СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕНИКРИВИРОКА И РОДСТВЕННЫХ АНАЛОГОВ

1. Способ получения диметил (4-(2-бутоксиэтокси)фенил)бороната (Соединение V-OMe), включающий стадии:
a) активирования магния в тетрагидрофуране (ТГФ) при нагревании;
b) инициирования образования реактива Гриньяра путем добавления части 1-бром-4-(2-бутоксиэтокси)бензола (Соединение VI) к смеси, полученной на стадии a) при нагревании;
c) продолжения медленного добавления оставшегося Соединения VI при нагревании;
d) охлаждения смеси, полученной на стадии c), до приблизительно -25°C и медленного добавления триметоксиборана; и
e) перемешивания смеси, полученной на стадии d), при приблизительно -25°C в течение приблизительно 1 часа, и последующего нагревания реакционной смеси до приблизительно 20 °C в течение приблизительно 1 часа;
3
1
5
4
2
6
5
6
5
6
1
2
где R представляет собой Ar или OR; R представляет собой Ar или OR; и R, и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из H, алкила и замещенного алкила; или R и R совместно образуют необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил; Ar и Ar независимо представляют собой арил или замещенный арил.
2. Способ по п. 1, где молярное соотношение Соединения VI и триметоксиборана составляет приблизительно 1:1.
3. Способ по п. 1 или 2, где молярное соотношение магниевой стружки, Соединения VI и триметоксиборана составляет приблизительно 1,08:1:1.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где после активации на стадии а) ТГФ присутствует приблизительно в 3 частях по сравнению с магнием .
5. Способ по любому из пп. 1-4, где стадия b) включает инициирование образования Гриньяра путем добавления примерно 20% от общего количества Соединения VI.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где применяется Соединение VI, не содержащее примесей, и стадия c) включает перемешивание реакционной смеси при приблизительно 55°C в течение от приблизительно 3 до приблизительно 5 часов.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где Соединение VI на стадии c) добавляют в течение периода времени от приблизительно 30 минут до приблизительно 1 часа.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где время нагревания на стадии с) увеличивается до тех пор, пока ВЭЖХ не остается менее чем около 1% Соединения VI.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где триметоксиборан на стадии d) добавляют в чистом виде.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где триметоксиборан на стадии d) добавляют в течение приблизительно 2 часов.