ПРОИЗВОДНЫЕ НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБНЫЕ ОБРАЗОВЫВАТЬ ГИДРОГЕЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ГИДРОГЕЛИ НА ОСНОВЕ УКАЗАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Производное на основе гиалуроновой кислоты общей формулы (I)
1
1
1
2
где Ar представляет собой фенил и R представляет собой этилен, или Ar представляет собой индол и R представляет собой этилен, или Ar представляет собой индол и R представляет собой карбоксиэтилен, и где R представляет собой алкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, и где n находится в диапазоне от 1 до 7500.
2. Способ получения производного, обозначенного общей формулой (I), который предусматривает сначала получение альдегидного производного гиалуроновой кислоты формулы (II)
причем альдегидное производное получают с применением окислительной системы 4-ацетамидо-ТЕМРО/NaClO в протонной среде, и характеризующегося степенью замещения 5-15% и молекулярной массой в диапазоне от 10000 г/моль до 2000000 г/моль, затем отдельное получение соединения общей формулы (III)
1
1
1
2
где Ar представляет собой фенил и R представляет собой этилен, или Ar представляет собой индол и R представляет собой этилен, или Ar представляет собой индол и R представляет собой карбоксиэтилен, и где R представляет собой алкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, и где n находится в диапазоне от 1 до 7500, причем соединение общей формулы (III) получают путем осуществления взаимодействия промежуточного прекурсора формулы (IV)
где Ζ представляет собой защитную группу, обычно используемую для защиты первичной аминогруппы,
с лигандом формулы (V)
в апротонной среде при температуре в диапазоне от 40°C до 150°C в течение от 1 до 24 часов в присутствии агента, активирующего карбоксильные функциональные группы,
с получением соединения общей формулы (VI)
из которого получают соединение общей формулы (III) путем удаления защитной группы Ζ,
и затем осуществляют взаимодействие альдегидного производного гиалуроновой кислоты формулы (II) с соединением общей формулы (III) при значении pH в диапазоне от 3 до 8 при комнатной температуре в течение от 1 до 72 часов в присутствии пиколин-боранового комплекса с получением производного формулы (I).
3. Способ получения по п. 2, характеризующийся тем, что лиганд общей формулы (V) выбран из группы, включающей в себя тирамин, серотонин и 5-гидрокситриптофан.
2
4. Способ получения по любому из пп. 2-3, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (IV), представляющее собой промежуточный прекурсор, выбрано из группы аминокислот, включающей в себя производные ω-[(трет-бутоксикарбонил)амино]карбоновых кислот, где R представляет собой алкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода.
5. Способ получения по любому из пп. 2-3, характеризующийся тем, что взаимодействие промежуточного прекурсора с лигандом происходит в среде THF или DMF при температуре 50°C в течение от 2 до 6 часов в присутствии 1,1′-карбодиимидазола.
6. Способ получения по любому из пп. 2-3, характеризующийся тем, что удаление защитной группы Ζ выполняют с помощью трифторуксусной кислоты или хлорводородной кислоты.
7. Гидрогель на основе сшитого производного общей формулы (I)
1
1
1
2
где Ar представляет собой фенил и R представляет собой этилен, или Ar представляет собой индол и R представляет собой этилен, или Ar представляет собой индол и R представляет собой карбоксиэтилен, и где R представляет собой алкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, и где n находится в диапазоне от 1 до 7500.
8. Способ получения гидрогеля по п. 7, характеризующийся тем, что производное общей формулы (I) обрабатывают генератором реакционноспособных феноксильных радикалов при значении pH в диапазоне от 4 до 10.
9. Способ получения по п. 8, характеризующийся тем, что генератор реакционноспособных феноксильных радикалов выбран из группы, включающей в себя систему пероксидазы хрена и источник гидроксильных радикалов, причем источником гидроксильных радикалов может быть раствор пероксида водорода в воде, или систему оксидаза-кислород-субстрат, например, галактозоксидаза-галактоза или глюкозоксидаза-глюкоза.
10. Применение гидрогеля по п. 7 для получения препаратов для косметических средств в медицине или регенеративной медицине.
11. Применение по п. 10, при котором препараты включают в себя покрытия для заживления ран, препятствующие образованию послеоперационных срастаний биоразлагаемые барьеры, препараты для аугментации мягких тканей, заполнители дефектов тканей, клеточные каркасы для технологий культивирования тканей.
12. Применение по п. 10, при котором препараты включают в себя засеянные или не засеянные клеточные каркасы для лечения дефектов суставного хряща и дефектов костей.