Сердечно-сосудистые осложнения ВИЧ-ассоциированной иммунной дисфункции

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Сердечно-сосудистые осложнения ВИЧ-ассоциированной иммунной дисфункции

А.М. Заакьёк1' 2, Ф.А. Хасавнех1-3, Р. Д. Смаллиган1

1 Терапевтическое отделение Медицинского исследовательского центра Техасского технологического университета, Амарилло, Техас, США

2 Отдел пульмонологии и реаниматологии, Терапевтическое отделение Медицинского исследовательского центра Техасского технологического университета, Амарилло, Техас, США

3 Отдел инфекционных заболеваний, Терапевтическое отделение Медицинского исследовательского центра Техасского технологического университета, Амарилло, Техас, США

Увеличение продолжительности жизни у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), сопровождается высокой частотой развития сопутствующих заболеваний, не связанных с ВИЧ. Предполагается, что сердечно-сосудистые заболевания у ВИЧ-положительных пациентов возникают раньше и чаще, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов. Выделяют несколько факторов риска, которые подразделяют на традиционные и нетрадиционные. Иммунная дисфункция - нетрадиционный фактор риска, который в значительной степени способствует развитию сердечно-сосудистой патологии. У ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается

подъем уровней маркеров воспаления, а повышенные уровни маркеров, таких как высокочувствительный С-реактивный белок, О-димер и интерлейкин-6 (ИЛ-6) сопровождаются повышенным риском развития сердечно-сосудистого заболевания. Однако современные данные свидетельствуют о том, что наиболее разумная тактика - раннее начало антиретровирусной терапии и агрессивное управление традиционными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Лучшее понимание механизмов развития ССЗ в этой популяции и дополнительные усилия по лечению хронического воспаления остаются важными направлениями исследований.

Cardiovascular complications of HIV-associated immune dysfunction

A.M. Zaaqoq12, F.A. Khasawneh123, R.D. Smalligan1

1 Department of Internal Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, Amarillo, USA

2 Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, Amarillo, USA

3 Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, Amarillo, USA

Prolonged survival in HIV infection is accompanied by an increased frequency of non-HIV-related comorbidities. It is suggested that cardiovascular diseases (CVD) occur earlier among HIV-positive patients compared with HIVnegative patients, and at a higher rate. Several factors have been proposed which can be categorized into traditional and non traditional risk factors. Immune dysfunction is a nontraditional risk factor that contributes significantly to cardiovascular pathology. Markers of inflammation are

elevated in HIV-infected patients, and elevations in markers such as high-sensitivity C-reactive protein, D-dimer, and interleukin-6 (IL-6) have been associated with increased risk for cardiovascular disease. However, the data currently suggest the most practical advice is to start antiretroviral therapy early and to manage traditional risk factors for CVD aggressively. A better understanding of the mechanisms of CVD in this population and further efforts to modify chronic inflammation remain an important research area.

Cardiology Research and Practice, Vol. 2015, Article ID 302638,8 pages, 2015.

doi:10.1155/2015/302638

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРТ - антиретровирусная терапия

ВВИГ - внутривенное введение иммуноглобулина

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИМ - инфаркт миокарда

ИП - ингибиторы протеазы

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транс-криптазы

РНК - рибонуклеиновая кислота

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

СРБ - C-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЦМВ - цитомегаловирус

D:A:D - Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs, сбор данных о нежелательных явлениях, связанных с препаратами против ВИЧ

26

Увеличение продолжительности жизни у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), сопровождается высокой частотой развития сопутствующих заболеваний, не связанных с ВИЧ. Предполагается, что сердечнососудистые заболевания у ВИЧ-положительных пациентов возникают раньше и чаще, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов. Выделяют несколько факторов риска, которые подразделяют на традиционные и нетрадиционные. Иммунная дисфункция - нетрадиционный фактор риска, который в значительной степени способствует развитию сердечно-сосудистой патологии. У ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается подъем уровней маркеров воспаления, а повышенные уровни маркеров, таких как высокочувствительный

КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015

С-реактивный белок (СРБ), D-димер и интерлейкин-6 (ИЛ-6), сопровождаются повышенным риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Однако современные данные свидетельствуют о том, что наиболее разумная тактика - раннее начало антиретровирусной терапии и агрессивное управление традиционными факторами риска развития ССЗ. Лучшее понимание механизмов развития ССЗ в этой популяции и дополнительные усилия по лечению хронического воспаления остаются важными направлениями исследований.

Снижение смертности, связанной с ВИЧ, за счет внедрения антиретровирусной терапии (АРТ) [1], сопровождается увеличением смертности от заболеваний, не связанных с ВИЧ [2], главным образом обусловленной ССЗ [3]. Результаты множества исследований указывают на более высокий риск развития ССЗ у ВИЧ-инфицированных пациентов, а не у пациентов без ВИЧ-инфекции [4-6]. Хотя традиционные факторы риска, такие как преклонный возраст, курение и дислипидемия [7], в значительной степени способствуют развитию ССЗ, доказано влияние и нетрадиционных факторов риска, в частности иммунной дисфункции [8]. Данный обзор преследует цель пролить свет на сердечно-сосудистые осложнения персистентной иммунной дисфункции у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих АРТ, как на проблему здравоохранения и обсудить возможные стратегии профилактики для снижения их последствий.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

По имеющимся данным, в 2012 г. в мире насчитывалось 35,3 (32,2-38,8) млн людей с ВИЧ-инфекцией [9]. Более 95% ВИЧ-инфицированных приходится на развивающиеся страны, 2/3 из них проживают в странах Африки южнее Сахары [9]. В 2012 г. 65% пациентов целевой группы имели доступ к АРТ, причем этот показатель вырос с 54% в конце 2011 г. [10]. По мере повышения доступности АРТ ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов увеличивается. Вследствие этого смертность от заболеваний, не связанных с ВИЧ, возрастает. Несмотря на демографические различия, наблюдаемые между развитыми и развивающимися странами, ССЗ остаются основной причиной смертности, не связанной с ВИЧ.

В развивающихся странах около 9-20% ВИЧ-положительных пациентов находятся в группе от умеренного до высокого риска развития в ближайшие 10 лет инфаркта миокарда (ИМ) [11, 12]. Подсчитано, что к 2015 г. возраст 50% ВИЧ-положительных пациентов в США превысит 50 лет [13]. Результаты исследований показали, что по мере старения ВИЧ-инфицированных пациентов

у них значительно возрастают показатели частоты развития ССЗ, в том числе ишемической болезни сердца, ИМ и атеросклероза периферических артерий [4]. Кроме того, у ВИЧ-положительных пациентов часто отмечаются традиционные факторы риска: курение, синдром ВИЧ-ассоциированной липодистрофии, сахарный диабет и артериальная гипертензия [14]. Национальные расчеты показывают, что приблизительно 21% взрослого населения курят [15], доля активных курильщиков среди ВИЧ-положительных пациентов составляет, по результатам различных исследований, 40-84% [16, 17]. Риск развития ССЗ у курильщиков в 2 и более раз выше, чем у некурящих

[18]. 9-83% ВИЧ-инфицированных пациентов страдают синдромом ВИЧ-ассоциированной липодистрофии

[19]. Этот синдром сопровождается морфологическими (липоатрофия, липогипертрофия) и метаболическими изменениями у пациентов, получающих АРТ. Пациенты, получающие АРТ, подвержены изменениям профилей холестерина и триглицеридов, что сопровождается повышенным риском прогрессирования атеросклероза и развития ССЗ [19, 20].

В развивающихся странах около 20% ежедневных случаев смерти, связанных с ВИЧ/синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), происходят из-за ССЗ [21]. Ситуация осложняется быстрой эпидемиологической передачей, чему способствуют увеличение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, урбанизация и изменение характера питания. Процентная доля ВИЧ-инфицированных пациентов старше 50 лет в Южно-Африканской Республике в настоящее время выше, чем в возрастной группе 15-24-летних пациентов [22]. Она продолжает увеличиваться в связи с ростом продолжительности жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией, доля которых в настоящее время оценивается как 5,8% в популяции старше 50 лет [22]. Урбанизация, а также изменение характера питания и образа жизни приводят к преобладанию избыточной массы тела, дислипидемии и артериальной гипертензии. Быстрая эпидемиологическая передача сокращает время, доступное для внедрения новых стратегий, и отрицательно воздействует на экономику этих стран. В 2010 г., по данным ВОЗ, суммарный ущерб от основных ССЗ в африканском субрегионе оценивался в 11,6 млрд дол., в том числе 4,7 млрд дол. в связи с падением производительности труда [23]. По этой причине быстрое увеличение заболеваемости ССЗ в развивающихся странах вместе с бурным ростом экономики и благополучия могут привести к потере контроля над ситуацией.

ИММУННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК НЕТРАДИЦИОННЫЙ ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В дополнение к упомянутым выше традиционным факторам риска, повышенный риск развития ССЗ может частично объясняться ВИЧ-индуцированной иммунной

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

27

$

дисфункцией (табл. 1), а именно ВИЧ-индуцированным воспалением. В частности достаточно точно установлено, что воспаление - главный фактор риска развития атеросклероза в общей популяции [24]. Воспаление как сложный биологический процесс - это взаимодействие многочисленных клеточных и воспалительных медиаторов, на которые влияют как ВИЧ, так и АРТ [5, 14, 25-27].

Т-КЛЕТКИ CD4+

О связи между количеством клеток CD4+ и ССЗ сообщалось в многочисленных исследованиях. Хотя в исследовании D:A:D (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs - сбор данных о нежелательных явлениях, связанных с препаратами против ВИЧ) показатель количества клеток CD4+ <500/мкл сопровождался повышением риска смерти, не связанной с ВИЧ [28], в когорте амбулаторного исследования ВИЧ-инфицированных (HIV Outpatient Study - HOPS ) было зарегистрировано повышение на 28% риска развития ССЗ у пациентов с количеством клеток CD4+ <500/мкл, независимо от используемого класса АРТ [29]. Кроме того, невозможность восстановления до нормы количества периферических клеток CD4+ сопровождается повышенным риском заболеваемости и смертности от ССЗ [30]. Любопытно, что значительная часть пациентов, которым отсрочили лечение до снижения показателя количества клеток CD4+ <200/мкл, может так и не достигнуть нормализации показателя количества клеток CD4+ даже после 10 лет терапии, эффективной в ином случае [31]. Вероятно, эти пациенты останутся в группе риска по развитию клинически значимого ССЗ (рис. 1).

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Повышенные уровни C-реактивного белка (СРБ), ин-терлейкина-6 (ИЛ-6) и D-димера являются предикторами развития ССЗ в общей популяции [32]. Однако связь между уровнями ИЛ-6 и D-димера у ВИЧ-положительных пациентов со смертностью по любой причине была намного сильнее, чем в исследованиях популяций пациентов без ВИЧ-инфекции [25]. Результаты исследования SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy - Стратегии управления антиретровирусной терапией) показали более высокие уровни маркеров воспаления или свертывания крови, такие как высокочувствительный СРБ, ИЛ-6, D-димер и ци-статин C, у пациентов с леченой ВИЧ-инфекциейпо сравнению с неинфицированными участниками контрольной группы. Кроме того, было доказано, что через 1 мес после прекращения лечения уровни рибонуклеиновой кислоты ВИЧ коррелировали с повышенными уровнями D-димера и ИЛ-6 и сопровождались повышенным риском смерти по любой причине в дальнейшем [25]. Кроме того, результаты исследования FRAM (Fat Redistribution and Metabolic Change in HIV Infection - перераспределение жиров и метаболические изменения при ВИЧ-инфекции) показали повышение уровня фибриногена в сыворотке в сравнении с таковым у ВИЧ-отрицательных пациентов, что отра-

Таблица 1. Факторы, которые могут способствовать повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека

Традиционные Нетрадиционные

Возраст Системное воспаление

Курение Низкое количество Т-клеток СЭ4+

Ожирение Повышенный уровень С-реактивного белка

Сахарный диабет Повышенный уровень интерлейкина-6

Гипертония Повышенный уровень Э-димера

Синдром ВИЧ- Роль лекарственных препаратов ассоциированной [ингибиторов протеазы (ИП)] липодистрофии

Повышенный уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ

жало повышенный риск развития атеросклероза у ВИЧ-инфицированных пациентов [33] (рис. 1).

Механизм, лежащий в основе иммунной активации, недостаточно ясен, хотя потенциальные причины ее возникновения изучались в многочисленных исследованиях. Возможно, персистентная иммунная активация обусловлена репликацией ВИЧ на уровнях ниже клинически определяемых [34]. Однако исследования с интенсификацией АРТ привели к получению противоречивых результатов, что исключает роль репликации ВИЧ в персистентной иммунной активации [35]. Было высказано предположение, что потенциальной причиной персистентной иммунной активации служит микробная транслокация, так как ей способствуют ВИЧ-индуцированное истощение Т-клеток CD4+ в лимфоидной ткани кишечника и барьерная дисфункция кишечника [36, 37]. Даже после начала АРТ транслокация не нормализуется, завися от активации Т-клеток [38]. Большинство ВИЧ-инфицированных пациентов склонны к развитию сочетанной инфекции с последующей иммунной активацией [39]. Сочетанная инфекция, вызванная цито-мегаловирусом (ЦМВ), широко распространена в условиях ВИЧ-инфекции и активирует ЦМВ-специфичные ответы со стороны Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов [40].

В исследовании, проведенном с участием 49 ВИЧ-инфицированных детей с признаками кардиомиопатии, внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) сопровождалось улучшением структуры и функции левого желудочка, что было продемонстрировано серийными эхокардиограммами [41]. Хотя фактический механизм действия ВВИГ до сих пор неясен, в качестве возможного теоретического объяснения предполагается иммуно-модуляция. Как минимум, в одном исследовании показано, что ВВИГ ингибирует выработку фактора некроза опухоли-а [42].

28

КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015

АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ И ИММУННАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Рост дислипидемии и других метаболических изменений среди ВИЧ-положительных пациентов, получающих АРТ, послужил основанием для проведения исследований с целью изучения связи между применением АРТ и возникновением ССЗ. В 2003 г. в исследовании D:A:D было продемонстрировано повышение на 26% относительного риска развития ИМ в ходе первых 4-6 лет применения АРТ [43]. В дальнейшем исследовании группа D:A:D показала, что частота ИМ составила 1,53 на 1000 пациенто-лет среди пациентов, не принимавших ингибиторы протеазы (ИП), и 6,01 на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших ИП в течение периода более 6 лет [28]. После корректировки с учетом воздействия препаратов других классов и установленных факторов риска развития ССЗ, включая уровни липидов, относительная частота ИМ на год приема ИП составила 1,16. По результатам исследования был сделан вывод, что прием ИП сопровождается повышенным риском инфаркта миокарда, частично объясняемым дислипидемией.

В более раннем исследовании HOPS исследователи обнаружили более высокий риск ИМ у пациентов, принимавших ИП, по сравнению с пациентами, не принимавшими эти препараты. Многофакторый анализ показал, что прием ИП был сильно, хотя и незначимо, связан с частотой ИМ [44]. При изучении толщины комплекса интима-медиа сонных артерий исследователи обнаружили, что преждевременное развитие атеросклероза коррелировало не только с обычными факторами риска, но и с приемом ИП, особенно ло-пинавира [45]. Результаты исследования D:A:D показали, что влияние ИП зависит от продолжительности их приема, следовательно, для определения фактического риска ИМ необходимо длительное последующее наблюдение [28]. В исследовании HOPS исключение дислипидемии приводило к исчезновению значимости различий при интерпретации результатов, хотя это может отражать случайную связь между ИП и ИМ [44].

Литературные данные в отношении связи риска ИМ с применением абакавира противоречивы. Хотя результаты многочисленных обсервационных исследований указывают на повышение риска ИМ, такие данные неоднозначны [46-51]. Однако известно, что погрешности

РНК

обратная транскриптаза

вирусная РНК ДНК

Активация

антиген-презентирующих клеток

активация макрофагов

Ф

активация клеток воспалительного инфильтрата_

Рис. 1. Нетрадиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека сопровождается истощением Т-клеток 0Р4+ в связи с вирусной репликацией, на что указывает возрастающая нагрузка вирусной рибонуклеиновой кислоты

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

$

характерны даже для хорошо проведенных обсервационных исследований. Например, в исследовании D:A:D некоторые пациенты ранее получали антиретровирусную терапию. Эта погрешность при отборе могла повлиять на полученные показатели выживаемости [52]. В то же время по результатам 3 метаанализов рандомизированных клинических исследований, признаки связи между приемом абакавира и ИМ отсутствовали [53-55]. Тем не менее в исследовании, проведенном для оценки медиаторов воспаления у пациентов, получавших абакавир, наблюдалась ассоциированная индукция провоспалительных медиаторов (лиганда CD4+, интерлейкина-8 и лимфотоксина альфа) [56]; эти данные могут свидетельствовать в пользу концепции потенциального риска ИМ.

ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Несмотря на имеющиеся данные в отношении иммунной дисфункции у ВИЧ-инфицированных пациентов, на основании этой информации все еще не ясно, как следует лечить пациентов - следует ли использовать эти маркеры для оценки риска развития ССЗ и учитывать их при управлении этим риском. В настоящее время ранний контроль активности ВИЧ-инфекции и управление факторами риска ССЗ может частично уменьшить выраженность иммунной дисфункции и снизить сердечно-сосудистые осложнения в последующем.

Ключевые способы профилактики ССЗ - инициация и поддержание вирусологической супрессии в отношении ВИЧ посредством АРТ. Несмотря на повышенный риск ССЗ в популяции пациентов, получающих АРТ, на основании результатов исследования D:A:D известно, что все же абсолютный риск невысок, а польза от применения АРТ перевешивает риски [43]. Кроме того, по данным исследования SMART, через 1 мес после прекращения АРТ уровни D-димера и ИЛ-6 остаются повышены, что сопровождается высоким риском смерти по любой причине [25]. Однако переключение режима АРТ с ИП на ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) может улучшить липидный профиль за счет повышения уровней ХС-ЛПВП [57]. Существует ряд барьеров, определяющих выбор режима АРТ, таких как высокая стоимость препаратов, ограниченная доступность лабораторного мониторинга и индивидуального лечения пациента. Например, в Африке стоимость терапии первой линии составляет около 175 дол. в год; стоимость препаратов второй линии может быть в 10 раз выше. Кроме того, эффективность зависит от высокого уровня соблюдения режима лечения (как минимум от 85 до 90%), что требует проведения инструктажа и последующего наблюдения за режимом [58]. И наконец, несмотря на то что выбор режима АРТ зависит от индивидуального риска ССЗ и продолжительности проведения АРТ, стратегия внедрения определенных режимов АРТ, например, на

основе ННИОТ, вряд ли применима в странах с низкими доходами населения. Тем не менее частый мониторинг традиционных факторов риска, таких как дислипидемия, может помочь преодолению этой проблемы [59].

Оценка риска ССЗ в популяции пациентов, проходящих АРТ, - основной момент для управлении рисками. Однако использование общепринятых инструментов, таких как уравнение Framingham, может привести к неточной оценке риска ССЗ. Основная причина состоит в том, что уравнение Framingham используется для пациентов без ВИЧ-инфекции и предсказывает риск на протяжении относительно продолжительного периода. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов есть значительный риск развития ССЗ в течение 6-летнего периода [43]. Недавно были разработаны несколько уравнений для оценки риска развития ССЗ у ВИЧ-положительных пациентов. В европейском многоцентровом исследовании, проведенном с участием 22 625 ВИЧ-инфицированных пациентов, применение ВИЧ-специфичной модели позволяло прогнозировать ССЗ точнее, чем традиционные модели [60]. Таким образом, при расчете рисков ССЗ у ВИЧ-инфицированных пациентов целесообразно использовать ВИЧ-специфичную модель, включающую как стандартные параметры риска ССЗ, так и воздействие индивидуальной АРТ, а не общепринятые модели прогнозирования риска [60]. Действующие в настоящее время рекомендации в отношении скрининга факторов риска ССЗ у пациентов с ВИЧ-инфекцией учитывают дислипидемию, резистентность к инсулину и изменения в распределении жиров в организме, которые, как было показано, возникают при высокоактивной АРТ [61]. Тем не менее пациентов следует направлять на диагностическое обследование при наличии у них заболеваний, которые могут ограничивать прогнозируемую продолжительность жизни пациента с ВИЧ-инфекцией [62].

В настоящее время отсутствуют данные, позволяющие предположить, что ВИЧ-положительным пациентам нужно проводить более агрессивное лечение дислипи-демии, чем применямое в общей популяции. В 2013 г. Американским колледжем кардиологов/Американской ассоциацией сердца было издано обновленное практическое руководство по лечению повышенного уровня холестерина в крови в целях снижения риска развития атеросклеротических ССЗ у взрослых пациентов [63, 64]. В этом руководстве рекомендовано назначать терапию статинами различной интенсивности на основании индивидуального абсолютного риска (в рекомендациях представлен новый калькулятор риска), а не стремиться к достижению конкретного целевого уровня липопротеинов низкой плотности [64]. В соответствии с этим пациентам с наивысшим риском ССЗ назначается терапия статинами высокой интенсивности, что способствует как первичной, так и вторичной профилактике [63, 64]. Показано, что отдельные препараты, понижающие уровень липидов, такие как правастатин или аторвастатин, безопасны при применении у пациентов, проходящих АРТ [65]. Известно также, что статины обладают противовоспалительным действием, особенно полезным при ССЗ [66]. В исследовании

30

КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015

JUPITER розувастатин статистически значимо снижал смертность и риск развития тромбофлебита у практически здоровых участников с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (>2 мг/дл) и нормальным уровнем ЛПНП-холестерина (<130 мг/дл) [67].

Распространенность артериальной гипертензии в популяции пациентов с ВИЧ-инфекцией точно не установлена [68], однако артериальная гипертензия остается таким же мощным прогностическим фактором риска ССЗ, как и в общей популяции [69]. Ожидается увеличение распространенности артериальной гипертензии с повышением показателя выживаемости пациентов с ВИЧ-инфекцией и с ростом распространенности ВИЧ-инфекции среди пациентов определенных этнических подгрупп высокого риска [70]. Руководства по эффективной диагностике и лечению артериальной гипертензии у пациентов без ВИЧ-инфекции следует применять к пациентам с ВИЧ-инфекцией до получения дополнительных данных [68]. Частота возникновения нарушения переносимости глюкозы также выше у пациентов с ВИЧ-инфекцией, и связано это с воздействием АРТ [71]. У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдается тенденция снижения резистентности к инсулину при интенсивном вмешательстве в образ жизни, применении метформина и тиа-золидиндионов; однако данные в отношении длительной эффективности этих препаратов при профилактике и лечении сахарного диабета у пациентов с ВИЧ-инфекцией неизвестны [68, 72]. Следует проводить скрининг пациентов, начинающих АРТ, с целью выявления нарушения углеводного обмена и сахарного диабета путем измерения исходных уровней глюкозы натощак и HbA1c, а также проводить их ежегодно после внесения изменений в режимы АРТ [68].

Курение - классический фактор риска ССЗ, и в общей популяции риск развития ишемической болезни сердца и смертности ощутимо снижается в первые 2 года после прекращения курения [73]. Данные, полученные для ВИЧ-инфицированных участников в исследовании D:A:D, показывают, что прекращение курения снижает риск ССЗ с каждым годом увеличения продолжительности периода отказа от курения [74]. В дополнение к известным препятствиям в отношении отказа от курения, наблюдаемым в общей популяции, добавляются наркомания, психические расстройства, низкий социально-экономический статус, ограниченная доступность медицинской помощи и, в результате, низкий уровень применения программ отказа от курения более распространены среди пациентов с ВИЧ-инфекцией [75].

Проведено несколько небольших исследований, изучавших эффективность программ по отказу от курения в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов [76-79]. В одном из рандомизированных клинических исследований сравнивались программа никотинзамещающей терапии, материалы для работы над и консультации по телефону с обычной программой оказания медицинской помощи, представлявшей собой только материалы для работы над собой и никотинзамещающей терапии. Обнаружилось, что у ВИЧ-инфицированных курильщиков в группе консультаций по телефону показатели абстиненции составляли 36,8% по сравнению с 10,3% в группе оказания обычной медицинской помощи [80]. Есть ограниченные данные в отношении эффективности фармакологического лечения, иного, чем никотин-замещающая терапия, для отказа от курения в популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов. Тем не менее существуют некоторые потенциальные взаимодействия между АРТ и фармакологическим лечением, направленным на отказ от курения. Например, ритонавир в комбинации слопинавиром способен значимо снижать концентрации бупропиона в плазме [81]. Нужно проводить более агрессивные вмешательства для повышения эффективности и универсальности программ отказа от курения у ВИЧ-положительных пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Чем дольше живут ВИЧ-положительные пациенты, тем выше риск развития у них ССЗ. Риск развития ССЗ у ВИЧ-положительных пациентов - сложное сочетание традиционных факторов риска для сердечно-сосудистой системы и нетрадиционных факторов, таких как иммунная дисфункция. Индивидуальный риск ССЗ должен оцениваться в плановом порядке, поэтому при профилактике ССЗ нужно учитывать общий риск ССЗ у данного пациента и стадию ВИЧ-инфекции. Раннее начало АРТ, тщательный мониторинг токсичности препаратов и обеспечение высокого уровня соблюдения режима лечения - основные условия управления риском ССЗ. В дополнение к этому в популяции ВИЧ-положительных пациентов особо необходим контроль традиционных факторов риска, таких как курение и дислипидемия.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Ф

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Терапевтическое отделение Медицинского исследовательского центра Техасского технологического университета, Амарилло, Техас, США:

Заакьёк Акрам М. (Zaaqoq Akram M.) - доктор медицины, специалист в области медицины критических состояний E-mail: akramzaaqoq@gmail.com

Хасавнех Файзал А. (Khasawneh Faisal A.) - специалист Отдела пульмонологии и реаниматологии Смаллиган Роджер Д. (Smalligan Roger D.) - специалист Отдела инфекционных заболеваний

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 31

#

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

ЛИТЕРАТУРА

1. Palella F.J.Jr, Delaney K.M., Moorman A.C. et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 853-860.

2. Sackoff J.E., Hanna D.B., Pfeiffer M.R., Torian L.V. Causes of death among persons with aids in the era of highly active antiretroviral therapy: New York City // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 145, N 6. P. 397-406.

3. Palella F.J.Jr, Baker R.K., Moorman A.C. et al. Mortality in the highly active antiretroviral therapy era: changing causes of death and disease in the HIV outpatient study // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2006. Vol. 43, N 1. P. 27-34.

4. Grinspoon S.K., Grunfeld C., Kotler D.P. et al. State of the science conference: initiative to decrease cardiovascular risk and increase quality of care for patients living with HIV/AIDS: executive summary // Circulation. 2008. Vol. 118, N 2. P. 198-210.

5. Currier J.S., Taylor A., Boyd F. et al. Coronary heart disease in HIV-infected individuals // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2003. Vol. 33, N 4. P. 506-512.

6. Triant V.A., Lee H., Hadigan C., Grinspoon S.K. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 7. P. 2506-2512.

7. Galescu O., Bhangoo A., Ten S. Insulin resistance, lipodystrophy and cardiometabolic syndrome in HIV/AIDS // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2013. Vol. 14, N 2. P. 133-140.

8. Aberg J.A. Aging, inflammation, and HIV infection // Top. Antiviral Med. 2012. Vol. 20, N 3. P. 101-105.

9. UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. 2013.

Ф 10. WHO, Global Update on HIV Treatment 2013: Results, Impact

and Opportunities. WHO Report in Partnership with UNICEF and UNAIDS. WHO, 2013.

11. Law M.G., Friis-Moller N., El-Sadr W.M. et al. The use of the Framingham equation to predict myocardial infarctions in HIV-infected patients: comparison with observed events in the D:A:D Study // HIV Med. 2006. Vol. 7, N 4. P. 218-230.

12. Santos J., Palacios R., Gonzalez M., Ruiz J. et al. Atherogenic lipid profile and cardiovascular risk factors in HIV-infected patients (Netar study) // Int. J. STD AIDS. 2005. Vol. 16, N 10. P. 677-680.

13. Effros R.B., Fletcher C.V., Gebo K. et al. Aging and infectious diseases: workshop on HIV infection and aging: what is known and future research directions // Clin. Infect. Dis. 2008. Vol. 47, N 4. P. 542-553.

14. Triant V.A., Lee H., Hadigan C., Grinspoon S.K. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 7. P. 2506-2512.

15. Cigarette smoking among adults - United States, 2006 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2007. Vol. 56. P. 1157-1161.

16. Browning K.K., Wewers M.E., Ferketich A.K., Diaz P. Tobacco use and cessation in HIV-infected individuals // Clin. Chest Med. 2013. Vol. 34, N 2. P. 181-190.

17. Tesoriero J.M., Gieryic S.M., Carrascal A., Lavigne H.E. Smoking among HIV positive New Yorkers: prevalence, frequency, and opportunities for cessation // AIDS Behav. 2010. Vol. 14, N 4. P. 824-835.

18. Lifson R., Neuhaus J., Arribas J.R., van Berg-Wolf M.D. et al. Smoking-related health risks among persons with HIV in the strategies for management of antiretroviral therapy clinical trial // Am. J. Public Health. 2010. Vol. 100, N 10. P. 1896-1903.

32

19. Loonam R., Mullen A. Nutrition and the HIV-associated lipodystrophy syndrome // Nutr. Res. Rev. 2012. Vol. 25, N 2. P. 267-287.

20. Samaras K., Wand H., Law M., Emery S. et al. Prevalence of metabolic syndrome in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy using International Diabetes Foundation and Adult Treatment Panel III criteria: associations with insulin resistance, disturbed body fat compartmentalization, elevated C-reactive protein, and [corrected] hypoadiponectinemia // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 113-119.

21. Kengne P., June-Rose Mchiza Z., Amoah A.G.B., Mbanya J.C. Cardiovascular diseases and diabetes as economic and developmental challenges in Africa // Prog. Cardiovasc. Dis. 2013. Vol. 56, N 3. P. 302-313.

22. Arie S. HIV infection is rising among over 50s across the world, figures show // Br. Med. J. 2010. Vol. 341. Article ID c4064.

23. Kirigia J.M., Sambo H.B., Sambo L.G., Barry S.P. Economic burden of diabetes mellitus in the WHO African region // BMC International Health and Human Rights. 2009. Vol. 9, article 6. P. 8.

24. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, N 16. P. 1626-1695.

25. Kuller L.H., Tracy R., Belloso W. et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection // PLoS Med. 2008. Vol. 5, N 10. P. e203.

26. Grunfeld C., Delaney J.A., Wanke C. et al. Preclinical atherosclerosis due to HIV infection: carotid intima-medial thickness measurements from the FRAM study // AIDS. 2009. Vol. 23, N 14. P. 1841-1849.

27. Klein D., Hurley L.B., Quesenberry C.P.Jr, Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002. Vol. 30, N 5. P. 471-477.

28. Friis-Moller N., Reiss P., Sabin C.A. et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction // N. Engl. J. Med.

2007. Vol. 356, N 17. P. 1723-1735.

29. Lichtenstein K.A., Armon C., Buchacz K. et al. Low CD4+ T cell count is a risk factor for cardiovascular disease events in the HIV outpatient study // Clin. Infect. Dis. 2010. Vol. 51, N 4. P. 435-447.

30. Mocroft A., Phillips A.N., Gatell J. et al. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study // Lancet. 2007. Vol. 370, N 9585. P. 407-413.

31. Kelley F., Kitchen C.M.R., Hunt P.W. et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 48, N 6. P. 787-794.

32. Danesh J., Kaptoge S., Mann A.G. et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review // PLoS Med.

2008. Vol. 5, N 4. P. e78.

33. Madden E., Lee G., Kotler D.P. et al. Association of antiretroviral therapy with fibrinogen levels in HIV-infection // AIDS. 2008. Vol. 22, N 6. P. 707-715.

КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015

34. Maldarelli F., Palmer S., King M.S. et al. ART suppresses plasma HIV-1 RNA to a stable set point predicted by pretherapy viremia // PLoS Pathogens. 2007. Vol. 3, N 4. P. e46.

35. Buzon M.J., Massanella M, Llibre J.M. et al. HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects // Nat. Med. 2010. Vol. 16, N 4. P. 460-465.

36. Veazey R.S., DeMaria M., Chalifoux L.V. et al. Gastrointestinal tract as a major site of CD4+ T cell depletion and viral replication in SIV infection // Science. 1998. Vol. 280, N 5362. P. 427-431.

37. Li Q., Estes J.D., Duan L. et al. Simian immunodeficiency virus-induced intestinal cell apoptosis is the underlying mechanism of the regenerative enteropathy of early infection // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197, N 3. P. 420-429.

38. Cassol E., Malfeld S., Mahasha P. et al. Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected south africans receiving combination antiretroviral therapy // J. Infect. Dis. 2010. Vol. 202, N 5. P. 723-733.

39. Sylwester W., Mitchell B.L., Edgar J.B. et al. Broadly targeted human cytomegalovirus-specific CD4+ and CD8+ T cells dominate the memory compartments of exposed subjects // J. Exp. Med. 2005. Vol. 202, N 5. P. 673-685.

40. Naeger D.M., Martin J.N., Sinclair E. et al. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease // PLoS One. 2010. Vol. 5, N 1. Article ID e8886.

41. Lipshultz S.E., Orav E.J., Sanders S.P., Colan S.D. Immuno-globulins and left ventricular structure and function in pediatric HIV infection // Circulation. 1995. Vol. 92, N 8. P. 2220-2225.

42. Achiron A., Margalit R., Hershkoviz R. et al. Intravenous immunoglobulin treatment of experimental T cell-mediated autoimmune disease: upregulation of T cell proliferation and down-regulation of tumor necrosis factor a secretion // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 93, N 2. P. 600-605.

43. Friis-Moller N., Sabin C.A., Weber R. et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1993-2003.

44. Holmberg S.D., Moorman A.C., Williamson J.M. et al. Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1 // Lancet. 2002. Vol. 360, N 9347. P. 1747-1748.

45. de Saint M.L., Vandhuick O., Guillo P. et al. Premature atherosclerosis in HIV positive patients and cumulated time of exposure to antiretroviral therapy (SHIVA study) // Atherosclerosis. 2006. Vol. 185, N 2. P. 361-367.

46. The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients // AIDS. 2008. Vol. 22, N 14. P. F17-F24.

47. Lang S., Mary-Krause M., Cotte L. et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French hospital database on HIV ANRS cohort CO4 // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170, N 14. P. 1228-1238.

48. Sabin C.A., Worm S.W., Weber R. et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration // Lancet. 2008. Vol. 371, N 9622. P. 1417-1426.

49. Antoniou T., Gillis J., Loutfy M.R. et al. Impact of the data collection on adverse events of Anti-HIV drugs cohort study on abacavir prescription among treatment-naive, HIV-infected patients in Canada // JIAPAC (Journal of the International Association of Providers of AIDS Care). 2014. Vol. 13, N 2. P. 153-159.

50. Dellamonica P., Katlama C., Levy-Bachelot L., Daures J.-P. et al. Abacavir (Ziagen) use between 2003 and 2008 in France according to the electronic medical record NADIS // Med. Mal. Infec. 2013. Vol. 43, N 11-12. P. 467-474.

51. Brouwer E.S., Napravnik S., Eron J.J.Jr et al. Effects of combination antiretroviral therapies on the risk of myocardial infarction among HIV patients // Epidemiology. 2014. Vol. 25, N 3. P. 406-417.

52. Smith C., Sabin C.A., Lundgren J.D. et al. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D study // AIDS. 2010. Vol. 24, N 10. P. 1537-1548.

53. Brothers C.H., Hernandez J.E., Cutrell A.G. et al. Risk of myocardial infarction and abacavir therapy: No increased risk across 52 glaxosmithkline-sponsored clinical trials in adult subjects // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2009. Vol. 51, N 1. P. 20-28.

54. Ribaudo H.J., Benson C.A., Zheng Y. et al. No risk of myocardial infarction associated with initial antiretroviral treatment containing abacavir: short and long-term results from ACTG A5001/ALLRT // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52, N 7. P. 929-940.

55. Ding X., Andraca-Carrera E., Cooper C. et al. No association of abacavir use with myocardial infarction: findings of an FDA meta-analysis // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2012. Vol. 61, N 4. P. 441-447.

56. MacLeod J., Rowley C.F., Lockman S. et al. Abacavir alters the transcription of inflammatory cytokines in virologically suppressed, HIV-infected women // J. Int. AIDS Soc. 2012. Vol. 15, N 2. Article ID 17393.

57. Bergersen B.M., Tonstad S., Sandvik L., Bruun J.N. Low prevalence of high-density lipoprotein cholesterol level < 1 mmol/L in non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor recipients // Int. J. STD AIDS. 2005. Vol. 16, N 5. P. 365-369.

58. Canning D. The economics of HIV/AIDS in low-income countries: the case for prevention // J. Econ. Perspect. 2006. Vol. 20, N 3. P. 121-142.

59. Fisher S.D., Kanda B.S., Miller T.L., Lipshultz S.E. Cardiovascular disease and therapeutic drug-related cardiovascular consequences in HIV-infected patients // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2011. Vol. 11, N 6. P. 383-394.

60. Friis-Moller N., Thiebaut R., Reiss P. et al. Predicting the risk of cardiovascular disease in HIV-infected patients: the data collection on adverse effects of anti-HIV drugs study // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2010. Vol. 17, N 5. P. 491-501.

61. Hsue P.Y., Squires K., Bolger A.F. et al. Screening and assessment of coronary heart disease in HIV-infected patients // Circulation. 2008. Vol. 118, N 2. P. e41-e47.

62. Gibbons R.J., Balady G.J., Bricker J.T. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines) // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40, N 8. P. 1531-1540.

63. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al. 2013 ACC/ AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines // Circulation. 2014. Vol. 129. P. S1- S45.

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

33

$

64. Smith S.C.Jr, Grundy S.M. 2013 ACC/AHA guideline recommends fixed-dose strategies instead of targeted goals to lower blood cholesterol // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64, N 6. P. 601-612.

65. Schambelan M., Benson C.A., Carr A. et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS Society-USA Panel // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002. Vol. 31, N 3. P. 257-275.

66. Dube M.P. Will statins be an effective anti-inflammatory intervention for prevention of cardiovascular disease in patients with HIV? // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 209, N 8. P. 1149-1150.

67. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 21. P. 2195-2207.

68. Stein H., Hadigan C.M., Brown T.T. et al. Prevention strategies for cardiovascular disease in HIV-infected patients // Circulation. 2008. Vol. 118, N 2. P. e54-e60.

69. Chobanian V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report // Evidence-Based Eye Care. 2003. Vol. 4, N 3. P. 179-180.

70. Kaplan R.C., Kingsley L.A., Sharrett A.R. et al. Ten-year predicted coronary heart disease risk in HIV-infected men and women // Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 45, N 8. P. 1074-1081.

71. Hadigan C. Diabetes, insulin resistance, and HIV // Curr. Infect. Dis. Rep. 2006. Vol. 8, N 1. P. 69-75.

72. Gavrila A., Tsiodras S., Doweiko J. et al. Exercise and vitamin E intake are independently associated with metabolic abnormalities in human immunodeficiency virus — positive subjects: across-sectional study // Clin. Infect. Dis. 2003. Vol. 36, N 12. P. 1593-1601.

73. Doll R., Peto R., Boreham J., Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 Years' observations on male British doctors // Br. Med. J. 2004. Vol. 328, N 7455. P. 1519-1528.

74. Petoumenos K., Worm S., Reiss P. et al. Rates of cardiovascular disease following smoking cessation in patients with HIV infection: results from the D:A:D study // HIV Med. 2011. Vol. 12, N 7. P. 412-421.

75. Humfleet G.L., Delucchi K., Kelley K., Hall S.M. et al. Characteristics of HIV-positive cigarette smokers: a sample of smokers facing multiple challenges // AIDS Educ. Prev. 2009. Vol. 21, N 3. P. 54-64.

76. Vidrine D.J., Arduino R.C., Gritz E.R. The effects of smoking abstinence on symptom burden and quality of life among persons living with HIV/AIDS // AIDS Patient Care STDS. 2007. Vol. 21, N 9. P. 659-666.

77. Vidrine D.J., Marks R.M., Arduino R.C., Gritz E.R. Efficacy of cell phone-delivered smoking cessation counseling for persons living with HIV/AIDS: 3-month outcomes // Nicotine Tob. Res. 2012. Vol. 14, N 1. P. 106-110.

78

79

Lazev B., Vidrine D.J., Arduino R.C., Gritz E.R. Increasing access to smoking cessation treatment in a low-income, HIV-positive population: the feasibility of using cellular telephones // Nicotine Tob. Res. 2004. Vol. 6, N 2. P. 281-286.

Burkhalter J.E., Springer C.M., Chhabra R., Ostroff J.S. et al. Tobacco use and readiness to quit smoking in low-income HIV-infected persons // Nicotine Tob. Res. 2005. Vol. 7, N 4. P. 511-522.

80. Vidrine D.J., Arduino R.C., Gritz E.R. Impact of a cell phone intervention on mediating mechanisms of smoking cessation in individuals living with HIV/AIDS // Nicotine Tob. Res. 2006. Vol. 8, suppl. 1. P. S103-S108.

81. Park-Wyllie Y., Antoniou T. Concurrent use of bupropion with CYP2B6 inhibitors, nelfinavir, ritonavir and efavirenz: a case series // AIDS. 2003. Vol. 17, N 4. P. 638-640.

34

КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015