КОМПОЗИЦИИ ЦИКЛОСПОРИНА А ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Фармацевтическая микроэмульсия для местного применения, содержащая:
(a) от 0,1% масс./масс., до 10% масс./масс., циклоспорина А в расчете на общую массу микроэмульсии,
1-4
(b) C-алкиловый полуэфир сополимера поли(метилвинилового эфира-со-малеинового ангидрида) (PVM/MA),
(c) нелетучий органический растворитель, способный солюбилизировать компонент (b), отличный от 2-(2-этоксиэтокси)этанола и поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) от 10 до 18,
(d) летучий спирт,
(e) 2-(2-этоксиэтокси)этанол,
(f) среднецепочечный триглицерид,
(g) поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ, имеющие показатель ГЛБ от 10 до 18,
(h) необязательно, воду, и
(i) необязательно, триацетин.
2. Микроэмульсия по п. 1, в которой компонент (b) представляет собой н-бутиловый полуэфир сополимера PVM/MA.
3. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, в которой компонент (с) представляет собой пропиленгликоль.
4. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, в которой компонент (d) представляет собой этанол.
5. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, в которой компонент (f) представляет собой триглицерид каприловой/каприновой кислоты.
6. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, в которой компонент (g) представляет собой или полисорбат 80 или смесь полисорбата 80 и полисорбата 20.
7. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, в которой компонент (а) присутствует в концентрации от 1% масс./масс., до 7% масс./масс., в расчете на общую массу микроэмульсии, предпочтительно в концентрации от 1,5% масс./масс., до 5% масс./масс., более предпочтительно в концентрации от 2% масс./масс., до 5% масс./масс.
8. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, содержащая:
(a) от 1% масс./масс., до 7% масс./масс., циклоспорина А,
1-4
(b) от 0,02% масс./масс., до 5% масс./масс. С-алкилового полуэфира сополимера поли(метилвинилового эфира-со-малеинового ангидрида) (PVM/MA),
(c) от 5% масс./масс., до 15% масс./масс., нелетучего органического растворителя, способного солюбилизировать компонент (b), отличного от 2-(2-этоксиэтокси)этанола и поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18, и триацетина,
(d) от 0,05% масс./масс., до 15% масс./масс., летучего спирта,
(e) от 20% масс./масс., до 25% масс./масс. 2-(2-этоксиэтокси)этанола,
(f) от 2% масс./масс., до 30% масс./масс., среднецепочечного триглицерида,
(g) от 10% масс./масс., до 50% масс./масс., поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18,
(h) необязательно, от 15% масс./масс., до 25% масс./масс., воды, и
(i) необязательно, от 10% масс./масс., до 20% масс./масс., триацетина,
где масс./масс., представляет собой массу каждого компонента в расчете на общую массу микроэмульсии.
9. Микроэмульсия по п. 8, содержащая:
(a) от 1% масс./масс., до 7% масс./масс., циклоспорина А,
1-4
(b) от 0,02% масс./масс., до 5% масс./масс. C-алкилового полуэфира сополимера поли(метилвинилового эфира-со-малеинового ангидрида) (PVM/MA),
(c) от 5% масс./масс., до 15% масс./масс., нелетучего органического растворителя, способного солюбилизировать компонент (b), отличного от 2-(2-этоксиэтокси)этанола и поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18, и триацетина,
(d) от 5% масс./масс., до 15% масс./масс., летучего спирта,
(e) от 20% масс./масс., до 25% масс./масс. 2-(2-этоксиэтокси)этанола,
(f) от 10% масс./масс., до 30% масс./масс., среднецепочечного триглицерида,
(g) от 10% масс./масс., до 20% масс./масс., поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18, и
(i) от 10% масс./масс., до 20% масс./масс., триацетина,
где масс./масс., представляет собой массу каждого компонента в расчете на общую массу микроэмульсии.
10. Микроэмульсия по любому из пп. 1-8, содержащая:
(a) от 1% масс./масс., до 7% масс./масс., циклоспорина А,
1-4
(b) от 0,02% масс./масс., до 5% масс./масс. С-алкилового полуэфира сополимера поли(метилвинилового эфира-со-малеинового ангидрида) (PVM/MA),
(c) от 5% масс./масс., до 15% масс./масс., нелетучего органического растворителя, способного солюбилизировать компонент (b), отличного от 2-(2-этоксиэтокси)этанола и поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18,
(d) от 1% масс./масс., до 10% масс./масс., летучего спирта,
(e) от 20% масс./масс., до 25% масс./масс.2-(2-этоксиэтокси)этанола,
(f) от 2% масс./масс., до 10% масс./масс., среднецепочечного триглицерида,
(g) от 30% масс./масс., до 50% масс./масс., поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18, и
(b) от 15% масс./масс., до 25% масс./масс., воды, где масс./масс., представляет собой массу каждого компонента в расчете на общую массу микроэмульсии.
11. Микроэмульсия по п. 10, содержащая:
(a) от 1% масс./масс., до 5% масс./масс., циклоспорина А,
(b) от 0,02% масс./масс., до 5% масс./масс., н-бутилового полуэфира сополимера PVM/MA,
(c) от 5% масс./масс., до 10% масс./масс., пропиленгликоля,
(d) от 1% масс./масс., до 6% масс./масс., этанола,
(e) от 20% масс./масс., до 25% масс./масс. 2-(2-этоксиэтокси)этанола,
(f) от 2% масс./масс., до 8% масс./масс., триглицерида каприловой/каприновой кислоты,
(g) от 20% масс./масс., до 30% масс./масс., полисорбата 80 и от 10% масс./масс., до 20% масс./масс., полисорбата 20, и
(h) от 15% масс./масс., до 25% масс./масс., воды,
где масс./масс. представляет собой массу каждого компонента в расчете на общую массу микроэмульсии.
12. Микроэмульсия по любому из предшествующих пунктов, не содержащая олеиновой кислоты и/или дополнительных консервантов.
13. Способ получения фармацевтической микроэмульсии для местного применения по любому из пп. 1-12, включающий:
(i) получение гомогенной смеси, содержащей циклоспорин А и среднецепочечный триглицерид,
1-7
(ii) получение гомогенного раствора, содержащего C-алкиловый полуэфир сополимера поли(метилвинилового эфира-со-малеинового ангидрида) (PVM/MA), летучий спирт и нелетучий органический растворитель, отличный от 2-(2-этоксиэтокси)этанола и поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18;
(iii) добавление раствора, полученного на стадии (ii), к смеси, полученной на стадии (i), при перемешивании,
(iv) добавление 2-(2-этоксиэтокси)этанола, поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ от 10 до 18, и, необязательно, триацетина к смеси, полученной на стадии (iii), и перемешивание до получения гомогенного раствора, и
(v) необязательно, добавление воды к смеси, полученной на стадии (iv), и перемешивание до получения гомогенного раствора.
14. Применение фармацевтической микроэмульсии для местного применения по любому из пп. 1-12 для предотвращения и/или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, аллергического дерматита, гангренозной пиодермии, трудно поддающейся лечению хронической идиопатической крапивницы, дисгидротической экземы, болезни Бехчета, красного волосяного питириаза, дерматомиозита, обыкновенной пузырчатки, доброкачественной обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки и эритематоза, приобретенного буллезного эпидермолиза, фотодерматозов, красного плоского лишая, узловатой почесухи, гнездной алопеции, эозинофильного пустулезного фолликулита, гранулематозного фолликулита и фурункулеза, милиарного фолликулита (mular folliculitis), гнойного гидраденита, склеродермии, витилиго, комплекса эозинофильной гранулемы, перианальных фистул, аденита сальных желез, ювенильного целлюлита, везикулярной кожной красной волчанки, мультиформной эритемы, дискоидной красной волчанки, стерильного нодулярного панникулита, метатарзальных фистул, назального артериита, язвенного дерматоза подносового желобка, лицевого дерматита, синдрома стерильной гранулемы или пиогранулемы, псевдопелады, кожного реактивного гистиоцитоза, плазмоцитарного по до дерматита кошек, васкулита и ишемической дерматопатии.
15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита и аллергического дерматита.
16. Применение фармацевтической микроэмульсии для местного применения по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, аллергического дерматита, гангренозной пиодермии, трудно поддающейся лечению хронической идиопатической крапивницы, дисгидротической экземы, болезни Бехчета, красного волосяного питириаза, дерматомиозита, обыкновенной пузырчатки, доброкачественной обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки и эритематоза, приобретенного буллезного эпидермолиза, фотодерматозов, красного плоского лишая, узловатой почесухи, гнездной алопеции, эозинофильного пустулезного фолликулита, гранулематозного фолликулита и фурункулеза, милиарного фолликулита, гнойного гидраденита, склеродермии, витилиго, комплекса эозинофильной гранулемы, перианальных фистул, аденита сальных желез, ювенильного целлюлита, везикулярной кожной красной волчанки, мультиформной эритемы, дискоидной красной волчанки, стерильного нодулярного панникулита, метатарзальных фистул, назального артериита, язвенного дерматоза подносового желобка, лицевого дерматита, синдрома стерильной гранулемы или пиогранулемы, псевдопелады, кожного реактивного гистиоцитоза, плазмоцитарного подо дерматита кошек, васкулита и ишемической дерматопатии.
17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита и аллергического дерматита.