СПОСОБ ОБЪЕКТИВИЗАЦИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
METHOD FOR OBJECTIFICATION OF UNDESIRABLE EFFECTS OF PSYCHOPHARMACOLOGICAL DRUGS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к области медицины, а именно, к психиатрии, психофармакотерапии и психофизиологии, и может быть использовано в клинической практике для реализации персонализированного подхода к фармакотерапии пациентов с психическими расстройствами. Использование изобретения позволит проводить раннюю (преклиническую) диагностику нежелательных эффектов препаратов, устанавливать высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций на начальном этапе психофармакотерапии и, соответственно, своевременно корректировать дозу препарата либо применять симптоматические корректирующие средства, что может способствовать улучшению переносимости и оптимизации психофармакотерапии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Проблема объективизации действия психофармакологических препаратов является чрезвычайно актуальной для современной психофармакотерапии, в частности, при решении таких вопросов, как подбор оптимальной терапевтической дозы, предикция и превенция нежелательных явлений, выявление плацебо/ноцебо реакций, а также определение приверженности пациентов к фармакотерапии. Со времен внедрения психофармакологических средств в широкую клиническую практику переносимость психофармакотерапии, а точнее, появление характерных побочных эффектов, служило косвенным критерием достижения оптимальной дозы лекарственного вещества (Gerard A., Susini J.R. Encephale. 1991. Spec No 3: 411-414). Очевидны проблемы такого подхода, приводящего не к предупреждению, а к необходимости борьбы с побочными эффектами терапии. В связи с этим методы ранней преклинической диагностики нежелательных эффектов имеют большое практическое значение.
Базисом рациональной фармакотерапии в настоящее время считается терапевтический лекарственный мониторинг, осуществляемый путем определения концентрации препарата в крови с помощью селективных высокочувствительных аналитических методов (ГЖХ, ТСХ, ВЭЖХ, ГХ-МС и др.) (Соколов А.В. Качественная клиническая практика. 2002. - №1. С. 78-88; Абаимов Д.А., Сариев А.К., Носкова Т.Ю. и др. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013. Т. 5. №2. С. 31-41). Недостатками этого метода являются его инвазивность, затратность, ограниченная доступность, и, в некоторых случаях (например, при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), отсутствие четкой корреляции между концентрацией препарата в крови и клинической реакцией.
Альтернативным способом мониторинга действия психофармакологических средств может служить психофизиологическое исследование психомоторных функций, в частности, изучение микрокоординаторных проявлений спонтанной двигательной активности (СДА) в процессе психофармакотерапии. В широком смысле под СДА понимаются любые непроизвольные движения (автоколебания мышечно-двигательных, речедвигательных, сосудодвигательных систем), которые определяются психофизиологическими особенностями организма и функциональным состоянием нервной системы.
Нейробиологическая регуляция СДА, как и всех двигательных функций организма, связана с деятельностью сегментов спинного мозга, находящимся под прямым контролем мозжечка, стволовых систем, подкорковых ядер и двигательных зон коры, то есть структур, представляющих стриопаллидарную систему головного мозга. Роль основного медиатора в ней выполняет дофамин, синтезируемый из тирозина и гидроксифенилаланина пигментными клетками черного вещества и оказывающий тормозное влияния на рецепторы клеток полосатого тела. Ацетилхолин, синтезируемый в крупных клетках полосатого тела, оказывает возбуждающий эффект. Соответственно, в стриатуме дофамин и ацетилхолин являются антагонистами. Тормозной эффект паллидума осуществляется гамма-аминомасляной кислотой и энкефалином. Основные проекционные пути, идущие от коры к полосатому телу, являются глутаматергическими.
Воздействие психофармакологических препаратов на указанные нейромедиаторные механизмы может способствовать возникновению нежелательных явлений, проявляющихся двигательными нарушениями в виде изменений качества и количества спонтанных движений, направленность и выраженность которых будет варьироваться в зависимости от механизма и спектра действия препарата. Появление этих изменений, соответственно, может быть использовано в качестве объективного критерия действия психофармакологических препаратов с целью ранней диагностики их нежелательных эффектов и оптимизации терапевтической тактики.
К основным микрокоординаторным показателям СДА относятся статический и динамический тремор - непроизвольные, обусловленные особенностями функционирования двигательных центров головного и спинного мозга микродвижения рук. Амплитудно-частотный анализ тремора позволяет получить информацию о функциональном состоянии организма, установить наличие психического и физического перенапряжения. В частности, количественное увеличение показателей тремора указывает на лабильность и снижение интенсивности метаболических процессов в организме (эргодефицитных состояниях) на фоне патологических процессов, нервно-эмоциональных перегрузок или действия психофармакологических препаратов. Наличие патологического тремора свидетельствует о выраженном снижении адаптационно-трофических процессов и нарушении саморегуляции организма. В клинической практике анализ тремора используется в диагностике ряда неврологических и соматических заболеваний, а также позволяет провести их дифференциальную диагностику (Алексеева Н.С., Пономарева Т.А., Иллариошкин С.Н., Федотова Е.Ю. Способ дифференциальной диагностики болезни Паркинсона и эссенциального тремора. Патент на изобретение №2467697 от 27.11.12).
Наряду с тремором (непроизвольными микродвижениями), показателями СДА косвенно могут являться особенности произвольной микрокоординаторной деятельности, а именно, количественные и качественные характеристики выполнения ритмических кистевых движений, оцениваемые с помощью теппинг-теста. Данные характеристики отражают устойчивость психомоторной деятельности и лабильность двигательного анализатора (соотношение в нем возбудительных и тормозных процессов) и также весьма чувствительны к различным физиологическим и патологическим воздействиям. Методика кистевого теппинга, часто в сочетании с треморометрией, в настоящее время применяется с целью комплексной оценки функционального состояния нервной системы как в норме, так и при патологии.
Тестирование микрокоординаторной деятельности в современных психофизиологических комплексах диагностики человека включает в себя методы контактной треморометрии, заключающиеся в том, что обследуемый вводит узкий щуп металлического стержня в лунку определенного диаметра или фигурного канала и старается не касаться дна и стенок тестового пространства. Оцениваются частота касаний и время одного касания при изучении статического тремора и, наряду с ними, - время прохождения тестового пространства при исследовании тремора напряжения. При выполнении теппинг-теста оцениваются количество и частота двигательных ударов по металлической пластинке пульта за определенную единицу времени.
Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка неинвазивного, чувствительного и доступного для широкого практического применения способа ранней психофизиологической диагностики нежелательных эффектов психофармакологических препаратов.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данная техническая проблема была решена путем проведения перед началом лечения и в процессе психофармакотерапии СДА-анализа, включающего психофизиологический мониторинг параметров микрокоординаторной деятельности посредством статической и динамической треморометрии, теппинг-теста и теста прохождения лунок. Методика обследования является модификацией классического треморо- и координационометрического исследования (Практикум по общей и экспериментальной психологии. Под редакцией А.А. Крылова. Л.; ЛГУ. - 1987). Тестирование проводится на базе компьютеризированных систем психофизиологической диагностики человека (системы психофизиологической диагностики КПФК-99 (Россия) и МПМ-05 (Россия), либо Венская психофизиологическая тестовая система VTS (Австрия).
Первым звеном психофизиологического тестирования является статическая треморометрия, включающая исследование: 1) функционально-органического или органического патологически обусловленного тремора (в норме не встречается) с помощью лунок диаметром 10 мм; 2) собственно физиологического тремора с помощью лунок диаметром 6 мм; 3) физиологического эмоционального тремора с помощью лунок диаметром 4 мм. Процедура тестирования заключается в удержании кистью щупа внутри каждой лунки с избеганием касаний ее стенок в течение 30 секунд. По окончании выдается средний показатель частоты всех видов статического тремора.
Вторым звеном тестирования является исследование динамического тремора (тремора напряжения), проводимое путем прохождения с помощью щупа сложнофигурного геометрического канала в течение 30-40 секунд или не менее 20 проходов «туда и обратно». На выходе оценивается средний показатель частоты тремора напряжения.
Третьим звеном является процедура теппинг-теста, которая проводится в специальном блоке психофизиологических систем диагностики человека в форме поступательно-возвратных движений (постукиваний) щупом по пластинке соответствующего блока. Тестирование проводится в две стадии продолжительностью по 32 секунды. На выходе анализируются частота касаний на начальной и завершающей стадии.
Четвертым звеном тестирования является проведение оценки продуктивности локомоторной перцепции с помощью теста прохождения лунок с закрытыми глазами. Процедура теста состоит в том, что испытуемый с закрытыми глазами должен проходить щупом линейно расположенные лунки «туда и обратно» не менее 20 раз или в течение 30 секунд. На выходе оценивается частота правильных попаданий в лунки.
По окончании тестирования результаты сопоставляются с референтными значениями (полученными при обследовании выборки, состоящей из здоровых лиц), представленными в таблице 1.
Процедура тестирования проводится перед началом лечения психофармакологическим препаратом и затем в процессе лечения. О появлении нежелательных явлений свидетельствует появление в процессе лечения отклонений одного или более показателя от соответствующего референтного значения (повышение показателей тремора и снижение показателей теппинга и теста прохождения лунок). В том случае, если показатель, полученный перед началом лечения, отклоняется от приведенных референтных значений, на появление нежелательных явлений будет указывать его относительный рост/снижение в процессе лечения.
Технический результат, достигаемый заявляемым способом при решении вышеуказанной технической проблемы, заключается в высокой точности и объективности диагностики начальных и скрытых проявлений нежелательных явлений психофармакотерапии путем проведения СДА-анализа.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предлагаемый способ был успешно апробирован в ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России в 2012-2017 гг при участии 162 больных с непсихотическими психическими расстройствами, получавших монотерапию психофармакологическими препаратами трех классов: анксиолитиками (бензодиазепиновыми транквилизаторами),
антидепрессантами (трициклическими антидепрессантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) и антипсихотиками (типичными нейролептиками). Фармакотерапия анксиолитиками проводилась у 38 больных с тревожно-фобическим расстройствами (F40-F41), антидепрессантами - у 83 больных с депрессивными расстройствами (F32-F33), антипсихотиками - у 41 больных с шизотипическим расстройством (F21).
Процедура психофизиологического тестирования выполнялась до начала терапии наряду с проведением стандартного клинико-психопатологического обследования. Повторные тестирования с целью оценки нежелательных эффектов препаратов и оптимизации лечения проводились на каждом последующем визите (обычно на 7, 14, 28 дни и в дальнейшем - ежемесячно либо по необходимости), а также через 1 неделю после завершения курса фармакотерапии.
Результаты исследования, представленные в таблице 2, демонстрируют, что применение всех трех указанных классов психофармакологических препаратов сопровождается нежелательным влиянием на психофизиологический статус больных, проявляющимся нарушениями СДА. Вместе с тем, профиль и выраженность этих нарушений варьируется в зависимости от класса препаратов. В таблице 2 под обозначением «до К» приводятся значения показателей, регистрировавшиеся в процессе курсового лечения с 7 по 56 день до проведения коррекции схемы терапии, а «после К» - значения, полученные через 7-14 дней после коррекции схемы терапии (снижения дозы, добавления корректора побочных эффектов, смены препарата) либо полной отмены лечения.
На фоне проведения фармакотерапии бензодиазепиновыми транквилизаторами у пациентов наблюдается значительное увеличение показателей физиологического и эмоционального тремора, равно как и тремора напряжения, а также обнаруживаются признаки патологического тремора (функционально-органического уровня). Показатели частоты кистевого теппинга и правильных попаданий при прохождении лунок снижаются относительно референтных значений, что указывает на угнетение психомоторных функций. После коррекции терапии происходят позитивные изменения в профилях СДА, выражающиеся в фактическом исчезновении патологического тремора и значительном снижении других компонентов статического тремора. Показатели кистевой гибкости и продуктивности локомоторной перцепции значительно увеличиваются, но не достигают значений популяционной нормы. Таким образом, коррекция терапии способствует улучшению профиля СДА, а сохраняющиеся нарушения, по-видимому, свидетельствуют о кумуляции нежелательных эффектов транквилизаторов.
При применении антидепрессантов преобладает негативное влияние на показатели патологического и физиологического тремора при относительной сохранности тремора напряжения и отсутствии изменений в показателях частоты эмоционального тремора, теппинга и правильных попаданий при прохождении лунок. Подобный профиль нарушений свидетельствует о наличии гиперстимуляционного влияния антидепрессантов на двигательную микрокоординаторную активность и связан с интенсификацией метаболических процессов. Коррекция терапевтической тактики, как правило, позволяет достаточно быстро устранить эффект гиперстимуляции и нормализовать показатели тремора.
Профиль СДА у пациентов, получающих терапию типичными нейролептиками, характеризуется наличием патологического тремора, значительным увеличением показателей других типов тремора, ухудшением показателей теппинг-теста и теста прохождения лунок. Негативное воздействие классических нейролептиков на двигательную микрокоординаторную активность в виде лекарственного паркинсонизма может проявляться уже с первых дней лечения и обусловливает необходимость коррекции терапии (например, назначения корректоров побочных эффектов либо замены препарата на другое средство с более благоприятным профилем переносимости). Редукция нарушений СДА проявляется прежде всего в снижении частоты всех типов тремора, в то время как показатели продуктивности психомоторной деятельности и локомоторной перцепции зачастую остаются без значительных изменений (для больных с шизотипическим расстройством характерен низкий уровень данных показателей независимо от лечения).
Более подробно заявляемый способ поясняется тремя клиническими примерами.
Пример 1. Пациентка Л.В., 35 лет. Диагноз: Генерализованное тревожное расстройство. После проведения фонового клинико-психопатологического и психофизиологического обследования была назначена монотерапия алпразоламом в дозе 1 мг в сутки в 2 приема. На 7 день терапии отмечалась значительная редукция тревожной симптоматики. При этом исследование психофизиологических функций выявило признаки нежелательного действия препарата функционально-органического характера: появление патологического тремора и рост показателей физиологического тремора покоя, эмоционального тремора покоя и тремора напряжения ухудшение показателей локомоторной гибкости в теппинг-тесте, рост частоты ошибочных ответов в тесте прохождения лунок (Таблица 3). С учетом выраженности данных явлений на второй неделе терапии была произведена коррекция лечения со снижением дозы препарата до 0,5 мг в сутки. Повторное исследование на 14 день терапии показало улучшение всех тестовых показателей и, соответственно, редукцию нежелательных эффектов терапии без ухудшения психического состояния. При психофизиологическом обследовании на 28 день приема регистрировались показатели, сходные с таковыми на 14 день, что свидетельствует о значительном нивелировании кумуляции побочных эффектов в результате своевременно проведенной коррекции терапии. С 42 дня доза алпразолама была снижена на 0,25 мг до полной отмены на 56 день. Спустя 7 дней после отмены препарата при психофизиологическом обследовании наблюдалось почти полное исчезновение патологического тремора (тремора покоя), улучшение остальных исследуемых показателей СДА.
Пример 2. Пациентка И.А., 37 лет. Диагноз: Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной депрессии с соматическими симптомами. После проведения фонового обследования пациентке был назначен сертралин в дозе 50 мг утром. Оценка психического состояния на 7 и 14 день терапии не выявила положительной динамики в состоянии, при этом при психофизиологическом обследовании отмечались признаки гиперстимуляции, проявлявшиеся в повышении всех показателей статического тремора (Таблица 4). К 21 дню данные явления частично редуцировались, после чего, в связи с наличием клинических показаний, доза сертралина была увеличена до 100 мг.Обследование на 28 день терапии показало, что повышение дозы не повлекло за собой роста показателей тремора. В дальнейшем терапия сертралином в дозе 100 мг была продолжена до 6 месяцев. Через 7 дней после отмены препарата при психофизиологическом обследовании наблюдалась нормализация всех компонентов статического тремора.
Пример 3. Пациентка С.И., 54 года. Диагноз: Шизотипическое личностное расстройство. После проведения фонового была назначена монотерапия галоперидолом в дозе 4,5 мг в сутки в 3 приема. Психофизиологическое обследование перед началом лечения выявило увеличение частоты физиологического и динамического тремора и снижение частоты кистевого теппинга и правильных попаданий при прохождении лунок относительно референтных значений (Таблица 5). На 7 день терапии отмечалась положительная динамика в психопатологическом статусе, а при психофизиологическом тестировании наблюдались начальные проявления лекарственного паркинсонизма в виде появления патологического тремора, ухудшения показателей физиологического и динамического тремора, продуктивности психомоторной деятельности и локомоторной перцепции. Был назначен корректор - тригексифенидил в дозе 4 мг в сутки. На 14 день признаки лекарственного паркинсонизма уменьшились, однако все еще сохранялись проявления патологического тремора, в связи с чем была произведена отмена галоперидола и назначение атипичного антипсихотика кветиапина в дозе 50 мг с повышением в динамике до 150 мг в сутки. После смены препарата наблюдалась нормализация показателей тремора и повышение показателей произвольной микрокоординаторной деятельности до исходного уровня.
Таким образом, изучение влияния различных классов психофармакологических препаратов на СДА с помощью психофизиологического мониторинга является эффективным способом ранней преклинической диагностики нежелательных эффектов психофармакотерапии, позволяющим объективно и достоверно регистрировать их скрытые и начальные проявления. Наиболее важным критерием нарушения СДА является появление патологического тремора покоя, не встречающегося в норме; выраженность данного показателя может быть основным маркером плохой переносимости терапии.