Способ прогнозирования развития систолической дисфункции левого желудочка у пациентов с анкилозирующим спондилитом
METHOD FOR PREDICTING THE DEVELOPMENT OF THE LEFT VENTRICULAR SYSTOLIC DYSFUNCTION IN PATIENTS SUFFERING FROM ANKYLOSING SPONDYLITIS

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, кардиологии и ревматологии, и может быть использовано для прогнозирования развития и доклинической диагностики систолической дисфункции левого желудочка у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
В последние годы большое внимание уделяется своевременной диагностике сердечно-сосудистых осложнений у лиц с ревматическими заболеваниями. Известно, что у определенной части пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, риск смерти от сердечно-сосудистых событий в 1,5 раза выше, чем в среднем в популяции. [An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria // Arthritis & Rheumatism. - September 2010. - Vol. 62, №9. - P. 2569-2581]. Среди ревматических заболеваний анкилозирующий спондилит является одним из представителей серонегативных заболеваний, характеризующихся высоким темпом прогрессирования преимущественно у мужского населения трудоспособного возраста [Мингазетдинова Л.Н., Беляева И.Г., Рахматуллина Л.Н., Сатаева Н.М. Оценка сосудистых изменений в течение спондилоартрита и ревматоидного артрита // Современные проблемы науки и образования. - 2007. - № 5. - С. 36-41]. При анкилозирующем спондилите, помимо характерных для него внескелетных поражений в виде аортита и нарушений проводимости, возможно развитие хронической сердечной недостаточности [Ozkan Y. Cardiac Involvement in Ankylosing Spondylitis. J Clin Med Res. 2016 Jun; 8(6):427-30. doi: 10.14740/jocmr2488w]. Прогнозирование ее развития позволило бы выделить когорту пациентов, нуждающихся в более тщательном мониторинге функции сердца с использованием диагностических мероприятий, выходящих за рамки стандартной двухмерной эхокардиографии.
В настоящее время известно о структурно-геометрическом ремоделировании миокарда, о кардиоваскулярном риске при анкилозирующем спондилите, связанном с атеросклеротическими процессами [Гайдукова И.З., Ребров А.П., Лебединская О.А. и соавт. Кардиоваскулярная заболеваемость и смертность при анкилозирующем спондилите и псориатическом артрите - результаты одноцентрового четырехлетнего наблюдения // ПМ. 2015. №3-2 (88)]. Нарушениям систолической функции у пациентов с анкилозирующим спондилитом в литературе уделяется мало внимания. В рутинной клинической практике в большей степени опираются на фракцию выброса, определяемую при трансторакальной эхокардиографии. Однако в силу особенностей патофизиологических механизмов развития поражения миокарда у этих лиц, мониторинг фракции выброса левого желудочка по данным двухмерной эхокардиографии обладает сравнительно низкой чувствительностью для ранней диагностики повреждения миокарда, так как снижение фракции выброса левого желудочка идентифицируется только при большом объеме повреждения кардиомиоцитов. Имеющиеся в настоящее время традиционные подходы к диагностике и оценке риска являются несовершенными среди пациентов с сохранной и умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка, что обусловливает поиск новых возможностей прогнозирования ранних доклинических признаков систолической дисфункции миокарда. В этой связи очевидна необходимость поиска предикторов, а также клинико-инструментальных маркеров, ассоциированных с развитием нарушения сократительной способности миокарда у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Известен «Способ диагностики начальных проявлений систолической дисфункции правого желудочка сердца» (Патент RU № 2532876 C1, МПК A61B 8/06 - 10.11.2014, Бюл. № 31), где в обычном допплеровском импульсно-волновом режиме измеряют скоростной показатель эхо-сигнала на уровне латерального края трикуспидального клапана и при величине sr менее 14 см/с диагностируют систолическую дисфункцию правого желудочка.
Недостаток данного способа заключается в использовании одного параметра тканевой доплерографии, ограничиваясь изучением правого желудочка вне зависимости от основного заболевания.
К числу новых маркеров, активно изучаемых в последние годы, относятся матриксные металлопротеиназы (ММП) - семейство эндопептидаз, которые участвуют на разных этапах развития различных состояний, связанных с нарушениями соединительнотканного матрикса.
Известен «Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка» (Патент RU №2773452 C1, МПК A61B 5/029, A61B 5/107, G01N 33/48 - 03.06.2022, Бюл. № 16), где осуществляют оценку факторов риска: фракция выброса (ФВ) левого желудочка по Тейхольцу (%), концентрацию коллагена - 1 (COL 1) (пг/мл) в сыворотке крови на первые сутки и на 12 сутки, определение индекс массы тела (ИМТ), оценку концентрации матриксной металлопротеинзы-2 (ММР-2), а также возраста пациента. При соблюдении условий каждый фактор риска оценивается в 1 балл: ФВ по Тейхольцу (%) <57,0 - коэффициент 20; COL 1 (1 сут), пг/мл ≥29930,0 - коэффициент 32; ИМТ ≥29,4 - коэффициент 6; ММР-2, нг/мл ≥235,6 - коэффициент 5; COL 1(12 сут), пг/мл ≥30368,0 - коэффициент 24; Возраст <50,0 - 13, при не соблюдении условий каждый фактор риска оценивают в 0 баллов, при отсутствии данных по фактору риска 0,5 баллов; соответствующие полученные значения баллов умножают на коэффициенты, а затем полученные значения складывают по всем факторам; и при получении 53 баллов и более оценивают риск развития кардиофиброза как высокий.
Недостаток данного способа заключается в необходимости проведения всем пациентам трех анализов крови, не относящихся к рутинным методам, вследствие чего возникают трудности в его использовании в широкой клинической практике.
Задачей заявляемого изобретения является создание модели, позволяющей спрогнозировать развитие систолической дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Техническим результатом заявленного изобретения является повышение точности прогноза развития систолической дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов с анкилозирующим спондилитом для выделения приоритетной когорты лиц, нуждающейся в диспансерном наблюдении и организации лечебно-диагностических мероприятий, направленных на предупреждение развития хронической сердечной недостаточности.
Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что определяют длительность заболевания, стадию сакроилеита, наличие или отсутствие внеаксиальных проявлений анкилозирующего спондилита, после чего определяют вероятность возникновения повышенного уровня ММП-9 по формуле:
p=1/(1+e-y),
где y=6,11+0,24•x1-2,2•x2-2,97•х3,
где p - вероятность возникновения повышенного уровня ММП-9;
e - основание натуральных логарифмов 2,71… (число Эйлера);
x1 - значение предиктора, соответствующее длительности заболевания в годах;
x2 - значение предиктора, соответствующее рентгенологической стадии сакроилеита (от 1 до 4);
x3 - значение предиктора, соответствующее наличию или отсутствию внеаксиальных проявлений (0 - отсутствие, 1 - наличие),
при полученных значениях p>0,5 проводится анализ крови на определение уровня ММП-9, если он выше нормы 150 нг/мл, то у пациента высока вероятность развития систолической дисфункции левого желудочка в ближайшие годы и ему необходимо регулярно и тщательно мониторировать функцию миокарда.
Преимуществом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является простота в использовании прогностической модели, для которой достаточно трех клинико-анамнестических данных пациента с анкилозирующим спондилитом, чтоб выделить когорту лиц для дальнейшей оценки уровня одного параметра сыворотки крови (ММП-9), повышенный уровень которого свидетельствует о высокой вероятности развития систолической дисфункции миокарда в ближайшие три года.
Осуществление изобретения.
Для разработки способа нами было проведено исследование, в котором участвовало 38 пациентов с анкилозирующим спондилитом, средний возраст 40,1±9,89 лет. У всех пациентов определяли рентгенологическую стадию сакроилеита (от 1 до 4), наличие или отсутствие внеаксиальных и внескелетных проявлений заболевания; измеряли количественное содержание уровня матриксной металлопротеиназы (ММП-9) (в норме до 150 нг/мл). Также всем пациентам на аппарате GE Vivid E9 проводили двухмерную трансторакальную эхокардиографию с тканевой доплерографией с вычислением следующих параметров: индекс массы миокарда левого желудочка, конечный диастолический размер левого желудочка, относительная толщина стенок, фракция выброса, пиковая систолическая скорость движения кольца митрального клапана, пиковая систолическая скорость движения межжелудочковой перегородки. Через три года в динамике проводилась двухмерная трансторакальная эхокардиография с тканевой доплерографией.
В ходе исследования было выявлено, что у пациентов с повышенным содержанием ММП-9 имеется весьма высокая обратная связь между уровнем ММП-9 и фракцией выброса в динамике через три года (r=-0,96, p=0,0001), а также обратная заметная связь между уровнем ММП-9 и пиковыми систолическими скоростями движения кольца митрального клапана (r=-0,62, p=0,041) и межжелудочковой перегородки (r=-0,58, p=0,038). Иными словами, у пациентов с высоким содержанием ММП-9 в динамике следует ожидать снижение систолической функции левого желудочка.
Для выделения когорты лиц, которым необходимо проведение измерения уровня матриксной металлопротеиназы, нами была построена бинарная логистическая регрессия (p=0,00004), в которой зависимой переменной был уровень ММП-9 (0 - норма, 1 - выше нормы), а независимыми переменными были длительность заболевания (годы), рентгенологическая стадия сакроилиита (от 1 до 4), наличие или отсутствие внеаксиальных проявлений заболевания (0 - отсутствие, 1 - наличие). В результате логистического регрессионного анализа было получено следующее уравнение:
−y
p=1/(1+e),
1
2
3
где y=6,11+0,24•x-2,2•x-2,97•х,
где p - вероятность возникновения повышенного уровня ММП-9;
e - основание натуральных логарифмов 2,71… (число Эйлера);
1
x - значение предиктора, соответствующее длительности заболевания в годах;
2
x - значение предиктора, соответствующее рентгенологической стадии сакроилеита (от 1 до 4);
3
x - значение предиктора, соответствующее наличию или отсутствию внеаксиальных проявлений (0 - отсутствие, 1 - наличие).
При полученных значениях p>0,5 проводится анализ крови на определение уровня ММП-9. Если он выше нормы (150 нг/мл), то у пациента высока вероятность развития систолической дисфункции левого желудочка в ближайшие годы и ему необходимо регулярно и тщательно мониторировать функцию миокарда с помощью двухмерной эхокардиографии и тканевой доплерографии с вычислением индекса массы миокарда левого желудочка, конечного диастолического размера левого желудочка, относительной толщины стенок, фракции выброса, пиковой систолической скорости движения кольца митрального клапана и пиковой систолической скорости движения межжелудочковой перегородки.
Каждому значению предиктора соответствуют коэффициенты регрессии.
Прогностическая модель имеет отличное качество: площадь под ROC-кривой AUC составила 0,988, точка отсечения (cut-off) - 0,303. Чувствительность модели составила 84,6%, специфичность - 92%.
Учитывая высокую корреляционную связь между уровнем ММП-9 и эхокардиографическими параметрами среди лиц с повышенным содержанием ММП-9, следует ожидать, что у этой когорты лиц в динамике через три года произойдет ухудшение систолической функции левого желудочка.
Клинические примеры
Пример 1. Пациент Г., 33 лет, поступил с жалобами на боли в поясничной области, особенно заметные по ночам, скованность в суставах. Около 16 лет наблюдался в поликлинике с диагнозом «Болезнь Бехтерева». В стационаре после проведения лабораторно-инструментальных методов исследования (рентгенография крестцово-подвздошных сочленений, анализ крови на HLA В-27, на определение уровня циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, общий анализ крови) был подтвержден диагноз «Анкилозирующий спондилит, HLA-B27 позитивный, рентгенологическая стадия сакроилеита IV, спондилита IV без внеаксиальных и внескелетных проявлений. Индексы BASDAI 8,4; BASFI 7,4», скорректировано лечение. Клинических симптомов и объективных признаков сердечной недостаточности у пациента выявлено не было.
2
Эхокардиографические параметры: индекс массы миокарда левого желудочка 97 г/м, конечный диастолический размер левого желудочка 4,7 см, относительная толщина стенок 0,32, фракция выброса 66%, пиковая систолическая скорость движения кольца митрального клапана 13 см/с, пиковая систолическая скорость движения межжелудочковой перегородки 10 см/с. Для определения необходимости в измерении содержания ММП-9 было проведено вычисление уравнения:
−y
p=1/(1+e),
где y=6,11+0,24•16-2,2•4-2,97•0=1,15
-1,15
Следовательно, p=1/(1+2,71) = 0,76.
Учитывая то, что значение p больше 0,5, пациенту провели анализ крови на определение уровня ММП-9. Он оказался 193,23 нг/мл, что выше нормы. У такого пациента высока вероятность развития систолической дисфункции в ближайшие годы. Нами проведена эхокардиография с тканевой доплерографией в динамике. Через три года обнаружено снижение фракции выброса до 59%; при этом пиковая систолическая скорость движения кольца митрального клапана снизилась до 10 см/с, пиковая систолическая скорость движения межжелудочковой перегородки - до 9 см/с.
Пример 2. Пациентка Ф., 28 лет, поступила в стационар с жалобами на постоянные ноющие боли в грудном и пояснично-крестцовом отделах позвоночника, в проекции крестцово-подвздошных сочленений, в голеностопных и тазобедренных суставах. Боли выражены ночью и рано утром. Скованность по утрам в течение нескольких часов. Прием нестероидных противовоспалительных средств давал значительный положительный эффект. Клиническая картина развивалась постепенно в течение последних месяцев. В анализе крови был выявлен HLA В-27, на рентгенограмме крестцово-подвздошных сочленений - признаки сакроилеита. Выставлен диагноз «Анкилозирующий спондилит, HLA В27 позитивный, двусторонний сакроилеит, рентгенологическая стадия II, с поражением периферических суставов нижних конечностей. Индексы BASDAI 5,3; BASFI 4,8». Было начато консервативное лечение. Клинических симптомов и объективных признаков сердечной недостаточности у пациентки не было выявлено.
2
Эхокардиографические параметры: индекс массы миокарда левого желудочка 63 г/м, конечный диастолический размер левого желудочка 4,6 см, относительная толщина стенок 0,3, фракция выброса 66%, пиковая систолическая скорость движения кольца митрального клапана 9 см/с, пиковая систолическая скорость движения межжелудочковой перегородки 8 см/с. Для определения необходимости в измерении содержания ММП-9 было проведено вычисление уравнения:
−y
p=1/(1+e),
где y=6,11+0,24•0-2,2•2-2,97•1=-1,26
1,26
Следовательно, p=1/(1+2,71) = 0,22.
Учитывая то, что у пациентки полученное значение p меньше 0,5, предположили, что вероятность повышенного уровня ММП-9 у нее низкая. Действительно, он оказался в пределах нормы - 114,58 нг/мл. Наблюдение в динамике позволило проводить эхокардиографию с тканевой доплерографией и продемонстрировало, что систолическая функция левого желудочка не пострадала. Через три года фракция выброса левого желудочка практически не изменилась - 65%; пиковая систолическая скорость движения кольца митрального клапана - 11 см/с, пиковая систолическая скорость движения межжелудочковой перегородки - 10 см/с.
Таким образом, разработанная математическая модель позволяет с высокой точностью индивидуально прогнозировать вероятность формирования систолической дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Наличие такого инструмента прогнозирования дает возможность определить категорию пациентов, которым необходимо расширить объем оказываемой помощи и своевременно оптимизировать лечебную тактику. В процессе наблюдения у пациентов с повышенным уровнем ММП-9 было обнаружено снижение фракции выброса и пиковых систолических скоростей, что свидетельствовало о развитии у них систолической дисфункции левого желудочка.
Таким образом, зная длительность заболевания, стадию сакроилеита и наличие внеаксиальных проявлений, можно спрогнозировать будет ли у пациента повышение уровня ММП-9. Если оно повышено, такому пациенту необходимо проводить более углубленное обследование на предмет выявления ранних признаков систолической дисфункции, в частности, использовать тканевую допплерографию.