Экспериментальное изучение противогипоксической активности новых производных 3-оксипридина в модели острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии

экспериментальное изучение противогипоксической активности новых производных 3-оксипридина в модели острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии

УДК 612.273+615

© Н. П. Катунина

Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета им. акад. И. Г. Петровского, Брянск

Ключевые слова:

гипоксия; 3-оксипиридин; антигипоксанты.

Резюме:_

Изучали влияние 22 фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина (3-ОП) и 5 лекарственных средств, обладающих антигипоксическими и/или ан-тиоксидантными свойствами (мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират), на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк) и острой гипобарической гипоксии (ОГБГ). Выявлено, что антигипоксиче-ское действие соединений зависит от их химического строения, дозы и модели острой гипоксии. Время жизни мышей увеличивали 6 фенилэтилзамещенных производных 3-ОП в условиях ОГсГк и 5 в условиях ОГБГ. Соединение под шифром СК-131 в условиях ОГсГк и ОГБГ по широте эффективных доз (50—200 мг/кг) и антигипок-сической активности (увеличение продолжительности жизни мышей на 30—120 %) значительно превосходит другие испытанные вещества, а также лекарственные средства сравнения мексидол, эмоксипин, нооглютил, этомерзол и натрия оксибутират. Соединение СК-131 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного антигипоксанта.

Библиографическая ссылка:_

Катунина Н. П. Экспериментальное изучение противогипоксической активности новых производных 3-оксипридина в модели острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии // Обзоры по клин. фар-макол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 1 — С. 69-72.

Гипоксия с гиперкапнией возникает при различных заболеваниях дыхательной (затруднения

поступления кислорода в легкие, нарушения альвеолярной вентиляции), сердечно-сосудистой и выделительной систем, а так же крови, при изменении содержания кислорода в окружающей среде, при дыхании газовыми смесями с пониженным содержанием кислорода — газовыми гипоксическими смесями при нормальном барометрическом давлении. Она может возникнуть при нарушении штатной работы морской, авиационной и космической техники, обеспечивающей поступление кислорода в герметические обитаемые отсеки. При нарушении работы этих систем в воздухе обитаемых отсеков концентрация кислорода уменьшается, а содержание углекислого газа увеличивается, т. е. создаются условия гипоксии с гиперкапнией.

Острая гипобарическая гипоксия (ОГбГ) возможна в условиях средне- и высокогорья (спортивные соревнования, боевые действия войск), а также при разгерметизации обитаемых отсеков различных летательных аппаратов на большой высоте (самолеты, дирижабли, космические корабли, космические станции).

В настоящее время для обеспечения выживаемости человека в условиях острой гипобарической гипоксии и острой гипоксии с гиперкапнией используются в основном средства индивидуальной защиты. Однако их применение ограничено из-за громоздкости, большой стоимости, сложности эксплуатации и способности ограничивать движения и обзор, а также затруднять прием пищи, воды и т. п.

Поддержание жизнеспособности на достаточно высоком уровне в условиях ОГбГ и ОГсГк возможно с помощью лекарственных средств, обладающих антигипоксическими свойствами. Преимуществом таких препаратов является возможность их применения как с профилактической, так и с лечебной целью. Однако арсенал лекарственных средств с противо-

гипоксическим действием весьма ограничен, широта и эффективность лечебных доз небольшие. Кроме того, противогипоксическое действие имеющихся в распоряжении практических врачей препаратов проявляется не при всех видах гипоксии, а некоторые ан-тигипоксанты оказывают нежелательные побочные действия, что ограничивает их применение. Поэтому поиск новых химических веществ с большей широтой антигипоксических доз и отсутствием побочного действия является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии, что и было основанием для наших исследований.

Перспективными в плане поиска химических соединений с высоким антигипоксическим действием являются фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина, впервые синтезированные Л. Д. Смирновым и В. И. Кузьминым в отделе химии НИИ фармакологии РАМН. Эти соединения имеют неодинаковые радикалы в различных положениях пиридинового кольца. Их можно разделить на 3 группы: 2-замещенные, 2,6-замещенные и 2,4,6-замещенные.

Цель настоящей работы — исследование влияния 22 фенилэтилзамещенных производных 3-ОП на продолжительность жизни мышей в условиях ОГсГк и ОГБГ. В качестве препаратов сравнения использовали мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират, обладающие антигипоксическим и/или антиоксидантным действием.

материалы исследования

Исследования проведены на 1866 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Каждая серия экспериментов включала контрольную и экспериментальную группы, в которые входили животные с одинаковой массой. Антигипоксическую активность оценивали на моделях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии в соответствии с «Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств» [3], одобренных Фармакологическим комитетом МЗ СССР

Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) у мышей вызывали помещением каждого животного в аптечный штанглаз из прозрачного стекла с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл. Стеклянную пробку штанглаза смазывали вазелином.

Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) вызывали в электровакуумной печи «Вита», сконструированной на Брянском заводе «Изотерм» путем «поднятия» животных на «высоту» 10000 м со средней скоро-

стью 50 м/с. Об антигипоксической активности исследованных соединений судили по продолжительности жизни мышей в минутах в течение 20-минутного пребывания на заданной высоте, а также по количеству выживших мышей в контрольной и опытных группах после окончания этого срока.

Подопытным мышам исследованные соединения и лекарственные средства сравнения вводили внутрибрюшинно в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг за 1 час до регистрирации эффекта, а контрольным животным — в тот же срок и тем же путем равным объемом дистиллированной воды. Антигипоксиче-ское действие препаратов оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах.

Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel XP в среде Windows XP и STATISTICA 6,0. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюден-та [1, 2, 4]. Достоверными считали различия между сравниваемыми величинами при р<0,05.

результаты исследования и обсуждение

Выявлено, что среди испытанных фенилэтилзамещенных производных 3-ОП имеются соединения, обладающие способностью увеличивать время жизни мышей в условиях ОГсГк и ОГБГ

Сравнительный анализ данных различных серий опытов показал, что антигипоксическое действие исследованных веществ зависит от их химического строения, дозы и модели острой гипоксии.

2-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина

Изучено 4 соединения под шифрами СК-115, СК-116, СК-117 и СК-169. Установлено, что 2 из 4 исследованных соединений оказывали положительное действие при острой гипобарической гипоксии. Этими соединениями были СК-115 и СК-116, эффект которых был неодинаков. Так, при введении по 100 мг/кг СК-115 и СК-116 продолжительность жизни погибших подопытных мышей превышала таковую в контроле на 47 и 64 % соответственно, а количество выживших животных — на 30 и 20 % соответственно. В тех же условиях опыта соединения под шифрами СК-117 и СК-169 в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывали какого-либо влияния как на продолжительность жизни погибших мышей, так и на количество выживших животных.

В модели острой гипоксии с гиперкапнией исследованные 2-фенилэтилзамещенные производные 3-ОП не оказывали какого-либо влияния на продолжительность жизни мышей.

2,6-фенилэтилзамещенные производные 3-ок-сипиридина

Изучено 11 соединений под шифрами СК-118, СК-119, СК-120, СК-134, СК-135, СК-142, СК-148, СК-160, СК-179, СК-186 и ВК-222.

Результаты проведенных нами опытов свидетельствуют о том, что только 1 из 11 исследованных соединений оказывало положительное действие при острой гипобарической гипоксии. Этим соединением было СК-119, при введении которого в дозах 50 и 100 мг/кг продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем увеличивалась на одинаковую величину, равную 61 и 67 % соответственно. При введении этих доз количество выживших подопытных мышей было больше контроля на 10 и 20 %.

Из 11 исследованных 2,6-фенилэтилзамещенных производных 3-ОП только одно соединение оказывало положительное действие при острой гипоксии с гиперкапнией. Таким соединением оказалось СК-119, которое в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивало продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией на 22 и 33 % соответственно.

2,4,6-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина

Изучено 7 соединений под шифрами СК-130, СК-131, СК-132, СК-133, СК-137, СК-143 и СК-184.

Установлено, что 2 из 7 исследованных соединений обладали способностью оказывать противоги-поксическое действие при острой гипобарической гипоксии. Этими соединениями были СК-131 и СК-133. При этом противогипоксическое действие у соединения СК-131 было более выражено и проявлялось в 3 дозах. Так, при введении СК-131 в дозах 50, 100 и 200 мг/кг продолжительность жизни мышей превышала контроль на 45, 62 и 102 %. Увеличивалось также количество выживших мышей на «смертельной» площадке на 10, 20 и 50 % соответственно. Под влиянием соединения СК-133 положительный эффект при острой гипобарической гипоксии был только при введении 100 мг/кг, когда продолжительность жизни мышей превосходила контроль на 48 %. Количество выживших подопытных животных на «смертельной» площадке под влиянием этой дозы было в 2 раза больше, чем в контроле.

2,4,6-фенилэтилзамещенные производные 3-ОП оказались самыми эффективными соединениями при острой гипоксии с гиперкапнией. Пять из семи исследованных соединений оказывали положитель-

ное действие при этой модели гипоксии. Наибольшее противогипоксическое действие оказывало соединение под шифром СК-131, которое увеличивало продолжительность жизни мышей в 3 дозах (50, 100 и 200 мг/кг) на 30, 41 и 31 % соответственно. Соединения под шифрами СК-130 и СК-143 увеличивали продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией в 2 дозах (100 и 200 мг/кг). Положительный эффект при введении СК-130 был несколько больше (25 и 46 %), чем под влиянием СК-143 (22 и 30 %). Соединения под шифрами СК-133 и СК-137 увеличивали продолжительности жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией в 1 дозе, равной 100 мг/кг, при введении которой положительный эффект превышал контроль на 38 и 30 % соответственно. Соединения под шифрами СК-132 и СК-184 не оказывали какого-либо влияния на продолжительность жизни мышей при данной модели гипоксии.

лекарственные средства сравнения

Препаратами сравнения были известные лекарственные средства, обладающие антигипоксическим и/или антиоксидантным действием: мексидол, эмок-сипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират.

Испытанные лекарственные средства сравнения оказывали неодинаковое влияние на продолжительность жизни и долю выживших мышей в условиях острой гипобарической гипоксии, что зависело от препарата и дозы. Так, нооглютил проявлял антиги-поксическую активность в трех дозах, равных 25, 50 и 100 мг/кг, что проявлялось увеличением времени жизни мышей соответственно на 70, 38 и 35 %. При введении данного препарата в дозе 25 мг/кг доля выживших мышей увеличивалась на 40 %. Этомерзол был эффективен в дозе 100 мг/кг. Положительный эффект составил 62 % по сравнению с контролем. Мексидол, эмоксипин и натрия оксибутират существенно не изменяли продолжительности жизни и долю выживших мышей в условиях острой гипобари-ческой гипоксии.

В модели острой гипоксии с гиперкапнией мексидол, эмоксипин, этомерзол и натрия оксибутират в дозах 25 и 50 мг/кг не влияли, а в дозе 100 мг/кг оказывали положительный эффект на продолжительность жизни мышей, который составил соответственно 24, 31, 29 и 34 % по сравнению с мышами контрольной группы. Нооглютил в условиях ОГсГк был эффективен в трех исследованных дозах, равных 25, 50 и 100 мг/кг увеличивая продолжительность жизни мышей на 11, 22 и 36 % соответственно.

Изучение и анализ фактических данных опытов свидетельствуют о том, что соединение СК-131 по ши-

роте эффективных доз (50-200 мг/кг) и антигипокси-ческой активности в условиях острой гипобарической гипоксии и острой гипоксии с гиперкапнией (увеличение продолжительности жизни подопытных мышей по сравнению с контролем на 30-102 %) значительно превосходило другие испытанные соединения, а также препараты сравнения этомерзол, нооглютил, мек-сидол, эмоксипин и натрия оксибутират. Соединение СК131 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного антигипоксанта.

Литература

1. Беленький Л. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Рига, 1963. — 116 с.

2. Леонов В. П., Ижевский П. В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии // Междунар. журн. мед. практики. — 1998. — № 4. — С. 7-12.

3. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. — М., 1990. — 18 с.

4. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. — Томск, 1970. — 63 с.

EXPERIMENTAL sTuDY of ANTiHYPoXic ACTiviTY

of new derivatives of 3-oxipyridine in model of acute hypoxia with hypercapnia and acute hypobaric hypoxia

N. P. Katunina

♦ Summary: The subject of the study was the influence of 22-phenyl-ethyl-substituted derivative of 3-oxipyridine (3-OP) and 5 medicines posessing antihypoxic and/or antioxidant properties (Mexidolum, Emoxipine, Etomerzolum, Noogluti-lum, Natrii oxibutyras) on the life duration of mice in the model of acute hypoxia with hypercapnia (AHwHc) and acute hypo-baric hypoxia (AHBH). The antihypoxic influence of the compounds was revealed to depend on their chemical structure, dose and model of acute hypoxia. The life duration of mice was being increased by means of 6 phenyl-ethyl-substituted derivatives of 3-OP under AHwHc and 5 derivatives under AHBH. The compound CK-131 was more preferable in terms of the range of effective doses (50-200 mg/kg) and antihypoxic activity (30-120 % increase in life duration of mice) compared with medicines of choice Mexidolum, Emoxipine, Nooglutilum, Etomerzolum, Natrii oxibutyras under AHwHc and AHBH. The compound CK-131 may be recommended for further study as a prospective antihypoxant.

♦ Key words: hypoxia; 3-oxipyridine; antihypoxants.

♦ Информация об авторах

Катунина Наталия Павловна — кандидат биологических наук, доцент кафедры основ медицинских знаний. Брянский государственный университет им. акад. И. Г. Петровского. Россия, 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14. E-mail: npkatunina@mail.ru.

Katunina Natalia Pavlovna — PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Medical Basics Department of the I. G. Petrovsky State University of Bryansk.

Bezickaya st., 14, Bryansk, 241036, Russia. E-mail: npkatunina@mail.ru.