СПОСОБЫ И ПРОДУКТЫ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА ЖЕЛУДКА, СВЯЗАННОГО С АТРОФИЧЕСКИМ ГАСТРИТОМ
METHODS AND PRODUCTS FOR DIAGNOSTICS OF AUTOIMMUNE DISEASES AND GASTRIC CANCER, ASSOCIATED WITH ATROPHIC GASTRITIS

Настоящее изобретение относится к способам и продуктам для исследования субъекта, у которого присутствуют симптомы и/или биомаркеры, указывающие на аутоиммунное заболевание и/или атрофический гастрит.
Пациенты, страдающие аутоиммунными заболеваниями, имеют повышенный риск атрофического гастрита слизистой оболочки желудка, сопряженный с повышенным риском рака желудка и некоторых других заболеваний, таких как заболевания, связанные с дефицитом витамина В12, цинка, железа и кальция и сопутствующей инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori).
Атрофический гастрит является хроническим гастритом, который поражает корпоральную слизистую оболочку. Гистологически он характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки желудка с потерей железистых клеток и заменой их на эпителий кишечного типа и фиброзную ткань. Клинически он характеризуется гипо- или ахлоргидрией и потерей внутреннего фактора (желудочного мукопротеида), что приводит к злокачественной анемии (болезни Аддисона-Бирмера). Биомаркером злокачественной анемии, который применяют в настоящее время, является присутствие аутоантител к париетальным клеткам желудка (AGPA), антигену Н париетальных клеток, К-АТФазе и внутреннему фактору. Только около 65% пациентов с гастритом и инфекцией Н. pylori являются AGPA положительными. В норме с возрастом происходит увеличение частоты AGPA положительных случаев до 2 до 8%. Вследствие этого, AGPA тест не является достаточно чувствительным и специфичным для диагностики атрофического гастрита и связанных с ним рисков, таких как рак желудка и возможные родственные аутоиммунные заболевания.
Причины аутоиммунных заболеваний остаются еще неясными: считают, что некоторые из них являются заболеваниями, обусловленными тучностью, или ею провоцируемыми. Например, известна связь артрита и ожирения, а Всемирная Организация Здравоохранения считает артрит наиболее распространенным заболеванием в развитых странах. Большинство аутоиммунных заболеваний, возможно, являются результатами стечения многих обстоятельств, например, генетической предрасположенности, которая проявляется при инфекции. Заболевания полностью аутоимунной этиологии включают: острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева-Штрюмппелля-Мари), синдром антифосфолипидного антитела, сахарный диабет типа 1, синдром Гудпасчура, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, пемфигус (обыкновенная пузырчатка), ревматоидный артериит, синдром Шегрена и темпоральный артериит. Заболеваниями с полной или частичной аутоиммунной этиологией являются, например, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоимунная овариопексия, глютеновая болезнь, болезнь Крона, пемфигус, связанный с беременностью, болезнь Кавасаки, опсоклонус-миоклонус синдром, ретробульбарный неврит, тироидит Орда, злокачественная анемия (болезнь Аддисона - Бирмера). первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, аутоимунная гемолитическая анемия, связанная с антителами «теплого» типа и грануломатоз Вегенера.
Большинство указанных аутоиммунных заболеваний могут сопутствовать атрофическому гастриту слизистой оболочки желудка с высоком риском рака желудка и некоторых других заболеваний, таких как Helocobacter pylori, а также заболеваний, связанных с дефицитом витамина В12, цинка, железа и кальция.
Вследствие этого имеется потребность в создании способов надежной диагностики и скрининга для выявления атрофического гастрита у субъектов с симптоматическим и асимптоматическим аутоиммунным заболеванием.
Целью настоящего изобретения является решение по меньшей мере некоторых проблем, существующих в данной области техники. В частности, целью настоящего изобретения является разработка способа исследования субъекта, страдающего симптоматическим или асимптоматическим аутоиммунным заболеванием. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение способа исследования субъекта, у которого присутствуют симптомы и/или биомаркеры, указывающие на атрофический гастрит. Также цель настоящего изобретения - продукты, предназначенные для применения в указанных способах.
Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является способ исследования субъекта, у которого присутствуют симптомы и/или биомаркеры, указывающее на аутоиммунное заболевание. Более конкретно, целью настоящего изобретения является способ исследования субъекта, у которого присутствуют симптомы и/или биомаркеры, указывающие на присутствие аутоиммунного заболевания, на предмет наличия у указанного субъекта атрофического гастрита. Способ включает измерение количества по меньшей мере одного биомаркера, указывающего на атрофический гастрит. Предпочтительно, указанные биомаркеры выбраны из групп биомаркеров, включащих: 1) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II, гастрин-17 и антитела к Helicobacter pylori, 2) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II, гастрин-17, 3) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II антитела к Helicobacter pylori, 4) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II и 5) пепсиноген I.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа исследования субъекта у которого присутствуют симптомы и/или биомаркеры атрофического гастрита, с целью выявления одного или нескольких аутоиммунных заболеваний. Указанный способ включает обследование указанного субъекта на наличие симптомов и/или биомаркеров, указывающих на присутствие одного или нескольких аутоиммунных заболеваний.
Настоящее изобретение также предлагает комбинацию биомаркеров для изучения биологического образца, содержащего один или несколько биомаркеров, характерных для одного или нескольких аутоиммунных заболеваний и один или несколько биомаркеров, характерных для атрофического гастрита. Биомаркеры для атрофического гастрита предпочтительно выбраны из групп биомаркеров, включющих: 1) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногена I/II, гастрин-17 и антитела к Helicobacter pylori, 2) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II, гастрин-17, 3) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II, антитела к Helicobacter pylori, 4) пепсиноген I, пепсиноген II, отношение пепсиногенов I/II и 5) пепсиноген I.
Кроме того, комбинация биомаркеров (совокупность, панель), которая позволяет выявить наличие атрофического гастрита, может также представлять собой биомаркер одного аутоиммунного заболевания или нескольких аутоиммунных заболеваний.
Указанную панель можно применять целиком у пациентов с ранее неизвестным аутоиммунным статусом или у пациентов, про которых известно, что они страдают аутоиммунными заболеванием, но у которых необходимо проверить биомаркеры других аутоиммунных состояний, а также атрофического гастрита.
Способ согласно настоящему изобретению в основном характеризуется признаками п.1 формулы изобретения.
Биомаркер согласно настоящему изобретению в основном характеризуется признаками п.8 Формулы изобретения и комбинация биомаркеров в основном характеризуется признаками п.9 формулы изобретения.
Инновация GastroPanel and GastroView™. Австралийские медики Barry J.Marshall и J.Robin Warren получили Нобелевскую премию за открытие Helicobacter pylori и выяснение роли этой вновь открытой бактерии в заболеваниях гастритом и язвой желудка (1, 2). Инновация GastroPanel позволяет практикующим врачам извлекать пользу из этих значительных открытий лучше, чем ранее (3-5). Эти два открытия совместно содействуют развитию надежной, этичной и экономичной, основанной на фактах, профилактической медицины.
Открытие роли Н. pylori в развитии гастрита, публикации Финской группы изучения гастрита, профессоров Max Siurala и Pentti Sipponen и сотрудников по хроническому гастриту и атрофическому гастриту в 70-е и 80-е годы помогли профессорам Marshall и Warren понять, что данная инфекция и гастрит связаны с развитием язвенных заболеваний и рака желудка. Исследовательская работа финских врачей, а также итальянской исследовательской группы, возглавляемой профессором Fransesco DiMario, создала предпосылки для понимания вредного действия Н. pylori на слизистую оболочку желудка и формирует фундамент для исследований с помощью GastroPanel (6-13).
Соответственно, исследование с GastroPanel основано на финской школе исследовательской в области гастрита и связанных с ним желудочных заболеваний, основанной на совместной работе с профессором Michael Samloff (11) и инновациях профессора Osmo Suovaniemi, которые глобально повлияли на способы анализа с применением микропланшетов и начиная с 70-х годов применялись очень широко и успешно. Его инновации, среди прочего, повлияли на быстрое и широкомасштабное развитие надежных и безопасных иммунных исследований, не связанных с радиоактивностью, на которых основаны тесты GastroPanel ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) (14).
Биомаркеры GastroPanel. На основании сравнительных гастроскопических исследований и исследований образцов биопсий в биомаркерных исследованиях инновации GastroPanel было подтверждено, что пепсиногены I и II (PGI, PGII), гастрин-17 (G-17) и антитела IgA и igG к Н. pylori дополняют друг друга, образуя диагностическую панель. Антитела IgA и IgG к Н. pylori являются маркерами инфекции Н. pylori; уровень PGI и отношение PGI/PGII являются маркерами функции и структуры corpus mucosa (слизистой оболочки тела желудка); а уровень G-17, обычно измеряемый в крови, взятой натощак, является маркером функции antrum mucosa (слизистой оболочки антрального отдела желудка). Для интерпретации результатов GasroPanel применяют компьютерную программу GastroSoft. Для полноты успеха интерпретации результатов при дополнительном применении программы GastroSoft важно проследить, чтобы биомаркеры GastroPanel (PG I, PG II; G-17 и антитела IgA и IgG к Н. pylori) оценивали для тех же образцов крови (плазмы), в виде панели (совокупности) (3). Исследование с применением GastroPanel предназначено для надежной, этичной и экономичной диагностики и скрининга диспепсии, инфекции H. pylor и атрофического гастрита и связанных с ними рисков (12-23). Эти риски включают рак желудка, пептическую язвенную болезнь и дефицит витамина В12, железа, цинка и кальция. GastroPanel также помогает в оценке развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD) и ее осложнений, таких как эрозивный эзофагит и пищевод Барретта, которые могут привести к раку пищевода. GastroPanel пригодна для диагностики атрофического гастрита, а также для выявления причины атрофического гастрита. Если пациент, у которого на основании уровней PGI, PGI/PGII и G-17 был диагностирован атрофический гастрит, не страдает и не страдал инфекцией H. pylori (на основе исследования антител IgA и IgG к H. pylori и по истории болезни), атрофический гастрит наиболее вероятно вызван аутоиммунным заболеванием.
Биомаркеры GastroView™. Известно, что исследование инфекции H. pylori само по себе не дает возможность постановки диагноза «атрофический гастрит слизистой оболочки желудка», и, кроме того, некоторые тесты H. pylori не являются надежными (смотри Таблицу). Исследование (антител IgA и IgG к H. pylori, PG I и PGII) способом GastroView™ обеспечивает надежное диагностирование инфекции H. pylori и концентрации PG I и PG II в сыворотке или плазме крови (4,5). Этого недостаточно для получения информации о функции и структуре слизистой оболочки желудка в целом. Это связано с тем, что уровень PG I и отношение PGI/PG II выявляют атрофический гастрит только в теле желудка, но не в антральном отделе желудка. Однако нормальные результаты при круглосуточных исследованиях образцов крови (плазмы) взятых у не голодающего пациента с помощью GastroView ™, достаточны для утверждения о том, что слизистая оболочка желудка пациента здорова (отсутствуют инфекция H. pylori и атрофический гастрит). Если результаты показывают отклонения от нормы, это является сильным показанием для проведения верификации и дальнейшего исследования образцов крови (плазмы или сыворотки), взятых натощак с помощью GastroPanel.
Оценка функции и структуры слизистой оболочки антрального отдела желудка с помощью исследования GastroPanel имеет исключительно важное значение, так как атрофический гастрит в большинстве случаев начинается в нижней части желудка (антральном отделе и его углу), из которой он потом может распространиться вверх к телу желудка. Низкие значения для G-17 и антитела IgA и IgG к Н. pylori IgA&IgG являются биомаркерами атрофического гастрита антрального отдела. Пациенты с инфекцией Н. pylori и низким значением G-17 либо страдают атрофическим гастритом антрального отдела и/или так называемым преимущественно антральным гастритом, характеризующимся повышенной кислотностью и высоким риском пептической язвенной болезни. Этим пациентам следует пройти гастроскопическое исследование и исследование образцов биопсий в виду повышенного риска предраковых повреждений или раннего рака антрального отдела желудка. Такие пациенты также имеют повышенный риск заболевания GERD и ее осложнениями.
Атрофия антрального отдела и повышенная секреция кислоты. Тесты GastroPanel обычно проводят на образцах плазмы, взятых натощак (24). Если пациент, с инфекцией Н. pylori и низким уровнем G-17 не желает подвергаться инвазивной гастроскопии, атрофический гастрит антрального отдела может быть подтвержден или исключен исследованием концентрации стимулированного белком G-17 в плазме, в дополнение к исследованию с помощью GastroPanel. При атрофии антрального отдела уровень G-17 натощак низок, ввиду отсутствия G-клеток, и стимулирование белком не в состоянии увеличить уровень G-17. Кислота желудочного сока в свою очередь ингибирует секрецию G-17, но в случаях присутствия только высокой внутрижелудочной кислотности, стимулирование белком существенно повышает уровень G-17 в плазме крови (популяция G клеток в антральном отделе нормальная). Таким образом, становится возможным отличить пациентов с атрофическим гастритом антрального отдела от пациентов, у которых низкая концентрация G-17 натощак полностью обусловлена высокой секрецией кислоты. Если антральный отдел не атрофирован, стимуляция белком увеличивает уровень G-17 в крови до более 5,0 пмоль/л. Если концентрация G-17, стимулированного белком, составляет менее 5,0 пмоль/л и пациент инфицирован Н. pylori, очень вероятно, что пациент страдает атрофическим гастритом слизистой оболочки антрального отдела.
Связь между низким уровнем G-17, атрофией антрального отдела и высокой секрецией кислоты объясняется хорошо известным механизмом физиологической обратной связи между антральным отделом и телом желудка. Пациенты, не инфицированные Н. pylori, с значениями уровня G-17 натощак менее 2,0 пмоль/л, с повышенными уровнями G-17 после стимуляции белком, могут подвергаться риску серьезных осложнений (эрозивный эзофагит и пищевод Барретта), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD). Этот риск значительно увеличивается, если уровень G-17 натощак становится 1,0 пмоль/л или ниже. У таких пациентов уровень PG I является нормальным или высоким (19).
Определение G-17 и последующая ранняя диагностика атрофического гастрита антрального отдела предлагает возможность определять пациентов с повышенным риском рака желудка в антральном отделе желудка и предлагает средства для выявления субъектов с особым риском пептических язвенных заболеваний. Также важно, что диагноз атрофического гастрита, ограниченного телом желудка (низкий уровень PGI и низкое отношение PG I/PG II), подтверждается высоким уровнем G-17. Это обусловлено механизмам физиологической обратной связи между телом желудка и антральным отделом, когда дефицит PGI и соответствующий дефицит секреции кислоты приводит к увеличению выработки и секреции G-17. С другой стороны, низкие уровни G-17 в плазме при низком уровне PGI (и/или низком PGI/PGII отношении) дают возможность выявлять пациентов с наиболее высоким риском рака желудка; то есть тех у которых тяжелый атрофический гастрит распространен и на антральный отдел, и на тело желудка. Эти и некоторые другие изложенные ниже факты демонстрируют, как исключительно важно применять подтвержденную комбинацию PG I и PG II с G-17 и антител IgA и IgG к Н. pylori (инновация GastroPanel).
Гастрин-17 и риск рака желудка и пептической язвенной болезни. Субъект с тяжелым или средней тяжести атрофическим гастритом антрального отдела (низкий уровень G-17 и антител IgA и IgG к Н. pylori) имеет риск заболеть раком желудка, в 18 раз превышающий риск заболеть раком у здорового субъекта. Субъект с тяжелым или средней тяжести атрофическим гастритом тела желудка (низкий уровень PG I и/или низкое отношение PG I/PG II и высокий уровень G-17) имеет риск заболеть раком желудка, "только" в 5 раз превышающий риск заболеть раком у здорового субъекта. Если тяжелый или средней тяжести атрофический гастрит поразил и тело, и антральный отдел желудка, риск развития рака в 90 раз выше (10). Эта информация, среди прочего, помогает понять как, в виду риска рака желудка, исключительно важно (надежно, этично и экономично; lege artists) протестировать G-17.
G-17 также является биомаркером риска пептической язвенной болезни. Распространенность пептических кровоточащих язв, являющихся серьезными осложнениями пептической язвенной болезни, увеличивается благодаря применению терапии NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), эти язвы убивают в Финляндии (население 5,2 миллиона человек) 200-300 человек в год. Для сравнения от рака желудка на продвинутой стадии ежегодно умирают около 400-600 человек. Правильная диагностика пациентов с риском пептической язвенной болезни при помощи GastroPanel помогла бы им избежать ненужных осложнений и даже смерти. Кроме того, считается, что скрининг населения в возрасте свыше 45 лет с применением GastroPanel в Финляндии ежегодно спас бы 250-300 человек от не являющейся неизбежной смерти от рака желудка (пациенты обнаруживались бы на стадии, позволяющей излечение) (11).
Асимптоматические GERD и NERD по сравнению с ERD. Исследование с помощью GastroPanel также идентифицирует асимптоматических пациентов (приблизительно одна третья часть пациентов больных GERD), которые имеют риск осложнений GERD, и улучшает точность диагностики пациентов больных GERD. Среди пациентов больных GERD с симптомами изжоги, NERD (неэрозивная рефлюксная болезнь) вероятна, если уровни биомаркеров GastroPanel, включая G-17, находятся на нормальном уровне. В свою очередь ERD (эрозивная рефлюксная болезнь) вероятна, если уровни по GastroPanel находятся на нормальных значениях, исключая низкий уровень G-17 (менее 1 пмоль/л). Уровень PG I может быть не обязательно высоким (свыше 165 мкг/л). ERD является серьезным заболеванием и требует терапии с применением эффективного ингибитора протонного насоса (PPI). В некоторых случаях ERD может перерасти в пищевод Барретта и даже рак пищевода. Некоторые авторы стали продвигать GastroPanel для дифференциальной диагностики NERD и ERD (Gut 2006; 55 suppi VA 267).
Исследование с помощью GastroPanel перед медикаментозным лечением PPI. Исследование с помощью GastroPanel можно применять перед медикаментозным лечением PPI, чтобы убедиться, что пациент не страдает атрофическим гастритом и что его желудок не является гипохлоргидрическим или даже ахлоргидрическим. Кроме того, лечение PPI может облегчить, и поэтому замаскировать, симптомы серьезных заболеваний, таких как рак желудка и кровоточащая пептическая язва и поэтому может замедлить правильный диагноз и лечение.
Гипохлоргидрия, обусловленная атрофией тела желудка и PPI. Гипохлоргидрия, вызванная атрофией тела желудка и PPI, также делает субъекта восприимчивым к колонизации желудка микробами из ротовой полости или из нижнего отдела кишечника. При потреблении углеводов, составляющих составную часть большинства сбалансированных диет, колонии бактерий изо рта могут вызвать продуцирование канцерогенного ацетальдегида посредством ферментации в желудке. Гипохлоргидрия обуславливает сильно возросший риск рака желудка (26-27). Уменьшенная абсорбция кальция кишечником из-за атрофического гастрита и длительной терапии PPI предрасполагает к риску, например, остеопороза и переломов костей тазобедренного сустава (28). Кроме того, уже давно было известно, что гипохлоргидрические состояния, такие как атрофический гастрит и частичная гастрэктомия, являются причинами железодефицитной анемии (29).
Дефицит витамина В12. Невыявленный атрофический гастрит часто приводит к дефициту витамина В12, что, по-видимому, затрагивает до 10% пожилого населения (18). Считают, что дефицит витамина В12 связан с развитием деменции, депрессии и периферических невропатий. Во всех тканях и клетках он увеличивает концентрации гомоцистеина, что рассматривается как независимый фактор риска заболевания атеросклерозом, сердечными приступами и ударами. Дефицит витамина В12 и его причины являются обратимыми при его раннем обнаружении и лечении, но, к сожалению, раннее обнаружение происходит редко.
Заключительные замечания по GastroPanel. Если GastroPanel показывает, что слизистая оболочка желудка здорова, причиной симптомов диспепсии может являться функциональная диспепсия или другое заболевание, не связанное со слизистой оболочкой желудка. GastroPanel можно применять для выявления пациентов, действительно нуждающихся в гастроскопии, от тех, которым в ней нет срочной необходимости. Это сделает возможным сохранить и рационализировать для более важных нужд ограниченные эндоскопические ресурсы. В действительности 50% симптомов диспепсии, особенно у пожилых людей, может быть связано с толстой кишкой.
Кроме того, учитывая то, что пациенты с атрофическим гастритом и связанными с ним рисками (рака желудка, пептической язвенной болезни и дефицита витамина В12, железа, цинка и кальция) часто являются асимптоматическими, скрининг GastroPanel всего населения старше 45 лет, помог бы выявить пациентов, нуждающихся в гастроскопии. Это могло бы не повлечь вообще или повлечь незначительно суммарное увеличение потребности в гастроскопиях по сравнению с текущей ситуацией, но это привело бы к значительному улучшению ранней диагностики и лечения серьезного заболевания. Кроме диагностирования Н. pylori и атрофического гастрита, результаты GastroPanel могут применяться для оценки пригодности пациентов к лечению PPI и надобности в таком лечении, а также риска осложнений GERD.
13
13
13
Замена с помощью GastroPanel дыхательного H.pylori C-мочевинного теста и исследования фекального антигена. Вышеприведенные факты указывают на то, что пациентов, страдающих диспепсией и Н. pylori, не следует обследовать с помощью дыхательного С-мочевинного теста или путем исследования фекального антигена, даже если их включают в текущую стратегию "обследуйся и лечись". Она способна обнаруживать инфекцию Н. pylori и ничего больше, и может являться ненадежной даже при правильной постановке диагноза по проводящемуся определению Н. pylori (смотри Таблицу и Стратегии 1-5). Дыхательный С-мочевинный тест и исследования фекального антигена дают 40-50% ложноотрицательных результатов, если пациент страдает атрофическим гастритом; MALT лимфомой (лимфомой лимфоидных тканей, связанных со слизистой оболочкой) или кровоточащей пептической язвенной болезнью; или пациент в настоящее время получает антибиотики или PPI (30-36). В этих случаях надежное определение и лечение Н. pylori имеет особенно большое значение. Тестирование с применением комбинаций антител Н. pylori IgA & IgG не приводит к ложноотрицательным результатам такого рода.
Кроме того, имеется другая причина для применения тестирования комбинацией антител IgA и IgG к Н. pylori на предмет обнаружения Н. pylori в рамках исследования с помощью GastroPanel (37, 38): «Почти все инфицированные субъекты (более 90%) вырабатывают IgG антитела, специфичные к Н. pylori. В большинстве (приблизительно у 70%) этих субъектов также обнаружены антитела IgA. У приблизительно 7% инфицированных субъектов обнаружены антитела IgA и не обнаружены антитела IgG; причина такого аберрантного ответа остается неясной».
13
Рассматривая свои собственные исследования и данные научной литературы, профессор Пасечников заключил следующее (16): "Анализ литературных данных и наших собственных исследований позволяют нам заключить, что серьезные медицинские и этические проблемы стратегии "обследуйся и лечись" могут быть ликвидированы простой и экономичной заменой включенного в нее дыхательного С-мочевинного теста - или исследования фекального антигена на исследование с помощью GastroPanel. Talley et al. (2004) указывает, что во многих странах, таких как Швеция и США, стратегия "обследуйся и лечись" сама по себе не признается достаточной (39). С помощью тестов Н. pylori в рамках стратегии "обследуйся и лечись" невозможно обнаружить атрофический гастрит и связанные с ним риски, такие как рак желудка и предраковые повреждения, которые для успешного лечения необходимо подтверждать гастроскопией и исследованием биопсийных образцов. Следовательно GastroPanel, гастроскопия и исследования образцов биопсий обнаруживают пациентов с предраковыми повреждениями и рак желудка на ранних стадиях, и поэтому избавляют пациентов от не являющейся неизбежной смерти от рака желудка." (см. Таблицу и стратегии 1-5).
13
13
GastroPanel помогает избежать профессиональных упущений и их последствий. Применение дыхательного С-мочевинного теста и исследования фекального антигена задерживает постановку правильных диагнозов и лечение и может привести к профессиональным упущениям и даже не являющимся неизбежными смертям из-за, например, несвоевременной постановки диагноза рака желудка и кровоточащих пептических язв. Кроме того, применение неточных и даже вводящих в заблуждение тестов влечет ненужные затраты для органов здравоохранения, социальной защиты, страховых компаний, работодателей и самих пациентов. Теперь, когда исследование с помощью GastroPanel стало возможным, разумно и этично отказаться от устаревших тестов (дыхательного С-мочевинного теста или исследования фекального антигена) в диагностике и при лечении пациентов с диспепсией, инфекцией Н. pylori и атрофическим гастритом и связанными с ними рисками (рака желудка, пептической язвенной болезни и дефицита витамина В12, железа, цинка и кальция).
Неформальные лидеры, лаборатории и врачи обладают авторитетом и ответственностью рекомендовать, предлагать и применять наилучшие доступные способы исследования и лечения. На сегодняшний день существуют только две доступные возможности правильного и всеобъемлющего, надежного и этичного исследования слизистой оболочки желудка. Это: 1) гастроскопия и гистологическое исследование образцов биопсий и 2) исследование с помощью GastroPanel.
13
Исследование с помощью GastroPanel является особенно предпочтительным при первичном диспансерном скрининге, особенно если эндоскопические ресурсы оказались недостаточными. Сравнивая GastroPanel и гастроскопию, точный диагноз не всегда может быть поставлен на основании исследования ограниченного количества образцов биопсий. У пациентов с атрофическим гастритом, положительные серологические результаты (антитела IgA и IgG к Н. pylori) могут указывать на протекающую инфекцию Н. pylori, несмотря на отрицательный результат дыхательного С-мочевинного теста и гистологические результаты (33-36). Кроме того, диагнозы на основе гистологического анализа двух патоморфологов могут различаться. Качество гистологии сильно зависит от опыта и уровня компетентности гастроэнтеролога и патоморфолога.
GastroPanel лишена указанных недостатков, так как биомаркеры, определяемые в крови, дают объективную информацию о функции и структуре слизистой оболочки желудка вне зависимости от личности исследователя. Если, указанные биомаркеры, демонстрируют неблагоприятные изменения, за исследованием с применением GastroPanel должна последовать тщательная гастроскопия. В этом случае информация, предоставляемая GastroPanel, является очень полезной (22, 40). Исследование с помощью GastroPanel предотвращает применение ненужных гастроскопий и помогает правильно нацелить применение немногочисленных эндоскопических ресурсов, особенно для скрининга рака толстой и прямой кишки. Пациенты, страдающие диспепсией в возрасте 50 лет и старше, у которых слизистая оболочка желудка была признана здоровой, должны быть направлены на колоноскопию, так как почти половина желудочных болей и расстройств может быть связана с толстой кишкой.
В медицине очевидно, что хорошая диагностика идет рука об руку с правильным лечением. Деловой мир, также как регуляторы Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами во все возрастающем объеме воплощают это понимание в разработку продуктов, сочетающих совместную разработку новых лекарственных средств с разработкой диагностических способов. Данная новая разработка и комбинация диагностики GastroPanel с лечением GERD PPI, а также антибиотиками и лечением инфекции Н. pylori PPI будет содействовать надежным, этичным и экономичным свидетельствам, основанным на превентивной медицине.
Власти должны требовать исследование с помощью GastroPanel до возмещения стоимости любого лечения GERD PPI. Кроме того, надежный диагноз инфекции Н. pylori с сопряженными рисками, поставленный с помощью GastroPanel или профессионально выполненной гастроскопией, а также исследования образцов биопсий (гастроскопия) должен являться основанием для возмещения стоимости лечения с целью ликвидации очагов Н. pylori.
Это руководство и вклад в разработку надежного, этичного и экономичного подхода в рамках превентивной и основанной на доказательствах медицины, существенно уменьшит стоимость затрат на здравоохранение, а также предотвратит заболевания, будет содействовать благосостоянию и даже предотвратит смерти, не являющиеся неизбежными, например, от рака желудка и кровоточащих пептических язв.
Гастроскопия ранее была единственным способом, применяемым для надежного скрининга диагноза диспепсии, атрофического гастрита и рака желудка, который во всем мире является второй по распространенности причиной смерти от рака. Оценив риск атрофического гастрита и рака желудка при помощи тестов GastroPanel, исследователи заключили, что антитела к сывороточным пепсиногенам, гастрину-17 и Helicobacter pylori могут эффективно применяться для скрининга диспепсии, атрофического гастрита и рака желудка (11, 13-16, 21-23, 41, 42).
Скрининг атрофического гастрита и связанных с ним рисков (рака желудка, пептической язвенной болезни, дефицита витамина В 12, железа, цинка и кальция) в настоящее время рассматривается как стандарт исследования людей 45 лет и старше. Его невыполнение могло бы являться частым источником судебных тяжб по причине профессиональных упущений на тех же основаниях, как это имеет место в случае невыполнения скрининга рака толстой и прямой кишки у субъектов в возрасте 50 лет или старше (43).
13
Для того чтобы избежать профессиональные упущения и уберечь население от, например, не являющихся неизбежными смертей от рака желудка, можно просто и экономично ликвидировать серьезные медицинские и этические проблемы стратегии "обследуйся и лечись" заменой включенных в нее дыхательного С-мочевинного теста или исследования фекального антигена на исследование с помощью GastroPanel (16).
13
Таблица. Краткое изложение данных, полученных при помощи исследования GastroPanel и дыхательного С-мочевинного теста - или исследования фекального антигена по стратегии "обследуйся и лечись". Отчет о данных исследования пациентов предоставляется программой GastroSoft. Отчеты по GastroSoft основаны на сравнительных клинических исследованиях GastroPanel и результатах гастроскопии и исследований биопсий (www.biohit.com/gastrosoft).
13
Серьезные медицинские и этические проблемы стратегии "обследуйся и лечись" могут быть просто и экономично скорректированы заменой дыхательного С-мочевинного теста или исследования фекального антигена на исследование с отбором проб в течение суток при помощи GastroView™ (www.gastroview.com, www.gastroprofile.com) или GastroPanel (www.gastropanel.net, www.biohit.com/Diagnostics/Literature).
GastroPanel
Состояния по данным GastroSoft:
Отчет о дыхательном <sup>13</sup>С-мочевинном тесте или исследовании фекального антигена:
Диагноз
Функциональная/органическая диспепсия.
ДА
НЕТ
Если GastroPanel показывает, что слизистая оболочка желудка является здоровой, жалобы на диспепсию часто вызваны функциональной диспепсией или другим заболеванием, не связанным со слизистой оболочкой желудка
инфекция Н. pylori (гастрит)
ДА
НЕНАДЕЖНО (1)
Атрофический гастрит (поврежденная или в большой степени нормально не функционирующая слизистая оболочка тела или антрального отдела желудка или и того, и другого)
ДА
НЕТ
Риски (вследствие атрофического гастрита)
рака желудка (в антральном отделе и/или теле желудка)
ДА (2)
НЕТ
Дефицита витамина В12 (тело
ДА
НЕТ
желудка)
ДА (7)
НЕТ
Дефицита кальция, цинка и железа (тело желудка)
Пептической язвенной болезни (антрального отдела)
ДА(3)
НЕТ
Риски осложнений GERD
Эзофагит и пищевод Барретта
ДА (4)
НЕТ
Если необходимо рекомендация
Гастроскопического и биопсийного исследования
ДА
НЕТ
Лечения инфекции H. pylori
ДА (8)
ненадежно (1)
Определение витамина В12 и гомоцистеина
ДА
НЕТ
Определение кальция и железа
ДА
НЕТ
Последующее исследование для мониторинга:
ДА (5)
НЕТ
течения заболевания
ДА
ненадежно (1)
атрофическим гастритом излечения от инфекции H. pylori излечения от атрофического гастрита
ДА
НЕТ
13
(1) Дыхательный С-мочевинный тест - и исследования фекального антигена дают 40-50% ложноотрицательных результатов, если пациент страдает а) атрофическим гастритом и заболеваниями, связанными с рисками, обусловленными атрофическим гастритом, b) MALT лимфомой или с) кровоточащей пептической язвенной болезнью или d) если пациент в настоящее время получает антибиотики или PPI (ингибиторы протонного насоса). Тест с комбинацией антител GastroPanel H. pylori IgA & IgG не показывает ложноотрицательные результаты этого типа.
(2) Риск рака желудка очень незначителен в отсутствие атрофического гастрита тела желудка, антрального отдела или и того и другого. Но в некоторых случаях, инфекция Н. pylori без гистологически различимого атрофического гастрита может быть связана с раком желудка и пептической язвенной болезнью.
(3) При атрофии тела желудка не бывает пептической язвенной болезни (нет кислоты, нет язвы). Риск пептической язвенной болезни без атрофии антрального отдела очень низкий.
(4) Нормальный (30-160 мкг/л) или высокий уровень пепсиногена I и/или отношение уровня пепсиногена I к уровню пепсиногена II в сочетании с низким уровнем гастрина-17 (ниже 1,0 пмоль/л) может указывать на высокую секрецию кислоты (HCI) и риски осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
(5) При отслеживании хода атрофического гастрита, связанного с Н. pylori, пациенту может быть предложено надежное целенаправленное лечение в нужное время. Таким образом может быть уменьшена потребность в медикаментозном лечении, а также затраты и побочные эффекты, связанные с медикаментозным лечением. Если пациенту был поставлен диагноз пептической язвенной болезни (язва желудка или двенадцатиперстной кишки), необходимо лечить инфекцию Н. pylori (6). Ее также необходимо лечить у пациентов с атрофическим гастритом. Пациент и врач могут также договориться о лечении с целью ликвидации очагов инфекции по другим причинам, например если близким родственникам пациента был поставлен диагноз рака желудка.
(6) Press Release: The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine, 3 October 2005 jointly to Barry Marshall and J. Robin Warren for their discovery of "the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease": - "Неограниченное применение антибиотиков для излечения Helicobacter pylori также и у здоровых ее носителей привело бы к серьезным проблемам резистентности против этих важных лекарственных средств. Поэтому лечение очагов инфекции Helicobacter pylori следует применять ограниченно, только у пациентов с доказанной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки." http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html
(7) Адекватная абсорбция кальция, вводимого с питанием, требует нормальной секреции кислоты, которая нарушается при атрофическом гастрите и длительной терапии PPI. Соответственно, кальций абсорбируется в кишечнике ненормально, и субъекты приобретают риск остеопороза и перелома костей тазобедренного сустава. Давно известно, что гипохлоргидрические состояния, такие как атрофический гастрит и частичная гастроэктомия являются причиной железодефицитной анемии.
(8) Уровень пепсиногена II менее 10-15 мкг/л через два месяца после лечения указывает на то, что излечение от инфекции Н. pylori прошло успешно. Повышенный уровень пепсиногена II (более 10 мкг/л) указывает на активный гастрит Н. pylori или воспаление из-за применения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина) или крепкого алкоголя. Dig. Liver Pis. 2005 Jul; 37(7): 501-8. Epub 2005 Apr 18.
Заключения о применимости GastroPanel при оценке риска рака желудка. Определение G-17 и последующий ранний диагноз атрофического гастрита антрального отдела дает возможность распознавать пациентов со значительным риском рака антрального отдела желудка, а также предоставляет инструменты для выявления пациентов с особым риском пептической язвенной болезни. Также важно, чтобы диагноз атрофического гастрита, ограниченного телом желудка (низкий уровень PGI и низкое отношение PG I/PG II), подтверждался высоким уровнем G-17. Это объясняется механизмом физиологической обратной связи между телом желудка и его антральным отделом, при которых недостаток PGI и вследствие этого недостаток секреции кислоты приводит к увеличению продукции G-17 и секреции. С другой стороны низкий уровень G-17 в плазме при низком уровне PGI (и/или низком отношении PGI/PGII) дает возможность определить пациентов с наиболее высоким риском раком желудка; то есть страдающих распространенным и тяжелым атрофическим гастритом и антрального отдела, и тела желудка. Эти и некоторые другие факты, изложенные ниже, демонстрируют как исключительно важно применять проверенную комбинацию антител PG I и PG II с G-17 и Н. pylori IgA&IgG (инновация GastroPanel).
Тесты, включающие, например, GastroPanel и GastroView™ в сочетании с тестами на аутоантитела. При выполнении теста GastroPanel совместно, до или после дополнительных исследований, таких как исследования с антителами к париетальным клеткам и/или внутреннему фактору, равно как и с антителами или любыми другими биомаркерами любых других аутоиммунных заболеваний, результаты этих тестов (GastroPanel и биомаркер аутоиммуннитета или панель биомаркеров аутоиммунитета) по отношению к исследованиям аутоиммунитета служат для подтверждения друг друга и помогают разработать стратегию для дальнейшего описания состояния, с целью выбрать наилучшую схему лечения. Комбинация биомаркеров (панель), при постановке диагноза или без постановки диагноза инфекции Helicobacter pylori, по биомаркерам PG I, PG II и гастрину-17 совместно с одним или несколькими биомаркерами любого аутоиммунного заболевания выявляет риск развития рака желудка или предраковых повреждений, или ранний рак. Кроме того, эти комбинации (панели) выявляют аутоиммунные заболевания и связанные с ними риски, включая даже асимптоматический и неоперабельный рак желудка, например, при аутоиммунном заболевании.
Полезность GastroPanel для скрининга атрофического гастрита у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы
Атрофический гастрит, ограниченный телом желудка, по-видимому, ассоциируется с тироидитом, а также другими процессами аутоиммунитета. Наоборот, пациенты с аутоиммунным тироидитом, по-видимому, склонны к атрофическому гастриту тела желудка и, в свою очередь, риску новообразований желудка. Работа с целью выявления статуса слизистой оболочки желудка при помощи GastroPanel на группе из 61 пациентов, страдающих болезнями Грейвса и Хашимото, продемонстрировала, что около двадцати процентов пациентов, имеют серологическую картину, предполагающую атрофический гастрит тела желудка. Из группы пациентов 18% страдало атрофией, 25% страдало гастритом и 57% не страдало этими заболеваниями. У пациентов с атрофией: PGI менее 25 мкг/л, G-17 более 15 пмоль/л. У пациентов с гастритом: PGII более 10 мкг/л, IgG-Hp более 42 единиц/л. У нормальных пациентов: PGI более 25 и менее 100 мкг/л, PGII менее 10 мкг/л, G-17 более 2,5 и менее 7,5 пмоль/л, IgG-Hp менее 44 единиц/л. По сравнению с общей популяцией, очень высокий процент пациентов имели атрофический гастрит тела желудка. Эндоскопия с биопсией верхней части желудочно-кищечного тракта у 90% пациентов с низкими уровнями PGI подтвердила диагноз атрофического гастрита. Эти результаты дают основание предложить скрининг всех пациентов с аутоиммунным тироидитом с помощью GastroPanel.
Список литературы
(1) http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html
(2) http://www.yourhealthbase.com/database/rulcerJdrugs.htm
(3) http://www.gastropanel.net
(4) http://www.gastroview.com
(5) http://www.gastroprofile.com
(6) Borch К, Axelsson K, Halgreen H, Damkjaer Nielsen M, Ledin Т, Szesci PB. The ratio of Pepsinogen A to Pepsinogen C: A sensitive Test for Atrophic Gastritis. Scan J Gastroenterol 1989: 24: 870-876.
(7) Dinis-Ribeiro M, da Costa-Pereira A, Lopes C, Barbosa J, Guilherme M, Moreira-Dias L, Lomba-Viana H, Silva R, Abreu N, Lomba-Viana R. Validity of Serum Pepsinogen I/II Ratio for the Diagnosis of Gastric Epithelial Dysplasia and Intestinal Metaplasia during the Follow-Up of Patients at Risk for Intestinal-Type Gastric Adenocarcinoma. Neoplasia 2004; 6(5); 449-456.
(8) Germana B, Di Mario F, Cavallaro LG, Moussa AM, Lecis P, Liatoupolou S, Comparato G, Carloni C, Bertiato G, Battiestel M, Papa N, Aragona G, Cavestro GM, lori V, Merii R, Bertolini S, Caruana P, FranzeA. Clinical usefulness of serum pepsinogens I and II, гастрин-17 and anti-Helicobacterpylori antibodies in the management of dyspeptic patients in primary care. Digestive and Liver Disease 2005: 3: 501-8.
(9) Karnes WE, Samloff IM, Siurala M, Kekki M, Sipponen P, Kim SWR, Walsh JH. Positive Serum Antibody and Negative Tissue Staining for Helicobacter pylori in Subjects with Atrophic Body Gastritis. Gastroenterology 1992; 101; 167-174.
(10) Sipponen P, Graham DY. Importance of Atrophic Gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers. Scand. J. Gstroenterol. 2007: 42 (1); 2-10.
(11) Varis K, Sipponen P, Laxen F, Samloff M, Huttunen JK, Taylor PR, Heinonen OP, Albanes D, Sande N, Virtamo J, Harkonen M & the Helsinki Gastritis Study Group.Implications of Serum Pepsinogen I in Early Endoscopic Diagnosis of Gastric Cancer and Dysplasia. Scan J Gastroenterol 2000; 35: 950-956.
(12) Di Mario F, Franze A, Cavallaro LG. Non-Invasive Diagnosis for Gastric Diseases. One Global Medicine s.r.l 2004; 1-48, www.biohit.com/Literature/Dignostics; 2004 Books.
(13) DiMario F, Cavallaro LG, Liatopoulou A, et al. Accuracy of "serological gastric biopsy" in a cohort dyspeptic patients, Poster presentation at the DDW 2005, May 15-18, in Chigago, IL, USA.
(14) http://www.google.com/search: "Osmo Suovaniemi vertical measurement principle" and "the King of Patents Osmo Suovaniemi in Finland 2002".
(15) Nurgalieva Z, EI-Zimaity H, Graham D, et al. Gastric atrophyt in North America:
Histology vs. Non-invasive testing, Poster presentation at the DDW 2005, May 15-18, in Chigago, IL, USA.
(16) Pasechnikov VD, Chukov SZ, Kotelevets SM, et al. Invasive and non-invasive diagnosis of Helicobacter pylori-associated Atrophic Gastritis: A comparative study, Scand J Gastroenterol 2005; 40: 297-301.
(17) Sipponen P, Ranta P, Helske T, et al. Serum Levels ofAmidated Gastrin - 17 and Pepsinogen I in Atrophic Gastritis: An Observation Case-Control Study, Scand J Gastroenterol 2002 (7); 785.
(18) Sipponen P, Laxen F, Huotari K, et al. Prevalence of Low Vitamin B12 and High Homocysteine in Serum in an Elderly Male Population: Association with Atrophic Gastritis and Helicobacter pylori infection, Scand J Gastroenterol 2003; 12: 1209 - 14.(19) Sipponen P, Vauhkonen M, Helske T, et al. Patients with Barrett's esophagus show low circulating levels of Gastrin - 17, World J Gastroentero/2005; 11(38); 5988-5992.
(20) Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer, N Eng J Med 2001; 345: 784-789.
(21) Varis K, Sipponen P, Laxen F et al. the Helsinki Gastritis Study Group, Implications of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of Gastric Cancer and dysplasia, Scand J Gastroenterol 2000; 9; 950-956.
(22) Väänänen H, Vauhkonen M, Helske Т, et al Non-Endoscopic Diagnosis ofAtrophic Gastritis with a Blood Test. Correlation between Gastric Histology and Serum Levels of Gastrin - 17 and Pepsinogen I. A Multicenter Study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15; 885-891.
(23) Zagari RM, Nicolini G, Casanova S, et al Diagnosis ofAtrophic Gastritis in the general population based upon a combination of three non invasive tests, Gut 2002; 51 (suppl11); A39.
(24) http://www.biohit.com/Diagnostics/Service Laboratory.
(25) Väkeväinen, S., Tillonen, J., Agarwal, D., Srivastava, N. & Salaspuro, M.: High salivary acetaldehyde after a moderate dose of alcohol in ALDH2-deficient subjects: strong evidence for the local carcinogenic action of acetaldehyde. Alcohol.Clin.Exp.Res. 2000; 25; 873-877.
(26) Väkeväinen, S., Tillonen, J., Salaspuro, M., Jousimies-Somer, H., Nuutinen, H., Färkkilä, M.. Hypochlorhydria induced by a proton pump inhibitor leads to intragastric microbial production of acetaldehyde from ethanol. Aliment. Pharmacol.Ther 2000; 14: 1511-1518.
(27) Vakevainen, S., Mentula, S., Nuutinen, H., Salmela, K., Jousimies-Somer, H., Farkkila, M. & Salaspuro, M. et al. Ethanol-derived microbial production of carcinogenic acetaldehyde in achlorhydric atrofic gastritis. Scand.J.Gastroeterol 2002; 37: 648-655.
(28) Yang YX, Lewis JD, Epstein S, et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006; 296: 2947-53.
(29) Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA. South Med J. 2004 Sep; 97(9); 887 - 9.
13
(30) Gatta L, Perna F, Ricci C, et al. Effect of proton pump inhibitors and antacid therapy on C urea breath test and stool test for Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2004: 99: 823-829.
(31) Graham KS, Graham DY. Contemporary Diagnosis and Management of H. pylori-Associated Gastrointestinal Diseases, Published by Handbooks in Health Care Co, Newtown, Pennsylvania, USA, 2002.
(32) Graham DY, Opekun AR, Hammoud F, Yamaoka Y, Reddy R, Osato MS, El-Zimaity HM. Studies regarding the mechanism of false negative urea breath tests with proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol. 2003; 98; 1005-9.
(33) Kokkola A, Rautelin H, Puolakkainen P, et al. Positive result in serology indicates active Helicobacter pylori infection in patients with Atrophic Gastritis. J Clin Microbiol 1998; 36 (6); 1808-10.
13
(34) Kokkola A, Rautelin H, Puolakkainen P et al. Diagnosis of Helicobacter pylori-infection in Patients with Atrophic Gastritis: Comparison of Histology, C Urea Breath Test, and serology. Scand J Gastroenterol 2000; 25: 138-141.
(35) Kokkola A., Rautelin H, Puolakkainen P, Sipponen P, Farkkila M, Kosunen TU. Diagnosis of Helicobacter pylori infection in Patients with Atrophic Gastritis: Comparison of Histology, 13C Urea Breath Test, and serology. Scand J Gastroenterol 2000: 25: 138-141.
(36) Kokkola A, Rautelin H, Puolakkainen P, Sipponen P, Farkkila M, Haapiainen R, Kosunen TU. Positive result in serology indicates active Helicobacter pylori infection in patients with Atrophic Gastritis. J Clin Microbiol. 1998; 36 (6) 1808-10.
(37) Kosunen TU. Antibody liters in Helicobacter pylori infection: implications in the follow-up of antimicrobial therapy. Ann Med 1995; 27: 605-607.
(38) Jaskowski TD, et al. Immunoglobulin A antibodies to Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 1997; 35: 2999-3000.
(39) Talley NJ, Vakil N, Delaney G, et al. Management issues in dyspepsia: current consensus and controversies. Scand J Gastroenterol 2004; 39 (10); 913-918.
(40) Rugge M, Correa P, Dixon MF. et al. Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16; 1-12.
(41) Shiotani A, Hiroyasu I, Noriya U, Kumamoto M, Nakae Y, Ishiguro S, Tatsuta M and Graham D. Early Detection and Diagnosis. Histologic and serum risk markers for noncardia early gastric cancer, Int J Cancer 2005: 115 (3) 463-46.
(42) Cao Q, Hua Z and Xiao SD. Screening of Atrophic Gastritis and Gastric Cancer by serum pepsinogen, Gastrin - 17 and Helicobacter pylori antibodies. Journal of Digestive Diseases 2007: 8; 15-22.
(43) Winawer SJ. New colorectal cancer screening guidelines, BMJ 2003; 327; 196-197.
(44) Toh В et al. Pernicious Anemia. N Eng J Med, 1997; 337: 1441-1448.
(45) Toh В et al. Pernicious Anemia. Autoimmunity, 2004; 37: 357-361.
(46) Mardh E et al. Diagnosis of gastritis by means of a combination of serological analyses. Clin Chim Acta 2002: 320: 17-27.
(47) Carmel R et al. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med; 1996: 156: 1097-1100.
(48) Chuang JS et al. Diagnostic ELISA for parietal cell autoantibody using tomato lectin-purified gastric H+/K+-ATPase (proton pump). Autoimmunity 1992: 2: 1-7.
(49) Goldkorn I et al. Gastric parietal cell antigens of 60-90, 92, and 100-120 kDa associated with autoimmune gastritis and pernicious anemia. Role of N-glycans in the structure and antigenicity of the 60-90-kDa component. J Biol Chem. 1989: 264: 18768-74.
(50) Basso N et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection: role in gastric mucosal inflammation. Int J Clin Lab Res 2000: 30: 173-178.
(51) Ching-Chu L et al. Implications of anti-parietal cell antibodies and anti-Helicobacter pylori antibodies in histological gastritis and patient outcome World J Gastroenterol 2005: 11: 4715-4720.
(52) Baxter AG et al. Genetic control of susceptibility to autoimmune gastritis. International Reviews of Immunology, 24: 55-62, 2005.
(53) Uibo R. Contribution of epidemiological studies to gastritis immunology. Int Rev lmmunol. 2005; 24: 31-54.
(54) Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories. Centers for Disease Control, National Institutes of Health [HHS Pub. No. (CDC) 93-8395], 1993.
(55) Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. 1997 Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 20: 1183-1197.
(56) Eisenbarth GS. 1986 Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease. N Engl J Med 314: 1360-1368.
(57) Cahill Jr GF, McDevitt HO. 1981 Insulin-dependent diabetes mellitus: the initial lesion. N Engl J Med. 304: 1454-1465.
(58) Drell DW, Notkins AL. 1987 Multiple immunological abnormalities in patients with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 30: 132-143.
(59) Gepts W. 1965 Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. Diabetes. 14: 619-633.
(60) Botazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. 1974 Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet. 2: 1279-1282.
(61) Lernmark A, Freedman ZR, Hofmann C, et al. 1978 Islet-cell-surface antibodies in juvenile diabetes mellitus. N Engl J Med. 299: 375-380.
(62) Palmer JP, Asplin CM, demons P, Lyen K, Tatpati O, Raghu PK, et al. 1983 Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science. 222: 1337-1339.
(63) Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, et al. 1990 Identification of the 64 kD autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature 374: 151-156.
(64) Gorus FK, Goubert P, Semakula C, et al. 1997 IA-2 autoantibodies complement GAD-65 autoantibodies in new-onset IDDM patients can help predict impending diabetes in their siblings. Diabetologia 40: 95-99.
(65) Neufeld M, Maclaren NK, Riley WJ, et al. 1980 Islet cell and other organspecific antibodies in U.S. Caucasians and Blacks with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 29: 589-592.
(66) Landin-Olsson M, Karlsson FA, Lernmark A", Sundkvist G, Diabetes Incidence Study in Sweden Group 1992 Islet cell and thyrogastric antibodies in 633 consecutieve 15-to 34-yr-old patients in the Diabetes Incidence Study in Sweden. Diabetes 41: 1022-1027.
(67) Bottazzo GF, Cudworth AG, Moul DJ, Doniach D, Festenstein H. 1978 Evidence for a primary autoimmune type of diabetes mellitus (type Ib). Br Med J. 2: 1253-1255.
(68) Betterle C, Zanette F, Pedini B, et al. 1984 Clinical and subclinical organspecific autoimmune manifestations in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients and their first-degree relatives. Diabetologia. 26: 431-436.
(69) Riley WJ, Winer A, Goldstein D. 1983 Coincident presence of thyro-gastric autoimmunity at onset of type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 24: 418-421.
(70) Irvine WJ, Scarth L, Clarke BF, Cullen DR. 1970 Thyroid and gastric autoimmunity in patients with diabetes mellitus. Lancet. 2: 163-168.
(71) Riley WJ, Toskes PP, Maclaren NK, Silverstein J. 1982 Predictive value of gastric parietal cell autoantibodies as a marker for gastric and hematologicabnormalities associated with insulin dependent diabetes. Diabetes. 31: 1051-1055.
(72) Markson JL, Moore JM. 1962 "Autoimmunity" in pernicious anemia and iron deficiency anemia. Lancet. 2: 1240.
(73) Ungar В, Stocks AE, Whittingham S, Martin FIR, Mackay IR. 1968 Intrinsicfactor antibody, parietal-cell antibody, and latent pernicious anaemia in diabetes mellitus. Lancet. 2: 415-417.
(74) Shearman DJC, Delamore JW, Gardner DL. 1966 Gastric function and structure in iron deficiency anemia. Lancet. 1: 845-848.
(75) Kokkonen J. 1980 Parietal cell antibodies and gastric secretion in children with diabetes mellitus. Acta Paediatr Scand. 69: 485-489.
(76) De Block C, Van Gaal L, De Leeuw I. 1997 Iron deficiency anaemia is assoqiated with gastric autoimmunity in insulindependent diabetic patients (IDDM) [Abstract]. Diabetologia. 40(Suppl 1): A592.
(77) Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. 1981 Two types of autoimmune Addjson's disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndrornes. Medicine. 60: 355-362.
(78) Karlsson FA, Burman P, Loo f L, Olsson M, Scheynius A, Mardh S. 1987 Enzyme-linked immunosorbent assay of H1/K1-ATPase, the parietal cell antigen. Clip Exp Immunol. 70: 604-610.
(79) Van Rood JJ, Van Leeuwen A, Ploem JS. 1976 Simultaneous detection of two cell populations by two-colour fluorescence and application to the recognition of В cell determinants. Nature. 262: 795-797.
(80) Bodmer JG, Marsh SGE, Parham P, Eriich HA, Albert E, BodmerWF, et al. 1990 Nomenclature for factors of the HLA system, 1989. Hum Immunol. 28: 326-342.
(81) Selam JL, Clot J, Andary M, Mirouze J. 1979 Circulating lymphocyte subpopulations in juvenile insulin-dependent diabetes. Correction of abnormalities by adequate blood glucose control. Diabetologia. 16: 35-40.
(82) Vanderkam SG, De Leeuw IH. 1992 Insuline dependente diabetes mellitus in associatie met auto-immuun geinduceerde thyreoiditis en gastritis. Tijdschr Geneeskunde. 48: 925-928.
(83) Gorsuch AN, Dean BM, Bottazzo GF, Lister J, Cudworth AG. 1980 Evidence that type I diabetes and thyrogastric autoimmunity have different genetic determinants. BrMedJ. 280: 145-147.
(84) Sachs G, Hersey SJ. 1991 The gastric parietal cell, its clinical relevance in the management of acid related diseases. Oxford: Oxford Clinical Communications; 23-32.
(85) Burman P, Mardh S, Norberg L, Karlsson FA. 1989 Parietal cell antibodies in pernicious anemia inhibitH1/K1-adenosine triphosphatase, the proton pump of the stomach. Gastroenterology. 96: 1434-1438.
(86) Song YH, Ma JY, Mardh S, et al. 1994 Localization of a pernicious anemia autoantibody epitope on the a-subunit of the human H.K-adenosine triphosphate. Scand J Gastroenterol. 29: 122-127.
(87) Lam SK, Sircus W. 1976 A comparison of the acid and Gastrin secretory responses to hypoglycaemia and meals in duodenal ulcer with and without acid hypersecretion to pentaGastrin. Digestion. 14: 1-11.
(88) Markievicz К, Lukin M. 1976 Influence of hyperglycaemia on maximal acid secretion in healthy subjects. Digestion. 14: 188-191.
(89) Deprez P, Calam J. 1993 Nouveaux me'canismes d'hyperGastrin e'mie en rapport avec la gastrite atrophique auto-immune et l'infection a' Helicobacter pylori. Acta Gastroenterol Belg. 56: 245-250.
(90) Ma JY, Borch K, Sjo'strand E, Janzon L, Mardh S. 1994 Positive correlation between H,K-adenosine triphosphatase autoantibodies and Helicobacter pylori antibodies in patients with pernicious anemia. Scand J Gastroenterol. 29: 961-965.
(91) Negrini R., Savio A., Graffeo M., Rolfi F, Ghielmi S. 1993 Auto-antibodies and gastric Helicobacter pylori infection: does auto-immuity affect progression to Atrophic Gastritis? EurJ Gastroenterol Hepatol. 5(Suppl 2): S27-S29.
(92) Uibo R, Vorobjova T, Metskula K, Kisand K, Wadstrom T, Kivik T. 1995 Association of Helicobacter pylori and gastric autoimmunity: a populationbased study. FEMS Immunol Med Microbiol. 11: 65-68.
(93) Doniach D, Roitt IM. 1964 An evaluation of gastric and thyroid autoimmunity in relation to hematologic disorders. Semin Hematol. 1: 313-343.
(94) Karlsson FA, Burman P, Loo f L, Mardh S. 1988 Major parietal cell antigen in autoimmune gastritis with pernicious anemia is the acid-producing H1,K1-adenosine triphosphatase желудка. J Clin Invest. 81: 475-479.
(95) Davidson RJL, Atrah HI, Sewell HF. 1989 Longitudinal study of circulating gastric antibodies in pernicious anaemia. J Clin Pathol. 42: 1092-1095.
(96) Kaplan LM, Graeme-Cook FM. 1997 Case record of the Massachusetts general hospital: a 39 year-old woman with pernicious anemia and a gastric mass. N Engl J Med. 336: 861-867.
(97) Irvine WJ. 1975 The association of Atrophic Gastritis and autoimmune thyroid disease. Clin Endocrinol Metab. 4: 351-377.
(98) Dallman PR. 1982 Manifestations of iron deficiency. Semin Hematol. 19: 19-30.
(99) Cook JD. 1982 Clinical evaluation of iron deficiency. Semin Hematol. 19: 6-18.
(100) Toh BH, Van Driel IR, Gleeson PA. 1997 Mechanisms of disease: pernicious anemia. N Engl J Med. 337: 1441-1448.
(101) Brinton LA, Gridley G, Hrubec Z, Hoover R, Fraumeni Jr JF. 1989 Cancer risk following pernicious anaemia. BrJ Cancer. 59: 810-813.
(102) Pokorny G et al. Types of Atrophic Gastritis in patients with Sjogren's syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 1991; 50: 97-100).
(103) Maury CPJ et al. Atrophic Gastritis in sjogren's syndrome. Morphologic, biochemical, and immunologic findings. Arthritis and Rheumatism 2005; 28(4): 388-394).
(104) Ishikawa N et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs on prevalence andcorrelation with gastroduodenal lesions. Rheumatology 2002; 41: 72-77.
(105) Salonen EM et al. Anti-telomere antibodies in systemic lupus erythematosus (SLE): a comparison with five antinuclear antibody assays in 430 patients with SLE and other rheumatic diseases. Ann Rheum Disease 2004; 63(19: 1250-1254.
(106) Wallace DJ et al. Anti-telomere antibodies in systemic lupus erythematosus: a new ELISA test for anti-DNA with potential pathogenic implications.