ИММУНОДОМИНАНТНЫЕ БЕЛКИ И ФРАГМЕНТЫ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

1. Применение белка ГДФ-L-фукозосинтазы, или белка семейства белков RASGRP, или его фрагмента, производного или варианта сплайсинга, или нуклеотидное последовательности, кодирующей любого из белков или его фрагмента, производного или варианта сплайсинга, для лечения, диагностики и/или предотвращения рассеянного склероза (РС).
2. Применение по п. 1, где белок ГДФ-L-фукозосинтазы
a) имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, или
b) имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85%, предпочтительно, по меньшей мере на 90%, более предпочтительно, по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1, или
c) имеет аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере на 70%, предпочтительно, по меньшей мере на 80%, более предпочтительно, по меньшей мере на 90% гомологична аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1 или
d) имеет аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере на 60%, предпочтительно, по меньшей мере на 70%, более предпочтительно, по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере на 90% гомологична аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1, и белок, его фрагмент или вариант сплайсинга связывается с аутологичным аллелем HLA, распознается Т-клеткой и/или распознается антителом, которое связывается с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1, или ее фрагментом, или распознает их, или
e) кодируется геном TSTA3, в частности нуклеотидной последовательностью с 143612618 по 143618048 нуклеотид в последовательности NC_000008.11, или кодируется геном, который имеет, по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 95% идентичности с нуклеотидной последовательностью гена с 143612618 по 143618048 нуклеотид в последовательности NC_000008.11, и/или
где член семейства белков RASGRP
f) имеет аминокислотную последовательность, приведенную в любой из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, или
g) имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85%, предпочтительно, по меньшей мере на 90%, более предпочтительно, по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности, приведенной в любой из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, или
h) имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 70%, предпочтительно, по меньшей мере на 80%, более предпочтительно, по меньшей мере на 90% гомологична аминокислотной последовательности, приведенной в любой из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, или
i) имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 60%, предпочтительно, по меньшей мере на 70%, более предпочтительно, по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере на 90% гомологична аминокислотной последовательности, приведенной в любой из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, и белок или его фрагмент или вариант сплайсинга связывается с аутологичным аллелем HLA, распознается Т-клеткой и/или распознается антителом, которое связывается с соответствующей аминокислотной последовательностью, приведенной в любой из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 , SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, или ее фрагментом, или распознает их, или
j) кодируется геном RASGRP, в частности, нуклеотидной последовательностью гена
с 38488101 по 38565575 нуклеотид в последовательности NC_000015.10,
с 64726911 по 64745456 нуклеотид в последовательности NC_000011.10,
с 33436324 по 33564750 нуклеотид в последовательности NC_000002.12, или
с 38409051 по 38426305 нуклеотид в последовательности NC_000019.10,
или кодируется геном, который по меньшей мере на 80%, предпочтительно, по меньшей мере на 90%, еще более предпочтительно, по меньшей мере на 95% идентичен нуклеотидной последовательности гена
с 38488101 по 38565575 нуклеотид в последовательности NC_000015.10,
с 64726911 по 64745456 нуклеотид в последовательности NC_000011.10,
с 33436324 по 33564750 нуклеотид в последовательности NC_000002.12, или
с 38409051 по 38426305 нуклеотид в последовательности NC_000019.10.
3. Применение по п. 1 или 2, где фрагмент содержит от 5 до 50, предпочтительно от 5 до 20, более предпочтительно от 10 до 15 аминокислот, еще более предпочтительно, 15 аминокислот.
4. Применение по п. 2 или 3, где фрагмент
a) по меньшей мере на 85%, предпочтительно, по меньшей мере на 90%, более предпочтительно, по меньшей мере на 95% идентичен соответствующей аминокислотной последовательности, или
b) по меньшей мере на 70%, предпочтительно, по меньшей мере на 80%, более предпочтительно, по меньшей мере на 90% гомологичен соответствующей аминокислотной последовательности, или
c) по меньшей мере, на 60%, предпочтительно, по меньшей мере на 70%, более предпочтительно, по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере на 90% гомологичен соответствующей аминокислотной последовательности и связывается с аутологичным аллелем HLA, распознается Т-клеткой и/или распознается антителом, которое связывается с соответствующей аминокислотной последовательностью или распознает ее.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фрагмент содержит последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 10-98, предпочтительно SEQ ID NO: 10-35, предпочтительно состоит из последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 10-98, предпочтительно SEQ ID NO: 10-35.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов для идентификации человека, который подходит для толеризации к аутоантигенам при РС, предпочтительно на ранней стадии РС.
7. Применение по любому из пп. 1-5 для диагностики рассеянного склероза типа II у человека.
8. Носитель, содержащий по меньшей мере один белок, фрагмент, производное, вариант сплайсинга, нуклеотидную последовательность и/или последовательность гена, охарактеризованные в любом из пп. 1-5 для применения в лечении, диагностике и/или предотвращении РС.
9. Носитель по п. 8, где носитель связан по меньшей мере с одним белком, фрагментом, производным и/или вариантом сплайсинга, и/или носитель содержит по меньшей мере один белок, фрагмент, производное, вариант сплайсинга, нуклеотидную последовательность и/или последовательность гена.
10. Носитель по п. 8 или 9, где носитель выбран из группы, включающей клетку, предпочтительно клетку крови, белок, липид, гликолипид, гранулу, наночастицу, вирусоподобную частицу (ВПЧ) и молекулу, такую как молекула сахара, и любую их комбинацию.
11. Носитель по п. 10, где белок, фрагмент, производное и/или вариант сплайсинга экспрессируется клеткой, предпочтительно клеткой крови.
12. Носитель по п. 10 или 11, где клетка крови представляет собой эритроцит или лейкоцит.
13. Носитель по любому из пп. 10-12, где носитель представляет собой клетку крови, и эта клетка крови химически связана с помощью связывающего агента, предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ECDI/EDC), по меньшей мере с одним белком, фрагментом, производным и/или вариантом сплайсинга.
14. Способ получения химически связанной клетки крови, охарактеризованной в п. 13, включающий выделение клетки крови у человека, добавление по меньшей мере одного белка, фрагмента, производного и/или варианта сплайсинга и последующее добавление связывающего агента, предпочтительно EDC.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один белок, фрагмент, производное, вариант сплайсинга, нуклеотидную последовательность и/или последовательность гена, охарактеризованных в любом из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ индукции антигенспецифичной толерантности к аутоантигенам у человека, страдающего или подверженного риску развития РС, включающий стадию применения к человеку
a) по меньшей мере одного белка, фрагмента, производного, варианта сплайсинга, нуклеотидной последовательности и/или последовательность гена, охарактеризованных в любом из пп. 1-5, и/или
b) по меньшей мере, одного носителя по любому из пп. 8-13.
17. Способ по п. 16, где по меньшей мере один белок, фрагмент, производное, вариант сплайсинга, нуклеотидная последовательность и/или последовательность гена применяют путем назального, ингаляционного, перорального, подкожного, внутрицеломического, внутримышечного, внутрикожного, чрезкожного или внутривенного введения, предпочтительно внутривенно, подкожно, внутрикожно, чрезкожно, перорально, ингаляционно, назально или в сочетании с носителем, предпочтительно эритроцитом.
18. Способ по п. 16 или 17 для индукции антигенспецифичной толерантности к аутоантигенам при раннем РС.
19. Способ идентификации человека, подходящего для толеризации к аутоантигенам при РС, предпочтительно раннем РС, включающий выделение Т-клеток и/или антител из крови, спинномозговой жидкости или другой жидкости организма субъекта и измерение реактивности Т-клеток и/или антител против белка, фрагмента, производного и/или варианта сплайсинга, охарактеризованных в любом из пп. 1-5.
20. Применение фрагмента, охарактеризованного в любом из пп. 3-5, в качестве лекарственного средства.