Способ прогнозирования диабетического макулярного отека после интравитреального введения имплантата дексаметазона
METHOD FOR PREDICTING DIABETIC MACULAR EDEMA AFTER INTRAVITREAL ADMINISTRATION OF A DEXAMETHASONE IMPLANT

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для прогнозирования диабетического макулярного отека после интравитреального введения имплантата дексаметазона. Одним из наиболее современных и патогенетически обоснованных методов лечения диабетического макулярного отека является стероидная терапия, в частности, интравитреальное введение биодеградируемого имплантата дексаметазона (ИВВ-ИД) [Boyer D.S., Yoon Y.H., Belfort Jr.R. et al. Ozurdex MEAD Study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - N. 10. - P. 1904-1914]. В связи с недостаточным количеством работ, посвященных изучению течения данного типа патологии на фоне применения ИВВ-ИД, актуальным является вопрос о динамике и определении наиболее благоприятных сроков повторной терапии [Guardiola A.A., Busquets М.А. Diabetic macular edema: treatment updates 2008 // Retina today. - 2008. - Vol. 3. - N. 5. - P. 38-41; Астахов, Ю.С., Современный подход к лечению диабетического макулярного отека / Ю.С.Астахов, Ф.Е. Шадричев, М.И. Красавина, Н.Н. Григорьева // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. 2. - №4. - С. 59-69].
Комплексная диагностика, а также тщательный мониторинг данной группы пациентов необходимы для своевременного выявления и назначения соответствующего лечения, позволяющего сохранить и в ряде случаев восстановить зрение пациентов, страдающих сахарным диабетом.
Известен способ дооперационного прогнозирования макулярного отека у больных сахарным диабетом в микрохирургии катаракты, включающий измерение артериального (АД) и внутриглазного давления (ВГД), выполняемое дважды - в день поступления и непосредственно на операционном столе после обработки операционного поля, а также подсчет частоты пульса (ЧП) и дыхания (ЧД). Затем по формуле высчитывают коэффициент стрессового ответа макулярной сетчатки (КСОМС), с использованием показателей клинического индекса стрессирования и разности перфузионного давления глаза перед операцией и в день поступления. При значениях КСОМС до 10 прогнозируют ареактивный ответ макулы на операционный стресс, от 10 до 15 - гиперреактивный ответ с возникновением обратимого субклинического отека макулярной сетчатки, более 15 - агрессивный ответ макулярной сетчатки с развитием клинически значимого диабетического макулярного отека (патент RU 2344748, 27.01.2009).
Недостатком данного способа является ограничение применения модели прогнозирования отека только в условиях микрохирургии катаракты.
Известен способ прогнозирования степени риска развития диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом II типа, включающий определение длины переднезадней оси глаза, отличающийся тем, что при значениях длины переднезадней оси (ПЗО) от 21,94 до 23,5 мм прогнозируют высокую степень риска развития диабетического макулярного отека (ДМО); при значениях длины ПЗО от 23,6 до 24,5 мм прогнозируют среднюю степень риска развития ДМО; при длине ПЗО свыше 24,6 мм прогнозируют низкую степень риска развития ДМО (патент RU 2334469, 27.09.2008).
Недостатком данного способа является изолированное от морфофункционального состояния сетчатки применение единственного прогностического параметра.
Известен способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, при котором у пациента определяют объем отека сетчатки и изменение порогов чувствительности в 37 точках макулярной зоны в области центральной ямки и в 3 и 5 мм вокруг нее, определяют уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента по стандартной методике, определяют уровень фактора роста эндотелия сосудов в образцах слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа, и затем вычисляют критерий R1, характеризующий выраженность объема отека (патент RU 2520826, 27.06.2014).
Недостатком данного способа является сложность технологии, и связанное с ней ограничение применения в широкой практике, а также невозможность оценки течения ДМО на фоне лечения препаратами для интравитреального введения.
Ранее задача прогнозирования рецидива диабетического макулярного отека после интравитреального введения имплантата дексаметазона (ИВВ-ИД) не ставилась.
Задачей изобретения является создание способа прогнозирования рецидива диабетического макулярного отека на фоне интравитреального введения имплантата дексаметазона (ИВВ-ИД).
Техническим результатом предлагаемого способа является разработка и оптимизация диагностического алгоритма проведения своевременного повторного лечения диабетического макулярного отека.
Технический результат достигается за счет определения центральной толщины сетчатки (ТС) на основании данных толщины сетчатки и светочувствительности сетчатки в различных сегментах парафовеа.
В результате посегментного корреляционного анализа морфометрических данных оптической когерентной томографии (ОКТ) в разные сроки исследования после ИВВ-ИД, проведенного с целью определения степени влияния параметров ОКТ одного из периодов наблюдения на каждый последующий были установлены заметные уровни прямой связи сегментов парафовеа на 3 месяц мониторинга и центральной толщины сетчатки (ЦТС) через 6 мес. после ИВВ-ИД. В то же время подобная связь между сегментами перифовеа на 3 мес. и ЦТС на 6 мес. мониторинга не наблюдалась.
2
Для оценки влияния предполагаемых предикторов на ЦТС через 6 мес. после ИВВ-ИД выполнен математический регрессионный анализ посредством модели множественной линейной регрессии (при коэффициенте детерминации R = 0,960 модель была информативна и значима F = 36,289; р<0,0001), в ходе которого выявлена зависимость ЦТС от мониторинга ТС верхнего, нижнего и темпорального сегментов парафовеа до инъекции имплантата; ТС нижнего и назального сегментов парафовеа, а также светочувствительности верхнего, нижнего, назального сегментов парафовеа, верхнего и темпорального сегментов перифовеа 3 мес. мониторинга.
Таким образом, именно сочетание параметров ОКТ и микропериметрии позволяет определить предполагаемую величину отека на 6 месяц наблюдения после интравитреального введения имплантата дексаметазона.
Способ осуществляют следующим образом. До и через 3 месяца после введения имплантата дексаметазона определяют в зоне парафовеа центральную толщину сетчатки (ТС) по формуле:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
ЦТС = -156,349 + 0,508 × x - 1,651 × х + 0,968 × x + 1,723 × х + 0,444 × х + 9,108 × х - 5,632 × х - 13,948 × х - 13,437 × х + 6,582 × х,
1
где x - ТС верхнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
2
x - ТС нижнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
3
х - ТС темпорального сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
4
x - ТС нижнего сегмента парафовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД
5
x - ТС назального сегмента парафовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД
6
x - светочувствительность (СЧ) верхнего сегмента парафовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД
7
х - СЧ нижнего сегмента парафовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД
8
x - СЧ назального сегмента парафовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД
9
x - СЧ верхнего сегмента перифовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД
10
х - СЧ темпорального сегмента перифовеа через 3 мес. после ИВВ-ИД.
При величине ЦТС более 320 мкм прогнозируют макулярный отек, который возникнет через 6 месяцев после ИВВ-ИД.
Способ был реализован у 60 пациентов. Данные ретроспективного анализа в ходе расчета коэффициента корреляции Спирмена R показали прямую связь между толщиной сетчатки сегментов парафовеа 3 мес. и зоной фовеа к 6 мес. наблюдения после проведенного лечения.
Пример 1
Пациент Р., 76 лет, обратился с жалобами на снижение зрения вдаль и вблизи, искривление и искажение предметов. Данные жалобы начал отмечать в течение нескольких месяцев. В анамнезе сахарный диабет II типа, длительность - 14 лет, HbA1c - 7,8%. Пациент прооперирован по поводу катаракты левого глаза.
В ходе обследования пациенту Р. проводили стандартный офтальмологический осмотр, а также выполняли ОКТ макулярной зоны сетчатки с возможностью сегментации на зоны фовеа, парафовеа и перифовеа, и определили толщину сетчатки в зоне парафовеа до ИВВ-ИД (томограф OCT Spectralis Heidelberg, Германия).
Затем была выполнена микропериметрия (МП) посредством предъявления световых стимулов различной интенсивности в области фовеа. После автоматически определенной пороговой чувствительности в 37 точках макулярной зоны, выраженной в децибелах, фиксировались показатели СЧ сетчатки в зоне парафовеа и перифовеа до ИВВ-ИД (микропериметр MAIA (Macular integrity assessment, CenterVue, Италия)).
1
2
3
По окончании инструментального обследования были получены следующие данные до ИВВ-ИД: ЦТС - 436 мкм, x - 416 мкм, х- 421 мкм, х - 551 мкм.
Пациенту был поставлен диагноз: OS - Непролиферативная диабетическая ретинопатия. Диабетический макулярный отек. Артифакия.
ДМО в сочетании с артифакией являются показаниями для назначения стероидной терапии имплантатом дексаметазона, в связи с этим пациенту Р. впервые было рекомендовано ИВВ-ИД в левый глаз.
4
5
6
7
8
9
10
Через 3 месяца после ИВВ-ИД повторно провели комплекс обследований, с фиксацией параметров ОКТ и МП, используемых в формуле прогнозирования: ЦТС - 253 мкм, x - 343 мкм, x - 351 мкм, x - 27,3 дБ, х - 16,6 дБ, х - 27,3 дБ, х - 26,6 дБ, х - 23,3 дБ.
Выполнили расчет индивидуальной прогнозируемой ЦТС на 6 месяц наблюдения по формуле:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Прогнозируемая ЦТС = -156,349 + 0,508 × x - 1,651 × х + 0,968 × x + 1,723 × х + 0,444 × х + 19,108 × х - 5,632 × x - 13,948 × х - 13,437 × х + 6,582 × х,
1
где x - ТС верхнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
2
x - ТС нижнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
3
х - ТС темпорального сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
4
x - ТС нижнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
5
x - ТС назального сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
6
х - СЧ верхнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
7
х - СЧ нижнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
8
x - СЧ назального сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
9
х - СЧ верхнего сегмента перифовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
10
х - СЧ темпорального сегмента перифовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД.
Таким образом, исходя из данных инструментального обследования уравнение представлялось следующим образом:
Прогнозируемая ЦТС (6 мес.) = -156,349+0,508×416-1,651×421+0,968×551+1,723×343-0,444×351+19,108×27,3-5,632×16,6-13,948×27,3-13,437×26,6+6,582×23,3=483,4 мкм.
На момент осмотра (3 месяц наблюдения после ИВВ-ИД) ДМО отсутствовал (ЦТС - 253 мкм), но прогнозируемая величина ЦТС - 483,4 мкм указывала на возникновение ДМО через 6 мес. При повторном осмотре пациента Р. через 6 мес. после ИВВ-ИД по данным ОКТ наблюдался рецидив ДМО (ЦТС составляла 481 мкм).
Полученный в ходе расчета результат у пациента Р. достоверно подтверждает эффективность предлагаемого способа прогнозирования рецидива ДМО через 6 месяцев после ИВВ-ИД. В связи с этим такому пациенту рекомендуется проводить ежемесячный мониторинг с целью раннего выявления рецидива и повторного назначения стероидной терапии имплантатом дексаметазона.
Пример 2
Пациент Ч., 74 года, обратился с жалобами на снижение зрения вдаль и вблизи, искривление и искажение предметов. Данные жалобы начал отмечать в течение нескольких месяцев. В анамнезе сахарный диабет II типа, длительность - 17 лет, HbA1c - 7,6%. Пациент прооперирован по поводу катаракты правого глаза.
В ходе обследования пациенту Ч. проводили стандартный офтальмологический осмотр, а также выполняли ОКТ макулярной зоны сетчатки с возможностью сегментации на зоны фовеа, парафовеа и перифовеа, и определили толщину сетчатки в зоне парафовеа до ИВВ-ИД (томограф OCT Spectralis Heidelberg, Германия).
Затем была выполнена микропериметрия (МП) посредством предъявления световых стимулов различной интенсивности в области фовеа. После автоматически определенной пороговой чувствительности в 37 точках макулярной зоны, выраженной в децибелах, фиксировались показатели СЧ сетчатки в зоне парафовеа и перифовеа до ИВВ-ИД (микропериметр MAIA (Macular integrity assessment, CenterVue, Италия).
1
2
3
По окончании инструментального обследования были получены следующие данные до ИВВ-ИД: ЦТС - 387 мкм, x - 532 мкм, х - 504 мкм, х - 439 мкм.
Пациенту был поставлен диагноз: OD - Непролиферативная диабетическая ретинопатия. Диабетический макулярный отек. Артифакия.
Как было описано ранее, ДМО в сочетании с артифакией являются показаниями для назначения стероидной терапии имплантатом дексаметазона, в связи с этим пациенту Ч. впервые было рекомендовано ИВВ-ИД в правый глаз.
4
5
6
7
8
9
10
Через 3 месяца после ИВВ-ИД повторно провели комплекс обследований, с фиксацией параметров ОКТ и МП, используемых в формуле прогнозирования: ЦТС - 242 мкм, x - 337 мкм, x - 327 мкм, x - 24,0 дБ, х - 25,3 дБ, x - 20,6 дБ, х - 25,3 дБ, х - 25,3 дБ.
Выполнили расчет индивидуальной прогнозируемой ЦТС на 6 месяц наблюдения по формуле:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Прогнозируемая ЦТС = -156,349 + 0,508 × x - 1,651 × х + 0,968 × x + 1,723 × х + 0,444 × х + 19,108 × х - 5,632 × x - 13,948 × х - 13,437 × х + 6,582 × х,
1
где x - ТС верхнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
2
х - ТС нижнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
3
х - ТС темпорального сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
4
x - ТС нижнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
5
х - ТС назального сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
6
x - СЧ верхнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
7
х - СЧ нижнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
8
х - СЧ назального сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
9
x - СЧ верхнего сегмента перифовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
10
х - СЧ темпорального сегмента перифовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД.
Таким образом, исходя из данных инструментального обследования уравнение представлялось следующим образом:
Прогнозируемая ЦТС (6 мес.) = -156,349+0,508×532-1,65×504+0,968×439+1,723×337+0,444×327+19,108×24,0-5,632×25,3-13,948×20,6-13,437×25,3+6,582×25,3=287,9 мкм
На момент осмотра (3 месяц наблюдения после ИВВ-ИД) ДМО отсутствовал (ЦТС - 242 мкм), ДМО через 6 месяцев не прогнозировали в соответствии с данными ЦТС - 242 мкм на 3 месяц после ИВВ-ИД. При повторном осмотре пациента Ч. через 6 мес. после ИВВ-ИД по данным ОКТ ДМО также не был выявлен (ЦТС составляла 233 мкм).
Полученный в ходе расчета результат у пациента Ч. позволяет прогнозировать достоверное отсутствие рецидива ДМО через 6 месяцев после ИВВ-ИД, в связи с чем такому пациенту рекомендован повторный осмотр только на 6 месяц наблюдения.
Пример 3
Пациент М., 69 лет, обратился с жалобами на снижение зрения вдаль и вблизи. Данные жалобы начал отмечать в течение нескольких месяцев. В анамнезе сахарный диабет II типа, длительность - 26 лет, HbA1c - 7,9%. Пациент прооперирован по поводу катаракты правого глаза.
В ходе обследования пациенту М. проводили стандартный офтальмологический осмотр, а также выполняли ОКТ макулярной зоны сетчатки с возможностью сегментации на зоны фовеа, парафовеа и перифовеа, и определили толщину сетчатки в зоне парафовеа до ИВВ-ИД (томограф OCT Spectralis Heidelberg, Heidelberg, Германия).
Затем была выполнена микропериметрия (МП) посредством предъявления световых стимулов различной интенсивности в области фовеа. После автоматически определенной пороговой чувствительности в 37 точках макулярной зоны, выраженной в децибелах, фиксировались показатели СЧ сетчатки в зоне парафовеа и перифовеа до ИВВ-ИД (микропериметр MAIA (Macular integrity assessment, CenterVue, Италия).
1
2
3
По окончанию инструментального обследования были получены следующие данные до ИВВ-ИД: ЦТС - 538 мкм, x - 506 мкм, х - 528 мкм, х - 365 мкм.
Пациенту был поставлен диагноз: OD - Непролиферативная диабетическая ретинопатия. Диабетический макулярный отек. Артифакия.
Описанное патологическое состояние, как описывалось выше, является показанием для назначения стероидной терапии имплантатом дексаметазона, в связи с этим пациенту М. впервые было рекомендовано ИВВ-ИД в правый глаз.
4
5
6
7
8
9
10
Через 3 месяца после ИВВ-ИД повторно провели комплекс обследований, с фиксацией параметров ОКТ и МП, используемых в формуле прогнозирования: ЦТС - 285 мкм, х - 425 мкм, x - 451 мкм, x - 9,0 дБ, х - 19,0 дБ, х - 12,3 дБ, x - 2,0 дБ, х - 17,0 дБ.
Выполнили расчет индивидуальной прогнозируемой ЦТС на 6 месяц наблюдения по формуле:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Прогнозируемая ЦТС = -156,349 + 0,508 × x - 1,651 × х + 0,968 × х + 1,723 × х + 0,444 × х + 19,108 × x - 5,632 × x - 13,948 × х - 13,437 × х + 6,582 × х,
1
где x - ТС верхнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
2
x - ТС нижнего сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
3
х - ТС темпорального сегмента парафовеа до ИВВ-ИД
4
x - ТС нижнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
5
x - ТС назального сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
6
х - СЧ верхнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
7
х - СЧ нижнего сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
8
x - СЧ назального сегмента парафовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
9
x - СЧ верхнего сегмента перифовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД
10
х - СЧ темпорального сегмента перифовеа на 3 мес. после ИВВ-ИД.
Таким образом, исходя из данных инструментального обследования уравнение представлялось следующим образом:
Прогнозируемая ЦТС (6 мес.) = -156,349+0,508×506-1,651×528+0,968×365+1,723×425+0,444×451+19,108×9,0-5,632×19,0-13,948×12,3-13,437×2,0+6,582×17,0=493,2 мкм
Несмотря на отсутствие клинических проявлений ДМО на момент осмотра (ЦТС - 285 мкм на 3 месяц наблюдения после ИВВ-ИД), полученный в ходе расчета результат у пациента М. позволяет прогнозировать рецидив ДМО через 6 месяцев после ИВВ-ИД (ЦТС 493 мкм), в связи с этим такому пациенту был рекомендован ежемесячный мониторинг в период с 3 по 6 месяц после ИВВ-ИД. В ходе обследования на 4 месяц наблюдения по данным ОКТ был обнаружен рецидив ДМО (ЦТС -367 мкм) и повторно назначено лечение ИВВ-ИД с последующей резорбцией ДМО через месяц (ЦТС 283 мкм). В результате, благодаря модифицированному алгоритму диагностики, определили возникновение ДМО в более ранний период, на 4 месяц, что позволило начать терапию своевременно.
Таким образом, клиническими испытаниями способа прогнозирования рецидива диабетического макулярного отека на фоне ИВВ-ИД подтверждена высокая достоверность определения ЦТС через 6 месяцев после лечения.