Состояние клеточного звена иммунитета у онкологических больных, подвергавшихся оперативным вмешательствам, в зависимости от интраоперационной анестезии

Танатаров С.З., Неймарк М.И., Жакупов Р.К.

Региональный онкологический диспансер, г. Семей, Республика Казахстан Алтайский государственный медицинский университет,

г. Барнаул,

Медицинский университет «Астана», г. Астана, Республика Казахстан

СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ПОДВЕРГАВШИХСЯ ОПЕРАТИВНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ АНЕСТЕЗИИ

Цель работы - дать сравнительный анализ влияния внутривенной, ингаляционной, эпидуральной анестезии и их комбинаций на состояние клеточного звена иммунитета у онкологических больных.

Материалы и методы. Обследованы 274 больных со злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта, подвергавшихся радикальным оперативным вмешательствам с использованием различных способов анестезии (тотальная внутривенная, комбинированная ингаляционно-внутривенная и внутривенно-эпидуральная). Осуществлено сравнение показателей клеточного звена иммунитета в зависимости от способа анестезии.

Результаты. Выявлено снижение показателей содержания иммунокомпетентных клеток во всех группах, наличие зависимости морфофункциональных показателей иммунитета от способа анестезии. Определены наименьшие отклонения от показателей контроля при применении комбинированной внутривенно-эпидуральной анестезии.

Ключевые слова: анестезия; онкология; клеточный иммунитет.

Tanatarov S.Z., Neymark M.I., Zhakupov R.K.

Semey Regional Oncological Hospital, Semey, Republic of Kazakhstan,

Altai State Medical University, Barnaul,

Medical University «Astana», Astana, Republic of Kazakhstan THE CONDITION OF CELL IMMUNITY IN CANCER PATIENTS WITH SURGERY ACCORDING TO INTRAOPERATIVE ANESTHESIA Work purpose - to make comparative analysis of intravenous, inhalation, epidural anesthesia methods and combined ones influence on cellular immunity condition of oncological patients.

Materials and methods. 274 patients are surveyed with gastroenteric neoplasm exposed to radical operative interventions with various anesthesia methods used (total intravenous, combined inhalation-intravenous and intravenous-epidural). Comparison of cellular immunity indicators was carried out depending on anesthesia method.

Results. Decrease in indicators of immunocompetent cells content in all groups, existence of dependence of morpho-functi-onal immunity indicators upon anesthesia method used were revealed. The smallest deviations from control parameters were defined at combined intravenous-epidural anesthesia method application.

Key words: anesthesia; oncology; cell immunity.

Состояние клеточного звена является основным показателем противоопухолевого иммунитета [1, 2]. Именно клеточные компоненты — Т-лимфоциты, наиболее юные в филогенетическом плане, обеспечивают распознавание и, главное, специфическую элиминацию опухолевых клеток.

Несмотря на неполную эффективность данной системы в элиминации опухолевых клеток, что определяется развитием злокачественных новообразований при отсутствии иммунодефицита [3], иммунная система во многом определяет результативность противоопухолевой терапии, так как полная элиминация клеток новообразования из организма в подавляющем числе случаев может быть осуществлена только иммунной системой.

Имеется ряд оснований для формирования гипотезы о том, что операционный стресс может оказывать негативное влияние на состояние иммунной системы [4, 5]. В условиях наличия злокачественного новообразования угнетение клеточного звена иммунной системы может стать причиной сохранения и развития вторичных клонов опухолевых клеток.

Наличие выраженной ноцицептивной стимуляции во время операции независимо от степени подавления сознания, поскольку данные механизмы реализуются на более низких уровнях нервной системы. Известно также, что стимуляция симпатического отдела вегетативной нервной системы, в первую очередь болевая, определяет возможность снижения клеточного иммунного ответа [6].

Поэтому резонно предположить, что способы анестезии, обеспечивающие максимальный антиноци-цептивный эффект, будут способствовать предотвращению стрессорного снижения морфофункциональных показателей клеточного звена иммунной системы.

Цель работы — дать сравнительный анализ влияния внутривенной, ингаляционной, эпидуральной анестезии и их комбинаций на состояние клеточного звена иммунитета у онкологических больных.

Корреспонденцию адресовать:

ТАНАТАРОВ Саят Замабекович,

071411, Республика Казахстан, г. Семей, ул. Глинки, д. 33А, кв. 7. Тел.: 8 (705) 651-79-59.

E-mail: sayat68@mail.ru

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на клинической базе Регионального онкологического диспансера г. Семей с использованием ресурсов клинической базы Алтайского государственного медицинского университета. План и протокол исследования были утверждены этическим комитетом (протокол № 13 от 20.01.2009 г.) Государственного медицинского университета г. Семей и подтверждены этической комиссией Алтайского государственного медицинского университета.

Обследованы 274 пациента, подвергавшиеся радикальным оперативным вмешательствам, в том числе 187 мужчин и 87 женщин, в возрасте от 40 до 69 лет (средний возраст — 61,2 ± 3,3 года).

Критерии включения в исследование: возраст 40-69 полных лет; наличие клинически и морфологически верифицированного диагноза злокачественного новообразования; наличие информированного согласия (в письменном виде) на участие в исследовании и проведение наркоза разработанным способом.

Критерии исключения из исследования: наличие тяжелых сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации, выраженной кахексии, тяжелых степеней белковой недостаточности (массивный асцит, гидроторакс), хронических или острых инфекционных заболеваний; отказ от участия в исследовании на любом этапе.

В исследование вошли пациенты с онкологическими заболеваниями, подлежащие хирургическому лечению и требующие сопоставимых по объему оперативных вмешательств на органах брюшной полости: рак желудка, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки (исключая терминальный отдел).

Все больные были распределены на 4 группы в зависимости от проведенного анестезиологического пособия: тотальная внутривенная анестезия (пропо-фол) — 55 человек; комбинированная анестезия (изоф-люран + пропофол) — 83 пациента; комбинированная анестезия (севофлюран + пропофол) — 85 пациентов; комбинированная внутривенно-эпидуральная анестезия (пропофол + эпидуральная анестезия) — 51 больной. По форме опухоли, тяжести состояния в исходном периоде, наличию сопутствующих заболеваний, анес-

тезиологическому и операционному риску все группы обследованных были репрезентативны.

Осуществлено иммунотипирование следующих форм иммуноцитов: CD3+ — зрелые Т-лимфоциты (диагностикум Beckman Coulter, № А07746); CD3+ CD4+ — Т-хелперы (Beckman Coulter, № А07750); CD3+CD8+ — Т-супрессоры и киллеры (Beckman Coulter, № А07757); CD19+ — В-лимфоциты (Beckman Coulter, № 6603859). Проведена реакция торможения миграции лимфоцитов с фитогемагглюти-нином.

Статистическая обработка. При анализе клинических данных использованы параметрические и непараметрические методы. Численные (непрерывные) величины представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (М ± m). Сравнение количественных признаков проводилось с помощью критерия Стьюдента, для непрерывных переменных — парного критерия Стьюдента. Ограничения использования параметрических методов включали анализ распределения по критерию Колмогорова-Смирнова, а также критерий равенства дисперсий [7]. При несоблюдении граничных критериев применимости параметрических методов использованы непараметрические методы анализа: в независимых выборках — по критерию Манна-Уитни, в динамике наблюдения — по критерию Вилкоксона [7]. В ходе анализа наличие возможности применения параметрического критерия статистической значимости исключало дальнейшее использование непараметрических критериев. В качестве граничного критерия статистической значимости для опровержения нулевой гипотезы принимали р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице представлены данные, характеризующие особенности исследованных иммунологических показателей у больных в зависимости от способа инт-раоперационной анестезии.

Даже показатель содержания общих лимфоцитов в крови имел определенную зависимость от проведенного анестезиологического пособия. Степень различий по нему у больных, оперированных под ТВВА,

с контролем составила 32,9 %, при ингаляционной анестезии изофлюраном и севофлюраном показатель был примерно равным — 20,5 % и 19,0 % и при комбинированной анестезии оказался наименьшим — 12,4 % (р < 0,01; р < 0,05; р < 0,05; р < 0,05, соответственно). При этом различия с группой ТВВА во всех остальных также достигали степени статистической значимости (р < 0,05).

Параллельно показателю числа лимфоцитов в группах оперированных больных снижалось число CD3+ лимфоцитов, хотя в процентном отношении изменения данного параметра были, напротив, наименьшими у больных, анестезиологическое пособие которых осуществлялось в виде ТВВА. Тем не менее, степень снижения абсолютного показателя составила в среднем 26,9 %, 22,8 %, 23,4 % и 13,8 % (р < 0,01; р < 0,05; р < 0,05 и р < 0,05). По относительному показателю статистически значимых различий с контролем не было.

Уменьшение числа Т-лимфоцитов у больных со злокачественными новообразованиями органов ЖКТ, оперированных и включенных в наше исследование, происходило как за счет CD4+ клеток, так и за счет CD8+ клеток.

В задачи нашего исследования вовсе не входила подробная иммунологическая характеристика пациентов с оценкой значимости того или иного параметра для формирования противоопухолевого иммунитета. Тем не менее, следует отметить, что как CD4+ клетки (Т-хелперы), так и CD8+ лимфоциты, часть из которых относят к клеткам противоопухолевого иммунитета, являются важными компонентами, обеспечивающими регуляцию и эффекторную активность иммунной системы. Не следует думать, что резервная мощность иммунной системы настолько высока, что в случае злокачественного новообразования может, как считают многие авторы, основываясь на закономерностях развития инфекционного процесса, обеспечить адекватный результат при существенном снижении численности и функциональной активности клеточных элементов или других механизмов.

Наиболее выраженное снижение абсолютного числа как CD4+, так и CD8+ клеток было зарегистрировано в группе ТВВА (на 28,1 % и 30,8 % относи-

Сведения об авторах:

ТАНАТАРОВ Саят Замабекович, канд. мед. наук, зав. отделением анестезиологии и реанимации, Региональный онкологический диспансер, г. Семей, Республика Казахстан. E-mail: sayat63@mail.ru

НЕЙМАРК Михаил Израилевич, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реанимации, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. E-mail: mineimark@mail.ru

ЖАКУПОВ Рамазан Калиевич, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реанимации, Медицинский университет «Астана», г. Астана, Республика Казахстан. E-mail: far_1@mail.ru

Information about authors:

TANATAROV Sayat Zamambekovich, candidate of medical sciences, chief of anesthesiology and resuscitation department, Semey Regional Oncological Hospital, Semey, Republic of Kazakhstan. E-mail: sayat68@mail.ru

NEIMARK Mikhail Izrailevich, doctor of medical sciences, professor, head of anesthesiology and resuscitation chair, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: mineimark@mail.ru

ZSHAKUPOV Ramazan Kalievich, doctor of medical sciences, professor, head of anesthesiology and resuscitation chair, Medical University «Astana», Astana, Republic of Kazakhstan. E-mail: far_1@mail.ru

Таблица

Особенности показателей клеточного звена иммунной системы в послеоперационном периоде в зависимости от способа интраоперационной анестезии

Показатель Контрольная группа n = 40 ТВВА n = 55 Р Ингаляционная анестезия (изофлюран) n = 83 Р Ингаляционная анестезия (севофлюран) n = 85 Р Эпидуральная анестезия n = 51 Р

Лимф. общ., х109/л 2,10 ± 0,09 1,41 ± 0,07 0,006 1,67 ± 0,08 0,035 1,70 ± 0,08 0,027 1,84 ± 0,07 0,033

CD3+, х109/л 1,45 ± 0,06 1,06 ± 0,05 0,007 1,12 ± 0,05 0,031 1,11 ± 0,05 0,031 1,25 ± 0,04 0,041

CD3+,% 69,0 ± 2,4 75,2 ± 3,1 0,124 67,1 ± 2,7 0,280 65,3 ± 2,5 0,080 67,9 ± 2,0 0,425

CD4+, х109/л 0,89 ± 0,05 0,64 ± 0,04 0,023 0,66 ± 0,04 0,024 0,70 ± 0,04 0,017 0,77 ± 0,04 0,077

CD4+, % 42,4 ± 1,9 45,4 ± 2,4 0,171 39,5 ± 2,0 0,079 41,2 ± 2,0 0,235 41,8 ± 1,6 0,350

CD8+, х109/л 0,39 ± 0,02 0,27 ± 0,02 0,029 0,32 ± 0,02 0,033 0,29 ± 0,02 0,030 0,31 ± 0,01 0,048

CD8+, % 18,6 ± 1,1 19,1 ± 1,4 0,072 19,2 ± 1,3 0,406 17,1 ± 1,1 0,192 16,8 ± 0,9 0,253

CD19+, х109/л 0,24 ± 0,02 0,15 ± 0,02 0,035 0,21 ± 0,02 0,255 0,17 ± 0,02 0,041 0,21 ± 0,02 0,192

CD19+, % 11,4 ± 0,6 10,6 ± 0,7 0,47 12,6 ± 0,8 0,281 10,0 ± 0,6 0,087 11,4 ± 0,5 0,944

ИРИ 2,28 ± 0,13 2,37 ± 0,16 0,51 2,06 ± 0,13 0,170 2,41 ± 0,15 0,220 2,48 ± 0,12 0,516

ИТМЛ, % 27,5 ± 1,0 52,8 ± 2,3 0,009 43,6 ± 1,8 0,006 44,0 ± 1,7 0,003 39,5 ± 1,2 0,008

Примечание: Р - различия показателя с контрольной группой.

тельно среднего показателя контроля, р < 0,05 в обоих случаях). Несколько менее выраженные различия характеризовали показатели содержания Т-хелперов и клеток CD8+ при остальных способах анестезии. Использование комбинированного способа определило отсутствие статистически значимых различий с контролем по концентрации CD4+ клеток. Значительным было также снижение абсолютного числа В-лимфоцитов, но только в группах ТВВА и ингаляционной анестезии севофлюраном (на 37,5 % и 29,2 %) к группе контроля. Эти особенности оказались в целом сонаправлены с общей характеристикой показателей клеточного звена в группе ТВВА в определенной мере отличались от общих характеристик динамики системы иммунитета при применении ингаляционного наркоза севофлюраном. Отсутствие соответствующих механизмов прямого угнетения В-клеточного звена при анестезии галогенсодержащими препаратами заставляет нас предположить в последнем случае наличие скорее флюктуаций среднего значения, чем закономерности.

Отмечалось также статистически значимое снижение содержания CD19+ лимфоцитов в крови.

Величина иммунорегуляторного индекса не имела существенных изменений в зависимости от способа анестезии и отклонений от уровня контрольной группы, что связано с одновременным и практически

ЛИТЕРАТУРА:

параллельным снижением содержания в крови лимфоцитов всех кластеров дифференцировки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные анализа показателей клеточного звена иммунной системы свидетельствовали о наличии существенных различий, ассоциированных с методикой проведенной анестезии. Наиболее высокие показатели с наименьшим отклонением от уровня, определенного у представителей контрольной группы, были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинированную внутривенно-эпидуральную анестезию.

Кроме того, прослеживались тенденции к относительному снижению степени угнетения иммунной системы у больных, получавших ингаляционную анестезию севофлюраном. Данная тенденция в общем контексте, как мы полагаем, соответствует степени эффективности анестезии. Взаимосвязь между степенью антиноцицептивной защиты и иммунной системой может быть опосредована реакцией неспецифических механизмов регуляции, в том числе вегетативной нервной системы, медиаторы которой, как известно, воздействуют на основные механизмы пролиферации и дифференцировки иммунокомпетен-тных клеток.

1. T regulatory cells in cancer: recent advances and therapeutic potential /E. Elkord, E.M. Alcantar-Orozco, S.J. Dovedi et al. //Expert Opin. Biol. Ther. -2010. - V.10, N 11. - P.1573-1586.

2. Motohashi, S. Clinical applications of natural killer T cell-based immunotherapy for cancer /S. Motohashi, T. Nakayama //Cancer Sci. - 2008. - V. 99, N 4. - P. 638-645.

3. Brutkiewicz, R.R. Natural killer T (NKT) cells and their role in antitumor immunity /R.R. Brutkiewicz, V. Sriram //Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2002. -V. 41, N 3. - P. 287-298.

4. Lyn-Kew, K. Immunosuppression in stress /K. Lyn-Kew, T.J. Standiford //Curr. Pharm. Des. - 2008. - V. 14, N 19. - P. 1870-1881.

5. Luci, C. Natural killer cells: detectors of stress /C. Luci, E. Tomasello //Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2008. - V. 40, N 11. - P. 2335-2340.

6. Kurosawa, S. Anesthetics, immune cells, and immune responses /S. Kurosawa, M. Kato //J. Anesth. - 2008. - V. 22, N 3. - P. 263-277.

18 T. 11 № 4 2012 MedicLn^ OMSurnia

inKuzbass вК^бага

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. - М., 1998. - 459 с.

т

ОМёшта Ме6'с',пп<^ Т. 11 № 4 2012

19