Величина тимуса, внутриутробная инфицированность и врожденные пороки развития

2015, том 17 [1]

ВЕЛИЧИНА ТИМУСА,

ВНУТРИУТРОБНАЯ ИНФИЦИРОВАННОСТЬ И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Л.Г. Кузьменко, З.В. Смыслова, Р.К. Агарвал

Российский университет дружбы народов Медицинский институт Медицинский факультет Кафедра педиатрии

Появившееся во второй половине ХХ века доказательство принадлежности тимуса к системе иммунологической защиты и выявление его ведущей роли в структуре клеточного иммунитета не привело к созданию единой концепции по отношению к феномену тимомегалии, т.е. к состоянию, при котором величина тимуса существенно превышает среднюю для определенного возраста. По отношению к тимомегалии продолжают существовать полярные точки зрения, и на одном полюсе исследователи без приводимых доказательств пытаются утверждать, что тимомегалия не является физиологическим состоянием, на другом — оппоненты, утверждающие обратное.

В представленной работе авторы на основании анализа 200 протоколов патологоанатомического исследования мертворожденных плодов разного гестационного возраста и новорожденных детей, проживших менее 48 часов, включенных в исследование методом сплошной выборки, по разработанной ими методике определения величины тимуса по трем параметрам выявили у указанного контингента, что летальный исход был наименьшим в группе плодов и новорожденных детей со средней величиной тимуса и наибольший — в группе с тимомегалией (различие статистически достоверно, р < 0,05).

Установлено, что инфицированность организма мертворожденных плодов и детей, проживших менее 48 часов, не ассоциировалась с величиной тимуса этих индивидов, в то время как врожденные пороки развития разных органов и систем и фетодисплазии статистически достоверно чаще выявлялись в группе индивидов с тимомегалией, по сравнению с индивидами со средней величиной тимуса и гипоплазией органа (p < 0,05). Из всех пороков развития и фетодисплазий наибольшее внимание привлекли коарктация аорты, которая в группе индивидов со средней величиной тимуса не выявлена ни в одном наблюдении, а по сравнению с группой индивилов с гипоплазией тимуса различие было статистически достоверным (p < 0,05).

Таким образом, индивиды, с врожденной тимомегалией относятся к группе лиц с нарушенным состоянием здоровья, а сама врожденная тимомегалия, скорее всего, является либо пороком развития, либо фетодисплазией Ключевые слова: тимомегалия, гипоплазия тимуса, тимус средней величины, пороки развития, фетодисплазии, внутриутробное инфицирование.

Проблема состояния здоровья детей, ассоциированного с величиной тимуса, в литературе почти не обсуждается. В то же время тимус, являясь центральным органом системы иммунитета, не может не оказывать влияния на состояние целостного организма. Это послужило основанием для проведения специального исследования, посвященного выявлению взаимосвязи риска формирования врожденной патологии целостного организма с величиной тимуса у мертворожденных плодов разного гестационного возраста и у новорожденных детей, проживших менее 48 часов.

Данная работа преследовала цель получить ответ на два вопроса:

1) существует ли риск возникновения антеи интранатальных потерь и ранней младенческой смерти в зависимости от существования у плодов и новорожденных детей определенной врожденной величины тимуса;

2) существует ли у плодов и новорожденных детей взаимосвязь между величиной тимуса и внутриутробными инфекциями, а также между величиной тимуса и врожденными пороками развития.

—-----------------------------—

~ 8 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [1]

Материалы и методы. Работа выполнена на основании анализа протоколов патологоанатомического исследования плодов разных сроков гестации и новорожденных детей, проживших не более 48 часов. Во всех включенных в исследование протоколах вскрытия имелись сведения о гистологическом исследовании органов и тканей, в ряде случаев и другие данные, в том числе о микробиологической и вирусологической идентификации возбудителей инфекций.

Исследование проведено методом сплошной выборки. Всего проанализировано 560 протоколов вскрытия за первую половину 2006 г., из которых для проведения данной работы были отобраны 200 протоколов, содержащих необходимые сведения.

Критерии включения в исследование: плоды разных сроков гестации и новорожденные дети, прожившие не более 48 часов, в протоколах вскрытия которых имелись сведения об особенностях здоровья матери, течении у нее данной беременности, а также сведения о массе тимуса, надпочечников, легких, сердца, печени, селезенки, почек, поджелудочной железы, головного мозга и наличие гистологической характеристики тимуса и надпочечников.

Критерии исключении из исследования: отсутствие выше указанных сведений.

Критерии разделения плодов и новорожденных детей на группы по величине тимуса. При

делении плодов и новорожденных детей разного гестационного возраста на группы по величине тимуса нами использовались три критерия:

1) относительная масса тимуса, вычисляемая путем определения отношения абсолютной массы органа, полученной путем его взвешивания на электронных весах, к массе тела плода (или новорожденного ребенка);

2) гистологическая характеристика тимуса с учетом возможности возникновения его акциден-тальной инволюции и

3) соотношение массы тимуса и надпочечников.

Средние значения соотношения масса тимуса

(г) : масса тела (г) были получены нами при про-

ведении специальных расчетов. Диапазон нормальных значений этого отношения находится в пределах 0,0027—0,0033; величины ниже 0,0027 расценивались как гипоплазия органа, выше 0,0033 — как тимомегалия. Средние значения диапазона колебания соотношения масса тимуса (г) : масса надпочечников (г) по разработанной нами методике находились в диапазоне значений 0,9—1,09. Величины менее 0,9 наблюдались при гипоплазии тимуса, более 1,09 — при тимоме-галии.

Гистологическая характеристика тимуса учитывалась, прежде всего, при наличии пограничных значений массы тимуса и надпочечников.

Обсуждая проблему о роли тимуса в организме млекопитающих, в том числе и человека, нельзя не коснуться вопроса об акцидентальной инволюции (АИ) тимуса и ее фазах.

Выделяют 5 фаз АИ тимуса [1]. В современных условиях уже ни у кого не вызывает сомнения, что первая фаза сопровождается увеличением органа за счет усиления процессов пролиферации лимфобластов субкапсулярной зоны коры [2—6]. Эта фаза характеризуется пролиферацией пре-Т-лимфоцитов, усилением их дифференцировки с превращением в зрелые клетки с последующим выходом в периферическую кровь.

Вторая фаза представляет собой начало инво-лютивных процессов с появлением в корковой зоне картины «звездного неба» за счет увеличения в ней макрофагов, что связано с уменьшением количества Т-лимфоцитов, часть из которых подвергается апоптозу, а часть лимфоцитов (преимущественно зрелого типа) из тимуса мигрирует [1]. Однако отек стромы, выраженное полнокровие органа и приток макрофагов и, возможно, не прекратившийся процесс пролиферации лимфоцитов, способствуют тому, что в эту фазу масса органа заметно не уменьшается, а может даже возрастать.

Третья фаза характеризуется нарастающим уменьшением количества лимфоцитов корковой зоны при сохранности мозговой. Это приводит к хорошо известной патологоанатомам картине инверсии слоев тимических долек и уменьшением секреции полипептидов и гормонов тимуса.

—-----------------------------—

~ 9 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [1]

Четвертая фаза сопровождается опустошением медуллярной зоны, нарушением структуры органа, уменьшением числа и размеров вакуолей, содержащих тимические гормоны.

В пятую фазу происходит нарастание огрубения и коллагенизация стромы и капсулы, крупные сосуды, как правило, склерозируются; нарастает жировое перерождение и возникает атрофия органа. Далеко зашедшая атрофия тимуса свидетельствует о полном угасании его функции. По всей видимости эта фаза является необратимой.

Ни в одном из наших наблюдений, представленных в данной работе, не регистрировалось атрофии тимуса; в большинстве случаев в нем происходили изменения, характеризующие вторую фазу АИ, а в ряде наблюдений АИ в тимусе вообще не выявлялась (возможно, за счет чрезвычайно быстро наступавшего летального исхода). Включение мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших менее 48 часов, в ту или иную группу по величине тимуса основывалось на совпадении трех указанных выше критериев. При отсутствии совпадения (что наблюдалось крайне редко), эти случаи из анализа исключались.

Результаты. Из 200 индивидов, включенных в исследование, было 150 плодов и 50 новорожденных детей, из которых 48% составили антенатально погибшие плоды, 14% — интранатально погибшие плоды, 25% — новорожденные дети, прожившие не более 48 часов; 13% составили мертворожденные плоды, у которых не было из-

вестно, на каком этапе (анте- или интранатальном) у них наступил летальный исход.

Основными причинами смерти служили асфиксия, формировавшаяся в результате фето-плацентарной недостаточности (гипоплазия плаценты и ее несоответствие массе тела плода), преждевременная частичная отслойка плаценты. Другими причинами антенатальной смерти являлись внутриутробные инфекции, а также тяжелые комбинированные пороки развития органов и систем.

Из общей группы индивидов, включенных в исследование, у 7 (3,5%), имели место генетические болезни и синдромы: у 6 индивидов с гипоплазией тимуса были диагностированы синдромы Дауна (2), Денди-Уоркера (1), Эдвардса (1), три-плоидии 69 ХХХ (1), а также — ахондродисплазия конечностей (1);! плод с синдромом Дауна был зарегистрирован в группе со средней величиной тимуса.

Смерть в интранатальном периоде обусловливалась массивной аспирацией околоплодных вод, тугим обвитием пуповиной шеи, выпадением петель пуповины, родовой травмой. В одном случае смерть наступила при тяжелых родах в момент наложения щипцов, в другом — в результате плодоразрушающей операции (гигантский плод).

Дети, родившиеся живыми, составляли 74 от всей группы, из них 72,5% умерли в течение первых суток (у 74 из них летальный исход наступил в первые 3 часа после рождения); 27,5% пережили первые сутки и умерли на вторые.

В табл. 1 представлены общие сведения о включенных в данное исследование индивидах в зависимости от массы их тимуса.

Таблица 1

Количество анте-и интранатально погибших плодов и новорожденных детей, проживших менее 48 часов, включенных в исследование методом сплошной выборки

Величина тимуса Общее Гендерная принадлежность Соотношение

(соотношение «масса количество мужской пол женский пол количества

тимуса : масса тела») индивидов (М) (Ж) М : Ж

Тимус средней величины 50 (25,0%) 25 25 1 : 1

Гипоплазия тимуса 68 (34,0%) 38 30 1,3 : 1

Тимомегалия 82(41,0) 49 33 1,5 : 1

Итого 200 112 88 1,3 : 1

—------------------------------—

~ 10 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [1]

Как видно из результатов, представленных в табл. 1, летальный исход у плодов и новорожденных детей, включенных в данное исследование, был наименьшим при тимусе средней величины (у 50 (25%) индивидов и наибольшим при тимо-мегалии — у 81 (41%) плода и новорожденного ребенка, прожившего менее 48 часов.

При анализе гендерного распределения умерших детей и плодов, имевших разную величину тимуса, было установлено, что в группе со средними значениями величины этого органа, частота летального исхода у индивидов мужского и женского пола была одинаковой, в то время как в группах с гипоплазией и тимомегалией домини-

ровали индивиды мужского пола. Более высокая летальность лиц мужского пола с гипоплазией тимуса или тимомегалией может быть свидетелем сниженной адаптации таких индивидов к воздействию различных стрессоров.

Величина тимуса плодов и новорожденных детей и инфицированность их организма. Заболевания, возникшие в периоде внутриутробного развития плода, в результате инфицирования его организма различными возбудителями инфекционных болезней, были зарегистрированы во всех трех рассматриваемых группах индивидов. Обобщенные результаты исследования представлены в табл. 2.

Таблица 2

Частота регистрации заболеваний инфекционной этиологии у плодов человека разных сроков гестации и новорожденных детей, проживших менее 48 часов

Величина тимуса Количество индивидов, включенных в исследование Количество инфицированных индивидов

Средней величины 50 14

Гипоплазия 68 20

Тимомегалия 82 23

Результаты проведенного исследования, представленные в указанной таблице, свидетельствуют, что достоверного статистически значимого различия между количеством инфицированных индивидов в анализируемых группах не выявлено. Это позволяет полагать, что в антенатальном периоде возбудители инфекционных болезней и тимус индивида не оказывают друг на друга существенного влияния.

Среди заболеваний инфекционного генеза у плодов со средней величиной тимуса в одном наблюдении имела место изолированная интерстициальная пневмония. В другом наблюдении у плода с гипоплазией тимуса была также зарегистрирована изолированная пневмония (полисегментарная). У всех остальных плодов и новорожденных детей выявлялась генерализованная инфекция. У ряда из них это была внутриутробная генерализованная инфекция не уточненной этиологии, которая регистрировалась у 9 индивидов

со средней величиной тимуса, у 15 — с гипоплазией этого органа и у 10 — с тимомегалией. В случаях внутриутробной генерализованной инфекции с уточненной этиологией в двух наблюдениях (одно с гипоплазией тимуса, другое с тимомегалией) имела место генерализованная кандидозная инфекция, во всех остальных — вирусассоциирован-ная инфекция. В числе возбудителей этой инфекции у всех индивидов выявлялись вирусы Кокса-ки А или В, или А и В и цитомегаловирус, которые ассоциировались с другими вирусами: энтеровирусами, аденовирусами, вирусами гриппа, краснухи, простого герпеса и другими. У отдельных индивидов вирусы ассоциировались с микоплазмами и хламидиями.

В целом проведенное исследование не выявило взаимосвязи между величиной тимуса у мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших менее 48 часов, и инфицированностью их организма.

—------------------------------—

~ 11 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [1]

Величина тимуса у плодов и новорожденных и основных фетодисплазиях у рассматриваемого детей и врожденные пороки развития. Сведения контингента представлены в табл. 3. о выявленных врожденных пороках развития

Таблица 3

Врожденные пороки развития и фетодисплазиии у мертворожденных плодов и детей, проживших менее 24 часов, с разной величиной тимуса

№ п/п Заболевания и патологические состояния Средняя величина тимуса n = 50 Гипоплазия тимусa n = 68 Тимомегалия n = 82

абс. % абс. % абс. %

1 МВПР* 2 4,0 4 5,9 12 14,6

2 ЦНС** 3 6,0 7 10,3 13 15,8

2. Костей и суставов 0 0 5 7, 4 3 3,7

3. Бронхов и легких 12 24,0 5 7,35 12 14,6

4. Сердечно-сосудистой системы 8 16, 4 5,9 18 22,0

5. Костного мозга 1 2,0 0 0 1 1,2

6. Поджелулочной железы 1 2,0 0 0 3 3,7

7. Желудочно-кишечного тракта 0 0 1 1,5 0 0

8. Мочевой системы 5 10,0 10 14,7 10 12,2

9. Надпочечников 0 0 3 4,4 28 34,6

Всего индивидов с пороками развития и фетодисплазиями 20 40,0 22 32,3 47 58,0

Примечания: * МВПР — множественные врожденные пороки развития. ** ЦНС — центральная нервная система.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что мертворожденные плоды и новорожденные дети, прожившие менее 48 часов, с ти-момегалией были чаще отягощены пороками развития (различия между группами детей с тимоме-галией и средней величиной тимуса, а также между группой детей с тимомегалией и гипоплазией тимуса статистически достоверны, р < 0,05 и p < 0,002 соответственно. В группе детей с тимо-мегалией чаще других встречались пороки развития надпочечников (в виде их гипоплазии), сердечно-сосудистой систем (включая аномалии развития сосудов, в том числе — коарктацию аорты) и центральной нервной системы. Что касается гипоплазии надпочечников, то она в группе с тимомегалией, по сравнению с группами плодов и новорожденных детей с гипоплазией тимуса

и средней величиной данного органа выявлялась статистически достоверно чаще (р < 0,001).

Статистически значимых различий в частоте регистрации других врожденных пороков нами не выявлено, однако, среди пороков развития сердечно-сосудистой системы обратила на себя внимание коарктация аорты (КоА). КоА в группе мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших менее 48 часов, при наличии у них тимуса средней величины не была зарегистрирована. В группе с гипоплазией тимуса она выявлена у 2 и 68 (2,9%) индивидов, в то время как в группе с тимомегалией — у 10 из 81 (12,3%), различие статистически достоверно, p < 0,05.

Заключение. В результате проведенного исследования был получен ответ на поставленные вопросы. Установлено, что риск перинатальных потерь ассоциируется с величиной тимуса: он

—-----------------------------—

~ 12 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [1]

наименьший у индивидов со средней величиной тимуса и наибольший — у плодов с тимомегалией. Поскольку тимус плода человека хорошо визуализируется с помощью ультразвука, то акушеры при ведении беременной женщин должны иметь информацию о состоянии этого органа у плода и предупреждать возможность возникновения перинатальных потерь.

Проведенное исследование показало, что ин-фицированность организма плода человека не ассоциируется с величиной его тимуса, в то время как врожденные пороки развития и фетодисплазии статистически достоверно чаще выявлялись у плодов с тимомегалией. Частота выявления пороков развития и фетодисплазий у плодов с тимо-мегалией допускает возможность того, что внутриутробно сформированная тимомегалии является вариантом порока развития или фетодисплазии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивановская Т.Е. Гиперплазия вилочковой железы и статус тимико-лимфатикус у детей грудного возраста // Педиатрия. 1970. № 1. С. 22—29.

2. Ельшанская М.П. Гистопатология тимуса при туберкулезной инфекции: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1984. 47 с.

3. Кузьменко Л.Г., Тюрин Н.А., Петрук Н.И. и др. Структурные изменения тимуса и иммунный статус в динамике осложненного течения острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста // Детские инфекции. 2005. Т. 4. № 1. С. 25—29.

4. Юрина Н.А., Румянцева Л.С. Особенности макро-и ультраструктуры тимуса и его реактивности в постнатальном онтогенезе // Физиология, морфология и патология тимуса / Под ред В.В. Серова. М., 1986. С. 4—7.

5. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. СПб.: Сотис, 1996. С. 47—58.

THE SIZE OF THE THYMUS,

FETAL INFECTION,

AND CONGENITAL MALFORMATIONS

L. G. Kuzmenko, Z. V. Smyslova, R.K. Agarval

Peoples ’ Friendship University of Russia Medical Institute, Department of Pediatrics

Appeared in the second half of the twentieth century testimony of the thymus to the system of immune protection and recognition of its leading role in the structure of cellular immunity has not led to the creation of a single concept in relation to the phenomenon of thymomegaly, i. e. a condition in which the size of the thymus significantly exceeds the average for a given age.

In the present work the authors on the basis of the analysis of 200 protocols postmortem studies stillborn fetuses of different gestational age and newborn children who lived less than 48 hours included in the study by the method of continuous sampling, they have developed a method of determining the size of the thymus by three parameters was detected in the specified contingent that death was lowest in the group of fetuses and newborn infants with an average value of the thymus and the highest in the group with timomegalia (difference statistically significant, p < 0.05).

It is established that the infection of the body stillborn fetuses and children who lived less than 48 hours was not associated with the size of the thymus of these individuals, while congenital malformations of various organs and systems and fettiplace statistically significantly more prevalent in the group of individuals with timomegalia, compared to individuals with an average of thymic hypoplasia of the body (p < 0.05). From all defects and fettiplace have attracted the most attention coarctation of the aorta, in which a group of individuals with an average value of the thymus was not detected in any monitoring, as compared with the group indevelop with hypoplasia of the thymus, the difference was statistically significant (p < 0.05).

Thus, individuals with congenital timomegalia belong to the group of persons with impaired health, and the innate timomegalia most likely is either a malformation or fettiplace.

Key words: timomegalia, hypoplasia of the thymus, thymus average, malformations, fettiplace, intrauterine infection.

—------------------------------—

~ 13 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [1]

REFERENCES

1. Ivanovskaya T.E. Giperplaziya vilochkovoi zhelezy i status timiko-limfatikus u detei grudnogo vozrasta. Pediatriya, 1970, no. 1, pp. 22—29.

2. El'shanskaya M.P. Gistopatologiya timusa pri tuberkuleznoi infektsii: Avtoref. diss. dokt. med. nauk. Moscow, 1984. 47 p.

3. Kuz'menko L.G., Tyurin N.A., Petruk N.I. et al. Strukturnye izmeneniya timusa i immunnyi status v dina-mike oslozhnennogo techeniya ostrykh respiratornykh

zabolevanii u detei rannego vozrasta. Detskie infektsii, 2005, vol. 4, no. 1, pp. 25—29.

4. Yunna N.A., Rumyantseva L.S. Osobennosti makro-i ul'trastruktury timusa i ego reaktivnosti v postnatal'nom ontogeneze. Fiziologiya, morfologiya i patologiya timusa. Ed V.V. Serova. Moscow, 1986, pp. 4—7.

5. Ivanovskaya T.E., Zairat'yants O.V., Leonova L.V., Voloshchuk I.N. Patologiya timusa u detei. St.Peters-burg: Sotis, 1996. Pp. 47—58.