КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ АЛЬФА4БЕТА7-ИНТЕГРИН

1. Способ лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, включающий введение подходящего количества ингибитора хемокинового рецептора CCR9 с антителом, блокирующим α4β7 интегрин.
2. Способ по п. 1, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).
3. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500.
4. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750.
™
5. Способ по п. 3 или 4, где низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN) или CCX507.

6. Способ по п. 1, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO), или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент.

7. Способ по п. 1, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO).
8. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, вводят в виде комбинированного препарата.
9. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, вводят последовательно.
10. Способ по п. 9, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят перед антителом, блокирующим α4β7 интегрин.
11. Способ по п. 9, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят после введения антитела, блокирующего α4β7 интегрин.
12. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу (I), или его соль:
(I)
где
1
2-8
1-8
1-8
3-10
Rвыбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, замещенной или незамещенной Cалкиламино-группы, и замещенного или незамещенного Cгетероциклила, и;
2
1-8
Rпредставляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную Cалкокси-группу; или
1
2
R и Rвместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
3
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенную или незамещенную Cалкокси-группу или галоген;
4
Rпредставляет собой H или F;
5
3
Rпредставляет собой H, F, Cl или —CH;
6
a
2
2
2
1-8
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, галоген, —CN, —COR, —CONH, —NH, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенную или незамещенную Cалкокси-группу, или замещенный или незамещенный Cаминоалкил;
a
1-8
Rпредставляет собой H или замещенный или незамещенный Cалкил;
5
6
где R и Rмогут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
2
3
L представляет собой связь, —CH— или —CH(CH)—;
1
2
3
4
5
6
7
8
8
1
2
3
4
5
6
7
8
каждый из A, A, A, A, A, A, A и Aнезависимо выбраны из группы, состоящей из N, N—O и —CR—; где по меньшей мере один, но не более двух из A, A, A, A, A, A, A и Aпредставляют собой N или N—O;
8
20
21
1-8
1-8
Rкаждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы и —NRR, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
20
21
1-8
R и Rкаждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный Cалкил.
1
2
1
2
3
4
5
6
7
8
8
8
13. Способ по п. 12, где один из A илиAпредставляет собой N или N—O, и остальные A, A, A, A, A, A, A и Aпредставляют собой —CR—, где каждый Rвыбран независимо.
2
3
4
5
1
2
3
4
5
6
7
8
8
8
14. Способ по п. 12, где два из, A, A, A и Aпредставляет собой N или N—O, и остальные A, A, A, A, A, A, A и Aпредставляют собой —CR—, где каждый Rвыбран независимо.
15. Способ по п. 12, где ингибитор представляет собой соединение, имеющее формулу (II), или его соль:
(II),
где
1
2-8
1-8
1-8
3-10
Rвыбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, замещенной или незамещенной Cалкиламино-группы, и замещенного или незамещенного Cгетероциклила;
2
1-8
Rпредставляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную Cалкокси-группу; или
1
2
R и Rвместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
3
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенную или незамещенную Cалкокси-группу или галоген;
4
Rпредставляет собой H или F;
5
3
Rпредставляет собой H, F, Cl или —CH;
6
a
2
2
2
1-8
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, галоген, —CN, —COR, —CONH, —NH, замещенный или незамещенный Cаминоалкил, замещенный или незамещенный Cалкил, или замещенную или незамещенную Cалкокси-группу;
a
1-8
Rпредставляет собой H или замещенный или незамещенный Cалкил;
5
6
где R и Rмогут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
2
3
L представляет собой связь, —CH— или —CH(CH)—; и
Z выбран из группы, состоящей из:
и их N-оксидов;
8
где Z группа может быть незамещенной или иметь 1-3 независимо выбранных Rзаместителей;
8
20
21
1-8
1-8
каждый Rнезависимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, и —NRR, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
20
21
1-8
R и Rкаждый независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный Cалкил.
16. Способ по п. 15, где ингибитор представляет собой соединение, имеющее формулу (IIIa) или (IIIb), или его соль:
(IIIa) (IIIb)
где
1
2-8
1-8
1-8
3-10
Rвыбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, замещенной или незамещенной Cалкиламино-группы, и замещенного или незамещенного Cгетероциклила;
2
1-8
Rпредставляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную Cалкокси-группу; или
1
2
Rи Rвместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
3
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенную или незамещенную Cалкокси-группу, или галоген;
4
Rпредставляет собой H или F;
5
3
Rпредставляет собой H, F, Cl или —CH;
6
a
2
2
2
1-8
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, галоген, —CN, —COR, —CONH, —NH, замещенный или незамещенный Cаминоалкил, замещенный или незамещенный Cалкил, или замещенную или незамещенную Cалкокси-группу;
a
1-8
Rпредставляет собой H или замещенный или незамещенный Cалкил;
5
6
или где Rи Rвместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют карбоциклическое кольцо;
8
20
21
1-8
1-8
каждый Rнезависимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, и —NRR, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила;
20
21
1-8
Rи Rкаждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный Cалкил; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
17. Способ по п. 16, где
1
2
3
3
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
3
Rвыбран из группы, состоящей из: —CHCH, —CH(CH), —C(CH), -C(CH)CHCH, —C(CHCH)CN, —C(OH)(CH), —OCH, —OCHCH, —OCH(CH), —OC(CH), —OCHCH(CH), —OCF и морфолинo-группы;
2
Rпредставляет собой H, F или Cl; или
1
2
3
2
2
3
2
2
2
R и Rмогут вместе формировать —OC(CH)CH— или —C(CH)CHCH—;
3
3
3
Rпредставляет собой H, —CH или —OCH;
4
Rпредставляет собой H или F;
5
Rпредставляет собой H;
6
3
2
3
3
2
3
7
2
2
2
3
3
2
3
2
2
2
Rпредставляет собой H, —CH, —CHCH, —CH(CH), —CH, —CHF, —CHF, —CFCH, —CF, —CHOCH, —CHOH, —CHCN, —CN или —CONH; и
8
3
3
2
3
2
3
2
каждый Rнезависимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, —CH, —OH, —OCH, —OCHCH, —NH, —N(CH), и —CN.
1
3
3
18. Способ по п. 17, где Rпредставляет собой —C(CH).
19. Способ по п. 18, где
2
Rпредставляет собой H или F;
3
Rпредставляет собой H;
4
Rпредставляет собой H; и
6
3
2
2
3
Rпредставляет собой —CH, —CHF, —CHF или —CF.
20. Способ по п. 19, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
и
21. Способ по п. 12, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
и их N-оксидов.
22. Способ по п. 12, где указанное соединение представляет собой
23. Композиция для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
24. Композиция по п. 23, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500.
25. Композиция по п. 23, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750.
26. Композиция по п. 23, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу (I), или его соль:
(I)
где
1
2-8
1-8
1-8
3-10
Rвыбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, замещенной или незамещенной Cалкиламино-группы, и замещенного или незамещенного Cгетероциклила, и;
2
1-8
Rпредставляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную Cалкокси-группу; или
1
2
Rи Rвместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
3
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенную или незамещенную Cалкокси-группу, или галоген;
4
Rпредставляет собой H или F;
5
3
Rпредставляет собой H, F, Cl или —CH;
6
a
2
2
2
1-8
1-8
1-8
Rпредставляет собой H, галоген, —CN, —COR, —CONH, —NH, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенную или незамещенную Cалкокси-группу, или замещенный или незамещенный Cаминоалкил;
a
1-8
Rпредставляет собой H или замещенный или незамещенный Cалкил;
5
6
где Rи Rмогут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
2
3
L представляет собой связь, —CH— или —CH(CH)—;
1
2
3
4
5
6
7
8
8
1
2
3
4
5
6
7
8
каждый из A, A, A, A, A, A, A и Aнезависимо выбран из группы, состоящей из N, N—O, и —CR—; где по меньшей мере один, но не более двух из A, A, A, A, A, A, A и Aпредставляют собой N или N—O;
8
20
21
1-8
1-8
Rкаждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного Cалкила, замещенной или незамещенной Cалкокси-группы, и —NRR, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
20
21
1-8
Rи Rкаждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный Cалкил.
™
27. Композиция по п. 26, где низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN) или CCX507.

28. Композиция по п. 23, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент.

29. Композиция по п. 23, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO).
30. Набор для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащий терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9 и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, с инструкциями по эффективному применению.
31. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, входят в состав препаратов для последовательного введения.
32. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, входят в состав препарата для совместного введения.
33. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500.
34. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750.
™
35. Набор по п. 33 или 34, где низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN) или CCX507.

36. Набор по п. 30, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент.

37. Набор по п. 30, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO).