Способ прогнозирования развития неблагоприятных исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
METHOD OF PREDICTING DEVELOPMENT OF ADVERSE OUTCOMES OF MYOCARDIAL INFARCTION WITH ST SEGMENT ELEVATION

Изобретение относится к области медицины, а именно к диагностике, и может быть использовано в кардиологии для прогнозирования развития хронической сердечной недостаточности и серьезных нежелательных кардиальных событий с момента выписки и в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда.
Многие годы инфаркт миокарда со стойким подъемом сегмента ST (ИMпST) лидирует среди причин смертности в Российской Федерации (Здравоохранение в России. 2015: Стат. сб. / Росстат. М., 2015. 174 с.). Нередко HMST становится первым проявление ишемической болезни сердца (ИБС) (Ощепкова Е.В. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000-2011 гг. / Е.В. Ощепкова, Ю.Е. Ефремова, Ю.А. Карпов // Тер. арх. 2013. №4. С. 4-10), причем часто подобное течение болезни характерно для относительно молодых и трудоспособных людей (Yuval, R. Perceived disability and lifestyle modification following hospitalization for non-ST elevation versus ST elevation acute coronary syndromes: the patients' point of view / R. Yuval, D.A. Halon, B.S. Lewis // Eur. J. Cardiovasc. Nurs. 2007. Vol. 6, Issue 4. P. 287-292).
Кроме смерти, ИMпST может быть причиной других серьезных нежелательных кардиальных событий: повторного инфаркта, тромбоза стента или повторной реваскуляризации ранее оперированной коронарной артерии, в случае если было выполнено экстренное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКB). Данные нежелательные явления объединяют термином МАСЕ (англ. major adverse cardiac events) (The Problem With Composite End Points in Cardiovascular Studies / K.E. Kip, K. Hollabaugh, O.C. Marroquin [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51, Issue 7. P. 701-707). Во многом развитие MACE в отдаленном периоде лечения HMпST определяется исходной выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий (КА) и тем, насколько много критических сужений осталось после реперфузии (Clinical benefits of complete revascularization in STEMI and multivessel disease: meta-analysis of randomized-controlled trials / M. Kowalewski, V. Schulze, S. Berti [et al.] // Heart. 2015. Vol. 101, Issue 16. P. 1309-1317).
Также в большинстве случаев развитие ИMпST ведет к формированию хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации / Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, Ю.Н. Беленков [и др.] // Хроническая сердечная недостаточность. М., 2010. Гл. 1. С. 7-77), выраженность которой в первую очередь определяется объемом необратимо поврежденного миокарда (ОНПМ) (The Quantification of Infarct Size / R.J. Gibbons, U.S. Valeti, P.A. Araoz [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, Issue 8. P. 1534-1542). Наибольший интерес представляет клинически выраженная ХСН, к которой относят сердечную недостаточность II-IV функционального класса (ФК).
Безусловно, широкое внедрение в клиническую практику современных методов реперфузии позволило улучшить результаты лечения ИMпST. Однако частота развития ХСН и МАСЕ в отдаленном периоде наблюдения по-прежнему остается высокой (Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (ч. 2) / Ю.Н. Беленков, И.В. Фомин, В.Ю. Мареев [и др.] // Журн. Сердечная Недостаточность. 2006. №3. С. 3-7, Бокерия Л.А. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации / Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекян. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2012. 148 с.).
В этой связи, большую актуальность приобретает вопрос стратификации риска развития неблагоприятных исходов и предсказания выживаемости при данной патологии. Построение достоверного прогноза без использования специальных инструментов затруднено, поскольку в роли предикторов развития неблагоприятных исходов могут выступать более 100 параметров, имеющих различный вес в зависимости от конкретной клинической ситуации (ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 / J.J.V. McMurray, S. Adamopoulos, S.D. Anker [et al.] // Eur. Heart. J. 2013. Vol. 33, Issue 14. P. 1787-1847).
Таким образом, точный быстрый долгосрочный прогноз риска возможен только при исследовании и анализе наиболее значимых факторов в комплексе (Koelling, Т.М. Heart failure survival score continues to predict clinical outcomes in patients with heart failure receiving beta-blockers / T.M. Koelling, S. Joseph, K.D. Aaronson // J. Heart. Lung. Transplant. 2004. Vol. 23, Issue 12. P. 1414-1422., Levy, W.C. The Seattle heart failure model: prediction of survival in heart failure / W.C. Levy, D. Mozaffarian, D.T. Linker [et al.] // Circulation. 2006. Vol. 113, Issue 11. P. 1424-1433., Прогностическое значение маркеров тяжести хронической сердечной недостаточности / М.Ю. Ситникова, Т.А. Лелявина, Е.В. Шляхто [и др.] // Рос. мед. журн. 2009. №6. С. 27-33). Особенно важна адекватная стратификация риска у больных, не имевших коронарного анамнеза ранее, в том числе у трудоспособных пациентов.
Известен способ прогноза смерти в течение первых 30 дней после ИMпST - TIMI (TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction) (TIMI Risk Score for ST-Elevation Myocardial Infarction: A Convenient, Bedside, Clinical Score for Risk Assessment at Presentation: An Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early II Trial Substudy / D.A. Morrow, E.M. Antman, A. Charlesworth [et al.] // Circulation. 2000. Vol. 102, Issue 17. P. 2031-2037). Данный способ основан на оценке следующих факторов риска: возраст пациента больше 65 лет, наличие в анамнезе сахарного диабета (СД), гипертонической болезни (ГБ) или стенокардии, частота сердечных сокращений больше 100 уд./мин, систолическое артериальное давление больше 100 мм рт.ст., наличие острой сердечной недостаточности (ОСН) II-IV класса, вес менее 67 кг, передняя локализация инфаркта, а также время от начала ангинозного статуса до выполнения реперфузии более 4 часов. За каждый фактор риска начисляют баллы. По сумме баллов прогнозируют наличие низкого, среднего или высокого риска смерти в течение последующих 30 дней.
Недостатком известного способа является краткосрочность прогноза. Также TIMI была построена на выборке пациентов, у которых в качестве метода реперфузии использовалась только системная тромболитическая терапия (ТЛТ), тогда как в современной экстренной кардиологии основным методом реперфузии является ЧKB. Кроме того, несмотря на то, что способ оценивает такой важный предиктор развития ХСН, как время от начала ангинозного статуса до выполнения реперфузии, он не прогнозирует ее развитие даже в краткосрочной перспективе.
Известен способ прогноза развития ХСН, включающий оценку ОСН, предложенный Killip и Kimball (Killip, Т. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients / T. Killip, J.T. Kimball // Am. J. Cardiol. 1967. Vol 20, Issue 4. P. 457-464., Руксин, B.B. Неотложная амбулаторно-поликлиническая кардиология. Краткое руководство. / B.B. Руксин. Гэотар-Медиа, 2007. 192 с.). В известном способе в зависимости от выраженности клинических проявлений ОСН пациентов с ИMпST разделяют на 4 класса. В случае отсутствия явлений ОСН больному присваивают первый класс, при наличии набухания яремных вен и влажных хрипов в нижних отделах грудной клетки ставят второй класс, отек легких приравнивают к третьему классу, кардиогенный шок к четвертому.
К недостаткам вышеприведенного способа прогноза ХСН стоит отнести его недостаточную точность вследствие полуколичественной оценки, большое влияние клинического опыта врача на результат оценки, а также вариабельность клинической картины ОСН при ИMпST, приводящая к дополнительным неточностям. Кроме того, данный способ не может быть использован для прогноза развития МАСЕ в отдаленном периоде лечения ИMпST.
Известны способы прогнозирования риска развития МАСЕ и ХСН с помощью измерения уровней сердечных тропонинов I (TnI) (Troponin I concentration 72 h after myocardial infarction correlates with infarct size and presence of microvascular obstruction / J.F. Younger, S. Plein, J. Barth [et al.] // Heart. 2007. Vol. 93, Issue 12. P. 1547-1551) и тропонинов T (TnT) (Usefulness of peak troponin-T to predict infarct size and long-term outcome in patients with first acute myocardial infarction after primary percutaneous coronary intervention / A.K. Hassan, S.C. Bergheanu, H. Hasan-Ali [et al.] // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 103, Issue 6. P. 779-784) в сыворотке крови. Данные способы основаны на существовании прямых корреляций между уровнями маркеров некроза миокарда и ОНПМ. Использование сердечных тропонинов для серологической оценки ОНПМ обусловлено наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности последних, по сравнению с другими маркерами некроза миокарда. Способ осуществляют либо посредством однократного измерения их уровней через 72 часа после начала ангинозного статуса, либо с помощи серии измерений в первые 3 дня ИMпST с определением максимального значения. Прогноз строится на основании оценки полученного значения, которое прямо коррелирует с выраженностью ХСН в будущем. С целью упрощения стратификации риска для полученного результата существует пороговое значения, превышение которого предсказывает развитие неблагоприятного исхода с оптимальным сочетанием чувствительности и специфичности.
Однако вышеописанные способы прогноза развития неблагоприятных исходов ИMпST имеют ряд недостатков и ограничений. Так как на развитие неблагоприятных исходов ИMпST влияют множество факторов, комплексная точная оценка риска на основе только одного показателя не всегда возможна. Кроме того, известные способы не учитывают обязательный компонент современного лечения ИMпST - реперфузию, хотя известно, что максимальный уровень сердечных тропонинов в некоторой степени зависит от факта восстановления просвета КА (National Academy of Clinical Biochemistry standards of laboratory practice: recommendation for the use of cardiac marker in coronary artery disease / A.H. Wu, F.S. Apple, W.B. Gilber [et al.] // Clin. Chem. 1999. Vol. 45, Issue 7. P. 1104-1121). Также известные способы оценивают риск развития ХСН опосредованно, через корреляцию между полученным значением тропонина и ФВ через некоторое время после ИMпST, что снижает точность диагностики.
Существует способ непосредственной визуализации сердечной мьшцы после ИMпST с целью оценки ОНПМ и прогноза развития неблагоприятных исходов, например миокардиальная перфузионная сцинтиграфия с технецием 99 (The Quantification of Infarct Size / R.J. Gibbons, U.S. Valeti, P.A. Araoz [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, Issue 8. P. 1534-1542). Способ позволяет произвести наиболее точную количественную оценку ОНПМ (сцинтиграфия обладает большей прогностической силой, по сравнению с серологическими методиками оценки ОНПМ).
Существенным недостатком данного способа является его малая доступность. При осуществлении способа необходимо специальное оборудование и дорогостоящий расходный материал.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является известный способ прогнозирования развития неблагоприятных исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, включающий оценку возраста пациента и определение состояния коронарных артерий до чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB) (Combined anatomical and clinical factors for the long-term risk stratification of patients undergoing percutaneous coronary intervention: the Logistic Clinical SYNTAX score / V. Farooq, Y. Vergouwe, L. Raber [et al.] // Eur. Heart. J. 2012. Vol. 33, Issue 24. P. 3098-3104).
Известный способ включает исследование и анализ анатомических и клинических факторов.
Анатомический фактор (SYNTAX Score) (Coronary artery bypass graft surgery vs. percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomized, clinical SYNTAX trial / F.W. Mohr, M.C. Morice, A.P. Kappetein [et al.] // Lancet. 2013. Vol. 381, Issue 9867. P. 629-638) включает оценку 11 ангиографических характеристик коронарного русла, таких как тип кровоснабжения миокарда, локализация и анатомическая сложность атеросклеротического поражения коронарных артерий, наличие диффузного поражения. Каждая характеристика имеет свой «вес», который выражается в баллах. Результат расчета анатомического фактора представляет собой сумму этих баллов. Учитывая сложность, для расчета анатомического фактора данного способа создана программа-калькулятор.
Клинический фактор (ACEF) (Risk of assessing mortality risk in elective cardiac operations: age, creatinine, ejection fraction, and the law of parsimony / M. Ranucci, S. Castelvecchio, L. Menicanti [et al.] // Circulation. 2009. Vol. 119, Issue 24. P. 3053-3061) включает оценку 3 параметров: возраст пациента (л), величина фракции выброса (ФВ) левого желудочка (%), измеренная с помощью эхокардиографиии, и уровень креатинина (мкмоль/л) в сыворотке крови. Результат расчета клинического фактора равен количеству лет пациента, деленных на величину ФВ. В случае если уровень креатинина в крови больше 177 мкмоль/л, к полученному числу добавляют единицу.
Далее баллы анатомического фактора умножают на результат клинического фактора и исходя из полученного результата прогнозируют наличие низкого, среднего либо высокого риска развития МАСЕ в течение одного года после ИMпST.
Вышеописанный способ имеет ряд недостатков. Известный способ включает обязательное выполнение селективной коронароангиографии (СКАТ). Поэтому применим только у пациентов, подвергаемых ЧKB. Тогда как, несмотря на все организационные усилия, доля ЧKB в структуре реперфузии при ИMпST в Российской Федерации по-прежнему недостаточна. Подсчет баллов анатомического фактора способа весьма затруднен без использования специальной компьютерной программы. Известный способ не учитывает такие принципиальные прогностические параметры МАСЕ и ХСН, как наличие реперфузии миокарда, сроки реперфузии, состояние коронарного русла после реперфузии и ОНПМ, что сказывается на точности и объективности прогноза. Известный способ оценивает такой важный предиктор ХСН, как ФВ, однако способ прогнозирует только развитие МАСЕ.
Задачей предлагаемого способа является создание способа прогнозирования развития неблагоприятных исходов ИMпST, который лишен недостатков прототипа.
Техническим результатом заявляемого способа является повышение точности способа, обеспечение возможности индивидуального прогноза развития МАСЕ и/или ХСН II-IV ФК после ИMпST у пациентов без предшествующего коронарного анамнеза.
Технический результат достигается тем, что в известном способе прогнозирования развития неблагоприятных исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, включающем оценку возраста пациента и состояния коронарных артерий (КА) до чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB), оценивают состояние коронарных артерий (КА) после чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB), определяют индекс реваскуляризации (ИР) по отношению разности состояния КА до ЧKB и состояния КА после ЧKB к состоянию КА до ЧKB, измеряют объем необратимо поврежденного миокарда посредством определения максимального уровня сердечного тропонина I в сыворотке крови в течение первых 72 часов от начала ангинозного статуса (MaxTnI), оценивают время, прошедшее от начала ангинозного статуса до достижения эффективной реперфузии (время «симптом-реперфузия»), и при превышении порогового значения, равного 0,64720, прогнозируют развитие неблагоприятного исхода, при этом прогноз (logit (р)) определяют по формуле
1
1
2
2
3
3
4
4
прогноз (logit (р))=α+β×χ+β×χ+β×χ+β×χ,
1
2
3
4
1
2
3
4
где α - константа, равная -8,8447, χ - переменная «возраст (лет)», χ - переменная «ИР», χ - переменная «МахТnI (нг/мл)», χ - переменная «время «симптом-реперфузия» (минут)», β - коэффициент, равный 0,1407, β - коэффициент, равный -1,9726, β - коэффициент, равный 0,06475, β - коэффициент, равный 0,001445, при этом вероятность прогнозa (logit (р)) рассчитывают по формуле
-logit(p)
р=1/(1+e),
где р - вероятность развития неблагоприятного исхода, е - число Эйлера (е ≈ 2,718).
Предлагаемый способ отвечает критериям «новизна» и «изобретательский уровень», так как проведенные патентно-информационные исследования показали отсутствие источников научно-медицинской информации и патентной документации, которые порочат новизну предлагаемого способа, равно как и технических решений с существенными признаками предлагаемого изобретения.
Технический результат заключается в повышении точности прогноза, обеспечении возможности индивидуального прогноза развития МАСЕ и/или ХСН II-IV ФК после ИMпST у пациентов без предшествующего коронарного анамнеза.
Способ прогнозирует развитие данных неблагоприятных исходов от момента выписки из стационара (14-й день госпитализации по поводу ИMпST в соответствии с актуальными стандартами лечения) и в течение 12 месяцев после инфаркта.
Предложенный способ формирует комплексный прогноз, то есть оценивает как риск развития МАСЕ, так и вероятность формирования ХСН II-IV ФК в долгосрочной перспективе. Причем способ предсказывает не величину суррогатных инструментальных показателей (например, ФВ), а развитие у пациента именно клинических проявлений ХСН.
Данный способ учитывает современные тенденции лечения ИМпST и опирается на современные знания о патогенезе постинфарктных осложнений.
При прогнозировании учитывается факт достижения эффективной реперфузии и время, прошедшее от начала ангинозного статуса до восстановления кровотока по инфаркт-ответственной артерии.
Предлагаемый способ учитывает состояние КА и полноту выполненной реваскуляризации. Для этого используется индекс реваскуляризации (ИР), вычисляемый с помощью простой методики BCIS-1 Myocardial Jeopardy Score (JS) (Прогностическая ценность шкал Myocardial Jeopardy Score и SYNTAX Score в отношении исходов чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / А.А. Фролов Е.Г. Шарабрин И.В. Фомин [и др.] // Медицинский Альманах. 2016. №4. С. 127-130). Применение ИР, а не абсолютного ангиографического значения JS позволяет оценивать даже тех пациентов, которым ангиография КА не выполнялась.
Способ учитывает такой принципиальный современный предиктор неблагоприятных исходов ИMпST, как ОНПМ. Последний оценивают с помощью широко доступной серологической методики.
Кроме того, в предлагаемом способе не используются субъективные и динамические характеристики, которые могли бы привести к вариабельности даваемого прогноза и тем самым снизить точность методики.
Предлагаемый способ реализуется следующим образом.
Исследуют 4 показателя: возраст пациента, индекс реваскуляризации (ИР), время от момента начала ангинозного статуса до достижения эффективной реперфузии (время «симптом-реперфузия») и максимальный уровень TnI в течение первых 72 часов (MaxTnI). Первые 3 показателя оценивают в течение 24 часов от начала ИMпST, последний, MaxTnI, оценивают по истечении 72 часов. Прогноз осуществляют на момент выписки из стационара (14-е сутки госпитализации) и актуален в течение 12 месяцев после ИMпST. Способ применяют для пациентов без предшествующего коронарного анамнеза (не имевших ранее стенокардии или ХСН), не имеющих сопутствующей жизнеугрожающей патологии, не связанной с ИMпST.
Полноту реваскуляризации и состояние КА, в случае выполнения СКАГ или ЧKB, оценивают посредством ИР, который рассчитывают по формуле отношение разности состояния КА до ЧKB (или СКАГ) и состояния КА после ЧKB (или СКАГ) к состоянию КА до ЧKB (или СКАГ). В тех случаях, когда ЧKB или СКАГ не выполняют, ИР считают равным «0». Напротив, в тех ситуациях, когда количество баллов по JS до выполнения уже равно «0» (такое может наблюдаться в случае эмбологенного или вазоспастического ИMпST), ИР считают равным «1».
Время от момента начала ангинозного статуса до достижения эффективной реперфузии оценивают в минутах. Под ангинозным статусом понимают момент начала выраженных загрудинных болей, не купирующихся приемом нитратов и продолжительностью более 20 минут. Реперфузию считают эффективной при наличии следующих критериев: прекращение ангинозной боли, снижение сегмента ST по данным электрокардиограммы более чем в 2 раза от исходного в течение 60-90 минут, возникновение реперфузионных аритмий, достижение 3 степени кровотока в инфаркт-ответственной артерии по TIMI grade flow (Implementation of guidelines improves the standard of care: the Viennese registry on reperfusion strategies in ST-elevation myocardial infarction (Vienna STEMI registry) / K. Kalla, G. Christ, R. Karnik [et al.] // Circulation. 2006. Vol. 113, Issue 20. P. 2398-2405), в случае выполнения ЧKB. Если эффективная реперфузия не была достигнута, данный показатель принимают за «1440 минут».
С целью определения MaxTnI проводят серию последовательных измерений TnI в сыворотке крови: при поступлении в стационар, на 12-й, 24-й, 48-й и 72-й часы от момента госпитализации. Единицы измерения TnI - нг/мл. За MaxTnI принимают наибольшее из измеренных значений.
Прогноз (logit (р)) определяют по формуле
1
1
2
2
3
3
4
4
прогноз (logit (р))= ))=α+β×χ+β×χ+β×χ+β×χ,
1
2
3
4
1
2
3
4
где α - константа, равная -8,8447, χ - переменная «возраст (лет)», χ - переменная «ИР», χ - переменная «МахТnI (нг/мл)», χ - переменная «время «симптом-реперфузия» (минут)», β - коэффициент, равный 0,1407, β - коэффициент, равный -1,9726, β - коэффициент, равный 0,06475, β - коэффициент, равный 0,001445. При превышении порогового значения, равного 0,64720, прогнозируют развитие неблагоприятного исхода, при этом вероятность развития неблагоприятного прогноза (logit (р)) рассчитывают по формуле
-logit(p)
р=1/(1+e),
где р - вероятность развития неблагоприятного исхода, е - число Эйлера (е ≈ 2,718).
Пороговое значение logit (р), превышение которого предсказывает развитие неблагоприятных исходов с чувствительностью 84% и специфичностью 93%, равно 0,64720.
Предложенный способ прогнозирования иллюстрируется примерами конкретного выполнения.
Пример №1. Пациент Л. 53 года, мужчина. Поступил с диагнозом ИMпST. Выполнено ЧKB. JS до ЧKB - 12, JS после ЧKB - 8, ИР - 0,33. По результатам ЧKB достигнута эффективная реперфузия. Время от начала ангинозного статуса до достижения эффективной реперфузии - 840 минут. MaxTnI - 45,550 нг/мл.
logit (р)=-8,8447+0,1407*53-1,9726*0,33+0,06475*45,550+0,001445*840=2,11
-2,11
р=1/(1+е)=89,3%
Значение logit (р) (2,11) значительно превышает пороговое значение (0,65). Таким образом, вероятность развития неблагоприятных исходов у данного пациента следует расценивать как крайне высокую. Пациент Л. развил повторный ИMпST и ХСН III ФК в течение 12 месяцев после перенесенного первичного ИMпST.
Пример №2. Пациент М. 55 лет, мужчина. Поступил с диагнозом ИMпST. Выполнено ЧKB. JS до ЧKB - 2, JS после ЧKB - 0, ИР - 1,00. По результатам ЧKB достигнута эффективная реперфузия. Время от начала ангинозного статуса до достижения эффективной реперфузии - 130 минут. MaxTnI - 1,270 нг/мл.
logit (р)=-8,8447+0,1407*55-1,9726*1,00+0,06475*1,270+0,001445*130=-2,81
2,81)
р=1/(1+е)=5,7%
Значение logit (р) (-2,81) значительно меньше пороговое значение (0,65). Таким образом, вероятность развития неблагоприятных исходов у данного пациента следует расценивать как крайне низкую. Пациент М. не развил МАСЕ либо клинически выраженной ХСН в течение 12 месяцев после перенесенного ИMпST.