Способ прогнозирования осложненного течения родового акта у юных первородящих женщин
METHOD FOR PREDICTION OF COMPLICATED COURSE OF CHILDBIRTH IN YOUNG PRIMIPARA

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей акушеров-гинекологов, перинатологов и репродуктологов акушерских стационаров, перинатальных центров. Позволяет прогнозировать осложнения гестационного процесса у юных первородящих.
Вынашивание беременности в юном возрасте является серьезным испытанием, так как беременность и роды протекают в условиях функциональной незрелости организма, неадекватности адаптационных механизмов.  Беременность у несовершеннолетних ассоциирована с высоким риском неблагоприятных исходов как  во время  беременности и  родов,  так и в более позднем периоде [Уварова Е.В. Гормональная контрацепция в подростковом периоде жизни. Репродуктивное здоровье детей и подростков; 2018; 14 (2): 78–96. doi: 10.24411/1816-2134-2018-12009, Renner RM, de Guzman A, Brahmi D. Abortion care for adolescent and young women. Int J Gynaecol Obstet; 2014; 126 (1): 1-7. doi: 10.1016/j. ijgo.2013.07.034].
По данным литературы к наиболее частым осложнениям родов у несовершеннолетних относятся: аномалии родовой деятельности (6,5–73,2 %), острая гипоксия плода (10–55,2%), кровотечения в родах и раннем послеродовом периоде (4,0–25,5 %), травматизм мягких родовых путей (75,3 %).  Такие осложнения родов, как упорная слабость родовой деятельности, острая гипоксия плода, клинический узкий таз увеличивают частоту оперативного родоразрешения у юных женщин [Ипполитова М.Ф., Михайлин Е.С., Иванова Л.А. Медико-социальная помощь несовершеннолетним при беременности, родах и в послеродовом периоде. Педиатр.  2018, 9(5):75–93. doi: 10.17816/PED9575-93].
В последние годы активно изучаются вопросы влияния полиморфных вариантов генов 2 фазы детоксикации на развитие различных заболеваний, в том числе и заболеваний репродуктивной системы. Роль полиморфизма гена GSTP1 в развитии репродуктивной патологии менее изучена по сравнению с генами GST локусов M1 и T1, тем не менее, результаты отечественных и зарубежных исследований показывают, что в большинстве случаев аллель 105Val гена GSTP1 выступает предиктором патологии во время беременности и родов (невынашивание беременности, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода, врожденные пороки развития плода, аномалии родовой деятельности)  [Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н. Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенности к патологии беременности. Медицина в Кузбассе; 2016; 15 (3): 8-16].
При анализе течения и исходов беременности у юных первородящих  найдена прямая корреляционная связь по Spearman формирования осложненного течения родового акта с наличием полиморфизма в генах второй фазы детоксикации и осложненного течения гестации. Учитывая вышеизложенное, очевидна необходимость изучения механизмов генетического контроля репродуктивной системы и внедрение методов прогноза, вероятности  формирования осложнений беременности и родов у юных женщин для своевременного выявления и предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов, а также проведения профилактики, своевременного лечения и определения тактики родоразрешения согласно выявленным данным.
Известны исследования между полиморфизмами генов детоксикации с различными формами нарушения репродуктивной функции, приводящими к осложнениям беременности у женщин оптимального репродуктивного возраста с отягощенным акушерским анамнезом. Однако данные исследования не предполагают сочетание с полиморфизмами в генах второй фазы детоксикации, наличием осложненного течения беременности  и юный возраст беременных.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ доклинической диагностики вероятности осложненного течения родового акта у юных первородящих.
Задача изобретения заключается в разработке способа прогнозирования осложненного течения родового акта у женщин юного возраста путем вычисления прогностического индекса D, отражающего суммарные генетически детерминированные особенности антиоксидантной системы при наличии осложнений гестации у этой категории больных.
Технический результат: способ позволяет прогнозировать риск осложненного течения родового акта у юных первородящих путём вычисления прогностического индекса и выделять группу высокого риска по формированию патологии.
Заявляется способ прогнозирования осложненного течения родового акта у юных первородящих, отличающийся тем, что определяют генетические особенности антиоксидантной системы и наличие осложнений беременности с последующим вычислением прогностического индекса D по формуле:
константа
D =  + GSTP1(ile105ile)*k1+ GSTP1(ile105val)*k2+ GSTP1 (ala114ala)*k3 + ОБ*k4,
где:
D – прогностический индекс осложненного течения родового акта,
GSTP1 (ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1 (ile105val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1 (ala114ala) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
ОБ – наличие осложнений беременности, если есть -1, если нет – 0,
К1, К2, К3, К4
– коэффициенты,
K1
K2
K3
K4
При  = -0,83,  = 0,72,  = -0,48,  = 2,13
константа
=  -2,28.
-
При значении D> -0,63прогнозируют высокий риск вероятности осложненного течения родового акта у юных первородящих.
Если значение D< -0,63 - прогнозируют низкий риск вероятности осложненного течения родового акта у юных первородящих.
Способ осуществляют следующим образом:
Для достижения поставленной задачи проводят молекулярно-генетическое типирование женщин по полиморфным вариантам генов GSTP1:ile105val, GSTP1:ala114val   методом полимеразной цепной реакции в режиме «реального времени» (ПЦР-РВ)  и анализ медицинской документации с целью выявления осложненного течения беременности с последующим подсчетом прогностического индекса D.
Для генотипирования образцы ДНК выделяют  из 0,5  мл венозной крови, взятой в пробирку с ЭДТА в качестве антикоагулянта, используя комплект реагентов для выделения ДНК «Проба РАПИД-Генетика» (ООО «НПО ДНК-Технология»).  В исследование брали не менее 1,0 нг геномной ДНК на реакцию. Генотипирование образцов по аллельным вариантам GSTP1:ala114val rs 1138272 и GSTP1:ile105val rs 1695    проводили, использую  комплекты реагентов производства  ООО «ТестГен» (Россия).   Исследование проводилось методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации. Анализ результатов ПЦР проводили в автоматическом режиме программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96 (НПО «ДНК-Технология», Россия).
При математической обработке данных (логистический регрессионный анализ), было сформировано решающее правило прогноза вероятности осложненного течения родового акта  у юных первородящих на основании вычисления интегрального показателя D, имеющего следующий вид:
константа
D =  + GSTP1 (ile105ile)*k1+ GSTP1 (ile105val)*k2+ GSTP1 (ala114ala)*k3 + ОБ*k4,
где:
D – прогностический индекс осложненного течения родового акта,
GSTP1 (ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1 (ile105val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1 (ala114ala) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
ОБ – наличие осложнений беременности, если есть -1, если нет – 0,
К1, К2, К3, К4
– коэффициенты,
K1
K2
K3
K4
При  = -0,83,  = 0,72,  = -0,48,  = 2,13
константа
=  -2,28.
-
При значении D> -0,63прогнозируют высокий риск вероятности осложненного течения родового акта у юных первородящих.
Если значение D< -0,63 - прогнозируют низкий риск вероятности осложненного течения родового акта у юных первородящих.
Чувствительность правила составила 74,29%, специфичность 77,33%, рассчитанные на основании ROC-анализа в рамках программы MedCalc.
Клинический пример 1.
Пациентка К., 15 лет. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Данная беременность первая, наступила самостоятельно. В сроке беременности 10-11 недель проведено исследование на наличие полиморфизмов генов второй фазы детоксикации. Выявлено:  наличие гетерозиготного генотипа гена GSTP1 (ile105val)  и гомозиготного генотипа гена GSTP1 (ala114ala). У пациентки течение беременности в 30 недель осложнилось формированием гестационного сахарного диабета, компенсированного диетотерапией.
По формуле прогноза определен индекс D:
D = -2,28 + 0*(-0,83) + 1*0,72 + 1*(-0,48) + 1*2,13 = 0,09
D > -0,63,т.е. у данной пациентки высокий риск вероятности осложненного течения родового акта.
У пациентки в 39 недель самостоятельно развилась родовая деятельность, которая осложнилась формированием первичной слабости родовой деятельности и острой гипоксии плода, что послужило показанием для родоразрешения в экстренном порядке способом операции кесарево сечение. Родилась живая, доношенная девочка весом 3500гр, 51 см, по шкале Апгар 6/7 баллов. Ребенок переведен в отделение интенсивной терапии с последующей реабилитацией в отделении ранней реабилитации новорожденных. Ребенок выписан домой на 7-е сутки. У пациентки послеродовый период протекал без осложнений, выписана на 5-е сутки.
Клинический пример 2.
Пациентка Е., 16 лет. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Данная беременность первая, наступила самостоятельно. В сроке беременности 12 недель проведено исследование на наличие полиморфизмов генов второй фазы детоксикации. Выявлено:  наличие гетерозиготного генотипа гена GSTP1 (ile105val)  и гомозиготного генотипа гена GSTP1 (ala114ala). Беременность протекала физиологически.
По формуле прогноза определен индекс D:
D = -2,28 + 0*(-0,83) + 1*0,72 + 1*(-0,48) + 0*2,13 = - 2,04
D < -0,63, т.е. у данной пациентки низкий риск вероятности осложненного течения родового акта.
Пациентка в сроке беременности 39-40 недель за 12 часов самостоятельно родоразрешилась живым доношенным мальчиком весом 3640гр, 51 см, по шкале Апгар 89/ баллов. Выписана на 3-е сутки домой с ребенком.