Способ прогнозирования риска развития гестационного сахарного диабета у беременных женщин
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF GESTATIONAL DIABETES MELLITUS IN PREGNANT WOMEN

Изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии и акушерству, и может быть использовано как способ прогноза риска развития гестационного сахарного диабета (ГСД) у беременных женщин.
Гестационный сахарный диабет (ГСД) – это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующее критериям “манифестного”(явного) сахарного диабета [Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус. Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Сахарный диабет. 2012;15(4): 4-10].
На сегодняшний день достоверно установлен рост числа беременных женщин с нарушением углеводного обмена, не имеющий тенденции к уменьшению. О несомненной актуальности данного вопроса говорит высокая частота осложненного течения беременностии неблагоприятных перинатальных исходов такие как хроническая фетоплацентарная недостаточность,преэклампсия, преждевременные роды, макросомия плода и как следствие травмы и асфиксия плода в родах, а также отдаленные последствия для женщины и ребенка в виде высокого риска развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний. ГСД – многофакторное заболевание, на развитие которого оказывают влияние многочисленные факторы (генетические и экзогенные). Начальные проявления ГСД не имеют характерной клинической картины и могут быть выявлены только при целенаправленной диагностике. Раннее выявление и своевременная коррекция нарушений углеводного обмена могут позволить профилактировать нежелательные последствия для матери и плода.[American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care. 2019; 42 (1): 1-2;  Moen G.H., Sommer C., Prasad R.B.et al. Mechanisms in endocrinology: Epigenetic modifications and gestational diabetes: a systematic review of published literature. Eur. J. Endocrinol. 2017;176(5):247-267. https:// doi: 10.1530/eje-16-10172,3].
Аналогами данного изобретения являются способы, описанные в отечественной и зарубежной литературе, имеющие своей целью диагностику ГСД.
На основании согласованного мнения экспертов был принят Российский консенсус по диагностике и лечению ГСД [Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус. Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Сахарный диабет. 2012;15(4): 4-10]. Согласно новым критериям диагностики, диагноз ГСД устанавливается при однократном определении уровня глюкозы венозной плазмы натощак в интервале от ≥5,1 ммоль/л до <7,0 ммоль/л. Для диагностики ГСД между 24-й и 32-й неделями беременности достаточно, чтобы хотя бы одно значение из трех было бы равно или выше порогового: натощак ≥5,1 ммоль/л, через 1 час ≥10,0 ммоль/л, через 2 часа ≥8,5 ммоль/л [American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care. 2019; 42 (1): 1-2; Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И.Дедова, М.В. Шестаковой, Ю.А. Майорова. Москва: УППРИНТ, 2019: 122. https://doi:10.14341/DM221S]. При гликемии венозной плазмы натощак <5,1 ммоль/л у беременных в сроке до 12 недель данный алгоритм диагностики не позволяет выявить женщин группы риска по развитию ГСД.
2
Из патента на изобретение №2557978, известен способ диагностики ГСД до 24 недель гестации, включающий проведение исследований уровня глюкозы в венозной плазме, отличающийся тем, что на уровне глюкозы в венозной плазме натощак менее 5,1 ммоль/л, выявляют факторы риска возникновения диабета: ожирение, с исходной, до 30 кг/м или сахарный диабет 2 типа у ближайших родственников, или нарушение обмена веществ в анамнезе, или глюкузоры, и беременность до 24 недель, которые обеспечивают определение содержания глюкозы и капиллярной крови в непрерывном мониторинге в течение трех суток с помощью аппарата Medtronic Mini Med CGMS System Gold и при фиксировании натощак уровень глюкозы в венозной плазме 5,1 ммоль/л, но менее 7,0 ммоль/л, через 1 час после еды более или равное 10 ммоль/л, через 2 часа после еды более или равное 8,5 ммоль/л, выставляется диагноз ГСД. При всем достоинстве данного способа, он ориентирован на пациенток с определенными факторами риска, для пациенток без указанных факторов риска данный способ остается недоступен.
Из патента на изобретение №2589663, выбранного нами в качестве наиболее близкого аналога, известен способ оценки риска развития ГСД до 24 недель гестации, учитывая возраст пациентки, прегестационный индекс массы тела, количество беременностей и родов, наличие в анамнезе регрессирующей беременности и рождения крупных детей, определяют уровень гликемии венозной плазмы натощак и вычисляют прогностический индекс F по формуле.
Задачей известного изобретения является разработка способа прогноза риска развития ГСД у беременных, имеющих гликемию венозной плазмы натощак ниже 5,1 ммоль/л до срока 24 недель гестации. При всем достоинстве данного метода используются только анамнестические данные. Лабораторные показатели: биохимические, генетические данный способ не учитывает.
Технический результат заявляемого изобретения: позволяет выявить группу риска среди беременных женщин с гликемией венозной плазмы натощак до 12 недель гестации для определения дальнейшей тактики ведения: диетотерапия, увеличение физической активности, более частый патронаж с целью снижения вероятности осложненного течения беременности и родов, предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов, характерных для данной патологии.
Указанный технический результат достигается тем, что заявляется способ прогнозирования риска развития гестационного сахарного диабета (ГСД) у беременных женщин, включающий сбор анамнестических данных: возраст пациентки, лет - А; количество беременностей в анамнезе - B; прегестационный индекс массы тела (ИМТ) - C, отличающийся тем, что определяют уровень лептина - D и c-пептида - E, проводят молекулярно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов инсулинорезистентности: KCNJ11 - F, TCF7L2 (IVS3) – G, TCF7L2 IVS4 - H, рассчитывают прогностический индекс X по формуле:
X =-17,2 + A*0,036 + B*0,57 + C*0,051 + D*0,088 + E*0,54 + F*1,34 + G*0,72 + H*0,38,
где:
A – возраст пациентки, лет,
B – количество беременностей в анамнезе,
2
C –прегестационный ИМТ, кг/м,
D– лепнин, нг/мл,
E – с-пептид, нг/мл,
F–KCNJ11: KCNJ11CC – 2; KCNJ11 CT – 1; KCNJ11 TT – 0,
G – PPARG: PPARG CC – 2, PPARG CG – 1, PPARG GG – 0,
H - TCF7L2 (IVS4): TCF7L2 GG – 2; GT – 1, TT – 0,
при значении X < -1,5 заключают, что риск развития ГСД низкий, при значения Х в диапазоне -1,5 < X < 1,5 – средний риск развития ГСД; при значении X > 1,5 -  высокий риск развития ГСД.
Способ осуществляется следующим образом.
2
На этапе сборе анамнеза при первичном обращении беременной женщины оценивают возраст пациентки, количество беременностей в анамнезе, прегестационный индекс массы тела (ИМТ). Из полученной венозной крови натощак определяют уровень лептина и с-пептида на биохимическом автоматическом анализаторе «Sapphire 400» (Япония) с помощью унифицированных тест-систем производства Cormay (Польша), Axis (Великобритания). Женщинам проведится молекулярно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов инсулинорезистентности: KCNJ11, TCF7L2 (IVS3) TCF7L2 IVS4 методом пиросеквинирования с применением системы генетического анализа серии PyroMarkQ24. Далее проводится реакция аплификации с помощью комплекта праймеров Ампли Сенс Пироскрин производства ФГУН «Центрального НИИ эпидемиологии  Роспотребнадзора» с последующей инкубацией ампликонов с частицами сефарозы, покрытыми стрептовидином. С использованием полуавтоматической вакуумно-фильтрационной станции (Vacuum Prep Workstation) проводилась щелочная денатурация ампликонов и серия отмывок с образованием одноцепочечного ПЦР-продукта, используемого как матрица для пиросеквинирующего синтеза. ИМТ расчитывается по известной формуле и измеряется в кг/м .
По полученным данным рассчитывают X - прогностический индекс риска развития ГСД по формуле:
X =-17,2 + A*0,036 + B*0,57 + C*0,051 + D*0,088 + E*0,54 + F*1,34 + G*0,72 + H*0,38,
где:
A – возраст пациентки, лет;
B – количество беременностей в анамнезе;
2
C –прегестационный ИМТ – кг/м;
D– лепнин, нг/мл;
E – с-пептид, нг/мл;
F–KCNJ11 (KCNJ11CC – 2; KCNJ11 CT – 1; KCNJ11 TT – 0);
G – PPARG (PPARG CC – 2, PPARG CG – 1, PPARG GG – 0);
H - TCF7L2 (IVS4) (TCF7L2 GG – 2; GT – 1, TT – 0);
Если значения X < -1,5 – низкий риск развития ГСД; если в диапазоне -1,5 < X < 1,5 – средний риск развития ГСД; если X > 1,5 -  высокий риск развития ГСД. Чувствительность метода составляет 86,34, специфичность 72,32, точность = 83,84.
Пример №1.
2
Первобеременная 34 лет, прегестационный индекс массы тела 23 кг/м, уровень лептина 73,75 нг/мл., с-пептид 1,12 нг/мл., гетерозигота KCNJ11CT по полиморфному маркеру KCNJ11, гомозиготы PPARG СС по полиморфному маркеру PPARG, гомозиготы TCF7L2 (IVS4) TT по полиморфному маркеру TCF7L2.
X =-17,2 + 34*0,036 + 1*0,57 + 23*0,051 + 73,75*0,088 + 1,12*0,54 + 1*1,34 + 2*0,72 + 0*0,38=-4,2982
Риск развития ГСД низкий. Пациентка при привычном рационе питания и обычной физической активности продолжает наблюдать беременность в женской консультации по месту жительства согласно приказу 572Н. В сроке беременности 28 недель гестации проведен оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) значения натощак 4,8 ммоль/л, через 1 час 7,5 ммоль/л, через 2 часа после еды 6,0 ммоль/л. В сроке беременности 40 недель самостоятельно родоразрешилась живым доношенным мальчиком весом 3100 г, рост 49 см, 7/8 баллов по шкале Апгар. Послеродовый период без осложнений. Выписаны домой на 4-е сутки.
Пример №2
2
У повторнобеременной повторнородящей 34 лет от 3-ей беременности предстоят 3-и роды. Прегестационный индекс массы тела 30,6 кг/м, уровень лептина 14,27 нг/мл, с-пептид 1,02 нг/мл, гомозигота KCNJ11CC по полиморфному маркеру KCNJ11, гомозиготы PPARG СС по полиморфному маркеру PPARG, гомозиготы TCF7L2 (IVS4) GG по полиморфному маркеру TCF7L2.
X =-17,2 + 34*0,036 + 3*0,57 + 30,6*0,051 + 14,27*0,088 + 1,02*0,54 + 2*1,34 + 2*0,72 + 2*0,38=1,2472
Риск развития ГСД расцениваем как средний. Пациентке рекомендовано исключить из рациона быстроусвояемые углеводы, жареные блюда, увеличить физическую активность.
В сроке беременности 26 недель гестации проведен оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) значения натощак 5,0 ммоль/л, через 1 час 8,8 ммоль/л, через 2 часа после еды 7,1ммоль/л. Рекомендовано продолжить придерживаться диеты. В сроке беременности 37 недель самостоятельно родоразрешилась живой доношенной девочкой весом 3600 г, рост 51 см., 7/8 баллов по шкале Апгар. У новорожденной на 2-е сутки диагностирована желтуха, в связи с чем получила лечение под УФ-лампой. Послеродовый период без осложнений. Выписаны домой на 5-е сутки.
Пример №3
2
У повторнобеременной повторнородящей 39 лет от 6-ой беременности, 3-и роды. Прегестационный индекс массы тела 37,8 кг/м, уровень лептина 20,23 нг/мл, с-пептид 0,567 нг/мл, гомозигота KCNJ11 CC по полиморфному маркеру KCNJ11, гомозиготы PPARG СС по полиморфному маркеру PPARG, гомозиготы TCF7L2 (IVS4) GG по полиморфному маркеру TCF7L2.
X =-17,2 + 39*0,036 + 6*0,57 + 37,8*0,051 + 20,23*0,088 + 0,567*0,54 + 2*1,34 + 2*0,72 + 2*0,38=5,66118
Риск развития ГСД расценивается как высокий. Пациентке рекомендовано придерживаться стола №9, увеличить физическую активность. При сдаче гликемии натощак в сроке беременности 19 недель значение составило 4,7 ммоль/л. Пациентке рекомендовано проведение ОГТТ, что и было сделано в сроке беременности 24 недели. Значения натощак 4,8 ммоль/л, через 1 час 10,9 ммоль/л, через 2 часа после еды 9,0 ммоль/л. Пациентке был выставлен диагноз ГСД. Рекомендована диета №9 с ведением пищевого дневника, самоконтроль гликемии, физическая активность (пешие прогулки, плавание). При самоконтроле и лабораторно показатели гликемии были в пределах нормы. В сроке беременности был сформирован план оперативного родоразрешения путем операции кесарево сечения в связи с рубцом на матке. В сроке беременности 38 недель родилась живая доношенная девочка, весом 3920 г, 54 см, 7/8 баллов по шкале Апгар. Послеродовый период гладкий. Мама с ребеном выписаны домой на 3-е сутки. Дома на 5-е сутки у ребенка развилась желтуха новорожденных, в связи с чем он был госпитализирован в стационар для дальнейшего лечения. После проведенного лечения ребенок растет и развивается по возрасту.
Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования риска развития ГСД позволяет выявить группу риска среди беременных женщин с гликемией венозной плазмы натощак менее 5,1 ммоль/л до 12 недель гестации, для определения дальнейшей тактики ведения (диетотерапия, увеличение физической активности, более частый патронаж) и, следовательно, снижение вероятности осложненного течения беременностии родов, неблагоприятные перинатальные исходы, характерные для данной патологии.
Заявляемый способ прогнозирования развития ГСД у беременных женщин в сравнении с существующими: прост в исполнении, включает оценку клинических и лабораторных исследований, неинвазивен (пуповинная кровь), подходит всем беременных женщинам с гликемией натощак менее 5,1 ммоль/л.