Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте производными 2-гидроксифенилтиоацетамидов
METHOD OF CORRECTION OF PLACENTAL MICROCIRCULATION DISORDERS WITH 2-HYDROXYPHENYLTHIOACETAMIDE DERIVATIVES

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели гестоза (RU № 2453000, публ. 10.06.2012), включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, а коррекцию моделируемой патологии проводят вводенирем внутрижелудочно L-норвалина в дозе 10 мг/кг в течение 7 дней с 14 по 20  сутки беременности.
Недостатком указанного способа является невозможность использования производных 2-гидроксифенилтиоацетамидов: метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина. Поэтому результаты коррекции микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием L-норвалина неудовлетворительны.
Задачей изобретения является эффективный способ коррекции нарушений микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающей использование производных 2-гидроксифенилтиоацетамидов: метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина.
Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток (с 14 по 20 сутки беременности) ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция нарушений микроциркуляции в плаценте внутрижелудочным введением метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина в дозировке 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней с 14 по 20 сутки беременности.
Это приводит к выраженной коррекции микроциркуляции при моделируемой патологии.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
Опыты проводили на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 сутки беременности). Метиловый эфир (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролин и натриевую соль (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролин вводили внутрижелудочно в дозировках 1 мг/кг/сутки с 14 по 20 сутки беременности.
На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).
Результаты подвергали статистической обработке путем расчета среднего арифметического (M) и стандартной ошибки среднего (±m). Оценка статистической значимости различий при межгрупповых сравнениях  производится по двустороннему t-критерию Стьюдента для независимых групп. Различия считаются статистически значимыми при значениях p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение величины ее показателя с 493,9±21,1 ПЕд у интактных беременных животных до 212,0±6,0 ПЕд (р<0,05) в группе контроля (L-NAME). Внутрижелудочное введение метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина в дозировках 1 мг/кг/сут с 14 по 20  сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 410±18,7ПЕд и 394±24,4ПЕд соответственно, что  выше, чем у животных в группе с введением L-NAME («не леченных» животных) (р<0,05).
Влияние метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой соли (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина  на микроциркуляцию в плаценте при ADMA-подобной преэклампсии приведены в таблице 1.
Таблица 1
Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс метиловым эфиром (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина и натриевой солью (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролина, подтверждаемая более высоким уровнем ее показателя: у интактной группы животных 493,9±21,1 ПЕд, при моделировании преэклампсии 212,0±6,0 ПЕд, L-NAME+ метиловый эфир (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина(1мг/кг) 410±18,7 ПЕд,  и  L-NAME + натриевая соль (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-D-пролин (1мг/кг/сут) 394±24,4 ПЕд соответственно.