Гиперандрогения различного генеза и ее возможное влияние на коллагенообразование

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА И ЕЕ ВОЗМОЖНОЕ ВЛИЯНИЕ НА КОЛЛАГЕНООБРАЗОВАНИЕ

И.Ю. Ильина, Ю.Э. Доброхотова, С.В. Юмина

Кафедра акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО "РГМУ" РОСЗДРАВА Ул. Островитянова д.1, 117197, Москва, Россия

Частой причиной, влияющей на репродуктивное здоровье женщины, являются различные гормональные нарушения. В статье описывается влияние различных гормонов на процессы метаболизма соединительной ткани. Понимание данной проблемы позволит выявить группу риска женщин по развитию несостоятельности мышц тазового дна. Вовремя начатые мероприятия, направленные на коррекцию гормональных нарушений и улучшение процессов коллагенообразования, позволят уменьшить частоту развития пролапса гениталий в старшей возрастной группе.

Среди гормональных нарушений, влияющих на репродуктивное здоровье женщины, большое место занимает гиперандрогения - патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов [6, 13, 14]. По данным многих исследований, 46-77% нарушений менструального цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности в той или иной степени обусловлены гиперандрогенией [8, 13].

Андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Доказано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболическим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах [2, 8, 14].

Кроме того, андрогены в организме женщины оказывают следующие воздействия:

- усиливают процессы синтеза белка в организме, способствуют нарастанию мышечной массы;

- совместно с эстрогенами усиливают остеосинтез, способствуют росту костной ткани, вызывают окостенение эпифизарных хрящей;

- принимают участие в водном и электролитном обмене (задержка жидкости и некоторых электролитов);

- стимулируют рост волос и секрецию сальных желез;

- определяют некоторые вторичные половые признаки (оволосение), принимают участие в регуляции полового поведения [6].

Андрогены - группа стероидных гормонов, молекула которых состоит из четырех колец и содержит 19 углеродных атомов. Основные андрогены, образующиеся в организме женщины, - тестостерон, дигидротестостерон, андростерон, андростендиол, дегидроэпиандростерон (ДГА), ДГА-сульфат и др.

Андрогены способны трансформироваться друг в друга, под воздействием ароматаз они превращаются в эстрогены (ароматизация), под влиянием 5б-редуктазы образуют восстановленные формы (восстановленные формы андрогенов не могут трансформироваться в эстрогены). Биологическая активность перечисленных андрогенов различна: наиболее выраженными андрогенными свойствами обладают восстановленные формы -дигидротестостерон, чуть менее выраженными - тестостерон. ДГА и ДГА-сульфат - слабые андрогены [6, 8, 13].

Источники синтеза андрогенов в организме женщины -стероидпродуцирующие органы: яичники (25% андрогенов), надпочечники (25%) и периферические ткани - подкожная жировая клетчатка, кожа, скелетные мышцы и головной мозг (50%) [6]. В яичниках андрогены образуются в основном в клетках внутренней оболочки фолликула (тека-клетках), частично - в строме и мозговом веществе, в надпочечниках андрогены синтезируются в сетчатой зоне коры.

Стероидные гормоны образуются из холестерола, который главным образом поступает из крови. При стимуляции надпочечников посредством адренокортикотропного гормона (АКТГ) происходит активация эстеразы и образующийся свободный холестерол превращается в прегненолон [8, 9, 13]. Из него осуществляется синтез андрогенов по двум путям:

- синтез по д-5-пути реализуется преимущественно в надпочечниках, в результате образуются слабые андрогены ДГА и ДГА-сульфат, способные превращаться в другие андрогены.

- синтез по д-4-пути осуществляется преимущественно в яичниках, конечный продукт синтеза - сильный андроген тестостерон.

Синтез андрогенов в яичниках регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гипофиза. Он связывается с соответствующими рецепторами в тека-клетках внутренней оболочки фолликула и активизирует ферментные системы, участвующие в синтезе андрогенов. Синтезированные андрогены проникают в гранулезные клетки фолликула, где подвергаются процессу ароматизации, в результате чего образуются эстрогены. Активация ароматаз осуществляется ФСГ гипофиза. При недостатке фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или избытке ЛГ из-за нарушения пульсирующей секреции Гн-РГ гипоталамусом андрогены синтезируются в повышенном количестве [6, 8]. Помимо ЛГ, на синтез андрогенов в тека-клетках оказывают влияние внутрияичниковые факторы роста (инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста), усиливающие синтез андрогенов под воздействием инсулина и соматотропного гормона (СТГ) [6].

В надпочечниках регуляцию синтеза андрогенов осуществляет АКТГ, активизирующий ферментные системы всех групп стероидных гормонов [6, 9].

В периферических тканях

содержится в большом количестве фермент 5-б-редуктаза, опосредующий превращение тестостерона в самый активный андроген - дигидротестостерон [6].

Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основанная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Перенос гормонов от их источника к органу-мишени происходит, как правило, в связанном виде. Связывание с белком защищает андрогены от преждевременного разрушения и предотвращает избыточную андрогенизацию, так как только свободный андроген биологически активен и может связываться с андрогенными рецепторами. Приблизительно 20% из них связываются с альбуминами, 78% с глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона 1,6% остается свободной и активной [2, 4]. У женщин концентрация ПССГ в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами. Кроме того, на синтез ПССГ влияют гормоны щитовидной железы, ингибирующим эффектом обладают андрогены, инсулин, СТГ [6, 8].

Причинами гиперандрогении могут быть нарушения на любом этапе обмена андрогенов:

- на этапе синтеза в стероидпродуцирующих органах - как из-за нарушений центральных механизмов регуляции синтеза, так и вследствие внутриорганных причин;

- на этапе транспорта - гиперандрогения может возникать вследствие снижения концентрации ПССГ при заболеваниях печени, ожирении, гиперинсулинемии, акромегалии и т.д.;

- на этапе воздействия на периферические органы - при усилении активности 5б-редуктазы и повышении чувствительности рецепторов к нормальным концентрациям андрогенов [6].

Механизм развития повышенного синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих органах различен. Однако не вызывает сомнений возможность одновременного нарушения функции коры надпочечников и яичников: изменение функции коры надпочечников может приводить к нарушению функции яичников и наоборот [6].

Наиболее частая причина нарушения синтеза андрогенов в надпочечниках -дисфункция коры надпочечников, обусловленная генетическим повреждением ферментных систем, что в процессе метаболизма вызывает целый ряд нарушений биосинтеза гормонов. Это ведет к накоплению предшественников выше места дефекта ферментной системы. Передаваясь по наследству как аутосомно-рециссивный признак, такие дефекты затрагивают различные ферменты и вызывают их дефицит различной степени тяжести, что обусловливает разную тяжесть клинических проявлений [13]. Такая патология обозначается как адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников [6]. Выделяют различные формы данной патологии в зависимости от дефектного фермента: сольтеряющая форма - наиболее тяжелая форма заболевания, развивается при недостаточности 3в-дегидрогеназы.

Гипертензивная форма обусловлена недостаточностью 11в-гидроксилазы. Вирильная форма характеризуется недостаточностью 21 -гидроксилазы с последующим снижением нормальных продуктов стероидогенеза (в первую очередь кортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтез андрогенактивных предшественников кортизола до уровня 17-оксипрогестерона, избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшему повышению продукции андрогенов [3, 6, 12]. В 95% случаев врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) проявляется вирильной формой. В зависимости от времени манифестации различают следующие варианты заболевания: антенатальная форма ВДКН, пубертатная форма, стертая форма (с поздним началом), латентная форма [6, 13].

Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при ПКЯ (поликистозные яичники). Большинство авторов считают удобным выделять первичные и вторичные формы ПКЯ. Первичные формы обусловлены повышенным образованием андрогенов в яичниках из-за нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности, недостаточности 17-в-гидроксистероидегидрогеназы [8, 14]. Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, АГС, изменение рецепции к гормонам на периферии и др. [13, 14]. Однако морфологические различия (объем яичников, толщина белочной оболочки, выраженность гиперпластических процессов в строме и тека-клетках) в основном зависят от длительности ановуляции, а не причины формирования ПКЯ. При длительности ановуляции более 3-5 лет макро- и микроскопическая картина первичных и вторичных ПКЯ одинаковая [8].

В настоящее время большинство клиницистов во всем мире пользуются термином СПКЯ в отношении так называемых первичных ПКЯ. При этом подчеркивается развитие патологического симптомокомплекса -олигоаменореи, хронической ановуляции, гирсутизма и, примерно у половины больных, ожирения с возраста менархе, что является основным дифференциально-диагностическим признаком [8].

Причины формирования синдрома ПКЯ остаются неясными. Полагают, что в период адренархе происходит стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (сравнимой с тем, что происходит при стрессе), что приводит к увеличению секреции надпочечниками андрогенов и, как следствие этого, усилению образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов нарушает соотношение ЛГ/ФСГ в сторону увеличения [13]. Хроническая гиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека-ткани яичников, развивается избыточная продукция тестостерона и других андрогенов [8, 14].

Сравнительный анализ фракционного состава тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови больных СПКЯ в зависимости от клинико-морфологических и эндокринно-метаболических особенностей показал, что только ожирение ассоциировано с увеличением свободных фракций как тестостерона и эстрадиола, так и индексов свободных андрогенов и эстрогенов. Это

обусловлено уменьшением фракций стероидов, связанных с ПССГ, и увеличением фракции, связанных с альбумином, что приводит к увеличению свободных фракций тестостерона и эстрадиола [8]. Однако и у инсулинорезистентных больных СПКЯ независимо от массы тела уровни свободных андрогенов и эстрогенов выше. Исследователи проводили расчет ИСА и ИСЭ (индекс свободных половых стероидов: андрогенов и эстрогенов) по специальным формулам, которые дают возможность обнаружить скрытую гиперандрогению и гиперэстрогению у больных СПКЯ [8].

Каким же образом все вышеперечисленные изменения в гормональном статусе больных с гиперандрогенией различного генеза могут влиять на метаболизм соединительной ткани? Учитывая высокую частоту распространенности пролапса гениталий у женщин, становится очевидной необходимость своевременной профилактики и диагностики данного состояния уже в молодом возрасте.

Основным компонентом соединительной ткани являются коллагеновые волокна. Биосинтез коллагена осуществляется в фибробластах и клетках неисчерченной мышечной ткани в соответствии с генетическим кодом. Коллагеновое волокно имеет несколько микрометров в диаметре и состоит из тысяч индивидуальных полипептидных цепей коллагенов, плотно упакованных вместе. Коллаген, главная макромолекула соединительной ткани, является наиболее распространенным белком в животном мире. Это внеклеточный белок, но он синтезируется в виде внутриклеточной молекулы-предшественника, которая перед образованием фибрилл зрелого коллагена подвергается посттрансляционной модификации [9]. Наиболее ранним предшественником коллагена является препроколлаген. Молекула препроколлагена содержит на N- и С-концах пептиды. N-концевой пропептид образует только внутрицепочечные дисульфидные связи, С-концевые пептиды образуют и внутри- и межцепочечные дисульфидные связи [9]. Образовавшиеся первичные полипептидные цепи далее проходят еще несколько этапов, и какие-либо нарушения в них могут приводить к патологическим последствиям [5, 15].

Вслед за образованием этих связей молекулы проколлагена собираются в тройную спираль - тропоколлаген, и далее - собираются в коллагеновые фибриллы [9, 11].

В норме в фибробластах синтезируется пять первичных полипептидных цепей - a1(I), a1(II), a1(III), a1(IV) и a2, которые отличаются друг от друга по набору аминокислот и другим признакам. Различная комбинация пяти первичных цепей в трехспиральных молекулах приводит к возникновению четырех типов коллагена [5, 15]. Коллаген I типа содержится в сухожилиях, костной ткани, коже, коллаген II - в хрящевой ткани. Коллаген III типа называют эмбриональным, потому что он обнаруживается в тканях плода, в опухолях, кровеносных сосудах [5, 11]. Базальная мембрана состоит из коллагена типа IV. Молекулярная организация типов коллагена соответствует функциональной нагрузке, которую он несет в данном органе.

В норме коллаген характеризуется относительно низкой интенсивностью обмена. Период полураспада различных типов коллагена колеблется от нескольких дней до года.

Соединительная ткань непрерывно обновляется, подвергается перестройке в ответ на нагрузку и повреждение [11]. Состояние коллагеновых фибрилл, интенсивность биосинтеза фибробластов зависят от многих факторов. Среди них: наследственные, гормональные (изменения концентрации эстрогенов, прогестерона и других гормонов, что особенно заметно во время беременности и родов, в процессе старения, при различных видах гормональных нарушений) [11].

На масштабы внутриклеточного синтеза коллагена влияет также его количество, находящееся вне клеток. В этом отношении определенное значение имеют телопептиды, т.е. неспирализованные концы проколлагена, отщепляемые при созревании. В их действии на синтез коллагена в клетке наблюдается обратная зависимость, т.е. чем больше полипептидов вне клетки, тем меньше синтез [5].

В тех ситуациях, когда имеется врожденная или приобретенная неполноценность метаболизма коллагена либо постоянное действие патогенного фактора, распад коллагена преобладает над его продукцией. Так как продукты разрушения обладают фиброгенным действием, то возникает волнообразная смена деструктивных и склеротических процессов, что характерно для ряда врожденных заболеваний соединительной ткани, коллагеновых болезней, хронических воспалительных процессов, возрастных изменений и т.д. [5, 15].

Важная роль принадлежит гормону передней доли гипофиза -соматотропину, который стимулирует размножение клеток соединительной ткани и синтетические процессы в них [5]. Половые стероиды оказывают прямое воздействие на соединительную ткань. Эстрогены повышают внутриклеточное содержание воды, тестостерон вызывает пролиферацию фибробластов. Дефицит эстрогенов ведет к снижению образования коллагена в соединительной ткани [4].

В то же время кортикотропин и глюкокортикоиды угнетают пролиферацию фибробластов, продукцию ими коллагена [5]. По способности стероидов опосредовать глюкокортикоидный эффект их делят на следующие группы: агонисты - дексаметазон, кортизол; частичные агонисты - 17-оксипрогестерон, прогестерон; антагонисты - тестостерон, 17-эстрадиол.

Рецепторы к эстрогенам обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, мышечной, соединительной и сосудистой ткани структур уретры, в детрузоре, в мышцах тазового дна, в круглой маточной связке, в соединительно-тканных структурах малого таза [1, 7, 10, 14, 16].

Количество эстрогеновых рецепторов в базальном и парабазальном слоях вагинального эпителия колеблется в течение менструального цикла: эстрогеновых рецепторов больше в фолликулиновую фазу цикла, чем в лютеиновую. В соединительной ткани эти колебания отсутствуют, и содержание эстрогеновых рецепторов постоянно высокое [16]. Поскольку в

клетках стромы влагалища содержатся рецепторы к эстрогенам, то коллаген, входящий в состав соединительной ткани влагалищной стенки, является эстрогенчувствительной структурой и обеспечивает эластичность вагинальной стенки [16]. Уменьшение уровня коллагена в соединительной ткани тазового дна может приводить к пролапсу гениталий и, как следствие, - к развитию стрессового и/или императивного недержания мочи [16, 18].

Также доказано значительное влияние эстрогенов на метаболизм коллагена в тазовой соединительной фасции, которое связано с повышением как его синтеза, так и деградации.

Кроме того, рецепторы к эстрогенам располагаются не только в эпителии и строме влагалища, но и в эндотелии сосудов [16]. Поэтому эстрогенный дефицит также сопровождается снижением кровообращения во влагалище до уровня различной степени ишемии [16].

Учитывая все вышесказанное, можно сделать следующие выводы. У больных СПКЯ на фоне гиперандрогении и гиперэстрогении создаются достаточно благоприятные условия для метаболизма соединительной ткани. Помимо воздействия эстрогенов на соединительную ткань, приводящего к повышенному коллагенообразованию, имеется влияние тестостерона, который обладает стимулирующим эффектом на фибробласты.

При гиперандрогении надпочечникового генеза наблюдается повышенная секреция андрогенов и гипоэстрогения. Поэтому логично предположить, что в эстрогензависимых тканях преобладают процессы разрушения коллагена. Значительного стимулирующего эффекта андрогенов при данной патологии не наблюдается, так как одним из основных стероидов, секретируемым надпочечниками, является 17-оксипрогестерон, который по способности опосредовать глюкокортикоидный эффект относится к группе частичных агонистов, т.е. усиливает распад коллагена. При назначении лечения ВДКН (дексаметазон, метипред) процесс может усугубляться, так как данные стероиды еще больше угнетают пролиферацию фибробластов и способствуют разрушению коллагена.

Таким образом, создается мнение, что больные с гиперандрогенией надпочечникового генеза попадают в группу риска по возможному развитию несостоятельности мышц тазового дна уже в молодом возрасте, так как находятся в состоянии хронического коллагеноразрушения. Логичным будет предположить, что патологические роды, тяжелый физический труд, длительное повышение внутрибрюшного давления могут вызывать у таких женщин пролапс гениталий значительно быстрее, чем у пациенток с нормальным гормональным статусом.

Нашей задачей является выявить группу риска среди женщин с гормональными нарушениями по развитию несостоятельности мышц тазового дна. Вовремя начатые мероприятия, направленные на диагностику, профилактику и лечение состояния, характеризующиеся повышенным коллагеноразрушением, позволит уменьшить частоту развития пролапса гениталий в старшей возрастной группе.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия). Дис.д-ра мед. наук. - М., 1998.

[2] Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия - М: Универсум, 1993. - С.345.

[3] Вихляева Е.М. Руководство по гинекологической эндокринологии. М: Мединформагентство 1997. 227-360.

[4] Доброхотова Ю.Э. Менопаузальный синдром. - М: РГМУ - 2005; - С.2-24.

[5] Зайко Н.Н., Бутенко Г.М., Быць Ю.В., Горбань В.А. и др. Патологическая физиология. Элиста. АОЗТ Эссен. - 1994; - С.132-146.

[6] Кулаков В.И. Бесплодный брак. М: ГЭОТАР-Медиа - 2005. - С.214-231.

[7] Макаров О.В., Сметник В.П., Доброхотова Ю.Э. Синдром постгисттерэктомии. М: ОАО Чертановская типография - 2000; - С.10-75.

[8] Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М: Медицинское информационное агентство - 2004. - С.9-83.

[9] Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Пер. с англ. М: Мир 1993; 332-347.

[10] Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П.//Consilium medicum 2001; 3, №7.

[11] Радзинский В.Е. Перинеология. М: Медицинское информационное агентство - 2006; -С. 14-91.

[12] Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиолгические основы гинекологической эндокринологии. Ростов-на-Дону: Эверест - 1998. - С. 232.

[13] Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М: Триада-Х - 2005. - С.39-46.

[14] Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М: Медицинское информационное агентство - 2001. - С. 9-140.

[15] Струкова А.И., Серова В.В., Саркисова Д.С. Общая патология человека. М: Медицина 1990; 124-149.

[16] Тихомирова Е.В. Урогенитальные расстройства. Перименопауза и урогенитальные расстройства.// Consilium medicum - 2006; - 8, - №6.

[17] Jacson S., James M, Abrams P. Am J Obstet Gyn 2002: - 109: - Р. 339-344.

[18] Jen SSK, Robert Jaffe B. Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М: Медицина -1998; - Р.560.

HYPERANDROGENIUS OF DIFFERENT GENESIS AND ITS POSSIBLE INFLUENCE ON THE COLLAGEN FORMATION

I.Yu. Ilina, Yu.E. Dobrohotova, S.V. Yumina

The Department of Obstetrics and Gynecology of Moskow faculty the Russian State Medical University

Ostrovitianova st., 1, 117997, Moscow, Russia

The frequent reason, which influences the reproductive health of woman, different hormonal disturbances are. In the article the influence of different hormones on the processes of the metabolism of connective tissue is described. Understanding this problem will make it possible to reveal the group of risk of woman for the development of the insolvency of muscles of the pelvic floor. In time initiated measures, directed toward the correction of hormonal disturbances, an improvement in the process of collagen formation, will make it possible to decrease the percentage of the development of genitalium prolapse in the elder age group.