Современные подходы к лечению хронической ишемии головного мозга в период пандемии COVID-19

DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12302

Современные подходы к лечению хронической ишемии головного мозга в период пандемии COVID-19

М.Ю. Максимова, А.С. Айрапетова

В марте 2020 г Всемирная организация здравоохранения присвоила статус пандемии новой короновирусной инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2. Причинами развития и прогрессирования хронической ишемии головного мозга при COVID-19 могут быть существенное ухудшение реологических свойств крови, активация гемостаза и изменение атромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки. Механизм антиагрегантного действия дипиридамола заключается в подавлении активности аденозиндезаминазы и фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению аденозина, адениновых нуклеотидов и циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, препятствуя их агрегации. В звене клеточного компонента иммунного ответа на SARS-CoV-2 особая роль отводится нейтрофилам, а именно их способности высвобождать внеклеточные нейтрофильные ловушки, которые характеризуются выраженными иммуногенными, тромбогенными и токсическими свойствами. В проведенных исследованиях выявлено, что дипиридамол способен ингибировать репликацию коронавируса SARS-CoV-2 и высвобождение внеклеточных ней-трофильных ловушек. Антитромботические и противовоспалительные свойства дипиридамола открывают перспективы использования этого препарата при лечении в период пандемии COVID-19.

Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, COVID-19, антиагрегантная терапия, дипиридамол.

В основе хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) лежат мелкоочаговые и диффузные ишемические изменения ткани головного мозга, проявляющиеся комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений.

В зарубежной литературе болезни, связанные с патологией мелких церебральных артерий, объединяются в рубрике "cerebral small vessel disease" ("болезнь мелких церебральных сосудов"), для которой в отечественной литературе используется термин "церебральная микроангиопатия" [1, 2]. К важнейшим нейровизуализационным маркерам этой формы патологии мозга относятся острые и подост-рые (недавние) малые субкортикальные инфаркты в глубинных отделах мозга, лакуны, гиперинтенсивность белого вещества (ранее применявшийся термин: "лейкоареоз"), расширенные периваскулярные пространства (криблюры), микрокровоизлияния и церебральная атрофия [3, 4].

В марте 2020 г Всемирная организация здравоохранения присвоила статус пандемии новой короновирус-ной инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2 [5]. Причинами развития и прогрессирования ХИГМ при COVID-19 могут быть существенное ухудшение реологических свойств крови, активация гемостаза и изменение атромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки [6, 7]. Полагают, что SARS-CoV-2 связывается с ре-

2-е неврологическое отделение ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.

Марина Юрьевна Максимова - докт. мед. наук, профессор, рук. отделения.

Александра Сергеевна Айрапетова - мл. науч. сотр. Контактная информация: Максимова Марина Юрьевна, ncnmaximova@mail.ru

цептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [8]. У человека АПФ2 экспрессируется на нейронах, нейро-глиоцитах и эндотелиоцитах сосудистой стенки [9]. Наиболее часто при COVID-19 наблюдаются тромбоцитопения и повышение уровней фибриногена, D-димера и VIII фактора свертывания крови [6, 7].

Дисфункция эндотелия при COVID-19 выражается в повышении уровней провоспалительных цитокинов (интер-лейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а), хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного белка-1), фактора Виллебранда [7]. Вследствие дисфункции эндотелия нарушается функционирование нейроваскулярных единиц, возникает разобщение их невральных и сосудистых элементов.

Пациенты с ХИГМ в период пандемии СOVID-19 должны тщательно соблюдать режим самоизоляции. Фактором, потенциально осложняющим течение ХИГМ и способствующим прогрессированию неврологических нарушений в период пандемии СOVID-19, является декомпенсация артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, ишемиче-ской болезни сердца.

Первостепенное значение имеет лечение АГ, которое проводится на основании следующих принципов: 1) при недостаточной эффективности первоначально выбранного препарата или при возникновении побочных явлений переход на препарат другой группы; 2) использование препаратов длительного действия (24-часовой эффект при однократном применении); 3) подбор гипотензивных средств с учетом не только тяжести и характера АГ, но и таких сопутствующих факторов, как состояние сердечной деятельно-

сти, гипертрофия левого желудочка, атеросклеротические изменения сонных артерий, нарушения углеводного и ли-пидного обмена; 4) постепенное снижение артериального давления до оптимального уровня; 5) самоконтроль больных за эффективностью проводимого лечения, особенно при подборе дозы препарата; 6) суточный мониторинг артериального давления (амбулаторно или в стационаре); 7) уменьшение потребления поваренной соли до 2 г/сут [10, 11].

Основным методом лечения атеросклероза является гиполипидемическая терапия. По результатам исследования SPARCL, прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут способствует снижению частоты повторного инсульта при нарушениях мозгового кровообращения, обусловленных атеросклерозом [12]. Кроме того, статины улучшают функцию эндотелия, увеличивая реактивность сосудистой стенки, оказывают антитромбогенный и антиоксидантный эффекты. Поэтому считается, что всем больным группы высокого риска независимо от уровня холестерина липопротеидов низкой плотности показаны прием статинов и изменение образа жизни. В настоящее время статины рекомендуются с целью профилактики повторного инсульта больным, перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также больным с инсультом и ишемической болезнью сердца или сахарным диабетом [13].

В тех случаях, когда у больных с ХИГМ выявляется фибрилляция предсердий, показан постоянный прием антикоагулянтов. В настоящее время в исследованиях по изучению эффективности профилактических мероприятий установлено, что назначение антикоагулянтов больным с высоким риском тромбоэмболии из сердца существенно уменьшает риск развития инсульта [13].

Пациенты с сахарным диабетом в условиях пандемии COVID-19 должны контролировать уровень глюкозы в крови и придерживаться подобранной схемы лечения сахарного диабета.

При рассмотрении вопроса о выборе антиагрегантной терапии у пациентов с ХИГМ в период пандемии COVID-19 применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) и дипири-дамола представляется наиболее оправданным.

Помимо антиагрегационного действия АСК, обусловленного необратимым ингибированием циклооксигена-зы-1 и подавлением синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, что препятствует их адгезии и агрегации, АСК обладает противовирусной активностью. Противовирусная активность АСК связана с ее способностью ингибировать индуцированный коронавирусом путь NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells - транскрипционный ядерный фактор kB) - универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [14].

Механизм антиагрегантного действия дипиридамо-ла заключается в подавлении активности аденозиндез-

аминазы и фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению аденозина, адениновых нуклеотидов и циклического аде-нозинмонофосфата (цАМФ) в тромбоцитах, препятствуя их агрегации. Высвобождение простациклина эндотелиаль-ными клетками под действием дипиридамола способствует вазодилатации и также ингибирует образование тромбоксана А2, что приводит к снижению агрегационной активности тромбоцитов. Аналогично АСК, дипиридамол обладает не только антиагрегантной, но и противовирусной активностью. Было выявлено, что дипиридамол активен в отношении вирусов, содержащих одноцепочечную (+)РНК, к которым относится коронавирус SARS-CoV-2 [15-18]. В исследовании X. Liu et al. было установлено, что дипиридамол в лечебных дозах обладает способностью подавлять репликацию SARS-CoV-2. Прием дипиридамола в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней приводил к снижению уровня D-димера, повышению количества лимфоцитов и тромбоцитов в крови у пациентов [19]. Как известно, для больных COVID-19, поступающих в реанимационные отделения, характерным является наличие повышенных показателей D-димера, выраженной лимфопении, АГ, высокого риска развития острого респираторного дистресс-синдрома и острой сердечной недостаточности [20, 21]. Высокий уровень D-димера коррелирует с риском развития тромбоэмболии легочного ствола и легочных артерий, артериального и венозного тромбоза, а также острой почечной недостаточности [22, 23].

В упомянутом выше многоцентровом рандомизированном исследовании X. Liu et al. среди пациентов с COVID-19, находящихся в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, 17 пациентам (54,8%) проводилась стандартная противовирусная, глюкокортикостероидная и оксигенотерапия, 14 пациентам (45,2%) в дополнение к стандартной терапии назначался дипиридамол в дозе 50 мг 3 раза в день в течение 14 дней. Пациенты, получавшие дипиридамол, имели более высокие показатели выживаемости и благоприятного прогноза, однако уровень статистической значимости различий превышал критический (отношение рисков (ОШ) 23,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,87-648; p = 0,06). У пациентов, находившихся на терапии дипири-дамолом, также отмечалось снижение уровня D-димера и увеличение количества лимфоцитов и тромбоцитов [19].

В ретроспективном исследовании M. Ozbalak et al. было установлено, что назначение пациентам дипиридамола в дозе 75 мг 2 раза в день в дополнение к антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами являлось независимым фактором, снижающим вероятность развития клинически выраженной коагулопатии (ОШ 0,62; 95% ДИ 0,0062-0,62; p = 0,018) [24].

По данным Y. Li et al., пациенты с COVID-19, у которых диагностировались острые нарушения мозгового кровообращения, были значительно старше (75,7 ± 10,8 против 52,1 ± 15,3 года), у них чаще имелись факторы риска сер-

дечно-сосудистых осложнений в виде АГ, сахарного диабета и хронической цереброваскулярной патологии, а также отмечались более высокие показатели С-реактивного белка (51,1 (1,3-127,9) против 12,1 (0,1-212,0) мг/л; p < 0,05) и D-димера (6,9 (0,3-20,0) против 0,5 (0,1-20,0) мг/л; p < 0,001) [25].

У пациентов с COVID-19 происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангио-тензинпревращающий фермент 2 является мембранным ферментом, ответственным за превращение ангиотензи-на I в ангиотензин 1-9 и ангиотензина II в ангиотензин 1-7. Ангиотензинпревращающий фермент 2 экспрессируется в легких, сердце, почках, кишечнике и взаимодействует со spike-белком, расположенным на поверхности SARS-CoV-2 [26]. В экспериментальных моделях активация spike-белка снижала экспрессию АПФ2 и активировала РААС [27]. Активация РААС способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, увеличивает риск развития тромботиче-ских осложнений и прогрессирования АГ [28-31]. За счет повышения локальной концентрации ангиотензина II активация РААС приводит к развитию у пациентов кардиальной и почечной патологии [32-34]. Исходя из изложенного, назначение профилактической антитромботической терапии больным, инфицированным коронавирусом SARS-CoV-2, является обоснованным не только с точки зрения профилактики тромботических осложнений, но и для снижения риска развития полиорганной недостаточности.

К механизмам развития тромбоза при инфицировании SARS-CoV-2 относят также цитокиновый шторм, гипокси-ческую вазоокклюзию и прямую активацию иммунных и сосудистых клеток вирусной инфекцией. Как известно, в основе клинических проявлений и осложнений COVID-19 лежит так называемый цитокиновый шторм, обусловленный массивным высвобождением провоспалительных ци-токинов и хемокинов [35, 36]. Массивное высвобождение биологически активных факторов приводит к активации эндотелия сосудистой стенки, повышению проницаемости сосудов, отложению фибрина в альвеолах, микротромбо-образованию и полиорганной недостаточности [37-39].

В звене клеточного компонента иммунного ответа на SARS-CoV-2 особая роль отводится нейтрофилам, а именно их способности высвобождать внеклеточные ней-трофильные ловушки (neutrophil extracellular traps, NET). Последние состоят из нуклеиновых кислот, связанных с ги-стонами и другими белками, которые участвуют в захвате и уничтожении патогенов [40, 41]. Предполагается, что высокий уровень NET у больных COVID-19 является следствием неадекватного воспалительного ответа и свидетельствует о дисрегуляции защитных иммунных механизмов. В работе Д.В. Кассиной и соавт. было отмечено, что уровень NET у больных COVID-19 в 3 раза превышает показатели здоровых лиц, при этом высокие уровни NET ассоциированы с неблагоприятным прогнозом [42].

Внеклеточные нейтрофильные ловушки высвобождаются из активированных инфекционным агентом ней-трофилов путем запрограммированной гибели клеток, называемой NETозом [43, 44]. Процесс NETоза включает деконденсацию хроматина с последующим разрушением ядерной оболочки и нейтрофильных гранул и высвобождением хроматина в цитоплазму нейтрофилов. Внеклеточные нейтрофильные ловушки образуются вследствие присоединения к хроматину дополнительных белков и высвобождаются во внеклеточное пространство после лизиса цитоплазматической мембраны и гибели нейтрофила [43]. При другом механизме NETоза ("несуицидальном") в клетке формируются везикулы, заполненные NET с ядерной или митохондриальной ДНК, которые выделяются во внеклеточное пространство путем экзоцитоза без повреждения цитоплазматической мембраны и гибели нейтрофилов [45-47]. Из внеклеточного пространства NET фагоцитируются и разрушаются макрофагами.

В клинических исследованиях было установлено, что у пациентов с острыми венозными тромбоэмболическими осложнениями выявляется повышенный уровень плазматических нуклеосом (циркулирующих в плазме ДНК) и активированных нейтрофилов [48]. Кроме того, как острые венозные тромбоэмболические осложнения, так и острая тромботическая микроангиопатия связаны с повышением количества циркулирующих в плазме ДНК и миелоперокси-дазы - фермента лизосом нейтрофилов [49, 50]. Следует также отметить, что при гистологических исследованиях тромбов пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, было установлено высокое содержание в них нейтро-филов и NET [51].

Внеклеточные нейтрофильные ловушки характеризуются выраженными иммуногенными, тромбогенными и токсическими свойствами [44]. В экспериментальных моделях было продемонстрировано, что NET способствуют развитию венозного и артериального тромбоза посредством нескольких механизмов. Во-первых, NET, имея отрицательно заряженную поверхность, приводят к активации XII фактора свертывания крови [52]. Во-вторых, гистоны, которые являются основным компонентом NET, индуцируют активацию и агрегацию тромбоцитов [53, 54]. Помимо патогенов NET способны напрямую связывать как тромбоциты, так и эритроциты, увеличивая риск развития тромбоза [53]. Так, введение мышам гистонов приводило к развитию тромбо-цитопении [54]. В-третьих, NET способствуют активации внешнего пути свертывания крови за счет подавления активности TFPI (tissue factor pathway inhibitor - ингибитор пути тканевого фактора) [55].

Следует отметить, что в экспериментальных моделях у мышей с нарушенным образованием NET наблюдалась меньшая частота развития венозного тромбоза [56]. Введение мышам ДНКазы I приводило к разрушению внеклеточных ДНК и NET и препятствовало развитию венозного

тромбоза [52, 57]. В работах T.A. Fuchs et al., M.L. von Brühl et al. было установлено, что гепарин вытесняет гистоны из NET, что, в свою очередь, приводит к их деградации и снижению риска развития венозного тромбоза [52, 53]. Аналогично, по данным S. Massberg et al., риск развития артериального тромбоза снижался в моделях мышей с дефицитом двух сериновых протеаз, содержащихся в NET, при этом время венозного кровотечения у этих мышей увеличивалось в 2 раза [55].

У пациентов с COVID-19 in vitro дипиридамол подавляет опосредованное иммуноглобулином G высвобождение NET из нейтрофилов. Помимо этого дипиридамол способен препятствовать высвобождению NET путем активации поверхностного аденозинового рецептора A2A нейтрофи-лов как за счет увеличения внеклеточной концентрации аденозина, так и за счет ингибирования фосфодиэстеразы, участвующей в распаде цАМФ [58-60].

Являясь ингибитором фосфодиэстеразы, дипиридамол способен предотвращать повреждение и прогрессирующий фиброз легких, сердца, печени и почек [61]. Дипири-дамол подавляет воспаление и способствует заживлению слизистых оболочек [62].

Таким образом, в проведенных исследованиях была выявлена способность дипиридамола ингибировать репликацию коронавируса SARS-CoV-2 и высвобождение NET, обладающих иммуногенным, тромбогенным и токсическим действием. Антитромботические и противовоспалительные свойства дипиридамола открывают перспективы использования этого препарата при лечении ХИГМ в период пандемии COVID-19.

Лечение ХИГМ с применением гипотензивных, анти-тромботических, гиполипидемических препаратов может оказаться недостаточным для нормализации самочувствия пациентов, повышения качества их жизни в период пандемии COVID-19. В таких случаях успешно применяются ноо-тропные, метаболические, вазоактивные препараты, антидепрессанты, подобранные с учетом имеющихся у больного нарушений [63]. Несмотря на отсутствие доказательства эффективности указанной терапии в отношении прогноза ХИГМ, ее проведение предпринимается для коррекции метаболических процессов в мозге и мозгового кровотока [64].

Своевременно начатое и систематически проводимое лечение ХИГМ в период пандемии COVID-19 вместе с режимом самоизоляции, рациональной организацией трудовой деятельности и быта может не только предотвратить прогрессирование болезни, но и значительно улучшить состояние больных.

Cписок литературы

1. Араблинский А.В., Макотрова Т.А., Трусова Н.А., Левин О.С. Нейровизуализационные маркеры церебральной микро-ангиопатии по данным магнитно-резонансной томографии. Российский электронный журнал лучевой диагностики 2014;4(1):24-34.

2. Калашникова Л.А., Гулевская Т.С., Добрынина Л.А. Актуальные проблемы патологии головного мозга при церебральной мик-роангиопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018;118(2):90-9.

3. Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F, Frayne R, Lindley RI, O'Brien JT, Barkhof F, Benavente OR, Black SE, Brayne C, Breteler M, Chabriat H, Decarli C, de Leeuw FE, Doubal F, Duering M, Fox NC, Greenberg S, Hachinski V, Kilimann I, Mok V, van Oostenbrugge R, Pantoni L, Speck O, Stephan BC, Teipel S, Viswanathan A, Werring D, Chen C, Smith C, van Buchem M, Nor-rving B, Gorelick PB, Dichgans M; STandards for Reporting Vascular changes on nEuroimaging (STRIVE v1). Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. The Lancet. Neurology 2013 Aug;12(8):822-38.

4. Greenberg SM. William M. Feinberg Award for Excellence in Clinical Stroke: big pictures and small vessels. Stroke 2017 Sep;48(9):2628-31.

5. Matías-Guiu J, Gomez-Pinedo U, Montero-Escribano P, Gomez-Iglesias P, Porta-Etessam J, Matias-Guiu JA. Should we expect neurological symptoms in the SARS-CoV-2 epidemic? Neurologia (Barselona, Spain) 2020 Apr;35(3):170-5.

6. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, Nigoghossian C, Ageno W, Madjid M, Guo Y, Tang LV, Hu Y Giri J, Cushman M, Quéré I, Dimakakos EP, Gibson CM, Lippi G, Faval-oro EJ, Fareed J, Caprini JA, Tafur AJ, Burton JR, Francese DP, Wang EY Falanga A, McLintock C, Hunt BJ, Spyropoulos AC, Barnes GD, Eikelboom JW, Weinberg I, Schulman S, Carrier M, Piazza G, Beckman JA, Steg PG, Stone GW, Rosenkranz S, Goldhaber SZ, Parikh SA, Monreal M, Krumholz HM, Konstantinides SV, Weitz JI, Lip GYH; Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group, endorsed by the ISTH, NATF, ESVM, and the IUA, supported by the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state-of-the-art review. Journal of the American College of Cardiology 2020 Jun;75(23):2950-73.

7. Zhang J, Tecson KM, McCullough PA. Endothelial dysfunction contributes to COVID-19-associated vascular inflammation and coagulopathy. Reviews in Cardiovascar Medicine 2020 Sep;21(3):315-9.

8. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Er-ichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 Apr;181(2):271-80.e8.

9. Wang XL, Iwanami J, Min LJ, Tsukuda K, Nakaoka H, Bai HY Shan BS, Kan-No H, Kukida M, Chisaka T, Yamauchi T, Higaki A, Mogi M, Horiuchi M. Deficiency of angiotensin-converting enzyme 2 causes deterioration of cognitive function. NPJ Aging and Mechanisms of Disease 2016 Oct;2:16024.

10. Суслина З.А., Гулевская Т.С., Максимова М.Ю., Моргунов В.А. Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, лечение, профилактика. М.: МЕДпресс-информ; 2016. 536 с.

11. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. Руководство для врачей. Под ред. Пирадова М.А., Танашян М.М., Максимовой М.Ю. 3-е изд., доп. и перераб. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2018. 360 с.

12. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. The New England Journal of Medicine 2006 Aug;355(6):549-59.

13. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL; American Heart Association Stroke Council. 2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for health-

care professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2018 Mar;49(3):e46-e110.

14. Müller C, Karl N, Ziebuhr J, Pleschka S. D, L-lysine acetylsalicy-late + glycine impairs coronavirus replication. Journal of Antiviral & Antiretrovirals 2016;8(4):142-50.

15. Tenser RB, Gaydos A, Hay KA. Inhibition of herpes simplex virus reactivation by dipyridamole. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001 Dec;45(12):3657-9.

16. Fata-Hartley CL, Palmenberg AC. Dipyridamole reversibly inhibits mengovirus RNA replication. Journal of Virology 2005 Sep;79(17):11062-70.

17. Xie H. Efficacy of dipyridamole in the treatment of 116 children with acute upper respiratory tract infections. Chinese Journal of School Doctor 2010;24(12):921.

18. Sui Y Clinical observation of 45 cases of upper respiratory tract infection treated with dipyridamole. Public Medical Forum Magazine 2014;18:4360-1.

19. Liu X, Li Z, Liu S, Sun J, Chen Z, Jiang M, Zhang Q, Wei Y, Wang X, Huang YY, Shi Y, Xu Y Xian H, Bai F, Ou C, Xiong B, Lew AM, Cui J, Fang R, Huang H, Zhao J, Hong X, Zhang Y Zhou F, Luo HB. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharmaceutica Sinica B 2020 Jul;10(7):1205-15.

20. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel corona-virus in Wuhan, China. The Lancet 2020 Feb;395(10223):497-506.

21. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infect-ed pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Mar;323(11):1061-9.

22. Kline JA, Garrett JS, Sarmiento EJ, Strachan CC, Courtney DM. Over-testing for suspected pulmonary embolism in American Emergency departments: the continuing epidemic. Circulation. Cardiovascular Quality and Outcomes 2020 Jan;13(1):e005753.

23. Schefold JC, Gerber JL, Angehrn MC, Müller M, Messmer AS, Leichtle AB, Fiedler GM, Exadaktylos AK, Pfortmueller CA. Renal function-adjusted D-dimer levels in critically ill patients with suspected thromboembolism. Critical Care Medicine 2020 Apr;48(4):e270-6.

24. Ozbalak M, Kalayoglu Besisik S, Tor YB, Medetalibeyoglu A, Kose M, Senkal N, Aksoy E, Cagatay A, Erelel M, Gul A, Esen F, Sim-sek Yavuz S, Isoglu Alkac U, Tukek T. Initial complete blood count score and predicting disease progression in COVID-19 patients. American Journal of Blood Research 2021 Feb;11(1):77-83.

25. Li Y, Li M, Wang M, Zhou Y, Chang J, Xian Y, Wang D, Mao L, Jin H, Hu B. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. Stroke and Vascular Neurology 2020 Sep;5(3):279-84.

26. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W, Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel corona-virus: implications for virus origins and receptor binding. The Lancet 2020 Feb;395(10224):565-74.

27. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y Deng W, Bao L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu Y, Zheng D, Leibbrandt A, Wada T, Slutsky AS, Liu D, Qin C, Jiang C, Penninger JM. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nature Medicine 2005 Aug;11(8):875-9.

28. Kalinowski L, Matys T, Chabielska E, Buczko W, Malinski T. Angiotensin II AT1 receptor antagonists inhibit platelet adhesion and aggregation by nitric oxide release. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2002 Oct;40(4):521-7.

29. Marshall RP. The pulmonary renin-angiotensin system. Current Pharmaceutical Design 2003;9(9):715-22.

30. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T, Leong-Poi H, Crackower MA, Fukamizu A, Hui CC, Hein L, Uhlig S, Slutsky AS, Jiang C, Penninger JM. Angiotensin-convert-ing enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 2005 Jul;436(7047):112-6.

31. Chung T, Connor D, Joseph J, Emmett L, Mansberg R, Peters M, Ma D, Kritharides L. Platelet activation in acute pulmonary embolism. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007 May;5(5):918-24.

32. Yamamoto K, Ohishi M, Katsuya T, Ito N, Ikushima M, Kaibe M, Tatara Y Shiota A, Sugano S, Takeda S, Rakugi H, Ogihara T. Deletion of angiotensin-converting enzyme 2 accelerates pressure overload-induced cardiac dysfunction by increasing local angio-tensin II. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2006 Apr;47(4):718-26.

33. Oudit GY, Herzenberg AM, Kassiri Z, Wong D, Reich H, Khokha R, Crackower MA, Backx PH, Penninger JM, Scholey JW. Loss of an-giotensin-converting enzyme-2 leads to the late development of angiotensin II-dependent glomerulosclerosis. The American Journal of Pathology 2006 Jun;168(6):1808-20.

34. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE, Oliveira-dos-Santos AJ, da Costa J, Zhang L, Pei Y, Scholey J, Fer-rario CM, Manoukian AS, Chappell MC, Backx PH, Yagil Y Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature 2002 Jun;417(6891):822-8.

35. Sun X, Wang T, Cai D, Hu Z, Chen J, Liao H, Zhi L, Wei H, Zhang Z, Qiu Y, Wang J, Wang A. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine & Growth Factor Reviews 2020 Jun;53:38-42.

36. Vlachakis PK, Tentolouris A, Tousoulis D, Tentolouris N. Current data on the cardiovascular effects of COVID-19. Hellenic Journal of Cardiology 2020 Jan-Feb;61(1):46-8.

37. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk A, Cools-Lar-tigue J, Crawford JM, Daßler-Plenker J, Guerci P, Huynh C, Knight JS, Loda M, Looney MR, McAllister F, Rayes R, Renaud S, Rousseau S, Salvatore S, Schwartz RE, Spicer JD, Yost CC, Weber A, Zuo Y Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19: neutrophil extracellular traps. The Journal of Experimental Medicine 2020 Jun;217(6):e20200652.

38. Yaqinuddin A, Kashir J. Novel therapeutic targets for SARS-CoV-2-induced acute lung injury: targeting a potential IL-1 ß/neutrophil extracellular traps feedback loop. Medical Hypotheses 2020 Oct;143:109906.

39. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, Blair C, Weber A, Barnes BJ, Egeblad M, Woods RJ, Kanthi Y, Knight JS. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight 2020 Jun;5(11):e138999.

40. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science (New York, N.Y.) 2004 Mar;303(5663):1532-5.

41. Yipp BG, Kubes P. NETosis: how vital is it? Blood 2013 Oct;122(16):2784-94.

42. Кассина Д.В., Василенко И.А., Гурьев А.С., Волков А.Ю., Мете-лин В.Б. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: значение для диагностики и прогноза COVID-19. Альманах клинической медицины 2020;48(S1):43-50.

43. Fuchs TA, Abed U, Goosmann C, Hurwitz R, Schulze I, Wahn V, Weinrauch Y, Brinkmann V, Zychlinsky A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. Journal of Cell Biology 2007 Jan;176(2):231-41.

44. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nature Reviews. Immunology 2018 Feb;18(2):134-47.

45. Pilsczek FH, Salina D, Poon KK, Fahey C, Yipp BG, Sibley CD, Robbins SM, Green FH, Surette MG, Sugai M, Bowden MG, Hus-sain M, Zhang K, Kubes P. A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2010 Dec;185(12):7413-25.

46. Yipp BG, Petri B, Salina D, Jenne CN, Scott BN, Zbytnuik LD, Pittman K, Asaduzzaman M, Wu K, Meijndert HC, Malawista SE,

с

de Boisfleury Chevance A, Zhang K, Conly J, Kubes P. Infection-induced NETosis is a dynamic process involving neutrophil multitasking in vivo. Nature Medicine 2012 Sep;18(9):1386-93.

47. Yousefi S, Mihalache C, Kozlowski E, Schmid I, Simon HU. Viable neutrophils release mitochondrial DNA to form neutrophil extracellular traps. Cell Death and Differentiation 2009 Nov;16(11):1438-44.

48. van Montfoort ML, Stephan F, Lauw MN, Hutten BA, Van Mierlo GJ, Solati S, Middeldorp S, Meijers JC, Zeerleder S. Circulating nu-cleosomes and neutrophil activation as risk factors for deep vein thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2013 Jan;33(1):147-51.

49. Fuchs TA, Kremer Hovinga JA, Schatzberg D, Wagner DD, Lämmle B. Circulating DNA and myeloperoxidase indicate disease activity in patients with thrombotic microangiopathies. Blood 2012 Aug;120(6):1157-64.

50. Diaz JA, Fuchs TA, Jackson TO, Kremer Hovinga JA, Lämmle B, Henke PK, Myers DD Jr, Wagner DD, Wakefield TW; Michigan Research Venous Group. Plasma DNA is elevated in patients with deep vein thrombosis. Journal of Vascular Surgery. Venous and Lymphatic Disorders 2013 Oct;1(4):341-8.e1.

51. de Boer OJ, Li X, Teeling P, Mackaay C, Ploegmakers HJ, van der Loos CM, Daemen MJ, de Winter RJ, van der Wal AC. Neutrophils, neutrophil extracellular traps and interleukin-17 associate with the organisation of thrombi in acute myocardial infarction. Thrombosis and Haemostasis 2013 Feb;109(2):290-7.

52. von Brühl ML, Stark K, Steinhart A, Chandraratne S, Konrad I, Lorenz M, Khandoga A, Tirniceriu A, Coletti R, Köllnberger M, Byrne RA, Laitinen I, Walch A, Brill A, Pfeiler S, Manukyan D, Braun S, Lange P, Riegger J, Ware J, Eckart A, Haidari S, Rudelius M, Schulz C, Echtler K, Brinkmann V, Schwaiger M, Preissner KT, Wagner DD, Mackman N, Engelmann B, Massberg S. Monocytes, neu-trophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo. The Journal of Experimental Medicine 2012 Apr;209(4):819-35.

53. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M, Myers DD Jr, Wrobleski SK, Wakefield TW, Hartwig JH, Wagner DD. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2010 Sep;107(36):15880-5.

54. Fuchs TA, Bhandari AA, Wagner DD. Histones induce rapid and profound thrombocytopenia in mice. Blood 2011 Sep;118(13):3708-14.

55. Massberg S, Grahl L, von Bruehl ML, Manukyan D, Pfeiler S, Goosmann C, Brinkmann V, Lorenz M, Bidzhekov K, Khandagale AB, Konrad I, Kennerknecht E, Reges K, Holdenrieder S, Braun S,

Reinhardt C, Spannagl M, Preissner KT, Engelmann B. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Nature Medicine 2010 Aug;16(8):887-96.

56. Martinod K, Demers M, Fuchs TA, Wong SL, Brill A, Gallant M, Hu J, Wang Y, Wagner DD. Neutrophil histone modification by peptidyl-arginine deiminase 4 is critical for deep vein thrombosis in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2013 May;110(21):8674-9.

57. Brill A, Fuchs TA, Savchenko AS, Thomas GM, Martinod K, De Meyer SF, Bhandari AA, Wagner DD. Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012 Jan;10(1):136-44.

58. Balakumar P, Nyo YH, Renushia R, Raaginey D, Oh AN, Varathara-jan R, Dhanaraj SA. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: not enough light to illuminate the dark tunnel? Pharmacological Research 2014 Sep;87:144-50.

59. Ali RA, Gandhi AA, Meng H, Yalavarthi S, Vreede AP, Estes SK, Palmer OR, Bockenstedt PL, Pinsky DJ, Greve JM, Diaz JA, Kan-thi Y Knight JS. Adenosine receptor agonism protects against NETosis and thrombosis in antiphospholipid syndrome. Nature Communications 2019 Apr;10(1):1916.

60. Kanthi Y Knight JS, Zuo Y, Pinsky DJ. New (re)purpose for an old drug: purinergic modulation may extinguish the COVID-19 throm-boinflammatory firestorm. JCI Insight 2020 Jul;5(14):e140971.

61. Insel PA, Murray F, Yokoyama U, Romano S, Yun H, Brown L, Snead A, Lu D, Aroonsakool N. cAMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis. British Journal of Pharmacology 2012 May;166(2):447-56.

62. Huang B, Chen Z, Geng L, Wang J, Liang H, Cao Y, Chen H, Huang W, Su M, Wang H, Xu Y, Liu Y, Lu B, Xian H, Li H, Li H, Ren L, Xie J, Ye L, Wang H, Zhao J, Chen P, Zhang L, Zhao S, Zhang T, Xu B, Che D, Si W, Gu X, Zeng L, Wang Y, Li D, Zhan Y, Delfoune-so D, Lew AM, Cui J, Tang WH, Zhang Y Gong S, Bai F, Yang M, Zhang Y Mucosal profiling of pediatric-onset colitis and IBD reveals common pathogenics and therapeutic pathways. Cell 2019 Nov;179(5):1160-76.e24.

63. Путилина М.В. Нейропротекторная терапия хронической ишемии мозга. Врач 2008;8:27-32.

64. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., Максимова М.Ю. Нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 2. Хронические формы нарушений мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2015;9(3):10-9. J

Current Approaches in Treatment of Chronic Cerebral Ischemia During the COVID-19 Pandemic

M.Yu. Maksimova andA.S. Airapetova

In March 2020, WHO declared the novel coronavirus infection caused by the RNA virus SARS-CoV-2 a "pandemic". There are several reasons for the development and progression of chronic cerebral ischemia in COVID-19, which include significant impairment of blood rheology, hemostasis activation and changes in the atrombogenic action of the vascular wall endothelium. The mechanism of the antiplatelet effect of dipyridamole is aimed at inhibition of the activity of adenosine deaminase and phosphodiesterase, which leads to the accumulation of adenosine, adenine nucleotides and cAMP in platelets which prevent their aggregation. Neutrophils play an important part in the cell-mediated component of the immune response to SARS-CoV-2, in particular, their ability to release neutrophil extracellular traps, which have pronounced immunogenic, thrombogenic and toxic properties. Studies have shown that dipyridamole has the potential to inhibit the replication of SARS-CoV-2 coronavirus and the release of neutrophil extracellular traps. Antithrombotic and anti-inflammatory properties of dipyridamole open up prospects for its therapeutic use during the COVID-19 pandemic.

Key words: chronic cerebral ischemia, COVID-19, antiplatelet therapy, dipyridamole.