СТАБИЛЬНЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ МОНОГИДРАТ ЭПИРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения кристаллического моногидрата эпирубицина гидрохлорида, включающий:
4
5
2
3
(a) добавление по меньшей мере первого растворителя и по меньшей мере второго растворителя к эпирубицина гидрохлориду, при этом первый растворитель представляет собой линейный или разветвленный С-Сспирт, и второй растворитель представляет собой линейный или разветвленный С-С спирт;
(b) доведение содержания воды в растворе, полученном на стадии (а), до количества в диапазоне от 7% до 12% (вес/вес); и
(c) нагревание раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 70°С до 90°С для того, чтобы обеспечить кристаллизацию;
причем полученный кристаллический моногидрат имеет содержание воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес/вес) и не содержит остаточных растворителей.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержание воды на стадии (b) доводят до количества в диапазоне от 8% до 11% (вес/вес).
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первый растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей; и при этом второй растворитель выбран из группы, состоящей из 1-пропанола, изопропанола, этанола и их смесей.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что первый растворитель представляет собой 1-бутанол, и второй растворитель представляет собой 1-пропанол.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что объемное соотношение первого растворителя ко второму растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (в объемном отн.).
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что конечная концентрация эпирубицина гидрохлорида в растворе со стадии (b) находится в диапазоне от 10 г/л до 100 г/л.
7. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что раствор на стадии (с) нагревают до температуры от 75°С до 85°С.
8. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий: введение затравки в раствор, полученный на стадии (b), с тем чтобы вызвать кристаллизацию.
9. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий: очистку кристаллов, полученных на стадии (с).
10. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержание воды в кристаллическом моногидрате эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 2,8% до 3,3% (вес/вес).
11. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида, полученный согласно способу по любому из пп. 1-10.
12. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 11, отличающийся тем, что размер по меньшей мере 60%, и в частности по меньшей мере 80% полученных кристаллических частиц находится в диапазоне вида: средний диаметр ±10%.
13. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 11 или 12, отличающийся тем, что средний диаметр полученных кристаллических частиц находится в диапазоне от 20 мкм до 50 мкм.
14. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 11 или 12, дополнительно характеризующийся одной или обеими характеристиками из группы, состоящей из порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 5,1°, 9,1°, 13,6°, 22,1°, 22,5° и 24,0° (каждый ±0,2°), и термостабильности, составляющей менее чем 0,5% (вес/вес.) доксорубицинона, образующегося после выдержки при 100°С в течение одного месяца, согласно руководству Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH).
15. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 11-14 для применения для предотвращения и лечения рака.