Гипофосфатемический рахит, обусловленный нарушением почечной канальцевой реабсорбции фосфатов у детей

ЖУРНАЛ В ЖУРНАЛЕ

Вопросы педиатрической нефрологии

© Н.Д.Савенкова, А.В.Мусаева, Ж.Г.Левиашвили, 2011 УДК 616.71-007.151-053.32-02:616.612

Н.Д. Савенкова1, А.В. Мусаева1, Ж.Г. Левиашвили1

ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКИЙ РАХИТ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ НАРУШЕНИЕМ ПОЧЕЧНОЙ КАНАЛЬЦЕВОЙ РЕАБСОРБЦИИ ФОСФАТОВ У ДЕТЕЙ

N.D. Savenkova, A.V. Musaeva, G.G. Leviashvili

HYPOPHOSPHАTHEMIC RICKETS ASSOCIATED WITH RENAL TUBULAR PHOSPHATE REABSORPTION

1Кафедра факультетской педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Россия

РЕФЕРАТ

Данный обзор обобщает современные представления о генетике, механизмах развития, клинике, диагностике и лечении гипофосфатемического рахита, обусловленного нарушением почечной канальцевой реабсорбции фосфатов у детей. Ключевые слова: гипофосфатемический рахит, почечная канальцевая реабсорбция фосфатов, дети.

ADSTRACT

This review is a conclusion of up-to-date conceptions about genetics, development mechanisms, clinical picture, diagnostics and treatment of hypophosphathemic rickets determined by renal tubular phosphate reabsorption impairment.

Key words: hypophosphathemic rickets, renal tubular phosphate reabsorption children.

Актуальность

Гипофосфатемический рахит с фосфатурией (фосфат диабет) у детей является общей клинической проблемой педиатрической нефрологии и ортопедии. Актуальность проблемы гипофосфатемического рахита у детей обусловлена наследственным нарушением транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек, приводящим к фосфатурии, гипо-фосфатемии и рахиту, необходимостью пожизненной терапии, неспособностью существующих в настоящее время методов консервативного и оперативного лечения устранить клинические проявления тубулопатии и костные деформации.

Фосфатный гомеостаз

Одной из важных физиологических функций почек является поддержание фосфатного гомеос-таза [1-5]. В плазме крови фосфаты представлены в виде свободных ионов (около 84-85%), связанных с белками (10%), в комплексе с кальцием, магнием, натрием (1%) [4]. При рН 7,4 в плазме крови 80% фосфатов существует в форме HPO42-, 20% - в форме Н2Р02— [1-4]. При нормальном уровне скорости клубочковой фильтрации 125 мл/мин через клубочковый фильтр фильтруется 90% фосфатов, реабсорбируется более 80%

Савенкова Н.Д. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, ГОУ ВПО СПбГПМА.Тел/факс: (812) 542-91-08; E-mail: Savenkova@NS 12254.spb.edu

фосфатов в проксимальном канальце почек [1-5]. В организме взрослого человека с массой тела 70 кг содержится 10 г/кг неорганического фосфата, их них 85% в костях, 14% в мускулатуре и 1% в экстрацеллюлярной жидкости [4].

Выделяют 3 группы гормонов, регулирующих фосфатный гомеостаз [4].

Три группы гормонов, регулирующих фосфатный гомеостаз

• Кальцитриол (1,25(ОН)2Б3; 1,25 дегид-рооксивитамин Б) стимулирует интестинальную абсорбцию фосфатов.

• Паратиреоидный гормон (ПТГ) - подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и является причиной фосфатурии.

• «РЬо8рЬа1ошш» - фосфатурические факторы, помимо паратгормона, такие как фактор роста фибробластов-23, frizzled-related рго1еш-4, фосфог-ликопротеин экстрацеллюлярного матрикса.

Главными гормональными регуляторами по-чечного-канальцевого транспорта фосфатов считают паратиреоидный гормон и витамин Б3 [1-6].

Влияние паратиреоидного гормона. Изменения уровня фосфатов в плазме вовлечены в регулирование секреции ПТГ [3, 5]. Существует прямая связь между уровнем сывороточного фосфата и скоростью секреции ПТГ: высокий уровень фосфатов сыворотки способствует увеличению, а

Пища

900 МГ

Рис. 1. Обмен фосфора в норме в организме взрослого человека при нулевом фосфорном балансе (по А. Portale [3]).

низкий уровень - снижению синтеза и секреции ПТГ [2-5]. ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт бикарбоната и магния.

Сывороточная концентрация кальция поддерживается в очень узком диапазоне за счет механизма отрицательной обратной связи. Кальций сыворотки крови является важным физиологическим фактором, определяющим скорость секреции ПТГ. Понижение внеклеточной концентрации кальция приводит к повышению синтеза и секреции ПТГ. ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 из 25(OH)D3 в проксимальных извитых канальцах почек [3-5]. Как известно 1,25(OH)2D3 усиливает абсорбцию кальция в кишечнике. В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой. Повышение Са в крови подавляет секрецию ПТГ клетками паращитовидных желез [1-5].

Активная форма метаболита витамина D. 1,25(ОН)^3-кальцитриол образуется в почечных проксимальных канальцах из 25(ОНЮ-кальциди-ола в результате L-гидроксилирования. Активность фермента 1альфа-гидроксилазы регулируется уровнями паратиреоидного гормона, фосфатов, кальци-тонина плазмы и другими факторами [3-6]. Основные эффекты 1,25(ОН)^3-кальцитриола состоят в повышении всасывания кальция и фосфора в тонкой кишке, торможении секреции паратиреоидного гормона, усилении реабсорбции кальция и фосфора в почечных канальцах, ускорении минерализации костей [3-6]. Интестинальная абсорбция фосфатов регулируется кальцитриолом - (1,25(OH)2D3) и количеством фосфатов в пищевом рационе [36].

Калъцитонин - синтезируется в парафоллику-лярных С-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэн-теропанкреатическими гормонами и гастрином [35]. Кальцитонин является антагонистом паратире-оидного гормона. Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов. Кальцитонин усиливает экскрецию кальция с мочой, подавляя почечную канальцевую реабсорбцию, тормозит всасывание кальция в тонкой кишке [3-6].

Три органа (почки, кости, кишечник) принимают участие в поддержании фосфатного гомеоста-за [1-7]. Обмен фосфора представлен на рис. 1 по А. Portale (2009) [3].

Фосфатурические факторы. Фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) представляет собой протеин с молекулярной массой 26 кДа, воздействует на клетку через специфические рецепторы (FGFRs). Фактор роста фибробластов (FGF-23) -гормон, влияющий на транспорт фосфатов в почках посредством ингибирования NaPi-IIa и NaPi-Пс типов котранспортеров [3, 5, 6, 8]. FGF-23 уменьшает экспрессию интестинального котранспортера NaPi-IIb [6, 8]. FGF-23 оказывает фосфатурический эффект, стимулирует секрецию паратгормона, тормозит 1альфа-гидроксилазную активность, приводя к снижению почечного синтеза кальцитриола и его уровня в сыворотке крови [3, 5, 6, 8].

Ген FGF-23 картирован на хромосоме 12p13.3 [6, 8]. Аутосомно-доминантные формы гипофос-фатемического рахита связаны с мутациями в гене FGF-23, картированного на хромосоме 12р13.3 [6, 8].

Натрий-фосфатныге котранспортерыг. Известны 3 типа натрий-фосфатных котранспортеров Na/Pi- I, II, III. Из них Na/PiI- и Na/PiII-типы кот-ранспортеров экспрессируется преимущественно в почках на щеточной каемке клеток проксимальных канальцев [3, 5, 6, 9-11]. Апикальные натрий-зависимые котранспортеры (Na/PiI, Na/PiIIa и Na/ PiII^ Na/PiIII) обусловливают транспорт Pi через апикальную мембрану клеток проксимальных канальцев нефрона, поддерживая нормальный фосфатный гомеостаз [3, 5, 6, 9-11].

Na/PiIIb-котранспортер, не выделенный в почках, осуществляет транспортный механизм абсорбции фосфора в кишечнике [3].

В противоположность Na/Pi-котранспортеру II типа, Na/Pi-котранспортер I типа производит энергозависимый транспорт лишь при высоких концентрациях внеклеточного фосфора. Исследования показали, что Na/PiI функционирует как канал про-

ницаемости для фосфора, хлора, органических анионов [5, 6, 9-11]. Na/Pi-котранспортер II типа - самый распространенный, является основной мишенью регуляции посредством метаболических и гормональных факторов, включая витамин D и фосфор продуктов питания, ПТГ, «фосфатонины» - FGF-23 [5, 6, 9-12]. Избыток фосфора в пищевом рационе и ПТГ ингибируют, а недостаток фосфора стимулирует повышение Na/PiIIa и Na/РШс белков кот-ранспортеров на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев почек [4,5]. FGF-23 ин-гибирует Na/PiIIa и Na/РШс типы котранспорте-ров [4, 5, 8].

Na/Pi котранспортер II типа обеспечивает почечную реабсорбцию фосфатов как НР04—/3Na+ транспорта фосфатов посредством Na/PiIIa, так и транспорта фосфатов НР04—/2Na+ посредством NaPiIIc [5].

Na/Pi-котранспортер III типа является посредником фосфатного электрогенного транспорта H2P04—/2Na+ через PiT-2 [5].

Na/Pi-котранспортер IIa типа проявляет быстрый ответ на пищевой фосфор [5]. Функция Na/Pi IIa котранспортера тесно связана с Na+/H+ обмен-ником-регулятором фактора-1 (NHERF1) - мембранным белком, который играет важную роль в связывании и закреплении Na/PiIIa на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев почек [5, 6]. Фосфорилирование NHERF1, вследствие воздействия ПТГ, приводит к снижению связывания Na/PiIIa с последующим его эндоцитозом и деградацией. В результате снижается реабсорбции фосфатов и увеличивается их экскреции с мочой [5, 6]. Утрата функции мутированного NaPiIIc гена, кодирующего Na/PiIIc котранспортер, приводит к потере фосфора с мочой у больных с аутосомно-рецессивной формой гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией [5, 6, 9-11].

Выделяют факторы, повышающие и снижающие почечную канальцевую реабсорбциб фосфатов [5, 6] (табл. 1).

Методы оценки почечной каналъцевой реабсорбции фосфатов:

Уровень фосфора в сыворотке крови находится в диапазоне 0,97-1,8ммоль/л [1-7]. Для оценки почечной реабсорбции фосфатов определяют фракционный клиренс фосфатов, максимальную реаб-сорбцию фосфатов, канальцевую реабсорбцию фосфатов [4].

• Фракционный клиренс фосфатов используется в практике для оценки ренальной тубуляр-ной реабсорбции [4, 7]. Фракционная экскреция фосфатов (ФЭФ) определяется по формуле [4]:

ФЭФ=

Таблица 1

Факторы, влияющие на реабсорбцию фосфатов в проксимальном канальце почек

Факторы, снижающие реабсорбцию Р1 Факторы, повышающие реабсорбцию Р1

Паратиреоидный гормон Атриальный натрий Уретический гормон Глюкокортикоиды Допамин Фосфатурический фактор: Фактор роста фибробластов-23 Фактор роста фибробластов-7 МЕРЕ Другие Паратэктомия 1-а25(ОН)2Р3 Гормон роста Инсулин-зависимый Фактор роста Регулирование пищей Острый (минуты, часы) Хронический (часы, дни) Участие нескольких системных факторов

• Максимальная реабсорбция фосфатов

MPÔ=PPh-[(UPhxPCr) :UCr]

• Каналъцевая (тубулярная) реабсорбция фосфатов. Канальцевая реабсорбция фосфатов (TRP - tubular phosphate reabsorption) - самый информативный показатель полноты реабсорбции фосфатов и потерь фосфата с мочой [4,7]. Канальцевая реабсорбция фосфатов в % рассчитывается по формуле [4]:

КРФ,% =1-[(UPhxPcr):(PPhxUcr)]x100. В норме канальцевая реабсорбция фосфата превышает 80% [4]. Этот показатель отражает полноту реабсорбции фосфата. Для определения концентраций фосфата и креатинина мочу собирают по утрам натощак, через 2 ч после приема жидкости. Кровь для определения концентраций фосфата и креатинина берут через 1 ч после приема жидкости [4,7]. Уменьшение канальцевой реабсорбции фосфата обусловлено повышением ПТГ или первичным дефектом реабсорбции фосфата в почечных канальцах.

Таблица 2

Уровни циркулирующего неорганического фосфата в крови, фракционной экскреции фосфатов, максимальной канальцевой реабсорбции у детей

Возраст Неорганический фосфат крови

0-3 мес 1,62-2,40 11,9-38,7 1,02-2,0

4-6 мес 1,78-2,21 3,4-34,9 1,27-1,88

6-12 мес 1, 38-2,15 10,3-20,0 1,13-1,86

1-2 года 1,32-1,93 3,50-23,3 1,05-1,74

3-4 года 1,02-1,92 18,8 0,90-1,78

5-6 лет 1,13-1,73 0,60-15,0 1,02-1,62

7-8 лет 1,06-1,80 16,8 0,98-1,64

9-10 лет 1,18-1,70 1,80-14,1 1,0-1,58

11-12 лет 1,04-1,79 1,80-12,1 0,97-1,68

13-15 лет 0,97-1,80 12,6 0,91-1,68

t Pi в плазме

FGF - фактор роста фибробластов 4- Ионов Ca в плазме

PTH - паратиреоидный гормон

Рис. 2. Гомеостатический ответ на гипофосфатемию по A. Portale [3].

В табл. 2 представлены уровни циркулирующего неорганического фосфата в крови, фракционной экскреции фосфатов, максимальной канальце-вой реабсорбции у детей в возрастном аспекте по J. Brodehl (1994) в модификация M.G. Bianchetti, A. Bettinelli [4, 7].

Гипофосфатемия. Выделяют три главных механизма гипофосфатемии у детей [4]:

• Снижение поступления фосфата с пищей или снижение интестинальной абсорбции фосфата.

• Внутреннее перераспределение (диабетический кетоацидоз, респираторный алкалоз, остеопе-нический синдром при остеопении).

• Повышение потери фосфата с мочой.

У пациентов с гипофосфатемией, обусловленной снижением интестинальной абсорбции фосфатов или internal redistribution, фракционная реабсор-бция фосфатов и максимальная тубулярная реаб-сорбция фосфатов нормальные в отличие от пациентов с гипофосфатемией, обусловленной повышенной потерей фосфатов с мочой [4-6].

На рис. 2. представлен гомеостатический ответ на гипофосфатемию по A. Portale [3].

Вследствие повреждения почечной реабсорбции фосфатов возникают нарушения в виде гипо- и гиперфосфатемии, рахита, остеомаляции, нефроли-тиаза, кальцификации тканей [2-6, 11]. C. A. Wagner и соавт. [6] приводят генетические болезни, обусловленные повреждением почечного транспорта фосфатов (табл. 3).

Диагностика нарушений фосфатного гомеоста-за при гипофосфатемическом рахите у детей:

1. Рахитические изменения костей скелета с О-образной деформацией нижних конечностей, низкий рост, неуверенная, утиная походка, боли в кос-

тях, резистентность к стандартным дозам витамина D. Данные оценки ортопедического статуса, рентгенологического исследования костей и ден-ситометрии.

2. Гипофосфатемия 0,6-0,9 ммоль/л (норма 0,97-1,8 ммоль/л).

3. Повышение щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

4. Гиперфосфатурия.

5. Снижение тубулярной реабсорбции фосфатов.

6. Снижение максимальной реабсорбции фосфатов.

7. Экскреция кальция с мочой не превышает 1-5 мг/кг/сут.

8. Гиперкальциурия более 5 мг/кг/сут (при наследственном гипофосфатемическом рахите с кальциурией).

9. Кальций/креатининовый индекс - нормальный, повышен при наследственном гипофосфате-мическом рахите с кальциурией.

A. Sharma и соавт. [11] приводят характерные биохимические изменения у пациентов с наслед-ственныи гипофосфатемическим рахитом. Как видно из табл. 4, биохимические изменения, описываемые ранее в литературе и приведенные A. Sharma и соавт. [11], носят неодназначный характер. Это можно объяснить тем, что в результате молеку-лярно-генетических исследований установлены конкретные генетические дефекты и доказана кли-нико-генетическая гетерогенность гипофосфатеми-ческого рахита у детей.

Гипофосфатемический рахит c фосфатури-ей у детей

X-сцепленный гипофосфатемический рахит, X-linked Hypophosphatemia, X-linked

Hypophosphathemic Rickets (OMIM 307800) обусловлен мутациями гена РНЕХ, картированного на Х-хромосоме Хр22.2-Хр22.1, кодирующего фос-фатрегулирующую эндопептидазу [6, 11, 15]. X-сцепленный гипофосфатемический рахит - наследственное нарушение фосфатного гомеостаза, характеризующееся низкорослостью, рахитом,

остеомаляцией, гипофосфатемией, нарушенной ре-абсорбцией фосфатов и угнетением 1 альфа-гид-роксилирования 25(ОН) витамина Б3 [6, 11, 13, 15]. Скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина и кислотно-основное состояние (КОС) крови у пациентов не нарушены. I. Rodriques-Soriano [14] отмечает, что при Х-сцеп-

Таблица 3

Гены заболеваний, вызывающих нарушения почечного транспорта фосфатов

Ген Хромосома/ OMIM Название болезни Симптомы Наследственность Тканевое распределение белка

SLC34A1 (NaPi-IIa) 5q35 Гипофосфатемия, уролитиаз, остеопороз? AD или AR Почки (проксимальные канальцы), мозг

SLC34A3

PHEX Xp22.2-p22.1 OMIM 307800 Х- сцепленный гипо-фосфатемический ра-хит(XLH) Гиперфосфатурия,гипофо-фатемия, рахит, остеомаляция, нормальный витамин D, высокий FGF23 X-сцепленный Большей частью в кости

FGF23 12pl3.3 OMIM 193 100 OMIM 2 11 900 Аутосомно-доминант-ный гипофосфатеми-ческий рахит (ADHR) Семейный опухолевой кальциноз (FTC) - тумор индуцированная остеомаляция (TIO) Гиперфосфатурия, гипофосфатемия, рахит/остеомаля-ция.Нормальный витамин D, высокий FGF23 Аутосомно-до-минантный

GALNT3 2q24-q31 OMIM 2 11 900 Семейный опухолевой нефрокальциноз (FTC) Гиперфосфатемия, гетерото-пическое окостенение A-R Поджелудочная железа, яички

GNAS1 20ql3.2 OMIM 174800 Фиброзная дисплазия Fibrous dysplasia (McCune-Albright syndrome) Гиперфосфатурия, повышение FGF-23, уровни, polyostotic фиброзная дисп-лазия, пигметация, тиреотоксикоз A-D мозаицизм Повсеместно встречающийся

sFRP4 7pl4-pl3 OMIM 606570 Тумор индуцированная остеомаляция Гипофосфатемия, гиперфос-фатурия, остеомаляция спонтанный ? Опухоль, кости

FGF7 15ql5-q21.1 OMIM 148180 Тумор индуцированная остеомаляция (TIO) Гипофосфатемия, гиперфос-фатурия, остеомаляция спонтанный ? Тумор

MEPE 4q21.1 OMIM 605912 Тумор индуцированная остеомаляция (TIO) Гипофосфатемия, гиперфос-фатурия, остеомаляция ? спонтанный Тумор, кости

FGFR1 OMIM 166250 Osteoglophonic дисп-лазия Гипофосфатемия, гиперфос-фатурия, остеомаляциякра-ниосиностоз Аутосомно-до- минантный ? Почки, кости

DMP1 4q21 OMIM 241520 Аутосомно-рецессив-ный гипофосфатемический рахит (ARHR) Аутосомно-рецессив-ная гипофосфатемия (ARHP) Гипофосфатемия, гиперфос-фатурия, остеомаляция Aутосомно-ре-цессивный Почки, сердце, кости

? OMIM 146350 Гипофосфатемическая болезнь костей (HBD) Гипофосфатемия, задержка роста, варусная деформация нижних конечностей, нерахитические изменения костей, почечная потеря фосфатов A-D?

Таблица 4

Биохимические изменения и генетические дефекты при различных наследственных гипофосфатемических нарушениях

Гипофосфатемический рахит РвР-23 TRPor TmP/GFR 1,25(ОН)2Р Парат-гормон Кальций сыворотки Кальций мочи Мутация гена

Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (XLH) Повышен/ не-соот. норме Снижена Снижен/не соотв. норма Норма/повышен Норма Норма PHEX

Аутосомно-доминантный ги-пофосфатемический рахит (ADHR) Повышен / не соотв. норме Снижена Снижен/ не соотв. норма Норма Норма Норма FGF23

Аутосомно-рецессивный ги-пофосфатемический рахит (ARHR) Повышен / не соотв. норме Снижена Снижен/ не соотв. норма Норма Норма Норма DMP1

Наследственный гипофосфа-темический рахит с гипер-кальциурией (HHRH) Снижен/норма Снижена Высокий Снижен Норма Высокий NPT2c

ленном гнпофосфатемнческом рахите возможно развитие вторичного дистального почечного ка-нальцевого ацидоза I типа. Мы отмечали сдвиг КОС в сторону ацидоза у пациентов, не получающих терапии, с нормализацией КОС в результате назначения фосфатного буфера и активных метаболитов витамина D3.

M.Zivicnjak и соавт. [13] представили результаты оценки длины тела, роста сидя, длины рук и ног у 76 детей, получающих лечение фосфатами и кальцит-риолом. Авторы не выявили связи между ростом ноги и туловища у пациентов в течение препубертат-ного периода, отметив характерную для Х-сцеплен-ной гипофосфатемии диспропорцию между длиной туловища и ноги [13]. Исследования M.G. Seikaly, M. Baum (1997) показали, что у детей с Х-сцеплен-ной гипофосфатемией низкий рост не обусловлен дефектом секреции соматотропного гормона [13].

Аутосомно-доминантный гипофосфатеми-ческий рахит, Autosomal Dominant Hypophosphathemic Rickets (OMIM 193100) -обусловлен дефектом транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек, фосфатурией и ги-пофосфатемическим рахитом, ассоциированным с нормальным или сниженным уровнем 1,25(OH)2D3, нормальным уровнем циркулирующего в крови па-ратгормона [6,11,16]. Мутации в гене FGF-23, картированном на хромосоме 12р13.3, вызывают нарушения почечной канальцевой реабсорбции фосфатов и гиперфосфатурию, снижение кишечной абсорбции фосфатов [6, 11, 16, 17]. У взрослых пациентов гипофосфатемический рахит характеризуется остеомаляцией [6].

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкалъциурией, Hereditary Hypophosphatemic Rickets with hypercalciuria (OMIM 241530) с аутосомно-рецессивным типом

наследования обусловлен мутациями гена SLC34A3, картированного на хромосоме 9q34, кодирующего NaPi-IIc котранспортер [6, 11, 18, 19]. Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциу-рией характеризуется гиперфосфатурией, гиперкаль-циурией, гипофосфатемией, повышением сывороточной концетрации кальцитриола (1,25(OH)2D3, снижением циркулирующего в крови паратиреоид-ного гормона, повышением интестинальной абсорбции кальция и нарастанием экскреции кальция с мочой (гиперкальциурией), рахитом, остеомаляцией [6, 11, 20-22].

Аутосомно-рецессивныш гипофосфатемический рахит (без калъциурии), аутосомно-ре-цессивная гиипофосфатемия, Autosomal-Recessive Hypophosphatemic Rickets, Autosomal -Recessive Hypophosphаthemic Rickets (OMIM 241520). Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит обусловлен мутациями гена DMP1, картированного на хромосоме 4q21, кодирующего DMP1 протеин [6, 11]. Dentin matrix protein1 (DMP1) является специфическим костным протеином, участвующим в регуляции транскрипции недифференцированных остеобластов [11]. Аутосомно-рецес-сивная гипофосфатемия характеризуется снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляется гиперфосфатурией, гипо-фосфатемией, сниженной или нормальной концентрацией кальцитриола (1,25(OH)2D3, нормальными показателями циркулирующего в крови парат-гормона [6, 11]. Гиперкальциурии у пациентов с аутосомно-рецессивной гипофосфатемией не выявляют.

Гипофосфатемическая болезнъ кости или гипофосфатемическая костная болезнъ, Hypophosphatemic bone disease (OMIM 146350). Гипофосфатемическая болезнь костей характери-

зуется задержкой роста, варусной деформацией нижних конечностей, нерахитическими изменениями костей, ренальной фосфатурией [6, 11, 16]. Предполагается, что гипофосфатемическая костная болезнь связана с аллельными вариантами гена FGF-23 или других факторов FGF [6, 11, 16]. Клинические проявления болезни характеризуются невыраженными задержкой роста и искривлением нижних конечностей, гипофосфатемией и гиперфосфа-турией. У родителей клинических признаков рахита не отмечают, но иногда выявляют гипофосфатемию [11]. Нефролитиаз и остеопороз, ассоциированные с гипофосфатемией, Hypophosphatemia and Urolitiasis. Гипофосфатемия, нефроуролитиаз и остеопороз c аутосомно-рецессивным или аутосом-но-доминантным типом наследования являются результатом мутации гена SLC34A1, картированного на хромосоме 5 q35, кодирующего котранс-портер NaPi-типа IIa [6].

Тумор индуцированная остеомаляция, Tumor induced osteomalacia (OMIM 605912). Мутации в гене МЕРЕ, картированном на хромосоме 4q21.1, обуславливают развитие опухоль-индуцированной фосфатурии, гипофосфатемии, остеомаляции [6, 23, 24].

«Osteoglophonic» дисплазия, оsteoglophonic dysplasia (OMIM 166250) обусловлена мутациями рецептора фактора роста фибробластов1-FGFR1 [6, 26]. Роль рецептора FGFR1 в регуляции почечного транспорта фосфатов полностью не изучена. У пациентов выявляют выраженную гипофосфатемию и гиперфосфатурию, остеомаляцию, краниосиностоз, высокий уровень в крови 1,25(OH)2D3 [6, 26].

Прогноз. Функция почек у детей и взрослых пациентов не нарушена. Возникающая статодина-мическая недостаточность нижних конечностей ограничивает физические возможности пациентов с наследственным гипофосфатемическим рахитом.

Лечение гипофосфатемического рахита с фосфатурией

Терапия фосфатами и калъцитриолом. Пациенты (взрослые и дети) с гипофосфатемическим рахитом нуждаются в пожизненной терапии препаратами фосфора и активными метаболитами витамина D [13, 26-29]. Детям с гипофосфатеми-ческим рахитом и фосфатурией с раннего возраста показана терапия фосфатами и активными метаболитами витамина D. Препараты фосфора: фосфатный буфер, Reducto Spezial. Активные метаболиты витамина D: оксидевит (1а-оксиви-тамин D3) - 0,5-2,0 мкг/сут, кальцидиол (1а-гид-роксивитамин D3) 1,0-1,5 мкг/сут, кальцитриол 1,25 гидроксивитамин D3, рокальтрол 0,25-0,5 мкг/сут. Терапия кальцитриолом дает наилучший эффект

при гипофосфатемическом рахите у детей.

Рекомбинантный гормон роста человека. M.G. Seikaly, M. Baum (1997) показали эффективность терапии рекомбинантным гормоном роста у детей с гипофосфатемическим рахитом [30]. Со-матотропный гормон обладает стимулирующим эффектом в отношении хондроцитов и остеобластов, опосредованно повышает ренальную тубуляр-ную реабсорбцию и уровень фосфатов в крови.

Хирургическое ортопедическое лечение пациентов с фосфат-диабетом полностью не устраняет деформацию нижних конечностей, причем пациенты переносят несколько ортопедических операций (от 5 до 15).

Нерешенныге проблемыi гипофосфатемического рахита у детей

Следует отметить, что пациентам с наследственным гипофосфатемическим рахитом в детском возрасте нередко проводятся операции без обследования у нефролога и установления диагноза. В случаях отсутствия адекватной консервативной терапии препаратами фосфора и активными метаболитами витамина D после ортопедической операции у детей прогрессируют деформации нижних конечностей и статодинамическая недостаточность. До сих пор нет убедительных данных о том, что операция, нередко проводимая детям с гипо-фосфатемическим рахитом в раннем и дошкольном возрасте до назначения терапии фосфатным буфером и кальцитриолом, является эффективной. Проблему прогноза гипофосфатемического рахита решает терапия препаратами фосфора и каль-цитриола, которая должна проводиться у детей с раннего возраста пожизненно. При постоянном лечении пациентов с гипофосфатемическим рахитом препаратами фосфора и активными метаболитами витамина D обязательно проведение контроля кальция, фосфора, 25(OH)2D и 1,25(OH)2D3, циркулирующего паратгормона в крови, КОС, суточной экскреции фосфатов и кальция с мочой. Серьезной проблемой для обеспечения адекватной терапии препаратами фосфора является отсутствие в аптеках фосфатного буфера и современного препарата «Reducto Spezial». Возможно, что с учетом молекулярно-генетических исследований в будущем будут предложены новые решения проблемы терапии гипофосфатемического рахита у детей.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Наточин ЮВ. Клиническая физиология почек у детей. В: Папаян АВ, Савенкова НД, ред. Клиническая нефрология детского возраста. Левша. Санкт-Петербург, СПб., 2008; 19-56

2. Bastepe M, Jupper H. Inherited hypophosphatemia disorders in children and the evolving mechanisms of

phosphate regulation. Rev Endocr Metabol Disord 2008 9:171180

3. Portale A, Perwad F. Homeostasis calcium and phosphorus. In Avner E, Harmon W, Niauted P, Yoshikama N, eds. Pediatric Nephrology. Springer, 2009, Vol 1; 205-265

4. Bianchetti M Bettinelli A. Differential diagnosis and management of fluid, electrolyte, and acid - base disorders. In Geary DF, Schaefer F, eds. Comprehensive Pediatric Nephrology. MOSBY 2008; 395-431

5. Popovtzen M. Disorders of calcium, phosporus, vitamin D and paratireoid hormone activity. In Schrier RW, ed. Renal and Electrolite Disorders. Wolters Kluwer. Lippincoot Williams.Wilkins, 2010; 166-228

6. Wagner СА, Hernando N, Forster IC et al. Genetic defects in renal phosphate handing. In Lifton RP, Gibisch GH, Somlo S, Seldin DW, eds. Genetic Diseases of the Kidney. 2009; 715-734

7. Brodehl J. Assesstment and interpretation of the tubular threshold for phosphate in infantsand children. Pediatr Nephrol 1994; 8: 645

8. Bai X, Miao D, Li J, Goltzman D, Karaplis AC. Transgenic mice overexpressing human fibroblast growth factor 23 (R176Q) delineate a putative role for parathyroid hormone in renal phosphate wasting disorders. Endocrinology 2004; 145: 52695279

9. Bacconi A, Virkki LV, Biber J, Murer H, Forster LC. Renouncing electroneutrality is not free of charge: switching on electro-genicity in a Na+-coupled phosphate cotransporter. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 12606-12611

10. Bachmann S, Schlichting U, Geist B et al. Kidney-specific inactivation of the megalin gene impairs trafficking of renal inorganic sodium phosphate cotransporter (NaPi-IIa). J Am Soc Nephrol 2004; 15: 892-900

11. Sharma A, Thakker R, Jupnerr H. Genetic disorders of calcium and phosphate homeostasis. In Avner E, Harmon W, Niauted P, Yoshikama N, eds. Pediatric Nephrology. Springer, 2009, Vol 1; 267-305

12. Berndt T, Berndt TJ, Bielesz B et al. Secreted frizzled-related protein-4 reduces sodium-phosphate co-transporter abundance and activity in proximal tubule cells. Pflugers Arch 2006; 451: 579-587

13. Zivicnjak M, Schnabel D, Billing H et al Age -related stature and linear body segments in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Nephrol 2011; 26: 223-231

14. Rodriges-Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical etity. J Am Soc Nephrol 2002 ; 13: 2160-2170

15. Seikaly MG, Baum M. Stimulation of growth hormone secretion in children with X-linked hypophosphatemia. Pediatr Nephrol 1995; 9: 751 - 752

16. Consortium Consortium ADHR: Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nature Genet 2000; 26: 345-348

17. Econs MJ, McEnery PT, Lennon F, Speer MC. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is linked to chromosome 12p13. J Clin Invest 1997; 100: 2653-2657

18. Bergwitz C, Roslin N, Tieder M et al. SLC 34A3 mutations in patients with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria predict a key role for the sodium-phosphate cotransporter NaP(i) in maintaining phosphate homeostasis. Am J Hum Genet 2006; 78: 179-192

19.Lorenz-Depiereux B, Benet-Pages A, Eckstein G et al.: Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria is caused by mutations in the sodium-phosphate cotransporter gene SLC34A3. Am J Hum Genet 2006; 78: 193-201

20. Tieder M, Modai D, Samuel R et al . Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: N Engl J Med 1985; 312: 611-617

21. Sermet-Gaudelus I, Garabedian M, Dechaux M et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: report of new kindred. Nephron 2001; 88: 83-86

22. Tieder M, Arie R, Bab I et al. A new kindred with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria implications for correct diagnosis and treatment. Nephron 1992; 62: 176-181

23. Rowe PS, de Zoysa PA, Dong R et al. MEPE, a new gene expressed in bone marrow and tumors causing osteomalacia. Genomics 2000; 67: 54-68

24. Rowe PS, Kumagai Y Gutierrez G et al. MEPE has properties of an osteoblastic phosphatonin and minhibin. Bone 2004; 34: 303-319

25. White КЕ, Cabral JM, Davis SI et al. Mutations that cause osteoglophonic dysplasia define novel roles for FGFR1 in bone elongation. Am J Hum Genet 2005; 76: 361-367

26. Rasmussen H, Pecher M, Anast C et al. Long-term treatment of familial hypophophatemic rickets with oral phosphate and 1-alpha -hydroxivitamin D3. J Pediatr 1981; 99: 16-25

27. Новиков ПВ. Рахит и наследственные рахитоподоб-ные заболевания у детей. Москва-Триада-X, 2006; 194-223

28. Савенкова НД, Папаян АВ, Левиашвили ЖГ. Гипофосфатемический рахит. В Тубулопатии в практике педиатра. Руководство для врачей. «Левша. Санкт-Петербург», СПб., 2006: 33-40

29. Савенкова НД, Папаян АВ, Левиашвили ЖГ, Мусаева АВ. Гипофосфатемический рахит - фосфат-диабет. В Клиническая нефрология детского возраста. «Левша. Санкт-Петербург», СПб., 2008; 204-207

30. Seikaly MG, Brown R, Baum M. The effect of recombinant human growth hormone in children with X-linked hypophosphatemia. Pediatrics 1997; 100: 879-884

Поступила в редакцию 13.10.2011 г.

Принята в печать 18.11.2011 г.