СПОСОБ ПОДГОТОВКИ ПОРОШКА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ
METHOD OF PREPARING INHALATION POWDER

Изобретение относится к способам измельчения твердого минерального материала и может быть использовано в медицине при подготовке исходных компонентов для лечебно-профилактического воздействия на организм биологических объектов (человека и/или животных).
Известен способ подготовки твердого природного материала, включающий дробление материала до размера частиц 5-10 мм и его сушку воздушным потоком с температурой не более 70°С, повторное измельчение материала до среднего размера частиц 0,1 мм и повторную его сушку воздушным потоком при той же температуре, ввод в полученный продукт ферромагнитного порошка с размером частиц 1,0-50,0 мкм в соотношении от 1:1 до 2:1, дополнительное измельчение продукта в вихревой мельнице в присутствии указанного ферромагнитного порошка до получения ультрадисперсного материала с размером частиц 0,1-30 мкм и влажностью не более 2 мас.%, удаление ферромагнитного порошка из смеси путем воздействия постоянного магнитного поля на указанную смесь и фасовку готового порошкообразного продукта в вакуумную упаковку (см. RU 2146525, A61K 35/32, A23J 1/10, 1999 г.).
Однако данная технология сложна и многооперационна; при ее реализации снижается качество готового продукта из-за того, что практически невозможно полностью удалить ферромагнитные частицы и оставшиеся частицы загрязняют готовый продукт. Кроме того, образуются некоторые потери ультрадисперсного порошка при удалении из него ферромагнитных частиц, на которые налипли частицы материала. Качество ультрадисперсного порошка снижается вследствие его частичного окисления при контакте с металлическим порошком - ферромагнитными абразивными частицами.
Известен также способ подготовки твердого природного материала, включающий дробление, измельчение, классификацию природного цеолита (см. RU 2002122116, B01J 20/18, B01J 20/30, B03B 9/00, 2004 г.).
Недостаток этого решения - получение измельченного материала с частицами острой формы, что осложняет (а зачастую исключает) возможность применения такого порошка для ввода в организм пациента, поскольку вызывает побочные явления у пациентов от его применения, например приступ кашля. Кроме того, известно, что остроугольные частицы цеолитового порошка способны травмировать слизистую желудка при приеме перорально, тем более они опасны при ингаляционном вводе в виде аэрозолей, поскольку их прием может провоцировать пневмокониозы. Кроме того, получение тонкодисперсного материала с крупностью от 1-2 до 5-10 мкм механическим способом зачастую невозможно либо требует повышенного расхода энергии и затрат времени на реализацию процесса измельчения.
Задача, на решение которой направлено заявленное решение, выражается в обеспечении возможности получения в процессе измельчения тонкодисперсного цеолитового порошка с частицами максимально окатанной формы.
Технический результат, получаемый при решении поставленной задачи, выражается в обеспечении возможности получения в процессе измельчения цеолитового порошка с частицами максимально окатанной формы, кроме того, снижается энергоемкость процесса измельчения.
Для решения поставленной задачи способ подготовки твердого природного материала, включающий дробление, измельчение, классификацию природного цеолита, отличается тем, что измельчению подвергают дробленый материал с крупностью частиц 5-20 мм, подвергнутый стерилизации, при этом процесс измельчения ведут до получения частиц с крупностью от 1-2 до 10 мкм, при этом используют ультразвуковой диспергатор.
2
6
2
4
8
28
72
2
6
6
30
72
2
Цеолиты - нестехиометрические соединения, их составы изменяются в широких пределах, образуя ряды твердых растворов. Известно более 40 минеральных видов природных цеолитов. Наиболее распространены: анальцим Na[AlSiO]×HO; гейландит Ca[AlSiO]×24HO; клиноптилолит Na[AlSiO]×20HO; ломонтит
4
8
16
48
2
8
8
40
96
2
6
6
10
32
2
2
4
8
24
2
Ca[AlSiO]×16HO; морденит Na[AlSiO]×28HO; филлипсит (0,5Ca, Na, K)[AlSiO]×12HO; фожазит; шабазит Ca[AlSiO]×12HO; эрионит.
Природные цеолиты являются молекулярными ситами, т.е. микропористыми телами, способными избирательно поглощать вещества, размеры молекул которых меньше размеров микропор (для проникания в адсорбционную полость молекула адсорбата должна иметь критический диаметр меньше размера входного окна). Кристаллохимические особенности, способность к катионному обмену, потере и поглощению воды и иных молекул без разрушения структурного каркаса обусловливают и другие свойства цеолитов, которые служат также ионитами и катализаторами. Промышленные месторождения представлены преимущественно цеолитсодержащими (60-95% Ц.) вулканическими туфами (Бурятия, Закавказье, Закарпатье, Кавказ, Камчатка, Крым, Приморский край, о. Сахалин; Якутия и др.; Болгария, Венгрия, Исландия, Куба, Монголия, Новая Зеландия, США, Япония и др.). Промышленно ценны клиноптилолит, морденит, шабазит, анальцим, филлипсит и др.
Природный цеолит в дыхательном тракте не всасывается, не попадает в кровь сам, как кристалл, а проходит транзитом, взаимодействуя только на уровне селективного ионного обмена и избирательной сорбции при контакте с кровеносными и лимфатическими сосудами, отдавая или забирая микро-макроэлементы, катализируя биохимические реакции.
Сравнение признаков заявленного решения с признаками аналогов и прототипа свидетельствует о его соответствии критерию «новизна».
Признаки отличительной части формулы изобретения решают следующие функциональные задачи.
Признак «измельчению подвергают дробленый материал с крупностью частиц 5-20 мм» обеспечивает возможность длительного хранения исходных материалов для приготовления лечебно-профилактического средства без утраты их активности. Кроме того, обеспечивается возможность оптимизации размера частиц материала, поступающего на стадию измельчения в соответствии с рабочими параметрами используемого ультразвукового диспергатора, и снижается «нагрузка» на стадию измельчения.
Признак, указывающий на стерилизацию исходного компонента, минимизирует инфицирование организма при приеме порошка внутрь, тем более, что порошок предназначен для ингаляционного ввода (через дыхательные пути).
3
3
5
Признак «процесс измельчения ведут до получения частиц с крупностью от 1-2 до 10 мкм» обеспечивает получение материала, пригодного для ингаляционного ввода (более крупные частицы с учетом плотности материала не проходят дальше носоглотки, а более мелкие из-за своей летучести не оседают в верхних дыхательных путях), по данным Н.П.Юшкина (Вестник отделения наук о земле РАН - Электронный научно-информационный журнал. 2004, №1 (22) статья «Минеральный мир и здоровье человека»), каждый человек пропускает через свою дыхательную систему ежесуточно около 12 м воздуха, т.е. около 15 кг. Известно, что даже самый чистый атмосферный воздух содержит не менее 1 млн взвешенных частиц в 1 м (в снеге и льде Антарктиды, например, содержится 1-610 твердых частиц на литр). Всего в земной атмосфере взвешено около 20 млн т минерального вещества. В промышленных районах их концентрация в сотни и даже тысячи раз выше, так что человек вдыхает не чистый воздух, а воздушно-минеральную смесь, аэрозоль с размером частиц от 0,001 до 1000 мкм. Каждый вдох - это втягивание до миллиона минеральных частиц.
В процессе эволюции живых организмов выработался довольно эффективный механизм очистки вдыхаемого воздуха: грубые частицы (более 5 мкм) оседают в каналах носоглотки, до 90% мелких частиц задерживается в верхних дыхательных путях и бронхах, из которых они удаляются вместе со слизью путем отхаркивания.
Как показывают наши исследования, проникающая способность порошкообразных материалов в дыхательных путях зависит не только от крупности частиц, но и от режима дыхания (при глубоких энергичных вдохах (повышенной интенсивности дыхания) крупность частиц, способных проникнуть в верхние дыхательные пути, лежит в верхней части заявленного диапазона (от 5-6 до 10 мкм); при нормальном режиме дыхания крупность частиц, способных проникнуть в верхние дыхательные пути, лежит в средней части заявленного диапазона (от 2-3 до 5-6 мкм); пониженной интенсивности дыхания, крупность частиц способных проникнуть в верхние дыхательные пути лежит в нижней части заявленного диапазона (от 1-2 до 3-4 мкм).
4
4
2
4-
5-
Признак, указывающий на использование ультразвукового диспергатора, обеспечивает эффективное разрушение дробленого материала, поскольку цеолиты природные - алюмосиликаты, кристаллическая структура которых образована тетраэдрическими фрагментами [SiO] и [AlO], объединенными общими вершинами в трехмерный каркас, пронизанный полостями и каналами (окнами) размером 0,2-1,5 нм; в последних находятся молекулы HO и катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, аммония, алкиламмония и др. Т.е. цеолитам присущи большие размеры внутренних каналов (до 4,4×7,2 Ангстрем при емкости катионного обмена порядка 200 мг-экв ионов на 100 граммов цеолита), которые в обычных условиях заполнены катионами и молекулами воды, обладающими значительной свободой перемещения, поэтому акустическое воздействие на частицы материала «вызывает» в жидкости, заполняющей поры, кавитационные явления, обеспечивающие повышение внутрипорового давления в частицах цеолита и их разрушение возникающими при этом растягивающими нагрузками, поскольку минеральные структуры плохо «работают» на растяжение. При этом интенсивное «взаимоистирание» поверхностей частиц друг от друга (масса материала находится в состоянии «кипящего слоя») обеспечивает «окатанность» поверхности частиц, исключает их «остроугольность».
Заявленное изобретение иллюстрируется чертежами, где на фиг.1-4 показаны результаты подготовки цеолитов посредством механического измельчения; на фиг 5-9 показаны результаты подготовки цеолитов посредством ультразвукового диспергатора.
Заявленный способ реализуется следующим образом.
В процессе подготовки твердого природного материала добытый природный цеолит дробят до получения материала с крупностью 5-20 мм (предпочтительно непосредственно на горнодобывающем предприятии) с использованием известного комплекса дезинтегрирующих установок, обеспечивающих дробление добываемой горной массы. Цеолит названной крупности поставляют расфасованным в многослойные мешки из крафт-бумаги весом до 25 кг. В этой упаковке цеолит может храниться неограниченно долго.
Перед последующим измельчением материал с крупностью 5-20 мм известным образом стерилизуют (например, облучением ультрафиолетом), после чего с использованием ультразвукового диспергатора, например Bandelin SONOPULS HD 2070 (рабочая частота 22 кГц, максимальная мощность 400 Вт), подвергают измельчению до получения фракции с крупностью частиц менее 10 мкм.
В процессе измельчения дробленого цеолита акустическое воздействие на частицы материала, оказываемое рабочим органом диспергатора, «вызывает» в жидкости, заполняющей поры цеолита, кавитационные явления, обеспечивающие повышение внутрипорового давления в частицах цеолита и их разрушение возникающими при этом растягивающими нагрузками, поскольку минеральные структуры плохо «работают» на растяжение. При этом интенсивное «взаимоистирание» поверхностей частиц друг от друга (масса материала находится в состоянии «кипящего слоя», в котором частицы хаотично перемещаются относительно друг друга) обеспечивает «окатанность» поверхности частиц, что исключает «остроугольность» частиц получаемого порошка.
Далее из измельченного материала отбирают фракцию с крупностью от 1-2 до 10 мкм.
Сравнение результатов механического и заявленного способа измельчения материала как главного процесса подготовки иллюстрируется фотографиями порошка, полученными на сканирующем электронном микроскопе JEOL JSM-6490 LV. У нижнего поля снимков вдоль него приведены режимные параметры, при которых снимки выполнялись (слева направо показаны: напряжение питания, кратность увеличения, масштаб снимка, кроме того, показан номер работы и время).
На фиг.1 показан результат механического измельчения цеолитов в течение 20 минут. Как видно из фотографии (кратность увеличения 200), велик разброс крупностей (от 150 до 5 мкм), при этом объемная доля крупных частиц (от 150 до 20 мкм) составляет 0,65-0,8 от объема материала.
На фиг.2 показан результат механического измельчения цеолитов в течение 45 минут. Здесь мелкие более светлые частицы на фоне кристаллов цеолита представлены монтмориллонитами. Как видно из фотографии (кратность увеличения 500), разброс крупностей (частиц цеолита) уменьшился и составляет от 50 до 20 мкм, при этом на частицах целлита четко просматриваются острые грани и иглы разломов.
На фиг.3 показан результат механического измельчения цеолитов в течение 1,5 часов. Как видно из фотографии (кратность увеличения 900), разброс крупностей (частиц цеолита) уменьшился, но остается достаточно заметным (составляет от 5-10 до 20-30 мкм), при этом на частицах целлита четко просматриваются острые грани и иглы разломов.
На фиг.4 показан результат механического измельчения цеолитов в течение 2 часов. Здесь мелкие более светлые частицы на фоне кристаллов цеолита представлены монтмориллонитами. Как видно из фотографии (кратность увеличения 3500), разброс крупностей (частиц цеолита) уменьшился и составляет от 50 до 20 мкм, при этом частицы целлита фактически представлены обломками игл кристаллов.
Увеличение продолжительности процесса измельчения фактически не дает прироста степени дисперсности материала, поскольку наличие глинистой фракции способствует сцеплению тонких частиц в «гранулы» крупностью порядка 5-6 мкм.
На фиг.5 и 6 показаны результаты ультразвукового измельчения цеолитов в течение 15 минут. Здесь мелкие более светлые частицы на фоне кристаллов цеолита представлены монтмориллонитами. Как видно из фотографии (кратность увеличения 3500), разброс крупностей (частиц цеолита) невелик и составляет от 2-3 до 5-6 мкм, при этом частицы целлита представлены окатанными обломками.
На фиг.7 показаны результаты ультразвукового измельчения цеолитов в течение 20 минут. Здесь мелкие более светлые частицы на фоне кристаллов цеолита представлены смектитом. Как видно из фотографии (кратность увеличения 3500), разброс крупностей (частиц цеолита) невелик и составляет от 2-3 до 20 мкм, при этом частицы целлита представлены окатанными обломками.
На фиг.7 показаны результаты ультразвукового измельчения цеолитов в течение 20 минут. Здесь мелкие более светлые частицы на фоне кристаллов цеолита представлены монтмориллонитами. Как видно из фотографии (кратность увеличения 3500), разброс крупностей (частиц цеолита) невелик и составляет от 2-3 до 20 мкм, при этом частицы целлита представлены окатанными обломками.
На фиг.8 показаны результаты ультразвукового измельчения цеолитов в течение 30 минут. Как видно из фотографии (кратность увеличения 15000), разброс крупностей (частиц цеолита) невелик и составляет от 1 до 2 мкм, при этом частицы целлита представлены окатанными обломками.
На фиг.9 показаны результаты ультразвукового измельчения цеолитов в течение 45 минут. На фотографии (кратность увеличения 15000) показана типичная форма частицы крупностью порядка 5 мкм, при этом частицы целлита представлены окатанными обломками.
Полученный материал используют следующим образом.
При проведении лечебных процедур для людей с учетом веса пациента определяют величину навески названной фракции цеолита, которую смешивают с дистиллированной водой из расчета 1:15 по объему. Для ингаляционных процедур известным образом используют известный ультразвуковой портативный ингалятор УП-0,25 "АРСА", в который помещают порции (или порцию) взвеси. Затем пациент зажимает губами выходной мундштук ингалятора, после чего последний включают в работу, формируя аэрозоль, который поступает при дыхании в верхние дыхательные пути. Процедура продолжается до полного израсходования разовой порции взвеси и повторяется после «перезарядки» ингалятора до полного израсходования всего объема материала, приготовленного для ингаляции.
Клинические испытания заявленного лечебно-профилактического средства показали, что у 3% пациентов после вдыхания респирабельной дозы появляется усиленный кашель, першение в горле. Аллергические реакции не отмечались.
При работе с животными ингаляционное воздействие осуществляют с использованием клетки с размерами, превышающими размеры животного, снабженной чехлом из воздухонепроницаемого материала, например полиэтилена. При этом аэрозоль вводят в полость клетки, заполняя ее внутренний объем, что заставляет животное вдыхать его. В качестве средства формирования аэрозоля, используют ультразвуковой ингалятор, аналогичный вышеупомянутому, выпускной канал которого сообщают с полостью клетки, при этом сама процедура формирования аэрозоля не отличается от вышеописанной. Экспериментальное животное помещают в клетку, после чего формируют в объеме клетки облако аэрозоля. Количество тонкодисперсного цеолита и продолжительность пребывания животного в клетке принимают из расчета получения животным дозы цеолита от 100 до 1000 мг/кг веса (1 раз в день до 40 мин).
Относительно эффективности заявленного средства для коррекции воздействия холодовой травмы на организм животных выполнен комплекс соответствующих экспериментов, подтвердивший возможность лечебно-профилактического воздействия на организм биологических объектов (человека и/или животных) препарата, подготовленного описанным способом, в частности оказания корригирующего воздействия на холодовую травму.
Первоначально производили экспериментальное охлаждение экспериментальных животных. Для этого использовалась климатическая камера "ILKA" (Feutron, ГДР), где при соблюдении адекватных условий влажности и вентиляции задавалась температура -15°С, равная температуре холодового наркоза, немного превышающая величину биологического нуля для крыс. Охлаждение проводилось в течение 15 суток по 3 ч в день.
Затем экспериментальное животное помещали в клетку, в объеме которой формировали облако аэрозоля. Количество тонкодисперсного цеолита и продолжительность пребывания животного в клетке принимали из расчета получения животным дозы цеолита от 100 до 1000 мг/кг веса (1 раз в день по 40 мин).
После опытных мероприятий на 16 день производился одномоментный забой животных посредством декапитации и забирался материал для исследования. Далее производили препарирование, бронхоальвеолярный смыв у лабораторных животных, окраску и приготовление мазков для световой микроскопии. Окраска мазков производилась азур II-эозином по Романовскому-Гимза. Для светооптической морфометрии использовался микроскоп "Биолам" (ЛОМО, Россия), для фотосъемки - "Microphot FXA" (Nikon, Япония).
На препаратах идентифицировались клетки. Жизнеспособность клеток выявляли витальной окраской трипановым синим. Подсчет клеток велся по стандартной методике в камере Горяева. Морфометрическое исследование осуществлялось на полуавтоматическом программно-аппаратном комплексе анализа изображения, состоящем из микроскопа "Биолам" с рисовально-проекционным аппаратом РА-7, пантографического манипулятора (Жеревчук с соавт., 1996), персонального компьютера со специально созданным программным обеспечением "Морфометр" для морфометрических вычислений (Кудлаев с соавт., 1996; Целуйко, Прокопенко, 2001). Статистическую обработку полученных значений производили с помощью программы Statistica 6.0.
Для более полной оценки физиологического состояния организма определялся уровень продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови и в ткани легких крыс.
Пример. В эксперимент по изучению влияния дисперсии цеолитов было взято 4 группы экспериментальных животных по 20 особей в каждой: первая группа («Контроль») - интактные животные, вторая группа («Холод») - особи, повергнутые воздействию низкой температуры, третья группа («Цеолит») - особи, которым вводилась дисперсия цеолита, и четвертая группа («Цеолит + холод») - животные, подвергнутые воздействию низкой температуры и получающие ингаляционно цеолит.
В группе "Контроль" количество жизнеспособных клеток составило 88,2±4,3%, в группе "Холод" - 61±3,7%, в группе "Цеолит" - 82±3,5%, в группе "Цеолит + холод" - 77±3,9%.
В группе "Контроль" макрофаги составляли 60±3,4%, лимфоциты - 30±1,7%, в группе "Холод" - 23±1,6% и 65±3,2% соответственно, в группе "Цеолит" - 66±2,5% и 21±1,7% соответственно, в группе "Цеолит + холод" - 48±2,2% и 40±1,8% соответственно.
5
5
5
5
Удельное количество клеток в группе "Контроль" составило 1,5±0,1*10в 1 мл, в группе "Холод" - 5,8±0,4*10 в 1 мл, в группе "Цеолит" - 1,8±0,12*10, в группе "Цеолит + холод" - 2,5±0,15*10.
В биохимическом анализе крови при сравнении групп "Цеолит" и "Контроль" наблюдается снижение количества диеновых конъюгат в 2 раза и МДА на 24,6%.
В группе "Цеолит + холод" количество жизнеспособных клеток (77%) достоверно не отличалось от результатов в группе "Контроль" (88,2%), тогда как в группе "Холод" оно составляло лишь 61%. Таким образом, цеолиты обладают явным протекторным свойством для клеток БАЛ при повреждающем действии холода.
В группе "Цеолит + холод" по сравнению с группой "Контроль" у макрофагов наблюдалось увеличение округлости на 8%, снижение округлости ядра на 6%, уменьшение длины на 7%, уменьшение длины ядра на 9%, уменьшение площади на 11%, уменьшение площади ядра на 32%, уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения на 14%. Морфологически макрофаги группы "Цеолит + холод" мало отличаются от макрофагов контрольной группы. В цитоплазме отмечены фагосомы, заполненные цеолитом. При сравнении макрофагов групп "Цеолит + холод" и "Холод" выявлено снижение округлости на 4% в группе "Цеолит + холод", увеличение длины на 7,7%, увеличение длины ядра на 10,2%, увеличение площади на 8,5%, увеличение площади ядра на 51%, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения в 4,4 раза. У лимфоцитов группы "Цеолит + холод" по сравнению с группой "Контроль" выявлено уменьшение округлости ядра лимфоцитов на 9%, уменьшение длины лимфоцита на 2,5%, увеличение площади лимфоцитов на 8,8%, увеличение площади ядра лимфоцитов на 3,7%, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения у лимфоцитов на 14%. Т.е. лимфоциты в этой экспериментальной группе морфометрически незначительно отличались от лимфоцитов в группе "Контроль". При сравнении лимфоцитов групп "Цеолит + холод" и "Холод" выявлено снижение округлости лимфоцита на 6,5%, увеличение длины лимфоцитов на 3%, уменьшение длины ядра на 2,7%, уменьшение площади на 5,5%, уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения на 15,5%.
Таким образом, эксперименты подтверждают возможность лечебно-профилактического воздействия на организм биологических объектов (человека и/или животных) препарата, подготовленного описанным способом, в частности оказания корригирующего воздействия на холодовую травму.