Влияние ингибиторов фактора некроза опухоли альфа на течение ревматоидных увеитов и динамику иммунологических показателей

Выводы

1. Иридокорнеальная гониография является объективным и информативным методом ранней диагностики патологических процессов в УПК глаза.

2. Иридокорнеальная гониография с использованием педиатрической ретинальной камеры RetCam может осуществляться у детей любого возраста в амбулаторных условиях, что позволит значительно сократить временные и материальные затраты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Астахов Ю.С., Даль Н.Ю. Гониоскопия. — СПб., 2009.

2. Волков В.В., Горбань А.И., Джалиашвили О.А. Клиническое исследование глаза с помощью приборов. — Л., 1971. — С.75—96.

3. Даль Н. Ю., Чистякова Н. В. Гониоскопия. Как все начиналось... // Офтальмол. ведомости. — 2009. — Т. 2, № 1. — С. 90—95.

4. Золотарев А.В. Микрохирургическая анатомия дренажной системы глаза — Самара, 2009.

5. Крачмер Д., Пэлэй Д. Роговица: Атлас. — М., 2007 — С. 99—304.

6. Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г. Врожденная глаукома и ее лечение. — М., 1991.

7. Уоллес Л., Олвэрд М., Райд А. Атлас по гониоскопии.— М., 2010.

Поступила 08.08.12

Сведения об авторах: Брусакова Е.В., врач-офтальмолог детского отд-ния Диагностического центра № 7 (глазной); Ершова Р. Г., зам. главного врача по детству Диагностического центра № 7; Соколов В.О., канд. мед. наук, гл. врач Диагностического центра № 7; Фомина Н.В., канд. мед. наук, доц. каф. детской офтальмологии Северо-Западного гос. медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург.

Для контактов: Брусакова Елена Владимировна, 191187, Санкт-Петербург, ул. Моховая, 38. Диагностический центр № 7. Телефон: +7 950 006-01-61, e-mail: brusakova.ev@mail.ru

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 617.721.6-002.77-085.276.4-036.8

Л.А. Катаргина, Е.В. Денисова, О.С. Слепова, Н.В. Любимова, А.В. Старикова,

Н.А. Осипова, М.С. Петровская

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА НА ТЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНЫХ УВЕИТОВ И ДИНАМИКУ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней имени Гельмгольца» Минздравсоцразвития России

У 34 детей в возрасте от 4 до 16 лет с увеитами, ассоциированными с ревматическими заболеваниями (32 — с ювенильным идиопатическим артритом, 2 — с болезнью Бехчета), определяли уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в сыворотке крови (СК) и слезной жидкости (СЖ) на фоне различной активности воспалительного процесса в глазу в сроки от 4 дней до 2 лет 9 мес после назначения ингибиторов ФНО-а (инфликсимаб, адалимумаб). Исследовано 57 проб СК и 27 проб СЖ из больных глаз. При отсутствии ФНО-а в СК активный увеит наблюдался в 76,9% из 26 случаев, при уровнях цитокина от 2 до 21 пг/мл — вдвое реже — в 35,5% из 31; р < 0,01. Аналогичные результаты получены при исследовании СЖ: отсутствие ФНО-а ассоциировались с воспалительным процессом в 84,6% из 13 случаев, его наличие в концентрациях от 2 до 10 пг/мл — в 14,3% из 14; р < 0,001. При выявлении в обеих тест-пробах низких концентраций цитокина, напротив, чаще наблюдалась ремиссия увеита. Таким образом, для достижения и сохранения ремиссии увеита на фоне анти-ФНО терапии оптимальным является не полное подавление секреции, а поддержание минимальной концентрации ФНО-а в СК и СЖ. Иммунологический мониторинг позволяет проводить коррекцию лечения и улучшать исходы заболевания.

Ключевые слова: увеит, цитокины, фактор некроза опухоли альфа, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Бехчета

THE INFLUENCE OF INHIBITORS OF TUMOUR NECROSIS FACTOR-ALPHA ON THE CLINICAL COURSE OF RHEUMATOID UVEITIS AND DYNAMICS OF IMMUNOLOGICAL CHARACTERISTICS

L.A. Katargina, E.V. Denisova, O.S. Slepova, N.V. Lyubimova, A.V. Starikova, N.A. Osipova, M.S. Petrovskaya

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases The present study included 34 children aged from 4 to 16 years presenting with uveitis associated with rheumatoid diseases, such as juvenile idiopathic arthritis (n = 32) and Behcet's disease (n = 2). The levels of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in blood sera (BS) and lacrimal fluid (LF) were measured in the patients differing in the activity of the inflammatory processes in the eyes within a period from 4 days to 2 years 9 months after the onset of the treatment with TNF-alpha inhibitors (infliximab and adalimumab). A total of 57 BS samples and 27 LF samples taken from the affected eyes were available for the analysis. Active uveitis was diagnosed in 76.9% of the 26 cases in the absence of TNF-alpha in BS and in 35.5% of the 31 cases at the cytokine levels from 2 to 21 pg/ml (i.e. the two-fold difference, p < 0.01). The analogous results were obtained by the measurement of TNF-alpha in LF. Its absence in LF was associated with the inflammatory process in 84.6% of the 13 cases

and 14.3% of the 14 cases at the cytokine level from 2 to 10 pg/ml (p < 0.001). Remission of uveitis was most frequently achieved in the patients having low TNF-alpha concentrations in both fluids. It means that remission of uveitis may be achieved and maintained by the reduction of TNF-alpha concentrations in BP and LF to an optimal minimal level; there is no need to completely suppress its secretion. It is concluded that immunological monitoring facilitates the correction of the treatment and the improvement of the outcome of the disease.

Key words; uveitis, cytokines, tumour necrosis factor-alpha, juvenile idiopathic arthritis, Behcet's disease

Увеиты, ассоциированные с ревматическими заболеваниями (РЗ), являются одними из наиболее частых и тяжелых внутриглазных воспалений у детей. В их лечении важную роль играет как местная, так и системная терапия. Однако эффективность наиболее часто применяемых в настоящее время препаратов (кортикостероиды, циклоспорин А, метотрексат) даже при их сочетании во многих случаях оказывается недостаточной и сопровождается развитием побочных реакций [4, 5, 8, 12, 15].

В конце 90-х годов прошлого века в клинической практике начато применение нового класса лекарственных средств — генно-инженерных биологических препаратов. Одними из первых созданы ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) — провоспалительного цитокина, играющего важную роль в патогенезе различных воспалительных и ауто -иммунных заболеваний, в том числе эндогенных уве-итов [3, 5, 7].

В многочисленных исследованиях установлена эффективность блокаторов ФНО-а в лечении юве-нильного идиопатического артрита (ЮИА) [1, 6]. Однако их влияние на течение ассоциированного увеита изучено лишь в небольших группах пациентов. При этом наблюдался как хороший терапевтический эффект с достижением ремиссии заболевания или уменьшением частоты обострений, так и утяжеление воспалительного процесса в глазу [10, 11, 14, 16]. Проведенные нами исследования показали, что включение в схему лечения системного заболевания антагонистов ФНО-а оказывает положительное влияние на течение ассоциированного увеита в 52—83% случаев в зависимости от применяемого препарата и тяжести воспалительного процесса [2]. Таким образом, желаемый лечебный результат достигается далеко не у всех больных.

Это определило цель нашей работы — выявление причин недостаточной эффективности анти-ФНО-терапии и разработка критериев прогнозирования течения увеитов на фоне применения ингибиторов ФНО-а.

Материал и методы. Обследованы 34 ребенка в возрасте от 4 до 16 лет с увеитами, ассоциированными с РЗ (32 — с различными субтипами ЮИА, 2 с болезнью Бехчета), получавшие ингибиторы ФНО-а по назначению ревматологов в составе комплексной терапии в связи с недостаточной эффективностью традиционного лечения системного процесса. Инфликси-маб (ремикейд) — препарат химерных ^01 монокло-нальных антител к ФНО-а — получали 5 пациентов, Адалимумаб (хумиру) — препарат моноклональных антител к ФНО-а, идентичных ^01 человека — 22 ребенка, 7 пациентам сначала был назначен инфлик-симаб, который затем заменен на адалимумаб в связи с недостаточной эффективностью лечения основного заболевания или развитием побочных эффектов.

Офтальмологическое обследование включало визометрию, биомикроскопию и офтальмоскопию, ультразвуковое А- и В- сканирование, регистрацию общей и ритмической электроретинограммы, зрительных вызванных потенциалов, по показаниям — оптическую когерентную томографию, флюоресцентную ангиографию.

Воспалительный процесс был двусторонним у 25 детей, односторонним — у 9; протекал по типу переднего увеита в 27 случаях, панувеита — в 2 случаях. Длительность динамического наблюдения пациентов офтальмологом на фоне терапии антагонистами ФНО-а варьировала от 2 мес до 6 лет 2 мес.

Всем детям на фоне терапии проводили исследование уровня ФНО-а в сыворотке крови (СК) и слезной жидкости (СЖ), 13 пациентов обследованы в динамике от 2 до 6 раз на фоне различной активности воспалительного процесса в глазу и длительности лечения (от 4 дней до 2 лет 9 мес после назначения блокаторов ФНО-а). Всего исследовано 57 проб СК и 27 проб СЖ из больных и 5 проб из парных здоровых глаз. Использовались тест-системы для иммуноферментного анализа с чувствительностью 2 пг/мл и диапазоном измеряемых концентраций от 2 до 300 пг/мл (производство «Вектор-Бест», Россия).

При определении клинико-иммунологических корреляций у пациентов ориентировались на активность воспалительного процесса «худшего» глаза.

Результаты и обсуждение. В ходе иммунологического обследования ФНО-а был выявлен у 24 (70,6%) детей в 31 (54,4%) пробе СК. Обнаружена связь между содержанием цитокина в СК и течением увеита. Так при отсутствии ФНО-а в СК (ниже определяемых концентраций) обострение или вялотекущий увеит наблюдали в 20 (76,9%) из 26 случаев, а при его уровнях от 2 до 21 пг/мл — вдвое реже — в 11 (35,5%; р < 0,01) из 31. Следует подчеркнуть, что обострение увеита на фоне анти-ФНО терапии в 5 (83,3%) из 6 случаев отмечалось при отсутствии ФНО-а в СК. Ремиссия воспалительного процесса, наоборот, значительно чаще, чем на фоне отрицательных показателей, достигалась и сохранялась при уровнях ФНО-а в СК от 2 до 21 пг/мл (20, 76,9% из 26 случаев), (табл. 1).

Аналогичная зависимость выявлена при изучении содержания ФНО-а в СЖ больного глаза (табл. 2). Цитокин был обнаружен у 9 (56,3%) из 16 детей в 14 (51,9%) из 27 проб СЖ. Анализ показал, что отсутствие цитокина в СЖ значительно чаще ассоциировалось с обострением или вялотекущим воспалительным процессом (11, 84,6% из 13 случаев), чем наличие его минимальных концентраций — от 2 до 10 пг/мл (2, 14,3%; р < 0,001 из 14 случаев). При этом в период обострения увеита ФНО-а в СЖ не был выявлен ни в одном из 4 исследований, а на фоне ремиссии определялся в 12 (85,7%) из 14 случаев.

Необходимо отметить, что при одновременном отсутствии ФНО-а в СК и СЖ больного глаза во всех случаях (п = 8) наблюдалось обострение увеита или вялотекущий процесс. При определяемых концентрациях ФНО-а в СК и его отсутствии в СЖ в 3 (60%) из 5 наблюдений выявлен вялотекущий увеит, в

2 (40%) — ремиссия. При отсутствии ФНО-а в СК и его наличии в СЖ, напротив, вялотекущий процесс отмечен в 1 (16,7%), а ремиссия в 5 (83,3%) из 6 случаев. Обнаружение низких концентрации цитокина в обеих тест-пробах ассоциировалось с вялотекущим увеитом в 1 (12,5%) и с ремиссией — в 7 (87,5%) из 8 наблюдений.

При индивидуальном анализе динамики иммунологических показателей у 10 (76,9%) из 13 пациентов выявлена устойчивая связь ремиссии увеита с наличием низких концентраций ФНО-а в СК и/или СЖ и активности воспалительного процесса с отсутствием цитокина в исследуемых тест-пробах. Только у

3 детей такую закономерность проследить не удалось.

Таким образом, активность увеита на фоне применения ингибиторов ФНО-а ассоциировались с отсутствием определяемых концентраций цитокина в СК и СЖ, а достижение и/или сохранение ремиссии — с наличием его низких концентраций в СК (до 21 пг/мл) и/или в СЖ (до 10 пг/мл). Это подтверждают приведенные ниже клинические примеры.

Пример № 1. Больной Х. Н., 10 лет. Диагноз Ои — увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. До применения адалимумаба воспалительный процесс в глазу в течение 2 лет носил часторецидивирую-щий характер на фоне системной терапии метотрексатом и циклоспорином и местного лечения. Через 1 мес после коррекции терапии с отменой циклоспорина и назначением адалимумаба наступила стойкая ремиссия увеита. При этом через 3 месяца после начала анти-ФНО терапии содержание ФНО-а в СК составляло 20,8 пг/мл, в СЖ ОБ — 1,6 пг/мл, О8 — 2,2 пг/мл, через 8 мес — 14,7 пг/мл, 3,1 и 3,8 пг/мл соответственно. Данный пример указывает на связь достижения стойкой ремиссии увеита на фоне применения антигонистов ФНО-а с неполным подавлением продукции цитокина и поддержанием его уровней в СК в пределах до 20,8 пг/мл, в СЖ (за исключением обследования ОБ через 3 мес после начала лечения) — до 3,8 пг/мл.

Пример № 2. Больной У С., 12 лет. Диагноз ОИ — увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. Длительность заболевания увеитом до назначения инфликсимаба — 3 мес. На фоне применения препарата в течение 3 лет 3 мес (в комбинации с метотрексатом и циклоспорином) воспалительный процесс в Ои носил часторецидивирующий характер. Затем ин-фликсимаб был отменен и назначен адалимумаб, однако рецидивы увеита отмечались также часто. В период обострения или вялотекущего воспалительного процесса в Ои через 1 год и 2 года 2 мес после начала лечения инфликсимабом ФНО-а в СК и СЖ О8 обнаружен не был. На фоне терапии адалимумабом через 5 и 6 мес при обострении увеита ФНО-а в СК также не определялся, а в период кратковременной ремиссии увеита через 1 год 6 мес после назначения препарата уровень ФНО-а в СК составил 5,2 пг/мл. Однако затем вновь отмечены рецидивы воспалительного про-

Таблица 1

Содержание ФНО-а в сыворотке крови у детей с различной активностью увеита на фоне применения ингибиторов ФНО-а

Активность увеита

Уровень ФНО-а, пг/мл Число проб СК обострение вялотекущий процесс ремиссия

абс. % абс. % абс. %

Менее 2 26 5 19,2 15 57,7 6 23,1

2—4 13 1 7,7 4 30,8 8 61,5

5—10 12 — — 4 33,3 8 66,7

11—21 6 — — 2 33,3 4 66,7

Всего... 57 6 10,5 25 43,9 26 45,6

цесса в глазу и при повторном иммунологическом обследовании в срок 2 года 9 мес ФНО-а в СК и СЖ выявлен не был. Данный пример демонстрирует связь активного увеита с отрицательными показателями ФНО-а в СК и СЖ, свидетельствует о нецелесообразности замены одного блокатора ФНО-а на другой и продолжения анти-ФНО-терапии в отношении увеита при повторном отсутствии определяемых концентраций цитокина. При этом данные иммунологического мониторинга указывают на наличие показаний к коррекции терапии путем назначения препарата (препаратов) с другим механизмом действия.

Таким образом, результаты исследований показали, что на фоне лечения ингибиторами ФНО-а выраженное усиление местной (СЖ) или системной (СК) секреции этого провоспалительного цитокина, характерной для тяжелых осложненных форм увеи-тов различной этиологии [3, 7, 13], не наблюдалось, что вполне объяснимо, если учесть проводившуюся анти-ФНО терапию. Наоборот, в половине случаев удавалось полностью подавить продукцию этого цитокина как в СК, так и в СЖ. Однако результаты сопоставления клинических и иммунологических данных свидетельствуют о том, что такое полное подавление секреции ФНО-а в СК и особенно в СЖ не является абсолютно благоприятным для течения увеита. Напротив, оптимальным оказалось поддержание низких его уровней в обеих тест-пробах, что может быть объяснено рядом «положительных» эффектов цитокина (цитодеструктивное действие на вирусинфицированные клетки, участие в процессах иммунорегуляции) [7, 9].

Вместе с тем отдельные «исключения» из этого «правила», по-видимому, отражают влияние на течение увеита других иммунопатологических механиз-

Таблица 2

Содержание ФНО-а в слезной жидкости больного глаза у детей с различной активностью увеита на фоне анти-ФНО терапии

Уровень ФНО-а, пг/мл Число проб СЖ Активность увеита

обострение вялотекущий процесс ремиссия

абс. % абс. % абс. %

Менее 2 13 4 30,8 7 53,8 2 15,4

2—4 10 — — 1 10 9 90

5—10 4 — — 1 25 3 75

Всего... 27 4 14,8 9 33,3 14 51,9

мов, не опосредованных ФНО-а, что требует дальнейшего изучения.

В целом полученные данные свидетельствуют о возможности и необходимости мониторинга содержания ФНО-а в СЖ и СК у детей с увеитами, находящихся на лечении блокаторами ФНО-а, с целью коррекции терапии. Это облегчит выбор адекватной тактики лечения и профилактику развития осложнений, поможет избежать необоснованного назначения дорогостоящих и потенциально небезопасных препаратов, сохранить зрительные функции.

Выводы

1. У детей с увеитами, ассоциированными с РЗ и получающими терапию ингибиторами ФНО-а, установлена связь течения воспалительного процесса в глазу с содержанием цитокина в СК и СЖ. Активность увеита часто наблюдалась при отсутствии определяемых концентраций цитокина в исследуемых тест-пробах, а достижение и/или сохранение ремиссии — при наличии его низких концентраций в СК (до 21 пг/мл) и/или в СЖ (до 10 пг/мл).

2. Полученные данные позволяют проводить обоснованную коррекцию терапии в условиях иммунологического мониторинга, избегать неоправданного применения медикаментозных препаратов, способствуют более эффективному лечению увеита, профилактике развития осложнений и необратимого снижения зрения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. — М., 2007.

2. Денисова Е.В., Катаргина Л.А., Старикова А.В., Любимова Н.В. Генно-инженерные биологические препараты в комплексном лечении педиатрических увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями // Тезисы 2-го Всероссийского конгресса ревматологов России. — Ярославль, 2011. — С. 20.

3. Дроздова Е.А., Теплова С.Н. Роль цитокинов в иммунопато-генезе увеита, ассоциированного с ревматическими заболеваниями // Цитокины и воспаление. — 2007. — № 1. — С. 15—19.

4. Катаргина Л.А., Хватова А.В. Эндогенные увеиты у детей и подростков. — М., 2000.

5. Катаргина Л.А., Архипова Л.Т. Увеиты: патогенетическая и иммуносупрессивная терапия. — Тверь, 2004.

6. Михельс М., Никишина И.П., Федоров Е.С., Салугина С.О. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита // Науч.-практ. ревматол. — 2011. — № 1. — С. 78—93.

7. Слепова О.С. Патогенетическая роль цитокинов при различных заболеваниях глаз как основа для прогнозирования и выбора тактики иммунокорригирующего лечения // Рос. офтальмол. журн. — 2008. — № 3. — С. 36—42.

8. Старикова А.В. Клинические и иммунологические критерии прогнозирования течения, исходов и выбора лечебной тактики при увеитах, ассоциированных с поражением суставов у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2003.

9. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334, N 26. — P. 1717—1725.

10. Biester S., Deuter C., Michels H. et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood // Br. J. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 91, N 3. — P. 319—324.

11. Gallagher M., Quinones K., Cervantes-Cast. R. et al. Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis // Br. J. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 91, N 10. — P. 1341—1344.

12. Heiligenhaus A., Mingels A., Heinz C., Gasner G. Methotrexate for uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: value and requirement for additional anti-inflammatory medication // Eur. J. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 17, N 15. — P. 743—748.

13. Lacomba M.S., Martin С.М., Galera G.J.M. et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-alpha in clinical uveitis // Ophthalm. Res. — 2001. — Vol. 33, N 5. — P. 251—255.

14. Saurenmann R.K., Levin A.V., Rose J.B. et al. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis // Rheumatology. — 2006. — Vol. 45, N 8. — P. 982—989.

15. Tappeiner C., Roesel M., Heinz C. et al. Limited value of cy-closporine A for the treatment of patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis // Eye. — 2009. — Vol. 23, N 5. — P. 1192—1198.

16. TynjalaP., Kotaniemi K., LinahlP. et al. Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated chronic anterior uveitis // Rheumatology. — 2007. — Vol. 47. — P. 339—344.

Поступила 01.03.12

Сведения об авторах: Катаргина Л. А., д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, зав. отд. патологии глаз у детей; Денисова Е. В., канд. мед. наук, ст. научн. сотр. отд. патологии глаз у детей; Слепова О. С. д-р биол. наук, проф., рук. лаборатории иммунологии и вирусологии; Старикова А. В., канд. мед. наук, зав. клиникой отд. патологии глаз у детей; Любимова Н. В., аспирант каф. ФПДО МГМСУ; Осипова Н. А., ординатор; Петровская М. С., врач-вирусолог лаборатории иммунологии и вирусологии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Для контактов: Денисова Екатерина Валерьевна, 105062, Москва, Садовая-Черногрязская, 14/19, Телефон: (495) 625-92-33.

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012

УДК 617.735-053.32-06-092:612.017.1]-078.33

Л.А. Катаргина, О.С. Слепова, М.В. Белова, А.Е. Андрюшин

ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОЗДНИХ ВИТРЕОРЕТИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ РЕТИНОПАТИИ

НЕДОНОШЕННЫХ

Отдел патологии глаз у детей, лаборатория иммунологии и вирусологии ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней

им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России

У 44 пациентов (возраст от 5 мес до 22 лет) с рубцовой и регрессивной стадиями ретинопатии недоношенных (РН) I—V степени исследовали содержание в сыворотке крови 9 цитокинов и ростовых факторов (с помощью проточного цитофлюориметра, мультиплексного анализа). Больные были разделены на