СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ

1. Способ лечения опосредованного киназой RIP1 заболевания или расстройства, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, ингибирующего киназу RIP1, и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента пациенту, нуждающемуся в этом.
2. Комбинация соединения, которое ингибирует киназу RIP1, и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента для применения в терапии.
3. Применение комбинации соединения, которое ингибирует киназу RIP1, и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении опосредованного киназой RIP1 заболевания или расстройства.
4. Способ, комбинация или применение по пп.1, 2 или 3, где соединением является соединение, соответствующее формуле (I):
(I)
где:
2
2
2
3
3
X представляет собой O, S, SO, SO, NH, CO, CH, CF, CH(CH), CH(OH) или N(CH);
2
2
2;
Y представляет собой CH или CHCH
1
1
Z представляет собой N, CH или CR;
2
2
Z представляет собой CH или CR;
3
3
Z представляет собой N, CH или CR;
4
4
Z представляет собой CH или CR;
1
R представляет собой фтор или метил;
2
3
1
6
1
4
1
6
2
1
4
2-
1
4
1
4
1
4
2-
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
2
4
1
4
2
4
1
4
2
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
один из R и R представляет собой галоген, циано, (C-C)алкил, галоген(C-C)алкил, (C-C)алкокси, гидроксил, B(OH), -COOH, галоген(C-C)алкилC(OH), (C-C)алкокси(C-C)алкокси, (C-C)алкилSO, (C-C)алкилSONHC(O)-, (C-C)алкилC(O)NH-, ((C-C)алкил)((C-C)алкил)NC(O)-, (C-C)алкилOC(O)-, (C-C)алкилC(O)N(C-C)алкил)-, (C-C)алкилNHC(O)-, (C-C)алкокси(C-C)алкилNHC(O)-, (C-C)алкокси(C-C)алкилC(O)NH-, (C-C)алкокси(C-C)алкилNHC(O)NH-, (C-C)алкилSO(C-C)алкилNHC(O)-, (C-C)алкилNHC(O)NH-, (C-C)алкилOC(O)NH-, гидрокси(C-C)алкилOC(O)NH-, 5-6-членный гетероциклоалкил-C(O)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(C-C)алкил-NHC(O)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(C-C)алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-C(O)NH,
1
4
1
4
где указанный 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются необязательно замещенными 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей (C-C)алкил и -(C-C)алкил-CN;
2
3
1
6
и другой из R и R представляет собой галоген или (C-C)алкил;
4
R представляет собой фтор, хлор или метил;
5
R представляет собой H или метил;
A представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где карбонильный фрагмент и L замещают положения 1, 3 на кольце A;
A
1
4
m обозначает 0, или m обозначает 1, и R представляет собой (C-C)алкил; и
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
L представляет собой O, S, NH, N(CH), CH, CHCH, CH(CH), CHF, CF, CHO, CHN(CH), CHNH или CH(OH);
3
6
B представляет собой необязательно замещенный (C-C)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил;
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
где указанный (C-C)циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из галогена, (C-C)алкила, галоген(C-C)алкила, (C-C)алкокси, галоген(C-C)алкокси, нитро и (C-C)алкилC(O)-;
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
или фрагмент -L-B представляет собой (C-C)алкил, (C-C)алкокси, галоген(C-C)алкокси, (C-C)алкенил или (C-C)алкенилокси;
или его соль,
и по меньшей мере один другой терапевтически активный агент пациенту, нуждающемуся в этом.
2
5. Способ, комбинация или применение по п.4, где X представляет собой O или CH.
2
6. Способ, комбинация или применение по любому из пп.4-5, где Y представляет собой CH.
2
1
6
2
1
4
2-
1
4
1
4
1
3
7. Способ, комбинация или применение по пп.4-6, где R представляет собой галоген, циано, (C-C)алкил, гидроксил, B(OH), -COOH, галоген(C-C)алкилC(OH), (C-C)алкокси(C-C)алкокси или 5-6-членный гетероарил, где указанный 5-6-членный гетероарил необязательно замещен (C-C)алкильным заместителем.
3
1
6
1
4
1
6
2
1
4
2-
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
1
4
2
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
3
1
3
8. Способ, комбинация или применение по любому из пп.4-7, где R представляет собой галоген, (C-C)алкил, галоген(C-C)алкил, (C-C)алкокси, B(OH), -COOH, (C-C)алкилSO, (C-C)алкилSONHC(O)-, (C-C)алкилC(O)NH-, ((C-C)алкил)((C-C)алкил)NC(O)-, (C-C)алкилOC(O)-, (C-C)алкилC(O)N(C-C)алкил)-, (C-C)алкокси(C-C)алкилNHC(O)NH-, (C-C)алкилSO(C-C)алкилNHC(O)-, (C-C)алкилNHC(O)NH-, (C-C)алкилOC(O)NH-, гидрокси(C-C)алкилOC(O)NH-, 5-6-членный гетероциклоалкил-C(O)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(C-C)алкил-NHC(O)-, 5-6-членный гетероциклоалкил-(C-C)алкокси-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил-C(O)NH, где указанные 5-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил являются необязательно замещенными (C-C)алкилом или -(C-C)алкил-CN.
9. Способ, комбинация или применение по любому из пп.4-8, в соответствии с формулой (II):
(II)
где:
1
A представляет собой C,
4
A представляет собой C или N,
2
3
5
A
A
и A, A и A, каждый, независимо выбраны из CH, CR, O, S, N, NH и NR с образованием фурильного, тиенильного, оксазолильного, изоксазолильного, тиазолильного, оксадиазолильного, пирролильного, пиразолильного, имидазолильного, триазолильного или тетразолильного кольцевого фрагмента,
A
A
где указанный кольцевой фрагмент содержит 0 или 1 CR и NR.
2
10. Способ, комбинация или применение по любому из пп.4-9, где L представляет собой O, CH или NH.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
11. Способ, комбинация или применение по любому из пп.4-10, где B представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C-C)алкила, галоген(C-C)алкила, (C-C)алкокси, галоген(C-C)алкокси, нитро и (C-C)алкилC(O)-.
2;
2
3
2
1
2
4
3
3
1
3
4
2
2
1
2
3
4
4
1
3
2
2
4
4
2
3
4
5
12. Способ, комбинация или применение по п.4, где X представляет собой O или CH Y представляет собой CH; Z, Z и Z, каждый, представляют собой CH, и Z представляет собой CR; или Z, Z и Z, каждый, представляют собой CH, и Z представляет собой CR; или Z, Z и Z, каждый, представляют собой CH, и Z представляет собой CR; или Z и Z представляют собой CH, Z представляет собой CR, и Z представляет собой CR; R представляет собой фтор, хлор, бром или -CH; R представляет собой 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил; R представляет собой фтор; R представляет собой H или метил; A представляет собой триазолил; m обозначает 0; L представляет собой CH; и B представляет собой циклопентил или фенил; или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Способ, комбинация или применение по пп.1, 2 или 3, где соединение представляет собой (S)-5-бензил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ, комбинация или применение по пп.1, 2 или 3, где соединение представляет собой ((S)-5-бензил-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ, комбинация или применение по любому из пп.1-14, где заболевание или расстройство выбрано из воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, отслоения сетчатки, дегенеративных изменений сетчатки, пигментного ретинита, дегенерации желтого пятна, панкреатита, атопического дерматита, ревматоидного артрита, спондилоартрита, подагры, ювенильного идиопатического артрита с системным началом, псориатического артрита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, системной склеродермии, антифосфолипидного синдрома, васкулита, остеоартрита, безалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунных заболеваний гепатобилиарной системы, первичного склерозирующего холангита, интоксикации парацетамолом, гепатотоксичности, нефрита, почечного трансплантата, хирургического вмешательства, введения нефротоксических препаратов, острого повреждения почек, целиакии (глютеновой болезни), аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, отторжения ткани, ишемически-реперфузионного повреждения солидных органов, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа, острого нарушения мозгового кровообращения, инсульта, инфаркта миокарда, атеросклероза, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга, астмы, атопического дерматита, ожогов, рассеянного склероза, диабета I типа, гранулематоза Вегенера, саркоидоза легких, болезни Бехчета, синдрома лихорадки, связанного с интерлейкин-1-превращающим ферментом, хронического обструктивного заболевания легких, повреждения, индуцированного сигаретным дымом, кистозного фиброза, периодического синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли, неопластической опухоли, периодонтита, основного модулятора генных мутаций NF-kappa-B, дефицита гем-окисленной IRP2 убиквитинлигазы-1, синдрома дефицита сборочного комплекса линейных убиквитиновых цепочек, гематологического злокачественного новообразования, злокачественного новообразования солидного органа, гриппа, стафилококковой инфекции, микобактериальной инфекции, лизосомной болезни накопления, выбранной из болезни Гоше, ганглиозидоза GM2, альфа-маннозидоза, аспартилглюкозаминурии, болезни накопления эфиров холестерола, хронического дефицита гексозаминидазы A, цистиноза, болезни Данона, болезни Фабри, болезни Фарбера, фукосцидоза, галактосиалидоза, ганглиозидоза GM1, муколипидоза, болезни накопления свободной сиаловой кислоты у детей, ювенильного дефицита гексозаминидазы A, болезни Краббе, дефицита лизосомной кислой липазы, метахроматической лейкодистрофии, мукополисахаридозов, множественного дефицита сульфатазы, болезни Нимана-Пика, невронального цероид-липофусциноза, болезни Помпе, пикнодизостоза, болезни Сандгоффа, болезни Шиндлера, болезни накопления сиаловой кислоты, болезни Тея-Сакса и болезни Вольмана, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и отторжения органов, тканей и клеток после трансплантации.
16. Способ, комбинация или применение по любому из пп.1-14, где опосредуемое киназой RIP1 заболевание или расстройство представляет собой острое нарушение мозгового кровообращения, синдром системного воспалительного ответа, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, периодонтит, астму, COPD, микобактериальную инфекцию, системную склеродермию, кистозный фиброз, пигментный ретинит, дегенерацию желтого пятна, грипп, стафилококковую инфекцию, отторжение трансплантата или атопический дерматит.
17. Способ, комбинация или применение по любому из пп.1-14, где опосредуемое киназой RIP1 заболевание или расстройство представляет собой ожоговое поражение или ожоговый шок.
18. Способ, комбинация или применение по любому из пп.1-17, где по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из тромболитического средства, тканевого активатора плазминогена, антикоагулянта, ингибитора агрегации тромбоцитов, антимикробного средства (антибиотика, антибиотика широкого спектра действия, β-лактама, противомикобактериального средства, бактерицидного антибиотика, анти-MRSA препарата), бета-агониста длительного действия, комбинации ингалируемого кортикостероида и бета-агониста длительного действия, бета-агониста короткого действия, лейкотриенового модификатора, анти-IgE, метилксантинового бронходилататора, ингибитора тучных клеток, ингибитора протеинтирозинкиназы, антагониста рецептора CRTH2/D-простаноида, аэрозольного препарата для ингаляции эпинефрина, ингибитора фосфодиэстеразы, комбинации ингибитора фосфодиэстеразы-3 и ингибитора фосфодиэстеразы-4, ингаляционного антихолинергического препарата длительного действия, мускаринового антагониста, мускаринового антагониста длительного действия, низкодозового стероида, ингалируемого кортикостероида, перорального кортикостероида, топического кортикостероида, глобулина против тимоцитов, талидомида, хлорамбуцила, блокатора кальциевых каналов, местного смягчающего, ингибитора ACE, ингибитора рецептора обратного захвата серотонина, ингибитора рецепторов эндотелина-1, противофиброзного средства, ингибитора протонного насоса, усилителя регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе, муколитического средства, ферментов поджелудочной железы, бронходилататора, офтальмологической интравитреальной инъекции, ингибитора фактора роста эндотелия сосудов, агента цилиарного нейротрофного фактора роста, трехвалентной (IIV3) инактивированной противогриппозной вакцины, четырехвалентной (IIV4) инактивированной противогриппозной вакцины, рекомбинантной трехвалентной противогриппозной вакцины, четырехвалентной живой аттенуированной противогриппозной вакцины, противовирусного средства, инактивированной противогриппозной вакцины, цилиарного нейротрофного фактора роста, агента переноса генов, топического иммуномодулятора, ингибитора кальциневрина, интерферона гамма, антигистамина, моноклонального антитела, поликлонального анти-Т-клеточного антитела, антитела антитимоцитарного лошадиного гамма-глобулина, антитела антитимоцитарного глобулина кролика, антагониста анти-CD40, ингибитора JAK и анти-TCR мышиного mAb.
19. Способ, комбинация или применение по любому из пп.1-17, где по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из гепарина, кумадина, клопидогреля, дипиридамола, тиклопидина HCl, эптифибатида, аспирина, ванкомицина (вакомицин), цефеприма, комбинации пиперациллина и тазобактама, имипенема, меропенема, дорипенема, ципрофлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, моксифлоксацина, гидрокортизона, ведолизумаба, аликафорсена, remestemcel-L, иксекизумаба, тилдракизумаба, секукинумаба, хлоргексидина, доксициклина, миноциклина, флутиказона (флутиказона пропионат, флутиказона фуроат), беклометазона дипропионата, будесонида, триамцинолона ацетонида, флунизолида, мометазона фуроата, циклесонида, арформотерола тартрата, формотерола фумарата, салметерола ксинафоата, альбутерола (альбутерол сульфат), левальбутерола тартрата, ипратропия бромида, монтелукаста натрия, зафирлукаста, зилеутона, омализумаба, теофиллина, кромолин-натрия, недокромила натрия, маситиниба, AMG 853, индакатерола, E004, реслизумаба, сальбутамола, тиотропия бромида, VR506, лебрикизумаба, RPL554, афлиберцепта, умеклидиния, индакатерола малеата, аклидиния бромида, рофлумиласта, SCH527123, гликопиррония бромида, олодатерола, комбинации флутиказона фуроата и вилантерола, комбинации флутиказона пропионата и сальметерола, комбинации флутиказона фуроата и флутиказона пропионата, комбинации флутиказона пропионата и эформотерола фумарата дигидрата, комбинации формотерола и будесонида, комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, комбинации мометазона фуроата и формотерола фумарата дигидрата, комбинации умеклидиния и вилантерола, комбинации ипратропия бромида и альбутерола сульфата, комбинации гликопиррония бромида и индакатерола малеата, комбинации гликопирролата и формотерола фумарата, комбинации аклидиния и формотерола, изониазида, этамбутола, рифампина, пиразинамида, рифабутина, рифапентина, капреомицина, левофлоксацина, моксифлоксицина, офлоксацина, этионамида, циклосерина, канамицина, стрептомицина, виомицина, бедаквилина фумарата, PNU-100480, деламанида, иматиниба, ARG201, тоцилизумаба, муромонаб-CD3, базиликсимаба, даклизумаба, ритуксимаба, преднизолона, глобулина против тимоцитов, FK506 (такролимус), метотрексата, циклоспорина, сиролимуса, эверолимуса, микофенолата натрия, микофенолятмофетила, циклофосфамида, азатиоприна, талидомида, хлорамбуцила, нифедипина, никардипина, нитроглицерина, лизиноприла, дилтиазема, флуоксетина, бозентана, эпопростенола, колхицина, пара-аминобензойной кислоты, диметилсульфоксида, D-пеницилламина, интерферона альфа, интерферона гамма (INF-g)), омепразола, метоклопрамида, лансопразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, иматиниба, белимумаба, ARG201, тоцилизумаба, ивакафтора, дорназы альфа, панкрелипазы, тобрамицина, азтреонама, колистиметата натрия, цефадроксила моногидрата, цефазолина, цефалексина, цефазолина, моксифлоксацина, левофлоксацина, гемифлоксацина, азитромицина, гентамицина, цефтазидима, комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, хлорамфеникола, комбинации ивакафтора и лумакафтора, аталурена, NT-501-CNTF, агента переноса гена, кодирующего миозин VIIA (MY07A), ранибизумаба, пегаптаниба натрия, NT501, гуманизированного сфингомаба, бевацизумаба, озельтамивира, занамивира, римантадина, амантадина, нафциллина, сульфаметоксазола, триметоприма, сульфасалазина, ацетила сульфизоксазола, ванкомицина, муромонаб-CD3, ASKP-1240, ASP015K, TOL101, пимекролимуса, гидрокортизона, бетаметазона, флурандренолида, триамцинолона, флуоцинонида, клобетазола, гидрокортизона, метилпреднизолона, преднизолона, рекомбинантного синтетического интерферона I типа, интерферона альфа-2a, интерферона альфа-2b, гидроксизина, дифенгидрамина, флуклоксациллина, диклоксациллина и эритромицина.
20. Способ, комбинация или применение по любому из пп.1-19, где соединение, которое ингибирует киназу RIP1, и другой терапевтически активный агент вводятся отдельно.
21. Способ, комбинация или применение по п.20, где соединение, которое ингибирует киназу RIP1, и другой терапевтически активный агент вводятся одновременно.
22. Способ, комбинация или применение по п.20, где соединение, которое ингибирует киназу RIP1, и другой терапевтически активный агент вводятся последовательно в любом порядке.