РАСПАДАЮЩАЯСЯ ВО РТУ ТАБЛЕТКА
TABLET, WHICH IS DECOMPOSED IN MOUTH

Описание
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к быстро распадающейся таблетке, обладающей способностью к быстрому распаду или растворению в полости рта с небольшим количеством воды или даже без нее.
Предшествующий уровень техники
Традиционно известны разнообразные фармацевтические дозированные формы для перорального введения. Однако немногие дозированные формы предусматривают их легкое проглатывание пациентами, и особенно желательны дозированные формы, подходящие пожилым лицам, детям и серьезно больным пациентам, которым бывает трудно проглатывать дозированные формы. Например, с точки зрения способности к дозированию данных количеств или физико-химической стабильности и, кроме того, с точки зрения стоимости производства, наиболее часто применяемыми дозированными формами являются таблетки и капсулы; с другой стороны, многие пациенты не любят принимать таблетки и капсулы, поскольку таблетки и капсулы менее удобно проглатывать, и они могут застревать в горле. Порошки и гранулы заглатывать труднее, но они остаются в полости рта, давая продолжительное неприятное послевкусие во рту. Растворы, такие как сиропы, считают дозированными формами, которые подходят для пожилых лиц и детей; прием жидкостей в отмеряемых объемах труден для пожилых лиц, детей и серьезно больных пациентов, и поэтому нельзя ожидать приема точного количества. Кроме того, для жидкостей характерны проблемы с физико-химической стабильностью. В последние годы были раскрыты многие способы, относящиеся к препаратам, быстро распадающимся в полости рта, в таких дозированных формах, которые сохраняют способность к дозированию данных количеств и физико-химическую стабильность, присущие таблеткам и капсулам, а также легко проглатываемым, как сиропы (патентные публикации 1, 2, 3, и 4).
Однако для указанных выше способов характерны различные проблемы, обусловленные использованием относительно большого количества воды, что увеличивает вероятность нестабильности лекарственного средства, отсутствием у такой лекарственной формы достаточной прочности, вследствие чего имеется риск повреждения в процессе распределения, а также осложнениями, возможными в процессе производства при таблетировании, такими как залипание или разрушение прессованной заготовки по диагональным плоскостям, что затрудняет обработку данной лекарственной формы.
Для решения указанных выше проблем были изучены различные комбинации добавок и способов производства; однако такие способы производства, как, например, способ сушки таблеток с увлажнением после прессования, способ с проведением внешнего смазывания и т.п., во многих случаях осложняет необходимость применения специальной аппаратуры.
Способы, применяемые относительно часто, включают способы, описанные в патентной публикации 5, патентной публикации 6 и т.п., и любые из таких способов; дальнейшие исследования нужно проводить для предоставления таблетки, распадающейся во рту, которая будет демонстрировать способность к быстрому распаду в полости рта и иметь достаточную прочность, и которая не будет зависеть от конкретного способа производства.
В патентной публикации 7 раскрыта таблетка, которая демонстрирует не только способность к быстрому распаду и превосходное ощущение в полости рта после проглатывания, но и достаточную прочность, вследствие чего таблетка не разрушается в процессе распределения. Кроме того, в патентной публикации 8 раскрыта таблетка, которая быстро распадается во рту при использовании растворимого разбавителя, применяемого в форме продукта, формованного прямым прессованием.
С другой стороны, в полевой медицинской практике последнего времени требуется наличие таблетки с высокой прочностью, не только желательной для предупреждения повреждений, таких как трещины и дефекты, образующиеся при извлечении таблетки из блистерной РТР-упаковки, но и допускающей упаковку с использованием автоматической машины для упаковки таблеток.
Патентная публикация 1: выложенный японский патент № Hei 9-309821
Патентная публикация 2: выложенный японский патент № Hei 9-309822
Патентная публикация 3: WO 93/12769
Патентная публикация 4: японская нерассмотренная патентная публикация № Hei 7-501829
Патентная публикация 5: японская нерассмотренная патентная публикация № Hei 10-182436
Патентная публикация 6: выложенный японский патент № Hei 9-71523
Патентная публикация 7: WO 00/47233
Патентная публикация 8: выложенный японский патент № Hei 11-35450
Описание настоящего изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
Целью настоящего изобретения является предоставление таблетки, распадающейся во рту, имеющей такие превосходные свойства, как (1) возможность несложного производства на обычном оборудовании без необходимости применения специализированной фармацевтической техники, (2) обладание достаточной прочностью, благодаря которой таблетка не повреждается в процессе распределения, (3) способность к быстрому распаду в полости рта, а также (4) превосходное вкусовое ощущение, остающееся после ее проглатывания, которое в значительной степени ослабляет ощущение горечи и механического раздражения.
Средства для решения указанных задач
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что после приготовления таблетки, распадающейся во рту и обладающей указанными выше свойствами, таблетка распадается в полости рта в течение одной минуты и, более предпочтительно, в течение 30 секунд, что обычно считают труднодостижимым при использовании традиционной машины для формования прессованием, и имеет удовлетворительную твердость благодаря комбинации таких добавок, как (1) D-маннит, (2) кросповидон и/или кармеллоза и (3) стеарилфумарат натрия и/или сложный сахарный эфир жирных кислот.
Конкретно, настоящее изобретение относится к таблетке, как перечислено ниже в настоящем описании:
[1] Распадающаяся во рту таблетка, содержащая (1) D-маннит, (2) активный ингредиент, (3) одно или более дезинтегрирующих средств, выбранных из группы, состоящей из кросповидона и кармеллозы, и (4) один или более лубрикантов, выбранных из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия и сложных сахарных эфиров жирных кислот.
[2] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [1], где дезинтегрирующим средством является кросповидон.
[3] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанным выше пунктам [1] или [2], где лубрикантом является стеарилфумарат натрия.
[4] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[3], где дезинтегрирующее средство присутствует в количестве от 1 до 10% по массе.
[5] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[4], где лубрикант присутствует в количестве от 0,01 до 5% по массе.
[6] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 500 мкм.
[7] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[6], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 200 мкм.
[8] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[7], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 30 мкм и равный или меньше чем 150 мкм.
2
[9] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[8], где D-маннит имеет средний размер частиц, больше чем 30 мкм, и удельную поверхность, больше чем 0,40 м/г.
[10] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[9], где D-маннит представляет собой кристалл типа β.
[11] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[10], дополнительно содержащая связующее средство.
[12] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [11], где связующее средство представляет собой один или более членов, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и предварительно желатинизированного крахмала (альфа-крахмала).
[13] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [12], где 2% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы имеет вязкость от 2 до 10 мПа·с при 20°C.
[14] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [11]-[13], где связующее средство присутствует в количестве от 0,01 до 2% по массе.
[15] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[14], дополнительно содержащая крахмал.
[16] Распадающаяся во рту таблетка согласно указанному выше пункту [15], где крахмал представляет собой один или более членов, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, рисового крахмала, пшеничного крахмала и предварительно частично желатинизированного крахмала.
[17] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[16], где активным ингредиентом является амлодипин или его фармакологически приемлемая соль.
[18] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[17], где активным ингредиентом является бесилат амлодипина.
[19] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[18], где активный ингредиент представляет собой гранулированную частицу или частицу, на которую нанесено покрытие кроющим средством.
[20] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[19], где активным ингредиентом является амлодипин или его фармакологически приемлемая соль, гранулированные или покрытые кроющим средством.
[21] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[20], где активным ингредиентом является бесилат амлодипина, гранулированный или покрытый кроющим средством.
2
[22] Распадающаяся во рту таблетка содержащая (1) D-маннит, имеющий средний размер частиц, больше чем 30 мкм, и удельную поверхность, больше чем 0,40 м/г, (2) от 0,1 до 50% по массе активного ингредиента, (3) от 1 до 10% по массе кросповидона и/или кармеллозы, (4) 2% по массе или менее гидроксипропилцеллюлозы и/или предварительно желатинизированного крахмала, (5) от 5 до 20% по массе крахмала и (6) 0,1 до 5% по массе стеарилфумарата натрия.
2
[23] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[22], где данная таблетка распадается в полости рта в течение 30 секунд и имеет абсолютную твердость 2,5 Н/мм или более.
2
[24] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[23], где данная таблетка распадается в полости рта в течение 30 секунд и имеет абсолютную твердость 3,0 Н/мм или более.
[25] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[24], отличающаяся тем, что таблетку, распадающуюся во рту, производят, используя гранулы, при получении которых смесь, содержащую по меньшей мере D-маннит и дезинтегрирующее средство, подвергают влажному гранулированию.
[26] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[25], где, в том случае, когда в качестве D-маннита используют D-маннит для прямого прессования, доля D-маннита для прямого прессования составляет менее 50% по массе всего D-маннита в препарате.
[27] Распадающаяся во рту таблетка согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[26], где, в том случае, когда в качестве D-маннита используют D-маннит для прямого прессования, доля D-маннита для прямого прессования составляет менее 30% по массе всего D-маннита в препарате.
Эффекты настоящего изобретения
Поскольку распадающаяся во рту таблетка согласно настоящему изобретению содержит (1) D-маннит, (2) кросповидон и/или кармеллозу и (3) стеарилфумарат натрия и/или сложный сахарный эфир жирных кислот, таблетка демонстрирует превосходные эффекты, показывая способность к быстрому распаду в полости рта, оставляя в ней превосходное ощущение после проглатывания, и достаточную прочность, вследствие чего она не разрушается в процессе распределения.
Краткое описание чертежей
[Фигура 1] На фиг.1 приведен график, показывающий результаты испытаний составов примеров 1-8. Ось абсцисс на данном графике показывает абсолютную твердость, и ось ординат показывает время распада таблетки, распадающейся во рту, определенное тестером. На фиг.1 черные кружки (●) представляют собой состав примера 1, черные треугольники () представляют собой состав примера 2, белые кружки (○) представляют собой состав примера 3, белые треугольники (∆) представляют собой состав примера 4, белые квадраты () представляют собой состав примера 5, белые ромбы (◊) представляют собой состав примера 6, звездочки (*) представляют собой состав примера 7 и плюсы (+) представляют собой состав примера 8.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение будет объяснено более конкретно в настоящем описании ниже.
В настоящем изобретении термин «распадающаяся во рту таблетка» означает проглатываемую таблетку, способную распадаться в полости рта под действием одной только слюны в течение 60 секунд, предпочтительно, в течение 45 секунд и, более предпочтительно, в течение 30 секунд, причем в полости рта таблетка распадается без приема воды. Такое время распада в полости рта может быть измерено с отличной воспроизводимостью при использовании прибора (тестера) для испытания таблеток, распадающихся во рту (Toyama Sangyo Co., Ltd., модель ODT-101).
2
2
2
2
В настоящем изобретении термин «абсолютная твердость» представляет собой значение, полученное путем деления твердости таблетки на площадь поверхности разлома. Кроме того, термин «практическая твердость» относится к твердости, соответствующей такой степени прочности, при которой таблетка не только не разрушается при извлечении из РТР-упаковки (блистерной пластины), но и такой степени прочности, которая применима при производстве и в процессе распределения, даже в машине для автоматической упаковки таблеток после распределения дозированной формы. Конкретно, абсолютная твердость обычно включает значение 1,5 Н/мм или более, предпочтительно, 2,0 Н/мм или более, более предпочтительно, 2,5 Н/мм или более и, даже более предпочтительно, 3,0 Н/мм или более. В настоящем изобретении твердость таблетки может быть измерена с использованием, например, прибора (тестера) для определения твердости таблеток TH-203MP (производства Toyama Sangyo Co., Ltd.). Кроме того, площадь поверхности разлома может быть рассчитана из формы таблетки и толщины таблетки.
«D-маннит» проявляет тенденцию к тому, что, если размер его частиц слишком мал, способность к распаду резко снижается, тогда как компрессионная формуемость улучшается; и наоборот, если размер его частиц слишком велик, ухудшается способность к формованию под давлением и понижается прочность таблетки, а это также дает ощущение механического раздражения в полости рта, тем самым, ухудшая ощущение при проглатывании. Поэтому предпочтительно использовать D-маннит имеющий средний размер частиц, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 500 мкм. Соответственно, «D-маннит», используемый в настоящем изобретении имеет средний размер частиц, предпочтительно, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 500 мкм, более предпочтительно, больше чем 10 мкм и равный или меньше чем 200 мкм, и, даже более предпочтительно, больше чем 30 мкм и равный или меньше чем 150 мкм. Средний размер частиц определен в настоящем описании как медиана диаметра, рассчитанного по объему, измеренному сухим способом с использованием лазерно-дифракционного анализатора распределения размеров частиц. Например, средний размер частиц может быть измерен с использованием лазерно-дифракционного анализатора распределения размеров частиц SALD-3000 (производства Shimadzu Corporation).
2
2
2
2
2
2
«D-маннит», используемый в настоящем изобретении, имеет удельную поверхность, предпочтительно, больше чем 0,20 м/г, более предпочтительно, больше чем 0,30 м/г, даже более предпочтительно, больше чем 0,40 м/г, и меньшую чем 1,00 м/г, и, даже еще более предпочтительно, больше чем 0,40 м/г, и равную или меньшую чем 0,80 м/г. В данном случае, в настоящем изобретении удельная поверхность представляет собой значение, измеренное многоточечным способом БЭТ, и удельная поверхность может быть измерена с использованием, например, аппарата для измерения удельной поверхности Tristar 3000 (производства Micromeritics).
2
Поэтому предпочтительный пример «D-маннита» включает «D-маннит», имеющий средний размер частиц, больше чем 30 мкм, и удельную поверхность, больше чем 0,40 м/г.
Кроме того, известно, что D-маннит существует в кристаллических полиморфных формах α-, β- и δ-типов, и в настоящем изобретении кристаллическая форма конкретно не ограничена. Однако поскольку α- и β-типы относительно легко претерпевают зависящую от температуры и влажности трансформацию кристаллической формы, предпочтительно использовать β-тип, который представляет собой наиболее стабильную форму. Содержание в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание, предпочтительно, составляет 50% по массе или более, более предпочтительно, 60% по массе или более, и, даже более предпочтительно, 65% по массе или более, и такое содержание составляет, предпочтительно, 95% по массе или более, и, более предпочтительно, 90% по массе или более. В настоящем изобретении в качестве D-маннита можно использовать D-маннит для прямого прессования (также называемый D-маннитом для прямого таблетирования), и в этом случае, для поддержания благоприятной способности к распаду, предпочтительно использовать D-маннит для прямого таблетирования в комбинации с порошковым D-маннитом. Доля D-маннита для прямого таблетирования во всем D-манните в препарате, предпочтительно, составляет менее чем 50% по массе, более предпочтительно, менее чем 30% по массе, даже более предпочтительно, менее чем 10% по массе, и, даже еще более предпочтительно, существенно при отсутствии любого количества D-маннита для прямого прессования. Выражение «для прямого прессования», используемое в настоящем описании, относится к таким материалам, которые преобразованы в форму, подходящую, главным образом, для таблетирования способом прямого таблетирования, которые получают, например, посредством сушки распылением.
«Дезинтегрирующее средство» включает кросповидон и кармеллозу; предпочтительно, оно включает кросповидон. Содержание в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, от 1 до 20% по массе, включая, более предпочтительно, от 1 до 10% по массе, включая, даже более предпочтительно, от 2 до 10% по массе и включая, даже еще более предпочтительно, от 2 до 5% по массе. В том случае, когда используют одно или более дезинтегрирующих средств, содержание в препарате общего количества дезинтегрирующих средств является таким же, как указано выше.
Кроме того, к таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлено дезинтегрирующее средство, обычно используемое в фармацевтической области и отличное от указанных выше средств, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения. Такое дезинтегрирующее средство включает, например, натрийкроскармеллозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Кроме того, поскольку таблетка согласно настоящему изобретению дополнительно содержит крахмал, получают более предпочтительную способность к распаду. Крахмал включает природные крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал и пшеничный крахмал; и предварительно частично желатинизированные крахмалы, в которых часть крахмалов является предварительно желатинизированной. В настоящем описании термином «предварительно желатинизированный крахмал» названы такие материалы, в которых некоторая часть крахмала является предварительно желатинизированной, причем в этой части содержание материала, растворимого в холодной воде, составляет от 0,5 до 20% по массе. Содержание материала, растворимого в холодной воде, измеряют способом, состоящим в добавлении очищенной воды к отвешенному крахмалу при комнатной температуре (20°С) в количестве, равном 10-кратной массе отвешенного крахмала, перемешивании смеси при 1500 об/мин в течение 2 минут, центрифугировании полученной суспензии при 1500 об/мин в течение 15 минут, сушки надосадочной жидкости, полученной при вышеуказанном центрифугировании, с получением остатка и получении значения содержания в виде % по массе делением указанного остатка на общее количество первоначально отвешенного крахмала. Когда крахмал используют в указанных выше целях, его добавляют таким образом, чтобы существенно поддерживать форму частиц крахмала. Содержание крахмала в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, от 1 до 50% по массе, включая, более предпочтительно, от 5 до 30% по массе и включая, даже более предпочтительно, от 5 до 20% по массе.
«Лубрикант» включает стеарилфумарат натрия и сложный сахарный эфир жирных кислот, целесообразные с точки зрения контроля за осложнениями при таблетировании, особенно в отношении контроля за трением при штамповке, и включая, предпочтительно, стеарилфумарат натрия. Содержание в препарате конкретно не ограничено, и лубрикант обычно используют в пределах диапазона от 0,01 до 5% по массе, и включая, предпочтительно, диапазон от 0,01 до 4% по массе. Кроме того, в случае, когда используют внешний лубрикант, его содержание находится, предпочтительно, в пределах диапазона от 0,01 до 0,5% по массе, и в том случае, когда лубрикант смешивают с композицией для прессования, его содержание, предпочтительно, находится в пределах диапазона от 0,5 до 4% по массе. Кроме того, в том случае, когда лубрикантом является стеарилфумарат натрия, его содержание составляет, предпочтительно, от 1,5 до 4% по массе. В том случае, когда используют один или несколько лубрикантов, содержание их общего количества в препарате является таким же, как указано выше.
Кроме того, к таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлен лубрикант, обычно используемый в фармацевтической области и отличный от указанных выше, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения. Такой лубрикант включает, например, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, L-лейцин и макроголы.
При необходимости к таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлено «связующее». Предпочтительные связующие включают гидроксипропилцеллюлозу и предварительно желатинизированный крахмал.
Гидроксипропилцеллюлоза, используемая в качестве связующего для таблетки согласно настоящему изобретению, предпочтительно включает гидроксипропилцеллюлозу, 2%-ный водный раствор которой имеет вязкость от 2 до 10 мПа·с при 20°C, например, HPC-L (производства Nippon Soda Co., Ltd., вязкость в 2%-ном водном растворе: от 6,0 до 10,0 мПа·с). Содержание в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, 3% по массе или менее. Более предпочтительно, содержание включает 2% по массе или менее, включая, даже более предпочтительно, 0,01-2% по массе и включая, даже еще более предпочтительно, 0,1-1 % по массе.
В случае, когда в качестве связующего используют предварительно желатинизированный крахмал, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, или предварительно частично желатинизированный крахмал суспендируют в воде и затем суспензию нагревают для предварительного желатинирования, или можно растворять и использовать коммерчески доступный предварительно желатинизированный крахмал, известный под торговым наименованием Amycol C (производства NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.), или предварительно частично желатинизированный крахмал. Содержание предварительно желатинизированного крахмала в препарате конкретно не ограничено, и такое содержание включает, предпочтительно, 3% по массе или менее. Более предпочтительно, содержание включает 2% по массе или менее, включая, даже более предпочтительно, 0,01-2% по массе и включая, даже еще более предпочтительно, 0,6-1,5% по массе.
В случае, когда используют один или более видов связующих, содержание общего количества связующих в препарате составляет, предпочтительно, 3% по массе или менее, более предпочтительно, 2% по массе или менее и, даже более предпочтительно, от 0,01 до 2% по массе.
К таблетке согласно настоящему изобретению может быть добавлено связующее, обычно используемое в фармацевтической области и отличное от указанного выше, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения. Такое связующее включает, например, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон (повидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), агар и желатин.
В качестве «активного ингредиента» таблетки согласно настоящему изобретению можно применять любое лекарственное средство, которое может быть получено в виде обычной таблетки. Лекарственное средство, применяемое в настоящем изобретении, может быть в любых формах, таких как твердые, кристаллические, масляные или растворенные формы. Например, используют один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из пищевых тонизирующих средств, жаропонижающих болеутоляющих противовоспалительных средств, психотропных средств, анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных успокоительных средств, спазмолитиков, лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, средств, улучшающих церебральный метаболизм, средств, улучшающих мозговое кровообращение, противоэпилептических средств, симпатомиметиков, средств, стимулирующих пищеварение, антацидов, противоязвенных средств, противокашлевых отхаркивающих средств, противорвотных средств, стимуляторов дыхательного центра, бронходилататоров, противоаллергических средств, зубоврачебных стоматологических средств, антигистаминных препаратов, кардиологических средств, антиаритмических средств, диуретиков, антигипертензивных средств, стимуляторов сосудистого тонуса, коронарных вазодилататоров, периферических вазодилататоров, антигиперлипидемических лекарственных средств, желчегонных средств, антибиотиков, химиотерапевтических средств, противодиабетических средств, лекарственных средств для лечения остеопороза, противоревматических средств, релаксантов скелетной мускулатуры, спазмолитических лекарственных средств, гормональных лекарственных средств, наркотических алкалоидов, сульфаниламидов, средств для лечения подагры, антикоагулянтов, противоопухолевых средств и т.п.
Конкретные примеры активного ингредиента особо не ограничены, при условии, что активный ингредиент предназначен для перорального введения, и лекарственные средства, весьма подходящие для подобного применения, включают жаропонижающие противовоспалительные средства, такие как индометацин, ибупрофен, кетопрофен, ацетаминофен, аспирин и изопропилантипирин; антигистаминные средства, такие как гидрохлорид дифенилпиралина, малеат хлорфенирамина, циметидин и гидрохлорид изотипендила; сердечно-сосудистые лекарственные средства, такие как гидрохлорид фенилэфрина, гидрохлорид прокаинамида, сульфат хинидина и нитрат изосорбида; антигипертензивные средства, такие как бесилат амлодипина и гидрохлорид аротинолола; транквилизаторы, такие как сульпирид, диазепам, вальпроевая кислота, карбонат лития и цитрат тандоспирона; антибиотики, такие как цефалексин и ампициллин; пептиды или белки, такие как инсулин, вазопрессин, интерферон, интерлейкин-2, урокиназа и различные факторы роста, такие как человеческие гормоны роста; и другие лекарственные средства, такие как теофиллин, кофеин, цитрат карбетапентана, гидрохлорид фенилпропаноламина, динатрийэтидронат, гидрохлорид цетиризина и дроксидопа; и их фармацевтически приемлемые соли (включая неорганические соли и органические соли).
Кроме того, такие активные ингредиенты могут быть «частицами, покрытыми оболочкой», в которых часть поверхности или вся поверхность активного ингредиента покрыта кроющим средством, таким как нерастворимый в воде полимер или водорастворимый полимер, для маскировки горького вкуса, контролирования высвобождения, стабилизации и т.п.
Термин «частицы, покрытые оболочкой», в настоящем изобретении относится к частицам, полученным при нанесении раствора или дисперсии, содержащих кроющее средство или его расплавленную жидкую смесь, на поверхность активного ингредиента или композиции, содержащей активный ингредиент, тем самым нанося покрытие на всю поверхность частиц или на часть их поверхности.
Кроющее средство включает, например, водорастворимые полимеры, не растворимые в воде полимеры, полимеры, растворимые в желудке, и кишечные полимеры. Водорастворимый полимер конкретно не ограничен, и его примеры включают природные полимеры и полисахариды, такие как порошок гуммиарабика (порошкообразная камедь акации), желатин, пуллулан, декстрин, натрийкарбоксиметилкрахмал и альгинат натрия и их производные; производные целлюлозы, такие как кармеллоза, натрийкармеллоза, кальцийкармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; и водорастворимые виниловые производные, такие как поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Не растворимый в воде полимер конкретно не ограничен, и его примеры включают этилцеллюлозу (особенно водную дисперсию этилцеллюлозы (например, продукт, производимый FMC под торговым наименованием AQUACOAT)), винилацетатный полимер (например, продукт, производимый BASF под торговым наименованием Kollicoat SR30D), аминоалкилметакрилатный сополимер (особенно его водные дисперсии (дисперсия аммониометакрилатного сополимера) (например, продукты, производимые EVONIC под торговыми наименованиями EUDRAGIT RL30D и EUDRAGIT RS30D)), дисперсию сополимера этилакрилата и метилметакрилата (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT NE30D). Желудочно-растворимый полимер конкретно не ограничен и включает аминоацетальные соединения, такие как поливинилацеталь-диэтиламиноацетат (например, продукт, производимый Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation под торговым наименованием AEA), аминоалкилметакрилатный сополимер E (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT E) и их смесь. Кишечный полимер конкретно не ограничен и включает сложные кишечные эфиры целлюлозы, такие как ацетатпропионат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (сложный фталевый эфир гипромеллозы), фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; и кишечные акриловые сополимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты LD (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT L30D-55, продукт, производимый Sanyo Chemical Industries, Ltd., под торговым наименованием POLYQUID PA30, и продукт, производимый BASF под торговым наименованием Kollicoat MAE30DP), сополимер метакриловой кислоты L (например, продукт, производимый EVONIC под торговым наименованием EUDRAGIT L), сополимер метакриловой кислоты S (например, продукты, производимые EVONIC под торговыми наименованиями EUDRAGIT S100 и EUDRAGIT FS30D).
Аппарат для нанесения покрытия включает грануляторы общего типа с псевдоожиженным слоем (включая опрокидывающиеся грануляторы с псевдоожиженным слоем, грануляторы с псевдоожиженным слоем Wurster и т.п.). Для подавления образования грубых частиц на данной стадии предпочтительны гранулятор с псевдоожиженным слоем, использующий способ Wurster с улучшенным воздушным суспендированием, снабженный аппаратом усиленной циркуляции с боковой поверхности (например, SPC производства Powrex Corporation, или т.п.) или комплексный гранулятор с псевдоожиженным слоем, снабженный механизмом сортировки по размерам и измельчения (ситовым импеллером, лопаточным статором, винтом поперечной подачи, дробилкой комков или т.п.) (например, аппарат для нанесения покрытия и гранулирования SFP-01 производства Powrex Corporation или т.п.), и роторный гранулятор с псевдоожиженным слоем (например, OMNITEX производства NARA MACHINERY CO., LTD., или т.п.). В качестве аппарата для сушки распылением можно использовать сушилку с распылением общего типа (продукт, производимый OKAWARA CORPORATION, OKAWARA KAKOKI, YAMATO, NIRO или т.п.).
Содержание активного ингредиента в препарате может быть различным в зависимости от свойств, и обычно содержание составляет 50% по массе или менее, включая, предпочтительно, 30% по массе или менее и включая, более предпочтительно, 10% по массе или менее от массы таблетки.
В состав лекарственной формы согласно настоящему изобретению можно также добавлять нетоксичные и неактивные добавки, обычно используемые в фармацевтической области и отличные от компонента, указанного выше, в пределах диапазона, не влияющего на эффекты настоящего изобретения.
Используемой добавкой могут быть любые фармацевтически приемлемые добавки, включая, например, эксципиенты, пластификаторы, подсластители, корригенты, отдушки и ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Эксципиент включает, например, сахариды, такие как лактоза, очищенный сахар (сахар рафинад), сахароза, фруктоза, фруктоолигосахарид, глюкоза, мальтоза, восстановленная мальтоза, сахарная пудра, порошкообразный кристаллический сахар и восстановленная лактоза; сахарные спирты, такие как эритрит, сорбит, мальтит и ксилит; каолин, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, карбонат кальция и кристаллическая целлюлоза. Пластификатор включает, например, легкую безводную кремниевую кислоту и алюмометасиликат магния. Подсластитель и корригент включают, например, подсластители с высокой сладкостью, такие как аспартам, сахарин, натрийсахарин, дикалийглицирризат, экстракт стевии, тауматин, сукралоза и ацесульфам К. Среди них предпочтительные подсластители с высокой сладкостью включают аспартам, тауматин и сукралозу. Отдушка и ароматизатор включают, например, мяту перечную, мяту курчавую, ментол, лимон, апельсин, грейпфрут, ананас, фрукты и йогурт. В зависимости от смешивания указанных выше подсластителя, корригента, отдушки и ароматизатора, в некоторых случаях можно получать более предпочтительное приятное ощущение, оставляемое после проглатывания таблетки. Указанные добавки могут быть добавлены соответствующим образом в соответствующих количествах по отдельности или в комбинации двух или более видов.
Способ производства таблетки согласно настоящему изобретению конкретно не ограничен, и таблетку можно производить, например, согласно следующему способу. Таблетка может быть получена посредством смешивания D-маннита, дезинтегрирующего средства и крахмала, гранулирования полученной смеси с водой или водным раствором связующего, сушки гранулированного продукта, смешивания высушенного продукта с активным ингредиентом и лубрикантом и компрессионной формовки полученной смеси. Активный ингредиент можно смешивать и гранулировать вместе с D-маннитом или т.п. В случае, когда имеется риск нарушения однородности содержания активного ингредиента, например, из-за того, что каждый применяемый компонент имеет способность к агрегированию или содержит крупные кристаллы или гранулы, требуется регулировать каждый ингредиент по размеру до такого размера частиц, который может обеспечить однородность содержания, посредством применения такого средства, как пульверизация, проводимая до или после смешивания каждого ингредиента. Способ формования таблетки конкретно не ограничен, и в случае, когда таблетку производят коммерчески, применяют способ компрессионного формования с использованием роторной таблетировочной машины или таблетировочной машины с одним пуансоном.
В данном случае, для таблетки согласно настоящему изобретению, компрессионное формование можно проводить без применения способа с внешней смазкой; формование, естественно, можно проводить и способом с внешней смазкой. В этом случае смешивают компоненты за исключением лубриканта и затем проводят таблетирование в пресс-формах (матрицах и пуансонах), впрыскивая в них лубрикант; или, альтернативно, часть лубриканта предварительно смешивают и затем проводят таблетирование в прессформах, впрыскивая в них оставшейся лубрикант.
Усилие, с которым осуществляют компрессионное формование, конкретно не ограничивают, при условии что формующее усилие придает таблетке достаточную прочность; предпочтительным является формующее усилие 1 кН (примерно 100 кгс) или более. Форма полученной таблетки в настоящем изобретении конкретно не ограничена, и таблетка может принимать любые формы, такие как дискообразная таблетка, дискообразная R-таблетка, дискообразная таблетка с фаской и различные гетероморфные таблетки, и, альтернативно, таблетка может быть таблеткой с риской.
Примеры
Настоящее изобретение ниже будет описано на конкретных примерах, без намерения ограничить ими объем настоящего изобретения. В измерениях значений физических свойств, если не указано иное, средний размер частиц представляет собой значение, которое получают посредством измерения сухим способом при использовании лазерно-дифракционного анализатора распределения размеров частиц SALD-3000 (производства Shimadzu Corporation) и по объему рассчитывая значение медианы диаметра, которое определено как средний размер частиц, и удельная поверхность представляет собой значение, которое получают путем измерения при использовании аппарата для измерения удельной поверхности Tristar 3000 (производства Micromeritics) и проводя расчет согласно многоточечному способу БЭТ, которым определяют удельную поверхность.
Пример 1
Восемьдесят граммов гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, вязкость в 2%-ном водном растворе: от 6,0 до 10,0 мПа·с, производства Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в 2320 г очищенной воды, получая 2400 г связующей жидкости.
2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01, производства Powrex Corporation) загружали 69,3 г бесилата амлодипина, 936,7 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 43 мкм, удельная поверхность: 0,51 м/г), 100 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 50 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 240-г порцию указанной выше связующей жидкости и проводили гранулирование и сушку, что давало 1000 г гранул, образованных при гранулировании.
К 116,4 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при сжимающем усилии, равном примерно 7 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Пример 2 (получение частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой)
В 667,8 г очищенной воды растворяли 37,35 г полисорбата 80 (Polysorbate 80 (HX), производства NOF Corporation) и затем с ним смешивали 88,12 г талька (TALCAN HAYASHI, производства Hayashi-Kasei Co., Ltd.) и 63,01 г натрийкроскармеллозы (Ac-Di-Sol, производства FMC) и полученную смесь смешивали с жидкой смесью, полученной ранее добавлением 83,99 г 1н водного раствора гидроксида натрия к 840 г сополимера метакриловой кислоты LD (POLYQUID PA-30S, производства Sanyo Chemical Industries, Ltd.), получая кроющую жидкость.
Четыреста граммов бесилата амлодипина и 1,6 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) тщательно перемешивали в полиэтиленовом мешке и смесь вносили в гранулятор Wurster с псевдоожиженным слоем, снабженный аппаратом усиленной циркуляции (усовершенствованный гранулятор Wurster с псевдоожиженным слоем MP-01 SPC, производства Powrex Corporation) и туда же впрыскивали вышеуказанную кроющую жидкость. В точке, когда впрыснутое количество составляло 1595 г, проводили стадию сушки/пленкообразования в псевдоожиженном слое. Частицы бесилата амлодипина, покрытые оболочкой, имели средний размер 88 мкм.
Пример 3 (частицы безводного кофеина, покрытые оболочкой)
В 188,5 г очищенной воды растворяли 31,5 г полисорбата 80 (Polysorbate 80 (HX), производства NOF Corporation) и затем при перемешивании добавляли 700 г сополимера метакриловой кислоты LD (POLYQUID PA-30S, производства Sanyo Chemical Industries, Ltd.), получая кроющую жидкость.
В полиэтиленовом мешке тщательно перемешивали 346,6 г безводного кофеина и 3,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и смесь вносили в гранулятор Wurster с псевдоожиженным слоем, снабженный аппаратом усиленной циркуляции (усовершенствованный гранулятор Wurster с псевдоожиженным слоем MP-01 SPC, производства Powrex Corporation) и туда же впрыскивали вышеуказанную кроющую жидкость. В точке, когда впрыснутое количество составляло 751,3 г, проводили стадию сушки/пленкообразования в псевдоожиженном слое. Частицы безводного кофеина, покрытые оболочкой, имели средний размер 127 мкм.
Пример 4
Восемьдесят граммов гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производства Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в 2320 г очищенной воды, получая 2400 г связующей жидкости.
2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01, производства Powrex Corporation) загружали 864,25 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 43 мкм, удельная поверхность: 0,51 м/г), 100 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 50 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем к смеси впрыскивали 240-г порцию указанной выше связующей жидкости и проводили гранулирование и сушку, получая примерно 1000 г гранул, образованных при гранулировании.
К 102,23 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, полученных в примере 2, 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при сжимающем усилии, равном примерно 7 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Сравнительные примеры 1 и 2
2
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм и массу 120 мг, получали по аналогичной методике примера 4, за исключением того, что вместо D-маннита со средним размером частиц 43 мкм и удельной поверхностью 0,51 м/г использовали D-маннит (кристаллы β-типа), указанный в таблице 1.
<b>[Таблица 1]</b>
<b>Средний размер частиц (мкм)</b>
<b>Удельная поверхность (м</b><sup>2</sup><b>/г)</b>
Сравнительный пример 1
9
1,56
Сравнительный пример 2
236
0,12
Пример 5 и сравнительные примеры 3-6
Таблетку получали по аналогичной методике примера 4, за исключением того, что 2,4 г стеарилфумарата натрия заменяли лубрикантом, указанным в таблице 2 вместе с его вносимым количеством.
<b>[Таблица 2]</b>
<b>Лубрикант</b>
<b>Вносимое количество (г)</b>
<b>Масса таблетки (мг)</b>
Пример 5
Сложный сахарный эфир жирных кислот (SURFHOPE SE PHARMA J-1803F, производства Mitsubishi Kagaku)
2,4
120
Сравн. пример 3
Стеарат магния ((легкий) стеарат магния, растительный, производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.)
1,2
118,8
Сравн. пример 4
Стеарат магния ((легкий) стеарат магния, растительный, производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.)
2,4
120
Сравн. пример 5
Стеариновая кислота (стеариновая кислота A, производства NIPPON FINE SEIKA CO., LTD.)
1,2
118,8
Сравн. пример 6
Стеариновая кислота (стеариновая кислота A, производства NIPPON FINE SEIKA CO., LTD.)
2,4
120
Пример 6
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм и массу 120 мг, получали, по аналогичной методике примера 4, за исключением того, что 50 г кросповидона заменяли 50 г кармеллозы (NS-300, производства GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.).
Пример 7
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм и массу 120 мг, получали, по аналогичной методике примера 4, за исключением того, что связующую жидкость заменяли 240 г жидкости, состоящей из 8 г предварительно желатинизированного крахмала (Amycol C, производства NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.) и 232 г очищенной воды.
Пример 8
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм и массу 121,6 мг, получали, по аналогичной методике примера 4, за исключением того, что 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, заменяли на 15,79 г частиц безводного кофеина, покрытых оболочкой, описанных в примере 3.
Тестовый пример 1
∆):
Наличие или отсутствие осложнения при таблетировании оценивали для составов примеров 1 и 4-8 и сравнительных примеров 1-6 по трем рангам. (○: отлично, ( небольшие осложнения, и ×: значительные осложнения). Результаты показаны в таблице 3. Если имели место осложнения, вид осложнения указан в скобках.
<b>[Таблица 3] </b>
<b>Оценка результатов</b>
Пример 1
○
Пример 4
○
Сравн. пример 1
<b>∆</b> (загрязнение пуансона)
Сравн. пример 2
○
Пример 5
<b>∆</b> (загрязнение пуансона)
Сравн. пример 3
× (трение в матрице)
Сравн. пример 4
<b>∆</b> (трение в матрице)
Сравн. пример 5
× (трение в матрице)
Сравн. пример 6
× (трение в матрице)
Пример 6
○
Пример 7
○
Пример 8
○
Тестовый пример 2
∆):
∆)
Время распада измеряли для таблеток, полученных согласно примерам 1 и 4-8 и сравнительным примерам 1, 2 и 4, используя испытательный прибор (тестер) для таблеток, распадающихся во рту (Toyama Sangyo Co., Ltd., модель ODT-101), в следующих условиях: испытуемый раствор был водным (37±1°C), масса навески составляла 10 г и скорость вращения составляла 25 об/мин. Кроме того, тестером для определения твердости таблеток (Toyama Sangyo Co., Ltd., TH-203MP) измеряли твердость. Полученные значения твердости выражали в виде абсолютной твердости как частное от деления измеренного значения твердости на площадь поверхности разлома таблетки. Дополнительно по трем рангам (○: отлично, ( хорошо и ×: плохо) оценивали ощущение после выдерживания таблетки во рту до полного распада; оценки для ( и × показаны с подробным описанием ощущения, приведенным в скобках. Результаты показаны в таблице 4.
<b>[Таблица 4]</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Твердость (Н)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Ощущение при проглатывании</b>
Пример 1
18
45
2,5
○
Пример 4
20
51
2,7
○
Сравн. пример 1
34
64
3,3
∆ (плохая растворимость во рту)
Сравн. пример 2
20
39
2,1
× (ощущение механического раздражения)
Пример 5
17
50
2,7
○
Сравн. пример 4
38
48
2,6
∆ (плохая растворимость во рту)
Пример 6
24
47
2,5
○
Пример 7
14
49
2,6
○
Пример 8
25
53
2,8
○
2
Как показано в таблице 4, все таблетки примеров 1 и 4-7 демонстрировали отличную твердость (2,5 Н/мм или более) и время распада (30 секунд или менее) и оставляли превосходное ощущение после проглатывания. С другой стороны, таблетка сравнительного примера 1 показывала медленное время распада, хотя и демонстрировала отличную твердость. Кроме того, таблетка сравнительного примера 2 имела низкую твердость и после проглатывания оставляла ощущение механического раздражения, хотя и показывала отличное время распада. Таблетка сравнительного примера 4 имела медленное время распада, хотя и показывала отличную твердость.
Пример 2-1 (состав примера 1)
Восемьдесят граммов гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производства Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в 2320 г очищенной воды, получая 2400 г связующей жидкости.
2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01, производства Powrex Corporation) загружали 69,3 г бесилата амлодипина, 936,7 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 43 мкм, удельная поверхность: 0,51 м/г), 100 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 50 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 240-г порцию указанной выше связующей жидкости и проводили гранулирование и сушку, получая гранулы, образованные при гранулировании.
К 116,4 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилиях сжатия 7 кН, 9 кН и 11 кН, соответственно, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг. В данном случае таблетка, полученная таблетированием при усилии сжатия 7 кН, является таблеткой, эквивалентной таблетке примера 1.
Пример 2-2 и сравнительные примеры (2-1)-(2-6) (составы примеров 2-8)
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 1, за исключением того, что 50 г кросповидона заменяли дезинтегрирующим средством, указанным в таблице 5.
<b>[Таблица 5]</b>
<b>Дезинтегрирующее средство</b>
<b>Внесенное количество (г)</b>
Пример 2-1
Состав примера 1
Кросповидон (Polyplasdone XL-10)
50
Пример 2-2
Состав примера 2
Кармеллоза (NS-300)
50
Сравн. пример 2-1
Состав примера 3
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC (LH-21))
50
Сравн. пример 2-2
Состав примера 4
Кальцийкроскармеллоза (ECG-505)
50
Сравн. пример 2-3
Состав примера 5
Натрийкармеллоза (Ac-Di-Sol)
50
Сравн. пример 2-4
Состав примера 6
Предварительно частично желатинизированный крахмал (PCS)
50
Сравн. пример 2-5
Состав примера 7
Натрийкарбоксиметилкрахмал (EXPLOTAB)
50
Сравн. пример 2-6
Состав примера 8
Гидроксипропилкрахмал (HPS-101)
50
Пример 2-3 (состав примера 9)
2
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 1, за исключением того, что 100 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) заменяли таким же количеством D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 43 мкм, удельная поверхность: 0,51 м/г) и таблетирование проводили при усилиях сжатия 6 кН и 9 кН.
Сравнительный пример 2-7 (состав примера 10)
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 1, за исключением того, что 936,7 г D-маннита заменяли таким же количеством лактозы (Pharmatose 200M) и таблетирование проводили при усилиях сжатия 7 кН и 9 кН.
Тестовый пример 3
Для лекарственных форм составов примеров 1-10 проводили измерения твердости и, таким же образом, как в тестовом примере 2, рассчитывали абсолютную твердость. Кроме того, таким же образом, как в тестовом примере 2, измеряли время распада. Результаты показаны в таблице 6, таблице 7 и на фиг.1.
<b>[Таблица 6] </b>
<b>7 кН</b>
<b>9 кН</b>
<b>11 кН</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
Пример 2-1
Состав примера 1
18
2,5
17
3,7
17
4,4
Пример 2-2
Состав примера 2
24
2,0
25
2,8
26
4,1
Сравн. пример 2-1
Состав примера 3
22
2,1
31
2,8
42
3,0
Сравн. пример 2-2
Состав примера 4
30
2,2
36
3,4
44
4,2
Сравн. пример 2-3
Состав примера 5
26
2,1
34
3,2
45
4,3
Сравн. пример 2-4
Состав примера 6
27
1,5
33
2,5
45
4,1
Сравн. пример 2-5
Состав примера 7
18
1,8
34
2,6
41
4,0
Сравн. пример 2-6
Состав примера 8
22
1,5
26
2,3
42
3,8
<b>[Таблица 7]</b>
<b>6 кН</b>
<b>7 кН</b>
<b>9 кН</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
Пример 2-3
Состав примера 9
28
2,5
-
-
34
3,3
Сравн. пример 2-7
Состав примера 10
-
-
43
1,6
38
2,5
2
2
Согласно результатам таблиц 6 и 7, каждая из лекарственных форм состава примера 1, формованных при усилии сжатия 7, 9 или 11 кН, каждая из лекарственных форм состава примера 2, формованных при усилии сжатия 8 или 11 кН, и лекарственная форма состава примера 9, формованная при усилии сжатия 6 кН, имели прочность, при которой абсолютная твердость составляла 2,5 Н/мм, и в то же время они имели превосходную способность к распаду, при которой время распада было в течение 30 секунд. Особенно каждая из лекарственных форм состава примера 1, формованных при усилии сжатия 9 или 11 кН, лекарственная форма состава примера 2, формованная при усилии сжатия 11 кН, неожиданно имели такую прочность, при которой абсолютная твердость составляла 3,0 Н/мм или более, обладая при этом превосходной способностью к распаду, при которой время распада было в течение 30 секунд.
2
С другой стороны, каждая из лекарственных форм составов примеров 3-8, в которых использовали дезинтегрирующее средство, отличное от кросповидона и кармеллозы, и лекарственная форма состава примера 10, в которой вместо D-маннита использовали лактозу, не были теми лекарственными формами, которые показывали такие отличные свойства, при которых абсолютная твердость составляла не менее 2,5 Н/мм, а время распада было в течение 30 секунд.
На фиг.1 представлен график, демонстрирующий результаты испытаний составов примеров 1-8, на котором ось абсцисс показывает абсолютную твердость, а ось ординат показывает время распада по данным прибора для испытания таблеток, распадающихся во рту. В лекарственных формах составов примеров 3-8 наблюдали увеличение времени распада с увеличением твердости; с другой стороны, в составе примера 1, в котором в качестве дезинтегрирующего средства использовали кросповидон, и в составе примера 2, в котором для этого использовали кармеллозу, продление времени распада с увеличением твердости таблетки не наблюдали. Благодаря этим неожиданным явлениям, было отмечено, что лекарственные формы, в которых в качестве дезинтегрирующего средства использовали кросповидон или кармеллозу, могут одновременно обладать высокой прочностью таблетки и превосходной способностью к распаду.
Пример 3-1 (состав примера 11)
Восемьдесят граммов гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производства Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в 2320 г очищенной воды, получая 2400 г связующей жидкости.
2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01, производства Powrex Corporation) загружали 864,25 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 43 мкм, удельная поверхность: 0,51 м/г), 100 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 50 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 240-г порцию указанной выше связующей жидкости и проводили гранулирование и сушку, получая примерно 1000 г гранул, образованных при гранулировании.
К 102,23 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, полученных в примере 2, 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилиях сжатия 7 кН и 9 кН, соответственно, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 100 мм и массу 120 мг.
Пример 3-2 и сравнительные примеры (3-1)-(3-6) (составы примеров 12-18)
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 100 мм и массу 120 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 11, за исключением того, что 50 г кросповидона заменяли дезинтегрирующим средством, указанным в таблице 8, и таблетирование проводили при усилии сжатия, указанном в таблице 9.
<b>[Таблица 8]</b>
<b>Дезинтегрирующее средство</b>
<b>Внесенное количество (г)</b>
Пример 3-1
Состав примера 11
Кросповидон (Polyplasdone XL-I0)
50
Пример 3-2
Состав примера 12
Кармеллоза (NS-300)
50
Сравн. пример 3-1
Состав примера 13
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC (LH-21))
50
Сравн. пример 3-2
Состав примера 14
Кальцийкармеллоза (ECG-505)
50
Сравн. пример 3-3
Состав примера 15
Натрийкроскармеллоза (Ac-Di-Sol)
50
Сравн. пример 3-4
Состав примера 16
Предварительно частично желатинизированный крахмал (PCS)
50
Сравн. пример 3-5
Состав примера 17
Натрийкарбоксиметилкрахмал (EXPLOTAB)
50
Сравн. пример 3-6
Состав примера 18
Гидроксипропилкрахмал (HPS-I01)
50
Пример 3-3 (состав примера 19)
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм и массу 121,6 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 11, за исключением того, что 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, заменяли на 15,79 г частиц безводного кофеина, покрытых оболочкой, описанных в примере 3.
Пример 3-4 (состав примера 20)
Сорок восемь граммов триэтилцитрата (CITROFLEX 2) тщательно диспергировали в 700 г очищенной воды и с диспергированным раствором смешивали 1400 г водной дисперсии этилцеллюлозы (AQUACOAT, производства FMC), затем туда же добавляли 63 г талька (TALCAN HAYASHI, производства Hayashi-Kasei Co., Ltd.), получая кроющую жидкость.
Четыреста граммов бесилата амлодипина и 1,6 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) тщательно перемешивали в полиэтиленовом мешке и смесь вносили в гранулятор Wurster с псевдоожиженным слоем, снабженный аппаратом усиленной циркуляции (усовершенствованный гранулятор Wurster с псевдоожиженным слоем MP-01 SPC, производства Powrex Corporation), и туда же впрыскивали вышеуказанную кроющую жидкость. В точке, когда впрыснутое количество составляло 907 г, проводили стадию сушки/пленкообразования в псевдоожиженном слое, получая частицы бесилата амлодипина и этилцеллюлозы, покрытые оболочкой.
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 117,5 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 11, за исключением того, что 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, заменяли на 11,69 г частиц бесилата амлодипина и этилцеллюлозы, покрытых оболочкой, и таблетирование проводили при усилии сжатия, указанном в таблице 9.
Тестовый пример 4
Для лекарственных форм составов примеров 11-20 проводили измерения твердости и таким же образом, как в тестовом примере 2, рассчитывали абсолютную твердость. Кроме того, таким же образом, как в тестовом примере 2, измеряли время распада. Результаты показаны в таблице 9.
<b>[Таблица 9]</b>
<b>7 кН</b>
<b>9 кН</b>
<b>11 кН</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
Пример 3-1
Состав примера 11
20
2,7
19
3,6
-
-
Пример 3-2
Состав примера 12
24
2,5
25
3,7
-
-
Сравн. пример 3-1
Состав примера 13
43
2,7
-
-
-
-
Сравн. пример 3-2
Состав примера 14
51
2,7
-
-
-
-
Сравн. пример 3-3
Состав примера 15
47
2,7
-
-
-
-
Сравн. пример 3-4
Состав примера 16
45
2,4
-
-
-
-
Сравн. пример 3-5
Состав примера 17
38
2,7
-
-
-
-
Сравн. пример 3-6
Состав примера 18
41
2,7
-
-
-
-
Пример 3-3
Состав примера 19
25
2,8
22
3,9
Пример 3-4
Состав примера 20
28
2,6
-
-
28
3,3
2
2
Согласно результатам таблицы 9, каждая из лекарственных форм составов примеров 11, 12, 19 и 20, формованных при усилии сжатия 7 кН, имела прочность, при которой абсолютная твердость составляла 2,5 Н/мм или более, и в то же время обладала превосходной способностью к распаду, при которой время распада было в течение 30 секунд. Кроме того, каждая из лекарственных форм составов примеров 11, 12 и 19, формованных при усилии сжатия 9 кН, и лекарственная форма состава примера 20, формованная при усилии сжатия 11 кН, неожиданно имели такую прочность, при которой абсолютная твердость составляла 3,0 Н/мм или более, и при этом они обладали превосходной способностью к распаду, при которой время распада составляло 30 секунд.
2
С другой стороны, каждая из лекарственных форм составов примеров 13 и 18, в которых использовали дезинтегрирующее средство, отличное от кросповидона и кармеллозы, не относилась к лекарственным формам, которые обладали такими превосходными свойствами, при которых абсолютная твердость составляла 2,5 Н/мм или более, и время распада составляло 30 секунд.
Сравнительный пример 4-1 (состав примера 21)
В 623,7 г очищенной воды диспергировали 6,3 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и дисперсию нагревали для получения клейстера, что давало 630 г связующей жидкости.
2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01, производства Powrex Corporation) загружали 869,4 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 46 мкм, удельная поверхность: 0,46 м/г), 90 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 32,4 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-22, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 630 г указанной выше связующей жидкости и проводили гранулирование и сушку, получая гранулы, образованные при гранулировании.
К 99,81 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, полученных в примере 2, 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (AerosiI 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилиях сжатия 6 кН и 7 кН, соответственно, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Тестовый пример 5
Для лекарственной формы состава примера 21 проводили измерение твердости и таким же образом, как в тестовом примере 2, рассчитывали абсолютную твердость. Кроме того, таким же образом, как в тестовом примере 2, измеряли время распада. Результаты показаны в таблице 10.
<b>[Таблица 10]</b>
<b>6 кН</b>
<b>7 кН</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
Сравн. пример 4-1
Состав примера 21
36
2,7
46
3,1
2
Согласно результатам таблицы 10, лекарственная форма состава примера 21, даже когда ее формовали при усилиях сжатиях 6 и 7 кН, показывала абсолютную твердость не менее 2.5 Н/мм, но время ее распада превышало 30 секунд.
Пример 5-1 (состав примера 22)
Восемьдесят граммов гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производства Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в 2320 г очищенной воды, получая 2400 г связующей жидкости.
2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01, производства Powrex Corporation) загружали 906 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 46 мкм, удельная поверхность: 0,46 м/г), 100 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 50 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 240-г порцию указанной выше связующей жидкости и проводили гранулирование и сушку, получая гранулы, образованные при гранулировании.
К 106,4 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 10 г бесилата амлодипина (средний размер частиц: 20 мкм), 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 3,6 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилии сжатия 9 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 121,2 мг.
Примеры (5-2)-(5-5) (составы примеров 23-26)
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 121,2 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 22, за исключением того, что 10 г бесилата амлодипина заменяли активным ингредиентом, указанным в таблице 11, и таблетирование проводили при усилии сжатия, указанном в таблице 11.
<b>[Таблица 11]</b>
<b>Активный ингредиент</b>
<b>Внесенное количество (г)</b>
<b>Усилие сжатия при таблетировании (кН)</b>
Пример 5-1
Состав примера 22
Бесилат амлодипина
50
9
Пример 5-2
Состав примера 23
Гидрохлорид метформина
50
11
Пример 5-3
Состав примера 24
Ацетаминофен
50
11
Пример 5-4
Состав примера 25
Аскорбат натрия
50
11
Пример 5-5
Состав примера 26
Ибупрофен
50
11
Пример 6-1 (состав примера 27)
Восемьдесят граммов гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производства Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в 2320 г очищенной воды, получая 2400 г связующей жидкости.
2
В универсальный смеситель (5DMr, производства San-ei Seisakusho) загружали 34,65 г бесилата амлодипина, 468,35 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 46 мкм, удельная поверхность: 0,46 м/г), 5 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 25 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 120-г порцию указанной выше связующей жидкости, добавляли 20 г очищенной воды и смесь замешивали до получения однородной массы. Замешенную смесь сушили на полке аэрируемой сушилки в течение ночи при 60°C и высушенную смесь подвергали сортировке по размерам, получая гранулы, образованные при гранулировании.
К 116,4 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (AerosiI 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилии сжатия 9 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Пример 6-2 (состав примера 28)
2
В универсальный смеситель (5DMr, производства San-ei Seisakusho) загружали 432,1 г D-маннита (кристаллы β-типа, средний размер частиц: 46 мкм, удельная поверхность: 0,46 м/г), 50 г кукурузного крахмала (Corn Starch (XX16)W, производства NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.) и 25 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства ISP) и содержимое перемешивали. Затем туда же впрыскивали 120-г порцию описанной выше связующей жидкости, добавляли 20 г очищенной воды и смесь замешивали до получения однородной массы. Замешенную смесь сушили на полке аэрируемой сушилки в течение ночи при 60°С и высушенную смесь подвергали сортировке по размерам, получая гранулы, образованные при гранулировании.
К 102,2 г гранул, образованных при гранулировании, при перемешивании добавляли 14,18 г частиц бесилата амлодипина, покрытых оболочкой, полученных в примере 2, 1,2 г легкой безводной кремниевой кислоты (AerosiI 200, производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 2,4 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства JRS PHARMA), получая гранулы для таблетирования.
Полученные гранулы для таблетирования подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилии сжатия 9 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Пример 6-3 (состав примера 29)
Таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг, получали по аналогичной методике для состава примера 28, за исключением того, что 25 г кросповидона заменяли на 25 г кармеллозы.
Пример 6-4 (состав примера 30)
Гранулы для таблетирования примера 5 подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилии сжатия 9 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Пример 6-5 (состав примера 31)
Гранулы для таблетирования примера 7 подвергали таблетированию, используя таблетировочную машину с одним пуансоном (EKO, производства KORSCH) при усилии сжатия 9 кН, получая таблетку, имеющую диаметр 7 мм, радиус кривизны 10 мм и массу 120 мг.
Тестовый пример 6
Для лекарственных форм составов примеров 22 и 31 проводили измерения твердости и таким же образом, как в тестовом примере 2, рассчитывали абсолютную твердость. Кроме того, таким же образом, как в тестовом примере 2, измеряли время распада. Результаты показаны в таблице 12.
<b>[Таблица 12]</b>
<b>Время распада (сек)</b>
<b>Абсолютная твердость (Н/мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
Пример 5-1
Состав примера 22
19
3,5
Пример 5-2
Состав примера 23
30
3,2
Пример 5-3
Состав примера 24
14
3,5
Пример 5-4
Состав примера 25
30
3,5
Пример 5-5
Состав примера 26
19
3,0
Пример 6-1
Состав примера 27
20
4,1
Пример 6-2
Состав примера 28
24
3,7
Пример 6-3
Состав примера 29
26
3,4
Пример 6-4
Состав примера 30
20
4,0
Пример 6-5
Состав примера 31
16
3,7
2
Согласно результатам таблицы 12, все лекарственные формы составов примеров 22-31 показывали абсолютную твердость 3,0 Н/мм или более и время распада в течение 30 секунд.
Промышленная полезность
Распадающаяся во рту таблетка согласно настоящему изобретению обладает некоторыми превосходными свойствами: (1) ее производство возможно на обычном оборудовании, без необходимости использования специализированной фармацевтической техники, (2) она обладает прочностью, достаточной для того, чтобы не разрушаться в процессе распределения, (3) таблетка способна быстро распадаться в полости рта и (4) после проглатывания она оставляет превосходное ощущение, в значительной степени ослабляющее горький вкус и чувство механического раздражения; поэтому данная таблетка может быть использована для применения в качестве дозированной формы, подходящей пожилым лицам, детям и серьезно больным пациентам.