ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
THERAPEUTIC AGENT FOR BILIARY TRACT CANCER TREATMENT

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения рака желчевыводящих путей, содержащему соединение, имеющее ингибирующее воздействие на киназу. Более конкретно настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения рака желчевыводящих путей, содержащему 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, который представляет собой соединение, обладающее действием мультитаргентного ингибитора тирозинкиназ; или его фармакологически приемлемую соль.
Предпосылки изобретения
[0002]
[0003] 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, представленный формулой (I) (здесь и далее именуемый соединение A), обладает действием, таким как антиангиогенное действие (патентный литературный источник 1) и ингибиторное действие (патентные литературные источники 2-5) на множество тирозинкиназ, о которых известно, что они участвуют в злокачественном перерождении опухолей (непатентные литературные источники 1-5). Метансульфонат (мезилат) соединения А был одобрен в качестве лекарственного средства для лечения рака щитовидной железы и почечно-клеточного рака, помимо этого проводились его клинические испытания в применении к различным опухолям, таким как рак легкого, меланома, рак эндометрия, глиома, гепатоцеллюлярная карцинома и рак яичника.
[0004] Рак желчевыводящих путей является раком внутрипеченочных желчных протоков, внепеченочных желчных протоков, пузырного протока, желчного пузыря или фатеровой ампулы, и он редко встречается; однако, известно, что у этого типа рака плохой прогноз. Основным эффективным способом лечения рака желчевыводящих путей является иссечение хирургическим методом; однако, только в небольшом числе случаев рак желчевыводящих путей является операбельным в момент его выявления, но существует большое число случаев, когда раковую опухоль желчевыводящих путей невозможно удалить полностью, даже если опухоль операбельна. В неоперабельных случаях применяют комбинированную терапию с использованием гемцитабина и цисплатина (непатентные литературные источники 6 и 7).
Список использованной литературы
Патентная литература
[0005] Патентный литературный источник 1: Публикация патентной заявки США № 2004-053908
Патентный литературный источник 2: Публикация патентной заявки США № 2004-253205
Патентный литературный источник 3: Публикация патентной заявки США № 2010-105031
Патентный литературный источник 4: Публикация патентной заявки США № 2009-209580
Патентный литературный источник 5: Публикация патентной заявки США № 2009-264464
Непатентная литература
[0006] Непатентный литературный источник 1: Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors", American Journal of Pathology, vol.157, p.1091-1095, 2000.
Непатентный литературный источник 2: Berdel et al., "Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene1", Cancer Research, vol.52, p.3498-3502, 1992.
Непатентный литературный источник 3: Lennartsson et al., "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer", Current Cancer Drug Targets, vol.6, p.65-75, 2006.
Непатентный литературный источник 4: Turner et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer, vol.10, p.116-129, 2010.
Непатентный литературный источник 5: Wells et al., "Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer", Clinical Cancer Research, vol.15, p.7119-7123, 2009.
Непатентный литературный источник 6: Juan et al., "Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer", The New England Journal of Medicine, vol.362, p.1273-1281, 2010.
Непатентный литературный источник 7: Ang, "Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma", Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol.30, p.1116-1122, 2015.
Сущность изобретения
Техническая задача
[0007] Однако известный в настоящее время терапевтический эффект от терапевтического средства для лечения рака желчевыводящих путей недостаточен, и по-прежнему ожидается разработка следующего нового терапевтического средства.
Решение задачи
[0008] С учетом приведенных выше обстоятельств, разработчиками настоящего изобретения проведено интенсивное исследование и в результате обнаружено, что соединение A проявляет сильное терапевтическое действие при раке желчевыводящих путей, что и привело к настоящему изобретению.
[0009] Таким образом, в настоящем изобретении предложены следующие пункты [1]-[17]:
[1] Терапевтическое средство для лечения рака желчевыводящих путей, содержащее соединение A или его фармакологически приемлемую соль.
[2] Фармацевтическая композиция для лечения рака желчевыводящих путей, содержащая соединение A или его фармакологически приемлемую соль.
[3] Способ лечения рака желчевыводящих путей, включающий в себя введение соединения A или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
[4] Указанный выше способ, дополнительно включающий в себя введение пациенту по меньшей мере одного противоопухолевого средства.
[5] Соединение A или его фармакологически приемлемая соль для лечения рака желчевыводящих путей.
[6] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение A или его фармакологически приемлемую соль, для лечения рака желчевыводящих путей.
[7] Применение соединения A или его фармакологически приемлемой соли для лечения рака желчевыводящих путей.
[8] Применение соединения A или его фармакологически приемлемой соли для производства терапевтического средства для лечения рака желчевыводящих путей или фармацевтической композиции для лечения рака желчевыводящих путей.
[9] Указанное выше терапевтическое средство или фармацевтическая композиция, дополнительно содержащие формообразующее вещество.
[10] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где соединение A или его фармакологически приемлемая соль представляет собой метансульфонат соединения A.
[11] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где рак желчевыводящих путей представляет собой внутрипеченочную холангиокарциому, внепеченочную холангиокарциому, аденокарциному пузырного протока, рак желчного пузыря или рак фатеровой ампулы.
[12] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где рак желчевыводящих путей представляет собой внутрипеченочную холангиокарциому.
[13] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где рак желчевыводящих путей представляет собой внепеченочную холангиокарциому.
[14] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где рак желчевыводящих путей представляет собой аденокарциному пузырного протока.
[15] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где рак желчевыводящих путей представляет собой аденокарциному желчного пузыря.
[16] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где рак желчевыводящих путей представляет собой рак фатеровой ампулы.
[17] Указанные выше терапевтическое средство, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение или соединение, где соединение A или его фармакологически приемлемую соль вводят перорально в дозе от 1 до 100 мг в день.
Полезные результаты изобретения
[0010] В настоящем изобретении предложено терапевтическое средство для лечения рака желчевыводящих путей, содержащее соединение А, обладающее действием мультитаргетного ингибитора тирозинкиназ. Эффект от соединения А на уменьшение объема опухоли можно определить по введению соединения А в модель опухоли рака желчевыводящих путей или онкологическому пациенту с раком желчевыводящих путей, используя способ, описанный в Примерах.
Краткое описание графических материалов
[0011] На Фигуре 1 приведены графики, показывающие противоопухолевый эффект от соединения A на модели с подкожно имплантированной клеточной линией человеческой внепеченочной холангиокарциомы.
На Фигуре 2 приведена диаграмма, показывающая средний размер объема опухоли на 15-ый день в каждой группе моделей с подкожно имплантированной клеточной линией человеческой внепеченочной холангиокарциомы.
На Фигуре 3 приведены графики, показывающие противоопухолевый эффект от соединения A на модели с подкожно имплантированной клеточной линией человеческой холангиокарциомы.
На Фигуре 4 приведена диаграмма, показывающая средний размер объема опухоли на 15-ый день в каждой группе моделей с подкожно имплантированной клеточной линией человеческой холангиокарциомы.
На Фигуре 5 приведены графики, показывающие противоопухолевый эффект от соединения A на модели с подкожно имплантированной клеточной линией человеческого рака фатеровой ампулы.
На Фигуре 6 приведена диаграмма, показывающая средний размер объема опухоли на 15-ый день в каждой группе моделей с подкожно имплантированной клеточной линией человеческого рака фатеровой ампулы.
Описание вариантов осуществления
[0012] Далее в данном документе будут описаны варианты осуществления настоящего изобретения. Следующие варианты осуществления представлены для описания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение может быть осуществлено разным образом без отхода от предмета настоящего изобретения.
[0013] Настоящая заявка испрашивает приоритет японской патентной заявки № 2015-162004, поданной в Японии. Литературные источники и публикации нерассмотренных заявок, патентных публикаций и другой патентной литературы, приведенные в описании, включены в настоящий документ посредством ссылки.
[0014] Соединение А или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения можно получить с помощью способа, описанного в патентном литературном источнике 1. Примером фармакологически приемлемой соли соединения А является метансульфонат (мезилат).
[0015] Примеры фармакологически приемлемой соли включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли неорганических оснований, соли органических оснований и соли кислых аминокислот или основных аминокислот.
[0016] Примеры солей неорганических кислот включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты или фосфорной кислоты. Примеры солей органических кислот включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфокислоты (мезилат), этансульфокислоты или п-толуолсульфокислоты.
[0017] Примеры солей неорганических оснований включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; алюминиевую соль и аммониевую соль. Примеры солей органических оснований включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли диэтиламина, диэтаноламина, меглумина или N,N-дибензилэтилендиамина.
[0018] Примеры солей кислых аминокислот включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. Примеры солей основных аминокислот включают, но не ограничиваются конкретным типом соли, соли аргинина, лизина или орнитина.
[0019] Одним из аспектов фармакологически приемлемой соли соединения А является метансульфонат (мезилат).
[0020] Подходящую дозировку соединения А или его фармакологически приемлемой соли можно выбирать в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, веса и чувствительности пациента, пути введения, времени введения, интервала дозирования, типа лекарственной формы и т.п. Обычно доза составляет от 0,1 до 500 мг/день, предпочтительно - от 0,5 до 300 мг/день, более предпочтительно - от 1,0 до 100 мг/день для взрослого и при пероральном приеме (вес тела: 60 кг). Эту дозу можно вводить один раз в день или ее можно поделить и вводить за два или три приема. Один из аспектов дозирования соединения А или его фармакологически приемлемой соли заключается в пероральном введении взрослому (вес тела: 60 кг) 24 мг в день в пересчете на свободную форму соединения А.
[0021] Терапевтическое средство настоящего изобретения можно составлять способом, описанным, например, в Japanese Pharmacopoeia 16th Edition (JP), the United States Pharmacopeia (USP) или European Pharmacopoeia (EP).
[0022] Терапевтическое средство настоящего изобретения можно вводить перорально в форме твердого состава, такого как таблетка, гранула, мелкие гранулы, порошок и капсула, или жидкого состава, желе, сиропа и т.п.
[0023] Терапевтическое средство настоящего изобретения можно также вводить парентерально в такой форме, как инъекция, свеча, мазь и горячий компресс.
[0024] Для приготовления твердого перорального состава добавляют формообразующее вещество, а кроме того, если необходимо - связующее, разрыхлитель, смазывающее средство, красящее вещество, вкусовую добавку и т.п. в качестве добавок к активному фармацевтическому ингредиенту - соединению A или его фармакологически приемлемой соли. После этого, например, таблетку, гранулу, мелкие гранулы, порошок и капсулу можно составлять обычным способом. Вышеуказанные добавки можно объединять в соответствии с составом препарата. Таблетку, гранулу и т.п. при необходимости также можно покрывать оболочкой.
[0025] Примеры формообразующего вещества включают лактозу, сахарозу, глюкозу, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу и гидрофосфат кальция.
[0026] Примеры связующего включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
[0027] Примеры разрыхлителя включают гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия и кросповидон.
[0028] Примеры смазывающих средств включают тальк, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликоль.
[0029] Примеры красящего вещества включают полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа, кармин, β-каротин, оксид титана, рибофлавинфосфат натрия, желтый алюминиевый лак и кошениль.
[0030] Примеры вкусовой добавки включают порошок какао, аскорбиновую кислоту, винную кислоту, мятное масло, борнеол и порошок корицы.
[0031] Для приготовления инъекции к активному фармацевтическому ингредиенту, если необходимо, добавляют регулятор рН, буферное средство, суспендирующее средство, солюбилизирующее средство, стабилизирующее средство, изотоническое средство, консервант и т.п.; и инъекции для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения или раствор для внутривенного вливания могут быть получены обычными способами. При необходимости такие инъекции могут быть составлены в виде лиофилизата обычным способом.
[0032] Примеры регулятора рН и буферного средства включают соляную кислоту, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, дигидроцитрат натрия, глицин, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия, гидроксид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и меглумин.
[0033] Примеры суспендирующего средства включают альгинат натрия, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полисорбат 80, аравийскую камедь, трагакан в порошке и полиоксиэтилен сорбитан монолаурат.
[0034] Примеры солюбилизирующего средства включают гидрогенизированное полиоксиэтиленовое касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, эфир глицерина и жирной кислоты, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол и триэтаноламин.
[0035] Примеры стабилизирующего средства включают сульфит натрия и метасульфит натрия.
[0036] Примеры изотонического средства включают глюкозу, маннит и сорбит.
[0037] Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
[0038] В данном контексте «рак желчевыводящих путей» относится к внутрипеченочной холангиокарциоме, внепеченочной холангиокарциоме, аденокарциноме пузырного протока, аденокарциноме желчного пузыря или раку фатеровой ампулы. Внутрипеченочная холангиокарцинома и внепеченочная холангиокарциома вместе упоминаются как холангиокарцинома. Онкологические заболевания в результате метастазирования таких раковых опухолей в органы, отличающиеся от желчевыводящих путей, включены в вышеупомянутое понятие рака желчевыводящих путей.
Примеры
[0039] Ниже настоящее изобретение иллюстрируется конкретными примерами; однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[0040] [Пример 1] Ингибиторное действие соединения A на рост опухоли на модели с подкожно имплантированной клеточной линией человеческой внепеченочной холангиокарциомы (клеточная линия TFK-1).
nu
8
8
Противоопухолевое действие, вызванное введением соединения A, оценивали, используя шесть безтимусных мышей в каждой группе (CAnN.Cg-Foxn1/CrlCrlj, самки, Charles River Laboratories Japan, Inc.). Клеточные линии TFK-1, полученные из человеческой внепеченочной холангиокарциомы (Riken BioResource Center), суспендировали в среде RPMI1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., дополненной 10% FBS) при концентрации 2 × 10 клеток/мл и тщательно перемешивали. Суспензию клеток затем смешивали с равным количеством матрикса базальной мембраны Matrigel (Corning Incorporated) для получения клеточной суспензии с концентрацией 1 × 10 клеток/мл, и аликвоты по 0,1 мл подкожно имплантировали в правый бок каждой мыши. Через семь дней после имплантации измеряли наиболее длинный диаметр и короткую ось опухолей с помощью электронного цифрового штангенциркуля (ABS Digimatic Caliper, Mitutoyo Corporation). Мышей делили на группы таким образом, чтобы средние объемы опухолей в каждой группе были примерно одинаковыми. В этом случае расчет объема опухоли осуществляли в соответствии со следующим уравнением.
3
Объем опухоли (мм)=(наиболее длинный диаметр (мм)) × (короткая ось (мм)) × (короткая ось (мм))/2
[0041] Мезилат соединения A растворяли в растворе 3 ммоль/л соляной кислоты так, чтобы получить концентрации 0,05, 0,15, 0,5, 1,5 и 5 мг/мл.
[0042] Были сформированы контрольная группа и группы соединения A (1, 3, 10, 30 и 100 мг/кг). Три ммоль/л раствора соляной кислоты и 3 ммоль/л растворов соляной кислоты, содержавших соответственные количества мезилата соединения A, вводили перорально в дозе, равной 20 мл/кг, один раз в день, мышам в контрольной группе и группах соединения A, соответственно. Продолжительность периода введения была установлена длинною в 14 дней.
[0043] Объем опухоли измеряли в день начала введения (День 1), День 4, День 8 и День 11, и в день, следующий за последним днем введения (День 15). Изменение объема опухоли с течением времени показано на Фигуре 1, а средние объемы опухолей в каждой группе в День 15 показаны на Фигуре 2. Кроме того, сравнение контрольной группы и групп соединения A было сделано на основании объема опухоли на День 15 с использованием критерия множественных сравнений Даннета, при этом P-значения меньше 0,05 принимали за значимое различие. Таким образом было найдено, что соединение A имело дозозависимое противоопухолевое действие в модели с подкожной имплантацией клеточной линии, полученной из человеческой внепеченочной холангиокарциомы (клеточная линия TFK-1) (Фигуры 1 и 2). **** на Фигуре 2 указывает на то, что подавление роста опухоли было статистически значимо (P-значение было меньше 0,0001).
[0044] [Пример 2] Ингибиторное действие соединения A на рост опухоли на модели с подкожно имплантированной клеточной линией человеческой холангиокарциомы (клеточная линия OZ).
nu
8
8
Противоопухолевое ингибиторное действие, вызванное введением соединения A, оценивали, используя пять безтимусных мышей в каждой группе (CAnN.Cg-Foxn1/CrlCrlj, самки, Charles River Laboratories Japan, Inc.). Клеточные линии OZ, полученные из человеческой холангиокарциомы (JCRB Cell Bank), суспендировали в среде Williams'E (Sigma-Aldrich Corporation, дополненной 2 ммоль/л L-глутамина и 10% FBS) с концентрацией 2 × 10 клеток/мл и тщательно перемешивали. Суспензию клеток затем смешивали с равным количеством матрикса базальной мембраны Matrigel (Corning Incorporated) для получения клеточной суспензии с концентрацией 1 × 10 клеток/мл, и аликвоты по 0,1 мл подкожно имплантировали в правый бок каждой мыши. Через тринадцать дней после имплантации измеряли наиболее длинный диаметр и короткую ось опухолей с помощью электронного цифрового штангенциркуля (ABS Digimatic Caliper, Mitutoyo Corporation). Мышей делили на группы таким образом, чтобы средние объемы опухолей в каждой группе были примерно одинаковыми. В этом случае расчет объема опухоли осуществляли в соответствии со следующим уравнением.
3
Объем опухоли (мм)=(наиболее длинный диаметр (мм)) × (короткая ось (мм)) × (короткая ось (мм))/2
[0045] Мезилат соединения A растворяли в растворе 3 ммоль/л соляной кислоты так, чтобы получить концентрации 0,05, 0,15, 0,5, 1,5 и 5 мг/мл.
[0046] Были сформированы контрольная группа и группы соединения A (1, 3, 10, 30 и 100 мг/кг). Три ммоль/л раствора соляной кислоты и 3 ммоль/л растворов соляной кислоты, содержавших соответственные количества мезилата соединения A, вводили перорально в дозе, равной 20 мл/кг, один раз в день, мышам в контрольной группе и группах соединения A, соответственно. Продолжительность периода введения была установлена длинною в 14 дней.
[0047] Объем опухоли измеряли в день начала введения (День 1), День 5, День 8 и День 12, и в день, следующий за последним днем введения (День 15). Изменение объема опухоли с течением времени показано на Фигуре 3, а средние объемы опухолей в каждой группе в День 15 показаны на Фигуре 4. Кроме того, сравнение контрольной группы и групп соединения A было сделано на основании объема опухоли на День 15 с использованием критерия множественных сравнений Даннета, при этом P-значения меньше 0,05 принимали за значимое различие. Таким образом было найдено, что соединение A имело дозозависимое противоопухолевое действие в модели с подкожной имплантацией клеточной линии, полученной из человеческой холангиокарциомы (клеточная линия OZ) (Фигуры 3 и 4). **** на Фигуре 4 указывает на то, что подавление роста опухоли было статистически значимо (P-значение было меньше 0,0001).
[0048] [Пример 3] Ингибиторное действие соединения A на рост опухоли на модели с подкожно имплантированной клеточной линией человеческого рака фатеровой ампулы (клеточная линия SNU-869).
nu
8
8
Противоопухолевое ингибиторное действие, вызванное введением соединения A, оценивали, используя шесть безтимусных мышей в каждой группе (CAnN.Cg-Foxn1/CrlCrlj, самки, Charles River Laboratories Japan, Inc.). Клеточные линии SNU-869, полученные из человеческой раковой опухоли фатеровой ампулы (Creative Bioarray), суспендировали в среде RPMI1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., дополненной 25 мМ HEPES и 10% FBS) при концентрации 2 × 10 клеток/мл и тщательно перемешивали. Суспензию клеток затем смешивали с равным количеством матрикса базальной мембраны Matrigel (Corning Incorporated) для получения клеточной суспензии с концентрацией 1 × 10 клеток/мл, и аликвоты по 0,1 мл подкожно имплантировали в правый бок каждой мыши. Через семь дней после имплантации измеряли наиболее длинный диаметр и короткую ось опухолей с помощью электронного цифрового штангенциркуля (ABS Digimatic Caliper, Mitutoyo Corporation). Мышей делили на группы таким образом, чтобы средние объемы опухолей в каждой группе были примерно одинаковыми. В этом случае расчет объема опухоли осуществляли в соответствии со следующим уравнением.
3
Объем опухоли (мм)=(наиболее длинный диаметр (мм)) × (короткая ось (мм)) × (короткая ось (мм))/2
[0049] Мезилат соединения A растворяли в растворе 3 ммоль/л соляной кислоты так, чтобы получить концентрации 0,05, 0,15, 0,5, 1,5 и 5 мг/мл.
[0050] Были сформированы контрольная группа и группы соединения A (1, 3, 10, 30 и 100 мг/кг). Три ммоль/л раствора соляной кислоты и 3 ммоль/л растворов соляной кислоты, содержавших соответственные количества мезилата соединения A, вводили перорально в дозе, равной 20 мл/кг, один раз в день, мышам в контрольной группе и группах соединения A, соответственно. Продолжительность периода введения была установлена длинною в 14 дней.
[0051] Объем опухоли измеряли в день начала введения (День 1), День 4, День 8 и День 11, и в день, следующий за последним днем введения (День 15). Изменение объема опухоли с течением времени показано на Фигуре 5, а средние объемы опухолей в каждой группе в День 15 показаны на Фигуре 6. Кроме того, сравнение контрольной группы и групп соединения A было сделано на основании объема опухоли на День 15 с использованием критерия множественных сравнений Даннета, при этом P-значения меньше 0,05 принимали за значимое различие. Таким образом было найдено, что соединение A имело дозозависимое противоопухолевое действие в модели с подкожной имплантацией клеточной линии человеческого рака фатеровой ампулы (клеточная линия SNU-869) (Фигуры 5 и 6). **** на Фигуре 6 указывает на то, что подавление роста опухоли было статистически значимо (P-значение было меньше 0,0001).
[0052] [Пример 4] Многоцентровое открытое клиническое исследование Фазы II соединения A для пациентов с неоперабельным раком желчевыводящих путей после комбинированной химиотерапии, в которую входил гемцитабин.
Это клиническое исследование было многоцентровым, одногрупповым, открытым клиническим исследованием для пациентов с предшествующей историей лечения, которые получили один курс лечения с использованием двухкомпонентной комбинированной химиотерапии, в которую входил гемцитабин (двухкомпонентная комбинированная химиотерапия с использованием гемцитабина и цисплатина или гемцитабина и другого основанного на платине лекарственного средства или фторированного пиримидинового лекарственного средства), для лечения их неоперабельного рака желчевыводящих путей.
[0053] Это клиническое исследование состояло из трех периодов, которые представляли собой период подготовки, период введения и период последующего наблюдения. В ходе периода подготовки в течение 21 дня проводился скрининг. Период введения состоял из введения в ходе каждого его цикла мезилата соединения А в качестве исследуемого препарата и обследования опухоли, выполняемого каждые 6-8 недель. Период последующего наблюдения начинался непосредственно на следующий день после прекращения введения и продолжался пока пациент был жив, пока субъектом не было отозвано согласие, или до окончания клинического исследования.
[0054] Исследуемый препарат - мезилат соединения А - вводили перорально один раз в день циклом продолжительностью 28 дней в дозе от 24 мг в пересчете на свободную форму соединения А, и введение продолжали пока не наблюдалось прогрессирование заболевания, неприемлемое неблагоприятное побочное явление, субъект не отзывал свое согласие и т.п.
[0055] Основной целью клинического исследования было определение частоты объективных ответов (ORR) на исследуемый препарат у пациентов с неоперабельным раком желчевыводящих путей после комбинированной химиотерапии, в которую входил гемцитабин.
[0056] Второй целью клинического исследования было определение выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS), общей выживаемости (OS), частоты контроля опухолевого процесса (DCR), частоты клинической эффективности (CBR), нежелательных явлений (AE), и числа субъектов, у которых развились серьезные нежелательные явления (SAE), и концентрации крови. В данном контексте ORR определена как частота, с которой встречаются субъекты с наилучшей суммарной эффективностью (BOR), которая выражается в полной ремиссии (CR) или частичной ремиссии (PR). PFS определяется как период от первого дня введения исследуемого препарата до дня, когда событие (либо прогрессирование заболевания, либо смерть, независимо от причины смерти - неважно, что произойдет раньше) наблюдалось впервые. OS определяется как период от первого дня введения исследуемого препарата до дня смерти, независимо от причины смерти. DCR определяется как процент субъектов с CR, PR или стабилизацией заболевания (SD). СВR определяется как процент субъектов с CR, PR или длительной SD. Длительная SD определяется как SD, продолжающаяся в течение 23 недель или дольше.
[0057] Субъекты, отвечающие всем перечисленным далее критериям, были включены в клиническое исследование.
(1) Пациенты, страдающие раком желчевыводящих путей, у которых гистологическим или цитологическим методом выявлена аденокарцинома (внутрипеченочная холангиокарциома, внепеченочная холангиокарциома, аденокарцинома желчного пузыря или рак фатеровой ампулы).
(2) Пациенты с неоперабельным (например, местно-распространенным или метастатическим) раком желчевыводящих путей.
(3) Пациенты, которые получили один курс лечения в качестве предыдущего лечения их неоперабельного рака желчевыводящих путей, причем курс лечения включал двухкомпонентную комбинированную химиотерапию, в которую входил гемцитабин (например, гемцитабин и цисплатин), и не получали какой-либо другой химиотерапии для лечения рака желчевыводящих путей.
В этом случае пациенты, которые после операции получили адъювантную химиотерапию, отвечают условиям отбора, если терапия была закончена и рецидив болезни не наблюдался в течение шести месяцев после окончания терапевтического лечения.
(4) Пациенты с измеряемыми очаговыми поражениями, соответствующими следующим критериям:
Пациенты имеют по меньшей мере одно постоянно измеряемое очаговое поражение с наиболее длинным диаметром, равным 1,0 см или более - в случае нелимфатического узла, или с короткой осью, составляющей 1,5 см или более - в случае лимфатического узла, измерения проводятся по результатам КТ или МРТ, на основании критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию 1.1 (RECIST1.1).
Если очаговое поражение, ранее подвергавшееся местному лечению, такому как наружная дистанционная лучевая терапия (EBRT) или радиочастотная (РЧ) абляция, является целевым очаговым поражением, и наблюдается прогрессирование заболевания согласно RECIST1.1.
(5) Пациенты, имеющие показатель общего состояния от 0 до 1 согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG).
(6) Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни три месяца или дольше после начала введения исследуемого препарата.
(7) Мужчины или женщины в возрасте 20 лет и старше на момент дачи согласия.
(8) Пациенты, у которых все токсичности, связанные с химиотерапией или лучевой терапией, кроме выпадения волос, бесплодия и неблагоприятных явлений в критериях включения, восстановились до уровня от 0 до 1 в соответствии с Общими критериями терминологии для неблагоприятных событий (CTCAE v4.03).
(9) Пациенты с хорошо контролируемым артериальным давлением (АД) с использованием гипотензивного средства или без него (определение: систолическое артериальное давление составляет 150 мм рт.ст. или менее, а диастолическое артериальное давление - 90 мм рт.ст. или менее, и изменение гипотензивного действия не было выполнено в течение недели перед началом введения исследуемого препарата).
(10) Пациенты, у которых функция основного органа и антикоагулянтная способность сохранены в достаточной степени
3
3
1) Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥1500/мм (≥1,5 × 10/μл)
3
9
2) Количество тромбоцитов≥100 000/мм (≥100 × 10/л)
3) Гемоглобин≥9,0 г/дл
4) Общий билирубин≤2,0 мг/дл (исключая неконъюгированную гипербилирубинемию или синдром Жильбера)
5) ALP, AST и ALT≤3.0 × ULN (верхний предел местного лабораторного эталонного значения) (≤5,0 × ULN, если у пациента наблюдается матастазирование в печени)
6) Клиренс креатинина≥40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
7) Протромбиновый индекс - международное нормализованное отношение (PT-INR) ≤1,5
(11) Пациенты, которые добровольно согласились участвовать в клиническом исследовании в письменной форме.
(12) Пациенты, желающие соблюдать протокол клинических исследований и способные его соблюдать.
[0058] Субъекты, отвечающие каким-либо перечисленным далее критериям, были исключены из клинического исследования.
(1) Пациенты, получавшие противораковое лечение (кроме BSC) в течение 21 дня до начала введения исследуемого препарата.
(2) Пациенты, перенесшие обширную операцию (операцию, требующую анестезии или вспомогательного дыхания) в течение 21 дня до начала введения исследуемого препарата, или пациенты, чью операцию планируется выполнить во время клинического исследования (за исключением желчного дренажа).
(3) Пациенты с асцитом средней степени тяжести, тяжелым асцитом или асцитом, требующим дренаж.
(4) Пациенты с протеинурией 2+ или более на индикаторной полоске (если уровень, определяемый по количественной оценке, равен 1 или ниже, пациент считается подходящим).
(5) Пациенты, имеющие признаки мальабсорбции в желудочно-кишечном тракте или других физических состояний, которые по мнению исследователя или субисследователя могут влиять на поглощение исследуемого препарата.
(6) Пациенты, у которых наблюдались застойная сердечная недостаточность класса 2 или хуже по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или серьезная аритмия, связанная с клинически значимым сердечно-сосудистым расстройством в течение шести месяцев до начала введения исследуемого препарата.
(7) Пациенты с удлинением QT/QTc интервала (QTcF > 480 мс)
(8) Пациенты с выявленным положительным результатом анализа на антитело к ВИЧ.
(9) Пациенты с активной инфекцией, требующие системной терапии.
(10) Пациенты, страдающие геморрагическим или тромботическим заболеванием, или постоянно использующие антикоагулянт, такой как варфарин или фармацевтическое средство того же типа, требующим наблюдения за INR (использование низкомолекулярного гепарина разрешено).
(11) Пациенты, у которых желудочно-кишечные кровотечения или активное кровохарканье (половина чайной ложки или более ярко-красной крови) наблюдались в течение 21 дня до начала введения исследуемого препарата.
(12) Пациенты, у которых была активная злокачественная опухоль в течение 24 месяцев до начала введения исследуемого препарата (исключая рак желчных путей, полностью вылеченную неинвазивную меланому, базально-клеточную карциному или плоскоклеточную карциному кожи, неинвазивный рак шейки матки и рак желудка/рак толстой кишки на ранней стадии).
(13) Пациенты с диагнозом менингеальный карциноматоз.
(14) Пациенты с метастазированием в мозг или субдуральным метастазированием.
Тем не менее, исключение сделано для пациентов, у которых уже проведено местное лечение, и введение адренокортикального гормона для лечения метастазов было прекращено за 28 дней или более до начала введения исследуемого препарата. Признаки (например, рентгенографическое обследование) или симптомы метастазирования в головной мозг должны быть стабильными за 28 дней или более до начала введения исследуемого препарата.
(15) Пациенты, о которых известно, что они не могут переносить исследуемый препарат или какой-либо ингредиент формообразующих веществ.
(16) Пациенты с историей наркотической или алкогольной зависимости или злоупотребления ими в течение 24 месяцев до начала введения исследуемого препарата.
(17) Пациенты, которые по мнению исследователя или субисследователя не могут участвовать в клинических испытаниях по медицинским или иным причинам.
(18) Если пациент является женщиной, пациенты, кормящие грудью или беременные во время скрининга или в начале исследования (пациенты с положительным результатом теста на человеческий хорионический гонадотропин (hCG или β-hCG)).
Если тест во время скрининга проводился за три или более дней до начала введения исследуемого препарата, необходимо выполнить повторный тест, даже если результат теста был отрицательным.
(19) Если пациент является мужчиной репродуктивного возраста или женщиной детородного возраста, пациенты, которые сами (или их партнеры) не согласны использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции в ходе клинического испытания.
Для вышеупомянутого метода контрацепции, в течение не менее 28 дней или более до начала введения исследуемого препарата следует использовать презерватив, противозачаточную губку, противозачаточную пену, противозачаточное желе, пессарий или внутриматочное устройство, или можно использовать пероральный контрацептив (можно использовать трансдермальный или трансвагинальный контрацептив).
[0059] Результат промежуточного анализа
Проведен промежуточный анализ клинического исследования. Общее число пациентов, включенных в промежуточный анализ, составляло 17 человек, трое из них были пациентами с внепеченочной холангиокарциомой, четверо из них были пациентами с внутрипеченочной холангиокарциомой, девять из них были пациентами с аденокарциномой желчного пузыря и один из них был пациентом с раком фатеровой ампулы.
Результат промежуточного анализа показал, что частичная ремиссия (PR) наблюдалась у одного пациента (5,9%), и стабилизация заболевания (SD, 6 недель или дольше) наблюдалась у 13 пациентов (76,5%). Кроме того, у 8 пациентов из 13 SD пациентов наблюдалась тенденция к регрессии опухоли.