Природные функции антибиотиков как «Информбиотиков»

ЭКОЛОГИЯ

УДК 579.26: 631.4

ПРИРОДНЫЕ ФУНКЦИИ АНТИБИОТИКОВ КАК «ИНФОРМБИОТИКОВ»

П.А. Кожевин, К.А. Виноградова, В.Г. Булгакова

Открытие антибиотиков является одним из важнейших достижений науки XX в. Однако вопрос об их естественных функциях так и не решен. В последнее время осознана необходимость перехода от антропоцентрического взгляда на антибиотики (уничтожение других организмов) к анализу их сигнальной роли в процессах «тонкой настройки». В настоящем обзоре дана характеристика текущего состояния знаний о функциях антибиотиков в природных условиях.

Ключевые слова: антибиотики, экология микроорганизмов, почвенная микробиология.

Введение

Антибиотики, имеющие столь большое значение для медицины и других отраслей практической деятельности человека, привлекают внимание ученых различных направлений — микробиологов, биохимиков, химиков, генетиков, биотехнологов, медиков, фармацевтов, экологов и т.д. Процессы их получения и применения в макромасштабе исследуются обстоятельно. На фоне достижений отсутствует понимание роли антибиотиков в окружающей среде, что связано со сложностью проблемы. В течение длительного периода антибиотики рассматривали лишь как средство для ингибирования и/или уничтожения конкурентов, о чем свидетельствует термин «против жизни». Однако в последнее время осознается, что эти низкомолекулярные соединения, синтезируемые микроорганизмами-продуцентами в природных условиях, имеют более сложные и интересные функции. В данном кратком обзоре приводятся сведения о дуализме биологической активности антибиотиков, об их способности модулировать транскрипцию генов, кодирующих жизненно важные функции бактериальной клетки, а также обсуждаются взгляды на их роль в природных местообитаниях продуцентов.

Эффект гормезиса

и биологическая активность антибиотиков

С химической точки зрения антибиотики составляют разнообразную по строению группу органических низкомолекулярных соединений, синтезируемых микроорганизмами. Открытие связано с регистрацией способности антибиотиков убивать или ингибиро-вать различные микроорганизмы с нарушением жизненно важных процессов в клетке. Хотя вопрос о функциях антибиотиков возник почти со времени открытия, однако выдающиеся результаты борьбы с патогенными микроорганизмами в медицине спо-

собствовали доминированию представления об антибиотиках как «оружии в борьбе за существование».

Открытие дуалистической природы биологической активности антибиотиков в последнее время с необходимостью ведет к пересмотру традиционного представления. Ключевая информация была получена в экспериментах по схеме концентрация—эффект. Если типичный антибиотический эффект проявляется при относительно высокой концентрации, то в субингибиторных концентрациях может наблюдаться совсем другие эффекты. В частности, в этом случае антибиотики не только не подавляют рост микроорганизмов, но модулируют транскрипцию различных генов, изменяя уровень их экспрессии и воздействуя тем самым на жизненно важные внутриклеточные процессы. Характерная зависимость наблюдаемых эффектов от концентрации антибиотика с изменением знака влияния позволяет говорить о регистрации гормезиса [20, 23]. Дуализм активности антибиотиков универсален, причем эффект гормезиса имеет место при воздействии антибиотика не только на микроорганизм-мишень, но и на сам продуцент [19]. Антибиотики, образуемые Streptomyces coelicolor, в суб-ингибиторных концентрациях изменяют морфологию колоний собственного продуцента [22].

Способность антибиотиков в диапазоне субинги-биторных концентраций влиять на процессы транскрипции дала основание рассматривать их как сигнальные молекулы, осуществляющие межклеточную сигнализацию и коммуникацию в природных микробных сообществах. Действие антибиотиков как сигнальных молекул реализуется через сигнальные системы, в основном через кворум-сенсинг (quorum sensing) — систему коммуникации, координирующую поведение бактерий в популяции путем регулирования экспрессии генов. Функционирование антибиотиков в качестве сигнальных молекул освещено в ряде обзоров [1,9,20, 23, 37, 40,49].

Полученные данные позволяют рассматривать антибиотики как часть обширного мира так называ-

емых небольших молекул, выполняющих универсальные коммуникационные функции (механизмы кво-рум-сенсинга у грамположительных и грамотрица-тельных бактерий, аутоиндукторы у стрептомицетов и др.). Указан ряд структурных, физиологических и функциональных параллелей между антибиотиками и известными сигнальными молекулами. В частности, относительно недавно описана ингибиторная активность некоторых «небольших сигнальных молекул» [39,49,50].

Антибиотики в природе

В контексте проблемы «роль антибиотиков в природе» на первый план выходят вопросы возможности их биосинтеза непосредственно в местах обитания продуцентов и характеристики биологической активности in situ. Долгое время вопрос о возможности образования антибиотиков в почве как природном местообитании оставался предметом дискуссий. Вполне обоснованной представлялась гипотеза о том, что синтез антибиотиков как вторичных метаболитов в основном характерен для роста на богатых питательных средах. В почве и других природных местообитаниях с явными признаками олиготрофии этот процесс представлялся практически не значимым событием, повысить вероятность которого можно лишь с помощью дополнительных воздействий (стерилизация почвы, внесение дополнительных питательных веществ и др.). Однако сейчас показано, что антибиотики синтезируются микроорганизмами-продуцентами в местах естественного обитания последних, а выявление антибиотиков in situ — вопрос чувствительности и адекватности используемого метода [4, 11, 25, 46]. Современное состояние в области разработки методов детекции антибиотиков в окружающей среде in situ, их сравнительная оценка, целесообразность применения, детали и ограничения разных методов представлены в обширном обзоре [46].

Таким образом, принципиальная возможность синтеза антибиотиков в почве не вызывает сомнений, но неопределенности остаются при оценке диапазона концентраций. Существенно, что почва представляет собой крайне гетерогенную (неоднородность в пространстве) и гетерохронную (микробные сукцессии) природную среду обитания [5, 6], в которой создаются разнообразные градиенты факторов [21]. Указанные особенности определяют саму возможность синтеза антибиотика in situ, целостность уже синтезированных молекул и уровень их биологической активности. В частности, необходимые для роста продуцента ресурсы могут появляться в так называемых горячих точках (ризосфера, растительные остатки и т.д.).

Подчеркивается, что после извлечения и определения антибиотика вычисляют некоторую усредненную концентрацию в образце (толще) почвы. Одна-

ко она может быть значительно выше этой средней величины в тех микрозонах, где собственно происходит рост продуцента и биосинтез [46]. Некоторые примеры образования антибиотиков in situ популяциями родов Burkholderia, Pseudomonas, Bacillus в почве, ризосфере, на поверхности растений и плодов представлены в обзоре [36].

На концентрацию антибиотиков в почве и их активность in situ влияют многие факторы, включая процессы биологического разрушения аборигенным сообществом или даже собственным продуцентом [17, 46]. Адсорбция антибиотиков на почвенных частицах — сложный процесс, который зависит от физико-химических характеристик самих антибиотиков и от всего комплекса свойств данной почвы (химический состав, размер частиц, характер их поверхно-стиидр.) [46]. Показано, что адсорбированные антибиотики (стрептомицин, тетрациклин, тилозин и др.) могут сохранять биологическую активность [11, 16].

Синтезированный в природных условиях антибиотик также создает свои градиенты во времени и пространстве. Описаны случаи, когда в микрозоне не достигается его ингибиторная концентрация даже при высокой популяционной плотности микроорганизма-продуцента, который используется для биоконтроля [36].

Таким образом, проблема синтеза антибиотиков в почве является операциональной, т.е. в первую очередь определяется методическими возможностями.

Экологическая роль антибиотиков

С момента открытия антибиотиков доминировало предположение, согласно которому в природной среде эти метаболиты скорее всего вообще не образуются, а сама идея о возможной их экологической роли in situ представляется спекуляцией [47]. Параллельно существовала и не столь популярная точка зрения: антибиотики используются продуцентами для уничтожения своих конкурентов в природных микробных сообществах [3].

Прямое экспериментальное решение вопроса связано с преодолением серьезных методических проблем. К упомянутым выше необходимым условиям (доказательство роста и синтеза) следует добавить правильный выбор популяции-мишени. Например, при интродукции и развитии в почве продуцента стрептотрицина Str. rochei не было отмечено угнетающего эффекта на общую численность аборигенных микроорганизмов, хотя синтез антибиотика в нестерильной почве был зарегистрирован [11]. Вероятно, в данном случае учет общей почвенной микрофлоры является слишком грубым и не вполне корректным показателем для регистрации антагонистической активности указанного антибиотика.

С использованием люминесцентного анализа продемонстрирована антагонистическая активность антибиотика в почве on line [25]. Окситетрациклин подав-

ляет рост биосенсорного организма (целые клетки Esherichia coli как биосенсор). Было визуализировано не только образование антибиотика его продуцентом в почве in situ, что и ранее было показано для люминесцирующего антибиотика гелиомицина [4], но также и прямое антагонистическое действие окси-тетрациклина в почве on line. Окситетрациклин синтезируется продуцентом и проявляет свою активность в тех концентрациях, которые реально элиминируют из почвы чувствительный к нему организм. Показано, что ингибиторная активность антибиотика направлена конкретно на этот объект в пространстве отдельных микрозон. Исследование проведено с использованием микрокосма, и потому авторы с оговорками экстраполируют результат на природное местообитание [25]. Современные формулировки возможности антагонистической регуляции подчеркивают локальный характер эффекта с практически незначимыми общими последствиями: "In addition, production may be highly localized in soil and thus cause significant inhibition of in a restricted area, but the overall impact on the population may be very small" [11].

Между тем сам механизм антагонизма используется при биологическом контроле для подавления нежелательных популяций, включая фитопатогены in situ [2]. Доказательства подобной активности, в частности, получены при параллельном применении продуцента и его мутанта, дефектного по биосинтезу антибиотика. Так продуцент гелданамицина популяция Str. hygroscopicus var. geldanus EF-76 защищает картофель от заболевания паршой, а мутантный штамм с дефектом синтеза антибиотика не защищает [13]. Продуцент стрептомицина Str. bikiniensis оказывает значительный негативный эффект на выживание в почве Salmonella enterica serovar Dusseldorf, тогда как в случае со Streptomyces spp., не образующими стрептомицина, ингибирующий эффект отсутствует [11].

Гелданамицин также подавляет развитие корневой гнили растений гороха, вызываемой Rhizoctonia solani J.G. Kühn. После инкубирования продуцента Str. hygroscopicus var. geldanus geldanus в течение нескольких дней в стерильной почве антибиотик обнаружен (в метанольном экстракте) именно в том количестве, которое достаточно для подавления фитопато-гена и предотвращения болезни растений. Напротив, растения погибали в тех случаях, когда не удавалось выявить антибиотик в почве [38].

Эксперименты в диапазоне субингибиторных концентраций антибиотиков с учетом возможности гор-мезиса позволили пересмотреть представление о том, что антибиотики по определению являются биологическим оружием и только. В настоящее время рассматривается в качестве основной именно регуляторная транскрипционная активность «низких», субингиби-торных, концентраций антибиотиков в окружающей среде [9, 20, 23, 49]. Разнообразные фенотипические изменения у различных микроорганизмов при воздействии субингибиторных концентраций антибио-

тиков, а также функциональные группы генов, транскрипция которых подвергается модуляции, представлены в обзоре [20], а также в работах [24, 31, 35, 49].

Основная информация об антибиотиках как регуляторах разнообразных внутриклеточных процессов получена в модельных условиях, часто с использованием их производных или синтетических препаратов, что связано с задачами медицины. Однако очевидно, что многие описанные в таких условиях транскрипционные эффекты (изменение морфологии и подвижности клетки, уровня синтеза определенных метаболитов, адаптационных характеристик и др.) имеют прямое отношение к экологической стратегии популяций в природе. К этому следует добавить способность антибиотиков в субингибиторных концентрациях подавлять или активировать процесс формирования биопленок, препятствовать образованию бактериальных жгутиков, влиять на подвижность бактерий, изменять уровень синтеза определенных метаболитов (токсины, факторы вирулентности и др.), снижать способность клеток к адгезии, угнетать спо-руляцию бактерий [8,26,27,29, 30, 39,40,44,48—50].

Известно, например, что формирование биопленок способствует колонизации микроорганизмами различных поверхностей и усиливает персистентность всей популяции в целом. Бактерии в биопленках более устойчивы к внешним факторам, в том числе и к антибиотикам, чем живущие свободно [8,23,29, 37]. Стимулирование образования биопленок происходит при действии субингибиторных концентраций широкого круга антибиотиков, причем отмечены признаки специфичности. Интересно, что азитромицин (производное макролидного антибиотика эритромицина) не только угнетает образование бактериями новых биопленок, но и уменьшает биомассу и толщину уже сформированных [26—28, 34, 42].

Для процессов образования биопленки и активации вирулентности определяющее значение имеют коммуникационные системы и прежде всего система кворум-сенсинга. Таким образом, происходящее при действии субингибиторных концентраций антибиотиков стимулирование (или ингибирование) синтеза биопленок и образование факторов вирулентности связано с нарушением или блокированием системы кворум-сенсинга [12, 24, 26, 27, 34, 41, 45].

В диапазоне субингибиторных концентраций антибиотиков в бактериальных клетках выявляется ряд генотипических изменений, включая активацию горизонтального переноса генов, а также повышение уровня мутагенеза [9, 10, 15, 20, 23, 49, 50]. Горизонтальный (латеральный) перенос генов — важнейший процесс, определяющий приобретение микроорганизмами новых признаков, происходит и в природных микробных сообществах [10]. Регуляция горизонтального переноса генов между разными членами микробиоты рассматривается как одна из возможных функций антибиотиков в природных экосисте-

мах. Перенос генов устойчивости к антибиотикам при воздействии их субингибиторных концентраций детектирован in vivo в моделях с гнотобиотическими животными. Предполагается, что субингибиторные концентрации антибиотиков, присутствующие в окружающей среде, активируют в природных микробио-тах, в частности, транскрипцию генов антибиотико-устойчивости. «Взаимоотношение антибиотик—ген антибиотикоустойчивости напоминает переключатель положительной регуляции, где антибиотик несет сигнальную функцию, в конечном счете активируя процесс горизонтального переноса генов в микро-биоте» [10].

Для стимулирования переноса генетических элементов и ускорения мутагенеза существенное значение имеет SOS-система, обеспечивающая адаптивный ответ клеток на повреждение ДНК. Многие антибиотики в субингибиторных концентрациях активно индуцируют SOS-ответ [18, 32, 33, 39].

Следует учитывать, что антибиотики не только синтезируются продуцентами в местах их природного обитания, но и поступают теперь в окружающую среду как поллютанты с удобрениями и сточными водами. Такое массивное «загрязнение» приводит к отчетливому неконтролируемому увеличению анти-биотикорезистентности в природных микробных сообществах. Изучению этого процесса в настоящее время посвящается огромное число работ в связи с серьезными отрицательными последствиями, включая снижение эффективности медицинских препаратов [7]. Роль антибиотиков в возникновении и поддержании устойчивости к ним, с учетом специфики биологической активности ингибиторных и субинги-биторных концентраций, подробно рассматривается в обзоре [14].

Синтезируемые микроорганизмами биологически активные «малые молекулы» и соответствующие им транскрипционные «ответы» могут быть интерпретированы как коммуникационная сеть в сложном микробном сообществе [19]. Модулирование транскрипции генов определенных функций бактериальной клетки субингибиторными концентрациями антибиотиков рассматривается как часть этой сети с попытками описания ролевых функций антибиотиков («сигнал», «намек», «принуждение») для анализа взаимодействия микроорганизмов в окружающей среде [14]. Предполагается, что такие сетевые механизмы ответственны за тонкую настройку и стабильность микробного сообщества [50].

Исследования сигнальной роли антибиотиков в окружающей среде in situ находятся в самом начале. Отмечено, что пока роль «так называемых антибиотиков в природе в качестве сигнальных молекул игнорируется» [50]. Сигнальная активность ацилгомо-сериновых лактонов — одной из известных групп сигнальных молекул — была косвенно продемонстрирована в некоторых природных местообитаниях [21].

Предполагается, что изменения химических коммуникационных связей в сети в результате транскрипционной активности антибиотиков без гибели отдельных членов сообщества важны для функционального потенциала микробного природного сообщества [23, 31]. К новым идеям в области экологической микробиологии относится предложение использовать так называемый сигналлинг (signalling) для оптимизации процессов ремедиации [50].

Представляет интерес и рассмотрение в рамках антибиотического сигналлинга давно поставленного и до сих пор нерешенного вопроса о биологической роли вторичных метаболитов в жизнедеятельности своих продуцентов. Получено возможное объяснение способности микроорганизмов к образованию огромной массы разных вторичных метаболитов, целесообразность синтеза которых для самого продуцента представлялась бессмысленной или оставалась загадкой.

В окружающей среде при типичной ситуации с лимитированием ресурсов питания вряд ли антибиотики образуются в режиме суперсинтеза. Скорее всего, in situ концентрация антибиотиков соответствует суб-ингибиторному диапазону, а сами метаболиты тогда выполняют в основном информационную роль для обеспечения тонкой настройки сообществ. При таком рассмотрении антибиотики как часть огромного мира низкомолекулярных биологически активных соединений, продуцируемых микроорганизмами в природе (Parvome), являются языком межклеточной коммуникации, модулирующим многие стороны жизнедеятельности микробного сообщества, а также его взаимоотношения с другими организмами, в том числе и с человеком [19].

Обсуждаемые вопросы имеют отношение и к известной экологической проблеме роли минорных популяций в экосистемах. В этом плане одной из самых интересных групп являются почвенные актиноми-цеты, которые по показателям биомассы являются минорным компонентом почвенных микробных сообществ [5]. Однако именно актиномицеты, точнее представители р. Streptomyces, обладают уникальной способностью к синтезу огромного числа разнообразных антибиотиков. Ранее было высказано предположение, что роль данной минорной группировки в почве определяется не столько статьями материального баланса их биомассы и потребленных ими ресурсов, сколько информационным управлением посредством синтеза разнообразных метаболитов [6]. Эта гипотеза согласуется с обсуждаемой в настоящем обзоре концепцией о сигнальной роли антибиотиков. К этому следует добавить результаты выявления в геноме актиномицетов кластеров генов, кодирующих неизученные соединения, которые не синтезируются в лабораторных условиях. Сделано предположение, что «такие кластеры генов кодируют неизвестные еще вещества с экологическими функциями межвидовых взаимоотношений» [40].

Заключение

Из краткого анализа мы приходим к выводу, что традиционное понимание антибиотиков как «оружия в борьбе за существование» устарело. Налицо признаки мультифункциональности данных метаболитов, в названии которых отражена лишь возможность подавления или уничтожения других популяций. Чтобы более наглядно показать необходимость пересмотра прежних представлений, воспользуемся популярной в современной экологии простой моделью на основе известной игры «камень—ножни-цы—бумага».

Допустим, что каждая из двух взаимодействующих микробных популяций может реализовать одну из трех экологических стратегий. Стратегия ANT («киллер») предполагает синтез антибиотика для уничтожения конкурентов. Для стратегии RES («резистентность») необходимы механизмы устойчивости к антибиотику. Если микроорганизм не синтезирует антибиотик и не имеет защитных механизмов, речь идет о стратегии SENS («чувствительность»).

Теория игр предполагает анализ платежной матрицы. Для ее составления примем во внимание следующие особенности. Популяция со стратегией ANTдля биосинтеза антибиотика должна затрачивать дополнительно ресурсы и энергию метаболизма, что существенно снижает скорость роста. При реализации стратегии RES также необходимы дополнительные «расходы» для функционирования механизмов защиты, но не столь выраженные по сравнению с ANT-стра-тегией (относительно более высокая скорость роста). Самая высокая скорость роста ожидается в случае с SENS-стратегией, когда популяция не расходует ресурсы на биосинтез антибиотика и (или) его нейтрализацию. Принятые допущения вытекают из системного анализа экологических стратегий микроорганизмов [5].

Две популяции одновременно реализуют одну из трех представленных стратегий. Если они реализуют одну и ту же стратегию, получаем ничейный результат (0). В противном случае результат (1 — выигрыш; — 1 — проигрыш) определяется тем, что продуцент антибиотика с ANT-стратегией уничтожает чувствительную популяцию с SENS-стратегией, по скоростям роста антибиотикоустойчивая популяция (RES) побеждает продуцента (ANT), а чувствительная (SENS) вытесняет устойчивую (RES). Получаем матрицу 3 х 3:

Вторая популяция

ANT SENS RES

ANT 0 1 -1

Первая популяция SENS -1 0 1

RES 1 -1 0

Анализ показывает, что в данной игре отсутствуют седловая точка и доминирующая стратегия. Для

сосуществования популяциям в условном примере достаточно использовать все указанные три чистые стратегии с одинаковыми частотами. Таким образом, возможность синтеза антибиотиков in situ, как это не парадоксально, может существенно снижать роль конкуренции как механизма вытеснения популяций по правилу (теореме) Гаузе. Представляет интерес, что известный отечественный ученый Г.Ф. Гаузе после классических экологических работ не занимался экологической проблемой конкуренции, а все внимание направил на поиск и выделение продуцентов разнообразных антибиотиков.

Возможность сохранения биологического разнообразия в простом примере продемонстрирована даже в том случае, когда одна из стратегий (ANT) предполагает однозначный киллерный эффект вещества, продуцируемого популяцией. Между тем, как отмечено нами ранее, знак эффекта может измениться с отрицательного значения на положительное при снижении концентрации антибиотика (гормезис). Почва представляет собой природное местообитание с выраженной гетерогенностью и гетерохронностью с ярко выраженными градиентами концентраций веществ [6]. В зависимости от пространственно-временного масштаба один и тот же антибиотик в природной среде может выполнять функции подавления и активации. Поэтому стратегию ANTследует разделить на две стратегии с разными знаками. Напомним также о возможности специфической модуляции экспрессии генов бактерий антибиотиками в субингибиторных концентрациях.

Эти и другие примеры показывают, что введенный С. Ваксманом в 1942 г. термин «антибиотики» («против жизни») в настоящее время представляется весьма ограниченным. Вместе с тем практическое применение данного частного механизма регуляции микробных сообществ (антибиоз) привело к выдающимся революционным результатам в медицине и смежных областях. Можно сказать, что произошла делокализация одного частного события в почвенной микрозоне (антибиоз) с последующим использованием механизма в глобальном масштабе планеты. Однако сейчас в этом же масштабе проявляется возрастание резистентности микроорганизмов к антибиотикам, что по некоторым пессимистическим прогнозам означает возвращение в доантибиотическую эру. Науке приходится снова возвращаться на уровень почвенной микрозоны, чтобы осознать частный характер киллерного эффекта антибиотиков и огромный функциональный потенциал природных микробных сообществ, в структуре которых основную долю составляют так называемые некультивируемые формы. Есть достаточные основания полагать, что в природной среде вторичные метаболиты, которые в свое время были названы «антибиотиками» на самом деле выполняют разнообразные функции, включая роль информационных (сигнальных) молекул в экосистемах.

По всей видимости, для понимания роли данных веществ в природе и разумного использования их функционального потенциала на практике необ-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Булгакова В.Г., Виноградова К.А., Орлова Т.И. и др. Действие антибиотиков как сигнальных молекул //Антибиотики и химиотерапия. 2014. № 1—2.

2. Виноградова К.А., Кожевин П.А. Взаимоотношения актиномицетов с почвенными грибами и их использование для биологического контроля фитопатогенов: Обзор // Микология и фитопатология. 2011. Т. 45, № 4.

3. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М., 1969.

4. Звягинцев Д.Г., Виноградова К.А., Ефременкова Л.М. Прямое микроскопическое выявление в почве актиноми-цета-продуцента люминесцирующего антибиотика // Микробиология. 1976. Т. 45, вып. 2.

5. Кожевин П.А. Микробные популяции в природе. М., 1989.

6. Кожевин П.А. Экология почвенных микроорганизмов // Экология микроорганизмов / Под ред. А.И. Нетру-сова. М., 2004.

7. Кожевин П.А., Виноградова К.А., Булгакова В.Г. Почвенная антибиотическая резистома // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 17. Почвоведение. 2013. № 2.

8. Ahmed N.A., Petersen F.C., Scheie A.A. AI-LuxS is involved in increased biofilm formation by Streptococcus inter-medius in the presence of antibiotics // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2009. Vol. 53, N 10.

9. AminovR.I. The role of antibiotics resistance in nature // Environ. Microbiol. 2009. Vol. 11, N 12.

10. Aminov R.I. Horizontal Gene Exchange in Environmental Microbiota // Front. Microbiol. 2011. N 2.

11. Anukool U, Gase W.H., Wellington E.M. In situ monitoring of streptothricin production by Streptomyces rochei F20 in soil and rhizosphere // Appl. Environ. Microbiol. 2004. Vol. 70, N 9.

12. Babic F, Venturi V., Maravic-Vlahovicek G. Tobramycin at subinhibitory concentration inhibits the Rhll/R quorum sensing system in a Pseudomonas aeruginosa environmental isolate // BMC Infect. Dis. 2010. Vol. 10.

13. Beausejour J., Agbessi S, Beaulieu C. Geldanamycin producing strains as biocontrol agents against common scab of potato // Can. J. Plant Pathol. 2001. Vol. 23.

14. Bernier S.P., Surette M.G. Concentration-dependent activity of antibiotics in natural environment // Frontiers in microbiol. 2013. N 1.

15. Blazques J., Couce A., Rodrigues-Beltran J., Rodri-gues-Rojas A. Antimicrobials as promoters of genetic variation // Curr. Opin. Microbiol. 2012. Vol. 15, N 5.

16. Chandler Y, Kumar K, Goyal S.M., Gupta S.C. Antibacterial activity of soil-bound antibiotics // J. Environ. Qual. 2005. Vol. 34, N 6.

17. Dantas G, Sommer M.O.A., Oluwasegun R.D., Church G.M. Bacteria subsisting on antibiotics // Science.

2008. Vol. 320, N 4.

18. Da Re S., Ploy M.C. Resistance acquisition via bacterial SOS response: The inductive role of antibiotics // Med. Sci. (Paris). 2012. Vol. 28, N 2.

19. Davies J. Darwin and micribiomes // EMBO reports.

2009. Vol. 10, N 8.

ходимо перейти от термина «антибиотики» к термину «информбиотики» ("informbiotics").

20. Davies J., Spiegelman G.B., Yim G. The world of subinhibitory antibiotic concentrations // Curr. Opin. Microbiol. 2006. N 9.

21. Decho A.W., Frey R.L., Ferry J.L. Chemical challenges to bacterial AHL signalling in the environment // Chem. Rev. 2011. Vol. 111, N 1.

22. Dietrich L.E., Teal T.K., Price-Whelan A., Newman D.K. Redox-active antibiotics control gene expression and community behavior in divergent bacteria // Science. 2008. Vol. 321, N8.

23. Fajardo A., Martinez J.L. Antibiotics as signals that trigger bacterial responses // Curr. Opin. Microbiol. 2008. Vol. 11, N 2.

24. Goh E.B., Yim G, Tsui W. et al. Transcription modulation of bacterial gene expression by subinhibitory concentrations of antibiotics // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99, N 26.

25. Hansen L.H., Ferrari B, Sorenson A.H. et al. Detection of oxytetracycline production by Streptomyces rimosus in soil microcosms by combining wholecell biosensor and flow cytometry // Appl. Environ. Microbiol. 2001. Vol. 67, N 1.

26. Hoffman L.R., D'Argenio D.A., MacCoss M.J. et al. Aminoglycoside antibiotics induce bacterial biofilm formation // Nature. 2005. Vol. 436, N 7054.

27. Hoffmann N, Lee B, Hentzer M. et al. Azithromycin blocks quorum sensing and alginate polymer formation and increases the sensitivity to serum and stationary-growth-phase killing of Pseudomonas aeruginosa and attenuates chronic P. aeruginosa lung infection in Cftr(-/-) mice // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2007. Vol. 51, N 10.

28. Ichimiya T, Takeoka K, Hiramatsu K. et al. The influence of azithromycin on the biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa in vitro // Chemotherapy. 1996. Vol. 42, N 3.

29. Kaplan J.B. Antibiotic induced biofilm formation // Intern. J. Artif. Organs. 2011. Vol. 34, N 9.

30. Kuroda H, Kuroda M, Cui L, Hiramatsu K. Subinhibitory concentrations of ß-lactam induce haemolytic activity in Staphylococcus aureus through the SaeRS two-component system // FEMS Microbiol. Lett. 2007. Vol. 268, N 1.

31. Linares J.F., Gustafsson I., Baquero F., Martinez J.L. Antibiotics as intermicrobial signaling agents instead of weapons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103, N 51.

32. Maiques E, Ubeda C, Camroy S. et al. ß-lactam antibiotics induce the SOS response and horizontal transfer of virulence factors in Staphylococcus aureus // J. Bacteriol. 2006. Vol. 188, N 7.

33. Mesak L.R., Miao V., Davies J. Effects of subinhi-bitory concentrations of antibiotics on SOS and DNA repair gene expression in Staphylococcus aureus // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2008. Vol. 52, N 9.

34. Nalca Y, Jänsch L, Bredenbruch F. et al. Quorum-sensing antagonistic activities of azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: Aglobal approach// Ibid. 2006. Vol. 50, N 5.

35. Ng W.L., Kazmierczak K.M., Robertson G.T. et al. Transcriptional regulation and signature patterns revealed by microarray analyses of Streptococcus pneumoniae R6 challenged

with sublethal concentrations of translation inhibitors // J. Bac-teriol. 2003. Vol. 185, N 1.

36. Raaijmakers J.M., Mazzola M. Diversity and natural functions of antibiotics produced by beneficial and plant pathogenic bacteria //Annual Rev. of Phytopathol. 2012. Vol. 50.

37. Romero D, Traxler M.F., Lopez D, Kolter R. Antibiotics as signal molecules // Chem. Rev. 2011. Vol. 111, N 9.

38. Rothrock C.S., Gottlieb D. Role of antibiosis in antagonism of Streptomyces hygroscopicus var. geldanus to Rhizoctonia solani in soil // Can. J. Microbiol. 1984. Vol. 30.

39. Sengupta S., Chattopadhyay M.K., Grossart H.P. The multifaceted roles of antibiotics and antibiotic resistance in nature // Front. Microbiol. 2013. Vol. 4.

40. Shank E.A., Kolter R. New developments in microbial interspecies signaling // Curr. Opin. Microbiol. 2009. Vol. 12, N 2.

41. Skindersoe M.E., Alhede M, Phipps R. et al. Effect of antibiotics on quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2008. Vol. 52, N 10.

42. Starner T.D., Shrout J.D., Parsek M.R. et al. Subinhi-bitory concentrations of azithromycin decrease nontypeable Haemophilus influenzae biofilm formation and diminish established biofilms // Ibid. 2008. Vol. 52, N 1.

43. Subrt N, Mesak L.R., Davies J. Modulation of virulence gene expression by cell wall active antibiotics in Sta-

phylococcus aureus // J. Antimicrob. Chemotherapy. 2011. Vol. 66, N 5.

44. Tanaka M., Yasegawa T, Okamoto A. et al. Effect of antibiotics on group A Streptococcus exoprotein production analysed by two-dimensional gel electrophoresis // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2005. Vol. 49, N 1.

45. Tateda K, Comte R, Pechere J.-C. et al. Azithromycin inhibits quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa // Ibid. 2001. Vol. 45, N 6.

46. Thomashow L.S., Bonsall R.F., Weller D.M. Detection of antibiotics produced by soil and rhizosphere microbes in situ // Soil biol. Vol. 14. Secondary metabolites in soil ecology / Ed. by P. Karlovsky. Berlin; Heidelberg, 2008.

47. Waksman S.A., Lechevalier H.A. The actinomycetes. Vol. 3. Antibiotics of actinomycetes. Baltimore, 1962.

48. Wang Q, Sun F.-J, Liu Y. et al. Enhancement of biofilm formation by subinhibitory concentrations of macrollides in icaADBC-positive and -negative clinical isolates of Staphylo-coccus epidermidis // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2010. Vol. 54, N 6.

49. Yim G, Wang H.H., Davies J. The truth about antibiotics // Intern. J. of Medical Microbiol. 2006. Vol. 296.

50. Yim G, Wang H.H., Davies J. Antibiotics as signalling molecules // Philos. Transaction of Royal Soc. B. Biol. Sci. 2007. Vol. 362 (1483).

Поступила в редакцию 13.08.2013

NATURAL FUNCTIONS OF ANTIBIOTICS AS "INFORMBIOTICS"

P.A. Kozhevin, K.A. Vinogradova, V.G. Bulgakova

Antibiotics are the greatest discovery of the twentieth century. The natural roles of antibiotics have been inadequately investigated. Our views of the functions of antibiotics have shifted from anthropogenic vision of antibiotics in the clinical environment (weapons/shields) to regulatory roles of cell-signalling molecules (fine-tune). This review describes the current state of knowledge concerning natural functions of antibiotics.

Key words: antibiotics, microbial ecology, soil microbiology.

Сведения об авторах

Кожевин Петр Александрович, докт. биол. наук, академик Российской экологической академии, вед. науч. сотр. каф. биологии почв ф-та почвоведения МГУ им. М.В. Ломоносова. Тел.: 8 (495) 939-35-98; e-mail: kozhevinpa@mail.ru. Виноградова Ксения Александровна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. каф. микробиологии биологического ф-та МГУ им. М.В. Ломоносова. Тел.: 8 (495) 939-28-91; e-mail: ksevinogradova@yandex.ru. Булгакова Вера Георгиевна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. каф. микробиологии биологического ф-та МГУ им. М.В. Ломоносова. Тел.: 8 (495) 939-56-08; e-mail: detective-2@mail.ru.