ПОЛИМОРФИЗМ ДВУХ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ РАСПАДА КАТЕХОЛАМИНОВ (COMT И MAOA) У ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ АФРИКАНСКИХ ЭТНОПОПУЛЯЦИЙ ХАДЗА И ДАТОГА

https://doi.org/10.17116/molgen20183603138

Полиморфизм двух генов ферментов распада катехоламинов (COMT и MAOA) у представителей африканских этнопопуляций хадза и датога

Д.И. ФЕХРЕТДИНОВА1, Е.М. СУХОДОЛЬСКАЯ1, Д.В. ШИБАЛЕВ1, О.Е. ЛАЗЕБНЫЙ2, М.Л. БУТОВСКАЯ3, 4, А.П. РЫСКОВ1, В.А. ВАСИЛЬЕВ1

'Институт биологии гена Российской академии наук, Москва, 119334, Россия; 2Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова Российской академии наук, Москва, 119334, Россия; 3Институт этнологии и антропологии им. Н.Н. Миклухо-Маклая Российской академии наук, Москва, 119991, Россия; 4Российский государственный гуманитарный университет, Москва, 125993, Россия

Проведен молекулярно-генетический анализ локусов двух генов системы деградации катехоламинов (COMT rs4680 и MAOA-uVNTR) в выборках африканских этнопопуляций хадза (n=353) и датога (n=465). Результаты попарных сравнений распределений частот аллелей и генотипов локуса COMT rs4680 показали достоверные различия между мужчинами хадза и датога (р<0,001), однако различия, наблюдаемые у женщин двух племен, не достигали уровня значимости (р=0,064; p=0,076). Также в популяции хадза были выявлены статистически значимое увеличение доли гетерозигот G/A и снижение доли гомозигот А/А среди женщин (0,576 и 0,127 соответственно) по сравнению с мужчинами (0,482 и 0,231 соответственно). По локусу MAOA-uVNTR достоверных различий в распределениях частот аллелей между мужчинами двух популяций выявлено не было (p=0,993). Женщины также достоверно не различались по частотам аллелей (p=0,229) и генотипов (p=0,057). Кроме того, женщины каждого племени не отличались от мужчин-соплеменников по частотам аллелей локуса MAOA-uVNTR. В дальнейшем полученные данные могут быть использованы для выявления ассоциаций генных вариантов с различными формами агрессивного поведения человека.

Ключевые слова: гены деградации катехоламинов, генетические параметры популяций, агрессивное поведение, традиционные общества, хадза, датога.

Polymorphism of two dopamine degradation enzyme genes (COMT and MAOA) in hadza and datoga populations

D.I. FEKHRETDINOVA1, E.M. SUKHODOLSKAYA1, D.V. SHIBALEV1, O.E. LAZEBNYY2, M.L. BUTOVSKAYA3- 4, A.P. RYSKOV1, V.A. VASIL'YEV1

'Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119334, Russia; 2Kol'tsov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119334, Russia; institute of Ethnology and Anthropology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991, Russia; 4Russian State University for Humanities, Moscow, 125993, Russia

The molecular genetic analysis of the loci of two dopamine degradation enzyme genes (COMT rs4680 and MAOA-uVNTR) in African ethnic populations Hadza (n=353) and Datoga (n=465) was performed. Comparative analysis of allele and genotype frequencies of the COMT rs4680 locus showed significant differences between the Hadza and the Datoga males (p<0.001) and no significant differences between the females of the two tribes (p=0.064; p=0.076). As for the MAOA-uVNTR loci, no statistical differences were found between both males (p=0.993) and women (p=0.229; 0.057) of the two populations. Moreover, women did not differ from the men within each tribe on the allele and genotype frequencies of the MAOA-uVNTR. The obtained data can be used to determine the association between genetic variants and different forms of aggressive behavior.

Keywords: catecholamine degradation genes, population genetic parameters, aggressive behavior, traditional societies, Hadza, Datoga.

Введение

Исследования в области психогенетики, или «генетики поведения» (behavioral genetics — термин, чаще используемый в западной литературе), сегодня представляют огромный интерес для современной науки [1, 2]. Особое место отводится изучению психогенетических основ агрессивного поведения в связи с актуальностью данной проблемы для общества. Достоверная связь между склонностью к агрес-

© Коллектив авторов, 2018

сии и нарушениями в нейротрансмиссии серотонина установлена в многочисленных исследованиях [3—5]. Однако, помимо серотониновой системы, наследуемость агрессивного поведения реализуется также и генетическими факторами, регулирующими функционирование других кате-холаминергических систем — дофаминергической и но-радренергической [6, 7]. Распад катехоламинов в нервных тканях протекает главным образом под влиянием двух фер-

Для корреспонденции: Фехретдинова Дания Илдусовна (Fekhretdinova Daniya Ildusovna); e-mail: fekhretdinovadaniya@gmail.com

ментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (COMT) и моноаминоксидазы A (МАОА).

Ген катехол-О-метилтрансферазы (COMT) у человека расположен на хромосоме 22 в области q11.1—11.2 [8]. В гене COMT в 158 кодоне обнаружен функционально значимый SNP-полиморфизм по типу транзиции (rs4680). Тран-зиция G-472>A приводит к 3—4-кратному снижению эн-зиматической активности COMT в результате замены в кодирующей последовательности аминокислоты валин (Val) на метионин (Met). Носители генотипа Val/Val имеют самый высокий уровень активности фермента COMT, носители генотипа Met/Met — самый низкий, а гетерози-готы занимают промежуточное положение [9]. В нескольких работах было сообщено об ассоциации аллельного варианта Met158 гена COMT c агрессивным поведением у детей [7, 10] и у больных шизофренией [11].

У человека ген МАОА находится на Х-хромосоме (Xp11.3) и состоит из 15 экзонов и 14 интронов [12]. В про-моторном регионе гена MAOA описан VNTR-полиморфизм (размер повтора 30 п.н.) [13], который влияет на транскрипционную активность гена. В настоящий момент описано шесть вариантов MAOA-uVNTR: с 2, 3, 3,5, 4, 5 и 6 повторами (R) [14]. Наиболее распространены в человеческих популяциях 3R- и 4R-аллели: 3R-аллель транскрибируется в 5 раз менее эффективно, чем 4R-аллель, что приводит к снижению уровня каталитической активности фермента [13, 15, 16]. Результаты поиска ассоциаций генотипов и ал-лельных вариантов гена МАОА с агрессией противоречивы: часть исследователей сообщают о положительной ассоциации между аллелями, повышающими активность фермента, и агрессивным поведением [17, 18], другая часть — об обратной ассоциации. Например, носители низкоактивных аллелей имели более высокие показатели как импульсивной [19], так и преднамеренной [20] агрессии. Однако необходимо отметить, что поскольку ген МАОА расположен на Х-хромосоме, его влияние на агрессию также может зависеть от пола.

Правильный выбор модельной системы при анализе взаимосвязи генетических и поведенческих факторов агрессии может позволить дать объективную оценку распределения аллельных частот генов — маркеров агрессивного поведения, поэтому огромный интерес для такого рода исследований представляют традиционные племенные общества, живущие практически без контактов с западной цивилизацией. Хадза и датога — два аборигенных общества, проживающие на севере Танзании, удовлетворяют этим требованиям: их жизненный уклад остается традиционным, а контакты с представителями индустриальных об-

ществ сведены к минимуму. Хадза (охотники-собиратели) и датога (полукочевые скотоводы), являясь представителями разных хозяйственно-культурных типов, также характеризуются различным уровнем культурно-допустимой агрессии. Ранее нами было показано, что представители обоих полов племени хадза характеризуются более низкими средними баллами всех шкал опросника уровня агрессивности Басса—Перри (BPAQ) [21].

В данной работе был изучен полиморфизм двух генов системы деградации катехоламинов (MAOA и COMT), предположительно ассоциированных с агрессивным поведением, у представителей африканских этнопопуляций хадза и датога.

Материал и методы

Материалы для исследования в виде буккального эпителия были собраны в 2006—2007 гг. в Объединенной Республике Танзания. Размер выборок: хадза — 353 представителя, из них 195 мужчин и 158 женщин; датога — 465 представителей: 233 мужчины и 232 женщины. Выделение ДНК производилось с помощью набора реагентов для выделения ДНК из различного биологического материала Diatom™ DNA Prep 200 (ООО «Лаборатория Изоген») согласно протоколу производителя. Амплификацию локу-сов COMT rs4680 и MAOA-uVNTR проводили методом ло-кусспецифичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью набора реагентов GenePak PCR MacterMix Core (ООО «Лаборатория Изоген») согласно протоколу производителя. Последовательности праймеров и температуры их отжига представлены в табл. 1. Условия амплификации включали начальную денатурацию при 94 °С в течение 4 мин и 35 циклов, состоящих из трех стадий: денатурация — 1 мин, 94 °С; отжиг праймера — 1 мин, х°С; элонгация — 1 мин, 72 °С. На последней стадии проводили заключительную элонгацию при 72 °С в течение 2 мин. Для выявления SNP полиморфизма локуса COMT rs4680 продукты амплификации делили на равные аликвоты по 10 мкл, одну из которых обрабатывали эндонуклеазой рестрикции Hin1II (5 ед. на пробу) («Thermo Scientific») при 37 °C в течение ночи. Разделение продуктов амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в 3% агарозном геле NuSieve («Lonza») с прокрашиванием бромистым этидием. Полученные результаты анализировали и фотографировали на приборе BioDocAnalyze («Biometra»). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы GenAlEx v.6.5. Различия считали достоверными при p<0,05.

Таблица 1. Нуклеотидные последовательности и температуры отжига праймеров, эндонуклеазы рестрикции и номенклатура аллелей для исследуемых локусов

Локус

Последовательности праймеров

Температура отжига праймеров, °С

Рестриктаза, T

Аллели

COMT rs4680 F: 5'-tactgtggctactcagctgtgc-3'

R: 5'-gtgaactgtgtgtgaacacc-3' (Bergman-Jungeström and Wingren, 2001) MAOA-uVNTR F: 5'-acagcctgaccgtggagaag-3'*

R: 5'-gaacggacgctccattcgga-3'*

55

66

HinlII, 37 °С

G

5R

Примечание. * — отмечены последовательности праймеров собственного дизайна; Я — повторяющееся звено в составе аллелей.

Результаты и обсуждение

Данные по соответствию эмпирического распределения частот генотипов исследуемых локусов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди—Вайн-берга в выборках хадза и датога приведены в табл. 2. Для аутосомного локуса СОМТ ге4680 отклонений от равновесного состояния в обеих популяциях не было выявлено (хадза: х2=1,290; р=0,256; датога: 0,939 и 0,332 соответственно). Для локуса МАОА-иУКТК в связи с гемизиготностью данного локуса у мужчин тест проводился только для женской части популяций и показал отклонение от состояния равновесия только у женщин хадза (х2=18,216; р<0,001). Ранее исследователями было установлено, что эффективная численность популяции хадза должна составлять от 9200 до 20 900 индивидов, однако в настоящее время их численность значительно сократилась и составляет примерно 1500 человек, что подтверждает эффект «бутылочного горлышка», пережитый популяцией хадза [22]. Принимая во внимание низкую численность популяции хадза, случайный дрейф или действие естественного отбора могут приводить конкретные локусы в неравновесное состояние.

Сопоставление наблюдаемой и ожидаемой гетерози-готности по локусу СОМТ ге4680 в целых популяциях показало, что в обеих исследованных нами популяциях наблюдается слабый эксцесс гетерозиготных генотипов (хадза: НО= 0,524, Не=0,494; датога: 0,471 и 0,451 соответственно). Избыток гетерозигот внутри субпопуляций равен 5,3% (Рв= —0,053), во всей популяции — 4,1% (Р1Т= —0,041). Генетическая дифференциация хадза и датога по данному локу-су выражена слабо. Показатель Р8Т, отражающий степень

подразделенное™ популяции, указывает на то, что между популяциями распределяется лишь 1,1% выявленной генетической изменчивости (FST=0,011; p=0,001), остальная изменчивость сосредоточена внутри популяций.

Распределение частот аллелей и генотипов, а также результаты попарных сравнений распределений частот по двум исследованным локусам представлены в табл. 2 и 3 соответственно. По локусу COMT rs4680 были выявлены достоверные различия в распределениях частот аллелей и генотипов между мужчинами хадза и датога (G=16,265, 16,386; /><0,001 соответственно). Однако различия, наблюдаемые у женщин двух племен, не достигали уровня значимости (G=3,419, 5,156; /=0,064, 0,076 соответственно). У мужчин хадза G-аллель встречается с частотой 0,528, частота А-аллеля составляет 0,472. У мужчин датога также преобладает G-аллель, но частота его выше и составляет 0,663, а частота А-аллеля равна 0,337. Кроме того, мужчины отличаются по частотам гомозиготных генотипов. Частота гомозигот G/G выше среди представителей датога по сравнению с хадза и составляет 0,435 и 0,287 соответственно. Ранее рядом исследователей была выявлена ассоциация между генотипом G/G и высоким уровнем агрессии у больных шизофренией европейского происхождения [23], внешне направленным агрессивным и суицидальным поведением [24]. Эти данные позволяют нам предположить, что высокая частота генотипа G/G среди мужчин датога может быть связана с их повышенной склонностью к физической агрессии. Однако частота гомозигот А/А среди представителей датога ниже по сравнению с хадза (0,108 и 0,231 соответственно). Доля гетерозигот сопоставима в исследуемых выборках: у датога 0,457, у хадза 0,482. Также

Таблица 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов COMT rs4680, MAOA-uVNTR

Выборка Хадза Датога

Пол tf ? tf ?

n 195 158 233 232

p

A

G/G 0,287

G/A 0,482

A/A 0,231

HE 0,498 0,485 0,447 0,454

p 0,256 0,332

MAOA-uVNTR 2R 0,036

3R 0,603

4R 0,361

5R 0

3/3 — 0,323

3/4 — 0,386

4/4 — 0,253

2/2 — 0,006

2/3 — 0,025

2/4 — 0,006

3/5 — 0

4/5 — 0

he — 0,518 — 0,529

P+ — <0,001* — 0,774

Примечание. п — объем выборки; р(п) — частота аллеля/генотипа (число носителей); НЕ — ожидаемая гетерозиготность;р — уровень значимости результатов теста на соответствие равновесию Харди—Вайнберга; * — данные, свидетельствующие об отклонении от состояния равновесия, (+) по локусу МАОА-иУЫТК приведены данные только для женской части выборок (п=158 и п=232 соответственно).

Таблица 3. Результаты G-теста для попарных сравнений распределений частот аллелей и генотипов полиморфных ло-кусов COMT ге4680, MAOA-uVNTR

Выборка 1 Выборка 2 Сравниваемые частоты

COMT rs4680

MAOA-uVNTR+

G

df

G

df

îHadza îDatoga Аллели 3,419 1 0,064 2,951 2 0,229

Генотипы 5,156 2 0,076 7,503 3 0,057

îHadza îDatoga Аллели 16,265 1 <0,001* 0,015 2 0,993

Генотипы 16,386 2 <0,001* — — —

îHadza îHadza Аллели 2,318 1 0,128 4,326 2 0,115

Генотипы 6,818 2 0,033* — — —

îDatoga îDatoga Аллели 0,154 1 0,694 1,687 2 0,430

Генотипы 0,296 2 0,863 — — —

Примечание. * — отмечены данные, свидетельствующие о статистически значимых различиях; (+) по локусу МАОА-иУЫТЯ сравнивались распределения преобладающих аллелей 3Я, 4Я и суммарное распределение других аллелей, а также распределения преобладающих генотипов 3/3, 3/4, 4/4 и суммарное распределение других генотипов.

внутри популяции хадза мы выявили статистически значимое (G=6,818; _р=0,033) увеличение доли гетерозигот G/A и снижение доли гомозигот А/А среди женщин (0,576 и 0,127 соответственно) по сравнению с мужчинами (0,482 и 0,231 соответственно). Данные литературы оставляют вопрос наличия подобных тендерных различий открытым для обсуждения [25]. Ранее было показано, что наличие алле-ля А уменьшает активность фермента COMT в 4 раза, вследствие этого в префронтальной коре возрастает уровень дофамина [26], что в свою очередь ведет к повышению агрессии. Рядом авторов показана ассоциация генотипа А/А с высоким уровнем враждебности (форма агрессии) [6] и повышенными тревожностью и нейротизмом (черты личности, сопряженные с агрессией) только у женщин [27, 28], но нам не удалось выявить значимых различий в частотах гомозигот A/A среди женщин разных племен.

По локусу MAOA-uVNTR в исследованных выборках было выявлено 4 аллельных варианта. Преобладающими для представителей обоих полов являются аллельные варианты с 3 и 4 повторами. При этом у мужчин возрастает частота короткого аллельного варианта, а у женщин — длинного. Кроме того, у 4 мужчин (p=0,017) и 9 женщин (p=0,019) датога был выявлен 5R-аллель, не обнаруженный среди представителей хадза. Различий по распределению аллелей между женщинами и мужчинами внутри каждой из изученных популяций по локусу MAOA-uVNTR выявлено не было (хадза: G=4,326, p=0,115; датога: G=1,687, p=0,430). Также отсутствовали достоверные различия в распределениях частот аллелей между мужчинами хадза и да-тога (G=0,015; p=0,993). В обеих выборках самая высокая частота наблюдается у 3R-аллеля (0,603 — хадза, 0,601 — датога). Однако среди женщин наблюдается тенденция к увеличению частоты преобладающего гетерозиготного генотипа 3R/4R у датога (0,453) по сравнению с хадза (0,368), а также к снижению частоты гомозиготного генотипа 4R/4R — 0,168 и 0,253 соответственно (G=7,503; p=0,057). Различия в частотах остальных генотипов MAOA-uVNTR оказались незначительны. Рядом ученых было подтверж-

дено, что мужчины — носители 3Я-аллеля склонны к агрессивному поведению в том случае, если подвергались жестокому обращению в детстве [14, 28, 29]. У девочек, переживших жестокое обращение со стороны родителей, наличие хотя бы одной копии длинного аллеля (3,5, 4, 5) в генотипе связывают с повышением риска склонности к преступным действиям [30]. Известно, что датога практикуют ритуальные манипуляции с телом у детей, связанные с прижиганием точек на голове и теле (пожизненные метки, ассоциированные с этнической принадлежностью), выбиванием передних резцов и обрезанием (в том числе и женским) у подростков [21]. Подобные обряды могут осуждаться современным обществом и отчасти расцениваться как жестокое обращение с несовершеннолетними. В связи с этим можно предположить, что повышенная агрессивность представителей датога объясняется взаимодействием генетических и средовых факторов.

Таким образом, в результате данного исследования была дана популяционно-генетическая характеристика вос-точноафриканских обществ хадза и датога по локусам СОМТ к4680 и МАОА-иУЫТК, данные которой могут быть использованы для изучения роли генетических факторов в развитии различных форм поведения (в том числе агрессивного). Дальнейшее выяснение возможных связей аллельных вариантов данных локусов, а также ряда других локусов потенциальных генов-кандидатов, с различными формами агрессивного поведения составляет предмет нашей будущей работы.

Работа частично финансировалась грантами РФФИ (№16-04-00458, №16-34-00644, №15-36-01027), РГНФ (15-36-01027а), программой Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология». Эксперименты были проведены с использованием оборудования ЦКП ИБГ РАН. Сбор материала проводился в Танзании в рамках разрешения на исследование, полученного от комиссии по науке и технике Танзании (СОВТЕСН), а также Министерства здравоохранения Танзании (№МК/Нд/К.8а/Уо1.1Х/458).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.Л. Психогенетика. М.: Аспект Пресс; 2000. [Ravich-Shherbo IV, Marjutina TM, Grigoren-ko EL. Psychogenetics. M.: Aspekt Press; 2000. (In Russ.)].

2. Plomin R, Owen MJ, McGuffin P. The genetic basis of complex human behaviors. Science. 1994;264(5166):1733-1739.

3. Takahashi A, Quadros IM, de Almeida RM, Miczek KA. Brain serotonin receptors and transporters: initiation vs. termination of escalated aggression. Psychopharmacology. 2011;213(2-3):183-212.

4. Bortolato M, Pivac N, Seler DM, et al. The role of the serotonergic system at the interface of aggression and suicide. Neuroscience. 2013;236:160-185.

5. Banlaki Z, Elek Z, Nanasi T, et al. Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PloS one. 2015;10(2):e0117792.

6. Volavka JA, Bilder R, Nolan K. Catecholamines and aggression: the role of COMT and MAO polymorphisms. Annals of the New York Academy of Sciences. 2004;1036(1):393-398.

7. Hirata Y, Zai CC, Nowrouzi B, et al. Study of the Catechol-O-Methyltrans-ferase (COMT) gene with high aggression in children. Aggressive Behavior. 2013;39(1):45-51.

8. Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML. Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase gene to 22q11. 1^q11.2. Genomics. 1992;12(4):822-825.

9. Lachman HM, Papolos DF, Saito T, et al. Human catechol-O-methyltrans-ferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics and Genomics. 1996;6(3):243-250.

10. Perroud N, Jaussent I, Guillaume S, et al. COMT but not serotonin-related genes modulates the influence of childhood abuse on anger traits. Genes, Brain and Behavior. 2010;9(2):193-202.

11. Tosato S, Bonetto C, Di Forti M, et al. Effect of COMT genotype on aggressive behaviour in a community cohort of schizophrenic patients. Neuroscience Letters. 2011;495(1):17-21.

12. Kochersperger LM, Parker EL, Siciliano M, et al. Assignment of genes for human monoamine oxidases A and B to the X chromosome. Journal oof Neuroscience Research. 16(4):601-616.

13. Sabol SZ, Hu S, Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter. Human Genetics. 1998;103(3):273-279.

14. Huang YY, Cate SP, Battistuzzi C, et al. An association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase a gene promoter, impulsive traits and early abuse experiences. Neuropsychopharmacology. 2004;29(8):1498-1505.

15. Deckert J, Catalano M, Syagailo YV, et al. Excess of high activity mono-amine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder. Human Molecular Genetics. 1999;8(4):621-624.

16. Denney RM, Koch H, Craig IW. Association between monoamine oxidase A activity in human male skin fibroblasts and genotype of the MAOA promoter-associated variable number tandem repeat. Human Genetics. 1999; 105(6):542-551.

17. Verhoeven FE, Booij L, Kruijt AW, et al. The effects of MAOA genotype, childhood trauma, and sex on trait and state-dependent aggression. Brain and Behavior. 2012;2(6):806-813.

18. Holz N, Boecker R, Buchmann AF, et al. Evidence for a sex-dependent MAOA x childhood stress interaction in the neural circuitry of aggression. Cerebral Cortex. 2014;bhu249.

19. Kuepper Y, Grant P, Wielpuetz C, Hennig J. MAOA-uVNTR genotype predicts interindividual differences in experimental aggressiveness as a function of the degree of provocation. Behavioural Brain Research. 2013;247:73-78.

20.

21.

Kolla NJ, Attard S, Craig G, et al. Monoamine oxidase A alleles in violent offenders with antisocial personality disorder: high activity associated with proactive aggression. Criminal Behaviour and Mental Health: CBMH. 2014; 24(5):368.

Butovskaya ML, Burkova VN, Mabulla A. Manipulations of the Corpus in the Context of Life Cycle Rites among the Datoga Cattle Breeders of Northern Tanzania. Social Evolution & History. 2015;14(1):87-104.

22. Lachance J, Vernot B, Elbers CC, et al. Evolutionary history and adaptation from high-coverage whole-genome sequences of diverse African hunter-gatherers. Cell. 2012;150(3):457-469.

23. Jones G, Zammit S, Norton N, et al. Aggressive behaviour in patients with schizophrenia is associated with catechol-O-methyltransferase genotype. The British Journal of Psychiatry. 2001;179(4):351-355.

24. Гайсина Д.А., Халилова З.Л., Хуснутдинова Э.К. Генетические факторы риска суицидального поведения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008;108(1):87-91. [Gajsina DA, Halilova ZL, Hus-nutdinova JeK. Genetic factors of the risk of suicidal behavior. Zhurnal Nev-rologii i Psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2008;108(1):87-91. (In Russ.)].

25. Harrison PJ, Tunbridge EM. Catechol-O-methyltransferase (COMT): a gene contributing to sex differences in brain function, and to sexual dimorphism in the predisposition to psychiatric disorders. Neuropsychopharmacology. 2008;33(13):3037-3045.

26. Chen J, Lipska BK, Halim N, et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. The American Journal of Human Genetics. 2004;75(5):807-821.

27. Enoch MA, Xu K, Ferro E, et al. Genetic origins of anxiety in women: a role for a functional catechol-O-methyltransferase polymorphism. Psychiatric Genetics. 2003;13(1):33-41.

28. Stein MB, Fallin MD, Schork NJ, Gelernter J. COMT polymorphisms and anxiety-related personality traits. Neuropsychopharmacology. 2005;30(11): 2092-2102.

29. Caspi A, McClay J, Moffitt TE, et al. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science. 2002;297(5582):851-854.

30. Edwards AC, Dodge KA, Latendresse SJ, et al. MAOA-uVNTR and early physical discipline interact to influence delinquent behavior. Journal of Child

Psychology and Psychiatry. 2010;51(6):679-687.

Поступила 27.06.17