СПОСОБ МОНИТОРИНГА ЛИЦ С РИСКОМ РАННЕГО РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА И НАЛИЧИЕМ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
METHOD FOR MONITORING INDIVIDUALS WITH RISK OF EARLY ATHEROSCLEROSIS AND SUFFERING FROM TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням.
Сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из главных независимых факторов риска атеросклероза. При этом согласно Европейским рекомендациям по лечению дислипидемий под сердечно-сосудистым риском понимают вероятность возникновения у пациента сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), обусловленного развитием атеросклероза, в течение определенного периода. Существует ряд систем по оценке риска ССЗ, из которых наиболее известны Фремингемская шкала оценки риска, SCORE (Системная оценка коронарного риска), ASSIGN (Шотландская модель оценки риска), PROCAM (Проспективное Мюнстерское исследование сердечно-сосудистых заболеваний) и ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения). При этом пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа или сахарным диабетом 1 типа с микроальбуминурией, автоматически относятся к группе ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО или ВЫСОКОГО риска.
Однако в связи с латентным началом диабета 2 типа, стертостью клинической картины, у половины больных заболевание выявляется спустя 7-12 лет от его начала. Кроме гипергликемии, которая рассматривается в качестве основного фактора риска осложнений сахарного диабета, существуют и другие факторы, присутствие которых может ускорить развитие и прогрессирование ангиопатий у пациентов с сахарным диабетом. В ряде исследований, в том числе в исследовании MONICA показано, что классические факторы риска развития атеросклероза не могут полностью объяснить развитие сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность составляет около 15% у женщин и 40% у мужчин. Вследствие этого интенсивно продолжается поиск других причин атеротромбоза (Аметов А.С., 2005; Чазов Е.И., 2007).
Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений и атеросклероза важную роль играют циркулирующие в крови гомоцистеин, С-реактивный белок (СРБ), фибриноген (Шевченко О.П., 2004; Бондарь И.А., 2007; Люсов В.А., 2007; Зверева И.В., 2009; Гиреева Е.Ю., 2010; Древаль А.В., 2010; Морковских Н.В., 2010; Bataille R., 1992; Gook D., 2000; Bhatt D.L. 2008). Однако несмотря на безусловность влияния многих биохимических показателей на патогенез атеросклероза при сахарном диабете, многие клинические исследования отмечают отсутствие взаимосвязи очевидных клинических проявлений с уровнем специфических маркеров развития атеросклероза. Например, в исследовании С.А. Бурова и др. не было выявлено зависимости между ожирением и уровнем резистина и фактором некроза опухоли α (ФНО α).
Достигаемым техническим результатом является обеспечение индивидуального мониторинга лиц с риском раннего развития атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа.
На основании вышесказанного нами был разработан метод оценки степени риска развития атеросклероза, с учетом показателей: ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАПГ-1), NO - метаболиты окиси азота, резистина, инсулинорезистентность (ИР), ТГ - триглицериды, ХС ЛПВП, Фибриногена, ИМТ - индекс массы тела, НГН - нарушение глюкозы натощак HbAlc, НТГ - нарушение толерантности к глюкозе, ГЦ - гомоцистеин, ФНО-α, С-РБ.
Для разработки нового метода оценки степени риска развития атеросклероза у больных СД 2 типа нами были обследованы больные сахарным диабетом 2 типа средней и тяжелой степени тяжести. Диагноз сахарного диабета (СД) устанавливали согласно Международной классификации болезней Х-пересмотра (МКБ-10), подготовленной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, Женева, 1992 г.).
Всем пациентам (таблица 1) была проведена оценка антропометрических данных, которая включала измерение роста, определение массы тела, окружности талии и бедер для определения индекса массы тела (ИМТ) и отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Углеводный обмен оценивали по содержанию глюкозы натощак, гликированного гемоглобина (HbAlc), инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе.
Для расчета инсулинорезистентности (ИР) использовали малую модель гомеостаза с определением показателя HOMA-IR (D. Metthews et al., 1985), a также нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Оценка липидного спектра крови включала определение общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Кроме того, у всех пациентов определяли уровень фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАПГ-1), NO - метаболиты окиси азота, резистина, ГЦ - гомоцистеина, ФНО-α, и СРБ.
Таблица 1
Основные клинико-лабораторные показатели у пациентов СД 2 типа.
Показатель
Единицы измерения
Значение
Индекс массы тела (ИМТ)
кг/м<sup>2</sup>
32,4
Отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ)
см
1,05
Нарушение глюкозы натощак (НГН)
ммоль/л
9,61
Инсулинорезистентность (ИР)
мМЕ/мл
16,14
Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ)
ммоль/л
6,16
Гликированный гемоглобин (HbAlc)
%
9,26
ХС ЛПВП
ммоль/л
0,84
Триглицериды (ТГ)
ммоль/л
2,18
Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИАП-1)
нмоль/л
1,31
Фибриноген
мг/дл
397,6
Эндотелин
фмоль/мл
0,37
Резистин
нг/мл
19,85
Метаболиты окиси азота (NO)
%
38,66
Гомоцистеин
мкмоль/л
32,13
Фактор некроза опухоли (ФНО-α)
пг/мл
8,7
С-реактивный белок (СРБ)
мг/л
5,36
Для оценки комплексного воздействия различных клинических и биохимических показателей на развитие атеросклероза у больных СД 2 типа, а также для установления наиболее важных предикторов, влияющих на развитие атерогенного поражения сосудов был проведен множественный регрессионный анализ. Для этого была составлена матрица зависимости основных параметров атеросклероза (триглицериды и ЛПВП) у больных СД 2 типа и клинико-биохимических показателей, которые были разделены на 4 группы:
1. Клинико-анамнестические показатели: индекс массы тела, наследственность, отношение окружности талии к окружности бедер и наличие артериальной гипертензии.
Биохимические показатели
2. Углеводный обмен: инсулинорезистентность, нарушение глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе, гликированный гемоглобин.
3. Гормонально-метаболические показатели: фибриноген, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИАП-1), резистин и гомоцистеин.
4. Провоспалительные: метаболиты окиси азота (NO), СРБ, ФНО, эндотелин.
По данным регрессионного анализа выявлено, что показатель уровня триглицеридов, определяющий риск развития атеросклероза у больных СД 2 типа, зависел от уровня всех представленных показателей, с большей выраженностью от эндотелина, нарушения глюкозы натощак, плазминогена, резистина и отношения окружности талии к окружности бедер, и показатель ХС ЛПВП находился в обратной зависимости от всех показателей, с большей выраженностью от эндотелина, нарушения глюкозы натощак, плазминогена и отношения окружности талии к окружности бедер.
По данным кластерного анализа были сформированы кластеры по степени близости выбранных критериев. На основании этого предложена шкала оценки риска. Наиболее значимые критерии получили 4 балла, менее значимые 1, 2, 3 соответственно (таблица 2).
Таблица 2
Шкала оценки риска развития раннего атеросклероза у больных СД 2 типа
Оцениваемый параметр
Баллы
Клинико-анамнестические данные
1
ИМТ
26,5 и больше
1
2
ОТ/ОБ
0,66-0,67
2
0,97-1,05
3
1,15-1,21
4
3
Наследственность (наличие сахарного диабета 2 типа у близких родственников)
2
4
Артериальная гипертензия (АГ) (140/90 мм рт.ст. и больше) - наличие
1
Углеводный обмен
5
Инсулинорезистентность
менее 15,90
1
15,91-18,65
2
Более 18,66
3
6
Нарушение глюкозы натощак
Менее 8,82
2
8,83-9,30
3
Более 10,74
4
7
Гликированный гемоглобин
Менее 9,49
1
9,50-11,62
2
Более 11,63
3
8
Нарушение толерантности к глюкозе
Менее 6,20
1
Более 6,21
2
9
Оксид азота (NO)
Менее 40,10
1
Более 40,11
2
10
Фактор некроза опухоли α
Менее 8,37
1
Более 8,38
2
11
С-реактивный белок
Более 1,90
1
12
Эндотелин
менее 0,33
1
Более 0,34
4
13
Резистин
Менее - 8,02
1
8,03-20,60
3
Более 20,61
4
14
Фибриноген
Более 287,84
1
15
Гомоцистеин
Более 21,40
1
Согласно полученному кластерному анализу мы можем рассчитать степень риска развития атеросклероза у больных СД 2 типа, с учетом конкретных показателей: ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАПГ-1), NO - метаболиты окиси азота, резистина, инсулинорезистентность (ИР), ТГ - триглицериды, ХС ЛПВП, Фибриногена, ИМТ - индекс массы тела, НГН - нарушение глюкозы натощак, HbAlc, НТГ - нарушение толерантности к глюкозе, ГЦ - гомоцистеин, ФНО-α, С-РБ.
Описанная модель для практического применения представлена в виде таблицы, врачу достаточно внести значения вышеназванных показателей в данную таблицу, чтобы получить заключение о степени риска развития атеросклероза.
Способ осуществляется следующим образом.
2
Определяют клинико-анамнестический данные: индекс массы тела (ИМТ), кг/м; окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), отношение ОТ/ОБ, наличие сахарного диабета 2 типа у близких родственников, наличие артериальной гипертензии (АГ). Определяют лабораторные данные: уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАПГ-1), нмоль/л; метаболиты окиси азота (NO), %; резистин, нг/мл; инсулинорезистентность (ИР), мМЕ/мл; триглицериды (ТГ), ммоль/л; холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), ммоль/л; фибриноген, мг/дл; нарушение глюкозы натощак (НГН), ммоль/л; гликированный гемоглобин (HbAlc), %; нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), ммоль/л; гомоцистеин (ГЦ), мкмоль/л; ФНО-α, пг/мл; С-реактивный белок, мг/л; эндотелин и фибриноген.
Полученным значениям присваивают балльные оценки согласно таблице 2. Выявленные баллы суммируют и делают вывод о степени риска развития атеросклероза у больных СД 2 типа:
26 баллов и более - крайне высокий риск;
20-25 баллов - высокий риск,
от 14 до 19 баллов - средний риск,
ниже 14 баллов - низкий риск.
Согласно полученной шкале оценки степени риска раннего развития атеросклероза нами были разработаны рекомендации мониторирования пациентов с СД 2 типа.
1. Всем пациентам, наряду с лечением основного заболевания (СД 2 типа), изменением образа жизни и характера питания рекомендовано следующее.
Для снижения частоты микро- и макрососудистых осложнений, связанных с атеросклерозом, необходима коррекция нарушений липидного обмена. Поэтому согласно рекомендациям Международной федерации диабетологов и Европейского бюро Всемирной организации здравоохранения исследование липидного обмена желательно проводить каждые полгода, но не реже 1 раза в год. При лечении статинами в высоких дозах частота исследований липидного обмена увеличивается до 1 раза в 2-3 месяца для контроля эффективности принимаемых лекарств. Кроме того, для предупреждения развития и быстрого прогрессирования диабетического поражения почек необходимо активно выявлять ранние стадии диабетической нефропатии, так как именно диабетическая нефропатия в настоящее время является ведущей причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом. Наиболее ранним критерием развития диабетической нефропатии (до появления протеинурии) является микроальбуминурия. Учитывая ежедневные колебания экскрекции альбумина, для подтверждения истинной микроальбуминурии необходимо располагать по меньшей мере двумя положительными результатами в течение 4-6 месяцев. При этом ежегодный скрининг на диабетическую нефропатию необходим больным сахарным диабетом 2 типа с момента диагностики сахарного диабета.
2. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (АДА), назначение ацетилсалициловой кислоты показано всем больным СД2 для вторичной профилактики ИБС. Аспирин следует назначать в суточной дозе до 76-162 мг.
Согласно EASD/European Society of Cardiologists Guidelines for Diabetes/Cardiovascular diseases, постоянное лечение статинами должно быть назначено большей части пациентов с СД-2 (Шестакова М.В. Комментарии эндокринолога к Рекомендациям по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASD 2007 / «Сахарный диабет» 2008, №1, с.97-99). При этом наиболее целесообразным является индивидуальный подбор дозы статинов, основанный на степени риска развития атеросклероза. Высокие дозы предлагается оставить только для людей с очень высоким риском для более быстрого достижения целевых уровней холестерина (М.Н. Davidson, J.G. Robinson. Safety of Aggressive Lipid Management. J Am Coil Cardiol 2007; 49: 1753-62).
Таблица 3
Дифференцированный подход в диагностике и терапии развития раннего атеросклероза у больных СД 2 типа
Степень риска развития раннего атеросклероза
Скрининг
Лечение
1) определение липидного спектра крови 1 раз в 3 месяца
крайне высокий риск развития атеросклероза
2) определение экскрекции альбумина с мочой и показатель креатинина крови не реже 1 раза в 6 месяцев
1) аспирин (75-162 мг/сут)
2) статины (в высоких дозах - до 80 мг/сут)
1) определение липидного спектра крови 1 раз в 6 месяцев
высокий риск развития атеросклероза
2) определение экскрекции альбумина с мочой и показатель креатинина крови не реже 1 раза в 6 месяцев
1) аспирин (75-162 мг/сут)
2) статины (в средних дозах - 20-40 мг/сут)
1) определение липидного спектра крови не реже 1 раза в 6 месяцев
средний риск развития атеросклероза
2) определение экскрекции альбумина с мочой и показатель креатинина крови 1 раза в 12 месяцев
1) аспирин (75-162 мг/сут)
2) статины (в минимальной дозе - не более 10 мг/сут)
1) определение липидного спектра крови 1 раз в 12 месяцев
низкий риск развития атеросклероза
2) определение экскрекции альбумина с мочой и показатель креатинина крови не реже 1 раза в 12 месяцев
1) аспирин (75-162 мг/сут)
2. В качестве лечения артериальной гипертензии предпочтения следует отдавать препаратам из групп:
А) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или
Б) Антагонисты рецепторов ангиотензина II.
Клинический пример
Пример. Б-ная Н., 43 года. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа, среднетяжелое течение, обострение.
Ухудшение самочувствия последние 1,5 месяца. Жалобы на слабость, головокружение, раздражительность. Диагноз сахарный диабет поставлен год назад. Отмечает наличие сахарного диабета 2 типа у мамы.
Объективно: рост 162 см, вес - 63 кг. ИМТ - 24, отношение объема талии к окружности бедер - 0,97. Правильное телосложение. Кожные покровы и видимые слизистые чистые. Язык влажный, чистый. Легкие - дыхание везикулярное. Сердце - тоны чистые, ритмичные. Пульс - 70/мин, АД-120/80. Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка не пальпируются. Из анамнеза известно, что мать пациентки умерла от инфаркта миокарда.
Биохимическое исследование
Уровень триглицеридов - 1,78, ХС ЛПВП - 1,21; нарушение глюкозы натощак - 8,4, нарушение толерантности к глюкозе - 5,8, инсулинорезистентность - 13,8, гликированный гемоглобин - 6,5; резистин - 27,5, фибриноген - 426,87, гомоцистеин - 32,4, NO - 45,6, ФНО - 8,2, СРБ - 7,5, эндотелин - 0,33, плазминоген - 0,5.
Полученные значения подставляют в таблицу 2 и вычисляют показатель, определяющий степень риска развития атеросклероза.
Таблица 4
Шкала оценки риска раннего развития атеросклероза у больной Н.
Клинико-анамнестические данные
ИМТ
Менее 26,5 (24)
0
ОТ/ОБ
0,97-1,05 (0,97)
3
Наследственность
2
Артериальная гипертензия
0
Углеводный обмен
Инсулинорезистентность более 13,71 (13,8)
2
Нарушение глюкозы натощак
8,83-9,30 (8,4)
3
Гликированный гемоглобин
Менее 6,50 (6,5)
1
Нарушение толерантности к глюкозе
Менее 6,20 (5,8)
1
Оксид азота (NO)
2
Более 40,11
Фактор некроза опухоли α
Менее 8,37 (8,2)
1
С-реактивный белок
1
Более 1,9 (7,5)
Эндотелин
1
Менее (0,33)
Резистин
Более 20,61 (27,5)
4
Фибриноген
Более 287,84 (426,85)
1
Гомоцистеин
Более 21,40 (32,4)
1
На основании использования разработанной нами таблицы вычисляем степень риска развития атеросклероза: 1×6+2×3+3×2+4=22.
Таким образом, степень риска развития атеросклероза у данной пациентки оценивается как высокая, и несмотря на то что у данной больной липидный профиль крови в норме, согласно рекомендациям, пациентке дополнительно были даны рекомендации по питанию, составлен план дальнейшего наблюдения, назначен аспирин и статины в соответствующих дозах. Через 6 месяцев наблюдения липидный уровень триглицеридов составлял 1,68 ммоль/л, что соответствует целевому уровню, первоначально необходимо снизить концентрацию триглицеридов в крови <150 мг/дл (1,7 ммоль/л). Проба на микроальбумиурию отрицательная. Рекомендовано продолжить подобранную терапию и повторить результаты исследований через 6 месяцев.
Предлагаемый нами способ позволяет определить степень риска развития атеросклероза, что является важным в клинической ситуации, когда диагноз устанавливается, основываясь на результатах липидного спектра. Кроме того, последующий подбор лечения позволяет выбрать индивидуальную патогенетически обоснованную терапию для пациента, что приводит к уменьшению развития сердечно-сосудистых осложнений.