Способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола
METHOD FOR OBTAINING 1-(2-BROMOETHOXY)-2-METHOXYBENZENE

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, оказывающий, в том числе, выраженный сосудорасширяющий эффект, снижающий постнагрузку на сердце, а именно к способу получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола.
Известен способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий реакцию 2-метоксифенола (0.08 моль) с 1,2-дибромэтаном (0.02 моль) в растворе ацетона (70 мл) в присутствии карбоната калия (0.04 моль) и йодида калия (0,3 ммоль) в качестве катализатора при нагревании реакционной смеси в течении 72 часов при 60°С. После фильтрования от неорганических остатков, отгонки растворителя и пропускания реакционной смеси через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 62% в виде желтого масла. [Canale, Vittorio; Kurczab, Rafa; Partyka, Anna; Sataa, Grzegorz; Ledna, Tomasz; Jastrzebska-Wiesek, Magdalena; Wesoowska, Anna; Bojarski, Andrzej J.; Zajdel, Pawel; European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 108; (2016); p. 334 - 346].
Недостатком способа является длительность процесса.
Известен способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий последовательное добавление к водному раствору 2-метоксифенола (1 экв) водного раствора гидроксида калия (2,0 экв.) и бромида тетрабутиламмония (0,2 экв.) и затем 1,2-дибромэтана (5 экв.), кипячение реакционного раствора в течение 19 ч, охлаждение, экстрагирование водной реакционной среды хлористым метиленом. После отгонки растворителя и пропускания реакционной смеси через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 38% в виде белого твердого соединения. [Moritz, Amy E.; Free, R. Benjamin; Weiner, Warren S.; Akano, Emmanuel O.; Gandhi, Disha; Abramyan, Ara; Keck, Thomas M.; Ferrer, Marc; Hu, Xin; Southall, Noel; Steiner, Joseph; Aubé, Jeffrey; Shi, Lei; Frankowski, Kevin J.; Sibley, David R.; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 63; nb. 10; (2020); p. 5526 - 5567].
Недостатком способа является длительность процесса.
Известен способ синтеза 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола основанный на реакции водного раствора (25 мл) 2-метоксифенола (4,0 мл, 36,38 ммоль, 1 экв.) и NaOH (4,37 г, 109,13 ммоль, 3 экв.) при медленном добавлении его к 1,2-дибромэтану (25,08 мл, 291,03 ммоль, 8 экв.) и последующем кипячении при 130°С реакционной массы 3 часа. После колоночной флэш-хроматографии реакционной массы получали желтое масло, которое кристаллизовалось при комнатной температуре с образованием 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола в виде желтого твердого вещества с выходом 22%. [O'Reilly, Molly; Kirkwood, Nerissa K.; Kenyon, Emma J.; Huckvale, Rosemary; Cantillon, Daire M.; Waddell, Simon J.; Ward, Simon E.; Richardson, Guy P.; Kros, Corné J.; Derudas, Marco; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 62; nb. 11; (2019); p. 5312 - 5329].
Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.
Известен способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий взаимодействие 2-метоксифенола (0,5 мл, 4,46 ммоль, 1 экв) с 1,2-дибромэтаном (1,25 г, 6,69 ммоль, 1,5 экв) в водном растворе гидроксида натрия (0,78 г, 4,46 ммоль, 1 экв) при 130°С в течение 16 часов. После экстрагирования реакционной массы этилацетатом, отгонки растворителя и пропускания остатка через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1 г 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 34,8 %. (WO2016100940A1, патент США № 10633336, МПК C07D 211/48).
Недостатком способа является низкий выход целевого продукта и длительность процесса.
Наиболее близким по выполнению и достигаемому результату является способ получения 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола, включающий взаимодействие (бромирование) гваякола (2-метоксифенола) с 2 эквивалентным избытком 1,2-дибромэтана в присутствии 1,2 молярного эквивалента 20% щелочи нагреванием в течение 48 часов при температуре 80°С. После экстрагирования реакционной массы хлористым метиленом, отгонки растворителя и пропускания остатка через хроматографическую колонку с силикагелем получали 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол с выходом 75 %. (European Journal of Medicinal Chemistry 44 (2009) 809e817 // Synthesis and adrenolytic activity of 1-(1H-indol-4-yloxy)-3-{[2-(2-methoxyphenoxy) ethyl]amino}propan-2-ol and its enantiomers. Part 1 Grazyna Groszek, Marek Bednarski, Ma1gorzata Dyba1, Barbara Filipek, пример 6.3.1).
Недостатком способа является длительность процесса, а также недостаточно высокие  выходы 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (30-40%) при воспроизводимости способа (пример 1).
Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса.
1
2
Технический результат достигается тем, что гваякол  вводят во взаимодействие с 1,2-дибромэтаном (ДБЭ)  в присутствии 3-13% водного раствора гидроксида натрия при их соотношении 1 : 2,5-16 : 1,0-1,4  молярных эквивалентов при температуре 70-90°С (схема 1).
3
3
Для повышения выхода продукта  может осуществляться в течение процесса периодическое, например ежечасное, выделение образующегося 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола .
2
Выделение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол может быть осуществлено путем отделения органического слоя реакционной массы (РМ), содержащего 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол и ДБЭ, от водного слоя, содержащего исходные продукты (непрореагировавший гваякол и щелочь), и последующее отделение от целевого продукта ДБЭ, который может быть возвращен в водный слой РМ или туда может быть добавлен свежий реагент .
Избыток 1,2-дибромэтана (ДБЭ) необходим для уменьшения степени образования побочного продукта двойного замещения - 1,2-бис(2-метоксифенокси)этана 4 (схема 2),
.
4
а также для увеличения степени превращения гваякола (учитывая смещение химического равновесия), и вместе с этим выхода продуктаСерия экспериментов показала, что выход продукта, хоть и слабо, но растет с увеличением количества используемого ДБЭ, но только до определенного предела, а затем начинает падать.При этом количество образующегося побочного продукта  падает все время.
5
Эксперименты показали, что конверсия гваяколарастет вместе с количеством добавленной щелочи, однако выход продукта растет незначительно, вместе с этим обнаружилось образование второго побочного продукта , количество которого растет пропорционально количеству добавленной щелочи, так как при данных условиях возможно протекание следующей реакции (схема 3):
3
5
При 1,0-1,4 молярном эквиваленте щелочи выход продукта  достаточно высокий, а образование второго побочного продукта  минимально.
Увеличение концентрации растворов щелочи увеличивает образование побочных продуктов, а при использовании менее концентрированных падает конверсия гваякола. Оптимальными являются концентрации 3-13 % NaOH.
2
Отличием предлагаемого способа от прототипа является увеличение избытка 1,2-дибромэтана  (с 2 моль экв. до  2,5-16 моль экв.) и уменьшение концентрации щелочи (с 20% до 3-13%),что приводит к сокращению времени процесса.
Ниже приведены примеры осуществления изобретения.
Пример 1 Получение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола по методике прототипа: European Journal of Medicinal Chemistry 44 (2009) 809e817 // Synthesis and adrenolytic activity of 1-(1H-indol-4-yloxy)-3-{[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl]amino}propan-2-ol and its enantiomers. Part 1Grazyna Groszek, Marek Bednarski, Malgorzata Dyba, Barbara Filipek пример 6.3.1
1
2
3
Гваякол  (44,25 мл; 0,4 моль), вода (145 мл), 1,2-дибромэтан  (69 мл; 0,8 моль) и водный раствор NaOH (20%, 70 мл; 0,48 моль) нагревали вместе в течение 48 ч при температуре 80°С. Органическую фазу отделяли; водную фазу встряхивали с хлористым метиленом (2×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором NaOH и водой, а затем растворитель упаривали. Маслянистый остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента. Продукт  получен в виде бесцветных кристаллов с выходом 35% (32,57 г), т.пл. 38-40°С.
3
Пример 2 Получение 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола  предлагаемым способом
1
2
3
3
Пример 2.1 Поместили в колбу гваякол  (10,0 г, 80,6 ммоль, 1 мол. экв.) и 1,2-дибромоэтан  (60,5 г, 4 мол. экв.). Колбу нагревали на масляной бане до температуры реакционной массы (РМ) 80°C, после чего прикапывали водный раствор гидроксида натрия (42,0 г, 8,7% масс., 1,2 мол. экв.) в течение 20 минут, и затем кипятили РМ в течение 1 часа. РМ разделяли на делительной воронке, нижний органический слой отделяли, промывали его 5 мл 9,2% NaOH, затем 5 мл воды, объединяли с водным слоем РМ и возвращали в колбу, добавляли 1,2-дибромоэтан (60,5 г, 4 мол. экв.) и продолжали кипятить. Процесс повторяли каждый час. Суммарно РМ кипятили 4 часа. После перегонки органического слоя получили 194,8 г дибромэтана (~ 13 мол. экв. регенерированного ДБЭ, который может быть использован повторно) и остаток 13,66 г технического продукта , который подвергли фракционной перегонке. Собрали бесцветную прозрачную фракцию (110 - 115°C, 1 Торр), которая кристаллизуется в течение часа. Получили 10,68 г целевого продукта , что соответствует выходу 57%.
3
При нагревании РМ в течение 4 часов непрерывно без отделения органического слоя выход продукта  составил 51%.
В обоях случаях получили бесцветные кристаллы, т.пл. 39-40°С.
1
1
3
2
3
2
Спектры ЯМР H регистрировали на спектрометре «Varian 400 MHz». ЯМР H (CDCl, 400 MHz): 7.00-6.88 (m, 4H), 4.34 (t, J = 6.7, O-CH), 3.88 (s, -CH), 3.65 (t, J = 6.7, Br-CH).
3
Аналогично получают продукт  при температуре нагрева смеси гваякола и ДБЭ при температуре 70° и 90°С.
3
В таблице 1 приведены данные об изменении выхода продукта  при изменении времени проведения процесса, где ГЖХ газожиткостная хроматография на хромотографе GC - 2010 с пламенно-ионизационным детектором (Shimadzu, Япония).
Таблица 1
№ эксп.
Загрузка гваякола, г
Время, ч
Площадь пика вещества на ГЖХ, %
Непрореагировавший гваякол
Продукт <b>3</b>
Побочный продукт <b>4</b>
1
1,0
0
100,0
0,0
0,0
2
1,0
0,5
82,5
17,3
0,2
3
1,0
1
53,9
44,8
0,9
4
1,0
2
43,2
53,9
1,3
5
1,0
3
31,9
64,8
1,7
<b>6</b>
<b>1,0</b>
<b>4</b>
<b>22,3</b>
<b>73,1</b>
<b>3,0</b>
7
1,0
5
23,2
72,2
3,0
8
1,0
6
23,5
71,5
3,1
9
1,0
7
23,9
72,0
3,1
10
1,0
8
24,1
71,7
3,2
11
1,0
16
25,2
67,0
6,0
12
1,0
24
22,1
66,3
9,7
13
1,0
48
20,1
65,1
12,8
Как видно, при 4 эквивалентном избытке 1,2-дибромэтана (ДБЭ) в присутствии 1,2- молярного эквивалента 8,7% NaOH достаточно 4-8 часов для максимального выхода целевого продукта.
Пример 2.2
Аналогично примеру 2.1 получали целевой продукт при разных количествах ДБЭ.
В таблице 2 приведены данные об изменении выхода продукта при изменении количества ДБЭ.
Таблица 2
№ эксп.
Загрузка гваякола, г
Кол-во экв. ДБЭ
Площадь пика вещества на ГЖХ, %
Непрореагировавший гваякол
Продукт <b>3</b>
Побочный продукт <b>4</b>
14
1,0
2
21,2
73,3
3,5
15
1,0
2,5
21,9
73,8
2,1
16
1,0
3
22,6
74,6
1,8
17
1,0
3,5
23,3
74,4
1,5
<b>18</b>
1,0
<b>4</b>
<b>23,1</b>
<b>75,0</b>
<b>1,3</b>
19
1,0
6
24,1
74,3
0,7
20
1,0
8
25,7
73,1
0,4
21
1,0
10
29,3
70,3
0,3
22
1,0
15
32,4
66,7
0,1
23
1,0
20
35,5
62,6
0,0
Как видно, 4 часов проведения процесса для получения достаточного количества целевого продукта в присутствии 1,2- молярного эквивалента 8,7% NaOH достаточно при использовании 2,5-16 эквивалентного избытка 1,2-дибромэтана (ДБЭ).
Пример 2.3
Аналогично примеру 2.1 получали целевой продукт при различных количествах NaOH.
В таблице 3 приведены данные об изменении выхода продукта при изменении количества NaOH.
Таблица 3
№ эксп.
Загрузка гваякола, г
Кол-во экв. NaOH
Площадь пика вещества на ГЖХ, %
Непрореагировавший гваякол
Продукт <b>3</b>
Побочный продукт <b>4</b>
Побочный продукт <b>5</b>
24
1,0
1
26,9
70,0
1,6
1,0
<b>25</b>
<b>1,0</b>
<b>1,2</b>
<b>22,2</b>
<b>75,1</b>
<b>1,7</b>
<b>0,9</b>
26
1,0
1,4
20,0
74,7
1,6
2,8
27
1,0
1,6
18,5
75,1
1,7
3,7
28
1,0
1,8
17,0
74,1
1,6
6,5
29
1,0
2
14,2
75,4
1,6
8,4
5
Как видно, 4 часов проведения процесса получения достаточного количества целевого продукта при использовании 4 эквивалентного избытка 1,2-дибромэтана (ДБЭ) в присутствии 8,7% NaOH достаточно при использовании 1,0-1,4- молярного эквивалента NaOH. Большее количество щелочи приводит к увеличению выхода побочного продукта .
Пример 2.4
Аналогично примеру 2.1 получали целевой продукт при различных концентрациях щелочи.
В таблице 4 приведены данные об изменении выхода продукта при изменении концентрации щелочи.
Таблица 4
№ эксп.
Загрузка гваякола, г
Концентрация щелочи, % масс.
Площадь пика вещества на ГЖХ, %
Непрореагировавший гваякол
Продукт <b>3</b>
Побочный продукт <b>4</b>
30
1,0
25,0
16,1
57,4
14,8
31
1,0
12,9
22,6
74,1
3,1
<b>32</b>
<b>1,0</b>
<b>8,7</b>
23,1
<b>74,9</b>
<b>1,5</b>
33
1,0
5,3
25,6
72,3
1,3
34
1,0
2,9
31,2
67,1
1,2
Как видно, 4 часов проведения процесса получения достаточного количества целевого продукта при использовании 4 молярного эквивалента 1,2-дибромэтана (ДБЭ) и 1,2 молярного эквивалента NaOH достаточно в присутствии 3-13% NaOH.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола в течение порядка 4 часов при использовании 2,5-16 молярного эквивалента 1,2-дибромэтана (ДБЭ) в присутствии 1,0-1,4 молярного эквивалента 3-13% щелочи.