ПЕРОРАЛЬНАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ НАРУЖНОЕ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ БЫСТРОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
ORAL DOSAGE FORM CONTAINING OUTER COATING FOR FAST RELEASE

Область техники
Аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее вкусовые добавки, и, в частности, к пероральной дозированной форме, содержащей покрытие для быстрого высвобождения, которое позволяет высвобождение ощущаемого вещества в полости рта потребителя.
Уровень техники
Пероральные дозированные формы, такие как таблетки, каплеты и капсулы, широко используются для лечения или смягчения симптомов, связанных с различными заболеваниями. Активный ингредиент или несколько активных ингредиентов составляют в дозированной форме так, чтобы при введении потребитель проглатывал дозированную форму, дозированная форма растворялась в желудке пользователя и активные вещества всасывались и осуществляли лечение потребителя. Также хорошо известно, что дозированные формы могут быть покрыты различными типами покрытий для защиты дозированной формы от деградации или для модификации профиля высвобождения дозированной формы при введении. Например, дозированная форма может быть покрыта желудочно-резистентным покрытием для предупреждения растворения дозированной формы в желудке и растворения в тонком кишечнике, где значение pH выше.
Одним из недостатков пероральных дозированных форм является то, что из-за перорального введения и проглатывания потребителем потребитель может не сразу ощутить эффект лекарственного средства. Некоторые пероральные дозированные формы предназначены для растворения в полости рта, например, такие как содержащие никотин пастилки. В этих случаях пастилки необходимо держать во рту в течение длительного периода времени до их полного растворения. Затем никотин всасывается через щечную полость потребителя и через короткий промежуток времени потребитель ощущает эффект активного ингредиента.
Однако во многих случаях вышеупомянутая дозированная форма не является практичной. Во-первых, многие активные ингредиенты могут не всасываться через щечную полость по различным причинам, например, когда активное вещество не является растворимым при pH в полости рта. Однако чаще на практике многие потребители не хотят держать таблетку или каплету во рту в течение длительного периода времени, что приводят к несоблюдению пользователем требований к терапии.
Вследствие этих вышеупомянутых проблем было бы предпочтительным покрывать пероральную дозированную форму наружным покрытием, которое быстро высвобождает вкусовую добавку или ощущаемое вещество в полости рта, обеспечивая потребителю благоприятное воздействие. Благоприятное воздействие может представлять собой физическое благоприятное воздействие, такое как успокаивающий эффект. Например, если потребитель принимает пероральную дозированную форму для лечения симптомов простуды и/или гриппа, физическое благоприятное воздействие может представлять собой успокаивающий эффект в отношении боли в горле потребителя. В других случаях благоприятное воздействие может быть психологическим. Например, покалывающее или согревающее ощущение может быть знаком для потребителя, что лекарственное средство действует или скоро подействует и снизит или устранит имеющиеся у него симптомы. Когда пероральная дозированная форма предназначена для растворения в полости рта, например, когда активным ингредиентом является никотин, было бы полезным покрыть пастилку быстро высвобождающим слоем, который высвобождает вкусовую добавку или ощущаемое вещество до высвобождения никотина. Такое высвобождение вкусовой добавки или ощущаемого вещества может приводить к желаемому облегчению, но также может обеспечить подготовку полости рта к сильному неприятному вкусу никотина. Было показано, что обеспечение таких благоприятных эффектов для потребителя является трудным, поскольку результатом предшествующих попыток стали наружные покрытия, которые недостаточно быстро высвобождают вкусовую добавку или ощущаемое вещество, чтобы обеспечить благоприятный эффект или ощущение для потребителя до того, как потребитель проглотит дозированную форму. Таким образом, является в высокой степени желательным покрытие для перорально вводимой дозированной формы, которое может более быстро обеспечить благоприятный эффект или ощущение для потребителя до того, как потребитель проглотит дозированную форму.
Сущность изобретения
Аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую один или несколько активных ингредиентов; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее растворимый в воде полимер; сахарид или сахарный спирт, или их комбинацию; и вкусовую добавку.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую ацетаминофен, декстрометорфан и фенилэфрин;
промежуточное покрытие, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; мальтодекстрин и согревающее ощущаемое вещество.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг ацетаминофена, от приблизительно 5 мг до приблизительно 15 мг декстрометорфана и от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 7,5 мг фенилэфрина; промежуточное покрытие, содержащее от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее от приблизительно 2 мг до приблизительно 6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; от приблизительно 3 мг до приблизительно 5 мг мальтодекстрина; и от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2,5 мг согревающего ощущаемого вещества.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую ацетаминофен, дифенгидрамин и фенилэфрин;
промежуточное покрытие, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; мальтодекстрин и согревающее ощущаемое вещество.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг ацетаминофена, от приблизительно 10 мг до приблизительно 15 мг дифенгидрамина и от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 7,5 мг фенилэфрина; промежуточное покрытие, содержащее от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее: от приблизительно 2 мг до приблизительно 6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; от приблизительно 3 мг до приблизительно 5 мг мальтодекстрина и от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2,5 мг согревающего ощущаемого вещества.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способу, включающему: помещение любой из описанных выше пероральных дозированных форм в полость рта потребителя; удержание пероральной дозированной формы в полости рта потребителя до тех пор, пока у потребителя не появится чувственное ощущение, и проглатывание пероральной дозированной формы.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения симптомов простуды и/или гриппа, аллергии или никотиновой зависимости, включающему введение человеку, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения симптомов простуды и/или гриппа, включающему введение человеку, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к применению пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании, для лечения симптомов простуды и/или гриппа; аллергии или никотиновой зависимости.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к применению пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании, для лечения симптомов простуды и/или гриппа.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен график, показывающий, насколько быстро респонденты ощущали ощущаемое вещество из пероральных дозированных форм по настоящему изобретению.
Подробное описание
Аспекты настоящего изобретения относятся к пероральной дозированной форме, содержащей сердцевину, содержащую один или несколько активных ингредиентов и наружное покрытие для быстрого высвобождения. Наружное покрытие для быстрого высвобождения включает растворимый в воде полимер; сахарид или сахарный спирт, или их комбинацию; и вкусовую добавку.
Описанная в настоящем описании пероральная дозированная форма является усовершенствованием относительно предшествующих пероральных дозированных форм по меньшей мере поскольку наружное покрытие для быстрого высвобождения позволяет более быстрое высвобождение вкусовой добавки, чем в традиционных покрытых пероральных дозированных формах. Такая увеличенная скорость высвобождения вкусовой добавки может обеспечить пользу для потребителей, нуждающихся в быстром облегчении симптомов. Хотя вкусовая добавка не обязательно может обеспечить смягчение симптомов, полагают, что быстрое высвобождение ощущаемого вещества может обеспечивать успокаивающий эффект для потребителя или может отвлечь потребителя от пристрастия или симптомов заболевания, которым он страдает. Кроме того, ощущаемое вещество может обеспечить потребителю сигнал, что активный ингредиент(ы) в дозированной форме действует или скоро подействует.
Наружное покрытие для быстрого высвобождения содержит растворимый в воде полимер; сахарид или сахарный спирт, или их комбинацию; и вкусовую добавку. Если нет иных указаний, растворимый в воде полимер может представлять собой один растворимый в воде полимер или смесь растворимых в воде полимеров. Подходящие растворимые в воде полимеры могут включать, например, алкилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозу, полиалкиленоксид, сополимеры сложных эфиров карбоксиалкилцеллюлозы и метакрилата; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата; комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления они включают алкилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозу, полиалкиленоксид, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления растворимый в воде полимер представляет собой алкилцеллюлозу или гидроксиалкилцеллюлозу. В предпочтительном варианте осуществления растворимый в воде полимер представляет собой гидроксиалкилцеллюлозу. В более предпочтительном варианте осуществления растворимый в воде полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления растворимый в воде полимер представляет собой комбинацию гидроксиалкилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. В предпочтительном варианте осуществления растворимый в воде полимер представляет собой комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. Растворимый в воде полимер(ы) может присутствовать в покрытии в количестве от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 90% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс), и более предпочтительно от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.).
Наружное покрытие для быстрого высвобождения также содержит сахарид или сахарный спирт, или их комбинацию. Если нет иных указаний, сахарид или сахарный спирт может представлять собой один сахарид или сахарный спирт, или смесь сахаридов или сахарных спиртов. Подходящие сахариды могут включать моносахарид, дисахарид, полисахарид или их смеси. Например, сахарид может включать мальтозу, фруктозу, глюкозу, трегалозу, сахарозу, декстрозу, мальтодекстрин, полидекстрозу или их смесь. В предпочтительном варианте осуществления наружное покрытие для быстрого высвобождения содержит только сахарид. В более предпочтительном варианте осуществления наружное покрытие для быстрого высвобождения содержит только мальтодекстрин. Подходящие сахарные спирты могут включать, например, сорбит, маннит, ксилит, изомальт, эритрит, лактит или их смеси.
Сахарид, сахарный спирт или их комбинация могут присутствовать в покрытии в количестве от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 30% (масс./масс.) и более предпочтительно от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.).
Наружное покрытие для быстрого высвобождения также включает вкусовую добавку. Вкусовая добавка может присутствовать в покрытии в количестве от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.), предпочтительно от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) и более предпочтительно от приблизительно 0,09% (масс./масс.) до приблизительно 1,0% (масс./масс.).
Предпочтительно вкусовая добавка включает ощущаемое вещество. Как используют в рамках изобретения, ощущаемое вещество относится к соединению или комбинации соединений, которые обеспечивают потребителю чувственное ощущение, и, в частности, к соединениям или комбинациям соединений, которые стимулируют тройничный нерв, индуцируя согревающее, охлаждающее, вызывающее слюноотделение или жгучее ощущение у потребителя, как описано в публикации США № 2011/0015227 и международной публикации патента № WO 2007/144800. Чувственное ощущение может представлять собой согревающее ощущение или оно может представлять собой охлаждающее ощущение. В предпочтительном варианте осуществления ощущаемое вещество представляет собой согревающее ощущаемое вещество. Подходящие ощущаемые вещества могут включать, например, согревающие вещества, описанные в US2011/0015227, WO2007/144800, капсаицин, пиперин, дигидрокапсаицин, хавицин, нонивамид, цис-пеллиторин, этиловый эфир, ванилил-пропиловый эфир, ванилин пропиленгликоль ацеталь, этилванилин пропиленгликоль ацеталь, гингерол, ванилил-бутиловый эфир, 4-(I-ментокси-метил)-2-фенил-1,3-диоксолан, 4-(I-ментокси-метил)-2-(3′,4′-дигидроксифенил)-1,3-диоксолан, 4-(I-ментоксиметил)-2-(2′-гидрокси-3′-метоксифенил)-1,3-диоксолан, 4-(I-ментоксиметил)-2-(4′-метоксифенил)-1,3-диоксолан, 4-(I-ментоксиметил)-2-(3′4′-метилендиоксифенил)-1,3-диоксолан, масло жгучего перца, олеосмолу перца красного, олеосмолу имбиря, ванилиламид нонилкислоты, и 4-(I-ментокси-метил)-2-(3′-метокси-4′-гидроксифенил)-1,3-диоксолан, Art Sensate 553409 T (Firmenich) или комбинации. Art Sensate 553409T (Firmenich) содержит 10-25% согревающего ощущаемого вещества (масс./масс.).
Подходящие охлаждающие ощущаемые вещества могут включать, например, охлаждающие вещества, описанные в US2011/0015227, WO2007/144800, изопулегол, 3-(I-ментокси)пропан-1,2-диол, п-ментан-3,8-диол, 6-изопропил-9-метил-1,4-диоксаспиро-(4,5)-декан-2-метанол, ментилсукцинат, соли щелочноземельных металлов с метилсукцинатом, триметилциклогексанол, карбоксамид N-этил-2-изопропил-5-метилциклогексана, 3-(I-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, масло мяты, масло мяты перечной, винтергрен, ментон, ментон глицерин кеталь, ментиллактат, [1′R,2′S,5′R]-2-(5′-метил-2′-(метилэтил)циклогексилокси)этан-1-ол, [1′R,2′S,5′R]-3-(5′-метил-2′-(метилэтил)циклогексилокси)пропан-1-ол, [1′R,2′S,5′R]-4-(5′-метил-2′-(метилэтил)циклогексилокси)бутан-1-ол, мяту кудрявую, гардамид, N-замещенные карбоксамиды п-ментана, ментоксипропан-1,2-диол, ментол и ментиловые сложные эфиры, такие как Cooler #2, который доступен от International Flavors & Fragrances in Hazlet, N.J, или их комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления ощущаемое вещество представляет собой согревающее ощущаемое вещество, предпочтительно, Art Sensate 553409 T (Firmenich). Как описано выше, Art Sensate 553409T содержит 10-25% согревающего ощущаемого вещества. В предпочтительном варианте осуществления ощущаемое вещество обеспечивает чувственное ощущение в полости рта потребителя.
Вкусовая добавка также может включать вторую вкусовую добавку в дополнение к ощущаемому веществу. Подходящие вкусовые добавки могут включать, например, мяту, ментол, мяту перечную, винтергрен, сладкую мяту, мяту кудрявую, ванилин, карамель, шоколад, кофе, корицу, гвоздику, табак, цитрус, лимон, лайм, апельсин, виноград, вишню, клубнику, фруктовый пунш, мед, мед-лимон, другие фруктовые вкусовые добавки или их смеси.
Растворимый в воде полимер; сахарид или сахарный спирт, или их комбинация и вкусовая добавка предпочтительно равномерно распределены в наружном покрытии для быстрого высвобождения. Аналогично, наружное покрытие для быстрого высвобождения может присутствовать по меньшей мере на части сердцевины, или оно может быть распределено приблизительно по всей сердцевине, предпочтительно наружное покрытие для быстрого высвобождения равномерно распределено приблизительно по всей сердцевине. В определенных вариантах осуществления наружное покрытие для быстрого высвобождения может иметь толщину от приблизительно 10 мкм до приблизительно 100 мкм, предпочтительно от приблизительно 40 мкм до приблизительно 80 мкм, более предпочтительно от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм. Покрытие также может иметь массу от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 20% (масс./масс.) пероральной дозированной формы, предпочтительно от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пероральной дозированной формы, и более предпочтительно от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) пероральной дозированной формы.
В определенных вариантах осуществления наружное покрытие для быстрого высвобождения также может включать консервант, растворитель, подсластитель, или их комбинации. Подходящие консерванты могут включать бензоат натрия, бензойную кислоту, пропилпарабен, метилпарабен. В одном варианте осуществления консервантом является бензойная кислота. Подходящие количества консерванта в наружном покрытии для быстрого высвобождения могут составлять от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.). Подходящие растворители могут включать, например, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой полисорбат 60 (NF) (Tween 60). Подходящие количества растворителя в наружном покрытии для быстрого высвобождения могут составлять от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.). Подходящие подсластители могут включать, например, аспартам, ацесульфам K, сукралозу, сахарин, стевию, сахарозу. В одном варианте осуществления подсластитель может представлять собой сукралозу. Подходящие количества подсластителя в наружном покрытии для быстрого высвобождения могут составлять от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.).
Преимуществом настоящего изобретения относительно уровня техники является способность его вкусовой добавки, и, в частности, ощущаемого вещества, более быстро высвобождаться из наружного покрытия для быстрого высвобождения, чем в традиционных покрытиях. Традиционно, в случае пероральных дозированных форм, предназначенных для проглатывания, потребители не держат дозированную форму в их полости рта, а сразу проглатывают дозированную форму. Если ощущаемое вещество все еще содержится в покрытии, когда потребитель проглатывает дозированную форму, потребитель не ощущает ощущаемое вещество во рту или глотке, как является предпочтительным. Покрытие с более быстрым высвобождением позволяет потребителю ощущать ощущаемое вещество в полости рта.
В некоторых вариантах осуществления ощущаемое вещество ощущается потребителем в пределах приблизительно 10 секунд после помещения пероральной дозированной формы в рот. В предпочтительном варианте осуществления ощущаемое вещество ощущается потребителем в пределах приблизительно 5 секунд после помещения пероральной дозированной формы в рот. В более предпочтительном варианте осуществления ощущаемое вещество ощущается потребителем в пределах приблизительно 3 секунд после помещения пероральной дозированной формы в рот. В более предпочтительном варианте осуществления ощущаемое вещество ощущается потребителем в пределах приблизительно 2 секунд после помещения пероральной дозированной формы в рот.
Пероральные дозированные формы по настоящему изобретению также включают сердцевину, содержащую один или несколько активных ингредиентов. Сердцевина может быть растворимой или нерастворимой в полости рта. В определенных вариантах осуществления сердцевина является нерастворимой в полости рта и/или предназначена для проглатывания потребителем. Сердцевина может представлять собой одну из нескольких общеизвестных форм, например, такую как таблетка, каплета, капсула, жевательная резинка или пастилка. В предпочтительном варианте осуществления сердцевина представляет собой каплету.
Пероральная дозированная форма может иметь общую массу от приблизительно 250 мг до приблизительно 2500 мг или от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 600 мг до приблизительно 700 мг. В одном варианте осуществления пероральная дозированная форма имеет массу приблизительно 625 мг.
Сердцевина может содержать один или несколько активных ингредиентов. Подходящие активные ингредиенты могут включать, например, активные вещества, которые традиционно вводят в пероральной дозированной форме, например, такие как болеутоляющие средства, противовоспалительные средства, противозастойные средства, средства от кашля, отхаркивающие средства и антигистамины. В определенных вариантах осуществления активные ингредиенты могут представлять собой ацетаминофен, фенилэфрин, псевдоэфедрин, декстрометорфан, дифенгидрамин, никотин, гуайфенезин, ацетилцистеин, хлорфенирамин, цетиразин, левоцетиразин, любые их соли или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления сердцевина содержит три активных ингредиента. Три активных ингредиента могут представлять собой ацетаминофен, фенилэфрин и декстрометорфан. В определенных вариантах осуществления три активных ингредиента могут представлять собой ацетаминофен, фенилэфрин HCl и декстрометорфан HBr. В других вариантах осуществления три активных ингредиента могут представлять собой ацетаминофен, фенилэфрин и дифенгидрамин. В других вариантах осуществления три активных ингредиента могут представлять собой ацетаминофен, фенилэфрин HCl и дифенгидрамин HCl.
В определенных вариантах осуществления один или несколько активных ингредиентов могут присутствовать в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг. В вариантах осуществления, где сердцевина содержит ацетаминофен, он присутствует в количестве от приблизительно 300 мг до приблизительно 650 мг. В предпочтительном варианте осуществления ацетаминофен присутствует в количестве приблизительно 325 мг. В вариантах осуществления, где сердцевина содержит фенилэфрин, он присутствует в количестве от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг. В предпочтительном варианте осуществления фенилэфрин присутствует в количестве приблизительно 5 мг. В вариантах осуществления, где сердцевина содержит декстрометорфан, он присутствует в количестве от приблизительно 5 мг до приблизительно 30 мг. В предпочтительном варианте осуществления декстрометорфан присутствует в количестве приблизительно 10 мг. В вариантах осуществления, где сердцевина содержит дифенгидрамин, он присутствует в количестве от приблизительно 5 мг до приблизительно 40 мг. В предпочтительном варианте осуществления дифенгидрамин присутствует в количестве приблизительно 12,5 мг.
Кроме того, сердцевина может содержать наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, антиоксиданты или их комбинации, как понятно специалисту в данной области. Подходящие наполнители могут включать, например, различные категории микрокристаллической целлюлозы, такие как Avicel PH101, Avicel PH102 и Avicel PH200; кукурузный крахмал или их комбинации. В одном варианте осуществления наполнитель представляет собой Avicel-PH102. Наполнитель может присутствовать в сердцевине в количестве от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.) или от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 30% (масс./масс.). Подходящие разрыхлители могут включать, например, натрия крахмала гликолят [Explotab], сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, гуммиарабик, кроскармеллозу-натрий [Ac-di-sol], натрий карбоксиметилцеллюлозу, вигум, альгинаты или их комбинации. В одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу-натрий. Разрыхлитель может присутствовать в сердцевине в количестве от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.), или от приблизительно 2% (масс./масс.) и приблизительно 6% (масс./масс.). Подходящие вещества, способствующие скольжению, могут включать, например, тальк, кукурузный крахмал, стеариновую кислоту, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, стеарилфумарат натрия, стеарат магния, растительные и минеральные масла и их смеси. В одном варианте осуществления вещество, способствующее скольжению, представляет собой диоксид кремния. Вещество, способствующее скольжению, может присутствовать в сердцевине в количестве от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.), или от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.). Подходящие смазывающие вещества могут включать, например, стеарат магния, стеариновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли с щелочными металлами, стеарат кальция, стеарат натрия, Cab-O-Sil, силоид, лаурилсульфат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат магния, тальк или их комбинации. В одном варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой стеариновую кислоту и стеарат магния. Смазывающее вещество может присутствовать в сердцевине в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.), или от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.). Подходящие антиоксиданты могут включать, например, альфа-токоферол, бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), аскорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, аскорбилпальмитат, пропилгаллат, аскорбат натрия, метабисульфит натрия или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма, кроме того, может содержать промежуточное покрытие между сердцевиной и наружным покрытием для быстрого высвобождения. В предпочтительных вариантах осуществления промежуточное покрытие растворяется медленнее, чем наружное покрытие для быстрого высвобождения. Промежуточное покрытие может служить для предотвращения деградации активных ингредиентов в сердцевине. Промежуточное покрытие также может служить для предотвращения растворения сердцевины в полости рта. В частности, это может быть полезным, когда активный ингредиент имеет неприятный вкус в полости рта потребителя. В случаях когда может происходить неблагоприятное взаимодействие между молекулами вкусовой добавки в наружном покрытии с активными ингредиентами в сердцевине, промежуточное покрытие может служить в качестве барьера между молекулами вкусовой добавки и активными ингредиентами. Промежуточное покрытие может содержать растворимый в воде полимер, который может быть таким же или отличным от растворимого в воде полимера в наружном покрытии для быстрого высвобождения. Подходящие растворимые в воде полимеры могут включать алкилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозу, полиалкиленоксид, сополимеры сложных эфиров карбоксиалкилцеллюлозы и метакрилата; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом; комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона и сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления они включают алкилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозу, полиалкиленоксид, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления растворимый в воде полимер представляет собой алкилцеллюлозу или гидроксиалкилцеллюлозу. В предпочтительном варианте осуществления растворимый в воде полимер представляет собой гидроксиалкилцеллюлозу. В более предпочтительном варианте осуществления растворимый в воде полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления растворимый в воде полимер представляет собой комбинацию гидроксиалкилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. В предпочтительном варианте осуществления растворимый в воде полимер представляет собой комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. Растворимый в воде полимер(ы) может присутствовать в количестве от приблизительно 50% (масс./масс.) до приблизительно 100% (масс./масс.) промежуточного покрытия, или от приблизительно 90% (масс./масс.) до приблизительно 100% (масс./масс.) промежуточного покрытия.
Промежуточное покрытие может иметь толщину от приблизительно 10 мкм до приблизительно 100 мкм или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм. Промежуточное покрытие может иметь массу от приблизительно 1%(масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пероральной дозированной формы или от приблизительно 2%(масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) пероральной дозированной формы.
Промежуточное покрытие может содержать консервант, который может быть таким же или отличным от консервантов в наружном покрытии для быстрого высвобождения. Походящие консерванты могут включать бензоат натрия, бензойную кислоту, пропилпарабен, метилпарабен. В одном варианте осуществления консервант представляет собой бензойную кислоту. Подходящие количества консерванта в промежуточном покрытии могут составлять от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую ацетаминофен, декстрометорфан и фенилэфрин; промежуточное покрытие, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; и покрытие для быстрого высвобождения, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; мальтодекстрин и согревающее ощущаемое вещество.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг ацетаминофена, от приблизительно 5 мг до приблизительно 15 мг декстрометорфана, и от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 7,5 мг фенилэфрина; промежуточное покрытие, содержащее от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее от приблизительно 2 мг до приблизительно 6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, от приблизительно 3 мг до приблизительно 5 мг мальтодекстрина; и от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2,5 мг согревающего ощущаемого вещества.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую ацетаминофен, дифенгидрамин и фенилэфрин; промежуточное покрытие, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, мальтодекстрин и согревающее ощущаемое вещество.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной дозированной форме, содержащей: сердцевину, содержащую от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг ацетаминофена, от приблизительно 10 мг до приблизительно 15 мг дифенгидрамина, и от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 7,5 мг фенилэфрина; промежуточное покрытие, содержащее от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля; и наружное покрытие для быстрого высвобождения, содержащее от приблизительно 2 мг до приблизительно 6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, от приблизительно 3 мг до приблизительно 5 мг мальтодекстрина; и от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2,5 мг согревающего ощущаемого вещества.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способам введения пероральных дозированных форм по настоящему изобретению. Потребитель может поместить пероральную дозированную форму, описанную в настоящем описании, в его полость рта и удерживать ее до тех пор, пока не ощутит ощущаемое вещество. Когда ощущаемое вещество ощущается, он может проглотить пероральную дозированную форму. В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма может удерживаться в полости рта в течение менее чем приблизительно 10 секунд или менее чем приблизительно 5 секунд, или менее чем приблизительно 3 секунд, или менее приблизительно 2 секунд. Кроме того, способ может включать употребление жидкости непосредственно до или после помещения пероральной дозированной формы в полость рта.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способам лечения симптомов простуды и/или гриппа, аллергии или никотиновой зависимости, включающим введение человеку, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании. В конкретном варианте осуществления способ относится к лечению симптомов простуды и/или гриппа. Дополнительные аспекты настоящего изобретения относится к применению пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании, для лечения симптомов простуды и/или гриппа; аллергии или никотиновой зависимости. В конкретном варианте осуществления применение пероральной дозированной формы, как описано в настоящем описании, предназначено для лечения симптомов простуды и/или гриппа. Следующие варианты осуществления относятся к пероральной дозированной форме, описанной в настоящем описании, для применения для лечения симптомов простуды и/или гриппа.
Примеры
В следующих примерах приведено дальнейшее описание и демонстрация вариантов осуществления, входящих в объем настоящего изобретения. Примеры приведены только для иллюстрации и их не следует истолковывать как ограничение настоящего изобретения. Многие из этих изменений являются возможными без отклонения от сущности и объема изобретения.
Препараты покрытых таблеток
Покрытые каплеты, имеющие следующие составы, получали с использованием следующего процесса:
Пример1:
<b>Компонент</b>
<b>Количество (мг/каплета)</b>
<b>Сердцевина</b>
Микрокристаллическая целлюлоза (NF) (Avicel-PH102)
180,7
Ацетаминофен 90% Compap SDCrsL
365,5
Декстрометорфан HBr (USP)
10
Фенилэфрина гидрохлорид (USP)
5
Кроскармеллоза-натрий (NF)
29,75
Диоксид кремния (NF)
0,595
Стеариновая кислота (NF) пищевой категории
2,5
Стеарат магния (NF/Ph. Eur.) Veg
1,5
<b>Промежуточное покрытие</b>
Опадрай красный 15B150006
15
Бензойная кислота (USP)
0,04
Очищенная вода (USP)<sup> 1</sup>
--
<b>Наружное покрытие</b>
Опадрай красный 15B150006
4
Мальтодекстрин M100
4
Микронизированная сукралоза (NF)
0,3
Полисорбат 60 (NF) (Tween 60)
1,22
Бензойная кислота (USP)
0,022
Мятная вкусовая добавка N&A 535600 T (Firmenich)(приблизительно 1-10% (масс./масс.) вкусовой добавки)
1,55
Согревающее ощущаемое вещество 553409 T (Firmenich)(приблизительно 10-25% (масс./масс.) ощущаемое вещество)
5,553
Очищенная вода (USP) <sup>1</sup>
--
Пример 2:
<b>Компонент</b>
<b>Количество (мг/каплета)</b>
<b>Сердцевина</b>
Микрокристаллическая целлюлоза (NF) (Avicel-PH102)
178,2
Ацетаминофен 90% Compap SDCrsL
365,5
Дифенгидрамин HCl (USP)
12,5
Фенилэфрина гидрохлорид (USP)
5
Кроскармеллоза-натрий (NF)
29,75
Диоксид кремния (NF)
0,595
Стеариновая кислота (NF) пищевой категории
2,5
Стеарат магния (NF/EP) Veg
1,5
<b>Промежуточное покрытие</b>
Опадрай синий 15B105013
15
Бензойная кислота (USP)
0,04
Очищенная вода (USP)<sup> 1</sup>
--
<b>Наружное покрытие</b>
Опадрай синий 15B105013
4
Мальтодекстрин M100
4
Микронизированная сукралоза (NF)
0,3
Полисорбат 60 (NF) (Tween 60)
1,22
Бензойная кислота (USP)
0,022
Очищенная вода (USP)
--
Мятная вкусовая добавка N&A 535600 T (Firmenich)(приблизительно 1-10% (масс./масс.) вкусовой добавки)
1,55
Art Sensate 553409 T (Firmenich)(приблизительно 10-25% ощущаемого вещества)
5,553
Способ производства
Покрытые каплеты, имеющие составы согласно примерам, получали с использованием следующего способа:
Изготовление сердцевин
Ингредиенты сердцевин просеивали через сито подходящего размера для устранения комков и комбинировали в предварительные смеси для обеспечения надлежащего распределения активных ингредиентов. Затем предварительные смеси смешивали в V-блендере с получением конечной смеси. Конечную смесь подавали в таблеточный пресс и прессовали в сердцевины таблеток, имеющие следующие параметры массы и прочности:
Таблица 1
<b>Параметр таблетки</b>
<b>Величина</b>
Прочность
От 15 до 21 кПа
Толщина
От 0,218 до 0,242 дюйма (0,55-0,61 см)
Масса (средняя)
От 0,577 до 0,614 грамма
Покрытие таблеток
Промежуточное покрытие
Ингредиенты промежуточного покрытия тщательно перемешивали и распыляли на сердцевины таблеток с использованием распылителя 60D Accela Cota в следующих условиях:
Таблица 2
<b></b><b><i>Параметр распылителя</i></b><b></b>
<b></b><b><i>Величина</i></b><b></b>
Расстояние между пушкой и объектом
10-11 дюймов (25,4-27,8 см)
Скорость чаши
4 об/мин
Распыляемый воздух
55 фунт./кв. дюйм (379 кПа)
Скорость распыления
680 г/мин
Температура на входе
60°C
Температура выпуска
40-50°C
Поток воздуха
3800 куб фт/мин (107,6 м<sup>3</sup>/мин)
Счетчик
Таблетки взвешивали в ходе нанесения покрытия, чтобы убедиться, что нанесено надлежащее количество покрытия.
Наружное покрытие
Ингредиенты наружного покрытия тщательно перемешивали и распыляли на сердцевины таблеток с использованием распылителя 60D Accela Cota в следующих условиях:
Таблица 3
<b></b><b><i>Параметр распылителя</i></b><b></b>
<b></b><b><i>Величина</i></b><b></b>
Расстояние между пушкой и объектом
10-11 дюймов (25,4-27,8 см)
Скорость чаши
4 об/мин
Распыляемый воздух
55 фунт./кв. дюйм (379 кПа)
Скорость распыления
720 г/мин
Температура на входе
60°C
Температура выпуска
40-50°C
Поток воздуха
3800 куб фт/мин (107,6 м<sup>3</sup>/мин)
Счетчик
Таблетки взвешивали в ходе нанесения покрытия, чтобы гарантировать, что нанесено надлежащее количество покрытия.
Пример 3 - Тестирование потребителями
Две каплеты с плацебо, покрытых согласно примеру 1 или примеру 2, тестировали для определения времени начала действия согревающего ощущаемого вещества. Ниже приведена схема исследования, методика и части исследования, связанные с временем начала действия ощущаемого вещества.
Схема исследования
Было привлечено приблизительно сто пятнадцать (n=115) здоровых взрослых мужчин и женщин (в возрасте 18-65 лет) для обеспечения по меньшей мере ста (n=100) участников.
Каждый привлеченный респондент участвовал в двух (2) раундах, по одному раунду в сутки. Каждый раунд длился вплоть до 60 минут. В каждом раунде респондент оценивал два (2) образца и заполнял анкету для каждого образца. Между применением образцов существовало время покоя, составлявшее минимум 30 минут. Предоставление образцов осуществляли согласно последовательному унарному режиму по рандомизированной полноблочной схеме.
После успешного повторного скрининга каждый индивидуум подходил к его индивидуальному рабочему месту, употреблял образец со слепым 3-значным кодом и заполнял бумажную анкету. После 30-минутного перерыва респонденты употребляли второй образец и заполняли анкету. Во второй раунде процесс был таким же.
Методика:
Респондентов инструктировали не есть или не пить (за исключением воды) в течение по меньшей мере одного часа перед раундом тестирования. Координатор исследования был ответственным за подготовку образца непосредственно перед введением. Координатор исследования распределял образец (2 каплеты) в чашу для дозирования размером 1 унция (28,4 г). с соответствующими 3-значными кодами и подавал образец и воду.
В первую половину раунда каждый респондент получал один образец и одну инструкцию. Респондентов просили прочесть вопрос, проглотить образец каплеты так, как они обычно проглатывают продукт в виде имеющей вкус каплеты, или проглотить две каплеты одновременно, и ответить в бумажном бюллетене после проглатывания. Для тех, кто предпочитал проглатывание с помощью глотка воды предоставлялась вода комнатной температуры.
В ходе второй половины раунда каждый респондент получал один образец и одну инструкцию. Задача повторяла задачу первой половины раунда.
Образцы и инструкции являются следующими:
Таблица 4
<b>Код маскировки</b>
<b>Инструкция по применению</b>
<b>Формула</b>
910
Примите как обычно применяете имеющую вкус каплету
A
742
Пожалуйста, примете обе имеющих вкус каплеты одновременно
A
135
Примите как обычно применяете имеющую вкус каплету
B
547
Пожалуйста, примете обе имеющих вкус каплеты одновременно
B
В дополнение к других вопросам, каждому респонденту задавали следующий вопрос: Насколько быстро вы начали испытывать согревающее ощущение?Возможные ответы были следующими:
Таблица 5
<b>Результат</b>
<b>Ответ</b>
Сразу после приема каплет (приблизительно 1-2 секунды)
1
Вскоре после приема каплет (приблизительно 3-10 секунд), едва заметное
2
Появление согревающего ощущения отняло некоторое время (более 10 секунд)
3
Результаты
На фиг.1 представлены результаты для указанного выше вопроса. Независимо от инструкций, приведенных в таблице 4, в каждом случае значительное большинство респондентов ощущали ощущаемое вещество в течение приблизительно 1-2 секунд (сразу после приема каплеты) и некоторые ощущали ощущаемое вещество в течение приблизительно 3-10 секунд (вскоре после приема каплеты) и небольшое количество ощущали ощущаемое вещество более чем через 10 секунд (некоторое время до ощущения ощущаемого вещества).