ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ С УВЕЛИЧЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ, СОДЕРЖАЩИЙ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
PHARMACEUTICAL PRODUCT WITH INCREASED STABILITY, CONTAINING IMMUNOGLOBULINS

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Расстройства, связанные с первичным иммунодефицитом (PID), такие как вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (CVID) и агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой, провоцируют рецидивирующие инфекции у пациентов. Этим пациентам требуется иммуноглобулиновая (Ig) заместительная терапия, которая может вводиться внутривенно (IVIg) или подкожно (SCIg). Было показано, что иммуноглобулиновая терапия с использованием IVIg или SCIg является применимой при лечении других состояний, например при лечении воспалительных и аутоиммунных состояний, а также некоторых неврологических расстройств. Дополнительно, существуют другие продукты, содержащие обогащенные поликлональными иммуноглобулинами некоторые иммуноглобулиновые специфичности, например, обогащенные иммуноглобулинами антитела против цитомегаловируса, такие как Цитогам™, или обогащенные иммуноглобулинами против-D антитела, такие как Рофилак™, которые вводят посредством внутривенной инъекции, или, в случае Рофилак, посредством внутривенной или внутримышечной инъекции.
Если иммуноглобулин вводят посредством более обычного внутривенного пути, происходит резкое увеличение сывороточного уровня иммуноглобулина, который снижается, по мере того, как Ig перераспределяется во внесосудистое пространство в течение следующих 48 часов, и затем падает с кинетикой первого порядка в течение приблизительно трех недель перед тем, как внутривенное введение повторяют. Многие пациенты сообщают об ощущении эффекта ʺизносаʺ во время последней недели интервала дозирования, в частности, недомогании, утомляемости, артралгиях, миалгиях или увеличенной восприимчивости к инфекциям.
Что касается недостатков внутривенного введения Ig, то введение Ig посредством подкожного пути стало все более популярным в последние годы. Способ не требует доступа в вену, ассоциирован лишь с немногими системными побочными эффектами и, как сообщалось, улучшает качество жизни пациента.
Одна из проблем при составлении препарата Ig, и, в частности, препарата Ig для подкожного введения, заключается в том, что Ig, растворенный в водном растворе, имеет тенденцию агрегировать и образовывать осадки. Дополнительной проблемой является долговременная стабильность препаратов Ig при хранении в растворе.
Чтобы достичь достаточной стабильности и избежать неблагоприятных воздействий на качество продукта, препараты Ig обычно хранят в стеклянных флаконах, которые закрывают стерильной каучуковой пробкой и колпачком, например, алюминиевой крышечкой. Чтобы увеличить стабильность раствора, можно применять заполнение флакона инертным газом перед закрытием флакона каучуковой пробкой, как раскрыто в WO 2011/104315. Продукт обычно забирают из флакона проталкиванием иглы шприца или пластикового острия через каучуковую пробку и втягиванием раствора в цилиндр шприца.
В то время как с такими препаратами достигали превосходной стабильности, желательно дополнительно увеличить стабильность и удобство применения высококонцентрированного раствора Ig. Как хорошо известно, и применялось для терапевтических белков, включающих поликлональные и моноклональные антитела, в течение нескольких лет, удобство можно увеличить, используя предварительно заполненные шприцы, что исключает трудоемкую стадию забора раствора в шприц. Например, поликлональные продукты, содержащие IgG, Рофилак™ и Бериглобин™ поставляются в предварительно заполненных шприцах в течение многих лет, как в случае продуктов с моноклональными IgG, такими как Энбрел™. Традиционно применяли стеклянные шприцы, но доступность разнообразных подходящих полимерных шприцев делает очень целесообразным переход на полимерные шприцы для белковых продуктов, и в промышленности существует тенденция к увеличению применения полимерных предварительно заполненных шприцев. В WO2012022734, предварительно заполненные шприцы, включая полимерные шприцы, раскрыты в случае моноклонального антитела. WO2014041307 также раскрывает растворы иммуноглобулинов в предварительно заполненных шприцах. Стабильность исследовали в течение срока до 12 месяцев; включен набор, где предварительно заполненный шприц герметически закрывают, но применение поглотителей кислорода не предусмотрено.
Чтобы найти систему с увеличенной стабильностью и повышенным удобством для пользователя, являющегося пациентом или медицинским работником, авторы настоящего изобретения исследовали стабильность высококонцентрированного Ig продукта, предварительно заполненного в полимерные шприцы, содержащиеся в воздухонепроницаемой упаковке, включающей поглотитель кислорода. Неожиданно, авторы настоящего изобретения установили, что такой продукт обладает даже более высокой стабильностью, чем такой же раствор, хранящийся в стеклянных флаконах, даже если перед закупориванием применяют заполнение инертным газом.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения установили, что растворы Ig могут храниться в полимерных шприцах, в воздухонепроницаемой упаковке вместе с поглотителем кислорода, в течение по меньшей мере 18 месяцев без какого-либо неблагоприятного воздействия на качество продукта. Неожиданно, стабильность раствора иммуноглобулина, хранящегося подобным образом, является даже лучшей, чем при хранении в заполненных инертным газом стеклянных флаконах. Полимерные шприцы могут быть готовыми к применению, так что нет необходимости в отдельной стадии заполнения для пациента или медицинского работника, чтобы перенести раствор в шприц, который, в конечном счете, применяют для введения препарата Ig пациенту. Даже в случаях, когда пациенту или медицинскому работнику может понадобиться перенести раствор в другой шприц или другой контейнер, который подсоединен к насосу, трудоемкая стадия забора раствора в шприц из флакона исключается, и раствор может быть легко и удобно перенесен из одного шприца в другой через простой коннектор. Следовательно, предварительно заполненные полимерные шприцы обеспечивают пациенту значительно увеличенное удобство. Дополнительно, полимерные шприцы являются более безопасными для манипуляций, так как они являются более устойчивыми к механическому повреждению.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к следующему объекту изобретения, определенному в параграфах (1)- (32):
(1) Фармацевтический продукт, включающий в себя раствор поликлонального или моноклонального иммуноглобулина в предварительно заполненном полимерном шприце, содержащемся в воздухонепроницаемой упаковке, содержащей поглотитель кислорода. Предпочтительно, воздухонепроницаемая упаковка представляет собой блистерную упаковку.
(2) Фармацевтический продукт по параграфу (1), в котором раствор иммуноглобулина предназначен для внутривенного или подкожного введения.
(3) Фармацевтический продукт по параграфу (1) или параграфу (2), в котором раствор иммуноглобулина содержит по меньшей мере 5% (м/о) IgG.
(4) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором раствор иммуноглобулина содержит IgG, который имеет по меньшей мере 95% чистоту.
(5) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором раствор иммуноглобулина составляют вместе со стабилизатором.
(6) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором объем раствора иммуноглобулина в шприце равен 1 мл или более.
(7) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, где полимерный шприц изготовлен из циклоолефинового сополимера, циклоолефинового полимера или их комбинации, или содержит их.
(8) Фармацевтический продукт по любому из параграфов (1)-(6), где полимерный шприц изготовлен из полипропилена, полиэтилена, полиакрила или полистирола или их комбинаций, или содержит их.
(9) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, где на внутреннюю часть шприца наносят покрытие перед его заполнением, например, где внутреннюю часть шприца покрывают силиконом.
(10) Фармацевтический продукт по любому из параграфов (1)-(8), где на внутреннюю часть шприца не наносят покрытие; в таком шприце, поршень может быть обработан для увеличения его способности к скольжению внутри шприца, например, посредством покрытия поршня материалом для увеличения его способности к скольжению, таким как политетрафторэтилен (PTFE).
(11) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, где свободное пространство составляет менее 20% от объема раствора иммуноглобулина.
(12) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором воздухонепроницаемая упаковка представляет собой блистерную упаковку или герметически закрытый мешочек из многослойной фольги.
(13) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором поглотитель кислорода содержит оксид металла или полимерную смолу.
(14) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором воздухонепроницаемая упаковка заполнена инертным газом.
(15) Фармацевтический продукт по любому из параграфов (1)-(13), в котором воздухонепроницаемую упаковку не заполняют инертным газом.
(16) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором раствор иммуноглобулина защищают от света, необязательно посредством дополнительной упаковки.
(17) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором шприц является подходящим для ввода в катетер, шприцевую помпу, какое-либо насосное устройство или автоинжектор или присоединения к ним.
(18) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором шприц имеет стандартный наконечник Люэра.
(19) Фармацевтический продукт по любому предшествующему параграфу, в котором шприц является подходящим для переноса продукта непосредственно или через коннектор типа наконечник-в-наконечник в резервуар инфузионного насоса или автоинжектор, или в еще один шприц, подходящий для шприцевого насоса или шприцевой помпы.
(20) Фармацевтический продукт по любому одному из предшествующих параграфов, в котором иглу присоединяют к шприцу; предпочтительно игла имеет калибр от 20 до 30, более предпочтительно, калибр от 25 до 30.
(21) Фармацевтический продукт по любому одному из предшествующих параграфов, в котором раствор иммуноглобулина является стабильным в течение периода, равного по меньшей мере 18 месяцам.
(22) Фармацевтический продукт по любому одному из предшествующих параграфов, в котором раствор иммуноглобулина является стабильным в течение периода, равного по меньшей мере 30 месяцам, предпочтительно по меньшей мере 36 месяцам.
(23) Набор, включающий в себя предварительно заполненный полимерный шприц, содержащий раствор поликлонального или моноклонального иммуноглобулина, содержащийся в воздухонепроницаемой упаковке, содержащей поглотитель кислорода; иглу калибра от 20 до 30, предоставляемую отдельно или внутри воздухонепроницаемой упаковки; установленный шток поршня или неустановленный шток поршня (т.е. шток поршня, который может обратимо присоединяться к поршню в шприце), который может быть предоставлен отдельно или внутри воздухонепроницаемой упаковки. Предпочтительно, иглу поставляют в стерильной блистерной упаковке, которая может быть предоставлена внутри или отдельно от воздухонепроницаемой упаковки.
(24) Способ получения продукта по любому предшествующему параграфу, в котором уплотнитель в шприце применяют с использованием позиционирующего штока или метода вакуумного закупоривания.
(25) Применение полимерного шприца в воздухонепроницаемой упаковке, включающей поглотитель кислорода для долговременного хранения композиции поликлонального иммуноглобулина.
(26) Применение фармацевтического продукта, определенного в любом одном из параграфов (1)-(22) для долговременного хранения композиции поликлонального иммуноглобулина.
(27) Применение по параграфу (25) или (26), при котором долговременное хранение является хранением в течение периода, равного по меньшей мере 18 месяцам, предпочтительно, по меньшей мере 30 месяцам, даже более предпочтительно, по меньшей мере 36 месяцам.
(28) Фармацевтический продукт, определенный в любом одном из параграфов (1)-(22), или набор по параграфу (23) для применения при лечении иммунодефицитного состояния.
(29) Фармацевтический продукт или набор для применения по параграфу (28), в котором иммунодефицитное состояние является первичным иммунодефицитным состоянием.
(30) Фармацевтический продукт, определенный в любом одном из параграфов (1)-(22), или набор по параграфу (23), для применения при лечении аутоиммунного расстройства или неврологического расстройства.
(31) Фармацевтический продукт или набор для применения по параграфу (30), где аутоиммунное или неврологическое расстройство представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), антифосфолипидный синдром, иммунную тромбоцитопению (ITP), болезнь Кавасаки, синдром Гийена-Барре (GBS), рассеянный склероз (MS), хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), мультифокальную двигательную нейропатию (MMN), тяжелую миастению (MG), заболевания, приводящие к образованию волдырей на коже, склеродерму, дерматомиозит, полимиозит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, относящуюся к синдрому Дауна, церебральную амилоидную ангиопатию, деменцию с тельцами Леви, фронтотемпоральную лобарную дегенерацию или сосудистую деменцию.
(32) Применение поглотителя кислорода, содержащегося в воздухонепроницаемой упаковке с предварительно заполненным полимерным шприцем, содержащим раствор иммуноглобулина, для увеличения стабильности при хранении раствора иммуноглобулина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1:
(
◇
Антикомплементарная активностьACA) 20% раствора IgG, которым заполнены шприцы COC/COP объемом 10 мл, хранимые в защищенном от света месте без блистерной упаковки.  шприцы BD Sterifill SCF, ∗ шприцы Terumo Plajex, ΔDaikyo Rezin CZ,  Schott TopPac, ◆ Стандартное заполнение в стеклянных флаконах.
ФИГ. 2:
◇
ACA 20% раствора IgG, которым заполнены шприцы COC/COP объемом 10 мл в блистерной упаковке с поглотителем кислорода. ▢ шприцы BD Sterifill SCF, ∗ шприцы Terumo Plajex, Δ Daikyo Rezin CZ  Schott TopPac, ◆ Стандартное заполнение в стеклянных флаконах.
ФИГ. 3:
◇
Поглощение 20% раствора IgG, заполненного в шприцы COC/COP объемом 10 мл, хранимые в защищенном от света месте без блистерной упаковки. ▢ шприцы BD Sterifill SCF, ∗ шприцы Terumo Plajex, Δ Daikyo Rezin CZ,  Schott TopPac, ◆ Стандартное заполнение в стеклянных флаконах.
ФИГ. 4:
◇
Поглощение 20% раствора IgG, заполненного в шприцы COC/COP объемом 10 мл в блистерной упаковке с поглотителем кислорода. ▢ шприцы BD Sterifill SCF, ∗ шприцы Terumo Plajex, Δ Daikyo Rezin CZ,  Schott TopPac ◆ Стандартное заполнение в стеклянных флаконах.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему в себя раствор иммуноглобулина в предварительно заполненном полимерном шприце, содержащемся в воздухонепроницаемой упаковке, включающей поглотитель кислорода. Фармацевтический продукт может быть готов к применению, т.е. он может непосредственно вводиться пациенту без дополнительных стадий переноса или стадий обработки, таких как разведение или восстановление. Альтернативно, раствор иммуноглобулина может быть легко перенесен из предварительно заполненного шприца в специальный шприц или контейнер, когда для применения требуется специальный шприц или контейнер, например, в насосную систему.
Раствор иммуноглобулина
Раствор иммуноглобулина может содержать моноклональные или поликлональные иммуноглобулин (иммуноглобулины). Предпочтительно, иммуноглобулин (иммуноглобулины), содержащиеся в растворе иммуноглобулина являются поликлональными. Иммуноглобулин может представлять собой антитело или его фрагмент. Предпочтительно, раствор Ig содержит IgG и/или другие изотипы, такие как IgA и IgM. В одном варианте осуществления, иммуноглобулины в растворе Ig по существу состоят из IgG. В одном другом варианте осуществления, иммуноглобулины в растворе Ig по существу состоят из IgA или смеси IgA и IgM. В одном другом варианте осуществления, иммуноглобулины в растворе Ig могут являться смесью IgG, IgA и IgM.
Иммуноглобулины могут быть изолированы из крови человека или животного или получены другими средствами, к примеру, посредством технологии рекомбинантной ДНК или гибридомной технологии. В предпочтительных вариантах осуществления, иммуноглобулины получают из плазмы крови, обычно из пула плазмы крови от многих доноров. Чтобы получить иммуноглобулины из плазмы, плазму обычно подвергают спиртовому фракционированию, которое может комбинироваться с другими методами очистки, такими как хроматография, адсорбция или осаждение. Однако могут также применяться другие процессы.
Раствор может быть составлен способами, известными в этой области техники. В случае раствора IgG, pH конечного препарата может доводиться дл относительно высокого, но кислотного значения pH, а именно, в интервале приблизительно от pH 4,2 до 5,4. Было установлено, что этот интервал pH является особенно применимым для улучшения характеристик хранения препаратов поликлональных иммуноглобулинов G. Интервал pH предпочтительно составляет от 4,5 до приблизительно 5,2, причем интервал pH приблизительно от 4,6 до 5,0 является особенно предпочтительным, и pH 4,8 является наиболее предпочтительным. В случае IgA или комбинации IgA и IgM, более нейтральное значение pH может быть предпочтительным.
В предпочтительном варианте осуществления раствор Ig содержит иммуноглобулины различных специфичностей. В одном другом предпочтительном варианте осуществления, раствор Ig содержит иммуноглобулины различных специфичностей, где некоторые иммуноглобулины, специфичные к некоторым антигенам, были обогащены относительно нормального препарата Ig от здоровых индивидуумов.
Раствор Ig предпочтительно содержит стабилизатор. Предпочтительно, раствор Ig содержит одну или несколько аминокислот в качестве стабилизаторов; предпочтительно, аминокислоты выбирают из группы, состоящей из неполярных и основных аминокислот. Иллюстративные неполярные и основные аминокислоты, применительно для целей согласно настоящему изобретению, представляют собой гистидин, аргинин, лизин, орнитин (основные аминокислоты) и изолейцин, валин, метионин, глицин и пролин (неполярные аминокислоты). Особенно применимым является пролин. Стабилизатор сам по себе может являться аминокислотой из группы неполярных или основных аминокислот или он может являться комбинацией из 2 или более таких аминокислот. Аминокислотные стабилизаторы могут быть природными аминокислотами, аналогами аминокислот, модифицированными аминокислотами или эквивалентами аминокислот. L-аминокислоты являются предпочтительными. Когда в качестве стабилизатора применяют пролин, он является предпочтительно L-пролином. Также возможно использовать эквиваленты пролина, например, аналоги пролина. Количество пролина в растворе иммуноглобулина предпочтительно находится в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 2000 ммоль/л, более предпочтительно, от приблизительно 50 до приблизительно 1000 ммоль/л, даже более предпочтительно, от приблизительно 100 до 500 ммоль/л, и, наиболее предпочтительно, равно приблизительно 250 ммоль/л.
Предпочтительно, стабилизатор присутствует в растворе Ig при концентрации, равной по меньшей мере 0,2 M. Более предпочтительно, конечная концентрация находится между 0,2 M и 0,4 M, более предпочтительно, между 0,2 M и 0,3 M, наиболее предпочтительно, она равна 0,25 M.
Раствор Ig предпочтительно имеет концентрацию белка, равную приблизительно от 5 до 35% м/о, более предпочтительно, приблизительно от 10 до 30% м/о, еще более предпочтительно, приблизительно от 15 до 30% м/о, наиболее предпочтительно, приблизительно от 18 до 25% м/о, например, 20% м/о. Конечная концентрация белка будет зависеть от различных факторов, таких как путь введения, тип состояния, подлежащего лечению, и т.д. Опытный специалист сможет определить оптимальную концентрацию белка для предназначенного применения. Например, для внутривенной инфузии, конечный препарат согласно изобретению предпочтительно имеет концентрацию белка, приблизительно равную от 5 до 15% м/о, предпочтительно приблизительно от 8 до 12% м/о, например, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15%. В случае IgG для внутривенного применения, 10% м/о, т.е. 100 г IgG/литр является особенно применимой. Для подкожного введения может быть выбрана более высокая концентрация, к примеру, приблизительно от 15 до 35% м/о, наиболее предпочтительно, приблизительно от 20 до 30% м/о, например 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30%. Для гипериммунных препаратов, например, Цитогам™ или Рофилак™, более низкие концентрациями могут быть благоприятными. Например, концентрация может составлять между 0,5 и 6%, между 1 и 5%, между 1 и 3%, например, около 1,5%.
Содержание IgG в растворе Ig предпочтительно составляет по меньшей мере 95% (м/м), предпочтительно, по меньшей мере 96% (м/м), более предпочтительно, по меньшей мере 97% (м/м), более предпочтительно, по меньшей мере 98% (м/м), по отношению к общему количеству белка в растворе Ig.
Для растворов IgA, содержание IgA в растворе Ig равно предпочтительно по меньшей мере 50% (м/м), более предпочтительно, по меньшей мере 60% (м/м), даже более предпочтительно, по меньшей мере 70% (м/м), наиболее предпочтительно, по меньшей мере 80% (м/м). Растворы IgA могут содержать в основном мономерный IgA, он может иметь такое же самое отношение мономерного к димерному/полимерному IgA, как обнаруживают в плазме, или он может быть обогащен димерным IgA, и он может также содержать секреторный компонент.
Для комбинированных растворов IgA и IgM, содержание IgA и IgM равно по меньшей мере 50% (м/м), предпочтительно, по меньшей мере 60% (м/м), более предпочтительно, по меньшей мере 70% (м/м), даже более предпочтительно, по меньшей мере 80% (м/м), наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (м/м). В таком препарате, IgA предпочтительно обогащен димерным IgA. Раствор может также содержать секреторный компонент.
Раствор Ig может дополнительно содержать одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок. Такие добавки могут являться эксципиентами, и другими веществами, такими как незабуферивающие вещества, например, хлорид натрия, глицин, сахароза, мальтоза и сорбит. Такие фармацевтические композиции могут вводиться различными путями. Для внутривенного введения может применяться дозировка, равная приблизительно 0,2 г, предпочтительно, от 0,5 г до приблизительно 2,0 г иммуноглобулина/килограмм массы тела в день.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, раствор Ig включает в себя человеческий нормальный иммуноглобулин, где 1 мл раствора содержит 200 мг/мл белка плазмы человека, с по меньшей мере 98% IgG и иметь содержание IgA менее чем 0,05 мг/мл. Приблизительное распределение подклассов IgG будет обычно иметь сходство с приблизительным средним распределением подклассов в человеческой плазме. В типичном препарате приблизительное распределение подклассов будет следующим:
IgG1........... 62-74%
IgG2........... 22-34%
IgG3........... 2-5%
IgG4........... 1-3%.
В этом варианте осуществления, раствор дополнительно включает в себя следующие эксципиенты: L-пролин, Полисорбат 80, и воду для инъекций.
Раствор Ig в фармацевтическом продукте согласно настоящему изобретению имеет превосходную стабильность. Предпочтительно, раствор Ig не показывает существенного различия с контрольным раствором Ig, который хранился в стеклянном флаконе в течение такого же периода времени при таких же условиях, по отношению к следующим параметрам:
- Распределение по размеру молекул, определенное посредством эксклюзионной по размеру молекул ВЭЖХ
- Плотность, определенная цифровым денситометром согласно методу EP или USP
- pH (1% раствор белка)
- Fc-функция (Тест на человеческие эритроциты (обусловленный комплементом гемолиз) в соответствии с Европейской Фармакопеей (EP))
- Активатор прокалликреина (PKA), на основании определения активности калликреина согласно EP
- Содержание антител против Стрептолизина-0: содержание антител против Стрептолизина-0 (ASL-0) определяют посредством нефелометрии
- Титр антител к Гепатиту B (HBs): тест для количественного определения антител против HBs представляет собой доступный для приобретения одностадийный твердофазный иммуноферментный метод (EIA), основанный на принципе сэндвича.
- Чистота белка
Оцениваемый период времени составляет предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере 12 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере 18 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере 24 месяцев, даже более предпочтительно, по меньшей мере 30 месяцев, наиболее предпочтительно, 36 месяцев или дольше.
Предпочтительно, по меньшей мере два из приведенных выше параметра остаются неизменными относительно контрольного раствора, более предпочтительно, по меньшей мере 3 или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 6, или по меньшей мере 7. Наиболее предпочтительно, все из приведенных выше параметров остаются неизменными относительно контрольного раствора.
В некоторых вариантах осуществления, раствор Ig в фармацевтическом продукте согласно настоящему изобретению является превосходящим контрольный раствор Ig, который хранился в стеклянном флаконе в течение такого же периода времени при таких же условиях, по отношению к следующим параметрам:
- Окрашивание, определенное посредством измерения экстинкции в диапазоне УФ/видимого света при 350/500 нм (см. примеры)
- Антикомплементарная активность (ACA): Антикомплементарную активность определяют в системе гемолиза, используя сенсибилизированные овечьи эритроциты и человеческую сыворотку в качестве источника комплемента (ACA HS), см. примеры.
Например, поглощение раствора Ig в фармацевтическом продукте согласно настоящему изобретению при 350 нм может быть ниже такого же поглощения контрольного раствора в стеклянном флаконе, после хранения в течение 18, 24, 30 или даже 36 месяцев при идентичных условиях.
ACA раствора Ig в фармацевтическом продукте согласно настоящему изобретению может быть ниже АСА контрольного раствора в стеклянном флаконе, после хранения в течение 18, 24, 30 или даже 36 месяцев при идентичных условиях.
Шприц
ʺПолимерный шприцʺ согласно настоящему изобретению обычно включает в себя цилиндр, изготовленный из полимерного материала, и поршень, включающий скользящую головку, плотно контактирующую с внутренней поверхностью цилиндра. По одному концу, цилиндр имеет колпачок или инъекционную иглу. По противоположному концу, цилиндр имеет открытый конец, и поршень вставляют в открытый конец. Шприц может также иметь средства для предотвращения нежелательного выхода поршня из цилиндра. Такие средства являются известными специалистам в этой области техники.
По меньшей мере цилиндр изготовлен из полимера. Предпочтительно, поршень также изготовлен из полимера. Шприц может быть изготовлен из различных полимерных материалов. Полимерный материал цилиндра предпочтительно является прозрачным.
Предпочтительно, также включен шток поршня, который может быть поставлен уже присоединенным к поршню или может быть поставлен раздельно и может быть присоединен к поршню пользователем, например, посредством ввинчивания штока поршня в поршень. Шток поршня может быть обеспечен внутри воздухонепроницаемой упаковки или может быть поставлен раздельно. Предпочтительно, шток поршня также является изготовленным из полимерного материала, который может быть одним и тем же или отличаться от полимерного материала, из которого изготовлен цилиндр.
Как используют в настоящем описании, термин "полимер" или "полимерный материал" относится к макромолекуле, составленной из множества повторяющихся субъединиц. Полимер может включать в себя только один тип субъединицы или мономера (гомополимер), или может включать в себя две или более различных субъединиц (сополимер). Термин обозначает синтетический или полусинтетический полимер. Предпочтительно, полимер выбирают из группы, состоящей из полиолефинов, акриловых полимеров, фторированных полимеров, диеновых полимеров, виниловых сополимеров, полимеров, полученных в результате конденсации альдегидов, целлюлозных полимеров, полиамидов, сложных полиэфиров, простых полиэфиров, полиимидов, полисульфидов, циклических олефиновых полимеров и циклических олефиновых сополимеров.
В одном варианте осуществления, полимерный материал представляет собой полиолефин, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полистирола, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида и поливинилацетата.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой акриловый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилонитрила, полиметилметакрилата, полиметилакрилата, полиэтилакрилата и полиакрилатных эластомеров.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой фторированный полимер, выбранный из группы, состоящей из политетрафторэтилена, фторэластомеров, поливинилфторида и поливинилиденфторида.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой диеновый полимер, выбранный из группы, состоящей из полибутадиена, полихлоропрена и полиизопрена.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой виниловый сополимер, выбранный из группы, состоящей из сополимеров акрилонитрила-бутадиена-стирола, стирол-бутадиенового каучука, сополимеров стирола-акрилонитрила, нитрилового каучука, бутилкаучука, блок-сополимеров стирола-бутадиена и стирола-изопрена, сополимеров этилена-пропилена и сополимера стирола-малеинового ангидрида.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой полученный при конденсации альдегидов полимер, выбранный из группы, состоящей из полимеров фенолформальдегида, мочевины-формальдегида и полимеров меламина-формальдегида.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из вискозы, нитрата целлюлозы и ацетата целлюлозы.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой полиамид, выбранный из группы, состоящей из Найлона и арамидов.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой сложный полиэфир, выбранный из группы, состоящей из полиэтилентерефталата, полибутилентерефталата, поликарбоната, разрушаемых сложных полиэфиров, алкидов и ненасыщенных сложных полиэфиров.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой простой полиэфир, выбранный из группы, состоящей из полиацеталя, полифениленоксида, полиэфиркетона, полиэфирэфиркетона и алифатических полиэфиров.
В одном другом варианте осуществления, полимерный материал представляет собой полиимид, выбранный из группы, состоящей из полиамидимида и полиэфиримида.
Наиболее предпочтительно, полимерный материал представляет собой полимер циклического олефина (COP) или сополимер циклического олефина (COC). Эти полимеры являются известными как таковые, см., например, технический отчет IUPAC, Pure Appl. Chem., Vol. 77, No. 5, pp. 801-814, 2005.
Внутренняя стенка цилиндра шприца может применяться без покрытия, или может быть покрыта, например, силиконсодержащим материалом. Силиконсодержащий материал предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, например, сополимеров диметилдифенилполисилоксана, сополимеров диметил, метилфенилполисилоксана, полиметилфенилсилоксана, и сополимеров метилфенил, диметилсилоксана. Если внутреннюю стенку цилиндра шприца применяют без покрытия, может быть обработан поршень для увеличения его способности к скольжению, например, посредством его покрытия фторированным полимерным материалом, таким как PTFE.
Номинальный объем шприца может находиться в интервале от 1 мл до 150 мл, предпочтительно, от 2 мл до 125 мл, более предпочтительно, от 3 мл до 100 мл, более предпочтительно, от 4 мл до 75 мл или от 5 мл до 50 мл. Предпочтительно, номинальный объем шприца равен 1 мл, 2 мл, 2,25 мл, 2,5 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 10 мл, 15 мл, 20 мл, 30 мл, 40 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл, 125 мл или 150 мл.
Объем раствора Ig внутри предварительно заполненного шприца может находиться в интервале от 1 мл до 120 мл, предпочтительно, от 2 мл до 100 мл, более предпочтительно, от 3 мл до 80 мл, более предпочтительно, от 4 мл до 60 мл, или от 5 мл до 50 мл. Предпочтительно объем раствора Ig внутри предварительно заполненного шприца равен 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 10 мл, 15 мл, 20 мл, 30 мл, 40 мл, 50 мл или 100 мл.
Обычно внутри предварительно заполненного шприца будет свободное пространство. Термин ʺсвободное пространствоʺ относится к газообразному слою выше раствора внутри шприца. Объем свободного пространства внутри предварительно заполненного шприца обычно составляет менее 30% от объема раствора Ig, предпочтительно, менее 25%, более предпочтительно менее 20%, даже более предпочтительно он составляет менее 15%, наиболее предпочтительно, менее 10%, например между 5 и 10%. Иными словами, свободное пространство в более мелких шприцах (5 мл или менее) обычно равно приблизительно от 2 до 3 мм цилиндра шприца, в более крупных шприцах приблизительно от 3 до 5 мм. Однако свободное пространство над раствором может быть дополнительно снижено посредством применения метода вакуумного закупоривания.
350-500 нм
350-500 нм
350-500 нм
В частности, предварительно заполненный шприц в воздухонепроницаемой упаковке, содержащей поглотитель кислорода согласно изобретению, обеспечивает хорошую стабильность препарата Ig после продолжительного периода хранения, равного 18 или 24 месяцам, даже 30 или даже 36 месяцам, при комнатной температуре в темноте. При использовании 20% препарата Ig в качестве эталона, предварительно заполненный шприц в воздухонепроницаемой упаковке, содержащей поглотитель кислорода согласно изобретению, обеспечивает то, что поглощение A раствора иммуноглобулина остается ниже 0,15 при хранении в течение 24 месяцев при 25°C в темноте, предпочтительно, поглощение A остается ниже 0,15 даже после хранения в течение 36 месяцев. Предварительно заполненный шприц в блистерных упаковках, содержащих поглотитель кислорода согласно изобретению, обеспечивает стабильный препарат иммуноглобулина, показывающий увеличение A менее чем на 0,1, предпочтительно, менее чем на 0,08, даже более предпочтительно, менее чем на 0,05, наиболее предпочтительно, менее чем на 0,02, при хранении при 25°C в темноте в течение 36 месяцев.
При использовании 20% препарата Ig в качестве эталона, предварительно заполненный шприц в воздухонепроницаемой упаковке, содержащей поглотитель кислорода согласно изобретению, обеспечивает то, что ACA раствора иммуноглобулина остается ниже 25%, предпочтительно, ниже 20%, более предпочтительно, ниже 18%, при хранении в течение 24 месяцев при 25°C в темноте, предпочтительно, ACA остается ниже 25%, предпочтительно, ниже 20%, даже более предпочтительно ниже 15% даже после хранения в течение 36 месяцев. Предварительно заполненный шприц в воздухонепроницаемой упаковке, содержащей поглотитель кислорода согласно изобретению, обеспечивает то, что стабильный препарат иммуноглобулина показывает увеличение ACA менее чем на 0,1, предпочтительно, менее чем на 0,08, даже более предпочтительно, менее чем на 0,05, наиболее предпочтительно, менее чем на 0,02, при хранении при 25°C в темноте в течение 36 месяцев.
Предварительно заполненный шприц может быть поставлен с присоединенной иглой, предпочтительно гиподермальной иглой. Игла может иметь различные значения калибра. Значение калибра иглы может находиться в интервале от 18 до 35G, предпочтительно, от 20 до 30G. Предпочтительное значение калибра иглы будет варьировать в зависимости от предназначенного пути введения. Например, для внутримышечного введения от 18 до 21G является предпочтительным, для внутривенного введения, от 23 до 25G является предпочтительным, в то время как для подкожного введения, от 25 до 30G является предпочтительным, более предпочтительно, от 25 до 29G, наиболее предпочтительно, от 27 до 29G. Для внутримышечного введения, иглы от 20 до 22G могут быть предпочтительными.
Альтернативно, игла может поставляться раздельно от предварительно заполненного шприца, но поставляться с шприцем в виде, например, набора. Например, предварительно заполненный шприц в воздухонепроницаемой упаковке с поглотителем кислорода может быть упакован с раздельной иглой в дополнительной упаковке. Шток поршня может также поставляться разъединенным с поршнем, как часть набора. Все компоненты набора могут поставляться внутри воздухонепроницаемой упаковки, или упакованными раздельно.
Вторичная упаковка
3
2
3
2
3
2
3
2
Фармацевтический продукт согласно изобретению включает в себя вторичную упаковку, в которой предварительно заполненный шприц находится внутри вторичной упаковки. Вторичная упаковка представляет собой предпочтительно блистерную упаковку; альтернативно, она может представлять собой герметически закрытый мешочек. Предусмотрены также другие варианты для воздухонепроницаемой вторичной упаковки. Вторичную упаковку, предпочтительно, блистерную упаковку, предпочтительно изготавливают из непроницаемого для кислорода материала, также называемого в настоящем описании ʺвоздухонепроницаемымʺ. Термин ʺнепроницаемый для кислородаʺ или ʺвоздухонепроницаемыйʺ относится к материалу, который обеспечивает барьер для кислорода, таким образом, что скорость передачи кислорода для несформированного материала равна ниже 5 см/м в день, в соответствии с измерением согласно DIN 53380 при давлении 1 бар, температуре 23°C, и относительной влажности, равной 35%. Предпочтительно, скорость передачи кислорода составляет менее 3 см/м в день, более предпочтительно, менее 2 см/м в день, даже более предпочтительно, приблизительно или менее 1 см/м в день. Материал может являться полимером. Подходящие полимеры для применения в настоящем изобретении включают любой термопластичный гомополимер или сополимер. Примеры полимеров включают, но не ограничены перечисленными, полиэтилентерефталат (неориентированный PET, ориентированные PET или PETG), полиэтиленнафталат (PEN), сополимеры полиэтиленнафталата (например, PEN в смеси с PET при соотношении, равном от 10% до 25%), найлон, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, политетрафторэтилен, полипропилен, полистиролы, поликарбонаты, этиленовые сополимеры (такие как этилен-винилацетат, этилен-алкилакрилаты или метакрилаты, этиленакриловая кислота или метакриловая кислота, этилен-акриловые или метакриловой кислоты иономеры), полиамиды (такие как найлон 6, найлон 66 и найлон 612), полибутилентерефталат, политриметилентерефталат, поливинилидендихлорид, полиакриламид, полиакрилoнитрил, поливинилацетат, полиакриловая кислота, поливинилметиловый эфир, полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена-пропилена, поли(1-гексен), поли(4-метил-1-пентен), поли(1-бутен), поли(3-метил-1-бутен), поли(3-фенил-1-пропен), поли(винилциклогексан) и любой другой подходящий полимер для выполнения задач согласно настоящему изобретению. Могут также применяться смеси различных полимеров. Альтернативно, могут применяться материалы, такие как фольга, или комбинация указанных выше материалов с фольгой, например, алюминиевой фольгой.
Вторичная упаковка содержит поглотитель кислорода. Термин "поглотитель кислорода", как используют в настоящем описании, означает материал или химическое соединение, которое может удалять кислород из внутренней части закрытой упаковки посредством взаимодействия или сочетания с захваченным кислородом или с кислородом, которой протекает во внутреннюю часть упаковки после герметизации упаковки, или с кислородом, просачивающимся из раствора Ig в шприце; или, которые могут предотвратить или снизить перфузию кислорода через материалы упаковки.
Поглотитель кислорода может содержаться во внутренней части вторичной упаковки, например, он может содержаться в порционном пакетике или другом пористом контейнере. Альтернативно, он может быть включен в сам материал первичной или вторичной упаковки или нанесен в виде покрытия на поверхность первичной или вторичной упаковки, или быть частью комбинации из любых или всех из приведенных выше вариантов. Например, поглотитель кислорода может быть включен в полимерный материал шприца, например, многослойных COC шприцев от Mitsubishi Gas Chemical. Могут применяться один поглотитель кислорода или комбинация из двух или более поглотителей кислорода.
На основании химических механизмов активных поглотителей кислорода, их можно классифицировать в следующие категории (M.L. Rooney, Active Food Package, Blackie Academic & Professional, 1st Ed. 1995):
- неорганические поглотители кислорода, например, порошок металла
- поглотители на основе аскорбиновой кислоты
- ферментативные поглотители
- поглотители кислорода на полимерной основе
Например, поглощающие кислород материалы могут включать в себя поглощающий кислород элемент, выбранный из кальция, магния, скандия, титана, ванадия, хрома, марганца, железа, кобальта, никеля, меди, цинка, серебра, олова, алюминия, сурьмы, германия, кремния, свинца, кадмия, родия, их комбинаций и любых других материалов, подходящих для эффективного поглощения кислорода во время хранения в контейнере при необходимости, таким образом, что иммуноглобулины не подвергаются неблагоприятному воздействию в фармацевтическом продукте согласно настоящему изобретению.
Более предпочтительно, поглощающие кислород материалы содержат поглощающий кислород элемент, выбранный из, например, кальция, магния, титана, ванадия, марганца, железа, кобальта, никеля, меди, цинка и олова. Будет понятно, что эти поглощающие кислород элементы могут присутствовать в виде смесей, в соединениях, таких как оксиды и соли, или иным образом в комбинации с другими элементами, при условии, что поглощающие кислород элементы обладают способностью к взаимодействию с молекулярным кислородом. Также могут подходить металлические сплавы, содержащие по меньшей мере один поглощающий кислород элемент.
Посредством иллюстрации, согласующейся с настоящим изобретением, стенка поглощающей кислород упаковки может быть получена посредством введения неорганического порошка и/или соли. Порошок может представлять собой восстановленный порошок металла, такой как восстановленный порошок железа.
В одном предпочтительном варианте осуществления согласно изобретению, поглотитель кислорода в стенке упаковки комбинируют с солью переходного металла, чтобы катализировать свойства поглощения кислорода полимерных материалов. Применимые катализаторы включают катализаторы, которые могут легко взаимопревращаться между по меньшей мере двумя состояниями окисления. См. Sheldon, R. A.; Kochi, J. K.; ʺMetal-Catalyzed Oxidations of Organic Compoundsʺ Academic Press, New York 1981.
Поглотители кислорода на полимерной основе состоят из высокомолекулярных этиленненасыщенных углеводородов. Стадия активация часто позволяет пользователю начать поглощение кислорода, когда желательно. Абсорберы кислорода на полимерной основе предлагаются Mitsubishi Gas Chemical, Chevron Phillips, Southcorp Package, Cryovac and Honeywell. Поглотители на полимерной основе являются предпочтительными согласно этому изобретению.
В некоторых вариантах осуществления, в свободном пространстве шприца присутствует газ. Газ может иметь пониженное содержание кислорода в сравнении с окружающим воздухом. Однако, в настоящем изобретении, даже без снижения количества кислорода в свободном пространстве до/во время заполнения и закупоривания, концентрация кислорода, растворенного в препарате Ig, будет обычно становиться ниже во время хранения, таким образом, что она будет на уровне концентрации ниже 200 мкмоль/л вскоре после процесса заполнения, и затем предпочтительно, ниже 175 мкмоль/л, более предпочтительно, ниже 150 мкмоль/л, даже более предпочтительно, ниже 125 мкмоль/л, и наиболее предпочтительно, ниже 100 мкмоль/л в течение продолжительного периода хранения. Желтоватое окрашивание при долговременном хранении может, таким образом, существенно снижаться, когда препарат Ig хранят при комнатной температуре.
Методы определения содержания кислорода в газообразной фазе являются известными квалифицированному специалисту. Например, содержание кислорода можно определить посредством лазерной абсорбционной спектроскопии, в частности, абсорбционной спектроскопии на основе настраиваемого диодного лазера, таким образом, исключая препятствующее воздействие других компонентов, содержащихся в свободном пространстве газа. Конкретно, содержание кислорода можно определить посредством устройства типа MicroxTX3 от PreSens (Precision Sensing GmbH), в котором кислород измеряют оптоволоконными минисенсорами посредством динамического тушения люминесценции.
Дополнительно предпочтительно, чтобы в газе воздухонепроницаемой упаковки содержание инертного газа составляло более 80 об. %, предпочтительно, более 84 об. %, более предпочтительно, более 88 об. %, более предпочтительно более 90 об. %, и наиболее предпочтительно, более 93 об. % во время герметизации упаковки. Инертный газ может представлять собой, например, азот, аргон, другие благородные газы или их смеси. С учетом его доступности, предпочтительно используют азот. Это имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что блистер не деформируется вследствие связывания кислорода поглотителем. Дополнительно, он увеличивает срок жизни поглотителя.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, газ упаковки находится при приблизительно атмосферном давлении. Однако также может быть преимущественным снижать давление в упаковке, т.е. удалять газ в упаковке перед герметизацией.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, содержание кислорода в воздухонепроницаемой упаковке при герметизации в условиях заполнения инертным газом с поглотителем кислорода или без него составляет менее 1% кислорода в течение приблизительно одной недели после герметизации, предпочтительно, менее 0,5%, даже более предпочтительно, приблизительно 0,2% или менее. Через 12 месяцев без поглотителя кислорода, содержание кислорода в воздухонепроницаемой упаковке при герметизации в условиях заполнения инертным газом составляет менее 8% кислорода, предпочтительно, менее 6% кислорода, более предпочтительно, менее 5% кислорода, даже более предпочтительно, около или менее 4% кислорода. Через 12 месяцев с поглотителем кислорода, содержание кислорода в воздухонепроницаемой упаковке остается ниже 1%, предпочтительно, ниже 0,5%, более предпочтительно, ниже 0,2%, наиболее предпочтительно, ниже 0,1% кислорода. Предпочтительно, то же самое применимо через 18 месяцев, более предпочтительно, через 24 месяца, даже более предпочтительно, через 30 месяцев, наиболее предпочтительно, даже через 36 месяцев или дольше.
Вторичная упаковка может быть прозрачной, или она может являться непрозрачной. Термин ʺнепрозрачныйʺ относится к материалу, которое ограничивает количество света, которое он позволяет пропускать. Предпочтительно, количество света снижается на по меньшей мере 50%, более предпочтительно, на по меньшей мере 60%, даже более предпочтительно, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, наиболее предпочтительно, на по меньшей мере 95%. В частности, предпочтительно, если свет с длиной волны от 250 нм до 790 нм снижается на по меньшей мере 50%, более предпочтительно, на по меньшей мере 60%, даже более предпочтительно, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, наиболее предпочтительно, на по меньшей мере 95%.
Однако может быть предпочтительным применять прозрачную вторичную упаковку, так как она обеспечивает визуальный осмотр продукта пользователем без разрыва вторичной упаковки.
Может также применяться внешняя упаковка, например, третичная упаковка. Предпочтительно внешняя упаковка является непрозрачной. Предпочтительно, подходящую упаковку применяют таким образом, что продукт защищают от света.
Терапевтическое лечение
Фармацевтический продукт согласно изобретению предназначен предпочтительно для применения при лечении иммунодефицитных состояний, таких как первичные или вторичные иммунодефициты.
Наиболее предпочтительно, расстройство, подлежащее лечению с использованием фармацевтического продукта согласно настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из врожденной агаммаглобулинемии и гипогаммаглобулинемии, вариабельного неклассифицируемого иммунодефицита, тяжелого комбинированного иммунодефицита и недостаточностей подклассов IgG-типа с рецидивирующими инфекциями.
Лечение может дополнительно представлять собой заместительную терапию при миеломе или хроническом лимфоцитарном лейкозе с тяжелой вторичной гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями.
Продукт согласно изобретению может также применяться при лечении аутоиммунных заболеваний и некоторых неврологических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка(SLE), антифосфолипидный синдром, иммунная тромбоцитопения (ITP), болезнь Кавасаки, синдром Гийена-Барре (GBS), рассеянный склероз (MS), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP), мультифокальная двигательная нейропатия (MMN), тяжелая миастения (MG), заболевания, приводящие к образованию волдырей на коже, склеродерма, дерматомиозит, полимиозит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, имеющая отношение к синдрому Дауна, церебральная амилоидная ангиопатия, деменция с тельцами Леви, фронтотемпоральная лобарная дегенерация или сосудистая деменция.
Фармацевтический продукт может вводиться внутривенно или подкожно, предпочтительно его вводят подкожно. В одном варианте осуществления, раствор иммуноглобулина вводят посредством так называемого метода ʺбыстрого болюсаʺ, описанного в обзорной статье R.S.Shapiro (2013, Annals of Allergy, Asthma & Immunology 111 (1) 51-56). В соответствии с указанным методом, шприц и иглу-бабочку применяют для болюсного введения SCIg под кожу настолько быстро, насколько это комфортабельно для пациента (обычно от 1 до 2 куб. см/мин). Введение посредством указанного метода, таким образом, обычно длится только между 5 и 20 минутами.
Доза для введения пациенту находится в интервале от 0,2 до 2 г/кг массы тела, в зависимости от состояния подлежащего лечению. Дозу обычно регулируют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.
Может быть необходимым индивидуально устанавливать дозу для каждого пациента в зависимости от фармакокинетики и клинической реакции и остаточных уровней сывороточного IgG. Для иммунодефицитных состояний применяют следующие рекомендации: режим дозирования с использованием подкожного пути должен достигать устойчивого уровня IgG. Может требоваться нагрузочная доза, равная по меньшей мере от 0,2 до 0,5 г/кг (от 1,0 до 2,5 мл/кг) массы тела. Может быть необходимым разделить ее в течение нескольких дней. После достижения устойчивого состояния уровней IgG, вводят поддерживающие дозы при повторных интервалах для достижения кумулятивной месячной дозы порядка от 0,4 до 0,8 г/кг (от 2,0 до 4,0 мл/кг) массы тела.
Остаточные уровни должны быть измерены и оценены в совокупности с клинической реакцией пациента. В зависимости от клинической реакции (например, степени инфекции), можно рассматривать регулирование дозы и/или дозового интервала, чтобы стремиться к более высоким остаточным уровням.
Для лечения аутоиммунных или неврологических состояний дозы обычно бывают более высокими. Опытный терапевт обычно будет регулировать дозу в соответствии с реакцией пациента на лечение.
ПРИМЕРЫ
IgPro20 (товарное наименование Hizentra) представляет собой 20% раствор поликлонального IgG, составленный в пролине (250 мМ) и полисорбате-80, при pH 4,8. Его обычно поставляют в стеклянных флаконах. Чтобы уменьшить изменение цвета во время хранения, флаконы обычно заполняют газообразным азотом во время операций заполнения и закупоривания. Дополнительно флаконы хранят в защищенном от света месте. Изменение цвета раствора белка является наиболее чувствительным и ограничивающим срок хранения фактором для IgPro20.
Также оценивали, может ли IgPro20 быть также стабильным в готовых к применению шприцах COC/COP.
Шприцы COC/COP имеют некоторую проницаемость для газов и водяного пара. По эти причинам тестировали различные альтернативы закупоривания и (вторичной) упаковки: ʺтрадиционноеʺ закупоривание с позиционирующей трубкой (Setzrohr) и вакуумное закупоривание.
Пример 1: Долговременная стабильность IgPro20 в полимерных шприцах: Сравнение различных шприцев и различных методов закупоривания.
Шприцы (10 мл) были получены от четырех различных изготовителей: Schott, Becton Dickinson, Terumo и Daikyo. Шприцы заполняли IgPro20, используя перистальтический насос в ламинарном боксе. Альтернативно, закупоривание осуществляли с использованием полуавтоматического устройства для закупоривания SVP100 от Bausch+Stroebel.
После заполнения и закупоривания, шприцы хранили в защищенном от света месте без вторичной упаковки, или упаковывали в газонепроницаемую алюминиевую многослойную фольгу от Swisspack. Шприцы, блистерируемые в газонепроницаемую алюминиевую многослойную фольгу, дополнительно разделяли на две группы: упакованные совместно с поглотителем кислорода на основе оксида железа и упакованные без него, в качестве альтернативы одну группу шприцев хранили с поглотителем кислорода на полимерной основе.
Впоследствии шприцы хранили при 20°C и 37°C, чтобы оценить стабильность раствора при нормальной и повышенной температуре. Образцы отбирали и анализировали через 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев.
Все параметры измеряли с использованием стандартных сертифицированных методов, хорошо известных квалифицированному специалисту.
Анализируемыми параметрами являются:
Изменение цвета
: Измерение экстинкции в диапазоне УФ/видимого света при 350/500 нм: фотометрический метод для измерения экстинкции продукта, чтобы обнаружить изменение цвета. Интенсивность цвета определяют по различию в экстинкции между длиной волны, специфичной для цвета, (350 нм) и эталонной длиной волны (500 нм). Поглощение при эталонной длине волны вычитают, для компенсации мутности, нежелтеющего поглощения и опалесценции. Конечный результат позволяет сделать вывод об интенсивности цвета.
Распределение по размеру молекул
: Эксклюзионную по размеру молекул ВЭЖХ выполняют согласно Европейской фармакопее 2.2.46 ʺМетоды хроматографического разделенияʺ, Европейской фармакопее 2.2.30 ʺЭксклюзионная по размеру молекул хроматографияʺ, Европейской фармакопее 0918 ʺЧеловеческий нормальный иммуноглобулинʺ и Европейской фармакопее 0255 ʺРаствор человеческого альбуминаʺ.
Плотность
: Цифровой денситометр согласно Европейской фармакопее 2.2.5 ʺОтносительная плотностьʺ и методу <841> Фармакопеи США ʺСпецифическая Плотностьʺ.
pH
: pH 1% раствора белка, согласно Европейской фармакопее 2.2.3 ʺПотенциометрическое определение pHʺ, Европейской фармакопее 0918 ʺЧеловеческий иммуноглобулинʺ и Европейской фармакопее 0255 ʺРаствор человеческого альбуминаʺ.
Fc-функция
: Тест на человеческие эритроциты (обусловленный комплементом гемолиз) согласно Европейской фармакопее 2.7.9 ʺТест на Fc-функцию у иммуноглобулинаʺ: Вкратце, человеческие эритроциты группы крови 0 покрывают антигеном краснухи. Добавляют образец иммуноглобулина, подлежащий тестированию, и смесь инкубируют. После добавления комплемента морской свинки, лизис эритроцитов индуцируют посредством активации комплемента под действием комплексов антиген-антитело на поверхности клеток. Кинетику гемолиза измеряют фотометрически в виде зависимого от времени поглощения при 541 нм и проводят сравнение с эталонным препаратом иммуноглобулина, который оценивают в сравнении со стандартным человеческим нормальным иммуноглобулином BRP.
Активатор прокалликреина (PKA)
: Тест основан на определении активности калликреина согласно Европейской фармакопее 2.6.15 ʺАктиватор прокалликреинаʺ. Активатор прокалликреина (PKA) активирует прекалликреин (PK) до калликреина, который затем превращает дигидрохлорид H-D-пролил-L-фенилаланил-L-аргинин-п-нитроанилида в п-нитроанилин (pNA) посредством гидролиза. Увеличение п-нитроанилина измеряют фотометрически при 405 нм.
Антикомплементарная активность (ACA)
: Антикомплементарную активность определяют в системе гемолиза с использованием сенсибилизированных овечьих эритроцитов и человеческой сыворотки в качестве источника комплемента (ACA HS). Удельный объем раствора иммуноглобулина при 10 мг/мл инкубируют с удельным объемом комплемента. Несвязанный комплемент затем титруют в системе гемолиза с использованием сенсибилизированных овечьих эритроцитов. Антикомплементарную активность вычисляют в виде отношения потребления комплемента к контрольному потреблению комплемента.
Содержание антител против Стрептолизина-0
: Содержание антител против Стрептолизина-0 (ASL-0) определяют нефелометрией. Вкратце, частицы полистирола, покрытые Стрептолизином-0 агглютинируют при смешивании с образцами, содержащими антитела против Стрептолизина-0. Луч от инфракрасного высокоэффективного светодиода, проходящий через кювету, рассеивается на агглютинатах. Рассеянный свет измеряют с использованием системы линз фотодетектором.
Титр антител к Гепатиту B (HBs)
: Тест для количественного определения антител против HBs является доступным для приобретения в виде одностадийного твердофазного иммуноферментного анализа (EIA), основанного на принципе сэндвича.
Также определяли другие чувствительные к нестабильности параметры, такие как содержание алюминия, полисорбата-80 и концентрацию пролина, чистоту белка.
Результаты:
По факторам распределения по размеру молекул, плотности, pH, Fc-функции, PKA, антител против Стрептолизина-0 и HBs не было обнаружено значимых различий между IgPro20, заполненного во флаконы, или в полимерные шприцы (независимо от их метода закупоривания и вторичной упаковки).
Результаты показаны на ФИГ. 1-4. Никаких значительных различий не наблюдали между различными шприцами, тестируемыми в этом эксперименте. При увеличении времени хранения, можно видеть, что раствор IgPro20, хранимый в эталонных стеклянных флаконах (т.е. стеклянных флаконах, заполненных и закупоренных в присутствии инертного газа) показывает немного меньшее изменение цвета, чем IgPro20, хранимый в шприцах без вторичной упаковки, измеренное по поглощению при 350 нм/500 нм (см. ФИГ. 3). Однако, неожиданно, когда шприцы упаковывали в герметизированную вторичную упаковку с поглотителем кислорода, IgPro20 показал значительно более низкое изменение цвета, чем в эталонном стеклянном флаконе (ФИГ. 4).
Аналогичные результаты были получены для ACA. При хранении в темноте без вторичной упаковки, с течением времени IgPro20, заполненный в шприцы, показал немного более высокую ACA, чем IgPro20 в эталонных стеклянных флаконах (см. ФИГ. 1). Однако, неожиданно, при хранении в герметизированной вторичной упаковке с поглотителем кислорода, раствор IgPro20 в шприцах показал значительно более низкую ACA после длительного хранения, чем IgPro20, хранимый в эталонных стеклянных флаконах (см. ФИГ. 2).
Метод закупоривания:
Для шприцев, хранимых без вторичной упаковки, было обнаружено, что метод закупоривания не является важным. Никаких значительных различий в поглощении при 350 нм/500 нм не наблюдали между образцами, вне зависимости от применяемого метода закупоривания.
Для шприцев, герметизируемых во вторичной упаковке, и хранимых с поглотителем кислорода было также обнаружено, что метод закупоривания не имеет значения. Не было обнаружено никаких существенных различий в поглощении при 350 нм/500 нм, вне зависимости от применяемого метода закупоривания.
Изменение цвета IgPro20, заполненного в шприцы COC/COP, блистерируемые без поглотителя кислорода, может быть немного менее выраженным у шприцев, закупориваемых с использованием вакуумного метода, но различие посчитали не имеющим значения для срока хранения продукта.
Метод закупоривания не оказывал влияние на ACA.
Пример 2: Заполнение инертным газом во время упаковки.
Авторы изобретения прежде обнаружили, что заполнение инертным газом стеклянных флаконов во время заполнения и закупоривания оказывало благоприятное воздействие на стабильность IgPro20 в стеклянных флаконах (см. WO 2011/104315). Поскольку авторы изобретения обнаружили, что вторичная упаковка с поглотителем кислорода была преимущественной для хранения IgPro20 в полимерных шприцах, авторы хотели исследовать, можно ли дополнительно улучшить стабильность при хранении посредством применения заполнения инертным газом во время стадии упаковки.
Серию шприцев объемом 5 мл (полученных от Schott) асептически заполняли на производственной линии заполнения от Optima. Закупоривание производили традиционно с позиционирующей трубкой (ʺSetzrohrʺ). После визуального осмотра шприцы упаковывали в пластиковый блистер, имеющий высокую непроницаемость для (Südpack Verpackungen) с заполнением инертным газом (азотом) или без него, с поглотителем кислорода или без него. Поглотители кислорода были получены от Standa (ATCO) и Mitsubishi Gas Chemical (Ageless).
Тестировали такие же параметры, как в Примере 1.
Результаты:
Положительное влияние поглотителя кислорода на изменение цвета и ACA, и, таким образом, срок хранения продукта, было подтверждено. Заполнение инертным газом во время образования блистерной упаковки не демонстрировало дополнительного благоприятного эффекта, если поглотитель кислорода был включен в упаковку. Однако заполнение инертным газом могло бы еще применяться, чтобы ограничить количество поглотителя кислорода, которое требуется для долговременной стабильности IgPro20 в полимерных шприцах.