СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЦЕНТРАЛЬНЫХ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ДИСТРОФИЙ СЕТЧАТКИ
DIFFERENTIAL DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR CENTRAL HEREDITARY RETINAL DYSTROPHY

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии.
Центральные наследственные дистрофии сетчатки (ЦНДС) - это заболевания, характеризующиеся типичной офтальмоскопической картиной с локализацией патологического очага в макулярной области сетчатки, прогрессирующим течением и сходными функциональными нарушениями в виде снижения центрального зрения с формированием центральных скотом. При ЦНДС повреждаются клетки пигментного эпителия сетчатки и наружные сегменты фоторецепторов. Эти заболевания проявляются, как правило, в возрасте от 5 до 20 лет, хотя иногда больные обращаются к офтальмологу только через несколько лет после первых проявлений заболевания. Причем возраст, в котором появляются признаки заболевания, и скорость прогрессирования болезни очень сильно варьируют даже среди членов одной семьи. Больным с ЦНДС важно знать, что будет с их зрительными функциями, и иметь возможность контролировать их динамику не только во время визитов к офтальмологу, но и путем самоанализа.
С целью диагностики функциональных расстройств макулярной области сетчатки врачом-офтальмологом традиционно применяется бумажный вариант теста Амслера (Amsler М. Earliest symptoms of diseases of the macula. Br J Ophthalmol. 1953; 37:521-537 - наиболее близкий аналог предлагаемого способа), который позволяет быстро обнаружить нарушения зрения в центральной области сетчатки. С помощью сетки Амслера можно определить метаморфопсии и центральные скотомы, которые свидетельствуют о патологических изменениях макулярной области сетчатки.
Тест Амслера обычно используется для диагностики возрастной макулярной дегенерации, но выявленные нарушения могут также являться признаками другой патологии макулярной области, в том числе и при наследственных дистрофиях центральной области сетчатки.
Тест используется не только врачами-офтальмологами, но и самостоятельно пациентами в качестве скрининговой методики. Если больной видит дефекты в поле зрения, он должен непременно обратиться к врачу.
Однако определить характер макулярной патологии и степень ее прогрессирования с помощью бумажного теста Амслера невозможно, так как он не имеет количественных характеристик и лишь указывает на наличие какой-либо патологии макулярной области.
Кроме теста Амслера, функциональные изменения центральной области сетчатки можно исследовать с помощью периметрии, позволяющей выявить скотомы в поле зрения.
Периметрия известна со времен Гиппократа (4 в до н.э.). Для клинических целей исследование полей зрения ввел Альбрехт Грефе (A.V. Graefe, 1856). Метод компьютерной статической периметрии (макулярный тест) обладает большими возможностями, чем динамическая периметрия, так как позволяет количественно определить чувствительность сетчатки в единицах яркости различаемого стимула. В современных компьютерных анализаторах поля зрения приняты стандарты, рекомендованные Международным периметрическим обществом в 1979 г. Однако использование этого метода требует соответствующего оборудования и соответственно не пригодно для самооценки. Фиксация взора пациента затруднена из-за невозможности различения центральной точки, для устранения этой проблемы используются малый и большой кристаллы, но при большой площади центральной скотомы они также не доступны взору пациента. Кроме того, это исследование требует больших затрат времени.
При периметрии у всех больных с ЦНДС Штаргардта обнаруживаются относительные и абсолютные центральные скотомы разной величины, которая зависит от сроков и распространенности процесса. Однако при отдельных формах ЦНДС Штаргардта, например при желто-пятнистом глазном дне, поле зрения не изменено даже при наличии нарушений макулярной области. При ЦНДС Беста поле зрения в начальных стадиях не изменяется, соответственно периметрия представляет малую диагностическую ценность, в 3-4 стадиях болезни обнаруживают центральную скотому, которая не изменяется и не может служить критерием для динамического наблюдения.
Форму и размеры центральных и парацентральных скотом также можно определить с помощью кампиметрии. В клинической практике она была впервые использована Альбрехтом фон Грефе в 1855 г. Способ выявления на кампиметре дефектов в центральном поле зрения (ЦПЗ), примыкающем к диску зрительного нерва (в т.ч. ангиоскотом), разработал J. Bierrum в 1889 г. Метод является специфичным и высокочувствительным, но в то же время не лишен недостатков, среди которых большая продолжительность исследования и необходимость использования специально обученного медицинского персонала.
При ЦНДС Штаргардта макулярная ЭРГ снижается уже в начальных стадиях при сохранности общей ЭРГ и ЭОГ, в развитые стадии снижается колбочковый компонент ЭРГ и ЭОГ становится субнормальной. На превителлиформной и вителлиформной стадиях ЦНДС Беста и при развитии псевдогипопиона общая и локальная ЭРГ не изменяются, в стадии разрыва кисты и фиброглиального рубца ЭРГ не может быть определена из-за нестабильности фиксации. ЭОГ резко снижена на всех стадиях болезни. Таким образом, ЭОГ не может служить для оценки динамики функционального состояния макулярной области при ЦНДС, макулярная ЭРГ может использоваться при болезни Штаргардта, но требует специального оборудования, а следовательно, не доступна для самостоятельного использования пациентами.
Обозначенные выше недостатки известных методик позволяют устранить 3D-компьютерный пороговый тест Амслера (3D-Computer threshold Amsler test, 3D-CTAG).
3D-CTAG-тест разработан в 2000 году доктором Alfredo A. Sadun (Институт глаза Доэни Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, США) и преобразован в компьютерный вариант Wolfgang Fink (Caltech, Пасадена, США) [Fink, W. and Sadun, A., 2004: 3D Computer-automated Threshold Amsler Grid Test, J Biomed Opt, Jan; 9 (1): 149-53].
Тест представляет собой решетку Амслера, отображаемую на сенсорном экране на нескольких уровнях контрастности, что позволяет добиться трехмерного изображения дефектов центрального зрения. Каждый уровень 3D-CTAG представляет собой горизонтальный срез «холма зрения» (Traquair, Harry Moss: An Introduction to clinical perimetry, London, Henry Kimpton, 1927, pp.264). Поле зрения при трехмерном изображении результатов периметрии представляет собой холм или остров, где уровни светочувствительности в разных точках отражаются в высоте холма. Зоны депрессии со сниженной светочувствительностью представляют собой углубления на поверхности холма.
С помощью 3D-CTAG-теста с использованием сенсорного дисплея iPad 3 (диаголь 9,8 дюймов) мы выявляем изменения в центральной области зрения на протяжении 21° по вертикали и 33° по горизонтали по сравнению с 10° по вертикали и 10° по горизонтали, как и при использовании традиционного бумажного варианта теста Амслера.
Преимуществами 3D-CTAG являются трехмерное изображение дефектов поля зрения, количественная оценка изменений, возможность сохранения и последующего сравнения данных, удобство и простота проведения теста (около 4 минут на 1 глаз), большая чувствительность по сравнению с бумажным вариантом и возможность самоконтроля.
В настоящее время имеются работы, в которых использовали 3D-CTAG-тест для дифференциальной диагностики:
- передней ишемической оптической нейропатии и неврита зрительного нерва (Fink, W. and Sadun, А., 2004: 3D Computer-automated Threshold Amsler Grid Test, J Biomed Opt, Jan; 9 (1): 149-53);
- макулярного отека при сахарном диабете и ВМД (Jivrajka, R.V., Kim, J.K., Fink, W., Sadun. A.A. and Sebag, J., 2008: Quantitative analysis of central visual field defects in macular edema using threedimensional computer-automated threshold Amsler grid testing, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 247 (2): 165-70);
- скотомы при возрастной макулярной дегенерации (Nazemi РР, Fink W, Lim JI, Sadun AA. Scotomas of agerelated macular degeneration detected and characterized by means of a novel three-dimensional computer-automated visual field test. Retina 2005; 25: 446-453);
- влажной и сухой форм ВМД (Robison CD, Jivrajka RV, Bababeygy SR, et al. Distinguishing wet from dry age-related macular degeneration using threedimensional computer-automated threshold Amsler grid testing. Br J Ophthalmol 2011; 95: 1419-1423;
- ранней диагностики глаукомы Nazemi PP, Fink W, Sadun AA, Francis B, Minckler D. Early detection of glaucoma by means of a novel 3-D computerau-tomated visual field test. Br J Ophthalmol 2007; 91, 1331-6. doi: 10.1136/bjo.2007.116103.
Нами же впервые разработан патогенетически обоснованный способ дифференциальной диагностики наследственных центральных дистрофий сетчатки, таких как болезнь Штаргардта и вителлиформная дистрофия Беста, на основе оценки функциональных нарушений.
Задачей настоящего изобретения является разработка метода дифференциальной диагностики наследственных центральных дистрофий сетчатки.
Достигаемым техническим результатом является установление точного диагноза, при этом точность диагностики обусловлена комплексным анализом объективных данных, учитывающих в том числе особенности нарушений макулярной области.
Способ осуществляется следующим образом.
Исследование с 3D-компьютерным тестом Амслера проводится в темной комнате, желательно без окон. После темновой адаптации пациент усаживается напротив монитора компьютера на фиксированной дистанции, определяющей угол поля зрения, что достигается применением упоров для подбородка и лба.
Неисследуемый глаз полностью закрывается заслонкой. При необходимости используются корригирующие очки или линзы. Для работы с программой может быть использован сенсорный экран - Apple  iPad 3. Угол разрешения для iPad 3 равен 60°. Есть возможность выбрать количество контрастных уровней (от 1 до 10, как правило, используется 5). Нулевой уровень контраста определяется путем калибровки: пациент выбирает наиболее бледный из предложенных крестов. Затем компьютерная программа демонстрирует на экране сетку Амслера на выбранных уровнях контраста.
Пациент в центральной зоне отмечает участки сетки Амслера, которые выпадают из его поля зрения. Это делается путем обведения недостающих участков непосредственно на сенсорном экране с помощью пальца или специальной ручки. При исследовании нужно четко разграничить 2 задачи, поставленные перед пациентом: в одном случае - обвести участки, которые не видны, в другом - обвести участки, где выявляются искажения линий. Смешивать эти 2 исследования не рекомендуется. Если тест выполняется на компьютере, при необходимости можно использовать мышь или клавиатуру вместо сенсорного экрана.
Такая же процедура повторяется на разных уровнях серой шкалы (уровнях контрастной чувствительности) и соответствующие результаты записываются и затем автоматически отображаются компьютерной программой.
Нами было выявлено, что диагностическими критериями, позволяющими с высокой точностью определить заболевание ЦНДС, является комплекс данных анамнеза (наличие больных в семье, возраст), клинических данных (острота зрения, вид очага в макулярной области) и изменений параметров 3D-CTAG, а именно:
- наличие ЦНДС у родственников;
- возраст появления первых жалоб на снижение остроты зрения у обследуемого;
- острота зрения;
- вид очага в макулярной области;
- количество выявленных дефектов;
- абсолютное число неувиденных ячеек,
- относительное число неувиденных ячеек [% от 3465];
- абсолютная величина объема потери поля зрения, [deg^2%];
- отношение объема потери поля зрения к холму зрения, % of 69300.00 [deg^2%];
- уровни контрастности;
- площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности, deg^2;
- итоговая потерянная площадь, %, - отношение площади скотомы на наивысшем уровне контрастности к площади скотомы на низшем уровне контрастности, умноженное на фактическую глубину скотомы;
- итоговая сохраненная площадь, %, - отношение площади сохраненного поля зрения на наивысшем уровне контрастности к площади сохраненного поля зрения на низшем уровне контрастности, умноженное на фактическую глубину скотомы.
Таким образом, в зависимости от клинических проявлений и соответствующим им изменений 3D-CTAG устанавливается точный клинический диагноз ЦНДС:
при наличии родственников с ЦНДС Штаргардта, появлении первых жалоб на снижение остроты зрения у обследуемого в возрасте 10-20 лет; клинических данных: в макулярной области фовеолярный рефлекс отсутствует, появляются атрофические очаги типа «битого металла», «бычьего глаза», «кованой бронзы» или атрофия хориоидеи; данных 3D-CTAG: наличие одного центрального дефекта, распространяющегося на все уровни контраста, имеющего различную площадь на разных контрастных уровнях, итоговая потерянная площадь менее 100%, диагностируют центральную дистрофию сетчатки Штаргардта;
при наличии родственников с дистрофией Беста, появлении первых жалоб на снижение остроты зрения у обследуемого в возрасте 5-15 лет; клинических данных: в макуле округлое четко отграниченное образование, напоминающее яичный желток; данных 3D-CTAG: наличие одного центрального дефекта, распространяющегося на все уровни контраста, имеющего почти одинаковую площадь на разных контрастных уровнях, занимающего 1.0-2.0% от холма зрения, нулевой уровень контраста 4-10%, итоговая потерянная площадь около 100%, диагностируют вителлиформную дистрофию Беста;
при наличии родственников с пигментным ретинитом, появлении первых жалоб на снижение остроты зрения у обследуемого в возрасте до 30 лет; клинических данные: в макулярной области типичные пигментные очаги - «костные тельца»; данные 3D-CTAG: наличие одного центрального дефекта, распространяющегося на все уровни контраста, имеющего различную площадь на разных контрастных уровнях, итоговая потерянная площадь менее 100%, диагностируют центральную форму пигментного ретинита.
Клинический пример 1
Больная И., 31 год, клинический диагноз OU - центральная дистрофия сетчатки Штаргардта.
Данные анамнеза: наличие центральной дистрофии сетчатки Штаргардта у бабушки, первые жалобы на снижение остроты зрения у обследуемой появились в возрасте 18 лет.
Жалобы на затруднения при чтении мелкого текста. Vis OD=0,1 н/к, Vis OS=0,1.
Офтальмоскопия: OD - ДЗН бледно-розовый, гр. четкие, в макулярной зоне дистрофический очаг цвета «битой бронзы». При периметрии определяются центральные абсолютные скотомы до 10°. В макулярной области фовеолярный рефлекс отсутствует.
При проведении 3D-CTAG на OD выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 338, относительное число не увиденных ячеек -  9.75% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 6934.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 10,01% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 13%, 1 - 22%, 2 - 36%, 3 - 60%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 76 - 62 - 46 - 90 - 64 deg^2; итоговая потерянная площадь - 71.58%; итоговая сохраненная площадь - 83.38%.
При проведении 3D-CTAG на OS выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 158, относительное число неувиденных ячеек -                                                                 4.56% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 3120.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 4.50% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 13%, 1 - 22%, 2 - 36%, 3 - 60%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 34 - 38 - 24 - 30 - 32 deg^2; итоговая потерянная площадь - 81.88%; итоговая сохраненная площадь - 86.74%.
Через 3 месяца после 1-го осмотра Vis OD=0,1 н/к, Vis OS=0,1. Офтальмоскопия: OD - ДЗН бледно-розовый, гр. четкие, в макулярной зоне дистрофический очаг цвета «битой бронзы». При периметрии определяются центральные абсолютные скотомы до 10°.
При проведении 3D-CTAG на OD выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 487, относительное число неувиденных ячеек 14.05% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 8279.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 11.95% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 13%, 1 - 22%, 2 - 36%, 3 - 60%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 80 - 135 - 121 - 105 - 46 deg^2; итоговая потерянная площадь - 50.02%; итоговая сохраненная площадь - 82.43%.
При проведении 3D-CTAG на OS выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 241, относительное число неувиденных ячеек 6.96% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 4464.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 6,44% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 13%, 1 - 22%, 2 - 36%, 3 - 60%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 48 - 57 - 56 - 40 - 40 deg^2; итоговая потерянная площадь - 72.50%; итоговая сохраненная площадь - 85.93%.
У больной на обоих глазах выявляется 1 дефект цилиндрической формы, затрагивающий все уровни контрастности, итоговая потерянная площадь менее 100%, что соответствует функциональным изменениям при болезни Штаргардта. При этом разная площадь дефектов на различных контрастных уровнях и итоговая потерянная площадь менее 100% свидетельствуют о наличии относительной скотомы вокруг абсолютной, что является признаком прогрессирующего течения заболевания. Через 3 месяца у больной увеличивается абсолютное и относительное число неувиденных ячеек, объем потери поля зрения и его отношение к холму зрения, значение нулевого уровня контрастности, уменьшаются показатели итоговой потерянной площади и итоговой сохраненной площади, что говорит о снижении зрительный функций за истекший период.
Полученные данные подтверждаются результатами ОСТ у больной: уменьшение толщины сетчатки, наличие дефектов пигментного эпителия в макулярной зоне.
Клинический пример 2
Больная М., 25 лет, клинический диагноз OU - наследственная дистрофия сетчатки Беста.
Данные анамнеза: наличие дистрофии Беста у отца, первые жалобы на снижение остроты зрения у обследуемой появились к 15 годам.
Жалобы на затруднения при чтении мелкого текста. Vis OD=1,0 н/к, Vis OS=0,7.
Офтальмоскопия: OD - ДЗН бледно-розовый, границы четкие, в макулярной зоне округлый очаг желтого цвета, напоминающий яичный желток, без признаков отека. При периметрии определяются центральные абсолютные скотомы до 3°.
При проведении 3D-CTAG на OD выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 40, относительное число неувиденных ячеек -  1.15% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 793.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 1,14% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 5%, 1 - 11%, 2 - 24%, 3 - 48%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 8 - 9 - 7 - 8 - 8 deg^2; итоговая потерянная площадь - 95.00%; итоговая сохраненная площадь - 95.00%.
При проведении 3D-CTAG на OS выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 53, относительное число неувиденных ячеек - 1.53% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 1121.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 1,62% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 7%, 1 - 14%, 2 - 27%, 3 - 52%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 10 - 10 - 10 - 11 - 12 deg^2; итоговая потерянная площадь - 111.60%; итоговая сохраненная площадь - 93.27%.
Через 3 месяца после 1-го осмотра Vis OD=1,0 н/к, Vis OS=0,6. Офтальмоскопия: OD - ДЗН бледно-розовый, гр. четкие, в макулярной зоне округлый очаг желтого цвета, напоминающий яичный желток, на OD границы очага четкие, на OS границы очага стушеваны. При периметрии определяются центральные абсолютные скотомы до 3°.
При проведении 3D-CTAG на OD выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 40, относительное число неувиденных ячеек - 1.15% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 800.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 1.15% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 7%, 1 - 13%, 2 - 26%, 3 - 51%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 8 - 8 - 8 - 8 - 8 deg^2; итоговая потерянная площадь - 93.00%; итоговая сохраненная площадь - 93.00%.
При проведении 3D-CTAG на OS выявлен 1 дефект, абсолютное число неувиденных ячеек - 72, относительное число не увиденных ячеек - 2.08% от 3465; абсолютная величина объема потери поля зрения - 1298.00 [deg^2%]; отношение объема потери поля зрения к холму зрения - 1.87% of 69300.00 [deg^2%]; уровни контрастности: 0 - 10%, 1 - 18%, 2 - 31%, 3 - 56%, 4 - 100%; площадь дефекта поля зрения на разных уровнях контрастности соответственно: 19 - 17 - 13 - 11 - 12 deg^2; итоговая потерянная площадь - 56.84%; итоговая сохраненная площадь - 89.07%.
Наличие единичных дефектов с повышением нулевого уровня контраста до 5-7%, отношением объема потери поля зрения к холму зрения - 1.0-2.0%, итоговой потерянной площадью, близкой к 100%,- это признаки нарушения функции сетчатки вследствие частичной резорбции кисты в макуле, что происходит при наследственной дистрофии Беста.
Полученные данные подтверждаются результатами ОСТ пациентки: OU - наличие гипорефлективной округлой полости на уровне пигментного эпителия с гиперрефлективной зоной в ее нижнем своде в макулярной области.
Через 3 месяца мы наблюдаем стабильную картину на OD и прогрессирование процесса на OS с увеличением абсолютного и относительного числа неувиденных ячеек, объема потери поля зрения и его отношения к холму зрения, значения нулевого уровня контрастности, уменьшение показателей итоговой потерянной площади и итоговой сохраненной площади, что позволяет предположить нарушение целостности кисты на OS и формирование отека сетчатки вокруг нее.
Полученные данные подтверждаются результатами ОСТ пациентки: на OD - наличие гипорефлективной округлой полости на уровне пигментного эпителия с гиперрефлективной зоной в ее нижнем своде в макулярной области, на OS - сетчатка в фовеолярной зоне утолщена, на уровне пигментного эпителия гиперрефлективное округлое образование с отеком сетчатки вокруг него.