Значение цилиопатий в развитии нефронофтиза и аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек

Значение цилиопатий в развитии нефронофтиза и аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек

М.С. Игнатова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Significance of ciliopathies in the development of nephronophthisis and autosomal dominant polycystic kidney disease

M.S. Ignatova

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

На основании современных данных литературы показана роль первичных цилий в эмбриональном развитии млекопитающих и возникновении болезней. Акцент сделан на нефронофтиз и поликистозную болезнь почек как варианты цилиопатий.

Ключевые слова: дети, цилии, цилиопатии, нефронофтиз, поликистозная болезнь почек, гены NPHP, PKD.

Based on current literature data, the author shows the role of primary cilia in the embryonic development of mammals and in the emergence of diseases. Emphasis is laid on nephronophthisis and polycystic kidney disease as variants of ciliopathies.

Key words: children, cilia, ciliopathies, nephronophthisis, polycystic kidney disease, NPHP and PDK genes.

В последние годы отмечается увеличение частоты наследственных заболеваний. Параллельно с этим происходит углубление исследований, направленных на объяснение причин развития различных наследственных синдромов и болезней. В последнее десятилетие с нарастающей частотой публикуются работы, доказывающие роль «первичных цилий» как причины возникновения разнообразных форм патологии, прежде всего кистозных болезней почек, развитие которых связывают с мутацией генов, определяющих состояние первичных ворсинок в почках. В настоящее время определено, что цилия представляет собой высокоорганизованную органеллу. Ее структурной единицей является аксонема, состоящая из 9 пар микротрубочек, которые окружают две синглетные микротрубочки в центре (аксонема 9+2). Существуют цилии, не имеющие центральной пары микротрубочек (9+0). Микротрубочки связаны между собой нексиновыми связками, радиальными спицами, наружными и внутренними динеиновыми ручками [1—4].

Длительно существовала градация на motile-cilia с аксонемой 9+2 и nonmotile-cilia с аксонемой 9+0. Последние получили название первичных цилий или моноцилий, при этом цилии с аксонемой 9+2 определены как подвижные (motile-cilia), а цилии

© М.С. Игнатова, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 3:69-73

Адрес для корреспонденции: Игнатова Майя Сергеевна — д.м.н., проф., гл.н.с. отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

9+0 рассматриваются как неподвижные [5]. Неподвижные ворсинки не являются полностью неподвижными, но их движение ограничивается ротацией вокруг своей оси. В середине ХХ века появились сведения о других вариантах цилий (9+4), которые обнаружены у эмбрионов кроликов [6]. Эти данные были подтверждены работами, выполненными в XXI веке [7—9].

Одним из важнейших свойств цилий является их влияние на формирование левоправой асимметрии тела. В настоящее время расшифрован механизм влияния цилий на процесс развития асимметрии тела у позвоночных. При неправильном движении цилий формирование левоправой асимметрии приобретает случайный характер. Часть эмбрионов в эксперименте имеют situs solitus, т. е. нормальное расположение внутренних органов. Другая часть экспериментальных эмбрионов получают situs inversus — обратное расположение органов. Подобный эффект измененных в морфологическом или функциональном состоянии в отношении формирования левоправой асимметрии органов, изученный в эксперименте на крысах [10], оказался типичным для всех позвоночных. У человека обратное расположение органов характерно для инфантильной формы нефронофтиза и синдрома Картагенера.

В XXI веке стало очевидным, что первичные ци-лии (моноцилии) вездесущи в теле млекопитающих и действуют как клеточные механосенсорные орга-неллы [11]. Количество цилий неодинаково в клетках различных органов. В некоторых эпителиальных клетках может выявляться несколько сотен ворсинок

с аксонемой 9+2, в то же время в этой же клетке имеется лишь одна цилия с аксонемой 9+0.

Хотя в настоящее время стало ясным, что все ци-лии являются своеобразными сенсорами для клетки, однако именно первичные цилии рассматриваются как своеобразные антенны, воспринимающие внешние химические и механические воздействия. Они улавливают звук, свет, запах, движение жидкости, изменения осмолярности.

К первичным цилиям привлечено внимание специалистов теоретической и клинической медицины [12]. Установлена их роль в процессе развития эука-риот и участие в формировании многих болезней. В осуществлении сложных функций первичных ци-лий принимает участие комплекс внутриклеточных органелл: цилии/базальные тельца/центросома [13]. Структура цилии очень сложна. Каждая аксонема имеет свою оболочку, которая отделяет цилию от содержимого самой клетки. Характер белковых структур, передающих полученную информацию, постепенно расшифровывается, причем большая часть из них содержит протеины, синтез которых контролируется генами поликистозной болезни и нефроно-фтиза. В последние годы появились работы, указывающие на роль цилий в формировании кист в почках [14]. Хотя кистозные болезни у человека гетерогенны, исследования специалистов по генетике и молекулярной биологии доказывают, что в развитии кисто-зов немаловажную роль играют мутации генов моно-цилий [15]. Одним из ярких примеров цилиопатии в нефрологической практике является нефронофтиз.

Нефронофтиз — рецессивно передающееся наследственное заболевание, которое среди генетически детерминированной патологии наиболее часто приводит к развитию хронической почечной недостаточности в детском возрасте. Нефронофтиз диагностирован в различных странах мира [16]. Его частота на различных территориях неодинакова: 9 больных на 1 млн популяции в США, 1 на 50 000 живорожденных — в Канаде. При этом в США у 5% детей терминальная хроническая почечная недостаточность обусловлена нефронофтизом [17]. Частота нефро-нофтиза в России не определена. Морфологически для заболевания характерно наличие кортико-медул-лярных кист, изменения базальных мембран и выраженные проявления тубулоинтерстициального процесса.

В настоящее время выделяют нефронофтиз: юве-нильный; инфантильный; взрослый тип. Кроме того, описывают варианты, связанные с мутацией генов ^НР6 — ^НР9, однако в основном в эксперименте на животных. Установлено, что мутации генов, вызывающие нефронофтиз, нарушают функционирование цилий и приводят к развитию кист [18]. Позиционное клонирование девяти генов РНР1 — NPHP9), ответственных за формирование нефронофтиза, и из-

учение функции белков (нефроцистинов), кодирование которых осуществляется указанными девятью генами, доказали, что это заболевание почек относится к «цилиопатиям» [19].

Показано, что продукты генов нефронофтиза экс-прессируются на первичных цилиях, чувствительных органеллах клеток, на базальных тельцах, связанных с цилиями, и центросомах, а так как они присутствуют во всех органах и тканях, то этим объясняется частое сочетание поражения почек с поражением других органов. Наиболее изученным является вариант нефронофтиза, для которого характерно типичное поражение почек и развитие тапеторетинальной дегенерации органа зрения — синдрома Сеньора — Ло-кена.

Нефронофтиз имеет место при синдроме Когана, для которого характерна окулярная, моторная апраксия, а при синдроме Жуберта наблюдаются колобома/дегенерация сетчатки и аплазия мозжечка. При синдроме Майнца — Салдино, кроме не-фронофтиза, имеется фиброз печени и мозжечковая атаксия. В настоящее время доказано, что синдром, описанный J. Sensenbrenner в 1975 г. как краниоэкто-дермальная дисплазия, является цилиопатией с поражением почек в виде нефронофтиза [20].

Нефронофтиз 1-го типа — ювенильный, при котором мутантный ген NPHP1 локализован на длинном плече хромосомы 2 (2q12 — q13). Продуктом гена является нефроцистин-1. Заболевание приводит к хронической почечной недостаточности у детей в среднем в 13 лет (от 7 до 25 лет). Болезнь развивается постепенно, но на наличие кист в мозговом веществе почек может быть обращено внимание еще до появления основных симптомов: полиурии, полидипсии, анемии. Дети отстают в физическом развитии, имеют множественные стигмы дизэмбриогенеза, жалуются на слабость, утомляемость. Артериальное давление обычно нормальное или имеется тенденция к гипотонии. Заболевание характерно для лиц обоих полов.

Нефронофтиз 2-го типа — инфантильный, обусловлен мутациями гена INV, локализованного на длинном плече хромосомы 9 (9q22 — q31). Продукт гена — инверсин, который активно экспресси-руется в цилиях эпителиальных клеток почек, протоков печени, желез внутренней секреции. Продукт гена обеспечивает стабильность эпителиальных клеток [21]. Особенностью 2-го типа нефронофтиза является не уменьшение, а увеличение размеров почек и наличие кист в медуллярной и кортикальной зонах почек. Так как в функции инверсина входит правильное расположение внутренних органов в период раннего эмбриогенеза [22], то следствием мутации гена является не только раннее развитие нефронофтиза, но и появление situs viscerum inversus, а также образование множественной селезенки [23].

Нефронофтиз 3-го типа — ювенильный, для него

характерна мутация гена который картирован

на длинном плече хромосомы 3 ^21 — q22). Продукт гена — нефроцистин-3. Хроническая почечная недостаточность развивается в среднем в 19 лет (от 11 до 28). Этот вариант нефронофтиза описан в большой семье в Венесуэле.

Нефронофтиз 4-го типа — взрослый, обусловлен мутациями гена расположенного на корот-

ком плече хромосомы 1 (1р36). Хроническая почечная недостаточность наступает в среднем в 22 года (от 11 до 34 лет). Продукт гена — нефроцистин-4. Как правило, экстраренальных проявлений болезни не отмечается.

Специально обращается внимание на нефронофтиз с экстраренальными симптомами. Генетические особенности и клинические проявления наиболее изучены при синдроме Сеньора — Локена. В последние годы выяснено, что причиной одновременного поражения почек и глаз является дефект нефроцистина — белка, кодируемого геном [24]. При син-

дроме Сеньора — Локена проявления нефронофтиза сочетаются с тапеторетинальной дегенерацией глаз [25, 26]. Как правило, первичное обращение к врачу происходит из-за слепоты ребенка.

Проведено позиционное клонирование более чем у 1000 семей с нефронофтизом и установлено, что наиболее частой (21%) причиной болезни служит мутация гена, ответственного за 1-й тип нефронофтиза. Из остальных 8 генов наиболее часто (3%) встречается другие выявляются еще реже. В общей сложности более чем в 70% случаев нефронофтиза установить мутацию одного из 9 изученных генов не удается. Возникает вопрос о наличии еще неидентифицированных генов, ответственных за развитие болезни [18]. Это тем более очевидно, что выявление мутации как причины развития нефронофтиза произошло только в 2008 г. [11]. Причем, как и в предыдущих исследованиях, первоначально проводилось изучение возможной мутации в эксперименте на мышах, а затем было проверено ее наличие у 588 пациентов с нефро-нофтизом с контролем в 80 семьях, где не было случаев нефронофтиза. Исследования осуществлялись в Швейцарии, Австрии и Курдистане. В Курдистане этот вариант заболевания зафиксирован у пациента от кровнородственного брака.

К сожалению, в отечественной литературе появляются лишь единичные работы, основанные на данных литературы о необходимости изучения нефро-нофтиза как цилиопатии [27]. Важность изучения клинических проявлений болезни и роли цилий в ее развитии определяется появлением надежды использовать в лечении не только заместительную терапию рано развивающейся хронической почечной недостаточности, но и лекарственные средства, воздействующие на функции цилий и давшие эффект

в экспериментальных условиях [28]. Однако пока эти исследования проводятся для лечения взрослых больных с поликистозной болезнью.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь

— это наследственное заболевание служит типичным представителем цилиопатии и является одним из наиболее распространенных генетически обусловленных заболеваний в популяции: в среднем в мире 1:1000, в европейской популяции 1:400 [29]. Такое широкое распространение связано с высокой пене-трантностью мутантных генов.

До сравнительно недавнего времени аутосом-но-доминантную поликистозную болезнь называли «взрослым» типом патологии [30]. Это было связано с тем, что основные клинические проявления: гематурия, гипертензия, почечная недостаточность появлялись чаще после 30 лет жизни [31]. Современные методы ультразвуковой диагностики позволили выявлять наличие заболевания у детей первых лет жизни и даже в антенатальном периоде, что явилось основанием отказаться от термина «взрослый тип аутосом-но-доминантной поликистозной болезни». Выделяют несколько генетических вариантов болезни.

Тип 1 встречается приблизительно у 85% больных. Он связан с мутацией гена PKD1 (хромосомная локализация 16р13.31 — р13.12) и дефектом продукта гена

— полицистина-1.

Тип 2 встречается ориентировочно в 15% случаев. Обусловлен мутацией гена PKD2 (хромосомная локализация 4q21 — q23). Продукт гена — полицистин-2.

Тип 3 встречается редко, и частота его не определена. Заболевание чаще выявляется у взрослых. У этих больных не установлены мутации генов PKD1 и PKD2.

Полицистин-1 — продукт гена PKD1 — крупномолекулярный белок. Полицистин-2 — продукт гена PKD2 — имеет значительно меньшую молекулярную массу. Анализ первичной структуры полицистинов показал, что они могут быть узловой частью кальциевого канала [32]. Полицистин широко экспрессиро-ван в организме, его обнаруживают в эпителиальных клетках не только почек, но и поджелудочной железы, печени и кишечника. Именно в этих органах нередко обнаруживаются кисты или дивертикулы у пациентов с поликистозной болезнью.

Хотя аутосомно-доминантная поликистозная болезнь и нефронофтиз имеют различные клинико-гистологические характеристики, однако продукты генов, кодирующих эти заболевания, сосредоточены в цилиях или центросомах. В настоящее время определено, что мутации PKD1 и PKD2 приводят к изменению состояния полицистина-1 и -2, продуктов генов поликистозной болезни 1-го и 2-го типов [33]. Эти нарушения в полицистинах ведут к неправильному расположению эпителиальных клеток канальцев (planar cell polarity), что является одной из важнейших причин развития поликистозной болезни почек.

Таблица. Современные методы лечения поликистозной болезни в эксперименте на животных [34]

Лекарство Механизм действия Результат

Octreotide (аналог соматостатина) Ингибирует цАМФ Уменьшает образование кист в почках и печени, но не влияет на функцию почек

Антагонисты вазопрессина, в том числе Tolvaptan Снижают уровень цАМФ Уменьшают размер и массу почек, снижают уровень креатинина в крови

CFTR ( регулятор состояния белков при образовании фиброза в почечной ткани) Ингибирует секрецию жидкости в кистах Улучшает функцию почек

Triptolide — естественный продукт, экстракт из лечебных трав Ингибирует полицистин-2, влияющий на метаболизм кальция То же

Rapamycin — иммуносупрессант, ингибитор пролиферативного сигнала Влияет на mTOR (место поражения у млекопитающих) Уменьшает размер кист, снижает уровень мочевины крови

Roscovitine — ингибитор киназ, вовлеченных в метаболизм цилий Влияет на рост кист, тормозит прогрессирование болезни Стабилизируя состояние кист, позволяет ждать применения более действенных лекарств

Обнаружение подобных изменений стало основой разработки новых терапевтических средств. В настоящее время проводится испытание лекарственных препаратов в эксперименте на животных, чтобы определить возможность их использования у людей при аутосомно-доминантной поликистозной болезни [34] (см. таблицу).

Делаются попытки применения некоторых преве-денных в таблице средств, показавших свою эффективность при испытании на животных, для лечения людей. В частности, получен эффект при использовании тольваптана (антагониста рецептора вазопресси-на) у людей в виде его действенного влияния на объем кист у 1250 больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью [35]. В последнее время активно изучается влияние иммуносупрессанта — сиролимуса (Rapamycin) для лечения взрослых больных с прогрессирующими формами болезни [36]. Полученные данные говорят о замедлении роста кист, однако выявляется нефротоксическое действие препарата.

При прогрессировании поликистозной болезни почек и нефронофтиза наблюдается постепенное изменение структуры почечной паренхимы — развивается нефросклероз. При изучении модели животных в эмбриональном периоде показано, что в условиях острого поражения происходит нарушение передачи необходимых белков как внутри клетки, так и между клетками, что чревато развитием поликистозной болезни почек [37]. Дефекты межклеточного взаимодействия при поликистозной болезни почек проявляются заменой E-катгерина на фетальный N-катгерин. Это ухудшает возможности реагирования ß-катенина с другими связывающими актин белками. В норме полицистин, белки, кодируемые генами NPHP, и ß-катенин представляют барьер для ненаправленного тока жидкости и ионов. Усиленный ток жидкости и ионов приводит к дилатации канальцев, что ха-

рактерно для наследственных кистозов у человека. Немаловажную роль в указанном процессе играют гены, кодирующие белки, входящие в состав аксоне-мы цилии [38]. Кистозным изменениям канальцев сопутствует увеличение внеклеточного матрикса и развитие интерстициального фиброза, причем характер фиброза при поликистозной болезни почек и не-фронофтизе не отличается от того, что наблюдается при других прогрессирующих заболеваниях почек.

Поэтому одним из методов предупреждения про-грессирования указанных заболеваний является применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензина II. Расчеты на снижение артериального давления и стабилизацию кист в почках при использовании этих рено-протективных средств в терапевтических клиниках не оправдываются [11]. Однако лечение детей в возрасте от 8 до 12 лет с аутосомно-доминантной поликис-тозной болезнью эналаприлом приводит к отчетливому уменьшению объема кист, чего не наблюдается в старшем возрасте (17 лет и более) [39].

заключение

Таким образом, в настоящее время медицинская наука пополняется представлениями о новом классе наследственных болезней — цилиопатиях. Термин цилиопатии — новый, он существует с начала ХХ! века. По мнению J. Badano и соавт. (2006) [40], «цилиопатии — это появляющийся класс заболеваний человека, связанных с генетическими нарушениями». Исследования мобильных цилий — основа изучения синдрома Картагенера дополняются данными, относящимися к структуре и функции первичных цилий, что, по-видимому, прольет свет на сущность разнообразных кистозов внутренних органов, прежде всего почечных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. М: Династия 2007; 48.

2. Afzelius B.A. A human syndrome caused by immature cilia. Science 1976; 193: 317—319.

3. Tobin J.L., Beales P.L. The nonmotile ciliopathies. Gen Med 2009; 11: 6: 386—402.

4. Avni F.E., Hall M. Renal cystic diseases in children: new concept. Pediatr Radiol 2010; 40: 6: 936—946.

5. D'Angelo A., Franco B. The dynamic cilium in human diseases. Pathogenetics 2009; 2: 1: 2—3.

6. Sjostrand F. The ultrastructure of the outer segmental of rods find cones of the eye as revealed by electron microscope. Cell Physiol 1953; 42: 1: 15—44.

7. Feistel K., Blum M. Three types of cilia including a noval 9+4 acsoneme on notochordal plate of rabbit embrio. Dev Dyn 2006; 235: 3348—3358.

8. Geremek M., Witt M. Primary ciliary dyskinesis: genes, andi-date genes and chromosomal Regions. Apl Genet 2004; 45: 3: 347—361.

9. McGrath J., Somlo S., Makovo S. Two populations of node monocilia iniciate left-right assimmetry in the mouse. Cell 2003; 114: 61—73.

10. Nonaka S..Shiretony H., Sanjoh Y. Determination of left-right patterning of the mouse embrion by artificial modal flow. Nature 2002; 418: 96—99.

11. Bergmann C., Fliegauf M., Bruchle N. Loss of Nephrocystin-3 Function Can Cause Embryonic Lethality, Meckel-Gubler-like Syndrome, Situs Inversus, and Renal-Hepatic Pancreatic Dysplasia. Hum Genet 2008; 82: 4: 959—970.

12. Bergrove B, Yost H. The roles of cilia in developmental disorders and disease. Development 2006; 133: 4131—4149.

13. SirokyB.J., Guay-WoodfordL.M. Renal cystic disease: the role of the primary cilium/centrosome complex in pathogenesis. Adv Chronic Kidney Dis 2006; 13: 2: 131—137.

14. Watnick T., Germino G. From cilia to cyst. Nat Genet 2003; 34: 355—356.

15. Deltas C, Papagregoriou G. Cystic diseases of the kidney: molecular biology and Genetic. Arch Path Lab Med 2010; 134: 4: 569—582.

16. Kleiknecht C. The inheritance of nephronophthisis. Inherit Kidney Urinary Tract Dis 1989; 9: 464.

17. Avner E.D. Medullary cystic disease and medullary sponge kidney. In Greenberg A. ed. Primer on kidney diseases. Boston: Academic Press, 1994; 324.

18. Hildebrandt F, Attanasio M., Otto E. Nephronophthisis: disease mechanisms of Ciliopathy. Soc Nephrol 2009; 20: 1: 23—35.

19. HildebrandtF, Otto E. Cilia and centrosomes, a unifying concept for cystic kidney disease? Nat Rev Genet 2005; 6: 928—940.

20. Walczak-Sztulpa J., Eqqenschwiler J, Osborn D. et al. Cranioec-todermal dysplasia (Sensenbrenner syndrome) is a ciliopathy by mutations 9n the IFT122gene. Hum Genet 2010; 86: 6: 949—956.

21. Morgan D., Eley L., Sayer J. et al. Expression analysis and interaction with the anaphase promoting complex protein Apc2 suggest a role for inversin in primary cilia and the involvement in the cell cycle. Hum Med Genetic 2002; 15: 11: 3345—3350.

22. Watanabe D., Saijoh Y., Nanaka S. Et al The left-right determinant inversin in a component of node monocilia and other 9+0 cilia. Development 2003; 130: 9: 1725—1734.

23. Аксенова М.Е., Добрынина М.В., Катышева О.В. и др. Поликистоз почек и обратное расположение внутренних органов у ребенка

24. Fliegauf M, Horvath J., von Schnakenburg Ch. et al. Nephro-nonocystin specifically localized to the transition zone of Renal and Respiratory Cilia and Photoreceptor Connecting Cilia. Soc Nephrol 2006; 17: 2424—2433.

25. Игнатова М.С, Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Руководство для врачей. Л: Медицина 1989; 385—386.

26. Барашнев Ю.И., Игнатова М.С, Дегтярева Э.М. и др. Синдром Сеньера. Вопр охр мат и дет 1983; 3: 1—6.

27. Игнатова М.С. Современные представления о цилиопатиях. Клин нефрол 2011; 1: 23—29.

28. Salomon R., Saunier S, Niaudet P. Nephronophthisis. Pediatr Nephrol 2009; 24: 12: 2333—2344.

29. Козлова С.И., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М: Практика 1996; 416.

30. Кутырина И.М. Поликистоз почек. В кн.: Нефрология. Под ред. И.Е. Тареевой. М: Медицина 2000; 437—443.

31. Igarashi P., Somlo S. Genetics and pathogenesis of polycystic kidney disease. Soc Nephrol 2002; 13: 2384-2398.

32. Grantham J. Does extended-release somatostatin slow the growth of renal cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease? Nephrology 2006; 2: 2: 66—67.

33. Wu G, Tian X. Nishimura S. et al. Trans-heterozygous Pkd1 and Pkd2 mutation modify expression of polycystic kidney disease. Hum Mol Genet 2002; 11: 16: 1845—1854.

34. BelibiF., Edelstein Ch. Novel targets for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. Expert Opin Inves-tig Drugs 2010; 19: 3: 315—328.

35. Torres V.E., Meijer E, Bae K.T. et al. Rational and Design of the TEMPO (Tolvaptan Efficiacy and Safety Management of Autosomal Dominant Polycystic Disease and Its Outcomes) 3—4 Study. Kidney Dis 2011; 16: 692—699.

36. Serra A., Poster D, Kister A. et al. Sirolimus and Kidney Growth in Autosomal Dominant Polycystic Disease. N Engl Med 2010; 363: 820—829.

37. Patel V, Chowdhury R., Igarashi P. Advances in the Pathogenesis and treatment of polycystic kidney diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 2: 99—109.

38. Roitbak T, Ward G, Harris P. A polycystin 1 multiprotein complex is disrupted in polycystic kidney disease cells. Mol Biol Cell 2004; 15: 1134—1146.

39. Конькова Н.С., Длин В.В., Игнатова М.С. и др. Влияние терапии эналаприлом на динамику кист у детей с аутосомно-доминантным вариантом поликистозной болезни в зависимости от возраста. Мат. IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» 19—21 октября 2010. М 2010; 232—233.

40. Badano J.L., Mitsuma N, Beale P., Katsan S. The ciliopathies: An Emerging Class of Human Genetic Disorders. Hum Genet 2006; 7: 125—148.

Поступила 06.03.13