СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПИГМЕНТНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ КОЖИ
METHOD FOR NON-INVASIVE DIAGNOSTICS OF SKIN PIGMENT FORMATIONS

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии и дерматоонкологии, и может быть использовано для неинвазивной диагностики при проведении дифференциального диагноза пигментных невусов (ПН) с признаками активации и ранних форм меланомы в аспекте ее вторичной профилактики.
Современные методы диагностики пигментных опухолей кожи отличаются технической сложностью выполнения и малодоступностью в поликлинических условиях в связи с высокой стоимостью диагностической аппаратуры и нехваткой высококвалифицированных узких специалистов, что ограничивает их применение при массовых скрининговых исследованиях.
Известен способ комплексной дифференциалной диагностики меланоцитарных новообразований кожи (см. патент РФ №2496417, МПК A61B5/1455, опуб. 27.10.2013), при котором на первом этапе выполняется спектрофотометрический интрадермальный анализ: на первом этапе количественно оценивают суммарное содержание эпидермального и дермального меланина в новообразовании, далее проводят оценку суммарного содержания количества дермального коллагена и сосудов в новообразовании, затем при наличии меланоцитарного генеза новообразования определяют присутствие симптома перераспределения кровотока на периферию, по результатам чего делают заключение о природе пигментного образования. Способ позволяет улучшить раннюю диагностику меланомы кожи и повысить эффективность проведения диспансерного наблюдения в группах риска.
Однако, способ имеет ряд недостатков: доступность использования узкому кругу лиц в связи с отсутствием специально обученного персонала в штате врачей поликлинического звена, что ограничивает применения для скрининга, а также отсутствие в алгоритме указаний на тактику при пигментных образованиях кожи.
Известен способ ранней неинвазивной диагностики меланомы, включающий комплекс методов: дерматоскопия, радиотермометрия (аппарат радиотермометрии РТМ-01-РЭС), флуоресцентная диагностика (прибор «Спектр-Кластер») (Саратовский научно-медицинский журнал. 2013. Т. 9, № 1. С. 88-91). Данный способ позволяет улучшить дифференциальную диагностику меланомы кожи, повысить процент раннего выявления меланомы кожи (чувствительность диагностики составила 97,14 %, специфичность - 83,74 %).
Недостатком комплекса диагностических методов является отсутствие акцента на факторы риска в развитии меланомы, неинформативность флуоресцентной диагностики и радиотермометрии в плане выявления пигментных невусов кожи в стадии активизации (согласно полученным данным, накопление фотосенсибилизатора в меланоцитарном невусе и в интактной коже достоверно не отличается; радиотермометрия пигментных невусов и интактных участков кожи не показала достоверных различий по величине температурной асимметрии), а также отсутствие четкого подхода к лечебно-диагностической тактике при ПН кожи при предмеланомных состояниях.
Наиболее близким к заявляемому является способ диагностики, предложенный в Методических рекомендациях №96 «Тактика ведения пациентов с факторами риска развития злокачественных новообразований кожи в практике дерматолога» (https://mosgorzdrav.ru, утверждено Департаментом Здравоохранения г. Москвы, 2018г), заключающийся в проведении скрининга посредством опроса и клинического осмотра пациента, выполнения неинвазивных исследований (дерматоскопии), позволяющих составить план обследования и лечения пациента.
Однако, способ диагностики, помогающий дифференцировать пигментные образования (невус и меланому) на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи, не позволяет получить информацию об уровне пролиферативной активности меланобластов по периферии пигментного невуса и местном распространении, которое важно не только для проведения дифференциального диагноза, но и для решения вопроса об объеме при иссечении невуса.
Техническая проблема заключается в разработке способа неинвазивной диагностики, позволяющего эффективно дифференцировать пигментные образования (невус и меланому) на ранних этапах диагностического исследования.
Технический результат заключается в повышении точности определения границ иссечения пигментных образований за счет выполнения информативного, простого и доступного объема обследований, а также в снижении риска рецидивов после неадекватного по объему («экономного») иссечения пигментных невусов.
Для достижения заявляемого технического результата в способе неинвазивной диагностики пигментных образований кожи, включающем проведение скрининга посредством анкетирования и клинического осмотра пациента, выполнение дерматоскопических исследований, согласно изобретению, дополнительно проводят термографические исследования, получают термограммы и измеряют температуру в области пигментного образования и за пределами его визуальных границ, находят разность температур (∆Т), коррелирующую с размером пигментного образования, при этом при размерах образования менее 1 см и разности температур 0,15-0,8°С диагностируют невус, а при разности температур 0,8-1,4°С – меланому, при размерах образования 1-3 см и разности температур 0,2-1,2°С – диагностируют невус, а при разности температур 1,2-4°С – меланому, при размерах образования более 3 см и разности температур 0,8-1,4°С –невус, а при разности температур 3,8-4,8°С – меланому.
При выявлении термопозитивного пигментного невуса дополнительно проводят совмещение его цифрового изображения и соответствующей термограммы, определяют размер области терморазогрева, коррелирующий с уровнем пролиферативных процессов по периферии пигментного образования в стадии активации.
Анкетирование пациента проводят по двум категориям вопросов анкеты, первая категория вопросов анкеты включает количество пигментных образований на коже, время их существования, локализация на коже, возраст пациента, цвет волос, глаз, оттенок кожи, информацию о факторах риска малигнизации (количество проводимого на солнце времени, наличие контакта с химическими веществами, травматизация пигментных образований), вторая категория вопросов включает характер изменений пигментного образования – изменения цвета, размера, контура, поверхности, кожи вокруг образования, при этом при положительном ответе на более чем 6 вопросов из первой категории анкеты или хотя бы на один из вариантов из второй категории анкеты пациента относят к группе риска.
Изобретение поясняется иллюстрациями, где представлено:
на фиг. 1 - фото пигментного невуса кожи спины в стадии активации пациентки С. 18 лет;
1-2
о
на фиг. 2 – термограмма пигментного невуса пациентки С., 18 лет, термопозитивный невус (∆Т=1,2С);
на фиг. 3 – термографическое изображение пигментного невуса с опорными точками, по которым проводилось совмещение изображений, пациентка С. 18 лет;
на фиг. 4 – цифровое изображение пигментного невуса кожи спины с отмеченными на нем границами зоны терморазогрева;
на фиг. 5 – фото пигментного невуса кожи спины пациентки Х., 22 года;
1-2
о
)
на фиг. 6 – термограмма с очагом гипертермии в зоне невуса и вокруг него (∆Т=1,4С пациентки Х, 22 года;
на фиг. 7 – термографическое изображение пигментного невуса кожи с опорными точками, по которым проводилось совмещение изображений, пациентка Х., 22 года;
на фиг. 8 –цифровое изображение пигментного невуса кожи спины с отмеченными границами зоны терморазогрева, пациентка Х., 22 года;
на фиг. 9 – фото меланомы кожи спины, пациент Г., 50 лет;
cursor 1-2
на фиг. 10 – термограмма меланомы кожи спины с зоной гипертермии вокруг (∆Т 1,5°С), пациент Г., 50 лет.
Способ осуществляется следующим образом.
Формируют путём анкетирования группу риска пациентов, имеющих на коже опухолевидные пигментные образования («родинки»). Перечень вопросов анкеты представлен ниже.
Первая категория вопросов:
1. Имеются ли у Вас на коже пигментные образования
Да   Нет
2. Какое количество пигментных образований имеется у Вас на коже
1-2   3-5   5-10   более 10   более 20
3. Сколько по времени на коже существуют эти пигментные образования
С рождения   Около 1 года   2-5 лет   Более 5 лет   Более 10 лет
4. Укажите Ваш возраст _______
5. Укажите локализацию имеющихся у Вас пигментных образований кожи
Голова/лицо/шея  Туловище  Верхние конечности   Нижние конечности
6. Цвет Ваших волос
Рыжие  Блондин(ка) Русые  Шатен(ка)  Брюнет(ка)
7. Цвет Ваших глаз
Голубые  Серые  Зеленые  Карие  Темные
8. Выберете оттенок кожи наиболее близкий к Вашему
Светлая кожа с ярко выраженными веснушками
Светлая кожа, не склонная к загару, без ярко выраженных веснушек
Светлая кожа/кожа с оливковым оттенком, хорошо воспринимающая ультрафиолетовые лучи, склонная к загару
Смуглая кожа
Очень смуглая кожа, очень хорошо загорает
Очень смуглая кожа, сильно пигментирована, никогда не обгорает на солнце
9. Подвергались ли существующие у Вас пигментные образования травматизации
Да  Нет
10. Много ли времени Вы проводите на солнце/загораете в весенне-летний период, посещаете ли Вы солярий
Да  Нет
11. Подвергается ли Ваша кожа постоянному/частому контакту с химическими веществами в процессе профессиональной деятельности
Да  Нет
12. Замечали ли Вы какие-либо изменения со стороны существующих на коже пигментных образований
Да  Нет
Вторая категория вопросов:
1. Какие изменения произошли:
Изменения цвета (потемнение/осветление/стал многоцветным)
Изменение размера (увеличение/уменьшение/исчезновение образования)
Изменение контура (стал нечеткий/неровный)
Изменение поверхности (шелушение/изъязвление/кровоточивость)
Изменение кожи вокруг образования (покраснение, воспаление, осветление)
2. Сколько времени прошло с момента появления данных изменений
Неделя   Более 1 месяца   От 1 до 3 месяцев   От 3 до 6 месяцев
От 6 до 12 месяцев   Более 12 месяцев
3. Были ли у Вас или Ваших родственников ранее выявлены онкологические заболевания кожи
Да (уточните какие именно __________________________________) Нет
4. Существуют ли у Вас другие хронические заболевания кожи, послеожоговые/ посттравматические рубцы
Да   Нет
При положительном ответе на более чем 6 вопросов из первой категории анкеты или хотя бы на один из вариантов из второй категории анкеты пациентов направляют в группу риска.
У пациентов выявленной группы лиц проводят клинические (подробный опрос пациента на наличие жалоб, тщательным сбором анамнеза заболевания с акцентом на наличие факторов риска озлокачествления пигментного образования, осмотр кожного покрова с определением фототипа кожи, выявлением существующих на коже пигментных образований, оценкой их локализации, размера, цвета, контура, поверхности, изменения кожи вокруг образования, пальпацией образования).
Проводят дерматоскопическое исследование (контактная иммерсионная неполяризованная дерматоскопия со светодиодным освещением, 10х увеличение (прибор HEINE mini 3000 LED) и, при необходимости, цифровой анализ изображения пигментного образования.
Затем проводят термографические исследования, получают термограммы и измеряют температуру в области пигментного образования и за пределами его визуальных границ, находят разность температур (∆Т), коррелирующую с размером пигментного образования, при этом при размерах образования менее 1 см и разности температур 0,15-0,8°С диагностируют невус, а при разности температур 0,8-1,4°С – меланому, при размерах образования 1-3 см и разности температур 0,2-1,2°С – диагностируют невус, а при разности температур 1,2-4°С – меланому, при размерах образования более 3 см и разности температур 0,8-1,4°С –невус, а при разности температур 3,8-4,8°С – меланому
Детальный анализ полученных термограмм при сопоставлении с клиническими данными и результатами гистологического заключения показал следующие результаты (таблица 1,2):
Таблица 1
– Термографическая характеристика пигментных невусов
<b>Признаки</b>
<b>Термопозитивные</b><b>изображения</b>
<b>Термонегативные</b><b>изображения</b>
Клинически:поверхностьконтур
неровная (77,8%)нечеткий (55,6%)
гладкая (100%)четкий (100%)
Размеры невуса
До 1,0 см (42,2%)
До 1 см (60,0%)
Локализация
Туловище (75,6%)
Голова/шея (50,0%)
Преобладающий гистотип
Внутридермальный невус с пролиферацией (53,3%)
Внутридермальный невус без пролиферации (60,0%)
Морфологически пролиферативная активность (среди всех типов невусов)
Преобладала у 68,9%
Отсутствовала у 83,3%
Размеры невуса/∆Т<1,0 см1,1-3,0 см> 3,0 см
0,15-0,8<sup>0</sup>С – 42,2%0,2-1,2<sup>0</sup>С – 48,9%0,8-1,4<sup>0</sup>С – 8,9%
Не отмечена
Зона терморазогрева – «опухолевое поле»
Выходит за пределы визуальных границ невуса (64,4%)
Не отмечена
Всего
45
30
Таблица 2
– Термографическая характеристика меланомы
<b>Признаки</b>
<b>Термопозитивные</b><b>изображения</b>
<b>Термонегативные</b><b>изображения</b>
Форма роста
Преобладала узловая (70%)
Преобладала поверхностная (60%)
Изъязвление поверхности
23 (57,5%)
5 (50%)
Размеры очага (см) (М±m)
1,1-3,0 (77,5%)2,31±0,4
<1,0 (50%)
Локализация
Туловище (55%)
Нижние конечности (60,0%)
Преобладающий гистотип
Эпителиоидноклеточный вариант (60%)
Эпителиоидноклеточный вариант (60,0%)
Морфологические признаки (уровень инвазии по Clark)
Преобладал IV уровень инвазии (50%)
Преобладал I-II уровень инвазии (50%)
Выраженность лимфоплазмоцитарной инфильтрации (ЛПИ) вокруг очага
Выраженная (77,5%)
Умеренная (70%)
Размеры меланомы/∆Т<1,0 см1,1-3,0 см> 3,0 см
0,8-1,4°С – 10%1,2-4°С – 77,5%3,8-4,8°С – 12,5%
Не отмечена
Зона терморазогрева – «опухолевое поле»
Выходит за пределы визуальных границ очага (55%)
Не отмечена
Всего
40
10
Как видно из полученных данных ∆Т между опухолью и симметричным участком кожи изменялась с увеличением размеров очага. Причем в группе пациентов с пигментными невусами, у которых при термографии получено термопозитивное изображение, морфологически преобладали пигментный невус с пролиферативной активностью, а в группе с термопозитивными изображениями среди больных меланомой при гистологическом заключении чаще выявлен IV уровень инвазии по Clark.
В таблице 3 представлены основные параметры, характеризующие особенности термограмм.
Таблица 3 – Сравнительный анализ термограмм
<b>Параметры</b>
<b>Пигментный невус</b>
<b>Меланома</b>
Отсутствие гипертермии
40,0%
20,0%
Наличие гипертермии, не выступающей за пределы визуальных границ
35,6%
42,5%
Наличие гипертермии, выступающей за пределы визуальных границ
64,4%
57,5%
Разность температур (∆Т) °СM±mAsEx
0,1-1,4°0,62±0,05*0,32±0,35*-0,43±0,69*
0,8-4,8°<sup></sup>2,29±0,15*1,12±0,37*0,69±0,73*
Примечание. *– статистически значимые значения показателей, р0,05
s
s
s
s
s
Результаты детального статистического анализа различий тепловизионной картины, полученных при проведении термографии в группе пациентов с пигментными опухолями кожи, подтверждают наличие прямой корреляционной связи таких случайных величин, характеризующих опухоль, как размер и ∆Т: значения коэффициента линейной корреляции Пирсона (r) икоэффициента множественной линейной корреляции равны 0,47 и 0,7 при ПН и 0,61 и 0,67 при МК, соответственно (p≤0,05). Изменение ∆Т при ПН также статистически достоверно зависит от наличия/отсутствия морфологически подтвержденной пролиферативной активности ПН, что подтверждается значениями коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (r) и Кендалла () 0,6 и 0,52, соответственно. Кроме того, на изменение ∆Т при ПН оказывает влияние наличия/отсутствия «опухолевого поля». Выявленная связь подтверждается значениями коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (r) и Кендалла () 0,64 и 0,55, соответственно (p≤0,05). При меланоме ∆Т также находится в прямой умеренной корреляционной зависимости от уровня инвазии (коэффициенты корреляции Спирмена (r) и Кендалла ()достоверно равны 0,53 и 0,41соответственно (p≤0,05). Кроме того подтверждена прямая корреляционная зависимость влияния пролиферативных процессов в ПН на наличие опухолевого поля по данным термографии (коэффициенты корреляции Спирмена (r) и Кендалла ()достоверно равны 0,7 (p≤0,05). Характер и сила связи позволяют использовать ее при диагностике, выборе лечебной тактики и определении объема иссечения опухоли. Также подтверждена прямая корреляционная зависимость влияния уровня инвазии при меланоме на наличие опухолевого поля по данным термографии (коэффициенты корреляции Спирмена (r) и Кендалла ()достоверно равны 0,31 и 0,29,соответственно (p≤0,05), однако установленная связь носит слабый характер для ее учета при диагностике.
Пример 1.
Пациентка С., 18 лет, поступила с жалобами на наличие множественных пигментных опухолей на коже туловища. Из анамнеза: с детства наблюдается у онколога по поводу пигментных опухолей кожи. Образование, по поводу которого обратилась в настоящее время, появилось в 12 лет. В пубертантный период отметила рост, гиперпигментацию. При осмотре (фиг. 1): фототип кожи I-II; всего на коже более 15 пигментных образований; на коже спины имеется опухоль темно-коричневого цвета 0,5х0,6х0,2 см поверхность неровная, как и контур. При дерматоскопии невус темно-коричневого цвета, чередующийся со светло-коричневыми участками, контур четкий, структура по типу «булыжной мостовой», гомогенная. TDS=3,5 (<4,75) – доброкачественное образование. Диагноз верифицирован цитологически (№18184). На термограмме (фиг. 2) выявлен очаг гипертермии, соответствующий контурам невуса. Выполнено совмещение термограммы и цифрового изображения (фиг. 3 и 4).
Как видно из фиг. 3 и 4, в результате совмещения выявлено совпадение границ зоны терморазогрева и визуальных границ невуса на цифровом изображении. Учитывая жалобы, данные цитологического заключения, термографии, произведено иссечение пигментного невуса кожи с отступом 0,5 см от визуальных границ опухоли. Гистологическое исследование № 8304: внутридермальный невус со значительным отложением пигмента, без признаков пролиферации.
Пример 2.
Пациентка Х., 22 лет, поступила с жалобами на наличие пигментного образования на коже спины, зуд и покалывание в этой зоне, ускорение темпов роста в течение 6 месяцев. Из анамнеза: данное образование существует с рождения, в пубертантный период отметила рост, появление зуда. При осмотре (фиг. 5): фототип II-III, всего на коже до 10 пигментных образований; на коже спины опухоль темно-коричневого цвета 6,8х2,0х1,5 см с неровной поверхностью, с неровным контуром.
1-2
о
)
Диагноз невуса верифицирован цитологически (№ 743). При дерматоскопии невус темно-коричневого цвета, ассиметричный, контур нечеткий, структура многокомпонентная с выраженной черной сетчатой пигментацией, чередующейся с гомогенными пигментированным участками, с преимущественным скоплением глобул по периферии образования. TDS>5,45 – потенциально злокачественное образование, подлежащее удалению. На термограмме (фиг. 6) – очаг гипертермии в зоне невуса и вокруг него (∆Т=1,4С. Выполнено совмещение термограммы и цифрового изображения с целью уточнения границ зоны разогрева вокруг ПН. (фиг. 7 и 8).
Как видно из фиг. 8, в результате выполненного совмещения выявлено расширение границ зоны терморазогрева за пределы визуальных границ невуса на цифровом изображении (наличие «опухолевого поля» вокруг – признак, подтверждающий пролиферативную активность невуса). Учитывая жалобы, данные цитологического заключения, термографии, проведено иссечение пигментного невуса кожи под местным обезболиванием с отступом 0,5 см от границ зоны терморазогрева. Гистологическое исследование № 4736: врожденный меланоцитарный невус с признаками пролиферации.
Пример 3.
Пациент Г., 50 лет, поступил с жалобами на наличие изъязвленной, контактно кровоточащей, пигментной опухоли на коже поясничной области. Из анамнеза установлено, что данное образование появилось на фоне приобретенного пигментного невуса около 10 лет назад; в течение последних шести месяцев после травмы ПН отметил гиперпигментацию и увеличение в размере. При осмотре (фиг. 9): фототип кожи III, всего насчитывается более 10 пигментных образований; на коже поясничной области имеется опухоль черного цвета размером 1,5х1,0х0,8 см с неровной бугристой поверхностью с изъязвлением в центре, контактно кровоточит, кожный рисунок сглажен, контур – неровный.
о
При обследовании: регионарные лимфатические узлы пальпаторно и по данным УЗИ не увеличены. При инструментальном обследовании данных за отдаленные метастазы нет. При дерматоскопии визуализируется многокомпонентное строение: участки гомогенной гиперпигментации, чередующиеся с участками бело-голубой «вуали», атипичными сосудами, а также ассиметрично расположенными по периферии черными точками и глобулами неправильной формы. TDS>5,45 – меланома. На термограмме – термопозитивное изображение (∆T=1,5C) с наличием «опухолевого поля» с фестончатыми контурами, 0,3-1,6 см (фиг. 10) Гистологическое исследование № 7138: меланома кожи с изъязвлением, эпителиоподобный вариант, IY уровень инвазии Clark, толщина опухоли Breslow 4,1 мм, слабо выраженный лимфоцитарный вал по краям опухоли. Клинический диагноз: меланома кожи поясничной области pT4bN0M0.
Таким образом, заявляемый способ позволяет выявить наличие или отсутствие терморазогрева, что, в свою очередь, может служить дополнительным критерием диагностики, а также дает информацию о наличии зоны терморазогрева, выходящей за пределы визуальных границ опухоли – опухолевое поле. Знание истинных границ зоны терморазогрева помогает хирургу в выборе адекватного объема иссечения пигментных невусов. При оценке информативности заявляемого способа по сопоставлению полученных термопозитивных термограмм с уровнем пролиферативной активности по данным гистологического заключения среди пациентов с ПН установлено, что чувствительность метода составляет 86,1%, специфичность – 57,7%, точность – 70,3%. Следовательно, способ является информативным и простым в проведении, бесконтактным, безопасным как для пациентов с ПН, так и для больных меланомой, что позволяет неоднократно использовать его для обследования как на этапе первичной диагностики, так и в процессе диспансерного наблюдения. Можно считать его дополнительным в схеме обследования больных с пигментными опухолями кожи для проведения дифференциального диагноза.