СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ГИДРОКСИ-3-(3-ОКСО-1-ФЕНИЛБУТИЛ)-2Н-1-БЕНЗОПИРАН-2-ОН НАТРИЕВОЙ СОЛИ
METHOD OF PRODUCING SODIUM SALT 4-HYDROXY-3-(3-OXO-1-PHENYLBUTYL)-2H-1-BENZOPYRAN-2-ONE

Изобретение относится к химической технологии, в частности касается способа получения - 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-он натриевой соли, основы препарата варфарин.
Варфарин - это антикоагулянт, воздействующий на синтез факторов свертывания крови ингибированием эпоксидредуктазы витамина К и, таким образом, ингибирующий регенерацию витамина К.
Сообщение о получении ряда новых 3-замещенных 4-гидроксикумариновых препаратов, обладающих антикоагулянтными свойствами, впервые было опубликовано в 1944 году в США (M.A.Stahmann, M.Ikawa, K.P.Link Journal of the American Chemical Society 66,902, 1944). Эти новые препараты имели следующую общую формулу:
где R - алкильная, фенильная или оксифенильная группа;
1
R - алкильная, фенильная или замещенная фенильная группа.
1
В соответствии с этой работой, варфарин, у которого R - метил, R - фенил, получали путем взаимодействия 4-гидроксикумарина с бензальацетоном в трехкратном количестве пиридина (по отношению к 4-гидроксикумарину) при его кипении, с обратным холодильником. Процесс проводили в течении 24 часов. После охлаждения реакционную массу смешивали с пятикратным объемом воды, подкисляли соляной кислотой до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывали, очищали перекристаллизацией в этаноле и получали продукт с температурой плавления около 161°С (литературная 158,9-161,2°С, OHS Database. 1994. Occupation Health Services, Inc. 1994 (June) MSDS for Warfarin. OHS Inc., Secaucus, NJ.) и выходом 40%.
В патенте США №2427578, 1947 г, тех же авторов, пиридин в этом процессе был заменен на воду и выделение продукта осуществляли из водно-ацетоновых смесей. В результате длительность процесса сократилось до 12 часов, а выход увеличился до 48%.
Недостатками этих технологий являются низкий выход продукта и большая длительность процесса.
В работе (M.Seidman, D.N.Robertson, K.P.Link Journal of the American Chemical Society 72,5193,1950) в качестве растворителя был использован диоксан и впервые был применен катализатор - пиперидин, в результате выход продукта повысился до 67%, а длительность процесса сократилось до 9 часов.
Наличие катализатора привело к резкому возрастанию выхода продукта и к значительному сокращению продолжительности процесса, но все же эти параметры остались неудовлетворительными.
В патенте Великобритании №715846, 1952 (прототип) для проведения процесса был предложен целый ряд катализаторов аминного характера - пиридин, анилин, триэтиламин, трибутиламин, триэтаноламин, пиперидин, диэтиламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и аммиак.
Процесс получения варфарина с использованием указанных катализаторов проводили в кипящей воде, с обратным холодильником при интенсивном перемешивании, при этом время реакции было сокращено до 2-5 часов. Получали технический варфарин, содержащий большое количество примесей и обязательно, в их числе, применяемый гомогенный катализатор.
Для очистки продукта от примесей и катализатора использовали сложную, многоступенчатую процедуру, включающую в себя кипячение порошка продукта в бензоле с обратным холодильником и отделение продукта от бензола фильтрацией. Растворение полученного осадка в водном щелочном растворе и трехкратное промывание этого раствора четыреххлористым углеродом (каждый раз с разделением водного и органического слоя). Затем проводили осаждение варфарина концентрированной соляной кислотой, фильтрование и отмывку осадка продукта на фильтре от четыреххлористого углерода водой, сушку продукта.
Описанный способ обеспечивает получение выхода целевого продукта 42-90%. Содержание катализаторов в реакционной массе варьировалось в пределах от 0,5 до 50% мольных от загруженного 4-гидроксикумарина, но лучшие результаты были получены при их концентрациях до 5% мольных. Таким образом, результаты, достигнутые в этом патенте, безусловно, являются высокими, однако, внесение гомогенных катализаторов в реакционную массу приводит к дополнительному загрязнению продукта и усложняет его очистку, что является недостатком данного способа.
Задача предлагаемого изобретения - разработка способа получения целевого продукта, упрощающего технологию процесса и при этом обеспечивающего получение продукта высокой степени чистоты.
Задача решается проведением процесса конденсации 4-гидроксикумарина с бензальацетоном в присутствии гетерогенного катализатора в количестве 5-35% от загрузки 4-гидроксикумарина, представляющего собой полимер или сополимер (полистирол, дивинилбензол, полиакрилат и др.) с химически закрепленными на его поверхности аминами.
При количестве катализатора менее 5% не удается достигнуть высокого выхода, а при его количестве более 35% не наблюдается дальнейшего увеличения выхода.
Гетерогенный катализатор не загрязняет продукт в силу своей нерастворимости и может быть отделен от реакционной массы обыкновенным фильтрованием и снова использован после его промывки водой. Более того, происходит очистка продукта благодаря адсорбции примесей, внесенных с сырьем, и генерированных в ходе процесса, на поверхности гетерогенного катализатора. В результате отпадает необходимость в стадии бензольной очистки продукта, применяемой в прототипе.
Может быть использован гетерогенный катализатор, полученный специальным синтезом, путем взаимодействия галогенсодержащих полимеров с аминами в присутствии щелочили или без нее, либо можно использовать готовые промышленные анионообменные смолы, у которых активными составляющими являются различные амины или четвертичные аммониевые основания.
Второй вариант явно предпочтительней первого. Он позволяет подобрать нужный катализатор путем выбора из готовых анионообменных смол, имеющихся на рынке.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение..
Пример 1. Сравнительный по прототипу.
3
В двухгорлую колбу вместимостью 1 л, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружали 50 г (0,304 моля) 4-гидроксикумарина (температура плавления 212-214°С), 50 г (0,342 моля) бензальацетона (температура кристаллизации 37-38°С), 350 мл воды и 3.4 мл (0.024 моля) триэтиламина (обменная емкость 7,1 мг-экв/см). Смесь нагревали до кипения, при перемешивании и кипятили с обратным холодильником 2 часа, наблюдали появление белого осадка. Кипячение продолжали еще один час, увеличив интенсивность перемешивания.
Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отделяли фильтрацией, промывали холодной водой и сушили на воздухе. Затем его суспендировали в 200 мл бензола, кипятили с обратным холодильником при перемешивании 30-45 минут, охлаждали, фильтровали, отмывали холодным бензолом и снова сушили на воздухе.
Высушенную массу растворяли при комнатной температуре в 400 мл 5% раствора гидроксида натрия (остатки бензола удаляли с поверхности) и раствор отмывали три раза четыреххлористым углеродом по следующей схеме: первый раз 200 мл, второй раз 100 мл и третий раз 100 мл. Отмытый щелочной раствор нейтрализовали концентрированной соляной кислотой до рН 1-3. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Получали белый кристаллический продукт с температурой плавления 159 -160,3°С.
Выход технического продукта 85%, в расчете на 4-гидроксикумарин.
Пример 2
3
В трехгорлую колбу вместимостью 1 л, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром загружали 50,1 г 4-гидроксикумарина (это с 5% избытком, который необходим для предотвращения образования примесей из бензальацетона), 44 г бензальацетона, 3,5 мл анионообменной смолы АН-31(5% масс.по отношению к 4-гидроксикумарину) и 350 мл воды. Анионит АН-31 представляет собой сополимер стирола и дивинилбензола с привитыми вторичными и третичными аминогруппами алифатического ряда. Его обменная емкость составляет 2,6 мг-экв./см.
Нагревали содержимое колбы до кипения при включенной мешалке и давали выдержку 3 часа. Твердый продукт начинал выпадать уже через час после начала кипения.
Колбу охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее раствор гидроксида натрия (14 г гидроксида натрия в 50 мл воды), весь продукт растворялся и переходил в натриевую соль. Катализатор отделяли фильтрацией. Промывали щелочной раствор 250 мл метиленхлорида, водный слой отделяли на делительной воронке и переливали в 1000-1500 мл воды, содержащей 18 г концентрированной серной кислоты. Выпавший технический продукт (уже белый) отделяли на фильтре, промывали водой и сушили. Выход технического продукта 92%. Температура плавления 160,7-161,2°С.
Примеры 3-5
3
Процесс проводили по примеру 2, но в качестве катализатора использовали анионообменную смолу фирмы Purolite СТА-190, представляющую собой макропористый сополимер стирола с дивинилбензолом, с активной составляющей содержащей 90% третичного амина и 10% четвертичного аммониевого основания (обменная емкость 1,3 мг-экв/см).
Условия проведения процесса и полученные результаты в примерах 3-5 и последующих примерах приведены в таблице 1. Пример 6 -8
Процесс проводили по примеру 2, но в качестве катализатора использовали анионообменную смолу фирмы Purolite D-5325 - сополимер полистирола с дивинилбензолом с 2-винилпиридином в качестве активного составляющего, с обменной емкостью 1,17.
Пример 9-11
Процесс проводили по примеру 2, но в качестве катализатора использовали анионообменную смолу фирмы Purolite D-5324 - сополимер полистирола с дивинилбензолом с 4-винилпиридином в качестве активного составляющего, с обменной емкостью 1,51.
Таблица 1.
№№ примеров
Наименование катализатора
Обменная емкость, мг-экв/см<sup>3</sup>
Концентрация катализатора, % масс. от загруженного 4-гидроксикумарина
Выход продукта, %
Температура плавл., °С
2
АН-31
2,6
5
92
160,7-161,2
3
Purolite СТА-190
1,3
20
74,3
159,8-160,5
4
Purolite СТА-190
1,3
25
82,5
160,4-160,9
5
Purolite СТА-190
1,3
30
78,8
160,2-160,8
6
Purolite D-5325
1,17
25
83,4
160,5-161,0
7
Purolite D-5325
1Д7
30
86,5
160,6-161,1
8
Purolite D-5325
1Д7
35
83,9
160,5-161,0
9
Purolite D-5324
1,51
20
88,1
160,6-161,1
10
Purolite D-5324
1,51
25
90,8
160,7-161,2
11
Purolite D-5324
1,51
30
81,5
160,4-160,9
Специальный синтез гетерогенного катализатора осуществляли по классической схеме (Соладзе К.М., Пашков А.Б., Тиов B.C. Ионообменные высокомолекулярные соединения, М., 1960) - хлорметилированием сополимера полистирола с дивинилбензолом, с дальнейшим его аминированием диэтиламином.
Результаты испытания полученного катализатора приведены в примере 12.
Пример 12
Процесс проводили по примеру 2, но в качестве катализатор-, использовали анионообменную смолу синтезированную специально-сополимер полистирола с дивинилбензолом, аминированный диэтиламином. Выход технического продукта 91,6%, температура плавления 160,6 - 161,0°С.
Необходимость применения достаточно больших концентраций анионитов для достижения приемлемых выходов продукта, а также относительно высокая их стоимость, делают актуальным уменьшение расхода гетерогенных катализаторов. Уменьшить его можно только одним способом - использовать катализатор многократно.
Многократное использование катализатора Purolite D-5324 (один из лучших из числа испытанных) показано в примерах 13-18.
Синтез в этих примерах проводили также как в примере 10, но при этом после отделения катализатора от реакционной массы путем ее фильтрации, его направляли на очередной синтез продукта, предварительно промыв дистиллированной водой. Процедуру повторяли до заметного падения активности катализатора. Результаты, полученные в примерах 13-18, представлены в таблице 2.
Таблица 2.
№№ примеров
Состояние катализатора
Выход продукта
10
Исходный катализатор
90,8
13
От 10-го примера
90,1
14
От 13 примера
91,2
15
От 14 примера
89,6
16
От 15 примера
88,7
17
От 16 примера
83,5
18
От 17 примера
76,1
Из таблицы 2 видно, что резкое падение выхода продукта наблюдалось уже на пятом цикле использования катализатора. В шестом цикле выход достиг только 76,1%.
По-видимому, в процессе синтеза варфарина аминная часть анионита подвергается необратимому окислению, приводящему к потере активности катализатора. В результате, реально можно рассчитывать на 5-6 кратное использование катализатора, что соответствует снижению расхода катализатора также в 5-6 раз.
Таким образом, предложенный способ значительно упрощает технологию и обеспечивает получение продукта высокой степени чистоты с достаточно высоким выходом.