СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛЦИКЛОПЕНТАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединения формулы (I)
(I)
или его солей, включающий реакцию сочетания соединения формулы (II)
(II)
с соединением формулы (III),
(III)
где
1
R представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил;
2
R представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил;
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла.
1
2. Способ по п. 1, где R представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
2
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где R представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что M представляет собой ион щелочного металла.
+
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что M представляет собой Na.
6. Способ по любому из пп. 1-5, включающий следующие стадии реакции:
a) снятие защиты с соединения формулы (III) в растворителе в кислотных условиях;
b) доведение до щелочного pH при помощи основания;
c) добавление раствора, содержащего соединение формулы (II), в растворитель;
d) добавление раствора, содержащего агент сочетания, в растворитель.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии a) выполняют при помощи соляной кислоты.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что растворитель, используемый для снятия защиты на стадии a) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что основание на стадии b) выбирают из N-этилморфолина (NEM), триэтиламин (TEA), три(н-пропил)амина (TPA), диизопропилэтиламина (DIPEA), пиридина и лутидина.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что основание на стадии b) представляет собой N-этилморфолин (NEM).
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что растворитель на стадии c) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что агент сочетания, используемый на стадии d), представляет собой пропилфосфониевый ангидрид (T3P).
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии d), представляет собой смесь н-пропанoла и толуола.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что после стадии d) продукт обрабатывают путем водной экстракции.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (II),
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
(IV)
1
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где R и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
16. Способ получения соединений формулы (II),
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
(IV)
1
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где R и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
2
Ru(Z)D (C1)
2-p
m
p
[Ru(Z)(D)(Л)](Y) (C2)
Ru(E)(Eʹ)(D)(F) (C3)
где
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
2-7
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
5
5
-
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η-2,4-пентадиенила, η-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, они могут быть одинаковыми или различными;
1-7
1-7
A представляет собой C алкил, C галоалкил, арил, или галоарил;
4
4
6
6
4
4
3
3
6
5
3
-
-
-
-
-
-
-
-
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF, ClO, SbF, PF, B(фенил), B(3,5-ди-трифторометил-фенил), CFSO и CHSO;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
4
-
E и Eʹ оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и Eʹ представляет собой BH;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
p представляет собой 1 или 2.
2
18. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализаторы на основе рутения представляют собой Ru(Z)D, где Z и D являются такими, как определено в п. 17.
19. Способ по любому из пп. 15-18, отличающийся тем, что анионный лиганд (Z) независимо выбирают из хлорида, бромида, йодида, OAc и TFA.
20. Способ по любому из пп. 15-19, отличающийся тем, что анионный лиганд (Z) представляет собой трифтороацетат (TFA).
6
6
21. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что нейтральный лиганд (L) независимо выбирают из бензола (CH), п-кумола (pCym) и ацетонитрила (AN).
6
6
22. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что нейтральный лиганд (L) представляет собой бензол (CH).
4
-
23. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что некоординирующийся анион (Y) выбирают из хлорида, бромида, йодида и BF.
4
-
24. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что некоординирующийся анион (Y) представляет собой BF.
25. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что m представляет собой 1 или 4.
26. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что E и Eʹ оба представляют собой хлорид;
27. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный диамин F представляет собой (1S,2S)-1,2-дифенилэтилендиамин (с,S-DPEN).
28. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд D выбирают из соединения формулы (D1)-(D12)
отличающийся тем, что
11
1-7
1-7
1-7
R представляет собой C алкил, C алкокси, гидрокси или C алкил-C(O)O-;
12
13
1-7
1-7
1-7
R и R каждый независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси или ди(C алкил)амино; или
11
12
12
13
2
r
2
R и R, присоединенные к той же самой фенильной группе, или R и R присоединенные к той же самой фенильной группе взятые вместе, представляют собой -X-(CH)-Y-, где X представляет собой -O-, или -C(O)O-, Y представляет собой -O-, -N(нижний-алкил)-, или -CF- и r представляет собой целое число от 1 до 6; или
11
2
s
3
2
s
3
два R взятые вместе, представляют собой-O-(CH)-O- или O-CH(CH)-(CH)-CH(CH)-O-, где s представляет собой целое число от 1 до 6; или
11
12
12
13
R и R, или R и R, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют нафтильное, тетрагидронафтильное или дибензофуранильное кольцо;
14
15
1-7
3-8
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
2
t
2
t
2
R и R каждый независимо представляет собой C алкил, C циклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил, необязательно замещенный 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C алкила, C алкокси, ди(C алкил)амино, морфолинила, фенила, три(C алкил)силила, C алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, гидроксисульфонила, (CH)-OH и (CH)-NH, где t представляет собой целое число от 1 до 6;
16
1-7
R представляет собой C алкил;
17
1-7
R представляет собой C алкил; и
18
3-8
1-7
R независимо представляет собой арил, гетерoарил, C циклоалкил или C алкил.
11
15
29. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из соединения формулы (D1), где R - R являются такими, как описано в п. 28.
30. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-29, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (R)-3,5-Xyl-BINAP, (R)-BINAP, (S)-2-Фурил-MeOBIPHEP, (S)-BINAP, (S)-BIPHEMP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-pTol-BINAP), (S)-TMBTP и (S,S)-iPr-DUPHOS.
31. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-30, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (S)-BIPHEMP, (S)-BINAP, и (S)-MeOBIPHEP.
32. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-31, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) представляет собой (S)-BINAP.
33. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализатор на основе комплексов рутения выбирают из группы:
2
Ru(TFA)((R)-3,5-Xyl-BINAP),
2
Ru(OAc)((S)-2-Фурил-MeOBIPHEP),
2
Ru(OAc)((S)-BINAP),
2
3
[Ru(OAc)((S)-BINAP)]AlCl,
2
Ru(TFA)((S)-BINAP),
2
S
Ru(TFA)(()-BINAPHANE),
2
Ru(TFA)((S)-BIPHEMP),
2
Ru(OAc)((S)-MeOBIPHEP),
2
Ru(TFA)((S)-TMBTP),
2
Ru(TFA)((с,S)-iPr-DUPHOS),
4
2
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF),
6
6
[RuBr((S)-BINAP)(CH)]Br,
6
6
4
[RuCl((S)-BINAP)(CH)]BF,
6
6
[RuI((S)-BINAP)(CH)]I,
4
4
2
[Ru((S)-BINAP)(AN))](BF), и
2
RuCl((S)-pTol-BINAP)(с,S-DPEN).
2
34. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализатор на основе комплексов рутения представляет собой Ru(TFA)((S)-BINAP).
35. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из спиртов, углеводородов, хлорированных углеводородов, фторированных и полифторированных алифатических или ароматических углеводородов, надкритического или жидкого диоксида углерода, ТГФ, воды или их смесей.
2
2
2
2
2
36. Способ по любому из пп. 15-35, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе выбранном из списка MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOH/циклопентил метиловый эфир, EtOH/CHCl, EtOH/EtOAc, EtOH/ТГФ, EtOH/HO, CHCl и ТГФ.
37. Способ по любому из пп. 15-36, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в этаноле (EtOH).
4
6
3
3
4
2
4
3
3
38. Способ по любому из пп. 15-37, отличающийся тем, что ассиметричная гидрогенизация соединения формулы (IV) дополнительно содержит одну или более добавок, выбранную из списка: LiBF, LiPF, LiOSCF, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, LiBr, LiI, HBF, HCl, HBr, HSO, и CHSOH.
39. Способ по любому из пп. 15-38, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 1-150 бар.
40. Способ по любому из пп. 15-39, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 10-30 бар.
41. Способ по любому из пп. 15-40, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 5-100ʹ000.
42. Способ по любому из пп. 15-41, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 100-15ʹ000.
1-7
1
43. Способ по любому из пп. 15-42, с последующим образованием соли путем добавления к гидрогенизационной смеси спиртового раствора алкоксида металла формулы C алкил-OM, где R и M являются такими, как определено в пп. 1-4.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой MeOM, EtOM, iPrOM, nPrOM, nBuOM, iBuOM или tBuOM.
45. Способ по любому из п. 43 или 44, отличающийся тем, что алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой EtOM.
1-7
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой C алкил-OH, в частности, MeOH, EtOH, iPrOH, nPrOH, nBuOH, iBuOH или tBuOH
47. Способ по любому из пп. 43-46, отличающийся тем, что спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой EtOH.
48. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (III)
(III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
(V)
2
катализируемое оксидоредуктазой, где R является такой, как определено в любом из пп. 1 и 3.
49. Способ получения соединений формулы (III)
(III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
(V)
2
катализируемое оксидоредуктазой, где R является такой, как определено в любом из пп. 1 и 3.
50. Способ по любому из п. 48 или 49, отличающийся тем, что оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 95% диастереомерного избытка (ДИ).
51. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере по меньшей мере 98% ДИ.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) катализируется оксидоредуктазой в присутствии кофактора.
53. Способ по любому из п. 52, отличающийся тем, что кофактор, который окисляется в ассиметричном восстановлении соединения формулы (V) в соединение формулы (III), представляет собой NADH или NADPH.
54. Способ по любому из пп. 52-53, отличающийся тем, что кофактор in situ регенерируется путем кофакторной регенерации в сочетании с ферментом с использованием глюкозы и глюкозодегидрогеназы в качестве ко-субстрата.
55. Способ по любому из пп. 52-53, отличающийся тем, что кофактор in situ регенерируется путем кофакторной регенерации в сочетании с субстратом с использованием вторичного спирта в качестве ко-субстрата.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что вторичный спирт как ко-субстрат для регенерации сочетания с субстратом выбирают из 2-пропанoла, 2-бутанола, бутан-1.4-диола, 2-пентанола, пентан-1,5-диола, 4-метил-2-пентанола, 2-гексанола, гексан-1,5-диола, 2-гепатнола или 2-октанола.
57. Способ по любому из пп. 55-56, отличающийся тем, что вторичный спирт в качестве ко-субстата для кофакторной регенерации в сочетании с субстратом представляет собой 2-пропанoл.
58. Способ по любому из пп. 48-57, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-NADPH-111, KRED-NADPH-112, KRED-NADPH-113, KRED-NADPH-114, KRED-NADPH-115, KRED-NADPH-121, KRED-NADPH-123, KRED-NADPH-145, KRED-NADPH-155, A231, KRED-NADPH-136, KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, и KRED-X1.1-P1C08.
59. Способ по любому из пп. 48-58, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, и KRED-X1.1-P1C08.
60. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
61. Способ по любому из пп. 48-60, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
62. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водной среде в присутствии одного или нескольких органических сорастворителей.
63. Способ по п. 62, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 1 до 50 об.%.
64. Способ по п. 62, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 5 до 30об.%.
65. Способ по любому из пп. 48-64, где органические сорастворители выбирают из списка: глицерин, 2-пропанoл, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил тетрагидрофуран, этилацетат, бутилацетат, толуол, гептан, гексан, циклогексан и их смеси.
66. Способ по любому из пп. 48-65, отличающийся тем, что органический сорастворитель представляет собой 2-пропанoл.
67. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водном буфере.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что буфер представляет собой 2-(н-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES) или первичный кислый фосфат калия (PBS).
69. Способ по любому из пп. 50-68, с последующей обработкой экстракцией или фильтрованием.
70. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (VI)
(VI)
или его фармацевтически приемлемых солей, где с соединения формулы (I) снята защитная группа (I)
1
где R является такой, как определено в любом из пп. 1-2.
71. Способ по п. 70, включающий следующие стадии реакции:
i) снятие защиты с соединения формулы (I) в растворителе в кислотных условиях;
ii) регулирование pH с использованием основания в растворителе;
iii) необязательно кристаллизацию соединения формулы (VI).
72. Способ по любому из п. 70 или 71, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии i) выполняют при помощи соляной кислоты, серной кислоты, трифтороуксусной кислоты или бромистоводородной кислоты.
73. Способ по любому из пп. 70-72, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии i) выполняют при помощи соляной кислоты.
74. Способ по любому из пп. 70-73, отличающийся тем, что растворитель, используемый для снятия защиты на стадии i) выбирают из н-пропанoла, изопропанола и 1:1 смеси н-пропанoл/вода.
75. Способ по любому из пп. 70-74, отличающийся тем, что основание на стадии ii) представляет собой NaOH или аммиак.
76. Способ по любому из пп. 70-75, отличающийся тем, что растворитель на стадии ii) выбирают из н-пропанoла, изопропанoла и 1:1 смеси н-пропанoл/вода.
77. Способ по любому из пп. 70-76, отличающийся тем, что кристаллизацию на стадии iii) выполняют при помощи смены растворителя на растворитель кристаллизации, приемлемый для кристаллизации соединения формулы (VI).
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что растворитель кристаллизации на стадии iii) выбирают из толуола, гептана, тетрагидрофурана, 2-пропанoна, 2-бутанона, этилeн гликоль диметилового эфира, этилацетата, бутил ацетата, изопропил ацетата и их смесей.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что растворитель кристаллизации на стадии iii) представляет собой этилацетат.
80. Соединения, которые могут быть получены способом по любому из пп. 1-79.
81. Фармацевтические композиции, cодержащие соединения, которые могут быть получены способом по любому из пп. 1-79.
82. Соединение формулы (II)
(II)
1
где R и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
83. Соединение формулы (II) по п. 82, представляющее собой натрий (S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорофенил)пропаноат.
1
84. Соединение формулы (VI) по п. 70, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (I), где R является такой, как определено в любом из п. 1 или 2.
1
85. Соединение формулы (VI) по п. 70, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (I), где R является такой, как определено в любом из п. 1 или 2.
86. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (VI) по любому из п. 84 или 85.
1
87. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II), где R и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
1
88. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II), где R and M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
1
2
89. Соединение формулы (I) по п. 1 содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III), где R и R являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
1
2
90. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III), где R и R являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
1
2
91. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III), где R, R и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
1
2
92. Соединение формулы (I) по п. 1 содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III), где R, R и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
93. Изобретение, описанное в данном документе выше.