Клинические аспекты реактивации вируса простого герпеса при онкогематологических заболеваниях

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник Рос. онколог. центра им. Н. Н. Блохина РАМН. -2007. - Т. 18. - № 2. - Прил. 1.

2. Мерабишвили, В. М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2007 году (заболеваемость, смертность, выживаемость) / В. М. Мерабишвили // Ежегодник Популя-ционного ракового регистра. - СПб., 2008.

3. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Ста-ринский. - М., 2003

4. Colorectal Cancer Screening. Summary, Evidence Report: Number 1. AHCPR Publication No. 97-0302. Agency for Health Care Policy and Research, Rockville, MD // URL: http://www. ahrq. gov/ clinic/colorsum.htm.

РЕЗЮМЕ

Д. Е. Попов, А. В. Седнев

Профилактика послеоперационных осложнений у больных раком прямой кишки

Целью работы явились анализ архивного материала, накопленного за 20 лет в специализированном колопроктологическом центре, и определение положений, направленных на профилактику осложнений хирургического лечения больных раком прямой кишки.

Ключевые слова: рак прямой кишки, хирургическое лечение, послеоперационные осложнения.

SUMMARY

D. E. Popov, A. V. Sednev

Preventive maintenance of postoperative complications in patients with rectal cancer

The aim of the work was to review the archive material collected for 20 years in a specialized center on coloproctology for 20 years and to formulate some principles of prevention of complications in surgical treatment of patients with rectal cancer.

Key words: rectal cancer, surgical treatment, postoperative complications.

© Коллектив авторов, 2012 г. УДК 616-003.215-006.6-06:616.523

О. С. Панкратова, А. Б. Чухловин, С. Н. Ширяев, Л. С. Зубаровская, Б. В. Афанасьев

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕАКТИВАЦИИ ВИРУСА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА ПРИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

НИИ детской гематологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачевой, Санкт-Петербург; кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

ВВЕДЕНИЕ

Вирусы группы герпеса относятся к числу наиболее изученных вирусов, инфицирующих человека и животных. Общеизвестно, что герпес-вирусные инфекции могут протекать в латентной форме и склонны к реактивации на фоне ослабления иммунитета. Поэтому большое значение имеет диагностика и профилактика герпесви-русных инфекций при онкогематологических заболеваниях, на фоне цитостатического лечения и после него, особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В настоящее время наибольшее внимание онкогематологов привлечено к своевременной диагностике и профилактике цитомегаловирусной инфекции [1, 2]. В то же время показано, что реактивация вирусов простого герпеса (ВПГ) и Эпштейна-Барр также ас-

социирована с различными посттрансплантационными осложнениями [1].

В связи с этим целью настоящей работы является анализ клинических и лабораторных подходов к диагностике ВПГ-инфекции при интенсивной цитостатической терапии и трансплантации гемопоэтических клеток.

МЕХАНИЗМЫ ИНФИЦИРОВАНИЯ КЛЕТОК И ВЫЯВЛЕНИЕ ВИРУСА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

Из большого семейства ДНК-содержащих герпес-вирусов (ГВ) восемь видов являются патогенными для человека, в том числе вирус простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes Simplex Virus, types 1, 2) принадлежащий к семейству альфа-герпес-вирусов, наряду с вирусом ветряной оспы. Оболочка вириона содержит вирусные белки и гликопротеины, которые определяют их антигенные свойства. Клетками-мишенями для альфа-герпес-вирусов являются нейроны, а также эпителий кожи и слизистых оболочек, где они могут персис-тировать в течение многих лет. Процесс проникновения вируса простого герпеса в клетку-мишень может происходить двумя путями:

1) слияние оболочки вирусных частиц с плазматической мембраной клетки;

2) эндоцитоза, т. е. в ходе слияния оболочки вирионов с везикулами эндоплазматического ретикулума [36].

Репликация вируса в клетке происходит с последовательным образованием 3 типов белков, которые регулируют разные этапы воспроизведения вируса [37].

В большинстве случаев после первичной инфекции герпес-вирусы не элиминируются из организма человека, а переходят в латентное состояние, в котором могут находиться под контролем иммунной системой организ-

ма. Репликация вируса может наступать под влиянием различных эндогенных и внешних факторов.

«Золотым стандартом» лабораторной диагностики герпес-вирусной инфекции является определение цито-патогенного эффекта и микроскопия вирусных частиц в культурах чувствительных клеток [36]. При детекции герпес-вирусов в лейкоцитах крови и цитологических препаратах показана эффективность выявления вирусспецифи-ческих антигенов, в частности, для диагностики цитоме-галовирусной инфекции. За последнее десятилетие в клиническую практику внедрены весьма чувствительные и специфичные методы ДНК-диагностики. Так, в специальном исследовании [35] частоту выявления вируса простого герпеса у пациентов оценивали как в культуре, так и посредством ПЦР ДНК. При этом ДНК-диагностика оказалась до 4 раз эффективнее при оценке выделения вирусов со слизистых, чем культуральный метод.

ЧАСТОТА И ФАКТОРЫ РИСКА РЕАКТИВАЦИИ ВПГ В НОРМАЛЬНОЙ ПОПУЛЯЦИИ И ПРИ ИНТЕНСИВНОЙ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

История эпидемиологических исследований инфекций, вызываемых вирусами простого герпеса типов 1 и 2, насчитывает уже несколько десятилетий. По данным многочисленных исследований, около 90 % взрослого населения разных стран являются носителями одного или более герпес-вирусов [38]. Активация ГВ может происходить на фоне иммуносупрессии, возникающей под влиянием различных стресс-факторов: цитостатической терапии, различных инфекций, аутоиммунных заболеваний [21]. Частота ВПГ-инфекции имеет определенную возрастную зависимость. Так, первичная ВПГ-инфекция центральной нервной системы чаще встречается в раннем детском возрасте, однако пожилой возраст также является существенным фактором риска развития ВПГ-энцефалита, по данным исследования, проведенного в Швеции [13]. Особым фактором риска является вирус иммунодефицита человека [31]. ВПГ, наряду с другими латентными инфекциями, часто активируется на фоне развития клинического синдрома СПИД.

Среди взрослых пациентов с острым лейкозом до 80 % являются серопозитивными по ВПГ [34], среди детей с гематоонкологическими заболеваниями серопозитив-ность достигает 69 %, увеличиваясь с возрастом от 54 до 77 % у детей младше 5 лет и старше 10 лет соответственно [19]. Частота реактивации ВПГ на фоне цитостати-ческой терапии также увеличивалась с возрастом от 3 % в группе младше 5 лет до 30 % среди детей старше 10 лет. ВПГ-инфекция у гематоонкологических больных в большинстве случаев развивается вследствие реактивации вируса, а не первичной инфекции [21, 28]. По данным C. I. Bustamante [5] и R. Sarai et al. [29], частота ВПГ-инфекции среди серопозитивных пациентов с острым лейкозом на фоне цитостатической терапии без профилактической терапии ацикловиром составляла соответственно 61 и 67 %.

Вирус простого герпеса, как и другие герпес-вирусы, часто являются причиной инфекционных осложнений и смертности в пострансплантационном периоде [20]. В частности, среди серопозитивных по герпес-вирусам пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток (ГСК) риск реактивации вируса простого герпеса при отсутствии профилактической терапии составляет 80 %, цитомегаловирусной инфекции -20-30 %, вируса ветряной оспы - 20-50 % [27].

При алло-ТГСК особый риск ВПГ-инфекции связан с длительной и глубокой цитопенией, распространенной хронической реакцией «трансплантат против хозяина» [25,27]. Наличие антител к ВПГ у реципиента повышает риск реактивации этого вируса после ТГСК и в то же время является предпосылкой для развития клеточного иммунного ответа на ВПГ в течение первых месяцев после ТГСК [8].

При изучении вирусных инфекций, в том числе реактивации ВПГ в посттрансплантационном периоде, некоторые авторы разграничивают понятия реактивации вирусной инфекции и вирусной болезни с инвазивным повреждением слизистых и кожи [6, 38].

КОЖНЫЕ И ОРГАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ВПГ-ИНФЕК-ЦИЕЙ ПОСЛЕ ТГСК

ВПГ-ассоциированный мукозит может развиваться после интенсивной химиотерапии у онкологических больных, при этом вирус простого герпеса чаще всего определяют в слюне или клетках эпителия ротовой полости культуральным методом, методом ПЦР или при помощи иммуноферментного анализа [34]. В проспективном исследовании Я. ЯашрЬа1 й а1. [24] среди детей, получающих химиотерапию в связи с различными онкологическими заболеваниями, экскреция ВПГ-1 в слюне была ассоциирована с более продолжительным мукозитом и менее эффективным ответом на антибактериальную терапию первой линии. У пациентов в лим-фопролиферативными заболеваниями после аутологич-ной ТГСК реактивация ВПГ-инфекции, была статистически достоверно связана со степенью тяжести стоматита, высокими концентрациями провоспалитель-ных цитокинов в слюне [26].

Кроме того, после аллогенной реактивация ВПГ-ин-фекции после ТГСК может проявляться язвенно-некротическими поражениями слизистой ротовой полости, носоглотки, пищевода [33]. Наряду с классическим проявлением ВПГ-инфекции в виде везикулярной сыпи или герпес-ассоциированного мукозита, в литературе также встречается понятие герпетиформной сыпи как проявления ВПГ-инфекции, в патогенезе которой имеет место аутоиммунный механизм [4, 23].

В связи с высокой эффективностью профилактической терапии ацикловиром реактивация вируса простого герпеса в посттрансплантационном периоде не связана с повышенной летальностью [22]. Факторами риска для реактивации ВПГ-инфекции являются серопозитивность

реципиента, а также возраст старше 35 лет, женский пол, неродственный трансплантат и реакция «трансплантат против хозяина» второй степени и выше. У больных после аллогенной трансплантации ГСК на фоне реакции «трансплантат против хозяина» и длительной иммуносуп-рессивной терапии может происходить генерализация реактивированной ВПГ-инфекции с развитием эзофаги-та, пневмонии, гепатита. ВПГ-1 ассоциированная пневмония после алло-ТГСК развивается в 1,5-2 % случаев [17], и диагноз подтверждается методом ПЦР в бронхоп-ромывных водах [11]. Изменения, выявляемые с помощью радиологических методов исследования, не являются специфичными. Поражение легких возникает в результате распространения вирусного трахеобронхиолита на легочную паренхиму или в ходе гематогенной диссеми-нации вируса с развитием билатеральной интерстициаль-ной пневмонии [17]. Для лечения ВПГ-ассоциированной пневмонии назначается ацикловир в дозе 10 мг/кг 3 раза в сутки.

Другим достаточно редким, но фатальным осложнением у иммунокомпромиссных пациентов может быть гепатит, вызванный вирусом простого герпеса. Так, в период с 1975 по 1988 гг. среди пациентов, получивших ТГСК в Fred Hutchinson Cancer Research Center, было зарегистрировано 8 случаев гепатита, ассоциированного с реактивацией ВПГ [16]. У больных отмечался спектр симптомов от лихорадки с неопределенной болью в эпи-гастральной области до повышения трансаминаз и развития печеночной недостаточности [7]. В ряде случаев для постановки диагноза показана биопсия печени.

Поражения нервной системы являются нечастым, но серьезным проявлением ВПГ-инфекции. Определение вирусной ДНК в спинно-мозговой жидкости методом ПЦР представляет собой «золотой стандарт» в диагностике ВПГ-энцефалита. В свою очередь, изменения, выявляемые при ядерно-магнитном резонансе головного мозга и на ЭЭГ, могут быть неспецифичными [14]. В начальном периоде инфекции и на фоне антивирусного лечения результаты ПЦР могут быть отрицательными [10]. Наиболее обширное исследование подобного рода было проведено в Германии [30]. Авторы обследовали 2628 больных после аллогенной ТГСК и в 32 (1,2 %) случаях выявили симптомы вирусного энцефалита, который был ассоциирован с наличием герпесвируса человека 6-го типа (28 %), ЭБВ (19 %), ВПГ (13 %), вирусом JC (9 %), вирусом опоясывающего лишая (6 %), ЦМВ (6 %). Отме-чана достоверная взаимосвязь между применением антител OKT-3 или алемтузумаба против Т-клеток и развитием ВПГ-энцефалитов, которые, по данным авторов, обычно имели благоприятный исход.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Впервые эффективность ацикловира после ТГСК была показана в начале 80-х гг. в небольшом плацебоконтроли-руемом исследовании среди 20 серопозитивных по ВПГ реципиентов аллогенных ГСК [28]. Впоследствии эти ре-

зультаты подтвердились целым рядом исследований, в ходе которых было показано сокращение периода нейт-ропении и фебрильной нейтропении у больных, получавших ацикловир при аллогенных ГСК [17].

В настоящее время у пациентов после аутологичной трансплантации ГСК и серопозитивных по ВПГ реципиентов аллогенных ГСК с целью профилактики реактивации ВПГ-инфекции рекомендуется введение ацикловира 5 мг/м2 или 250 мг/м2 в внутривенно 2 раза в сутки [15, 34]. Ацикловир является конкурентным ингибитором ДНК-полимеразы вируса простого герпеса. Переход ацикло-вира в активную (фосфорилированную) форму происходит при посредстве вирусной тимидинкиназы с образованием ацикловир-монофосфата, который затем дополнительно конвертируется в ацикловир-трифосфат-ферментами клетки хозяина [9]. Активированный ацикловир конкурирует с деоксигуанозин-трифосфатом в качестве субстрата для вирусной ДНК-полимеразы, что приводит к прекращению продукции вируса [15]. Впоследствии в клинику был внедрен его аналог валацикловир (Ь-валил-эфир ацикловира), который в печени полностью гидролизуется в ацикловир. Его биодоступность при пе-роральном приеме составляет более 50 %, по сравнению с 15-30 % для ацикловира [32]. При этом уровень препарата в плазме соответствует концентрации ацикловира при меньшей частоте приема (два раза в день). Ряд исследований у пациентов с гематоонкологическими заболеваниями показал, что при профилактической терапии валацикловир не уступает по эффективности ацикловиру: реактивация ВПГ-инфекции на фоне терапии ацикловиром (125-250 мг/м2 2 р./сут. в/в) или валацикловиром (2501000 мг 2 р./сут. перорально) была менее 5 % [8, 18].

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток реактивация вируса простого герпеса происходит чаще, чем после аутологичной трансплантации. Частота реактивации ВПГ-инфекции при ТГСК составляет до 15 %. В связи с большим числом разрозненных исследований подобной направленности представляет интерес попытка соответствующего мета-анализа, проведенного израильскими специалистами [38]. Эффективность профилактической противовирусной терапии оценивалась отдельно при ТГСК и интенсивной химиотерапии. В целом применение ацикловира по сравнению с плацебо в посттрансплантационном периоде до приживления значительно снижало вероятность ЦМВ-болез-ни (суммарно проанализировано 300 больных) и ВПГ-болезни (всего 226 случаев), без влияния на общую выживаемость пациентов. Анализировались также варианты профилактической терапии после приживления гемопоэтических клеток (в среднем профилактика проводилась до 100 дня после трансплантации). Показано значительное снижение общей смертности при проведении противовирусной терапии по сравнению с плацебо или превентивной терапией. Применение ацикловира в качестве профилактической терапии значительно снижало ВПГ-болезнь и лишь незначительно влияло на частоту ЦМВ-болезни.

Нами было проведено собственное ретроспективное исследование реактивации вируса простого герпеса после аллогенных ТГСК, проведенных в 2000-2008 гг. в клинике трансплантации и интенсивной химиотерапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. В исследование были включены 143 больных с гематоонкологическими заболеваниями: реактивацией ВПГ-инфекции считалось наличие, минимум, двух ПЦР-позитивных проб периферической крови и/или слюны в течение 100 дней наблюдения. Частота реактивации ВПГ зависела от схемы противовирусной терапии, будучи самой высокой (42,1 %) в группе пациентов, которым ацикловир назначался при появлении клинических признаков ВПГ-инфекции. Частота реактивации вируса простого герпеса была самой низкой среди больных, которые получали профилактическую терапию ацикловиром с Д-1, - 7,4 % (68 пациентов), достоверность р<0,001 (критерий %2-квадрат). В группе больных, получавших ацикловир в качестве профилактической терапии 200 мг 3 раза в сутки, после восстановления кроветворения до 180 дня после трансплантации (74 пациента), реактивация ВПГ также была достаточно высокой и составила 33,8 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на длительный период изучения герпес-вирусной инфекции при цитостатическом лечении (с начала 80-х гг.), ранние работы о реактивации ВПГ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток были основаны, главным образом, на показателях серопози-тивности у реципиентов, до внедрения методов ДНК-диагностики. Уже с начала 80-х гг. началось применение активной антивирусной терапии. Поэтому в доступной литературе отсутствуют масштабные исследования посттрансплантационной динамики реактивации ВПГ, не изучались ее возрастные аспекты, факторы риска развития кожных поражений и органной патологии. Таким образом, оценка динамики реактивации ВПГ и эффективности различных режимов противовирусной терапии может дать новые сведения о риске кожных и органных осложнений после ТГСК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Панкратова, О. С. Частота выявления вирусов группы герпеса и риск типичных осложнений при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / О. С. Панкратова [и др. ] // Ученые записки СПбГМУ. - 2010. - Т. 17. - № 1. - С. 56-59.

2. Савченко, В. Г. Цитомегаловирусная инфекция у больных гемобластозами / В. Г. Савченко [и др. ] // Тераперт. архив. - 2003. -Т. 75. - № 7. - С. 52-58.

3. Чеботкевич, В. Н. Вирусные инфекции у онкогематологи-ческих больных / В. Н. Чеботкевич, К. М. Абдулкадыров. - СПб., 2006. - 134 с.

4. Aurelian, L. Herpes simplex virus (HSV)- associated erythema multiforme (HAEM): a viral disease with an autoimmune component / L. Aurelian, F. Ono, J. W. Burnett // Dermatol. Online J. - 2003. -Vol. 9. - № 1. - Р. 1-16.

5. Bustamante, C. I. Herpes simplex virus infection in the immunocompromised cancer patients / C. I. Bustamante, J. C. Wade // J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol. 9. - Р. 1903-1915.

6. Chakrabarti, S. Resistance to antiviral drugs in herpes simplex virus infections among allogeneic stem cell transplant recipients: risk factors and prognostic significance / S. Chakrabarti [et al] // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 181. - P. 2055-2058.

7. Duckro, A. N. Herpes simplex virus hepatitis: expanding the spectrum disease / A. N. Duckro [et al] // Transpl. Infect. Dis. . - 2008. -Vol. 8. - № 3. - P. 171-176.

8. Eisen, D. Clinical utility of oral valacyclovir with oral acyclovir for the prevention of herpes simplex virus mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy /

D. Eisen [et al] // Bone Marrrow Transpl. - 2003. - Vol. 31. -P. 51-55.

9. Elion, G. B. Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine / G. B. Elion [et al] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1977. - Vol. 74. - P. 5716-5720.

10. Fonseca-Aten, M. Herpes simplex virus encephalitis during suppressive therapy with acyclovir in a premature infant / M. Fonseca-Aten [et al] // Pediatrics. - 2005. - Vol. 115. - № 3. - P. 804-809.

11. Geradts, J. Use of the polymerase chain reaction in the diagnosis of unsuspected herpes simplex viral pneumonia: report of a case / J. Geradts [et al] // Hum. Pathol. - 1990. - Vol. 21. - P. 118-121.

12. Hann, I. M. Acyclovir prophylaxis against herpes virus infections in severely immunocompromised patients: randomised double blind trial / I. M. Hann [et al] // Br. Med. J. - 1983. - Vol. 287. -P. 384-388.

13. Hjalmarsson, A. Herpes simplex virus encephalitis in Sweden, 1990-2001: incidence, morbidity, and mortality / A. Hjalmarsson, P. Blomqvist, B. Skoldenberg // Clin Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45. -№ 7. - P. 875-880.

14. James, S. H. Antiviral therapy for herpesvirus central nervous System infections: neonatal herpes simplex virus infection, herpes simplex encephalitis, and congenital cytomegalovirus infection / S. H. James [et al] // Antiviral Res. - 2009. - Vol. 83. - № 3. - P. 207-213.

15. Jancel, T. Antiviral therapy in patients with hematologic malignancies, transplantation, and aplastic anemia / T. Jancel, S. R. Penzak // Semin. Hematol. - 2009. - Vol. 46. - № 3. - P. 230-247.

16. Johnson, J. R. Hepatitis due to herpes simplexvirus in marrow-transplant recipients / J. R. Johnson [et al] // Clin. Infect. Dis. - 1992. -Vol. 14. - № 1. - P. 38-45.

17. Kitabayashi, A. Late-onset herpes simplex virus associated interstitial pneumonia after allogeneic bone marrow transplantation / A. Kitabayashi [et al] // Bone Marrow Transpl. - 2000. - Vol. 25. -P. 225-226.

18. Liesveld, J. L. Oral valacyclovir versus intravenous acyclovir in preventing herpes simplex virus infections in autologous stem cell transplant recipients / J. L. Liesveld [et al] // Biol. Blood Marrow Transpl. - 2002. - Vol. 8. - P. 662-665.

19. Loutfy, S. A. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus in children with acute lymphoblastic leukemia in Egypt / S. A. Loutfy [et al] // Saudi Med. J. -2006. - Vol. 27. - № 8. - P. 1139-1145.

20. Maltezou, H. C. Viral infections in children undergoing hematopoietic stem cell transplant / H. C. Maltezou [et al] // Pediat. Infect. Dis. J. - 2000. - Vol. 19. - № 4. - P. 307-312.

21. Meyers, J. D. Infection with herpes simplex virus and cellmediated immunity after marrow transplant / J. D. Meyers, N. Flournoy,

E. D. Thomas // J. Infect. Dis. - 1980. - Vol. 142. - № 3. -P. 338-346.

22. Morfn, F. HSV excretion after bone marrow transplantation: a 4-year survey / F. Morfin [et al] // J. Clin. Virol. - 2004. - Vol. 30. -P. 341-345.

23. Ono, F. CD34+ cells in the peripheral blood transport herpes simplex virus (HSV) DNA fragments to the skin of patients with erythema multiforme (HAEM) / F. Ono [et al] // J. Invest. Dermatol. -2005. - Vol. 124. - № 6. - P. 1215-1224.

24. Ramphal, R. Herpes simplex virus in febrile neutropenic children undergoing chemotherapy for cancer: prospective cohort study /

R. Ramphal [et al] // Pediat. Infect. Dis. J. - 2007. - Vol. 26. - № 8. -P. 700-704.

25. Robin, M. Risk factors for late infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from a matched related donor M. Robin [et al] // Biol. Blood Marrow. Transplant. - 2007. - Vol. 13. -№ 11. - P. 1304-1312.

26. Ruping, M. J. , Association of HSV reactivation and proinflammatory cytokine levels with the severity of stomatitis after BEAM chemotherapy and autologous SCT / M. J. Ruping // Support Care Cancer. - 2011. - Vol. 19. - № 8. - P. 1211-1216.

27. Sandherr, M. Antiviral prophylaxis in patients with haema-tological malignancies and solid tumours: Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Oncology (DGHO) / M. Sandherr [et al] // Ann. Oncol. -2006. - Vol. 17. - P. 1051-1059.

28. Saral, R. Acyclovir prophylaxis of herpes-simplex-virus infections / R. Saral [et al] // N. Engl. J. Med. - 1981. - Vol. 305. -P. 63-67.

29. Sarai, R. Acyclovir prophylaxis against herpes simplex virus infection in patients with leukemia. A randomised, double-blind, placebo-controlled study / R. Saral [et al] // Ann. Intern. Med. - 1983. -Vol. 99. - P. 773-776.

30. Schmidt-Hieber, M. Viral encephalitis after allogeneic stem cell transplantation: a rare complication with distinct characteristics of different causative agents / M. Schmidt-Hieber [et al] // Hae-matologica. - 2011. - Vol. 96. - № 1. - P. 142-149.

31. Siegal, F. Severe acquired immunodeficiency in male homosexuals, manifested by chronic perianal ulcerative herpes simplex lesions / F. Siegal [et al] // N. Engl. J. Med. - 1981. - Vol. 305. - P. 14391444.

32. Soul-Lawton, J. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, following oral administration to humans / J. Soul-Lawton [et al] // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 2759-2764.

33. Spencer, G. D. A prospective study of unexplained nausea and vomiting after marrow transplantation / G. D. Spencer [et al] // Transplantation. - 1986. - Vol. 42. - № 6. - P. 602-607.

34. Styczynski, J. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients with hematological malignancies and after SCT: Guidelines from the 2nd European Conference on Infections in Leukemia / J. Styczynski [et al] // Bone Marrow Transplant. - 2009. - Vol. 43. -P. 757-770.

35. Wald, A. Polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus (HSV) DNA on mucosal surfaces: comparison with isolation in cell culture / A. Wald [et al] // J. Infect. Dis. - 2003. -Vol. 188. - № 9. - P. 1345-1351.

36. Wald, A. Persistence in the population: epidemiology, transmission / A. Wald, L. Corey // Human herpesviruses: Biology, Therapy, Immunoprophylaxis. Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mokarski E. (eds). -Cambridge: Cambridge University Press, 2007.

37. Ward, P. L. Herpes simples genes: the blueprint of successful human pathogen / P. L. Ward, B. Roizman // Trends Genet. - 1994. -Vol. 10. - P. 267-274.

38. Yahav, D. Antiviral prophylaxis in haematological patients: systematic review and meta-analysis / D. Yahav // Eur. J. Cancer. -2009. - Vol. 45. - № 18. - Р. 3131-3148.

РЕЗЮМЕ

О. С. Панкратова, А. Б. Чухловин, С. Н. Ширяев, Л. С. Зубаровская, Б. В. Афанасьев

Клинические аспекты реактивации вируса простого герпеса при онкогематологических заболеваниях

Рассматриваются биологические и клинические аспекты инфицирования вирусом простого герпеса (ВПГ) и его реактивации у больных с онкогематологическими заболеваниями после интенсивной цитостатической терапии. Особое внимание уделяется клеткам-мишеням ВПГ-инфекции, главным образом - клеткам эпителия и нейронам. Возможная роль серопозитивности реципиентов и доноров по ВПГ обсуждается в плане повышенного риска реактивации ВПГ у больных при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Рассматриваются наиболее частые клинические проявления ВПГ-инфекции в аспекте их частоты и тяжести, с учетом возможной активации аутоагрессивных популяций иммунных клеток. Обсуждается также современное состояние и эффективность профилактического антивирусного лечения больных при ТГСК. В будущем возможно развитие новых подходов к лечению раковых заболеваний, в частности, с применением генно-модифицированных вариантов ВПГ.

Ключевые слова: вирус простого герпеса, онкогематологи-ческие заболевания, клетки-мишени, реактивация, частота, клинические симптомы, профилактическое лечение.

SUMMARY

O. S. Pankratova, L S. Zubarovskaya, S. N. Shyriaeo, A. B. Chukhlovin, B. V. Afanasyev

Clinical aspects of herpes simplex virus reactivation in oncohematological diseases

The review article concerns biological and clinical issues of Herpes Simplex virus (HSV) infection and its reactivation in patients with oncohematological disorders following intensive cytostatic therapy. Special attention is drawn to the HSV target cell populations, mainly, epithelial cells and neurons. Poossible role of recipient/donor seropo-sitivity for HSV is discussed in terms of HSV reactivation risk in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The most common HSV-associated manifestations are considered, with respect to their incidence and severity, taking into account potential activation of autoaggressive immune cell populations. Current state and efficiency of antiviral preventive treatment in HSCT patients are also discussed. New approaches to anticancer therapy are anticipated, such as gene-modified HSV strains.

Key words: herpes simplex virus, oncohematological disorders, target cells, reactivation, incidence, clinical features, preventive treatment.