СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ, АУТОИММУННЫХ РАССТРОЙСТВ И БОЛИ
METHODS FOR TREATING INFLAMMATION, AUTOIMMUNE DISORDERS AND PAIN

Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Катионные стероидные антимикробные (“CSA”) соединения для лечения некоторых заболеваний и симптомов, таких как воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит, периодонтит, воспаление слизистой оболочки желудка, гастрит, колит, илеит, болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленной толстой кишки, хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, глютеновая болезнь, язвенный колит, язва желудка, пептическая язва, язва полости рта, назофарингеальная язва, язва пищевода, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудочно-кишечного тракта, аутоиммунное расстройство и/или боль.
Описание предшествующего уровня техники
Воспаление представляет собой биологический ответ на вредные стимулы, такие как патогены, поврежденные клетки или раздражители. По существу, воспаление представляет собой основной компонент неспецифической защитной системы. Классическими признаками острого воспаления являются боли (воспаление), повышенная температура тела (жар), покраснение (краснота), набухание (опухоль) и потеря функции. Хотя инфекция вызывается микроорганизмом, воспаление является одним из ответов инфицированного субъекта на патоген.
Воспаление можно классифицировать как острое или хроническое. Острое воспаление является начальным ответом организма на вредные стимулы и происходит путем повышенного перемещения плазмы и лейкоцитов (особенно гранулоцитов) из крови в поврежденные ткани. Каскад биохимических событий множится и завершается воспалительным ответом, включающим локальную сосудистую систему, иммунную систему и различные клетки в поврежденной ткани. Пролонгированное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессивному изменению типа клеток, присутствующих в месте воспаления, и характеризуется одновременной деструкцией и заживлением ткани в результате воспалительного процесса.
Прогрессивная деструкция ткани может негативно сказываться на выживании организма. Однако хроническое воспаление также может приводить к целому ряду заболеваний, таких как сенная лихорадка, периодонтит, атеросклероз, ревматоидный артрит и даже рак (например, карцинома желчного пузыря). Именно по этой причине воспаление обычно тщательно регулируется организмом.
Заболевание периодонта, такое как воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит и периодонтит, является одним из наиболее распротраненных заболеваний, и его тяжелая форма, согласно оценкам, поражает 10% населения США. Бактериальная инвазия играет существенную роль в заболевании периодонта. Бактерии также заставляют ткань хозяина экспрессировать иммуновоспалительный ответ, и этот процесс может привести к резорбции альвеолярной кости, потере соединительной ткани, образованию периодонтальных карманов и, в конечном счете, к потере зубов. Другие заболевания характеризуются воспалительным ответом хозяина. Такие заболевания включают, но не ограничиваются этим, воспаление слизистой оболочки желудка, гастрит, колит, илеит, болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленной толстой кишки, хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, кистозный фиброз, глютеновую болезнь, язвенный колит, язвы желудка, пептические язвы, язвы полости рта, назофарингеальные язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки и язвы желудочно-кишечного тракта. Поэтому существует необходимость в разработке новых способов лечения таких заболеваний.
Многие, но не все, расстройства, ответственные за воспалительный ответ, тесно связаны с аутоиммунными расстройствами. Аутоиммунное расстройство представляет собой состояние, которое возникает, когда иммунная система ошибочно атакует и разрушает здоровую ткань организма. У пациентов с аутоиммунным расстройством иммунная система не может отличить здоровую ткань организма от антигенов. Результатом является иммунный ответ, который разрушает нормальные ткани организма. Неизвестно, что заставляет иммунную систему больше не делать различий между здоровыми тканями организма и антигеном. Одна теория состоит в том, что некоторые микроорганизмы (такие как бактерии или вирусы) или лекарственные средства могут провоцировать некоторые из этих изменений, особенно у людей, имеющих гены, которые делают их более подверженными аутоиммунным расстройствам. Не взирая ни на что, необходимы новые лечения, чтобы помочь пациентам, страдающим от таких заболеваний.
Как указано выше, боль часто является признаком острого воспаления (но не все боли вызваны воспалением). Боль можно разделить на две основные категории, такие как острая и хроническая боль. Острая боль типично характеризуется быстрым ее началом, интенсивностью и короткой продолжительностью. Хроническая боль, однако, имеет тенденцию к постоянному возобновлению, например, боль, связанная с воспалением, артритом и т.д. Хроническая боль может также вызывать у субъектов повышенную чувствительность к вызывающим боль раздражителям (гипералгезия); болевые ощущения как реакцию на обычно не вызывающие боль раздражители (аллодиния); ощущение жжения; и необычные словесные описания боли (пронзительная, острая, пульсирующая и т.д.). Кроме того, хроническая боль также может иметь дополнительные физиологические последствия, такие как триггерная зона, провоцирующая возникновение боли (миофасциальная боль или корешковая боль), или симпатическая дистрофия (теплые/холодные конечности, тугоподвижность суставов или деминерализация кости). Хотя существуют различные способы и вещества для лечения боли, такие способы часто являются неудобными, или применяемые вещества нарушают двигательные функции пациента, и/или могут привести к привыканию. Кроме того, многие из лечений острой боли могут вызывать привыкание и поэтому не подходят для длительного применения. Таким образом, необходимы новые лечения и вещества для лечения боли.
Краткое описание изобретения
Некоторые варианты осуществления описывают способ лечения, облегчения или профилактики заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства или боли, включающий: идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, облегчении или профилактике заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, кистозного фиброза, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства или боли; и введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, CSA представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:
,
1
4
6
7
11
12
15
16
18
2
5
2
5
5
5
5
8
9
10
13
14
17
5
8
9
10
13
14
2
5
2
5
5
1-4
6
7
11
12
15
16
17
18
2
5
2
5
5
где кольца A, B, C и D независимо являются насыщенными или являются полностью или частично ненасыщенными, при условии, что по меньшей мере два из колец A, B, C и D являются насыщенными; m, n, p и q независимо имеют значение 0 или 1; R-R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного азидоалкилокси, замещенного или незамещенного цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного четвертичныйаммонийалкилкарбокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси, где Q представляет собой боковую цепь любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, т.е. H), и P.G. представляет собой амино-защитную группу; и R, R, R, R, R, R и R независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, азидоалкилокси, цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, гуанидиноалкилокси и гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты, P.G. представляет собой амино-защитную группу, при условии, что по меньшей мере два или три из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиаминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксиамидо, четвертичныйаммонийалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, азидоалкилокси, цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси.
1
4
6
7
11
12
15
16
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
6
2
6
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
5
2
5
1
18
1
18
5
1
18
1
18
1
18
5
5
8
9
10
13
14
17
5
8
9
10
13
14
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
6
2
6
1
18
1
18
1
18
1
18
2
5
2
5
1
18
1
18
5
1
18
1
18
1-4
6
7
11
12
15
16
17
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
5
2
5
1
18
1
18
5
1
18
1
18
В некоторых вариантах осуществления, R - R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламино-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) галогеналкила, замещенного или незамещенного C-C алкенила, замещенного или незамещенного C-C алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C-C) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси, где Q представляет собой боковую цепь любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, т.е. H), и P.G. представляет собой амино-защитную группу; R, R, R, R, R, R и R независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного (C-C) галогеналкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкенила, замещенного или незамещенного (C-C) алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C-C) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси и (C-C) гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты, и P.G. представляет собой амино-защитную группу; при условии, что по меньшей мере два или три из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино (C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ариламино (C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксиамидо, замещенного или незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C-C) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси.
1
4
6
7
11
12
15
16
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
5
8
9
10
13
14
17
5
8
9
10
13
14
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1-4
6
7
11
12
15
16
17
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
В некоторых вариантах осуществления, R - R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, оксо, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенн (C-C) гуанидиноалкилкарбокси; R, R, R, R, R, R и R независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, оксо, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси; при условии, что по меньшей мере два или три из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, оксо, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонил, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси.
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлем соль выбраны из соединения формулы (II):
В некоторых вариантах осуществления, кольца A, B, C и D независимо являются насыщенными.
3
7
12
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
2
4
5
6
8
9
10
11
13
14
15
16
17
1
6
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси; и R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного (C-C) алкил.
3
7
12
18
1
6
1
6
1
16
1
5
1
16
1
5
1
16
1
5
1
16
1
5
1
16
1
16
1
5
1
16
1
5
1
5
1
16
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
16
1
16
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)амино-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси.
1
2
4
5
6
8
10
11
14
16
17
9
13
3
7
12
18
3
7
12
18
3
7
12
3
7
12
18
18
18
18
3
7
12
18
18
18
18
3
7
12
18
3
3
8
5
8
4
10
4
8
4
5
5
13
5
6
4
6
4
16
5
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, каждый, представляют собой водород; и R и R, каждый, представляют собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси; аминоалкилкарбокси; алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилалкила; ди(алкил)аминоалкила; алкоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила. В некоторых вариантах осуществления, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси и аминоалкилкарбокси; и R выбран из группы, состоящей из алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилоксиалкила; ди(алкил)аминоалкила; алкиламиноалкила; алкилоксикарбонилалкил; и алкилкарбоксиалкил. В некоторых вариантах осуществления, R, R и R имеют одинаковое значение. В некоторых вариантах осуществления, R, R и R представляют собой аминоалкилокси. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкиламиноалкил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкоксикарбонилалкил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой ди(алкил)аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкилкарбоксиалкил. В некоторых вариантах осуществления, R, R и R представляют собой аминоалкилкарбокси. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкиламиноалкил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкоксикарбонилалкил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой ди(алкил)аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкилкарбоксиалкил. В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из амино-C-алкилокси; амино-C-алкил-карбокси; C-алкиламино-C-алкила; C-алкокси-карбонил-C-алкила; C-алкокси-карбонил-C-алкила; C-алкил-карбонил-C-алкила; ди-(C-алкил)амино-C-алкила; C-алкиламино-C-алкила; C-алкокси-карбонил-C-алкила; C-алкил-карбокси-C-алкила; и C-алкиламино-C-алкила. В некоторых вариантах осуществления, m, n и p, каждый, имеют значение 1, и q имеет значение 0.
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (III):
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой моно-гидрохлоридную соль, ди-гидрохлоридную соль, три-гидрохлоридную соль или тетра-гидрохлоридную соль. В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение антибиотика пациенту. В некоторых вариантах осуществления, антибиотик представляет собой не-CSA антибиотик.
В некоторых вариантах осуществления дополнительно вводят антибиотик. В некоторых вариантах осуществления антибиотик выбран из группы, состоящей из аминогликозида, ансамицина, карбацефема, карбафенема, цефалоспорина, гликопептида, линкосамида, липопептида, макролида, монбактама, нитрофурана, оксазолидонона, пенициллина, полипептида, хинолона, сульфонамида и тетрациклина.
В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение не-CSA противовоспалительного средства.
В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует резорбцию альвеолярной кости. В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует воспаление. В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует воспаление, опосредованное фактором некроза опухоли.
В некоторых вариантах осуществления, CSA образует комплекс с альбумином или поверхностно-активным веществом. В некоторых вариантах осуществления, CSA образует комплекс с одним или несколькими полоксамерными поверхностно-активными веществами. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных веществ представляют собой хлопьевидный полоксамер. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных веществ имеют молекулярную массу около 3600 г/моль для центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена и имеют около 70% содержания полиоксиэтилена. В некоторых вариантах осуществления, отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет от около 50:1 до около 1:50. В некоторых вариантах осуществления, отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет от около 30:1 до около 3:1. В некоторых вариантах осуществления, количество одного или нескольких полоксамеров составляет от около 10% до около 40% в расчете на массу композиции, вводимой пациенту. В некоторых вариантах осуществления, количество одного или нескольких полоксамеров составляет от около 20% до около 30% в расчете на массу композиции. В некоторых вариантах осуществления, CSA вводят в композиции, содержащей меньше чем около 20% масс. CSA.
В некоторых вариантах осуществления, CSA выбирают путем измерения биомаркера или подвергая образец, взятый у пациента, вспомогательному средству диагностирования у пациента. В некоторых вариантах осуществления, биомаркер представляет собой клеточный ответ на CSA, или вспомогательное средство диагностирования измеряет клеточный ответ на CSA. В некоторых вариантах осуществления, клеточный ответ представляет собой изменение уровней мРНК, связанной с воспалением.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой воспаление слизистой оболочки полости рта. В еще одном варианте осуществления заболевание представляет собой гингивит. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой периодонтит. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой воспаление слизистой оболочки желудка. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой гастрит. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой колит. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой илеит. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой синдром воспаленной толстой кишки. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой глютеновую болезнь. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой язвенный колит. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой язву желудка. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой пептическую язву. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой язву полости рта. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой назофарингеальную язву. В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой язву пищевода. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой язву двенадцатиперстной кишки. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой язву желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления заболевания представляют собой аутоиммунное расстройство. В некоторых вариантах осуществления симптом представляет собой боль. В некоторых вариантах осуществления симптом представляет собой боль, вызванную, связанную или ассоциированную с заболеванием, выбранным из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, кистозного фиброза, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой ноцицептивную, невропатическую, фантомную, психогенную, приступ неконтролируемой боли или инцидентную боль. В некоторых вариантах осуществления боль представляет собой острую или хроническую боль. В некоторых вариантах осуществления лечение, облегчение или профилактика заболевания или симптома зависят от активности CSA антибиотика. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. Некоторые варианты осуществления описывают CSA композицию, включающую CSA и один или несколько полоксамеров. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит меньше чем около 20% масс. CSA; и от около 10% до около 40% масс. одного или нескольких полоксамеров. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит меньше чем около 10% масс. CSA; и от около 20% до около 30% масс. одного или нескольких полоксамеров. В некоторых вариантах осуществления отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет от около 30:1 до около 3:1. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных вещество представляют собой хлопьевидный полоксамер. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных веществ имеют молекулярную массу около 3600 г/моль для центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена и имеют содержание полиоксиэтилен около 70%. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно включает альбумин.
подробное Описание изобретения
Варианты осуществления, раскрытые в настоящей заявке, далее будут описаны со ссылкой на некоторые более подробные варианты осуществления с периодическими ссылками на любые соответствующие прилагаемые рисунки. Эти варианты осуществления, однако, могут быть воплощены в различных формах, и их не следует рассматривать как ограничивающиеся вариантами осуществления, описанными в настоящей заявке. Наоборот, эти варианты осуществления представлены таким образом, чтобы настоящее раскрытие было исчерпывающим и полным, и чтобы специалистам в данной области был полностью понятен объем вариантов осуществления.
Определения:
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют значение, широко известное специалистам в области, к которой относятся эти варианты осуществления. Терминология, используемая в описании, представленном в настоящей заявке, предназначена для описания только конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения этих вариантов осуществления. Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа, указываемые артиклями “a”, “an”, и “the”, предусматриваются как включающие также и формы множественного числа, если только из контекста определенно не следует иное. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей их полноте.
Термины и фразы, используемые в настоящей заявке, и их варианты, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если только определенно не указано иное, следует рассматривать как открытые (расширяемые), в противоположность ограничительным. В качестве примеров описанного выше, термин ‘включая’ следует понимать как означающий ‘включая, без ограничения’, ‘включая, но не ограничиваясь этим,’ или т.п.; термин ‘включающий в себя’, как используется в настоящей заявке, является синонимичным терминам ‘включающий’, ‘содержащий’ или ‘характеризующийся тем, что’, и является инклюзивным или открытым (расширяемым) и не исключает дополнительные, не указанные элементы или стадии способа; термин ‘содержащий’ следует интерпретировать как ‘содержащий по меньшей мере’; термин ‘включает’ следует интерпретировать как ‘включает, но не ограничивается этим’; термин ‘пример’ используют для представления иллюстративных примеров предмета обсуждения, не являющихся его исчерпывающим или ограничивающим перечнем; и использование терминов, таких как ‘предпочтительно’, ‘предпочтительный’, ‘искомый’ или ‘желательный’, и слов, имеющих подобное значение, не должно рассматриваться как подразумевающее, что некоторые характерные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции в соответствии с настоящим изобретением, но вместо этого просто предназначается для выделения альтернативных или дополнительных характерных признаков, которые могут быть или не быть использованы в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин “включающий” следует интерпретировать как синоним выражениям "содержащий по меньшей мере" или "включая по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства, термин "включающий" означает, что соединение, композиция или устройство включает по меньшей мере перечисленные характерные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные характерные признаки или компоненты. Подобным образом, группу элементов, связанных союзом ‘и’, не следует рассматривать как требующую, чтобы каждый и любой из этих элементов присутствовал в группе, а наоборот, следует рассматривать как ‘и/или’, если только определенно не указано иное. Подобным образом, группу элементов, связанных союзом ‘или’, не следует рассматривать как требующую взамоисключаемости в этой группе, а наоборот, следует рассматривать как ‘и/или’, если только определенно не указано иное.
Должно быть понятно, что в любом соединении, описанном в настоящей заявке, содержащем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимия определенно не указана, тогда каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или смесь таких конфигураций. Таким образом, соединения, представленные в настоящей заявке, могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, представлять собой рацемическую смесь, быть диастереомерно чистыми, диастереомерно обогащенными или представлять собой стереоизомерную смесь. Кроме того, должно быть понятно, что в любом соединении, описанном в настоящей заявке, содержащем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как E или Z, каждая двойная связь независимо может представлять собой E или Z их смесь.
Подобным образом, должно быть понятно, что в любом описанном соединении все таутомерные формы также предполагаются как включенные в изобретение.
Должно быть понятно, что, когда соединения, раскрытые в настоящей заявке, имеют незаполненные валентности, тогда эти валентности должны быть заполнены атомами водорода или их изотопами, например, водородом-1 (протий) и водородом-2 (дейтерий).
Должно быть понятно, что соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть изотопно-меченными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом лучшей метаболической стабильности, такие как, например, увеличение периода полужизни in vivo или снижение уровня необходимых доз. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть четко раскрыт или предполагаться как присутствующий в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, этот атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь этим, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, в настоящей заявке ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если только из контекста явно не следует иное.
Должно быть понятно, что способы и комбинации, описанные в настоящей заявке, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, которые включают различные кристаллические упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления, соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат либо стехиометрические либо не-стехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации в фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, и алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Кроме того, соединения, представленные в настоящей заявке, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентыми несольватированным формам для целей соединений и способов, представленных в настоящей заявке.
Если не указано иное, все цифровые значение, выражающие количества ингредиентов, реакционные условия и т.п., используемые в описании и формуле изобретения, следует рассматривать как модифицированные во всех случаях термином “около”. Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, указанные в описании и прилагаемой формуле изобретения, имеют приблизительные значения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые хотят получить с использованием представленных вариантов осуществления. В крайнем случае, а не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр следует рассматривать в свете количества значащих цифр и обычных округлений.
Не смотря на то, что числовые диапазоны и параметры, определяющие широкий объем вариантов осуществления, являются приблизительными, числовые значения, указанные в конкретных примерах, являются настолько точными, насколько это возможно. Любое числовое значение, однако, по сути содержит некоторые ошибки, являющиеся обязательным результатом стандартного отклонения, присутствующего в их соответветствующих измерениях в испытаниях. Каждый числовой диапазон, представленный в настоящем описании и формуле изобретения, будет включать каждый более узкий числовой диапазон, охватываемый таким более широким числовым диапазоном, как если бы такие более узкие числовые диапазоны были определенным образом описаны в настоящей заявке. Когда представлен диапазон значений, должно быть понятно, что верхний и нижний предел и каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами этого диапазона охватываются вариантами осуществления.
1
2
3
4
5
6,
7
8
9
10
11
12
13
14
15,
16
17
18
Как используется в настоящей заявке, любые "R" группы, такие как, без ограничения, R, R, R, R, R, R R, R, R, R, R, R, R, R, R R, R и R, представляют собой заместители, которые могут быть присоединены к указанному атому. Если не указано иное, R группа может быть замещенной или незамещенной.
5
9
8
10
13
14
“Кольцо”, как используется в настоящей заявке, может быть гетероциклическим или карбоциклическим. Термин “насыщенный”, используемый внастоящей заявке, относится к кольцу, где каждый атом в кольце является либо гидрированным либо замещенным, таким образом, валентность каждого атома заполнена. Термин “ненасыщенный”, используемые внастоящей заявке, относится к кольцу, где валентность каждого атома этого кольца может быть незаполненной водородом или другими заместителями. Например, смежные атомы углерода в конденсированном кольце могут быть связаны друг с другом двойной связью. Ненасыщенность также может включать исключение по меньшей мере одной из следующих пар и заполнение валентности кольцевых атомов углерода в положениях с таким исключением двойной связью; таких как R и R; R и R; и R и R.
a
2
m
b
2
n
c
2
p
В случае если группа описана как “замещенная”, такая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или более из указанных заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый замещает атом водорода. Нсли не указаны никакие заместители, это значит, что указанная “замещенная” группа может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, ацилалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, аминокислот, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена (например, F, Cl, Br и I), тиокарбонила, O-карбамила, N карбамила, O тиокарбамила, N тиокарбамила, C амидо, N амидо, S-сульфонамидо, N сульфонамидо, C карбокси, защищенного C-карбокси, O карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, оксо, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, моно замещенной аминогруппы и ди-замещенной аминогруппы, RO(CH)O-, R(CH)O-, RC(O)O(CH)O- и их защищенных производных. Заместитель может быть присоединен к группе в более чем одной точке присоединения. Например, арильная группа может быть замещена гетероарильной группой в двух точках присоединения с образованием конденсированной полициклической ароматической кольцевой системы. Бифенил и нафталин представляют собой два примера арильной группы, которая замещена второй арильной группой.
a
a
b
1
4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
Как используется в настоящей заявке, “C” или “C-C”, где “a” и “b” представляют собой целые числа, относятся к количеству атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или количеству атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Таким образом, алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от “a” до “b”, включительно, атомов углерода. Таким образом, например, “C-C алкильная” группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а именно, CH-, CHCH-, CHCHCH-, (CH)CH-, CHCHCHCH-, CHCHCH(CH)- и (CH)C-. Если “a” и “b” не обозначены в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы, предполагается самый широкий диапазон, описанный в этих определениях.
4
1
4
1
4
Как используется в настоящей заявке, “алкил” относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая включает полностью насыщенную (отсутствие двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 25 атомов углерода (во всех случаях, где это указано в настоящей заявке, числовой диапазон, такой как “от 1 до 25” относится к каждому целому числу в указанных пределах; например, “от 1 до 25 атомов углерода” означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 25 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает использование термина “алкил”, где никакой числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой среднего размера алкил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как “C” или “C-C алкил” или подобными обозначениями. Только в качестве примера, “C-C алкил” означает, что от одного до четырех атомов углерода содержатся в алкильной цепи, т.е. алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
4
2
4
Как используется в настоящей заявке, “алкенил” относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 25 атомов углерода (во всех случаях, где это указано в настоящей заявке, числовой диапазон, такой как “от 2 до 25” относится к каждому целому числу в указанных пределах; например, “от 2 до 25 атомов углерода” означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атом углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 25 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает использование термина “алкенил”, где никакой числовой диапазон не обозначен). Алкенильная группа также может представлять собой среднего размера алкенил, содержащий от 2 до 15 атомов углерода. Алкенильная группа также может представлять собой низший алкенил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкенильная группа соединений может быть обозначена как “C” или “C-C алкил” или подобными обозначениями. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
4
2
4
Как используется в настоящей заявке, “алкинил” относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 25 атомов углерода (во всех случаях, где это указано в настоящей заявке, числовой диапазон, такой как “от 2 до 25” относится к каждому целому числу в указанных пределах; например, “от 2 до 25 атомов углерода” означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атом углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 25 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает использование термина “алкинил”, где никакой числовой диапазон не обозначен). Алкинильная группа также может представлять собой среднего размера алкинил, содержащий от 2 до 15 атомов углерода. Алкинильная группа также может представлять собой низший алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильная группа соединений может быть обозначена как “C” или “C-C алкил” или подобными обозначениями. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
6
14
6
10
6
6
10
Как используется в настоящей заявке, “арил” относится к карбоциклической (полностью углеродной) моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, где два карбоциклических кольца содержат общую для них химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца. Количество атомов углерода в арильной группе может варьироываться. Например, арильная группа может представлять собой C-C арильную группу, C-C арильную группу или C арильную группу (хотя определение C-C арил охватывает случаи “арила”, когда никакой числовой диапазон не обозначен). Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Как используется в настоящей заявке, “аралкил” и “арил(алкил)” относятся к арильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, через низшую алкиленовую группу. Аралкильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода (во всех случаях, где это указано в настоящей заявке, числовой диапазон, такой как “от 6 до 20” относится к каждому целому числу в указанных пределах; например, “от 6 до 20 атомов углерода” означает, что аралкильная группа может состоять из 6 атом углерода, 7 атомов углерода, 8 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает использование термина “аралкил”, где никакой числовой диапазон не обозначен). Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
1
25
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
“Низшие алкиленовые группы” относятся к C-C алкильным концевым группам с линейной цепью, таким как -CH- концевые группы, образующие связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Примеры включают, но не ограничиваются этим, метилен (-CH-), этилен (-CHCH-), пропилен (-CHCHCH-) и бутилен (-CHCHCHCH-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной путем замещения одного или нескольких атомов водорода низшей алкиленовой группы заместителем(заместителями), перечисленными в определении “замещенный”.
Как используется в настоящей заявке, “циклоалкил” относится к полностью насыщенной (отсутствие двойных или тройных связей) моно- или поли- циклической углеводородной кольцевой системе. Когда она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе как конденсированные. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце(кольцах) или от 3 до 8 атомов в кольце(кольцах). Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Как используется в настоящей заявке, “циклоалкенил” относится к моно- или поли- циклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или несколько двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя, в случае присутствия более чем одной, двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца (в противном случае группа будет представлять собой “арил,” как он определен в настоящей заявке). Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе как конденсированные. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Как используется в настоящей заявке, “циклоалкинил” относится к моно- или поли- циклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или несколько тройных связей в по меньшей мере одном кольце. В случае присутствия более чем одной тройной связи, тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе как конденсированные. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Как используется в настоящей заявке, “алкокси” или “алкилокси” относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, определенные выше. Неограничивающий перечень алкоксигрупп включает метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
Как используется в настоящей заявке, “ацил” относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу или гетероарилу, присоединенным, в качестве заместителей, через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
Как используется в настоящей заявке, “алкоксиалкил” или “алкилоксиалкил” относится к алкоксигруппе, присоединенной, в качестве заместителя, через низшую алкиленовую группу. Примеры включают алкил-O-алкил- и алкокси-алкил-, при этом термины алкил и алкокси имеют значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “гидроксиалкил” относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
Как используется в настоящей заявке, “галогеналкил” относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены галогеном (например, моно-галогеналкил, ди-галогеналкил и три-галогеналкил). Такие группы включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
2
Термин “амино”, как он используется в настоящей заявке, относится к -NH группе.
Как используется в настоящей заявке, термин “гидрокси” относится к -OH группе.
“Циано” группа относится к “ CN” группе.
“Карбонил” или “оксо” группа относится к C=O группе.
3
Термин “азидо”, как он используется в настоящей заявке, относится к -N группе.
2
Как используется в настоящей заявке, “аминоалкил” относится к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, через низшую алкиленовую группу. Примеры включают HN-алкил-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “алкилкарбоксиалкил” относится к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к карбоксигруппе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе. Примеры включают алкил-C(=O)O-алкил- и алкил-O-C(=O)-алкил-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “алкиламиноалкил” относится к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к аминогруппе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе. Примеры включают алкил-NH-алкил-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “диалкиламиноалкил” или “ди(алкил)аминоалкил” относится к двум алкильным группам, присоединенным, каждая в качестве заместителя, к аминогруппе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе. Примеры включают
при этом термин алкил имеет значение определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “алкиламиноалкиламино” относится к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к аминогруппе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе, которая присоединена, в качестве заместителя, к аминогруппе. Примеры включают алкил-NH-алкил-NH-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “алкиламиноалкиламиноалкиламино” относится к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к аминогруппе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе, которая присоединена, в качестве заместителя, к аминогруппе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе. Примеры включают алкил-NH-алкил-NH-алкил-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “ариламиноалкил” относится к арильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к амино группе, которая присоединена, в качестве заместителя, к алкильной группе. Примеры включают арил-NH-алкил-, при этом термины арил и алкил имеют значение, определенное выше.
2
2
Как используется в настоящей заявке, “аминоалкилокси” относится к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкилоксигруппе. Примеры включают HN-алкил-O- и HN-алкокси-, при этом термины алкил и алкокси имеют значение, определенное выше.
2
2
Как используется в настоящей заявке, “аминоалкилоксиалкил” относится к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкилоксигруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкильной группе. Примеры включают HN-алкил-O-алкил- и HN-алкокси-алкил-, при этом термины алкил и алкокси имеют значение, определенное выше.
2
2
Как используется в настоящей заявке, “аминоалкилкарбокси” относится к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к карбоксигруппе. Примеры включают HN-алкил-C(=O)O- и HN-алкил-O-C(=O)-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
2
Как используется в настоящей заявке, “аминоалкиламинокарбонил” относится к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к карбонильной группе. Примеры включают HN-алкил-NH-C(=O)-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
2
Как используется в настоящей заявке, “аминоалкилкарбоксамидо” относится к аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к карбонильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к аминогруппе. Примеры включают HN-алкил-C(=O)-NH-, при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
3
3
Как используется в настоящей заявке, “азидоалкилокси” относится к азидогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкилоксигруппе. Примеры включают N-алкил-O- и N-алкокси-, при этом термины алкил и алкокси имеют значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “цианоалкилокси” относится к цианогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкилоксигруппе. Примеры включают NC-алкил-O- и NC-алкокси-, при этом термины алкил и алкокси имеют значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “гуанидиноалкилокси” относится к гуанидинильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкилоксигруппе. Примеры включают
при этом термины алкил и алкокси имеют значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “гуанидиноалкилкарбокси” относится к гуанидинильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к карбоксигруппе. Примеры включают
при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящей заявке, “четвертичныйаммонийалкилкарбокси” относится к кватернизованной аминогруппе, присоединенной, в качестве заместителя, к алкильной группе, присоединенной, в качестве заместителя, к карбоксигруппе. Примеры включают
при этом термин алкил имеет значение, определенное выше.
Термин “атом галогена” или “галоген”, как он используется в настоящей заявке, означает любой из радиостабильных атомов графы 7 Периодической Таблицы Элементов, такие как фтор, хлор, бром и иод.
Когда количество заместителей не указано (например, галогеналкил), могут присутствовать один или несколько заместителей. Например, “галогеналкил” может включать один или несколько одинаковых или отличных друг от друга галогенов.
Как используется в настоящей заявке, термин “аминокислота” относится к любой аминокислоте (как с стандартным, так и нестандартным аминокислотам), включая, но не ограничиваясь этим, α-аминокислоты, β-аминокислоты, γ-аминокислоты и δ-аминокислоты. Примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются этим, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глатамат, глутамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются этим, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этил-глицин, альфа-пропил-глицин и норлейцин.
1
10
1
10
Связывающая группа представляет собой двухвалентную группу, используемую для связывания одного стероида с другим стероидом. В некоторых вариантах осуществления, связывающую группу используют для связывания первого CSA с вторым CSA (которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга). Примером связывающей группы является (C-C) алкилокси-(C-C) алкил.
Термины “P.G.” или “защитная группа” или “защитные группы” как они используются в настоящей заявке, относятся к любому атому или группе атомов, присоединяемых к молекуле для предотвращения нежелательных химических взаимодействий групп, существующих в молекуле. Примеры защитных групп описаны в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, и в J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, которые оба включены в настоящую заявку посредством ссылки для ограниченной цели раскрытия подходящих защитных групп. Защитные группы могут быть выбраны таким образом, чтобы они были стабильными в определенных реакционных условиях и легко удалялись на удобной стадии с использованием процедур, известных из уровня техники. Неограничивающий перечень защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил (BOC), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы и арилалкоксикарбонилы (например, бензилоксикарбонил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; тетрагидропираниловый эфир; силилы (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-изопропилсилилоксиметил, [2-(триметилсилил)этокси]метил или трет-бутилдифенилсилил); сложные эфиры (например, бензоатный эфир); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы и те, которые описаны в настоящей заявке); ациклический ацеталь; циклический ацеталь (например, описанные в настоящей заявке); ациклический гемиацеталь; циклический гемиацеталь; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан); сложные ортоэфиры (например, описанные в настоящей заявке) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (MMTr); 4,4'-диметокситритил (DMTr); 4,4',4''-триметокситритил (TMTr); и группы, описанные в настоящей заявке). Амино-защитные группы известны специалистам в данной области. Как правило, вид защитних групп не является критическим, при условии, что они являются стабильными к условиям любой последующей реакции(реакциям) в других положениях соединения и могут быть удалены в подходящий момент, не оказывая неблагоприятного действия на остальную часть молекулы. Кроме того, защитная группа может быть замещена другой группой после завершения существенных синтетических преобразований. Очевидно, что, когда соединение отличается от соединения, раскрытого в настоящей заявке, только тем, что одна или несколько защитных групп раскрываемого соединения были замещены другими защитными группами, такое соединение охватывается настоящим изобретением.
Соединения:
Соединения, полезные в соответствии с настоящим изобретением, описаны в настоящей заявке, как в общем виде, так и конкретно, и в Патентах США №№ 6350738, 6486148, 6767904, 7598234 и 7754705, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки. Соединения включают стероидные производные, такие как катионные стероидные антимикробные соединения (“CSAs”, также называемые керагенинами или катионными селективными антимикробными средствами), которые демонстрируют одно или несколько противовоспалительных свойств, облегчающих аутоиммунное состояние свойств или облегчающих боль свойств, связанных с лечением, облегчением или профилактикой заболевания или симптома, такого как воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит, периодонтит, воспаление слизистой оболочки желудка, гастрит, колит, илеит, болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленной толстой кишки, хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, кистозный фиброз, глютеновая болезнь, язвенный колит, язва желудка, пептическая язва, язва полости рта, назофарингеальная язва, язва пищевода, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудочно-кишечного тракта, аутоиммунное расстройство и/или боль. Специалисты в данной области смогут определить соединения, охватываемые общей формулой, представленной в настоящей заявке. Дополнительные соединения в соответствии с настоящим раскрытием, обладающие одним или несколькими противовоспалительными свойствами, облегчающими аутоиммунное состояние свойствами или облегчающими боль свойствами, связанными с лечением, облегчением или профилактикой заболевания или симптома, такого как воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит, периодонтит, воспаление слизистой оболочки желудка, гастрит, колит, илеит, болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленной толстой кишки, хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, кистозный фиброз, глютеновая болезнь, язвенный колит, язва желудка, пептическая язва, язва полости рта, назофарингеальная язва, язва пищевода, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудочно-кишечного тракта, аутоиммунное расстройство и/или боль, описаны и могут быть охарактеризованы с использованием анализов, описанных в настоящей заявке и в известном уровне техники.
Способы и применения:
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что CSAs являются полезными для модуляции воспалительных ответов. Соответственно, в настоящей заявке раскрываются способы лечения, облегчения или ингибирования воспаления или воспалительных ответов путем введения одного или нескольких CSAs пациенту, нуждающемуся в этом. В процессе этого открытия было обнаружено, что CSAs являются полезными для лечения боли, связанной с воспалением. В частности, было обнаружено, что CSAs являются полезными для лечения одного или нескольких из следующих: воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит, периодонтит, воспаление слизистой оболочки желудка, гастрит, колит, илеит, болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленной толстой кишки, хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, глютеновая болезнь, язвенный колит, язва желудка, пептическая язва, язва полости рта, назофарингеальная язва, язва пищевода, язва двенадцатиперстной кишки или язва желудочно-кишечного тракта или боль, связанная с указанными заболеваниями. Некоторые из этих заболеваний представляют собой аутоиммунные расстройства. Как в общих чертах описано выше, аутоиммунное расстройство включает состояние, которое возникает, когда иммунная система ошибочно атакует и разрушает здоровую ткань организма. Такие аутоиммунные расстройства включают глютеновую болезнь, некоторые типы артрита (такие реактивный и ревматоидный), болезнь Грейвса и т.д.
В настоящей заявке раскрыты способы лечения заболеваний, выбранных из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептическая язва, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудочно-кишечного тракта, включающие идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Также в настоящей заявке раскрыты способы ослабления, лечения или облегчения боли связанной с, являющейся результатом или вызываемой воспалением слизистой оболочки полости рта, гингивитом, периодонтитом, воспалением слизистой оболочки желудка, гастритом, колитом, илеитом, болезнью Крона, хроническим воспалительным заболеванием кишечника, синдромом воспаленной кишки, хроническим воспалительным заболеванием пищеварительного тракта, глютеновой болезнью, язвенным колитом, язвой желудка, пептической язвой, язвой полости рта, назофарингеальной язвой, язвой пищевода, язвой двенадцатиперстной кишки или язвой желудочно-кишечного тракта. В настоящей заявке также раскрыты способы ослабления, лечения или облегчения аутоиммунного расстройства.
Кистозный фиброз характеризуется периодически повторяющимися легочными инфекциями и хроническими воспалениями в инфицированных легочных тканях. IL-6 представляет собой маркер для такой инфекции. Лечение с использованием CSAs может снижать уровни IL-6; и такое снижение IL-6 и/или других провоспалительных цитокинов у пациентов с кистозным фиброзом может облегчить тяжесть симптомов кистозного фиброза, уменьшить рубцевание легочной ткани и других долговременных неблагоприятных последствий и улучшить комфорт и качество жизни пациента.
Кроме того, начальные наблюдения авторов настоящего изобретения, касающиеся боли, привели к неожиданному открытию, что CSAs являются эффективными для облегчения боли в целом, а не только боли, связанной с воспалением. Соответственно, в настоящей заявке раскрыты способы лечения, облегчения или профилактики боли, включающие идентификацию пациента, нуждающегося в указанном лечении, и введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой ноцицептивную, невропатическую, фантомную, психогенную боль, приступ неконтролируемой боли или инцидентную боль. В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой острую боль. В других вариантах осуществления, боль представляет собой хроническую боль. В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой триггерную точку, стимулирующую боль. В других вариантах осуществления, боль представляет собой симпатическую дистрофию. В некоторых вариантах осуществления, пациент, страдающий от боли, уже испробовал одно или несколько неуспешных лечений боли (таких как иглоукалывание или лекарственные средства, такие как опиоиды).
Некоторые варианты осуществления включают способ лечения, облегчения или профилактики заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства или боли, включающий: идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, облегчении или профилактике заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, кистозного фиброза, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства или боли; и введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли вводят для лечения воспалительных заболеваний полости рта. Такие заболевания, в частности, включают воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит и периодонтит. В некоторых вариантах осуществления, CSAs вводят для профилактики таких воспалительных заболеваний полости рта, в частности, воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита или периодонтита. В других вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли вводят для лечения воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, аутоиммунного расстройства и язвы желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления, CSAs вводят для профилактики таких заболеваний, в частности, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита и развития язвенной болезни. В некоторых вариантах осуществления, CSAs вводят для лечения боли, связанной с этими заболеваниями.
Некоторые варианты осуществления, раскрытые в настоящей заявке, относятся к способу лечения, облегчения или профилактики заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства или боли, включающему введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
1
4
6
7
11
12
15
16
18
2
5
2
5
5
5
5
8
9
10
13
14
17
5
8
9
10
13
14
2
5
2
5
5
1-4
6
7
11
12
15
16
17
18
2
5
2
5
5
где кольца A, B, C и D независимо являются насыщенными или являются полностью или частично ненасыщенными, при условии, что по меньшей мере два из колец A, B, C и D являются насыщенными; m, n, p и q независимо имеют значение 0 или 1; R-R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного азидоалкилокси, замещенного или незамещенного цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного четвертичныйаммонийалкилкарбокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси, где Q представляет собой боковую цепь любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, т.е. H), и P.G. представляет собой амино-защитную группу; и R, R, R, R, R, R и R независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного азидоалкилокси, замещенного или незамещенного цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты, P.G. представляет собой амино-защитную группу; при условии, что по меньшей мере два или три из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного алкиламиноалкиламиноалкиламино, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиаминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксиамидо, замещенного или незамещенного четвертичныйаммонийалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного азидоалкилокси, замещенного или незамещенного цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси.
1
4
6
7
11
12
15
16
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
6
2
6
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
5
2
5
1
18
1
18
5
1
18
1
18
1
18
5
5
8
9
10
13
14
17
5
8
9
10
13
14
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
6
2
6
1
18
1
18
1
18
1
18
2
5
2
5
1
18
1
18
5
1
18
1
18
1-4
6
7
11
12
15
16
17
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
2
5
2
5
1
18
1
18
5
1
18
1
18
В некоторых вариантах осуществления, R - R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламино-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) галогеналкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкенила, замещенного или незамещенного (C-C) алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C-C) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси, где Q представляет собой боковую цепь любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, т.е. H), и P.G. представляет собой амино-защитную группу; и R, R, R, R, R, R и R независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного (C-C) галогеналкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкенила, замещенного или незамещенного (C-C) алкинила, оксо, связывающей группы, соединенной со вторым стероидом, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, ди(C-C алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C-C) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси, где Q5 представляет собой боковую цепь любой аминокислоты, и P.G. представляет собой амино-защитную группу; при условии, что по меньшей мере два или три из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино (C-C) алкиламино, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ариламино (C-C) алкила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилокси (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксиамидо, замещенного или незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси, замещенного или незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, HN-HC(Q)-C(O)-O-, HN-HC(Q)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (C-C) азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (C-C) цианоалкилокси, P.G.-HN-HC(Q)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси.
1
4
6
7
11
12
15
16
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
5
8
9
10
13
14
17
5
8
9
10
13
14
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1-4
6
7
11
12
15
16
17
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
В некоторых вариантах осуществления, R - R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, оксо, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси; и R, R, R, R, R, R и R независимо исключаются, когда одно из колец A, B, C или D является ненасыщенным, так, чтобы заполнить валентность атома углерода в этом положении, или R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, оксо, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси; при условии, что по меньшей мере два или три из R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, оксо, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси.
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемые соли формулы (I), представлены Формулой (II):
В некоторых вариантах осуществления, кольца A, B, C и D независимо являются насыщенными.
В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько из колец A, B, C и D являются гетероциклическими.
В некоторых вариантах осуществления, кольца A, B, C и D являются не-гетероциклическими.
3
7
12
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
18
1
2
4
5
6
8
9
10
11
13
14
15
16
17
1
6
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино- (C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)аминоалкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси; и R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного (C-C) алкила.
3
7
12
18
1
6
1
6
1
16
1
5
1
16
1
5
1
16
1
5
1
16
1
5
1
16
1
16
1
5
1
16
1
5
1
5
1
16
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
16
1
16
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C-C) алкила, незамещенного (C-C) гидроксиалкила, незамещенного (C-C) алкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкилкарбокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C)алкила, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино-(C-C) алкиламино, незамещенного (C-C) аминоалкила, незамещенного ариламино-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилокси, незамещенного (C-C) аминоалкилокси-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбокси, незамещенного (C-C) аминоалкиламинокарбонила, незамещенного (C-C) аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(C-C алкил)амино-(C-C) алкила, незамещенного (C-C) гуанидиноалкилокси, незамещенного (C-C) четвертичныйаммонийалкилкарбокси и незамещенного (C-C) гуанидиноалкилкарбокси.
1
2
4
5
6
8
10
11
14
16
17
9
13
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, каждый, представляют собой водород; и R и R, каждый, представляют собой метил.
3
7
12
18
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси; аминоалкилкарбокси; алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилалкила; ди(алкил)аминоалкила; алкоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила.
3
7
12
18
В некоторых вариантах осуществления, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси и аминоалкилкарбокси; и R выбран из группы, состоящей из алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилоксиалкила; ди(алкил)аминоалкила; алкиламиноалкила; алкилоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила.
3
7
12
В некоторых вариантах осуществления, R, R и R имеют одинаковое значение.
3
7
12
В некоторых вариантах осуществления, R, R и R представляют собой аминоалкилокси.
3
7
12
В некоторых вариантах осуществления, R, R и R представляют собой аминоалкилкарбокси.
18
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкиламиноалкил.
18
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкоксикарбонилалкил.
18
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой ди(алкил)аминоалкил.
18
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой алкилкарбоксиалкил.
3
7
12
18
3
3
8
5
8
4
8
4
5
5
13
5
6
4
6
4
16
5
В некоторых вариантах осуществления, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из амино-C-алкилокси; амино-C-алкил-карбокси; C-алкиламино-C-алкила; C-алкокси-карбонил-C-алкила; C-алкил-карбонил-C-алкила; ди-(C-алкил)амино-C-алкила; C-алкиламино-C-алкила; C-алкокси-карбонил-C-алкила; C-алкил-карбокси-C-алкила; и C-алкиламино-C-алкила.
В некоторых вариантах осуществления, m, n и p, каждый, имеют значение 1, и q имеет значение 0.
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемые соли формулы (I) представлены Формулой (III):
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В других вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В других вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В других вариантах осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
В некоторых вариантах осуществления, CSA предотвращает, ингибирует или облегчает симптомы, связанные с заболеванием или симптомом, выбранным из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства, боли или боли, связанной с одним или несколькими из указанных заболеваний. Например, в некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует воспаление, связанное с указанными выше заболеваниями.
В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует воспаление, опосредованное фактором некроза опухоли. В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует, облегчает или предотвращает воспаление периодонтальной связки или альвеолярной кости. В других вариантах осуществления, CSA ингибирует, облегчает или предотвращает резорбцию альвеолярной кости. В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует, облегчает или предотвращает эпизодическую резорбцию альвеолярной кости. В других вариантах осуществления, CSA ингибирует, облегчает или предотвращает непрерывную резорбцию альвеолярной кости. В некоторых вариантах осуществления, CSA промотирует регенерацию альвеолярной кости, периодонтальной связки или цементного вещества зубов. В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует, облегчает или предотвращает боль, вызванную воспалением слизистой оболочки полости рта, гингивитом, периодонтитом, воспалением слизистой оболочки желудка, гастритом, колитом, илеитом, болезнью Крона, хроническим воспалительным заболеванием кишечника, синдромом воспаленной кишки, хроническим воспалительным заболеванием пищеварительного тракта, глютеновой болезнью, язвенным колитом, язвой желудка, пептической язвой, язвой полости рта, назофарингеальной язвой, язвой пищевода, язвой двенадцатиперстной кишки, аутоиммунным расстройством и язвой желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления, CSA ингибирует, облегчает или предотвращает боль.
В некоторых вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом его стероид-подобной структуры. В других вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом его антибиотической активности. В некоторых вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом комбинации антибиотической и противовоспалительной активности. В других вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом комбинации антибиотической и облегчающей боль активности. В некоторых вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом комбинации противовоспалительной и облегчающей боль активности. В некоторых вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом модуляции NFKB. В других вариантах осуществления, терапевтический эффект CSA является результатом модуляции IL-6. В одном варианте осуществления, CSA вводят для уменьшения воспалительного ответа у пациентов с кистозным фиброзом, включая, но не ограничиваясь этим, воспалительный ответ, характеризующийся повышенными уровнями IL-6. (Взаимосвязь между кистозным фиброзом и уровнями IL-6 см., например, в Paats, et al., J. Cyst. Fibros. 2013 Jun 7 p. S1569-1993(13)00078-7.)
Фармацевтически приемлемые соли
1
7
Соединения и композиции, раскрытые в настоящей заявке, необязательно получают в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин “фармацевтически приемлемая соль”, как он используется в настоящей заявке, представляет собой широкий термин, и он должен рассматриваться специалистами в данной области в его обычном широко известном значении и не ограничиваться специальным или специализированным значением), и относится, без ограничения, к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который ее вводят, и не влияет отрицательным образом на биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли можно получить путем взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Фармацевтические соли также можно получить путем взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, пирувиновой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, трифторуксусной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, янтарной кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, аскорбиновой кислотой, никотиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой, стеариновой кислотой, муконовой кислотой, масляной кислотой, фенилуксусной кислотой, фенилмасляной кислотой, валпроевой кислотой, 1,2-этандисульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, 2-нафталинсульфоновой кислотой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли также можно получить путем взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как литиевая, натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая, магниевая или алюминиевая соль, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, C-C алкиламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин; или соль неорганического основания, такого как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия или т.п.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой моно-гидрохлоридную соль, ди-гидрохлоридную соль, три-гидрохлоридную соль или тетра-гидрохлоридную соль.
Совместное введение:
Как используется в настоящей заявке, “совместное введение” означает одновременное введение или введение одного вещества с последующим началом введения второго вещества в течение 24 часов, 20 часов, 16 часов, 12 часов, 8 часов, 4 часов, 1 часа, 30 минут, 15 минут, 5 минут, 1 минуты, диапазона, ограниченного любыми двумя из указанных выше числовых значений, и/или около любого из указанных выше числовых значений.
В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько CSAs вводят совместно. В других вариантах осуществления, совместное введение CSAs отвечает за их терапевтическую пользу. В некоторых вариантах осуществления, совместное введение является одновременным.
В некоторых вариантах осуществления, пациенту вводят одно или несколько CSAs, обладающих антибиотической активностью. В некоторых вариантах осуществления, вводят одно CSA соединение, и оно является ответственным как за антибиотическую активность, так и за активность для лечения любого одного или нескольких из следующих: боль, воспаление слизистой оболочки полости рта, гингивит, периодонтит, воспаление слизистой оболочки желудка, гастрит, колит, илеит, болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленной толстой кишки, хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, глютеновая болезнь, кистозный фиброз, язвенный колит, язва желудка, пептическая язва, язва полости рта, назофарингеальная язва, язва пищевода, язва двенадцатиперстной кишки, аутоиммунное расстройство и/или язва желудочно-кишечного тракта и/или боль, связанная с любым из указанных выше заболеваний. В некоторых вариантах осуществления, осуществляют совместное введение пациенту одного или нескольких CSAs, обладающих антибиотической активностью. В других вариантах осуществления, пациенту вводят не-CSA антибиотик. В других вариантах осуществления, осуществляют совместное введение пациенту не-CSA антибиотика. Такие средства включают, но не ограничиваются этим, одобренный регулирующим ведомством антибиотик. В некоторых вариантах осуществления, регулирующее ведомство представляет собой Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). В других вариантах осуществления, антибиотик представляет собой аминогликозид, ансамицин, карбацефем, карбафенем, цефалоспорин, гликопептид, линкосамид, липопептид, макролид, монбактам, нитрофуран, оксазолидонон, пенициллин, полипептид, хинолон, сульфонамид или тетрациклин.
В некоторых вариантах осуществления, пациенту вводят одно или несколько не-CSA противовоспалительных средств. В некоторых вариантах осуществления, осуществляют совместное введение однго или нескольких не-CSA противовоспалительных средств. Такие средства включают, но не ограничиваются этим, одобренный регулирующим ведомством антибиотик. В некоторых вариантах осуществления, регулирующее ведомство представляет собой Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). В других вариантах осуществления, противовоспалительное средство представляет собой не-стероидное противовоспалительное лекарственное средство (“НСПВЛС”), такое как аспирин, диклофенак, ибупроген, напроксен, рофекоксиб и т.п. В некоторых вариантах осуществления, ацетаминофен вводят вместе с CSA. В других вариантах осуществления, противовоспалительное средство представляет собой стероидное противовоспалительное лекарственное средство, такое как преднизон или преднизолон.
В некоторых вариантах осуществления, CSA является полезным для лечения боли, связанной с указанным болезненным состоянием. Дополнительные облегчающие боль средства вводят или совместно вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в некоторых вариантах осуществления. Такие облегчающие боль средства включают, но не ограничиваются этим, одобренное регулирующим ведомством облегчающее боль средство. В некоторых вариантах осуществления, регулирующее ведомство представляет собой Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Облегчающие боль средства хорошо известны из уровня техники и включают указанные выше НСПВЛС и стероиды, а также ацетаминофен, опиоиды и т.п.
Фармацевтические композиции
Хотя соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить отдельно, может быть предпочтительным формулирование соединений в виде фармацевтических композиций (т.е. композиций). Таким образом, еще в одном аспекте обеспечиваются фармацевтические композиции, полезные в способах и применениях раскрытых вариантов осуществления. Более конкретно, фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть полезными, inter alia, для лечения, облегчения или профилактики заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного расстройства, боли и/или боли, связанной с указанными заболеваниями. Фармацевтическая композиция представляет собой любую композицию, которую можно вводить in vitro или in vivo, или in vitro и in vivo, субъекту для лечения или облегчения состояния. В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическую композицию можно вводить in vivo. Субъект может включать одну или несколько клеток или тканей или организмов. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления, субъект представляет собой животное. В некоторых вариантах осуществления, животное представляет собой млекопитающее. Млекопитающее, в некоторых вариантах осуществления, может представлять собой человека или примата. Млекопитающее включает любое млекопитающее, такое как, в качестве неограничивающего примера, коровы, свиньи, овцы, козы, лошади, верблюды, буйволы, кошки, собаки, кролики, мыши и человек.
Как используется в настоящей заявке термины “фармацевтически приемлемый” и “физиологически приемлемый” означают биологически совместимую композицию, газообразную, жидкую или твердую или их смесь, которая является подходящей для одного или нескольких путей введения, in vivo доставки или контакта. Композиция является совместимой в том смысле, что она не разрушает активность активного ингредиента, содержащегося в ней (например, CSA), и не вызывает неблагоприятные побочные эффекты, которые могут перевешивать любой профилактический или терапевтический эффект или пользу.
В одном варианте осуществления, фармацевтические композиции могут быть сформулированы с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как носители, растворители, стабилизаторы, адъюванты, разбавители и т.д., в зависимости от конкретного способа введения и лекарственной формы. Фармацевтические композиции, как правило, должны быть сформулированы с достижением физиологически совместимого pH и могут иметь уровень pH в пределах от около от 3 до pH около 11, предпочтительно от около pH 3 до около pH 7, в зависимости от композиции и пути введения. В альтернативных вариантах осуществления, может быть предпочтительным, когда pH доводят до уровня в пределах от около pH 5,0 до около pH 8. Более конкретно, фармацевтические композиции могут включать терапевтически или профилактически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящей заявке, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Необязательно, фармацевтические композиции могут включать комбинацию соединений, описанных в настоящей заявке, или могут включать второй активный ингредиент, полезный для лечения или профилактики бактериальной инфекции (например, антибактериальные или антимикробные средства).
Композиции, например, для парентерального или перорального введения, наиболее типично имеют форму твердых веществ, жидких растворов, эмульсий или суспензий, тогда как композиции для ингаляции, предназначенные для пульмонального введения, как правило, представляют собой жидкости или порошки, при этом порошкообразные композиции, как правило, являются предпочтительными. Предпочтительная фармацевтическая композиция также может быть сформулирована в виде лиофилизированного твердого вещества, которое реструктурируют при помощи физиологически совместимого растворителя перед введением. Альтернативные фармацевтические композиции могут быть сформулированы в виде сиропов, кремов, мазей, таблеток и т.п.
Композиции могут содержать один или несколько эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты определяются, частью, конкретной композицией, предназначенной для введения, а также конкретным способом, используемым для введения композиции. Соответственно, существует широкое разнообразие подходящих рецептур фармацевтических композиций (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Подходящие эксципиенты могут представлять собой молекулы носителей, которые включают крупные, медленно метаболизирующиеся макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот и неактивные вирусные частицы. Другие примеры эксципиентов включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота; жидкие вещества, такие как масла, вода, физиологический солевой раствор, глицерин и этанол; смачивающие вещества или эмульгаторы; pH буферные вещества; и т.п. Липосомы также включены в определение фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Когда они предназначены для перорального применения, можно получить, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, не-водные растворы, диспергируемые порошки или гранулы (включая тонкоизмельченные частицы или наночастицы), эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, для обеспечения имеющего приятный вкус и запах препарата.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, особенно подходящие для использования в связи с таблетками, включают, например, инертные разбавители, такие как целлюлозы, карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; разрыхлители, такие как сшитый повидон, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как повидон, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, так как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными методами, включая микроинкапсулирование, для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, пролонгированного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать замедляющее высвобождение вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или вместе с воском.
Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, такими как целлюлозы, лактоза, фосфат кальция или каолин, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с не-водной или масляной средой, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции могут быть сформулированы в виде суспензий, включающих соединение в соответствии с вариантами осуществления в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для получения суспензии.
Еще в одном варианте осуществления, фармацевтические композиции могут быть сформулированы в виде диспергируемых порошков и гранул, подходящих для получения суспензии, путем добавления подходящих эксципиентов.
Эксципиенты, подходящие для применени в связи с суспензиями, включают суспендирующие вещества, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант, аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и гекситангидрида (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат); полисахариды и полисахарид-подобные соединения (например, декстрансульфат); гликоаминогликаны и гликозаминогликан-подобные соединения (например, гиалуроновая кислота); и загустители, такие как карбомер, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, таких как уксусная кислота, метил и/или н-пропил п-гидрокси-бензоат; один или несколько красителей; одну или несколько отдушек; и один или несколько подсластителей, такие как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или смесь таких веществ. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и камедь трагаканта; природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, образованные из жирных кислот; гекситангидриды, такие как сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации этих неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и отдушки. Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие композиции также могут содержать a мягчительное вещество, консервант, отдушку или краситель.
Кроме того, фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная эмульсия или масляная суспензия для инъекций. Такие эмульсии или суспензии могут быть сформулированы в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,2-пропандиоле.
Стерильный препарат для инъекций также можно получить в виде лиофилизированного порошка. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно использовать в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно подобным образом использовать в препаратах для инъекций.
Для полученя стабильной водорастворимой лекарственной формы фармацевтической композиции, фармацевтически приемлемую соль соединения, описанного в настоящей заявке, можно растворить в водном растворе органической или неорганической кислоты, таком как 0,3 M раствор янтарной кислоты или, более предпочтительно, лимонной кислоты. Если растворимая солевая форма не является доступной, соединение можно растворить в подходящем со-растворителе или комбинации со-растворителей. Примеры подходящих со-растворителей включают спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.п. в концентрациях в пределах от около 0 до около 60% от общего объема. В одном варианте осуществления, активное соединение растворяют в DMSO и разбавляют водой.
Фармацевтическая композиция также может быть в форме раствора солевой формы активного ингредиента в подходящем водном носителе, таком как вода или изотонический физиологический солевой раствор или раствор декстрозы. Также предусматриваются соединения, которые были модифицированы путем замещений или добавлений химических или биохимических групп, которые делают их более подходящими для доставки (например, повышают растворимость, биоактивность, вкусовые свойства, уменьшают неблагоприятные побочные реакции и т.д.), например путем этерификации, гликозилирования, ПЭГилирования и комплексообразования.
Многие терапевтические средства имеют нежелательно короткий период полужизни и/или нежелательную токсичность. Таким образом, концепция исправления периода полужизни или токсичности применима к различным лечениям и областям применения. Фармацевтические композиции, однако, можно получить путем образования комплекса терапевтического средства с биохимической группой для исправления таких нежелательных свойств. Белки представляют собой конкретную биохимическую группу, которую можно использовать для образования комплекса с CSA для введения в широком ряде применений. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько CSAs объединяют в комплекс с белком для лечения инфекции. В других вариантах осуществления, одно или несколько CSAs объединяют в комплекс с белком для лечения, уменьшения тяжести или ингибирования заболевания или симптома, выбранного из воспаления слизистой оболочки полости рта, гингивита, периодонтита, воспаления слизистой оболочки желудка, гастрита, колита, илеита, болезни Крона, хронического воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, хронического воспалительного заболевания пищеварительного тракта, глютеновой болезни, язвенного колита, язвы желудка, пептической язвы, язвы полости рта, назофарингеальной язвы, язвы пищевода, язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудочно-кишечного тракта, боли и/или боли, связанной с указанными заболеваниями. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько CSAs объединяют в комплекс с белком для увеличения периода полужизни CSA. В других вариантах осуществления, одно или несколько CSAs объединяют в комплекс с белком для уменьшения токсичности CSA. Альбумин является особенно предпочтительным белком для образования комплекса с CSA. В некоторых вариантах осуществления, альбумин представляет собой обезжиренный альбумин.
Что касается CSA терапевтического средства, биохимическая группа для комплексообразования может быть добавлена к фармацевтической композиции в количестве 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 20, 50 или 100 массовых эквивалентов, или в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных выше числовых значений, или около любого из этих количеств. В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина к CSA составляет около 18:1 или меньше, например, около 9:1 или меньше. В некоторых вариантах осуществления, CSA имеет покрытие из альбумина.
Альтернативно или в дополнение, не-биохимические соединения можно добавить к фармацевтическим композициям для уменьшения токсичности терапевтического средства и/или увеличения периода полужизни. Подходящие количества и пропорции добавки, которая может уменьшать токсичность, можно определить при помощи клеточного анализа. Что касается CSA терапевтического средства, уменьшающие токсичность соединения можно добавить к фармацевтической композиции в количестве 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 20, 50 или 100 массовых эквивалентов, или в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных выше числовых значений, или около любого из этих количеств. В некоторых вариантах осуществления, уменьшающее токсичность соединение представляет собой кокоамфодиацетат, такой как Miranol (динатрий кокоамфодиацетат). В других вариантах осуществления, уменьшающее токсичность соединение представляет собой амфотерное поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления, уменьшающее токсичность соединение представляет собой поверхностно-активное вещество. В других вариантах осуществления, молярное отношение кокоамфодиацетата к CSA составляет от около 8:1 до 1:1, предпочтительно около 4:1. В некоторых вариантах осуществления, уменьшающее токсичность соединение представляет собой аллантоин.
В некоторых вариантах осуществления, CSA композицию получают с использованием одного или нескольких поверхностно-активных веществ. В отдельных вариантах осуществления, CSA представлен в виде комплекса, образованного с одним или несколькими полоксамерными поверхностно-активными веществами. Полоксамерные поверхностно-активные вещества представляют собой неионные триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксид)), фланкированной двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксида)). В некоторых вариантах осуществления, полоксамер является жидким, пастообразным или хлопьевидным (твердым). Примеры подходящих полоксамеров включают полоксамеры под торговыми названиями Synperonics, Pluronics или Kolliphor. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных веществ в композиции представляют собой хлопьевидный полоксамер. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько полоксамерных поверхностно-активных веществ в композиции имеют молекулярную массу около 3600 г/моль для центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена и имеют содержание полиоксиэтилена около 70%. В некоторых вариантах осуществления, отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет около 50:1; около 40:1; около 30:1; около 20:1; около 10:1; около 5:1; около 1:1; около 1:10; около 1:20; около 1:30; около 1:40; или около 1:50. В других вариантах осуществления, отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет 50:1; 40:1; 30:1; 20:1; 10:1; 5:1; 1:1; 1:10; 1:20; 1:30; 1:40; или 1:50. В некоторых вариантах осуществления, отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет от около 50:1 до около 1:50. В других вариантах осуществления, отношение одного или нескольких полоксамеров к CSA составляет от около 30:1 до около 3:1. В некоторых вариантах осуществления, полоксамер представляет собой Pluronic F127.
Количество полоксамера может быть рассчитано как массовый процент от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, количество полоксамера составляет около 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных выше числовых значений, или около любого из этих количеств. В некоторых вариантах осуществления, количество одного или нескольких полоксамеров составляет от около 10% до около 40% в расчете на массу композиции, вводимой пациенту. В некоторых вариантах осуществления, количество одного или нескольких полоксамеров составляет от около 20% до около 30% в расчете на массу композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит меньше чем около 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% или 1% CSA или около любого из указаннвх выше числовых значений. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит меньше чем около 20% масс. CSA.
Описанные выше полоксамерные композиции являются особенно подходящими для применений, описанных в настоящей заявке, включая описанные способы лечения, компоненты покрытий, получение стандартных лекарственных форм (т.е. растворов, жидкостей для полоскания рта, препаратов для инъекций) и т.д.
В одном варианте осуществления, соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы для перорального введения в композиции на основе липидов, подходящей для соединений с низкой растворимостью. Композиции на основе липидов, как правило, повышают пероральную биодоступность таких соединений.
Таким образом, фармацевтическая композиция включает терапевтически или профилактически эффективное количество соединения, описанного в настоящей заявке, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, выбранным из группы, состоящей из жирных кислот со средней длиной цепи или их сложных эфиров с пропиленгликолем (например, сложные эфиры пропиленгликоля и пищевых жирных кислот, таких как каприловая и каприновая жирные кислоты) и фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, таких как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления, могут быть добавлены циклодекстрины в качестве веществ, повышающих водорастворимость. Предпочтительные циклодекстрины включают гидроксипропильные, гидроксиэтильные, глюкозильные, мальтозильные и мальтотриозильные производные α-, β- и γ-циклодекстрина. Особенно предпочтительным циклодекстрином в качестве повышающего растворимость агента является гидроксипропил-o-циклодекстрин (BPBC), который можно добавить к любой из описанных выше композиций для дальнейшего улучшения характеристик воднорастворимости соединений вариантов осуществления. В одном варианте осуществления, композиция включает от около 0,1% до около 20% гидроксипропил-o-циклодекстрина, более предпочтительно от около 1% до около 15% гидроксипропил-o-циклодекстрина, и еще более предпочтительно от около 2,5% до около 10% гидроксипропил-o-циклодекстрина. Количество используемого повышающего растворимость агента будет зависеть от количества соединения вариантов осуществления в композиции.
В некоторых иллюстративных вариантах осуществления, CSA включает мультимер (например, димер, тример, тетрамер или полимер высшего порядка). В некоторых иллюстративных вариантах осуществления, CSAs могут быть включены в фармацевтические композиции или составы. Такие фармацевтические композиции/составы являются полезными для введения субъекту, in vivo или ex vivo. Фармацевтические композиции и составы включают носители или эксципиенты для введения субъекту.
Такие композиции включают растворители (водные или не-водные), растворы (водные или не-водные), эмульсии (например, масло-в-воде или вода-в-масле), суспензии, сиропы, эликсиры, дисперсии и суспендирующие среды, покрытия, изотонические и промотирующие или замедляющие абсорбцию вещества, совместимые с фармацевтическим введением или in vivo контактом или доставкой. Водные и не-водные растворители, растворы и суспензии могут включать суспендирующующие вещества и загустители. Такие фармацевтически приемлемые носители включают таблетки (с покрытием или без покрытия), капсулы (твердые или мягкие), микрогранулы, порошок, гранулы и кристаллы. Дополнительные активные соединения (например, консерванты, антибактериальная, противовирусные и противогрибковые средства) также могут быть включены в композиции.
К композиции можно добавить сорастворители и адъюванты. Неограничивающие примеры сорастворителей включают гидроксильные группы или другие полярные группы, например, спирты, такие как изопропиловый спирт; гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир; глицерин; полиоксиэтиленовые спирты и сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена. Адъюванты включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как, соевый лецитин и олеиновая кислота; сложные эфиры сорбитана, такие как сорбитантриолеат; и поливинилпирролидон.
Фармацевтическая композиция и/или состав включает общее количество активного ингредиента(ингредиентов), достаточное для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Термин “упаковочный материал” относится к физической структуре, вмещающей один или несколько компонентов набора. Упаковочный материал может поддерживать компоненты стерильными и может быть получен из материала, обычно применяемого для таких целей (например, бумага, гофрированный картон, стекло, пластик, фольга, ампулы, флаконы, пробирки и т.д.). Набор может содержать множество компонентов, например, два или более соединений, отдельно или в комбинации с остеогенным средством или лечением или лекарственным средством, необязательно стерильные.
Набор необязательно включает этикетку или вкладыш, включающие описание компонентов (тип, количества, дозы и т.д.), инструкции по применению in vitro, in vivo или ex vivo и любые другие компоненты, содержащиеся в нем. Этикетки или вкладыши включают “печатный материал”, например, бумажный или картонный, либо отдельно либо прикрепленный к компоненту, набору или упаковочному материалу (например, коробке), или прикрепленный к ампуле, пробирке или флакону, содержащим компонент набора. Этикетки или вкладыши могут дополнительно включать носители данных для компьютерного считывания, такие как диск (например, гибкий диск, твердый диск, ZIP диск), оптический диск, такой как CD- или DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, магнитная лента или электрические среды для хранения информации, такие как RAM и ROM или подобные гибридные системы, такие как магнитные/оптические среды для хранения информации, FLASH среды или электронные карты памяти.
Средним специалистам в области, к которой относятся эти иллюстративные варианты осуществления, будет понятно, что композиции можно вводить различными путями. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления, введение может быть энтеральным, парентеральным или местным. Другие примеры путей введения для контакта или in vivo доставки, для которых соединение необязательно может быть сформулировано, включают ингаляцию, распирацию, интубацию, внутрилегочную инстилляцию, пероральное (буккальное, сублигвальное, мукозальное), внутрилегочное, ректальное, вагинальное, внутриматочное, внутрикожное, местное, дермальное, парентеральное (например, подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрадермальное, внутриглазное, интратрахеальное и эпидуральное), интраназальное, интратекальное, интраартикулярное, внутриполостное, чрескожное, методом электрофореза, офтальмологическое, оптическое (например, корнеальное), интрагландулярное, внутриорганное и/или интралимфатическое введение.
Формы доставки могут быть гомогенными, например, формы, в которых композиция находится в растворе, или гетерогенными, например, формы, в которых композиция содержится в липосомах или микросферах. Формы могут обеспечивать немедленный эффект и могут, альтернативно или дополнительно, обеспечивать пролонгированный эффект. Например, липосомы или микросферы или другие подобные средства для обеспечения длительного высвобождения композиции, можно использовать для продления периода времени, в течение которого композиция воздействует на целевой участок; также могут быть получены неинкапсулированные композиции для немедленного эффекта.
В некоторых вариантах осуществления, композиция или способ включает введение CSA из фармацевтически приемлемого устройства(устройств), такого как повязки, перевязочный материал, марлевые бинты, клейкие ленты, хирургические скобы, зажимы, кровоостанавливающие зажимы, внутриматочные устройства, хирургические швы, троакары, катетеры, трубки и имплантаты. В некоторых вариантах осуществления, имплантат представляет собой пилюлю, гранулу, стержень, винт, тонкую пластину, диск и/или таблетку. Эти устройства могут доставлять композицию к целевому участку в течение периода времени, который является желательным. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления, композиция может быть включена в покрытие медицинского устройства. В некоторых вариантах осуществления, покрытие содержит CSA в количестве 0,1% масс., 1% масс., 5% масс., 10% масс., 15% масс., 20% масс., 25% масс., 50% масс., около любого из указанных выше числовых значений и/или в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных выше числовых значений. В некоторых вариантах осуществления, толщина покрытия на устройстве зависит от желаемого профиля элюции и долговечности устройства. Толщина может составлять около 1 нм, 50 нм, 100 нм, 500 нм, 1 мкм, 10 мкм, 50 мкм, 100 мкм, 250 мкм, 500 мкм, 750 мкм, 1000 мкм, может находиться в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных выше числовых значений, или по меньшей мере около любого из указанных выше числовых значений или меньше чем около любого из указанных выше числовых значений.
Устройства в соответствии с раскрываемым изобретением можно получить в соответствии с известными способами, и они могут включать полимерные материалы или могут быть выполнены из них. В некоторых случаях, полимерный материал представляет собой абсорбируемый вещество, а в других случаях - неабсорбируемое вещество, или в других случаях - рассасывающееся вещество. Устройства, конечно, могут включать абсорбируемые, неабсорбируемые, рассасывающиеся вещества и их комбинации.
Абсорбируемве вещества могут представлять собой синтетические вещества и не-синтетические вещества. Абсорбируемое синтетические вещества включают, но не ограничиваются этим, целлюлозные полимеры, полгликолевые кислоты, полиметакрилаты, полиэтиленвинилацетаты, сополимеры этилена и винилового спирта, поликапролактам, полиацетат, сополимеры лактида и гликолида, полидиоксанон, полиглактин, полиглекапрон, полигликонат, полиглюконат и их комбинации. Абсорбируемые не-синтетические вещества включают, но не ограничиваются этим, кетгут, хрящевую перегородку, широкую фасцию, желатин, коллаген и их комбинации.
Неабсорбируемые синтетические вещества включают, но не ограничиваются этим, найлоны, искусственные волокна, сложные полиэфиры, полиолефины и их комбинации. Неабсорбируемые не-синтетические материалы включают, но не ограничиваются этим, шелк, кожный шелк, хлопок, лен и их комбинации.
Также предусматриваются комбинации указанных выше устройств и носителей/наполнителей. Например, CSA композицию, гель или мазь можно использовать для пропитки повязки или повязки на рану для доставки CSA к целевому участку. В качестве другого примера, имплантируемое абсорбируемое устройство может содержать нагруженное на него CSA вещество и высвобождать CSA из устройства в течение желаемого периода времени. Можно использовать препараты, композиции или устройства замедленного или контролируемого высвобождения. Желаемый период доставки может составлять, например, по меньшей мере около 2, 3, 6, 10, 12, 18 или 24 часов, или 1, 2, 4, 8, 12, 20 или 30 дней, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более месяцев, и может иметь любое промежуточное значение. Физическая форма, используемая для доставки CSA, не является критической, и выбор или конструкция таких устройств известны специалистам в данной области.
Возможно, будет желательным обеспечить другие условия при осуществлении способов по настоящему изобретению. Например, возможно будет желательным убедиться, что целевой участок является достаточно окисленным; как правило, достаточно присутствия атмосферного кислорода. Также может быть желательным поддержание нужного уровня влаги и определенной температуры; в некоторых вариантах осуществления желательна теплая влажная атмосфера. Хотя это необязательно, также может быть желательным установление или поддержание стерильных условий.
Кроме того, может быть желательным включение других терапевтически полезных веществ в композицию. Например, носители или наполнители также могут включать гигроскопические или увлажняющие вещества для поддержания желаемого уровня влаги на обрабатываемом участке. Другие возможности включают лекарственные средства, такие как анестетики или антибиотики, которые обеспечивают другие желаемые эффекты. Также, эти возможности не ограничены и используются по усмотрению специалиста, осуществляющего на практике настящее изобретение. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления композиция может включать второе CSA для тех целей, для которых, как это известно, служат CSAs.
Дозы
Композиции, для удобства, могут быть получены или представлены в виде стандартной лекарственной формы. Способы получения включают приведение в ассоциацию активного ингредиента (например, CSA) и фармацевтического носителя(носителей) или эксципиента(эксципиентов). Как правило, композиции получают путем приведения активного ингредиента в однородную и тесную ассоциацию с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, если необходимо, формования продукта. Например, таблетку можно получить путем прессования или формования. Прессованные таблетки можно получить путем прессования, в подходящей машине, активного ингредиента (например, CSA) в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного с связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно получить путем формования, в подходящем устройстве, смеси порошкообразного соединения (например, CSA), смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или насечку и могут быть сформулированны таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, содержащегося в них.
Соединения (например, CSAs), включая фармацевтические композиции, могут быть упакованы в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерного дозирования. “Стандартная лекарственная форма”, как это используется в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице, подходящей в качестве единичных доз для субъекта, принимающего лечение; каждая единица содержит предварительно определенное количество соединения, необязательно в ассоциации с фармацевтическим носителем (эксципиентом, разбавителем или наполнителем), которая, при введении в одной или нескольких дозах, рассчитана так, чтобы обеспечивать желаемый эффект (например, профилактический или терапевтический эффект или пользу). Стандартные лекарственные формы могут содержать суточную дозу или единицу, суточную суб-дозу, или подходящую часть такой дозы, вводимого соединения (например, CSA). Стандартные лекарственные формы также включают, например, капсулы, пастилки, саше, лепешки, таблетки, ампулы и флаконы, жидкость для полоскания рта и т.д., которые могут включать композицию в высушенном замораживанием или лиофилизированном состоянии; стерильный жидкий носитель, например, можно добавить перед введением или доставкой in vivo. Стандартные лекарственные формыы дополнительно включают, например, бутыли, ампулы и флаконы с содержащимися в них жидкими композициями. Стандартные лекарственные формы также включают соединения для чрескожного введения, например, “пластыри”, которые контактируют с эпидермисом субъекта в течение продолжительного или короткого периода времени. Индивидуальные стандартные лекарственные формы могут быть включены в мультидозовые наборы или контейнеры. Фармацевтические композиции могут быть упакованы в виде одной или нескольких стандартных лекарственных формы для простоты введения и равномерного дозирования.
Соединения (например, CSAs) можно вводить в соответствии со способами с любой частотой в виде одного болюса или нескольких доз, например, один, два, три, четыре, пять или более более раз ежечасно, ежедневно, еженедельно, ежемесячно или ежегодно, или в течение примерно 1-10 дней, недель, месяцев, или так долго, как это является подходящим. Частота введения, в качестве примера, типично составляет 1-7 раз, 1-5 раз, 1-3 раз, 2-раз или один раз ежедневно, еженедельно или ежемесячно. Время контактирования, введения ex vivo или in vivo доставки зависит от инфекции, патогенеза, симптома, патологии или неблагоприятного побочного эффекта, подлежащего лечению. Например, определенное количество можно вводить субъекту по существу одновременно с возникновением, или в течение около 1-60 минут или часов после начала возникновения симптома или неблагоприятного побочного эффекта, патогенеза или вакцинации. Долго действующие фармацевтические композиции можно вводить два раза в день, один раз в день, один раз в два дня, три раза в неделю, два раза в неделю, каждые 3-4 дня или раз в неделю, в зависимости от периода полужизни и скорости выведения из организма конкретной композиции. Например, в одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит количество соединения, описанного в настоящей заявке, которое выбрано для введения пациенту по схеме, выбранной из: два раза в день, один раз в день, один раз в два дня, три раза в неделю, два раза в неделю и один раз в неделю.
Локализованная доставка также предусматривается, включая, но не ограничиваясь этим, способы доставки, в которых соединение имплантатируют, вводят путем инъекции, вводят путем инфузии или локально доставляют другим путем. Локализованная доставка характеризуется более высокими концентрациями лекарственного средства на участке желаемого действия по сравнению с системными концентрациями лекарственного средства. Можно использовать хорошо известные формы локализованной доставки, включая долго действующие инъекции; инфузию непосредственно в место действия; формы депо доставки; композиции с контролируемой или замедленной доставкой; чрескожные пластыри; инфузионные насосы; и т.п. В некоторых случаях, намеченную для лечения область можно промывать, прополаскивать, опрыскивать или насыщать CSA композицией. В качестве неограничивающего примера, CSA композицию формулируют в виде жидкости для полоскания рта, и желательный участок для лечения представляет собой полость рта, такую как рот. В некоторых вариантах осуществления, CSA также может быть включен в биоразлагаемый или биоразрушаемый материал или внесен в, или нанесен на, медицинское устройство.
Дозы могут варьироваться в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим, начала проявления, прогрессирования, тяжести, частоты, продолжительности, возможности возникновения или склонности к развитию симптома, типа патогенеза, на который направлено лечение, желаемого клинического результата, предыдущих, одновременно принимаемых или последующих лечений, общего состояния здоровья, возраста, пола или рода субъекта, биодоступности, потенциальных неблагоприятных системных, региональных или локальных побочных эффектов, наличия других расстройств или заболеваний у субъекта и других факторов, которые будут понятны специалистам в данной области (например, медицинская или семейная история). Величину доз, частоту или продолжительность введения можно увеличить или уменьшить, в зависимости от желаемого клинического результата, статуса инфекции, симптома или патологии, любых неблагоприятных побочных эффектов обработки или лечения. Специалистам в данной области должны быть известны факторы, которые могут влиять на дозу, частоту и время, необходимые для обеспечения количества, достаточного или эффективного для получения профилактического или терапевтического эффекта или пользы. Точную дозу сможет определить лечащий врач в свете факторов, связанных с субъектом, которому требуется лечение. Дозу и введение регулируют для обеспечения достаточных уровней активного вещества(веществ) или для поддержания желаемого эффекта. Должно быть понятно, что лечение, описанное в настоящей заявке, включает предотвращение заболевания, облегчение симптомов, замедление прогрессирования заболевания, обратное развитие поражения или лечение заболевания.
50,
50
Доза может варьироваться в широких пределах, в зависимости от желаемых эффектов и терапевтического показания. Альтернативно, дозы могут быть основаны и рассчитаны на основании площади поверхности тела пациента, как известно специалистам в данной области. Хотя точную дозу определяют на основании используемых лекарственных средств, в большинстве случаев, возможны некоторые обобщения, касающиеся дозы. Режим системного введения суточной дозы для взрослого человека может, например, включать пероральную дозу от 0,01 мг до 3000 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, например, от 5 до 200 мг. Доза может быть разовой, или можно вводить две или более доз в течение одного или нескольких дней, как это необходимо для субъекта. В некоторых вариантах осуществления, соединения вводят в течение периода непрерывного лечения, например, в течение недели или более или в течение нескольких месяцев или лет. Дозы, рассчитываемые для конкретных типов заболеваний, описанных в настоящей заявке, или для конкретных пациентов, могут быть выбраны, частью, на основании GITGI и LC значений, описанных в примерах, представленных ниже.
50
50
В случаях, когда дозы соединений для человека установлены для по меньшей мере некоторого состояния, можно использовать именно эти дозы или дозы, составляющие от около 0,1% до 500%, более предпочтительно от около 25% до 250% от установленной дозы для человека. Когда доза для человека вообще не установлена, как в случае недавно открытых фармацевтических композиций, подходящая доза для человека может быть выведена из ED или ID значений или других подходящих значений, выведенных из in vitro или in vivo исследований, и подтверждена испытаниями токсичности и испытаниями эффективности на животных.
В случаях введения фармацевтически приемлемой соли, дозы могут быть определены в расчете на свободное основание. Как должно быть понятно специалистам в данной области, в некоторых ситуациях может быть необходимо введение соединений, раскрытых в настоящей заявке, в количествах, которые превышают или даже намного превышают указаный выше предпочтительный диапазон доз для эффективного и агрессивного лечения определенных агрессивных заболеваний или состояний.
Дозируемое количество и интервал можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней в плазме активного вещества, которые являются достаточными для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (MEC). Например, терапевтические дозы могут обеспечить уровни в плазме 0,05 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,5 мкг/мл, 1 мкг/мл, 5 мкг/мл, 10 мкг/мл, 15 мкг/мл, 20 мкг/мл, 25 мкг/мл, 30 мкг/мл, 35 мкг/мл, 40 мкг/мл, 45 мкг/мл, 50 мкг/мл, 55 мкг/мл, 60 мкг/мл, 65 мкг/мл, 70 мкг/мл, 75 мкг/мл, 80 мкг/мл, 85 мкг/мл, 90 мкг/мл, 95 мкг/мл, 100 мкг/мл, в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных выше числовых значений, или около любого из указанных выше числовых значений и диапазонов. В некоторых вариантах осуществления, терапевтическая доза является достаточной для установления уровней в плазме в пределах от около 0,1 мкг/мл до около 10 мкг/мл. В других вариантах осуществления, терапевтическая доза является достаточной для установления уровней в плазме в пределах от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. MEC будет варьироваться для каждого соединения, но может быть определена на основании in vitro данных. Дозы, необходимые для достижения MEC, будут зависеть от характеристик индивидуума и пути введения. Однако ВЭЖХ анализы или биоанализы можно использовать для определения концентраций в плазме. Интервалы дозирования также можно определить с использованием значения MEC. Композиции следует вводить с использованием схемы введения, которая поддерживает уровни в плазме выше MEC в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, и наиболее предпочтительно 50-90%. В случаях локального введения или селективного поглощения, эффективная локальная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут быть оценены на эффективность и токсичность с использованием известных методов. Например, токсикология конкретного соединения или подгруппы соединений, содержащих некоторые общие для них химические группы, могут быть установлена путем определения in vitro токсичности в отношении клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человека. Результаты таких исследований часто предсказывают токсичность у животных, таких как млекопитающие, или более конкретно, человек. Альтернативно, токсичность конкретных соединений в животной модели, такой как мыши, крысы, кролики или обезьяны, можно определить с использованием известных методов. Эффективность конкретного соединения может быть установлена с использованием некоторых общепринятых методов, таких как in vitro методы, животные модели или клинические испытания на людях. При выборе модели для определения эффективности, специалисты в данной области могут руководствоваться информацией, содержащейся в известном уровне техники, для выбора подходящей модели, дозы, пути введения и/или схемы введения.
Как описано в настоящей заявке, способы, раскрытые в вариантах осуществления, также включают использование соединения или соединений, описанных в настоящей заявке, вместе с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для лечения болезненных состояний. Таким образом, например, комбинация активных ингредиентов может быть: (1) совместно сформулирована и может быть введена или доставляться одновременно в объединенной композиции; (2) доставляться путем чередования или параллельно в виде отдельных композиций; или (3) с использованием любого другого режима комбинированной терапии, известного из уровня техники. При доставке в виде чередующейся терапии, способы, описанные в настоящей заявке, могут включать введение или доставку активных ингредиентов последовательно, например, в виде отдельного раствора, эмульсии, суспензии, таблеток, пилюль или капсул или с использованием разных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, при чередующейся терапии, эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. периодически, тогда как в одновременной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Также можно использовать различные последовательности интермиттирующей комбинированной терапии.
Некоторые варианты осуществления направлены на использование сопутствующей диагностики для определения подходящего лечения для пациента. Сопутствующая диагностика представляет собой in vitro диагностическое испытание или устройство, которое обеспечивает информацию, которая является существенной для безопасного и эффективного применения соответствующего терапевтического продукта. Такие испытания или устройства могут идентифицировать пациентов, которые могут иметь риск неблагоприятных реакций в результате лечения конкретным терапевтическим продуктом. Такие испытания или устройства также могут отслеживать восприимчивость к лечению (или оценивать восприимчивость к возможным лечениям). Такой мониторинг может включать схему, дозу, прекращение приема или комбинации терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления, CSA выбирают путем измерения биомаркера у пациента. Термин биомаркер включает, но не ограничивается этим, генетическую регуляцию, уровни белка, уровни РНК и клеточные ответы, такие как цитотоксичность. В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько CSAs выбирают, подвергая образец, взятый у пациента, сопутствующему диагностическому устройсту. В некоторых вариантах осуществления, образц представляет собой образец ткани. В других вариантах осуществления, образец ткани является репрезентативным для области, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления, образец ткани содержит часть области, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления, исследуемый биомаркер представляет собой клеточный ответ на CSA, или сопутствующее диагностическое устройство измеряет клеточный ответ на CSA. В некоторых вариантах осуществления, клеточный ответ представляет собой изменение уровней мРНК, связанной с воспалением.
ПРИМЕРЫ
Синтез CSAs:
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть получены известными способами, такими как способы, раскрытые в Патенте США № 6350738, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Специалисты в данной области легко поймут, какие незначительные изменения исходных веществ и реагентов можно использовать для получения известных и новых катионных стероидных антимикробных соединений. Например, получение CSA-13, раскрытого в Патенте США № 6350738 (соединение 133), можно использовать для получения CSA-92 с использованием гексадециламина, а не октиламина, как раскрыто. Схематически, например, получение некоторых соединений можно осуществить следующим образом:
1
2
1
2
1
2
8
1
2
16
1
2
5
Как показано выше, соединение 1-A преобразовывают в мезилат, соединение 1-B, с использованием известных условий. Обработка соединения 1-B вторичным амином, таким как HNRR, приводит к образованию соединения 1-C, функциональные азидо группы которого восстанавливают при помощи газообразного водорода в присутствии подходящего катализатора с получением соединения 1-D. Подходящие катализаторы включают палладий на углероде и катализатор Линдлара. Реагент HNRRконкретно не ограничивается в соответствии с этой схемой реакций. Например, когда R представляет собой водород, и R представляет собой C-алкил, получают CSA-13 в результате синтеза. Когда R представляет собой водород, и R представляет собой C-алкил, получают CSA-92 в результате синтеза. Когда R и R оба представляют собой C-алкил получают, CSA-90 в результате синтеза.
Регуляция генов воспаления

Для определения роли синтетических Керагенинов CSA-13, 44 и 90 в воспалении с использованием мезенхимальных стволовых клеток (MSC), были выбраны панели целевых мРНК от SABiosciences и первичные клетки от Lonza. Клетки закупали у Lonza.com и использовали свежими для каждого испытания с использованием рекомендуемой среды и условий культивирования. После обработки, мРНК выделяли с использованием набора Qiagen RNeasy Mini Kit и определяли количество с использованием NanoDrop 2000 при помощи УФ при 260 нм и 260/280 отношения для чистоты. кДНК получали с использованием набора First Strand Kit от SABiosciences и обрабатывали для ПЦР в режиме реального времени с использованием набора от этой же компании для избранного анализа путей заживления ран. Результаты от q-ПЦР пересылали на SABiosciences сайт и на Ingenuity.com веб-сайт для анализа и картирования пути. В день 1, первичные человеческие MSC клетки высевали при 200000 клетки/лунка с использованием 6-луночных планшетов с 3 мл рекомендованной среды - hMSC минимальная среда+набор Bullet Kit (50 мл добавки для роста, 10 мл L-глутамина и 0,5 мл гентамицинсульфат амфотерцина-B) в течение 24 часов. Использовали только ранние пассажи клеток и никогда из замороженных штаммов. В день 2, клетки обрабатывали соединениями, растворенными в DMSO, при разведении 1:1000 или более, чтобы избежать эффектов растворителя. Конечная испытываемая концентрация для CSA-13 была 5,0 мкМ. Обработка продолжалась 8 часов, и после этого осуществляли выделение РНК с использованием набора QIAGEN RNeasy Mini Kit (74104). РНК измеряли при 260/280 нм с использованием NanoDrop2000 и нормализовали к 2,4 нг на лунку, получение кДНК осуществляли с использованием набора QIAGEN First Strand Kit 330401. q-ПЦР осуществляли как определение абсолютного значения, и пороговое значение устанавливали при 0,1 единиц. Дендритные клетки высевали при 500000 клеток/лунка с использованием 24-луночного планшета с 500 мкл полной питательной среды Lonza LGM-3 с соединением и без соединения. Обработка продолжалась 8 часов, и после этого осуществляли выделение РНК с использованием набора QIAGEN RNeasy Mini Kit (74104). РНК измеряли при 260/280 нм с использованием NanoDrop2000 и нормализовали к 2,4 нг на лунку, получение кДНК осуществляли с использованием набора QIAGEN First Strand Kit 330401. ПЦР осуществляли как определение абсолютного значения, и пороговое значение устанавливали при 0,1 единиц. Результаты этих экспериментов представлены в Таблицах 1-3 для CSA-13, 44 и 90, соответственно. Результаты наглядно показывают существенную модуляцию генов, связанных с воспалением, таких как IL1A (Интерлейкин-1 альфа), IL1B (Интерлейкин-1 бета), TLR2 (Toll-подобный рецептор 2), TLR4 (Toll-подобный рецептор 4), TLR6 (Toll-подобный рецептор 6), TLR8 (Toll-подобный рецептор 8), TLR9 (Toll-подобный рецептор 9), TNF (Фактор некроза опухоли), TNFRSF1A (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 1A), IRAK2 (Интерлейкин-1 рецептор-связанная киназа 2), NFKB1 (Ядерный фактор гена-усилителя каппа легкой полипептидной цепи в B-клетках 1), NFKB2 (ядерный фактор гена-усилителя каппа легкой полипептидной цепи в B-клетках 2) и NFKBIA (ингибитор ядерного фактора гена-усилителя каппа легкой полипептидной цепи в B-клетках, альфа). Такие результаты наглядно иллюстрируют потенциал CSAs для модуляции воспаления.
Таблица 1Результаты анализа генной экспрессии для CSA-13
Обозначение гена
Регуляция
IL1A
-5,5237
IL1B
-16,3901
TLR2
-7,6418
TLR4
-2,6139
TLR6
-4,8417
TLR8
-2,107
TLR9
-2,1421
TNF
-8,1805
TNFRSF1A
-5,1031
IRAK2
-43,5175
NFKB1
-3,4437
NFKB2
-4,2155
NFKBIA
-22,966
Таблица 2Результаты анализа генной экспрессии для CSA-44
Обозначение гена
Регуляция
IL1A
-6,0325
IL1B
-28,5329
IRAK2
-31,8021
NFKB1
-3,2891
NFKB2
-2,2766
NFKBIA
-52,206
TLR2
-15,7179
TLR4
-2,977
TLR6
-2,392
TLR8
-8,2256
TLR9
-1,8905
TNF
-25,9588
TNFRSF1A
-2,2461
Таблица 3Результаты анализа генной экспрессии для CSA-90
Обозначение гена
Регуляция
IL1A
-6,96
1L1B
-3,6734
IRAK2
-52,0069
NFKB1
-4,718
NFKB2
-2,5474
NFKBIA
-26,0352
TLR2
-13,6933
TLR4
-3,4278
TLR6
-2,0885
TLR8
-4,1972
TLR9
-1,8613
TNF
-4,8514
TNFRSF1A
-7,3196
Животная модель периодонтита:
9
CSA соединения и композиции испытывали на их способность устранять инфекцию, вызываемую P. Gingivalis, и препятствовать потере альвеолярной кости в крысиной модели заболевания периодонта с наложением лигатуры. Крысиная модель лигатуры является одобренной в качестве одной из нескольких моделей для оценки эффективности местно применяемых композиций для лечения и/или профилактики периодонтита. Вкратце, экспериментальный периодонтит индуцируют в 4 группах, состоящих из 8 крыс (контрольная группа с имитацией обработки, две группы обработки для оценки двух разных CSA соединений и композиций, и одна группа введения низкой дозы CSA соединений и композиции с противовоспалительным средством циметидином), путем наложения шелковых швов вокруг нижнечелюстных вторых малых коренных зубов билатерально, с последующим местным нанесением 10 КОЭ P. gingivalis. После 14 дней обработки соединения и композиции вводили через день вплоть до дня 42. Соединения и композиции наносили тампоном вокруг рта крысы и на зубы. Использовали объемы 500 мкл, чтобы обечпечить достаточное количество вещества, нанесенного на рот и зубы. При наивысшей дозе это означает добавление 50 мкг CSA. В предварительном испытании пероральной токсичности у крыс, дозы в 1000 раз выше хорошо переносились. Следовательно, предполагали, что токсичность не будет проблемой.
В день 42 исследуемых животных умерщвляли. Получали срезы нижнечелюстного блока и ткани декальцинировали и погружали в парафин. Тонкие срезы (5 микрон) окрашивали гематоксилином и эозинои. Осуществляли макроскопическую и гистологическую оценку образцов, с последующей характеризацией клеточного воспалительного инфильтрата и количественными гистоморфометрическими измерениями. Также получали репрезентативные фотографические изображения. Потерю альвеолярной кости оценивали с использованием микрокомпьютерной томографии. Также осуществляли статистический анализ.
Потеря альвеолярной кости, связанная с периодонтитом, вызывается воспалительными ответами на бактериальную инфекцию и образованием биопленки. Как описано выше, недостаток антимикробных пептидов приводит к тяжелому периодонтиту. Эндогенный антимикробный пептид LL-37 демонстрирует антибактериальную активность и противовоспалительную активность. LL-37 секвестирует компоненты бактериальной оболочки, такие как липополисахарид и липотейхоевая кислота, которые приводят к воспалительным ответам. Подобным образом, предполагается, что CSAs связывают эти бактериальные липиды и, таким образом, предотвращают воспалительные ответы. Это двойственное действие, как ожидают, будет высоко эффективным в ограничении бактериальной нагрузки и ингибировании воспалительных ответов, приводящих к потере альвеолярной кости. Для разграничения этих двух эффектов, одну серию экспериментов осуществляли с противовоспалительным циметидином. Местное нанесение этого соединения, как было недавно показано, уменьшает потерю альвеолярной кости в модели заболевания периодонта. Сравнение CSAs и CSA композиции (т.е. полученной с поверхностно-активным веществом, таким как pluronic) с и без циметидина предоставляет способ для оценки воспалительных свойств испытываемых соединений и композиций в этой модели.
Животная модель боли/воспаления:
Взрослых самцов крыс Sprague Dawley (200-250 г) поддерживали в условиях 12/12-часового цикла свет/темнота с пищей и водой ad libitum. Крысам давали акклиматизироваться в течение недели перед использованием в экспериментах. Крыс быстро анестезировали изофлураном (5% индукция, затем 2% поддержание) и их левую лапу протирали этанолом при помощи тампона. Полный адъювант Фрейнда (“CFA”) 0,15 мл вводили путем подкожной инъекции в подошвенную поверхность левой задней лапы крысы. CFA инъекция сразу же индуцировала локальное воспаление, набухание лапы и боль. Для поведенческих испытаний, крыс помещали на испытательное устройство и давали акклиматизироваться в течение 30 минут. В день 0, снимали базовые показания и затем крысам вводили инъекцию CFA. В день 3 снимали пост-CFA показания, и только тех крыс, которые соответствовали критериям гипералгезии, брали для испытания в день 4.
Для оценки механической аллодинии крыс помещали на поднятую платформу из проволочной сетки и, чтобы ограничить их передвижение, 15×22×25 см плексигласовую камеру помещали над каждым животным. Пороговые значения механического испытания отдергивания лапы (“PWT”) измеряли с использованием набора моноволокон Semmes Weinstein с использованием метода Диксона “вверх и вниз”. Только крыс, которые показали PWT 8 г или меньше в день 3 (пост-CFA) брали для испытания. Для оценки термальной гипералгезии крыс помещали на стеклянные пластины с источником нагрева, прилагаемым снизу. В день 3 (пост-CFA) крыс, которые показали латентность отдергивания 6 сек или меньше, включали в эксперименты. Крыс затем рандомизированно распределяли либо в группу введения носителя, либо в группу введения лекарственного средства. В день 4 крыс обрабатывали либо носителем (физиологический солевой раствор), либо лекарственным средством (CSA, сформулированное CSA или совместное введение CSA с противовоспалительным и/или облегчающим боль средством) и считывали показания через 2 часа после обработки. Все лекарственные средства/носитель вводили через желудочный зонд при 5 мг/кг/мл. Статистический анализ данные поведенческих испытаний осуществляли с использованием одностороннего анализа ANOVA с последующим использованием критерия Стьюдента-Ньюмана-Киюла.
Воспалительные маркеры как вспомогательные для определения пневмонии
IL-6 представляет собой маркер системного воспаления. Самок C57/BL6 мышей инфицировали путем введения в дыхательные пути не-летальной дозы P. aeruginosa в качестве модели пневмонии. Одна группа (n=6) также получала 80 мг/кг CSA-13; вторая группа (n=6) также получала 40 мг/кг CSA-13; третья группа (n=6) не получала никакой CSA обработки; и четвертая группа (n=6) не была инфицирована. Исследование IL-6 уровней в почках чере 24 часа после инфицирования показало, что те инфицированные животные, которых не обрабатывали CSA, имели IL-6 уровни >15 раз по сравнению с контролем и в 5-10 раз выше, чем у CSA-обработанных животных. Таким образом, обработка при помощи CSA существенно снижала IL-6 уровни в почках в модели пневмонии.
Дополнительная животная модель боли
Приложение нагревательной лампы к задним лапам мышей использовали для определения чувствительности к болезненным термальным раздражителям. В процессе этих испытаний животные находились в состоянии бодрствования и могли вести себя свободно в ограниченных пределах клетки. В анализе термальной чувствительности, время, которое прошло до того, как животное отдергивало лапу от источника тепла (латентность отдергивания задней лапы, HPWL), считали показателем термальной чувствительности. Для исследования влияния средств на поведение, связанное с защитным механизмом, исследовали взаимоотношения кумулятивная доза-ответ, где аликвоту CSA вводили через каждые 60 минут путем интраперитонеальной инъекции.
Заключение:
Кроме того, хотя изложенное выше описано несколько детально при помощи иллюстраций и примеров для ясности и понимания, специалистам в данной области должно быть понятно, что возможны многочисленные и различные модификации без отступления от сути настоящего раскрытия. Поэтому следует четко понимать, что формы, раскрытые в настоящей заявке, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее также охватывают все модификации и альтернативы, подпадающие под действительный объем и смысл настоящего изобретения.