СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТОГО ДИАЛКИЛПЕМЕТРЕКСЕДА

1. Способ получения диалкилпеметрекседа формулы (I),
включающий взаимодействие карбоновой кислоты формулы (II)
со сложным диэфиром глутаминовой кислоты формулы (III) или солью
,
где R1 и R2 представляет собой независимые карбоксильные защитные группы в присутствии замещенного трифенилфосфата формулы (IV)
,
где X представляет собой электроноакцепторную группу; Y и Z независимо представляют собой водород, электроноакцепторную группу, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, галоген, NR3R4, меркаптогруппу, тиоалкил, содержащий 1-7 атомов углерода, или Y и Z при ортоположении друг к другу образуют бензольное кольцо; R3 и R4 независимо представляют собой водород, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, замещенный или незамещенный фенил, или R3 и R4 вместе с азотом образуют 3-7 членное гетероциклическое кольцо.
2. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором X представляет собой нитрогруппу или цианогруппу; Y и Z представляют собой водород.
3. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1 или 2, в котором замещенный трифенилфосфат представляют собой трис(пара-нитрофенил)фосфат или трис(орто-нитрофенил)фосфат.
4. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором R1 и R2 независимо представляют собой алкильные группы, содержащие 1-7 атомов углерода.
5. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 4, в котором R1 и R2 независимо представляют собой метил или этил.
6. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 1, в котором способ осуществляют в присутствии основания и растворителя.
7. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 6, в котором основание выбрано из третичных аминов, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, бикарбоната щелочного металла или бикарбоната щелочноземельного металла.
8. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 7, в котором основание является триэтиламином или карбонатом натрия.
9. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 6, в котором растворитель выбран из полярных растворителей.
10. Способ получения диалкилпеметрекседа по п. 9, в котором растворитель является ацетонитрилом или диметилформамидом.
11. Способ очистки диалкилпеметрекседа формулы (I)
в которой R1 и R2 независимо представляют собой карбоксильные защитные группы, включающий кристаллизацию или порошкование соединения формулы (1), в растворителе.
12. Способ очистки соединения формулы (1) по п. 11, в котором R1 и R2 независимо представляют собой метил или этил.
13. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 11, в котором растворитель выбран из этилацетата, ацетона, дихлорметана, диметилформамида, диметилсульфоксида, диметилацетамида или их смесей.
14. Способ очистки соединения формулы (1) по п. 13, в котором растворитель является смесью диметилформамида и ацетона.
15. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 13 или 14, в котором способ обеспечивает получение диэтилпеметрекседа со степенью чистоты более 99%.
16. Способ очистки соединения формулы (I) по п. 11, дополнительно включающий стадию преобразования диэтилпеметрекседа в пеметрексед или его двунатриевую соль в присутствии гидроксида натрия.