АМИНОВАЯ СОЛЬ И ЕЕ КРИСТАЛЛЫ
AMINE SALT AND CRYSTALS THEREOF

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к соли 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты или ее диастереомерной смеси и 4-пиперидинметанола; ее кристаллу; или ее циклодекстриновому клатрату (в настоящем изобретении иногда называют соединением настоящего изобретения) и относится к содержащей их фармацевтической композиции.
Недавно предложена новая терминология гипоактивного мочевого пузыря, касающаяся симптома, при котором мочевой пузырь не может быть опорожнен (неполное опорожнение мочевого пузыря) вследствие недостаточного сокращения мышц при мочеиспускании.
Гипоактивный мочевой пузырь вызван нарушением сокращения мышц мочевого пузыря, т.е. клиническим заболеванием, при котором снижается сокращаемость детрузора мочевого пузыря (недостаточная активность детрузора) или комбинацией нарушения уретральной релаксации (нарушение прохождения через нижние мочевыводящие пути), т.е. клинического заболевания с недостаточным расслаблением сфинктера мочеиспускательного канала и нарушения сокращения мышц мочевого пузыря, который разделяют на нейрогенный гипоактивный мочевой пузырь, миогенный гипоактивный мочевой пузырь, гипоактивный мочевой пузырь, вызванный приемом лекарственных средств, возрастной гипоактивный мочевой пузырь и гипоактивный мочевой пузырь, вызванный другими факторами (например, гипоактивный мочевой пузырь в результате блокады, инфекции и стресса нижних мочевыводящих путей и т.д.), в зависимости от причин.
В качестве соединения, способного лечить гипоактивный мочевой пузырь, известна 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота, которая влияет на сокращение детрузора мочевого пузыря и расслабление сфинктера мочеиспускательного канала (см. патентную литературу 1).
Однако к настоящему времени ни один документ не описывает соли 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты и 4-пиперидинметанола, ее кристаллов и полиморфизм.
Патентная литература 1 WO 2010/143661
Сущность настоящего изобретения
Проблема, которую будет решать настоящее изобретение
2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота оказывает сильное влияние на сокращение детрузора мочевого пузыря и расслабление сфинктера мочеиспускательного канала и является очень полезной в качестве терапевтического агента для гипоактивного мочевого пузыря. Однако 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота представляет собой аморфное маслянистое вещество и, таким образом, ее очень сложно транспортировать, и она является нестабильной в качестве лекарственного вещества в процессе получения лекарственного вещества для получения перорального препарата.
Поскольку хронические заболевания, такие как гипоактивный мочевой пузырь, требуют длительного введения лекарственного средства, требуется терапевтический агент, который оказывает, само собой разумеется, сильный эффект, обладает низким риском побочных эффектов и который можно вводить перорально, принимая во внимание безопасность и удобность для пациентов.
При получении перорального препарата для продолжительного введения, в частности, его лекарственное вещество должно быть стабильным к нагреванию, влажности или подобным и должно быть безопасным. При получении лекарственного вещества в стабильной форме, такой как кристаллическая форма, она является весьма удобной с точки зрения стабильности, продолжительного хранения, удобства обращения, простоты получения лекарственного средства или подобных. Соответственно, обеспечение кристаллического лекарственного вещества, которое является химически стабильным и безопасным, является критической проблемой для получения лекарственных препаратов.
Способы решения проблемы
Изобретатели настоящего изобретения сделали попытку кристаллизовать соли 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты и 25 безопасных оснований, которые одобрены в качестве лекарственных средств, включая соли с щелочными металлами (калием, натрием и подобными), соли с щелочноземельными металлами (кальцием, магнием и подобными) и соли с фармацевтически приемлемыми органическими аминами, такими как триэтиламин, диэтаноламин, дициклогексиламин, лизин и аргинин. Однако ни одна из данных солей не кристаллизовалась. Изобретатели настоящего изобретения дополнительно исследовали большое количество оснований приблизительно 100 видов в различных условиях кристаллизации, и как результат обнаружили, что соль 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты и 4-пиперидинметанола может представлять собой химически стабильный и безопасный кристалл. Таким образом, настоящее изобретение было завершено.
А именно, настоящее изобретение относится к:
1. соли соединения, представленного формулой (I)
в которой
представляет собой α-конфигурацию,
представляет собой β-конфигурацию, и
представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении) или его диастереомерной смеси и 4-пиперидинметанола, ее кристаллу или ее циклодекстриновому клатрату;
2. соли, ее кристаллу или ее циклодекстриновому клатрату, описанным в п.1 выше, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту;
3. соли, ее кристаллу или ее циклодекстриновому клатрату, описанным в п.1 выше, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой диастереомерную смесь 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты;
4. соли, ее кристаллу или ее циклодекстриновому клатрату, описанным в п.3 выше, где диастереомер 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты представляет собой 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту;
5. пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилату, его диастереомерной смеси, его кристаллу или его циклодекстриновому клатрату;
6. пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилату, его кристаллу или его циклодекстриновому клатрату;
7. смеси пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата и его диастереомера: пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата, его кристалла или его циклодекстринового клатрата;
8. соединению, представленному формулой (II)
(в которой
представляет собой α-конфигурацию,
представляет собой β-конфигурацию, и
представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении), его кристаллу или его циклодекстриновому клатрату;
9. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанным в одном из пп. 1-8 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую 2θ пики, по меньшей мере, при приблизительно 9,05, 9,44, 12,61, 13,96 и 18,09° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;
10. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанным в п. 9 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую 2θ пики, по меньшей мере, при приблизительно 9,05, 9,44, 12,61, 13,96, 18,09, 18,91, 19,42, 20,53, 21,77, 22,60, 23,38 и 24,59° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;
11. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 1-8 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую по существу аналогичный спектр порошковой рентгеновской дифракции, как спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фигуре 1;
12. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 9-11 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую начало эндотермического пика при приблизительно 118°C в дифференциальной сканирующей калориметрии;
13. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 9-11 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую график дифференциальной сканирующей калориметрии, показанный на фигуре 2;
14. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 1-8 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую 2θ пики, по меньшей мере, при приблизительно 8,91, 9,71, 11,97, 13,23 и 15,88° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;
15. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в п. 14 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую 2θ пики, по меньшей мере, при приблизительно 8,91, 9,71, 11,97, 13,23, 15,88, 18,63, 19,02, 21,02, 22,91 и 23,85° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;
16. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 1-8 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую по существу аналогичный спектр порошковой рентгеновской дифракции, как спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фигуре 3;
17. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату описанному в одном из пп.14-16 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую начало эндотермического пика при приблизительно 113°C в дифференциальной сканирующей калориметрии;
18. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату описанному в одном из пп.14-16 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую график дифференциальной сканирующей калориметрии, показанный на фигуре 4;
19. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату описанному в одном из пп.1-8 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую 2θ пики, по меньшей мере, при приблизительно 9,11, 13,43, 16,16, 17,77 и 18,69° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;
20. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в п. 19 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую 2θ пики, по меньшей мере, при приблизительно 9,11, 13,43, 16,16, 17,77, 18,69, 19,24, 19,86, 21,19, 22,72 и 24,20° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;
21. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 1-8 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую по существу аналогичный спектр порошковой рентгеновской дифракции, как спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фигуре 5;
22. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 19-21 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую начало эндотермического пика при приблизительно 118°C в дифференциальной сканирующей калориметрии;
23. кристаллу или его циклодекстриновому клатрату, описанному в одном из пп. 19-21 выше, который имеет кристаллическую форму, имеющую график дифференциальной сканирующей калориметрии, показанный на фигуре 6;
24. фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соль соединения, представленного формулой (I)
(в которой
представляет собой α-конфигурацию,
представляет собой β-конфигурацию, и
представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении) или его диастереомерной смеси и 4-пиперидинметанола; ее кристалл; или ее циклодекстриновый клатрат;
25. фармацевтической композиции, содержащей кристалл или его циклодекстриновый клатрат, описанный в одном из пп. 9-23 выше;
26. фармацевтической композиции, описанной в п. 24 или 25 выше, которая представляет собой агент для сокращения детрузора мочевого пузыря и расслабления сфинктера мочеиспускательного канала;
27. фармацевтической композиции, описанной в п. 26 выше, которая представляет собой агент для предотвращения, лечения и/или облегчения нарушения сокращения мышц мочевого пузыря и/или нарушения уретрального расслабления; и
28. фармацевтической композиции, описанной в п. 27 выше, где нарушение сокращения мышц мочевого пузыря и/или нарушение уретрального расслабления представляет собой гипоактивный мочевой пузырь.
ЭФФЕКТЫ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поскольку соединение настоящего изобретения представляет собой химически очень стабильный кристалл, соединение можно хранить в течение длительного периода времени, и оно является очень пригодным в качестве лекарственного вещества лекарственных средств.
Кроме того, поскольку соединение настоящего изобретения оказывает влияние на сокращение детрузора мочевого пузыря и расслабление сфинктера мочеиспускательного канала, соединение облегчает нарушение сокращения мышц мочевого пузыря и/или нарушение уретрального расслабления и является эффективным в качестве агента для предотвращения и/или лечения гипоактивного мочевого пузыря. Кроме того, соединение также является эффективным в качестве агента для облегчения различных симптомов гипоактивного мочевого пузыря. Таким образом, когда соединение настоящего изобретения, которое представляет собой стабильный кристалл, применяют в качестве лекарственного вещества и получают пероральный препарат для продолжительного введения, препарат может представлять собой весьма эффективный терапевтический агент для гипоактивного мочевого пузыря.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 показывает спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы A пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата (в настоящем изобретении ниже иногда сокращают до соединения 18). Термин “интенсивность” на фигуре обозначает интенсивность дифракции.
Фигура 2 показывает график дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы A соединения 18.
Фигура 3 показывает спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы B соединения 18. Термин “интенсивность” на фигуре обозначает интенсивность дифракции.
Фигура 4 показывает график дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы B соединения 18.
Фигура 5 показывает спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы C соединения 18. Термин “интенсивность” на фигуре обозначает интенсивность дифракции.
Фигура 6 показывает график дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы C соединения 18.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к
(1) соли 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (в настоящем изобретении ниже иногда сокращают до соединения 17) и 4-пиперидинметанола,
(2) соли диастереомера соединения 17 и 4-пиперидинметанола,
(3) соли диастереомерной смеси соединения 17 в произвольном соотношении и 4-пиперидинметанола,
(4) кристаллам (1)-(3) выше,
(5) циклодекстриновым клатратам (1)-(4) выше, и
(6) фармацевтическим композициям, содержащим (1)-(5) выше.
Соединение 17 представляет собой соединение, представленное следующей формулой
и описанное в примере 17 WO2010/143661.
Если иначе специально не указано в настоящем изобретении, специалисту в данной области техники ясно, что
символ
представляет собой связь с задней стороной бумаги (т.е. α-конфигурацию);
символ
представляет собой связь с передней стороной бумаги (т.е. β-конфигурацию); и
символ
представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь.
Различные соли соединения 17 получали и исследовали для кристаллизации следующим способом.
А именно, соединение 17 (10 мг) растворяли в метаноле (200 мкл) и добавляли к нему различные основания. Затем, смесь концентрировали при пониженном давлении, и проводили растирание, применяя различные растворители. Для данного исследования в качестве растворителей применяли этилацетат, метил трет-бутиловый эфир, н-гексан и подобные.
Хотя исследование кристаллизации проводили, применяя 100 солей или более, нельзя было получить кристаллические твердые вещества, за исключением соли с 4-пиперидинметанолом. Например, соли со щелочными металлами (калием, натрием и подобными) и соли с щелочноземельными металлами (кальцием, магнием и подобными), которые одобрены в качестве лекарственных средств, и соли соединения 17 с фармацевтически приемлемыми органическими аминами, такими как триэтиламин, диэтаноламин, дициклогексиламин, лизин и аргинин, и с 4-пиперидинэтанолом, 4-метилпиперидином и 4-гидроксипиперидином, которые имеют структуры, аналогичные структуре 4-пиперидинметанола, представляли собой аморфные маслянистые вещества.
Некоторые из результатов показаны ниже.
Таблица 1
Основание
Состояние
Основание
Состояние
Основание
Состояние
Натрий
Маслянистый
<img file="00000013.jpg" he="12" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000014.jpg" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Калий
Маслянистый
<img file="00000015.jpg" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000016.jpg" he="11" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Кальций
Маслянистый
<img file="00000017.jpg" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000018.jpg" he="13" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Магний
Маслянистый
<img file="00000019.jpg" he="12" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000020.jpg" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Триэтиламин
Маслянистый
<img file="00000021.jpg" he="11" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000022.jpg" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Диэтаноламин
Маслянистый
<img file="00000023.jpg" he="11" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000024.jpg" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Дициклогексиламин
Маслянистый
<img file="00000025.jpg" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000026.jpg" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Кристаллический твердый
Трет-Бутиламин
Маслянистый
<img file="00000027.jpg" he="11" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000028.jpg" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Лизин
Маслянистый
<img file="00000029.jpg" he="11" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000030.jpg" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Аргинин
Маслянистый
<img file="00000031.jpg" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
<img file="00000032.jpg" he="9" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Маслянистый
Кроме того, исследовали полиморфизм соли соединения 17 и 4-пиперидинметанола. Полиморфизм подтверждали анализом порошковой рентгеновской дифракцией, дифференциальной сканирующей калориметрией и термогравиметрией. Анализ порошковой рентгеновской дифракцией, дифференциальную сканирующую калориметрию и термогравиметрию можно осуществлять, например, в условиях, описанных в нижеследующих примерах.
Как результат масштабного исследования изобретателями настоящего изобретения, было показано, что существует более одного полиморфизма для соединения 18, которое представляет собой соль соединения 17 и 4-пиперидинметанола. Хотя все кристаллы являются стабильными и предпочтительными, кристаллическую форму C (кристаллическая форма, полученная в примере 18(3) в настоящем описании) является предпочтительной среди других.
Соединение настоящего изобретения можно перевести в циклодекстриновый клатрат, используя α-, β- или γ-циклодекстрин или их смесь любыми способами, описанными в описаниях японских патентных заявок № JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 и JP-B-S61-52146. Превратив в циклодекстриновый клатрат, поскольку повышаются стабильность и растворимость в воде, соединение становится удобным в случае применения в качестве лекарственного средства. Включение соединения настоящего изобретения в циклодекстрин можно определить дифференциальной сканирующей калориметрией или анализом порошковой рентгеновской дифракцией.
Соединение 17 и соединение 18 могут находиться в виде диастереомеров. Таким образом, настоящее изобретение также включает соль диастереомера соединения 17 и 4-пиперидинметанола, соль диастереомерной смеси соединения 17 в произвольном соотношении и 4-пиперидинметанола, диастереомеры соединения 18 и диастереомерную смесь соединения 18 в произвольном соотношении.
Существует семь возможных диастереомеров для соединения 17. Одним примером диастереомеров соединения 17 является следующее соединение, которое может существовать в равновесии с соединением 17:
2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислотой (соединением, описанным в примере 20 WO 2010/143661). Диастереомерная смесь соединения 17 обозначает смесь любых двух или более видов, выбранных из соединения 17 и семи его диастереомеров. В настоящем изобретении диастереомерная смесь соединения 17, все диастереомерные смеси, содержащие соединение 17, являются предпочтительными. Однако диастереомерная смесь, содержащая соединение 17 и 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, является более предпочтительной, и смесь соединения 17 и 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты является особенно предпочтительной.
Соединение 17, 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, или его смесь иногда представляют нижеследующей формулой (I).
(в формуле
представляет собой α-конфигурацию,
представляет собой β-конфигурацию, и
представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении.)
Существуют семь возможных диастереомеров для соединения 18. Одним примером диастереомеров соединения 18 является пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат, который может существовать в равновесии с соединением 18. Диастереомерная смесь соединения 18 обозначает смесь любых двух или более видов, выбранных из соединения 18 и семи его диастереомеров. В настоящем изобретении в качестве диастереомерной смеси соединения 18, все диастереомерные смеси, содержащие соединение 18, являются предпочтительными. Однако диастереомерная смесь, содержащая соединение 18 и пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат, является более предпочтительной, и смесь соединения 18 и пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата являются особенно предпочтительной.
Соединение 18, пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат, или его смесь иногда представляют нижеследующей формулой (II).
(В формуле
представляет собой α-конфигурацию,
представляет собой β-конфигурацию, и
представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении.)
Кроме того, соединение, представленное формулой (II), иногда описывают как пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метилокта-1,7-диен-1-ил]циклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоксилат.
В настоящем изобретении, хотя процент диастереомерного избытка соединения 17 или соединения 18 конкретно не ограничен, процент предпочтительно составляет 60-100% диастереомерный избыток, более предпочтительно 60-99,9% диастереомерный избыток и особенно предпочтительно 80-99% диастереомерный избыток
Кроме того, диастереомерная смесь соединения 17 или соединения 18 в произвольном соотношении предпочтительно представляет собой смесь, в которой процент соединения 17 или соединения 18 составляет 80% или более и 99,9% или меньше от всей смеси, и более предпочтительно смесь, в которой процент соединения 17 или соединения 18 составляет 90% или более и 99% или меньше от всей смеси.
Кроме того, смесь, в которой соотношение соединения 17:диастереомер составляет приблизительно 9:1, является предпочтительной. Кроме того, смесь, в которой соотношение соединения 18:диастереомер, составляет приблизительно 9:1, является предпочтительной.
Соль диастереомерной смеси соединения 17 и 4-пиперидинметанола может образовывать кристалл. Более того, соединение 18 может образовывать кристалл с его диастереомерами.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения можно получить подходящим образом модифицируя и комбинируя способы, известные в данной области техники, например, способы, описанные в документах международных публикаций No. WO 2010/143661, Synlett 2002, No. 1, 239-242 или Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), нижеследующие способы или способы, показанные в примерах.
Токсичность
Соединение настоящего изобретения вызывает незначительные побочные эффекты и, таким образом, является достаточно безопасным для применения в качестве лекарственного средства.
Применения для лекарственных средств
Поскольку соединение настоящего изобретения воздействуют на гладкие мышцы, в частности детрузор мочевого пузыря и сфинктер уретры, способствуя сокращению детрузора мочевого пузыря и расслаблению сфинктера уретры, оно может облегчать нарушение сокращения мышц мочевого пузыря и нарушение уретрального расслабления и, таким образом, являться эффективным в качестве агента для предотвращения и/или лечения гипоактивного мочевого пузыря. Кроме того, соединение настоящего изобретения является эффективным в качестве агента для облегчения различных симптомов, связанных с гипоактивным мочевым пузырем, например, медленной струи мочи, расщепленной струи мочи, блокировки струи мочи, задержки мочеиспускания, повышенного внутрибрюшинного давления для выделения мочи, ощущения остаточной мочи, недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, анурии и/или падения капель мочи после мочеиспускания. Соединение настоящего изобретения являются особенно эффективным в качестве агента для облегчения расщепленной струи мочи, блокировки струи мочи, повышенного внутрибрюшинного давления для выделения мочи, ощущения остаточной мочи, недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, анурии и/или падения капель мочи после мочеиспускания.
Соединение настоящего изобретения являются также эффективным для предотвращения и/или лечения стеноза позвоночного канала, шейного спондилеза, заболевания периферической нервной системы, иммунных заболеваний (бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза, синдрома Шегрена, хронического суставного ревматизма, аутоиммунных заболеваний, таких как системная волчанка, реакция отторжения после трансплантации органов и т.д.), аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического воспаления носа, аллергического конъюнктивного воспаления, атопического дерматита, пищевой аллергии и т.д.), некроза нервных клеток, дисменореи, преждевременных родов, выкидыша, облысения, нейронных заболеваний сетчатки, таких как глаукома, эректильной дисфункции, артрита, повреждения легких, пневмосклероза, эмфиземы, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, повреждения печени, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита (например, острого нефрита, хронического нефрита и т.д.), дисфункции почек, панкреатита, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, гемофагоцитарного синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулематозной болезни, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии на диализе, полиорганной недостаточности, заболеваний костей (перелома костей, повторного перелома, хронического перелома, дисфункции адгезии костей, псевдоартроза, остеомаляции, заболевания костей Педжета, ригидного спондилита, метастазов рака костей, деформирующего артроза, поломки хрящевой кости при подобных их заболеваниях и т.д.).
Соединение настоящего изобретения можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами в виде комбинированного агента для целей 1) поддержания и/или усиления профилактических и/или терапевтических эффектов соединения, 2) улучшения фармакокинетических параметров и поглощения соединения, снижения дозы соединения и/или 3) облегчения побочных эффектов соединения.
Что касается комбинированного агента соединения настоящего изобретения и других лекарственных средств, его можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами в виде смеси, в которой два ингредиента смешаны в одном препарате или в различных препаратах. Введение двух ингредиентов в различных препаратах включает одновременное введение и введение через определенные интервалы времени. При введении через определенные интервалы времени, можно, чтобы соединение настоящего изобретения вводили заранее, и другие лекарственные средства вводили позднее, или можно, чтобы другие лекарственные средства вводили заранее, и соединение настоящего изобретения вводили позднее, где способы введения двух ингредиентов могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры лекарственных средств, пригодных для поддержания и/или усиления эффектов соединения настоящего изобретения включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин и неостигмин и т.д.) и антагонисты α1 рецептора (например, тамзулозин, празозин, алфузозин, нафтопидил, урапидил и т.д.).
Отсутствуют конкретные ограничения весового соотношения соединения настоящего изобретения к другим лекарственным средствам.
Другие лекарственные средства могут представлять собой комбинацию лекарственных средств одного вида или двух или более различных видов.
Другие лекарственные средства для поддержания и/или усиления эффектов соединения настоящего изобретения включают не только обнаруженные к настоящему времени лекарственные средства, но и лекарственные средства, которые будут обнаружены, исходя из приведенного выше механизма.
В случае, когда комбинированный агент соединения настоящего изобретения с другими лекарственными средствами применяют для приведенных выше целей, его обычно вводят системно или местно, или перорально или парентерально.
Хотя доза может изменяться в зависимости от типа лекарственного средства и может зависеть от возраста, веса, симптомов, предполагаемых терапевтических эффектов, способов введения, продолжительности лечения и т.д., соединение настоящего изобретения можно обычно вводить перорально при дозе в диапазоне 1 нг - 100 мг за один раз для взрослого один или несколько раз в день, или его можно вводить парентерально при дозе в диапазоне 0,1 нг - 10 мг за один раз для взрослого один или несколько раз в день, или альтернативно его можно вводить непрерывно внутривенно в течение периода времени 1-24 часа в день.
Поскольку доза может изменяться в зависимости от различных условий, как описано выше, есть случай, когда доза является достаточной с меньшим количеством, чем доза, описанная выше, тогда как есть случай, где требуется введение в большем объеме, чем объем, описанный выше.
В случае, когда вводят соединение настоящего изобретения или комбинационный агент соединения настоящего изобретения и другого лекарственного средства, его можно применять в виде твердых препаратов для внутреннего применения или жидких препаратов для внутреннего применения для перорального введения и инъекций, препаратов для внешнего применения, суппозитория и ингаляций и т.д. для парентерального введения.
Примеры твердых препаратов для внутреннего применения, подходящих для перорального введения, включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.
Твердые препараты для внутреннего применения можно получить, применяя только один или более активных ингредиентов или смешивая один или более активных ингредиентов, например, со вспомогательным веществом (лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и т.п.), связующим (гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, оксидом алюминия, метасиликатом магния и т.д.), разрыхлителем (карбоксиметилцеллюлозой кальций и т.д.), смазывающим веществом (стеаратом магний и т.п.), стабилизатором или добавкой, способствующей растворению (глютаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и т.д.), формулируя способами, известными в данной области техники. При необходимости, твердые препараты могут быть покрыты покрывающим агентом (например, белым сахаром, желатином, целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и т.д.) и могут быть покрыты двумя или более слоев. Капсулы из поглощаемых материалов, например, желатина, также являются включенными.
Примеры жидких препаратов для внутреннего применения, подходящие для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые водные растворы, суспендирующие агенты, эмульгаторы, сиропы, эликсиры и т.д. В данном жидком препарате, одно или более активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в разбавителе, который обычно применяют в данной области техники (например, дистиллированной воде, этаноле, их смешанном растворе и т.д). Жидкие препараты могут содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, ароматизирующий агент, консервант, буфер и т.д.
Составы для внешнего применения для парентерального введения включают, например, мази, гели, кремы, примочки, пластыри, линименты, аэрозоли, ингаляции и аэрозоли. Данный препарат содержит одно или более активных веществ, и его получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники.
Мази получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники. Например, мазь можно получить растиранием или плавлением одного или более активных веществ в основе. Масляную основу выбирают из масляных основ, известных или обычно применяемых в данной области техники. Примеры данных мазевых основ включают высшие жирные кислоты и эфиры высших жирных кислот (адипиновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, адипиновую кислоту, миристат, пальмитат, стеарат, олеат и т.д.), воски (пчелиный воск, твердый воск, церезин т.п.), поверхностно-активные вещества (полиоксиэтиленалкиловый эфир фосфата и т.д.), высшие спирты (цетанол, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и т.д.), силиконовое масло (диметилполисилоксан и т.д.), углеводороды (гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин и т.д.), гликоли (этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макроголи и т.д.), растительные масла (касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, скипидар и т.д.), животные масла (норковый жир, яичное масло, сквалан, сквален и т.д.), воду, ускорители абсорбции и противозудные агенты. Данные мазевые основы можно применять отдельно или в виде смеси двух или более из них. Мази могут дополнительно содержать увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, ароматизатор и т.д.
Гели получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники. Например, гель можно получить плавлением одного или более активных веществ в основе. Гелевую основу выбирают из гелевых основ, известных или обычно применяемых в данной области техники. Примеры данных гелевых основ включают низшие спирты (этанол, изопропиловый спирт и т.д.), желатинизирующие агенты (карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и т.д.), нейтрализующие агенты (триэтаноламин, диизопропаноламин и т.д.), поверхностно-активные вещества (полиэтиленгликоль, моностеарат и т.д.), смолы, воду, ускорители абсорбции и противозудные агенты. Данные гелевые основы можно применять отдельно или в виде смеси двух или более из них. Гели могут дополнительно содержать консервант, антиоксидант, ароматизатор и т.д.
Крема получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники. Например, крем можно получить плавлением или эмульгированием одного или более активных веществ в основе. Кремовую основу выбирают из кремовых основ, известных или обычно применяемых в данной области техники. Примеры данных кремовых основ включают эфиры высших жирных кислот, низшие спирты, углеводороды, многоатомные спирты (пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и т.д.), высшие спирты (2-гексилдеканол, цетанол и т.д.), эмульгаторы (полиоксиэтиленалкиловые эфиры, эфиры жирных кислот и т.п.), воду, ускорители абсорбции и противозудные агенты. Данные кремовые основы можно применять отдельно или в виде смеси двух или более из них. Крема могут дополнительно содержать консервант, антиоксидант, ароматизатор и т.д.
Примочки получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники. Например, примочку можно получить плавлением одного или более активных веществ в основе, перемешиванием, с последующим равномерным нанесением на подложку. Основу для примочек выбирают из основ, известных или обычно применяемых в данной области техники. Примеры данных основ для примочек включают загустители (например, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, аравийскую камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлозу и т.д.), смачивающие агенты (например, мочевину, глицерин, пропиленгликоль и т.д.), наполнители (каолин, оксид цинка, тальк, кальций, магний и т.д.), воду, агенты, улучшающие растворение, вещества для повышения клейкости и противозудные агенты. Данные основы для примочек можно применять отдельно или в виде смеси двух или более из них. Примочки могут дополнительно содержать консервант, антиоксидант, ароматизатор и т.д.
Пластыри получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники. Например, пластырь можно получить плавлением одного или более активных веществ в основе и равномерным нанесением расплава на подложку. Основу для пластыря выбирают из основ, известных или обычно применяемых в данной области техники. Примеры данных основ для пластырей включают полимерные основы, масла и жиры, высшие жирные кислоты, загустители и противозудные агенты. Данные основы для пластырей можно применять отдельно или в виде смеси двух или более из них. Пластыри могут дополнительно содержать консервант, антиоксидант, ароматизатор и т.д.
Линименты получают способами, известными или обычно применяемыми в данной области техники. Например, линимент можно получить растворением, суспендированием или эмульгированием одного или более активных веществ в одном или более, выбранных из воды, спиртов (этанола, полиэтиленгликоля и т.д.), высших жирных кислот, глицерина, мыла, эмульгаторов и суспендирующих агентов. Линименты могут дополнительно содержать консервант, антиоксидант, ароматизатор и т.д.
Аэрозоли, лекарственные формы для ингаляции и спреи могут содержать стабилизатор, такой как бисульфит натрия, или буфер, например, изотонический агент, такой как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонную кислоту, которая придает изотоничность, в добавление к разбавителю, который обычно применяют в данной области техники.
Инъецируемые препараты для парентерального введения могут представлять собой, например, растворы, суспензии, эмульсии и твердые инъецируемые препараты, которые растворяют или суспендируют в применяемых растворителях. Данный инъецируемый препарат применяют растворением, суспендированием или эмульгированием одного или более активных веществ в растворителе. Примеры подходящих растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительные масла, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирты, такие как этанол, и их комбинации. Инъецируемые препараты могут содержать стабилизаторы, агенты, способствующие растворению (например, глютаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, Polysolvate 80 и т.д.), суспендирующие агенты, эмульгаторы, успокоительные, буферы и консерванты. Инъецируемые препараты получают стерилизацией или дезинфекцией на конечных стадиях. Асептические твердые препараты, например, лиофилизированные твердые препараты, можно также применять дезинфекцией или растворением в асептической дистиллированной воде для инъекций или других растворителях перед применением.
Примеры лекарственных форм для ингаляции для парентерального введения включают аэрозоли, порошки для ингаляции или жидкости для ингаляции. Жидкости для ингаляции можно растворять или суспендировать в воде или другой подходящей среде перед применением.
Лекарственные формы для ингаляции получают способами, известными в данной области техники.
Например, жидкость для ингаляции получают выбором подходящих консервантов (хлорида бензалкония, парабена и т.д.), красителей, буферов (фосфата натрия, ацетата натрия и т.д.), изотонических агентов (хлорида натрия, концентрированного глицерина и т.д.), загустителей (карбоксивинильного полимера и т.д.) и агентов, способствующих поглощению, в зависимости от потребности.
Порошок для ингаляции получают выбором подходящих смазывающих агентов (стеариновой кислоты, ее солей и т.д.), связующих (крахмала, декстрина и т.д.), вспомогательных веществ (лактозы, целлюлозы и т.д.), красителей, консервантов (хлорида бензалкония, парабена и т.д.) и агентов, способствующих поглощению, в зависимости от потребности.
Для введения жидкостей для ингаляции, обычно применяют пульверизаторы (аэрозольные ингаляторы, небулайзеры). Для введения порошков для ингаляции, обычно применяют ингаляторы для введения порошкообразных лекарственных средств.
Другие составы для парентерального введения содержат один или более активных веществ и представляют собой, например, суппозитории для интратекального введения и пессарии для интравагинального введения.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет объяснено более подробно посредством примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами.
Растворители в скобках, указанные в отдельной части хроматографии и ТСХ, представляют собой применяемые растворители для элюирования или проявляющие растворители, и их соотношение представляет собой объемное соотношение.
1
ЯМР данные представляют собой H-ЯМР данные при 300 МГц, если не указано иначе.
В скобках в ЯМР данных представлены растворители, применяемые для измерений.
В настоящем описании, измерение порошковой рентгеновской дифракцией, дифференциальную сканирующую калориметрию и термогравиметрию кристалла проводили при следующих условиях, если специально не указано иначе.
Условия измерений для порошковой рентгеновской дифракции
D8 Discover с GADDS:BRUKER осями
X-ray: Cu/40 кВ, 40 мА, расстояние до детектора: 24,920 см, продолжительность измерения: 180 секунд, детектор: Hi-STAR детектор (двухмерный PSPC)
Условия измерения для дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)
Диапазон температур: 25-200°C
Скорость повышения температуры: 10°C/мин или 5,0°C/мин
2
Скорость потока газа: N 40 мл/мин или Ar 40 мл/мин
Кювета для образца: алюминиевая стандартная 40 мкл
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, называли компьютерной программой, которая дает химические названия согласно правилам ИЮПАК, ACD/Name Batch (зарегистрированное торговое название), или согласно номенклатуре ИЮПАК. Например,
называли 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислотой.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Пример 1: 4,5,5-трифтор-N-метокси-N-метил-4-пентенамид (соединение 1)
Гидрохлорид N,O-диметилгидроксиамина (3,5 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (6,9 г) и триэтиламин (9,2 мл) добавляли к раствору 4,5,5-трифторпент-4-еновой кислоты (CAS No. 110003-22-0 (5,0 г)) в растворе в хлористом метилене (64 мл) в бане с охлажденной водой, и перемешивание осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали и разбавляли этилацетатом. Разбавленный раствор промывали 1 N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (6,4 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан = 1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 2,51-2,77 (м, 4H), 3,19 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).
Пример 2: этил 6,7,7-трифтор-3-оксо-6-гептеноат (соединение 2)
Этилацетат (4,8 мл) медленно добавляли по каплям к раствору гексаметилдисилазида лития/тетрагидрофурана (1 M, 48 мл) при -78°C, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Раствор соединения 1 (6,4 г) в безводном тетрагидрофуране (33 мл) медленно добавляли по каплям к реакционному раствору при той же температуре, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 2 N хлористоводородную кислоту (30 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 20:1→15:1), получая заявленное в заголовке соединение (4,94 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,63 (этилацетат:гексан = 1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,50-2,71 (м, 2H), 2,83 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,47 (с, 2H), 4,21 (кв, 2H).
Пример 3: 6,7,7-трифтор-6-гептен-1,3-диол (соединение 3)
Раствор соединения 2 (4,71 г) в трет-бутилметиловом эфире (52 мл) медленно добавляли по каплям к боргидриду лития (1,4 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом и промывали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором; сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (3,87 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,31 (этилацетат:гексан = 2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,66-1,83 (м, 4H), 2,17-2,66 (м, 2H), 3,71-4,06 (м, 3H).
Пример 4: 6,7,7-трифтор-1-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)тио]-6-гептен-3-ол (соединение 4)
Соединение 3 (3,87 г) растворяли в толуоле (50 мл) и добавляли к нему 2N водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и бромид тетрабутиламмония (700 мг) и тозилхлорид (4,10 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 1-фенил-1H-тетразол-5-тиол (4,60 г), с последующим перемешиванием при 60°C в течение ночи. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором; сушили сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1→7:3), получая заявленное в заголовке соединение (5,43 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,37 (этилацетат:гексан = 2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,64-1,83 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 2,31-2,61 (м, 2H), 3,34-3,88 (м, 3H), 7,46-7,69 (м, 5H).
Пример 5: 6,7,7-трифтор-1-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)тио]-6-гептен-3-он (соединение 5)
Бромид калия (830 мг), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (199 мг) и водный раствор гипохлорит натрия (10%, 6,1 мл) добавляли к раствору (32 мл) соединения 4 (2,18 г) в ацетонитриле при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор тиосульфата натрий при той же температуре, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,17 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан = 1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 2,48-2,77 (м, 4H), 3,14 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,54 (с, 5H).
Пример 6: 6,7,7-трифтор-3-метил-1-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)тио]-6-гептен-3-ол (соединение 6)
Раствор метилмагнийбромида/диэтилового эфира (3,0 M, 4,2 мл) добавляли к безводному раствору (22 мл) соединения 5 (2,17 г) в тетрагидрофуране при -78°C. Смешанный раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре и в течение 30 минут при охлаждении льдом. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3), получая заявленное в заголовке соединение (1,88 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,39 (этилацетат:гексан = 1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,29 (с, 3H), 1,69-1,92 (м, 2H), 1,99-2,19 (м, 2H), 2,30-2,59 (м, 2H), 3,33-3.67 (м, 2H), 7,42-7,70 (м, 5H).
Пример 7: 6,7,7-трифтор-3-метил-1-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]-6-гептен-3-ол (соединение 7)
Тетрагидрат гептамолибдена гексааммония (318 мг) и безводный пероксид водорода (30%, 1,8 мл) добавляли к раствору (26 мл) соединения 6 (1,84 г) в метаноле при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,0 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,41(этилацетат:гексан=1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,30 (с, 3H), 1,69-1,86 (м, 2H), 2,06-2,24 (м, 2H), 2,30-2,57 (м, 2H), 3,80-4,00 (м, 2H), 7,51-7,78 (м, 5H).
Пример 8: 1-фенил-5-({6,7,7-трифтор-3-метил-3-[(триметилсилил)окси]-6-гептен-1-ил}сульфонил)-1H-тетразол (соединение 8)
Имидазол (524 мг) и триметилсилилхлорид (0,79 мл) добавляли к раствору соединения 7 (2,0 г) в диметилформамиде (11 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1), получая заявленное в заголовке соединение (2,16 г), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,72 (этилацетат:гексан=1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,15 (с, 9H), 1,35 (с, 3H), 1,66-1,86 (м, 2H), 1,96-2,19 (м, 2H), 2,25-2,46 (м, 2H), 3,74-3,88 (м, 2H), 7,56-7,67 (м, 3H), 7,68-7,74 (м, 2H).
Пример 9: этил 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(ацетилокси)-5-формилциклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 9)
Триэтиламин (3,7 мл) и комплекс пиридина и триоксида серы (1,7 г) добавляли к диметилсульфоксидному (4,0 мл)/этилацетатному (8,0 мл) раствору этил 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(ацетилокси)-5-(гидроксиметил)циклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (500 мг) (см. соединение 7, описанное в документе международной публикации No. WO 2006/129788) при 10°C, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 1 N хлористоводородную кислоту, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (497 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,27(гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,32-1,49 (м, 3H) 1,78-2,15 (м, 9H) 2,35-2,51 (м, 1H) 2,69-2,84 (м, 1H) 3,10-3,31 (м, 2H) 4,32-4,48 (м, 2H) 5,29-5,37 (м, 1H) 8,02 (с, 1H) 9,67 (д, J=2,74 Гц, 1H).
Пример 10: этил 2-{[2-((1R,2S,5R)-2-(ацетилокси)-5-{(1E)-7,8,8-трифтор-4-метил-4-[(триметилсилил)окси]-1,7-октадиен-1-ил}циклопентил)этил]тио}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 10)
Раствор гексаметилдисилазида калия/толуола (0,5 M, 4,8 мл) медленно добавляли по каплям к раствору (8,0 мл) соединения 8 (1,13 г) в 1,2-диметоксиэтане при -78°C, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору медленно добавляли по каплям при той же температуре раствор (5,0 мл) соединения 9 (461 мг) в 1,2-диметоксиэтане. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут, температуру повышали до 0°C. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрий, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1), получая заявленное в заголовке соединение (703 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,71(этилацетат:гексан=1:2);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,10 (с, 9H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49-2,48 (м, 17H), 3,10-3,40 (м, 2H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,18-5,53 (м, 3H), 8,02 (с, 1H).
Пример 11: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-гидрокси-5-[(1E)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 11)
К этанольному раствору (6,0 мл) соединения 10 (703 мг) добавляли 2 N водный раствор гидроксида натрия (2,4 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 1 N хлористоводородную кислоту при той же температуре, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (538 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,21(этилацетат:метанол=5:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,19 (с, 3H), 1,32-1,50 (м, 2H), 1,61-1,92 (м, 4H), 1,94-2,56 (м, 8H), 2,81-2,99 (м, 1H), 3,49-3,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 5,27-5,62 (м, 2H), 8,08 (с, 1H).
Пример 12: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(ацетилокси)-5-[(1E)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 12)
Безводную уксусную кислоту (0,33 мл) добавляли к пиридиновому раствору (6,0 мл) соединения 11 (538 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в 1 N хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (589 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,27(этилацетат:метанол=5:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,16-1,21 (м, 3H), 1,34-2,54 (м, 17H), 3,10-3,53 (м, 2H), 5,33-5,61 (м, 3H), 8,11 (с, 1H).
Пример 13:
(10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-метил-8-оксо-10-(3,4,4-трифтор-3-бутен-1-ил)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-октагидро-2H,8H-7,4-(азено)циклопента[j][1,5,7]оксадитиациклопентадецин-16-илацетат (низкополяная форма: соединение 13A)
(10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-метил-8-оксо-10-(3,4,4-трифтор-3-бутен-1-ил)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-октагидро-2H,8H-7,4-(азено)циклопента[j][1,5,7]оксадитиациклопентадецин-16-илацетат (высокополярная форма: соединение 13B)
К толуольному раствору (58 мл) соединения 12 (589 мг) добавляли 4,4-диметиламинопиридин (567 мг) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 100°C и добавляли к нему 2,4,6-трихлорбензоилхлорид (0,37 мл). После перемешивания в течение 15 минут, осуществляли охлаждение до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 15:1), получая заявленные в заголовке соединения (соединение 13A: 200 мг, соединение 13B: 120 мг), имеющие следующие физические свойства:
Соединение 13A:
TLC: Rf 0,49 (этилацетат:гексан=1:4);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,32-2,22 (м, 14H), 2,27-2,50 (м, 3H), 2,55-2,75 (м, 2H), 2,78-3,00 (м, 2H), 3,22-3,40 (м, 1H), 5,26-5,35 (м, 1H), 5,37-5,50 (м, 1H), 5,55-5,71 (м, 1H), 7,98 (с, 1H).
Соединение 13B:
TLC: Rf 0,46 (этилацетат:гексан=1:4);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,32-2,61 (м, 19H), 2,80-3,01 (м, 2H), 3,18-3,32 (м, 1H), 5,26-5,36 (м, 1H), 5,44-5,69 (м, 2H), 7,96 (с, 1H).
Пример 14: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-гидрокси-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 14)
Соединение 13A (200 мг) растворяли в смеси метанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл) и добавляли 2 N водный раствор гидроксида натрия (0,62 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в 1 N хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (190 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,21 (этилацетат:метанол=5:1);
3
J
ЯМР (CDCl): δ 1,19(с, 3H), 1,33-1,52 (м, 2H), 1,59-2,14 (м, 7H), 2,20 (д, =6,6 Гц, 2H), 2,25-2,51 (м, 3H), 2,81-3,01 (м, 1H), 3,50-3,67 (м, 1H), 4,51-4,59 (м, 1H), 5,31-5,54 (м, 2H), 8,07 (с, 1H).
Пример 15: метил 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-гидрокси-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 15)
Карбонат калия (340 мг) и метилйодид (0,09 мл) добавляли к диметилформамидному раствору (2,1 мл) соединения 14 (190 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (196 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,36 (этилацетат:гексан=1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,18 (с, 3H), 1,29-1,49 (м, 2H), 1,53-1,88 (м, 4H), 1,91-2,11 (м, 3H), 2,19 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,27-2,52 (м, 3H), 2,82-2,97 (м, 1H), 3,50-3,68 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 4,42-4,53 (м, 1H), 5,30-5,51 (м, 2H), 7,98 (с, 1H).
Пример 16: метил 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 16)
Диизопропилэтиламин (0,43 мл) и комплекс пиридина и триоксида серы (196 мг) добавляли к диметилсульфоксидному (1,4 мл)/этилацетатному (2,8 мл) раствору соединения 15 (196 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Добавляли к реакционному раствору воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали 1 N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2), получая заявленное в заголовке соединение (152 мг), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,45(этилацетат:гексан=1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,16 (с, 3H), 1,46-2,63 (м, 14H), 3,37-3,49 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,45-5,57 (м, 1H), 5,61-5,76 (м, 1H), 8,01 (с, 1H).
Пример 17: 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 17)
Соединение 16 (152 мг) растворяли в смеси 1,2-диметоксиэтан (2,0 мл)/вода (1,0 мл) и добавляли к ней гидроксид лития (16,0 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в 5% водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 → метанол:этилацетат = 1:10), получая заявленное в заголовке соединение (127 мг, аморфное, вязкое масло), имеющее следующие физические свойства:
TLC: Rf 0,20(этилацетат:метанол=5:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,21 (с, 3H), 1,55-1,80 (м, 3H), 1,88-2,60 (м, 11H), 3,37 (т, J=7,50 Гц, 2H), 5,54 (дд, J=14,82, 7,68 Гц, 1H), 5,62-5,76 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 18: пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 18)
Соединение 17 (7,0 г) взвешивали в 300 мл колбе формы «баклажан». После добавления к нему этилацетата (245 мл) и растворения соединения 17 добавляли 4-пиперидинметанол (1,744 г), и раствор перемешивали в течение ночи. Выпавшие белые кристаллы собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, и получали заявленное в заголовке соединение (8,7 г, неочищенные кристаллы), имеющее следующие физические свойства.
TLC: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:вода = 60:10:1);
3
ЯМР (CDOD): δ 1,13 (с, 3H), 1,37-1,52 (м, 2H), 1,62-2,21 (м, 13H), 2,30-2,60 (м, 4H), 2,97 (дт, J=12,9, 3,0 Гц, 2H), 3,35-3,48 (м, 6H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 5,64 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H).
В этой связи, было обнаружено, что данное соединение представляло собой диастереомерную смесь из ЯМР данных выше. Кроме того, соединение исследовали, применяя ВЭЖХ, и соединение содержало диастереомер соединения 18 в соотношении приблизительно 9:1 (соединение 18:диастереомер).
Пример 18(1): кристаллическая форма A пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата
Соединение 18 (60 мг) взвешивали в стеклянной пробирке. После добавления к нему трет-бутилметилового эфира (300 мкл) и изопропанола (300 мкл) и растворения соединения 18 при нагревании при 40°C, раствор перемешивали в течение 60 минут. Дополнительно добавляли к нему трет-бутилметиловый эфир (900 мкл), и раствор перемешивали при нагревании при комнатной температуре в течение шести часов. Полученную суспензию дополнительно перемешивали при 55°C в течение ночи. Суспензию собирали фильтрованием, и затем сушили при комнатной температуре при пониженном давлении, и получали заявленное в заголовке соединение (30 мг, кристаллы). Спектр порошковой рентгеновской дифракции полученных кристаллов показан в таблице 2 и на фигуре 1 ниже, и график дифференциальной сканирующей калориметрии показан на фигуре 2. Начало эндотермического пика кристаллической формы A соединения 18 составляло 118°C.
Таблица 2
Угол дифракции
Относительная интенсивность
2θ(°)
%
9,05
78,4
9,44
85,9
12,61
36
13,96
33,6
15,57
24,6
16,82
34,4
17,45
29,5
18,09
66,1
18,91
90,5
19,42
48,2
20,53
100
21,77
62,9
22,60
33
23,38
37,3
24,59
51,2
Пример 18(2): кристаллическая форма B пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата
Соединение 18 (5,0 г) взвешивали в 200 мл колбе формы «баклажан». После добавления к нему этилацетата (50 мл) и изопропанола (12,5 мл) и растворения соединения 18 при нагревании при 60°C, раствор перемешивали в течение 30 минут. Раствор охлаждали до 0°C и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию собирали фильтрованием, и затем сушили при комнатной температуре при пониженном давлении и получали заявленное в заголовке соединение (4,6 г, кристаллы). Спектр порошковой рентгеновской дифракции полученных кристаллов показан в таблице 3 и на фигуре 3 ниже, и график дифференциальной сканирующей калориметрии показан на фигуре 4. Начало эндотермического пика кристаллической формы B соединения 18 составляло 113°C.
Таблица 3
Угол дифракции
Относительная интенсивность
2θ(°)
%
8,91
57
9,71
37,9
11,97
22,4
13,23
21,8
14,30
19,6
14,78
20,8
15,88
35,2
16,37
25,7
16,87
31,2
18,26
54,5
18,63
100
19,02
94,7
19,47
52,6
21,02
76
21,72
37,6
22,91
37,1
23,85
58,6
Пример 18(3): кристаллическая форма C пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата
Соединение 18 (50 мг) взвешивали в стеклянном контейнере. Добавляли к нему тетрагидрофуран (50 мл), и соединение 18 растворяли при нагревании при 40°C. После выдерживания раствора при 5°C в течение 24 часов, выпавшие белые кристаллы собирали фильтрованием и сушили при комнатной температуре при пониженом давлении и, таким образом, получали затравку кристаллов (20 мг) кристаллической формы C.
Соединение 18 (5,0 г) взвешивали в 200 мл колбе формы «баклажан». После добавления к нему тетрагидрофурана (50 мл) и растворения соединения 18 при нагревании при 45°C, раствор перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения раствора до 0°C, добавляли к нему затравку кристаллов, полученную выше, и раствор перемешивали в течение ночи. К полученной суспензии прикапывали н-гептан (25 мл), и раствор дополнительно перемешивали при 0°C в течение пяти часов. После повышения температуры до комнатной температуры, суспензию собирали фильтрованием и сушили при комнатной температуре при пониженном давлении, и получали заявленное в заголовке соединение (4,9 г, кристаллы). Спектр порошковой рентгеновской дифракции полученных кристаллов показан в таблице 4 и на фигуре 5 ниже, и график дифференциальной сканирующей калориметрии показан на фигуре 6. Начало эндотермического пика кристаллической формы C соединения 18 составляло 118°C.
Таблица 4
Угол дифракции
Относительная интенсивность
2θ(°)
%
8,12
19,2
9,11
55,6
9,72
22,4
12,06
18,7
13,43
25,9
14,38
23,2
14,97
20,8
16,16
44,8
16,85
26,3
17,77
90
18,69
94,3
19,24
65,8
19,86
53,5
20,81
72,1
21,19
100
22,12
40
22,72
53,5
24,20
79,1
Пример 19: β-циклодекстриновый клатрат пиперидин-4-илметанол 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилата (молярное соотношение в смеси 1:8)
Соединение 18 (112,5 мг) и β-циклодекстрин (1,8 г) взвешивали и растворяли в очищенной воде (108 г). Данный раствор (18,3 г) взвешивали и распределяли в пробирки с количеством в каждой пробирке 600 мкл. Пробирки помещали в лиофильную сушилку (Triomaster type A04: изготовленный Kyowa Vacuum Engineering Co.,Ltd), лиофилизуя раствор, и получали заявленное в заголовке соединение.
Пики, полученные для соединения 18
2
ЯМР (DO): δ 7,83 (с, 1H), 5,62-5,40 (м, 2H), 3,40-3,15 (м, 6H), 2,83 (дт, J=3,0, 13,2 Гц, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,40-1,45 (м, 16H), 1,35-1,08 (м, 2H), 1,03 (с, 3H).
Пики, полученные для β-циклодекстрина
2
ЯМР (DO): δ 4,93 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,86-3,67 (м, 4H), 3,54-3,40 (м, 2H).
Пример 20: испытание на химическую стабильность
Что касается соединения 17 и кристаллических форм A, B и C соединения 18, испытание на химическую стабильность проводили согласно способу и нижеследующим условиям.
<Способ>
В лабораторной ампуле взвешивали приблизительно 1,5-3 мг испытуемого соединения и хранили в нижеследующих условиях.
После хранения, остаточный процент (%) образца, хранимого при каждых условиях, относительно площади в процентах основного компонента в образце, хранимом при -20°C, рассчитывали, применяя ВЭЖХ. Кроме того, осуществляли визуальный осмотр внешнего вида и сравнивали с образцом, хранимым при -20°C.
Условия хранения и время отбора проб для исследования
80°C: одна неделя, две недели и один месяц
60°C: две недели и один месяц
40°C: две недели, один месяц, два месяца, четыре месяца и шесть месяцев
25°C-60%RH: два месяца, четыре месяца и шесть месяцев
5°C: два месяца, четыре месяца и шесть месяцев
40°C-75%RH (открытые): две недели, один месяц, два месяца, четыре месяца и шесть месяцев
25°C-40%RH (открытые): две недели, один месяц и два месяца
25°C-60%RH (открытые): две недели, один месяц и два месяца
25°C-75%RH (открытые): две недели, один месяц и два месяца
2500Lux: 10D, 20D
Образцы, которые сравнивали с образцами выше, хранили при -20°C.
<ВЭЖХ анализ>
Приготовление образцов
2
4
3
4
Образец, которые будут оценивать, растворяли в смешанном растворе ацетонитрила/20 ммоль/л KHPO водн. (pH 3,0 HPO) (1/1), и получали раствор 1,0 мг/мл (концентрация в виде соли).
Условия анализа
Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны измерения: 215 нм)
Колонка: CHIRALCEL OD-3R (150×4,6 мм, S-5 мкм)
Температура колонки: 25°C
2
4
3
4
3
Подвижная фаза: раствор A: 20 ммоль/л KHPO водн. (pH 3,0 HPO), раствор B: CHCN
Условия градиента: A/B=70/30 (0 мин) → 40/60 (75-120 мин) → 70/30 (120-135 мин)
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Диапазон измерения площади: 35 минуты
Вводимое количество: 10 мкл
Результаты
Результаты показаны ниже.
Таблица 5
Остаток в процентах (%)
Соединение 17
Кристаллическая форма A
Кристаллическая форма B
Кристаллическая форма C
60°C-один месяц
60,4
98,6
98,3
97,9
40°C-один месяц
76,0
99,6
99,6
99,4
40°C-75%RH-один месяц
58,6
92,0
92,6
97,5
В процессе хранения при каждых условиях, остаток в процентах соединения 17, которое является аморфным, уменьшался, и соединение 17 было нестабильным. С другой стороны, остаток в процентах соединения 18, которое представляет собой кристаллическое твердое вещество, составлял 90% или более для всех кристаллических форм, и данные соединения были химически очень стабильными.
Биологические примеры
(1) Оценка активности по сокращению детрузора мочевого пузыря
Создание вырезанных образцов
2
2
Крыс анестезировали пентобарбиталом, с последующим разрезом брюшной стенки, удаляя мочевые пузыри и уретры. Тело мочевого пузыря разрезали в продольном направлении, получая образцы в виде полосок с размером приблизительно 10×3 мм. Кроме того, каждую из уретр также разрезали в продольном направлении, получая образцы с размером приблизительно 10×3 мм. Полученные образцы суспендировали в буфере Кребса (37°C, 5 мл), который продували газообразной смесью 95% O и 5% CO. Величины давления образцов измеряли, применяя систему Магнуса, снабженную изометрическим датчиком и усилителем, и измеренные величины записывали в компьютер посредством системы для сбора данных.
Эффекты соединений на мочевой пузырь
Образцы суспендировали с загрузкой приблизительно 0,5 г. Более чем через 1 час добавляли хлорид калия (100 ммоль/л), и наблюдали максимальный реакцию сокращения. После промывки буфером Кребса, образцы суспендировали с загрузкой приблизительно 0,5 г для стабилизации. Добавляли раствор хлорида калия (7,5 ммоль/л), вызывая сокращение образцов. После стабилизации реакции, вызванной сокращением, добавляли испытуемое соединение кумулятивным способом, и реакцию наблюдали до и после обработки лекарственным средством. Изменение давления (%) испытуемого соединения каждой концентрации рассчитывали с установкой сокращения, вызываемого добавлением раствора хлорида калия (мг) равным 100%.
Результаты
Результаты показаны ниже.
Таблица 6
изменение давления (%)
1 нмоль/л
10 нмоль/л
100 нмоль/л
1 мкмоль/л
среда (n=5)
0,57
1,12
-2,00
7,69
Соединение 18 (n=3)
5,97
54,35
177,91
245,91
Соединение 18 сокращало детрузор мочевого пузыря. Следовательно, соединение настоящего изобретения является эффективным для гипоактивного мочевого пузыря.
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВАНИЯ
Пример формулирования 1
Кристаллическую форму C соединения 18 (5,0 г), карбоксиметилцеллюлозу кальция (20 г), стеарат магния (10 г) и микрокристаллическую целлюлозу (920 г) смешивали стандартным способом, с последующим прессованием, получая 10000 таблеток, где 0,5 мг активного ингредиента присутствовало в каждой из таблеток.
Пример формулирования 2
Кристаллическую форму A соединения 18 (2,0 г), маннитол (500 г) и дистиллированную воду (10 л) смешивали стандартным способом, с последующей стерилизацией общим способом. 1 мл раствора помещали в пробирку и лиофилизировали стандартным способом. В сумме получали 10000 пробирок, где 0,2 мг активного ингредиента присутствовало в каждой из пробирок.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Поскольку соединение настоящего изобретения представляет собой химически очень стабильный кристалл, соединение можно хранить в течение длительного периода времени, и оно является пригодным в качестве лекарственного вещества для лекарственных препаратов.
Кроме того, поскольку соединение настоящего изобретения обладает эффектом сокращения детрузора мочевого пузыря и расслабления сфинктера мочеиспускательного канала, соединение облегчает нарушение сокращения мышц мочевого пузыря и/или нарушение уретрального расслабления и является эффективным в качестве агента для предотвращения и/или лечения гипоактивного мочевого пузыря. Кроме того, соединение является также эффективным в качестве агента для облегчения симптомов гипоактивного мочевого пузыря. Таким образом, когда соединение настоящего изобретения, которое представляет собой стабильный кристалл, применяют в качестве лекарственного вещества, и получают пероральный препарат для продолжительного введения, препарат может представлять собой весьма эффективный терапевтический агент для гипоактивного мочевого пузыря.