СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ГЕКСАМЕТИЛЕНДИАМИДА БИС-(N-МОНОСУКЦИНИЛ-L-СЕРИЛ-L-ЛИЗИНА)
METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON HEXAMETHYLENEDIAMIDE BIS-(N-MONOSUCINYL-L-SERYL-L-LYSINE)

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения фармацевтической композиции, содержащей димерный дипептидный миметик BDNF-гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106), и касается способов ее получения. Способ получения фармацевтической композиции, описанный по настоящему изобретению, может быть использован при производстве твердых лекарственных форм, в частности таблеток ГСБ-106, обладающих, улучшенными фармацевтико-технологическими характеристиками готовой лекарственной формы и промежуточных продуктов, при достижении сокращения времени производства и оптимизации стадий производственного процесса.
В фармацевтической промышленности применяют несколько способов получения лекарственных препаратов в форме таблеток. Таблетки могут быть получены методом прямого прессования и после соответствующей подготовки во время технологического процесса, при котором происходит агломерирование частиц фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ. Среди основных технологических методов осуществления данного процесса можно выделить влажную грануляцию, как наиболее применяемый способ приготовления таблеточной массы для дальнейшего таблетирования. Влажная грануляция, позволяет скорректировать однородность фракционного состава, улучшить фармацевтико-технологические характеристики сыпучести, насыпной плотности, уплотняемости порошковых материалов [Sharma D.М., Kosalge S.В., Lade S.N. PharmaTutor. 2017. Т. 5. (12): 58-67].
В патенте №2697254 [Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106): nam. RU 2697254 С1 №2018107362; заявл. 28.02.2018; опубл. 13.08.2019, Бюл. №23. 12 с.] описана технология получения фармацевтической композиции в виде твердых лекарственных форм, преимущественно таблеток методом влажного гранулирования. Данная технология показала определенные преимущества характерные для влажного гранулирования и приемлемые технологические свойства готовой лекарственной формы.
Однако в процессе изготовления таблетированной лекарственной формы, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин), методом влажного гранулирования выявляются некоторые проблемы, такие как необходимость использования значительного количества гранулирующей жидкости, дополнительные стадии производства необходимые для приготовления увлажняющего раствора, калибровки, сушки гранулята. Кроме того, необходимо учитывать: длительность и энергоемкость процесса перемешивания увлажненной массы, использование дополнительного оборудования, сопровождающаяся дополнительными потерями ингредиентов, длительность стадии сушки гранулята, сопровождающейся неблагоприятным воздействием высокой температуры на фармацевтическую субстанцию, а также необходимость контроля и поддержания влажности на уровне 2-3% и дополнительные риски цементирования при таблетировании.
Задачей настоящего изобретения является предложение наиболее оптимального способа получения таблеточной массы фармацевтической композиции и улучшение фармацевтико-технологических свойств готовой лекарственной формы, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин) (ГСБ-106).
Поставленная задача решается разработкой способа получения фармацевтической композиции, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин) с применением подобранных параметров влагоактивизированного гранулирования и вспомогательных веществ для прямого прессования.
Технический результат достигается тем, что при использовании влагоактивизированного гранулирования в качестве увлажнителя используется вода очищенная в количестве от 0,0005 до 0,005 мл, в расчете на 1 таблетку/капсулу, увлажнение происходит с распылением (атомизацией от 1,5 до 3 бар) ее на мелкие капли при постоянном перемешивании в высокоскоростном смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига при скорости вращения лопастей в пределах 129-160 об/мин, вращения разделителя 1200-1500 об/мин, после чего добавляют часть сухого наполнителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы в количестве от 5 до 40 мг, в расчете на 1 таблетку, для адсорбции избыточной влаги, полученной с увлажнителем, впоследствии смесь опудривают и таблетируют или капсулируют.
При применении метода прямого прессования используют смесь микрокристаллической целлюлозы 102 и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением в соотношении 2:1, позволяющие добиться высокой сыпучести и необходимых фармацевтико-технологических свойств, смесь наполнителей смешивают с фармацевтической субстанцией, опудривают, прессуют или капсулируют.
Настоящее изобретение позволяет решить проблемы характерные для метода влажного гранулирования, поскольку сокращает количество используемого увлажнителя и продолжительность стадии сушки гранулята. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает определенные технологические преимущества, поскольку облегчает процесс производства и сокращает количество технологических стадий, например, упраздняет стадию приготовления гранулирующего раствора, калибровки, сушки гранулята.
Первым вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), методом влагоактивизированного гранулирования. Данный вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает следующие стадии производства: образование смеси путем смешивания активного компонента со вспомогательными веществами, в частности наполнителями и связующими, увлажнении полученной смеси при определенных режимах перемешивания путем распыления воды очищенной с определенной степенью атомизации, смешивания с веществом, способствующим скольжению и прессование или капсулирование, полученной смеси в таблетки или капсулы.
Более конкретно данный способ приготовления состоит из двух стадий: агломерации и распределения влаги. Во время агломерации большая часть состава, содержащего гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), агломерируется. Активный компонент смешивается с наполнителями и связующим в виде порошка, и данная смесь составляет приблизительно 60-94% от массы всего состава. На втором этапе небольшое количество увлажнителя (вода очищенная) (0,5% до 5% от массы всего состава) разбрызгивается в виде мелких капель на смесь (при интенсивном перемешивании). Вода очищенная смачивает смесь и под действием капиллярных сил начинает распространяться, заполняя поры между отдельными частицами и образуя жидкофазные мостики, которые позволяют связующему образовывать влажные агломерированные частицы небольшого размера. В процессе не происходит образование больших гранул, следовательно, не требуется дополнительная стадия калибровки. В дальнейшем происходит распределение влаги при перемешивании по всему объему таблеточной смеси, после чего добавляют оставшееся количество наполнителя, который поглощает избыточную влагу. После опудривания таблеточной смеси смазывающими вспомогательными веществами таблеточная масса может быть спрессована или капсулирована для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток) или капсул.
Преимуществом технологии влагоактивизированного гранулирования в настоящем изобретении является способность вспомогательных веществ, обладающих хорошей сыпучестью, сорбирующих и перераспределяющих влагу, в частности, микрокристаллической целлюлозы адсорбировать и равномерно распределять гранулирующую жидкость в смеси при перемешивании. Конечная влажность продукта, обычно, не превышает влажности гранул после высушивания, полученных влажным гранулированием, поэтому в дополнительной сушке гранулы, как правило, не нуждаются.
В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции, обеспечивающего необходимую массу таблетки или капсулы, могут быть использованы производные целлюлозы, сахара; предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и лактоза; наиболее предпочтительно - смесь микрокристаллической целлюлозы 101 и лактозы или водной лактозы, высушенной распылением в соотношении 2:1 соответственно.
В качестве связующего вещества в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR).
В качестве вещества, способствующего скольжению, преимущественно использование производных высших жирных кислот и их солей таких, как, например, стеариновая кислота и ее соли, предпочтительно - магния стеарат.
Вторым вариантом осуществления настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), методом прямого прессования.
Более конкретно, данный способ осуществления настоящего изобретения относится к способу получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин) в качестве активного компонента, предусматривающему образование смеси путем смешивания активного компонента со вспомогательными веществами, обладающими повышенной текучестью, насыпной плотностью, в частности наполнителями, связующими и веществом, способствующим скольжению и прессование или капсулирование, полученной смеси в таблетки или капсулы. В процессе осуществления настоящего изобретения методом прямого прессования не добавляют воду.
В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции могут быть использованы производные целлюлозы, сахара; предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и лактоза; наиболее предпочтительно - смесь микрокристаллической целлюлозы 102 и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением в соотношении 2:1 соответственно.
В качестве связующего вещества в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR).
В качестве вещества, способствующего скольжению, преимущественно использование производных высших жирных кислот и их солей таких, как, например, стеариновая кислота и ее соли, предпочтительно - магния стеарат.
Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы любым подходящим для этого способом, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,12-12,5% гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106).
Описанные способы можно применять для получения твердых дозированных лекарственных препаратов, в частности в форме таблеток, для медицинского назначения.
Осуществление настоящего изобретения демонстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Количество ингредиентов фармацевтической композиции, использованных в примерах, представлено в миллиграммах (мг).
Пример 1. Способ получения фармацевтической композиции. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,0 мг), лактозы (33,0 мг), микрокристаллической целлюлозы 101 (55,0 мг), сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR) (5,0 мг), а также гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (1,0 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь при постоянном перемешивании на высокоскоростном смесителе-грануляторе (скорость вращения лопастей 129 об/мин, вращение разделителя 1200 об/мин) увлажняют распылением через форсунку с атомизацией (не менее 1,5 бар) водой очищенной (0,0005 мл) до получения однородной увлажненной массы. К полученной массе добавляют сухой порошок микрокристаллической целлюлозы 101 (5,0 мг) и перемешивают до достижения остаточной влажности 2,0±1,0%. К полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на таблеточном прессе на пуансонах диаметром 6 мм.
Пример 2. Способ получения фармацевтической композиции. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,0 мг), лактозы (33,0 мг), микрокристаллической целлюлозы 101 (40,0 мг), сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR) (5,0 мг), а также гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (1,0 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь при постоянном перемешивании на высокоскоростном смесителе-грануляторе (скорость вращения лопастей 150 об/мин, вращение разделителя 1400 об/мин) увлажняют распылением через форсунку с атомизацией (не менее 2 бар) при постоянном перемешивании водой очищенной (0,002 мл) до получения однородной увлажненной массы. К полученной массе добавляют просеянный сухой порошок микрокристаллической целлюлозы 101 (20,0 мг) и перемешивают до достижения остаточной влажности 2,0±1,0%. К полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на таблеточном прессе на пуансонах диаметром 6 мм.
Пример 3. Способ получения фармацевтической композиции. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,0 мг), лактозы (33,0 мг), микрокристаллической целлюлозы 101 (20,0 мг), сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR) (5,0 мг), а также гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (1,0 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь при постоянном перемешивании на высокоскоростном смесителе-грануляторе (скорость вращения лопастей 160 об/мин, вращение разделителя 1500 об/мин) увлажняют распылением через форсунку с атомизацией (не менее 3 бар) при постоянном перемешивании водой очищенной (0,005 мл) до получения однородной увлажненной массы. К полученной массе добавляют просеянный сухой порошок микрокристаллической целлюлозы 101 (40,0 мг) и перемешивают до достижения остаточной влажности 2,0±1,0%. К полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на таблеточном прессе на пуансонах диаметром 6 мм.
Пример 4. Способ получения фармацевтической композиции. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,0 мг), лактозы, высушенной распылением (33,0 мг), микрокристаллической целлюлозы 102 (60,0 мг), сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR) (5,0 мг), а также гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (1,0 мг), перемешивают 10-15 мин в смесителе-грануляторе при высоких усилиях сдвига не менее 150 об/мин для вращения лопастей и не менее 1500 об/мин для вращения разделителя. К полученной массе добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на таблеточном прессе на пуансонах диаметром 6 мм.
Пример 5. Способ получения фармацевтической композиции. Получение гранулята осуществляется аналогично способу, описанному в примерах 1-4. Полученный гранулят содержащий (1,0 мг) гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) капсулируют в твердые желатиновые капсулы (№4-5), исходя из расчета 100,00 мг гранулята на одну капсулу. Капсулы удовлетворяют требованиям, установленным ГФ XIV.
Пример 6. По представленным примерам (таблица 1) проведены исследования технологических характеристик полученных таблеток в соответствии с ГФ XIV, таблица 2 и 3, где полученные образцы сравнивали с фармацевтической композицией состава ГСБ-106, представленного в примерах 1-3 полученной влажным гранулированием согласно способу, описанному в патенте №2697254 [Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106): пат. RU 2697254 С1 №2018107362; заявл. 28.02.2018; опубл. 13.08.2019, Бюл.№23. 12 с]
Об улучшении технологических свойств фармацевтических композиций, полученных согласно показанным в данном изобретении способам, свидетельствует увеличение степени сыпучести и уменьшение угла естественного откоса, а также оптимизация показателя насыпной плотности. На основе данных насыпной плотности рассчитаны безразмерные показатели Карра и Хауснера, значения которых позволяют наглядно судить об улучшении технологических характеристик фармацевтических композиций, содержащих гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), а именно, сыпучести таблеточной массы и ее прессуемости.
В таблицах 2 и 3 приведены средние значения технологических характеристик, таблеточных смесей и таблеток, выполненных на их основе.
Технологические характеристики измерялись согласно методикам, указанным в ГФ XIV издания, выпуск 1.
Таким образом фармацевтические композиции, описанные в примерах, обладают улучшенными или схожими технологическими характеристиками относительно фармацевтической композиции сравнения и твердая лекарственная форма, полученная согласно показанным способам, соответствует нормам ГФ XIV издания (вып.2).
Пример 7. Для сохранения и улучшения технологических характеристик заявленную фармацевтическую композицию получали наиболее оптимизированными способами. В таблице 4 показаны технологические стадии необходимые для получения таблеток согласно примерам.
В таблице 4 наглядно продемонстрировано уменьшение количества необходимых стадий подготовки таблеточной массы к таблетированию, кроме того, показано, что стадия: сушка гранулята, которая является наиболее продолжительной стадией технологического процесса, отсутствует при производстве таблеточной массы способами получения фармацевтической композиции согласно данному изобретению (табл. 4, 5).
В результате сравнения продолжительности технологического процесса для каждого из вариантов осуществления изобретения показано сокращение времени изготовления готовой лекарственной формы с 546 минут до 296-288 минут (таблица 5).