СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ СУПЕРОТВЕТА НА СЕРДЕЧНУЮ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩУЮ ТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
METHOD FOR PREDICTING SUPER-LIGHT ON A CARDIAC RESYNCHRONISING THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

Изобретение относится к разделу медицины, а именно к клинической кардиологии, к способам предсказания суперответа на сердечную ресинхронизирующую терапию.
Доказательства асинхронной работы сердца при ХСН и дисфункции левого желудочка (ЛЖ), особенно при наличии блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) и широкого комплекса QRS обусловили разработку и внедрение метода СРТ [Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.В. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 7 (81)]. Эффекты СРТ приводят к обратимости процессов ремоделирования сердца [van der Bijl P., Khidir M., Leung M., Mertens В., Ajmone Marsan N., Delgado V., Bax J. J. Impact of QRS complex duration and morphology on left ventricular reverse remodelling and left ventricular function improvement after cardiac resynchronization therapy. European Journal of Heart Failure. 2017; doi: 10.1002/ejhf.769]. Улучшение симптомов ХСН и отдаленная выживаемость на фоне СРТ пропорциональны степени улучшения систолической функции ЛЖ [Killu А.М, Grupper A., Friedman P.A., Powell В D., Asirvatham S.J., Espinosa R.E. et al. Predictors and outcomes of "super-response" to cardiac resynchronization therapy. Journal of cardiac failure. 2014; 20(6): 379]. При этом важно отметить, что около 35% пациентов, перенесших СРТ, в соответствии с действующими критериями отбора, не отвечают должным образом на терапию [Кузнецов В.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. - М.: Абис 2007; 128 с.].
Пациенты с особенно выраженным улучшением насосной функций ЛЖ и значимым обратным ремоделированием после СРТ идентифицированы как "суперреспондеры" [van der Heijden А.С,  Thijssen J., Willem В.C.,Wolterbeek R., Schalij M.J. et al. Long-Term Echocardiography Outcome in Super-Responders to Cardiac Resynchronization Therapy and the Association With Mortality and Defibrillator Therapy. The American journal of cardiology. 2016; 118(8): 1217]. В настоящее время не сформировалось единого мнения об определении понятия «суперреспондер». В нашем исследовании, как и в множестве других исследований, суперответ был определен как уменьшение конечно-систолического объема (КСО)≥30% [Yanagisawa S., Inden Y., Shimano M. et al. Clinical Characteristics and Predictors of Super-Response to Cardiac Resynchronization Therapy: A Combination of Predictive Factors. Pacing and Clinical Electrophysiology. 2014; T. 37 (11): 1553-1564].
Септальный флеш (СФ) является одним из современных перспективных критериев отбора на СРТ. СФ описывается как раннее сокращение межжелудочковой перегородки у пациентов с БЛНПГ, традиционно определяется при помощи эхокардиографии (ЭхоКГ) в М-режиме и TDI по перемещению сегментов межжелудочковой перегородки внутрь/наружу левого желудочка в пределах периода изоволюметрического сокращения/длительности комплекса QRS в течение 70% фазы изгнания ЛЖ [Gabrielli L., Marincheva G., Bijnens В., Doltra A., Tolosana J. M., Borras R. et al. Septal flash predicts cardiac resynchronization therapy response in patients with permanent atrial fibrillation. Europace. 2014; 16(9): 1342-1349; Risum N. Assessment of mechanical dyssynchrony in cardiac resynchronization therapy. Dan Med J. 2014; 61(12): В4981]. Механизм образования данного феномена - раннее сжатие свободной стенки правого желудочка, вытягивание и выпрямление перегородки при отсутствии противодействия свободной стенки ЛЖ [Walmsley J., Huntjens P.R., Prinzen F.W., Delhaas Т., Lumens J. Septal flash and septal rebound stretch have different underlying mechanisms. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2016; 310(3): 394-403].
В исследовании PREDICT-CRT продемонстрировано, что наличие данного критерия имеет дополнительную ценность над основными критериями для идентификации респондеров на СРТ [Stankovic I., Prinz С, Ciarka A., Daraban А. М., Kotrc М., Aarones М. et al. Relationship of visually assessed apical rocking and septal flash to response and long-term survival following cardiac resynchronization therapy (PREDICT-CRT). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016; 17(3): 262-269].
СФ является предиктором обратного ремоделирования ЛЖ после СРТ [Ito Т., Kizawa S., Nogi S., Shimamoto S., Yokoyama K., Ishizaka, N. Association between presystolic ventricular flash and left ventricular functional recovery after cardiac resynchronization therapy. Echocardiography. 2014; 31(2): 149-154]. А коррекция СФ соответствует увеличению вероятности ответа на СРТ [ Bijnens В.,  et al. Detecting volume responders prior to implantation of a cardiac resynchronization therapy device via minithoracotomy: the septal flash as a predictor of immediate left ventricular reverse remodeling. In The heart surgery forum. 2009; 12(6):362-367]. Кроме того, существует связь наличия СФ с развитием суперответа на СРТ [Doltra А. et al. Mechanical abnormalities detected with conventional echocardiography are associated with response and midterm survival in CRT. JACC: Cardiovascular Imaging. 2014; 7(10): 969-979].
Кроме того, наличие септального флеша у испытуемых ассоциируется с присутствием критериев механической внутри- и межжелудочковой диссинхронии, а также электрической диссинхронии [Gomes R., Ribeiras R., Carmo P., Lima S., Morgado F. В., Horta E. et al. Successful cardiac resynchronization therapy in a patient with heart failure and ischemic mitral regurgitation: Importance of septal flash. Revista Portuguesa de Cardiologia (English Edition). 2011; 30(11): 855-861; Seo Y., Ishizu Т., Sakamaki F., Yamamoto M., Aonuma K. Left bundle branch block and echocardiography in the era of CRT. Journal of echocardiography. 2015; 13(1): 6-14].
Наиболее близким к предлагаемому является способ предсказания суперответа на СРТ предложенный В.А. Кузнецовым и соавт., в котором оценивали связь развития суперответа с использованием данных о возрасте пациента, данных исходного эхокардиографического обследования и уровней NT-proBNP. [патент №2623487]. Специфичность модели составила 71,9%, чувствительность - 82,1%. Площадь под кривой ROC составила 0,827 (р<0,001). Недостатком прототипа является то, что необходимо производить не только ЭхоКГ, но и лабораторное исследование уровней NT-proBNP, которое материально затратно, а в рутинной практике, особенно в поликлиниках, недоступно.
Цель настоящего исследования - выявить признаки, связанные с развитием суперответа у пациентов с ХСН, направляемых на имплантацию устройств для СРТ; создать модель, используя которую можно было бы предсказывать развитие суперответа.
Новый технический результат - повышение эффективности лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, за счет использования новых признаков, связанных с развитием суперответа у пациентов с ХСН.
Для достижения нового технического результата в способе предсказания суперответа на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, путем проведения эхокардиографии, в процессе эхокардиографии дополнительно определяют длительность периода аортального предызгнания (ZAO), и наличие септального флеша (SF), далее рассчитывают значение функции F по формуле:
F=-4,122+0,032⋅ZAO+2,523⋅SF
где
переменная ZAO - период аортального предызгнания означает длительность задержки выброса из аорты в м/сек;
переменная SF - наличие септального флеша, причем SF=1 при наличии септального флеша; SF=0 при отсутствие септального флеша;
затем определяют вероятность развития суперответа на сердечную ресинхронизирующую терапию Р по формуле:
где
е - математическая константа, равная 2,718;
и при значении Р меньше 0,576 определяют принадлежность пациента к группе не суперреспондеров, а при значении Р больше или равным 0,576 - к группе суперреспондеров и прогнозируют суперответ на сердечную ресинхронизирующую терапию.
В предлагаемом способе предсказания суперответа на СРТ для оценки механической диссинхронии предложено использовать оценку включающую наличие септального флеша SF и периода аортального предызгнания ZAO. В результате механической диссинхронии у ряда пациентов образуется аномальное движение сегментов межжелудочковой перегородки внутрь/наружу полости ЛЖ. При этом учитывается обрыв септального сокращения в фазу изгнания ЛЖ и, соответственно, образование неполноценного гемодинамического эффекта систолы ЛЖ.
Выявление потенциальных суперреспондеров среди пациентов, направляемых на СРТ, имеет прогностическое значение. Такие больные после проведения СРТ имеют в сравнении с несуперреспондерами лучшие клинико-функциональную характеристику и выживаемость, быстрее и чаще возвращаются к труду.
Предлагаемый способ предсказания суперответа на СРТ был разработан на основании анализа данных клинических исследований. Полноценное проспективное наблюдение было выполнено у 64 пациентов, включенных в "Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии" (Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2010620077, зарегистрировано в Реестре базы данных 1 февраля 2010 года), прошедших исследование и лечение с 2005 по 2015 год в Тюменском кардиологическом центре.
ЭхоКГ проводили согласно традиционной методике [Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Практика 2005, 344]. Все пациенты исходно, через 1,3,6 месяцев и каждые последующие 6 месяцев после имплантации устройств для СРТ прошли клиническое, эхокардиографическое и лабораторное обследование. Средний срок наблюдения составил 36,6±26,5 месяца. ЭхоКГ проводили с использованием стационарного ультразвукового аппарата Philips IE-33 - Philips, USA, мультичастотными датчиками 2,5-5,0 МГц.
Для диагностики внутрижелудочковой диссинхронии, о которой свидетельствовало удлинение периода предвыброса из ЛЖ более 140 мс использовали импульсно-волновую допплерографию потока в выводном тракте ЛЖ [El Missiri A.M. Echocardiographic assessment of left ventricular mechanical dyssynchrony - A practical approach. The Egyptian Heart Journal. - 2014. - T. 66. - №. 3. - C. 217-225]. Измерение ФВ ЛЖ и объемов сердца проводили при помощи двухмерного режима по методу Simpson [R.M. Lang, L.P. Badano, V. Mor-Avi et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2015. - T. 28. - №. l. - C. 1-39. e1l4].
СФ визуально определялся как ранний обрыв септального сокращения в течение 70% фазы изгнания ЛЖ по данным mean strain TDI, позволяющего оценивать изменение длины миокардиального волокна, в случае двойных пиков был выбран первый пик [Risum N. Assessment of mechanical dyssynchrony in cardiac resynchronization therapy. Dan Med J. 2014; 61(12): В4981].
Диагноз ХСН выставлялся на основании Национальных рекомендации по диагностике и лечению ХСН [В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов и соавт. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. - Т. 14 - №7 (81). 2013].
Основными критериями для отбора больных были:
1. ХСН II-IV ФК по классификации NYHA;
2. ФВ ЛЖ≤35%;
3. Ширина комплекса QRS более 120 м/сек;
При этом критерии отбора на СРТ в действующих рекомендациях менялись. До 2012 года, согласно данным наиболее значимого исследования, ширина комплекса QRS>120 мсек фигурировала в качестве основного критерия отбора на СРТ [Cleland J.G.F., Daubert J.C, Erdmann E., Freemantle N., Gras D. et al. The CARE-HF study (CArdiac REsynchronisation in Heart Failure study): rationale, design and end-points. European journal of heart failure. 2001; 3(4), 481-489]. Поэтому использующиеся в современных рекомендациях ширина комплекса QRS>150 мсек и БЛНПГ отсутствовали у ряда пациентов.
По данным ЭхоКГ срок наибольшего снижения КСО ЛЖ учитывался, как срок лучшего ответа на СРТ. В соответствии с наилучшим ответом на СРТ пациенты были разделены на две группы: I группа (39 пациентов) с уменьшением КСО ЛЖ≥30% от исходного (суперреспондеры) и II группа (25 пациента) - уменьшение КСО ЛЖ менее 30%.
2
Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета прикладных статистических программ (фирма SPSS Inc., версия 21.0). Нормальность распределения оценивали по методу Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении результаты были представлены как M±sd, где М - среднее значение, sd - стандартное отклонение, в случае ненормального распределения, как med (медиана) с интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процентилей. Для сравнения величин в несвязанных группах при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном - критерий Манна-Уитни, в связанных группах использовали парный t критерий либо критерий Вилкоксона. При анализе качественных показателей использовали критерий х Пирсона и точный критерий Фишера. Для выявления предикторов суперответа использовалась бинарная логистическая регрессия. Выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера. За достоверность различий изучаемых параметров принимали уровень р<0,05.
Рассмотрев особенности клинико-функциональных параметров пациентов, мы поставили перед собой цель - отобрать из множества рассмотренных признаков лишь существенные, то есть имеющие диагностическую ценность при прогнозировании суперответа на СРТ.
Для решения поставленной задачи использовали мультивариантный анализ - бинарную логистическую регрессию с вычислением отношения шансов. В исходную совокупность переменных были включены признаки, достоверно различающие группы больных. В их число вошли: наличие септального флеша, ширина комплекса QRS, БЛНПГ, период аортального предызгнания, период предызгнания из легочной артерии, механическая межжелудочковая задержка, максимальная межсегментарная задержка, оцененная с помощью TDI. В результате анализа были отобраны существенные признаки, характеризующие изобретение, создана модель с двумя переменными.
Технический результат выражается формулой расчета значения функции F (1):
F=-4,122+0,032⋅ZAO+2,523⋅SF
где переменная ZAO - период аортального предызгнания означает длительность задержки выброса из аорты в м/сек;
переменная SF - наличие септального флеша (1 - наличие септального флеша; 0 -отсутствие септального флеша).
Далее проводят прогнозирование суперответа на сердечную ресинхронизирующую терапию Р по формуле:
е - математическая константа, равная 2,718;
По результатам построения модели был проведен ROC-анализ. По результатам ROC-анализа была выбрана точка разделения на группы классификации (не суперреспондеры и суперреспондеры) равная 0,576. При значении Р меньше 0,576 определяют принадлежность к группе не суперреспондеров, а при значении Р больше или равным 0,576 - к группе суперреспондеров и прогнозируют суперответ на сердечную ресинхронизирующую терапию.
Специфичность данной модели составила 71,9%, чувствительность - 76,0%. Площадь под кривой ROC - для нашей модели она составила 0,811 (р<0,001). Что, согласно экспертной шкале для площади кривой ROC, соответствует очень хорошему качеству модели.
Таким образом, предлагаемый способ заключается в следующем: после клинического обследования пациента, планируемого на проведение операции по имплантации устройства для СРТ, ему проводят дообследование с помощью ЭхоКТ на предмет наличия и выраженности механической диссинхронии, наличия септального флеша. Далее, используя полученную математическую модель с достаточно высокой точностью определяют его принадлежность к группе пациентов с планируемым суперответом на СРТ, то есть выраженным обратным ремоделированием ЛЖ.
Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от прототипа, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежных областей медицины.
Предлагаемый способ апробирован в клиниках Томенского кардиологического научного центра филиала Томского НИМЦ. Результаты его использования подтвердили что, способ позволяет проводить более тщательный отбор пациентов с возможностью прогнозирования суперответа на проведение дорогостоящего метода СРТ, что позволило сократить затраты на его проведение.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Больной Г., 54 лет, поступил в отделение коронарной недостаточности Филиала НИИ кардиологии «Тюменский кардиологический центр» с жалобами на нарастающую одышку при физической нагрузке, отечность нижних конечностей в вечернее время, общую слабость, быструю утомляемость. Дистанция при прохождении теста 6-минутной ходьбы составила 406 метров, II класс ХСН по классификации NYHA. Проводилась терапия в соответствии с действующими рекомендациями по поводу прогрессирования ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, диуретики). Исходно по данным электрокардиографии: синусовый ритм, признаки дилатации обоих желудочков, БЛНПГ, QRS - 176 мс. По данным ЭхоКГ: атеросклероз аорты. Гипертрофия миокарда ЛЖ. Дилатация левых отделов сердца. Дисфункция атриовентрикулярных клапанов гемодинамически незначимая. На фоне диффузного гипокинеза снижение глобальной сократительной функции ЛЖ в покое (КДО ЛЖ 180 мл, КДР ЛЖ 60 мм, КСО ЛЖ 121 мл, ФВ ЛЖ 33%,). Эхопризнаки внутрижелудочковой диссинхронии (длительность периода аортального предызгнания составила 186 м/сек). СФ в течение 70% фазы изгнания ЛЖ.
Используя имеющиеся данные, мы рассчитали сначала значение функции F:
F=-4,122+0,032×ZAO (длительность периода аортального предызгнания)+2,523×Наличие септального флеша=-4,122+0,032×186+2,523×1=4,353
Затем рассчитали значение вероятности Р:
(-F)
-4,353
Р=1/(1+e)=1/(1+2,718)=0,9873
Полученное значение Р равное 0,9873 позволяет у данного пациента на дооперационном этапе с высокой вероятностью предположить развитие суперответа на СРТ.
Пациенту был имплантирован постоянный бивентрикулярный кардиостимулятор с функцией кардиовертера-дефибриллятора - Guidant CONTAK RENEWAL TR2 CRT-P с эндокардиальными электродами Guidant и Boston Scientific и Medtronic. Выписан с диагнозом: Дилатационная кардиомиопатия. Коронароангиография от 13.05.2011. Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Постоянный бивентрикулярный кардиостимулятор с функцией кардиовертера-дефибриллятора - Guidant CONTAK RENEWAL TR2 CRT-P с эндокардиальными электродами Guidant и Boston Scientific и Medtronic от 18.05.2011. Артериальная гипертония III стадия, степень 2, риск 4. ХСН IIA ФК II (NYHA). Дислипидемия. Сахарный диабет 2 типа, инсулинопотребный, средней степени тяжести, компенсация.
В динамике пациент отмечает субъективное улучшение самочувствия после имплантации: уменьшение выраженности отеков на нижних конечностях в вечернее время, меньшую утомляемость. На контрольной явке через 13 месяцев дистанция при прохождении теста 6-минутной ходьбы составила 464 метров, I класс ХСН по классификации NYHA. По данным электрокардиографии: синусовый ритм, признаки дилатации обоих желудочков, БЛНПГ, QRS - 178 мс. По данным ЭхоКГ уменьшение всех полостей сердца (КДО ЛЖ 141 мл, КДР ЛЖ 54 мм КСО ЛЖ 73 мл), увеличение ФВ ЛЖ до 48%. Отсутствие СФ в течение 70% фазы изгнания ЛЖ.
ЭхоКГ через 48 месяцев: КДО ЛЖ 113 мл, КДР ЛЖ 49 мм, КСО ЛЖ 45 мл, ФВ ЛЖ 60%. ЭхоКГ от 27.05.2017 (73 месяца с момента имплантации): КСО 37 мл, ФВ 61%.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет повышать эффективность лечения за счет повышения точности прогнозирования развития суперответа на СРТ у пациента, что обеспечивает более тщательный отбор пациентов на имплантацию, снижение количества нереспондеров, а также приводит к снижению затрат на лечение и экономии бюджетных средств