Целевой лекарственный препарат и новые композиции, комбинации на его основе и способы их применения
TARGET DRUG WITH NEW COMPOSITIONS, COMBINATIONS AND METHODS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Данное изобретение относится к Targeted Drag Rescue (TDR)™ и новым композициям, комбинациям, терапевтическим составам, средствам для симптоматического лечения и средствам для лечения, изменяющим течение заболевания, средствам терапии, наборам на их основе и способам их применения.
Уровень техники
[002] Избыточный вес изменяет организм, увеличивая уровень определенных гормонов и уровни воспаления, что может приводить к нарушениям метаболизма, возникновению рака и расстройство головного мозга, включая нарушения развития, психические и нейродегенеративные заболевания, которые представляют собой огромное бремя болезней в том, что касается человеческих страданий и экономических издержек, а также вызывают быстрый рост расходов на здравоохранение. Заболевания, поражающие головной мозг и центральную нервную систему, представляют собой одну из наиболее существенных проблем здравоохранения и требуют максимального объема медицинской помощи из-за разрушительных персональных и экономических последствий для пациентов, лиц, осуществляющих уход, и общества. По оценкам, 55 миллионов человек во всем мире страдают нейродегенеративными заболеваниями, и в настоящее время нет одобренных средств терапии, изменяющих течение заболевания. Поскольку современные терапевтические вмешательства увеличивают продолжительность жизни, ожидается, что число пациентов, страдающих этими заболеваниями, будет удваиваться каждые 20 лет. Только девять из наиболее распространенных неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и другие формы деменции, боль в пояснице, инсульт, черепно-мозговая травма, мигрень, эпилепсия, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга и болезнь Паркинсона, привели к расходам на общую сумму 789 миллиардов долларов в 2014 году, в настоящее время оцениваются в 818 миллиардов долларов и согласно оценкам к 2030 году составят более чем 1 триллион долларов. Общие расходы на лечение расстройств головного мозга в 2010 г в Европе составили 798 миллиардов евро, из которых прямые расходы на здравоохранение составили 37%, прямые немедицинские расходы - 23%, а косвенные - 40% (Oleson et al., The economic cost of brain disorders in Europe, EJN, 19, 1,155-162 (2012).
[003] В последние два десятилетия прогресс в удовлетворении специфических потребностей при лечении деменции был медленным, и все проекты по развитию способов лечения болезни Альцгеймера провалились с момента одобрения мемантина ЕМА (2002) и FDA (2003). Вместо того, чтобы настаивать на показаниях к "лечению", регулирующие органы решили проблему сохраняющейся высокой потребности медицинских препаратов, открыв ассортимент одобренных лекарств для средств терапии с маркировкой по синдромальным показаниям. Такая маркировка по синдромальным показаниям может охватывать, например, поведенческие и психические симптомы при деменции (BPSD), субсиндромальные признаки, такие как агрессия или апатия при болезни Альцгеймера, галлюцинации и бредовые состояния при деменции при болезни Паркинсона (PDD). Соответственно, существует необходимость в разработке таких новых средств терапии с маркировкой по синдромальным показаниям для новых композиций, комбинаций, терапевтических составов, средств симптоматического лечения и средств лечения, изменяющих течение заболевания, а также средств терапии, в которых применяется технология EXCIVA TDR™.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[004] Различные варианты осуществления изобретения относятся к Targeted Drug Rescue (TDR)™ и новым композициям, комбинациям, терапевтическим составам, средствам симптоматического лечения и средствам лечения, изменяющим течение заболевания, средствам терапии, наборам на его основе и способам получения таких композиций, комбинаций, терапевтических составов, средств лечения, средств терапии и наборов, содержащих биологические средства, химические средства, пищевые добавки, фармацевтические средства, композиции, средства лечения, средства терапии, лекарства, профилактические средства, добавки и составы; включая аллопатические, альтернативные, аюрведические средства, средства на основе трав, комплексные, гомеопатические, натуральные, лечебные, фармацевтические, ненатуральные средства, адъюванты, вспомогательные средства, отвары, химические средства, композиции, комбинации, смеси, лекарственные средства, элементы, экстракты, экстракции, составы, наборы, механизмы, лекарственные препараты, медикаменты, микстуры, настойки, препараты, профилактические средства, рецепты, растворимые вещества, растворы, растворители, вещества, системы, чаи, средства терапии, вытяжки и средства лечения; биологические средства и вакцины; лекарства; диагностические наборы, реагенты и анализы; диетические средства, гастрономические и питательные средства, настойки и добавки; изделия медицинского назначения и нутрицевтики; а также сопутствующие товары и услуги на их основе; для введения, очистки, лечения, диагностики, заживления, дезинфекции, пропитывания лекарственными средствами, предотвращения и лечения острых или хронических ситуаций, а именно: наркомании, патологических состояний, дефектов развития, видов инвалидности, заболеваний, нарушений, дисфункций, инфекций, проблем, отравлений, загрязнений и недомоганий; возникающих вследствие или связанных с соответствующими случайными, аллергическими, слуховыми, противораковыми, сердечно-сосудистыми, сердечно-легочными, химиотерапевтическими, когнитивными, врожденными, дерматологическими, эндокринными, желудочно-кишечными, генетическими, половыми, мочеполовыми, наследственными, гормональными, гепатологическими, иммунологическими, побочными, интеллектуальными, кармическими, лимфатическими, метаболическими, умственными, мышечными, скелетно-мышечными, неврологическими, онкологическими, зрительными, офтальмологическими, остеологическими, остеопатическими, психическими, психологическими, психопатическими, психосоматическими, физическими, физиологическими, респираторными, репродуктивными, сексуальными, скелетными, урологическими, виртуальными и визуальными функциями, системами и процессами.
2А
2А
2C
[005] В различных вариантах осуществления изобретение представляет собой композицию, содержащую комбинацию одного или нескольких средств, каждое из которых характеризуется уникальным терапевтическим механизмом действия (ТМА), где средство представляет собой антагонист рецептора NMDA, антагонист рецептора 5-НТ, обратный агонист рецептора 5-НТ, антагонист рецептора 5-HT и/или ингибитор CYP2D6.
[006] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I:
1
2
1-10
5-10
3-10
5-10
4-10
4-10
5-10
4-10
5-10
4-10
4-10
5-10
4-10
5-10
5-10
1
2
где, R и R независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Сарил, замещенный или незамещенный Сциклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Сарил. замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-С гетероарил, замещенный или незамещенный С трициклоалкил, замещенный или незамещенный С трициклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный С трициклоалкил-Сгетероарил, или замещенный или незамещенный Сгетероарил, или R и R вместе с атомом азота образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S;
3
1-10
5-10
5-10
3-10
5-10
4-10
4-10
5-10
4-10
4-10
1-10
5-10
4-10
1-10
5-10
4-10
4-10
1-10
5-10
4-10
1-10
5-10
4-10
5-10
4-10
5-10
5-10
5-10
R представляет собой независимо Н, замещенный или незамещенный Cалкил. замещенный или незамещенный Сарил, замещенный или незамещенный Сгетероарил, замещенный или незамещенный Сциклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-С5 югетероарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Салкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Салкил-Сгетероарил. замещенный или незамещенный Стрициклоалкил, замещенный или незамещенный Стрициклоалкил-С-алкил-Сарил, замещенный или незамещенный Стрициклоалкил-Салкил-Сгетероарил, замещенный или незамещенный Стрициклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Стрициклоалкил-Сгетероарил, или замещенный или незамещенный Сгетероарил, или замещенный или незамещенный Сгетероарил;
4
5
5
5
5
5
5
5
5
2
n представляет собой целое число от 0 до 5; R представляет собой Н, NH-R, S-R, -ОН, O-R, -CO-R, -O-CO-R или -CO-O-R, где R представляет собой ацильный радикал; или R и R образуют гетероцикл; или его энантиомеры, его метаболиты, его производные, и/или пролекарства на его основе, его фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию.
[007] Некоторые варианты осуществления включают композицию, содержащую эффективное количество 1) композиции, содержащей соединение формулы I, как определено выше, его энантиомеры, его метаболиты, его производные и/или пролекарства на его основе, его фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию; или 2) соединения формулы II
,
6
7
8
1-10
1-10
9
10
1-10
1-10
9
10
где, R, R, и R представляют собой независимо Н, D, Салкил, галоген-Салкил, где галоген представляет собой F, Cl или Br, R и R представляют собой независимо Н; Салкил; галоген-Салкил, где галоген представляет собой F, Cl или Br; ОН; или R и R вместе образуют пятичленный гетероцикл, где гетероатом представляет собой О, S или N; его энантиомеров, метаболитов, производных, пролекарств на его основе, его солей, диастереомеров, фармацевтически приемлемых солей или N-оксидов, или их комбинации; или 3) комбинации 1 и 2; или их комбинаций.
[008] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий эффективное количество 1) композиции, содержащей соединение формулы I, как определено выше, его энантиомеры, его метаболиты, его производные и/или пролекарства на его основе, его фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию; или 2) соединения формулы II, как определено выше, его энантиомеров, метаболитов, производных, пролекарств на его основе, его солей, диастереомеров, фармацевтически приемлемых солей или N-оксидов, или их комбинации или 3) комбинации 1 и 2.
[009] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий эффективное количество композиции, содержащей декстрометорфан, его энантиомеры, метаболиты, производные или пролекарства на его основе, или их комбинацию; их соли и диастереомеры, их фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды, способы и промежуточные соединения для их получения, композиции на их основе и варианты их применения.
[0010] В одном варианте осуществления способ представляет собой способ уменьшения количества доз и/или общей суточной дозы соединения формулы II, которые можно вводить, при одновременном повышении эффективности и сохранении переносимости и безопасности; способ смягчения нежелательного явления, связанного с лечением с помощью соединения формулы II, при котором субъект подвержен риску возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью соединения формулы II; способ снижения уровней содержания метаболитов соединения формулы II в плазме крови, способ лечения неврологического нарушения, способ увеличения уровней содержания соединения формулы II в плазме крови у субъекта, нуждающегося в лечении с помощью соединения формулы II, где субъект является быстрым метаболизатором соединения формулы II; способ ингибирования метаболизма соединения формулы II; способ увеличения продолжительности метаболической жизни соединения формулы II; способ корригирования быстрого метаболизма соединения формулы II; способ улучшения противокашлевых свойств соединения формулы II; способ лечения кашля. Другой вариант осуществления представляет собой способ, где заболевание или нарушение представляет собой неврологическое расстройство, при этом композицию вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней или 8 дней.
[0011] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения неврологического нарушения, предусматривающий введение от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки или от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки или необходимого количества соединения формулы I и от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки или необходимого количества соединения формулы II субъекту, нуждающемуся в этом.
[0012] Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы II и одно или несколько средств, выбранных из группы, содержащей антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами как антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство с двойной активностью (DA), обладающее свойствами как обратного агониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления DA представляет собой соединение формулы I.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0013] На фигурах 1А, 1В и 1С показаны графики Диксона для определения значений Ki для CYP2D6 соединений формулы I, примерами которых являются сарпогрелат и М-1, а также хинидин. Концентрации декстрометорфана определяли соответственно как 2,5 (закрашенные кружочки), 5 (незакрашенные кружочки) и 10 (треугольники) мМ. V представляет скорость образования декстрорфана (пмоль/минута/мг белка). Данные представляют собой средние значения определений в трех повторностях. Сплошные линии соединения формулы I, примерами которого являются сарпогрелат и М-1, а также хинидина, хорошо соответствуют всем конкурентным типам ингибирования (Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (март, 2015 г.), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[0014] На фигурах 2А, 2В и 2С показаны баллы для домена возбуждения/ агрессии из опросника для оценки нейропсихиатрического состояния, представляющие собой средние значения по стадии и визиту, для пациентов, включенных в схему последовательного параллельного сравнения и 10-недельные анализы. А, стадия 1 (недели 1-5); В, стадия 2 (недели 6-10) для неотвечающих на плацебо, повторно рандомизированных после стадии 1; С, результаты 10 недель (10-недельный вторичный анализ включает только тех пациентов, которые продолжали получать тот же вид лечения на протяжении всего участия в исследовании; т.е. были рандомизированы для получения только декстрометорфана-хинидина или только плацебо [исключая пациентов, которых повторно рандомизировали с плацебо на декстрометорфан-хинидин на стадии 2], что таким образом имитирует схему параллельных групп). Модели ковариационного анализа с лечением в качестве фиксированного эффекта и исходным уровнем в качестве ковариаты использовали для сравнения среднего изменения от исходного уровня между группами в каждый момент времени. Исходный уровень для стадии 2 представляет собой баллы у пациентов в начале стадии 2. Средние значения, полученные по методу наименьших квадратов, различий между методами лечения являются следующими: для стадии 1, неделя 1, -0,8 (95% CI, от -1,5 до -0,03; Р=0,04), неделя 3, -1,0 (95% CI, от -1,8 до -0,2; Р=0,01), и неделя 5, -1,5 (95% CI, от -2,3 до -0,7; Р<0,001); для стадии 2, неделя 6, 0,7 (95% CI, -0,4 - 1,9; Р=0,19), неделя 8, -0,1 (95% CI, от -1,3 до 1,2; Р=0,93) и неделя 10, -1,6 (95% CI, от -2,9 до -0,3; Р=0,02); для 10-недельного анализа, неделя 1, -0,9 (95% CI, от -1,8 до -0,04; Р=0,047), неделя 3, -1,3 (95% CI, от -2,2 до -0,3; Р=0,01), неделя 5,-1,8 (95% CI, от -2,7 до -0,9; Р<0,001), неделя 6, -0,9 (95% CI, от -2,0 до 0,1; Р=0,06), неделя 8, -1,3 (95% CI, от -2,4 до -0,3; Р=0,01) и неделя 10, -1,8 (95% CI, от -2,8 до -0,7; Р=0,003). Наблюдаемые случаи (Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12): 1242-1254 (2015), включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[0015] На фигурах 3А, 3В и 3С показаны эффекты лечения на снижение тяжести психоза в течение 6-недельного периода исследования в анализе с полной выборкой. Анализ с полной выборкой включает всех пациентов, которые получали ≥1 дозы и проходили оценку SAPS на исходном уровне и по меньшей мере одну впоследствии. Для точек данных показаны средние значения, полученные методом наименьших квадратов (стандартная погрешность). (А) Улучшение по SAPS-PD. (В) Изменение балла тяжести по CGI. (С) Баллы улучшения по CGI. SAPS = шкала для оценки положительных симптомов. CGI = общее клиническое впечатление (Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (8 февраля, 2014 г.), полностью включенный посредством ссылки).
[0016] На фигурах 4А, 4В и 4С показаны графики Лайнуивера-Берка, отображающие ингибирование CYP2D6 и микросом печени человека (HLM) соединением 847 (каннабидиол, CBD). Рекомбинантный CYP2D6 инкубировали с (А) 3-[2-(N,N-диэтил-N-метиламмоний)этил]-7-метокси-4-метилкумарином (АММС) в присутствии CBD (фигура 4А), (В) декстрометорфаном в присутствии CBD (фигура 4В) и (С) в отсутствие CBD (фигура 4C), HLM инкубировали с декстрометорфаном в присутствии или отсутствии CBD. Каждая точка представляет собой среднее значение двойных определений.
9
9
9
9
[0017] На фигурах 4D, 4Е и 4F показаны эффекты главных фитоканнабиноидов - Δ-тетрагидроканнабинола (Δ-THC), CBD и каннабинола (CBN), на активности АММС и декстрометорфан-О-деметилазы CYP2D6 и HLM. Рекомбинантный CYP2D6 инкубировали с (D) 0,6 мкМ АММС (фигура 4D), (Е) 0,6 мкМ декстрометорфана (фигура 4Е) в присутствии различных количеств Δ-ТНС, CBD и CBN; и (F) HLM инкубировали с 4 мкМ декстрометорфана в присутствии различных количеств Δ-ТНС, CBD и CBN (фигура 4F). Каждая точка представляет собой среднее значение двух определений (Yamaori et al., Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypical Inhibitor for CYP2D6, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 39, No. 11 (2011), полностью включенный посредством ссылки).
[0018] На фигуре 5 показано влияние (-) и (+) энантиомеров M1, а также М-100907 на гиперактивность крыс, индуцированную МК-801. Данные представлены в виде среднего (±SEM) усредненного значения активности за 60-мин. сеанс тестирования. N=5-9 на группу.
[0019] На фигуре 6 показано влияние сарпогрелата на двигательную активность крыс после удаления обонятельной луковицы (ОВХ) или фиктивного хирургического вмешательства (SHAM). Данные представлены в виде среднего (±SEM) усредненного значения активности за 5-мин. сеанс тестирования. N=12 на группу.
[0020] На фигуре 7 показаны кривые уровней сарпогрелата и M1 в плазме крови самцов крыс линии Wistar после однократных внутривенных введений гидрохлорида сарпогрелата (2 мг/кг). Данные представлены в виде среднего значения (±SD) концентрации (нг/мл). N=4.
[0021] На фигуре 8 показаны кривые уровней содержания декстрометорфана в плазме крови самцов крыс линии Wistar, которые получали декстрометорфан (50 мг/кг, перорально) сразу после внутривенной болюсной инъекции сарпогрелата (1, 3 или 10 мг/кг; рацемата или одного из энантиомеров) или среды-носителя через порт-систему для сосудистого доступа в момент времени t=0 ч. Данные представлены в виде среднего значения (±SD) концентрации (нг/мл). N=2-3.
[0022] На фигурах 9А, 9В и 9С показаны влияния комбинации декстрометорфана с рацематом соединения 50 (верхняя панель), (-)-соединением 51 (средняя панель) или (+)-соединением 52 на РСР-индуцированную гиперактивность крыс.
[0023] На фигуре 10 показаны влияния декстрометорфана и рацемата сарпогрелата на уровень глюкозы в крови. Данные представлены в виде площади под кривой зависимости (среднее значение ± SEM) уровня содержания глюкозы в крови за период времени 30-180 мин. после пероральной глюкозной нагрузки (2 г/кг). N=8 на группу.
[0024] На фигурах 11А и 11В показаны средние (SEM) концентрации (а) буспирона и (b) 1-РР после введения 20 мг буспирона после 8-дневной предварительной обработки с помощью 60 мг соединения 829 (закрашенный квадрат; n=16) или плацебо (закрашенный круг; n=16) один раз в сутки.
[0025] На фигурах 12А и 12В показаны средние значения (SEM) концентрации пролактина в плазме крови (а) после обработки с помощью 60 мг соединения 829 (закрашенный квадрат; n=16) или плацебо (закрашенный круг; n=16) один раз в сутки в течение 7 дней и (b) после одновременного введения 20 мг буспирона после 8-дневной предварительной обработки с помощью 60 мг соединения 829 (закрашенный квадрат; n=16) или плацебо (закрашенный круг; n=16) один раз в сутки.
[0026] На фигуре 13 показаны принципы образования пролекарств для наиболее распространенных функциональных групп исходных лекарственных соединений формул I и II, представленных R, при этом общие схемы представляют различные варианты осуществления пролекарств на основе соединений формул I и II.
[0027] На фигурах 14А и 14В показано влияние соединения 829 на эффекты блокаторов каналов рецепторов NMDA в качестве различительного стимула. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) процентного значения уровня ответа на лекарственное средство в виде нажатия на рычаг (верхняя панель) и частоты ответов (количества ответов в секунду; нижняя панель). N=6.
[0028] На фигуре 15А показано влияние соединения 829 в комбинации с мемантином и в комбинации с декстрометорфаном в тесте подвешивания за хвост. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) времени неподвижности. N=8.
[0029] На фигуре 15В показано влияние ритансерина в комбинации с мемантином в тесте подвешивания за хвост. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) времени неподвижности. N=7-8.
[0030] На фигуре 16А показано влияние соединения 829 и мемантина на осуществление ответа, сопровождающегося наказанием, в тесте Геллера-Зайфтера. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) числа ответов за сеанс.N=4.
[0031] На фигуре 16В показано влияние соединения 829 и мемантина на осуществление ответа, не сопровождающегося наказанием, в тесте Геллера-Зейфтера. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) числа ответов за сеанс.N=4.
[0032] На фигуре 17 показано влияние соединения 829 в комбинации с мемантином и ритансерина в комбинации с мемантином на агрессию, вызванную изоляцией. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) времени задержки до первой атаки. N=7.
[0033] На фигуре 18 показана общая концентрация соединения 146 (M1) в плазме крови и ткани головного мозга. Общая концентрация в головном мозге и плазме крови после внутрибрюшинного введения композиции по настоящему изобретению, содержащей соединение формулы I, примером которого является соединение 146. Данные представлены в виде среднего (± S.E.M.) количества соединения в экстрактах ткани головного мозга, измеренного с использованием анализа UPLC/MS. N=4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0034] Различные варианты осуществления изобретения Targeted Drug Rescue (TDR)™, предусматривают соответствующие новые композиции и комбинации, терапевтические составы, средства симптоматического лечения и средства лечения, изменяющие течение заболевания, средства терапии, наборы, а также способы получения таких композиций, комбинаций, терапевтических составов, средств лечения, средств терапии и наборов, содержащих биологические средства, химические средства, пищевые добавки, фармацевтические средства, композиции, средства лечения, средства терапии, лекарства, профилактические средства, добавки и составы, включая раскрытия заявок на патенты US 62/501693, поданной 05/04/2017, PCT/US2017/048748, поданной 08/25/2017, WO 2018/039642 А1, опубликованной 03/01/2018, TW 106129169, поданной 08/28/2017, US 62/634162, поданной 02/22/2018, US 62/636171, поданной 02/22/2018, US 62/635554, поданной 02/27/2018 и US 62/636099, поданной 02/27/2018, все из которых включены посредством ссылки.
[0035] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I:
1
2
1-10
5-10
3-10
5-10
4-10
4-10
5-10
4-10
5-10
5-10
1
2
где R и R независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Сарил, замещенный или незамещенный Сциклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Сгетероарил или замещенный или незамещенный Сгетероарил, или R и R вместе с атомом азота образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S;
3
1-10
5-10
5-10
3-10
5-10
4-10
4-10
5-10
4-10
5-10
5-10
4
5
5
5
5
5
5
5
5
2
R независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный Салкил, замещенный или незамещенный Сарил, замещенный или незамещенный Сгетероарил, замещенный или незамещенный Сциклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Сарил, замещенный или незамещенный Сбициклоалкил-Сгетероарил или замещенный или незамещенный Сгетероарил; n представляет собой целое число от 0 до 5; R представляет собой Н, NH-R, S-R, -ОН, O-R, -CO-R, -О-CO-R или -CO-O-R, где R представляет собой ацильный радикал; или R и R образуют гетероцикл; или их энантиомеры, их метаболиты, их производные и/или пролекарства на их основе, их фармацевтически приемлемые соли, их N-оксиды, или их комбинацию.
4-10
[0036] Один вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где замещенный или незамещенный Сциклоалкил представляет собой циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный, циклооктильный, циклононильный или циклодецильный радикал. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит один или несколько гетероатомов N, S или О.
3-10
[0037] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где замещенный или незамещенный Сбициклоалкил представляет собой бициклобутильный, бициклопентильный, бициклогексильный, бициклогептильный, бициклооктильный, бициклононильный или бициклодецильный радикал. В другом варианте осуществления бициклоалкил содержит один или несколько гетероатомов N, S или О.
[0038] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где арил представляет собой фенил, нафтил, антраценил или фенантренил.
5
[0039] В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, где R представляет собой ацильный радикал, выбранный из группы, состоящей из радикалов моно-, ди- и трикарбоновых кислот.
5
[0040] В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, где R представляет собой ацильный радикал, выбранный из группы, состоящей из ацетата, ацетилсалицилата, адипата, N-ациласпартата, аспартата. бутирата, капрата, капроата, каприлата, энантата, формиата, фумарата, N-ацилглутарата, глутарата, изофталата, малеата, малоната, метионата, оксалата N-ацилметионата, пеларгоната, пимелата, пропионата, фталата, салицилата, себацината. сукцината, терефталата, тирозината, N-ацилтирозината, триптофаната, N-ацилтриптофаната и валерата.
6
7
8
1-10
1-10
9
10
1-10
1-10
9
10
[0041] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы II,  где R, R и R независимо представляют собой Н, D, Салкил, галоген-Салкил, где галоген представляет собой F, С1 или Br; R и R независимо представляют собой Н; Салкил; галоген-Салкил, где галоген представляет собой F, О или Br; ОН; или R и R вместе образуют пятичленный гетероцикл, где гетероатом представляет собой О, S или N.
[0042] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где R5 и R2 образуют гетероцикл, выбранный из радикалов, таких как морфолин, дигидрооксазин, оксазин, пиперазин, дигидропиперазин и тетрагидропиразин. Соединения согласно данному варианту осуществления включают без ограничения следующие соединения 10-24:
[0043] Другой вариант осуществления представляет собой чистый энантиомер формулы I, выбранный из соединения формулы Ia или Ib.
1
2
3
[0044] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, при условии, что X не представляет собой этил.
1
2
3
4
[0045] В другом варианте осуществления композиция, содержащая соединение формулы I, представляет собой сарпогрелат (SARPO), где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R представляет собой сукциноильный радикал, включающее следующие соединения: SGL, SGL-E1 и SGL-E2.
1
2
3
4
[0046] В другом варианте осуществления композиция, содержащая соединение формулы I, представляет собой метаболит сарпогрелата M1, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, a R представляет собой ОН, включающий следующие соединения: M1, M1-E1 и М1-Е2.
1
2
3
4
[0047] В другом варианте осуществления композиция, содержащая соединение формулы I, представляет собой метаболит сарпогрелата M1, где R и R вместе с азотом образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, О и S; и R представляет собой метил, X представляет собой этил, a R представляет собой ОН. В другом варианте осуществления гетероцикл представляет собой пятичленное кольцо. В другом варианте осуществления гетероцикл представляет собой шестичленное кольцо. В другом варианте осуществления гетероцикл является насыщенным. Другой вариант осуществления представляет собой ненасыщенный гетероцикл. В одном варианте осуществления гетероцикл имеет один гетероатом. В другом варианте осуществления гетероцикл имеет два гетероатома
1
2
[0048] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы I, где гетероцикл, образованный из R и R вместе с азотом, выбран из гетероциклов, приведенных ниже:
[0049] Термин "DEX" обозначает соединение формулы II, такое как декстрометорфан, его энантиомеры, его метаболиты, его производные и/или пролекарства на его основе, или их комбинацию. Производные включают без ограничения дейтерированные производные, например DEX-H3, DEX-D3, DO и DO-D3.
[0050] Термин "SARPO" обозначает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из сарпогрелата (SGL), его энантиомеров, его метаболита M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, его производного, пролекарства на его основе и их комбинации.
[0051] Термин SARPODEX™ обозначает комбинацию DEX и соединения формулы I. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и декстрометорфан. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и DEX-H3, DEX-D3, DO или DO-D3. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую: M1, M1-E1, М1-Е2, SGL, SGL-E1 или SGL-E2; и DEX-H3, DEX-D3, DO или DO-D3.
3
7
[0052] Термин DERADEX™ или DERAPHAN™ обозначает комбинацию DEX и соединения формулы I, где соединение представляет собой производное бицикло[2.2.1]гептанола, характеризующееся формулой I:  где Rпредставляет собой бициклическую систему, а остальная часть формулы I представлена R, показанным на формуле If.
6
1-10
3-10
5-10
1-10
5-10
5-10
1-10
3-10
где R представляет собой Н, замещенный или незамещенный -Cалкил, замещенный или незамещенный -Сциклоалкил, замещенный или незамещенный -Сарил, замещенный или незамещенный -Cалкил-Сарил, замещенный или незамещенный -Сгетероарил, или замещенный или незамещенный -Салкил-Сгетероарил;
7
1-10
n
3-10
m
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
3-10
1-10
3-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
R представляет собой  -Салкил-Х-(Y), -Сциклоалкил-Х-(Y), -Cарил-Х-(Y)m или -Сгетероарил-Х-(Y)m; где X представляет собой связь, N, О, S, -Салкил, -Сциклоалкил, -Сарил, -CO-Cалкил, -СО-Сциклоалкил, -СОСарил, -СО-Сгетероарил, -CO-NH-Салкил, -CO-NH-Сциклоалкил, -CO-NH-Cарил или -CO-NH-Сгетероарил; Y представляет собой Н, Салкил, Сциклоалкил, Сарил, -CO-Cалкил, -СО-Сциклоалкил, -СОСарил, СО-Сгетероарил, -CO-NH-Cалкил, -CO-NH-Сциклоалкил, -СО-NH-Сарил или -СО-NH-Сгетероарил; и m представляет собой целое число 1 или 2; или их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды; или пролекарства на их основе.
[0053] Термин DERATINE™ обозначает комбинацию антагониста рецептора NMDA и соединения формулы I, определенного выше.
[0054] Термин SARPOTINE™ представляет собой комбинацию антагониста рецептора NMDA и соединения формулы I, определенного выше.
[0055] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и DEX-H3, DEX-D3, DO или DO-D3.
2
2
2
3
2
2
2
2
6
4
2
2
2
2
2
6
4
2
2
2
8
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
4
2
2
2
5
2
2
2
6
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
4
2
3
2
5
2
3
2
6
2
3
2
7
2
3
2
8
2
2
6
4
2
2
6
4
2
2
6
4
2
3
6
4
2
[0056] В другом варианте осуществления соединение формулы I или аналоги могут быть получены с применением следующих карбоновых кислот: яблочной кислоты HOC-СН-СН(ОН)-COH (соединения 25-29), метионина HC-S-(CH)-CH(NH)-COH (соединения 30-34), фталевой кислоты СН(СОН) (соединения 35-37), малоновой кислоты НОС-СН-СОН (соединения 38-40), тирозина НО-CH-CH-CH(NH)-СОН (соединения 41-43), триптофана CHN-CH-CH(NH)-COH (соединения 44-46), малеиновой кислоты HOC-CH=CH-COH (соединения 47-49), янтарной кислоты HOC-(CH)-COH (соединения 50-52), глутаровой кислоты HOC-(СН)-СОН (соединения 53-55), адипиновой кислоты HOC-(CH)-COH (соединения 56-58), пимелиновой кислоты HOC-(СН)-СОН (соединения 59-61), себациновой кислоты HOC-(СН)-COH (соединения 62-64), муравьиной кислоты НСОН (соединения 65-67), уксусной кислоты СНСОН (соединения 68-70), пропионовой кислоты СНСНСОН (соединения 71-73), масляной кислоты СН(CH)COH (соединения 74-76), валериановой кислоты СН(СН)COH (соединения 77-79), капроновой кислоты СН(СН)СОН (соединения 80-82), энантовой кислоты СН(СН)СОН (соединения 83-85), каприловой кислоты СН(СН)СОН (соединения 86-88), пеларгоновой кислоты СН(СН)COH (соединения 89-91), каприновой кислоты СН(СН)COH (соединения 92-94), щавелевой кислоты НО-СО-СОН (соединения 95-97), изофталевой кислоты СН(COH) (соединения 98-100), терефталевой кислоты СН(СОН) (соединения 101-103), салициловой кислоты НО-CH-СОН (соединения 104-106), ацетилсалициловой кислоты СН-СО-О-CH-СОН (соединения 107-109).
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
[0057] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой малат; соединения 25-29. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпометионат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой метионат; соединения 30-34. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпофталат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой фталат; соединения 35-37. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалонат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой малонат; соединения 38-40. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотирозинат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой тирозинат; соединения 41-43. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотриптофанат, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой триптофанат; соединения 44-46. В одном варианте осуществления композиция представляет собой комбинацию DEX и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений 10-46: SGL, SGL-E1, SGL-E2, M1, M1-E1, М1-Е2. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан.
[0058] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан, где сарпогрелат и декстрометорфан образуют диастереомерную смесь.
[0059] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан, где сарпогрелат и декстрометорфан образуют соль, где соль представляет собой диастереомерную смесь. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпогрелат, и декстрометорфан, где сарпогрелат и декстрометорфан образуют соль, где соль представляет собой чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой метаболит сарпогрелата M1, и декстрометорфан. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую декстрометорфан и соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалат, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпометионат, и декстрометорфан, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпофталат, и декстрометорфан, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпомалонат, и декстрометорфан, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотирозинат, и декстрометорфан, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой сарпотриптофанат, и декстрометорфан, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер.
[0060] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой SGL, и декстрометорфан-HCl, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, где соединение представляет собой SGL, и декстрометорфан-HBr, образующие соль, содержащую смесь диастереомеров или ее чистый диастереомер. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из SGL, его энантиомеров, его метаболита M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, его производного, пролекарства на его основе и их комбинации. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из SGL, его энантиомеров, его метаболита M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, его производного, пролекарства на его основе и их комбинации, и декстрометорфан.
[0061] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы 1, где Ra и R2 образуют пяти- или шестичленный гетероциклический фрагмент, при этом иллюстративными соединениями являются соединения 110-145. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из SGL, его энантиомеров, его метаболита M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, его производного, пролекарства на его основе и их комбинации, и декстрометорфан.
1
2
[0062] В другом варианте осуществления примеры соединения формулы I, где гетероцикл образован из R и R вместе с азотом, представлены соединениями формул Ic - Is, содержащими насыщенные (показаны ниже) и ненасыщенные гетероциклы:
[0063] В другом варианте осуществления данное соединение представляет собой соединение формул Ic - Is, где 5-членный гетероцикл является ненасыщенным.
[0064] В другом варианте осуществления композиция содержит DEX и соединение формулы I и/или прегексилин, флекаинид, хинидин, (R)-пропафенон, (S)-пропафенон. изониазид, (R)флуоксетин, (S)флуоксетин, нефазодон, пароксетин, кетоконазол. хлорохин, оксамнихин, примахин, хинин, ацебутолол, бетаксолол, буфуралол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, будипин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, перазин, аймалицин, коринантин, лобелии или их производные.
1
2
3
4
[0065] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I. где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой ОН, представленное следующими соединениями: M1, M1-E1 и M1-Е2.
1
2
3
4
[0066] В другом варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R, R и R представляют собой метил, X представляет собой этил, и R представляет собой сукциноильный радикал, представленное следующими соединениями: SGL, SGL-E1 и SGL-E2.
5
2
2
2
2
2
2
2
2
[0067] В одном варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где R представляет собой -O(CO)-CH-CH-(CO)O-Y, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, -алкениларил, -аралкил, алкил-ONO, циклоалкил-ONO, арил-ONO, гетероарил-ONO, -алкениларил-ONO и -аралкил-ONO в качестве примера и без ограничения выбраны из следующих соединений: 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-илметилсукцинат, 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил ((нитроокси)метил)сукцинат, 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил(2-(нитроокси)зтил)сукцинат, 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил(3-(нитроокси)пропил)сукцинат, 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил(4-(нитроокси)бутил)сукцинат, 4-((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановый азотный ангидрид и т.д.
3
3
3
[0068] В одном варианте осуществления композиция содержит DEX-Н, DEX-D, DO, DO-D, левометорфан, морфин, кодеин, тебаин, бензокаин, кетамин, метадон, мемантин (3,5-диметиладамантан-1-амин), амантадин, декстропропоксифен-((2R)-4-(диметиламино)-3-метил-1,2-дифенилбутан-2-ил-пропионат), кетобемидон-(1-(4-(3-гидроксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-он), тропановые алкалоиды, такие как кокаин, атропин, скополамин и т.д.
3
3
3
[0069] В другом варианте осуществления композиция содержит комбинацию соединения формулы I и соединения формулы II, содержащую DEX-Н, DEX-D, DO, DO-D, левометорфан, морфин, кодеин, тебаин или бензокаин; и/или кетамин, метадон. мемантин, амантадин, декстропропоксифен, кетобемидон, кокаин, атропин или скополамин.
[0070] В другом варианте осуществления композиция содержит комбинацию соединения формулы I и кетамина, метадона, мемантина, амантадина, декстропропоксифена, кетобемидона, кокаина, атропина или скополамина, где соединение формулы I представляет собой рацемическое соединение 50 (сарпогрелат), рацемическое соединение 146 (M1) или соединение 829 (дерамциклан). В другом варианте осуществления композиция содержит мемантин. В другом варианте осуществления композиция содержит сарпогрелат и мемантин. В другом варианте осуществления композиция содержит энантиомерно чистые S-соединение 51 (S-сарпогрелат) и R-соединение 52 (R-сарпогрелат) и мемантин. В другом варианте осуществления композиция содержит энантиомерно чистые S-соединение 147 (S-M1), R-соединение 148 (R-M1) и мемантин. В другом варианте осуществления композиция содержит энантиомерно чистый дерамциклан и мемантин.
1
2
3
[0071] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где R, R и R независимо замещены одним, двумя или тремя галогенами, где галоген представляет собой F, Cl или Br. Примеры фторпроизводных формулы I:
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
[0072] В другом варианте осуществления соединение формулы I или аналоги могут быть получены с применением следующих карбоновых кислот: дифторянтарной кислоты HOC-CF-CH-COH (201-206), трифторянтарной кислоты HOC-CF-CHF-СОН (207-212), тетрафторянтарной кислоты HOC-(CF)-COH, дифторянтарной кислоты (213-215), HOC-CHF-CHF-COH (216-219), дифторглутаровой кислоты НОС-(CH)-CF-COH (219-221), дифторглутаровой кислоты НОС- CF- (СН)-COH (222-225), дифторуксусной кислоты HOC-CFH (226-228) и трифторуксусной кислоты HOC-CF (229-).
[0073] В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ic или формулы Id, как определено выше, и их производные, включающие соли присоединения кислоты, выбранные из: ацетата, ацетилсалицилата. адипата, аспартата, бутирата, капрата, капроата, каприлата, энантата, формиата, фумарата, глутамата, глутарата, изофталата, малеата, малоната, метионата, оксалата, пеларгоната, пимелата, пропионата, фталата, салицилата, себацината, сукцината. терефталата, тирозината, триптофаната, валерата, N-ациласпартата, N-ацилглутамата, N-ацилтирозината, N-ацилтрипто фаната, N-ацилметионата, цитрата, галактоната, глюкаровой кислоты (сахарной кислоты), манноната, муката, рамноната и тартрата.
[0074] В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ic или формулы Id, как определено выше, и их производные, включающие соли присоединения кислоты, образованные из ди- и трикарбоновых кислот, выбранных из: адипиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, N-ациласпарагиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, галактоновой кислоты, глутаровой кислоты, глутаминовой кислоты, N-ацилглутаминовой кислоты, глюкаровой кислоты (сахарной кислоты), яблочной кислоты, малеиновой кислоты, манноновой кислоты, муциновой кислоты, щавелевой кислоты, пимелиновой кислоты, фталевой кислоты, изофталевой кислоты, терефталевой кислоты, рамноновой кислоты, себациновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты.
[0075] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую производное соединения формулы Ic или формулы Id, и производное соединения формулы II, где соответствующее производное формулы Ic, формулы Id и формулы II независимо представляет собой соль присоединения кислоты: гидрогенацетат, гидрогенацетилсалицилат, гидрогенадипат, гидрогенаспартат, гидрогенбутират, гидрогенкапрат, гидрогенкапроат, гидрогенкаприлат, гидрогенэнантат, гидрогенформиат, гидрогенфумарат, гидрогенглутамат, гидрогенглутарат, гидрогенизофталат, гидрогенмалеат, гидрогенмалонат, гидрогенметионат, гидрогеноксалат, гидрогенпеларгонат, гидрогенпимелат, гидрогенпропионат, гидрогенфталат, гидрогенсалицилат, гидрогенсебацинат, гидрогенсукцинат, гидрогентерефталат, гидрогентирозинат, гидрогентриптофанат, гидрогенвалерат, гидроген-N-ациласпартат, гидроген-N-ацилглутамат, гидроген-N-ацилтирозинат, гидроген-N-ацилтриптофанат, гидроген-N-ацилметионат, гидрогенцитрат, гидрогенгалактонат, глюкароводородную кислоту (сахарную кислоту), гидрогенманнонат, гидрогенмукат, гидрогенрамнонат и гидрогентартрат.
[0076] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты декстрометорфана и M1, выбранную из: дигидрогенадипата декстрометорфана и M1, дигидрогенаспартата декстрометорфана и M1, дигидрогенфумарата декстрометорфана и M1, дигидрогенглутамата декстрометорфана и M1, дигидрогенглутарата декстрометорфана и M1, дигидрогенизофталата декстрометорфана и M1, дигидрогенмалеата декстрометорфана и M1, дигидрогенмалоната декстрометорфана и M1, дигидрогеноксалата декстрометорфана и M1, дигидрогенпимелата декстрометорфана и M1, дигидрогенфталата декстрометорфана и M1, дигидрогенсебацината декстрометорфана и M1, дигидрогенсукцината декстрометорфана и M1, дигидрогентерефталата декстрометорфана и M1, дигидроген-N-ациласпартата декстрометорфана и M1, дигидроген-N-ацилглутамата декстрометорфана и M1, дигидрогенцитрата декстрометорфана и M1, дигидрогенгалактоната декстрометорфана и M1, дигидрогенглюкарата декстрометорфана и M1, дигидрогенсахарата декстрометорфана и M1, дигидрогенманноната декстрометорфана и M1, дигидрогенмуката декстрометорфана и M1, дигидрогенрамноната декстрометорфана и M1 и дигидрогентартрата декстрометорфана и M1.
[0077] В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ic или формулы Id, как определено выше, и их фторпроизводные. В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ic или формулы Id, где соединение представляет собой фторпроизводное (FD) формулы Ic (FDIc) или формулы Id (FDId), выбранное из соединений 221 269, а декстрометорфан или соединение формулы II являются такими, как определено выше.
[0078] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты декстрометорфана и FDIc, выбранную из: дигидрогенадипата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенаспартата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенфумарата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенглутамата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенглутарата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенизофталата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенмалеата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенмалоната декстрометорфана и FDIc, дигидрогеноксалата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенпимелата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенфталата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенсебацината декстрометорфана и FDIc, дигидрогенсукцината декстрометорфана и FDIc, дигидрогентерефталата декстрометорфана и FDIc, дигидроген-N-ациласпартата декстрометорфана и FDIc, дигидроген-N-ацилглутамата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенцитрата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенгалактоната декстрометорфана и FDIc, дигидрогенглюкарата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенсахарата декстрометорфана и FDIc, дигидрогенманноната декстрометорфана и FDIc, дигидрогенмуката декстрометорфана и FDIc, дигидрогенрамноната декстрометорфана и FDIc и дигидрогентартрата декстрометорфана и FDIc.
[0079] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты декстрометорфана и FDId, выбранную из: дигидрогенадипата декстрометорфана и FDId, дигидрогенаспартата декстрометорфана и FDId, дигидрогенфу марата декстрометорфана и FDId, дигидрогенглутамата декстрометорфана и FDId, дигидрогенглутарата декстрометорфана и FDId, дигидрогенизофталата декстрометорфана и FDId, дигидрогенмалеата декстрометорфана и FDId, дигидрогенмалоната декстрометорфана и FDId, дигидрогеноксалата декстрометорфана и FDId, дигидрогенпимелата декстрометорфана и FDId, дигидрогенфталата декстрометорфана и FDId, дигидрогенсебацината декстрометорфана и FDId, дигидрогенсукцината декстрометорфана и FDId, дигидрогентерефталата декстрометорфана и FDId, дигидроген-N-ациласпартата декстрометорфана и FDId, дигидроген-N-ацилглутамата декстрометорфана и FDId, дигидрогенцитрата декстрометорфана и FDId, дигидрогенгалактоната декстрометорфана и FDId, дигидрогенглюкарата декстрометорфана и FDId, дигидрогенсахарата декстрометорфана и FDId, дигидрогенманноната декстрометорфана и FDId, дигидрогенмуката декстрометорфана и FDId, дигидрогенрамноната декстрометорфана и FDId и дигидрогентартрата декстрометорфана и FDId.
[0080] В другом аспекте настоящего изобретения соединение представляет собой производное соединения формулы I, включающее следующие соединения:
[0081] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ic или формулы Id:
3
3
[0082] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ic или формулы Id представляет собой M1, где Y представляет собой СН; R4 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ic или формулы Id, как определено выше, представляет собой фторпроизводное, где R4 представляет собой OCF.
[0083] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соединение, имеющее формулу I.
3
7
где R представляет собой бициклическую систему, а остальная часть формулы I представлена R: как показано в формуле If
6
1-10
3-10
5-10
1-10
5-10
5-10
1-10
5-10
где R представляет собой Н, замещенный или незамещенный -Салкил, замещенный или незамещенный -Сциклоалкил, замещенный или незамещенный -Сарил, замещенный или незамещенный -Салкил-Сарил, замещенный или незамещенный -Сгетероарил, или замещенный или незамещенный -Салкил-Сгетероарил;
7
1-10
n
3-10
m
5-10
5-10
m
1-10
3-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
1-10
3-10
5-10
5-10
R представляет собой  -Салкил-Х-(Y), -Сциклоалкил-Х-(Y), -Сарил-X-(Y)m или -Сгетероарил-Х-(Y); где X представляет собой связь, N, О, S, -Cалкил, -Сциклоалкил, -Сарил, -CO-Cалкил, -СО-Сциклоалкил, -СОСарил, -СО-Сгетероарил, -CO-NH-Cалкил, -CO-NH-Сциклоалкил, -CO-NH- Сарил или -СО-NH-Сгетероарил; Y представляет собой Н, Салкил, Сциклоалкил, Сарил, -СО-Салкил, -СО- Сциклоалкил, -СОСарил, СО-Сгетероарил, -CO-NH-Салкил, -CO-NH-Сциклоалкил, -CO-NH-Cарил или -СО-NH-Сгетероарил; и m представляет собой целое число 1 или 2; или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды; или пролекарства на его основе.
6
7
1-10
n
6
1-10
5-10
7
1-10
n
6
7
1-10
1-10
2
[0084] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы If, где R представляет собой арил и R представляет собой замещенный или не замещенный -Салкил-Х-(Y). В некоторых вариантах осуществления R представляет собой замещенный или незамещенный Салкил-Сарил, и R представляет собой замещенный или незамещенный -Салкил-Х-(Y). В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил, R представляет собой -Салкил-N-(Салкил).
3
3
[0085] В одном варианте осуществления соединение формулы I включает без ограничения следующие примеры: RS4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-3,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту; S4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-3,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту; R4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-3,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту; RS4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2-дифтор-4-оксобутановую кислоту; S4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2-дифтор-4-оксобутановую кислоту; R4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2-дифтор-4-оксобутановую кислоту; RS4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2,3-трифтор-4-оксобутановую кислоту; S4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2,3-трифтор-4-оксобутановую кислоту; R4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2,3-трифтор-4-оксобутановую кислоту; RS4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,3,3-трифтор-4-оксобутановую кислоту; 84-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,3,3-трифтор-4-оксобутановую кислоту; R4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,3,3-трифтор-4-оксобутановую кислоту; RS4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту; S4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту; R4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту; RS4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2,3,3-тетрафтор-4-оксобутановую кислоту; S4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2,3,3-тетрафтор-4-оксобутановую кислоту; R4-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2,3,3-тетрафтор-4-оксобутановую кислоту; RS5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-4,4-дифтор-5-оксопентановую кислоту; S5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-4,4-дифтор-5-оксопентановую кислоту; R5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-4,4-дифтор-5-оксопентановую кислоту; RS5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-4,4-дифтор-5-оксопентановую кислоту; S5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-4,4-дифтор-5-оксопентановую кислоту; R5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-4,4-дифтор-5-оксопентановую кислоту; RS5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2-дифтор-5-оксопентановую кислоту; S5-((4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2-дифтор-5-оксопентановую кислоту; R5-((4-диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил)окси)-2,2-дифтор-5-оксопентановую кислоту; RS4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил-2,2-дифторацетат; S4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил-2,2-дифторацетат; R4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил-2,2-дифторацетат; RS4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил-2,2,2-трифторацетат; S4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил-2,2,2-трифторацетат; R4-(диметиламино)-1-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)бутан-2-ил-2,2,2-трифторацетат; RS4-((дифторметил)(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-((дифторметил)(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-((дифторметил)(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS4-((фторметил)(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-((фторметил)(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-((фторметил)(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS4-(метил(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-(метил(трифторметил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-(метил(трифторметил)амино)-l-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS4-((дифторметил)(метил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-((дифторметил)(метил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-((дифторметил)(метил)амино)-l-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS4-((фторметил)(метил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-((фторметил)(метил)амино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-((фторметил)(метил)амино)-l-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS4-(диметиламино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-(диметиламино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-(диметиламино)-1-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS 1-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-4-(диметиламино)бутан-2-ол; S1-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-4-(диметиламино)бутан-2-ол; R1-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-4-(диметиламино)бутан-2-ол; RS4-(диметиламино)-1-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; S4-(диметиламино)-1-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; R4-(диметиламино)-1-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-2-ол; RS3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; R3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; RSN-(дифторметил)-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; SN-(дифторметил)-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифтормето кси) фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RN-(дифторметил)-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-Н-(трифторметил)бутан-1-амин; RSN-(фторметил)-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; SN-(фторметил)-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RN-(фторметил)-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RSN-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; SN-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан- 1-амин; RN-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RSN-(дифторметил)-N-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1 -амин; SN-(дифторметил)-N-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RN-(дифторметил)-N-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RSN-(фторметил)-N-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; SN-(фторметил)-N-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RN-(фторметил)-N-метил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RSN,N-диметил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; SN,N-диметил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RN,N-диметил-3-(трифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметил-3-(трифторметокси)бутан-1-амин; S4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметил-3-(трифторметокси)бутан-1-амин; R4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметил-3-(трифторметокси)бутан-1-амин; RS4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметил-3-(трифторметокси)бутан-1-амин; S4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметил-3-(трифторметокси)бутан-1-амин; R4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметил-3-(трифторметокси)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан- 1-амин; S3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; R3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-N-(дифторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-N-(дифторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; R(-(дифторметокси)-N-(дифторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-N-(фторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-N-(фторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; R3-(дифторметокси)-N-(фторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; R-(дифторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-N-(дифторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-N-(дифторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; R-(дифторметокси)-N-(дифторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-N-(фторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-N-(фторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; R3-(дифторметокси)-N-(фторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-N,N-диметил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-N,N-диметил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; R3-(дифторметокси)-N,N-диметил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметилбутан-1-амин;
S3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; R3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; RS3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; S3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; R3-(дифторметокси)-4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; RS3-(фторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(фторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; R3-(фторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; RSN-(дифторметил)-3-(фторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; SN-(дифторметил)-3-(фторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RN-(дифторметил)-3-(фторметокси)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-n-(трифторметил)бутан-1-амин; RS3-(фторметокси)-N-(фторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(фторметокси)-n-(фторметил)-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-n-(трифторметил)бутан-1-амин; R3-(фторметокси)-N-(фторметил)-4-(2-(3-(трифтормето кс и) фе нэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RS3-(фторметокси)-n-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-n-(трифторметил)бутан-1-амин; S3-(фторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; R3-(фторметокси)-n-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-n-(трифторметил)бутан-1-амин; RSN-(дифторметил)-3-(фторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; SN-(дифторметил)-3-(фторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RN-(дифторметил)-3-(фторметокси)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS3-(фторметокси)-N-(фторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; S3-(фторметокси)-N-(фторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; R3-(фторметокси)-N-(фторметил)-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS3-(фторметокси)-N,N-диметил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин;
S3-(фторметокси)-N,N-диметил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; R3-(фторметокси)-N,N-диметил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-(фторметокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; S4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-(фторметокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; R4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-(фторметокси)-N,N-диметилбутан-1-амин; RS3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; S3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил)бутан-1-амин; R3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N,N-бис(трифторметил) бутан-1-амин; RSN-(дифторметил)-3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан- 1-амин; SN-(дифторметил)-3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RN-(дифторметил)-3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин;
RSN-(фторметил)-3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; SN-(фторметил)-3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RN-(фторметил)-3-метокси-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин;
RS3-метокси-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; S3-метокси-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; R3-метокси-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)-N-(трифторметил)бутан-1-амин; RS4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; S4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; R4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан- 1-амин; RSN-(фторметил)-3-метокси-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; SN-(фторметил)-3-метокси-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RN-(фторметил)- 3-метокси-N-метил-4-(2-(3-(трифторметокси)фенэтил)фенокси)бутан-1-амин; RS4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; S4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; R4-(2-(3-(дифторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; RS4-(2-(3-(фторметокси) фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; S4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; R4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; RS4-(2-(3(фторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; S4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; R4-(2-(3-(фторметокси)фенэтил)фенокси)-3-метокси-N,N-диметилбутан-1-амин; RS1-(пиперидин- 1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-(пиперидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-(пиперидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS 1-(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-(2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-(2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-морфолино-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-морфолино-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-морфолино-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS3,3'-(фенилазандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); S3,3'-(фенилазандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); R3,3'-(фенилазандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); RS1-(2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-(2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-(2,2,5,5-тетраметилпирролидин-l-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-(трет-бутиламино)-3-(3,4-диметилфенокси)пропан-2-ол; S1-(трет-бутиламино)-3-(3,4-диметилфенокси)пропан-2-ол; R1-(трет-бутиламино)-3-(3,4-диметилфенокси)пропан-2-ол; RS1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(диметиламино)-3-(2-феноксифенокси)пропан-2-ол; S1-(диметиламино)-3-(2-феноксифенокси)пропан-2-ол; R1-(диметиламино)-3-(2-феноксифенокси)пропан-2-ол; RS1-(пирролидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-(пирролидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-(пирролидин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-амино-3-(3,5-диметилфенокси)пропан-2-ол; S 1-амино-3-(3,5-диметилфенокси)пропан-2-ол; R1-амино-3-(3,5-диметилфенокси)пропан-2-ол; RS1-(диметиламино)-3-(2-фенэтилфенокси)пропан-2-ол; S1-(диметиламино)-3-(2-фенэтилфенокси)пропан-2-ол; R1-(диметиламино)-3-(2-фенэтилфенокси)пропан-2-ол; RS1-(бензиламино)-3-(3-(трифторметил)фенокси)пропан-2-ол; S1-(бензиламино)-3-(3-(трифторметил)фенокси)пропан-2-ол; R1-(бензиламино)-3-(3-(трифторметил)фенокси)пропан-2-ол; RS1-амино-3-феноксипропан-2-ол; S1-амино-3-феноксипропан-2-ол; R1-амино-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((3-хлор-2-метилфенил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((3-хлор-2-метилфенил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((3-хлор-2-метилфенил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-((2,4-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((2,4-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-((2,4-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((3-(аминометил)фенил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((3-(аминометил)фенил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((3-(аминометил)фенил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-((2,6-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((2,6-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-((2,6-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-((4-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((4-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-((4-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((3-метоксипропил)амино)-3-феноксибутан-2-ол; S1-((3-метоксипропил)амино)-3-феноксибутан-2-ол; R1-((3-метоксипропил)амино)-3-феноксибутан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((2-метил-1Н-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((2-метил-1Н-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((2-метил-1H-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((6-метилфуро[3,2-c]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((6-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((6-метилфуро[3,2-c]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(нафталин-1-илметокси)пропан-2-ол; S1-(изопропил амино)-3-(нафталин-1-илметокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(нафталин-1-илметокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((3-(4-метилпипнразин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(2-нитро-1H-имидазол-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(2-нитро-1Н-имидазол-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(2-нитро-1H-имидазол-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(6-амино-2-этокси-9H-пурин-9-ил)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(6-амино-2-этокси-9Н-пурин-9-ил)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(6-амино-2-этокси-9Н-пурин-9-ил)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((2-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((2-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((2-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(п-толилокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(п-толилокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(п-толилокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((5-метил-3-морфолинопиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((5-метил-3-морфолинопиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((5-метил-3-морфолинопиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-хлорфенил)пиперазин- 1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((2-метилтиено[3,2-с]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; 81-(изопропиламино)-3-((2-метилтиено[3,2-с]пиридин-4-ил)окси) пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((2-метилтиено[3,2-с]пиридин-4-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(пиримидин-2-илокси)пропан-2-ол; 81-(изопропиламино)-3-(пиримидин-2-илокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(пиримидин-2-илокси)пропан-2-ол; RS1-((3,4-диметоксифенэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((3,4-диметоксифенэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((3,4-диметоксифенэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(3-(1H-l,2,4-триазол-1-ил)пропокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-феноксипропан-2-ол;
RS1-(4-(3-(lH-l,2,4-триазол-1-ил)пропокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-l-ил)пропокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(о-толилокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(о-толилокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(о-толилокси)пропан-2-ол; RS2-(изопропиламино)-1-(4-метоксифенокси)этан-1-ол; S2-(изопропиламино)-1-(4-метоксифенокси)этан-1-ол; R2-(изопропиламино)-1-(4-метоксифенокси)этан-1-ол; RS(Z)-l-(изопропиламино)-3-(2-метокси-4-(проп-1-ен-1-ил)фенокси)пропан-2-ол; S(Z)-1-(изопропиламино)-3-(2-метокси-4-(проп-1-ен-1-ил)фенокси)пропан-2-ол; R(Z)-1-(изопропиламино)-3-(2-метокси-4-(проп-1-ен-1-ил)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(4-(2-(метилтио)этокси)фенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(4-(2-(метилтио)этокси)фенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(4-(2-(метилтио)этокси)фенокси)пропан-2-ол; RS(E)-1-(изопропиламино)-3-(2-метокси-4-(проп-1-ен-1-ил)фенокси)пропан-2-ол; S(E)-1-(изопропиламино)-3-(2-метокси-4-(проп-1-ен-1-ил)фенокси)пропан-2-ол; R(E)-1-(изопропиламино)-3-(2-метокси-4-(проп-1-ен-1-ил)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(мезитилокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(мезитилокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(мезитилокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(4-((1-(метилтио)пропан-2-ил)окси)фенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(4-((1-(метилтио)пропан-2-ил)окси)фенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(4-((1-(метилтио)пропан-2-ил)окси)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)фенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)фенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)фенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)фенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(2-((3-метилизоксазол-5-ил)метокси)фенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(2-((3-метилизоксазол-5-ил)метокси)фенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(2-((3-метилизоксазол-5-ил)метокси)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(4-((2H-l,2,3-триазол-2-ил)метокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(3-метоксифенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(3-метоксифенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(3-метоксифенокси)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол;
RS1-(4-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RSN-(4-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)фенил)пропионамид; SN-(4-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)фенил)пропионамид; RN-(4-(2-гилрокси-3-(изопропиламино)пропокси)фенил)пропионамид; RS1-(изопропиламино)-3-((4-метилнафталин-1-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((4-метилнафталин-1-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((4-метилнафталин-1-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(нафталин-2-илокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(нафталин-2-илокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(нафталин-2-илокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((3-(фенилтио)пиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((3-(фенилтио)пиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((3-(фенилтио)пиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; RS3-(4-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-3-метоксифенил)пропаналь; S3-(4-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-3-метоксифенил)пропаналь; R3-(4-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-3-метоксифенил)пропаналь; RS1-(изопропиламино)-3-фенилпропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-фенилпропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-фенилпропан-2-ол; RS1-(изопроиламино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((6-морфолинопиридазин-3-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((6-морфолинопиридазин-3-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((6-морфолинопиридазин-3-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(2-метил-3-нитрофенокси)пропан-2-ол;
S1-(изопропиламино)-3-(2-метил-3-нитрофенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(2-метил-3-нитрофенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-4-(п-толилтио)бутан-2-ол; S1-(изопропиламино)-4-(п-толилтио)бутан-2-ол; R1-(изопропиламино)-4-(п-толилтио)бутан-2-ол; RS1-(4-(2-(1H-пиразол-l-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(lH-пиразол-l-ил)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-((2-аминопиридин-3-ил)окси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол;
S1-((2-аминопиридин-3-ил)окси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-((2-аминопиридин-3-ил)окси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(трет-бутиламино)-3-(3-метил-2-нитрофенокси)пропан-2-ол;
S1-(трет-бутиламино)-3-(3-метил-2-нитрофенокси)пропан-2-ол; R1-(трет-бутиламино)-3-(3-метил-2-нитрофенокси)пропан-2-ол; RS1-(2-циклогексилфенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол;
S1-(2-циклогексилфенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(2-циклогексилфенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(4-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(3-аминофенокси)-3-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-ол; S1-(3-аминофенокси)-3-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-ол; R1-(3-аминофенокси)-3-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-(циютобутилметокси)этокси)фенокси)-3(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(циклобутилметокси)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; Rl-(4-(2-(циклобутилметокси)этокси)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-((2-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(4-(2-(циклопропилметокси)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(циклопропилметокси)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; Rl-(4-(2-(циклопропилметокси)этил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS3,3'-(бутилазандиил)бис(l-феноксипропан-2-ол); S3,3'-(бутилазандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); R3,3'-(бутилазандиил)бис(l-феноксипропан-2-ол); RS1-(4-((2-изопропоксиэтокси)метил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-((2-изопропоксиэтокси)метил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-((2-изопропоксиэтокси)метил)фенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(3,4-диметилфенокси)-3-(2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропан-2-ол; S1-(3,4-диметилфенокси)-3-(2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропан-2-ол; R1-(3,4-диметилфенокси)-3-(2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропан-2-ол; RS3-((2-гидрокси-3-феноксипропил)амино)пропан-1-ол; S3-((2-гидрокси-3-феноксипропил)амино)пропан-1-ол; R3-((2-гидрокси-3-феноксипропил)амино)пропан-l-ол; RS5-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)хроман-3-ила нитрат; S5-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)хроман-3-ила нитрат; R5-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)хроман-3-ила нитрат; RS1-(изопропиламино)-3-((6-метилпиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((6-метилпиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((6-метилпиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((3-морфолинопиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((3-морфолинопиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((3-морфолинопиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((6-метилпиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((6-метилпиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((6-метилпиразин-2-ил)окси)пропан-2-ол; RSN-(8-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидро-1,4-этанонафталин-5-ил)метансульфонамид; SN-(8-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-1,2,3,4,4а, 7,8,8а-октагидро-1,4-этанонафталин-5-ил)метансульфонамид; RN-(8-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидро-1,4-этанонафталин-5-ил)метансульфонамид; RS1-(изопропиламино)-3-((6-метоксипиридазин-3-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-((6-метоксипиридазин-3-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-((6-метоксипиридазин-3-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(тиазол-2-илокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(тиазол-2-илокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(тиазол-2-илокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ол; RS1-(4-аллил-2-метоксифенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; S1-(4-аллил-2-метоксифенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; R1-(4-аллил-2-метоксифенокси)-3-(изопропиламино)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(2,4,5-триметилфенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(2,4,5-триметилфенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(2,4,5-триметилфенокси)пропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол; S1-(изопропиламино)-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол; R1-(изопропиламино)-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-3-((3-фенилпропил)амино)пропан-2-ол; S1-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-3-((3-фенилпропил)амино)пропан-2-ол; R1-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-3-((3-фенилпропил)амино)пропан-2-ол; RS1-(2-(метилтио)фенокси)-3-(2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-ил)пропан-2-ол; S1-(2-(метилтио)фенокси)-3-(2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-ил)пропан-2-ол;
1
R1-(2-(метилтио)фенокси)-3-(2,2,5,5-тетраметилпирролидин-l-ил)пропан-2-ол; RS3,3'-((2-гидроксиэтил)азандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); S3,3'-((2-гидроксиэтил)азандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); R3,3'-((2-гидроксиэтил)азандиил)бис(1-феноксипропан-2-ол); RS1-(2-(метилтио)фенокси)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)пропан-2-ол; S1-(2-(метилтио)фенокси)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)пропан-2-ол; R1-(2-(метилтио)фенокси)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)пропан-2-ол; RS1-(3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-(o-толилокси)пропан-2-ол; S1-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-(о-толилокси)пропан-2-ол; R-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-(о-толилокси)пропан-2-ол; RS1-((4-метоксифенил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((4-метоксифенил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((4-метоксифенил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-((2,6-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-((2-((2,6-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-((2-((2,6-дихлорфенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин- 1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; Rl-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-((2-((2,5-диметилфенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-((2-((2,5-диметилфенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; R1-((2-((2,5-диметилфенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-(((1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-(((1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; Rl-(((1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(трет-бутиламино)-3-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(трет-бутиламино)-3-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(трет-бутиламино)-3-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(метиламино)-3-феноксипропан-2-ол; 81-(метиламино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-(метиламино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-гидроксиэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; 81-((2-гидроксиэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-гидроксиэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((4-метилтиазол-5-ил)окси)-3-(4-(2-(неопентилокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ол; S1-((4-метилтиазол-5-ил)окси)-3-(4-(2-(неопентилокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ол; Rl-((4-метилтиазол-5-ил)окси)-3-(4-(2-(неопентилокси)фенил)пиперазин-l-ил)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-l-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-фенокси-3-(хинуклидин-3-иламино)пропан-2-ол; S1-фенокси-3-(хинуклидин-3-иламино)пропан-2-ол; R1-фенокси-3-(хинуклидин-3-иламино)пропан-2-ол; RS1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; Rl-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-l-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(((6,7-диметоксиизохроман-l-ил)метил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; 81-(((6,7-диметоксиизохроман-1-ил)метил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; Rl-(((6,7-диметоксиизохроман-l-ил)метил)(метил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-аминоэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-аминоэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-аминоэтил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(4-(2-(изопентилокси)фенил)пиперазин-l-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(4-(2-(изопентилокси)фенил)пиперазин-1-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(4-(2-(изопентилокси)фенил)пиперазин-l-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-(4-(2-изобутоксифенил)пиперазин-l-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; S1-(4-(2-изобутоксифенил)пиперазин-1-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; R1-(4-(2-изобутоксифенил)пиперазин-l-ил)-3-((4-метилтиазол-5-ил)окси)пропан-2-ол; RS1-((2-((2,6-диметилфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((2,6-диметилфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-((2,6-диметилфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-((2-хлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((2-хлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((2-((2-хлорфенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-фенокси-3-((2-(o-толиламино)этил)амино)пропан-2-ол; S1-фенокси-3-((2-(о-толиламино)этил)амино)пропан-2-ол;
R1-фенокси-3-((2-(o-толиламино)этил)амино)пропан-2-ол; RS1-((4-метоксибутил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; 81-((4-метоксибутил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; R1-((4-метоксибутил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS 1-((2-((3-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-((2-((3-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол;
R1-((2-((3-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-((2-((3-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; S1-((2-((3-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; Rl-((2-((3-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-(м-толилокси)пропан-2-ол; RS1-((2-((2-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((2-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; Rl-((2-((2-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-((2-((2-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; S1-((2-((2-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; Rl-((2-((2-нитрофенил)амино)этил)амино)-3-феноксипропан-2-ол; RS1-(изопропиламино)-3-((l-тозил-1Н-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; 81-(изопропиламино)-3-((1-тозил-1Н-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол; Rl-(изопропиламино)-3-((1-тозил-1H-индол-4-ил)окси)пропан-2-ол.
6
7
[0086] Другой вариант осуществления представляет собой соединение формулы If, где R и R независимо замещены одним, двумя или тремя галогенами, где галоген представляет собой F, Cl или Br. Примеры галогенированных соединений формулы I включают без ограничения:
N-метил-N-(трифторметил)-2-((1,7,7-триметил-2-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин,
N,N-бис(трифторметил)-2-((1,7,7-триметил-2-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин,
2-((1,7-диметил-2-фенил-7-(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N,N-бис(трифторметил)этан-1-амин,
2-((1-метил-2-фенил-7,7-бис(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N,N-бис(трифторметил)этан-1-амин,
N-метил-2-((1-метил-2-фенил-7,7-бис(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N-(трифтор метил)этан- 1-амин,
N,N-диметил-2-((1-метил-2-фенил-7,7-бис(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин,
2-((1,7-диметил-2-фенил-7-(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N,N-диметилэтан-1 -амин и
N,N-диметил-2-((1,7,7-триметил-2-(4-(трифторметокси)фенил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин.
[0087] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение формулы If, приведенное ниже:
2-фенил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан;
2-фенил-2-(3'-диэтиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-(п-метоксифенил)-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло(2,2,1)гептан;
2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(3'-диметиламино-2'-метилпропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(2-диизопропиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-1'-(4'-бензилпиперазинил)-пропокси-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(3'-диизопропиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(3'-диэтиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(2'-диэтиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-(3'-дим етиламинопропокси)-2-(4'-метоксифенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-(п-хлорбензил)-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(п-хлорбензил)-2-(2'-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(3'-диметиламино-2'-метил)-пропокси-2-(п-хлорфенил)-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептан;
2-(3'-диметиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(2'-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(3-диэтиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(2'-диэтиламиноэтокси)-2-(2'-тиенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(3'-диметиламинопропокси)-2-(2'-тиенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-(3'-диэтиламинопропокси)-2-(2'-тиенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; 2-бензил-2-3'-(N-циклогексил-N-метил)аминопропокси]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
2-(п-метоксифенил)-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-диметиламино}-этокси)]-2-[фенил]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
(1R,2S,4R)-(-)-2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
(1R,2S,4R)-(-)-2-бензил-2-(2'-метил-3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан;
(1RS,2RS,4RS)-2-фенил-2-(2'-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; (1S,2R,4S)-(+)-2-фенил-2-(2'-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан; N,N-диметил-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-триметил-3-фенил-3-бицикло[2.2.1]гептанил]окси]этанамин (дерамциклан); N-метил-N-(трифторметил)-2-((1,7,7-триметил-2- фенилбицикло [2.2.1] гептан- 2-ил)окси)этан-1-амин,
N,N-бис(трифторметил)-2-((1,7,7-триметил-2-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин,
2-((1,7-диметил-2-фенил-7-(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N,N-бис(трифторметил)этан-1 -амин,
2-((1-метил-2-фенил-7,7-бис(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N,N-бис(трифторметил)этан-1-амин,
N-метил-2-((1-метил-2-фенил-7,7-бис(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N-(трифтор метил)этан-1-амин,
N,N-диметил-2-((1-метил-2-фенил-7,7-бис(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин,
2-((1,7-диметил-2-фенил-7-(трифторметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-N,N-диметилэтан-1-амин и
N,N-диметил-2-((1,7,7-триметил-2-(4-(трифторметокси)фенил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин.
[0088] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты соединения формулы If, предусматривающую гидрогенацетат, гидрогенацетилсалицилат, гидрогенадипат, гидрогенаспартат, гидрогенбутират, гидрогенкапрат, гидрогенкапроат, гидрогенкаприлат, гидрогенэнантат, гидрогенформиат, гидрогенфумарат, гидрогенглутарат, гидрогенизофталат, гидрогенмалеат, гидрогенмалонат, гидрогеноксалат, гидрогенпеларгонат, гидрогенпимелат, гидрогенпропионат, гидрогенфталат, гидрогенсалицилат, гидрогенсебацинат, гидрогенсукцинат, гидрогентерефталат, гидрогентирозинат, гидрогентриптофанат, гидрогенметионат; гидроген-N-ацил-метионат и гидрогенвалерат.
[0089] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты N,N-диметил-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-триметил-3-фенил-3-бицикло[2.2.1]гептанил]окси]этанамина (дерамциклана), предусматривающую гидрогенацетат дерамциклана, гидрогенацетилсалицилат дерамциклана, гидрогенадипат дерамциклана, гидрогенаспартат дерамциклана, гидрогенбутират дерамциклана, гидрогенкапрат дерамциклана, гидрогенкапроат дерамциклана, гидрогенкаприлат дерамциклана, гидрогенэнантат дерамциклана, гидрогенформиат дерамциклана, гидрогенфумарат дерамциклана, гидрогенглутарат дерамциклана, гидрогенизофталат дерамциклана, гидрогенмалеат дерамциклана, гидрогенмалонат дерамциклана, гидрогеноксалат дерамциклана, гидрогенпеларгонат дерамциклана, гидрогенпимелат дерамциклана, гидрогенпропионат дерамциклана, гидрогенфталат дерамциклана, гидрогенсалицилат дерамциклана, гидрогенсебацинат дерамциклана, гидрогенсукцинат дерамциклана, гидрогентерефталат дерамциклана, гидрогентирозинат дерамциклана, гидрогентриптофанат дерамциклана, гидрогенметионат дерамциклана; гидроген-N-ацил-метионат дерамциклана; или гидрогенвалерат дерамциклана.
[0090] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую декстрометорфан или его соль присоединения кислоты и соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
2-фенил-2-(2-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептана;
2-фенил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептана;
2-фенил-2-(3'-диэтиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(п-метокси-фенил)-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(3'-диметиламино-2'-метилпропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(2-диизопропиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-1'-(4'-бензилпиперазинил)-пропокси-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(3'-диизопропиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(3'-диэтиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(2'-диэтиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(3'-диметиламинопропокси)-2-(4'-метоксифенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(п-хлорбензил)-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(п-хлорбензил)-2-(2'-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(3'-диметиламино-2'-метил)-пропокси-2-(п-хлорфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(3'-диметиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(2'-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(3-диэтиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(2'-диэтиламиноэтокси)-2-(2'-тиенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(3'-диметиламинопропокси)-2-(2'-тиенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(3'-диэтиламинопропокси)-2-(2'-тиенил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-бензил-2-3'-(N-циклогексил-N-метил)аминопропокси]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
2-(п-метоксифенил)-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-диметиламино}-этокси)]-2-[фенил]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
(1R,2S,4R)-(-)-2-бензил-2-(3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
(1R,2S,4R)-(-)-2-бензил-2-(2'-метил-3'-диметиламинопропокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
(1RS,2RS,4RS)-2-фенил-2-(2'-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
(1S,2R,4S)-(+)-2-фенил-2-(2'-диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана;
N,N-диметил-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-триметил-3-фенил-3-бицикло[2.2.1]гептанил]окси]этанамина (дерамциклана); или их соли присоединения кислоты.
[0091] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую декстрометорфан или его соль присоединения кислоты и дерамциклан, ацетат дерамциклана, ацетил салицилат дерамциклана, адипат дерамциклана, бутират дерамциклана, капрат дерамциклана, капроат дерамциклана, каприлат дерамциклана, энантат дерамциклана, формиат дерамциклана, фумарат дерамциклана, глутарат дерамциклана, изофталат дерамциклана, малеат дерамциклана, малонат дерамциклана, оксалат дерамциклана, пеларгонат дерамциклана, пимелат дерамциклана, пропионат дерамциклана, фталат дерамциклана, салицилат дерамциклана, себацинат дерамциклана, сукцинат дерамциклана, терефталат дерамциклана, тирозинат дерамциклана, триптофанат дерамциклана или валерат дерамциклана; или их комбинацию.
[0092] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой фторпроизводное, такое как без ограничения: (4bS,8aS,9S)-11-метил-3-(трифторметокси)-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен; (4bS,8aS,9S)-3-(трифторметокси)-11-(трифторметил)-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен; (4bS,8aS,9S)-3-метокси-11-(трифторметил)-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен.
[0093] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой соль присоединения кислоты, выбранную из ацетата, ацетилсалицилата, адипата, аспартата, бутирата, капрата, капроата, каприлата, энантата, формиата, фумарата, глутамата, глутарата, изофталата, малеата, малоната, метионата, оксалата, пеларгоната, пимелата, пропионата, фталата, салицилата, себацината, сукцината, терефталата, тирозината, триптофаната, валерата, N-ациласпартата, N-ацилглутамата, N-ацилтирозината, N-ацилтриптофаната, N-ацилметионата, цитрата, галактоната, глюкаровой кислоты (сахарной кислоты), манноната, муката, рамноната и тартрата.
[0094] В другом варианте осуществления декстрометорфан или соединение формулы II, как определено выше, и производное соединения формулы I, где производное представляет собой соли присоединения кислоты, выбранные из: ацетата, ацетилсалицилата, адипата, аспартата, бутирата, капрата, капроата, каприлата, энантата, формиата, фумарата, глутамата, глутарата, изофталата, малеата, малоната, метионата, оксалата, пеларгоната, пимелата, пропионата, фталата, салицилата, себацината, сукцината, терефталата, тирозината, триптофаната, валерата, N-ацил аспартата, N-ацилглутамата, N-ацилтирозината, N-ацилтриптофаната, N-ацилметионата, цитрата, галактоната, глюкаровой кислоты (сахарной кислоты), манноната, муката, рамноната и тартрата.
[0095] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой соль присоединения кислоты, выбранную из N-ациласпартата, N-ацилглутарата, N-ацилтирозината, N-ацилтриптофаната и N-ацилметионата.
[0096] Примеры включают соли присоединения основания соединения формулы II, представленного декстрометорфаном, такие как гидрогенацетат декстрометорфана, гидрогенацетилсалицилат декстрометорфана, гидрогенадипат декстрометорфана, гидрогенаспартат декстрометорфана, гидрогенбутират декстрометорфана, гидрогенкапрат декстрометорфана, гидрогенкапроат декстрометорфана, гидрогенкаприлат декстрометорфана, гидрогенэнантат декстрометорфана, гидрогенформиат декстрометорфана, гидрогенфумарат декстрометорфана, гидрогенглутарат декстрометорфана, гидрогенизофталат декстрометорфана, гидрогенмалеат декстрометорфана, гидрогенмалонат декстрометорфана, гидрогеноксалат декстрометорфана, гидрогенпеларгонат декстрометорфана, гидрогенпимелат декстрометорфана, гидрогенпропионат декстрометорфана, гидрогенфталат декстрометорфана, гидрогенсалицилат декстрометорфана, гидрогенсебацинат декстрометорфана, гидрогенсукцинат декстрометорфана, гидрогентерефталат декстрометорфана, гидрогентирозинат декстрометорфана, гидрогентриптофанат декстрометорфана и гидрогенвалерат декстрометорфана.
[0097] Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты соединения формулы I и соль присоединения кислоты соединения формулы II. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты дерамциклана и соль присоединения кислоты декстрометорфана.
[0098] Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую соль присоединения кислоты галогенированного соединения формулы I и соль присоединения кислоты декстрометорфана. Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую галогенированное соединение формулы I, представляющее собой трифторметилпроизводное M1.
[0099] аспартат, бензолсульфонат, безилат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, камфорсульфонат, камсилат, хлорид, цитрат, деканоат, эдетат, лаурилсульфат, эстолат, этансульфонат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликолиларсанилат, гексаноат, гексилрезорцинол, гидроксинафтоат, изетионат, йодид, лактат, галактопиранозил-d-глюконат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, октаноат, олеат, памоат, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтоат), пантотенат, фосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, теоклат, 8-хлор-1,3-диметил-7h-пурин-2,6-дион, тозилат, малат, метионат, фталат, малонат, тирозинат, триптофанат, малеат, фумарат.
[00100] Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соль присоединения соединения формулы I, образованную с помощью органической кислоты, такой как аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бесиловая кислота, бензойная кислота, бикарбоновая кислота, винная кислота, бромид, камфорсульфоновая кислота, камсиловая кислота, хлорид, лимонная кислота, декановая кислота, эдетат, лаурилсульфоновая кислота, эстоловая кислота, этансульфоновая кислота, эзиловая кислота, фумаровая кислота, глюцептовая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гликолиларсаниловая кислота, гексановая кислота, гексилрезорцинол, гидроксинафтойная кислота, изетио новая кислота, йодид, молочная кислота, галактопиранозил-d-глюконовая кислота, лактобионовая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, метилбромид, метилазотная кислота, метилсульфоновая кислота, муциновая кислота, напсиловая кислота, азотная кислота, октановая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная кислота, пантотеновая кислота, фосфорная кислота, полигалактуроновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, теоклиновая кислота, 8-хлор-1,3-диметил-7h-пурин-2,6-дион, тозиловая кислота, яблочная кислота, метионовая кислота, фталевая кислота, малоновая кислота, тирозин, триптофан, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, себациновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, каприловая кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, щавелевая кислота, изофталевая кислота, терефталевая кислота, салициловая кислота, дифторянтарная кислота, трифторянтарная кислота, тетрафторянтарная кислота, дифторглутаровая кислота, дифторуксусная кислота, трифторуксусная кислота и декстрометорфан; или их комбинацию.
[00101] В некоторых аспектах настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой пролекарство в соответствии с, где соединение представляет собой сложный эфир или добавление, образованное с помощью следующих кислот: 3-(нитроокси)пропановой кислоты (поставщики: AKos (AKOS006377427) и 1717 CheMall (OR235109)), 4-нитрооксибутановой кислоты (поставщики: AKos (AKOS006378268) и iChemical (EBD3415162)), 3-(нитроокси)бутановой кислоты (AKos (AKOS006376331, AKOS016035558), MolMall (21929)). Примеры включают без ограничения 3-нитрооксипроизводные соединений 71-73, 4-нитрооксипроизводные соединений 74-76 и 3-нитрооксипроизводные соединений 74-76. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I образуют соли присоединения 3-(нитроокси)пропановой кислоты, 3-(нитроокси)бутановой кислоты и 4-(нитроокси)бутановой кислоты. В другом варианте осуществления соль присоединения кислоты образуется с помощью 3-(нитроокси)пропановой кислоты, 3-(нитроокси)бутановой кислоты и 4-(нитроокси)бутановой кислоты.
[00102] В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I могут образовываться с помощью неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромоводород, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота.
[00103] Другие анионные соли соединений формул I и II включают соли, образованные с помощью следующих кислотных групп:
[00104] Описанные соли присоединения кислоты формулы I представлены следующими формулами:
[00105] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и по меньшей мере одно соединение, выбранное из тиоридазина. перфеназина, флуфеназина, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, пароксетина, аймалина, амиодарона, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, хлорпромазина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, ласопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, мехитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цизаприда, циталопрама, клозапина, кокаина, дезипрамина, ранитидина, рисперидона, ритонавира, саквинавира, сертралина, тербинафина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, кломипрамина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлоримипрамина, амитриптилина, амоксапина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, бразофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина, опипрамола и дапоксетина.
[00106] Другой вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I, соединение формулы II и по меньшей мере одно соединение, выбранное из тиоридазина, перфеназина, флуфеназина, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, пароксетина, аймалина, амиодарона, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, хлорпромазина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, ласопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, мехитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цизаприда, циталопрама, кломипрамина, клозапина, кокаина, ранитидина, рисперидона, ритонавира, саквинавира, сертралина, тербинафина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлоримипрамина, амитриптилина, амоксапина, дезипрамина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, бразофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина, опипрамола и дапоксетина.
3
[00107] В одном варианте осуществления композиция содержит соединение формулы I, где соединение, где R представляет собой конъюгат или ковалентное соединение, образованное либо путем этерификации, либо путем эстерификации с производными одного или нескольких AChI, таких как 2-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (донепезил), (S)-3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамат (ривастигмин), диметил(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат (метрифонат), (4aS,6R,8aS)-3-метокси-11-метил-4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензо[2,3]бензофуро[4,3-cd]азепин-6-ол (галантамин) и 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин (такрин), O,S-диметилацетиламидотиофосфат, O,O-диметил-S-((4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)фосфородитиоат, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-илметилкарбамат, S-(((4-хлорфенил)тио)метил)-O,O-диэтилфосфородитиоат, 2-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)винилдиэтилфосфат, O,O-диэтил-0-(3,5,6-трихлорпиридин-2-ил)фосфоротиоат, 0-(3-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)-O,O-диэтилфосфоротиоат, 1-фенилэтил-(Е)-3-((диметоксифосфорил)окси)бут-2-еноат, 4-(третбутил)-2-хлорфенилметилметилфосфорамидат, O,O-диэтил-O-(2-(этилтио)этил)тиофосфат, O,O-диэтил-S-(2-(этилтио)этил)тиофосфат, O,O-диэтил-O-(2-изопропил-6-метилпиримидин-4-ил)тиофосфат, 2,2-дихлорвинилдиметилфосфат, (Е)-4-(диметиламино)-4-оксобут-2-ен-2-илдиметилфосфат, O,O-диметил S-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)фосфородитиоат, S,S'-(1,4-диоксан-2,3-диил)-O,O,O',O'-тетраэтил-бис(фосфородитиоат), O,O-диэтил-S-(2-(этилтио)этил)фосфородитиоат, O-этил-O-(4-нитрофенил)фенилфосфонотиоат, O,O,O',O'-тетраэтил-S,S'-метилен-бис(фосфородитиоат), О-этил-S,S-дипропилфосфородитиоат, O-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-0,0-диметилтиофосфат, O-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-O,O-диметилтиофосфат, этил-(3-метил-4-(метилтио)фенил)изопропилфосфорамидат, O,O-диметил-O-(3-метил-4-нитрофенил)тиофосфат, O-этил-S-фенилэтилфосфонодитиоат, изопропил-2-((этокси(изопропиламино)фосфоротиоил)окси)бензоат, диэтил-2-((диметоксифосфоротиоил)тио)сукцинат, O,S-диметиламидотиофосфат, O,S-диметиламидотиофосфат, S-((5-метокси-2-оксо-1,3,4-тиадиазол-3(2Н)-ил)метил)-O,O-диметилфосфородитиоат, метил-3-((диметоксифосфорил)окси)бут-2-еноат, (Е)-диметил-(4-(метиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил)фосфат, 1,2-дибром-2,2-дихлорэтилдиметилфосфат, изопропил-(S)-метилфторфосфонат, 3,3-диметилбутан-2-ил-(S)-метилфторфосфонат, O,O-диэтил-O-(4-нитрофенил)тиофосфат, S-(2-(этилсульфинил)этил)-O,O-диметилтиофосфат, О,О-диэтил-S-((этилтио)метил)фосфородитиоат, S-((6-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)метил)-O,O-диэтилфосфородитиоат, S-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-O,O-диметилфосфородитиоат, (Е)-3-хлор-4-(диэтиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил-диметилфосфат, O,O,O',O'-тетраметил-O,O'-(тиобис(4,1-фенилен))бис(тиофосфат), тетраэтилдифосфат, S-((трет-бутилтио)метил)-O,O-диэтилфосфородитиоат, 2-хлор-1-(2,4,5-трихлорфенил)винилдиметилфосфат и диметил(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат или их фармацевтически приемлемые производные, метаболиты, аналоги или соли, полученные с применением принципов образования пролекарств, описанных на фигуре 13, где исходные соединения лекарственных средств формулы I и II представлены с помощью R, при этом общие схемы представляют собой различные варианты осуществления пролекарств на основе соединений формулы I и II (см., например, Rautio et al., The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development, Nature Reviews Drug Discovery, опубликованную онлайн по адресу http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2018.46 (27 апреля, 2018 г.); Stella, Prodrugs: Some thoughts and current issues. J. Pharm. Sci. 99, 4755-4765 (2010); Clas et al., Chemistry-enabled drug delivery (prodrugs): recent progress and challenges. Drug Discov. Today 19, 79-87 (2014); Rautio et al., Prodrugs - Recent approvals and a glimpse of the pipeline. Eur. J. Pharm. Sci. 109, 146-161 (2017); Rautio et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 255-270 (2008); Stella et al., Prodrug strategies to overcome poor water solubility. Adv. Drug Deliv. Rev.59, 677-694 (2007); Kumpulainen et al. Synthesis, in vitro and in vivo characterization of novel ethyl dioxy phosphate prodrug of propofol. Eur. J. Pharm. Sci. 34, 110-117 (2008); Hale et al. Phosphorylated morpholine acetal human neurokinin-1 receptor antagonists as water-soluble prodrugs. J. Med. Chem. 43, 1234-1241 (2000); Ishikawa et al. TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties. Bioorg. Med. Chem. 11, 2427-2437 (2003); Mehellou et al., Aryloxy phosphor ami date triesters: a technology for delivering monophosphorylated nucleosides and sugars into cells. ChemMedChem 4, 1779-1791 (2009); Thornton et al., Nucleoside phosphate and phosphonate prodrug clinical candidates. J. Med. Chem. 59. 10400-10410 (2016); Pradere et al., Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem. Rev.114, 9154-9218 (2014); Starrett et al. Synthesis and in vitro evaluation of a phosphonate prodrug: bis(pivaloyloxymethyl) 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine. AntiviralRes. 19, 267-273 (1992); Starrett et al. Synthesis, oral bioavailability determination, and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA). J. Med. Chem. 37, 1857-1864 (1994); McGuigan et al. Synthesis, anti-human immunodeficiency virus activity and esterase lability of some novel carboxylic ester-modified phosphoramidate derivatives of stavudine (d4T). Antivir. Chem. Chemother. 9, 473-479 (1998); McGuigan et al., Synthesis and anti-HIV activity of some novel chain-extended phosphoramidate derivatives of d4T (stavudine): esterase hydrolysis as a rapid predictive test for antiviral potency. Antivir. Chem. Chemother. 9, 109-115 (1998); Erion et al. Design, synthesis, and characterization of a series of cytochrome P(450) 3A-activated prodrugs (HepDirect prodrugs) useful for targeting phosph(on)ate-based drugs to the liver. J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004); Yuan et al., Evaluation of in vitro models for screening alkaline phosphatase-mediated bioconversion of phosphate ester prodrugs. DrugMetab. Dispos. 37, 1443-1447 (2009); Heimbach et al, Absorption rate limit considerations for oral phosphate prodrugs. Pharm. Res. 20, 848-856 (2003); Kadow et al., Inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) attachment 6. Preclinical and human pharmacokinetic profiling of BMS-663749, a phosphonooxymethyl prodrug of the HIV-1 attachment inhibitor 2-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-l-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxo ethanone (BMS-488043). J. Med. Chem. 55, 2048-2056 (2012); Heimbach et al, Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs. Int. J. Pharm. 261, 81-92 (2003); все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте).
[00108] В другом варианте осуществления пролекарства на основе соединений формулы I включают без ограничения:
[00109] В другом варианте осуществления пролекарства на основе соединения формулы I, примерами которых являются без ограничения соединения 901-978, представленные формулами Р1-Р11, РА-1 и РА-2, PF1-PF9, РТ1-РТ34, где Р=фосфат, РА=фосфорамидат, PF=фторфосфонат и РТ=тиофосфат, также являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы благодаря наличию фосфатных, фосфорамидатных, фторфосфонатных и фосфотиоатных фрагментов, которые обеспечивают такую активность (McGleenon et al., Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease, Br J Clin Pharmacol, 48, 471-480 (1999); Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantme. Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Mild to Moderate Dementia, and Memantine for the Treatment of Moderate to Severe Dementia in Alzheimer's disease(AD) (июнь 2013 г.), доступные по адресу http://www.fifeadtc.scot. nhs.uk/media/8535/cholinesterase-inhibitors-and-memantine-scp.pdf; включенные посредством ссылки).
СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
[00110] Пятью самыми затратными расстройствами головного мозга (в миллионах ) являлись: деменция: 22164 евро; психотические нарушения: 16717 евро; расстройства настроения: 19238 евро; зависимость: 11719 евро; тревожные расстройства: 11687 евро. Помимо психоза, эти пять расстройств относятся к числу расстройств, для лечения которых характерны самые низкие прямые медицинские расходы на одного субъекта (<3000 ) (Feinberg et al., The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK, J Psychopharmacol. 27(9): 761-770 (сентябрь, 2013 г.); Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010-2020, J Natl Cancer Inst. 103(2): 117-128 (19 января, 2011 г.), включенные во всей своей полноте посредством ссылки). Более десяти лет назад было подсчитано, что суммарные затраты на биполярное расстройство (BP), также известное как маниакально-депрессивное заболевание, достигали 45 миллиардов долларов в год. Большая часть этих затрат приходится на непрямые затраты, связанные со снижением функциональных возможностей и потерей работы. Пациенты с BP имеют более высокие показатели использования ресурсов здравоохранения по сравнению с населением в целом и по сравнению с пациентами с другими типами психиатрических состояний. Сопутствующая патология усугубляет тяжелое бремя, которое BP накладывает на общество. Заболевания головного мозга представляют значительное социальное и экономическое бремя в Европе. При ежегодных затратах в 800 миллиардов евро и приблизительно 179 миллионах людей, страдающих от этих заболеваний в 2010 году, заболевания головного мозга представляют собой неоспоримую чрезвычайную ситуацию и серьезную проблему для специалистов в области нейронаук. Общие затраты на психические расстройства в мире в 2010 году оценили в 2,5 триллиона долларов США, а в 2030 году согласно прогнозам они превысят 6 триллионов долларов США. Мультиформная глиобластома является наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых с оценочной частотой возникновения в США, составляющей 4,43 случая на 100000 человеко-лет, и средним возрастом на момент постановки диагноза, составляющим 64 года. Симптомы часто включают головные боли; тошноту и рвоту; а также прогрессирующее ухудшение памяти, личностные или неврологические расстройства. При этом для болезни Альцгеймера и других форм деменции предполагается, что с 2005 по 2030 год рост составит 66%. В Соединенных Штатах Америки депрессия является второй по распространенности причиной инвалидности среди женщин, и лица, не отвечающие на лечение антидепрессантами, являются одними из самых больших потребителей ресурсов здравоохранения. Несмотря на явное снижение качества жизни и снижение продуктивности, связанные с депрессией, зачастую ее редко диагностируют и неадекватно лечат.
[00111] Наркотическая и алкогольная зависимости является серьезной проблемой общественного здравоохранения. По оценкам от 26,4 до 36 миллионов человек во всем мире злоупотребляют опиоидами (UNODC, World Drug Report 2012), при этом примерно 2,1 миллиона человек в Соединенных Штатах Америки страдают расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, связанными с рецептурными опиоидными анальгетиками в 2012 году, и по оценкам 467000 человек склонны к употреблению героина (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013; включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Число непреднамеренных случаев смерти от передозировки обезболивающими по рецепту резко возросло в Соединенных Штатах Америки, более чем в четыре раза с 1999 года. Появляется все больше свидетельств того, что в Соединенных Штатах Америки наблюдается растущее число фактов, свидетельствующих о взаимосвязи между ростом злоупотребления опиоидными анальгетиками в немедицинских целях и злоупотребления героином (Pradip et al., Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review, SAMHSA (2013); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00112] На протяжении долгого времени предполагалось и в последние годы подтвердилось наличие связи между нарушением метаболизма при хроническом диабете и риском возникновения и возникновением патофизиологии, характерной для AD (Goldwaser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. (1 августа, 2016 г.); включенная во всей своей полноте посредством ссылки). В нескольких крупных патологоанатомических исследованиях более трети из всех субъектов, которым был поставлен клинический диагноз типичная форма AD, имели признаки цереброваскулярного заболевания, и их следовало переносить в категорию смешанной деменции. (Grandal et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psycho geriatric clinic, Neurologia (2016); включенная во всей своей полноте посредством ссылки). Поэтому с клинической точки зрения желательно расширить терапию AD за пределы утвержденных в настоящее время лекарственных средств и механизмов, и также осуществлять борьбу с когнитивными нарушениями путем оптимизации в отношении нарушения метаболизма при скрытом диабете или довольно часто возникающего диабета 2 типа у пожилых людей. Действительно, считается, что осуществление гликемического контроля влияет на тяжесть когнитивных нарушений (Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016); включенная во всей своей полноте посредством ссылки). Благодаря специфическому антидиабетическому действию соединения формулы I, описанного выше, в одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает преимущества как в отношении симптомов, так и в отношении прогрессирования заболевания при AD, и при когнитивных нарушениях главным образом сосудистого происхождения (мультиинфарктная деменция, сосудистая деменция, сосудистые когнитивные нарушения и т.д.).
[00113] При болезни Паркинсона антихолинергические эффекты нейролептиков крайне нежелательны, поскольку они неизбежно приводят к ухудшению в отношении, в дополнение, уровня двигательной активности и симптомов со стороны вегетативной нервной системы. При всех формах деменции снижение судорожного порога является еще одним нечастым, но крайне нежелательным возможным нежелательным эффектом нейролептиков. Приблизительно 10 миллионов человек во всем мире имеют болезнь Паркинсона. Болезнь Паркинсона представляет собой синуклеопатию, приводящую к прогрессивной нейродегенерации, отмеченной двигательной дисфункцией и немоторными симптомами, включая психоз. У более 50% пациентов с болезнью Паркинсона в какой-то момент возникает психоз. Психозом страдают до 75% пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, и симптомы в этой группе труднее поддаются лечению. Такой психоз выражается прежде всего в виде галлюцинаций и бредовых состояний, которые могут вызвать сильный дистресс у пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Эти эпизоды представляют собой серьезную проблему для лечения и ухода, увеличивают вероятность помещения в дома инвалидов и связаны с повышенной смертностью. Руководства по лучшему лечению обеспечивают рассмотрение на начальном этапе сопутствующих заболеваний и снижение дофаминергической терапии. Однако этих подходов часто недостаточно, и существует несколько других вариантов терапии.
[00114] Заболеваемость и смертность, связанные с депрессией, значительны и продолжают расти. Депрессия в настоящее время занимает четвертое место среди основных причин инвалидности во всем мире после инфекций нижних дыхательных путей, перинатальных состояний и ВИЧ/СПИД. В течение жизни депрессия возникает у семнадцати процентов людей; что еще хуже, люди, у которых уже имеется либо острое, либо хроническое заболевание, еще более склонны к возникновению депрессии, при этом частота возникновения депрессии у пациентов может составлять от 30% до 50% в зависимости от специфического медицинского состояния.
[00115] Моноаминовая гипотеза являлась преобладающей гипотезой возникновения депрессии в течение последних нескольких десятилетий. Согласно этой гипотезе депрессия связана со снижением функции моноаминов. Следовательно, усилия по усилению передачи моноаминов путем ингибирования транспортеров серотонина (5-НТ) и норадреналина (NE) были центральной темой в исследованиях депрессии с 1960-х годов. Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI) и ингибиторы обратного захвата 5-НТ и NE (SNRI), ставшие результатом этого направления исследований, в настоящее время представляют собой первостепенные варианты лечения большого депрессивного расстройства (MDD). Одна из последних тенденций в исследованиях антидепрессантов состояла в том, чтобы уточнить моноаминергические механизмы путем нацеливания на моноаминергические рецепторы и дополнительные транспортеры (например, с помощью комбинированных лекарственных средств и тройных ингибиторов обратного захвата) или путем добавления атипичных антипсихотиков при лечении с использованием SSRI или SNRI. Кроме того, в ходе доклинических и клинических исследований было выдвинуто несколько других гипотез возникновения депрессии, основанных на биологических признаках заболевания и эффективности фармакологических вмешательств. Основная стратегия заключалась в нацеливании на рецепторы глутамата (например, с помощью внутривенных инфузий кетамина, являющегося антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA)). Другие стратегии были основаны на модуляции холинэргической передачи и передачи с помощью гамма-аминомасляной кислоты (GABA), нейрональной пластичности, стрессе/гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси, подкрепляющей системы и нейровоспаления. Таким образом, существует необходимость в разработке новых лекарственных средств с комплексными фармакологическими профилями, получаемыми посредством одновременного нацеливания на несколько нейротрансмиттерных и нейромодуляторных систем.
[00116] BP часто возникает вместе с другими психическими расстройствами, особенно с тревожными расстройствами и злоупотреблением психоактивными веществами. Кроме того, BP связана с различными соматическими заболеваниями, которые еще больше осложняют лечение психического нарушения (Am J Manag Care, 11: S85-S90 (2005); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00117] BP представляет собой расстройство головного мозга, которое вызывает нетипичные изменения настроения, энергии, уровнях активности и способности выполнять повседневные задачи. BP характеризуется нарушением настроения, импульсивностью, агрессивным поведением и межличностными проблемами. BP является рецидивирующим и зачастую хроническим психиатрическим заболеванием, связанным с функциональным ухудшением, повышенным уровнем самоубийств и использованием систем охраны психического здоровья. BP обычно недооценивают, и до 40% пациентам с BP исходно ставят неправильный диагноз, что приводит к увеличению риска самоубийств, мании и хронических психосоциальных страданий. При правильной постановке диагноза успешное лечение возможно для <50% диагностированных пациентов, и 10-15% пациентов в конечном итоге умирают в результате самоубийства (NIMH 2002).
[00118] Хотя фармакологические руководства по лечению хорошо известны, лечение BP остается далеко не идеальным. Большинство людей даже при приеме лекарственных препаратов все еще испытывают эпизоды заболевания или значительные остаточные симптомы (NIMH 2002). Кроме того, функциональный дефицит часто сохраняется даже в период ремиссии (NIMH 2002). Поскольку многие пациенты с BP остаются симптоматическими, даже несмотря на то, что они полностью соблюдают свои схемы приема лекарств, необходимость более глубокого понимания патогенеза этого заболевания из исследований фармакологических механизмов действия лекарств при биполярных расстройствах становится все более актуальной. Основной медикаментозной терапией BP являются стабилизаторы настроения, хотя фармакологические механизмы действия еще не ясны. Общие нейропротективные эффекты стабилизаторов настроения играют роль в дисфункции клеток головного мозга при BP, и эта дисфункция может в конечном итоге привести к потере нейронов. Объемная нейровизуализация, с помощью которой в настоящее время все в большей степени оценивают потенциальное участие различных структур головного мозга в регуляции настроения, может применяться для проверки нейроанатомических моделей расстройств настроения. Визуальные исследования показали, что BP сопровождается сохраняющейся атрофией нейронов. Например, РЕТ-изображения мозгового кровотока и скорости метаболизма глюкозы, относящиеся к активности головного мозга, выявляли сниженную активность в субгенуальной префронтальной коре во время биполярной депрессии. Это снижение активности, по меньшей мере частично, объясняли соответствующим уменьшением объема коры, так же, как и магнитно-резонансная томография, демонстрирующая средний объем серого вещества. При BP также отмечаются аномалии третьего желудочка, лобной доли, мозжечка и, предположительно, височной доли.
[00119] Опухоли головного мозга формируются за счет аномальных разрастаний и могут возникать в разных участках головного мозга. Доброкачественные (нераковые) опухоли могут расти и давить на близлежащие участки головного мозга, но редко распространяться в другие ткани. Злокачественные (раковые) опухоли могут быстро расти и распространяться в другие ткани головного мозга. Опухоль, которая врастает в участок головного мозга или давит на нее, может препятствовать нормальному функционированию этой части головного мозга, независимо от того, является ли опухоль доброкачественной или злокачественной, и впоследствии потребует лечения. Наиболее распространенный тип опухоли головного мозга возникает не из самой ткани головного мозга, а из метастазов от экстракраниальных форм рака, таких как рак легкого и рак молочной железы. Опухоли головного мозга включают нейрофиброматоз 1 или 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау, туберозный склероз, синдром Ли-Фраумени, синдром Турко 1 и 2 типа, синдром Клайнфельтера и синдром невоидной базально-клеточной карциномы. Нейробластома представляет собой рак, обнаруживаемый в развивающихся нервных клетках, обычно у детей в возрасте до 10 лет. Почти 90% случаев диагностируют в возрасте до 5 лет. Различные факторы могут влиять на тип нейробластомы у ребенка и ее прогноз.
[00120] Специальное лечение неврологического рака основано на нескольких факторах, в том числе общее состояние здоровья пациента и анамнез; тип, местоположение и размер опухоли; степень состояния и другие индивидуальные факторы. Как правило, лечение пациентов с раком головного или спинного мозга включает хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и/или стероиды для лечения и предотвращения отека, особенно в головном мозге; противосудорожные лекарственные препараты для лечения и предотвращения припадков, связанных с повышением внутричерепного давления; размещение шунта (чтобы помочь отвести лишнюю жидкость в головном мозге); люмбальную пункцию/поясничный прокол (для измерения давления в спинном мозге и головном мозге); трансплантацию костного мозга; реабилитацию (восстановление утраченных двигательных навыков и мышечной силы) и/или антибиотики (для лечения и предупреждения инфекций). Химиотерапия представляет собой применение противоопухолевых лекарственных средств для лечения рака. В большинстве случаев химиотерапия воздействует на способность раковой клетки расти или размножаться. Эти лекарственные средства могут быть введены в вену или через рот в виде таблетки.
[00121] Нейропсихиатрические симптомы являются распространенным бременем у пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера (AD), деменции при болезни Паркинсона (PDD) и многих других нейродегенеративных расстройств, включая без ограничения деменцию с тельцами Леви (DLB), сосудистую деменцию (VaD) и лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD) (Kazui Н et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Van der Schyf CJ. Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Drug Dev Res. 77: 458-468 (2016)).
[00122] Многие нейропсихиатрические симптомы проявляются на очень ранних стадиях нейродегенеративного заболевания и даже считаются продромальными индикаторами или индикаторами прогрессирования заболевания. (Kazui Н et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Peters ME et al. Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer's Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 172: 460-465 (2015)).
[00123] Поведенческие и психологические симптомы деменции (BPSD), также известные как нейропсихиатрические симптомы, при нейродегенеративных заболеваниях и болезненных состояниях, включая без ограничения AD, имеют многофакторное происхождение. (McClam TD et al. Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer's disease: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 23: 377-393 (2015)). Таким образом, стратегия, целью которой является одновременное нацеливание на несколько причин заболевания (следовательно, на несколько мишеней для лекарственных средств), представляет собой лучший подход в разработке стратегий лечения ряда заболеваний, включая без ограничения AD (Nikolic K et al. Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2015)).
[00124] Отдельные BPSD-симптомы могут выглядеть как взаимоисключающие, но, тем не менее, могут иметь общие механизмы. Это сходство общих механизмов может проявляться на нейрохимическом и/или нейроанатомическом уровнях и служит основой для разработки целенаправленно воздействующих, но не специфических для механизма средств терапии, направленных на более чем один BPSD-симптом.
[00125] Общие механизмы проиллюстрированы сходными нейрохимическими структурами проводящих нервных путей от участков коры к базальным ганглиям до таламуса и обратно к коре головного мозга. Например, дорсолатеральная зона префронтальной коры передает сигнал на дорсолатеральный участок хвостатого ядра, который, в свою очередь, нацеливается на латеральные дорсомедиальные части внутреннего бледного шара, которые направляют сигналы на основную часть вентрального переднего или медиодорсального таламуса, который возвращает сигналы в кору. Напротив, орбитофронтальная кора передает сигналы в вентромедиальное хвостатое ядро, которое передает сигналы в медиальные дорсомедиальные части внутреннего бледного шара, который направляет сигналы в крупноклеточную часть вентрального переднего или медиодорсального таламуса, который возвращает сигналы в кору. Таким образом, различные части коры могут отвечать за различные функции, но существуют общие принципы, в соответствии с которыми функционируют кортикальные сети (Aouizerate В et al. Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3): 195-221 (2004)). Таким образом, ухудшения в разных цепях лежат в основе возникновения различных BPSD-симптомов. Неоднородность клинических проявлений нейродегенеративных расстройств определяется доминирующим местоположением патологического очага (т.е. пораженными сетями). Например, дорсальная зона передней поясной коры и дорсолатеральная зона префронтальной коры в большей степени поражены у апатичных пациентов, а медиальная орбитофронтальная кора - у расторможенных пациентов с bvFTLD (e.g., Massimo et al. Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009)).
2А
[00126] В отношении рецепторов 5-HT2A, на которые нацеливаются соединения формулы I, хорошо известно, что серотонин посредством рецепторов 5-НТ2А усиливает глутаматергические спонтанные возбуждающие постсинаптические токи в апикальных дендритах пирамидных клеток слоя V префронтальной коры (Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999)). Такая чрезмерная асинхронная передача может быть функционально выражена в различных формах в зависимости от того, какая часть коры головного мозга поражена от слуховых или зрительных галлюцинаций до растормаживания и апатии но в большинстве случаев она чувствительна к манипуляциям, задействующим рецепторы 5-НТ, которые присутствуют в различных участках коры, (van Dyck СН et al. PET quantification of 5-HT2A receptors in the human brain: a constant infusion paradigm with [18F]altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000)).
[00127] В отношении глутаматергической передачи сигнала, на которую нацеливаются декстрометорфан и мемантин, хорошо известно, что она опосредует таламокортикальную передачу сигнала, вызывая активацию соответствующих участков коры (Kharazia VN, Weinberg RJ. Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021-6032 (1994); Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4): 533-41 (2016)).
[00128] Заболевания, подобные болезни Альцгеймера, характеризуются систематическим, прогрессирующим, возможно, транссинаптическим распространением нейродегенерации. Это означает не только потерю большего числа клеток в определенном участке головного мозга, но и распространение патологии в другие участки головного мозга. Поскольку различные участки мозга выполняют различные функциональные роли, это объясняет, почему более поздние стадии заболевания сопровождаются более широким спектром симптомов (Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016)).
[00129] Поведенческие и психологические симптомы деменции, также известные как нейропсихиатрические симптомы, обычно изучаются в условиях клиники с использованием инструментов исследования, таких как опросник для оценки нейропсихиатрического состояния (NPI; Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997)). Шкала NPI распознает 12 субдоменов поведенческого функционирования: бредовые состояния, галлюцинации, возбуждение/агрессию, дисфорию, беспокойство, эйфорию, апатию, расторможенность, раздражительность/лабильность, нарушенную двигательную активность, нарушения поведения в ночное время, а также расстройства аппетита и питания.
[00130] У пациентов редко проявляются все из этих симптомов NPI одновременно, поскольку существуют такие элементы NPI, как эйфория, которые встречаются редко даже при балле 3 по CDR. И наоборот, клинический опыт показывает, что редко встречается пациент, демонстрирующий только один конкретный элемент и ни одного из остальных. Вместо этого BPSD-симптомы встречаются в различных комбинациях или кластерах. Например, часто встречающийся кластер при AD может, например, представлять собой агрессию, возбуждение, блуждание, повторяемость, в то время как часто встречающийся кластер при сосудистой деменции может, например, представлять собой растерянность и двигательное беспокойство, но частота и серьезность элементов NPI могут изменяться, например, день ото дня, но особенно во время прогрессирования заболевания. (Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Johnson DK et al. Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25(4): 326-332 (2011)). Поскольку у рассматриваемого пациента такой набор из нескольких симптомов, являющихся клинически значимыми, может проявляться одновременно, в области медицины существует острая необходимость в средствах лечения, которые могут нацеливаться на различные кластеры симптомов или весь спектр BPSD-симптомов, независимо от какой-либо преобладающей в настоящее время патофизиологической гипотезы о заболевании.
[00131] Распространенность бредовых состояний является довольно низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,4-2,4%), но увеличивается у субъектов с легкими когнитивными нарушениями (MCI; 3,1-3,4%) и заметно увеличивается при деменции (18,0-31,0%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatry Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). Распространенность галлюцинаций также является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,4-0,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (0,6-1,3%) и деменцией (10,5-16,0%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
2А
[00132] И бредовые состояния, и галлюцинации являются частью или симптомами психоза при различных нейрологических и психиатрических заболеваниях и болезненных состояниях. За неимением лучшего при деменции для лечения таких симптомов долгое время использовали нейролептики не по одобренным показаниям; однако, за редкими исключениями, как "типичные", так и "атипичные" нейролептики увеличивают частоту CV нежелательных явлений и демонстрировали существенно повышенный уровень смертности при использовании при деменции не по одобренным показаниям. Поэтому FDA выпустило предупреждение в черной рамке, запрещающее их использование не по одобренным показаниям не при шизофрении, в результате чего остается мало терапевтических вариантов лечения таких BPSD-симптомов при деменции. На этом фоне совершенно другой класс, а именно антагонисты и обратные агонисты рецепторов 5-НТ2А, продемонстрировали профиль эффективности, подобный профилю эффективности антипсихотиков, в доклинических исследованиях (Weiner et al. 5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(l):268-76 (2001)). Несколько антагонистов и обратных агонистов рецепторов 5-НТ находились в стадии разработки для использования при нейропсихиатрических показаниях, и были сообщения о полезных антипсихотических эффектах, полученных с помощью соединений, таких как эпливансерин (Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161: 975-84 (2004)). Обратный агонист рецептора 5-HT2A пимавансерин значительно уменьшал психотические симптомы, которые включали галлюцинации и бредовые состояния, у пациентов с болезнью Паркинсона средней и тяжелой стадии (Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)), и был одобрен FDA специально для лечения этих симптомов при PDD. У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера полиморфизм HTR2A Т102С представляет собой значительный фактор риска развития психоза, при этом аллельное OR составляло 2,191 в случае аллеля С, которое увеличилось до 5,143 в случае гомозиготного генотипа СС (Ramanathan S, Glatt SJ. Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia: meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17(10):839-46 (2009)).
[00133] Декстрометорфан обладает свойствами блокирования каналов рецепторов NMDA, а известно, что блокаторы каналов рецепторов NMDA, такие как фенциклидин или кетамин, обладают психотомиметическими, а не антипсихотическими свойствами. Есть сообщения о психозе, вызванном декстрометорфаном у людей (Miller SC. Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005)). Эти психоактивные свойства декстрометорфана могут определяться его метаболической деградацией, приводящей к выработке декстрорфана (Zawertailo LA et al. Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(l):71-9 (2010)). Психоактивные эффекты декстрометорфана, наблюдаемые у некоторых субъектов, не исключают возможности того, что декстрометорфан также обладает антипсихотическими свойствами при определенных обстоятельствах. Действительно, сообщалось, что декстрометорфан, но не его метаболит декстрорфан, ослабляет двигательные поведенческие реакции, индуцированные фенциклидином, у крыс (Szekely JI et al. Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40(2):381-6 (1991)). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого блокатора рецепторов NMDA, мемантина, у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин вызывает значительное улучшение в отношении бредовых состояниях (Kishi Т et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).
[00134] На шкале NPI возбуждение и агрессия объединены в виде одного элемента. Распространенность возбуждения и агрессии является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (2,8-2,9%), но увеличивается у субъектов с MCI (9,1-11,3%) и деменцией (30,3-40%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). Таким образом, этот элемент NPI является одним из наиболее распространенных и в то же время является клиническим BPSD-симптомом, трудно подлежащим лечению.
2А
2А
2А
[00135] Доклинические исследования показывают, что блокада рецепторов 5-НТ снижает агрессию у лабораторных грызунов (Sakaue М et al. Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(1): 89-92 (2002)). Данные генетики человека указывают на то, что баллы по трем из четырех субшкал опросника агрессии Басса-Перри (враждебность, гнев и физическая агрессия) показывает значительную связь с аллелем Т HTR2A rs7322347 (Banlaki Z et al. Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2):e0117792 (2015)). В исследовании субъектов китайской национальности с AD методом случай-контроль агрессия при AD была в значительной степени связана с полиморфизмом рецептора 5-НТ, таким как Т102С (Lam LC et al. 5-НТ Т102С receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)).
[00136] Было показано, что разные блокаторы каналов рецепторов NMDA ослабляют агрессивное поведение у мышей, и эти эффекты трудно отделить от седативного действия (Belozertseva IV, Bespalov AY. Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. Aggr Behav 25:381-396 (1999)). У пациентов с подозрением на болезнь Альцгеймера и клинически значимым возбуждением комбинация декстрометорфан-хинидин обеспечивала снижение баллов возбуждения/агрессии по NPI (Cummings JL et al. Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 314(12): 1242-54 (2015))). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого неселективного блокатора каналов рецепторов NMDA, мемантина, у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин также вызывает значительное улучшение в отношении возбуждения/агрессии (Kishi Т et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).
[00137] Распространенность дисфории/депрессии является умеренной в общей популяции, у людей с нормальным когнитивным старением (7,2-11,4%), но увеличивается у субъектов с MCI (20,1-27,0%), и это является одной из наиболее распространенных проблем при деменции (32,3-42%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
2A
[00138] Доклинические исследования с использованием вознаграждения посредством стимуляции мозга показали, что антагонистическое воздействие в отношении рецептора 5-НТ2А может нейтрализовать дисфорию, вызванную типичными нейролептиками, такими как галоперидол (Benaliouad F et al. Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3): 551-61 (2007)). Антагонисты рецепторов 5-HT проявляют антидепрессантоподобные эффекты на доклинических моделях, чувствительных к антидепрессантным лекарственным средствам, применяемым в клинической практике (Marek GJ et al. The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30: 2205-2215 (2005); Patel JG et al. The highly selective 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52: 73-75 (2004)).
[00139] Было показано, что блокаторы каналов рецепторов NMDA, такие как декстрометорфан, обладают антидепрессантоподобными свойствами на доклинических моделях (Sakhaee Е et al. The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017)). Доказано, что из блокаторов каналов рецепторов NMDA именно кетамин обладает быстрой и выраженной антидепрессантной активностью у пациентов с терапевтически резистентным большим депрессивным расстройством (Singh JB et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173(8):816-26 (2016)). Декстрометорфан, вводимый в комбинации с хинидином, также оказывает антидепрессантное действие на человека (Murrough JW et al. Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017)). Декстрометорфан не является селективным блокатором канала рецептора NMDA и более эффективен в сочетании с транспортерами серотонина и норадреналина, а также рецепторами сигма-1, которые могут способствовать терапевтическому действию декстрометорфана (Stahl SM. Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine: comparison with ketamine. CNS Spectrums 18: 225-227 (2013)). Хотя мишенью для большинства используемых в настоящее время антидепрессантов являются транспортеры моноаминов, было также обнаружено, что рецепторы сигма-1 способствуют антидепрессантоподобному действию декстрометорфана у лабораторных животных (Nguyen L et al. Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014)).
[00140] Распространенность апатии является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (3,2-4,8%), но увеличивается у субъектов с MCI (14,7-18,5%) и деменцией (35,9-49%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). В исследовании субъектов китайской национальности с AD методом случай-контроль апатия при AD была в значительной степени связана с полиморфизмом рецептора 5-НТ2А, таким как Т102С (Lam LC et al. 5-НТ2А Т102С receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)). Апатия является симптомом, часто наблюдаемым у пациентов с шизофренией, и относится к группе негативных симптомов. Антагонисты рецепторов 5-НТ2А снижают тяжесть негативных симптомов у пациентов с шизофренией (Davidson М et al. Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122 (2017); Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161(6):975-84 (2004)).
[00141] Сообщается, что блокаторы каналов рецепторов NMDA, такие как мемантин, снижают апатию у некоторых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями (Links KA et al. A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013)) или с негативными симптомами при шезофрении (Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014:384783 (2014)).
[00142] Распространенность тревожности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (5,0-5,8%), но увеличивается у субъектов с MCI (9,9-14,1%) и деменцией (21,5-39%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
2A
[00143] Антагонисты рецепторов 5-HT проявляют анксиолитическое действие на различных доклинических моделях, в частности на моделях условно-рефлекторного страха (Adamec R et al. Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(l-2):79-96 (2004); Millan MJ. The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70: 83-244 (2003)). У людей блокада рецепторов 5-НТ2А ослабляет интенсивность переработки эмоциональной информации в орбитофронтальной коре, участвующей в оценке социально значимых стимулов (Hornboll В et al. Pharmacological blockade of 5-HT2A receptors reduces orbitofrontal activation during processing of fearful and angry faces in healthy subjects. Neurolmage 47: S39 S41 (2009)). Антагонист рецептора 5-HT2 серазепин (CGS-15040A) показал эффективность в клинических испытаниях у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (Katz RJ et al. Serotonergic (5-HT2) mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34: 41-44 (1993)).
[00144] Показано, что как и другие представители класса антагонистов рецепторов NMDA (Chojnacka-Wcjcik Е et al. Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8): 1112-9 (2001)), декстрометорфан вызывает анксиолитические эффекты у лабораторных животных в определенном диапазоне доз (Dere Е et al. NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. Behav Pharmacol 14(3):245-9 (2003)). Доклинические анксиолитические эффекты декстрометорфана могут быть связаны не только с ингибированием функции рецептора NMDA, но также с взаимодействием с рецепторами сигма-1 (Kamei Н et al. (+)-SKF-10,047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(l-3):21-8 (1996)). У пациентов с AD лечение другим неселективным блокатором каналов рецепторов NMDA, мемантином, значительно снижает баллы по субшкале NPI для тревожности (Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3): 157-64 (2016)).
[00145] Распространенность эйфории/экзальтации является очень низкой в общей популяции и у людей с нормальным когнитивным старением (0,3-0,4%), но увеличивается у субъектов с MCI (0,6-1,3%) и деменцией (3,1-7%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
[00146] Исследования людей с помощью PET позволили установить положительную корреляцию индуцированных психостимулятором изменений в баллах по аналоговой шкале эйфории с уменьшением потенциала связывания (BP) рецептора [11С]раклоприда в хвостатом ядре и скорлупе в соответствии с увеличением уровня эндогенного дофамина (Drevets WC. Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001)). Неселективный агонист рецептора 5-HT2A, псилоцибин, значительно снижал BP [11С]раклоприда в вентральном полосатом теле, что коррелировало с деперсонализацией, связанной с эйфорией (Vollenweider FX et al. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man -- a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999)).
2А
[00147] Доклинические данные показали, что большинство пирамидных нейронов префронтальной коры, которые передают сигналы на дорсальные ядра шва и вентральный участок покрышки, экспрессируют рецепторы 5-НТ2А (Vazquez-Borsetti P. et al. Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors. Cereb Cortex 19:1678-86 (2009)). Следовательно, блокада рецепторов 5-НТ в префронтальной коре может модулировать пирамидные нейроны, передающие сигналы к среднему мозгу, и, таким образом, ингибировать дофаминергическую систему в среднем мозге (Erbdrup ВН et al. Serotonin 2А receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9): 1211-1223 (2011)). Дофаминергическая система среднего мозга также находится под контролем холинергических проводящих нервных путей, таких как пути, берущие начало в поводке, и активность этих проводящих нервных путей модулируется с помощью α3β4-содержащих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (McCallum SE et al. α2β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012)). Антагонизм в отношении α3β4-содержащих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов связан с различными эффектами, объясняющимися снижением дофаминового тонуса (Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)). α3β4-Содержащие никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой одну из основных мишеней декстрометорфана (Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016)).
[00148] Распространенность растормаживания является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,9-1,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (3,1-4,7%) и деменцией (12,7-17%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
[00149] Изменения в балансе функциональной активности в системе 5-НТ лежат в основе контроля импульсивности, и доклинические исследования показывают, что рецептор 5-НТ2А регулирует импульсивное поведение, включая как врожденную, так и индуцированную расторможенность поведения (Anastasio NC et al. Serotonin (5-hydroxytryptamine) 5-HT(2A) receptor: association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. Behav Pharmacol 22(3):248-61 (2011)).
[00150] У людей существуют значительные ассоциации, обнаруженные между высокими уровнями поведенческой импульсивности и определенным полиморфизмом 5-НТ2А, таким как генотип С/С rs6313 (Jakubczyk A et al. The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(l):44-9 (2012)). Люди с А/А-генотипом в отношении полиморфизма 1438A/G HTR2A имеют более высокие баллы дезадаптивной импульсивности. (Tomson К et al. Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity: Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016)). С точки зрения нейроанатомии известно, что неокортекс богат рецепторами 5-НТ2А и расторможенность поведения при нейродегенеративных заболеваниях, таких как поведенческий вариант лобно-височной деменции, коррелирует с толщиной коры правой парагиппокампальной извилины, коры правой орбитофронтальной области и правого островка. (Santillo AF et al. Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 1 l(10):e0164122 (2016)).
[00151] Комбинация декстрометорфана и хинидина оказывает положительные терапевтические эффекты у пациентов с псевдобульбарным аффектом (РВА), (Pioro ЕР. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1): 15-28 (2014)). РВА может возникать в ассоциации с различными нейрологическими заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, рассеянный склероз, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Альцгеймера, инсульт и опухоли головного мозга. РВА представляет собой синдром растормаживания, при котором нарушаются метаболические пути, в которые вовлечены серотонин и глутамат (Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar affect: prevalence and management. Ther Clin Risk Manag 9:483-9 (2013)). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого неселективного блокатора каналов рецепторов NMDA, мемантина, у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин вызывает значительное улучшение состояния в отношении растормаживания (Kishi Т et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a metaanalysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).
[00152] Распространенность раздражительности/лабильности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (4,6-7,6%), но увеличивается у пациентов с MCI (14,7-19,4%) и деменцией (27-36%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
[00153] Исследования с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии на животных и людях указывают на специфическое участие рецептора 5-НТ2А в регуляторной проекции префронтальной кортикальной обратной связи (PFC) на миндалевидное тело. Поскольку этот рецептор характеризуется высоким уровнем экспрессии в участках префронтальной коры, он оказывает влияние на контроль ингибирования основанных на эмоциях и контролируемых эмоциями действий, таких как различные модели поведения, связанные с импульсивностью (Aznar S, Klein АВ. Regulating prefrontal cortex activation: an emerging role for the 5-НТгА serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013)).
[00154] Комбинация декстрометорфана и хинидина оказывает положительные терапевтические эффекты у пациентов с псевдобульбарным аффектом, который характеризуется эмоциональной лабильностью, неконтролируемым плачем или смехом, которые могут быть диспропорциональными или неуместными в социальном контексте. (Pioro ЕР. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1): 15-28 (2014)). У пациентов с AD лечение другим неселективным блокатором каналов рецепторов NMDA, мемантином, значительно снижает баллы для элемента NPI, отвечающего раздражительности/лабильности (Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3): 157-64 (2016)). Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин представляет собой превосходное средство контроля раздражительности/лабильности (Kishi Т et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).
[00155] Распространенность аберрантной двигательной активности является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (0,4-0,6%), но увеличивается у субъектов с MCI (1,3-3,8%) и деменцией (16-32%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
[00156] Обнаружено, что аберрантное двигательное поведение при AD в значительной степени связано с полиморфизмом рецептора 5-НТ2А, таким как Т102С (Lam LC et al. 5-НТ2А Т102С receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); Pritchard AL et al. Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008)).
[00157] Аберрантное двигательное поведение при различных неврологических болезненных состояниях, таких как болезнь Паркинсона, обусловлено аномальными процессами пластичности в базальных ганглиях, которые могут выражаться в виде поведенческой сенсибилизации, которая чувствительна к блокаде рецепторов глутамата/NMDA (Chase TN et al. Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2): 139-46 (2003)) и антагонизму в отношении α3β4-содержащих рецепторов (Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)), двум из рецепторных мишеней декстрометорфана (Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016)).
[00158] Распространенность нарушений поведения в ночное время является умеренной среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (10,9%), но увеличивается у субъектов с MCI (13,8-18,3%) и деменцией (27,4-39%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
[00159] Рецепторы 5-HT2A играют основную роль в регуляции сна (Vanover КЕ, Davis RE. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2:139-50 (2010)). В клиническом испытании, оценивающем безопасность и эффективность обратного агониста рецептора 5-НТ2А, пимавансерина, у пациентов с болезнью Паркинсона средней и тяжелой стадии, участники сообщили об улучшении ночного сна и дневного бодрствования в случае пимавансерина по сравнению с плацебо (Cummings J et al. пимавансерин for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)). Другой обратный агонист рецептора 5-НТ2А эпливансерин продемонстрировал клиническую эффективность у пациентов с бессонницей (European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), 18 марта, 2010 г., London. EMA/CHMP/90435/2010).
[00160] Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований другого неселективного блокатора каналов рецептора NMDA, мемантина, у пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что мемантин вызывает значительное улучшение в отношении нарушений в ночное время/нарушений суточного ритма (Kishi Т et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a metaanalysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)). У пациентов с AD мемантин был эффективен в отношении сокращения случаев фрагментарного сна, а с помощью полисомнографии было выявлено увеличение длительности общего сна, повышение эффективности сна и увеличение времени, проведенного на стадии II, а также снижение вероятности пробуждения в ночное время, индекса периодических движений конечностей и времени, проведенного на стадии I (Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3): 157-64 (2016)).
[00161] Распространенность расстройств аппетита и пищевого поведения является низкой среди населения в целом, у людей с нормальным когнитивным старением (5,3%), но увеличивается у субъектов с MCI (10,4-10,7%) и деменцией (19,6-34%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193 1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12): 1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).
[00162] Серотонин играет важную роль в возникновении и поддержании различных типов расстройств пищевого поведения (Steiger Н. Eating disorders and the serotonin connection: state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(l):20-9 (2004)). Ген, кодирующий рецептор 5-HT2A (HTR2A), вовлечен в качестве функционального кандидата в случае многих нейропсихиатрических фенотипов, включая нарушения пищевого поведения (Norton N, Owen MJ. HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2): 121-9 (2005)). Пищевое поведение и аппетит также модулируются одним из рецепторов-мишеней декстрометорфана, транспортером серотонина, который поражается у пациентов с расстройствами пищевого поведения (Spies М et al. The serotonin transporter in psychiatric disorders: insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015)).
[00163] Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что патофизиология нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, является сложной, задействует множество нейроанатомических субстратов, при этом нейрохимический и нейрофармакологический механизм, приводит к следующему: i) один терапевтический механизм действия (ТМА) можно использовать для лечения более одного клинически диагностируемого элемента BPSD (например, симптома или группы симптомов по NPI); ii) один ТМА можно использовать для лечения симптомов двух или более клинически различных нейродегенеративных заболеваний (например, AD, PD, DLB, FTLD и т.д.), как показано проявляющимся профилем эффективности Nuplazid; iii) охват всего спектра BPSD-симптомов одним ТМА является маловероятным; iv) один ТМА может не оказать максимально возможного терапевтического эффекта даже в отношении одного BPSD-симптома или кластера симптомов.
[00164] Таким образом, в отличие от ограниченной клинической эффективности, проявляемой при терапии с помощью пимавансерина, являющейся терапией на основе одного МТА (Nuplazid; Ballard С et al. Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer's disease psychosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Neurology (2018) 17: 213-22), комбинированная терапия, включающая несколько МТА, представленных соединениями формулы I и соединениями формулы II, обеспечивает как более широкий, так и более интенсивный профиль эффективности.
[00165] Один вариант осуществления представляет собой способ лечения поведенческих и психических симптомов деменции у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы II (DEX) и одно или несколько средств, выбранных из группы, включающей антагонист рецептора 5-НТ2А, обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство с двойной активностью (DA), обладающее свойствами как антагониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой DA, обладающее свойствами как обратного агониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления DA представляет собой соединение формулы I.
[00166] DEX представляет собой агонист рецептора σ2, антагонист N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора и антагонист аЗр4-никотинового рецептора. Также ингибируется захват норэпинефрина и серотонина. Некоторые нейропсихиатрические заболевания и синдромы, такие как болезнь Альцгеймера, а также поведенческие и психологические симптомы деменции включают дисрегуляцию глутаматергической, холинергической, серотонинергической и норэпинефринергической нейромедиаторных систем. Соответственно, в другом варианте осуществления композиция содержит антагонист рецептора NMDA, такой как кетамин, метадон, мемантин, амантадин, декстропропоксифен, кетобемидон и декстрометорфан (Jamero et al., The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management, US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011); Sang, NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage. 19 (1 Suppl) S21-5 (2000); полностью включен в данный документ посредством ссылки). В другом варианте осуществления композиция представляет собой комбинацию соединения формулы I и кетамина, метадона, мемантина, амантадина, декстропропоксифена, кетобемидона или декстрометорфана. Соединение формулы I образует комбинацию в виде смеси, комплекса, конъюгата, соединения с ковалентной связью или соли.
[00167] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I и соединение формулы II (примерами которого являются SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™). Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00168] Психологические симптомы деменции включают дисрегуляцию глутаматергической, холинергической, серотонинергической и норэпинефринергической нейромедиаторных систем. Поэтому один вариант осуществления представляет собой способ лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. Другой вариант осуществления представляет собой лечение нуждающегося в этом человека, включающее введение композиции, содержащей соединение формулы I и соединение формулы II, для обеспечения улучшения в отношении нарушений EEG, поведения, когнитивной деятельности и ослабления припадков, а также для обеспечения улучшения в отношении нарушений дыхания, двигательных способностей, плотности костной ткани и дисфункции желудочно-кишечного тракта. Другой вариант осуществления представляет собой лечение нуждающегося в этом человека, включающее введение композиции, содержащей DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, для обеспечения улучшения в отношении нарушений EEG, поведения, когнитивной деятельности и ослабления припадков, а также для обеспечения улучшения в отношении нарушений дыхания, двигательных способностей, плотности костной ткани и дисфункции желудочно-кишечного тракта. Другой вариант осуществления представляет собой лечение нуждающегося в этом человека, включающее введение композиции, содержащей DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, для лечения других заболеваний и состояний, включая расстройство непроизвольного эмоционального выражения (IEED) или псевдобульбарный аффект (РВА), нейродегенеративные заболевания, нейропатическую боль и травмы головного мозга.
[00169] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как анальгетики (например, ацетаминофен), антигистаминные средства (например, хлорфенирамин), противоотечные средства (например, псевдоэфедрин) и/или отхаркивающие средства (например, гвайфенезин).
[00170] В печени декстрометорфан метаболизируется до активных метаболитов, этот процесс начинается с О- и N-деметилирования с образованием первичных метаболитов DO и 3-метоксиморфинана, которые далее соответственно N- и О-деметилируются до 3-гидроксиморфинана. Основным метаболическим катализатором является фермент 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6), который отвечает за реакции О-деметилирования декстрометорфана и 3-метоксиморфинана. N-деметилирование декстрометорфана и DO катализируется ферментами родственного семейства CYP3A. Конъюгаты DO и 3-гидроксиморфинана могут быть выявлены в плазме крови человека и в моче в течение нескольких часов после его приема. DO представляет собой вещество, наиболее известное своими психоактивными эффектами. [00171] SGL представляет собой обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. SGL ингибирует ответы на 5-НТ, опосредованные рецепторами 5-НТ2А, такие как агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция и пролиферация гладких мышц сосудов. Было показано, что SGL (MCI-9042) обладает такой же аффинностью в отношении рецепторов 5-НТ2А, как и ритансерин (Nishio et al., Binding affinity of a compound of formula I or sarpogrelate, a new antiplatelet agent, and its metabolite for serotonin receptor subtypes. Arch Int Pharmacodyn Ther. 331(2): 189-202 (март-апрель, 1996 г.); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Блокада рецепторов 5-НТ2А может ингибировать тромбообразование, подавляет агрегацию тромбоцитов и ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (апрель, 1995  г.); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Соответственно, вариант осуществления представляет собой способ лечения нуждающегося в этом пациента, включающий введение композиции, содержащей соединение формулы I и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00172] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения, где пациент страдает заболеванием или расстройством, включающим заболевание периферических артерий, например болезнь Рейно и перемежающуюся хромоту; легочную гипертензию (Saini et al., 2004; включенная посредством ссылки во всей своей полноте), стенокардию (Kinugawa et al., 2002; включенная посредством ссылки во всей своей полноте) и/или сахарный диабет (Pietraszek et al., 1993; Ogawa et al., 1999; включенная посредством ссылки во всей своей полноте). В другом варианте осуществления способ лечения пациента после коронарного стентирования предусматривает соединение формулы I и является полезным при рестенозе (Doggrell, sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 13, Issue 7 (2004); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00173] DO представляет собой вещество, наиболее известное своими психоактивными эффектами, которые, вероятно, возникают в результате блокады рецепторов NMDA. DO характеризуется существенно более высокой аффинностью в отношении рецепторов NMDA по сравнению с DEX. Нежелательные психоактивные эффекты DEX связывали с его метаболизмом до DO (Taylor, et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (август, 2016 г.); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Таким образом, другой вариант осуществления представляет собой способ снижения нежелательных эффектов DEX в ходе лечения нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей DEX и одно или несколько средств, выбранных из группы, включающей антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами как антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой средство, обладающее свойствами как обратного агониста рецептора 5-НТ2А, так и ингибитора CYP2D6. В другом варианте осуществления средство представляет собой соединение формулы I и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00174] Другой вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую (6)-1-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]-фенокси}-3-(диметиламино)-2-пропанол (М-1) (Nagatomo et al., 2004; Saini et al., 2004; включенные посредством ссылки во всей своей полноте), обратный агонист рецептора 5-НТ2А и ингибитор CYP2D6.
[00175] Генетически полиморфный цитохром CYP2D6 вовлечен в метаболизм многих антипсихотических средств, в том числе тиоридазина, перфеназина, хлорпромазина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона и сертиндола (Michalets, 1998). Этот фермент также важен в метаболизме других лекарственных средств, которые обычно назначают пациентам с психическими расстройствами, например трициклических антидепрессантов (нортриптилина, дезипрамина, амитриптилина, имипрамина и кломипрамина) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в том числе флуоксетина и пароксетина (Taylor and Lader, 1996; Sproule et al., 1997; включенные посредством ссылки во всей своей полноте). Предполагается, что лекарственные средства, ингибирующие эти ферменты, будут вызывать повышения концентрации совместно вводимых антипсихотических лекарственных средств в плазме крови (Goff, 1993; Ereshefsky, 1996; Michalets, 1998; включенные посредством ссылки во всей своей полноте). Эти повышения могут, в свою очередь, привести к развитию или усугублению вызванных антипсихотическими средствами побочных эффектов, включая кардиотоксичность, антихолинергические побочные эффекты или ортостатическую гипотензию (Ereshefsky, 1996; Desta et al., 1999; включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00176] Многие антипсихотические лекарственные средства ингибировали катализируемое CYP2D6 О-деметилирование DEX. Среди протестированных антипсихотических лекарственных средств тиоридазин и перфеназин были наиболее мощными ингибиторами и снижали скорость образования DO до 26,5 и 19,7% от контрольной активности при 10 мкМ и до 11,4 и 10,7% от контрольной активности при 25 мкМ соответственно. Ингибиторную эффективность этих лекарственных средств в отношении О-деметилирования DEX сравнивали с ингибиторным эффектом 10-25 мкМ хинидина. Оцениваемые средние значения IC50 для тиоридазина и перфеназина составляли соответственно 2,7±0,5 и 1,5±0,3 мкМ. Согласно оценке, значение IC50 хинидина, мощного ингибитора CYP2D6, составляло 0,52±0,2 мкМ в данных условиях. Оценочные значения IC50 хлорпромазина, флуфеназина и галоперидола составляли соответственно 9,7, 16,3 и 14,4 мкМ. Цис-тиотиксен, клозапин и рисперидон демонстрировали более слабое ингибирование, чем другие протестированные лекарственные средства, при этом согласно оценке средние значения IC50 составили соответственно 136,6, 92,2 и 39,1 мкМ (Shin et al., Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (Cyp) Isoforms in Vitro: Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metabolism And Disposition, Vol.27, No. 9 (1999); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00177] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько ингибиторов CYP2D6, таких как без ограничения аймалин, амиодарон, амитриптилин, априндин, азеластин, целекоксиб, хлорфенирамин, хлорпромазин, дифенгидрамин, доксорубицин, флуоксетин, флуфеназин, флувастатин, флувоксамин, галоперидол, имипрамин, индинавир, ласопразол, левомепромазин, лопинавир, лоратадин, мехитазин, метадон, метоклопрамид, мибефрадил, моклобемид, нелфинавир, невирапин, никардипин, норфлуоксетин, пароксетин, перфеназин, пимозид, терфенадин, тиоридазин, циметидин, хинидин, цизаприд, циталопрам, кломипрамин, клозапин, кокаин, дезипрамин, ранитидин, рисперидон, ритонавир, саквинавир, сертралин, тербинафин, тиклопидин, трифлуперидол, венлафаксин и йохимбин.
[00178] В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой комбинацию антагониста рецептора 5НТ2А и ингибитора CYP2D6, обеспечивающую терапевтическое преимущество, заключающееся в одновременном антагонизме к рецептору 5НТ2А и ингибировании 2D6. В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой комбинацию обратного агониста рецептора 5НТ2А и ингибитора CYP2D6, обеспечивающую терапевтическое преимущество, заключающееся в одновременном обратном агонизме к рецептору 5НТ2А и ингибировании 2D6. Соединение формулы I и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ обеспечивают уникальное терапевтическое преимущество, сочетая как ингибирование CYP2D6, так и обратный агонизм рецептора 5НТ2А для улучшения величины терапевтического ответа на DEX. Таким образом, соединение формулы I и формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ позволяют избежать потенциальных рисков для здоровья, связанных с одновременным применением антиаритмического лекарственного средства хинидина с DEX. Соответственно, вариант осуществления представляет собой композицию, содержащую соединение формулы I и формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00179] Некоторые варианты осуществления включают способ уменьшения количества доз и/или общей суточной дозы декстрометорфана, его метаболита, производного или пролекарства на его основе (DEX), которые могут быть введены при одновременном повышении эффективности и обеспечении переносимости и безопасности, включающий пероральное введение эффективного количества соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00180] Некоторые варианты осуществления включают способ снижения нежелательного явления, связанного с лечением, включающий совместное введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX и/или соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, при этом субъект подвержен риску возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью DEX и/или соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00181] Некоторые варианты осуществления включают способ снижения уровней DO в плазме крови, включающий совместное введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где соединение формулы I и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ вводят в первый день и по меньшей мере в течение двух дней лечения с помощью DEX, при этом снижение уровня DO в плазме крови происходит в первый день введения соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, по сравнению с тем же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I.
[00182] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения уровней DO в плазме крови, включающий совместное введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ в течение по меньшей мере восьми дней подряд субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на восьмой день уровень DO в плазме крови ниже, чем уровень DO в плазме крови, который был бы достигнут при введении того же количества DEX, вводимого без соединения формулы I, в течение восьми последовательных дней.
[00183] Антагонист/обратные агонисты рецептора 5-НТ2А, такие как соединение формулы I, и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ можно применять для улучшения терапевтических свойств DEX, например при лечении неврологических расстройств. Соединение формулы I и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ независимо от стереохимии могут быть эффективными в ингибировании или снижении уровня метаболизма DEX у некоторых субъектов, что достигается путем совместного введения соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00184] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А и DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX.
[00185] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, обратного агониста, антагониста рецептора 5-НТ2А и DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX.
[00186] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови субъекта, нуждающегося в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, включающий совместное введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту.
[00187] Другой вариант осуществления представляет собой способ ингибирования метаболизма DEX, включающий введение соединения формулы I, или соединения формулы I и соединения формулы II, или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I.
[00188] Другой вариант осуществления представляет собой способ увеличения времени метаболической жизни DEX, включающий введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I.
[00189] Другой вариант осуществления представляет собой способ корригирования быстрого метаболизма DEX, включающий введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в этом.
[00190] Другой вариант осуществления представляет собой способ улучшения противокашлевых свойств DEX, включающий введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ в сочетании с введением DEX субъекту, нуждающемуся в лечении кашля.
[00191] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения кашля, включающий введение комбинации соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в этом.
[00192] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, включающий введение соединения формулы I и соединения формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение формулы I и соединение формулы II или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ вводятся не реже одного раза в сутки в течение не менее восьми дней.
[00193] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, включающий введение от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки или от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки или необходимого количества соединения формулы I и от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки или необходимого количества DEX субъекту, нуждающемуся в этом.
[00194] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови субъекта, нуждающегося в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, включающий совместное введение субъекту соединения формулы I с DEX.
[00195] Другой вариант осуществления представляет собой способ ингибирования метаболизма DEX, включающий введение соединения формулы I субъекту, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I.
[00196] Другой вариант осуществления представляет собой способ увеличения времени метаболической жизни DEX, включающий введение соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект является быстрым метаболизатором DEX и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с соединением формулы I.
[00197] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови, включающий совместное введение соединения формулы I и DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где соединение формулы I вводят в первый день в течение по меньшей мере двух дней совместного введения соединения формулы I с DEX, где повышение уровня DEX в плазме крови происходит в первый день совместного введения соединения формулы I и DEX, по сравнению с тем же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I.
[00198] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови, включающий совместное введение соединения формулы I и DEX на протяжении по меньшей мере пяти последовательных дней субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на пятый день уровень DEX в плазме крови становится выше уровня DEX в плазме крови, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I на протяжении пяти последовательных дней.
[00199] Другой вариант осуществления представляет собой способ повышения уровней DEX в плазме крови, включающий совместное введение соединения формулы I и DEX на протяжении по меньшей мере шести последовательных дней субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на шестой день уровень DEX в плазме крови становится выше уровня DEX в плазме крови, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I на протяжении шести последовательных дней.
[00200] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения остаточного эффекта DEX, включающий совместное введение соединения формулы I с DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где уровень DEX в плазме крови, достигается через 12 часов после совместного введения соединения формулы I с DEX, при этом уровень DEX по меньшей мере вдвое превышает уровень в плазме крови, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX без соединения формулы I.
[00201] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения остаточного эффекта DEX, включающий совместное введение соединения формулы I с DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где уровень DEX в плазме крови достигается через 12 часов после совместного введения соединения формулы I с DEX, при этом уровень DEX по меньшей мере вдвое превышает уровень в плазме крови, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX без соединения формулы I.
[00202] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения остаточного эффекта DEX, включающий совместное введение соединения формулы I с DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где уровень DEX в плазме крови достигается через 12 часов после совместного введения соединения формулы I с DEX, который по меньшей мере вдвое превышает уровень в плазме крови, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX без соединения формулы I.
[00203] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения вероятности возникновения неблагоприятного явления или других нежелательных последствий, таких как зависимость, связанных с лечением с помощью DEX, включающий совместное введение соединения формулы I и DEX субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект подвержен риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00204] Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения вероятности возникновения неблагоприятного явления, связанного с лечением с помощью соединения формулы I, включающий совместное введение DEX и соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью соединения формулы I, где субъект подвержен риску возникновения неблагоприятного явления в результате лечения с помощью соединения формулы I.
[00205] Другой вариант осуществления представляет собой способ улучшения противокашлевых свойств DEX, включающий введение соединения формулы I в сочетании с введением DEX субъекту, нуждающемуся в лечении кашля.
[00206] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения кашля, включающий введение комбинации соединения формулы I и DEX субъекту, нуждающемуся в этом.
[00207] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, включающий введение соединения формулы I и DEX субъекту, нуждающемуся в этом, при этом соединение формулы I и DEX вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 8 дней.
[00208] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, включающий введение композиции, содержащей DEX, соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в этом, где DEX, соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ вводят не реже одного раза в сутки в течение по меньшей мере 8 дней.
[00209] Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения неврологического расстройства, включающий введение композиции, содержащей DEX, соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение формулы I и DEX вводят по меньшей мере один раз сутки в течение по меньшей мере 8 дней.
[00210] Другой вариант осуществления представляет собой пероральную систему доставки DEX с замедленным высвобождением, содержащую композицию, содержащую DEX, соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ и носитель.
[00211] Другой вариант осуществления представляет собой способ уменьшения количества доз DEX, которые можно вводить без потери эффективности, включающий пероральное введение эффективного количества композиции, содержащей DEX и соединение формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX.
[00212] Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, лекарственную форму или медицинский препарат, содержащие терапевтически эффективное количество DEX, терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[00213] В одном аспекте предусмотрен способ увеличения времени метаболической жизни DEX, включающий введение антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А представляет собой ингибитор фермента CYP2D6, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с ингибитором CYP2D6. В другом варианте осуществления композиция содержит DEX и соединение формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00214] В другом аспекте предусмотрен способ предотвращения нежелательных явлений, связанных с лечением с помощью DEX, включающий совместное введение антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект подвержен риску возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00215] В другом аспекте предусмотрен способ применения антагонистов рецептора 5НТ2А, таких как соединение формулы I, для улучшения терапевтических свойств DEX при лечении неврологических расстройств.
[00216] В другом аспекте предусмотрен способ лечения расстройства или заболевания, включающий введение композиции, содержащей антагонист рецептора 5НТ2А и DEX, субъекту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления композиция содержит DEX и соединение формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00217] В другом аспекте предусмотрен способ выбора антагониста/обратного агониста рецептора 5-HT2A для применения в комбинации с DEX для субъекта, нуждающегося в этом.
[00218] В другом варианте осуществления антагонисты рецептора NMDA снижают физические аспекты выраженности морфиновой зависимости, измеряемой по налоксон-блокированному признаку отмены (Bristow et al., Competitive and glycine: NMDA receptor antagonists attenuate withdrawal-induced behaviors and increased hippocampal acetylcholine efflux in morphine-dependent rats. Neuropharmacology. 36: 241-250 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine. J. Pharmacol. Exp.Ther. 280: 854-865 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists. Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998); включенные посредством ссылки во всей своей полноте) и способны ослаблять не только физические, но также аффективные и мотивационные компоненты абстинентных состояний, а также пристрастие (Cornish et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83(2002); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). За счет снижения симптомов отмены такие лекарства должны быть полезны для пациентов в фазе неотложной детоксикации при лечении опиоидной зависимости (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00219] Соответственно, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройств или заболеваний, связанных с наркотической зависимостью и злоупотреблением психоактивными веществами, включающий введение DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00220] Хроническое воздействие морфина приводит к ряду биохимических адаптации системы глутаматергических рецепторов в лимбической системе (Fitzgerald et al., Drugs of abuse and stress increase the expression of GluRl and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area: common adaptations among cross-sensitizing agents. J. Neurosci. 16: 274-282 (1996); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Возбуждающие аминокислоты участвуют в опосредовании многих нейрохимических и поведенческих эффектов, возникающих в результате хронического воздействия лекарственных средств при злоупотреблении ими, некоторые из которых можно предотвратить или вызвать их регресс с использованием глутаматергических антагонистов (Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence. Semin. Neurosci. 9: 110-119 (1997); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Непрерывное самостоятельное введение вызывающих зависимость лекарственных средств, в том числе опиоидов, приводит к сверхстимуляции дофамина в центрах подкрепления в головном мозге и к повышенному выделению возбуждающих аминокислот, в том числе глутамата, что приводит к развитию толерантности и зависимости, которые могут блокироваться антагонистами глутамата (Herman et al., Clinical medication development for opiate addiction: focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention. Semin. Neurosci. 9: 158-172 (1997); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Соответственно, один вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройств или заболеваний, связанных с наркотической зависимостью и злоупотреблением психоактивными веществами, которые являются результатом опиоидной толерантности и зависимости, путем облегчения симптомов отмены опиатов и предупреждения рецидивов, включающий введение DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00221] DEX обеспечивает нейропротекцию дофаминовым нейронам в некоторых моделях животных болезни Паркинсона на основе воспаления (Li et al., Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice. Biochemical Pharmacology. 69(2): 233-40 (2005); Liu et al., Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003); Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal. 18(3): 589-91 (2004); Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005); включенные посредством ссылки во всей своей полноте). 1-10 мкМ DEX защищали дофаминовые нейроны от индуцированного липополисахаридами (LPS) снижения захвата дофамина в первичных смешанных культурах нейронов и глиальных клеток среднего мозга крысы. Что касается морфологии, в культурах, обработанных с помощью LPS, помимо уменьшения числа дофаминовых нейронов, дендриты оставшихся дофаминовых нейронов были значительно менее развитыми, чем дендриты в контролях. В культурах, предварительно обработанных DEX (10 мкМ) перед стимуляцией с помощью LPS, дофаминовые нейроны были значительно более многочисленными, а дендриты - менее поврежденными. Значительную степень нейропротекции отмечали в культурах при добавлении DEX в течение 60 минут после добавления LPS. Таким образом, DEX в значительной степени защищает моноаминовые нейроны не только при предварительной обработке, но и при последующей обработке (Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). В исследованиях на животных с использованием моделей PD как с LPS, так и с МРТР, также демонстрируют мощный защитный эффект DEX (Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Соответственно, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении болезни Паркинсона, включающий введение DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00222] Нейропротекторный эффект DEX связан с ингибированием чрезмерной активации микроглии путем ингибирования образования супероксид-аниона NADPH-оксидазой, и этот нейропротекторный эффект DEX не связан с его свойством антагониста рецептора NMDA. Существует наблюдалась корреляция между противовоспалительной активностью и нейропротекцией антагонистов рецепторов NMDA, таких как МК801, АР5 и мемантин, свидетельствующая о том, что нейропротекция дофаминовых рецепторов, обеспечиваемая DEX на нейродегенеративных моделях, связанных с воспалением, не опосредуется рецептором NMDA. Этот вывод не противоречит прошлым сообщениям, свидетельствующим о том, что блокада рецептора NMDA связана с нейропротективными эффектами DEX в моделях острой эксайтотоксичности, индуцированной глутаматом. Соответственно, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройства или заболевания, включающий введение DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, где расстройство или заболевание представляет собой связанное с воспалением нейродегенеративное расстройство.
[00223] GC-зависимые эффекты морфина активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось. Активация НРА оси увеличивает количество продуктов GC в виде высокоактивных иммуномодуляторных гормонов (Freier et al., A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression: corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity. J Pharmacol Exp Ther 270(3): 1127-33 (1994); Mellon et al., Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity. Brain Res 789(1): 56-67 (1998); включенные посредством ссылки во всей своей полноте). Соответственно, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении расстройства или заболевания, включающий введение DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, где расстройство или заболевание представляет собой опиоидную зависимость. Для героиновых наркоманов, испытывающих синдром отмены, предложена дозировка DEX, составляющая до приблизительно 500 мг/сутки, включая дозы DEX, составляющие 120, 240 и 480 мг/сутки. DEX в высоких дозах вызывал умеренные повышения частоты сердечных сокращений, кровяного давления, температуры и количества бромида в плазме крови (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). Сообщалось, что, в частности, среди китайцев группы хань на Тайване DEX метаболизируется "декстрометорфан-метаболизирующим ферментом CYP2D6", значительно отличающимся от такового у западного населения (Yeh et al., Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes. J. Biomed. Sci. 10: 552-564 (2003); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00224] У пациентов с биполярным расстройством (BP) во время маниакальных и депрессивных эпизодов проявляются значительно более высокие уровни интерлейкина-6, интерлейкина-8 и TNF-альфа по сравнению с нормальными контролями (Kim et al., Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea. Psychiatry Investig. 6(1): 13-8 (2009); O'Brien et al., Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients. J Affect Disord. 90(2-3): 263-7 (2006); Brietzke et al., Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 116(3): 214-7 (2009); включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00225] На вскрытии в лобной коре у трупов с BP обнаруживали значительно более высокие уровни белка и мРНК бета-рецептора IL-1 и нейровоспалительных маркеров, индуцируемых синтазой оксида азота (iNOS) и c-fos (Rao et al., Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mot. Psychiatry. 15(4): 384-92 (2010); включенная посредством ссылки во всей своей полноте). В комплексе дисбаланс в иммунной системе, приводящий впоследствии к воспалительному ответу нейронов, может быть связан с прогрессированием атрофии головного мозга и обострением симптомов BP. Лечение BP с помощью направленных на иммунитет средств терапии продемонстрировало антидепрессантный эффект. Например, немаскированная ацетилсалициловая кислота при добавлении к флуоксетину приводила к увеличению частоты ремиссии у индивидуумов с большой депрессией, которые ранее не отвечали на монотерапию флуоксетином (Mendlewicz et al., Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study. Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4): 227-31 (2006); включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00226] Таким образом, использование противовоспалительного средства, объединенного со средством, стабилизирующим настроение, улучшает эффект лечения BP. Было показано, что средства, стабилизирующие настроение, активируют взаимосвязанные внутриклеточные сигнальные пути, которые обеспечивают нейрогенез и синаптическую пластичность. Выяснили, что уменьшение объема мозга у пациентов с BP в значительной степени подавляется с помощью длительного лечения вальпроатом (VPA), что приводит к нейропротективным эффектам, поскольку VPA делает нейроны менее восприимчивыми к различным формам инсульта (Chen et al., Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes. Mol Psychiatry. 11(12): 1116-1125 (декабрь, 2006  г.); включенная посредством ссылки во всей своей полноте) и даже стимулирует нейрогенез в головном мозге взрослого грызуна. VPA индуцирует цитопротективные белки, такие как Вс1-2, регулируемый глюкозой белок 78 (Grp78), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и белок теплового шока 70. Кроме того, VPA активирует рост нейритов, в то время как сообщалось, что VPA в терапевтических уровнях ингибирует гистондеацетилазу (HDAC), фермент, который катализирует удаление ацетильной группы из остатков лизина гистонов, способствуя локальному биосинтезу BDNF в нейронах. Соответственно, вариант осуществления представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении соответствующего расстройства или заболевания, включающий введение DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, где расстройство или заболевание представляет собой BP.
[00227] Другой вариант осуществления представляет собой способ уменьшения неблагоприятных явлений DEX у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий:
a. введение субъекту DEX и
b. введение соединения формулы I субъекту.
[00228] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нейропсихиатрических расстройств, включающий введение терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества соединения формулы I человеку, нуждающемуся в этом.
[00229] Некоторые варианты осуществления включают способ улучшения терапевтических свойств DEX при лечении нейропсихиатрических расстройств, включающий совместное введение DEX и соединения формулы I.
[00230] Некоторые варианты осуществления включают способ повышения уровней DEX в плазме крови субъекта, который является быстрым метаболизатором DEX, включающий совместное введение субъекту антагониста/ обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, и DEX.
[00231] Некоторые варианты осуществления включают способ ингибирования метаболизма DEX, включающий введение субъекту антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с антагонистом/обратным агонистом рецептора 5-НТ2А.
1/2
[00232] Некоторые варианты осуществления включают способ увеличения времени метаболической жизни DEX, в том числе увеличения периода полувыведения (Т) DEX. Эти варианты осуществления могут включать введение субъекту антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, где субъект является быстрым метаболизатором DEX, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с антагонистом/обратным агонистом рецептора 5-НТ2А.
[00233] Некоторые варианты осуществления включают способ корригирования быстрого метаболизма DEX, включающий введение антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, субъекту, нуждающемуся в этом, например субъекту, нуждающемуся в лечении боли.
[00234] Некоторые варианты осуществления включают способ улучшения терапевтических свойств DEX при лечении нейропсихиатрических расстройств, включающий введение антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, в сочетании с введением DEX, субъекту, нуждающемуся в лечении нейропсихиатрического расстройства.
[00235] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нейропсихиатрических расстройств, включающий введение комбинации антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, и DEX субъекту, нуждающемуся в этом.
[00236] DEX применяется в качестве средства от кашля. В соответствии с принятыми FDA требованиями инструкции по применению лекарственного препарата DEX согласно монографии ОТС [21CFR341.74], DEX следует вводить 6 раз в сутки (каждые 4 часа), 4 раза в сутки (каждые 6 часов) или 3 раза в сутки (каждые 8 часов).
[00237] DEX быстро метаболизируется в печени человека. Такой быстрый печеночный метаболизм может ограничивать системное воздействие лекарственного средства у индивидуумов, которые являются быстрыми метаболизаторами. Субъектами могут быть: 1) быстрые метаболизаторы DEX те, кто быстро метаболизирует DEX; 2) слабые метаболизаторы DEX - те, кто слабо метаболизирует DEX; или 3) промежуточные метаболизаторы DEX - те, чей метаболизм DEX находится где-то между метаболизмом быстрого и слабого метаболизатора. Быстрые метаболизаторы также могут быть сверхбыстрыми метаболизаторами. Быстрые метаболизаторы DEX составляют значительную часть населения. DEX может, например, метаболизироваться до DO.
[00238] При получении одной и той же пероральной дозы DEX уровни DEX в плазме крови существенно выше у слабых метаболизаторов или промежуточных метаболизаторов по сравнению с быстрыми метаболизаторами DEX. Низкие концентрации DEX в плазме крови могут ограничивать его клиническую применимость в качестве единственного средства для быстрых метаболизаторов и, возможно, промежуточных метаболизаторов DEX. Некоторые антидепрессанты, такие как соединение формулы I, ингибируют метаболизм DEX и таким образом способны улучшать его терапевтическую эффективность. Аналогичным образом, антидепрессанты могут обеспечивать менее частый прием DEX, например, один раз в сутки вместо двух раз в сутки, один раз в сутки вместо трех раз в сутки, один раз в сутки вместо четырех раз в сутки, два раза в сутки вместо трех раз в сутки или два раза в сутки вместо четырех раз в сутки, без потери терапевтической эффективности.
[00239] Боль или другие нейропсихиатрические расстройства можно лечить способом, включающим введение терапевтически эффективного количества DEX и терапевтически эффективного количества антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, человеку, нуждающемуся в этом.
[00240] Примеры нейропсихиатрических расстройств, которые можно лечить или которые можно лечить с повышенной эффективностью с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, соединения формулы I, включают без ограничения аффективные расстройства, психические расстройства, расстройства функционирования головного мозга, двигательные расстройства, формы деменции, черепно-мозговые травмы, хроническую травматическую энцефалопатию, PTSD, заболевания двигательных нейронов, нейродегенеративные заболевания, припадочные расстройства и головные боли.
[00241] Аффективные расстройства, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, соединения формулы I, включают без ограничения депрессию, большое депрессивное расстройство, терапевтически резистентную депрессию и терапевтически резистентную биполярную депрессию, формы BP, включающие циклотимию, сезонное аффективное расстройство, манию, тревожные расстройства, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADDH) и синдром дефицита внимания/гиперактивности (AD/HD), биполярные и маниакальные состояния, обсессивно-компульсивное расстройство, булимию, анорексию, ожирение или прибавку в весе, нарколепсию, синдром хронической усталости, предменструальный синдром, наркотическую зависимость или злоупотребление психоактивными веществами, никотиновую зависимость, психосексуальную дисфункцию, псевдобульбарный аффект и эмоциональную лабильность. [00242] Депрессия может проявляться изменениями настроения, чувствами глубокой грусти, отчаяния, замедлением темпа мышления, нарушением сна, потерей концентрации, пессимистическим беспокойством, возбуждением и занижением самооценки. Физические симптомы депрессии могут включать бессонницу, анорексию, потерю веса, снижение тонуса и либидо, апатию и аномальные гормональные циркадные ритмы.
[00243] Психические расстройства, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения тревожные расстройства, включая без ограничения фобии, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD); манию, маниакально-депрессивные заболевания, гипоманию, униполярную депрессию, депрессию, стрессовые расстройства, соматоформные расстройства, расстройства личности, психоз, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизотипию, агрессию, агрессию при болезни Альцгеймера, возбуждение и апатию при болезни Альцгеймера.
[00244] Апатия или потеря мотивации является наиболее распространенным изменением в поведении при болезни Альцгеймера (AD). Это характерно для всего спектра когнитивных нарушений - от умеренного когнитивного ухудшения до тяжелой болезни Альцгеймера (AD), а также при ряде других нейропсихиатрических нарушений. Апатия представляет собой форму исполнительной когнитивной дисфункции. Пациенты с апатией страдают от снижения выполнения повседневной деятельности и специфического когнитивного дефицита и полагаются на семьи в отношении обеспечения большего ухода, что приводит к усилению стресса для семей. Апатия является одним из первичных синдромов, связанных с лобной и подкорковой патологией, причем апатия при AD, очевидно, имеет несколько нейроанатомических коррелятов, которые вовлекают компоненты лобных подкорковых сетей. Несмотря на глубокие последствия этого распространенного синдрома, разработаны только несколько инструментов для конкретной оценки апатии, но эти инструменты непосредственно не сравнивали. Оценка апатии при AD требует от клиницистов отличать потерю мотивации от потери дееспособности из-за снижения когнитивных функций. Хотя апатия может быть ошибочно диагностирована как депрессия из-за совпадения симптомов, современные исследования показали, что апатия является отдельным синдромом. В лечении важную роль играет дифференцирование апатии от депрессии, поскольку эти расстройства поддаются лечению с помощью различных типов вмешательств.
[00245] Опросник для оценки апатии (IA), представляющий собой балльную шкалу для общей оценки апатии и отдельной оценки эмоционального притупления, отсутствия инициативы и отсутствия интереса, является надежным методом для оценки у страдающих слабоумием и не страдающих слабоумием пожилых субъектов нескольких параметров апатичного синдрома, а также информированности субъекта об этих симптомах. С помощью IA апатию оценивают также эффективно, как и с помощью домена апатии по опроснику для оценки нейропсихиатрического состояния (Robert et al., The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, Issue 12, страницы 1099-1105 (декабрь, 2002 г.); Landes et al., Apathy in Alzheimer's Disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, Issue 12, страницы 1700 1707 (декабрь, 2001 г.); Malloy et al., Apathy and Its Treatment in Alzheimer's Disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol.XXII, Issue 13 (01 ноября, 2005 г.), включенные посредством ссылки во всей своей полноте). Апатия может быть результатом поражения одного или нескольких участков головного мозга, таких как лобная кора, таламус, стриатум и миндалевидное тело. В большинстве случаев непосредственное поражение лобных долей или подкорковых ядер, которые связаны с лобными долями, вызывает апатию. Апатия, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, с большим трудом поддается лечению. Антидепрессанты, SSRI, психостимуляторы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы и т.д., лишь до определенной степени облегчали течение апатии.
[00246] Соответственно, вариант осуществления изобретения представляет собой комбинацию DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ и одного или нескольких антидепрессантов, SSRI, психостимуляторов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, дофаминергических средств. Другой вариант осуществления представляет собой комбинацию DEX и соединения формулы I или DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ и одного или нескольких лекарственных средств, таких как донепезил, мемантин, амантадин, бупропион, ропинирол, метилфенидат, амфетамин, модафинил, метрифонат, такрин, галантамин, ривастигмин, нефирацетам, экстракт Ginkgo biloba и т.д. (Ruthirakuhan et al., Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, Issue 5. Art. No.: CD012197, опубликованная John Wiley & Sons, Ltd.; Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, Vol 30, Issue 1, 2017; ссылки включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00247] Ацетилхолинэстераза является одним из наиболее значимых компонентов центральных холинергических путей. Она останавливает синаптическое действие ацетилхолина посредством гидролиза, что приводит к образованию фрагмента холина, необходимого для восстановления нейромедиатора. Патогенез болезни Альцгеймера (AD) связан с дефицитом нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге. Эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChEI) достигается за счет того, что они ускоряют опосредуемую ацетилхолином передачу сигналов между нейронами. Это достигается путем увеличения концентрации ацетилхолина за счет обратимого ингибирования его гидролиза ацетилхолинэстеразой. (USFDA Reference ID: 3096907; Guidance on Donepezil Hydrochloride, завершенная в авгутсе 2017 г., включенная посредством ссылки во всей своей полноте).
[00248] Соответственно, в одном варианте осуществления композиция содержит AChI, такие как 2-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (донепезил), (S)-3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамат (ривастигмин), диметил(2,2,2-трихлор- 1-гидроксиэтил)фосфонат (метрифонат), диметил(2,2,2-трихлор- 1-гидроксиэтил)фосфонат (метрифонат), (4aS,6R,8aS)-3-метокси-11-метил-4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензо[2,3]бензофуро[4,3-cd]азепин-6-ол (галантамин) и 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин (такрин), O,S-диметилацетиламидотиофосфат, O,O-диметил-S-((4-оксобензо[а][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)фосфородитиоат, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-илметилкарбамат, S-(((4-хлорфенил)тио)метил)-O,O-диэтилфосфородитиоат, 2-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)винилдиэтилфосфат, O,O-диэтил-O-(3,5,6-трихлорпиридин-2-ил)фосфоротиоат, O-(3-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)-O,O-диэтилфосфоротиоат, 1-фенилэтил-(Е)-3-((диметоксифосфорил)окси)бут-2-еноат, 4-(третбутил)-2- хлорф енил метил метилф ос фор амид ат, О,О-д иэтил-О-(2 -(этилтио)этил)тиофосфат, O,O-диэтил-S-(2-(этилтио)этил)тиофосфат, O,O-диэтил-O-(2-изопропил-6-метилпиримидин-4-ил)тиофосфат, 2,2-дихлорвинилдиметилфосфат, (Е)-4-(диметиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил-диметилфосфат, O,O-диметил S-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)фосфородитиоат, S,S'-(1,4-диоксан-2,3-диил)-O,O,O',O'-тетраэтил-бис(фосфородитиоат), O,O-диэтил-S-(2-(этилтио)этил)фосфородитиоат, O-этил-O-(4-нитрофенил)фенилфосфонотиоат, O,O,O',O'-тетраэтил-S,S'-метилен-бис(фосфородитиоат), О-этил S,S-дипропилфосфородитиоат, O-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-O,O-диметилтиофосфат, O-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-O,O-диметилтиофосфат, этил(3-метил-4-(метилтио)фенил)изопропилфосфорамидат, O,O-диметил-O-(3-метил-4-нитрофенил)тиофосфат, О-этил-S-фенилэтилфосфонодитиоат, изопропил-2-((этокси(изопропиламино)фосфоротиоил)окси)бензоат, диэтил-2-((диметоксифосфоротиоил)тио)сукцинат, O,S-диметиламидотиофосфат, O,S-диметиламидотиофосфат, S-((5-метокси-2-оксо-1,3,4-тиадиазол-3(2Н)-ил)метил)-O,O-диметилфосфородитиоат, метил-3-((диметоксифосфорил)окси)бут-2-еноат, (Е)-диметил-(4-(метиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил)фосфат, 1,2-дибром-2,2-дихлорэтилдиметилфосфат, изопропил(S)-метилфторфосфонат, 3,3-диметилбутан-2-ил(S)-метилфторфосфонат, O,O-диэтил-O-(4-нитрофенил)тиофосфат, S-(2-(этилсульфинил)этил)-O,O-диметилтиофосфат, О,О-диэтил- S-((этилтио)метил)фосфородитиоат, S-((6-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)метил)-O,O-диэтилфосфородитиоат, S-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-O,O-диметилфосфородитиоат, (Е)-3-хлор-4-(диэтиламино)-4-оксобут-2-ен-2-илдиметилфосфат, O,O,O',O'-тетраметил-O,O'-(тиобис(4,1-фенилен))бис(тиофосфат), тетраэтилдифосфат, S-((трет-бутилтио)метил)-O,O-диэтилфосфородитиоат, 2-хлор-1-(2,4,5-трихлорфенил)винилдиметилфосфат и диметил(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат или их фармацевтически приемлемые производные, метаболиты, аналоги или соли.
[00249] Злоупотребление психоактивными веществами и наркотическая зависимость, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения лекарственную зависимость, зависимость от кокаина, психостимуляторов (например, крэка, кокаина, спида, мета), никотина, алкоголя, опиоидов, анксиолитических и снотворных препаратов, каннабиса (марихуаны), амфетамина, галлюциногенов, фенциклидина, летучих растворителей и летучих нитритов. Никотиновая зависимость включает никотиновую зависимость во всех известных формах, таких как курение сигарет, сигар и/или трубок, а также пристрастие к жеванию табака.
[00250] Нарушения функционирования головного мозга, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения нарушения, включающие формы умственной отсталости, такие как сосудистая деменция, деменция при болезни Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, лобно-височная лобарная дегенерация, потеря памяти, амнезия/ амнестический синдром, эпилепсия, расстройства сознания, кома, снижение внимания, речевые расстройства, голосовые спазмы, болезнь Паркинсона, синдром Леннокса-Гасто, аутизм, гиперкинетический синдром и шизофрения. Нарушения функции головного мозга также включают нарушения, вызванные цереброваскулярными заболеваниями, в том числе без ограничения инсультом, церебральным инфарктом, церебральным кровотечением, церебральным артериосклерозом, церебральным венозным тромбозом, повреждениями головы и им подобными, при этом симптомы включают помрачение сознания, деменцию, кому, снижение внимания, апатию и расстройства речи.
[00251] Двигательные расстройства, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения акатизию, акинезию, ассоциированные движения, атетоз, атаксию, баллизм, гемибаллизм, брадикинезию, церебральный паралич, хорею, болезнь Хантингтона, ревматическую хорею, хорею Сиденгама, дискинезию, позднюю дискинезию, дистонию, блефароспазм, спастическую кривошею, дофамин-чувствительную дистонию, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног (RLS), синдром Туретта и болезнь Вилсона.
[00252] Формы деменции, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви, смешанную деменцию, лобно-височную деменцию, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, нормотензивную гидроцефалию, болезнь Хантингтона, синдром Вернике-Корсакова и лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD).
[00253] Заболевания двигательных нейронов, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения боковой амиотрофический склероз (ALS), прогрессирующий бульбарный паралич, первичный латеральный склероз (PLS), прогрессирующую мышечную атрофию, постполиомиелитический синдром (PPS), спинальную мышечную атрофию (SMA), формы атрофии двигательных нейронов спинного мозга, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа и наследственную спастическую параплегию.
[00254] Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения болезнь Альцгеймера, прионные заболевания, мозжечковую атаксию, спинально-церебеллярную атаксию (SCA), спинальную мышечную атрофию (SMA), бульбарную мышечную атрофию, атаксию Фридриха, болезнь Хантингтона, болезнь Леви, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS или болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (MS), множественную системную атрофию, синдром Шая-Дрейджера, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Вильсона, болезнь Менкеса, адренолейкодистрофию, церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), мышечную дистрофию, болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ), семейный спастический парапарез, нейрофиброматоз, оливопонтоцеребеллярную атрофию или дегенерацию, стрионигральную дегенерацию, синдром Гийена-Барре и спастическую параплегию.
[00255] Припадочные расстройства, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения эпилептические припадки, неэпилептические припадки, эпилепсию, фебрильные припадки; парциальные припадки, включая без ограничения простые парциальные припадки, джексоновские припадки, сложные парциальные припадки и эпилепсию парциальную непрерывную; генерализованные припадки, включая без ограничения генерализованные тонико-клонические припадки, малые эпилептические припадки, атонические припадки, миоклонические припадки, ювенильные миоклонические припадки и инфантильные спазмы; а также эпилептический статус.
[00256] Типы головных болей, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, включают без ограничения мигрень, цефалгию при раздражении окончаний тройничного нерва, головную боль напряжения и кластерные головные боли, включая синдром Бинга-Хортона.
[00257] Другие неврологические расстройства, которые можно лечить с помощью комбинации DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, производное, метаболит любого из этих соединений или пролекарство на основе любого из этих соединений включают синдром Ретта, аутизм, тиннитус, расстройства сознания, половую дисфункцию, некупруемый кашель, нарколепсию, катаплексию; нарушения голоса из-за неконтролируемых спазмов гортанных мышц, включая без ограничения спастическую дисфонию абдукционного типа, спастическую дисфонию аддукционного типа, дисфонию мышечного напряжения и тремор голоса; диабетическую нейропатию, индуцированную химиотерапией нейротоксичность, такую как нейротоксичность, индуцированную метотриксатом; недержание мочи, включая без ограничения стрессовое недержание мочи, неотложное недержание мочи и недержание кала, и эректильную дисфункцию.
[00258] Обезболивающие свойства DEX можно улучшить с помощью способа, включающего совместное введение DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, метаболит, производное любого из этих соединений, или пролекарство на основе любого из этих соединений с DEX.
[00259] Обезболивающие свойства соединения формулы I можно улучшить с помощью способа, включающего совместное введение DEX с соединением формулы I.
[00260] Эти способы можно использовать для лечения или обеспечения облегчения любой боли, включая без ограничения мышечно-скелетную боль, нейропатическую боль, связанную с раком боль, острую боль, ноцицептивную боль и т.д.
[00261] Примеры мышечно-скелетной боли включают боль в нижней части спины (т.е. пояснично-крестцовую боль), первичную дисменорею и боль при артрите, такую как боль, связанная с ревматоидным артритом, ювенильным ревматоидным артритом, остеоартритом, остеоартрозом, аксиальным спондилоартритом, в том числе анкилозирующим спондилитом и т.д.
[00262] В некоторых вариантах осуществления комбинацию DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, используют для лечения хронической мышечно-скелетной боли.
[00263] Примеры нейропатической боли включают идиопатическую и диабетическую периферическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, монорадикулопатию, фантомную боль в ампутированных конечностях, центральную боль и т.д. Другие причины нейропатической боли включают связанную с раком боль, компрессию корешка поясничного нерва, повреждение спинного мозга, постинсультную боль, центральную боль при рассеянном склерозе, ВИЧ-ассоциированную нейропатию, а также ассоциированную с радио- или химиотерапией нейропатию и т.д.
[00264] Термин "проведение лечения" или "лечение" включает диагностику, излечение, смягчение, лечение или предупреждение заболевания у человека или других животных, или какой-либо активности, которая иным образом влияет на структуру или любую функцию организма человека или других животных.
[00265] Любой антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А может быть использован в комбинации с DEX для улучшения терапевтических свойств DEX. DEX и антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А могут быть введены в виде отдельных композиций или лекарственных форм или могут быть введены в виде одной композиции или лекарственной формы, содержащей оба компонента.
[00266] Антагонисты/обратные агонисты рецептора 5-НТ2А, которые могут быть введены совместно с DEX, включают без ограничения соединение формулы I, кломипрамин, доксепин, флуоксетин, миансерин, имипрамин, 2-хлоримипрамин, амитриптилин, амоксапин, дезипрамин, протриптилин, тримипрамин, нортриптилин, мапротилин, фенелзин, изокарбоксазид, транилципромин, пароксетин, тразодон, циталопрам, сертралин, арилоксиинданамин, бенактизин, эсциталопрам, флувоксамин, венлафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин, миртазапин, нефазодон, селегилин, сибутрамин, милнаципран, тезофензин, брасофензин, моклобемид, разагилин, ниаламид, ипрониазид, ипроклозид, толоксатон, бутриптилин, досулепин, дибензепин, иприндол, лофепрамин, опипрамол, норфлуоксетин, дапоксетин и т.д., или метаболит любого из этих соединений, или пролекарство на основе любого из этих соединений, или фармацевтически приемлемую соль любого из этих соединений.
[00267] Комбинация соединения формулы I с DEX может обеспечить большую эффективность, такую как большее облегчение боли, чем это было бы достигнуто при введении любого компонента отдельно. У быстрых метаболизаторов DEX может быстро и активно метаболизироваться, что дает низкое системное воздействие даже при высоких дозах. Соединение формулы I, помимо того, что обладает антидепрессантными и анальгетическими свойствами, является ингибитором метаболизма DEX. Метаболиты соединения формулы I, которые включают соединение формулы I, производное, метаболит, также являются ингибиторами метаболизма DEX. Таким образом, соединение формулы I, включая форму соединения формулы I, которая быстро превращается в организме (например, соль, гидрат, сольват, полиморф и т.д.), представляет собой пролекарство на основе соединения формулы I.
[00268] Как объяснено выше, это ингибирование может увеличивать уровни DEX в плазме крови, что приводит к аддитивной или синергической эффективности, такой как облегчение неврологических расстройств, включая боль, депрессию, прекращение курения и т.д. Таким образом, несмотря на то, что ингибирование метаболизма DEX является лишь одним из многих потенциальных преимуществ комбинации, совместное введение DEX с соединением формулы I способно, таким образом, повысить эффективность соединения формулы I при многих состояниях. Совместное введение DEX с соединением формулы I может усиливать анальгетические свойства соединения формулы I при многих состояниях. Совместное введение DEX с соединением формулы I может также усиливать антидепрессантные свойства соединения формулы I при многих состояниях, в том числе обеспечивать более быстрое начало действия.
[00269] Другое потенциальное преимущество совместного введения DEX и соединения формулы I заключается в том, что оно может быть полезным для уменьшения вероятности нежелательного явления, такого как сонливость или спутанность сознания, связанного с лечением с помощью DEX. Это может быть полезно, например, для субъектов с риском возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00270] Другое потенциальное преимущество совместного введения DEX и соединения формулы I заключается в том, что оно может быть полезно для уменьшения вероятности нежелательного явления, такого как припадок, связанного с лечением с помощью соединения формулы I. Это может быть полезно для, например, субъектов с риском возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью соединения формулы I.
[00271] Что касается DEX, совместное введение с соединением формулы I может уменьшить вероятность возникновения нежелательного явления в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте или другого типа нежелательного явления, связанного с любым из этих соединений. Неблагоприятные явления в центральной нервной системе (CNS) включают без ограничения нервозность, головокружение, бессонницу, предобморочное состояние, тремор, галлюцинации, судороги, депрессию CNS, страх, тревожность, головную боль, повышенные раздражительность или возбуждение, тиннитус, сонливость, головокружение, вялость, сомнолентность, спутанность сознания, дезориентацию, истощение, расстройство координации, усталость, эйфорию, нервозность, бессонницу, нарушения сна, судорожные припадки, возбуждение, подобные кататоническим состояния, истерию, галлюцинации, бредовые состояния, паранойю, головные боли и/или мигрень и экстрапирамидные симптомы, такие как окулогирный криз, кривошея, гипервозбудимость, повышенный мышечный тонус, атаксия и протрузия языка.
[00272] Нежелательные явления в желудочно-кишечном тракте включают без ограничения тошноту, рвоту, боль в животе, дисфагию, диспепсию, диарею, вздутие живота, метеоризм, кровоточащие пептические язвы, жидкий стул, запор, боль в желудке, изжогу, газообразование, потерю аппетита, ощущение переполнения желудка, несварение, вздутие, повышенную кислотность, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства и желудочную боль.
[00273] Совместное введение DEX и антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А, такого как соединение формулы I, не обязательно требует, чтобы два соединения вводились в виде одной и той же лекарственной формы. Например, два соединения можно вводить в виде одной лекарственной формы или можно вводить в виде двух отдельных лекарственных форм. Кроме того, два соединения можно вводить одновременно, но это не является необходимым. Соединения можно вводить в разное время, при условии, что они находятся в организме человека одновременно по меньшей мере в течение части времени, на протяжении которого осуществляется лечение с помощью совместного введения.
[00274] В некоторых вариантах осуществления совместное введение комбинации соединения формулы I и DEX приводит к проявлению болеутоляющих свойств. Например, комбинация может обладать улучшенными обезболивающими свойствами по сравнению с соединением формулы I отдельно или по сравнению с DEX отдельно, в том числе потенциально более быстрым началом действия.
[00275] В некоторых вариантах осуществления комбинация может обладать улучшенными болеутоляющими свойствами на по меньшей мере приблизительно 0,5%, на по меньшей мере приблизительно 1%, на по меньшей мере приблизительно 10%, на по меньшей мере приблизительно 20%, на по меньшей мере приблизительно 30%, на по меньшей мере приблизительно 50%, на по меньшей мере 100%, до приблизительно 500% или до 1000%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 1000%, от приблизительно 10% до приблизительно 20%, от приблизительно 20% до приблизительно 30%, от приблизительно 30% до приблизительно 40%, от приблизительно 40% до приблизительно 50%, от приблизительно 50% до приблизительно 60%, от приблизительно 60% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 100%, от приблизительно 100% до приблизительно 110%, от приблизительно 110% до приблизительно 120%, от приблизительно 120% до приблизительно 130%, от приблизительно 130% до приблизительно 140%, от приблизительно 140% до приблизительно 150%, от приблизительно 150% до приблизительно 160%, от приблизительно 160% до приблизительно 170%, от приблизительно 170% до приблизительно 180%, от приблизительно 180% до приблизительно 190%, от приблизительно 190% до приблизительно 200%, или любую степень облегчения боли в диапазоне, находящемся между любым из этих значений или ограниченном ими, по сравнению с соединением формулы I отдельно.
[00276] В некоторых вариантах осуществления комбинация может обладать улучшенными болеутоляющими свойствами на по меньшей мере приблизительно 0,5%, на по меньшей мере приблизительно 1%, на по меньшей мере приблизительно 10%, на по меньшей мере приблизительно 20%, на по меньшей мере приблизительно 30%, на по меньшей мере приблизительно 50%, на по меньшей мере 100%, до приблизительно 500% или до 1000%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 1000%, от приблизительно 10% до приблизительно 20%, от приблизительно 20% до приблизительно 30%, от приблизительно 30% до приблизительно 40%, от приблизительно 40% до приблизительно 50%, от приблизительно 50% до приблизительно 60%, от приблизительно 60% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 100%, от приблизительно 100% до приблизительно 110%, от приблизительно 110% до приблизительно 120%, от приблизительно 120% до приблизительно 130%, от приблизительно 130% до приблизительно 140%, от приблизительно 140% до приблизительно 150%, от приблизительно 150% до приблизительно 160%, от приблизительно 160% до приблизительно 170%, от приблизительно 170% до приблизительно 180%, от приблизительно 180% до приблизительно 190%, от приблизительно 190% до приблизительно 200%, или любую степень облегчения боли в диапазоне, находящемся между любым из этих значений или ограниченном ими, по сравнению с DEX отдельно.
[00277] Если не указано иное, любая ссылка в данном документе на соединение, такое как DEX, соединение формулы I, с помощью структуры, названия или любых других средства включает фармацевтически приемлемые соли; альтернативные твердые формы, такие как полиморфы, сольваты, гидраты и т.д.; таутомеры; модифицированные дейтерием соединения, такие как модифицированные дейтерием DEX и соединение формулы I; или любые химические вещества, которые могут быстро превращаться в соединение, описанное в данном документе, в условиях, при которых соединения используют, как описывается в данном документе. Примеры модифицированных дейтерием DEX и соединения формулы I включают без ограничения соединения, показанные ниже.
[00278] Лекарственная форма или композиция могут представлять собой комбинацию или смесь DEX и соединения, которое ингибирует метаболизм DEX, такого как соединение формулы I, либо отдельно, либо в среде-носителе. Например, DEX и соединение формулы I могут быть диспергированы друг в друге или диспергированы вместе в среде-носителе. Дисперсия может включать смесь твердых материалов, где мелкие отдельные частицы представляют собой фактически одно соединение, но мелкие частицы диспергированы друг в друге, что может произойти в том случае, если два порошка двух разных лекарственных средств смешивать с твердым материалом среды-носителя и выполнять смешивание в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления DEX и соединение формулы I могут быть в значительной степени однородно диспергированы в композиции или лекарственной форме. В качестве альтернативы DEX и соединение формулы I могут находиться в отдельных зонах или фазах в композиции или лекарственной форме. Например, одно лекарственное средство могут находиться в покрытии, а другое лекарственное средство может находиться в сердцевине с покрытием. Например, одно лекарственное средство может быть составлено для замедленного высвобождения, а другое лекарственное средство может быть составлено для немедленного высвобождения.
[00279] Некоторые варианты осуществления включают введение таблетки, которая содержит соединение формулы I в форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение, и DEX в форме, которая обеспечивает немедленное высвобождение или наоборот. При том, что существует много путей, с помощью которых можно достичь замедленного высвобождения соединения формулы I, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы I объединяют с гидроксипропилметилцеллюлозой. Например, частицы гидрохлорида соединения формулы I могут быть смешаны с микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой (например, METHOCEL™) с образованием смеси смешанных порошков. Затем эту смесь можно объединять с DEX немедленного высвобождения в одной таблетке.
[00280] DEX и/или антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А, такой как соединение формулы I, могут быть объединены с фармацевтическим носителем, подобранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005. Относительные соотношения активного ингредиента и носителя могут быть определены, например, по растворимости и химической природе соединений, выбранному пути введения и стандартной фармацевтической практике.
[00281] Терапевтические соединения можно вводить с помощью любых средств, которые могут приводить к контакту активного средства (средств) с требуемым участком или участками действия в организме пациента. Соединения можно вводить с помощью традиционных средств, доступных для использования в сочетании с фармацевтическими средствами, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в комбинации терапевтических средств. Например, их можно вводить в качестве единственных активных средств в фармацевтической композиции или их можно использовать в сочетании с другими терапевтически активными ингредиентами.
[00282] Терапевтические соединения можно вводить субъекту в различных формах, адаптированных к выбранному пути введения, например перорально или парентерально. Парентеральное введение при этом соотношении включает введение следующими путями: внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазной, внутрисиновиальный, трансэпителиальный, в том числе трансдермальный, офтальмический, подъязычный и буккальный; местный, в том числе офтальмический, кожный, глазной, ректальный и назальная ингаляция посредством инсуффляции, аэрозольный и ректальный системный.
[00283] Соотношение DEX и соединения формулы I может варьировать. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение DEX и соединения формулы I может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,8 до приблизительно 1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,45, приблизительно 0,6, приблизительно 0,9 или представлять собой любое соотношение в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними. Соотношение 0,1 указывает на то, что вес DEX составляет 1/10 веса соединения формулы I. Соотношение 10 указывает на то, что вес DEX в 10 раз превышает вес соединения формулы I.
[00284] Количество DEX в терапевтической композиции может варьироваться. Например, некоторые жидкие композиции могут содержать от приблизительно 0,0001% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем), от приблизительно 0,01% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 0,001% (вес/объем) до приблизительно 1% (вес/объем), от приблизительно 0,1% (вес/объем) до приблизительно 0,5% (вес/объем), от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 3% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 7% (вес/объем), от приблизительно 7% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 10% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 15% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 20% (вес/объем) до приблизительно 30% (вес/объем), от приблизительно 30% (вес/объем) до приблизительно 40% (вес/объем) или от приблизительно 40% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем) DEX.
[00285] Некоторые жидкие лекарственные формы могут содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 350 мг, приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 70 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 42 мг, от приблизительно 42 мг до приблизительно 44 мг, от приблизительно 44 мг до приблизительно 46 мг, от приблизительно 46 мг до приблизительно 48 мг, от приблизительно 48 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 80 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно ПО мг до приблизительно 130 мг, от приблизительно 170 мг до приблизительно 190 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 120 мг или приблизительно 180 мг DEX или любое количество DEX в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00286] Некоторые твердые композиции могут содержать по меньшей мере приблизительно 5% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 10% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 20% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 50% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 70% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 80%, от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 20% (вес/вес), от приблизительно 20% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 40% (вес/вес), от приблизительно 40% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 60% (вес/вес), от приблизительно 70% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес) или от приблизительно 80% (вес/вес) до приблизительно 90% (вес/вес) DEX.
[00287] Некоторые твердые лекарственные формы могут содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 350 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 42 мг, от приблизительно 42 мг до приблизительно 44 мг, от приблизительно 44 мг до приблизительно 46 мг, от приблизительно 46 мг до приблизительно 48 мг, от приблизительно 48 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 70 мг, от приблизительно 80 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно ПО мг до приблизительно 130 мг, от приблизительно 170 мг до приблизительно 190 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 120 мг или приблизительно 180 мг DEX или любое количество DEX в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00288] Количество соединения формулы I в терапевтической композиции может варьировать. Если требуется повышение уровня DEX в плазме крови, то соединение формулы I должно быть введено в количестве, которое повышает уровень DEX в плазме крови. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, которое обеспечивает такую концентрацию DEX в плазме крови субъекта в день 8, которая в по меньшей мере приблизительно 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 10 раз, в по меньшей мере приблизительно 15 раз, в по меньшей мере приблизительно 20 раз, в по меньшей мере приблизительно 30 раз, в по меньшей мере приблизительно 40 раз, в по меньшей мере приблизительно 50 раз, в по меньшей мере приблизительно 60 раз, в по меньшей мере приблизительно 70 раз или в по меньшей мере приблизительно 80 раз превышает концентрацию в плазме крови при таком же количестве DEX, вводимом без соединения формулы I.
0-12
avg
[00289] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I можно вводить субъекту в количестве, которое обеспечивает площадь под кривой через 12 часов от времени введения дозы (AUC) или среднюю концентрацию в плазме крови у субъекта за 12 часов после введения дозы (C) DEX в день 8, которая в по меньшей мере приблизительно 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 10 раз, в по меньшей мере приблизительно 15 раз, в по меньшей мере приблизительно 20 раз, в по меньшей мере приблизительно 30 раз, в по меньшей мере приблизительно 40 раз, в по меньшей мере приблизительно 50 раз, в по меньшей мере приблизительно 60 раз, в по меньшей мере приблизительно 70 раз или в по меньшей мере приблизительно 80 раз превышает концентрацию в плазме крови при таком же количестве DEX, вводимом без соединения формулы I.
max
[00290] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I можно вводить субъекту в количестве, которое обеспечивает максимальную концентрацию в плазме крови (C) DEX у субъекта в день 8, которая в по меньшей мере приблизительно 2 раза, в по меньшей мере приблизительно 5 раз, в по меньшей мере приблизительно 10 раз, в по меньшей мере приблизительно 15 раз, в по меньшей мере приблизительно 20 раз, в по меньшей мере приблизительно 30 раз или в по меньшей мере приблизительно 40 раз превышает концентрацию в плазме крови при таком же количестве DEX, вводимом без соединения формулы I.
[00291] В случае совместного введения соединения формулы I может происходить повышение уровня DEX в плазме крови в первый день введения соединения формулы I, по сравнению с тем же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I. Например, уровень DEX в плазме крови в первый день введения соединения формулы I, может быть по меньшей мере приблизительно в 1,5 раза, по меньшей мере приблизительно в 2 раза, по меньшей мере приблизительно в 2,5 раза, по меньшей мере приблизительно в 3 раза, по меньшей мере приблизительно в 4 раза, по меньшей мере приблизительно в 5 раз, по меньшей мере приблизительно в 6 раз, по меньшей мере приблизительно в 7 раз, по меньшей мере приблизительно в 8 раз, по меньшей мере приблизительно в 9 раз или по меньшей мере приблизительно в 10 раз выше уровня, который был бы достигнут при введении того же количества DEX без соединения формулы I.
[00292] В некоторых вариантах осуществления значение AUC DEX в первый день введения соединения формулы I может в по меньшей мере два раза превышать значение AUC, которое было бы достигнуто с помощью введения такого же количества DEX без соединения формулы I.
max
max
[00293] В некоторых вариантах осуществления значение C DEX в первый день введения соединения формулы I может в по меньшей мере два раза превышать значение C, которое было бы достигнуто за счет введения такого же количества DEX без соединения формулы I.
[00294] В некоторых вариантах осуществления остаточный уровень DEX (например, уровень в плазме крови через 12 часов после введения) в первые сутки введения соединения формулы I может в по меньшей мере два раза превышать остаточный уровень, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX без соединения формулы I.
[00295] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I вводят в первый день по меньшей мере двухдневного лечения с помощью DEX, где снижение уровня DO в плазме крови происходит в первый день совместного введения соединения формулы I и DEX, по сравнению с тем же количеством DEX, вводимым без соединения формулы I. Например, уровень DO в плазме крови в первый день может быть снижен по меньшей мере на 5% по сравнению с уровнем DO в плазме крови, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX без соединения формулы I.
[00296] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере пяти последовательных дней субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, при этом на пятый день уровень DEX в плазме крови является выше уровня DEX в плазме крови, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I, на протяжении пяти последовательных дней. Например, уровень DEX в плазме крови на пятые сутки (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 40 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 60 раз, в по меньшей мере 65 раз или до приблизительно 500 раз превышать уровень, который был бы достигнут при введении такого же количества DEX без соединения формулы I на протяжении пяти последовательных дней.
[00297] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере шести последовательных дней субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, при этом на шестой день уровень DEX в плазме крови является выше уровня DEX в плазме крови, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I, на протяжении шести последовательных дней. Например, уровень DEX в плазме крови на шестой день (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 30 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 60 раз, в по меньшей мере 70 раз, в по меньшей мере 75 раз или до приблизительно 500 раз превышать уровень, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I на протяжении шести последовательных дней.
[00298] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере семи последовательных дней субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где на седьмой день уровень DEX в плазме крови является выше уровня DEX в плазме крови, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I, на протяжении семи последовательных дней. Например, уровень DEX в плазме крови на седьмой день (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 30 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 70 раз, в по меньшей мере 80 раз, в по меньшей мере 90 раз или до приблизительно 500 раз превышать уровень, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I на протяжении семи последовательных дней.
[00299] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере восьми последовательных дней, при этом на восьмой день в плазме крови достигается такой уровень DEX, например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после совместного введения соединения формулы I с DEX, который в по меньшей мере 5 раз, в по меньшей мере 10 раз, в по меньшей мере 20 раз, в по меньшей мере 30 раз, в по меньшей мере 50 раз, в по меньшей мере 60 раз, в по меньшей мере 70 раз, в по меньшей мере 80 раз, в по меньшей мере 90 раз, в по меньшей мере 100 раз или до приблизительно 1000 раз превышает уровень в плазме крови, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I на протяжении восьми последовательных дней.
[00300] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I и DEX вводят совместно на протяжении по меньшей мере восьми последовательных дней субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, при этом на восьмой день уровень DO в плазме крови является ниже уровня DO в плазме крови, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX, вводимого без соединения формулы I, на протяжении восьми последовательных дней. Например, уровень DO в плазме крови на восьмой день (например, через 0 часов, 1 час, 3 часа, 6 часов или 12 часов после введения) может быть снижен на по меньшей мере 10%, на по меньшей мере 20%, на по меньшей мере 30%, на по меньшей мере 40% или на по меньшей мере 50% по сравнению с уровнем DO в плазме крови, который был бы достигнут путем введения такого же количества DEX без соединения формулы I на протяжении восьми последовательных дней.
0-12
[00301] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I можно вводить субъекту в количестве, которое обеспечивает значение AUC соединения формулы I у субъекта в день 8, которое составляет по меньшей мере приблизительно 100 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 1200 нг⋅ч./мл, по меньшей мере 1600 нг⋅ч./мл или до приблизительно 15000 нг⋅ч./мл.
avg
[00302] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I можно вводить субъекту в количестве, которое обеспечивает значение C соединения формулы I у субъекта в день 8, которое составляет по меньшей мере приблизительно 10 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 40 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 60 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 70 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере 120 нг/мл или до приблизительно 1500 нг/мл.
[00303] Некоторые жидкие композиции могут содержать от приблизительно 0,0001% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем), от приблизительно 0,01% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 3% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 7% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 7% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 10% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 15% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 20% (вес/объем) до приблизительно 30% (вес/объем), от приблизительно 30% (вес/объем) до приблизительно 40% (вес/объем) или от приблизительно 40% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем) соединения формулы I или любое количество соединения формулы I в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00304] Некоторые жидкие лекарственные формы могут содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 70 мг до приблизительно 95 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 105 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 110 мг до приблизительно 140 мг, от приблизительно 180 мг до приблизительно 220 мг, от приблизительно 280 мг до приблизительно 320 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы I или любое количество соединения формулы I в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00305] Некоторые твердые композиции могут содержать по меньшей мере приблизительно 5% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 10% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 20% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 50% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 70% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 80%, от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 20% (вес/вес), от приблизительно 20% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 40% (вес/вес), от приблизительно 40% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 60% (вес/вес), от приблизительно 70% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес) или от приблизительно 80% (вес/вес) до приблизительно 90% (вес/вес) соединения формулы I или любое количество соединения формулы I в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00306] Некоторые твердые лекарственные формы могут содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 70 мг до приблизительно 95 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 105 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 110 мг до приблизительно 140 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 180 мг до приблизительно 220 мг, от приблизительно 280 мг до приблизительно 320 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы I или любое количество соединения формулы I в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00307] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I вводят в дозе, которая обеспечивает уровень содержания соединения формулы I в плазме крови, составляющий от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от 0,1 мкМ до приблизительно 1 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2 мкМ до приблизительно 3 мкМ или от приблизительно 2,8 мкМ до приблизительно 3 мкМ, от приблизительно 1,5 мкМ до приблизительно 2 мкМ, от приблизительно 4,5 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 2,5 мкМ до приблизительно 3 мкМ, приблизительно 1,8 мкМ, приблизительно 4,8 мкМ, приблизительно 2,9 мкМ, приблизительно 2,8 мкМ или любой уровень в плазме крови в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
0-12
[00308] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I можно вводить субъекту в количестве, которое обеспечивает значение AUC соединения формулы I у субъекта в день 8, которое составляет по меньшей мере приблизительно 200 нгч./мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 10000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 15000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере приблизительно 20000 нг⋅ч./мл, по меньшей мере 30000 нг⋅ч./мл, до приблизительно 50000 нг⋅ч./мл, до приблизительно 150000 нг⋅ч./мл или любое значение AUC в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
max
max
[00309] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I вводят субъекту в количестве, которое обеспечивает значение C соединения формулы I у субъекта в день 8, которое составляет по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 60 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, до приблизительно 1000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг/мл, до приблизительно 10000 нг/мл, до приблизительно 50000 нг/мл, или любое значение C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
avg
avg
[00310] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I вводят субъекту в количестве, которое обеспечивает значение C соединения формулы I у субъекта в день 8, которое составляет по меньшей мере приблизительно 20 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 30 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, до приблизительно 1000 нг/мл, до приблизительно 5000 нг/мл, до приблизительно 30000 нг/мл или любое значение C в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00311] В случае композиций, содержащих как DEX, так и соединение формулы I, некоторые жидкости могут содержать от приблизительно 0,0001% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем), от приблизительно 0,01% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 3% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 7% (вес/объем), от приблизительно 5% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 7% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем), от приблизительно 10% (вес/объем) до приблизительно 15% (вес/объем), от приблизительно 15% (вес/объем) до приблизительно 20% (вес/объем), от приблизительно 20% (вес/объем) до приблизительно 30% (вес/объем), от приблизительно 30% (вес/объем) до приблизительно 40% (вес/объем), от приблизительно 40% (вес/объем) до приблизительно 50% (вес/объем) DEX и соединения формулы I в комбинации или любое количество в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними. Некоторые твердые композиции могут содержать по меньшей мере приблизительно 5% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 10% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 20% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 50% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 70% (вес/вес), по меньшей мере приблизительно 80%, от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 10% (вес/вес) до приблизительно 20% (вес/вес), от приблизительно 20% (вес/вес) до приблизительно 30% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 30% (вес/вес) до приблизительно 40% (вес/вес), от приблизительно 40% (вес/вес) до приблизительно 50% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 50% (вес/вес) до приблизительно 60% (вес/вес), от приблизительно 70% (вес/вес) до приблизительно 80% (вес/вес), от приблизительно 80% (вес/вес) до приблизительно 90% (вес/вес) DEX и соединения формулы I в комбинации или любое количество в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение DEX и соединения формулы I в одной композиции или лекарственной форме может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,8 до приблизительно 1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,45, приблизительно 0,6, приблизительно 0,9 или любое соотношение в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними.
[00312] Терапевтически эффективное количество терапевтического соединения может варьировать в зависимости от обстоятельств. Например, суточная доза DEX в некоторых случаях может варьировать от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 60 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 25 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 30 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 35 мг, от приблизительно 35 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 45 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 55 мг, от приблизительно 55 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 60 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 140 мг, от приблизительно 160 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 220 мг до приблизительно 260 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 340 мг до приблизительно 380 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 600 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 360 мг или представлять собой любую суточную дозу в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними. DEX можно вводит один раз в сутки, или дважды в сутки, или каждые 12 часов, три раза в сутки, четыре раза в сутки или шесть раз в сутки в количестве, которое составляет приблизительно половину, одну третью, одну четвертую или одну шестую соответственно от суточной дозы.
[00313] Суточная доза соединения формулы I в некоторых случаях может варьировать от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 70 мг до приблизительно 95 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 105 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 360 мг до приблизительно 440 мг, от приблизительно 560 мг до приблизительно 640 мг или от приблизительно 500 мг до приблизительно 600 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 600 мг или представлять собой любую суточную дозу в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними. Соединение формулы I можно вводить один раз в сутки или два раза в сутки, или каждые 12 часов или три раза в сутки в количестве, которое составляет приблизительно половину или одну треть от суточной дозы, соответственно.
[00314] В некоторых вариантах осуществления субъекту, нуждающемуся в этом, вводят 1) от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 150 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, от приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки, от приблизительно 200 до приблизительно 250 мг/сутки, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I или от приблизительно 300 до приблизительно 500 мг/сутки соединения формулы I; и/или 2) от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 30 мг/сутки, от приблизительно 30 мг/сутки до приблизительно 45 мг/сутки, от приблизительно 45 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 60 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 80 мг/сутки до приблизительно 110 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 150 мг/сутки или от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки DEX.
[00315] В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX, приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 60 мг/сутки DEX, приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 90 мг/сутки DEX, приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 120 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 60 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 90 мг/сутки DEX, приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 120 мг/сутки DEX, приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX, приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 60 мг/сутки DEX, приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 90 мг/сутки DEX или приблизительно 300 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 120 мг/сутки DEX.
[00316] В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 100 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 15 мг/сутки DEX в течение 1, 2 или 3 дней, а затем приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 100 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX в течение 1, 2 или 3 дней, а затем приблизительно 200 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 60 мг/сутки DEX.
[00317] В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 15 мг/сутки DEX в течение 1, 2 или 3 дней, а затем приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 30 мг/сутки DEX в течение 1, 2 или 3 дней, а затем приблизительно 150 мг/сутки соединения формулы I и приблизительно 60 мг/сутки DEX.
[00318] Антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А, такой как соединение формулы I, можно вводить так долго, как это потребуется для лечения неврологического состояния, такого как боль, депрессия или кашель. В некоторых вариантах осуществления антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А, такой как соединение формулы I, и DEX вводят по меньшей мере один раз в сутки, например один раз в сутки или два раза в сутки, на протяжении по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 30 дней, по меньшей мере 60 дней, по меньшей мере 90 дней, по меньшей мере 180 дней, по меньшей мере 365 дней или дольше.
[00319] Терапевтические соединения могут быть составлены для перорального введения, например, с инертным разбавителем или со съедобным носителем, или они могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, спрессованы в таблетки или включены непосредственно в пищевой продукт из рациона. Для перорального введения с целью терапии активное соединение может быть объединено со вспомогательным веществом и использовано в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и им подобных.
[00320] Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и им подобные также могут содержать одно или несколько из следующего: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, акациевая камедь, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательное вещество, такое как дикальция фосфат; вещество для улучшения распадаемости, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и им подобные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин; или ароматизатор, такой как мятное масло, гаультериевое масло или вишневое вкусоароматическое вещество. Если единичной дозированной формой является капсула, то она может содержать, помимо материалов указанного выше типа, жидкий носитель. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытия, например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусоароматическое средство, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Может потребоваться, чтобы материал в лекарственной форме или фармацевтической композиции был фармацевтически чистым и практически нетоксичным в используемых количествах.
[00321] Некоторые композиции или лекарственные формы могут представлять собой жидкости или могут содержать твердую фазу, диспергированную в жидкости.
[00322] Терапевтические соединения могут быть составлены для парентерального или перорального введения. Растворы активных соединений в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, надлежащим образом смешанной с поверхностно-активным средством, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсия также может иметь масло, диспергированное в глицерине или диспергированное с глицерином, жидких полиэтиленгликолях и их смесях. В обычных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
[00323] Хотя деменции, такие как болезнь Альцгеймера (AD), характеризуются когнитивными нарушениями, нейропсихиатрические симптомы (поведенческие и психологические симптомы деменции, BPSD) являются одними из ведущих факторов, влияющих на бремя ухода и госпитализацию. Частота симптомов BPSD увеличивается с прогрессированием заболевания (например, до 60% при легкой и умеренной AD и до 90% при тяжелой AD).
[00324] В настоящее время имеющиеся на рынке терапевтические средства против деменции оставляют много возможностей для усовершенствования, когда речь идет о лечении BPSD, но также и других некогнитивных проблемных областей. В условиях длительного отсутствия изменяющей течение заболевание терапии это становится все более важным, поскольку такие симптомы, как враждебность, агрессия, блуждание, сексуально недопустимое поведение или недержание, создают серьезные проблемы для лиц, обеспечивающих уход, и семей, и являются фактором для (дорогостоящего) размещения в доме инвалидов.
[00325] Назначение («типичных или атипичных») нейролептиков для облегчения ухода и обслуживания является глобальной стандартной практикой. Тем не менее, FDA определило, что назначение нейролептиков не по одобренным показаниям представляет собой серьезную угрозу здоровью субъектов с деменцией, и внесло в инструкции предупреждение в черной рамке, ссылаясь на серьезные сердечнососудистые неблагоприятные явления и повышенный риск смерти. Одобрение в ЕС рисперидона допускает краткосрочное использование пациентами с AD средней тяжести только в случае причинения ими вреда себе или другим. При болезни Паркинсона антихолинергические эффекты нейролептиков крайне нежелательны, поскольку они неизбежно ухудшают, помимо всего прочего, двигательное нарушение, а также нарушения в работе вегетативной нервной системы. При всех деменциях снижение судорожного порога является еще одним нечастым, но крайне нежелательным возможным побочным эффектом нейролептиков. Эти опасения относительно использования нейролептических лекарственных средств при деменции приводят к уменьшению использования нейролептиков у этой категории пациентов, что оставляет симптомы BPSD у подавляющего большинства пациентов с AD со степенью тяжести от легкой до умеренной, по сути, без лечения.
[00326] Соответственно, некоторые варианты осуществления представляют собой новые композиции и способы, применимые в симптоматическом и изменяющем течение заболевания лечения нейродегенеративных заболеваний и повреждений головного мозга, в том числе их последствий, таких как органический мозговой синдром и хронические травматические энцефалопатии; хроническая или некупируемая боль, офтальмологические признаки, ассоциированные с ретинопатиями, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессия, сахарный диабет и его осложнения, такие как периферические нейропатии с нейропатической болью или без нее, болезнь Бюргера, болезнь Рейно, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, атеросклероз, в том числе CNS подобная мультиинфарктная деменция, сосудистое когнитивное нарушение, сосудистая деменция или болезнь Бинсвангера и нефропатии.
[00327] В первом аспекте представлен способ увеличения времени метаболической жизни DEX, предусматривающий введение антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А представляет собой ингибитор фермента CYP2D6, и где DEX присутствует в организме субъекта одновременно с M1.
[00328] Во втором аспекте представлен способ предупреждения нежелательных явлений, связанных с лечением с помощью DEX, включающий совместное введение антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении с помощью DEX, где субъект подвержен риску возникновения нежелательного явления в результате лечения с помощью DEX.
[00329] В третьем аспекте предусмотрен способ применения антагонистов рецептора 5НТ2А формулы I для улучшения терапевтических свойств DEX при лечении нейропсихиатрических расстройств.
[00330] В четвертом аспекте предусмотрен способ лечения нейропсихиатрического расстройства, включающий введение антагониста рецептора 5НТ2А формулы I и DEX субъекту, нуждающемуся в этом.
[00331] В одном варианте осуществления первого, второго, третьего и четвертого аспектов антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А представляет собой пролекарство на основе M1, такое как соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли.
[00332] В одном варианте осуществления первого, второго и третьего аспектов антагонист/обратный агонист рецептора 5-НТ2А представляет собой энантиомер M1, такой как (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол) или (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол) или его фармацевтически приемлемые соли.
[00333] В одном варианте осуществления третьего и четвертого аспектов нейропсихиатрическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
[00334] В пятом аспекте предложен способ выбора антагониста/обратного агониста рецептора 5-НТ2А для применения в комбинации с DEX у субъектов, нуждающихся в этом.
[00335] В одном варианте осуществления пятого аспекта специфический энантиомер антагониста рецептора 5НТ2А с мощной ингибиторной активностью в отношении CYP2D6 обладает более высокой степенью проникновением через гематоэнцефалический барьер.
[00336] В одном варианте осуществления пятого аспекта конкретный энантиомер антагониста рецептора 5НТ2А с мощной ингибиторной активностью в отношении CYP2D6 обладает лучшим соотношением центральных и периферических эффектов при введении в комбинации с DEX, при этом центральные эффекты оценивают с помощью способов прямого или опосредованного взаимодействия с рецептором 5НТ2А, тогда как периферические эффекты оценивают с помощью способов, основанных на измерении глюкозы в крови.
[00337] В одном варианте осуществления пятого аспекта DEX и выбранный антагонист 5-НТ2А вводят в комбинированной дозе, при этом количество вводимого DEX составляет от приблизительно 20 мг/сутки до приблизительно 80 мг/сутки.
[00338] В одном варианте осуществления пятого аспекта DEX вводят в комбинированной дозе с выбранным энантиомером M1, где количество вводимого энантиомера M1 составляет от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки.
[00339] Один вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой способ усиления терапевтических свойств DEX путем его введения с антагонистом рецептора 5НТ2А, который обладает мощной ингибиторной активностью в отношении CYP2D6 и собственными многочисленными терапевтическими преимуществами.
[00340] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 400 мг/сутки, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 600 мг/сутки, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1,000 мг/сутки, приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки, приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки, приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки или приблизительно 150 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, или необходимого количества соединения формулы I и от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки, приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки, приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки или любого количества соединения формулы I в диапазоне, ограниченном любыми из этих значений или находящемся между ними, или необходимого количества DEX субъекту, нуждающемуся в этом.
[00341] Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, в "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; включенный посредством ссылки во всей полноте). Композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде любых фармацевтических лекарственных форм для перорального, местного, ректального, вагинального, назального или офтальмологического введения и включать сиропы и суспензии, с использованием общеизвестных ингредиентов, а также процедур и способов (заявки на патент США №№4221778, 4762709, 4788055, 4959219, 4996047, 5071646 и 5186930; Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, в "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; включенные посредством ссылки во всей своей полноте), которые можно применять для составления композиций по настоящему изобретению.
[00342] Настоящее изобретение может быть составлено в виде любых фармацевтических лекарственных форм для перорального, местного, ректального, вагинального, назального или офтальмологического введения и включать сиропы и суспензии, и при этом общеизвестные ингредиенты и процедуры для составления фармацевтической композиции находятся в компетенции специалиста в данной области техники, включая различные известные способы (заявки на патент США №№4221778, 4762709, 4788055, 4959219, 4996047, 5071646, 4221778 и 5186930; полностью включены в данный документ посредством ссылки), которые можно применять для составления композиции по настоящему изобретению. В одном из воплощений, введение является кожным, пероральным, назальным, анальным, ректальным, вагинальным, подъязычным, буккальным, сублабиальным, мышечным, внутримышечным, внутривенным, перитонеальным, эпидуральным, внутримозговым, интрацеребровентрикулярным, накожным или местным, внутрисуставным, внутрисердечным, интракавернозным, внутрикожным, внутриочаговым, внутримышечным, внутриглазным, внутрикостным, интраперитонеальным, интратекальным, внутриматочным, внутривагинальным, интравезикальным. интравитреальным, трансдермальным или чресслизистым.
[00343] Пероральные составы и составы в виде таблеток включают многослойные составы с кишечнорастворимой оболочкой, которые содержат разделяющий слой для разделения кислотного материала кишечнорастворимой оболочки и омепразола. который является чувствительным к кислоте веществом. НРС или другие подходящие полимеры, раскрытые в данном документе, можно использовать в слое, который разделяет материал ядра и слой энтеросолюбильного покрытия в описанных составах.
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
[00344] Гидрохлорид SGL (CAS №: 135159-51-2), называемый согласно систематической номенклатуре гидрохлоридом сложного моно(2-(диметиламино)-1-((2-(2-(3-метоксифенил)этил)фенокси)метил)этилового) эфира бутандиоловой кислоты, можно получать посредством многих способов синтеза (Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, март 2010 г., страницы 287-28; J Med Chem 33(6) (1990); CN 103242179 A; WO 2015008973; включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00345] Реакция 2-гидрокси-3'-метоксибибензила с эпихлоргидрином посредством основания в подходящем растворителе дает 2-(2,3-эпоксипропокси)-3'-метоксибибензил, который путем реакции с диметиламином при нагревании с обратным холодильником в подходящем растворителе дает 2-[3-(диметиламино)-2-гидроксипропокси]-3'-метоксибибензил. Наконец, это соединение обрабатывают янтарным ангидридом при нагревании с обратным холодильником в подходящем растворителе с кислотой.
[00346] Как показано на схеме ниже, реакция 2-гидрокси-3'-метоксибибензила с эпихлоргидрином посредством основания NaH в DMF дает 2-(2,3-эпоксипропокси)-3'-метоксибибензил, который путем реакции с диметиламином при нагревании с обратным холодильником в THF дает 2-[3-(диметиламино)-2-гидроксипропокси]-3'-метоксибибензил. Наконец, это соединение обрабатывают янтарным ангидридом при нагревании с обратным холодильником в THF и при помощи HCl в ацетоне (J Med Chem 33(6) (1990), включенный посредством ссылки в данный документ).
[00347] Гидрохлорид SGL синтезировали с приблизительно общим выходом, составляющим 46%, из салицилового альдегида посредством защиты бензила, восстановления, хлорирования, реакции Арбузова, реакции Виттига-Хорнера, каталитического гидрирования с получением 2-2-(3-метоксифенил)этилфенола, который подвергали реакции с эпихлоргидрином, аминированию, эстерификации и реакции образования соли.
2-10
3-10
2-10
1-10
[00348] Чтобы достичь приемлемого уровня чистоты лекарственного средства, представляющего собой гидрохлорид SGL, используемого при получении необходимых таблеток на основе гидрохлорида SGL, одно гетеросодержащее соединение должно соответствовать требованиям. В заявке на патент США 4485258 раскрывается способ синтеза первого гидрохлорида SGL и рекристаллизация из ацетона для получения, но эксперименты показывают, что гидрохлорид SGL характеризуется плохой растворимостью в ацетоне и соляной кислоте, что делает их неподходящими в качестве растворителя для перекристаллизации SGL. В CN 101239920 A раскрыто как ацетонитрил, пропионитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, сульфолан, диметилсульфоксид или смесь более двух их видов с метанолом, этанолом, ацетоном, этилацетатом, диэтиловым эфиром, диизопропиловым эфиром или подобными можно использовать в качестве растворителя для рекристаллизации гидрохлорида SGL, при этом чистота продукта может достигать 98%. Салканы, Скетоны, сложные эфиры Скарбоновых кислот, C галогенированные алканы, ароматические углеводороды или ароматические производные при температуре от комнатной до температуры образования флегмы характеризуются низкой растворимостью в соляной кислоте, поэтому их не следует использовать в качестве растворителя для SGL или гидрохлорида SGL, кроме того, при использовании воды или 5% или более водного органического растворителя нельзя получить продукт высокой чистоты. В существующей литературе не упоминается вопрос контроля содержания отдельной примеси.
[00349] Энантиомерно чистую форму SGL можно получить при помощи хиральных лигандов для инициации образования одного выбранного энантиомера, как показано ниже.
[00350] Хиральные органические соединения играют важную роль в фармацевтических веществах, агрохимикатах и других материалах, которые проявляют полезную биологическую активность. Ферменты и другие природные связывающие участки распознают субстраты с конкретной хиральностью для создания ряда биологических функций. Эти ферменты или рецепторные участки специфичны в отношении их действия, поскольку энантиомеры могут проявлять различные свойства из-за хиральности. Таким образом, для биологически активных соединений возможно, что только один из энантиомеров является активным, а другой не имеет активности, оба энантиомера активны, но они имеют различную эффективность, или оба энантиомера имеют аналогичную или равную активность. Таким образом, получение энантиомерно чистых молекул лекарственных средств представляет интерес, и методика имеет три основные стратегии 1) разделение, (2) использование хиральных составляющих и (3) асимметричный синтез. Асимметричный синтез обеспечивает гораздо более эффективное использование одного хирального материала для получения другого.
[00351] Получение энантиомерно чистых молекул, представляющих интерес с биологической точки зрения, можно эффективно достигать асимметричным синтезом. Этот способ включает создание одного или нескольких хиральных центров из прохиральных исходных материалов под действием хиральных субстратов. Получение энантиомерно чистых соединений включает использование хиральных вспомогательных веществ, хиральных реагентов или хиральных катализаторов или их комбинации.
[00352] В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению можно получать из (2R)-3-(диметиламино)-1,2-пропандиола и (2S)-3-(диметиламино)-1,2-пропандиола (схема VIII).
[00353] Различные универсальные и подходящие хиральные лиганды карбоновой кислоты доступны в литературе, такие как миндальная кислота, 2-метилминдальная кислота, 2-хлорминдальная кислота, 3-хлорминдальная кислота, 4-метоксиминдальная кислота, О-ацетилминдальная кислота, α-метоксифенилуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота и т.д. Хиральные лиганды можно получать из легкодоступных составляющих. (Moloney et al., Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, Issue 9, сентябрь, 1996 г., страницы 2551-2562; US 7230135 B2; Продукт: (S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene, Chiral Quest Corp; Ager (Ed), CHAPTER I Chiral Hydroxy Compounds As Ligands In Asymmetric Synthesis, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition; Hu et al., Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313 354 (2011); Ishihara et al., An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), стр. 3791-3793 (1993); Edwards et al., The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, Issue 1, страницы 111-129 (июль, 1974 г.); включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00354] Образование диастереомерных соединений и солей проводят в подходящей реакционной среде. Подходящие реакционные среды включают воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, уксусную кислоту, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, ацетонитрил, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол и ксилолы и/или их смеси.
SARPODEXTER™ И SARPODEXAMIDE™
[00355] Амидирование/ацилирование (http://www.organic-chemistry.org/synthesis/C1N/amides.shtm; https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Amides/Synthesis_of_Amides; http://www.chemguide.co.uk/organicprops/amides/preparation.html; WO 1998043961, включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00356] Линкеры, которые можно применять при синтезе производных SARPODEXAMIDE™ в вышеуказанной схеме, включают без ограничения линкеры (описанные в Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (18 июля, 2011 г.); Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016); Jain et al., Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (июль, 2013 г.); заявке на патент США №20130053301, заявках на патент №№ WO 2011089216 А1; WO 2006136586 А2; заявках на патент США №№7932294; 20060046967 А1; 8357723; 8349901; 8354455; 9550734; 20160220694; 20160002167; 20150328323; 9090563; 20140058063; 20130158271; 8288557; 20110274695; заявке на патент № WO 1998043961; включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00357] Образование сложного эфира. Сложные эфиры получают из карбоновых кислот. Карбоновая кислота содержит -СООН-группу, и в сложном эфире водород в этой группе замещается углеводородной группой R', такой как алкильная, циклоалкильная, арильная и гетероарильная группа. Сложные эфиры получают, когда карбоновые кислоты нагревают со спиртами в присутствии кислотного катализатора. Катализатор представляет собой кислоту, обычно концентрированную серную кислоту. Сухой газообразный хлороводород можно использовать в некоторых случаях. TsOH (тозиловую кислоту) также часто используют.
[00358] Реакция эстерификации одновременно является как медленной, так и обратимой. Уравнение реакции между кислотой RCOOH и спиртом R'OH (где R и R' могут быть одинаковыми или различными) представляет собой:
[00359] Спирт обычно используют в качестве растворителя, поэтому он присутствует в большом избытке. (http://www.chemguide.со.uk/organicprops/alcohols/esterification.html; http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/fischer-esterification.shtm; http://www.masterorganicchemistry.com/reaction-guide/conversion-of-carboxylic-acids-to-esters-using-acid-and-alcohols-fischer-esterification/; http://vigoschools.org/~mmc3/AP%20Lab/ap%201ab%20documents/Esterfication.pdf; http://science.jrank.org/pages/2573/Esterification.html https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Carboxylic_Acids/Reactivity_of_Carboxylic_Acids/Fischer_Esterification; заявка на патент № WO 1998043961; включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
SARPODEXTER™
3
В другом варианте осуществления получения композиций согласно настоящей заявке диастереомерно чистый SARPODEXTER можно получать путем реакции рацемического сарпогрелата с оптически чистым декстрорфаном (DO-Н, соединение 151) при умеренных условиях эстерификации с получением смеси диастереомерных сложных эфиров, соединений 165-166, которые можно разделять кристаллизацией и хроматографическими методиками, указанными выше, и методиками, описанными в данном описании для получения диастереомерно чистых SARPODEXTER 165 и 166.
ПРИМЕРЫ
Получение производных SARPODEXAMIDE™
tm
[00360] Соединение формулы I или производные Sarpodexamide можно получать путем реакции декстрометорфана либо в виде одного изомера, либо их смеси с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом при нагревании с обратным холодильником в толуоле, таким образом получая N-деметилированное соединение.
[00361] Трихлорэтоксикарбонил выше можно превращать в N-дезметилдекстрометорфан путем нагревания до температуры образования флегмы в присутствии порошкообразного цинка в ледяной уксусной кислоте.
[00362] N-дезметилдекстрометорфан, полученный как описано выше или закупленный (CAS номер: 125-71-3), можно обрабатывать трифторметансульфоновым ангидридом и пиридином при комнатной температуре (как описано в Liebigs Ann. Chem. 1986, 336 и WO 1998043961, включенные во всей своей полноте в данный документ).
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ SARPODEXAMIDE
3
2
3
3
2
2
Как показано на схеме XIII, амиды (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил-4-((4bS,8aS,9S)-3-метокси-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен-11-ил)-4-оксобутаноат (соединение 167) и (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил-4-((4bS,8aS,9S)-3-метокси-6,7,8,8а,9,10-гексагидро-5Н-9,4b-(эпиминоэтано)фенантрен-11-ил)-4-оксобутаноат (соединение 168) можно получать из сарпогрелата путем амидирования с N-дезметилдекстрометорфаном с использованием HBTU в комбинации с основанием Хунига в течение 1-2 ч. Можно использовать реагенты, такие как урониевая соль гексафторфосфата (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения (COMU), этил-2-циано-2-(2-нитробензолсульфонилоксиимино)ацетат (o-Nosy1OXY), EDCI и NaHCO, В(OCHCF), триметилалюминий, лантана трифторметансульфонат, ZrOCl⋅8HO, метансульфонилхлорид и N-метилимидазол, N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) и т.д.
ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЕ СОЛИ DEX формулы I, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™
Соединение 50 и соединение 149 образуют смесь диастереомерных солей на основе соли декстрометорфана (S)-4-((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата (S-SARPODEX™) и соли декстрометорфана (R)-4-((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенетил)фенокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутаноата (R-SARPODEX™) в хлороформе или других подходящих растворителях, таких как дихлорметан, DMF и т.д., которые можно разделять путем кристаллизации и перекристаллизации в подходящих растворителях, таких как DMF, и/или хроматографических методик, на которые ссылаются и которые описаны в данном описании.
[00363] В одном варианте осуществления представлен способ разделения диастереомеров соединения с помощью ионной жидкости для повышения эффективности разделения. При разделении диастереомеров, например, путем способа, такого как экстрагирование жидкости жидкостью, одну или несколько ионных жидкостей можно использовать в качестве экстрагента.
[00364] В одном варианте осуществления этот способ разделения можно выполнять в отношении соединения, содержащего смесь по меньшей мере одной пары диастереомеров, и диастереомеры можно разделять путем приведения в контакт смеси с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереомеров растворим в большей степени, чем другой диастереомер, и отделения диастереомера с более низкой растворимостью из смеси. Настоящее изобретение, раскрытое в данном документе, таким образом, включает способы разделения диастереомеров, применение таких способов и продукты, полученные и получаемые с помощью таких способов.
[00365] В другом варианте осуществления этот способ разделения можно проводить с соединением, таким как диастереомерная смесь соли DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, где диастереомеры разделяют путем приведения смеси в контакт с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереомеров растворим в большей степени, чем другой диастереомер, и выделения диастереомера с более низкой растворимостью из смеси.
[00366] В еще одном варианте осуществления предусмотрен способ выделения эритро- или трео-диастереомеров DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ из смеси, содержащей оба диастереомера, путем экстрагирования жидкости жидкостью с помощью по меньшей мере одной ионной жидкости в качестве экстрагирующего растворителя.
[00367] Другой вариант осуществления представляет собой способ проведения промышленной операции, выбранной из группы, состоящей из операции стандартизации, операции очищения, операции промывания, операции высушивания, операции удаления частиц, операции растворения, операции диспергирования, операции переноса тепла и операции изоляции, предусматривающей приведение смеси, содержащей пару диастереомеров DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, в контакт с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереомеров растворим в большей степени, чем другой диастереомер, выделения диастереомера с более низкой растворимостью из смеси и использования выделенного диастереомера в операции.
[00368] Другой вариант осуществления представляет собой способ отделения одного диастереомера от другого диастереомера в паре диастереомеров в соединении. В таком способе ионную жидкость используют для облегчения разделения, и диастереомеры можно разделять путем приведения смеси в контакт с по меньшей мере одной ионной жидкостью, в которой один из диастереомеров растворим в большей степени, чем другой диастереомер, и выделения диастереомера с более низкой растворимостью из смеси.
[00369] Термин "ионная жидкость" определяют как органическую соль, которая является жидкой при или ниже приблизительно 100°С.
[00370] "Экстрагирование жидкости жидкостью" представляет собой способ разделения компонентов в растворе путем их распределения между двумя несмешивающимися жидкими фазами. Экстрагирование жидкости жидкостью включает перенос массы из одной жидкой фазы во вторую несмешивающуюся жидкую фазу и проводится с помощью экстрагента или растворителя.
[00371] Компоненты в жидкой смеси можно разделять способом, таким как экстрагирование жидкости жидкостью, с помощью одной равновесной (или теоретической) стадии или с помощью нескольких стадий. Равновесная или теоретическая стадия представляет собой устройство, которое обеспечивает тщательное перемешивание сырья с несмешивающейся жидкостью таким образом, что концентрации достигают равновесия, с последующим физическим разделением двух несмешивающихся жидких фаз. Одностадийное устройство может быть делительной воронкой или емкостью с встряхиванием, которые обеспечивают тщательное перемешивание сырья с несмешивающимся экстрагентом. После тщательного перемешивания одну или обе жидкие фазы можно извлекать, например, декантированием.
[00372] Многостадийные устройства для разделения жидкостей могут быть устройствами с поперечным потоком или противоточными устройствами. В многостадийном устройстве сырье поступает на первую равновесную стадию и контактирует с экстрагентом. Две жидкие фазы смешивают, причем капли одной фазы суспендируют во второй фазе, а затем две фазы разделяют, и DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ с первой стадии приводят в контакт с дополнительным экстрагентом, и процесс разделения повторяют. Способ (1) приведения в контакт DERATINE™, SARPOTINE™, DERADEX™, DERAPHAN™ или SARPODEX™ с экстрагентом, (2) обеспечения достижения равновесных концентраций и (3) разделения жидких фаз повторяют, пока необходимая чистота интересующего компонента не будет достигнута. Число равновесных стадий будет зависеть от желаемой чистоты, а также растворимости компонентов в экстрагенте и расходов сырья и экстрагента.
4
[00373] В системе (или устройстве) с поперечным потоком сырье изначально приводят в контакт с экстрагентом на первой равновесной стадии. DEX, формула I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ с этой стадии затем опускается вниз через одну или несколько дополнительных стадий. На каждой стадии композиция контактирует со свежим экстрагентом и достигается дополнительная ступень очищения необходимого компонента в композиции. Пример системы с поперечным потоком, где трео-изомер композиции очищают с помощью ионной жидкости тетрафторбората 1-бутил-3-метилимидазолия ([BMIM][BF]) в качестве экстрагента. В противоточной системе или устройстве экстрагент поступает на самую удаленную от входа для сырья стадию, и две фазы проходят через и поперек друг друга, поступая с двух разных (например противоположных) направлений.
[00374] Оборудование, используемое для экстрагирования жидкости жидкостью, можно классифицировать как оборудование с "постадийным" или "непрерывным (дифференциальным) контактом". Постадийное оборудование также называют "смесители-отстойники". Смешивание жидкостей происходит путем контакта сырья с экстрагентом, и полученная дисперсия осаждается по мере того, как две фазы разделяются. Смешивание может происходить с помощью дефлекторов или мешалок, и процесс разделения можно проводить периодическим образом или с непрерывным потоком. Отстойники могут быть простыми отстойниками с гравитационным осаждением, такими как декантаторы, или могут быть циклонами или центрифугами, которые повышают степень осаждения.
[00375] Оборудование с непрерывным контактом обычно скомпоновано для многостадийного противоточного приведения в контакт несмешивающихся жидкостей без повторного отделения жидкостей друг от друга между стадиями. Вместо этого, жидкости остаются в непрерывном контакте в течение их прохождения через оборудование. Противоток поддерживается разницей плотностей жидкостей и либо силой тяжести (вертикальные башни), либо центробежной силой (отжимные центрифуги). Работающие под силой тяжести экстракторы можно классифицировать как башни с распылительным орошением, насадочные башни или башни с перфорированными тарелками (ситчатыми тарелками). Работающие под силой тяжести башни также включают башни с вращающимися мешалками и работающие в импульсном режиме башни, как известно в данной области.
[00376] При разделении диастереомеров соединения композиции, и, в частности, трео- и эритро-изомеров 2,3-дигидродекафторпентана с помощью процесса, такого как экстрагирование жидкости жидкостью, любое оборудование, описанное выше, можно использовать для выполнения разделения. В одном предпочтительном варианте осуществления разделение проводят с помощью вертикальной башни с перфорированными тарелками. После отделения фазы, содержащей диастереомер с более низкой растворимостью, от фазы, содержащей экстрагент и диастереомер с более высокой растворимостью, диастереомер с более высокой растворимостью можно отделять от экстрагента таким процессом, как дистилляция.
th
rd
[00377] Перенос массы из одной жидкой фазы в отдельную несмешивающуюся фазу путем экстрагирования жидкости жидкостью и оборудование для использования в его осуществлении обсуждаются далее в таких источниках, как Robbins and Cusack, "Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment" в Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7 Ed., (McGraw-Hill, 1997, Section 15), который включен посредством ссылки. Известные процессы экстрагирования жидкости жидкостью, которые работают на принципах, которые являются такими же или аналогичными пригодным для разделений, описанных в данном документе, включают извлечение уксусной кислоты из воды с помощью этилового эфира или этилацетата в качестве экстрагента (Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65) и извлечение фенольных веществ из воды с помощью метилизобутилкетона в качестве экстрагента, как описано Scheibel в "Liquid-Liquid Extraction" (Perry and Weissburg (eds), Separation and Purification, 3 Ed. (1978) Chapter 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ), который включен посредством ссылки.
[00378] Диэлектрическая постоянная растворителя (если растворитель используют при разделениях) изменяет образование, состав и распознавание энантиомеров кристаллов (Sakai et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003); полностью включен посредством ссылки). На состав кристаллических диастереоизомеров также влияет рН реакционной смеси (Fogassy et al., J. Chem. Res., S 11, 346 (1981); Fogassy et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1988), включен посредством ссылки во всей своей полноте). Чистота (de) диастереоизомера может быть улучшена с помощью смеси структурно связанных разделяющих средств. В литературе это часто называют "голландским разделением" (Kellogg et al., Synthesis, 1626 (2003), включенный посредством ссылки). Если соль диастереоизомера не может быть выделена путем фракционного осаждения, возможно получить ее кристаллический сольват путем фракционного осаждения из образующего сольват раствора (Schindler et al., Chirality, 19, 239 (2007), включенный посредством ссылки). Когда растворитель, непригодный для разделения диастереоизомеров, содержит частично сходные по структуре соединения с образующим сольват раствором (заявки на патент США №№214720, Chem. Abs. 124, 117097 (1995); US 2133894; Chem. Abs. 139, 90595 (2001), включены посредством ссылки), разделение энантиомеров стало возможным благодаря фракционированному осаждению диастереоизомерной соли ( et al., Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, стр. 1-37 (2012), включен посредством ссылки).
[00379] При кристаллизации расплавов рацемата с образованием энантиомерных смесей эвтектический состав обычно определяет состав кристаллизованной смеси и маслянистого остатка. Данный эвтектический состав может быть известен из фазовой диаграммы точки плавления бинарной системы. Если исходный изомерный состав (ее0) выше, чем эвтектический состав, чистый оптический изомер может быть кристаллизован.
[00380] Ионную жидкость или смесь двух или нескольких из них можно использовать в этом процессе для разделения диастереомеров соединения. Если, например, диастереомеры DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ разделяют с помощью процесса, такого как экстрагирование жидкости жидкостью, используемый экстрагент может быть ионной жидкостью или смесью двух или более ионных жидкостей. Ионные жидкости представляют собой органические соединения, которые являются жидкими при комнатной температуре (примерно 25°С). Они отличаются от большинства солей тем, что они имеют очень низкие температуры плавления, и они, как правило, обычно являются жидкими в широком диапазоне температур. Они также, как правило, нерастворимы в неполярных углеводородах; не поддаются смешиванию с водой (в зависимости от аниона); и сильно ионизируются (но имеют низкую диэлектрическую плотность). Ионные жидкости по сути не имеют давления пара, большинство стабильны в воздухе и воде, и они могут быть либо нейтральными, кислотными, либо основными.
[00381] Катион или анион ионной жидкости, пригодный в данном документе, может в принципе быть любым катионом или анионом с условием, что катион и анион вместе образуют органическую соль, которая является жидкой при приблизительно 100°С или ниже. Свойства ионной жидкости можно, однако, подобрать путем изменения типа катиона и/или аниона. Например, кислотность ионной жидкости можно регулировать путем изменения мольных эквивалентов и типа и комбинаций используемых кислот Льюиса.
1-20
1-16
[00382] Многие ионные жидкости образуются при осуществлении реакции азотсодержащего гетероциклического кольца, предпочтительно гетероароматического кольца, с алкилирующим средством (например алкилгалогенидом) с получением соли четвертичного аммония и проведения ионообменных или других подходящих реакций с различными кислотами Льюиса или их сопряженными основаниями с получением ионной жидкости. Примеры подходящих гетероароматических колец включают замещенные пиридины, имидазол, замещенный имидазол, пиррол и замещенные пирролы. Эти кольца можно алкилировать фактически любой прямой, разветвленной или циклической Салкильной группой, но предпочтительно алкильные группы представляют собой Сгруппы, поскольку группы, которые больше этих, могут образовывать легкоплавкие твердые вещества, а не ионные жидкости. Различные триарилфосфины, тиоэфиры и циклические и нециклические соли четвертичного аммония также можно использовать для этой цели. Противоионы, которые можно использовать, включают хлоралюминат, бромалюминат, хлорид галлия, тетрафторборат, тетрахлорборат, гексафторфосфат, нитрат, трифторметансульфонат, метилсульфонат, р-толуолсульфонат, гексафторантимонат, гексафторарсенат, тетрахлоралюминат, тетрабромалюминат, перхлорат, гидроксид-анион, анион дихлорида меди, анион трихлорида железа, анион трихлорида цинка, а также различные лантан-, калий-, литий-, никель-, кобальт-, марганец- и другие металлсодержащие анионы.
[00383] Ионные жидкости также можно синтезировать путем реакции обмена солей, путем реакции нейтрализации кислоты основанием или путем кватернизации выбранного азотсодержащего соединения; или их можно получать коммерчески от нескольких компаний, таких как Merck (Дармштадт, Германия) или BASF (Маунт Олив, Нью-Джерси).
[00384] Иллюстративные примеры применимых ионных жидкостей описаны в источниках, таких как J. Chem. Tech. Biotechnol., 68:351-356 (1997); Chem. Ind., 68:249-263 (1996); J. Phys. Condensed Matter, 5: (supp 34B):B99-B106 (1993); Chemical and Engineering News, 30 марта, 1998 г., 32-37; J. Mater. Chem., 8:2627-2636 (1998); Chem. Rev., 99:2071-2084 (1999); и заявка на патент США №2004/0133058; все из которых включены посредством ссылки.
[00385] В одном варианте осуществления библиотека ионных жидкостей может быть получена, например, путем получения различных алкильных производных конкретного катиона (такого как катион четвертичного аммония) и варьирования связанных анионов (заявка на патент США 20090131728 А1, включена посредством ссылки во всей своей полноте). В другом варианте осуществления диастереомеры по настоящему изобретению можно эффективно разделять путем катионного обмена с комбинированным сорбентом при процедуре твердофазной экстракции (SPE).
-3
[00386] В одном варианте осуществления диастереомеры можно разделять экстрактивной дистилляцией, где вспомогательное вещество, которое изменяет парциальное давление различных диастереомеров, которые необходимо разделить, в различной степени, обеспечивает более легкое разделение диастереомеров путем дистилляции с хорошим выходом. Разделение можно осуществлять с помощью фракционирующих колонн и предпочтительно под пониженным давлением от приблизительно 10 бар до приблизительно 1 бара (US 4874473 A, US 20070225505 А1, включенные посредством ссылки во всей своей полноте).
[00387] В одном варианте осуществления разделения с помощью обращенно-фазовой (RP-HPLC) и нормально-фазовой хроматографии (NP-HPLC) можно использовать для разделения диастереомеров по настоящему изобретению. Колонки, которые можно использовать при разделении энантиомеров, могут представлять собой Primesep С, NUCLEOSIL, колонки для хиральной HPLC на основе целлюлозы, SHISEIDO Chiral CD-Ph и т.д. (Fekete et al., Comparative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No.  (февраль, 2003 г.), заявка на патент США №7119211 В2, включены посредством ссылки во всей своей полноте).
ПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТАНИЛАМИНО-4-ОКСОБУТАНОАТА
[00388] Используя вышеуказанные протоколы для образования амидов и сложных эфиров, производные соединений 50-52 могут быть получены для получения амидных соединений 1001-1006 и сложноэфирных соединений 1007-1009:
соединение 1001 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-(адамантан-1-иламино)-4-оксобутаноат;
соединение 1002 (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-(адамантан-1-иламино)-4-оксобутаноат;
соединение 1003 (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-(адамантан-1-иламино)-4-оксобутаноат;
соединение 1004 (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-((3,5-диметиладамантан-1-ил)амино)-4-оксобутаноат;
соединение 1005 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-((3,5-диметиладамантан-1-ил)амино)-4-оксобутаноат;
соединение 1006 (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-((3,5-диметиладамантан-1-ил)амино)-4-оксобутаноат;
соединение 1007 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-(2,2,2-трихлор-1-(диметоксифосфорил)этил)сукцинат;
соединение 1008 (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-(2,2,2-трихлор-1-(диметоксифосфорил)этил)сукцинат и
соединение 1008 (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-(2,2,2-трихлор-1-(диметоксифосфорил)этил)сукцинат.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
[00389] Композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем добавления соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ к подходящему растворителю и растворения в нем. Раствор, полученный таким образом, добавляют к сложному алюмосиликату магния с получением пастообразной массы. Хотя вышеуказанные стадии проводят при приблизительно комнатной температуре, повышенные температуры можно использовать при необходимости. Затем хлорид натрия и сахарин натрия добавляют и равномерно распределяют в пасте. Съедобные окрашивающие и ароматизирующие материалы можно включать в систему на любой стадии способа получения. В другом варианте осуществления растворимые ингредиенты добавляют к раствору соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, который получают на первой стадии. Пасту, которую получают таким образом, можно легко включать в традиционную образующую карамель массу, которую, в свою очередь, можно обрабатывать с помощью традиционных процедур в привлекательные, приятные на вкус пастилки, каждая из которых содержит терапевтически эффективные количества соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, равномерно распределенные в ней.
[00390] Вариации способов получения, представленных здесь, находятся в объеме настоящего изобретения. Например, при получении композиций по настоящему изобретению можно смешать рацемат или энантиомерно чистое соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ и сложный алюмосиликат магния, а затем добавить к нему подходящий растворитель для образования с ним пасты. Хлорид натрия и сахарин натрия можно добавлять в смесь декстрометорфана-сложного алюмосиликата магния перед превращением смеси в пасту. В качестве альтернативы хлорид натрия и сахарин натрия можно добавлять в пасту. Кроме того, подходящие ароматизаторы и красители можно добавлять либо в сухую смесь, либо в пасту. При выполнении настоящего изобретения можно использовать любой пригодный в медицине органический растворитель, который является подходящим для фармацевтического применения, и в котором соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ растворимо. Таким образом, можно использовать, например, органические растворители, такие как пропиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, бензиловый спирт и т.д. В варианте осуществления композиций по настоящему изобретению бензиловый спирт используют в качестве растворителя для SARPODEX™.
[00391] Съедобные красители и съедобные ароматизаторы можно использовать при получении композиций по настоящему изобретению. Ароматизаторы, которые подходят для использования, включают, например, лакрицу, имбирь, натуральные фруктовые экстракты и т.д. В качестве красителя можно использовать любой краситель, который подходит для применения в пищевых продуктах и лекарственных средствах. Количество красителя и количество ароматизатора, используемые при составлении композиции по настоящему изобретению, варьируют.
[00392] В варианте осуществления состав содержит от приблизительно 0,3 г до приблизительно 1,5 г, приблизительно 1,0 г, загустителя; от приблизительно 1 г до приблизительно 10 г, приблизительно 2,5 г, 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя; от приблизительно 0,12 г до приблизительно 0,19 г или 0,15 г по меньшей мере одного парабенового консерванта, такого как метилпарабен; от приблизительно 0,05 г до приблизительно 0,2 г или приблизительно 0,1 г сорбиновой кислоты; от приблизительно 30 г до приблизительно 60 г или 40 г раствора сахарного спирта; от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 г или 0,1 г искусственного подсластителя; комплекса соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ со смолой в количестве для получения необходимой прочности, составляющем приблизительно 2,10 г (количество 1:6 комплекса, необходимое для доставки эквивалента 60 мг соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ в дозе 20 мл взрослому за 12 часов); и достаточное количество воды для доведения объема до 100 мл.
[00393] В другом варианте осуществления подходящие загустители включают трагакант; бентонит; гуммиарабик и низшие алкиловые эфиры целлюлозы (включая гидрокси- и карбокси-производные эфиров целлюлозы). Иллюстративные парабеновые консерванты представляют собой С1-С4-алкилпарабены, а именно метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены. В одном варианте осуществления как метил-, так и пропилпарабен присутствуют в составе в отношении метилпарабена к пропилпарабену от приблизительно 2,5:1 до приблизительно 7,5:1. В другом варианте осуществления соотношение метил- и пропилпарабена составляет 4:1.
[00394] В одном варианте осуществления искусственный подсластитель присутствует в виде сахарина или аспартама. В одном варианте осуществления сахарин представляет собой сахарин натрия. В других вариантах осуществления подсластитель можно замещать эквивалентными количествами других известных подсластителей, таких как сахарный спирт сорбит.
[00395] В другом варианте осуществления композиция содержит количество резината, достаточное для доставки, при введении за одну дозу каждые 12 часов противокашлевого эффективного количества соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ в течение периода, составляющего приблизительно 12 часов, пациенту, который нуждается в таком введении.
[00396] В варианте осуществления состав содержит дозу для взрослого, составляющую 20 мл, при этом содержит примерно 420 мг резината для доставки эквивалента 60 мг соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, когда отношение лекарственного средства к смоле составляет 1:6, и 2,10 г резината присутствует на каждые 100 мл состава. Дозировку можно изменять аналогично известной для введения декстрометорфана, который не комплексовали со смолой, т.е. обычная 15 мг-30 мг/доза гидробромида декстрометорфана 1-4 раза ежедневно становится S-20 мл один-два раза в сутки.
[00397] В другом варианте осуществления состав содержит нетоксичные вещества, которые блокируют рецептор NMDA согласно настоящему изобретению, представляющие собой декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), соединение формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, или их производные, и Saprodexter™, их смеси и фармацевтически приемлемые соли.
[00398] В другом варианте осуществления состав содержит вещества, которые блокируют рецептор NMDA, включающие дизоцилпин (5-метил-10,11-дигидро-5Н-5,10-эпиминодибензо[а,d][7]аннулен), кетамин (2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он), магний, селфотел ((2S,4R)-4-(фосфонометил)пиперидин-2-карбоновую кислоту), аптиганел ((Е)-1-(3-этилфенил)-1-метил-2-(нафталин-1-ил)гуанидин), фелбамат (2-фенилпропан-1,3-диилдикарбамат), фенциклидин (1-(1-фенилциклогексил)пиперидин), амантадин (1-аминоадамантин), мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), пирролохинолинхинон (PQQ, 4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[2,3-f]хинолин-2,7,9-трикарбоновую кислоту), (R)-(E)-4-(3-фосфонопроп-2-енил)пиперазин-2-карбоновую кислоту, (R)-2-амино-5-фосфонопентаноат, (S) и (R) 6-(1Н-тетразол-5-илметил)декагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, (S)-а-амино-5-(фосфонометил)[1,19-бифенил]-3-пропановую кислоту, (S) и (R) (6)-цис-4-(4-фенилбензоил)пиперазин-2,3-дикарбоновую кислоту, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновую кислоту, 2R,4R,5S-(2-амино-4,5-(1,2-циклогексил)-7-фосфоногептановую кислоту), и цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту, их смеси и фармацевтически приемлемые соли. (Заявка на патент США №5891885, Christie et al., Native N-Methyl-D-aspartate Receptors Containing NR2A and NR2B Subunits Have Pharmacologically Distinct Competitive Antagonist Binding Sites, The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, Vol. 292, No. 3, стр. 1169-74 (2000), включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00399] В другом варианте осуществления терапевтическая композиция содержит по меньшей мере одно другое фармакологически активное вещество, например, кофеин (стимулирующее средство), противорвотное лекарственное средство, такое как метоклопрамид, домперидон, алкалоиды красавки и фенотиазины, такие как хлорпромазин, прохлорперазин и прометазин, ненаркотические анальгетики, например, ацетаминофен, или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, такое как аспирин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепирак и им подобные.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
3
2
2
3
[00400] Все реакции проводили в атмосфере аргона с сухими растворителями, если не указано иное. Сухие хлороформ (CHCl), метиленхлорид (CHCl), тетрагидрофуран (THF), этилацетат, DMF, DMSO, метанол, этанол и ацетонитрил (CHCN) закупали или получали. Все коммерчески доступные реагенты закупали и использовали без дополнительной очистки. Реакции контролировали тонкослойной хроматографией (TLC) на пластинах силикагеля (Merck TLC Silica Gel 60 F254) с помощью УФ-света, РМА (этанольный раствор фосфорномолибденовой кислоты) или ANIS (этанольный раствор пара-анисового альдегида) в качестве визуализирующего средства. Очистку продуктов проводили колоночной хроматографией через силикагель 60 (0,060-0,200 мм). Спектры ЯМР получали на Bruker AVANCE III 500 МГц (Bruker Corporation, Биллерика, Массачусетс, США), используя остаточный недейтерированный растворитель или TMS (тетраметилсилан) в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры высокого разрешения (HR-MS) записывали на JEOL JMS-700 (JEOL, Токио, Япония) с помощью EI (электронного удара).
[00401] ПРИМЕР 1. Декстрометорфан синтезировали из бензилизохинолина (с плоской структурой) путем циклизации Греве с получением соответствующего морфинана, где 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1-(4-метоксибензил)изохинолин превращали в N-формильное производное, циклизованное в N-формилнорморфинан, и формильную группу восстанавливали до N-метильной группы с получением 3-метокси-17-метилморфинана. Декстрометорфан легко растворим в 96% этаноле и по существу не растворим в воде. Декстрометорфан может быть моногидратированной гидробромидной солью или связан с ионообменной смолой на основе полистиролсульфоновой кислоты. Удельное вращение декстрометорфана в воде составляет +27,6° (20°С, D-линия натрия).
[00402] ПРИМЕР 2. Эквимолярные сарпогрелат (429,506 г/моль) и декстрометорфан (271,40 г/моль) смешивали в подходящем растворителе, встряхивали и оставляли кристаллизоваться. Соединение формулы I и положительный катион декстрометорфана будут образовывать водородную связь с получением комплекса и кристаллизоваться.
[00403] ПРИМЕР 3. В раствор 54,28 г декстрометорфана в одном литре хлороформа добавляли раствор 85,9 г сарпогрелата в хлороформе при 70°С. Соль осаждали из горячего раствора путем добавления этилацетата. После охлаждения соль собирали, промывали этилацетатом и высушивали с получением d-3-метокси-N-метилморфинан-4-[1-диметиламино-3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]пропан-2-ил]окси-4-оксобутаноатной соли и перекристаллизовывали из водного диметилформамида (DMF) с получением 135 г соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00404] ПРИМЕР 4. Ингредиенты. 15 г соединения формулы I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™; 15 г глицерилтристеарата; 100 мл тетрахлорида углерода. Получение. Глицерилтристеарат растворяли в теплом тетрахлориде углерода при 55-60°С. Соединение формулы I, его производное, SARPODEX™ или его производное затем добавляли и суспендировали в растворе. Суспензию затем высушивали распылением с использованием температуры на входе, составляющей 90°С, и температуры на выходе, составляющей 40°С. Полученное соединение формулы I с покрытием, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™, характеризующееся средним размером частиц от приблизительно 10 до приблизительно 200 микрон, затем суспендировали в следующей водной среде-носителе.
Ингредиенты. 10,00 г трагаканта, USP; 1,20 г метилпарабена, USP; 0,20 г пропилпарабена, USP; 0,30 г сахарина натрия, USP; 3,00 г сукарила натрия, USP; 250,00 мл сорбиновой кислоты; 1,00 г метилцеллюлозы, 15 спз; 2,00 мл искусственного ароматизатора черной смородины и 1000,00 мл дистиллированной воды.
[00405] Парабены, сахарин натрия, сукарил натрия и сорбиновую кислоту растворяли в порции дистиллированной воды, которую нагревали до 85°С. Трагакант затем добавляли в этот раствор и равномерно диспергировали. Дисперсию снова нагревали, охлаждали и раствор сорбита, раствор метилцеллюлозы в воде и искусственный ароматизатор "черной смородины" затем добавляли с перемешиванием с получением среды-носителя. Соединение формулы I с покрытием, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™ с покрытием затем добавляли к вышеуказанной среде-носителю и перемешивали до полного смачивания и равномерного диспергирования частиц.
[00406] Композиция с контролируемым высвобождением лекарственного средства по настоящему изобретению характеризовалась содержанием 100 весовых частей органического полимерного материала, который растворим в органическом растворителе и нерастворим в воде; 5-60 весовых частей растворимого в липидах низкомолекулярного способствующего высвобождению вспомогательного средства и 1-70 весовых частей лекарственного средства.
[00407] В одном варианте осуществления полимерный материал является биоразлагаемым или биосовместимым или и тем и другим, например биоразлагаемым алифатическим сложным полиэфиром, или алифатическим поли(карбонатом), поли(молочной кислотой), сополимером молочной кислоты и гликолевой кислоты, поли(капролактоном), поли(гидроксимасляной кислотой) и подобным.
[00408] В одном варианте осуществления способствующее высвобождению вспомогательное средство представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, сложный моноэфир или сложный диэфир глицерина. В другом варианте осуществления способствующее высвобождению вспомогательное средство представляет собой сложный эфир органической кислоты, выбранной из янтарной кислоты, лимонной кислоты, виннокаменной кислоты, яблочной кислоты или подобного, или моноацетатный сложный эфир или диацетаный сложный эфир глицерина.
[00409] В одном варианте осуществления композиция может также содержать материал для адгезии клеток или средство, способствующее эндотелизации на поверхности медицинского устройства.
3
2
2
[00410] В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой высвобождающее лекарственное средство медицинское устройство, отличающееся содержанием композиций по настоящему изобретению. Высвобождающее лекарственное средство медицинское устройство имеет сформированный слой композиции на поверхности и контактирует с живым организмом, или внедрено или постоянно находится в живом организме. Устройство включает стент, катетер, скобу, медицинское устройство для замены органов, капсульный датчик или искусственный орган. Стент в одном варианте осуществления используют для лечения стеноза коронарной артерии и постепенного высвобождения композиции с поверхности. Скорость высвобождения составляет от 1/10 мкг/мм/ч. до 1 мкг/мм/ч. на 21 день после внедрения стента. Кроме того, стент по настоящему изобретению отличается тем, что лекарственное средство, которое подлежит постепенному высвобождению, находится в полимерном материале, нанесенном на поверхность металла, образующего стент, или в пористом субстрате стента.
[00411] Полимерный материал, нанесенный на поверхность стента, является аморфным. Полимерный материал, нанесенный на поверхность стента, является аморфным биоразлагаемым полимерным материалом. Полимерный материал представляет собой поли(молочную кислоту) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, который является биоразлагаемым. Полимерный материал также содержит способствующее высвобождению вспомогательное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства, которое нанесено. Вспомогательное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства, представляет собой виннокислый сложный эфир или малатный сложный эфир, или сложный моноэфир или сложный диэфир глицерина. Поверхность металла, образующего стент, может быть пористым телом, и вышеуказанное лекарственное средство, которое подлежит постепенному высвобождению, может располагаться в пористом теле. В одном варианте осуществления пористое тело имеет диаметр пор с размером от 0,01 нм до 300 нм.
[00412] ПРИМЕР 5. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМАЛАТ. Яблочная кислота является компонентом многих пищевых продуктов, которые мы принимаем в пищу каждый день. Хотя она встречается в виде естественного органического соединения в различных фруктах, многие начинают принимать добавки на основе яблочной кислоты для повышения общего уровня здоровья, а также лечения различных заболеваний. В настоящее время данная кислота наиболее часто используется в качестве пищевой добавки и консерванта. Она является слабой и относительно безвредной кислотой при использовании в соответствующих количествах. Как пищевая добавка, она, как правило, считается полезной для здоровья и присутствует в больших количествах в яблочных соках. Однако, как и при приеме каких-либо добавок, не стоит превышать рекомендуемые количества для потребления. (http://www.newsmax.com/FastFeatures/Malic-Acid-Benefits-Health-Supplements/2015/03/31/id/635519/, включен посредством ссылки). Натуральные органические соединения с асимметричным углеродом обычно существуют в виде оптически активного материала и проявляют физиологическую активность, заметно отличную от активности энантиомеров.
2
2
2
2
3
2
4
[00413] Яблочную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или диастереомерно чистого сарпомалата, соответственно в зависимости от использованных M1 и яблочной кислоты (соединения 25-29). Рацемический сарпомалат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением диастереомерно чистого сарпомалата.
2
2
2
2
3
2
4
[00414] ПРИМЕР 6. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМЕТИОНАТ. Метионин (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или диастереомерно чистого сарпометионата, соответственно в зависимости от использованных M1 и метионина (соединения 30-34). Рацемический сарпометионат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением диастереомерно чистого сарпометионата.
2
2
2
2
3
2
4
[00415] ПРИМЕР 7. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОФТАЛАТ. Фталевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпофталата, соответственно в зависимости от использованных M1 и фталевой кислоты с получением соединений 35-37. Рацемический сарпофталат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением диастереомерно чистого сарпомалата.
2
2
2
2
3
2
4
[00416] ПРИМЕР 8. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМАЛОНАТ. Малоновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпомалоната, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 38-40. Рацемический сарпомалонат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпомалоната.
2
2
2
2
3
2
4
[00417] ПРИМЕР 9. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОТИРОЗИНАТ. Тирозин (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпотирозината, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 41-43. Рацемический сарпотирозинат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпотирозината.
2
2
2
2
3
2
4
[00418] ПРИМЕР 10. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОТРИПТОФАНАТ. Триптофан (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпотриптофаната, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 44-46. Рацемический сарпотриптофанат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпотриптофаната.
2
2
2
2
3
2
4
[00419] ПРИМЕР 11. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОМАЛЕАТ. Малеиновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпомалеата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 47-49. Рацемический сарпомалеат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпомалеата.
2
2
2
2
3
2
4
[00420] ПРИМЕР 12. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОГРЕЛАТ. Янтарную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпогрелата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 50-52. Рацемический сарпогрелат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпогрелата.
2
2
2
2
3
2
4
[00421] ПРИМЕР 13. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОГЛУТАРАТ. Глутаровую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоглутарата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 53-55. Рацемический сарпоглутарат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоглутарата.
2
2
2
2
3
2
4
[00422] ПРИМЕР 14. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОАДИПАТ. Адипиновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоадипата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 56-58. Рацемический сарпоадипат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоадипата.
2
2
2
2
3
2
4
[00423] ПРИМЕР 15. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОПИМЕЛАТ. Пимелиновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпопимелата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 59-61. Рацемический сарпопимелат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпопимелата.
2
2
2
2
3
2
4
[00424] ПРИМЕР 16. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОСЕБАЦИНАТ. Себациновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпосебацината, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 62-64. Рацемический сарпосебацинат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпосебацината.
2
2
2
2
3
2
4
[00425] ПРИМЕР 17. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОФОРМИАТ. Муравьиную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоформиата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 65-67. Рацемический сарпоформиат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоформиата.
2
2
2
2
3
2
4
[00426] ПРИМЕР 18. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОАЦЕТАТ. Уксусную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоацетата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 68-70. Рацемический сарпоацетат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоацетата.
2
2
2
2
3
2
4
[00427] ПРИМЕР 19. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОПРОПИОНАТ. Пропионовую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпопропионата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 71-73. Рацемический сарпопропионат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпопропионата.
2
2
2
2
3
2
4
[00428] ПРИМЕР 20. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОБУТИРАТ. Масляную кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпобутирата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 74-76. Рацемический сарпобутират можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпобутирата.
2
2
2
2
3
2
4
[00429] ПРИМЕР 21. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОВАЛЕРАТ. Валериановую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарповалерата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 77-79. Рацемический сарповалерат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарповалерата.
2
2
2
2
3
2
4
[00430] ПРИМЕР 22. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОКАПРОАТ. Капроевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпокапроата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 80-82. Рацемический сарпокапроат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпокапроата.
2
2
2
2
3
2
4
[00431] ПРИМЕР 23. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОЭНАНТАТ. Энантовую (гептановую) кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоэнантата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 62-64. Рацемический сарпоэнантат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоэнантата.
2
2
2
2
3
2
4
[00432] ПРИМЕР 24. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОКАПРИЛАТ. Каприловую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпокаприлата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 86-88. Рацемический сарпокаприлат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпокаприлата.
2
2
2
2
3
2
4
[00433] ПРИМЕР 25. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОПЕЛАРГОНАТ. Пеларгоновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпопеларгоната, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 89-91. Рацемический сарпопеларгонат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпопеларгоната.
2
2
2
2
3
2
4
[00434] ПРИМЕР 26. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОКАПРАТ. Каприновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпокапрата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 92-94. Рацемический сарпокапрат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпокапрата.
2
2
2
2
3
2
4
[00435] ПРИМЕР 27. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПООКСАЛАТ. Щавелевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпооксалата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 95-97. Рацемический сарпооксалат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпооксалата.
2
2
2
2
3
2
4
[00436] ПРИМЕР 28. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОИЗОФТАЛАТ. Изофталевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны : EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоизофталата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 98-100. Рацемический сарпоизофталат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоизофталата.
2
2
2
2
3
2
4
[00437] ПРИМЕР 29. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОТЕРЕФТАЛАТ. Терефталевую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпотерефталата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 101-103. Рацемический сарпотерефталат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпотерефталата.
2
2
2
2
3
2
4
[00438] ПРИМЕР 30. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОСАЛИЦИЛАТ. Салициловую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны:EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпосалицилата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 104-106. Рацемический сарпосалицилат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпосалицилата.
2
2
2
2
3
2
4
[00439] ПРИМЕР 31. ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫЙ САРПОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ. Ацетилсалициловую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин при 0°С добавляли в перемешанный раствор рацемата или энантиомерно чистого M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл), нагревали в течение 30 минут до 25°С, перемешивали смесь при 25°С в течение 18-24 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением рацемически или оптически чистого сарпоацетилсалицилата, соответственно в зависимости от M1 с получением соединений 107-109. Рацемический сарпоацетилсалицилат можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистого сарпоацетилсалицилата. (Park et al., Aspirination of a-Aminoalcohol (Saprogrelate M1), Molecules 21(9), 1126 (2016); включен посредством ссылки во всей своей полноте).
2
2
3
2
2
4
2
4
[00440] ПРИМЕР 32. В перемешанный раствор M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл) или CHCN (5 мл) добавляли аспирин (0,55 ммоль, 1,1 экв.) и 1,'-карбонилдиимидазол (CDI, 0,60 ммоль, 1,2 экв.) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 12 ч. и разбавляли с помощью CHCl (40 мл) и насыщ. водн. NHCl (25 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением соединения 107. Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109.
4
2
4
[00441] ПРИМЕР 33. В перемешанный раствор M1 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл) добавляли ацетилсалициловую кислоту (0,75 ммоль, 1,5 экв.), трифенилфосфин (0,75 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 0,75 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С.Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч., и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и насыщ. водн. NHCl (15 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением соединения 107. Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109.
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
4
[00442] ПРИМЕР 34. В перемешанный раствор ацетиле ал ицилата (1,00 ммоль, 2,0 экв.) в CHCl (5 мл) добавляли оксалилхлорид (2 M и CHCl, 0,60 мл, 1,20 ммоль, 2,4 экв.) и диметилформамид (DMF, 8,0 мкл, 0,10 ммоль, 0,2 экв.) при 0°С. Затем температуру постепенно повышали до 25°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Затем в другой перемешанный раствор M1 3 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl (5 мл) добавляли пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль, 6,0 экв.) и ранее приготовленный раствор аспиринилхлорида. Смесь перемешивали в течение еще 12 ч. и разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и насыщ. водн. NaHCO (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc) с получением соединения 107. Рацемический сарпощетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпоацетилсалицилатов 108 и 109.
2
2
3
4
[00443] ПРИМЕР 35. В перемешанный раствор салицилатного сложного эфира (241 мг, 0,536 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (2 мл) добавляли АсО (76 мкл, 0,81 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Температуру повышали до 25°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, и разбавляли этил ацетатом (30 мл), и промывали с помощью HO (10 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны: EtOAc=1:2) с получением соединения 107 (239 мг, выход 90%). Рацемический сарпоацетилсалицилат, представляющий собой соединение 107, можно очищать путем кристаллизации и/или хиральной хроматографии с получением оптически чистых сарпо ацетиле ал ицилатов 108 и 109.
[00444] ПРИМЕР 36.
f
3
1
2
1
2
3
3
29
33
6
1
13
+
1-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-2-ацетоксибензоат (соединение 163): бесцветное масло; R=0,25 (силикагель, гексаны: EtOAc 1:1); Н-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ=7,99 (dd, J=1,6 Гц, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,18 (ddd, J=1,1 Гц, J=7,9 Гц, J=7,9 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (m,2Н), 7,10-7,06 (m, 2Н), 6,89-6,86 (m, 2Н), 6,77 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,72-6,71 (m, 2Н), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 2,92-2,71 (m, 6Н), 2,32 (s, 6Н), 2,30 (s, 3Н) ppm; С-ЯМР (125 МГц, CDCl): δ=169,7, 163,9, 159,7, 156,5, 150,9, 144,1, 134,0, 131,9, 130,5, 130,3, 129,3, 127,4, 126,1, 123,9, 123,4, 121,0, 120,9, 114,2, 111,39, 111,37, 71,2, 67,6, 59,4, 55,2, 46,4, 36,5, 32,8, 21,1 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для CHNO [М]: 491,2308, полученный 491,2310.
[00445] ПРИМЕР 37.
f
3
1
2
3
1
2
1
2
3
3
22
29
4
1
13
+
1-(Диметиламино)-3-(2-(3-иетоксифенэтил)фенокси)пропан-2-илацетат (соединение 164): бесцветное масло; R=0,19 (силикатель, гексаны: EtOAc 1:2); Н-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ=7,21 (t, 3=7,8 Гц 1H), 7,16 (ddd, J=1,7 Гц, J=7,8 Гц J=7,8 Гц 1Н), 7,11 (dd, J=1,7 Гц, J=7,4 Гц 1Н), 6,87 (ddd, J=1,0 Гц J=7,4 Гц J=7,4 Гц, 1Н), 6,84 (t, J=8,9 Гц 2Н), 6,78 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 6,76-6,73 (m, 1Н), 5,39-5,34 (m, 1Н), 4,19-4,09 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,91-2,84 (m, 4H), 2,69-2,61 (m, 2Н), 2,30 (s, 6Н), 2,05 (s, 3Н) ppm; С-ЯМР (125 МГц CDCl): δ=170,8, 159,7, 156,5, 144,2, 130,5, 130,3, 129,4, 127,4, 121,0, 120,9, 114,3, 111,3, 111,2, 70,4, 67,7, 59,7, 55,3, 46,4, 36,6, 33,2, 21,4 ppm; HEMS (EI): рассчитанный для CHNO [М4]: 371,2097, полученный 371,2095.
[00446] ПРИМЕР 38.
a
3
1
2
1
2
1
2
3
27
31
5
1
13
+
1-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-2-гидроксибензоат (соединение 165) бесцветное масло; R=0,23 (силикагель, тексаны: EtOAc 2:1); Н-ЯМР (500 МГц CDCl): δ=10,69 (s, 1Н), 7,83 (dd, J=1,7 Гц J=8,0 Гц 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,11 (dd, J=1,6 Гц J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=0,9 Гц J=8,4 Гц 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 3H), 5,70-5,66 (m, 1H), 4,30-4,29 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 6H), 2,40 (s, 6H) ppm; С-ЯМР (125 МГц CDCl): δ=169,6, 161,8, 159,7, 156,3, 144,0, 136,0, 130,5, 130,4, 130,1, 129,4, 127,4, 121,2, 120,9, 119,4, 117,8, 114,3, 112,5, 111,3, 111,2, 71,2, 67,6, 59,4, 55,2, 46,1, 36,5, 32,8 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для CHNO [М]: 449,2202, полученный 449,2200.
[00447] ПРИМЕР 39.
f
3
1
1
2
1
1
2
1
1
3
1
+
2-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропил-2-ацетоксибензоат (соединение 166): бесцветное масло; R=0,20 (силикагель, гексаны: EtOAc 1:1);Н-ЯМР (500 МГц CDCl): ÷=7,98 (dd, J=1,6 Гц, J2=7,8 Гц 1Н), 7,5 5 (ddd, J=1,7 Гц J=7,8 Гц, Л=7,8 Гц, 1H), 7,28 (ddd, J\=1,1 Гц, J=7,7 Гц, J3=7,7 Гц, 1H), 7,21-7,17 (m, 2Н), 7,13 (dd, J=1,5 Гц, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=1,0 Гц, J=8,1 Гц, 1H), 6,92-6,88 (m, 2Н), 6,81 (A, J=1,1 Гц, 1H), 6,75-6,73 (m, 2Н), 4,62-4,53 (m, 2Н), 4,20-4,12 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,29-3,24 (m, 1Н), 2,95-2,85 (m, 4Н), 2,51 (s, 6Н), 2,31 (s, 3Н)ppm; 13С-ЯМР (125 МГц, CDCl): 5=169,9, 164,3, 159,7, 156,5, 150,9, 144,0, 134,1, 131,7, 130,4, 130,3, 129,4, 127,4, 126,1, 124,0, 123,2, 121,0, 120,9, 114,2, 111,4, 111,1, 65,7, 62,8, 62,0, 55,2, 42,6, 36,6, 32,6, 21,1 ppm; HRMS (EI): рассчитанный для C29H33NO6 [М]: 491,2308, полученный 491,2309.
2
3
4
2
2
[00448] ПРИМЕР 40. ДЕЙТЕРИРОВАНИЕ Н-СОЕДИНЕНИЯ С ОБРАЗОВАНИЕМ D-СОЕДИНЕНИЯ. Н-соединение (соединение по настоящему изобретению, приблизительно 1,25 ммоль) растворяли в 3 мл 100 мМ дейтерированного фосфатно-буферного солевого раствора (D-PBS) с рН=7, разбавленного 9,00 мл DO до конечной концентрации 25 мМ. 100 мМ D-PBS буфер с рН=7 (индикаторная рН-бумага) получали растворением 259,5 мг KPO в DO (12,00 мл) и добавлением 264 мкл 20% DCl в DO. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 11 дней, в то же время контролируя завершение обмена водород/дейтерий (HID) с помощью LC/MS.
3
2
4
3
2
4
[00449] Маломасштабную обработку проводили для получения гидрохлоридной соли дейтерированного соединения. Таким образом, 1,2 мл аликвоту реакционной смеси (10% общего объема) разбавляли с помощью 5 мл насыщенного NaHCO и экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл). Органический слой сушили над NaSO и фильтровали. Выпаривание растворителя давало 20 мг бесцветного масла, которое превращалось в НС1 соль путем добавления нескольких капель 4 М HCl в диоксане. Соль растирали с эфиром, и растворители выпаривали с получением HCl соли дейтерированного соединения. 9,6 мл аликвоту (80% общего объема) разбавляли с помощью 40 мл насыщенного NaHCO и экстрагировали один раз с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой быстро сушили над NaSO. Выпаривание растворителя давало соединение, которое хранили в холодильнике.
[00450] ПРИМЕР 41. ПОЛУЧЕНИЕ НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА. 250 мл 13,7 г 1-диметиламино-3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]-2-пропанола гидрохлорида и 25 мл воды вводили в одногорлую колбу и перемешивали до растворения. Раствор обрабатывали 20% водным гидроксидом натрия до рН от приблизительно 9 до приблизительно 14 и экстрагировали с помощью 30 мл толуола, и органический слой концентрировали при 50°С под пониженным давлением с получением коричневого масла, которое растворяли в 30 мл тетрагидрофурана. Затем добавляли 4,5 г бутирилангидрида и нагревали до температуры образования флегмы с перемешиванием в течение от приблизительно 1 до приблизительно 4 часов, и концентрировали досуха под пониженным давлением при 40°С. Этилацетат (25 мл) добавляли для растворения остатка и насыщенный хлороводород в растворе этилацетата добавляли по каплям для доведения рН до 1 или ниже при перемешивании в течение приблизительно 50-60 минут с получением неочищенного влажного продукта, представляющего собой гидрохлорид сарпогрелата, и высушивали под пониженным давлением (-0,08- 0,1 МПа) при 45-55°С с получением неочищенного гидрохлорида сарпогрелата в количестве 14,7 г, выход 86%, HPLC-чистота 98,6%.
[00451] ПРИМЕР 42. ОЧИЩЕНИЕ НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА. Неочищенный гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г растворяли в бутаноне (20 мл), нагревали при перемешивании до растворения, нагревали с обратным холодильником в течение 20-30 минут, охлаждали до 25-35°С, продолжали перемешивание 40-60 минут, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого рыхлого твердого вещества, 55-65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением гидрохлорида сарпогрелата в количестве 4,6 г, выход 92%, HPLC-чистота 99,9%.
[00452] ПРИМЕР 43. ОЧИЩЕНИЕ НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА. Неочищенный гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г в 30 мл бутанона нагревали при перемешивании до растворения и нагревали с обратным холодильником 20-30 мин., охлаждали до 25-35°С, инкубировали при перемешивании 40-60 минут, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого рыхлого твердого вещества, 55-65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением 4,55 г гидрохлорида сарпогрелата, выход 91%, HPLC-чистота 99,7%.
[00453] ПРИМЕР 44. ОЧИЩЕНИЕ НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА. Неочищенный гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г в 40 мл бутанона нагревали при перемешивании до растворения и нагревали с обратным холодильником 20-30 мин., охлаждали до 25-35°С, инкубировали при перемешивании 40-60 минут, фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого твердого вещества, 55~65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением гидрохлорида сарпогрелата в количестве 4,5 г, выход 90%, HPLC-чиcтота 99,8%.
[00454] ПРИМЕР 45. ОЧИЩЕНИЕ НЕОЧИЩЕННОГО ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА. Неочищенный продукт, представляющий собой гидрохлорид сарпогрелата в количестве 5 г, объединяли с 20 мл бутанона, нагревали при перемешивании до растворения и нагревали с обратным холодильником 20-30 мин., медленно охлаждали с перемешиванием до комнатной температуры, при -10°С выдерживали для кристаллизации, фильтровали. Фильтровальный осадок промывали небольшим количеством метилэтилкетона с получением белого рыхлого твердого вещества, 55-65°С и сушили под пониженным давлением 24 ч. с получением гидрохлорида сарпогрелата в количестве 4,62 г, выход 92,4%, HPLC-чистота 99,2%, наибольшее содержание одного вещества 0,09%.
[00455] ЭНАНТИОМЕРЫ САРПОГРЕЛАТА. Энантиомеры описанных здесь соединений можно разделять с помощью хроматографических методик. Препаративное разделение энантиомеров с помощью хроматографии на хиральных стационарных фазах (CSP) рассматривают как пригодную альтернативу большинству традиционных подходов, таких как энантиоселективный синтез и ферментативно катализируемые превращения (Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, страницы 379-397 (12 января 2001 г.); Rajendran, et al., Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, Issue 4, страницы 709-738 (23 января, 2009 г.); Maier et al., Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 12, страницы 3-33 (12 января, 2001 г.); Miller et al., Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, Issue 2, страницы 309-317 (23 июля, 1999 г.); Andersson et al., Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, Issues 1-3, страницы 11-23 (31 декабря, 2002 г.); Pirkle et al., Chapter 6 Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods, Asymmetric Synthesis, стр. 87-124, в Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, Morrison (ed), Elsevier (2 декабря, 2012 г.); включенные посредством ссылки во всей полноте). Рацематы по настоящему изобретению можно разделять при диапазоне масштабов от аналитического до препаративного посредством этой методики.
[00456] Хроматографию с псевдодвижущимся слоем можно использовать для разделения энантиомеров соединений по настоящему изобретению, выполнимую при всех масштабах производства, от лабораторного до опытного и до промышленного предприятия (Juza et al., Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, Issue 3, страницы 108-118 (1 марта, 2000 г.), включенный посредством ссылки во всей полноте).
[00457] ПРИМЕР 46. РАЗДЕЛЕНИЕ ЭНАНТИОМЕРОВ ГИДРОХЛОРИДА САРПОГРЕЛАТА. ((-)-4-((1-(Диметиламино)-3-(2-(3-этоксифенэтил)фенокси)пропан-2-илокси)-4-оксобутановой кислоты гидрохлорида). Гидрохлорид сарпогрелата разделяли с помощью колонки XBridge С18 3,5 мкм, 2,1 × 50 мм, используя подвижную фазу: градиентное элюирование от 10% MeCN в 0,01% TFA до 95% MeCN в 0,01% TFA, с расходом 0,5 мл/мин., при УФ 254 нм, с получением 5,30 мг энантиомера (99% чистоты по HPLC). ЯМР: 400 МГц 1H-ЯМР (С0300, ppm) 7,20-7,14 (m, 2Н) 7,11 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н) 6,94-6,87 (m, 2Н) 6,79-6,71 (m, 3Н) 5,70-5,62 (m, 1 Н) 4,18 (dd, J=10,6, 4,1 Гц, 1H) 4,15 (dd, J=10,6, 4,7 Гц, 1H) 3,75 (S, 3Н) 3,70 (dd, J=13,8, 10,1 Гц, 1Н) 3,54 (dd, J=13,8, 2,3 Гц, 1H) 2,98 (s, 6Н) 2,96-2,77 (m, 4Н) 2,76-2,53 (m, 4Н). ESI-MS, масса/заряд): 429 [М+Н]+. Температура плавления (°С): 155-156. Вращение плоскости поляризации света, альфа [D]: -20,0 (с 0,33, МеОН).
[00458] ПРИМЕР 47. МАЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору яблочной кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00459] ПРИМЕР 48. МЕТИОНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору метионина или N-ацилметионина (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00460] ПРИМЕР 49. ФТАЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору фталевой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00461] ПРИМЕР 50. МАЛОНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору малоновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00462] ПРИМЕР 51. ТИРОЗИАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору тирозина или N-ацилтирозина (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00463] ПРИМЕР 52. ТРИПТОФАНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору триптофана или N-ацилтриптофана (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00464] ПРИМЕР 53. МАЛЕАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору малеиновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00465] ПРИМЕР 54. СУКЦИНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору янтарной кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00466] ПРИМЕР 55. ГЛУТАРАТ/ГЛУТАМАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору глутаровой кислоты, глутаминовой кислоты или N-ацилглутаминовой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00467] ПРИМЕР 56. АДИПАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору адипиновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00468] ПРИМЕР 57. ПИМЕЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору пимелиновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00469] ПРИМЕР 58. СЕБАЦИНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору себациновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00470] ПРИМЕР 59. ФОРМИАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору муравьиной кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00471] ПРИМЕР 60. АЦЕТАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору уксусной кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00472] ПРИМЕР 61. ПРОПИОНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору пропионовой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00473] ПРИМЕР 62. БУТИРАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору масляной кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00474] ПРИМЕР 63. ВАЛЕРАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору валериановой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00475] ПРИМЕР 64. КАПРОАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору капроновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00476] ПРИМЕР 65. ЭНАНТАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору энантовой (гептановой) кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00477] ПРИМЕР 66. КАПРИЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору каприловой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00478] ПРИМЕР 67. ПЕЛАРГОНАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору пеларгоновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00479] ПРИМЕР 68. КАПРАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору каприновой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00480] ПРИМЕР 69. ОКСАЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору щавелевой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00481] ПРИМЕР 70. ИЗОФТАЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору изофталевой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00482] ПРИМЕР 71. ТЕРЕФТАЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли декстрометорфан в виде свободного основания (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору терефталевой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00483] ПРИМЕР 72. САЛИЦИЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли свободное основание (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору салициловой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00484] ПРИМЕР 73. АЦЕТИЛ САЛИЦИЛАТ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Растворяли свободное основание (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору ацетилсалициловой кислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали.
[00485] ПРИМЕР 74-96. СОЛЬ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ДИКИСЛОТЫ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА И СОЕДИНЕНИЯ, ВЫБРАННОГО ИЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I, СОДЕРЖАЩЕГО FDIc И FDId (СОЕДИНЕНИЯ 219-269).
Растворяли свободное основание (FDIc или FDId) (0,25 моль) и декстрометорфан (0,05 моль) в 20 мл ацетона, добавляли раствор к раствору ди- или трикислоты (0,05 моль) в 60 мл горячей воды и затем охлаждали реакционную смесь, чтобы отделить кристаллы посредством фильтрования, и высушивали. Ди- и трикислоты включают без ограничения адипиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, N-ациласпарагиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, галактоновую кислоту, глутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, N-ацилглутаминовую кислоту, глюкаровую кислоту (сахарную кислоту), яблочную кислоту, малеиновую кислоту, манноновую кислоту, муциновую кислоту, щавелевую кислоту, пимелиновую кислоту, фталевую кислоту, изофталевую кислоту, терефталевую кислоту, рамноновую кислоту, себациновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту. Таким образом, образуются соли присоединения, такие как:
[00486] ПРИМЕР 74 - соль присоединения адипиновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00487] ПРИМЕР 75 - соль присоединения аспарагиновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00488] ПРИМЕР 76 - соль присоединения N-ациласпарагиновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00489] ПРИМЕР 77 - соль присоединения лимонной кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00490] ПРИМЕР 78 - соль присоединения фумаровой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00491] ПРИМЕР 79 - соль присоединения галактоновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00492] ПРИМЕР 80 - соль присоединения глутаровой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00493] ПРИМЕР 81 - соль присоединения глутаминовой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00494] ПРИМЕР 82 - соль присоединения N-ацилглутаминовой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00495] ПРИМЕР 83 - соль присоединения глюкаровой кислоты (сахарной кислоты) (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00496] ПРИМЕР 84 - соль присоединения яблочной кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00497] ПРИМЕР 85 - соль присоединения малеиновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00498] ПРИМЕР 86 - соль присоединения манноновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00499] ПРИМЕР 87 - соль присоединения муциновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00500] ПРИМЕР 88 - соль присоединения щавелевой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00501] ПРИМЕР 89 - соль присоединения пимелиновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00502] ПРИМЕР 90 - соль присоединения фталевой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00503] ПРИМЕР 91 - соль присоединения изофталевой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00504] ПРИМЕР 92 - соль присоединения терефталевой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00505] ПРИМЕР 93 - соль присоединения рамноновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00506] ПРИМЕР 94 - соль присоединения себациновой кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00507] ПРИМЕР 95 - соль присоединения янтарной кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00508] ПРИМЕР 96 - соль присоединения винной кислоты (FDIc или FDId) и декстрометорфана;
[00509] ПРИМЕР 97 - соединение 901 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилизопропил-(S)-фторфосфат;
[00510] ПРИМЕР 98 - соединение 902 (((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилизопропил-(S)-фторфосфат;
[00511] ПРИМЕР 99 - соединение 903 (((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилизопропил-(S)-фторфосфат;
[00512] ПРИМЕР 100 - соединение 904 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(3,3-диметилбутан-2-ил)-(R)-фторфосфат;
[00513] ПРИМЕР 101 - соединение 905 втор-бутил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00514] ПРИМЕР 102 - соединение 906 втор-бутил ((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00515] ПРИМЕР 102 - соединение 907 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этил-O-(4-нитрофенил)тиофосфат;
[00516] ПРИМЕР 103 - соединение 908 O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этил-O-(4-нитрофенил)тиофосфат;
00517] ПРИМЕР 104 - соединение 909 O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этил-O-(4-нитрофенил)тиофосфат;
[00518] ПРИМЕР 105 - соединение 910 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)(диметил-13-оксиданил)дитиофосфонат;
[00519] ПРИМЕР 106 - соединение 911 O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-(диметил-13-оксиданил)дитиофосфонат;
[00520] ПРИМЕР 107 - соединение 912 O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-(диметил-13-оксиданил)дитиофосфонат;
[00521] ПРИМЕР 108 - соединение 913 (Е)-3-хлор-4-(диэтиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)метилфосфат;
[00522] ПРИМЕР 109 - соединение 914 (Е)-3-хлор-4-(диэтиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)метилфосфат;
[00523] ПРИМЕР 110 - соединение 915 (Е)-3-хлор-4-(диэтиламино)-4-оксобут-2-ен-2-ил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)метилфосфат;
[00524] ПРИМЕР 111 - соединение 916 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-(2-(этилсульфинил)этил)-O-метилтиофосфат;
[00525] ПРИМЕР 112 - соединение 917 O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-(2-(этилсульфинил)этил)-O-метилтиофосфат;
[00526] ПРИМЕР 113 - соединение 918 O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-(2-(этилсульфинил)этил)-O-етилтиофосфат;
[00527] ПРИМЕР 114 - соединение 919 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этил-S-((этилтио)метил)дитиофосфат;
[00528] ПРИМЕР 115 - соединение 920 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этил-S-((этилтио)метил)дитиофосфат;
[00529] ПРИМЕР 116 - соединение 921 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этил-S-((этилтио)метил)дитиофосфат;
[00530] ПРИМЕР 117 - соединение 922 S-((6-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)метил)-O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этилдитиофосфат;
[00531] ПРИМЕР 118 - соединение 923 S-((6-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)метил)-O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этилдитиофосфат;
[00532] ПРИМЕР 119 - соединение 924 S-((6-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)метил)-O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этилдитиофосфат;
[00533] ПРИМЕР 120 - соединение 925 S-((трет-бутилтио)метил)-O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этилдитиофосфат;
[00534] ПРИМЕР 121 - соединение 926 S-((трет-бутилтио)метил)O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этилдитиофосфат;
[00535] ПРИМЕР 122 - соединение 927 S-((трет-бутилтио)метил)-O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-этилдитиофосфат;
[00536] ПРИМЕР 123 - соединение 928 O-(4-((4-(((((1-(диметнламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метокси)(метокси)фосфоротиоил)окси)фенил)тио)фенил)-O,O-диметилтиофосфат;
[00537] ПРИМЕР 124 - соединение 929 O-(4-((4-((((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метокси)(метокси)фосфоротиоил)окси)фенил)тио)фенил)-O,O-диметилтиофосфат;
[00538] ПРИМЕР 125 - соединение 930 O-(4-((4-((((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метокси)-(метокси)фосфоротиоил)окси)фенил)тио)фенил)-O,O-диметилтиофосфат;
[00539] ПРИМЕР 126 - соединение 931 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилтриэтилдифосфат;
[00540] ПРИМЕР 127 - соединение 932 (((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилтриэтилдифосфат;
[00541] ПРИМЕР 128 - соединение 933 (((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилтриэтилдифосфат;
[00542] ПРИМЕР 129 - соединение 934 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилметил-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат;
[00543] ПРИМЕР 130 - соединение 935 (((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилметил-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат;
[00544] ПРИМЕР 131 - соединение 936 (((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилметил-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат;
[00545] ПРИМЕР 132 - соединение 937 2-хлор-1-(2,4,5-трихлорфенил)винил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)гидрофосфат;
[00546] ПРИМЕР 133 - соединение 938 2-хлор-1-(2,4,5-трихлорфенил)винил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)гидрофосфат;
[00547] ПРИМЕР 134 - соединение 939 2-хлор-1-(2,4,5-трихлорфенил)винил((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)гидрофосфат;
[00548] ПРИМЕР 135 - соединение 940 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-метилацетилфосамидотиофосфат;
[00549] ПРИМЕР 136 - соединение 941 O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-метилацетилфосамидотиофосфат;
[00550] ПРИМЕР 137 - соединение 942 O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-метилацетилфосамидотиофосфат;
[00551] ПРИМЕР 138 - соединение 943 (O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-пропилфосфоротио)-(O,O-дипропилфосфоротио)ангидрид;
[00552] ПРИМЕР 139 - соединение 944 (O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-пропилфосфоротио)-(O,O-дипропилфосфоротио)ангидрид;
[00553] ПРИМЕР 140 - соединение 945 (O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-пропилфосфоротио)-(O,O-дипропилфосфоротио)ангидрид;
[00554] ПРИМЕР 141 - соединение 946 O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-метилацетилфосамидотиофосфат;
[00555] ПРИМЕР 142 - соединение 947 O-((((S)-1-(Диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-метилацетилфосамидотиофосфат;
[00556] ПРИМЕР 143 - соединение 948 O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-S-метилацетилфосамидотиофосфат;
[00557] ПРИМЕР 144 - соединение 949 соединение O-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-метил-S-((4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)дитиофосфата с метаном (1:1);
[00558] ПРИМЕР 145 - соединение 950 соединение O-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-метил-S-((4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)дитиофосфата с метаном (1:1);
[00559] ПРИМЕР 146 - соединение 951 соединение O-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-O-метил-S-((4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)дитиофосфата с метаном (1:1);
[00560] ПРИМЕР 147 - соединение 952 2-хлорэтил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(11)-фторфосфат;
[00561] ПРИМЕР 148 - соединение 953 2-хлорэтил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00562] ПРИМЕР 149 - соединение 954 2-хлорэтил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00563] ПРИМЕР 150 - соединение 955 3-хлорбутан-2-ил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00564] ПРИМЕР 151 - соединение 956 3-хлорбутан-2-ил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00565] ПРИМЕР 152 - соединение 957 3-хлорбутан-2-ил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(R)-фторфосфат;
[00566] ПРИМЕР 153 - соединение 958 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(S)-((((Е)-хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфонат;
[00567] ПРИМЕР 154 - соединение 959 ((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(S)-((((Е)-хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфонат;
[00568] ПРИМЕР 156 - соединение 960 ((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(S)-((((Е)-хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфонат;
[00569] ПРИМЕР 157 - соединение 961 2-хлорэтил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00570] ПРИМЕР 158 - соединение 962 2-хлорэтил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00571] ПРИМЕР 159 - соединение 963 2-хлорэтил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00572] ПРИМЕР 160 - соединение 964 1-хлорпропан-2-ил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00573] ПРИМЕР 161 - соединение 965 1-хлорпропан-2-ил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00574] ПРИМЕР 162 - соединение 966 1-хлорпропан-2-ил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00575] ПРИМЕР 163 - соединение 967 3-хлорбутан-2-ил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)-пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00576] ПРИМЕР 164 - соединение 968 3-хлорбутан-2-ил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат;
[00577] ПРИМЕР 165 - соединение 969 3-хлорбутан-2-ил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)-(Е)-(((хлорфторметилен)амино)окси)фторфосфат.
[00578] ПРИМЕР 166 - соединение 970 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилметил-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат.
[00579] ПРИМЕР 167 - соединение 971 ((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилметил-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат;
[00580] ПРИМЕР 168 - соединение 972 ((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метилметил-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)фосфонат.
[00581] ПРИМЕР 169 - соединение 973 соединение 4-(трет-бутил)-2-хлорфенил-(((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)метилфосфорамидата с метаном (1:1);
[00582] ПРИМЕР 170 - соединение 974 соединение 4-(трет-бутил)-2-хлорфенил-((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)метилфосфорамидата с метаном (1:1).
[00583] ПРИМЕР 171 - соединение 975 соединение 4-(трет-бутил)-2-хлорфенил-((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил)метилфосфорамидата с метаном (1:1).
[00584] ПРИМЕР 172 - соединение 976 ((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(3-метил-4-(метилтио)фенил)изопропилфосфорамидат;
[00585] ПРИМЕР 173 - соединение 977 ((((S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(3-метил-4-(метилтио)фенил)изопропилфосфорамидат.
[00586] ПРИМЕР 174 - соединение 978 ((((R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)метил-(3-метил-4-(метилтио)фенил)изопропилфосфорамидат.
24
35
5
[00587] ПРИМЕР 175 - соединение 829 ((2, (-)-[1R,2S,4R]-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гептан)фумарат (заявка на патент США №4,342,762 A; Ladanyi L et al., Stereochemistry and enantiomeric purity of a novel anxiolytic agent, deramciclane fumarate. Chirality 11:689-93 (1999), включен посредством ссылки). Фумарат, представляющий собой соединение 829, можно получать по трехстадийной схеме синтеза с использованием легкодоступных и недорогих исходных материалов (камфора) с очень высокой энантиомерной чистотой (>99,9%). 3,9 г (0,1 г атомов) металлического калия добавляют к 100 мл безводного ксилола и смесь подвергают взаимодействию с 23,04 г (0,1 моль) (+)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло(2,2,1)гептан-2-олом при интенсивном перемешивании. Когда образование газообразного водорода прекращается, при дальнейшем перемешивании добавляют 10,3 г (0,11 моля) раствора 1-диметиламино-2-хлорэтана в 30 мл безводного ксилола. Реакционную смесь выдерживают при 100°С в течение 6 часов, затем трижды промывают 50 мл воды и экстрагируют 15 г (0,1 моля) раствора винной кислоты в 80 мл воды или 0,11 моля разбавленной водной хлористоводородной кислоты. Водную фазу подщелачивают до рН 10 с помощью 20% водного раствора гидроксида калия при охлаждении (от 0 до 5°С). Основание, отделенное в виде масла, экстрагируют эфиром. После перегонки растворителя остаток либо очищают фракционной перегонкой в вакууме, либо используют для образования соли. Выход: 25,2 г (D.6%) бледно-желтого масла, BP: 131°-135°С/26,7 Па, гидрогенфумарат, т.п.: 180°-182°С. Энантиомерное разделение осуществляют с помощью HPLC на OD Chiralcel (250 × 4,6 мм; 10 мкм) и гексан-этанола (99,5:0,5) в качестве подвижной фазы при комнатной температуре. Химическая формула: CHNO. Молекулярный вес: 417,55. Элементный анализ: Рассчитано: С: 69,03%, Н: 8,45%, N: 3,35%, обнаружено: С: 69,05%, Н: 8,59%, N: 3,44%;
2А
[00588] Соединение 829 представляет собой обратный агонист двойного действия рецепторов 5-НТ/5-НТ2С в клинически значимых дозах и не вызывает ингибирования этих рецепторов (Palvimaki ЕР et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drag, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104). Дерамциклан по меньшей мере в 10 раз селективнее к D2-рецепторам дофамина (Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348). Обширная оценка соединения 829 с помощью дофаминергических моделей не выявила какой-либо функциональной значимости связывания этих рецепторов. Было обнаружено, что соединение 829 не повышает уровень пролактина по меньшей мере в диапазоне доз, который охватывает терапевтически значимые воздействия (Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the CYP3A4 probe drug buspirone. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 761-766).
2A
2C
[00589] Соединение 829 было подробно охарактеризовано доклинически, и большое количество доказательств указывает на мишень(мишени) CNS для фармакодинамической активности дерамциклана.  и коллеги ( I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348) описали профиль эффектов, индуцируемый дерамцикланом, который представляет собой типичный профиль обратных агонистов рецепторов 5-HT/5-HT. N-десметилпроизводное соединения 829 представляет собой биологически активный метаболит, имеющий профиль, аналогичный профилю соединения 829.
2А
[00590] Способность соединения 829 нацеливаться на рецепторы 5-НТ в CNS была непосредственно продемонстрирована как на животных ( ЕР et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104), так и на людях (Kanerva Н et al., Brain 5-HT2A receptor occupancy of deramciclane in humans after a single oral administration-a positron emission tomography study. Psychopharmacology (1999) 145:76-81).
2А
[00591] Способность соединения 829 нацеливаться на рецепторы 5-НТ в CNS была непосредственно продемонстрирована на крысах с помощью связывания [3Н]-мезулергина с хороидальным сплетением (Palvimaki ЕР et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104). Дозы соединения 829, которые вызывают почти максимальное ингибирование связывания [3Н]-мезулергина (0,5 мг/кг), находятся в более низком диапазоне доз, обеспечивающих эффективность на животных моделях ( I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348). Следовательно, ожидается, что соединение 829 будет вызывать у людей антидепрессивный, анксиолитический, стимулирующий аппетит и другие эффекты, все из которых имеют терапевтическое значение для пациентов с деменцией (Jensen NH et al., Therapeutic potential of 5-HT2C receptor ligands. ScientificWorldJournal. 14 сентября, 2010 r.;10:1870-85; Meltzer HY et al., Serotonin receptors as targets for drugs useful to treat psychosis and cognitive impairment in schizophrenia. Curr Pharm Biotechnol., июнь, 2012 r.;13(8): 1572-86).
[00592] В отношении соединения 829 имеются данные о терапевтических эффектах из клинических исследований пациентов с генерализованным тревожным расстройством (Naukkarinen Н et al., Deramciclane in the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled, double-blind, dose-finding study. Eur Neuropsychopharmacol (1999) 15:617-23), подтверждая утверждение о том, что соединение 829 представляет собой соединение, активное в CNS, которое способно достигать свою мишень(мишени). В популяции, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством (n=208), дозы дерамциклана 30 мг/день и 60 мг/день обеспечили клинически значимые улучшения в общей оценке по шкале оценки беспокойства Гамильтона НАМ-А после 8 недель лечения, достигнув статистической значимости по сравнению с плацебо (n=51) в группе с дозой 60 мг/день (р=0,024, n=54) и четкой тенденцией в группе с дозой 30 мг/день (р=0,059, n=53), но не в группе с дозой 10 мг/день (n=54). Что касается психического фактора тревоги НАМ-А, то были отмечены значительные улучшения у пациентов в группах лечения дерамцикланом в дозах 30 мг/день и 60 мг/день по сравнению с пациентами в группе плацебо.
[00593] Соединение 829 также является ингибитором CYP 2D6, на основании исследований с участием людей с использованием дезипрамина в качестве субстрата. В этом рандомизированном перекрестном исследовании двойной анонимности пятнадцать здоровых субъектов получали либо соединение 829 в дозе 60 мг/день, либо плацебо в течение 8 дней. На 8-й день каждой фазы исследования субъекты получали 100 мг разовой дозы дезипрамина. Повторное введение соединения 829 удваивает AUC дезипрамина (Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P(450) 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59:893-898, включен посредством ссылки).
34
46
2
5
3
3
[00594] ПРИМЕР 176. Соединение 1001 1-(диметаламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил) фенокси)пропан-2-ил-4-(адамантан-1-иламино)-4-оксобутаноат. Химическая формула: CHNO; точная масса: 562,34; молекулярный вес: 562,75; масса/заряд: 562,34 (100,0%), 563,34 (36,8%), 564,35 (3,9%), 564,35 (2,7%), 564,34 (1,0%); элементный анализ: С, 72,57; Н, 8,24; N, 4,98; О, 14,21; точка кипения: 1300,87 [K]; точка плавления: 890,75 [K]; критическая температура: 1176,29 [K]; критическое давление: 8,99 [Бар]; критический объем: 1685,5 [см/моль]; энергия Гиббса: 126,8 [кДж/моль]; Log Р: 5,06; MR: 160,74 [см/моль]; закон Генри: 16,03; теплота образования: -719,51 [кДж/моль]; tPSA: 77,1; CLogP: 6,5154; CMR: 16,1393; LogS: -6,845; pKa: 8,362.
[00595] ПРИМЕР 177. Соединение 1002 (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-4-(адамантан-1-иламино)-4-оксобутаноат.
34
46
2
5
3
3
Химическая формула: CHNO; точная масса: 562,34; молекулярный вес: 562,75; масса/заряд: 562,34 (100,0%), 563,34 (36,8%), 564,35 (3,9%), 564,35 (2,7%), 564,34 (1,0%); элементный анализ: С, 72,57; Н, 8,24; N, 4,98; О, 14,21; точка кипения: 1300,87 [K]; точка плавления: 890,75 [K]; критическая температура: 1176,29 [K]; критическое давление: 8,99 [Бар]; критический объем: 1685,5 [см/моль]; энергия Гиббса: 126,8 [кДж/моль]; Log Р: 5,06; MR: 160,74 [см/моль]; закон Генри: 16,03; теплота образования: -719,51 [кДж/моль] tPSA: 77,1; CLogP: 6,5154; CMR: 16,1393; LogS: -6,845; pKa: 8,362.
[00596] ПРИМЕР 178. Соединение 1003 (R)1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил) фенокси)пропан-2-ил-4-(адамантан-1-иламино)- 4-оксобу таноат.
34
46
2
5
3
3
Химическая формула: CHNO; точная масса: 562,34; молекулярный вес: 562,75; масса/заряд: 562,34 (100,0%), 563,34 (36,8%), 564,35 (3,9%), 564,35 (2,7%), 564,34 (1,0%); элементный анализ: С, 72,57; Н, 8,24; N, 4,98; О, 14,21; точка кипения: 1300,87 [K]; точка плавления: 890,75 [K]; критическая температура: 1176,29 [K]; критическое давление: 8,99 [Бар]; критический объем: 1685,5 [см/моль]; энергия Гиббса: 126,8 [кДж/моль]; Log Р: 5,06; MR: 160,74 [см/моль]; закон Генри: 16,03; теплота образования: -719,51 [кДж/моль] tPSA: 77,1; CLogP: 6,5154; CMR: 16,1393; LogS: -6,845; pKa: 8,362.
36
50
2
5
3
3
[00597] ПРИМЕР 179. Соединение 1004 (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэ1ил)фенокси)пропан-2-ил-4-((3,5-диметиладамантан-1-ил)амино)-4-оксобутаноат. Химическая формула: CHNO; точная масса: 590,37; молекулярный вес: 590,81; масса/заряд: 590,37 (100,0%), 591,38 (38,9%), 592,38 (7,4%), 592,38 (1,0%); элементный анализ: С, 73,19; Н, 8,53; N, 4,74; О, 13,54; точка кипения: 1347,11 [K]; точка плавления: 961,09 [K]; критическая температура: 1191,88 [K]; критическое давление: 8,46 [Бар]; критический объем: 1793,5 [см/моль]; энергия Гиббса: 132,66 [кДж/моль]; Log Р: 6; MR: 169,53 [см/моль]; закон Генри: 15,78; теплота образования: -730,31 [кДж/моль]; tPSA: 77,1; CLogP: 7,5534; CMR: 17,0669; LogS: -7,773; pKa: 8,362.
36
50
2
5
3
3
[00598] ПРИМЕР 180. Соединение 1005 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэ1ил)фенокси)пропан-2-ил-4-((3,5-диметиладамантан-1-ил)амино)-4-оксобутаноат. Химическая формула: CHNO; точная масса: 590,37; молекулярный вес: 590,81; масса/заряд: 590,37 (100,0%), 591,38 (38,9%), 592,38 (7,4%), 592,38 (1,0%); элементный анализ: С, 73,19; Н, 8,53; N, 4,74; О, 13,54; точка кипения: 1347,11 [K]; точка плавления: 961,09 [K]; критическая температура: 1191,88 [K]; критическое давление: 8,46 [Бар]; критический объем: 1793,5 [см/моль]; энергия Гиббса: 132,66 [кДж/моль]; Log Р: 6; MR: 169,53 [см/моль]; закон Генри: 15,78; теплота образования: -730,31 [кДж/моль]; tPSA: 77,1; CLogP: 7,5534; CMR: 17,0669; LogS: -7,773; pKa: 8,362.
36
50
2
5
3
3
[00599] ПРИМЕР 181. Соединение 1005 (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэ1ил)фенокси)пропан-2-ил-4-((3,5-диметиладамантан-1-ил)амино)-4-оксобутаноат. Химическая формула: CHNO; точная масса: 590,37; молекулярный вес: 590,81; масса/заряд: 590,37 (100,0%), 591,38 (38,9%), 592,38 (7,4%), 592,38 (1,0%); элементный анализ: С, 73,19; Н, 8,53; N, 4,74; О, 13,54; точка кипения: 1347,11 [K]; точка плавления: 961,09 [K]; критическая температура: 1191,88 [K]; критическое давление: 8,46 [Бар]; критический объем: 1793,5 [см/моль]; энергия Гиббса: 132,66 [кДж/моль]; Log Р: 6; MR: 169,53 [см/моль]; закон Генри: 15,78; теплота образования: -730,31 [кДж/моль]; tPSA: 77,1; CLogP: 7,5534; CMR: 17,0669; LogS: -7,773; pKa: 8,362.
28
37
3
9
[00600] ПРИМЕР 182. Соединение 1007 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-(2,2,2-трихлор-1-(даметоксифосфорил)эттш)сукцинат. Химическая формула: CHClNOP; точная масса: 667,13; молекулярный вес: 668,93; масса/заряд: 667,13 (100,0%), 669,12 (95,9%), 671,12 (30,6%), 668,13 (30,3%), 670,13 (29,0%), 672,12 (9,3%), 671,13 (4,2%), 673,12 (3,3%), 669,13 (2,7%), 669,13 (1,8%), 669,13 (1,7%), 671,13 (1,6%), 673,13 (1,4%); Элементный анализ: С, 50,28; Н, 5,58; С1, 15,90; N, 2,09; О, 21,53; Р, 4,63.
28
37
3
9
[00601] ПРИМЕР 183. Соединение 1008 (S)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-(2,2,2-трихлор-1-(диметоксифосфорил)этил)сукцинат. Химическая формула: CHClNOP; точная масса: 667,13; молекулярный вес: 668,93; масса/заряд: 667,13 (100,0%), 669,12 (95,9%), 671,12 (30,6%), 668,13 (30,3%), 670,13 (29,0%), 672,12 (9,3%), 671,13 (4,2%), 673,12 (3,3%), 669,13 (2,7%), 669,13 (1,8%), 669,13 (1,7%), 671,13 (1,6%), 673,13 (1,4%); Элементный анализ: С, 50,28; Н, 5,58; С1, 15,90; N, 2,09; О, 21,53; Р, 4,63
28
37
3
9
[00602] ПРИМЕР 184. Соединение 1009 (R)-1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил-(2,2,2-трихлор-1-(диметоксифосфорил)этил)сукцинат. Химическая формула: CHClNOP; точная масса: 667,13; молекулярный вес: 668,93; масса/заряд: 667,13 (100,0%), 669,12 (95,9%). 671,12 (30,6%), 668,13 (30,3%), 670,13 (29,0%), 672,12 (9,3%), 671,13 (4,2%), 673,12 (3,3%), 669,13 (2,7%), 669,13 (1,8%), 669,13 (1,7%), 671,13 (1,6%), 673,13 (1,4%); Элементный анализ: С, 50,28; Н, 5,58; С1, 15,90; N, 2,09; О, 21,53; Р, 4,63.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
[00603] Биологические исследования проводили с применением соединений формулы I. примером которых является 4-((1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановая кислота (представленная соединениями 50, 51 и 52); 1-(диметиламино)-3-(2-(3-метоксифенэтил)фенокси)пропан-2-ол (представленный соединениями 146, 147, 148);
N,N-диметил-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-триметил-3-фенил-3-бицикло[2.2.1]гептанил]окси]этанамин или N,N-диметил-2-(((1R,2S,4S)-1,7,7-триметил-2-фенилбицикло-[2.2.1]гептан-2-ил)окси)этан-1-амин (соединение 829, дерамциклан) и соединений формулы II, примером которых является декстрометорфан, его производные и метаболиты.
[00604] ПРИМЕР 1 85. МЕТАБОЛИЗМ DEX И ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ 5НТ2А БЛОКАДА РЕЦЕПТОРА. Нейролептические лекарственные средства ослабляют двигательную гиперактивность, вызванную психостимуляторами и психотомиметическими лекарственными средствами у лабораторных грызунов. Хотя гиперактивность, вызванная дофаминергическими средствами, такими как d-амфетамин, является обратимой с помощью как типичных, так и атипичных нейролептиков, которые в настоящее время используют в лечении, антагонисты рецептора 5НТ2А являются более эффективными против гиперактивности, вызванной антагонистами рецептора NMDA, такими как фенциклидин-подобные блокаторы каналов (Carlsson et al., The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice, J. Neural. Transm. 106(2): 123-9 (1999)). Пимавансерин (ACP-103) является примером антагониста рецептора 5НТ2А, который вводили мышам в комбинации с 0,3 мг/кг МК-801 (интраперитонеально) за 15 мин. до тестирования (Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy) phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist, J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (май, 2006 г.); включенный посредством ссылки). Данные двигательной активности собирали в течение периода длительностью 15 минут в освещенной комнате. Мышей ранее не содержали в клетках для изучения моторной активности. Сразу перед помещением мышей в камеры проверки двигательных функций эффекты релаксации мышц/ атаксии определяли посредством приведения каждой из передних лап мыши в контакт с горизонтальным проводом, при этом удерживая мышь за основание хвоста. От мышей требовалось приведение по меньшей мере одной задней лапы в контакт с проводом в течение 10 с для получения статуса "прошедших", а неспособных сделать это рассматривали как атаксических. Каждую дозу или комбинацию доз тестировали на отдельной группе мышей. АСР-103 значительно снижал вызванную MK-801 гиперактивность у мышей при дозах 0,1 и 0,3 мг/кг подкожно. [F(7,63)=6,010; р<0,0001], соответствуя аналогичному нейролептическому эффекту.
[00605] При применении в комбинации с хинидином в отношении пациентов с неврологическими расстройствами (Schoedel et al., Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 1161-1174; включена посредством ссылки во всей своей полноте) декстрометорфан использовали в дозе 10 мг, которую можно вводить дважды в сутки. Известная на данный момент клиническая доза сарпогрелата составляет 100 мг, которую обычно дают трижды в сутки (Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, экспертное мнение в Investigational Drugs, 13:7, 865-874; включенные посредством ссылки во всей полноте). Таким образом, существующая клиническая доза сарпогрелата значительно превышает таковую для декстрометорфана. Учитывая, что молекулярная масса сарпогрелата составляет приблизительно 429, а молекулярная масса декстрометорфана составляет приблизительно 271, совместное использование декстрометорфана и сарпогрелата в существующих клинических дозах не приводит к получению молярного соотношения 1:1. Однако такое молярное соотношение 1:1 является необходимым условием для получения и использования сарпогрелатных солей декстрометорфана. Поскольку существующее клиническое использование сарпогрелата предназначено для показаний, связанных с периферической системой (не CNS) (Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874; включена посредством ссылки во всей своей полноте), использование сарпогрелата для показаний, связанных с CNS, может требовать более низких доз и, таким образом, давать возможность совместного введения с декстрометорфаном в виде с арпогре латной соли декстрометорфана или в виде смеси с молярным соотношением 1:1. Лабораторным животным сарпогрелат обычно дают в дозах 25 мг/кг и выше, чтобы вызвать эффекты в отношении периферической системы (Ma et al., Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7(6):833-844 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Пример более высокой активности сарпогрелата в отношении CNS представлен в примере, где сарпогрелат дают крысам Спрег-Доули в дозах 0,3, 1 и 3 мг/кг за 30 мин. до приема агониста 5-НТ2А прямого действия DOI (3 мг/кг; (1(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-аминопропан)гидрохлорид), и частота вызванных DOI подергиваний головы снижается при совместном введении соединения формулы I, SARPODEX™, DERADEX™ или DERAPHAN™.
[00606] Соединение формулы I, а также оба энантиомера его первичного метаболита M1 являются антагонистами рецептора 5НТ2А (Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I, and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (апрель, 1995 г. ); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Для подтверждения способности S- и R энантиомеров M1 достигать рецепторов 5НТ2А в CNS крысы предварительно получали 0,1 мг/кг MK801, и ослабление вызванной MK801 двигательной гиперактивности контролировали в отношении диапазона доз соединения формулы I в ходе теста продолжительностью 120 мин., проводимого с помощью обычных приборов контроля двигательной активности.
[00607] DEX действует на ряд рецепторов, и одной из его мишеней является рецептор NMDA (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (август, 2016 г.); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Однако DEX является менее мощным антагонистом рецептора NMDA, чем его метаболит DO. Следовательно, DEX с меньшей вероятностью вызывает фенциклидин-подобную двигательную активность, чем DO. Влияние DEX, DO и фенциклидина (РСР) на поведение сравнивали у крыс.Эффект DO (15-120 мг/кг) был подобен РСР (1,25-20 мг/кг) при индуцировании дозозависимой двигательной гиперактивности, стереотипии и атаксии. DEX (15-120 мг/кг) вызывал умеренную гиперактивность только при более высоких дозах приблизительно через 45 мин. после лечения. DEX и DO изменяли стимулирование двигательной функции, вызванное 10 мг/кг РСР, в обратных направлениях. Предварительная обработка с помощью DO стимулировала, тогда как DEX дозозависимо ингибировал вызванную РСР гиперактивность (Szekely et al., Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX, Pharmacol Biochem Behav, 40(2):381-6 (октябрь, 1991 г. ); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00608] ПРИМЕР 186. Соединение формулы I, а также оба энантиомера его первичного метаболита являются ингибиторами CYP2D6. DEX является широко используемым субстратом в исследованиях метаболизма in vitro для выявления ингибиторной активности в отношении 2D6 биологически активных веществ и лекарственных средств. В специально разработанной серии исследований соединение формулы I вводили перед DEX и двигательную активность крыс контролировали в течение 120 мин., для того, чтобы показать, что соединение формулы I предотвращает появление гипер активно ста у субъектов, обработанных DEX. Эти исследования проводились параллельно измерениям уровней DEX в плазме крови. Комбинацию фармакокинетических (концентрация DEX в плазме крови) и фармакодинамических (вызванная MK-801 и DEX гиперактивность) исследований использовали для определения энантиомера M1 и уровня(ей) доз, которые дают наиболее оптимальное соотношение эффектов подавления гиперактивности и подавления метаболизма DEX.
[00609] ПРИМЕР 187. ГЛЮКОЗА В КРОВИ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ. В отличие от лекарственных средств на основе сульфонилмочевины, которые вызывают значительно более высокую базальную секрецию инсулина по сравнению с лечением средой-носителем, DO и пролекарство на его основе, DEX, не изменяли в значительной степени базальную секрецию инсулина из мышиных или человеческих островков или in vivo (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Более конкретно, применение DEX с питьевой водой (4 мг/мл) в течение ночи не изменяло ни базальный инсулин плазмы крови, ни концентрации глюкозы в крови натощак у мышей, но приводило к значительно более высоким индуцированным глюкозой концентрациям инсулина в плазме крови и толерантности к глюкозе, чем наблюдаемые у контролей без лечения посредством DEX (глюкозу вводили внутрибрюшинно при 1,5 мг/кг массы тела).
[00610] Marguard et al. (2015) предположили, что эффекты DEX опосредованы блокатором каналов рецептора NMDA и особенно отметили быстрый метаболизм DEX в DO, являющийся мощным ингибитором рецепторов NMDA. Для доказательства вовлеченности рецептора NMDA Marguard et al. показали, что стимулированная глюкозой секреция инсулина и толерантность к глюкозе не наблюдаются у мышей, у которых методами генной инженерии получено отсутствие функции рецептора NMDA.
-2
[00611] Для тестирования того, может ли DEX приводить к более высоким концентрациям инсулина в сыворотке крови и более низким концентрациям глюкозы в крови у людей с сахарным диабетом 2 типа (T2DM), проводили двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование по проверке концепции фазы 2а с одной дозой (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Набирали двадцать мужчин с T2DM, получающих монотерапию метформином (возрастом 59 (46-66) лет (средний (диапазон)); со средним индексом массы тела (BMI) 29,2 (25,2-34,1) кг м; с гликозилированным гемоглобином (HbAlc) 6,9 (6,5-7,4)%). Каждый перорально принимал одну дозу 60 мг DEX, 270 мг DEX, 100 мг амантадина или плацебо с последующим пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT) через 1 час после принятия лекарственного средства в течение четырех дней лечения, разделенных отмывочным периодом, составляющим 7-14 дней. Согласуясь с результатами для мышей, DEX не приводил ни к более высоким концентрациям инсулина в сыворотке крови натощак, ни к более низким концентрациям глюкозы в крови натощак по сравнению с плацебо и не вызывал никаких тяжелых гипогликемических событий вплоть до дозы 270 мг. Напротив, после перорального введения глюкозы, обе дозы DEX составляющие 60 и 270 мг, приводили к значительно (Р<0,05) более высоким максимальным концентрациям инсулина в сыворотке крови по сравнению с таковыми, наблюдаемыми для плацебо.
[00612] Кроме того, основная конечная точка достигалась для 270 мг DEX; а именно, площадь под кривой концентраций глюкозы в крови в течение первых 2 ч. OGTT (AUC1 глюкозы-3 ч.) была значительно (Р<0,05) меньше у людей, которые получали 270 мг дозы DEX, чем у тех же людей, которые получали плацебо в другой день лечения.
[00613] Уровень глюкозы в крови также контролируется периферическими рецепторами 5НТ2А (Yamada et al., Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5-methoxytryptamine, in rats: involvement of the peripheral 5-HT2A receptor. Eur J Pharmacol. 323(2-3):235-40 (1997); включен посредством ссылки во всей своей полноте). Более конкретно, введение неселективного агониста рецептора 5НТ, такого как 5-метокситриптамин, вызывало гипергликемию, которую предотвращали предварительным лечением антагонистом рецептора 5-НТ2А кетансерином, а также антагонистом рецептора 5-НТ2 периферического действия ксиламидином. Эти результаты показывают, что вызванная 5-метокситриптамином гипергликемия опосредована периферическими рецепторами 5-НТ2А.
[00614] Нейролептики второго поколения с двойным антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов были связаны с повышенным риском ухудшенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета. Хотя это в значительной степени объясняется увеличением веса, существует также прямое, опосредованное рецепторами влияние нейролептиков на толерантность к глюкозе. Некоторые антагонисты рецептора 5НТ2А, такие как кетансерин, ослабляют чувствительность к инсулину (Grilles et al., Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics. Psychosom Med. 67(5):748-51 (2005)); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В исследовании, проведенном Gilles et al., десять здоровых мужчин-добровольцев были вовлечены в двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование с одной дозой в 40 мг антагониста 5-НТ2 кетансерина относительно плацебо. Чувствительность к инсулину измеряли посредством эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста. Субъектов лечили антагонистом альфа-1-адренергического рецептора феноксибензамином в обеих частях исследования для контроля эффектов кетансерина на уровне этого рецептора. По сравнению с состоянием в плацебо, субъекты показали значительно сниженную чувствительность к инсулину после кетансерина (плацебо: 9,4+/- 3,6 мг/кг/мин.; кетансерин: 7,7+/- 2,1 мг/кг/мин.; р=0,047).
[00615] Таким образом, объединение DEX и антагонистов рецептора 5-НТ2А может привести к синергическим эффектам в отношении глюкозы в крови и чувствительности к инсулину, что может быть нежелательным в случае длительного лечения, поскольку это может иметь нежелательные метаболические побочные эффекты, качественно аналогичные наблюдаемым у пациентов, которых лечили нейролептическими лекарственными средствами. Эти эффекты могут ограничивать дозы DEX и антагонистов рецептора 5-НТ2А, которые можно безопасно вводить в виде комбинации.
[00616] Существует два подхода, которые являются частью настоящего изобретения и которые облегчают терапевтическое использование комбинаций DEX и антагонистов рецептора 5НТ2А, при этом снижая риски периферических метаболических отрицательных эффектов.
[00617] Один подход основан на применении обратного агониста или антагониста рецептора 5НТ2А, который ингибирует CYP2D6 и тем самым снижает превращение DEX в DO. Как DEX, так и DO являются блокаторами каналов рецептора NMDA, и было предположено, что ингибирование рецептора NMDA на панкреатических островках отвечает за стимулируемую глюкозой секрецию инсулина и непереносимость глюкозы, усиленную DEX и DO (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Поскольку DO является более сильным блокатором каналов рецептора NMDA, чем DEX (Pechnick et al., Comparison of the Effects of DEX, DO, and Levorphanol on the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515-522 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте), то ингибирование метаболизма DEX, осуществляемого CYP2D6, может снижать проявление эффектов DEX в отношении стимулируемой глюкозой секреции инсулина и толерантности к глюкозе и, таким образом, риски метаболических побочных действий.
[00618] Второй подход представляет собой выбор обратного агониста или антагониста рецептора 5НТ2А, который имеет наилучшее отношение заполнения центральных относительно периферических рецепторов 5НТ2А. Следовательно, обратный агонист или антагонист рецептора 5НТ2А выбирают для получения терапевтически значимого заполнения центральных рецепторов 5НТ2А при дозах, которые имеют самый низкий риск получения нежелательных метаболических эффектов, таких как без ограничения непереносимость глюкозы.
2А
[00619] Соединение формулы I является обратным агонистом или антагонистом рецептора 5НТ, который обладает ингибирующими свойствами в отношении 2D6. Были проведены исследования острых и хронических эффектов соединения формулы I на толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину (Takishita et al., Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В этих исследованиях линию крыс с наследственным ожирением Otsuka Long-Evans Tokushima, являющуюся моделью диабета 2 типа, произвольно разделяли на 2 группы; группу с обработкой с помощью 30 мг/кг массы тела/день соединения формулы I в течение 4 недель (группа НТВ) и без обработки (контрольная группа). Скорость инфузии глюкозы была значительно повышена в группе НТВ по сравнению с контрольной группой. Уровни глюкозы в крови после перорального теста на толерантность к глюкозе и уровни инсулина и липидов в плазме крови были значительно ниже в группе НТВ, чем в контрольной группе. Было показано, что соединение формулы I устраняет резистентность к инсулину, вызванную различными средствами, включая обработку глюкокортикоидными лекарственными средствами (Ма et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00620] Синергические эффекты соединения формулы I в отношении глюкозы в крови и чувствительности к инсулину были показаны для нескольких лекарственных средств, включая карбидопу (Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016); включен посредством ссылки во всей своей полноте) и пиоглитазон (Iizuka et al., Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with pioglitazone on diabetic model mice. Endocr Res. 34(1-2): 18-30 (2009); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00621] Инсулин-сенсибилизирующие эффекты соединения формулы I также были обнаружены у людей (Kokubu et al., Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11): 1451-6 (2006); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Индексы резистентности к инсулину (иммунореактивный инсулин натощак) измеряли до и после 2 недель введения соединения формулы I (300 мг/сутки) у 24 пациентов (19 мужчин, 76+/-9 лет) с заболеванием периферических артерий. Шестнадцать из 24 пациентов также исследовали через 3 месяца после лечения. Через 2 недели лечения наблюдали значительное снижение иммунореактивного инсулина натощак (р=0,03). Через 3 месяца лечения сохранялось значительное снижение иммунореактивного инсулина натощак (16,0+/-10,3 относительно 9,2+/-2,0 микроЕ/мл, р=0,03).
2А
[00622] Соединение формулы I быстро метаболизируется в метаболит, который также имеет свойства как антагониста рецептора 5НТ, так и ингибитора 2D6. Оба энантиомера метаболита являются биологически активными и обладают способностью блокировать рецепторы 5НТ2А и 2D6. Чтобы выяснить, какой из энантиомеров имеет наиболее оптимальные свойства для объединения с DEX, оценивали эффекты этих веществ по отдельности и в комбинации с DEX в пероральном тесте на толерантность к глюкозе (Taniguchi et al., Diabetes, 55, 2371-2378 (2006); включена посредством ссылки во всей своей полноте). Этот метод основан на измерении глюкозы в цельной крови и инсулина в плазме крови. Тестируемые вещества вводили самцам крыс Спрег-Доули (размер группы: 8 на группу). Животных тестировали после лишения пищи в течение ночи и размещения по отдельности. Тестируемые вещества вводили за 60 минут до глюкозной нагрузки, т.е. после измерения исходного уровня глюкозы в крови. Животным вводили глюкозу при 2 г/кг перорально посредством зонда в ТО после измерения глюкозы в крови. Глюкозу в крови измеряли в капле крови, собранной из надреза кончика хвоста, используя коммерчески доступный глюкозиметр в 8 временных точках: исходный (до лечения), ТО (до глюкозы), а затем через 15, 30, 60, 90, 120 и 180 минут после глюкозной нагрузки.
[00623] ПРИМЕР 188. ЭФФЕКТЫ ФОРМУЛЫ I ОТДЕЛЬНО НА ПАТОФИЗИОЛОГИЮ AD. Существование связей между хронической диабетической метаболической ситуацией и риском и появлением патофизиологии AD давно подозревали и это было подтверждено в последние годы (Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (1 августа, 2016 г.); включена посредством ссылки во всей своей полноте). В нескольких крупных сериях патологоанатомических исследований более трети всех субъектов, у которых клинически диагностировали типичную AD, имели признаки цереброваскулярного заболевания, и ее пришлось переклассифицировать как смешанную деменцию (Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psycho geriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте). С точки зрения клинической перспективы желательно расширить терапию AD за рамки одобренных на данный момент лекарственных средств и механизмов, а также устранить когнитивные нарушения путем оптимизации скрытой диабетической метаболической ситуации или достаточно часто встречающегося диабета 2 типа у пожилых субъектов в возрасте. Безусловно, считают, что гликемический контроль оказывает влияние на тяжесть когнитивного нарушения (Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016); включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00624] Из-за специфических противодиабетических действий соединения формулы I, описанных выше, таким образом, можно попытаться получить дополнительный благоприятный эффект как в отношении симптомов и прогрессирования заболевания при AD, так и когнитивного нарушения преимущественно сосудистого происхождения (мультиинфарктная деменция, сосудистая деменция, сосудистые когнитивные нарушения и т.д.).
[00625] Исходя из японской регуляторной индикации частота нежелательных явлений при терапии соединением формулы I в медицине внутренних заболеваний достаточно низка по сравнению с плацебо, и природа регистрируемых АЕ, как было обнаружено, является приемлемой; таким образом, отношение выгода-риск добавленной терапии соединением формулы I кажется оправданным также у пожилого населения с несколькими сопутствующими заболеваниями.
[00626] ПРИМЕР 189. СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ УСТРАНЕНИЕ ВЫЗВАННОЙ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОМ ГИПЕРАКТИВНОСТИ IN VIVO С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЯ. Данные двигательной активности собирали в течение периода длительностью 15 минут в освещенной комнате. Мышей ранее не содержали в клетках для изучения моторной активности. Сразу перед помещением мышей в камеры проверки двигательных функций эффекты релаксации мышц/ атаксии определяли посредством приведения каждой из передних лап мыши в контакт с горизонтальным проводом, при этом удерживая мышь за основание хвоста. От мышей требовалось приведение по меньшей мере одной задней лапы в контакт с проводом в течение 10 с для получения статуса "прошедших", а неспособных сделать это рассматривали как атаксических. Каждую дозу или комбинацию доз тестировали на отдельной группе мышей. АСР-103 значительно снижал вызванную MK-801 гиперактивность у мышей при дозах 0,1 и 0,3 мг/кг подкожно. [F(7,63)=6,010; р<0,0001], соответствуя аналогичному нейролептическому эффекту.
[00627] Клетки HEK-293, экспрессирующие рекомбинантный рецептор 5НТ2А человека, использовали в исследованиях радиолигандного связывания с антагонистом. Соединение формулы I, такое как рацемат соединения 50 и оба энантиомера, применяли в концентрациях в диапазоне от 3,0Е-11 М до 1,0Е-07 М. Энантиомеры M1 применяли в концентрациях в диапазоне от 1,0Е-11М до 3,0Е-08 М. Значения IC50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования контрольного специфического связывания), и коэффициенты Хилла (nH) определяли нелинейным регрессионным анализом кривых конкурирования, полученных со средними значениями повторностей, с помощью аппроксимации кривой по уравнению Хилла.
Константы ингибирования (Ki) рассчитывали с помощью уравнения Ченга-Прусоффа. Оба энантиомера сарпогрелата были сильными ингибиторами связывания [3Н] кетансерина (таблица 1). Энантиомеры M1 также сильно связываются с рецепторами 5НТ2А со значениями Ki, которые примерно на один порядок выше, чем таковые у энантиомеров сарпогрелата (таблица 1). Не существует значимой разницы между энантиомерами в отношении связывания рецептора 5-НТ2А для сарпогрелата или его основного метаболита.
[00628]
2А
[00629] Для подтверждения способности энантиомеров M1 вызывать эффекты, которые значимы для заболеваний CNS и которые известны для агонистов и обратных агонистов рецептора 5-НТ2А, отдельные группы самок крыс Wistar (n=6-9), размещенных по 4-5 на клетку при стандартных колониальных условиях в комнате со свободным доступом к пище и воде, предварительно лечили внутрибрюшинно различными дозами одного из двух энантиомеров M1 (0,3 или 10 мг/кг) с последующим лечением через 15 минут с помощью 0,1 мг/кг MK801 или его средой-носителем, и затем сразу помещали в контролируемые компьютером камеры записи двигательной активности (25 × 35,5 × 34 см, Д × Ш × В; прозрачные стенки из Plexiglas и непрозрачный пластиковый пол; заключенные в шумопоглощающие вентилируемые ячейки) на 60 минут, в течение которых записывали случаи прерывания инфракрасного фотоэлемента (5 см и 14 см над полом) в качестве меры двигательной активности. MK-801 представляет собой фенциклидин-подобный блокатор каналов рецептора NMDA, обычно используемый в психофармакологических исследованиях новых терапевтических средств, включая новые нейролептики. Дисперсионный анализ (ANOVA) выявил присутствие главных эффектов дозы M1 и взаимодействия между дозой M1 и факторами лечения MK-801 для (-)-энантиомера M1 [F(2,39)=6,154; p=0,0048, F(2,39)=4,613; р=0,0159, соответственно], но не для (+)-энантиомера M1 [F(2,42)=0,5211; р=0,5977, F(2,42)=0,5229; р=0,5966, соответственно]. Как показано на фиг. 7, обе дозы (-)-энантиомера M1, а также 3 мг/кг прототипа антагониста рецептора 5-НТ2А М-100,907 снижали гиперактивность, вызванную MK-801 (тест множественных сравнений Даннетта). Таким образом, несмотря на отсутствие значительных различий между энантиомерами M1 в отношении связывания с рецепторами 5-НТ, неожиданно, только один из энантиомеров проявил эффективность в доклинической модели психомоторной активации, которая, как известно, чувствительна к блокаде рецептора 5-НТ2А.
[00630] ПРИМЕР 190. УСТРАНЕНИЕ ДВИГАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ УДАЛЕНИЕМ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ ЛУКОВИЦ У КРЫС. В специально разработанной серии исследований взрослые самцы крыс Спрег-Доули (Charles River, Германия) подвергали билатеральному удалению обонятельных луковиц, выполняемому под анестезией кетамином/ксилазином. Животным обеспечивали период восстановления в течение 14 дней после операции, при этом ухаживая за ними каждый день для исключения какой-либо агрессивности, которая бы возникла в ином случае. Ложно оперированных животных обрабатывали таким же образом, но обонятельные луковицы оставляли нетронутыми. Введение лекарственных средств и тестирование двигательной активности проводили 4 раза для каждой крысы с 72 часовым разрывом между последовательными тестами. Перед каждым тестом животных сначала лечили декстрометорфаном (0, 15, 30 или 60 мг/кг перорально), а затем через 15 мин. сарпогрелатом (1, 3 и 10 мг/кг, внутрибрюшинно), а еще через 15 мин. помещали в клетки Opto-Varimex для записи двигательной активности в течение 30 мин. Гиперактивность у крыс после удаления обонятельных луковиц наблюдали главным образом в течение раннего этапа тестирования. На фиг. 8 представлена средняя активность, рассчитанная в первые 15 мин. теста, когда активность животных с удаленными обонятельными луковицами была значительно выше, чем у ложно оперированных контролей. ANOVA выявил присутствие значительных основных эффектов как для фактора операции, так и для фактора дозы сарпогрелата [F(l,88)=5,04, р=0,0273; F(3,88)=5,02, р=0,0029, соответственно]. Апостериорные парные сравнения (тест множественных сравнений Сидака) подтвердили, что значительные различия между крысами с удаленными обонятельными луковицами и ложно оперированными крысами наблюдали только у крыс, которых предварительно обрабатывали перед тестом средой-носителем вместо сарпогрелата. Крысы с удаленными обонятельными луковицами, которых предварительно лечили 3 или 10 мг/кг сарпогрелата, тратили меньше времени на передвижения после операции по сравнению с соответствующими контролями, которые получали среду-носитель вместо сарпогрелата. Эти эффекты сарпогрелата в отношении устранения гиперактивности наблюдали при дозах, которые не влияют на активность ложно оперированных крыс и, таким образом, не отражают общее неспецифическое нарушение двигательных способностей. Таким образом, неожиданно, несмотря на то, что он ранее назывался антагонистом рецептора 5-НТ2А периферически ограниченного действия, характеризующимся только минимальным прониканием через гематоэнцефалический барьер (Obata Н et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000)), сарпогрелат, как наблюдали, проявляет поведенчески специфические эффекты в отношении устранения гиперактивности у крыс после удаления обонятельных луковиц, являющихся моделью, обычно используемой для исследования лекарственных средств для CNS, таких как антидепрессанты.
2
[00631] ПРИМЕР 191. ИНГИБИРОВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ДЕКСТРОМЕТОРФАНА IN VITRO И IN VIVO. Активность декстрометорфан-О-деметилазы определяли в микросомах печени человека. Сарпогрелат (от 1,0Е-8 М до 3,0Е-5 М) или М-1 (концентрация: от 3,0Е-9 М до 1,0Е-5 М) и декстрометорфан растворяли в ацетонитриле и последовательно разбавляли ацетонитрилом до требуемых концентраций с получением конечной концентрации органического растворителя 1,0% в инкубационной смеси. Инкубационные смеси содержали смешанные микросомы печени человека (конечные концентрации: 0,25 мг/мл), декстрометорфан и NADPH-генерирующую систему (1,3 мМ NADP+, 3,3 мМ глюкозо-6-фосфата, 3,3 мМ MgCl и 0,4 Е/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). После инкубации и центрифугирования супернатант разбавляли 100-кратно ацетонитрилом, а затем вводили в систему LC-MS/MS. Все инкубации проводили трижды, и средние значения использовали для анализа. Значения IC50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования контрольного специфичного связывания) и коэффициенты Хилла (nH) определяли нелинейным регрессионным анализом кривых конкурирования, полученных со средними значениями повторностей, с помощью аппроксимации кривой по уравнению Хилла. Оба энантиомера сарпогрелата ингибировали опосредованное CYP2D6 О-деметилирование декстрометорфана (таблица 4).
[00632]
[00633] Хотя оба энантиомера M1 заметно ингибировали активность 2D6 со значениями IC50, составляющими 0,038-0,096 мкМ, энантиомеры сарпогрелата были примерно в 10-15 раз менее эффективными (таблица 4). На основе предыдущих исследований in vivo сарпогрелат классифицировали как слабый ингибитор 2D6. Эта классификация основана на менее чем 2-кратном повышении AUC субстрата (m.е. согласно руководству, представленному US Food and Drug Administration, Draft guidance for industry: drug interaction studies - study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui danceComplianceRegulatorylnformati on/Guidance s/ucm292362.pdf).
[00634] Фармакокинетическое исследование проводили на самцах крыс Wistar, снабженных канюлями в яремной вене. Гидрохлорид сарпогрелата составляли в смеси Pharmasolv: PBS буфера (5:95) и вводили в дозе 2 мг/кг внутривенно. Образцы крови собирали из яремной вены с использованием гепарина в качестве антикоагулянта в заданные временные точки: 5 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч., 1,5 ч., 2 ч., 4 ч. и 6 ч. Биоаналитический метод LC-MS/MS использовали для одновременного количественного определения сарпогрелата и M1 в образцах плазмы крови. После 2 мг/кг внутривенного болюсного введения кривые уровней в плазме показали небольшую межиндивидуальную вариабельность (фигура 9). По оценкам явный конечный элиминационный период полувыведения составил 1,21±0,159 ч. Образование метаболита M1 сарпогрелата было быстрым, поскольку наибольшие концентрации M1 измеряли в первые временные точки отбора образцов. Не смотря на быстрое образование, концентрации свободного метаболита M1 были на порядки ниже в кровотоке, чем у исходного соединения (отношение Ml/с арпогре лат, составляющее 2,98±0,597%). Таким образом, хотя энантиомеры M1 были значительно более сильными ингибиторами 2D6, чем исходное соединение, возможное влияние M1 снижено вследствие низкого относительного воздействия, оказываемого Ml, что подтверждалось отношением AUC плазмы для M1 и сарпогрелата.
[00635] ПРИМЕР 191. В отдельной серии исследований способность сарпогрелата ингибировать метаболизм декстрометорфана in vivo исследовали на крысах. Взрослых самцов крыс породы Спрег-Доули (RjHan:SD), которых закупали в Janvier Labs (Франция), помещали в комнату с регулируемыми условиями с циклом 12 ч. света/12 ч. темноты с доступом к пище и воде по желанию. За два-три дня до отбора образцов крысам вводили катетер в яремную вену, и затем крыс обрабатывали один раз карпрофеном (5 мг/кг) непосредственно после операции, и катетеры промывали каждый день гепарином (500 МЕ/мл) (20 мкл/крыса/день). В день эксперимента декстрометорфан (50 мг/кг) вводили перорально через зонд с немедленной последующей внутривенной болюсной инъекцией сарпогрелата (1, 3 или 10 мг/кг; рацемат или один из энантиомеров) или среды-носителя посредством порта доступа в сосудистое русло в t=0 ч. Образцы крови собирали в четырех временных точках до 6 часов после введения декстрометорфана. Размер образца составлял 80 мкл цельной крови с Li-гепарином / временная точка, т.е. 40 мкл плазмы крови с Li-гепарином / временная точка. Образцы цельной крови хранили на льду до центрифугирования (10 мин. при 3000 g, 4°С). Плазму крови получали в течение 45 мин. после сбора, замораживали при -20°С и хранили при этой температуре до обработки для анализа LC-MS.
[00636] Как показано на фигуре 10, у крыс, обработанных сарпогрелатом (рацематом или энантиомерами) уровни декстрометорфана в плазме крови продолжали быть высокими даже в последние временные точки, тогда как у обработанных средой-носителем крыс уровни декстрометорфана снижались к временной точке 6 ч.
[00637] Неожиданно, количественное определение AUC для декстрометорфана показало, что при наивысшей тестируемой дозе 10 мг/кг сарпогрелат повышал AUC декстрометорфана в 5,3-6,9 раз. Даже при более низкой дозе 3 мг/кг AUC декстрометорфана повышалась в диапазоне от в 2,7 (для (-)-энантиомера) до в 3,3 раза (для (+)-энантиомера).
[00638]
[00639] ПРИМЕР 192. ИНГИБИРОВАНИЕ ВЫЗВАННОЙ ФЕНЦИКЛИДИНОМ ГИПЕРАКТИВНОСТИ У КРЫС, ОБРАБОТАННЫХ КОМБИНАЦИЕЙ САРПОГРЕЛАТА И ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Влияние DEX, DO и фенциклидина (РСР) на поведение сравнивали у крыс. Эффект DO (15-120 мг/кг) был подобен РСР (1,25-20 мг/кг) при индуцировании дозозависимой двигательной гиперактивности, стереотипии и атаксии. DEX (15-120 мг/кг) вызывал умеренную гиперактивность только при более высоких дозах приблизительно через 45 мин. после лечения. DEX и DO изменяли стимулирование двигательной функции, вызванное 10 мг/кг РСР, в обратных направлениях.
[00640] В специально разработанной серии исследований рацемат и энантиомеры соединения 50 совместно вводили с DEX, чтобы показать способность такой комбинации(-й) лекарственных средств оказывать противодействие психомоторной активации и гиперактивности. Самцам крыс Спрег-Доули вводили внутрибрюшинно соединение 50 (рацемат сарпогрелата), (-) сарпогрелат, (+) сарпогрелат или среду-носитель, а также подкожно (эксперимент с рацематом) или перорально (эксперименты с энантиомерами) декстрометорфан или носитель (воду) и помещали по отдельности в систему автоматического слежения Opto-Varimex-4. Через пятнадцать минут крыс вынимали из коробок, им вводили фенциклидин (РСР; 5 мг/кг, подкожно) и возвращали в систему автоматического слежения еще на 105 мин. (m.е. до полного времени записи, составляющего 120 мин.). Анализ данных был сосредоточен на второй половине теста (60-120 мин.). ANOVA выявил присутствие значительного взаимодействия между дозой сарпогрелата и дозой декстрометорфана (фигура 11, верхняя панель; F(9,120)=2,38, Р=0,015).
[00641] Подобное статистически значимое взаимодействие с дозой декстрометорфана наблюдали для (-)-сарпогрелата (фигура 11, средняя панель; F(9,141)=3,07, Р=0,002), но не для (+)-сарпогрелата (фигура 11, нижняя панель; F(9,120)=1,65, Р=0,1). Апостериорный анализ показал, что в присутствии декстрометорфана 3 мг/кг рацемата сарпогрелата, а также 1 мг/кг или 3 мг/кг (-)-сарпогрелата ингибировали двигательную гиперактивность у обработанных РСР крыс (тест множественных сравнений Даннетта). Данная картина результатов неожиданно выявила, что (-)-энантиомер сарпогрелата является менее эффективным, чем (+)-энантиомер в отношении ингибирования метаболизма декстрометорфана как in vitro (таблица 4), так и in vivo (таблица 5).
[00642] При введении в отсутствии декстрометорфана ни рацемат сарпогрелата, ни энантиомеры сарпогрелата не снижали активность у обработанных РСР крыс. При введении в комбинации с декстрометорфаном, ингибиторные эффекты сарпогрелата наблюдали несмотря на то, снижал ли декстрометорфан сам по себе (подкожное введение, эксперимент с рацематом сарпогрелата) или повышал (пероральное введение, эксперименты с энантиомерами сарпогрелата) двигательную активность у обработанных РСР крыс. Таким образом, присутствие декстрометорфана может требоваться для того, чтобы сарпогрелат проявлял ингибиторные эффекты у субъектов с психомоторной активацией, таких как крысы с гиперактивностью после воздействия психотомиметическим лекарственным средством РСР. Такая картина сверхаддитивных взаимодействий между декстрометорфаном и сарпогрелатом является неожиданной.
[00643] ПРИМЕР 193. СПОСОБ ОЦЕНКИ УРОВНЕЙ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ И ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. Тестируемые вещества вводили самцам крыс Wistar (Han) (180-280 г в начале экспериментов; Janvier Labs), которых размещали группами со свободным доступом к пище и воде. После голодания в течение ночи кончик хвоста надрезали, каждую крысу взвешивали, размещали по отдельности и оставляли без стрессовых воздействий в тихой комнате. Через примерно 1 час исходный уровень глюкозы в крови измеряли в капле крови, собранной из кончика хвоста, используя коммерчески доступный глюкозиметр (OneTouch, Lifescan), а затем крысам вводили внутрибрюшинно сарпогрелат и/или декстрометорфан, а через 30 мин. измеряли глюкозу в крови снова, и крысам сразу же вводили глюкозу при 2 г/кг перорально. Затем глюкозу в крови измеряли в 6 временных точках до истечения 180 минут после глюкозной нагрузки. Как показано на фигуре 12, присутствовал основной эффект лечения лекарственным средством (F(4,59=12,0, р<0,0001). Апостериорные парные сравнения групп показали, что при введении отдельно декстрометорфан значительно снижал уровень глюкозы в крови, и этот эффект декстрометорфана устранялся, когда его вводили в комбинации с рацематом сарпогрелата или любым из энантиомеров.
[00644] ПРИМЕР 194. 52-НЕДЕЛЬНЫЙ ТЕСТ НА ХРОНИЧЕСКУЮ ТОКСИЧНОСТЬ И 5-НЕДЕЛЬНЫЙ ТЕСТ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОБАК ПОРОДЫ БИГЛЬ (Suzuki et al., Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement '91). Гидрохлорид соединения 50 вводили перорально собакам породы бигль с уровнями доз 5, 20, 80 и 320 мг/кг/день в течение 52 последовательных недель. Ни одно животное не умерло или было умерщвлено в терминальном состоянии независимо от пола. Что касается общих условий, отмечали рвоту у самцов и самок, получающих 320 мг/кг/день, и самцов, получающих 80 мг/кг/день, и слюноотделение у самок, получающих 320 мг/кг/день. Увеличение массы тела было снижено у самцов и самок, получающих 320 мг/кг/день. Потребление пищи было угнетено у самок, получающих 80 мг/кг/день и более. Самки, получавшие 320 мг/кг/день, также демонстрировали снижение потребления воды. В период восстановления общие наблюдаемые условия не показали разницы между группами контроля и лечения. Не наблюдали связанного с обработкой изменения при электрокардиографическом или офтальмоскопическом исследовании. В анализе мочи повышение уровня белка было выявлено у самок, получающих 320 мг/кг/день, в гематологическом исследовании выявлено повышение количества тромбоцитов у самцов, получающих 320 мг/кг/день, и в биохимическом исследовании выявлено повышение уровня калия у самцов, получающих 80 мг/кг/день и выше, и самок, получающих 320 мг/кг/день. Эти изменения восстанавливались после отмены лекарственного средства. Относительный вес щитовидной железы и печени был увеличен у самцов, получавших 80 мг/кг/день и выше, но при гистопатологическом исследовании не было обнаружено изменений, связанных с обработкой. При гистопатологическом исследовании выявлялась жировая дегенерация в кортико-медуллярной пограничной зоне почки у самцов, получавших 320 мг/кг/день. Однако в период восстановления это изменение не было обнаружено. Установленный в ходе 52-недельного исследования не оказывающий эффекта уровень дозы гидрохлорида соединения 50 составил 20 мг/кг.
[00645] Хотя признаки настоящего изобретения были показаны и описаны в данном документе, многие модификации, замещения, изменения и эквиваленты будут теперь понятны специалистам в данной области. Таким образом, будет понятно, что приложенная формула изобретения должна охватывать все такие модификации и изменения, как подпадающие под истинную сущность настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные изменения формы и деталей можно осуществлять в отношении настоящего изобретения без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, указанного в приложенной формуле изобретения. Специалисты в данной области техники распознают или смогут установить с использованием только обычного эксперимента многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты должны охватываться объемом формулы изобретения. Разумные изменения не должны рассматриваться как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что описанное таким образом изобретение можно изменять и что различные модификации, дополнения, замещения и вариации иллюстративных примеров, указанных в данном документе, можно выполнять без отклонения от сущности настоящего изобретения и, таким образом, рассматриваются как охваченные объемом настоящего изобретения. Все документы, на которые сделаны ссылки выше, включая без ограничения печатные публикации и предварительные и обычные заявки на выдачу патентов, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
[00646] ПРИМЕР 195. УСТРАНЕНИЕ ДВИГАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ БЛОКАДОЙ РЕЦЕПТОРА NMDA У КРЫС. Для подтверждения способности настоящего изобретения (соединения формулы I) индуцировать антипсихотические эффекты, которые имеют отношение к эффективности против поведенческих и психологических симптомов деменции и которые известны для агонистов и обратных агонистов рецепторов 5-НТ2А, отдельные группы крыс, которых содержали в стандартных комнатах для колоний со свободным доступом к пище и воде, предварительно обрабатывали различными дозами дерамциклана (до 30 мг/кг) с последующей обработкой блокатором канала рецептора NMDA или его средой-носителем, и сразу после этого помещали в контролируемые компьютером камеры регистрации двигательной активности. Блокаторы каналов рецепторов NMDA обычно используют в психофармакологических исследованиях новых терапевтических средств, включая новые антипсихотики. Дисперсионный анализ (ANOVA) применяли для выявления основных эффектов дозы дерамциклана и взаимодействия между дозой дерамциклана и обработкой факторами лечения в отношении рецепторов NMDA.
[00647] ПРИМЕР 196. УСТРАНЕНИЕ ДВИГАТЕЛЬНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ УДАЛЕНИЕМ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ ЛУКОВИЦ У КРЫС. В специальной серии исследований взрослых самцов крыс подвергали двухстороннему удалению обонятельных луковиц, модели, обычно используемой для исследования лекарственных средств, действующих на CNS, таких как антидепрессанты. Животным давали возможность восстановиться в течение не менее 14 дней после операции. Ложно оперированных животных обрабатывали таким же образом, но обонятельные луковицы оставляли нетронутыми. Перед каждым сеансом теста животных обрабатывали декстрометорфаном (до 60 мг/кг, перорально) в комбинации с соединением формулы I (до 30 мг/кг) и затем помещали в приборы контроля двигательной активности для регистрации двигательной активности.
[00648] ПРИМЕР 197. ИНГИБИРОВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ДЕКСТРОМЕТОРФАНА. Активность декстрометорфан-О-деметилазы определяли в микросомах печени человека. Соединение формулы I (концентрация: до 3,0Е-5 М) и декстрометорфан растворяли в ацетонитриле и последовательно разбавляли ацетонитрилом до требуемых концентраций, чтобы получить конечную концентрацию органического растворителя, составляющую приблизительно 1,0%, в смеси для инкубации. Инкубационные смеси содержали объединенные микросомы печени человека, декстрометорфан и систему, генерирующую NADPH. После инкубации и центрифугирования супернатант разбавляли 100-кратно ацетонитрилом, а затем вводили в систему LC-MS/MS. Все инкубации проводили трижды и средние значения использовали для анализа. Значения IC50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования контрольного специфичного связывания) и коэффициенты Хилла (пН) определяли с помощью таких способов, как нелинейный регрессионный анализ кривых конкуренции, полученных со средними значениями повторностей, с помощью аппроксимации кривой по уравнению Хилла. Наблюдается, что дерамциклан ингибирует О-деметилирование декстрометорфана, опосредуемое CYP2D6.
[00649] На основании результатов предыдущих исследований на людях с дезипрамином в качестве субстрата соединение формулы I можно классифицировать как слабый ингибитор 2D6 (Laine К et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P450 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59: 893-898). Эта классификация основана на приблизительно 2-кратном повышении AUC субстрата (m.е., согласно руководству, представленному US Food and Drug Administration, Draft guidance for industry: drug interaction studies - study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf).
[00650] В фармакокинетическом исследовании, проведенном на крысах, способность соединения формулы I ингибировать метаболизм декстрометорфана изучали in vivo. Взрослых крыс помещали в комнату с регулируемыми условиями с циклом 12 ч. света/12 ч. темноты, с доступом к пище и воде по желанию. В день эксперимента декстрометорфан (50 мг/кг) вводили перорально с помощью желудочного зонда, после чего сразу вводили дерамциклан (до 30 мг/кг) или среду-носитель (t=0 ч.). Образцы крови собирали в различные моменты времени в течение 24 часов после введения декстрометорфана. Размер образца составлял приблизительно 80 мкл цельной крови с Li-гепарином/временная точка, т.е. 40 мкл плазмы крови с Li-гепарином/временная точка. Образцы цельной крови хранили на льду до центрифугирования (10 мин. при 3000 g, 4°С). Плазму крови получали в течение 45 мин. после сбора, замораживали при -20°С и хранили при этой температуре до обработки для анализа LC-MS. У крыс, получавших соединение формулы I, уровни декстрометорфана в плазме крови продолжали оставаться высокими даже в более поздние моменты времени, в то время как у крыс, получавших среду-носитель, уровни декстрометорфана снижались быстрее.
[00651] ПРИМЕР 199. ЭФФЕКТЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I НА ЭФФЕКТЫ РАЗЛИЧИТЕЛЬНОГО СТИМУЛА ДЕКСТРОМЕТОРФАНА И МЕМАНТИНА. Распознавание лекарственных средств обычно используется для оценки контроля интероцептивных стимулов, вызываемых психоактивными препаратами (Sukhotina IA et al., Effects of calcium channel blockers on behaviors induced by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, dizocilpine, in rats. Pharmacol Biochem Behav (1999) 63:569-80). Эти способы используются для определения способности определенных классов лекарственных средств, действующих на CNS, таких как блокаторы каналов рецепторов NMDA, вызывать нежелательные явления (Nicholson KL et al., Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol (1998) 9:231-43).
[00652] Взрослых самцов крыс линии Wistar содержали индивидуально с водой, доступной по желанию. Потребление пищи ограничивалось 14-16 г/день, кормление происходило после поведенческого тестирования для поддержания постоянной массы тела (300 330 г). Поведенческое обучение и тестирование проводилось с использованием стандартных двухрычажных кондиционируемых камер для выработки специфического ответа, подключенных к микрокомпьютеру посредством интерфейса и контролируемых программным обеспечением MED-PC. Каждая камера была оборудована раздаточным устройством, которое доставляло 45 мг пищевых гранул. В начале каждого сеанса теста для различения лекарственного средства крысам перитонеально вводили либо 0,056 мг/кг дизоцилпина, либо физиологического раствора, возвращали в свои клетки, а затем через 15 минут помещали в камеры для выработки специфического ответа в общей сложности на 15 минут. Во время сеансов теста 10 последовательных ответов на любом рычаге вызывали доставку гранул. До сеансов теста было сделано две инъекции; одну перитонеальную инъекцию дерамциклана (3 мг/кг) или его среды-носителя (преинъекционный период 60 мин.) и одну инъекцию дизоцилпина (0,056 мг/кг), мемантина (10 мг/кг), декстрометорфана (30 мг/кг) или физиологического раствора (преинъекционный период 15 мин.). Процент ответов на обозначенный дизоцилпином рычаг (DLR) и частоту ответов (ответы/с) рассчитывали для каждого сеанса теста, чтобы установить, что дерамциклан значительно снижает интенсивность эффектов различительных стимулов блокаторов каналов рецепторов NMDA (фигура 14А) в дозе, которая не оказывала значительного влияния на выработку специфического ответа (фигура 14В). Снижение интенсивности эффектов различительных стимулов мемантина в присутствии дерамциклана (фигура 1, верхняя панель) указывает на то, что дерамциклан способен контролировать нежелательные эффекты блокаторов каналов рецепторов NMDA, таких как декстрометорфан (Nicholson KL et al., Evaluation of the reinforcing properties and phencyclidine-like discriminative stimulus effects of dextromethorphan and dextrorphan in rats and rhesus monkeys. Psychopharmacology (1999) 146:49-59) не только посредством ингибирования метаболизма декстрометорфана (Zawertailo LA et al., Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol (2010) 25:71-9), но также посредством фармакодинамических механизмов. Таким образом, учитывая 206-ингибирующие свойства дерамциклана, дерамциклан наиболее эффективно контролирует субъективное действие блокаторов каналов рецепторов NMDA, которые метаболизируются посредством CYP 2D6, таких как декстрометорфан.
[00653] ПРИМЕР 200. АНТИДЕПРЕССАНТПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I В КОМБИНАЦИИ С БЛОКАТОРОМ КАНАЛА РЕЦЕПТОРА NMDA. Подвешивание за хвост является одним из классических тестов, используемых для изучения антидепрессантов, этот тест также применяли для оценки антидепрессантподобных эффектов блокаторов каналов рецепторов NMDA (Kos Т et al., Effect of 5-HT3 receptor antagonist MDL 72222 on behaviors induced by ketamine in rats and mice. European Neuropsychopharmacology (2006) 16:297-310). Мышей переводили из помещения, в котором их содержали, в зону тестирования в их клетках и позволяли адаптироваться к новой среде в течение по меньшей мере 1 часа до начала обработки лекарственным средством. Неподвижность индуцировали подвешиванием за хвост, для чего мышей индивидуально прикрепляли к бумажной клейкой ленте на 65 см выше стола. Лента находилась примерно в 1 см от кончика хвоста. Животных подвешивали на 6 мин. и записывали продолжительность неподвижности. Мыши считались неподвижными только тогда, когда они не демонстрировали никаких признаков движения. До сеансов теста было сделано две инъекции; одну перитонеальную инъекцию дерамциклана (3 мг/кг) или его среды-носителя (преинъекционный период 60 мин.) и одну инъекцию мемантина (3 мг/кг), декстрометорфана (10 мг/кг) или физиологического раствора (преинъекционный период 30 мин.). Несмотря на то, что ни одна из обработок при этих уровнях доз не имела статистически значимых эффектов, комбинированное введение дерамциклана с декстриметорфаном значительно уменьшало время неподвижности, что указывает на антидепрессантподобный потенциал этой комбинации (фигура 15А). Комбинация дерамциклана с мемантином также сокращала время неподвижности на 57% (Р=0,1). Неожиданно, когда была введена неэффективная доза мемантина (3 мг/кг) в комбинации с другим антагонистом рецептора 5-НТ2А/2С, ритансерином (1 мг/кг), не наблюдалось сокращения времени неподвижности (фигура 15 В). Вместо этого ритансерин был способен нивелировать антидепрессантподобные эффекты эффективной дозы мемантина (10 мг/кг). Эти результаты свидетельствуют о том, что при применении в комбинации с блокаторами каналов рецепторов NMDA дерамциклан способен вызывать фармакодинамические эффекты, которые отличают его по меньшей мере от некоторых других представителей класса антагонистов и обратных агонистов рецепторов 5-НТ2А/2С.
[00654] ПРИМЕР 201. АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I В КОМБИНАЦИИ С БЛОКАТОРОМ КАНАЛА РЕЦЕПТОРА NMDA. Конфликтные тесты, такие как тест Геллера-Сейфтера, обычно используют для изучения анксиолитических эффектов лекарственных средств и также применяют для оценки анксиолитических эффектов антагонистов рецепторов глутамата (Pietraszek М et al., Anxiolytic-like effects of mGlul and mGlu5 receptor antagonists in rats. Eur J Pharmacol (2005) 514:25-34).
[00655] С использованием стандартных кондиционируемых камер для выработки специфического ответа, подключенных к компьютеру посредством интерфейса и контролируемых программным обеспечением MED-PC, крыс обучали нажимать на рычаги в режиме многократного фиксированного соотношения (FR) 20 (только еда), FR 20 (еда и шок) при котором три 7-минутных компонента, не сопровождающихся наказанием, чередовались с тремя 3-минутными компонентами, сопровождающимися наказанием, общая продолжительность сеанса составляла 30 минут. нтенсивность и продолжительность шокового воздействия были скорректированы для каждой отдельной крысы. Данные были проанализированы в виде коэффициентов ответов (ответов в секунду) во время сопровождающихся наказанием и не сопровождающихся наказанием компонентов каждого сеанса. Для целей анализа данные о скорости ответа, полученные в ходе тестов лекарственных средств, выражали в виде изменения скорости ответа относительно 5-дневного базового уровня. До сеансов теста было сделано две инъекции; одну перитонеальную инъекцию дерамциклана (1 мг/кг) или его среды-носителя (преинъекционный период 60 мин.) и одну инъекцию мемантина (3 мг/кг) или физиологического раствора (преинъекционный период 30 мин.). Как дерамциклан, так и мемантин назначали в дозах, которые сами по себе оказывали заметное влияние на осуществление ответа, сопровождающегося или не сопровождающегося наказанием (фигуры 16А и 16В). Однако, когда субэффективные дозы мемантина и дерамциклана давали в комбинации, у крыс наблюдались значительно более выраженные ответы на наказание, что указывает на синергические взаимодействия между дерамцикланом и мемантином, которые приводят к снижению тревожности.
[00656] ПРИМЕР 202. АНТИАГРЕССИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I В КОМБИНАЦИИ С БЛОКАТОРОМ КАНАЛА РЕЦЕПТОРА NMDA. Самцы мышей, находящиеся в изоляции, легко развивают и демонстрируют агрессию по отношению к особям, которые вторгаются на их территорию. Такие парадигмы применяли для оценки антиагрессивности блокаторов каналов рецепторов NMDA (Belozertseva IV, Bespalov AY, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice, Aggressive Behavior (1999) 25: 381-396). В этих экспериментах мышей содержали по отдельности и, начиная с первых двух недель изоляции, им несколько раз (дважды в неделю) давали возможность атаковать в течение 4 минут мышь, содержавшуюся в группе и вторгнувшуюся на их территорию. Только резидентные мыши, которые постоянно демонстрируют агрессивное поведение в отношении особей, вторгающихся на их территорию, были использованы для тестов лекарственных средств. Тесты лекарственных средств начинались, когда резидентные мыши демонстрировали атаку особей, вторгшихся на их территорию, по крайней мере в трех последовательных тестах и жили в изоляции в течение по крайней мере 35 дней. Мыши, вторгавшиеся на территорию других мышей, ранее содержались в группах по пять особей. За тридцать минут до теста мышей обрабатывали мемантином (10 мг/кг) в комбинации с дерамцикланом (3 мг/кг) или ритансерином (1 мг/кг). Если их давали отдельно, ни одно из соединений в выбранных дозах не оказывало заметного влияния на агонистическое поведение (атаки, укусы, угрозы, стук хвостом, принятие вертикального или бокового положения, толкание и отступление). Однако, когда мемантин комбинировали с дерамцикланом (но не с ритансерином), мыши значительно реже атаковали при отсутствии какой-либо видимой атаксии (фигура 17). Таким образом, несмотря на то, что дерамциклан или антагонисты рецептора NMDA могут быть неэффективными, если их принимать отдельно, они могут проявлять мощные антиагрессивные свойства при применении в комбинации.
[00657] ПРИМЕР 203. Была измерена активность О-деметилирования декстрометорфана (Yu et al., Comparative contribution to dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro: can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities? Drug Metab Dispos, 29:1514 1520 (2001)) с несущественными модификациями. Рекомбинантные CYP2D6 (0,25 пмоля) и HLM (12,5 мкг белка) использовали в качестве источников ферментов. Инкубационная смесь состояла из источника фермента, декстрометорфана, системы, генерирующей NADPH (500 мкМ NADP, 10 мМ 6 глюкозо-6-фосфата, 10 мМ хлорида магния и 1 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), и буфера на основе 100 мМ фосфата калия (рН 7,4) в конечном объеме 200 мкл. Инкубацию проводили при 37°С в течение 10 мин. и прекращали добавлением 10 мкл 70% (вес/объем) хлорной кислоты. После удаления белка центрифугированием 50 мкл супернатанта подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (интегратор D7500, насос L-7100, автоматический дозатор L-7200, термостат колонки L-7300 и детектор флуоресценции L-7485) с использованием колонки Mightysil RP-18 GP (4,6 мк 250 мм, 5 мкм). Подвижная фаза представляла собой смесь ацетонитрила/метанола: 10 мМ калий-фосфатный буфер доводили до рН 3,5 фосфорной кислотой (200:160:630). Элюирование проводили со скоростью потока 1,0 мл/мин. Образование декстрорфана контролировали при возбуждении 280 нм и эмиссии 310 нм.
[00658] Преинкубационная смесь состояла из рекомбинантного CYP2D6 (2 пмоля), каждого из основных каннабиноидов (2,5-50 мкМ), системы, генерирующей NADPH (8,2 мкМ NADP, 0,41 мМ 6 глюкозо-6-фосфата, 0,41 мМ хлорида магния и 1 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), и буфера на основе 100 мМ фосфата калия (рН 7,4) в конечном объеме 180 мкл. После предварительного нагревания при 37°С в течение 5 минут реакции инициировали добавлением системы, генерирующей NADPH. После 20-минутной предварительной инкубации в преинкубационную смесь добавляли 20 мкл раствора АММС (конечная концентрация субстрата 0,6 мкМ). Инкубацию проводили таким же образом, как описано в разделе "Анализ ферментов на проявление О-деметилазной активности в отношении АММС". Прогнозирование лекарственных взаимодействий in vivo для CYP2D6. Оценка эффективности ингибирования in vivo была определена способами Obach et al. (2006). Максимальную концентрацию несвязанного вещества, поступающего в печень, Стах, и, определяли с использованием следующего уравнения:
max., u, поступ.
u
max.
a
a
h
f
*
C=(C + D *F * k/Q)
Cmax представляет собой максимальную системную концентрацию, fu представляет собой фракцию несвязанного вещества в крови, D представляет собой пероральную дозу, Fa представляет собой фракцию абсорбированной пер оральной дозы, k а представляет собой константу скорости абсорбции первого порядка и Qh представляет собой скорость потока крови в печени. В случае курения марихуаны всасывание из желудочно-кишечного тракта не учитывается. Таким образом, Стах, и, для вдыхаемых каннабиноидов равна fu Cmax. Значение fu для каннабиноидов составляет не более 0,05, поскольку от 95 до 99% ТНС в плазме крови связано с белками плазмы крови, главным образом с лип о протеи нами (Grotenhermen, 2003). Отношение площади под кривой (AUC) ингибитора к контролю AUC можно оценить с использованием следующего уравнения:
ингибитора
контроль
m(CYP2D6)
in vivo
i
m(CYP2D6)
f
f
AUC/AUC=1/{[/(1+[I]/K)]+(1-)}
контроль
ингибитора
контроль
in vivo
В приведенном выше уравнении AUC ингибитора представляет собой площадь под кривой для данного образца субстрата в присутствии ингибитора, а AUC представляет собой площадь под кривой для того же образца субстрата без ингибитора. Фракция образца субстрата, метаболизированная посредством CYP2D6, и величина потенциала ингибитора представлены как fm (CYP2D6) и Ki, соответственно. Значение fm (CYP2D6) для соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче было принято за единицу (Obach et al., 2006). Таким образом, отношение AUC к AUC декстрометорфана равно 1+[I]/Ki.
[00659] ПРИМЕР 204. Распределение во времени и фармакокинетику дважды помеченного соединения 829 (соединение 829-фенил-С-14 и -этил-Н-3) определяли в плазме, гипофизе и 14 отделах головного мозга, а также в спинном мозге крысы после однократной пероральной обработки (острые эксперименты) и после многократного введения одной дозы ежедневно в течение шести дней (подострые эксперименты). Уровни соединения 829 в тканях рассчитывали исходя из одновременно определенных значений dpm и удельной активности двух радиоизомеров, присутствующих во вводимой дозе. EGIS-38 85 быстро всасывалось из желудочно-кишечного тракта t(max)=1,0 ч.). Кривые концентрация-время в тканях можно описать с помощью открытой модели с двумя компартментами. Н-3-активность могла быть измерена в течение всего периода острого эксперимента (95 часов), тогда как радиоактивность С-14 опустилась ниже предела обнаружения в течение 24 часов. Значения AUC (0,96) для Н-3 были в 10-15 раз выше, чем для С-14. I, для всех исследованных образцов на кривых зависимости концентрации от времени пиковую характеристику энтерогепатической циркуляции можно увидеть через 12 часов. Исследования показали, что интактные молекулы попадают в ткани мозга из кровотока. Результаты подострых экспериментов показывают, что соединение 829, помеченное с помощью С-14, или его метаболиты), несущий(е) метку, достигает(ют) равновесия уже на второй-третий день, в то время как уровень Н-3-радиоактивности постоянно увеличивается в течение шести дней повторного приема. В подострых экспериментах пиковые концентрации были достигнуты через 0,5 ч. после окончательной обработки. Однако их значения для 3Н были выше, чем в острых экспериментах. Последняя тенденция не наблюдалась в случае метки С-14. Значения AUC для соединения 829, помеченного Н-3, определенные в подострых экспериментах, преобладали над С-14; отношения варьировали от 50 до 60 во всех участках головного мозга. Энтерогепатическая циркуляция, наблюдаемая после однократного приема, также наблюдалась после повторного приема. Связанные со временем значения концентрации соединения 829 в гипофизе были, по меньшей мере, в два раза выше, чем в плазме крови и тканях головного мозга. Не было обнаружено значительного различия в значениях концентраций соединения 829 в симметричных (левом и правом) участках мозга (Magyar et al., Distribution Of Deramciclane In Rat-Brain Regions, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 23(2), стр. 125-131 (1998), включен во всей своей полноте).
[00660] ПРИМЕР 205. АНАЛИЗ 5НТ2а. Оценку аффинности соединений к человеческому рецептору 5-НТ2А в трансфицированных клетках линии HEK-293 определяли с помощью анализа связывания радиолиганда. Гомогенаты клеточной мембраны (30-50 мкг белка) инкубировали 15 мин. при 37°С с 0,5 нМ [3Н] кетансерина в отсутствие или в присутствии тестируемого соединения в буфере, содержащем 50 мМ трис-HCl (рН 7,4). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ кетансерина. После инкубации образцы быстро фильтровали в вакууме через фильтры из стекловолокна, предварительно пропитанные 0,3% PEI, и несколько раз промывали охлажденным на льду 50 мМ Tris-HCl, используя коллектор клеток на 96 образцов. Фильтры высушивали, а затем определяли радиоактивность в сцинтилляционном детекторе, используя сцинтилляционную смесь (заявки на патент WO 200501395 А1, ЕР 1500391 А1, включены посредством ссылки во всей своей полноте).
[00661] ПРИМЕР 206. Самцов мышей линии NMRI (масса тела 20-25 г) помещали на нагревательную пластину (56±0,5°С) и время задержки истекло до того, как было измерено облизывание передних лап.Время реакции проверяли дважды перед обработкой. Животных не включали в эксперимент, если время первой базальной задержки >5 сек., или разница между двумя контрольными измерениями превышала 3 сек. Мышей обрабатывали либо физиологическим раствором, либо 1 мг/кг морфином HCl подкожно и в то же время либо средой-носителем, либо дерамцикланом или буспироном, 30 мг/кг HCl интраперитонеально, соответственно. После обработки (15, 30, 45 и 60 мин.) время реакции снова измеряли. Животных считали положительными, если они демонстрировали увеличение времени реакции в 2,5 раза и оно по меньшей мере вдвое превышало их первые контрольные значения. Введение комбинации морфина и соединения 129 показало статистически значимый анальгетический эффект по сравнению с введением одного из этих соединений отдельно (заявка на патент №ЕР1734940 В1, включена посредством ссылки во всей своей полноте).
[00662] ПРИМЕР 207. ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I В CNS МОЖЕТ БЫТЬ ОПОСРЕДОВАНА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ МЕТАБОЛИТОМ. Соединение 50 является периферически действующим антагонистом рецептора 5-НТ2А (Obata Н et al., Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol (2000) 404:95-102) и существует прямое доказательство, полученное с использованием соединения 50, помеченного [14С] таким образом, что сарпогрелат может быть неспособен пройти через гематоэнцефалический барьер крысы (Komatsu Т et al., Studies on the Metabolic Fate of (+)-2(Dimethylamino)-1-CCo(m-methoxyphenethyl) phenoxyDmethyl] ethyl hydrogen siccinate hydrochloride (MCI-9042) (II): Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion after a Single Administration to Rats).
[00663] Взрослых самцов крыс линии SD предварительно обрабатывали соединением 146 или M1 (10 мг/кг интраперитонеально) и осуществляли отбор ткани головного мозга и плазмы крови через 30, 60, 120 и 240 минут после введения M1. Количество соединения в экстрактах ткани головного мозга измеряли с использованием анализа UPLC/MS. Как показано на фигуре XYZ, общая концентрация M1 в мозге в значительной степени превышала концентрацию в крови. Таким образом, в отличие от соединения 50, M1 легко проникает в мозг и может отвечать за проявление неожиданных эффектов соединения 50 на CNS.