КОМПОЗИЦИИ ТАБЛЕТКА-В-ТАБЛЕТКЕ

1. Композиция таблетка-в-таблетке, включающая:
a) ядро таблетки, содержащее:
один или более эстрогенов;
наполнитель/разбавитель для ядра, количество которого составляет примерно от 30 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
наполнитель/связующее вещество для ядра, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 30% от массы указанного ядра таблетки;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для ядра, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 40% от массы указанного ядра таблетки; и
возможно, смазывающее вещество для ядра, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного ядра таблетки; и
b) спрессованный наружный слой таблетки, содержащий:
одно или более терапевтических веществ, выбранных из группы, включающей селективные модуляторы рецептора эстрогена и прогестативные агенты;
наполнитель/разбавитель для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 10 до примерно 80% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
наполнитель/связующее вещество для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 60% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 70% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
возможно, антиоксидант, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки; и
возможно, смазывающее вещество для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
2. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что:
масса указанного ядра таблетки составляет примерно от 10 до примерно 50% от массы указанной композиции; и
масса указанного спрессованного наружного слоя таблетки составляет примерно от 50 до примерно 90% от массы указанной композиции.
3. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки имеет твердость примерно от 2 килопондов (кп) до примерно 7 кп.
4. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки не содержит поверхностно-активное вещество или увлажняющее вещество.
5. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что:
масса указанного ядра таблетки составляет примерно от 10 до примерно 50% от массы указанной композиции;
масса указанного спрессованного наружного слоя таблетки составляет примерно от 50 до примерно 90% от массы указанной композиции;
указанный спрессованный наружный слой таблетки имеет твердость примерно от 2 до примерно 7 кп; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки не содержит поверхностно-активное вещество или увлажняющее вещество.
6. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3 или 5, отличающаяся тем, что указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген.
7. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3 или 5, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Композиция таблетка-в-таблетке по п.7, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит базедоксифена ацетат.
9. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3 или 5, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат.
10. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что:
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
11. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8 или 10, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в ядре, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный наполнитель/разбавитель в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гелеобразующий полимер в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный антиоксидант, если присутствует, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, витамина Е, ацетата витамина Е, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола.
12. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее в ядре вещество содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в ядре, содержит стеарат магния;
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество в наружном слое содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимер в наружном слое содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит стеарат магния;
указанный антиоксидант, если присутствует, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты и ацетата витамина Е;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
13. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 5 до примерно 15% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 1 до примерно 8% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
14. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 5 до примерно 15% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 8 до примерно 15% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
15. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 5 до примерно 15% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 15 до примерно 30% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
16. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 5 до примерно 15% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 30 до примерно 50% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
17. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 15 до примерно 25% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 1 до примерно 8% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
18. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 15 до примерно 25% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 8 до примерно 15% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
19. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 15 до примерно 25% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 15 до примерно 30% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
20. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 50 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 15 до примерно 25% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 30 до примерно 50% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
21. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 40 до примерно 75% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 25 до примерно 35% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 1 до примерно 8% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
22. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 40 до примерно 75% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 25 до примерно 35% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 8 до примерно 15% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
23. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 40 до примерно 75% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 25 до примерно 35% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 15 до примерно 30% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
24. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-3, 5, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что:
количество указанного наполнителя/разбавителя в ядре составляет примерно от 40 до примерно 75% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного наполнителя/связующего вещества в ядре составляет примерно от 10 до примерно 20% от массы указанного ядра таблетки;
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в ядре составляет примерно от 25 до примерно 35% от массы указанного ядра таблетки; и
количество указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое составляет примерно от 30 до примерно 50% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
25. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций по любому из пп.1-3, 5, 7, 10 или 12, отличающаяся тем, что указанное множество имеет средний профиль растворения, где:
1
1
2
2
3
3
12
1
2
13
1
3
23
2
3
средний процент высвобожденного эстрогена на композицию через 1, 2, 3, 4 и 5 ч в условиях растворения эстрогена, по существу, равен сумме b·X, bX, b·Х, b·X·X, b·X·X и b·Х·Х; и
1
2
2
3
3
12
1
2
13
1
3
23
2
3
средний процент терапевтического вещества на композицию, высвобожденного через 0,25, 0,5, 1, 2 и 6 ч в условиях растворения терапевтического вещества I типа, по существу, равен сумме a·X, bX, а·Х, a·X·X, а·Х·Х и а·Х·Х;
1
X представляет собой весовое содержание в процентах указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для наружного слоя в указанном спрессованном наружном слое таблетки;
2
Х представляет собой весовое содержание в процентах указанного наполнителя/разбавителя для наружного слоя в указанном спрессованном наружном слое таблетки;
3
Х представляет собой весовое содержание в процентах указанного наполнителя/связующего вещества для наружного слоя в указанном спрессованном наружном слое таблетки;
1
b через 1 ч равно 157,4;
1
b через 2 ч равно 193,09;
1
b через 3 ч равно 184,1;
1
b через 4 ч равно 146,45;
1
b через 5 ч равно 100,25;
2
b через 1 ч равно 54,47;
2
b через 2 ч равно 80,09;
2
b через 3 ч равно 93,71;
2
b через 4 ч равно 101,05;
2
b через 5 ч равно 104,11;
3
b через 1 ч равно 46,75;
3
b через 2 ч равно 69,86;
3
b через 3 ч равно 84,19;
3
b через 4 ч равно 92,12;
3
b через 5 ч равно 95,89;
12
b через 1 ч равно -437,12;
12
b через 2 ч равно -557,91;
12
b через 3 ч равно -561,48;
12
b через 4 ч равно -489,08;
12
b через 5 ч равно -383,44;
13
b через 1 ч равно -414,17;
13
b через 2 ч равно -542,65;
13
b через 3 ч равно -569,13;
13
b через 4 ч равно -518,63;
13
b через 5 ч равно -441,05;
23
b через 1 ч равно 76,74;
23
b через 2 ч равно 79,7;
23
b через 3 ч равно 65,43;
23
b через 4 ч равно 43,23;
23
b через 5 ч равно 29,91;
1
a через 0,25 ч равно 217,8;
1
a через 0,5 ч равно 218,36;
1
а через 1 ч равно 188,75;
1
a через 2 ч равно 121,23;
1
a через 6 ч равно -21,48;
2
а через 0,25 ч равно 87,91;
2
a через 0,5 ч равно 93,12;
2
a через 1 ч равно 96,98;
2
a через 2 ч равно 100,52;
2
а через 6 ч равно 100,91;
3
а через 0,25 ч равно 58,83;
3
а через 0,5 ч равно 75,08;
3
а через 1 ч равно 86,32;
3
а через 2 ч равно 92,04;
3
а через 6 ч равно 99,99;
12
a через 0,25 ч равно -616,98;
12
a через 0,5 ч равно -617,39;
12
a через 1 ч равно -545,68;
12
а через 2 ч равно -377,76;
12
а через 6 ч равно 69,72;
13
a через 0,25 ч равно -536,63;
13
a через 0,5 ч равно -576,95;
13
а через 1 ч равно -540,35;
13
а через 2 ч равно -397,91;
13
а через 6 ч равно 12,22;
23
а через 0,25 ч равно 30,77;
23
a через 0,5 ч равно 31,94;
23
a через 1 ч равно 32,68;
23
a через 2 ч равно 32,91; и
23
a через 6 ч равно 9,65.
26. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что:
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген;
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит базедоксифена ацетат;
указанный профиль растворения указанного эстрогена из указанной таблетки в условиях растворения эстрогена, по существу, представляет собой профиль, показанный на любой из фиг.30-32 или 48-54; и
указанный профиль растворения указанного терапевтического вещества из указанной таблетки в условиях растворения терапевтического вещества II типа, по существу, представляет собой профиль, показанный на любой из фиг.27-29 или 41-47.
27. Композиция таблетка-в-таблетке по п.1, отличающаяся тем, что:
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген;
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат;
указанный профиль растворения указанного эстрогена из указанной таблетки в условиях растворения эстрогена, по существу, представляет собой профиль, показанный на любой из фиг.4-6, фиг.33 (пример 9), фиг.34 (пример 13), фиг.35 (пример 15), фиг.35 (пример 16), фиг.35 (пример 18) или фиг.36 (пример 20); и
указанный профиль растворения указанного терапевтического вещества из указанной таблетки в условиях растворения терапевтического вещества I типа, по существу, представляет собой профиль, показанный на любой из фиг.1-3, фиг.37 (пример 9), фиг.38 (пример 13), фиг.39 (пример 15), фиг.39 (пример 16), фиг.39 (пример 18) или фиг.40 (пример 20).
28. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по любому из пп.1-27, отличающаяся тем, что указанное множество имеет однородность состава относительно указанного терапевтического вещества, примерно равную или меньшую чем 3,5%.
29. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.28, отличающаяся тем, что указанное множество имеет однородность состава относительно указанного терапевтического вещества, примерно равную или меньшую чем 2,5%.
30. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.28, отличающаяся тем, что указанное множество характеризуется изменением веса, примерно равным или меньшим чем 2%.
31. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.28, отличающаяся тем, что указанное множество характеризуется изменением веса, примерно равным или меньшим чем 1,5%.
32. Композиция таблетка-в-таблетке, включающая:
a) ядро таблетки, содержащее:
один или более эстрогенов;
наполнитель/разбавитель для ядра, количество которого составляет примерно от 30 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
наполнитель/связующее вещество для ядра, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 30% от массы указанного ядра таблетки;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 40% от массы указанного ядра таблетки; и
возможно, смазывающее вещество для ядра, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного ядра таблетки; и
b) спрессованный наружный слой таблетки, содержащий:
одно или более терапевтических веществ, выбранных из группы, включающей селективные модуляторы рецептора эстрогена и прогестативные агенты;
фармацевтически приемлемый носитель, количество которого составляет примерно от 60 до примерно 99,9% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки, при этом указанный фармацевтически приемлемый носитель, возможно, содержит одно или более веществ, выбранных из наполнителя/разбавителя для наружного слоя, наполнителя/связующего наполнителя/разбавителя для наружного слоя, наполнителя/связующего вещества для наружного слоя и гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для наружного слоя;
возможно, смазывающее вещество для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки; и
возможно, антиоксидант, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
33. Композиция таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что:
масса указанного ядра таблетки составляет примерно от 10 до примерно 50% от массы указанной композиции; и
масса указанного спрессованного наружного слоя таблетки составляет примерно от 50 до примерно 90% от массы указанной композиции.
34. Композиция таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки имеет твердость примерно от 2 до примерно 7 кп.
35. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34, отличающаяся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки не содержит поверхностно-активное вещество или увлажняющее вещество.
36. Композиция таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что:
масса указанного ядра таблетки составляет примерно от 10 до примерно 50% от массы указанной композиции;
масса указанного спрессованного наружного слоя таблетки составляет примерно от 50 до примерно 90% от массы указанной композиции;
указанный спрессованный наружный слой таблетки имеет твердость примерно от 2 до примерно 7 кп; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки не содержит поверхностно-активное вещество или увлажняющее вещество.
37. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель включает наполнитель/разбавитель для наружного слоя.
38. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель включает наполнитель/связующее вещество для наружного слоя.
39. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для наружного слоя.
40. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что количество указанного фармацевтически приемлемого носителя составляет:
примерно от 30 до примерно 99,9% от массы наполнителя/разбавителя в наружном слое; и
примерно от 1 до примерно 70% от массы наполнителя/связующего вещества в наружном слое.
41. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что количество указанного фармацевтически приемлемого носителя составляет:
примерно от 30 до примерно 99,9% от массы наполнителя/разбавителя в наружном слое; и
примерно от 1 до примерно 70% от массы гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое.
42. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что количество указанного фармацевтически приемлемого носителя составляет:
примерно от 30 до примерно 99,9% от массы наполнителя/связующего вещества в наружном слое; и
примерно от 1 до примерно 70% от массы гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента в наружном слое.
43. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в ядре, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция, карбоната металла, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди, трагакантовой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный антиоксидант, если присутствует, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, витамина Е, ацетата витамина Е, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессозанный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или баседоксифена ацетат.
44. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество в ядре содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в ядре, содержит стеарат магния;
указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит стеарат магния;
указанный антиоксидант, если присутствует, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты и ацетата витамина Е;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
45. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций по любому из пп.32-34 или 36, отличающаяся тем, что множество имеет средний профиль растворения, где:
1
1
2
2
3
3
12
1
2
13
1
3
23
2
3
средний процент высвобожденного эстрогена на композицию через 1, 2, 3, 4 и 5 ч в условиях растворения эстрогена, по существу, равен сумме b·X, bX, b·Х, b·X·X, b·Х·Х и b·Х·Х;
1
2
2
3
3
12
1
2
13
1
3
23
2
3
средний процент терапевтического вещества на композицию, высвобожденного через 0,25, 0,5, 1, 2 и 6 ч в условиях растворения терапевтического вещества I типа, по существу, равен сумме a·X, bX, а·Х, a·X·X, a·X·X и а·Х·Х;
1
Х представляет собой весовое содержание в процентах указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента, возможно присутствующего в наружном слое, в указанном спрессованном наружном слое таблетки;
2
Х представляет собой весовое содержание в процентах указанного наполнителя/разбавителя, возможно присутствующего в наружном слое, в указанном спрессованном наружном слое таблетки; и
3
Х представляет собой весовое содержание в процентах наполнителя/связующего вещества, возможно присутствующего в наружном слое, в указанном спрессованном наружном слое таблетки;
при этом:
1
b через 1 ч равно 157,4;
1
b через 2 ч равно 193,09;
1
b через 3 ч равно 184,1;
1
b через 4 ч равно 146,45;
1
b через 5 ч равно 100,25;
2
b через 1 ч равно 54,47;
2
b через 2 ч равно 80,09;
2
b через 3 ч равно 93,71;
2
b через 4 ч равно 101,05;
2
b через 5 ч равно 104,11;
3
b через 1 ч равно 46,75;
3
b через 2 ч равно 69,86;
3
b через 3 ч равно 84,19;
3
b через 4 ч равно 92,12;
3
b через 5 ч равно 95,89;
12
b через 1 ч равно -437,12;
12
b через 2 ч равно -557,91;
12
b через 3 ч равно -561,48;
12
b через 4 ч равно -489,08;
12
b через 5 ч равно -383,44;
13
b через 1 ч равно -414,17;
13
b через 2 ч равно -542,65;
13
b через 3 ч равно -569,13;
13
b через 4 ч равно -518,63;
13
b через 5 ч равно -441,05;
23
b через 1 ч равно 76,74;
23
b через 2 ч равно 79,7;
23
b через 3 ч равно 65,43;
23
b через 4 ч равно 43,23;
23
b через 5 ч равно 29,91;
1
а через 0,25 ч равно 217,8;
1
a через 0,5 ч равно 218,36;
1
a через 1 ч равно 188,75;
1
a через 2 ч равно 121,23;
1
a через 6 ч равно -21,48;
2
а через 0,25 ч равно 87,91;
2
а через 0,5 ч равно 93,12;
2
а через 1 ч равно 96,98;
2
а через 2 ч равно 100,52;
2
а через 6 ч равно 100,91;
3
а через 0,25 ч равно 58,83;
3
а через 0,5 ч равно 75,08;
3
а через 1 ч равно 86,32;
3
а через 2 ч равно 92,04;
3
а через 6 ч равно 99,99;
12
a через 0,25 ч равно -616,98;
12
a через 0,5 ч равно -617,39;
12
a через 1 ч равно -545,68;
12
a через 2 ч равно -377,76;
12
a через 6 ч равно 69,72;
13
a через 0,25 ч равно -536,63;
13
a через 0,5 ч равно -576,95;
13
a через 1 ч равно -540,35;
13
а через 2 ч равно -397,91;
13
a через 6 ч равно 12,22;
23
а через 0,25 ч равно 30,77;
23
а через 0,5 ч равно 31,94;
23
а через 1 ч равно 32,68;
23
а через 2 ч равно 32,91; и
23
а через 6 ч равно 9,65.
46. Композиция таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что:
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген;
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат;
указанный профиль растворения указанного эстрогена из указанной таблетки в условиях растворения эстрогена, по существу, представляет собой профиль, показанный на любой из фиг.33 (пример 8), фиг.33 (пример 10), фиг.33 (пример 11), фиг.34 (пример 12), фиг.34 (пример 14), фиг.35 (пример 17), фиг.36 (пример 19) или фиг.36 (пример 21); и
указанный профиль растворения указанного терапевтического вещества из указанной таблетки в условиях растворения терапевтического вещества I типа, по существу, представляет собой профиль, показанный на любой из фиг.37 (пример 8), фиг.37 (пример 10), фиг.38 (пример 11), фиг.38 (пример 12), фиг.38 (пример 14), фиг.39 (пример 17), фиг.40 (пример 19) или фиг.40 (пример 21).
47. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что указанное множество имеет однородность состава относительно указанного терапевтического вещества, примерно равную или меньшую чем 3,5%.
48. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что указанное множество имеет однородность состава относительно указанного терапевтического вещества, примерно равную или меньшую чем 2,5%.
49. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что указанное множество характеризуется изменением веса, примерно равным или меньшим чем 2%.
50. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по п.32, отличающаяся тем, что указанное множество характеризуется изменением веса, примерно равным или меньшим чем 1,5%.
51. Композиция таблетка-в-таблетке, включающая:
a) ядро таблетки, содержащее:
один или более эстрогенов;
наполнитель/разбавитель для ядра, количество которого составляет примерно от 30 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
наполнитель/связующее вещество для ядра, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 30% от массы указанного ядра таблетки;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для ядра, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 40% от массы указанного ядра таблетки; и
возможно, смазывающее вещество для ядра, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного ядра таблетки; и
b) спрессованный наружный слой таблетки, содержащий:
одно или более терапевтических веществ, выбранных из группы, включающей селективные модуляторы рецептора эстрогена и прогестативные агенты;
наполнитель/разбавитель для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 25 до примерно 65% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
наполнитель/связующее вещество для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 20 до примерно 50% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
дезинтегрант, количество которого составляет примерно от 2 до примерно 15% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
возможно, увлажняющее вещество для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
возможно, смазывающее вещество для наружного слоя, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки; и
возможно, антиоксидант, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
52. Композиция таблетка-в-таблетке по п.51, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в ядре, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный наполнитель/разбавитель в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из силикатированной микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный дезинтегрант в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из кроскармелозы натрия, кармелозы кальция, кросповидона, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината кальция, крахмала, пептизированного крахмала, натрия крахмала гликолята, целлюлозных волокон и карбоксиметилцеллюлозы;
указанное увлажняющее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит одно или более веществ, выбранных из сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленового производного касторового масла, докузата натрия, аминосоединения с четвертичными аммониевыми группами, сахарных эфиров жирной кислоты, полиэтоксилированных эфиров жирной кислоты и полигликолевых глицеридов;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный антиоксидант, если присутствует, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, витамина Е, ацетата витамина Е, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
53. Композиция таблетка-в-таблетке по п.51, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в ядре содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнителе/связующее вещество в ядре содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в ядре содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в ядре, содержит стеарат магния;
указанный наполнитель/разбавитель в наружном слое содержит моногидрат лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество в наружном слое содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный дезинтегрант в наружном слое содержит одно или более веществ, выбранных из пептизированного крахмала и натрия крахмала гликолята;
указанное увлажняющее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в наружном слое, содержит стеарат магния;
указанный антиоксидант, если присутствует, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты и ацетата витамина Е;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или баседоксифена ацетат.
54. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по любому из пп.51-53, отличающаяся тем, что указанное множество имеет однородность состава относительно указанного терапевтического вещества, примерно равную или меньшую чем 3,5%.
55. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по любому из пп.51-53, отличающаяся тем, что указанное множество имеет однородность состава относительно указанного терапевтического вещества, примерно равную или меньшую чем 2,5%.
56. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по любому из пп.51-53, отличающаяся тем, что указанное множество характеризуется изменением веса, примерно равным или меньшим чем 2%.
57. Композиция таблетка-в-таблетке, выбранная из множества композиций таблетка-в-таблетке по любому из пп.51-53, отличающаяся тем, что указанное множество характеризуется изменением веса, примерно равным или меньшим чем 1,5%.
58. Способ получения композиции таблетка-в-таблетке, включающий:
прессование первой твердой смеси с формированием ядра таблетки; и
прессование второй твердой смеси на указанном ядре таблетки с формированием спрессованного наружного слоя таблетки;
отличающийся тем, что:
(а) указанная первая твердая смесь содержит:
один или более эстрогенов;
наполнитель/разбавитель для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 30 до примерно 85% от массы указанной первой твердой смеси;
наполнитель/связующее вещество для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 30% от массы указанной первой твердой смеси;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 40% от массы указанной первой твердой смеси; и
возможно, смазывающее вещество для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанной первой твердой смеси; и
(b) указанная вторая твердая смесь содержит:
одно или более терапевтических веществ, выбранных из группы, включающей селективный модулятор рецептора эстрогена и прогестативный агент;
наполнитель/разбавитель для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 10 до примерно 80% от массы указанной второй твердой смеси;
наполнитель/связующее вещество для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 70% от массы указанной второй твердой смеси;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 60% от указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
возможно, антиоксидант для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от указанной второй твердой смеси; и
возможно, смазывающее вещество для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от указанной второй твердой смеси.
59. Способ по п.58, дополнительно включающий смешивание указанного одного или более терапевтических веществ, указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси, указанного наполнителя/разбавителя для второй твердой смеси и указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для второй твердой смеси с получением указанной второй твердой смеси.
60. Способ по п.59, отличающийся тем, что указанное смешивание дополнительно включает:
смешивание указанных одного или более терапевтических веществ и указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси с получением исходной смеси; и
смешивание указанной исходной смеси с указанным наполнителем/разбавителем для второй твердой смеси и указанным гидрофильным гелеобразующим полимерным компонентом для второй твердой смеси с получением указанной второй твердой смеси.
61. Способ по п.60, дополнительно включающий гранулирование и затем измельчение указанной второй твердой смеси после указанного смешивания и до указанного прессования с формированием указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
62. Способ по п.61, дополнительно включающий смешивание указанного антиоксиданта для второй твердой смеси и, возможно, по меньшей мере части указанного смазывающего вещества, возможно, присутствующего во второй твердой смеси, с указанными одним или более терапевтическими веществами, указанным наполнителем/связующем веществом для второй твердой смеси, указанным наполнителем/разбавителем для второй твердой смеси и указанным гидрофильным гелеобразующим полимерным компонентом для второй твердой смеси с получением указанной второй твердой смеси.
63. Способ по любому из пп.58-62, дополнительно включающий смешивание указанного наполнителя/разбавителя для первой твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для первой твердой смеси, указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для первой твердой смеси и указанного эстрогена с получением указанной первой твердой смеси.
64. Способ по п.63, дополнительно включающий гранулирование и последующее измельчение указанной первой твердой смеси после указанного смешивания.
65. Способ по п.64, дополнительно включающий стадии:
(a) добавления воды к указанной первой твердой смеси во время указанного гранулирования; и
(b) высушивания указанной первой гранулированной смеси перед указанным измельченнием.
66. Способ по п.65, отличающийся тем, что указанное высушивание включает высушивание указанной первой гранулированной смеси до достижения значения потерь при высушивании, равного примерно от 1 до примерно 3%.
67. Способ по п.58, дополнительно включающий стадии:
(i) смешивание указанного наполнителя/разбавителя для первой твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для первой твердой смеси, указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для первой твердой смеси и указанного эстрогена с получением первой твердой смеси;
(ii) гранулирование указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (i), в присутствии воды;
(iiii) высушивание первой твердой смеси, полученной на стадии (ii)
(iv) измельчение первой твердой смеси, полученной на стадии (iii);
(v) возможно, смешивание указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iv), с указанным смазывающим веществом, возможно, присутствующим в первой твердой смеси;
(vi) прессование указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iv) или стадии (v), если ее применяют, с формированием указанного ядра таблетки;
(vii) смешивание указанных одного или более терапевтических веществ и указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси с получением исходной смеси;
(viii) смешивание указанной исходной смеси с указанным наполнителем/разбавителем для второй твердой смеси и указанным гидрофильным гелеобразующим полимерным компонентом для второй твердой смеси с получением второй твердой смеси;
(ix) возможно, гранулирование второй твердой смеси, полученной на стадии (viii);
(х) возможно, смешивание второй твердой смеси, полученной на стадии (viii) или стадии (ix), если ее применяют, по меньшей мере с частью указанного смазывающего вещества, возможно, присутствующего во второй твердой смеси; и
(xi) после стадии (viii), или стадии (ix), или (х), если их применяют, прессование второй твердой смеси, полученной на стадии (vi), на указанном ядре таблетки, полученном на стадии (iv), с формированием указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
68. Способ по любому из пп.58-62 или 64-67, отличающийся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно присутствующее в первой твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный наполнитель/разбавитель во второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество во второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент во второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный антиоксидант, возможно, присутствующий во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, витамина Е, ацетата витамина Е, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
69. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.58-62 или 64-67, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество в первой твердой смеси содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в первой твердой смеси содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее в первой твердой смеси, содержит стеарат магния;
указанный наполнитель/разбавитель во второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество во второй твердой смеси содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент во второй твердой смеси содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит стеарат магния;
указанный антиоксидант, возможно, присутствующий во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты и ацетата витамина Е;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
70. Способ по любому из пп.58-62 или 64-67, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке с однородностью состава относительно терапевтического вещества, примерно равной или меньшей чем 3,5%.
71. Способ по любому из пп.58-62 или 64-67, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке с однородностью состава относительно терапевтического вещества, примерно равной или меньшей чем 2,5%.
72. Способ по любому из пп.58-62 или 64-67, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке, характеризующихся изменением веса, примерно равным или меньшим чем 2%.
73. Способ по любому из пп.58-62 или 64-67, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке, характеризующихся изменением веса, примерно равным или меньшим чем 1,5%.
74. Продукт, полученный по способу из любому из пп.58-73.
75. Множество продуктов по п.74.
76. Продукт по п.74 или 75, отличающийся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки имеет твердость примерно от 2 до примерно 7 кп.
77. Способ получения композиции таблетка-в-таблетке, включающий:
прессование первой твердей смеси с формированием ядра таблетки; и
прессование второй твердой смеси на указанном ядре таблетки с формированием спрессованного наружного слоя таблетки;
отличающийся тем, что
а) указанная первая твердая смесь содержит:
один или более эстрогенов;
наполнитель/разбавитель для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 30 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
наполнитель/связующее вещество для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 30% от массы указанного ядра таблетки;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 40% от массы указанного ядра таблетки; и
возможно, смазывающее вещество для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного ядра таблетки; и
b) указанная вторая твердая смесь содержит:
одно или более терапевтических веществ, выбранных из группы, включающей селективные модуляторы рецептора эстрогена и прогестативные агенты;
фармацевтически приемлемый носитель, количество которого составляет примерно от 60 до примерно 99,9% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки, при этом указанный наружный фармацевтически приемлемый носитель, возможно, содержит одно или более веществ, выбранных из наполнителя/разбавителя для второй твердой смеси, наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси и гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для второй твердой смеси;
возможно, смазывающее вещество для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки; и
возможно, антиоксидант для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
78. Способ по п.77, дополнительно включающий смешивание указанного одного или более терапевтических веществ и указанного фармацевтически приемлемого носителя с получением указанной второй твердой смеси.
79. Способ по п.78 дополнительно включающий гранулирование и затем измельчение указанной второй твердой смеси до прессования с формированием указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
80. Способ по любому из пп.77-79, дополнительно включающий смешивание указанного наполнителя/разбавителя для первой твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для первой твердой смеси, указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для первой твердой смеси и указанного эстрогена с получением указанной первой твердой смеси.
81. Способ по п.80, дополнительно включающий гранулирование и последующее измельчение указанной первой твердой смеси до указанного прессования с формированием указанного ядра таблетки.
82. Способ по п.81, дополнительно включающий стадии:
(a) добавление воды к указанной первой твердой смеси во время указанного гранулирования; и
(b) высушивание указанной первой гранулированной смеси перед указанным измельчением.
83. Способ по п.77, дополнительно включающий стадии:
(i) смешивание урезанного наполнителя/разбавителя для первой твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для первой твердой смеси, указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для первой твердой смеси и указанного эстрогена с получением первой твердой смеси;
(ii) гранулирование указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (i), в присутствии воды;
(iii) измельчение указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iii), после указанного гранулирования;
(iv) возможно, смешивание указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iii), с указанным смазывающим веществом, возможно, присутствующим в первой твердой смеси;
(v) прессование указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iiii) или возможно применяемой на стадии (iv), с формированием указанного ядра таблетки;
(vi) смешивание указанных одного или более терапевтических веществ и указанного фармацевтически приемлемого носителя с получением исходной смеси;
(vii) возможно, гранулирование и затем измельчение второй твердой смеси, полученной на стадии (vi);
(viii) возможно, смешивание второй твердой смеси, полученной на стадии (vi) или возможно применяемой на стадии (vii), из меньшей мере с частью указанного смазывающего вещества, возможно, присутствующего во второй твердой смеси; и
(ix) после стадии (vi) или возможно применяемых стадий (vi) и (vii) прессование второй твердой смеси, полученной на стадии (vi), на указанном ядре таблетки, полученном на стадии (iv), с формированием указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
84. Способ по любому из пп.77-79 или 81-83, отличающийся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийский камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее в первой твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция, карбоната металла, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди, трагакановой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный антиоксидант, возможно, присутствующий во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, витамина Е, ацетата витамина Е, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
85. Композиция таблетка-в-таблетке по любому из пп.77-79 или 81-83, отличающаяся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество в первой твердой смеси содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в первой твердой смеси содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее в первой твердой смеси, содержит стеарат магния;
указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит стеарат магния;
указанный антиоксидант, возможно присутствующий во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты и ацетата витамина Е;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
86. Способ по любому из пп.77-79 или 81-83, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке с однородностью состава относительно терапевтического вещества, примерно равной или меньшей чем 3,5%.
87. Способ по любому из пп.77-79 или 81-83, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке с однородностью состава относительно терапевтического вещества, примерно равной или меньшей чем 2,5%.
88. Способ по любому из пп.77-79 или 81-83, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке, характеризующихся изменением веса, примерно равным или меньшим чем 2%.
89. Способ по любому из пп.77-79 или 81-83, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке, характеризующихся изменением веса, примерно равным или меньшим чем 1,5%.
90. Продукт, полученный по способу по любому из пп.77-89.
91. Множество продуктов по п.90.
92. Продукт по п.90 или 91, отличающийся тем, что указанный спрессованный наружный слой таблетки имеет твердость примерно от 2 до примерно 7 кп.
93. Способ получения композиции таблетка-в-таблетке, включающий:
прессование первой твердой смеси с формированием ядра таблетки;
и
прессование второй твердой смеси на указанном ядре таблетки с формированием спрессованного наружного слоя таблетки;
отличающийся тем, что
a) указанная первая твердая смесь содержит:
один или более эстрогенов;
наполнитель/разбавитель для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 30 до примерно 85% от массы указанного ядра таблетки;
наполнитель/связующее вещество для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 30% от массы указанного ядра таблетки;
гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 1 до примерно 40% от массы указанного ядра таблетки; и
возможно, смазывающее вещество для первой твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного ядра таблетки; и
b) указанная вторая твердая смесь содержит:
одно или более терапевтических веществ, выбранных из группы, включающей селективные модуляторы рецептора эстрогена и прогестативные агенты;
наполнитель/разбавитель для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 25 до примерно 65% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
наполнитель/связующее вещество для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 20 до примерно 50% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
дезинтегрант для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 2 до примерно 15% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
возможно, увлажняющее вещество для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от указанного спрессованного наружного слоя таблетки;
возможно, смазывающее вещество для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 2% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки; и
возможно, антиоксидант для второй твердой смеси, количество которого составляет примерно от 0,01 до примерно 4% от массы указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
94. Способ по п.93, дополнительно включающий смешивание указанного наполнителя/разбавителя для первой твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для первой твердой смеси, указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для первой твердой смеси и указанного эстрогена с получением указанной первой твердой смеси.
95. Способ по п.94, дополнительно включающий гранулирование и последующее измельчение указанной первой твердой смеси после указанного смешивания.
96. Способ по п.95, дополнительно включающий стадии:
(a) добавление воды к указанной первой твердой смеси во время указанного гранулирования; и
(b) высушивание указанной первой гранулированной смеси перед указанным измельчением.
97. Способ по любому из пп.93-96, дополнительно включающий смешивание указанного одного или более терапевтических веществ, указанного увлажняющего вещества, возможно, присутствующего во второй твердой смеси, и указанного антиоксиданта, возможно, присутствующего во второй твердой смеси, по меньшей мере с частью каждого указанного наполнителя/разбавителя для второй твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси и указанного дезинтегрант для второй твердой смеси с получением исходной смеси.
98. Способ по п.97, дополнительно включающий гранулирование и последующее измельчение указанной исходной смеси после указанного смешивания с получением гранулированной смеси.
99. Способ по п.98, дополнительно включающий смешивание указанной гранулированной смеси с любой частью, оставшейся от указанного наполнителя/разбавителя для второй твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси и указанного дезинтегрант для второй твердой смеси, с получением указанной второй твердой смеси.
100. Способ по п.99, дополнительно включающий смешивание указанной второй твердой смеси с указанным смазывающим веществом, возможно, присутствующим во второй твердой смеси, до прессования указанной второй твердой смеси на указанном ядре таблетки.
101. Способ по п.93, дополнительно включающий
(i) смешивание указанного наполнителя/разбавителя для первой твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для первой твердой смеси, указанного гидрофильного гелеобразующего полимерного компонента для первой твердой смеси и указанного эстрогена с получением первой твердой смеси;
(ii) гранулирование указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (i), в присутствии воды;
(iiii) высушивание указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (ii);
(iv) измельчение указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iii);
(v) возможно, смешивание указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iv), с указанным смазывающим веществом, возможно, присутствующим в первой твердой смеси;
(vi) прессование указанной первой твердой смеси, полученной на стадии (iv) или стадии (v), если ее применяют, с формированием указанного ядра таблетки;
(vii) смешивание указанных одного или более терапевтических веществ, указанного увлажняющего вещества, возможно, присутствующего во второй твердой смеси, и указанного антиоксиданта, возможно, присутствующего во второй твердой смеси, по меньшей мере с частью каждого указанного наполнителя/разбавителя для второй твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси и указанного дезинтегранта для второй твердой смеси с получением исходной смеси;
(viii) возможно, гранулирование и измельчение указанной второй твердой смеси, полученной на стадии (vii), с получением гранулированной смеси;
(ix) смешивание указанной исходной смеси, полученной на стадии (vii), или указанной гранулированной смеси, полученной на стадии (viii), с любой частью, оставшейся от указанного наполнителя/разбавителя для второй твердой смеси, указанного наполнителя/связующего вещества для второй твердой смеси и указанного дезинтегранта для второй твердой смеси, с получением указанной второй твердой смеси;
(х) возможно, смешивание указанной второй твердой смеси, полученной на стадии (ix), по меньшей мере с частью указанного смазывающего вещества, возможно, присутствующего во второй твердой смеси; и
(xi) прессование указанной второй твердой смеси, полученной на стадии (ix) или стадии (х), на указанном ядре таблетки, полученном на стадии (vi), с формированием указанного спрессованного наружного слоя таблетки.
102. Способ по любому из пп.93-96 или 98-101, отличающийся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилена, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой камеди и гуаровой камеди;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее в первой твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный наполнитель/разбавитель для второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, моногидрата лактозы, маннитола, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция и карбоната металла;
указанный наполнитель/связующее вещество для второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, коповидона, поливинилового спирта, крахмала, желатина, гуммиарабика, аравийской камеди и трагакантовой камеди;
указанный дезинтегрант во второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из кроскармелозы натрия, кармелозы кальция, кросповидона, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината кальция, крахмала, пептизированного крахмала, натрия крахмала гликолята, целлюлозных волокон и карбоксиметилцеллюлозы;
указанное увлажняющее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленового производного касторового масла, докузата натрия, четвертичного аминосоединения аммония, сахарных эфиров жирной кислоты, полиэтоксилированных эфиров жирной кислоты и полигликолиевых глицеридов;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из стеариновой кислоты, стеарата металла, стеарилфумарата натрия, жирной кислоты, жирного спирта, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, парафина, лейцина, талька, пропиленгликолевого эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и полиалкиленгликоля;
указанный антиоксидант, возможно, присутствующий во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, витамина Е, ацетата витамина Е, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
103. Способ по любому из пп.93-96 или 98-101, отличающийся тем, что:
указанный наполнитель/разбавитель в первой твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество в первой твердой смеси содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный гидрофильный гелеобразующий полимерный компонент в первой твердой смеси содержит гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее в первой твердой смеси, содержит стеарат магния;
указанный наполнитель/разбавитель для второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы и моногидрата лактозы;
указанный наполнитель/связующее вещество для второй твердой смеси содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный дезинтегрант во второй твердой смеси содержит одно или более веществ, выбранных из пептизированного крахмала и натрия крахмала гликолята;
указанное увлажняющее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля;
указанное смазывающее вещество, возможно, присутствующее во второй твердой смеси, содержит стеарат магния;
указанный компонент, возможно, присутствующий во второй твердой смеси, содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты и ацетата витамина Е;
указанное ядро таблетки содержит по меньшей мере один сопряженный эстроген; и
указанный спрессованный наружный слой таблетки содержит медроксипрогестерона ацетат или базедоксифена ацетат.
104. Способ по любому из пп.93-96 или 98-101, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке с однородностью состава относительно терапевтического вещества, примерно равной или меньшей чем 3,5%.
105. Способ по любому из пп.93-96 или 98-101, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке с однородностью состава относительно терапевтического вещества, примерно равной или меньшей чем 2,5%.
106. Способ по любому из пп.93-96 или 98-101, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке, характеризующихся изменением веса, примерно равным или меньшим чем 2%.
107. Способ по любому из пп.93-96 или 98-101, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает получение множества композиций таблетка-в-таблетке, характеризующихся изменением веса, примерно равным или меньшим чем 1,5%.
108. Продукт, полученный согласно способу по любому из пп.93-107.
109. Множество продуктов по п.108.