Эффективность препарата Флюдитек при лечении острых респираторных инфекций у часто болеющих детей

Биопарокс оказался высоко эффективен у детей с БА и ОБ. Назначение Биопарокса в первые дни ОР3 уменьшало длительность заболевания, позволяло предупредить распространение воспалительного процесса в нижние отделы респираторного тракта, предупреждало развитие обострений БА, уменьшало необходимость примене-

ния системных антибиотиков, снижало вероятность возникновения обострений хронических заболеваний.

Таким образом, Биопарокс является эффективным и безопасным средством лечения детей с ОРЗ, больных БА и ОБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ильина Н.И., Богова А.В. // Эпидемиология и аллергия. Физиология и патология иммунной системы.

- 2004. - №8(2). - C. 4-10.

2. Кондюрина Е.Г. // Пульмонология. - 2003. - №6.

- C.51-56.

3. Балаболкин И.И. Бронхиальной астма у детей. Библиотека практикующего врача. - М., 2003. - C. 151-175.

4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - М., 2006.

5. Faroogi I.S., Hopkin J. // Thorax - 1998. - Vol. 53.

- P.927-932.

6. Red Book: 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. - 25rd Ed. American Academy of Pediatrics, 2000.

7. Балясинская Г.Л., Богомильский М.Р. // Вопр. совр. педиатрии - 2002. - №1(3). - C. 85-88.

8. Laccourreye O., Caucbois R, Landais P. et al. // Press med. - 2003. - Vol. 32. - P. 615-619.

9. Коровина НА, Овсянникова Е.М. // Вопр. товр. пед. - 2002. - №1(1). - C. 22-26.

10. German-Fattal M. // Clin. Drug Invest. - 1996. -№6. - P. 308-317.

11. Яблонева В.Н. // Вопр. товр. пед. - 2003. -№2(2). - C. 88-90.

© И.Н. Ермакова, 2006

И. Н. Ермакова

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ФЛЮДИТЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

Тверская государственная медицинская академия, г. Тверь, РФ

Острые инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей (ДП) занимают первое место в структуре всей инфекционной патологии как среди детского, так и среди взрослого населения [1, 2]. Острые трахеиты и бронхиты, имеющие затяжное течение; рецидивирующие бронхиты, эпизоды которых повторяются 2-3 раза в год в течение 1-2 лет на фоне ОРВИ, выявлены у 18,7% детей Тверской области в возрасте от 2 до 5 лет [3]. Из них у 59,1% пациентов выявлена сопутствующая патология ЛОР-органов (риносинуситы, отиты, ринофарингиты). Развитию острых респираторных инфекций (ОРИ) верхних и нижних ДП способствуют различные причины, нарушающие общие и местные защитные механизмы, в том числе возбудители респираторных инфекций, которые приводят к угнетению систем гуморального иммунитета и локальной продукции секреторных ^А играет важную роль в защитных реакциях организма. Собственные ^А появляются в секре-

тах слизистых оболочек после 3-го месяца жизни. На протяжении первых 3-4 лет жизни их концентрация в слюне, назальных секретах в 4-5 раз ниже, чем у взрослых. Активация местного гуморального иммунитета - обязательное условие развития воспалительного процесса. Колебания ^А носят циклический характер, их уровни снижаются в начале заболевания и не у всех детей нормализуются в периоде реконвалесценции. Выздоровление этих пациентов всегда связано с активацией иммунных реакций и формированием иммунитета, но частые респираторные заболевания и затяжное их течение у части детей не позволяют организму сформировать адекватный иммунный ответ на инфекцию [4].

ОРВИ наряду с катаром верхних ДП сопровождается воспалением слизистой оболочки трахеи и бронхов. Изменения слизистой оболочки бронхов наблюдаются при большинстве ОРВИ, но клиника бронхита развивается не всегда. Анти-

бактериальная терапия показана только при ОР-ВИ, осложненной бактериальной инфекцией [1, 5]. Лечебные мероприятия, включающие прием домашних, народных средств, отвар отхаркивающих трав, у части больных ОРВИ не дают ожидаемого эффекта. Сухой кашель не ведет к отхожде-нию мокроты и субъективно ощущается как навязчивый. Кашель усиливается, становится мучительным и продолжается от 2 до 4 недель, что требует назначения мукоактианых препаратов [6, 7].

Актуальной проблемой при респираторных заболеваниях у детей является изучение влияния не только бактериальной и вирусной инфекции, но и мукоактивных препаратов на деятельность мерцательного эпителия и состояние местного иммунитета, являющихся одним из основных барьерных функций слизистой оболочки ДП. У часто и длительно болеющих детей (ЧБД) инфекционно-вос-палительный процесс сопровождается снижением продукции ^^А), который в норме препятствует проникновению бактерий в организм, тормозя адгезию и способствуя их фагоцитозу.

В настоящее время доказана целесообразность включения в комплексную терапию ОРЗ муколи-тических препаратов [1, 6-8]. В детской пульмонологии используют несколько групп мукоактивных препаратов, обладающих различными механизмами действия. Подбирая индивидуально муколити-ческий препарат, особенно у детей раннего возраста, следует руководствоваться особенностями действия мукоактивного препарата. Одним из перспективных отхаркивающих препаратов с му-колитическим действием является Флюдитек (Ин-нотек Интернасиональ, Франция) в виде сиропа, содержащего 5% карбоцистеина для взрослых или 2% карбоцистеина для детей и младенцев.

Назначение отхаркивающих средств - непростая задача. Средства этих групп многочисленны, причем большинство из них используются как безрецептурные. Это обязывает врача не только знать показания к их применению, но и сообщать эти данные родителям. Многие родители стремятся самостоятельно использовать лекарственные травы для этой цели, в том числе у детей с аллергией. В отличие от отхаркивающих средств, муколитичес-кие препараты способствуют разжижению мокроты благодаря химическому воздействию на молекулу муцина. Наиболее выраженным эффектом обладает М-ацетилцистеин, но это средство применяется в основном при хронических процессах, лучше с последующим вибромассажем и постураль-ным дренажем. Более мягко действует карбоцисте-ин, который разжижает мокроту и стимулирует деятельность ворсинок эпителия слизистой оболочки бронхов [9]. Действующим веществом препарата Флюдитек является карбоцистеин. Согласно литературным данным, муколитическое и отхаркивающее действие Флюдитека обусловлено активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных

клеток слизистой оболочки бронхов, что приводит к нормализации количественного соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов, восстанавливает вязкость и эластичность слизи, способствует регенерации слизистой оболочки, нормализуя ее структуру. Флюдитек улучшает мукоцилиарный клиренс, активируя деятельность реснитчатого эпителия, восстанавливает секрецию иммунологи-чески активного ^ А (специфическая защита) и количество сульфгидрильных групп компонентов слизи. Результаты использования Флюдитека в оториноларингологии доказывают, что этот препарат отвечает клиническим требованиям мукомоди-фицирующей терапии, значительно снижая риск чрезмерного разжижения секрета и ухудшения му-коцилиарного клиренса [8, 9].Флюдитек дает возможность замещения патологически вязкой и измененной слизи на слизь, имеющую физиологический состав, что особенно важно для детей раннего возраста с сочетанной патологией верхних и нижних ДП.

Цель иследования - изучить состояния местного иммунитета у ЧБД с ОРЗ верхних и нижних ДП на фоне лечения Флюдитеком и установить сравнительную терапевтическую эффективность и переносимость Флюдитека и фитопрепаратов в лечении воспалительных заболеваний ДП.

Дизайн исследования: сравнительное, открытое, рандомизированное, проспективное.

В период весна - осень 2005 - 2006 гг. под нашим наблюдением находились 67 ЧБД в возрасте от 2 до 17 лет, средний возраст составил 3,5 года. Случайным образом пациентов с ОРЗ (острый простой бронхит, острый обструктивный бронхит, острый трахеит, рецидивирующий бронхит) разделили на 2 группы - основную и группу сравнения (табл. 1). Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей. Все группы сопоставимы по полу и возрасту. Эффективность отхаркивающего препарата Флюдитек изучали на базе консультативно-диагностического отделения и стационара ДГБ№1 и ОДКБ г. Тверь.

Основную группу составили 37 пациентов с ОРЗ, в комплексное лечение которых был включен препарат Флюдитек натощак или через 2 ч после еды в возрастной дозировке, курсом от 8 до 10 дней. В группе сравнения 30 пациентов с ОРЗ получали традиционное симптоматическое лечение кашля, включающее прием домашних, народных средств, отвар отхаркивающих трав (солодки, алтея, термопсиса).

Оценка состояния больного включала сбор и анализ данных анамнеза. Врачом-пульмонологом были 3-кратно проконсультированы 67 детей с респираторными заболеваниями. Исходно (1-й визит), через 3 дня от начала терапии (2-й визит), и через 10 дней после начала терапии (3-й визит). Результаты объективного обследования фиксировали в специально разработанной нами «Карте пациента».

В момент наблюдения у всех пациентов на фоне катара верхних ДП, кратковременного подъема температуры тела до субфебрильных или фебриль-ных цифр, умеренного ухудшения самочувствия, наблюдался основной симптом - сухой кашель, не дающий облегчения. На фоне выраженных проявлений катара верхних ДП у всех пациентов отмечалось усиление кашля, а у /з детей (в возрасте от 2 до 6 лет) - появление экспираторной или смешанной одышки, сухих свистящих и разнокалиберных влажных хрипов (иногда слышимых на расстоянии).

Лечение Флюдитеком и отхаркивающими средствами растительного происхождения начинали со 2-го или 3-го дня от начала заболевания (различие по сроку от начала заболевания зависело от времени поступления ребенка под наше наблюдение).

Оценку клинической эффективности и безопасности проводили следующим образом: действие мукоактивных средств (препарата Флю-дитек и растительных средств) оценивали паци-

ент и /или его родители по 4-балльной системе (от 0 до 3 баллов) по 5 параметрам: кашель сухой, кашель влажный, ринит, интоксикация, одышка (табл. 2).

Симптомы по интенсивности: высокая - 3 балла; умеренная - 2 балла; незначительная - 1 балл; отсутствует - 0. Также принимая во внимание аускультативные данные при объективном осмотре врача, введен показатель «средний балл» - изменения клинических симптомов за 10 дней терапии.

Оценивали побочные реакции, которые могли возникнуть при приеме Флюдитека: боли в эпига-стрии, тошнота, рвота, диарея, зуд, головная боль, крапивница.

У всех наблюдавшихся детей определяли относительное и абсолютное количество лимфоцитов по общепринятой методике; количественные показатели Т - и В-звеньев иммунитета. Концентрацию сывороточных ^А, ^М и IgG, отражающих функциональное состояние В - лимфоцитов, определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manci.nl и соавт. [10].

Таблица 1

Распределение по полу и возрасту обследованных пациентов

Пол Возраст, годы Всего

до 5 от 5 до 14

основная группа группа сравнения основная группа группа сравнения основная группа группа сравнения

Мальчики 20 15 7 6 27 21

Девочки 6 6 4 3 10 9

Итого 26 21 11 9 37 30

Таблица 2

Оценка клинических симптомов ОРЗ на фоне терапии мукоактивными препаратами

Кашель сухой Кашель влажный Ринит Интоксикация Одышка (ч/д /мин) Количество баллов

Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Норма 0

Слабый Слабый Затруднение носового дыхания Слабая При физической нагрузке 1

Умеренный Умеренный Умеренный Умеренная В покое 2

Сильный Сильный Выраженный Выраженная В покое 3

Таблица 3

Среднее количество баллов у пациентов с ОРЗ на фоне лечения Флюдитеком

Клинические симптомы 1-й визит

Кашель сухой 2,35 0,87 0,16 0,31

Кашель влажный 0,16 1,65 0,92 0,27

Ринит 2,21 1,89 0,55 0,47

Интоксикация 1,2 0,73 0 0,19

Одышка 0,57 0,29 0 0,09

Таблица 4

Среднее количество баллов у пациентов с ОРЗ на фоне лечения фитопрепаратами

Клинические симптомы 1-й визит

Кашель сухой 2,33 1,40 0,23 0,39

Кашель влажный 0 0,80 1,56 0,23

Ринит 2,50 2,45 0,75 0,52

Интоксикация 1,25 0,70 0 0,25

Одышка 0,55 0,30 0 0,10

30 практически здоровых детей были однократно проконсультированы врачом-пульмонологом, им проводили исследование иммунного статуса.

У всех 67 детей в динамике методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью моно-клональных антител определяли содержание в

слюне до рандомизации (1-й визит), по завершению курса терапии (3-й визит) и через 12 мес от начала лечения (катамнез). Концентрацию в пробах определяли по калибровочному графику. Калибровочные пробы

стандартизованы относительно препарата человека фирмы 1СЫ (США, кат. номер 653481) [11]. Исследования иммунного статуса проводили в лаборатории новых технологий ГОУ ТГМА г. Тверь.

В остром периоде заболевания все 67 наблюдавшихся детей получили симптоматическое лечение: по показаниям жаропонижающие средства (парацетамол в возрастных дозировках), при наличии бронхообструктивного синдрома - инга-

ляции ß2-ar0H^T0B короткого действия. Детям с наличием в сыворотке крови специфических IgM антимикоплазменных антител, свидетельствующих об острой фазе бактериального воспаления, вызванного M. pneumoniae , проводили лечение макролидами в возрастных дозировках. 37 наблюдавшихся пациентов (основная группа) в комплексе лечения получили Флюдитек сироп 2% (натощак или через 2 ч после еды). Дети в возрасте до 5 лет получали 1 ч. л. (5 мл) 2 раза в день (200 мг/ сут); от 5 до 18 лет - 1 ч. л. (5 мл) 3 раза в день (300 мг/ сут). В группе сравнения 30 пациентов получили традиционное симптоматическое лечение кашля - отхаркивающие средства растительного происхождения.

Контроль параметров иммунологического статуса у всех 67 пациентов проводили до начала лечения, через 10 - 14 дней от начала лечения и у 31 пациента - через 12 месяцев. Сравнительную эффективность комп-

1 2 3 Визиты 1 2 3

а б

Рис. 1. Динамика интенсивности сухого (а) и влажного (б) кашля у детей с ОРЗ на фоне лечения.

Здесь и на рис. 3: 1-й столбик - Флюдитек, 2-й столбик - фитопрепараты.

лексной терапии с включением в нее Флюдитека или фитопрепаратов оценивали как с точки зрения непосредственного эффекта лечения (купирование клинических симптомов воспаления, динамика кашля и показателей иммунологического статуса), так и по отдаленным результатам лечения, основанного на катам-нестическом наблюдении в течение года.

Из табл. 3 и 4 видно, что у пациентов основной группы уже на 3-й день приема препарата Флюдитек отмечалось улучшение субъективных показателей, уменьшались интенсивность заложенности носа и выделения из носа. Преобладающим оказалось влияние на отхождение мокроты, а также уменьшение интенсивности и характера кашля. На 1-м визите сухой кашель был выявлен у 89%, а через 3 дня он беспокоил только 23% пациента, причем умеренной и незначительной интенсивности. На 3-м визите, через 10 дней от начала терапии Флюдитеком, кашель наблюдался лишь у 3 больных с острым трахеобронхитом (8%). У этих пациентов был отягощенный анамнез по аллергическим заболеваниям.

Выраженные изменения наблюдались и по параметру «кашель влажный» (рис. 1б). На 2-м визите влажный кашель выявлен у 77% пациентов с ОРЗ, а через 10 дней от начала терапии Флю-дитеком редкий продуктивный кашель наблюдался лишь у 33% больных.

У пациентов 2-й группы, которые в комплексной терапии получали традиционное симптоматическое лечение кашля, включающее прием домашних, народных средств, отвар отхаркивающих трав, также отмечалось улучшение субъективных показателей, уменьшались интенсивность заложенности носа и выделения из носа. Однако динамика интенсивности клинических симптомов была менее выраженной по сравнению с основной группой (табл. 4). На 1-м визите сухой кашель выявлен у всех пациентов, что сопоставимо с данными основной группы, но через 3 дня он

беспокоил еще более половины пациентов (56%), причем сухой кашель высокой интенсивности был у /3 детей. Во время 2-го визита только 44% имели влажный кашель. На 3-м визите почти у всех пациентов группы сравнения влажный кашель сохранялся, только уменьшалась его интенсивность. Как видно на рис. 1, более выраженная динамика интенсивности характера кашля была на фоне приема Флюдитека.

У одного из 37 пациентов основной группы в ходе наблюдения отмечались тошнота и боли в эпигастрии (купировались самостоятельно после отмены препарата). У 2 из 30 пациентов группы сравнения усилился кашель и развился обструк-тивный синдром, а у одного ребенка была аллергическая реакция в виде крапивницы. Все пациенты были исключены из групп исследования.

Изменения клинического анализа крови у больных основной группы и группы сравнения были характерны для вирусных инфекций: умеренная лейкопения, незначительный нейтрофи-лез в 1-е сутки инфекции или лимфоцитоз в более поздние сроки заболевания.

При оценке показателей гуморального иммунитета у 2/3 детей (основной группы и группы сравнения) относительное и абсолютное количество В-лимфоцитов было повышено. Содержание SIgА у больных основной группы до лечения Флюдитеком было ниже нормы и составило 49,70±1,83 мг/л (рис. 2). В группе сравнения уровень ^А в слюне до лечения в среднем был в 2 раза выше и составил 100,25±0,50 мг/л (норма).

На фоне терапии Флюдитеком констатировано достоверное увеличение исходно сниженных показателей содержания SIgА с 49,7 мг/л до 212 мг/л (р<0,05). Как видно на рис. 3, доля детей с нормальным содержание SIgА у детей основной группы после проведенного лечения существенно увеличилась с 20% до 87%. В то время как у детей, получивших отхаркивающие сред-

250

с 200 £

< 150 с/3

100 50

> 1—

/ а

---  б

1

Рис. 2. Динамика уровня SIgA в слюне у детей с ОРЗ на фоне лечения и в катамнезе.

а - Флюдитек, б - фитопрепараты; здесь и на рис. 3: 1 - до лечения, 2 - после лечения, 3 - через 12 мес.

ства в виде растительных препаратов, нормальные уровни сывороточного и секреторного ^А не были достигнуты. У 8 пациентов группы сравнения концентрация SIgА была ниже исходного уровня. Концентрация SIgА в слюне у больных в группе сравнения уменьшилась после лечения традиционными отхаркивающими средствами с 100,3 мг/л до лечения до 73,9 мг/л после лечения. У детей, исходно имевших нормальные показатели гуморального и местного иммунитета, соответствующие возрасту, достоверных изменений в иммунном статусе по окончанию терапии не выявлено (рис. 3). Показатели относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов возвращались к исходным значениям у всех детей.

Катамнестическое наблюдение за детьми в течение года показало, что у половины детей, получивших в комплексном лечении Флюдитек, уровень SIgА сохранялся высоким и составил 180,07±0,01 мг/л, что соответствовало возрастным нормам. В то время как в группе сравнения показатели местного иммунитета были снижены у /3 наблюдавшихся детей. Концентрация SIgА у этих детей составила 93,21±0,06 мг/л (р<0,01). Как видно

на рис. 2 и 3, через 12 мес (катамнез) в основной группе пациентов, получивших курс Флюдитека в комплексном лечении респираторных заболеваний, у 67% детей был нормальный уровень SIgА в слюне, а в группе сравнения - лишь у 37%.

Через 12 мес (катамнез) в основной группе пациентов показатель «хорошая» клиническая эффективность был выявлен у 1/2 детей, а в группе сравнения - у /3 (рис. 4).

В табл. 5 представлена сравнительная характеристика действия Флюдитека (карбоцистеин) и фитопрепаратов (алтея, солодки, термопсиса).

Таким образом, клинический эффект был получен как в основной группе исследования, так и в группе сравнения, однако у детей с ОРЗ, получивших Флюдитек, кашель имел более выраженную положительную динамику. Колебания SIgА носили циклический характер, их уровни снижались в начале заболевания и не у всех детей повышались до нормы в периоде реконвалесценции. У 2/3 детей основной группы, получивших в комплексе лечения Флюдитек, был выявлен адекватный иммунный ответ на инфекцию, документированный по нарастанию уровня SIgА в слюне.

В основной группе часто и длительно болеющих детей с респираторными жалобами на фоне терапии Флюдитеком выявлено увеличение исходно сниженных показателей содержания SIgА в 4 раза. Доля детей с нормальным содержанием ^А у детей основной группы после проведенного лечения существенно увеличилась - с 20% до 87%. В то время как у детей, получивших отхаркивающие средства в виде растительных препаратов, нормальный уровень SIgА не был достигнут. Доля детей с нормальным содержанием ^А у детей группы сравнения после проведенного лечения увеличилась только с 30% до 65%. Катам-нестическое наблюдение за детьми в течение года

Таблица 5

Сравнительная характеристика действия производных карбоцистеина

Рис. 3. Доля детей с нормальным содержанием SIgA на фоне лечения и в катамнезе.

Действие Карбоцистеин (Флюдитек) Фитопрепараты

Совместимость с антибиотиками Совместим Совместимы

Продукция SIgA (слюна) Восстанавливает Снижают

Вязкость слизи Нормализует Уменьшают

Состояние слизистой оболочки носа Восстанавливает Не влияют

Аллергия Редко Часто

Стимуляция гастропульмона-льного рефлекса Редко Часто

2

показало, что у /3 детей, получивших в комплексном лечении Флюдитек, уровень SIgА соответствовал возрастным нормам. В то время как в группе сравнения показатели местного иммунитета были в норме у /3 наблюдавшихся детей.

Полученные результаты исследования сравнительной терапевтической эффективности и

переносимости Флюдитека и фитопрепаратов в лечении воспалительных заболеваний ДП в группе часто и длительно болеющих детей с респираторными жалобами доказывают, что препарат Флюдитек, отвечает клиническим требованиям иммунокоррегирующей терапии.

7. 'Л "

5 =

йрошзмммныс аабоиаинмш

- трахеит

* трахеойронхмт

- Бронхит

- бронхиальная астма

- хронические обструктинные заболевания легких

ЗйботипмиАО^ринои

* ринит

* синусит

- рииофарингит

* средний отит

* ларингит

ЛИТЕРАТУРА

1. Бронхиты у детей. Пособие для врачей /Под ред.

B. К. Таточенко.- М.,2004. - 89 с.

2. Практическая пульмонология детского возраста / Под ред. В.К. Таточенко. - М., 2000. - С. 53 - 110.

3. Ермакова И.Н., Понамарева Л.И. Мизерниц-кий ЮЛ. // Вестн. новых медицинских технологий. -2005. - Т. 12, № 2. - С. 63-64.

4. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Вельтищев Ю.Е. // Иммунология и иммунопатология детского возраста. /Под ред. Стефани Д.В., Вельтищева Ю.Е. - М.,1996. -

C. 32-45.

5. Мизерницкий Ю.Л. Принципы терапии острых респираторных инфекций у детей. Пульмонология детского возраста проблемы и решения. - Вып. 5.- М., 2005. - С.106-111.

6. Коровина НА, Заплатников АЛ, Захарова И. Н, Овсянникова ЕМ. Кашель у детей. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в педиатрической практике. - М., 2000. - С. 52-55.

7. Мизерницкий ЮЛ. // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии./Под ред. Царе-городцева А.Д., Таболина А.А. - Т.1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии./ Под ред. Каганова С. Ю. - М., 2002. - С. 123-140.

8. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р. // Ринология. - 2002. - №2. - С. 28 - 39.

9. Косяков С.Я., Алексеевская ОА., Пискунов Г.З.// Consilium medikum. - 2006. - Т. 8, №3. - С. 18-24.

10. Mancini G. et al. // Immunology Today. - 1965. -Vol. 2, №3. - P. 235-254.

11. Галкина О.В., Грязева И.В., Самойлович В.Б. // Мед. иммунология. - 2000. - Т. 2, № 2. - С. 155.