ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНДАМУСТИНА, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Соединение формулы IX или его соль
1
2
1
2
где R представляет собой алкил, арил или алкиларил; R представляет собой алкандиил, арилен, алкиларилен или арилалкандиил; Y и Y независимо друг от друга представляют собой кислород или серу, причем бис(2-хлорэтил)аминогруппа присоединена в положении 4, 6 или 7 бензимидазольной кольцевой структуры.
2. Соединение формулы IX по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение находится в форме соли, в частности в форме гидрата.
3. Соединение формулы IX по п. 2, отличающееся тем, что указанная соль содержит от 0,6 до 1,4 моль воды на 1 моль соединения, и в частности от 0,8 до 1,2 моль воды на 1 моль соединения.
4. Соединение формулы IX по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение находится в виде соли присоединения основания, в которой основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида магния, гидроксида кальция, гидроксида цинка, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, диэтиламина, триэтиламина, этаноламина (2-аминоэтанола), диэтаноламина (2,2'-имино-бис(этанола)), триэтаноламина (2,2',2"-нитрило-трис(этанола)), этилендиамина, пиперазина, пиперидина, пирролидина, пиридина, морфолина, 1Н-имидазола, N-метил-глюкамина, L-лизина, холина, L-аргинина, бенетамина, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолина, трометамина, 2-(диметиламино)этанола (динола), 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидина, 2-(диэтиламино)-этанола, бензатина, гидрабамина и бетаина.
5. Соединение формулы IX по п. 1, характеризующееся по меньшей мере одной из структурных особенностей с (А) по (С):
1
1
6
2
1
6
1
2
1
1
4
2
1
4
1
2
(A) R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил и Y и Y представляют собой кислород; и, в частности, R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил, и Y и Y представляют собой кислород;
1
1
3
2
1
3
1
2
(B) R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил, Y и Y представляют собой кислород; и
1
2
1
2
(C) R представляет собой метил, R представляет собой пропандиил, и Y и Y представляют собой кислород.
6. Соединение формулы VIII или его соль
или соединение формулы VII или его соль присоединения кислоты
1
3
2
1
2
3
5
6
5
6
5
3
7
5
6
где R и R независимо друг от друга выбраны из алкила, арила или алкиларила; R представляет собой алкандиил, арилен, алкиларилен или арилалкандиил; Y и Y независимо друг от друга представляют собой кислород или серу, при этом бис(2-хлорэтил)аминогруппа в соединении формулы VIII или бис(2-гидроксиэтил)аминогруппа в соединении формулы VII присоединена в положении 4, 6 или 7 бензимидазольной кольцевой структуры; R необязательно замещен аминным фрагментом -NRR, в котором R и R независимо друг от друга представляют собой замещенный или незамещенный алкил, или R и Re совместно представляют собой C-C алкильную цепь, которая совместно с атомом азота, расположенным между R и R, образует 4-8-членную кольцевую структуру, при этом один или более атом(ов) углерода в указанной кольцевой структуре необязательно заменен(ы) на гетероатом(ы), выбранный(ые) из группы, состоящей из азота (N), кислорода (O) или серы (S).
7. Соединение формулы VIII или VII по п. 6, характеризующиеся по меньшей мере одной из структурных особенностей с (A) по (D):
1
1
6
2
1
6
1
2
1
1
4
2
1
4
1
2
(A) R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил, и Y и Y представляют собой кислород; и, в частности, R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил и Y и Y представляют собой кислород;
1
1
3
2
1
3
1
2
(B) R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил, Y и Y представляют собой кислород;
1
2
1
2
(C) R представляет собой метил, R представляет собой пропандиил, и Y и Y представляют собой кислород; и
3
1
3
(D) в соединениях формулы VIII и VII R представляет собой C-C алкил, в частности этил.
3
5
7
5
6
8. Соединения формулы VIII или VII по п. 6 или 7, где R замещен аминным фрагментом -NRR в виде кольцевой структуры, образованной R5 и Re совместно с атомом азота, расположенным между R и R, при этом указанная кольцевая структура характеризуется по меньшей мере одной из структурных особенностей с (i) по (v):
(i) один атом углерода заменен одним атомом азота или одним атомом кислорода, в частности одним атомом кислорода;
7
7
(ii) другой атом азота замещен (-NR-) или не замещен (-NH-), в частности, замещен R, выбранным из группы, состоящей из алкила, арила, алкиларила или арилалкила, в частности алкилом;
(iii) кольцевая структура находится в виде 5- или 6-членного кольца, в частности 6-членного кольца;
(iv) кольцевая структура выбрана из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолино, в частности, пиперазина или морфолино, и более конкретно, морфолино;
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
(v) атомы в кольцевой структуре могут быть незамещенными или замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из C-C алкила, C-C алкокси, C-C алкилсульфида, незамещенного амино (-NH), диалкиламино, в котором алкил представляет собой C-C алкил; в частности, C-C алкил или C-C алкокси; и более конкретно, кольцевая структура является незамещенной.
9. Соединения формулы IX, VIII или VII по п. 1 или 6, отличающиеся тем, что указанные соединения находятся в виде соли присоединения кислоты, в которой кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, глутаминовой кислоты, (+)-L-винной кислоты, лимонной кислоты, (-)-L-яблочной кислоты, DL-молочной кислоты, L-аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, уксусной кислоты, стеариновой кислоты, угольной кислоты, тиоциановой кислоты, глицеринфосфорной кислоты, L-аспарагиновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, гликолевой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, гиппуровой кислоты, D-глюконовой кислоты, глутаровой кислоты, себациновой кислоты, каприновой (декановой) кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, альгиновой кислоты, бензойной кислоты, никотиновой кислоты, пропионовой кислоты, каприловой (октановой) кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, цикламовой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, додецилсерной кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, памовой (эмбоновой) кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, малоновой кислоты, гентизиновой кислоты, лактобионовой кислоты, (-)-L-пироглутаминовой кислоты, олеиновой кислоты, (+)-камфорной кислоты, изомасляной кислоты и оротовой кислоты.
10. Способ получения соединения формулы V или его соли присоединения кислоты
1
2
3
1
2
где R представляет собой алкил, арил или алкиларил; R представляет собой алкандиил, арилен, алкиларилен или арилалкандиил; и R представляет собой H, алкил, арил или алкиларил; Y и Y независимо друг от друга представляют собой кислород или серу, при этом нитрогруппа присоединена в положении 4, 6 или 7 бензимидазольной кольцевой структуры или ее соли присоединения кислоты, согласно которому соединение формулы II
1
где R такой, как указано выше, и нитрогруппа присоединена по любому из положений 3, 4 и 6 анилинового фрагмента,
3
в случае, когда R представляет собой алкил, арил или алкиларил,
1
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
2
1
2
3
4
2
2
1
2
1
2
3
где R, Y и Y такие, как указано выше, R' представляет собой алкил, арил или алкиларил, и R выбран из группы, состоящей из -Y-H, хлора (-Cl) и -Y-CY-R-CY-Y-R',
3
или, в случае, когда R представляет собой H,
2
3
соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III или соединением формулы III
2
1
2
4
2
4
2
4
2
4
4
2
где R, Y и Y такие, как указано выше, и R' независимо друг от друга представляют собой -Y-H или хлор (-Cl), в частности, оба R' представляют собой -Y-H или один R' представляет собой -Y-H, а другой R' представляет собой хлор (-Cl), и, более конкретно, оба R' представляют собой -Y-H,
3
4
при условии, что в случае соединения формулы III, в котором оба R' представляют собой хлор, указанную группу, представляющую собой хлор, которая не образовала амид с аминным соединением формулы II, подвергают гидролизу с целью преобразования указанной группы в гидроксильную группу (-OH).
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный способ осуществляют без выделения промежуточного соединения формулы IV
1
2
3
1
2
где R представляет собой алкил, арил или алкиларил; R представляет собой алкандиил, арилен, алкиларилен или арил алкандиил; и R представляет собой Н, алкил, арил или алкиларил; Y и Y независимо друг от друга представляют собой кислород или серу,
или его соли присоединения кислоты.
1
1
3
2
1
3
3
1
3
1
2
1
2
3
1
2
1
2
4
2
1
2
1
2
3
1
2
3
1
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что R представляет собой C-C алкил, R представляет собой C-C алкандиил, R представляет собой H или C-C алкил, и Y и Y представляют собой кислород; и, в частности, R представляет собой метил, R представляет собой пропандиил, R представляет собой H или этил, и Y и Y представляют собой кислород; и/или в соединении формулы III, III и III Y и Y представляют собой кислород; и/или в соединении формулы III R представляет собой -Y-CY-R-CY-Y-R'.
13. Способ получения соединения формулы IX, VIII или VII по п. 1 или 6, включающий этапы:
(a) получения соединения формулы V согласно способу по любому из п.п. 10-12 и
(b) последующего превращения соединения формулы V в любое из соединений формулы IX, VIII или VII.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы IX и/или VIII по п. 1 или 6 в виде их свободных кислот/оснований или их фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтически активного(ых) агента(ов) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из острого Т-клеточного лейкоза, эритролейкоза, остеосаркомы Юинга, (гормонозависимого) рака молочной железы, рака шейки матки, рака ободочной и прямой кишки, медуллобластомы, глиобластомы и астроцитомы, злокачественной меланомы, гистоцитарной лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы (метастаз подключичного лимфатического узла), бронхиального крупноклеточного рака, колоректальной аденокарциномы и остеосаркомы; и в частности, выбранных из группы, состоящей из острого Т-клеточного лейкоза, эритролейкемии, остеосаркомы Юинга, злокачественной меланомы, гистоцитарной лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы (метастаз подключичного лимфатического узла), бронхиального крупноклеточного рака, колоректальной аденокарциномы и остеосаркомы; и, более конкретно, выбранных из группы, состоящей из остеосаркомы Юинга, злокачественной меланомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы (метастаз подключичного лимфатического узла), колоректальной аденокарциномы и остеосаркомы.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14 для перорального и/или парентерального введения.