Профиль резистентности возбудителей как основа выбора эффективного антибиотика при стафилококковых инфекциях протезированных суставов

УДК 616.72-092.28-036.8

Профиль резистентности возбудителей как основа выбора эффективного антибиотика при стафилококковых инфекциях протезированных суставов

С.А. Божкова, Р.М. Тихилов, М.В. Краснова, А.Н. Рукина, В.В. Тишина, Е.М. Полякова, С.С. Торопов

ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Цель. Выявление наиболее эффективных антибиотиков для терапии стафилококковых имплант-ассоциированных инфекций после эндопротезирования крупных суставов на основе изучения антибиотикорезистентности клинических штаммов Staphylococcus aureus и S. epidermidis.

Материал и методы. Исследован профиль антибиотикорезистентности у 535 клинических изолятов S. aureus и 211 S. epidermidis, выделенных с удаленных металлоконструкций и из образцов биологического материала от пациентов с инфекцией протезированного сустава (ИПС). Чувствительность к 14 антибиотикам тестировали в соответствии с критериями EUCAST, версия 1.3. Статистический анализ данных проводили по Z-критерию стандартного нормального распределения для оценки разности между долями.

Результаты. 23,9% штаммов S. aureus и 56,6% штаммов S. epidermidis были метицил-линорезистентными (MR). Штаммов, устойчивых к ванкомицину, тейкопланину и линезо-лиду, не выявлено. К фузидовой кислоте был устойчив один штамм. К фосфомицину были чувствительны около 90% всех штаммов, к ко-тримоксазолу - около 80% штаммов MRSA. Рифампицин был активен в отношении 74-75% MR-штаммов стафилококков обоих видов.

Метициллиночувствительные (MS) штаммы S. epidermidis по сравнению с MS S. aureus были более устойчивы ко всем антибиотикам. Установлены различия в профиле резистентности MR штаммов обоих видов: устойчивые к клиндамицину и моксифлоксацину преобладали среди MRSA; устойчивые к эритромицину, тетрациклину и ко-тримоксазолу - среди MRSE.

Выводы. Основные возбудители ИПС, S. aureus и S. epidermidis, в значительной доле случаев резистентны к метициллину и к антибиотикам других групп, что в совокупности с патогенетическими особенностями параэн-допротезной инфекции представляют собой очень серьезную клиническую проблему. Комбинированная антимикробная терапия -основной путь достижения антистафилококкового бактерицидного эффекта и воздействия на микробные биопленки и внутриклеточно расположенные возбудители. Наиболее перспективны комбинации ванкомицина или линезолида с одним из перечисленных препаратов - фосфо-мицином, рифампицином, ко-тримоксазолом или гентамицином.

Ключевые слова: инфекция протезированного сустава, S. aureus, S. epidermidis, анти-биотикотерапия, антибиотикорезистентность, MRSA, MRSE.

Контактный адрес:

Светлана Анатольевна Божкова

Эл. почта: clinpharm-rniito@yandex.ru

Local Antimicrobial Resistance Profile as a Basis

for the Choice of Antimicrobial Therapy of Staphylococcal

Prosthetic Joint Infections

S.A. Bozhkova, R.M. Tikhilov, M.V. Krasnova, A.N. Rukina, V.V. Tishina, Е.M. Polyakova, S.S. Toropov

Russian Research Institute for Traumatology and Orthopedics, Saint-Petersburg, Russia

Objective. To determine the most effective antibiotics for therapy of infectious complications of prosthetic joint implantation caused by S. aureus and S. epidermidis.

Materials and Methods. The antibiotic resistance profiles were determined for 535 clinical S. aureus and 211 S. epidermidis isolates. All the strains were isolated from the removed prosthesis and biological samples from patients with prosthetic joint infection (PJI). Susceptibility of clinical isolates was determined to 14 antibiotics according to EUCAST guidelines. Statistical analysis was performed using Z-criterion.

Results. 23,9% of S. aureus and 56,6% of S. epidermidis strains were methicillin-resistant (MR). It was not revealed any strain to be resistant to vancomycin, teicoplanin and linezolid. The only one strain was resistant to fusidic acid. About 90% of all strains tested were susceptible to fosfomycin and up to 80% of MRSA iso-

lates were susceptible to co-trimoxazole. Rifampicin was active against 74-75% of MR staphylococci. MRSA was found to be 14,3% and 24,7% more resistant than MRSE to clindamycin and moxifloxacin (p<0,05); but less resistant to erythromycin, tetracycline and co-trimoxazole to 12,9-35,3% (p<0,05).

Conclusion. The majority of staphylococci causing PJI were resistant to methicillin and other antibiotics. This fact together with pathogenesis of PJI is serious clinical problem. Combined antibacterial therapy may be more effective against staphylococci including intracellular and biofilm associated forms. Combination of vancomycin or linezolid with fosfomycin, rifampicin, co-trimoxazole or gentamicin seems to be more perspective.

Key words: prosthetic joint infection, S. aureus, S. epidermidis, antibiotic therapy, antibiotic resistance, MRSA, MRSE.

Введение_

Эндопротезирование крупных суставов входит в разряд самых сложных операций и занимает одно из первых мест по объему вмешательства, величине кровопотери и развитию общих и местных осложнений. Одной из основных и наиболее затратных проблем эндопротезирования крупных суставов с социально значимыми потерями являются инфекционные осложнения. Инфекция области хирургического вмешательства после эндопроте-зирования суставов может приводить к развитию хронического постимплантационного остеомиелита, инвалидизации больного, а в случае генерализации инфекции с развитием синдрома системной воспалительной реакции или сепсиса - к летальному исходу. Наилучших результатов в лечении инфекции протезированного сустава (ИПС) удается достичь, сочетая хирургическое вмешательство с длительной этиотропной терапией, эффективность которой - среди главных составляющих успеха [1]. По совокупности свойств, «идеальный» антибактериальный препарат для лечения парапротезной инфекции должен быть активным в отношении возбудителя у конкретного пациента, обладать бактерицидным типом действия, создавать высокие концентрации в костях, суставах и мягких тканях

при парентеральном и пероральном применении и иметь высокий профиль безопасности. К сожалению, в настоящее время для большинства антибиотиков нет не только доказательной базы, но и общедоступного экспериментального опыта по их применению при парапротезной инфекции [2].

Наиболее частыми возбудителями ИПС являются Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (КНС) [1]. При сохранении целостности эпителиальных покровов иммунокомпетен-тный организм успешно противостоит развитию стафилококковых инфекций. Однако иммунореак-тивность снижается в условиях травмы и хирургического стресса при тяжелых операциях, каковыми являются эндопротезирование суставов и реконструктивные операции на костях, особенно сопровождающиеся массивной кровопотерей;это способствует проявлению вирулентных свойств условно-патогенных микроорганизмов, вследствие чего развивается гнойно-септическая инфекция.

Staphylococcus aureus является одним из самых сложных возбудителей различных угрожающих жизни инфекций из-за его высокой вирулентности и способности адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды, в частности к действию антимикробных препаратов. По данным Health Protection Agency, за период с 1997 по 2005 гг.

частота выделения S. aureus составила 41,4% при развитии инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) после эндопротезирования тазобедренного сустава, 33,5% - после эндопротезирования коленного сустава, 53% - при открытых переломах костей и 59,1% - при однополюсном эндопротезировании тазобедренного сустава после перелома шейки бедренной кости; коагулазонега-тивные стафилококки выделялись в 15,1, 20,7, 7,5 и 6,3% случаев указанных патологий соответственно. Наиболее часто из КНС при многих типах инфекций, включая остеомиелит и парапротезную инфекцию, выделяется S. epidermidis [3].

Известно, что природная чувствительность стафилококков к подавляющему большинству антибактериальных препаратов достаточно высока. Несмотря на это, антибактериальная терапия ИПС может представлять серьезную проблему из-за формирования у микроорганизмов антибиотикорези-стентности и их способности к образованию микробных биопленок на поверхности имплантатов [1].

Наиболее трудными для лечения являются инфекции, вызванные метициллинорезистентны-ми S. aureus (MRSA) и S. epidermidis (MRSE). Повсеместная распространенность MRSA и частота их выявления постоянно растет: в США в 2000 г. частота выделения MRSA в отделениях интенсивной терапии составила 53%, что на 29% выше аналогичного показателя в период 1995-1999 гг. [4]. В России в травматолого-ортопедических отделениях устойчивость к метициллину выявлена у 42,1% изолятов S. aureus [5]. Зарубежные исследователи отмечают увеличение роли MRSE в развитии имплант-ассоциированных инфекций. В случае невозможности выполнения радикальной санации гнойного очага с удалением имплантата высока вероятность хронизации инфекционного процесса, вызванного MRSE [6].

В условиях роста резистентности стафилококков к антибиотикам, часто используемым в клинической практике, особую значимость приобретает поиск возможных путей воздействия на полирезистентные микроорганимы, среди них: применение новых поколений антибиотиков, таких как тигециклин, даптомицин, линезолид; использование эффективных комбинаций антибиотиков с усилением бактерицидного действия и с активностью в отношении как микробных биопленок, так и внутриклеточно расположенных бактерий.

Цель настоящего исследования: выявление наиболее эффективных антибиотиков в терапии стафилококковых имплант-ассоциированных инфекций после эндопротезирования крупных суставов

на основе изучения антибиотикорезистентности клинических штаммов S. aureus и S. epidermidis.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных по чувствительности к антибиотикам 535 клинических штаммов S. aureus и 211 S. epidermidis, выделенных с удаленных металлоконструкций и из образцов биоматериала от пациентов, проходивших лечение по поводу глубокой ИОХВ после эндопро-тезирования крупных суставов, в отделении гнойной хирургии РНИИТО им. Р.Р. Вредена с января 2010 г. по ноябрь 2012 г.

Материалом для бактериологического исследования служили тканевые биоптаты, аспираты, раневое отделяемое, компоненты удаленных конструкций (эндопротезы, винты, пластины, цементные спейсеры и др.). Для исследования биоматериалов использовали метод прямого посева на питательные среды. Бактериологическое исследование удаленных компонентов включало обязательную деструкцию биопленки с помощью ультразвуковой обработки, с целью получения взвеси сессильных микробных клеток в качестве материала, подлежащего культуральному исследованию [7]. Видовую идентификацию штаммов выполняли с использованием микробиологического анализатора «Vitek 2» (BioMerieux).

Тестирование антибиотикочувствительности проводили на анализаторе «Vitek 2», а также диско-диффузионным методом с использованием агара Мюллера-Хинтон и дисков, содержащих следующие антибиотики: бензилпенициллин (BioMerieux, Франция), ванкомицин, гентамицин, клиндами-цин, ко-тримоксазол, линезолид, моксифлоксацин, оксациллин, рифампицин, тетрациклин, фосфоми-цин, цефокситин, ципрофлоксацин и эритромицин (Oxoid, Великобритания). Кроме того, в отношении 64 штаммов MRSA и 96 MRSE, выделенных в 2012 г., были определены минимальные подавляющие концентрации (МПК) ванкомицина эпсило-метрическим методом (Oxoid, Великобритания). Интерпретация результатов проводилась в соответствии с критериями EUCAST, версия 1.3.

Статистическую обработку выполняли с помощью MS Office Excel, 2007 (Microsoft, США), для статистического анализа полученных данных был использован Z-критерий стандартного нормального распределения для оценки разности между долями [8].

Результаты_

В общем пейзаже возбудителей ИОХВ за исследуемый период доля штаммов S. aureus составила

43,4%, S. epidermidis - 16%, участие других видов коагулазонегативных стафилококков не превышало 2,3%. Метициллинорезистентность выявлена у 23,9% штаммов S. aureus (MRSA) и более чем у половины (56,6%) штаммов S. epidermidis (MRSE). Анализ трехгодичной динамики частоты выделения MR изолятов от пациентов с парапротезной инфекцией показал последовательное снижение данного показателя на 6,4% для MRSA и на 16,3% -для MRSE (рис. 1).

Анализ антибиотикограмм штаммов стафилококков, включенных в исследование, свидетельствует о том, что в течение рассматриваемого периода чувствительность этих главных этиологических агентов, включая MR, сохраняется на уровне 100% к ванкомицину, тейкопланину, линезолиду и тиге-циклину. Также все исследованные стафилококки, за исключением одного штамма MRSE, были чувствительны к фузидовой кислоте. Не вызывали особой тревоги штаммы MSSA, резистентность которых была традиционно высока лишь к пенициллину (77%), однако показатели резистентности к прочим антибиотикам составили в среднем 3,1%, колеблясь в пределах 0,3-8,8%. Штаммы MSSE, по сравнению с MSSA, характеризовались существенно более низкими показателями (p<0,05) устойчивости к бензилпенициллину (50,5%) и, напротив, к другим антибиотикам резистентность MSSE была выше и составила в среднем 14,9% (от 1,5 до 35,5%).

MRSE  MRSA

66,7

52,7

50,4

26,7

X 7

24,7

20,3

2010

2011

2012

Год

Рис. 1. Динамика частоты выделения MR штаммов S. aureus и S. epidermidis от пациентов с инфекцией протезированных суставов за период 2010-2012 гг., %

Гораздо менее обнадеживающими представляются профили чувствительности к антибиотикам у MR стафилококков (табл. 1). Устойчивость представителей обоих исследуемых видов была высокой к гентамицину и ципрофлоксацину (67-78%), к моксифлоксацину резистентность оказалась значимо выше у MRSA (p<0,05), а к тетрациклину, ко-тримоксазолу, клиндамицину и эритромицину - у MRSE (p<0,05).

Антибиотиком, наиболее активным после гли-копептидов, линезолида и тигециклина, выступает фосфомицин, к которому были чувствительны около 90% всех исследованных штаммов. К ко-тримоксазолу, наряду с фосфомицином, сохраняют

Таблица 1. Сравнительные данные по частоте выделения резистентных штаммов S. aureus и S. epidermidis - возбудителей парапротезной инфекции

Антибиотики MSSA

Бензилпенициллин 76,9* 50,5 100,0 100,0

Тетрациклин 8,8* 19,8 27,2** 41,5

Эритромицин 7,4* 35,5 48,4** 61,3

Ципрофлоксацин 3,5* 16,5 78,2 67,2

Клиндамицин 3,2 5,2 52,9** 38,6

Гентамицин 2,0* 17,6 72,6 68,4

Рифампицин 1,0 2,2 25,4 26,3

Моксифлоксацин 0,9 1,5 50,5** 25,8

Ко-тримоксазол 0,7* 22,2 10,6** 45,9

Фосфомицин 0,3* 14,3 10,2 7,9

Фузидовая кислота 0,0 0,0 0,0 2,1

Ванкомицин 0,0 0,0 0,0 0,0

Линезолид 0,0 0,0 0,0 0,0

Тигециклин 0,0 0,0 0,0 0,0

Тейкопланин 0,0 0,0 0,0 0,0

Примечание. * - p<0,05 при сравнении MSSA и MSSE; ** - p<0,05 при сравнении MRSA и MRSE.

54,7

9,4 8,3

40,6

MRSA  MRSE

33,3*

15,6 15,6

18,8

0,5

1,0

1,5

МПК, мкг/мл

2,0

0 ,21

>2,0

* р<0,05 при сравнении М^А и М^Е

Рис. 2. Распределение штаммов MRSA и MRSE, выделенных от пациентов с параэндопротезной инфекцией, в зависимости от МПК ванкомицина

высокую чувствительность около 90% изолятов MRSA. Рифампицин сохранил активность в отношении 74-75% MR штаммов стафилококков обоих видов.

В отличие от диско-диффузионного метода, результаты которого характеризуют все исследо-ваннные штаммы как одинаково чувствительные к ванкомицину, с помощью метода эпсилометрии выявлена гетерогенность по МПК ванкомицина в отношении различных MR штаммов (рис. 2). Доля чувствительных к ванкомицину с МПК <1 мкг/мл составляла 64,1 и 48,9% штаммов MRSA и MRSE соответственно (см. рис. 2);при этом значения МПК >2 мкг/мл были выявлены у 18,8% изолятов MRSA и у 35,4% MRSE (p<0,05).

Обсуждение результатов

В этиологии ИОХВ после эндопротезирова-ния крупных суставов ведущая роль принадлежит стафилококкам. В случае участия в развитии инфекционного процесса MR штамма, основу терапии таких инфекций чаще всего составляют антистафилококковые бета-лактамные антибиотики. Развитие устойчивости стафилококков к ним связано либо с продукцией /3-лактамаз, либо с наличием дополнительного пенициллинсвязывающего белка - ПСБ2а [9]. Стафилококковые в-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами (клаву-ланатом, сульбактамом), поэтому амоксициллин/ сульбактам и амоксициллин/клавуланат могут использоваться для лечения стафилококковой парапротезной инфекции, что особенно удобно при антибактериальной терапии (АБТ) на амбулаторном этапе.

Большую проблему представляют штаммы Staphylococcus spp., обладающие геном mecA, кото-

рый кодирует продукцию белков ПСБ2а, обусловливающих клиническую устойчивость ко всем в-лактамам. Интенсивное изучение метицилли-норезистентности в настоящее время во многом обусловлено высокой клинической значимостью данного феномена и повсеместным ростом частоты встречаемости MR штаммов стафилококков. Ранее нами было показано, что в период 2007-2009 гг. в отделении гнойной хирургии РНИИТО им. Р.Р. Вредена частота выделения штаммов MRSA от больных с имплант-ассоциированной инфекцией менялась несущественно, составляя 32,8, 30,3 и 30,4%, в то время как частота выделения MRSE за тот же период возросла более чем двукратно: с 33,3 до 78,3% [10]. В последующие 3 года (2009-2012) в динамике частоты выделения MR штаммов наблюдалось ее снижение (причины которого требуют дальнейшего исследования) до 20,3% - MRSA и до 50,4% - MRSE.

Нами установлено, что штаммы S. epidermidis, по сравнению с S. aureus, характеризуются более высоким (p<0,05) уровнем резистентности к метицил-лину (56,6% vs. 23,9%). Доступные терапевтические возможности для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных MR штаммами, крайне ограничены из-за полирезистентности госпитальных штаммов. Зачастую в арсенале антибиотиков против таких штаммов остаются активными лишь отдельные препараты. В нашем исследовании наибольшую активность продемонстрировали гликопептидный антибиотик ванкомицин, линезолид, тигециклин и фузидовая кислота.

Гликопептидные антибиотики во всех странах мира до настоящего времени остаются препаратами выбора при инфекциях, обусловленных штаммами MRSA и MRSE [11], несмотря на то что в последние годы многие авторы отмечают снижение эффективности ванкомицина при антибактериальной терапии инфекций, вызванных MR штаммами стафилококков, которые при изучении in vitro были охарактеризованы как чувствительные к ванкомицину [12, 13]. Причиной возможного снижения клинической эффективности ванкомицина может служить повышение его МПК в отношении отдельных штаммов стафилококков. Так, P. Moise-Broder с соавт. показали, что при лечении тяжелых MRSA-инфекций эффективность ванкомицина достигала 52,4% при значениях его МПК<0,5 мкг/мл, при возрастании МПК до 1 мкг/мл эффективность действия ванко-мицина снижалась до 29%, а при МПК 2 мкг/мл ван-комицин был эффективен только в 8% случаев [14].

По нашим данным (рис. 2), только в отношении 9,4% штаммов MRSA и 8,3% MRSE величина МПК ванкомицина не превышала 0,5 мкг/мл, а в

отношении 34,1% изолятов MRSA и 51% MRSE она составляла не менее 1,5 мкг/мл. Между тем современные европейские требования [15] регулируют показатель чувствительности к ванкомицину по его МПК неоднозначно, предусматривая различия в критериях между видами стафилококка: не более 2 мкг/мл для S. aureus и не более 4 мкг/мл - для S. epidermidis.

Учитывая особенности травматолого-ортопеди-ческих операций, а именно, установку имплантата, важное значение имеет и тот факт, что глико-пептиды проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие, что является их существенным недостатком в сравнении с бета-лактамами. В тех случаях, когда для лечения инфекций, вызванных MS стафилококками, назначались гликопептиды, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у в-лактамов [16].

Таким образом, можно предположить, что если МПК ванкомицина в отношении MRSA составляет 1 мкг/мл или выше, то монотерапия парапротезной инфекции ванкомицином может оказаться неэффективной, вследствие чего не исключено возникновение рецидивов инфекционного процесса.

Тейкопланин в настоящее время не зарегистрирован на территории РФ. Однако, по данным зарубежной медицинской научной литературы, несмотря на менее частое, по сравнению с ванкомицином, использование тейкопланина, у штаммов MRSA регистрируется снижение чувствительности к гли-копептидам в целом, что проявляется более высокими значениями МПК тейкопланина по сравнению с ванкомицином [17]. Перечисленные факты не позволяют рассматривать гликопептиды как оптимальную группу антимикробных препаратов для монотерапии стафилококковых инфекций после эндопротезирования крупных суставов.

В ходе исследования не выявлено штаммов Staphylococcus spp., устойчивых к линезолиду. Несмотря на то что единственный представитель группы оксазолидонов не имеет зарегистрированного показания к применению при инфекциях костей и суставов, к настоящему времени накоплено много данных о его эффективности при лечении остеомиелитов и парапротезной инфекции [18, 19]. Помимо высокой активности линезолида в отношении MR стафилококков, бесспорными преимуществами являются высокая пенетрация в ткани организма, в том числе и костную, и хорошая переносимость;также немаловажно, что при его применении возможно использование ступенчатой терапии. Однако следует принимать во внимание, что продолжительность антимикробной терапии ИПС составляет в среднем 3 месяца [20], в то время

как более чем 4-недельная длительность применения линезолида существенно усиливает риск развития нежелательных эффектов из-за его миело- и нейротоксичности [21].

Одним из новых антибактериальных препаратов, обладающих активностью в отношении штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и ванкомицину, является тигециклин - первый представитель группы глицилциклинов. Наше исследование показало, что все протестированные штаммы стафилококков были чувствительны к тигециклину. Помимо активности против грам-положительных микроорганизмов, он эффективен в отношении грамотрицательной микрофлоры. Однако в настоящее время зарегистрированная область применения тигециклина - лечение осложненных инфекций кожи и мягких тканей, а также осложненные абдоминальные инфекции. Клинических исследований по эффективности тигециклина при лечении остеомиелита или пара-протезной инфекции на данный момент времени не проводилось. В эксперименте по лечению остеомиелита у кроликов в результате комбинированной терапии тигециклином в сочетании с пероральным приемом рифампицина в течение 28 суток достигнута 100% эрадикация возбудителя [22]. Однако фармакокинетика тигециклина не обеспечивает необходимых его концентраций в синовиальной жидкости и костной ткани. В связи с этим можно рассматривать возможность применения данного препарата для лечения острой ИПС только при отсутствии признаков остеомиелита и при неэффективности других антистафилококковых препаратов (гликопептидов, линезолида).

Моксифлоксацин и ципрофлоксацин показали высокую активность в отношении MS штаммов S. aureus (количество резистентных не превышало 0,9 и 3,5% соответственно) и S. epidermidis (количество резистентных - 1,5 и 16,5%). Наряду с этим около 70% исследованных MR стафилококков обоих видов были устойчивы к ципрофлоксацину, 50,5% штаммов MRSA и 25,8% MRSE - к моксиф-локсацину. Из-за высокой устойчивости MR штаммов ципрофлоксацин и моксифлоксацин не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии стафилококковой парапротезной инфекции; однако при инфекциях, вызванных MS штаммами, эти фторхинолоны могут рассматриваться в качестве препаратов выбора, причем предпочтение следует отдавать моксифлоксацину.

К фузидовой кислоте были чувствительны практически все исследованные штаммы стафилококков (99,99% из 745), за исключением одного изолята MRSE. Несмотря на это, фузидин также не может

Таблица 2. Комбинации антибиотиков, эффективные в отношении MR стафилококков

Антибиотик 1 Антибиотик 2 (варианты) Преимущества по сравнению с монотерапией Ссылка

Ко-тримоксазол Ванкомицин Активность в отношении внутриклеточно расположенных стафилококков [25]

Рифампицин Ванкомицин Активность в отношении внутриклеточно расположенных и ассоциированых с биопленками стафилококков [25, 26]

Рифампицин Даптомицин, линезолид, тигециклин Активность в отношении стафилококковых биопленок [22, 27]

Рифампицин Ко-тримоксазол, фтор-хинолон, фузидовая кислота Клиническая эффективность при лечении инфекции протезированных суставов стафилококковой этиологии. Эрадикация возбудителя при сохранении эндопротеза [20]

Фузидовая кислота Бета-лактам, рифампи-цин, фторхинолон Клиническая эффективность при лечении инфекции протезированных суставов стафилококковой этиологии. Предотвращение роста резистентности возбудителей [23]

быть рекомендован для монотерапии парапротезной инфекции из-за отсутствия, до настоящего времени, доказательной базы о его эффективности. Для достижения хорошего антистафилококкового эффекта фузидовую кислоту, так же как и рифампицин (препараты, сохранившие активность), необходимо сочетать c в-лактамами или фторхинолонами [23]. Большинство зарубежных исследователей предлагают широко использовать рифампицин, в том числе в сочетании с гликопептидами или линезолидом, в составе комбинированной терапии парапротез-ных инфекций стафилококковой этиологии [24] для усиления бактерицидного эффекта, воздействия на микробные биопленки и на клетки бактерий, расположенные в макрофагах (табл. 2).

Фосфомицин, обладающий бактерицидным действием в отношении S. aureus и S. epidermidis, в нашем исследовании показал высокую активность в отношении возбудителей парапротезной инфекции. В работах по изучению пенетрации фосфоми-цина в костную ткань у больных после эндопроте-зирования тазобедренного сустава и у пациентов с хроническим остеомиелитом установлено, что препарат хорошо проникает в губчатую кость, кортикальный слой и создает высокие концентрации в подкожно-жировой клетчатке [28, 29]. Кроме того, показано действие фосфомицина на расположенные в макрофагах бактерии, в частности S. aureus, что способствует предупреждению хронизации и рецидивов инфекции [30]. Препарат характеризуется также широким диапазоном терапевтических дозировок, что позволяет использовать его для лечения различных форм инфекций костей и суставов, в том числе вызванных MR штаммами стафилококков.

Ко-тримоксазол, несмотря на широкое использование в амбулаторной практике, по-прежнему активен в отношении 90% штаммов MRSA и 45% MRSE, поэтому также может быть рекомендован в качестве одного из компонентов комбинированной антибактериальной терапии ИПС (см. табл. 2).

Несмотря на то что более 90% исследованных изолятов MSSA и около 80% MSSE были чувствительны к тетрациклину, клиндамицину, эритромицину и гентамицину, применение данных препаратов для лечения стафилококковых инфекций существенно ограничено крайне высокой частотой ассоциированной резистентности к ним MRSA и MRSE (см. табл. 1). Так, к гентамицину были чувствительны менее трети MR штаммов обоих видов, вошедших в исследование, к эритромицину - 52,6 и 38,7%, к клиндамицину - 47,1 и 38,6% (p<0,05) штаммов MRSA и MRSE соответственно. Таким образом, назначать указанные антибиотики необходимо только в составе комбинированной терапии, при их подтвержденной активности в отношении конкретного штамма - возбудителя парапротезной инфекции.

По нашему мнению, в лечении ИПС складываются хорошие перспективы у даптомицина - циклического липопептида природного происхождения, активного только в отношении грампо-ложительных бактерий [31]. Зарегистрированные показания к применению препарата - это осложненные инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, вызванная S. aureus, в том числе при инфекционном эндокардите. На сегодняшний день накоплен достаточно большой положительный опыт его применения в лечении инфекций костей и суставов. Даптомицин в дозе 6 мг/кг был эффек-

тивен в терапии инфекции диабетической стопы и остеомиелита, вызванных MRSA [22]. В ряде экспериментальных работ установлено воздействие дап-томицина на микробные биопленки, образованные штаммами MRSA при катетер-ассоциированных инфекциях [27], что представляет интерес для специалистов, занимающихся лечением имплант-ассо-циированных инфекций.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что основные возбудители ИПС - штаммы S. aureus и S. epidermidis в значительной доле случаев резистентны к метициллину и, как следствие, обладают не только высокой перекрестной устойчивостью ко всем в-лактамам, но и ассоциированной устойчивостью к антибиотикам других групп. Полирезистентность представляет собой очень серьезную клиническую проблему, так как существенно затрудняет выбор препаратов для эффективной, безопасной и длительной антибактериальной терапии. Из всех антибиотиков, имеющихся в арсенале клиницистов, наибольшую антистафилококковую активность показали ванкомицин и линезолид, которые, несмотря на ряд имеющихся у них недостатков, служат в данной клинической ситуации препаратами выбора. Кроме того, даптомицин мог бы стать препаратом выбора для терапии парапро-тезной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами стафилококков, однако отсутствие хорошей доказательной базы диктует необходимость дальнейшего исследования его эффективности при инфекциях костей и суставов. Установленная неоднородность в уровнях МПК ванкомицина предполагает дальнейшее исследование его эффективности при монотерапии стафилококковых инфекций протезированного сустава.

По-видимому, в терапии инфекций, вызванных MR штаммами стафилококков после эндопроте-

зирования крупных суставов, предпочтительной может стать комбинированная антибактериальная терапия, которая не только способствует достижению бактерицидного эффекта в отношении стафилококков, но и действенна в отношении внутрикле-точно расположенных возбудителей и микробных биопленок. Наиболее перспективны, на наш взгляд, комбинации ванкомицина или линезолида с одним из перечисленных препаратов - фосфомицином, рифампицином, ко-тримоксазолом или гентамици-ном. Комбинированная терапия особенно важна в случае, когда невозможно удалить компоненты ЭП или другие имплантаты (винты, пластины, цементные спейсеры) из очага инфекции, а также при тяжелом или рецидивирующем характере инфекции.

Фторхинолоны, особенно моксифлоксацин, благодаря их хорошей переносимости, даже при длительных курсах антибиотикотерапии, могут быть препаратами выбора для этиотропного лечения ИПС, вызванной MS стафилококками, у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики, а также при доказанной активности в отношении MR штаммов.

На амбулаторном этапе при выборе препаратов для терапии инфекции, вызванной MR стафилококками, можно рекомендовать фторхинолоны или ко-тримоксазол в комбинации с рифампицином, фузидовой кислотой или доксициклином.

При назначении антибактериальной терапии, наряду с оценкой активности антибиотика в отношении конкретного возбудителя, необходимо принимать во внимание свойственные препарату особенности фармакокинетики, профиль безопасности, скорость формирования резистентности, а также учитывать экономический аспект: стоимость курса АБТ для пациента и финансовые затраты для медицинского учреждения.

Литература

1. Zimmerli W., Trampuz A., Ochsner P. Prosthetic-joint infections. N Engl J Med 2004; 351:1645-54.

2. Geipel U. Pathogenic organisms in hip joint infections. Int J Med Sci 2009; 6:234-40.

3. Surgical Site Infection - National aggregated data on Surgical Site Infections for hospitals that have participated in Surgical Site Infection Surveillance Scheme (SSISS) between October 1997 and December 2005. U.K. Health Protection Agency, 2008. Available from: URL: http:// www.hpa.org.uk/HPA/Topics/InfectiousDiseases/ InfectionsAZ/1202115536296/.

4. National Nosocomial Infections Surveillance

System Report, Data Summary from January 1992-June 2001, Issued August 2001. Am J Infect Control 2001; 29:404-21.

5. Дехнич А.В., Эдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и соавт. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клин микробиол антимикр химиотер 2002; 4:325-36.

6. Gomes F., Leite B., Teixeira P., Oliveira R. Strategies to control Staphylococcus epidermidis biofilms. Science against microbial pathogens: communicating current research and technological advances 2011; 2:843-52.

7. Trampuz A., Piper K.E., Jacobson M.J., et al. Sonication

of removed hip and knee prostheses for diagnosis of infection. N Engl J Med 2007; 357:654-63.

8. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-Медицина; 2000.

9. Белобородов В.Б. Актуальные вопросы антимикробной терапии хирургических инфекций. Инфекции в хирургии 2003; 1 (1):28-30.

10. Божкова С.А. Тихилов Р.М., Разоренов В.Л. и соавт. Микробиологические аспекты антибактериальной терапии парапротезной инфекции, вызванной грамположительными возбудителями. Инфекции в хирургии 2011; 9 (3):31-6.

11. Зайцев А.А., Карпов О.И., Сидоренко С.В. Стафилококки и ванкомицин: тенденции противостояния. Антибиотики и химиотерапия 2003; 48 (6):20-26.

12. Howden, B.P., Davies J.K., Johnson P.D.R., Stinear T.P, Grayson M.L. Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermedi-ate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin Microbiol Rev 2010; 3:99-139.

13. Skoulas G., Moellering R.C.Jr., Eliopoulos G.M. Adaptation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the face of vancomycin therapy. Clin Infect Dis 2006; 42(Suppl. 1):40-50.

14. Moise-Broder P., Sakoulas G., Eliopoulos G.M., et al. Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus aureus is predictive of failure of vancomycin therapy. Clin Infect Dis 2004; 38:1700-05.

15. European committee on antimicrobial susceptibility testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 1.3, 2011. Available from: URL: http://www.eucast.org/antimicrobial_susceptibility_ testing/previous_versions_of_tables/.

16. Edgeworth J D., Treacher D.F., Eykyn S.J. A 25-year study of nosocomial bacteremia in adult intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27:1421-8.

17. Robert J., Bismuth R., Jarlier V. Decreased susceptibility to glycopeptides in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a 20 year study in a large French teaching hospital, 1983-2002. J Antimicrob Chemother 2006; 57:506-10.

18. Rao N., Ziran B.H., Hall R.A., Santa E.R. Successful treatment of chronic bone and joint infections with oral linezolid. Clin Orthop Relat Res 2004; 427:67-71.

19. Rayner C.R., Baddour L.M., Birmingham M.C., et al. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection 2004; 32:8-14.

20. Barberan J. Management of infections of osteoarticular prosthesis. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (Suppl 3):93-101.

21. Bishop E., Melvani S., Howden B.P., et al. Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during line-zolid therapy for serious infections: a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:1599-602.

22. Yin L.Y., Lazzarini L., Li F., Stevens C.M., Calhoun J.H. Comparative evaluation of tigecycline and vancomy-cin with and without rifampicin, in the treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus experimental osteomyelitis in a rabbit model. J Antimicrob Chemother 2005; 55:995-1002.

23. Aboltins C. A., Page M. A., Buising K. L., et al. Treatment of staphylococcal prosthetic joint infections with debride-ment, prosthesis retention and oral rifampicin and fusidic acid. Clin Microbiol Infect 2007; 13:586-91.

24. Deresinski S. Vancomycin in combination with other antibiotics for the treatment of serious methicillin-resis-tant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2009; 49:1072-9.

25. Yamaoka T. The bactericidal effects of anti-MRSA agents with rifampicin and sulfamethoxazole-trime-thoprim against intracellular phagocytized MRSA. J Infect Chemother 2007; 13:141-6.

26. Rose W.E., Poppens P.T. Impact of biofilm on the in vitro activity of vancomycin alone and in combination with tigecycline and rifampicin against Staphyloccoccus aureus. J Antimicrob Chemother 2008; 63:485-8.

27. Raad I., Hanna H., Jiang Y., et al. Comparative activities of daptomycin, linezolid, and tigecycline against catheter-related methicillin-resistant Staphylococcus bactere-mic isolates embedded in biofilm. Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2007; 51:1656-60.

28. Sirot J., Lopitaux R., Dumont C., et al. Diffusion de lafos-fomycine dans le tissu osseux chez l'homme. Pathol Biol Paris 1983; 31:522-4.

29. Meissner A., Haag R., Rahmanzadeh R. Adjuvant fos-fomycin medication in chronic osteomyelitis. Infection 1989; 17:146-51.

30. Guggenbichler J.P., Bonatti H., Rottensteiner F. Resistance of staphylococci to intracellular killing by macrophages - a new pathophysiologic concept of acute hema-togenous osteomyelitis in childhood and its therapeutic consequences. Padiatr Padol 1989; 24:21-32.

31. Rice D.A., Mendez-Vigo L. Daptomycin in bone and joint infections: a review of the literature. Arch Orthop Trauma Surg 2009; 129:1495-504.