СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ n-[3,4-ДИАЛКИЛ-5-(n-МЕТОКСИ-n-ОКСОАЛКИЛ)-2-ФУРИЛ]АЛКАНОАТОВ
METHOD FOR METHYL n-[3,4-DIALKYL-5-(n-METHOXY-n-OXOALKYL)-2-FURYL] ALKANOATES PRODUCTION

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов общей формулы (1):
Замещенные фураны могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Фурановый фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антибактериальные, противовирусные, противоопухолевые, обезболивающие, противосудорожные свойства ([1] J.A. Marshall, X.J. Wang. J. Org. Chem., 1992, 57, 3387. [2] J.A. Marshall and E.M. Wallace. J. Org. Chem., 1995, 60, 796. [3] J. Mendez-Andino and L.A. Paquette. Org. Lett, 2000, 2, 4095. [4] X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. in Progress in Heterocyclic Chemistry. 2003, Vol. 15, 167-205).
Известен способ ([5] A.V. Kel’in and V. Gevorgyan. Efficient synthesis of 2-mono- and 2,5-disubstituted furans via the CuI-catalyzed cycloisomerization of alkynyl ketones. J. Org., Chem., 2002, 67, 95-98) получения 2,5-диалкилзамещенных фуранов общей формулы (2) реакцией циклоизомеризации алкинилкетонов в присутствии катализатора CuI с выходами 63-94% по схеме:
Известным способом не могут быть получены метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).
Известен способ ([6] A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E.F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения 2,3,5-триалкилзамещенных фуранов общей формулы (3), реакцией циклизации пропаргиловых спиртов в среде тетрагидрофурана в присутствии каталитических количеств AuCl с выходами 82-95% по схеме:
Известным способом не могут быть получены метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).
i
4
Известен способ ([7] D. Suzuki, Y. Nobe, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato, H. Urabe. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 7474-7479) получения тетразамещенных алкилфуранов общей формулы (4) взаимодействием дец-3-ина с метилцианатом и Ti(OPr), приводящего к образованию интермедиатного азатитанациклопентадиена, последующее взаимодействие которого с нонаналем позволяет получать тетразамещенный фуран (4) по схеме:
Известным способом не могут быть получены n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).
2
2
2
2
Известен способ ([8] M.G. Shaibakova, L.O. Khafizova, N.M. Chobanov, R.R. Gubaidullin, N.R. Popod’ko, U.M. Dzhemilev. The efficient one-pot synthesis of tetraalkyl substituted furans from symmetrical acetylenes, EtAlCl, and carboxylic esters catalyzed. Tet. Let., 2014, 55, 1326-1328) получения тетраалкилзамещенных фуранов общей формулы (5) путем взаимодействия диалкилзамещенных ацетиленов с двукратным избытком эфиров алкилкарбоновых кислот в присутствии магния, EtAlCl и катализатора CpTiCl,
Известным способом не могут быть получены метил n-[3,4-диалкил-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов.
2
5
3
7
4
9
3
2
2
n
2
3
2
2
2
3
2
2
n
2
3
2
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии диалкилзамещенных ацетиленов общей формулы RC≡CR, где R=СН, СН, СН, с двукратным избытком метиловых эфиров α,ω-дикарбоновых кислот общей формулы CHCO(СН)COCH, где n=5,6, в присутствии магния (Mg порошок), EtAlCl (этилалюминийдихлорида) и катализатора CpTiCl, взятых в мольном соотношении RC≡CR:CHCO(СН)COCH:EtAlCl:Mg:CpTiCl=10:20:(50-70):40:(1,8-2,2), предпочтительно 10:20:60:40:2 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 54-76%. Реакция протекает по схеме:
2
3
2
2
n
2
3
2
3
3
2
i
Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием дизамещенных ацетиленов RC≡CR, этилалюминийдихлорида (EtAlCl), метиловых эфиров α,ω-дикарбоновых кислот CHCO(СН)COCH и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, EtAlCl, EtAl, BuAl, i-BuAlH), других эфиров (например, простые эфиры, эфиры монокарбоновых кислот), других непредельных соединений (например, терминальные ацетилены, дизамещенные олефины) или других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.
2
3
2
2
n
2
3
Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к диалкилзамещенному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl, CHCO(СН)COCH или Mg по отношению к диалкилзамещенному ацетилену уменьшает выход метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов (1).
2
2
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CpTiClбольше 2.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CpTiCl менее 1.8 ммолей снижает выход метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°C) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
3
2
2
n
2
3
2
2
2
2
Предлагаемый способ позволяет получать метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты (1). Для этого в качестве исходных соединений используют симметричные диалкилацетилены, этилалюминийдихлорид, метиловые эфиры α,ω-дикарбоновых кислот CHCO(СН)COCH, магний (Mg порошок) и катализатор CpTiCl. CpTiCl взятые в мольном соотношении 10:20:60:40:2.
2
2
2
2
В известном способе в качестве исходных реагентов используются симметричные диалкилацетилены (RC≡CR), этилалюминийдихлорид (EtAlCl), эфиры монокарбоновых кислот R'CPRʺ, магний (Mg порошок) и катализатор CpTiCl, взятые в мольном соотношении 10:40:20:40:1. Известным способом не могут быть получены n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты (1).
Способ поясняется следующими примерами:
2
2
2
3
2
2
6
2
3
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 7,6 мл (60 ммолей) EtAlCl, 0,97 г (40 ммоль) магния, 0,5 г (20% ммоль) катализатора CpTiCl. Перемешивают при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют 1,1 г (10 ммоль) окт-4-ина и 4,04 г (20 ммоль) диметилового эфира пробковой кислоты CHCO(СН)COCH. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником до 60°C в течение 6 часов. Получают метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-дипропил-2-фурил]гептаноат формулы (1а) с выходом 73%.
Спектральные характеристики метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-дипропил-2-фурил]гептаноата (1а).
-1
ИК-спектр, ν, см: 3449, 2932,2859, 1740, 1588, 1462, 1436, 1251, 1198, 1117.
1
13
24,27
23,26
10,18
22,25
6,14
7,15
8,16
9,17
11,19
13,21
3,4
2,5
12,20
+
3
3
2
2
2
2
2
2
2
3
26
44
5
Спектр ЯМР Н, CDCl, δ, м.д.: 0.92 т (6Н, 2СН, J=7.2 Гц), 1.33 м (8Н, 4СН) 1.44 секстет (4Н, 2СН, J=7.6 Гц), 1.59 м (4Н, 2СН), 1.63 м (4Н, 2СН), 2.22 т (4Н, 2СН, J=7.6 Гц), 2.30 м (4Н, 2СН), 2.47 т (4Н, 4СН, J=7.6 Гц), 3.66 с (6Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.19 (С)24.17 (С), 24.87 (С), 25.87 (С), 26.19 (С), 28.67 (С), 28.92 (С), 28.96 (С), 34.05 (С), 51.41 (С), 118.78 (С), 148.62 (С), 174.26 (С). Масс-спектр: m/z 436 [М]. Найдено, (%): С 71.52; Н 10.16, CHO. Вычислено, (%): С 71.56; Н 10.09.
Спектральные характеристики метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-дибутил-2-фурил]гептаноата (1b).
-1
ИК-спектр, ν, см: 3412, 2930, 2858, 1740, 1638, 1588, 1461, 1437, 1259, 1199, 1093.
1
13
25,29
24,28
22,26
10,18
6,14
7,15
9,17
8,16
23,27
11,19
13,21
3,4
2,5
12,20
+
3
3
2
2
2
2
2
2
3
28
48
5
Спектр ЯМР Н, CDCl, δ, м.д.: 0.93 т.(6Н, 2СН, J=7.0 Гц), 1.34 м (16Н, 8СН), 1.58 м (4Н, 2СН), 1.63 м (4Н, 2СН), 2.22 т (4Н, 2СН, J=6.0 Гц), 2.32 м (4Н, 2СН), 2.48 т (4Н, 2СН, J=6.0 Гц), 3.68 с (6Н, 2СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 13.98 (С), 22.76 (С), 23.45 (С), 24.89 (С), 26.49 (С), 28.69 (С), 28.93 (С), 28.97 (С), 33.31 (С), 34.06 (С), 51.43 (С), 119.50 (С), 148.48 (С), 174.19 (С). Масс-спектр: m/z 464 [М]. Найдено, (%): С 72.37; Н 10.41, CHO. Вычислено, (%): С 71.41; Н 10.34.
Спектральные характеристики метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-диэтил-2-фурил]гептаноата (1с).
-1
ИК-спектр, ν, см: 3449, 2931, 2857, 1740, 1589, 1462, 1436, 1252, 91198, 1111.
1
13
23,25
22,24
10,18
14,6
15,7
9,17
10,16
11,19
13,21
3,4
2,5
12,20
+
3
3
2
2
2
2
2
3
24
40
5
Спектр ЯМР Н, CDCl, δ, м.д.: 1.06 т (6Н, 2СН, J=6 Гц), 1.32 м (8Н, 4СН), 1.56 м (4Н, 2СН), 1.61 м (4Н, 2СН), 2.28 м (8Н, 4СН), 2.47 т (4Н, 2СН, J=6 Гц), 3.65 с (6Н, 2СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 15.80 (С), 16.80 (С), 24.73 (С), 26.08 (С), 28.76 (С), 28.93 (С), 29.11 (С), 34.02 (С), 51.38 (С), 120.33 (С), 148.20 (С), 174.22 (С). Масс-спектр: m/z 408 [М]. Найдено, (%): С 70.55; Н 9.87, CHO. Вычислено, (%): С 70.59; Н 9.80.
Спектральные характеристики метил 6-[5-(6-метокси-6-оксогексинил)-3,4-дипропил-2-фурил]гексаноата (1d).
-1
1
13
22,25
21,24
9,16
20,23
6,13
8,15
7,14
10,17
12,19
3,4
2,5
11,18
+
3
3
2
2
2
2
2
2
2
3
24
40
5
ИК-спектр, ν, см: 2954, 2930, 2868, 1740, 1457, 1437, 1375, 1254, 1198, 1171, 1112. Спектр ЯМР Н, CDCl, δ, м.д.: 0.93 т (6Н, СН, J=8 Гц), 1.36 м (4Н, 2СН), 1.45 секстет (4Н, 2СН, J=7.6 Гц), 1.59 м (4Н, 2СН), 1.64 м (4Н, 2СН), 2.23 т (4Н, 2СН, J=8 Гц), 2.32 т (4Н, 2СН, J=8 Гц), 2.50 т (4Н, СН, J=8.0 Гц.). 3.68 с (6Н, 2СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.20 (С), 24.17 (С), 24.76 (С), 25.85 (С), 26.10 (С), 28.47 (С), 28.49 (С), 34.05 (С), 51.44 (С), 118.78 (С), 148.45 (С), 174.24 (С). Масс-спектр: m/z 408 [М]. Найдено, (%): С 70.55; Н 9.87, СНО. Вычислено, (%): С 70.59; Н 9.80.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.