Современный подход к ферментотерапии

Современный подход к ферментотерапии

И.Н.Холодова, Л.И.Ильенко, Г.А.Семашина РНИМУ им.Н.И.Пирогова, Москва

Статья посвящена современным подходам к использованию препаратов - ферментов поджелудочной железы в педиатрической практике, в частности, при экзокринной панкреатической недостаточности и муковисцидозе. Рассматриваются вопросы дозирования ферментных препаратов, причины неэффективности и ограничения к применению.

Ключевые слова: поджелудочная железа, экзо-кринная гипофункция, ферментные препараты, му-ковисцидоз, дети.

Current Approach to Pancreatic

Enzymes Use

I.N.Kholodova, L.I.Il'enko, G.A.Semashina N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Paper is dedicated to current approaches to usage if pancreatic enzymes' preparations in pediatrics, in particular, for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency and mucoviscidosis. Issues on dosage, ineffectiveness and limitations for use have been discussed.

Keywords: pancreas, exocrine hypofunction, enzyme preparations, mucoviscidosis, children.

Анализ результатов анкетирования об информированности медицинских и фармацевтических работников в отношении препаратов, содержащих панкреатин, показал, что:

• 61% фармацевтических работников затруднились ответить на вопрос об области применения исследуемой группы препаратов, не смогли охарактеризовать препараты с различным содержанием липазы и указать критерии их выбора;

• около 7% гастроэнтерологов и 2% терапевтов предполагают наличие препаратов панкреатина в виде суспензии, что не соответствует действительности;

• 13% врачей-терапевтов считают, что препаратам панкреатина присущ гиполипидемический эффект;

• 8% врачей-терапевтов считают, что препаратам панкреатина присущ дезинтоксикационный эффект [1].

С другой стороны, в настоящее время отмечается увеличение случаев первичного и вторичного поражения поджелудочной железы, когда требуется назначение препаратов, содержащих панкреатин, для улучшения пищеварения и поддержания функции данного органа. Так, по данным И.Е.Маева с соавт. [2],

у взрослых за 10 лет рост числа больных хроническим панкреатитом отмечен в 3 раза, а у подростков -в 4 раза. При этом у детей в 86% случаев хронический панкреатит - вторичный, т.е. развивается на фоне другой патологии [3]. Все вышесказанное предъявляет особые требования к врачам: необходимы знания основных причин поражения поджелудочной железы, подходов к назначению ферментотера-пии, а также свойства, состав и преимущества современных ферментных препаратов.

По происхождению поражение поджелудочной железы может быть первичным (врожденным) и вторичным (приобретенным) [4]. Первичная (врожденная) экзокринная панкреатическая недостаточность (ЭПН) формируется во внутриутробном периоде и обусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и генетическими дефектами. Вторичная (приобретенная) ЭПН связана с заболеваниями, развивающимися в постнатальном периоде.

По механизму развития: абсолютная и относительная [4]. Абсолютная ЭПН обусловлена недостаточным поступлением панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в связи со снижением их продукции секреторными клетками ПЖ или/и нарушением оттока панкреатического секрета по протокам (например, при муковисцидозе, гипоплазии поджелудочной железы, синдроме Швах-мана-Даймонда и др.). Относительная ЭПН обусловлена отсутствием условий для адекватной работы ферментов (собственных или введенных извне) в ДПК, например при язвенной болезни, холепатиях, гастродуоденитах, болезни кишечника, нарушении моторики ЖКТ и др. Абсолютная ЭПН может сочетаться с относительной, что часто является причиной неэффективности проводимой фер-ментотерапии (например, при муковисцидозе недостаток поступления ферментов в ДПК может сочетаться с низкими значениями рН в кишке, гипер-ацидностью, дефицитом желчных кислот).

Основными функциями поджелудочной железы являются: эндокринная - продукция инсулина и глюкогона, регулирующих углеводный обмен; экзо-кринная - образование и депонирование ферментов для переваривания жиров, белков и углеводов -главным образом, трипсина и химотрипсина, панкреатической липазы и амилазы. Основной панкреатический секрет содержит и ионы бикарбоната, участвующие в нейтрализации кислого желудочного химуса. Ферменты обеспечивают расщепление пищевых субстратов, продукты которых всасываются и обеспечивают энергетические и пластические потребности организма.

Соответственно, при поражении поджелудочной железы происходит нарушение пищеварения, которое клинически проявляется как:

• диарея со стеатореей (жирный стул, который плохо смывается с горшка);

• полифекалия;

• метеоризм;

• боли в животе (часто основной симптом, который не купируется ни анальгетиками, ни спазмолитиками);

• тошнота, рецидивирующая рвота;

• снижение аппетита, похудание;

• общая слабость, снижение физической активности;

• отставание в росте (при тяжелых формах).

Сведения об авторе:

Холодова Ирина Николаевна - д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

О

00

н

е

J

а

-О

н р

_о

т щ

щ

£

о

о

1=Д

>

щ

£

1=Д

о

с

_о

ь

о

о

1—

<

и

о

1=Д щ

ОС

<

I

s

о_

^

о

т

ы

т

о

сл

i

00

го

-О

.о.

Таблица 1. Стартовая доза

Дети младше 1 года

Масса тела Доза препарата на одно кормление

4 кг 1200 ЕД

7 кг 2500 ЕД

10 кг 3500 ЕД

Примечание. Из расчета 300 ЕД на 1 г жира в питании (50% от дозы при абсолютной недостаточности) и потребности 6 г жира на 1 кг массы тела в сутки.

Таблица 2. Дети младше 1 года

Масса тела Доза препарата на одно кормление

4 кг 1800 ЕД

7 кг 3750 ЕД

10 кг 3500 ЕД

Кроме клинических симптомов, для уточнения функции поджелудочной железы используются: ко-прологический анализ фекалий (выявляются креа-торея и стеаторея 1 типа за счет нейтрального жира при абсолютной недостаточности и незначительная стеаторея при относительной недостаточности); ли-пидограмма кала (увеличение экскреции триглице-ридов); тест с фекальной эластазой - 1 (при абсолютной недостаточности - снижение ее активности менее 200 мг/г; при относительной недостаточности, как правило, ее значение не меняется или меняется незначительно); прямые тесты внешнесекре-торной функции (исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом); исследование изоферментов амилазы, трипсина, липазы сыворотки крови; РАВА или ПАБК-тест (пептидный или бентираминовый тест) -после нагрузки параминобензойной кислотой исследуют мочу.

При наличии клинических и лабораторно-инстру-ментальных признаков экзокринной недостаточности поджелудочной железы показано назначение ферментных препаратов. Основными требованиями, предъявляемыми к современным препаратам [4-6] являются:

• наличие в своем составе липазы, расщепляющей липиды, обеспечивающие тепловой баланс организма;

• наличие достаточного количества ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости двенадцатиперстной кишки;

• равномерное и быстрое перемешивание с пищей, одновременный пассаж через привратник в двенадцатиперстную кишку;

• отсутствие компонентов желчи;

• отсутствие токсичных веществ и побочных реакций;

• хорошая переносимость;

• оптимум действия при рН 5-7,5;

• устойчивость к действию HCl, пепсинов, протеаз;

• демократичная цена.

Коррекцию ферментативной недостаточности осуществляют, в основном, препаратами на основе панкреатина. Они представляют собой лекарственные средства заместительной терапии, производимые на основе свиного панкреатина. Свиной панкреатин содержит панкреатическую липазу и колипазу, которые по ферментативным свойствам очень близки человеческим белкам. Свиной панкреатин отличается особенно высокой липолитической активностью. Из известных свойств ферментов (нестабильность в

кислой среде) следует особая проблема защиты препаратов панкреатина от действия кислот. Галеновый препарат должен быть устойчивым к действию кислот, чтобы ферменты могли пройти через желудок, в том числе через химус, без потери активности [6].

После поступления химуса вместе с защищенными от действия кислот микрочастицами (минитаб-летки, минимикросферы, микрогранулы) в двенадцатиперстную кишку решающее значение имеет скорость растворения их кислотоустойчивой оболочки для обеспечения быстрого высвобождения липазы и, следовательно, ее эффективности.

В любом лечении важным является правильный подбор дозы препарата. В случае коррекции функции поджелудочной железы необходимо подобрать такую дозу, чтобы препарат оказал максимальное терапевтическое воздействие, ликвидировал все патологические симптомы, но не блокировал собственную функцию органа и при окончании курса лечения не отмечался «синдром отмены». Накопленный опыт по применению ферментных препаратов у детей различного возраста позволил определить дозы препаратов на основе панкреатина, причем расчет дозы осуществляется по содержанию липазы, как наиболее важному ферменту, участвующему в переваривании липидов. На последнем Конгрессе детских гастроэнтерологов (2014 г.) ведущими специалистами в этой области были разработаны и утверждены дозы ферментных препаратов для детей различного возраста, которые рекомендовано использовать при лечении симптомов экзокринной недостаточности поджелудочной железы [4].

Коррекция вторичной/относительной экзокринной недостаточности

Коррекцию этого варианта ЭПН следует начинать с лечения основного заболевания (табл. 1-3).

Суточная доза разделяется на 3-4 основных приема пищи, а во время приема легкого «перекуса» принимают половину индивидуальной дозы.

Коррекция дозы. При отсутствии эффекта (наличие жира в стуле, нейтрального жира в копрограм-ме) в течение 4-5 дней необходимо оценить правильность основного диагноза и, если сомнений в правильности диагноза нет, повысить дозу препарата.

Терапия основного заболевания является обязательным условием эффективного лечения, определяется характером патологического процесса и продолжается от 2-4 нед до нескольких месяцев.

При лечении детей, больных муковисцидозом, используются более высокие дозы ферментов в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по заместительной терапии панкреатическими ферментами при муковисцидозе. Опыт Российского центра муковисцидоза позволил предложить модифицированную таблицу по назначению панкреатических ферментов больным муковисцидозом [7] (табл. 4).

Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции ПЖ, должна проводиться современными высокоактивными препаратами панкреатических ферментов [4]. Наибольшей активностью обладают минимикросферические и минитаблетированные формы ферментных препаратов с рН-чувствительной (кислотоустойчивой) оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов, во-вторых, маленьким размером микрочастиц панкреатина, обеспечивающим равномерное перемешивание с

Таблица 3. Дети старше 1 года

Возраст Доза препарата (ЕД липазы/кг/сут) Примерная масса тела Доза препарата из расчета 10 000 ЕД липазы в одной капсуле

1 год - 5 лет 1000-1500 ЕД 10-20 кг 1/3-1/2 капсулы 4 раза в день

5-17 лет 500-1000 ЕД 20-50 кг 1/2-1 капсулы 4 раза в день

Таблица 4. Рекомендации по подбору доз (ЕД липазы) микросферических панкреатических ферментов для больных муковисцидозом [7]

Дети грудного возраста Дети старше 1 года

Около 2500-3300 ЕД на 120 мл молока (молочной смеси), что примерно равно 400-800 ЕД липазы на грамм жира в питании 2000-6000 ЕД/кг/сут Равноценно 500-4000 ЕД липазы на г жира в съедаемой пище

500-1000 ЕД/кг на основной прием пищи

250-500/ЕД/кг на дополнительный прием пищи

Дозы выше 3000 ЕД/кг в еду или 10 000 ЕД/кг в сутки говорят о необходимости дополнительного обследования ЖКТ у больного муковисцидозом

Дозы выше 6000/кг в еду или 18 000-20 000 ЕД/кг в сутки угрожаемы по развитию фиброзирующей колонопатии

желудочным содержимым и синхронное прохождение вместе с химусом в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рН-чувствительная (кислотоустойчивая) оболочка микрочастиц панкреатина защищает ферменты от разрушения в желудке и высвобождает их в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, мини-микросферы и минитаблетки помещены в капсулы, которые защищают активное вещество (панкреатин) от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе (где, так же как и в ДПК, щелочная рН среда), и облегчают прием препарата.

Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а минимикросфе-ры и минитаблетки высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В ДПК при значениях рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка растворяется, и высокоактивные ферменты начинают свое действие.

Заместительная терапия препаратами панкреатических ферментов должна сопровождаться терапией основного заболевания, особенно, при относительной ЭПН.

В педиатрической практике не рекомендуется применять комбинированные препараты панкреатических ферментов, содержащие желчные кислоты и гемицеллюлазу, поскольку последние могут усиливать моторику кишечника, уменьшая возможность адекватного смешивания ферментов с химусом. При нарушении оттока панкреатического секрета (дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу, панкреатит) целесообразно применение спазмолитических препаратов.

Противопоказания к назначению препаратов панкреатических ферментов [4]:

• острый панкреатит (в первые 7-10 сут);

• обострение хронического панкреатита (в первые 3-5 суток);

• аллергические реакции на свинину или говядину в анамнезе.

Способ приема препаратов: с 4-5 лет дети могут глотать таблетки и капсулы. Капсулы следует принимать в начале или во время каждого приема пищи (в том числе «перекуса»), проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, запивая достаточным количеством жидкости. У детей раннего возраста (до 4-5 лет) следует вскрыть капсулу и необходимое количество минитаблеток или микросфер смешать с грудным молоком или пищей ребенка.

Продолжительность применения высокоактивных препаратов панкреатических ферментов определяется индивидуально на основании характера заболевания. Побочных эффектов в связи с длительным применением препаратов не описано. Если ферментные препараты назначены пациенту с абсолютной недостаточностью поджелудочной железы (например, муковисцидоз), то пожизненно. Если речь

идет об относительной панкреатической недостаточности, то обычно курс составляет от 2 нед до 1 мес [9]. О возможности прекращения терапии судят по симптомам: устойчивая нормализация стула, восстановление аппетита, набор массы тела, восстановление параметров копрологического исследования.

Синдрома отмены после прекращения лечения ферментными препаратами не возникает, поскольку поджелудочная железа обладает большим потенциалом [9]. Она синтезирует в сутки от 300 000 до 600 000 ЕД липазы, а при относительной панкреатической недостаточности назначается всего 1 /10-1 / 20 этого количества. В поджелудочной железе есть большой запас ферментов. Синдром отмены возникает только в случае, когда проводится заместительная терапия (например, при муковисцидо-зе), и необоснованно она отменяется.

Причины неэффективности терапии ферментными препаратами [10]:

• неточная диагностика заболеваний, неадекватность терапии;

• несоблюдение назначенной схемы лечения: снижение кратности приема или прием фермента в неправильное время;

• наличие гиперхлоргидрии, воспалительных изменений желудка и ДПК приводит к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы с их частичной инактивацией и требует назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов;

• наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.);

• расстройства моторики кишечника требуют дополнительной коррекции дискинетических нарушений и применения про или нормокинетиков. Современным препаратом, удовлетворяющим

всем требованиям, предъявляемым сегодня к ферментным препаратам, с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности является Пангрол, произведенный по инновационной запатентованной технологии.

Препарат представляет собой капсулы с кислотоустойчивой оболочкой. Отличие данного препарата от других капсулированных форм, содержащих микронизированные частицы панкреатина, состоит в том, что внутрь капсулы помещены минитаблетки одинакового размера с дозировкой ~ 500 ЕД по липазе, обеспечивающие удобство подбора дозы для самых маленьких пациентов, в то время как мини-микросферы имеют различный размер и дозировки микрочастиц. Инновационная технология «Eurand Minitabs Technology» заключается в следующем: 1. Используется многократное прессование субстанции, сверхточная лазерная резка плотных частиц размером 2x2 мм, которые названы минитаблет-

о

оо

н

е

а

-О

н р

ками. В каждой капсуле содержится стандартизированное количество минитаблеток. 1 минитаб-летка ~500 ЕД липазы. 2. Применение полимеров типа Eudragit (инновационное галеновое решение) дает возможность получить минитаблетки с функциональной мембраной и энтеросолюбильным покрытием. Функциональная мембрана обеспечивает модифицированное высвобождение липазы (пролонгированное). Контролируемое высвобождение липазы и оптимальная активация ферментов обеспечивают пролонгированное действие: высвобождение липазы через 3,75 ч после растворения кислотоустойчивой оболочки сохраняется на уровне 73% [11].

На фоне терапии капсулированным препаратом, содержащим минитаблетки, в работах P.G.Lankisch c соавт. [12] убедительно показано достоверное уменьшение стеатореи и полифекалии у больных с тяжелой формой недостаточности поджелудочной железы уже на 5-е сутки от начала лечения.

Таким образом, в связи с наличием высокоактивных ферментных препаратов поджелудочной железы с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности у врачей появилась реальная возможность помочь больным в ликвидации симптомов экзо-кринной недостаточности поджелудочной железы.

Литература

1. Гришин А.В., Ливзан М.А., Предейн Н.А. Алгоритм консультирования при выборе препаратов, содержащих панкреатин. Ремедиум. 2011; 1: 57-58.

2. Маев И.Е., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые вопросы эпидемиологии хронического панкреатита. Материалы 3 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, Красноярск, 2003; 9-52.

3. Римарчук Г В. Лечение хронического панкреатита у детей. Га-строньюслайн, 2008; 2: 34-42.

4. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф., Рычкова С.В. и др. Применение высокоактивных форм панкреатина в педиатрической практике (проект протокола). Материалы 21 Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. М.: 2014; 249-254.

5. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 34-35.

6. R.Bohm, J. Kobowicz, W.Muller. Lipase-Freistzung aus Pankreatin-Praparaten. Therapiewoche. 1995; 33: 3-5.

7. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. Издание четвертое (первое - 2001 г.) переработанное и дополненное. Под ред. Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: 2011; 124.

8. Бельмер С.В, Гасилина Т.В. Болезни поджелудочной железы у детей. Первичная и вторичная экзокринная панкреатическая недостаточность. Лечащий врач. 2010; 6: 6-10.

9. Хавкин А.И. Нарушение пищеварения у детей: когда и как давать ферменты? Участковый педиатр. 2014; 2: 18-19.

10. Захарова И.Н., Коровина, Н.А., Пыков М.И. и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: что делать? Как лечить? Учебное пособие для врачей. М.: 2012: 78.

11. Bohm R. Therapiewoche 33 (1995).

12. Lankisch P.G et al. Dtsch Med Wochenschr. 1988; 113 (1).

ФГБУ «Клиническая больница № 1» Управления делами Президента РФ ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

II Научно-практическая конференция

Актуальные вопросы скорой медицинской помощи на современном этапе

26-27 ноября 2014

Здание Правительства Москвы Москва, ул. Новый Арбат, д.36/9

Ответственные руководители В.В. Бояринцев, профессор, заведующий кафедрой скорой медицинской помощи и экстремальной медицины

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, главный врач ФГБУ «Клиническая больница №1» УД Президента РФ, главный специалист по

скорой медицинской помощи и медицине катастроф ГМУ УД Президента РФ

В.Ф. Казаков, профессор, директор ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Основные темы конференции — организация скорой помощи на современном этапе, международные системы оказания первой и скорой медицинской помощи, правовые аспекты оказания скорой медицинскои помощи, обучение и тренинги в симуляционных центрах, передовые технологии в неотложной медицине, скорая медицинская помощь при остром нарушении мозгового кровообращения, острой коронарной недостаточности, острой хирургической и травматологической паталогии, принципы обезболивания и интенсивной терапии, лабораторная экспресс-диагностика неотложных состояний на догоспитальном этапе и стационарном этапе

Приглашаются врачи скорой медицинской помощи, терапевты, анестезиологи-реаниматологи, хирурги, травматологи, комбустиологи, неврологи, кардиологи, токсикологи, радиологи, педиатры, врачи-лаборанты, специалисты экстремальных профессий. Участие бесплатное. Регистрация на сайте www.medQ.ru

Конференция включена в Пилотный проект «Внедрение непрерывного медицинского образования» МЗ РФ. По окончанию — выдается сертификат участника с уникальным кодом

Конференция транслируется в опНпе-режиме на сайтах www.medQ.ru и www.medconference.ru

Получить сертификат дистанционного участника можно после регистрации на сайте www.medconference.ru в день проведения конференции

Координатор: МЕДзнания++7(495) 614 43 63,614 40 61 www.medQ.ruinfoiamedQ.ru