МЕХАНИЗМ УСТАНОВКИ ДОЗЫ И ИНЪЕКЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО
DOSE SETTING MECHANISM AND INJECTION DEVICE

Настоящее изобретение относится к механизму установки дозы для устройства доставки лекарственного вещества, такого как инъектор карандашного типа, который обеспечивает введение путем инъекции лекарственных препаратов из многодозового картриджа, при этом пользователь может выбрать изменяемую дозу лекарственного вещества в виде шагов или единиц приращения из заданного диапазона доз, разрешенных механизмом устройства. Механизм установки дозы содержит элемент установки дозы, (например, муфту-счетчик) и приводной элемент (например, приводную муфту). Могут быть предусмотрены дополнительные компоненты, например корпус, муфта сцепления и защелка. Помимо этого, изобретение касается инъекционного устройства, имеющего такой механизм установки дозы.
Если говорить подробнее, изобретение относится к механизму установки дозы для повторно устанавливаемого устройства доставки лекарственного вещества, использующего приводную муфту, состоящую из двух частей, которые должны оставаться соединенными в процессе дискового набора и выдачи дозы, и которые разъединяются только тогда, когда пользователь нажимает на стержень поршня для повторной установки устройства. Повторно устанавливаемое устройство доставки лекарственного вещества позволяет пользователю заменить или сменить картридж, содержащий лекарственное вещество, и повторно установить механизм установки дозы в исходное состояние, обеспечивая установку дозы и выдачу дозы с использованием нового картриджа.
В шприц-ручке многократного применения, имеющей приводную муфту, состоящую из двух частей, две половины приводной муфты соединены в процессе дискового набора и выдачи дозы, но разъединяются для обеспечения возможности повторной установки стержня поршня при установке нового картриджа. Потенциально возможный вид неисправности такой конструкции заключается в том, что если присоединенная игла заблокирована или если пользователь забыл присоединить иглу, и при этом пользователь попытается выдать дозу путем нажатия на кнопку выдачи дозы, кнопка выдачи дозы начнет продвигаться, муфта-счетчик начнет совершать поворот (совершая обратный отсчет от “установленной” дозы), а стержень поршня начнет продвигаться в дистальном направлении (в направлении картриджа), заставляя деформируемые элементы картриджа, например резиновую пробку и/или резиновую мембрану, закрывающие картридж со стороны иглы, сжиматься или деформироваться до того момента, пока давление со стороны пробки картриджа, оказываемое на стержень поршня, не станет достаточным, чтобы оказать сопротивление прилагаемой пользователем силе, после чего механизм выдачи доз заклинит. Обычно это происходит в пределах нескольких миллиметров перемещения стержня поршня (т.е. в пределах нескольких “единиц”, отображаемых муфтой-счетчиком). Увеличивающееся сопротивление перемещению кнопки выдачи дозы и заклинивание механизма выдачи дозы говорят пользователю о том, что механизм работает неправильно (т.е. лекарственное вещество не выдается), даже если муфта-счетчик теперь покажет число, меньшее, чем “установленная” доза (т.е. муфта-счетчик будет отображать “частично выданную” дозу). Если пользователь затем прекратит оказывать давление на кнопку выдачи дозы, деформируемые элементы картриджа будут стремиться вернуться в свое исходное состояние, оказывая давление на стержень поршня, которое заставит его перемещаться в проксимальном направлении (в направлении механизма установки дозы), что, в свою очередь, заставит устройство перейти в режим повторной установки, а это устранит давление в системе и позволит механизму выдачи дозы снова работать, при этом усилие пользователя, необходимое для повторного перемещения кнопки выдачи дозы, возвращается к нормальному рабочему уровню, т.е. такому, как перед заклиниванием. В процессе повторной установки муфта-счетчик, на которую не влияет повторная установка стержня поршня, продолжит отображать “частично выданную” дозу. Если игла по-прежнему заблокирована, а в попытке завершить выдачу этой недоставленной или, казалось бы, частично выданной дозы пользователь повторяет данный цикл нажатия и освобождения кнопки выдачи дозы, в то время как устройство многократно приходит в заклиненное состояние и самостоятельно переустанавливается, муфта-счетчик будет показывать, что устройство выдает лекарственное вещество по несколько единиц, что в конечном счете возвратит муфту-счетчик к показу «нуля единиц», т.е. муфта-счетчик покажет “полностью выданную дозу”, когда на самом деле лекарственное вещество не выдавалось.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в создании усовершенствованного и при этом компактного механизма установки дозы для повторно устанавливаемого устройства карандашного типа, который исключит данный возможный вид неисправности.
Это достигается с помощью механизма установки дозы по п.1 формулы изобретения. Механизм установки дозы по настоящему изобретению может применяться в устройствах, в которых используется приводная муфта, состоящая из двух частей, остающихся соединенными в процессе дискового набора дозы и выдачи дозы, и разъединяющихся только тогда, когда пользователь нажимает на стержень поршня для повторной установки устройства, например при замене картриджа. Механизм установки дозы согласно настоящему изобретению содержит элемент установки дозы, например муфту-счетчик, кнопку выдачи дозы, приводной элемент, например приводную муфту, предназначенный для передвижения стержня поршня в дистальном направлении в процессе выдачи дозы, первую муфту сцепления, а также пружинное средство.
Обычно приводной элемент содержит проксимальный приводной элемент и дистальный приводной элемент, соединенные с возможностью разъединения посредством первой муфты сцепления. Пружинное средство выполнено с возможностью смещения проксимального приводного элемента и дистального приводного элемента в соединенном состоянии, так что в процессе установки дозы и выдачи дозы относительное вращение двух частей приводного элемента не допускается. Предпочтительно первая муфта сцепления вращательно соединяет проксимальный приводной элемент и дистальный приводной элемент в процессе установки дозы и выдачи дозы, а также вращательно разъединяет проксимальный приводной элемент и дистальный приводной элемент в процессе повторной установки механизма. Приведение в действие кнопки выдачи дозы пользователем, например, в процессе выдачи дозы увеличивает сжатие пружинного средства, а значит, предотвращает разъединение муфты сцепления в процессе выдачи дозы, когда к стержню поршня прикладывается сила.
Кроме того, предусмотрено средство зацепления, связанное с проксимальным приводным элементом и элементом установки дозы соответственно. Упомянутое средство зацепления выполнено так, что проксимальный приводной элемент увлекает за собой элемент установки дозы в дистальном направлении в процессе выдачи дозы, однако во всех остальных случаях предусматривает относительное аксиальное перемещение проксимального приводного элемента по отношению к элементу установки дозы в проксимальном направлении. Если механизм представляет собой повторно устанавливаемый механизм, предпочтительно, чтобы средство зацепления, если оно пригодно для использования с другими средствами, предусматривало относительное аксиальное перемещение проксимального приводного элемента по отношению к элементу установки дозы в проксимальном направлении только тогда, когда кнопка выдачи дозы, предназначенная для передачи усилия выдачи дозы, прилагаемого пользователем, к механизму, нажата в процессе или после выдачи дозы, и противодействовало относительному аксиальному перемещению, когда кнопка выдачи дозы не отжата в процессе повторной установки. В нормальном режиме работы, не связанном с выдачей дозы, проксимальный приводной элемент и элемент установки дозы принудительно приведены в соприкосновение на средстве зацепления с помощью силы, прикладываемой пружинным средством. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения средство зацепления может содержать крюки, предусмотренные на пальцах, выступающих от проксимального конца проксимального приводного элемента, а также соответствующий выступающий внутрь фланец на проксимальном конце элемента установки дозы.
Вышеупомянутая конструкция механизма установки дозы позволяет проксимальной половине приводной муфты перемещаться проксимально с дистальной половиной приводной муфты, когда кнопка выдачи дозы отпущена, с помощью остаточного сжатия пробки, например в ходе возможного режима отказа, когда пользователь пытается вывести лекарственное вещество при заблокированной игле. Если обе половины перемещаются вместе в аксиальном направлении, они не разъединяются, и устройство не переходит в режим повторной установки, позволяя избежать потенциально возможного вида неисправности. В этом случае, если устанавливается новая, незаблокированная игла, пружинное средство, которое дополнительно сжимается при проксимальном перемещении обеих половин приводного элемента, заставит все приводные элементы снова продвинуться дистально, выдавая лекарственное вещество из иглы и устраняя сжатие в картридже, восстанавливая при этом соответствие между отображенной дозой на муфте-счетчике и установленной дозой в механизме.
Обычно средство зацепления содержит фланец или выступ, предусмотренный на проксимальном приводном элементе, а также соответствующий фланец или выступ, предусмотренный на элементе установки дозы. Таким образом, средство зацепления выполнено заодно на проксимальном приводном элементе и элементе установки дозы соответственно. В качестве альтернативы средство зацепления может содержать отдельные компоненты, прикрепленные к проксимальному приводному элементу и/или элементу установки дозы.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения механизм установки дозы дополнительно содержит вторую муфту сцепления для соединения с возможностью разъединения приводного элемента, предпочтительно проксимального приводного элемента, и элемента установки дозы. Упомянутая вторая муфта сцепления может содержать трубчатый элемент, имеющий по меньшей мере одну аксиальную канавку, входящую в зацепление со шлицом, созданным на проксимальном приводном элементе. Таким образом, вторая муфта сцепления вращательно зафиксирована на приводном элементе, например проксимальном, так что приводной элемент совершает вращение в процессе установки дозы, если вторая муфта сцепления вращается посредством элемента установки дозы. Шлицевое зацепление приводного элемента и муфты сцепления может реализовываться с помощью более чем одной пары соответствующих шлицов и канавок.
Путем обеспечения относительного аксиального перемещения проксимального приводного элемента относительно элемента установки дозы в проксимальном направлении повторная установка устройства вслед за попыткой выдачи дозы при заблокированной игле не допускается. Однако если бы и проксимальная, и дистальная половины приводного элемента перемещались проксимально в процессе повторной установки, это также не позволило бы устройству перейти в режим повторной установки при введении нового картриджа. Это объясняется тем, что переход в режим повторной установки требует, чтобы проксимальная половина приводной муфты не могла аксиально перемещаться в проксимальном направлении, в то время как дистальный конец приводной муфты отсоединяется путем перемещения в проксимальном направлении. Таким образом, согласно другому аспекту настоящего изобретения предусмотрено средство для ограничения относительного аксиального перемещения проксимального приводного элемента в отношении элемента установки дозы в проксимальном направлении в процессе повторной установки устройства. Предпочтительно обеспечить по меньшей мере одну аксиальную канавку, имеющую ступеньку, расположенную на переходе от первого участка канавки, ширина которого меньше, ко второму участку канавки, ширина которого больше, при этом ширина шлица приспособлена для скольжения шлица на обоих участках канавки. Проксимальная половина приводного элемента и вторая муфта сцепления вращательно смещены так, чтобы шлиц соприкасался со стороной канавки, содержащей ступеньку, т.е. шлиц, а значит, и проксимальная половина приводного элемента свободно могут перемещаться в проксимальном или дистальном направлении, направляемые в канавке, но противодействуют дополнительному проксимальному перемещению, когда конец шлица соприкасается со ступенькой. Таким образом, ступенька в аксиальной канавке может не допустить проксимального перемещения проксимального приводного элемента в процессе повторной установки. Сопротивление проксимальному перемещению проксимальной половины приводного элемента также обеспечивается силами трения между проксимальной половиной приводного элемента и второй муфтой сцепления. Под действием нормальных усилий по повторной установке сопротивление проксимальному перемещению дистального конца приводного элемента должно быть лишь достаточным для преодоления трения в первой муфте сцепления, соединяющей дистальную и проксимальную половины приводного элемента.
Следовательно, дополнительное наличие ступеньки позволяет преодолеть возможный недостаток устройства, поскольку аксиальное перемещение проксимальной половины приводного элемента не допускается в процессе нормальной повторной установки устройства, когда вторая муфта сцепления соединена с элементом установки дозы, при этом в случае попытки выдачи дозы при заблокированной игле вторая муфта сцепления, жестко связанная с кнопкой выдачи дозы, переместится дистально в процессе выдачи дозы, отсоединяя ее от элемента установки дозы, так что конец шлица будет уже за пределами ступеньки канавки. Во втором случае силы трения между проксимальной половиной приводного элемента и второй муфтой сцепления фактически будут способствовать, а не препятствовать проксимальному перемещению проксимальной половины приводного элемента. Кроме того, во втором случае трение в первой муфте сцепления между проксимальной и дистальной половинами приводной муфты будет во много раз выше, чем в случае нормальной повторной установки (поскольку сила, действующая на стержень поршня, а значит, посредством его резьбового соединения и на дистальный конец приводной муфты, пытающаяся повернуть дистальный конец приводной муфты, которой оказывают сопротивление элементы первой муфты сцепления, значительно выше в случае, когда картридж имеет заблокированную иглу, по сравнению с силой при нормальной повторной установке). Следовательно, сила трения в первой муфте сцепления достаточна, чтобы обеспечить проксимальное перемещение проксимальной половины приводного элемента без того, чтобы первая муфта сцепления отсоединилась.
При нормальной работе, когда пользователь нажимает кнопку выдачи дозы, ступенька канавки во второй муфте сцепления должна пройти конец шлица на проксимальном конце приводной муфты. В этот момент средство зацепления между проксимальной половиной приводного элемента и элементом установки дозы не допустит дистального перемещения проксимальной половины приводной муфты. Сила сопротивления ступеньки в канавке второй муфты сцепления и трение второй муфты сцепления на проксимальной половине приводной муфты будут малы относительно доступного усилия пользователя, оказываемого на кнопку выдачи дозы. Пользователь может ощутить незначительное усилие фиксации на кнопке выдачи дозы, когда ступенька проходит за конец шлица (что может оказаться предпочтительным, поскольку способствует созданию положительной тактильной обратной связи в отношении кнопки выдачи дозы, а значит, помогает предотвратить случайную выдачу дозы).
Канавки во второй муфте сцепления и шлиц на проксимальном приводном элементе можно поменять местами для достижения тех же функциональных возможностей.
Предпочтительно механизм установки дозы согласно настоящему изобретению дополнительно содержит средство для смещения и/или удерживания шлица приводного элемента в заданном угловом положении относительно канавки муфты сцепления. Это гарантирует, что ступеньки в канавках муфты сцепления входят в зацепление с концами шлицов проксимального конца приводной муфты, чтобы не допустить скольжения приводной муфты в проксимальном направлении в процессе повторной установки.
В соответствии с дальнейшим развитием данной идеи средство для смещения и/или удерживания шлица содержит механизм защелки. Предпочтительно механизм защелки содержит две части защелки, каждая из которых оборудована соответствующими зубчатыми кольцами на противоположных торцевых поверхностях двух частей защелки. Дополнительные соответствующие зубчатые кольца могут быть предусмотрены на торцевой стороне одной из частей защелки и на противоположной поверхности второй муфты сцепления для смещения с возможностью разблокирования второй муфты сцепления к защелке. Согласно одному варианту осуществления первая часть защелки имеет двузубое кольцо на своих торцевых поверхностях в качестве смещающих элементов, выравнивающих вторую муфту сцепления с первой частью защелки, а также элементы защелки, соединяющие с возможностью разъединения первую часть защелки со второй частью защелки. Первая часть защелки вращательно соединена с компонентом корпуса посредством наружных аксиальных шлицов на первой защелке и внутренних аксиальных канавок в корпусе. Кроме того, вторая часть защелки имеет аксиальную канавку, входящую в зацепление с аксиальным шлицом на проксимальном конце приводной муфты для вращательного соединения этих двух компонентов.
Возможным недостатком вышеописанной конструкции, в которой весь механизм может перемещаться проксимально относительно элемента установки дозы и корпуса, когда кнопка выдачи дозы отпущена после выдачи дозы при заблокированной игле, является то, что пользователь впоследствии не может совершить дисковый набор, увеличив или уменьшив дозу, т.е. внести поправку в установленную дозу. Это связано с тем, что в данных условиях проксимальный приводной элемент проксимально смещено относительно второй муфты сцепления, а значит, пружинное средство находится в сжатом состоянии, в результате чего первая часть защелки и вторая часть защелки вращательно заблокированы между собой (как в условиях выдачи дозы), что, в свою очередь, вращательно блокирует проксимальный приводной элемент по отношению к корпусу. Если в этом случае пользователь прикладывает чрезмерное крутящее усилие к элементу установки дозы, то вследствие малого размера и ограниченного зацепления шлицов на проксимальном приводном элементе, вращательно соединяющих его с первой частью защелки (данное ограниченное зацепление объясняется ограниченным ходом кнопки выдачи дозы), эти шлицы могут разрушиться в результате пластического деформирования, что приведет к последующему выходу устройства из строя или ошибкам дозирования.
Решение этой возможной проблемы заключается в том, чтобы образовать шлицы и канавки, вводящие в зацепление проксимальный приводной элемент и первую часть защелки, когда кнопка выдачи дозы нажата, в виде закругленных шлицов/канавок. В этом случае после выдачи дозы при заблокированной игле, если пользователь попытается повернуть элемент установки дозы, закругленные шлицы и канавки будут противодействовать вращению, при этом крутящий момент при дисковом наборе будет существенно превышать нормальный крутящий момент, необходимый для преодоления зубьев защелки, ясно указывая пользователю на то, что что-то не в порядке, а значит, не следует прикладывать повышенный крутящий момент при дисковом наборе. Если пользователь, тем не менее, продолжит свою попытку дискового набора, прикладывая еще больший крутящий момент, закругленные шлицы вместо пластического деформирования «проскочат» под закругленными канавками в первой части защелки и не приведут к необратимому повреждению устройства.
В условиях, соответствующих выходу из строя при заблокированной игле, а также в случае, когда пользователь прикладывает чрезмерный крутящий момент при дисковом наборе к заклиненному механизму, так что закругленные шлицы и канавки «проскакивают», как описано выше, вторая муфта сцепления, а значит, и кнопка выдачи дозы будут входить в зацепление с муфтой-счетчиком, при этом дисковый набор в устройстве будет происходить нормально, за исключением случаев очень большого крутящего момента при дисковом наборе.
Как говорилось выше, верный способ преодоления этого вида неисправности (т.е. попытки выдачи дозы при заблокированной игле) заключается в замене заблокированной иглы на функционально пригодную иглу, что позволит вывести лекарственное вещество через иглу и снять компрессионные нагрузки, действующие на внутренний механизм. Если пользователь далее продолжит выдачу дозы путем нажатия на кнопку выдачи дозы, он получит дозу, установленную дисковым набором.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения элемент установки дозы содержит муфту дискового набора дозы (или муфту-счетчик), способную совершать вращение относительно корпуса для установки дозы. Кроме того, приводной элемент может содержать приводную муфту, способную перемещаться в первом аксиальном направлении относительно элемента корпуса в процессе установки дозы, а также способную перемещаться во втором аксиальном направлении относительно элемента корпуса в процессе выдачи дозы, при этом второе аксиальное направление противоположно упомянутому первому аксиальному направлению. Предпочтительно перемещение приводной муфты в процессе установки дозы включает в себя составляющую поступательного переноса и составляющую вращения, например перемещение по винтовой траектории. В процессе выдачи дозы предпочтительно, чтобы приводная муфта перемещалась только аксиально, т.е. без какой-либо поворотной составляющей перемещения.
Если вторая муфта сцепления вращательно соединяет элемент установки дозы и приводной элемент в процессе установки дозы, а также вращательно разъединяет элемент установки дозы и приводной элемент в процессе выдачи дозы, приводной элемент сопровождает перемещение элемента установки дозы по винтовой траектории в процессе установки дозы, при этом элемент установки дозы имеет возможность совершать поворот относительно приводного элемента в процессе выдачи дозы. Тот факт, что механизм установки дозы требует меньшего усилия в процессе выдачи дозы, является преимуществом.
Далее изобретение будет описано на одном примере со ссылкой на схематичные чертежи, где:
на Фигуре 1 показан частичный разрез механизма установки дозы, при этом доза установлена дисковым набором, а кнопка выдачи дозы нажата (т.е. в режиме выдачи дозы),
на Фигуре 2 показан частичный разрез механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1, после того как кнопка выдачи дозы отпущена вслед за попыткой выдачи дозы при заблокированной игле (доза по-прежнему установлена дисковым набором),
на Фигуре 3 показана увеличенная деталь механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1 (по-прежнему, когда доза установлена дисковым набором, а кнопка выдачи дозы нажата),
на Фигуре 4 показана дополнительная увеличенная деталь механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1, когда доза установлена дисковым набором, а кнопка выдачи дозы отпущена (т.е. в режиме дискового набора дозы),
на Фигуре 5 показана дополнительная увеличенная деталь механизма установки дозы, представленного на Фигуре 4,
на Фигуре 6 показана дополнительная увеличенная деталь механизма установки дозы, представленного на Фигурах 1, 2 или 3,
на Фигуре 7 показан вид в разрезе увеличенной детали проксимального приводного элемента механизма установки дозы, представленного на Фигурах 1, 2 или 3,
на Фигуре 8 показан вид в перспективе увеличенной детали проксимального приводного элемента механизма установки дозы, представленного на Фигурах 1, 2 или 3,
на Фигуре 9 показан вид в перспективе дистального приводного элемента механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1,
на Фигуре 10 показан вид в перспективе защелки механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1,
на Фигуре 11 показан вид в перспективе проксимального приводного элемента механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1,
на Фигуре 12 показан вид в перспективе второго компонента защелки механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1,
на Фигуре 13 показан вид в перспективе первого компонента защелки механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1,
на Фигуре 14 показан вид в перспективе второго элемента муфты сцепления механизма установки дозы, представленного на Фигуре 1,
на Фигуре 15 показан покомпонентный вид составляющих инъекционного устройства.
На Фигуре 1 показан типичный механизм 1 установки дозы инъекционного устройства, имеющий механизм защелки. Механизм установки дозы содержит (внутреннее) элемент 2 корпуса, элемент 3 установки дозы, содержащий муфту дискового набора дозы или муфту-счетчик, приводной элемент 4 в виде приводной муфты, трубчатый элемент 5 второй муфты сцепления, а также защелку 6. Элемент 5 второй муфты сцепления расположен между элементом 3 установки дозы и приводным элементом 4 и вращательно соединен с приводным элементом 4 посредством по меньшей мере одной канавки и соответствующего шлица. Кроме того, элемент 5 второй муфты сцепления способен аксиально перемещаться относительно элемента 3 установки дозы для вращательного соединения и разъединения элемента 3 установки дозы и приводного элемента 4. Как показано на Фигурах 1 и 14, в элементе 5 второй муфты сцепления используются два набора зубьев 5a, 5b сопрягаемых поверхностей, которые предусмотрены на внутренней торцевой стороне элемента 3 установки дозы и соответствующей торцевой стороне трубчатого элемента 5 второй муфты сцепления.
На этих Фигурах механизм установки дозы показан в положении, когда защелка разделена на две части, первый компонент 6' защелки и второй компонент 6” защелки, которые показаны подробнее на Фигурах 12 и 13. Первый компонент 6' защелки закреплен на шлицах на элементе 2 корпуса, а значит, должен свободно вращаться относительно приводного элемента 4 и элемента 5 второй муфты сцепления в процессе дискового набора дозы.
Зубья 6a, 6b защелки созданы так же, как описано выше в отношении элемента 5 второй муфты сцепления, однако зубья 6a, 6b имеют значительно меньший угол по сравнению с зубьями 5a, 5b. Эти зубья защелки в сочетании с винтовой пружиной 7 обеспечивают фиксаторы для дискового набора дозы и щелчки для тактильной и воспринимаемой на слух обратной связи. Другими словами, зубья 6a, 6b защелки, созданные на первом и втором элементах защелки соответственно, могут перемещаться один по другому в процессе установки дозы. Первый компонент 6' защелки перемещается аксиально лишь на очень малые расстояния (равные высоте зубьев 6d между первым компонентом 6' защелки и второй муфтой сцепления 5) в процессе дискового набора дозы, а значит, может вращательно фиксироваться на приводном элементе 4 после лишь очень малого относительного аксиального перемещения, не выходя за пределы аксиального зацепления зубьев 5a, 5b муфты сцепления.
Второй компонент 6” защелки всегда вращательно соединен с приводным элементом 4 и совершает возвратно-поступательные перемещения в аксиальном направлении, поочередно сжимая и разжимая пружину 7 защелки, по мере того как зубья 6a, 6b защелки перемещаются один по другому в процессе дискового набора дозы.
Пружина 7 дополнительно служит для создания необходимой аксиальной силы для зацепления зубьев 5a муфты сцепления на элементе 5 второй муфты сцепления (которая закреплена на шлицах на приводном элементе 4, как будет показано ниже) с элементами 5b муфты сцепления на муфте-счетчике 3 в конце выдачи дозы и в процессе последующего дискового набора следующей дозы. Таким образом, одна пружина 7 выполняет две функции.
Приводной элемент содержит два компонента, дистальный приводной элемент 4' и проксимальный приводной элемент 4”. Как показано на Фигуре 9, дистальный приводной элемент 4' может быть оснащен внутренней резьбой, входящей в зацепление с резьбовым стержнем 8 поршня. Проксимальный приводной элемент 4”, показанный на Фигуре 11, представляет собой трубчатый элемент (приводную муфту), окруженный элементом 5 второй муфты сцепления и механизмом 6 защелки. Может быть предусмотрен соединитель 4''', как показано на Фигуре 10, закрепленный на дистальной половине 4' приводного элемента, обеспечивающий первой муфте сцепления возможность вращательного соединения двух половин 4', 4” приводной муфты между собой в процессе дискового набора дозы и выдачи дозы. Соединитель и дистальная половина 4' созданы в виде отдельных компонентов только в производственных целях и, будучи закрепленными между собой в процессе сборки устройства, функционируют в виде единого целого. Соединитель 4''' оборудован зубьями, входящими в зацепление с соответствующими зубьями на проксимальной половине 4” приводного элемента в соединенном состоянии приводного элемента 4, т.е. в процессе установки дозы и выдачи дозы, что определяет первую муфту сцепления. В процессе дискового набора дозы пружина 7 защелки смещает две половины приводного элемента в их соединенное состояние. Однако эти две половины приводного элемента 4 могут разъединяться для повторной установки устройства, позволяя дистальному приводному элементу 4', входящему в резьбовое зацепление со стержнем 8 поршня, перемещаться в проксимальном направлении под действием стержня поршня, в то время как проксимальный приводной элемент 4” остается зафиксированным в корпусе 2 посредством его шлицевого соединения с механизмом защелки и второй муфтой сцепления.
На Фигуре 1 показано устройство, когда кнопка 9 нажата в процессе выдачи дозы. Это отсоединяет зубья 5a, 5b муфты сцепления между элементом 5 второй муфты сцепления и муфтой-счетчиком 3 и сжимает пружину 7 защелки. Сжата ли пружина 7 защелки до состояния твердого тела или нет, нагрузка, сжимающая эту пружину, достаточна для предотвращения отсоединения зубьев 6a, 6b поверхности защелки под воздействием любых нагрузок выдачи дозы, прикладываемых пользователем к кнопке в процессе выдачи дозы. Эти зубья 6a, 6b поверхности защелки, таким образом, вращательно блокируют два элемента 6', 6” защелки. Поскольку усилие выдачи дозы передается непосредственно от пружины 7 на дистальную приводную муфту 4', при том что дистальная приводная муфта 4' эффективно подтягивает дистальную приводную муфту 4” в дистальном направлении, первая муфта сцепления не стремится разъединить дистальную и проксимальную половины 4', 4” приводной муфты в процессе выдачи дозы. Кроме того, поскольку первый компонент 6' защелки крепится на шлицах к элементу 2 корпуса, а второй компонент 6” защелки крепится на шлицах к дистальной приводной муфте 4', это эффективно блокирует всю приводную муфту 4 на элементе 2 корпуса в отношении вращения.
Проксимальный приводной элемент 4” на своем проксимальном конце имеет фланец 4a или втулку, входящие в зацепление с соответствующим фланцем или выступом 3a муфты-счетчика 3 для увлечения последнего при дистальном перемещении приводного элемента 4” в процессе выдачи дозы. Как подробнее показано на Фигурах 7 и 8, средство зацепления может содержать крюки 4a, предусмотренные на пальцах, выступающих от проксимального конца проксимального приводного элемента 4”, а также соответствующий выступающий внутрь фланец 3a на проксимальном конце элемента 3 установки дозы.
На Фигуре 2 показано, что случится, если кнопка выдачи дозы будет отпущена, в то время как на дистальном приводном элементе по-прежнему будет действовать сила в проксимальном аксиальном направлении в силу сжатия пробки картриджа, например в результате попытки выдачи дозы при заблокированной игле. В отличие от дистального направления, в котором фланец 4a проксимального приводного элемента 4” увлекает за собой муфту-счетчик 3, проксимальный приводной элемент 4” может свободно перемещаться в проксимальном направлении относительно муфты-счетчика 3. Другими словами, проксимальный приводной элемент 4” имеет возможность перемещаться проксимально вместе с дистальным приводным элементом 4', когда кнопка выдачи дозы освобождена благодаря остаточному сжатию картриджа (например, пробки картриджа и мембраны). Если обе половины перемещаются аксиально вместе, они не разъединяются, при этом устройство не переходит в режим повторной установки. В этом случае, если устанавливается новая игла, пружина 7 переместит приводную муфту в дистальном направлении, выдавая лекарственное вещество, пока сжимающие силы в картридже полностью не ослабнут.
Предпочтительно обеспечить дополнительный элемент, позволяющий повторно установить устройство 1, когда вставлен новый картридж, т.е. предпочтительно обеспечить дополнительный элемент, не предотвращающий аксиальное перемещение проксимального приводного элемента 4” вслед за доставкой дозы при заблокированной игле, однако блокирующий или ограничивающий перемещение в процессе нормальной повторной установки устройства (а также позволяющий осуществить дистальное перемещение второй муфты сцепления 5 относительно дистальной приводной муфты 4” в процессе нажатия кнопки выдачи дозы для инициирования нормальной выдачи дозы). В первом случае вторая муфта 5 сцепления отсоединена от муфты-счетчика 3, а во втором случае она соединена, что приводит к различным относительным аксиальным положениям второй муфты 5 сцепления по отношению к проксимальному приводному элементу 4”. Таким образом, может быть добавлен некоторый элемент, помещенный между этими двумя частями, чтобы обеспечить относительное аксиальное перемещение в первом случае, но заблокировать или ограничить это перемещение во втором случае.
Такой элемент показан на Фигурах 3-5, где элемент 5 второй муфты сцепления закреплен на проксимальном приводном элементе 4” посредством продольно-направленных шлицев 4b, образованных на проксимальном приводном элементе 4”, которые входят в зацепление с соответствующими канавками 5c второй муфты 5 сцепления, чтобы предотвратить относительное вращение между элементом 5 муфты сцепления и приводным элементом 4, но при этом обеспечить возможность относительного продольного перемещения между ними. В канавках 5c предусмотрены ступеньки 5d, чтобы предотвратить проксимальное перемещение проксимального приводного элемента 4” только в процессе нормальной повторной установки. Другими словами, канавки 5c имеют дистальный участок увеличенной ширины и проксимальный участок уменьшенной ширины, при этом ступенька 5d расположена на переходе между этими участками. Таким образом, в зависимости от аксиального расположения шлица 4b в пределах канавки 5c проксимальное перемещение шлица 4b либо стопорится ступенькой 5d либо остается разрешенным, направляя шлиц 4b на участок канавки 5c меньшей ширины. В качестве альтернативы шлица (шлицев) 4b могут быть созданы на трубчатом элементе второй муфты сцепления, а канавка (канавки) 5c могут быть созданы на проксимальном приводном элементе.
Чтобы быть уверенными в том, что ступенька 5d в канавке 5c второй муфты сцепления введена в зацепление со шлицем 4b проксимального конца 4” приводной муфты, так чтобы не допустить скольжения приводной муфты в проксимальном направлении в процессе повторной установки, шлиц 4b на приводной муфте должен быть смещен к ступеньке 5d во второй муфте сцепления. Это достигается посредством наклонных поверхностей зубчатого зацепления второй муфты 5 сцепления (зубья 5e) и первого компонента 6' защелки (зубья 6d), зубчатого зацепления первого и второго компонентов 6', 6” защелки, а также шлицевого зацепления второго компонента 6” защелки и проксимального приводного элемента 4”. Другими словами, наклонные зубья (5e, 6d) между первым компонентом 6' защелки будут стремиться создать относительное вращение между второй муфтой 5 сцепления и проксимальным приводным элементом 4” в пределах сопряжения других зубчатых или шлицевых зацеплений, так что шлиц 4b смещается к ступеньке 5d в процессе повторной установки устройства или всякий раз, когда пользователь отпускает кнопку выдачи дозы.
Для повышения эксплуатационной надежности механизма защелки при неправильных действиях пользователя предпочтительно образовать шлицы 4c проксимального приводного элемента 4” и/или соответствующие канавки 6c первого компонента 6' защелки соответственно так, чтобы, по меньшей мере, или шлицы 4c, или канавки 6c имели закругленную форму или закругленный контур. Таким образом, когда эти части занимают положения, показанные на Фигуре 2, после того как кнопка выдачи дозы отпущена вслед за попыткой выдачи дозы при заблокированной игле, если пользователь попытается повернуть элемент 3 установки дозы, крутящий момент дискового набора будет существенно превышать нормальный крутящий момент, необходимый для преодоления сопротивления зубьев 6a, 6b защелки, и пользователю станет ясно, что что-то не в порядке, например, что игла заблокирована и механизм заклинило. Однако если пользователь продолжит попытку дискового набора, закругленные шлицы смогут «проскочить» под канавками в первой части защелки и не будут пластически деформированы, а значит, не приведут к необратимому повреждению устройства.
Как говорилось выше, соответствующий способ преодоления данного вида неисправности при неправильной эксплуатации заключается в замене заблокированной иглы, что устранит давление в картридже посредством сброса лекарственного вещества через иглу. Далее пользователь может заправить устройство и выдать требуемую дозу.
Подводя итог, можно сказать, что проксимальное перемещение приводной муфты 4 (в том числе проксимального участка 4”, возможно соединителя и дистального участка 4') является мерой безопасности, предназначенной для преодоления вида неисправности, при котором пользователь прикладывает усилие для выдачи дозы к устройству, на котором не установлена игла (или игла заблокирована). Это создает очень большие силовые нагрузки в устройстве (например, если пользователь прикладывает усилие 80 Н, то при передаточном числе 2:1 в механизме нагрузка на резиновый ограничитель картриджа составит приблизительно 160 Н). Такие высокие силовые нагрузки достаточны для того, чтобы заставить резиновые детали картриджа (ограничитель и мембрану) упруго деформироваться (как огромная пружина). Такая деформация создает пространство для продвижения вала на несколько единиц (примерно 5-10 единиц), что, в свою очередь, позволяет муфте-счетчику 3 совершить обратный поворот (так что муфта-счетчик теперь показывает на 5-10 единиц меньше «установленной» дозы, при том что никакой выдачи инсулина не было).
Когда пользователь снимает усилие с захватного диска набора дозы (не показан), упругие силы в картридже оказывают обратное давление на опору, что может привести к повторной установке вала. Однако муфта-счетчик 3 удерживается в положении, соответствующем ныне уменьшенному числу (примерно на 5-10 единиц ниже установленной дозы). Когда вал совершает движение в обратном направлении, повторно устанавливая устройство, давление в картридже исчезает. Таким образом, весь этот процесс может повторяться. С каждой «дозой» число, отображаемое в окошке показа дозы муфтой-счетчиком 3, уменьшается на 5-10 единиц. В конечном итоге муфта-счетчик 3 возвратится к 0 без какой-либо выдачи инсулина.
Решение проблемы заключается в том, чтобы позволить всей приводной муфте 4 перемещаться проксимально (т.е. в направлении захватного диска набора дозы), когда к валу прикладываются очень высокие нагрузки. Однако при действии нормальных нагрузок по повторной установке это нежелательно, поскольку если приводная муфта 4 целиком перемещается в проксимальном направлении, дистальная и проксимальная приводные муфты 4', 4” не совершают относительного аксиального перемещения, а значит, не разъединяются, чтобы обеспечить повторную установку. При нормальных нагрузках по повторной установке (обычно 2-4 Н) проксимальный участок 4” приводной муфты должен быть лишен возможности движения в проксимальном направлении. Чтобы это обеспечить, каждая из канавок 5c на муфте 5 сцепления, входящих в зацепление с ребрами (шлицами 4b) на проксимальном участке 4” приводной муфты 4, имеет малую ступеньку 5d для создания силы реакции с целью противодействия перемещению проксимальной приводной муфты 4”. Смещающая сила пружины 7 и пологие смещающие зубья на конце первого компонента 6' защелки гарантируют, что шлицы 4b проксимальной приводной муфты 4” всегда совершают поворот (смещаются) относительно стороны канавок 5c муфты сцепления, содержащей данную ступеньку 5d.
При нормальных нагрузках по повторной установке (2-4 Н) единственной силой, стремящейся переместить проксимальную приводную муфту 4” в проксимальном направлении, является сила трения между дистальной приводной муфтой 4' (или ее соединителем) и проксимальной приводной муфтой 4”. В данном случае проксимальному перемещению проксимальной приводной муфты 4” также препятствует трение между проксимальной приводной муфтой 4” и муфтой 5 сцепления, первой и второй частями 6', 6” защелки, а также захватным диском набора дозы. Таким образом, малые ступеньки 5d предпочтительны.
Когда пользователь совершает попытку выдачи дозы при неустановленной игле, на захватный диск набора дозы уже оказано давление, а значит, муфта 5 сцепления и, следовательно, ступенька 5d на стороне шлицов муфты сцепления уже переместились дистально относительно конца шлицов проксимальной приводной муфты. Таким образом, когда пользователь отпускает захватный диск набора дозы, приводные муфты 4', 4” и муфта 5 сцепления, а также захватный диск набора дозы - все вместе могут перемещаться в проксимальном направлении, что и происходит под воздействием сжимающей силы, действующей со стороны пробки на стержень поршня и, следовательно, дистальную приводную муфту 4'. Итак, в этом случае ступенька 5d в муфте сцепления значения не имеет, поскольку отсутствует относительное перемещение между проксимальной приводной муфтой и муфтой сцепления.
Механизм установки дозы может представлять собой часть инъекционного устройства, дополнительно содержащего картридж с лекарственным веществом. Картридж может удерживаться в держателе картриджа, который может крепиться к механизму установки дозы перманентно или с возможностью съема.
Термин «лекарственное вещество» в настоящем описании означает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярный вес до 1500 Da и/или представляет собой пептид, протеин, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, энзим, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид, либо смесь вышеупомянутых фармацевтически активных соединений,
при этом в следующем варианте осуществления фармацевтически активное соединение является полезным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоэмболийные осложнения, такие как тромбоз глубоких вен или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ACS), ангина, инфаркт миокарда, злокачественные новообразования, дегенерация макулы, воспалительные заболевания, поллиноз, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в следующем варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в следующем варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один инсулин человека, или аналог инсулина человека или производную, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) либо аналог или его производную, или экседин-3, или экседин-4, либо аналог или производную экседина-3 или экседина-4.
Аналоги инсулина могут представлять собой, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, при этом пролин в позиции B28 замещается на Asp, Lys, Leu, VaL или Ala, а в позиции B29 Lys может быть замещен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(B28-B30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производные инсулина могут представлять собой, например, B29-N-миристоил-дез(B30) человеческий инсулин; B29-N-палмитоил - дез(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-палмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-палмитоил - LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил -ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-палмитоил - ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-палмитоил-Y-глутамил)-дез(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-дез(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, означает Экседин-4(1-39), последовательность пептидов H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-GIn-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные Экседина-4, например, выбираются из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-дез Pro36, дез Pro37 Эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-дез Pro36, дез Pro37 Эксендин-4(1-39)-NH2, дез Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39); или
дез Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1 -39), дез Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39), где группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производной Эксендина-4;
либо производная Эксендина-4 последовательности H-(Lys)6- дез Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, дез Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-дез Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, дез Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-дезPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5 дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-дез Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-дез Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,
дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
либо фармацевтически приемлемые соль или сольват любой из вышеупомянутых производных Эксендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза или гормоны гипоталамуса, или регуляторные активные пептиды и их антагонисты согласно списку в Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лютропин, хорионгонадотропин, менотропин), соматропин (соматропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, леупрорелин, бусерилин, нафарелин, гозерелин.
Полисахарид может представлять собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин или сверхнизкомолекулярный гепарин, либо их производные, либо сульфатированная, например полисульфатированная форма вышеупомянутых полисахаридов, и/или фармацевтически приемлемые их соли. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина служит эноксапарин натрий.
Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы крови (~150 kDa), которые также известны как иммуноглобулины с идентичной базовой структурой. Имея сахаридные цепи, присоединенные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (lg) (содержащий только одну единицу lg); секретированные антитела могут также быть димерными, имеющими две единицы lg, такие как lgA, тетрамерными с четырьмя единицами lg, например lgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами lg, например lgM млекопитающих.
Мономер lg представляет собой Y-образную молекулу, состоящую из четырех полипептидных цепей; двух одинаковых тяжелых цепей и двух одинаковых легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистейна. Длина каждой тяжелой цепи составляет около 440 аминокислот; длина каждой легкой цепи составляет около 220 аминокислот. Каждая из тяжелых и легких цепей содержит внутрицепные дисульфидные связи, стабилизирующие их укладку. Каждая цепь образована структурными доменами, называемыми lg-доменами. Эти домены содержат около 70-110 аминокислотных остатков и подразделяются на различные категории (например, вариабельные, или V, и константные, или C) согласно их размерам и функциональному назначению. Они имеют характерную укладку цепи иммуноглобулинов, в которой два β-листа образуют форму сэндвича, удерживаемые вместе взаимодействием между цистейном и другими заряженными аминокислотами.
У млекопитающих имеется пять тяжелых цепей lg, обозначенных α, δ, ε, γ и µ. Присутствующий тип тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи обнаружены в LgA, LgD, LgE, LgG и LgM-антителах соответственно.
Различимые тяжелые цепи отличаются размером и составом; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, δ - приблизительно 500 аминокислот, в то время как µ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области: константную область (CH) и вариабельную область (VH). У одного биологического вида константная область, по существу, идентична во всех антителах одного изотипа, но будет иной в антителах других изотипов. Тяжелые цепи γ, a и δ имеют константную область, образованную тремя тандемными Lg-доменами, а также шарнирную область, обеспечивающую дополнительную гибкость; тяжелые цепи µ и ε имеют константную область, образованную четырьмя иммуноглобулиновыми доменами. Вариабельная область тяжелой цепи отличается в антителах, продуцированных B-клетками, но одинакова во всех антителах, продуцированных одной B-клеткой или клоном B-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину, равную приблизительно 110 аминокислотными остатками, и состоит из одного Lg-домена.
У млекопитающих существует два типа легких цепей иммуноглобулинов, обозначаемых λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательно соединенных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Примерная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; у млекопитающих присутствует только один тип легкой цепи - κ или λ.
Хотя общая структура всех антител весьма схожа, индивидуальные свойства данного антитела определяются вариабельными (V) областями, как подробно объяснялось выше. Конкретнее, вариабельные петли - три легкой (VL) цепи и три на тяжелой (VH) цепи - ответственны за связывание с антигеном, т.е. за антигенную специфичность. Эти петли называют гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR как VH-, так и VL-доменов вносят свой вклад в участок связывания с антигеном, именно комбинация тяжелых и легких цепей, а не одна из них, определяет конечную специфичность антигена.
“Фрагмент антитела” содержит по меньшей мере один антиген-связывающий фрагмент согласно вышеприведенному определению, выполняя, по существу, ту же функцию и проявляя ту же специфичность, что и все антитело, фрагментом которого он является. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином приводит к распаду lg-прототипа на три фрагмента. Два идентичных аминотерминальных фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и около половины H-цепи, представляют собой антиген-связывающие фрагменты (Fab). Третий фрагмент, схожий по размеру, но содержащий карбоксильные терминальные половины обеих тяжелых цепей с их межцепными дисульфидными связями, представляет собой кристаллизуемый фрагмент (Fc). Фрагмент Fc содержит углеводы, комплементсвязывающие и FcB-связывающие участки. Ограниченное расщепление пепсином приводит к образованию единичного F(ab')2-фрагмента, содержащего Fab-фрагменты и шарнирный участок, в том числе H-H-межцепную дисульфидную связь. Фрагмент F(ab')2 является двухвалентным антигенсвязывающим фрагментом. Дисульфидная связь F(ab')2 может расщепляться для получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелых и легких цепей могут объединяться для образования одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой, например, соли присоединения кислоты и основные соли. Солями присоединения кислоты являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли, имеющие катион, выбранный из щелочных катионов, например Na+ или K+, или Ca2+, ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означает водород, замененную C1-C6-алкильную группу, замененную C2-C6-алкенильную группу, замененную C6-C10-арильную группу или замененную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в “Remington's Pharmaceutical Sciences” 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в Энциклопедии фармацевтических технологий (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology).
Примером фармацевтически приемлемых сольватов служат гидраты.
Ссылочные позиции:
1 - механизм установки дозы
2 - элемент корпуса
3 - муфта-счетчик (элемент установки дозы) 3a выступ
4 - приводная муфта (приводной элемент)
4' - дистальный приводной элемент
4” - проксимальный приводной элемент
4''' - соединитель
4 - фланец
4b - шлиц
4c - шлиц
5 - (второе) элемент муфты сцепления
5a, 5b - зубья муфты сцепления
5c - канавка
5d - ступенька
5e - наклонные зубья
6 - защелка
6a, 6b - зубья защелки
6c - канавка
6d - наклонные зубья
6' - первый компонент защелки
6” - второй компонент защелки
7 - пружина защелки
8 - стержень поршня
9 - кнопка