Амоксициллин/клавуланат: особенности фармакокинетики и фармакодинамики при терапии респираторных инфекций

Амоксициллин/клавуланат: особенности фармакокинетики и фармакодинамики при терапии респираторных инфекций

А.В. Веселов

Амоксициллин/клавуланат является антибактериальным препаратом (АБП) широкого спектра действия, который относится к группе ингибиторозащищенных пеницил-линов. Препарат имеет более чем 20-летнюю историю применения, при этом основными показаниями на сегодняшний день служат инфекции дыхательной системы.

Главной целью создания амоксициллина/клавуланата было получение высокоактивного АБП с хорошим профилем фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД), в спектр активности которого входили бы штаммы, продуцирующие ß-лактамазы. Данные факторы обусловили высокую бактериологическую и клиническую эффективность амоксициллина/клавуланата при лечении респираторных инфекций. Это особенно важно, учитывая продолжающееся распространение штаммов Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, резистентность которых обусловлена продукцией ß-лактамаз, и штаммов Streptococcus pneumoniae, устойчивых к пенициллинам, макролидам и фторхи-нолонам. Низкий риск селекции резистентных штаммов при использовании амоксициллина/клавуланата, а также его благоприятный ФК/ФД профиль, обусловливающий высокую бактериологическую эффективность, стали определяющими факторами для его многолетнего клинического применения.

Растущее распространение штаммов пневмококка, по отношению к которым повышена минимальная подавляющая концентрация (МПК) пенициллина, послужило стимулом к созданию новых высокодозных форм амокси-циллина/клавуланата. Таблетированная форма амоксициллина/клавуланата с улучшенной ФК в дозе 2000/125 мг (Аугментин СР) была разработана для терапии респираторных инфекций, обусловленных штаммами с лекарственной устойчивостью: в частности, Streptococcus pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими ß-лактамазы.

Помимо высокой клинической эффективности амокси-циллин/клавуланат характеризуется хорошим профилем переносимости, что подтверждено опытом его примене-

Александр Валерьевич Веселов - НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск.

ния более чем у 1 млрд. пациентов во всем мире. Новые лекарственные формы препарата имеют практически идентичный профиль безопасности. Амоксициллин/клавуланат включен во все современные клинические рекомендации по терапии инфекций дыхательной системы: бактериального синусита, острого среднего отита, внебольнич-ной пневмонии и обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких).

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики АБП

Фармакокинетика включает такие характеристики лекарственного препарата, как абсорбция, распределение в организме и выделение. Для перорального препарата важнейшим параметром служит биодоступность, которая отражает способность активного вещества попадать в системный кровоток. Данный параметр можно модифицировать за счет создания современных лекарственных форм [1].

В целом под фармакодинамикой подразумевается действие препарата на соответствующие рецепторы и структуры живого организма и возникающие в результате этого конечные эффекты. Фармакодинамика определяет активность АБП и отражает связи между его концентрацией и оказываемым антибактериальным эффектом. Чувствительность возбудителя к АБП определяется значением МПК, которая является специфическим для АБП показателем и непосредственно отражает его активность [1].

АБП могут быть разделены на две большие группы: с времязависимой или концентрационнозависимой антимикробной активностью.

Антибиотики р-лактамной структуры являются время-зависимыми. Наиболее важным условием для реализации антимикробного эффекта у данных АБП является длительное поддержание концентрации препарата на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза превышающем МПК). При этом повышение концентрации антибиотика не влияет на эффективность терапии. Определяющими показателями ФК являются площадь под фармакокинетической кривой, которая отражает количество АБП, поступившего в кровь после однократного введения, и время, в течение которого поддерживается концентрация АБП, превышающая МПК для конкретного возбудителя (рис. 1). Это

Пиковая , сывороточная концентрация

Концентрация, сохраняющаяся в течение 50% интервала дозирования

§ 0 1 23456789 10 11 12

Время, ч

Доза Доза

Рис. 1. Основные фармакокинетические параметры антибиотиков.

касается как р-лактамов вообще, так и амоксицилли-на/клавуланата в частности [2].

Для АБП с концентрационнозависимой активностью (аминогликозиды и фторхинолоны) степень гибели бактерий прямо коррелирует с концентрацией препарата в биологических средах, поэтому целью терапии является достижение максимально переносимой концентрации АБП.

Взаимодействия микроорганизма и АБП во времени описывают также постантибиотический эффект (ПАЭ) и постантибиотический эффект концентраций ниже МПК (суб-МПК).

ПАЭ имеет отношение к продолжающемуся супрессивному воздействию на рост бактерий после воздействия антибиотика. Длительный ПАЭ предотвращает повторный рост микроорганизмов после падения концентрации препарата ниже МПК. Поскольку для р-лактамов характерен времязависимый механизм действия, ПАЭ у этих АБП минимален или очень непродолжителен. Антибиотики с выраженным ПАЭ можно вводить реже, даже несмотря на то, что их период полувыведения не соответствует частоте применения [3].

Концентрации антибиотиков ниже МПК замедляют рост бактерий и обусловливают их морфологические изменения. Длительное подавление роста может быть достигнуто, когда низкие концентрации АБП (<0,3 МПК) воздействуют на бактерии после предшествующего действия сверхингибирующих концентраций. Этот феномен получил название постантибиотического эффекта суб-МПК. Так как при прерывистом дозировании препарата период субингибирующих концентраций всегда существует в промежутке между двумя введениями, то, вероятно, ПАЭ суб-МПК более точно отражает ситуацию in vivo, нежели ПАЭ [4].

Еще одной характеристикой АБП является концентрация, предотвращающая появление мутантных штаммов (mutant prevention concentration - MPC). Терапевтические концентрации антибиотиков, которые активны в отношении большинства чувствительных патогенов, обычно создают условия для активной селекции мутантных штаммов. Под MPC понимается наименьшая концентрация, которая предотвращает формирование колоний микроорганизма-

ми в культуре, содержащей более 1010 бактерий. Диапазон концентраций, при которых наиболее вероятна селекция устойчивых мутантов, получил название “окно селекции мутантных штаммов” (mutant selection window) [5].

ФК/ФД характеристика ß-лактамных АБП

С момента внедрения в практику пенициллина ß-лакта-мы стали неотъемлемой частью терапии инфекций дыхательных путей. Несмотря на появление и распространение резистентности к пенициллину и другим АБП, пеницилли-ны остаются одними из препаратов выбора для терапии неосложненной внебольничной пневмонии, вызванной пе-нициллин-чувствительными штаммами пневмококка.

При правильном дозировании ß-лактамы до сих пор активны и в отношении пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae [6], распространенность которых варьирует в разных географических регионах от 10 до 80% [7]. В России количество штаммов пневмококков, умеренно-резистентных или резистентных к пенициллину, составляет около 10%, а к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону не превышает в среднем 1-2% [8], тогда как, например, в Испании доля нечувствительных штаммов S. pneumoniae у детей достигла 50% [9].

При остром среднем отите с применением повторного тимпаноцентеза было показано, что для эрадикации 85-100% штаммов необходимо, чтобы время, в течение которого концентрация АБП в сыворотке превышает МПК (Т > МПК), составляло >40% от интервала дозирования. Более высокие дозы АБП не повышают бактериологическую эффективность терапии [10].

При лечении пневмонии связи между чувствительностью пневмококков и исходами заболевания до конца не определены. По данным некоторых исследований резистентность не оказывает отрицательного влияния на смертность [11, 12], в то время как другие обнаруживают наличие связи между резистентностью и увеличением 30-дневной смертности и риска осложнений [13, 14].

К настоящему времени при пневмококковой пневмонии с бактериемией, вызванной штаммами с МПК пенициллина >4 мг/л, не отмечено случаев неэффективности (персистенции возбудителя в крови) парентеральных пе-нициллинов или цефалоспоринов (цефотаксим, цефтриак-сон), которые применялись в адекватных дозах. Это может объясняться описанными ФК/ФД особенностями ß-лакта-мов: большинство парентеральных ß-лактамов способны создавать сывороточные концентрации, которые превышают МПК90 резистентных штаммов на протяжении >40% интервала дозирования.

Однако среди ß-лактамов существует вариабельность в плане достижения Т > МПК, превышающего 40% для лекарственноустойчивых штаммов пневмококков. В отношении высокочувствительных штаммов большинство перораль-ных аминопенициллинов и цефалоспоринов способны достигать такого Т > МПК. По мере увеличения МПК всё меньшее число пероральных антибиотиков подходит для тера-

пии инфекции, вызванной пенициллин-резистентными штаммами. Исключением служит амоксициллин, который при использовании в высоких дозах способен стабильно достигать Т > МПК на уровне более 40% для экстраменин-геальной пневмококковой инфекции, вызванной резистентными штаммами [15]. Таким образом, амоксициллин в адекватных дозах остается самым активным пероральным антибиотиком среди р-лактамов. Хотя описано несколько случаев бактериемии, возникшей у пациентов на фоне терапии амоксициллином/клавуланатом, причиной этого был, по всей видимости, применявшийся режим низких доз (500/125 мг 2 раза в сутки). Важно отметить, что инфекции, вызванные штаммами S. pneumoniae с МПК амок-сициллина 4-8 мкг/мл, отвечали на терапию новой фармацевтической формой амоксициллина в дозе 2 г 2 раза в сутки сопоставимо с инфекциями, обусловленными штаммами с МПК амоксициллина <0,06 мкг/мл [16]. Это обусловлено фармакокинетическими параметрами Аугментина СР, у которого T > МПК составляет 35-49% интервала дозирования.

Амоксициллин/клавуланат

Амоксициллин

Амоксициллин является полусинтетическим аминопе-нициллином с расширенным спектром активности. Спектр активности аминопенициллинов по сравнению с природными пенициллинами расширен за счет некоторых бактерий семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P. mirabilis), для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных р-лактамаз (аминопени-циллины подвержены гидролизу всеми р-лактамазами).

Амоксициллин по клинико-фармакологическим свойствам близок к ампициллину, однако имеет ряд особенностей. Кардинальными отличиями амоксициллина являются высокая биодоступность при приеме внутрь (до 95%), создание более высоких и стабильных концентраций в крови и других средах, а также большая активность в отношении S. pneumoniae и H. pylori. Преимуществом всех аминопени-циллинов перед природными пенициллинами служит также активность в отношении Haemophilus spp. [17].

Клавулановаякислота

Ингибиторы р-лактамаз представляют собой соединения р-лактамной структуры (рис. 2), имеющие низкий аффинитет к пенициллин-связывающим белкам (ПСБ) и образующие стабильные комплексы с р-лактамазами. Благодаря способности подавлять активность р-лактамаз ингибиторы защищают от гидролиза чувствительные к ним Р-лактамные антибиотики. В настоящее время в клинике применяются клавуланат (клавулановая кислота), сульбак-там и тазобактам.

Клавулановая кислота была впервые получена в середине 1970-х годов и является производной Streptomy-ces spp. Клавуланат активен в отношении большого числа хромосомных и плазмидных р-лактамаз грамположитель-

Рис. 2. Структура амоксициллина (а) и клавулановой кислоты (б).

ных и грамотрицательных бактерий. Хотя сам по себе клавуланат обладает минимальной антибактериальной активностью in vitro, есть данные, свидетельствующие о его возможной активности в отношении бактерий независимо от продукции ими ß-лактамаз. Как и другие ß-лактамы, клавуланат связывается с ПСБ грамположительных и грамотрицательных бактерий. У пневмококков он селективно связывается с ПСБ. Было сделано предположение, что дополнительное связывание с различными ПСБ и последующий аутолиз приводят к усилению активности ß-лактамных антибиотиков за счет присутствия клавуланата. Кроме того, амокси-циллин/клавуланат усиливает способность полиморфноядерных нейтрофилов к внутриклеточному киллингу [18].

Антимикробный спектр ингибиторозащищенных ами-нопенициллинов расширен за счет грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus), а также анаэробов группы B. fragilis, которые синтезируют хромосомные ß-лактамазы класса А. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией ß-лактамаз: стафилококков, гонококков, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis.

Фармацевтические формы

Хотя комбинация амоксициллин/клавуланат применяется уже более 20 лет, она сохраняет высокую активность против большинства бактериальных возбудителей вне-больничных респираторных инфекций. Изначально форма выпуска амоксициллина/клавуланата для взрослых была представлена комбинацией амоксициллина (амоксицил-лина тригидрат) в дозе 250 мг и клавулановой кислоты (клавуланат калия) в дозе 125 мг. С течением времени соотношение доз амоксициллина и клавуланата менялось, что было обусловлено потребностью в препарате для терапии более тяжелых инфекций, вызванных резистентными патогенами. Однако в большинстве существующих фармацевтических форм амоксициллина/клавуланата содержание клавулановой кислоты остается неизменным - 125 мг для взрослых и 3,2 мг/кг для детей (суточные дозы 250-375 мг и 6,4-10 мг/кг), так как этой дозы клавуланата достаточно для ингибирования клинически значимых ß-лактамаз.

До недавнего времени амоксициллин/клавуланат назначали по 375 мг (в соотношении 2 : 1), а позднее - по 625 мг (в соотношении 4 : 1) каждые 8 ч. Однако при этом, с одной стороны, суточная доза клавуланата оказывается

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры различных фармацевтических форм амоксициллина/клавуланата [19, 20]

Амоксициллин/клавуланат, мг

1 2 4 8

250/125 мг (2 : 1) 3 3,3 40 - - -

500/125 мг (4 : 1) 3 7,2 55 43 - -

875/125 мг (7 : 1) 2 11,6 44 40 - -

2000/125 мг (16 : 1) 2 17,0 >70 60 49 35

Обозначения: Cmax- максимальная концентрация в сыворотке.

более высокой, чем необходимо для инактивации ß-лакта-маз, и повышается частота нежелательных эффектов (особенно в отношении желудочно-кишечного тракта). С другой стороны, низкое содержание амоксициллина ограничивает активность препарата против пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину. Поэтому были созданы новые лекарственные формы амоксицилли-на/клавуланата, в которых повышение дозы амоксицилли-на без увеличения содержания клавулановой кислоты позволило преодолеть устойчивость большинства штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью. В то же время снижение суточной дозы клавуланата дает возможность улучшить переносимость препарата при сохранении высокой активности в отношении ß-лактамаз.

При использовании новых форм амоксициллина/клаву-ланата достигаются необходимые фармакодинамические показатели (таблица). Так, при использовании формы с соотношением доз 2000/125 мг концентрация амоксициллина в плазме превышает МПК для резистентных S. pneumoniae (с МПК 4 и 8 мг/л) в течение 35-49% времени между приемами препарата, что, как уже отмечалось, служит для ß-лактамов залогом эффективности.

Наличие во многих странах форм амоксициллина/клавуланата, содержащих 500/125 мг и 875/125 мг с двукратным приемом в сутки, позволяет повысить комплайнс по сравнению с 3-разовым приемом препарата. При этом клиническая эффективность соответствует таковой при приеме 3 раза в сутки препаратов в дозе 250/125 мг или 500/125 мг.

Кардинальные изменения в стратегию применения амоксициллина/клавуланата для терапии респираторных инфекций, вызванных лекарственноустойчивыми штаммами S. pneumoniae, внесла разработка высокодозной формы препарата с улучшенной фармакокинетикой, содержащей 2 г амоксициллина и 125 мг клавуланата (прием 2 раза в сутки) [21]. Данная лекарственная форма была одобрена в США в 2004 г. для терапии внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита, обусловленных ß-лактама-зопродуцирующими штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, а также штаммами S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину. Данная форма также одобрена в ряде европейских стран для лечения внебольничной пневмонии, обострения хронического бронхита и острого бакте-

риального синусита. Недавно эта форма была зарегистрирована и в России (Аугментин СР) по следующим показаниям: внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый бактериальный синусит, профилактика местных инфекций после хирургического вмешательства в стоматологии.

В педиатрии широко используется амоксициллин/кла-вуланат в соотношении 4 : 1 (3 раза в сутки, дозы 20/5 и 40/10 мг/кг/сут). Для повышения удобства терапии в конце 1990-х годов были внедрены формы с применением 2 раза в сутки, и в настоящее время в большинстве стран стандартной дозой амоксициллина/клавуланата для терапии легких и среднетяжелых инфекций у детей является 25/3,6 мг/кг/сут (в 2 приема). Для терапии более тяжелых инфекций, например острого среднего отита, доза может быть увеличена до 45/6,4 мг/кг/сут (в 2 приема).

Заключение

В условиях распространения резистентности среди основных возбудителей респираторных инфекций эффективность целого ряда АБП находится под угрозой. Помимо самой проблемы резистентности, это также связано с недостаточно сбалансированными показателями ФК/ФД у определенных АБП. Между тем амоксициллин/клавуланат уже более 20 лет с успехом применяется для терапии данной категории инфекций.

Оптимизация параметров ФК/ФД с целью эрадикации бактерий не только обеспечивает высокую клиническую эффективность, но и снижает риск селекции резистентных штаммов. Для амоксициллина/клавуланата (и для других ß-лактамов) показатель T > МПК является основополагающим параметром ФК/ФД, прогнозирующим бактериологическую эффективность.

Амоксициллин/клавуланат обладает хорошим профилем ФК/ФД, который обусловливает его активность в отношении ß-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, а также штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину. Улучшение профиля ФК/ФД путем увеличения дозы амоксициллина (90/6,4 мг/кг/сут) или использования формы с замедленным высвобождением (2000/125 мг 2 раза в сутки) значительно расширяет спектр активности препарата за счет большинства пенициллин-резистентных штаммов (в том

числе с МПК >4 мг/л). Помимо этого прием антибиотика 2 раза в сутки способствует повышению комплайнса пациентов, а меньшее содержание клавулановой кислоты позволяет улучшить переносимость препарата при сохранении высокой клинической эффективности.

Приемлемый профиль переносимости и огромный опыт использования амоксициллина/клавуланата (более 1 млрд. пациентов) еще сильнее укрепляют его позиции в качестве одного из основных препаратов для терапии различных инфекций дыхательных путей.

Список литературы

1. Andes D. et al. // Clin. Lab. Med. 2004. V. 24. P. 477.

2. Bryskier A. // Antibacterial and Antifungal Agents / Ed. by Bryskier A. Washington, 2005.

3. Craig W.A. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. V. 31. Suppl. D. P. 149.

4. Cars O., Odenholt-Tornqvist I. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. V. 31. Suppl. D. P 159.

5. Zhao X., Drlica K. // J. Infect. Dis. 2002. V. 185. P 561.

6. Garau J. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2005. V. 24. P 83.

7. Song J.H. et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. V. 28. P 1206.

8. Козлов РС. и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006. № 8. С. 33.

9. Sanchez-Tatay D. et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2008. V. 14. P. 797.

10. Dagan R. et al. // Pediatr. Infect. Dis. 1996. V 15. P 980.

11. Moroney J.F. et al. // Clin. Infect. Dis. 2001. V. 33. P 797.

12. Yu V.L. et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. V. 37. P 230.

13. Feikin D.R. et al. // Amer. J. Public Health. 2000. V. 90. P 223.

14. Metlay J.P et al. // Clin. Infect. Dis. 2000. V. 30. P 520.

15. Woodnutt G., Berry V. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. V. 43. P. 35.

16. Jacobs M.R. // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2005. V. 3. P 353.

17. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С. и др. Смоленск, 2007.

18. Finlay J. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2003. V. 52. P 18.

19. Reed M.D. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. V. 15. P 255.

20. Kaye C.M. et al. // Clin. Ther. 2001. V. 23. P 578.

21. Koeth L.M. et al. // Int. J. Infect. Dis. 2004. V. 8. P 362. é

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

Книги Издательского дома “АТМО

Хроническая обструктивная болезнь легких Монография / Под ред. Чучалина А.Г.

В первой монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщен накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, биологические маркеры, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, эмфизема легких, легочная гипертензия, обострения, качество жизни, лечение, вакцинация, реабилитация и др. Впервые освещаются ранее не исследованные вопросы, касающиеся фенотипов заболевания, а также сопутствующих заболеваний, которые наиболее часто встречаются у больных ХОБЛ, в частности сочетание ХОБЛ с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом второго типа. Особого внимания заслуживают те разделы монографии, которые посвящены современным лечебным программам, изложенным с позиции медицины доказательств, а также предоперационной подготовке больных ХОБЛ, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями. 568 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru