N-СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK3 КИНАЗЫ
N-CONTAINING HETEROARYL DERIVATIVES AS JAK3 KINASE INHIBITORS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому ряду N-содержащих гетероарильных производных, а также к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии.
Предпосылки создания изобретения
Janus киназы (JAKs) представляют собой цитоплазматические тирозиновые протеинкиназы, которые играют ключевые роли в путях, которые модулируют клеточные функции в лимфо-гематопоэтической системе, которые имеют решающее значение для клеточной пролиферации и выживания клеток. JAKs участвуют в инициации запускаемых цитокинами сигнальных событий путем активации через фосфорилирование тирозина сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) белков. Передача сигнала JAK/STAT участвует в опосредовании многих аномальных иммунных ответов, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания, а также в твердых и гематологических злокачественных опухолях, таких как лейкозы и лимфомы, и в миелопролиферативных заболеваниях и, таким образом, оказалась представляющей интерес мишенью для лекарственного вмешательства.
К настоящему времени определены четыре члена семейства JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2. В отличие от JAK1, JAK2 и Tyk2, экспрессия которых является повсеместной, JAK3 обнаружена, главным образом, в гемопоэтических клетках. JAK3 связывается не-ковалентным образом с γc субъединицей рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 и IL-15. Эти цитокины играют важную роль в дифференциации и пролиферации Т-лимфоцитов. JAK3-дефицитные T-клетки мыши не реагируют на IL-2. Этот цитокин является основным в регуляции Т-лимфоцитов. В этой связи известно, что антитела, направленные против рецептора IL-2, способны предотвратить отторжение трансплантата. У пациентов с X- тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (X-SCID), были обнаружены очень низкие уровни экспрессии JAK3, а также генетические дефекты в γc субъединице рецептора, и это указывает, что иммуносупрессия является следствием изменений в сигнальном пути JAK3.
Исследования на животных показали, что JAK3 не только играет важную роль в созревании Т- и В-лимфоцитов, но также что JAK3 является необходимой для поддержания функции лимфоцитов. Модуляция иммунологической активности через этот новый механизм может оказаться полезной в лечении Т-клеточных пролиферативных заболеваний, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.
Также было показано, что JAK3 играет важную роль в тучных клетках, поскольку было обнаружено, что антиген-индуцированная дегрануляция и высвобождение медиатора существенно снижаются в тучных клетках у мышей с дефицитом JAK3. Недостаточность JAK3 не влияет ни на пролиферацию тучных клеток, ни на уровни экспрессии рецептора IgE. С другой стороны, JAK3-/- и JAK3+/+ тучные клетки содержат те же внутриклеточные медиаторы. Таким образом, JAK3, по-видимому, является необходимой в IgE-индуцированном высвобождении медиаторов в тучных клетках, и, таким образом, ее ингибирование могло бы быть эффективным лечением аллергических реакций.
В заключение, признано, что ингибиторы JAK3 киназы представляют собой новый класс эффективных иммуносупрессивных средств, полезных для профилактики отторжения трансплантата и для лечения иммунных, аутоиммунных, воспалительных и пролиферативных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, диабет I типа и вызванные диабетом осложнения, аллергические реакции и лейкоз (смотри, например, O'She J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).
in vitro
in vivo
Соответственно, было бы желательно обеспечить новые соединения, которые способны ингибировать сигнальные пути JAK/STAT, и которые, в частности, способны ингибировать активность JAK3, и которые являются хорошими кандидатами для лекарственных средств. Соединения должны обладать хорошей активностью в фармакологических анализах  и , хорошей пероральной абсорбцией при пероральном введении, а также быть метаболически стабильными и обладать благоприятным фармакокинетическим профилем. Кроме того, соединения не должны быть токсичными и должны иметь мало побочных эффектов.
Описание изобретения
Один аспект изобретения относится к соединению формулы I или II
где
А представляет собой углерод и B представляет собой азот, или А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой CH или N;
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
R и R, независимо, представляют собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR;
3
1-4
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой Cалкил, R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
0-4
13
7
0-4
13
7
0-4
12
7
7
0-4
13
2
7
0-4
13
2
7
0-4
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, RRN-Cалкил, RCONR-Cалкил, RRNCO-Cалкил, RRNCONR-Cалкил, RCONR-Cалкил, RSONR-Cалкил, -OR или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -OR, -NRR или Cy-Cалкил, где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
16
1-4
1-4
1
2
1-4
1
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-O-Cалкил, цианоCалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
7
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или CалкоксиCалкил;
9
7
12
13
2
12
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
R представляет собой галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
10
1-4
9
0-4
R представляет собой Cалкил или R-Cалкил;
11
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
7
14
14
2
15
14
7
14
2
15
2
7
14
7
14
7
14
7
7
14
7
2
15
7
2
15
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
12
13
R представляет собой водород или R;
13
1-5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
0-4
14
7
1-4
2
11
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, Cy-Cалкил или RRN-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
14
15
R представляет собой водород или R;
15
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил;
16
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил или цианоCалкил;
1
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и
2
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
Соединения формулы I или II являются ингибиторами киназы JAK, в частности JAK3, и, таким образом, могут быть полезны для лечения или предотвращения любого заболевания, опосредованного Jaks и, в частности, JAK3.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или или II
где
А представляет собой углерод и B представляет собой азот, или А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой CH или N;
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
R и R, независимо, представляют собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR;
3
1-4
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой Cалкил, R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
0-4
13
7
0-4
13
7
0-4
12
7
7
0-4
13
2
7
0-4
13
2
7
0-4
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, RRN-Cалкил, RCONR-Cалкил, RRNCO-Cалкил, RRNCONR-Cалкил, RCONR-Cалкил, RSONR-Cалкил, -OR или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -OR, -NRR или Cy-Cалкил, где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
16
1-4
1-4
1
2
1-4
1
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-O-Cалкил, цианоCалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
7
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или CалкоксиCалкил;
9
7
12
13
2
12
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
R представляет собой галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
10
1-4
9
0-4
R представляет собой Cалкил или R-Cалкил;
11
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
7
14
14
2
15
14
7
14
2
15
2
7
14
7
14
7
14
7
7
14
7
2
15
7
2
15
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
12
13
R представляет собой водород или R;
13
1-5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
0-4
14
7
1-4
2
11
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, Cy-Cалкил или RRN-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
14
15
R представляет собой водород или R;
15
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил;
16
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил или цианоCалкил;
1
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и
2
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO;
для применения в терапии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных JAKs, в частности JAK3. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующих: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, диабет I типа, вызванные диабетом осложнения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, атопический дерматит, опосредованные тучными клетками аллергические реакции, воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, лейкозы, лимфомы, и тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с лейкозами и лимфомами.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике заболевания, вызванного JAKs, в частности JAK3. Более предпочтительно, заболевание, вызванное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике заболевания, выбранного из следующих: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, диабет I типа, вызванные диабетом осложнения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, атопический дерматит, опосредованные тучными клетками аллергические реакции, воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, лейкозы, лимфомы, и тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с лейкозами и лимфомами.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных JAKs, в частности JAK3. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения, заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующих: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, диабет I типа, вызванные диабетом осложнения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, атопический дерматит; опосредованные тучными клетками аллергические реакции; воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, лейкозы, лимфомы, и тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с лейкозами и лимфомами.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного JAKs, в частности JAK3, у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения указанного заболевания. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание, опосредованное JAKs, в частности JAK3, представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или пролиферативных заболеваний у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения указанного заболевания. В предпочтительном варианте воплощения заболевание выбрано из отторжения трансплантата или иммунных, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Еще в одном предпочтительном варианте воплощения, заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета I типа, вызванных диабетом осложнений, рассеянного склероза, системной красной волчанки, атопического дерматита, опосредованных тучными клетками аллергических реакций, воспалительных или аутоиммунных глазных заболеваний, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, связанных с лейкозами и лимфомами, у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения указанного заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I или II, определенного выше, который включает:
(a) для соединения формулы I, взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы III
1
2
3
4
5
где A, B, W, R, R, R, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; или
(b) для соединения формулы I, взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы IV
1
2
3
4
5
где A, B, W, R, R, R, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; или
5
(c) когда в соединении формулы II R представляет собой водород (соединение формулы IIa), взаимодействие соединения формулы VI, определенного выше, с синтетическим эквивалентом для CO синтона.
1
2
3
5
где A, B, W, R, R, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; или
6
6
(d) когда в соединении формулы II R отличен от водорода, взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы V (R-X) в присутствии основания, где X представляет собой отщепляемую группу; или
(e) преобразование, в одну или несколько стадий, соединения формулы I или II в другое соединение формулы I или II.
1-5
1-4
В приведенных выше определениях, термин C алкил, как группа или часть группы, означает прямую или разветвленную алкильную цепь, которая содержит от 1 до 5 атомов углерода и включает, среди прочего, группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и изо-пентил. Аналогичным образом, термин Cалкил, как группа или часть группы, означает прямую или разветвленную алкильную цепь, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода и включает группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
1-4
1-4
1-4
Салкокси группа, как группа или часть группы, означает группу формулы -OCалкил, где Cалкильный фрагмент имеет описанное ранее значение. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
1-4
1-4
1-4
1-4
СалкоксиCалкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из Салкильной группы одной или несколькими Cалкоксигруппами, определенными выше, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают, среди прочего, группы метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, втор-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, диметоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,2-диэтоксиэтил, 1-бутоксиэтил, 2-втор-бутоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-бутоксипропил, 1-метокси-2-этоксипропил, 3-трет-бутоксипропил и 4-метоксибутил.
Галоген или в сокращенном виде “гало” означает фтор, хлор, бром или иод.
1-4
1-4
ГалогенCалкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из Салкильной группы одним или несколькими атомами галогена (то есть, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры включают, среди прочего, группы трифторметил, фторметил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил, 4-фторбутил, нонафторбутил, 1-хлор-2-фторэтил и 2-бром-1-хлор-1-фторпропил.
1-4
1-4
ГидроксиCалкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из Салкильной группы одной или несколькими гидроксигруппами. Примеры включают, среди прочего, группы гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил и 1-гидроксибутил.
1-4
1-4
ЦианоCалкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из Салкильной группы одной или несколькими цианогруппами. Примеры включают, среди прочего, группы цианометил, дицианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, 2,3-дицианопропил и 4-цианобутил.
1-4
1-4
ГалогенCалкоксигруппа означает группу, полученную в результате замещения одного или нескольких атомов водорода из Салкокси группы одним или несколькими атомами галогена (то есть, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры включают, среди прочего, группы трифторметокси, фторметокси, 1-хлорэтокси, 2-хлорэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 4-фторбутокси, нонафторбутокси, 1-хлор-2-фторэтокси и 2-бром-1-хлор-1-фторпропокси.
0
Термин C алкил указывает, что алкильная группа отсутствует.
9
0-4
9
9
1-4
9
1-4
1-4
9
Таким образом, термин R-Cалкил включает R и R-Cалкил. Термин R-Cалкил относится к группе, полученной в результате замещения одного атома водорода из Салкильной группы одной группой R.
12
7
0-4
13
7
0-4
13
7
0-4
12
7
7
0-4
13
2
7
0-4
13
2
7
0-4
16
0-4
16
2
0-4
7
12
12
7
1-4
7
13
13
7
1-4
7
13
13
7
1-4
7
7
12
12
7
7
1-
4
7
2
13
13
2
7
1-4
7
2
13
13
2
7
1-4
16
16
1-4
2
16
16
2
1-4
Термины RRN-Cалкил, RCONR-Cалкил, RRNCO-Cалкил, RRNCONR-Cалкил, RCONR-Cалкил, RSONR-Cалкил, RCO-Cалкил и RCO-Cалкил включают -NRR и RRN-Cалкил, -NRCOR и RCONR-Cалкил, -CONRR и RRNCO-Cалкил, -NRCONRR и RRNCONR-Cалкил, -NRCOR и RCONR-Cалкил, -NRSOR и RSONR-Cалкил, -COR и RCO-Cалкил, и -COR и RCO-Cалкил, соответственно.
12
7
1-4
14
7
1-4
13
7
1-4
13
7
1-4
12
7
7
1-4
13
2
7
1-4
13
2
7
1-4
16
1-4
16
2
1-4
16
1-4
1-4
7
12
7
14
7
13
7
13
7
7
12
7
2
13
7
2
13
16
2
16
16
Группа RRN-Cалкил, RRN-Cалкил, RCONR-Cалкил, RRNCO-Cалкил, RRNCONR-Cалкил, RCONR-Cалкил, RSONR-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-O-Cалкил означает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода из Салкильной группы одной группой -NRR, -NRR, -NRCOR, -CONRR, -NRCONRR, -NRCOR -NRSOR, -COR, -COR или -OCOR, соответственно.
1
1
1
2
1
Группа Cy относится к 3-7-членному моноциклическому или 6-11-членному бициклическому карбоциклическому или гетероциклическому кольцу, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Если кольцо является гетероциклическим, оно содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O. Бициклические кольца образованы либо путем конденсации двух колец через два смежных атома C или N, либо через два несмежных атома C или N с образованием кольца с внутренним мостиком, или иначе они образованы путем связывания двух колец через один общий атом C с образованием спирокольца. Cy связан с остальной частью молекулы через любой доступный атом C. Когда Cy является насыщенным или частично ненасыщенным, один или несколько атомов C или S указанного кольца необязательно окислены с образованием групп CO, SO или SO. Cy необязательно является замещенным, как раскрыто выше в определении соединения формулы I или II, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и могут быть расположены в любом доступном положении кольцевой системы.
2
2
2
2
2
Группа Cy относится к 3-7-членному моноциклическому или 6-11-членному бициклическому карбоциклическому или гетероциклическому кольцу, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Если кольцо является гетероциклическим, оно содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O. Бициклические кольца образованы либо путем конденсации двух колец через два смежных атома C или N, либо через два несмежных атома C или N с образованием кольца с внутренним мостиком, или иначе, они образованы путем связывания двух колец через один общий атом C с образованием спирокольца. Cy связан с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N. Когда Cy является насыщенным или частично ненасыщенным, один или несколько атомов C или S указанного кольца необязательно окислены с образованием группы CO, SO или SO. Cy необязательно является замещенным, как раскрыто выше в определении соединения формулы I или II, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и могут быть расположены в любом доступном положении кольцевой системы.
1
2
Примеры Cy или Cy включают, среди прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, азетидинил, азиридинил, оксиранил, оксетанил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, тиазолидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, пиранил, тетрагидропиранил, гомопиперидинил, оксазинил, оксазолинил, пирролинил, тиазолинил, пиразолинил, имидазолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, 2-оксо-пирролидинил, 2-оксо-пиперидинил, 4-оксо-пиперидинил, 2-оксо-пиперазинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиразинил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидинил, 3-оксо-2,3-дигидропиридазил, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, цинолинил, нафтиридинил, индазолил, имидазопиридинил, пирролопиридинил, тиенопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, бензо[1,3]диоксолил, фталимидил, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранил, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизобензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индолил, 1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндолил, хроманил, пергидрохинолинил, 1-оксо-пергидроизохинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 5-аза-бицикло[2.1.1]гексанил, 2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидинил], 3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидинил], 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]деканил и 1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]деканил.
1
2
Когда в определениях, используемых в настоящем описании для циклических групп, приведенные примеры относятся к радикалу кольца в общих терминах, например, пиперидинилу, тетрагидропиранилу или индолилу, включены все доступные положения связывания, если не указано ограничение в соответствующем определении указанной циклической группы, например, что кольцо связано через атом С в Cy, в этом случае такое ограничение применимо. Таким образом, например, в определениях Cy, которые не включают никаких ограничений, касающихся положения связи, термин пиперидинил включает 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил; тетрагидропиранил включает 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил и 4-тетрагидропиранил; и индолил включает 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил и 7-индолил.
1
2
В приведенных выше определениях Cy и Cy, когда перечисленные примеры относятся к бициклу в общих терминах, включены все возможные расположения атомов. Таким образом, например, термин пиразолопиридинил включает группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 1H-пиразоло[1,5-a]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридинил и 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, термин имидазопиразинил включает группы, такие как 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил, имидазо[1,2-a]пиразинил и имидазо[1,5-a]пиразинил, и термин пиразолопиримидинил включает группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинил, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидинил, пиразоло[1,5-a]пиримидинил и пиразоло[1,5-c]пиримидинил.
2
0-4
2
2
1-4
Термин Cy-Cалкил включает Cy и Cy-Cалкил.
2
1-4
1-4
2
Cy-Cалкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного атома водорода из Салкильной группы одной группой Cy. Примеры включают, среди прочего, группы (пиперидинил-4-ил)метил, 2-(пиперидинил-4-ил)этил, 3-(пиперидинил-4-ил)пропил, 4-(пиперидинил-4-ил)бутил, (тетрагидропиран-4-ил)метил, 2-(тетрагидропиран-4-ил)этил, 3-(тетрагидропиран-4-ил)пропил, 4-(тетрагидропиран-4-ил)бутил, бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, (индолинил-1-ил)метил, 2-(индолинил-1-ил)этил, 3-(индолинил-1-ил)пропил и 4-(индолинил-1-ил)бутил.
В определении соединения формулы I или II, либо А представляет собой углерод и B представляет собой азот, либо А представляет собой азот и B представляет собой углерод. Таким образом, соединения формулы I или II включают следующие типы соединений:
Выражение "необязательно замещенный одним или несколькими" означает, что группа может быть замещена одним или несколькими, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 заместителями, более предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, и еще более предпочтительнее 1 или 2 заместителями, при условии, что указанная группа имеет достаточно положений, подходящих для замещения. Заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и расположены в любом доступном положении.
1
В некоторых вариантах воплощения Cy, описанных ниже, атом азота, который может быть замещен, означает атом азота, который имеет водородный заместитель.
В настоящем описании под термином "лечение" подразумевают устранение, снижение или уменьшение интенсивности причин или следствий заболевания. Для целей настоящего изобретения лечение включает, но не ограничивается этим, облегчение, улучшение или устранение одного или нескольких симптомов заболевания; уменьшение степени заболевания; стабилизацию (то есть, не ухудшение) состояния заболевания; задержку или замедление прогрессирования заболевания; улучшение или временное облегчение или ослабление болезненного состояния; и ремиссию заболевания (частичную или общую).
Используемый в настоящей заявке, термин "профилактика" относится к предотвращению возникновения заболевания у субъекта, который предрасположен к заболеванию или имеет факторы риска, но пока еще не проявляет симптомов заболевания. Профилактика также включает предотвращение рецидива заболевания у субъекта, который ранее страдал указанным заболеванием.
2
3
11
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
125
14
2
3
18
11
2
in vivo
Любая формула, представленная в настоящей заявке, предназначена для представления немеченных форм, а также изотопно-меченных форм соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, отображенные формулами, представленными в настоящей заявке, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим избранные атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как H, H C, C, C, N, O, O, P, P, S, F, Cl и I, соответственно. Такие изотопно-меченные соединения являются полезными в метаболических исследованиях (предпочтительно с C), исследованиях кинетики реакции (например, с H или H), методах детекции или визуализации [таких как позитронная эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая анализы распределения лекарственного средства или ткани субстрата, или в радиоактивной обработке пациентов. В частности, F или C меченное соединение может быть, в частности, предпочтительным для PET или SPECT исследований. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть H) может дать определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например, увеличение периода полураспада  или снижение требуемых дозировок. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению в общем случае могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в схемах или в описанных ниже примерах и получениях, путем замещения не меченого изотопом реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом. В дополнение к немеченной форме, все изотопно-меченные формы соединений формулы I и II включены в объем настоящего изобретения.
Любая формула, представленная в настоящей заявке, также представляет соответствующие таутомерные формы. "Таутомер" относится к альтернативным формам молекулы, которые отличаются положением протонов. Примеры включают, среди прочего, таутомеры енол-кето и имин-енамин и таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие -N=CH-NH- расположение атомов кольца, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы I или II, определенным выше.
В другом варианте воплощения, изобретение относится к соединению формулы I или II
где
А представляет собой углерод и B представляет собой азот, или А представляет собой азот и В представляет собой углерод;
W представляет собой CH или N;
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
R и R, независимо, представляют собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR;
3
1-4
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой Cалкил, R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
0-4
13
7
0-4
13
7
0-4
12
7
7
0-4
13
2
7
0-4
13
2
7
0-4
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, RRN-Cалкил, RCONR-Cалкил, RRNCO-Cалкил, RRNCONR-Cалкил, RCONR-Cалкил, RSONR-Cалкил, -OR или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -OR, -NRR или Cy-Cалкил, где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1
2
1-4
1
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
7
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или CалкоксиCалкил;
9
7
12
13
2
12
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
R представляет собой галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
10
1-4
9
0-4
R представляет собой Cалкил или R-Cалкил;
11
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
7
14
14
2
15
14
7
14
2
15
2
7
14
7
14
7
14
7
7
14
7
2
15
7
2
15
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
12
13
R представляет собой водород или R;
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
0-4
2
11
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
14
15
R представляет собой водород или R;
15
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил;
1
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и
2
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
В другом варианте воплощения, изобретение относится к соединению формулы I или II
где
А представляет собой углерод и B представляет собой азот, или А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой CH или N;
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
R и R, независимо, представляют собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR;
3
1-4
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой Cалкил, R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
0-4
13
7
0-4
13
7
0-4
12
7
7
0-4
13
2
7
0-4
13
2
7
0-4
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, RRN-Cалкил, RCONR-Cалкил, RRNCO-Cалкил, RRNCONR-Cалкил, RCONR-Cалкил, RSONR-Cалкил, -OR или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
12
2
0-4
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -OR, -NRR или Cy-Cалкил, где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1
2
1-4
1
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
7
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или CалкоксиCалкил;
9
7
12
13
2
12
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
R представляет собой галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
10
1-4
9
0-4
R представляет собой Cалкил или R-Cалкил;
11
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
7
14
14
2
15
14
7
14
2
15
2
7
14
7
14
7
14
7
7
14
7
2
15
7
2
15
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR;
12
13
R представляет собой водород или R;
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
0-4
2
11
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
14
15
R представляет собой водород или R;
15
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил;
16
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил или цианоCалкил;
1
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и
2
2
Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой углерод и B представляет собой азот.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где W представляет собой CH.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где W представляет собой N.
1
2
8
8
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R и R, независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN.
2
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород. В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой -CN.
1
8
8
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, более предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород.
1
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород или -CN.
1
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород; и R представляет собой водород.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой -CN; и R представляет собой водород.
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
3
9
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R-Cалкил.
3
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
1
1
2
1
10
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy, и Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое или 6-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R, при условии, что если кольцо содержит атом азота, который может быть замещен, тогда указанный атом азота замещен одним заместителем R.
3
1
1
3
2
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy; и Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
1
1
3
2
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy; и Cy в R представляет собой 3-7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
1
1
3
2
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy; и Cy в R представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
1
1
3
2
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy; и Cy в R представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, по меньшей мере, один из которых представляет собой N; где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
1
1
3
2
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy; и Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, по меньшей мере, один из которых представляет собой N; где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
3
10
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, которые замещены одним заместителем R на атоме N пиперидинильного или пирролидинильного кольца и которые необязательно дополнительно замещены одной или несколькими группами R.
3
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
3
10
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, которые замещены одним заместителем R на атоме N пиперидинильного или пирролидинильного кольца и которые необязательно дополнительно замещены одной или несколькими группами R.
3
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
3
10
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил, замещенный одним заместителем R на атоме N пиперидинильного кольца и необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами R.
3
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
3
10
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-3-ил, замещенный одним заместителем R на атоме N пиперидинильного кольца и необязательно дополнительно замещенный одной или несколькими группами R.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы
1
1
10
где Cyи Cy необязательно замещены одним или несколькими дополнительными заместителями R.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы
1
1b
10
где Cyи Cy необязательно замещены одним или несколькими дополнительными заместителями R.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы
3
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cy.
3
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы Cy.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы
3
1a
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cy, и Cy имеет (S)-стереохимию.
3
1a
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы Cy, и Cy имеет (S)-стереохимию.
3
1b
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cy.
3
2
1-4
2
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy-Cалкил, где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
3
2
1-4
2
2
2
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy-Cалкил; и Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
5
2
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
5
2
2
2
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород или Cy; и Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
5
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
16
1-4
1-4
1
2
1-4
1
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-O-Cалкил, цианоCалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1
2
1-4
1
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1
2
1-4
1
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
16
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-O-Cалкил.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил.
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил.
6
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой водород или Cалкил, предпочтительно водород, метил или этил.
6
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил.
6
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил.
6
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой метил.
6
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой этил.
9
7
12
13
2
12
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
9
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR, предпочтительно R представляет собой -COR.
10
9
0-4
9
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R.
10
9
9
10
13
2
13
10
9
9
10
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R; и R в R представляет собой -COR или -SOR. В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R; и R в R представляет собой -COR.
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
0-4
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил или Cy-Cалкил; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
13
1-5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, более предпочтительно метил, изопропил или цианометил, и еще более предпочтительно метил или цианометил.
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, более предпочтительно метил, изопропил или цианометил, и еще более предпочтительно метил или цианометил.
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой метил.
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой изопропил.
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цианометил.
13
2
0-4
2
11
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy-Cалкил где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
9
7
12
13
2
13
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
2
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR, предпочтительно -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил и, более предпочтительно метил или цианометил.
10
9
9
10
13
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R; R в R представляет собой -COR; и R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил и, более предпочтительно метил или цианометил.
3
9
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R-Cалкил; и
9
7
12
13
2
12
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
R представляет собой -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR.
3
9
1-4
9
7
12
13
2
13
12
7
12
2
13
2
7
12
7
12
7
12
7
7
12
7
2
13
7
2
13
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой R-Cалкил; R представляет собой -CONRR, -COR, -COR, -OR, -OCONRR, -SOR, -SONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR или -NRSOR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил.
3
1
1
3
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой Cy, предпочтительно пиперидинил или пирролидинил, более предпочтительно пиперидинил-3-ил или пирролидинил-3-ил; где Cy в R необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
10
9
0-4
9
13
2
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы
10
9
0-4
9
13
2
13
и R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы
10
9
0-4
9
13
2
13
и R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы
10
9
0-4
9
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R;
9
13
2
13
R представляет собой -COR или -SOR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
3
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы
10
9
0-4
9
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R;
9
13
2
13
R представляет собой -COR или -SOR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
3
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cy; и
10
9
0-4
9
13
2
13
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно-COR или -SOR, еще более предпочтительно -COR.
3
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы Cy; и
10
9
0-4
9
13
2
13
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR, еще более предпочтительно -COR.
3
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cy;
10
9
0-4
9
13
2
13
13
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR, еще более предпочтительно -COR; и R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
3
1a
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы Cy;
10
9
0-4
9
13
2
13
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR, еще более предпочтительно -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
3
1а
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cyс (S)-стереохимией;
10
9
0-4
9
13
2
13
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR, еще более предпочтительно -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
3
1а
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы Cyс (S)-стереохимией;
10
9
0-4
9
13
2
13
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -COR или -SOR, еще более предпочтительно -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
3
1b
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R представляет собой цикл формулы Cy; и
10
9
0-4
9
2
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -SOR.
3
1b
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой цикл формулы Cy; и
10
9
0-4
9
2
13
R представляет собой R-Cалкил, предпочтительно R, более предпочтительно -SOR.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 3-7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, по меньшей мере, один из которых представляет собой N; где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, по меньшей мере, один из которых представляет собой N; где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
1
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой пиперидинил или пирролидинил, предпочтительно пиперидинил-3-ил или пирролидинил-3-ил.
2
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C или N, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
2
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 3-7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
2
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
2
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, по меньшей мере, один из которых представляет собой N; где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO.
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где Cy представляет собой пиперидинил или пирролидинил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод; и
1
2
8
8
R и R, независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN; и
2
R представляет собой водород.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод; R и R представляют собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
2
8
8
R и R, независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN; и
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
1
2
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R и R представляют собой водород; и R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
9
1-4
R представляет собой R-Cалкил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
1
2
3
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R и R представляют собой водород; и R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
3
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
1
2
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод; R и R представляют собой водород; и R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
9
1-4
R представляет собой R-Cалкил.
1
2
3
9
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод; R и R представляют собой водород; и R представляет собой R-Cалкил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
1
2
3
1
10
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод; R и R представляют собой водород; и R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
9
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
8
8
8
8
R представляет собой водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, CалкоксиCалкил, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород, галоген, -CN, -OR или -SR, и более предпочтительно водород или -CN;
2
R представляет собой водород; и
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
5
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород; и R представляет собой водород.
1
2
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод; R и R представляют собой водород; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -C, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
R представляет собой водород или Cалкил, предпочтительно водород, метил или этил.
1
2
5
6
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R и R представляют собой водород; R представляет собой водород; и R представляет собой водород или Cалкил, предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил.
1
2
5
6
1-4
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где R и R представляют собой водород; R представляет собой водород; и R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN: и R представляет собой водород;
3
9
1-4
R представляет собой R-Cалкил; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
2
R и R представляют собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy; предпочтительно с (S)-стереохимией; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
R представляет собой водород или Cалкил, предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
R представляет собой водород или Cалкил, предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
R представляет собой R-Cалкил; и
6
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинe и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород:
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
W представляет собой CH;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой N;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой N;
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой N;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
R представляет собой R-Cалкил; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой N;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой N;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
W представляет собой N;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1-4
R представляет собой R-Cалкил; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и
2
R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RR -Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
R представляет собой R-Cалкил;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
9
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RR-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где;
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I или II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или RRN-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, и более предпочтительно водород, метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
1
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RRN-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
4
1-4
12
7
0-4
2
0-4
1-4
7
12
2
2
11
R представляет собой водород, Cалкил, RR-Cалкил или Cy-Cалкил, предпочтительно водород, Cалкил, -NRR или Cy; где Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R; и
5
R представляет собой водород.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
5
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
7
12
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или NRR-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R и R представляют собой водород;
3
9
1-4
1
2
1-4
1
2
10
5
R представляет собой R-Cалкил, Cy или Cy-Cалкил, где Cy и Cy необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
7
12
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или NRR-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
10
R представляет собой Cy, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
7
12
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или NRR-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN, более предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
7
12
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или NRR-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
8
8
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -OR или -SR, предпочтительно водород или -CN; и R представляет собой водород;
3
1
1
3
2
1
3
1
10
R представляет собой Cy, где Cy в R представляет собой 3-7-членное, предпочтительно 5-6-членное, насыщенное моноциклическое кольцо, которое является карбоциклическим или гетероциклическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом C, и где один или несколько кольцевых атомов C или S необязательно окислены с образованием CO, SO или SO; и, более предпочтительно, Cy в R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и еще более предпочтительно, пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил; где указанный Cy необязательно замещен одним или несколькими заместителями R;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
7
12
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или NRR-Cалкил, предпочтительно водород или Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1
1b
R представляет собой цикл формулы Cyили Cy;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
15
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород; и
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно, Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
3
1а
1b
R представляет собой цикл формулы Cyили Cy;
5
R представляет собой водород;
10
13
2
13
R представляет собой -COR или -SORи
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
W представляет собой CH;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
W представляет собой N;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород; и
10
13
R представляет собой -COR.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
3
1a
1b
R представляет собой цикл формулы Cy или Cy;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил;
10
13
2
13
R представляет собой -COR или -SOR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
1b
R представляет собой цикл формулы Cy или Cy;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил; и
10
13
2
13
R представляет собой -COR или -SOR.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой CH;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно, Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой N;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
1-4
1-4
1-4
12
7
1-4
16
0-4
16
2
0-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, предпочтительно Cалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил, RRN-Cалкил, RCO-Cалкил или RCO-Cалкил, более предпочтительно Cалкил, и еще более предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, галогенCалкил, CалкоксиCалкил, гидроксиCалкил или цианоCалкил, предпочтительно Cалкил или цианоCалкил, и более предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно, метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил или цианоCалкил, предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой CH;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил или цианоCалкил, предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
W представляет собой N;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1a
R представляет собой цикл формулы Cy, предпочтительно с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил или цианоCалкил, предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород и R представляет собой водород;
3
1а
R представляет собой цикл формулы Cy с (S)-стереохимией;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил;
10
13
R представляет собой -COR; и
13
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил или цианоCалкил, предпочтительно метил или цианометил.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы II, где:
А представляет собой азот и B представляет собой углерод;
1
2
R представляет собой водород или -CN, предпочтительно водород; и R представляет собой водород;
3
1b
R представляет собой цикл формулы Cy;
5
R представляет собой водород;
6
1-4
R представляет собой Cалкил, предпочтительно метил или этил; и
10
2
13
R представляет собой -SOR.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации отдельных и предпочтительных вариантов воплощения, описанных выше.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы I или II, выбранному из перечня соединений, описанных в примерах 1-37.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы I или II, которое обеспечивает более чем 50% ингибирование активности JAK3 при 10 мкМ, более предпочтительно при 1 мкМ, и еще более предпочтительно при 0,1 мкМ, в анализе JAK3, таком, как анализ, описанный в примере 38.
В дополнительном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы I или II, которое обеспечивает более чем 50% ингибирование активности JAK2 при 10 мкМ, более предпочтительно, при 1 мкМ и еще более предпочтительно при 0,1 мкМ, в анализе JAK2, таком, как анализ, описанный в примере 39.
Соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько основных атомов азота и могут, таким образом, образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами. Примеры таких солей, среди прочего, включают: соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; и соли органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота и пропионовая кислота. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько кислотных протонов и, таким образом, они могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают: соли с неорганическими катионами, такими как натрий, калий, кальций, магний, литий, алюминий, цинк и подобные; и соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксилалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и подобные.
Нет никаких ограничений относительно типа соли, которую можно использовать, при условии, что такие соли являются фармацевтически приемлемыми при их использовании в терапевтических целях. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые являются, согласно медицинской оценке, подходящими для использования в контакте с тканями людей и других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области.
Соли соединения формулы I или Il могут быть получены в процессе конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению, или могут быть получены путем обработки соединения формулы I или II достаточным количеством требуемой кислоты или основания с получением соли обычным образом. Соли соединений формулы I или II могут быть преобразованы в другие соли соединений формулы I или II путем ионного обмена с использованием ионообменных смол.
Соединения формулы I или II и их соли могут различаться некоторыми физическими свойствами, но они равноценны для целей настоящего изобретения. Все соли соединений формулы I или II включены в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать комплексы с растворителями, с которыми они вступают во взаимодействие или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как сольваты. Используемый в настоящей заявке термин сольват относится к комплексу вариабельной стехиометрии, образованному растворенным веществом (соединение формулы I или II или его соль) и растворителем. Примеры растворителей включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, этанол и подобные. Комплекс с водой известен как гидрат. Сольваты соединений по настоящему изобретению (или их солей), включая гидраты, включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I или II могут существовать в различных физических формах, то есть, аморфных и кристаллических формах. Более того, соединения по настоящему изобретению могут обладать способностью кристаллизоваться в более чем одну форму - характеристика, известная как полиморфизм. Полиморфы могут отличаться различными физическими свойствами, хорошо известными в данной области, такими как дифракционная рентгенограмма, температура плавления или растворимость. Все физические формы соединений формулы I или II, включая все их полиморфные формы ("полиморфы"), включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде нескольких диастереоизомеров и/или нескольких оптических изомеров. Диастереоизомеры могут быть разделены обычными способами, такими как хроматография или фракционная кристаллизация. Оптические изомеры могут быть разделены обычными способами оптического разрешения с получением оптически чистых изомеров. Это разделение можно осуществить на любом хиральном синтетическом промежуточном соединении или на продуктах формулы I или II. Оптически чистые изомеры также могут быть получены отдельно, с использованием энантиоспецифического синтеза. Настоящее изобретение охватывает все отдельные изомеры, а также их смеси (например, рацемические смеси или смеси диастереомеров), как полученные в результате синтеза, так и путем их физического смешивания.
Настоящее изобретение также охватывает все немеченные и изотопно-меченные формы соединений формулы I или II.
Настоящее изобретение также охватывает все таутомерные соединений формулы I или II.
rd
Соединения формулы I или II могут быть получены следующими способами, описанными ниже. Как должно быть очевидно для специалиста в данной области, точный способ, используемый для получения данного соединения, может варьироваться в зависимости от химической структуры соединения. Более того, в некоторых из способов, описанных ниже, может оказаться необходимым или целесообразным защитить реакционноспособные или лабильные группы обычными защитными группами. И природа этих защитных групп и процедуры их введения и удаления хорошо известны в данной области (смотри, например, Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3 edition, 1999). В качестве примера, в качестве защитной группы для функциональной аминогруппы может быть использован трет-бутоксикарбонил (BOC). В каждом случае присутствия защитной группы будет необходима дальнейшая стадия удаления защитной группы, которую можно осуществить в стандартных условиях в ходе органического синтеза, таких как условия, описанные в вышеуказанном ссылочном документе.
Как правило, соединения формулы I или II можно получить из соединения формулы VI, как показано на следующей схеме:
1
2
3
4
5
6
где A, B, W, R, R, R, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; R в соединении формулы V или IIb имеет значение, описанное выше в отношении соединения формулы I или II, за исключением водорода; и X представляет собой отщепляемую группу.
Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы VI либо с соответствующим изотиоцианатом III или альдегидом IV.
Реакцию с изотиоцианатом III можно осуществить в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и нагревании при подходящей температуре, обычно в пределах от 100 до 200°C. Нагревание может быть тепловым или при облучении микроволнами при мощности, которая позволяет достичь указанной выше температуры.
Реакцию между соединениями формулы VI и IV можно осуществить в подходящем растворителе, таком как этанол, бутанол, N,N-диметилформамид или диметилацетамид, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или бисульфит натрия, и нагревании, предпочтительно при температуре между 100 и 200°C. Нагревание может быть тепловым или при облучении микроволнами при мощности, которая позволяет достичь указанной выше температуры. При необходимости, реакцию можно завершить путем последующего добавления воды.
Соединения формулы II (то есть, соединения формулы IIа и IIb) можно получить из соединения формулы VI.
6
Соединения формулы IIа (то есть, соединение формулы II, где R представляет собой водород) можно получить путем взаимодействия соединения формулы VI с синтетическим эквивалентом для CO синтона. В принципе, можно использовать любой такой синтетический эквивалент, описанный в литературе, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), фосген, дифосген или трифосген. Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин; и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), и предпочтительно при комнатной температуре. Реакцию можно завершить путем последующего добавления воды.
6
6
6
2
3
2
3
Соединения формулы IIb (то есть, соединение формулы II, где R отличен от водорода) можно получить путем алкилирования соединения формулы II алкилирующим агентом R-X (V), где X представляет отщепляемую группу, и R отличен от H; подходящие примеры X включают, среди прочего, галоген, такой как Cl, Br или I, мезилат, тозилат или трифлат. Эту реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как CsCO, KCO, NaOH, t-BuOK или NaH, в подходящем растворителе, таком как ацетон, толуол, 1,2-диметоксиэтан, и предпочтительно диметилформамид, при подходящей температуре в пределах между 0°°C и температурой кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы VI можно получить путем восстановления соединения формулы VII, как показано на следующей схеме:
1
2
3
5
где A, B, W, R, R, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II.
Реакцию можно осуществить с газообразным водородом, используя платиновый катализатор, такой как Pt/C, в присутствии тиофена в диизопропилэтиламине; в подходящем растворителе, таком как EtOH, и предпочтительно при комнатной температуре.
Соединения формулы VII можно получить путем взаимодействия соединения формулы VIII либо с соединением формулы IX либо X, как показано на следующей схеме:
1
2
3
5
2
где A, B, W, R, R, R и R имеет значение, описанное ранее в отношении соединения формулы I или II; и BY представляет собой бороновую кислоту или сложный эфир.
3
4
2
3
Реакцию между соединениями формулы VIII и IX можно осуществить с использованием условий, описанных в литературе для реакций сочетания Сузуки. Например, реакцию можно осуществить в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(PPh); в присутствии основания, такого как NaCO; в смеси растворителей, таких как диметоксиэтан и вода, и при нагревании.
3
4
2
Прямое связывание между соединениями формулы VIII и X можно осуществить с использованием палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис (трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh)), и предпочтительно ацетат палладия (II) Pd(OAc), в присутствии трифенилфосфина и основания, такого как, например, триэтиламин, и предпочтительно ацетат калия. Реакцию обычно осуществляют в безводных и анаэробных условиях. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диоксан, N,N-диметилформамид, толуол, и предпочтительно в диметилацетамиде, и при нагревании при температуре обычно в пределах 60°C-100°C.
Соединения формулы IX и формулы X можно легко получить из коммерческих соединений известными способами.
Кроме того, соединения формулы VII, где А представляет собой азот и B представляет собой углерод (то есть, VIIa), можно получить путем взаимодействия соединения формулы XI с соединением формулы XII, как показано на следующей схеме:
1
2
3
5
где W, R, R, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; и An представляет собой иод, 2,4-динитрофенолат, пара-толуолсульфонат или 2,4,6-триметилбензолсульфонат.
Реакцию можно осуществить в присутствии тетра-н-бутиламмонийфторида (TBAF) в ТГФ и основания, такого как 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), предпочтительно 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, толуол или ацетонитрил, предпочтительно ацетонитрил, и при температуре в пределах между -78°C и комнатной температурой.
Альтернативно, соединения формулы VIIа можно получить путем взаимодействия соединения формулы XII с производным соединения формулы XI (XIb) с удаленной защитной группой, которое было получено с использованием стандартных условий.
2
3
Соединения формулы XII можно получить путем взаимодействия соединения формулы XIII с аминосульфоновой кислотой в присутствии HI водного раствора; и основания, такого как KCO, NaOH или KOH; в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, вода, этанол, метанол, изопропанол или ацетонитрил; и при нагревании предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, как показано на следующей схеме
1
2
где R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II; и An имеет значение, описанное выше.
Соединения формулы XI можно получить путем взаимодействия соединения формулы VIII с триметилсилилацетиленом, как показано на следующей схеме:
3
5
где W, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II.
3
4
3
2
2
Реакцию с триметилсилилацетиленом можно осуществить в условиях реакции Соногашира, с использованием палладиевого катализатора, такого как например, тетракис (трифенилфосфино)палладий(0) (Pd(PPh)), предпочтительно бис(трифенилфосфино)дихлорпалладий(II) (Pd(PhP)Cl), в присутствии трифенилфосфина, катализатора Сu(I) в качестве сокатализатора, такого как CuI, и основания, такого как диэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или изопропилэтиламин. Реакцию обычно осуществляют в безводных и анаэробных условиях. Реакцию можно осуществить в растворителе, таком как диоксан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или толуол, при комнатной температуре или при нагревании.
Соединения формулы VIII можно получить путем взаимодействия соединения формулы XIV с соединением формулы XV, как показано на следующей схеме:
3
5
где W, R и R имеют значение, определенное выше в отношении соединения формулы I или II.
Реакцию между соединениями формулы XIV и XV можно осуществить в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, диэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ацетонитрил, и при температуре в пределах между -78°C и комнатной температурой.
Соединения формулы XIV и XV являются коммерческими или могут быть легко получены из коммерческих соединений с использованием стандартных процедур.
3
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению также можно получить из других соединений формулы I или II путем соответствующих реакций преобразования функциональных групп в одну или несколько стадий, с помощью хорошо известных в органической химии реакций в соответствии со стандартными условиями эксперимента. Указанные преобразования можно осуществить, например, по R, и они включают, например, замещение первичного или вторичного амина путем обработки алкилирующим агентом, взаимодействие кислоты или сложного эфира с амином с получением соответствующего амида, преобразование амина в сульфонамид и гидролиз сложного эфира с получением карбоновой кислоты, в некоторых из этих преобразований может оказаться необходимым или целесообразным защитить реакционноспособные или неустойчивые группы с помощью обычных защитных групп.
Как это будет очевидно для специалиста в данной области, эти реакции взаимопревращения можно осуществить на соединениях формулы I или II, а также на их любом подходящем синтезированном промежуточном соединении.
Как указанно выше, соединения по настоящему изобретению действуют путем ингибирования сигнальных путей JAK/STAT, в частности путем ингибирования JAK3 активности. Вследствие этого, соединения по настоящему изобретению, как ожидается, будут полезными для лечения или профилактики заболеваний, в которых JAKs, в частности JAK3, играет роль в организме млекопитающих, включая человека. Эти заболевания включают, но не ограничиваются этим, отторжение трансплантата; иммунные, аутоиммунные и воспалительные заболевания; нейродегенеративные заболевания; и пролиферативные заболевания (смотри, например, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).
Острые или хронические реакции отторжения трансплантата, которые можно лечить или предотвратить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают любой тип ксенотрансплантатов или аллотрансплантатов клетки, ткани или органа, таких как сердца, легких, печени, почек, поджелудочной железы, матки, суставов, панкреатических островков, костного мозга, конечностей, роговицы, кожи, гепатоцитов, бета-клеток поджелудочной железы, плюрипотентных клеток, нервных клеток и клеток миокарда, а также реакции "трансплантат против хозяина" (смотри, например, Rousvoal G. et al, Transpl. Int. 2006, 19(12): 1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagu R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J. Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Saemann D. et al, Transpl Int. 2004, 17(9) 481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).
Иммунные, аутоиммунные или воспалительные заболевания, которые можно лечить или предотвратить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, среди прочего, ревматические заболевания (например, ревматоидный артрит и псориатический артрит), аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения и нейтропения), аутоиммунный гастрит и воспалительные заболевания кишечника (например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), склеродермию, диабет I типа и вызванные диабетом осложнения, гепатит типа В, гепатит типа C, первичный билиарный цирроз печени, тяжелую псевдопаралитическую миастению, рассеянный склероз, системную красную волчанку, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, ожоги кожи, подавление репликации ВИЧ, бесплодие аутоиммунного типа, аутоиммунные заболевания щитовидной железы (базедова болезнь), интерстициальный цистит; опосредованные тучными клетками аллергические реакции, такие как астма, отек Квинке, анафилаксия, бронхиты, риниты и синуситы; и воспалительные или аутоиммунные глазные заболевания, такие как синдром сухих глаз, глаукома, синдром Шегрена, увеит и ретинопатия недоношенных (смотри, например, Sorber LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15); 1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer J.M. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst. THU0099; atsumoto M. et al, J. Immunol. 1999, 162(2):1056-63, West K., Curr Opin Inventig Drugs 2009:10(5);491-504, Huang Y. et al., Exp Eye res 2007:85(5):684-95, Killedar SY et al. Laboratory investigation 2006:86:1243-1260, Egwuagu C.E., Cytokine 2009:47(3):149-156, Byfield G., Investigative Ophtalmology &Viral Science 2009:50:3360).
Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить или предотвратить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, среди прочего, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера (смотри, например, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5).
Пролиферативные заболевания, которые можно лечить или предотвратить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, среди прочего, лейкозы, лимфомы, мультиформную глиобластому, карциному толстой кишки, а также тромбоэмболии и аллергические осложнения, связанные с этим заболеваниями (смотри, например, Sudbeck EA. et al, Ciin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Naria RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbies HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22).
Было обнаружено, что определенные соединения формулы I или II, помимо ингибирования активности JAK3, также ингибируют JAK2 киназу в разной степени, и вследствие этого также могут быть полезными для лечения или профилактики любых заболеваний, опосредованных JAK2 киназой. Группы таких JAK2-опосредованных заболеваний представляют собой миелопролиферативные заболевания, включая истинную полицитемию, эссенциальный тромбоцитоз, идиопатический миелофиброз, хронической миелоидной лейкоз, гиперэозинофильный синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический базофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром (смотри, например, Geron I. et al, Cancer cell 2008, 13.321-330; Pardanani A. et al, Leukemia 2007, 21 (8):1658-68; Mathur A. et al, Biochem Pharmacol 2009, 78(4):382-9; Manshouri T. et al, Cancer Sci. 2008, 99(6): 1265-73; Wernig G. et al. Cancer cell 2008, 13(4):311-20. Elizabeth O. et al, Blood, 111(12: 5663-5671).
1
2
Было обнаружено, что соединения формулы I или II, где R и R представляют собой водород, в частности полезны в качестве ингибиторов JAK2, и таким образом, могут быть, в частности, полезны, в дополнение к лечению или предотвращению всех указанных в предыдущих параграфах заболеваний, также для лечения или профилактики миелопролиферативных заболеваний (MPD).
1
2
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике заболевания, опосредованного JAK2. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAK2, представляет собой миелопролиферативное заболевание. В предпочтительном варианте воплощения, соединения формулы I или II представляют собой те соединения, в которых R и R представляют собой водород.
1
2
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных JAK2. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAK2, представляет собой миелопролиферативное заболевание. В предпочтительном варианте воплощения, соединения формулы I или II представляют собой те соединения, в которых R и R представляют собой водород.
1
2
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного JAK2, у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, заболевание, опосредованное JAK2, представляет собой миелопролиферативное заболевание, в предпочтительном варианте воплощения соединения формулы I или II представляют собой те соединения, в которых R и R представляют собой водород.
1
2
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике миелопролиферативного заболевания. В предпочтительном варианте воплощения, миелопролиферативное заболевание выбрано из следующих: истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, идиопатический миелофиброз, хронический миелоидный лейкоз, гиперэозинофильный синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический базофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром. В предпочтительном варианте воплощения соединения формулы I или II представляют собой те соединения, в которых R и R представляют собой водород.
1
2
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики миелопролиферативного заболевания. В предпочтительном варианте воплощения миелопролиферативное заболевание выбрано из следующих: истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, идиопатический миелофиброз, хронической миелоидной лейкоз, гиперэозинофильный синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический базофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром. В предпочтительном варианте воплощения, соединения формулы I или II представляют собой те соединения, в которых R и R представляют собой водород.
1
2
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики миелопролиферативного заболевания у нуждающегося в этом субъекта, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительном варианте воплощения, миелопролиферативное заболевание выбрано из следующих: истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, идиопатический миелофиброз, хронической миелоидной лейкоз, гиперэозинофильный синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический базофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром. В предпочтительном варианте воплощения, соединения формулы I или II представляют собой те соединения, в которых R и R представляют собой водород.
in vitro
in vivo
in vivo
Биологические анализы, которые можно использовать для определения способности соединения ингибировать JAKs, в частности JAK3 и JAK2, хорошо известны в данной области. Например, соединение для испытаний можно инкубировать в присутствии желаемой JAK, такой как JAK3 или JAK2, чтобы определить, происходит ли ингибирование ферментативной активности JAK, как описано в анализе JAK3 и JAK2 в примерах 38 и 39, соответственно. Другие полезные  анализы, которые можно использовать для измерения JAK3-ингибирующей активности, включают клеточные анализы, например, IL-2-индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов человека. Иммуносупрессивную активность соединений по настоящему изобретению можно испытать с использованием стандартных  моделей животных для иммунных и аутоиммунных заболеваний, которые хорошо известны в данной области. Например, можно использовать следующие анализы: гиперчувствительность замедленного типа (DTH) (смотри, например, способ, раскрытый в ссылочном документе Kudlacz E. et al, Am J. Transplant. 2004, 4(1):51-7, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки), модели ревматоидного артрита, такие как коллаген-индуцированный артрит (смотри, например, способ, раскрытый в ссылочном документе Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки), модели рассеянного склероза, такие как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) (смотри, например, способ, раскрытый в ссылочном документе Gonzalez-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки) и модели отторжения трансплантата (смотри, например, различные модели животных, раскрытые в ссылках, перечисленных выше в отношении лечения отторжения трансплантата, включенные в настоящую заявку посредством ссылки). Антипролиферативную активность соединений по настоящему изобретению можно испытать с использованием стандартных  моделей животных, хорошо известных в данной области, таких как исследования ксенотрансплантата (смотри, например, Mohammad RH. et al, Pancreas. 1998; 16(1):19).
Для выбора активных соединений для JAK3, испытание при 10 мкМ должно в результате показать более чем 50% ингибирование активности JAK3 в испытании, описанном в примере 38. Более предпочтительно, при испытании в этом анализе соединения должны показать более чем 50% ингибирование при 1 мкМ, и еще более предпочтительно, должны показать более чем 50% ингибирование при 0,1 мкМ.
Для выбора активных соединений для JAK2, испытание при 10 мкМ должно в результате показать более чем 50% ингибирование активности JAK2 в испытании, описанном в примере 39. Более предпочтительно, при испытании в этом анализе соединения должны показать более чем 50% ингибирование при 1 мкМ, и еще более предпочтительно, должны показать более чем 50% ингибирование при 0,1 мкМ.
in vitro
Анализы, которые можно использовать для предсказания PK профиля соединения, хорошо известны в данной области. Например, анализ Сaco-2 можно использовать для определения  потенциала для оральной абсорбции соединения. Чтобы продемонстрировать хороший PK профиль, соединение должно также обладать подходящей чистотой, как определено в стандартном испытании с использованием, например, микросом печени человека в анализе, таком, как описан в примере 40.
Стандартные анализы можно использовать для оценки потенциальных токсических эффектов лекарственных средств-кандидатов, все из которых хорошо известны в данной области. Такие испытания включают, например, анализы жизнеспособности в различных клеточных линиях, таких как клетки карциномы человеческих гепатоцитов (Hep G2), которые можно осуществить, следуя стандартным процедурам, таким как процедуры, описанные в примере 41.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение по настоящему изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эксципиенты должны быть "приемлемыми" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредны для их реципиентов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме любой фармацевтической композиции, природа которой, как известно, будет зависеть от природы активного вещества и способа его введения. Может быть использован любой способ введения, например, пероральное, парентеральное, назальное, окулярное, ректальное и местное введение.
Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, гранулы и капсулы. В любом случае, способ получения основан на простой смеси, сухой грануляции или мокрой грануляции активного соединения с эксципиентами. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, разбавители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит или гидрофосфат кальция; связующие, такие как например, крахмал, желатин или повидон; разрыхлители, такие как натрийкарбоксиметилкрахмал или натрийкроскармеллоза; и смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть дополнительно покрыты подходящими эксципиентами с использованием известных методов с целью задержки их разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая, таким образом, устойчивое действие в течение длительного периода, или просто для улучшения их органолептических свойств или их стабильности. Активное соединение также может быть включено путем нанесения на инертные гранулы с использованием природных или синтетических пленкообразующих веществ. Также возможно использование мягких желатиновых капсул, в которых активное вещество смешивается с водой или масляной средой, например, с кокосовым маслом, минеральным маслом или оливковым маслом.
Порошки и гранулы для приготовления пероральных суспензий путем добавления воды можно получить при смешивании активного соединения с диспергирующими агентами или увлажнителями; суспендирующими агентами и консервантами. Также можно добавить другие наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Жидкие формы для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно используемые инертные разбавители, такие как дистиллированная вода, этанол, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли (макроголи) и пропиленгликоль. Указанные композиции также могут содержать добавки, такие как увлажнители, суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы, консерванты и буферы.
Препараты для инъекций, в соответствии с настоящим изобретением, для парентерального введения, включают стерильные растворы, суспензии или эмульсии, в водном или неводном растворителе, таком как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла. Эти композиции также могут содержать добавки, такие как увлажнители, эмульгирующие вещества, диспергирующие вещества и консерванты. Их можно стерилизовать любым известным способом, или они могут быть получены в виде твердых стерильных композиций, которые будут растворены в воде или любой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Их также можно получить, исходя из стерильных веществ, и содержать их в этих условиях на протяжении всего процесса изготовления.
Для ректального введения, активное соединение предпочтительно можно сформулировать в виде суппозитория на масляной основе, такой как, например, растительное масло или твердые полусинтетические глицериды, или на гидрофильной основе, такой как полиэтиленгликоли (макроголь).
Соединения по настоящему изобретению также могут быть сформулированы для их местного применения для лечения или профилактики патологий в зонах или органах, достижимых на этом пути, таких как глаза, кожа и желудочно-кишечный тракт. Композиции включают кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы и пластыри, в которых соединение диспергировано или растворено в подходящих эксципиентах.
Для назального введения или для ингаляции, соединение может быть сформулировано в виде аэрозоля, и его высвобождение удобно осуществлять с использованием подходящих пропеллентов.
Дозы и частота введения зависят от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста, общего состояния и массы тела пациента, а также особенности вводимого соединения и пути введения, наряду с другими факторами. Репрезентативный пример подходящего диапазона доз включает от 0,01 мг/г до около 100 мг/кг в сутки, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде нескольких раздельных доз.
Следующие примеры иллюстрируют объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
В примерах используются следующие сокращения:
AcOH: уксусная кислота
AcN: ацетонитрил
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин
DMAC: N,N-диметилацетамид
ДМФА: N,N-диметилформамид
EDC: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
EtOAc: этилацетат
EtOH: этанол
HATU: 2-(1H-7-Азабензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминий
HOBt: 1-гидроксибензoтриазол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
LC-MS: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MeI: иодметан
MeOH: метанол
PTSA: пара-толуолсульфоновая кислота
TBAF: тетрабутиламмонийфторид
TBME: трет-бутилметиловый эфир
TEA: триэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
ТСХ: тонкослойная хроматография
R
t: время удерживания
Для определения спектров LC-MS использовали один из следующих способов:
3
4
Способ 1: Колонка SunFire C183,5 мкм, (100 мм ×2,1), скорость потока: 0,3 мл/мин, элюент А = CHCN:MeOH 1:1 B = NHAc 5 мМ pH 7, градиент: 0 мин 10% A; 17 мин. 95% A; 10 мин 95% A.
4
3
Способ 2: Колонка XBridge, 3,5 мкм (50 мм ×4,6), температура: 30°C, скорость потока: 2 мл/мин, элюент А = NHHCO 10 мМ (pH=9), B = AcN, градиент: 0 мин 5% B; 4,8 мин 100% B;
4
3
Способ 3: Колонка XBridge, 3,5 мкм (50 мм ×4,6), температура: 50°C, скорость потока: 1,6 мл/мин, элюент А = NHHCO 10 мМ (pH=9), B = AcN, градиент: 0 мин 5% B; 3,5 мин 1005% B;
Способ 4 (Palau): Колонка Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 2,1 мм ×50 мм), температура: 40°C, поток: 0,5 мл/мин., элюент: ACN (A)/бикарбонат аммония 10мМ (B), градиент: 0 мин 10% - 3,75 мин 90% A
2
Способ 5: Колонка YMC, 3,5 мкм (50 мм ×4,6), температура: 50°C, скорость потока: 1,3 мл/мин, элюент А = HO (0,1% HCOOH), B = AcN (0,1% HCOOH), градиент: 0 мин 5% B; 3,5 мин 100% B.
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1
2,4,6-Триметилбензолсульфонат 1-амино-4-трифторметилпиридиния
2
2
К раствору 4-трифторметилпиридина (2,23 г, 15,2 ммоль) в CHCl (66 мл) при 0°C добавляли O-(мезитилсульфонил)гидроксиламин (3,27 г, 15,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали с получением желаемого продукта с количественным выходом.
R
-
LC-MS (способ 4): t = 1,07 минут; m/z = 199 (MH).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2
(S)-3-(4-(1-Ацетилпиперидин-3-иламино)-5-аминопиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (раздел а-d), но используя (S)-1-ацетил-3-аминопиперидин вместо тетрагидро-2H-пиран-4-амина, получали желаемое соединение.
R
LC-MS (способ 3): t = 1,59 минут; m/z = 377 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в ссылочном примере 2, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Ссылочный пример
Название
Исходные вещества
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z
2а
(S)-трет-бутил 3-(5-амино-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-карбоксилат
1-амино-4-метилпиридиний 2,4,6-триметилбензол-сульфонат(1), (S)-3-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин
3
2,32
424
2b
трет-бутил 4-(5-амино-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-карбоксилат
1-аминопиридиний-иодид, 4-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин
4
2,00
410
2c
2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-N4-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4,5-диамин
1-аминопиридиний-иодид, тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин
3
1,55
311
2d
(S)-трет-бутил 3-(3-амино-6-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат
1-аминопиридиний-иодид, (S)-3-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и 2,6-дихлор-3-нитропиридин
3
2,43
409
2e
3-(5-амино-4-(8-фторхроман-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
1-амино-4-цианопиридиний 2,4,6-триметилбензол-сульфонат, 8-фторхроман-4-амин и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин
1
9,28
402
2f
(S)-3-(6-(1-ацетилпиперидин-3-иламино)-5-аминопиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a] пиридин-5-карбонитрил
1-амино-4-цианопиридиний 2,4,6-триметилбензол-сульфонат, (S)-1-ацетил-3-аминопиперидин и 2,6-дихлор-3-нитропиридин
3
1,58
377
2g
6-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-N2-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2,3-диамин
1-аминопиридинийиодид, тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и 2,6-дихлор-3-нитропиридин
5
1,68
310
2h
(S)-трет-бутил 3-(3-амино-6-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат
1-амино-4-цианопиридиний 2,4,6-триметилбензол-сульфонат, (S)-3-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и 2,6-дихлор-3-нитропиридин
3
2,50
434
2i
3-(5-амино-4-(транс-4-гидроксицикло-гексиламино)-пиримидин-2-ил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
1-амино-4-цианопиридиний 2,4,6-триметилбензол-сульфонат, транс-4-аминоцикло-гексанол и 2,6-дихлор-3-нитропиридин
3
1,45
350
(1) описан в Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922
ПРИМЕР 1
3-(8-Оксо-9-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
a) 2-Хлор-5-нитро-N-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиримидин-4-амин
2
2
4
К раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (1,03 г, 5,15 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли DIPEA (2,0 мл, 11,86 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-амин (0,54 мл, 5,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -78 до -50°C в течение 5 часов. Неочищенную смесь гасили при помощи HO (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (3×40 мл) и объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси EtOAc/гексан с увеличивающейся полярностью, с получением 1,04 г желаемого соединения (78% выход).
b) 5-Нитро-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(триметилсилил)этинил]пиримидин-4-амин
3
2
2
4
2
4
К суспензии соединения, полученного в предыдущем разделе (1,01 г, 3,90 ммоль), Pd(PPh)Cl (137 мг, 0,19 ммоль) и CuI (37 мг, 0,19 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляли TEА (1,6 мл, 11,7 ммоль) и триметилсилилацетилен (0,7 мл, 5,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, гасили насыщенным водным раствором NHCl (70 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (SP1 Biotage), используя в качестве элюента смеси EtOAc/гексан с увеличивающейся полярностью, с получением 0,96 г желаемого продукта (77% выход).
c) 3-[5-Нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
К суспензии соединения, полученного в предыдущем разделе (500 мг, 156 ммоль), и 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4-цианопиридиния (498 мг, 1,56 ммоль) в AcN (30 мл) при 0°C добавляли 1M раствор TBAF в ТГФ (1,56 мл, 1,56 ммоль) и раствор DBU (0,47 мл, 3,12 ммоль) в AcN (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и в течение 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси EtOAc/гексан с увеличивающейся полярностью, с получением 227 мг желаемого соединения (48% выход).
d) 3-[5-Амино-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
Смесь соединения, полученного в предыдущем разделе (119 мг, 0,32 ммоль), в EtOH (12 мл) гидрировали с использованием Pt/C 5% (149 мг, 0,02 ммоль) в качестве катализатора в присутствии тиофена в DIPEA (4% об/об, 9 капель). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н (газ) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали с получением 78 мг желаемого продукта (71% выход).
e) 3-(8-Оксо-9-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
4
2
2
К раствору соединения, полученного в предыдущем разделе (78 мг, 0,23 ммоль), в ТГФ (7 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (188 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, гасили насыщенным водным раствором NaCl (15 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси MeOH/CHClс увеличивающейся полярностью, с получением 5,1 мг желаемого соединения (61% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=14,25 минут; m/z=362 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z
1а
метил (2R)-2-[2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]пропаноат
D-аланинметиловый эфир, гидрохлорид
1
14,48
364
1b
(S)-трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(S)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат
2
2,23
461
1c
(R)-трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат
2
2,23
461
1d
(S)-3-(9-(1-метоксипропан-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
(S)-1-метоксипропан-2-амин
2
1,82
350
1e
3(9-(4,4-дифторциклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
4,4-дифторцикло-гексанамин
2
2,03
396
1f
3-(9-(1,1-диоксотетаргидротиен-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3-амино-1,1-диоксотетра-гидротиофен
2
1,43
396
1g
3-(9-(2-фторбензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2-фторбензиламин
1
16,58
386
1h
3-(9-(4-метоксибут-1-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
4-метоксибутан-1-амин
1
15,15
396
1i
Метил (2S)-2[2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]пропаноат
L-аланинметиловый эфир, гидрохлорид
3
1,83
436
1j
9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(5-(трифторметил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (1)
1-ацетил-4-аминопиперидин, гидрохлорид
4
1,68
446
1k
(S)-трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
(S)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат
5
2,72
447
1l
(R)-трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
(R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат
3
2,25
447
1m
(S)-трет-бутил 3-(2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2)
(S)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат
3
2,47
450
1n
Этил 2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)ацетат
Этил 2-аминоацетат
3
1,82
364
1o
3-(9-(транс-4-гидроксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Транс-4-аминоцикло-гексанол
3
1,55
376
1p
3-(9-(8-фторхроман-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
8-фторхроман-4-амин
1
15,43
428
1q
трет-бутил 4-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат
3
2,33
461
1r
трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат
трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилат
3
2,20
433
1s
9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (2)
1-ацетил-4-аминопиперидин, гидрохлорид
4
1,38
392
(1) стадию c) осуществляли, используя ссылочный пример 1 вместо 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4-цианопиридиния(2) стадию c) осуществляли, используя 2,4,6-триметилбензолсульфонат 1-амино-4-метилпиридиния (описан в Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922) вместо 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4-цианопиридиния
ПРИМЕР 2
3-(2-Оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
a) 6-Хлор-3-нитро-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин
К суспензии 2,6-дихлор-3-нитропиридина (6 г, 31,1 ммоль) в AcN (200 мл) при 0°C добавляли TEА (9 мл, 62,2 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-амин (3,15 г, 31,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. Неочищенную реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов.
3
4
Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, растворяли в EtOAc, и промывали три раза насыщенным водным раствором NaHCO. Объединенные органические фазы сушили над MgSO и концентрировали досуха.
Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Combiflash), используя в качестве элюента смеси гексан/TBME с увеличивающейся полярностью, с получением 5,23 г желаемого продукта (65% выход).
b) 3-Нитро-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-амин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, раздел b, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (87% выход).
c) 3-(5-Нитро-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, раздел c, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (16% выход).
d) 3-(5-Амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, раздел d, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (19% выход).
e) Указанное в заголовке соединение
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, раздел e, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (23% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,83 мин; m/z=361 (MH+)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 2, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Ссылочный пример
Название
Исходные вещества
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
2а
(S)-трет-бутил 3-(2-оксо-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(S)-3-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и иодид 1-аминопиридиния
3
2,47
435
2b
(R)-трет-бутил 3-(2-оксо-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат и иодид 1-аминопиридиния
3
2,27
421
2c
(S)-трет-бутил 3-(2-оксо-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
(S)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат и иодид 1-аминопиридиния
3
2,27
421
2d
(S)-трет-бутил 3-(5-(5-цианопиразоло-[1,5-a]пиридин-3-ил)-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(S)-3-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и 1-амино-4-цианопиридиний 2,4,6-триметилбензол-сульфонат
3
2,50
434
2e
5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и иодид 1-аминопиридиния
3
1,80
336
2f
(R)-трет-бутил 3-(2-оксо-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(R)-3-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)-пиперидин и иодид 1-аминопиридиния
4
2,15
435
ПРИМЕР 3
2-(Пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7H-пурин-8(9H)-он
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, но используя 1-аминопиридинийиодид вместо 1-амино-4-цианопиридиний 2,4,6-триметилбензолсульфоната, получали желаемое соединение (84% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,62 минут; m/z=337 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 3, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
3а
2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин
2
1,63
351
3b
(S)-трет-бутил 3-(8-оксо-2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
(S)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат
2
2,33
436
3c
9-(2-метоксиэтил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)- 7Н-пурин-8(9Н)-он
2-метоксиэтиламин
2
1,55
311
3d
9-(8-фторхроман-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
8-фторхроман-4-амин
1
16,07
403
3e
Метил (2S)-2-(8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил)пропаноат
Метиловый эфир L-аланина, гидрохлорид
3
1,73
339
3f
(S)-трет-бутил 3-(8-оксо-2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
(S)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат
3
2,13
422
3g
трет-бутил 3-(8-оксо-2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат
3
2,35
461
3h
9-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
1-метилпиперидин-4-амин
4
1,38
350
3i
5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-амин
4
1,48
391
ПРИМЕР 4
3-(7-Метил-8-оксо-9-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
2
4
2
2
К раствору соединения примера 1 (48 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли 55-65% NaH дисперсию в минеральном масле (7,3 мг, 0,18 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли MeI (0,015 мл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaCl (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл) и CHCl (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси MeOH/CHClс увеличивающейся полярностью, с получением 50 мг желаемого соединения (количественный выход).
R
LC-MS (способ 1): t=15,48 минут; m/z=376 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 4, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
4а
(S)-трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 1b
2
3,22
475
4b
(R)-трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 1с
2
3,22
475
4c
9-(8-фторхроман-4-ил)-7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 3d
1
16,83
417
ПРИМЕР 5
(S)-трет-Бутил 3-(7-метил-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
2
2
К раствору соединения примера 3b (70 мг, 0,160 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) при 0°C добавлялиt-BuOK (27 мг, 0,24 ммоль) и MeI (0,019 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и упаривали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 64 мг желаемого продукта (89% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=2,58 минут; m/z=450 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 5, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
5а
7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 3
2
1,83
351
5b
3-(1-метил-2-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 2
2
2,62
375
5c
9-(2-метоксиэтил)-7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 3с
2
1,77
325
5d
7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 3а
2
1,87
365
5e
3-(9-(4,4-дифторциклогексил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1е
2
2,32
410
5f
3-(9-(1,1-диоксо-тетрагидротиен-3-ил)-8,9-дигидро-7-метил-8-оксопурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1f
2
1,75
410
5g
(S)-трет-бутил 3-(5-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1-метил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-пиперидин-1-карбоксилат
Пример 2d
2
2,54
474
5h
3-(9-(2-фторбензил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1g
1
17,66
400
5i
9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метил-2-(5-(трифторметил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 1j
4
1,85
460
5j
(S)-трет-бутил 3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 2a
3
2,73
449
5k
(S)-трет-бутил 3-(2-(5-циано-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Пример 1k
3
2,52
461
5l
(R)-трет-бутил 3-(2-(5-циано-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Пример 1l
3
2,50
461
5m
(S)-трет-бутил 3-(7-метил-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Пример 3f
3
2,40
436
5n
(R)-трет-бутил 3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Пример 2b
3
2,50
435
5o
(S)-трет-бутил 3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Пример 2c
5
2,98
436
5p
(S)-трет-бутил 3-(1-этил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1)
Пример 2a
4
2,57
463
5q
трет-бутил 4-(7-метил-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-пиперидин-1-карбоксилат
Пример 3g
3
2,68
475
5r
(S)-трет-бутил 3-(7-метил-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 3b
3
2,62
450
5s
1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 2e
3
2,02
350
5t
(R)-трет-бутил 3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 2f
3
2,73
449
5u
трет-бутил 4-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 1q
3
2,68
475
5v
трет-бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат
Пример 1r
3
2,47
447
(1) в качестве исходного вещества использовали этилиодид вместо метилиодида
ПРИМЕР 6
(S)-3-(8-Оксо-9-(пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
К раствору соединения примера 1b (45 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (2 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали досуха с получением 48 мг желаемого соединения (100% выход).
R
LC-MS (способ 2): t=1,73 мин; m/z=361 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 6, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
6а
(R)-3-(8-оксо-9-(пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 1c
2
1,73
361
6b
(R)-3-(7-метил-8-оксо-9-(пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 4b
2
2,05
375
6c
(S)-3-(7-метил-8-оксо-9-(пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 4a
2
2,05
375
6d
9-(пиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 3g
2
1,28
336
6e
(S)-3-(2-оксо-3-(пиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 2d
2
1,54
360
6f
(S)-3-(1-метил-2-оксо-3-(пиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 5g
2
1,68
374
6g
(S)-1-метил-3-(пиперидин-3-ил)-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он гидрохлорид
Пример 5j
1
12,46
349
6h
(S)-3-(7-метил-8-оксо-9-(пирролидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 5k
3
1,62
361
6i
(R)-3-(7-метил-8-оксо-9-(пирролидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 5l
3
1,62
361
6j
(S)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 3f
3
1,23
322
6k
(S)-7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 5m
3
1,48
336
6l
(S)-3-(8-оксо-9-(пирролидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид (1)
Пример 1k
3
1,35
347
6m
(R)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он гидрохлорид
Пример 5n
3
1,57
335
6n
(R)-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он гидрохлорид (1)
Пример 2b
3
1,40
321
6o
(R)-3-(8-оксо-9-(пирролидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид (1)
Пример 1l
3
1,33
347
6p
(S)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(пирролидин-3-ил)- 7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 2c
3
1,40
321
6q
(S)-1-метил-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он гидрохлорид
Пример 5o
3
1,57
335
6r
(S)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(пиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 1m
3
1,57
350
6s
(S)-1-этил-3-(пиперидин-3-ил)-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он гидрохлорид
Пример 5p
4
1,56
363
6t
7-метил-9-(пиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 5q
4
1,23
350
6u
(S)-7-метил-9-(пиперидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 5r
3
1,67
350
6v
(S)-9-(пиперидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он гидрохлорид
Пример 3b
3
1,43
336
6w
(R)-1-метил-3-(пиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 5t
3
1,77
349
6x
(S)-3-(пиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он гидрохлорид
Пример 2a
3
1,60
335
6y
3-(7-метил-8-оксо-9-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 5u
3
1,67
375
6z
(S)-3-(3-(пиперидин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 18e
3
1,68
344
6aa
(S)-3-(2-метил-3-(пиперидин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 18f
3
1,72
358
6ab
3-(8-оксо-9-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил (1)
Пример 1q
1
11,13
361
6ac
3-(9-(азетидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид
Пример 5v
3
1,50
347
6ad
(S)-3-(пиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин гидрохлорид
Пример 18i
3
1,65
319
6ae
(S)-2-метил-3-(пиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин гидрохлорид
Пример 21m
3
1,48
333
(1) реакцию осуществляли с использованием TFA/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> вместо 4M раствора HCl в диоксане, и промывали насыщенным водным раствором NaHCO<sub>3</sub>.
ПРИМЕР 7
(S)-3-(9-(1-(2-Цианоацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3
2
4
К раствору соединения, полученного в примере 6 (45 мг, 0,095 ммоль), в безводном ДМФА (3 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-цианоацетат (69 мг, 0,38 ммоль) и безводный ТЕА (0,09 мл, 0,665 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и растворитель выпаривали. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси гексан/ацетон с увеличивающейся полярностью, с получением 11,7 мг желаемого соединения (29% выход).
R
LC-MS (способ 2): t=1,93 мин; m/z=428 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
7а
(R)-3-(9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6a
2
1,93
428
7b
(R)-3-(9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6b
2
2,30
442
7c
(S)-3-9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6c
2
2,30
442
7d
3-(9-(1-(2-цианоацетил)-пирролидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3-(7-метил-8-оксо-9-(пирролидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло-[1,5-a]-пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид (1)
2
1,68
428
7e
3-(9-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-4-ил)метил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3-(7-метил-8-оксо-9-(пиперидин-4-илметил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло-[1,5-a]-пиридин-5-карбонитрил гидрохлорид (2)
2
1,80
456
7f
(S)-3-оксо-3-(3-(8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил
Пример 6v
2
2,05
403
7g
(S)-3-(3-(7-метил-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-ил)3-оксопропаннитрил
Пример 6u
2
2,58
417
7h
(S)-3-3-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо-[4,5-b]пиридин-1-ил)пиразоло-[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6e
2
1,64
427
7i
(S)-3-(3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло-[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо-[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 6g
5
1,95
416
7j
3-(9-(1-(2-цианоацетил)азетидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6ac
2
2,10
414
7k
(S)-3-(3-(2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 6r
3
1,73
417
7l
(S)-3-(3-(1-этил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 6s
4
1,87
430
7m
3-оксо-3-(4-(8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил
Пример 6d
4
1,32
403
7n
(S)-3-(3-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6f
3
2,02
441
7o
(R)-3-(3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 6w
4
1,71
416
7p
(S)-3-оксо-3-(3-(2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-ил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил
Пример 6x
3
1,75
402
7q
3-(9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-4-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6y
3
1,82
442
7r
(S)-3-(3-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6z
5
2,20
411
7s
(S)-3-(3-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6aa
5
2,09
425
7t
(S)-3-(3-(2-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 6ae
3
1,85
400
7u
(S)-3-оксо-3-(3-(5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил
Пример 6ad
3
1,77
386
(1) получено, как в примере 6, но в качестве исходного вещества использовали трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат.(2) получено, как в примере 6, но в качестве исходного вещества использовали трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат.
ПРИМЕР 8
(S)-3-(9-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3
2
4
К раствору соединения, полученного в примере 6 (31 мг, 0,063 ммоль), в безводном ДМФА (3 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,007 мл, 0,08 ммоль) и безводный ТЕА (0,02 мл, 0,127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и растворитель выпаривали. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси гексан/ацетон с увеличивающейся полярностью, с получением 14,5 мг желаемого соединения (57% выход).
R
LC-MS (способ 2): t=1,87 мин; m/z=403 (ΜH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 8, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
8а
(S)-9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6v
2
1,55
378
8b
3-9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6ab
1
13,31
403
8c
9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6d
4
1,30
378
8d
(S)-3-(1-изобутирилпиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он (1)
Пример 6x
3
2,00
405
8e
(S)-3-(9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6c
3
1,88
417
8f
(S)-3-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6x
3
1,72
377
8g
3-(9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6y
3
1,78
417
8h
3-(9-(1-ацетилазетидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6ac
3
1,62
389
(1) использовали изобутирилхлорид вместо уксусного ангидрида в качестве исходного вещества.
ПРИМЕР 9
(S)-3-(9-(1-(Метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3
2
4
К раствору соединения, полученного в примере 6 (31 мг, 0,063 ммоль), в безводном ДМФА (3 мл) добавляли метансульфоновый ангидрид (13 мг, 0,08 ммоль) и безводный ТЕА (0,02 мл, 0,127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и растворитель выпаривали. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси гексан/ацетон с увеличивающейся полярностью, с получением 14,3 мг указанного в заголовке соединения (52% выход).
R
LC-MS (способ 1 PCB): t=2,08 мин; m/z=439 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 9, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
9а
(S)-9-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6v и метан-сульфонил-хлорид
2
1,70
414
9b
(S)-3-(8-оксо-9-(1-(пропилсульфонил)-пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и пропан-1-сульфонил-хлорид
5
2,48
467
9c
(S)-3-(8-оксо-9-(1-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)-пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 2,2,2-трифтор-этан-сульфонил-хлорид
5
2,55
507
9d
(S)-3-(9-(1-(изобутилсульфонил)-пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 2-метилпропан-1-сульфонил-хлорид
3
2,70
481
9e
(S)-3-(8-оксо-(1-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфонил-хлорид
3
2,70
521
9f
(S)-1-метил-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и метан-сульфонил-хлорид
4
1,81
427
9g
(S)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6r и метан-сульфонил-хлорид
3
1,87
428
9h
7-(2-оксопропил)-9-(1-(2-оксопропил)пиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6d и 1-хлорпропан-2-он
4
1,66
448
9i
9-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6t и ацетил-хлорид
4
1,42
392
9j
(S)-3-(3-(1-изобутирилпиперидин-3-ил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6е и изобутирил-хлорид
5
2,52
430
9k
(S)-3-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6е и метан-сульфонил-хлорид
3
1,92
438
9l
(S)-3-(7-метил-9-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6с и метан-сульфонил-хлорид
3
2,05
453
9m
(S)-3-(9-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и этил-сульфонил-хлорид
3
1,90
453
9n
(S)-3-(9-(1-изобутирилпиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и изобутирил-хлорид
3
1,95
431
9o
3-(7-метил-9-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6y и метан-сульфонил-хлорид
3
1,95
453
9p
3-(9-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6ab и метансуль-фонилхлорид
1
14,06
439
9q
(S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6x и метан-сульфонил-хлорид
3
1,85
413
9r
3-(7-метил-9-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6ac и метан-сульфонил-хлорид
3
2,30
425
9s
(S)-3-(3-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6e и ацетил-хлорид
5
2,25
402
9t
(S)-3-(1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и метокси-ацетил-хлорид
4
1,68
421
9u
(S)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(1-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)-пиперидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и 2,2,2-трифтор-этансуль-фонилхлорид
4
2,17
495
ПРИМЕР 10
(S)-3-(9-(1-(2-(Диметиламино)ацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
3
2
4
К раствору N,N-диметилглицина (10 мг, 0,095 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли ΗΟΒt·ΗΟ. Через 15 минут добавляли EDC·HCl (24 мг, 0,126 ммоль) и соединение, полученное в примере 6 (31 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и растворитель выпаривали. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси гексан/ацетон с увеличивающейся полярностью, с получением 8,2 мг указанного в заголовке соединения (29% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,67 мин; m/z=446 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 10, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
10а
(S)-3-(9-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и гликолевая кислота
3
1,52
419
10b
(S)-3-(9-(1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 2-гидрокси-2-метил-пропановая кислота
3
1,75
447
10c
3-(8-оксо-9-((S)-1-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и (S)-тетрагидро-фуран-2-карбоновая кислота
3
1,75
549
10d
(S)-3-(9-(1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 2-метокси-уксусная кислота
3
1,65
433
10e
(S)-3-(9-(1-(2-этилбутаноил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 2-этил-бутановая кислота
3
2,20
459
10f
(S)-3-(9-(1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 2-(3-метил-изоксазол-5-ил)уксусная кислота
3
1,82
484
10g
3-(9-((S)-1-((S)-2-метоксипропаноил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и (S)-2-метокси-пропановая кислота
5
2,23
447
10h
(S)-3-(8-оксо-9-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и 3,3,3-трифтор-пропановая кислота
3
1,97
471
10i
(S)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]-пиридин-3-ил)-9-(1-пропионилпиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6r и пропановая кислота
3
1,85
406
10j
(S)-9-(1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6r и 2-метокси-уксусная кислота
3
1,72
422
10k
(S)-7-(2-метоксиацетил)-9-(1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6r и 2-метокси-уксусная кислота
3
2,13
494
10l
(S)-9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6r и уксусная кислота
3
1,70
392
10m
(S)-9-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-3-ил)-2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6r и 2-гидрокси-уксусная кислота
3
1,60
408
10n
(S)-3-(9-(1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6 и циклопропан-карбоновая кислота
3
1,88
429
10o
(S)-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и 2-гидрокси-2-метил-пропановая кислота
4
1,76
435
10p
(S)-3-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-3-ил)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и 2-гидрокси-уксусная кислота
4
1,59
407
10q
(S)-3-(1-(2-(диметиламино)ацетил)-пиперидин-3-ил)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и N,N-диметил-глицин
4
1,65
434
10r
1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и (S)-тетрагидро-фуран-2-карбоновая кислота
4
1,76
447
10s
(S)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и 3,3,3-трифтор-пропановая кислота
4
1,99
459
ПРИМЕР 11
(S)-3-(2-(5-Цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-N,N-диметилпиперидин-1-сульфонамид
3
2
4
К раствору соединения, полученного в примере 6 (110 мг, 0,22 ммоль), в безводном ДМФА (3 мл) добавляли N,N-диметилсульфамоилхлорид (0,03 мл, 0,27 ммоль) и безводный ТЕА (0,13 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и растворитель выпаривали. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси гексан/ацетон с увеличивающейся полярностью, с получением 39,2 мг указанного в заголовке соединения (38% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=1,95 мин; m/z=468 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 11, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующее соединение:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
11а
(S)-N,N-диметил-3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-сульфонамид
Пример 6g
4
2,05
456
ПРИМЕР 12
3-(9-(1-Ацетилпирролидин-3-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
a) трет-Бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, но используя трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат вместо тетрагидро-2H-пиран-4-амина, получали желаемое соединение.
b) трет-Бутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 5, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (25% выход).
c) 3-(7-Метил-8-оксо-9-(пирролидин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрилгидрохлорид
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 6, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (100% выход).
d) Указанное в заголовке соединение
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 8, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (22% выход).
R
LC-MS (способ 2): t=1,67 мин; m/z=403 (MH+).
ПРИМЕР 13
3-(7-Метил-9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 9, но используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 12, раздел c, получали желаемое соединение (15% выход).
R
LC-MS (способ 2): t=1,83 минут; m/z=439 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 13, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
13а
(S)-3-(7-метил-9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6h
3
2,35
439
13b
(R)-3-(7-метил-9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6i
3
2,35
439
13c
(S)-9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6j
3
1,53
400
13d
(S)-7-метил-9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6k
3
1,77
414
13e
(S)-3-9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6l
3
1,63
425
13f
(R)-1-метил-3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6m
3
1,90
413
13g
(R)-3-(1-метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6n
3
1,72
399
13h
(R)-3-(9-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 6o
3
1,62
425
13i
(S)-3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6p
3
1,72
399
13j
(S)-1-метил-3-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6q
3
1,92
413
13k
(S)-7-метил-9-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6u
3
1,93
428
ПРИМЕР 14
(2R)-2-[2-(5-Цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]пропановая кислота
2
2
2
2
К суспензии соединения примера 1 (65 мг, 018 ммоль) в диоксане (1,6 мл) и HO (0,8 мл) при 0°C добавляли LiOH-HO (15 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 26 часов. Уровень рН раствора доводили до 5 путем добавления 10% водного раствора HCl. Растворитель удаляли под вакуумом и полученное твердое вещество суспендировали в EtO (10 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали водой (2×5 мл), гексаном (3 мл) и EtO (2×5 мл) с получением 57 мг желаемого продукта (91%).
R
LC-MS (способ 1): t=13,59 мин; m/z=350 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 14, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
14а
(2S)-2-[2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]пропановая кислота
Пример 1i
1
13,59
350
14b
(S)-2-(8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-ил)пропановая кислота
Пример 3е
3
1,10
325
ПРИМЕР 15
(2R)-2-[2-(5-Цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид
2
2
2
4
2
2
К раствору HOBt·HO (31 мг, 0,20 ммоль) и ТЕА (0,068 мл, 0,49 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли соединение примера 14 (70 мг, 0,20 ммоль). Через 15 минут добавляли EDC·HCl (40 мг, 0,21 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламингидрохлорид (14,6 мг, 0,11 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Затем смесь гасили при помощи HO (5 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси MeOH/CHClс увеличивающейся полярностью, с получением 18 мг желаемого соединения (50% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=15,34 мин; m/z=431 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 15, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
15а
(2R)-2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-метилпропанамид
Пример 14 и N-метиламин
1
13,62
363
15b
(2S)-2-[2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид
(2S)-2-[2-(5-цианопиразоло-[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]-3-метилбутановая кислота (1) и 2,2,2-трифторэтиламин
3
2,08
459
15c
(R)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-пропанамид
Пример и 2-аминоэтанол
3
1,35
393
15d
(R)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-(циклопропилметил)-пропанамид
Пример 14 и циклопропил-метанамин
3
1,75
403
15e
(R)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-пропанамид
Пример 14 и N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин
3
1,48
420
15f
(R)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-этилпропанамид
Пример 14 и N-этиламин
3
1,57
377
15g
(R)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-изопропилпропанамид
Пример 14 и N-изопропиламин
3
1,70
391
15h
(R)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N,N-диметилпропанамид
Пример 14 и N,N-диметиламин
3
1,53
377
15i
(S)-2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид
Пример 14а и 2,2,2-трифторэтиламин
3
1,72
431
15j
(S)-N-метил-2-(8-оксо-2-(пиразоло-[1,5-a]-пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-пропанамид
Пример 14b и N-метиламин
3
1,35
338
15k
(S)-N,N-диметил-2-(8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-пропанамид
Пример 14b и N,N-диметиламин
5
1,90
352
(1) Получено, как в примере 14, но использовали HCl/Диоксан 4M/H<sub>2</sub>O (1:1) вместо LiOH·H<sub>2</sub>O, и метиловый эфир L-валина, гидрохлорид, в качестве исходного вещества.
ПРИМЕР 16
3-(7-(2-Метоксиэтил)-8-оксо-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
4
К раствору соединения примера 1 (50 мг, 0,14 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли 55-65% NaH дисперсию в минеральном масле (6 мг, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,032 мл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 14,5 часов. Реакционную смесь гасили при помощи HO (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси EtOAc/гексан с увеличивающейся полярностью, с получением 36 мг желаемого соединения (62% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=16,17 мин; m/z=420 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 16, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
16а
(S)-3-(9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-7-(2-диметиламино)этил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2-бром-N,N-диметилэтан-амин и пример 1b (1)
2
1,95
499
16b
(S)-3-(7-(2-диметиламино)этил)-8-оксо-9-(пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2-бром-N,N-диметилэтан-амин и пример 1b (2)
2
1,83
432
16c
7-(2-диметиламино)этил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
2-бром-N,N-диметилэтан-амин и пример 3
2
1,921
408
16d
3-(7-(2-диметиламино)этил)-8-оксо-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2-бром-N,N-диметилэтан-амин и пример 1
1
14,79
433
16e
3-(7-(2-диметиламино)этил)-9-(8-фторхроман-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2-бром-N,N-диметилэтан-амин и пример 1р
4
2,12
499
16f
3-(9-(8-фторхроман-4-ил)-7-(2-метоксиэтил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2-бромэтил-метиловый эфир и пример 1р
4
2,20
486
16g
3-(9-(8-фторхроман-4-ил)-7-(3-гидроксипропил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
3-бромпропан-1-ол и пример 1p
4
1,96
486
16h
(S)-3-(3-(1-(2-диметиламино)этил)-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
2-бром-N,N-диметилэтан-амин и пример 2а (1)
4
1,73
473
16i
(S)-3-(3-(1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
2-бромэтил-метиловый эфир и пример 2а (1)
4
1,92
460
16j
(S)-3-(3-(1-циклопропилметил)-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
(бромметил)-циклопропан и пример 2а (1)
4
2,08
456
(1) следовали процедуре, аналогичной описанной в примере 6 (отщепление трет-бутоксикарбонила) и 7 (образование амида).(2) следовали процедуре отщепления трет-бутоксикарбонила, как в примере 6
ПРИМЕР 17
3-(7-(2-Гидроксиэтил)-8-оксо-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
a) 3-(7-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-8-оксо-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
4
К раствору соединения примера 1 (50 мг, 0,14 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли 55-65% NaH дисперсию в минеральном масле (6 мг, 0,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,074 мл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 14,5 часов. Реакционную смесь гасили при помощи HO (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси гексан/EtOAc с увеличивающейся полярностью, с получением 55 мг желаемого соединения (76% выход).
b) Указанное в заголовке соединение
2
2
2
2
4
К раствору соединения, полученного в предыдущем разделе (55 мг, 0,10 ммоль), в ТГФ (5 мл) добавляли 1M раствор TBAF в ТГФ (0,14 мл, 0,14 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили при помощи HO (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл) и CHCl (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси MeOH/EtOAc с увеличивающейся полярностью, с получением 39 мг желаемого соединения (91% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=14,13 мин; m/z=406 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 17, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
17а
(S)-3-(9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-7-(2-гидроксиэтил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1b (1)
1
1,68
472
17b
(S)-3-(7-(2-гидроксиэтил-8-оксо-9-(пиперидин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрилгидрохлорид
Пример 1b (2)
1
1,55
405
17c
3-(9-(8-фторхроман-4-ил)-7-(2-гидроксиэтил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1р
1
15,99
472
(1) Следовали процедуре, аналогичной описанной в примере 6 (отщепление трет-бутоксикарбонила) и 7 (образование амида).(2) следовали процедуре отщепления трет-бутоксикарбонила, как в примере 6
ПРИМЕР 18
3-(9-Тетрагидро-2H-пиран-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
К суспензии соединения, полученного в примере 1, раздел d, (100 мг, 0,30 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли PTSА моногидрат (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтилортоформиат (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СEM Explorer при 123°C и 270 Ватт в течение 30 минут. Затем ее упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси MeOH/EtOAc с увеличивающейся полярностью, с получением 81 мг желаемого соединения (79% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=14,56 мин; m/z=346 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 18, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
18а
3-(8-метил-9-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1 раздел d и триэтилортоацетат
1
14,77
360
18b
3-(9-(4,4-дифторциклогексил)-8-метил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Триэтилортоацетат и 3-(5-амино-4-(4,4-дифторциклогексил-амино)пиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил (1)
2
2,17
394
18c
3-(9-(1,1-диоксотетрагидротиен-3-ил)-8-метил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Триэтилортоацетат и 3-(5-амино-4-(1,1-диоксотетра-гидротиен-3-ил)аминопиримидин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил (2)
2
1,65
394
18d
5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Ссылочный пример 2g и триэтилортоформиат
3
1,85
320
18e
(S)-трет-бутил-3-(5-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Ссылочный пример 2g и триэтилортоформиат
3
2,33
444
18f
(S)-трет-бутил-3-(5-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Ссылочный пример 2h и триэтилортоацетат
3
2,57
458
18g
2-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Ссылочный пример 2h и триэтилортоацетат
3
1,92
334
18h
3-(9-(транс-4-гидроксициклогексил)-8-метил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2j и триэтилортоацетат
3
1,70
374
18i
(S)-трет-бутил-3-(5-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Ссылочный пример 2d и триэтилортоформиат
3
1,77
386
(1) получен в примере 1e, раздел d(2) получен в примере 1f, раздел d
ПРИМЕР 19
3-(3-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
К суспензии соединения, полученного в примере 2, раздел d (33,6 мг, 0,1 ммоль), в EtOH (1,5 мл) добавляли лимонную кислоту (2 мг, 0,1 ммоль) и триэтилортоформиат (340 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СEM Explorer при 145°C и 270 Ватт в течение 2,5 часов. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси гексан/ацетон с увеличивающейся полярностью, с получением 14,2 мг желаемого продукта (41% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,76 мин; m/z=345 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 19, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующее соединение:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
19а
(S)-3-(3-(1-
Ссылочный пример
5
2,22
386
ацетилпиперидин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2f
ПРИМЕР 20
3-(2-Метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
К раствору соединения, полученного в примере 2, раздел d (56,4 мг, 0,169 ммоль) в EtOH (1,5 мл), добавляли PTS моногидрат (3,21 мг, 0,017 ммоль) и триэтилортоацетат (547 мг, 3,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СEM Explorer при 145°C и 270 Ватт в течение 2,5 часов. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Rf), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением желаемого продукта (15% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,79 мин; m/z=359,5 (MH+).
ПРИМЕР 21
3-(8-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-9H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
4
К раствору соединения, полученного в примере 1, раздел d, (100 мг, 0,30 ммоль) в AcOH (0,025 мл) и DMА (2,5 мл), добавляли 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид (46 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 140°C в течение 19 часов. Неочищенную смесь гасили при помощи HO (10 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл) и объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси гексан/EtOAc с увеличивающейся полярностью, с получением 40 мг желаемого соединения (31% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=16,436 мин; m/z=426 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 21, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
21а
3-(8-(пиримидин-5-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1 раздел d и пиримидин-5-карбальдегид
4
1,67
424
21b
3-(9-(8-фторхроман-4-ил)-8-(пиримидин-5-ил)-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2е и пиримидин-5-карбальдегид
1
16,34
490
21c
3-(9-(8-фторхроман-4-ил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пурин-2-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2е и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
1
18,4
492
21d
2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-(1Н-пиррол-2-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и 1Н-пиррол-2-карбальдегид
3
2,15
386
21e
8-(5-метилтиофен-2-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и 5-метилтиофен-2-карбальдегид
3
2,52
417
21f
8-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
3
2,05
401
21g
2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-8-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и 3,3,3-трифторпропаналь
3
2,22
403
21h
8-(1Н-пиразол-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и 1Н-пиразол-3-карбальдегид
3
1,83
387
21i
8-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
3
2,33
400
21j
2-(2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-8-ил)тиазол
Ссылочный пример 2с и тиазол-2-карбальдегид
3
2,43
404
21k
2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-8-(тиофен-2-ил) -9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и тиофен-2-карбальдегид
3
2,32
403
21l
(S)-3-(9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-8-(пиримидин-5-ил)-9Н-пурин-2-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2 и пиримидин-5-карбальдегид
3
1,8
465
21m
(S)-трет-бутил 3-(2-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Ссылочный пример 2D и ацетальдегид
3
2,60
433
ПРИМЕР 22
3-[8-(Этиламино)-9-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
К суспензии соединения, полученного в примере 1, раздел d (100 мг, 0,30 ммоль), в CHCl (2 мл) добавляли этилизотиоцианат (0,042 мл, 0,48 ммоль), EDC·HCl (171 мг, 0,89 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СEM Explorer при 80°C и 150 Ватт в течение 30 минут. Затем ее упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смеси MeOH/EtOAc с увеличивающейся полярностью, с получением 42 мг желаемого соединения (36% выход).
R
LG-MS (способ 1): t=15,64 мин; m/z=389 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 22, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
22а
3-(8-(пиридин-3-иламино)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Пример 1 раздел d, пиридин-3-изотиоцианат
1
16,20
438
22b
3-(8-этиламино)-9-(8-фторхроман-4-ил)-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2е и этилизотио-цианат
1
17,07
455
22c
3-9-(8-фторхроман-4-ил)-8-(пиридин-3-иламино)-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2е и пиридин-3-изотиоцианат
1
17,22
504
ПРИМЕР 23
8-Циклопентил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-9H-пурин
2
2
К раствору соединения ссылочного примера 2c (0,05 г, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли циклопентаyкарбальдегид (0,018 мл, 0,17 ммоль) и бисульфит натрия (0,030 г, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Companion), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 37 мг желаемого продукта (60% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=2,40 мин; m/z=389 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 23, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
23а
(S)-3-(9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-8-этил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2 и пропиональдегид
5
2,42
415
23b
(S)-3-(9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-8-изопропил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2 и изобутиральдегид
5
2,57
429
23c
(S)-3-(9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-8-метил-9Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Ссылочный пример 2 и ацетальдегид
3
1,78
401
23d
8-циклопропил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин
Ссылочный пример 2с и циклопропан-карбальдегид
3
2,05
361
ПРИМЕР 24
(S)-3-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
К раствору соединения примера 6g (250 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,92 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпаривали и неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (SP1 Biotage), используя в качестве элюента смеси EtOAc/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 196 мг желаемого продукта (78% выход).
R
LC-MS (способ 4): t=1,66 мин; m/z=391 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 24, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
24а
(S)-1-метил-3-(1-пивалоилпиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и пивалоилхлорид
4
2,10
433
24b
(S)-3-(1-(4-фторбензоил)перидин-3-ил)-1-метил-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и 4-фторбензоил-хлорид
4
2,11
472
24c
(S)-1-метил-3-(1-пропионилпиперидин-3-ил)-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он
Пример 6g и пропионил-хлорид
4
1,79
405
ПРИМЕР 25
(S)-1-(3-(1-Метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)пиперидин-1-карбонил)циклопропанкарбонитрил
К раствору 1-циано-1-циклопропанкарбоновой кислоты (65 мг, 0,58 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляли DIEA (0,31 мл, 1,7 ммоль), соединение примера 6g (248 мг, 0,64 ммоль) и HBTU (266 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (SP1 Biotage), используя в качестве элюента смеси EtOAc/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением желаемого соединения с количественным выходом.
R
LC-MS (способ 4): t=1,92 мин; m/z=442 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 25, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
25а
9-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6d и изомасляная кислота
4
1,59
405
25b
9-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6d и 2-(диметиламино)-уксусная кислота
4
1,34
421
ПРИМЕР 26
(S)-Метил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
2
2
3
4
2
2
К раствору соединения примера 6 (200 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (2,6 мл) добавляли метилхлорформиат (27 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,068 мл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, растворяли в CHCl и промывали трижды насыщенным водным раствором NaHCO. Объединенные органические фазы сушили над MgSO и концентрировали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Combiflash), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 36 мг желаемого продукта (32% выход).
R
LC-MS (способ 5): t=2,37 мин; m/z=419 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 26, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
26а
(S)-этил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 6 и этилхлор-формиат
5
2,63
433
26b
(S)-изобутил 3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 6 и изобутил-хлорформиат
5
2,82
461
26c
(S)-3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-5a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-изопропилпиперидин-1-карбоксамид
Пример 6 и изопропил-изоцианат
5
2,33
446
26d
(S)-N-трет-бутил-3-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-пиперидин-1-карбоксамид
Пример 6 и трет-бутилизоцианат
5
2,52
460
26e
(S)-этил-9-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7Н-пурин-7-карбоксилат
Пример 7f и этилхлор-формиат
5
2,62
475
26f
(S)-3-(3-(7-ацетил-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 7f и ацетилхлорид
5
2,60
445
26g
(S)-9-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-7-метил-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он
Пример 6u и ацетилхлорид
3
1,80
392
26h
(S)-N-изопропил-3-(1-метил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)-пиперидин-1-карбоксамид
Пример 7р и изопропил-изоцианат
4
1,85
434
26i
(S)-3-(3-(1-ацетил-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2Н)-ил)-пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Пример 7р и ацетилхлорид
4
2,01
444
26j
(S)-этил-3-(1-(2-цианоацетил)-пиперидин-3-ил)-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-карбоксилат
Пример 7р и этилхлор-формиат
4
1,97
474
ПРИМЕР 27
(S)-3-(9-(1-(1-Цианоциклопропанкарбонил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 25, но используя HATU вместо HBTU, и соединение примера 6 вместо соединения примера 6g, получали желаемое соединение (30% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,87 мин; m/z=454 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 27, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующее соединение:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
27а
(S)-3-(9-(1-(1-гидроксициклопропан-карбонил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Соединение примера 6 и гидроксицикло-пропанкарбоновая кислота
3
1,7
455
ПРИМЕР 28
(R)-3-(9-(1-Гидроксипропан-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
К раствору соединения примера 14 (60 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли комплекс 1M ТГФ.боран в виде раствора в ТГФ (0,69 мл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили при помощи MeOH (10 мл) и реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Combiflash), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 4 мг желаемого продукта (7% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=2,02 мин; m/z=336 (MH+).
ПРИМЕР 29
(S)-3-(3-(2-(5-Метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
a) (S)-трет-Бутил 3-(2-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин-9-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 18, но используя соединение ссылочного примера 2а вместо соединения, полученного в примере 1, раздел d, получали желаемое соединение (10% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=2,53 минут; m/z=434 (MH+).
b) (S)-2-(5-Метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(пиперидин-3-ил)-9H-пурингидрохлорид
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 6, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (количественный выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,7 мин; m/z=334 (MH+).
c) Указанное в заголовке соединение
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (57% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,78 мин; m/z=401 (MH+).
ПРИМЕР 30
1-(4-(2-(Пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил)этанон
a) 9-(Пиперидин-4-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9H-пурингидрохлорид
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 29 раздел а и b, но используя соединение, полученное в ссылочном примере 2b вместо соединения ссылочного примера 2a, получали желаемое соединение (10% выход).
b) Указанное в заголовке соединение
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 24, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (количественный выход).
R
LC-MS (способ 4): t=1,35 минут; m/z=362 (MH+).
ПРИМЕР 31
(S)-(9-(1-(2-Цианоацетил)пиперидин-3-ил)-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метилацетат
a) (S)-трет-Бутил 3-(7-(ацетоксиметил)-8-оксо-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 4, но используя соединение, полученное в примере 3b вместо соединения примера 1 и бромметилацетат вместо метилиодида, получали желаемое соединение (83% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=2,72 минут; m/z=508 (MH+).
b) (S)-(8-Оксо-9-(пиперидин-3-ил)-2-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метилацетатгидрохлорид
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 6, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (количественный выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,80 минут; m/z=408 (MH+).
c) Указанное в заголовке соединение
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (36% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,82 минут; m/z=475 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 31, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующее соединение:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
31а
(S)-3-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)-2-оксо-5-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метилацетат
Соединение примера 7р
4
1,84
474
ПРИМЕР 32
(R)-3-(9-(1-Гидроксипропан-2-ил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
К раствору соединения примера 28 (20 мг, 0,06 ммоль) в AcN (2 мл) и в ДМФА (0,5 мл) добавляли оксид серебра(I) (28 мг, 0,12 ммоль) и метилиодид (0,006 мл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Combiflash), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 6 мг желаемого продукта (29% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,75 мин; m/z=350 (MH+).
ПРИМЕР 33
2-(Пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-9H-пурин-8-амин
3
4
К раствору соединения ссылочного примера 2c (144 мг, 0,46 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли цианогенбромид (147 мг, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, растворяли в EtOAc, и промывали три раза насыщенным водным раствором NaHCO. Объединенные органические фазы сушили над MgSO и концентрировали досуха. Неочищенную реакционную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
R
LC-MS (Способ 3): t=1,53 мин; m/z=336 (MH+)
ПРИМЕР 34
1-(2-(Пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-9H-пурин-8-ил)пирролидин-2-он
К суспензии соединения примера 33 (25 мг, 0,075 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли DIPEA (0,04 мл, 0,22 ммоль) и 4-бромбутирилхлорид (0,01 мл, 0,082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха и получали 1,7 мг указанного в заголовке соединения (выход 6%) после очистки при помощи препартивной ВЭЖХ.
R
LC-MS (способ 3): t=1,82 минут; m/z=404 (MH+)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 34, но используя в каждом случае соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(ΜH+)
34а
N-(2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-8-ил)-изобутирамид
Пример 33 и изобутирилхлорид
3
1,97
406
34b
N-(2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-8-ил)-пропионамид
Пример 33 и пропионилхлорид
3
1,77
392
34c
N-(2-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-8-ил)ацетамид
Пример 33 и ацетилхлорид
3
1,60
378
ПРИМЕР 35
3-(9-(транс-4-Гидроксициклогексил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
a) 3-(9-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
2
2
4
К суспензии соединения примера 1o (584 мг, 1,55 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли имидазол (265 мг, 3,89 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (281 мг, 1,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха, смесь растворяли в CHCl и промывали три раза водой. Объединенные органические фазы сушили над MgSO и концентрировали досуха. Неочищенную реакционную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
R
LC-MS (способ 3): t=3,38 минут; m/z=490 (MH+)
b) 3-(9-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-карбонитрил
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 5, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, получали желаемое соединение (72% выход).
R
LC-MS (способ 2): t=3,67 мин; m/z=504 (MH+).
c) Указанное в заголовке соединение
4
2
2
К суспензии соединения, полученного в предыдущем разделе (246 мг, 0,488 ммоль), в AcN (10 мл) при 0°C добавляли 1M раствор TBAF в ТГФ (0,73 мл, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха, смесь растворяли в EtOAc и промывали три раза водой. Объединенные органические фазы сушили над MgSO и концентрировали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на флэш-системе с силикагелем (ISCO Combiflash), используя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH с увеличивающейся полярностью, с получением 77 мг желаемого продукта (40% выход).
R
LC-MS (способ 3): t=1,82 мин; m/z=390 (MH+).
ПРИМЕР 36
2-(2-(5-Цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
a) 2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)уксусная кислота
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 14, но используя соединение, полученное в примере 1n вместо соединения примера 1a, получали желаемое соединение.
R
LC-MS (способ 3): t=1,05 мин; m/z=336 (MH+).
b) Указанное в заголовке соединение
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 15, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе и 2,2,2-трифторэтиламин, получали желаемое соединение.
R
LC-MS (способ 3): t=1,065 мин; m/z=417 (MH+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 36, но используя соответствующие исходные вещества, получали следующее соединение:
Пример
Название
Исходное вещество
Способ ВЭЖХ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z(MH+)
36а
2-(2-(5-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8Н)-ил)-N-этилацетамид
N-этиламин
3
1,40
363
ПРИМЕР 37
2-(Имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-7-метил-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7H-пурин-8(9H)-он
a) 2-Хлор-N-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-4,5-диамин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, раздел d, но используя соединение, полученное в примере 1, раздел а, вместо соединения, полученного в примере 1, раздел c, получали желаемое соединение (количественный выход).
R
LC-MS (способ 1): t=6,73 минут; m/z=229 (MH+).
b) 2-Хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7H-пурин-8(9H)-он
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, раздел e, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, вместо соединения, полученного в примере 1, раздел d, получали желаемое соединение (83% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=7,16 мин; m/z=254 (MH+).
c) 2-хлор-7-метил-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7H-пурин-8(9H)-он
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 5, но используя соединение, полученное в предыдущем разделе, вместо соединения, полученного в примере 3b, получали желаемое соединение (58% выход).
R
LC-MS (способ 1): t=7,51 мин; m/z=268 (MH+).
d) Указанное в заголовке соединение
К суспензии соединения, полученного в предыдущем разделе (30 мг, 0,11 ммоль), в EtOH (0,5 мл) и диоксане (1 мл) добавляли имидазо[1,2-a]пиридин (16 мг, 0,13 ммоль), трифенилфосфин (5,8 мг, 0,02 ммоль), карбонат калия (3,1 мг, 0,22 ммоль) и ацетат палладия(II) (2,5 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи СEM Explorer при 110°C в течение 10 минут и при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали. Образец очищали при помощи препаративной ВЭЖХ.
R
LC-MS (способ 4): t=1,55 минут; m/z=351 (MH+).
ПРИМЕР 38
Ингибирование активности JAK3

Ингибирование киназной активности JAK3 определяли в 384-луночных аналитических микропланшетах, используя набор Z'-Lyte Kinase Assay kit-Tyr 6 Peptide kit, поставляемый Invitrogen (Ref: PV4122), в соответствии с инструкциями производителя.

В конечном объеме 10 мкл на лунку, 2,5 мкл продукта для исследования, растворенного в 4% DMSO (конечная концентрация испытываемого продукта 0,1-10000 нМ) инкубировали с 0,3 мг/мл каталитического домена человека JAK3 (аминокислотная последовательность 281-1124), 2 мкМ пептидного субстрата Z'-Lyte Tyr 6 и 4 мкМ ATP; все компоненты растворяли в 50 мМ pH 7,5 буфера Hepes, 10 мМ хлорида магния(II), 1 мМ EGT и 0,01% Brij 35. Реакцию начинали путем добавления указанного 4 мкМ ATP; после инкубирования в течение 1 часа при 25°C добавляли 5 мкл проявляющего реагента Z'-Lyte Tyr 6 и смесь инкубировали в течение 1 часа при 25°C. Затем осуществляли количественное определение фосфорилирования в каждой лунке, используя Safire2 планшет-ридер для опредедения флуоресценции от компании Tecan.
Соединения 1-1b, 1d-1j, 1n-1p, 1s, 2, 2e, 3-3e, 3h-3i, 4, 4b-5i, 5s, 6-6b, 6d-6f, 6x, 7-7d, 7f-16a и 16c-17a, 17c-19, 20-29, 31-37 демонстрировали более чем 50% ингибирование активности JAK3 при 1 мкМ в этом анализе.
ПРИМЕР 39
Ингибирование активности JAK2

Ингибирование киназной активности JAK2 определяли в 384-луночных аналитических микропланшетах, используя набор Z'-Lyte Kinase Assay kit-Tyr 6 Peptide kit, поставляемый Invitrogen (Ref: PV4122), в соответствии с инструкциями производителя.

В конечном объеме 10 мкл на лунку, 2,5 мкл продукта для исследования, растворенного в 4% DMSO (конечная концентрация испытываемого продукта 0,1-10000 нМ) инкубировали с 0,5 мг/мл каталитического домена человека JAK2, 2 мкМ пептидного субстрата Z'-Lyte Tyr 6 и 16 мкМ ATP; все компоненты растворяли в 50 мМ pH 7,5 буфера Hepes, 10 мМ хлорида магния(II), 1 мМ EGT и 0,01% Brij 35. Реакцию начинали путем добавления указанного 16 мкМ ATP; после инкубирования в течение 1 часа при 25°C, добавляли 5 мкл проявляющего реагента Z'-Lyte Tyr 6 и смесь инкубировали в течение 1 часа при 25°C. Затем осуществляли количественное определение фосфорилирования в каждой лунке, используя Safire2 планшет-ридер для опредедения флуоресценции от компании Tecan.
Соединения 1-1b, 1e-1g, 1n-1p, 1s, 2, 2e, 3, 3b, 3d, 3e, 4, 4c, 5, 5a, 5b, 5e, 5f, 5h, 5i, 5s, 7-7c, 7f-7n, 7p, 7r-7u, 8-8c, 8d, 8f-8h, 9a, 9b, 9c, 9f, 9g, 9i-9k, 9m-9s, 10a, 10b, 10e, 10h, 10i, 10k, 101, 10m, 10n, 13b-13k, 15-15b, 15f, 15h, 15i, 15k, 16, 16a, 16d-16f, 17-17c, 18a, 18b, 18d-18i, 19, 20, 21а-21d, 21g-21i, 21k, 22-23, 23d, 24, 24a, 24b, 24c, 25, 26, 26a, 26c, 26d, 26e, 26f, 26g, 27, 27a, 29, 31, 33, 34, 34b, и 35-36а демонстрировали более чем 50% ингибирование активности JAK2 при 1 мкМ в этом анализе.
ПРИМЕР 40
Определение клиренса в микросомах печени человека
Одну концентрацию (1 мкМ в буфере pH 7,4) испытываемого соединения инкубировали с микросомами печени человека в течение 0, 10, 30 и 60 минут при 37°C (0,4 мг белка/мл). Степень метаболизма в печени измеряли при помощи LC-MS/MS как уменьшение площади пика исходного соединения и выражали как характерный клиренс.
Несколько соединений по настоящему изобретению испытывали в этом анализе.
ПРИМЕР 41
Анализ цитотоксичности в клетках Hep G2
50
Alamar синий (AB) использовали для оценки возможной токсичности испытываемых соединений на клетках карциномы гепатоцитов человека (HepG2). Клетки (20000 клеток/лунку) культурировали в 96-луночных планшетах в присуствии соединения при различных концентрациях (1-20 мкМ), содержащих 0,2% DMSO, в течение 72 часов при 37°C. После добавления AB измеряли флуоресценцию. Рассчитывали значение EC, определенное как концентрация соединения, которая приводит к снижению AB флуоресценции равному 50% от контроля.
Несколько соединений по настоящему изобретению испытывали в этом анализе.