УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ СОЕДИНЕНИЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА
ANTITUMOUR EFFECT ENHANCER CONTAINING PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND

Область техники, которой относится изобретение
[0001]
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет описания заявки на патент Японии № 2015-250705, поданной 22 декабря 2015 года, и описания заявки на патент Японии №2016-194889, поданной 30 сентября 2016 года, полное содержание которых включается в настоящий документ в качестве ссылок.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к усилителю для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель содержит новое соединение пирролопиримидина. Настоящее изобретение также относится к противоопухолевым агентам и к фармацевтической композиции, содержащей сочетание нового соединения пирролопиримидина и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
Уровень техники
[0002]
Группа белков, называемая убиквитин-подобными белками(Ubl), иллюстрируемая убиквитином, ковалентно связывается с соответствующим активирующим ферментом E1 и трансферазой E2, которые должны добавляться к целевому белку с помощью ковалентной связи, тем самым оказывая влияние на различные характеристики целевого белка, такие как ферментативная активность, стабильность, внутриклеточная локализация, и тому подобное, (Непатентная литература 1).
[0003]
Nedd8, один из видов Ubl, активируется с помощью гетеродимера APPBP1-UBA3, который представляет собой Nedd8-активирующий фермент (NAE), ATP-зависимым образом. Активированный Nedd8 впоследствии переносится на E2 (Ubc12), а затем добавляется к ряду целевых белков, называемых куллинами. Конъюгирование Nedd8 с целевым белком называется неддилированием. Неддилирование по отношению к кулину повышает активность (способность добавления убиквитина к субстрату лигазы) лигаз куллин-RING (CRL), которые функционируют посредством образования комплекса с белком семейства куллинов и адапторным белком. Группа белков, убиквитинированных с помощью CRL, деградирует в протеасоме. Многие белки известны как субстраты CRL, которые регулируют клеточные циклы и осуществляют внутриклеточную передачу сигналов, и которые, как сообщается, понижают экспрессирование в опухолях; примеры таких белков включают p27, p21 и фосфорилированный Iκ-B (Непатентные документы 2 и 3). Более конкретно, NAE, посредством активирования Nedd8, вносит вклад в рост и выживание клеток опухолей посредством облегчения убиквитинирования и деградации с помощью протеасомы группы субстратных белков CRL
[0004]
Благодаря физиологической функции NAE, ингибитор NAE обладает характерным свойством одновременного воздействия на множество путей передачи сигналов, вовлеченных в выживание и рост опухолей. Таким образом, ингибиторы NAE, как ожидается, служат в качестве терапевтического агента, обладающего широкими и эффективными действиями усиления противоопухолевого воздействия для других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие. N-[(1S)-1-инданил]-7-[(1R)-3α-гидрокси-4α-(сульфамоилоксиметил)циклопентил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (упоминаемый далее как ʺMLN4924ʺ), и тому подобное, известны в качестве соединений, которые ингибируют Nedd8-активирующую функцию NAE (Патентный документ 1). MLN4924 представляет собой соединение, имеющее пирролопиримидиновый скелет, и оно отличается тем, что содержит замещенную амино группу в 4-положении. MLN4924 вызывает аккумуляцию групп субстратных белков CRL посредством ингибирования неддилирования, вызывая тем самым приостановку клеточного роста и апоптоз (Непатентный документ 4).
В настоящее время, является продвинутой разработка MLN4924 в качестве противоопухолевого агента (Патентный документ 2); и, в дополнение к применению одного только MLN4924, осуществляются также исследования с использованием сочетания MLN4924 и других различных противораковых лекарственных средств (Непатентные документы 5 и 6). Однако большая часть вводимого MLN4924 переносится в эритроциты в крови; таким образом, идентифицируется проблема понижения концентрации в плазме крови по сравнению с концентрацией, необходимой для обеспечения лекарственных воздействий самого MLN4924 (Непатентный документ 7). Кроме того, поскольку MLN4924 ингибирует активность карбонангидразы II, которая интенсивно экспрессируется даже в нормальных органах, таких как эритроциты, почки, головной мозг и глаза, возникает та проблема, что MLN4924 вызывает побочные воздействия, конкретно, электролитные аномалии, гипотонию луковицы, метаболический ацидоз, полиурию, мочевой конкремент и дисестезию (Непатентный документ 8). При таких обстоятельствах, является желательным новый агент для усиления противоопухолевого воздействия других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие посредством ингибирования NAE, агент, имеющий ингибиторную активность на NAE, но имеющий меньшую ингибиторную активность на карбонангидразу II.
Список цитирований
Патентная литература
[0005]
PTL 1: WO2006084281
PTL 2: WO2012061551
Непатентная литература
[0006]
NPL 1: Nature Rev Mol Cell Biol, 2009, 10 (5): 319-331.
NPL 2: Genes & Cancer, 20101; 1 (7): 690-699
NPL 3: Journal of Cellular Physiology, 2000, 183, 10-17
NPL 4: Nature, 2009, 9; 458 (7239): 732-6
NPL 5: Mol Cancer Ther, 2014, 13 (6); 1-11
NPL 6: Mol Cancer Ther, 2012, 11 (4): 942-951
NPL 7: 9th International ISSX Meeting Abstract, p. 108
NPL 8: Israel Medical Association Journal, 2003, 5, April, 260-263
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0007]
Имеется большое разнообразие противоопухолевых агентов. Они грубо классифицируются на алкилирующие агенты, противоопухолевые агенты на основе платины, антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы микротрубочек, противоопухолевые антибиотики, молекулярно нацеленные лекарственные средства, и тому подобное. В последние годы, широко преобладает сочетанное использование множества лекарственных средств, вместо введения одного противоопухолевого агента. Однако может демонстрироваться антагонизм в зависимости от сочетания противоопухолевых агентов, и известно, что сочетание противоопухолевых агентов усиливает их противоопухолевые воздействия. Кроме того, нельзя предсказать усиливаются ли только сами противоопухолевые воздействия без усиления токсичности.
Решение проблемы
[0008]
3
Авторы настоящего изобретения осуществили широкие исследования на соединениях, имеющих пирролопиримидиновый скелет, и обнаружили, что соединение, представленное Формулой (A), ниже, которое характеризуется содержанием виниленовой группы, этиниленовой группы, ариленовой группы или гетероариленовой группы в 5-положении (R в формуле (A)) пирролопиримидинового скелета, имеет превосходное действие усиления противоопухолевого воздействия, без усиления токсичности, при сочетанном использовании с одним или несколькими другими соединениями, имеющими противоопухолевое воздействие. С помощью этих данных авторы осуществили настоящее изобретение.
[0009]
[0010]
где:
[0011]
[0012]
представляет собой одинарную или двойную связь;
2
X представляет собой -O-, -CH-, или -CH=;
Y представляет собой -NH- или -O-;
1
R представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу;
2
R представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу;
3
R представляет собой виниленовую группу, этиниленовую группу, C6-C14 ариленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O;
4
R представляет собой связь, метиленовую группу или C3-C7 циклоалкилиденовую группу;
5
6
6
6
R представляет собой C3-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R;
6
R представляет собой
атом галогена,
гидрокси группу,
циано группу,
C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,
карбамоильную группу,
C1-C6 алкоксикарбонильную группу,
моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкильной группы,
амино группу,
моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных групп,
C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,
C1-C6 алкилтио группу,
C1-C6 алкилсульфонильную группу или
аминосульфонильную группу,
6
6
когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными.
[0013]
Таким образом, настоящее изобретение предлагает следующие пункты.
Пункт 1. Усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель противоопухолевого воздействиясодержит соединение, представленное Формулой (A), выше, или его соль.
[0014]
1
Пункт 2. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с пунктом 1, где, в Формуле (A), R представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу;
2
R представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу; и
3
R представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, имеющую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранного из группы, состоящей из N, S и O.
[0015]
1
Пункт 3. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с пунктом 1 или 2, где, в Формуле (A), R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой атом водорода или гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, имеющую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранного из группы, состоящей из N, S и O;
5
6
6
6
R представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R; и
6
6
6
R представляет собой атом галогена; гидрокси группу; циано группу; C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами; карбамоильную группу; C1-C6 алкоксикарбонильную группу; моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O; моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы; амино группу; моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами; C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O; бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами; C1-C4 алкилтио группу; C1-C4 алкилсульфонильную группу или аминосульфонильную группу (когда множество R присутствуют, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0016]
1
Пункт 4. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-3, где, в Формуле (A), R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой атом водорода или гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O;
5
6
6
6
R представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать один или несколько R; и
6
6
6
R представляет собой атом фтора; атом хлора; гидрокси группу; циано группу; C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами; карбамоильную группу; C1-C6 алкоксикарбонильную группу; пиридинильную группу, которая может содержать, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси группы и C1-C4 алкильной группы в качестве заместителя; азетидинильную группу; гидроксиазетидинильную группу; тиоморфолинильную группу; диоксидотиоморфолинильную группу; метилпиперазинильную группу; гидроксипиперидинильную группу; оксопиперидинильную группу; пиперидинильную группу; гидроксипирролидинильную группу; оксопирролидинильную группу; пирролидинильную группу; карбоксилпирролидинильную группу; фторпирролидинильную группу; морфолинильную группу; 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ильную группу; 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу; амино группу; метиламино группу; этиламино группу; изопропиламино группу; гидроксиэтиламино группу; диметиламино группу; фенилметиламино группу; C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N S и O; бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами; C1-C4 алкилтио группу; C1-C4 алкилсульфонильную группу или аминосульфонильную группу (когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0017]
1
Пункт 5. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1- 4, где, в Формуле (A), R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу;
4
R представляет собой связь;
5
6
6
R представляет собой C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R; и
6
6
6
R представляет собой атом фтора; атом хлора; гидрокси группу; циано группу; метильную группу; 3-фторпирролидинильную группу; морфолинильную группу; тиоморфолинильную группу; 3-гидроксиазетидинильную группу; азетидинильную группу; амино группу; N-метиламино группу; C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами: либо атомами галогена, либо C3-C7 насыщенными циклоалкильными группами; или C1-C4 алкилтио группу (когда множество R присутствуют, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0018]
Пункт 6. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-5, где, в Формуле (A), Y представляет собой -NH-;
1
R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу;
4
R представляет собой связь;
5
6
6
R представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может содержать один или несколько R; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R;
6
6
6
R представляет собой атом фтора; метильную группу; 3-фторпирролидинил; 3-гидроксиазетидинил; азетидинил; амино группу; N-метиламино группу; C1-C6 алкокси группу, которая может содержать одну или несколько циклопропильных групп; или C1-C4 алкилтио группу (когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0019]
Пункт 7. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-6, где соединение, представленное Формулой (A), или его соль представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из:
4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-5-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)-метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(метиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-4,6-дифтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-пропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
8-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2-(циклопропилметокси)-6-фтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;
8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина;
4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина и
4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина и солей этих соединений.
[0020]
,
Пункт 8. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1- 7, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптозамодуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины, ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина.
[0021]
Пункт 9. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-7, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниба, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитакселя, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.
[0022]
Пункт 10. Противоопухолевый агент, содержащий сочетание соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0023]
Пункт 11. Противоопухолевый агент в соответствии с пунктом 10, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины, ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина.
[0024]
Пункт 12. Противоопухолевый агент в соответствии с пунктом 10, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниба, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитаксела, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.
[0025]
Пункт 13. Применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 для усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0026]
Пункт 14. Применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 для получения усилителя противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0027]
Пункт 15. Применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 для получения противоопухолевого агента, содержащего сочетание соединения (A) или его соли и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0028]
Пункт 16. Применение в соответствии с любым из пунктов 13-15, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины, ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина.
[0029]
Пункт 17. Применение в соответствии с любым из пунктов 1-15, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниб, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитаксела, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.
[0030]
Пункт 18. Продукт в виде сочетанного препарата для использования одновременно, последовательно, или через один или несколько интервалов при предотвращении возникновения и/или лечении опухоли, продукт содержит соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
Пункт 19. Соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 для усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
Пункт 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 и фармацевтический носитель, фармацевтическая композиция предназначается для усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
Пункт 21. Противоопухолевая композиция, содержащая соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
Пункт 22. Способ лечения опухоли, включающий введение пациенту соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, в сочетании.
Пункт 23. Способ усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, способ включает введение пациенту соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, в сочетании.
Пункт 24. Сочетание соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, для лечения опухоли.
Преимущественные воздействия изобретения
[0031]
Противоопухолевый агент, содержащий соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше, усиливает действие других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, при использовании в сочетании с различными противоопухолевыми агентами, содержащими такие другие соединения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель противоопухолевого воздействия содержит соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше, в качестве активного ингредиента; и противоопухолевый агент, содержащий сочетание соединения пирролопиримидина, представленного Формулой (A), выше, и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0032]
По этой причине, усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие в соответствии с настоящим изобретением, который содержит соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше; и противоопухолевые агенты, содержащие сочетание соединения, представленного Формулой (A), выше, или его соль и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, в соответствии с настоящим изобретением, являются исключительно пригодными для использования для предотвращения и/или лечения опухолей.
[0033]
Фиг.1 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят бортезомиб, и группы, которой вводят сочетание.
Фиг.2 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят гилтеритиниб, и группы, которой вводят сочетание.
Фиг.3 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят доксорубицин, и группы, которой вводят сочетание.
Фиг.4 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят ритуксимаб, и группы, которой вводят сочетание.
Фиг.5 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят ритуксимаб, и группы, которой вводят сочетание.
Фиг.6 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят азацитидин, и группы, которой вводят сочетание.
Описание вариантов осуществления
[0034]
Соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше, имеет действие усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0035]
Вариант осуществления настоящего изобретения предлагает усилитель противоопухолевого воздействиядля одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель противоопухолевого воздействия содержит соединение, представленное Формулой (A), или его соль.
[0036]
Формы ʺдругих соединений, имеющих противоопухолевое воздействиеʺ, не являются как-либо ограниченными постольку, поскольку они представляют собой соединения, которые отличаются от соединения, представленного Формулой (A), и имеют противоопухолевое воздействие. Примеры включают низкомолеулярные соединения или их соли, антитела, белки, нуклеиновые кислоты (например, аптамеры, противосмысловые молекулы и siRNA), и тому подобное.
[0037]
Механизм действия ʺдругих соединений, имеющих противоопухолевое воздействиеʺ, который можно использовать в настоящем изобретении, не является как-либо ограниченным. Пригодные для использования соединения включают один или несколько противоопухолевых агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины (комплексов платины), ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина. ʺДругие соединения, имеющие противоопухолевое воздействиеʺ, также включают их соли.
[0038]
Примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин-треонинкиназы.
[0039]
Примеры ингибиторов тирозинкиназы включают рецепторные ингибиторы тирозинкиназы и не-рецепторные ингибиторы тирозинкиназы; рецепторные ингибиторы тирозинкиназы являются предпочтительными.
[0040]
Примеры рецепторных ингибиторов тирозинкиназы включают ингибиторы ALK, семейство ингибиторов EGFR, ингибиторы FLT3, ингибиторы VEGFR, ингибиторы c-kit, ингибиторы мультикиназы, которые ингибируют множество рецепторных тирозинкиназ, и тому подобное.
[0041]
Примеры ингибиторов ALK включают алектиниб, кризотиниб, и тому подобное.
[0042]
Примеры семейства ингибиторов EGFR включают ингибиторы EGFR и ингибиторы HER2.
[0043]
Примеры ингибиторов EGFR включают афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб (который также упоминается как AZD9291), и тому подобное.
[0044]
Примеры ингибиторов HER2 включают лапатиниб, ARRY380, и тому подобное.
[0045]
Примеры ингибиторов FLT3 включают хизартиниб, гилтеритиниб, ASP2215, креноланиб, и тому подобное.
[0046]
Примеры ингибиторов VEGFR включают ленватиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, регорафениб, и тому подобное.
[0047]
Примеры ингибиторов c-kit включают маситиниб, и тому подобное.
[0048]
Примеры не-рецепторных ингибиторов тирозинкиназы включают ингибиторы BCR-ABL, ингибиторы BTK и ингибиторы Янус-киназы (которые также упоминаются как ʺ ингибиторы JAK киназыʺ).
[0049]
Примеры ингибиторов BCR-ABL включают дазатиниб, иматиниб, понатиниб, и тому подобное.
[0050]
Примеры ингибиторов BTK включают ибрутиниб и тому подобное.
[0051]
Примеры ингибиторов Янус-киназы включают руксолитиниб и тому подобное.
[0052]
Примеры ингибиторов серин-треонинкиназы включают ингибиторы PI3K, ингибиторы Akt, ингибиторы mTOR и PLK ингибиторы.
[0053]
Примеры ингибиторов PI3K включают дувелисиб, иделалисиб, и тому подобное.
[0054]
Примеры ингибиторов AKT включают AZD5363, MK2206, и тому подобное.
[0055]
Примеры ингибиторов mTOR включают эверолимус, рапамицин, и тому подобное.
[0056]
Примеры ингибиторов PLK включают воласертиб и тому подобное.
[0057]
Примеры индуцирующих факторов апоптоза включают ингибиторы BCL-2, антагонисты IAP, и тому подобное.
[0058]
Примеры ингибиторов BCL-2 включают ABT-199, ABT-737, и тому подобное.
Примеры антагонистов IAP включают GDC-0152 и тому подобное.
[0059]
Примеры модуляторов ядерных рецепторов включают ингибиторы HDAC и стероиды.
[0060]
Примеры ингибиторов HDAC включают панобиностат, вориностат (торговое наименование: Zolinda, SAHA) и тому подобное.
[0061]
Примеры стероидов включают дексаметазон, преднизолон, и тому подобное.
[0062]
Примеры иммуномодуляторов включают леналидомид, помалидомид, талидомид, ритуксимаб, и тому подобное.
[0063]
Примеры ингибиторов сигналов ядерного экспорта включают ингибиторы экспортин-1.
[0064]
Примеры ингибиторов экспортина-1 включают KPT-330 и тому подобное.
[0065]
Примеры модуляторов протеасом включают бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб, и тому подобное.
[0066]
Примеры ДНК-повреждающих агентов включают ингибиторы PARP. Конкретные примеры включают олапариб и тому подобное.
[0067]
Примеры антиметаболитов включают фторурацил, тегафур, сочетание лекарственного средства тегафура и урацила, сочетание лекарственного средства тегафура, гимерацила и отерацила калия, фуртуорна, капецитабина, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, метотрексата, пеметрекседа, флударабина, трифлуридина, сочетание лекарственного средства трифлуридина и типирацила гидрохлорида, азацитидина, и тому подобное.
[0068]
Примеры противоопухолевых агентов на основе платины включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, недаплатин, и тому подобное.
[0069]
Примеры ингибиторов микротрубочек включают винбластин, винкристин, винорелбин, эрибулин, паклитаксел, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, и тому подобное.
[0070]
Примеры алкилирующих агентов включают трабектедин, ифосфамид, бендамустин, циклофосфамид, дакарбазин, и тому подобное.
[0071]
Примеры противоопухолевых агентов на основе антрациклина включа даунорубицин, доксорубицин, пиксантрон, и тому подобное.
[0072]
В одном из предпочтительных вариантов осуществления, одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниба, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитакселя, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.
[0073]
Среди них, для получения действия усиления, которое равно или больше, чемлегкийсинергизм, бортезомиб, карфилзомиб, алектиниб, кризотиниб, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, ARRY380, иматиниб, хизартиниб, ленватиниб, пазопаниб, маситиниб, понатиниб, руксолитиниб, эверолимус, рапамицин, AZD5363, MK2206, иделалисиб, дувелисиб, олапариб, преднизолон, дексаметазон, леналидомид, помалидомид, талидомид, KPT-330, ибрутиниб, ABT-199, фторурацил, гемцитабин, цитарабин, 6-меркаптопурин, пеметрексед, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, ифосфамид, доксорубицин, пиксантрон, ритуксимаб, азацитидин и GDC-0152 являются более предпочтительными. Для получения действия усиления, которое равно или больше, чем умеренный синергизм, бортезомиб, карфилзомиб, алектиниб, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, ARRY380, иматиниб, хизартиниб, ленватиниб, маситиниб, понатиниб, руксолитиниб, эверолимус, рапамицин, AZD5363, MK2206, иделалисиб, дувелисиб, олапариб, преднизолон, дексаметазон, леналидомид, помалидомид, талидомид, KPT-330, ибрутиниб, ABT-199, фторурацил, гемцитабин, цитарабин, 6-меркаптопурин, пеметрексед, цисплатин, оксалиплатин, ифосфамид, доксорубицин, пиксантрон, ритуксимаб, азацитидин и GDC-0152 являются более предпочтительным. Для получения действия усиления, которое равно или больше, чем синергизм, бортезомиб, карфилзомиб, алектиниб, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, ARRY380, иматиниб, хизартиниб, ленватиниб, маситиниб, понатиниб, эверолимус, рапамицин, AZD5363, MK2206, иделалисиб, дувелисиб, олапариб, преднизолон, дексаметазон, талидомид, ABT-199, фторурацил, гемцитабин, цитарабин, оксалиплатин, ифосфамид, ритуксимаб, азацитидин, и GDC-0152 являются более предпочтительными. Для получения действия усиления, которое равно или больше, чем умеренный синергизм, лапатиниб является особенно предпочтительным.
[0074]
ʺАддитивностьʺ, ʺлегкий синергизмʺ, ʺумеренный синергизмʺ, ʺсинергизмʺ, ʺсильный синергизмʺ и ʺочень сильный синергизмʺ, как используется в настоящем документе, представляют собой известные критерии, широко используемые при определении присутствия или отсутствия синергического воздействия сочетанного применения (Pharmacol Rev., 2006; 58(3):621-81, BMC Complement Altern Med., 2013; 13:212, Anticancer Res, 2005; 25(3B):1909-17). Более конкретно, хотя это и не является как-либо ограниченным, присутствие или отсутствие синергического воздействия может определяться в соответствии с величиной показателя аддитивности (CI), как описано далее в Примере 1.
[0075]
ʺДругие соединения, имеющие противоопухолевое воздействиеʺ, по настоящему изобретению могут быть получены индивидуально в соответствии с известными способами или могут представлять собой коммерческие доступные продукты.
[0076]
Каждая группа, показанная в рассмотренной выше Формуле (A), конкретно является такой, как следует далее.
[0077]
3
В формуле (A), ʺC6-C14 ариленовая группаʺ, представленная как R, представляет собой моноциклическую или полициклическую двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-14 атомов углерода. Более конкретно, примеры C6-C14 ариленовой группы включают фениленовую группу, нафтиленовую группу и тетрагидронафтиленовую группу. Фениленовая группа или нафтиленовая группа является предпочтительной.
[0078]
3
В формуле (A), ʺмоноциклическая или бициклическая гетероариленовая группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R, представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Конкретные примеры включают тиазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, имидазолиленовую группу, тиениленовую группу, фуриленовую группу, пирролиленовую группу, оксазолиленовую группу, изоксазолиленовую группу, изотиазолиленовую группу, тиадиазолиленовую группу, триазолиленовую группу, тетразолиленовую группу, пиридиленовую группу, пиразиленовую группу, пиримидиниленовую группу, пиридазиниленовую группу, индолиленовую группу, изоиндолиленовую группу, индазолиленовую группу, триазолопиридиленовую группу, бензимидазолиленовую группу, бензоксазолиленовую группу, бензотиазолиленовую группу, бензотиениленовую группу, бензофураниленовую группу, пуриниленовую группу, хинолиленовую группу, изохинолиленовую группу, хиназолиниленовую группу, хиноксалиленовую группу, метилендиоксифениленовую группу, этилендиоксифениленовую группу, дигидробензофураниленовую группу, бензоксазиниленовую группу, дигидробензоксазиниленовую группу, хроманиленовую группу, тиохроманиленовую группу, 1,1-диокситиохроманиленовую группу, дигидробензотиениленовую группу и 1,1-диоксидигидробензотиениленовую группу. Предпочтительные примеры включают моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O. Более предпочтительные примеры включают моноциклическую 5-членную гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительные примеры включают тиазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, имидазолиленовую группу, тиениленовую группу и оксазолиленовую группу.
[0079]
В формуле (A), ʺC3-C7 циклоалкилиденовая группаʺ представляет собой моноциклическую насыщенную алкилиденовую группу, содержащую 3-7 атомов углерода. Конкретные примеры включают следующее.
[0080]
Циклопропилиденовая группа (), циклобутилиденовая группа (), циклопентилиденовая группа (), циклогексилиденовая группа () и циклогептилиденовая группа ().
[0081]
Предпочтительные примеры включают циклопропилиденовую группу.
[0082]
В настоящем описании, ʺциклоалкильная группаʺ относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной циклической углеводородной группе. Если не указано иного, термин ʺциклоалкилʺ охватывает моноциклический циклоалкил и полициклический циклоалкил, такой как бициклический или трициклический циклоалкил.
[0083]
В настоящем описании, ʺгетероциклоалкильная группаʺ относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной гетероциклической группе. Если не указано иного, термин ʺгетероциклоалкилʺ охватывает моноциклический гетероциклоалкил и полициклический гетероциклоалкил, такой как бициклический или трициклический гетероциклоалкил.
[0084]
6
5
В формуле (A), C3-C7 насыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC3-C7 ненасыщенной циклоалкильной группы, которая может содержать одну или несколько групп Rʺ, представленная как R, относится к циклической насыщенной углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительные примеры включают циклогексил.
[0085]
6
5
В формуле (A), C6-C10 ненасыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC6-C10 ненасыщенной циклоалкильной группы, которая может содержать одну или несколько групп Rʺ, представленной как R, представляет собой моноциклическую или бициклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода. Конкретные примеры включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил и 2,3-дигидроинденил. Предпочтительные примеры включают фенил, нафтил и 2,3-дигидроинденил.
[0086]
6
5
В формуле (A), примеры моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺмоноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать одну или несколько групп Rʺ, представленной как R, включают гексаметиленимино, имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиозалил, изотиозалил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, метилендиокси фенил, этилендиоксифенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиозалил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил, и 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ил. Предпочтительные примеры включают моноциклическую или бициклическую 5- - 10-членную ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O. Более предпочтительные примеры включают тиенил, пиридил, пиразил, хинолил, изохинолил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил и 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ил.
[0087]
6
В формуле (A), примеры ʺгалогенаʺ, представленные R, включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Предпочтительные примеры включают атом фтора и атом хлора.
[0088]
6
В формуле (A), C1-C6 алкильная группа в определении ʺC1-C6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группамиʺ, представленная как R, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Метил является предпочтительным.
[0089]
,
6
В формуле (A), C1-C6 алкокси группа в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогенаC3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R, относится к линейной или разветвленной алкокси группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу и трет-бутокси группу. Метокси группа, этокси группа, н-пропокси группа и изопропокси группа являются предпочтительными.
[0090]
6
В формуле (A), атом галогена в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленной как R, относится к галогенам, перечисленным выше, и предпочтительно представляет собой атом фтора. Количество замещенных галогенов составляет от 1 до 3, предпочтительно, оно составляет 2 или 3.
[0091]
6
В формуле (A), C3-C7 насыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена,C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R, относится к насыщенной циклоалкильной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопропил является предпочтительным. Количество замещенных насыщенных циклоалкильных групп предпочтительно равно 1.
[0092]
6
В формуле (A), моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R, относится к ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, описанной выше. Предпочтительные примеры включают моноциклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительные примеры включают пиразолил, триазолил и пиридил. Количество замещенных ненасыщенных гетероциклоалкильных групп предпочтительно составляет 1.
[0093]
6
В формуле (A), предпочтительные примеры в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленной как R, включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, циклопропилметокси, 3-пиридилметокси, пиразол-1-илметокси, этокси группу, 2,2,2-трифторэтокси, н-пропокси и изопропокси.
[0094]
6
В формуле (A), предпочтительные примеры в определении ʺбензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группамиʺ, представленной как R, включают бензилокси и 3-карбамоилбензилокси.
[0095]
6
В формуле (A), моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группа в определении ʺмоно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных группʺ, представленная как R, относится, среди указанных выше C1-C6 алкильных групп, к амино группе, монозамещенной или дизамещенной C1-C4 алкильной группой. Конкретные примеры включают метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, изопропиламино, циклобутилметиламино и диметиламино. Предпочтительные примеры включают метиламино, этиламино, диметиламино и изопропиламино.
[0096]
6
В формуле (A), в определении ʺмоно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных группʺ, представленной как R, эта группа предпочтительно представляет собой метиламино, этиламино, изопропиламино, гидроксиэтиламино, диметиламино или фенилметиламино (бензиламино).
[0097]
6
В формуле (A), ʺC1-C6 алкоксикарбонильная группаʺ, представленная как R, относится к карбонильной группе, замещенной указанной выше алкокси группой. Конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1-метилпропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-метил-бутоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и пентан-2-илоксикарбонил. Метоксикарбонил является предпочтительным.
[0098]
6
В формуле (A), ʺмоноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R, относится к ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, описанной выше, предпочтительно, к моноциклической 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, а более предпочтительно, к пиридильной группе.
[0099]
6
В формуле (A), примеры моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителейʺ, представленной как R, включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 4-оксо-1-пиперидинил, пиперазинил, гексаaметиленимино, морфолино, тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил. Предпочтительные примеры включают моноциклическую или бициклическую 5-10-членную насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 4-оксо-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил.
[0100]
6
В формуле (A), атом галогена в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группыʺ, представленной как R, относится к галогенам, перечисленным выше, предпочтительно, к фтору, хлору, и тому подобное, а более предпочтительно, к фтору.
[0101]
6
В формуле (A), примеры C1-C6 алкильной группы в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группыʺ, представленной как R, включают, среди указанных выше алкильных групп, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно, метильную группу.
[0102]
6
В формуле (A), предпочтительные примеры ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группыʺ, представленной как R, включают азетидинил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидинил, 3-фторпирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-карбокси-1-пирролидин-1-ил, пиперидинил, 4-оксо-1-пиперидинил, 3-гидрокси-1-пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-оксо-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил.
[0103]
6
В формуле (A), ʺC1-C6 алкилтио группаʺ, представленная как R, относится к тио группе, содержащей указанную выше C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, к C1-C4 алкилтио группе, более предпочтительно, к метилтио группе или этилтио группе.
[0104]
6
В формуле (A), ʺC1-C6 алкилсульфонильная группаʺ представленная как R, относится к сульфонильной группе, содержащей указанную выше C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, к C1-C4 алкилсульфонильной группе, более предпочтительно, к метилсульфонильной группе или этилсульфонильной группе.
[0105]
Y в Формуле (A) представляет собой -NH- или -O-, предпочтительно, -NH-.
[0106]
1
R в формуле (A) представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу, предпочтительно, атом водорода, атом фтора или гидрокси группу, более предпочтительно, гидрокси группу.
[0107]
2
R в формуле (A) представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу, предпочтительно, атом водорода, атом фтора или гидрокси группу, более предпочтительно, атом водорода или гидрокси группу, особенно предпочтительно, гидрокси группу.
[0108]
3
R в формуле (A) предпочтительно представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, более предпочтительно, этиниленовую группу.
[0109]
4
R в Формуле (A) предпочтительно представляет собой связь.
[0110]
5
6
6
6
5
6
6
5
6
6
R в формуле (A) представляет собой C3-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R. Предпочтительно, R представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R. Более предпочтительно, R представляет собой ненасыщенную гетероциклоалкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R, особенно предпочтительно, фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ильную группу, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино группу, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу или 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими R.
[0111]
5
5
6
Когда R представляет собой ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, R предпочтительно представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинильную группу, 3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу или что-либо подобное, более предпочтительно, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинильную группу. Ненасыщенные гетероциклоалкильные группы, перечисленные выше, могут быть замещенными одной или несколькими группами R.
[0112]
5
6
6
Когда R содержит R, количество R составляет, например, 1-5, предпочтительно, 1-3.
[0113]
5
6
6
Когда R содержит одну или несколько групп R, R представляет собой одну группу из:
(i-1) галогена,
(i-2) гидрокси группы,
(i-3) циано группы,
(i-4) C1-C6 алкильной группы, которая может замещенной одной или несколькими фенокси группами,
(i-5) карбамоильной группы,
(i-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,
(i-7) моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
(i-8) моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы,
(i-9) амино группы,
(i-10) моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами,
(i-11) C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
(i-12) бензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,
(i-13) C1-C6 алкилтио группы,
(i-14) C1-C6 алкилсульфонильной группы или
(i-15) аминосульфонильной группы.
[0114]
5
6
6
Когда R содержит одну или несколько групп R, более предпочтительно, R в формуле (A) представляет собой одну группу из:
(ii-1) галогена,
(ii-2) гидрокси группы,
(ii-3) циано группы,
(ii-4) C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,
(ii-5) карбамоильной группы,
(ii-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,
(ii-7) моноциклической 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O,
(ii-8) моноциклической или бициклической 5- - 10-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы,
(ii-9) амино группы,
(ii-10) моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами,
(ii-11) C1-6 алкокси группа которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
(ii-12) бензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,
(ii-13) C1-C4 алкилтио группы,
(ii-14) C1-C4 алкилсульфонильной группы или
(ii-15) аминосульфонильной группы.
[0115]
5
6
6
Когда R содержит одну или несколько групп R, R в Формуле (A) предпочтительно представляет собой любую группу из:
(iii-1) фтора, хлора
(iii-2) гидрокси группы,
(iii-3) циано группы,
(iii-4) C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,
(iii-5) карбамоильной группы,
(iii-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,
(iii-7) 3- - 7-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы, в частности, 5- - 7-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы,
(iii-8) азетидинильной группы, гидроксиазетидинильной группы, тиоморфолинильной группы, диоксидотиоморфолинильной группы, метилпиперазинильной группы, гидроксипиперидинильной группы, оксопиперидинильной группы, пиперидинильной группы, гидроксипирролидинильной группы, оксопирролидинильной группы, пирролидинильной группы, карбоксилпирролидинильной группы, фторпирролидинильной группы, морфолинильной группы, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ильной группы, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильной группы,
(iii-9) амино группы,
(iii-10) метиламино группы, этиламино группы, изопропиламино группы, гидроксиэтиламино группы, диметиламино группы, фенилметиламино группы,
(iii-11) C1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
(iii-12) бензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,
(iii-13) C1-C4 алкилтио группы,
(iii-14) C1-C4 алкилсульфонильной группы или
(iii-15) аминосульфонильной группы.
[0116]
5
6
6
Когда R содержит один или несколько R, R в Формуле (A) более предпочтительно представляет собой любую группу из:
(iv-1) фтора, хлора
(iv-2) гидрокси группы,
(iv-3) циано группы,
(iv-4) метильной группы,
(iv-7) 3-фторпирролидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, 3-гидроксиазетидинильной группы, азетидинильной группы,
(iv-8) азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, 2-оксо-1-пирролидинильной группы, 4-оксо-1-пиперидинильной группы, морфолино группы, тиоморфолино группы, 1,1-диоксо-тиоморфолино группы, 9-окса-3-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ильной группы и 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ильной группы,
(iv-9) амино группы,
(iv-10) метиламино группы,
(iv-11) C1-C6 алкокси группы, кторая может быть замещенной одной или несколькими группами либо из атома галогена, либо из C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или
(iv-13) C1-C4 алкилтио группы.
[0117]
5
6
6
Когда R содержит один или несколько R, R в Формуле (A), более предпочтительно, представляет собой любую группу из:
(v-1) фтора,
(v-4) метильной группы,
(v-7) насыщенной гетероциклоалкильной группы, выбранной из группы, состоящей из 3-фторпирролидинила, 3-гидроксиазетидинила и азетидинила,
(v-9) амино группы,
(v-10) метиламино группы,
(v-11) C1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько циклопропильных групп, или
(v-13) C1-C4 алкилтио группы.
[0118]
6
6
Когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными.
[0119]
50
50
50
Соединение, представленное Формулой (A), предпочтительно представляет собой соединение, имеющее высокую ферментативную ингибиторную активность против NAE, которая, как правило, может исследоваться с помощью известного метода, более предпочтительно, такое соединение, что концентрация (IC) соединения, при которой 50% фермента может ингибироваться, составляет 0,03 мкМ или меньше, более предпочтительно, соединение, имеющее IC 0,01 мкМ или меньше, особенно предпочтительно, соединение, имеющее IC 0,003 мкМ или меньше.
[0120]
50
50
Соединение, представленное Формулой (A), предпочтительно представляет собой соединение, имеющее высокую ингибиторную активность против роста опухоли, которая как правило, может исследоваться с помощью известного метода, более предпочтительно, такое соединение, что концентрация (IC) соединения при которой может ингибироваться 50% роста опухоли, составляет 0,01 мкМ или меньше, особенно предпочтительно, соединение, имеющее IC 0,003 мкМ или меньше.
[0121]
Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A),
1
R представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу;
2
R представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу и
3
R представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, имеющую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O.
[0122]
Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A),
1
R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой атом водорода или гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, имеющую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O;
5
6
6
6
R представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R; C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может замещенной одним или несколькими R;
6
R представляет собой
атом галогена,
гидрокси группу,
циано группу,
C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или нескольимик фенокси группами,
карбамоильную группу,
C1-C6 алкоксикарбонильную группу,
моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы,
амино группу,
моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами,
c1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранной из группы, состоящей из N, S и O,
бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,
C1-C4 алкилтио группу,
C1-C4 алкилсульфонильную группу, или
аминосульфонильную группу
6
6
(когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0123]
1
Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A), R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой атом водорода или гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O;
5
6
6
6
R представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R; C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать один или несколько R;
6
R представляет собой атом фтора,
атом хлора,
гидрокси группу,
циано группу,
C1-C6 алкильную группу, кторая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,
карбамоильную группу,
C1-C6 алкоксикарбонильную группу,
пиридинильную группу, которая может содержать, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы и C1-C4 алкильной группы,
насыщенную гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, гидроксиазетидинила, тиоморфолинила, диоксидотиоморфолинила, метилпиперазинила, гидроксипиперидинила, оксопиперидинила, пиперидинила, гидроксипирролидинила, оксопирролидинила, пирролидинила, карбоксилпирролидинила, фторпирролидинила и морфолинила,
амино группу,
метиламино группу,
этиламино группу,
изопропиламино группу,
гидроксиэтиламино группу,
диметиламино группу,
фенилметиламино группу,
9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ильную группу,
3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,
C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,
бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,
C1-C4 алкилтио группу,
C1-C4 алкилсульфонильную группу или
аминосульфонильную группу
6
6
(когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0124]
Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A),
1
R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу;
4
R представляет собой связь;
5
6
R представляет собой C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R, или
6
моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать один или несколько R; и
6
R представлет собой
атом фтора,
атом хлора,
гидрокси группу,
циано группу,
метил группу,
3-фторпирролидинильную группу,
морфолинильную группу,
тиоморфолинильную группу,
3-гидроксиазетидинильную группу,
азетидинильную группу,
амино группу,
метиламино группу,
C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной либо одним или несколькими атомами галогена, либо C3-C7 насыщенной циклоалкильной группой, или
C1-C4 алкилтио группу
6
6
(когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0125]
Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A), Y представляет собой -NH-;
1
R представляет собой гидрокси группу;
2
R представляет собой гидрокси группу;
3
R представляет собой этиниленовую группу;
4
R представляет собой связь;
5
6
R представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может содержать один или несколько R, или
6
6
моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R; и R представляет собой
атом фтора,
метильную группу,
3-фторпирролидинил,
3-гидроксиазетидинил,
азетидинил,
амино группу,
метиламино группу,
C1-C6 алкокси группу, которая может содержать одну или несколько циклопропильных групп, или
C1-C4 алкилтио группу
6
6
(когда присутствуют множество R, множество R могут быть одинаковыми или различными).
[0126]
Конкретно, предпочтительные примеры соединения включают:
4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(метиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-[4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-этокси-5-фтор-фенил]morpholine;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-4,6-дифтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-[4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]тиоморфолин;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-пропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
8-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2-(циклопропилметокси)-6-фтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин;
4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3,4-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат и соли этих соединений,
Более предпочтительно,
4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(метиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-4,6-дифтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-пропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
8-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин;
4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин; 4-амино-5-[2-[2-(циклопропилметокси)-6-фтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин;
4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин; и соли этих соединений.
[0127]
Ниже описывается способ получения соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, с помощью способов получения, изложенных ниже, или способов, описанных в Ссылочных примерах. Однако способ получения соединений по настоящему изобретению не ограничивается этими примерами реакций.
[0128]
Способ получения A
[0129]
[0130]
1
2
В формуле, Z и Z являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, амино группу, циано группу или их защитную группу.
1
P представляет собой защитную группу для амино группы.
3
R представляет собой виниленовую группу, этиниленовую группу, C6-C14 ариленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O.
4
R представляет собой одинарную связь, метиленовую группу или C3-C7 циклоалкилиден.
5
6
R представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R;
6
C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R; или
6
моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами R.
6
R представляет собой
атом галогена;
гидрокси группу;
циано группу;
C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами;
карбамоильную группу, C1-C6 алкоксикарбонильную группу;
C4-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, C1-C4 алкильной группы или карбамоильной группы;
моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O;
моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, оксо группы, карбоксильной группы, диоксидной группы или C1-C6 алкильной группы;
амино группу;
моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных групп;
C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O;
бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами;
C1-C4 алкилтио группу;
C1-C4 алкилсульфонильную группу или
аминосульфонильную группу.
6
6
когда присутствуют R, из этого множества R могут быть одинаковыми или различными.
[0131]
[0132]
2
представляет собой -O-, -CH- или =CH.
Стадия 1
Эта стадия дает Соединение (2) с использованием соединения, представленного Формулой (1) (в настоящем описании, соединение, представленное Формулой (1), может упоминаться просто как Соединение (1); подобным же образом, соединения, представленные Формулами 2-30, могут упоминаться просто как Соединения (2) - (30)), в качестве исходных материалов, с помощью реакции Мицунобу с использованием азотного нуклеофила и с последующей реакцией снятия защиты.
[0133]
1
2
1
2
В Соединении (1), когда Z и/или Z представляют собой защитную группу для гидрокси группы, примеры защитной группы включают диметилацеталевую группу, бензилиденацеталевую группу, бензоильную группу и трет-бутилдиметилсилилокси группу. Z и Z могут образовывать структуру, приведенную ниже, или что-либо подобное,
[0134]
[0135]
(где группы Ra являются одинаковыми или различными, и каждая из них представляет собой атом водорода, метил, этил, фенил, циклогексил или циклопентил)
вместе с атомами углерода, присоединенными к ним. Примеры азотного нуклеофила включают фтальимид. Когда в качестве азотного нуклеофила используется фтальимид, количество используемого фтальимида составляет 1-10 моль, предпочтительно, 1-5 моль, на моль Соединения (1).
[0136]
Реакция Мицунобу может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, такого, например, как способ, описанный в Synthesis, p. 1 (1981); или сходного способа.
[0137]
Примеры сложных эфиров азодикарбоновой кислоты, используемых для реакции Мицунобу, включают диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат. Такой сложный эфир азодикарбоновой кислоты может использоваться в количестве от 1 до 10 моль, а предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль соединения (1).
[0138]
Примеры фосфиновых соединений, используемых в реакции Мицунобу, включают трифенилфосфин и трибутилфосфин, и количество используемого фосфинового соединения составляет 1-10 моль, предпочтительно, 1-5 моль, на моль соединения (1).
[0139]
Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C. Удаление защитной группы азотного нуклеофила может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или сходного способа.
[0140]
Удаление фтальимидной группы может осуществляться с использованием выделенного фтальимидного промежуточного соединения или с помощью непосредственного использования реакционного раствораМицунобу, с гидразином, гидроксиламином, метиламином, этиламином, н-бутиламином, и тому подобное, в качестве реагента для снятия защиты. Количество реагента для снятия защиты, как правило, составляет от эквимолярного до избыточного молярного количества на моль соединения (1).
[0141]
Примеры растворителя включают спиртовые растворители (этанол, метанол, и тому подобное), ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0142]
Стадия 2
Эта стадия дает Соединение (3) посредством взаимодействия реагента, вводящего сульфамоил, с Соединением (2).
[0143]
Реагент, вводящий сульфамоил, может быть получен от коммерческих поставщиков, или он может быть получен с помощью известного способа с использованием, например, сульфамоилхлорида, 1-аза-4-азониабицикло[2.2.2]октан-4-илсульфонил(трет-бутоксикарбонил)азанида или чего-либо подобного. Количество используемого реагента, вводящего сульфамоил, составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль соединения (2).
[0144]
Примеры защитной группы для амино группы включают C1-C6 алкильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, ацетильную группу и пропионильную группу.
[0145]
Примеры оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, имидазол и DBU. Когда используется основание, количество основания, как правило, составляет от 1 до 30 моль, предпочтительно, от 1 до 10 моль, на моль соединения (2).
[0146]
Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, а предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0147]
Стадия 3
При использовании Соединения (3) в качестве исходных материалов, эта стадия дает Соединение (4) с помощью реакции связывания (связывания по Соногашира, связывания по Сузуки-Мияура, и тому подобное). Эта стадия может осуществляться с помощью нескольких стадий, при необходимости, и может соответствующим образом объединяться с реакцией защиты и реакцией снятия защиты.
[0148]
3
4
5
4
5
Например, среди различных Соединений (4), соединение, в котором R содержит алкиниленовую группу, может быть получено посредством реакции связывания (по Соногашира), с использованием Соединения (3) и соединения: H-C≡C-R-R (где R и R являются такими, как определено выше).
[0149]
4
5
4
5
В этом случае, соединение: H-C≡C-R-R (где R и R являются такими, как определено выше) может быть получено от коммерческих поставщиков, или оно может быть получено с помощью известного способа. Количество этого соединения составляет 1-10 моль, предпочтительно, 1-3 моль, на моль соединения (3).
[0150]
Эта стадия может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, например, способа, описанного в Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007). Например, эта стадия может осуществляться в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, который не влияет отрицательно на реакцию.
[0151]
Примеры катализатора на основе переходного металла пригодного для использования на этой стадии включают палладиевые катализаторы (например, палладий ацетат, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид - дихлорметан, и тому подобное). При необходимости, добавляется лиганд (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, и тому подобное), и реагент на основе меди (например, йодид меди, ацетат меди, и тому подобное) используется в качестве сокатализатора. Количество катализатора на основе переходного металла изменяется в зависимости от типа катализатора. Например, количество используемого катализатора на основе переходного металла, как правило, составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно, от 0,01 до 0,5 моль, на моль Соединения (4). Количество используемого лиганда, как правило, составляет от 0,0001 до 4 моль, предпочтительно, от 0,01 до 2 моль, на моль соединения (4). Количество используемого сокатализатора, как правило, составляет от 0,0001 до 4 моль, предпочтительно, от 0,001 до 2 моль, на моль Соединения (4).
[0152]
Кроме того, в течение указанной выше реакции при необходимости может добавляться основание. Примеры оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия или бутиллитий; и неорганические основания, такие как гидрогенкарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия. Среди них, предпочтительными являются органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Количество используемого основания, как правило, составляет от 0,1 до 50 моль, а предпочтительно, от 1 до 20 моль, на моль Соединения (4).
[0153]
Реакционный растворитель не является как-либо ограниченным, и можно использовать любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию. Примеры растворителя включают углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и тому подобное), спирты (например, метанол, этанол, и тому подобное), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, и тому подобное), воду и их смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,5 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0 до 150°C.
[0154]
3
4
5
3
4
5
Кроме того, эта стадия может также осуществляться посредством связывания по Сузуки-Мияура с использованием Соединения (3) и органического соединения бора (соединения борной кислоты, сложного эфира борной кислоты, и тому подобное), содержащего заместитель -R-R-R (где R, R и R являются такими, как определено выше).
[0155]
В этом способе, органическое соединение бора может быть получено от коммерческих поставщиков, или оно может быть получено с помощью известного способа. Количество используемого органического соединения бора составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно, от 1 до 3 моль, на моль Соединения (3).
[0156]
В этом способе, связывание по Сузуки-Мияура может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457 (1995); или сходного способа.
[0157]
Примеры катализатора реакции, используемого для связывания по Сузуки-Мияура, включают тетракистрифенилфосфинпалладий (0), бис (трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, и комплекс 1,1'-бис (дифенил фосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид - дихлорметан. Количество используемого катализатора реакции зависит от типа катализатора. Количество используемого катализатора, как правило, составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно, от 0,01 до 0,5 моль, на моль Соединения (3).
[0158]
Примеры растворителя включают углеводороды (например, бензол, толуол, и ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и тому подобное), спирты (например, метанол, этанол, и тому подобное), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид, и тому подобное) и воду. Эти растворители можно использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0159]
Стадия 4
Эта стадия дает Соединение (5) посредством снятия защиты с защищенной амино группы Соединения (4). Снятие защиты может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или с помощью сходного способа. Один из примеров защитной группы представляет собой трет-бутилоксикарбонил. Когда в качестве защитной группы используется трет-бутилоксикарбонильная группа, снятие защиты предпочтительно осуществляется при кислотных условиях. Примеры кислот, которые можно использовать включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, и тому подобное. Количество используемой кислоты предпочтительно составляет от 1 до 100 моль на моль Соединения (4).
[0160]
Для реакции можно использовать любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию. Примеры растворителя включают спирты (например, метанол), углеводороды (например, бензол, толуол, и ксилол), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, и тому подобное), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, и тому подобное), апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, и тому подобное) и их смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,5 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0 до 120°C, предпочтительно, от 0 до 90°C.
[0161]
1
2
Соединение (1), используемое в качестве исходных материалов в Способе получения A, может быть получено от коммерческих поставщиков, или оно может быть получено с помощью известного способа. Например, Соединение (7), в котором Z и Z в формуле 1 представляют собой конкретную защитную группу для гидрокси группы, может быть получено с помощью Способа получения B, ниже.
[0162]
Способ получения B
[0163]
[0164]
где группы Ra являются одинаковыми или различными, и каждая из них представляет собой атом водорода, метил, этил, фенил, циклогексил или циклопентил.
Стадия 5
Эта стадия дает Соединение (7) посредством защиты двух гидрокси групп среди гидрокси групп Соединения (6). Примеры защитные реагенты включают диалкоксиалкан, и тому подобное. Количество используемого защитного реагента составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно, от 1 до 10 моль, на моль Соединения (6).
[0165]
Защита может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или сходного способа.
[0166]
Примеры катализатора реакции включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, пиридиний п-толуолсульфонаты, перхлорную кислоту и серную кислоту. Когда используетсякатализатор реакции, количество катализатора реакции зависит от типа катализатора. Например, количество катализатора реакции, как правило, составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно, от 0,01 до 0,5 моль, на моль Соединения (6).
[0167]
Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0168]
1
2
Кроме того, Соединение (15), в котором Z и Z в формуле 1 представляет собой конкретную защитную группу для гидрокси группы, может быть получено с помощью Способа получения C, ниже.
[0169]
Способ получения C
[0170]
[0171]
2
где P представляет собой защитную группу для гидрокси группы. Группа Ra является такой, как определено выше.
Стадия 6
Эта стадия дает Соединение (9) посредством защиты двух гидрокси групп среди гидрокси групп Соединения (8). Реакция защиты может осуществляться таким же способом, как на Стадии 5.
[0172]
Стадия 7
Это стадия дает смесь изомеров Соединения (10), которое представляет собой пирролопиримидиновое соединение, посредством взаимодействия смеси изомеров Соединения (9) и 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегида в присутствии основания.
[0173]
Количество 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегида составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно, от 1 до 3 моль, на моль соединения (9).
[0174]
Реакция может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, например, способа, описанного в Tetrahedron Letters, 26 (16), 2001-2 (1985).
[0175]
Примеры оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин и DBU. Когда используется основание, количество основания, как правило, составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно, от 1 до 20 моль, на моль соединения (9).
[0176]
Примеры растворителя включают этанол, 2-пропанол, 2-бутанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0177]
Стадия 8
Эта стадия преобразует смесь изомеров Соединения (10) в Соединение (11), состоящее только из одного из изомеров, в присутствии кислотного катализатора.
[0178]
Примеры кислот включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, пиридиний п-толуолсульфонат, перхлорную кислоту и серную кислоту. Количество кислоты, как правило, составляет от 0,001 до 10 моль, предпочтительно, от 0,01 до 2 моль, на моль Соединения (10).
[0179]
Примеры растворителя включают ацетон, 2-бутанон, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 1 до 48 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0180]
Стадия 9
2
2
Это стадия защищает гидрокси группу Соединения (11) с использованием Соединения P-Cl (где P представляет собой защитную группу для гидрокси группы).
[0181]
Реакция может, как правило, осуществляться с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или сходного способа.
[0182]
2
2
Защитная группа для гидрокси группы, представленная как P, в Соединении P-Cl не является как-либо ограниченной постольку, поскольку она имеет защитную функцию. Примеры включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил и 2-метоксиэтоксиметил; тетрагидропиранил; триметилсилилэтоксиметил; аралкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 2,3-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил и тритил; и ацильные группы, такие как формил, ацетил и трифторацетил. В частности, предпочтительными являются метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил и ацетил.
[0183]
Соединение может быть получено от коммерческих поставщиков, или может быть получено с помощью известного способа. Количество соединения составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль соединения (11).
[0184]
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин и DBU. Количество основания, как правило, составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль Соединения (11).
[0185]
Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0186]
Стадия 10
Эта стадия дает Соединение (13) посредством взаимодействия Соединения (12) с йодсукцинимидом, с введением тем самым атома йода.
[0187]
Иодирование может осуществляться в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO2006/102079, или в соответствии со сходным способом. Количество йодсукцинимида составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль Соединения (12).
[0187]
Примеры растворителя включают ацетон, ацетонитрил, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0189]
Стадия 11
Эта стадия дает Соединение (14) посредством снятия защиты с защищенной гидрокси группы Соединения (13).
[0190]
Снятие защиты, как правило, может осуществляться с помощью известного способа, такого как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или сходного способа.
[0191]
Когда в качестве защитной группы используется трет-бутилдиметилсилильная группа, в качестве реагента для снятия защиты используется, например, тетрабутиламмоний фторид. Количество реагента предпочтительно составляет от 1 до 10 моль, на моль соединения (13).
[0192]
Для реакции можно использовать любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию. Примеры растворителя включают простые эфиры (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, и тому подобное), апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфориламид), и тому подобное) и их смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,5 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 50°C.
[0193]
Стадия 12
Эта стадия дает Соединение (15) посредством взаимодействия Соединения (14) с аммиаком или его солью.
[0194]
Количество аммиака или его соли, используемое на этой стадии, как правило, составляет от эквимолярного до избыточного молярного количества на моль Соединения (14).
[0195]
Реакционный растворитель не является как-либо ограниченным, и можно использовать любой растворитель, который не влияет отрицательно на реакцию. Примеры растворителя включают воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид и их смеси.
[0196]
Температура реакции, как правило, составляет от 0°C до 200°C, предпочтительно, от комнатной температуры до 150°C. Время реакции, как правило, составляет от 5 минут до 7 дней, предпочтительно, от 30 минут до 72 часов.
[0197]
Способ получения D
1
2
2
Кроме того, Соединение (19), которое представляет собой соединение, в котором Z в формуле 1 представляет собой гидрокси группу, Z представляет собой атом водорода и X представляет собой CH, может быть получено с помощью Способа получения D, ниже.
[0198]
[0199]
Стадия 13
На этой стадии Соединение (16) взаимодействует с 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегидом. Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 7.
[0200]
Стадия 14
На этой стадии продукт реакции, полученный на Стадии 13, взаимодействует с йодсукцинимидом, с введением тем самым атома йода. Это реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 10.
[0201]
Стадия 15
Эта стадия дает Соединение (19) посредством взаимодействия продукта реакции, полученного на Стадии 14, с аммиаком или его солью. Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 12.
[0202]
Соединение (20)
1
2
Кроме того, Соединение (20), которое представляет собой соединение, в котором Z в формуле 1 представляет собой гидрокси группу, Z представляет собой атом водорода и X представляет собой O, представляет собой известное из литературы соединение.
[0203]
[0204]
Способ получения E
1
2
Кроме того, среди соединений по настоящему изобретению, Соединение (27), в котором R и R представляют собой гидрокси группы, и
[0205]
[0206]
представляет собой =CH-, может быть получено с помощью Способа получения E, ниже.
[0207]
[0208]
3
4
5
где R, R, и R являются такими, как определено выше.
Стадия 16
Эта стадия дает Соединение (22) посредством восстановления карбоксильной группы Соединения (21). Эта стадия осуществляется в присутствии восстанавливающего агента. На этой стадии, количество восстанавливающего агента составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль Соединения (21). Примеры восстанавливающего агента включают борогидрид натрия, литий-алюминий гидрид, борановый реагент (например, диборан) и диизобутилалюминий гидрид.
[0209]
Примеры растворителя включают метанол, этанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и толуол. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0210]
Стадия 17
Эта стадия дает Соединение (23) посредством реакции Мицунобу с использованием Соединения (22) в качестве исходных материалов и 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве нуклеофильного агента.
[0211]
Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 1.
[0212]
Стадия 18
Эта стадия дает Соединение (24) посредством взаимодействия Соединения (23) с аммиаком или его солью. Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 12.
[0213]
Стадия 19
Эта стадия дает Соединение (25) посредством снятия защиты с защищенной гидрокси группы Соединения (24). Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 11.
[0214]
Стадия 20
Эта стадия дает Соединение (26) посредством реакции Мицунобу с использованием Соединения (25) в качестве исходных материалов и трет-бутилсульфамоила карбамата в качестве нуклеофильного агента.
[0215]
Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 1.
[0216]
Стадия 21
Эта стадия дает Соединение (27) с использованием Соединения (26) в качестве исходных материалов, посредством снятия защиты с защищенной амино группы после реакции связывания (связывание по Соногашира, связывание по Сузуки-Мияура, и тому подобное). Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 3 и Стадии 4.
[0217]
Способ получения F
1
2
Кроме того, среди соединений по настоящему изобретению, Соединение (29), в котором R и R являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, амино группу, циано группу или их защитную группу, может быть получено с помощью Способа получения F, ниже.
[0218]
[0219]
3
4
5
1
2
где X, R, R, R, Z, и Z являются такими, как определено выше.
Стадия 22
Эта стадия дает Соединение (28) посредством реакции связывания (связывание по Соногашира, связывание по Сузуки-Мияура, и тому подобное) с использованием Соединения (1) в качестве исходных материалов. Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 3.
[0220]
Стадия 23
Эта стадия дает Соединение (29) посредством взаимодействия Соединения (28) с реагентом, вводящим сульфамоил.
[0221]
Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 2. Эта стадия может осуществляться с помощью множества стадий при необходимости, и она может соответствующим образом объединяться с реакцией снятия защиты.
[0222]
Способ получения G
Кроме того, среди соединений по настоящему изобретению, Соединение (32) может быть получено с помощью Способа получения G, ниже.
[0223]
[0224]
1
2
где P1, Z и Z являются такими, как определено выше.
6
Rb является такой, как определено для R, выше. Rc представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу.
[0225]
Стадия 24
Эта стадия дает Соединение (31) посредством окисления Соединения (30). Эта стадия осуществляется в присутствии окислителя. Количество окислителя, используемого на этой стадии, составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно, от 1 до 5 моль, на моль Соединения (30). Примеры окислителя включают оксон, м-хлорпербензойную кислоту, перекись водорода и перманганат калия.
[0226]
Примеры растворителя включают воду, ацетон, 2-бутанон, ацетонитрил, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Эти растворители могут использоваться по отдельности или в виде смеси. Время реакции находится в пределах от 0,1 до 100 часов, предпочтительно, от 0,1 до 24 часов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 0°C до 100°C.
[0227]
Стадия 25
Эта стадия дает Соединение (32) посредством снятия защиты с защищенной амино группы Соединения (31). Эта реакция может осуществляться таким же способом, как на Стадии 4.
[0228]
Соединения, полученные таким образом с помощью Способов получения A - G, могут подвергаться воздействию следующей далее стадии после выделения и очистки с помощью известных средств разделения и очистки, таких как концентрирование, вакуумное концентрирование, кристаллизация, экстракция растворителями, повторная преципитация и хроматография, или без них.
[0229]
Когда соединение, представленное Формулой (A), или другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, имеют изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, региоизомеры и вращательные изомеры, любые изомеры и их смеси включаются в рамки соединений по настоящему изобретению. Например, когда соединения по настоящему изобретению имеют оптические изомеры, оптический изомер, выделенный из рацемической смеси, также включается в рамки соединений по настоящему изобретению. Каждый такой изомер может быть получен как отдельное соединение с помощью известных средств синтеза и разделения (например, концентрирования, экстракции растворителями, колоночной хромотографии, перекристаллизации, и тому подобное).
[0230]
Соединение, представленное Формулой (A), или другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, могут легко выделяться и очищаться с помощью обычных средств выделения и очистки. Примеры таких средств включают экстракцию растворителями, перекристаллизацию, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой, колоночную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, и тому подобное.
[0231]
3
14
35
125
Соединение, представленное Формулой (A), или другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, может быть в форме кристаллов. Монокристаллы и полиморфные смеси включаются в рамки соединения или его соли по настоящему изобретению. Такие кристаллы могут быть получены посредством кристаллизации в соответствии со способом кристаллизации, известным, самим по себе, в данной области. Соединения по настоящему изобретению могут представлять собой сольваты (например, гидраты) или не-сольват. Любая из таких форм включается в рамки соединений по настоящему изобретению. Соединения, меченные изотопами (например, H, C, S, I), также включаются в рамки соединений по настоящему изобретению.
[0232]
in vivo
Iyakuhin no Kaihatsu
Пролекарство соединения, представленного Формулой (A), или пролекарства других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие относится к соединению, которое может преобразовываться в соединение посредством реакции с ферментом, кислотой желудочного сока или чем-либо подобным, при физиологических условиях , то есть, к соединению, которое может преобразовываться в соединение посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или чего-либо подобного; или к соединению, которое может преобразовываться в соединение посредством гидролиза с помощью кислоты желудочного сока или чего-либо подобного. Кроме того, пролекарства соединений могут представлять собой соединения, которые могут преобразовываться в соединения при физиологических условиях, таких как те, которые описаны в ʺ[Development of Pharmaceuticals],ʺ Vol. 7, Molecular Design, published in 1990 by Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198.
[0233]
Соль соединения, представленного Формулой (A), или соли других соединений, имеющие противоопухолевое воздействие, относится к обычной соли, используемой в области органической химии. Примеры таких солей включают основные соли добавления к карбоксильной группе, когда соединение имеет карбоксильную группу, и кислотные соли добавления к амино или основной гетероциклоалкильной группе, когда соединение имеет амино или основную гетероциклоалкильную группу.
[0234]
Примеры основных солей добавления включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли аммония; и соли органических аминов, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина и соли N,N'-дибензилэтилендиамина.
[0235]
Примеры кислотных солей добавления включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты и перхлораты; соли органических кислот, такие как ацетаты, формиаты, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, аскорбаты и трифторацетаты; и сульфонаты, такие как метансульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты. Кислотные соли добавления предпочтительно представляют собой гидрохлориды.
[0236]
Соединение, представленное Формулой (A) является полезным в качестве усилителя противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие. Соединение, представленное Формулой (A), или одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, являются также полезными в качестве противоопухолевого агента, содержащего соединение, представленное Формулой (A) и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие в сочетании. Тип злокачественной опухоли, которая должна лечиться, не является как-либо ограниченным. Кроме того, орган из которого опухоль развивается не является как-либо ограниченным. Примеры включают раковые заболевания головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря, холангиокарциному, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, эндометриальный рак, рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак яичка, остеосаркому, саркому мягких тканей, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга и мезотелиому. Предпочтительно, целевой рак представляет собой рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак легких, рак предстательной железы, рак молочной железы, остеосаркому, саркому мягких тканей или рак кожи.
[0237]
Кроме того, примеры гемопоэтических опухолей включают опухоли костного мозга (например, лимфоцитарную лейкемию, миелогенную лейкемию, острую лейкемию, хроническую лейкемию, и тому подобное) и лимфоидные опухоли.
Кроме того, примеры гемопоэтических опухолей включают опухоли костного мозга (например, лимфоцитарную лейкемию, миелогенную лейкемию, острую лейкемию, хроническую лейкемию, и тому подобное) и лимфоидные опухоли.
[0238]
Примеры опухолей костного мозга включают миелопролиферативное новообразование (MPN), острую миелогенную лейкемию (AML), родственное новообразование предшествующего периода, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию (CML) и миелодиспластический синдром (MDS). Предпочтительные примеры включают острую лейкемию. Особенно предпочтительные примеры включают острую миелогенную лейкемию.
[0239]
Примеры лимфоидных опухолей включают предшествующую лимфоидную опухоль, опухоль из зрелых B-лимфоцитов, опухоль из зрелых T-лимфоцитов и опухоль NK-клеток и лимфому Ходжкина. Предпочтительные примеры включают лимфоидные опухоли предшествующего периода, опухоль из зрелых B-лимфоцитов, опухоль из зрелых T-лимфоцитов и опухоль из NK-клеток. Лимфоидные опухоли, которые не рассматриваются как лимфома Ходжкина, могут совместно упоминаться как лимфома не-Ходжкина.
[0240]
Примеры лимфоидных опухолей предшествующего периода включают B-лимфобластную лейкемию/лимфому, T-лимфобластную лейкемию/лимфому (ALL), бластную NK-клеточную лимфому и сходную бластную лимфому. Предпочтительной является T-лимфобластная лейкемия/лимфома.
[0241]
Примеры опухоли из зрелых B-лимфоцитов включают хроническую лимфоцитарную лейкемию/мелколимфоцитарную лимфому (CLL/SLL), пролимфоцитарную B-клеточную лейкемию (B-PLL), лимфому маргинальной зоны селезенки (SMZL), волосатоклеточную лейкемию (HCL), макроглобулинемию Вальденстрема (WM), плазмаклеточную опухоль, лимфому MALT, фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), B-клеточную лимфому (диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL) и лимфому Беркита). Плазмаклеточная опухоль и B-клеточная лимфома являются предпочтительными.
[0242]
Предпочтительные примеры плазмаклеточной опухоли включают множественную миелому.
[0243]
Примеры опухоли из зрелых T-лимфоцитов и опухоли из NK-клеток включают пролимфоцитарную Т-клеточную лейкемию (T-PLL), агрессивную лейкемию/лимфому NK-клеток, лейкемию/Т-клеточную лимфому у взрослых и Т-клеточную лимфому периферических Т-лимфоцитов, не определенную иным образом (PTCL-NOS).
[0244]
Примеры лимфомы Ходжкина включают нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием, классическую лимфому Ходжкина, классическую лимфому Ходжкина с нодулярным склерозом и классическую лимфому Ходжкина со смешанной клеточностью.
[0245]
К настоящему времени известна классификация FAB для применения при диагностике и классификации гемопоэтических опухолей. В последние годы, используется также классификация WHO. Соединение по настоящему изобретению или его соль является пригодной для использования при различных гемопоэтических опухолях, классифицируемых как с помощью классификации FAB, так и с помощью классификации WHO.
[0246]
Когда соединение или его соль по настоящему изобретению используется в качестве фармацевтического препарата, может добавляться по потребности фармацевтический носитель, формируя тем самым соответствующую дозированную форму в соответствии с целями предотвращения и лечения. Примеры дозированной формы включают пероральные препараты, препараты для инъекций, суппозитории, мази, пластыри, капли для глаз, и тому подобное. Среди них, предпочтительными являются препараты для инъекций (внутривенные инъекции, и тому подобное). Такие дозированные формы могут формироваться с помощью способов, широко известных специалистам в данной области.
[0247]
В качестве фармацевтического носителя, различные обычные материалы органических или неорганических носителей, используемых в качестве материалов для препарата, могут смешиваться в качестве наполнителя, связующего, разрыхлителя, смазывающего вещества или агента для нанесения покрытия в твердых препаратах; или в качестве растворителя, солюбилизирующего агента, суспендирующего агента, агента для придания изотоничности, регулятора pH/буфера или успокаивающего средства в жидких препаратах. Кроме того, по потребности, также могут использоваться добавки для фармацевтических препаратов, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, подсластители и стабилизаторы.
[0248]
Когда приготавливается жидкий препарат для перорального введения, к соединению по настоящему изобретению может добавляться агент для маскировки вкуса, буфер, стабилизатор, ароматизирующий агент, и тому подобное; и полученная в результате смесь может приготавливаться в виде перорального жидкого препарата, сиропа, эликсира, и тому подобное, в соответствии с обычным способом.
[0249]
Когда приготавливается суппозиторий, к соединению по настоящему изобретению могут добавляться фармацевтически приемлемые носители, известные в данной области, такие как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао и триглицерид жирной кислоты; и, при необходимости, поверхностно-активные вещества, такие как Tween 80, и полученная в результате смесь может приготавливаться в виде суппозитория в соответствии с обычным способом.
[0250]
Когда приготавливается мазь, к соединению по настоящему изобретению, по необходимости, может подмешиваться широко используемая основа, стабилизатор, смачивающий агент, консервант, и тому подобное; и полученная смесь может смешиваться и приготавливаться в виде мази в соответствии с обычным способом.
[0251]
Примеры основы включают жидкий парафин, медицинский вазелин, пчелиный белый воск, октилдодециловый спирт, парафин, и тому подобное.
[0252]
Примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, D-маннитол, крахмал, кристаллическую целлюлозу, силикат кальция, и тому подобное.
[0253]
Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахарную пудру, гипромеллозу, и тому подобное.
[0254]
Примеры разрыхлителей включают натрий крахмал гликолят, кальций кармелозу, натрий кроскармелозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, частично предварительно желатинизированный крахмал, и тому подобное.
[0255]
Примеры смазывающих веществ включают тальк, стеарат магния, сложный сахарозный эфир жирной кислоты, стеариновую кислоту, натрий стеарил фумарат, и тому подобное.
[0256]
Примеры агента для нанесения покрытия включают этилцеллюлозу, сополимер аминоалкилметакрилата и RS, гипромеллозу, сахарозу, и тому подобное.
[0257]
Примеры растворителей включают воду, пропиленгликоль, физиологический солевой раствор, и тому подобное.
[0258]
Примеры солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, этанол, α-циклодекстрин, макроголь 400, полисорбат 80, и тому подобное.
[0259]
Примеры суспендирующих агентов включают каррагенан, кристаллическую целлюлозу/натрий кармеллозу, полиоксиэтиленовое гидрированное касторое масло, и тому подобное.
[0260]
Примеры агентов для придания изотоничности включают хлорид натрия, глицерин, хлорид калия, и тому подобное.
[0261]
Примеры регулятора pH/буфера включают цитрат натрия, хлористоводородную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, натрий дигидрогенфосфат, и тому подобное.
[0262]
Примеры успокаивающих средств включают прокаин гидрохлорид, лидокаин, и тому подобное.
[0263]
Примеры антисептиков включают этилпарагидроксибензоат, крезол, бензалконийхлорид, и тому подобное.
[0264]
Примеры антиоксидантов включают сульфит натрия, аскорбиновую кислоту, природный витамин E, и тому подобное.
[0265]
Примеры окрашивающих агентов включают оксид титана, сесквиоксид железа, Food Blue No. 1, хлорофилл меди, и тому подобное.
[0266]
Примеры подсластителей включают аспартам, сахарины, сукралозу, 1-ментол, мятный ароматизатор, и тому подобное.
[0267]
Примеры стабилизаторов включают натрий пиросульфит, эдетат натрия, эриторбиновую кислоту, оксид магния, дибутилгидрокситолуол, и тому подобное.
[0268]
Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, и тому подобное.
[0269]
Когда приготавливается пластырь, описанная выше мазь, крем, гель, паста или что-либо подобное, может наноситься на обычную подложку в соответствии с обычным способом.
[0270]
В качестве подложки, пригодными для использования являются тканые материалы или нетканые материалы, содержащие хлопок, штапельные волокна или химические волокна; и пленки или вспененные листы из мягкого винилхлорида, полиэтилена, полиуретана, и тому подобное.
[0271]
2
2
Количество соединения по настоящему изобретению, которое должно включаться в каждую из таких стандартных дозированных форм, зависит от состояния пациента, которому вводится соединение, от дозированной формы, и тому подобное. Как правило, в случае перорального агента, препарата для инъекции и суппозитория, количество соединения по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 10 мг/м до 1000 мг/м на стандартную дозированную форму.
[0272]
Ежедневная доза лекарственного препарата в такой дозированной форме зависит от состояния, массы тела, возраста, пола, и тому подобное, пациента, и не может быть определена в общем виде. Например, ежедневная доза соединения по настоящему изобретению для взрослого (масса тела: 50 кг), как правило, может составлять от 13,9 до 1500 мг, а предпочтительно, от 50 до 1000 мг; и предпочтительно вводится в виде одной дозы, или в двух - трех разделенных дозах в день.
[0273]
Количество одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, могут вводиться в каждую такую стандартную дозированную форму, определяется соответствующим образом в соответствии с типом используемого противоопухолевого агента, состояния пациента, дозированной формы, и тому подобное. Ежедневная доза медицинского препарата является такой, что дозированная форма, описанная выше также определяется соответствующим образом.
[0274]
Когда соединение, представленное Формулой (A), и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, приготавливаются в виде двух или более отдельных композиций, способ введения композиций не является как-либо ограниченным; и они могут вводиться одновременно, последовательно, или через один или несколько интервалов постольку поскольку достигается действие усиления по настоящему изобретению. Порядок введения композиций также не является как-либо ограниченным. Противоопухолевый агент, содержащий соединение, представленное Формулой (A), может вводиться до введения противоопухоолевого агента (агентов), содержащего одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, одновременно с ними или после них.
[0275]
Другой вариант осуществления предлагает противоопухолевый агент, содержащий сочетание соединения, представленного Формулой (A) и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0276]
Термины ʺсочетаниеʺ и ʺсочетанное применениеʺ, используемые в настоящем описании, означают, что соединение, представленное Формулой (A) и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, могут вводиться одновременно как единая композиция или как две отдельные композиции, или что соединение, представленное Формулой (A) и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, могут вводиться последовательно или через один или несколько интервалов как две отдельные композиции постольку, поскольку достигается действие усиления по настоящему изобретеню. Соединение, представленное Формулой (A), может вводиться до или после введения одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, или одновременно с ними.
[0277]
Другой вариант осуществления предлагает применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли для усиления противоопухолевого воздействия противоопухолевого агента (агентов), содержащих одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0278]
Другой вариант осуществления предлагает применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли для получения усилителя противоопухолевого воздействия для противоопухолевого агента (агентов), содержащего одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0279]
Другой вариант осуществления предлагает применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли для получения противоопухолевого агента, содержащего сочетание этого соединения или его соли и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0280]
Другой вариант осуществления предлагает фармацевтическую композицию для предотвращения и/или лечения опухоли, композиция содержит соединение, представленное Формулой (A), или его соль, и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0281]
Другой вариант осуществления предлагает способ усиления противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других противоопухолевых агентов, включающий введение пациенту соединения, представленного Формулой (A), или его соли в количестве, эффективном для предотвращени и/или лечении опухоли.
[0282]
Другой вариант осуществления предлагает способ предотвращения и/или лечения опухоли, включающий введение пациенту сочетания соединения, представленного Формулой (A), или его соли и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие в количестве, эффективном для предотвращения и/или лечения опухоли.
[0283]
Другой вариант осуществления предлагает продукт в виде сочетанного препарата для использования одновременно, последовательно или через один или несколько интервалов при предотвращении возникновения и/или лечении опухоли, продукт содержит соединение, представленное Формулой (A), или его соль и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.
[0284]
В дальнейшем, настоящее изобретение описывается более подробно со ссылками на Примеры. Однако рамки настоящего изобретения не ограничиваются этими Примерами.
[0285]
В Примерах используются коммерчески доступные реагенты, если не указано иного.
[0286]
Для колоночной хроматографии на силикагеле используют Purif-Pack (зарегистрированное торговое наименование) SI, производится Moritex Corp., предварительно набитую силикагелем колонку KP-Sil (зарегистрированное торговое наименование), производится Biotage, или предварительно набитую силикагелем колонку HP-Sil (зарегистрированное торговое наименование), производится Biotage.
[0287]
Для основной колоночной хроматографии на силикагеле используют Purif-Pack (зарегистрированное торговое наименование) NH производится Moritex Corp или предварительно набитую колонку KP-NH (зарегистрированное торговое наименование), производится Biotage.
[0288]
2
Для препаративной тонкослойной хроматографии используют Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744, производится Merck, или NH Silica Gel 60F254 Plate, производится Wako.
[0289]
Спектр ЯМР измеряют с использованием спектрометра модели AL400 (400 МГц; производится JEOL), Mercury 400 (400 МГц; производится Agilent Technologies, Inc.) или спектрометра модели Inova 400 (400 МГц; производится Agilent Technologies, Inc.), снабженного датчиком OMNMR (производится Protasis). Измерение осуществляют с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, когда тетраметилсилан содержится в дейтерированном растворителе; в ином случае, в качестве внутреннего стандарта используется растворитель для ЯМР. Все значения δ показаны в м.д.
[0290]
Микроволновую реакцию осуществляют с использованием Discover S-class, производится CEM Corporation, или Initiator, производится Biotage.
[0291]
Спектр LCMS (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) измеряют с использованием Acquity SQD (квадрупольный), производится Waters Corporation при следующих условиях.
Колонка: YMC-Triart C18, 2,0 × 50 мм, 1,9 мкм (производится YMC)
Детектирование MS: ESI (электрораспылительная ионизация) в режиме положительных ионов
УФ детектирование: на 254 и 210 нм
Скорость потока в колонке: 0,5 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
Объем инжектирования: 1 мкл
Градиент (Таблица 1)
Время (мин)
Вода (%)
Ацетонитрил (%)
0
95
5
0,1
95
5
2,1
5
95
3,0
Stop
Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют с использованием системы препаративного разделения, доступной от Waters Corporation.
Колонка: соединенные YMC-Actus Triart C18, 20 × 50 мм, 5 мкм (производится YMC), и YMC-Actus Triart C18, 20 × 10 мм, 5 мкм (производится YMC)
УФ детектирование: 254 нм
Детектирование MS: ESI в режиме положительных ионов
Скорость потока в колонке: 25 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
Объем инжектирования: от 0,1 до 0,5 мл
Сокращения
s: синглет
d: дублет
t: триплет
q: квартет
m: мультиплет
brs: уширенный синглет
brm: уширенный мультиплет
dd: двойной дублет
dt: двойной триплет
dq: двойной квартет
ddd: сдвоенный двойной дублет
6
DMSO-d: дейтерированный диметилсульфоксид
3
CDCl: дейтерированный хлороформ
3
CDOD: дейтерированный метанол
2
2
2
PdCl(dppf) CHCl: комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид - дихлорметан
н-бутиллитий: нормальный бутиллитий
Ссылочный пример 1
4-Амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,4,6,6a-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-6-ил]метанола
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-Амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол (15 г, 34,8 ммоль) суспендируют при комнатной температуре в ацетоне (120 мл) и 2,2-диметоксипропане (24,4 мл). После этого, к нему добавляют по каплям бор трифториддиэтилэтерат (27,8 мл, 6,3 экв.) на ледяной бане с перемешиванием с тем, чтобы поддержать внутреннюю температуру при 10° или ниже. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 75 минут на ледяной бане, и затем к ней добавляют медленно по каплям 5 M водный раствор гидроксида натрия (60 мл) с тем, чтобы поддержать внутреннюю температуру при 15°C или ниже. Затем ацетон отгоняют при пониженном давлении, к смеси добавляют хлороформ и воду с последующим перемешиванием в течение примерно 5 минут. Реакционный раствор фильтруют через слой целита для удаления генерируемого нерастворимого вещества. После этого, водный слой отделяют и экстрагируют дважды с помощью хлороформа. Все органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Коричневый маслянистый остаток суспендируют в гексане (50 мл), и перемешивают в течение 2 часов. Затем образовавшийся твердый продукт собирают посредством фильтрования, с последующей сушкой, с получением при этом указанного в заголовке соединения (10,7 г, 71%) в виде светло-коричневого твердого продукта.
[0292]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,23 (1H, s), 7,12 (1H, s), 6,40 (1H, d, J=11,5 Гц), 5,76-5,74 (2H, brs), 5,69 (1H, d, J=5,1 Гц), 5,24-5,22 (1H, m), 5,10-5,08 (1H, m), 4,49 (1H, s), 3,97-3,94 (1H, m), 3,78 (1H, t, J=11,5 Гц), 1,63 (3H, s), 1,36 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 433 [M+H].
Стадия 2: Синтез 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(аминометил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-Амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,4,6,6a-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-6-ил]метанол (3,2 г, 7,4 ммоль) и фтальимид (2,18 г, 14,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), и к нему добавляют трифенилфосфин (2,9 г, 11,1 ммоль) с перемешиванием при охлаждении на льду. После того как трифенилфосфин растворяется, к нему добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (2,2 мл, 11,1 ммоль) с перемешиванием при охлаждении на льду. После перемешивания реакционного раствора в течение 1,5 часа при охлаждении на льду, реакционный раствор отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол (30 мл), воду (9 мл) и гидразин моногидрат (1,2 мл, 24,7 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение ночи, реакционный раствор отгоняют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и раствором насыщенного бикарбоната натрия. Затем, водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. Все органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Затем остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (3,23 г, количественный выход) в виде желтого твердого продукта.
[0293]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,28 (1H, s), 7,19 (1H, s), 6,13 (1H, d, J=3,2 Гц), 5,65-5,63 (2H, brs), 5,23 (1H, dd, J=6,7, 3,2 Гц), 4,93 (1H, dd, J=6,7, 4,0 Гц), 4,18-4,14 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J=13,4, 4,3 Гц), 2,93 (1H, dd, J=13,4, 5,9 Гц), 1,61 (3H, s), 1,37 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 432 [M+H].
Стадия 3: Синтез трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата
7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(Аминометил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (3,23 г) растворяют в хлороформе (40 мл) и к нему добавляют 1-аза-4-азониабицикло[2.2.2]октан-4-илсульфонил(трет-бутоксикарбонил)азанидо: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан моногидрохлорид (Ссылка: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (6,2 г, 14,1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционного раствора в течение 2 часов при комнатной температуре, преципитат отфильтровывают и промывают хлороформом. После того как фильтрат концентрируют, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол), с получением при этом указанного в заголовке соединения (4,0 г, 88%) в виде молочно-белого твердого продукта.
[0294]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 9,27-9,25 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,04-6,02 (2H, brs), 5,65 (1H, d, J=4,7 Гц), 5,28 (1H, dd, J=6,3, 4,7 Гц), 5,07 (1H, dd, J=6,3, 2,2 Гц), 4,50 (1H, d, J=2,2 Гц), 3,63-3,49 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 611 [M+H].
Синтез соединения Ссылочного примера
Стадия 4:  1
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (20 мг, 0,033 ммоль), 2-этинил-1,3-дифторбензол (9,0 мг, 0,066 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (3 мг, 0,0043 ммоль), йодид меди (1 мг, 0,0053 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,011 мл, 0,066 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (0,20 мл). После перемешивания реакционного раствора при 70°C в течение 2 часов, к нему добавляют смешанный раствор (0,60 мл) трифторуксусной кислоты/воды=4/1 при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (14 мг, 91%) в виде желтого порошка.
[0295]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,25 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,45-7,37 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,86 (1H, d, J=7,3 Гц), 4,86-4,81 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 481 [M+H].
Стадия 5: Синтез 4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина гидрохлорида
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-((2,6-дифторфенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (8,05 г, 12,9 ммоль) растворяют в ацетонитриле (120 мл), и к нему добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (10,8 мл, 129 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 часов, к ней добавляют ацетонитрил (80 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Преципитат собирают посредством фильтрования и промывают ацетонитрилом (80 мл), с последующей сушкой, с получением при этом указанного в заголовке соединения гидрохлорида (5,93 г, 88%) в виде белого твердого продукта.
[0296]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,55 (1H, tt, J=8,1, 7,7 Гц), 7,28 (2H, dd, J=8,4, 8,1 Гц), 7,02 (1H, brs), 6,61 (1H, brs), 6,03 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,48 (1H, dd, J=6,6, 5,1 Гц), 4,12-4,10 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J=13,9, 5,5 Гц), 3,12 (1H, dd, J=13,2, 5,5 Гц). LCMS (ESI) m/z 481 [M+H].
[0297]
Ссылочный пример 2
4-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-(o-толил)тиазол
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (300 мг, 0,491 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорид - дихлорметан (40,1 мг, 0,049 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(o-толил)тиазол (295 мг, 0,982 ммоль) суспендируют в 2 M водном растворе карбоната натрия (1,23 мл) и диметоксиэтана (5 мл) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 17 часов. Реакционный раствор распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой промывают водой и концентрируют. Остаток растворяют в ацетонитриле (1 мл), трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и воде (0,1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После того как реакционную жидкость концентрируют, остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом целевого продукта (110 мг, 43%) в виде желтовато-белого твердого продукта.
[0298]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,46-7,35 (3H, m), 6,60 (2H, s), 5,97 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,40 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,20 (1H, d, J=4,8 Гц), 4,60 (1H, dt, J=6,6, 5,5 Гц), 4,14-4,11 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 2,53 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 518 [M+H].
[0299]
Ссылочный пример 3
4-Амино-5-[2-(4-бензилоксифенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(бензилокси)-4-этинилбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0300]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,29 (1H, s), 7,44-7,27 (8H, m), 6,96 (2H, d, J=8,8 Гц), 5,69 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,10 (2H, s), 4,87-4,84 (1H, m), 4,36-4,33 (2H, m), 3,46-3,40 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H].
[0301]
Ссылочный пример 4
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[5-(2-пиридил)-2-тиенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-(5-этинилтиофен-2-ил)пиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0302]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,49 (1H, d, J=5,1 Гц), 8,25 (1H, s), 7,84-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=4,1 Гц), 7,35 (1H, d, J=4,1 Гц), 7,30-7,27 (1H, m), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,84 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 528 [M+H].
[0303]
Пример 5
4-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-(2-метоксифенил)тиазол
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 2, за исключением того, что используется 2-(2-метоксифенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(o-толил)тиазола.
[0304]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J=7,7, 1,8 Гц), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,49 (1H, dt, J=1,1, 8,8 Гц), 7,24 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,15 (1H, t, J=7,7 Гц), 5,98 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,84-4,80 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=5,5, 2,9 Гц), 4,29-4,26 (1H, m), 4,08 (3H, s), 3,47-3,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 534 [M+H].
[0305]
Ссылочный пример 6
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(1-нафтил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинилнафталин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0306]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,36 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,26 (1H, s), 7,93-7,90 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,73 (1H, s), 7,64-7,47 (3H, m), 5,90 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,84 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 495 [M+H].
[0307]
Ссылочный пример 7
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-(3-фенилпроп-1-инил)пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется проп-2-ин-1-ил бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0308]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,18 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=7,6 Гц), 7,33 (2H, dd, J=7,6, 7,3 Гц), 7,24 (1H, t, J=7,3 Гц), 5,80 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,80 (1H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 4,24-4,20 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,39-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 459 [M+H].
[0309]
Ссылочный пример 8
4-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинилхинолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0310]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,83 (1H, d, J=4,4 Гц), 8,40 (1H, d, J=9,5 Гц), 8,28 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,91 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J=8,8, 8,0 Гц), 7,76-7,73 (2H, m), 5,93 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,87-4,80 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0311]
Ссылочный пример 9
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[4-(феноксиметил)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-4-(феноксиметил)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0312]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,25 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8,3 Гц), 7,49 (2H, d, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, dd, J=8,0, 7,8 Гц), 7,00 (2H, d, J=7,8 Гц), 6,94 (1H, t, J=8,0 Гц), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,12 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H].
[0313]
Ссылочный пример 10
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(1-фенилциклопропил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (1-этинилциклопропил)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0314]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,21 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,43-7,40 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8,0 Гц), 7,23-7,19 (1H, m), 5,82 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,82-4,79 (1H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 4,25-4,21 (1H, m), 3,37-3,34 (2H, m), 1,54-1,50 (2H, m), 1,40-1,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 485 [M+H].
[0315]
Ссылочный пример 11
1-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинилизохинолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0316]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,56 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,45 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,23 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,90 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,88-7,78 (2H, m), 7,38-7,34 (1H, brs), 6,64 (2H, s), 5,99 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,48-5,46 (1H, brs), 5,29-5,25 (1H, brs), 4,63-4,59 (1H, m), 4,15-4,11 (1H, m), 4,10-4,06 (1H, m), 3,25-3,21 (1H, m), 3,18-3,12 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0317]
Ссылочный пример 12
4-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фенил-оксазол
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 2, за исключением того, что используется 2-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(o-толил)- тиазола.
[0318]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,28 (1H, s), 8,07-8,00 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,51-7,49 (3H, m), 7,48 (1H, s), 6,05 (1H, d, J=6,3 Гц), 4,77-4,71 (2H, m), 4,33 (1H, dd, J=5,4, 3,2 Гц), 4,26-4,22 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 488 [M+H].
[0319]
Ссылочный пример 13
5-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 5-этинилхинолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0320]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,91 (1H, dd, J=4,4, 1,7 Гц), 8,84-8,78 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5 Гц), 7,89 (1H, dd, J=7,9, 1,1 Гц), 7,81 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=8,5, 4,4 Гц), 5,92 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,82 (1H, m), 4,35-4,33 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,45-3,36 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0321]
Ссылочный пример 14
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-(трифторметокси)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-2-(трифторметокси)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0322]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,26 (1H, s), 7,68-7,62 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,50-7,46 (1H, m), 7,42-7,38 (2H, m), 5,86 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,86-4,81 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 529 [M+H].
[0323]
Ссылочный пример 15
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-метокси-1-нафтил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-2-метоксинафталин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0324]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,89-7,80 (2H, m), 7,66-7,57 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,58-7,54 (1H, m), 7,42-7,36 (2H, m), 5,90 (1H, d, J=8,0 Гц), 4,83-4,81 (1H, m), 4,37-4,33 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 525 [M+H].
[0325]
Ссылочный пример 16
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2,6-диметоксифенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-1,3-диметоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0326]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,28 (1H, t, J=8,5 Гц), 6,69 (2H, d, J=8,5 Гц), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,83-4,81 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H].
[0327]
Ссылочный пример 17
8-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 8-этинилхинолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0328]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,99 (1H, dd, 4,1, 1,7 Гц), 8,33 (1H, dd, 8,5, 1,7 Гц), 8,22 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,90-7,82 (2H, m), 7,58-7,52 (2H, m), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0329]
Ссылочный пример 18
4-Амино-5-[2-[2-(дифторметокси)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(дифторметокси)-2-этинилбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0330]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=7,8, 1,7 Гц), 7,43-7,39 (1H, m), 7,28-7,23 (2H, m), 7,01 (1H, t, J=7,2 Гц), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 511 [M+H].
[0331]
Ссылочный пример 19
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 5-этинил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0332]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,25 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,75 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8,8 Гц), 5,89 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,85 (1H, m), 4,34-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H].
[0333]
Ссылочный пример 20
4-Амино-5-[2-(4-амино-2-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3-фторанилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0334]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,21-7,17 (1H, m), 6,46-6,41 (2H, m), 5,84 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,28 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 478 [M+H].
[0335]
Ссылочный пример 21
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-(2-индан-1-илэтинил)пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-2,3-дигидро-1H-инден вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0336]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,19 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,42-7,38 (1H, m), 7,26-7,18 (3H, m), 5,81 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,84-4,79 (1H, m), 4,30-4,18 (3H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,62-2,54 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 485 [M+H].
[0337]
Ссылочный пример 22
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-метилсульфонилфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-2-(метилсульфонил)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0338]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J=7,7, 1,3 Гц), 7,79 (1H, dd, J=7,7, 1,3 Гц), 7,77 (1H, s), 7,75-7,70 (1H, m), 7,62-7,57 (1H, m), 5,89 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,28-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 523 [M+H].
[0339]
Ссылочный пример 23
4-[4-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]морфолин
Стадия 1: Синтез 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолина
2-Этинил-1,3,5-трифторбензол (52 мг, 0,33 ммоль) и карбонат цезия (163 мг, 0,50 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,50 мл). К нему добавляют морфолин (0,044 мл, 0,50 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 80°C в течение ночи. После охлаждения полученной в результате смеси на воздухе до комнатной температуры, к ней последовательно добавляют этилацетат (2,0 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (1,0 мл), и смесь распределяется между водным слоем и органическим слоем. Затем органический слой последовательно промывают водой и насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолин (40 мг, 54%) в виде белого твердого продукта.
[0340]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,37 (2H, d, J=10,7 Гц), 3,83 (4H, dd, J=5,7, 4,2 Гц), 3,40 (1H, s), 3,19 (4H, dd, J=5,7, 4,2 Гц). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 23
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0341]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,63 (2H, d, J=11,5 Гц), 5,85 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,85-4,79 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J=5,6, 2,4 Гц), 4,27-4,23 (1H, m), 3,80 (4H, t, J=4,9 Гц), 3,42-3,32 (2H, m), 3,27-3,22 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H].
[0342]
Ссылочный пример 24
4-Амино-5-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3,5-дифторанилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0343]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,26 (2H, d, J=10,2 Гц), 5,85 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,40-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0344]
Ссылочный пример 25
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(метиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-этинил-3,5-дифтор-N-метиланилина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется метиламин вместо морфолина.
[0345]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,11 (2H, d, J=10,6 Гц), 4,22-4,14 (1H, brm), 3,39 (1H, s), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 168 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 25
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3,5-дифтор-N-метиланилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0346]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, brs), 8,03 (1H, dd, J=7,7, 1,1 Гц), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, t, J=7,7 Гц), 6,22 (2H, d, J=11,0 Гц), 5,86 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,86-4,81 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J=5,5, 2,2 Гц), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m), 2,79 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 510 [M+H].
[0347]
Ссылочный пример 26
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[4-(этиламино)-2,6-дифтор-фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез N-этил-4-этинил-3,5-дифторанилина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется этиламин вместо морфолина.
[0348]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,10 (2H, d, J=10,3 Гц), 4,07-4,00 (1H, brm), 3,38 (1H, s), 3,18-3,11 (2H, m), 1,27 (5H, t, J=7,3 Гц). LRMS (ESI) m/z 182 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 26
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется N-этил-4-этинил-3,5-дифторанилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0349]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 8,07-8,00 (1H, m), 7,59-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, s), 6,23 (2H, d, J=11,0 Гц), 5,89 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,80 (1H, dd, J=7,0, 5,5 Гц), 4,32 (1H, dd, J=5,5, 2,6 Гц), 4,26 (1H, ddd, J=4,0, 3,7, 2,6 Гц), 3,41 (1H, dd, J=13,2, 3,7 Гц), 3,36 (1H, dd, J=13,2, 4,0 Гц), 3,13 (2H, q, J=7,3 Гц), 1,25 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H].
Ссылочный пример 27
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[3-(изопропиламино)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 3-этинил-N-изопропиланилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0350]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,11 (1H, t, J=8,3 Гц), 6,79-6,76 (2H, m), 6,67-6,65 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,84-4,79 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=5,6, 2,4 Гц), 4,25 (1H, q, J=3,2 Гц), 3,67-3,54 (1H, m), 3,39-3,35 (2H, m), 1,20 (6H, d, J=6,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 502 [M+H].
[0351]
Ссылочный пример 28
4-Амино-5-[2-(5-амино-2-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 3-этинил-4-фторанилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0352]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,38-7,33 (1H, m), 6,99 (1H, t, J=9,3 Гц), 6,70 (1H, dd, J=6,1, 2,9 Гц), 6,62-6,56 (3H, m), 5,92 (1H, d, J=7,1 Гц), 5,40 (1H, d, J=6,3 Гц), 5,23 (1H, d, J=4,4 Гц), 5,16 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J=12,1, 6,7 Гц), 4,12-4,08 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,24-3,08 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 478 [M+H].
[0353]
Ссылочный пример 29
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-фторпирролидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется (R)-3-фторпирролидин вместо морфолина.
[0354]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,07 (2H, d, J=10,3 Гц), 5,38 (1H, d, J=52,8 Гц), 3,59-3,38 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,27-2,06 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 226 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 29
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-фторпирролидин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0355]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,16 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,35-7,30 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,42 (2H, d, J=11,2 Гц), 5,91 (1H, d, J=7,1 Гц), 5,45 (1H, d, J=52,7 Гц), 5,37 (1H, d, J=6,3 Гц), 5,20 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,56 (1H, dd, J=12,1, 6,7 Гц), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,01 (1H, m), 3,61-3,45 (3H, m), 3,41-3,33 (1H, m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 2,30-2,10 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 568 [M+H].
[0356]
Ссылочный пример 30
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется (R)-пирролидин-3-ол вместо морфолина.
[0357]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,02 (2H, d, J=10,5 Гц), 4,63-4,60 (1H, m), 3,50-3,43 (2H, m), 3,40-3,38 (1H, m), 3,33 (1H, dt, J=3,3, 9,0 Гц), 3,22 (1H, d, J=10,7 Гц), 2,22-2,11 (1H, m), 2,11-2,06 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 30
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-пирролидин-3-ол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0358]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J=7,7, 4,8 Гц), 6,60 (2H, s), 6,35 (2H, d, J=11,0 Гц), 5,91 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,39 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,23 (1H, d, J=4,4 Гц), 5,06 (1H, d, J=3,7 Гц), 4,60-4,55 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,45-3,37 (2H, m), 3,24-3,18 (1H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94-1,86 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 566,3 [M+H].
[0359]
Ссылочный пример 31
4-Амино-5-[3-(2,6-дифторфенил)проп-1-инил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1,3-дифтор-2-(проп-2-ин-1-ил)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0360]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,20 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,36-7,30 (1H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 5,79 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,80-4,69 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 4,22-4,20 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,39-3,32 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 495 [M+H].
[0361]
Ссылочный пример 32
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
2-((4-Этинил-3,5-дифторфенил)амино)этанол получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется 2-аминоэтанол вместо морфолина, и указанное в заголовке соединение затем получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что полученный таким образом 2-((4-этинил-3,5-дифторфенил)амино)этанол используется вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0362]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,20 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,03 (2H, t, J=9,5 Гц), 6,61 (2H, brs), 5,93 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,47-5,36 (1H, m), 5,34-5,18 (1H, m), 4,60 (1H, t, J=10,0 Гц), 4,13-4,08 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 3,26-3,19 (1H, m), 3,16-3,08 (1H, m), 2,55 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 540,3 [M+H].
[0363]
Ссылочный пример 33
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пирролидин-2-он вместо морфолина.
[0364]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,35 (2H, d, J=10,0 Гц), 3,82 (2H, t, J=7,2 Гц), 3,47 (1H, s), 2,65 (2H, t, J=8,2 Гц), 2,23-2,15 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 33
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пирролидин-2-он вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0365]
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=10,5 Гц), 7,33-7,30 (1H, brs), 6,58 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,3 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,21 (1H, d, J=4,1 Гц), 4,60-4,54 (1H, m), 4,08-4,07 (1H, m), 4,05-4,02 (1H, m), 3,84 (2H, t, J=7,2 Гц), 3,27-3,18 (1H, m), 3,15-3,08 (1H, m), 2,56 (2H, t, J=8,2 Гц), 2,10-2,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].
[0366]
Ссылочный пример 34
4-[4-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-этокси-5-фтор-фенил]морфолин
Стадия 1: Синтез 4-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)морфолина
4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолин (100 мг, 0,448 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл). К нему добавляют этоксид натрия (этанольный раствор 21% масс, 0,168 мл, 0,448 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа в герметичном контейнере при 160°C. После охлаждения полученной в результате смеси на воздухе до комнатной температуры, к ней последовательно добавляют этилацетат (5,0 мл) и насыщенный раствор хлорида аммония (2,0 мл), и смесь распределяют между водным слоем и органическим слоем. Затем органический слой последовательно промывают водой и насыщенным соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением при этом 4-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)морфолин (60 мг, 54%) в виде зеленого твердого продукта.
[0367]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,20 (1H, dd, J=12,1, 2,2 Гц), 6,13 (1H, s), 4,12-4,07 (2H, m), 3,85-3,82 (4H, m), 3,41 (1H, s), 3,20-3,15 (4H, m), 1,46 (3H, t, J=7,1 Гц). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 34
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется 4-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)морфолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0368]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,41-7,36 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,48 (1H, d, J=13,6 Гц), 6,42 (1H, s), 5,90 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,37 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,21 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,60-4,55 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0 Гц), 4,12-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,74-3,69 (4H, m), 3,27-3,05 (6H, m), 1,36 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 592 [M+H].
[0369]
Ссылочный пример 35
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-4,6-дифтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-этокси-2-этинил-3,5-дифторбензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 34, за исключением того, что используется 2-этинил-1,3,5-трифторбензол вместо 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолина.
[0370]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,48-6,39 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,45 (1H, s), 1,47 (3H, t, J=7,0 Гц).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 35
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3,5-дифторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0371]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,02-6,97 (2H, m), 6,61-6,58 (2H, m), 5,92 (1H, d, J=7,1 Гц), 5,41-5,36 (1H, m), 5,24-5,21 (1H, m), 4,61-4,55 (1H, m), 4,24 (2H, q, J=7,0 Гц), 4,11-4,08 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,25-3,07 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 525 [M+H].
[0372]
Ссылочный пример 36
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[3-(2-фторфенил)проп-1-инил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется 1-фтор-2-(проп-2-ин-1-ил)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0373]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,20 (1H, s), 7,54 (1H, t, J=8,0 Гц), 7,45 (1H, s), 7,33-7,25 (1H, m), 7,20-7,16 (1H, m), 7,13-7,08 (1H, m), 5,82 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,80-4,77 (1H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 4,24-4,23 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,40-3,31 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 477 [M+H].
[0374]
Ссылочный пример 37
4-[4-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]тиоморфолин
Стадия 1: Синтез 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)тиоморфолина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется тиоморфолин вместо морфолина.
[0375]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,32 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,69-3,66 (4H, m), 3,38 (1H, s), 2,69-2,66 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 240 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 37
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)тиоморфолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0376]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,78 (2H, d, J=12,1 Гц), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,46-5,32 (1H, m), 5,30-5,16 (1H, m), 4,59-4,55 (1H, m), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,78-3,72 (4H, m), 3,24-3,06 (2H, m), 2,63-2,58 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 582 [M+H].
[0377]
Ссылочный пример 38
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидрокси-1-пиперидил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пиперидин-3-ол вместо морфолина.
[0378]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,39 (2H, dt, J=17,2, 3,2 Гц), 3,91-3,83 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J=12,7, 3,4 Гц), 3,38 (1H, s), 3,31-3,28 (1H, m), 3,12-3,00 (2H, m), 1,98-1,82 (3H, m), 1,68-1,56 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 38
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-3-ол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0379]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,20 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=12,1 Гц), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,22 (1H, d, J=3,3 Гц), 4,88-4,83 (1H, m), 4,60-4,54 (1H, m), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,68-3,51 (3H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=12,6, 8,6 Гц), 1,89-1,83 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m), 1,48-1,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 580 [M+H].
[0380]
Ссылочный пример 39
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)азетидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется азетидин-3-ол вместо морфолина.
[0381]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 5,90 (2H, dq, J=19,2, 3,4 Гц), 4,83-4,76 (1H, m), 4,17 (2H, dd, J=8,4, 7,0 Гц), 3,75 (2H, dd, J=8,4, 4,2 Гц), 3,38 (1H, s), 2,21 (1H, d, J=6,2 Гц). LCMS (ESI) m/z 210 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 39
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)азетидин-3-ол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0382]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m), 6,59 (2H, s), 6,24 (2H, d, J=9,9 Гц), 5,91 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,75 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,22 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,60-4,54 (2H, m), 4,16-4,07 (3H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,64 (2H, dd, J=8,6, 4,6 Гц), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,05 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H].
[0383]
Ссылочный пример 40
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-гидрокси-1-пиперидил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-пиперидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется (R)-пиперидин-3-ол вместо морфолина.
[0384]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,39 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,91-3,84 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J=12,5, 3,3 Гц), 3,38 (1H, s), 3,33-3,27 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 1,98-1,85 (2H, m), 1,80 (1H, d, J=6,2 Гц), 1,69-1,60 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 40
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 1, за исключением того, что используется (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-3-ол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0385]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=12,1 Гц), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,22 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,86 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,57 (1H, dd, J=12,3, 6,8 Гц), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,68-3,50 (3H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=12,6, 8,6 Гц), 1,89-1,83 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m), 1,47-1,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 580 [M+H].
[0386]
Ссылочный пример 41
1-[4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)]-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]пирролидин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пирролидин-3-карбоновая кислота вместо морфолина.
[0387]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,06 (2H, d, J=10,3 Гц), 3,61-3,52 (2H, m), 3,46-3,25 (4H, m), 2,38-2,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 252 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 41
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновая кислота вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0388]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 12,59 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,59 (2H, s), 6,39 (2H, d, J=11,0 Гц), 5,91 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,22 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,59-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,54-3,42 (2H, m), 3,24-3,07 (5H, m), 2,27-2,11 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 594 [M+H].
[0389]
Ссылочный пример 42
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(4-оксо-1-пиперидил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-она
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пиперидин-4-он вместо морфолина.
[0390]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,40 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,66 (4H, t, J=6,0 Гц), 3,41 (1H, s), 2,57 (4H, t, J=6,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 42
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-он вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0391]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=11,7 Гц), 6,60 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,40 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,24 (1H, d, J=4,0 Гц), 4,60-4,55 (1H, m), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,73 (4H, t, J=5,9 Гц), 3,25-3,18 (1H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 2,44 (4H, t, J=5,9 Гц). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H].
[0392]
Ссылочный пример 43
4-Амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)азетидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется азетидин вместо морфолина.
[0393]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 5,86 (2H, d, J=9,5 Гц), 3,93-3,89 (4H, m), 3,37 (1H, s), 2,45-2,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 194 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 43
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)азетидин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0394]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,33 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,20 (2H, d, J=9,9 Гц), 5,91 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,22 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,57 (1H, q, J=6,2 Гц), 4,11-4,07 (1H, m), 4,05-4,03 (1H, m), 3,91 (4H, t, J=7,3 Гц), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 2,37-2,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 536 [M+H].
[0395]
Ссылочный пример 44
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-пиридил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинилпиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0396]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,12 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, t, J=7,6 Гц), 7,60 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,33 (1H, dd, J=7,6, 5,1 Гц), 7,28 (1H, dd, J=7,6, 5,1 Гц), 6,53 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,52 (1H, dd, J=7,0, 5,7 Гц), 4,04 (1H, dd, J=5,1, 2,5 Гц), 4,01-3,97 (1H, brm), 3,18-3,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 446 [M+H].
[0397]
Ссылочный пример 45
4-Амино-5-[2-(2-хлорфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-хлор-2-этинилбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0398]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,63-7,52 (1H, m), 7,54-7,53 (1H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J=7,6, 5,1 Гц), 6,53 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,51 (1H, dd, J=7,0, 5,1 Гц), 4,03 (1H, dd, J=5,1, 2,5 Гц), 4,00-3,97 (1H, brm), 3,19-3,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 479 [M+H].
[0399]
Ссылочный пример 46
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фторфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-2-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0400]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,11 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,58 (1H, t, J=7,6 Гц), 7,43-7,37 (1H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 7,21 (1H, t, J=7,6 Гц), 6,52 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,51 (1H, dd, J=7,0, 5,1 Гц), 4,03 (1H, t, J=2,5 Гц), 4,00-3,97 (1H, m), 3,17-3,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 463 [M+H].
[0401]
Ссылочный пример 47
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-метоксифенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этинил-2-метоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0402]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, t, J=7,6 Гц), 6,53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,50 (1H, dd, J=7,0, 5,1 Гц), 4,03 (1H, dd, J=5,1, 2,5 Гц), 3,84-3,84 (1H, brm), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 475 [M+H].
[0403]
Ссылочный пример 48
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(4-диметиламинофенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-N,N-диметиланилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0404]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, t, J=7,6 Гц), 6,53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,50 (1H, dd, J=7,0, 5,1 Гц), 4,03 (1H, dd, J=5,1, 2,5 Гц), 3,84-3,84 (1H, brm), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 475 [M+H].
[0405]
Ссылочный пример 49
4-Амино-5-[2-(2-цианофенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинилбензонитрил вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0406]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,12 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,74-7,68 (2H, m), 7,52 (1H, dt, J=1,4, 7,5 Гц), 7,29 (1H, m), 6,53 (2H, s), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,40 (1H, brs), 5,23 (1H, brs), 4,53 (1H, t, J=5,5 Гц), 4,04 (2H, dd, J=5,5, 2,7 Гц), 4,01-3,98 (2H, brm), 3,19-3,03 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 470 [M+H].
[0407]
Ссылочный пример 50
4-Амино-5-(3-циклогексилпроп-1-инил)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется проп-2-ин-1-ил циклогексан вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0408]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,05 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J=7,5, 4,1 Гц), 6,51 (2H, s), 5,79 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,46 (1H, dd, J=6,8, 5,5 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,5, 2,1 Гц), 3,97-3,94 (1H, brm), 3,17-2,99 (2H, m), 2,32 (2H, d, J=6,2 Гц), 1,76-1,72 (2H, brm), 1,65-1,60 (2H, brm), 1,58-1,54 (1H, brm), 1,49-1,41 (1H, brm), 1,23-0,93 (5H, m). LCMS (ESI) m/z 465 [M+H].
[0409]
Ссылочный пример 51
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-этинил-1-фтор-3-метоксибензола
2-Фтор-6-метоксибензальдегид (2,0 г, 13 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл). Затем к нему добавляют карбонат калия (3,6 г, 26 ммоль) при комнатной температуре, и к нему добавляют диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (2,3 мл, 16 ммоль) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при охлаждении на льду в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционный раствор распределяют с помощью добавления этилацетата, насыщенного водного раствора гидрогенкарбоната натрия и воды, и органический слой промывают насыщенным соляным раствором. После сушки над сульфатом натрия, полученный в результате продукт фильтруют и концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 2-этинил-1-фтор-3-метоксибензола (1,6 г, 11 ммоль, 81%) в виде красновато-коричневого твердого продукта.
[0410]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,31-7,22 (1H, m), 6,76-6,65 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,53 (1H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 51
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-метоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0411]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,37-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,82-6,78 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 493 [M+H].
[0412]
Ссылочный пример 52
4-Амино-5-[2-(5-бензилокси-2-пиридил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 5-(бензилокси)-2-этинилпиридина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 5-(бензилокси)пиколинальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0413]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,36 (1H, d, J=2,9 Гц), 7,44-7,34 (5H, m), 7,20 (2H, dd, 8,8, 2,9 Гц), 5,13 (2H, s), 3,07 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 210 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 52
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 5-(бензилокси)-2-этинилпиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0414]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,29 (1H, d, J=2,9 Гц), 8,22 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,50-7,30 (6H, m), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,20 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H].
[0415]
Ссылочный пример 53
4-Амино-5-[2-(4-бензилокси-2-метокси-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-(бензилокси)-1-этинил-2-метоксибензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 4-(бензилокси)-2-метоксибензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0416]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,48-7,32 (6H, m), 6,50-6,55 (2H, m), 5,07 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,24 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 239 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 53
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-(бензилокси)-1-этинил-2-метоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0417]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,16 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,46-7,32 (7H, m), 6,78-6,76 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,63-6,59 (2H, brs), 5,90 (1H, d, J=6,3 Гц), 5,39 (1H, d, J=6,1 Гц), 5,23 (1H, d, J=4,1 Гц), 5,16 (2H, s), 4,61-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,04 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,26-3,15 (1H, m), 3,15-3,03 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 581 [M+H].
[0418]
Ссылочный пример 54
4-Амино-5-[2-(2,6-дифтор-4-гидрокси-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-этинил-3,5-дифторфенола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0419]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,43 (2H, d, J=8,0 Гц), 5,60-5,40 (1H, brs.), 3,42 (1H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 54
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3,5-дифторфенол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0420]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,48 (2H, d, J=9,5 Гц), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,40-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 497 [M+H].
[0421]
Ссылочный пример 55
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-этокси-6-фторбензальдегида
2-Фтор-6-гидроксибензальдегид (50 г, 360 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (500 мл), и к нему добавляют карбонат калия (74 г, 540 ммоль) и йодэтан (86 мл, 1,1 моль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор распределяют с помощью добавления этилацетата и воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, с последующим фильтрованием и концентрированием. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 2-этокси-6-фторбензальдегида (59 г, 98%) в виде белого твердого продукта.
[0422]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,47 (1H, s), 7,50-7,41 (1H, m), 6,77-6,67 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=6,8 Гц), 1,48 (3H, t, J=6,8 Гц). LCMS (ESI) m/z 169 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-этокси-2-этинил-3-фторбензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-этокси-6-фторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0423]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,28-7,20 (1H, m), 6,74-6,63 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7,1 Гц), 3,50 (1H, s), 1,47 (3H, t, J=7,1 Гц).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 55
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0424]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,82-6,74 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,21 (3H, m), 3,40-3,34 (2H, m), 1,47 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H].
[0425]
Стадия 4: Синтез 4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина гидрохлорида
Указанное в заголовке гидрохлоридное соединение получают, как на Стадии 5 Ссылочного примера 1.
[0426]
1
+
J=
J=
J=
H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,38 (1H,s), 8,13 (1H, s), 7,44-7,38 (1H, m), 7,01-6,91 (3H, m), 6,80-6,40(1H, brs), 6,01(1H, d, 6,8 Гц), 4,51-4,48 (1H, m), 4,24 (2H, q, 7,0 Гц), 4,11-4,09 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,24-3,19 (1H, m), 3,14-3,09 (1H, m), 1,38 (3H, t, 7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H].
Ссылочный пример 56
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-изопропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-фтор-6-изопропоксибензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используется 2-йодпропан вместо йодэтана.
[0427]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,44 (1H, s), 7,44 (1H, dt, J=6,3, 8,5 Гц), 6,77 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,68 (1H, dd, J=10,2, 8,5 Гц), 4,72-4,62 (1H, m), 1,41 (6H, d, J=6,1 Гц).
Стадия 2: Синтез 2-этинил-1-фтор-3-изопропоксибензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-фтор-6-изопропоксибензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0428]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,22 (1H, dt, J=6,6, 8,4 Гц), 6,71-6,65 (2H, m), 4,64-4,56 (1H, m), 3,47 (1H, s), 1,39 (6H, d, J=6,2 Гц).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 56
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-изопропоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0429]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=9,0 Гц), 6,78-6,73 (1H, m), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,81 (1H, m), 4,79-4,71 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 1,41 (6H, d, J=5,9 Гц). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H].
[0430]
Ссылочный пример 57
4-Амино-5-[2-(4-циано-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-этинил-3,5-дифторбензонитрила
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 3,5-дифтор-4-формилбензонитрил вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0431]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,25 (2H, d, J=8,0 Гц), 3,73 (1H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 57
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3,5-дифторбензонитрил вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0432]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=7,1 Гц), 5,88 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,30 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H].
[0433]
Ссылочный пример 58
Метил 4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-бензоат
Стадия 1: Синтез метил 4-этинил-3,5-дифторбензимидата
3,5-Дифтор-4-формилбензонитрил (200 мг, 1,2 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл). Затем к нему добавляют карбонат калия (331 мг, 24 ммоль) при комнатной температуре, и к нему добавляют диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,22 мл, 1,4 ммоль) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при охлаждении на льду в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение еще 2 часов и 30 минут. Реакционный раствор распределяют с помощью добавления этилацетата, насыщенного водного раствора гидрогенкарбоната натрия и воды, и органический слой промывают насыщенным соляным раствором. После сушки над сульфатом натрия, полученный в результате продукт фильтруют и концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом метил 4-этинил-3,5-дифторбензимидата (172 мг).
+
LCMS (ESI) m/z 196 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 58
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется метил 4-этинил-3,5-дифторбензимидат вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0434]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,69 (2H, d, J=7,8 Гц), 5,88 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,42-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 539 [M+H].
[0435]
Ссылочный пример 59
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (2-этинил-3-фторфенил)(метил)сульфана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-фтор-6-(метилтио)бензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0436]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,32-7,25 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,89-6,64 (1H, m), 3,70 (1H, s), 2,51 (3H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 59
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (2-этинил-3-фторфенил)(метил)сульфан вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0437]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,37-7,31 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,99-6,94 (1H, m), 5,88 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 2,56 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 509 [M+H].
[0438]
Ссылочный пример 60
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-пропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-фтор-6-пропоксибензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используется 1-йодпропан вместо йодэтана.
[0439]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,48 (1H, s), 7,46 (1H, dt, J=6,3, 8,5 Гц), 6,76 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,71 (1H, dd, J=10,4, 8,5 Гц), 4,04 (2H, t, J=6,3 Гц), 1,93-1,83 (2H, m), 1,56 (1H, s), 1,07 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 183 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-этинил-1-фтор-3-пропоксибензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-фтор-6-пропоксибензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0440]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,27-7,20 (1H, m), 6,72-6,63 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=6,5 Гц), 3,49 (1H, s), 1,81-1,91 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=8,0 Гц).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 60
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-пропоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0441]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,80-6,74 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=6,7 Гц), 3,42-3,33 (2H, m), 1,92-1,82 (2H, m), 1,07 (3H, t, 7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H].
[0442]
Ссылочный пример 61
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используется 1,1,1-трифтор-2-йодэтан вместо йодэтана.
[0343]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,45 (1H, s), 7,53 (1H, dt, J=6,1, 8,6 Гц), 6,89 (1H, dd, J=9,8, 8,6 Гц), 6,77 (1H, d, J=8,6 Гц), 4,48 (2H, q, J=8,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 223 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-этинил-1-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)-бензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0444]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,32-7,24 (1H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=8,0 Гц), 4,45 (2H, q, J=8,0 Гц), 3,53 (1H, s).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 61
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0445]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,39-7,33 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,93-6,89 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,84-4,82 (1H, m), 4,76 (2H, q, J=8,4 Гц), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 561 [M+H].
[0446]
Ссылочный пример 62
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-метокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-этокси-6-метоксибензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используется 2-гидрокси-6-метоксибензальдегид вместо 2-фтор-6-гидроксибензальдегида.
[0447]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,53 (1H, s), 7,42 (1H, t, J=8,5 Гц), 6,56 (2H, d, J=8,5 Гц), 4,15-4,08 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,90 (3H, s), 1,46 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 181 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-этокси-2-этинил-3-метоксибензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-этокси-6-метоксибензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0448]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,23 (1H, t, J=8,4 Гц), 6,55-6,50 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 1,46 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 177 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 62
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3-метоксибензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0449]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,27-7,23 (1H, m), 6,67-6,64 (2H, m), 5,85 (1H, d, J=6,5 Гц), 4,88-4,80 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,91 (3H, s), 3,42-3,31 (2H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 519 [M+H].
[0450]
Ссылочный пример 63
8-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-метоксихинолин
Стадия 1: Синтез 8-этинил-7-метоксихинолина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 7-метоксихинолин-8-карбальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0451]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 9,03 (1H, dd, J=4,2, 1,8 Гц), 8,12 (1H, dd, J=8,3, 1,8 Гц), 7,83 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,35 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,33 (1H, dd, J=8,3, 4,2 Гц), 4,10 (3H, s), 3,87 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 184 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 63
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 8-этинил-7-метоксихинолин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0452]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,92 (1H, dd, J=4,3, 1,7 Гц), 8,29 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Гц), 8,22 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=9,0 Гц), 7,59 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=9,0 Гц), 7,43 (1H, dd, J=8,3, 4,3 Гц), 5,89 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,61-4,59 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J=5,4, 2,7 Гц), 4,29-4,26 (1H, m), 4,11 (3H, s), 3,44-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 526 [M+H].
[0453]
Ссылочный пример 64
8-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин
Стадия 1: Синтез 7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина
7-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин (1,50 г, 9,79 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл), и к нему добавляют карбонат калия (2,98 г, 21,5 ммоль) и метил йодид (1,67 г, 11,8 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания полученной в результате смеси при комнатной температуре в течение 3 дней, к ней последовательно добавляют воду (60 мл) и этилацетат (60 мл) для распределения смеси между водным слоем и органическим слоем, с последующим отделением каждого слоя. Водный слой экстрагируют этилацетатом (60 мл), и полученные органические слои объединяют. Объединенный органический слой последовательно промывают водой (60 мл) и насыщенным соляным раствором (60 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина (1,09 г) в виде светло-желтого масла.
[0454]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,58-6,51 (3H, m), 4,31 (2H, t, J=4,4 Гц), 3,20 (2H, t, J=4,4 Гц), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 168,1 [M+H].
Стадия 2: Синтез 7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-карбальдегида
7-Фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин (1,07 г, 6,40 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (17,1 мл), и к нему добавляют по каплям н-бутиллитий (раствор в гексане 1,6 M, 4,83 мл) с перемешиванием при -78°C. После перемешивания смеси при -78°C в течение 3 часов, к ней добавляют по каплям N,N-диметилформамид (702 мг, 9,60 ммоль), и температуру повышают до 0°C. К ней последовательно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (40 мл) и этилацетат (40 мл), с последующим отделением каждого слоя. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом (40 мл), и полученные органические слои объединяют. Объединенный органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным соляным раствором (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-карбальдегида (1,13 г) в виде ярко-желтого твердого продукта.
[0455]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,38 (1H, d, J=2,2 Гц), 6,78-6,73 (1H, m), 6,62-6,57 (1H, m), 4,45-4,42 (2H, m), 3,28-3,25 (2H, m), 2,87 (3H, d, J=1,8 Гц). LCMS (ESI) m/z 196,2 [M+H].
Стадия 3: Синтез 8-этинил-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-карбальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0456]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,59-6,56 (2H, m), 4,43 (2H, t, J=4,4 Гц), 3,49 (1H, s), 3,22 (2H, t, J=4,4 Гц), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 192,4 [M+H].
Стадия 4: Синтез соединения Ссылочного примера 64
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 8-этинил-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0457]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=7,3, 4,8 Гц), 6,78-6,69 (2H, m), 6,60 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=7,3 Гц), 5,40 (1H, s), 5,24 (1H, s), 4,58 (1H, t, J=6,2 Гц), 4,43 (2H, t, J=4,2 Гц), 4,12-4,07 (1H, m), 4,07-4,02 (1H, m), 3,26 (2H, t, J=4,2 Гц), 3,23-3,16 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 2,82 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 534,3 [M+H].
[0458]
Стадия 5: Синтез 8-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина гидрохлорида
Указанное в заголовке гидрохлоридное соединение получают, как на Стадии 5 Ссылочного примера 1.
[0459]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,47 (1H, s), 8,23 (1H, s), 6,82-6,76 (2H, m), 6,06 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,49-4,45 (3H, m), 4,12 (1H, dd, J=5,2, 2,8 Гц), 4,05 (1H, dt, J=5,6, 2,8 Гц), 3,28 (2H, t, J=4,4 Гц), 3,23 (1H, dd, J=14,0, 6,0 Гц), 3,13 (1H, dd, J=14,0, 6,0 Гц), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 534,3 [M+H].
Ссылочный пример 65
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2,4-диметокси-3-пиридил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 3-этинил-2,4-диметоксипиридина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2,4-диметоксиникотинальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0460]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,05 (1H, d, J=6,1 Гц), 6,54 (1H, d, J=6,1 Гц), 4,02 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,58 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 164 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 65
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 3-этинил-2,4-диметоксипиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0461]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=6,1 Гц), 7,85 (1H, d, J=2,0 Гц), 7,35 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=6,1 Гц), 6,59 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,58 (1H, t, J=5,7 Гц), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,95 (6H, d, J=2,7 Гц), 3,35 (2H, s), 3,22-3,10 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H].
[0462]
Ссылочный пример 66
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-(этилтио)-6-фторбензальдегида
Этил (3-фторфенил)сульфан (2,0 г, 12,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), и к нему добавляют по каплям н-бутиллитий (раствор в гексане 2,69 M, 5,71 мл) при перемешивании с охлаждением при -78°C. После перемешивания полученной в результате смеси при -78°C в течение 30 минут, к ней добавляют N,N-диметилформамид (2,95 мл, 38,4 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующим экстрагированием этилацетатом. После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением при этом 2-(этилтио)-6-фторбензальдегида (430 мг, 18%) в виде светло-желтого твердого продукта.
[0463]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,52 (1H, s), 7,51-7,46 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8,8 Гц), 6,91 (1H, t, J=8,8 Гц), 2,99 (2H, q, J=7,3 Гц), 1,42 (3H, t, J=7,3 Гц).
Стадия 2: Синтез этил(2-этинил-3-фторфенил)сульфана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-(этилтио)-6-фторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0464]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,30-7,24 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 8,1 Гц), 3,71 (1H, s), 3,03 (2H, q, J=7,3 Гц), 1,40 (3H, t, J=7,3 Гц).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 66
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (2-этинил-3-фторфенил)сульфан вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0465]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,16 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=7,0 Гц), 7,46 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,41-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, t, J=8,8 Гц), 6,57 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,37 (1H, brs), 5,21 (1H, brs), 4,57 (1H, brs), 4,09-4,06 (1H, brm), 4,04-4,01 (1H, brm), 3,23-3,05 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 523 [M+H].
[0466]
Ссылочный пример 67
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(триазол-2-илметокси)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)-2,6-дифторбензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используется 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид вместо 2-фтор-6-гидроксибензальдегида, и что 2-(хлорметил)триазол используется вместо йодэтана.
[0467]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,21 (1H, s), 7,76 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=10,0 Гц), 6,30 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 240 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-((4-этинил-3,5-дифторфенокси)метил)-2H-1,2,3-триазола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 4-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метокси)-2,6-дифторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0468]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,74 (2H, s), 7,26 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,24 (1H, s), 3,43 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 67
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-((4-этинил-3,5-дифторфенокси)метил)-2H-1,2,3-триазол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0469]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,96 (1H, s), 7,36-7,31 (1H, brs), 7,19 (2H, d, J=9,5 Гц), 6,61-6,57 (2H, s), 6,52 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=7,1 Гц), 5,40 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,23 (1H, d, J=4,1 Гц), 4,59-4,54 (1H, m), 4,10-4,06 (1H, m), 4,05-4,02 (1H, m), 3,22-3,16 (1H, m), 3,10-3,06 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H].
[0470]
Ссылочный пример 68
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-(этиламино)-6-фтор-фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2-(этиламино)-6-фторбензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используются 2,6-дифторбензальдегид и этиламин вместо 2-этинил-1,3,5-трифторбензола и морфолина.
[0471]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,28 (1H, s), 8,66 (1H, brs), 7,35-7,29 (1H, m), 6,45 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,27 (1H, dd, J=11,4, 8,1 Гц), 3,32-3,25 (2H, m), 1,33 (3H, t, J=7,3 Гц). LRMS (ESI) m/z 168 [M+H].
Стадия 2: Синтез N-этил-2-этинил-3-фторанилина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-(этиламино)-6-фторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0472]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,13 (1H, dd, J=14,7, 7,7 Гц), 6,38-6,34 (2H, m), 4,62-4,56 (1H, brm), 3,62 (1H, s), 3,21 (2H, dq, J=7,3, 6,6 Гц), 1,29 (3H, t, J=7,3 Гц). LRMS (ESI) m/z 164 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 68
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется N-этил-2-этинил-3-фторанилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0473]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,26 (1H, ddd, J=8,4, 8,4, 7,0 Гц), 6,82 (1H, d, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, t, J=8,4 Гц), 5,87 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,79 (1H, t, J=6,6 Гц), 4,30 (1H, dd, J=5,5, 2,6 Гц), 4,23-4,17 (2H, m), 4,19 (1H, q, J=7,0 Гц), 3,56-3,54 (2H, m), 1,46 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H].
[0474]
Ссылочный пример 69
4-Амино-5-[2-(2,4-дифтор-3-пиридил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 3-этинил-2,4-дифторпиридина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2,4-дифторникотинальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0475]
1
+
6
H-ЯМР (ацетон-D) δ: 8,38 (1H, dd, J=8,2, 5,7 Гц), 7,44-7,40 (1H, m), 4,46 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 140 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 69
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 3-этинил-2,4-дифторпиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0476]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J=8,2, 5,8 Гц), 7,73 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J=8,2, 5,8 Гц), 5,87 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,82 (1H, d, J=5,9 Гц), 4,32 (1H, dd, J=5,5, 2,6 Гц), 4,26 (1H, q, J=3,1 Гц), 3,43-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 482 [M+H].
[0477]
Ссылочный пример 70
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфонил-6-фтор-4-пирролидин-1-ил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2,6-дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используются 2,4,6-трифторбензальдегид и пирролидин вместо 2-этинил-1,3,5-трифторбензола и морфолина.
[0478]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,04 (1H, s), 6,01 (2H, d, J=12,8 Гц), 3,35-3,32 (4H, m), 2,07-2,03 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 212 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-(этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида
2,6-Дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегид (3,7 г, 18 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (37 мл), и к нему добавляют этантиолят натрия (1,6 г, 18 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат, воду и насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната натрия и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ), с получением при этом 2-(этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида (4,4 г) в виде белого твердого продукта.
[0479]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,18 (1H, s), 6,10 (1H, d, J=2,0 Гц), 5,98 (1H, dd, J=14,3, 2,0 Гц), 3,39-3,35 (4H, m), 2,91 (2H, q, J=7,3 Гц), 2,07-2,04 (4H, m), 1,41 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 254 [M+H].
Стадия 3: Синтез 2-(этилсульфонил)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида
2-(Этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегид (79 мг, 0,31 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,6 мл), и к нему добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (110 мг, 0,65 ммоль) на ледяной бане, с последующим перемешиванием в течение 2 часов на ледяной бане. К полученной в результате смеси добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (56 мг, 0,32 ммоль) на ледяной бане, с последующим перемешиванием в течение 1 часа на ледяной бане. После этого, к ней дополнительно добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (10 мг, 0,058 ммоль) на ледяной бане, с последующим перемешиванием в течение 30 минут на ледяной бане. К реакционному раствору добавляют на ледяной бане хлороформ, воду и насыщенный водный раствор гидрогенкарбоната натрия, и водный раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 2-(этилсульфонил)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида (54 мг, 0,19 ммоль, 62%) в виде желтого твердого продукта.
[0480]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,28 (1H, s), 7,19 (1H, d, J=2,6 Гц), 6,33 (1H, dd, J=13,9, 2,6 Гц), 3,62 (2H, q, J=7,5 Гц), 3,50-3,40 (4H, m), 2,11-2,08 (4H, m), 1,31 (3H, t, J=7,5 Гц). LCMS (ESI) m/z 286 [M+H].
Стадия 4: Синтез 1-(3-(этилсульфонил)-4-этинил-5-фторфенил)пирролидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-(этилсульфонил)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0481]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,01 (1H, d, J=2,3 Гц), 6,38 (1H, dd, J=11,9, 2,3 Гц), 3,63 (1H, s), 3,49 (2H, q, J=7,4 Гц), 3,36-3,32 (4H, m), 2,07-2,04 (4H, m), 1,27 (3H, t, J=7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 282 [M+H].
Стадия 5: Синтез соединения Ссылочного примера 70
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(3-(этилсульфонил)-4-этинил-5-фторфенил)пирролидин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0482]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=2,3 Гц), 6,66 (1H, dd, J=12,4, 2,3 Гц), 5,86 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,85-4,81 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,49 (2H, q, J=7,3 Гц), 3,40-3,36 (4H, m), 3,31-3,30 (2H, m), 2,10-2,07 (4H, m), 1,25 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 624 [M+H].
[0483]
Ссылочный пример 71
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(3-фтор-5-метокси-4-пиридил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-этинил-3-фтор-5-метоксипиридина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 3-фтор-5-метоксиизоникотинальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0484]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,21-8,17 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,69 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 152 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 71
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3-фтор-5-метоксипиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0485]
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,38 (1H, d, J=7,8 Гц), 8,37 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, brs), 6,58 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,41-5,38 (1H, brs), 5,23-5,21 (1H, brs), 4,59-4,57 (1H, m), 4,08-4,04 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,22-3,18 (1H, m), 3,12-3,08 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 494 [M+H].
[0486]
Ссылочный пример 72
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-этилсульфонил-6-фтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2,6-дифтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используются 2,4,6-трифторбензальдегид и (R)-пирролидин-3-ол вместо 2-этинил-1,3,5-трифторбензола и морфолина.
[0487]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,05 (1H, s), 6,03 (2H, d, J=12,4 Гц), 4,70-4,66 (1H, m), 3,60-3,53 (2H, m), 3,48-3,42 (1H, m), 3,36-3,31 (1H, m), 2,21-2,12 (2H, m), 1,79 (1H, d, J=3,9 Гц). LCMS (ESI) m/z 228 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-этилсульфанил-6-фтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 70, за исключением того, что используется 2,6-дифтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бензальдегид вместо 2,6-дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида.
[0488]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,19 (1H, s), 6,11 (1H, d, J=2,2 Гц), 6,00 (1H, dd, J=14,1, 2,2 Гц), 4,69-4,66 (1H, m), 3,63-3,57 (2H, m), 3,50-3,45 (1H, m), 3,41-3,35 (1H, m), 2,91 (2H, q, J=7,4 Гц), 2,21-2,14 (2H, m), 1,77 (1H, d, J=4,1 Гц), 1,41 (3H, t, J=7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 270 [M+H].
Стадия 3: Синтез 2-этилсульфонил-6-фтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 70, за исключением того, что используется 2-этилсульфанил-6-фтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бензальдегид вместо 2-(этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида.
[0489]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,30 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=2,4 Гц), 6,36 (1H, dd, J=14,0, 2,4 Гц), 4,73-4,71 (1H, m), 3,67-3,42 (4H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,35-3,32 (1H, m), 2,21-2,17 (2H, m), 1,76 (1H, d, J=3,4 Гц), 1,32 (3H, t, J=7,6 Гц). LCMS (ESI) m/z 302 [M+H].
Стадия 4: Синтез (3R)-1-(3-(этилсульфонил)-4-этинил-5-фторфенил)пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-этилсульфонил-6-фтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-бензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0490]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,03 (1H, d, J=2,4 Гц), 6,41 (1H, dd, J=11,7, 2,4 Гц), 4,69-4,67 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,61-3,43 (5H, m), 3,35 (1H, d, J=11,0 Гц), 2,23-2,12 (2H, m), 1,69 (1H, d, J=3,7 Гц), 1,27 (3H, t, J=7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 298 [M+H].
Стадия 5: Синтез соединения Ссылочного примера 72
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (3R)-1-(3-(этилсульфонил)-4-этинил-5-фторфенил)пирролидин-3-ол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0491]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=2,3 Гц), 6,67 (1H, dd, J=12,2, 2,3 Гц), 5,87 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,85-4,79 (1H, m), 4,58-4,54 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,58-3,43 (6H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m), 1,25 (3H, t, J=7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 640 [M+H].
[0492]
Ссылочный пример 73
4-Амино-5-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-хлор-2-этинил-3-фторбензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-хлор-6-фторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0493]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,29-7,21 (2H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 3,61 (1H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 73
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-хлор-2-этинил-3-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0494]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,37-7,30 (2H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 5,87 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,85-4,82 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 497 [M+H].
[0495]
Ссылочный пример 74
4-[4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]-1,1-диоксо-1,4-тиазинан
Стадия 1: Синтез 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)тиоморфолин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 70, за исключением того, что используется 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)тиоморфолин вместо 2-(этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида.
[0496]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,40 (2H, d, J=10,2 Гц), 3,92-3,88 (4H, m), 3,42 (1H, s), 3,11-3,06 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 74
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)тиоморфолин-1,1-диоксид вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0497]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,95 (2H, d, J=11,4 Гц), 6,60 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,39 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,24-5,22 (1H, m), 4,60-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,95-3,89 (4H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,17-3,09 (5H, m). LCMS (ESI) m/z 614 [M+H].
[0498]
Ссылочный пример 75
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-этилсульфонил-6-фтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2,6-дифтор-4-[(3R)-фторпирролидин-1-ил]бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используются 2,4,6-трифторбензальдегид и (R)-3-фторпирролидин вместо 2-этинил-1,3,5-трифторбензола и морфолина.
[0499]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,07 (1H, s), 6,04 (2H, d, J=12,5 Гц), 5,47-5,32 (1H, m), 3,64-3,51 (4H, m), 2,50-2,41 (1H, m), 2,28-2,08 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 230 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-(этилтио)-6-фтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 70, за исключением того, что используется 2,6-дифтор-4-[(3R)-фторпирролидин-1-ил]бензальдегид вместо 2,6-дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида.
[0500]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,21 (1H, s), 6,11 (1H, d, J=1,8 Гц), 6,01 (1H, dd, J=13,9, 1,8 Гц), 5,47-5,33 (1H, m), 3,70-3,52 (4H, m), 2,92 (2H, q, J=7,3 Гц), 2,49-2,40 (1H, m), 2,28-2,09 (1H, m), 1,41 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H].
Стадия 3: Синтез 2-(этилсульфонил)-6-фтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 70, за исключением того, что используется 2-(этилтио)-6-фтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]бензальдегид вместо 2-(этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида.
[0501]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,31 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=2,3 Гц), 6,38 (1H, dd, J=13,7, 2,3 Гц), 5,51-5,35 (1H, m), 3,74-3,60 (6H, m), 2,53-2,45 (1H, m), 2,29-2,14 (1H, m), 1,32 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 304 [M+H].
Стадия 4: Синтез (3R)-1-(3-этилсульфонил-4-этинил-5-фтор-фенил)-3-фтор-пирролидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-(этилсульфонил)-6-фтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]бензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0502]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,03 (1H, d, J=2,4 Гц), 6,42 (1H, dd, J=11,7, 2,4 Гц), 5,47-5,33 (1H, m), 3,66-3,64 (2H, m), 3,61-3,46 (5H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,29-2,11 (1H, m), 1,27 (3H, t, J=7,5 Гц). LCMS (ESI) m/z 300 [M+H].
Стадия 5: Синтез соединения Ссылочного примера 75
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (3R)-1-(3-этилсульфонил-4-этинил-5-фтор-фенил)-3-фтор-пирролидин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0503]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,20 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=2,6 Гц), 6,66 (1H, dd, J=12, 2,6 Гц), 5,86 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,47-5,34 (1H, m), 4,81-4,78 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,25-4,23 (1H, m), 3,70-3,44 (6H, m), 3,41-3,32 (2H, m), 2,42-2,15 (2H, m), 1,24 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 642 [M+H].
[0504]
Ссылочный пример 76
4-Амино-5-[2-(5-бензилоксипиримидин-2-ил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина
2-Бромпиримидин-5-ол (200 мг, 1,1 ммоль) растворяют в жидкой смеси тетрагидрофурана (1 мл) и N,N-диметилформамида (1 мл). Затем к ним добавляют карбонат калия (170 мг, 1,3 ммоль) и бензил бромид (0,15 мл, 1,3 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой промывают водой и насыщенным соляным раствором. Полученный в результате продукт сушат над сульфатом натрия, с последующим фильтрованием и концентрированием, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина (200 мг, 0,75 ммоль, 66%) в виде белого порошка.
[0505]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,31 (2H, s), 7,45-7,36 (5H, m), 5,15 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 265 [M+H].
Стадия 2: Синтез 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)-этинил)пиримидина
5-(Бензилокси)-2-бромпиримидин (200 мг, 0,75 ммоль), этинилтриизопропилсилан (0,34 мл, 1,5 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (53 мг, 0,075 ммоль), йодид меди (14 мг, 0,075 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,26 мл, 1,5 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение 1 часа и 30 минут и фильтруют через слой целита, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)-этинил)пиримидина (120 мг, 0,32 ммоль, 43%) в виде желтого масла.
[0506]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,42 (2H, s), 7,43-7,36 (5H, m), 5,18 (2H, s), 1,17-1,13 (21H, m). LCMS (ESI) m/z 367 [M+H].
Стадия 3: Синтез 5-(бензилокси)-2-этинилпиримидина
5-(Бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидин (120 мг, 0,32 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), и к нему добавляют раствор тетрабутиламмония фторида (1 M раствор в тетрагидрофуране, 0,38 мл, 0,38 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут.
После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 5-(бензилокси)-2-этинилпиримидина (45 мг, 0,21 ммоль, 67%) в виде желтого порошка.
[0507]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,43 (2H, s), 7,44-7,38 (5H, m), 5,19 (2H, s), 3,04 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 211 [M+H].
Стадия 4: Синтез соединения Ссылочного примера 76
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 5-(бензилокси)-2-этинилпиримидин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0508]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,57 (2H, s), 8,26 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,49-7,33 (5H, m), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,30 (2H, s), 4,84-4,79 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 553 [M+H].
[0509]
Ссылочный пример 77
4-Амино-5-[2-(4-бензилокси-2-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез ((4-(бензилокси)-2-фторфенил)-этинил)триметилсилана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используются 4-(бензилокси)-2-фтор-1-йодбензол и этинилтриметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина и этинилтриизопропилсилана.
[0510]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,43-7,33 (6H, m), 6,77 (1H, dd, J=10,4, 2,8 Гц), 6,70-6,67 (1H, m), 5,04 (2H, s), 0,25 (9H, s).
Стадия 2: Синтез 4-(бензилокси)-1-этинил-2-фторбензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 4-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)этинил)триметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0511]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,43-7,29 (6H, m), 6,66-6,79 (2H, m), 5,04 (2H, s), 3,25 (1H, s).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 77
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-(бензилокси)-1-этинил-2-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0512]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,40-7,26 (6H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 5,85 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,12 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 569 [M+H].
[0513]
Ссылочный пример 78
4-Амино-5-[2-[4-(бензиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез N-бензил-4-((триизопропилсилил)этинил)-анилина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используются N-бензил-4-йоданилин и этинилтриизопропилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина и этинилтриизопропилсилана.
[0514]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,37-7,25 (7H, m), 6,53 (2H, d, J=8,8 Гц), 4,34 (2H, s), 1,12-1,05 (21H, m). LCMS (ESI) m/z 364 [M+H].
Стадия 2: Синтез N-бензил-4-этиниланилина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется N-бензил-4-((триизопропилсилил)этинил)анилин вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0515]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,39-7,25 (7H, m), 6,55 (2H, d, J=8,0 Гц), 4,35 (2H, s), 4,28-4,19 (1H, brs), 2,96 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 208 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 78
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется N-бензил-4-этиниланилин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0516]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,25 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,36-7,20 (7H, m), 6,60 (2H, d, J=8,8 Гц), 5,93 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,73-4,70 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,31-4,29 (1H, m), 4,25-4,22 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 550 [M+H].
[0517]
Ссылочный пример 79
2-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-фторбензамид
Стадия 1: Синтез 3-фтор-2-((триметилсилил)этинил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используются 3-фтор-2-йодбензамид и этинилтриметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина и этинилтриизопропилсилана.
[0518]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,96 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,83-7,55 (1H, brs), 7,45-7,40 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 6,19-5,72 (1H, brs), 0,31 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-этинил-3-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 3-фтор-2-((триметилсилил)этинил)бензамид вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0519]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,89-7,86 (1H, m), 7,46 (1H, dt, J=5,4, 8,0 Гц), 7,30-7,21 (2H, m), 6,29-5,45 (1H, brs), 3,77 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 164 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 79
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-3-фторбензамид вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0520]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,82-4,75 (1H, m), 4,32-4,29 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H].
[0521]
Пример 80
4-Амино-5-[2-(3,5-дифтор-2-метокси-4-пиридил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-этинил-3,5-дифтор-2-метоксипиридина
2,3,5-Трифтор-4-йодпиридин (500 мг, 1,93 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл), и к нему добавляют метоксид натрия (метанольный раствор 5 M, 1,15 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой отделяют и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. Растворитель отгоняют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом целевого продукта (376 мг) в виде маслянистой смеси 4-этинил-3,5-дифтор-2-метоксипиридина и 4-этинил-3-фтор-2,5-диметоксипиридина.
[0522]
Синтез осуществляется как на стадиях 2 и 3 Ссылочного примера 76 с использованием полученной смеси, с последующим разделением и очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением указанного в заголовке соединения.
[0523]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,87 (1H, s), 4,02 (3H, s), 3,73 (1H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 80
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что 4-этинил-3,5-дифтор-2-метоксипиридин используется вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0524]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,20 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, m), 6,59 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,41 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,24 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,58 (1H, ddd, J=7,3, 6,2, 4,4 Гц), 4,11-4,04 (2H, m), 3,96 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H].
[0525]
Ссылочный пример 81
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(3-фтор-2,5-диметокси-4-пиридил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-этинил-3-фтор-2,5-диметоксипиридина
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со стадией 1 Ссылочного примера 80.
[0526]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,76 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,66 (1H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 81
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 4-этинил-3-фтор-2,5-диметоксипиридин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0527]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,26 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,75 (1H, s), 5,89 (1H, d, J=6,6 Гц), 4,85-4,82 (3H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 4,04 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,70-3,67 (1H, m), 3,58-3,56 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J=12,5, 4,4 Гц), 3,37 (1H, dd, J=12,5, 3,7 Гц). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H].
[0528]
Ссылочный пример 82
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанилфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-этилсульфанил-2-этинил-бензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 и на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 1-бром-2-этилсульфанил-бензол вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина.
[0529]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,49 (1H, dd, J=7,5, 1,3 Гц), 7,33-7,25 (2H, m), 7,12 (1H, dt, J=1,5, 7,3 Гц), 3,47 (1H, s), 3,01 (2H, q, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, dd, J=9,5, 5,1 Гц).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 82
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-этилсульфанил-2-этинил-бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0530]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J=7,7, 1,1 Гц), 7,44-7,36 (3H, m), 7,23 (1H, dt, J=1,5, 7,3 Гц), 6,61 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,41 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,25 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,59 (1H, q, J=6,2 Гц), 4,12-4,03 (2H, m), 3,23-3,19 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J=8,1, 5,1 Гц), 3,05 (2H, q, J=7,5 Гц), 1,29 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 505,3 [M+H].
[0531]
Ссылочный пример 83
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез триизопропил(тиохроман-8-илэтинил)силана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 8-йодтиохроман вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина.
[0532]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,27-7,25 (1H, m), 6,97-6,93 (1H, m), 6,89 (1H, t, J=7,6 Гц), 3,07-3,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,1 Гц), 2,12-2,06 (2H, m), 1,26-1,04 (21H, m).
Стадия 2: Синтез 8-этинилтиохромана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется триизопропил(тиохроман-8-илэтинил)силан вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0533]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,31-7,26 (1H, m), 7,02-6,98 (1H, m), 6,92 (1H, t, J=7,6 Гц), 3,45 (1H, s), 3,09-3,06 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=6,1 Гц), 2,13-2,07 (2H, m).
Стадия 3: Синтез 8-этинилтиохроман-1,1-диоксида
1,4-Диоксан (1 мл) и воду (0,50 мл) добавляют к 8-этинилтиохроману (59 мг, 0,34 ммоль). Затем к нему добавляют оксон (420 мг, 0,68 ммоль) при охлаждении на льду, и полученной в результате смеси дают возможность для нагрева до комнатной температуры в течение ночи. Реакционный раствор распределяют при комнатной температуре с помощью добавления этилацетата, насыщенного водного раствора гидрогенкарбоната натрия и воды, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом натрия, с последующим фильтрованием и концентрированием. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (51 мг, 0,25 ммоль, 73%) в виде белого твердого продукта.
[0534]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,55 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,21 (1H, dd, J=7,8, 1,0 Гц), 3,59 (1H, s), 3,44-3,41 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,2 Гц), 2,48-2,42 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 207 [M+H].
Стадия 4: Синтез соединения Ссылочного примера 83
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 8-этинилтиохроман-1,1-диоксид вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0535]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,48 (1H, t, J=7,6 Гц), 7,30 (1H, d, J=7,6 Гц), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,83-4,79 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 3,07 (2H, t, J=6,0 Гц), 2,43-2,38 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 549 [M+H].
[0536]
Ссылочный пример 84
2-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-фтор-бензолсульфонамид
Стадия 1: Синтез 3-фтор-2-((триметилсилил)этинил)-бензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используются 3-фтор-2-йодбензолсульфонамид и этинилтриметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина и этинилтриизопропилсилана.
[0537]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,85 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,45-7,41 (1H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 5,24 (2H, s), 0,33 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-этинил-3-фторбензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 3-фтор-2-((триметилсилил)этинил)бензолсульфонамид вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0538]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,88 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,52-7,47 (1H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 5,21 (2H, s), 3,90 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 200 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 84
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-3-фторбензолсульфонамид вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0539]
1
H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,30 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,74 (1H, s), 7,54-7,49 (1H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 5,88 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,84-4,81 (1H, m), 4,33-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 542 [M+H].
[0540]
Ссылочный пример 85
4-Амино-5-[2-(2-циано-6-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 3-фтор-2-((триметилсилил)этинил)-бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используются 3-фтор-2-йодбензонитрил и этинилтриметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина и этинилтриизопропилсилана.
[0541]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,46-7,44 (1H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 0,31 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 218 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-этинил-3-фторбензонитрила
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 3-фтор-2-((триметилсилил)этинил)бензонитрил вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0542]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,51 (1H, dd, J=7,7, 1,5 Гц), 7,49-7,44 (1H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 3,72 (1H, s).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 85
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 2-этинил-3-фторбензонитрил вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0543]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,27 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66-7,64 (1H, m), 7,57-7,53 (2H, m), 5,88 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,84-4,80 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 488 [M+H].
[0544]
Ссылочный пример 86
4-Амино-5-[2-[2-(циклопропилметокси)-6-фтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(циклопропилметокси)-3-фтор-2-йодбензола
3-Фтор-2-йодфенол (200 мг, 0,84 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). Затем к нему добавляют при комнатной температуре циклопропилметанол (0,14 мл, 1,7 ммоль) и трифенилфосфин (440 мг, 1,7 ммоль), и к ним добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,33 мл, 1,7 ммоль) на ледяной бане, с последующим перемешиванием в течение 2 часов на ледяной бане. Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом 1-(циклопропилметокси)-3-фтор-2-йодбензола (192 мг) в виде желтого масла.
[0545]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,26-7,19 (1H, m), 6,72-6,67 (1H, m), 6,57 (1H, d, J=8,3 Гц), 3,91 (2H, d, J=6,6 Гц), 1,33-1,28 (1H, m), 0,68-0,63 (2H, m), 0,44-0,41 (2H, m).
Стадия 2: Синтез ((2-(циклопропилметокси)-6-фторфенил)этинил)триметилсилана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используются 1-(циклопропилметокси)-3-фтор-2-йодбензол и этинилтриметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина и этинилтриизопропилсилана.
[0546]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,17 (1H, dt, J=6,6, 8,4 Гц), 6,69-6,64 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=8,5 Гц), 3,91 (2H, d, J=6,3 Гц), 1,31-1,24 (1H, m), 0,64-0,60 (2H, m), 0,45-0,41 (2H, m), 0,28 (9H, s).
Стадия 3: Синтез 1-(циклопропилметокси)-2-этинил-3-фторбензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется ((2-(циклопропилметокси)-6-фторфенил)этинил)триметилсилан вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0547]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,24 (1H, dt, J=6,6, 8,4 Гц), 6,72 (1H, t, J=8,4 Гц), 6,67 (1H, J=8,4 Гц), 3,93 (2H, d, J=6,6 Гц), 3,52 (1H, s), 1,36-1,30 (1H, m), 0,68-0,63 (2H, m), 0,43-0,39 (2H, m).
Стадия 4: Синтез соединения Ссылочного примера 86
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 4 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется 1-(циклопропилметокси)-2-этинил-3-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0548]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,25 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,33-7,27 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,79 (1H, t, J=8,5 Гц), 5,88 (1H, d, J=7,0 Гц), 4,86-4,83 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 4,01 (2H, d, J=7,0 Гц), 3,44-3,34 (2H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,73-0,68 (2H, m), 0,43 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 533 [M+H].
[0549]
Ссылочный пример 87
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[4-(3-пиридилметокси)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-((триметилсилил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (500 мг, 0,82 ммоль), этинилтриметилсилан (240 мг, 2,5 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (58 мг, 0,082 ммоль), йодид меди (16 мг, 0,082 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,6 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение ночи и фильтруют через слой целита, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (339 мг, 0,58 ммоль, 71%) в виде желтого аморфного вещества.
[0550]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 9,41 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 7,16 (1H, s), 5,98 (2H, brs), 5,63 (1H, d, J=4,6 Гц), 5,25-5,21 (1H, m), 5,07-5,03 (1H, m), 4,51-4,49 (1H, m), 3,59-3,50 (2H, m), 1,59 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,34 (3H, s), 0,26 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 581 [M+H].
Стадия 2: Синтез трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-этинил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-((триметилсилил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (339 мг, 0,58 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (6,8 мл), и к нему добавляют раствор тетрабутиламмония фторида (раствор в тетрагидрофуране, 1 M, 0,70 мл, 0,70 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 25 минут. После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (260 мг, 0,51 ммоль, 88%) в виде желтого порошка.
[0551]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 9,25 (1H, brs), 8,51 (1H, s), 7,20 (1H, s), 6,11 (2H, brs), 5,65 (1H, d, J=4,6 Гц), 5,29-5,25 (1H, m), 5,10-5,06 (1H, m), 4,52-4,49 (1H, m), 3,66-3,53 (2H, m), 3,25 (1H, s), 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 509 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 87
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-этинил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (20 мг, 0,039 ммоль), 3-((4-йодфенокси)метил)пиридин (24 мг, 0,079 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (3 мг, 0,0043 ммоль), йодид меди (1 мг, 0,0053 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,013 мл, 0,079 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (0,30 мл). Реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение ночи, и к нему добавляют смешанный раствор (0,60 мл) трифторуксусной кислоты/воды=4/1 при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (2,1 мг, 0,0039 ммоль, 10%) в виде желтого порошка.
[0552]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,65-8,60 (1H, m), 8,55-8,50 (1H, m), 8,24 (1H, s), 7,95-7,90 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,05-7,00 (2H, brs), 5,84-5,82 (1H, brs), 5,19 (2H, s), 4,80-4,70 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H].
[0553]
Ссылочный пример 88
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(3-фтор-2-пиридил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 87, за исключением того, что используется 3-фтор-2-йодпиридин вместо 3-((4-йодфенокси)метил)пиридина.
[0554]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,43-8,39 (1H, m), 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,78-7,71 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m), 5,88 (1H, d, J=7,1 Гц), 4,90-4,60 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,40-3,31 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 464 [M+H].
[0555]
Ссылочный пример 89
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-метилсульфанилфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 87, за исключением того, что используется (2-йодфенил)(метил)сульфан вместо 3-((4-йодфенокси)метил)пиридина.
[0556]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,48-7,46 (1H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=8,0 Гц), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 2,55 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H].
[0557]
Ссылочный пример 90
2-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 87, за исключением того, что используется 2-йодбензолсульфонамид вместо 3-((4-йодфенокси)метил)пиридина.
[0558]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=8,0, 4,0 Гц), 7,74 (1H, dd, J=7,8, 4,0 Гц), 7,71 (1H, s), 7,85-7,56 (1H, m), 7,53-7,49 (1H, m), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H].
[0559]
Ссылочный пример 91
3-[[4-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]фенокси]метил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 87, за исключением того, что используется 3-((4-йодфенокси)метил)бензамид вместо 3-((4-йодфенокси)метил)пиридина.
[0560]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,65 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,54 (1H, s), 7,54-7,49 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,0 Гц), 7,05 (2H, d, J=8,0 Гц), 5,85 (1H, d, J=7,1 Гц), 5,19 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 594 [M+H].
[0561]
Ссылочный пример 92
4-[2-[4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 87, за исключением того, что используется 4-йодизохинолин вместо 3-((4-йодфенокси)метил)пиридина.
[0562]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 9,20 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=8,3 Гц), 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=8,3 Гц), 7,95-7,90 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,80-7,74 (1H, m), 5,92 (1H, d, J=6,8 Гц), 4,87-4,81 (1H, m), 4,36-4,33 (1H, m), 4,29-4,25 (1H, m), 3,43-3,39 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0563]
Ссылочный пример 93
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(1-нафтил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез ((3aR,4R,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанол и (4aR,6R,7S,7aR)-6-амино-2,2-диметилгексагидроциклопента[d]-[1,3]диоксин-7-ола
(1R,2S,3R,5R)-3-Амино-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол гидрохлорид (40 г, 218 ммоль) растворяют при комнатной температуре в метаноле (400 мл), и к нему добавляют по каплям 2,2-диметоксипропан (54 мл, 436 ммоль) и метансульфоновую кислоту (14 мл, 218 ммоль) на ледяной бане с перемешиванием с тем, чтобы поддержать внутреннюю температуру при 7°C или ниже. После перемешивания смеси на ледяной бане в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение ночи, к ней добавляют по каплям триэтиламин (122 мл, 872 ммоль) на ледяной бане с тем, чтобы поддержать внутреннюю температуру при 10°C или ниже. После перемешивания смеси на ледяной бане в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде сырой изомерной смеси (102 г).
[0562]
+
LCMS (ESI) m/z 188 [M+H].
Стадия 2: Синтез ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d]-[1,3]диоксол-4-ил)метанола и (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилгексагидроциклопента-[d][1,3]диоксин-7-ола
Сырую изомерную смесь (102 г) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола и (4aR,6R,7S,7aR)-6-амино-2,2-диметилгексагидроциклопента-[d][1,3]диоксин-7-ола, полученную на стадии 1 Ссылочного примера 93, и 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегид (46 г, 240 ммоль) суспендируют в 2-бутаноле (400 мл). Затем, к ней добавляют триэтиламин (61 мл, 436 ммоль) при комнатной температуре, и реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение ночи. После отгонки реакционного растворителя при пониженном давлении, остаток распределяют с помощью добавления этилацетата и водного раствора гидрогенкарбоната натрия, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя, с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде сырой изомерной смеси (72 г).
[0563]
+
LCMS (ESI) m/z 324 [M+H].
Стадия 3: Синтез ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола
Сырую изомерную смесь (72 г) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола и (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилгексагидроциклопента[d][1,3]диоксин-7-ола, полученную на стадии 2 Ссылочного примера 93, суспендируют в ацетоне (720 мл), и к ней добавляют метансульфоновую кислоту (14,2 мл, 218 ммоль) на ледяной бане. После перемешивания реакционного раствора на ледяной бане в течение 40 минут и при комнатной температуре в течение ночи, к нему добавляют триэтиламин (122 мл, 872 ммоль) по каплям на ледяной бане с тем, чтобы поддержать внутреннюю температуру при 10°C или ниже. После перемешивания смеси на ледяной бане в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток распределяют с помощью добавления этилацетата и раствора бикарбоната натрия, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, с получением при этом сырого продукта указанного в заголовке соединения (77 г) в виде коричневого масла.
[0564]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,63 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=3,7 Гц), 6,63 (1H, d, J=3,7 Гц), 5,03-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,83-378 (1H, m), 2,52-2,43 (2H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 2,18-2,16 (1H, m), 1,60 (3H, s), 1,32 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 324 [M+H].
Стадия 4: Синтез 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
Сырой продукт (77 г), то есть, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанол, полученный на стадии 3 Ссылочного примера 93, растворяют в N,N-диметилформамиде (770 мл). Затем к нему добавляют имидазол (37 г, 545 ммоль) при комнатной температуре, и добавляют трет-бутилдиметилхлорсиликан(58 г, 382 ммоль) на водяной бане (25°C) с последующим перемешиванием в течение 40 минут на водяной бане (29°C). Реакционный раствор распределяют с помощью добавления этилацетата (800 мл) и воды (800 мл) на ледяной бане, и органический слой промывают водой (400 мл). После удаления водного слоя (примерно 300 мл), к органическому слою добавляют насыщенный солевой раствор (100 мл) и промывают, с последующей дополнительной промывкой насыщенным соляным раствором (400 мл). После сушки полученного в результате продукта над сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (79 г, четыре стадии: 83%) в виде желтого масла.
[0565]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,62 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=3,7 Гц), 6,63 (1H, d, J=3,7 Гц), 5,09-5,04 (1H, m), 4,88 (1H, t, J=6,3 Гц), 4,67-4,64 (1H, m), 3,82-3,74 (2H, m), 2,39-2,37 (3H, m), 1,59 (3H, s), 1,31 (3H, s), 0,93 (9H, s), 0,087 (3H, s), 0,074 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 438 [M+H].
Стадия 5: Синтез 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидина
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (79 г, 180 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (790 мл), и к нему добавляют N-йодсукцинимид (45 г, 198 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 50°C в течение 11 часов и при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат (600 мл), насыщенный раствор гидрогенсульфита натрия (300 мл) и воду (600 мл) на ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. После распределения, органический слой последовательно промывают жидкой смесью воды (600 мл) и насыщенного соляного раствора (100 мл) и насыщенным соляным раствором (500 мл). После сушки полученного в результате продукта над сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением при этом сырого продукта указанного в заголовке соединения (95 г) в виде коричневого масла.
[0566]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,61 (1H, s), 7,46 (1H, s), 5,08-5,04 (1H, m), 4,85 (1H, t, J=6,3 Гц), 4,64-4,62 (1H, m), 3,81-3,73 (2H, m), 2,42-2,32 (3H, m), 1,58 (3H, s), 1,30 (3H, s), 0,94 (9H, s), 0,095 (3H, s), 0,082 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].
Стадия 6: Синтез ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола
Сырой продукт (95 г), то есть, 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, полученный на стадии 3 Ссылочного примера 93,растворяют в тетрагидрофуране (950 мл), и к нему добавляют раствор тетрабутиламмония фторида (1 M раствор в тетрагидрофуране, 180 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную в результате смесь распределяют на ледяной бане с помощью добавления этилацетата (500 мл), воды (500 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (300 мл), и водный слой экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органический слой промывают насыщенным соляным раствором (500 мл) и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (70 г, две стадии: 86%) в виде светло-зеленого аморфного вещества.
[0567]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,62 (1H, s), 7,48 (1H, s), 5,05-4,99 (1H, m), 4,91 (1H, t, J=6,5 Гц), 4,71-4,68 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,82-3,78 (1H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 2,31-2,27 (1H, m), 1,90-1,88 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,31 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 450 [M+H].
Стадия 7: Синтез ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-Хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанол (70 г) растворяют в 1,4-диоксане (350 мл), и к нему добавляют 28% водный раствор аммиака (350 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 100°C в течение ночи в контейнере высокого давления. После отгонки растворителя при пониженном давлении, полученный в результате продукт суспендируют в воде (700 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Преципитат собирают посредством фильтрования и промывают водой (420 мл), с последующей сушкой, с получением указанного в заголовке соединения (67 г, 99%) в виде светло-коричневого порошка.
[0568]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,26 (1H, s), 7,12 (1H, s), 5,69-5,67 (2H, brs), 4,94 (1H, t, J=6,2 Гц), 4,90-4,84 (1H, m), 4,72-4,70 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,81-3,77 (1H, m), 3,06-3,04 (1H, brs), 2,58-2,46 (2H, m), 2,35-2,27 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,33 (3H, s) LCMS (ESI) m/z 431 [M+H].
Стадия 8: Синтез 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(аминометил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-Амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанол (51 г, 118 ммоль) и фтальимид (35 г, 236 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1000 мл). Затем к нему добавляют трифенилфосфин (93 г, 354 ммоль) с перемешиванием при охлаждении на льду. После растворения трифенилфосфина, к нему добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (70 мл, 354 ммоль) с перемешиванием при охлаждении на льду. После перемешивания реакционного раствора в течение 30 минут при охлаждении на льду, полученный в результате продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, и реакционный раствор отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (750 мл), гидразин моногидрат (25 мл, 519 ммоль) и воду (150 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение ночи. После отгонки растворителя при пониженном давлении, полученный в результате продукт распределяют с помощью добавления хлороформа, воды и насыщенного водного раствора гидрогенкарбоната натрия. Затем водный слой отделяют и экстрагируют хлороформом. Все органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (52 г, 89% масс) в виде желтого аморфного вещества.
[0569]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,27 (1H, s), 7,13 (1H, s), 5,62-5,60 (2H, brs), 4,96-4,90 (2H, m), 4,56 (1H, t, J=6,0 Гц), 2,90 (2H, d, J=6,6 Гц), 2,46-2,40 (1H, m), 2,27-2,21 (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,32 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 430 [M+H].
Стадия 9: Синтез трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(Аминометил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (51,5 г, 89% масс, ca. 107 ммоль), полученный на стадии 8 Ссылочного примера 93, растворяют в ацетонитриле (515 мл). Затем к нему добавляют 1-аза-4-азониабицикло[2.2.2]октан-4-илсульфонил(трет-бутоксикарбонил)азанидо: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан моногидрохлорид (Ссылка: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (70,5 г, 160 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 30 минут, к реакционному раствору добавляют воду (1030 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (258 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Преципитат собирают посредством фильтрования и промывают водой (1545 мл), с последующей сушкой, с получением указанного в заголовке соединения (57,1 г, 88%) в виде желтовато-белого порошка.
[0570]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,33 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,62-6,60 (1H, brs), 5,73-5,71 (2H, brs), 4,99 (1H, t, J=5,9 Гц), 4,78-4,72 (1H, m), 4,64-4,62 (1H, m), 3,36-3,32 (1H, m), 3,24-3,25 (1H, m), 2,57-2,46 (2H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,29 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 609 [M+H].
Стадия 10: Синтез соединения Ссылочного примера 93
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (20 мг, 0,033 ммоль), 1-этинилнафталин (10 мг, 0,066 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (3 мг, 0,0043 ммоль), йодид меди (1 мг, 0,0053 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,011 мл, 0,066 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (0,30 мл). После перемешивания реакционного раствора при 70°C в течение 1 часа, к нему добавляют смешанный раствор (0,60 мл) трифторуксусной кислоты/воды=4/1 при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (8,2 мг, 50%) в виде желтого порошка.
[0571]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,36 (1H, d, J=8,5 Гц), 8,17 (1H, s), 7,93-7,89 (2H, m), 7,78-7,75 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,64-7,47 (3H, m), 5,02-4,95 (1H, m), 4,47-4,44 (1H, m), 4,05-4,03 (1H, m), 3,30-3,16 (2H, m), 2,52-2,44 (1H, m), 2,37-2,28 (1H, m), 1,90-1,82 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 493 [M+H].
[0572]
Ссылочный пример 94
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2,6-диметоксифенил)-этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 2-этинил-1,3-диметоксибензол вместо 1-этинилнафталина.
[0573]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,12 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,27 (1H, t, J=8,5 Гц), 6,68 (2H, d, J=8,5 Гц), 4,95-4,86 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,05-3,95 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,30-3,13 (2H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H].
[0574]
Ссылочный пример 95
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-метоксибензол вместо 1-этинилнафталина.
[0575]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,78-6,74 (1H, m), 4,97-4,86 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,30-3,23 (1H, m), 3,22-3,14 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H].
[0576]
Ссылочный пример 96
8-[2-[4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 8-этинилхинолин вместо 1-этинилнафталина.
[0577]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 9,04-9,02 (1H, m), 8,40-8,35 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,94-7,85 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,61-7,57 (2H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 2,50-2,38 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 494 [M+H].
[0578]
Ссылочный пример 97
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3-фторбензол вместо 1-этинилнафталина.
[0579]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,14 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,79-6,74 (1H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m), 1,47 (3H, t, J=7,1 Гц). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H].
Стадия 2: Синтез 4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина гидрохлорида
Указанное в заголовке гидрохлоридное соединение получают в соответствии со стадией 5 Ссылочного примера 1.
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,32 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,38-7,34 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,5 Гц), 6,84-6,80 (1H, m), 5,13-5,09 (1H, m), 4,41-4,37 (1H, m), 4,27 (2H, q, J=7,0 Гц), 4,02-4,00 (1H, m), 3,28-3,23 (1H, m), 3,19-3,13 (1H, m), 2,47-2,42 (1H, m), 2,32-2,80 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,48 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H].
Ссылочный пример 98
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-метилсульфанилбензол вместо 1-этинилнафталина.
[0580]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,15 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,35-7,30 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,98-6,92 (1H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,50-2,41 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,78 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H].
[0581]
Ссылочный пример 99
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-этилсульфанил-2-этинил-3-фторбензол вместо 1-этинилнафталина.
[0582]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,42-7,36 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,13 (1H, t, J=8,8 Гц), 6,65 (1H, dd, J=6,6, 5,9 Гц), 6,53 (2H, brs), 4,90 (1H, ddd, J=10,3, 9,9, 8,4 Гц), 4,71 (1H, brs), 4,24 (1H, dd, J=8,8, 5,5 Гц), 3,79 (1H, dd, J=5,5, 3,7 Гц), 3,10-3,05 (1H, m), 3,09 (2H, q, J=7,3 Гц), 2,96-2,89 (1H, m), 2,22 (1H, dt, J=13,2, 8,1 Гц), 2,15-2,06 (1H, m), 1,61-1,53 (1H, m), 1,30 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H].
[0583]
Ссылочный пример 100
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этокси-6-метокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3-метоксибензол вместо 1-этинилнафталина.
[0584]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,12 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,27 (1H, t, J=8,4 Гц), 6,72-6,65 (3H, m), 6,53 (2H, s), 4,92-4,85 (2H, m), 4,68 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,25-4,20 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, s), 3,82-3,78 (1H, m), 3,12-3,06 (1H, m), 2,96-2,90 (1H, m), 2,23-2,18 (1H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 1,61-1,53 (1H, m), 1,37 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 517,3 [M+H].
[0585]
Ссылочный пример 101
4-[4-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]морфолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолин вместо 1-этинилнафталина.
[0586]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,14 (1H, s), 7,59 (1H, s), 6,63 (2H, d, J=11,5 Гц), 4,97-4,93 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J=8,4, 5,7 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,7, 3,8 Гц), 3,80 (4H, t, J=4,9 Гц), 3,27-3,11 (6H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].
[0587]
Ссылочный пример 102
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(1-пиперидил)фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пиперидин вместо морфолина.
[0588]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,34 (2H, d, J=11,4 Гц), 3,37 (1H, s), 3,26-3,20 (4H, m), 1,68-1,60 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 102
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин вместо 1-этинилнафталина.
[0589]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,54 (2H, d, J=11,7 Гц), 4,98-4,91 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J=8,4, 5,6 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,6, 3,8 Гц), 3,31-3,30 (4H, m), 3,28-3,14 (2H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,70-1,63 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 562 [M+H].
[0590]
Ссылочный пример 103
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-4-метилпиперазина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется 4-метилпиперазин вместо морфолина.
[0591]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,36 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,39 (1H, s), 3,27-3,23 (4H, m), 2,54-2,50 (4H, m), 2,34 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 237 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 103
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-4-метилпиперазин вместо 1-этинилнафталина.
[0592]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,76 (1H, s), 6,76 (2H, d, J=10,6 Гц), 5,06-4,97 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J=8,6, 5,6 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,6, 3,7 Гц), 3,49-3,11 (10H, m), 2,97 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 577 [M+H].
[0593]
Ссылочный пример 104
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(пиразол-1-илметокси)фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-((1H-пиразол-1-ил)метокси)-2,6-дифторбензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используются 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид и 1-(хлорметил)пиразол гидрохлорид вместо 2-фтор-6-гидроксибензальдегида и йодэтана.
[0594]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,20 (1H, s), 7,65-7,62 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=10,0 Гц), 6,39 (1H, t, J=2,1 Гц), 6,05 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 239 [M+H].
Стадия 2: Синтез of 1-((4-этинил-3,5-дифторфенокси)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 4-((1H-пиразол-1-ил)метокси)-2,6-дифторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0595]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,64-7,60 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,8 Гц), 6,37 (1H, t, J=2,2 Гц), 5,99 (2H, s), 3,42 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 235 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 104
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-((4-этинил-3,5-дифторфенокси)метил)-1H-пиразол вместо 1-этинилнафталина.
[0596]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,0 Гц), 7,91 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=1,5 Гц), 7,15 (2H, d, J=9,5 Гц), 6,64 (1H, t, J=6,3 Гц), 6,51 (2H, s), 6,37-6,36 (1H, m), 6,18 (2H, s), 4,91-4,86 (2H, m), 4,69-4,66 (1H, brs), 4,23-4,19 (1H, m), 3,80-3,77 (1H, brs), 3,09-3,04 (1H, m), 2,95-2,88 (1H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 2,14-2,10 (1H, m), 1,59-1,51 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 575 [M+H].
[0597]
Ссылочный пример 105
4-Амино-5-[2-(2,6-дифтор-4-пирролидин-1-yl-фенил)этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]-циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пирролидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пирролидин вместо морфолина.
[0598]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,02 (2H, d, J=10,6 Гц), 3,38 (1H, s), 3,28-3,22 (4H, m), 2,04-2,00 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 208 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 105
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пирролидин вместо 1-этинилнафталина.
[0599]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,21 (2H, d, J=11,0 Гц), 4,40 (1H, dd, J=8,6, 5,7 Гц), 4,00 (1H, t, J=4,6 Гц), 3,67-3,62 (1H, m), 3,29-3,05 (6H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,08-2,02 (4H, m), 1,85-1,75 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 548 [M+H].
[0600]
Ссылочный пример 106
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-[2-этокси-6-фтор-4-(1-пиперидил)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)-пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 34, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин вместо 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолина.
[0601]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,24 (1H, dd, J=12,8, 2,2 Гц), 6,18-6,16 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,42 (1H, s), 3,27-3,22 (4H, m), 1,73-1,60 (6H, m), 1,48 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 248 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 106
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)пиперидин вместо 1-этинилнафталина.
[0602]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,33-6,30 (2H, m), 4,97-4,90 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Гц), 4,17 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,00 (1H, dd, J=5,7, 3,8 Гц), 3,29-3,13 (6H, m), 2,47-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m), 1,71-1,61 (6H, m), 1,45 (3H, t, J=7,1 Гц). LCMS (ESI) m/z 588 [M+H].
[0603]
Ссылочный пример 107
4-Амино-5-[2-(4-бензилокси-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]-циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-(бензилокси)-2,6-дифторбензальдегида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 55, за исключением того, что используются 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид и бензилбромид вместо 2-фтор-6-гидроксибензальдегида и йодэтана.
[0604]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,20 (1H, s), 7,49-7,36 (5H, m), 6,57 (2H, d, J=10,5 Гц), 5,11 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 249 [M+H].
Стадия 2: Синтез 5-(бензилокси)-2-этинил-1,3-дифторбензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 4-(бензилокси)-2,6-дифторбензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0605]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,41-7,36 (5H, m), 6,54 (2H, d, J=9,0 Гц), 5,04 (2H, s), 3,42 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 245 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 107
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 5-(бензилокси)-2-этинил-1,3-дифторбензол вместо 1-этинилнафталина.
[0606]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,15 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,45-7,34 (5H, m), 6,78 (2H, d, J=9,5 Гц), 5,13 (2H, s), 4,92-4,88 (1H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 4,02-3,98 (1H, m), 3,30-3,13 (2H, m), 2,46-2,40 (1H, m), 2,31-2,28 (1H, m), 1,83-1,78 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 585 [M+H].
[0607]
Ссылочный пример 108
3-[4-[2-[4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-этокси-5-фтор-фенил]-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан
Стадия 1: Синтез 3-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан вместо морфолина.
[0608]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,28 (2H, dd, J=13,9, 2,9 Гц), 4,52-4,49 (2H, m), 3,40 (1H, s), 3,26 (2H, d, J=11,3 Гц), 3,08 (2H, dd, J=11,3, 2,7 Гц), 2,04-1,96 (2H, m), 1,89-1,82 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 34, за исключением того, что используется 3-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан вместо 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолина.
[0609]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,12 (1H, dd, J=12,6, 2,4 Гц), 6,03 (1H, s), 4,51-4,47 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,40 (1H, s), 3,28 (2H, d, J=11,3 Гц), 3,06 (2H, dd, J=11,3, 2,7 Гц), 2,03-1,92 (2H, m), 1,92-1,84 (2H, m), 1,46 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 108
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 3-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан вместо 1-этинилнафталина.
[0610]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,12 (1H, s), 7,49 (1H, s), 6,29 (1H, d, J=1,8 Гц), 6,25 (1H, s), 4,94-4,90 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,39 (1H, dd, J=8,4, 5,9 Гц), 4,18 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,00 (1H, dd, J=5,7, 3,8 Гц), 3,45 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,26 (1H, dd, J=12,8, 6,2 Гц), 3,17 (1H, dd, J=12,6, 6,8 Гц), 2,97 (2H, dd, J=11,5, 2,4 Гц), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,00-1,87 (4H, m), 1,84-1,74 (1H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 616 [M+H].
[0611]
Ссылочный пример 109
4-Амино-5-[2-(2,3-дигидробензотиофен-7-ил)этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]-циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 2,3-дигидробензо[b]тиофен-7-карбальдегида
7-Бром-2,3-дигидробензо[b]тиофен (200 мг, 0,93 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), и к нему добавляют раствор н-бутиллития (1,6 M раствор вгексане, 1,4 мл, 2,2 ммоль) при -78°C, с последующим перемешиванием при -78°C в течение 30 минут. После этого к нему добавляют N,N-диметилформамид (0,22 мл, 2,8 ммоль) при -78°C, с последующим перемешиванием при -78°C в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (74 мг, 49%) в виде желтого масла.
[0612]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,05 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,39 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Гц), 7,18 (1H, t, J=7,5 Гц), 3,42-3,37 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=7,6 Гц). LCMS (ESI) m/z 165 [M+H].
Стадия 2: Синтез 7-этинил-2,3-дигидробензо[b]тиофена
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2,3-дигидробензо[b]тиофен-7-карбальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0613]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,25 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,15 (1H, dd, J=7,6, 1,0 Гц), 6,96 (1H, t, J=7,6 Гц), 3,40-3,31 (5H, m).
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 109
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 7-этинил-2,3-дигидробензо[b]тиофен вместо 1-этинилнафталина.
[0614]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,15 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,20-7,17 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J=7,6, 7,6 Гц), 4,97-4,88 (1H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,44-3,34 (4H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 3,20-3,15 (1H, m), 2,48-2,41 (1H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 1,86-1,78 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 501 [M+H].
[0615]
Ссылочный пример 110
8-[4-[2-[4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-этокси-5-фтор-фенил]-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан
Стадия 1: Синтез 8-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан вместо морфолина.
[0616]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,23 (2H, dd, J=13,6, 3,3 Гц), 4,01-3,98 (2H, m), 3,81 (2H, d, J=11,2 Гц), 3,53 (2H, d, J=11,2 Гц), 3,39 (1H, s), 2,16-2,01 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H].
Стадия 2: Синтез 8-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 34, за исключением того, что используется 8-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан вместо 4-(4-этинил-3,5-дифторфенил)морфолина.
[0617]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,08 (1H, dd, J=12,1, 2,2 Гц), 6,00 (1H, s), 4,08 (2H, q, J=7,0 Гц), 4,01 (2H, d, J=2,6 Гц), 3,85 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,52 (2H, d, J=11,0 Гц), 3,39 (1H, d, J=5,9 Гц), 2,13-2,00 (4H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 110
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 8-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан вместо 1-этинилнафталина.
[0618]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,29 (1H, d, J=2,2 Гц), 6,25 (1H, d, J=2,2 Гц), 4,97-4,92 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J=8,4, 5,8 Гц), 4,21-4,14 (4H, m), 4,01 (1H, dd, J=5,8, 3,8 Гц), 3,83 (2H, d, J=10,8 Гц), 3,52 (2H, d, J=10,8 Гц), 3,30-3,12 (2H, m), 2,49-2,39 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 2,10-1,99 (4H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 616 [M+H].
[0619]
Ссылочный пример 111
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-[2-метилсульфанил-4-(1-пиперидил)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 4-фтор-2-(метилтио)бензальдегида
Тиометоксид натрия (680 мг, 9,6 ммоль) суспендируют в толуоле (10 мл), и к нему добавляют 2,4-дифторбензальдегид (1 г, 7,0 ммоль), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 дней. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (499 мг, 42%) в виде белого твердого продукта.
[0620]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 10,15 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J=8,3, 6,1 Гц), 7,01 (1H, dd, J=10,1, 2,3 Гц), 6,95 (1H, dt, J=2,3, 8,3 Гц), 2,49 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 171 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2-(метилтио)-4-(пиперидин-1-ил)бензальдегида
4-Фтор-2-(метилтио)бензальдегид (200 мг, 1,2 ммоль) и карбонат калия (220 мг, 1,6 ммоль) суспендируют в диметилсульфоксиде (2 мл), и к нему добавляют пиперидин (0,16 мл, 1,6 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду при комнатной температуре, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (345 мг) в виде желтого масла.
[0621]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 9,99 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8,7 Гц), 6,68 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Гц), 6,64 (1H, d, J=2,3 Гц), 3,43-3,40 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,80-1,70 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H].
Стадия 3: Синтез 1-(4-этинил-3-(метилтио)фенил)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 51, за исключением того, что используется 2-(метилтио)-4-(пиперидин-1-ил)бензальдегид вместо 2-фтор-6-метоксибензальдегида.
[0622]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,32 (1H, d, J=8,6 Гц), 6,68 (1H, d, J=2,5 Гц), 6,63 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Гц), 3,35 (1H, s), 3,24-3,21 (4H, m), 2,49 (3H, s), 1,72-1,58 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 232 [M+H].
Стадия 4: Синтез соединения Ссылочного примера 111
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3-(метилтио)фенил)пиперидин вместо 1-этинилнафталина.
[0623]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=8,8 Гц), 6,81 (1H, d, J=2,3 Гц), 6,75 (1H, dd, J=8,8, 2,3 Гц), 4,96-4,87 (1H, m), 4,42-4,38 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,29-3,15 (6H, m), 2,52 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,28-2,32 (1H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,72-1,61 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 572 [M+H].
[0624]
Ссылочный пример 112
4-[4-[2-[4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-этокси-5-фтор-фенил]морфолин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 4-(3-этокси-4-этинил-5-фторфенил)морфолин вместо 1-этинилнафталина.
[0625]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,12 (1H, s), 7,73 (1H, s), 6,65 (1H, t, J=6,0 Гц), 6,56-6,39 (4H, m), 4,91-4,84 (2H, m), 4,69 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,23-4,16 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J=8,4, 4,4 Гц), 3,74-3,68 (4H, m), 3,26-3,21 (4H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,27-2,17 (1H, m), 2,15-2,07 (2H, m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,36 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 590 [M+H].
[0626]
Ссылочный пример 113
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(4-метокси-2-метилсульфонил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез триизопропил((4-метокси-2-(метилсульфонил)фенил)этинил)силана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 1-бром-2-метансульфонил-4-метоксибензол вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина.
[0627]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,61-7,59 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J=8,5, 2,7 Гц), 3,88 (3H, s), 3,33 (3H, s), 1,19-1,12 (21H, m). LCMS (ESI) m/z 367 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-этинил-4-метокси-2-(метилсульфонил)бензола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется триизопропил((4-метокси-2-(метилсульфонил)фенил)этинил)силан вместо 5-(бензилокси)-2-((триизопропилсилил)этинил)пиримидина.
[0628]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,64-7,62 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J=8,5, 2,7 Гц), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 3,31 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 211 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 113
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-этинил-4-метокси-2-(метилсульфонил)бензол вместо 1-этинилнафталина.
[0629]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,16 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,57 (1H, d, J=2,8 Гц), 7,26 (1H, dd, J=8,6, 2,8 Гц), 4,99-4,91 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,03-4,01 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,39-3,24 (1H, m), 3,21-3,16 (1H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H].
[0630]
Ссылочный пример 114
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этилсульфонил-6-фтор-4-пирролидин-1-ил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(3-(этилсульфонил)-4-этинил-5-фторфенил)пирролидин вместо 1-этинилнафталина.
[0631]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,13 (1H, s), 7,62 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=2,6 Гц), 6,64 (1H, dd, J=12,4, 2,6 Гц), 4,98-4,90 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,49 (2H, q, J=7,4 Гц), 3,39-3,34 (4H, m), 3,28-3,24 (1H, m), 3,20-3,15 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,09-2,06 (4H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,24 (3H, t, J=7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 622 [M+H].
[0632]
Ссылочный пример 115
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-фторпирролидин вместо 1-этинилнафталина.
[0633]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,12 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,25 (2H, d, J=10,6 Гц), 5,38 (1H, d, J=53,2 Гц), 5,04-4,95 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J=8,4, 5,9 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,5, 3,7 Гц), 3,64-3,10 (6H, m), 2,49-2,38 (1H, m), 2,37-2,26 (2H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H].
[0634]
Ссылочный пример 116
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (3S)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-фторпирролидина
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется (S)-3-фторпирролидин вместо морфолина.
[0635]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,06 (2H, d, J=10,3 Гц), 5,38 (1H, d, J=53,5 Гц), 3,62-3,39 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,28-2,07 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 226 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 116
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется (3S)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-3-фторпирролидин вместо 1-этинилнафталина.
[0636]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,11 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,22 (2H, d, J=10,6 Гц), 5,38 (1H, d, J=53,2 Гц), 4,93-4,90 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J=5,5, 4,0 Гц), 3,62-3,15 (6H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,34-2,27 (2H, m), 2,22-2,08 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H].
[0637]
Ссылочный пример 117
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 7-этинил-2,3-дигидробензо[b]тиофен-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 70, за исключением того, что используется 7-этинил-2,3-дигидробензо[b]тиофен вместо 2-(этилтио)-6-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензальдегида.
[0638]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,57-7,51 (2H, m), 7,36 (1H, d, J=7,1 Гц), 3,57-3,52 (3H, m), 3,35 (2H, t, J=7,2 Гц). LCMS (ESI) m/z 193 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 117
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 7-этинил-2,3-дигидробензо[b]тиофен-1,1-диоксид вместо 1-этинилнафталина.
[0639]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,15 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,64 (1H, t, J=7,6 Гц), 7,58 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,45 (1H, d, J=7,6 Гц), 5,00-4,89 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,62 (2H, t, J=7,1 Гц), 3,41 (2H, t, J=7,1 Гц), 3,22-3,11 (2H, m), 2,48-2,42 (1H, m), 2,32-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 533 [M+H].
[0640]
Ссылочный пример 118
4-Амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]-циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)азетидин вместо 1-этинилнафталина.
[0641]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,14 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,03 (2H, d, J=10,0 Гц), 4,99-4,89 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J=8,5, 5,6 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,6, 3,7 Гц), 3,94 (4H, t, J=7,4 Гц), 3,28-3,09 (2H, m), 2,46-2,36 (3H, m), 2,34-2,24 (1H, m), 1,85-1,72 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 534 [M+H].
[0642]
Ссылочный пример 119
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется пиперидин-4-ол вместо морфолина.
[0643]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,36 (2H, d, J=11,2 Гц), 3,93-3,87 (1H, m), 3,58 (2H, dt, J=13,0, 4,9 Гц), 3,40 (1H, s), 3,06-3,00 (2H, m), 2,21-2,10 (1H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,65-1,55 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 119
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ол вместо 1-этинилнафталина.
[0644]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,19 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,57 (2H, d, J=11,5 Гц), 4,98-4,89 (1H, m), 4,40 (1H, t, J=6,3 Гц), 4,01 (1H, dd, J=5,5, 3,8 Гц), 3,85-3,78 (1H, m), 3,70-3,65 (2H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 3,08-3,00 (2H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,60-1,50 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H].
[0645]
Ссылочный пример 120
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется (3R)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-пирролидин-3-ол вместо 1-этинилнафталина.
[0646]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J=11,0 Гц), 4,98-4,90 (1H, m), 4,55-4,51 (1H, m), 4,43-4,36 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J=5,5, 3,8 Гц), 3,51-3,42 (2H, m), 3,40-3,33 (1H, m), 3,27-3,14 (3H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,20-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].
[0647]
Ссылочный пример 121
4-Амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (3S)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 23, за исключением того, что используется (S)-пирролидин-3-ол вместо морфолина.
[0648]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,03 (2H, d, J=10,5 Гц), 4,64-4,60 (1H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 3,39 (1H, s), 3,34 (1H, dt, J=3,2, 9,0 Гц), 3,22 (1H, d, J=10,7 Гц), 2,22-2,12 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 121
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется (3S)-1-(4-этинил-3,5-дифторфенил)-пирролидин-3-ол вместо 1-этинилнафталина.
[0649]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J=10,7 Гц), 4,97-4,89 (1H, m), 4,54-4,49 (1H, m), 4,46-4,35 (1H, m), 4,03-3,96 (1H, m), 3,51-3,41 (2H, m), 3,40-3,33 (1H, m), 3,27-3,12 (3H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,19-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84-1,74 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].
[0650]
Ссылочный пример 122
8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин
Стадия 1: Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 8-этинил-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин вместо 1-этинилнафталина.
[0651]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17-8,12 (2H, m), 7,84 (1H, s), 6,77-6,64 (3H, m), 6,53 (2H, s), 4,88 (1H, dd, J=18,7, 8,4 Гц), 4,43 (2H, t, J=4,2 Гц), 4,21 (1H, dd, J=8,6, 5,3 Гц), 3,80 (1H, dd, J=5,1, 3,3 Гц), 3,25 (2H, t, J=4,2 Гц), 3,12-3,04 (1H, m), 2,96-2,89 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,24-2,19 (1H, m), 2,15-2,08 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J=20,9, 11,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 532,3 [M+H].
Стадия 2: Синтез 8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина гидрохлорида
Указанное в заголовке гидрохлоридное соединение получают, как на Стадии 5 Ссылочного примера 1.
[0652]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,45 (1H, s), 8,24 (1H, s), 6,81-6,74 (2H, m), 4,98 (1H, dd, J=19,1, 8,8 Гц), 4,47 (2H, t, J=4,2 Гц), 4,20 (1H, dd, J=9,0, 5,3 Гц), 3,80 (1H, dd, J=5,1, 2,9 Гц), 3,27 (2H, t, J=4,4 Гц), 3,08 (1H, dd, J=12,8, 6,6 Гц), 2,93 (1H, dd, J=12,5, 7,3 Гц), 2,84 (3H, s), 2,29-2,22 (1H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,58 (1H, dd, J=20,7, 10,8 Гц). LCMS (ESI) m/z 532,4 [M+H].
Ссылочный пример 123
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(1,1-диоксо-3,4-дигидро-H-тиохромен-8-ил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 10 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется 8-этинилтиохроман-1,1-диоксид вместо 1-этинилнафталина.
[0653]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,16 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,50 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,31 (1H, d, J=7,7 Гц), 5,03-4,89 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,04-4,02 (1H, m), 3,56-3,53 (2H, m), 3,30-3,25 (1H, m), 3,22-3,17 (1H, m), 3,09 (2H, t, J=6,0 Гц), 2,50-2,39 (3H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 547 [M+H].
[0654]
Ссылочный пример 124
4-Амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(аминоэтил)тетрагидрофуран-3-ола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)-тетрагидрофуран-3-ол вместо [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,4,6,6a-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-6-ил]метанола.
[0655]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,09 (1H, s), 7,48 (1H, s), 6,52 (1H, t, J=7,0 Гц), 4,37 (1H, dt, J=6,6, 4,0 Гц), 3,89 (1H, dt, J=7,0, 4,0 Гц), 2,91 (1H, dd, J=13,2, 4,0 Гц), 2,83 (1H, dd, J=13,2, 7,0 Гц), 2,66-2,59 (1H, m), 2,33 (1H, ddd, J=13,9, 7,0, 3,7 Гц). LCMS (ESI) m/z 376 [M+H].
Стадия 2: Синтез трет-бутил-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамоил]карбамата
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 1, за исключением того, что используется (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(аминоэтил)-тетрагидрофуран-3-ол вместо 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(аминометил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина.
[0656]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 10,84 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, s), 6,76-6,61 (2H, brm), 6,35 (1H, dd, J=8,8, 5,9 Гц), 5,33 (1H, d, J=4,0 Гц), 4,28-4,26 (1H, brm), 3,90-3,87 (1H, m), 3,16-3,10 (2H, m), 2,59-2,52 (1H, m), 2,11-2,06 (1H, m), 1,36 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 555 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 124
трет-Бутил-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамоил]карбамат (40 мг, 0,072 ммоль), 2-этинил-1,3-дифторбензол (15 мг, 0,11 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (10 мг, 0,014 ммоль), йодид меди (2,7 мг, 0,014 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,030 мл, 0,18 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение ночи. После этого, к нему добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (1,2 мг, 4%) в виде белого порошка.
[0657]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,53-7,47 (1H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J=8,8, 5,6 Гц), 5,35 (1H, d, J=4,1 Гц), 4,39-4,35 (1H, brm), 3,98-3,94 (1H, brm), 3,18-3,03 (2H, brm), 2,66-2,59 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 465 [M+H].
[0658]
Ссылочный пример 125
4-Амино-7-[(2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(1-нафтил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 124, за исключением того, что используется 1-этинилнафталин вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0659]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,39 (1H, d, J=8,4 Гц), 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,96 (1H, brs), 7,94 (1H, brs), 7,85 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,67-7,46 (3H, m), 6,59 (1H, dd, J=7,7, 6,2 Гц), 4,62-4,59 (1H, m), 4,18-4,15 (1H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 2,77 (1H, ddd, J=13,9, 7,7, 6,2 Гц), 2,45 (1H, ddd, J=13,9, 6,2, 2,9 Гц). LCMS (ESI) m/z 479 [M+H].
[0660]
Ссылочный пример 126
4-Амино-7-[(2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-(o-толил)тиазол
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 2, за исключением того, что используется трет-бутил-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамоил]карбамат вместо трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата.
[0661]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,37 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,04-8,01 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,49-7,35 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J=7,7, 6,2 Гц), 4,61-4,58 (1H, m), 4,16 (1H, dt, J=5,9, 3,3 Гц), 3,44 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Гц), 3,39 (1H, dd, J=13,6, 4,8 Гц), 2,72-2,65 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,47 (1H, ddd, J=13,6, 6,2, 3,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 502 [M+H].
[0662]
Ссылочный пример 127
4-Амино-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 3 Ссылочного примера 124, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0663]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37 (1H, ddd, J=8,8, 8,4, 7,0 Гц), 7,19 (1H, dd, J=7,0, 5,5 Гц), 6,97 (1H, d, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, t, J=8,8 Гц), 6,57 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Гц), 5,37 (1H, d, J=4,0 Гц), 4,37 (1H, brs), 4,22 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,99-3,93 (1H, m), 3,22-3,04 (2H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,17 (1H, dd, J=13,6, 5,5 Гц), 1,37 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H].
[0664]
Ссылочный пример 128
4-Амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопент-2-ен-1-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез ((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола
(3aR,6aR)-6-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4(6aH)-он (1,0 г, 2,36 ммоль) и церий хлорид гептагидрат (881 мг, 2,36 ммоль) суспендируют в метаноле (5 мл), и к нему добавляют борогидрид натрия (92%, 146 мг, 3,54 ммоль) с перемешиванием при 0°C. После перемешивания смеси при 0°C в течение 2 часов, к ней добавляют воду (20 мл). Затем к ней добавляют уксусную кислоту до тех пор, пока pH реакционной жидкости не составит примерно 5. После распределения реакционной жидкости между этилацетатом и водой, органической слой отделяют. Полученный в результате органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом магния, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (960 мг) в виде бесцветного масла.
[0665]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,72-7,66 (4H, m), 7,45-7,37 (6H, m), 5,85 (1H, s), 4,88 (1H, d, J=5,5 Гц), 4,76 (1H, dd, J=6,2, 5,9 Гц), 4,58-4,55 (1H, brm), 4,39 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,29 (1H, d, J=14,7 Гц), 1,37 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,08 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 425 [M+H].
Стадия 2: Синтез 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
(3aS,4R,6aR)-6-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (960 мг, 2,26 ммоль), 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (632 мг, 2,26 ммоль) и трифенилфосфин (889 мг, 3,39 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл). Затем к нему добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (667 мкл, 3,39 ммоль) с перемешиванием при 0°C. После перемешивания реакционной жидкости при комнатной температуре в течение 14 часов, реакционную жидкость концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (1,33 г) в виде бесцветного аморфного вещества.
[0666]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,69 (1H, s), 7,72-7,69 (4H, m), 7,49-7,39 (6H, m), 7,15 (1H, s), 5,88-5,86 (1H, brm), 5,84-5,82 (1H, brm), 5,21 (1H, d, J=5,5 Гц), 4,56 (1H, d, J=5,5 Гц), 4,49 (2H, d, J=14,7 Гц), 1,44 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,11 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 687 [M+H].
Стадия 3: Синтез ((3aR,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (16,2 г, 23,6 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (50 мл) и водном растворе аммиака (28%, 50 мл), с последующим нагревом с перемешиванием при 100°C в течение 24 часов в контейнере высокого давления. После отгонки растворителя, к остатку добавляют тетрагидрофуран (50 мл), и к нему добавляют тетрабутиламмоний фторид (1 M раствор в тетрагидрофуране, 47 мл), с перемешиванием при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После распределения реакционного раствора между этилацетатом и водой, водный слой отделяют, и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают насыщенным соляным раствором, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (7,4 г) в виде молочно-белого твердого продукта.
[0667]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,12 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,63 (2H, brs), 5,63-5,61 (1H, brm), 5,59-5,59 (1H, brm), 5,29 (1H, d, J=5,5 Гц), 5,06 (1H, dd, J=5,7, 5,5 Гц), 4,49 (1H, d, J=5,9 Гц), 4,13 (2H, d, J=5,9 Гц), 1,36 (3H, s), 1,25 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 429 [M+H].
Стадия 4: Синтез трет-бутил(((3aR,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)(сульфамоил)карбамата
((3aR, 6R,6aS)-6-(4-Амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанол (100 мг, 0,233 ммоль), трет-бутилсульфамоил карбамат (60 мг, 0,30 ммоль) и трифенилфосфин (92 мг, 0,35 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл). Затем к нему добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (69 мкл, 0,35 ммоль) с перемешиванием при 0°C. После перемешивания реакционной жидкости в течение 3 часов при охлаждении на льду, к ней добавляют метанол (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную жидкость концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.
[0668]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,22 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,36-6,07 (4H, brm), 5,81 (1H, brs), 5,69 (1H, brs), 5,32 (1H, d, J=5,9 Гц), 4,66-4,52 (3H, m), 1,55 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,34 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 607 [M+H].
Стадия 5: Синтез соединения Ссылочного примера 128
трет-Бутил (((3aR,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6a-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)(сульфамоил)карбамат (60 мг, 0,099 ммоль), 2-этинил-1,3-дифторбензол (27,3 мг, 0,198 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (3,5 мг, 0,005 ммоль), йодид меди (1 мг, 0,0053 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,034 мл, 0,19 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (0,7 мл). После перемешивания реакционного раствора при 50°C в течение 1 часа, реакционную жидкость концентрируют, и остаток грубо очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ). Полученный в результате остаток растворяют при комнатной температуре в ацетонитриле (0,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (0,2 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной жидкости, остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (5,7 мг, 12%) в виде белого твердого продукта.
[0669]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,16 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,45-7,38 (1H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 5,94 (1H, brs), 5,63 (1H, d, J=5,5 Гц), 4,68 (1H, d, J=5,5 Гц), 4,27 (1H, t, J=5,5 Гц), 3,95 (1H, d, J=16,5 Гц), 3,87 (1H, d, J=16,5 Гц). LCMS (ESI) m/z 477 [M+H].
[0670]
Ссылочный пример 129
4-Амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопент-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 5 Ссылочного примера 128, за исключением того, что используется 1-этокси-2-этинил-3-фторбензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0671]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,14 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J=8,8, 8,4, 6,6 Гц), 6,88 (1H, d, J=8,4 Гц), 6,78 (1H, t, J=8,8 Гц), 5,94 (1H, brs), 5,61 (1H, d, J=4,8 Гц), 4,68 (1H, d, J=5,5 Гц), 4,27 (1H, dd, J=5,5, 4,8 Гц), 4,24 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,94 (1H, d, J=16,1 Гц), 3,91 (1H, d, J=16,1 Гц), 1,48 (3H, t, J=7,0 Гц). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H].
[0672]
Ссылочный пример 130
4-Амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопент-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 5 Ссылочного примера 128, за исключением того, что используется 2-этинил-1-фтор-3-метансульфанил-бензол вместо 2-этинил-1,3-дифторбензола.
[0673]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,17 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,41 (1H, ddd, J=8,8, 8,8, 6,2 Гц), 7,15 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,11 (1H, t, J=8,8 Гц), 6,80 (1H, t, J=5,7 Гц), 6,64 (2H, s), 5,74 (1H, s), 5,56 (1H, brs), 5,10 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,01 (1H, d, J=6,2 Гц), 4,48 (1H, t, J=6,2 Гц), 4,11-4,06 (1H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 2,55 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H].
[0674]
Ссылочный пример 131
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-амино-5-(2-фенилэтинил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3,4-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Стадия 1: Синтез ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-(фенилэтинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метанола
[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-Амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,4,6,6a-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-6-ил]метанол (1 г, 2,3 ммоль), фенилацетилен (354 мг, 3,5 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (161 мг, 0,23 ммоль), и йодид меди (44 мг, 0,23 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (10 мл). Затем осуществляют барботирование азота, и после добавления к нему диизопропилэтиламина (0,78 мл, 4,6 ммоль), реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтруют через слой целита и промывают хлороформом, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (800 мг, 85%) в виде желтого аморфного вещества.
[0675]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,27 (1H, s), 7,51-7,49 (2H, m), 7,39-7,36 (3H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,85-5,72 (2H, brs), 5,72 (1H, d, J=5,1 Гц), 5,24 (1H, t, J=5,5 Гц), 5,12-5,09 (1H, m), 4,52-4,50 (1H, brs), 4,00-3,96 (1H, m), 3,83-3,76 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,37 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 407 [M+H].
Стадия 2: Синтез ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-(фенилэтинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метилсульфамата
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Амино-5-(фенилэтинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метанол (50 мг, 0,12 ммоль) растворяют в ацетонитриле (0,5 мл). Затем к нему добавляют триэтиламин (0,084 мл, 0,59 ммоль) при комнатной температуре, и к нему добавляют сульфамоилхлорид (0,5 M растворв ацетонитриле, 0,27 мл) на ледяной бане. После перемешивания полученной в результате смеси в течение 40 минут на ледяной бане, растворитель отгоняют. Затем к ней добавляют хлороформ и водный раствор гидрогенкарбоната натрия, и водный слой экстрагируют жидкой смесью хлороформа/метанола=5/1. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором и сушат над сульфатом натрия, с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (39 мг, 67%) в виде желтого аморфного вещества.
[0676]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,29 (1H, s), 7,52-7,49 (2H, m), 7,37-7,36 (3H, m), 7,30 (1H, s), 6,08 (1H, d, J=2,7 Гц), 5,72-5,68 (2H, brs), 5,35 (1H, dd, J=6,3, 2,9 Гц), 5,13-5,11 (1H, m), 4,50-4,43 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,39 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 131
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Амино-5-(фенилэтинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метилсульфамат (380 мг, 0,79 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), и к нему добавляют смешанный раствор (9,5 мл) трифторуксусной кислоты/воды=4/1, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 часов. После отгонки растворителя, добавляют метанол, и растворитель отгоняют снова. Остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (323 мг, 92%) в виде белого порошка.
[0677]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,15 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,55-7,52 (2H, m), 7,39-7,37 (3H, m), 6,22 (1H, d, J=5,6 Гц), 4,90-4,80 (1H, m), 4,47-4,26 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 446 [M+H].
[0678]
Ссылочный пример 132
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-Амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3,4-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 131, за исключением того, что используется 2-этинил-1,3-дифторбензол вместо фенилацетилена.
[0679]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,20 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,55-7,50 (1H, m), 7,31-7,25 (2H, m), 6,45-6,37 (2H, brs), 6,13 (1H, d, J=5,9 Гц), 4,47-4,43 (1H, m), 4,28-4,23 (1H, m), 4,20-4,09 (5H, m). LCMS (ESI) m/z 482 [M+H].
[0680]
Ссылочный пример 133
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-Амино-5-[2-(1-нафтил)этинил]-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3,4-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 131, за исключением того, что используется 1-этинилнафталин вместо фенилацетилена.
[0681]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,41 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,19 (1H, s), 7,94-7,90 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=4,0 Гц), 7,69-7,48 (3H, m), 6,29 (1H, d, J=5,1 Гц), 4,87-4,80 (1H, m), 4,52-4,26 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H].
[0682]
Ссылочный пример 134
[(2R,3S,5R)-5-[4-Амино-5-(2-фенилэтинил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 131, за исключением того, что используется (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)-тетрагидрофуран-3-ол вместо [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,4,6,6a-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-6-ил]метанола.
[0683]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,14 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,54-7,52 (2H, m), 7,39-7,36 (3H, m), 6,65 (1H, dd, J=7,8, 6,1 Гц), 4,57-4,55 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J=11,0, 3,9 Гц), 4,29 (1H, dd, J=11,0, 3,9 Гц), 4,18 (1H, dt, J=3,2, 3,9 Гц), 2,60 (1H, ddd, J=13,7, 7,8, 6,1 Гц), 2,39 (1H, ddd, J=13,7, 6,1, 3,2 Гц). LCMS (ESI) m/z 430 [M+H].
[0684]
Ссылочный пример 135
[(2R,3S,5R)-5-[4-Амино-5-(1-бензилпиразол-4-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Стадия 1: Синтез (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола
(2R,3S,5R)-5-(4-Амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (100 мг, 0,265 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15,3 мг, 0,013 ммоль) и 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (98 мг, 0,34 ммоль) суспендируют в 2 M водном растворе карбоната натрия (0,66 мл) и 1,2-диметоксиэтана (2 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой промывают водой, с последующим концентрированием. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом целевого продукта (66 мг, 61%) в виде желтого масла.
[0685]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,18 (1H, brs), 7,59 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,38-7,32 (3H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J=8,8, 5,5 Гц), 5,42-5,38 (2H, m), 5,32 (2H, s), 4,71 (1H, d, J=4,0 Гц), 4,15 (1H, s), 3,91 (1H, d, J=12,5 Гц), 3,75 (1H, d, J=12,5 Гц), 3,05-2,98 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J=12,8, 5,5 Гц). LRMS (ESI) m/z 407 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 135
(2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (53 мг, 0,13 ммоль) растворяют в ацетонитриле (1 мл). Затем к нему добавляют 1-аза-4-азониабицикло[2.2.2]октан-4-илсульфонил(трет-бутоксикарбонил)азанидо: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан моногидрохлорид (Ссылка: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (114 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционного раствора при 40°C в течение ночи, к реакционной жидкости добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 7%) в виде молочно-белого твердого продукта.
[0686]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,37-7,28 (5H, m), 6,71 (1H, t, J=7,0 Гц), 5,39 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, brm), 4,29-4,28 (2H, brm), 4,18-4,15 (1H, brm), 2,62-2,55 (1H, m), 2,39-2,35 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H].
[0687]
Ссылочный пример 136
[(1R,2R,3S,4R)-4-[4-Амино-5-(1-бензилпиразол-4-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-2,3-дигидрокси-циклопентил]метилсульфамат
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 135, за исключением того, что используется ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанол вместо (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола.
[0688]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,10 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,37-7,21 (6H, m), 5,39 (2H, s), 5,07-4,98 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J=8,2, 5,7 Гц), 4,25 (2H, d, J=4,9 Гц), 4,05 (1H, dd, J=5,7, 3,5 Гц), 2,48-2,34 (2H, m), 1,82-1,76 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 500 [M+H].
[0689]
Ссылочный пример 137
[(2R,3S,5R)-5-[4-Амино-5-[1-[(3,4-диметилфенил)метил]-пиразол-4-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Стадия 1: Синтез 1-(3,4-диметилбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1,0 г, 5,2 ммоль), карбонат цезия (2,18 г, 6,7 ммоль) и 3,4-диметилбензилхлорид (0,98 мл, 6,7 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи, твердый продукт отфильтровывают на целите, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан), с получением при этом указанного в заголовке соединения (1,29 г, 80%) в виде светло-желтого масла.
[0690]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,14-6,97 (3H, m), 5,21 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,29 (12H, s). LRMS (ESI) m/z 313 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 137
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 135, за исключением того, что используется 1-(3,4-диметилбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол вместо 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
[0691]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,70 (1H, dd, J=7,9, 6,2 Гц), 5,29 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,16 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J=14,1, 7,1 Гц), 2,62-2,55 (1H, m), 2,40-2,34 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,23 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 514 [M+H].
[0692]
Ссылочный пример 138
[(1R,2S,4R)-4-[4-Амино-5-[1-[(3,4-диметилфенил)метил]-пиразол-4-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-2-гидрокси-циклопентил]метилсульфамат
Стадия 1: Синтез (1S,2R,4R)-4-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)циклопентанола
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2, стадия 5, и стадия 7 Ссылочного примера 93, за исключением того, что используется (1S,2R,4R)-4-амино-2-(гидроксиметил)-циклопентанол вместо ((3aR,4R,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола.
[0693]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,06 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,64 (2H, brs), 5,23-5,14 (1H, m), 4,73 (1H, brs), 4,61 (1H, brs), 4,01 (1H, m), 3,48-3,44 (1H, m), 3,41-3,36 (1H, m), 2,23-2,16 (1H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,96-1,85 (2H, m), 1,58-1,50 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 375 [M+H].
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 138
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 135, за исключением того, что используются (1S,2R,4R)-4-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)циклопентанол и 1-(3,4-диметилбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол вместо (2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ола и 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
[0694]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,10 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,39-5,31 (1H, m), 5,29 (2H, s), 4,30-4,20 (3H, m), 2,53-2,46 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H].
[0695]
Ссылочный пример 139
[(2R,3S,5R)-5-[4-Амино-5-[2-(o-толил)тиазол-4-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 135, за исключением того, что используется 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(o-толил)тиазол вместо 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
[0696]
1
+
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,07 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,42-7,36 (2H, m), 7,34-7,30 (1H, m), 6,75 (1H, t, J=7,0 Гц), 4,62-4,59 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J=11,0, 3,2 Гц), 4,35 (1H, dd, J=11,0, 3,2 Гц), 4,22 (1H, dd, J=6,1, 3,2 Гц), 2,59-2,56 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,46-2,41 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H].
[0697]
Ссылочный пример 140
4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфонил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-((2-(этилтио)-6-фторфенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (39 мг, 0,064 ммоль), этил(2-этинил-3-фторфенил)сульфан (23 мг, 0,13 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (4,5 мг, 0,0064 ммоль), йодид меди (1,2 мг, 0,0064 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,022 мл, 0,13 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (1 мл). После перемешивания реакционного раствора при 50°C в течение 3 часов, растворитель отгоняют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (28 мг, 66%) в виде желтого порошка.
[0698]
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 9,15 (1H, d, J=8,1 Гц), 8,52 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,24-7,20 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,91 (1H, t, J=8,1 Гц), 6,74-6,59 (2H, brm), 5,68 (1H, d, J=4,8 Гц), 5,30 (1H, dd, J=6,2, 4,8 Гц), 5,11 (1H, dd, J=6,2, 2,2 Гц), 4,51 (1H, d, J=2,2 Гц), 3,72-3,66 (1H, m), 3,60 (1H, d, J=12,8 Гц), 3,02 (3H, q, J=7,3 Гц), 1,61 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,37 (3H, t, J=7,3 Гц), 1,35 (3H, s).
Стадия 2: Синтез соединения Ссылочного примера 140
трет-Бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-((2-(этилтио)-6-фторфенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат (55 мг, 0,0829 ммоль) суспендируют с перемешиванием при охлаждении на льду в 1,4-диоксане (0,5 мл) и воде (0,5 мл), в это время к ним добавляют оксон (102 мг, 0,166 ммоль). После перемешивания реакционной жидкости при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционный раствор распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой экстрагируют. После отгонки растворителя, к остатку последовательно добавляют ацетонитрил (0,5 мл), воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость концентрируют, и остаток очищают с помощью основной колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: метанол/хлороформ), с получением при этом указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде светло-желтого твердого продукта.
[0699]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,16 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=8,1 Гц), 7,77 (2H, t, J=8,1 Гц), 7,70 (1H, dd, J=8,1, 5,5 Гц), 7,35 (1H, dd, J=7,7, 4,8 Гц), 6,58 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,22 (1H, brs), 4,62-4,58 (1H, m), 4,09-4,07 (1H, brm), 4,05-4,02 (1H, m), 3,49 (2H, q, J=7,3 Гц), 3,22-3,17 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 1,14 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 555 [M+H].
[0700]
Ссылочный пример 141
4-Амино-5-[2-(4-бензилокси-2-метилсульфонил-фенил)этинил]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]-циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: (5-(Бензилокси)-2-йодфенил)(метил)сульфан
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 1 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется 4-йод-3-(метилсульфанил)фенол вместо 2-бромпиримидин-5-ола.
[0701]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,63 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,43-7,34 (5H, m), 6,74 (1H, d, J=2,9 Гц), 6,51 (1H, dd, J=8,6, 2,8 Гц), 5,06 (2H, s), 3,63 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 356 [M+H].
Стадия 2: Синтез (5-(бензилокси)-2-этинилфенил)-(метил)сульфана
Указанное в заголовке соединение получают, как на Стадии 2 и Стадии 3 Ссылочного примера 76, за исключением того, что используется (5-(бензилокси)-2-йодфенил)(метил)сульфан вместо 5-(бензилокси)-2-бромпиримидина.
[0702]
1
+
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,41-7,34 (6H, m), 6,76 (1H, d, J=2,3 Гц), 6,69 (1H, dd, J=8,4, 2,3 Гц), 5,08 (2H, s), 3,39 (1H, s), 2,45 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 255 [M+H].
Стадия 3: Синтез соединения Ссылочного примера 141
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 140, за исключением того, что используется (5-(бензилокси)-2-этинилфенил)(метил)сульфан вместо этил(2-этинил-3-фторфенил)сульфана.
[0703]
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 8,20 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,4 Гц), 7,67 (1H, d, J=2,8 Гц), 7,47 (2H, d, J=6,8 Гц), 7,42-7,32 (4H, m), 5,23 (2H, s), 5,05-4,95 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,27-3,12 (2H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 627 [M+H].
[0704]
Ссылочный пример 142
4-Амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этилсульфонил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 140, за исключением того, что используется трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоил карбамат вместо трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата.
[0705]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,13 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,76 (1H, t, J=8,1 Гц), 7,68 (1H, dd, J=8,1, 5,1 Гц), 6,63 (1H, t, J=6,2 Гц), 6,50 (2H, s), 4,89 (2H, d, J=7,0 Гц), 4,67 (1H, d, J=4,4 Гц), 4,27-4,22 (1H, m), 4,08 (1H, q, J=5,3 Гц), 3,79-3,76 (1H, m), 3,49 (2H, q, J=7,3 Гц), 3,10-3,03 (1H, m), 2,94-2,87 (1H, m), 2,24-2,17 (1H, m), 2,12-2,06 (1H, m), 1,60-1,52 (1H, m), 1,14 (3H, t, J=7,3 Гц). LCMS (ESI) m/z 553 [M+H].
[0706]
Ссылочный пример 143
4-Амино-5-[2-(2-этилсульфонил-6-фтор-фенил)этинил]-7-[(2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получают, как в Ссылочном примере 140, за исключением того, что используется трет-бутил N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамоил]карбамат вместо трет-бутил N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метил)сульфамоила карбамата.
[0707]
1
+
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,18 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,87-7,83 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,16 (1H, t, J=5,9 Гц), 6,56 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J=8,7, 5,7 Гц), 4,37 (1H, brs), 3,97 (1H, dt, J=2,0, 4,6 Гц), 3,50 (2H, q, J=7,4 Гц), 3,20-3,14 (1H, m), 3,12-3,05 (1H, m), 2,71-2,62 (1H, m), 2,21-2,16 (1H, m), 1,15 (3H, t, J=7,4 Гц). LCMS (ESI) m/z 539 [M+H].
[0708]
Сравнительный пример
N-[(1S)-1-инданил]-7-[(1R)-3α-гидрокси-4α-(сульфамоилоксиметил)циклопентил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (MLN4924) получают посредством осуществления синтеза в соответствии со способом, описанным в Патентном документе 1.
[0709]
[0710]
Следующие далее таблицы показывают структурные формулы соединений Примеров настоящей заявки.
[0711]
[0712]
Таблица 1
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 1
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000022.jpg" he="17" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 2
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000023.jpg" he="16" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000024.jpg" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 3
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000025.jpg" he="17" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 4
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000026.jpg" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 5
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000027.jpg" he="15" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000028.jpg" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 6
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000029.jpg" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 7
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000030.jpg" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 8
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000031.jpg" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 9
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000032.jpg" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 10
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000033.jpg" he="12" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000034.jpg" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0713]
Таблица 2
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 11
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000035.jpg" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 12
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000036.jpg" he="16" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000030.jpg" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 13
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000031.jpg" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 14
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000037.jpg" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 15
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000038.jpg" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 16
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000039.jpg" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 17
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000040.jpg" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 18
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000041.jpg" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 19
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000042.jpg" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 20
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000043.jpg" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0714]
Таблица 3
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 21
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000044.jpg" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 22
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000045.jpg" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 23
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000046.jpg" he="22" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 24
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000047.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 25
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000048.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 26
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000049.jpg" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 27
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000050.jpg" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 28
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000051.jpg" he="15" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 29
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000052.jpg" he="20" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 30
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000053.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0715]
Таблица 4
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 31
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000054.jpg" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 32
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000055.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 33
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000056.jpg" he="21" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 34
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000057.jpg" he="24" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 35
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000058.jpg" he="20" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 36
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000059.jpg" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 37
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000060.jpg" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 38
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000061.jpg" he="20" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 39
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000062.jpg" he="21" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 40
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000053.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0716]
Таблица 5
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 41
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000063.jpg" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 42
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000064.jpg" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 43
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000065.jpg" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 44
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000066.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 45
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000067.jpg" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 46
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000068.jpg" he="16" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 47
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000069.jpg" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 48
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000070.jpg" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 49
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000071.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 50
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000072.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0717]
Таблица 6
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 51
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000073.jpg" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 52
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000074.jpg" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 53
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000075.jpg" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 54
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000076.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 55
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000077.jpg" he="21" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 56
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000078.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 57
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000079.jpg" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 58
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000080.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 59
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000081.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 60
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000082.jpg" he="19" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0718]
Таблица 7
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 61
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000083.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 62
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000084.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 63
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000085.jpg" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 64
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000086.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 65
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000087.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 66
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000088.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 67
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000089.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 68
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000090.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 69
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000091.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 70
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000092.jpg" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0719]
Таблица 8
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 71
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000093.jpg" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 72
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000094.jpg" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 73
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000095.jpg" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 74
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000096.jpg" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 75
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000097.jpg" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 76
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000098.jpg" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 77
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000099.jpg" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 78
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000100.jpg" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 79
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000101.jpg" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 80
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000102.jpg" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0720]
Таблица 9
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 81
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000103.jpg" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 82
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000104.jpg" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 83
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000105.jpg" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 84
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000106.jpg" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 85
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000107.jpg" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 86
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000108.jpg" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 87
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000109.jpg" he="18" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 88
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000110.jpg" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 89
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000111.jpg" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 90
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000112.jpg" he="18" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0721]
Таблица 10
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 91
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000113.jpg" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 92
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000114.jpg" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 93
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000115.jpg" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 94
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000116.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 95
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000117.jpg" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 96
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000118.jpg" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 97
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000119.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 98
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000120.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 99
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000121.jpg" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 100
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000122.jpg" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0722]
Таблица 11
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 101
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000123.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 102
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000124.jpg" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 103
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000125.jpg" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 104
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000126.jpg" he="20" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 105
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000127.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 106
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000128.jpg" he="20" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 107
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000129.jpg" he="20" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 108
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000130.jpg" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 109
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000131.jpg" he="18" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 110
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000132.jpg" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0723]
Таблица 12
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 111
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000133.jpg" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 112
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000134.jpg" he="20" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 113
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000135.jpg" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 114
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000136.jpg" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 115
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000137.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 116
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000138.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 117
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000139.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 118
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000140.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 119
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000141.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 120
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000142.jpg" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0724]
Таблица 13
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 121
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000143.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 122
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000144.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 123
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000145.jpg" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 124
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000146.jpg" he="19" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 125
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000147.jpg" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 126
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000148.jpg" he="16" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000149.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 127
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000150.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 128
двойная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000151.jpg" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 129
двойная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000152.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 130
двойная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000153.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0725]
Таблица 14
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 131
одинарная
O
O
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000154.jpg" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 132
одинарная
O
O
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000155.jpg" he="19" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 133
одинарная
O
O
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000156.jpg" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 134
одинарная
O
O
OH
H
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000157.jpg" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 135
одинарная
O
O
OH
H
<img file="00000158.jpg" he="16" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000159.jpg" he="15" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 136
одинарная
O
O
OH
OH
<img file="00000160.jpg" he="15" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000161.jpg" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 137
одинарная
O
O
OH
H
<img file="00000162.jpg" he="17" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000163.jpg" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 138
одинарная
C
O
OH
H
<img file="00000164.jpg" he="17" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-
<img file="00000165.jpg" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 139
одинарная
O
O
OH
H
<img file="00000166.jpg" he="15" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000167.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 140
одинарная
O
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000168.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0726]
Таблица 15
<img file="00000020.jpg" he="3" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
X
Y
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
R<sub>5</sub>
Ссылочный пример 141
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000169.jpg" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 142
одинарная
C
NH
OH
OH
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000170.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Ссылочный пример 143
одинарная
O
NH
OH
H
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
связь
<img file="00000171.jpg" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[0727]
Пример исследования 1: ингибиторная активность по отношению к конъюгированию Nedd8
Раствор очищенного NAE (гетеродимер APPBP1 и UBA3) приготавливают следующим образом. Область, соответствующая аминокислотам 1-534 белка APPBP1 человека (NCBI Reference Sequence number: NP_003896, полная длина: 534 амино кислоты), гена APPBP1 человека (NCBI Reference Sequence number: NM_003905) вставляется в pBacPAK9 (производится Clontech) с целью конструирования плазмиды pBacPAK9-APPBP1 для экспрессирования полноразмерного белка APPBP1, содержащего меткуHis и TEV протеаза-распознающую последовательность на N-окончании. Затем, область, соответствующая аминокислотам 1-463 белка UBA3 человека (NCBI Reference Sequence number: NP_003959, полная длина: 463 амино кислоты), гена UBA3 человека (NCBI Reference Sequence number: NM_003968) вставляется в pBacPAK9 с целью конструирования плазмиды pBacPAK9-UBA3 для экспрессирования полноразмерного белка UBA3. ДНК pBacPAK9-APPBP1 или pBacPAK9-UBA3 и BacPAK6 совместно трансфицируются в клетки насекомых (Sf9, производится Clontech) для продуцирования рекомбинантного бакуловируса, содержащего ген APPBP1 или UBA3. Рекомбинантный бакуловирус с геном APPBP1 смешивается с рекомбинантным бакуловирусом с геном UBA3, и полученную в результате смесь используют для инфицирования клеток Sf9. Клетки Sf9, инфицированные бакуловирусом, инкубируют при 28°C со встряхиванием в течение 72 часов в Grace's Insect Medium (производится Gibco), и собранные клетки суспендируют в лизирующем буфере (50 мМ Трис-HCl, 200 мМ NaCl и 10% глицерола (pH 7,4)), с последующей обработкой ультразвуком. Обработанный ультразвуком раствор клеток центрифугируют (40000 × g, в течение 30 минут) с получением супернатанта в качестве сырого экстракта. Сырой экстракт фракционируют на колонке HisTrap HP (производится GE Healthcare) и на колонке TALON Superflow (производится Clontech), с последующим добавлением TEV протеазы. Затем осуществляют реакцию отщепления His-метки при 4°C в течение ночи. Полученный в результате раствор подвергают воздействию хроматографии на колонке TALON Superflow, и собирают неадсорбированную фракцию. Эту фракцию наносят на препаративную колонку HiLoad 16/60 Superdex 75, уравновешенную с помощью 50 мМ Трис-HCl, 200 мМ NaCl и 10% глицерола (pH 7,4), и фракционируют. Фракцию, содержащую комплекс APPBP1/UBA3, концентрируют с получением очищенного раствора NAE. Указанную выше очистку осуществляют полностью при 4°C. Очищенный раствор NAE хранят при -80°C до использования.
[0728]
Раствор очищенного GST-UBC12 приготавливают следующим образом. Область, соответствующая аминокислотам 1-183 белка UBC12 человека (NCBI Reference Sequence number: NP_003960, полная длина: 183 амино кислоты), гена UBC12 человека (NCBI Reference Sequence number: NM_003969) вставляется в pGEX-4T-2 (производится GE Healthcare) с целью конструирования плазмиды pGEX-UBC12 для экспрессирования полноразмерного белка UBC12, содержащего метку GST на N-окончании. pGEX-UBC12 вводится в Escherichia coli (BL21 (DE3), производится Stratagene), с последующим культивированием при 37°C в течение 2 часов в присутствии 1 мМ изопропил-бета-D-тиогалактопиранозида (производится Sigma-Aldrich). Собранная Escherichia coli суспендируется в PBS, с последующей обработкой ультразвуком. Раствор клеток, обработанных ультразвуком, центрифугируют (40000 × g, в течение 5 минут) с получением супернатанта в виде сырого экстракт. Носитель Gluthatione Sepharose 4B (производится GE Healthcare) добавляется к сырому экстракту и элюируется с помощью 50 мМ Трис-HCl (pH 7,9), 150 мМ NaCl и 10 мМ раствора восстановленного глутатиона, с последующим диализом с помощью 50 мМ HEPES (pH 7,5) и 0,05% раствора BSA, с получением очищенного раствора GST-UBC12. Очищенный раствор GST-UBC12 разделяется на порции и хранится при -80°C до использования.
[0729]
2
Ингибиторная активность по отношению к конъюгированию Nedd8 измеряется с использованием системы для анализов AlphaScreen. Каждый раствор из раствора очищенного NAE и раствора GST-UBC12 разбавляют буфером для анализа (50 мМ HEPES (pH 7,5), 5 мМ MgCl, 1 мМ DTT, 0,05% BSA) и добавляют в 384-луночный планшет (#3673, производится Corning), содержащий исследуемое соединение. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 30 минут, к ним добавляют раствор, полученный посредством разбавления ATP и Biotin-Nedd8 (производится Boston Biochem) с помощью буфера для анализов, с последующим взаимодействием в течение 90 минут.
[0730]
50
Смесь для детектирования (50 мМ HEPES (pH 7,5), 0,05% BSA, 0,04 мг/мл шариков anti-GST Acceptor, 0,04 мг/мл шариков Streptavidin Donor) (#6760603M, производится Perkin Elmer) добавляют в каждую лунку в таком же количестве, как и для реакционного раствора. Затем, после взаимодействия в темном месте при комнатной температуре в течение 1 часа, измеряют интенсивность флуоресценции с использованием устройства для считывания планшетов с множеством меток EnVision (производится Perkin Elmer). Долю ингибирования неддилирования (%), достигаемую с помощью соединения по настоящему изобретению, определяют с помощью уравнения ниже (уравнения A) с использованием сигнала флуоресценции группы, не содержащей исследуемого соединения, в качестве положительного контроля, и сигнала флуоресценции группы, не содержащей исследуемого соединения и ATP, в качестве отрицательного контроля. Вычисляют концентрацию, при которой конъюгирование Nedd8 уменьшается при добавлении каждого соединения до 50% от контроля (IC (мкМ)), и используют ее в качестве относительного показателя активности ингибирования конъюгирования Nedd8.
[0731]
Доля ингибирования (%)=100 - (T-B)/(C-B) × 100 (уравнение A)
T: Сигнал в лунке, в которую добавляют исследуемое соединение
C: Сигнал в лунке, в которую не добавляют исследуемое соединение
B: Сигнал в лунке, в которую не добавляют исследуемое соединение и ATP
Таблица 16, ниже, показывает результаты.
[0732]
Таблица 16
IC50(мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
Ссылочный пример 1
≤0,0030
Ссылочный пример 42
0,0043
Ссылочный пример 75
≤0,0030
Ссылочный пример 114
≤0,0030
Пример 2
0,0071
Ссылочный пример 43
0,0076
Ссылочный пример 76
0,0051
Ссылочный пример 115
0,004
Ссылочный пример 8
0,029
Ссылочный пример 44
0,029
Ссылочный пример 79
0,0032
Ссылочный пример 116
0,0051
Ссылочный пример 10
0,024
Ссылочный пример 46
0,013
Ссылочный пример 80
0,014
Ссылочный пример 117
0,0043
Ссылочный пример 11
0,0078
Ссылочный пример 47
0,0093
Ссылочный пример 81
0,0056
Ссылочный пример 118
0,0068
Ссылочный пример 16
0,0096
Ссылочный пример 49
0,018
Ссылочный пример 82
0,01
Ссылочный пример 119
0,0042
Ссылочный пример 17
0,0054
Ссылочный пример 51
0,0035
Ссылочный пример 83
0,019
Ссылочный пример 120
0,0043
Ссылочный пример 18
0,027
Ссылочный пример 52
0,008
Ссылочный пример 84
0,0097
Ссылочный пример 121
0,0062
Ссылочный пример 19
0,028
Ссылочный пример 54
0,0045
Ссылочный пример 86
0,0054
Ссылочный пример 122
0,02
Ссылочный пример 20
0,0091
Ссылочный пример 55
≤0,0030
Ссылочный пример 88
0,018
Ссылочный пример 123
0,0091
Ссылочный пример 21
0,015
Ссылочный пример 56
0,0053
Ссылочный пример 89
0,011
Ссылочный пример 127
0,019
Ссылочный пример 22
≤0,0030
Ссылочный пример 57
0,0058
Ссылочный пример 90
0,0056
Ссылочный пример 128
0,0033
Ссылочный пример 23
≤0,0030
Ссылочный пример 58
≤0,0030
Ссылочный пример 91
0,018
Ссылочный пример 129
≤0,0030
Ссылочный пример 24
≤0,0030
Ссылочный пример 59
0,0085
Ссылочный пример 94
0,021
Ссылочный пример 130
0,004
Ссылочный пример 25
0,0048
Ссылочный пример 60
0,0085
Ссылочный пример 95
0,013
Ссылочный пример 131
≤0,0030
Ссылочный пример 26
0,012
Ссылочный пример 61
0,0038
Ссылочный пример 96
0,0092
Ссылочный пример 132
≤0,0030
Ссылочный пример 29
0,0071
Ссылочный пример 62
0,016
Ссылочный пример 97
0,0088
Ссылочный пример 133
0,025
Ссылочный пример 30
0,027
Ссылочный пример 63
0,011
Ссылочный пример 98
0,0083
Ссылочный пример 134
0,018
Ссылочный пример 33
≤0,0030
Ссылочный пример 64
0,0094
Ссылочный пример 99
0,019
Ссылочный пример 136
0,012
Ссылочный пример 34
0,024
Ссылочный пример 66
0,0071
Ссылочный пример 101
0,0076
Ссылочный пример 137
0,019
Ссылочный пример 35
0,0041
Ссылочный пример 67
0,0085
Ссылочный пример 103
0,013
Ссылочный пример 138
0,0065
Ссылочный пример 37
0,011
Ссылочный пример 69
0,015
Ссылочный пример 104
0,0089
Ссылочный пример 139
0,017
Ссылочный пример 38
0,0035
Ссылочный пример 70
0,013
Ссылочный пример 106
0,028
Ссылочный пример 142
0,009
Ссылочный пример 39
≤0,0030
Ссылочный пример 71
0,014
Ссылочный пример 110
0,013
Ссылочный пример 143
0,024
Ссылочный пример 40
≤0,0030
Ссылочный пример 72
0,0044
Ссылочный пример 112
0,015
Сравн. пример
0,033
Ссылочный пример 41
≤0,0030
Ссылочный пример 74
≤0,0030
Ссылочный пример 113
≤0,0030
[0733]
Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют превосходнейшую ингибиторную активность по отношению к конъюгированию Nedd8 по сравнению со Сравнительным примером.
[0734]
Пример исследования 2: ингибирование роста клеток 1
TM
TM
TM
2
50
Способность исследуемых соединений к ингибированию роста клеток определяют посредством количественного определения ATP от жизнеспособных клеток с использованием CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (#G7573, производится Promega, Inc.). Линии клеток острой лимфобластной T-клеточной лейкемии человека CCRF-CEM (продается Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (в настоящее время Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.)) высевают в 96-луночный планшет (#165305, производится Thermo Scientific Nunc) при концентрации 1000 клеток/100 мкл среды на одну лунку. Клетки культивируют в инкубаторе с 5% CO при 37° в течение ночи, и к ним добавляют исследуемое соединение, с последующим культивированием в течение дополнительных 72 часов. Реагент CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay в количестве, равном количеству среды, добавляют в каждую лунку, перемешивают в течение 5 минут на шейкере при условиях затенения, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. Интенсивность люминесценции измеряют с использованием устройства для считывания микропланшетов (EnSpire Multimode Plate Reader, производится PerkinElmer Japan Co., Ltd.), и используют ее в качестве показателя количества жизнеспособных клеток в каждой лунке. Доля ингибирования роста клеток (%), достигаемая с помощью соединения по настоящему изобретению, определяется с помощью следующего уравнения (уравнения B) с использованием интенсивности люминесценции группы, не обработанной лекарственным средством (контрольной), в качестве контроля. Вычисляют концентрацию, при которой количество клеток уменьшается при добавлении каждого соединения до 50% от контроля (IC (мкМ)).
[0735]
Доля ингибирования (%)=(C-T)/C × 100 (уравнение B)
T: интенсивность люминесценции в лунке, в которую добавляют исследуемое соединение
C: интенсивность люминесценции в лунке, в которую не добавляют исследуемое вещество
Таблица 17, ниже, показывает результаты.
[0736]
Таблица 17
CCRF-CEM
CCRF-CEM
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
Ссылочный пример 1
0,0062
Ссылочный пример 66
0,0043
Ссылочный пример 24
0,0027
Ссылочный пример 70
0,015
Ссылочный пример 25
0,0017
Ссылочный пример 71
0,045
Ссылочный пример 29
0,004
Ссылочный пример 72
0,088
Ссылочный пример 31
0,6
Ссылочный пример 73
0,071
Ссылочный пример 32
2,5
Ссылочный пример 74
0,16
Ссылочный пример 33
0,037
Ссылочный пример 83
0,056
Ссылочный пример 34
0,0061
Ссылочный пример 84
0,23
Ссылочный пример 35
0,002
Ссылочный пример 85
0,038
Ссылочный пример 36
0,25
Ссылочный пример 86
0,0055
Ссылочный пример 37
0,006
Ссылочный пример 97
0,0031
Ссылочный пример 38
0,014
Ссылочный пример 98
0,0073
Ссылочный пример 39
0,0078
Ссылочный пример 120
0,035
Ссылочный пример 40
0,019
Ссылочный пример 122
0,0088
Ссылочный пример 43
0,0027
Ссылочный пример 123
0,097
Ссылочный пример 55
0,0022
Ссылочный пример 129
0,0021
Ссылочный пример 60
0,0051
Ссылочный пример 130
0,0032
Ссылочный пример 61
0,003
Ссылочный пример 132
0,0018
Ссылочный пример 64
0,0058
Сравн. пример
0,089
[0737]
Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению ингибируют рост линий клеток лейкемии человека CCRF-CEM.
[0738]
Пример исследования 3: Ингибирование роста клеток 2
Способность исследуемых соединений к ингибированию роста клеток определяют, как в Примере исследования 2, за исключением того, что линии клеток, планшет для культивирования и количество клеток, высеваемых на одну лунку, являются такими, как показано в Таблице 18. В качестве планшета для культивирования используют 384-луночный планшет (#3571, производится Corning).
[0739]
Таблица 19 ниже показывает результаты.
[0740]
Таблица 18
Наименование клеток
Происхождение
Полученный от
Планшет
Высеваемое количество (на 1 лунку) (клеток/мкл среды)
HCT116
рак толстой кишки
ATCC
384 лунки
250 клеток/20 мкл
Capan-1
рак поджелудочной железы
ATCC
384 лунки
500 клеток/20 мкл
A-427
рак легких
ATCC
384 лунки
250 клеток/20 мкл
MDA-MB-453
рак молочной железы
ATCC
384 лунки
500 клеток/20 мкл
LNCaP. FGC
рак предстательной железы
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (в настоящее время Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.)
384 лунки
500 клеток/20 мкл
SJCRH30
остеосаркома и саркомамягких тканей
ATCC
384 лунки
250 клеток/20 мкл
U266B1
множественная миелома
ATCC
384 лунки
3000 клеток/20 мкл
A-431
рак кожи
ATCC
384 лунки
400 клеток/20 мкл
MV-4-11
острая лейкемия
ATCC
384 лунки
400 клеток/20 мкл
DB
B-клеточная лимфома
ATCC
384 лунки
1500 клеток/20 мкл
[0741]
Таблица 19
HCT116
Capan-1
A-427
MDA-MB-453
LNCaP.FGC
Ссылочные примеры
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
1
0,016
0,73
0,022
0,46
0,65
25
0,0064
0,38
0,0054
0,48
0,5
55
0,012
0,87
0,007
0,094
0,26
130
0,012
0,21
0,0064
0,032
0,46
29
0,014
0,56
0,049
0,64
0,28
122
0,018
0,89
0,022
0,076
0,51
64
0,014
1,2
0,091
0,14
0,68
Сравн. пример
0,089
1,5
0,18
1,9
0,41
SJCRH30
U266B1
A-431
MV-4-11
DB
Ссылочные примеры
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
1
>10
0,11
0,73
0,021
0,26
25
5,1
0,22
0,12
0,011
0,12
55
0,55
0,031
0,48
0,0067
0,061
130
0,17
0,024
0,16
0,025
0,13
29
6,6
0,42
0,56
0,02
0,15
122
0,13
0,27
1,6
0,038
0,12
64
0,56
0,11
0,71
0,032
0,11
Сравн. пример
>10
1,4
0,75
0,11
0,56
[0742]
В соответствии с указанными выше результатами, эти соединения по настоящему изобретению ингибируют рост линии клеток HCT116 рака толстой кишки человека, линии клеток Capan-1 рака поджелудочной железы человека, линии клеток A-427 рака легких человека, линии клеток MDA-MB-453 рака молочной железы человека, линии клеток LNCAP.FGC рака предстательной железы человека, линии клеток SJCRH30 остеосаркомы и саркомы мягких тканей человека, линии клеток U266B1 множественной миеломы человека, линии клеток A-431 рака кожи человека, линии клеток MV-4-11 острой лейкемии человека и линии клеток DB диффузной B-крупноклеточной лимфомы человека.
[0743]
Пример 1: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора протеасом
(1) Исследование ингибирования роста клеток
Таблица 20 показывает линии клеток опухоли и используемую среду их для культивирования. Все линии клеток получают от ATCC, Sumitomo Dainippon Pharmco., Ltd., или от Health Science Research Resources Bank. TMD8 получают от Tokyo Medical и Dental University (Leuk Res.2006 Nov;30 (11):1385-90.).
[0744]
Таблица 20
Линия клеток
Среда
Количество высеваемых клеток[клетки/20 мкл/лунка]
U266B1
Приготовленная ATCC среда RPMI-1640 (содержащая 15% фетальной сыворотки теленка)
3000
MM.1S
Приготовленная ATCC среда RPMI-1640 (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
4000
MOLT-4
Приготовленная ATCC среда RPMI-1640 (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
250
NCI-H1975
Приготовленная ATCC среда RPMI-1640 (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
250
SNU-16
Приготовленная ATCC среда RPMI-1640 (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
400
HOS
Среда MEM (содержащая 2 мМ L-глютамина, 0,1 мМ NEAA, 1 мМ Na-пирувата и 10% фетальной сыворотки теленка)
250
A549
Среда DMEM (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
250
A431
Приготовленная ATCC среда DMEM (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
400
TMD8
Среда αMEM (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
400
VERC-RCW
Среда MEM (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
400
HCT116
Среда Маккоя 5A (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
250
HL-60
Среда 1MDM (содержащая 20% фетальной сыворотки теленка)
400
MV4-11
Среда 1MDM (содержащая 10% фетальной сыворотки теленка)
250
[0745]
2
2
TM
Клетки высевают в 384-луночный планшет для культивирования (#3571, Corning Incorporated) при 20 мкл/лунка при следующих условиях. Клетки, высеянные в планшет, культивируют в инкубаторе, установленном при 5% CO и 37°C. На следующий день после высевания, устанавливают новое соединение пирролопиримидина (Соединение ссылочного примера 55) для приготовления растворов лекарственного препарата при 8 различных концентрациях в геометрической прогрессии (включая 0 нМ) посредством последовательного разбавления средой RPMI-1640, а другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, также устанавливают для приготовления растворов лекарственного препарата при 10 различных концентрациях в геометрической прогрессии (включая 0 нМ) посредством последовательного разбавления средой RPMI-1640. Их смешивают для приготовления 80 растворов при различных концентрациях соединения. Эти смешанные соединения добавляют на планшет при 5 мкл/лунка, и дополнительно культивируют при 37°C в 5% CO в течение 3 дней. Через 3 дня, к ним добавляют CellTiter-Glo (Promega) при 25 мкл/лунка, и измеряют хемилюминесценцию с помощью устройства для считывания микропланшетов.
[0746]
(2) Метод анализа
Воздействие усиления сочетанного использования лекарственных средств оценивают с помощью известного метода (метод, описанный в Trends Pharmacol.Sci.4, 450-454, 1983, и в Pharmacol Rev. 2006; 58(3):621-81).
[0747]
50
Конкретно, клетки, обработанные отдельным лекарственным средством из нового соединения пирролопиримидина или из других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, сравнивают с контрольными клетками для определения нормированной доли выживаемости клеток T/C (отношение/контроль, %). Для каждого из определенных значений T/C определяют половинную максимальную ингибиторную концентрацию (IC) для каждого лекарственного средства с помощью инструмента для регрессионного анализа подгонки кривой с использованием инструмента для регрессионного анализа 5.3 (IDBS Ltd.).
[0748]
50
50
Отношение IC для каждого отдельного лекарственного средства (отношение IC) определяют с помощью уравнения I.
[0749]
50=
50
50
Отношение IC[IC нового соединения пирролопиримидина]:[IC других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие] (Уравнение I)
50
50
50
50
Отношение IC, определенное с помощью вычислений, не равно отношению концентрации нового соединения пирролопиримидина и другого соединения, имеющего противоопухолевое воздействие, которые смешивают и реально используют в эксперименте. Таким образом, для смешанных соединений, имеющих различные отношения концентрации, реально используемые в экспериментах, идентифицируют линию отношения концентраций близких к отношению IC. Из отношения T/C линии отношения концентрации, определяют половинную максимальную ингибиторную концентрацию (ED) при использовании как соединения пирролопиримидина, так и других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, а затем определяют показатель аддитивности (CI) для этого ED. Величину CI определяют с использованием программного обеспечения для анализа медианного эффекта CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.), которое вычисляет принцип медианного эффекта.
[0750]
50
Поскольку детали показаны в Таблице 21, определяемые значения CI оценивают следующим образом: значение CI, значительно превышающее 1, является антагонистическим, значение CI по существу равное 1 является аддитивным, и значение CI значительно меньшее, чем 1 является синергическим (Таблица 21). Всестороннюю оценку осуществляют на основе результата нижнего порога действия усиления среди результатов обработки соединениями, смешанными при отношении концентрации близком к их отношению IC.
[0751]
Таблица 21
Детали показателя аддитивности (CI)
Диапазон CI
Детали (определение)
<0,1
Очень сильный синергизм
0,1-0,3
Сильный синергизм
0,3-0,7
Синергизм
0,7-0,85
Умеренный синергизм
0,85-0,9
Легкий синергизм
0,9-1,10
Аддитивность
1,10-1,20
Легкий антагонизм
1,20-1,45
Умеренный антагонизм
1,45-3,3
Антагонизм
3,3-10
Сильный антагонизм
>10
Очень сильный антагонизм
[0752]
(3) Сочетанное применение с ингибитором протеасом
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют с использованием нового соединения пирролопиримидина (Соединения Ссылочного примера 55) при самых высоких концентрациях других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линий клеток опухоли, показанных в Таблице 22. Таблица 23 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0753]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором протеасом синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0754]
Таблица 22
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Бортезомиб
U266B1
5000
1000
Карфилзомиб
U266B1
5000
750
Иксазомиб
HL-60
300
1000
[0755]
Таблица 23
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
IC<sub>50</sub>, Отношение
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Бортезомиб
0,05
1:0,021:0,07
0,560,51
Синергизм
Карфилзомиб
0,30
1:0151:045
0,640,66
Синергизм
Иксазомиб
19
1:101:30
0,820,94
Аддитивность
[0756]
Пример 2: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора тирозинкиназы
50
Таким же образом, как в Примере 1, осуществляют исследование ингибирования роста клеток с использованием нового соединения пирролопиримидина при самых высоких концентрациях других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах и для линий клеток опухоли, показанных в Таблице 24. Таблица 25 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок. В следующих далее Примерах 2-15, Соединение Ссылочного примера 55 используют в качестве нового соединения пирролопиримидина, как в Примере 1.
[0757]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором ALK, ингибитором семейства HER (ингибитора EGFR и ингибитора HER2), ингибитором CBR-ABL, ингибитором FLT3, ингибитором VEGFR, ингибитором c-kit, ингибитором Янус-киназы или ингибитором мультикиназы аддитивно или синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0758]
Таблица 24
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Алектиниб
MM.1S
100
100000
кризотиниб
MM.1S
100
100000
Афатиниб
A549
10000
50000
Эрлотиниб
A549
10000
100000
Гефитиниб
A431
10000
50000
Осимертиниб
NCI-H1975
100000
10000
Лапатиниб
A431
10000
100000
ARRY380
A431
10000
40000
дазатиниб
HCT116
1000
100000
Иматиниб
A549
10000
100000
Хизартиниб
MOLT-4
300
100000
Гилтеритиниб
MOLT-4
500
10000
Сунитиниб
SNU-16
10000
100000
Регорафениб
SNU-16
10000
50000
Ленватиниб
SNU-16
10000
100000
Пазопаниб
SNU-16
10000
100000
Креноланиб
MV4-11
300
10000
Маситиниб
MOLT-4
300
10000
Понатиниб
MOLT-4
300
10000
Руксолитиниб
MV4-11
300
10000
[0759]
Таблица 25
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Алектиниб
4592
1:30001:9000
0,580,59
Синергизм
Кризотиниб
94
1:371:111
0,870,74
Легкий синергизм
Афатиниб
3
1:1,71:5
0,700,48
Синергизм
Эрлотиниб
>110
1:101:30
0,540,45
Синергизм
Гефитиниб
11
1:51:15
0,330,32
Синергизм
Осимертиниб
0,02
1:0,011:0,03
0,960,99
Аддитивность
Лапатиниб
46
1:101:30
0,150,19
Сильный синергизм
ARRY380
65
1:36
0,34
Синергизм
Дазатиниб
298
1:3001:900
0,830,96
Аддитивность
Иматиниб
23
1:101:30
0,310,35
Синергизм
Хизартиниб
286
1:1111:333
0,390,44
Синергизм
Гилтеритиниб
33
1:201:60
0,960,88
Аддитивность
Сунитиниб
5
1:3,31:10
0,860,91
Аддитивность
Регорафениб
17
1:151:45
0,881,06
Аддитивность
Ленватиниб
4
1:3,31:10
0,440,63
Синергизм
Пазопаниб
91
1:301:90
0,710,52
Легкий синергизм
[0760]
(Продолжение Таблицы 25)
Креноланиб
4
1:3,71:11
0,910,83
Аддитивность
Маситиниб
70
1:331:100
0,310,20
Синергизм
Понатиниб
11
1:3,71:11
0,460,36
Синергизм
Руксолитиниб
483
1:300
0,82
Умеренный синергизм
* Для ARRY380, значение CI вычисляется только при 1:36.
* Для руксолитиниба, значение CI вычисляется только при 1:300.
[0761]
Пример 3: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора серин-треонинкиназы
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 26. Таблица 27 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0762]
Результаты показывают, что использовани нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором PI3K, ингибитором Akt, ингибитором mTOR или ингибитором PLK синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0763]
Таблица 26
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
эверолимус
VMRC-RCW
5000
10000
рапамицин
A549
10000
1000
AZD5363
VMRC-RCW
5000
100000
MK2206
A549
10000
10000
Иделалисиб
TMD-8
300
10000
Дувелисиб
TMD-8
300
10000
Воласертиб
HL-60
300
10000
[0764]
Таблица 27
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Эверолимус
6
1:21:6
0,320,37
Синергизм
Рапамицин
0,1
1:0,031:0,1
0,620,56
Синергизм
AZD5363
67
1:601:180
0,330,38
Синергизм
MK2206
5
1:31:9
0,310,35
Синергизм
Иделалисиб
23
1:111:33
0,570,64
Синергизм
Дувелисиб
2
1:1,21:3,7
0,420,43
Синергизм
Воласертиб
14
1:111:33
0,950,82
Аддитивность
Дувелисиб
2
1:1,21:3,7
0,420,43
Синергизм
Воласертиб
14
1:111:33
0,950,82
Аддитивность
[0765]
Пример 4: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора PARP
,
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрацияхдругое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие, при самой высокой дозе, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 28. Таблица 29 показывает отношение IC, значение CI и результат оценки.
[0766]
Результат показывает, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором PARP синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0767]
Таблица 28
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клетокопухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Олапариб
A549
10000
100000
[0768]
Таблица 29
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
IC<sub>50</sub> Отношение
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Олапариб
21
1:101:30
0,610,69
Синергизм
[0769]
Пример 5: Усиление противоопухолевого воздействия стероида
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких показанных дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 30. Таблица 31 показывает отношения IC, значения CI, и результаты оценок.
[0770]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с стероидом синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0771]
Таблица 30
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
преднизолон
MM.1S
1000
10000
дексаметазон
MM.1S
1000
1000
[0772]
Таблица 31
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение<b></b>IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
преднизолон
8,3
1:3,31:10
0,540,44
Синергизм
дексаметазон
0,4
1:0,3 1:1
0,51 0,39
Синергизм
[0773]
Пример 6: Усиление противоопухолевого воздействия иммуномодулятора
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 32. Таблица 33 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0774]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с иммуномодулятором синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0775]
Таблица 32
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клетокопухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
леналидомид
MM.1S
1000
10000
Помалидомид
MM.1S
1000
1000
талидомид
MM.1S
1000
100000
[0776]
Таблица 33
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
леналидомид
14
1:101:30
0,750,69
Умеренный синергизм
Помалидомид
3
1:11:3
0,810,66
Умеренный синергизм
талидомид
6603
1:900
0,63
Синергизм
* Для талидомида, значение CI вычисляется только при 1:900.
[0777]
Пример 7: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора экспортина-1
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие, при самой высокой дозе, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 34. Таблица 35 показывает отношение IC, значение CI и результат оценки.
[0778]
Результат показывает, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором экспортина-1 синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0779]
Таблица 34
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
KPT-330
HCT116
300
10000
[0780]
Таблица 35
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
KPT-330
21
1:111:33
0,690,75
Умеренный синергизм
[0781]
Пример 8: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора BTK
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие, при самой высокой дозе, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 36. Таблица 37 показывает отношение IC, значение CI и результат оценки.
[0782]
Результат показывает, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором BTK синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0783]
Таблица 36
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Ибрутиниб
MV-4-11
100
100000
[0784]
Таблица 37
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Ибрутиниб
140
1:1111:333
0,700,72
Умеренный синергизм
[0785]
Пример 9: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора BCL-2
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие, при самой высокой дозе, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 38. Таблица 39 показывает отношение IC, значение CI и результат оценки.
[0786]
Результат показывает, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором BCL-2 синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0787]
Таблица 38
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
ABT-199
MOLT-4
500
10000
[0788]
Таблица 39
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
ABT-199
119
1:601:180
0,370,40
Синергизм
[0789]
Пример 10: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора HDAC
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 40. Таблица 41 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0790]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором HDAC аддитивно усиливает противоопухолевое воздействие.
[0791]
Таблица 40
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Концентрация (нМ)
Концентрация (нМ)
Панобиностат
U266B1
5000
10000
Вориностат
U266B1
5000
10000
[0792]
Таблица 41
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Панобиностат
0,08
1:0,071:0,22
0,900,61
Аддитивность
Вориностат
4,4
1:21:6
0,910,88
Аддитивность
[0793]
Пример 11: Усиление противоопухолевого воздействия антиметаболита
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 42. Таблица 43 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0794]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с антиметаболитом аддитивно или синергически усиливает противоопухоолевое воздействие.
[0795]
Таблица 42
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Фторурацил
A431
10000
50000
гемцитабин
A431
10000
200
Цитарабин
HCT116
1000
10000
6-Меркаптопурин
MM.1S
100
10000
пеметрексед
HCT116
1000
50000
Трифлуридин
A431
10000
10000
[0796]
Таблица 43
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Фторурацил
0,8
1:0,561:1,67
0,440,20
Синергизм
Гемцитабин
0,01
1:0,0071:0,02
0,700,49
Синергизм
Цитарабин
48
1:301:90
0,520,66
Синергизм
6-Меркаптопурин
169
1:1001:300
0,610,80
Умеренный синергизм
Пеметрексед
34
1:171:50
0,730,55
Умеренный синергизм
Трифлуридин
0,5
1:0,331:1
1,060,74
Аддитивность
[0797]
Пример 12: Усиление противоопухолевого воздействия противоопухолевых агентов на основе платины (комплекс платины)
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 44. Таблица 45 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0798]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с противоопухолевыми агентами на основе платины (комплекс платины) синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0799]
Таблица 44
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
цисплатин
HCT116
1000
10000
карбоплатин
A549
10000
500000
оксалиплатин
HL-60
500
50000
[0800]
Таблица 45
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
IC<sub>50</sub> Отношение
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Цисплатин
343
1:3331:1000
0,440,72
Умеренный синергизм
Карбоплатин
38
1:171:50
0,410,87
Легкий синергизм
Оксалиплатин
132
1:1001:300
0,650,70
Синергизм
[0801]
Пример 13: Усиление противоопухолевого воздействия ингибитора микротрубочек
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самых высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 46. Таблица 47 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0802]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с ингибитором микротрубочек аддитивно усиливает противоопухоолевое воздействие.
[0803]
Таблица 46
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Эрибулин
A549
10000
1000
паклитаксел
A549
10000
5000
[0804]
Таблица 47
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Эрибулин
0,01
1:0,011:0,03
1,020,89
Аддитивность
паклитаксел
0,04
1:0,021:0,06
0,980,77
Аддитивность
[0805]
Пример 14: Усиление противоопухолевого воздействия алкилирующего агента
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при более высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 48. Таблица 49 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0806]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с алкилирующим агентом аддитивно или синергически усиливает противоопухоолевое воздействие.
[0807]
Таблица 48
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
Трабектедин
HOS
1000
10000
ифосфамид
MV4-11
100
100000
дакарбазин
MV4-11
100
100000
[0808]
Таблица 49
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
Трабектедин
0,2
1:0,11:0,3
0,831,01
Аддитивность
Ифосфамид
6315
1:30001:9000
0,570,60
Синергизм
дакарбазин
6582
1:30001:9000
0,920,95
Аддитивность
[0809]
Пример 15: Усиление противоопухолевого воздействия противоопухолевых агентов на основе антрациклина
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при более высоких концентрациях, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самых высоких дозах, и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 50. Таблица 51 показывает отношения IC, значения CI и результаты оценок.
[0810]
Результаты показывают, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с противоопухолевыми агентами на основе антрациклина синергически усиливает противоопухоолевое воздействие.
[0811]
Таблица 50
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клеток опухоли
Самая высокая концентрация (нМ) нового соединения пирролопиримидина
Самая высокая концентрация (нМ) других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие
доксорубицин
HOS
10000
50000
Пиксантрон
MM.1S
100
10000
[0812]
Таблица 51
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
доксорубицин
2
1:1,71:5
0,770,61
Умеренный синергизм
Пиксантрон
8,4
1:3,71:11
0,730,84
Умеренный синергизм
[0813]
Пример 16: Усиление ингибиторного воздействия на рост опухоли на клетках опухоли, трансплантированной мышам, посредством сочетанного лечения бортезомибом
8
scid
Линии клеток KMS-26 множественной миеломы человека (MM) промывают в PBS и суспендируют в смеси 50% PBS и 50% матрикса базальной мембраны Martigel (#356237, Corning Incorporated) для получения концентрации 1×10 клеток/мл. 0,1 мл этой клеточной суспензии подкожно имплантируют в правую половину груди мышей CB17/Icr-Prkdc/CrlCrlj в возрасте 6 недель (Charles River, Japan).
[0814]
Измеряют длину и ширину имплантируемой опухоли, и массу тела. Объем опухоли (TV) вычисляют с использованием следующего уравнения (уравнения C). Единицы длины и ширины представляют собой мм.
[0815]
3
2
TV (мм)=(длина × ширина)/2, (уравнение C).
3
Когда TV достигает 100-310 мм, животные приписываются к каждой группе в соответствии с процедурой стратифицированной рандомизации. Этот день определяется как день 1, TV в этот день определяется как TV1, и масса тела в этот день определяется как BW1. Исследование заканчивается в день 15.
[0816]
Отвешивается количество исследуемого соединения необходимое для приготовления раствора для введения мышам. Мышам с опухолями (6 мышей/группа) внутривенно вводится гидрохлорид соединения ссылочного примера 55 в количестве 100 мг/кг/день (по отношению к дозе свободного основания) раз в неделю (день 1 и 8) или дважды в неделю (день 1, 4, 8 и 11) или внутривенно вводится бортезомиб в количестве 1 мг/кг/день дважды в неделю (день 1, 4, 8 и 11). Группе для сочетанного лечения вводится сочетание соединения ссылочного примера и бортезомиба, и оценивают, увеличивается ли ингибиторное воздействие на рост опухоли с помощью сочетанного лечения. Контрольной группе вводится несущая среда для соединения ссылочного примера 55.
[0817]
Затем измеряют длину и ширину опухоли, и массу тела (BWn) в день n как функцию времени, таким же образом, и вычисляют TVn для каждой мыши. Далее вычисляют относительный объем опухоли (RTVn) на основе TVn каждой мыши с использованием следующего уравнения (уравнения D); значение лечение/контроль (T/Cn) (%) на день n вычисляют на основе среднего RTVn для каждой группы введения лекарственного средства с использованием следующего уравнения (уравнения E); и вычисляют долю изменения массы тела (BWCn) с использованием следующего уравнения (уравнения F).
[0818]
RTVn=TVn/TV1 (уравнение D)
T/Cn (%)=(среднее значение RTV для каждой группы введения лекарственного средства на день n)/(среднее значение RTV контрольной группы в день n) × 100 (уравнение E)
BWCn (%)=(BWn-BW1)/BW1×100 (уравнение F)
Сравнение RTV15 с использованием критерия Дуннетта показывает, что для группы, которой вводится соединение ссылочного примера, RTV значительно ниже, чем для контрольной группы. Кроме того, сравнение с использованием t-критерия Аспина-Уэлча показывает, что RTV15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 100 мг/кг/день дважды в неделю и бортезомибом в количестве 1 мг/кг/день дважды в неделю, значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Фиг.1 показывает изменения RTV для этого исследования.
[0819]
Кроме того, RTV 15 для группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 100 мг/кг/день раз в неделю и бортезомибом в количестве 1 мг/кг/день дважды в неделю, также значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Таблица 52 показывает результаты.
[0820]
.
Изменение средней массы тела для группы сочетанного лечения в последний день исследования не показывает увеличения токсичности по сравнению с группами, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами
[0821]
Результаты показывают, что использование соединения ссылочного примера в сочетании усиливает ингибиторное воздействие бортезомиба на рост опухоли.
[0822]
Таблица 52
Группа
Доза (мг/кг/день)
День введения
Количество мышей
RTV15среднее значение±SD
T/C15 (%)
BWC15 (%)среднее значение±SD
Контроль
-
1, 8
6
10,4±5,0
100
4,4±12,8
Бортезомиб
1
1, 4, 8, 11
6
6,9±3,2
66
1,3±3,2
Соединение ссылочного примера
100
1, 8
6
4,3±1,0
42
2,3±3,3
Соединение ссылочного примера
100
1, 4, 8, 11
6
3,1±0,8
30
6,0±4,4
Бортезомиб/ Соединение ссылочного примера
1/100
1, 4, 8, 11/1, 8
6
2,0±0,6
20
2,0±6,2
Бортезомиб/ Соединение ссылочного примера
1/100
1, 4, 8, 11/1, 4, 8, 11
6
0,6±0,2
6
-5,8±2,6
[0823]
Пример 17: Усиление ингибиторного воздействия на рост опухоли на клетках опухоли, трансплантированной мышам, посредством сочетанного лечения с гилтеритинибом
3
В соответствии с описанием Примера 16, линии клеток MV-4-11 острой миелогенной лейкемии (AML) человека трансплантируют мышам BALB/cAJcl-nu/nu в возрасте 6 недель (CLEA Japan, Inc.). Когда TV достигает 80-220 мм, животные приписываются к каждой группе в соответствии с процедурой стратифицированной рандомизации. Этот день определяется как день 1. TV в этот день определяется как TV1, и масса тела в этот день определяется как BW1. Исследование заканчивается в день 15.
[0824]
Мышам с опухолями вводится внутривенно гидрохлорид соединения ссылочного примера 55 в количестве 50 мг/кг/день или 100 мг/кг/день (в обоих случаях, по отношению к дозе свободного основания) раз в неделю (день 1 и 8) или перорально вводится гилтеритиниб в количестве 3 мг/кг/день ежедневно. Группе для сочетанного лечения вводится сочетание соединения ссылочного примера и гилтеритиниба, и оценивают, увеличивается ли ингибиторное воздействие на рост опухолей для опухолей человека с помощью сочетанного лечения гилтеритинибом. Контрольной группе вводится несущая среда для соединения ссылочного примера.
[0825]
Сравнение RTV15 с использованием критерия Дуннетта показывает, что RTV группы, которой вводится соединение ссылочного примера, и группы, которой вводится гилтеритиниб, значительно ниже, чем для контрольной группы. Кроме того, сравнение с использованием t-критерия Аспина-Уэлча показывает, что RTV15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 50 мг/кг/день один раз в неделю и гилтеритиниба в количестве 3 мг/кг/день ежедневно значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Фиг.2 показывает изменения RTV для этого исследования.
[0826]
Кроме того, RTV 15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 100 мг/кг/день раз в неделю (день 1, 8) и гилтеритинибом в количестве 3 мг/кг/день ежедневно, также значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Таблица 53 показывает результаты.
[0827]
Изменение средней массы тела группы сочетанного лечения в последний день исследования не показывает увеличения токсичности по сравнению с группами, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами.
[0828]
Результаты показывают, что использование соединения ссылочного примера в сочетании усиливает ингибиторное воздействие на рост опухоли гилтеритиниба.
[0829]
Таблица 53
Группа
Доза (мг/кг/день)
День введения
Количество мышей
RTV15среднее значение±SD
T/C15(%)
BWC15(%)среднее значение±SD
Контроль
-
1, 8
6
4,5±0,8
100
9,8±3,0
Гилтеритиниб
3
1-14
6
1,9±0,5
41
5,8±3,0
Соединение ссылочного примера
50
1, 8
6
3,3±0,7
74
8,1±3,8
Соединение ссылочного примера
100
1, 8
6
2,0±0,5
46
9,1±2,2
Гилтеритиниб/ Соединение ссылочного примера
3/50
1-14/1, 8
6
0,9±0,4
21
9,6±3,4
Гилтеритиниб/ Соединение ссылочного примера
3/100
1-14/1, 8
6
0,8±0,3
18
6,2±1,0
[0830]
Пример 18: Усиление ингибиторного воздействия на рост опухоли на клетках опухоли, трансплантированной мышам, посредством сочетанного лечения доксорубицином
3
В соответствии с описанием Примера 16, линии клеток SU-CCS-1 светлоклеточной саркомы человека трансплантируют мышам BALB/cAJcl-nu/nu в возрасте 7 недель (CLEA Japan, Inc.). Когда TV достигает 100-150 мм, животные приписываются к каждой группе в соответствии с процедурой стратифицированной рандомизации. Этот день определяется как день 0. TV в этот день определяется как TV0, и масса тела в этот день определяется как BW0. Исследование заканчивается в день 22.
[0831]
Мышам с опухолями вводится внутривенно гидрохлорид соединения ссылочного примера 55 в количестве 12,5 мг/кг/день или 25 мг/кг/день (в обоих случаях, по отношению к дозе свободного основания) на день 1 и 8 или вводится внутривенно доксорубицин гидрохлорид в количестве 8 мг/кг/день на день 1. Группе для сочетанного лечения вводится сочетание соединения ссылочного примера и доксорубицина гидрохлорида, и оценивают, увеличивается ли ингибиторное воздействие на рост опухоли на опухолях человека с помощью сочетанного лечения доксорубицином гидрохлоридом. Контрольная группа не лечится.
[0832]
Сравнение RTV15 с использованием критерия Дуннетта показывает, что RTV группы, которой доводится соединение ссылочного примера, и группы, которой вводится доксорубицин гидрохлорид, значительно ниже, чем для контрольной группы. Кроме того, сравнение с использованием t-критерия Аспина-Уэлча показывает, что RTV22 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 25 мг/кг/день на день 1 и 8 и доксорубицина гидрохлорида в количестве 8 мг/кг/день на день 1 значительно ниже, чем RTV22 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Фиг.3 показывает изменения RTV для этого исследования.
[0833]
Кроме того, RTV22 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 12,5 мг/кг/день на день 1 и 8 и доксорубицином в количестве 8 мг/кг/день на день 1, также значительно ниже, чем RTV22 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Таблица 54 показывает результаты.
[0834]
Изменение средней массы тела группы сочетанного лечения в последний день исследования не показывает увеличения токсичности по сравнению с группами, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами.
[0835]
Результаты показывают, что использование соединения ссылочного примера в сочетании усиливает ингибиторное воздействие доксорубицина на рост опухоли.
[0836]
Таблица 54
Группа
Доза (мг/кг/день)
День введения
Количество мышей
RTV22среднее значение±SD
T/C22 (%)
BWC22 (%)среднее значение±SD
Контроль
-
-
6
8,9±0,9
100
3,7±4,3
Доксорубицин гидрохлорид
8
1
6
6,6±0,8
74
-0,3±2,6
Соединение ссылочного примера
12,5
1, 8
6
3,7±0,8
42
5,0±5,3
Соединение ссылочного примера
25
1, 8
6
2,2±0,4
25
4,1±4,1
Доксорубицин гидрохлорид/ соединение ссылочного примера
8/12,5
1/1, 8
6
1,2±0,4
14
-7,1±7,5
Доксорубицин гидрохлорид/ Соединение ссылочного примера
8/25
1/1, 8
6
0,6±0,2
7
-9,6±6,9
[0837]
Пример 19: Усиление ингибиторного воздействия на рост опухоли на клетках опухоли, трансплантированной мышам, посредством сочетанного лечения ритуксимабом 1
scid
3
В соответствии с описанием Примера 16, линии клеток WILL-2 диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) человека трансплантируют мышам CB17/Icr-Prkdc/CrlCrlj в возрасте 6 недель (Charles River, Japan). Когда TV достигает 120-220 мм, животные приписываются к каждой группе в соответствии с процедурой стратифицированной рандомизации. Это день определяется как день 1. TV в этот день определяется как TV1, и масса тела в этот день определяется как BW1. Исследование заканчивается в день 15.
[0838]
Мышам с опухолями вводится внутривенно гидрохлорид соединения ссылочного примера 55 в количестве 50 мг/кг/день или 100 мг/кг/день (в обоих случаях, по отношению к дозе свободного основания) раз в неделю (день 1 и 8) или вводится внутривенно ритуксимаб в количестве 10 мг/кг/день на день 1. Группе для сочетанного лечения вводится сочетание соединения ссылочного примера и ритуксимаба, и оценивают, увеличивается ли ингибиторное воздействие на рост опухоли на опухолях человека с помощью сочетанного лечения ритуксимабом. Контрольной группе вводится с несущая среда для соединения ссылочного примера.
[0839]
Сравнение RTV15 с использованием критерия Дуннетта показывает, что RTV группы, которой вводится соединение ссылочного примера, и группы, которой вводится ритуксимаб, значительно ниже, чем для контрольной группы. Кроме того, сравнение с использованием t-критерия Аспина-Уэлча показывает, что RTV15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 50 мг/кг/день раз в неделю и ритуксимаба в количестве 10 мг/кг/день на день 1, значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Фиг.4 показывает изменения RTV для этого исследования.
[0840]
Кроме того, RTV15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 100 мг/кг/день раз в неделю и ритуксимабом в количестве 10 мг/кг/день на день 1 также значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Таблица 55 показывает результаты.
[0841]
Изменение средней массы тела группы сочетанного лечения в последний день исследования не показывает увеличения токсичности по сравнению с группами, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами.
[0842]
Результаты показывают, что использование соединения ссылочного примера в сочетании усиливает ингибиторное воздействие на рост опухоли ритуксимаба.
[0843]
Таблица 55
Группа
Доза (мг/кг/день)
День введения
Количество мышей
RTV15среднее значение±SD
T/C15 (%)
BWC15 (%)среднее значение±SD
Контроль
-
1, 8
6
15,0±3,1
100
9,8±1,6
Ритуксимаб
10
1
6
8,0±2,3
53
2,3±4,7
Соединение ссылочного примера
50
1, 8
6
2,1±0,3
14
2,0±6,2
Соединение ссылочного примера
100
1, 8
6
1,5±0,4
10
5,1±3,0
Ритуксимаб/ Соединение ссылочного примера
1/50
1/1, 8
6
0,8±0,2
5
4,3±1,7
Ритуксимаб/ Соединение ссылочного примера
1/100
1/1, 8
6
0,6±0,2
4
6,0±2,8
[0844]
Пример 20: Усиление ингибиторного воздействия на рост опухоли на клетках опухоли, трансплантированной мышам, посредством сочетанного лечения ритуксимабом 2
3
В соответствии с описанием Примера 16, линии клеток OCI-LY18 диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) человека трансплантируют мышам BALB/cAJcl-nu/nu в возрасте 6 недель (CLEA Japan, Inc.). Когда TV достигает 120-210 мм, животные приписываются к каждой группе в соответствии с процедурой стратифицированной рандомизации. Этот день определяется как день 1. TV в этот день определяется как TV1, и масса тела в этот день определяется как BW1. Исследование заканчивается в день 15.
[0845]
Мышам с опухолями вводится внутривенно гидрохлорид соединения ссылочного примера 55 в количестве 100 мг/кг/день (по отношению к дозе свободного основания) на день 1, 3 и 5 или дважды в неделю (день 1, 4, 8 и 11) или вводится внутривенно или вводится внутривенно ритуксимаб в количестве 10 мг/кг/день на день 1. Группе для сочетанного лечения вводится сочетание соединения ссылочного примера и ритуксимаба, и оценивают, увеличивается ли ингибиторное воздействие на рост опухоли на опухолях человека с помощью сочетанного лечения ритуксимабом. Контрольной группе вводится несущая среда для соединения ссылочного примера.
[0846]
Сравнение RTV15 с использованием критерия Дуннетта показывает, что RTV группы, которой вводится соединение ссылочного примера, и группы, которой вводится ритуксимаб, значительно ниже, чем для контрольной группы. Кроме того, сравнение с использованием t-критерия Аспина-Уэлча показывает, что RTV15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 100 мг/кг/день на день 1, 3, и 5 и ритуксимаба в количестве 10 мг/кг/день на день 1, значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Фиг.5 показывает изменения RTV для этого исследования.
[0847]
Кроме того, RTV15 группы, которую лечат сочетанием соединения ссылочного примера в количестве 100 мг/кг/день дважды в неделю и ритуксимаба в количестве 10 мг/кг/день на день 1, также значительно ниже, чем RTV15 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Таблица 56 показ результаты.
[0848]
Изменение средней массы тела группы сочетанного лечения в последний день исследования не показывает увеличения токсичности по сравнению с группами, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами.
[0849]
Результаты показывают, что использование соединения ссылочного примера в сочетании косвенно усиливает ингибиторное воздействие на рост опухоли ритуксимаба.
[0850]
Таблица 56
Группа
Доза (мг/кг/день)
День введения
Количество мышей
RTV15среднее значение±SD
T/C15 (%)
BWC15 (%)среднее значение±SD
Контроль
-
1, 4, 8, 11
6
10,9±2,8
100
12,2±2,6
Ритуксимаб
10
1
6
5,2±1,8
48
9,8±4,2
Соединение ссылочного примера
100
1, 3, 5
6
3,5±1,8
32
12,5±4,8
Соединение ссылочного примера
100
1, 4, 8, 11
6
1,9±0,7
17
6,1±4,9
Ритуксимаб/ Соединение ссылочного примера
1/100
1/1, 3, 5
6
0,6±0,2
5
9,0±3,0
Ритуксимаб/ Соединение ссылочного примера
1/100
1/1, 4, 8, 11
6
0,4±0,1
4
0,7±3,5
[0851]
Пример 21: Усиление ингибиторного воздействия на рост опухоли на клетках опухоли, трансплантированной мышам, посредством сочетанного лечения азацитидином
3
В соответствии с описанием Примера 16, линии клеток THP-1 острой миелогенной лейкемии (AML) трансплантируют мышам BALB/cAJcl-nu/nu в возрасте 7 недель (CLEA Japan, Inc.). Когда TV достигает 90-180 мм, животные приписываются к каждой группе в соответствии с процедурой стратифицированной рандомизации. Этот день определяется как день 1. TV в этот день определяется как TV1, и масса тела в этот день определяется как BW1. Исследование заканчивается в день 22.
[0852]
Мышам с опухолями вводится внутривенно гидрохлорид соединения ссылочного примера 55 в количестве 12,5 мг/кг/день (по отношению к дозе свободного основания) дважды в неделю (День 1, 4, 8, 11, 15, и 18), или вводится внутрибрюшинно азацитидин в количестве 20 мг/кг/день дважды в неделю (день 1, 4, 8, 11, 15, и 18). Группе для сочетанного лечения вводится сочетание соединения ссылочного примера и азацитидина, и оценивают, увеличивается ли ингибиторное воздействие на рост опухоли на опухолях человека с помощью сочетанного лечения азацитидином. Контрольной группе вводится несущая среда для соединения ссылочного примера.
[0853]
Сравнение RTV15 с использованием критерия Дуннетта показывает, что RTV группы, которой вводится соединение ссылочного примера в количестве 12,5 мг/кг/день дважды в неделю, и группы, которой вводится азацитидин в количестве 20 мг/кг/день дважды в неделю, значительно ниже, чем для контрольной группы. Кроме того, сравнение с использованием t-критерия Аспина-Уэлча показывает, что RTV22 группы, которую лечат сочетанным лечением, значительно ниже, чем RTV22 для групп, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами. Фиг.6 и Таблица 57 показывает результаты этого исследования.
[0854]
Изменение средней массы тела группы сочетанного лечения в последний день исследования не показывает увеличения токсичности по сравнению с группами, которые лечат соответствующими отдельными лекарственными средствами.
[0855]
Результаты показывают, что использование соединения ссылочного примера в сочетании косвенно усиливает ингибиторное воздействие на рост опухоли азацитидина.
[0856]
Таблица 57
Группа
Доза (мг/кг/день)
День введения
Количество мышей
RTV22среднее значение±SD
T/C22 (%)
BWC22 (%)среднее значение±SD
Контроль
-
1, 4, 8, 11, 15, 18
6
19,6±6,6
100
17,2±3,9
Азацитидин
20
1, 4, 8, 11, 15, 18
6
8,8±2,0
45
3,6±4,5
Ссылочный пример соединение
12,5
1, 4, 8, 11, 15, 18
6
7,1±2,3
36
12,7±2,3
Азацитидин/ Соединение ссылочного примера
20/12,5
1, 4, 8, 11, 15, 18/1, 4, 8, 11, 15, 18
6
1,7±0,5
8
4,4±5,6
[0857]
Пример 22: Усиление противоопухолевого воздействия антагониста IAP
50
Исследование ингибирования роста клеток осуществляют таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что используют новое соединение пирролопиримидина при самой высокой концентрации, другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие, при самой высокой концентрации и линии клеток опухоли, показанные в Таблице 58, Таблица 59 показывает отношение IC, значения CI и результаты оценок.
[0858]
Результат показывает, что применение нового соединения пирролопиримидина в сочетании с антагонистом IAP синергически усиливает противоопухолевое воздействие.
[0859]
Таблица 58
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Линия клетокопухоли
Новое соединение пирролопиримидинаБолее высокая концентрация (нМ)
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействиеБолее высокая концентрация (нМ)
GDC-0152
HL-60
100
30000
[0860]
Таблица 59
Другие соединения, имеющие противоопухолевое воздействие
Отношение IC<sub>50</sub>
Новое соединение пирролопиримидина: другое соединение, имеющее противоопухолевое воздействие
CI
Всесторонняя оценка
GDC-0152
2122
1:901:270
0,450,62
Синергизм