ПРОГНОЗ КЛИНИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА АНТАГОНИСТЫ ИЛ-23 С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОМАРКЕРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ ИЛ-23

1. Способ лечения интерлейкин-23 (ИЛ-23) -опосредованного заболевания у пациента, включающий введение антагониста ИЛ-23 пациенту, если определено, что пациент имеет (i) более высокий или повышенный уровень интерлейкина- 22 (ИЛ-22) и/или (ii) более высокий или повышенный уровень липокалина-2 (LCN2) в одном или более образцах, взятых у пациента, по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах.
2. Способ лечения пациента, имеющего ИЛ-23-опосредованное заболевание, включающий приостановку или не инициирование введения антагониста ИЛ-23 пациенту, если определено, что пациент имеет (i) более низкий или пониженный уровень интерлейкина-22 (ИЛ-22) и/или (ii) более низкий или пониженный уровень липокалина 2 (LCN2) в одном или более образцах, взятых у пациента, по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с уровнем ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах.
3. Способ лечения интерлейкин-23 (ИЛ-23)-опосредованного заболевания у пациента, при котором пациент не реагировал, был нечувствительным или не переносил лечение агентом против ФНО, включающий введение антагониста ИЛ-23 пациенту, если определено, что пациент имеет (i) более высокий или повышенный уровень интерлейкина-22 (ИЛ-22) и/или (ii) более высокий или повышенный уровень липокалина 2 (LCN2) в одном или более образцах, взятых у пациента, по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с уровнем ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах.
4. Способ определения того, следует ли лечить пациента, имеющего ИЛ-23-опосредованное заболевание, антагонистом ИЛ-23, включающий определение для лечения пациента, если определено, что пациент имеет (i) более высокий или повышенный уровень интерлейкина- 22 (ИЛ-22) и/или (ii) более высокий или повышенный уровень липокалина 2 (LCN2) в одном или более образцах, взятых у пациента, по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах.
5. Способ выбора пациента, у которого диагностировано ИЛ-23-опосредованное заболевание, в качестве кандидата для лечения антагонистом ИЛ-23, включающий выбор пациента для лечения, если определено, что пациент имеет (i) более высокий или повышенный уровень интерлейкина-22 (ИЛ-22) и/или (ii) более высокий или повышенный уровень липокалина 2 (LCN2) в одном или более образцах, взятых у пациента, по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с уровнем ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах.
6. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий измерение уровня ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более образцах, полученных от пациента, или инструктирование клинической лаборатории или поставщика медицинских услуг измерить уровень ИЛ-22 и/или LCN2 в образце и/или отправку одного или более образцов, полученных от пациента, в клиническую лабораторию или поставщику медицинских услуг для измерения уровня ИЛ-22 и/или LCN2 в образце.
7. Способ по любому из пп. 1-6, дополнительно включающий определение уровня ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более образцах, полученных от пациента.
8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий рекомендацию поставщику медицинских услуг назначить антагонист ИЛ-23 пациенту, если определено, что пациент имеет (i) более высокий или повышенный уровень ИЛ-22 и/или (ii) более высокий или повышенный уровень LCN2 в одном или более образцах по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с уровнем ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах, или приостановить или прекратить введение антагониста ИЛ-23 пациенту, если определено, что пациент имеет (i) более низкий или пониженный уровень ИЛ-22 и/или (ii) более низкий или пониженный уровень LCN2 в одном или более образцах по сравнению с заданным пороговым уровнем ИЛ-22 и/или LCN2, или по сравнению с уровнем ИЛ-22 и/или LCN2 в одном или более контрольных образцах.
9. Способ измерения эффективности или фармакодинамики антагониста ИЛ-23 у пациента, у которого диагностировано ИЛ-23-опосредованное заболевание, включающий:
(а) измерение уровня ИЛ-22 и/или LCN2 в первом образце, взятом у пациента;
(b) введение антагониста ИЛ-23; и
(c) измерение уровня ИЛ-22 и/или LCN2 во втором образце, взятом у пациента,
причем снижение уровня ИЛ-22 и/или LCN2 во втором образце по сравнению с уровнем ИЛ-22 и/или LCN2 пациента в первом образце указывает на то, что пациент отвечает на лечение.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что второй образец отбирают на 1, 2, 4, 8, 12 или 28 неделе, или в промежуточные моменты времени после введения антагониста ИЛ-23.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что антагонист ИЛ-23 представляет собой анти-ИЛ-23 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что анти-ИЛ-23 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с субъединицей p19 ИЛ-23 (SEQ ID NO: 13), с субъединицей p40 ИЛ-23 (SEQ ID NO: 14) или с обоими.
13. Способ по любому из пп. 11 или 12, отличающийся тем, что анти-ИЛ-23 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает устекинумаб, бриакинумаб, гуселькумаб, BI-655066, тилдракинумаб, LY-3074828 или их антигенсвязывающие фрагменты.
14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что анти-ИЛ-23 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит (i) вариабельную область (VH), содержащую или состоящую из SEQ ID NO: 5, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую или состоящую из SEQ ID NO: 6, или (ii) вариабельную область (VH), содержащую или состоящую из SEQ ID NO: 43, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую или состоящую из SEQ ID NO: 44.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что анти-ИЛ-23 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере одну определяющую комплементарность область, выбранную из SEQ ID NO: 31-36 или SEQ ID NO: 45-50.
16. Способ по любому из пп. 14 или 15, отличающийся тем, что антитело вводят в фиксированной дозе.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что фиксированная доза составляет от 10 до 1000 мг/доза.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что фиксированная доза составляет около 210 мг/доза или около 700 мг/доза.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что пациент получил лечение до, во время, после, или альтернативно, по отношению к введению антагониста ИЛ-23 или анти-ИЛ-23 антитела или антигенсвязывающего фрагмента, одним или более дополнительными видами терапии для лечения ИЛ-23-опосредованного заболевания или расстройства.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что один или более образцов, взятых у пациента, и/или один или более контрольных образцов, являются одним или более, выбранными из группы, состоящей из цельной крови, сыворотки крови, плазмы, слюны, мокроты, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, цереброспинальной жидкости, плевральной жидкости, перикардиальной жидкости, асцита, синовиальной жидкости, эпителиальных клеток, мочи, кала, кожи, тканевой биопсии или их комбинации.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что один или более контрольных образцов представляют собой (i) образец или образцы, полученные от нормальных здоровых индивидуумов; (ii) образец или образцы, полученные от пациентов с заболеванием, не опосредованным ИЛ-23; или (iii) их комбинацию.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что уровень ИЛ-22 и/или LCN2 пациента измеряют в иммунологическом анализе.
23. Способ по любому из пп. 1-22, дополнительно включающий определение уровня одного или более биомаркеров сигнального пути ИЛ-23, выбранных из группы, состоящей из CCL20, ИЛ-17F, ИЛ-17A/F, ИЛ-23R, ИЛ-12B, ИЛ-6, ИЛ-21, ФНО, CCR6, CCL22, ИЛ-1R1, ИФН-γ, S100A12, DEFB-2, DEFB-4, ИЛ-1, SERPINB3, PI3/Elafin, LL37, RORγ, RORγT, ИЛ-26, S100A7, DEFB103B, и ГМКСФ.
24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что заданный пороговый уровень ИЛ-22 и/или LCN2 выбирают из группы, состоящей из:
(a) около среднего уровня ИЛ-22 и/или LCN2;
(b) около медианного уровня ИЛ-22 и/или LCN2; и
(c) около 1-ого, 2-ого, 3-его, 4-ого, 5-ого, 6-ого, 7-ого, 8-ого или 9-ого дециля исходного уровня ИЛ-22 и/или LCN2, как описано в таблицах 4 или 5;
как измерено в сыворотке, с использованием иммунологического анализа от множества нормальных здоровых пациентов, пациентов с заболеванием, не опосредованным ИЛ-23, и/или пациентов с ИЛ-23-опосредованным заболеванием.
25. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что ИЛ-23-опосредованное заболевание или расстройство представляет собой заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника, хроническое воспалительное заболевание кожи, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, инфекцию или рак.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что ИЛ-23-опосредованное заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из: астмы, IPF, ХОБЛ, болезни Крона, язвенного колита (UC), целиакии, атопического дерматита, аллергического контактного дерматита, экземы, псориаза, очаговой алопеции, ладонно-подошвенного пустулеза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, артрита, ревматоидного артрита (RA), ревматического заболевания, АНЦА-ассоциированного васкулита (АНЦА- антинейтрофильные цитоплазматические антитела), cиндрома Бехчета, аутоиммунного тиреоидита, диабета 1 типа, рассеянного склероза (МС), синдрома Шегрена (СС), системной красной волчанки (SLE), болезни Альцгеймера, заболевания, вызванного микобактериями, лейшманиоза, грибковой инфекции, вирусной инфекции, рака желудка, колоректального рака, рака пищевода, лейкоза, гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с вирусом гепатита В (HBV), рака молочной железы, рака легкого и рака носоглотки.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона, UC или целиакию.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что пациент имеет уровень СРБ ≥ 5 мг/л и/или уровень ФК ≥ 250 мкг/г, уровень ФК ≥ 200 мкг/г, уровень ФК ≥ 150 мкг/г, уровень ФК ≥ 100 мкг/г или уровень ФК от по меньшей мере около 100 мкг/г до по меньшей мере около 250 мкг/г в одном или более образцах, взятых у пациента.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что
(а) заданный пороговый уровень ИЛ-22 составляет от по меньшей мере около 7,9 пг/мл до по меньшей мере около 31,4 пг/мл, как измерено с использованием иммунологического анализа; и/или
(b) заданный пороговый уровень LCN2 составляет от по меньшей мере около 143 нг/мл до по меньшей мере около 261 нг/мл, как измерено с использованием иммунологического анализа.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что
(а) заданный пороговый уровень ИЛ-22 составляет около 15,6 пг/мл, как измерено с использованием иммунологического анализа; и/или
(b) заданный пороговый уровень LCN2 составляет около 215 нг/мл, как измерено с использованием иммунологического анализа.
31. Способ по любому из пп. 27-30, отличающийся тем, что введение антагониста ИЛ-23 или анти-ИЛ-23 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению показателя ответа индекса активности болезни Крона (CDAI) по меньшей мере на 100 баллов и/или снижению общего показателя CDAI до ниже 150 баллов после первого введения анти-ИЛ-23 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что снижение показателя ответа CDAI по меньшей мере на 100 баллов или снижение общего показателя CDAI до уровня ниже 150 баллов происходит в течение 1, 2, 4, 8, 12, 16 или 24 недель, или позже после первого введения антагониста ИЛ-23, или анти-ИЛ-23 антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента.