ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОСПРИИМЧИВОСТИ К ТЕРАПИИ

1. Способ выявления субъекта, получающего пользу от повышающего содержание липопротеидов высокой плотности (HDL) или HDL-имитирующего агента, включающий определение генотипа указанного субъекта в одном или более чем одном из полиморфных сайтов в гене белка ADCY9 субъекта.
2. Способ по п. 1, в котором полиморфные сайты включают один или более чем один из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675, rs12920508, rs12599911, rs2531971 или rs2238448.
3. Способ по п. 1, в котором полиморфные сайты включают один или более чем один из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967 или rs3730119, rs13337675.
4. Способ по п. 1 или 3, в котором полиморфный сайт содержит rs1967309 или rs12595857.
5. Способ по п. 1, в котором полиморфный сайт содержит rs1967309.
6. Способ по п. 1 для выявления субъекта, получающего пользу от HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента, включающий определение у субъекта генотипа АА в rs1967309 в гене белка ADCY9.
7. Способ по п. 1, в котором субъект получает пользу от HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента.
8. Способ по п. 1, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой ниацин, фибраты, глитазон, далцетрапиб, анацетрапиб, эвацетрапиб, DEZ-001, АТН-03, DRL-17822 (Dr. Reddy's), DLBS-1449, RVX-208, CSL-112, CER-001 или ApoA1-Milano.
9. Способ по п. 1, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой ингибитор/модулятор белка переноса холестерилового эфира (СЕТР).
10. Способ по п. 1, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой далцетрапиб, анацетрапиб, эвацетрапиб, DEZ-001, АТН-03, DRL-17822 или DLBS-1449.
11. Способ по п. 1, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой S-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфир.
12. Способ по п. 1, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент вводят указанному субъекту.
13. Способ по п. 7, в котором получающий пользу субъект имеет сердечно-сосудистое нарушение.
14. Способ лечения сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:
(a) выбор субъекта, имеющего генотип улучшенного ответа в одном или более чем одном из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675;
(b) введение указанному субъекту HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента, в частности, ингибитора/модулятора СЕТР.
15. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента, в частности, ингибитора/модулятора СЕТР, при изготовлении лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого нарушения, где получающие лечение субъекты имеют генотип улучшенного ответа в одном или более чем одном из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675.
16. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента, в частности, ингибитора/модулятора СЕТР, при лечении сердечно-сосудистого нарушения, где получающие лечение субъекты имеют генотип улучшенного ответа в одном или более чем одном из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs13337675.
17. Применение S-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфира для лечения пациента с сердечно-сосудистым нарушением, который несет генотип улучшенного ответа, где генотип выбран из rs12595857/GG, rs1967309/АА, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA;, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG и rs8061182/AA.
18. Способ по п. 13, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, болезни периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии,
семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающих.
19. Способ по любому из пп. 13 и 14, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, ишемической болезни сердца, болезни коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, заболеваний периферических сосудов, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.
20. Способ по п. 14, в котором один из сайтов представляет собой rs1967309 или rs12595857.
21. Способ по п. 14, в котором субъект с генотипом улучшенного ответа имеет генотип rs1967309/АА.
22. Способ по п. 14, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой ингибитор/модулятор СЕТР.
23. Способ по п. 14, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой S-(2-{[1-(2-этилбутил)-циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфир.
24. Применение по п. 15, в котором получающие лечение субъекты имеют генотип улучшенного ответа в rs1967309.
25. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента, в частности, ингибитора/модулятора СЕТР, при лечении сердечно-сосудистого нарушения, где получающий лечение субъект имеет генотип улучшенного ответа rs1967309.
26. Применение по п. 25, где генотип представляет собой АА.
27. Применение по п. 25 или 26, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего.
28. Применение по п. 25, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, ишемической
болезни сердца, болезни коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, заболевания периферических сосудов, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.
29. Применение по п. 25, где HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой HDL-повышающий агент, в частности, ингибитор/модулятор СЕТР, в частности, S-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфир.
30. Применение S-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфира по п. 17, где генотип улучшенного ответа представляет собой rs1967309/AA.
31. Применение 8-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфира по пп. 17 или 30, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего.
32. Применение S-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфира по п. 17, где сердечнососудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, ишемической болезни сердца, болезни коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, заболевания периферических сосудов, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.
33. Способ прогнозирования того, имеет ли пациент с сердечнососудистым нарушением повышенную вероятность получить пользу от лечения HDL-повышающим или HDL-имитирующим агентом, в частности, ингибитором/модулятором СЕТР, включающий скрининг образца, выделенного от указанного пациента, на генетический маркер в гене аденилатциклазы типа 9 (ADCY9), выбранный среди rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA,
rs74702385/AA, rs8049452/GG и rs8061182/AA, где пациент имеет повышенную вероятность получить пользу от указанного лечения.
34. Способ по п. 33, в котором генетический маркер представляет собой rs12595857/GG, rs1967309/AA, предпочтительно rs1967309/AA.
35. Способ выбора пациента с сердечно-сосудистым нарушением, который более вероятно ответит на терапию, включающую HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент, при этом указанный способ включает
a. обнаружение генотипа АА в rs1967309 в образце от пациента,
b. выбор пациента, который с большей вероятностью ответит на терапию, включающую HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент, когда в образце от пациента обнаружен генотип АА в rs1967309.
36. Способ по п. 35, в котором наличие генотипа АА в rs1967309 в референсном образце указывает на то, что пациент более вероятно ответит на терапию HDL-повышающим или HDL-имитирующим агентом.
37. Способ по п. 35 или п. 36, который дополнительно включает с) выбор терапии, включающей HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент.
38. Способ по п. 35, в котором обнаружение rs1967309 проводится путем обнаружения rs1967309 в образце от пациента, контактирования образца с реагентом, который связывается с rs1967309, тем самым формируя комплекс между реагентом и rs1967309, обнаружения образованного комплекса и, таким образом, обнаружения rs1967309.
39. Способ определения у человека прогноза клинического ответа на HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент, где определяется присутствие в гене ADCY9 этого пациента по меньшей мере одного полиморфизма, который связан с отложенным, частично субоптимальным или отсутствующим клиническим ответом на указанный HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент, где определяется по меньшей мере один первый полиморфизм rs1967309.
40. Способ по п. 39, в котором полиморфизм определяют с помощью генотипирующего анализа.
41. Способ по п. 39 или 40, в котором генотипирующий анализ включает анализ с микрочипами или масс-спектрометрический анализ или применение специфических к полиморфизму праймеров и/или зондов, в частности, праймеров для реакции удлинения.
42. Способ по п. 39, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой HDL-повышающий агент.
43. Способ по п. 39, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой ингибитор/модулятор СЕТР.
44. Способ по п. 39, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой далцетрапиб, анацетрапиб, эвацетрапиб, DEZ-001, АТН-03, DRL-17822 или DLBS-1449.
45. Способ по п. 39, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой S-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфир.
46. Способ по п. 1, в котором HDL-повышающий или HDL-имитирующий агент представляет собой соединение, которое повышает уровень HDL за счет: ингибирования/модуляции СЕТР, PPAR-агонизма (рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами), LXR-агонизма (подсемейство печеночных X рецепторов), НМ74-агонизма (ниациновый рецептор), агонизма к рецептору тиреотропного гормона, ингибиторов липаз и индукторов HDL-катаболизма АроА1.
47. Способ по п. 14, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего.
48. Способ по п. 14, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, ишемической болезни сердца, болезни коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, заболевания периферических сосудов, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.
49. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента по п. 15, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего.
50. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента по п. 15, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, ишемической болезни сердца, болезни коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, заболевания периферических сосудов, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.
51. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента по п. 16, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего.
52. Применение HDL-повышающего или HDL-имитирующего агента по п. 16, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, ишемической болезни сердца, болезни коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, заболевания периферических сосудов, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.
53. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения при лечении сердечнососудистого нарушения у субъекта, идентифицированного как имеющий генотип улучшенного ответа в одном или более чем одном из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119 и rs13337675.
54. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53, где ингибитор СЕТР представляет собой далцетрапиб.
55. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или 54, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой один или более из rs1967309/AA, rs1967309/AG, rs12595857/GG, rs1259587/AG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs11647828/AG rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs17136707/AG, rs2239310/GG, rs2239310/AG, rs2283497/AA, rs2283497/CA, rs2531967/AA, rs2531967/GA, rs3730119/AA, rs3730119/GA, rs4786454/AA, rs4786454/GA, rs74702385/GA, rs74702385/AA,
rs8049452/GG, rs8049452/GA, rs8061182/AA, rs8061182/AG, rs13337675/AG и rs3337675/GG.
56. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или п. 54, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой один или более из rs1967309/AA, rs12595857/GG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG и rs8061182/AA.
57. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или 54, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой rs1967309/AA.
58. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или 54, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой rs12595857/GG.
59. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или 54, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой rs1967309/AA и rs12595857/GG.
60. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или 54, где сердечно-сосудистое нарушение представляет собой атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, инсульт, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию или сосудистые осложнения сахарного диабета, ожирение или эндотоксемию.
61. Ингибитор/модулятор СЕТР для применения по п. 53 или 54, где сердечно-сосудистое расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, ишемическую болезнь сердца, болезнь коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, атеросклероз, гипертензию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, заболевание периферических сосудов, стенокардию, ишемию или инфаркт миокарда.
62. Применение ингибитора/модулятора СЕТР при изготовлении лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого расстройства у субъекта, идентифицированного как имеющий генотип улучшенного ответа в одном или более чем одном из следующих сайтов: rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rs12935810, rs74702385, rs17136707,
rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119 и rs13337675.
63. Применение по п. 62, где ингибитор/модулятор СЕТР представляет собой далцетрапиб.
64. Применение по п. 62 или 63, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой один или более из rs1967309/AA, rs1967309/AG, rs12595857/GG, rs1259587/AG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs11647828/AG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs17136707/AG, rs2239310/GG, rs2239310/AG, rs2283497/AA, rs2283497/CA, rs2531967/AA, rs2531967/GA, rs3730119/AA, rs3730119/GA, rs4786454/AA, rs4786454/GA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8049452/GA, rs8061182/AA, rs8061182/AG, rs13337675/AG и rs3337675/GG.
65. Применение по п. 62 или 63, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой один или более из rs1967309/AA, rs12595857/GG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG и rs8061182/AA.
66. Применение по п. 62 или 63, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой rs1967309/AA.
67. Применение по п. 62 или 63, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой rs12595857/GG.
68. Применение по п. 62 или 63, где один или более генотипов улучшенного ответа представляет собой rs1967309/AA и rs12595857/GG.
69. Применение по п. 62 или 63, где сердечно-сосудистое расстройство представляет собой атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, инсульт, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию или сосудистые осложнения сахарного диабета, ожирение или эндотоксемию.
70. Применение по п. 62 или 63, где сердечно-сосудистое расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, ишемическую болезнь сердца, болезнь коронарных сосудов, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, атеросклероз, гипертензию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию,
заболевание периферических сосудов, стенокардию, ишемию или инфаркт миокарда.