Эластометрия в комплексной оценке фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Эластометрия в комплексной оценке фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС

Н.Д. Ющук1, О.О. Знойко1, Н. Х. Сафиуллина1, Е. В. Иванников2, М. С. Аристамбекова3

1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава России - Московский городской центр профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения г. Москвы

3 Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИДом

Обследованы 314 больных ВИЧ-инфекцией, из них 281 пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и 33 пациента с моноинфекцией ВИЧ. В исследование были включены больные, не получавшие ранее антиретрови-русную терапию (АРВТ) и терапию хронического гепатита С (ХГС). Всем больным определяли фиброз печени методом непрямой эластометрии на аппарате «ФиброСкан» с оценкой степени фиброза по шкале МЕТАУ^.

Среди пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГС, доля больных с отсутствием фиброза составила 39,1%, фиброзом F1 - 22,4%, фиброзом F2-F3 - 18,2%. Доля больных с циррозом в этой группе пациентов составила 20,3%, причем у 35,1% из них цирроз печени был впервые диагностирован методом непрямой эласто-графии на аппарате FibroScan. Среди моноинфици-рованных больных ВИЧ фиброз отсутствовал у 84,8% человек, у 15,2% пациентов диагностирована стадия фиброза F1.

Корреляционный анализ показателей стадий фиброза по данным фиброэластометрии и FIB-4, а также по дан-

ным фиброэластометрии и APRI у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС выявил достоверную сильную взаимосвязь. Кроме того, давность инфицирования ВГС имеет прямую, а уровень CD4-клеток обратную корреляционную связь со стадией фиброза печени у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС.

Статистически значимого различия стадий фиброза печени между мужчинами и женщинами не выявлено, а также не получено положительной связи между уровнем вирусемии и стадией фиброза печени.

У 9,1% больных моноинфекцией ВИЧ (у 3 из 33 человек) с постоянно нормальным уровнем трансаминаз, отсутствием вирусного и токсического поражения печени был диагностирован фиброз печени F1 по шкале МЕТАУ^. В результате нашего исследования было показано, что в ряде случаев метод непрямой эластометрии позволяет диагностировать фиброз печени ^1) у пациентов с постоянно нормальным уровнем печеночных трансаминаз, что необходимо учитывать при выборе соответствующей безопасной АРВТ.

Elastometry in complex assessment of hepatic fibrosis in patients with HIV and HIV/VHC coinfected patients

N.D. Yushchuk1, O.O. Znoyko1, 1 Moscow State University of Medicine and Dentistry

N.Rh. Safiullina1, E.V. Ivannikov2, 2 Moscow Centre for AIDS Prevention

M.S. Aristambekova3 3 Saratov Administrative Centre for AIDS Prevention and Treatmi

Ключевые слова:

фиброз печени, эластометрия печени, хронический гепатит С, ВИЧ-инфекция

' Saratov Administrative Centre for AIDS Prevention and Treatment

314 HIV-infected patients were examined in this trial including 281 patients with HIV/HCV co-infection and 33 patients with HIV mono-infection. Anti-HCV therapy and HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) wasn't prescribed to the all patients earlier. Fibrosis was assessed by transient elastometry for the all patients using FibroScan based on the METAVIR scale.

Patients with HIV/HCV co-infection didn't have fibrosis in 39,1%, 22,4% of the patients had F1 fibrosis stage, 18,2% of the patients had F2 - F3 stages. The percentage of patients with cirrhosis was 20,3% and 35,1% from these patients had newly diagnosed cirrhosis revealed by transient elastometry with the FibroScan. Patients with the HIV mono-infection didn't have any fibrosis at 84,8% of all cases and 15,2% of the patients was diagnosed F1 stage.

Significant positive correlation of the liver fibrosis stages based on the fibroelastometry and FIB-4 data and

also based on the fibroelastometry and APRI data at the patients co-infected with HIV/HCV has been revealed with the correlation analysis. Additionally, the term of HCV-infection has positive correlation with the fibrosis stage and CD4-level had negative correlation with the fibrosis stage at the patients with HIV/HCV co-infection.

It was no any statistical correlation between liver fibrosis stage and sex at the patients. Viremia level didn't correlate with the fibrosis stage also.

Stage F1 liver fibrosis based on the METAVIR scale was diagnosed at 9,1% HIV mono-infected patients (3 patients from 33) with the permanently normal transaminases level and without any viral and toxic liver lesions. As the result of this study it was shown that transient elastography can diagnose liver fibrosis (F1) at the patients with permanently normal liver enzyme level in the some cases. These data must be considered for the appropriate antiretroviral therapy prescription.

Key words:

liver fibrosis, liver elastometry, chronic hepatitis C, HIV-infection

Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Н.Х. Сафиуллина, Е.В. Иванников, М.С. Аристамбекова ЭЛАСТОМЕТРИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ И БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВИЧ/ВГС

В настоящее время в мире насчитывается более 35 млн человек, инфицированных ВИЧ, и около 180 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС). Причем число пациентов с сочетанной инфекцией может доходить до 7 млн человек во всем мире. Общность путей передачи этих вирусов повышает вероятность инфицирования как гепатитом С, так и ВИЧ. В Европе и США сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС распространена среди 25% ВИЧ-положительных пациентов [6, 10]. Среди вновь выявленных случаев ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2011 г. гепатит С зарегистрирован у 33,9% пациентов [7]. В общем количестве ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации частота сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС может доходить до 7478 % [8].

В связи с высокой частотой распространенности гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией одной из ведущих причин госпитализации и летальности среди ВИЧ-инфицированных пациентов являются заболевания печени и их осложнения. Так, летальность от заболеваний печени в самом крупном европейском когортном исследовании по изучению ВИЧ - D:A:D - составила 13% от общего числа смертей. Данный показатель выходит на второе место после смерти от СПИД-ассоциированных заболеваний [1].

Отрицательное влияние ВИЧ на течение заболевания печени, обусловленного инфекцией ВГС, показано в других многоцентровых исследованиях. Так, в работе, проведенной B. Soto и соавт. (1997), было обследовано 547 пациентов, из них 431 с моноинфекцией ВГС и 116 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС. В течение 10 лет наблюдения цирроз печени сформировался у 14,9% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и у 2,6% больных хроническим гепатитом С (ХГС) (р<0,001) [4].

В метаанализе 17 исследований, которые проводились с 1987 г. и до текущего момента, показано, что доля цирроза печени у людей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС через 20 лет после заражения ВГС составила 21%, а через 30 лет - 49% [5].

Поражение печени вследствие инфицирования ВГС у пациентов с ВИЧ при отсутствии лечения гепатита С повышает риск развития терминальных стадий заболеваний печени, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2].

Поскольку прогрессирование хронических вирусных гепатитов патогенетически тесно связано с началом фиброзных изменений в печени, возникает необходимость в разработке и внедрении доступных и неинвазивных методов диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами и у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС.

Общепризнанным «золотым стандартом» для диагностики фиброза считается пункционная биопсия печени. Тем не менее это инвазивная методика с определенным процентом осложнений вплоть до летальных исходов. Зачастую может возникнуть необходимость проведения повторных биопсий в течение жизни одного больного. Не исключены различия в трактовке степени фиброзных изменений разными морфологами и возможность так на-

зываемой ошибки попадания, когда биопсийная игла попадает в участок ткани с менее или, наоборот, более выраженными изменениями, чем в целом в печени [12-16].

В связи с этим в последние годы предприняты, внедрены в клиническую практику и продолжают совершенствоваться неинвазивные методы оценки фиброза. Преимущества данных методов в их безопасности, доступности для лечебно-профилактических организаций и для пациента, в минимальном числе противопоказаний и ограничений.

Высокая эффективность неинвазивных методов диагностики фиброза, включающих способы визуализации (фиброэластографии), а также измерение сывороточных маркеров, у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С подтверждается и в рекомендациях Европейского клинического общества СПИДа (ЕАСБ) [18].

В клинической практике ряд врачей при оценке степени тяжести поражения печени опирается на уровень трансаминаз. Однако на фоне сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС нередко может отмечаться нормальный уровень ферментов. В исследование 1_. МагИп-СагЬопего и соавт. было показано, что фиброз различной степени тяжести может встречаться у 15,4% больных ХГС и у 29,3% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС [21].

Таким образом, сывороточные маркеры, в частности уровень АЛТ, могут быть малоинформативными показателями действительного поражения печени.

Для оценки выраженности фиброза печени часто используется фиброэластометрия. К преимуществам данного метода диагностики фиброза печени относятся неин-вазивность, возможность применения практически у всех пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе у ВИЧ-инфицированных и детей, возможность мониторинга проводимой терапии и оценки ее эффективности. Интерпретация результатов эластометрии затруднена у пациентов с избыточной массой тела, при выраженном стеатозе печени, высокой биохимической активности трансаминаз и асците. Тем не менее диагностика фиброза печени методом транзиентной эластографии на 8,4% информативнее по сравнению с пункционной биопсией печени [17]. При этом результаты могут быть получены сразу, у постели больного, в отличие от проводимых сывороточных проб.

Цель исследования - изучение возможностей эластометрии в комплексной оценке фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 314 пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Из них больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ ВГС было 281 человек, с моноинфекцией ВИЧ - 33 человека. Пациенты наблюдались амбулаторно с декабря 2009 г. по февраль 2014 г. на базе 2-й инфекционной больницы г. Москвы, Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом и Саратовского областного центра профилактики и борьбы со СПИДом.

Всем пациентам оценивали показатели эластичности печени с помощью аппарата FibroScan компании Echosens в соответствии со стандартной методикой определения эластичности печени. Каждая процедура включала, как минимум, 10 достоверных измерений и значения межквартильного индекса (IQR) не превышало 30% от медианного значения [19].

В качестве критериев соответствия данных эластоме-трии стадии фиброза печени по шкале METAVIR использовали следующие показатели:

F0 (фиброз отсутствует) <5,8 кПа;

F1 (минимальный фиброз) 5,9-7,2 кПа;

F2 (умеренный фиброз) 7,3-9,5кПа;

F3 (выраженный фиброз) 9,6-13,5 кПа;

F4 (цирроз) >13,5 кПа.

Пациентам проводили биохимический и клинический анализ крови, количественно определяли РНК ВГС и РНК ВИЧ, содержание CD4-клеток. Все наблюдавшиеся больные были обследованы на наличие в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов. Также рассчитывали индексы для оценки состояния печени - APRI и FIB-4 по следующим формулам:

APRI = АСТх100/верхний предел АСТхтромбоциты (при этом верхний предел АСТ был равен 45 МЕ/л, в соответствии с оригинальной формулой) [24];

FIB-4 = возраст (годы) хАСТ (МЕ/л)/ (число тромбоцитов (109/л) х V АЛТ (МЕ/л)) [25].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью математического пакета Statistica для Windows, Release 11.0 (STARSOFT Inc.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В течение исследования был обследован 281 пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и 33 пациента c моноинфекцией ВИЧ.

Среди обследованных больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и c моноинфекцией ВИЧ регистрировались следующие стадии ВИЧ-инфекции: III (латентная) у 100 пациентов в группе ВИЧ/ВГС (35,6%) и 10 пациентов в группе ВИЧ (30,3%), IVA - у 141 пациента в группе ВИЧ/ ВГС (50,2%) и 20 пациентов в группе ВИЧ (60,6%), IV Б -у 40 (14,2%) и 3 (9,1%) человек соответственно. В исследование были включены пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию (АРВТ) и терапию хронического гепатита С (ХГС). Характеристики пациентов представлены в табл. 1.

По возрасту и полу больные исследуемых групп не отличались друг от друга: средний возраст пациентов 1-й и 2-й групп составил 34,4+0,5 и 33,15+0,9 года, среди них мужчин 69,8 и 66,7% соответственно.

Давность выявления ВИЧ-инфекции достоверно была больше в группе пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС (6,4+0,23 года) в сравнении с группой больных с моноинфекцией ВИЧ (3,88+0,36 года).

Предположить давность инфицирования ВГС можно было у 260 больных среди пациентов с различными вариантами хронической ВГС-инфекции. Точная длительность заболевания известна только у 3,8% (10/260) пациентов, перенесших острый гепатит С в анамнезе. Предположительная давность инфицирования у остальных больных ХГС определена в 90,8% (236/260) случаев от года начала внутривенного введения психоактивных веществ (ПАВ), в 0,8% (2/260) случаев - по дате гемотрансфу-зии и в 4,6% (12/260) - по дате проведения полостных операций. В среднем предположительная давность инфицирования больных ХГС составила 6,1+1,05 (0,5-10) года. Предположить давность инфицирования у больных с ВИЧ-инфецией можно было у 90,8% пациентов по дате начала употребления психоактивных средств.

Среди пациентов коинфицированных ВИЧ/ВГС доля больных с отсутствием фиброза составила 39,1%, фибро-

Таблица 1. Характеристика групп больных хроническим гепатитом С, включенных в исследование

Показатель ВИЧ/ВГС

абс. среднее значение

Возраст, годы 281 34,4±0,5

Пол: муж/жен, % 196/85 69,8 % 30,2% 22/11 66,7 %/33,3 %

Предполагаемая давность инфицирования ВИЧ, годы 250 6,4±0,23

Предполагаемая давность инфицирования ВГС, годы 260 6,1±1,05 (0,5-10) - -

РНК ВИЧ, копий/мл 252 330 654,4±53 428,45 33 829 833,24±357 060,64 (2379-12 000

РНК ВГС, МЕ/мл 181 2 189 793±591 935 (0-67 000 000) - -

СЭ4, кл/мкл 277 377,1±11,79

АЛТ, МЕ/л 281 87,7±5,02

АСТ, МЕ/л 281 78,6±4,3

Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Н.Х. Сафиуллина, Е.В. Иванников, М.С. Аристамбекова ЭЛАСТОМЕТРИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ И БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВИЧ/ВГС

Таблица 2. Распределение пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС и моноинфекцией ВИЧ по стадиям фиброза.

Стадия фиброза по шкале ВИЧ/ВГС

METAVIR абс. | % абс. 1 %

F0 110 39,1 28 84,8

F1 63 22,4 5 15,2

F2 30 10,7

F3 21 7,5

F4 57 20,3

зом F1 - 22,4%, фиброзом F2-F3 - 18,2%. Доля больных с циррозом в этой группе пациентов составила 20,3%, причем у 35,1% (20 человек из 57) цирроз печени был впервые диагностирован по результатам фиброэласто-графии. Иными словами, у 35,1% пациентов со стадией фиброза печени F4 отсутствовали признаки цирроза печени по клинико-лабораторным данным и результатам ультразвуковых исследований органов брюшной полости. У всех больных была зарегистрирована степень тяжести цирроза печени по шкале Чайлд-Пью класса А. Среди моноинфицированных больных ВИЧ фиброз отсутствовал у 84,8% человек, у 15,2% пациентов диагностирована стадия фиброза F1. Распределение больных по стадиям фиброза представлено в таблице 2.

При сопоставлении обеих групп было выявлено, что фиброз F1 статистически значимо более часто встречался в группе больных ВИЧ/ВГС.

Анализ данных выявил прямую корреляционную связь между стадией фиброза и давностью инфицирования ВГС в группе больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС (г=0,14, p<0,05): чем больше времени инфицирован пациент ВГС, тем больше вероятность наличия выраженного фиброза печени. Кроме того, в группе больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С установлена обратная корреляционная связь между уровнем CD4-клеток и стадией фиброза (п=277 человек, г= -0,17, p<0,05).

Корреляционный анализ показателей стадий фиброза, по данным фиброэластометрии и FIB-4, а также по данным фиброэластометрии и APRI, у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС выявил достоверную сильную взаимосвязь (коэффициент корреляции составил 0,35 ^<0,05) и 0,34 ^<0,05), соответственно). На основании этих данных можно предположить, что при невозможности проведения фиброэластометрии расчет стадии фиброза по FIB-4 и APRI может быть альтернативным методом.

Анализ активности уровня аланинтрансферазы (АЛТ) и стадий фиброза показал, что изменения этих параметров взаимосвязаны у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС: при повышенной активности АЛТ обнаруживалась более выраженная стадия фиброза печени (г=0,34, p<0,05).

Статистически значимого различия стадий фиброза печени между мужчинами и женщинами не выявлено

(r= - 0,01, p>0,05), а также не получено корреляции уровня вирусемии со стадий фиброза печени (r=0,04, p>0,05).

В группе больных моноинфекцией ВИЧ у 5 (15,2%) человек с постоянно нормальным уровнем трансаминаз диагностирована стадия фиброза F1 по шкале METAVIR, из них 3 человека категорически отрицают употребление ПАВ и алкоголя. На злоупотребление алкоголем указал 1 больной и 1 пациент продолжает внутривенно употреблять ПАВ. Иначе говоря, у 9,1% больных моноинфекцией ВИЧ (3 из 33 человек) с постоянно нормальным уровнем трансаминаз и отсутствием вирусного и токсического поражения печени был диагностирован фиброз печени F1.

Таким образом, при оценке степени поражения печени у ВИЧ-позитивных пациентов необходимо ориентироваться не только на биохимические показатели (такие как АЛТ), но и на инструментальные методы, в частности на показания FibroScan. В результате исследования в ряде случаев данный неинвазивный метод позволил диагностировать фиброз печени (стадия F1 по шкале METAVIR) даже при нормальном уровне печеночных трансаминаз. Комплексное обследование, включающее лабораторные и инструментальные методы (ФиброСкан), позволяет диагностировать наличие фиброза печени, что играет ключевую роль в выборе соответствующей безопасной АРТ.

Согласно данным международных рекомендаций [26], наивным пациентам с поражением печени, имеющим со-четанную инфекцию ВИЧ и гепатит С, необходимо назначать препараты с низкой степенью гепатотоксичности. К таким препаратам, по данным различных исследований, могут относиться ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности лопинавир/ритонавир (Калетра) [27].

По данным метаанализа 8 клинических исследований, проведенного под руководством da Silva, было показано, что прием Калетры у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С сопровождается очень низким процентом развития гепатотоксичности [27]. К тому же, по данным ряда исследований, Калетра может снижать степень фиброза как у пациентов с моноинфекцией ВИЧ [28], так и у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС [29].

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Ющук Николай Дмитриевич - академик РАН, профессор, президент ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, член Правления Национального научного общества инфекционистов E-mail: prof.uyshuk@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Smith C.J. etal. Trends over time in underlying causes of death in the D: A: D Study from 1999 to 2011. D:A:D Study Group, presentation, XIX International AIDS Conference. -Washington, DC, July 2012. http://www.chip.dk/portals/0/ files/Deaths%20over%20time_DAD_IAS2012.pdf

2. Limketkai B.N. et al. Relationship of liver disease stage and antiviral therapy with liver-related events and death in adults coinfected with HIV/HCV // JAMA. - 2012. - Vol. 308, N 4.- Р. 370-378.

3. Rockstroh J.K., Peters L., Grint D. et al. Does hepatitis C viremia or genotype predict the risk of mortality in individuals co-infected with HIV? // J. Hepatol. - 2013. -Vol. 59, N 2. - P. 213-220.

4. Soto B., Sánchez-Quijano A., Rodrigo L. et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis // J. Hepatol. -1997. - Vol. 26. - P. 1-5.

5. Andreoni M., Giacometti A., Maida I. et al. HIV-HCV co-infection: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications // Eur.Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2012. - Vol. 16, N 11. - P. 1473-1483.

6. Puoti M., Moioli M.C., Travi G., Rossotti R. The burden of liver disease in human immunodeficiency virus-infected patients // Semin. Liver Dis. - 2012. - Vol. 32, N 2. -P. 103-113.

7. Pronin A. et al. Multicenter epidemiological study to describe prevalence of advanced stage disease among newly diagnosed HIV-infected patients in the Russian Federation poster 170; The11th Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 11-15 November 2012. - Glasgow, UK, 2012.

8. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов / С. В. Моисеев // Клин. фармакол. тер. - 2011. -Т. 20, №4. - С. 62-68.

9. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году», доступно по ссылке http://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/7cd/ gosudarstvennyy-doklad-o-sostoyanii-sanitarno_ epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniya-v-rossiyskoy-federatsii-v-2012-godu.pdf

10. Fernández-Montero J. V. et al. Management of hepatitis C in HIV and/or HBV co-infected patients // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26. - P. 517-530.

11. Urbanus A.T. et al. Hepatitis C virus infections among HIV-infected men who have sex with men: an expanding epidemic // AIDS. - 2009. - Vol. 23, N 12. - P. F1-7.

12. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18, №1 (прил. 3-1). - С. 9.

13. Лемешко З.А. Лучевая диагностика в гастроэнтерологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - №1. - С. 79-84.

14. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18, №4. - С. 43-52.

15. Rozario R., Ramakrishna B. Histopathological study of chronic hepatitis B and C: a comparison of two scoring systems // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38, N 2. - P. 223-229.

16. Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol. - 2003. - Vol. 29, N 12. -P. 1705-1713.

17. Macias J. et al. Liver stiffness measurement versus liver biopsy to predict survival and decompensations of cirrhosis among HIV/hepatitis C virus-coinfected patients // AIDS. - 2013. -Vol. 27. - P. 2541-2549.

18. EACS Guidelines, Version 7.0, October 2013 available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_0nline_ 131014.pdf

19. Gonzalez H. C., Jafri S.M., Gordon S. C. Role of liver biopsy in the era of direct-acting antivirals // Curr. Gastroenterol. Rep. -2013. - Vol. 15, N 2. - P. 307.

20. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука, М.В. Маевской // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. -2013. - №2. - С. 3-32.

21. Martin-Carbonero L., de Ledinghen V., Moreno A. et al. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and persistently normal liver enzymes: influence of HIV infection // J. Viral Hepat. - 2009. -Vol. 16, N 11. - P. 790-795.

22. Sporea I., Sirli R.L., Deleanu A. et al. Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transient elastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies // Ultraschall. Med. - 2011. - Vol. 32, suppl. 1. - P. 46-52.

23. Ивашкин В.Т., ВоликовскийЛ.Я., Тесаева Е.В. и др. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «ФиброСкан» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №4. - С. 65-69.

24. Chun-Tao Wai C. et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis // Hepatology. - 2003. - Vol. 38, N 2. - P. 518-526.

25. Vallet-Pichard A. et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. Comparison with liver biopsy and fibrotest // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, N 1. - P. 32-36.

26. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents доступно по ссылке http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adul-tandadolescentgl. pdf

27. da Silva B. et al. XV International AIDS Conference. -Bangkok, Thailand, 11-16 July 2004, abstract Abstract No. MoPeB3285, Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Safety, Tolerability and Efficacy in Hepatitis C and/or Hepatitis B-infected Patients: Review of Clinical Trials доступно по ссылке http://www.medadvocates. org/resources/conferences/international_aids_conferences/15/ kaletra_index/DaSilva_XV_IAC. pdf

28. Han S.H., Kim S. U., Kim C.O. et al. Abnormal liver stiffness assessed using transient elastography in HIV-infected patients without HBV/HCV coinfection receiving combined antiretroviral treatment // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 1. - e52720. doi: 10.1371/journal. pone. 0052720

29. Saiz de la Hoya P. et al. The progression of liver fibrosis in prison inmates co-infected by HIV and HCV who started on boosted protease inhibitor therapy // Rev.Esp. Sanid. Penit. - 2013. - Vol. 15. - P. 54-62 21.