КАПСУЛЬНАЯ ФОРМА КЛОФАЗИМИНА
CAPSULAR FORM OF CLOFAZIMINE

Настоящее изобретение относится к области фармакологии и касается новой капсульной формы противобактериального средства клофазимин, которое находит применение при лечении проказы и туберкулеза.
Клофазимин - химическое название 3-(p-хлоранилин)-10-(p-хлорфенил)-2,10-дигидро-2-изопропилиминофеназин, первоначально известный как B663, был впервые синтезирован в 1954 году как антибактериальное средство и оказался эффективен против проказы.
Установлена также противотуберкуленая активность клофазимина (Clin Microbiol Infect, 2011 Nov 7. doi: 10.1111/j.1469-0691, 2011. 03716.x. [Epubahead of print] "Clofazimine in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis), Xu HB, Jiang RH, Xiao HP.
В патенте Китая CN 101658523 A, 03.03.2010 описано применение клофазимина для лечения туберкулеза. Указаны также лекарственные формы, в которые может включаться препарат - таблетки, капсулы, пилюли, инъекционные препараты. Однако конкретный состав таких лекарственных форм, качественный и количественный, не раскрыт.
Известен швейцарский препарат Лампрен (Клофазимин) производства компании Новартис. Капсулы включают в свой состав клофазимин, лимонную кислоту безводную, бутилгидрокситолуол, пропиленгликоль, рапсовое масло, соевый лецитин, смесь восков (воск пчелиный, масло соевое гидрогенизированное, масла растительные гидрогенизированные), желатин, глицерол, этилванилин, параметоксиацетофенон, этилпарагидроксибензоат натрия, пропилпарагидроксибензоат натрия, оксид железа черный, оксид железа красный.
Препарат содержит большое количество вспомогательных веществ, в том числе загустители, консерванты, пластификаторы, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизатор, а именно смесь восков, ангидрид лимонной кислоты, пропиленгликоль, этилванилин, оксид железа черный, оксид железа красный, параметоксиацетофенон, что усложняет его состав и приводит к увеличению размера капсул при сохранении необходимого количества активного компонента в капсуле.
Задачей настоящего изобретения является разработка более простой капсульной формы клофазимина при сохранении высокой эффективности препарата.
В соответствии с изобретением описывается капсульная форма клофазимина, характеризующаяся тем, что она содержит клофазимин, пчелиный воск, соевый лецитин, бутилгидрокситолуол, соевое масло, желатин, глицерин, сорбитол (70%), метилпарабен, пропилпарабен, диоксид титана, шоколадный коричневый и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, % масс.:
Содержимое капсулы (в пересчете на массу капсулы):
Клофазимин
6.0-40.0
Пчелиный воск
0.4-3.4
Соевый лецитин
2.0-9.0
Бутилгидрокситолуол
0.005-0.04
Соевое масло
15.0-55.0
Содержимое оболочки (в пересчете на массу капсулы):
Желатин
7.0-30.0
Глицерин
3.0-14.0
Сорбитол
2.0-10.0
Метилпарабен
0.02-0.1
Пропилпарабен
0.001-0.03
Титана диоксид
0.04-0.3
Шоколадный коричневый
0.03-0.3
Вода очищенная
2.5-10.5
Препарат характеризуется оптимальным количественным и качественным составом для достижения высокого технического результата, т.е. данная лекарственная форма является эквивалентной в терапевтическом отношении.
В таблице 1 приведен предпочтительный процентный и весовой состав описываемого препарата и процентный состав в интервале значений.
Таблица 1
A. содержимое капсулы
Sl. No.
Компоненты
Кол-во в капсуле, мг
% сод-я в капсуле
Назначение компонента
1
Клофазимин
105.00
21.0
Активный компонент
6.0-40.0
2
Пчелиный воск
6.000
1.2
Загуститель
0.4-3.4
Гидрофобный агент
3
Соевый лецитин
22.5
4.5
Эмульгатор
2.0-9.0
Смачивающий Диспергирующий Стабилизирующий агент Загуститель Антиоксидант Помогает в инкапсуляции
4
Бутилгидрокситолуол
0.100
0.02
Антиоксидант
0.005-0.04
5
Рафинированное соевое масло
171.400
34.28
Растворитель
15.0-55.0
Формообразующее вещество Гидрофобный агент
Масса (мг), (I)
305.00
61.0
B. содержимое оболочки капсулы
Sl. No.
Компоненты
Кол-во в капсуле, мг
% сод-я в капсуле
Назначение компонента
1
Желатин
89.846
17.97
Основа капсульной оболочки
7.0-30.0
Формообразующее вещество
2
Глицерин
40.744
8.15 3.0-14.0
пластификатор
3
Сорбитол (р-р 70%)
30.063
6.01
Подсластитель
2.0-10.0
Пластификатор
4
Метилпарабен
0.293
0.058
Консервант
0.02-0.1
5
Пропилпарабен
0.063
0.013
Консервант
0.001-0.03
6
Титана диоксид
0.627
0.125
Пигментный краситель
0.04-0.3
7
Шоколадный коричневый
0.314
0.09
Краситель
0.03-0.3
8
Вода очищенная
33.050
6.61
Растворитель
2.5-10.5
Масса капсулы, мг (II)
195.000
39.0
Общая масса, мг (I+II)
500.000
100.000
Технологическая схема производства данного препарата состоит из трех этапов: приготовление желатиновой оболочки, приготовление препарата (содержимое капсулы), процесс капсулирования.
Пример 1
Приготовление желатиновой оболочки. Взвешивают 330,50 г (6,61%) очищенной воды, 300,63 г (6,01%) раствора сорбитола, 407,44 г (8,15%) глицерина, 2,93 г (0,0586%) метилпарабена и 0,63 г (0,0126%) пропилпарабена. В емкость для смешивания загружают 898,46 г (17,97%) желатина, при перемешивании под вакуумом и нагревают до 70°C. Проводят растворение компонентов при 60°C в течение 1,5 часов. По окончании процесса останавливают мешалку. В расплавленную массу загружают 6,27 г (0,125%) титана диоксида и 3,14 г (0,0628%) красителя шоколадного коричневого. Проводят растворение компонентов с мешалкой под вакуумом в течение 1,5 часов. Приготовленную желатиновую смесь в количестве 1950 г собирают в резервуар для хранения желатина. Температуру поддерживают на уровне 60-70°C.
Приготовление препарата. Взвешивают 1050,0 г (21,0%) клофазимина, 60,00 г (1,2%) воска пчелиного, 225,00 г (4,5%) соевого лецитина, 1,00 г (0,02%) бутилгидрокситолуола, 1714,00 г (34,28%) рафинированного соевого масла. Точное количество отмеренных компонентов переносят в планетарный смеситель. Выдерживают под вакуумом в течение 30 минут. Далее лекарственная смесь поступает в бункер капсульной машины.
Процесс капсулирования. Подготовленную желатиновую смесь загружают в бункер машины. Смесь распределяют в тонкой ленте по обе стороны от машины на охлажденных вращательных барабанах. Лекарственную смесь дозируют и подают через инжектор на тонкую ленту, содержащую желатиновую смесь. При вращении капсулятора происходит формирование капсул, запечатывание и отделение от ленты. Готовые капсулы промывают n-гексаном, сушат при температуре 21-27°C и относительной влажности 20-30%.
Получают 9989 капсул с общей массой 4994,50 г и массой каждой капсулы 500 мг±10%. Внешний вид капсул - продолговатые мягкие желатиновые капсулы шоколадно-коричневого цвета, содержащие красновато-коричневую маслянистую массу. Полученные капсулы удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 2
Приготовление желатиновой оболочки. Взвешивают 387,59 г (7,75%) очищенной воды, 447,00 г (8,94%) г сорбитола, 649,99 г (13,0%) глицерина, 1,46 г (0,029%) метилпарабена и 0,95 г (0,019%) пропилпарабена. В емкость для смешивания загружают 460,00 г (9,2%) желатина при перемешивании. Включают мешалку и смесь нагревают под вакуумом до 70°C. Проводят растворение компонентов при 60°C в течение 1,5 часов. По окончании процесса останавливают мешалку. В расплавленную массу загружают 1,71 г (0,034%) титана диоксида и 1,61 г (0,032%) красителя шоколадного коричневого. Проводят растворение компонентов с мешалкой под вакуумом в течение 1,5 часов. Приготовленную желатиновую смесь в количестве 1946,96 г собирают в резервуар для хранения желатина. Температуру поддерживают на уровне 60-70°C.
Приготовление препарата. Взвешивают 320,00 г (6,4%) клофазимина, 30,80 г (0,62%) воска пчелиного, 115,00 г (2,3%) соевого лецитина, 0,51 г (0,01%) бутилгидрокситолуола, 2583,39 г (51,67%) рафинированного соевого масла. Точное количество отмеренных компонентов переносят в планетарный смеситель. Выдерживают под вакуумом в течение 30 минут. Далее лекарственная смесь поступает в бункер капсульной машины.
Процесс капсулирования. Подготовленную желатиновую смесь загружают в бункер машины. Смесь распределяют в тонкой ленте по обе стороны от машины на охлажденных вращательных барабанах. Лекарственную смесь дозируют и подают через трубы инжектора на тонкую ленту, содержащую желатиновую смесь. При вращении капсулятора происходит формирование капсул, запечатывание и отделение от ленты. Готовые капсулы промывают n-гексаном и сушат при температуре 21-27°C и относительной влажности 20-30%.
Получают 9993 капсул с общей массой 4996,5 г и массой каждой капсулы 500 мг±10%. Внешний вид капсул - продолговатые мягкие желатиновые капсулы шоколадно-коричневого цвета, содержащие красновато-коричневую маслянистую массу. Полученные капсулы удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 3
Приготовление желатиновой оболочки. Взвешивают 144,86 г (2,90%) очищенной воды, 121,25 г (2,425%) раствора сорбитола, 224,92 г (4,5%) глицерина, 3,78 г (0,076%) метилпарабена и 0,37 г (0,007%) пропилпарабена. В емкость для смешивания загружают 1435,62 г (28,71%) желатина при перемешивании с целью избежания образования комков. Включают мешалку и ведут процесс под вакуумом. Смесь нагревают до 70°C. Проводят растворение компонентов при 60°C в течение 1,5 часов. По окончании процесса останавливают мешалку. В расплавленную массу загружают 8,79 г (0,176%) титана диоксида и 10,28 г (0,206%) красителя шоколадного коричневого. Проводят растворение компонентов с мешалкой под вакуумом в течение 1,5 часов. Приготовленную желатиновую смесь в количестве 1949,00 г собирают в резервуар для хранения желатина. Температуру поддерживают на уровне 60-70°C.
Приготовление препарата. Взвешивают 1856,00 г (37,12%) клофазимина, 100,00 г (2„0%) воска пчелиного, 299,00 г (5,98%) соевого лецитина, 1,5 г (0,03%) бутилгидрокситолуола, 799,92 г (16,0%) рафинированного соевого масла. Точное количество отмеренных компонентов переносят в планетарный смеситель. Выдерживают под вакуумом в течение 30 минут. Далее лекарственная смесь поступает в бункер капсульной машины.
Процесс капсулирования. Подготовленную желатиновую смесь загружают в бункер машины. Смесь распределяют в тонкой ленте по обе стороны от машины на охлажденных вращательных барабанах. Лекарственную смесь дозируют и подают через трубы инжектора на тонкую ленту, содержащую желатиновую смесь. При вращении капсулятора происходит формирование капсул, запечатывание и отделение от ленты. Готовые капсулы промывают n-гексаном. Сушат при температуре 21-27°C и относительной влажности 20-30%.
Получают 9980 капсул с общей массой 4990,00 г и массой каждой капсулы 500 мг±10%. Внешний вид капсул - продолговатые мягкие желатиновые капсулы шоколадно- коричневого цвета, содержащие красновато-коричневую маслянистую массу. Полученные капсулы удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.
Таблица 2
Примеры составов препарата в установленных рамках отклонений
No. Компоненты
Содержание веществ, %/капс
Содержимое капсулы
Пример 1
Пример 2
Пример 3
1
Клофазимин
21.00
6.40
37.12
2
Пчелиный воск
1.20
0.62
2.00
3
Соевый лецитин
4.50
2.30
5.85
4
Бутилгидрокситолуол
0.02
0.01
0.03
5
Рафинированное соевое масло
34.28
51.67
16.00
Оболочка капсулы
1
Желатин
17.97
9.20
28.71
2
Глицерин
8.15
13.00
4.50
3
Сорбитол (р-р 70%)
6.01
8.94
2.425
4
Метилпарабен
0.059
0.029
0.076
5
Пропилпарабен
0.013
0.019
0.007
6
Титана диоксид
0.125
0.034
0.176
7
Шоколадный коричневый
0.063
0.032
0.206
8
Вода очищенная
6.61
7.746
2.90
Были проведены испытания нескольких серий препарата на распадаемость и растворимость
Тест на распадаемость:
Оборудование: Прибор «Вращающаяся корзинка».
Условия: С использованием дисков.
Температура - (37±1)°C.
Методика:
- помещали 6 капсул в корзинки прибора теста растворения, добавляли диски;
- помещали корзинки в емкость аппарата с дистиллированной водой, подогретой до (37±1)°C, включали аппарат;
- регистрировали время распадаемости каждой капсулы. Полученные результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
Образец
Пример 1
Пример 2
Пример 3
1
10,16
10,25
10,17
2
9,83
10,17
10,33
3
9,66
10,17
10,42
4
10,08
10,08
10,25
5
10,17
10,25
10,5
6
9,91
10,33
10,25
Среднее
9,97
10,21
10,32
RSD, %
0,204
0,087
0,122
Вывод:
Полученные результаты полностью соответствуют установленной норме, что свидетельствует о наличии оптимального количественного и качественного состава, т.е. данная лекарственная форма является эквивалентной в терапевтическом отношении.
Тест на растворимость:
Оборудование: Аппарат - Лопастная мешалка.
Условия: Среда растворения - 0,1 N раствор хлористоводородной кислоты.
Объем среды растворения - 500 мл.
Скорость вращения - 50 об/мин.
Время - 30 мин.
Норма растворения: не менее 70% клофазимина.
Процедура: Помещали по одной капсуле в каждую из 12-ти емкостей аппарата с заранее подогретой средой растворения, включали перемешивающее устройство. По окончании заданного времени выключали перемешивающее устройство, отбирали пригодный объем раствора и фильтровали. Определяли количество высвободившегося в среду растворения вещества, путем определения оптической плотности испытуемого и стандартного растворов при длине волны 491 нм.
Полученные результаты приведены в таблице 4
Таблица 4
Образец
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Результат высвобождения, %
1
91,5
90,4
89,9
2
89,3
90,8
90,1
3
88,2
84,5
90,6
4
91,6
89,4
92,0
5
86,9
92,8
93,4
6
93,8
95,4
98,5
7
91,9
90,8
90,3
8
89,7
91,2
90,5
9
88,6
84,9
91,0
10
91,2
89,0
91,6
11
86,5
92,4
93,0
12
93,4
95,0
98,1
Среднее
90,2
90,6
92,4
Min
86,5
84,5
89,9
Max
93,8
95,4
98,5
RSD, %
2,6
3,7
3,2
Вывод:
Полученные результаты полностью соответствуют установленной норме, что свидетельствует о наличии оптимального количественного и качественного состава, т.е. данная лекарственная форма является эквивалентной в терапевтическом отношении.