СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЦЕТАТА БЕТУЛИНОЛА
METHOD OF PRODUCING BETULINOL DIACETATE

Изобретение относится к лесохимической промышленности и переработке отходов древесины и касается получения из бересты (наружного слоя коры березы) диацетата бетулинола.
Диацетат бетулинола - 3β, 28 - диацетокси- луп 20 (29)-ен (1) является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.
34
54
4
Диацетат бетулинола (СНО) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевое, гепатопротекторное, гиполипидемическое, желчегонное действие и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.
Известные способы получения диацетата бетулинола в основном базируются на реакциях ацетилирования бетулина, выделенного из коры березы.
Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида [Сымон А.В, Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность. - Биоорганическая химия, 2005, том 31, №3, с.320-325].
Недостатками данного способа является использование токсичных и дорогостоящих химикатов, необходимость применения дополнительных стадий для выделения бетулинола из бересты.
1
4
Известен способ получения диацетата бетулинола при ацетилировании бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C-С в присутствии катализатора [RU 2150473, опубл. 2000.06.10]. В соответствии с известным способом диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол: уксусная кислота и бетулинол: алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют пара-толуолсульфокислоту. Смесь кипятят в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°С. Полученный продукт содержит до 93% диацетата бетулинола.
Недостатки данного способа связаны с использованием дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты) и дополнительной стадией выделения бетулинола из бересты.
Известен способ получения диацетата бетулинола из бересты [US 20090318719, от 24.12.2009]. В данном способе бетулинол, содержащийся в предварительно обработанной водой и высушенной бересте, ацетилируют ангидридом уксусной кислоты в присутствии третичного амина. После ацетилирования бересту высушивают при температуре от 50 до 100°С и затем извлекают из бересты продукт методом суперкритической экстракции углекислым газом при давлении 28-35 МПа и температуре от 50 до 100°С. Затем полученный продукт перекристаллизовывают в смеси, содержащей хлороформ и спирты (от метанола до пентанола и бутанола), с получением диацетата бетулинола.
Недостатки данного способа связаны с использованием дорогостоящих химикатов и высокого давления при суперкритической экстракции.
Наиболее близким к заявленному способу является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бересты березы уксусной кислотой при нагревании [RU 2324700, опубл. 20.05.2008].
Недостатки данного способа - невысокий выход продукта, большая продолжительность процесса ацетилирования (8-13 часов).
Задачей данного изобретения является повышение выхода диацетата бетулина из бересты березы и сокращение продолжительности процесса ацетилирования бересты.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения диацетата бетулинола из бересты березы ацетилированием уксусной кислотой при нагревании согласно изобретению бересту предварительно активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-300 с.
В отличие от прототипа бересту предварительно активируют водяным паром, что приводит к разрыхлению структуры бересты и гидролизу слабых связей в ее макромолекулярной структуре.
Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно увеличить выход диацетата бетулинола, а также сократить процесс ацетилирования до 30 мин.
Способ осуществляют следующим образом.
Бересту активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-360 с. Затем активированную бересту кипятят с уксусной кислотой в круглодонной колбе с обратным холодильником в течение 0,5-6 часов. Бересту отфильтровывают и раствор выливают в дистиллированную воду. Выпавший светло-кремовый осадок отфильтровывают и высушивают в эксикаторе. Выход продукта составляет 45-54 мас.% абсолютно сухой бересты (а.с.б.). Массовая доля диацетата бетулинола в продукте составляет 89-95%.
Перекристаллизованный из этанола диацетат бетулина желтоватого цвета имеет температуру плавления 222-223°С, что соответствует температуре плавления диацетата бетулина, полученного встречным синтезом по известным методикам.
Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: хромато-масс спектрометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
-1
ИК-спектр (ν, cм): 3070,9 (С=С); 2953,56; 2872,73 (С-Н); 1739,93 (С=О); 1458,23; 1391,79; 1368,56 (С-С); 1246,14; 1151,11; 1108,63 (С-О-С).
1
19
28
3
30
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
Спектр Н-ЯМР (δ, м.д., J, Гц): 0.78 с (3Н, СН), 0.82 с (3Н, СН), 0.90 с (3Н, СН), 0.96 с (3Н, СН), 1.32 с (3Н, СН), 1.61 с (3Н, СН), 0.70-1.95 м (24Н), 1.97 с (3Н, СОСН), 2.00 с (3Н, СОСН), 2.38 м (1Н, СН), 3.77 д, 4.18 д (2Н, CН, J 11.2), 4.39 м (СН), 4.52 с, 4.62 с (2Н, СН).
Согласно данных хромато-масс-спектрометрии установлено, что перекристаллизованный из этилового спирта продукт ацетилирования активированной бересты березы содержит 95,3% диацетата бетулина (пик 1) и 4,7% ацетата лупеола (пик 2). На чертеже представлена хроматограмма перекристаллизованного продукта ацетилирования активированной бересты уксусной кислотой.
Таблица
Влияние условий активации бересты березы водяным паром на выход продуктов ацетилирования
№ п/п
Условия активации
Продолжительность ацетилирования, ч
Выход продуктов, мас.% от а.с.б.
Температура °С
Продолжительность, с
Без активации
1
180
60
0,5
47
20
2
180
120
2,0
51
30
3
180
300
0,5
54
20
4
200
240
4,0
47
38
5
240
180
0,5
40
20
Из таблицы видно, что кратковременная активация бересты березы водяным паром позволяет увеличить в 2-2,5 раза выход продукта при продолжительности ацетилирования 30 минут.
Способ подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. Навеска 30 г бересты, активированной при температуре 180°С и продолжительности 60 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 30 минут. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход полученного продукта 47% от массы а.с. бересты.
Пример 2. Навеска 30 г бересты активированной при температуре 200°С и продолжительности 240 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 4 часов. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход продукта 50% от массы а.с. бересты.
Пример 3. Навеска 30 г бересты активированной при температуре 240°С и продолжительности 180 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 30 минут. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход продукта составляет 40% от массы а.с. бересты.
Таким образом, получение диацетата бетулинола предложенным способом позволяет значительно сократить продолжительность процесса ацетилирования и повысить выход продукта.