СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХИНАЗОЛИНОВ

1. Способ получения соединения формулы (I)
,
в которой
Аr обозначает арил, где арил может содержать от 1 до 3 заместителей и заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, формил, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминокарбонил и нитрогруппу,
где алкил может содержать от 1 до 3 заместителей и заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу и арил,
или два из заместителей арила вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолановое кольцо, циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо и необязательно содержащийся третий заместитель независимо выбран из указанной группы,
1
R обозначает водород, аминогруппу, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или трифторметил,
2
R обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или трифторметил,
3
R обозначает аминогруппу, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, трифторметил, алкилсульфонил или алкиламиносульфонил
или
1
2
3
один из радикалов R, R и R обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или трифторметил и два других вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолановое кольцо, циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо,
4
R обозначает водород или алкил,
5
R обозначает водород или алкил
или
4
5
радикалы R и R в пиперазиновом кольце связаны с расположенными друг напротив друга атомами углерода и образуют метиленовый мостик, который необязательно замещен 1 или 2 метильными группами,
6
R обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, формил, карбоксигруппу, аминокарбонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу или нитрогруппу,
7
R обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, формил, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу или нитрогруппу
и
8
R обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, формил, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу или нитрогруппу, путем гидролиза сложного эфира соединения формулы (II)
,
в которой
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
4
Ar, R, R, R, R, R, R, R и R обладают указанными выше значениями и R обозначает С-С-алкил,
с использованием основания или кислоты, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают по реакции соединения формулы (III)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают указанными выше значениями и
9
1
4
R обозначает С-Салкил, в присутствии основания с соединением формулы (IV)
,
в которой
4
5
Ar, R и R обладают указанными выше значениями.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) по п.1 получают по реакции соединения формулы (V)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают значениями по п.1, и
9
1
4
R обозначает С-С-алкил,
с оксихлоридом фосфора, трихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора в присутствии основания.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы (V) по п.2 получают по реакции соединения формулы (VI)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают значениями по п.2, с соединением формулы
,
в которой
9
1
4
R обозначает С-С-алкил,
в присутствии палладиевого катализатора и основания.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы (V) по п.2 получают по реакции соединения формулы (VII)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают значениями по п.2,
на первой стадии с соединением формулы (IX) в уксусной кислоте в присутствии палладиевого катализатора, окислительного реагента и кислоты с получением соединения формулы (VIII)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают значениями по п.2, и
9
1
4
R обозначает С-С-алкил,
и на второй стадии с основанием с получением соединения формулы (V).
5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой
{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}уксусную кислоту
,
соединение формулы (II) представляет собой
метил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетат
,
соединение формулы (III) представляет собой
метил-2-хлор-8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетат
,
соединение формулы (IV) представляет собой
1-(3-метоксифенил)пиперазин
,
соединение формулы (V) представляет собой
метил-{8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-ил}ацетат
,
соединение формулы (VI) представляет собой
N-(2-бром-6-фторфенил)-N'-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]мочевину
,
соединение формулы (VII) представляет собой
N-(2-фторфенил)-N'-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]мочевину
,
соединение формулы (VIII) представляет собой
метил-(2Е)-3-{3-фтор-2-[({[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}акрилат
и
соединение формулы (IX) представляет собой метилакрилат
.
1
4
1
4
6. Способ разделения энантиомеров (С-С)-алкил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата и выделения (С-С)-алкил-(S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата, отличающийся тем, что рацемический сложный эфир кристаллизуют с (2S,3S)-2,3-бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислотой.
7. Метил-(S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетат (2S,3S)-2,3-бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислоты.
1
4
8. Способ рацемизации (С-С)-алкил-(R)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата, отличающийся тем, что на первой стадии алкиловый сложный эфир гидролизуют в кислоту, на второй стадии кислоту рацемизуют с помощью метоксида натрия или этоксида натрия и на третьей стадии кислоту повторно превращают в алкиловый сложный эфир.
1
4
9. Способ рацемизации (С-С)-алкил-(R)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата, отличающийся тем, что
алкиловый сложный эфир вводят в реакцию с основанием в инертном растворителе.
10. Соединение формулы (III)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают значениями по п.1, и
9
1
4
R обозначает С-С-алкил.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой метил-2-хлор-8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетат
.
12. Соединение формулы (V)
,
в которой
1
2
3
6
7
8
R, R, R, R, R и R обладают значениями по п.1, и
9
1
4
R обозначает С-С-алкил.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что оно представляет собой метил-{8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-ил}ацетат
.