СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ХЛОРАДАМАНТИЛ-3-ФОРМАМИДА (АМИДА 1-ХЛОРАДАМАНТИЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ)
METHOD OF PRODUCING 1-CHLOROADAMANTYL-3-FORMAMIDE (1-CHLOROADAMANTYL-3-CARBOXYLIC ACID AMIDE)

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты).
1-хлорадамантил-3-формамид(1) находит применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных адамантана, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И.Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с./1/ K.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and M.Root J. Med. Chem., v. 6, 760(1963) 121 B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. №9 (49), 92 (2006) /3/).
Известно, что введение в одно из узловых положений адамантана электроотрицательной группы существенно снижает способность полученной молекулы к дальнейшим реакциям замещения. Это накладывает определенные ограничения на введение второй функциональной группы в адамантановое ядро.
Попытка получить 1-хлорадамантил-3-формамид(1) хлорированием амида 1-адамантанкарбоновой кислоты(2) с помощью пентахлорида фосфора не увенчалась успехом - реакция идет по функциональной группе с образованием имидоилхлорида(3)(Б.И.Но, Е.В.Шишкин, Т.В.Пенская, В.Е.Шишкин. ЖОрХ. Т.32, №7, 1110 (1996) /4/).
В литературе мало сведений о синтезе 1-хлорадамантил-формамида(1). 1-Хлорадамантил-3-формамид(1) получают многостадийным синтезом с использованием в качестве исходного соединения 1-гидроксиадамантил-3-карбоновую кислоту(4). На первой стадии оксикислота(4) подвергается хлорированию по спиртовой группе с помощью хлористого тионила (Н.Stetter, J.Mayer. Chem. Ber, Bd. 96, s. 667(1962) /5/)
2
4
Затем к полученной 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоте(5) прибавляют следующую порцию SOCl (5 мл). Реакционную массу кипятят 30 минут, избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, остаток, представляющий собой хлорангидрид-1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты(6), растворяют в 10 мл ТГФ. После охлаждения к полученной смеси добавляют NHOH (25% раствор, 40 мл), промывают водой и получают целевой продукт(Ф.Н.Степанов, Ю.И.Сребродольский. Сборник “Синтезы природных соединений, их аналогов и фрагментов”. М.: Наука, 1967, 97, с.161). Общий выход (1) в расчете на 2 стадии составляет ~61%.
Указанный способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида(1) взят нами за прототип. Прототип имеет следующие недостатки:
1. Многостадийность процесса.
2. Труднодоступность и дороговизна исходного соединения 1-гидроксил-3-карбоновой кислоты(4), которая синтезируется гидролизом 1-бромадамантил-3-карбоновой кислоты /5/.
3. Агрессивность и высокая коррозионная активность тионилхлорида, что требует применения реакторов из нержавеющей стали или стекла.
4. Длительность процесса(1-я стадия - 5 часов, 2-я стадия - 12 часов).
5. Использование большого количества хлорирующего агента усложняет процедуру выделения целевого продукта. Необходимость нейтрализации и отмывки реакционной массы большим количеством воды приводит к образованию значительного количества сточных вод.
6. Утилизация отходов требует значительных энерго- и трудозатрат. Авторами предлагается способ синтеза 1-хлорадамантил-3-формамида, лишенный указанных недостатков.
2
Сущность способа заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью четыреххлористого углерода и ацетонитрила под действием VO(acac) в присутствии воды при температуре 125-150°C в течение 1-3 часов, при этом целевой продукт получают с выходом 65-95%.
2
3
2
4
Оптимальные концентрации катализатора и мольные соотношения реагентов составляют: [VO(acac)]:[Ad-R]:[CHCN]:[HO]:[CCl]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), 125-150°C, 1-3 час.
2
Четыреххлористый углерод используется в 2-3-кратном избытке, т.к. он играет роль хлорирующего агента и растворителя одновременно. Хлорирование (1-2) с помощью четыреххлористого углерода осуществляется под действием VO(acac), выполняющего роль катализатора.
Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:
1. Высокий выход целевого продукта.
2. Процесс протекает в одну стадию и завершается за 1 час, что экономит энерго- и трудозатраты.
3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.
4
4. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием (после отгона CCl).
5. Непрореагировавшие четыреххлористый углерод и ацетонитрил без дополнительной очистки могут быть возвращены в реакцию.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
2
4
Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac), 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-AdCOOH, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием.
2
3
4
пл
После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой AlO. Непрореагировавший CCl отгоняли, остаток перегоняли в вакууме с воздушным холодильником. Выделенный кристаллический продукт имел следующие характеристики: Т. 137-138°С (литературные данные /7/: 137.5-138.5°С). Выход 92%.
2
4
пл
3
отн
11
16
-1
13
+
Пример 2. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac), 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль хлорангидрида адамантил-1-карбоновой кислоты, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием. После соответствующей обработки был выделен 1-хлорадамантил-3-формамид (амид 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) с выходом 93%. Т. 137-138°С, ИК-спектр (ν, см): 765, 1415, 1440, 1675, 2365, 2900, 3300-3580. Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д. ТМС): 67.63 (С-1), 55.16 (С-2), 51.02 (С-3), 49.07 (С-8, С-9), 38.34 (С-4, С-10), 37.45 (С-6), 28.74 (С-5, С-7), 162.02 (С=O). Масс-спектр, m/z (J(%)): 213 [M] (39), 178 (17), 177 (12), 169 (100), 171 (33), 133 (24), 93 (15), 91 (42), 79 (18), 77 (5), 67 (10), 65 (15), 55 (12), 53 (8), 41 (20), 39 (23). Найдено (%): С, 61.93; Н, 7.48; С1, 16.45; N, 6.54. CHClNO. Вычислено (%): С, 61.97; Н, 7.51; Cl, 16.43; N, 6.57.
Другие примеры, подтверждающие способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Влияние условий реакции на выход 1-хлорадамантил-3-формамида (3)
№
Исходное соединение
[VO(acac)<sub>2</sub>]:[Ad-R]:[CH<sub>3</sub>CN]:[H<sub>2</sub>O]:[CCl<sub>4</sub>]
Т, °С
t, 4
Выход (3), %
1
Ad-COOH
1:1000:1000:1000:2000
150
1
92
2
Ad-COCl
1:1000:1000:1000:2000
150
1
93
3
Ad-COOH
1:100:100:100:100
125
1
40
4
-« »-
1:100:100:100:200
-«»-
1
48
5
-« »-
-« »-
-«»-
2
65
6
-« »-
-« »-
-«»-
3
76
7
-« »-
1:100:200:100:200
-«»-
-«»-
80
8
-« »-
1:100:200:200:500
-«»-
-«»-
90
9
-« »-
1:100:200:200:1000
-«»-
-«»-
94
10
-« »-
1:500:500:500:1000
-«»-
-«»-
92
11
-« »-
-« »-
135
1
73
12
-« »-
-« »-
-«»-
2
91
13
-« »-
-« »-
150
1
95
14
Ad-COCl
1:1000:1000:1000:2000
125
1
60
15
-« »-
-« »-
140
1
78