СПОСОБ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ДЛЯ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ
METHOD FOR ASSESSING THE FUNCTIONAL STATE OF ELDERLY AND OLDER AGE PATIENTS WITH MALIGNANT NOMINATIONS FOR THE CHOICE OF TREATMENT TACTICS

Изобретение относится к области медицины, а именно онкологическим заболеваниям, и может быть использовано для оценки функционального состояния больных злокачественными новообразованиями пожилого и старческого возраста для выбора тактики лечения.
По данным классификации ВОЗ, пожилым считается возраст в пределах 60-74 лет, старческий - 75-90 лет [1]. Максимальный уровень онкологической заболеваемости в мире отмечается в возрастной группе старше 60 лет.
В процессе старения происходит снижение способности всех систем сохранять гомеостаз, и организм становится, таким образом, более уязвимым к факторам стресса, что способствует развитию канкрофилии - состояния, при котором повышается вероятность злокачественной трансформации клеток [4]. Однако пациенты пожилого возраста различаются по своему физическому, психическому и социальному статусу. В свою очередь гериатрические синдромы оказывают влияние на переносимость противоопухолевого лечения. У пожилых больных с выявленными гериатрическими синдромами повышается токсический профиль системного и лучевого лечения, увеличивается риск ранних послеоперационных осложнений, что в свою очередь увеличивает сроки госпитализации, снижает эффективность противоопухолевой терапии и качество жизни пожилых онкологических больных [7, 8].
В свою очередь гериатрические синдромы оказывают влияние на переносимость противоопухолевого лечения. У пожилых больных с выявленными гериатрическими синдромами повышается токсический профиль системного и лучевого лечения, увеличивается риск ранних послеоперационных осложнений, что в свою очередь увеличивает сроки госпитализации, снижает эффективность противоопухолевой терапии и качество жизни пожилых онкологических больных [7, 8].
Известен классический онкологический способ оценки функционального состояния больного (табл. 1), такой как Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) или индекс Карновского [11].
Недостаток способа: не отражают функциональные нарушения у онкологических больных старшей возрастной группы.
Известны различные методы комплексной гериатрической оценки (КГО) - это мультидисциплинарная оценка функционального статуса пожилого человека, его физической работоспособности, коморбидности, полипрагмазии, когнитивных и эмоциональных функций, нутритивного статуса и потребности в социальной поддержке [12, 13]. КГО позволяет [14]: диагностировать нарушения, не выявленные при рутинном физическом осмотре и сборе анамнеза; прогнозировать тяжелую токсичность, связанную с проведением лечения; оценивать общую выживаемость онкологических больных с учетом различных методов лечения; выбирать оптимальную интенсивность лечения. Эта оценка может выявить неизвестные ранее гериатрические проблемы и привести к изменению стратегии лечения у 20-49% пациентов [15].
Недостатком известных КГО является то, что они не объединены в единую систему и не адаптированы для онкологических больных.
Техническим результатом изобретения является возможность выбора тактики лечения больных пожилого и старческого возраста, имеющих ЗНО, с помощью новой адаптированной гериатрической оценки (разработанного «Адаптированного гериатрического опросника»), учитывающей как функциональный, так и гериатрический статус таких больных, прогнозирование риска развития осложнений на фоне системной химиотерапии и принятие решения о редукции доз противоопухолевых препаратов с учетом гериатрического и функционального статуса больного.
Указанный технический результат достигается в способе оценки функционального состояния больных злокачественными новообразованиями пожилого и старческого возраста для выбора тактики лечения, включающем балльную оценку функционального состояния по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), в котором дополнительно определяют следующие показатели функционального и гериатрического состояния больного в балльной оценке: способность пациента к самообслуживанию, в том числе: пользование общественным транспортом легко - 0 баллов, с частичной помощью - 1 балл, нет - 2 балла, передвижение по квартире легко - 0 баллов, с частичной помощью - 1 балл, нет - 2 балла, вставание с кровати - легко - 0 баллов, с частичной помощью - 2 балла, нет - 3 балла, одевание/раздевание - легко - 0 баллов, с частичной помощью - 2 балла, нет - 3 балла, принятие пищи - легко - 0 баллов, с частичной помощью - 2 балла, нет - 3 балла, принятие ванны, душа - легко - 0 баллов, с частичной помощью - 2 балла, нет - 3 балла; когнитивные функции, в том числе: ориентация в пространстве и во времени - есть - 0 баллов, частично - 2 балла, нет - 3 балла, тест рисования часов - выполнен (10 баллов по тесту рисования часов) - 0 баллов, выполнен частично (6-9 баллов по тесту рисования часов) - 2 балла, не выполнен (0-5 баллов по тесту рисования часов) - 3 балла; хрупкость, в том числе: нарушения походки - нет - 0 баллов, хромота - 1 балл, с тростью - 2 балла, тест «встань и иди» - выполнен - 0 баллов, выполнен с помощью - 1 балл, не выполнен - 2 балла; возраст-ассоциированные заболевания, в том числе: инвалидность - нет - 0 баллов, есть - 1 балл; нарушения слуха - нет - 0 баллов, умеренные - 1 балл, сильные - 2 балла; нарушения зрения - нет - 0 баллов, умеренные - 1 балл, сильные - 2 балла; нарушения мочеиспускания - нет - 0 баллов, есть - 1 балл, нарушение мочеиспускания - 2 балла; наличие переломов в анамнезе после 60 лет - нет - 0 баллов, один - 1 балл, больше одного - 2 балла; наличие ОИМ в анамнезе - нет - 0 баллов, один - 1 балл, больше одного - 2 балла; наличие инсультов в анамнезе - нет - 0 баллов, без парезов - 2 балла, наличие параличей - 3 балла; сахарный диабет - нет - 0 баллов, компенсирован - 1 балл, декомпенсирован - 2 балла; анемия - нет - 0 баллов, 1 степень - 1 балл, 2 степень - 2 балла; нутритивный статус, в том числе: индекс массы тела (ИМТ) 19-25 - 0 баллов, ИМТ>25 - 1 балл, ИМТ<19 - 2 балла; снижение веса за последние 3 месяца - нет - 0 баллов, 1-3 кг - 1 балл, >33 кг - 2 балла; возраст - до 70 лет - 0 баллов, старше 70 лет - 1 балл и по результатам оценки - 0-10 баллов - пациент не нуждается в редукции доз препаратов, 11-30 баллов - необходима редукция доз препаратов на 25%, 31-53 балла - пациент нуждается в паллиативной медицинской помощи.
Все показатели функционального и гериатрического статуса больного являются критериями разработанного, в рамках проведенного нами исследования, «Адаптированного гериатрического опросника в диагностике и лечении онкологических больных пожилого и старческого возраста» (табл. 2).
<*>Тест рисования часов
Пациенту дают чистый лист нелинованной бумаги и карандаш. Медицинский работник говорит: "Нарисуйте, пожалуйста, круглые часы с цифрами на циферблате и чтобы стрелки часов показывали без пятнадцати два". Пациент самостоятельно должен нарисовать круг, поставить в правильные места все 12 чисел и нарисовать стрелки, указывающие на правильные позиции.
Тест выполнен: нарисован круг, цифры в правильных местах, стрелки показывают заданное время, незначительные неточности расположения стрелок.
Тест выполнен частично: более заметные ошибки в расположении стрелок, стрелки показывают совершенно неправильное время, стрелки не выполняют свою функцию (например, нужное время обведено кружком), неправильное расположение чисел на циферблате: они следуют в обратном порядке (против часовой стрелки) или расстояние между числами неодинаковое.
Тест не выполнен: утрачена целостность часов, часть чисел отсутствует или расположена вне круга, числа и циферблат более не связаны друг с другом, деятельность пациента показывает, что он пытается выполнить инструкцию, но безуспешно, или не делает попыток выполнить инструкцию. Интерпретация результатов теста:
10 баллов - норма, нарисован круг, цифры в правильных местах, стрелки показывают заданное время,
9 баллов - незначительные неточности в расположении стрелок,
8 баллов - более заметные ошибки в расположении стрелок,
7 баллов - стрелки показывают совершенно неправильное время,
6 баллов - стрелки не выполняют свою функцию (например, нужное время обведено кружком),
5 баллов - неправильное расположение чисел на циферблате, они следуют в обратном порядке или расстояние между числами неодинаковое,
4 балла - утрачена целостность часов, часть чисел отсутствует или расположена вне круга,
3 балла - числа и циферблат не связаны друг с другом,
2 балла - пациент пытается выполнить тест, но безуспешно,
1 балл - пациент не делает попыток выполнить тест.
<**>Тест "встань и иди"
Пациента просят за 15-20 секунд встать со стула, пройти расстояние 3 метра, развернуться, возвратиться и снова сесть.
Заявляемый способ основан на результатах исследования, в которое были включены 177 больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) T1-4N1-2M1 (IV стадия), проходивших системную терапию I линии на основе схемы FOLFOX-6 с 2015 по 2021 гг. В проспективную группу оценки и коррекции гериатрических синдромов включено 59 больных мКРР, в группу исторического контроля (без оценки и коррекции гериатрического статуса) в соотношении 1:2 включено 118 однотипно пролеченных больных мКРР. Для оценки гериатрического статуса и решения вопроса о необходимости редукции доз препаратов на 25% использовался «Адаптированный гериатрический опросник».
При оценке геронтологического профиля гериатрические синдромы отсутствовали у 10 (24,4%) больных в группе пожилого возраста, у 6 (33,3%) среднего возраста; по 1 гериатрическому синдрому выявлено у 9 (21,9%) больных старше 60 лет и у 6 (33,3%) в возрасте 45-59 лет; по 2 синдрома было у 4 (9,7%) и 3 (16,7%) больных для пожилого и среднего возраста соответственно; ≥3 гериатрических синдромов было выявлено у 17 (41,4%) больных, в группе младше 60 лет у 3 (16,6%) пациентов. Как видно из полученных результатов сам по себе хронологический возраст не является показателем старости, как больные пожилого, так и среднего возраста могут иметь гериатрические синдромы, но в группе больных старше 60 лет количество встречающихся гериатрических синдромов выше, что следует учитывать при выборе тактики лечения.
С учетом гериатрического статуса редукция доз на 25% перед началом системного лечения была рекомендована 16 (27,1%) из 59 пациентов. При анализе группы без оценки гериатрического статуса - 19 (16,1%) из 118 больных редукция доз препаратов на 25% выполнялась в процессе лечения по причине тяжелой токсичности.
Клиническая эффективность оценки и коррекции гериатрических синдромов у больных мКРР оценивалась по частоте возникновения гематологических и негематологических осложнений в группе с КГО (n=59) по сравнению с группой без КГО (n=118). Гематологическая токсичность на фоне проведения первой линии системной терапии на основе схемы FOLFOX-6 была менее выражена у пациентов с КГО, по сравнению с группой без КГО, статистически значимо влияла на степень и частоту проявления нейтропении (р<0,01). У больных старше 60 лет и среднего возраста на фоне КГО нейтропения отсутствовала у 80,5% и 50% больных соответственно, без КГО 35,7% и 66,7%. Нейтропения 3 степени отсутствовала в группе с КГО в обоих возрастах, без КГО составила 10,7% и 14,8%) для пожилого и среднего возраста соответственно. Нейропатия 1 степени встречалась реже у больных старше 60 лет на фоне КГО 12,2%, у больных без КГО 14,2%; нейропатия 2 степень на фоне КГО не наблюдалась (р<0,05). Гепатотоксичность была выше у больных пожилого возраста без КГО: 1 степень - 35,7%, 2 степень - 7,1%, 3 степень - 4%; на фоне КГО у больных старше 60 лет была выявлена гепатотоксичность только 1 степень - 2,4% (р<0,05).
Оценка и коррекция гериатрического статуса оказывает статистически значимое влияние на объективный ответ у больных старше 60 лет на фоне первой линии системной терапии на основе схемы FOLFOX-6 (р<0,01). В группе 60+ с КГО: стабилизация - 35,3%, частичный регресс - 50%, прогрессирование - 14,7%; в группе 60+ без КГО: стабилизация - 53,3%), частичный регресс - 20%, прогрессирование - 20%. Независимо от возраста у больных мКРР на фоне первой линии системной терапии на основе схемы FOLFOX-6 оценка и коррекция гериатрического статуса достоверно улучшает показатели объективного ответа (р<0,01) и клинически значимого ответа (р<0,05).
Также оценка и коррекция гериатрических синдромов у больных мКРР, получающих первую линию системной терапии на основе схемы FOLFOX-6, позволила достоверно чаще выполнить резекцию изолированных метастазов в печени (20,4%) по сравнению с группой без КГО (3,3%) р<0,05.
В рамках диссертационного исследования проведена оценка и анализ БСВ больных мКРР на фоне первой линии терапии в сочетании с оценкой и коррекцией гериатрических синдромов. За событие принято было считать прогрессирование заболевания, или возникновение таких осложнений как ТЭЛА и острая кишечная непроходимость, или непереносимую токсичность, требующую смены линии или отмены терапии. Оценка и коррекция гериатрических синдромов достоверно улучшает бессобытийную выживаемость больных мКРР. У больных старше 60 лет (р=0,02): медиана БСВ больных пожилого возраста в группе с КГО составила 12,0 (9,31-16,96), а в группе без КГО 5,0 (4,68-11,1).
Оценка чувствительности адаптированного гериатрического опросника высчитывалась по формуле:
где: ИП - число истинно-положительных прогнозов (число больных, у которых согласно значению данного теста была выполнена редукция доз); ЛО - число ложноотрицательных прогнозов (согласно значению данного показателя предсказывается, что у больного недостаточно баллов по результатам теста для выполнения редукции доз, однако на самом деле она выполнялась).
Т.е. 81% больных из тех, кому по результатам теста показана редукция, действительно нужна была редукция доз препаратов.
Оценка специфичности адаптированного гериатрического опросника высчитывалась по формуле:
где: ИО - число истинно отрицательных прогнозов (больному не требуется редукция доз);
ЛП - число ложноположительных прогнозов (согласно значению данного теста предсказывается необходимость редукции дозы, но по факту редукция доз не требовалась).
Т.е. 98% больных из тех, кому по результатам теста не показана редукция, действительно не нуждались в редукции доз препаратов.
Диагностическая эффективность теста выражается процентным отношением истинных (и положительных, и отрицательных) результатов теста к общему числу полученных результатов:
Т.е. в 93% случаев, по результатам теста действительно показана редукция доз препаратов.
Способ подтверждается клиническими примерами.
Пример 1. 0-10 баллов - пациент не нуждается в редукции доз препаратов.
Пациент К. 68 лет. Диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки cT3NxM1 (hep)/IV ст. (ГИ №б 4751 от 2018: высокодифференцированная аденокарцинома верхнеампулярного отдела прямой кишки, KRAS+, NRAS-, BRAF-, MSI).
До начала лечения выполнено тестирование с помощью «Адаптированного гериатрического опросника» по заявляемому способу (табл. 3).
Лечение: С 05.02.2019 в течение 6 месяцев - 1-я линия ПХТ по схеме FOLFOX-6 (оксалиплатин, лейковорин,5-фторурацил) №13.
Результат: полный регресс метастазов в печени, частичный регресс образования верхнеампулярного отдела прямой кишки. Выполнено хирургическое лечение первичной опухоли. Осложнения лечения: анемия 1 ст.
Пример 2. 11-30 баллов - необходима редукция доз препаратов на 25%.
Пациент Г. 80 лет. Диагноз: ПМСЗНО: 1. Неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная, CD20+, non-GCB, с коэкспрессией с-тус и bcl-2. Единичное новообразование правой подколенной ямки. 06.02.2017 резекция новообразования правой подколенной ямки. 02.03.2017 некрэктомия, санация гнойного очага, повторная биопсия новообразования правой подколенной ямки. Стабилизация на фоне 2 введений Циклофосфана и 4 введений ритуксимаба. 2. Рак прямой кишки T4N2bM1/IV ст. (аденокарцинома G1, DPD- средний, TP- низкий, TS- низкий, KRAS, NRAS, BRAF не обнаружены). Множественные мтс в печени, параректальных л/у. 13.07.2017-разгрузочная колостомия.
До начала лечения рака прямой кишки выполнено тестирование с помощью «Адаптированного гериатрического опросника» по заявляемому способу (табл. 4).
Лечение: С 04.09.2017 на фоне 1 линии ПХТ по схеме FOLFOX №12. Частичный регресс. С 09.05.18 по 01.2019 МХТ Капецитабин 1000 мг. Прогрессирование от 01.2019. С 05.02.2019 по 08.2019 2 линия ПХТ по схеме FOLFIRI №12. Прогрессирование от 11.2019.
Состояние на фоне терапии регорафенибом с 11.2019 по настоящее время: Стабилизация. Осложнения лечения: анемия 1 ст.
Пример 3. 31-53 балла - пациент нуждается в паллиативной медицинской помощи.
Пациентка 3. 78 лет. Диагноз: Рак поперечной ободочной кишки cT3NxM1(hep)/IV ст.(ГИ: высокодифференцированная аденокарцинома).
На приеме выполнено тестирование с помощью «Адаптированного гериатрического опросника» по заявляемому способу (табл. 5).
На приеме в сопровождении мужа, на все вопросы о состоянии здоровья отвечал муж. Передвигается при поддержке мужа в связи с шаткостью походки и дезориентацией, плохим зрением, головокружением. Наблюдается спутанность сознания, отсутствие ориентации во времени.
Учитывая состояние пациентки, выраженную недостаточность питания, сопутствующую патологию, проведение системной химиотерапии сопряжено с высоким риском осложнений. Рекомендовано проведение симптоматической терапии: обезболивающая терапия, нутритивная поддержка, консультация невролога, МРТ головного мозга с целью исключения ОНМК, метастазирования в головной мозг.
Исходя из результатов исследования можно сделать вывод, что с целью повышения эффективности лечения больных ЗНО пожилого и старческого возраста в клинической практике врачей-онкологов целесообразно проводить комплексное гериатрическое обследование, альтернативой которого в рутинной клинической практике может служить адаптированный гериатрический опросник.
Заявляемый способ позволяет выбрать тактику лечения больных пожилого возраста, имеющих ЗНО, с помощью адаптированной гериатрической оценки («Адаптированного гериатрического опросника), учитывающей как функциональный, так и гериатрический статус онкологического больного, прогнозировать риск развития осложнений на фоне системной химиотерапии и принять решение о редукции доз противоопухолевых препаратов с учетом гериатрического и функционального состояния больного.
Источники информации
1. https://www.who.int/ (Всемирная организация здравоохранения).
2. https://gco.iarc.fr/ (GLOBOCAN, 2020).
3. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2020). World Population Ageing 2019 (ST/ESA/SER.A/444).
4. Yu M., Hazelton W.D., Luebeck G.E., Grady W.M. Epigenetic Aging: More Than Just a Clock When It Comes to Cancer. Cancer Res. 2020 Feb 1; 80(3): 367-374. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0924.
5. Magnuson A, Sattar S, Nightingale G, et al. A Practical Guide to Geriatric Syndromes in Older Adults With Cancer: A Focus on Falls, Cognition, Polypharmacy, and Depression. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019 Jan; 39: 96-109. DOI: 10.1200/EDBK_237641.
6. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. (ред.). Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 4-е изд. расширенное и дополненное. М.: Практическая медицина; 2018. 688 с.
7. Горелик С.Г. Синдром старческой астении и гериатрические синдромы у возрастных пациентов хирургического профиля. Современные проблемы науки и образования. 2015; №2. URL: www.science-education.ru/122-17283.
8. Jayani R.V., Magnuson A.M., Sun C.L., et al. Association between a cognitive screening test and severe chemotherapy toxicity in older adults with cancer. J Geriatr Oncol. 2020 Mar; 11(2): 284-289. DOI: 10.1016/j.jgo.2019.10.004.
9. Soto-Perez-de-Celis E., Li D., Yuan Y., et al. Functional versus chronological age: geriatric assessments to guide decision making in older patients with cancer. Lancet Oncol. 2018; 19: 305-316.
10. Decoster L., Vanacker L., Kenis C, et al. Relevance of Geriatric Assessment in Older Patients With Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2017 Sep; 16(3): 221-229. DOI: 10.1016/j.clcc.2016.07.010.
11. Repetto L., Fratino L., Audisio R.A., et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol. 2002 Jan 15; 20(2). 494-502. DOI: 10.1634/theoncologist.5-3-224.
12. Wildiers H., Heeren P., Puts M., et al. International Society of Geriatric Oncology Consensus on Geriatric Assessment in Older Patients With Cancer. J Clin Oncol. 2014; 32: 2595-2603. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8347.
13. Mohile S.G., Velarde C., Hurria A., et al. Geriatric Assessment-Guided Care Processes for Older Adults: A Delphi Consensus of Geriatric Oncology Experts. J. Natl Compr Cancer Netw. 2015; 13:1 120-1130. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0137.
14. Hurria A. Senior adult oncology, version 2.2014. J. Natl Compr Cancer Netw. 2014; 12: 82-126. DOI: 10.6004/jnccn.2014.0009.
15. Hamaker M.E., Schiphorst A.H., ten Bokkel H.D., et al. The effect of a geriatric evaluation on treatment decisions for older cancer patients-a systematic review. Acta Oncol. 2014; 53: 289-296. DOI: 10.3109/0284186X.2013.840741.
16. Dotan E., Walter L.C. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Older Adult Oncology, Version 1.2019. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network; 2019.
17. Mohile S.G., Dale W., Somerfield M.R., et al. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy: ASCO Guideline for Geriatric Oncology. J Clin Oncol. 2018; 36: 2326-2347.