Способ персонализированного комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого II - III стадии
METHOD FOR PERSONALIZED COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER STAGE II-III

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II-III стадии.
По состоянию на 2019 г. в России в общей популяции рак легкого занимает 3-е место (9,4%) по заболеваемости злокачественными новообразованиями. В мужской же популяции занимает 1-е место (16,3%). В структуре смертности лидирующее место занимает рак легкого - 17%. При стратификации контингента впервые выявленных пациентов с раком легкого в соответствии с распространенностью: IV стадию имели 42% пациентов, местно-распространенную форму (II-III стадия) имели 42,1%. За 10-летний (с 2009 по 2019 г.) период отмечено незначительное увеличение абсолютного количества впервые выявленных случаев рака легкого в мужской популяции (на 0,7%), в женской популяции имеется тенденция к стойкому увеличению числа случаев заболевания - прирост на 26,1% [1, 2]. Популяционные показатели заболеваемости и смертности раком легкого в России соответствуют общемировым тенденциям [3].
Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого является хирургический. Показатели 5-летней выживаемости прогрессивно снижаются в зависимости от TNM - стадии, не превышая 40% у пациентов с II стадией заболевания, а для III стадии не более 10-30% [4]. Важнейшей задачей остается поиск дополнительного воздействия на опухолевый процесс с целью профилактики местного рецидива и отдаленных метастазов, т.е. применение комплексного лечения.
2b
Суммарно 23 рандомизированных исследования в период с 1992 по 2005 годы и пять дополнительных мета-анализов показали, что адъювантная химиотерапия улучшает показатели выживаемости у пациентов с резектабельным НМРЛ [5]. Адъювантная химиотерапия местоприменима, начиная с IB стадии НМРЛ (при размере опухоли более 4 см - T и более) [5]. Однако улучшение пятилетней выживаемости составляет около 5% [6]. Использование методики интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет улучшить локорегионарный контроль, не влияя на риски отдаленного прогрессирования, даже наличии радиомодификации [7]. По данной причине актуальным является поиск путей рационализации комбинированного лечения НМРЛ с использованием методов локорегионарного лечения (радикальное оперативное пособие + ИОЛТ) с персонифицированной химиотерапией.
2
2
2
2
2
Наиболее близким к предлагаемому, является способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого 1В-111 стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности [9], выбранный за прототип, включающий радикальное хирургическое вмешательство и назначение на 15 сутки после операции адъювантной химиотерапии с включением двух цитостатиков с учетом уровней в опухоли генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOPI, ТОР2а, TUBB3 при помощи количественной ПЦР, при этом при уровне ERCC1 менее 0,5 назначают карбоплатин в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого осуществляют следующим образом: при уровне RRM1 или TYMS менее 1,0 и АВСС5 менее 0,5 назначают гемцитабин в дозе 1000 мг/м в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР1 более 2, назначают иринотекан в дозе 100 мг/м в 1 и 8 дни цикла, при уровне TUBB3 0,6-1,5 назначают винорелбин в дозе 25 мг/м в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР2а более 4 назначают доксорубицин в дозе 50 мг/м в 1 день цикла, при уровне BRCA1 более 1,5 назначают паклитаксел в дозе 175 мг/м, всего 5 циклов адьювантной химиотерапии.
Недостатком прототипа является большая частота метахронных лифогенных метастазов.
Новый технический результат-сокращение осложнений, вызванных метатстазированием.
2
2
2
2
2
Для достижения нового технического результата в способе персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II-III стадии, включающем радикальное хирургическое вмешательство и после операции адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в сочетании с цитостатиком, выбор которого осуществляют с учетом уровней в опухоли генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOPI, ТОР2а, TUBB3 при помощи количественной ПЦР, выполняют радикальную анатомическую резекцию с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) с разовой дозой РОД 10,0 Гр, облучают: трахеобронхиальный угол, паратрахеальную, превенозную, бифуркационную зоны, далее в послеоперационном периоде, проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в дозе по AUC6, при этом, при уровне ERCC1 менее 1,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого осуществляют следующим образом: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,5, АВСС5 менее 1, проводят адъювантную химиотерапию с использованием гемцитабина в дозе 1000 мг/м в 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне ТОР1 более 3, проводят адъювантную химиотерапию с использованием иринотекана в дозе 100 мг мг/м на 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне TUBB3 1,5-2,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием винорелбина в дозе 25 мг/м на 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне ТОР2а более 3 проводят адъювантную химиотерапию с использованием доксорубицина в дозе 50 мг/м в 1-й день цикла в количестве 6 курсов, с межкурсовым интервалом в 3 недели, при уровне BRCA1 более проводят адъювантную химиотерапию с использованием паклитаксел в дозе 175 мг/м, в количестве 6 курсов.
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в отличие от прототипа обладает существенными отличительными признаками: первым этапом совместно с радикальной операцией проводят сеанс интраоперационной лучевой терапии с разовой дозой 10,0 Гр на область регионарного лимфооттока, а также используют количественно иные уровни экспрессии генов монорезистентности. В процессе эмпирического накопления опыта использования генетических маркеров монорезистентности, произошло дальнейшее уточнение референсных уровней экпрсессии с их изменением. Вторым этапом проводят персонализированную адъювантную химиотерапию в количестве 6 курсов.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.
Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно использовано в клинической практике для лечения больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии.
Способ осуществляют следующим образом: на первом этапе проводят радикальное оперативное вмешательство с забором опухолевого материала с интраерационной лучевой терапией (ИОЛТ) с разовой дозой РОД 10,0 Гр с использованием алюминиевых коллиматоров размером 4×7 см, облучая при пневмонэктомии трахеобронхиальный угол, паратрахеальную, превенозную, бифуркационную зоны, при лобэктомии в зону облучения включалась и прикорневая часть оставшейся доли. Полученные образцы опухолевого материала консервируют в растворе RNALater (Ambion, USA), выдерживают сутки при температуре 4°С и далее сохраняют при температуре - 80°С. Выделение тотальной РНК из полученных образцов производят с помощью набора Plus RNeasy mini kit (Qiagen, Germany) с определением уровней экспрессии генов монорезистентности RRM1,BRCA1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOPI, ТОР2а, TUBB3 в ткани опухоли при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan:
1. RRM1, наиболее важный ген для назначения гемцитабина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (показан гемцитабин); 1,5-3 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено); более 3 - высокий уровень (гемцитабин не показан).
2. TYMS, второй по значимости ген для гемцитабина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (показан гемцитабин), 1,5-3 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено), более 3 - высокий уровень (гемцитабин не показан).
3. АВСС5, третий по значимости ген для назначения гемцитабина: уровень экспрессии менее 1 - низкий (показан гемцитабин), 1-2 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено), более 2 - высокий уровень (гемцитабин не показан).
4. ERCC1, маркер для назначения карбоплатина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (показан карбоплатин), 1,5-2,5 - средний уровень (назначение карбоплатина не определено), более 2,5 - высокий уровень (карбоплатин не показан).
5. ТОР1, маркер для назначения иринотекана: уровень экспрессии менее 2 - низкий, (иринотекан не показан), 2-3 - средний уровень (назначение иринотекана не определено), более 3 - высокий уровень (иринотекан показан).
6. TUBB3, маркер для назначения винорелбина: уровень экспрессии ниже 1,5 - низкий (винорелбин не показан), уровень 1,5-2,5 - средний (показано назначение винорелбина), уровень более 2,5 - высокий (винорелбин не показан).
7. BRCA1, маркер для назначения паклитаксела: уровень экспрессии гена ниже 2 -низкий (паклитаксел не показан), более 2 - высокий (показан паклитаксел).
8. ТОР2а, маркер для назначения доксорубицина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (не показан доксорубицин), 1,5-3 - средний уровень (назначение доксорубицина не определено), более 3 - высокий уровень (доксорубицин показан).
2
2
2
2
2
Вторым этапом, в послеоперационном периоде, в зависимости от уровней экспрессии генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, проводят персонализированную адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6, при уровне экспрессии гена монорезистентности ERCC1 менее 1,5, в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого зависит от уровня экспрессии исследуемых генов монорезистентности: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,5, АВСС5 менее 1, назначают гемцитабин в дозе 1000 мг/м в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР1 более 3, назначают иринотекан в дозе 100 мг мг/м на 1 и 8 дни цикла, при уровне TUBB3 1,5-2,5 назначают винорелбин в дозе 25 мг/м на 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР2а более 3 назначают доксорубицин в дозе 50 мг/м в 1-й день в количестве 4 курсов, при уровне BRCA1 более 2 назначают паклитаксел в дозе 175 мг/м в количестве 6 курсов.
Обоснование способа: в адъювантном лечении НМРЛ, как правило, используют четыре основных класса цитотоксических агентов:
1) алкилирующие агенты (цисплатин и карбоплатин), которые непосредственно вызывают повреждение ДНК, тем самым нарушая ее репликацию и транскрипцию;
2) антиметаболиты (пеметрексед, гемцитабин), противоопухолевая активность которых основана на структурном или функциональном подобии метаболитам, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот;
3) ингибиторы топоизомеразы - ключевые ферменты, которые расслабляют суперспирализацию ДНК во время репликации и транскрипции - включают в себя ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и иринотекан) и топоизомеразы II (этопозид и доксорубицин);
4) микротрубочковые ингибиторы, которые подвергают полимеризации или деполимеризации микротрубочки митотического веретена, и включают в себя винорелбин, паклитаксел, доцетаксел [10, 11].
Использование конвенциональных схем химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого в значительной мере исчерпали свои возможности в плане повышения эффективности лечения. Основным препятствием на этом пути является развитие резистентности опухоли к проводимому химиотерапевтическому лечению [8].
Изучено множество биомаркеров химиочувствительности или резистентности, в том числе транспортеры препаратов, мишени и связанные с ними белки, вместе с элементами, участвующими в метаболических процессах детоксикации, способности репарации ДНК, регулировании клеточного цикла, апоптотических сигналов, и связанными с ними транскрипционными факторами. Тем не менее, лишь немногие биомаркеры являются потенциальными для клинического внедрения [12]. В настоящее время при немелкоклеточном раке легкого охарактеризованы такие гены, как BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, TYMS, АВСС5.
В устранении последствий модификации ДНК под воздействием препаратов платины решающую роль играет так называемая нуклеотидная эксцизионная репарация ДНК, ключевым ферментом которого является ERCC1. Высокая экспрессия b-тубулина III класса может снизить лечебный эффект таксанов и винкаалкалоидов. Положительный результат при назначении антрациклинов более вероятен при активации мишени этих препаратов - топоизомеразы II-альфа. Избыток тимидилатсинтетазы (TYMS) приводит к тому, что переносимые дозы гемцитабина не могут «насытить» этот фермент и оказываются заведомо неэффективными [13]. Высокий уровень экспрессии RRM1 ассоциируется с увеличенной репарацией поврежденной ДНК, обуславливая резистентность к гемцитабину. На клеточных линиях аденокарциномы легких было продемонстрировано, что чувствительность к иринотекану пропорциональна уровню ТОР1 [8]. Была установлена обратная зависимость между экспрессией АВСС5 и чувствительностью клетки к гемцитабину [8], BRCA1 играет решающую роль в репарации повреждений ДНК, контроле транскрипции, регуляции клеточного цикла и апоптоза [8]. Клинический пример №1.
Больной З., 61 год, Диагноз: Центральный рак нижнедолевого бронха левого легкого с инфильтрацией главного бронха стадия II A, pT2aN1M0.
Первым этапом выполнена операция (12.04.2018 г.): Пневмонэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3a. ИОЛТ в однократной дозе 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока. Гистология №10495-524/18 от 12.04.2018 г.: Плоскоклеточный рак низкой степени дифференцировки без ороговения (ICD-O code 8040/3) с неравномерной воспалительной инфильрацией стромы, с метастазами в 2 л/у (бронхопульмональные) из 13-ти исследованных. В медиастинальных л/у метастазов нет. В мелких бронхах атрофия эпителия и небольшой фрагмент стенки бронха с эпителием обычного гистологического строения.
При молекулярно-генетическом исследовании удаленного биоматериала получены следующие данные: уровни экспрессии RRM1 средний (1,723833) и TYMS высокий (2,659984) назначение гемцитабина не показано. Низкие уровень экспрессии ERCC1 (0,4023) и высокий уровень BRCA1 (2,552842) определяли чувствительность к карбоплатину и таксанам. Низкая экспрессия ТОР1 (0,553614) обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Уровень экспрессии TUBB3 (1,2838188) средний определяет химиорезистентность к винорелбину. Низкий уровень ТОР2а (1,137006) - доксорубицин не показан.
2
С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно в 1 день цикла, Паклитаксел 175 мг/мвнутривенно капельно в 1 день цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 14-е сутки после операции, после премедикации дексаметазоном, на фоне сопроводительной терапии проведен первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес удовлетворительно без значимых побочных явлений. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12, 24, 36 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.
Клинический пример №2.
Больной Б., 50 лет, Диагноз: Периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией стадия III А, pT3N1M0.
Гистология №4528-71/19 от 26.02.2019 г. Плоскоклеточный ороговевающий рак умеренной степени дифференцировки с метастатическим поражением 1 лимфоузла из 7 исследованных (бронхопульмональные), в медиастинальных лимфоузлах (исследовано 20 лимфоузлов) - без метастазов. По линии резекции опухоли нет.
Первым этапом выполнена операция (20.02.2019 г.): Пневмонэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3b. Проведено ИОЛТ в однократной зоне 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока. По операционному биопсийному материалу была проведена ПЦР-реакция в режиме реального времени с определением уровней экспрессии генов монорезистентности: RRM1 - 0,227904, TYMS - 3,237958, ERCC1 - 0,2623, BRCA1 - 0,188916, TOP1 - 0,183624, TUBB3 - 2,236065, ТОР2а - 0,922102.
Результаты экспрессии генов монорезистентности: сочетание низкого уровня экспрессии RRM1 и высокого уровня TYMS определяло химиорезистентность к гемцитабину. Низкие уровни экспрессии BRCA1 и ERCC1 определяли чувствительность к карбоплатину. Низкая экспрессия ТОР1 обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Средний уровень экспрессии ТОР2а доксорубицин не показан. Средний уровень экспрессии TUBB3 - винорелбин показан.
2
С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно в 1 день цикла, Винорелбин 25 мг/мвнутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 21-е сутки после операции, на фоне сопроводительной симптоматической терапии начат первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес с явлениями астении 2 степени, гепатотоксичности 1 степени. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12, 24 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.
Клинический пример №3.
Больной X., 69 лет, Диагноз: Периферический рак верхней доли правого легкого стадия III A, pT2aN2M0.
Гистология №10951-75/19 от 28.01.2019 г.: Немуцинозная аденокарцинома легкого представлена ацинарными структурами (90%), наличием lepidic компонента (10%). Граница резекции - без опухолевой ткани. Во всех исследованных группах лимфоузлов - без метастатического поражения.
Первым этапом выполнена операция (14.01.2019 г.): Верхняя лобэктомия справа с клиновидной резекцией промежуточного и главного бронхов и наложением межбронхиального анастомоза 2/3. Пневмонэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3a. ИОЛТ в однократной зоне 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока с протекцией зоны межбронхиального анастомоза.
При молекулярно-генетическом исследовании удаленного биоматериала получены следующие данные: уровни экспрессии RRM1 низкий (1,137928) и TYMS низкий (1,2934734) назначение гемцитабина показано. Низкие уровни экспрессии ERCC1 (0,2061) и BRCA1 (0,56557) определяли чувствительность к карбоплатину и резистентность к таксана. Низкая экспрессия ТОР1 (0,406945) обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Уровень экспрессии TUBB3 (6,564619) высокий определяет химиорезистентность к винорелбину. Низкий уровень ТОР2а (0,13706) - доксорубицин не показан.
2
С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC5) внутривенно капельно в 1 день цикла, Гемцитабин 1000 мг/мвнутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 21-е сутки после операции, на фоне сопроводительной терапии начат первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес удовлетворительно без значимых побочных явлений. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12, 24 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.
Клинический пример №4.
Больной Н., 73 года, Диагноз: Периферический рак верхней доли левого легкого стадия III A, pT2aN2M0.
Гистология №23531-59/20 от 13.03.2020 г.: Инвазивная немуцинозная аденокарцинома легкого преимущественно ацинарного строения (85%), с наличием солидных (5%) и криброзных структур (5%), с участками плоскоклеточной метаплазии, с метастазами в 3 из 12 исследованных лимфоузлов медиастинальной группы. Эпителий бронхов на небольшом протяжении не определяется. В имеющихся небольших фрагментах эпителий бронхов обычного строения.
Первым этапом выполнена операция (03.03.2020 г.): Верхняя лобэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3a. ИОЛТ в однократной зоне 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока.
При молекулярно-генетическом исследовании удаленного биоматериала получены следующие данные: уровни экспрессии RRM1 высокий (4,594917) и TYMS высокий (7,3969184) назначение гемцитабина не показано. Низкие уровни экспрессии ERCC1 (0,2194) и BRCA1 (0,517698) определяли чувствительность к карбоплатину и резистентность к таксанам. Низкая экспрессия ТОР1 (0,406945) обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Уровень экспрессии TUBB3 (0,586521) низкий винорелбин не показан. Высокий уровень ТОР2а (5,49126) - доксорубицин показан.
2
С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно в 1 день цикла, Доксорубицин 50 мг./мвнутривенно капельно в 1 день цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 15-е сутки после операции, после предварительной премедикации дексаметазоном на фоне сопроводительной терапии проведен первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес удовлетворительно без значимых побочных явлений. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.
Предлагаемый способ основан наанализе данных клинических исследований. Данным способом пролечено 11 больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии в возрасте 49-73 лет. В 9 случаях больные мужчины, в 2 случаях - женщины. По гистологическому типу преобладал плоскоклеточный рак - 7 случаев, аденокарцинома - 4 случая. Хирургическое лечение проведено у всех больных в радикальном объеме, выполнено 8 лобэктомий и 3 пневмонэктомии. Интраоперационная лучевая терапия с разовой дозой 10,0 Гр на область регионарного лимфооттока с использованием коллиматора 4×7 см проводилась всем больным. Интра- и послеоперационный периоды протекали без осложнений.
Вторым этапом всем пациентам проведено 6 курсов персонализированной адъювантной химиотерапии в соответствии с уровнями экспрессии генов монорезистентности; по схеме:
карболатин/паклитаксел - 3 пациента,
карбоплатин/гемцитабин - 5 пациентов,
карбоплатин/винорелбин - 2 пациента,
карбоплатин/паклитаксел - 1 пациент.
Курсы химиотерапии переносились без значимых побочных явлений. Период наблюдения составил 6-36 месяцев, на этапах контрольных обследований после завершения комбинированного лечения выявлен 1 случай метастатического поражения контрлатерального легкого (безрецидивная выживаемость составила 90,9%).
Таким образом, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадий посредством снижения частоты локальных рецидивов, отдаленных метастазов.
Источники информации
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (Заболеваемость и смертность). Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный Медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Российский Центр информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии. 2020.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный Медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Российский Центр информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии.
3. Huyna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle Soerjomataram, Ahmedin Jemal, Freddie Bray. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021 Feb. Volume 71, Issue 1. https://doi.org/10.3322/caac.21660.
4. Chansky K, Soulier JP, Crowley JJ, et al., International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 792-801.
5. Vansteenkiste J., De Ruysscher D., Eberhardt W. E. E., Lim E., Senan S., Felip E., Peters S. Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. - Ann. Oncol. 2013; 24 (Suppl. 6): vi89-vi98.
6. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26:3552-9.
7. Guxia Zhou, Tiwen Zeng, Lianyuan Wang, Lin Ma. Analysis of the Long-term Effect of Intraoperative Radiotherapy (IORT) for Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) // Chinese Journal of Clinical Oncology, Feb., 2007, 4, №1, P.65-70
8. Цыганов M.M., Родионов E.O., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака легкого // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - №9 - 10. - С. 34-42.
9. Родионов Е.О., Ефтеев Л.А., Миллер С.В., Тузиков С.А., Литвяков Н.В., Цыганов М.М., Юмов Е.Л. Способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB-III стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности. Пат. RU 2665133 С1, МПК G01N 33/48, A61K 31/704, A61K 31/282, A61K 31/4375, А61Р 35/00; заявитель и патентообладатель Томский НИИ онкологии. - №2017112674/17; заявл. 12.04.2017; опубл. 28.08.18, Бюл. №25.
10. Gascoigne KE, Taylor SS. How do anti-mitotic drags kill cancer cells? J. Cell Sci. 2009; 122(Pt 15): 2579-2585.
11. Переводчикова Н.И., Горбунова B.A. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 4-е изд., расш. и доп. - М.: Практическая медицина, 2015. - 688 с.
12. Stewart DJ. Tumor and host factors that may limit efficacy of chemotherapy in non-small cell and small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(3): 173-234.
13. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. - СПбМАПО, 2007. - 212 с.