Устройство облучения
EMITTER

Предложенное изобретение относится к устройству облучения, предназначенному для фотодинамической терапии заболеваний, патологических изменений и неудовлетворительных состояний вульвы и/или анального отверстия.
К неудовлетворительным состояниям вульвы относятся наличие остроконечных кондилом на женских гениталиях и интраэпителиальная неоплазия вульвы (ИНВ). Анальное отверстие может быть поражено анальной интраэпителиальной неоплазией (АИН). Вследствие того, что ИНВ подобна АИН, то лечение может быть проведено одинаковым способом.
Возникновение остроконечных кондилом на женских гениталиях, а также ИНВ и АИН часто обусловлены инфицированием устойчивым вирусом папилломы человека (HPV), что становится все более распространенным у молодых женщин. Вирус папилломы человека (HPV) представляет собой вирус, который может инфицировать кожу и слизистые оболочки человеческого организма. К настоящему времени идентифицировано более 100 различных типов HPV. Некоторые типы HPV передаются при половой активности и являются патогенными или имеют онкогенный потенциал. Установлено, что в США HPV является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем. Несколько сотен миллионов женщин (70-80%) по всему миру один раз за свою жизнь инфицируются HPV, при этом самый высокий уровень распространения вируса характерен для женщин молодого возраста 20-25 лет и составляет 20-30%.
Состояния от умеренных до тяжелых состояний ИНВ (ИНВ2-3) и от умеренного до тяжелого состояния АИН рассматривают как преканцерозные состояния, так как если их оставить без лечения в течение длительного периода, то возможно развитие злокачественной опухоли. Рак анального отверстия и шейки матки представляют собой опасные для жизни заболевания. На сегодняшний день рак шейки матки является третьим в мире из числа наиболее распространенных форм рака среди женщин. Ученые пришли к общему мнению, что существует сильная взаимосвязь между развитием злокачественных опухолей и инфекционными заболеваниями, вызванными устойчивым HPV, включая инфекционные заболевания вульвы и анального отверстия, вызванные HPV.
В настоящее время не существует стандартного лечения неудовлетворительных состояний вульвы, таких как кондиломы женских гениталий и ИНВ, и при отсутствии терапевтических возможностей осуществляют оперативное вмешательство. Однако при этом часто требуется повторное оперативное вмешательство из-за высокой частоты рецидивов. При этом многократные хирургические вмешательства могут вызывать деформацию женских наружных половых органов и потерю половой функции. Альтернативные способы лечения включают местное наложение иммуномодулятора Имиквимод (Aldara), который накладывают несколько раз в неделю в течение нескольких месяцев. Однако этот способ лечения является обременительным вследствие необходимости выполнять многократные наложения, он может вызывать тяжелые побочные реакции, при этом указанный способ лечения показал противоречивые результаты (см. работу C.J. Jane et al; J Reprod Med 2002; 47(5), 395-398).
Фотодинамическая терапия (ФДТ) применяется в качестве экспериментального лечения ИНВ и кондилом женских гениталий. ФДТ представляет собой способ лечения, использующий сочетание светового излучения и фотосенсибилизирующего вещества. При освещении световым излучением с соответствующей длиной волны фотосенсибилизирующее вещество или «лекарственное средство для ФДТ» вступает в реакцию с находящимся в ткани кислородом, образуя радикалы кислорода, взаимодействующие с органеллами клетки, в том числе митохондриями и клеточными мембранами. Указанные реакции приводят к некрозу клеток или апоптозу (программированному отмиранию клеток). В настоящее время ФДТ применяют клинически для лечения некоторых заболеваний, включая разнообразные кожные заболевания. Вызывая некроз и апоптоз в патологических изменениях, ФДТ повышает уровень антигенов и иммунологических «сигналов опасности», включая белки теплового шока. Это обстоятельство стимулирует иммунную систему пациента и повышает уровень цитотоксических клеток (CD8+), которые дополнительно способствуют удовлетворительному эффекту лечения.
Как правило, для лечения кожи методом ФДТ применяют лекарства, известные как Metvix (Galderma, Швейцария) и Levulan (Dusa Phaarmaceutical Inc, Уилмингтон, США).
2
2
2
2
2
2
В настоящее время лечение ИНВ с помощью ФДТ является процедурой, проходящей испытания. В наибольшем числе опубликованных исследований приведено описание использования местного наложения 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA). Авторы P.L. Martin-Hirsh и др. (Lancet 1998, 351 (9113), 1403) описывают местное использование 5-ALA (20% (в весовом отношении) мази Мерка) у пациентов с ИНВ. После проведения местного обезболивания и времени инкубации 5-ALA свыше 4 часов патологические изменения были подвергнуты воздействию света с длиной волны 630 нм, полученного не от лазерного источника. Лечение со световой дозой 50 Дж/см показало неприемлемо низкую скорость реакции, тогда как лечение со световой дозой 100 Дж/см показало, что скорость метаболического очищения достигла 40-60%. Авторы Р. Hillemanns и др. (Int. J. Cancer, 85 (2000), 649-653) сообщают о 25 пациентах с 111 патологическими изменениями ИНВ1-3, которые были местно обработаны 10 мл раствора 5-ALA (20% (в весовом отношении) в физиологическом растворе). После времени инкубации при окклюзии в течение 4-5 часов патологические изменения были подвергнуты воздействию луча лазера на красителе с накачкой от лазера на ионах аргона, обеспечивающего световое излучение с длиной волны 635 нм. Была применена полная световая доза в 100 Дж/см при поверхностной плотности потока излучения (плотности потока энергии) в 150 мВт/см. Пациенты были многократно обработаны ФДТ, при этом полная реакция был достигнута у 52% пациентов. Авторами А. Zawislak и др. (Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (Фотодиагностика и фотодинамическая терапия (2009), 6, 28-40) приведено описание применения биопластыря (размером 3×5 см), содержащего дозу 5-ALA в количестве 38 мг/см в виде сухого вещества. Пластырь оставался на месте в течение 4-6 часов, при этом лампой не от лазерного источника выполняли ФДТ с длиной волны 630 нм свыше 20-30 минут при световой дозе 100 Дж/см. Во время ФДТ и после нее пациентам была проведена местная анестезия. Лечебную обработку пациентов ФДТ проводили многократно. При этом была достигнута скорость метаболического очищения в 52%.
Такие скорости метаболического очищения подобны скоростям очищения, достигаемым при лазерном испарении или локальном иссечении, главным образом вследствие многочагового характера ИНВ поражения. Однако при этом наблюдалось значительно более короткое время излечения и отсутствие рубцевания.
Из научной литературы известен целый ряд фотосенсибилизаторов, отличных от 5-ALA и ее производных. Составы одного из известных типов являются сами по себе токсичными для клеток-мишеней или видов клеток, либо обладают светоизлучающими свойствами при световом экспонировании. Указанные составы отличаются сравнительно высоким молекулярным весом и часто являются сложными молекулами, наподобие фталоцианинов, хлоринов, порфиринов и псораленов. К другому типу составов, более ценному в клиническом плане, относятся прекурсоры фотосенсибилизатора, которые по существу не являются фототоксичными, но образуют фотосенсибилизаторы, например, эндогенные порфирины, наподобие протопорфиринов IX (РрIХ), в живом организме. Такими составами обычно являются 5-ALA и ее производные, наподобие сложных эфиров 5-ALA, которые применительно к настоящему документу будут называться «прекурсорами».
Известные способы и устройства для лечения вульвы способом ФДТ могут вызывать сильную боль во время фотоактивации и в течение нескольких дней после нее. Обычно лечение пациентов проводят после общего, или местного обезболивания (введения внутривенных опиатов или проведения спинальной анестезии), или посредством многократного прерывания освещения (например, посредством импульсного или фракционированного освещения). Таким образом, указанное лечение пациентов проводят в течение нескольких часов, включая наложение фоточувствительного лекарственного средства и освещение. Пациенты должны явиться с визитом к гинекологу для нанесения указанного лекарственного средства. После этого, как правило, пациенты должны оставаться в положении лежа на спине в течение 3-5, часов, а затем снова посетить гинеколога для сеанса облучения светом. Кроме того, многие из пациентов, те, кто не отреагировал в достаточной степени на первую обработку, должны пройти эту процедуру еще один или несколько раз.
ФДТ для ИНВ обычно проводят посредством облучения доступными для приобретения внешними источниками света, такими как ксеноновые дуговые лампы (лампы Патерсона), лампы на светоизлучающих диодах (СИД) и лазеры.
2
В патентном документе США 2002/0029071 приведено описание зонда на основе СИД для проведения ФДТ, в котором указанные СИД расположены на поверхности цилиндрического внутрипросветного зонда, и, соответственно, на поверхности сферической головки внутрипросветного зонда (фиг. 24 и 25). Указанные зонды предназначены для применения на женских наружных половых органах и шейке матки. Указанные СИД обеспечивают необходимую плотность потока энергии, равную по меньшей мере 30 мВт/см в красной области спектра. Указанные устройства предложены для использования в способах лечения гинекологических заболеваний (например ИНВ). После нанесения фотосенсибилизатора или прекурсора, подобного 5-ALA, и его инкубационного периода патологические изменения ИНВ подвергают освещению указанным устройством в течение 15-30 минут.
Следует понимать, что все эти источники света требуют управления практикующим врачом и поэтому обычно используются в лечебном учреждении, таком как больница или клиника врачей общей практики. Пациент должен оставаться неподвижным во время периода освещения, что является неудобным и ограничивает практическую продолжительность каждого лечебного сеанса. Кроме того, фотосенсибилизатор или прекурсор должен быть нанесен на обрабатываемый участок до использования указанного устройства. При существующих в настоящее время способах для пациента является обычным делом ждать несколько часов между нанесением фотосенсибилизатора или прекурсора и процедурой облучения светом.
Соответственно, существует необходимость в улучшении ФДТ для лечения ИНВ и подобной интраэпителиальной неоплазии, связанной с поверхностями организма, наподобие анальной интраэпителиальной неоплазии (ИНА).
2
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение предлагает портативное автономное устройство облучения, предназначенное для фотодинамической терапии вульвы и/или анального отверстия, содержащее обрабатывающую поверхность, выполненную с возможностью соответствия участку вульвы и/или анального отверстия, который должен быть обработан, осветительную систему для направления светового излучения на обрабатываемый участок вульвы и/или анального отверстия, и источник питания для осветительной системы, при этом осветительная система выполнена с возможностью обеспечения освещения с плотностью потока энергии, равной 50 мВт/см или менее того.
2
2
Значительное преимущество предложенного изобретения заключается в том, что облучение светом выполняют при очень низких плотностях потока энергии. Плотностью потока энергии (или интенсивностью излучения) называют мощность излучения, падающего на единицу площади и измеряемую в Вт/см. Известно, что облучение светом с применением низких плотностей потока энергии, например, менее 50 мВт/см, в значительной степени уменьшает дискомфортное состояние (боль) пациента во время облучения (см. патентный документ WO 2008/084241 компании Photocure ASA), а также в последующие дни, которые требуют общей или местной анестезии. Кроме того, оно может повышать эффект ФДТ за счет возможности постоянного накопления эндогенных порфиринов (из прекурсоров) и предотвращения кислородного голодания во время облучения (статья S. Jacques и др., «PDT with ALA/PpIX is enhanced by prolonged light exposure putatively by targeting mitochndria» (Повышение эффективности ФДТ с применением ALA/PpIX путем пролонгированного облучения светом, воздействующего предположительно на митохондрии), опубликованная в журнале «SPIE Proceedings» Vol. 2972, и статья «Optical Methods for Tumor Treatment and Detection» (Оптические способы лечения и обнаружения новообразований), ed. Т. Dougherty, San Jose, February 1997, and Seshardi et al., опубликованная в журнале «Clin Cancer Res» 14(9), 2796-2805 (2008)).
В предпочтительных вариантах выполнения осветительная система обеспечивает освещение в течение периодов, превышающих час, предпочтительно в течение более двух часов, и предпочтительнее в течение более четырех часов, например, пяти или шести часов. Как изложено далее, плотность потока энергии и время обработки могут быть заданы, исходя из требуемой световой дозы и степени тяжести состояния обрабатываемого участка.
Указанное устройство является более эффективным, вследствие использования низкой плотности потока энергии, предпочтительно применяемой в течение более длительного периода. Это устройство также является более «дружественным для пациента», поскольку оно обеспечивает возможность для лечения вульвы и/или анального отверстия без необходимости присутствия пациента в медицинском учреждении во время проведения сеанса лечения. Применение указанного устройства зачастую будет предполагать всего лишь один визит в медицинское учреждение для возможности выбора подходящего устройства, например, с точки зрения размера обрабатывающей поверхности и/или возможности подготовки патологических изменений ИНВ или АИН для обработки ФДТ, после которого пациент сможет уйти. Пациент может быть в состоянии использовать предложенное устройство самостоятельно. Пролонгированный непрерывный курс лечения может происходить одновременно с продолжением пациентом своей обычной ежедневной деятельности. При этом по завершении лечения пациент может самостоятельно удалить устройство без необходимости в дополнительном посещении медицинского учреждения, за исключением посещения для определения успеха лечения и возможно проведения последующих обработок, которые, как правило, бывают необходимыми, но которые могут быть проведены пациентом самостоятельно дома с помощью указанного устройства. Таким образом, указанное устройство обеспечивает повышенный комфорт и сводит к минимуму прерывание другой деятельности пациента.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Энергопотребление осветительной системой в единицу времени должно быть таковым, чтобы нагрев ткани не вызывал чрезмерного дискомфорта или не наносил вреда пациенту. Облучение светом может быть применено при уровне полной световой дозы, составляющим 10-200 Дж/см, например, 20-150 Дж/см и предпочтительно 30-100 Дж/см, как вариант, 20-40 Дж/см, например, 37 Дж/см или 49 Дж/см, причем применение этой световой дозы продолжается на протяжении нескольких часов. Осветительная система в процессе использования обеспечивает плотность потока энергии менее 50 мВт/см, например, плотность потока энергии в диапазоне 0,5-40 мВт/см, предпочтительно менее 30 мВт /см, более предпочтительно в диапазоне 2-20 мВт/см, например, 5 мВт/см, 6 мВт/см, 8 мВт/см или 10 мВт/см. Такая низкая плотность потока энергии приводит к тому, что полная световая доза распределяется в течение периода времени, занимающего несколько часов, который может быть более длительным, чем время облучения светом при обычной процедуре ФДТ, применяемой в клинике или подобной ей. Как было упомянуто выше, это является преимущественным как с точки зрения значительного уменьшения дискомфорта пациента, так и повышенной эффективности лечения.
Указанное устройство может содержать теплообменник для отведения тепла от обрабатывающей поверхности и/или от обрабатываемого участка. Теплообменник может содержать теплопроводный канал, проходящий от обрабатывающей поверхности к охлаждающей части предложенного устройства. Теплопроводный канал может содержать металл, такой как медь или алюминий и преимущественно может быть выполнен с использованием проводников, также используемых в электрических соединениях для осветительной системы. Теплообменник может содержать теплоотвод, переносящий тепло к воздуху, или быть присоединенным к теплоотводу. Указанное устройство может быть выполнено с материалом для сохранения ощущаемой и/или скрытой теплоты. Материал с легким переходом из одной фазы в другую может быть включен в теплопроводящую взаимосвязь с обрабатывающей поверхностью и/или обрабатываемым участком для отведения тепла от обрабатываемого участка. Предпочтительно легко изменяющий фазу материал является материалом, изменяющим состояние при температуре, близкой к нормальной температуре тела или несколько превышающей ее. Посредством выбора легко изменяющего фазу материала, который изменяет состояние при температуре, близкой к нормальной температуре тела или несколько превышающей ее, можно отвести большой объем теплоты от обрабатываемого участка без восприятия пользователем любого повышения температуры.
2
2
Однако в предпочтительном варианте выполнения указанное устройство не содержит теплообменник. При плотностях потока энергии менее 50 мВт/см, предпочтительно при плотностях потока энергии в диапазоне 2-20 мВт/см, любое избыточное тепло, выделяемое в процессе использования указанного устройства, будет распространяться в ткань, не вызывая проблем или дискомфорта.
Осветительная система содержит по меньшей мере один источник света, предпочтительно по меньшей мере один СИД и предпочтительнее массив из более, чем одного СИД, или волоконно-оптические световоды с подачей к ним светового излучения от по меньшей мере одного СИД. Под термином «СИД» понимается любой вид светоизлучающих диодов, например, OLED (органический светодиоды) или LEC (светоизлучающие электрохимические элементы, описание которых приведено в статье авторов A. Sandstrom и др., Nat. Commun. 3, 2012,1002). Предпочтительный вариант выполнения содержит массив из 3-80 СИДов, предпочтительнее из 10-50 СИДов.
Известно, что СИДы создают световые волны с подходящими для ФДТ длинами и могут быть использованы для обеспечения низких плотностей потока энергии, используемых в предложенном изобретении. По меньшей мере один СИД может быть расположен на обрабатывающей поверхности или выходить из указанной поверхности. В таких вариантах выполнения световое излучение не должно проходить через обрабатывающую поверхность и, соответственно, на ее непрозрачность не накладываются ограничения. Однако в предпочтительном варианте выполнения по меньшей мере один СИД расположен под обрабатывающей поверхностью так, что световое излучение, создаваемое СИД, проходит через обрабатывающую поверхность к обрабатываемому участку вульвы и/или анального отверстия.
Длина световой волны, применяемой для облучения, может быть выбрана для достижения действенного фотодинамического эффекта, соответственно, при выборе СИД учитывают их способность испускать свет той длины волны, которая обеспечивает данный эффект. В одном предпочтительном варианте выполнения по меньшей мере один СИД в процессе использования испускает свет, длина волны которого соответствует диапазону 300-800 нм, например, диапазону 500-700 нм. В наиболее предпочтительном варианте выполнения, в частности, если предложенное устройство используют совместно с составом, содержащим прекурсор, выбираемый из 5-ALA или ее производной, например, сложного эфира 5-ALA, то используют такие длины волн, которые легко поглощаются протопорфирином IX (PpIX), в который превращается состав 5-ALA фотосенсибилизатора и ее производные при поступлении в обрабатываемые клетки ткани. PpIX поглощает различные длины волн с максимальным поглощением на длине волны, равной приблизительно 405 нм, и при меньших пиковых поглощениях, при длине волны, равной приблизительно 514 нм, 540 нм, 570 нм и 630 нм. Несмотря на то, что максимальное поглощение происходит на длине волны, равной приблизительно 405 нм, тем не менее, такую длину световой волны предпочтительно не используют для ФДТ с 5-ALA и ее производных, поскольку она плохо проникает в ткань. Соответственно, в предпочтительном варианте выполнения, в котором указанное устройство используют совместно с составом, содержащим прекурсор, выбранный из 5-ALA или ее производной, например, сложный эфир 5-ALA, осветительную систему, предпочтительно по меньшей мере один СИД, выбирают с излучением света в диапазоне 600-670 нм, предпочтительно, приблизительно 630 нм. Освещение может быть выполнено с использованием только одной длины волны или большим числом длин волн, или с использованием вышеуказанных диапазонов длин волн.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения осветительная система содержит фильтры, гарантирующие излучение устройством только света с длиной волны определенного диапазона, как упомянуто выше. В одном варианте выполнения обрабатывающая поверхность может работать в качестве фильтра, то есть обеспечивать пропускание светового излучения, имеющего только указанные предпочтительные длины волн. В другом предпочтительном варианте выполнения осветительная система содержит по меньшей мере один источник света, предпочтительно СИД, излучающий монохроматический свет требуемой длины волны, то есть 630 нм ±5 нм.
Предпочтительно указанное устройство является автономным в том смысле, что оно может независимо работать при его наложении на вульву и/или анальное отверстие. Соответственно, источник питания предпочтительно выполнен за одно целое с указанным устройством и расположен с обеспечением возможности его ношения вместе с устройством при наложении обрабатывающей поверхности устройства на обрабатываемый участок пациента в процессе использования. Преимущественным является то, что использование малых плотностей потока энергии и освещение от СИД требует лишь небольшого источника питания, который, соответственно, может быть легко встроен в указанное устройство для удобного использования при обработке вульвы и/или анального отверстия, не делая его при этом слишком громоздким.
Источник питания предпочтительно содержит одну или более электрических батарей, в основу работы которых предпочтительно положены электрохимические реакции с применением химических веществ, которые не являются слишком токсичными для пациента, если устройство выйдет из строя или возникнет утечка с одновременным вхождением в контакт с организмом. К подходящим батареям относятся литиевые батареи, например, CR2 литиевые батареи или равнозначные им по достаточной емкости, которые к тому же могут иметь срок хранения до 10 лет. Предпочтительно используют плоские батареи, например, относящиеся к «монетному» типу. Медленная потеря заряда и малый размер ионно-литиевых батарей делает их особенно подходящими для использования в качестве источника питания предложенного устройства. В одном варианте выполнения батарея является первичной батареей. В другом варианте выполнения батарея является вторичной батареей, то есть аккумуляторной батареей. Последний вариант выполнения является преимущественным, так как пациенты с ИНВ/АИН обычно требуют многократно повторяемой фотодинамической обработки для достижения полностью благоприятного исхода.
Для повышения безопасности указанного устройства предпочтительно, чтобы устройство содержало корпус, предпочтительно гибкий корпус, с изолированным внутри него источником питания. Под изоляцией понимается, что в процессе использования корпус является непроницаемым для текучей среды и исключает протекание текучей среды в корпус или из него. Корпус также может содержать другие электрические компоненты, такие как компоненты для осветительной системы. Корпус может содержать два гибких слоя, плотно прикрепленных друг к другу по периферии, причем один гибкий слой образует обрабатывающую поверхность. Как вариант, корпус может быть выполнен посредством встраивания источника питания и/или электрических компонентов внутрь слоя подходящего материала, такого как слой полиуретана или слой из силикона. Этот материал может быть выполнен формованием вокруг источника питания и/или электрических компонентов с образованием корпуса и, как вариант, также для образования обрабатывающей поверхности. Предпочтительный вариант выполнения содержит слой из силикона, окружающий осветительную систему (например, окружающий СИД) вместе со слоем полиуретана, расположенным на одной или обеих сторонах слоя из силикона для образования изолированного корпуса.
На самом базовом уровне осветительная система может просто содержать электрические соединения для источника питания и по меньшей мере для одного СИД. При этой конструкции непосредственно перед началом обработки устройство и, соответственно, осветительная система могут быть активированы для включения по меньшей мере одного СИД. Освещение обрабатываемого участка может продолжаться вплоть до выключения и удаления устройства, или после заданного и электронно-программируемого периода освещения, или до тех пор, пока не будет разряжен источник питания.
Активация осветительной системы может быть выполнена переключателем. Для обеспечения защищенности источника питания и других элементов указанного устройства переключатель предпочтительно заключен внутри устройства и работает, оставаясь изолированным внутри устройства. Переключатель может представлять собой механический переключатель, расположенный под гибкой частью устройства, например, под гибким слоем или гибкой выполненной формованием частью корпуса. В этом случае работу переключателя обеспечивает упругость гибкой части. Как вариант, переключатель может приводиться в действие электрическим или магнитным полем, проходящим через корпус. Переключатель, основанный на магнитном принципе, может быть выполнен с использованием магнита, расположенного снаружи корпуса, удерживающего герконовый «нормально замкнутый» переключатель в разомкнутом состоянии. При удалении магнита герконовый переключатель будет замыкаться, и этот принцип можно использовать для активации осветительной системы.
В простой системе, состоящей только из источника питания и осветительной системы, относящейся к СИД типу, сложно проконтролировать световую дозу, так как точный срок службы и мощность на выходе источника питания будут изменяться. В дополнение к этому излучение, создаваемое по меньшей мере одним СИД, будет постоянным. Для того, чтобы избежать неприемлемого нагревания ткани, применяют излучение с низкой плотностью потока энергии, при этом также может быть полезна способность устройства создавать импульсное излучение.
Поэтому, предпочтительно, осветительная система устройства в соответствии с предложенным изобретением дополнительно содержит схему управления, такую как микроконтроллер или микропроцессор, предназначенную для регулирования уровня облучения светом. Схема управления осветительной системы может быть активирована переключателем, как изложено выше. В предпочтительном варианте выполнения схема управления содержит таймер. В этом случае осветительная система может быть запрограммирована на включение и/или выключение освещения в заданное время. Например, для обеспечения поглощения и превращения прекурсора в фотосенсибилизатор, например, для поглощения и накопления порфиринов, если прекурсором является 5-ALA или ее производные, необходимо, чтобы прошло определенное время после нанесения такого прекурсора. Соответственно, использование выше указанного таймера гарантирует, что с момента нанесения прекурсора до начала облучения светом пройдет достаточное время. Кроме того, продолжительность облучения светом может быть строго проконтролирована, так как схема управления может обеспечивать выключение облучения светом после истечения времени после наложения прекурсора, обеспечивая требуемую световую дозу. Для обеспечения возможности дальнейшего накопления эндогенных порфиринов из прекурсоров по истечении определенного периода после первого облучения, например, 3-х часов, указанное устройство может быть запрограммировано на повторное облучение светом (повторную ФДТ).
Схема управления может быть выполнена с возможностью обеспечения импульсного режима освещения. Этого можно добиться за счет обеспечения наличия генератора функций в микропроцессоре. Как было упомянуто выше, световое излучение в импульсном режиме является преимущественным, так как гарантирует отсутствие возникновения неприемлемого нагревания ткани. Кроме того, перерывы в освещении усиливают насыщение тканей кислородом и эффект от ФДТ. Дополнительно, такое решение обеспечивает повторное накопление эндогенных порфиринов в оставшихся в живых клетках, которые могут быть обработаны при повторных сеансах облучения светом. Частота и продолжительность импульсов могут быть выбраны в соответствии с требованиями, предъявляемыми к режиму обработки и установочным параметрам схемы управления.
В одном варианте выполнения схема управления может быть запрограммирована пользователем. Это позволяет отрегулировать продолжительность, интенсивность и вид излучения в соответствии с индивидуальными схемами лечения. К подходящим типам запоминающих средств многократной записи относятся EPROM (СППЗУ), EEPROM (ЭППЗУ), флэш-память и т.д. Однако запоминающее средство схемы управления предпочтительно имеет только функцию чтения (ПЗУ) и запрограммировано во время изготовления.
Доступ к схеме управления может быть получен посредством пользовательского интерфейса, расположенного на устройстве. Посредством ответа на ряд запросов пользователь может изначально установить время задержки, продолжительность дозирования, число, длительность световых импульсов и т.д. Интерфейс может быть выполнен как единое целое с устройством. Соответственно, устройство может содержать небольшие кнопки, нажимаемые подходящим средством, или герконовые переключатели. Каждая кнопка или переключатель может активировать заданные установочные параметры, такие как световая доза, интенсивность, импульсный режим/устойчивый режим излучения.
Предпочтительно, чтобы в процессе использования была обеспечена изоляция всех электрических компонентов осветительной системы и источника питания внутри устройства, например, внутри корпуса, как было изложено выше. Такое решение улучшает безопасность и сводит к минимуму возможность повреждения, вызванного проникновением текучей среды. Соответственно, схема управления предпочтительно должна быть изолирована внутри устройства.
В некоторых вариантах выполнения доступ к пользовательскому интерфейсу может быть обеспечен через гибкий участок устройства. Как вариант, указанное устройство может включать изолируемое отверстие, обеспечивающее доступ к интерфейсу, например, отверстие, расположенное внутри корпуса.
Однако наличие пользовательского интерфейса увеличивает размер устройства, что может быть нежелательным в некоторых применениях. Поэтому, как вариант, схема управления может включать приемник для соединения с удаленным терминалом. При этом из удаленного терминала, например, компьютера, в схему управления могут поступать конкретные программные команды.
В некоторых вариантах выполнения приемник содержит входной порт, выполненный с возможностью соединения с кабелем. В таких вариантах выполнения входной порт имеет соответствующий тип разъема, например, USB или иную вилку разъема.
В процессе использования входной порт должен быть изолирован. Поэтому, корпус может содержать заглушку, вставляемую в порт. Это соединение содержит изоляцию, гарантирующую в процессе использования изолирование схемы управления внутри корпуса.
Как вариант, программные команды могут быть переданы в устройство посредством беспроводной связи. Например, приемник может представлять собой приемник инфракрасного диапазона или радиоприемник. В данном случае преимущество заключается в том, что физический входной порт необязателен, а схема управления может быть постоянно изолирована внутри устройства.
Предпочтительно схема управления дополнительно содержит систему обратной связи. Это обеспечивает возможность внесения изменений схемой управления в программу лечения для учета отклонений в расчетной характеристике СИД.
Например, система обратной связи может содержать оптическое контрольно-измерительное устройство или иное прямое или косвенное контролирующее средство, измеряющее световую дозу, поступившую к пациенту. В таких системах схема управления может быть запрограммирована на отключение источника света, например СИД, после достижения заранее заданной световой дозы, а не через заданное время.
Как вариант, в случае, если режим работы СИД не соответствует ожидаемому, то таймер может быть заменен дозиметром. Например, если источник питания неисправен, то выходная мощность СИД может быть снижена. Таким образом, для того, чтобы получить полную световую дозу, необходимо будет продолжить облучение светом сверх заданного времени. И наоборот, если выходная мощность СИД превышает ожидаемую, то облучение может быть прекращено, не дожидаясь заданной продолжительности сеанса, или продолжительность каждого импульса может быть укорочена для предотвращения возможного перегревания ткани.
Другой дополнительной особенностью схемы управления является использование одного или более световых индикаторов процесса, предназначенных для информирования пользователя о правильной работе устройства или возникновении неисправности. При завершении лечения схема управления может выдавать сигнал пользователю, указывая на то, что устройство можно удалить. Например, может быть подан звуковой и/или визуальный сигнал, например, сигнал оповещения и/или световой сигнал. Как вариант или в дополнение, в качестве сигнала, указывающего на окончание обработки, может быть применена вибрация. Как правило, пациент заранее информирован о длительности обработки, и поэтому сигнал может быть использован для подтверждения ожидаемого окончания обработки и, следовательно, он не должен быть слишком назойливым.
Преимущественно, поскольку выключение СИД по окончанию цикла обработки может выполнять схема управления, то никакого существенного побочного действия не возникнет, если устройство останется на месте на более длительное время, чем время обработки. Тем не менее, предполагается, что пациенты пожелают узнать, когда обработка будет закончена и можно будет удалить устройство.
Предпочтительно некоторые или все вышеупомянутые функции схемы управления выполняет микропроцессор.
В предпочтительных вариантах выполнения обрабатывающая поверхность имеет гибкий листовой материал, содержащий осветительную систему, например, в виде СИДов, или полос из СИДов, или волоконно-оптических световодов с возможностью подачи к ним светового излучения по меньшей мере от одного СИД, которые могут быть встроены в материал (например, ткань Philips Lumalive), или в виде ламп на основе индуцированных полем электролюминесцентных полимеров (FIPEL), использующих слои светоизлучающих полимеров, содержащих трассировку из наноматериалов, создающих свечение при подаче тока. Указанное устройство может содержать слой подложки, например, гибкий пластик, поддерживающий осветительную систему и обрабатывающую поверхность. Обрабатывающая поверхность может быть верхней поверхностью, выполненной на слое подложки, или может быть неотъемлемой ее частью, при этом осветительная система встроена в слой подложки под обрабатывающей поверхностью. Обрабатывающая поверхность и/или подложка могут быть выполнены из полиуретана или из силикона. Поскольку обрабатывающая поверхность выполнена с возможностью соответствия обрабатываемому участку, то в процессе использования устройство входит в контакт с вульвой и/или анальным отверстием. В предпочтительном варианте выполнения обрабатывающая поверхность является гибкой по меньшей мере до такой степени, при которой достигается такой контакт. В другом предпочтительном варианте выполнения обрабатывающая поверхность имеет выступы, которые в процессе использования устройства вводят и располагают в отверстиях тела. Например, в анальном отверстии, если указанное устройство используют для лечения АИН, или влагалище, если устройство используют для лечения ИНВ. Такой выступ предпочтительно имеет удлиненную цилиндрическую или конусообразную форму и диаметр, походящие для обеспечения контакта со стенками отверстия, когда он расположен в отверстии. В процессе использования устройства оно проходит приблизительно на 1-3 см в отверстие, предпочтительно на 1-2 см. В процессе использования устройства световое излучение от осветительной системы будет проходить через обрабатывающую поверхность и, соответственно, также и через выступы. Таким образом, патологические изменения внутри анального отверстия или влагалища могут быть обработаны с дополнительным воздействием.
Предпочтительно обрабатывающая поверхность выполнена по меньшей мере частично прозрачной с обеспечением возможности прохождения излучения, идущего от осветительной системы сквозь указанную поверхность и обеспечения требуемого выполнения ФДТ обработки. В некоторых вариантах выполнения обрабатывающая поверхность может быть выполнена полностью прозрачной для светового излучения с длинами волн, необходимыми для обработки ФДТ и испускаемыми осветительной системой. Однако предпочтительно материал обрабатывающей поверхности и/или иной материал, расположенный между обрабатывающей поверхностью и светоизлучающим участком (участками) осветительной системы, выполнен с возможностью рассеивания излучения с обеспечением тем самым равномерного распределения света, испускаемого несколькими СИДами или множеством волоконно-оптических световодов. В предпочтительном варианте выполнения использованы обеспечивающие рассеивание элементы, как изложено в патентном документе США 2009/0198173, которые сокращают количество источников света, например, СИДов, для заданного освещаемого участка и, таким образом, дополнительно уменьшают тепло, вырабатываемое указанным устройством в процессе использования. Предпочтительно в качестве материала для обрабатывающей поверхности используют прозрачный или полупрозрачный силикон, действующий в качестве рассеивателя излучаемого света. Силиконовый слой может окружать осветительную систему (например, СИДы) и проходить поверх излучающих свет участков осветительной системы. Силиконовый слой может быть помещен на верхнюю часть слоя подложки из полиуретана. Внутри силикона могут находиться белые пигменты. Использование белых пигментов способствует обратному отражению светового излучения в направлении обрабатываемого участка, а также увеличению рассеивания света. На верхней части силиконового слоя может быть размещен защитный слой из полиуретана.
Обрабатывающая поверхность, предпочтительно, в качестве верхнего слоя содержит слой, выполненный с возможностью удаления и/или очищения, который может быть, например, слоем, расположенным наверху силиконового слоя или наверху слоя из полиуретана, расположенного на силиконовом слое. Слой, выполненный с возможностью удаления, может быть введен в контакт с телом пациента и после использования удален. Он может быть очищаемым или он может быть одноразовым слоем, который может быть заменен на новый: слой для последующего использования устройства. Использование таким образом слоя, выполненного с возможностью удаления, позволяет использовать устройство повторно для многократных обработок одного и того же пациента или для обработки разных пациентов после соответствующего очищения. Слой, выполненный с возможностью удаления и/или очищения, может содержать слой из полимерной фольги или пленки. В другом предпочтительном варианте выполнения обрабатывающая поверхность в качестве верхнего слоя содержит слой, выполненный с возможностью удаления, содержащий фотосенсибилизатор или прекурсор, например, в виде сухого состава, такого как сухая пленка, причем предпочтительно такие сухие составы содержат 5-ALA или ее производные, как изложено в патентном документе РСТ/ЕР 2011/061688 компании Photocure ASA, или как изложено авторами A. Zawislak и др. в журнале Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (Фотодиагностика и фотодинамическая терапия) (2009), 6, 28-40.
Указанное устройство может содержать систему линз, выполненную с возможностью получения однородного освещения по всему обрабатываемому участку. Обрабатывающая поверхность может выполнять функции системы линз. Например, указанная поверхность может быть сформирована из силикона или другого материала, содержащего поверхностные элементы, предназначенные для рассеивания света, такие как имеющие определенную форму неровности или тому подобное.
Указанное устройство предпочтительно выполнено с возможностью закрепления на своем месте с обрабатывающей поверхностью, расположенной у обрабатываемого участка, с обеспечением возможности продолжения пациентом нормальной деятельности. Соответственно, устройство может быть выполнено в форме подгузника, гигиенической прокладки, прокладки, прикрепляемой к нижнему белью или подобной им с обеспечением возможности удобного и прочного удержания обрабатывающей поверхности с прилеганием к вульве и/или анальному отверстию. Возможно использование любых подходящих форм и/или конструкций, например, выполненных на основе обычных подгузников, прокладок, прикрепляемых к нижнему белью, гигиенических прокладок, урологических прокладок и т.д.
Указанное устройство может быть расположено внутри предмета одежды, такого как трусы, например, посредством вставления устройства в многократно используемый или одноразовый предмет одежды, или посредством снабжения устройства адгезивным нижним слоем, подходящим для прикрепления к предмету одежды, такому как трусы. Устройство может иметь форму трусов или подгузника, носимого вместо нижнего белья или вместе с нижним бельем. Предмет одежды может содержать карман, в который может быть вставлено устройство. Таким образом, вышеуказанный слой, выполненный с возможностью удаления и/или очищения, может быть присоединен к предмету одежды для формирования кармана, причем указанное устройство вставляют под указанный слой. При таком конструктивном решении слой, выполненный с возможностью удаления и/или очищения, может быть присоединен вдоль трех боковых сторон к предмету одежды с образованием кармана, доступного с четвертой открытой боковой стороны.
В предпочтительных вариантах выполнения устройство содержит соединительный элемент, предназначенный для присоединения устройства к пациенту или к предмету нижнего белья, например, к трусам. Соединительный элемент может содержать крепежное средство для закрепления устройства вокруг пациента наподобие подгузника, например, адгезивное крепежное средство или крепежное средство типа Velcro, или оно может быть механическим фиксатором, таким как кнопка, крючок и петля или подобные им. Как вариант, соединительный элемент может быть соединительным элементом, предназначенным для присоединения к предмету одежды, такому как трусы, предпочтительно для присоединения к ластовице или перемычке в шаговой области предмета одежды, или для введения в нее. Таким образом, соединительный элемент может содержать адгезивный участок или участки, прикрепляющие устройство к предмету одежды. Например, адгезивное вещество может быть расположено на нижней стороне устройства, при этом указанная нижняя сторона является поверхностью, противоположной обрабатывающей поверхности, или адгезивное вещество может быть расположено на крылышках у боковых участков устройства для присоединения к предмету одежды, подобно крылышкам, имеющимся на известных гигиенических прокладках и подобных им. В другом варианте выполнения обрабатывающая поверхность имеет биоадгезивные свойства, которые обеспечивают возможность устройства оставаться на месте в течение времени обработки (см., например, статью авторов A. Zawislak и др., в журнале Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40).
Для освещения при малых плотностях потока энергии, используемого с предложенным устройством, требуется, чтобы освещение происходило на протяжении относительно длительного периода времени, например, на протяжении многих часов, для достижения световой дозы, необходимой для получения лечебного эффекта, что, соответственно является весьма обременительным в условиях клиники (больницы). При обеспечении соединительного элемента, как изложено выше, для прочного расположения обрабатывающей поверхности у обрабатываемого участка указанное устройство обеспечивает возможность для весьма длительной обработки с использованием преимущественно малых плотностей потока энергии.
Для обеспечения удобного и эффективного лечения каждого пациента необходимо, чтобы устройство могло быть выполнено с различными размерами и/или формами вместе с обрабатывающими поверхностями, имеющими различные размеры и/или формы. Помимо этого, несмотря на то, что предложенное устройство было создано с учетом лечения пациентов-людей, тем не менее, оно также может быть использовано для лечения животных.
Следовательно, форма устройства и/или обрабатывающей поверхности может быть выполнена в зависимости от анатомического строения животного, для лечения которого предполагается использовать это устройство.
Обрабатывающая поверхность предпочтительно имеет размер и/или форму, выбранные для обеспечения соответствия обрабатываемому участку, при этом является предпочтительным, чтобы ее размер соответствовал всему участку, который требует проведения ФДТ. Например, размер, соответствующий всему участку вульвы, или всему участку анального отверстия, или объединенному участку вульвы и анального отверстия. Осветительная система и обрабатывающая поверхность предпочтительно выполнены с возможностью испускания излучения к обрабатываемому участку с достаточной близостью и интенсивностью для достижения требуемого лечебного эффекта.
Устройство может содержать ручку или ушко для захвата устройства во время наложения и удаления.
Указанное устройство может быть использовано для проведения ФДТ в соответствии с нижеследующим способом. Прежде всего, пациентом или врачом выполняется местное наложение состава, содержащего фотосенсибилизатор или его прекурсор, на обрабатываемый участок, доступ к которому обеспечивается посредством использования специального аппликатора. Предпочтительно, указанный состав выполнен в виде крема, мази, раствора, аэрозоля, порошка, пены или лосьона. Кроме того, предпочтительно, вязкость состава является такой, что он остается на участке, на который он наложен, в течение времени обработки, даже при повышенных температурах обработки. Как вариант, необходимый участок обрабатывают посредством систематического воздействия лекарственного средства. Такое систематически воздействующее лекарственное средство может быть введено, например, внутривенно или перорально. В зависимости от типа патологического изменения ИНВ/АИН может быть необходимым, чтобы врач соскоблил ланцетом или кольцевой кюреткой верхние слои ороговевших клеток для улучшения проникновения наложенного местно состава. Перед местным наложением состава обрабатываемый участок предпочтительно очищают для уменьшения бактериальной флоры, например, промыванием указанного участка водным раствором 0,4% хлоргексидина. Затем на обрабатываемый участок либо пациент дома, либо врач в больнице/врач частной практики накладывает указанное устройство, которое может быть включено до наложения на обрабатываемый участок или после. Затем пациент сразу же может продолжать свои обычные повседневные дела при одновременном облучении устройством обрабатываемого участка. При таком способе обработка может происходить на протяжении длительного периода времени, не причиняя пациенту неудобства. В предпочтительном варианте выполнения обработку выполняют в ночное время, например, пациент наносит состав, содержащий фотосенсибилизатор или его прекурсор на обрабатываемый участок, затем накладывает устройство на указанный участок и ложится спать. Поскольку используются малые плотности потока энергии, то при этом вырабатывается мало тепла, при этом значительно снижается боль, а эффективность обработки увеличивается. После завершения обработки пациент может либо вернуться в лечебное учреждение для удаления устройства, либо предпочтительно удаляет его сам. Устройство или его части могут быть либо выброшены, либо возвращены в лечебное учреждение для утилизации.
Как вариант, устройство может содержать систему доставки лекарственного препарата для обеспечения этапа местного нанесения лекарственного препарата, то есть состава, содержащего фотосенсибилизатор или его прекурсор, посредством наложения устройства на пациента. Система доставки лекарственного препарата может содержать участок переноса лекарственного препарата на обрабатывающей поверхности, например, на слое, выполненном с возможностью удаления и/или очищения, обрабатывающей поверхности или на самом указанном слое. Это может быть текстурированная поверхность, предназначенная для переноса состава, содержащего фотосенсибилизатор или его прекурсор, или обрабатывающая поверхность, или собственно слой, выполненный с возможностью удаления и/или очищения, без необходимости в каких-либо дополнительных видоизменениях может действовать в качестве системы доставки лекарственного препарата. Устройство может автоматически выполнять освещение либо сразу после наложения, либо предпочтительно в более позднее время.
Как вариант, система доставки лекарственного препарата дополнительно содержит физическую, механическую или электрическую систему, связанную с доставкой. Такая дополнительная система может содержать, например, фильтры, мембраны, одну или более емкостей, выполненных для доставки состава, содержащего фотосенсибилизатор или его прекурсор, на основании намеченного плана доставки лекарственного средства, или на основании физических параметров, таких как величина рН, осмотическая концентрация раствора, температура, давление, содержание воды в окружающей среде. Однако простейшая и в большинстве случае наиболее предпочтительная система доставки лекарственного препарата представляет собой всего лишь единый переносящий лекарство участок, удерживающий состав, и в самом предпочтительном варианте выполнения системой доставки лекарственного препарата представляет собой обрабатывающую поверхность или собственно слой, выполненный с возможностью удаления и/или очищения.
В этом предпочтительном варианте выполнения способ использования является аналогичным вышеописанному способу, за исключением того, что нанесение состава на участок обработки происходит не в ходе отдельной процедуры. Вместо этого состав накладывают на переносящий лекарственное средство участок, который может быть обрабатывающей поверхностью или слоем, выполненным с возможностью удаления и/или очищения, и, следовательно, состав наносят на тело при наложении обрабатывающей поверхности устройства на обрабатываемый участок. Затем, как изложено выше, проводят облучение светом.
Состав может поставляться вместе с устройством. В таких случаях система доставки лекарственного средства, то есть переносящий лекарство участок или емкость, предпочтительно обрабатывающая поверхность, может быть снабжена покрытием, таким как фольга или защитная крышка, изолирующим состав внутри устройства до момента использования. Перед использованием покрытие удаляют с обеспечением высвобождения состава. Как вариант, устройство может поставляться отдельно от состава. Такое решение позволяет врачу выбирать оптимальный состав для конкретного случая, и позволяет пациенту или врачу добавлять его в систему доставки лекарственного средства перед наложением устройства.
Состав, используемый совместно с устройством, независимо от того поставляется он предварительно с устройством или налагается на устройство перед использованием, или наносится на обрабатываемый участок в ходе отдельной процедуры, может сдержать любой соответствующий фотосенсибилизатор или его прекурсор.
Из научной литературы известен целый ряд фотосенсибилизаторов. Как изложено выше, к одному типу таких составов относятся составы, которые сами по себе являются токсичными для клеток-мишеней или видов клеток или проявляют свойства светоизлучения при экспонировании светом. Такие составы имеют сравнительно высокий молекулярный вес и часто представляют собой сложные молекулы типа фталоцианинов, хлоринов, порфиринов и псораленов. К другому типу относятся составы, которые сами по себе не являются токсичными или светоизлучающими, но образуют фотосенсибилизаторы в живом организме. Такие составы, рассматриваемые применительно к настоящему документу как прекурсоры, представляют собой 5-ALA и ее производные, наподобие сложных эфиров 5-ALA. Любой тип состава, то есть фотосенсибилизаторы или прекурсоры, может быть использован в предложенном устройстве или доставлен с помощью предложенного устройства.
5-ALA и ее производные относятся к числу самых клинически целесообразных прекурсоров фотосенсибилизаторов, известных в данной области медицины. Эти составы преобразуются в организме в порфирины, например, в протопорфирин IX (РрIХ), который, являясь фотосенсибилизатором, поглощает свет и при взаимодействии с кислородом образует синглетный кислород. Синглетный кислород, являясь чрезвычайно химически активным элементом, быстро вступает в реакцию с различными биомолекулами клетки, приводя к гибели клеток.
5-ALA и ее производные широко известны и нашли применение в способах фотодинамической терапии (ФДТ) для лечения различных отклонений от нормы или заболеваний кожи, или других эпителиальных органов, или слизистой оболочки, особенно раковых или предраковых состояний, а также некоторых доброкачественных патологических изменений, например, заболеваний кожи, таких как псориаз, старческий кератоз (СК) и угревая сыпь. Препараты 5-ALA (Levulan,) и метил эфир 5-ALA (Metvix, Galderma, Швейцария) являются коммерческими терапевтическими препаратами, используемыми для лечения методом ФДТ старческого кератоза и базально-клеточной карциномы.
О применении 5-ALA и ее производных, например, сложных эфиров 5-ALA, при проведении ФДТ хорошо известно из научной и патентной литературы (см., например, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 и US 6034267). Все указанные производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли подходят для использования с предложенным в настоящем документе устройством и являются предпочтительными для применения.
Сложные эфиры 5-аминолевулиновой кислоты и ее N-замещенные производные являются предпочтительными прекурсорами в составе, предназначенном для использования с предложенным изобретением. Указанные составы, в которых 5-аминосодержащая группа является незамещенной, то есть сложные эфиры 5-ALA, относятся к особенно предпочтительным. Указанные составы являются общеизвестными и описаны в литературе (см., например, патентные документы WO 96/28412 и WO 02/10120 компании Photocure ASA).
Сложные эфиры 5-аминолевулиновой кислоты с замещенными или незамещенными, предпочтительно замещенными алканолами, то есть сложными алкилэфирами или более предпочтительно замещенными алкилэфирами, являются особенно предпочтительными прекурсорами в составе, используемом с предложенным изобретением.
Примеры таких прекурсоров включают соединения, указанные в формуле (1), и их фармацевтически приемлемые соли.
1
где R представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, и
2
1
R каждый независимо представляет атом водорода или R группу.
Применяемый в настоящем документе термин «алкил», пока не указано иное, включает любую длинную или короткую цепь циклической, с неразветвленной или разветвленной цепью, насыщенной или ненасыщенной алифатической углеводородной группы. Ненасыщенные алкильные группы могут являться моно- или полиненасыщенными и включают как алкениловую, так и алкиниловую группу. Если не указано иное, такие алкильные группы могут содержать вплоть до 40 атомов углеводорода. Однако предпочтительны алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углеводорода, более предпочтительно вплоть до 10 атомов углеводорода, предпочтительнее вплоть до 8 атомов углеводорода, особенно предпочтительно вплоть до 6 атомов углеводорода.
1
1
3
3
3
2
2
1-6
3
3
В составах, соответствующих формуле 1, группы R представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Если R является замещенной алкильной группой, то один или более заместителей или прикрепляются к алкильной группе и/или прерывают алкильную группу. Соответствующие заместители, которые прикрепляются к алкильной группе, выбирают из следующих: гидрокси-, алкокси-, ацилокси-, алкоксикарбонилокси-, амино-, арил-, нитро-, оксо-, фтор-, -SRs, -NR, и -PR, где R представляет собой атом водорода или C алкильную группу. Соответствующие заместители, которые прерывают алкильную группу, выбирают из следующих: -O-, -NR-, -S-, или -РR.
1
Если R представляет собой замещенную алкильную группу, то предпочтителен один или более арильных заместителей, то есть арильных групп, предпочтительно одна арильная группа.
1-6
1-4
1-6
Применяемая в настоящем документе формулировка «арильная группа» относится к ароматической группе, которая может содержать или не содержать гетероатомы типа азота, кислорода или серы. Предпочтительные арильные группы, которые не содержат гетероатомов. Предпочтительно арильные группы содержат вплоть до 20 атомов углеводорода, предпочтительнее вплоть до 12 атомов углеводорода, например, 10 или 6 атомов углеводорода. Предпочтительными вариантами выполнения арильных групп являются фенил и нафтил, предпочтительно фенил. Кроме того, арильная группа, как вариант, может быть замещена одним или более, а более предпочтительно одним или двумя заместителями. Предпочтительно арильная группа замещается в мета-или параположение, предпочтительнее параположение. Соответствующими заместителями является галогеналкильные группы, то есть трифторметил, алкокси-, предпочтительно алкокси-группы, состоящие из 1-6 атомов углерода, галогено-, например йодо-, бромо-, хлоро- или фторо-,предпочтительно хлоро- и фторо-, нитро- и C алкил-, предпочтительно C алкил. Предпочтительные C алкильные группы включают метил, изопропил и t-бутил, особенно метил. Особенно предпочтительными заместителями арила являются хлоро- и нитро-. Тем не менее, еще более предпочтительно, чтобы арильная группа была незамещенной.
1
1
Такими предпочтительными R группами являются бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[t-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[ди-хлоро]бензил, 4-хлоробензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенибутил, 3-пиридинилметил, 4-дифенил-метил и бензил 5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]. Более предпочтительно такими R группами являются бензил, 4-изопропилибензил, 4-метилбензил, 4-нитробензил и 4-хлоробензил. Наиболее предпочтительным является бензил.
1
4-12
Если R представляет собой замещенную алкильную группу, то предпочтительны один или более оксо-заместителей. Предпочтительно такие группы являются С алкильными группами с неразветвленной цепью, которые замещаются одной, двумя и тремя оксо-группами. Примеры указанных групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1 децил.
1
1
1
1
1-10
1-6
1-6
1-2
Если R представляет собой незамещенную алкильную группу, то предпочтительны R группы, которые являются насыщенными группами с неразветвленной цепью или разветвленные алкильные группы. Если R представляет собой насыщенную алкильную группу с неразветвленной цепью, то предпочтительна C алкильная группа с неразветвленной цепью. Репрезентативными примерами соответствующих алкильных групп с неразветвленной цепью являются метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-пентил, n-гексил и n-октил. Особенно предпочтительной является С алкильная группа с неразветвленной цепью, а самой предпочтительной является метил- и n-гексил группа. Если R представляет собой насыщенную алкильную группу с разветвленной цепью, то данные группы предпочтительно состоят из основы 4-8, предпочтительно 5-8 атомов углерода с неразветвленной цепью, которая разветвляется одной или более C алкильными группами, предпочтительно C алкильными группами. Примеры таких насыщенных алкильных групп с разветвленной цепью включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил.
2
1
2
2
В составах, соответствующих формуле 1, каждая группа R независимо представляет атом водорода или группу R. Особенно предпочтительным для использования в предложенном изобретении являются те составы, соответствующие формуле 1, в которых по меньшей мере одна R группа представляет атом водорода. В особенно предпочтительных составах каждая R группа представляет атом водорода.
1
2
1
6
1
6
Самыми предпочтительными прекурсорами, входящими в состав, используемый совместно с устройствами в соответствии с предложенным изобретением, являются составы, соответствующие формуле 1, и их фармацевтически приемлемые соли, причем R представляет собой C-C алкил, например гексил, более предпочтительно C-С алкил с неразветвленной цепью, например, n-гексил, и оба R представляют собой водород, то есть гексил-эфир 5-ALA и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли HCl. Самым предпочтительным прекурсором является гексил-эфир 5-ALA, а самой предпочтительной фармацевтически приемлемой солью гексил-эфира 5-ALA является соль HCl.
Состав, содержащий фотосенсибилизатор или прекурсор, применяемый совместно с предложенным устройством, может иметь любую фармацевтическую лекарственную форму и может быть приготовлен любым стандартным способом, известным в данной области (см. WO 02/10120 компании Photocure ASA). Например, сложные эфиры 5-ALA могут быть получены в результате реакции 5-ALA с соответствующим спиртом в присутствии основания. Как вариант, составы, применяемые в предложенном изобретении, могут быть в общедоступной продаже (например, от компании-производителя Photocure ASA, Норвегия).
Предпочтительными лекарственными формами являются жидкости (на водной или неводной основе), твердые вещества, такие как присыпка, сухие составы, такие как пленки (предпочтительно те сухие составы, которые приведены в патентном документе РСТ/ЕР 2011/061688), полутвердые вещества, такие как кремы, мази, гели или пасты (предпочтительны те полутвердые вещества, которые приведены в патентном документе WO 2010/142457), пенные лекарственные формы или иные расширяемые лекарственные формы (например, в результате нагревания под воздействием температуры тела), и лекарственные формы/системы типа накладок. Компоненты, входящие в состав (например, наполнители и добавки), можно найти на рынке фармацевтической продукции, а перечень указанных компонентов можно найти в справочниках по фармацевтическим наполнителям.
Важно, чтобы состав полностью впитывался в обрабатываемые ткани или был прозрачным, чтобы не влиять на излучение. Как было отмечено выше, также возможно использование составов, которые применяют систематически, например, лекарственные средства, вводимые пациенту внутривенно.
2
С точки зрения другого аспекта предложенное изобретение раскрывает способ фотодинамической терапии обрабатываемого участка вульвы и/или анального отверстия, включающий нанесение на указанный участок состава, содержащего фотосенсибилизатор или прекурсор, наложение устройства, предпочтительно устройства в соответствии с первым аспектом, на обрабатываемый участок с обеспечением контакта обрабатывающей поверхности указанного устройства с указанным обрабатываемым участком, и освещение обрабатываемого участка с помощью осветительной системы, выполненной в указанном устройстве, причем при освещении используется световое излучение с плотностями потока энергии в 50 мВт/см или менее того.
Плотность потока энергии может быть такой, как было рассмотрено выше в отношении устройства в соответствии с изобретением, и способ может включать применение устройства, имеющего любое из рассмотренных выше свойств. Длина волны светового излучения может быть такой, как изложено выше. Указанный способ предпочтительно включает освещение обрабатываемого участка в течение периода, превышающего один час, предпочтительно два часа или более, предпочтительно свыше четырех часов.
Способ может включать этап выбора устройства, соответствующего по размеру и форме. Устройство может быть выбрано, во-первых, для соответствия пациенту, а во-вторых, в зависимости от тяжести состояния болезни пациента.
Состав может быть нанесен на обрабатываемый участок до размещения устройства, как изложено выше. Устройство может быть выполнено отдельно от состава или с составом, уже содержащимся в системе доставки лекарственного средства. Как вариант, устройство может быть выполнено в виде комплекта, состоящего из указанного устройства и по меньшей мере одного состава, содержащего фотосенсибилизатор или прекурсор фотосенсибилизатора, используемого совместно с устройством.
С точки зрения другого аспекта в соответствии с настоящим изобретением предложен комплект, содержащий устройство в соответствии с предложенным изобретением и по меньшей мере один состав, содержащий фотосенсибилизатор или прекурсор фотосенсибилизатора.
Предложенное устройство и способ фотодинамической обработки могут сочетаться с другими терапевтическими процедурами, например, назначением приема других лекарственных средств. Указанные лекарственные средства могут быть введены в организм перед размещением устройства или одновременно с размещением на обрабатываемом участке, или они могут быть введены посредством других способов введения (например, перорально, интраваскулярно или местно, например, дермально). Обычно такие лекарственные средства включают противовирусные средства, иммуномодуляторы или сочетание таких лекарственных средств.
Далее, исключительно для примера, приведено описание предпочтительных вариантов выполнения предложенного изобретения.
На фиг. 1 показано устройство облучения в виде прокладки, прикрепляемой адгезивным веществом к нижнему белью пациента;
на фиг. 2 показан схематически поперечный разрез устройства;
на фиг. 3 показан другой вариант выполнения, в котором устройство содержится в предмете одежды в виде подгузника;
на фиг. 4 представлен вид крупным планом перемычки в шаговой области подгузника, показанного на фиг. 3, иллюстрирующий использование удаляемого слоя; и
на фиг. 5 показывается устройство облучения, использующее карман в перемычке в шаговой области предмета одежды в месте удаляемого слоя.
Как изложено в настоящем документе, верхняя сторона устройства является стороной обрабатывающей поверхности, которая, в общем, при использовании обращена вверх, а нижняя сторона является стороной, противоположной обрабатывающей поверхности.
На фиг. 1 показан первый вариант выполнения устройства облучения. Устройство содержит плоскую, но до некоторой степени гибкую непрерывную верхнюю обрабатывающую поверхность 2 в виде полосы или листа.
Обрабатывающая поверхность 2 содержит осветительную систему 4 с установленными в полосы светодиодами 6, проецирующими свет с обрабатывающей поверхности 2. Обрабатывающая поверхность 2 расположена напротив обрабатываемого участка на вульве и/или анальном отверстии. В этом примере для присоединения устройства к нижнему белью пациента выполнены крылышки 8. Крылышки 8 содержат на нижней стороне адгезивное вещество, вследствие чего они могут быть сложены вокруг перемычки шаговой части нижнего белья и прикреплены к ней. Альтернативой расположению крылышек, показанному на фиг. 1, может быть расположение указанных крылышек также у переднего конца, или у переднего конца и заднего конца устройства. Наружный край 10 устройства, как вариант, может на верхней поверхности иметь адгезивное вещество или прилипающую к коже поверхность (например, биоадгезивный материал), способствующую тому, чтобы устройство оставалось на своем месте. Как вариант, нижняя сторона устройства (не показано) может содержать адгезивное вещество, способствующее тому, чтобы устройство оставалось на своем месте на предмете одежды, например, на трусах.
Внутренняя конструкция устройства схематично показана в поперечном разрезе на фиг. 2. Указанное устройство имеет многослойную конструкцию. Верхний слой представляет собой слой 12 из полиуретана, который может быть выполнен за одно целое с другими частями устройства. Полиуретан является подходящим материалом для верхнего слоя 12, так как он водонепроницаем и может быть легко очищен. Под верхним полиуретановым слоем 12 расположен слой 14 из силикона, сформированный поверх СИДов 6 и вокруг них. Кроме того, силиконовый слой 14 покрывает другие электрические части устройства. В зависимости от типа силикона, силиконовый слой может способствовать равномерному распределению света, испускаемого СИДами 6. В силиконовый слой 14 для рассеивания света введены белые пигменты, обеспечивающие более равномерное распределение света и увеличение световой дозы, благодаря обратному рассеиванию. На верхней части силиконового слоя 14 и полиуретанового слоя 12 имеется полимерная фольга/пленочный слой 28 (на фиг. 2 не показано, но рассмотрено далее в отношении фиг. 4 и 5), который может быть удален и очищен. Этот слой может быть удаляемым и/или повторно используемым слоем, как изложено ниже в отношении фиг. 4 и 5.
Таким образом, устройство имеет обрабатывающую поверхность 2 сформированную из нескольких частей, то есть слоев, включая силиконовый слой 14 подложки, удерживающий СИДы 6, защитный верхний слой 12 из полиуретана и удаляемую/очищаемую пленку 28 из полимера, расположенную на верхней части слоя 12. Полимерный пленочный слой 28 может содержать фотосенсибилизатор или прекурсор, например, в виде сухого состава, такого как сухая пленка, предпочтительно такие сухие составы содержат 5-ALA или ее производные, как изложено в патентном документе РСТ/ЕР 2011/061688 от компании Photocure ASA, или как изложено в статье авторов A. Zawislak и др. в журнале Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (Фотодиагностика и фотодинамическая терапия) (2009), 6, 28-40.
Указанное устройство дополнительно содержит схему 16 управления и источник 18 питания для СИДов 6. Схема 16 управления заключена внутри устройства и может быть покрыта силиконовым слоем 14. Она покрыта дополнительным гибким полиуретановым слоем 20, расположенным под/за силиконовым слоем 14. Два полиуретановых слоя 12, 20 совместно образуют корпус и обеспечивают изоляцию электрических деталей 6, 16, 18. Они соединяются у наружного края 10 устройства для создания изоляции вокруг наружного края 10. Доступ к переключателю, расположенному в схеме 16 управления, для включения и выключения устройства обеспечивается через нижний гибкий слой 20. Источник 18 питания содержит плоские батареи (монетного типа), изолированные внутри устройства между двумя гибкими слоями 12, 20.
Устройство, как вариант, содержит теплообменник 22 для отведения тепла от обрабатываемого участка. Теплообменник содержит теплопроводящие каналы, расположенные смежно с обрабатываемым участком для отведения тепла от пациента.
На фиг. 3 показано устройство, размещенное в предмете 24 одежды по типу подгузника 24. Подгузник 24 может иметь любую подходящую конструкцию. В примере, показанном на фиг. 3, он содержит эластичную поясную часть и эластичные части для ног, причем поясная часть сдержит два крепежных элемента 26, которые при использовании должны быть размещены с каждой стороны тела, по типу детского подгузника. В этом примере крепежные элементы 26 используют крепежные элементы с крючками и петлями (например, Velcro). Устройство установлено в обеспечивающей шаговый ход перемычке подгузника 24 с обрабатывающей поверхностью 2, обращенной вверх к телу, и осветительной системой 4, размещенной для направления светового излучения на требуемый обрабатываемый участок. Для освещения обрабатываемых участков на вульве и/или анальном отверстии могут быть выполнены другие конструктивные решения, в которых осветительная система 4 содержит источники света, расположенные в других местоположениях внутри подгузника 24.
Указанная перемычка подгузника 24 на фиг. 4 показана в увеличенном виде для иллюстрации одного расположения полимерного пленочного слоя 28. В этом примере он представляет собой удаляемый слой с адгезивными свойствами, который может быть расположен пациентом на верхней части полиуретанового слоя 12 перед использованием устройства, а после завершения обработки удален со слоя 12 оттягиванием в направлении стрелки, показанной на чертеже. Соответственно, этот пленочный слой 28 может быть удален и выброшен после использования устройства для обработки пациента, при этом для последующей обработки используют замещающий полимерный пленочный слой 28. Этот тип замещающего слоя 28 может быть использован подобным образом вместе с устройством, показанным на фиг. 1.
На фиг. 5 изображен увеличенный вид указанной перемычки трусов 30 с другим конструктивным решением, в котором удаляемый пленочный слой 28 прикреплен к перемычке трусов 30 по длинным боковым сторонам 32 и по одной короткой боковой стороне 34. При таком решении образуется карман, позволяющий ввести в него другие части устройства под полимерный пленочный слой 28 через короткую стороны 36, имеющую отверстие. Обрабатывающая поверхность 2 и осветительная система 4 обращены к пленочному слою 28 и, соответственно, к обрабатываемому участку на вульве и/или анальном отверстии при ношении трусов 30. При этом конструктивном решении пленочный слой 28 можно удалить от остальной части устройства, вынув устройство из кармана. Таким образом, большинство частей устройства, включая полиуретановые слои 12, 20, источник 18 питания, схему 16 управления, осветительную систему 4 и силиконовый слой 14, выполнены в виде одной части, которая может быть повторно использована с новым полимерным пленочным слоем 28. Как вариант, трусы 30 содержат неудаляемый слой 28, который может быть очищен перед повторным применением при последующей обработке.
Пленочный слой 28 в этом конструктивном решении может быть выполнен отдельно от трусов 30 с соответствующими адгезивными частями, обеспечивающими возможность его прикрепления к имеющемуся предмету одежды по длинным боковым сторонам 32 и по одной короткой боковой стороне 34. Как вариант трусы 30 снабжены пленочным слоем 28.
Несмотря на то, что на фиг. 5 показано расположение образующей карман пленочной пленки 28 с трусами, тем не менее, следует понимать, что равным образом, возможно использование пленки с подгузником 24, как показано на фиг. 3.
Состав, содержащий фотосенсибилизатор или прекурсор для проведения фотодинамической терапии, наносят на пациента перед освещением. Это выполняют либо нанесением состава непосредственно на поверхность обрабатываемого участка, либо в виде систематических введений составов внутривенно или перорально. Указанный состав может быть нанесен на обрабатывающую поверхность 2 устройства, так что пациент получает состав, когда обрабатывающую поверхность 2 размещают на обрабатываемом участке.
Устройство накладывают на вульву и/или на анальное отверстие так, что обрабатывающая поверхность 2 обращена к вульве и/или анальному отверстию, или, полимерная пленка 28, при ее наличии, входит в контакт с телом пациента. Активацию осветительной системы 4 выполняют при включении устройства, или с помощью схемы 16 управления в соответствии с имеющимися заданными установочными параметрами времени. Световое излучение направляют от СИДов 6 через силиконовый слой 14, защитный полиуретановый слой 12 и полимерную пленку 28 на требуемый обрабатываемый участок при требуемой плотности потока энергии. Управление временем обработки происходит в соответствии с программированием схемы 16 управления, или оно также может быть задано временем удаления устройства, или выключением его с помощью переключателя. Как изложено выше, схема 16 управления может, как вариант, обеспечивать импульсный режим освещения осветительной системы 4. После окончания обработки устройство удаляют. Указанное устройство может быть одноразового пользования, но в предпочтительном варианте выполнения предполагается, что оно должно быть многократного пользования. Полимерную пленку 28 очищают, или, как вариант, удаляют и утилизируют, при этом для последующего применения других деталей устройства используют новую пленку.
Описанные в настоящем документе конструктивные решения приведены исключительно в иллюстративных целях и не должны считаться ограничивающими объем правовой охраны изобретения. Специалистам должно быть понятно, что возможно внесение изменений, не выходящих за рамки формулы изобретения. Например, возможно использование других видов схемы управления и комплектов СИДов/волоконно-оптических комплектов. Крылышки 8, показанные на фиг. 1, могут быть расположены на устройстве ближе к центру. Полимерные пленочные слои 28, показанные на фиг. 4 и 5, могут быть использованы в сочетании деталями, показанными на фиг. 1, 2 и 3, или в других вариантах, как изложено выше.