КОНЪЮГАТЫ УГЛЕВОДА И LNA-ОЛИГОНУКЛЕОТИДА

1. Конъюгат, снижающий уровень экспрессированной в печени РНК, содержащий антисмысловой LNA-олигомер и ковалентно связанную с ним конъюгатную группировку, содержащую группу, направленную на асиалогликопротеиновый рецептор, где антисмысловой LNA-олигомер представляет собой миксмер длиной 10-22 нуклеотида, а группа, направленная на асиалогликопротеиновый рецептор, представляет собой кластер галактозы с двумя или тремя N-ацетилгалактозаминами.
3
2. Конъюгат по п. 1, в котором группа, направленная на асиалогликопротеиновый рецептор, не является Tyr-Glu-Glu-(аминогексилGаlNАс) или L3G4 или кластерами галактозы на основе холана.
3. Конъюгат по п. 1, в котором конъюгатная группировка также содержит модулятор фармакокинетики, выбранный из группы, состоящей из С8-С36 насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, стерола, холестерина, пальмитоила, гексадек-8-еноила, олеила, (9Е, 12Е)октадека-9,12-диеноила, диоктаноила и С16-С20 ацила. .
4. Конъюгат по п. 1, в котором кластер галактозы состоит из тримера N-ацетилгалактозамина.
5. Конъюгат по п. 1, в котором указанная конъюгатная группировка ковалентно связана с указанным олигомером посредством расщепляемого в физиологических условиях линкера.
6. Конъюгат по п. 5, в котором расщепляемый в физиологических условиях линкер выбран из группы, состоящей из кислотолабильного линкера, дисульфидного линкера, сегмента нуклеозидов, связанных фосфодиэфирными связями.
7. Конъюгат по п. 3, где модулятор фармакокинетики присоединен к конъюгатной группировке посредством линкера, например, расщепляемого в физиологических условиях линкера.
8. Конъюгат по п. 1, в котором олигонуклеотид включает в себя 7-26, например, 7-18, 7-10, 10-16, 12-14 смежных нуклеозидов.
9. Конъюгат по п. 1, в котором антисмысловой LNA-олигомер содержит по меньшей мере 90% фосфоротиоатных межнуклеозидных связей.
10. Конъюгат по п. 1, в котором мишенью олигомера является экспрессируемая в печени нуклеиновая кислота, такая как РНК, например экспрессируемая в печени мРНК или микроРНК, или нуклеиновая кислота вируса.
11. Конъюгат по п. 10, где экспрессируемая в печени РНК представляет собой мРНК, выбранную из группы, состоящей из: фактора VII, С6 компонента комплемента, Bcl2, транстиретина (TTR), PCSK9, аполипопротеина В (АроВ), рецептора глюкагона (GCGR), С-реактивного белка (CRP), диацилглицерин ацилтрансферазы 2 типа (DGAT2), глюкокортикоидного рецептора (GCCR), фосфотазы и гомолога тензина (PTEN), тирозинфосфатазы РТР1В, натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) и супероксиддисмутазы SOD1 или РНК вируса, например вируса гепатита С или гепатита В.
12. Конъюгат по п. 10, в котором олигомер представляет собой шортмер.
13. Конъюгат по п. 10, в котором мишенью олигомера является экспрессируемая в печени микроРНК, например миР-122.
14. Конъюгат по п. 10, в котором длина олигомера составляет от 8 до 18 нуклеотидов.
15. Конъюгат по п. 1, мишенью которого является нуклеиновая кислота вируса гепатита В, например последовательность ДНК и/или РНК вируса гепатита В (HBV).
16. Конъюгат по любому из пп. 1-15 для применения в медицине.
17. Конъюгат по любому из пп. 1-15 для применения при лечении метаболических заболеваний или нарушений, например заболеваний или нарушений, затрагивающих печень.
18. Конъюгат по пп. 13-15 для применения при лечении гепатита, например гепатита В или С.
19. Конъюгат по любому из пп. 1-15 для применения в изготовлении лекарственного средства.
20. Фармацевтическая композиция для снижения уровня экспрессируемой в печени РНК, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-15 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель, соль или адъювант.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где композиция содержит буферный солевой раствор.