Интранатальная гипоксия плода: возможности диагностики, резервы снижения частоты церебральных расстройств у доношенных новорожденных

Интранатальная гипоксия плода: возможности диагностики, резервы снижения частоты церебральных расстройств у доношенных новорожденных

О.В. Ремнева, Н.И. Фадеева, О.Н. Фильчакова, Т.В. Буркова, Ю.В. Кореновский

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РФ; КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края», Барнаул

Intranatal fetal hypoxia: Diagnostic possibilities, reserves reducing the incidence of cerebral disorders in full-term newborns

O.V. Remneva, N.I. Fadeeva, O.N. Filchakova, T.V. Burkova, Yu.V. Korenovsky

Altai State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; Perinatal (Clinical) Center of the Altai Territory, Barnaul

Для выявления резервов снижения гипоксических поражений ЦНС у доношенных новорожденных проведена оценка диагностической и прогностической значимости отдельных маркеров интранатальной гипоксии плода. Комплекс исследований (клинических, ультразвуковых, лабораторных) проведен у 102 женщин, родоразрешенных путем кесарева сечения при срочных родах по поводу прогрессирующей гипоксии плода. При прогнозировании гипоксических поражений ЦНС допплеро-метрические нарушения в системе мать—плацента—плод показали низкую чувствительность. Наиболее значимыми диагностическими и прогностическими маркерами интранатальной гипоксии плода с реализацией в церебральную ишемию явились следующие сочетания: задержка развития плода с нарушением плацентарного кровообращения 1Б степени, патологическая интранатальная КТГ с лактат-ацидозом в амниотической жидкости, густые мекониальные околоплодные воды.

Ключевые слова: доношенный новорожденный, перинатальное поражение центральной нервной системы, кардиотокогра-фия, меконий, лактат-ацидоз.

The diagnostic and prognostic values of individual markers for intranatal fetal hypoxia were estimated to identify reserves for reducing hypoxic CNS lesions in full-term newborns. A set of (clinical, ultrasonic, laboratory) studies was conducted in 102 women who had delivered via cesarean section during term delivery for progressive fetal hypoxia. Doppler abnormalities in the mother — placenta — fetus system showed low sensitivity when predicting hypoxic CNS lesions. The most important diagnostic and prognostic markers of intranatal fetal hypoxia leading to cerebral ischemia were as follows: fetal growth retardation with grade 1B placental circulatory disorders; abnormal intranatal cardiotocography with lactic acidosis in amniotic fluid, thick meconium amniotic fluid.

Key words: full-term neonatal infant, perinatal central nervous system lesion, cardiotocography, meconium, lactic acidosis.

Гипоксия является универсальным фактором, повреждающим центральную нервную систему (ЦНС) новорожденного. Асфиксия при рождении — логическое продолжение внутриутробной гипоксии, причем антенатальные факторы риска играют более драматическую роль, чем интра- и постнатальные [14]. В основе гипоксии плода лежит неполноценное формирование плаценты либо ее повреждение в более поздние сроки гестации [5, 6]. Длительная хроническая гипоксия как результат воздействия на плод экологического неблагополучия, соматических забо-

© Коллектив авторов, 2015

Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 5:61-66

Адрес для корреспонденции: Ремнева Ольга Васильевна — д.м.н., проф. каф. акушерства и гинекологии №1 Алтайского государственного медицинского университета, зам. гл. врача по лечебной работе Перинатального центра

656049 Алтайский край, Барнаул, ул. Ядринцева, д. 72—79 Фадеева Наталья Ильинична — д.м.н., проф., зав. той же каф. Буркова Татьяна Викторовна — асп. той же каф., врач акушер-гинеколог Перинатального центра

Кореновский Юрий Владимирович — к.м.н., доц. каф. биохимии и клинической лабораторной диагностики указанного университета Фильчакова Оксана Николаевна — к.м.н., врач акушер-гинеколог Перинатального центра, гл. спец. Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности 656038 Алтайский край, Барнаул, просп. Ленина, д. 40

леваний матери, осложненного течения беременности и родов является причиной перинатального поражения ЦНС, вплоть до инвалидизации детей [2, 3].

Большинство из существующих в современном акушерстве методов функциональной диагностики внутриутробной гипоксии плода являются неинва-зивными и косвенными, что не позволяет оценить истинные резервы адаптации [7—9]. Существует ряд биохимических маркеров наличия и степени тяжести перинатальной гипоксии плода и связанных с ней гипоксических повреждений ЦНС [10—12]. Однако их внедрение в клиническую практику затруднено в связи с ограниченной доступностью материала для исследования, а также дороговизной [12, 13]. Все это порой приводит к запоздалому родоразрешению, способствуя высокой частоте перинатальной заболеваемости и, в первую очередь, за счет гипоксических поражений ЦНС [3, 4, 11, 14].

Доступным объектом исследования плода является амниотическая жидкость — уникальная среда его обитания [13, 15, 16]. Мекониальная окраска амниотической жидкости и нарастание густоты мекония в процессе родов считаются значимым клиническим признаком гипоксии плода [17]. Лактат-ацидоз, выявленный в амниотической жидкости, свидетельствует о развитии у плода гипоксии

[15, 16]. В условиях гипоксии, по данным Н. kerud и соавт. (2009), наблюдается активация процессов гликолиза в миометрии, что приводит к существенному снижению плацентарного кровотока и обусловливает диффузию лактата в амниотическую жидкость [18]. В исследованиях И.О. Макарова и соавт. (2009) при «подозрительных» показателях антенатальной картиотокографии в 78,6% случаев в пуповинной крови отмечался нормальный уровень лактата, тогда как при сочетании с задержкой роста плода частота выявления метаболического ацидоза сразу после рождения достигала 80% [19]. Н. Hamed (2013) выявил корреляционную зависимость между наличием мекония в околоплодных водах, высокой концентрацией лактата и низкой оценкой по шкале Апгар [20]. В плане своевременной диагностики интранатальной гипоксии плода, а также снижения частоты и степени тяжести перинатальных гипокси-ческих поражений ЦНС представляется актуальным дальнейший поиск информативных прямых методов оценки состояния плода в родах.

Цель исследования — оценка диагностической и прогностической значимости отдельных маркеров интранатальной гипоксии доношенного плода для выявления резервов снижения гипоксических поражений ЦНС.

Материал и методы

Проведен сравнительный анализ анамнеза, течения беременности и родов, результатов гистологического исследования последов у 102 женщин, родораз-решенных в экстренном порядке при срочных родах путем кесарева сечения по поводу прогрессирующей интранатальной гипоксии плода или ее сочетания с аномалиями родовой деятельности. Всем женщинам накануне родоразрешения выполняли кардиото-кографию (КТГ), ультразвуковые и допплерометри-ческие исследования.

Гипоксию плода в родах устанавливали по результатам КТГ, выполненной в динамике (3 балла и менее по шкале И.С. Сидоровой, 2005) [21], и наличию лак-тат-ацидоза. Материалом для оценки кислотно-основного баланса и лактат-ацидоза являлась амниоти-ческая жидкость, забор образцов которой проводился в первом периоде срочных родов в объеме не менее 5 мл с помощью амниотомии или при спонтанном излитии околоплодных вод. Концентрацию лактата в образце амниотической жидкости определяли биохимическим методом набором Fluitest LA (Вюсоп, Германия) на биохимическом анализаторе кинетическом АБхФк-02 на длине волны 550 нм. Принцип метода основан на ферментативной реакции превращения лактата в пируват. Получившаяся в результате перекись водорода использовалась в следующей ферментативной реакции, дающей цветное окрашивание. Лактатоксидаза расщепляла лактат на пируват и перекись водорода, которая реагировала в присут-

ствии пероксидазы с 4-аминоантипирином, образуя красный хинониминовый краситель. Возрастание интенсивности окраски было пропорционально концентрации лактата.

Поскольку количество амниотической жидкости может значительно различаться у разных женщин, а гипоксия плода способна как повышать ее содержание, так и снижать [22], а также принимая во внимание, что основным источником амнио-тической жидкости является моча плода, то для компенсации эффекта разведения производился перерасчет содержания лактата на креатинин — основной компонент мочи плода. Креатинин определяли биохимическим набором Креатинин ФС («Диакон», Россия) с разведением амниотической жидкости дистиллированной водой в соотношении 1:49. Принцип метода основан на том, что в щелочном растворе пикрата креатинин образует красно-оранжевый окрашенный комплекс. Изменение окраски за фиксированное время было пропорционально концентрации креатинина в образце.

Математическую обработку полученных результатов исследования проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета программ прикладной статистики Microsoft Excel 2010, Statistica 6.1, Medcalc (9.1.0.1). Клиническую информативность диагностического теста концентрации лактата в амниотической жидкости оценивали с помощью ROC-анализа [23]. Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующий р<0,05.

Результаты и обсуждение

В зависимости от перинатальных исходов пациентки, родоразрешенные в экстренном порядке путем кесарева сечения, были ретроспективно разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 52 женщины, новорожденные которых имели поражение ЦНС гипоксического генеза; во 2-ю группу — 50 женщин, у новорожденных которых гипоксические поражения ЦНС отсутствовали.

Средний возраст, гинекологический и репродуктивный анамнез у женщин сопоставляемых групп были идентичны (p>0,05). При анализе частоты и структуры экстрагенитальных заболеваний выявлено, что матери новорожденных, имевших гипокси-ческие поражения ЦНС, чаще (р<0,05) страдали заболеваниями cердечно-сосудистой системы (75,0%) по сравнению с женщинами 2-й группы (40%) при отсутствии различий по другим нозологиям. Сравнительная оценка течения беременности у пациенток двух групп продемонстрировала, что угроза прерывания (42,3 и 14%), в том числе начиная с I триместра (25 и 4%), гестозы средней степени тяжести (26,9 и 4%) и клинические проявления острой респираторной вирусно-бактериальной инфекции (40,4 и 16%) чаще были выявлены у женщин 1-й группы (р<0,05).

Ремнева О.В. и соавт. Интранатальная гипоксия плода: возможности диагностики, резервы снижения частоты церебральных расстройств...

Таблица 1. Биометрическая и допплерометрическая оценка функциональной системы мать—плацента—плод накануне родов у женщин двух групп, абс.

Показатель 1-я группа

Нарушение кровотока:

IA степени 10

1Б степени 16

II степени 14

Маловодие 19

Многоводие 19

Задержка роста плода 12

Примечание. * — р<0,05 по отношению ко 2-й группе.

У всех беременных за 1—7 дней до родоразреше-ния была проведена комплексная оценка функционального состояния плода (табл.1). Из табл. 1 следует, что ультразвуковые маркеры поражений ЦНС гипоксического генеза (маловодие, задержка роста плода и гемодинамические нарушения 1Б степени) чаще (р<0,05) выявлялись у матерей 1-й группы. При этом гемодинамические нарушения II степени одинаково часто были диагностированы у женщин обеих групп (p>0,05). Умеренные нарушения реактивности сердечного ритма плода по данным КТГ накануне родов чаще (р<0,01) диагностировались у матерей, которые родили детей с гипоксически-ми поражениями ЦНС (36,5%) по сравнению с пациентками 2-й группы (18%). В плане реализации гипоксических поражений ЦНС наиболее высокую прогностическую ценность положительного результата имело наличие у плодов внутриутробной гипотрофии (86%), умеренную — нарушение кровообращения 1Б степени (73%) и маловодие (70%).

Далее мы проанализировали балльную оценку ин-транатальной КТГ, послужившую показанием к кесареву сечению. Несмотря на то что частота выраженных (57,7 и 38%) и умеренных (40,4 и 62%) нарушений реактивности сердечного ритма плодов у рожениц двух групп была идентичной (p>0,05), только у половины новорожденных в последующем произошла клиническая реализация гипоксии в церебральные расстройства. У женщин обеих групп в каждом третьем случае наблюдались аномалии родовой деятельности (34,6 и 32,0% соответственно; p>0,05). Околоплодные воды, окрашенные меконием, изливались у половины женщин, родивших детей с гипоксическими поражениями ЦНС (53,8%), что было достоверно чаще (х2=9,6; р=0,0019) по сравнению с пациентками 2-й группы (22,0%). Следует отметить, что у каждой третьей роженицы 1-й группы меконий был густой консистенции при отсутствии такового во 2-й группе (р<0,001).

Мы оценили прогностическое значение отдельных маркеров гипоксии плода (КТГ, меконий в водах) для формирования группы риска гипоксических поражений ЦНС у новорожденных (рис. 1). Обнаруже-

ние выраженных нарушений сердечного ритма плода при интранатальной КТГ (2 балла и менее по шкале И.С. Сидоровой) в отношении прогноза гипоксиче-ских поражений ЦНС показало низкую чувствительность и прогностическую ценность положительного результата. Прогностическая ценность наличия ме-кония в амниотической жидкости в плане реализации гипоксических поражений ЦНС новорожденного была умеренной (72%).

Мы проанализировали значение оценки по шкале Апгар для прогноза перинатальных гипоксических поражений ЦНС. Как видно из табл. 2, оценка по шкале Апгар <4 баллов на 1-й минуте жизни отмечалась только у детей, родившихся у матерей 1-й группы, и сохранялась спустя 5 мин в 7,7% случаев. Дети, родившиеся у матерей сопоставляемых групп, на первой минуте жизни имели с равной частотой оценку по шкале Апгар 5—7 баллов, однако на 5-й минуте жизни такая оценка сохранялась чаще (р<0,05) только у детей, имевших впоследствии гипоксическое поражение ЦНС.

чувствительность

Рис. 1. Информативность интранатальной КТГ (шкала И.С. Сидоровой, 2005) и окраски околоплодных вод для прогноза гипоксических поражений ЦНС.

Рис. 2. Чувствительность и специфичность определения лактата в амниотической жидкости (в ммоль/л на 1 мкмоль/л креатинина) для прогнозирования перинатального гипокси-ческого поражения ЦНС.

Тяжесть и длительность гипоксического повреждения плода определялись функциональными способностями плаценты, о которых объективно можно судить по их патоморфологическим характеристикам. В последах матерей, родивших детей с гипоксическими поражениями нервной системы, по сравнению с последами матерей 2-й группы преобладала хроническая субкомпенсированная плацентарная недостаточность (38,5 и 12,0% соответственно; р<0,05). Компенсированная хроническая недостаточность плаценты выявлялась в подавляющем большинстве случаев (74%) в плацентах женщин 2-й группы и только в '/3 плацент матерей 1-й группы (32,7%; р<0,05).

Нами была исследована амниотическая жидкость, полученная в первом периоде срочных родов у 36 женщин сопоставляемых групп: 12 женщин 1-й группы и 24 женщин 2-й группы. При проведении ROC-анализа условной границей (cut-off value), разделяющей рожениц на группы, явилась концентра-

ция лактата 0,06 ммоль/л на 1 мкмоль/л креатинина [95%ДИ 0,600-0,915]. На рис. 2 видно, что в 69,2% случаев в амниотической жидкости матерей, новорожденные которых имели перинатальное поражение ЦНС, и в 17,6% случаев без такового диагноза отмечалось повышенное (>0,06 ммоль/л на 1 мкмоль/л креатинина) содержание лактата, указывающее на умеренную чувствительность и высокую специфичность данного диагностического теста. Определение концентрации лактата в амниотической жидкости в пересчете на креатинин в комбинации с патологическими результатами КТГ, во всех случаях послужившими показанием к абдоминальному родоразрешению, позволило повысить специфичность диагностического теста в 1,3 раза. Примечательно, что умеренные концентрации лактата в амниотической жидкости (<0,05 ммоль/л лактата на 1 мкмоль/л креатинина) коррелировали с балльной оценкой по шкале Апгар на 1-й (г=0,28; р=0,043) и 5-й минутах после рождения (г=0,27; р=0,049).

Таблица 2. Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар у пациенток сопоставляемых групп, абс.

Оценка по шкале Апгар 1-я группа

На 1-й минуте жизни: 10-8 баллов 1

7-5 баллов 44

<4 балла 7(13,5) 0

На 5-й минуте жизни: 10-8 баллов 23

7-5 баллов 25

<4 балла 4 (7,7) 0

Примечание. * — р<0,05 по отношению ко 2-й группе.

Ремнева О.В. и соавт. Интранатальная гипоксия плода: возможности диагностики, резервы снижения частоты церебральных расстройств.

Заключение

Таким образом, в патогенезе гипоксических поражений ЦНС у доношенных новорожденных, перенесших интранатальную гипоксию, послужившую показанием к экстренному кесареву сечению, имела значение хроническая плацентарная недостаточность на фоне сердечно-сосудистых заболеваний матери, перманентной угрозы прерывания беременности, гестоза средней степени тяжести, острых инфекций и обострений хронических инфекций верхних дыхательных путей. Гипокси-ческие поражения ЦНС формировались во всех случаях при рождении ребенка с оценкой по шкале Апгар <4 баллов, а при оценке 5-7 баллов неврологический прогноз был сомнительным. Более половины пациенток 1-й группы были родоразрешены путем кесарева сечения с опозданием, о чем свидетельствовала оценка по шкале Апгар <7 баллов, которая не определяла наличие неврологических нарушений у новорожденного в раннем неонатальном периоде

Биометрические и функциональные маркеры плацентарной недостаточности имеют низкую чув-

ствительность при прогнозировании гипоксических поражений ЦНС. Интерпретация интранатальной КТГ приводила к высокому числу ложноположи-тельных результатов мониторинга, о чем свидетельствовало рождение в половине случаев детей, не имеющих неврологических расстройств, хотя их родоразрешение проводилось в связи с выраженным интранатальным дистрессом.

Определение лактата в амниотической жидкости при патологических параметрах интранатальной КТГ (3 балла и менее по шкале И.С. Сидоровой) может быть использовано для уточняющей диагностики интранатальной гипоксии плода. При сочетании задержки развития плода с нарушением плацентарного кровообращения I Б степени и излитии в родах околоплодных вод, окрашенных меконием, а также в случаях сочетания признаков «лактат более 0,06 ммоль/л на 1 мкмоль/л креатинина и патологическая КТГ» рациональным способом родоразреше-ния, позволяющим снизить частоту перинатальных гипоксических поражений ЦНС, следует признать кесарево сечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Chao C.P., Zaleski C.G., Patton A.C. Neonatal Hypoxic-isch-emic encephalopathy: multimodality imaging findings. Radio Graphics 2006; 26: 159-172.

2. Барашнев Ю.И., Розанов А.В., Панов В.О. Роль гипокси-чески-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства. Рос вестн пе-ринатол и педиат 2006; 4: 41-46.

3. Демьянова Н.М. Предикторы и последствия перинатальной гипоксической энцефалопатии у детей первого года жизни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Красноярск 2009; 22.

4. Еремина О.В. Совершенствование диагностики и тактики ведения родов при интранатальной гипоксии плода: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2014; 24.

5. Павлова Н.Г. Актуальные проблемы перинатологии — итоги 20 лет исследований лаборатории физиологии и патофизиологии плода. Журн акуш и жен болезней 2010; 59: 1: 51-56.

6. Wilcox A.L., Calise D.V., Chapman S.E. et al. Hypoxic/isch-emic Encephalopathy Associated with Placental Insufficiency in a Cloned Foal. Vet Pathol 2009; 46: 75-79.

7. Черкасская Г.В. Оценка диагностических возможностей различных методов интранатального фетального мониторинга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург 2014; 21.

8. Савельева Г.М., Курцер М.А., Клименко П.А. и др. Интрана-

тальная охрана здоровья плода. Достижения и перспективы. Акуш и гин 2005; 3: 3-7.

9. Зеленко Е.Н. Анализ амплитудно-частотных характеристик колебаний сердечного ритма в диагностике дистресса плода во время беременности и родов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Минск 2006; 19.

10. Семенников М.В. Клинико-лабораторные критерии диагностики внутриутробной гипоксии плода и прогнозирование перинатальных исходов у беременных: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Челябинск 2007; 20.

11. Шантарина Е.В. Роль оксида азота и системы антиокси-дантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Пермь 2005; 23.

12. Тикиджиев А.В. Клиническое значение кислотно-основного состояния плодовой крови для течения и исхода родов при фетоплацентарной недостаточности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2008; 22.

13. Горбенко Е.В. Прогнозирование церебральных поражений у плодов рожениц относительного перинатального риска на основе оценки оксидантно-антиоксидантного статуса амниотической жидкости: Автореф. дис. ... канд.

мед. наук. Барнаул 2006; 24.

14. Roy K. K., Baruah J., Kumar S. et al. Cesarean Section for suspected fetal distress, continuous fetal heart monitoring and decision to delivery time. Indian J Pediat 2009; 75: 1249-1252.

15. Wiberg-Itzel Е., Akerud Н, Andolf Е. et al. Association between adverse neonatal outcome and lactate concentration in amniotic fluid. Obstet Gynecol 2011; 118: 135-142.

16. Зеленко Е.Н., Шилкина Е.В., Мельник Е.В. и др. Диагностика дистресса плода в родах по уровню лактата в околоплодных водах. http://www.zdrav.by

17. Ahanya S.N. Meconium passage in utero: mechanisms, consequences and management. Obstet Gynecol Surv 2005; 60: 1: 45-56.

18. Akerud Н., Ronquist G., Wiberg-Itzel Е. Lactate distribution in culture medium of human myometrial biopsies incubated under different conditions. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297: 6: E1414-1419.

19. Макаров И.О., Юдина Е.В., Белявская О.С. Сравнительная оценка показателей антенатальной кардиотокографии и состояния метаболизма новорожденных. Рос вестн акуш гин 2009; 6: 55-59.

20. Hamed H.O. Intrapartum fetal asphyxia: study of umbilical cord blood lactate in relation to fetal heart rate patterns. Arch Gynecol Obstet 2013; 288: 6: 1067-1073.

21. Сидорова И.С., Макаров И.О. Методы исследования при беременности и в родах. М: Медпресс-информ 2005; 126.

22. Brace R.A., Cheung C.Y. Amniotic fluid volume and composition after fetal membrane resection in late-gestation sheep. J Am Assoc Lab Anim Sci 2011; 50: 939-942.

23. Трухачева Н.В., Пупырев Н.П. Практическое руководство по статистической обработке экспериментальных данных. Барнаул 2010; 146. (Trukhacheva N.V., Pupyrev N.P. Practical guidance on the statistical analysis of the experimental data. Barnaul 2010; 146).

Поступила 12.02.15