Антигипоксический эффект новых металлокомплексных медьсодержащих соединений

антигипоксический эффект новых метаплокомплексных медьсодержащих соединений

УДК 612.171/.172:612.211+615.015:615.076.9

© Д. В. Сосин, О. Е. Шалаева, А. В. Евсеев

ГБоУ ВПо «смоленский государственный медицинский университет» Минздрава рФ

Ключевые слова:_

острая экзогенная гипоксия; антигипоксанты; стандартный энергетический обмен; мыши.

Резюме_

В экспериментах на мышах, выполненных на трех различных моделях остро нарастающей экзогенной гипоксии, проведено изучение антигипоксических свойств 12 новых веществ, относящихся к категории медьсодержащих антигипоксантов. В ходе исследования установлено, что наиболее активными веществами в изученной группе являются ^262, яф1077А и ^1079А, которые значительно увеличивают продолжительность жизни животных при острой экзогенной гипоксии, причем их антигипоксический эффект сопровождается выраженным уменьшением величины стандартного энергетического обмена, а также значимым угнетающим влиянием на состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем экспериментальных животных. Полученные результаты позволяют отнести вещества ^262, ^1077А и ^1079А к антигипоксантам метаболического типа действия.

введение

Известно, что состояние гипоксии играет решающую роль в развитии большинства патологических процессов [19]. Однако кислородный дефицит может быть вызван не только внутренними причинами (физиологическими или патологическими), но и внешними, например нарушением газовых соотношений во вдыхаемом воздухе [1, 9].

Несмотря на то что поиск высокоэффективных антигипоксантов непрерывно продолжается, в настоящее время большинство средств, рекомендованных для клинического применения, являются малоэффективными в качестве протекторов экзогенных форм острого кислородного голодания [2, 8].

Известно, что перспективный антигипоксант должен сочетать в себе два свойства: 1) способствовать снижению энергетических потребностей организма; 2) оказывать тормозящее влияние на процессы пе-роксидации в тканях [7]. Такого рода вещества были обнаружены среди химических соединений, которые представляют собой комплексные соединения переходных металлов с биоантиоксидантами. Некоторые металлокомплексные соединения способны

значительно повышать устойчивость млекопитающих с разным уровнем организации ЦНС к острой экзогенной гипоксии [5].

Целью настоящего исследования явилось изучение антигипоксических свойств 12 новых комплексных соединений меди с известными биологически активными веществами (никотиновой кислотой, АМФ, рибофлавином) при развитии острой экзогенной гипоксии.

методика

Опыты выполнены на мышах-самцах линии CBF1 массой 20-25 г в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных». Состояние острой экзогенной гипоксии у животных моделировали следующими способами: 1) состояние острой экзогенной нормобарической гипоксии с гиперкапнией (ОГ + Гк) моделировали, помещая мышей в герметизированные емкости объемом 250 мл [11]; 2) состояние острой экзогенной нормобарической гипоксии без гиперкапнии (ОГ - Гк) моделировали путем помещения мышей в герметичные емкости аналогичного объема, дополнительно оборудованные эластичным компенсатором внутриемкостного давления. Для поглощения углекислого газа на дно емкости насыпали по 20 г натронной извести [4]. Устойчивость животных к ОГ + Гк и ОГ - Гк оценивали по продолжительности жизни (ПЖ), которую учитывали от момента герметизации емкости до полной остановки дыхания у мышей; 3) состояние острой экзогенной ги-побарической гипоксии моделировали с помощью вакуумной установки, имитирующей «подъем» мышей на высоту 10 000 м («смертельная площадка») со скоростью 50 м/с. Результат оценивали по ПЖ животных (от момента подъема на «смертельную площадку» до появления второго агонального вдоха) [10, 11].

Всего было изучено 12 медьсодержащих соединений под лабораторными шифрами я^262, яф262-8, я^1070, я^1072, ^1076, я^1077А, яф1077В, я^1078, яф1079А, я^1079В, ^1080, я^1085, я^1086. Общие формулы веществ представлены в табл. 1. Антигипоксанты мышам опытных групп вводили в/б, в дозах 10, 25 и 50 мг/кг массы тела в 0,2 мл физиологического раствора хлорида

Рисунок 1. Динамика ректальной температуры у мышей на протяжении 60 мин после введения медьсодержащих соединений пQ262, пQW77А и пQ1079А. А — доза 25 мг/кг; Б — доза 50 мг/кг

натрия за 60 минут до помещения в условия опыта. Животным контрольных групп вводили соответствующий объем растворителя. После введения веществ у мышей измеряли ректальную температуру электротермометром. Измерения проводили с интервалом в 10 мин от момента инъекции до помещения животного в условия опыта.

По завершении скрининга изучали влияние наиболее эффективных веществ на состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, величину стандартного энергетического обмена (СтЭО) мышей. Оценку проводили по параметрам ЭКГ и пневмограмм, которые регистрировали с помощью биотехнического комплекса. Динамику СтЭО оценивали по общеизвестному методу Крога [16]. Изучаемые вещества в этих сериях опытов вводили в эффективных дозах. Все полученные результаты обрабатывали статистически с помощью ^критерия Стьюдента и программы Statgraph.

результаты исследования

Через несколько минут после введения некоторых изучаемых веществ (яф262, яф1077А, яф1079А) в дозах 25 и 50 мг/кг визуально отмечали изменения общего состояния и поведения животных — исследо-

вательская активность мышей быстро уменьшалась, иногда животные полностью теряли способность к передвижению. Дыхание мышей, получивших данные вещества, становилось заметно реже. Такого рода изменения всегда сопровождались значительным снижением ректальной температуры по сравнению с контролем (37,2 оС), что представлено на рисунке 1.

При введении веществ я^262, яф1077А, яф1079А в дозе 25 мг/кг наибольший гипотермиче-ский эффект отмечали на фоне действия соединения яф1077А — к моменту помещения животных этой серии в условия гипоксии средняя ректальная температура составляла 32,4 ± 0,3 оС. Увеличение дозы веществ яф262, я^1077А, яф1079А до 50 мг/кг приводило к значительному снижению ректальной температуры у мышей, причем значимых различий по вызываемому гипотермическому эффекту среди трех вышеназванных соединений обнаружено не было. Введение других изучаемых медьсодержащих веществ не изменяло температуру и поведение животных.

Результаты влияния изучаемых соединений на ПЖ мышей представлены в таблице 1.

Полученные данные показали, что из 12 изученных веществ достоверный антигипоксический эффект при всех вариантах острой гипоксии продемонстрировали те же 3 вещества — я^262, я^1077 А, я^1079 А — при введении в дозе 50 мг/кг.

Таблица 1. Влияние соединений на ПЖ при ОГ+Гк, ОГ - Гк и ОГ+Гб

Шифр соединения Общая формула ПЖ при ОГ + Гк

10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг

36,4 43,1 71,4 34,3 39,6 66,1 4,0 6,3 8,8

^262 [Мс2Си (II] ± ± ± ± ± ± ± ± ±

3,1 3,3* 6,1* 4,4 2,7 5,9* 1,0 0,7* 1,2*

33,4 29,2 28,6 30,4 31,5 32,1 3,9 3,7 4,1

^262-8 [№с2Си (II] ± ± ± ± ± ± ± ± ±

4,1 3,4 4,0 3,6 4,3 3,6 0,6 0,8 0,9

^1070 [АМРСи (II) (3НОРу)2] 32,6 ± 3,1 28,5 ± 3,6 33,2 ± 4,1 29,8 ± 3,4 30,5 ± 3,1 31,1 ± 4,2 3,7 ± 0,9 4,1 ± 0,8 3,8 ± 0,8

34,3 30,9 35,1 31,1 30,2 29,8 3,8 3,7 3,9

^1072 [АМРСи (И)вд ± ± ± ± ± ± ± ± ±

2,9 3,1 3,6 3,2 3,1 4,0 0,7 0,9 0,8

35,0 34,1 33,6 33,1 34,5 31,1 4,1 3,9 6,8

^1076 ^Гси (И)Мс2] ± ± ± ± ± ± ± ± ±

3,2 4,0 3,9 3,5 4,3 4,1 0,6 0,7 0,9*

Таблица 1.

Шифр соединения Общая формула ПЖ при ОГ + Гк

10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг

nQ1077В [Nic2Cu (II)Im2] 35,6 ± 4,0 33,3 ± 3,6 40,2 ± 3,4 32,4 ± 3,3 29,5 ± 3,1 30,1 ± 4,2 3,6 ± 1,0 4,0 ± 0,9 3,6 ± 0,8

nQ1079А [Nic2Cu (II)Im2] 33,6 ± 3,3 36,0 ± 3,5 61,2 ± 4,6* 34,6 ± 3,2 34,1 ± 3,3 59,3 ± 4,4* 3,9 ± 0,6 4,5 ± 1,0 7,9 ± 1,1*

nQ1079В [Nic2Cu (II)Im2] 34,6 ± 3,3 28,5 ± 3,6 30,4 ± 3,3 31,8 ± 3,2 32,6 ± 3,1 31,2 ± 4,1 3,7 ± 0,7 4,0 ± 0,8 3,7 ± 0,9

nQ1080 [AMPCu (II)Cy 35,4 ± 4,1 33,4 ± 3,4 33,3 ± 3,0 30,2 ± 3,4 31,5 ± 4,3 31,1 ± 3,6 3,5 ± 0,6 3,6 ± 0,8 7,0 ± 1,1*

nQ1085 [AMP2Cu (II)Cl] 34,6 ± 3,1 37,5 ± 3,5 31,2 ± 3,1 29,8 ± 3,5 31,5 ± 3,1 31,1 ± 4,2 3,7 ± 0,8 4,1 ± 0,7 4,2 ± 0,8

nQ1086 [CICu (II) AMP1/2] 34,3 ± 2,8 34,9 ± 3,6 33,1 ± 3,7 31,1 ± 3,2 30,4 ± 4,1 30,8 ± 4,0 3,8 ± 1,0 4,6 ± 0,9 6,5 ± 0,8*

Контроль 35,1 ± 4,2 31,5 ± 3,9 4,1 ± 0,4

* — р < 0,05 по сравнению с контролем; Nic — никотиновая кислота; AMP — АМФ; Rf — рибофлавин

В частности, вещество я^262 увеличивало ПЖ мышей в условиях ОГ+Гк, ОГ - Гк и ОГ + Гб соответственно на 204, 210 и 215 %. Вещество яф1077 А — на 191, 204 и 212 %, а яф1079 А — на 174, 188 и 193 %. Введение соединений в дозе 25 мг/кг было менее эффективно. Эффект я^262 при ОГ + Гк составил всего 123 %, при ОГ - Гк — 126 %, а при развитии ОГ+Гб — 154 %, в то время как я^1079 А оказалось неэффективным на всех трех моделях гипоксии.

Наибольшее защитное действие было отмечено у вещества я^1077 А (25 мг/кг). Так, при развитии ОГ + Гк ПЖ мышей возрастала на 140 %, при ОГ - Гк — на 144 %, а при ОГ + Гб — на 154 %. Введение изучаемых веществ в дозе 10 мг/кг достоверного влияния на ПЖ животных не оказывало.

При развитии ОГ+Гб был обнаружен достоверный антигипоксический эффект у веществ я^1076, я^1080 и яф1086 лишь в дозе 50 мг/кг.

Дальнейшее исследование наиболее активных веществ позволило получить представление о возможных механизмах их антигипоксическо-го действия. Обнаружено, что вещества я^262, яф1077А и яф1079А после их введения мышам в дозе 50 мг/кг снижают частоту следования ЭКГ-циклов. Наименьший уровень ЧСС регистрировали к 60 мин после введения (рис. 2).

Брадикардия оставалась стабильной в течение 10-14 ч. Период полного восстановления электрического состояния миокарда занимал 24-32 ч от момента введения изученных соединений. К 60 мин после введения веществ я^262, я^1077А и я^1079А, ЧСС у мышей уменьшалась с 751 ± 23 в минуту (контроль) до 347 ± 18 в минуту, 440 ± 21 в минуту и 455 ± 23 в минуту соответственно, причем на фоне действия я^262 значимо снижалась амплитуда зубцов ЭКГ (рис. 2-11).

Также в ходе эксперимента было установлено, что данные вещества оказывают влияние и на пара-

Рисунок 2. Электрокардиограммы, зарегистрированные у мышей через 60 минут после введения наиболее эффективных медьсодержащих соединений в дозе 50 мг/кг.

I — контроль, II, III, IV — на фоне действия веществ кQ262, 1077А и пQ1079А

метры пневмограмм, причем на фоне их действия интенсивность легочной вентиляции у мышей достоверно уменьшается (рис. 3).

Рисунок 3. Изменение пневмограмм у мышей через 60 минут после введения медьсодержащих соединений nQ262, nQ1077Ä и nQ1079Ä в дозе 50 мг/кг. I — контроль, II, III, IV— на фоне действия веществ nQ262, nQ1077A и nQ1079A

При анализе пневмограмм установлено, что после введения веществ я^262, я^1077 А и я^1079 А частота следования дыхательных волн замедлялась и составляла 166 ± 13 в минуту, 212 ± 16 в минуту и 228 ± 15 в минуту соответственно (в контрольной группе — 378 ± 17 в минуту). При этом амплитуда зубцов существенно не изменялась.

Так как полученные данные (уменьшение двигательной активности, снижение ректальной температуры, угнетение сердечной и дыхательной деятельности) характерны для состояний, обусловленных замедлением метаболических процессов в организме [8], представлялось интересным оценить интенсивность образования тепла у мышей после введения исследуемых веществ. Для этого проводили определение стандартного энергетического обмена (СтЭО) [16].

У контрольной группы животных величина СтЭО в среднем составляла 223 ± 12 ккал/сут/кг, что соответствует данным литературы [10, 16]. Введение веществ ^262, ^1077А и ^1079А в дозе 50 мг/кг приводило к существенному уменьшению энергообразования у мышей. Наиболее выраженный гипо-энергизирующий эффект был отмечен после введения вещества я^262 — на фоне его действия через 60 мин после инъекции уровень энергозатрат составлял всего 34,4 % от исходного; при использовании веществ яф1077А и я^1079 А величина СтЭО через 60 мин не превышала 41 % от контрольной величины.

обсуждение результатов

Результаты проведенного исследования позволяют отнести медьсодержащие соединения я^262, я^1077 А и яф1079 А к группе антигипоксантов. Ан-тигипоксическая направленность действия данных веществ первично была подтверждена их способностью значительно увеличивать ПЖ мышей, находящихся в условиях остро нарастающей экзогенной гипоксии различной этиологии. В ходе исследования были получены доказательства того, что вещества я^262, я^1077 А и яф1079 А способны уменьшать потребности экспериментальных животных в кислороде и энергетических субстратах. В частности, существенное понижение функциональной активности органов кардиореспираторной системы может быть обусловлено ослаблением интенсивности метаболических процессов в клетке на фоне действия активных веществ с выраженным антигипоксическим эффектом. Впервые данное предположение возникло при обнаружении факта быстрого понижения ректальной температуры мышей после введения изучаемых субстанций, что в дальнейшем нашло объективное подтверждение в опытах по изучению параметра СтЭО у экспериментальных животных.

Подобного рода изменения в организме (снижение ректальной температуры, уменьшение двигательной активности, замедление ЧСС и ЧДД,

уменьшение производства энергии) вызывают ан-тигипоксические вещества метаболического типа действия. Как следует из литературных источников, истинные антигипоксанты оказывают значимое обратимое влияние на интенсивность протекания внутриклеточных обменных процессов и затрагивают в первую очередь химические реакции, связанные с продукцией тепла [7].

Общеизвестным является тот факт, что медь, так же как и цинк, является составным элементом простетических групп некоторых внутриклеточных ферментов, включая и цитохромоксидазу (терминальный фермент дыхательной цепи митохондрий) [15, 18]. В связи с этим благодаря структурным особенностям исследуемые медьсодержащие соединения способны вступать в конкурентные взаимоотношения с митохондриальными ферментами, тем самым лимитируя их активность.

Известно, что при всех видах гипоксии активируются процессы пероксидации липидов в тканях в сочетании с частичной инактивацией ферментов антиоксидантной защиты [17, 20]. Некоторые использованные медьсодержащие вещества еще на этапе их синтеза задумывались как различные модели одного из наиболее важных ферментов антиокислительной системы организма — суперок-сиддисмутазы. Защитный эффект медьсодержащих антиоксидантов обусловлен их способностью нейтрализовать активные формы кислорода в биологических мембранах, предупреждая в дальнейшем развитие перекисного окисления фосфолипидов мембранных конструкций клетки.

Совокупность обнаруженных фармакологических эффектов веществ я^262, я^1077 А и я^1079 А позволяет сделать предположение о том, что указанные химические соединения, вероятнее всего, относятся к антигипоксантам метаболического типа действия.

Результаты проведенного исследования доказывают, что наиболее перспективным антигипо-ксантом из всего ряда изученных медьсодержащих соединений следует считать вещество я^1077 А, которое было достаточно эффективно при развитии всех изучаемых видов острой экзогенной гипоксии при его введении в относительно низкой дозе — 25 мг/кг — в сравнении с прочими изученными анти-гипоксантами.

литература

1. Агаджанян Н. А. Организм и газовая среда обитания. М.: Медицина, 1972. 246 с.

2. Арбаева М. В. Изучение антигипоксических свойств хелаторов разных типов: дис. ... канд. мед. наук. Смоленск, 2004. 127 с.

3. Шевченко Ю. Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. СПб.: Элби, 2000. 384 с.

4. Евсеев А. В., Евсеева М. А., Сосин Д. В. Устройство для моделирования острой экзогенной нормобариче-ской гипоксии без гиперкапнии у мелких лаборатор-

ных животных. Заявка на изобретение № 2005112394 (014318). Положительное решение от 01.09.2006.

5. Евсеев А. В., Ковалева В. Л., Крылов И. А., Парфенов Э. А. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2006; 142 (7): 26-30.

6. Евсеев А. В., Парфенов Э. А., Ковалева Л. А. и др. Влияние нового антигипоксанта nQ-901 на процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях. Новые медицинские технологии и квантовая медицина. Сб. трудов XI междунар. конф. Москва, 2005; 197-8.

7. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. 368 с.

8. Коростовцева Н. В. Повышение устойчивости к гипоксии. Л.: Медицина, 1984. 167 с.

9. Лебедева С. А. Изучение антигипоксантной и актопро-текторной активности комплексных соединений титана с природными антиоксидантами: дис. ... канд. мед. наук. Смоленск, 2003. 131 с.

10. Левченкова О. С., Новиков В. Е., Пожилова Е. В. Фар-макодинамика и клиническое применение антигипоксантов. Обз. по клин. фармакол. и лек. тер. 2012; 10 (4): 3-22.

11. Левченкова О. С. Изучение антигипоксической активности химических производных природных антиокси-дантов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2006. 21 с.

12. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипок-сических средств. М., 1990. 19 с.

13. Смирнов А. В., Криворучко Б. И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50-5.

14. Guttierrez G. Cellular energy metabolism during hypoxia. Crit. Care. Med. 1991: 19 (5): 612-29.

15. Minura Y., Furuya K. Mechanisms of adaptation to hypoxia in energy metabolism in rats. J. Amer. Coll. Surg. 1995; 181 (5): 437-43.

16. Parfenov E. A., Zaikov G. E. Biometals and ligands for anticancer drag design: superoxide dismutase models for combined tumor therapy. New York: Nova Science Publ., 2001. 278 p.

17. Prosser C. L., Brown F. A. Comparative animal physiology. Philadelphia; London, 1962. 632 p.

18. Sen C. K. Biochemical Pharmacology 1998; 55 (11): 1747-58.

19. Sorenson R. J. Metal Ions Biol. Syst. 1982; 14: 77-124.

20. Sutton J. R., Coates G., Remmers J. Hypoxia. Philadelphia: B. C. Decker, 1990. 198 p.

21. Wilson D. F. The role of peroxides in mitochondrial reduction of dioxigen to water. Bioelectrochem. Bioenerg. 1987; 18 (1-3): 51-8.

antihypoxic effects of new metal-complex copper-containing substances

D. V. Sosin, O. E. Shalaeva, A. V. Yevseyev

♦ Summary: In experiments on mice in 3 different models of acute exogenous hypoxia, 12 new substances concerning to a group of copper-containing physiologically compatible antioxidants were investigated. It was discovered that substances nQ262, nQ1077 А and nQ1079 А significantly increase lifetime of mice during development of all used variants of hypoxias. On the example of the most active agents in the studied group (nQ262, nQ1077 A, nQ1079 A) shows that their anti-hypoxic effect on the development of acute exogenous hypoxia is accompanied by a marked decrease in the standard of energy metabolism, as well as a significant inhibitory effect on the state of the cardio-respiratory system of ex-

perimental animals. The obtained results allow attributing such substances as nQ262, nQ1077 A and nQ1079 A to the antihypoxant group of metabolic action.

♦ Keywords: acute exogenous hypoxia; antihypoxants; standard energy metabolism; mice.

references

1. Agadzhanyan N. A. Organizm i gazovaya sreda obitaniya [The body and gas environment]. M.: Meditsina, 1972. 246 s.

2. Arbaeva M. V. Izuchenie antigipoksicheskikh svoystv khe-latorov raznykh tipov [The study antihypoxic properties of chelators of different types]: dis. ... kand. med. nauk. Smolensk, 2004. 127 s.

3. Shevchenko Yu. L. Gipoksiya. Adaptatsiya, patogenez, klinika [Hypoxia. Adaptation, pathogenesis, clinic]. SPb.: Elbi, 2000. 384 s.

4. Evseev A. V., Evseeva M. A., Sosin D. V. Ustroystvo dlya modelirovaniya ostroy ekzogennoy normobaricheskoy gipoksii bez giperkapnii u melkikh laboratornykh zhivot-nykh [The device for simulation of an acute exogenous normobaric hypoxia without hypercapnia in small laboratory animals]. Zayavka na izobretenie № 2005112394 (014318). Polozhitel'noe reshenie ot 01.09.2006 g.

5. Evseev A. V., Kovaleva V. L., Krylov I. A., Parfenov E. A. Byul. eksperim. biol. i med. 2006; 142 (7): 26-30.

6. Evseev A. V., Parfenov E. A., Kovaleva L. A. i dr. Vliyanie no-vogo antigipoksanta nQ-901 na protsessy okislitel'nogo fosforilirovaniya v mitokhondriyakh [The impact of the new antihypoxant nQ-901 on the processes of oxidative phosphorylation in mitochondria]. Novye meditsinskie tekhnologii i kvantovaya meditsina. Sb. trudov XI mezh-dunar. konf. Moskva, 2005; 197-8.

7. Zarubina I. V., Shabanov P. D. Molekulyarnaya farma-kologiya antigipoksantov [Molecular pharmacology of antihypoxants]. SPb.: Izd-vo N-L, 2004. 368 s.

8. Korostovtseva N. V. Povyshenie ustoychivosti k gipoksii [Increased resistance to hypoxia]. L.: Meditsina, 1984. 167 s.

9. Lebedeva S. A. Izuchenie antigipoksantnoy i aktoprotektor-noy aktivnosti kompleksnykh soedineniy titana s prirodnymi antioksidantami [Study of act-protective and anti-hypoxia activity of complex compounds of titanium with natural antioxidants]: dis. ... kand. med. nauk. Smolensk, 2003. 131 s.

10. Levchenkova O. S., Novikov V. E., Pozhilova E. V. Farmako-dinamika i klinicheskoe primenenie antigipoksantov [Pharmacodynamics and clinical application of antihypoxants]. Obz. po klin. farmakol. i lek. ter. 2012; 10 (4): 3-22.

11. Levchenkova O. S. Izuchenie antigipoksicheskoy aktivnosti khimicheskikh proizvodnykh prirodnykh antioksidantov [The study of antihypoxic activity of chemical derivatives of natural antioxidants]: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Smolensk, 2006. 21 s.

12. Luk'yanova L. D. Metodicheskie rekomendatsii po ekspe-rimental'nomu izucheniyu preparatov, predlagaemykh dlya klinicheskogo izucheniya v kachestve antigipoksicheskikh sredstv [Methodical recommendations for a pilot study of drugs proposed for clinical studies as antihypoxic funds]. M., 1990. 19 s.

13. Smirnov A. V., Krivoruchko B. I. Antigipoksanty v neotlozhnoy meditsine [Antihypoxants in emergency medicine]. Anest-eziol. i reanimatol. 1998; 2: 50-5.

14. Guttierrez G. Cellular energy metabolism during hypoxia. Crit. Care. Med. 1991: 19 (5): 612-29.

15. Minura Y., Furuya K. Mechanisms of adaptation to hypoxia in energy metabolism in rats. J. Amer. Coll. Surg. 1995; 181 (5): 437-43.

16. Parfenov E. A., Zaikov G. E. Biometals and ligands for anticancer drag design: superoxide dismutase models for

combined tumor therapy. New York: Nova Science Publ., 2001. 278 p.

17. Prosser C. L., Brown F. A. Comparative animal physiology. Philadelphia; London, 1962. 632 p.

18. Sen C. K. Biochemical Pharmacology 1998; 55 (11): 1747-58.

19. Sorenson R. J. Metal Ions Biol. Syst. 1982; 14: 77-124.

20. Sutton J. R., Coates G., Remmers J. Hypoxia. Philadelphia: B. C. Decker, 1990. 198 p.

21. Wilson D. F. The role of peroxides in mitochondrial reduction of dioxigen to water. Bioelectrochem. Bioenerg. 1987; 18 (1-3): 51-8.

♦ Информация об авторах

сосин денис Владимирович — к. м. н., доцент кафедры нормальной физиологии. ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: pediatrsgma@mail.ru.

Шалаева ольга Евгеньевна — к. м. н., доцент кафедры нормальной физиологии. ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: shalaevaolga1@rambler.ru.

евсеев Андрей Викторович — д. м. н., профессор кафедры нормальной физиологии. ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: hypoxia@yandex.ru.

Sosin Denis Vladimirovich — Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Assistant Professor, Dept. of Normal Physiology. Smolensk State Medical University. 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28, Russia. E-mail: pediatrsgma@mail.ru.

Shalayeva Olga Eugenievna — PhD (Physiology), Assistant Professor, Dept. of Normal Physiology. Smolensk State Medical University. 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28, Russia. E-mail: shalaevaolga1@rambler.ru.

EvseevAndrei Viktorovich — Dr. Med. Sci. (Physiology), Professor, Dept. of Normal Physiology. Smolensk State Medical University. 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28, Russia. E-mail: hypoxia@yandex.ru.