СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И МОНИТОРИНГА ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С ИЛ-13 НАРУШЕНИЙ

1. Способ оценки молекулы антитела к ИЛ-13, включающий:
получение среднего экспериментального значения по меньшей мере для одного фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) параметра для указанной молекулы антитела к ИЛ-13 у субъекта; и
сравнение полученного среднего экспериментального значения с по меньшей мере одним средним эталонным значением,
что таким образом позволяет оценить указанную молекулу антитела к ИЛ-13, причем указанное среднее эталонное значение выбирают из группы, состоящей из:
dss
1/2
среднего значения клиренса из сыворотки CL, которое находится в диапазоне примерно от 0,05 до 0,9 мл/ч/кг после внутривенного введения субъекту молекулы антитела к ИЛ-13; среднего значения объема распределения в равновесном состоянии - V, которое меньше, чем примерно 150 мл/кг после внутривенного введения субъекту; среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 500 до 800 ч после внутривенного введения человеку; нормализованной по дозе средней максимальной концентрации в сыворотке или плазме, которая составляет примерно от 2 до 40 µг/мл после внутривенного введения субъекту, или примерно от 0,1 до 30 µг/мл после подкожного введения субъекту; среднего нормализованного по дозе воздействия, равного примерно от 800 до 18000 (µг*ч/мл)/(мг/кг) после внутривенного введения субъекту, или от 400 до 18000 (µг*ч/мл)/(мг/кг) после подкожного введения субъекту; биодоступности, которая составляет примерно от 60 до 90% после подкожного введения субъекту; и относительного содержания ткань/сыворотка, которое меньше, чем примерно 0,5, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает полноразмерное антитело;
1/2
среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 0,5 до 30 ч после подкожного или внутривенного введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает антигенсвязывающий участок молекулы антитела; и
средней скорости клиренса, которая составляет менее 0,004 мл/ч/кг после введения субъекту, причем молекула антитела к ИЛ-13 находится в комплексе с ИЛ-13.
2. Способ определения методики лечения с применением молекулы антитела к ИЛ-13 в отношении опосредуемого ИЛ-13 нарушения у субъекта, включающий:
получение среднего экспериментального значения по меньшей мере для одного ФК/ФД параметра для указанной молекулы антитела к ИЛ-13 у субъекта;
сравнение полученного среднего экспериментального значения с по меньшей мере одним средним эталонным значением; и
выбор одного или более из дозировки, режима или пути введения на основании сравнения указанного по меньшей мере одного среднего экспериментального значения с указанным средним эталонным значением, причем указанное среднее эталонное значение выбирают из группы, состоящей из:
dss
1/2
среднего значения клиренса из сыворотки CL, которое находится в диапазоне примерно от 0,05 до 0,9 мл/ч/кг после внутривенного введения субъекту молекулы антитела к ИЛ-13; среднего значения объема распределения в равновесном состоянии V, которое меньше, чем примерно 150 мл/кг после внутривенного введения субъекту; среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 500 до 800 ч после внутривенного введения человеку; нормализованной по дозе средней максимальной концентрации в сыворотке или плазме, которая составляет примерно от 2 до 40 µг/мл после внутривенного введения субъекту, или примерно от 0,1 до 30 µг/мл после подкожного введения субъекту; среднего нормализованного по дозе воздействия, равного примерно от 800 до 18000 (мкг·ч/мл)/(мг/кг) после внутривенного введения субъекту, или от 400 до 18000 (мкг·ч/мл)/(мг/кг) после подкожного введения субъекту; биодоступности, которая составляет примерно от 60 до 90% после подкожного введения субъекту; и относительного содержания ткань/сыворотка, которое меньше, чем примерно 0,5, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает полноразмерное антитело;
1/2
среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 0,5 до 30 ч после подкожного или внутривенного введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает антигенсвязывающий участок молекулы антитела; и
средней скорости клиренса, которая составляет менее 0,004 мл/ч/кг после введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 находится в комплексе с ИЛ-13.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное среднее эталонное значение включает среднее значение клиренса из сыворотки (CL), которое находится в диапазоне примерно от 0,065 до 0,3 мл/ч/кг после внутривенного введения субъекту.
dss
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное среднее эталонное значение включает среднее значение объема распределения в равновесном состоянии (V), которое меньше, чем примерно 110 мл/кг после внутривенного введения субъекту.
1/2
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное среднее эталонное значение включает среднее время полувыведения (t), равное примерно от 670 до 725.
6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное среднее экспериментальное значение или указание на то, достигается ли заранее выбранная взаимосвязь, заносят в память.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия получения среднего экспериментального значения включает получение образца молекулы антитела и исследование по меньшей мере одного из указанных ФК/ФД параметров.
8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой грызуна или примата.
9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный человек имеет массу тела примерно 50-80 кг.
11. Способ лечения связанного с ИЛ-13 нарушения у субъекта, включающий:
введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития связанного с ИЛ-13 нарушения, эффективного количества молекулы антитела к ИЛ-13, которую оценили при помощи способа по п.1.
12. Способ лечения связанного с ИЛ-13 нарушения у субъекта, включающий:
введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития связанного с ИЛ-13 нарушения, молекулы антитела к ИЛ-13 в дозировке, режиме или путем введения, определенными при помощи способа по п.2.
13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что связанное с ИЛ-13 нарушение выбирают из группы, состоящей из: астматических нарушений, атопических нарушений, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), состояний, включающих воспаление дыхательных путей, эозинофилию, фиброз и избыточное производство слизи, воспалительных состояний, аутоиммунных состояний, опухолей или рака, вирусной инфекции, и подавления экспрессии иммунных реакций защитного типа 1.
14. Способ инструктирования реципиента в отношении применения молекулы антитела к ИЛ-13 для лечения, связанного с ИЛ-13 нарушения, включающий:
инструктирование реципиента, что молекула антитела к ИЛ-13 имеет по меньшей мере одно среднее экспериментальное значение ФК/ФД параметра, выбираемого из группы, состоящей из:
dss
1/2
среднего значения CL, которое находится в диапазоне примерно от 0,05 до 0,9 мл/ч/кг после внутривенного введения субъекту молекулы антитела к ИЛ-13; среднего значения V, которое меньше, чем примерно 150 мл/кг после внутривенного введения субъекту; среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 500 до 800 ч после внутривенного введения человеку; нормализованной по дозе средней максимальной концентрации в сыворотке или плазме, которая составляет примерно от 2 до 40 µг/мл после внутривенного введения субъекту, или примерно от 0,1 до 30 µг/мл после подкожного введения субъекту; среднего нормализованного по дозе воздействия, равного примерно от 800 до 18000 (мкг·ч/мл)/(мг/кг) после внутривенного введения субъекту, или от 400 до 18000 (мкг·ч/мл)/(мг/кг) после подкожного введения субъекту; биодоступности, которая составляет примерно от 60 до 90% после подкожного введения субъекту; и относительного содержания ткань/сыворотка, которое меньше, чем примерно 0,5, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает полноразмерное антитело;
1/2
среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 0,5 до 30 ч после подкожного или внутривенного введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает антигенсвязывающий участок молекулы антитела; и
средней скорости клиренса, которая составляет менее 0,004 мл/ч/кг после введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 находится в комплексе с ИЛ-13.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный реципиент представляет собой пациента, фармацевта, сиделку, лечащего врача, представителя медицинского персонала, производителя или распространителя.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает запись или занесение в память одного или более экспериментальных значений для указанной молекулы антитела.
17. Способ лечения связанного с ИЛ-13 нарушения у субъекта, страдающего или имеющего риск развития связанного с ИЛ-13 нарушения, включающий:
выдачу информации сиделке или пациенту о том, что антитело к ИЛ-13 имеет, по меньшей мере, одно среднее экспериментальное значение ФК/ФД параметра, выбираемого из группы, состоящей из:
dss
1/2
среднего значения CL, которое находится в диапазоне примерно от 0,05 до 0,9 мл/ч/кг после внутривенного введения субъекту молекулы антитела к ИЛ-13; среднего значения V, которое меньше, чем примерно 150 мл/кг после внутривенного введения субъекту; среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 500 до 800 ч после внутривенного введения человеку; нормализованной по дозе средней максимальной концентрации в сыворотке или плазме, которая составляет примерно от 2 до 40 µг/мл после внутривенного введения субъекту, или примерно от 0,1 до 30 µг/мл после подкожного введения субъекту; среднего нормализованного по дозе воздействия, равного примерно от 800 до 18000 (мкг·ч/мл)/(мг/кг) после внутривенного введения субъекту, или от 400 до 18000 (мкг·ч/мл)/(мг/кг) после подкожного введения субъекту; биодоступности, которая составляет примерно от 60 до 90% после подкожного введения субъекту; и относительного содержания ткань/сыворотка, которое меньше, чем примерно 0,5, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает полноразмерное антитело;
1/2
среднего времени полувыведения (t), равного примерно от 0,5 до 30 ч после подкожного или внутривенного введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает антигенсвязывающий участок молекулы антитела; и
средней скорости клиренса, которая составляет менее 0,004 мл/ч/кг после введения субъекту, причем указанная молекула антитела к ИЛ-13 находится в комплексе с ИЛ-13.
D
-7
18. Способ по любому из пп.1, 2, 11, 12, 14 или 17, отличающийся тем, что указанная молекула антитела к ИЛ-13 содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина и последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина, которые образуют антигенсвязывающий участок, который связывает ИЛ-13 с K менее 10 М, причем указанное антитело обладает одним или более из следующих свойств:
(а) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина включает ГВУ3 тяжелой цепи, который отличается менее чем на 3 замены аминокислот от ГВУ3 тяжелой цепи mAb MJ2-7;
(б) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина включает ГВУ легкой цепи, который отличается менее чем на 3 замены аминокислот от соответствующего ГВУ легкой цепи mAb MJ2-7;
(в) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность, кодируемую нуклеиновой кислотой, которая гибридизируется в условиях высокой жесткости с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 или V2.11;
(г) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность, кодируемую нуклеиновой кислотой, которая гибридизируется в условиях высокой жесткости с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11;
(д) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина, по меньшей мере, на 90% идентична вариабельному домену тяжелой цепи V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 или V2.11;
(е) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина, по меньшей мере, на 90% идентична вариабельному домену легкой цепи V2.11;
(ж) молекула антитела конкурирует с mAb MJ2-7 за связывание с ИЛ-13 человека;
(з) молекула антитела контактирует с одним или более остатками аминокислот молекулы ИЛ-13, выбранными из группы, включающей остатки 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127, и 128 из SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:178;
(и) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи имеет ту же самую каноническую структуру, что и mAb MJ2-7 в гипервариабельных петлях 1, 2 и/или 3;
(к) последовательность вариабельного домена легкой цепи имеет ту же самую каноническую структуру, что и mAb MJ2-7 в гипервариабельных петлях 1, 2 и/или 3; и
(л) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и/или вариабельного домена легкой цепи имеет каркасные участки КУ1, КУ2 и КУ3 из сегментов VH, кодируемых генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9 соответственно, или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную сегментам VH, кодируемым генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что молекула антитела к ИЛ-13 представляет собой полноразмерное антитело или его фрагмент.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что молекула антитела к ИЛ-13 уменьшает способность ИЛ-13 связываться с ИЛ-13Рα1 или ИЛ-13Рα2.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что молекула антитела к ИЛ-13 содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, имеющую последовательность:
(i) G-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-H (SEQ ID NO:48), в ГВУ1,
(ii) (WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-G (SEQ ID NO:49), в ГВУ2, и
(iii) SEENWYDFFDY (SEQ ID NO:17), в ГВУ3; и
последовательность вариабельного домена легкой цепи, имеющую последовательность:
(i) (RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS) (SEQ ID NO:25), в ГВУ1,
(ii) K-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-S (SEQ ID NO:27), в ГВУ2, и
(iii) Q-(GSA)-(ST)-(HEQ)-I-P (SEQ ID NO:28), в ГВУ3.
22. Способ по п.18, отличающийся тем, что молекула антитела к ИЛ-13 содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, имеющую последовательность:
GFNIKDTYIH (SEQ ID NO:15), в ГВУ1,
RIDPANDNIKYDPKFQG (SEQ ID NO:16), в ГВУ2, и
SEENWYDFFDY (SEQ ID NO:17), в ГВУ3; и
последовательность вариабельного домена легкой цепи, имеющую последовательность:
RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO:18), в ГВУ1,
KVSNRFS (SEQ ID NO:19), в ГВУ2, и
FQGSHIPYT (SEQ ID NO:20), в ГВУ3.
Ab
2,Ab
2
23. Способ оценки количества комплекса лекарство-лиганд у субъекта с использованием двухкомпонентной модели, включающей центральный компонент (C, V) и периферический компонент (C, V), причем указанный способ включает:
Ab
d,Ab
on
off
complex
IL-13
получение значения по меньшей мере одного фармакокинетического параметра концентрации лекарство-лиганд у субъекта в заранее определенный промежуток времени, причем указанное значение выбирают из одного или более из: клиренса лекарственного средства из центрального компонента (CL); распределительного клиренса между центральным компонентом и периферическим компонентом (CL); константы скорости ассоциации (K); константы скорости диссоциации (K); клиренса комплекса лекарство-лиганд из сыворотки (CL); или эндогенной константы скорости продуцирования лиганда, поделенной на клиренс лиганда из сыворотки (Ksyn/CL);
оценку указанного по меньшей мере одного фармакокинетического параметра у субъекта с использованием двухкомпонентной модели, представленной на фигуре 39.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что двухкомпонентная модель представлена следующим образом:
для в/в болюсной дозы:
для п/к дозы:
где
Ab
C представляет собой концентрацию антитела (связывающего агента);
a
a
In(t) представляет собой введенную дозу (для болюсной дозы), и In(t) представляет собой K·F·Дозу для подкожной дозы, тогда как K представляет собой константу скорости первого порядка, a F представляет собой оценку биодоступности;
d,Ab
CL представляет собой распределительный клиренс между центральным компонентом и периферическим компонентом;
2,Ab
С представляет собой концентрацию указанного связывающего лиганд агента в периферическом компоненте;
V представляет собой объем распределения в центральном компоненте;
on
K представляет собой константу скорости второго порядка;
ligand
IL-13
C (или C) представляет собой концентрацию лиганда;
Ab-(ligand)
Ab-(IL-13)
C (или C) представляет собой концентрацию комплекса лиганд/связывающий агент;
off
K представляет собой константу скорости диссоциации первого порядка;
2
V представляет собой объем распределения в периферическом компоненте;
complex
CL представляет собой клиренс комплекса лиганд/связывающий агент из сыворотки; и
syn
K представляет собой константу скорости нулевого порядка для эндогенного лиганда.
25. Способ по п.23 или 24, отличающийся тем, что комплекс лекарство-лиганд представляет собой комплекс лиганд-антитело или лиганд-растворимый рецептор.
26. Способ лечения или предотвращения ранней астматической реакции (РАР) у субъекта, который включает введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития РАР, молекулы антитела к ИЛ-13.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанная молекула антитела к ИЛ-13 уменьшает или предотвращает одно или более из следующего: выделение по меньшей мере, одного аллергического медиатора, такого как лейкотриен и/или гистамин; увеличение уровней по меньшей мере одного из аллергических медиаторов, таких как лейкотриен и/или гистамин; бронхоконстрикцию; и/или отек дыхательных путей.
28. Способ лечения или предотвращения ранней астматической реакции (РАР) у субъекта, который включает:
введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития РАР, молекулы антитела к ИЛ-13 в дозировке, режиме или путем введения, определенными при помощи способа по п.2.
29. Способ лечения или предотвращения поздней астматической реакции (ПАР) у субъекта, который включает введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития ПАР, молекулы антитела к ИЛ-13.
30. Способ лечения или предотвращения поздней астматической реакции (ПАР) у субъекта, который включает:
введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития ПАР, молекулы антитела к ИЛ-13 в дозировке, режиме или путем введения, определенными при помощи способа по п.2.
D
-7
31. Способ по любому из пп.26-30, отличающийся тем, что указанная молекула антитела к ИЛ-13 включает последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина и последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина, которые образуют антигенсвязывающий участок, который связывает ИЛ-13 с K менее 10 М, причем указанное антитело обладает одним или более из следующих свойств:
(а) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина включает ГВУ3 тяжелой цепи, который отличается менее чем на 3 замены аминокислот от ГВУ3 тяжелой цепи mAb MJ2-7;
(б) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина включает ГВУ легкой цепи, который отличается менее чем на 3 замены аминокислот от соответствующего ГВУ легкой цепи mAb MJ2-7;
(в) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность, кодируемую нуклеиновой кислотой, которая гибридизируется в условиях высокой жесткости с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 или V2.11;
(г) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность, кодируемую нуклеиновой кислотой, которая гибридизуется в условиях высокой жесткости с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11;
(д) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина, по меньшей мере, на 90% идентична вариабельному домену тяжелой цепи V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 или V2.11;
(е) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина, по меньшей мере, на 90% идентична вариабельному домену легкой цепи V2.11;
(ж) молекула антитела конкурирует с mAb MJ2-7 за связывание с ИЛ-13 человека;
(з) молекула антитела контактирует с одним или более остатками аминокислот молекулы ИЛ-13, выбранными из группы, включающей остатки 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127, и 128 из SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:178;
(и) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи имеет ту же самую каноническую структуру, что и mAb MJ2-7 в гипервариабельных петлях 1, 2 и/или 3;
(к) последовательность вариабельного домена легкой цепи имеет ту же самую каноническую структуру, что и mAb MJ2-7 в гипервариабельных петлях 1, 2 и/или 3; и
(л) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и/или вариабельного домена легкой цепи имеет каркасные участки КУ1, КУ2 и КУ3 из сегментов VH, кодируемых генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9 соответственно, или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную сегментам VH, кодируемым генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9.
32. Способ лечения нарушения, связанного с ИЛ-13, у субъекта, который включает:
введение субъекту, страдающему или имеющему риск развития связанного с ИЛ-13 нарушения, одной или более базовых доз молекулы антитела к ИЛ-13.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанная базовая доза составляет от примерно 75 до примерно 500 мг.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанная базовая доза составляет примерно 75 мг, 100 мг, 200 мг или 225 мг.
35. Способ по любому из пп.32-34, отличающийся тем, что указанную базовую дозу вводят субъекту приблизительно каждую неделю, приблизительно каждые 2 недели, приблизительно каждые 3 недели, приблизительно каждые 4 недели или приблизительно каждый месяц.