СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
METHOD OF PREDICTING DIABETIC RETINOPATHY

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом.
Известны разные способы прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР).
Известен способ, включающий исследование индуцированной хемолюминесценции слезной жидкости и световой чувствительности макулы с помощью фотостресс-теста (RU 2292549, 2007.01.27). Исследование состоит из двух тестов, включает исследование слезы, при котором требуется дополнительное оборудование для изучения хемолюминесценции, вторая часть - агрессивное исследование с помощью фотостресса макулярной зоны.
Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий исследование суммарной слезопродукции слезной жидкости (ССП) по Ширмеру у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, при этом ССП в пределах 14 мм и ниже на обоих глазах или при разнице между двумя глазами более 7 мм является критерием развития или прогрессирования ДР (RU 2279866, 2006.07.20). Тест простой, легко повторяемый, данный тест не учитывает индивидуальных особенностей пациента, связанных с временным развитием так называемого «сухого синдрома» на фоне разнообразных причин вплоть до ухудшения экологической ситуации. Кроме того, тест не учитывает проявления вегетативной дисфункции, имеющиеся у больных с диабетом, при учете которых разница показателей могла быть более существенной.
Известен способ того же назначения, включающий определение S-антител к S-антигену сетчатки в слезной жидкости с помощью реакции пассивной гемагглютинации с параллельным исследованием электрофизиологических показателей (электроретинография ЭРГ, ритмическая РЭРГ). Положительной стороной данного способа является его неинвазивность. Однако здесь используются дополнительные дорогостоящие и редкие диагностические составы: стойкий эритроцитарный диагностикум, S-антиген, а электроретинография выполняется только в крупных офтальмологических учреждениях. Способ дорогостоящий, недоступный широкому применению (Дудникова Л.К. и др. Критерий прогноза диабетической ретинопатии //Журн. Офтальмохирургия. - 1994. - №2. - С.25-28).
Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий определение наличия полиморфизма на участке сигнального пептида прeпрoNPY человека, причем упомянутый полиморфизм заключается в замене лейцина на пролин в 7-м положении в составе гена препропоследовательности нейропептида Y, данный полиморфизм является индикатором повышенного риска развития ДР. При данном способе используется животная модель, дорогостоящие генные технологии, главным недостатком являются дороговизна и недоступность для широкого применения (RU 2238107, 2004.10.20).
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования ДР путем проведения биохимических исследований, включающий одновременное определение нитритов в крови и холестерина, СОД, каталазы в слезной жидкости (RU 2005112169, 2006.10.27). Данный способ предполагает забор крови из вены и специальный забор слезы. Таким образом, способ является инвазивным, включает использование специальных реактивов, дополнительных обученных специалистов-лаборантов и, в силу этих причин, не доступен для широкого применения.
Известно, что реакция зрачка на свет является безусловным рефлексом, а потому представляется объективным критерием состояния проводящего аппарата пупилло-моторной системы (Елфимов М.А., Макарчук И.Е. Пупиллография в оценке нормальных параметров возрастной динамики зрачкового рефлекса // Вестник РУДН. Сер. эксперим., профил. и тропич. медицина. - 1995. - №2. - С.44-47). Известны работы по исследованию зрачковых реакций в норме (Меркулов И.И. Учение о зрачке. // Вопросы нейроофтальмологии. - Харьков. - 1961. - Т. VII. - С.5-87), при цереброваскулярной патологии, рассеянном склерозе, мигрени, токсической энцефалопатии, при сахарном диабете (СД), глаукоме, аметропии и пр. (Агаджанян Н.А. и др. Возрастные особенности зрачковых реакций при начальных проявлениях вертебрально-базилярной недостаточности // Вестник новых медицинских технологий. - 2000. - т.VII. - №1. - С.65-66; Хадикова Э.В. и др. Использование метода пупиллографии в ранней диагностике первичной открытоугольной глаукомы // Вест. Офтальмологии, - 1997. - Т.113. - №3. - С.12-14. http:// www. woerwgpharma.ru/files/page/neiro.doc.).
Так, при сахарном диабете исследовали время зрачкового цикла (ВЗЦ) - общее время одного зрачкового сокращения и одного зрачкового расширения. При СД ВЗЦ увеличивалось, что, по мнению авторов, отражает недостаточность вегетативной иннервации в системе зрачка, преимущественно парасимпатической (Осипова В.В. и др. Оценка вегетативной иннервации зрачка // Журнал невроп., психиатр. - 1991 г. - №5. - С.27-29).
Известно использование темновой пробы для обнаружения симпатической дисфункции зрачка при диабетической нейропатии, что опосредованно может указывать на возможность наличия микрососудистых осложнений при данном заболевании (Karavanaki K. et all. Pupil size in diabetes //Arch Dis Child. - 1994. - Dec;71(6). - 511-515). Однако способов прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом по темновой пробе нами в доступной литературе не обнаружено.
Изменения зрачковой реакции при СД могут способствовать оценке вегетативной дисфункции при данном заболевании.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка простого, эффективного и доступного для широкого применения в практике способа прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом с помощью применения простого, неинвазивного, экономичного способа обследования для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения возможных осложнений.
Технический результат достигается за счет оценки зрачковых реакций в темноте при разных уровнях гликемии с градиентом не менее 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.
При исследовании применяется авторефкератометр, являющийся базовым прибором поликлинической службы или глазного стационара. Медикаментозного обеспечения данной зрачковой реакции не требуется. Уровень гликемии оценивается с помощью глюкометра, то есть техническое обеспечение предлагаемого способа является простым и не требует использования дорогостоящей аппаратуры.
Авторами были проведены предварительные исследования зрачковых реакций в темноте в 2-х группах больных (имеющих и не имеющих диабетическую ретинопатию), причем исследования в обеих группах проведены при разных уровнях гликемии у каждого пациента.
Было обнаружено наличие разных амплитуд зрачка при исследовании реакции зрачка в темноте (следовательно, вегетативной дисфункции зрачка) при разных уровнях гликемии у одних и тех же пациентов, что подтверждает нарушения сокращения дилататора (гладкомышечного образования радужки). Учитывая общность иннервации всех гладких мышц глаза, а также мышц сосудов глаза, можно предположить наличие дисфункции сосудодвигательных мышц в ответ на градиент гликемии. Было найдено уменьшение амплитуды расширения зрачка при гипергликемии, что говорит о меньшем сокращении дилататора, следовательно, о меньшем сокращении сосудодвигательных мышц глаза, т.е. о расширении сосудов глазного яблока при гипергликемии (в отличие от нормогликемии), что выявлено только у пациентов, страдающих диабетической ретинопатией, и не обнаружено у пациентов без ДР.
Видимо, гипергликемия до определенной поры не изменяет проводимость нервных волокон, а потом при частом гипергликемическом воздействии происходит отек нервных стволиков, который в момент гипергликемии еще более усиливается и нарушает передачу нервного импульса.
Эти данные послужили основой для исследований по возможности использования зрачковых реакций для прогнозирования диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом.
Наши исследования показали, что наличие или отсутствие изменений просветов сосудов глазного дна в ответ на гипергликемию в разных группах больных с диабетом может служить способом прогнозирования развития микрососудистых осложнений при данном заболевании.
Проведено клиническое исследование зрачковых реакций в темноте у пациентов с сахарным диабетом I и II типов при разном уровне сахара крови. Обследовано 111 пациентов (209 глаз), которые были разделены на 2 основные группы: 1) пациенты с СД I типа; 2) с СД II типа. Каждая группа в зависимости от наличия или отсутствия ретинопатии была разделена на две подгруппы.
В ходе обследования в условиях нормогликемии и гипергликемии пациентам измеряли исходную величину зрачка в мм при стандартной освещенности (ширина зрачка), после 5-минутной адаптации к темноте измеряли диаметр зрачка в условиях инфракрасного освещения.
При расчетах высчитывали амплитуду горизонтального диаметра зрачка в мм (амплитуда - Δмм) - разницу между исходным диаметром и диаметром зрачка в темноте - на разных уровнях гликемии.
В результате исследования реакции зрачка в темноте выявлена однотипность расширения зрачка у пациентов обоих типов диабета с наличием диабетической ретинопатии - в условиях гипергликемии зрачок в темноте расширяется меньше, чем у тех же пациентов в условиях нормогликемии.
У пациентов с сахарным диабетом I типа без ретинопатии при нормогликемии было найдено, что величина расширения зрачка значимо отличается от амплитуды расширения зрачка в темноте при гипергликемии.
В результате проведения теста на расширение зрачка в темноте выявлено достоверное снижение амплитуды горизонтального диаметра зрачка у пациентов с наличием диабетической ретинопатии при значительном увеличении уровня гликемии как при сахарном диабете I типа, так и при сахарном диабете II типа.
Учитывая, что амплитуда зрачкового рефлекса является величиной, характеризующей динамическое равновесие парасимпатической и симпатической его составляющих (Елфимов М.А., Макарчук И.Е. Пупиллография в оценке нормальных параметров возрастной динамики зрачкового рефлекса // Вестник РУДН. Сер. эксперим., профил. и тропич. медицина. - 1995. - №2. - С. 44-47), можно констатировать, что при гипергликемии наблюдается уменьшение симпатического ответа дилататора при пробе в темноте.
Неизменность амплитуды расширения зрачка в темноте у пациентов без ДР как при нормогликемии, так и при гипергликемии свидетельствует о сохранении симпатического тонуса в этой группе больных (нет симпатической дисфункции зрачка на разных уровнях сахара крови).
В итоге полученные данные показали, что у пациентов с СД I типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка более 0,42 мм при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови. У пациентов с СД II типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка более 0,67 мм при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня гликемии.
У пациентов с СД I типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л уменьшилась на 0,19 мм. У пациентов с СД II типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л увеличилась на 0,03 мм.
Значительное уменьшение амплитуды зрачка (в пределах вычисленных в клиническом эксперименте) говорит о меньшем сокращении гладкой мышцы в условии гипергликемии, что при равной иннервации мышц радужки и мышц сосудов глазного дна приводит к расширению данных сосудов при гипергликемии. Возможное расширение сосудов глазного дна при гипергликемии объясняет видимую клинически флебодилатацию и не исключает изменений калибра артериального русла, приводящей к осложнениям в виде ретинопатии. Эти данные объясняют процесс патологических изменений сосудов глазного дна, видимый при офтальмоскопии и не имеющий до сих пор научного обоснования, что подтверждает действительную пригодность данного способа прогнозирования развития ретинопатии.
Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует, что зрачковая реакция на расширение зрачка в темноте может служить тестом для прогнозирования развития диабетической ретинопатии при изменении уровня гликемии в пределах 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.
Осуществление изобретения
Способ осуществляется следующим образом.
1) Тест: измеряют исходную ширину зрачка при нормогликемии с использованием авторефкератометра. Проводят 5-минутную адаптацию пациента к темноте и повторно измеряют зрачок в условиях инфракрасного освещения, как это принято при проведении этой зрачковой реакции.
Вычисляют амплитуду расширения зрачка в мм (отнимают от диаметра зрачка в темноте исходный диаметр зрачка).
2) Аналогичное исследование проводят при естественной гипергликемии (в пределах 1-1,5 часов после еды у тех пациентов, у которых уровень выявленного сахара крови превышает на 7-8 ммоль/л уровень нормогликемии при первом исследовании) с вычислением амплитуды расширения зрачка. Условием проведения теста является наличие сравнимых цифр офтальмотонуса и АД при двух исследованиях - нормогликемии и гипергликемии, а также отсутствие ранее перенесенных воспалительных заболеваний радужки, травматической деформации зрачка, артифакии, глаукомы, аномалий рефракции, приема пациентом b-блокаторов и адреномиметиков, что с очевидностью может внести ошибку в полученные данные.
3) Сравнивают амплитуды расширения зрачка при нормогликемии и названных показателях гипергликемии в абсолютных значениях.
Исследование можно проводить и в другой последовательности - сначала при гипергликемии (когда пациенты поступают на стационарное лечение, уровни сахара крови часто бывают декомпенсированными), а затем, по мере подбором эндокринологом сахароснижающей терапии, можно провести исследование при нормогликемии, неизменным условием остается наличие градиента гликемии при двух исследованиях в пределах 7-8 ммоль/л, одинаковые уровни АД и ВГД.
Тест считают положительным, если:
1. У пациентов с СД I типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка более 0,42 мм при повышении уровня гликемии не менее чем на 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови.
2. У пациентов с СД II типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка более 0,67 мм более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови.
Пример 1 (СД II типа без ДР).
Пациентка С.Н., 69 лет, длительность заболевания 9 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта. Исследования проводились на фоне одинакового АД и ВГД. При нормогликемии 4,6 ммоль/л исходный диаметр зрачка 5,0 мм, в темноте 7,0 мм, амплитуда расширения зрачка 2,0 мм. При гипергликемии 12,3 ммоль/л (разница гликемии 7,7 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 6,1 мм, в темноте 7,0 мм, амплитуда расширения зрачка 0,9 мм. Разница амплитуд зрачка 2,0-0,9 мм=1,1 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.
В динамике через 2 года у пациентки действительно появились признаки диабетической ретинопатии - микроаневризмы и мелкоточечные кровоизлияния на глазном дне.
Пример 2 (СД II типа без ДР).
Больной К.М., 67 лет, длительность заболевания 20 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа средней тяжести. Гипертонический ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта.
Исследования проводились на фоне одинакового АД и ВГД. При нормогликемии 6,3 ммоль/л исходный диаметр зрачка 4,0 мм, в темноте 5,5 мм, амплитуда расширения зрачка 1,5 мм. При гипергликемии 16,1 ммоль/л (разница гликемии 9,8 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 4,4 мм, в темноте 6,0 мм, амплитуда расширения зрачка 1,6 мм. Разница амплитуд зрачка 1,5-1,6 мм=-0,1 мм, что не указывает на возможное появление ДР.
При наблюдении через 3,0 года у пациента изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.
Пример 3 (СД I типа без ДР).
Больная П.Г., 31 год, длительность заболевания 17 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, сенсорная форма, ангиопатия нижних конечностей.
Исследования проводились на фоне одинакового АД и ВГД. При нормогликемии 6,0 ммоль/л исходный диаметр зрачка 6,0 мм, в темноте 7,0 мм, амплитуда расширения зрачка 1,0 мм. При гипергликемии 14,3 ммоль/л (разница гликемии 8,3 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 5,5 мм, в темноте 6,5 мм, амплитуда расширения зрачка 1,0 мм. Разница амплитуд зрачка 1,0-1,0 мм=0 мм, что не указывает на возможное появление ДР.
При динамической наблюдении через 2,5 года изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.
Пример 4 (СД I типа без ДР).
Больной Е.Н., 37 лет, длительность заболевания 15 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей. ГБ П ст.
Исследования проводились на фоне одинакового АД и ВГД. При нормогликемии 6,3 ммоль/л исходный диаметр зрачка 3,5 мм, в темноте 4,9 мм, амплитуда расширения зрачка 1,4 мм. При гипергликемии 16,1 ммоль/л (разница гликемии 11,2 ммоль) исходный диаметр зрачка 4,0 мм, в темноте 4,5 мм, амплитуда расширения зрачка 0,5 мм. Разница амплитуд зрачка 1,4-0,5 мм=0,9 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.
В динамике через 2,5 года у пациента обнаружена непролиферативная диабетическая ретинопатия.
Таким образом, предложенный способ позволяет осуществлять прогнозирование развития диабетической ретинопатии простым, неинвазивным и экономичным способом с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития ДР и своевременной диагностики ДР.