Способ нейровизуализационного прогнозирования исхода вирусных энцефалитов у детей в остром периоде заболевания
METHOD FOR NEUROIMAGING PREDICTION OF THE OUTCOME OF VIRAL ENCEPHALITIS IN CHILDREN IN THE ACUTE PERIOD OF THE DISEASE

Изобретение относится к области современной медицинской нейровизуализации и может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах, неврологических отделениях в качестве прогнозирования исхода очагового поражения головного мозга и ишемических изменений головного мозга при энцефалитах у детей.
Вирусный энцефалит - широко распространенная форма инфекционного поражения центральной нервной системы у детей, имеющая важное клиническое значение. Вирусные энцефалиты отличаются тяжелым течением и являются частой причиной смерти и инвалидизации пациентов, в том числе у детей. В настоящее время магнитно-резонансная томография (МРТ) является методом выбора для дифференциальной диагностики и динамического наблюдения при остром инфекционном поражении ЦНС у детей.
Кроме прямого вирусного поражения вещества головного мозга в очаге воспаления наблюдаются ишемические изменения. При проведении методики ДВИ в очагах воспаления можно выявить вазогенный и/или цитотоксический отеки, возникающие в ответ на нарушение аэробных процессов и характеризующие степень поражения ткани головного мозга.
В то же время, по данным литературы, нет четких критериев показателей МРТ для прогнозирования исхода вирусного энцефалита.
Вирусные энцефалиты отличаются тяжелым течением и являются частой причиной смерти и инвалидизации пациентов, в том числе у детей, поэтому важно вовремя выявить изменения в веществе головного мозга в остром периоде, которые могут привести к неблагоприятному исходу и вовремя скорректировать и интенсифицировать терапию, для минимизации риска осложнений в дальнейшем.
В настоящее время известно исследование с анализом прогнозов исхода случаев Японского энцефалита у взрослых (Т.Н. Wang, J.Chen, G.X. Wang et al. Prognosis analysis of 112 cases with Japanese encephalitis in adults // Chinese medical journal. 2020. - V. 100 (7). - P. 541-545. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.07.013). Авторы проводили тщательный сбор клинических и анамнестических данных, в качестве методики визуализации использовали МРТ. Оценка неврологического статуса проводилась через 6 месяцев и через 1 год после начала заболевания. Неврологическое функциональное восстановление оценивали по модифицированной рейтинговой шкале (mRS). Однако, у пациентов в исходе заболевания оценивался только неврологический статус и разделение на группы с хорошим и плохим прогнозом на основании первичных клинических проявлений, лабораторных данных и МРТ головного мозга с определением двух прогностических факторов неблагоприятного прогноза, таких как давление спинномозговой жидкости >250 мм Н(2)O и наличие поражения среднего мозга на МРТ.
Другим аналогом является исследование MP-характеристик очагов воспаления в головном мозге (Feng Chen, Jianjun Li, Tao Liu et al. MRI characteristics of brainstem encephalitis in hand-foot-mouth disease induced by enterovirus type 71-Will different MRI manifestations be helpful for prognosis? // European Journal of Paediatric Neurology. 2013. - V. 17 (5). - P. 486-491. doi.org/10.1016/j.ejpn.2013.03.004), в котором очаги стволового энцефалита в остром периоде заболевания у детей были классифицированы на 2 типа тяжести в зависимости от интенсивности MP-сигнала на Т1-ВИ, Т2-ВИ, четкости контуров очагов. В первой группе, к которой отнесли пациентов с тяжелым состоянием, в исходе заболевания пациенты имели неврологические осложнения, а несколько из них умерли в остром периоде заболевания. Во второй группе, с менее выраженными изменениями на МРТ, в исходе заболевания отмечалось полное выздоровление и несколько случаев легкого неврологического дефицита. Однако, оценка очагов на основании только структурных последовательностей МРТ не является объективной и во многом зависит от опыта рентгенолога, что затрудняет определение степени поражения головного мозга. Данный способ не обеспечивает точности прогноза.
-3
2
-3
2
Наиболее близким к предлагаемому способу является исследование диффузионно-взвешенных изображений при энцефалитах, вызванных вирусом простого герпеса (Sener R.N. Herpes simplex encephalitis: diffusion MR imaging findings // Computerized Medical Imaging and Graphics. 2001. V. 25 (5). - P. 391-397). В исследовании была проведена оценка 5 МРТ пациентов с энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса, с получением данных ДВИ и числового показателя ИКД в очагах поражения. В очагах поражения с острой ишемией были получены значения 0,18-0,56 (0,37±0,18)×10 мм/с, свидетельствующие о цитотоксическом отеке; и значения 1,18-2,22 (1,58±0,27)×10 мм/с, свидетельствующие о вазогенном отеке. В отношении прогноза герпесного энцефалита у больных с цитотоксическим отеком в очагах воспаления прогноз был неблагоприятным по сравнению с больными, у которых в очагах воспаления был выявлен вазогенный отек. Однако данный способ не позволяет говорить о статистически значимых результатах, а также большой диапазон возрастных показателей среди представленных пациентов не позволяет проследить особенности течения и исхода энцефалита именно у детей, что затруднительно использовать в педиатрической практике. Таким образом, способ не обеспечивает точности прогнозирования исхода вирусных энцефалитов у детей.
С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ нейровизуализационного прогнозирования исхода вирусных энцефалитов у детей в остром периоде заболевания, Технический результат, достигаемый в данном способе, заключается в повышении точности прогнозирования, за счет проведения клинико-лабораторного мониторинга, проведения мультипараметрической МРТ головного мозга, проведения диффузионно-тензорное исследования.
В результате многолетнего опыта работы в области лечения у детей с органическими поражениями ЦНС и анализа результатов лечения, диагностики очагового поражения головного мозга, при энцефалитах у детей авторы обнаружили, что разработка способа прогнозирования вирусных энцефалитов у детей дает возможность своевременной оптимизации тактики ведения таких больных, что имеет социальное значение ввиду высокого уровня заболеваемости в сравнении со взрослыми пациентами, выраженных неврологических последствий и являющейся причиной высокого уровня смертности. Значимую роль в патогенезе этих заболеваний играет комплексная оценка данных исследований. К разработке данного способа нас побудил многолетний опыт работы в области дифференциальной диагностикой вирусных энцефалитов у детей.
Нами показано, что использование именно ДВИ с определением ИКД - наиболее информативная методика МРТ, позволяющая достоверно оценить ишемию головного мозга при любой этиологии гипоксии, в том числе при инфекционном воспалении.
На основании полученных результатов при острых очаговых поражениях головного мозга, вызванных вирусными энцефалитами, авторами впервые достоверно доказано, что имеется корреляция между показателем ИКД и выраженностью имеющейся очаговой неврологической симптоматики у детей с вирусным энцефалитом в сравнении с контрольной группой.
Авторами достоверно доказано, что диффузионно-взвешенное исследование (ДВИ) - методика МРТ, позволяющая оценить количественно степень вовлечения в патологический процесс вещество головного мозга, в том числе проводящую систему, при инфекционном процессе ЦНС, позволяет контролировать динамику выявленных изменений на фоне терапии заболевания с возможностью оценки эффективности лечения, что имеет первостепенное значение при выборе тактики ведения пациента и частотой клинико-лабораторного и нейровизуализационного мониторинга за его состоянием.
Авторы впервые провели корреляцию между выраженностью ишемии вещества головного мозга в очаге воспаления в остром периоде заболевания и степенью неврологического дефицита у детей различного возраста в исходе энцефалита и определили значение ИКД, менее которого прогноз характеризуется как неблагоприятный.
Преимуществом использования методики ДВИ является всеобщая доступность, простота измерения при постпроцессинговой обработке, высокая чувствительность к ишемии головного мозга. При комплексной оценке клинических, нейрофизиологических, биохимических, вирусологических показателей, МРТ головного мозга обеспечивает четкую диагностику энцефалита в остром периоде заболевания и позволяет прогнозировать исход процесса, в связи с чем можно интенсифицировать терапию для уменьшения негативных эффектов. Подобного способа в доступной литературе нами не обнаружено.
Детям в возрастной группе от 3 месяцев до 12 лет при комплексной диагностике энцефалита, проводят МРТ головного мозга.
Стандартизированный мультипараметрический протокол МРТ головного мозга включает программы Т2-ВИ, FLAIR, SWI, DWI, 3D Т1-ВИ до и после внутривенного контрастирования, а также дополнительно проводят ДТИ, МРС, Т2*-перфузию. Общее время исследования в среднем составляет 35 мин.
2
При необходимости и с целью исключения двигательных артефактов применяется внутривенный наркоз врачом анестезиологом с мониторингом витальных функций (частота пульса, дыхания, ЭКГ, SpO) на протяжении всего исследования. Для внутривенного контрастирования используется парамагнитный контрастный препарат на основе действующего вещества гадопентетат димеглюмина, который обладает хорошим профилем безопасности и разрешен к применению у детей всех возрастов. Контрастный препарат вводят внутривенно в дозировке 0,1 ммоль/кг массы тела пациента.
-3
2
-3
2
При выявлении очаговых изменений в веществе головного мозга у пациента с лабораторно подтвержденной вирусной инфекцией в ходе постпроцессинговой обработки данных MP-исследования проводится измерение значения ИКД в очаге поражения. ИКД является количественной характеристикой диффузии (движения молекул воды) в ткани и рассчитывается по диффузионно-взвешенным изображениям (ДВИ), оценка этого значения проводится путем изменения градиента кривой, которая строится при сопоставлении различных значений b-фактора. При выявлении значения ИКД в очаге размером более 10 мм менее 0,54×10 мм/с в центре и менее 0,6×10 мм/с по периферии диагностируют неблагоприятное течение энцефалита.
-3
2
-3
2
По данным проведенного ROC-анализа значение ИКД в центре очага ≤0,54×10 мм/с и по периферии ≤0,6×10 мм/с (при размере очага более 10 мм) в острый период энцефалита оказалось очень хорошей прогностической моделью в отношении развития неблагоприятного исхода энцефалита (чувствительность 77,8%, специфичность 94,4%, AUROC>0,8, р<0,01) (Фиг 1).
Градация на неблагоприятный и благоприятный исход энцефалита основана на шкале GMFCS, которая позволяет оценить самопроизвольные движения с акцентом на умение сидеть, перемещаться и передвигаться; наличии/отсутствии эпилепсии, социализации пациентов. Также пациентам в период поздней реконвалесценции проводили контрольную МРТ головного мозга с оценкой структурных изменений.
Неблагоприятный исход определяют при определении уровня 5, характеризующегося физическим ограничением движений, моторных функций, необходимостью использовать инвалидную коляску и вспомогательные приспособительные устройства для удержания тела.
Также пациентам в период поздней реконвалесценции была проведена МРТ головного мозга, ЭЭГ.
Эффективность данного способа прогнозирования может быть подтверждена следующими примерами.
Пример 1.
Пациентка Е., 5 лет.
Диагноз - G04.8 - Герпетический менингоэнцефалит. ОГМ. Симптоматические эпилептические судороги.
Анамнез заболевания: 30.08.2019 г. фебрильная лихорадка, многократная рвота, для купирования лихорадки был принят НПВС. Вечером того же дня повторная рвота, после чего пациентка была госпитализирована в инфекционное отделение с подозрением на ОКИ. 01.09.2019 г. появление генерализованных тонико-клонических судорог на фоне нормотермии, купированы реланиумом в/в. На следующий день повторный эпизод судорог на фоне повышения температуры тела. 04.09.2019 г. была выполнена люмбальная пункция, по результатам которой определен плеоцитоз 22/3 нейтрофильного характера, белок 0,033, сахар 3.2. В ликворе методом ПЦР обнаружены ДНК вируса герпеса 1,2 типов. ИФА крови: IgM к вирусу простого герпеса 1 типа. Начата противовирусная, противосудорожная, симптоматическая терапия.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
При МРТ головного мозга от 06.09.2019 г. (7 день от начала заболевания) визуализируется обширная зона цитотоксического отека в левой височной доле со снижением значения ИКД до 0,35×10 мм/с с вовлечением медиального отдела левой затылочной доли со снижением ИКД до 0,37×10 мм/с, теменной доли до 0,4×10 мм/с (Фиг. 2). Полученные значения ИКД характеризуют цитотоксический отек головного мозга в ответ на ишемию в очаге воспаления. Авторы спрогнозировали неблагоприятное исхода энцефалита на основании полученных данных МРТ ввиду низких значений показателя ИКД (менее 0,54-0,6×10 мм/с), так как подобные значения в исходе процесса ведут к деструкции вещества головного мозга.
Через 1 год пациентке было выполнено ЭЭГ, по результатам которой определяется региональная эпилептиформная активность в виде КОМВ локально в центрально-теменных, и центрально и задне височных отделах.
Пример 2.
Ребенок Т., 2 года, 6 месяцев.
Диагноз - G93.8, Генерализованная герпесвирусная инфекция с поражением ЦНС (энцефалит), сердца, печени, тяжелая форма (ПЦР - ВПГ 1/6 тип). Анамнез заболевания: Больна с 26.07.2019 г., когда появилась субфебрильная температура, которая купировалась медикаментозно. На следующий день появилась фебрильная температура, тремор рук, цианоз губ, рвота 1 раз и жидкий стул. 28.07.2019 г. температура тела наросла до 38.7С, наросла вялость, появилось отсутствие реакции на осмотр и болевые раздражители. В связи с тяжестью состояния пациентка была переведена в ОРИТ на ИВЛ. При лабораторном обследовании: при этиологическом обследовании крови и ликвора - в крови выявлен ПЦР к ВГ 6 типа и IgM к вирусу простого герпеса 2 типа.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
При МРТ головного мозга на 5 день заболевания визуализируются асимметричные зоны структурных изменений в зрительных буграх (D>S), в обеих гемисферах мозжечка, в перивентрикулярном белом веществе больших полушарий, в Варолиевом мосте в виде неоднородного повышения MP-сигнала на FLAIR. При выполнении DWI значение ИКД снижено до 0,3×10 мм/с в перивентрикулярном белом веществе обоих полушарий, до 0,5×10 мм/с в левом полушарии мозжечка, до 0,46×10 мм/с в стволе мозга (Фиг. 3). Полученные значения ИКД характеризуют цитотоксический отек головного мозга в ответ на ишемию в очаге воспаления. В данном примере авторами также был спрогнозирован неблагоприятный исход течения энцефалита на основании полученных цифровых показателей ИКД, менее 0,54-0,6×10 мм/с.
В динамике через 1 год было проведено контрольное MP-исследование, по результатам которого в очагах воспаления в исходе заболевания были выявлены кистозно-глиозные резидуальные изменения (Фиг. 4). В неврологическом статусе пациентки отмечены смешанный тетрапарез, грубая задержка психомоторного и речевого развития, эпилепсия, частичная атрофия зрительных нервов.
Данный пример демонстрирует, что по результатам первичной МРТ выраженное снижение показателя ИКД в очагах воспаления в исходе привели к деструкции вещества головного мозга и сопряженным с этим неврологическим дефицитом.
Применение предлагаемого авторами способа позволит прогнозировать исход очаговых изменений головного мозга при вирусных энцефалитах у детей, благодаря возможности оценивать выраженность ишемии в очагах воспаления, позволит проводить мониторинг изменений вещества мозга на фоне лечения, что даст возможность своевременно корректировать терапию и, тем самым, будет способствовать минимизации неврологического дефицита и развитию инвалидизирующих осложнений заболевания.
Данный способ прогнозирования не требует дополнительного оборудования, технических возможностей, что позволит использовать методику в рутинной клинической практике отделений лучевой диагностики, оборудованных МРТ с напряженностью магнитного поля 1,5 Т и выше.
Способ является чувствительной, специфичной и воспроизводимой методикой мультипараметрического МРТ в оценке ишемии головного мозга при комплексной диагностике энцефалита у детей и позволяет проводить прогноз исхода заболевания.