Молекулярно-генетические исследования при циррозах печени

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

УДК 616.36-004:575.113 © Г.Т. Гусманова, 2011

Г.Т. Гусманова

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ

ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Уфа

Проведен анализ литературы по генетическим полиморфизмам генов детоксикации ксенобиотиков при циррозе печени

- одной из важных проблем внутренних болезней. Показано, что клиническое течение данной патологии индивидуально и зависит от многих причин. Отмечено, что детоксикация ксенобиотиков состоит из 3 фаз: I фаза осуществляется ферментами семейства цитохромов Р-450; II фаза — нейтрализация метаболитов; III фаза — выведение из организма продуктов детоксикации. выделена особая роль глутатион^-трансферазы и делеции гена GSTM1, увеличивающей риск повреждения печени. Выявлено значение синдрома перегрузки железом в возникновении нарушений углеводного обмена у больных хроническим гепатитом С. Проведен анализ работ по генетическим маркерам заболеваний печени при алкогольном поражении.

Ключевые слова: цирроз печени, ксенобиотик, мутации, полиморфизм.

G.T. Gusmanova

MOLECULAR-GENETIC RESERCH IN LIVER CIRRHOSIS CASES

The article relates to the study of literature on the subject of genetic polymorphism genes of xenobiotic detoxification in liver cirrhosis, one of the important issues in the area of internal diseases.

The clinical progression of the pathology was shown to be patient-specific and dependent on many causes. Xenobiotic detoxication was noted to consist of 3 phases: phase I was effected by means of P-450 cytochrome ferment group; in phase II we neutralized metabolities; in phase III, detoxification products removal from the body was carried out. A specific role of glutatione-S- transferase and liver disease risk enhancing gene GSTM1 deletion was identified. The implication of iron overdose syndrome in carbohydrate metabolism disturbance in chronic hepatitis C patients was detected. An analysis of publications on liver disease genetic markers in alcohol-induced liver injury was conducted.

Key words: liver cirrhosis, xenobiotic, mutations, polymorphism.

Цирроз печени (ЦП) по своей социально-экономической и медицинской значимости занимает одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, переходом в гепатоцеллю-лярную карциному, высоким уровнем в структуре смертности в мире [5,8,9,16].

ЦП - полиэтиологичное заболевание, универсальный финал многих воспалительных заболеваний печени. По мнению большинства специалистов, наиболее частые причины заболевания - злоупотребление алкоголем, вирусы гепатита [14,16,18,59].

Именно печень играет ведущую роль в метаболизме чужеродных веществ, а метаболизм, в свою очередь, во многом зависит от генетических особенностей организма [11].

В современном понимании детоксикация ксенобиотиков состоит из трех фаз [43]: фаза I осуществляется ферментами семейства цитохромов Р-450, фаза II — нейтрализация метаболитов фазы I и фаза III — выведение из организма продуктов детоксикации, которое обеспечивается Р-гликопротеином [2].

Наиболее известен представитель семейства цитохромов Р-450 цитохром 1А1, ко-

дируемый геном CYP1A1, который локализован на хромосоме 15 (15q22-24). Он экспрессируется главным образом в легких и печени. При замене аминокислоты изолейцина (Ile) на валин (Val) в 462 кодоне молекулы цитохрома Р-450 (Ile462Val) [40, 50] продуцируется фермент, активность которого почти в два раза выше, чем в исходном белке, что приводит к увеличению концентрации промежуточных токсических метаболитов фазы I [31].

Кроме того, активация ферментов семейства цитохромов Р-450, стимулирует развитие окислительного стресса, что приводит к усилению синтеза в печени провоспалитель-ных цитокинов. Отмечено влияние некоторых видов полиморфизма генов цитокинов, влияющих на уровень их синтеза и ассоциированных с печеночной патологией. Показана их роль в развитии гепатита различной этиологии: вирусного, аутоимунного, септического, а также вызванного действием ксенобиотиков, в том числе медикаментов и алкоголя, в процессах фиброзирования печени [18, 32]. Предварительные исследования [68] показали, что полиморфизмы в генах, кодирующих белки микросом транспорта триглицеридов, су-пероксиддисмутазу 2, CD 14 - рецепторы эн-

дотоксина, фактор некроза опухоли альфа (ТОТ-а), трансформирующий фактор роста бета и ангиотензиногена, могут быть связаны с стеатогепатитом и/или фиброзом. По данным [4], полиморфизм генов ТОТ-а и !Ь-1 оказывает существенное влияние на уровень цитокинов и на развитие патологии печени различного генеза.

Глутатион-8-трансферазы

принимают участие во втором этапе биотрансформации вредных соединений [28, 58, 64]. Наличие делеции гена 08ТМ1 увеличивает риск повреждения печени [60]. В египетской популяции выявлена распространенность нулевого генотипа гена 08ТМ1 среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) до 47,4% и хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) до 38% случаев [22]. Доказано, что делеция гена 08ТМ1 может быть фактором риска алкогольного поражения печени и поджелудочной железы [48].

С группой генов детоксикации ксенобиотиков тесно связаны гены, контролирующие обмен железа в организме человека. За последние годы появились публикации, свидетельствующие о значении содержания железа в сыворотке крови и ткани печени для прогрессирования воспалительного процесса в печени [17].

Особый интерес вызывает синдром перегрузки железом (СПЖ), поскольку отмечено его неблагоприятное влияние на течение вирусного гепатита С, способствующее воспалительно-деструктивному повреждению,

ускоряя прогрессирование до стадии ЦП и рака печени [24, 25, 66]. Предполагается влияние на развитие этого синдрома наследственных нарушений обмена железа, в частности связанных с полиморфизмом гена, ответственного за развитие первичного гемо-хроматоза (НББ) [12]. Мутантные аллели С282У и И63Б гена НББ имеют определяющее значение в развитии СПЖ и возникновении нарушений углеводного обмена у больных ХГС [13]. Мутация С282У гена гемо-хроматоза НББ является одной из мутаций, имеющих важное значение при гемохромато-зе (встречается у 75% мужчин и у 50% женщин). Вместе с тем предполагается только частичное влияние полиморфизма гена НББ и указывают на необходимость исследования воздействия дополнительных экзогенных факторов и, возможно, наличие других генов для развития СПЖ у больных ХГС [47]. В частности, показано важное значение диеты, алкоголя, метаболического синдрома и поли-

морфизмов генов, участвующих в регуляции обмена гепсидина [32].

Данные о распространенности мутантных аллелей гена ИББ (С282У, Н63Б, 865С) у больных ХГС достаточно разноречивы [46]. Учеными отмечена их связь с возникновением СПЖ при данном заболевании и его прогнозом - прогрессированием до стадии фиброза [23, 51, 62]. Мутация С282У гена гемохрома-тоза ИББ у больных ХГС была связана с повышением уровня сывороточного железа и являлась прогностическим фактором плохого ответа на противовирусную терапию [61]. Проведен метаанализ девяти исследований: оказалось, что У аллель С282У был связан с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а при алкогольном циррозе печени доминирующая модель и У аллеля С282У - с риском ГЦК (ОЯ 3,41, 95% ДИ: 1.81-6.41 соответственно) [20, 44].

Мутации С282У и 865С в гене гемо-хроматоза ИББ (С282У, И63Б и 865С) не выявлены ни в группе контроля, ни в группе пациентов с ЦП из северной части Индии [33]. Распространенность гетерозиготности И63Б составила 12% у здоровых людей, 14,8% среди пациентов с заболеваниями печени (16,9% при неалкогольном стеатогепатите, 13,6% при алкогольных, 26,3% при вирусных и 12,5% при криптогенных ЦП).

Большинство работ по генетическим маркерам при заболеваниях печени посвящены алкогольному поражению печени. Известно, что только у небольшой части алкоголиков с длительным стажем развивается ЦП. Риск связан как с наследственными, так другими факторами. В работе М1гаМа-МеМе2 А. й а1., 2010 показано, что алкогольное поражение органов может быть связано с наследственной изменчивостью как ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, так и ферментов, касающихся свободных радикалов и липидного обмена (глутатион 8-трансфераз и аполипопротеина Е) [49]. Исследование

Бге^ег А. е! а1., 2002 продемонстрировало, что генотип АБИ3 * 2 / * 2 достоверно чаще встречался у больных ЦП (40%), чем у доноров крови (12% или 4,92, 95% И 2.36-10.31) [35]. Генотип АБИ2 * 1 / * 1 (100%) также встречался с более высокой частотой среди пациентов ЦП (Р <0,05), чем среди доноров крови (92%). Частоты генотипов АЬБИ2, СУР2Б1, 08ТМ1, 08ТТ1 и аполипопротеина Б были схожими во всех группах.

По данным другого исследования, частоты генотипов генов АБИ2, Р450ПБ1 и делеции 08ТМ1 не отличались между пациен-

тами и контролем (Rodrigo L. et al., 1999) [56]. Авторы считают, что «быстрые ацетиляторы» NAT2 входят в группу риска, а «медленные ацетиляторы» менее подвержены алкогольному циррозу печени.

Известно, что при хроническом потреблении алкоголя образуется много свободных радикалов, которые могут вызвать повреждение ДНК, и от качества репарации зависит регенерация. В последние годы обнаружены ряд полиморфизмов, которые влияют на репарацию ДНК. Показано, что мутация в полиморфизме Arg399Gln гена XRCC1 существенно повышает риск развития алкогольного ЦП (Rossit A.R. et al., 2010) у лиц в возрасте старше 45 лет [57].

Burim RV.et al., 2004 при ЦП обнаружили увеличение частоты Val / Val генотипа у алкоголиков с циррозом печени (15,4%), в то же время не было обнаружено различий в распространенности нулевых генотипов GSTM1 и GSTT1 между алкоголиками и группой контроля [29].

Khan A.J., Husain Q., Choudhuri G., Par-mar D. (2010) опубликовали результаты исследования по изучению ассоциаций полиморфизма генов алкогольдегидрогеназы, цитохрома P4502E1 (CYP2E1) и глютатион S-трансфераз М1 (GSTM1) [45]. Установлена существенная связь генотипа * 1 / * 1 гена ADH1C с алкогольным ЦП, в то время как ассоциаций с генотипом ADH1B не выявлено. Значительно выше риск алкогольного ЦП у пациентов с сочетанием диких генотипов ADH1C (ADH1C * 1 / * 1) и вариантом генотипа ADH1B (ADH1B * 2 / * 2) или CYP2E1 (CYP2E1 * 5B) или нулевого генотипа

GSTM1. Полученные данные свидетельствуют о роли взаимодействия между генами, участвующими в метаболизме алкоголя и в создании и детоксикации свободных радикалов с риском алкогольного ЦП.

Проведено исследование вариаций в гене UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7 при ЦП [65]. Регрессионный анализ показал, что значимыми факторами риска для ЦП были вирус гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС) и сочетание ВГВ и ВГС, а также низкая активность UGT1A7 генотипов. Низкая активность UGT1A7 генотипов также являлась фактором риска развития декомпенсирован-ного ЦП (класс В и/или С по Child-Pugh: OR = 7,50, P = 0,009). При изучении полиморфизма марганецсупероксиддисмутазы Ала / Val-MnSOD и Pro/Leu-GPx1 Sutton A. et al., 2006 было установлено, что пациенты с двойным Val -MnSOD аллелем (медленно продуци-

рующие H (2) O (2)) и двойным Pro-GPx1 аллелем (предположительно быстрая H (2) O (2) детоксикация) имели более низкий риск развития ГЦК, чем другие пациенты [15, 63].

Выявленные генетические нарушения касаются не только заболеваний, связанных с воздействием токсических агентов, но и инфекционных возбудителей. Наследственная подверженность к инфекционным агентам связана с двумя факторами: относительно редкие генетические дефекты, приводящие к иммунодефицитам, а также (более распространенный вариант) сочетание у индивида «нормальных» аллелей генов, по отдельности имеющих слабый эффект, но совокупность которых приводит к формированию особенностей иммунитета, предрасполагающих к развитию инфекционного заболевания [30, 36]. По современным данным, наибольшее значение имеют гены воспаления и гены, кодирующие ферменты биотрансформации ксенобиотиков, а также факторы [6]. На сложность генетической структуры подверженности к вирусному поражению указывают многие исследователи [42, 52, 54, 55].

Ивашкин В.Т. и соавт., 2004, Frodsham A.J., Hill A.V.S., 2004 считают, что развитие инфекционного процесса определяется не только свойствами возбудителя (вирулентность, контагиозность, лекарственная устойчивость и т.д.), но и индивидуальными особенностями макроорганизма-хозяина (прежде всего способность давать адекватный иммунный ответ), которые являются отражением его генетической структуры [10, 36].

Значительная часть всех гепатитов обусловлена действием лекарственных средств [1]. Повреждение и гибель клеток определяются не только природой и дозой лекарственного препарата, но также такими факторами, как индивидуальный генетический профиль (в частности полиморфизм генов ферментов, метаболизирующих лекарства, и цитокинов), антиоксидантный статус и способность к регенерации [37]. Подобные исследования пока немногочисленны. Показано, что гепатоток-сический эффект троглитазона связан с полиморфизмом генов GST [67]. Установлено влияние полиморфизма генов CYP2E1, NAT2 и GST на развитие лекарственного гепатита у лиц, принимавших противотуберкулезные препараты [41]. Выявление до начала лечения мутантных форм ферментов, метаболизи-рующих лекарственные препараты, а также продукции провоспалительных цитокинов, позволило бы индивидуализировать фармако-

терапию и предотвратить гепатотоксические следования немногочисленны, носят противо-

эффекты лекарственных препаратов [53]. речивый характер. Выявление ассоциаций по-

Таким образом, к настоящему времени лиморфизмов генов ксенобиотиков с риском

проведено достаточно много исследований по возникновения патологии печени и особенно-

изучению полиморфизма генов детоксикации стями клинического течения позволило бы

ксенобиотиков при различных заболеваниях. прогнозировать течение заболевания.

Однако при циррозах печени подобные ис-

Сведения об авторах статьи:

Гусманова Гульназ Тавзиховна - аспирант кафедры терапии и клинической фармакологии ИПО, врач-гастроэнтеролог Респ клиническая больница им. Г.Г. Куватова МЗ РБ. Адрес: г. Уфа ул. Достоевского, 132, e-mail: ggtmail@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Бабак, О.Я. Хронические гепатиты. - Киев: Изд. «Блиц-Информ», 1999. -208 с.

2. Баранов, В.С. [и др.] Геном человека и гены "предрасположенности" / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко [и др.] // Введение в предиктивную медицину.- СПб.: Интермедика, 2000.- 272 с.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. - М: ООО "Издат. дом "МВести", 2002. - 416 с.

4. Виноградова, С.В. Роль полиморфизма генов цитокинов в развитии заболеваний печени // Сучасна гастроентерологія. - 2004. -№5. - С. 15-18.

5. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. М. Фукса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

6. Гончарова, И. А. [и др.] Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / И. А. Гончарова, М.Б. Фрейдин, А. А. Рудко [и др.] // Вестник Вавиловского общества генетиков и селекционеров. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 540-552.

7. Гончарова, И.А. [и др.] Патогенетика цирроза печени: полиморфизм генов глютатион^-трансфераз / И.А. Гончарова, М.И. Рачковский, Е.В Белобородова [и др.] //Молекулярная биология. - 2010. - Т.44, №3.- С. 431-438.

8. Григорьев, П.Я. [и др.] Клиническая гастроэнтерология / П.Я.Григорьев, Яковенко А.В. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004.- 704 с.

9. Ивашкин, В.Т. [и др.] Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы /В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.И. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2009.- №1.- С. 4-15.

10. Ивашкин, В.Т. [и др.] Механизмы устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеве-ров, А.Е. Грязин // Молекулярная медицина.- 2004. - № 2. - С. 18-23.

11. Игнатова, Т.М. [и др.] Роль генетических факторов в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени / Т.М. Игнатова, С.М. Абдуллаев // Клиническая гепатология.- М: Изд. «ФармаПресс», 2007. - №3. - С. 3-9.

12. Кулагина, Е.А. [и др.] Полиморфизм гена HFE у больных хроническим вирусным гепатитом С / Е.А.Кулагина, С.В.Михайлова, А.Г. Ромащенко // Российский журнал гастроэнтерологиии, гепатологии, колопроктологии. -2005. - №4. - С. 29-34.

13. Кулагина, Е.А. Фенотипические проявления генотипа HFE у больных хроническим гепатитом С с синдромом перегрузки железом //Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №4 (122). - С. 154-159.

14. Лобзин, Ю.В. [и др.] Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А.

Гусев. - М: Изд-во: Фолиант, 2006. - 192 с.

15. Макарова, О.В. [и др.] Полиморфизм генов метаболизма ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств / О.В. Макарова, Т.В. Викторова, Д.Г. Янбаева [и др.] // Генетика. - 2003. - Т. 39, № 9. - С. 1268-1274.

16. Подымова, С.Д. Болезни печени: руководство для врачей. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998.- 704 с.

17. Полунина, Т.Е. [и др.] Синдром перегрузки железом: современное состояние проблемы / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Фармате-ка. - 2008. - № 13. - С. 54-61

18. Фадеенко, Г.Д. [и др.] Патофизиологические и молекулярные механизмы развития стеатоза и стеатогепатита / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова // Сучасна гастроентерологія. - 2005.-№3. - С. 88-95.

19. Хазанов, А.И. Итоги длительного изучения (1946-2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных / А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006.- № 2.- С. 11-18.

20. Шангареева, З.А. [и др.] Анализ полиморфизма генов, участвующих в метаболизме этанола, у лиц с алкогольной болезнью печени / З.А. Шангареева, Т.А. Викторова, Х.М. Насыров, А.Ф. Сагидуллин, И.Р. Байков // Медицинская генетика.- 2003.- Т.2,

№11.- С.485-490.

21. Яковенко, А.В. [и др.] Цирроз печени. Вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium Medicum. - 2006.- Т.8, №7.- С. 13-16.

22. Abd El-Moneim E. Gene deletion of glutathione S-transferase M1 and T1 and risk factors of hepatocellular carcinoma in Egyptian

patients / E.Abd El-Moneim ,Younis FA, Allam N et al. // Egypt J Immunol. - 2008. - Vol. 15. - № 2.- P. 125-34.

23. Adams P.C. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene / P.C. Adam, A.E. Kertesz, L.S. Valberg // Am. J. Med. - 2001.

- № 90. - Р. 445.

24. Arber N. Elevated serum iron predicts poor response to interferon treatment in patients with chronic HCV infection / N. Arber, M. Moshkowitz, T. F. Konikol et al. // Dig. Dis. Sci. - 2001. - № 40. - Р. 2431-2433.

25. Bacon B.R. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process? / B.R. Bacon, R.S. Briton // Hepatology. - 2001. -

№ 11. - Р. 127.

26. Bonkowsky H.L. Iron and chronic viral hepatitis / H.L.Bonkowsky, B.F.Banner, A.L.Rothman //Hepatology.- 1997.-№ 25.-Р. 759-768.).

27. Bataller R. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal / R. Bataller , K. North , D. Brenner // Hepa-tology. - 2003. -Vol.37. - №3. - P. 493-503.

28. Bogni A. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles / A. Bogni, M. Monshouwer, A. Moscone et al. // Toxicol. In Vitro. - 2005. -Vol.19. - №5. - P. 621-629.

29. Burim RV. Polymorphisms in glutathione S-transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 and cytochromes P450 CYP2E1 and CYP1A1 and susceptibility to cirrhosis or pancreatitis in alcoholics /RV. Burim, R. Canalle, L. Martinelli Ade, CS. Takahashi //Mutagenesis. - 2004. -№19 (4). - Р. 291-298.

30. Casanova J.-L. Genetics dissection of immunityto mycobacteria: the human model / J.-L. Casanova, L. Abel // Ann. Rev. Immunol. -2002. - Vol.20. - P. 581-620.

31. Crofts N. Involving the communities: AIDS in Australia and New Zealand / N. Crofts, J. Ballard, J. Chetwynd et al. // AIDS.- 1994.-Vol. 8.- №2.- P. 45-53.

32. Deugnier Y. Acquired and genetic factors influencing the penetrance of HFE haemochromatosis / Y. Deugnier, C. Bourgain , J. Mosser // Bull Acad Natl Med. - 2008. - №192(5). - P. 873-881.

33. Dhillon BK. Frequency of primary iron overload and HFE gene mutations (C282Y, H63D and S65C) in chronic liver disease patients in north India / BK. Dhillon, R. Das, G. Garewal, Y. Chawla, RK. Dhiman, A. Das, A. Duseja, GR. Chandak // World J Gastroenterol. -2007. -№13 (21). - P. 2956-2959.

34. Falleti E. Vitamin D receptor gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhosis / E. Falleti, D. Bitetto, C. Fabris et al. // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - №24. - P. 3016-3024.

35. Frenzer A. Polymorphism in alcohol-metabolizing enzymes, glutathione S-transferases and apolipoprotein E and susceptibility to alcohol-induced cirrhosis and chronic pancreatitis / A. Frenzer , WJ. Butler , ID. Norton, JS. Wilson , MV. Apte , RC. Pirola , P. Ryan , IC. Ro-berts-Thomson // Gastroenterol Hepatol. - 2002. - №17(2). - P. 177-182.

36. Frodsham A.J. Genetics of infectious disease / A.J.Frodsham, A.V.S. Hill //Hum.Mol. Genet. - 2004. - V.13. - Rev. Issue 2. R187-R194.

37. Fromenty B. The ins and outs of mitochondrial dysfunction in NASH / B. Fromenty, M.A. Robin, A. Igoudjil et al // Diabetes Met. -2004. -Vol.30, - N2. - P. 121-138; - 2005. -Vol.5. - №1. - P. 6-13.

38. Gordillo-Bastidas E. Polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in indigenous Mexican population: unusual high frequency of CYP2E1*c2 allele / E. Gordillo-Bastidas, A. Panduro, D. Gordillo-Bastidas et al. // Alcohol Clin Exp Res.- 2010.-Vol. 34.-№1.- P. 142-9.

39. Ha H. Metabolism of theophylline by cDNA-expressed human cytochromes P-450 / H. Ha, J. Chen, A. Freiburghaus et al. // Br J Clin Pharmacol.-1995.-Vol. 39.-№3.-P. 321-326.

40. Hayashi S. High susceptibility to lung cancer analyzed in terms of combined genotypes of P450 1A1 and mu-class glutathion S-transferase genes / S. Hayashi, J. Watanable, K. Kawajiri // Jpn. J. Cancer Res. - 1992. - Vol. 8. - P. 866-870.

41. Hussain Z. Antituberculosis drug-induced hepatitis: risk factors, prevention and management / Z. Hussain, P. Kar, S.A. Husain // Indian J. Exp. Biol. - 2003. -Vol.41. - №11. - P. 1226-1232.

42. Iizuka N. Comparison of gene expression profiles between hepatitis B virus- and hepatitis C virus-infected hepatocellular carcinoma by oligonucleotide microarray data on the basis of a supervised learning method / N. Iizuka, M. Oka, H. Yamada-Okabe et al. // Cancer Res. -2002. - Vol.62. - P. 3939-3944.

43. Jaeschke H. Mechanisms of Hepatotoxicity / H. Jaeschke, G.J. Gores, A.I. Cederbaum, J.A. Hinson, D. Pessayre, J.J. Lemasters // Toxicol. Sci. - 2002. -Vol.65. - №2. - P. 166-176.

44. Jin F. Association between C282Y and H63D mutations of the HFE gene with hepatocellular carcinoma in European populations: a meta-analysis / F. Jin, L.S. Qu, X.Z. Shen // Exp Clin Cancer Res. - 2010. - №2; P. 29:18.

45. Khan A.J. Association of polymorphism in alcohol dehydrogenase and interaction with other genetic risk factors with alcoholic liver cirrhosis / A.J. Khan, Q. Husain, G. Choudhuri, D. Parmar // Drug Alcohol Depend. - 2010. - Vol.109(1-3). - P. 190-197.

46. Lawrie W. Hemochromatosis: the paradigm for Population Screening for Genetic Diseases / W. Lawrie, M.D. Powell // World Gastroenterology news. - 2001. - Vol.6. - P. 2-3.

47. Martinelli A.L. Are hemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis C virus infection? / A.L.Martinelli, R.F. Franco, M. Villanova et al. // Acta Haematol. - 2000. - № 102. - P. 152-156.

48. Maruyama K. Association analyses of genetic polymorphisms of GSTM1, GSTT1, NQO1, NAT2, LPL, PRSS1, PSTI, and CFTR with chronic alcoholic pancreatitis in Japan / K.Maruyama, S.Harada, A.Yokoyama et al. // Alcohol Clin Exp Res. -2010. -Vol.34. - №1. - P. 34-8.

49. Miranda-Mendez A. Molecular basis and current treatment for alcoholic liver disease / A. Miranda-Mendez , A. Lugo-Baruqui , J. Ar-mendariz-Borunda // Environ Res Public Health. - 2010. - №7(5). - P. 1872-1888.

50. Oyama T. Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese / T.

Oyama, T. Mitsudomi, T. Kawamoto et al. // Int. Arch. Occup. Environ Health. - 1995.- Vol. 67.- № 4.- P. 253-256.

51. Piperno A. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HPE gene mutations / A. Piperno, A.Vergani, I. Malosio et al. // Hepatology. - 1998. - №28. - P. 1105-1109.

52. Powell E.E. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C/ E.E. Powell, C.J. Edwards-Smith, J.L. Hay et al. // Hepatology. - 2000. - Vol.31. - P. 828-833.

53. Prandota J. Important role of proinflammatory cytokines/other endogenous substances in drug-induced hepatotoxicity: depression of drug metabolism during infections/inflammation states, and genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes/cytokines may markedly contribute to this pathology/ J. Prandota // Am. J. Ther. - 2005. - Vol.12. - №3. - P. 254-261.

54. Promrat K. Associations of chemokine system polymorphisms with clinical outcomes and treatment responses of chronic hepatitis C / K. Promrat, D.H. McDermott, C.M. Gonzalez et al. // Gastroenterol. - 2003. - Vol.124. - P. 352-360.

55. Reynolds W.F. A genotypic association implicates myeloperoxidase in the progression of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C virus

infection / W.F. Reynolds, K. Patel, S. Pianko et al. // Genes Immun. - 2002. - Vol.3. - P. 345-349.

56. Rodrigo L. N-acetyltransferase-2, glutathione S-transferase M1, alcohol dehydrogenase, and cytochrome P450IIE1 genotypes in alcohol-

ic liver cirrhosis: a case-control study / L. Rodrigo, V. Alvarez, M. Rodriguez, R. Pérez, R. Alvarez, E. Coto, Scand J. //Gastroenterol. -1999. - №34(3). - P. 303-307.

57. Rossit A.R. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and susceptibility to alcoholic liver cirrhosis in older Southeastern Brazilians / A.R. Rossit, I.R. Cabral, C. Hackel, R. da Silva, N.D. Froes, S.Z. Abdel-Rahman // Cancer Lett. - 2002. - №180(2). - P. 173-182.

58. Salinas M. Serum procollagen type III peptide as a marker of hepatic fibrogenesis in alcoholic patients / M. Salinas, A. Pares, J. Caballeria et al. // Gastroenterol. - 1999. - Vol.94 - P. 3066-3067.

59. Sanyal A. The treatment of hepatic encephalopathy in the cirrhotic patient / A. Sanyal, K. Mullen, N. Bass // Gastroenterol Hepatol (NY). -2010.-Vol. 6.-№8.-P. 1-12.

60. Seidegard J. Hereditary differences in the expression of the human glutathione S-transferase activity on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion / J. Seidegard, W. Vorachek, R. Pero, W. Pearson // Proc Natl Acad Sci USA. -1988. - Vol.85. - P. 7293-7297.

61. Sikorska K. The role of iron overload and HFE gene mutations in the era of pegylated interferon and ribavirin treatment of chronic hepatitis C / K. Sikorska, P. Stalke, E. Izycka-Swieszewska, T. Romanowski, K.P. Bielawski//Med Sci Monit. - 2010. - №16(3). - P.137-143.

62. Steindl P.E. The relation of iron status and hemochromatosis gene mutations in patients with chronic hepatitis C / P.E. Steindl, E. Pen-

ner, P. Ferenci // Gastroenterology.- 1999. - № 116. - P. 127-134.

63. Sutton A. Genetic polymorphisms in antioxidant enzymes modulate hepatic iron accumulation and hepatocellular carcinoma development in patients with alcohol-induced cirrhosis / A. Sutton, P. Nahon, D. Pessayre, P. Rufat, A. Poiré, D. Ziol M, Vidaud, N. Barget, N. Ganne-Carrié, N. Charnaux, J.C. Trinchet, L. Gattegno, M. Beaugrand // Cancer Res. - 2006. - №66(5). - P. 2844-2852.

64. Tsuchida H. The point of no return in rat diabetic nephropathy: Effects of pancreas transplantation / H. Tsuchida et al. // Transplant Proc. - 1992. - №24. - P. 857-858.

65. Tang K.S. UDP-glucuronosyltransferase 1A7 polymorphisms are associated with liver cirrhosis / K.S. Tang, C.M. Lee, H.C. Teng, M.J. Huang, C.S. Huang // Biochem Biophys Res Commun. - 2008. - №366(3). - P. 643-648.

66. Van Thiel D.H. Retreatment of hepatitis C interferon non-responders with larger doses of interferon with and without phlebotomy / D.H. Van Thiel, L. Friedlander, P.J. Molloy et al. // Hepatogastroenterology. - 2000. - № 43. - P. 1557-1561.

67. Watanabe I. A study to survey susceptible genetic factors responsible for troglitazone-associated hepatotoxicity in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus / I. Watanabe, A. Tomita, M. Shimizu et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol.73. - №5. - P. 435-455.

68. Wilfred de Alwis N.M. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease / N.M. Wilfred de Alwis, C.P. Day // Semin Liver Dis. - 2007. - №27(1). - P. 44-54.