Роль микроРНК в цереброваскулярной патологии

Роль микроРНК в цереброваскулярной патологии

А.А. Раскуражев, М.М. Танашян

ФГБНУ«Научный центр неврологии», Москва, Россия

В обзоре рассматриваются микроРНК как новые, потенциально значимые диагностические, прогностические и терапевтические биомаркеры при цереброваскулярной патологии. Описаны процессы синтеза и эффекторные механизмы микроРНК. Подробно рассмотрены микроРНК, играющие важную роль в патогенезе основных состояний — факторов риска сосудистой патологии головного мозга (атеросклероза, артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий, сахарного диабета), и микроРНК при острых нарушениях мозгового кровообращения. Доказана необходимость проведения тщательных репликативных исследований, детально обосновывающих выбор и методики определения микроРНК.

Ключевые слова: микроРНК, факторы риска, нарушения мозгового кровообращения, цереброваскулярная патология.

Адрес для корреспонденции: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80. ФГБНУ НЦН. E-mail: rasckey@live.com. Раскуражев А.А.

Для цитирования: Раскуражев А.А., Танашян М.М. Роль микроРНК в цереброваскулярной патологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019. 13(3): 41-46.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.3.6

The role of micro-RNA in cerebrovascular disease

Anton A. Raskurazhev, Marine M. Tanashyan

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

The article touches upon micro-RNA as new, potentially significant diagnostic, prognostic and therapeutic biomarkers in cerebrovascular pathology. Synthesis processes and effector mechanisms of micro-RNA are described. The micro-RNA that play an important role in the pathogenesis of major risk factors for cerebrovascular pathology (atherosclerosis, arterial hypertension, atrialfibrillation, diabetes mellitus) and the micro-RNA in acute cerebrovascular disorders are reviewed in detail. The need for thorough replication studies to justify the choice of micro-RNA and methods for micro-RNA detection is substantiated.

Keywords: micro-RNA, risk factors, cerebral circulatory disorders, cerebrovascular disease.

For correspondence: 125367, Russia, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80. Research Center of Neurology. E-mail: rasckey@live.com. Raskurazhev AA

For citation: Raskurazhev A.A., Tanashyan M.M. [The role of micro-RNA in cerebrovascular disease]. Annals of clinical and experimental neurology 2019; 13

DOI: 10.25692/ACEN.2019.3.6

Введение

Цереброваскулярная патология (ЦВП) является одной из основных причин инвалидизации и смертности, однако несомненные успехи ангионеврологии в диагностике и терапии этой категории нозологий, к сожалению, не сопровождаются значимым снижением основных показателей заболеваемости. Необходим поиск новых прогностических и/или диагностических маркеров с целью раннего выявления группы пациентов высокого риска по развитию осложненных форм ЦВП.

С более широким внедрением в рутинную клиническую практику новейших методик лабораторной диагностики одним из таких потенциальных маркеров стали ми-кроРНК — небольшие (около 22 нуклеотидов), состоящие из одной цепочки некодирующие последовательности РНК, которые, по всей видимости, влияют на большинство (если не все) биологические процессы. МикроРНК

выполняют важную регуляторную роль в деятельности сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии [1]. Помимо диагностического потенциала, уже одобрены ряд терапевтических технологий, основанных на РНК. В частности, препарат мипомерсен (антисмысловой оли-гонуклеотид, мишенью которого является аполипопроте-ин B) применяется в лечении пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [2].

Основные аспекты биогенеза микроРНК и механизм их действия заключаются в транскрибировании гена микроРНК в первичную молекулу микроРНК (в виде так называемой «шпильки»). Последняя при участии микропроцессин-гового комплекса, состоящего из ферментов DROSHA и DGCR8, становится прекурсорной микроРНК. После транспорта из ядра клетки эта пре-микроРНК подвергается процессингу ферментом Dicer с образованием двухце-почечной молекулы микроРНК [3]. Функциональная направляющая цепь этой спирали представляет собой зрелую

микроРНК, которая при объединении с белками Ago образует РНК-индуцируемый комплекс выключения гена (RISC). Благодаря конформационным изменениям, комплекс RISC связывается с комплементарным участком матричной РНК (мРНК) и вызывает посттранскрипционный «сайленсинг» путем дестабилизации мРНК и репрессии трансляции, что ведет к изменению синтеза белкового продукта [4]. Важным нюансом является то, что большинство микроРНК могут влиять на экспрессию более чем одного целевого гена, а тот, в свою очередь, регулируется более чем одной микроРНК. Таким образом, микроРНК являются важнейшими «дирижерами» клеточного ответа на патофизиологические стимулы. Также микроРНК циркулируют в плазме крови, где они защищены от разрушения в экзосомах, микровезикулах или в ассоциации с РНК-связывающими белками или липопро-теиновыми комплексами. Молекулы микроРНК могут активно секретироваться клетками. Эти данные, вкупе с современными представлениями о роли экзосом и микровезикул в паракринной регуляции, потенциально свидетельствуют о значении микроРНК в межклеточных взаимодействиях [5].

Именно «неожиданная» стабильность циркулирующих форм микроРНК является их важной характеристикой с клинической точки зрения [6]. В нескольких исследованиях микроРНК в образцах цельной и периферической крови, плазмы и сыворотки выявлено, что микроРНК плазмы крови устойчивы и определяются с достаточной долей надежности как в «свежих» образцах, так и в образцах, подвергшихся хранению в течение длительного периода времени [7]. К одним из причин такой стабильности следует отнести вышеупомянутую особенность ассоциации циркулирующих микроРНК с экзосомами, где они оказываются недоступны РНКазам, которые присутствуют в крови в высокой концентрации [8].

Такая устойчивость циркулирующих микроРНК делает их потенциальными биомаркерами различных патологических состояний — особенно в клинической практике. В ряде исследований продемонстрирована роль этих молекул в качестве диагностических маркеров при различных заболеваниях. Так, установлены значимые отличия в уровне циркулирующих miR-155, miR-21 и miR-210 в группе пациентов с лимфомой по сравнению с группой контроля [9]. В других исследованиях показаны изменения целого спектра циркулирующих микроРНК при различных онкологических заболеваниях, а также при инфаркте миокарда (miR-1, miR-133a, miR-208a и miR-499) [10].

Столь же многообещающими выглядят результаты изучения микроРНК при ЦВП. Для некоторых микроРНК, в частности, показана каузальная роль в развитии инсульта. По данным анализа 2763 участников популяционного исследования Framingham Heart Study циркулирующие miR656-3p и miR-941 ассоциированы с острыми нарушениями мозгового кровообращения [11], а мутация в месте связывания mir-29 в З'-нетранслируемом регионе гена COL4A1 вызывает понтинную аутосомно-доминантную ми-кроангиопатию с лейкоэнцефалопатией (PADMAL) [12]. Экспериментальные данные также свидетельствуют о роли микроРНК в ключевых механизмах развития ЦВП, включая атеросклероз [13] и фибрилляцию предсердий [14].

МикроРНК при атеросклерозе

Лежащий в основе большого количества ЦВП системный и прогрессирующий процесс атеросклероза проходит не-

сколько стадий. Наиболее важными из них являются дисфункция эндотелия (в том числе вызванная дислипи-демией и изменением тока крови), адгезия лейкоцитов к эндотелиоцитам и дальнейшая их инвазия в интимальный слой, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК), формирование фиброзной покрышки и, в конечном итоге, разрыв атеросклеротической бляшки [15]. Показано, что микроРНК играют роль во многих аспектах атерогенеза. Так, miR-33 является мощным ингибитором белка-транспортера холестерина ABCA1, который отвечает за обратный транспорт холестерина и биогенез липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [16]. Инги-бирование miR-33 у мышей и обезьян вызывало повышение уровня ЛПВП плазмы крови [17], а также снижение плазменного уровня триглицеридов, ассоциированных с липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНП) [18]. Помимо этого, ингибирование miR-33 способствовало накоплению регуляторных Т-клеток и противовоспалительных макрофагов внутри атеросклеротической бляшки, тем самым уменьшая размеры бляшек у мышей, склонных к атеросклерозу [19]. Авторы данного исследования предполагают, что антагонизм к miR-33 является атеропро-тективным феноменом: с одной стороны, в результате повышения концентрации ЛПВП, с другой — путем интенсификации функций макрофагов и Т-регуляторных клеток в подавлении воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке. К микроРНК, влияющим на синтез и обмен липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), относятся также miR-148a [20], miR-758 [21], miR-26 [22], miR-106 [23] и miR-144 [24].

Изменение напряжения сдвига (так называемого «shear stress») в наиболее уязвимых местах сосудистой стенки (в основном, в области бифуркации) является еще одним важным фактором, усиливающим эндотелиальную дисфункцию. Оно индуцирует уменьшение активности miR-126-5p («пассажирской» цепочки miR-126) в эндотелии, причем внутривенное введение этой микроРНК (на на-ночастицах) мышам, склонным к развитию атеросклероза, в течение 4 нед приводило к уменьшению объема атеро-склеротического поражения корня аорты на «75% [25]. Данное наблюдение подчеркивает потенциал основанных на микроРНК терапевтических интервенций в клинической практике с атеропротективной целью.

Другой механочувствительной (т.е. зависимой от тока крови и напряжения сдвига эндотелия) микроРНК является miR-92a. In vivo ее экспрессия намного выше в участках аорты, подверженных развитию атеросклероза, чем в зонах, где атеросклероз практически не развивается [26]. Учитывая протективную роль дефицита miR-92a в других патологиях, включая реэндотелизацию после механического повреждения артерий [27] и ангиогенез после ишемии миокарда или периферических артерий [28], miR-92a может быть потенциальной мишенью для терапии ряда сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1).

Кратко остановимся на роли микроРНК при ряде других состояний, ассоциированных с развитием ЦВП.

Артериальная гипертония

На сегодняшний день известно немного о вовлечении микроРНК в формирование гипертензии. Показана экспрессия различных микроРНК у пациентов с эссенци-альной гипертензией [29]. Предполагается связь miR-155,

_НАУЧНЫЙ ОБЗОР

Роль микроРНК в цереброваскулярной патологии

Таблица 1. Основные микроРНК, влияющие на развитие атеросклероза Table 1. The main micro-RNA affecting the development of atherosclerosis

МикроРНК / Micro-RNA Механизм / Mechanism

miR-21 Индуцирует пролиферацию ГМК и транспорт холестерина из макрофагов / Induces smooth muscle cell proliferation and transport of cholesterol from macrophages

miR-33a/b Связана с биосинтезом ЛПВП и обратным транспортом холестерина. Ее ингибирование приводит к повышению уровня ЛПВП и снижению ЛПОНП / Associated with HDL biosynthesis and reverse cholesterol transport. Its inhibition leads to an increase in HDL and a decrease in VLDL

Экспрессия этой механочувствительной микроРНК снижена в эндотелии при ламинарном токе крови

Влияет на экспрессию множества генов, участвующих в биосинтезе холестерина / Affects the expression of multiple genes involved in cholesterol biosynthesis

Изменения напряжения сдвига снижают экспрессию miR-126-5p в эндотелии, уменьшая пролиферативный потенциал сосудистой стенки. Длительное внутривенное введение этой микроРНК уменьшает объем атеросклеротической бляшки / Changes in the shear stress reduce the expression of miR-126-5p in the endothelium, reducing the proliferative potential of the vascular wall. Long-term intravenous administration of this micro-RNA reduces the size of atherosclerotic plaques

Основными мишенями являются гены рецептора к ЛПНП и ABCA1; при терапевтическом ингибировании уровень общего холестерина снижается на 35% / The primary targets are genes for LDL and ABCA1 receptors; the total cholesterol level is reduced by 35% with therapeutic inhibition

miR-143/-145

miR-146a

Являясь посредниками между эндотелием и ГМК, поддерживают функционирование сосудистой стенки; воздействуя на KLF4 и KLF5, приводят к уменьшению пролиферации ГМК / These micro-RNAs support vascular wall function by acting as intermediaries between the endothelium and smooth muscle cells; they lead to a decrease in SMC proliferation by acting on KLF4 and KLF5

Обладает в первую очередь противовоспалительным действием в области эндотелия / This micro-RNA primarily has an anti-inflammatory effect on the endothelium

Регулирует экспрессию рецепторов к ЛПНП; miR-148a при длительном ингибировании повышается уровень ЛПВП и снижается уровень ЛПНП /

Regulates the expression of LDL receptors; long-term inhibition increases HDL levels and decreases LDL levels

Экспрессия этой микроРНК в эндотелиоцитах снижается с развитием атеросклеротического процесса; miR i8ib уменьшает лейкоцитарную инфильтрацию /

The expression of this micro-RNA is reduced in endothelial cells as the atherosclerotic process develops;

reduces leukocyte infiltration

Сниженный уровень этой микроРНК обнаружен в нестабильных атеросклеротических бляшках сонных артерий. Применение miR-210 способствовало стабилизации бляшки / A reduced level of this micro-RNA was found in unstable atherosclerotic plaques in the carotid arteries.

The use of miR-210 helped to stabilize the plaques

miR 223 Регулирует экспрессию множества генов, связанных с гомеостазом липопротеидов /

Regulates the expression of many genes associated with lipoprotein homeostasis

Примечание. Адаптировано из [5]. Note. Adapted from [5].

полиморфизма А1166С в гене рецептора 1 к ангиотензину II (AT1R) и экспрессии AT1R с эффективностью контроля артериального давления [30]. С риском гипертензии также может быть ассоциирован распространенный однону-клеотидный полиморфизм в гене ATP6V0A1, создающий локус для связывания miR-637 [31]. Экспериментальные данные in vitro подтвердили, что miR663 и miR-181a, по-разному экспрессируемые в корковом слое почек у пациентов с артериальной гипертензией, влияют на синтез ренина [32].

Фибрилляция предсердий

Любая микроРНК, вовлеченная в процессы электрического ремоделирования предсердий, может вносить свой вклад в развитие и поддержание ФП [33]. Так, в ткани предсердий пациентов с ФП уровень miR-1 оказался сниженным, в то время как экспрессия Kir2.1 (калиевые каналы внутреннего выпрямления, играющего важную роль в патогенезе ФП) — напротив, повышенной. Исследования in vitro подтвердили регуляцию Kir2.1 при помощи miR-1 [34].

Циркулирующие биомаркеры ишемического инсульта / Circulating biomarkers of ischaemic stroke

miR-124

Локальная ишемия мозга / Local cerebral ischaemia

Фибрилляция предсердий / Atrial fibrillation

miR-1

miR-26

miR-328

miR-145 miR-206 miR-214 miR-223 miR-290

miR-292-5p miR-497

Цереброваскулярная патология / Cerebrovascular pathology

Нейропротекция/ Neuroprotection

Антагонисты к: /

Antagonists to:

miR-1

miR-145

miR-181a

miR-497

Атеросклероз/ Atherosclerosis

miR-21 miR-126 miR-143 miR-145

Гипертония / Hypertension

miR-155 miR-181a miR-637 miR-663

Дислипидемия/ Dyslipidaemia

miR-33

miR-122

miR-370

Сахарный диабет / Diabetes mellitus

miR-124a

miR-126

miR-375

Наиболее значимые микроРНК при ЦВП

The most significant micro-RNAs in cerebrovascular disease

Экспрессия miR-26 также была снижена у пациентов с ФП, что приводило к усилению тока калия через вышеупомянутые каналы. При этом in vivo введение антагонистов к miR-26 повышало риск возникновения ФП. К одним из факторов неблагоприятного ремоделирования предсердий при ФП относится miR-328, влияющий на кальциевые каналы L-типа. In vitro повышение экспрессии miR-328 вело к увеличению риска ФП, а ингибирование этой микроРНК приводило к противоположному результату [35].

Сахарный диабет

К специфическим микроРНК, экспрессия которых снижается у пациентов с сахарным диабетом, по данным проспективного исследования, относятся miR-15a, -20b, -21, -24, -126, -191, -197, -223 и -320 [36]. Особое внимание уделено уже знакомой нам (по атеросклерозу) miR-126, уровень которой, наряду с miR-15a, -29b, -223 и -28-3p, был снижен у пациентов на доклинической стадии. В более позднем исследовании продемонстрировано, что экспрессия miR 9, -29a, -30d, 34a, -124a, 146a и -375 была повышена у пациентов со впервые установленным диагнозом сахарного диабета [37].

На рисунке схематически представлены точки приложения ряда микроРНК при различных аспектах ЦВП.

Острые нарушения мозгового кровообращения

При ишемии мозга нервные клетки претерпевают каскад реакций, связанных, в частности, с изменениями экспрессии генов. В соответствии с этим изменения касаются и микроРНК, которые в условиях экспериментальной ишемии становятся регуляторами таких патофизиологических процессов, как эксайтотоксичность, программируемая гибель клеток, воспаление, нарушение гематоэнцефали-ческого барьера (ГЭБ) [39]. При ишемическом инсульте микроРНК сохраняют свои основные свойства: несколь-

ко микроРНК участвуют в регуляции одного процесса, и, напротив, одна микроРНК может влиять на целый спектр реакций. Хорошим примером является miR-124 — одна из наиболее экспрессируемых в ткани головного мозга ми-кроРНК. Показано, что miR-124 регулирует экспрессию генов, отвечающих за эксайтотоксичность, апоптоз, проницаемость ГЭБ, ангио- и нейрогенез после инсульта. А примером конвергенции нескольких микроРНК на одном патофизиологическом механизме является эксайтотоксич-ность. Помимо уже упомянутой miR-124, было определено, что miR-223 (повсеместно распространенная микроРНК) может уменьшать NMDA-опосредованный ток кальция в клетку. Эта микроРНК ограничивает эксайтотоксичность путем влияния на гены субъединиц глутаматных рецепторов (GluR2 и NR2B), а на модели транзиторной глобальной ишемии уменьшает объем инфаркта [40]. Другая микроРНК — miR-137 in vivo у мышей продемонстрировала нейропротективные свойства путем ограничения экспрессии везикулярного транспортера глутамата [41].

МикроРНК связаны и с инсульт-ассоциированным повреждением ГЭБ. В одном исследовании внутривенное введение анти-miR-терапии после экспериментального инсульта привело к уменьшению зоны инфаркта [42]. По мнению авторов, ингибирование miR-155 может стать многообещающим подходом для коррекции подобного патофизиологического механизма. Интересно отметить, что влияние микро-РНК на микрососудистую целостность прослеживается и при геморрагических нарушениях мозгового кровообращения. Так, Т Xi с соавт. показали благоприятный эффект miR-126-3p (введенного после экспериментального внутримозгового кровоизлияния) на проницаемость ГЭБ, образование отека головного мозга, гибель нейронов и функциональный исход [43].

Таблица 2. Циркулирующие микроРНК при инсульте Table 2. Circulating micro-RNAs in stroke

МикроРНК / Micro-RNA Экспрессия микроРНК после инсульта / Micro-RNA expression after stroke

miR-363, miR-487b +

miR-210 -

miR-124 +

miR-122, miR-148a, let-7i,

miR-19a, miR-320d, -

miR-4429

miR-30a, miR-126 -

miR-125b-2, miR-27a, +

miR-422a, miR-488, miR-627

miR-290 +

hsa-miR-106b-5P, +

hsa-miR-4306

hsa-miR-320e, hsa-miR-320d -

miR-124, miR-9, miR-219 -

miR-10a, miR-182,

miR-200b, miR-298 +

Примечание. Адаптировано из [45]. «+» — повышение, «-» — уменьшение. Note. Adapted from [45]. '+' — Increase, '-' — decrease.

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

Роль микроРНК в цереброваскулярной патологии

Интерес в качестве биомаркеров инсульта представляют также микроРНК, циркулирующие в периферической крови. В одном из крупнейших исследований определялся miR-профиль пациентов, включенных в Framingham Heart Study, для оценки возможной связи циркулирующих микроРНК с инсультом [44]. С использованием количественной полимеразной цепной реакции обнаружено, что miR-877-5p, miR-124-3p и mirR-320d ассоциированы с распространенностью инсульта, в то время как miR-656-3p и miR-941 — с возникновением новых случаев ишемических нарушений мозгового кровообращения. Исследования циркулирующих микроРНК в острой фазе инсульта продемонстрировали достаточно большой спектр изменений (табл. 2).

Несмотря на это, следует обратить внимание, что во всех работах использовались различные подходы как к выделению микроРНК, так и к ее определению. Помимо этого для правильной оценки результатов имеет значение выбор времени взятия образцов крови, поскольку препараты, применяемые в острый период инсульта, могут потенциально изменить количественные показатели микроРНК. Показательно в этом плане исследование С. Tian с со-авт. [46], которые при строгом методологическом подходе идентифицировали 12 микроРНК, из которых только одна (miR-16-5p) была валидирована в независимой выборке с уровнем чувствительности и специфичности 70% и 87% соответственно. Дальнейшее исследование этого биомаркера показало, что использование комбинации miR-16-5p и miR-124-3p с достаточной долей достоверности способно дифференцировать ишемический и геморрагический инсульты [47].

S. Tiedt с соавт. [48] определяли диагностический потенциал ряда микроРНК в остром периоде инсульта. Секвени-рование РНК проводили на этапе скрининга, на образцах обедненной тромбоцитами плазмы крови 3 независимых

выборок. Оказалось, что комбинация miR-125a-5p, 125b-5p и miR-143-3p была более чувствительной к детекции ише-мического инсульта, чем мультимодальная компьютерная томография головного мозга.

Заключение

В целом можно выделить два основных направления потенциального применения микроРНК в клинической практике:

• использование микроРНК как диагностических и прогностических биомаркеров различных патологических состояний (в частности, инсульта);

• терапевтическое влияние тем или иным образом на ми-кроРНК (например, введение антагонистов микроРНК) с целью улучшения исходов инсульта, а также для профилактики.

Однако вышесказанное требует проведения более тщательных (а главное — репликативных) исследований, детально обосновывающих выбор и методики определения микроРНК. Развитие таргетной коррекции ЦВП с помощью микроРНК, несомненно, должно сочетаться с расширением спектра омиксных технологий, а также поиском адекватных методик доставки miR-таргетированной терапии. Упомянутые направления являются перспективными и требуют серьезного методологического подхода, а также ускорения внедрения наиболее значимых результатов в клиническую практику.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare there is no conflict of interest.

Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации № МК-3978.2019.7.

The work is supported by the grant of the President of the Russian Federation No. МК-3978.2019.7.

Список литературы / References

1. Zhou S.S., Jin J.P., Wang J.Q. et al. miRNAs in cardiovascular diseases: potential biomarkers, therapeutic targets and challenges. Acta Pharmacol Sin 2018; 39: 1073-1084. DOI: 10.1038/aps.2018.30. PMID: 29877320.

2. Raal F.J., Santos R.D., Blom D.J. et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: a randomised, double- blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 998-1006. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60284-X. PMID: 20227758.

3. Flynt A.S., Lai E.C. Biological principles of microRNA-mediated regulation: shared themes amid diversity. Nat Rev Genet 2008; 9: 831-842. DOI: 10.1038/ nrg2455. PMID: 18852696.

4. Ha M., Kim V.N. Regulation of microRNA biogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15: 509-24. DOI: 10.1038/nrm3838. PMID: 25027649.

5. Tiedt S., Dichgans M. Role of non-coding RNAs in stroke. Stroke 2018; 49: 3098-3106. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.021010. PMID: 30571439.

6. Reid G., Kirschner M.B., van Zandwijk N. Circulating microRNAs: association with disease and potential use as biomarkers. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 80: 193-208. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2010.11.004. PMID: 21145252.

7. Scholer N., Langer C., Dohner H. et al. Serum microRNAs as a novel class of biomarkers: a comprehensive review of the literature. Exp Hematol 2010; 38: 1126-1130. DOI: 10.1016/j.exphem.2010.10.004. PMID: 20977925.

8. Valadi H., Ekstrom K., Bossios A. et al. Exosome-mediated transfer of mR-NAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007; 9: 654-659. DOI: 10.1038/ncb1596. PMID: 17486113.

9. Lawrie C.H., Gal S., Dunlop H.M. et al. Detection of elevated levels of tumour-associated microRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008; 141: 672-675. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x. PMID: 18318758.

10. Wang G.K., Zhu J.Q., Zhang J.T. et al. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans. Eur

Heart J 2010; 31: 659-666. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq013. PMID: 20159880.

11. Mick E., Shah R., Tanriverdi K. et al. Stroke and circulating extracellular RNAs. Stroke 2017; 48: 828-834. DOI: 10.1161/STR0KEAHA.116.015140. PMID: 28289238.

12. Verdura E., Hervé D., Bergametti F. et al. Disruption of a miR-29 binding site leading to COL4A1 upregulation causes pontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy. Ann Neurol 2016; 80: 741-753. DOI: 10.1002/ana.24782. PMID: 27666438.

13. Feinberg M.W, Moore K.J. MicroRNA regulation of atherosclerosis. Circ Res 2016; 118: 703-720. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306300. PMID: 26892968.

14. Luo X., Yang B., Nattel S. MicroRNAs and atrial fibrillation: mechanisms and translational potential. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 80-90. DOI: 10.1038/nr-cardio.2014.178. PMID: 25421165.

15. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011; 473: 317-325. DOI: 10.1038/ nature10146. PMID: 215963864.

16. Davalos A., Goedeke L., Smibert P. et al. miR-33a/b contribute to the regulation of fatty acid metabolism and insulin signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 9232-9237. DOI: 10.1073/pnas.1102281108. PMID: 21576456.

17. Najafi-Shoushtari S.H., Kristo F., Li Y. et al. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science 2010; 328: 1566-1569. DOI: 10.1126/science.1189123. PMID: 20466882.

18. Rayner K.J., Esau C.C., Hussain F.N. et al. Inhibition of miR-33a/b in non-human primates raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides. Nature 2011; 478: 404-407. DOI: 10.1038/nature10486. PMID: 22012398.

19. Ouimet M., Ediriweera H.N., Gundra U.M. et al. MicroRNA-33-depen-dent regulation of macrophage metabolism directs immune cell polarization in atherosclerosis. J Clin Invest 2015; 125: 4334-4348. DOI: 10.1172/JCI81676. PMID: 26517695.

20. Goedeke L., Rotllan N., Canfran-Duque A. et al. MicroRNA-148a regulates LDL receptor and ABCA1 expression to control circulating lipoprotein levels. Nat Med 2015; 21: 1280-1289. DOI: 10.1038/nm.3949. PMID: 26437365.

21. Ramirez C.M., Davalos A., Goedeke L. et al. MicroRNA-758 regulates cholesterol efflux through posttranscriptional repression of ATP-binding cassette transporter A1. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 2707-2714. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.232066. PMID: 21885853.

22. Sun D., Zhang J., Xie J. et al. MiR-26 controls LXR-dependent cholesterol efflux by targeting ABCA1 and ARL7. FEBSLett 2012; 586: 1472-1479. DOI: 10.1016/j.febslet.2012.03.068. PMID: 22673513.

23. Kim J., Yoon H., Ramirez C.M. et al. MiR-106b impairs cholesterol efflux and increases Abeta levels by repressing ABCA1 expression. Exp Neurol 2012; 235: 476-483. DOI: 10.1016/j.expneurol.2011.11.010. PMID: 22119192.

24. Ramirez C.M., Rotllan N., Vlassov A.V. et al. Control of cholesterol metabolism and plasma HDL levels by miRNA-144. Circ Res 2013; 112: 1592-1601. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.300626. PMID: 23519695.

25. Schober A., Nazari-Jahantigh M., Wei Y. et al. MicroRNA-126-5p promotes endothelial proliferation and limits atherosclerosis by suppressing Dlk1. Nat Med 2014; 20: 368-376. DOI: 10.1038/nm.3487. PMID: 24584117.

26. Fang Y., Davies P.F. Site-specific microRNA-92a regulation of Kruppel-like factors 4 and 2 in atherosusceptible endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 979-987. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.244053. PMID: 22267480.

27. Daniel J.M., Penzkofer D., Teske R. et al. Inhibition of miR-92a improves re-endothelialization and prevents neointima formation following vascular injury. Cardiovasc Res 2014; 103: 564-572. DOI: 10.1093/cvr/cvu162. PMID: 25020912.

28. Hinkel R., Penzkofer D., Zuhlke S. et al. Inhibition ofmicroRNA-92a protects against ischemia/reperfusion injury in a large-animal model. Circulation 2013; 128: 1066-1075. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001904. PMID: 23897866.

29. Ceolotto G., Papparella I., Bortoluzzi A. et al. Interplay between miR-155, AT1R A1166C polymorphism, and AT1R expression in young untreated hypertensives. Am JHypertens 2011; 24: 241-246. DOI: 10.1038/ajh.2010.211. PMID: 20966899.

30. Li S., Zhu J., Zhang W et al. Signature microRNA expression profile of essential hypertension and its novel link to human cytomegalovirus infection. Circulation 2011; 124: 175-184. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.012237. PMID: 21690488.

31. Wei Z., Biswas N., Wang L. et al. A common genetic variant in the 3'-UTR of vacuolar H+-ATPase ATP6V0A1 creates a micro-RNA motif to alter chro-mogranin A processing and hypertension risk. Circ Cardiovasc Genet 2011; 4: 381-389. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.111.959767. PMID: 21558123.

32. Marques F.Z., Campain A.E., Tomaszewski M. et al. Gene expression profiling reveals renin mRNA overexpression in human hypertensive kidneys and a role for microRNAs. Hypertension 2011; 58: 1093-1098. DOI: 10.1161/HY-PERTENSIONAHA.111.180729. PMID: 22042811.

33. Wang Z., Lu Y., Yang B. MicroRNAs and atrial fibrillation: new fundamentals. Cardiovasc Res 2011; 89: 710-721. DOI: 10.1093/cvr/cvq350. PMID: 21051420.

34. Weber M., Baker M.B., Moore J.P., Searles C.D. MiR-21 is induced in endothelial cells by shear stress and modulates apoptosis and eNOS ac-

tivity. Biochem Biophys Res Commun 2010; 393: 643-648. DOI: 10.1016/j. bbrc.2010.02.045. PMID: 20153722.

35. Zampetaki A., Kiechl S., Drozdov I. et al. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes. Circ Res 2010; 107: 810-817. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.226357. PMID: 20651284.

36. Zampetaki A., Kiechl S., Drozdov I. et al. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes. Circ Res 2010; 107: 810-817. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.226357. PMID: 20651284.

37. Kong L., Zhu J., Han W. et al. Significance of serum microRNAs in pre-diabetes and newly diagnosed type 2 diabetes: a clinical study. Acta Diabetol 2011; 48: 61-69. DOI: 10.1007/s00592-010-0226-0. PMID: 20857148.

38. Koutsis G., Siasos G., Spengos K. The emerging role of microRNA in stroke. Curr Top Med Chem 2013; 13: 1573-1588. PMID: 23745809.

39. Jeyaseelan K., Lim K.Y., Armugam A. MicroRNA expression in the blood and brain of rats subjected to transient focal ischemia by middle cerebral artery occlusion. Stroke 2008; 39: 959-966. DOI: 10.1161/STR0KEAHA.107.500736. PMID: 18258830.

40. Harraz M.M., Eacker S.M., Wang X. et al. MicroRNA-223 is neuroprotective by targeting glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 1896218967. DOI: 10.1073/pnas.1121288109. PMID: 23112146.

41. Verma P., Augustine G.J., Ammar M.R. et al. A neuroprotective role for microRNA miR-1000 mediated by limiting glutamate excitotoxicity. Nat Neurosci 2015; 18: 379-385. DOI: 10.1038/nn.3935. PMID: 25643297.

42. Caballero-Garrido E., Pena-Philippides J.C., Lordkipanidze T. et al. In vivo inhibition of miR-155 promotes recovery after experimental mouse stroke. J Neurosci 2015; 35: 12446-12464. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1641-15.2015. PMID: 26354913.

43. Xi T., Jin F., Zhu Y. et al. MicroRNA-126-3p attenuates blood-brain barrier disruption, cerebral edema and neuronal injury following intracerebral hemorrhage by regulating PIK3R2 and Akt. Biochem Biophys Res Commun 2017; 494: 144-151. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.064. PMID: 29042193.

44. Mick E., Shah R., Tanriverdi K. et al. Stroke and circulating extracellular RNAs. Stroke 2017; 48: 828-834. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015140. PMID: 28289238.

45. Khoshnam S.E., Winlow W, Farbood Y. et al. Emerging Roles of microRNAs in Ischemic Stroke: As Possible Therapeutic Agents. J Stroke 2017; 19(2): 166-187. DOI: 10.5853/jos.2016.01368. PMID: 28480877.

46. Tian C., Li Z. Yang Z. et al. Plasma microRNA-16 is a biomarker for diagnosis, stratification, and prognosis of hyperacute cerebral infarction. PLoS One 2016; 11: e0166688. DOI: 10.1371/journal.pone.0166688. PMID: 27846323.

47. Leung L.Y., Chan C.P., Leung Y.K. et al. Comparison of miR-124-3p and miR-16 for early diagnosis of hemorrhagic and ischemic stroke. Clin Chim Acta 2014; 433: 139-144. DOI: 10.1016/j.cca.2014.03.007. PMID: 24650689.

48. Tiedt S., Prestel M., Malik R. et al. RNA-Seq identifies circulating miR-125a-5p, miR-125b-5p, and miR-143-3p as potential biomarkers for acute ischemic stroke. Circ Res 2017; 121: 970-980. DOI: 10.1161/CIRCRESA-HA.117.311572. PMID: 28724745.

Поступила / Received 10.04.2019 Принята в печать/Accepted 15.05.2019

Информация об авторах: Раскуражев Антон Алексеевич — к.м.н., врач-невролог, н.с. 1-го неврологического отделения ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;

Танашян Маринэ Мовсесовна — д.м.н., проф., зав. 1-м неврологическим отделением, зам. директора ФГБНУ НЦН по научной работе, Москва, Россия.

Information about the authors: Anton A. Raskurazhev, PhD (Med.), neurologist, researcher, 1st Neurology Department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia;

Marine M. Tanashyan, Dr. Sci. (Med.), Prof., Deputy director of science, Head of the 1st Neurology Department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia.