ANTI-CXCR4 АНТИТЕЛА И КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВО

1. Изолированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с рецептором хемокина 4 (CXCR4) и содержит:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий (i) VH CDR1, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 113, 114, 108, 109, 115, 116, 117, 121 и 122; (ii) VH CDR2, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 162, 128, 110, 111, 118, 119, 154, 123, 158, 124, 159, 125, 160, 126, 161, 127, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 155, 129, 156, и 130, и, (iii) VH CDR3, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 112, и 120; и/или;
b) вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий (i) VL CDR1, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 144, 131, 135, 138, 141, 142, 143, 146, 147, 148, 149, 150, и 151; (ii) VL CDR2, выбранный из группы, состоящей из 145, 132, 136, и 152; и (iii) VL CDR3, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 139, 133, 137, 140, и 153.
2. Изолированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с CXCR4 и содержит:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий участки определения комплементарности, выбранный из группы, состоящей из (i) VH CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 107, 113, 114, 108, 109, 115, 116, 117, 121 или 122; (ii) VH CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 162, 128, 110, 111, 118, 119, 154, 123, 158, 124, 159, 125, 160, 126, 161, 127, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 155, 129, 156 или 130, и; (iii) VH CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 112 или 120; и/или
b) вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий участки определения комплементарности, выбранный из группы, состоящей из (i) VL CDR1 содержащий последовательность SEQ ID NO: 144, 131, 135, 138, 141, 142, 143, 146, 147, 148, 149, 150 или 151; (ii) VL CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO 145, 132, 136 или 152; и (iii) VL CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 139, 133, 137, 140 или 153.
3. Изолированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с CXCR4 и содержит:
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
1
1
1
a) вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий (i) VL CDR1, содержащий последовательность XSXXSLFNSXXRKNYLX, где X означает R или К; Х означает S или А; Х означает W, N или Q; Х означает Н или R; Х означает Т или F; и/или Х означает A, L, N или М (SEQ ID NO: 151); (ii) VL CDR2, содержащий последовательность WASARXS где X означает G или Е (SEQ ID NO: 152), и (iii) VL CDR3, содержащий последовательность KQSFXLRT, где Х означает N или R (SEQ ID NO: 153); и/или
b) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий (i) VH CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 107, 108, 109, 113 или 114; (ii) VH CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 157 и (iii) VH CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 112.
4. Изолированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с CXCR4 и содержит:
последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащую:
1
2
3
4
5
6
7
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVXIRHKXNXXT XEYSTXX
8
9
10
11
12
13
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
XGRFTISRDXSKNXLYLQMNSLXXEDTAVYYCAXDLPGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 106), где означает G или S; X означает V или A; X означает G, F, К, V, T, L или I; X означает E или Y; X означает T или R; X означает W или S; X означает D или V; Xозначает К, T или R; Х означает D или N; Х означает Т или S; Х означает R или К; Х означает А или Т; и/или Х означает К или R.
5. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которое связывается с рецептором хемокина 4 (CXCR4), выбранное из группы, состоящей из следующих:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107, 113 или 114; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 или 128 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
b) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 115, 116, 117, 121 или 122; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 118 или 119, и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 120, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 135; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 136 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 137;
c) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107, 108, 109, 113 или 114; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 110 или 111 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 131; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 133;
d) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107, 108, 109, 113 или 114; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 154 или 123 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139; и
e) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107, 108, 109, 113 или 114; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 157 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112 и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 151; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 152 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 153.
6. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 выбранное из группы, состоящей из следующих.
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
b) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 115; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 118 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 120, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 135; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 136 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 137;
c) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 110 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 131; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 133;
d) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 154 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139; и
e) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 157 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 151; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 152 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 153.
7. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которое связывается с рецептором хемокина 4 (CXCR4), выбранное из группы, состоящей из следующих:
а) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
b) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
c) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 150; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
d) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 141; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
e) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144, VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
f) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 147; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
g) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 159 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
h) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 160 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
i) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 161 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
j) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
k) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 163 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
I) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 164 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
m) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 165 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
o) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 166 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
p) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 167 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
q) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 168 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
r) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 168 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
s) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 163 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
t) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
u) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
v) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 163 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139; and
w) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело содержит: вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий три CDR с последовательностями SEQ ID NO: 107, 162 и 112.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело содержит: вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий три CDR с последовательностями SEQ ID NO: 144, 145 и 139.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело содержит:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий три CDR с последовательностями SEQ ID NO: 107, 162 и 112; и
b) вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий три CDR с последовательностями SEQ ID NO: 144, 145 и 139.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, где антитело содержит: вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий VH CDR1, VH CDR2 и VH CDR3 из VH участка последовательности SEQ ID NO: 33.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, где антитело содержит: вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий VL CDR1, VL CDR2 и VL CDR3 из VL участка последовательности SEQ ID NO: 73.
13. Изолированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, где антитело содержит:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий VHCDR1, VHCDR2 и VHCDR3 из VH участка последовательности SEQ ID NO: 33; и
b) вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3 из VL участка последовательности SEQ ID NO: 73.
14. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6 выбранное из группы, состоящей из следующих:
a) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательности SEQ ID NO: 33 и VL участок последовательности SEQ ID NO: 73;
b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательности SEQ ID NO: 13 и VL участок последовательности SEQ ID NO: 15;
c) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательности SEQ ID NO: 5 и VL участок последовательности SEQ ID NO: 7;
d) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательности SEQ ID NO: 21 и VL участок последовательности SEQ ID NO: 47; и
e) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательности SEQ ID NO: 106 и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132; и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139.
15. Изолированное антитело или его антигенный фрагмент по п. 14, где антитело или его антигенный фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью, которая на как минимум 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 33, и вариабельный участок легкой цепи с аминокислотной последовательностью, которая на как минимум 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 73.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 14, где антитело содержит:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH) с последовательностью SEQ ID NO: 33; и/или
b) вариабельный участок легкой цепи (VL) с последовательностью SEQ ID NO: 73.
17. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 8, где антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи (VH), полученный с помощью вектора экспрессии с АТСС номером доступа РТА-121353.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 9, где антитело содержит вариабельный участок легкой цепи (VL), полученный с помощью вектора экспрессии с АТСС номером доступа РТА-121354.
19. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 которое связывается с рецептором хемокина 4 (CXCR4), выбранное из группы, состоящей из следующих:
a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112 and вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
b) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
c) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 150; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
d) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 141; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
e) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO. 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
f) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 147; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
g) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 159 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
h) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 160 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
i) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 161 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
j) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
k) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 163 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
l)VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 164 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
m) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 165 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
n) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 166 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
o) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 167 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
p) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 168 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
q) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 168 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 138; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 132 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
r) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 163 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140;
s) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 158 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
t) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139;
u) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 163 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139; та
v) VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 140.
20. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает CXCR4, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конкурирует за связывание с CXCR4 и/или связывается с тем же эпитопом CXCR4, что и антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-19.
21. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 20, где указанное антитело содержит VH участок, содержащий VH CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 107; VH CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 162 и VH CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 112, и VL участок, содержащий VL CDR1 с последовательностью SEQ ID NO: 144; VL CDR2 с последовательностью SEQ ID NO: 145 и VL CDR3 с последовательностью SEQ ID NO: 139.
22. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело является гуманизированным, химерным, CDR-привитым или рекомбинантным человеческим.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело не канинизировано или фелинизировано.
24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело содержит метку, содержащую глутамин донор ацила, сконструированную в определенном месте.
25. Конъюгат антитело-лекарство формулы:
Ab-(T-L-D),
где (a) Ab означает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с рецептором хемокина 4 (СХС4);
(b) Т означает метку, содержащую глутамин донор ацила, которая может быть необязательно включена;
(c) L означает линкер, и
(d) D означает лекарство.
26. Конъюгат антитело-лекарство по п. 25, где Ab выбирают из группы, состоящей из следующих:
a) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 107, 162 и 112, и VL участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 144, 145 и 139;
b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 115, 118 и 120, и VL участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 135, 136 и 137;
c) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 107, 110 и 112, и VL участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 131, 132 и 133;
d) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 107, 154 и 112, и VL участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 138, 132 и 139;
e) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 107, 157 и 112, и VL участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 151, 152 и 153;
f) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательность SEQ ID NO: 33, и VL участок последовательность SEQ ID NO: 73,
g) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательность SEQ ID NO: 13 и VL участок последовательность SEQ ID NO: 15;
h) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательность SEQ ID NO: 5 и VL участок последовательность SEQ ID NO: 7; and
i) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок последовательность SEQ ID NO: 21 и VL участок последовательность SEQ ID NO: 47.
27. Конъюгат антитело-лекарство по п. 25, где Ab означает гуманизированное, гибридное, CDR-привитое, или рекомбинантное человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
28. Конъюгат антитело-лекарство по п. 25, где Т выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 171, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 172, 173, 102, 103 и LLQ.
29. Конъюгат антитело-лекарство по п. 25, где Т выбирают из группы, состоящей из любой из SEQ ID NO: 91, 92 и 102.
30. Конъюгат антитело-лекарство по п. 25, где L выбирают из группы, состоящей из ацетил-лизин-валин-цитруллин-р-аминобензилоксикарбонил (AcLys-VC-PABC), амино PEG6-пропионил, малеимидокапроновый-валин-цитруллин-р-аминобензилоксикарбонил (vc) и малеимидокапроил (mc).
31. Конъюгат антитело-лекарство по п. 29, где L означает ацетил-лизин-валин-цитруллин-р-аминобензилоксикарбонил (AcLys-VC-PABC).
32. Конъюгат антитело-лекарство или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 25, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конъюгированно с лекарством, где D выбирают из группы, состоящей из следующих: цитотоксический агент, иммуномодулирующий агент, визуализирующее средство, терапевтический протеин, биополимер и олигонуклеотид.
33. Конъюгат антитело-лекарство по п. 32, где D означает цитотоксический агент.
34. Конъюгат антитело-лекарство по п. 33, где цитотоксический агент выбирают из группы, состоящей из следующих: антрациклин, ауристатин, камптотецин, комбретастатин, доластатин, дуокармицин, энедиин, гелданамицин, димер индолино-бензодиазепин, маутанзин, пуромицин, пирролобензодиазепиновый димер, таксан, алкалоид барвинка, тубулизин, гемиастерлин, сплайсеостатин, пладиенолид и калихеамицин.
35. Конъюгат антитело-лекарство по п. 34, где цитотоксический агент означает ауристатин.
36. Конъюгат антитело-лекарство по п. 35, где ауристатин выбирают из группы, состоящей из 0101 (2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид), MMAD (Монометил Ауристатин D или монометил доластатин 10 и 8261 (2-Метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-фенилэтил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид).
37. Конъюгат антитело-лекарство по любому из пп. 25-36, где конъюгат выбирают из группы, состоящей из следующих:
a) Ab-LLQGA (SEQ ID NO: 91)-(ацетил-лизин-валин-цитруллин-р-аминобензилоксикарбонил (AcLys-VC-PABC))-0101;
b) Ab-LLQGA (SEQ ID NO: 91)-(AcLys-VC-PABC)-MMAD;
1
2
3
4
c) Ab-LLQXXXXX5 (SEQ ID NO: 102)-(AcLys-VC-PABC)-0101;
1
2
3
4
5
d) Ab-LLQXXXXX (SEQ ID NO: 102)-(AcLys-VC-PABC)-MMAD;
e) Ab-GGLLQGA (SEQ ID NO: 92)-(AcLys-VC-PABC)-0101; и
f) Ab-GGLLQGA (SEQ ID NO: 92)-(AcLys-VC-PABC)-MMAD.
38. Конъюгат антитело-лекарство по п. 37, где Ab означает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий VH участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 107, 162 и 112, и VL участок, включающий последовательности CDR SEQ ID NO: 144, 145 и 139.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-24 или конъюгат по любому из пп. 25-38 и фармацевтически приемлемый носитель.
40. Изолированный полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-24.
41. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 40.
42. Изолированная клетка-хозяин рекомбинантно продуцирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-24.
43. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 42 в условиях, приводящих к продуцированию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и изолирование антитела или его антиген-связывающего фрагмента из клетки-хозяина или культуральной среды.
44. Способ лечения расстройства, ассоциированного с экспрессией CXCR4 у субъекта, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества фармацевтической композиции по п. 39.
45. Способ по п. 44, где расстройство означает рак.
46. Способ по п. 45, где рак означает гематологический рак.
47. Способ по п. 45, где рак означает В-клеточный или Т-клеточный лейкоз.
48. Способ по п. 44, где рак выбирают из группы, состоящей из следующих, острая лимфоцитарная лейкемия (ALL), острая миелоидная лейкемия (AML), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), множественная миелома (ММ), неходжкинская лимфома (NHL), Ходжкинская лимфома, мантийноклеточная лимфома (MCL), фолликулярная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема (WM), В-клеточная лимфома и диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL).
49. Способ по п. 45, где рак выбирают из группы, состоящей из следующих: рак мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, хориокарцинома, толстого кишечника, пищевода, желудка, глиобластома, головы и шеи, почек, легких, рта, яичников, поджелудочной железы, простаты и кожи.
50. Способ снижения роста или прогрессирования опухоли у субъекта, который имеет опухоль экспрессирующую CXCR4, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества фармацевтической композиции по п. 39.
51. Способ снижения количества метастазов раковых клеток, експрессирующих CXCR4, у субъекта, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества фармацевтической композиции по п. 39.
52. Способ индуцирования регрессии опухоли у субъекта, который имеет опухоль экспрессирующую CXCR4, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества фармацевтической композиции по п. 39.
53. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-24 или конъюгат антитело-лекарство по любому из пп. 25-38 для применения в выявлении, диагностике и/или лечении расстройства, ассоциированного с экспрессией CXCR4.
54. Применение изолированного антитела по любому из пп. 1-24 или конъюгата антитело-лекарство по любому из пп. 25-38 в производстве лекарственного средства для лечения расстройства, ассоциированного с экспрессией CXCR4.