Состояние детоксикационной и метаболической функций печени у детей, больных псевдотуберкулезом

Л. Н. Мазанкова и др. Клинико-иммунологичЕскиЕ особенности и применение интерферона в комплексной терапии БГМ у летей

9612,75 до 74,42 пг/мл, достигая значения показателя здоровых детей.

Исходно превышающий показатели здоровых детей ИФН-у в ЦСЖ (основная группа — 8,1 1 пг/мл, группа сравнения — 15,20 пг/мл) к моменту окончания терапии достиг нормальных значений только в основной группе (2,79 пг/мл) и оставался достоверно повышенным в группе сравнения (7,18 пг/мл), что свидетельствует о положительном влиянии Виферона на активацию иммуномодули-рующих реакций, направленных на стихание локального воспалительного процесса в менингеальных оболочках и санацию ликвора.

Таким образом, для БГМ характерна продукция про-воспалительных цитокинов в ЦСЖ (ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у), превышающая норму в несколько сот и более раз. У детей с низкой интратекальной продукцией ИФН-а наблюдается достоверно более частое развитие осложнений, что указывает на прогностическое значение этого цитокина и позволяет обосновать профилактическое применение ин-терферонотерапии в остром периоде БГМ. Следовательно, применение Виферона на фоне антибактериальной терапии наряду с клиническим эффектом, заключающимся в до-

стоверном сокращении длительности лихорадки, интоксикации и сроков санации ликвора при Hib- и пневмококковом менингитах, способствует коррекции иммунных реакций в виде достоверного снижения в ЦСЖ уровня ИФН-у провоспалительных ИЛ-8 и ФНО-а, что определяет целесообразность применения комбинированной терапии в острый период БГМ этой этиологии.

Литература:

1. Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / Н.В. Скрипченко и др. // Педиатрия. — 2007. — Т. 86. — № 1. — С. 101—115.

2. Королева И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты: руководство по лабораторной диагностике // И.С. Королева, Г.В. Белощицкий. — М., 2007. — С. 1 2—25.

3. Молочный В.П. Цитокиновый статус ликвора у детей с менингокок-ковым и энтеровирусным менингитами / В.П. Молочный, Е.С. Новик, Г.Г. Обухова // Детские инфекции. — 2007. — № 2. — С. 10—12.

4. Менингококковая инфекция у детей / М.Н. Сорокина и др. — СПб., 2003. — 49 с.

5. Иммунокорригирующая терапия при менингитах у детей / В.В. Фомин, Ю.Б. Хаманова, О.А. Чеснокова, Я.Б. Бейкин // Мат. VII Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». — 2008, 3—5 декабря. — С. 153.

6. Хаманова Ю.Б. Типы иммунного реагирования при менингококовой инфекции у детей / Ю.Б. Хаманова, Ю.Г. Лагерева // Мат. VI Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». — 2007, 1 3—14 декабря. — С. 112.

Состояние детоксикационной и метаболической функций ПЕЧЕНИ у детей, больных псевдотуберкулезом

А. П. ПОМОГАЕВА, О. Л. НОСАРЕВА, Т. В. ЖАВОРОНОК

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, Томск

Представлены результаты клинико-лабораторного исследования у 1 06 детей в возрасте от 5 до 14 лет, больных псевдотуберкулезом (ПТ). Детоксикационную и метаболическую функции печени оценивали по активности аминотрансфераз, у-глутамилт-ранспептидазы (у-ГТ), 5'-нуклеотидазы, содержанию билирубина и его фракций. Повреждение печени характеризовалось увеличением активности трансаминаз, 5'-нуклеотидазы, у-ГТ, всех фракций билирубина. Определение уровня этих ферментов может служить критерием негладкого течения.

Ключевые слова: псевдотуберкулез, дети, 5'-нуклеотидаза, у-глутамилтранспептидаза УДК 616.5-002.71

Контактная информация: Помогаева Альбина Петровна — д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней СибГМУ; 634050, Томск, Московский тракт, 2; (3822) 64-78-94

Condition of Detoxification and Metabolic Functions of Liver in Children Ailing with Pseudotuberculosis

A. P. POMOGAEVA, O. L. NOSAREVA, T. V. ZHAVORONOK

Siberian State Medical university, Tomsk

Results of clinical laboratory research in 106 pseudotuberculosis patients aged from 5 to 14 are presented. Detoxification and metabolic functions of liver were estimated according to activity of aminotransferase, y-glutamyltransferase (y-GT), 5'-nucleotidase and according to concentration of bilirubin and its fractions. Liver lesion was characterized by increased activity of transaminase, 5'- nucleotidase, y-GT and all fractions of bilirubin. Complicated course of pseudotuberculosis was characterized by decreased activity of y-GT and increased activity of 5'- nucleotidase. Detection of these enzymes can serve as a criterion of a complicated course. Key words: pseudotuberculosis, children, 5'-nucleotidase, y-glutamyltransferase

Особенностью формирования всех клинических форм псевдотуберкулеза (ПТ) у детей является развитие токсического повреждения печени [1—4]. Детокси-кация веществ в печени реализуется путем их химической модификации, в том числе и окислением. Эти реакции

обеспечиваются системой монооксигеназ, локализованной в гладком эндоплазматическом ретикуломе гепатоци-тов [5]. Повреждение гепатоцитов может сопровождаться развитием цитолиза — маркера гепатита и нарушением метаболической функции печени. Такие реконвалесценты

А. П. Помогаева и ар. Состояние АЕтоксиклиионной и метаболической функций печени у аетей, вольных псевлотуберкулезом

Таблица 1. Активность ферментов и билирубина в крови у больных псевдотуберкулезом

** и * — уровни значимости различий по сравнению со значениями в контрольной группе детей (р < 0,01 и р < 0,05 соответственно); ОП — острый период, О, Р — обострение, рецидив, В — выздоровление

подлежат диспансерному наблюдению. Степень нарушения пигментного обмена при этом не всегда характеризуется развитием синдрома желтухи. Отсутствие клинических симптомов гепатита не исключает повреждение ге-патоцитов с нарушением детоксикационной и метаболической функций. Исследование указанных функций представляет интерес в плане прогнозирования негладкого течения ПТ.

Цель работы — исследование метаболической и детоксикационной функций печени у детей, больных ПТ, в остром периоде болезни.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 106 детей в возрасте от 5 до 14 лет, больных ПТ, преимущественно школьники. Диагноз ПТ подтвержден нарастанием специфических антител в динамике болезни в титре от 1:100 до

1:3200 и/или выделением возбудителя из фекалий. При постановке клинического диагноза использовали классификацию А. А. Колтыпина. Больные были с типичной сред-нетяжелой формой ПТ. Проводилось общепринятое клиническое обследование. В ряде случаев в сыворотке крови определяли маркеры вирусов гепатитов А, В, С, D, герпесвирусов, Р-гемолитического стрептококка, выполняли УЗИ печени. Детоксикационную и метаболическую функции печени оценивали по следующим показателям: активности аминотрансфераз (АлАТ, АсАт), содержанию билирубина и его фракций в сыворотке крови, уровню у-глутамилтранспептидазы (у-ГП) в плазме крови определяли с помощью наборов фирмы «Лахема» (Био-ЛА-тест, Чешская республика, Брно). Активность 5'-нуклеотидазы исследовали методом Lesko МаппеН (1968) по образованию неорганического фосфора, освобождающегося при гидролизе субстрата, которым служил 5'-аденозинмоно-фосфат, добавляемого в инкубационную смесь [5]. Анализы проводились с частотой 1 раз в 7—10 дней с момента поступления вплоть до выписки из стационара на фоне общепринятой терапии. Контроль — данные обследования 45 детей аналогичного возраста с группой здоровья II А.

Статистическая обработка полученных данных выполнялось с использованием методов вариационной статистики <^1аМса 6,0». Проверку на нормальность распределения проводили с использованием критерия Шапиро-Уилк-са. Достоверность различий в группах оценивалась с использованием непараметрического и критерия Ман-на-Уитни для попарно-несвязанных выборок. Различия считались достоверными при уровне значимости (р) ниже 0,05 и 0,01.

Результаты и их обсуждение

Все больные ПТ поступили в стационар в период разгара заболевания. Острое начало было у 94,4 + 2,1 % детей, постепенное — у 5,7 + 2,1%. Синдром интоксикации и катаральный установлены у 90% пациентов, дисфункция кишечника — у большинства детей. Продолжительность начального периода составила 1,6 + 0,3 дня. В период разгара общее состояние ухудшалось. Температура тела достигала максимальных значений у 95,9% больных: до 38,5 °С была у 32,8% детей, выше — у остальных детей. Катаральный синдром выявлялся у всех детей. Умеренная лимфаденопатия шейной группы определялась у 36,6% больных. Синдром экзантемы (точечная, пятнисто-папулезная сыпь, петехии) регистрировался у 93,5% пациентов. Сыпь появлялась в первые 4 дня болезни с типичной локализацией, сохранялась 2— 3 дня, сопровождалась зудом у трети больных. Гепатоме-галия наблюдалась у 2/3 детей в течение 8—15 дней, синдром гепатита — у 1/3 обследованных. Слабая жел-тушность кожи обнаруживалась у 25% детей с 1 до 4 дня болезни. Увеличение селезенки отмечено у 25% больных. Дисфункция кишечника выявлялась у 96,6% больных: учащение стула до 2—8 раз в сутки и разжижение его. Длительность периода разгара составила 4,5 + 1,0 дня. Период реконвалесценции характеризовался угасанием ос-

Группы обследуемых

Показатели Период болезни Гладкое течение Негладкое течение Контроль

ОП 0,59 ± 0,08** 0,40 ± 0,03** 5 о

АлАТ, ммоль/ ч • л О, Р — 0,31 ± 0,04** о +1

В 0,31 ± 0,04** 0,29 ± 0,05** со о"

АсАТ, ммоль/ ч • л ОП 0,35 ± 0,05** 0,18 ± 0,05

О, Р — 0,25 ± 0,06 +1

В 0,21 ± 0,03 0,14 ± 0,03 п о"

5'-нуклеотидаза мкмоль/мин • мг белка ОП 2,23 ±0,11 ** 2,18 ± 0,05** о о" +1

О, Р — 1,72 ± 0,09

В 1,64 ± 0,08** 1,46 ± 0,19** к о"

у-глутамилтранс-пептидаза мккат/л (у-ГТ) ОП 1,89 ± 0,07** 1,07 ± 0,21 ** ^г о о" +1

О, Р — 0,77 ± 0,07**

В 0,36 ± 0,05 0,37 ± 0,02 к со о"

Общий ОП 16,23 ± 4,06** 7,49 ± 0,97 сэ

билирубин мкмоль/л О, Р — 9,77 ± 0,90 +1 сь

В 4,68 ± 0,23** 10,15 ± 1,35 к 43

Конъюгирован-ный билирубин ОП 2,85 ± 0,44** 0,40 ± 0,05 о

О, Р — 0,50 ± 0,05 о +1

мкмоль/л В 2,35 ± 0,52** 0,05 ± 0,001 ю о"

Свободный билирубин ОП 6,92 ± 0,99 7,09 ± 0,97 о сэ

О, Р — 9,27 ± 0,90 +1

мкмоль/л В 5,91 ± 0,31 10,10 ± 1,34* 43 43

А. П. Помогаева и др. Состояние лЕтоксиклиионной и метаболической функций печени у летей, больных псевлотуберкулезом

новных симптомов болезни. Пластинчатое шелушение выявлялось в срок от 6 до 15 дня болезни у 69% детей, ранее 6 дня или позднее 1 5 дня — одинаково часто.

Гладкое течение болезни имело место у 78 (73,6%) больных, негладкое — у 28 (26,4%). Из осложнений только у 1 больного был острый гнойный отит, у остальных регистрировались обострение (73,2%) и рецидив (26,8%). Обострение развивалось в сроки от 5 до 30 дня болезни, рецидив — от 17 до 35 дня болезни. Они отличались от периода разгара болезни меньшей степенью интоксикации (р < 0,05), редкими катарами (р < 0,05), сыпью (р < 0,05), дисфункцией кишечника (р < 0,05), желтуш-ностью кожи (р < 0,05). Для обострений и рецидивов характерны нодозная эритема (у 12,2 + 5,1% детей), меза-денит (2,4 + 2,3%), кровоизлияния в склеру (9,7 + 4,6%). Частота артралгий при рецидиве составила 54,5 + 15,7% против 13,3 + 6,2% при обострении (р < 0,05). Изменения гемограммы соответствовали данным литературы [2—4] с большей выраженностью у больных с негладким течением ПТ. У 8,3% детей в течении заболевания выявлялись умеренная лейкоцитурия, бактериурия, дисметаболиче-ские нарушения в виде оксалат- и уратурии, реже проте-инурия.

Данные, характеризующие состояние детоксикацион-ной и метаболической функций печени, представлены в табл. 1. В разгар болезни у всех детей отмечалось достоверное (р < 0,01) увеличение активности цитозольного фермента АлАТ, а также локализованного в митохондри-альной фракции гепатоцитов АсАТ. О наличии синдрома холестаза у детей с гладким течением ПТ свидетельствовало повышение в 19 раз (р < 0,01) уровня конъюгиро-ванного билирубина относительно соответствующего контрольного значения. Нарушения в работе желчевыво-дящей системы у детей с ПТ сопровождались дисбалансом функционирования ферментов 5'-нуклеотидазы и у-ГТ. Маркером плазматической мембраны гепатоцитов является 5'-нуклеотидаза [6, 7]. Активность ее увеличивалась у детей с гладким течением в 2,86 раза (р < 0,01), а с негладким течением — в 2,79 раза (р < 0,01) относительно показателей здоровых детей. Увеличение активности 5'-нуклеотидазы, относящейся к щелочным фосфа-тазам, косвенно свидетельствовало о возможной патологии желчевыводящих протоков малого диаметра с формированием синдрома холестаза [8]. В результате воспаления нарушаются объемные соотношения в функционирующей триаде — гепатоцит, желчный проток, кровеносный сосуд [9]. При нарушении работы 5'-нуклеоти-дазы страдают пластические свойства мембраны гепатоцитов и трансмембранный перенос аденозина, необходимый для обеспечения клетки энергией и выполнения спектра регуляторных функций. Одновременно происходит активация у-ГТ — многофункционального фермента, характеризующего состояние системы транспорта желчи [7]. Меньшая степень активности фермента у больных с негладким течением в разгар болезни, вероятно, связана с повышением накопления конъюгатов глутати-она с токсическими метаболитами при увеличении про-

должительности патологического процесса. Это требует повышения активности фермента их деградации — у-ГТ.

В период реконвалесценции показатели аминотранс-фераз соответствовали величине их у детей группы контроля. Содержание конъюгированного билирубина оставалось повышенным в 15,7 раза по сравнению с контролем (p < 0,01) у больных с гладким течением при неизмененной его величине у больных с негладким течением ПТ. Однако у последних в 1,5 раза увеличивалось содержание свободного билирубина (p < 0,05). У больных обеих групп сохранялась повышенная активность 5'-нуклеотидазы (p < 0,01) при нормальной величине у-ГТ.

Количество свободного билирубина могло возрасти в результате функциональной недостаточности гепатоци-тов, связанной с повреждением токсинами иерсиний структур эндоплазматического ретикулума — места локализации уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, осуществляющей конъюгацию свободной фракции билирубина с глюкуроновой кислотой. В конце острого периода ПТ увеличение количества связанного билирубина указывало на компенсированную элиминацию его избыточных количеств и начало репаративных процессов в печени.

Заключение

Таким образом, нарушения метаболической и детоксикационной функций печени регистрируются при ПТ у детей в остром периоде болезни. Выявляется характерное изменение показателей 5'-нуклеотидазы и у-ГТ в зависимости от варианта течения ПТ. Определение активности 5'-нуклеотидазы и у-глутамилтранспептидазы может быть использовано как прогностический критерий негладкого течения болезни. Выявленные изменения метаболической и детоксикационной функций печени служат также обоснованием для включения в патогенетическую терапию больных ПТ фитопрепаратов для лечения холепатий.

Литература:

1. Беседнова Н.Н. Рецидивы псевдотуберкулеза и их прогнозирование / Н.Н. Беседнова, Г.П. Сомов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 2. - С. 52-56.

2. Бениова С.Н. Иммуно-патогенетические аспекты псевдотуберкулеза у детей / С.Н. Бениова, Е.В. Маркелова // Мед. иммунология. — 2003. — Т. 5, № 1-2. - С. 49-56.

3. Гордеец А.В. Псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз у детей (клиника, диагностика, вопросы патогенеза, лечение): Автореф. дис. ... д.м.н. -М., 1986, - 46 с.

4. Учайкин В.Ф. Иерсиниозы у детей / В.Ф. Учайкин, А.В. Гордеец, С.Н. Бениова. - Издательская группа ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2005. -142 с.

5. Колб В.Г. Справочник по клинической биохимии / В.Г. Колб, В.С. Камышников. - Минск: Беларусь, 1982. - 366 с.

6. Ингибирование систем антиоксидантной защиты, микросомального окисления и глюкуроконъюгации ксенобиотиков у крыс с холестазом и их регуляции / М.И. Бушма и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - № 2. - С. 194-198.

7. Суханова Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров. -Томск: Чародей, 2000. - 184 с.

8. Громашевская Л.А. Комплексные формы ферментов и перспективы их исследования / Л.А. Громашевская, И.М. Раздевич // Лабораторное дело. - 1991. - № 1 - С. 3-9.

9. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. -1998. - № 5 - С. 13-17.