17. Соединение по п.16, в котором указанная соль представляет собой цитрат.
18. Соединение, представленное формулой (VI):
или его соль.
19. Соединение по п.18, в котором указанная соль представляет собой оксалат.
20. Соль соединения, представленного формулой (III):
которая выбрана из группы, включающей оксалат, L-(-)-малат, L-(-)-тартрат, малеат, фумарат, сукцинат, бензоат, 4-гидроксиманделат, цитрат, бензолсульфонат и манделат.