АНТИ-ТАТ226 АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ

1. Моноклональное антитело, которое связывается с TAT226, где антитело содержит
(1) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4;
(2) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5;
(3) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO:11;
(4) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12;
(5) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и
(6) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO:19.
2. Антитело по п.1, где антитело содержит HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:6-10, и HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:14-18.
3. Антитело по п.2, где HVR-H3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17.
4. Антитело по п.2, где HVR-H3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18.
5. Антитело по п.1, дополнительно содержащее, по меньшей мере, одну каркасную область, выбранную из консенсусной каркасной области VH подгруппы III и консенсусной каркасной области VL подгруппы I.
6. Моноклональное антитело, которое связывается с TAT226, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO:21-25, и вариабельный домен легкой цепи, обладающий, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO:26-31.
7. Антитело по п.6, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:24, и вариабельный домен легкой цепи, обладающий, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:29.
8. Антитело по п.7, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29.
9. Антитело по п.6, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:25, и вариабельный домен легкой цепи, обладающий, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:30.
10. Антитело по п.9, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30.
2
11. Антитело по п.1 или 6, где антитело является фрагментом антитела, выбранным из фрагмента Fab, Fab'-SH, Fv, scFv или (Fab').
12. Антитело по п.1 или 6, где антитело является гуманизированным.
13. Антитело по п.1 или 6, где антитело является человеческим.
14. Моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело, выбранное из YWO.32, YWO.49, YWO.49.B7, YWO.49.C9, YWO.49.H2 и YWO.49.H6.
15. Иммуноконъюгат, содержащий антитело, которое связывается с TAT226 по п.1 или 6, ковалентно присоединенное к цитотоксическому средству.
16. Иммуноконъюгат по п.15, где цитотоксическое средство выбрано из токсина, химиотерапевтического средства, антибиотика, радиоактивного изотопа и нуклеолитического фермента.
17. Иммуноконъюгат, имеющий формулу Ab-(L-D)p, где:
(a) Ab представляет собой антитело, которое связывается с TAT226, и которое содержит
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4;
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5;
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO:11;
(iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12;
(v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и
(vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO:19;
(b) L представляет собой линкер;
E
F
(c) D представляет собой лекарственное средство формулы D или D
,
2
6
3
4
7
8
9
10
11
18
8
8
3
3
1
8
2
2
2
2
2
2
3
2
2
и где каждый R и R представляет собой метил, каждый R и R представляет собой изопропил, R представляет собой втор-бутил, каждый R независимо выбран из CH, O-CH, OH и H; R представляет собой H; R представляет собой арил; Z представляет собой -O- или -NH-; R представляет собой H, C-Cалкил или -(CH)-O-(CH)-O-(CH)-O-CH; и R представляет собой -C(R)-C(R)-арил; и
(d) p варьирует приблизительно от 1 до 8.
18. Иммуноконъюгат по п.17, где антитело содержит HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:6-10, и HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO:14-18.
19. Иммуноконъюгат по п.18, где HVR-H3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17.
20. Иммуноконъюгат по п.18, где HVR-H3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18.
21. Иммуноконъюгат, имеющий формулу Ab-(L-D)p, где:
(a) Ab представляет собой антитело, которое связывается с TAT226 и которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, обладающую, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO:21-25, и вариабельную область легкой цепи, обладающую, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO:26-31;
(b) L представляет собой линкер;
E
F
(c) D представляет собой лекарственное средство формулы D или D
,
2
6
3
4
7
8
9
10
11
18
8
8
3
3
1
8
2
2
2
2
2
2
3
2
2
и где каждый R и R представляет собой метил, каждый R и R представляет собой изопропил, R представляет собой втор-бутил, каждый R независимо выбран из CH, O-CH, OH и H; R представляет собой H; R представляет собой арил; Z представляет собой -O- или -NH-; R представляет собой H, C-Cалкил или -(CH)-O-(CH)-O-(CH)-O-CH; и R представляет собой -C(R)-C(R)-арил; и
(d) p варьирует приблизительно от 1 до 8.
22. Иммуноконъюгат по п.21, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, обладающую, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:24, и вариабельную область легкой цепи, обладающую, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:29.
23. Иммуноконъюгат по п.22, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29.
24. Иммуноконъюгат по п.21, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, обладающую, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:25, и вариабельную область легкой цепи, обладающую, по меньшей мере, 90% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:30.
25. Иммуноконъюгат по п.24, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30.
26. Иммуноконъюгат по п.17 или 21, где линкер присоединен к антителу посредством тиольной группы на антителе.
27. Иммуноконъюгат по п.17 или 21, где лекарственное средство выбрано из MMAE и MMAF.
28. Иммуноконъюгат по п.27, где лекарственное средство представляет собой MMAE.
29. Иммуноконъюгат по п.27, где лекарственное средство представляет собой MMAF.
30. Иммуноконъюгат по п.27, где линкер является расщепляемым протеазой.
31. Иммуноконъюгат по п.30, где линкер содержит дипептид val-cit.
32. Иммуноконъюгат по п.30, где линкер содержит звено пp-аминобензила.
33. Иммуноконъюгат по п.30, где линкер содержит 6-малеимидокапроил.
34. Иммуноконъюгат по п.28, где иммуноконъюгат имеет формулу
,
где S представляет собой атом серы, и p варьирует от 2 до 5.
35. иммуноконъюгат по п.29, где иммуноконъюгат имеет формулу
,
где S представляет собой атом серы, и p варьирует от 2 до 5.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуноконъюгат, имеющий формулу Ab-(L-D)p, где:
(a) Ab представляет собой антитело, которое связывается с TAT226;
(b) L представляет собой линкер;
E
F
(c) D представляет собой лекарственное средство формулы D или D
,
2
6
3
4
7
8
9
10
11
18
8
8
3
3
1
8
2
2
2
2
2
2
3
2
2
и где каждый R и R представляет собой метил, каждый R и R представляет собой изопропил, R представляет собой втор-бутил, каждый R независимо выбран из CH, O-CH, OH и H; R представляет собой H; R представляет собой арил; Z представляет собой -O- или -NH-; R представляет собой H, C-Cалкил или -(CH)-O-(CH)-O-(CH)-O-CH; и R представляет собой -C(R)-C(R)-арил; и
(d) p варьирует приблизительно от 1 до 8,
для применения при лечении нарушения пролиферации клеток.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где нарушение пролиферации клеток выбрано из рака яичника, рака тела матки, опухоли мозга и опухоли Вильмса.
38. Фармацевтическая композиция по п.36, где иммуноконъюгат представляет собой иммуноконъюгат по п.17 или 21.