ПРИМЕНЕНИЕ АКТИВАТОРОВ РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕГОЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
APPLICATION OF SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR TREATING ACUTE AND CHRONIC DISEASES

Предложенное изобретение относится к применению соединений формул I-VI для получения лекарственного средства для лечения острых и хронических легочных заболеваний, таких как респираторный дистресс-синдром [острое повреждение легких (ALI), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)], и лечения ХОЗЛ.
2
2
2
2
Различные патогенные факторы, вредящие легким (пневмонии, аспирация, контузии, жировая эмболия, ингаляционные травмы, реперфузионные отеки) и внелегочные патогенные факторы (сепсис, массовые переливания, побочные действия медикаментов, острый панкреатит) могут вызывать ALI или ARDS. Согласно определению АЕССС 1994 при остро возникающей, проходящей с двухсторонними инфильтратами в рентгеновской грудной клетке и, тяжело ухудшающем газовый обмен, заболевании легких с необходимостью искусственной вентиляции легких после воздействия одного из вышеназванных патогенных факторов при показателе PaO:FiO≤300 говорят об ALI, при показателе PaO:FiO:≤200 говорят о ARDS. Вместе с тем сопровождающая его смертность указывается выше 50% и, таким образом, представляет тяжелую интенсивную медицинскую картину болезни.
Патофизиологически находят диффузное альвеолярное повреждение с инвазией нейтрофилов, макрофагов, эритроцитов, возникновение гиали-новых мембран, выход богатой протеином отечной жидкости, а также нарушение альвеолярного барьера эпителия при патологически повышенной проницаемости. Гистологически после стадии образования отеков в легких обнаруживается острая и хроническая воспалительная реакция с возможным переходом в фиброзирование. Клинически производит впечатление характерно ухудшенный газовый обмен с сокращенным оксигенированием и затрудненной вентиляцией вследствие нарушенного распределения вентиляции-перфузии. Исходя из этого, большинство пациентов с ALI/ARDS имеют легочную гипертонию средней тяжести с повышенным легочным сопротивлением, при этом этиологически гипоксическую вазоконструкцию и разрушение, а также закупорку эндотелия легочных путей. У отдельных пациентов с ALI/ARDS это может привести к недостаточности правого желудочка сердца.
Существовавшие ранее терапевтические испытания при ALI/ARDS, которые сопровождались понижением давления в легочной артерии, проводили с гидралазином, простагландином Е1 и ингаляционным NO, но без эффекта на смертность или сокращение времени искусственной вентиляции легких.
Одной из самых важных клеточных систем переноса в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Вместе с моноксидом азота (NО), который высвобождается из эндотелия и переносит гормональные и механические сигналы, образуется система NO/cGMP. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез cGMP из гуанозинтрифосфата (GTP). Известные до настоящего времени представители этого семейства можно разделить как по структурным признакам, так и по виду лигандов на две группы: особенные, стимулируемые натриуретическим пептидом гуанилатциклазы и растворимые, стимулируемые NO гуанилатциклазы. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субединиц и содержат по всей вероятности один гем на один гетеродимер, который является частью регулирующего центра. Это имеет центральное значение для механизма активизации. NO может взаимодействовать с атомом железа гемов и, таким образом, заметно повышать активность фермента. Не содержащие гемы составы, напротив, нельзя стимулировать посредством NO. Оксид азота (СО) также может оказывать действие на центральный атом железа гема, при этом стимулирование путем СО заметно ниже, чем путем NO.
Благодаря образованию cGMP и следующего из этого регулирования фосфодиэстераз, ионных каналов и протеинкиназ, гуанилатциклаза играет решающую роль при различных физиологических процессах.
Теперь неожиданно найдено, что представленные ниже согласно изобретению активаторы растворимых гуанилатциклаз, соединения I-VI, особенно пригодны для получения фармацевтических веществ/ лекарственных средств для снижения легочного высокого давления. По сравнению с уровнем техники предложенные согласно изобретению соединения формул I-VI обладают улучшенными фармакодинамическими характеристиками: с одной стороны они понижают давление независимо от эндогенного, произведенного в легочных путях NO, также еще при тяжелом повреждении эндотелия и прогрессивном течении болезни в циркуляции легочной артерии. Дополнительно стимуляторы растворимой гуанилатциклазы усиливают действие эндогенного произведенного NO и сверх этого улучшают газовый обмен путем селективного пульмонального широкого положения сосудов провентилированных пространств, что приводит к сокращению внутрилегочного шунта с повышением оксигенирования.
Соединение (I) соответствует следующей формуле:
Соединение (I), получение которого и применение в качестве лекарственного средства описывают в международной заявке WO 01/19780.
Соединение (II) соответствует следующей формуле:
Соединение (II), получение которого и применение в качестве лекарственного средства описывают в международной заявке WO 00/06569.
Соединение (III) соответствует следующей формуле:
Соединение (III), получение которого и применение в качестве лекарственного средства описывают в международных заявках WO 00/06569 и WO 02/42301.
Соединение (IV) соответствует следующей формуле:
Соединение (IV), получение которого и применение в качестве лекарственного средства описывают в международной заявке WO 00/06569 и WO 03/095451.
Соединение (IVa) соответствует следующей формуле:
Соединение (IVa), получение которого и применение в качестве лекарственного средства описывают в международной заявке WO 00/06569 и WO 03/095451.
Соединение (V) соответствует следующей формуле:
Соединение (VI) соответствует следующей формуле:
Соединения (V) и (VI), получение которого и применение в качестве лекарственного средства уже описано в международной заявке WO 00/02851.
1
1
В большинстве случаев ХОЗЛ является следствием табачного дыма в качестве экзогенного вредного фактора. Генетические факторы, такие как дефицит α-антитрипсина или бронхиальная гиперреактивность играют более незначительную часть роли. Воспалительные изменения слизистой оболочки бронха приводят к поражению дыхательных путей и паренхиме легкого. Хронический бронхит, фиброзирующий капиллярный бронхит и эмфизема являются тремя патологическими группами заболевания, которые в различном проявлении возникают при ХОЗЛ и способствуют прогрессирующей и ускоренной потере жизненного объема легких при форсированном выдохе (FeV).
1
Клинически кашель и мокрота существуют свыше, по меньшей мере, 3 месяцев в год в течение, по меньшей мере, двух следующих друг за другом лет. Дополнительно встречается одышка, вначале при нагрузке, позднее также в покое. Респираторная парциальная недостаточность может существовать с повышением концентрации диоксида углерода в крови и позднее глобальная недостаточность с дополнительным понижением артериальной концентрации кислорода. Частые обострения ХОЗЛ вследствие бактериальных инфекций, часто с трудными микроорганизмами, приводят к ускоренному сокращению FeV.
Вследствие хронической гипоксии, воспалительных раздражителей вследствие никотина и частых бактериальных обострений, а также гиперинфляции и перетяжки дыхательных путей вследствие окклюзии происходит сосудисто-легочное ремодулирование при ХОЗЛ с гиперплазией интимы и средней гипертрофией. При прогрессивных ХОЗЛ средние давления легочной артерии нередко являются выше 40 мм рт.ст., в частности, у пациентов с, по меньшей мере, одним эпизодом острых отказов легких. В таком случае это приводит к хронической нагрузке правых отделов сердца с образованием отеков лодыжек и хронического застойного цирроза печени, а также постоянно более плохой устойчивости к нагрузкам.
A
2
При терапии ХОЗЛ, наряду с бронхолитиками длительного и быстрого действия (β-миметики, антихолинергики, метилксантины), для уменьшения так называемой динамической гиперинфляции применяют ингаляционные глюкокортикоиды для сокращения частоты обострений и антибиотиков при бактериальных бронхитах или пневмониях. Однако на хроническое прогрессирование заболевания невозможно оказывать существенное влияние никаким из установленных терапевтических принципов. Рекомендуют продолжительную оксигенотерапию, если при респираторной глобальной недостаточности pO падает ниже 55 мм рт.ст. Данная терапия действует, применяемая последовательно, улучшая прогнозы, однако не может оказывать влияние на ремоделирование всех слоев стенок сосудов легочной артерии.
До сих пор не имеется никакой разрешенной терапии, чтобы лечить ассоциированное ХОЗЛ легочное высокое давление. Испытывали различные системные сосудорасширяющие средства, такие как, например, блокираторы кальциевых каналов в прошлом с разочаровавшими результатами. Базируясь на аналогии с идиопатической гипертонией легочной артерии для легочной циркуляции, были бы желательны более специфические дилататоры с селективностью, при необходимости, со свойствами антиремоделирования и положительными воздействиями на гипертрофию правых отделов сердца.
Неожиданно найдено, что представленные выше согласно изобретению активаторы растворимых гуанилатциклаз, соединения I-VI, особенно пригодны для получения фармацевтических веществ лекарственных средств для снижения легочного высокого давления. По сравнению с уровнем техники предложенные согласно изобретению соединения формул I-VI обладают улучшенными фармакодинамическими характеристиками: с одной стороны, они понижают давление независимо от эндогенного, произведенного в легочных путях NO, также еще при тяжелом повреждении эндотелия и прогрессивном течении болезни в циркуляции легочной артерии. Дополнительно стимуляторы растворимой гуанилатциклазы усиливают действие эндогенного произведенного NO и сверх этого улучшают газовый обмен путем селективного пульмонального широкого положения сосудов провентилированных пространств, что приводит к сокращению внутрилегочного шунта с повышением оксигенирования.
Объектом предложенного изобретения является применение соединений формул (I-VI) и их соли, гидраты, гидраты солей для получения лекарственных средств для снижения легочного высокого давления.
Следующим объектом предложенного изобретения является применение соединений формул (I-VI) и их солей, гидратов, гидратов солей для получения лекарственных средств для лечения острых и хронических заболеваний легких, таких как респираторный дистресс-синдром [острое повреждение легких (ALI), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)] и лечения ХОЗЛ.
Дополнительный пример осуществления предложенного изобретения включает процедуру для профилактики и/или для снижения высокого легочного давления при применении, по меньшей мере, одного соединения формул (I-VI).
Следующим объектом предложенного изобретения являются лекарственные средства, содержащие, по меньшей мере, одно предложенное согласно изобретению соединение и, по меньшей мере, одно или несколько других активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики вышеназванных заболеваний.
Предложенные согласно изобретению соединения могут действовать системно и/или локально. Для данной цели их можно применять подходящим способом, например орально, парентерально, легочно, назально, подъязычно, на язык, трансбуккально, ректально, дермально, трансдермально (местно), конъюнктивально, в уши или в виде имплантатов или стентов (эндопротезов сосудов).
Для этого пути применения предложенные согласно изобретению соединения можно вводить в подходящих формах применения.
Для орального применения согласно уровню техники подходят функционирующие, быстро и/или модифицированные предложенными согласно изобретению соединениями формы применения, которые содержат предложенные согласно изобретению соединения в кристаллической и/или аморфизированной, и/или растворенной форме, как, например, таблетки (непокрытые или покрытие таблетки, например, с устойчивыми к воздействию желудочного сока или медленно растворяющимися или нерастворяющимися покрытиями, которые контролируют высвобождение предложенного согласно изобретению соединения), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, грануляты, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может проводиться при обходе стадии резорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрикардиально, интраспинально или интралюмбально) или при подключении резорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, через кожу или внутрибрюшинно). Для парентерального применения в качестве форм применения подходят в том числе композиции для инъекций и композиции для вливаний в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для прочих путей применения подходят, например, ингаляционные лекарственные формы (в том числе порошковые ингаляторы, распылители), капли для носа, растворы для носа или спреи для носа, на язык, подъязычно или трансбуккально применяемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, свечки, препараты для ушей или глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые микстуры), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (как, например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Предложенные согласно изобретению соединения можно переводить в указанные формы применения. Это можно осуществлять известным способом путем смешивания с инертными, не токсичными, фармацевтическими приемлемыми вспомогательными веществами. К данным вспомогательным веществам относятся, в том числе носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксиды железа) и вещества, улучшающие вкус и/или запах.
Следующим объектом предложенного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы (I-VI), как правило, вместе с одним или несколькими инертными, не токсичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для вышеназванных целей.
В общем, оказывается предпочтительно, выдавать в день количества примерно от 0,01 до 5000 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,5 до 1000 мг/кг массы тела для достижения эффективных результатов.
Все же, при необходимости, может требоваться отклонение от названных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути применения, индивидуального поведения по отношению к активному веществу, виду композиции и времени или интервалу, по которому происходит применение. Таким образом, в отдельных случаях может быть достаточно обходиться меньшим, чем предварительно названное минимальное количество, в то время как в других случаях необходимо превысить названную верхнюю границу. В случае применения больших количеств может быть рекомендовано распределить их на несколько единичных доз в течение дня.
При этом композиции соответственно вмешательству могут содержать активное вещество между 0,1% и 99% активного вещества, соответствующим образом 25-95% в случае таблетках и капсулах и 1-50% в случае жидких композициях, то есть активное вещество должно находиться в количествах, которых достаточно для достижения указанного диапазона дозировки.
Экспериментальная часть
Гипоксическая модель
2
Испытания действия предложенного согласно изобретению соединения (IV) в модели экспериментальной легочной гипертонии проводят методически, как описывают (Dumitrascu R., Weissmann N., Ghofrani H.A., Beuerlein К., Schmidt HHHW, Stasch J.P., Gnoth M.J., Seeger W., Grimminger F., Schermuly RT. Activation of soluble guanylate cyclase reverses lung vascular remodeling and pulmonary hypertension evoked by hypoxia in mice, Circulation 2006, 113: 286-295). Для этого самцов мышей C57B1/6J (лаборатория Charles River) подвергают гипоксии (10% O) в течение 7 или 10 дней. Контрольных животных содержат в нормальной кислородной среде. Мышей обрабатывают 300 частей на млн соединения (IV) в корме в течение 10 дней. В конце испытания мышей умерщвляют и легкие выделяют. Гистологическую обработку и оценку проводят как в вышеназванной публикации. Относительно контрольных животных, подвергнутых гипоксии, в мышах, обработанных соединением (IV), значительно снижена не мускулированная и частично мускулированная часть легочных сосудов (чертеж).