ИНГАЛЯТОР ДЛЯ СУХОГО ПОРОШКА И СИСТЕМА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
INHALER FOR DRY POWDER AND SYSTEM FOR DRUG DELIVERY

Область техники
Настоящее описание относится к ингаляторам для сухого порошка, к картриджам для ингаляторов для сухого порошка и к системе для быстрой доставки лекарственных средств в респираторный тракт, включая сухие порошкообразные препараты медикаментов, содержащие активные агенты для лечения заболевания, такого как диабет и тучность, для использования вместе с ингаляторами. В частности, система может содержать ингалятор для сухого порошка с картриджем, содержащим единичную стандартную дозу, или без него, и препарат для доставки лекарственных средств, включая, например, дикетопиперазин, и активный ингредиент, такой как пептиды и белки, включая инсулин и глюкагоноподобный пептид 1.
Все ссылки, цитируемые в настоящем описании, и их ссылки включаются в качестве ссылок в настоящий документ во всей их полноте, когда они соответствуют концепции дополнительных или альтернативных деталей, особенностей и/или уровня техники.
Уровень техники
Системы для доставки лекарственного средства для лечения заболевания, которые вводят активные ингредиенты в кровоток, являются многочисленными и включают пероральное, трансдермальное, ингаляционное, подкожное и внутривенное введение. Лекарственные средства, доставляемые посредством ингаляции, как правило, доставляются с использованием давления, положительного по отношению к атмосферному давлению воздуха, с помощью пропеллентов. Такие системы доставки лекарственных средств доставляют лекарственные средства в виде аэрозолей, в распыленной или испаренной форме. Позднее, доставку лекарственных средств к тканям легких стали осуществлять с помощью ингаляторов для сухого порошка. Ингаляторы для сухого порошка могут активироваться дыханием или приводиться в действие дыханием и могут доставлять лекарственные средства посредством преобразования частиц лекарственного средства в носителе в мелкодисперсный сухой порошок, который захватывается в потоке воздуха и вдыхается пациентом. Лекарственные средства, доставляемые с использованием ингалятора для сухого порошка, больше не предназначаются для лечения только лишь респираторного заболевания, но конкретные лекарственные средства могут также использоваться для лечения множества состояний, включая диабет и тучность.
Ингаляторы для сухого порошка, используемые для доставки медикаментов в легкие, содержат систему дозировки порошкообразного препарата, обычно либо в виде объемной доставки, либо разделенные на индивидуальные дозы, хранимые в отделениях для стандартных единичных доз, подобных твердым желатиновым капсулам или блистерным упаковкам. Объемные контейнеры снабжаются системой отмеривания, приводимой в действие пациентом, для отделения одной дозы от порошка непосредственно перед ингаляцией. Воспроизводимость дозировки требует, чтобы препарат лекарственного средства был однородным, и чтобы доза могла доставляться пациенту с повторяемыми и воспроизводимыми результатами. По этой причине, система дозировки идеально работает для полного высвобождения всего препарата, которое осуществляется во время дыхательного действия, когда пациент принимает свою дозу. Однако полное высвобождение не является необходимым постольку, поскольку может быть достигнуто воспроизводимое дозирование. Свойства сыпучести порошкообразного препарата и долговременная физическая и механическая стабильность, в этом отношении, являются более критичными для объемных контейнеров, чем для отделений со стандартными единичными дозами. Хорошая защита от влажности может легче достигаться для отделений со стандартными единичными дозами, такими как блистеры, однако, материалы, используемые при изготовлении блистеров, пропускают воздух в отделение для лекарственного средства, и как следствие, препарат теряет жизнеспособность при длительном хранении. В дополнение к этому, ингаляторы для сухого порошка, которые используют блистеры для доставки медикамента посредством ингаляции, могут страдать от неоднородности доставки дозы в легкие из-за разброса в архитектуре прохода для воздуха, возникающего в результате прокола пленок или отслаивания пленок блистеров.
Ингаляторы для сухого порошка, такие как те, которые описаны в патентах США №№ 7305986 и 7464706, описание которых включается в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте, могут генерировать первичные частицы лекарственных средств или соответствующие струи для ингаляции во время дыхательного действия посредством деагломерации порошкообразного препарата в капсуле. Количество мелкодисперсного порошка, высвобождаемого из мундштука ингалятора во время ингаляции, сильно зависит, например, от сил взаимодействия между частицами в порошкообразном препарате и от эффективности ингалятора при разделении этих частиц таким образом, что они становятся пригодными для ингаляции. Преимущества доставки лекарственных средств посредством респираторного кровотока являются многочисленными и включают быстрое попадание в артериальный кровоток, устранение деградации лекарственных средств посредством метаболизма в печени, простоту использования, то есть, отсутствие дискомфорта, присутствующего при введении с помощью других способов введения.
Продукты ингаляторов для сухого порошка, разработанные для респираторной доставки к настоящему времени, имеют ограниченный успех из-за отсутствия практичности и/или из-за стоимости изготовления. Некоторые из постоянных проблем, наблюдаемых для ингаляторов, известных из литературы, включают отсутствие прочности устройства, использование пропеллентов для доставки порошка, неоднородность дозирования, неудобства оборудования, плохую агломерацию и/или отсутствие согласования с параметрами пациента. По этой причине, авторы определили необходимость в конструировании и изготовлении ингалятора с сопоставимыми свойствами доставки порошка, с простотой использования без дискомфорта, и с разборными конфигурациями ингалятора, которые позволили бы лучшее согласование с параметрами пациента.
Сущность изобретения
Настоящее описание направлено на ингаляторы для сухого порошка, на картриджи для ингаляторов для сухого порошка и на системы для быстрой доставки лекарственных средств в респираторный тракт, включая сухие порошки, содержащие активные агенты для лечения заболеваний, включая диабет и тучность. Ингалятор для сухого порошка может приводиться в действие дыханием, быть компактным, использоваться повторно или выбрасываться, иметь различные формы и размеры и иметь систему путей прохода для потоков воздуха для эффективной и быстрой доставки порошкообразного медикамента. В одном из вариантов осуществления, ингалятор может быть однодозовым, используемым повторно или выбрасываемым ингалятором, который может использоваться с картриджем или без него. Как используемые без картриджа, авторы упоминают системы, в которых структуры, подобные картриджам, являются встроенными в ингалятор, в противоположность системам, в которых картридж устанавливается для использования, например, пользователем. В другом варианте осуществления, ингалятор может представлять собой многодозовый ингалятор, выбрасываемый или используемый повторно, который может использоваться вместе с картриджами со стандартной единичной дозой, устанавливаемыми в ингалятор, или со структурами, подобными картриджам, встроенными или структурно конфигурированными как часть ингалятора.
Для сухого порошка содержит устройство для ингаляции сухого порошка или ингалятор с картриджем или без него, и фармацевтический препарат, содержащий активный ингредиент для респираторной доставки. В некоторых вариантах осуществления доставка осуществляется в глубину легких (то есть, в альвеолярную область), а в некоторых из этих вариантов осуществления активные агенты поглощаются в респираторном кровотоке для системной доставки. Система может также содержать ингалятор для сухого порошка с картриджем, содержащим единичную стандартную дозу, или без него, и с препаратом для доставки лекарственного средства, включая, например, дикетопиперазин, и с активным ингредиентом, таким как пептиды и белки, включая инсулин и глюкагоноподобный пептид 1.
В одном из вариантов осуществления, ингалятор для сухого порошка содержит оболочку, подвижный элемент и мундштук, где подвижный элемент конфигурируется в рабочем состоянии для перемещения контейнера из положения удерживания порошка в положение дозирования. В этом и других вариантах осуществления, подвижный элемент может представлять собой салазки, кассету или каретку, которая перемещается с помощью различных механизмов.
В другом варианте осуществления, ингалятор для сухого порошка, который содержит оболочку и мундштук, структурно конфигурированный, чтобы он имел открытое положение, закрытое положение, и механизм, конфигурированный в рабочем состоянии для приема, удерживания и переконфигурирования картриджа из положения удерживания в положение распределения, дозирования или доставки дозы при перемещении указанного ингалятора из открытого положения в закрытое положение. В версиях этого варианта осуществления, механизм также может переконфигурировать картридж, установленный в ингаляторе, из положения дозирования в положение удерживания после использования, когда ингалятор открывают для выгрузки использованного картриджа. В одном из вариантов осуществления, механизм может переконфигурировать картридж в конфигурацию замены или выбрасывания после использования. В таких вариантах осуществления, оболочка структурно конфигурируется так, чтобы она прикреплялась с возможностью перемещенияк мундштуку с помощью различных механизмов, включая узел поворота. Механизм, конфигурируемый для приема и переконфигурирования картриджа, установленного в ингаляторе, из положения удерживания в положение дозирования, может конструироваться, чтобы он работал в ручном режиме или автоматически при перемещении компонентов ингалятора, например, посредством закрывания устройства из открытой конфигурации. В одном из вариантов осуществления, механизм для переконфигурирования картриджа содержит кассету или салазки, прикрепленные к мундштуку и прикрепленные с возможностью перемещения к оболочке. В другом варианте осуществления, механизм устанавливается или аккомодируется к ингалятору и содержит шестеренчатый механизм, установленный как неотъемлемая часть, например, внутри узла поворота устройства ингалятора. Еще в одном варианте осуществления, механизм, в рабочем состоянии конфигурируемый для приема и переконфигурирования картриджа из положения удерживания в положение дозирования, содержит кулачок, который может переконфигурировать картридж при повороте, например, оболочки или мундштука.
В альтернативном варианте осуществления, ингалятор для сухого порошка может изготавливаться как предназначенный для одного использования, одноразовый ингалятор для стандартной единичной дозы, который может снабжаться контейнером для порошка, конфигурируемым для удерживания порошкообразного медикамента, где ингалятор может иметь первую и вторую конфигурацию, при этом первая конфигурация представляет собой конфигурацию удерживания, а вторая конфигурация представляет собой конфигурацию дозирования или распределения. В этом варианте осуществления, ингалятор может снабжаться механизмом для переконфигурирования контейнера для порошка или не иметь его. В соответствии с аспектами последнего варианта осуществления, контейнер может переконфигурироваться непосредственно пользователем.
Еще в одном варианте осуществления, ингалятор, содержит область для установки контейнера, конфигурируемую для приема контейнера, и мундштук, имеющий, по меньшей мере, два входных отверстия и, по меньшей мере, одно выходное отверстие; где одно входное отверстие, по меньшей мере, из двух входных отверстий находится в сообщении текучих сред с областью контейнера, и одно, по меньшей мере, из двух входных отверстий находится в сообщении текучих сред, по меньшей мере, с одним выходным отверстием через путь для потока, конфигурируемый в обход области контейнера.
В одном из вариантов осуществления, ингалятор имеет противоположные края, такие как ближний край, для контакта с губами или ртом пользователя, и дальний край, и содержит мундштук и контейнер для медикамента; где мундштук содержит верхнюю поверхность и нижнюю или обратную поверхность. Обратная поверхность мундштука имеет первую область, конфигурируемую относительно плоской, для поддержания контейнера в герметичной конфигурации или конфигурации удерживания, и вторую область, соседнюю с первой областью, которая является приподнятой относительно первой области. В этом варианте осуществления, контейнер может перемещаться из конфигурации удерживания в конфигурацию дозирования, и наоборот, и в конфигурации дозирования, вторая приподнятая область обратной поверхности мундштука и контейнер формируют или определяют входной путь для воздуха, чтобы позволить воздуху из окружающей среды поступать во внутренний объем контейнера или экспонировать внутреннее пространство контейнера для воздуха из окружающей среды. В одном из вариантов осуществления, мундштук может иметь множество отверстий, например, входной порт, выходной порт и, по меньшей мере, один порт для сообщения с контейнером для медикамента в положении распределения или дозирования, и может конфигурироваться, чтобы он имел присоединенные как единое целое панели, простирающиеся от сторон нижней поверхности ингалятора и имеющие фланцы, выступающие в направлении центра мундштука ингалятора, которые служат в качестве направляющих и опор для контейнера на мундштуке с тем, чтобы контейнер мог перемещаться вдоль направляющих из положения удерживания в положение распределения или дозирования и обратно к удерживанию, если это желательно. В одном из вариантов осуществления, контейнер для медикамента конфигурируется с выступами в виде крылышек или с крылышками, проходящими от его верхней границы, для совмещения с фланцами на панелях мундштука. В одном из вариантов осуществления, контейнер для медикамента может перемещаться вручную пользователем из положения удерживания в положение дозирования и обратно в положение удерживания, после дозирования, или с помощью салазок, кассеты или каретки.
В другом варианте осуществления, предназначенный для одного использования, содержащий стандартную единичную дозу, одноразовый ингалятор может конструироваться, чтобы он имел салазки, встроенные и конфигурируемые в рабочем состоянии на мундштуке. В этом варианте осуществления, мостик на салазках может располагаться встык с областью контейнера для медикамента или располагаться на ней, чтобы перемещать контейнер вдоль направляющих панелей мундштука из положения удерживания в положение распределения или дозирования. В этом варианте осуществления, салазки могут приводиться в действие вручную для перемещения контейнера на направляющих мундштука.
В одном из вариантов осуществления, ингалятор для сухого порошка содержит один или более входов для воздуха и один или более выходов для воздуха. Когда ингалятор закрыт, по меньшей мере, один вход для воздуха может делать возможным поступление потока в ингалятор и, по меньшей мере, один вход для воздуха позволяет потоку поступать в отделение картриджа или во внутреннее пространство картриджа или контейнера, адаптированного для ингаляции. В одном из вариантов осуществления, ингалятор имеет отверстие, структурно конфигурируемое для сообщения с областью размещения картриджа и с входным портом картриджа, когда контейнер картриджа находится в положении дозирования. Поток, поступающий во внутреннее пространство картриджа, может покидать картридж через выходной или распределительный порт или порты; или поток, поступающий в контейнер ингалятора, может покидать его, по меньшей мере, через одно из распределительных отверстий. В этом варианте осуществления, входной порт или порты картриджа структурно конфигурируются так, что весь поток воздуха, поступающий во внутреннее пространство картриджа, или его часть направляется в выходной или распределительный порт или порты. Контейнер для медикамента структурно конфигурируется, чтобы он имел две противоположных, относительно криволинейных стороны, которые могут направлять поток воздуха. В этом варианте осуществления, поток, поступающий на вход для воздуха во время ингаляции, может циркулировать во внутреннем пространстве контейнера вокруг оси, примерно перпендикулярной оси распределительных портов, и при этом поток может поднимать, переворачивать и эффективно ожижать порошкообразный медикамент, содержащийся в картридже. В этом и других вариантах осуществления, псевдоожиженный порошок в проходе для воздуха может дополнительно деагломерироваться в более мелкие частицы порошка посредством изменения его направления или скорости, то есть, ускорения или замедления частиц в пути для потока. В определенных вариантах осуществления, изменение ускорения или замедления может осуществляться посредством изменения угла и геометрий, например, распределительного порта или портов, прохода мундштука и/или его границ раздела. В ингаляторах, описанных в настоящем документе, механизм псевдоожижения и ускорения частиц, когда они проходят через ингалятор, представляют собой способы, с помощью которых осуществляются деагломерация и доставка препарата сухого порошка.
В конкретных вариантах осуществления, способ деагломерации и диспергирования препарата сухого порошка включает одну или несколько стадий, таких как переворачивание внутри первичной области контейнера, запускаемое и усиливаемое потоком, поступающим в контейнер; быстрое ускорение порошка в потоке через распределительные порты, который покидает контейнер; дополнительное ускорение порошка, вызываемое изменением направления или скорости, когда порошок покидает распределительный порт; сдвиговое движение частиц порошка, захваченных в градиенте потока, когда поток в верхней части частицы быстрее, чем поток в нижней части частицы; замедление потока из-за расширения площади поперечного сечения в проходе для воздуха мундштука; расширение воздуха, захваченного в частице, из-за перемещения частицы из области с более высоким давлением в область с более низким давлением или из-за соударений между частицами и стенками прохода для потока в любой точке путей для потока.
В другом варианте осуществления, ингалятор для сухого порошка содержит мундштук; салазки, кассету или каретку, оболочку, узел поворота и шестеренчатый механизм, конфигурируемый для осуществления перемещения салазок или кассеты; где мундштук и оболочка соединены с возможностью перемещения с помощью узла поворота.
Картридж для использования вместе с ингалятором для сухого порошка может изготавливаться, чтобы он содержал любой сухой порошкообразный медикамент для ингаляции. В одном из вариантов осуществления, картридж структурно конфигурируется, чтобы он мог адаптироваться к конкретному ингалятору для сухого порошка, и он может изготавливаться с любыми размерами и формой, в зависимости от размеров и формы ингалятора, который должен использоваться вместе с ним, например, когда ингалятор имеет механизм, который делает возможным поступательное движение или вращательное движение. В одном из вариантов осуществления, картридж может конфигурироваться вместе с фиксирующим механизмом, например, имеющим фаску на верхней части картриджа, соответствующую соответствующей фаске в ингаляторе, с тем, чтобы картридж становится безопасным при использовании. В одном из вариантов осуществления, картридж содержит контейнер и крышку или покрытие, где контейнер может адаптироваться к поверхности крышки и может иметь возможность перемещения по отношению к крышке, или крышка может иметь возможность перемещения на контейнере и может принимать различные конфигурации, в зависимости от ее положения, например, конфигурацию удерживания, конфигурацию дозирования или конфигурацию после использования. Альтернативно, крышка может быть съемной. Иллюстративный вариант осуществления может содержать полость для удерживания медикамента, конфигурируемую, чтобы она имела, по меньшей мере, одно входное отверстие, чтобы сделать возможным поток в эту полость; по меньшей мере, одно распределительное отверстие, чтобы сделать возможным поток из камеры; входное отверстие, конфигурируемое для направления, по меньшей мере, части потока на распределительное отверстие или на частицы, достигающие распределительного отверстия внутри камеры, в ответ на градиент давления. Распределительное отверстие или отверстия и отверстие для приема газа, каждое, независимо, может иметь форму, такую как продолговатая, прямоугольная, круговая, треугольная, квадратная и овальная форма, и могут находиться рядом друг с другом. Во время ингаляции, картридж, адаптированный для ингалятора в положении дозирования, позволяет потоку воздуха поступать в полость и смешиваться с порошком для псевдоожижения медикамента. Псевдоожиженный медикамент перемещается внутри камеры так, что медикамент постепенно покидает полость через распределительное отверстие, где псевдоожиженный медикамент, покидающий распределительное отверстие, осуществляет сдвиговое движение и разбавляется вторичным потоком, не возникающим внутри камеры. В одном из вариантов осуществления, поток воздуха во внутреннем объеме вращается по кругу, так что он поднимает порошкообразный медикамент в контейнере или полости и рециркулирует захваченные частицы порошка или массу порошка во внутреннем объеме контейнера, помогая потоку переворачивать частицы перед тем, как они покидают распределительные порты контейнера или один или более из входных портов ингалятора, или выход для воздуха, или распределительные отверстия, и где рециркулирующий поток может вызывать переворачивание, или невихревой поток воздуха во внутреннем объеме действует, деагломерируя медикамент. В одном из вариантов осуществления, ось вращения в основном перпендикулярна силе тяжести. В другом варианте осуществления, ось вращения в основном параллельна силе тяжести. Вторичный поток, не возникающий внутри камеры, дополнительно действует, деагломерируя медикамент. В этом варианте осуществления, разность давлений создается вдохом пользователя.
Картридж для ингалятора для сухого порошка, содержащий: полость, конфигурируемую для удерживания медикамента; по меньшей мере, один входной порт, чтобы сделать возможным поток в полость, и, по меньшей мере, один распределительный порт, чтобы сделать возможным поток из камеры; указанный, по меньшей мере, один входной порт конфигурируется для направления, по меньшей мере, части потока, поступающего, по меньшей мере, в один входной порт, по меньшей мере, на один распределительный порт внутри камеры в ответ на разность давлений.
Картридж со стандартной единичной дозой для ингалятора, содержащий: по существу плоскую верхнюю часть картриджа, стрелообразную по конфигурации, имеющую одно или более входных отверстий, одно или более распределительных отверстий и две боковые панели, простирающиеся вниз, и каждая из двух боковых панелей имеет направляющие; и контейнер, зацепляющийся с возможностью перемещения с направляющими боковых панелей верхней части картриджа и содержащий полость, конфигурируемую, чтобы она имела примерно чашеобразную форму с двумя относительно плоскими и параллельными сторонами и относительно закругленную нижнюю часть, и внутреннюю поверхность, определяющую внутренний объем; указанный контейнер конфигурируется для получения положения удерживания и положения дозирования с помощью верхней части картриджа; где, при использовании вместе с ингалятором для сухого порошка во время ингаляции, поток, поступающий во внутренний объем, расходится, когда он поступает во внутренний объем, при этом часть потока выходит через одно или более распределительных отверстий, а часть потока вращается внутри внутреннего объема и поднимает порошок во внутреннем объеме перед выходом через распределительные отверстия.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается система ингаляции для респираторной доставки лекарственных средств, содержащая: ингалятор для сухого порошка, содержащий оболочку и мундштук, имеющий входной и выходной порт, проход для воздуха между входом и выходом и отверстие, структурно конфигурируемое для приема картриджа; механизм для установки картриджа, такой как салазки; картридж, конфигурированный для адаптирования к ингалятору для сухого порошка и содержащий сухой порошкообразный медикамент для ингаляции; где картридж содержит контейнер и крышку, имеющую один или более входных портов или один или более распределительных портов; система ингалятора для сухого порошка при использовании имеет заданное сбалансированное распределение потоков воздуха через указанный картридж по отношению к общему потоку, доставляемому пациенту.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, система ингалятора для сухого порошка содержит заданный остаток потоков массы внутри ингалятора. Например, остаток потока приблизительно 10%-70% от общего потока, покидающего ингалятор и поступающего пациенту, доставляется с помощью распределительных портов или проходит через картридж, в то время как приблизительно 30%-90% генерируется от других проходов в ингаляторе. Кроме того, обходной поток или поток, не поступающий в картридж и не выходящий из него, может объединяться с потоком, покидающим распределительный порт картриджа внутри ингалятора для разбавления, ускорения и, в конечном счете, деагломерации псевдоожиженного порошка перед выходом из мундштука.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, предусматривается ингалятор для сухого порошка с относительно жесткими проходами для воздуха или системой проходов и с высокими уровнями сопротивления потоку для доведения до максимума деагломерации порошкообразного медикамента и облегчения его доставки. Соответственно, получается эффективность и однородность высвобождения порошкообразного медикамента из ингалятора после многократного использования, поскольку ингалятор снабжен такой геометрией проходов для воздуха, которая остается одинаковой и не может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, сухой порошкообразный медикамент распределяется с однородностью из ингалятора менее примерно, чем за 3 секунды, или, как правило, менее чем за одну секунду. В некоторых вариантах осуществления, система ингалятора может иметь высокое значение сопротивления, например, приблизительно от 0,065 примерно до 0,200 (√кПа)/литр в минуту. Следовательно, в системе, пиковые падения давления ингаляции в пределах между 2 и 20 кПа дают в результате пиковые скорости потока в пределах между примерно 7 и 70 литрами в минуту. Эти скорости потока приводят к тому, что более чем 75% содержимого картриджа распределяется в виде масс наполнения, находящихся в пределах между 1 и 30 мг. В некоторых вариантах осуществления, эти рабочие характеристики достигаются конечными пользователями в пределах одного действия вдоха, с получением процента распределения содержимого картриджа большего, чем 90%. В определенных вариантах осуществления, система ингалятора и картриджа конфигурируется для получения одной дозы посредством высвобождения порошка из ингалятора в виде непрерывного потока или в виде одного или более импульсов порошка, доставляемых пациенту.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается способ для эффективной деагломерации препарата сухого порошка во время ингаляции в ингаляторе для сухого порошка. Способ может включать стадии создания ингалятора для сухого порошка, содержащего контейнер, имеющий вход для воздуха, распределительные порты, сообщающиеся с проходом для воздуха мундштука, и удерживания и доставки препарата субъекту, нуждающемуся в препарате; генерирования потока воздуха в ингаляторе посредством вдоха субъектом, так что примерно от 10 примерно до 70% потока воздуха, поступающего в ингалятор, поступает в контейнер и покидает его; создания возможности для поступления потока воздуха на вход контейнера для циркуляции и переворачивания препарата вдоль оси, перпендикулярной распределительным портам, для псевдоожижения препарата, с тем, чтобы получить псевдоожиженный препарат; ускорения отмеренных количеств псевдоожиженного препарата через распределительные порты и в проходе для воздуха, и замедления потока воздуха, содержащего псевдоожиженный препарат, в проходе для воздуха мундштука ингалятора перед попаданием субъекту.
2
2
В другом варианте осуществления, предусматривается способ деагломерации и диспергирования препарата сухого порошка для ингаляции, включающий стадии: генерирования потока воздуха в ингаляторе для сухого порошка, содержащем мундштук и контейнер, имеющий, по меньшей мере, один входной порт и, по меньшей мере, один распределительный порт и содержащем сухой порошкообразный препарат; указанный контейнер образует проход для воздуха, по меньшей мере, между одним входным портом и, по меньшей мере, одним распределительным портом и входной порт направляет часть потока воздуха, поступающего в контейнер, по меньшей мере, в один распределительный порт; предоставления возможности потоку воздуха для переворачивания порошка внутри контейнера по существу вдоль перпендикулярных осей, по меньшей мере, к одному распределительному порту с тем, чтобы поднимать и перемешивать медикамент в виде сухого порошка в контейнере с образованием смеси медикаментов в потоке воздуха; и ускорения потока воздуха, покидающего контейнер, по меньшей мере, через один распределительный порт. В одном из вариантов осуществления, мундштук ингалятора конфигурируется так, чтобы он имел постепенно расширяющиеся поперечные сечения для замедления потока и сведения к минимуму осаждения порошка внутри ингалятора, и облегчения максимальной доставки порошка пациенту. В одном из вариантов осуществления, например, площадь поперечного сечения области перорального введения ингалятора может составлять примерно от 0,05 см примерно до 0,25 см на приблизительной длине около 3 см. Эти размеры зависят от типа порошка, используемого вместе с ингалятором, и от размеров самого ингалятора.
Картридж для ингалятора для сухого порошка содержит: верхнюю часть картриджа и контейнер, определяющий внутренний объем; где верхняя часть картриджа имеет обратную поверхность, которая проходит по контейнеру; указанная обратная поверхность конфигурируется для зацепления с указанным контейнером и содержит область, которая должна содержать внутренний объем, и область, которая должна экспонировать внутренний объем для воздуха из окружающей среды.
В альтернативном варианте осуществления, предусматривается способ доставки частиц через устройство для доставки сухого порошка, включающий: вставку в устройство для доставки картриджа для удерживания и распределения частиц, содержащего полость, заключающую в себе частицы, распределительные отверстия и отверстия для приема газа; где полость, распределительное отверстие и отверстие для приема газа ориентируются так, что когда для принимаемый газ поступает в отверстие для приема газа, частицы деагломерируются с помощью, по меньшей мере, одного режима деагломерации, как описано выше, для разделения частиц, и частицы вместе с частью принимаемого газа распределяются через распределительное отверстие; одновременное с этим нагнетание газа через проход для доставки в сообщении с распределительным отверстием, вызывая тем самым поступление принимаемого газа в отверстие для приема газа, агломерацию частиц и распределение частиц вместе с частью принимаемого газа через распределительное отверстие и доставку частиц через проход для доставки в устройстве, например, в мундштуке ингалятора. В варианте осуществления, описанном в настоящем документе, для осуществления деагломерации порошка, ингалятор для сухого порошка может структурно конфигурироваться и снабжаться одной или несколькими зонами деагломерации порошка, где зоны деагломерации во время действия вдоха могут облегчать переворачивание порошка с помощью потока воздуха, поступающего в ингалятор, ускорение потока воздуха, содержащего порошок, замедление потока воздуха, содержащего порошок, сдвиговое движение частиц порошка, расширение воздуха, захваченного в частицах порошка, и/или их сочетания.
В другом варианте осуществления, система ингаляции содержит приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка, картридж, содержащий медикамент, где медикамент может содержать, например, препарат лекарственного средства для респираторной доставки, такой как композиция, содержащая дикетопиперазин и активный агент. В некоторых вариантах осуществления, активный агент содержит пептиды и белки, такие как инсулин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин, пептид YY, эксендин, их аналоги, и тому подобное. Система ингаляции по настоящему изобретению может использоваться, например, в способах лечения состояний, требующих локальной или системной доставки медикамента, например, в способах лечения диабета, преддиабетических состояний, инфекции респираторного тракта, респираторного заболевания и тучности. В одном из вариантов осуществления, система ингаляции содержит набор, содержащий, по меньшей мере, один из каждого из компонентов системы ингаляции для лечения заболевания или расстройства.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 изображает общий вид одного из вариантов осуществления ингалятора для сухого порошка в закрытом положении.
Фиг.2 изображает общий вид ингалятора для сухого порошка на фиг.1, показывающий ингалятор для сухого порошка в частично открытом положении.
Фиг.3 изображает общий вид ингалятора для сухого порошка на фиг.1, показывающий ингалятор в полностью открытом положении, в положении загрузки/выгрузки картриджа и изображающий внутреннее отделение ингалятора.
Фиг.4A изображает общий вид ингалятора на фиг.1, показывающий ингалятор в полностью открытом положении, положении загрузки/выгрузки картриджа, изображающий внутреннюю поверхность, включая внутреннюю поверхность мундштука ингалятора. Фиг.4B изображает общий вид ингалятора для сухого порошка на фиг.4A, показывающий ингалятор в полностью открытом положении, положении загрузки/выгрузки картриджа и картридж, конфигурируемый для размещения в ингаляторе. Фиг.4C представляет собой ингалятор, показанный на фиг.4A и 4B, показывающий картридж, загруженный в держатель картриджа.
Фиг.5 изображает ингалятор для сухого порошка на фиг.1 с картриджем и в полностью открытом положении, показанный в среднем продольном сечении и содержащий картридж в держателе, где контейнер картриджа находится в положении удерживания.
Фиг.6 изображает ингалятор для сухого порошка на фиг.1 с картриджем и в частично открытом положении, показанный в среднем продольном сечении и содержащий картридж в держателе, где картридж находится в положении удерживания.
Фиг.7 изображает ингалятор для сухого порошка на фиг.1 с картриджем и в закрытом положении, показанный в среднем продольном сечении и содержащий картридж в держателе, где картридж находится в положении дозирования.
Фиг.8 изображает вид сверху ингалятора для сухого порошка на фиг.1 в полностью открытой конфигурации и показывает компоненты внутреннего отделения ингалятора.
Фиг.9 изображает общий вид альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка в закрытом положении или в положении ингаляции.
Фиг.10 изображает ингалятор для сухого порошка на фиг.9 в открытом положении, показывающий картридж, установленный в держателе картриджа, где картридж находится в положении удерживания.
Фиг.11A и фиг.11B изображают вариант осуществления ингалятора для сухого порошка на фиг.9 в открытом (фиг.11A) и закрытом (фиг.11B) положении, показанный в среднем продольном сечении с картриджем в держателе картриджа в положении удерживания и в положении дозирования, соответственно.
Фиг.12 изображает общий вид альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка в закрытом положении.
Фиг.13 изображает общий вид варианта осуществления ингалятора для сухого порошка на фиг.12 в открытом положении, показывающий внутреннее отделение ингалятора.
Фиг.14 изображает вариант осуществления на фиг.12 в открытом положении, положении загрузки/выгрузки, имеющий картридж, установленный в держателе в положении удерживания.
Фиг.15A изображает вариант осуществления на фиг.12, показывающий ингалятор для сухого порошка в закрытом положении в виде поперечного сечения через продольную ось. Можно увидеть шестеренчатый механизм для открывания и закрывания картриджа и для открывания и закрывания ингалятора. Фиг.15B изображает вариант осуществления на фиг.12, показывающий ингалятор для сухого порошка в закрытом положении в виде сечения через среднюю продольную ось.
Фиг.15C изображает альтернативный вариант осуществления ингалятора на фиг.12, показывающий изометрический вид ингалятора в закрытом положении. Фиг.15D, 15E, 15F, 15G и 15H изображают виды сбоку, сверху, снизу, спереди и сзади, соответственно, ингалятора на фиг.15C. Фиг.15I изображает общий вид ингалятора на фиг.15C в открытой конфигурации, показывающий соответствующий картридж и покрытие мундштука. Фиг.15J изображает изометрический вид ингалятора на фиг.151 в открытой конфигурации с картриджем, установленным в держателе. Фиг.15K изображает ингалятор на фиг.15C в сечении через среднюю продольную ось с картриджем, установленным в держателе картриджа, и в конфигурации дозирования и в закрытой конфигурации фиг.15J.
Фиг.16 иллюстрирует общий вид альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка в закрытом положении.
Фиг.17 иллюстрирует вариант осуществления фиг.16 в открытом положении, в положении загрузки/выгрузки, имеющий картридж, установленный в держателе картриджа.
Фиг.18 иллюстрирует вариант осуществления фиг.16 в закрытом положении, в положении ингаляции, имеющий картридж, установленный в держателе картриджа в конфигурации дозирования.
Фиг.19 иллюстрирует общий вид альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка, предназначенный для одного использования, показывающий контейнер в конфигурации удерживания.
Фиг.20 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.19, где ингалятор находится в конфигурации дозирования, которая делает возможным протекание воздуха через внутреннее пространство чашки для удерживания порошка.
Фиг.21 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.19, в среднем продольном сечении, где ингалятор находится в конфигурации удерживания.
Фиг.22 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.20, в продольном сечении, где ингалятор находится в конфигурации дозирования.
Фиг.23 изображает вид снизу варианта осуществления на фиг.19, показывающий обратную поверхность компонентов ингалятора для сухого порошка.
Фиг.24 иллюстрирует общий вид еще одного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка, предназначенный для одного использования, показывающий конфигурацию удерживания.
Фиг.25 иллюстрирует общий вид ингалятора на фиг.23, где показана конфигурация дозирования, которая делает возможным протекание воздуха через внутреннее пространство контейнера для медикамента.
Фиг.26 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.24, в среднем продольном сечении, где контейнер для медикамента показан в положении удерживания или в закрытом положении.
Фиг.27 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.24 в среднем продольном сечении, где контейнер для медикамента показан в положении дозирования.
Фиг.28 представляет собой общий вид и вид снизу ингалятора на фиг.24, показывающий компоненты обратной поверхности ингалятора.
Фиг.29 иллюстрирует общий вид еще одного альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка, показывающий конфигурацию удерживания.
Фиг.30A и фиг.30B иллюстрируют общие виды ингалятора на фиг.29 в открытом положении и с картриджем, установленным в положении удерживания или в закрытом положении.
Фиг.31 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанный на фиг.30, в среднем продольном сечении в открытой конфигурации, где показан контейнер для медикамента в положении удерживания.
Фиг.32 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанный на фиг.31, в среднем продольном сечении, где показан контейнер для медикамента в положении удерживания и секция мундштука фиксируется на оболочке.
Фиг.33 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанный на фиг.29, показывающий ингалятор в положении дозирования.
Фиг.34 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанный на фиг.33, в среднем продольном сечении, где показан контейнер для медикамента в положении дозирования.
Фиг.35 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа для использования вместе с ингалятором на фиг.1, как показано также на фиг.4B, изображающий картридж в конфигурации удерживания.
Фиг.36 иллюстрирует вид сверху варианта осуществления картриджа на фиг.35, показывающий структуры компонентов верхней поверхности картриджа.
Фиг.37 иллюстрирует вид снизу варианта осуществления картриджа на фиг.35, показывающий структуры компонентов обратной поверхности картриджа.
Фиг.38A иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.35 в среднем продольном сечении и в конфигурации удерживания. Фиг.38B иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.35 в среднем продольном сечении и в конфигурации дозирования.
Фиг.39A изображает общий вид альтернативного варианта осуществления картриджа в конфигурации удерживания. Фиг.39B-39F изображают вариант осуществления картриджа, показанного на фиг.39A, на видах сверху, снизу, спереди, сзади и сбоку, соответственно. Фиг.39G изображает общий вид одного из вариантов осуществления картриджа, показанного на фиг.39A, в конфигурации дозирования. Фиг.39H и 39I представляют собой сечения вдоль продольной оси варианта осуществления картриджа на фиг.39A и 39G, соответственно.
Фиг.40 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа для использования вместе с ингалятором на фиг.29, показывающий картридж в конфигурации удерживания.
Фиг.41 иллюстрирует деталировочный вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.40, показывающий детали компонентов картриджа.
Фиг.42 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.40 в среднем продольном сечении в конфигурации удерживания.
Фиг.43 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.40 в конфигурации дозирования.
Фиг.44 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.38 в среднем продольном сечении и в конфигурации дозирования.
Фиг.45 иллюстрирует общий вид альтернативного варианта осуществления картриджа для использования вместе с ингалятором для сухого порошка, показывающий картридж в конфигурации удерживания.
Фиг.46A иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.45 для использования вместе с ингалятором для сухого порошка, показывающий картридж в конфигурации дозирования.
Фиг.46B иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.45 в среднем продольном сечении и в конфигурации дозирования.
Фиг.47A иллюстрирует общий вид альтернативного варианта осуществления картриджа для использования вместе с ингалятором для сухого порошка, показывающий картридж в конфигурации удерживания.
Фиг.47B иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.47A для использования вместе с ингалятором для сухого порошка, показывающий картридж в конфигурации дозирования.
Фиг.48 иллюстрирует общий вид альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка, показанного в открытой конфигурации.
Фиг.49 иллюстрирует деталировочный вид ингалятора варианта осуществления на фиг.48, показывающий детали компонентов ингалятора.
Фиг.50 иллюстрирует общий вид ингалятора на фиг.48 в открытой конфигурации и показывает тип и ориентацию картриджа, который должен устанавливаться в держателе ингалятора.
Фиг.51 иллюстрирует общий вид ингалятора на фиг.50 в открытой конфигурации и показывает картридж, установленный в ингаляторе.
Фиг.52 иллюстрирует среднее продольное сечение ингалятора, изображенного на фиг.51, показывает контейнер для картриджа в конфигурации удерживания и в контакте с салазками и шестеренчатый механизм в контакте с салазками.
Фиг.53 иллюстрирует общий вид ингалятора на фиг.50 в закрытой конфигурации и с картриджем в держателе.
Фиг.54 иллюстрирует среднее продольное сечение ингалятора, изображенного на фиг.53, показывает контейнер для картриджа в конфигурации дозирования и путь для потока воздуха, установившийся через контейнер.
Фиг.55 представляет собой схематическое представление движения потока в области удерживания порошка ингалятора для сухого порошка, как показано стрелками.
Фиг.56 представляет собой схематическое представление одного из вариантов осуществления ингалятора для сухого порошка, показывающее пути потока и направление потока через ингалятор, как показано стрелками.
Фиг.57 иллюстрирует общий вид многодозового варианта осуществления ингалятора для сухого порошка.
Фиг.58 иллюстрирует деталировочный вид варианта осуществления ингалятора на фиг.57, показывающий составляющие детали ингалятора.
Фиг.59 иллюстрирует общий вид снизу составляющей детали 958 ингалятора, изображенного на фиг.58.
Фиг.60 иллюстрирует общий вид сверху собранных составляющих деталей ингалятора, изображенных на фиг.58.
Фиг.61 иллюстрирует общий вид сверху составляющей детали 958 ингалятора, изображенной на фиг.58.
Фиг.62 иллюстрирует общий вид сверху составляющих деталей сборки оболочки ингалятора, изображенных на фиг.58.
Фиг.63 иллюстрирует общий вид дисковой системы картриджей ингалятора, изображенной на фиг.58.
Фиг.64 иллюстрирует общий вид дисковой системы картриджа, иллюстрируемой на фиг.63, в поперечном сечении.
Фиг.65 иллюстрирует общий вид сверху сборки оболочки ингалятора, изображенной на фиг.57 и 58.
Фиг.66 иллюстрирует общий вид в поперечном сечении составляющих деталей ингалятора, изображенных на фиг.58.
Фиг.67 иллюстрирует общий вид ингалятора, изображенного на фиг.57, в поперечном сечении.
Фиг.68 иллюстрирует общий вид одного из альтернативных вариантов осуществления многодозового ингалятора для сухого порошка.
Фиг.69 иллюстрирует общий вид снизу ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.70 иллюстрирует вид сверху варианта осуществления ингалятора на фиг.68, показывающий корпус ингалятора и мундштук.
Фиг.71 иллюстрирует вид спереди ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.72 иллюстрирует вид сбоку ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.73 иллюстрирует общий деталировочный вид, показывающий удаленную нижнюю кассету для картриджей, при этом изображены не все составляющие детали.
Фиг.74 иллюстрирует деталировочный вид ингалятора, изображенный на фиг.68, показывающий шестеренчатую приводную систему.
Фиг.75 иллюстрирует общий вид дисковой системы картриджей ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.76 иллюстрирует вид сзади дисковой системы картриджей ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.77 иллюстрирует вид спереди дисковой системы картриджей ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.78 иллюстрирует вид снизу дисковой системы картриджей ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.79 иллюстрирует вид сверху уплотнительного диска ингалятора, изображенного на фиг.68.
Фиг.80 иллюстрирует график измерений соотношения между потоком и давлением на основе принципа Бернулли для одного из иллюстративных вариантов осуществления сопротивления потоку для ингалятора.
Фиг.81 изображает распределение размеров частиц, полученное в лазерном дифракционном устройстве, с использованием ингалятора и картриджа, содержащего сухой порошкообразный препарат для ингаляции, содержащий частицы инсулина и фумарил дикетопиперазина.
Подробное описание
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, описывается ингалятор для сухого порошка, картридж для ингалятора для сухого порошка и система ингаляции для доставки фармацевтических медикаментов пациенту посредством ингаляции. В одном из вариантов осуществления, система ингаляции содержит приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка и картридж, содержащий фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически активное вещество или активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель. Ингалятор для сухого порошка предусматривается в различных формах и размерах, и может использоваться многократно или однократно, является простым в использовании, недорогим при изготовлении и может производиться в больших объемах с помощью простых стадий с использованием пластиков или других приемлемых материалов. В дополнение к полным системам, ингаляторы, заполненные картриджи и пустые картриджи составляют дополнительные варианты осуществления, описанные в настоящем документе. Настоящая система ингаляции может конструироваться для использования вместе с любым типом сухого порошка. В одном из вариантов осуществления, сухой порошок представляет собой относительно когезивный порошок, который требует оптимальных условий деагломерации. В одном из вариантов осуществления, система ингаляции предусматривает используемый повторно, миниатюрный, приводимый в действие дыханием ингалятор в сочетании с одноразовыми картриджами, содержащими отмеренные дозы сухого порошкообразного препарата.
Как используется в настоящем документе термин "ингалятор со стандартной единичной дозой" относится к ингалятору, который адаптирован для приема одного контейнера сухого порошкообразного препарата и доставляет одну дозу сухого порошкообразного препарата с помощью ингаляции из контейнера пользователю. Необходимо понять, что в некоторых случаях понадобится несколько стандартных единичных доз для обеспечения пользователя указанной дозой.
Как используется в настоящем документе термин "многодозовый ингалятор" относится к ингалятору, имеющему множество контейнеров, каждый контейнер содержит отмеренную дозу сухого порошкообразного медикамента, и ингалятор доставляют одну дозу порошка медикамента с помощью ингаляции в любой момент времени.
Как используется в настоящем документе, "контейнер" представляет собой полость, конфигурируемую для удерживания или содержания в нем сухого порошкообразного препарата, полость, содержащую порошок, и может представлять структуру с крышкой или без нее.
Как используется в настоящем документе "порошкообразная масса" относится к агломерации частиц порошка или к агломерату, имеющему нерегулярные геометрические параметры, такие как ширина, диаметр и длина.
Как используется в настоящем документе, термин "микрочастица" относится к частице с диаметром примерно от 0,5 примерно до 1000 мкм, независимо от конкретной наружной или внутренней структуры. Однако для респираторной доставки, как правило, желательными являются микрочастицы, которые меньше, чем 10 мкм, в особенности, частицы со средним размером частиц меньше примерно, чем 5,8 мкм в диаметре.
Как используется в настоящем документе "стандартная единичная доза" относится к отмеренному сухому порошкообразному препарату для ингаляции. Альтернативно, стандартная единичная доза может представлять собой отдельный контейнер, содержащий множество доз препарата, которые могут доставляться посредством ингаляции, как отмеренные отдельные количества. Картридж/контейнер для стандартной единичной дозы содержит одну дозу. Альтернативно, он может содержать множество отделений с индивидуальным доступом, каждое из которых содержит стандартную единичную дозу.
Как используется в настоящем документе, термин "примерно" используется для обозначения того, что некоторое значение включает стандартное отклонение ошибки для устройства или способа, которые используют для определения значения.
Настоящие устройства могут изготавливаться с помощью нескольких способов, однако в одном из вариантов осуществления, ингаляторы и картриджи изготавливают, например, посредством технологий литья под давлением, термоформования, с использованием различных типов материалов пластиков, включая, полипропилен, сополимер циклического олефина, нейлон и другие совместимые полимеры, и тому подобное. В определенных вариантах осуществления, ингалятор для сухого порошка может собираться с использованием сборки с использованием нисходящего подхода из индивидуальных составляющих деталей. В некоторых вариантах осуществления, ингаляторы предусматриваются с компактными размерами, например, с размером примерно от 1 дюйма примерно до 5 дюймом, и, как правило, ширина и высота меньше, чем длина устройства. В определенных вариантах осуществления, ингалятор предусматривается в различных формах, включая примерно прямоугольные корпуса, цилиндрические, овальные, трубчатые, квадратные, продолговатые и круглые формы.
В вариантах осуществления, описанных и иллюстрируемых в настоящем документе, ингаляторы эффективно псевдоожижают, деагломерируют или превращают в аэрозоль сухой порошкообразный препарат посредством использования, по меньшей мере, одного относительно жесткого пути прохода для потока, чтобы позволить газу, такому как воздух, поступать в ингалятор. Например, ингалятор снабжают первым путем для воздуха/газа для входа в картридж, содержащий сухой порошок, и для выхода из него, и вторым путем для воздуха, который может сливаться с первым путем для потока воздуха, покидающего картридж. Проходы для потока могут иметь, например, различные формы и размеры в зависимости от конфигурации ингалятора.
Один из вариантов осуществления ингалятора для сухого порошка иллюстрируется на фиг.1-8. В этом варианте осуществления, ингалятор для сухого порошка имеет три конфигурации, то есть, закрытая конфигурация иллюстрируется на фиг.1 и 7, частично открытая конфигурация иллюстрируется на фиг.2 и 6 и открытая конфигурация иллюстрируется на фиг.3-5 и 8. Ингалятор 100 для сухого порошка, как изображено на фиг.1-8, имеет примерно прямоугольный корпус, имеющий ближний край для контакта с губами или ротовой полостью пользователя и дальний край, с верхней и нижней сторонами, оболочку 120, мундштук 130 и картридж, кассету или салазки 117. Фиг.1 иллюстрирует ингалятор для сухого порошка в закрытом положении, где мундштук 130 содержит корпус 112 и имеет один или более входов для воздуха 110 (смотри также фиг.5 и 7) и секцию для перорального введения, имеющую выход 135. Проход для воздуха проходит по длине мундштука 130 ингалятора от входа 110 для воздуха до выхода 135. Мундштук 130 может конфигурироваться так, чтобы он имел сужение в форме песочных часов приблизительно в середине его, на пути к дальней секции, для ускорения потока воздуха, а затем он конфигурируется с более широким диаметром на его ближнем краю или в секции для перорального введения, для замедления потока воздуха в направлении выхода или отверстия 135 (смотри фиг.7). Проход 140 для воздуха (фиг.4A) имеет отверстия 155 для адаптирования участка или выпуклости 126 верхней части картриджа 156 (фиг.4B) и находится в сообщении с установленным картриджем 150 в ингаляторе в закрытом положении (фигуры 6 и 7). Когда ингалятор находится в закрытом положении или в положении ингаляции, как показано на фиг.1, корпус 112 заключает в себе часть оболочки 120 ингалятора 100, фиг.1 также изображает держатель 115 картриджа, простирающийся вниз от корпуса ингалятора. В варианте осуществления на фиг.1, оболочка 120 структурно конфигурируется, чтобы она была относительно прямоугольной по форме и имеет нижнюю стенку 123, боковые стенки 124 с выступами 125 в виде ребер, которые облегчают стабильный захват во время открывания и закрывания ингалятора 100.
Фиг.2 представляет собой вариант осуществления ингалятора для сухого порошка, изображенный на фиг.1, показывающий ингалятор в частично открытом положении удерживания, где мундштук 130 показывает часть оболочки 120, слегка выступающую наружу. В этом положении, мундштук 130 может поворачиваться с помощью углового вращения до открытой конфигурации, для загрузки картриджа, или может закрываться до конфигурации дозирования, если картридж удерживается в держателе, или для хранения. На фиг.2, картридж, установленный в держателе 115 для картриджа, находится в закрытой конфигурации, в конфигурации удерживания порошка. Фиг.3 иллюстрирует общий вид ингалятора для сухого порошка на фиг.1, показывающий ингалятор в полностью открытом положении, в положении загрузки/выгрузки картриджа, и изображает области внутреннего отделения ингалятора. Как видно на фиг.3, мундштук 130, в полностью открытом положении ингалятора, может относительно перемещаться примерно на 90° от вертикальной плоскости Y-Z до горизонтальной плоскости X-Z. Когда мундштук 130 поворачивается от открытого до закрытого положения, отверстие 155 (фиг.4A) может зацепляться с выпуклостью 126 картриджа (фиг.4B), позволяя выходным или распределительным портам 127 находиться в сообщении, и в пределах нижней поверхности прохода 140 для потока, с картриджем, адаптированным в ингаляторе.
Как иллюстрируется на фиг.3, оболочка 120 содержит нижнюю часть корпуса ингалятора, которая содержит чашеобразный держатель 115 картриджа, фиксирующий механизм для фиксации ингалятора в закрытом положении, такой как защелка 121, и входное отверстие 118 для воздуха, которое сообщается с проходом 140 для воздуха мундштука на отверстии 155 в нижней поверхности мундштука без картриджа в держателе 115 в закрытом положении ингалятора. С картриджем, установленным в ингаляторе, и в закрытом положении, входное отверстие 118 сообщается с входным портом 119 картриджа, когда картридж 150 находится в конфигурации дозирования (смотри фиг.7). В закрытом положении ингалятора, салазки 117 конфигурируются на его ближнем краю, так что они соответствуют по форме входному отверстию 118 для воздуха оболочки 120, так что вход для воздуха не перекрывается в закрытом положении ингалятора. В этом варианте осуществления, перемещение мундштука 130 из частично открытого в закрытое положение осуществляется посредством скользящего движения в плоскости X-Z, и перемещение мундштука 130 из частично открытой в полностью открытую конфигурацию представляет собой угловое вращение вокруг оси Z. Для достижения полного закрывания ингалятора, мундштук 130 может двигаться по горизонтальной оси X и перемещается или скользит вдаль относительно оболочки 120. Таким образом, поступательное перемещение кассеты или салазок 117 к верхней части 156 картриджа, у картриджа 150, удерживаемого в контейнере 115 для картриджа (смотри фиг.4), перемещает и располагает выпуклость 126 над контейнером для картриджа так, что контейнер 151 для картриджа находится под распределительными портами 127 и в совмещении поверх отверстия 155 мундштука. Это поступательное перемещение также конфигурирует картридж 150 с формированием отверстия или входа 119 для воздуха в контейнере 151. Затем устанавливается путь для потока с помощью прохода 140 для воздуха и входа 118 через распределительные порты 127. Выпуклость 126 картриджа структурно конфигурируется, чтобы она соответствовала отверстию 155 (фиг.4A) и входила в него, в самой узкой секции прохода 140 для воздуха мундштука 130, так что она находится внутри внутренней стенки прохода 140 для воздуха.
Фигуры 4A-4C изображают общие виды ингалятора для сухого порошка на фиг.1, показывающие ингалятор в полностью открытом положении, в положении загрузки/выгрузки картриджа. Фиг.4A представляет собой вид ингалятора спереди, показывающий мундштук 130, содержащий верхнюю часть корпуса ингалятора; отверстие 155, расположенное примерно по центру внутренней поверхности мундштука, сообщается с проходом 140 для воздуха; вход 110 для воздуха и выход 135 для воздуха находятся в сообщении с проходом 140 для воздуха ингалятора 100. Оболочка 120 формирует нижнюю часть корпуса ингалятора и содержит держатель для картриджа 115 и удерживает кассету или салазки 117, которые перемещаются относительно оболочки 120. Узел поворота 160 (фиг.4A), сформированный с помощью защелки и стрежня, зацепляет кассету или салазки 117 на мундштуке 130. Фиг.4B иллюстрирует ингалятор на фиг.4A и картридж 150, конфигурируемый, чтобы он был адаптирован в ингаляторе 100. Ингалятор показан в полностью открытом положении с картриджем над контейнером 115 держателя картриджа, который только еще должен устанавливаться в ингаляторе; оболочка 120 содержит отверстие или вход 118 для воздуха, кассета или салазки 117, которые зацеплены с мундштуком 130, имеющим отверстие 155 и вход 110 для воздуха. Картридж 150 содержит контейнер 151 для медикамента и верхнюю часть 156, содержащую выпуклость 126 с распределительными портами 127. Верхняя часть 156 картриджа содержит первую область 154, которая является углубленной, так что ее нижняя стенка находится в контакте с верхней границей контейнера 151 и герметизирует контейнер 151 в положении удерживания. Хотя в этом варианте осуществления, первая область 154 является углубленной, для простоты изготовления, первая область 154 может иметь другие конструкции постольку, поскольку формирует приемлемую герметизацию для удерживания сухого порошка. Вторая область верхней части 156 картриджа содержит выпуклость 126, и эта часть верхней части картриджа является слегка приподнятой и полой на ее обратной поверхности, так что когда контейнер 151 картриджа перемещается в положение распределения, верхняя граница контейнера 151 формирует отверстие или вход для воздуха с помощью верхней части 156 картриджа для создания пути через входные и распределительные порты картриджа. Фиг.4B показывает картридж 150 в положении удерживания, которое представляет собой положение, в котором картридж является закрытым и не дает возможности для установления пути для потока через его внутреннее отделение. Как видно на фиг.4C, картридж 150 установлен в ингаляторе 100, и ингалятор находится в открытой конфигурации.
Фиг.5 изображает также ингалятор для сухого порошка на фиг.4C в полностью открытом положении, показанный в среднем продольном сечении и содержащий картридж 150 в держателе, где контейнер 151 картриджа находится в положении удерживания и входит в держатель 115 контейнера. Верхняя часть 156 картриджа и углубленная область 154 четко изображены как образующие плотную герметизацию вместе с контейнером 151. Область верхней части картриджа 156 под выпуклостью может быть видна как вогнутая по форме и приподнятая, если сравнивать с областью 154.
Фиг.6 изображает ингалятор для сухого порошка на фиг.4A в частично открытом положении, в среднем продольном сечении, и содержащий картридж 150 с контейнером 151 для картриджа, установленный в держателе 115 для картриджа. В этом варианте осуществления, контейнер 151 для картриджа находится в положении удерживания; выпуклость 126 плотно входит в отверстие 155 прохода 140 для потока воздуха, что позволяет распределительному порту 127 находиться в сообщении текучих сред с проходом 140 для воздуха. Как видно на фиг.6, салазки или кассета 117 располагаются встык с верхней частью картриджа 156, а мундштук и кассета 117 могут перемещаться как единое целое, так что верхняя часть картриджа может перемещаться поверх контейнера 151 при закрывания устройства при достижении положения распределения. В закрытом положении или в положении распределения, фиксирующий механизм, иллюстрируемый защелками 121 (фиг.3), поддерживает оболочку 120 и мундштук 130 надежно зацепленными. В этом варианте осуществления, оболочка 120 может расцепляться с мундштуком 130 посредством высвобождения защелок и перемещения мундштука 130 поверх оболочки 120 в противоположном направлении до достижения частично открытой конфигурации, что заставляет картридж 150 переконфигурироваться из положения дозирования в конфигурацию удерживания.
Картридж 150 может конфигурироваться с возможностью перемещения из положения удерживания в положение дозирования в пределах ингалятора при переконфигурировании узла ингалятора в закрытое положение, как показано на фиг.7. В положении дозирования, контейнер 151 для картриджа находится в совмещении с выпуклостью 126, и входной порт 119 для воздуха формируется с помощью контейнера 151 для картриджа и верхней части 156 картриджа, которая находится в сообщении с распределительными портами 127, устанавливая проход для воздуха через картридж 150.
Фиг.7 дополнительно изображает среднее продольное сечение ингалятора для сухого порошка на фиг.1 в закрытом положении и готового для ингаляции, и содержащего картридж 150 в держателе 115, где контейнер 151 для картриджа находится в положении дозирования. Как видно на фиг.7, выпуклость 126 картриджа структурно конфигурируется, чтобы она входила в отверстие 155 ингалятора, так что поток воздуха, покидающий картридж через распределительные или выходные порты 127, поступает в путь для потока для воздуха, поступающего в проход для воздуха, как 110. Фиг.7 иллюстрирует также вход 119 для воздуха картриджа, сформированный верхней частью картриджа 156 и контейнером 151 для картриджа в конфигурации дозирования и близость входа 119 для воздуха к распределительным портам 127. В одном из вариантов осуществления, выпуклость 126 с распределительными портами 127 располагается в самой узкой секции прохода 140 для воздуха мундштука 130.
Фиг.8 изображает вид сверху ингалятора для сухого порошка на фиг.1 в полностью открытой конфигурации и показывает компоненты внутреннего отделения ингалятора. Как видно на фиг.8, мундштук 130 соединен с возможностью перемещения или суставно с оболочкой 120 с помощью узла поворота 160, через кассету или салазки 117, которые соединены с зацеплением с мундштуком 130, посредством узла поворота 160, 161, и с внутренним пространством оболочки 120. Салазки 117 могут перемещаться в горизонтальной плоскости оболочки 120, и их дальнейшее перемещение в направлении мундштука может предотвращаться с помощью фланцев 134, которые выступают наружу и могут быть остановлены с помощью углубления 137 оболочки. Держатель 115 контейнера картриджа сформирован как единое целое внутри нижней стенки оболочки 120, которая имеет отверстие 118, которое позволяет воздуху из окружающей среды поступать в ингалятор для создания потока воздуха в картридже в положении дозирования. Салазки 117 удерживаются внутри оболочки, например, с помощью выступов или фланцев 133, простирающихся из боковых стенок оболочки в ее внутреннее пространство.
В другом варианте осуществления, предусматривается ингалятор для сухого порошка относительно цилиндрической формы. Фиг.9-фиг.11B иллюстрируют этот вариант осуществления, где ингалятор содержит оболочку 220, соединенную как единое целое с мундштуком 230, и салазки или кассету 217. На фиг.9 и 10, изображены салазки 217, содержащие наружную оболочку 257, которая находится в телескопическом расположении и располагается концентрически, и частично покрывает оболочку 220. Салазки 217 дополнительно содержат механизм захвата, такой как ребра 225 на наружной поверхности оболочки 257, для надежного захвата салазок 217 ингалятора, когда они скользят поверх оболочки 220, открывая и закрывая устройство. Салазки 217 дополнительно содержат бороздку 221 на своей внутренней поверхности, на их краю, обращенном к мундштуку, чтобы соединяться с зацеплением с сегментами кольца 224 защелки мундштука 230 для фиксирования ингалятора в закрытой конфигурации.
Как видно на фиг.11A, салазки 217 также содержат держатель картриджа 215, конфигурируемый для приема картриджа 250. Держатель картриджа 215 структурирован как единое целое с наружной оболочкой 257, так что перемещение наружной оболочки 257 перемещает держатель картриджа, в то же время, закрывая ингалятор. Фиг.11A также иллюстрирует позиционирование картриджа 250 внутри ингалятора, и здесь картридж можно увидеть как имеющий верхнюю часть 256, выпуклость 226, распределительные порты 227 и контейнер 251 в положении удерживания. В этом варианте осуществления, перемещение салазок 217 осуществляет поступательное перемещение контейнера 251 для картриджа в положение дозирования в совмещении с распределительными портами 227 и конфигурацию входного порта 219, как видно на фиг.11B.
В этом варианте осуществления, оболочка 220 является трубчатой по форме и структурно конфигурируется, чтобы она имела вход 210 для воздуха с одним или более проходами для воздуха, например, такими проходами для воздуха, как проходы 245, 246 для воздуха. Выступы на поверхности или ребра 225 из наружной поверхности оболочки 257 салазок делают возможным простой захват устройства 200 ингалятора при использовании. Как видно на фиг.9, ингалятор содержит часть 230 мундштука и оболочку 220, вход 210 для воздуха и выход 235 для воздуха. Как показано на фиг.10, ингалятор 200 может конфигурироваться для открытой конфигурации, где пользователь может загружать и/или выгружать картридж. С помощью ребер 222 и 225 для захвата, наружная оболочка 257 салазок может отодвигаться от мундштука 230, а затем может открываться доступ к держателю картриджа. Фиг.10 показывает ингалятор 200 в открытом положении, в положении загрузки/выгрузки картриджа, и изображает салазки 217 полностью сдвинутыми с мундштука 230, чтобы сделать возможным доступ к внутреннему отделению для загрузки или выгрузки картриджа. Фиг.10 иллюстрирует также картридж 250, установленный в держателе 215 картриджа салазок 217, и механизм, такой как наружная оболочка 257, для приведения в действие и открывания картриджа для пути потока для воздуха при зацеплении наружной оболочки 257 салазок в кольце 224 защелки мундштука так, что устройство находится в закрытом положении или в положении ингаляции. Закрывание устройства осуществляется посредством поступательного перемещения салазок 217 поверх оболочки 220 и зацепления салазок 217 с мундштуком 230 вдоль горизонтальной оси X. Как можно увидеть на фиг.11B, действие закрывания салазок 217 перемещает картридж 250 до тех пор, пока верхняя часть 256 картриджа не соединится встык с углубленной поверхностью 223 мундштука, после этого момента времени, непрерывное перемещение салазок 217 к закрытому положению заставляет часть контейнера 251 картриджа 250 перемещаться из положения удерживания в противоположную сторону покрытия 256 картриджа, так что распределительные порты 227 примерно совмещаются поверх контейнера или чашки 251. Затем между контейнером 251 и верхней частью 256 картриджа создается входной проход для воздуха, этот вход для воздуха находится в сообщении с внутренним пространством контейнера 251 и выходными или распределительными портами 227 выпуклости 226.
Фиг.11A представляет собой общий вид среднего продольного сечения варианта осуществления на фиг.10 в открытой конфигурации. Фиг.11B представляет собой общий вид среднего продольного сечения варианта осуществления на фиг.10 в закрытом положении, в конфигурации дозирования. Как видно на фиг.11A и 11B, ингалятор содержит мундштук 230, имеющий форму усечённого конуса, проход 240 для воздуха, который сужается к отверстию 255 для зацепления с выпуклостью 226 картриджа на верхней части 256 картриджа, для картриджа 250 в закрытом положении. Мундштук 230 также содержит выход 235 для воздуха. Фиг.10 и 11 показывают также, что оболочка 220 может соединяться как единое целое с мундштуком 230 и содержит сегменты 224 кольца защелки для зацепления с салазками 217 в закрытом положении. Фиг.11B показывает ингалятор 200 в конфигурации дозирования, имеющей проход 240 для прохождения воздуха в сообщении с картриджем 250 через распределительный порт 227 и вход 219 картриджа. В закрытой конфигурации, оболочка 220 ингалятора выступает за салазки 217 и контейнер для картриджа перемещается в положение дозирования под выпуклостью 226.
В альтернативном варианте осуществления, предусматривается ингалятор для сухого порошка 300, содержащий мундштук, механизм салазок или кассеты и оболочку. В этом варианте осуществления, иллюстрируемом на фиг.12-15, ингалятор является примерно прямоугольным по форме, с мундштуком 330, он содержит верхнюю часть корпуса 305 ингалятора; секцию 312 для перорального введения; вход 310 для воздуха; проход 340 для воздуха, который простирается от входа 310 для воздуха до выхода 335 для воздуха. Фиг.12 иллюстрирует ингалятор в закрытом положении, показывая различные особенности снаружи ингалятора 300, включая канал 311 для воздуха, который может направлять воздух во входной порт 375. Область 325 для удерживания ингалятора конфигурируется в корпусе 305 ингалятора для простоты использования и служит также в качестве поверхности для толкания или сжатия для высвобождения защелок 380.
Фиг.13 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления на фиг.12 в открытой конфигурации или в положении загрузки и выгрузки картриджа. Как иллюстрируется на фиг.13, мундштук 330 соединяется с возможностью зацепления с оболочкой 320 с помощью узла поворота, прикрепленного к шестеренчатому механизму 360, 363. Мундштук 330 имеет отверстие 355, которое находится в сообщении текучих сред с проходом 340 для воздуха; выход 335 для воздуха и фланец 358 определяют прямоугольную структуру, окружающую отверстие 355. Фиг.13 также изображает оболочку 320, как содержащую держатель 315 картриджа; при этом видны секция салазок 317, показанная через область расположения контейнера для картриджа, выступы 353 для удерживания верхней части 356 картриджа на месте и защелки 380 для закрывания части корпуса мундштука ингалятора.
Фиг.14 иллюстрирует общий вид варианта осуществления на фиг.13 в открытой конфигурации, где картридж может загружаться в держатель картриджа или выгружаться из него. Фиг.14 иллюстрирует ингалятор, содержащий мундштук 330, содержащий верхнюю часть корпуса 305 ингалятора и имеющий отверстие 355, расположенное примерно по центру в корпусе и окруженное фланцем 358; секция 312 для перорального введения мундштука конфигурируется, чтобы она простиралась из корпуса ингалятора и имела выход для воздуха для введения в ротовую полость пациента при дозировании. Ингалятор дополнительно содержит оболочку 320, которая соединяется с возможностью зацепления с мундштуком 330 посредством шестеренчатого механизма. В этом варианте осуществления, шестеренчатый механизм представляет собой, например, кремальерный механизм 363 (смотри также фиг.15A), который делает возможным угловое перемещение мундштука относительно оболочки. Кремальерный механизм 363 зацепляется с салазками 317 для осуществления перемещения контейнера 351 картриджа 350 с целью осуществления скользящего движения под верхней частью картриджа и под выпуклостью 326 картриджа, когда ингалятор находится в закрытом положении. Фиг.14 также иллюстрирует положение картриджа 350, установленного в держателе 315, и показывает детали внутреннего отделения, включая выпуклость 326 с распределительными портами 327; шестеренчатый механизм 360, 363 и защелки 380, которые помогают удерживать устройство в закрытой конфигурации. Как видно на фиг.13, мундштук 330 образует верхнюю часть корпуса ингалятора и содержит секцию 312 для перорального введения с проходом 340 для воздуха и входом 310 для воздуха и выходом 335 для воздуха.
Фиг.15A и фиг.15B изображают вариант осуществления на фиг.12, показывающий ингалятор для сухого порошка в закрытом положении/положении ингаляции как сечение через продольную ось, с картриджем 350 в положении дозирования внутри держателя картриджа 315 оболочки 320. Фиг.15A иллюстрирует шестеренчатый механизм 362, 363, соединенный с возможностью зацепления с салазками 317 для открывания и закрывания ингалятора, и он одновременно будет перемещать контейнер для картриджа в положение дозирования или распределения при закрывании устройства.
3
3
3
3
3
3
Фиг.15B изображает вариант осуществления на фиг.12 и фиг.14, показывающий ингалятор для сухого порошка в закрытом положении/положении ингаляции как сечение через среднюю продольную ось. Как может увидеть, картридж 350 находится в положении дозирования, когда выпуклость 326 входит в отверстие 355 прохода 340 для воздуха или зацепляется с ним, чтобы позволить потоку из распределительных портов 327 покидать картридж 350 и вливаться в путь для потока в проходе 340. Фиг.14 также показывает верхнюю часть 359 картриджа, надежного удерживаемую в своем положении с помощью выступов 353 в области размещения картриджа. Фиг.15A и 15B показывают контейнер 351 для картриджа, конфигурируемый в положении дозирования и имеющий входной порт 356 для воздуха рядом с распределительными портами 327 и в сообщении с ними. Салазки 317 расположены встык с контейнером для картриджа для удерживания его на месте во время ингаляции. В этом варианте осуществления, входной порт 375 для воздуха, ведущий к входу 319 картриджа, конфигурируется, чтобы он проходил ниже прохода 340 для воздуха и параллельно ему. Перемещение картриджа в этом варианте осуществления осуществляется посредством открывания и закрывания мундштука 330 относительно оболочки, где шестеренчатый механизм открывает и закрывает картридж посредством поступательного перемещения салазок 317. Как показано на фиг.15B, и при использовании, поток воздуха поступает в ингалятор через вход 310 для воздуха и одновременно на вход 375 для воздуха, он поступает в картридж 350 через вход 319 для воздуха. В одном из иллюстративных вариантов осуществления, внутренний объем, простирающийся от входного порта 310 до выходного порта 335, больше примерно, чем 0,2 см. В других иллюстративных вариантах осуществления, внутренний объем составляет примерно 0,3 см или примерно 0,3 см, или примерно 0,4 см, или примерно 0,5 см. В другом иллюстративном варианте осуществления, этот внутренний объем больший, чем 0,2 см представляет собой внутренний объем мундштука. Порошок, содержащийся внутри контейнера 351 для картриджа, псевдоожижается или захватывается в потоке воздуха, поступающем в картридж, посредством переворачивания порошкообразного содержимого. Затем псевдоожиженный порошок постепенно выходит через распределительный порт 327 и в проход 340 для воздуха мундштука и дополнительно деагломерируется и разбавляется с помощью потока воздуха, поступающего на вход 310 для воздуха, перед выходом из выходного порта 335.
Фигуры 15C-15K изображают альтернативный вариант 302 осуществления ингалятора 300, изображенного на фиг.12-15B. Ингалятор содержит оболочку 320, мундштук 330, шестеренчатый механизм и салазки и может изготавливаться с использованием, например, четырех деталей способом сборки с нисходящим подходом. Мундштук 330 дополнительно содержит проход 340 для воздуха, конфигурируемый для прохождения вдоль продольной оси ингалятора и имеющий часть 312 для перорального введения, вход 310 для воздуха и выход 335 для воздуха, конфигурируемый, чтобы его поверхность была наклонной или скошенной относительно продольной оси прохода для воздуха, и отверстие 355 порта картриджа, которое находится в сообщении текучих сред с оболочкой 320 и/или с картриджем, установленным в оболочке 320, чтобы сделать возможным поступление потока воздуха в проход 340 для воздуха из оболочки или из картриджа, установленного в ингаляторе, при использовании. Фиг.15C иллюстрирует ингалятор 302 в изометрическом виде, в закрытом положении, как имеющий более узкий корпус 305, чем ингалятор 300, сформированный оболочкой 320, и часть 308 покрытия мундштука 330, которая простирается поверх оболочки 320 и зацепляется с ней посредством замкового механизма 312, например, выступа. Фиг.15D, 15E, 15F, 15G и 15H изображают виды сбоку, сверху, снизу, спереди и сзади, соответственно, ингалятора на фиг.15C. Как показано на фигурах, ингалятор 302 содержит мундштук 330, имеющий секцию 312 для перорального введения, продолговатую часть, конфигурированную как покрытие 308, которая может прикрепляться к оболочке 320, по меньшей мере, в одном положении, как показано на фиг.15J. Мундштук 330 может поворачиваться для открывания от ближнего положения от рук пользователя в угловом направлении посредством механизма 313 узла поворота. В этом варианте осуществления, ингалятор 302 конфигурируется также, чтобы он имел шестеренчатый механизм 363, как иллюстрируется на фиг.15J. Шестеренчатый механизм 317 может конфигурироваться вместе с мундштуком как часть механизма узла поворота для зацепления с оболочкой 320, эта оболочка также может конфигурироваться для зацепления с салазками 317. В этом варианте осуществления, салазки 317 конфигурируются вместе с рейкой, которая зацепляется с зубчатым колесом, конфигурированным на механизме узла поворота. Механизм 363 узла поворота делает возможным перемещение мундштука 330 в открытую конфигурацию или конфигурацию загрузки картриджа, и в закрытую конфигурацию или положение ингалятора 302, в угловом направлении. Шестеренчатый механизм 363 в ингаляторах 300, 302 может приводить в действие салазки, чтобы сделать возможным одновременное перемещение салазок 317 внутри оболочки 320, когда ингалятор приводят в действие для открывания и закрывания посредством конфигурирования в качестве неотъемлемой части шестеренчатого механизма 363. При использовании вместе с картриджем, шестеренчатый механизм 363 ингалятора может переконфигурировать картридж посредством перемещения салазок 317 во время закрывания ингалятора из конфигурации удерживания картриджа, после того, как картридж устанавливается на оболочке ингалятора, в конфигурацию дозирования, когда ингалятор закрыт, или в конфигурацию многоразового использования, после того как субъект осуществляет дозирование сухого порошкообразного препарата. В варианте осуществления, иллюстрируемом в настоящем документе, узел поворота и шестеренчатый механизм предусматриваются на дальнем краю ингалятора, однако другие конфигурации могут предусматриваться таким образом, что ингалятор открывается и закрывается для загрузки или выгрузки картриджа как раковина.
В одном из вариантов осуществления, оболочка 320 содержит одну или несколько составляющих деталей, например, верхнюю часть 316 и нижнюю часть 318. Верхняя и нижняя части конфигурируются для адаптации друг к другу при плотной герметизации, формируя полость, которая заключает в себе салазки 317 и механизмы 363 узла поворота и/или шестеренчатого механизма. Оболочка 320 также конфигурируется, чтобы она имела одно или несколько отверстий 309, чтобы сделать возможным поток воздуха во внутреннее пространство оболочки, замковый механизм 313, такой как выступы или кольца защелок, для зацепления и фиксации части 308 покрытия мундштука в закрытом положении ингалятора 302. Оболочка 320 также конфигурируется, чтобы она имела держатель картриджа или область 315 установки картриджа, которая конфигурируется, чтобы она соответствовала типу картриджа, который должен использоваться вместе с ингалятором. В этом варианте осуществления, область для размещения картриджа или держатель представляет собой отверстие в верхней части оболочки 320, это отверстие также позволяет нижней части картриджа или контейнера лежать на салазках 317 после того, как картридж устанавливается в ингаляторе 302. Оболочка может дополнительно содержать области 304, 307 захвата, конфигурируемые, чтобы помочь пользователю ингалятора твердо или надежно захватывать ингалятор, чтобы открывать его для загрузки или выгрузки картриджа. Оболочка 320 может дополнительно содержать фланцы, конфигурируемые для определения канала или прохода для воздуха, например, два параллельных фланца 303, которые также конфигурируются для направления потока воздуха на вход 310 для воздуха ингалятора и на вход для воздуха картриджа, в проход для воздуха картриджа, расположенного в ингаляторе. Фланцы 310 также конфигурируются для предотвращения закупоривания пользователем входного порта 310 ингалятора 302.
Фиг.15I изображает изометрический вид ингалятора на фиг.15C в открытой конфигурации с покрытием мундштука, например, колпачком 342, и с картриджем 170, которые конфигурируются, чтобы они соответствовали области установки картриджа и делали возможной установку картриджа в держателе 315 картриджа для использования. В одном из вариантов осуществления, переконфигурирование картриджа из положения удерживания, которое создается после изготовления, может осуществляться после того как картридж устанавливается в держатель 315 картриджа, который конфигурируется внутри оболочки 320, и для адаптации ингалятора, таким образом, чтобы картридж имел правильную ориентацию в ингаляторе и мог вставляться или устанавливаться только одним способом или с одной ориентацией. Например, картридж 170 может конфигурироваться с замковым механизмом 301, который соответствует замковому механизму, конфигурируемому в оболочке ингалятора, например, в области установки ингалятора, или держатель может содержать фаску 301, которая соответствовала бы фаске 180 на картридже, например, на картридже 170, который должен устанавливаться в ингалятор. В этом варианте осуществления, фаски образуют замковый механизм, который предотвращает выпадение картриджа из держателя 315 во время перемещения салазок 317. В одном конкретном варианте осуществления, иллюстрируемом на фиг.15J и 15K, крышка картриджа конфигурируется с фаской, так что она надежно фиксируется в оболочке при использовании. Фиг.15J и 15K также показывают кремальерный механизм 319, конфигурируемый вместе с салазками 317 для осуществления перемещения контейнера 175 картриджа для картриджа 170, с возможностью скольжения под верхней частью картриджа, для совмещения контейнера под обратной поверхностью верхней части картриджа, конфигурируемой, чтобы она имела распределительный порт в закрытом положении, или в конфигурации дозирования ингалятора, когда ингалятор 302 готов для осуществления дозирования пользователем. В конфигурации дозирования, входной порт для воздуха формируется с помощью границы верхней части картриджа и края контейнера, поскольку обратная поверхность верхней части картриджа приподнята относительно обратной поверхности удерживания. В этой конфигурации, проход для воздуха определяется через картридж посредством входа для воздуха, внутреннего объема картриджа, который экспонируется для воздуха окружающей среды, и отверстий в верхней части картриджа или распределительного порта в верхней части картриджа, этот проход для воздуха находится в сообщении текучих сред с проходом 340 для воздуха мундштука.
Ингалятор 302 может дополнительно содержать колпачок 342 мундштука для защиты части для перорального введения мундштука. Фиг.15K изображает ингалятор на фиг.15C в сечении через среднюю продольную ось, с картриджем, установленным в держателе картриджа, и в открытой конфигурации, и в закрытой конфигурации на фиг.15K.
Фиг.15J иллюстрирует положение картриджа 350, установленного в держателе или в области 315 установки, и показывает детали внутреннего отделения, включая выпуклость 326 с распределительными портами 327; шестеренчатый механизм 360, 363 и защелки 380, которые помогают удерживать устройство в закрытой конфигурации.
Еще в одном варианте осуществления, описывается ингалятор для сухого порошка 400, имеющий относительно круглый корпус и содержащий мундштук 430; секцию 415 держателя картриджа и оболочку 420, как иллюстрируется на фиг.16-18. Фиг.16 иллюстрирует общий вид альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка в закрытом положении, где мундштук 430 содержит верхнюю часть корпуса ингалятора и оболочка 420 содержит нижнюю часть ингалятора в положении дозирования. Мундштук 430 также содержит секцию 412 для перорального введения, имеющую выходной порт 435 для воздуха.
Фиг.17 иллюстрирует вариант осуществления на фиг.16 в открытой конфигурации, в конфигурации загрузки/выгрузки, показывая картридж 450, вставленный в держатель 415 картриджа, показывая верхнюю часть 456 картриджа 450. В этом варианте осуществления, механизм для приведения в движение картриджа 450 из положения удерживания в открытую конфигурацию представляет собой, например, кулачок. Рукоятка или рычаг 480, содержащий картридж 450 может перемещаться посредством поворота рычага 480 в закрытое положение. В закрытом положении, картридж 450 внутри рычага 480 перемещается под частью 412 для перорального введения мундштука 430.
Фиг.18 иллюстрирует среднее продольное сечение варианта осуществления, изображенного на фиг.16 в закрытом положении, в положении ингаляции, имеющего картридж 450, установленный в держателе картриджа 415, в открытой конфигурации. Как видно на фиг.18, в конфигурации картриджа для дозирования, вход 459 для воздуха формируется или определяется зазором между верхней частью 456 картриджа и контейнером 451, который находится в сообщении с распределительными портами 427 на выпуклости 426. Распределительные порты 427 находятся в сообщении текучих сред с проходом 440 для воздуха, при этом во время действия вдоха, поток воздуха, поступающий в проход 440 для воздуха из картриджа 450, покидает картридж и объединяется с потоком воздуха в проходе для воздуха, поступающим на вход 410 для воздуха, и поток изгибается в направлении выхода 435 для воздуха.
Фиг.19 - Фиг.28 иллюстрируют два альтернативных варианта осуществления ингалятора для сухого порошка. В этих вариантах осуществления, ингалятор для сухого порошка структурно конфигурируется для одного использования в качестве ингалятора со стандартной единичной дозой и картриджем, которые собраны вместе в виде выбрасываемого, не используемого повторно узла. Ингаляторы в этом варианте осуществления изготавливают так, чтобы они содержали желаемый предварительно отмеренный, составляющий стандартную единичную дозу препарат лекарственного средства внутри сформированного контейнера для картриджа. В этих вариантах осуществления, контейнер также может перемещаться из положения удерживания в конфигурацию дозирования или распределения.
Фигуры 19-23 иллюстрируют общие виды одного из вариантов осуществления ингалятора для сухого порошка для одного использования. Фиг.19 показывает ингалятор в конфигурации удерживания. В этом варианте осуществления, ингалятор 500 содержит верхнюю поверхность 563 и нижнюю поверхность или обратную поверхность 562; мундштук 530 и установленный узел картриджа или салазки 590, мундштук 530 имеет продолговатую форму, и он структурно конфигурируется вместе с входом для воздуха 510 и выходным портом 535 для воздуха. Проход для воздуха простирается от входа 510 для воздуха до выхода 535 для воздуха, что создает вторичный путь для потока воздуха, поступающего в ингалятор 500 во время ингаляции.
Фиг.20 иллюстрирует общий вид ингалятора варианта осуществления, показанного на фиг.19, где ингалятор находится в конфигурации дозирования с установлением пути для потока через внутреннее пространство для картриджа и распределительные порты, при этом ингалятор готов для использования. Фиг.20 изображает мундштук 530, имеющий постепенно расширяющуюся площадь поперечного сечения прохода 540 для воздуха от входного порта 510 для воздуха до выходного порта 535 для воздуха, который является более узким на краю входного порта 510, мундштук 530 также структурно конфигурируется, чтобы он имел боковые выступы или панели 532, простирающиеся как единое целое из стенок прохода 540 мундштука, которые поддерживают салазки 590. Предусматривается пространство между стенкой 540 прохода для воздуха мундштука и панелью, которая позволяет салазкам 590 скользить поверх мундштука 530. Салазки 590 имеют первый мостик 567, проходящий по мундштуку 530, по верхней стороне, и имеет крылышки или фланцы 565, которые позволяют ручной захват или зажим салазок 590 для конфигурирования устройства из положения удерживания в положение дозирования, и наоборот.
Фиг.21 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.19, в среднем продольном сечении в положении удерживания. На фиг.21 контейнер 551 для картриджа является адаптированным как единое целое с мундштуком 530, так что он продувается и герметизируется относительно поверхности мундштука 530. Контейнер 551 имеет структуры в виде крылышек, которые могут подвешиваться и перемещаться на направляющих, конфигурированных на нижней поверхности панелей или выступов 532 мундштука. Панели 532 мундштука структурно конфигурируются так, что перемещение контейнера 551 конфигурируется в пределах панелей 532. Фиг.23 изображает обратную поверхность 562, показывающую салазки 590, конфигурируемые, чтобы они имели второй мостик 568 на нижней стороне ингалятора 500, который может конфигурироваться для вступления в контакт с контейнером 551 для поступательного перемещения из положения удерживания в положение распределения или дозирования. Когда салазки 590 перемещаются в направлении входного порта 510, они поступательно переносят контейнер 551 в открытое положение и для совмещения с распределительными портами 527, расположенными в нижней поверхности прохода 540 мундштука. В конфигурации дозирования, входной порт определяется краем контейнера и обратной поверхностью мундштука, чтобы сделать возможным экспонирование внутреннего объема для воздуха из окружающей среды. Конфигурация дозирования также определяет проход для воздуха между входным портом, внутренним объемом контейнера и распределительными портами, чтобы позволить потоку проходить через контейнер и доставлять дозу порошка, содержащуюся в нем. Полное совмещение контейнера 551 и распределительных портов 527 достигается посредством перемещения салазок из положения удерживания в положение дозирования до тех пор, пока салазки уже не смогут перемещаться дальше на панели 532. Фиг.22 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.20, в продольном сечении, где картридж находится в открытом положении или в положении дозирования. В этой конфигурации, устанавливается первичный проход для воздуха через контейнер, как представлено, с помощью входа 556 и распределительного порта 527 вместе с внутренним объемом контейнера. Вторичный проход для потока обеспечивается проходом 540 мундштука от входа 510 для воздуха до выхода 535, он конфигурируется для создания потока, который соударяется с потоком, покидающим распределительные порты, для создания сдвигового усилия и облегчения деагломерации частиц порошка, когда они покидают распределительные порты при использовании.
Фигуры 24-28 иллюстрируют общие виды еще одного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка для одного использования. В этом варианте осуществления, ингалятор 600 имеет верхнюю поверхность 665 и нижнюю или обратную поверхность 652 и содержит мундштук 630 и контейнер 651. Фиг.24 показывает компонент контейнера 651 в конфигурации удерживания. В этом варианте осуществления, ингалятор 600 содержит мундштук 630 и установленный контейнер 651, присоединенный к мундштуку 630 и имеющий возможность относительного перемещения, мундштук 630 имеет продолговатую форму, и он структурно конфигурируется с входом 610 для воздуха и выходным портом 635 для воздуха. Проход 640 для воздуха простирается от входа 610 для воздуха до выхода 635 для воздуха, который конфигурируется для создания дополнительного или вторичного пути для потока воздуха, поступающего в ингалятор 600 во время ингаляции. Фиг.28 показывает обратную поверхность 652 мундштука 630, которая конфигурируется с параллельными боковыми панелями 612 на каждой стороне ингалятора, конфигурируемыми, чтобы они имели выступы или крылышки 653 для удерживания или надежного захвата ингалятора 600. Панели 612 конфигурируются на их нижних краях, например, с фланцем, для формирования направляющих для адаптации и поддержки боковых крылышек 666 на контейнере для картриджа. Фиг.26 показывает обратную поверхность 652 мундштука 630, конфигурируемую для удерживания контейнера для картриджа в герметичном положении или в положении удерживания, и в этой области, обратная поверхность 652 продувается по отношению к верхней части контейнера 651 картриджа. Обратная поверхность 615 мундштука конфигурируется, чтобы она имела вогнутую или полую форму, так что когда контейнер 651 перемещается в положение ингаляции или в положение дозирования, вход 656 для воздуха создается с помощью стенки контейнера и обратной поверхности мундштука. Затем устанавливается путь для потока воздуха между входом 656 и распределительным портом 627.
Фиг.25 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.24, где компонент картриджа находится в открытой конфигурации, которая позволяет воздуху протекать через внутреннее пространство картриджа. Фиг.26 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.24, в среднем продольном сечении, где контейнер 651 находится в положении удерживания. Фиг.27 иллюстрирует общий вид ингалятора, показанного на фиг.25, в среднем продольном сечении, где картридж находится в открытом положении или в положении дозирования. В конфигурации дозирования, входной порт 656 контейнера образует проход для воздуха вместе с распределительным портом 627, который находится в сообщении с проходом 640 для воздуха мундштука. Контейнер 651 поддерживается крылышками 666 контейнера посредством параллельных направляющих и обратной поверхности устройства.
Общие виды альтернативного варианта осуществления ингалятора для сухого порошка иллюстрируются на фиг.29-34. В этом варианте осуществления, ингалятор может находиться в закрытой конфигурации удерживания и в закрытой конфигурации дозирования. Фигуры изображают ингалятор с картриджем или без него, и изображают его относительно круглый, дискообразный корпус, сформированный частью мундштука 730 и оболочкой 720 и имеющий верхнюю и нижнюю поверхности. Мундштук 730 имеет входной порт 710 и выходной порт 735, и отверстие 755 на его обратной поверхности. Мундштук 730 конфигурируется, чтобы он определял верхнюю часть 731 корпуса ингалятора, и присоединяется с возможностью перемещения с помощью узла 760 поворота, который позволяет ингалятору открываться из положения удерживания при угловом движении для загрузки и выгрузки картриджа. Мундштук 730 может также иметь возможность вращательного движения относительно оболочки 720 из положения удерживания в закрытое положение, положение дозирования ингалятора, на угол примерно 180°. Фиг.30A иллюстрирует также картридж 780 с медикаментом для использования вместе с этим ингалятором, который также изображен на фиг.40-44 и содержит верхнюю часть или крышку 756 и контейнер 751, конфигурируемый для вставки в держатель 715 внутри оболочки 720. Оболочка 720 содержит держатель 715 для картриджей и конфигурируется для определения нижней части корпуса ингалятора. Фиг.30A, 30B и 31 показывают ингалятор в конфигурации удерживания, где мундштук 730 и оболочка 720 находятся в положении, которое может сделать возможным загрузку картриджей. Когда картридж для медикамента устанавливается в держатель 715, как иллюстрируется на фиг.30B, 31, 32 и 34, мундштук 730 имеет механизм зацепления с оболочкой, такой как кольцо защелки, и может поворачиваться относительно оболочки 720. Фиг.30A дополнительно показывает, что мундштук 730 может зацепляться с промежуточной структурой или приспособлением 717 для вращения, которое конфигурируется для адаптации к оболочке 720 с помощью механизма кольца и бороздки, и конфигурируется для удерживания картриджа. Как показано на фиг.32, мундштук 730 также зацепляется с верхней частью картриджа 756, определяющей проход для воздуха между верхней частью картриджа и проходом 740 для воздуха мундштука, где при перемещении, мундштук 730 и верхняя часть картриджа 756 перемещается вместе относительно оболочки 720 для позиционирования выпуклости 726 картриджа поверх контейнера 751, совмещая распределительные порты 727 поверх контейнера 751 и держателя 715. Входной порт 719 определяется верхней частью картриджа 756, расположенной поверх контейнера 751, чтобы сделать возможным поступление воздуха в картридж 780, и через распределительные порты 727 в конфигурации дозирования. Фиг.33 и 34 иллюстрируют ингалятор в закрытой конфигурации дозирования, где поворот ингалятора поверх контейнера 751 для картриджа также определяет сообщение потоков воздуха между входным портом 710 ингалятора корпуса ингалятора, расположенным поверх узла 760 поворота, и внутреннего пространства корпуса ингалятора с входом 719 картриджа, которое помещает ингалятор в закрытую конфигурацию дозирования. Часть потока воздуха, поступающая в корпус ингалятора через входной порт 710, поступает на вход 719 картриджа и выходит через распределительные порты 727 в отверстие 755 мундштука, а затем встречает движущийся в обход воздух, который поступает в проход 740 мундштука, перед достижением выходного порта 735 и попаданием пользователю. В этом варианте осуществления, ингалятор конфигурируется, чтобы он имел структуру совмещения в заданных местах для индикации положения дозирования и положения удерживания, когда они достигаются во время вращательного перемещения мундштука. Как и для других вариантов осуществления в настоящем документе, часть потока при использовании отклоняется и остается циркулировать во внутреннем объеме контейнера для облегчения захвата и подъема порошкообразного медикамента в контейнере и для облегчения деагломерации порошка с формированием малых масс порошка, которые могут выходить через распределительные порты.
Варианты осуществления картриджа для использования вместе с ингаляторами, как описано выше, такие как картриджи 150, 170, 780 и 800, иллюстрируются, соответственно, на фиг.4B и 35; фиг.151 и 39A; фиг.40 и фиг.45. Настоящие картриджи конфигурируются для удерживания сухого порошкообразного медикамента в положении хранения, плотной герметизации или удерживания и могут переконфигурироваться внутри ингалятора из положения удерживания порошка в конфигурацию ингаляции или дозирования. В определенных вариантах осуществления, картридж содержит крышку или верхнюю часть и контейнер, имеющий одно или более отверстий, имеет конфигурацию удерживания и конфигурацию дозирования, наружную поверхность, внутреннюю поверхность, определяющую внутренний объем; и конфигурация удерживания ограничивает сообщение с внутренним объемом, а конфигурация распределения образует проход для воздуха через указанный внутренний объем, чтобы позволить потоку воздуха входить во внутренний объем и выходить из него заданным образом. Например, контейнер для картриджа может конфигурироваться так, что поток воздуха, поступающий на вход для воздуха картриджа, направляется через выходы для воздуха внутри внутреннего объема, чтобы отмерять медикамент, покидающий картридж, так что скорость высвобождения порошка контролируется; и при этом поток воздуха в картридже может переворачивать по существу перпендикулярно к направлению потока на выходе для воздуха, перемешивать и псевдоожижать порошок во внутреннем объеме перед его выходом через распределительные отверстия.
Фиг.35-38B дополнительно иллюстрируют картридж 150, содержащий верхнюю часть или крышку 156, и контейнер 151, определяющий внутреннее пространство или объем. Фиг.36 иллюстрирует верхнюю часть 156 картриджа, имеющую противоположные края и содержащую область 154 углубления и выпуклость 126 на противоположных краях продольной оси X, и набор относительно прямоугольных панелей 152 вдоль боковых сторон и вдоль продольной оси X, которые конфигурируются как единое целое и присоединяются к верхней части 156 на своих краях. Граница 158 верхней части 156 картриджа простирается вниз и составляет единое целое с панелями 152. Панели 152 простираются вниз от каждой стороны верхней части 156 в продольной оси X и отделены от области выпуклости 126 и от области углубления 154 продольным пространством или щелью 157. Фиг.35-37 также показывают каждую панель 152, дополнительно содержащую фланец 153, структурно конфигурируемую для зацепления с выступами или крылышками 166 контейнера 151, поддерживают контейнер 151 и позволяют контейнеру 151 перемещаться из положения удерживания под областью углубления 154 в положение дозирования под областью выпуклости 126. Панели 152 структурно конфигурируются со стопором 132 на каждом краю, чтобы предотвратить перемещение контейнера 151 за их край, где они прикреплены к границе 158. В этом варианте осуществления, контейнер 151 или крышка 156 может иметь возможность перемещения, например, посредством поступательного перемещения на верхней части 156, или верхняя часть 156 может иметь возможность перемещения относительно контейнера 151. В одном из вариантов осуществления, контейнер 151 может иметь возможность перемещения посредством скольжения на фланцах 153 на крышке 156, когда крышка или верхняя часть 156 является стационарной, или крышка 156 может иметь возможность перемещения посредством скольжения на стационарном контейнере 151, в зависимости от конфигурации ингалятора. Границ 158 вблизи выпуклости 126 имеет область углубления, которая образует часть периметра входного порта 119 в конфигурации дозирования для картриджа.
Фиг.37 иллюстрирует вид снизу картриджа 150, показывающий соотношение структур в конфигурации удерживания, таких как контейнер 151, распределительные порты 127, панели 152, фланцы 153 и область под выпуклостью 126 или обратная поверхность 168, которая является относительно полой или углубленной. Фиг.38A иллюстрирует поперечное сечение через среднюю продольную ось X картриджа 150 в конфигурации удерживания и показывает контейнер 151 в плотном контакте с крышкой 156 в области углубления 154 и поддерживаемый фланцами 153. Обратная поверхность выпуклости 126 является полой и может быть видна в более высоком положении, чем верхняя граница контейнера 151. Фиг.38B иллюстрирует картридж 150 в конфигурации дозирования, где верхняя граница контейнера 151 и панель 158 под областью выпуклости 126 образуют входной порт 119, который делает возможным поступление потока во внутреннее пространство картриджа 151.
В другом варианте осуществления, поступательно перемещаемый картридж 170 иллюстрируется на фиг.39A-39I, он представляет собой альтернативный вариант осуществления картриджа 150 и может использоваться, например, вместе с ингалятором 302, изображенным на фиг.15C-15L. Фиг.39A изображает картридж 170, содержащий полость, содержащую верхнюю часть или крышку 172, и контейнер 175, определяющий внутреннее пространство, где картридж показан в конфигурации удерживания. В этой конфигурации картриджа, верхняя часть картриджа 172 конфигурируется для формирования уплотнения вместе с контейнером 175 и контейнер или крышка может перемещаться относительно другого элемента пары. Картридж 170 может конфигурироваться из положения удерживания (фиг.39A и 39H) в положение дозирования (фиг.39C-39G и 39I) и в положение выбрасывания (не показано), например, в средней части картриджа, чтобы показать, что картридж уже использован. Фиг.39A также иллюстрирует различные особенности картриджа 170, где верхняя часть 172 содержит боковые панели 171, конфигурируемые, чтобы они частично покрывали контейнер снаружи. Каждая боковая панель 172 содержит фланец 177 на своем нижнем краю, который образует направляющие для поддержания структур контейнера 175 в виде крылышек, что делает возможным перемещение контейнера 175 вдоль нижней границы верхней части 172. Верхняя часть 172 картриджа дополнительно содержит наружную относительно плоскую поверхность на одном краю, относительно прямоугольную выпуклость 174, имеющую отверстие или распределительный порт 173, и вогнутую или углубленную область, конфигурируемую внутри для поддержания содержимого контейнера 175 при плотной герметизации. В одном из вариантов осуществления, распределительный порт может конфигурироваться, чтобы он имел различные размеры, например, ширина и длина отверстия может составлять примерно от 0,025 см примерно до 0,25 см в ширину и примерно от 0,125 см примерно до 0,65 см в длину на его входе во внутреннее пространство картриджа. В одном из вариантов осуществления, вход в распределительный порт составляет приблизительно от 0,06 см в ширину до 0,3 см в длину. В определенных вариантах осуществления, верхняя часть картриджа 172 может иметь различные формы, которые могут содержать поверхности захвата, например, выступы 176, 179, и другие конфигурации для ориентирования картриджа в правильной ориентации для соответствующего размещения в держателе, и фиксирующий механизм, например, закругленный или скошенный край 180 для надежной адаптации к соответствующему ингалятору. Фланцы, внешняя геометрия выпуклости, выступы и различные другие формы могут составлять ключевые поверхности, которые могут показывать, облегчать и/или делать необходимым правильное размещение картриджа в ингаляторе. В дополнение к этому, эти структуры могут изменяться от одной системы пары ингалятор-картридж к другой для приведения в соответствие конкретного медикамента или дозы, поставляемой с помощью картриджа, с конкретным ингалятором. Таким образом, может предотвращаться размещение картриджа, предназначенного для ингалятора, связанного с первым медикаментом или дозой, или его работа вместе со сходным ингалятором, связанным со вторым медикаментом или дозой.
Фиг.39B представляет собой вид сверху, иллюстрирующий общую форму верхней части 172 картриджа с выпуклостью 174, распределительным портом 173, областью 178 углубления и выступами 176 и 179. Фиг.39C представляет собой вид снизу картриджа 170, показывающий контейнер 175 в положении удерживания, поддерживаемый с помощью его выступов 182 в виде крылышек и с помощью каждого фланца 177 из верхней части 172. Фиг.39D изображает картридж 170 в конфигурации дозирования, дополнительно содержащей вход 181 для воздуха, сформированный с помощью выреза в верхней части 172 картриджа и верхней границы контейнера 175. В этой конфигурации, вход 181 для воздуха находится в сообщении с внутренним пространством картриджа и образует проход для воздуха вместе с распределительным портом 173. При использовании, вход 181 для воздуха картриджа конфигурируется для направления потока воздуха, поступающего во внутреннее пространство картриджа, на распределительный порт 173.
Фиг.39F иллюстрирует вид сбоку картриджа 150, показывающего соотношение структур в конфигурации дозирования, таких как контейнер 175, выпуклость 174, боковые панели 172 и выступ 176. Фиг.39G иллюстрирует картридж 170 в конфигурации дозирования, для использования, и содержащий контейнер 175 и верхнюю часть 172, имеющую относительно прямоугольный вход 181 для воздуха и относительно прямоугольный распределительный порт 173, прокалываемые сквозь выпуклость 174, которая располагается приблизительно по центру на верхней поверхности верхней части 172 картриджа. Выпуклость 174 конфигурируется, чтобы она входила в отверстие в пределах стенки мундштука ингалятора. Фиг.39H и 39I иллюстрируют сечения через среднюю продольную ось X картриджа 170 в конфигурации удерживания и конфигурации дозирования, соответственно, показывая контейнер 175 в контакте с областью 178 углубления обратной поверхности и крышкой 172 и поддерживаемый фланцами 177, которые формируют направляющие для скольжения контейнера от одного положения до другого. Как показано на фиг.39H, в конфигурации удерживания, контейнер 175 образует уплотнение вместе с обратной поверхностью верхней части 172 картриджа в области 178 углубления. Фиг.39I изображает картридж 170 в конфигурации дозирования, где контейнер находится на противоположном краю области 181 углубления, и контейнер 175 и верхняя часть картриджа образуют вход для воздуха 181, который делает возможным поступление воздуха из окружающей среды в картридж 170, а также формирование прохода для воздуха с помощью распределительного порта 173 и внутреннего пространства контейнера 175. В этом варианте осуществления, обратная поверхность верхней части картриджа, где достигается положение дозирования, является относительно плоской и внутренняя поверхность контейнера 175 конфигурируется, чтобы она имела примерно U-образную форму. Выпуклость 174 конфигурируется, чтобы она слегка выступала выше верхней поверхности верхней части картриджа 172.
В другом варианте осуществления картриджа, картридж 780 описывается выше со ссылками на фиг.30A и иллюстрируется в настоящем документе на фиг.40-44. Картридж 780 может адаптироваться для ингаляторов для сухого порошка, описанных в настоящем документе, и является особенно пригодным для использования вместе с ингалятором с механизмом вращения для перемещения ингалятора из конфигурации удерживания в положение дозирования, когда верхняя часть картриджа может перемещаться относительно контейнера, или для перемещения контейнера относительно верхней части при достижении совмещения распределительных портов с контейнером до положения дозирования, или для перемещения либо контейнера, либо верхней части до конфигурации удерживания.
Как описано выше, фиг.40-44 дополнительно иллюстрируют общие виды одного из вариантов осуществления картриджа 780 для использования, например, вместе с ингалятором на фиг.29, и показывают картридж в конфигурации удерживания, содержащий верхнюю часть картриджа или крышку 756 и контейнер 751, соединенные друг с другом как единое целое. Контейнер 751 и верхняя часть 756 могут перемещаться относительно друг друга при вращательном движении из положения удерживания в положение дозирования или ингаляции и обратно. Верхняя часть картриджа 756 является относительно круглой по форме и также содержит область 754 углубления и приподнятую область или выпуклость 726, имеющую распределительные порты 727 и круговую панель 752, простирающуюся вниз для окружения собою контейнера 751 и прикрепления к нему, и для определения внутреннего пространства. Верхняя часть 756 также имеет приподнятую верхнюю границу или верхний край 759, конфигурируемый для адаптации вместе с ингалятором, и бороздку на внутренней поверхности панели 752 для зацепления с контейнером 751.
Фиг.41 иллюстрирует деталировочный вид варианта осуществления картриджа на фиг.40, показывающий контейнер 751, определяющий камеру 757 для удерживания медикамента, которая составляет единое целое с относительно круглой верхней частью 747, большего диаметра, по отношению к указанной камере, и конфигурируется для получения механизма зацепления, для зацепления и перемещения относительно верхней части картриджа 756. Фиг.42 показывает, например, что верхняя граница 758 контейнера может иметь круговую конфигурацию, например, конфигурацию кольца защелки, для зацепления с бороздкой 761 панели 752 с формированием картриджа 780. Фиг.42 также иллюстрирует общий вид варианта осуществления картриджа на фиг.40 в сечении через перпендикулярную ось и в конфигурации удерживания, показывая область 754 углубления, герметизирующую контейнер 751, и обратную поверхность 767 выпуклости 726, которая является полой. Когда область углубления находится поверх камеры контейнера или его внутреннего объема 757, картридж находится в конфигурации удерживания, как иллюстрируется на фиг.42.
Фиг.43 иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.40 в конфигурации дозирования, где камера 757 контейнера 751 находится непосредственно под выпуклостью 726 и картридж конфигурируется, чтобы он имел входной порт 719 в сообщении с распределительными портами 727. Фиг.44 иллюстрирует общий вид этого варианта осуществления в поперечном сечении и в конфигурации дозирования, чтобы показать вход 719 для воздуха и положение контейнера и выпуклости 726 с распределительными портами 727. В этом варианте осуществления, область 754 углубления крышки 756 и область 747 контейнера образуют плотный стык или герметизацию друг с другом.
Входной порт для воздуха картриджа, для использования вместе с настоящими ингаляторами, может конфигурироваться в любой точке на картридже так, что порошкообразный медикамент внутри контейнера может оставаться в положении удерживания перед ингаляцией. Например, фиг.45, 46A, 46B, 47A и 47B иллюстрируют два альтернативных варианта осуществления картриджа для использования вместе с ингалятором для сухого порошка, содержащих крышку или верхнюю часть 856, контейнер 851, структурно конфигурируемый как на фиг.35-39, выше. В этом варианте осуществления, однако, вход 819 для воздуха во внутреннее пространство картриджа может включаться в верхнюю часть или крышку 851 картриджа вместе с одним или более распределительными портами 827. В этом варианте осуществления, картридж содержит контейнер 851 и крышку или верхнюю часть 856. Крышка или верхняя часть 856 могут снабжаться бороздкой на своей внутренней поверхности для зацепления с верхней границей контейнера 851 в качестве замкового механизма. Картридж также может снабжаться уплотнением 860 для удержания порошкообразного медикамента внутри картриджа и может изготавливаться, например, из пластиковой пленки или ламинированной фольги. Герметизация 860 может изготавливаться, чтобы она содержала один картридж для использования одной дозы или множество однодозовых картриджей на полоске. Крышка 856 содержит, по меньшей мере, два порта, из которых, по меньшей мере, один работает в качестве входа для воздуха, а другой представляет собой распределительный порт. Фиг.46A и 46B иллюстрируют вариант осуществления картриджа на фиг.45, содержащий контейнер 851, который может адаптироваться для крышки 856, где примерно квадратная крышка имеет входной порт 819, относительно круглый, и два выходных порта 827, и боковую панель 852, конфигурируемую, чтобы она имела бороздку для адаптации к контейнеру 851, где контейнер 851 имеет примерную форму чашки и имеет выступ на своей верхней границе для зацепления с крышкой 856. Фиг.46B иллюстрирует общий вид одного из вариантов осуществления картриджа на фиг.45 в сечении и в конфигурации дозирования. В этом варианте осуществления, вход для воздуха в верхней части картриджа может иметь различные конфигурации. Например, фиг.47A и 47B иллюстрируют один из альтернативных вариантов осуществления картриджа 800, в котором верхняя часть картриджа 856 является примерно полукруглой и плоской по форме и имеет входной порт для воздуха, прямоугольный по форме. В этом варианте осуществления, контейнер и верхняя часть картриджа могут изготавливаться из термоформируемого материала, например, из исходного материала полиэтилена терефталата, для облегчения производства.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, картриджи могут конфигурироваться для доставки стандартной единичной, заранее отмеренной дозы сухого порошкообразного медикамента. Картриджи, такие как картридж 150, 170, 780 и 800, могут структурно конфигурироваться, чтобы они содержали дозу, например, от 0,1 мг примерно до 50 мг сухого порошкообразного препарата. Таким образом, размер и форма контейнера могут изменяться в зависимости от размера ингалятора и количества или массы порошкообразного медикамента, который должен доставляться. Например, контейнер может иметь относительно цилиндрическую форму с двумя относительно плоскими противоположными сторонами и иметь приблизительное расстояние между ними примерно от 0,4 см примерно до 2,0 см. Для оптимизации рабочих характеристик ингалятора, высота внутреннего пространства картриджа вдоль оси Y может изменяться в зависимости от количества порошка, который, как предполагается, будет содержаться в камере. Например, наполнение от 5 мг до 15 мг порошка может потребовать оптимальной высоты примерно от 0,6 см примерно до 1,2 см.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается картридж для медикамента для ингалятора для сухого порошка, содержащий: полость, конфигурируемую для удерживания медикамента; по меньшей мере, один входной порт, чтобы сделать возможным поток в полость, и, по меньшей мере, один распределительный порт, чтобы сделать возможным поток из камеры; по меньшей мере, один входной порт конфигурируется для направления, по меньшей мере, части потока, поступающего, по меньшей мере, в один входной порт, по меньшей мере, в один распределительный порт внутри камеры в ответ на разность давлений. В одном из вариантов осуществления, картридж ингалятора формируется из пластика из полиэтилена. Картридж имеет контейнер, который имеет внутреннюю поверхность, определяющую внутренний объем, и содержит нижнюю и боковые стенки, составляющие единое целое друг с другом, и имеющие одно или более отверстий. Он может иметь чашеобразную структуру, имеющую одно отверстие с бортиком, и она формируется посредством верхней части картриджа и нижней части контейнера, которые могут конфигурироваться для определения одного или более входных портов и одного или более распределительных портов. Верхняя часть картриджа и нижняя часть контейнера могут конфигурироваться в положении удерживания и в положении распределения или дозирования.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, ингалятор для сухого порошка и картридж образуют систему ингаляции, которая может структурно конфигурироваться для получения перестраиваемого или моделируемого сопротивления потоку воздуха, поскольку оно может быть получено посредством изменения площади поперечного сечения в любом сечении проходов для потока воздуха в системе. В одном из вариантов осуществления, система ингалятора для сухого порошка может иметь значение сопротивления потоку воздуха примерно от 0,065 примерно до 0,200 (√кПа)/литр в минуту. В других вариантах осуществления, может использоваться контрольный клапан для предотвращения протекания воздуха через ингалятор до тех пор, пока не будет получен желаемый перепад давлений, такой как 4 кПа, в этот момент желаемое сопротивление достигает значения, находящегося в пределах, приведенных здесь.
Фигуры 48-54 иллюстрируют еще один вариант осуществления ингалятора для сухого порошка. Фиг.48 изображает ингалятор 900 в открытой конфигурации, который структурно конфигурируется подобно ингалятору 300, показанному на фиг.12-15B. Ингалятор 900 содержит сборку 920 мундштука 930 и оболочки, которые соединены друг с другом с помощью узла поворота так, что мундштук 930 поворачивается относительно сборки 920 с оболочкой, кроме того, мундштук 930 содержит формированные как единое целое боковые панели 932, более широкие, чем оболочка 920, которые зацепляются с выступами 905 оболочки, с получением закрытой конфигурации ингалятора 900. Мундштук 930 дополнительно содержит вход 910 для воздуха, выход 935 для воздуха; проход 940 для потока воздуха, проходящий от входа 910 для воздуха до выхода 935 для воздуха, для контакта с губами или ртом пользователя, и отверстие 955 на нижней стенке или на нижней поверхности, которая сообщается с проходом 940 для потока воздуха ингалятора. Фиг.49 иллюстрирует ингалятор 900 на деталировочном виде, показывая составляющие детали ингалятора, включая сборку 920 мундштука 930 и оболочки. Как изображено на фиг.49, мундштук конфигурируется как один компонент и дополнительно содержит балку, цилиндр или трубку 911, конфигурируемую вместе с зубцами или шестеренкой 913 для сочленения с оболочкой 920, так что перемещение мундштука 930 относительно оболочки 920 в угловом направлении достигает закрывания устройства. Может предусматриваться канал 912 для воздуха в оболочке, который может направлять поток воздуха в направлении входа 910 для воздуха мундштука. Канал 912 для воздуха конфигурируется так, что при использовании, палец пользователя, расположенный поверх канала, не может ограничивать или перекрывать поток воздуха в проход 940 для воздуха.
Фиг.48 иллюстрирует сборку 920 оболочки, содержащую область 908 для размещения установки картриджа и вырез 918, который конфигурируется для определения входа для воздуха, когда ингалятор находится в закрытой конфигурации. Фиг.49 иллюстрирует оболочку 920 как полость, дополнительно содержащую две составляющих детали, для простоты производства, хотя может использоваться меньшее или большее количество деталей, включая кассету 922 и покрытие 925. Кассета 922 конфигурируется с вырезами 914, конфигурируемыми вблизи ее дальнего края, который заключает балку, цилиндр или трубку 911, при формировании узла поворота вместе с мундштуком 930. Кассета 922 также заключает в себе салазки 917. Салазки 917 конфигурируются, чтобы они могли перемещаться внутри кассеты 922, и имеют область 921 для приема картриджа и структуру типа консоли, имеющую отверстие 915 для зацепления с зубцами или шестеренкой 913 мундштука 930, так что при закрывании устройства для использования, перемещение мундштука 930 относительно оболочки 920 перемещает салазки в направлении приближения, что приводит к стыковке салазок и контейнера для картриджа, установленного в держателе или в области 908 установки ингалятора, и переносит контейнер из положения удерживания в положение дозирования. В этом варианте осуществления, картридж, установленный в держателе 908 картриджа, имеет входное отверстие для воздуха в конфигурации дозирования, когда оно направлено в сторону ближнего края ингалятора или пользователя. Покрытие 925 оболочки конфигурируется так, что оно может надежного присоединяться к кассете 922, например, с помощью выступов 926, простирающихся от нижней границы, в качестве фиксирующего механизма. Фиг.50 иллюстрирует ингалятор 900 в открытой конфигурации, изображая положение и ориентацию картриджа 150 в конфигурации удерживания для установки на ингаляторе. Фиг.51 дополнительно иллюстрирует ингалятор 900 в открытой конфигурации с картриджем 150, установленным на держателе картриджа в конфигурации удерживания. Фиг.52 иллюстрирует среднее продольное сечение ингалятора на фиг.51, показывая положение шестеренки 913 относительно салазок 917 в конфигурации удерживания контейнера 151 картриджа, который располагается встык с салазками 917. В этом варианте осуществления, контейнер 151 перемещается относительно верхней части 156 картриджа. При закрывании ингалятора 900 (фиг.53), и когда мундштук 930 перемещается для достижения закрытой конфигурации, салазки 917 толкают контейнер 151 до тех пор, пока не будет достигнута конфигурация дозирования, и отверстие 955 мундштука скользит поверх выпуклости 126 картриджа, так что распределительные порты 127 находятся в сообщении с проходом 940 мундштука и устанавливается путь для потока воздуха для дозирования через отверстие 918 входа для воздуха, вход для воздуха 919 картриджа и распределительные порты 127 в проходе 940 для воздуха. Как видно на фиг.54, мундштук 930 и, следовательно, проход 940 для воздуха имеют относительно сужающуюся конфигурацию в форме песочных часов, приблизительно от середины до дальнего края. В этом варианте осуществления, салазки 917 конфигурируются так, что когда ингалятор открыт после использования, салазки не могут переконфигурировать картридж в конфигурацию удерживания. В некоторых версиях этого варианта осуществления, может быть возможным или желательным переконфигурирование картриджа.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, отверстия ингалятора, например, 155, 255, 355, 955, могут снабжаться герметизацией, например, сминаемыми ребрами, совмещаемыми поверхностями, манжетами и уплотнительными кольцами, для предотвращения протечки потока воздуха в систему, так что поток воздуха проходит только через картридж. В другом варианте осуществления, для получения герметизации, может предусматриваться герметизация для картриджа. Ингаляторы также снабжают одной или несколькими зонами деагломерации, которые конфигурируются для сведения к минимуму отложения порошка или его осаждения. Зоны деагломерации предусматриваются, например, в картридже, в том числе, в контейнере, и в распределительных портах, и в одном или нескольких положениях в проходе для воздуха мундштука.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, система ингалятора для сухого порошка конфигурируется, чтобы она имела заданное распределение баланса потоков при использовании, имея первый путь для поток через картридж и второй путь для потока, например, через проход для воздуха мундштука. Фиг.55 и фиг.56 изображают схематическое представление проходов для воздуха, установленных с помощью структурных конфигураций картриджа и ингалятора, которые направляют баланс распределения потоков. Фиг.55 изображает общее направление потока внутри картриджа в положении распределения или дозирования ингалятора для сухого порошка, как показано стрелками. Фиг.56 иллюстрирует перемещение потока для одного из вариантов осуществления ингалятора для сухого порошка, показывая пути потоков ингалятора в положении дозирования, как показано стрелками.
Баланс потока массы внутри ингалятора составляет приблизительно 10%-70% объема, проходящих через путь для потока картриджа, и примерно 30%-90% через начальную часть прохода мундштука. В этом варианте осуществления, распределение потока воздуха через картридж перемешивает медикамент переворачивающим образом для псевдоожижения или превращения в аэрозоль сухого порошкообразного медикамента в контейнере для картриджа. Поток воздуха, псевдоожижающий порошок внутри контейнера затем поднимает порошок и постепенно позволяет ему покидать контейнер для картриджа через распределительные порты, затем сдвиг от потока воздуха, поступающего в проход мундштука, сходится с потоком воздуха, содержащим медикамент, происходящим из контейнера для картриджа. Заданный или отмеренный выходной поток воздуха из картриджа сходится с обходным потоком воздуха, поступающим в проход для воздуха мундштука, для дополнительного разбавления и деагломерирования порошкообразного медикамента перед выходом из выходного порта мундштука и поступлением пациенту.
Еще в одном варианте осуществления, предусматривается система ингаляции для доставки сухого порошкообразного препарата пациенту, содержащая ингалятор, содержащий область для установки контейнера, конфигурированную для приема контейнера, и мундштук, имеющий, по меньшей мере, два входных отверстия и, по меньшей мере, одно выходное отверстие; при этом одно входное отверстие, по меньшей мере, из двух входных отверстий находятся в сообщении текучих сред с областью контейнера, и одно, по меньшей мере, из двух входных отверстий находится в сообщении текучих сред, по меньшей мере, с одним выходным отверстием через путь для потока, конфигурируемый в обход области контейнера, для доставки сухого порошкообразного препарата пациенту; при этом проход для потока, конфигурируемый в обход области контейнера, доставляет от 30% до 90% от всего потока, проходящего через ингалятор во время ингаляции.
В другом варианте осуществления, также предусматривается система ингаляции для доставки сухого порошкообразного препарата пациенту, содержащая ингалятор для сухого порошка, содержащий область контейнера и контейнер; указанный ингалятор для сухого порошка и контейнер, в сочетании, конфигурируются, чтобы они имели жесткие проходы для потоков в конфигурации дозирования и множество структурных областей, которые обеспечивают механизм деагломерации порошка системы ингаляции при использовании; при этом, по меньшей мере, один из множества механизмов для деагломерации представляет собой отверстие для вытеснения агломератов по размеру в области контейнера, имеющей самый маленький размер в пределах между 0,5 мм и 3 мм.
В альтернативном варианте осуществления, предусматривается система ингаляции для доставки сухого порошкообразного препарата пациенту, содержащая ингалятор для сухого порошка, содержащий мундштук и контейнер; указанный ингалятор для сухого порошка и контейнер, в сочетании, конфигурируются, чтобы они имели жесткие проходы для потоков в конфигурации дозирования и множество структурных областей, которые обеспечивают механизм деагломерации порошка системы ингаляции при использовании; при этом, по меньшей мере, один из множества механизмов для деагломерации представляет собой проход для воздуха, конфигурируемый в мундштуке, который направляет поток на выходное отверстие в сообщении текучих сред с контейнером. В конкретных вариантах осуществления, система ингаляции содержит контейнер, дополнительно содержащий механизмы для деагломерации когезивного порошка, который содержит чашеобразную структуру, конфигурируемую для направления потока, поступающего в контейнер, с целью его вращения, рециркуляции во внутреннем объеме чашеобразной структуры и подъема порошкообразного медикамента с тем, чтобы удерживать порошкообразные агломераты в потоке до тех пор, пока масса порошка не станет достаточно малой, перед выходом из контейнера. В этом варианте осуществления, чашеобразная структура имеет один или более радиусов, конфигурируемых для предотвращения застоя потока.
2
2
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, картридж структурно конфигурируется так, что он имеет входное отверстие вблизи распределительных портов по горизонтальной и вертикальной оси. Например, расстояние от входа до распределительных портов может составлять от расстояния в положении непосредственно после входа для воздуха и примерно до расстояния в пределах одной ширины картриджа, хотя это соотношение может изменяться в зависимости от скорости потока, физических и химических свойств порошка. Благодаря этому расстоянию, поток из входа пересекает отверстие в направлении распределительных портов внутри картриджа, составляя конфигурацию потока, которая не дает псевдоожиженному порошку или порошку, захваченному в потоке воздуха, покидать картридж. Таким образом, во время действия вдоха, поток, поступающий в контейнер для картриджа, может осуществлять переворачивание сухого порошкообразного препарата в контейнере для картриджа, и псевдоожиженный порошок, достигающий выходных или распределительных портов картриджа, может переноситься с помощью потока, поступающего на входной порт картриджа, при этом, выход из контейнера для картриджа для потока внутри картриджа является ограниченным. Из-за различий в инерции, плотности, скорости, взаимодействии зарядов, положении потока, только определенные частицы могут перемещаться по пути, необходимому для выхода из распределительных портов. Частицы, которые не проходят через выходной порт, должны продолжать переворачиваться до тех пор, пока они не приобретут соответствующую массу, заряд, скорость или положение. Этот механизм, в результате, может отмерять количество медикамента, покидающего картридж, и может вносить вклад в агломерацию порошка. Чтобы дополнительно помочь при отмеривании выходящего псевдоожиженного порошка, размер и количество распределительных портов могут изменяться. В одном из вариантов осуществления, используют два распределительных порта, конфигурируемых, чтобы они были круглыми по форме, каждый по 0,10 см в диаметре, и располагались вблизи входного отверстия около средней центральной линии контейнера, примерно на расстоянии до 0,2 см от центральной линии по направлению к входному порту для воздуха. Другие варианты осуществления могут, например, иметь распределительные порты различных форм, включая прямоугольные, где площадь поперечного сечения одного или нескольких распределительных портов находится в пределах от 0,05 см примерно до 0,25 см. В некоторых вариантах осуществления, пределы размеров распределительных портов могут составлять примерно от 0,05 см примерно до 0,25 см в диаметре. Могут использоваться и другие формы и площади поперечного сечения постольку, поскольку они являются сходными по площади поперечного сечения со значениями, приведенными в настоящем документе. Альтернативно, для более когезивных порошков могут предусматриваться более высокие значения площади поперечного сечения распределительных портов. В определенных вариантах осуществления, площадь поперечного сечения распределительного порта может быть увеличена в зависимости от размера агломератов относительно минимального отверстия порта или портов, так что длина относительно ширины порта остается большой. В одном из вариантов осуществления, приемное отверстие шире по размеру, чем ширина распределительного порта или портов. В вариантах осуществления, где приемное отверстие является прямоугольным, входное отверстие для воздуха имеет ширину, находящуюся в пределах примерно от 0,2 см примерно до максимальной ширины картриджа. В одном из вариантов осуществления высота составляет примерно 0,15 см, а ширина примерно 0,40 см. В альтернативных вариантах осуществления, контейнер может иметь высоту примерно от 0,05 см примерно до 0,40 см. В конкретных вариантах осуществления, контейнер может иметь примерно от 0,4 см примерно до 1,2 см в ширину и примерно от 0,6 см примерно до 1,2 см в высоту. В одном из вариантов осуществления, контейнер содержит один или более распределительных портов, и каждый из портов может иметь диаметр в пределах примерно от 0,012 см примерно до 0,25 см.
В конкретных системах ингаляции, предусматривается картридж для ингалятора для сухого порошка, содержащий верхнюю часть картриджа и контейнер, где верхняя часть картриджа конфигурируется относительно плоской и имеет одно или несколько отверстий и один или несколько фланцев, имеющих направляющие, конфигурируемые для зацепления с контейнером; указанный контейнер, имеет внутреннюю поверхность, определяющую внутренний объем, и соединяется с возможностью перемещения с направляющими на одном или нескольких фланцах на верхней части картриджа, и конфигурируется для достижения положения удерживания и положения распределения или дозирования посредством перемещения вдоль направляющих одного или нескольких фланцев.
2
2
В другом варианте осуществления, система ингаляции содержит полость, имеющую один или более выходных портов, конфигурированных для вытеснения массы порошка композиции сухого порошка, имеющего наименьший размер больший, чем 0,5 миллиметра и меньший, чем 3 мм. В одном из вариантов осуществления, картридж для ингалятора для сухого порошка содержит полость, имеющую две или более жестких детали; картридж имеет один или более входных портов и один или более распределительных портов, при этом один или более входных портов имеют общую площадь поперечного сечения, которая больше чем общая площадь поперечного сечения распределительных портов, включая при этом то, что общая площадь поперечного сечения одного или более распределительных портов находится в пределах от 0,05 см примерно до 0,25 см.
В одном из вариантов осуществления, способ деагломерации и диспергирования сухого порошкообразного препарата для ингаляции включает стадии: генерирования потока воздуха в ингаляторе для сухого порошка, содержащем мундштук и контейнер, имеющий, по меньшей мере, один входной порт и, по меньшей мере, один распределительный порт и содержащий сухой порошкообразный препарат; указанный контейнер формирует проход для воздуха между, по меньшей мере, одним входным портом и, по меньшей мере, одним распределительным портом и указанный входной порт направляет часть потока воздуха, поступающего в указанный контейнер, по меньшей мере, в один распределительный порт; предоставления возможности потоку воздуха для переворачивания порошка внутри контейнера так, чтобы поднимать и перемешивать сухой порошкообразный медикамент в контейнере, с формированием смеси потока воздуха и медикамента; и ускорения потока воздуха, покидающего контейнер, по меньшей мере, через один распределительный порт. В этом варианте осуществления, порошкообразный медикамент, который проходит через распределительные порты, может непосредственно ускоряться благодаря уменьшению площади поперечного сечения выходных портов относительно входного порта. Это изменение скорости может дополнительно деагломерировать псевдоожиженный и превращенный в аэрозоль порошкообразный медикамент во время ингаляции. В дополнение к этому, благодаря инерции частиц или групп частиц в псевдоожиженном медикаменте, скорости частиц, покидающих распределительные порты, не являются одинаковыми. Поток воздуха, движущийся в проходе мундштука быстрее, прикладывает движущую или сдвиговую силу к каждой частице или группе частиц псевдоожиженного порошка, движущегося медленнее, покидающему выходной или распределительный порт или порты, что может дополнительно деагломерировать медикамент.
Порошкообразный медикамент, который проходит через распределительный порт или порты, непосредственно ускоряется благодаря уменьшению площади поперечного сечения выходных или распределительных портов относительно контейнера, которые конструируются, чтобы они были более узкими по площади поперечного сечения, чем вход для воздуха контейнера. Это изменение в скорости может дополнительно деагломерировать псевдоожиженный порошкообразный медикамент. В дополнение к этому, благодаря инерции частиц или групп частиц в псевдоожиженным медикаменте, скорости частиц, покидающих распределительные порты, и скорость потока, проходящего через распределительные порты, не являются одинаковыми.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, порошок, покидающий распределительные порты, может дополнительно ускоряться, например, с помощью придаваемого изменения направления и/или скорости псевдоожиженного медикамента. Изменение направления движения псевдоожиженного порошка, покидающего распределительный порт и поступающего в проход мундштука, может осуществляться под углом примерно от 0° примерно до 180°, например, под углом примерно 90°, к оси распределительного порта. Изменение скорости и направления потока может дополнительно деагломерировать псевдоожиженный порошок, проходящий через проходы для воздуха. Изменение направления может осуществляться посредством изменения геометрической конфигурации прохода для потока воздуха и/или посредством ускорения потока воздуха, покидающего распределительные порты с помощью вторичного потока воздуха, поступающего на вход мундштука. Псевдоожиженный порошок в проходе мундштука расширяется и замедляется, когда он поступает в часть для перорального введения мундштука перед выходом, благодаря увеличению площади поперечного сечения прохода. Газ, захваченный внутри агломератов, также расширяется и может помочь в разрушении индивидуальных частиц. Это представляет собой дополнительный механизм деагломерации вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Поток воздуха, содержащий медикамент, может поступать в ротовую полость пациента и эффективно доставляться, например, в легочный кровоток.
Каждый из механизмов деагломерации, описанных в настоящем документе, и часть системы ингаляции представляют собой многостадийный подход, который доводит до максимума агломерацию порошка. Максимальная деагломерация и доставка порошка могут быть получены посредством оптимизации эффекта от каждого индивидуального механизма, включающего один или несколько проходов для ускорения/замедления, движущую силу или расширение газа, захваченного внутри агломератов, взаимодействие свойств порошка со свойствами материалов компонентов ингалятора, которые представляют собой неотъемлемую характеристику настоящей системы ингалятора. В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, ингаляторы снабжаются относительно жесткой системой проходов или трубок для воздуха для доведения до максимума деагломерации порошкообразного медикамента, так что имеется воспроизводимость высвобождения порошкообразного медикамента из ингалятора во время многократного использования. Поскольку настоящие ингаляторы снабжены проходами, которые являются жесткими или остаются одинаковыми и не могут изменяться, устраняются изменения в архитектуре проходов для воздуха, возникающие в результате прокола пленки или отслоения пленок, связанные с ингаляторами, известными из литературы, использующими блистерные упаковки.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается способ деагломерации порошкообразного препарата системе для ингаляции сухого порошка, включающий: доставку сухого порошкообразного препарата в контейнере, имеющем некоторый внутренний объем, в ингалятор для сухого порошка; предоставление возможности потоку для поступления в указанный контейнер, который конфигурируется для направления потока, для подъема, захвата и циркуляции сухого порошкообразного препарата до тех пор, пока порошкообразный препарат не будет содержать массы частиц порошка, достаточно малые для прохождения через одно или несколько распределительных отверстий в мундштук. В этом варианте осуществления, способ может дополнительно включать стадию ускорения масс порошка, захваченных в потоке, покидающем одно или несколько распределительных отверстий и поступающем в мундштук.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, сухой порошкообразный медикамент распределяется с воспроизводимостью из ингалятора менее примерно, чем за 2 секунды. Настоящая система ингалятора имеет высокое значение сопротивления, приблизительно от 0,065 примерно до 0,20 (√кПа)/литр в минуту. По этой причине, в системе, содержащей картридж, прикладываемые пиковые перепады давления ингаляции в пределах между 2 и 20 кПа дают в результате пиковые скорости потока через систему в пределах между 7 и 70 литров в минуту. Эти скорости потока приводят в результате к распределению более чем 75% содержимого картриджа в массах заполнения, находящихся в пределах между 1 и 30 мг порошка. В некоторых вариантах осуществления, эти рабочие характеристики достигаются конечными пользователями в пределах одного действия вдоха с получением процента распределения содержимого картриджа более чем 90%. В определенных вариантах осуществления, система ингалятора и картриджа конфигурируется для получения одной дозы посредством высвобождения порошка из ингалятора в виде непрерывного потока или в виде одного или более импульсов порошка, которые доставляются пациенту. В одном из вариантов осуществления, предусматривается система ингаляции для доставки сухого порошкообразного препарата в легкие пациента, содержащая ингалятор для сухого порошка, конфигурируемый, чтобы он имел проходы для потока с общим сопротивлением потоку в конфигурации дозирования, находящимся, по величине, в пределах от 0,065 примерно до 0,200 (√кПа)/литра в минуту. В этом и других вариантах осуществления, общее сопротивление потоку системы ингаляции является относительно постоянным в диапазоне разности давлений в пределах между 0,5 кПа и 7 кПа.
Структурная конфигурация ингалятора позволяет механизму деагломерации производить вдыхаемые фракции, большие, чем 50% и частицы, меньшие, чем 5,8 мкм. Ингаляторы могут высвобождать более чем 85% порошкообразного медикамента, содержащегося внутри контейнера, во время действия вдоха. Как правило, ингаляторы в настоящем документе, изображенные на фиг.151, могут высвобождать более чем 90% содержимого картриджа или содержимого контейнера менее чем за 3 секунды при разностях давлений в пределах между 2 и 5 кПа, с массами заполнения, находящимися в пределах до 30 мг.
Хотя настоящие ингаляторы описываются, прежде всего, как приводимые в действие дыханием, в некоторых вариантах осуществления, ингалятор может снабжаться источником для генерирования разности давлений, необходимой для деагломерирования и доставки сухого порошкообразного препарата. Например, ингалятор может адаптироваться к источнику газового привода, такого как источник накопленной энергии сжатого газа, например, от контейнера с азотом, который может предусматриваться на входных портах для воздуха. Может предусматриваться прокладка для захвата струи, так что пациент может вдыхать в комфортном темпе.
В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, ингалятор может предусматриваться как ингалятор, используемый многократно, или как ингалятор, предназначенный для одного использования. В альтернативных вариантах осуществления, сходный принцип деагломерации может адаптироваться для многодозовых ингаляторов, где ингалятор может содержать, например, множество структур, подобных картриджам, в одной кассете и отдельная доза может вызываться по потребности. В различных версиях этого варианта осуществления, многодозовый ингалятор может снабжаться достаточным количеством доз, например, для одного дня, недели или месяца получения лечения. В многодозовых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, оптимизируется удобство конечного пользователя. Например, при режимах, связанных с приемом пищи, дозировка, связанная с завтраком, обедом и ужином, получается для курса из 7 дней в одном устройстве. Дополнительное удобство для конечного пользователя обеспечивается индикаторным механизмом, который показывает день и дозировку, например, день 3 (D3), обеденное время (L). Иллюстративный вариант осуществления иллюстрируется на фиг.57-68, где ингалятор 950 имеет относительно круглую форму, содержащую множество стандартных единичных доз, как часть дискообразной системы картриджа. Ингалятор 950 содержит мундштук 952, имеющий вход 953 для воздуха и выход 954 для воздуха, и сборку 960 оболочки, мундштук 952 конфигурируется, чтобы он имел примерную форму песочных часов, и по этой причине проход 980 для воздуха (фиг.67) конфигурируется с соответствующей формой. Мундштук 952 также содержит покрытие для зацепления со сборкой 960 оболочки и проход 980 для воздуха, имеющий отверстие 985 (фиг.67), которое сообщается с внутренним пространством сборки 960 оболочки.
Фиг.58 представляет собой деталировочный вид ингалятора на фиг.57, показывающий составляющие детали, включая мундштук 952; сборку 960 оболочки, содержащую множество частей, включая нижнее покрытие или кассету 955, приводной механизм 956, имеющий собачку 957, дисковую систему картриджа с частью 958 нижней кассеты и частью 959 крышки и уплотнительный диск или пластинку 961. В одном из вариантов осуществления, может предусматриваться пружина с собачкой 957 для фиксации кассеты 958. Кассета 955 оболочки структурно конфигурируется так, чтобы она могла надежно зацепляться с мундштуком, например, с помощью соединения на защелках, ультразвуковой сварки, резьбы, и тому подобное. Фиг.59 иллюстрирует часть 958 нижней кассеты дисковой системы картриджа, показывая наружный шестеренчатый механизм 963 и внутренний шестеренчатый механизм 964 с относительным положением вокруг центральной оси диска картриджа. Система картриджа конфигурируется, чтобы она имела расположенное по центру отверстие для зацепления с приводным механизмом. Фиг.59 также показывает положение множества контейнеров 962 со стандартными единичными дозами, каждый из них конфигурируется с одинаковым размером и формой, и они располагаются радиально в направлении периферии дисковой системы картриджа. Фиг.60 иллюстрирует кассету оболочки, показывая приводной механизм 956 и систему собачки 957, 957' по месту, без возвратной пружины. Фиг.61 изображает нижнюю часть 958 дисковой системы картриджа, показывая множество контейнеров 962, расположенных радиально в диске, и показывая также относительно круглую приподнятую область 965, содержащую два выступа 966, размещенных в горизонтальной плоскости диска, и второй выступ 967, размещенный вдоль центральной оси и выступающий вверх, и перпендикулярный диску. Фиг.62 иллюстрирует кассету 955 оболочки с дисковой системой 958, 959 картриджа, приводным механизмом 956 и с системой собачки, собранными вместе с ней.
Фиг.63 изображает дисковую систему картриджа ингалятора 950 в собранной конфигурации, показывая множество контейнеров 962, и они могут соединяться друг с другом с зацеплением, обеспечивая удерживание порошка. Часть 959 крышки системы картриджа содержит множество верхних частей 970, подобных картриджам, которые при совмещении соответствуют контейнерам 962 нижней кассеты дисковой системы картриджей, чтобы они образовывали множество единиц картриджей со стандартными единичными дозами в дисковой системе картриджа. Совмещение крышки 959 системы картриджа и части нижней кассеты достигается с помощью части 959 крышки, имеющей расположенное по центру отверстие 969, конфигурируемое с двумя вырезами 968, которые надежно зацепляются с приподнятой областью части 958 нижней кассеты. В этом варианте осуществления, дисковая система картриджа также конфигурируется, чтобы она имела множество входов 971 для воздуха и множество распределительных портов 972, где каждый картридж для стандартной единичной дозы содержит, по меньшей мере, один вход 971 для воздуха и один или более распределительных портов 972. Фиг.64 показывает поперечное сечение дисковой системы 958, 959 картриджа, показывая вход 971 для воздуха, устанавливающий путь прохода для воздуха во внутреннем отделении контейнера, с распределительными портами 972, так что поток воздуха, поступающий в отделение со стандартной единичной дозой, поступает через вход 971 для воздуха, переворачивается внутри контейнера и выходит через распределительные порты.
Фиг.65 иллюстрирует сборку 960 оболочки, собранную вместе с составляющими ее деталями, в частности, иллюстрируется уплотнительный диск 961, содержащий отверстие 977, расположенное в направлении края диска, которое совмещается с распределительными портами 972 картриджа со стандартной единичной дозой дисковой системы картриджа в положении дозирования. Уплотнительный диск 961 также конфигурируется для герметизации распределительных портов 972 и входов 971 для воздуха в картридже со стандартной единичной дозой дисковой системы картриджа, за исключением того картриджа со стандартной единичной дозой, который находится в совмещении с отверстием 977. Таким образом, поддерживается удерживание порошка в заполненной системе картриджа. Уплотнительный диск 961 также имеет центральное отверстие 975 и множество структур, подобных пружинам, иллюстрируемых как волнистые элементы или перемычки 973, простирающиеся от внутренней части диска по отношению к центральной оси, которые образуют множество отверстий 976, которые делают возможным поток воздуха во внутреннее пространство ингалятора 950 и в картридж со стандартной единичной дозой, который распределяется, когда он находится в использовании. Фиг.66 представляет собой поперечное сечение сборки 960 оболочки, показывающее конфигурацию уплотнительного диска 961, который ограничивает проход воздуха в картридж со стандартной единичной дозой для всех единиц картриджей, за исключением отверстия 977 уплотнительного диска дисковой системы картриджа. Фиг.67 показывает ингалятор 950 в поперечном сечении, показывая конфигурацию дозирования, где мундштук показывает проход 980 для воздуха и отверстие 985 мундштука, совмещенное с распределительными портами 972 картриджа со стандартными единичными дозами и отверстиями 977 уплотнительного диска. Другие единицы в картридже удерживаются с помощью уплотнительного диска 961.
В этом варианте осуществления, устройство 950 ингалятора является простым при использовании и может использовать один картридж для одноразового и для многократного дозирования. После распределения всех доз, ингалятор может выбрасываться или перезаряжаться с помощью новой дисковой системы картриджей. В этом варианте осуществления, перемещение от начального положения до соседнего положения картриджа осуществляется с помощью приводного механизма 956 через комплементарную систему 957 собачки. Одна из собачек, которая прикреплена к приводному механизму, перемещает диск картриджа, в то время как другая удерживает диск картриджа на месте, в то время как приводной механизм возвращается в свое исходное положение.
Фиг.68-79 иллюстрируют один из альтернативных вариантов осуществления многодозового ингалятора 990, содержащего мундштук 952 и корпус ингалятора 991. Мундштук 952 имеет входной порт 953 для воздуха, выходной порт 954 для воздуха и конфигурируется, чтобы он имел примерную форму песочных часов, имея отверстие для сообщения с корпусом 991, и прикрепляется к корпусу 991 ингалятора. Фиг.69-73 описывают различные составляющие детали ингалятора 990. В этом варианте осуществления, корпус 991 ингалятора содержит несколько деталей, при этом дисковая система картриджа образует нижнюю часть корпуса 991. Фиг.74 показывает сборку шестеренчатого привода, содержащую первую шестерню 992 и вторую шестерню 993, ее используют для поворота картриджа со стандартной единичной дозой до совмещения с отверстием мундштука для распределения. Буквенно-числовая система индикации может наноситься на контейнер картриджа для обозначения стандартной единичной дозы, которая распределяется. Фиг.75 показывает систему единиц картриджей, содержащую часть 958 нижней кассеты, содержащей множество лунок или контейнеров 962 со стандартными единичными дозами, расположенных радиально, и множество входных портов для воздуха, и крышку или верхнюю часть 959, содержащую пластину покрытия картриджа, которая может приклеиваться или привариваться навсегда на нижний диск, содержащий лунки. Фиг.76 показывает вид сзади дисковой системы картриджа, и фиг.77 показывает вид спереди диска картриджа, содержащего множество верхних частей картриджа, которые могут перемещаться в картридже из положения удерживания в положение дозирования. Фиг.78 показывает вид снизу системы картриджа ингалятора 990, показывая положение с помощью номера, представленного, по меньшей мере, одним номером 994, в том порядке, в котором дозы распределяются. Фиг.79 показывает дисковое уплотнение, имеющее отверстие для совмещения с распределительными портами картриджа со стандартной единичной дозой дисковой системы картриджа.
В одном из вариантов осуществления, сухой порошкообразный медикамент может содержать, например, дикетопиперазин и фармацевтически активный ингредиент. В этом варианте осуществления, фармацевтически активный ингредиент или активный агент может представлять собой любой тип, в зависимости от заболевания или состояния, которое должно лечиться. В другом варианте осуществления, дикетопиперазин может содержать, например, симметричные молекулы и асимметричные дикетопиперазины, находящие применение при формировании частиц, микрочастиц, и тому подобное, которые могут использоваться в качестве систем носителей для доставки активных агентов к целевым положениям в организме. Термин 'активный агент' упоминается в настоящем документе как терапевтический агент или молекула, такая как белок или пептид, или биологическая молекула, которая должна инкапсулироваться, ассоциироваться, присоединяться, образовывать комплекс или захватываться или адсорбироваться на дикетопиперазиновом препарате. Любая форма активного агента может объединяться с дикетопиперазином. Система доставки лекарственных средств может использоваться для доставки биологически активных агентов, имеющих терапевтическую, профилактическую или диагностическую активность.
Один из классов агентов для доставки лекарственных средств, которые используются для получения микрочастиц, которые преодолевают проблемы в области фармацевтики, такие как нестабильность лекарственных средств и/или плохое поглощение, представляют собой 2,5-дикетопиперазины. 2,5-дикетопиперазины представлены соединением общей Формулы 1, как показано ниже, где E=N. Один или оба из атомов азота могут замещаться атомом кислорода, с получением замещенных аналогов дикетоморфолина и дикетодиоксана, соответственно.
Формула 1
Эти 2,5 дикетопиперазины, как показано, являются пригодными для доставки лекарственных средств, в частности, тех, которые несут кислотные группы R (смотри например, патенты США №№ 5352461, озаглавленный "Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System;" 5503852, озаглавленный "Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System;" 6071497 озаглавленный "Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine;" и 6331318 озаглавленный "Carbon-Substituted Diketopiperazine Drug Delivery System," каждый из которых включается в настоящий документ в качестве ссылки во всей его полноте относительно того, что он говорит относительно дикетопиперазинов и доставки лекарственных средств, опосредуемой дикетопиперазином). Дикетопиперазины могут формироваться в виде микрочастиц, адсорбирующих лекарственное средство. Это сочетание лекарственного средства и дикетопиперазина может придавать характеристики улучшенной стабильности и/или поглощения лекарственного средства. Эти микрочастицы могут вводиться посредством различных способов введения. В качестве сухих порошков, эти микрочастицы могут доставляться посредством ингаляции в конкретные области дыхательной системы, включая легкие.
Фумарил дикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; FDKP) является одним из предпочтительных дикетопиперазинов для респираторных применений:
FDKP обеспечивает выгодную матрицу микрочастиц, поскольку он имеет низкую растворимость в кислоте, но легко растворим при нейтральных или основных pH. Эти свойства позволяют FDKP кристаллизоваться при кислотных условиях, и кристаллы осуществляют самосборку, с образованием частиц. Частицы легко растворяются при физиологических условиях, когда pH нейтрален. В одном из вариантов осуществления, микрочастицы, описанные в настоящем документе, представляют собой микрочастицы FDKP, нагруженные активным агентом, таким как инсулин.
FDKP представляет собой хиральную молекулу, имеющую транс и цис изомеры по отношению к расположению заместителей на замещенных атомах углерода кольца DKP. Как описано в предварительной заявке на патент США № __/____, озаглавленной Diketopiperazine Microparticles With Defined Isomer Contents, поданной одновременно с настоящим описанием, более стойкие аэродинамические характеристики и воспроизводимость морфологии частиц, могут быть получены посредством ограничения содержания изомера примерно до 45-65% транс. Отношение изомеров может контролироваться при синтезе и перекристаллизации молекулы. Экспонирование для основания способствует эпимеризации кольца, приводящей к рацемизации, например, во время удаления защитных групп с конечных карбоксилатных групп. Однако увеличение содержания метанола в растворителе на этой стадии приводит к увеличению содержания транс изомера. Транс изомер является менее растворимым, чем цис изомеры, и контроль температуры и композиции растворителя во время перекристаллизации может использоваться для увеличения или уменьшения обогащения для транс изомера на этой стадии.
2
Микрочастицы, имеющие диаметр в пределах между примерно 0,5 и примерно 10 микронами, могут достигать легких, успешно проходя через большинство природных барьеров. Диаметр меньше примерно, чем 10 микрон необходим для прохождения изгиба гортани и диаметр примерно 0,5 микрона или больше необходим для предотвращения выдыхания частиц. Микрочастицы DKP с удельной площадью поверхности (SSA) в пределах между примерно 35 и примерно 67 м/г демонстрируют характеристики, преимущественные для доставки лекарственных средств в легкие, такие как улучшенные аэродинамические характеристики и улучшенное поглощение лекарственных средств.
Как описано во временной заявке на патент США № __/___, озаглавленной Diketopiperazine Microparticles With Defined Specific Surface Areas, поданной одновременно с настоящим описанием, распределение размеров и форма кристаллов FDKP определяются балансом между нуклеацией новых кристаллов и ростом существующих кристаллов. Оба явления сильно зависят от концентраций и пересыщения раствора. Характерный размер кристалла FDKP является индикацией относительных скоростей нуклеации и роста. Когда преобладает нуклеация, образуется много кристаллов, но они являются относительно малыми, поскольку все они конкурируют за FDKP в растворе. Когда преобладает рост, имеется меньше конкурирующих кристаллов и характерный размер кристаллов больше.
Кристаллизация сильно зависит от пересыщения, которое, в свою очередь, сильно зависит от концентрации компонентов в потоках исходных материалов. Более высокое пересыщение ассоциируется с образованием множества мелких кристаллов; более низкое пересыщение дает меньшее количество кристаллов с более высокими размерами. В терминах пересыщения: 1) увеличение концентрации FDKP увеличивает пересыщение; 2) увеличение концентрации аммиака сдвигает систему к более высоким pH, увеличивает равновесную растворимость и уменьшает пересыщение; и 3) увеличение концентрации уксусной кислоты увеличивает пересыщение посредством сдвига конечной концентрации к более низким pH, где равновесная растворимость ниже. Уменьшение концентрации этих компонентов оказывает противоположное воздействие.
Температура влияет на образование микрочастиц FDKP посредством ее влияния на растворимость FDKP и на кинетику нуклеации и роста кристаллов FDKP. При низких температурах, образуются мелкие кристаллы с высокими значениями SSA. Суспензии этих частиц демонстрируют высокую вязкость, что указывает на сильное притяжение между частицами. Диапазон температур примерно от 12 примерно до 26°C дает частицы с приемлемыми (или лучшими) аэродинамическими характеристиками для различных систем ингаляторов, включая системы ингаляторов, описываемые в настоящем документе.
Эти настоящие устройства и системы являются пригодными при респираторной доставке порошков с широким набором характеристик. Варианты осуществления настоящего изобретения включают системы, содержащие ингалятор, картридж со стандартной единичной дозой, составляющий с ним единое целое или устанавливаемый, и порошок с заданной характеристикой (характеристиками), обеспечивающий улучшенный или оптимальный диапазон рабочих характеристик. Например, устройства представляют собой эффективную машину для деагломерации и таким образом могут эффективно доставлять когезивные порошки. Это отличается от подхода, осуществляемого многими другими, где пытаются разрабатывать системы ингаляции для сухих порошков на основе сыпучих частиц или частиц с оптимизированным потоком (смотри, например, патенты США №№ 5997848 и 7399528, заявку на патент США № 2006/0260777; и Ferrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5(4) Article 60). Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения включают системы устройства плюс когезивный порошок.
Когезивность порошка может оцениваться в соответствии с его сыпучестью или коррелировать с оценками формы и нерегулярности, такой как шероховатость. Как обсуждается в Фармакопее США USP 29, 2006 section 1174 в области фармации повсеместно используют четыре методики для оценки сыпучести порошков: угол естественного откоса; индекс сжимаемости (Карра) и отношение Хауснера; поток через отверстие и методы сдвиговых ячеек. Для последних двух общей шкалы не разработано из-за различий в методологии. Поток через отверстие может использоваться для измерения скорости потока или, альтернативно, для определения критического диаметра, который делает возможным протекание. Важными переменными являются форма и диаметр отверстия, диаметр и высота слоя порошка и материал, из которого изготовлено устройство. Устройства сдвиговых ячеек включают цилиндрические, кольцевые и планарные виды и предлагают высокий уровень экспериментального контроля. Для любого из этих двух методов описания оборудования и методологии являются критичными, но, несмотря на отсутствие общей шкалы, они успешно используются для получения качественных и относительных характеризаций сыпучести порошка.
Угол естественного откоса определяется как угол, задаваемый конусообразной горкой материала относительно горизонтального основания, на который его высыпают. Отношение Хауснера представляет собой незанятый объем, деленный на утрамбованный объем (то есть объем после того, как трамбование больше не изменяет объем), или альтернативно, утрамбованную плотность, деленную на объемную плотность. Индекс сжимаемости (CI) может вычисляться из отношения Хауснера (HR) как
CI=100×(1-(1/HR))
Несмотря на некоторый разброс в результатах экспериментальных методов, опубликованы в целом принятые шкалы свойств сыпучести для угла естественного откоса, индекса сжимаемости и отношения Хауснера (Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72:163-168).
Характер сыпучести
Угол естественного откоса
Отношение Хауснера
Индекс сжимаемости(%)
Превосходный
25-30°
1,00-1,11
≤10
Хороший
31-35°
1,12-1,18
11-15
Средний
36-40°
1,19-1,25
16-20
Проходимый
41-45°
1,26-1,34
21-25
Плохой
46-55°
1,35-1,45
26-31
Очень плохой
56-65°
1,46-1,59
32-27
Очень, очень плохой
≥66°
1,60
≥38
Код CEMA дает несколько отличную характеризацию угла естественного откоса.
Угол естественного откоса
Сыпучесть
≤19°
очень сыпучий
20-29°
сыпучий
30-39°
средний
≥40°
забивающий
Порошки с характером текучести в соответствии с таблицей, выше, которые является превосходными или хорошими, могут характеризоваться в терминах когезивности как некогезивные или минимально когезивные, а порошки с меньшей сыпучестью - как когезивные, и с их дальнейшим делением на умеренно когезивные (соответствующие среднему или проходимому характеру сыпучести) и очень когезивные (соответствующие любому уровню характера плохой сыпучести). При оценке угла естественного откоса с помощью шкалы CEMA порошки с углом естественного откоса ≥30° могут считаться когезивными, а порошки, у которых он ≥40°, сильно когезивными. Порошки в каждом из этих диапазонов или их сочетания, составляют аспекты различных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Когезивность может также коррелировать с шероховатостью, мерой нерегулярности поверхности частицы. Шероховатость представляет собой отношение реальной удельной площади поверхности частицы к площади поверхности эквивалентной сферы:
Способы прямого измерения шероховатости, такие как измерение проницаемости для воздуха, также известны в данной области. Шероховатость 2 или больше ассоциируется с повышенной когезивностью. Необходимо иметь в виду, что размер частиц также влияет на сыпучесть так, что частицы больше размера (например, порядка 100 микрон) могут иметь разумную сыпучесть, несмотря на несколько повышенную шероховатость. Однако для частиц, пригодных для доставки в глубину легких, таких как частицы с главными диаметрами 1-3 микрона, даже слегка повышенная шероховатость или 2-6 может быть когезивной. Сильно когезивные порошки могут иметь шероховатости ≥10 (смотри пример A ниже).
Многие из примеров ниже включают использование сухих порошков, содержащих фумарил дикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; FDKP). Составляющие микрочастицы представляют собой полученные посредством самосборки агрегаты кристаллических пластинок. Порошки, состоящие из частиц с пластинчатыми поверхностями, как известно, имеют, как правило, плохую сыпучесть, то есть, они являются когезивными. На самом деле, гладкие сферические частицы, как правило, имеют самую хорошую сыпучесть, при этом сыпучесть, как правило, уменьшается, когда частицы становятся продолговатыми, имеют острые края, становятся по существу двухмерными и приобретают нерегулярную форму, имеют нерегулярные взаимно зацепляющиеся формы или являются волокнистыми. Хотя и не вводя ограничений, настоящее понимание заявителей заключается в том, что кристаллические пластинки микрочастиц FDKP могут перемежаться и взаимно зацепляться, внося вклад в когезивность (свойство обратное сыпучести) объемных порошков, содержащих их, и в дополнение к этому, делают агломерацию порошка более сложной, чем для менее когезивных порошков. Кроме того, факторы, влияющие на структуру частиц, могут оказывать влияние на аэродинамические характеристики. Обнаружено, что когда удельная площадь поверхности частиц становится выше некоторого порогового значения, их аэродинамические характеристики, измеренные как вдыхаемая фракция, имеет тенденцию к уменьшению. В дополнение к этому FDKP имеет два хиральных атома углерода на пиперазиновом кольце, так, что боковые группы N-фумарил-4-аминобутила могут быть в цис или транс конфигурациях по отношению к плоскости кольца. Обнаружено, что когда транс-цис отношение FDKP, используемого при получении микрочастиц, отклоняется от оптимального диапазона, включающего рацемическую смесь, вдыхаемая фракция уменьшается, а при более высоких отклонениях от предпочтительного диапазона, морфология частиц при наблюдении с помощью SEM (сканирующего электронного микроскопа) становится иной на вид. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения включают системы устройства плюс порошки DKP с удельными площадями поверхности в предпочтительных диапазонах, и устройства плюс порошки FDKP с отношениями транс-цис изомеров в предпочтительных диапазонах.
Микрочастицы FDKP либо немодифицированные, либо нагруженные лекарственным средством, например инсулином, составляют очень когезивные порошки. Микрочастицы FDKP, согласно измерениям, имеют отношение Хауснера 1,8, индекс сжимаемости 47% и угол естественного откоса 40°. Загруженные инсулином микрочастицы FDKP (Technosphere Insulin; TI), как измерено, имеют отношение Хауснера 1,57, индекс сжимаемости 36% и угол естественного откоса 50°±3°. В дополнение к этому, при исследовании с критическим отверстием установлено, что для установления потока под действием силы тяжести потребовался бы диаметр отверстия порядка от 2 до 3 футов (60-90 см) (считая высоту слоя равной 2,5 футов (75 см); увеличение давления увеличивает величину необходимого диаметра). При сходных условиях сыпучий порошок потребовал бы диаметра отверстия порядка всего лишь 1-2 см (Taylor, M.K.et al. AAPS PharmSciTech 1, art. 18).
Соответственно, в одном из вариантов осуществления, предусматривается настоящая система ингаляции, которая содержит ингалятор для сухого порошка и контейнер для деагломерации когезивного порошка, содержащий когезивный сухой порошок, имеющий индекс Карра, находящийся в пределах от 16 до 50. В одном из вариантов осуществления, сухой порошкообразный препарат содержит дикетопиперазин, включая FDKP, и пептид или белок включая эндокринный гормон, такой как инсулин, GLP-1, паратироидный гормон, оксинтомодулин и другие, как рассматривается в других местах настоящего описания.
2
Микрочастицы, имеющие диаметр в пределах примерно от 0,5 примерно до 10 микрон, могут достигать легких, успешно проходя большинство природных барьеров. Диаметр, меньший примерно, чем 10 микрон, требуется для прохождения изгиба гортани, и диаметр примерно 0,5 микрон или больше требуется, чтобы они не выдыхались обратно. Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, показывают, что микрочастицы с удельной площадью поверхности (SSA) в пределах примерно от 35 примерно до 67 м/г демонстрируют характеристики, полезные для доставки лекарственных средств в легкие, такие как улучшенные аэродинамические характеристики и улучшенная адсорбция лекарственных средств.
В настоящем документе описываются также микрочастицы фумарил дикетопиперазина (FDKP), имеющие конкретное отношение транс изомера примерно от 45 примерно до 65%. В настоящем варианте осуществления, микрочастицы обеспечивают улучшенную аэродинамическую летучесть.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается также система для доставки сухого порошка, применяемого для ингаляции, содержащая: a) когезивный порошок, содержащий медикамент, и b) ингалятор, содержащий полость, определяющую внутренний объем для удерживания порошка, полость содержит вход для газа и выход для газа, где вход и выход располагаются так, что газ, протекающий во внутреннем объеме через вход, направляется на газ, протекающий в направлении выхода. В одном из вариантов осуществления, система является пригодной для деагломерации когезивного порошка, имеющего индекс Карра от 18 до 50. Система также может быть пригодной для доставки порошка, когда когезивный порошок имеет угол естественного откоса от 30° до 55°. Когезивный порошок может характеризоваться критическим размером отверстия ≤3,2 фута (примерно 90 см) для воронкообразного потока или ≤2,4 фута (примерно 80 см) для массового потока, при шероховатости >2. Частицы иллюстративного когезивного порошка включают частицы, содержащие кристаллы FDKP, где отношение изомеров FDKP находится в пределах от 50% до 65%, транс:цис.
В другом варианте осуществления, система ингаляции может содержать ингалятор, содержащий мундштук, и при приложении перепада давления ≥2 кПа через ингалятор, генерировать струю частиц, которая выбрасывается из мундштука, где 50% указанных выбрасываемых частиц имеют VMAD ≤10 микрон, где 50% указанных выбрасываемых частиц имеют VMAD ≤8 микрон или где 50% указанных выбрасываемых частиц имеют VMAD ≤4 микрон.
Еще в одном варианте осуществления, система для доставки сухого порошка, применяемого для ингаляции, содержит: a) сухой порошок, содержащий частицы, состоящие из кристаллов FDKP, где отношение изомеров FDKP находится в диапазоне от 50% до 65%, транс:цис, и медикамент; и b) ингалятор, содержащий камеру, содержащую порошок, камера содержит вход для газа и выход для газа; и оболочку, в которую вставляется указанная камера и в которой определяются два пути для потока, первый путь для потока позволяет газу поступать на вход для газа камеры, второй путь для потока позволяет газу проходить в обход входа для газа камеры; где поток, проходящий в обход входа для газа камеры, направляется для соударения с потоком, покидающим полость, по существу перпендикулярным направлению потока к выходу для газа.
2
В определенных вариантах осуществления, предусматривается система для доставки сухого порошка, применяемого для ингаляции, содержащая: a) сухой порошок, содержащий частицы, состоящие из кристаллов FDKP, где микрочастицы имеют удельную площадь поверхности (SSA) в пределах между примерно 35 и примерно 67 м/г, который демонстрирует характеристики, преимущественные для доставки лекарственных средств в легкие, такие как улучшенные аэродинамические характеристики и улучшенная адсорбция лекарственных средств на миллиграмм, и медикамент; и b) ингалятор, содержащий полость, содержащую порошок, где камера содержит вход для газа и выход для газа; и оболочку, в которой устанавливается указанная камера и определяются два пути для потока, первый путь для потока позволяет газу поступать на вход для газа камеры, второй путь для потока позволяет газу проходить в обход входа для газа камеры; при этом поток, проходящий в обход входа для газа камеры, направляется для соударения с потоком, покидающим полость, по существу перпендикулярно направлению выходного потока газа.
Также предусматривается система для доставки сухого порошка, применяемого для ингаляции, содержащая: a) сухой порошок, содержащий медикамент, и b) ингалятор, содержащий картридж, содержащий порошок, картридж содержит вход для газа и выход для газа, и оболочку, в которой устанавливается картридж и определяются два пути для потока, первый путь для потока позволяет газу поступать на вход для газа картриджа, второй путь для потока позволяет газу проходить в обход входа для газа полости и в мундштук, и при приложении перепада давления ≥2 кПа к ингалятору, из мундштука выбрасывается струя частиц, где 50% указанных выбрасываемых частиц имеют VMAD ≤10 микрон, где поток, проходящий в обход входа для газа картриджа, направляется для соударения с потоком, покидающим полость, по существу перпендикулярно направлению выходного потока газа.
Активные агенты для использования в композициях и способах, описанных в настоящем документе, могут включать любой фармацевтический агент. Они могут включать, например, синтетические органические соединения, белки и пептиды, полисахариды и другие сахара, липиды, неорганическое соединение и последовательности нуклеиновых кислот, имеющие терапевтические, профилактическую или диагностическую активность. Пептиды, белки и полипептиды, все они, представляют собой цепи аминокислот, соединенных пептидными связями.
41-49
Примеры активных агентов, которые могут доставляться к мишени или области в организме с использованием дикетопиперазиновых препаратов, включают гормоны, антикоагулянты, иммуномодулирующие агенты, вакцины, цитотоксические агенты, антибиотики, вазоактивные агенты, нейроактивные агенты, анестетики или седативы, стероиды, декогнестанты, антивирусные препараты, антисмысловые препараты, антигены и антитела. Более конкретно, эти соединения включают инсулин, гепарин (включая низкомолекулярный гепарин), кальцитонин, фельбамат, суматриптан, паратироидный гормон и его активные фрагменты, гормон роста, эритропоэтин, AZT, DDI, фактор, стимулирующий колонии макрофагов гранулоцитов (GM-CSF), ламотригин, рилизинг-фактор хорионического гонадотропина, лютеинизирующий высвобождающий гормон, бета-галактозидазу, эксендин, вазоактивный кишечный пептид и аргатробан. Антитела и их фрагменты могут включать, неограничивающим образом, анти-SSX-2 (синовиальная саркома, X, точечный разрыв 2), анти-NY-ESO-1 (антиген, связанный с опухолями пищевода), анти-PRAME (предпочтительно экспрессируемый антиген меланомы), анти-PSMA (простата-специфичный антиген мембраны), анти-Melan-A (антиген, связанный с опухолями меланомы) и анти-тирозиназу (антиген, связанный с опухолями меланомы).
В определенных вариантах осуществления, сухой порошкообразный препарат для доставки в легочный кровоток содержит активный ингредиент или агент, включая пептид, белок, гормон, их аналоги или их сочетания, где активный ингредиент представляет собой инсулин, кальцитонин, гормон роста, эритропоэтин, фактор, стимулирующий колонии макрофагов гранулоцитов (GM-CSF), фактор, высвобождающий хорионический гонадотропин, лютеинизирующий высвобождающий гормон, фолликуло-стимулирующий гормон (FSH), вазоактивный кишечный пептид, паратироидный гормон (включая PTH черного медведя), белок, связанный с паратироидным гормоном, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), эксендин, оксинтомодулин, пептид YY, тирозинкиназу, индуцируемую интерлейкином 2, тирозинкиназу Bruton (BTK), инозитол-зависимую киназу 1 (IRE1), или их аналоги, активные фрагменты, производные, модифицированные PC-DAC, или их O-гликозилированные формы. В конкретных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция или сухой порошкообразный препарат содержит фумарил дикетопиперазин, и активный ингредиент представляет собой один или несколько ингредиентов, выбранных из инсулина, паратироидного гормона 1-34, GLP-1, оксинтомодулина, пептида YY, гепарина и их аналогов.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается также способ самостоятельного введения сухого порошкообразного препарата в легкие с помощью системы ингаляции для сухого порошка, включающий: получение ингалятора для сухого порошка, находящегося в закрытом положении и имеющего мундштук; получение картриджа, содержащего заранее отмеренную дозу сухого порошкообразного препарата в конфигурации удерживания; открывание ингалятора для сухого порошка для установки картриджа; закрывание ингалятора для осуществления перемещения картриджа в положение дозирования; помещение мундштука в рот и однократный глубокий вдох для доставки сухого порошкообразного препарата.
В одном из вариантов осуществления, способ доставки активного ингредиента включает: a) создание ингалятора для сухого порошка, содержащего картридж с сухим порошкообразным препаратом, содержащим дикетопиперазин и активный агент; и b) доставку активного ингредиента или агента индивидууму, нуждающемуся в лечении. Система ингалятора для сухого порошка может доставлять сухой порошкообразный препарат, такой как инсулин FDKP, имеющий вдыхаемую фракцию больше чем 50% и размеры частиц меньше чем 5,8 мкм.
Еще в одном дополнительном варианте осуществления, описывается способ лечения тучности, гипергликемии, стойкости к инсулину и/или диабета. Способ включает введение композиции сухого порошка, применяемого для ингаляции, или препарата, содержащего дикетопиперазин, имеющий формулу 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазин, где X выбирают из группы, состоящей из сукцинила, глютарила, малеила и фумарила. В этом варианте осуществления, композиция сухого порошка может содержать соль дикетопиперазина. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения, предусматривается композиция или препарат сухого порошка, где дикетопиперазин представляет собой 2,5-дикето-3,6-ди-(4-фумарил-аминобутил)пиперазин, с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, или без них.
Система ингаляции для доставки сухого порошкообразного препарата в легкие пациента, содержащая ингалятор для сухого порошка, конфигурируемый, чтобы он имел проходы для потока с общим сопротивлением потоку в конфигурации дозирования, находящимся в пределах значений от 0,065 примерно до 0,200 (√кПа/литр в минуту.
В одном из вариантов осуществления, предусматривается набор для ингаляции сухого порошка, содержащий ингалятор для сухого порошка, как описано выше, один или несколько картриджей с медикаментом, содержащих сухой порошкообразный препарат для лечения расстройства или заболевания, такого как заболевание дыхательного тракта, диабет и тучность.
Пример 1
Измерение сопротивления и профиля потока системы ингалятор для сухого порошка - картридж
: Несколько конструкций ингаляторов для сухого порошка исследуют для измерения их сопротивления потоку - важной характеристики ингаляторов. Ингаляторы, демонстрирующие высокое сопротивление, требуют большего перепада давления для получения такой же скорости потока, как и у ингаляторов с более низким сопротивлением. Вкратце, для измерения сопротивления каждой системы ингалятора и картриджа, в ингаляторе устанавливают различные скорости потока и измеряют полученные на ингаляторе давления. Эти измерения могут быть получены посредством использования вакуумного насоса, прикрепленного к мундштуку ингалятора, для создания перепада давления, и контроллера потока и измерителя давления для изменения потока и регистрации полученного давления. В соответствии с принципом Бернулли, когда строят график зависимости квадратного корня перепада давления как функции скорости потока, сопротивление ингалятора представляет собой крутизну линейной части кривой. В этих экспериментах, сопротивление системы ингаляции, содержащей ингалятор для сухого порошка и картридж, как описано в настоящем документе, измеряют в конфигурации дозирования с использованием устройства для измерения сопротивления. Конфигурация дозирования образует путь для воздуха через проходы для воздуха ингалятора и через картридж в ингаляторе.
Поскольку различные конструкции ингаляторов демонстрируют различные значения сопротивления из-за небольших изменений геометрий их путей для воздуха, осуществляют множество экспериментов для определения идеального интервала для настроек давления для использования с конкретной конструкцией. На основе принципа Бернулли, формулирующего линейную зависимость между квадратным корнем давления и скоростью потока, интервалы для оценки линейности задаются заранее для трех используемых ингаляторов после множества исследований, так чтобы соответствующие настройки могли использоваться вместе с другими загрузками для такой же конструкции ингалятора. Иллюстративный график для ингалятора можно увидеть на фиг.80 для системы ингаляции, изображенной на фиг.15I. График, изображенный на фиг.80, показывает, что сопротивление системы ингаляции, как изображено на фиг.15I, может измеряться с хорошей корреляцией с принципом Бернулли для скоростей потока, находящихся в пределах примерно от 10 до 25 л/мин. График также показывает, что сопротивление иллюстративной системы ингаляции, как определено, составляет 0,093 √кПа/л/мин. Фиг.80 иллюстрирует, что поток и давление взаимно связаны. Следовательно, когда крутизна линии зависимости квадратного корня давления от потока на графике уменьшается, то есть, системы ингаляции демонстрируют более низкое сопротивление, изменение потока для данного изменения давления больше. Соответственно, системы ингаляции с более высоким сопротивлением демонстрировали бы меньший разброс в скоростях потока для данных изменений давления, создаваемого пациентом с помощью системы, приводимой в действие дыханием.
Данные в таблице 1 показывают результаты набора экспериментов с использованием ингаляторов, описанных на фиг.50 (DPI 1) и на фиг.15C-15K (DPI 2). Для ингалятора 1 для сухого порошка (DPI 1), используется картридж, иллюстрируемый как конструкция 150, фиг.35-38, и картридж, иллюстрируемый как конструкция 170, фиг.39A-I, используют вместе с DPI 2. Соответственно, DPI 1 использует Картридж 1 и DPI 2 использует Картридж 2.
<b>Таблица 1</b>
Исследуемое устройство
Общее сопротивление устройства
Сопротивление картриджа
% от общего потока через картридж
MedTone
0,1099
0,368
15,28
DPI 1
0,0874
0,296
29,50
DPI 2
0,0894
0,234
35,56
Таблица 1 иллюстрирует сопротивление системы ингаляции, исследуемой в настоящем документе, оно составляет 0,0874 и 0,0894 √кПа/л/мин, соответственно, для DPI 1 и DPI 2. Данные показывают, что сопротивление системы ингаляции потока частично определяются геометрией проходов для воздуха внутри картриджа.
Пример 2
Измерение распределения размеров частиц с использованием системы ингалятора вместе с препаратом инсулина:
Измерения распределения размеров частиц с помощью лазерного дифракционного устройства (Helos Laser Diffraction system, Sympatec Inc.) вместе с адаптером (MannKind Corp.) осуществляют для препарата с различными количествами в миллиграммах (мг) инсулина и частиц фумарил дикетопиперазина, находящихся в системе картридж-ингалятор, как описано в настоящем документе (ингалятор на фиг.15C-15K вместе с картриджем 170, показанным на фиг.39A-39I). Устройство присоединяется на одном краю к трубке, которая адаптируется к измерителю потока (TSI, Inc. Model 4043) и к клапану для регулировки давления или потока от источника сжатого воздуха. После активирования лазерной системы и когда лазерный луч готов измерять струю, приводится в действие пневматический клапан, чтобы сделать возможным высвобождение порошка из ингалятора. Лазерная система измеряет струю, покидающую устройство ингалятора, автоматически, на основе заданных условий измерения. Система лазерной дифракции работает с помощью программного обеспечения, встроенного в устройство, и контролируется компьютерной программой. Осуществляют измерения образцов, содержащих различные количества порошка, и различных загрузок порошка. Условия измерения являются следующими:
Условия запуска начала лазерных измерений: когда ≥0,6% интенсивности лазера детектируется в конкретном канале детектора;
Условия запуска окончания лазерных измерений: когда ≤0,4% интенсивности лазера детектируется в конкретном канале детектора;
Расстояние между источником вакуума и камерой ингалятора составляет приблизительно 9,525 см.
Множество исследований осуществляют с использованием различных количеств порошков или масс заполнения в картриджах. Картриджи используют только один раз. Массы картриджа определяют до и после высвобождения порошка из ингалятора для определения высвобождаемых масс порошка. Измерения в устройстве определяют при различных перепадах давления и повторяют множество раз, как показано в Таблице 2, ниже. После измерения струи порошка, данные анализируют и изображают на графике. Таблица 2 изображает данные, полученные из экспериментов, где CE обозначает опорожнение картриджа (высвобожденный порошок) и Q3 (50%) представляет собой геометрический диаметр для 50 процентов кумулятивного распределения размеров частиц порошка для образца, и q3(5,8 мкм) обозначает процент распределения размеров частиц с геометрическим диаметром меньшим, чем 5,8 мкм.
<b>Таблица 2</b>
№ Исследо-вания
Перепад давления (кПа)
Время высвобож-дения (сек)
Масса заполнения (мг)
Размер образца
% CE
Q3(50%)
q3(5,8 мкм)
1
4
3
6,7
30
98,0
4,020
63,8
2
4
3
6,7
20
97,0
3,700
67,4
3
4
3
6,7
20
98,4
3,935
64,6
4
4
3
3,5
20
97,8
4,400
61,0
5
2
4
6,7
7
92,9
4,364
61,0
6
2
4
6,7
7
95,1
4,680
57,9
7
4
4
6,7
7
97,0
3.973
64,4
8
4
4
6,7
7
95,5
4,250
61,7
9
6
4
6,7
7
97,3
3,830
65,3
10
6
4
6,7
7
97,8
4,156
62,2
Данные в Таблице 2 показывают, что от 92,9% до 98,4% от общей массы заполнения порошка выбрасывается из системы ингаляции. В дополнение к этому, данные показывают, что независимо от массы заполнения, 50% частиц, выбрасываемых из системы ингаляции, имеют геометрический диаметр меньше чем 4,7 мкм, как измерено для различных исследуемых времен и перепадов давления. Кроме того, в пределах 60%-70% выбрасываемых частиц имеют геометрический диаметр меньше, чем 5,8 мкм.
Фиг.81 изображает данные, полученные из другого эксперимента, в которых используют 10 мг массы заполнения порошка. График показывает распределение размеров частиц образца, содержащего частицы препарата, содержащего инсулин и фумарил дикетопиперазин, для которого 78,35% измеренных частиц имеют размер частиц ≤5,8 мкм. Лазер детектирует оптическую концентрацию 37,67% в течение продолжительности измерения 0,484 секунды при указанных выше условиях измерения. Данные показывают, что система ингаляции эффективно деагломерирует препарат инсулин-FDKP до малых размеров, в диапазоне релевантных способностей ингаляции пользователя и в более низком диапазоне, то есть диапазоне перепадов давления. Эти малые геометрические размеры частиц для этого когезивного препарата (индекс Карра = 36%), как считается, могут вдыхаться.
Пример 3
Измерение высвобождения порошка из картриджа, как мера рабочих характеристик системы ингаляции.
Эксперименты осуществляют с использованием системы ингаляции, описанной в настоящем документе, с использованием множества прототипов ингаляторов, изображенных на фиг.15C-15K, вместе с прототипами картриджа 170, как показано на фиг.39A-39I. Вместе с каждым ингалятором используют множество картриджей. Каждый картридж взвешивают на электронных весах перед заполнением. Картриджи заполняют заданной массой порошка, снова взвешивают, и каждый заполненный картридж помещают в ингалятор и исследуют на эффективность опорожнения порошкообразного препарата, то есть, загрузки порошка Technosphere Insulin (инсулин-FDKP; как правило, 3-4 ед. инсулина/мг порошка, приблизительно 10-15% инсулина, масс/масс). Используют множество перепадов давления для характеризации воспроизводимости рабочих характеристик. Таблица 3 показывает результаты этого исследования с использованием 35 измерений высвобождения из картриджа на каждый ингалятор. В данных в Таблице 3, все исследования осуществляют с использованием одной и той же загрузки порошка инсулин-FDKP клинического качества. Результаты показывают, что перепады давления, которые может создавать пользователь, находящиеся в пределах от 2 до 5 кПа, демонстрируют очень эффективное опорожнение порошка из картриджа.
<b>Таблица 3</b>
№
Перепад давления (кПа)
Время высвобождения (сек)
Масса заполнения(мг)
Размер образца
Средний %CE
Среднеквадратичное отклонение % SD CE
1
5,00
3,00
3,08
35
99,42
0,75
2
5,00
3,00
3,00
35
98,11
1,11
3
5,00
3,00
6,49
35
99,49
0,81
4
5,00
3,00
6,55
35
99,05
0,55
5
5,00
2,00
6,57
35
98,69
0,94
6
5,00
2,00
6,57
35
99,33
1,03
7
4,00
3,00
6,47
35
98,15
1,15
8
4,00
3,00
6,50
35
99,37
0,46
9
4,00
3,00
3,28
35
98.63
0,93
10
4,00
3,00
3,18
35
98.63
1,48
11
4,00
2,00
6,61
35
92,30
3,75
12
4,00
2,00
6,58
35
98,42
1,71
13
3,00
3,00
6,55
35
92,91
5,04
14
3,00
3,00
6,56
35
98,88
0,63
15
3,00
2,00
6,56
35
96,47
3,19
16
3,00
2,00
6,59
35
99,49
0,54
17
3,00
1,00
6,93
35
98,06
2,37
18
3,00
1,00
6,95
35
98,74
0,67
19
3,00
1,00
3,12
35
97,00
1,06
20
3,00
1,00
3,15
35
96,98
0,99
21
2,00
1,00
6,53
35
97,24
1,65
22
2,00
1,00
6,49
35
98,48
2,27
Пример 4
Измерение предикативного осаждения с помощью соударений в каскаде Андерсена:
Эксперименты осуществляют с использованием Andersen Cascade Impactor для сбора осадков порошка на расположенных ступенчато пластинах в течение моделируемой доставки дозы с использованием скорости потока 28,3 л/мин. Эта скорость потока приводит к перепаду давления в системе ингаляции (DPI плюс картридж) приблизительно 6 кПа. Осадки на ступенчато расположенных пластинах анализируют гравиметрически с использованием фильтров и электронных весов. Массы заполнения когезивного порошка, равные 10 мг, 6,6 мг и 3,1 мг массы заполнения, оценивают на рабочие характеристики системы ингаляции. Каждое исследование соударения осуществляют с пятью картриджами. Кумулятивную массу порошка, собранную на ступенях 2-F, измеряют в соответствии с аэродинамическими размерами частиц меньше чем 5,8 мкм. Отношение собранной массы порошка к содержимому заполнения картриджа определяют, и оно приводится как процент вдыхаемой фракции (RF) по отношению к массе заполнения. Данные представлены в Таблице 4.
Данные показывают, что вдыхаемая фракция, находящаяся в пределах от 50% до 70%, получается с помощью множества загрузок порошка. Этот диапазон представляет собой нормированную рабочую характеристику системы ингаляции.
Измерения рабочих характеристик системы ингалятора повторяют 35 раз с различными картриджами. Массы заполнения (мг) и время высвобождения (секунды) измеряют для каждой используемой системы ингалятора с картриджем. В дополнение к этому, измеряют также процент вдыхаемой фракции, то есть, частиц, пригодных для респираторной доставки, в порошке. Результаты представлены в Таблице 4, ниже. В таблице, % RF/заполнение равен проценту частиц в порошке, имеющих размер (≤5,8 мкм), которые могли бы проходить в легкие; CE показывает опорожнение картриджа или доставленный порошок; RF показывает вдыхаемую фракцию. В Таблице 4, Исследования №№ 1-10 осуществляют с использованием второй загрузки порошка инсулин-FDKP клинического качества, но исследуемый порошок для исследований 11-17 представляет собой такой же порошок, как используется в исследованиях, осуществленных и представленных в Таблице 3.
<b>Таблица 4</b>
№
Перепад давле-ния(кПа)
Время высвобож-дения (сек)
Масса запол-нения (мг)
Размер образца
Средний %CE
%RF/Запол-нения
Доставлен-ный %RF/
1
6,4
8
9,7
5
98,9
56,6
58,3
2
6,4
8
9,9
5
88,8
53,7
60,4
3
6,4
8
8,2
5
97,5
54,9
56,9
4
6,4
8
6,7
5
98,4
56,8
58.1
5
6,4
8
10,0
5
89,2
60,4
67,8
6
6,4
8
9,6
5
99,3
53,5
53,9
7
6,4
8
9,6
5
98,2
57,3
58,4
8
6,4
8
9,6
5
99,0
56,9
57,5
9
6,4
8
9,6
5
95,4
59,3
62,1
10
6,4
8
6,6
5
99,4
61,7
62,1
11
6,4
8
6,6
5
99.6
59,0
59,2
12
6,4
8
6,6
5
96,5
62,6
64,8
13
6,4
8
6,6
5
98,7
59,8
60,6
14
6,4
8
3,1
5
99,5
66,3
66,6
15
6,4
8
3,1
5
99,7
70,7
70,9
16
6,4
8
3,1
5
97,6
65,9
67,5
17
6,4
8
3,1
5
98,2
71,6
73,0
Данные выше показывают, что настоящая система ингаляции, содержащая ингалятор для сухого порошка и картридж, содержащий когезивный порошок, то есть TECHNOSPHERE  Insulin (частицы FDKP, содержащие инсулин), может высвобождать эффективно почти все содержимое порошка, поскольку более чем 85%, а в большинстве случаев, более чем 95% от общего содержания порошка картриджа при различных массах заполнения и перепадах давления, получают с воспроизводимостью и со значительной степенью опорожнения. Измерения в ударном каскаде Андерсена показывают, что более чем 50% частиц находятся во вдыхаемом диапазоне, где частицы меньше, чем 5,8 мкм, и составляют в пределах от 53,5% до 73% от выбрасываемого порошка, в целом.
Пример 5
Шероховатость TECHNOSPHERE Insulin (TI),
Шероховатость представляет собой отношение реальной удельной площади поверхности частицы к площади поверхности эквивалентной сферы. Удельная площадь поверхности сферы представляет собой:
,
eff
где d=1,2 мкм представляет собой усредненный по площади поверхности диаметр частиц TI по измерениям лазерной дифракции с помощью Sympatec/RODOS.
3
Средняя сфера с такой же плотностью, как и матрица частицы TI (1,4 г/см) имела бы, следовательно, SSA
2
Таким образом, для частицы TI, имеющих удельную площадь поверхности (SSA) приблизительно 40 м/г
2
Для частиц сходного размера с удельной площадью поверхности 50 или 60 м/г, шероховатость составляла бы примерно 14 и 16 соответственно.
Пример 6
Анализ геометрических размеров частиц выбрасываемых препаратов с помощью характеризации объемного медианного геометрического диаметра (VMGD)
Лазерная дифракция сухих порошкообразных препаратов, выбрасываемых из ингаляторов для сухого порошка, представляет собой распространенную методологию, используемую для характеризации уровня деагломерации, которой подвергается порошок. Методология указывает меру геометрического размера вместе аэродинамического размера, как происходит в промышленных стандартных методологиях с соударением. Как правило, геометрический размер выбрасываемого порошка включает распределение объемов, характеризуемое медианным размером частиц, VMGD. Важно, что геометрические размеры выбрасываемых частиц различаются с повышенным разрешением по сравнению с аэродинамическими размерами, получаемыми с помощью методов с соударением. Меньшие размеры являются предпочтительными и приводят к большей вероятности доставки индивидуальных частиц в респираторный тракт. Таким образом, различия в деагломерации в ингаляторе и конечные рабочие характеристики можно легче разрешить с помощью дифракции. В этих экспериментах, ингалятор, как указано в Примере 3, и предикативный ингалятор исследуют с помощью лазерной дифракции при давлениях, аналогичных дыхательным способностям реального пациента, для определения эффективности системы ингаляции при деагломерации порошкообразных препаратов. Конкретно, препараты включают когезивные порошки дикетопиперазина с нагруженным активным ингредиентом инсулина и без него. Эти порошкообразные препараты обладают характерными площадями поверхности, отношениями изомеров и индексами Карра. В Таблице 5 приводятся VMGD и эффективность опорожнения контейнера во время исследования. Порошки FDKP имеют индексы приблизительно Карра 50, и порошок TI имеет индекс Карра приблизительно 40.
<b>Таблица 5</b>
Система ингалятора
Порошок
% транс
SSA
Перепад давления (кПа)
Размер образца
%CE
VMGD (микрон)
DPI 2
FDKP
56
55
4
15
92,5
6,800
MedTone
FDKP
56
55
4
30
89,5
21,200
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
4
30
98,0
4,020
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
4
20
97,0
3,700
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
4
20
98,4
3,935
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
4
20
97,8
4,400
MedTone
FDKP + активный агент
56
45
4
10
86,1
9,280
MedTone
FDKP + активный агент
56
45
4
10
92,3
10,676
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
2
7
92,9
4,364
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
2
7
95,1
4,680
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
4
7
97,0
3,973
DPI 2
FDKP + активный агент
56
45
4
7
95,5
4,250
DPI 2
FDKP + активный агент
56
56
4
10
99.6
6,254
DPI 2
FDKP + активный агент
56
14
4
10
85,5
4,037
MedTone
FDKP + активный агент
56
56
4
20
89,7
12,045
MedTone
FDKP + активный агент
56
14
4
20
37,9
10,776
DPI 2
FDKP + активный агент
54
50
4
10
97,1
4,417
DPI 2
FDKP + активный агент
54
44
4
10
96,0
4,189
DPI 2
FDKP + активный агент
56
35
4
10
92,0
3,235
DPI 2
FDKP + активный агент
50
34
4
10
93,2
5,611
DPI 2
FDKP + активный агент
66
33
4
10
79,0
4,678
DPI 2
FDKP + активный агент
45
42
4
10
93,2
5,610
DPI 2
FDKP + активный агент
56
9
4
10
78,9
5,860
2
Эти данные в Таблице 5 показывают улучшение деагломерации порошка, по сравнению с предикативной системой ингалятора, для системы ингалятора, описанной в настоящем документе. Препараты дикетопиперазина с площадью поверхности в пределах от 14 до 56 м/г демонстрируют эффективности опорожнения, превышающие 85%, и VMGD меньше чем 7 микрон. Подобным же образом, препараты, обладающие отношением изомеров в пределах 45-66%, транс, демонстрируют улучшенные рабочие характеристики по сравнению с предикативным устройством. И наконец, рабочие характеристики системы ингалятора для препаратов, отличающихся индексами Карра 40-50, как показано, также улучшаются по сравнению с предикативным устройством. Во всех случаях, значения VMGD, о которых сообщается, ниже 7 микрон.
Предыдущие описания представляют собой иллюстративные варианты осуществления. Специалистам в данной области должно быть понятно, что устройства, технологии и способы, описанные в настоящем документе, поясняют репрезентативные варианты осуществления, которые хорошо функционируют при осуществлении настоящего описания. Однако специалисты в данной области должны понять в свете настоящего описания, что в конкретных вариантах осуществления, которые описаны, можно проделать множество изменений и по-прежнему получить сходный или подобный результат без отклонения от духа и рамок настоящего изобретения.
Если не указано иного, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции, и так далее, используемые в описании и формуле изобретения, должны пониматься как модифицируемые во всех случаях с помощью термина "примерно". Соответственно, если не указано противоположного, численные параметры, приведенные в следующем далее описании и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой аппроксимации, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые могут быть получены с помощью настоящего изобретения. И наконец, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов рамками формулы изобретения, каждый численный параметр должен рассматриваться, по меньшей мере, в свете количества сообщаемых значимых цифр и с применением обычных методик округления. Несмотря на то, что численные диапазоны и параметры, приводимые в широких рамках настоящего изобретения, представляют собой аппроксимации, численные значения, приведенные в конкретных примерах, сообщаются настолько точно, насколько это возможно. Однако, любое численное значение, изначально содержит определенные ошибки, с необходимостью возникающие из стандартного отклонения, обнаруживаемого при их измерении в соответствующих исследованиях.
Термины и сходные ссылки, используемые в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте следующей далее формулы изобретения), должны рассматриваться как перекрывающие как единственное, так и множественное число, если только иное не указывается в настоящем документе или не имеется четкого противоречия с контекстом. Упоминание диапазонов значений в настоящем документе рассматривается только как сокращенный способ индивидуального упоминания каждого отдельного значения, попадающего в этот диапазон. Если в настоящем документе не указано иного, каждое индивидуальное значение включается в описание, как если бы оно индивидуально упоминалось в настоящем документе. Все способы, описанные в настоящем документе, могут осуществляться в любом соответствующем порядке, если только в настоящем документе не указывается иного или если это не противоречит четко контексту. Использование любого примера и всех их, или иллюстративного языка (например, "такой как") предусмотренное в настоящем документе, предназначается только для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывает ограничений на рамки настоящего изобретения, заявленные иным образом. Никакие выражения в описании не должны рассматриваться как указывающие на любой незаявленный элемент, важный для осуществления настоящего изобретения.
Использование термина "или" в формуле изобретения предназначено для обозначения "и/или", если только, как указано в явном виде, не относится только к альтернативам или если альтернативы не являются взаимно исключающими, хотя описание поддерживает определение, которое относится только к альтернативам и "и/или".
Группы альтернативных элементов или вариантов осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, не должны рассматриваться как ограничение. Каждый элемент группы может упоминаться и заявляться индивидуально или в любом сочетании с другими элементами группы или с другими элементами, находящимися в настоящем документе. Ожидается, что один или более элементов группы могут включаться в группу или исключаться из нее по причинам удобства и/или патентуемости. Когда происходит любое такое включение или исключение, описание в настоящем документе должно содержать группу, как она модифицирована, выполняя, таким образом, письменное описание всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описываются в настоящем документе, включая наилучший способ осуществления настоящего изобретения, известный авторам. Разумеется, версии этих предпочтительных вариантов осуществления будут понятны специалистам в данной области при чтении предшествующего описания. Авторы ожидают, что специалисты в данной области используют такие версии соответствующим образом, и авторы предназначают настоящее изобретение для осуществления, иного, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, упомянутого в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему документу, как позволяет соответствующее законодательство. Более того, любое сочетание описанных выше элементов во всех их версиях охватывается настоящим изобретением, если только настоящий документ не указывает иного или если это не противоречит явно контексту.
Конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут дополнительно ограничиваться в формуле изобретения с использованием терминов, «состоящий из» или «состоящий в основном из». Когда он используется в формуле изобретения, либо как она подана, либо добавленный при замене, переходной термин "состоящий из" исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанный в формуле изобретения. Переходной термин "состоящий в основном из" ограничивает рамки пункта формулы изобретения указанными материалами или стадиями и материалами или стадиями, которые существенно не влияют на основную и новую характеристику (характеристики). Варианты осуществления настоящего изобретения изначально или явно описываются и делаются возможными в настоящем документе.
Кроме того, по всему настоящему описанию делаются многочисленные ссылки на патенты и печатные публикации. Каждая из цитируемых выше ссылок и печатных публикаций индивидуально включается в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте.
Кроме того, необходимо понять, что варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, представляют собой иллюстрацию принципов настоящего изобретении. Другие модификации, которые могут использоваться, находятся в рамках настоящего изобретения. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, альтернативные конфигурации настоящего изобретения могут использоваться в соответствии с концепцией настоящего документа. Соответственно, настоящее изобретение не является ограниченным тем, что точно показано и описано.