Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, развивающиеся в процессе длительной терапии атипичными антипсихотиками (эпидемиология, клиника, динамика)

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© Л.Н. Горобец, 2008 Для корреспонденции

УДК 616.895.8:616.43 Горобец Людмила Николаевна - доктор медицинских наук,

руководитель отделения психиатрической эндокринологии ФГУ «Московский НИИ психиатрии» Адрес: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3 Телефон: (495) 963-14-13

Л.Н. Горобец

Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, развивающиеся в процессе длительной терапии атипичными антипсихотиками

ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава»

#

В настоящей статье в сравнительном аспекте обсуждаются данные о частоте встречаемости, динамике формирования и структурных особенностях нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, формирующихся в процессе длительной противорецидивной терапиирисперидоном, оланзапином, кветиапином, клозапином и амисульпридом. Выделено 3 основных синдрома нейроэндокринных дисфункций, определена частота их встречаемости, характерная для каждого из изученных препаратов. Проведен анализ изучаемых параметров с учетом гендерного фактора.

На протяжении двух последних десятилетий обнаруживается значительное количество публикаций, касающихся исследований частоты встречаемости тех или иных нейроэндокринных дисфункций (НЭД) при терапии атипичными антипсихотиками (АА), которая колеблется от 3 до 90% [2-4, 20-24]. Накопленные к настоящему времени данные позволяют сделать довольно определенные выводы о том, что АА в значительной степени различаются между собой по структуре эндокринных побочных эффектов. Так, для оланзапина и клозапина более характерно развитие метаболических нарушений, для рисперидона и амисульприда - клинико-эндокринных проявлений гиперпролактине-мии, тогда как при терапии кветиапином эндокринологические побочные эффекты практически отсутствуют. Однако частота встречаемости НЭД, сроки их формирования, а также структура основных эндокринных симптомокомплексов, специфических для определенного нейролептика, требуют дальнейшего изучения [1, 6-12, 15-19].

Целью настоящего исследования является сравнительное изучение популяционной распространенности, структурных особенностей,

Neuroendocrine dysfunctions at sick of schizophrenia and schizoaffective disorders, developing during long therapy atypical antipsychotics

L.N. Gorobets

In present article in comparative aspect data about frequency of occurrence, dynamics of formation and structural features neuroendocrine dysfunctions at sick by schizophrenia and schizoaffective disorders, formed during long against the relapse therapies risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine and amisulpride are discussed. 3 basic are allocated a syndrome ^unendo^^ dysfunctions, frequency of their occurrence, characteristic for each of the studied preparations is certain. The analysis of studied parameters in view of the gender factor is lead.

79

а также частоты и сроков формирования НЭД в процессе терапии атипичными антипсихотиками (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, ами-сульприд).

Материал и методы

В исследование были включены 346 пациентов (223 женщины и 123 мужчины в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст составил 36,7+2,82 года) с верифицированными диагнозами по МКБ-10 «параноидная шизофрения» ^-20.0) - 290 пациентов, «шизотипическое расстройство» ^-21.0) - 20 пациентов и «шизоаффективное расстройство» ^-25.0) - 36 пациентов, наблюдавшихся амбу-латорно в ПНД № 8 г. Москвы и отделении психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава. Критериями включения для пациентов являлись: возраст от 18 до 55 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний; отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; монотерапия одним из атипичных антипси-хотиков длительностью не менее 1,5 года. Было сформировано 5 групп (группирующий признак - монотерапия одним из изучаемых АА): 1-я группа

(88 пациентов) - при терапии рисперидоном, 2-я

%

100п-

90 —

*

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Мужчины

Группы

Женщины  Групповые показатели

Рис. 1. Частота встречаемости НЭД в процессе противореци-

дивной терапии атипичными антипсихотиками (%).

* - р<0,01 - достоверность внутригрупповых различий между мужчинами и женщинами (критерий х2); | - р<0,01 - достоверность различий в выделенных группах (критерий х2).

(84 пациента) - оланзапином, 3-я (61 пациент) -клозапином; 4-я (68 пациентов) - кветиапином; 5-я (45 пациентов) - амисульпридом. Больные всех групп были сопоставимы по основным клини-ко-демографическим показателям. Дизайн исследования - открытое сравнительное. Регистрация показателей проводиласьдо началатерапии (фон) и на 3, 6, 12 и 18-м месяцах терапии (1, 2, 3 и 4 этапах соответственно). Обследование носило стандартизированный характер, весь материал регистрировался в специальной карте «Нейроэндокринные побочные эффекты психофармакотерапии», разработанной в отделе психиатрической эндокринологии МНИИП Росздрава (регистрационная карта имеет электронный аналог). Эпидемиологическая карта состоит из двух блоков информации. В первом блоке фиксировались: возраст и пол больных, время начала (длительность) и тип течения заболевания, наследственная отягощенность и наличие эндокринных дисфункций в анамнезе, характер предшествующей терапии, наличие эндокринных дисфункций в момент назначения исследуемого препарата и ряд других.

Во втором блоке в динамическом аспекте на определенных этапах терапевтического процесса (3, 6, 12, 18-й месяцы) исследовались: индекс массы тела (ИМТ), масса тела, нарушения менструального цикла у женщин, изменения пищевого поведения, расстройство либидо, эрекции и эякуляции у мужчин, галакторея, нагрубание и болезненность молочных желез, тахикардия, гирсутизим, уровень сахара в крови и ряд других проявлений НЭД. Помимо межгрупповых сравнений проводились внутригрупповые сравнения с учетом гендер-ного фактора. Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistika-6.

Результаты и обсуждение

НЭД были выявлены у 214 (61,8%) пациентов из 346 обследованных нами больных. Из них у 63 (18,2%) мужчин и у 151 (43,6%) женщин (рис. 1).

Как следует из данных рис. 1, частота встречаемости НЭД в целом по группам находилась в пределах от 49,1 до 73,8% случаев.

Достоверно чаще (р<0,01) НЭД формировались в процессе длительной терапии рисперидоном (1-я группа) и оланзапином (2-я группа) (69,3 и 73,8% соответственно). При терапии клозапином (3-я группа), кветиапином (4-я группа) и амисульпри-дом (5-я группа) показатели частоты формирования нейроэндокринных дисфункций практически не различались (49,1; 51,4; 57,7% соответственно препаратам).

Анализ частоты встречаемости НЭД с учетом полового диморфизма внутри групп показал, что

80

Л.Н. Горобец

у женщин указанные дисфункции формируются достоверно (p<0,05) чаще при терапии всеми исследуемыми препаратами (см. рис. 1), исключая кветиапин.

Помимо этого было установлено, что формирование НЭД у мужчин происходит практически с равной частотой при терапии рисперидоном, клозапином и кветиапином. При терапии олан-запином нейроэндокринные дисфункции у мужчин формируются чаще (различия не достигают степени достоверности), а в 5-й группе (амисуль-прид) - достоверно (p<0,05) реже, по сравнению с пациентами других групп. У женщин НЭД формируются достоверно (p<0,05) реже при терапии клозапином и кветиапином (межгрупповые сравнения с учетом гендерного фактора).

Полученные нами данные об участии гендерного фактора в формировании НЭД дают основание считать, что риск их развития при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином, кветиапином и амисульпридом выше у больных женского пола, что совпадает с данными G. Grunder и соавт. (1999) [4].

При проведении анализа сроков формирования НЭД, характерных для терапии определенным антипсихотиком, было показано, что к 3 месяцам терапии наибольшее количество этих дисфункций формируется при терапии оланзапином. Эта тенденция сохраняется на всем протяжении 18 мес лечения и в равной степени характерна для мужчин и женщин, исключая 2-й этап (6-й месяц терапии). В этот период формирование НЭД у мужчин опережает таковое у женщин (стационарный вариант динамики развития НЭД). Терапия рисперидоном сопровождается постепенным возрастанием доли НЭД от этапа к этапу (прогреди-ентный вариант динамики развития НЭД), причем происходит этот процесс за счет их формирования в основном у женщин. Доли пациентов с НЭД при терапии клозапином и амисульпридом изменяются незначительно (смешанный вариант динамики). Вместе с тем в целом к 18 месяцам лечения они достоверно (p<0,01) значимо повышаются, и если в группе клозапина этот процесс характерен для пациентов обоих полов, то при терапии амисульпридом - только для женщин. Доля пациентов при терапии кветиапином достоверно (p<0,01) снижается (регредиентный вариант динамики) за счет снижения частоты формирования НЭД у женщин, что отличает этот препарат от остальных исследуемых нейролептиков (рис. 2).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что АА различаются между собой по частоте и динамике формирования НЭД в процессе длительной терапии у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством.

Исходя из особенностей клинических проявлений НЭД, нами были выделены 3 основных симптомо-комплекса: 1) синдром гиперпролактинемии (ГП);

2) метаболический синдром (МС); 3) полиморфный синдром (ПС). В клинической структуре синдрома ГП у женщин наблюдались в первую очередь НМЦ в виде аменореи (отсутствие менструации 6 мес и более), опсоменореи (увеличение продолжительности цикла свыше 35 дней), олигоменореи (скудные менструации с удлинением цикла до 2-3 мес), гипоменореи (незначительные выделения при сохранении нормального ритма и продолжительности) и гиперменореи (обильные менструации). Характерным симптомом являлись галакторея различной степени выраженности, сопровождавшаяся в ряде случаев нагрубанием и болезненностью молочных желез, а также снижение либидо. У мужчин клиническая картина синдрома ГП характеризовалась в основном снижением либидо, нарушениями эрекции и эякуляции, реже развивались гинекомастия и галакторея.

К основным клиническим проявлениям МС относились повышение массы тела, нарушения пищевого поведения, повышение уровня сахара, повышенная жажда и полиурия. Два последних симптома могут косвенным образом свидетельствовать о наличии гипергликемии.

В структуре ПС НЭД отмечались мозаично представленные симптомы, характерные для первых двух синдромов.

100 90

80 70 60 50 40 30 20 10

0

- -----—

3 мес 6 мес 12 мес

Этапы терапии

18 мес

—♦ - Рисперидон — - Оланзапин

—*— Клозапин Кветиапин —Ж— Амильсульприд

Рис. 2. Сравнительная частота встречаемости формирования НЭД у больных параноидной шизофренией и шизоаф-фективного расстройства на этапах длительной проти-ворецидивной терапии АА (%).

* - р<0,01 - достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (х2);

| - р<0,01 - достоверность межгрупповых различий на выделенных этапах терапии (х2).

%

t

t

Терапия каждым из исследуемых препаратов имела специфический спектр представленности выделенных синдромов (табл. 1).

Достоверно (р<0,01) чаще синдром ГП формировался в процессе терапии амисульпридом (39,9%) и рисперидоном (21,5%) по сравнению с остальными антипсихотиками. У оланзапина и кветиапи-на частота развития синдрома ГП не превышала 4,4%, а при терапии клозапином его проявления в чистом виде полностью отсутствовали. По частоте встречаемости ПС кветиапин, клозапин и амисуль-прид не различались между собой (13,1; 9,9; 11,1% соответственно), тогда как при терапии рисперидоном (31,9%) и оланзапином (24,9%) ПС встречался достоверно (р<0,01) чаще по сравнению с остальными препаратами. Терапия оланзапином (42,7%), клозапином (39,2%) и кветиапином (33,8%) характеризовалась формированием преимущественно метаболических нарушений, что для терапии риспе-ридоном и амисульпридом было менее характерно (14,7% и 6,6% соответственно).

Структура НЭД при длительной терапии изучаемыми препаратами отличалась между собой по представленности клинической симптоматики. При терапии рисперидоном у женщин такие клинические проявления, как НМЦ, галакторея, нагрубание и болезненность молочных желез, снижение либидо, встречались достоверно (р<0,01) чаще по сравнению с другими антипсихотиками и отмечались как в структуре синдрома ГП, так и в сочетании с

Таблица 1. Частота встречаемости различных симптомокомплексов у больных в про цессе длительной противорецидивной терапии АА

Синдром Рисперидон

ГП 21,5* 3,5 - 4,4 39,9*

МС 14,7 42,7* 39,2* 33,8* 6,6

ПС 32,9* 24,9* 9,9 13,1 11,1

Отсутствие НЭД 30,7 26,2 50,9 48,6 42,3

ГП - синдром гиперпролактинемии; МС - метаболический синдром; ПС - полиморфный синдром. 2 * - р&0,01 - достоверность межгрупповых различий (критерий \ ).

метаболическими нарушениями в структуре ПС. Следует отметить, что по частоте формирования метаболических нарушений пациентки при терапии рисперидоном были сопоставимы с пациентками при терапии оланзапином и клозапином, хотя отличались меньшей интенсивностью прибавки массы тела. Сходство в полиморфизме представленности клинических проявлений НЭД обнаружено и у больных при терапии оланзапином. Несмотря на преобладание метаболических расстройств, довольно часто у пациенток обнаруживалась клиническая симптоматика синдрома ГП.

При терапии клозапином и амисульпридом у больных женского пола преобладала клиническая симптоматика ведущего (для каждого препарата) синдрома: для клозапина - метаболического, а для ами-сульприда - синдрома ГП. Несмотря на тот факт, что терапия кветиапином у женщин характеризовалась достаточно высокой частотой формирования МС (33,8% случаев), его структура была представлена в основном нарушениями пищевого поведения и повышенной жаждой, что отличало этот препарат от других исследуемых антипсихотиков.

Следует также подчеркнуть, что у мужчин клинические проявления синдрома ГП встречались редко (в среднем в 10,3% случаев), а структура МС в целом не имела различий с больными женского пола. Таким образом, было показано, что спектр клинических проявлений НЭД у женщин был более широким по сравнению с мужчинами за счет большей представленности симптомов, входящих в структуру синдрома ГП.

При анализе частоты встречаемости выделенных симптомо-комплексов отдельно у мужчин и женщин выявлены закономерности, представленные в табл. 2.

Формирование синдрома ГП достоверно (р<0,01) чаще происходило у женщин при терапии рисперидоном и амисульпридом. Частота встречаемости ПС также достоверно (р<0,01) чаще наблюдалась у женщин, причем

Таблица 2. Частота встречаемости различных симптомокомплексов у больных в процессе длительной противорецидивной терапии АА с учетом гендерного фактора

Синдромы Рисперидон

мужчины

ГП* 10 27.5" 3,84 3,44 0 0 9,94 2,17 7,69 53,1"

МС* 23,3"|" 10,3 50" 39,6 36,6 38,6 45,4" 28,2 7,69 6,25

ПС* 16,6 41,3| 19,2 27,5" 0 19,3" 9,09 15,2" 7,69 12,5"

ГП - синдром гиперпролактинемии; МС - метаболический синдром; ПС - полиморфный синдром. * - % рассчитан из количества пациентов каждого пола, принимающих данный препарат; f - р<0,01 - критерий х - межгрупповые сравнения (по гендерному фактору).

82

Л.Н. Горобец

при терапии всеми атипичными антипсихотиками. Метаболические нарушения не различались по частоте встречаемости между пациентами обоих полов при терапии клозапином и амисульпридом, тогда как при терапии рисперидоном, оланзапином и кветиапином МС достоверно (р<0,01) чаще формировался у пациентов-мужчин.

Таким образом, результаты исследования по сравнительному изучению структурно-динамических характеристик НЭД у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством при длительной противорецидивной терапии АА, а также по частоте их формирования обнаружили как сходство, так и ряд принципиальных различий.

Было установлено, что НЭД достоверно (р<0,05) чаще формировались при терапии рисперидоном и оланзапином по сравнению с клозапином, кветиапином и амисульпридом, при применении которых частоты развития НЭД практически не различались. НЭД достоверно (р<0,05) чаще формируются у лиц женского пола при терапии всеми исследованными препаратами. Кроме того, было показано, что анти-психотики различаются между собой по частоте формирования НЭД на разных этапах терапевтического процесса (вариантам динамики развития нейроэндокринных дисфункций). Определенное сходство в частоте формирования НЭД к 18 месяцам терапии, т.е. фактическую эквифинальность, обнаружили рисперидон, оланзапин, клозапин и амисульприд, несмотря на то, что варианты дина-

мики при терапии данными препаратами имели различия. В отличие от указанных препаратов, частота развития НЭД при терапии кветиапином имела регредиентную динамику и к 1,5 годам терапии доля пациентов с НЭД была достоверно (p<0,05) ниже по сравнению с остальными антипсихотиками. Полученные результаты в целом согласуются с данными литературы [11, 12, 16].

Различия между антипсихотиками отмечались также и по представленности выделенных синдромов. Определенное сходство в формировании синдрома гиперпролактинемии обнаружено у рисперидона и амисульприда; метаболического синдрома - уоланзапина, клозапина и кветиапина и полиморфного синдрома - у рисперидона и олан-запина.

Помимо этого было показано, что спектр клинических проявлений НЭД у женщин был более широким по сравнению с пациентами мужского пола.

Учет полученных в настоящем исследовании данных о специфике НЭД, характерных для терапии каждым из изученных препаратов, позволит минимизировать развитие эндокринных побочных эффектов у больных шизофренией и шизоаффек-тивным расстройствам при проведении длительной противорецидивной терапии.

Автор выражает благодарность В.В. Иванову, А.В. Литвинову и Т.А. Николаевой $

за помощь в подготовке материалов работы.

Литература

1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных. - М., Медицина, 1988. - 528 с.

2. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Комиссаров П.С. и др. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами // Социальная и клиническая психиатрия. -2003. - Т. 13, Вып. 1. - С. 164-169.

3. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // В сб. «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». - M., 2004. - C. 22-45.

4. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. - 2005. - Т. 15, Вып. 1. - С. 89-99.

5. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1971. - 443 с.

6. Крылов В.И. Метаболические эффекты атипичных нейролептиков // Рос. психиатр. журн. - № 3. - 2004. -С. 47-51.

7. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии // Социальная и клиническая психиатрия. - 2003. - Т. 13, Вып. 2. - С. 162-172.

Российский психиатрический журнал № 4, 2008

8. Орловская Д.Д. Клинические особенности эндокринных нарушений, развивающихся в течение шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -1968. - Т. 68, вып. 5. - С. 735-742.

9. Allison D.B., Mentor J.M., Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156 (11). - Р. 1686-1696.

10. Bobes J., Garc A-Portilla M.P., Rejas J. et al. Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE study // J. Sex. Marital. Ther. - 2003. - Vol. 29, N 2. -P. 125-147.

11. Brecher M, Rak I.W., Westhead E.K. The long-term effect of quetiapine («Seroquel») monotherapy on weight in patients with schizophrenia // Int. J. Psychiatry Clin. Pract. - 2000. -Vol. 4. - P. - 287-292.

12. Cassey D. Side effect profiles of new antipsychotic agents // J. Clin. Psychiatry. - 1997. - Vol. 58, Suppl. 10. - P. 55-62.

13. Crawford A.M., Beasley C.M. Jr., Tollefson G.D. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concttrations // Schizophr.

83

Res. - 1997. - Vol. 26 (1). - P. 41-54.

14. De Rivera J.L., S. Lal, P. Ettegi et al. Effects of acute and chronic neuroleptic therapy in serum prolactin level in men and women of different age groups // Clin. Endocrinol. -1976. - Vol. 5, N 3. - P. 273-282.

15. DicksonR.A.,GlazerWM.Neuroleptic-inducedhyperprolactinemia // Schizophr. Res. - 1999. - Vol. 35 (Suppl.). - P. 75-86.

16. Fric M, Laux G. Plasma prolactin level and incidence of adverse endocrinologic effects during therapy with atypical neuroleptics // Psychiatr. Prax. - 2003. - Vol. 30, Suppl. 2. - P. 97-101.

17. Green J.K., Goisman R.M. et al. Weight Gain From Novel Antypsychotic Drugs: Need For Action. // General Hospital Psychiatry. - 2000. - Vol. 22. - P. 224-235.

18. Kelly D.L., Conley R.R., Love R.C. et al. Weight gain in adolescents treated with risperidone and conventional antipsychotics over six months // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. - 1998. - Vol. 8. - P. 151-159.

19. KinonB.J,BassonB.R.Long-termolanzapinetreatment:weight

change and weight-related health factors in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62. - P. 92-100.

20. Klages U, Hippius H, Muller-Spahn F. Atypical neuroleptics, pharmacology and clinical importance // Fortschr. Neurol. Psychiatr. - 1993. - Vol. 61, Suppl. 11. - P. 390-398.

21. Knegtering H, van der Moolen A.E., Castelein S. et al. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? // Psychoneuroendocrinol. - 2003. -Vol. 28, Suppl 2. - P. 109-123.

22. Meltzer H.Y. Long-Term Effects of neuroleptic Drugs on the Neuroendocrine System. - New York, 1985. - P. 59-68.

23. Newcomer J.W., Haupt D.W. The metabolic effects of antipsychotic medications // Can. J. Psychiatry. - 2006. -Vol. 51 (8). - P. 480-491.

24. Perkins D.O. Prolactin- and Endocrine-Related Disorders in Schizophrenia. / Medical Illnes and Schizofrenia (ed. by J.M. Meyer, H.A. Nasrallah). - Washington, London: Amer. Psychiatr. Publ. - 2003. - P. 215-232.

Ф

84