НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТАМСУЛОЗИНА И ДУТАСТЕРИДА
NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF TAMSULOZIN AND DUTASTERIDE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции тамсулозина и дутастерида и способу её получения. В частности, настоящее изобретение относится к множеству частиц тамсулозина и дутастерида, помещенным в инкапсулированную лекарственную форму или таблетированным в форме таблеток, и к способу их получения.
Уровень техники изобретения
20
28
2
5
Тамсулозин является антагонистом α-1A адренергического рецептора. Химически тамсулозин представляет собой (-)-(R)-5-[2 -[[2-(о-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамид, моногидрохлорид. Эмпирическая формула тамсулозина гидрохлорида: CHNOS•HCl, а молекулярная масса тамсулозина гидрохлорида составляет 444,97. Его структурная формула представлена на Фигуре 1.
27
30
6
2
2
Дутастерид представляет собой синтетическое 4-азастероидное соединение. Химически он обозначается как (5α, 17β)-N-{2,5бис(трифторметил)фенил}-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид. Эмпирическая формула дутастерида: CHFNO, а его молекулярная масса составляет 528,5. Его структурная формула представлена на Фигуре 2.
Тамсулозина гидрохлорид и дутастерид присутствуют на рынке в комбинации в форме твердых желатиновых капсул, где тамсулозина гидрохлорид находится в форме гранул с замедленным высвобождением, которые помещены в твердые желатиновые капсулы, тогда как дутастерид представляет собой форму мягких желатиновых капсул с немедленным высвобождением, которые находятся в твердой желатиновой капсуле вместе с гранулами тамсулозина с замедленным высвобождением. Тамсулозина гидрохлорид и дутастерид продаются под торговой маркой JALYN в США и торговой маркой COMBODART в Великобритании.
В настоящее время на рынке представлены JALYN и COMBODART, т.е. инновационные продукты (капсулы тамсулозина и дутастерида), использующие капсульную технологию, которая является довольно сложной, трудоемкой и дорогой.
Некоторые документы предшествующего уровня техники, раскрывающие композицию/состав тамсулозина и дутастерида, приведены ниже:
В Международной патентной заявке WO2016003180 раскрыта капсульная лекарственная форма тамсулозина и дутастерида, в которой гранулы, содержащие тамсулозин, помещены в твердую капсулу. Затем указанную твердую капсулу покрывают компонентом, содержащим дутастерид.
В Международной патентной заявке WO2012127495 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая внутреннее ядро; слой покрытия, содержащий нерастворимый ингибитор 5-альфа-редуктазы в качестве активного ингредиента; и необязательно красящий слой, а также способ её фармацевтического получения, где нерастворимым ингибитором 5-альфа-редуктазы является дутастерид.
В заявке на патент США US2006204588 описаны композиции в форме наночастиц финастерида, дутастерида, гидрохлорида тамсулозина или их комбинации, имеющие эффективный средний размер частиц менее примерно 2000 нм. Эти композиции демонстрируют неожиданно пролонгированное высвобождение и могут храниться в депо для высвобождения пациенту в течение периода времени до шести месяцев.
В заявке на патент США US20110244033 раскрыта комбинированная лекарственная форма, содержащая дозу тамсулозина, физически отделенную от дозы ингибитора тестостерон-5α-редуктазы (дутастерид), указанная комбинированная лекарственная форма содержит внутреннюю капсулу, загруженную указанной дозой ингибитора тестостерон-5α-редуктазы, и внешнюю капсулу, окружающую внутреннюю капсулу и образующую пространство между внутренней и внешней капсулами, при этом пространство между внутренней и внешней капсулой заполнено указанной дозой тамсулозина в виде совокупности гранул тамсулозина, содержащих тамсулозина гидрохлорид, равномерно диспергированных в матрице носителя.
В Международной патентной заявке WO2006055659 раскрыта комбинация с фиксированной дозой, содержащая: дутастерид; и тамсулозин, где дутастерид представлен в форме мягкого геля, а тамсулозин представлен в форме гранул, и, кроме того, дутастерид и тамсулозин помещены в капсулу.
Тем не менее, существует неудовлетворенная потребность в создании простой, рентабельной и высокоскоростной технологии для разработки комбинированной композиции тамсулозина и дутастерида.
В настоящем изобретении выявлена сложность существующей на рынке технологии и раскрыта комбинированная композиция тамсулозина и дутастерида, которая преодолевает ограничения документов предшествующего уровня техники.
Ни в одной из цитируемых ссылок не описывается подходящая композиция капсульной лекарственной формы, включающая в себя тамсулозин и дутастерид в одной единице дозирования в виде множества частиц, помещенных в капсулу.
Авторы настоящего изобретения создали новую по сравнению с присутствующей в настоящее время на рынке композицией композицию/препарат тамсулозина и дутастерида в виде отдельных гранул (множества частиц), которые помещены в твердые желатиновые капсулы.
Цель изобретения
Основной целью настоящего изобретения является получение множества частиц тамсулозина и дутастерида.
Другой целью настоящего изобретения является получение капсульной лекарственной формы, содержащей множество частиц тамсулозина и дутастерида, где тамсулозин и дутастерид присутствуют в одной единице дозирования.
Другой целью настоящего изобретения является получение капсульной лекарственной формы, содержащей множество частиц тамсулозина и дутастерида, в которых присутствует множество физически разделенных единиц тамсулозина и единиц дутастерида.
Другой целью настоящего изобретения является получение гранулированного препарата тамсулозина и дутастерида, который затем помещают в капсулы или таблетируют в виде таблеток.
Сущность изобретения
В одном из аспектов настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: а) приготовления внутреннего ядра тамсулозина для получения модифицированного высвобождения; b) необязательного нанесения покрывающей дисперсии полимера с модифицированным высвобождением на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра с модифицированным высвобождением; c) необязательного покрытия указанного внутреннего ядра с модифицированным высвобождением раствором первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесения на указанное внутреннее ядро или покрытое внутреннее ядро с модифицированным высвобождением, или внутреннее ядро с первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсии дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.
В другом аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: а) получения внутреннего ядра тамсулозина; b) необязательного нанесения покрывающей дисперсии полимера с модифицированным высвобождением на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра с модифицированным высвобождением; c) необязательного покрытия указанного внутреннего ядра или внутреннего ядра с модифицированным высвобождением раствором первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесения на указанное внутреннее ядро или покрытое внутреннее ядро с модифицированным высвобождением, или внутреннее ядро с первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсией дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.
В еще одном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: а) получения внутреннего ядра тамсулозина для получения модифицированного высвобождения; b) нанесения покрывающей дисперсии полимера с модифицированным высвобождением на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра с модифицированным высвобождением; c) покрытия указанного внутреннего ядра с модифицированным высвобождением раствором первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесения на указанное внутреннее ядро или покрытое внутреннее ядро с модифицированным высвобождением, или внутреннее ядро с первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсией дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения получение внутреннего ядра тамсулозина включает в себя этап: i) сухого смешивания тамсулозина с, по меньшей мере, одним разбавителем и, по меньшей мере, одним антиоксидантом или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для получения смеси; ii) получения влажной массы указанной смеси со связующим раствором; iii) гранулирования, пеллетирования или экструдирования указанной влажной массы с получением гранул, пеллетов или экструдатов; iv) окатывания указанных гранул, пеллетов или экструдатов для получения окатанных гранул, пеллетов или экструдатов; v) сушки окатанных гранул, пеллетов или экструдатов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения дисперсии покрытия с модифицированным высвобождением включает в себя: диспергирование модифицирующего высвобождение агента, пластификатора и агента, препятствующего слипанию, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в технологическом растворителе для получения однородной дисперсии для покрытия с модифицированным высвобождением.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения раствора первого герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) непрерывное перемешивание указанной дисперсии для получения прозрачного раствора; iii) добавление к указанному прозрачному раствору пластификатора, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения раствора первого герметизирующего покрытия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения дисперсии внешнего покрытия включает в себя: i) диспергирование дутастерида в первом технологическом растворителе при непрерывном перемешивании; ii) добавление к указанной дисперсии связующего вещества, антиоксиданта, солюбилизатора, агента, препятствующего слипанию, эмульгатора, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения однородной дисперсии внешнего покрытия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения дисперсии второго герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) добавление пластификатора, агента, препятствующего слипанию, агента, придающего непрозрачность, красителя, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ при непрерывном перемешивании с получением однородной дисперсии второго герметизирующего покрытия.
В еще одном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц, содержащих: a) внутреннее ядро тамсулозина; и b) внешний покрывающий слой дутастерида.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внутреннее ядро покрыто покрытием с модифицированным высвобождением.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие с модифицированным высвобождением покрыто первым герметизирующим покрытием.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внутреннее ядро включает в себя: a) тамсулозин или его гидрохлоридную соль; b) разбавитель; c) антиоксидант; d) связующий раствор; e) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения связующий раствор содержит: a) агент, модифицирующий высвобождение; b) пластификатор; c) поверхностно-активное вещество; d) технологический растворитель; e) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие с модифицированным высвобождением содержит: a) агент, модифицирующий высвобождение; b) пластификатор; c) агент, препятствующий слипанию; d) технологический растворитель; e) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения первое герметизирующее покрытие содержит: a) полимер герметизирующего покрытия; b) пластификатор; c) один или несколько технологических растворителей; d) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внешний покрывающий слой содержит: a) дутастерид; b) антиоксидант; c) связующее вещество; d) эмульгатор; e) технологический растворитель; f) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внешний покрывающий слой покрыт вторым герметизирующим покрытием.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения второе герметизирующее покрытие содержит: a) полимер герметизирующего покрытия; b) пластификатор; c) агент, препятствующий слипанию; d) агент, придающий непрозрачность; e) краситель; f) технологический растворитель; g) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция находится в форме пеллетов, гранул или экструдатов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пеллеты помещают в капсулу, предпочтительно твердую желатиновую капсулу, или прессуют/таблетируют в виде таблетки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения тамсулозин представляет собой тамсулозина гидрохлорид.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, талька, стеарата магния, хлорида натрия, хлорида калия, лимонной кислоты, высушенной распылением лактозы, гидролизованных крахмалов, прямо прессуемого крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозного полимера, сахарных спиртов (например, сорбита, ксилита и других), сахарозы, материалов на основе сахарозы, сульфата кальция, двухосновного фосфата кальция и декстрозы, фруктозы или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения антиоксидант выбран из группы, состоящей из алкилгаллатов (например, додецил-, этил-, октил-, пропилгаллат), бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферолов (например, альфа-токоферола), аскорбил пальмитата, аскорбиновой кислоты, аскорбат натрия, калиевых и натриевых солей сернистой кислоты (например, бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты), флавоноидов (рутин, кверцетин) или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения модифицирующий высвобождение агент выбран из группы, состоящей из акрилатных полимеров, сополимера(ов) акрилата или метакрилата, производных повидона, производных целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы или других производных целлюлозы), или их комбинаций и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пластификатор выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сложных эфиров лимонной кислоты (например, триэтилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата), ацетилированных моноглицеридов, глицерина, триацетина, пропиленгликоля, сложных эфиров фталевой кислоты (например, диэтилфталата, дибутилфталата), касторового масла, сорбита и дибутилсекката или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата и его производных, лаурилсульфата натрия, полоксамера, моностеарата сахарозы, монолаурата сахарозы и монопальмитата сахарозы или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения агент, препятствующий слипанию, выбран из группы, состоящей из очищенного талька, диоксида кремния, стеарата магния, стеариновой кислоты, моностеарата глицерина, стеарилфумерата натрия, гидрогенизированных масел, полиэтиленгликолей, стеарата натрия или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения полимер герметизирующего покрытия выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (ПВП), полиалкиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль, желатина, поливинилового спирта, крахмала и его производных, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеров акриловой кислоты, полиметакрилатов или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения связующее вещество может быть сухим или влажным, кроме того, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из матриксных связующих веществ (сухой крахмал, сухие сахара), пленочных связующих веществ (ПВП, крахмальная паста, целлюлозы, бентонит, сахароза), и химических связующих веществ (полимерные производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, ГПЦ и ГПМЦ; сахарные сиропы; кукурузный сироп; водорастворимые полисахариды, такие как аравийская камеди, трагакантовая камедь, гуаровая камедь и альгинаты; желатин; гидролизат желатина; агар; сахароза; декстроза; и нецеллюлозных связующих веществ, таких как ПВП, ПЭГ, сополимеры винилпирролидона, прежелатинизированный крахмал, сорбит и глюкоза) или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения эмульгатор выбран из группы, состоящей из полиоксигидрированного касторового масла или его производных, аравийской камеди, лецитина, трагакантовой камеди, агара, пектина, лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината натрия или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения агент, придающий непрозрачность, выбран из группы, состоящей из диоксида титана, оксида цинка, карбоната кальция, талька, силиката алюминия, карбоната магния, сульфата кальция и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения краситель выбран из группы, состоящей из диоксида титана, пищевых красителей, лаков, натуральных растительных красителей, оксидов железа, силикатов, сульфатов, гидроксида магния и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного. Цвет, одобренный Постановлением о лекарственных и косметических веществах, растворимый синтетический краситель (каменноугольные красители) и нерастворимые красители (оксид железа) или их комбинация и тому подобное.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения технологический растворитель включает в себя без ограничений водный или неводный растворитель, технологический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, изопропилового спирта, этанола, ацетона, метанола и дихлорметана или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения первый технологический растворитель или второй технологический растворитель могут быть одинаковыми или разными.
Подробное описание изобретения
Хотя настоящее изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на определенные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что различные адаптации, изменения, модификации, замены, удаления или добавления процедур и протоколов могут быть выполнены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно легче понять, прочитав следующее подробное описание изобретения и изучив включенные в него примеры.
Предполагается, что используемый здесь термин «композиция» включает в себя, по меньшей мере, один активный ингредиент и другой инертный ингредиент(ы) (приемлемые вспомогательные вещества). Такие композиции, в зависимости от контекста, также являются синонимами терминов «препарат» и «лекарственная форма». Эти препараты/композиции могут быть приготовлены в любой форме, такой как твердая и жидкая лекарственная форма. Твердая лекарственная форма может включать в себя пероральную лекарственную форму (порошок, таблетку, капсулу, мягкую капсулу, водный лекарственный препарат, пилюлю, порошок, саше, гранулы и пеллеты), а жидкий состав может включать в себя раствор, суспензию, эмульсию, сироп, настойки и т.д.
Композиция настоящего изобретения также может быть в форме фармацевтических композиций или доз, и фармацевтические лекарственные формы могут применяться в форме их фармацевтически приемлемых солей, а также могут применяться отдельно или в соответствующей комбинации, а также в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями. Желательная доза композиции настоящего изобретения варьируется в зависимости от состояния и веса субъекта, тяжести патологии, лекарственной формы, пути и периода введения и может быть выбрана специалистами в данной области техники.
Термин «вспомогательное вещество» означает фармакологически неактивный компонент, такой как разбавитель, лубрикант, поверхностно-активное вещество, носитель и тому подобное. Вспомогательные вещества, которые можно использовать при приготовлении фармацевтической композиции, обычно безопасны, нетоксичны и приемлемы для человека, а также для использования в ветеринарии. Ссылка на вспомогательное вещество включает в себя как одно, так и несколько таких веществ. Совместно переработанные вспомогательные вещества также входят в объем настоящего изобретения.
Термин «дозировка» предназначен для обозначения препарата, выраженного в мг/кг/сутки. Дозировка представляет собой количество ингредиента, вводимого в соответствии с конкретным режимом дозирования. «Доза» представляет собой количество агента, вводимого субъекту в единице объема или массы, например, абсолютная единица дозы, выраженная в мг агента. Доза зависит от концентрации агента в препарате, например, в молях на литр (М), массе на объем (мас./об.) или массе на массу (мас./мас.). Эти два термина тесно связаны, поскольку конкретная дозировка является результатом режима введения дозы или доз препарата. Конкретный смысл в любом случае будет очевиден из контекста.
Используемый здесь термин «разбавитель» относится к разбавляющему агенту (также называемому наполнителем, разжижителем или разбавителем). Разбавители представляют собой низкомолекулярные соединения с низкой вязкостью, которые используются для снижения вязкости или повышения растворимости смолы и/или отвердителя. Разбавители могут быть реактивными или нереактивными. В качестве неактивных ингредиентов они добавляются в таблетки и капсулы в дополнение к активному лекарственному средству. Разбавители действуют как наполнители в фармацевтических таблетках/пеллетах/гранулах, увеличивая вес и улучшая однородность содержимого. Природные разбавители включают в себя крахмалы, гидролизованные крахмалы и частично прежелатинизированные крахмалы. Обычные разбавители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, моногидрат лактозы, сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит, и другие фармацевтически приемлемые разбавители или их смеси и тому подобное.
Используемый здесь термин «антиоксидант» относится к тем соединениям, которые ингибируют окисление, и могут быть добавлены с этой целью в различные фармацевтические продукты, подверженные разрушению в результате окислительных процессов.
Используемый здесь термин «агент, модифицирующий высвобождение» относится к описанию продуктов, которые изменяют время и/или скорость высвобождения лекарственного вещества. Эти агенты предназначены для медленного или замедленного высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени. Препараты должны быть устойчивыми, чтобы гарантировать высвобождение лекарственного средства с течением времени и избегать быстрого высвобождения дозы.
«Пластификатор(ы)» используются в основном в твердых лекарственных форм для перорального применения. Пластификаторы добавляют к полимерам, используемым в качестве пленкообразующих агентов, чтобы сделать полимер гибким и мягким, увеличивая гибкость и пластичность пленок. Их добавляют в эти продукты, чтобы снизить температуру стеклования, что способствует термостабильности лекарственного средства и других ингредиентов.
«Поверхностно-активные вещества» широко используются при разработке новых и модификации существующих медицинских препаратов, в производстве патентованных лекарств, в производстве химических препаратов. Функциональная роль поверхностно-активных веществ в фармацевтических препаратах включает в себя: регулирование растворимости и биодоступности АФИ; повышение стабильности активных ингредиентов в лекарственных формах; помощь активным ингредиентам в поддержании предпочтительных полиморфных форм; поддержание значения pH и/или осмоляльности жидких препаратов; и модулирование иммуногенных ответов активных ингредиентов.
«Агент, препятствующий слипанию» представляет собой необходимый компонент в системе покрытия для предотвращения липкости лекарственных форм в процессе производства. Обычно в качестве агента, препятствующего слипанию, используется тальк.
Используемый здесь термин «полимер герметизирующего покрытия» относится к полимеру, используемому для предотвращения взаимодействия между двумя слоями.
«Связующее вещество» предназначено для того, чтобы действовать как клей для буквально «связывания» порошков, гранул и других сухих ингредиентов, чтобы придать продукту необходимую механическую прочность. Оно также может придавать объем таблеткам с низкой дозой активного вещества. Связующие вещества, обычно используемые при влажной грануляции, добавляют для создания более эффективного и предсказуемого образования гранул. Связующие вещества классифицируются в зависимости от их применения.
«Эмульгатор(ы)» представляют собой жидкие препараты, которые обычно содержат смесь масла и воды. Смесь масла и воды остается гомогенизированной путем добавления эмульгатора. Вспомогательные вещества гарантируют, что масляная фаза будет тонко диспергирована в воде в виде мельчайших капель.
«Агенты, придающие непрозрачность» используются для придания более пастельного цвета и увеличения покрытия пленки. Они могут обеспечивать белое покрытие или маскировать цвет ядра таблетки/пеллетов/гранул. В основном это неорганические материалы. Используемые вещества представляют собой диоксид титана (наиболее часто используемый), тальк, силикат алюминия, карбонат магния, сульфат кальция, гидроксид алюминия, другие фармацевтически приемлемые агенты, придающие непрозрачность, или их смеси и тому подобное.
«Технологический растворитель(и)» или «Растворитель(и)» могут выполнять одну или несколько функций в фармацевтическом производстве или композиции. Растворители представляют собой химические вещества, которые могут растворять, суспендировать или извлекать другие материалы, как правило, без химического изменения растворителей или других материалов. Растворители могут быть органическими или неорганическими. Они используются для повышения растворимости, вкуса, антимикробной эффективности или стабильности, для уменьшения объема дозы или для оптимизации нерастворимости. Растворители также используются, чтобы помочь конечному продукту достичь надлежащей консистенции.
«Красители» используются для придания отличительного внешнего вида препарату или лекарственной форме. Они нетоксичны, не содержат примесей и не обладают физиологическим действием.
«Другие» фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, если они присутствуют, обычно используются для обеспечения надлежащих характеристик композиции для процедуры пеллетирования.
Ядра пеллетов настоящего изобретения могут быть получены различными известными способами. Основными способами являются, например, пеллетирование с высоким усилием сдвига, пеллетирование в псевдоожиженном слое, пеллетирование из расплава и экструзия с последующим окатыванием. Подходящее оборудование для получения ядер пеллетов для продукта настоящего изобретения включает в себя смесители/грануляторы с высоким усилием сдвига. Также подходящими являются альтернативные способы пеллетирования, известные из уровня техники.
Используемый здесь термин «модифицированное высвобождение» относится к препарату или единицам дозирования настоящего изобретения, которые медленно или отсрочено и непрерывно высвобождаются или растворяются и всасываются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода времени.
Фармацевтические лекарственные формы с модифицированным высвобождением уже давно применяются для оптимизации доставки лекарственных средств, повышения приверженности лечению пациента, поддержания однородной/практически постоянной концентрации лекарственного средства в плазме крови без значительных колебаний концентрации в плазме и снижения потребления или токсичности лекарственных средств, особенно за счет уменьшения количества доз лекарственного средства, которые пациенту необходимо принимать в сутки. В некоторых случаях также желательно, чтобы лекарственная форма доставляла более одного лекарственного средства с разными или одинаковыми скоростями или временем в комбинации в одной композиции/лекарственной форме. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением в идеале должны быть адаптируемыми, чтобы скорости и профили высвобождения могли быть согласованы с физиологическими и хронотерапевтическими требованиями. Поскольку начало и продолжительность терапевтической эффективности лекарственных средств широко варьируются, равно как и их всасывание, распределение, метаболизм и выведение, то часто желательным является по-разному изменить высвобождение разных лекарственных средств или получить первую дозу лекарственного средства (активного ингредиента), которая немедленно высвобождается из лекарственной формы, тогда как вторая доза того же или другого лекарственного средства высвобождается в модифицированном, например замедленном, пульсирующем, повторяющемся, контролируемом, непрерывном, продолжительный, отсроченном или замедленном режиме.
В одном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: a) получения внутреннего ядра тамсулозина; b) необязательного нанесения покрывающей дисперсии с модифицированным высвобождением (МВ) на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра, покрытого МВ; c) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро с МВ-покрытием раствора первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесение на указанное внутреннее ядро или внутреннее ядро, покрытое МВ, или внутреннее ядро, покрытое первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсии дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.
В одном варианте настоящего изобретения получение внутреннего ядра тамсулозина включает в себя этап: i) сухого смешивания тамсулозина, по меньшей мере, с одним разбавителем и, по меньшей мере, одним антиоксидантом, необязательно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для получения смеси; ii) получения влажной массы указанной смеси с раствором связующего вещества; iii) гранулирования, пеллетирования или экструдирования указанной влажной массы с получением гранул, пеллетов или экструдатов; iv) окатывания указанных гранул, пеллетов или экструдатов для получения окатанных гранул, пеллетов или экструдатов; v) сушки окатанных гранул, пеллетов или экструдатов и пропускание через подходящее сито для получения внутреннего ядра тамсулозина.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения дисперсии покрытия с модифицированным высвобождением включает в себя: диспергирование модифицирующего высвобождение агента, пластификатора, агента, препятствующего слипанию, или, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в технологическом растворителе для получения однородной дисперсии для покрытия с модифицированным высвобождением.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения раствора первого герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) непрерывное перемешивание указанной дисперсии до получения прозрачного раствора; iii) добавление пластификатора к указанному прозрачному раствору для получения раствора первого герметизирующего покрытия.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения дисперсии внешнего покрытия включает в себя: i) диспергирование дутастерида в первом технологическом растворителе при непрерывном перемешивании; ii) добавление к указанной дисперсии связующего вещества, антиоксиданта, солюбилизатора, агента, препятствующего слипанию, эмульгатора, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения однородной дисперсии внешнего покрытия.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения дисперсии второго герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) добавление пластификатора, агента, препятствующего слипанию, агента, придающего непрозрачность, красителя, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ при непрерывном перемешивании с получением однородной дисперсии второго герметизирующего покрытия.
В другом аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц, содержащий: a) внутреннее ядро тамсулозина; и b) слой внешнего покрытия дутастерида.
В одном варианте настоящего изобретения внутреннее ядро покрыто слоем покрытия с модифицированным высвобождением.
В одном варианте настоящего изобретения слой покрытия с модифицированным высвобождением покрыт первым герметизирующим покрытием.
В одном варианте настоящего изобретения внутреннее ядро содержит: a) 0,1-0,5 мас.% тамсулозина; b) 50-95 мас.% разбавителя; c) 0,1-0,5 мас.% антиоксиданта; d) 1-20 мас.% связующего раствора, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения связующий раствор содержит: a) 1-20 мас.% модифицирующего высвобождение агента; b) 0,1-5,0 мас.% пластификатора; c) 0,1-0,5 мас.% поверхностно-активного вещества; и d) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения покрытие с модифицированным высвобождением содержит: a) 1-20 мас.% модифицирующего высвобождение агента; b) 0,1-0,5 мас.% пластификатора; c) 0,1-2,0 мас.% агента, препятствующего слипанию; d) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения первое герметизирующее покрытие содержит: a) 1-5 мас.% полимера герметизирующего покрытия; b) 0,1-5 мас.% пластификатора; c) один или несколько технологических растворителей, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения внешний покрывающий слой содержит: a) 0,1-0,5 мас.% дутастерида; b) 0,01-2,0 мас.% антиоксиданта; c) 1-5 мас.% связующего вещества; d) 0,1-0,5 мас.% солюбилизатора; e) 0,1-2,0 мас.% агента, препятствующего слипанию; f) 0,1-0,5 мас.% эмульгатора; и g) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения внешний покрывающий слой покрыт вторым герметизирующим покрытием.
В одном варианте настоящего изобретения второе герметизирующее покрытие содержит: a) 0,5-5 мас.% полимера герметизирующего покрытия; b) 0,1-0,5 мас.% пластификатора; c) 0,1-2,0 мас.% агента, препятствующего слипанию; d) 0,1-5,0 мас.% агента, придающего непрозрачность; e) 0,01-2,0 мас.% красителя; и f) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном варианте настоящего изобретения композиция находится в форме пеллетов, гранул или экструдатов.
В одном варианте настоящего изобретения пеллеты помещены в капсулу, предпочтительно в твердую желатиновую капсулу, или спрессованы в форме таблетки.
В одном варианте настоящего изобретения разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, талька, стеарата магния, хлорида натрия, хлорида калия, лимонной кислоты, высушенной распылением лактозы, гидролизованных крахмалов, прямо прессуемого крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозного полимера, сахарных спиртов (например, сорбита, ксилита и других), сахарозы, материалов на основе сахарозы, сульфата кальция, двухосновного фосфата кальция и декстрозы, фруктозы или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения антиоксидант выбран из группы, состоящей из алкилгаллатов (например, додецил-, этил-, октил-, пропилгаллат), бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферолов (например, альфа-токоферола), аскорбил пальмитата, аскорбиновой кислоты, аскорбат натрия, калиевых и натриевых солей сернистой кислоты (например, бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты), флавоноидов (рутин, кверцетин) или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения модифицирующий высвобождение агент выбран из группы, состоящей из акрилатных полимеров, сополимера(ов) акрилата или метакрилата, производных повидона, производных целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы или других производных целлюлозы), или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения пластификатор выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сложных эфиров лимонной кислоты (например, триэтилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата), ацетилированных моноглицеридов, глицерина, триацетина, пропиленгликоля, сложных эфиров фталевой кислоты (например, диэтилфталата, дибутилфталата), касторового масла, сорбита и дибутилсекката или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата и его производных, лаурилсульфата натрия, полоксамера, моностеарата сахарозы, монолаурата сахарозы и монопальмитата сахарозы или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения агент, препятствующий слипанию, выбран из группы, состоящей из очищенного талька, диоксида кремния, стеарата магния, стеариновой кислоты, моностеарата глицерина, стеарилфумерата натрия, гидрогенизированных масел, полиэтиленгликолей, стеарата натрия или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения полимер герметизирующего покрытия выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (ПВП), полиалкиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль, желатина, поливинилового спирта, крахмала и его производных, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеров акриловой кислоты, полиметакрилатов или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения связующее вещество может быть сухим или влажным, кроме того, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из матриксных связующих веществ (сухой крахмал, сухие сахара), пленочных связующих веществ (ПВП, крахмальная паста, целлюлозы, бентонит, сахароза), и химических связующих веществ (полимерные производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, ГПЦ и ГПМЦ; сахарные сиропы; кукурузный сироп; водорастворимые полисахариды, такие как аравийская камеди, трагакантовая камедь, гуаровая камедь и альгинаты; желатин; гидролизат желатина; агар; сахароза; декстроза; и нецеллюлозных связующих веществ, таких как ПВП, ПЭГ, сополимеры винилпирролидона, прежелатинизированный крахмал, сорбит и глюкоза) или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения эмульгатор выбран из группы, состоящей из полиоксигидрированного касторового масла или его производных, аравийской камеди, лецитина, трагакантовой камеди, агара, пектина, лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината натрия или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения агент, придающий непрозрачность, выбран из группы, состоящей из диоксида титана, оксида цинка, карбоната кальция, талька, силиката алюминия, карбоната магния, сульфата кальция и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения краситель выбран из группы, состоящей из диоксида титана, пищевых красителей, лаков, натуральных растительных красителей, оксидов железа, силикатов, сульфатов, гидроксида магния и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного. Цвет, одобренный Постановлением о лекарственных и косметических веществах, растворимый синтетический краситель (каменноугольные красители) и нерастворимые красители (оксид железа) или их комбинация и тому подобное.
В одном варианте настоящего изобретения технологический растворитель включает в себя без ограничений водный или неводный растворитель, технологический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, изопропилового спирта, этанола, ацетона, метанола и дихлорметана или их комбинации и тому подобного.
В одном варианте настоящего изобретения первый технологический растворитель или второй технологический растворитель могут быть одинаковыми или разными.
В одном варианте настоящего изобретения тамсулозин представляет собой тамсулозина гидрохлорид.
Некоторые иллюстративные неограничивающие примеры настоящего изобретения описаны ниже.
Примеры
Пример 1
Тамсулозин HCl 0,4 / дутастерид 0,5 мг Капсульный препарат
a) Состав пеллетов тамсулозина гидрохлорида и дутастерида
<b>№ п/п</b>
<b>Ингредиенты</b>
<b>% (Диапазон)</b>
1.
Тамсулозина гидрохлорид
0,1-0,5
2.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)
50-95
3.
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)
0,1-0,5
4.
Пропилгаллат (ПГ)
0,1-0,5
5.
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата
1-20
6.
Триэтилцитрат
0,1-5,0
7.
Полисорбат 80
0,1-0,5
8.
Очищенная вода
по необходимости
9.
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата
1-20
10.
Триэтилцитрат
0,1-0,5
11.
Очищенный тальк
0,1-2,0
12.
Очищенная вода
по необходимости
13.
Гипромеллоза
1-5
14.
Полиэтиленгликоль
0,1-5
15.
Изопропиловый спирт
по необходимости
16.
Очищенная вода
по необходимости
17.
Дутастерид
0,1-0,5
18.
Бутилированный гидрокситолуол
0,01-2,0
19.
Повидон
1-5
20.
Гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40
0,1-0,5
21.
Изопропиловый спирт
по необходимости
22.
Гипромеллоза
0,5-5
23.
Триэтилцитрат
0,1-0,5
24.
Очищенный тальк
0,1-2,0
25.
Оксид титана
0,1-5,0
26.
Желтый оксид железа
0,01-2,0
27.
Изопропиловый спирт
по необходимости
28.
Очищенная вода
по необходимости
b) Процедура получения пеллетов
тамсулозина гидрохлорида и дутастерида
Этап I
: Сухое смешивание тамсулозина, МКЦ, БГТ и ПГ в течение подходящего времени, гранулирование и приготовление пеллетов лекарственного средства с использованием экструзии, т.е. приготовление влажной массы с использованием связующего раствора и пропускание через экструдер с использованием подходящего сита.
Этап II
: Загрузка экструзионной массы в сферонизатор и окатывание экструдатов.
Этап III
: Сушка пеллетов в огнеупорной сушилке. После сушки просев пеллетов через подходящее сито.
Этап IV
: Высушенные пеллеты покрывали сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата, триэтилцитратом и очищенным тальком.
Этап V
: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду. Раствор непрерывно перемешивали с помощью мешалки, пока раствор не становился прозрачным, затем добавляли ПЭГ и хорошо перемешивали, покрывая тем же раствором пеллеты, покрытые тамсулозином HCl.
Этап VI
: Наслоение раствора лекарственного средства: Брали необходимое количество изопропилового спирта и диспергировали в нем дутастерид с помощью мешалки, затем добавляли повидон, бутилированный гидрокситолуол, гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40. Перемешивали раствор с помощью мешалки до образования однородной дисперсии и наносили его на вышеуказанные пеллеты с герметичным покрытием.
Этап VII
: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду, перемешали раствор, затем добавляли триэтилцитрат, очищенный тальк, диоксид титана и желтый оксид железа. Перемешивали раствор с помощью мешалки до получения однородной дисперсии и покрывали пеллеты.
Пример 2
Тамсулозин HCl 0,4 / дутастерид 0,5 мг Стратегия приготовления капсул
a) Состав пеллетов тамсулозина гидрохлорида и дутастерида
<b>№ п/п</b>
<b>Ингредиенты</b>
<b>% (Диапазон)</b>
1.
Тамсулозина гидрохлорид
0,1-0,5
2.
Микрокристаллическая целлюлоза
50-95
3.
Бутилированный гидрокситолуол
0,1-0,5
4.
Пропилгаллат
0,1-0,5
5.
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата
1-20
6.
Триэтилцитрат
0,1-5,0
7.
Полисорбат 80
0,1-0,5
8.
Очищенная вода
по необходимости
9.
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата
1-20
10.
Триэтилцитрат
0,1-0,5
11.
Очищенный тальк
0,1-2,0
12.
Очищенная вода
по необходимости
13.
Гипромеллоза
1-5
14.
Полиэтиленгликоль
0,1-5
15.
Диоксид кремния
0,1-2,0
16.
Изопропиловый спирт
по необходимости
17.
Очищенная вода
по необходимости
18.
Дутастерид
0,1-0,5
19.
Бутилированный гидрокситолуол
0,01-2,0
20.
Повидон
1-5
21.
Гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40
0,1-0,5
22.
Триглицерид со средней длиной цепи
0,1-0,5
23.
Диоксид кремния
0,1-2,0
24.
Изопропиловый спирт
по необходимости
25.
Гипромеллоза
0,5-5
26.
Триэтилцитрат
0,1-0,5
27.
Очищенный тальк
0,1-2,0
28.
Оксид титана
0,1-5,0
29.
Изопропиловый спирт
по необходимости
30.
Очищенная вода
по необходимости
b) Процедура получения пеллетов тамсулозина гидрохлорида и дутастерида
Этап I
: Сухое смешивание тамсулозина, МКЦ, БГТ и ПГ в течение подходящего времени, гранулирование и приготовление пеллетов лекарственного средства с использованием экструзии, т.е. приготовление влажной массы с использованием связующего раствора и пропускание через экструдер с использованием подходящего сита.
Этап II
: Загрузка экструзионной массы в сферонизатор и окатывание экструдатов.
Этап III
: Сушка пеллетов в огнеупорной сушилке. После сушки просев пеллетов через подходящее сито.
Этап IV
: Высушенные пеллеты покрывали сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата, триэтилцитратом и очищенным тальком.
Этап V
: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду. Раствор непрерывно перемешивали с помощью мешалки, пока раствор не становился прозрачным, затем добавляли ПЭГ, диоксид кремния и хорошо перемешивали, покрывая тем же раствором пеллеты, покрытые тамсулозином HCl.
Этап VI
: Наслоение раствора лекарственного средства: Брали необходимое количество изопропилового спирта и диспергировали в нем дутастерид с помощью мешалки, затем добавляли повидон, бутилированный гидрокситолуол, гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, триглицерид со средней длиной цепи и диоксид кремния. Перемешивали раствор с помощью мешалки до образования однородной дисперсии и наносили его на вышеуказанные пеллеты с герметичным покрытием.
Этап VII
: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду, перемешали раствор, затем добавляли триэтилцитрат, очищенный тальк, диоксид титана и желтый оксид железа. Перемешивали раствор с помощью мешалки до получения однородной дисперсии и покрывали пеллеты.