МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИОКСИДИНА ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ И ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
LOCAL APPLICATION OF DIOXIDINE FOR INFLAMMATORY DISEASES OF GENITAL ORGANS AND PELVIC ORGANS

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% раствора для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, в том числе и бактериальных и вирусных инфекций, передающихся половым путем, таких как сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз, генитальный герпес, генитальный кандидоз, папилломавирусная инфекция, острый и хронический уретрит и уретропростатит специфической и неспецифической природы, абсцесс предстательной железы, орхит, эпидидимит, сальпингоофорит, абсцесс придатка яичника или яичка, вазит, баланит, постит, баланопостит, цистит бактериальной специфической и неспецифической природы.
Инфекционно-воспалительные заболевания половых органов и органов малого таза относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к врачам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста. Терапевтическая тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях включает в себя назначение лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, иммунокорригирующим действием, локальных антисептиков и системных антибиотиков [1].
На сегодняшний день наиболее широко применяемыми препаратами для лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза являются антибактериальные препараты как системного, так и местного действия, преимущественно антибиотики, и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [2, 3, 4]. Для эффективного лечения антибактериальными препаратами требуются дополнительные исследования (выявление основных возбудителей заболевания, определение наличия у них устойчивости к антибактериальным препаратам, выбор оптимального препарата по спектру его действия, эффективности и безопасности), которые требуют времени, а использование НПВС влечет за собой развитие побочных эффектов. Однако указанные недостатки не являются единственными. Так, проблемам местной терапии этой патологии уделяют в последние годы все больше внимания, поскольку доказано, что большинство антибиотиков плохо проникает в ткани слизистых оболочек. При этом лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, требующее применения длительных курсов различных препаратов, еще более усугубляет эти побочные эффекты, особенно для слизистых оболочек, и иммунодефицит, что способствует рецидивам заболевания [4]. Кроме того, у микроорганизмов, как бактерий, так и грибов, являющихся возбудителями различных инфекций, часто развивается устойчивость к антибиотикам, что также снижает эффективность их применения [5, 6]. Поэтому предпочтительнее использовать группу антисептиков.
Первым препятствием на пути патогена, проникающего в организм, является слой эпителиальных клеток. Для микробных патогенных микроорганизмов, таких как вирусы, бактерии или грибы, значительная часть эволюции была направлена на прохождение этого барьера [23-26]. Слой эпителиальных клеток имеет комплекс защитных механизмов, начиная от пассивных подходов, таких как секреция слизи и регуляция кислотности (рН) клетки и внеклеточной среды, до более активных мер, таких как секреция дефензинов, цитокинов и экстравазация лейкоцитов, что представляет собой стратифицированную систему защиты, в том числе и в органах малого таза [27, 28]. Патоген может пересекать эпителиальный барьер, вторгаясь в эпителиальную клетку через ее апикальную мембрану и выходя из клетки через ее базолатеральную мембрану, или путем апикального вторжения в эпителиальную клетку, впоследствии убивая клетку, и создавая тем самым возможность для системного вторжения большому количеству патогенов или путем заражения тех клеток, которые способны проходить через эпителиальный барьер (например, дендритные клетки), перенося через него и вирус [29-31]. Таким образом, патогенные микроорганизмы способны проникать через эпителиальный барьер, повреждая его или используя клетки организма, способные проникать через него, но даже в этом случае размножение патогена приведет к повреждениям эпителиального барьера для того, чтобы обеспечить большую площадь заражения. К сожалению, многие лекарственные препараты (антибиотики и антисептики), применяемые для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, также способны повреждать эпителиальный барьер при попадании на слизистые оболочки. При этом, лечение острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, особенно половых органов и органов малого таза, требует длительного применения таких лекарственных препаратов, что еще больше угнетает защитную функцию эпителиального барьера слизистых оболочек [4]. Предпочтительной мерой в данном случае является профилактика заболеваний или начало лечения на ранних стадиях развития инфекции. Заболеваниям половых органов и органов малого таза особенно подвержены женщины, в силу физиологических особенностей и строения организма.
Таким образом, на сегодняшний день остается актуальным поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза широкого спектра действия, предпочтительно из группы антисептиков, которые бы не нарушали барьерную функцию слизистых оболочек. При этом желательно чтобы лекарственное средство обладало репаративной активностью для более быстрого и эффективного восстановления поврежденного эпителия слизистых оболочек.
Диоксидин (гидроксиметилхиноксалиндиоксид, или 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалина 1,4-ди-N-оксид) – отечественный синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия. Диоксидин является производным ди-N-окиси хиноксалина, обладает антибактериальной и антипротозойной активностью, характеризуется высокими реакционными свойствами, повышенной способностью к поляризации и окислительно-восстановительным реакциям. Производные ди-N-окиси хиноксалина интенсивно разрабатывались и изучались еще с 1960-х гг. как в России, так и в других странах [7]. Препарат был разрешен для медицинского применения в 1976 г.
гидроксиметилхиноксалиндиоксид
Диоксидин – зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха; малорастворим в воде, этаноле и хлороформе. Обладает широким спектром антибактериального действия с бактерицидным типом, активен в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных, спорообразующих и аспорогенных бактерий в виде макрокультур и микробных ассоциаций. Антисептик действует губительно на такие возбудители, как стафилококки, стрептококки, гонококки, бледную трепонему, трихомонады, хламидии, вульгарный протей, дизентерийную палочку, палочку Фридлендера, клебсиеллу, синегнойную палочку, сальмонеллу, патогенные анаэробы (в т.ч. возбудители газовой гангрены) и многие другие, а также вирусы герпеса, иммунодефицита человека и др. Широкий спектр действия диоксидина в отношении большинства возбудителей больничных инфекций, а также тех штаммов бактерий, которые устойчивы к другим химиопрепаратам, включая антибиотики, обуславливает важное значение диоксидина для терапии.
Диоксидин обладает также противогрибковым действием, в частности в отношении Candida albicans. C. albicans, как известно, является возбудителем различных оппортунистических инфекций человека, которые передаются контактным путем, преимущественно прямым (половым, фекально-оральным путем, трансдермальным), однако встречается и опосредованный (через предметы обстановки, личные вещи, посуду, предметы гигиены и т.п.) механизм передачи. C. albicans является одним из распространенных возбудителей инфекций, передающихся в больницах.
При применении для лечения инфицированных ран диоксидин способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию, краевую эпителизацию, благоприятно влияет на течение процессов заживления [8].
Диоксидин хорошо проникает в различные органы и ткани, экскретируется главным образом почечными механизмами и при повторных введениях не кумулирует. Несмотря на длительный период применения диоксидина (с 1970-х годов) для лечения гнойно-воспалительных процессов в клинической практике, эффективность данного препарата сохранилась, что свидетельствует о том, что резистентность микроорганизмов к нему практически не развивается. Это подтверждает результат многоцентрового исследования, проведенного в 2011 г. Опубликованы данные о хорошей переносимости препарата при местном применении. При терапии диоксидином не отмечено нефротоксического и ототоксического действия, а также отрицательного влияния на функцию печени [7]. Активность диоксидина усиливается в анаэробной среде за счет индукции образования активных форм кислорода [9].
Диоксидин характеризуется чувствительностью к свету (фотолабильностью) [10, 11] и одновременно является окислителем, что затрудняет получение стабильных растворов с ним и подбор вспомогательных веществ, особенно в связи со способностью диоксидина к самоокислению. Исходя из этого, диоксидин необходимо хранить в недоступном для света месте при температуре 15-25°C, однако несоблюдение условий хранения, как отмечалось, затрудняет сохранение исходной концентрации диоксидина и, соответственно, надлежащего качества препарата.
Согласно требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам, их качество должно проверяться как непосредственно на заводе, так и в аптеках и прочих медицинских учреждениях после поступления партии. Лекарственные препараты в жидких формах проверяются на предмет подлинности и надлежащего качества в соответствии с известными методиками (определение цвета раствора, прозрачности, чистота раствора – наличие кристаллического осадка и механических примесей, рН раствора и др.). Одной из существующих проблем для ряда лекарственных препаратов, в том числе и диоксидина, является отбраковка части емкостей с препаратом в связи с наличием в них микрокристаллов. В основном, микрокристаллы образуются в связи с попаданием в раствор примесей, которые, даже в небольшом количестве, становятся впоследствии центрами кристаллизации. Со временем размер кристаллов увеличивается. Эффект кристаллизации вещества в препарате может привести к изменению его концентрации, надлежащей эффективности при его использовании.
Известны и внедрены в клиническую практику следующие лекарственные формы диоксидина: 0,5% и 1% растворы для инъекций и 5% мазь. Известно использование этих лекарственных форм диоксидина в качестве топического средства для лечения ряда инфекционно-воспалительных поражений в области отоларингологии [7], а также использование 1% раствора диоксидина и 5% мази диоксидин в хирургии [8], в том числе и для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза [21, 22].
Явным недостатком существующих лекарственных форм является недостаточная стабильность диоксидина в результате его фотолабильности и эффекта самоокисления, и наличие микрокристаллов в растворах диоксидина, а также то, что при их применении нарушаются барьерные функции слизистых оболочек.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, эффективного препаративного состава диоксидина для местного применения при лечении и/или профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, обладающего высокой эффективностью, повышенной фотостабильностью, повышенной устойчивостью к самоокислению, увеличенной безопасностью в связи с отсутствием микрокристаллов, не нарушающего барьерные функции слизистых оболочек и ускоряющего регенерацию ран, восстанавливающего поврежденный эпителий слизистых оболочек, уменьшающего осложнения при лечении и обеспечивающем условия для быстрой эпителизации повреждений.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что водные 0,001-0,4% растворы диоксидина обладают высокой противомикробной и противовоспалительной активностью, сходной с активностью известных более концентрированных 0,5 и 1% растворов, в лечении и/или профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза при значительно увеличенной стабильности и безопасности, не нарушают барьерные функции слизистых оболочек, способствуют ускоренному заживлению ран,  восстанавливают поврежденный эпителий слизистых оболочек, уменьшают осложнения при лечении и обеспечивают условия для быстрой эпителизации повреждений слизистых оболочек, что позволило создать эффективную, безопасную и стабильную готовую лекарственную форму для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза.
Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению не содержат микрокристаллов благодаря тому, что процессы микрокристаллизации в них протекают сложнее и дольше, чем в более концентрированных (1% и 0,5% растворах диоксидина), а процесс фильтрации растворов диоксидина согласно настоящему изобретению посредством систем мембранной и тангенциальной фильтрации проходит быстрее и эффективнее, чем для более концентрированных 1% и 0,5% растворов диоксидина. Повышенная стабильность и безопасность растворов диоксидина согласно настоящему изобретению по сравнению с более концентрированными 0,5 и 1% растворами обусловлена их повышенной устойчивостью к самоокислению, пониженной фотолабильностью и отсутствием микрокристаллов. Таким образом, авторам настоящего изобретения удалось повысить качество и безопасность растворов диоксидина, сохранив их эффективность.
Техническими результатами заявленного изобретения являются:
- сохранение противомикробной и противовоспалительной активности диоксидина в растворах согласно настоящему изобретению по сравнению с известными растворами диоксидина (0,5% и 1% растворы);
- повышение фотостабильности диоксидина в растворах согласно настоящему изобретению;
- повышение устойчивости диоксидина к самоокислению в растворах согласно настоящему изобретению;
- повышение качества растворов диоксидина согласно настоящему изобретению и их безопасности в связи с отсутствием в них микрокристаллов;
- отсутствие эффекта нарушения барьерных функций слизистых оболочек при применении для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза по сравнению с известными растворами диоксидина (0,5% и 1% растворы);
- ускорение заживления ран, восстановление поврежденного эпителия, уменьшение осложнений при лечении, обеспечение условий для быстрой эпителизации повреждений эпителия слизистых оболочек при использовании растворов диоксидина согласно настоящему изобретению;
- расширение арсенала противоинфекционных и противовоспалительных средств местного применения для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» или «активное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде спрея, жидкости для полоскания или промывания, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для местного лечения и профилактики болезней, а также восстановления повреждений эпителия и слизистых оболочек.
«Готовая лекарственная форма» – состояние лекарственного препарата в удобном для применения состоянии, соответствующее способам его введения и применения, и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя 0,001-0,4% раствор диоксидина и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, вкусовые добавки, нейтрализаторы вкуса, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода (очищенная, дистиллированная, бидистиллированная, инъекционная), этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемые основания, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, дипропиламин, трипропиламин, этилендиамин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, гуанидин, морфолин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, 1-бутилпиперидин, 1-этил-2-метилпиперидин, N-метилпиперазин, 1,4-диметилпиперазин, N-бензилфенилэтиламин, трис-(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, аргинин, лизин, аммиак, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид алюминия, гидроксид железа, гидроксид магния и гидроксид цинка, а также другие аминокислоты и фармацевтически приемлемые соединения. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для местного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают растворы для полоскания или промывания, или суспензии, спреи, аэрозоли, гели, мази и другие местные формы введения.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с 0,001-0,4% раствором диоксидина по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике, она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса, основы, разбавители, дополнительные антисептические агенты.
Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению могут представлять собой водные растворы, водно-спиртовые и спиртовые растворы. Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению могут представлять собой изотонические растворы, гипотонические или гипертонические растворы. Наиболее предпочтительными являются изотонические растворы диоксидина, поскольку они обеспечивают наиболее благоприятные для эпителиальных клеток и клеток слизистых оболочек организма условия. Однако местное применение диоксидина не исключает возможности использования гипертонических и гипотонических растворов, которые при местном применении не оказывают выраженных неблагоприятных воздействий на клетки организма.
Агент, обеспечивающий изотоничность, представляет собой соединение, которое является физиологически допустимым и придает композиции подходящую тоничность для предотвращения свободного прохождения воды через клеточные мембраны, находящиеся в контакте с композицией.  Агенты для регуляции тоничности могут представлять собой любые фармацевтически приемлемые соединения и неионные агенты, в том числе фармацевтически приемлемые соли (в частности хлорид натрия), полиолы (в том числе сахарные спирты, такие как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит), сахара или аминокислоты (в частности глицин). В качестве растворителя в водных растворах диоксидина согласно настоящему изобретению может использоваться вода очищенная, вода дистиллированная, вода для инъекций, вода бидистиллированная (которые могут быть доведены до изотонического раствора посредством добавления подходящих фармацевтически приемлемых агентов, например, навески натрия хлорида), раствор натрия хлорида, раствор глюкозы, предпочтительно изотонический.
Растворы диоксидина согласно настоящему изобретению имеют водородный показатель (рН, кислотность) от 3,0 до 7,5. Однако авторами настоящего изобретения было обнаружено, что наибольшая активность растворов диоксидина, в том числе способность к ускорению заживления ран, восстановлению поврежденного эпителия, уменьшению осложнений при лечении, обеспечению условий для быстрой эпителизации повреждений эпителия слизистых оболочек, а также наибольшая стабильность растворов диоксидина (фотостабильность, устойчивость к самоокислению, отсутствие микрокристаллов) достигается при значении рН от 5,0 до 7,5, притом оптимум свойств растворов диоксидина проявляется при значении рН от 5,2 до 7,2. Таким образом, более предпочтительно, растворы диоксидина согласно настоящему изобретению имеют значение рН от 5,0 до 7,5, еще более предпочтительно, растворы диоксидина согласно настоящему изобретению имеют значение рН от 5,2 до 7,2. Значение рН растворов диоксидина согласно настоящему изобретению может регулироваться добавлением органических или неорганических фармацевтически приемлемых кислот и оснований.
Предметом настоящего изобретения является применение диоксидина в виде 0,001-0,4% раствора для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, более предпочтительно, в виде 0,01-0,4% раствора, более предпочтительно в виде 0,05-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,095-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,40% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,35% раствора более предпочтительно, в виде 0,10-0,30% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,25% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,20% раствора, более предпочтительно, в виде 0,10-0,15% раствора, например, 0,01% раствора, 0,05% раствора, 0,10% раствора, 0,15% раствора, 0,20% раствора, 0,25% раствора, 0,30% раствора, 0,35% раствора или 0,40% раствора.
Более предпочтительным является применение, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза выбрано из группы, состоящей из сифилиса, гонореи, хламидиоза, трихомониаза, генитального герпеса, генитального кандидоза, папилломавирусной инфекции, острого и хронического уретрита и уретропростатита специфической и неспецифической природы, абсцесса предстательной железы, орхита, эпидидимита, сальпингоофорита, абсцесса придатка яичника или яичка, вазита, баланита, постита, баланопостита, цистита бактериальной специфической и неспецифической природы.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретрит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретропростатит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой орхит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой эпидидимит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой постит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланопостит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой вазит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сальпингоофорит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит бактериальной специфической природы.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит неспецифической природы.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сифилис.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой гонорею.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой хламидиоз.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой трихомониаз.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный герпес.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный кандидоз.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой папилломавирусную инфекцию.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в хронической стадии.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в стадии обострения.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс предстательной железы.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс придатка яичника или яичка.
Более предпочтительным является применение, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс яичка.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор Диоксидина применяют в течение 10 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.
Более предпочтительным является применение, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.
Более предпочтительным является применение, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров или аминокислот.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.
Более предпочтительным является применение, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.
Более предпочтительным является применение, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.
Предметом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, включающий местную обработку 0,001-0,4% раствором диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,4% раствором, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствором, более предпочтительно, 0,095-0,40% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,30% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствором, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствором, например, 0,01% раствором, 0,05% раствором, 0,10% раствором, 0,15% раствором, 0,20% раствором, 0,25% раствором, 0,30% раствором, 0,35% раствором или 0,40% раствором.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.
Более предпочтительным является способ, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.
Более предпочтительным является способ, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров или аминокислот.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.
Более предпочтительным является способ, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.
Более предпочтительным является способ, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза выбрано из группы, состоящей из сифилиса, гонореи, хламидиоза, трихомониаза, генитального герпеса, генитального кандидоза, папилломавирусной инфекции, острого и хронического уретрита и уретропростатита, абсцесса предстательной железы, орхита, эпидидимита, сальпингоофорита, абсцесса придатка яичника или яичка, вазита, баланита, постита, баланопостита, цистита бактериальной специфической и неспецифической природы.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретрит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретропростатит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой орхит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой эпидидимит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой постит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланопостит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой вазит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сальпингоофорит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит бактериальной специфической природы.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит неспецифической природы.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сифилис.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой гонорею.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой хламидиоз.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой трихомониаз.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный герпес.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный кандидоз.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой папилломавирусную инфекцию.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в хронической стадии.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в стадии обострения.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс предстательной железы.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс придатка яичника или яичка.
Более предпочтительным является способ, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс яичка.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.
Более предпочтительным является способ, где раствор Диоксидина применяют в течение 10 дней.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.
Более предпочтительным является способ, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.
Более предпочтительным является способ, где раствор представляет собой раствор диоксидина в воде для инъекций.
Более предпочтительным является способ, где раствор представляет собой изотонический раствор диоксидина.
Более предпочтительным является способ, где изотонический раствор представляет собой раствор диоксидина в изотоническом растворе хлорида натрия.
Также предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, представляющее собой 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров или аминокислот.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза выбрано из группы, состоящей из сифилиса, гонореи, хламидиоза, трихомониаза, генитального герпеса, генитального кандидоза, папилломавирусной инфекции, острого и хронического уретрита и уретропростатита, абсцесса предстательной железы, орхита, эпидидимита, сальпингоофорита, абсцесса придатка яичника или яичка, вазита, баланита, постита, баланопостита, цистита бактериальной специфической и неспецифической природы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретрит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретропростатит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой орхит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой эпидидимит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой постит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланопостит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой вазит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сальпингоофорит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит бактериальной специфической природы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит неспецифической природы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сифилис.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой гонорею.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой хламидиоз.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой трихомониаз.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный герпес.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный кандидоз.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой папилломавирусную инфекцию.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в хронической стадии.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в стадии обострения.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс предстательной железы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс придатка яичника или яичка.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс яичка.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в течение 10 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.
Также предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, представляющая собой 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров или аминокислот.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза выбрано из группы, состоящей из сифилиса, гонореи, хламидиоза, трихомониаза, генитального герпеса, генитального кандидоза, папилломавирусной инфекции, острого и хронического уретрита и уретропростатита, абсцесса предстательной железы, орхита, эпидидимита, сальпингоофорита, абсцесса придатка яичника или яичка, вазита, баланита, постита, баланопостита, цистита бактериальной специфической и неспецифической природы.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретрит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретропростатит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой орхит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой эпидидимит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой постит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланопостит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой вазит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сальпингоофорит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит бактериальной специфической природы.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит неспецифической природы.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сифилис.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой гонорею.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой хламидиоз.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой трихомониаз.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный герпес.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный кандидоз.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой папилломавирусную инфекцию.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в хронической стадии.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в стадии обострения.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс предстательной железы.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс придатка яичника или яичка.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс яичка.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.
Также предметом настоящего изобретения является готовая лекарственная форма для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, представляющая собой 0,001-0,40% раствор диоксидина, более предпочтительно, 0,01-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,05-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,40% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,35% раствор более предпочтительно, 0,10-0,30% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,25% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,20% раствор, более предпочтительно, 0,10-0,15% раствор, например, 0,01% раствор, 0,05% раствор, 0,10% раствор, 0,15% раствор, 0,20% раствор, 0,25% раствор, 0,30% раствор, 0,35% раствор, 0,40% раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина имеет значение рН от 3,0 до 7,5.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,0 до 7,5.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина имеет значение рН от 5,2 до 7,2.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой изотонический раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где в качестве изотонического растворителя используется раствор хлорида натрия.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой гипотонический раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой гипертонический раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где в качестве растворителя используется растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды очищенной, воды дистиллированной, воды бидистиллированной, воды для инъекций, раствора натрия хлорида, раствора глюкозы.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где регуляция тоничности раствора диоксидина осуществляется при помощи агента для регуляции тоничности, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых соединений, кислот и оснований, и неионных агентов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, таких как хлорид натрия, полиолов, сахарных спиртов, таких как СЗ-6 сахарный спирт, глицерин, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, рибит, сорбит, маннит, дульцит и идит, сахаров или аминокислот.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой спиртовой раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой водно-спиртовой раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой водный раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где по меньшей мере одно инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза выбрано из группы, состоящей из сифилиса, гонореи, хламидиоза, трихомониаза, генитального герпеса, генитального кандидоза, папилломавирусной инфекции, острого и хронического уретрита и уретропростатита, абсцесса предстательной железы, орхита, эпидидимита, сальпингоофорита, абсцесса придатка яичника или яичка, вазита, баланита, постита, баланопостита, цистита бактериальной специфической и неспецифической природы.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретрит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой уретропростатит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой орхит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой эпидидимит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой постит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой баланопостит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой вазит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сальпингоофорит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит бактериальной специфической природы.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой цистит неспецифической природы.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой сифилис.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой гонорею.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой хламидиоз.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой трихомониаз.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный герпес.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой генитальный кандидоз.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой папилломавирусную инфекцию.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в хронической стадии.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза находится в стадии обострения.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс предстательной железы.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс придатка яичника или яичка.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где инфекционно-воспалительное заболевание половых органов и органов малого таза представляет собой абсцесс яичка.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой 0,1% раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина представляет собой 0,25% раствор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в виде спрея или жидкости для местного применения.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют от 1 до 6 раз в день.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют от 2 до 4 раз в день.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют 3 раза в день.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 1-7 дней.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 10 дней.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 14 дней.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 21 дня.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма, где раствор диоксидина применяют в течение 30 дней.
Также предметом данного изобретения является набор для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза, включающий флакон с лекарственным средством согласно настоящему изобретению, фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению или готовой лекарственной формой согласно настоящему изобретению, по меньшей мере одну насадку, выбранную из группы, состоящей из насадки-распылителя и насадки-капельницы, и инструкцию по применению.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Получение растворов диоксидина.
Способ получения растворов диоксидина 1.
Смешивали 10 г диоксидина с 1000 мл воды для инъекций. Далее раствор фильтровали, разбавляли водой для инъекций и добавляли соответствующие навески NaCl для получения изотонических растворов с концентрациями диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1% соответственно. Полученные растворы фильтровали и помещали по 10 мл в ампулы, которые запаивали. рН растворов находился в диапазоне от 5,2 до 7,2.
Способ получения растворов диоксидина 2.
Смешивали 10 г диоксидина с 1000 мл изотонического 0,9% раствора NaCl. Полученный раствор фильтровали и разбавляли изотоническим 0,9% раствором NaCl до концентраций диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1%. Полученные изотонические растворы диоксидина фильтровали и помещали по 10 мл в ампулы, которые запаивали. рН растворов находился в диапазоне от 5,2 до 7,2.
Способ получения растворов диоксидина 3.
Приобретали готовый раствор диоксидина 10 мг/мл (1%), производитель АО «Валента Фарм», ампулы 10 мл, разбавляли водой для инъекций и добавляли соответствующие навески NaCl до получения изотонических растворов с концентрациями диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1 %. рН растворов находился в диапазоне от 5,2 до 7,2.
Растворы диоксидина, приготовленные согласно способу получения 1, способу получения 2 и способу получения 3, не обнаружили статистически значимых (p<0,05) отличий в активности и стабильности молекулы диоксидина. В дальнейших примерах приведены данные по растворам диоксидина, приготовленным согласно способу получения 2.
Пример 2. Исследование фотостабильности растворов диоксидина.
Фотостабильность изучали на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %, полученных в примере 1, которые помещали в химически инертные прозрачные контейнеры объёмом 10 мл.
2
В качестве источника света использовали флуоресцентную лампу искусственного дневного света, излучающую в видимом и ультрафиолетовом (УФ) диапазонах, эквивалентных эмиссионному стандарту D65/ID65. Образцы подвергали воздействию света, обеспечивающего освещение не менее 1,2 млн. люкс/ч и суммарную энергию ультрафиолета ближнего спектра не менее 200 Вт× ч/м в течении суток [12].
Концентрацию диоксидина определяли методом ВЭЖХ (Таблица 1). Начальную концентрацию диоксидина в соответствующих растворах 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 % принимали за 100%.
Последовательно хроматографировали по 0,02 мл испытуемого раствора, получая не менее пяти хроматограмм для каждого из растворов. Время регистрации хроматограммы – не менее 6-кратного времени удерживания основного пика гидроксиметилхиноксилиндиоксида. Время удерживания гидроксиметилхиноксилиндиоксида составляло около 4,4 мин [13].
Таблица 1. Количество диоксидина в % от начального содержания по данным ВЭЖХ.
Установлено, что после суток облучения растворы диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4% согласно настоящему изобретению обладали лучшими показателями химической чистоты по сравнению с растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 % со статистическим уровнем значимости р<0,05.
Пример 3. Исследование устойчивости диоксидина к самоокислению в стресс-тестах.
Проводили эксперименты на устойчивость диоксидина к самоокислению в водных растворах.
Устойчивость к самоокислению диоксидина в водных растворах изучали на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %, приготовленных согласно примеру 1, и помещённых в ампулы по 10 мл, которые запаивали. Для лучшей визуализации процессов самоокисления ампулы с растворами диоксидина помещали в термостат при 70°С (нормальные условия хранения для растворов диоксидина предполагают хранение в недоступном для света месте при 15-25°С) [12]. Результаты исследования представлены в Таблице 2.
Концентрацию диоксидина определяли методом ВЭЖХ (Таблица 2 и Таблица 3). Начальную концентрацию диоксидина в соответствующих растворах 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 % принимали за 100%.
Последовательно хроматографировали по 0,02 мл испытуемого раствора, получая не менее пяти хроматограмм для каждого из растворов. Время регистрации хроматограммы – не менее 6-кратного времени удерживания основного пика гидроксиметилхиноксилиндиоксида [13].
Таблица 2. Количество диоксидина в % от начального содержания по данным ВЭЖХ в водном растворе при нагреве до 70°C.
Установлено, что к исходу вторых суток нагревания растворы диоксидина согласно настоящему изобретению обладали лучшими показателями стабильности (устойчивости к самоокислению) по сравнению с растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 % со статистическим уровнем значимости р<0,05.
Пример 4. Исследование противомикробной активности растворов диоксидина в отношении потенциальных возбудителей различных инфекций в области хирургии, гинекологии и урологии.
Исследование проводили на панели из 41 штамма бактерий и грибов (Таблица 3) на сериях растворов диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0 %.
Таблица 3. Протестированные штаммы микроорганизмов
Примечания: * MRSA (метициллин-устойчивый золотистый стафилококк)
Использовали 41 96-луночный планшет для испытания противомикробной активности диоксидина, каждый планшет использовался для определения противомикробной активности растворов диоксидина по отношению к одному из штаммов бактерий или грибов (см. Таблицу 3). Все операции выполнялись с соблюдением требований стерильности. В 55 лунок планшета последовательно вносили по 100 мкл подходящей среды для культивирования штамма, затем вносили по 100 мкл суспензии клеток соответствующего штамма и тщательно перемешивали. Затем последовательно вносили в пять лунок планшета по 100 мкл 0,001% раствора диоксидина и снова тщательно перемешивали полученную смесь. Аналогичную процедуру выполняли для всех последующих концентраций растворов диоксидина вплоть до 1% раствора. С 51 по 55 лунку планшета раствор диоксидина не добавляли, они содержали только культуральную среду и суспензию клеток, и служили в качестве контроля. Планшет далее инкубировали при оптимальных для данного штамма условиях [14]. Через 24 часа осуществляли проверку результатов путём просмотра планшетов в проходящем свете и определения оптической плотности (ОП) клеточной культуры в лунках с помощью микропланшетного ридера [15]. Рост культуры в присутствии диоксидина сравнивали с ростом культуры в пяти контрольных лунках.
Все серии растворов диоксидина были высоко активны в отношении всех протестированных штаммов бактерий и штамма грибов Candida albicans, подавляя рост клеток. Штамм грибов Aspergillus niger показал устойчивость к диоксидину.
Таким образом, растворы диоксидина с концентрациями 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4% проявляли высокую антибактериальную активность, сравнимую с используемыми в настоящее время растворами с концентрациями 0,5 и 1,0 %.
Пример 5. Исследование влияния растворов диоксидина на барьерные функции слизистых оболочек на модели культуры эпителиальных клеток.
2
2
Исследование проводили на культуре эпителиальных клеток CACO-2 BBE, полученных из аденокарциномы толстой кишки человека. Клетки пассировали трипсинизацией (0,25% трипсина и 2,2 мМ EDTA) и культивировали с 25 мл модифицированной Дульбекко средой Игла (DMEM) с добавлением 2мМ L-глутамина, 1% незаменимых аминокислот, 1 мМ пирувата натрия и 10% фетальной сыворотки теленка (FCS). Культуры инкубировали при 37°С в атмосфере 95% воздуха и 5% CO. Эксперимент проводили после 9 дней культивирования, чтобы барьерная функция клеток была фактически близка к максимальной. Клетки CACO-2 высевали в стерильные проницаемые подложки из поликарбоната Millipore PCF Filter Plate, делили на 8 экспериментальных групп 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1% и группу контроля, и подвергали воздействию растворов диоксидина с соответствующими концентрациями 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1% за 24 часа до измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) [16]. Контрольную группу обрабатывали изотоническим раствором NaCl. В каждой группе было по 5 подложек с клетками CACO-2. В исследовании использовали слои клеток размером 4,2 см, что позволяло проводить более эффективные измерения TEER за счет менее значимых краевых эффектов.
На фиг. 1 показано воздействие растворов диоксидина на барьерные функции клеток. Представленные данные статистически значимо свидетельствуют о том, что растворы диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4% не будут нарушать барьерные функции слизистых оболочек, но могут оказывать положительное влияние, понижая проницаемость мембраны эпителия слизистых оболочек и, таким образом, усиливая его барьерные функции. Значение трансэпителиального электрического сопротивления клеток при использовании 0,5 и 1% растворов диоксидина понижалось, что свидетельствует о повышении проницаемости клеточной мембраны, и, соответственно, о снижении барьерной функции клеток.
Пример 6. Исследование растворов диоксидина в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза на модели генитального герпеса.
В исследовании использовали 90 самок крыс линии Вистар, которых рандомизированно делили на 9 групп, в каждой экспериментальной группе по 10 животных: диоксидин 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1,0%, а также группа контроля. Растворы диоксидина были приготовлены согласно примеру 1. Крыс содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи.
С целью воспроизведения генитального герпеса использовали вирус герпеса штамма G HSV-2. Вирусный материал замораживали в аликвотах по 100 мл и хранили при -80°C. Для тестов вагинальной трансмиссии самок крыс линии Вистар подкожно обрабатывали гестагеном пролонгированного действия Депо-провера (2,5 мг в 0,1 мл физиологического раствора NaCl с фосфатным буфером PBS) за 7 дней до инокуляции вируса для повышения их восприимчивости [17]. Крысам каждой экспериментальной группы вводили 30 мкл раствора диоксидина с соответствующей концентрацией во влагалище с помощью стерильной пипетки, контрольной группе вводили 30 мкл изотонического раствора NaCl. Пипетку вводили 10 раз для имитации перемешивающего действия полового акта, после чего при помощи другой стерильной пипетки вводили 10 мкл вирусного инокулята в питательной среде для тканевых культур Bartels. Используемый инокулят был в 10 раз больше дозы, необходимой для заражения 50% крыс (10 ID50), в соответствии с оценкой инфекции путем выделения вируса. Крыс оценивали на наличие симптоматической инфекции путем наблюдения за внешними поражениями (выпадение волос промежности, отек и покраснение). Для выявления бессимптомной инфекции через 3 дня после инфицирования самкам крыс пипетировали внутрь влагалища 20 мкл среды Bartels и забирали обратно 10 раз при помощи стерильной пипетки, после чего полученную суспензию разводили до 0,1 мл, помещали на клетки-мишени (диплоидные клетки фибробластов крайней плоти), инкубировали 48 часов при соответствующих условиях и оценивали цитопатическое действие на клетки. В случае обнаружения цитопатического действия на клетки инокулята из влагалища крыс, у которых он был изъят, считали инфицированными [18]. Общее количество инфицированных крыс в группе для вагинальной модели оценивали в процентах как отношение инфицированных самок к общему числу самок в группе.
На фиг. 2 показано влияние растворов диоксидина на инфицированность крыс вирусом герпеса.
Представленные данные свидетельствуют о том, что растворы диоксидина согласно настоящему изобретению могут использоваться для профилактики генитального герпеса. Лучшие результаты были достигнуты при использовании 0,1 и 0,25% растворов диоксидина, однако растворы диоксидина 0,001, 0,01, 0,3 и 0,4% также проявили способность к подавлению инфекции, вызванной вирусом герпеса, причем выше, чем при использовании 0,5% раствора и более чем в 2 раза превышающую эффективность применения 1% раствора диоксидина (статистический уровень значимости р<0,05). Полученные результаты коррелируют с результатами согласно примеру 5 и связаны с негативным действием 0,5 и 1%-ых растворов диоксидина на барьерные функции слизистых оболочек, что не наблюдается у растворов по изобретению.
Пример 7. Исследование растворов диоксидина в лечении повреждений эпителия на модели культуре клеток человека.
Эксперимент проводился на культуре кожи человека. Всего было испытано 8 различных концентраций раствора диоксидина для оценки его влияния на скорость заживления повреждений эпителия – 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 или 1%, полученных согласно примеру 1.
2
2
Циркулярные кожные мембраны готовили и культивировали в системе воздух-жидкость для культивирования [19]. После удаления подкожного жира вырубали круглые кожные мембраны диаметром 16 мм с последующим промыванием при 32°C в сбалансированном солевом растворе Хэнка с добавлением фунгизона, L-глутамина и гентамицина для дезинфекции кожи. Кожные мембраны культивировали в системе воздух-жидкость в 6-луночных планшетах в увлажненном инкубаторе при 32°C, 5% CO и 40% O, кожные мембраны в каждом планшете составляли экспериментальную группу 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 или 1%, соответствующую исследуемой концентрации раствора диоксидина, и также один планшет содержал группу контроля. Культуральную среду, содержащую смесь модифицированной Дульбекко среды Игла (DMEM) и Ham's F-12 + glutamax-I (3: 1), дополненную 10% фетальной сывороткой теленка (FCS), L-глутамином, эпидермальным фактором роста человека и гидрокортизоном, обновляли ежедневно. Эксперимент проводили после трех дней культивирования [20].
С помощью наконечника пипетки наносили рану монослоя, после чего среду удаляли, промывали кожные мембраны раствором Хэнкса и добавляли свежую культуральную среду [21]. После этого в каждую лунку планшетов с экспериментальными группами вносили соответствующие концентрации диоксидина 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 или 1%, а в лунки планшета с группой контроля вносили изотонический раствор NaCl. Интенсивность заживления раны при применении растворов диоксидина оценивали через 48 часов посредством МТТ-теста по степени регенерации монослоя экспериментальной группы по отношению к контрольной, выраженной в % [22].
На фиг. 3. представлена эффективность заживления раны при использовании 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5 и 1% растворов диоксидина.
Представленные данные свидетельствуют о том, что использование растворов диоксидина способствует улучшению регенерации и процессов эпителизации со статистическим уровнем значимости р<0,05 и, таким образом, ускоряет заживление ран и повреждений эпителия. При этом заживление при использовании 0,001, 0,01, 0,1, 0,25, 0,3 и 0,4% растворов диоксидина происходит статистически значимо эффективнее, чем при использовании 0,5% и 1% растворов диоксидина.
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармацевтической промышленности.
Список литературы.
1. Озолиня Л.А., Праведников Н.Н., Овсепян Н.Р. «Современный взгляд на этиологию, патогенез, клинику и лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин (обзор литературы)» // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2013, № 2, С. 47-52.
2. Белоусов Ю.Б. Моисеев B.C., Лепахин В.К. «Клиническая фармакология и фармакотерапия» // М.: Универсум Паблишинг, 2000, 541 С.
3. Внутренние болезни./ Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера и др. Кн. 4 // М.,"Медицина", 1994, 496 С.
4. Ковалева Л.М, Ланцов А.А. «Диагностика и лечение заболеваний глотки у детей», Санкт-Петербург., 1995, 98 С.
5. Землянко О.М., Рогоза Т.М., Журавлева Г.А. «Механизмы множественной устойчивости бактерий к антибиотикам» // Экологическая генетика, Т. 16, №3, 2018, С. 4-17.
6. Тренин А.С. «Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы» // Антибиотики и химиотерапия, Т. 60, № 7-8, 2015, С. 34-46.
7. Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. «Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов» // РМЖ, 2015, Т.23, №6, С. 346-349.
8. Богданец Л.И., Смирнова Е.С, Васильев И.М. «Эффективность Диоксидина в лечении трофических язв венозной этиологии» // Хирургия, 2014, № 9, С. 64-67.
9. Degtiareva I.N., Fadeeva N.I., Gerasina S.F., Pershin G.N., Permogorov V.I. «Effect of dioxidine on DNA and RNA synthesis in Staphylococcus aureus» // Farmakol Toksikol, V. 44, № 2, 1981, Р. 217-220.
10. Тетенчук К.П., Дворянцева Г.Г., Мусатова И.С., Елина А.С. «Исследование фотохимических реакций Диоксидина» // Химико-фармацевтический журнал, Т. 18, № 12 (1984), С. 1493-1499.
11. Дворянцева Г.Г., Тетенчук К.П., Польшаков В.И., Елина А.С. «Фотохимические реакции биологически важных N-окисей хиноксалинов» // Химико-фармацевтический журнал, 1986, Т.20, № 4, С. 399-408.
12. Митькина Л.И., Ковалева Е.Л., Прокопов И.А. «Стресс-исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства», Экпертиза лекарственных средств, № 2, 2015, С. 9-12.
13. Гармонов С.Ю., Салахов И.А., Нурисламова Г.Р., Исмаилова Р.Н., Иртуганова Э.А., Сопин В.Ф. «Фармацевтический анализ лекарственных средств, влияющих на обменные процессы при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии» // Вестник Казанского технологического университета, Т. 152, 2010, С. 30-36.
14. Тренин А.С., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П., Исакова Е.Б., Бычкова О.П., Симонов А.Ю., Лакатош С.А., Цвигун Е.А. «Разработка препаратов на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана с целью преодоления лекарственной устойчивости возбудителей» // Антибиотики и химиотерапия, Т. 62, № 1-2, 2017, С. 3-9.
15. Богатырев В.А. «Лабораторная диагностическая система токсичности наноматериалов» // Изв. вузов «ПНД», Т. 22, № 6, 2014, С. 3-14.
16. Valenzano M.C., DiGuilio K., Mercado J., Teter M., To J., Ferraro B., Mixson B., Manley I., Baker V., Moore B.A., Wertheimer J., Mullin J.M. «Remodeling of Tight Junctions and Enhancement of Barrier Integrity of the CACO-2 Intestinal Epithelial Cell Layer by Micronutrients», PLoS One, V. 10, № 7, 2015, Р. e0133926.
17. Whaley K.J., Barratt R.A., Zeitlin L., Hoen T.E., Cone R.A. «Nonoxynol-9 protects mice against vaginal transmission of genital herpes infections», The Journal of Infectious Diseases, V. 168, № 4, 1993, Р. 1009 –1011.
18. Zeitlin L., Hoen T.E., Achilles S.L., Hegarty T.A., Jerse A.E., Kreider J.W., Olmsted S.S., Whaley K.J., Cone R.A., Moench T.R. «Tests of Buffergel for contraception and prevention of sexually transmitted diseases in animal models», Sexually Transmitted Diseases, V. 28, № 7, 2001, Р. 417-423.
19. Reus A.A., van Meeuwen R.N.C., de Vogel N., Maas W.J.M., Krul C.A.M. «Development and characterisation of an in vitro photomicronucleus test using ex vivo human skin tissue» // Mutagenesis, V. 26, №2, 2011, Р. 261–268.
20. Reus A.A., Usta M., Krul C.A. «The use of ex vivo human skin tissue for genotoxicity testing» // Toxicology and Applied Pharmacology, V. 261, № 2, 2012, P. 154-163.
21. Мальцев Д.С., Рудько А.С., Куликов А.Н., Черныш В.Ф. «Влияние экстракта амниотической мембраны на эпителизацию и неоваскуляризацию в моделях повреждения роговицы» // Тихоокеанский медицинский журнал, 2018, № 2, С. 46-49.
22. Александрова О.И., Околов И.Н., Хорольская Ю.И., Панова И.Е., Блинова М.И. «Влияние нестероидных противовоспалительных глазных капель на клетки эпителия роговицы и конъюнктивы человека в условиях in vitro» // Офтальмология, Т. 14, № 3, 2017; С. 251–259;
23. Sawada N., Murata M., Kikuchi K., Osanai M., Tobioka H., Kojima T., Chiba Н. «Tight junctions and human diseases», Medical Electron Microscopy, V. 36, № 3, 2003; Р. 147-156.
24. Mullin J.M., Agostino N., Rendon-Huerta E., Thornton J.J. «Keynote review: epithelial and endothelial barriers in human disease», Drug Discovery Today, V. 10, № 6, 2005, Р. 395-408.
25. Guttman J.A., Finlay B.B. «Tight junctions as targets of infectious agents», Biochimica et Biophysica Acta, V. 1788, № 4, 2009, Р. 832-841.
26. Burgener A., McGowan I., Klatt N.R. «HIV and mucosal barrier interactions: consequences for transmission and pathogenesis», Current Opinion in Immunology, V. 36, 2015, Р. 22-30.
27. Delorme-Axford E., Coyne C.B. «The actin cytoskeleton as a barrier to virus infection of polarized epithelial cells», Viruses, V. 3, № 12, 2011, Р. 2462-2477.
28. Hasebe R., Suzuki T., Makino Y., Igarashi M., Yamanouchi S., Maeda A., Horiuchi M., Sawa H., Kimura T. «Transcellular transport of West Nile virus-like particles across human endothelial cells depends on residues 156 and 159 of envelope protein», BMC Microbiology, V. 10, 2010, Р. 165.
29. Vareille M., Kieninger E., Edwards M.R., Regamey N. «The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses», Clinical Microbiology Reviews, V. 24, № 1, 2011, Р. 210-229.
30. Yin Y., Qin T., Wang X., Lin J., Yu Q., Yang Q. «CpG DNA assists the whole inactivated H9N2 influenza virus in crossing the intestinal epithelial barriers via transepithelial uptake of dendritic cell dendrites», Mucosal Immunology, V. 8, № 4, 2015, Р. 799-814.