СПОСОБЫ И СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ МОЖНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ ДЛЯ СИНТЕЗА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ОРЕКСИНА-2

1. Способ получения соединения формулы I
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил замещен 1-3 раза галогеном или галогенСалкилом,
включающий стадии
i) обеспечения композиции, содержащей соединение формулы II
где Ar является таким, как указано выше, и органический растворитель, где температура указанной композиции составляет от -30 до 40°С; и
ii) добавления к указанной композиции гидридного восстанавливающего агента, где указанный агент восстанавливает указанное соединение формулы II до указанного соединения формулы I,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы I.
2. Способ по п. 1, где Ar замещен 1 раз галогеном, выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
3. Способ по п. 1 или 2, где температура указанной композиции составляет от -30 до 30°С.
4. Способ по п. 1 или 2, где температура указанной композиции составляет от -30 до 10°С.
5. Способ по п. 1 или 2, где температура указанной композиции составляет от -10 до 0°С.
6. Способ по п. 1 или 2, где температура указанной композиции составляет от -10 до -5°С.
7. Способ по п. 1 или 2, где органический растворитель представляет собой ароматический углеводородный растворитель, алифатический углеводородный растворитель, галогенированный углеводородный растворитель или эфирный растворитель.
8. Способ по п. 1 или 2, где указанный органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран или толуол.
9. Способ по п. 1 или 2, где указанный органический растворитель представляет собой смесь тетрагидрофурана и 2-метилтетрагидрофурана.
10. Способ по п. 1 или 2, где указанный гидридный восстанавливающий агент выбирают из группы, состоящей из: боргидрида натрия, боргидрида лития, литийалюминийгидрида, литийтрибутоксиалюминийгидрида, диизобутилалюминийгидрида, боргидрида цинка и литийтриэтилборгидрида.
11. Способ по п. 1 или 2, где указанный гидридный восстанавливающий агент представляет собой боргидрид лития или триэтилборгидрид лития.
12. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий стадию смешивания композиции после указанной стадии добавления в течение промежутка времени от 12 до 24 ч.
13. Способ по п. 11, дополнительно включающий стадию гашения реакции восстановления путем добавления к указанной композиции слабой водной кислоты.
14. Способ по п. 13, где указанная слабая водная кислота представляет собой лимонную кислоту, EDTA или винную кислоту.
15. Способ по п. 13, где указанная слабая водная кислота представляет собой лимонную кислоту.
16. Способ по п. 1 или 2, где соединение формулы II имеет абсолютную стереохимию формулы IIa
17. Способ по п. 16, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IIa по меньшей мере 80%.
18. Способ по п. 16, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IIa по меньшей мере 85%.
19. Способ по п. 16, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IIa по меньшей мере 90%.
20. Способ по п. 16, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IIa по меньшей мере 95%.
21. Способ по п. 16, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IIa по меньшей мере 98%.
22. Способ по п. 1, где соединение формулы II представляет собой соединение
23. Способ по п. 1 или 2, где соединение формулы I имеет абсолютную стереохимию формулы Ia
24. Способ по п. 23, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы Iа по меньшей мере 80%.
25. Способ по п. 23, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы Iа по меньшей мере 85%.
26. Способ по п. 23, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы Iа по меньшей мере 90%.
27. Способ по п. 23, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы Iа по меньшей мере 95%.
28. Способ по п. 23, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы Iа по меньшей мере 98%.
29. Способ по п. 1, где соединение формулы I представляет собой
30. Соединение формулы III
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Cалкила, Салкокси и галогенСалкила.
31. Соединение по п. 30, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
32. Соединение по п. 30, где указанное соединение представляет собой
33. Способ получения соединения формулы III
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Салкокси и галогенСалкила,
включающий взаимодействие смеси из
i) соединения формулы Ia
где Ar является таким, как указано выше,
ii) винилацетата,
iii) липазы и
iv) органического растворителя,
в течение промежутка времени от 5 до 36 ч с получением, таким образом, соединения формулы III.
34. Способ по п. 33, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
35. Способ по п. 33 или 34, где указанный органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, эфирный растворитель, ацетон или ацетонитрил.
36. Способ по п. 33 или 34, где стадию взаимодействия осуществляют в течение промежутка времени от 7 до 18 ч.
37. Способ по п. 33 или 34, где указанная липаза представляет собой липазу Candida Antarctica.
38. Способ по п. 33 или 34, где указанная липаза представляет собой липазу Candida Antarctica В, присоединенную к акриловой смоле.
39. Способ по п. 33 или 34, дополнительно включающий стадию фильтрования полученной смеси после осуществления указанного взаимодействия до получения фильтрата, и концентрирования фильтрата до получения концентрированного фильтрата.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий стадию промывки концентрированного фильтрата водой или водой, содержащей соль.
41. Способ по п. 39, дополнительно включающий стадию промывки концентрированного фильтрата 15-20% раствором NaCl в воде.
42. Соединение формулы IV
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Cалкила, Cалкокси и галогенСалкила; и
1
R представляет собой уходящую группу.
43. Соединение по п. 42, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
44. Соединение по п. 42 или 43, где уходящая группа представляет собой уходящую группу сложного сульфонатного эфира, выбранного из группы, состоящей из мезилата, тозилата, нозилата, бензолсульфоната и брозилата.
45. Соединение по п. 42 или 43, где уходящая группа представляет собой мезилат.
46. Соединение по п. 42 или 43, где уходящая группа представляет собой тозилат.
47. Соединение по п. 42, где указанное соединение представляет собой
48. Соединение по п. 42 или 43, где соединение формулы IV имеет абсолютную стереохимию формулы IVa
49. Соединение по п. 48, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 80%.
50. Соединение по п. 48, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 85%.
51. Соединение по п. 48, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 90%.
52. Соединение по п. 48, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 95%.
53. Соединение по п. 48, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 98%.
54. Способ получения соединения формулы IV
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Cалкила, Салкокси и галогенСалкила; и
1
R представляет собой уходящую группу сложного сульфонатного эфира,
включающий взаимодействие соединения формулы III
где Ar является таким, как указано выше,
с соединением, выбранным из группы, состоящей из тозилхлорида, мезилхлорида, нозилхлорида, толуолсульфонилхлорида, толуолсульфонового ангидрида и метансульфонового ангидрида, где указанное взаимодействие осуществляют в органическом растворителе в присутствии основания,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы IV.
55. Способ по п. 54, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
56. Способ по п. 54 или 55, где указанное взаимодействие осуществляют в течение промежутка времени от 10 мин до 2 ч.
57. Способ по п. 54 или 55, где указанное основание представляет собой органический амин или карбонат натрия.
58. Способ по п. 54 или 55, где указанное основание представляет собой органический амин, выбранный из группы, состоящей из триэтиламина, диизопропилэтиламина и DBU (1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен).
59. Способ по п. 54 или 55, где указанное основание представляет собой пиридин.
60. Способ по п. 54 или 55, где указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, толуола, ацетонитрила и этилацетата.
61. Способ по п. 54 или 55, где указанный органический растворитель представляет собой дихлорметан.
62. Способ по п. 54 или 55, где указанный органический растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
63. Способ по п. 54, где указанное соединение формулы III представляет собой
64. Способ по п. 54 или 55, где указанное соединение формулы IV имеет абсолютную стереохимию формулы IVa
65. Способ по п. 64, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 80%.
66. Способ по п. 64, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 85%.
67. Способ по п. 64, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 90%.
68. Способ по п. 64, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 95%.
69. Способ по п. 64, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 98%.
70. Способ получения соединения формулы V
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, Cалкила, Салкокси и галогенСалкила; и
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкокси и гидроксиСалкила,
включающий стадии:
а) перемешивания смеси, состоящей из
i) соединения формулы IV
где Ar является таким, как указано выше,
1
R представляет собой уходящую группу,
ii) замещенного пиримидина формулы VI
2
3
где R и R являются такими, как указано выше;
iii) основания и
iv) органического растворителя,
при температуре от 65-70°С, в течение промежутка времени от 1 до 12 ч; и затем
b) взаимодействия указанной смеси с водным основанием в течение промежутка времени от 2 до 20 ч,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы V.
71. Способ по п. 70, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
2
3
1-6
72. Способ по п. 70 или 71, где R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и Cалкила.
73. Способ по п. 70 или 71, где основание на стадии а) представляет собой карбонат цезия или DBU (1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен).
74. Способ по п. 70 или 71, где водное основание на стадии b) представляет собой водный гидроксид или карбонат.
75. Способ по п. 70 или 71, где водное основание на стадии b) представляет собой водный гидроксид натрия.
76. Способ по п. 70 или 71, где водное основание на стадии b) представляет собой водный гидроксид калия.
77. Способ по п. 70 или 71, где указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из: ацетонитрила, ацетона, этилацетата и тетрагидрофурана.
78. Способ по п. 70 или 71, где соединение формулы IV имеет абсолютную стереохимию формулы IVa
79. Способ по п. 78, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 80%.
80. Способ по п. 78, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 85%.
81. Способ по п. 78, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 90%.
82. Способ по п. 78, где соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 95%.
83. Способ по п. 78, где указанное соединение имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 98%.
84. Способ получения соединения формулы VI
2
3
1-6
где R и R каждый независимо представляют собой Салкил, включающий стадии нагревания смеси, состоящей из:
i) соединения формулы В
2
3
где R и R являются такими, как указано выше; и
4
1-6
R представляет собой Салкил,
ii) алкоксидной или гидроксидной соли,
iii) тиола и
iv) органического растворителя,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы VI.
85. Способ по п. 84, где указанное нагревание происходит до температуры от 50 до 140°С.
86. Способ по п. 84, где указанное нагревание включает кипячение указанной смеси.
87. Способ по п. 84, где указанное нагревание включает кипячение с обратным холодильником указанной смеси.
88. Способ по любому из пп. 84-87, где указанное нагревание происходит в течение промежутка времени от 5 до 50 ч.
89. Способ по любому из пп. 84-87, где указанная алкоксидная соль представляет собой этоксидную, трет-бутоксидную, 3-метил-3-пентоксидную или 7-амилоксидную соль.
90. Способ по любому из пп. 84-87, где указанная алкоксидная соль представляет собой трет-бутоксидную соль.
91. Способ по любому из пп. 84-87, где указанный алкоксид представляет собой трет-бутоксид калия.
92. Способ по любому из пп. 84-87, где указанный тиол представляет собой 1-декантиол или 1-додекантиол.
93. Способ по любому из пп. 84-87, где указанный органический растворитель представляет собой N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, изобутанол.
94. Способ по любому из пп. 84-87, где указанный органический растворитель представляет собой 1-бутанол.
95. Способ получения соединения формулы В
2
3
где R и R каждый представляют собой метил; и
4
1-6
R представляет собой Салкил,
включающий смешивание
i) соединения формулы А
4
где R является таким, как указано выше,
ii) триметилалюминия,
iii) палладиевого катализатора и
iv) органического растворителя,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы В.
96. Способ по п. 95, где указанный палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
97. Способ по п. 95 или 96, где указанный органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран.
98. Способ по п. 95 или 96, где указанную стадию смешивания осуществляют в течение промежутка времени от 12 до 48 ч.
99. Способ по п. 95 или 96, где указанную стадию смешивания осуществляют при температуре от 20 до 110°С.
100. Способ по п. 95 или 96, дополнительно включающий стадию гашения реакции водой, содержащей основание.
101. Способ по п. 100, где указанное основание представляет собой гидроксид натрия.
102. Способ по п. 95 или 96, дополнительно включающий стадию обработки указанного соединения формулы В раствором, содержащим хлористый водород и спирт, до получения указанного соединения формулы В в виде хлористо-водородной соли.
103. Способ по п. 102, где указанный спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропилового спирта, н-бутанола, амилового спирта, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутилкарбитолацетата, глицерина и их комбинаций.
104. Способ по п. 102, где указанный спирт представляет собой изопропиловый спирт.
105. Способ получения соединения формулы В
2
3
1-6
где R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и Салкила; и
4
1-6
R представляет собой Салкил;
включающий смешивание
i) соединения формулы А
4
где R является таким, как указано выше,
ii) никелевого катализатора,
iii) алкилмагнийгалогенида и
iv) органического растворителя,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы В.
2
3
2
2
2
106. Способ по п. 105, где указанный никелевый катализатор выбирают из группы, состоящей из: Ni(acac), Ni(PPh)Cl или Ni(dppp)Cl.
2
107. Способ по п. 105, где указанный никелевый катализатор представляет собой Ni(dppp)Cl.
108. Способ по любому из пп. 105-107, где указанный алкилмагнийгалогенид представляет собой метилмагнийхлорид.
109. Способ по любому из пп. 105-107, где указанный органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран.
110. Способ по любому из пп. 105-107, где указанное перемешивание осуществляют в течение промежутка времени от 6 до 36 ч.
111. Способ по любому из пп. 105-107, где указанное перемешивание осуществляют при температуре от 10 до 30°С.
112. Способ по любому из пп. 105-107, дополнительно включающий стадию гашения реакции водой, содержащей кислоту.
113. Способ по п. 112, где указанная кислота представляет собой лимонную кислоту.
114. Способ по п. 112, дополнительно включающий стадию добавления гидроксида аммония после указанной стадии гашения.
115. Способ по любому из пп. 105-107, где указанный способ дополнительно включает взаимодействие соединения формулы В с раствором, содержащим хлористый водород и спирт, до получения указанного соединения формулы В в виде хлористо-водородной соли.
116. Способ по п. 115, где указанный спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропилового спирта, н-бутанола, амилового спирта, этиленгликоля, пропиленгликоль, бутилкарбитолацетата, глицерина и их комбинаций.
117. Способ по п. 115, где указанный спирт представляет собой изопропиловый спирт.
118. Способ получения соединения формулы VII
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Cалкила, Салкокси и галогенСалкил; и
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, Cалкила, галогенСалкила, Салкокси и гидроксиСалкила,
включающий стадии:
а) окисления соединения формулы V
2
3
где Ar, R и R являются такими, как указано выше,
первым окисляющим агентом, до получения альдегида формулы VIII
2
3
где Ar, R и R являются такими, как указано выше; и затем
b) окисления указанного альдегида формулы VIII вторым окисляющим агентом,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы VII.
119. Способ по п. 118, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
2
3
1-6
120. Способ по п. 118 или 119, где R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и Салкила.
121. Способ по п. 118 или 119, где первый окисляющий агент представляет собой гипохлорит натрия.
122. Способ по п. 121, где указанную стадию окисления а) катализируют эффективным количеством 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO).
123. Способ по п. 118 или 119, где второй окисляющий агент представляет собой хлорит натрия.
124. Способ по п. 118 или 119, где первый окисляющий агент и второй окисляющий агент являются одинаковыми.
125. Способ по п. 118 или 119, где первый окисляющий агент и второй окисляющий агент отличаются друг от друга.
126. Способ по п. 118 или 119, где указанную стадию окисления а) и/или стадию b) осуществляют в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, толуола, ацетонитрила и этилацетата.
127. Способ по п. 126, где указанный органический растворитель представляет собой толуол.
128. Способ получения соединения формулы VII
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Cалкила, Салкокси и галогенСалкила; и
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкокси и гидроксиСалкила,
включающий: окисление соединения формулы V
2
3
где Ar, R и R являются такими, как указано выше,
гипохлоритом натрия и хлоритом натрия,
с получением, таким образом, указанного соединения формулы VII.
129. Способ по п. 128, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
2
3
1-6
130. Способ по п. 128 или 129, где R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и Cалкила.
131. Способ по п. 128 или 129, где указанное окисление гипохлоритом натрия и хлоритом натрия осуществляют одновременно.
132. Способ по п. 128 или 129, где указанное окисление катализируют эффективным количеством 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO).
133. Способ получения соединения формулы IX
1-6
1-6
1-6
где Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Cалкокси и галогенСалкила;
2
3
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкокси и гидроксиСалкила; и
Ar′ представляет собой группу пиридина
4
1-6
1-6
1-6
1-6
где R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, Cалкила, Салкокси и (Салкокси) Салкила;
5
1-6
1-6
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, Салкила и галогенСалкила; и
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена, Cалкила, галогенСалкила, Салкокси, (Салкокси) Салкила и циано;
включающий стадии взаимодействия соединения формулы VII
2
3
где Ar, R и R являются такими, как указано выше,
с соединением формулы X
4
5
6
где R, R и R являются такими, как указано выше,
причем указанное взаимодействие осуществляют в органическом растворителе в присутствии органического амина и агента сочетания амидов,
с получением указанного соединения формулы IX.
134. Способ по п. 133, где Ar является незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.
2
3
1-6
135. Способ по п. 133 или 134, где R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и Cалкила.
136. Способ по п. 133 или 134, где указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из: N,N-диметилформамида (ДМФ), N-диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона (NMP), ацетона, толуола, ацетонитрила и дихлорметана.
137. Способ по п. 133 или 134, где указанный агент сочетания амидов представляет собой алкилфосфоновый ангидрид.
138. Способ по п. 133 или 134, где указанный агент сочетания амидов представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
139. Способ по п. 133 или 134, где указанный агент сочетания амидов представляет собой три-н-пропилфосфоновый ангидрид.