ПРОФИЛАКТИКА ГИПОГЛИКЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
PREVENTING HYPOGLYCAEMIA IN PATIENTS WITH DIABETES TYPE 2

36
6
2
Предметом настоящего изобретения является способ профилактики гипогликемии при сахарном диабете 2 типа посредством ликсисенатида (desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH, AVE0010) в качестве дополнительной терапии к введению сульфонилмочевины.
Метформин является гипогликемическим средством группы бигуанидов, применяемым при лечении сахарного диабета 2 типа, не отвечающего на диетическую модификацию. Метформин улучшает гликемический контроль посредством улучшения чувствительности к инсулину. Метформин, как правило, принимают перорально. Однако контроль при сахарном диабете 2 типа у страдающих ожирением пациентов посредством метформина может быть недостаточным. Таким образом, этим пациентам, могут потребоваться дополнительные меры для контроля сахарного диабета 2 типа.
Гипогликемия является решающим ограничивающим фактором при гликемическом контроле диабета, как при кратковременном, так и продолжительном лечении. Несмотря на стабильные улучшения в гликемическом контроле диабета, данные популяционных исследований указывают на то, что гипогликемия продолжает оставаться основной проблемой, как у пациентов с диабетом 1 типа, так и с диабетом 2 типа (Американская ассоциация диабета, рабочая группа по гипогликемии: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Dibetes Care 28(5), 2005, 1245-1249).
1c
Kendall (Diabetes Care, 2005, 28(5): 1083-1091) описывает эффекты экзендина-4 на гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин и сульфонилмочевину, в 30-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. Экзендин-4 значительно снизил HbA у пациентов с диабетом 2 типа, неспособных достичь адекватного гликемического контроля с максимально эффективными дозами комбинированной терапии посредством метформина-сульфонилмочевины.
Ratner (Diabet. Med. 2010, 27:1024-1032) описывает дозозависимые эффекты ликсисенатида, принимаемого один или два раза в сутки, у пациентов с диабетом 2 типа, неадекватно контролируемых посредством метформина, в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом 13-недельном исследовании в параллельных группах.
Первый аспект настоящего изобретения касается способа профилактики гипогликемии при сахарном диабете 2 типа, содержащего введение
36
6
2
(a) desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH или/и его фармацевтически приемлемой соли, и
(b) сульфонилмочевины или/и ее фармацевтически приемлемой соли, нуждающемуся в этом индивидууму.
Специалист знает подходящие фармацевтически приемлемые соли сульфонилмочевины.
В частности, способ является способом профилактики симптоматической гипогликемии или тяжелой симптоматической гипогликемии у пациента с сахарным диабетом 2 типа.
Более конкретно, способом по настоящему изобретению является способ профилактики гипогликемии у пациента с диабетом 2 типа, обладающего повышенным риском гипогликемии, в частности у пациента с диабетом 2 типа, перенесшего, по меньшей мере, один гипогликемический эпизод. Гипогликемический эпизод может быть симптоматическим гипогликемическим эпизодом или тяжелым симптоматическим гипогликемическим эпизодом.
В настоящем изобретении гипогликемия является состоянием, при котором пациент с сахарным диабетом 2 типа переносит концентрацию глюкозы в плазме ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л), ниже 50 мг/дл, ниже 40 мг/дл, или ниже 36 мг/дл.
В настоящем изобретении "симптоматическая гипогликемия" или "симптоматический гипогликемический эпизод" является состоянием, связанным с клиническим симптомом, который является результатом гипогликемии, при котором концентрация глюкозы в плазме составляет ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л), ниже 50 мг/дл, или ниже 40 мг/дл. Клиническими симптомами могут быть, например, потение, сердцебиение, голод, беспокойство, тревожность, усталость, раздражительность, головная боль, потеря концентрации, сонливость, психиатрические расстройства, зрительные нарушения, временные дефекты восприятия, временные двигательные дефекты, спутанность сознания, судороги и кома. В способе по настоящему изобретению можно отобрать один или несколько клинических симптомов симптоматической гипогликемии, как указано в настоящем документе. Симптоматическую гипогликемию можно связывать с быстрым выздоровлением после перорального введения углевода.
В настоящем изобретении "тяжелая симптоматическая гипогликемия" или "тяжелый симптоматический гипогликемический эпизод" является состоянием с клиническим симптомом, как указано в настоящем документе, которое вызывается гипогликемией, при которой концентрация глюкозы в плазме ниже 36 мг/дл (или ниже 2,0 ммоль/л). Тяжелую симптоматическую гипогликемию можно связывать с острым неврологическим поражением, являющимся результатом гипогликемического эпизода. При тяжелой симптоматической гипогликемии пациент может нуждаться в помощи другого человека, если, например, пациент не смог бы справиться сам/сама, вследствие острого неврологического поражения. Определение тяжелой симптоматической гипогликемии может включать все эпизоды, при которых неврологическое поражение является достаточно тяжелым, чтобы предотвратить самолечение, и которые, таким образом, предположительно подвергают пациентов риску повредить себе или другим. Острым неврологическим поражением может быть, по меньшей мере, одно выбранное из сонливости, психиатрических расстройств, зрительных нарушений, временных сенсорных дефектов, временных двигательных дефектов, спутанности сознания, судорог и комы.
Тяжелую симптоматическую гипогликемию можно связывать с быстрым восстановлением после перорального введения углевода, внутривенного введения глюкозы или/и глюкагона.
Нормогликемия может относиться к концентрации глюкозы в плазме крови от 60 мг/дл до 140 мг/дл (соответствующей от 3,3 ммоль/л до 7,8 ммоль/л).
В клиническом испытании к удивлению было обнаружено, что во время лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством ликсисенатида в сочетании с сульфонилмочевиной с или без метформина, число гипогликемических эпизодов у индивидуальных пациентов может быть уменьшено. Сто двадцать семь (22,1%) пациентов, получавших лечение ликсисенатидом в сочетании с сульфонилмочевиной с или без метформина, имели 389 симптоматических гипогликемических эпизодов по протоколу определения в течение периода применения исследуемого препарата во время всего испытания, в то время как 51 (17,9%) пациентов, получавших плацебо (т.е. получавших лечение сульфонилмочевиной с или без метформина), как сообщалось, перенесли 230 симптоматических гипогликемических эпизодов в течение того же периода (таблица 24), указывая, что число гипогликемических эпизодов сократилось у пациентов, получавших лечение ликсисенатидом (в среднем 3,06 эпизодов у пациентов, которые, как сообщалось, перенесли гипогликемические эпизоды) по сравнению с пациентами, получавшими лечение плацебо (в среднем 4,51 эпизодов, которые, как сообщалось, перенесли гипогликемические эпизоды).
Два (0,3%) пациента, получавших лечение ликсисенатидом в сочетании с сульфонилмочевиной с или без метформина, имели тяжелые симптоматические гипогликемические эпизоды в течение периода применения исследуемого препарата в течение всего испытания, в то время как 1 (0,4%) пациент, получавший плацебо (т.е. получавший лечение сульфонилмочевиной с или без метформина), как сообщалось, перенес тяжелую симптоматическую гипогликемию в течение того же периода (таблица 25).
Эти результаты указывают на то, что сочетание ликсисенатида и сульфонилмочевины с или без метформина можно использовать для профилактики гипогликемии.
Соединения (a) и (b) можно вводить нуждающемуся в этом индивидууму в количестве, достаточном для вызывания терапевтического эффекта.
36
6
2
Соединение desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH (AVE0010, Ликсисенатид) является производным экзендина-4. AVE0010 описан как SEQ ID NO:93 в WO 01/04156:
SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44 AS)
2
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH
SEQ ID NO: 2 Экзендин-4 (39 AS)
2
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH
Экзендины являются группой пептидов, которые могут снижать концентрацию глюкозы в крови. Аналог экзендина AVE0010 характеризуется C-концевым усечением природной последовательности экзендина-4. AVE0010 содержит шесть C-концевых остатков лизина, не присутствующих в экзендине-4.
В контексте по настоящему изобретению AVE0010 включает их фармацевтически приемлемые соли. Специалист в данной области знает фармацевтически приемлемые соли AVE0010. Предпочтительно фармацевтически приемлемой солью AVE0010, применяемой в настоящем изобретении является ацетат.
36
6
2
AVE0010 (desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH) или/и их фармацевтически приемлемую соль можно вводить посредством подкожной инъекции. Известны подходящие приспособления для инъекции, например, так называемые "ручки", содержащие картридж, содержащий активный ингредиент и иглу для инъекции. AVE0010 или/и его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в подходящем количестве, например, в количестве в диапазоне от 10 до 15 мкг на дозу или от 15 до 20 мкг на дозу один раз сутки (прогрессивное титрование от 10 до 15 и до 20 мкг/сутки. 20 мкг является эффективной поддерживающей дозой).
В настоящем изобретении AVE0010 или/и его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе в диапазоне от 10 до 15 мкг или в диапазоне от 15 до 20 мкг один раз в сутки (прогрессивное титрование от 10 до 15 и до 20 мкг/сутки. 20 мкг является эффективной поддерживающей дозой). AVE0010 или/и его фармацевтически приемлемую соль можно вводить посредством одной инъекции в сутки.
36
6
2
В настоящем изобретении можно применять жидкую композицию, содержащую desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH или/и его фармацевтически приемлемую соль. Специалист знает жидкие композиции AVE0010, подходящие для парентерального введения. Жидкая композиция по настоящему изобретению может обладать кислотным или физиологическим pH. Кислотный pH предпочтительно находится в диапазоне pH 1-6,8, pH 3,5-6,8, или pH 3,5-5. Физиологический pH предпочтительно находится в диапазоне pH 2,5-8,5, pH 4,0-8,5, или pH 6,0-8,5. pH может быть скорректирован посредством фармацевтически приемлемой разбавленной кислоты (как правило, HCl) или фармацевтически приемлемого разбавленного основания (как правило, NaOH). Предпочтительно pH находится в диапазоне pH 3,5-5,0.
Жидкая композиция может содержать буфер, такой как фосфат, цитрат, ацетат. Предпочтительно, он может содержать ацетатный буфер в количествах до 5 мкг/мл, до 4 мкг/мл или до 2 мкг/мл.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать подходящий консервант. Подходящий консервант можно выбирать из фенола, м-крезола, бензилового спирта и сложного эфира п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтительным консервантом является м-крезол.
2.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать средство придания тоничности. Подходящее средство придания тоничности можно выбирать из глицерина, лактозы, сорбита, маннита, глюкозы, NaCl, кальций или магний содержащих соединений, таких как CaCl Концентрация глицерина, лактозы, сорбита, маннита и глюкозы может находиться в диапазоне от 100 до 250 мМ. Концентрация NaCl может доходить до 150 мМ. Предпочтительным средством придания тоничности является глицерин.
Кроме того, жидкая композиция может содержать L-метионин от 0,5 мкг/мл до 20 мкг/мл, предпочтительно от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. Предпочтительно она содержит L-метионин.
В настоящем изобретении сульфонилмочевину можно вводить перорально. Специалист знает составы сульфонилмочевины, подходящие для лечения диабета 2 типа посредством перорального введения. Для перорального введения сульфонилмочевину можно формулировать в твердой лекарственной форме, такой как таблетка или пилюля.
36
6
2
В настоящем изобретении, desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH или/и фармацевтически приемлемую соль можно вводить при дополнительной терапии при введении сульфонилмочевины.
В настоящем изобретении термины "дополнительный", "дополнительное лечение" и "дополнительная терапия" включают лечение сахарного диабета 2 типа с применением сульфонилмочевины и AVE0010. Сульфонилмочевину и AVE0010 можно вводить в пределах интервала в 24 часа. Сульфонилмочевину и AVE0010 каждый в отдельности можно вводить в однократной суточной дозировке. Сульфонилмочевину и AVE0010 можно вводить различными способами. Сульфонилмочевину можно вводить перорально, и AVE0010 можно вводить подкожно.
В настоящем изобретении сульфонилмочевину можно выбирать из глибенкламида, глибенкламида MR, гликлазида, гликлазида LM, глимепирида, глипизида, глипизида XL, гликуидона и толбутамида.
В настоящем изобретении сульфонилмочевина может быть глибенкламидом, глибенкламидом MR, гликлазидом, гликлазидом LM, глимепиридом, глипизидом, глипизидом XL, гликуидоном или толбутамидом.
Предпочтительная доза глибенкламида составляет ≤10 мг/сутки, 10-20 мг/сутки или ≥20 мг/сутки.
Предпочтительная доза глибенкламида MR составляет ≤6 мг/сутки, 6-12 мг/сутки или ≥12 мг/сутки.
Предпочтительная доза гликлазида составляет ≤160 мг/сутки, 160-320 мг/сутки или ≥320 мг/сутки.
Предпочтительная доза гликлазида LM составляет ≤60 мг/сутки, 60-120 мг/сутки или ≥120 мг/сутки.
Предпочтительная доза глимепирида составляет ≤4 мг/сутки, 4-8 мг/сутки или ≥8 мг/сутки.
Предпочтительная доза глипизида составляет ≤20 мг/сутки, 20-40 мг/сутки или ≥ 40 мг/сутки.
Предпочтительная доза глипизида XL составляет ≤ 10 мг/сутки, 10-20 мг/сутки или ≥20 мг/сутки.
Предпочтительная доза гликуидона составляет ≤60 мг/сутки, 60-90 мг/сутки или ≥90 мг/сутки.
Предпочтительная доза толбутамида составляет ≤1500 мг/сутки или ≥1500 мг/сутки.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой способ лечения индивидуума, страдающего от диабета 2 типа, когда диабет 2 типа неадекватно контролируется лечением сульфонилмочевиной в отдельности, например, посредством лечения в течение, по меньшей мере, 3 месяцев.
Например, лечение посредством глибенкламида в отдельности с дозой ≤10 мг/сутки, 10-20 мг/сутки или ≥20 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством глибенкламида MR в отдельности с дозой ≤6 мг/сутки, 6-12 мг/сутки или ≥12 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством гликлазида в отдельности с дозой ≤160 мг/сутки, 160-320 мг/сутки или ≥320 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством гликлазида LM в отдельности с дозой ≤60 мг/сутки, 60-120 мг/сутки или ≥120 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством глимепирида в отдельности с дозой ≤4 мг/сутки, 4-8 мг/сутки или ≥8 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством глипизида в отдельности с дозой ≤20 мг/сутки, 20-40 мг/сутки, или ≥40 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством глипизида XL в отдельности с дозой ≤10 мг/сутки, 10-20 мг/сутки или ≥20 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством гликуидона в отдельности с дозой ≤60 мг/сутки, 60-90 мг/сутки или ≥90 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Например, лечение посредством толбутамида в отдельности с дозой ≤1500 мг/сутки или ≥1500 мг/сутки может быть недостаточным для адекватного контроля диабета 2 типа.
Способ по настоящему изобретению может дополнительно содержать введение (c) метформина или/и его фармацевтически приемлемой соли.
Метформин является международным непатентованным названием 1,1-диметилбигуанида (CAS номер 657-24-9). В настоящем изобретении, термин "метформин" включает любую его фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении метформин или/и его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально. Специалист знает составы метформина, подходящие для лечения диабета 2 типа посредством перорального введения. Метформин можно вводить в дозе, по меньшей мере, 1,0 г/сутки или, по меньшей мере, 1,5 г/сутки. Для перорального введения метформин можно формулировать в твердой лекарственной форме, такой как таблетка или пилюля.
В настоящем изобретении, термины "дополнительный", "дополнительное лечение" и "дополнительная терапия" включают лечение сахарного диабета 2 типа посредством сульфонилмочевины, AVE0010 и метформина. Сульфонилмочевину, метформин и AVE0010 можно вводить в течение временного интервала в 24 часа. Сульфонилмочевину, метформин и AVE0010 каждый в отдельности можно вводить в однократной суточной дозе. Сульфонилмочевину, метформин и AVE0010 можно вводить посредством различных способов введения. Сульфонилмочевину и метформин можно вводить перорально, и AVE0010 можно вводить подкожно.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно является способом лечения индивидуума, страдающего диабетом 2 типа, когда диабет 2 типа неадекватно контролируется лечением посредством сочетания сульфонилмочевины и метформина в отдельности, например, с дозой ≤1500 мг/сутки метформина, ≥1500 - ≤2500 мг/сутки метформина, ≥2500 - ≤3000 мг/сутки метформина, или ≥3000 мг/сутки метформина в течение, по меньшей мере, 3 месяцев. Сульфонилмочевину можно выбирать из сульфонилмочевин, как описано в настоящем документе. Доза сульфонилмочевины может быть дозой, как указано в настоящем документе.
Индивидуум, для которого предназначено лечение посредством способа по настоящему изобретению, страдающий от диабета 2 типа, может быть страдающим ожирением индивидуумом. В настоящем изобретении, страдающий ожирением индивидуум может иметь индекс массы тела, по меньшей мере, 30.
Индивидуум, для которого предназначено лечение посредством способа по настоящему изобретению, может иметь значение HbA1c, по меньшей мере, 8%, в частности, индивидуум для которого предназначено лечение посредством способа по настоящему изобретению, может иметь значение HbA1c в диапазоне от 8% до 10%.
В настоящем изобретении, индивидуум, страдающий диабетом 2 типа, который неадекватно контролируется, может иметь значение HbA1c в диапазоне от 8% до 10%.
После лечения посредством способа по настоящему изобретению или с применением комбинации по настоящему изобретению, значение HbA1c может достичь значения ниже 8%, ниже 7% или ниже 6,5%. Эти значения HbA1c можно достичь посредством лечения, по меньшей мере, в течение 3 месяцев.
Индивидуум, для которого предназначено лечение посредством способа, по настоящему изобретению может быть взрослым индивидуумом. Индивидуум может находиться в возрасте в диапазоне от 18 до 50 лет.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация, содержащая
36
6
2
(a) desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH или/и его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) сульфонилмочевину или/и ее фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно, фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении сахарного диабета 2 типа.
Предпочтительно, комбинация по настоящему изобретению предназначена для применения в профилактике гипогликемии, как описано в настоящем документе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Более предпочтительно комбинация по настоящему изобретению, предназначена для применения в профилактике гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа, имеющих повышенный риск гипогликемии, в частности у пациентов с диабетом 2 типа, перенесших, по меньшей мере, один гипогликемический эпизод. Гипогликемический эпизод может быть симптоматическим гипогликемическим эпизодом или тяжелым симптоматическим гипогликемическим эпизодом.
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно вводить, как описано в настоящем документе, в отношении способа по настоящему изобретению. Соединения (a) и (b) комбинации по настоящему изобретению можно формулировать, как описано в настоящем документе, в отношении способа по настоящему изобретению.
36
6
2
В фармацевтической комбинации по настоящему изобретению desProЭкзендин-4(1-39)-Lys-NH или/и его фармацевтически приемлемую соль можно получать для подкожного введения.
В фармацевтической комбинации по настоящему изобретению сульфонилмочевину или/и ее фармацевтически приемлемую соль можно получать для перорального введения.
Фармацевтическая комбинация может дополнительно содержать (c) метформин или/и его фармацевтически приемлемую соль. В фармацевтической комбинации метформин можно получать для перорального введения, как описано в настоящем документе.
В фармацевтической комбинации сульфонилмочевину можно выбирать из глибенкламида, глибенкламида MR, гликлазида, гликлазида LM, глимепирида, глипизида, глипизида XL, гликуидона и голбутамида.
Специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и глибенкламид.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и глибенкламид MR.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и гликлазид.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и гликлазид LM.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и глимепирид.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и глипизид.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и глипизид XL.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и гликуидон.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010 и толбутамид.
Специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, глибенкламид и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, глибенкламид MR и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, гликлазид и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, гликлазид LM и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, глимепирид и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, глипизид и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, глипизид XL и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, гликуидон и метформин.
Другая специфическая комбинация по настоящему изобретению содержит AVE0010, толбутамид и метформин.
Дозировки соединений в специфических комбинациях по настоящему изобретению можно выбирать, как описано в настоящем документе.
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно применять в профилактике гипогликемии, как описано в настоящем документе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
1c
1c
1c
1c
1c
1c
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно применять при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В настоящем примере, в таблице 11 приведены результаты первичного параметра эффективности, изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF) в HbA с применением анализа ANCOVA. Предварительно заданный первичный анализ показал, что лечение с применением ликсисенатида, комбинированного с сульфонилмочевиной с или без метформина (также называемое в настоящем документе "группа, получающая лечение ликсисенатидом", "группа ликсисенатида" или "пациенты, получающие лечение ликсисенатидом") имело результатом статистически значимое снижение HbA от исходного уровня до 24 недели, по сравнению с группой плацебо (различие средних значений против группы плацебо = -0,74%; p-значение <0,0001). Группа плацебо получала сульфонилмочевину с или без метформина. В таблице 12 обобщается доля пациентов с ответом на лечение (HbA ≤6,5% или <7% на 24 неделе, соответственно). Анализ HbA ответов с применением CMH способа показал значимое отличие лечения против плацебо для группы, получавшей лечение ликсисенатидом (p-значение <0,0001). На 24 неделе 19,3% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и 4,7% пациентов, получавших плацебо, достигли значений HbA ≤6,5%; 36,4% пациентов в группе ликсисенатида, и 13,5% пациентов в группе плацебо достигли значений HbA <7%.
В частности, фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно применять при уменьшении постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме или/и при уменьшении концентрации глюкозы в плазме натощак. Более конкретно, фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно применять при уменьшении постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме и при уменьшении концентрации глюкозы в плазме натощак. В таблицах 13, 14 и 17 обобщены анализы ANCOVA 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме, концентрации глюкозы в плазме натощак (FPG), и ΗΟΜΑ-β, соответственно. На фигуре 4 проиллюстрировано изменение среднего значения (±SE) от исходного уровня в FPG и массы тела со временем в течение 24-недельного двойного слепого периода лечения. На фигурах 7, 8 и 10 в приложении проиллюстрированы изменения среднего значения (±SE) от исходного уровня со временем в 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме, FPG, и ΗΟΜΑ-β в течение всего двойного слепого периода лечения.
Результаты оценки 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме показали статистически значимое улучшение от исходного уровня до 24-недельного в группе ликсисенатида (ликсисенатид в комбинации с сульфонилмочевиной с или без метформина) сравнительно с группой плацебо (сульфонилмочевина с или без метформин) (различие средних значений против плацебо = 5,98 ммоль/л; p-значение <0,0001, таблица 13). Для FPG статистически значимым уменьшением от исходного уровня до 24 недельного в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (различие средних значений против плацебо = 0,63 ммоль/л; p-значение <0,0001, таблица 14). Лечение посредством ликсисенатида по существу снизило отклонение глюкозы от исходного уровня до 24 недели по сравнению с группой плацебо (различие средних значений = -5,57 ммоль/л, 95% CI = от -6,397 до -4,744), как представлено в таблице 19.
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно применять при индуцировании потери массы тела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или/и для профилактики увеличения массы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В таблице 15 обобщены результаты анализов ANCOVA массы тела. На фигуре 5 проиллюстрировано среднее изменение (±SE) от исходного уровня FPG и массы тела со временем в течение основного 24-недельного двойного слепого периода лечения. На фигуре 9 проиллюстрирована масса тела в течение всего двойного слепого периода лечения.
Предел среднего изменения массы тела от исходного уровня на 24 неделе составлял -1,76 кг у пациентов, принимавших лечение ликсисенатидом (ликсисенатид в комбинации с сульфонилмочевиной с или без метформина), и -0,93 кг для пациентов, получавших плацебо (сульфонилмочевина с или без метформина) (различие средних значений против плацебо = -0,84 кг) со статистически значимым отличием между лечебными группами (p-значение <0,0001). Масса тела продолжала уменьшаться после 24-недельного периода лечения при обоих лечебных режимах (фигура 9). Приблизительно 14,4% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и 7,2% пациентов, получавших плацебо, имели ≥5% потери массы тела от исходного уровня до 24 недели (таблица 16).
Изобретение дополнительно иллюстрируют следующие фигуры и пример.
Подписи к фигурам
Фигура 1: План исследования. SU: сульфонилмочевина. Met: метформин.
Фигура 2: График Каплана-Мейера для прерывания лечения по любой причине - рандомизированная популяция.
1c
Фигура 3: График среднего изменения при HbA (%) от исходного уровня во время посещения до 24 недели и в конечной точке - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения. Примечание: график включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и через 3 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Фигура 4: График среднего изменения концентрации глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) от исходного уровня во время посещения вплоть до 24 недели и в конечной точке - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения. Примечание: график включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии вплоть до 1 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Фигура 5: График среднего изменения массы тела (кг) от исходного уровня во время посещения вплоть до 24 недели и в конечной точке - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения. Примечание: график включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и вплоть до 3 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещения (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
1C
Фигура 6: График среднего изменения HbA (%) от исходного уровня во время посещения и в конечной точке - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения, EOT = последнее значение в процессе лечения. Примечание: анализ исключал измерения, полученные после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения плюс 3 суток.
Для 24 недели (LOCF) анализ включал измерения, полученные вплоть до 3 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Фигура 7: График среднего изменения в 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме (ммоль/л) от исходного уровня во время посещения и в конечной точке в выбранных центрах - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения, EOT = последнее значение в процессе лечения. Примечание: анализ исключал измерения, полученные после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения. Для 24 недели (LOCF), анализ включал измерения, полученные вплоть до даты последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Фигура 8: График среднего изменения концентрации глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) от исходного уровня во время посещения и в конечной точке - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения, EOT = последнее значение в процессе лечения. Примечание: анализ исключал измерения, полученные после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения плюс 1 сутки. Для 24 недели (LOCF), анализ включал измерения, полученные вплоть до 1 сутки после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Фигура 9: График среднего изменения массы тела (кг) от исходного уровня во время посещения и в конечной точке - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения, EOT = последнее значение в процессе лечения. Примечание: анализ исключал измерения, полученные после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения плюс 3 суток. Для 24 недели (LOCF) анализ включал измерения, полученные вплоть до 3 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Фигура 10: График среднего изменения ΗΟΜΑ-β от исходного уровня во время посещения и в конечной точке в выбранных центрах - популяция mITT. LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения, EOT = последнее значение в процессе лечения. Примечание: анализ исключал измерения, полученные после введения препарата неотложной терапии и/или после прекращения лечения. Для 24 недели (LOCF) анализ включал измерения, полученные вплоть до даты последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещения(24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Пример
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 2-режимное проводящееся в параллельных группах многонациональное исследование, оценивающее эффективность и безопасность ликсисенатида по сравнению с плацебо в качестве дополнительного лечения к сульфонилмочевине в комбинации с или без метформина у пациентов с диабетом 2 типа.
Сущность
1c
Этот пример описывает рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 2-режимное, проводящееся в параллельных группах, многонациональное исследование, оценивающее эффективность и безопасность ликсисенатида по сравнению с плацебо в качестве дополнительного лечения к сульфонилмочевине в комбинации с или без метформина у пациентов с диабетом 2 типа. Приблизительная минимальная продолжительность исследования для пациента составляла 79 недель (вплоть до 3 недель скрининга + 24-недели основного лечения + переменное продление + 3 суток последующего наблюдения). Исследование проводили в 136 центрах в 16 странах. Первичной задачей исследования было оценить эффективность ликсисенатида для гликемического контроля по сравнению с плацебо в отношении падения HbA (абсолютное изменение) в течение 24-недельного периода.
Всего 859 пациентов были рандомизированы в одну из двух лечебных групп (573 в группе ликсисенатида и 286 в группе плацебо). Всех рандомизированных пациентов подвергали лечению в рамках исследования. Демографические и исходные характеристики были, главным образом, сходными в лечебных группах. Одиннадцать пациентов (9 пациентов на ликсисенатиде и 2 пациента на плацебо) были исключены из популяции mITT из-за анализа эффективности, ввиду отсутствия данных об эффективности после исходного уровня. Во время всего периода лечения в рамках исследования 259 (30,2%) пациентов досрочно прекратили лечение в рамках исследования. Проценты пациентов, которые прекратили лечение, были сходными в лечебных группах (30,9% для группы ликсисенатида и 28,7% для группы плацебо). Для группы ликсисенатида основной причиной прерывания лечения были "нежелательные явления" (12,4% против 8,0% для группы плацебо), за ними следовали "другие причины" (11,7% против 9,1% для группы плацебо).
1c
1c
1c
1c
1c
Изменения среднего значения, определенные методом наименьших квадратов, от исходного уровня до 24 недели в HbA составляли -0,85% для группы ликсисенатида и -0,10% для группы плацебо (различие средних значений против плацебо = -0,74%; p-значение <0,0001). Всего 198 пациентов (36,4%) в группе ликсисенатида имели HbA <7% на 24 неделе по сравнению с 37 пациентами (13,5%) в группе плацебо, и 105 (19,3%) пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имели HbA ≤6,5% по сравнению с 13 (4,7%) пациентами, получавшими плацебо. Анализ на ответ HbA (HbA ≤6,5 или <7% на 24 неделе) с применением критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) также продемонстрировал значимое отличие лечения против плацебо для группы ликсисенатида на 24 неделе (p-значение <0,0001).
Кроме того, лечение посредством ликсисенатида улучшало постпрандиальный гликемический контроль, как показано результатами для 2-часовой постпрандиальной оценки содержания глюкозы в плазме (PPG) и для отклонения содержания глюкозы. Статистически значимое улучшение PPG было продемонстрировано в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо с различием средних значений, определенных методом наименьших квадратов, -5,98 ммоль/л (p-значение <0,0001). Кроме того, лечение посредством ликсисенатида продемонстрировало статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме натощак (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, -0,63 ммоль/л; p-значение <0,0001) и массы тела (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, -0,84 кг; p-значение <0,0001) по сравнению с группой плацебо. Для функции β-клеток, оцениваемой посредством ΗΟΜΑ-β, не наблюдали значимого отличия между лечебными группами в предварительно заданном параметрическом анализе. Вследствие того, что предположение о нормальности для параметрической модели было нарушено, анализ чувствительности проводился с применением непараметрической модели, и он показал статистически значимое отличие (p-значение=0,0011). Процент пациентов, нуждающихся в неотложной терапии, был статистически значительно ниже для группы ликсисенатида по сравнению с плацебо (20 пациентов [3,5%] в группе ликсисенатида и 34 пациента [12,0%] в группе плацебо) без корректировки для мультиплетности.
Ликсисенатид хорошо переносился. Частота возникновения, вызванных лечением побочных реакций (TEAE), была выше в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (81,5% в группе ликсисенатида по сравнению с 75,8% в группе плацебо), что было вызвано в основном различием в TEAE, исходящем из основных системно-органных классов "Желудочно-кишечные нарушения", в основном тошнота (28,0% в группе ликсисенатида по сравнению с 8,8% в группе плацебо) и рвота (10,6% в группе ликсисенатида по сравнению с 5,3% в группе плацебо). Два пациента в группе ликсисенатида имели TEAE, приведшие к смерти. В течение периода применения исследуемого препарата произошло девяносто три серьезных TEAE с немного более низким уровнем случаев в группе ликсисенатида (10,1%) по сравнению с группой плацебо (12,3%). Наиболее часто сообщаемые TEAE для пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, была тошнота (28,0% против 8,8% для пациентов, получавших плацебо), после которой следовала гипогликемия (24,6% против 19,3% для пациентов, получавших плацебо). Сто двадцать семь (22,1%) пациентов, получавших ликсисенатид, имели симптоматические гипогликемические эпизоды, как определено в протоколе, в течение периода применения исследуемого препарата, тогда как для 51 (17,9%) пациента в группе плацебо сообщали о симптоматической гипогликемии во время того же периода. Три из симптоматических гипогликемических эпизодов были тяжелыми (2 пациента [0,3%] в группе ликсисенатида и 1 пациент [0,4%] в группе плацебо). Всего для 12 пациентов (11 [1,9%] пациентов, получавших ликсисенатид, и 1 [0,4%] пациент, получавший плацебо) сообщали об эпизодах, о которых было вынесено решение, как об аллергических реакциях Комитетом оценки аллергических реакций (ARAC), но только у одного (пациент, получавший лечение ликсисенатидом) из них (местная реакция) она была признана относящейся к исследуемому препарату.
1. Задачи
1.1 Первичная задача
1c
Первичной задачей этого исследования было оценить эффективность ликсисенатида на гликемический контроль по сравнению с плацебо в качестве дополнительного лечения к сульфонилмочевине, с или без метформина, в отношении абсолютного понижения HbA в течение 24-недельного периода у пациентов с диабетом 2 типа.
1.2 Вторичная(ые) задача(и)
Вторичными задачами этого исследования были:
• Оценить эффекты ликсисенатида на:
1c
1c
- Процент пациентов, достигших HbA <7% или HbA ≤6,5%,
- Массу тела,
- Уровень глюкозы в плазме натощак (FPG),
- функцию β-клеток, оцененную посредством ΗΟΜΑ-β,
- 2-часовой постпрандиальный уровень в плазме глюкозы (PPG), глюкагона, инсулина, проинсулина и C-пептида после стандартного провокационного теста на прием пищи в подисследовании среди всех пациентов в отобранных центрах (приблизительно 30% от всех рандомизированных пациентов),
• Оценить безопасность и переносимость ликсисенатида
• Оценить фармакокинетику ликсисенатида и образование антител к ликсисенатиду
2. Дизайн исследования
Это было двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, 2-режимное, многонациональное исследование в параллельных группах с несбалансированным соотношением рандомизации 2:1 (т.е. 570 пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и 285 пациентов, получавших лечение плацебо). Исследование было двойное слепое в отношении активного лечения и лечения плацебо. Объем исследуемого лекарственного средства (т.е. доза активного лекарственного средства или соответствующего плацебо) не был скрытым.
1c
1c
Пациентов разделили посредством значений скрининга гликозилированного гемоглобина A (HbA) (<8%, ≥8%) и применения метформина при скрининге (да, нет). После скринингового периода пациенты были централизованно рандомизированы посредством системы интерактивного голосового ответа (IVRS) в соотношении 2:1 или на ликсисенатид, или на плацебо.
Согласно поправке 4 протокола приблизительная минимальная продолжительность исследования каждого пациента составляла 79 недель (до 3 недель скрининга + 24 недели основного двойного слепого лечения + вариабельное продление + 3 суток последующего наблюдения). Пациенты, которые завершили 24-недельный основной двойной слепой период лечения, прошли вариабельный двойной слепой период продления лечения, что завершается для всех пациентов приблизительно на запланированной дате посещением на 76 неделе (V25) для последнего рандомизированного пациента.
Согласно 3 поправке протокола пациенты, которые преждевременно прервали лечение в рамках исследования, продолжали исследование вплоть до запланированной даты завершения исследования. Х наблюдали в соответствии с процедурами исследования, как оговорено в протоколе (за исключением 3-дневного наблюдения после лечения для оценки безопасности, фармакокинетической оценки и постпрандиального провокационного теста).
Стандартизированный постпрандиальный провокационный тест проводили на всех пациентах в выбранных центрах (для получения приблизительно 30% всех рандомизированных пациентов).
3. Первичная и ключевая вторичная конечные точки
3.1 Первичная конечная точка
1c
1c
1c
Первичный показатель эффективности был абсолютным изменением HbA от исходного уровня до 24 недели, который определяли следующим образом: HbA на 24 неделе - HbA на исходном уровне.
1c
1c
1c
Если пациент прерывал лечение досрочно или получал неотложную терапию во время основного 24-недельного двойного слепого периода лечения или не имел значения HbA во время посещения на 24 неделе, измерение HbA на последнем пост-исходном уровне во время основного 24-недельного двойного слепого периода применения исследуемого препарата применяли как значение HbA на 24 неделе (процедура переноса вперед данных последнего наблюдения [LOCF]).
3.2 Вторичные конечные точки
3.2.1 Конечные точки эффективности
Для вторичных переменных эффективности применяли ту же процедуру действий с отсутствующей оценкой/ранним прерыванием исследования, как и для первичной переменной. Непрерывные переменные
• Изменение 2-часового постпрандиального уровня глюкозы в плазме (ммоль/л) после стандартизированного приема пищи от исходного уровня до 24 недели
• Изменение FPG (ммоль/л) от исходного уровня до 24 недели
• Изменение массы тела (кг) от исходного уровня до 24 недели
• Изменение функции β-клеток, оцениваемое посредством ΗΟΜΑ-β от исходного уровня до 24 недели
• Изменение отклонения уровня глюкозы (2-часовой постпрандиальный уровень глюкозы в плазме - уровень глюкозы в плазме за 30 минут до тестового приема пищи перед введением лекарственного средства при исследовании) (ммоль/л) во время стандартизированного поспрандиального провокационного теста от исходного уровня до 24 недели
• Изменение в следующих переменных при голодании (за 30 минут до приема пищи перед введением исследуемого лекарственного средства) и 2-часовых постпрандиальных условиях, собранных во время стандартизированного тестового приема пищи: глюкагон (нг/л), инсулин в плазме (пмоль/л), проинсулин (пмоль/л), соотношение проинсулина к инсулину, и C-пептида (нмоль/л) от исходного уровня до 24 недели
Категориальные переменные
1c
• Процент пациентов с HbA <7% на 24 неделе
1c
• Процент пациентов с HbA ≤6,5% на 24 неделе
• Процент пациентов, нуждающихся в неотложной терапии в течение основного 24-недельного двойного слепого периода лечения
• Процент пациентов с ≥5% потерей массы тела (кг) от исходного уровня до 24 недели
3.2.2 Конечные точки безопасности
Анализ безопасности основывался на сообщенных TEAE и другой информации о безопасности, включающей симптоматическую гипогликемию и тяжелую симптоматическую гипогликемию, местную переносимость в месте инъекции, аллергические явления (как установлено ARAC), подозрения на панкреатит, повышенный кальцитонин, показатели жизненно-важных функций, ЭКГ в 12 отведениях и лабораторные испытания.
Кроме того наиболее важные сердечно-сосудистые эпизоды собрали и свидетельствовали в Комитет освидетельствования сердечно-сосудистых заболеваний (CAC). Освидетельствованные и подтвержденные CAC эпизоды из этого исследования и других 2-3 фаз исследования ликсисенатида будут объединены для анализов и обобщены в отдельном докладе, основанном на плане статистического анализа для всеобщей сердечно-сосудистой оценки ликсисенатида.
4. Расчетное предположение о размере выборки
1c
Расчет размера выборки был основан на первичной переменной эффективности, изменении от исходного уровня до 24 недели в HbA. Этот расчет предполагал общее стандартное отклонение в 1,3% с 2-сторонним тестом на 5% уровне значимости и находился в зависимости от 2-выборочного t-критерия, и проводили с применением nQuery Advisor 5,0.
1c
Размер выборки 855 пациентов (570 для ликсисенатида и 285 для плацебо) считали достаточным для обнаружения различия 0,5% (или 0,4%) в абсолютном изменении от исходного уровня HbA до 24 недели между ликсисенатидом и плацебо, со статистической мощностью 99% (или 98%).
5. Статистические способы
5.1 Анализируемые популяции
Популяция пациентов, включенных в исследование (mITT), состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали, по меньшей мере, одну дозу исследуемого двойным слепым способом препарата (IP), и проходили оценку переменных эффективности как на исходном уровне, так и, по меньшей мере, одну оценку на постисходном уровне.
Безопасную популяцию определяли как всех рандомизированных пациентов, которые принимали, по меньшей мере, одну дозу исследуемого двойным слепым способом препарата IP.
5.2 Первичный анализ эффективности
1c
1c
Первичная переменная эффективности (изменение HbA от исходного уровня до 24 недели) анализировали с применением модели анализа ковариантности (ANCOVA) лечения, рандомизационным слоем скрининга HbA (<8,0, ≥8,0%), рандомизационным слоем применения метформина при скрининге (да, нет) и страна в качестве установленных эффектов и с применением исходного значения в качестве ковариаты. Различие между ликсисенатидом и плацебо и двухсторонний 95% доверительный интервал, как и p-значение оценивали в рамках ANCOVA.
1c
1c
Первичный анализ первичной переменной эффективности проводили на основе популяции mITT и измерений, полученных во время основного 24-недельного двойного слепого периода применения исследуемого препарата для переменных эффективности. Основной 24-недельный двойной слепой период применения исследуемого препарата для переменных эффективности за исключением постпрандиального провокационного теста определяли как время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата IP вплоть до 3 суток (за исключением FPG, сделанным в центральной лаборатории, которое длилось до 1 суток) после последней дозы инъекции исследуемого двойным слепым методом препарата (IP) во время или перед посещением V12/24 недели (или на D169, если посещение V12/24 неделя было пропущено), или вплоть до введения неотложной терапии, независимо от того, какая была самая ранняя. Основной 24-недельный двойной слепой период применения исследуемого препарата для переменных эффективности от постпрандиального провокационного теста, включающего PPG, глюкагон, инсулин плазмы, проинсулин, C-пептид, отклонение уровня глюкозы, ΗΟΜΑ-β и соотношение проинсулина к инсулину, определяли как время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата (IP) до даты последней дозы инъекции исследуемого двойным слепым методом препарата (IP) в течение или перед посещением V12/24 неделей (или на D169, если посещение V12/неделя 24 было пропущено), или вплоть до введения неотложной терапии, не зависимо от того, какая была самая ранняя. Процедуру LOCF применяли посредством взятия этого последнего доступного постисходного уровня измерения HbA во время периода применения исследуемого препарата (перед введением неотложной терапии) в качестве показателя HbA на 24 неделе.
5.3 Вторичный анализ эффективности
Применяли последовательную процедуру тестирования, чтобы удостовериться в контроле ошибки типа 1. Поскольку первичная переменная была статистически значимой при α=0,05, процедуру тестирования проводили для тестирования следующих вторичных переменных эффективности в следующем приоритетном порядке. Тесты останавливались, как только была найдена конечная точка, статистически не значимая при α=0,05.
1. Изменение 2-часового постпрандиального уровня глюкозы в плазме (ммоль/л) после стандартизированного тестового приема пищи от исходного уровня до 24 недели,
2. Изменение FPG (ммоль/л) от исходного уровня до 24 недели,
3. Изменение массы тела (кг) от исходного уровня до 24 недели,
4. Изменение функции β-клеток, оцененное посредством ΗΟΜΑ-β от исходного уровня до 24 недели,
5. Процент пациентов, нуждающихся в неотложной терапии в течение основного 24-недельного двойного слепого периода лечения.
1c
Как уже описано, сходно с анализами HbA, все непрерывные вторичные переменные эффективности, как описано в секции 3.2.1, анализировали посредством ANCOVA. Были представлены скорректированные оценки среднего отличия лечения между ликсисенатидом и плацебо и двухсторонние 95% доверительные интервалы.
1c
Были проанализированы следующие категориальные вторичные переменные эффективности применения критерия Кохрана-Мантеля-Хенселя (CMH), разделенные на рандомизационные страты (скрининг HbA [<8,0, ≥8%] и применение метформина при скрининге [да, нет]):
1c
• Процент пациентов с HbA <7,0% на 24 неделе,
1c
• Процент пациентов с HbA ≤6,5% на 24 неделе,
• Процент пациентов, нуждающихся в неотложной терапии в течение основного 24-недельного двойного слепого периода лечения.
Число и процент пациентов с ≥5% потерей массы от исходного уровня на 24 неделе были представлены группами лечения.
Все вторичные конечные точки в конце лечения были только оценены посредством описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, медиана и диапазоны).
5.4 Анализ безопасности
Анализы безопасности были преимущественно основаны на периоде применения исследуемого препарата в течение всего исследования. Период применения исследуемого препарата в течение всего исследования определяли как время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата (IP) вплоть до 3 суток после последней дозы введения IP в течение всего периода исследования, независимо от статуса неотложной терапии. 3-дневный интервал выбирали на основе времени полувыведения IP (приблизительно 5-кратное время полувыведения).
Обобщение результатов безопасности (описательная статистика или таблицы частот) представлена группами лечения.
6. Результаты
6.1 Пациенты исследования
6.1.1 Учет пациентов
1c
Исследование проводили в 136 центрах в 16 странах (Болгария, Чешская республика, Египет, Германия, Индия, Израиль, Япония, Корея, Голландия, Румыния, Российская Федерация, Тайвань, Тайланд, Тунис, Турция и Соединенные Штаты). Всего было проскринировано 1438 пациентов, и 859 были рандомизированы в одну из двух групп лечения. Основной причиной для неудачи скрининга было значение HbA при скрининговом посещении вне диапазонов, определенных протоколом (306 [21,3%] из 1438 скринированных пациентов).
Все 859 рандомизированных пациентов были подвергнуты лечению в рамках исследования. Одиннадцать пациентов (9 пациентов в группе ликсисенатида и 2 пациента в группе плацебо) были исключены из популяции mITT, вследствие анализов эффективности из-за отсутствия данных эффективности постисходного уровня. В таблице 1 представлен ряд пациентов, включенных в каждую анализируемую популяцию. Один пациент (#158503006), который был рандомизирован в группу плацебо посредством IVRS, получал наборы ликсисенатида большую часть времени в течение исследования (543 из 561 дня) из-за допущенной центром ошибки и, таким образом, ошибки в IVRS. Таким образом, ее считали пациентом плацебо в популяции mITT (для анализа эффективности), но являясь пациентом, получавшим лечение ликсисенатидом в популяции безопасности (для анализа безопасности) на основании данных заключения соглашения для смешанных видов лечения.
Таблица 1Анализируемые популяции - рандомизированная популяция
Плацебо(N=286)
Ликсисенатид(N=573)
Все(N=859)
Рандомизированная популяция
286 (100%)
573 (100%)
859 (100%)
Популяция эффективностиМодифицированная выборка «намеренных лечиться» (mITT)
284 (99,3%)
564 (98,4%)
848 (98,7%)
Выборка для оценки безопасности
285
574
859
Примечание: пациенты выборки для оценки безопасности включены в таблицу в соответствии с фактически полученным лечением (как получившие лечение).Для популяции эффективности пациенты включены в таблицу в соответствии с их рандомизированным лечением (как рандомизированные).
Все 468 рандомизированных пациентов (155 в группе плацебо и 313 в группе ликсисенатида) в Израиле, Японии, Корее, Российской Федерации и Соединенных Штатах участвовали в постпрандиальном провокационном тесте. Из 468 пациентов 463 (154 в группе плацебо и 309 в группе ликсисенатида) являются популяцией mITT.
6.1.2 Распределение участников исследования
В таблице 2 представлена сущность распределения пациентов для каждой исследовательской группы. В течение всего периода лечения 259 (30,2%) пациентов досрочно прервали лечение в рамках исследования. Проценты пациентов, которые прервали лечение, были сходными между группами лечения (30,9% для ликсисенатида и 28,7% для плацебо). Для группы ликсисенатида основной причиной прерывания лечения были "нежелательные явления" (12,4% против 8,0% для плацебо), за которыми следовали "другие причины" (11,7% против 9,1% для плацебо). Сходные результаты наблюдали для 24-недельного основного периода лечения, где общая цифра 105 (12,2%) пациентов досрочно прервали лечение в рамках исследования из-за основной причины, также заключавшейся в нежелательных явлениях (8,4% для ликсисенатида и 3,8% для плацебо). Длительность периода лечения до его прерывания по любой причине во время всего периода лечения представлена на фигуре 2. Слегка более высокую тенденцию прерывания наблюдали для группы плацебо между 6 месяцами и 18 месяцами, но после 18 месяцев группа ликсисенатида продемонстрировала слегка более высокий показатель.
Из 23 пациентов, получавших плацебо, которые прервали лечение из-за AE (таблица 2), один прервал лечение из-за AE (боль в месте инъекции), которое началось до первой дозировки (т.е. долечебное AE), в то время как 22 имели TEAE, приведшие к прерыванию лечения (таблица 20).
Таблица 2Распределение пациентов - рандомизированная популяция
Плацебо(N=286)
Ликсисенатид(N=573)
Рандомизированные и получавшие лечение
286 (100%)
573 (100%)
Не завершившие 24-недельное двойное слепое лечение в рамках исследования
31 (10,8%)
74 (12,9%)
Запрос пациента о 24-недельном прерывании лечения
25 (8,7%)
66 (11,5%)
Причина для 24-недельного прерывания лечения в рамках исследования
31 (10,8%)
74 (12,9%)
Нежелательное явление
11 (3,8%)
48 (8,4%)
Отсутствие эффективности
7 (2,4%)
3 (0,5%)
Неудовлетворительное следование протоколу
1 (0,3%)
5 (0,9%)
Потерянные для последующего наблюдения
2 (0,7%)
3 (0,5%)
Другие причины
10 (3,5%)
15 (2,6%)
Не завершившие двойное слепое лечение в рамках исследования
82 (28,7%)
177 (30,9%)
Запрос пациента на прерывание лечения
64 (22,4%)
148 (25,8%)
Причина прерывания лечения в рамках исследования
82 (28,7%)
177 (30,9%)
Нежелательное явление
23 (8,0%)
71 (12,4%)
Отсутствие эффективности
24 (8,4%)
16 (2,8%)
Неудовлетворительное следование протоколу
7 (2,4%)
14 (2,4%)
Потерянные для последующего наблюдения
2 (0,7%)
9 (1,6%)
Другие причины
26 (9,1%)
67 (11,7%)
Статус при последнем контакте в рамках исследования
286 (100%)
573 (100%)
Живые
283 (99,0%)
559 (97,6%)
Мертвые
1 (0,3%)
3 (0,5%)
Потерянные для последующего наблюдения
2 (0,7%)
11 (1,9%)
Примечание: Проценты вычислены с применением числа рандомизированных пациентов в качестве знаменателя.
6.1.3 Демография и характеристики исходного уровня
Демографические характеристики и характеристики исходного уровня пациентов были, главным образом, сходными между двумя группами лечения для выборки для оценки безопасности (таблица 3). Средний возраст исследуемой популяции был 58,0 лет. Большинство пациентов были европеоиды (52,2%) и азиаты (44,8%).
Таблица 3Демография и характеристики пациентов при скрининге или исходном уровне - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Все(N=859)
Возраст (годы)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
57,8 (10,1)
57,0 (9,8)
57,2 (9,9)
Медиана
58,0
58,0
58,0
Мин:макс
20:78
25:79
20:79
Возрастная группа (годы) [n (%)]
Количество
285
574
859
<50
60 (21,1%)
129 (22,5%)
189 (22,0%)
От ≥50 до <65
151 (53,0%)
314 (54,7%)
465 (54,1%)
От ≥65 до <75
65 (22,8%)
116 (20,2%)
181 (21,1%)
≥75
9 (3,2%)
15 (2,6%)
24 (2,8%)
Пол [n(%)]
Количество
285
574
859
Мужчины
150 (52,6%)
284 (49,5%)
434 (50,5%)
Женщины
135 (47,4%)
290 (50,5%)
425 (49,5%)
Раса [n(%)]
Количество
285
574
859
Европеоиды/Белые
151 (53,0%)
297 (51,7%)
448 (52,2%)
Черные
9 (3,2%)
17 (3,0%)
26 (3,0%)
Азиаты/Восточные
125 (43,9%)
260 (45,3%)
385 (44,8%)
Другие
0
0
0
Этничность [n(%)]
Количество
285
574
859
Латиноамериканец
5 (1,8%)
18 (3,1%)
23 (2,7%)
Не латиноамериканец
280 (98,2%)
556 (96,9%)
836 (97,3%)
Скрининг HbA<sub>1c</sub> (%)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
8,32 (0,81)
8,37 (0,82)
8,36 (0,82)
Медиана
8,30
8,30
8,30
Мин:Макс
7,0:10,0
7,0:10,0
7,0:10,0
Рандомизационная страта скрининга HbA<sub>1c</sub> (%) [n(%)]
Количество
285
574
859
<8
101 (35,4%)
202 (35,2%)
303 (35,3%)
≥8
184 (64,6%)
372 (64,8%)
556 (64,7%)
Рандомизационная страта применения метформина при скрининге [n(%)]
Количество
285
574
859
Да
240 (84,2%)
483 (84,1%)
723 (84,2%)
Нет
45 (15,8%)
91 (15,9%)
136 (15,8%)
Исходный уровень BMI (кг/м<sup>2</sup>)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
30,42 (6,64)
30,13 (6,62)
30,22 (6,62)
Медиана
29,29
28,66
28,93
Мин:Макс
19,5:59,3
19,0:60,8
19,0:60,8
Категории исходного уровня BMI (кг/м<sup>2</sup>)[n(%)]
Количество
285
574
859
<30
152 (53,3%)
325 (56,6%)
477 (55,5%)
≥30
133 (46,7%)
249 (43,4%)
382 (44,5%)
BMI = индекс массы тела
Характеристики заболевания, включающие историю диабета, были, главным образом, сравнимы между двумя группами лечения (таблица 4). Средняя продолжительность лечения сульфонилмочевиной для исследуемой популяции была 4,23 года (таблица 5). Пациенты принимали в основном глимепирид (42,1%), глибенкламид (24,9%) и гликлазид LM (12,7%). Из 859 пациентов 134 (15,6%) принимали только сульфонилмочевину, и 725 (84,4%) принимали как сульфонилмочевину, так и метформин во время скринингового посещения (таблица 6). Было несоответствие в числе пациентов между "рандомизационными стратами применения метформина при скрининге" и действительным "применением метформина при скрининге" из-за ошибок в рандомизационных стратах.
Таблица 4Характеристики заболевания при скрининге или рандомизации - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=573)
Все(N=859)
Длительность диабета (годы)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
9,81 (6,20)
9,14 (5,96)
9,36 (6,04)
Медиана
8,53
7,99
8,13
Мин:Макс
1,1:40,0
1,0:35,3
1,0:40,0
Возраст при возникновении диабета 2 типа (годы)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
48,0 (9,6)
47,8 (9,4)
47,9 (9,5)
Медиана
49,0
48,0
49,0
Мин:Макс
14:71
13:73
13:73
История гестационного диабета [n (%)]
Количество (женщины)
135
290
425
Да (Женщины)
5 (3,7%)
9 (3,1%)
14 (3,3%)
Нет (Женщины)
130 (96,3%)
281 (96,9%)
411 (96,7%)
Предшествующее применение агониста GLP-1 рецептора [n (%)]
Количество
285
574
859
Да
16 (5,6%)
17 (3,0%)
33 (3,8%)
Нет
269 (94,4%)
557 (97,0%)
826 (96,2%)
Диабетическая ретинопатия [n (%)]
Количество
285
573
858
Да
42 (14,7%)
90 (15,7%)
132 (15,4%)
Нет
236 (82,8%)
474 (82,7%)
710 (82,8%)
Неизвестно
7 (2,5%)
9 (1,6%)
16 (1,9%)
Диабетическая сенсорная или двигательная нейропатия [n (%)]
Количество
285
573
858
Да
82 (28,8%)
168 (29,3%)
250 (29,1%)
Нет
201 (70,5%)
399 (69,6%)
600 (69,9%)
Неизвестно
2 (0,7%)
6 (1,0%)
8 (0,9%)
Диабетическая автономная нейропатия [n (%)]
Количество
285
573
858
Да
10 (3,5%)
15 (2,6%)
25 (2,9%)
Нет
269 (94,4%)
546 (95,3%)
815 (95,0%)
Неизвестно
6 (2,1%)
12 (2,1%)
18 (2,1%)
Диабетическая нефропатия [n (%)]
Количество
285
573
858
Да
29 (10,2%)
48 (8,4%)
77 (9,0%)
Микроальбуминурия
17 (6,0%)
31 (5,4%)
48 (5,6%)
Явная протеинурия
10 (3,5%)
14 (2,4%)
24 (2,8%)
Нарушенная функция почек
0
1 (0,2%)
1 (0,1%)
Диализ или трансплантация
0
0
0
Нет
253 (88,8%)
519 (90,6%)
772 (90,0%)
Неизвестно
3 (1,1%)
6 (1,0%)
9 (1,0%)
Категоризированная альбуминурия при рандомизации [n (%)]
Количество
17
39
56
<3 мг/л (не сообщаемое)
1 (5,9%)
7 (17,9%)
8 (14,3%)
≥3 мг/л (сообщаемое)
16 (94,1%)
32 (82,1%)
48 (85,7%)
<20 мг/л
7 (41,2%)
20 (51,3%)
27 (48,2%)
≥20 - <200 мг/л
9 (52,9%)
11 (28,2%)
20 (35,7%)
≥200 мг/л
0
1 (2,6%)
1 (1,8%)
Клиренс креатинина при скрининге (мл/мин)
Количество
285
573
858
Среднее(SD)
112,62 (41,63)
113,80 (43,69)
113,41 (43,00)
Медиана
104,77
103,55
103,75
Мин:Макс
39,9:288,4
39,9:350,4
39,9:350,4
Категории клиренса креатинина при скрининге [n(%)]
Количество
285
573
858
<30мл/мин (тяжелая почечная недостаточность)
0
0
0
≥30 - <50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность)
4 (1,4%)
7 (1,2%)
11 (1,3%)
≥50 - ≤80 мл/мин (легкая почечная недостаточность)
66 (23,2%)
113 (19,7%)
179 (20,9%)
>80 мл/мин (отсутствие почечной недостаточности)
215 (75,4%)
453 (79,1%)
668 (77,9%)
GLP-1 = глюкагоноподобный пептид-1.Значение клиренса креатинина получают по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 5Характеристики заболевания - сульфонилмочевина при скрининге или рандомизации - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Все(N=859)
Продолжительность лечения сульфонилмочевиной (годы)
Количество
284
572
856
Среднее(SD)
5,30 (4,20)
5,24 (4,38)
5,26 (4,32)
Медиана
4,44
4,21
4,23
Мин:Макс
0,3:21,0
0,2:27,7
0,2:27,7
Сульфонилмочевина при рандомизации по INN и состав [n (%)]
Количество
285
574
859
Глибенкламид
69 (24,2%)
145 (25,3%)
214 (24,9%)
Глибенкламид MR
23 (8,1%)
44 (7,7%)
67 (7,8%)
Гликлазид
10 (3,5%)
24 (4,2%)
34 (4,0%)
Гликлазид LM
27 (9,5%)
82 (14,3%)
109 (12,7%)
Глимепирид
129 (45,3%)
233 (40,6%)
362 (42,1%)
Глипизид
15 (5,3%)
21 (3,7%)
36 (4,2%)
Глипизид XL
10 (3,5%)
24 (4,2%)
34 (4,0%)
Гликуидон
0
1 (0,2%)
1 (0,1%)
Толбутамид
2 (0,7%)
1 (0,2%)
3 (0,3%)
Суточная доза сульфонилмочевины при рандомизации по INN и состав (мг/сутки)
Глибенкламид
Количество
69
145
214
Среднее(SD)
12,7 (4,4)
13,0 (4,4)
12,9 (4,4)
Медиана
10,5
10,5
10,5
Мин:Макс
5:20
5:30
5:30
Глибенкламид MR
Количество
23
44
67
Среднее(SD)
16,8 (14,4)
14,0 (4,7)
15,0 (9,2)
Медиана
14,0
14,0
14,0
Мин:Макс
10:80
5:20
5:80
Гликлазид
Количество
10
24
34
Среднее(SD)
220,0 (57,3)
226,7 (59,8)
224,7 (58,3)
Медиана
240,0
240,0
240,0
Мин:Макс
120:320
120:320
120:320
Гликлазид LM
Количество
27
82
109
Среднее(SD)
84,4 (22,1)
88,9 (26,4)
87,8 (25,4)
Медиана
90,0
90,0
90,0
Мин:Макс
60:120
30:120
30:120
Глимепирид
Количество
129
233
362
Среднее(SD)
4,9 (1,3)
5,1 (1,6)
5,1 (1,5)
Медиана
4,0
4,0
4,0
Мин:Макс
2:8
2:12
2:12
Глипизид
Количество
15
21
36
Среднее(SD)
23,7 (7,7)
22,6 (9,2)
23,1 (8,5)
Медиана
20,0
20,0
20,0
Мин:Макс
15:40
10:40
10:40
Глипизида XL
Количество
10
24
34
Среднее(SD)
13,5 (4,7)
15,8 (5,0)
15,1 (5,0)
Медиана
10,0
20,0
17,5
Мин:Макс
10:20
10:20
10:20
Гликуидон
Количество
0
1
1
Среднее(SD)
90,0 (NC)
90,0 (NC)
Медиана
90,0
90,0
Мин:Макс
90:90
90:90
Толбутамид
Количество
2
1
3
Среднее(SD)
1500,0 (0,0)
1500,0 (NC)
1500,0 (0,0)
Медиана
1500,0
1500,0
1500,0
Мин:Макс
1500:1500
1500:1500
1500:1500
Категоризированная суточная доза сульфонилмочевины при рандомизации по INN [n(%)]
Глибенкламид (Gd) и глибенкламид MR (GdMR)
Количество
92
189
281
<10 мг/сутки (Gd) или <6 мг/сутки (GdMR)
10 (10,9%)
12 (6,3%)
22 (7,8%)
≥10 - <20 мг/сутки (Gd) или ≥6 - <12 мг/сутки (GdMR)
57 (62,0%)
128 (67,7%)
185 (65,8%)
≥20 мг/сутки (Gd) или ≥12 мг/сутки (GdMR)
25 (27,2%)
49 (25,9%)
74 (26,3%)
Гликлазид (Gz) и гликлазид LM (GzLM)
Количество
37
106
143
<160 мг/сутки (Gz) или <60 мг/сутки (GzLM)
1 (2,7%)
3 (2,8%)
4 (2,8%)
≥160 - <320 мг/сутки (Gz) или ≥60 - <120 мг/сутки (GzLM)
30 (81,1%)
70 (66,0%)
100 (69,9%)
≥320 мг/сутки (Gz) или ≥120 мг/сутки (GzLM)
6 (16,2%)
33 (31,1%)
39 (27,3%)
Глимепирид
Количество
129
233
362
<4 мг/сутки
1 (0,8%)
2 (0,9%)
3 (0,8%)
≥4 - <8 мг/сутки
118 (91,5%)
195 (83,7%)
313 (86,5%)
≥8 мг/сутки
10 (7,8%)
36 (15,5%)
46 (12,7%)
Глипизид (Gp) и глипизид XL
(GpXL)
Количество
25
45
70
<20 мг/сутки (Gp) или <10 мг/сутки (GpXL)
1 (4,0%)
3 (6,7%)
4 (5,7%)
≥20 - <40 мг/сутки (Gp) или ≥10 - <20 мг/сутки (GpXL)
19 (76,0%)
24 (53,3%)
43 (61,4%)
≥40 мг/сутки (Gp) или ≥20 мг/сутки (GpXL)
5 (20,0%)
18 (40,0%)
23 (32,9%)
Гликуидон
Количество
0
1
1
<60 мг/сутки
0
0
0
≥60 - <90 мг/сутки
0
0
0
≥90 мг/сутки
0
1 (100%)
1 (100%)
Толбутамид
Количество
2
1
3
<1500 мг/сутки
0
0
0
≥1500 мг/сутки
2 (100%)
1 (100%)
3 (100%)
NC = не поддающийся вычислениюINN = международное непатентованное название.
Таблица 6Характеристика заболевания - метформин при скрининге или на исходном уровне - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Все(N=859)
Применение метформина при скрининге [n(%)]
Количество
285
574
859
Да
239 (83,9%)
486 (84,7%)
725 (84,4%)
Нет
46 (16,1%)
88 (15,3%)
134 (15,6%)
Длительность лечения метформином (годы)
Количество
238
484
722
Среднее (SD)
5,60 (4,12)
5,02 (4,25)
5,21 (4,21)
Медиана
5,16
4,10
4,36
Мин:Макс
0,3:24,7
0,3:35,1
0,3:35,1
Суточная доза метформина на исходном уровне (мг)
Количество
239
486
725
Среднее (SD)
1778,9 (566,8)
1850,9 (541,8)
1827,2 (550,8)
Медиана
2000,0
2000,0
2000,0
Мин:Макс
750:3400
750:4050
750:4050
Категоризированная суточная доза метформина на исходном уровне (мг) [n(%)]
Количество
239
486
725
<1500
37 (15,5%)
57 (11,7%)
94 (13,0%)
≥1500 - <2500
167 (69,9%)
345 (71,0%)
512 (70,6%)
≥2500 - <3000
26 (10,9%)
65 (13,4%)
91 (12,6%)
≥3000
9 (3,8%)
19 (3,9%)
28 (3,9%)
1c
2
2
HbA и FPG на исходном уровне сравнивались между двумя группами лечения, для выборки для оценки безопасности (таблица 7). В группе плацебо (84,42 кг) по сравнению с группой ликсисенатида (82,30 кг) наблюдали более высокую среднюю массу тела на исходном уровне, но средний исходный уровень BMI был сходным между этими двумя группами лечения (30,13 кг/м для ликсисенатида против 30,42 кг/мдля плацебо), как представлено в таблице 3.
Таблица 7Переменные эффективности на исходном уровне - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Все(N=859)
HbA1c (%)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
8,21 (0,84)
8,28 (0,86)
8,25 (0,85)
Медиана
8,20
8,20
8,20
Мин:Макс
6,4:10,8
6,5:12,5
6,4:12,5
Масса (кг)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
84,42 (22,83)
82,30 (21,76)
83,00 (22,13)
Медиана
80,80
78,00
79,00
Мин:Макс
45,3:166,8
45,7:200,4
45,3:200,4
FPG (ммоль/л)
Количество
285
574
859
Среднее (SD)
9,29 (2,37)
9,67 (2,24)
9,55 (2,29)
Медиана
9,20
9,40
9,30
Мин:Макс
4,4:19,6
4,6:19,8
4,4:19,8
2-час постпрандиальная глюкоза плазмы (ммоль/л)
Количество
154
309
463
Среднее (SD)
16,44 (3,74)
16,69 (4,02)
16,60 (3,92)
Медиана
16,30
16,60
16,50
Мин:Макс
7,3:25,0
5,0:31,0
5,0:31,0
Отклонение уровня глюкозы (ммоль/л)
Количество
154
309
463
Среднее (SD)
6,84 (3,78)
6,99 (3,71)
6,94 (3,73)
Медиана
6,70
6,70
6,70
Мин:Макс
-12,2:15,2
-10,7:17,9
-12,2:17,9
ΗΟΜΑ-β<sup>*</sup>
Количество
152
306
458
Среднее (SD)
36,43 (39,43)
34,28 (69,82)
34,99 (61,39)
Медиана
25,21
23,60
24,25
Мин:Макс
2,3:282,6
2,4:1036,0
2,3:1036,0
FPG = плазма глюкозы натощак.* Для пациентов в выбранных центрах, где проводили постпрандиальный провокационный тест.Отклонение уровня глюкозы = 2-часовая постпрандиальная глюкоза плазмы - глюкоза плазмы за 30 минут до тестового приема пищи перед введением исследуемого лекарственного средства.
6.1.4 Дозировка и продолжительность
Среднее воздействие лечения было сходным между двумя группами лечения: 531,7 суток (76,0 недели) для группы ликсисенатида и 528,4 суток (75,5 недели) для группы плацебо [Таблица 8]. Из 859 пациентов, 739 (85,2% в группе ликсисенатида и 87,7% в группе плацебо) получали лечение, по меньшей мере, 169 суток (24 недели) и 571 (66,0% в группе ликсисенатида и 67,4% в группе плацебо) получали лечение, по меньшей мере, 547 суток (18 месяцев). У шестнадцати пациентов (13 на ликсисенатиде и 3 на плацебо) дата последнего введения в "конце лечения" CRF отсутствовало, в основном, из-за утери последующего наблюдения (9 на ликсисенатиде и 2 на плацебо) и, таким образом, продолжительности их лечения были установлены как недостающие, следуя правилам обработки данных в рамках SAP.
Для группы ликсисенатида 509 (88,7%) пациентов и 515 (89,7%) пациентов получали таргетную полную суточную дозу в 20 мкг в конце 24-недельного двойного слепого периода лечения и в конце двойного слепого лечения, соответственно (таблицы 9 и 10). Для группы плацебо 277 (97,2%) пациентов и 276 (96,8%) пациентов получали таргетную полную суточную дозу 20 мкг в конце 24-недельного двойного слепого периода лечения и в конце двойного слепого лечения, соответственно (Таблица 9 и 10).
Таблица 8Воздействие - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Суммарная продолжительность лечебного воздействия (пациент-годы)
407,9
816,7
Продолжительность лечения в рамках исследования (сутки)
Количество
282
561
Среднее (SD)
528,4 (220,6)
531,7 (219,5)
Медиана
617,0
610,0
Мин:Макс
5:840
1:839
Продолжительность лечения в рамках исследования по категориям [n (%)]
Утерянная продолжительность
3 (1,1%)
13 (2,3%)
1-14 суток
7 (2,5%)
9 (1,6%)
15-28 суток
3 (1,1%)
10 (1,7%)
29-56 суток
5 (1,8%)
15 (2,6%)
57-84 суток
3 (1,1%)
12 (2,1%)
85-168 суток
14 (4,9%)
26 (4,5%)
169-364 суток
32 (11,2%)
38 (6,6%)
365-546 суток
26 (9,1%)
72 (12,5%)
547-728 суток
150 (52,6%)
293 (51,0%)
>728 суток
42 (14,7%)
86 (15,0%)
Суммарная продолжительность лечения в рамках исследования по категориям [n (%)]
Утерянная продолжительность
3 (1,1%)
13 (2,3%)
> 1 сутки
282 (98,9%)
561 (97,7%)
≥ 15 суток
275 (96,5%)
552 (96,2%)
> 29 суток
272 (95,4%)
542 (94,4%)
≥ 57 суток
267 (93,7%)
527 (91,8%)
≥ 85 суток
264 (92,6%)
515 (89,7%)
≥ 169 суток
250 (87,7%)
489 (85,2%)
≥ 365 суток
218 (76,5%)
451 (78,6%)
≥ 547 суток
192 (67,4%)
379 (66,0%)
≥ 729 суток
42 (14,7%)
86 (15,0%)
Продолжительность воздействия = (дата последней инъекции исследуемого двойным слепым методом препарата - дата первой инъекции исследуемого двойным слепым методом препарата)+1.
Таблица 9Количество (%) пациентов по последней общей суточной дозе в конце 24-недельного двойного слепого лечения - выборка оценки безопасности
Доза в конце 24 недель
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
10 мкг
4 (1,4%)
30 (5,2%)
15 мкг
4 (1,4%)
35 (6,1%)
20 мкг
277 (97,2%)
509 (88,7%)
Доза = доза активного лекарственного средства или соответствующего ему объема плацебо.Примечание: проценты вычисляют с применением количества пациентов для оценки безопасности в качестве знаменателя.
Таблица 10Количество (%) пациентов к последней общей суточной дозе в конце двойного слепого исследования - выборка для оценки безопасности
Конечная доза
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
10 мкг
5 (1,8%)
32 (5,6%)
15 мкг
4 (1,4%)
27 (4,7%)
20 мкг
276 (96,8%)
515 (89,7%)
Доза = доза активного лекарственного средства или соответствующего ему объема плацебо.Примечание: проценты вычисляют с применением количества пациентов для оценки безопасности в качестве знаменателя.
6.2 Эффективность
6.2.1 Первичная конечная точка эффективности
Основной анализ
1c
В таблице 11 обобщены результаты первичного параметра эффективности, изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF) в HbA с применением анализа ANCOVA.
1c
Предварительно заданный первичный анализ продемонстрировал, что лечение ликсисенатидом имело результатом статистически значимое снижение HbA от исходного уровня до 24 недели по сравнению с группой плацебо (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, против группы плацебо = -0,74%; p-значение <0,0001)
Таблица 11Среднее изменение HbA<sub>1c</sub> (%) от исходного уровня до 24 недели - популяция mITT
HbA<sub>1c</sub> (%)
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Исходный уровень
Количество
274
544
Среднее (SD)
8,22 (0,83)
8,28 (0,86)
Медиана
8,20
8,20
Мин:Макс
6,4:10,8
6,5:12,5
24 неделя (LOCF)
Количество
274
544
Среднее (SD)
8,10 (1,11)
7,40 (1,00)
Медиана
7,90
7,30
Мин:Макс
6,0:12,2
5,1:12,4
Изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF)
Количество
274
544
Среднее (SD)
-0,12 (0,82)
-0,88 (0,93)
Медиана
-0,10
-0,90
Мин:Макс
-2,4:3,1
-3,3:3,4
Предел среднего (SE)
-0,10(0,071)
-0,85 (0,061)
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (SE) против плацебо<sup>а</sup>
-0,74 (0,063)
95% CI
-
(от -0,867 до -0,621)
p-значение
<0,0001
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения.
<sup>a</sup>анализ ковариантной (ANCOVA) модели с лечебными группами (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0, ≥8,0%), рандомизационными стратами применения метформина при скрининге и страны в качестве фиксированных эффектов и значения HbA<sub>1c</sub> на исходном уровне в качестве ковариаты.Примечание: анализ включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и до 3 суток после последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным. Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделя (LOCF).
1c
1c
1c
На фигуре 3 проиллюстрировано среднее (±SE) изменение от исходного уровня HbA со временем в течение основного 24-недельного двойного слепого периода лечения. На фигуре 6 в приложении проиллюстрировано среднее (±SE) изменение от исходного уровня HbA со временем до 92 недели. Уменьшение HbA относительно поддерживалось со временем сверх 24 недели.
Вторичный анализ
1c
1c
1c
1c
В таблице 12 обобщена доля пациентов с ответом на лечение (HbA ≤6,5% или <7% на 24 неделе, соответственно). Анализ HbA респодеров с применением CMH способа продемонстрировал значимое отличие лечения против плацебо для группы, получавшей ликсисенатид, (p-значение <0,0001). На 24 неделе 19,3% пациента, получавших лечение ликсисенатидом, и 4,7% пациентов, получавших плацебо, достигли значения HbA ≤6,5%; 36,4% пациентов в группе ликсисенатида и 13,5% пациентов в группе плацебо достигли значений HbA <7%.
Таблица 12Количество (%) пациентов со значением HbA<sub>1c</sub> ≤6,5% или <7% соответственно на 24 неделе - популяция mITT
HbA<sub>1c</sub> (%)
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Количество
274
544
≤6,5%
13 (4,7%)
105 (19,3%)
>6,5%
261 (95,3%)
439 (80,7%)
p-значение против плацебо<sup>а</sup>
-
-0,0001
Количество
274
544
<7,0%
37 (13,5%)
198 (36,4%)
≥7,0%
237 (86,5%)
346 (63,6%)
p-значение против плацебо<sup>а</sup>
-
<0,0001
<sup>а</sup>критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), стратифицированный рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0 или ≥8,0%) и рандомизационными стратами применения метформина при скрининге (да или нет).Примечание: анализ включал измерения, полученные до введения препарата неотложной терапии и до 3 суток после последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если посещение 12 (24 неделя) является невозможным.
6.2.2 Вторичные конечные точки эффективности
В таблицах 13, 14, 15 и 17 обобщены данные анализа ANCOVA 2-часового постпрандиального уровня глюкозы в плазме, FPG, массы тела и ΗΟΜΑ-β, соответственно. На фигуре 4 и фигуре 5 проиллюстрировано среднее (±SE) изменение FPG и массы тела от исходного уровня со временем в течение основного 24-недельного двойного слепого периода лечения. На фигурах 7, 8, 9 и 10 в приложении проиллюстрировано среднее (±SE) изменение от исходного уровня со временем 2-часового постпрандиального уровня глюкозы в плазме, FPG (вплоть до 92 недели), массы тела (вплоть до 84 недели) и ΗΟΜΑ-β в течение всего двойного слепого периода лечения.
Результаты оценки 2-часового постпрандиального уровня глюкозы в плазме продемонстрировали статистически значимое улучшение от исходного уровня до 24 недели в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, против плацебо = 5,98 ммоль/л; p-значение <0,0001)
Для FPG статистически значимое уменьшение от исходного уровня до 24 недели наблюдали в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, против плацебо = 0,63 ммоль/л; p-значение <0,0001)
Среднее изменение массы тела, определенное методом наименьших квадратов, от исходного уровня на 24 неделе было -1,76 кг для пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и -0,93 кг для пациентов, получавших лечение плацебо (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, против плацебо = -0,84 кг) со статистически значимым различием, наблюдаемым между группами лечения (p-значение <0,0001). Масса тела продолжала снижаться после 24 недели основного периода лечения при обоих режимах лечения (фигура 9). Приблизительно 14,4% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и 7,2% пациентов, получавших лечение плацебо, имели ≥5% потери массы тела от исходного уровня до 24 недели (таблица 16).
Для функции β-клеток, оцененной посредством ΗΟΜΑ-β, наблюдали среднее увеличение 4,37 для группы ликсисенатида по сравнению с -0,33 для группы плацебо с отсутствием значимого различия между группами лечения (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, против плацебо = 1,80; p-значение = 0,7387) для предварительно заданного параметрического анализа (таблица 17). Среднее изменение ΗΟΜΑ-β от исходного уровня до 24 недели в группе ликсисенатида (4,76) было выше по сравнению с группой плацебо (3,05), но изменение среднего значения, определенного методом наименьших квадратов, для группы ликсисенатида (4,83) было ниже по сравнению с группой плацебо (6,63) из-за выброса в группе ликсисенатида. Этот выброс не повлиял на заключение, сделанное из параметрической модели. Так как предположение о нормальности для параметрической модели было нарушено, проводили анализ чувствительности с применением непараметрической модели, и он продемонстрировал статистически значимое отличие (p-значение=0,0011).
В соответствии со стратегией тестирования, скорректированной для мультиплетности, использовали тестирование, выведенное логически, для процента пациентов, нуждающихся в неотложной терапии на 24 неделе, ввиду того, что предыдущий тест (ΗΟΜΑ-β) не смог продемонстрировать статистически значимое различие между группами.
Проценты пациентов, нуждающихся в неотложной терапии, на 24 неделе был значительно ниже для группы ликсисенатида по сравнению с плацебо (20 пациентов [3,5%] в группе ликсисенатида и 34 пациента [12,0%] в группе плацебо) без корректировки для мультиплетности (таблица 18).
Лечение ликсисенатидом по существу снижало отклонение уровня глюкозы от исходного уровня до 24 недели по сравнению с группой плацебо (различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, = -5,57 ммоль/л, 95% CI = от -6,397 до -4,744), как показано в таблице 19.
Таблица 13Среднее изменение 2-часового постпрандиального уровня глюкозы в плазме (ммоль/л) от исходного уровня до 24 недели в выбранных центрах - популяция mITT
2-часовой постпрандиальный уровень глюкозы в плазме (ммоль/л)
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Исходный уровень
Количество
120
249
Среднее (SD)
16,55 (3,74)
16,61 (4,09)
Медиана
16,70
16,50
Мин:Макс
7,3:25,0
5,0:29,3
24 неделя (LOCF)
Количество
120
249
Среднее (SD)
16,67 (3,89)
10,61 (4,73)
Медиана
16,85
9,80
Мин:Макс
7,6:27,1
3,2:24,5
Изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF)
Количество
120
249
Среднее (SD)
0,12 (3,71)
-6,00 (5,39)
Медиана
0,20
-5,90
Мин:Макс
-10,8:17,7
-21,6:11,9
Предел среднего (SE)
-0,21 (0,489)
-6,19 (0,408)
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (SE) против плацебо <sup>а</sup>
-
-5,98 (0,475)
95% CI
-
(от -6,912 до -5,043)
p-значение
<0,0001
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения.
<sup>a</sup>анализ ковариантной (ANCOVA) модели с лечебными группами (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0, ≥8,0%), рандомизационными стратами применения метформина при скрининге (да, нет) и страны в качестве фиксированных эффектов и 2-часового постпрандиального значения глюкозы плазмы на исходном уровне в качестве ковариаты.Примечание: анализ включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и до 3 суток после последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным. Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделе (LOCF).
Таблица 14Среднее изменение глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) от исходного уровня до 24 недели - популяция mITT
Уровень глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Исходный уровень
Количество
283
564
Среднее (SD)
9,29 (2,37)
9,67 (2,24)
Медиана
9,20
9,40
Мин:Макс
4,4:19,6
4,6:19,8
24 неделя (LOCF)
Количество
283
564
Среднее (SD)
9,19 (2,33)
8,74 (2,32)
Медиана
8,90
8,60
Мин:Макс
3,6:19,4
2,4:21,5
Изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF)
Количество
283
564
Среднее (SD)
-0,10 (2,00)
-0,93 (2,37)
Медиана
-0,20
-0,83
Мин:Макс
-6,8:7,0
-15,7:6,3
Предел среднего (SE)<sup>а</sup>
-0,36 (0,161)
-0,99 (0,139)
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (SE) против плацебо<sup>а</sup>
-
-0,63 (0,146)
95% CI
-
(от -0,919 до -0,346)
p-значение
<0,0001
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения.
<sup>a</sup>анализ ковариантной (ANCOVA) модели с лечебными группами (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0, ≥8,0%), рандомизационными стратами применения метформина при скрининге (да, нет) и страны в качестве фиксированных эффектов и уровня глюкозы в плазме натощак на исходном уровне в качестве ковариаты.Примечание: анализ включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и до 1 суток после последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным. Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделе (LOCF).
Таблица 15Среднее изменение массы тела (кг) от исходного уровня до 24 недели - популяция mITT
Масса тела (кг)
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Исходный уровень
Количество
278
554
Среднее (SD)
84,52 (22,81)
82,58 (21,88)
Медиана
80,85
78,00
Мин:Макс
45,3:166,8
45,7:200,4
24 неделя (LOCF)
Количество
278
554
Среднее (SD)
83,63 (22,98)
80,91 (21,37)
Медиана
80,20
76,75
Мин:Макс
45,5:168,6
44,6:191,4
Изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF)
Количество
278
554
Среднее (SD)
-0,89 (2,48)
-1,67 (3,08)
Медиана
-1,00
-1,30
Мин:Макс
-12,4:14,1
-16,9:16,3
Предел среднего (SE)
-0,93 (0,234)
-1,76 (0,202)
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (SE) против плацебо<sup>а</sup>
-
-0,84 (0,211)
95% CI
-
(от -1,250 до -0,421)
p-значение
-
<0,0001
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения.
<sup>a</sup>анализ ковариантной (ANCOVA) модели с лечебными группами (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0, ≥8,0%), рандомизационными стратами применения метформина при скрининге (да, нет) и страны в качестве фиксированных эффектов и массы тела на исходном уровне в качестве ковариаты.Примечание: анализ включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и до 3 суток после последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным. Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделе (LOCF).
Таблица 16Количество (%) пациентов с >=5% потерей массы от исходного уровня до 24 недели - популяция mITT
Потеря массы тела
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Количество
278
554
≥5%
20(7,2%)
80(14,4%)
<5%
258 (92,8%)
474 (85,6%)
Примечание: анализ включал измерения, полученные до введения препарата неотложной терапии и до 3 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделе (LOCF).
Таблица 17Среднее изменение ΗΟΜΑ-β от исходного уровня до 24 недели в выбранных центрах - популяция mITT
ΗΟΜΑ-β
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Исходный уровень
Количество
116
241
Среднее (SD)
35,07 (40,46)
34,57 (77,41)
Медиана
23,17
22,00
Мин:Макс
2,3:282,6
3,2:1036,0
24 неделя (LOCF)
Количество
116
241
Среднее (SD)
38,12 (60,72)
39,34 (42,88)
Медиана
22,41
27,50
Мин:Макс
4,2:585,6
2,4:468,2
Изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF)
Количество
116
241
Среднее (SD)
3,05 (54,57)
4,76 (83,61)
Медиана
-0,33
4,37
Мин:Макс
-112,1:528,2
-1023,0:434,6
Предел среднего (SE)<sup>a</sup>
6,63 (5,663)
4,83 (4,686)
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (SE) против плацебо
-
-1,80 (5,400)
95% CI
-
(от -12,424 до 8,819)
p-значение
0,7387
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения.
<sup>a</sup>анализ ковариантной (ANCOVA) модели с лечебными группами (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0, ≥8,0%), рандомизационными стратами применения метформина при скрининге (да, нет) и страны в качестве фиксированных эффектов и значения HOMA-β на исходном уровне в качестве ковариаты.Примечание: анализ включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и до 3 суток после последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным. Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделе (LOCF).
Таблица 18Количество (%) пациентов, нуждающихся в неотложной терапии в течение 24-недельного периода лечения - популяция mITT
Нуждающиеся в неотложной терапии
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Количество
284
564
Да
34 (12,0%)
20 (3,5%)
Нет
250 (88,0%)
544 (96,5%)
p-значение против плацебо<sup>а</sup>
-
<0,0001
Критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), стратифицированный посредством рандомизационных страт скрининга HbA<sub>1c</sub>(<8,0, ≥8,0%) и применением метформина при скрининге (да, нет).
Таблица 19Среднее изменение отклонения уровня глюкозы (ммоль/л) от исходного уровня до 24 недели в выбранных центрах - популяция mITT
Отклонение уровня глюкозы (ммоль/л)
Плацебо(N=284)
Ликсисенатид(N=564)
Исходный уровень
Количество
120
249
Среднее (SD)
7,04 (4,01)
6,93 (3,79)
Медиана
7,10
6,70
Мин:Макс
-12,2:15,2
-10,7:17,9
24 неделя (LOCF)
Количество
120
249
Среднее (SD)
7,61 (3,30)
1,94 (4,18)
Медиана
7,43
1,60
Мин:Макс
-0,5:16,6
-6,7:14,9
Изменение от исходного уровня до 24 недели (LOCF)
Количество
120
249
Среднее (SD)
0,57 (3,77)
-4,99 (5,04)
Медиана
0,78
-4,90
Мин:Макс
-9,8:19,7
-19,1:12,0
Предел среднего (SE)<sup>а</sup>
0,35 (0,432)
-5,22 (0,360)
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов (SE) против плацебо<sup>а</sup>
-
-5,57 (0,420)
95% CI
-
(от -6,397 до -4,744)
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения.Отклонение глюкозы = 2-часовая постпрандиальная глюкоза плазмы - глюкоза плазмы за 30 минут до тестового приема пищи перед введением исследуемого лекарственного средства.
<sup>a</sup>анализ ковариантной (ANCOVA) модели с лечебными группами (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами скрининга HbA<sub>1c</sub> (<8,0, ≥8,0%), рандомизационными стратами применения метформина при скрининге (да, нет) и страны в качестве фиксированных эффектов и значения отклонения глюкозы на исходном уровне в качестве ковариаты.Примечание: анализ включал измерения, полученные перед введением препарата неотложной терапии и до даты последней дозы инъекции исследуемого препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным. Включены пациенты как с измерением на исходном уровне, так и на 24 неделе (LOCF).
6.3 Безопасность
Обзор нежелательных явлений, проведенный в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования, представлен в таблице 20. Процент пациентов с чрезвычайными нежелательными явлениями при лечении (TEAE) составлял 81,5% в группе ликсисенатида по сравнению с 75,8% в группе плацебо. У двух пациентов (в группе ликсисенатида) были TEAE, приведшие к смерти. Девяносто три серьезных TEAE случилось во время периода применения исследуемого препарата во время всего исследования со слегка пониженным уровнем частоты заболеваемости в группе ликсисенатида (10,1%) по сравнению с группой плацебо (12,3%). Процент пациентов с TEAE, приведшим к прерыванию лечения был выше в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (12,4% в группе ликсисенатида по сравнению с 7,7% в группе плацебо). В таблицах 21, 22, и 23 обобщены TEAE, приведшие к смерти, серьезные TEAE и TEAE, приведшие к прерыванию лечения, посредством первичных SOC, HLGT, HLT и PT, соответственно. Наиболее распространенным TEAE, приведшим к прерыванию лечения, была тошнота в группе ликсисенатида (24 пациента [4,2%]). Соответствующее количество пациентов (%) в группе плацебо составляло 1 (0,4%).
В таблице 33 в приложении представлены случаи TEAE во время периода применения исследуемого препарата во время всего исследования, произошедшие, по меньшей мере, у 1% пациентов в любой лечебной группе. Тошнота была наиболее часто сообщаемым TEAE в группе ликсисенатида (161 пациент [28,0%]) против 25 пациентов, получавших плацебо (8,8%). Вторым наиболее часто сообщаемым TEAE в группе ликсисенатида была гипогликемия (141 пациент [24,6%] для ликсисенатида против 55 пациентов [19,3%] для плацебо), за которыми следовал назофарингит (91 пациент [15,9%] для ликсисенатида против 58 [20,4%] для плацебо), диарея (71 пациенты [12,4%] для ликсисенатида против 27 [9,5%] для плацебо), рвота (61 пациент [10,6%] для ликсисенатида против 15 [5,3%] для плацебо) и головокружение (60 пациентов [10,5%] для ликсисенатида против 18 [6,3%] для плацебо).
Таблица 20Обзор профиля нежелательных явлений - лечение чрезвычайных нежелательных явлений в течение всего лечебного периода - выборка для оценки безопасности
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Пациенты с любым TEAE
216 (75,8%)
468 (81,5%)
Пациенты с любым серьезным TEAE
35 (12,3%)
58 (10,1%)
Пациенты с любым TEAE, приводящим к смерти
0
2 (0,3%)
Пациенты с любым TEAE, приводящим к бессрочному прерыванию лечения
22 (7,7%)
71 (12,4%)
TEAE: чрезвычайное нежелательное явление при леченииn (%) = количество и процент пациентов с, по меньшей мере, одним нежелательным явлением.
Таблица 21Количество (%) пациентов, перенесших TEAE, приведших к смерти во время всего периода лечения по первичным SOC, HLGT, HLT, и PT - выборка для оценки безопасности
Первичный системно-органный классHLGT: Групповой термин верхнего уровняHLT: термин высокого уровняПредпочтительный термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любой класс
0
2 (0,3%)
Нарушения со стороны сердца
0
1 (0,2%)
HLGT: нарушения со стороны коронарных артерий
0
1 (0,2%)
HLT: ишемические нарушения со стороны коронарных артерий
0
1 (0,2%)
Инфаркт миокарда
0
1 (0,2%)
ОБЩИЕ РАССТРОЙСТВА И МЕСТНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В МЕСТЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА
0
1 (0,2%)
HLGT: смертельные исходы
0
1 (0,2%)
HLT: смерть и внезапная смерть
0
1 (0,2%)
Внезапная сердечная смерть
0
1 (0,2%)
TEAE: Лечение чрезвычайного нежелательного явления при лечении, SOC: Класс системы органов, HLGT: групповые термины высокого уровня, HLT: термины высокого уровня, PT: предпочтительный термин.MedDRA версия: 13,1.n (%) = количество и процент пациентов с, по меньшей мере, одним TEAE, приведшим к смерти.Таблица отсортирована посредством SOC, международно принятого порядка и HLGT, HLT, PT алфавитного порядка.
Таблица 22Количество (%) пациентов, перенесших серьезные TEAE в течение всего периода лечения, представленные посредством первичных SOC, HLGT, HLT, и PT - выборка для оценки безопасности
Первичный системно-органный классHLGT: групповой термин верхнего уровняHLT: термин высокого уровняПредпочтительный Термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любой класс
35 (12,3%)
58(10,1%)
ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
6 (2,1%)
3 (0,5%)
HLGT: Нарушения, связанные с бактериальной инфекцией
3 (1,1%)
1 (0,2%)
HLT: Бактериальные инфекции NEC
3 (1,1%)
0
Бактериальный артрит
1 (0,4%)
0
Воспаление подкожной клетчатки
2 (0,7%)
0
HLT: Инфекции, связанные с лептоспирами
0
1 (0,2%)
Лептоспироз
0
1 (0,2%)
HLGT: Инфекции с неустановленным патогеном
2 (0,7%)
2 (0,3%)
HLT: Инфекции нижних дыхательных путей и легкого
1 (0,4%)
0
Пневмония
1 (0,4%)
0
HLT: Инфекции мочевыводящих путей
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Острый пиелонефрит
0
1 (0,2%)
Инфекция мочевыводящих путей
1 (0,4%)
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения, связанные с вирусными инфекциями
1 (0,4%)
0
HLT: Герпетические вирусные инфекции
1 (0,4%)
0
Герпетический колит
1 (0,4%)
0
НЕОПЛАЗИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ И НЕУСТАНОВЛЕННЫЕ (ВКЛЮЧАЯ КИСТЫ И ПОЛИПЫ)
4 (1,4%)
6 (1,0%)
HLGT: Неоплазии молочной железы злокачественные и неустановленные (включая неоплазии соска)
2 (0,7%)
0
HLT: Злокачественные неоплазии молочной железы и соска
2 (0,7%)
0
Рак молочной железы
2 (0,7%)
0
HLGT: Желудочно-кишечные неоплазии злокачественные и неустановленные
0
3 (0,5%)
HLT: Злокачественные неоплазии желудка
0
1 (0,2%)
Рак желудка
0
1 (0,2%)
HLT: Ректальные неоплазии злокачественные
0
2 (0,3%)
Рак прямой кишки
0
1 (0,2%)
Ректосигмовидный рак
0
1 (0,2%)
HLGT: Гепатобиллиарные неоплазии злокачественные и неустановленные
1 (0,4%)
0
HLT: Злокачественные неоплазии печени
1 (0,4%)
0
Злокачественная неоплазия печени
1 (0,4%)
0
HLGT: Доброкачественные неоплазии нервной системы
0
1 (0,2%)
HLT: Доброкачественные неоплазии нервной системы NEC
0
1 (0,2%)
Доброкачественная неоплазия головного мозга
0
1 (0,2%)
HLGT: Доброкачественные неоплазии репродуктивной системы у женщин
1 (0,4%)
0
HLT: Доброкачественные неоплазии матки
1 (0,4%)
0
Лейомиома матки
1 (0,4%)
0
HLGT: Злокачественные и неустановленные неоплазии репродуктивной системы у мужчин
0
1 (0,2%)
HLT: Злокачественные неоплазии простаты
0
1 (0,2%)
Рак предстательной железы
0
1 (0,2%)
HLGT: Неоплазии дыхательных путей и средостения злокачественные и неустановленные
0
1 (0,2%)
HLT: Злокачественные неоплазии гортани
0
1 (0,2%)
Карцинома голосовой щели
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
0
2 (0,3%)
HLGT: Аллергические состояния
0
2 (0,3%)
HLT: Аллергические состояния NEC
0
1 (0,2%)
Аллергия на укусы насекомых
0
1 (0,2%)
HLT: Анафилактические реакции
0
1 (0,2%)
Анафилактический шок
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И ПИТАНИЯ
2 (0,7%)
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения метаболизма глюкозы (включая сахарный диабет)
2 (0,7%)
1 (0,2%)
HLT: Гипергликемические состояния NEC
1 (0,4%)
0
Гипергликемия
1 (0,4%)
0
HLT: Гипогликемические состояния NEC
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Гипогликемия
1 (0,4%)
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ ПСИХИКИ
0
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения и расстройства, связанные с депрессивным состоянием
0
1 (0,2%)
HLT: Депрессивные расстройства
0
1 (0,2%)
Депрессия
0
1 (0,2%)
HLGT: Шизофрения и другие психотические расстройства
0
2 (0,3%)
HLT: Шизофрения NEC
0
2 (0,3%)
Простая форма шизофрении
0
1 (0,2%)
Шизофрения, параноидный тип
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
6 (2,1%)
6 (1,0%)
HLGT: Сосудистые заболевания центральной нервной системы
3 (1,1%)
5 (0,9%)
HLT: Кровоизлияния в центральной нервной системе и острые нарушения мозгового кровообращения
2 (0,7%)
3 (0,5%)
Церебральный инфаркт
0
2 (0,3%)
Ишемический инсульт
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Лакунарный инфаркт
1 (0,4%)
0
HLT: Преходящие цереброваскулярные события
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения
1 (0,4%)
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения черепно-мозговых нервов (исключая неоплазии)
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLT: Нарушения, связанные с лицевым черепно-мозговым нервом
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Паралич VII нерва
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения движения (включая паркинсонизм)
1 (0,4%)
0
HLT: Тремор (исключая врожденный)
1 (0,4%)
0
Эссенциальный тремор
1 (0,4%)
0
HLGT: Неврологические нарушения NEC
1 (0,4%)
0
HLT: Неврологические признаки и симптомы NEC
1 (0,4%)
0
Головокружение
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОРГАНА ЗРЕНИЯ
0
3 (0,5%)
HLGT: Структурные изменения, преципитат и дегенерация передней камеры глаза
0
2 (0,3%)
HLT: Состояния, связанные с катарактой
0
2 (0,3%)
Катаракта
0
1 (0,2%)
Ядерная катаракта
0
1 (0,2%)
HLGT: Кровоизлияния и сосудистые нарушения в сетчатке, сосудистой оболочке и стекловидном теле
0
1 (0,2%)
HLT: Кровоизлияния и сосудистые нарушения в сетчатке, сосудистой оболочке и стекловидном теле
0
1 (0,2%)
Кровоизлияния в стекловидное тело
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОРГАНА СЛУХА И РАВНОВЕСИЯ
0
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения слуха
0
2 (0,3%)
HLT: Потери слуха
0
2 (0,3%)
Внезапная потеря слуха
0
2 (0,3%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЦА
5 (1,8%)
12 (2,1%)
HLGT: Аритмии сердца
0
2 (0,3%)
HLT: Нарушения сердечной проводимости
0
2 (0,3%)
Полная атриовентрикулярная блокада
0
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения, связанные с сердечными клапанами
0
1 (0,2%)
HLT: Нарушения, связанные с митральным клапаном
0
1 (0,2%)
Недостаточность митрального клапана
0
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с коронарными артериями
5 (1,8%)
11 (1,9%)
HLT: Нарушения, связанные с коронарными артериями NEC
1 (0,4%)
3 (0,5%)
Ишемическая болезнь сердца
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Стеноз коронарных артерий
0
1 (0,2%)
HLT: Ишемические нарушения, связанные с коронарными артериями
5 (1,8%)
8 (1,4%)
Острый коронарный синдром
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Острый инфаркт миокарда
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Стенокардия
2 (0,7%)
1 (0,2%)
Нестабильная стенокардия
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Инфаркт миокарда
1 (0,4%)
2 (0,3%)
HLGT: Сердечная недостаточность
0
1 (0,2%)
HLT: Сердечная недостаточность NEC
0
1 (0,2%)
Конгестивная сердечная недостаточность
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СОСУДОВ
2 (0,7%)
2 (0,3%)
HLGT: Атеросклероз, стеноз, сосудистая недостаточность и некроз
0
2 (0,3%)
HLT: Некроз и сосудистая недостаточность аорты
0
1 (0,2%)
Стеноз аорты
0
1 (0,2%)
HLT: Периферическая вазоконстрикция, некроз и сосудистая недостаточность
0
1 (0,2%)
Окклюзионная болезнь периферических артерий
0
1 (0,2%)
HLGT: Эмболия и тромбоз
1 (0,4%)
0
HLT: Эмболия и тромбоз периферических сосудов
1 (0,4%)
0
Тромбофлебит
1 (0,4%)
0
HLGT: Сосудистые гипертензивные нарушения
1 (0,4%)
0
HLT: Сосудистые гипертензивные нарушения NEC
1 (0,4%)
0
Гипертензия
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ И СРЕДОСТЕНИЯ
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения со стороны нижних дыхательных путей (исключая обструкцию и инфекцию)
1 (0,4%)
0
HLT: Нарушения, связанные с паренхимой легких NEC
1 (0,4%)
0
Интерстициальная легочная болезнь
1 (0,4%)
0
HLGT: Нарушения со стороны дыхательной системы NEC
0
1 (0,2%)
HLT: признаки и симптомы, связанные с нижними дыхательными путями
0
1 (0,2%)
Икота
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
2 (0,7%)
9 (1,6%)
HLGT: Грыжи живота и другие состояния, связанные с брюшной стенкой
0
1 (0,2%)
HLT: Диафрагмальные грыжи
0
1 (0,2%)
Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
0
1 (0,2%)
HLGT: Доброкачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
0
1 (0,2%)
HLT: Доброкачественные опухоли желудочно-кишечного тракта(исключая ротовую полость)
0
1 (0,2%)
Полип толстой кишки
0
1 (0,2%)
HLGT: Состояния, связанные с экзокринной частью поджелудочной железы
1 (0,4%)
2 (0,3%)
HLT: Острый и хронический панкреатит
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Панкреатит острый
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Панкреатит хронический
0
1 (0,2%)
HLGT: Воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта
0
3 (0,5%)
HLT: Гастрит (исключая инфекционный)
0
1 (0,2%)
Гастрит
0
1 (0,2%)
HLT: Эзофагит (исключая инфекционный)
0
2 (0,3%)
Рефлюксный эзофагит
0
2 (0,3%)
HLGT: состояния, связанные с двигательной активностью желудочно-кишечного тракта и дефекацией
1 (0,4%)
2 (0,3%)
HLT: Диарея (исключая инфекционную)
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Диарея
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLT: Нарушения, связанные с атонией и гипокинезией желудочно-кишечного тракта NEC
0
1 (0,2%)
Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь
0
1 (0,2%)
HLGT: Состояния, связанные с сосудами желудочно-кишечного тракта
0
1 (0,2%)
HLT: Геморрой и варикозное расширение вен желудочно-кишечного тракта (исключая пищевод)
0
1 (0,2%)
Геморрой
0
1 (0,2%)
ГЕПАТОБИЛИАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
1 (0,4%)
4 (0,7%)
HLGT: Нарушения, связанные с желчным пузырем
0
3 (0,5%)
HLT: Холецистит и желчекаменная болезнь
0
3 (0,5%)
Холецистит
0
2 (0,3%)
Желчекаменная болезнь
0
1 (0,2%)
HLGT: ГЕПАТИЧЕСКИЕ и ГЕПАТОБИЛИАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLT: Гепатоцеллюлярные повреждения и гепатит NEC
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Гепатит
0
1 (0,2%)
Острый гепатит
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ СО СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНЬЮ
3 (1,1%)
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с суставами
0
1 (0,2%)
HLT: Нарушения, связанные с суставами NEC
0
1 (0,2%)
Синдром сдавления ротатора плеча
0
1 (0,2%)
HLGT: Деформации, связанные с скелетно-мышечной и соединительной тканью (включая нарушения, связанные с межпозвоночными дисками)
2 (0,7%)
0
HLT: Нарушения, связанные с межпозвоночными дисками NEC
2 (0,7%)
0
Протрузия межпозвоночного диска
2 (0,7%)
0
HLGT: Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани NEC
1 (0,4%)
0
HLT: Боль и дискомфорт, связанные со скелетно-мышечной и соединительной тканью
1 (0,4%)
0
Позвоночная боль
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
2 (0,7%)
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения со стороны почек (исключая нефропатии)
0
1 (0,2%)
HLT: Почечная недостаточность и нарушение
0
1 (0,2%)
Острая почечная недостаточность
0
1 (0,2%)
HLGT: Признаки и симптомы, связанные с мочевыводящими путями
1 (0,4%)
0
HLT: Симптомы, связанные с мочевым пузырем и мочеиспускательным каналом
1 (0,4%)
0
Задержка мочеиспускания
1 (0,4%)
0
HLGT: Мочекаменная болезнь
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLT: Литиаз мочевыводящих путей (исключая нефролитиаз)
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Конкременты мочеточника
0
1 (0,2%)
Мочевой конкремент
1 (0,4%)
0
ВРОЖДЕННЫЕ, НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
1 (0,4%)
0
HLGT: Врожденные нарушения, связаные с желудочно-кишечным трактом
1 (0,4%)
0
HLT: Врожденные нарушения, связанные с кишечником
1 (0,4%)
0
Аденоматозный полипоз толстой кишки
1 (0,4%)
0
ОБЩИЕ РАССТРОЙСТВА И НАРУШЕНИЯ В МЕСТЕ ВВЕДЕНИЯ
2 (0,7%)
2 (0,3%)
HLGT: Состояния, связанные с температурой тела
1 (0,4%)
0
HLT: Нарушения, связанные с лихорадкой
1 (0,4%)
0
Пирексия
1 (0,4%)
0
HLGT: смертельные исходы
0
1 (0,2%)
HLT: смерть и внезапная смерть
0
1 (0,2%)
Внезапная сердечная смерть
0
1 (0,2%)
HLGT: Общие системные нарушения в организме NEC
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLT: Боль и дискомфорт NEC
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Боль в грудной клетке
1 (0,4%)
1 (0,2%)
ИССЛЕДОВАНИЯ
0
1 (0,2%)
HLGT: исследования эндокринной системы (включая половые гормоны)
0
1 (0,2%)
HLT: Анализ гормонов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и APUD
0
1 (0,2%)
Повышение уровня кальцитонина в крови
0
1 (0,2%)
ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ТРАВМОЙ, ОТРАВЛЕНИЕМ И ПРОВЕДЕНИЕМ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ПРОЦЕДУР
3 (1,1%)
9 (1,6%)
HLGT: Травмы костей и суставов
1 (0,4%)
4 (0,7%)
HLT: Переломы и вывихи нижних конечностей
1 (0, 4%)
3 (0,5%)
Перелом голено-стопного сустава
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Перелом нижней конечности
0
1 (0,2%)
Перелом коленной чашечки
0
1 (0,2%)
HLT: Переломы и вывихи верхних конечностей
0
1 (0,2%)
Перелом руки
0
1 (0,2%)
HLGT: Травмы NEC
1 (0,4%)
5 (0,9%)
HLT: Травмы грудной клетки и легкого NEC
0
1 (0,2%)
Травматический пневмоторакс
0
1 (0,2%)
HLT: Травмы глаз NEC
0
1 (0,2%)
Периорбитальная гематома
0
1 (0,2%)
HLT: Травмы мышц, сухожилий и связок
1 (0,4%)
0
Мышечная травма
1 (0,4%)
0
HLT: Травмы, не связанные с местом введения NEC
0
3 (0,5%)
Множественные травмы
0
1 (0,2%)
Дорожно-транспортное происшествие
0
3 (0,5%)
HLT: Кожа травмы NEC
0
1 (0,2%)
Контузия
0
1 (0,2%)
HLGT: Травмы и осложнения, связанные с процедурами NEC
1 (0,4%)
0
HLT: сердечные и сосудистые осложнения, связанные с проведением исследовательских процедур
1 (0,4%)
0
Рестеноз коронарного стента
1 (0,4%)
0
ХИРУРГИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ
3 (1,1%)
5 (0,9%)
HLGT: Сосудистые терапевтические процедуры
3 (1,1%)
5 (0,9%)
HLT: Терапевтические процедуры в отношении артерий (исключая аорту)
3 (1,1%)
5 (0,9%)
Коронарная ангиопластика
0
2 (0,3%)
Введение коронарного стента
1 (0,4%)
0
Чрескожная коронарная ангиопластика
2 (0,7%)
3 (0,5%)
TEAE: Лечение чрезвычайного нежелательного явления при лечении, SOC: Класс системы органов, HLGT: групповые термины высокого уровня, HLT: термины высокого уровня, PT: предпочтительный термин.MedDRA версия: 13,1.n (%) = количество и процент пациентов с, по меньшей мере, одним серьезным TEAE.Таблица отсортирована посредством SOC, международно принятого порядка и HLGT, HLT, PT алфавитного порядка.
Таблица 23Количество (%) пациентов, перенесших TEAE, приведшие к бессрочному прерыванию лечения во время всего периода лечения посредством первичных SOC, HLGT, HLT, и PT - Выборка для оценки безопасности
Первичный системно-органный классHLGT: Групповой термин верхнего уровняHLT: термин высокого уровня Предпочтительный термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любой класс
22 (7,7%)
71(12,4%)
ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
2 (0,7%)
0
HLGT: Нарушения, связанные с бактериальной инфекцией
1 (0,4%)
0
HLT: Бактериальные инфекции NEC
1 (0,4%)
0
Бактериальный артрит
1 (0,4%)
0
HLGT: Инфекции с неустановленным патогеном
1 (0,4%)
0
HLT: Инфекции нижних дыхательных путей и легкого
1 (0,4%)
0
Пневмония
1 (0,4%)
0
НЕОПЛАЗИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ И НЕУСТАНОВЛЕННЫЕ (ВКЛЮЧАЯ КИСТЫ И ПОЛИПЫ)
2 (0,7%)
1 (0,2%)
HLGT: Неоплазии молочной железы злокачественные и неустановленные (включая неоплазии соска)
1 (0,4%)
0
HLT: Злокачественные неоплазии молочной железы и соска
1 (0,4%)
0
Рак молочной железы
1 (0,4%)
0
HLGT: Желудочно-кишечные неоплазии злокачественные и неустановленные
0
1 (0,2%)
HLT: Ректальные неоплазии злокачественные
0
1 (0,2%)
Рак прямой кишки
0
1 (0,2%)
HLGT: Гепатобиллиарные неоплазии злокачественные и неустановленные
1 (0,4%)
0
HLT: Злокачественные неоплазии печени
1 (0,4%)
0
Злокачественная неоплазия печени
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВЕНОСНОЙ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМОЙ
0
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с лейкоцитами
0
1 (0,2%)
HLT: Лейкопении NEC
0
1 (0,2%)
Лейкопения
0
1 (0,2%)
HLT: Нейтропении
0
1 (0,2%)
Нейтропения
0
1 (0,2%)
ЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ
0
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с щитовидной железой
0
1 (0,2%)
HLT: Нарушения, связанные с щитовидной железой NEC
0
1 (0,2%)
С-клеточная гиперплазия щитовидной железы
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И ПИТАНИЯ
1 (0,4%)
5 (0,9%)
HLGT: Общие нарушения питания и аппетита
1 (0,4%)
4 (0,7%)
HLT: Нарушения аппетита
1 (0,4%)
4 (0,7%)
Сниженный аппетит
1 (0,4%)
4 (0,7%)
HLGT: Нарушения метаболизма глюкозы (включая сахарный диабет)
0
1 (0,2%)
HLT: Гипогликемические состояния NEC
0
1 (0,2%)
Гипогликемия
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ ПСИХИКИ
0
3 (0,5%)
HLGT: Тревожные расстройства и симптомы
0
1 (0,2%)
HLT: Симптомы тревожности
0
1 (0,2%)
Нервозность
0
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения и расстройства, связанные с депрессивным состоянием, и нарушения психического равновесия
0
1 (0,2%)
HLT: Депрессивные расстройства
0
1 (0,2%)
Депрессия
0
1 (0,2%)
HLGT: Шизофрения и другие психотические нарушения
0
1 (0,2%)
HLT: Шизофрения NEC
0
1 (0,2%)
Шизофрения, параноидный тип
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
2 (0,7%)
7 (1,2%)
HLGT: Сосудистые заболевания центральной нервной системы
1 (0,4%)
0
HLT: Кровоизлияния в центральной нервной системе и острые нарушения мозгового кровообращения
1 (0,4%)
0
Ишемический инсульт
1 (0,4%)
0
HLGT: Неврологические нарушения NEC
0
7 (1,2%)
HLT: Неврологические признаки и симптомы NEC
0
6 (1,0%)
Головокружение
0
6 (1,0%)
HLT: Сенсорные аномалии NEC
0
1 (0,2%)
Дисгевзия
0
1 (0,2%)
HLGT: Периферические нейропатии
1 (0,4%)
0
HLT: Периферические нейропатии NEC
1 (0,4%)
0
Нейропатия периферическая
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОРГАНА ЗРЕНИЯ
0
3 (0,5%)
HLGT: структурное изменение, преципитат и дегенерация в передней камере глаза
0
1 (0,2%)
HLT: Состояния, связанные с катарактой
0
1 (0,2%)
Катаракта
0
1 (0,2%)
HLGT: Кровоизлияния в сетчатку, сосудистую оболочку и стекловидное тело и нарушения со стороны сосудов
0
2 (0,3%)
HLT: Ретинопатии NEC
0
2 (0,3%)
Диабетическая ретинопатия
0
2 (0,3%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОРГАНА СЛУХА И РАВНОВЕСИЯ
0
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения слуха
0
1 (0,2%)
HLT: Потери слуха
0
1 (0,2%)
Внезапная потеря слуха
0
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с внутренним ухом и VIII черепно-мозговым нервом
0
1 (0,2%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с внутренним ухом
0
1 (0,2%)
Вертиго
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЦА
1 (0,4%)
5 (0,9%)
HLGT: Признаки и симптомы, связанные с нарушениями со стороны сердца
0
1 (0,2%)
HLT: Признаки и симптомы, относящиеся к сердцу NEC
0
1 (0,2%)
Учащенное сердцебиение
0
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с коронарными артериями
1 (0,4%)
3 (0,5%)
HLT: Ишемические нарушения, связанные с коронарными артериями
1 (0,4%)
3 (0,5%)
Острый инфаркт миокарда
0
1 (0,2%)
Стенокардия
0
1 (0,2%)
Нестабильная стенокардия
1 (0,4%)
0
Инфаркт миокарда
0
1 (0,2%)
HLGT: Сердечная недостаточность
0
1 (0,2%)
HLT: Сердечная недостаточность NEC
0
1 (0,2%)
Конгестивная сердечная недостаточность
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СОСУДОВ
0
1 (0,2%)
HLGT: Атеросклероз, стеноз, сосудистая недостаточность и некроз
0
1 (0,2%)
HLT: Некроз и сосудистая недостаточность аорты
0
1 (0,2%)
Стеноз аорты
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ И СРЕДОСТЕНИЯ
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ
HLGT: Нарушения со стороны нижних дыхательных путей (исключая обструкцию и инфекцию)
1 (0,4%)
0
HLT: Нарушения, связанные с паренхимой легких NEC
1 (0,4%)
0
Интерстициальная легочная болезнь
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
6 (2,1%)
37 (6,4%)
HLGT: Состояния, связанные с экзокринной частью поджелудочной железы
2 (0,7%)
4 (0,7%)
HLT: Острый и хронический панкреатит
2 (0,7%)
4 (0,7%)
Панкреатит
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Панкреатит острый
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Панкреатит хронический
0
1 (0,2%)
HLGT: Воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта
0
1 (0,2%)
HLT: Гастрит (исключая инфекционный)
0
1 (0,2%)
Гастрит
0
1 (0,2%)
HLGT: Состояния, связанные с двигательной активностью желудочно-кишечного тракта и дефекацией
1 (0,4%)
5 (0,9%)
HLT: Диарея (исключая инфекционную)
1 (0,4%)
4 (0,7%)
Диарея
1 (0,4%)
4 (0,7%)
HLT: спастические нарушения и гиперкинезия желудочно-кишечного тракта
0
1 (0,2%)
Частая кишечная перистальтика
0
1 (0,2%)
HLGT: Желудочно-кишечные признаки и симптомы
3 (1,1%)
31 (5,4%)
HLT: Диспептические признаки и симптомы
0
3 (0,5%)
Диспепсия
0
3 (0,5%)
HLT: Боли в желудочно-кишечном тракте и в животе (исключая ротовую полость и горло)
2 (0,7%)
1 (0,2%)
Боль в животе
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Боль в нижней части живота
1 (0,4%)
0
HLT: Симптомы тошноты и рвоты
1 (0,4%)
28 (4,9%)
Тошнота
1 (0,4%)
24 (4,2%)
Рвота
0
8 (1,4%)
ГЕПАТОБИЛИАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
0
1 (0,2%)
HLGT: Гепатические и гепатобилиарные нарушения
0
1 (0,2%)
HLT: Гепатоцеллюлярные повреждения и гепатит NEC
0
1 (0,2%)
Гепатит
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ КОЖИ И ПОДКОЖНЫХ ТКАНЕЙ
1 (0,4%)
1 (0,2%)
HLGT: Состояния, связанные с эпидермисом и дермой
1 (0,4%)
0
HLT: Буллёзные состояния
1 (0,4%)
0
Волдырь
1 (0,4%)
0
HLGT: Состояния, связанные с придатками кожи
0
1 (0,2%)
HLT: Алопеции
0
1 (0,2%)
Алопеция
0
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ СО СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНЬЮ
3 (1,1%)
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения, связанные с суставами
0
1 (0,2%)
HLT: Артропатии NEC
0
1 (0,2%)
Артрит
0
1 (0,2%)
HLGT: нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани NEC
3 (1,1%)
0
HLT: боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
3 (1,1%)
0
Позвоночная боль
2 (0,7%)
0
Скелетно-мышечная боль в грудной клетке
1 (0,4%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
1 (0,4%)
0
HLGT: Нарушения со стороны почек (исключая нефропатии)
1 (0,4%)
0
HLT: Почечная недостаточность и патология
1 (0,4%)
0
Острая почечная недостаточность
1 (0,4%)
0
БЕРЕМЕННОСТЬ, ПОСЛЕРОДОВЫЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ CONDITIONS
0
1 (0,2%)
HLGT: Беременность, схватки, роды и послеродовые состояния
0
1 (0,2%)
HLT: нормальная беременность, схватки и роды
0
1 (0,2%)
Беременность
0
1 (0,2%)
ОБЩИЕ РАССТРОЙСТВА И НАРУШЕНИЯ В МЕСТЕ ВВЕДЕНИЯ
0
8 (1,4%)
HLGT: Реакции в месте введения
0
3 (0,5%)
HLT: Реакции в месте инъекции
0
3 (0,5%)
Боль в месте инъекции
0
1 (0,2%)
Зуд в месте инъекции
0
1 (0,2%)
Крапивница в месте инъекции
0
1 (0,2%)
HLGT: смертельные исходы
0
1 (0,2%)
HLT: смерть и внезапная смерть
0
1 (0,2%)
Внезапная сердечная смерть
0
1 (0,2%)
HLGT: Общие системные нарушения в организме NEC
0
4 (0,7%)
HLT: Астенические состояния
0
4 (0,7%)
Астения
0
2 (0,3%)
Усталость
0
2 (0,3%)
ИССЛЕДОВАНИЯ
4 (1,4%)
6 (1,0%)
HLGT: ИССЛЕДОВАНИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ (включая пол гормоны)
0
2 (0,3%)
HLT: Исследование желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гормонов APUD-системы
0
2 (0,3%)
Повышение уровня кальцитонина в крови
0
2 (0,3%)
HLGT: исследования желудочно-кишечного тракта
3 (1,1%)
2 (0,3%)
HLT: Пищеварительные ферменты
3 (1,1%)
2 (0,3%)
Повышение уровня липазы
0
1 (0,2%)
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы
3 (1,1%)
1 (0,2%)
HLGT: исследования гепатобилиарной системы
1 (0,4%)
0
HLT: Исследование функции печени
1 (0,4%)
0
Повышение уровня трансаминаз
1 (0,4%)
0
HLGT: исследование метаболизма, питания и газов крови
0
1 (0,2%)
HLT: анализ на толерантность к углеводам (включая диабет)
0
1 (0,2%)
Повышение уровня глюкозы в крови
0
1 (0,2%)
HLGT: Предметы медицинского осмотра
0
1 (0,2%)
HLT: Порцедуры медицинского осмотра
0
1 (0,2%)
Увеличение массы
0
1 (0,2%)
TEAE: чрезвычайное нежелательное явление при лечении, SOC: Класс системы органов, HLGT: групповые термины высокого уровня, HLT: термины высокого уровня, PT: предпочтительный термин.MedDRA версия: 13,1.n (%) = количество и процент пациентов с, по меньшей мере, одним серьезным TEAE, приведшим к бессрочному прерыванию лечения.Таблица отсортирована в SOC, международно-принятом порядке и HLGT, HLT, PT алфавитном порядке.
Сто двадцать семь (22,1%) пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имели 389 симптоматических гипогликемических эпизодов, согласно определению в рамках протокола в течение периода применения исследуемого препарата в течение всего исследования, тогда как для 51 (17,9%) пациентов, получавших плацебо, сообщалось о 230 симптоматических гипогликемических эпизодах в течение того же периода (таблица 24). Из этих пациентов, которые имели симптоматические гипогликемические эпизоды, согласно определению по протоколу, для 2 пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и 1 пациента, получавшего плацебо, исследователь сообщал данные, отличные от гипогликемии (голод и беспокойство для пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и головокружение для пациента, получавшего плацебо) в AE форме для симптоматической гипогликемии с дополнительной страницей. В результате, этих 3 пациентов включили в соответствующий PT (отличный от гипогликемического PT) обобщение для сводных таблиц TEAE. Кроме того, для 21 дополнительных пациентов (16 на ликсисенатиде и 5 на плацебо) сообщили о гипогликемии в форме AE для симптоматической гипогликемии, но их эпизоды не подпадали под протокол-специфичное определение: 16 пациентов (13 на ликсисенатиде и 3 на плацебо) со связанными с глюкозой значениями ≥60 мг/дл, 2 пациента, получавших лечение ликсисенатидом, без быстрого восстановления после перорального приема углевода, 2 пациента (по 1 в каждой группе) без связанных с глюкозой значений и без противоположных измерений, и 1 пациент, получавший плацебо, без связанного с глюкозой значения и без информации о быстром восстановлении.
Два (0,3%) пациента, получавших лечение ликсисенатидом, имели тяжелые симптоматические гипогликемические эпизоды согласно определению протокола в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования, в то время как для 1 (0,4%) пациента, получавшего плацебо, сообщали о тяжелой симптоматической гипогликемии в течение того же периода (таблица 25).
Симптоматическая гипогликемия
Симптоматическую гипогликемию определяют как эпизод с клиническими симптомами, которые считают результатом гипогликемического эпизода (например, потение, сердцебиение, голод, беспокойство, тревожность, усталость, раздражительность, головная боль, потеря концентрации, сонливость, психические или зрительные нарушения, преходящие сенсорные или двигательные нарушения, спутанность сознания, судороги или кома) с сопутствующим уровнем глюкозы в плазме <60 мг/дл (3,3 ммоль/л) или связанное с быстрым восстановлением после перорального введения углевода, если недоступно значение уровня глюкозы в плазме. О симптомах, связанных с глюкозой плазмы ≥60 мг/дл (3,3 ммоль/л), не должно сообщаться как о гипогликемии.
О симптоматической гипогликемии должно сообщаться как о нежелательном явлении. Дополнительную необходимо собирать информацию в дополнительную форму о специфических гипогликемических явлениях.
Тяжелая симптоматическая гипогликемия
Тяжелую симптоматическую гипогликемию определяют как явление с клиническими симптомами, которые считают результатом гипогликемии, при которой пациент нуждался в помощи другого индивидуума, ввиду того что пациент не мог себе помочь из-за острого неврологического дефицита, являющегося непосредственным результатом гипогликемического явления, и одного из следующего:
• явление было связано с уровнем глюкозы в плазме ниже 36 мг/дл
(2,0 ммоль/л).
• Если недоступен никакой показатель глюкозы плазмы, затем явление было связано с быстрым восстановлением после перорального введения углевода, внутривенной глюкозы или введения глюкагона.
Определение тяжелой симптоматической гипогликемии включает все эпизоды, в которых неврологический дефицит был достаточно тяжелым, чтобы помешать самолечению, и которые, таким образом, имели вероятность привести к риску повреждения пациентами себя или других. Заметьте, что "нуждающийся в помощи" означает, что пациент не мог помочь сам себе. Некто, достаточно добрый, чтобы оказать спонтанную помощь пациенту при необходимости, не квалифицируется как "оказывающий помощь".
Тяжелая симптоматическая гипогликемия квалифицируется как SAE только, если она удовлетворяет SAE критериям.
Таблица 24Сущность симптоматической гипогликемии в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования - выборка для оценки безопасности
Тип
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Пациенто-годы в целом
410,6
829,5
Любая симптоматическая гипогликемия
Количество пациентов с явлениями, n (%)
51 (17,9%)
127 (22,1%)
Количество пациентов с явлениями на 100 пациенто-лет<sup>а</sup>
12,4
15,3
Глюкоза крови <60 мг/дл
Количество пациентов с явлениями, n (%)
43 (15,1%)
111 (19,3%)
Количество пациентов с явлениями на 100 пациенто-лет<sup>а</sup>
10,5
13,4
Данные о глюкозе крови не сообщены
Количество пациентов с явлениями, n (%)
15 (5,3%)
36 (6,3%)
Количество пациентов с явлениями на 100 пациенто-лет<sup>а</sup>
3,7
4,3
Вычислено как (количество пациентов с явлениями*100, поделенное на полное воздействие + 3 суток в пациент-годах).Симптоматическая гипогликемия = симптоматическая гипогликемия, как определено по протоколу.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.
Таблица 25Обобщение тяжелой симптоматической гипогликемии во время периода применения исследуемого препарата во время всего исследования - Выборка для оценки безопасности
Тип
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Пациенто-годы в целом
410,6
829,5
Любая тяжелая симптоматическая гипогликемия
Количество пациентов с явлениями, n (%)
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Количество пациентов с явлениями на 100 пациенто-лет<sup>а</sup>
0,2
0,2
Глюкоза крови <36 мг/дл
Количество пациентов с явлениями, n (%)
1 (0,4%)
0
Количество пациентов с явлениями на 100 пациенто-лет<sup>а</sup>
0,2
0,0
Данные о глюкозе крови не сообщены
Количество пациентов с явлениями, n (%)
0
2 (0,3%)
Количество пациентов с явлениями на 100 пациенто-лет<sup>а</sup>
0,0
0,2
<sup>а</sup>Вычислено как (количество пациентов с явлениями*100, поделенное на полное воздействие + 3 суток в пациент-годах).Серьезная симптоматическая гипогликемия = серьезная симптоматическая гипогликемия, как определено по протоколу.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.
Тридцать шесть пациентов (4,9% на ликсисенатиде и 2,8% на плацебо) перенесли AE реакции в месте инъекции (таблица 26). AE реакции в месте инъекции были идентифицированы посредством поиска термина "место инъекции" в каждом сообщенном исследователем AE PT или PT из диагноза ARAC во время вынесения экспертного заключения об аллергической реакции. Ни одна из реакций не была серьезной или тяжелой по интенсивности.
Таблица 26Количество (%) пациентов, перенесших реакции в месте инъекции во время лечебного периода испытания препарата во время всего исследования - Выборка для оценки безопасности
Источник событий Предпочтительный термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любые реакции в месте инъекции
8 (2,8%)
28 (4,9%)
Исследователь сообщил PT
7 (2,5%)
27 (4,7%)
Боль в месте инъекции
5 (1,8%)
6 (1,0%)
Объемное образование в месте инъекции
1 (0,4%)
0
Реакция в месте инъекции
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Эритема в месте инъекции
0
5 (0,9%)
Кровоизлияние в месте инъекции
0
2 (0,3%)
Гиперчувствительность в месте инъекции
0
1 (0,2%)
Индурация в месте инъекции
0
2 (0,3%)
Узелок в месте инъекции
0
1 (0,2%)
Зуд в месте инъекции
0
9 (1,6%)
Сыпь в месте инъекции
0
1 (0,2%)
Отек в месте инъекции
0
1 (0,2%)
Крапивница в месте инъекции
0
1 (0,2%)
PT по диагнозу ARAC
1 (0,4%)
10 (1,7%)
Реакция в месте инъекции
1 (0,4%)
10 (1,7%)
ARAC = Комитет оценки аллергических реакций.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.
Всего о 44 явлениях исследователи сообщали, как о предполагаемом аллергическом явлении в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования и посылали в ARAC для вынесения экспертного заключения. Из них о 13 явлениях от 12 пациентов (11 [1,9%] пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и 1 [0,4%] пациент, получавший плацебо) было вынесено экспертное заключение ARAC как об аллергической реакции, но только одно явление (местная реакция) от одного пациента, получавшего лечение ликсисенатидом (#764501007), было оценено, как возможно относящееся к IP (таблица 27).
Среди пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, есть 2 пациента с анафилактическим шоком: один анафилактический шок произошел из-за укуса пчелы, а другой произошел во время хирургической операции (после внутривенного введения антибиотика).
Таблица 27Количество (%) пациентов с явлениями, освидетельствованными ARAC как аллергическая реакция в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования - выборка для оценки безопасности
Взаимосвязь с исследованием (ARAC)
Обозначение термина в MedDRA (PT) для диагноза ARAC
Диагноз ARAC
Плацебо (N=285)
Ликсисенатид (N=574)
Все
Явления, освидетельствованные ARAC, как аллергическая реакция
1 (0,4%)
11 (1,9%)
Анафилактический шок
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
0
2 (0,3%)
Отек Квинке
ОТЕК КВИНКЕ
0
1 (0,2%)
Аллергический конъюнктивит
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНЪЮНКТИВИТ
0
2 (0,3%)
Контактный дерматит
ДЕРМАТИТ
0
1 (0,2%)
Местная реакция
УСИЛИВАЮЩАЯСЯ БОЛЬШАЯ МЕСТНАЯ РЕАКЦИЯ
0
1 (0,2%)
Генерализованный зуд
ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ЗУД
0
1 (0,2%)
Ринит аллергический
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Крапивница
КРАПИВНИЦА (УРТИКАРИЯ)
0
2 (0,3%)
Возможно относящиеся к IP
Явления, освидетельствованные ARAC как аллергическая реакция
0
1 (0,2%)
Местная реакция
УСИЛИВАЮЩАЯСЯ БОЛЬШАЯ МЕСТНАЯ РЕАКЦИЯ
0
1 (0,2%)
Не относящиеся к IP
Явления, освидетельствованные ARAC как аллергическая реакция
1 (0,4%)
10 (1,7%)
Анафилактический шок
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
0
2 (0,3%)
Отек Квинке
ОТЕК КВИНКЕ
0
1 (0,2%)
Аллергический конъюнктивит
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНЪЮНКТИВИТ
0
2 (0,3%)
Дерматит контактный
КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ
0
1 (0,2%)
Зуд генерализованный
ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ЗУД
0
1 (0,2%)
Ринит аллергический
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Крапивница
КРАПИВНИЦА (УРТИКАРИЯ)
0
2 (0,3%)
ARAC = Комитет оценки аллергических реакций.IP = исследуемый препарат.Примечание: период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.
По протоколу любое подтвержденное увеличение амилазы и/или липазы сверх двукратной верхней границы нормального диапазона (ULN), должны были мониторировать и документировать в специальной форме: "форма нежелательного явления для подозреваемого панкреатита". В течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования эту форму заполняли для 9 пациентов (3,2%), получавших плацебо, и 15 пациентов (2,6%), получавших ликсисенатид (таблица 28). Среди этих 15 пациентов PT был острым панкреатитом для двух пациентов и панкреатитом для двух других пациентов:
Из двух острых явлений панкреатита в группе ликсисенатида один был серьезным со значением липазы >3 ULN, а также значением амилазы >3 ULN в течение периода применения исследуемого препарата (пациент #100505015, амилаза 12,5 ULN и липаза 67,1 ULN на 364 сутки) и другой (пациент #840527002) не был серьезным со значением липазы >3 ULN и значением амилазы >2 ULN.
• У пациента #100505015 развилась эпигастральная боль и запор через 51 неделю после первой дозы IP без истории злоупотребления алкоголем, гиперлипидемии, тупой травмы живота или заболеваний желчного пузыря. Диагностировали пилороспазм, и лечили посредством изосорбид динитрата и омепразола. Через одну неделю определили токсический острый панкреатит умеренной интенсивности. Прием IP бессрочно прервали через сутки, так как явление посчитали относящимся к IP. Пациент полностью восстановился через 8 суток с нормальными показателями липазы и амилазы.
• У пациента #840527002, без истории злоупотребления алкоголем и заболеваний желчного пузыря, развилась боль в животе через 428 суток после первой дозы IP. Явление оценивали как относящееся к IP, и прием IP прервали. Обезболивающее лечение посредством ацетаминофена и оксикодона привело к полному облегчению боли в тот же день. Это явление разрешилось через 1,5 месяца.
Ни одно из двух явлений панкреатита в группе ликсисенатида не было серьезным. У одного из пациентов был показатель липазы >3 ULN, а у другого был показатель липазы >2 ULN и показатель амилазы >2 ULN.
• Для пациента #840506006 без истории алкогольной зависимости и заболеваний желчного пузыря сообщали о "подозреваемом панкреатите из-за увеличенной липазы из камней в желчном пузыре" на 15 сутки после первой дозы IP. Были обнаружены маленькие рассредоточенные камни в желчном пузыре. Исследователь оценил это явление как не относящееся к IP, но через 2 суток прием IP бессрочно прервали. Без корректирующего лечения это явление разрешилось через 2 месяца.
• Для пациента #356509010 без истории алкогольной зависимости или заболеваний желчного пузыря повторились подъемы амилазы и липазы. Через 1,5 года после первой дозы IP сообщили о явлении "повышенной липазы и амилазы - подозреваемый панкреатит". Магнитно-резонансная холангиопанкреатография выявила нормальный результат. Прием IP продолжали по протоколу до конца исследования. Через месяц после окончания лечения посредством IP явление разрешилось без корректирующего лечения, и липаза вернулась к нормальному уровню, в то время как амилаза была еще слегка повышенной (148 МЕ/л (28-120)).
Результаты показателей пациентов, которые имели, по меньшей мере, один показатель липазы или амилазы ≥3 ULN в течение периода применения исследуемого препарата, обобщены в таблице 29. Всего наблюдали 26 пациентов (17 [3,0%] пациентов в группе ликсисенатида и 9 [3,2%] в группе плацебо) с повышенной липазой (≥3ULN). У трех (0,5%) пациентов в группе ликсисенатида была повышенная амилаза (≥3ULN), и ни у одного в группе плацебо.
Таблица 28Количество (%) пациентов со специфической формой нежелательного явления для подозреваемого панкреатита, заполненной во время периода применения исследуемого препарата во время всего испытания - выборка для оценки безопасности
Предпочтительный термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любой
9 (3,2%)
15 (2,6%)
Повышение амилазы крови
1 (0,4%)
1 (0,2%)
Повышение уровня липазы
4 (1,4%)
8 (1,4%)
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы
3 (1,1%)
1 (0,2%)
Панкреатит
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Панкреатит острый
1 (0,4%)
2 (0,3%)
Панкреатит хронический
0
2 (0,3%)
(%) = количество и процент пациентов с любыми случаями, сообщенными в форме AE для подозреваемого панкреатита совместно с дополнительной формой.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.
Таблица 29Ферменты поджелудочной железы: количество (%) пациентов с, по меньшей мере, одним постисходным уровнем PCSA в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования в соответствии с исходным статусом - Выборка для оценки безопасности
Лабораторный параметрИсходный уровеньПо критерию PCSA n/N1 (%)
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Липаза (МЕ/л)
В целом<sup>*</sup>
≥3 ULN
9/284 (3,2%)
17/566 (3,0%)
Нормальная/Утерянная
≥3 ULN
8/282 (2,8%)
17/565 (3,0%)
Амилаза (МЕ/л)
В целом<sup>*</sup>
≥3 ULN
0/284
3/566 (0,5%)
Нормальная/Утерянная
≥3 ULN
0/284
3/566 (0,5%)
PCSA: Потенциально клинически значимые аномалии, ULN= верхний предел нормы.*независимо от исходного уровня.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.Количество (n) представляет подгруппу общего количества пациентов, которые отвечали данному критерию, по меньшей мере, один раз. Знаменателем (/N1) для каждого параметра в рамках лечебной группы является количество пациентов для лечебной группы, которое имеет этот параметр, оцененный на постисходном уровне посредством PCSA со статусом исходного уровня. Только ухудшение самого плохого случая для каждого пациента представлено посредством статуса исходного уровня.
По протоколу любое подтвержденное значение кальцитонина ≥20 пг/мл должны были мониторировать, и сообщить в специальной форме нежелательного явления для "увеличенного кальцитонина ≥20 пг/мл". В течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования эту форму заполнили для 5 (1,8%) пациентов, получавших плацебо и 8 (1,4%) пациентов, получавших ликсисенатид (таблица 30). Для 7 из этих 8 пациентов PT было повышенным кальцитонином крови: у 2 пациентов значение кальцитонина было ≥50 нг/л, у 4 значение кальцитонина было ≥20 нг/л, но <50 нг/л и у одного было значение <20 нг/л (не было необходимости заполнять форму для этого пациента). О восьмом пациенте сообщали, о явлении PT С-клеточной гиперплазии щитовидной железы:
У этого пациента были обнаружены умеренно повышенные значения кальцитонина (23,89 нг/л / 2,8 ULN) в день получения первой дозы IP. Прием IP бессрочно прервали через 2 месяца после первой дозы IP. В дополнительном исследовании был обнаружен патологический пентагастриновый тест, за которым последовала полная тиреоидэктомия (гистология: мультифокальная гиперплазия C-клеток в обеих сторонах без признаков злокачественного новообразования). Затем значение кальцитонина вернулось к нормальному (<0,59 нг/л) и не изменялось более в течение одного года последующего наблюдения после хирургии.
Таблица 30Количество (%) пациентов с увеличенным уровнем кальцитонина в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования - выборка для оценки безопасности
Предпочтительный термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любое
5 (1,8%)
8 (1,4%)
Повышение уровня кальцитонина в крови
5 (1,8%)
7 (1,2%)
С-клеточная гиперплазия щитовидной железы
0
1 (0,2%)
n (%) = количество и процент пациентов с любыми случаями, сообщенными в форме AE для увеличенного уровня кальцитонина ≥20нг/л.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.
Десять (2,0%) пациентов в группе ликсисенатида и 7 (2,8%) пациентов в группе плацебо имели, по меньшей мере, одно значение кальцитонина ≥20 нг/л в течение периода применения исследуемого препарата (таблица 31). Необходимо отметить, что измерения кальцитонина добавляли в поправки к протоколу после того, как большинство пациентов были уже рандомизированы в этом исследовании. Таким образом, показатели кальцитонина на исходном уровне отсутствуют для большинства пациентов.
Таблица 31Кальцитонин сыворотки - количество (%) пациентов посредством заранее определенных категорий в течение периода применения исследуемого препарата во время всего исследования в соответствии с категорией исходного уровня - выборка для оценки безопасности
Лабораторные критерииИсходный статусПостисходный статус
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Кальцитонин (нг/л)
В целом<sup>*</sup>
≤ULN
221/253 (87,4%)
438/507 (86,4%)
>ULN - <20 нг/л
25/253 (9,9%)
59/507 (11,6%)
≥20 нг/л - <50 нг/л
7/253 (2,8%)
8/507 (1,6%)
≥50 нг/л
0/253
2/507 (0,4%)
Утерянные
≤ULN
208/238(87,4%)
406/469 (86,6%)
>ULN - <20 нг/л
24/238 (10,1%)
55/469 (11,7%)
≥20 нг/л - <50 нг/л
6/238 (2,5%)
6/469 (1,3%)
≥50 нг/л
0/238
2/469 (0,4%)
≤ULN
≤ULN
11/11 (100%)
32/34 (94,1%)
>ULN - <20 нг/л
0/11
2/34 (5,9%)
≥20 нг/л - <50 нг/л
0/11
0/34
≥50 нг/л
0/11
0/34
>ULN - <20 нг/л
≤ULN
1/3 (33,3%)
0/3
>ULN - <20 нг/л
1/3 (33,3%)
2/3 (66,7%)
≥20 нг/л - <50 нг/л
1/3 (33,3%)
1/3 (33,3%)
≥50 нг/л
0/3
0/3
≥20 нг/л - <50 нг/л
≤ULN
1/1 (100%)
0/1
>ULN - <20 нг/л
0/1
0/1
≥20 нг/л - <50 нг/л
0/1
1/1 (100%)
≥50 нг/л
0/1
0/1
≥50 нг/л
≤ULN
0/0
0/0
>ULN - <20 нг/л
0/0
0/0
≥20 нг/л - <50 нг/л
0/0
0/0
≥50 нг/л
0/0
0/0
ULN = верхний предел нормы.*независимо от исходного уровня.Примечание: Период применения исследуемого препарата во время всего исследования = время от первой дозы исследуемого двойным слепым методом препарата до 3 суток после введения последней дозы.Числитель представляет количество пациентов, которые были в заранее определенных категориях на постисходном уровне в каждой категории исходного уровня. Знаменатель для каждого параметра в рамках лечебной группы является количеством пациентов для лечебной группы, которые имели этот параметр, оцененный на постисходном уровне посредством исходного уровня.Пациента засчитывали только из самой плохой категории.
Таблица 32Среднее изменение HbA<sub>1c</sub> (%) от исходного уровня во время посещения - популяция mITT
Данные наблюдения
Изменение от исходного уровня
Момент времени лечения
N
Сред-нее
SD
SE
Медиана
Мин
Макс
N
Среднее
SD
SE
Медиана
Мин
Макс
Плацебо (N-284)
Скрининг
284
8,33
0,81
0,048
8,30
7,0
10,0
Исходный уровень
284
8,22
0,84
0,050
8,20
6,4
10,8
Неделя 8
259
8,01
1,01
0,063
7,90
5,2
10,9
259
-0,20
0,69
0,043
-0,10
-2,8
1,8
Неделя 12
257
8,02
1,02
0,063
7,90
5,7
11,5
257
-0,16
0,76
0,047
-0,10
-2,3
1,8
Неделя 24
212
7,93
1,05
0,072
7,80
6,0
10,9
212
-0,19
0,84
0,058
-0,20
-2,4
3,1
Неделя 24 (LOCF)
274
8,10
1,11
0,067
7,90
6,0
12,2
274
-0,12
0,82
0,049
-0,10
-2,4
3,1
Неделя 36
182
7,85
0,96
0,071
7,80
5,8
10,8
182
-0,20
0,88
0,065
-0,30
-2,2
4,1
Неделя 44
167
7,84
0,98
0,076
7,70
5,1
11,5
167
-0,20
0,93
0,072
-0,20
-2,7
4,8
Неделя 52
147
7,76
0,94
0,078
7,60
6,0
11,0
147
-0,23
0,91
0,075
-0,30
-2,4
4,0
Неделя 60
128
7,72
0,91
0,081
7,60
5,7
10,7
128
-0,29
0,85
0,075
-0,25
-2,4
2,7
Неделя 68
120
7,67
0,92
0,084
7,60
5,5
11,1
120
-0,32
0,87
0,080
-0,40
-2,1
3,0
Неделя 76
118
7,67
1,03
0,095
7,50
5,8
11,7
118
-0,30
1,05
0,097
-0,40
-2,4
5,0
Неделя 84
95
7,67
0,99
0,102
7,60
5,8
11,6
95
-0,32
1,07
0,110
-0,40
-1,9
4,9
Неделя 92
66
7,62
0,85
0,104
7,50
5,9
10,2
66
-0,46
0,95
0,117
-0,65
-1,9
3,1
Неделя 100
27
7,70
0,75
0,145
7,80
6,1
9,5
27
-0,50
0,80
0,155
-0,40
-1,8
1,2
Неделя 108
11
8,02
1,03
0,310
7,50
7,2
10,3
11
-0,14
0,86
0,259
0,00
-1,3
1,3
Неделя 116
1
8,30
NC
NC
8,30
8,3
8,3
1
1,60
NC
NC
1,60
1,6
1,6
Последнее значение в процессе лечения
274
8,28
1,08
0,065
8,20
5,9
12,2
274
0,06
0,86
0,052
0,10
-1,9
3,3
Ликсисенатид (N=564)
Скрининг
564
8,38
0,82
0,034
8,30
7,0
10,0
Исходный уровень
564
8,28
0,86
0,036
8,20
6,5
12,5
Неделя 8
525
7,41
0,83
0,036
7,30
5,3
10,1
525
-0,86
0,67
0,029
-0,80
-3,3
1,5
Неделя 12
514
7,31
0,88
0,039
7,20
5,0
10,4
514
-0,96
0,80
0,035
-0,90
-3,8
2,9
Неделя 24
465
7,33
0,96
0,044
7,20
5,1
11,0
465
-0,90
0,95
0,044
-0,90
-3,3
3,4
Неделя 24 (LOCF)
544
7,40
1,00
0,043
7,30
-5,1
12,4
544
-0,88
0,93
0,040
-0,90
-3,3
3,4
Неделя 36
408
7,32
0,92
0,045
7,30
5,4
10,6
408
-0,88
0,93
0,046
-0,90
-3,5
2,2
Неделя 44
374
7,33
0,86
0,044
7,30
5,3
10,3
374
-0,84
0,93
0,048
-0,80
-3,2
1,5
Неделя 52
350
7,32
0,91
0,049
7,20
5,3
10,7
350
-0,84
0,97
0,052
-0,80
-3,6
2,9
Неделя 60
327
7,37
0,97
0,054
7,30
5,3
12,3
327
-0,76
1,00
0,056
-0,80
-3,3
5,3
Неделя 68
308
7,41
1,02
0,058
7,30
5,2
12,0
308
-0,74
1,07
0,061
-0,80
-3,3
3,5
Неделя 76
287
7,38
1,03
0,061
7,30
5,1
11,6
287
-0,78
1,02
0,060
-0,80
-3,4
3,1
Неделя 84
239
7,35
1,04
0,067
7,20
5,0
11,7
239
-0,82
1,05
0,068
-0,90
-3,6
2,8
Неделя 92
139
7,37
0,97
0,082
7,20
4,6
10,2
139
-0,83
1,03
0,087
-0,90
-3,2
2,8
Неделя 100
71
7,62
1,03
0,122
7,40
5,6
9,7
71
-0,62
1,07
0,127
-0,60
-2,8
2,5
Неделя 108
30
7,46
1,29
0,235
7,20
5,5
10,1
30
-0,61
1,18
0,215
-0,85
-2,5
3,1
Неделя 116
7
6,99
0,77
0,290
6,90
5,9
8,1
7
-1,09
0,90
0,342
-1,30
-2,2
0,3
Последнее значение в процессе лечения
544
7,73
1,14
0,049
7,70
4,6
12,4
544
-0,54
1,07
0,046
-0,60
-3,6
3,2
LOCF = перенос вперед данных последнего наблюдения. NC = не поддаются вычислению.Примечание: анализ исключал измерения, полученные после введения препарата неотложной терапии и/или после прерывания лечения плюс 3 суток.Для 24 недели (LOCF) анализ включал измерения, полученные до 3 суток после последней дозы инъекции препарата, применяемого в двойном слепом исследовании, во время или перед 12 посещением (24 неделя), или на 169 сутки, если 12 посещение (24 неделя) является невозможным.
Таблица 33Количество (%) пациентов, перенесших общие TEAE (PT≥1% в любой лечебной группе) в течение всего периода лечения, представленное первичными SOC, HLGT, HLT и PT - Выборка для оценки безопасности
Первичный системно-органный классHLGT: Групповой термин верхнего уровняHLT: термин высокого уровня Предпочтительный термин
Плацебо(N=285)
Ликсисенатид(N=574)
Любой класс
216 (75,8%)
468 (81,5%)
ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
121 (42,5%)
238 (41,5%)
HLGT: Нарушения, связанные с бактериальной инфекцией
7 (2,5%)
8 (1,4%)
HLT: Бактериальные инфекции NEC
7 (2,5%)
1 (0,2%)
Воспаление подкожной клетчатки
4 (1,4%)
0
HLGT: Нарушения, связанные с грибковыми инфекциями
10 (3,5%)
12 (2,1%)
HLT: Грибковые инфекции NEC
7 (2,5%)
5 (0,9%)
Онихомикоз
3 (1,1%)
2 (0,3%)
HLGT: Инфекции с неустановленным патогеном
102 (35,8%)
198 (34,5%)
HLT: Инфекции абдоминальные и желудочно-кишечного тракта
7 (2,5%)
17 (3,0%)
Гастроэнтерит
6 (2,1%)
13 (2,3%)
HLT: Инфекции нижних дыхательных путей и легкого
10 (3,5%)
29 (5,1%)
Бронхит
7 (2,5%)
25 (4,4%)
Пневмония
3 (1,1%)
2 (0,3%)
HLT: Инфекции подкожной клетчатки и мягких тканей
6 (2,1%)
7 (1,2%)
Фурункул
4 (1,4%)
3 (0,5%)
HLT: Инфекции верхних дыхательных путей
78 (27,4%)
153 (26,7%)
Назофарингит
58 (20,4%)
91 (15,9%)
Ринит
0
6 (1,0%)
Синусит
2 (0,7%)
15 (2,6%)
Инфекции верхних дыхательных путей
21 (7,4%)
43 (7,5%)
HLT: Инфекции мочевыводящих путей
10 (3,5%)
24 (4,2%)
Цистит
2 (0,7%)
10 (1,7%)
Инфекция мочевыводящих путей
8 (2,8%)
14 (2,4%)
HLGT: Нарушения, связанные с вирусными инфекциями
27 (9,5%)
62 (10,8%)
HLT: Вирусные инфекции, относящиеся к гриппу
12 (4,2%)
30 (5,2%)
Грипп
11 (3,9%)
30 (5,2%)
HLT: Вирусные инфекции NEC
8 (2,8%)
28 (4,9%)
Вирусный гастроэнтерит
2 (0,7%)
6 (1,0%)
Вирусная инфекция
3 (1,1%)
13 (2,3%)
НАРУШЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВЕНОСНОЙ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМОЙ
8 (2,8%)
17 (3,0%)
HLGT: Негемолитическая анемия и угнетение костного мозга
7 (2,5%)
15 (2,6%)
HLT: Дефицитные анемии
3 (1,1%)
2 (0,3%)
Железодефицитная анемия
3 (1,1%)
2 (0,3%)
HLT: Анемии NEC
4 (1,4%)
13 (2,3%)
Анемия
4 (1,4%)
11 (1,9%)
НАРУШЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
3 (1,1%)
7 (1,2%)
HLGT: Аллергические состояния
3 (1,1%)
7 (1,2%)
HLT: Атопические нарушения
3 (1,1%)
4 (0,7%)
Сезонная аллергия
3 (1,1%)
4 (0,7%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И ПИТАНИЯ
74 (26,0%)
176 (30,7%)
HLGT: Общие нарушения питания и аппетита
11 (3,9%)
27 (4,7%)
HLT: Нарушения аппетита
11 (3,9%)
26 (4,5%)
Сниженный аппетит
8 (2,8%)
26 (4,5%)
HLGT: Состояния, связанные с электролитным и водным балансом
4 (1,4%)
3 (0,5%)
HLT: Дисбаланс калия
3 (1,1%)
2 (0,3%)
Гиперкалиемия
3 (1,1%)
2 (0,3%)
HLGT: Нарушения метаболизма глюкозы (включая сахарный диабет)
59 (20,7%)
144 (25,1%)
HLT: Гипергликемические состояния NEC
3 (1,1%)
3 (0,5%)
Гипергликемия
3 (1,1%)
3 (0,5%)
HLT: Гипогликемические состояния NEC
56 (19,6%)
141 (24,6%)
Гипогликемия
55 (19,3%)
141 (24,6%)
Нечувствительность к надвигающейся гипогликемии
3 (1,1%)
0
HLGT: Нарушения метаболизма липидов
9 (3,2%)
11 (1,9%)
HLT: Повышенный уровень триглицеридов
2 (0,7%)
6 (1,0%)
Гиперглицеридемия
2 (0,7%)
6 (1,0%)
HLT: Нарушения, связанные с метаболизмом липидов и отложениями NEC
3 (1,1%)
3 (0,5%)
Дислипидемия
3 (1,1%)
3 (0,5%)
НАРУШЕНИЯ ПСИХИКИ
15 (5,3%)
37 (6,4%)
HLGT: Нарушения и расстройства, связанные с депрессивным состоянием и нарушения психического равновесия
6 (2,1%)
12 (2,1%)
HLT: Депрессивные расстройства
6 (2,1%)
11 (1,9%)
Депрессия
6 (2,1%)
10 (1,7%)
HLGT: Расстройства и нарушения сна
5 (1,8%)
16 (2,8%)
HLT: Нарушения, связанные с засыпанием и поддержанием сна
5 (1,8%)
14 (2,4%)
Бессонница
5 (1,8%)
14 (2,4%)
НАРУШЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
60 (21,1%)
151 (26,3%)
HLGT: Головные боли
21 (7,4%)
48 (8,4%)
HLT: Головные боли NEC
21 (7,4%)
45 (7,8%)
Головная боль
20 (7,0%)
44 (7,7%)
HLGT: Нарушения движения (включая паркинсонизм)
5 (1,8%)
18 (3,1%)
HLT: Тремор (исключая врожденный)
4 (1,4%)
18 (3,1%)
Тремор
3 (1,1%)
18 (3,1%)
HLGT: Неврологические нарушения NEC
28 (9,8%)
82 (14,3%)
HLT: Нарушения сознания NEC
1 (0,4%)
10 (1,7%)
Сонливость
0
6 (1,0%)
HLT: Неврологические признаки и симптомы NEC
19 (6,7%)
61 (10,6%)
Головокружение
18 (6,3%)
60 (10,5%)
HLT: Сенсорные аномалии NEC
6 (2,1%)
16 (2,8%)
Гипостезия
5 (1,8%)
8 (1,4%)
HLGT: Периферические нейропатии
11 (3,9%)
11 (1,9%)
HLT: Хронические полинейропатии
4 (1,4%)
6 (1,0%)
Диабетическая нейропатия
4 (1,4%)
6 (1,0%)
HLT: Периферические нейропатии NEC
6 (2,1%)
5 (0,9%)
Нейропатия периферическая
6 (2,1%)
4 (0,7%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОРГАНА ЗРЕНИЯ
20 (7,0%)
46 (8,0%)
HLGT: Инфекции, раздражения и воспаления глаз
5 (1,8%)
11 (1,9%)
HLT: Инфекции, раздражения и воспаления глаз
4 (1,4%)
7 (1,2%)
Конъюнктивит
3 (1,1%)
6 (1,0%)
HLGT: Кровоизлияния в сетчатку, сосудистую оболочку и стекловидное тело и нарушения со стороны сосудов
6 (2,1%)
13 (2,3%)
HLT: Ретинопатии NEC
6 (2,1%)
10 (1,7%)
Диабетическая ретинопатия
6 (2,1%)
9 (1,6%)
HLGT: Нарушения зрения
0
10 (1,7%)
HLT: Нарушения зрения NEC
0
9 (1,6%)
Нечеткость зрения
0
8 (1,4%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ОРГАНА СЛУХА И РАВНОВЕСИЯ
3 (1,1%)
24 (4,2%)
HLGT: Нарушения с стороны внутреннего уха и VIII черепно-мозгового нерва
3 (1,1%)
18 (3,1%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с внутренним ухом
3 (1,1%)
17 (3,0%)
Вертиго
1 (0,4%)
14 (2,4%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЦА
12 (4,2%)
34 (5,9%)
HLGT: Признаки и симптомы, связанные с нарушениями со стороны сердца
4 (1,4%)
10 (1,7%)
HLT: Признаки и симптомы, относящиеся к сердцу NEC
4 (1,4%)
10 (1,7%)
Учащенное сердцебиение
4 (1,4%)
10 (1,7%)
HLGT: Нарушения, связанные с коронарными артериями
8 (2,8%)
15 (2,6%)
HLT: Ишемические нарушения, связанные с коронарными артериями
8 (2,8%)
10 (1,7%)
Стенокардия
5 (1,8%)
3 (0,5%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ СОСУДОВ
17 (6,0%)
41 (7,1%)
HLGT: Сосудистые гипертензивные нарушения
11 (3,9%)
26 (4,5%)
HLT: Сосудистые гипертензивные нарушения NEC
11 (3,9%)
25 (4,4%)
Гипертензия
11 (3,9%)
25 (4,4%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ И СРЕДОСТЕНИЯ
НАРУШЕНИЯ
29 (10,2%)
56 (9,8%)
HLGT: Нарушения со стороны дыхательной системы NEC
19 (6,7%)
37 (6,4%)
HLT: Кашель и связанные с ним симптомы
12 (4,2%)
17 (3,0%)
Кашель
12 (4,2%)
14 (2,4%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с верхними дыхательными путями
7 (2,5%)
17 (3,0%)
Орофарингеальная боль
4 (1,4%)
11 (1,9%)
HLGT: Нарушения со стороны верхних дыхательных путей (исключая инфекции)
8 (2,8%)
27 (4,7%)
HLT: Заложенность и воспаления носа
3 (1,1%)
14 (2,4%)
Заложенность носа
2 (0,7%)
7 (1,2%)
HLT: Назальные нарушения NEC
1 (0,4%)
6 (1,0%)
Носовое кровотечение
1 (0,4%)
6 (1,0%)
HLT: Нарушения со стороны околоносовых пазух (исключая инфекции и неоплазии)
4 (1,4%)
7 (1,2%)
Заложенность пазух
3 (1,1%)
7 (1,2%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
84 (29,5%)
281 (49,0%)
HLGT: Состояния, связанные с зубами и деснами
16 (5,6%)
25 (4,4%)
HLT: Инфекции и воспаления зубов и периодонта
7 (2,5%)
12 (2,1%)
Зубной кариес
2 (0,7%)
7 (1,2%)
Периодонтит
5 (1,8%)
6 (1,0%)
HLT: Зубная боль и нарушения чувствительности
6 (2,1%)
11 (1,9%)
Зубная боль
6 (2,1%)
11 (1,9%)
HLGT: Воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта
4 (1,4%)
28 (4,9%)
HLT: Гастрит (исключая инфекционный)
2 (0,7%)
16 (2,8%)
Гастрит
2 (0,7%)
16 (2,8%)
HLT: Эзофагит (исключая инфекционный)
1 (0,4%)
6 (1,0%)
Рефлюксный эзофагит
1 (0,4%)
6 (1,0%)
HLGT: Состояния, связанные с двигательной активностью желудочно-кишечного тракта и дефекацией
39 (13,7%)
99 (17,2%)
HLT: Диарея (исключая инфекционную)
27 (9,5%)
71 (12,4%)
Диарея
27 (9,5%)
71 (12,4%)
HLT: Нарушения, связанные с атонией и гипокинезией желудочно-кишечного тракта NEC
14 (4,9%)
36 (6,3%)
Запор
11 (3,9%)
30 (5,2%)
Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь
3 (1,1%)
6 (1,0%)
HLGT: Желудочно-кишечные признаки и симптомы
52 (18,2%)
217 (37,8%)
HLT: Диспептические признаки и симптомы
4 (1,4%)
34 (5,9%)
Диспепсия
4 (1,4%)
34 (5,9%)
HLT: Метеоризм, вздутие живота и ощущение распирания
4 (1,4%)
23 (4,0%)
Вздутие живота
3 (1,1%)
21 (3,7%)
HLT: Боли в желудочно-кишечном тракте и в животе (исключая рот и глотку)
17 (6,0%)
38 (6,6%)
Боль в животе
8 (2,8%)
22 (3,8%)
Боль в верхней части живота
7 (2,5%)
17 (3,0%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом NEC
8 (2,8%)
7 (1,2%)
Дискомфорт в животе
8 (2,8%)
6 (1,0%)
HLT: Симптомы тошноты и рвоты
33 (11,6%)
176 (30,7%)
Тошнота
25 (8,8%)
161 (28,0%)
Рвота
15 (5,3%)
61 (10,6%)
ГЕПАТОБИЛИАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
8 (2,8%)
19 (3,3%)
HLGT: Гепатические и гепатобиллиарные нарушения
8 (2,8%)
14 (2,4%)
HLT: Гепатоцеллюлярные повреждения и гепатит NEC
8 (2,8%)
11 (1,9%)
Жировой гепатоз
7 (2,5%)
9 (1,6%)
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ КОЖИ И ПОДКОЖНЫХ ТКАНЕЙ
31 (10,9%)
49 (8,5%)
HLGT: Состояния, связанные с эпидермисом и дермой
19 (6,7%)
26 (4,5%)
HLT: Буллёзные состояния
3 (1,1%)
2 (0,3%)
Волдырь
3 (1,1%)
2 (0,3%)
HLT: Дерматит и экзема
5 (1,8%)
7 (1,2%)
Экзема
4 (1,4%)
2 (0,3%)
HLT: Зуд NEC
4 (1,4%)
9 (1,6%)
Зуд
3 (1,1%)
7 (1,2%)
HLT: Высыпания, сыпь и экзантемы NEC
4 (1,4%)
5 (0,9%)
Высыпание
4 (1,4%)
3 (0,5%)
HLGT: Состояния, связанные с придатками кожи
11 (3,9%)
17 (3,0%)
HLT: Нарушения со стороны апокринных и экзокринных желез
7 (2,5%)
15 (2,6%)
Гипергидроз
4 (1,4%)
12 (2,1%)
HLT: Состояния, связанные с ногтями и ногтевыми ложами (исключая инфекции и заражение паразитами)
3 (1,1%)
1 (0,2%)
Вросший ноготь
3 (1,1%)
1 (0,2%)
НАРУШЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ СО СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНЬЮ
55 (19,3%)
125 (21,8%)
HLGT: Нарушения, связанные с суставами
25 (8,8%)
47 (8,2%)
HLT: Артропатии NEC
5 (1,8%)
5 (0,9%)
Артрит
5 (1,8%)
5 (0,9%)
HLT: Нарушения, связанные с суставами NEC
2 (0,7%)
12 (2,1%)
Периартрит
2 (0,7%)
8 (1,4%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с суставами
11 (3,9%)
22 (3,8%)
Артралгия
11 (3,9%)
20 (3,5%)
HLT: Остеоартропатии
6 (2,1%)
11 (1,9%)
Остеоартрит
4 (1,4%)
10 (1,7%)
HLGT: Нарушения со стороны мышц
7 (2,5%)
24 (4,2%)
HLT: Мышечные боли
2 (0,7%)
12 (2,1%)
Миалгия
2 (0,7%)
10 (1,7%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с мышцами NEC
5 (1,8%)
9 (1,6%)
Мышечные спазмы
4 (1,4%)
9 (1,6%)
HLGT: Деформации скелетно-мышечной и соединительной ткани (включая нарушения, связанные с межпозвоночными дисками)
5 (1,8%)
8 (1,4%)
HLT: Нарушения, связанные с межпозвоночными дисками NEC
4 (1,4%)
3 (0,5%)
Протрузия межпозвоночного диска
3 (1,1%)
1 (0,2%)
HLGT: Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани NEC
27 (9,5%)
63 (11,0%)
HLT: Боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
27 (9,5%)
61 (10,6%)
Позвоночная боль
12 (4,2%)
36 (6,3%)
Боль в подвздошой кости
3 (1,1%)
3 (0,5%)
Скелетно-мышечная боль в грудной клетке
3 (1,1%)
3 (0,5%)
Костно-мышечная боль
7 (2,5%)
13 (2,3%)
Боль в конечности
6 (2,1%)
17 (3,0%)
HLGT: Нарушения со стороны сухожилий, связок и хрящей
7 (2,5%)
8 (1,4%)
HLT: Нарушения со стороны сухожилий
7 (2,5%)
7 (1,2%)
Синдром щелкающего пальца
5 (1,8%)
0
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
7 (2,5%)
14 (2,4%)
HLGT: Нарушения со стороны простаты (исключая инфекции и воспаления)
5 (1,8%)
3 (0,5%)
HLT: Неоплазии и гипертрофия простаты
5 (1,8%)
3 (0,5%)
Доброкачественная гиперплазия простаты
5 (1,8%)
3 (0,5%)
ОБЩИЕ РАССТРОЙСТВА И НАРУШЕНИЯ В МЕСТЕ ВВЕДЕНИЯ
36 (12,6%)
115 (20,0%)
HLGT: Реакции в месте введения
7 (2,5%)
27 (4,7%)
HLT: Реакция в месте инъекции
7 (2,5%)
27 (4,7%)
Боль в месте инъекции
5 (1,8%)
6 (1,0%)
Зуд в месте инъекции
0
9 (1,6%)
HLGT: Состояния, связанные с температурой тела
6 (2,1%)
8 (1,4%)
HLT: Нарушения, связанные с лихорадкой
5 (1,8%)
8 (1,4%)
Пирексия
5 (1,8%)
8 (1,4%)
HLGT: Общие системные нарушения в организме NEC
29 (10,2%)
90 (15,7%)
HLT: Астенические состояния
14 (4,9%)
48 (8,4%)
Астения
7 (2,5%)
24 (4,2%)
Усталость
6 (2,1%)
25 (4,4%)
HLT: Чувства и ощущения NEC
4 (1,4%)
16 (2,8%)
Голод
3 (1,1%)
6 (1,0%)
HLT: Общие признаки и симптомы NEC
4 (1,4%)
9 (1,6%)
Гриппоподобные заболевания
4 (1,4%)
8 (1,4%)
HLT: Отек NEC
8 (2,8%)
17 (3,0%)
Периферический отек
6 (2,1%)
13 (2,3%)
HLT: Боль и дискомфорт NEC
4 (1,4%)
16 (2,8%)
Боль в грудной клетке, не связанная с сердцем
1 (0,4%)
6 (1,0%)
ИССЛЕДОВАНИЯ
33 (11,6%)
69 (12,0%)
HLGT: Исследования эндокринной системы (включая половые гормоны)
5 (1,8%)
7 (1,2%)
HLT: Исследование желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и APUD-системы гормонов
5 (1,8%)
7 (1,2%)
Повышение уровня кальцитонина в крови
5 (1,8%)
7 (1,2%)
HLGT: Исследования желудочно-кишечного тракта
9 (3,2%)
18 (3,1%)
HLT: Пищеварительные ферменты
9 (3,2%)
18 (3,1%)
Повышенный уровень амилазы в крови
2 (0,7%)
6 (1,0%)
Повышение уровня липазы
4 (1,4%)
14 (2,4%)
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы
4 (1,4%)
1 (0,2%)
HLGT: Исследования метаболизма, питания и газов крови
11 (3,9%)
31 (5,4%)
HLT: Анализ на толерантность к углеводам (включая диабет)
11 (3,9%)
31 (5,4%)
Повышение уровня глюкозы в крови
11 (3,9%)
30 (5,2%)
ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ТРАВМОЙ, ОТРАВЛЕНИЕМ И ПРОВЕДЕНИЕМ ПРОЦЕДУР
37 (13,0%)
67 (11,7%)
HLGT: Травмы NEC
30 (10,5%)
44 (7,7%)
HLT: Травмы мышц, сухожилий и связок
4 (1,4%)
8 (1,4%)
Растяжение мышц
3 (1,1%)
4 (0,7%)
HLT: Травмы, не связанные с местом введения NEC
22 (7,7%)
23 (4,0%)
Укус членистоногим
3 (1,1%)
1 (0,2%)
Падение
12 (4,2%)
10 (1,7%)
Дорожно-транспортное происшествие
2 (0,7%)
7 (1,2%)
HLT: Травмы кожи NEC
6 (2,1%)
19 (3,3%)
Контузия
5 (1,8%)
9 (1,6%)
Разрыв кожи
2 (0,7%)
6 (1,0%)
ХИРУРГИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ
5 (1,8%)
11 (1,9%)
HLGT: Сосудистые терапевтические процедуры
4 (1,4%)
7 (1,2%)
HLT: Терапевтические процедуры в отношении артерий (исключая аорту)
4 (1,4%)
7 (1,2%)
Чрескожная коронарная ангиопластика
4 (1,4%)
4 (0,7%)
TEAE: Чрезвычайное нежелательное явление во время лечения, SOC: Класс системы органов, HLGT: Групповой термин высокого уровня, HLT: Термин высокого уровня, PT: Предпочтительный термин.MedDRA версия: 13,1.n (%) = количество и процент пациентов с, по меньшей мере, одним TEAE.Таблица отсортирована посредством SOC, международно принятого порядка и HLGT, HLT, PT алфавитного порядка.Представлены только SOC с, по меньшей мере, одним PT ≥1% в, по меньшей мере, одной группе.