СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α,ω-БИС-(1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАН-3-ИЛ)АЛКАНОВ
METHOD OF OBTAINING A, α,ω-BIS-(1, 5, 3-DITHIAZEPINAN-3-YL)ALKANES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканов общей формулы (1):
Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511; Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008. с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С. В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).
Известен способ (Патент РФ №2333910; БИ, 2008, №26) получения 5-{2-[5-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-4-метил-1,3,5-тиадиазинан-3-ил]-этил}1,3,5-дитиазинана общей формулы (2) взаимодействием метилтриэтилтетрамина с насыщенным сероводородом водным раствором формальдегида, взятых в мольном соотношении метилтриэтилтетрамин:формальдегид:сероводород, равном 1:6:4, при температуре 20°С с выходом 63.5%.
Известным способом не могут быть получены α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканы общей формулы (1).
Известен способ [Fr. Pat. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)] получения производных бис-1,3,5-дитиазинана, в частности 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (3), взаимодействием гидросульфида натрия с этилендиамином и формальдегидом по схеме
Известный способ не позволяет получать α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканы общей формулы (1).
Известен способ (С.Р.Хафизова, В.Р.Ахметова, Л.Ф.Коржова, Т.В.Хакимова, Г.Р.Надыргулова, Р.В.Кунакова, Э.А.Круглов, У.М.Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2005, 2, 423) получения 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (3) трехкомпонентной конденсацией сероводорода с формальдегидом и этилендиамином, взятых в мольном соотношении 1:6:4 соответственно при температуре 80°С с выходом 44%.
Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканы общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканов общей формулы (1).
2
2
2
n
2
3
2
3
2
3
Сущность способа заключается во взаимодействии α,ω-алкандиамина общей формулы HN-CH-(CH)-NH, где n=1-8, с 1,3,6-оксадитиапинаном в присутствии катализатора SmCl·6НО, взятых в мольном соотношении α,ω-алкандиамин:1,3,6-оксадитиапинан:SmCl·6НО=10:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:0.5. Смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в хлороформе (СНСl) в качестве растворителя. Выход α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканов (1) составляет 72-85%. Реакция протекает по схеме
α,ω-Бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканы общей формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3,6-оксадитиапинана и α,ω-алкандиаминов, взятых в мольном соотношении 20:10 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). В присутствии других альдегидов (например, алкилзамещенные альдегиды), других дитиолов (например, 1,4-бутандитиол, 1,2-фенилендитиол) или других диаминов (например, 1,2- или 1,4- фенилендиамины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 30%.
3
2
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl·6HO больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента газообразного сероводорода при температуре 80°С с образованием шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканы (1) общей формулы (1).
3
2
В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 1,3,6-оксадитиапинана при температуре 20°С под действием катализатора SmCl·6HO. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)алканы общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется примерами.
3
2
2
Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°С помещают 10 ммоль этандиамина и 0.5 ммоль SmСl·6НO, затем добавляют 20 ммоль 1,3,6-оксадитиапинана в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3ч, добавляют 2 мл HO и экстрагируют хлороформом.
2
Хлороформную фракцию очищают колоночной хроматографией на SiO, выделяют α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этан с выходом 79%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Таблица 1
№№ п/п
Исходный α,ω-диамин
Соотношение α,ω-диамин:1,3,6-оксадитиапинан:SmCl<sub>3</sub>·6Н<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, час.
Выход(1), %
1
1,2-этандиамин
10:20:0.5
3
79
2
-«-
10:20:0.3
3
72
3
-«-
10:20:0.7
3
85
4
-«-
10:20:0.5
2.5
74
5
-«-
10:20:0.5
3.5
83
6
1,3-этандиамин
10:20:0.5
3
80
7
1,4-этандиамин
10:20:0.5
3
81
8
1,5-этандиамин
10:20:0.5
3
78
9
1,6-этандиамин
10:20:0.5
3
84
10
1,7-этандиамин
10:20:0.5
3
77
11
1,8-этандиамин
10:20:0.5
3
75
12
1,9-этандиамин
10:20:0.5
3
82
Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°С).
2
4
3
1
13
13
1
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - СDСl. Масс спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):
f
2
2
2
10
20
2
4
1
13
+
Т.пл. 144-145°С. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R 0.5. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.86 (уш.с., 4Н, СН (8, 9)); 3.06 (уш.с., 8Н, СН (6,6',7,7')); 4.20 (уш.с., 8Н, СН (2,2',4,4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 35.81 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 47.77 (т, С-8, С-9), 59.71 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'). MALDI TOF, m/z: 297.333 [М+Н]. CHNS. M 296.543.
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-пропана:
f
2
2
2
2
13
Т.пл. 73-74°С. Элюент гексан:этилацетат (4:3), R 0.5. Спектр ЯМР 'Н, δ, м.д.: 1.77 (м, 2Н, CH (9)); 2.74 (м, 4Н, СН (8, 10)); 3.04 (уш.с., 8Н, СН (6, 6', 7, 7')); 4.15 (уш.с., 8Н, CH (2,2',4,4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 24.48 (т, С-9), 35.88 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 48.67 (т, С-8, С-10), 59.54 (т, С-2, С-2', С-4, С-4').
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бутана:
f
2
2
2
2
12
24
2
4
1
13
+
Т.пл. 122-123°С. Элюент гексан:этилацетат (4:3), R 0.5. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.48 (уш.с., 4Н, СН (9, 10)); 2.68 (уш.с., 4Н, СН (8,11)); 3.03 (уш.с., 8Н, СН (6,6',7,7')); 4.15 (уш.с., 8Н, СН (2,2',4,4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 24.68 (т, С-9, С-10), 35.90 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 50.64 (т, С-8, С-11), 59.51 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'). MALDI TOF, m/z: 347.287 [M+Na] CHNS. М 324.596.
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-пентана:
f
2
2
2
2
2
1
13
Элюент гексан:этилацетат (4:3), R 0.5. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.35 (м, 2Н, СН (10)); 1.48 (м, 4Н, CH (9, 11)); 2.67 (т, J=7.2 Hz, 4Н, СН (8, 12)); 3.04 (уш.с., 8Н, СН (6, 6', 7, 7')); 4.16 (уш.с., 8Н, СН (2, 2', 4, 4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 25.01 (т, С-10), 26.78 (т, С-9, С-11), 35.94 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 50.86 (т, С-8, С-12), 59.51 (т, С-2, С-2', С-4, С-4').
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-гексана:
f
2
2
2
2
2
14
28
2
4
1
13
+
Т.пл. 84-86°С. Элюент гексан:этилацетат (4:3), R 0.45. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.35 (уш.с., 4Н, СН (10, 11)); 1.46 (уш.с., 4Н, СН (9, 12)); 2.67 (м, 4Н, СН (8, 13)); 3.05 (д, J=10.4 Hz, 8H, СН (6,6',7,7')); 4.17 (д, J=10.4 Hz, 8H, CH (2,2',4,4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 26.96 (т, С-10, С-11); 27.16 (т, С-9, С-12); 35.93 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 50.91 (т, С-8, С-13), 59.56 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'). MALDI TOF, m/z: 375.241 [M+Na]. CHNS. M 352.649.
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-гептана:
f
2
2
2
2
2
15
30
2
4
1
13
+
Т.пл. 69-70°С.Элюент гексан:этилацетат (4:3), R 0.45. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.33 (уш.с., 8H, СН (9, 10, 12, 13)); 1.45 (уш.с., 2Н, СН (11)); 2.66 (т, J=8.8 Hz, 4Н, СН (8, 14)); 3.05 (уш.с., 8H, СН (6,6',7,7')); 4.17 (уш.с., 8Н, СН (2,2',4,4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 26.97 (т, С-10, С-12), 27.27 (т, С-9, С-13), 29.30 (т, С-11), 35.94 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 50.98 (т, С-8, С-14), 59.56 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'). MALDI TOF, m/z: 389.271 [M+Na]. CHNS. M 366.676.
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-октана:
f
2
2
2
2
2
16
32
2
4
1
13
+
Т.пл. 70-71°С. Элюент гексан:этилацетат (4:3), R 0.45. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.32 (уш.с., 8Н, СН (10, 11, 12, 13)); 1.58 (уш.с., 4Н, СН (9,14)); 2.67 (т, J=7.2 Hz, 4Н, СН (8, 15)); 3.06 (уш.с., 8Н, СН (6,6',7,7')); 4.18 (уш.с., 8Н, СН (2,2',4,4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 27.01 (т, С-10, С-13), 27.27 (т, С-9, С-14), 29.40 (т, С-11, С-12), 35.95 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 51.03 (т, С-8, С-15), 59.58 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'). MALDI TOF, m/z: 381.319 [М+H]. СНNS. М 380.702.
Спектральные характеристики α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-нонана:
f
2
2
2
2
2
2
17
34
2
4
1
13
+
Т.пл. 60-62°С. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R 0.45. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.31 (уш.с., 8Н, СН (9, 10, 14, 15)); 1.44 (м, 4Н, СН (11, 13)); 1.58 (уш.с., 2Н, СН (12)); 2.67 (т, J=7.2 Hz, 4Н, СН (8, 16)); 3.06 (уш.с., 8Н, СН (6,6',7,7')); 4.18 (уш.с., 8Н, СН (2, 2', 4, 4')). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 27.03 (т, С-10, С-14), 27.31 (т, С-9, С-15), 29.41 (т, С-11, С-13), 29.51 (т, С-12), 35.95 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 51.05 (т, С-8, С-16), 59.58 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'). MALDI TOF, m/z: 417.258 [M+Na]. CHNS. M 394.729.