Опыт метаболической коррекции дизадаптационных изменений сердечно-сосудистой системы у глубоконедоношенных новорожденных

Опыт метаболической коррекции дизадаптационных изменений сердечно-сосудистой системы у глубоконедоношенных новорожденных

О.А. Пиксайкина, А.В. Герасименко, Т.С. Тумаева, И.С. Назарова, Л.А. Балыкова

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева; Мордовский республиканский перинатальный центр, Саранск

Experience with metabolic correction of disadaptational changes in the cardiovascular system of extremely premature newborns

O.A. Piksaikina, A.V. Gerasimenko, T.S. Tumaeva, I.S. Nazarova, L.A. Balykova

N.P. Ogarev Mordovian State University, Saransk; Mordovian Republican Perinatal Center, Saransk

Исходя из анализа данных литературы, авторами обоснована целесообразность применения L-карнитина у недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию, и представлены подтверждающие это положение результаты собственных наблюдений 44 детей, рожденных на сроке гестации 28,8+0,69 нед с очень низкой (я=31) и экстремально низкой (я=13) массой тела. В ходе сравнительного в параллельных группах рандомизированного клинического исследования установлено, что L-карнитин (препарат элькар, ООО «ПикФарма», в дозе 50 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 21 дня) не только повышает общую адаптацию и способствует выраженному улучшению клинического статуса глубоконедоношенных новорожденных, но и оказывает кардиопротек-торное действие. Элькар оптимизирует постнатальную перестройку деятельности сердечно-сосудистой системы недоношенных детей, нивелируя признаки электрической нестабильности миокарда и уменьшая выраженность гемодинамических расстройств.

Ключевые слова: недоношенные новорожденные, гипоксия, адаптация сердечно-сосудистой системы, L-карнитин.

Based on the analysis of the data available in the literature, the authors provide evidence that it is expedient to use L-carnitine in premature infants after perinatal hypoxia and present the supporting results of their own observations of 44 babies with very low (n=31) and extremely low (я=13) birth weight who were born at 28,8+0,69 weeks' gestation. The comparative parallel-group randomized clinical trial has established that L-carnitine (Elcar, Pik-Farma", in a dose of 50 mg/kg/day in 3 divided doses for 21 days) not only increases overall adaptation and contributes to a significant clinical improvement in extremely premature infants, but also has a cardioprotective effect. Elcar optimizes postnatal reorganization of the cardiovascular system in preterm infants, by eliminating the signs of myocardial electrical instability and reducing the severity of hemodynamic disorders.

Key words: preterm newborns, hypoxia, cardiovascular system adaptation, L-carnitine.

В связи с переходом России на повсеместный учет статистических показателей младенческой и не-онатальной смертности в соответствии с критериями живорожденности ВОЗ проблема выхаживания глубоконедоношенных детей приобрела особую актуальность. Если в ведущих российских центрах заболеваемость, инвалидность и смертность данной категории детей достаточно стабильны и близки к мировым стандартам, то для регионов РФ выхаживание детей с низкой и экстремально низкой массой тела при ро-

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 4 (2):19-25

Адрес для корреспонденции: Пиксайкина Ольга Анатольевна — асп. каф. педиатрии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева Балыкова Лариса Александровна — д.м.н., проф., зав. той же кафедрой 430032 Саранск, ул. Р. Люксембург, д. 15

Герасименко Алексей Валентинович — д.м.н., проф., засл. врач Республики Мордовия, директор Мордовского республиканского клинического перинатального центра

Тумаева Татьяна Станиславовна — к.м.н., зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики того же учреждения Назарова Ирина Сергеевна — детский кардиолог того же учреждения 430013 Саранск, ул. Победы, д. 18

ждении представляет серьезную проблему [1, 2]. Безусловно, состояние недоношенных после рождения и динамика постнатальной перестройки всех функций организма определяются не только степенью морфофункциональной зрелости и адаптационными возможностями, но и условиями антенатального существования плода, среди которых большое значение имеет перинатальная гипоксия [3, 4].

Последствия хронической внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах продолжают оставаться одной из ведущих причин неонатальной смертности и определяют отдаленный прогноз для жизни и здоровья таких детей [5—8]. Гипоксия нарушает нормальное функционирование дыхательной цепи с развитием митохондриальной недостаточности, запускает процесс программируемой гибели митохондрий и образования свободных радикалов, способствует значительным сдвигам мембранного потенциала, развитию электролитного дисбаланса и метаболического ацидоза, нарушает функционирование внутриклеточных ферментов, приводя к возникновению комплекса метаболических нарушений, проявляющихся синдро-

мами поражения различных органов и систем [9].

Отчасти, развитию вторичной митохондриальной дисфункции у младенцев может способствовать функциональный дефицит карнитина. Новорожденные имеют низкий (около 12% активности у взрослых людей) уровень активности у-бутиробетаингидро-ксилазы — фермента, катализирующего последние стадии синтеза карнитина [10]. У недоношенных положение усугубляется неспособностью накапливать карнитин в тканях и недостаточным его количеством, полученным трансплацентарно и с грудным молоком [11, 12]. Еще одна возможная причина дефицита карнитина у новорожденных может быть связана с недостатком аминокислот лизина и метионина (являющихся источниками предшественника карнитина — триметиллизина) или общим нарушением белкового обмена, типичным для недоношенных детей [13]. Эти обстоятельства позволяют считать L-карнитин условно незаменимым фактором питания новорожденных и детей раннего возраста [14, 15].

В связи с чем предпринимались неоднократные попытки оптимизации состояния новорожденных (в том числе недоношенных) детей с помощью экзогенного L-карнитина и убедительно доказаны его положительные метаболические эффекты [16—19]. Поскольку вторичная митохондриальная и карни-тиновая недостаточность обязательно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой системы [20—22], изучена эффективность препарата L-карнитина (Элькар) в коррекции постгипоксических кардио-васкулярных нарушений периода новорожденности [23, 24], но его влияние на течение дизадаптационной кардиопатии у недоношенных детей ранее не исследовалось, что и определило цель настоящей работы.

Цель: выявить закономерности неонатальной адаптации сердечно-сосудистой системы у глубоконедоношенных новорожденных и эффективность коррекции выявленных изменений препаратом элькар.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В простое рандомизированное сравнительное исследование, проведенное с одобрения локального этического комитета при Мордовском государственном университете, включены 44 ребенка (поровну мальчиков и девочек), родившихся в срок гестации 28,8+0,69 нед с очень низкой (<1500 г, п=31) и экстремально низкой (<1000 г, п=13) массой тела (в среднем 1197,9+58,85 г) и находившихся на втором этапе выхаживания в период 2009—2011 гг. Критерии включения в исследование: наличие клинико-ин-струментальных проявлений синдрома дизадаптации сердечно-сосудистой системы [25] в первые 7 дней жизни. Критерии исключения: наличие у детей врожденных пороков сердца, органического поражения

головного мозга, острых инфекционных заболеваний и другой тяжелой соматической патологии.

Почти половина (47,7%) детей родились оперативным путем, 52,3% — естественным путем, при этом осложнения в родах имели место в каждом 4-м случае. В У4 случаев дети родились от многоплодной беременности и более чем в 1Л случаев имели задержку внутриутробного развития. Перинатальный анамнез во всех случаях был осложнен наличием у матерей различной экстрагенитальной и акушерско-гинеко-логической патологии. Кроме того, больше чем у половины матерей беременность протекала на фоне гестоза и маточно-плацентарной недостаточности, а также в 40,9% случаев — на фоне угрозы прерывания, что повышало риск рождения глубоконедоношенных детей.

Дети были рандомизированы на две группы, сопоставимые по гестационному возрасту, антропометрическим данным, факторам перинатального риска, тяжести состояния и наличию клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы на момент включения в исследование (табл. 1). Новорожденным исследуемой группы (п=19) назначали элькар в дозе 50 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 21 дня. Дети группы сравнения (п=25) не получали метаболической цитопротекции.

Пациенты обследованы в раннем неонатальном периоде (в среднем на 3,9+0,6 сутки жизни) методами стандартной электрокардиографии (ЭКГ) с использованием алгоритмов анализа, предложенных Л. М. Макаровым [26], и методом эхокардиографии (ЭхоКГ), которую проводили с использованием спектральной допплерографии и цветового картирования, оценивая размеры полостей сердца по массоросто-вым показателям [27].

Статистический анализ и исследование достоверности различия полученных результатов проводили с помощью метода х2, ¿-критерия и парного ¿-критерия Стьюдента при 5% уровне значимости с использованием пакета прикладных программ <^аЙ81:1са».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние всех детей на момент первичного осмотра было тяжелым и определялось неврологической симптоматикой и синдромом дыхательных расстройств. В неврологическом статусе у большинства детей доминировал синдром угнетения с выраженной мышечной гипотонией и гипорефлексией (отсутствием сосательного и глотательного рефлексов приблизительно у Уз детей) и развитием судорог - по 1 (4 и 5,3%) новорожденному в исследуемой группе и группе сравнения соответственно. По тяжести состояния большинство детей были переведены на искусственную вентиляцию легких. Клинические признаки поражения сердечно-сосудистой системы

Таблица 1. Характеристика новорожденных, включенных в исследование

Показатель Исследуемая группа

Срок гестации, нед (М±т) 28,8+0,69 27,3+0,74

Мальчики, абс.

Масса при рождении, г (М±т) 1116,6+59,20 1279,2+26,97

Дети с экстремально низкой массой тела, абс.

Оперативные роды, абс.

Оценка по шкале Апгар, баллы (М±т):

на 1-й минуте жизни 5,3+0,48 5,8+0,33

на 5-й минуте жизни 6,1+0,27 6,9+0,27

Задержка внутриутробного развития, абс.

ИВЛ:

абс.

количество дней (М±т) 12,7+2,33 15,1+4,15

Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких.

были малоспецифичны и проявлялись в виде бледности, мраморности кожных покровов, акроцианоза (периорального и / или пери орбитального цианоза), изменения звучности тонов и наличия шумов в сердце (табл. 2).

По данным ЭКГ, у большинства (>60%) детей были выявлены признаки постгипоксической диз-адаптации (транзиторной ишемии миокарда по классификации Прахова А. В.) [28] в виде нарушения внутрижелудочковой проводимости, отклонения сегмента 8Т от изолинии более чем на 1 мм в двух и более грудных отведениях, изменения желудочкового комплекса, появления изоэлектричных или инвертированных зубцов Т, признаков перегрузки правых отделов сердца (табл. 3).

При анализе частоты сердечных сокращений бра-дикардия была выявлена у 5 (23%) и 7 (28%) детей по группам соответственно, а тахикардия — лишь у одного ребенка из каждой группы. Причем замедление сердечных сокращений определялось у детей, родившихся с массой тела менее 800 г, а тахикардия — у детей с массой более 1200 г. Собственно ишемические 8Т—Т нарушения не являлись доминирующими у детей с ди-задаптационной кардиопатией. Наиболее часто определялись перегрузка правого предсердия и правого желудочка (почти в Уз случаев в обеих группах) и блокада

правой ножки пучка Гиса (в случаев), развитие которой было обусловлено субэндокардиальной ишемией правого желудочка, вследствие частых транзиторных нарушений гемодинамики в этой зоне.

Удлинение интервала Q—T более 460 мс выявлено почти у 1Л детей в обеих группах, а более 440 мс (что, согласно Европейским рекомендациям, является верхней границей нормальных значений) — более чем у У пациентов. Столь высокая представленность электрической нестабильности миокарда в целом характерна для новорожденных, а у глубоконедоношенных отражает крайнюю незрелость автономной регуляции ритма сердца и является фактором риска внезапной сердечной смерти [29].

При ЭхоКГ межпредсердные сообщения выявлялись у всех недоношенных, открытый артериальный проток — почти у всех детей, при этом у половины из них он носил гемодинамически значимый характер. Показания к фармакологическому закрытию открытого артериального протока препаратом Иёеа определены у 8 детей, но с учетом противопоказаний лечение проведено 4 детям. У 2 детей оно оказалось успешным, а у 2 недоношенных левоправый сброс сохранялся, хотя диаметр открытого артериального протока уменьшился настолько, что он стал расцениваться как гемодинамически незначимый.

Таблица 2. Клинические проявления дизадаптации сердечно-сосудистой системы у глубоконедоношенных новорожденных, абс.

Показатель Исследуемая группа Контрольная группа

Одышка 5

Цианоз 13

Мраморность кожных покровов 10

Систолический шум 2

Глухость сердечных тонов 19

Таблица 3. Изменения основных ЭКГ-показателей у глубоконедоношенных новорожденных, абс.

Показатель Исследуемая группа Контрольная группа

ЧСС средняя, в минуту 139,2+4,03 145,8+3,3

ЭОС

вправо 14

резко вправо 2

Удлинение интервала 0—Т

Неполная блокада правой ножки пучка Гиса 5

Замедление АВ проведения 1 (5,3) 0

БТ-Т изменения 6

Снижение вольтажа QRS 2

Перегрузка правого желудочка 5

Перегрузка правого предсердия 1

Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; ЭОС - - электрическая ось сердца; АВ — - атриовентрикулярное.

Признаки транзиторной легочной гипертензии (повышение скорости кровотока в стволе легочной артерии более 1,6 м/с и градиента давления более 10—11 мм рт. ст., гемодинамически значимая три-куспидальная регургитация и расчетное давление в правом желудочке более 30 мм рт. ст., наличие двунаправленного шунтирования через открытый артериальный проток и/или межпредсердные сообщения, дилатация правого предсердия и правого желудочка) зарегистрированы в 15 и 17% случаев соответственно по группам. Столь низкий процент выявляемости легочной гипертензии у глубоконедоношенных детей в первые сутки жизни, по нашему мнению, отражает не истинное благополучие, а напротив, является следствием наличия гиповолемии (требующей инфу-зионной терапии у 21 и 35% больных), маскирующей повышенное легочное сосудистое сопротивление.

Систолическая дисфункция левого желудочка была обнаружена у 7 (40%) и 10 (42%) детей в двух группах соответственно. При этом гиперкинетический тип гемодинамики зарегистрирован у У новорожденных, а более тяжелый гипокинетический

— у 2 и 3 детей соответственно. Диастолическая дисфункция левого желудочка, возникающая раньше развития систолических нарушений (как более чувствительная к гипоксии и энергодефициту), диагностирована у большинства детей, у каждого третьего

— в сочетании с диастолической дисфункцией правого желудочка. Высокая гемодинамическая нагрузка на незрелый миокард способствовала дилатации полостей сердца у подавляющего большинства детей

— у 14 (73,6%) и 22 (88%) недоношенных соответственно в двух группах, при этом наиболее часто ремо-делированию подвергалась полость правого предсердия, реже — левого желудочка.

При лабораторном обследовании у всех детей отмечалось повышение уровня лактатдегидрогеназы

и креатинфосфокиназы — в 60—70 раз по сравнению с нормой, а также метаболический ацидоз различной степени выраженности и электролитные нарушения, которые, несмотря на своевременную фармакологическую коррекцию, могли вносить свой вклад в усугубление как общего состояния детей, так и кар-диальной дисфункции. В целом, выраженные диз-адаптационные нарушения после рождения имели место почти у 1Л глубоконедоношенных детей (4 ребенка) и умеренные — более чем у % (15 детей).

При повторном обследовании через месяц в обеих группах отмечалась положительная динамика общего состояния детей. Средняя прибавка массы тела была сопоставима и составила 458,6+66,01 г. Но на фоне приема элькара улучшение объективного статуса было более выражено и проявлялось уменьшением цианоза и восстановлением звучности сердечных тонов (рис. 1). Лечение элькаром не уменьшало потребности в искусственной вентиляции легких, в которой к 1 мес жизни продолжали нуждаться 4 (21,1%) ребенка исследуемой группы и 11 (44%) детей группы сравнения. Однако при этом уменьшалось число детей, находившихся на зондовом питании: 3 (15,8%) ребенка исследуемой группы (только с экстремально низкой массой тела при рождении) против 12 (48%) в группе сравнения (р<0,05).

По данным стандартной ЭКГ, к 1 мес жизни отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений в обеих группах, но более выраженный ее рост зарегистрирован в исследуемой группе (до 167,9+6,06 против 162,1+4,49 в минуту в группе сравнения; р<0,001), что, возможно, свидетельствует о более быстром созревании симпатического отдела нервной системы у новорожденных, получавших элькар. Только в группе детей, получавших элькар, в динамике не обнаруживалось замедления интервала Q—T (р<0,001), что отражает нормализацию автоном-

ной регуляции ритма сердца [30], тогда как в группе сравнения уменьшение выявляемости этого феномена не достигало статистической значимости (10% против 24% в исходе). В обеих группах отмечалось снижение признаков перегрузки правого желудочка (р<0,001), но в группе сравнения появились признаки повышения электрической активности желудочков, не зарегистрированные на исходной ЭКГ

По результатам ЭхоКГ к 1 мес жизни у детей обеих групп прослеживалась тенденция к увеличению частоты регистрации легочной гипертензии на 10—26% относительно исходных данных. Средний градиент давления в легочной артерии увеличился сопоставимо с 4,29±0,7 до 7,3±1,3 и с 5,04±0,8 до 7,5±1,2 мм рт. ст. в исследуемой группе и группе сравнения соответст-

Исследуемая группа

р^0,001

1 мес жизни  1-е сутки жизни

Группа сравнения

1 мес жизни  1-е сутки жизни

Рис. 1. Динамика клинических симптомов у недоношенных детей.

р<0,001, р<0,005 — достоверность различий по отношению к исходным данным.

венно (р<0,05). Основную роль в поддержании легочной гипертензии у обследованных детей играла глубокая незрелость организма, а также сохранение высокой резистентности сосудов и персистирования фетальных коммуникаций (за счет длительной искусственной вентиляции легких, применения сурфактан-та и др.), хотя уже к 1 мес жизни у 11 (47%) и 13 (55%) детей обеих групп соответственно отмечалось закрытие открытого артериального протока и у 2 и 3 детей соответственно — закрытие межпредсердных сообщений. Тенденция к росту частоты выявления легочной гипертензии помимо этого, возможно, была связана с увеличением системного артериального давления.

На фоне лечения элькаром происходило восстановление размеров обоих предсердий (рис. 2), а в группе сравнения уменьшалась только полость левого предсердия. Не менее важным мы считаем

Исследуемая группа

р<. 0,005

1 мес жизни  1-е сутки жизни

Группа сравнения

1 мес жизни  1-е сутки жизни

Рис. 2. Динамика размеров полостей сердца у детей исследуемых групп.

ЛЖ — левый желудочек; ПЖ — правый желудочек; ЛП — левое предсердие; ПП — правое предсердие; р<0,05, р<0,005 — достоверность различий по отношению к исходным данным.

тенден цию к улучшению функциональных показателей миокарда на фоне приема элькара. Так, через месяц снижение фракции выброса левого желудочка имело место только у 1 ребенка против 3 детей в группе сравнения, а диастолическая дисфункция левого желудочка выявлялась у 7 (36,8%) и 12 (48%) детей соответственно. Диастолическая дисфункция правого желудочка сохранялась у большинства детей обеих групп с тенденцией к более частой ее нормализации на фоне приема элькара.

На фоне приема элькара нормализация уровня креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы отмечалась у 12 (60%) пациентов и значительное снижение — у 4 (20%). Нежелательных эффектов терапии не выявлено. В целом, морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы значительно улучшилось у 4 (21,1%) детей исследуемой группы (в группе сравнения значительного улучшения не наблюдалось, ^<0,05), осталось неизмененным у 13 (68,4%) и 22 (88%), ухудшилось у 2 (10,5%) и 3 (12%) детей в двух группах соответственно.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что глубоконедоношенные новорожденные имели выраженные признаки дизадаптации сердечно-сосудистой системы. Глубокая анатомо-фи-зиологическая незрелость сердечно-сосудистой системы, наличие признаков фетального кровообращения (персистирующие открытый артериальный проток, межпредсердные сообщения, брадикардитический тип реакции на гипоксию и др.) усугублялись пост-гипоксической дисфункцией миокарда. По мнению Н. В. Олендарь [20], это состояние в условиях структурной перестройки и относительного «созревания» сердечно-сосудистой системы следует характеризовать как транзиторную недостаточность кровообращения.

Ее молекулярной основой, по-видимому, является выраженный энергодефицит (вследствие развития вторичной митохондриальной и карнитиновой недостаточности), что подтверждается эффективностью

препарата элькар в коррекции выявленных нарушений. Кардиопротекторный эффект элькара у глубоконедоношенных новорожденных реализуется, очевидно, за счет восстановления энергозависимых процессов в сердечной мышце и поддержания функции митохондрий, благодаря оптимизации процессов биологического окисления свободных жирных кислот и кетонов, являющихся основным источником энергии для головного мозга и сердца новорожденных [31, 32], а также прямого протекторного действия экзогенного карнитина на проницаемость мембран митохондрий [33]. Полученные данные диктуют необходимость продолжения исследований в данном направлении с целью оценки кардиофармакологиче-ских эффектов L-карнитина у недоношенных детей при катамнестическом наблюдении.

ВЫВОДЫ

1. Перенесенная перинатальная гипоксия, выраженная морфофункциональная незрелость и задержка внутриутробного развития у глубоконедоношенных детей способствуют развитию в раннем неонатальном периоде дизадаптационных нарушений сердечно-сосудистой системы в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса, перегрузки правых отделов сердца, электрической нестабильности миокарда, а также персистирования фетальных коммуникаций, транзиторной легочной гипертензии, нарушения систолической, диастолической функций и дилатации правых отделов сердца.

2. Прием элькара в течение месяца способствует выраженному улучшению клинического статуса и оптимизации постнатальной перестройки деятельности сердечно-сосудистой системы, что проявляется эффективной редукцией электрической нестабильности миокарда, восстановлением частоты сердечных сокращений и уменьшением выявляемости гемодина-мических нарушений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дементьева Г.М, Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы. Педиатрия 2004; 3: 60—66.

2. Itabashi K., Horiuchi T., Kusuda S. et al. Mortality rates extremely low birth weight infants born in Japan in 2005. Pediatrics 2009; 123: 2: 445—450.

3. Locatelli A., Roncaglia N., Andreotti C. et al. Factors affecting survival in infants weighing 750 g or less. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 123: 1: 52—55.

4. Bacak S.J., Baptiste-Roberts K., Amon E. et al. Risk factors for neonatal mortality among extremely-low-birth-weight infants. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 3: 862—867.

5. Alvarez-Diaz A., Hilario E, de Cerio F.G. et al. Hypoxic-isch-emic injury in the immature brain — key vascular and cellular players. Neonatology 2007; 92: 4: 227—235.

6. ДегтяревД.Н. Ближайшие и отдаленные последствия перинатальной гипоксии у детей различного гестационно-го возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1999; 39.

7. Дементьева Г.М, Веселова А.Н., Фролова М.И. и др. Современные подходы к лечению перинатальных гипокси-чески-ишемических поражений центральной нервной системы у недоношенных детей. Вестн педиатр фарма-кол и нутрициол 2006; 5: 43—48.

8. Kent A.L., Wright I.M., Abdel-LatifM.E. the New South Wales and Australian Capital Territory Neonatal Intensive Care Units Audit Group. Mortality and Adverse Neurologic Outcomes Are Greater in Preterm Male Infants. Pediatrics 2012; 129: 1: 124—131.

9. Сухоруков В.С., Николаева Е.А. (ред.). Нарушение клеточного энергообмена у детей. М: Атес Медика Софт 2004; 79.

10. Rebouche C.J. Carnitine function and requirements during the life cycle. FASEB J 1992; 6: 3379—3386.

11. Giannacopoulou C, Evangeliu A., Matalliotakis I. et al. Effects of gestation age and birth weight in concentration of carnitine in the umbilical plasma. Clin Exp Obstet Ginecol 1998; 25: 42—45.

12. Melegh B, Kerner J., Szucs L. et al. Feeding preterm infants with L-carnitine supplemented formula. Acta Paediatr Hung 1990; 30: 27—41.

13. Melegh B, Hermann R., Bock I. Generation of hydroxy-methyllsine from trimethyllysine limits the carnitine biosynthesis in premature infants. Acta Paediatr 1996; 85: 345—350.

14. Crill C.M., WangB., Storm M.C., HelmsR.A. Carnitine: a conditionally essential nutrient in the neonatal population? J Pe-diatr Pharmacol Ther 2001; 6: 225—236.

15. Николаева Е.А., Ледяев М.Я., Ключников С.О. Недостаточность карнитина у детей: причины возникновения, профилактика и лечение (пособие для врачей). Рос вестн перинатол и педиат 2008; прил. 2: 1—44.

16. Bonner C.M., DeBrie K.L., Hug G. et al. Effects of parenteral L-carnitine supplementation on fat metabolism and nutrition in premature neonates. J Pediatr 1995; 126: 287—292.

17. Crill C.M., Storm M.C., Christensen M.L. et al. Carnitine supplementation in premature neonates: effect on plasma and red blood cell total carnitine concentrations, nutrition parameters and morbidity. Clin Nutr 2006; 25: 886—896.

18. Чугунова О.Л., Сухоруков В.С., Казанцева И.А. Метаболическая коррекция нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неона-тальном периоде. Рос вестн перинатол и педиат 2008; 2: 6—11.

19. Воробьева О.В., Мухина Н.И., Василенко Б.А. и др. Опыт использования карнитина у недоношенных новорожденных. Вопр соврем педиат 2011; 6: 72—74.

20. Олендарь Н.В. Адаптивные реакции сердечно-сосудистой системы у недоношенных новорожденных детей с очень низкой массой тела при рождении. Вопр практич педиат 2009; 2: 111—112.

21. Белозеров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей. Рос вестн перинатол и педиат 1996; 4: 42—47.

22. Lee R.S.Y., Lam C.W, Lai C.K. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency in three neonates presenting with rapid deterioration and cardiac arrest. Hong Kong Med J 2007; 13: 1: 66—68.

23. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Применение препарата элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзитор-ными изменениями миокарда. Рос вестн перинатол и педиат 2004; 1: 23—28.

24. Гнусаев С.Ф., Шибаев А.Н., Федерякина О.Б., Иванов Д.А. Эффективность применения лекарственного препарата элькар в терапии новорожденных детей с гипоксической ишемией миокарда. Вестн педиатр фармакол и нутрици-ол 2005; 4: 11—14.

25. Котлукова Н.П. Синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей и детей раннего возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2001; 35.

26. Макаров Л.М. ЭКГ в педиатрии. 2-е издание. М: Мед-практика 2006; 268.

27. БелозёровЮ.М, ПотыликоГ.Н., БолбиковВ.В., Гнусаев С.Ф. Ультразвуковая семиотика и диагностика в кардиологии детского возраста. М: Медицинские компьютерные системы 1995; 9—12.

28. ПраховА.В. Неонатальная кардиология. НГМА 2008; 270.

29. Ariagno R.L., Mirmiran M., Adams M.M. et al. Effect of position on sleep, heart rate variability, and QT interval in preterm infants at 1 and 3 months' corrected age. Pediatrics 2003; 111: 3: 622—625.

30. Guideri F, Acampa M, Hayeck Y. et al. Effect of acetyl-L-carnitine on cardiac dysautonomia in Rett syndrom: prevention of sudden death? Pediatr Cardiol 2005; 26: 574—577.

31. Sharma S., Black S.M. Carnitine homeostasis, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Drug Discov Today Dis Mech 2009; 6: 1-4: e31—e39.

32. Houten S.M., Wanders R.J.A. A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 5: 469—477.

33. Oyanagi E., Yano H., Kato Y. et al. L-Carnitine suppresses oleic-induced membrane permeability transition of mitochondria. Cell Biochem 2008; 26: 7: 778—786.

Поступила 25.06.12