СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ TRPM8

1. Соединение общей формулы (I):
в которой кольцо А представляет собой бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из (а) пиридина, конденсированного с бензолом; или (b) пиридина, конденсированного с моноциклическим ароматическим гетероциклом, и кольцо А связано с сульфониламиногруппой по атому углерода, расположенному рядом с атомом азота пиридинового кольца, входящего в состав кольца А;
кольцо В является (а) моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородом; (b) моноциклическим или бициклическим алициклическим углеводородом; (с) моноциклическим или бициклическим ароматическим гетероциклом; или (d) моноциклическим или бициклическим неароматическим гетероциклом,
кольцо С представляет собой (а) бензол; или (b) моноциклический ароматический гетероцикл,
1
R означает (а) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (с) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкоксигруппу; (е) необязательно замещенный фенил; (f) галоген; или (g) нитрил,
2a
2b
2c
2d
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой (а) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (с) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкоксигруппу; (е) необязательно замещенный фенил; (f) необязательно замещенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; (g) необязательно замещенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу; (h) галоген; или (i) нитрил,
3a
3b
3c
3d
3a
3b
3c
3d
каждый из R, R, R и R независимо означает (а) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (с) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкоксигруппу; (е) необязательно замещенную циклоалкоксигруппу; (f) необязательно замещенный фенил; (g) необязательно замещенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; (h) необязательно замещенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу; (i) необязательно замещенную феноксигруппу; (j) галоген; или (k) гидрокси, или два заместителя из R, R, R и R объединены вместе с образованием оксогруппы,
5
6
5
6
каждый из R и R независимо представляет собой (а) водород; (b) алкил; (с) галогеноалкил; (d) циклоалкил; или (е) галогеноциклоалкил, или R и R объединены между собой при концевых группах и вместе с соседним атомом углерода образуют моноциклическую алициклическую углеводородную группу,
n означает 0, 1 или 2,
Х является карбоксигруппой, алкоксикарбонилом, гидроксиалкилом, необязательно замещенным аминокарбонилом или необязательно замещенным алканоилом; или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
1
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
2. Соединение по п. 1, в котором R представляет собой (а) водород; (b) C-С алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С-С циклоалкила, C-С алкокси-, галогена, оксо- и гидроксигруппы; (с) С-С циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C-Салкила, С-С алкокси- и галогена; (d) C-С алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из С-С циклоалкила, C-С алкокси-, галогена и гидрокси-; (е) фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из С-С алкила, C-Сгалогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси- и галогена; (f) галоген; или (g) нитрил,
2a
2b
2c
2d
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой (а) водород; (b) C-С алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C-С алкокси-, С-С циклоалкила, галогена, оксо- и гидрокси-; (с) С-С циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C-Салкила, С-С алкокси- и галогена; (d) C-С алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из C-С алкокси-, С-С циклоалкила и галогена; (е) фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси- и галогена; (f) 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси- и галогена; (g) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси-, С-С галогеноалкокси- и галогена; (h) галоген; или (i) нитрил,
3a
3b
3c
3d
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой (а) водород; (b) C-С алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С-С циклоалкила, С-Сгалогеноциклоалкила (в котором каждый циклоалкил и галогеноциклоалкил независимо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из C-С алкила и C-С галогеноалкила), C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси-, фенила, 5-6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (в которой каждый фенил, ароматическая гетероциклическая группа и неароматическая гетероциклическая группа независимо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси- и галогена), галогена, оксо- и гидрокси-; (с) С-С циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С-С алкила, C-С галогеноалкила, C-С алкокси, C-С галогеноалкокси, галогена и гидрокси-; (d) C-С алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила (где каждый циклоалкил и галогеноциклоалкил независимо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из C-С алкила и C-С галогеноалкила), C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси-, фенила, 5-6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (где каждый фенил, ароматическая гетероциклическая группа и неароматическая гетероциклическая группа независимо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси-, C-С галогеноалкокси- и галогена), галогена и гидрокси; (е) С-С циклоалкоксигруппу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из C-С алкила, С-С галогеноалкила, С-С алкокси, С-С галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (f) фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси, C-С галогеноалкокси и галогена; (g) 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси, C-С галогеноалкокси и галогена; (h) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси, C-С галогеноалкокси и галогена; (i) феноксигруппу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C-С алкила, C-С галогеноалкила, С-С циклоалкила, С-С галогеноциклоалкила, C-С алкокси, C-С галогеноалкокси и галогена; (j) галоген; или (k) гидрокси, или
3a
3b
3c
3d
два заместителя из R, R, R и R объединены друг с другом с образованием оксогруппы,
5
6
5
6
1
6
1
6
3
7
3
7
каждый R и R независимо представляет собой (а) водород; (b) C-С алкил; (с) C-С галогеноалкил; (d) С-С циклоалкил; или (е) С-С галогеноциклоалкил, или R и Rобъединены между собой при концевых группах и вместе с соседним атомом углерода образуют 3-7-членную моноциклическую алициклическую углеводородную группу,
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Х означает (а) карбокси; (b) C-С алкоксикарбонил; (с) гидрокси-С-С алкил; (d) аминокарбонил, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C-С алкила, C-С алкокси и нитрила; или (е) С-С алканоил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором кольцо А является хинолином, изохинолином или пирролопиридином, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
1
2a
2b
2c
2d
4. Соединение по п. 1 или 2, в котором кольцо A, R, R, R, R и Rобъединены друг с другом с образованием группы следующей формулы:
2d
где один из Y и Z означает CR, а другой является химической связью, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
5. Соединение по п. 4, в котором кольцо С означает бензол, а заместитель Х является карбоксигруппой и связан с кольцом С в 4-положении относительно аминосульфонильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
6. Соединение по п. 5, в котором кольцо В является (а) моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородом; или (b) моноциклическим или бициклическим ароматическим гетероциклом, и
n означает 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
7. Соединение по п. 6, в котором частичная структура:
означает группу следующей формулы (А):
,
или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
8. Соединение по п. 6, в котором частичная структура:
означает группу следующей формулы (В):
,
или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
1
1
6
3
7
1
6
9. Соединение по любому из пп. 6, 7 или 8, в котором R означает (а) C-С алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена; (b) С-С циклоалкил; (с) C-С алкокси; или (d) галоген,
2a
2b
2c
R, R и R означают водород,
2d
1
6
3
7
1
6
R представляет собой (а) водород; (b) C-Салкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена; (с) С-С циклоалкил; или (d) С-С алкокси,
3a
3b
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой (а) водород; (b) C-С алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С-С циклоалкила (где циклоалкил необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C-С алкила и C-С галогеноалкила), C-С алкокси, C-С галогеноалкокси, и галогена; (с) С-С циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C-С алкила, С-С галогеноалкила и галогена; (d) C-Салкоксигруппу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из С-C циклоалкила, C-С алкокси, C-С галогеноалкокси и галогена; или (е) галоген,
3c
3d
R и R означают водород,
5
6
R и R означают водород,
n означает 1, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
4-({(4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{[[3-фтор-4-(трифторметокси)бензил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{[[4-(1-этокси-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)бензил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({(3-метилхинолин-2-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{[[4-фтор-3-(трифторметил)бензил](3-метилхинолин-2-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[(4-трет-бутилбензил)(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[[4-(циклопропилметил)бензил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[[4-фтор-3-(трифторметил)бензил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[(4-метилизохинолин-3-ил)(2-нафтилметил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({(1-метокси-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({(4-хлоризохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{[(4-метилизохинолин-3-ил)(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илметил)(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[[(1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)метил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[[(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)метил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[[(3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)метил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[[(1-бензотиофен-2-ил)метил](4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({(1,4-диметилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты; и
4-({(4-метилизохинолин-3-ил)[4-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилэтил)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
4-({(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({(1-метокси-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({(1-изопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({[4-(трифторметокси)бензил][4-(трифторметил)изохинолин-3-ил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-[((4-циклопропилизохинолин-3-ил){[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}амино)сульфонил]бензойной кислоты;
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(4-циклопропилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-циклопропилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;
4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[5-(трифторметокси)-2,3-дигидро-lH-инден-1-ил]амино}сульфонил)бензойной кислоты;
4-({{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}[4-(трифторметил)изохинолин-3-ил]амино}сульфонил)бензойной кислоты; и
4-({{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}[4-(трифторметил)изохинолин-3-ил]амино}сульфонил)бензойной кислоты; или
его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство.
13. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства в производстве лекарственного агента.