3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
3'-AROYL-1-BENZYL-4'-HYDROXY-1'-(2-HYDROXYETHYL)-6,6-DIMETHYL-6,7-DIHYDROSPIRO[INDOLO-3,2'-PYRROLE]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-TRIONES POSSESSING ANALGESIC ACTIVITY AND A METHOD FOR THEIR PREPARATION

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, биологической активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса спиро{индоло-3,2'-пирролов}, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений – 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-ароил-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (Патент РФ № 2360914, C07D 487/10, A61K 31/40, опубл. 10.07.2009 Бюл. № 19), образующихся по следующей схеме:
3
6
4
6
4
2
6
11
где Ar = Ph, 4-CHOCH, 4-BrCH; Alk = H, CHPh, CH-c, All.
К недостаткам данного способа относится невозможность получить 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы с высокой биологической активностью.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
3
6
4
6
4
2
где Ar = 4-CHOCH, 4-ClCH; Alk = CHPh
Процесс ведут при температуре 60-65°С, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 1-Бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-3'-(4-метоксибензоил)-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трион (IVа).
30
30
2
7
К раствору 3.5 ммоль 8-(4-метоксибензоил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (IIIа) в 15 мл безводного хлороформа добавляли 3.5 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он, растворенного в 5 мл безводного хлороформа, кипятили 5 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 63%, т.пл. 224-225°С. Соединение (IVа) CHNO.
Найдено, %: C 67.87; H 5.74; N 5.29
Вычислено, %: C 67.91; H 5.70; N 5.28.
Соединение (IVа) – бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IVа), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3420 см, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3130 см, двух лактамных карбонильных групп при 1722 сми при 1704 см, ароильной карбонильной группы при 1660 сми кетонной карбонильной группы при 1632 см.
1
6
В спектре ЯМР Н соединения (IVа), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метильной группы при 0.82 м.д. и при 1.03 м.д. соответственно, два квадруплета метиленовых групп димидонового цикла при 1.96-2.28 м.д. и при 2.49-2.66 м.д. соответственно, два триплета метиленовых групп гидроксиэтильного заместителя при 3.13 м.д. и при 3.36 м.д. соответственно, синглет метильной группы метоксильного заместителя при 3.83 м.д., уширенные синглеты протонов двух групп OH при 4.67 м.д. и 11.96 м.д., а также квадруплет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.90 м.д.
Пример 2. 1-Бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-3'-(4-хлорбензоил)-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трион (IVб).
29
27
2
6
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (IIIа) в 15 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он, растворенный в 5 мл безводного хлороформа, кипятили 5 мин, охлаждали и образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 61%, т.пл. 215-217°С. Соединение (IVб) CHClNO.
Найдено, %: C C 65.14; H 5.07; N 5.22
Вычислено, %: C 65.11; H 5.09; N 5.24.
Соединение (IVб) – бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IVб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3420 см, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3130 см, двух лактамных карбонильных групп при 1729 сми при 1706 см, ароильной карбонильной группы при 1661 сми кетонной карбонильной группы при 1631 см.
1
6
В спектре ЯМР Н соединения (IVб), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метильной группы при 0.85 м.д. и при 1.04 м.д. соответственно, два квадруплета метиленовых групп димидонового цикла при 1.98-2.29 м.д. и при 2.45-2.67 м.д. соответственно, два триплета метиленовых групп гидроксиэтильного заместителя при 3.12 м.д. и при 3.35 м.д. соответственно, уширенные синглеты протонов двух групп OH при 4.67 м.д. и 11.93 м.д., а также квадруплет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.90 м.д.
Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IVа и IVб) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (IVа и IVб) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.– Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IVа и IVб) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Таблица. Анальгетическая активность соединений (IVа и IVб).
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы (IVа, IVб) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.