АЛКИЛИРОВАНИЕ СУЛЬФОНАТОМ АЛКИЛФТОРАЛКИЛА

1. Способ получения химического соединения, включающий взаимодействие нуклеофила с сульфонатом алкилфторалкила в присутствии основания, где основание имеет формулу NR1R2R3:
где R1 и R2 независимо представляют собой 2-метилпропил или изопропил; и
R3 представляет собой -CH(R4)(R5), где R4 и R5 являются одинаковыми или разными алкилами, которые необязательно соединены с получением кольца.
2. Способ по п.1, где фторалкилсульфонатная часть сульфоната алкилфторалкила содержит C1-C4 алкил, замещенный, по крайней мере, одним фторидом, где предпочтиельно сульфонатом алкилфторалкила является алкилтрифторметилсульфонат, алкилтрифторэтилсульфонат или алкилнонафторбутилсульфонат, предпочтиельно алкилтрифторметансульфонат.
3. Способ по п.1 или 2, где алкильная часть сульфоната алкилфторалкила замещена функциональной группой, где функциональная группа защищена защитной группой.
4. Способ по любому из п.п.1-3, где нуклеофил содержит функциональную группу -OH, -NH2 или -SH, предпочтительно OH.
5. Способ по любому из п.п.1-4, где сульфонат алкилфторалкила представляет собой соединение формулы (2)
где PG является защитной группой и LG является фторалкилсульфонатом.
6. Способ по любому из п.п.1-5, где фторалкилсульфонатной частью сульфоната алкилфторалкила является трифторметилсульфонат, трифторэтилсульфонат или нонафторбутилсульфонат, предпочтиельно фторалкилсульфонатом является трифторметилсульфонат.
7. Способ по любому из п.п.3-6, также включающий стадию удаления защитной группы.
8. Способ получения сульфоната алкилфторалкила взаимодействием спирта с ангидридом фторалкилсульфоновой кислоты в присутствии основания, где основание имеет формулу NR1R2R3,
где R1 и R2 независимо являются 2-метилпропилом или изопропилом;и
R3 является -CH(R4)(R5), где R4 и R5 являются одинаковыми или разными алкилами, которые необязательно соединены с получением кольца.
9. Способ по п.8, где получают соединение формулы (2), где способ включает стадию взаимодействия соединения формулы (3)
где PG является защитной группой;
с ангидридом фторалкилсульфоновой кислоты, предпочтительно с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты.
10. Способ по п.9, где молярное отношение соединения формулы (3) к основанию составляет от 0,5 до 2, предпочтительно от 0,80 до 1, более предпочтительно около 0,9.
11. Способ по п.9 или 10, где способ проводят при температуре от -10 до 25°C, предпочтительно около 0°.
12. Способ по любому из п.п.9-11, где растворителем, применяемым в способе, является апротонный органический растворитель.
13. Способ по любому из п.п.1-7 или способ по любому из п.п.8-12, где способ проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, трифторметилтолуол, ксилол, дихлорметан, гептан, пентан, ацетонитрил и трет-бутилметиловый эфир, предпочтиельно растворителем является толуол.
14. Способ по любому из п.п.1-7, где нуклеофилом является рапамицин.
15. Способ по любому из п.п.1-7 и 14, где химическим соединением является эверолимус, где способ включает стадии:
(a) взаимодействия рапамицина с соединением формулы (2) в присутствии основания
где PG является защитной группой и
LG является фторалкилсульфонатом,
(b) удаления защитной группы с получением эверолимуса.
16. Способ по п.15, где LG является трифторметилсульфонат, трифторэтилсульфонат или нонафторбутилсульфонат, предпочттиельно LG является трифторметилсульфонат.
17. Способ по п.15, также включающий стадию получения соединения формулы (2).
18. Способ по п.16, где соединение формулы (2) получают по любому из пп 9-13.
19. Способ по п.14, где способ проводят при температуре от 25 до 70ºC, предпочтительно от 40 до 50ºC, особенно предпочтительно при 45ºC.
20. Способ по любому из п.п.15-17, где рапамицин на стадии (a) подвергают взаимодействию при температуре от 25 до 70ºC, предпочтительно от 40 до 50ºC, особенно предпочтительно при 45ºC.
21. Способ по любому из п.п.14-20, где рапамицин подвергают взаимодействию в органическом апротонном растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, трифторметилтолуол, ксилол, дихлорметан, гептан, пентан и их смеси, в частности в толуол.
22. Способ по п.7 или по любому из пп.15-21, где защитную группу удаляют кислотой.
23. Способ по п.7 или по любому из 15-22, где защитную группу удаляют HF.пиридином, фторидом аммония, HF.триэтиламином, гексафторизопропанолом, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, серной кислотой или их сочетанием, предпочтиельно HF.пиридином или гексафторизопропанолом.
24. Способ по п.7 или по любому из пп. 15-23, где защитную группу удаляют в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, ацетон, гептан, метанол, ацетонитрил и гексафторизопропанол, предпочтиттельно в тетрагидрофуране или гексафторизопропаноле.
25. Способ по п.7 или по любому из из пп. 15-24, где защитную группу удаляют при температуре от -78 до 70°C, предпочтительно от 0 до 70°C.
26. Способ по любому из п.п.3-25, где защитную группу выбирают из группы, включающей триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диметилтрет-гексилсилил, трет-бутилдифенилсилил, тритил, бензгидрил, диметоксилтритил и дифенилметил, предпочтительно выбирают из группы, включающей трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, тритил и дифенилметил, более предпочтительно она является трет-бутилдиметилсилилом или трет-бутилдифенилсилилом, особенно предпочтиельно она является трет-бутилдифенилсилилом.
27. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, где растворитель, применяемый в способе, не содержит N,N-диметилформамид, 1,2-диэтоксиэтан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилацетамид, бис(2-метоксиэтиловый) эфир и 1-метил-2-пирролидин.
28. Применение основания, имеющего формулу NR1R2R3, где R1 и R2 независимо являются 2-метилпропилом или изопропилом и R3 является -CH(R4)(R5), где R4 и R5 являются одинаковыми или разными алкилами, которые необязательно соединены с получением кольца;
в химической реакции, содержащей сульфонат алкилфторалкила.
29. Применение по п.28, где фторалкилсульфонатная часть сульфоната алкилфторалкила содержит C1-C4 алкил, замещенный, по крайней мере, одним фторидом, предпочтиельно где сульфонатом алкилфторалкила является алкилтрифторметилсульфонат, алкилтрифторэтилсульфонат или алкилнонафторбутилсульфонат, предпочтительно сульфонатом алкилфторалкила является алкилтрифторметилсульфонат.
30. Применение по п.28 или 29, где алкильная часть сульфоната алкилфторалкила замещена функциональной группой, где функциональная группа защищена защитной группой.
31. Применение по п.30 или 31, где функциональной группой является -OH, -SH или -NH2-группа, предпочтительно -OH.
32. Применение по любому из п.п.28-31, где сульфонатом алкилфторалкила является алкилтрифторметансульфонат.
33. Применение по п.п.28-32, где сульфонатом алкилфторалкила является сульфонат алкилфторалкила формулы (2)
где PG является защитной группой и LG является фторалкилсульфонатом.
34. Применение по п.33, где фторалкилсульфонсульфонатом является трифторметилсульфонат, трифторэтилсульфонат или нонафторбутилсульфонат, предпочтительно фторалкилсульфонатом является трифторметилсульфонат.
35. Способ по любому из п.п.1-27 или применение по любому из п.п.28-34, где основание имеет формулу (4)
где R4 и R5 являются одинаковыми или разными алкилами, которые необязательно соединены с получением кольца;
или формулу (5)
где R является алкилом.
36. Способ по п.35 или применение по п.35, где R4 и R5 оба являются этилом или оба являются бутилом или R является изопропилом.
37. Способ по п.35 или 36 или применение по п.35 или 36, где R4, R5 являются пропилом.
38. Способ по любому из п.п.1-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизопропилпентан-3-амин.
39. Способ по любому из п.п.3-13 или 15-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизопропилпентан-3-амин, и защитную группу выбирают из группы, включающей трет-бутилдифенилсилил, диметилтрет-гексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и тритил, предпочтительно трет-бутилифенилсилил.
40. Способ по любому из п.п.3-33 или 15-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизопропилпентан-3-амин и защитной группой является тритил.
41. Способ по любому из п.п.14-27 или 36-39, где молярное отношение алкилтрифторметансульфоната к рапамицину составляет от 4 до 1,5, предпочтительно от 2 до 3, более предпочтительно 2,5.
42. Способ по любому из п.п.3-13 или 15-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизопропилнонан-5-амин, и защитную группу выбирают из группы, включающей трет-бутилифенилсилил, диметилтрет-гексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и тритил, предпочтиельно трет-бутилдифенилсилил.
43. Способ по любому из п.п.3-13 или 15-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизопропилнонан-5-амин и защитной группой является тритил.
44. Способ по любому из п.п.3-13 или 15-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизобутил-2,4-диметилпентан-3-амин, и защитную группу выбирают из группы, включающей трет-бутилдифенилсилил, диметилтрет-гексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и тритил, предпочтительно трет-бутилдифенилсилил.
45. Способ по любому из п.п.3-13 или 15-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизобутил-2,4-диметилпентан-3-амин и защитной группой является тритил.
46. Способ по любому из п.п.1-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизопропилнонан-5-амин.
47. Способ по любому из п.п.1-27 или применение по любому из п.п.28-33, где основанием является N,N-диизобутил-2,4-диметилпентан-3-амин.
48. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии получения химического соединения по любому из п.п.1-7, 14-27 или 35-47 и смешивания химического соединения с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым наполнителем.
49. Способ по п.48, где химическим соединением является эверолимус.