ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ХОРОШО РАСТВОРИМЫХ В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ИХ ЗАМЕДЛЕННОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) фармацевтически активное средство, характеризующееся высокой растворимостью в воде, требованием применения высоких доз и коротким периодом полужизни, и
(ii) матрицу, которая включает гидрофильный полимер;
где фармацевтически активное средство находится в мкмизированном состоянии и диспергировано в матрице.
2. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство составляет приблизительно 15% или более от общей массы фармацевтической композиции.
3. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство составляет приблизительно 50% или более от общей массы фармацевтической композиции.
4. Композиция по п.1, где композиция находится в форме пероральной таблетки.
5. Композиция по п.1, где композиция находится в форме разломанной или разделенной на части пероральной таблетки.
6. Композиция по п.1, где растворимость фармацевтически активного средства в воде составляет приблизительно 100 мг/мл или более.
7. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство является терапевтически эффективным для взрослого человека в суточной дозе, составляющей приблизительно 100 мг или более.
8. Композиция по п.1, где период полужизни фармацевтически активного средства составляет приблизительно 8 ч или менее.
9. Композиция по п.1, где гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поли(этиленоксида), альгината, пектина, гуаровой смолы, хитозана, каррагенана, крахмала, декстрина, трагаканта, ксантановой смолы, повидона, карбомера и их солей.
10. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 50 до 80 мас.%.
11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически активное средство мкмизировано до или выбрано из частиц, размер которых находится в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 210 мкм (70 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 63 мкм (230 меш) или более.
12. Композиция по п.1, дополнительно содержащая второе фармацевтически активное средство.
13. Композиция по п.12, где фармацевтически активное средство представляет собой трамадол, глюкозамин или их фармацевтически приемлемую соль, и второе фармацевтически активное средство представляет собой хондроитин, нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) или их фармацевтически приемлемую соль.
14. Композиция по п.12, где фармацевтически активное средство представляет собой трамадол, и второе фармацевтически активное средство представляет собой ацетаминофен, карпрофен, аспирин или глюкозамин.
15. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство представляет собой трамадол, имеющий структуру
или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство представляет собой глюкозамин, хондроитин, метформин, габапентин, витамин C, витамин B1, витамин B2, аминокислоту или их фармацевтически приемлемую соль.
17. Композиция по п.1, где гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC).
18. Композиция по п.1, где гидрофильный полимер присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 15 до 50 мас.%.
19. Композиция по п.1, дополнительно содержащая связующее средство, наполнитель и лубрикант для таблеток.
20. Композиция по п.4, дополнительно содержащая покрытие для таблетки.
21. Композиция по п.20, где указанное покрытие представляет собой слой, регулирующий высвобождение.
22. Композиция по п.20, где указанный покрывающий слой составляет приблизительно от 1 до 5% по отношению к массе таблетки.
23. Композиция по п.1, где композиция при пероральном введении пациенту, нуждающемуся в таком введении, обеспечивает продолжительное высвобождение в течение по меньшей мере приблизительно 12 ч.
24. Композиция по п.1, где композиция при пероральном введении пациенту, нуждающемуся в таком введении, обеспечивает концентрацию в плазме на уровне терапевтически эффективной или выше в течение периода времени, который по меньшей мере на 50% превышает период времени, наблюдающийся при применении композиции с быстрым высвобождением, содержащей такое же количество фармацевтически активного средства.
max
25. Композиция по п.1, где фармацевтически активное средство представляет собой трамадол и где при пероральном введении собаке композиция обеспечивает значение AUC (от 0 до бесконечности) (зависимость концентрации в плазме от времени) для активного метаболита трамадола, M1 (O-деметилтрамадол), приблизительно равное 1,0 мкг·ч/мл или более, и C M1 составляющее приблизительно 2 мкг/мл или менее.
26. Композиция по п.4, содержащая гидрохлорид трамадола с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 300 до 1000 мг, диспергированный в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 30% по отношению к массе таблетки, (b) микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 10 до 20% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
27. Композиция по п.4, содержащая гидрохлорид трамадола с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 150 до 500 мг, диспергированный в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 40% по отношению к массе таблетки, (b) микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 10 до 30% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
28. Композиция по п.4, содержащая гидрохлорид глюкозамина с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 500 до 1000 мг, и хондроитинсульфат с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 210 мкм (70 меш) или менее, в количестве приблизительно от 300 до 1000 мг, диспергированные в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 30% по отношению к массе таблетки, (b) связующее средство с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 2 до 20% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
29. Композиция по п.4, содержащая гидрохлорид глюкозамина с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 500 до 1500 мг, диспергированный в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 30% по отношению к массе таблетки, (b) связующее средство с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 2 до 20% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
30. Композиция по п.4, содержащая габапентин с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 300 до 1500 мг, диспергированный в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 30% по отношению к массе таблетки, (b) связующее средство с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 2 до 20% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
31. Композиция по п.4, содержащая ацетаминофен с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 300 до 1500 мг, диспергированный в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 30% по отношению к массе таблетки, (b) связующее средство с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 2 до 20% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
32. Композиция по п.4, содержащая гидрохлорид метформина с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, в количестве приблизительно от 300 до 1500 мг, диспергированный в матрице, содержащей (a) высокомолекулярную HPMC в количестве приблизительно от 20 до 30% по отношению к массе таблетки, (b) связующее средство с размером частиц приблизительно 210 мкм или менее, в количестве приблизительно от 2 до 20% по отношению к массе таблетки, и (c) лубрикант для таблеток в количестве приблизительно от 1 до 3% по отношению к массе таблетки.
33. Композиция по любому из пп.4, 5 и 20-32, где указанную таблетку необязательно покрывают слоем пленки с использованием покрывающей композиции, содержащей водную дисперсию этилцеллюлозы, олеиновой кислоты, гидроксида аммония и воды, и раствор, содержащий полиэтиленгликоль.
34. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-10 и 12-32, где композицию можно вводить пациенту, нуждающемуся в таком введении, не более двух раз в день.
35. Композиция по любому из пп.4, 5 и 20-32, где таблетку обрабатывают методом непосредственного прессования.
36. Способ получения фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме пероральной таблетки, где способ включает (a) мкмизацию фармацевтически активного средства, (b) выбор фармацевтически активного средства с размером частиц в интервале, верхняя граница которого составляет приблизительно 125 мкм (120 меш) или менее, и нижняя граница составляет приблизительно 74 мкм (200 меш) или более, (c) сухое смешивание фармацевтически активного средства, полученного на стадии (b), с гидрофильным полимером и связующим средством, (d) смешивание смеси, полученной на стадии (c), с лубрикантом, средством, обеспечивающим скольжение, или и с тем, и с другим, (e) прессование смеси, полученной на стадии (d), в таблетки, и (f) необязательно нанесение покрытия на таблетки.
37. Матричная таблетка с контролируемым высвобождением, содержащая (i) фармацевтически активное средство, характеризующееся высокой растворимостью в воде, требованием применения высокой суточной дозы и коротким периодом полужизни, и (ii) матрицу, включающую гидрофильный полимер; где таблетка имеет скорость растворения in vitro, составляющую приблизительно от 5 до 40% фармацевтически активного средства в течение 2 ч, приблизительно от 15 до 55% фармацевтически активного средства в течение 4 ч, приблизительно от 40 до 80% фармацевтически активного средства в течение 8 ч, приблизительно от 60 до 95% фармацевтически активного средства в течение 12 ч и приблизительно от 70 до 100% фармацевтически активного средства в течение 18 ч по массе.
38. Матричная таблетка с контролируемым высвобождением по п.37, где таблетка имеет скорость растворения in vitro, составляющую приблизительно от 10 до 30% фармацевтически активного средства в течение 2 ч, приблизительно от 25 до 45% фармацевтически активного средства в течение 4 ч, приблизительно от 50 до 70% фармацевтически активного средства в течение 8 ч, приблизительно от 70 до 90% фармацевтически активного средства в течение 12 ч, и приблизительно от 80 до 100% фармацевтически активного средства в течение 18 ч, по массе.