Роль N-концевого предшественника натрийуретического пептида C-типа как диагностического маркёра лёгочной гипертензии у больных ХОБЛ

Гайнитдинова В.В. 1, Шарафутдинова Л.А. 2, Авдеев С.Н. 3

РОЛЬ N-КОНЦЕВОГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА C-ТИПА КАК ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МАРКЁРА ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ

1ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа, Россия 2ГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет», г. Уфа, Россия 3ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России, г. Москва, Россия

Gaynitdinova V.V.1, Sharafutdunova LA 2, Avdeev S.N. 3

THE ROLE OF N-TERMINAL PRO-C-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE AS A DIAGNOSTIC BIOMARKER OF PULMONARY HYPERTENSION IN COPD PATIENTS

РЕЗЮМЕ

Актуальность. Согласно литературным источникам, данные о диагностической значимости N-концевого предшественника натрийуретического пептида С-типа (NT-proCNP) для прогнозирования лёгочной гипертензии (ЛГ) у пациентов с ХОБЛ немногочисленны.

Цель. Определить концентрацию NT-proCNP у больных ХОБЛ и оценить его диагностическую ценность для прогнозирования ЛГ при ХОБЛ.

Материал и методы. В исследование были включены 47 пациентов с ХОБЛ (GOLD II-IV, в возрасте 59,49±0,63 лет, с длительностью заболевания 13,7±0,63 лет, индексом курения 23,09±0,93 пачек/лет). Концентрацию NT-proСNP в сыворотке крови определяли с помощью ИФА (тест Biomedica Medizin produkte GmbH&Co KG, Австрия). Максимальное систолическое давление в лёгочной артерии (СДЛА) оценивали с помощью непрерывно-волновой допплерографии.

Результаты. Концентрации NT-proCNP были значительно выше у пациентов с ХОБЛ с ЛГ (СДЛА 40-55 мм рт. ст., n=16) или тяжелой ЛГ (>55 мм рт. ст., СДЛА, n=10), чем у пациентов без ЛГ (СДЛА <40 мм рт. ст., n=21): 4.14±0.51 пг/мл, 5,26±0,21 пг/мл и 1,42±0,03 пг/мл (р<0,001), соответственно. Выявлена значимая корреляционная взаимосвязь уровня СДЛА с концентрацией NT-proCNP (r=0,53, p<0,05) и высокая диагностическая значимость определения Nt-proCNP для прогнозирования тяжёлой (AUC 0,932) и нетяжёлой (AUC 0,928) ЛГ у больных ХОБЛ.

Выводы. Настоящее исследование показывает, что сывороточный уровень NT-proCNP значительно повышен у больных ХОБЛ с ЛГ и может быть использован в качестве неинвазив-ного специфического биомаркёра для прогнозирования ЛГ при ХОБЛ.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь лёгких, лёгочная гипертензия, N-концевой предшественник натрийуретического пептида С-типа.

1Bashkir State Medical University, Ufa, Russia, 2Bashkir State University, Ufa, Russia, 3Pulmonology Research Institute, Moscow, Russia

SUMMERY

Objective. Available data on the diagnostic value of determination of the concentration N-terminal pro-C-type natriuretic peptide (Nt-proCNP) to predict pulmonary hypertension (PH) in patients with COPD are few.

Aim. To determine the concentration of NT-proCNP in COPD patients and evaluate its diagnostic value for the prediction of PH in COPD.

Methods. The study involved 47 patients with COPD (GOLD II-IV, age 59,49±0,63 years, disease duration 13,7±0,63 years, smoking history 23,09±0,93 packs/years). NT-proCNP concentration in serum was assessed by ELISA technique (test Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG, Austria). The pulmonary artery systolic pressure (SPAP) was analyzed by using a color-Doppler technique.

Results. Concentrations of NT-proCNP were significantly higher in COPD patients with PH (SPAP 40-55 mmHg, n=16) or severe PH (SPAP >55 mmHg, n=10) than in patients without PH (SPAP < 40 mmHg, n=21): 4.14±0.51 pg/ml, 5.26±0.21 pg/ml and 1.42±0.03 pg/ml (p<0.001), respectively. A significant correlation was found between the concentration of NT-proCNP and SPAP (r=0.53; p<0.05). The AUC for Nt-proCNP levels to predict PH and severe PH in COPD were 0.928 and 0.932, respectively.

Conclusion. The present study shows that the serum levels of NT-proCNP are significantly elevated in COPD patients with PH and can be used as a non-invasive specific biomarker for predicting PH in COPD.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, N-terminal pro-C-type natriuretic peptide (Nt-proCNP).

NT-PROCNP ПРИ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ ХОБЛ NT-PROCNP IN PULMONARY HYPERTENSION IN COPD

Сведения об авторах:

Гайнитдинова Вилия Вилевна к.м.н., доцент кафедры терапии и клинической фармакологии ИПО БашГМУ, 450000, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел. +7(347)272-23-85, ivv_08@mail.ru

Шарафутдинова Люция Ахтямовна к.б.н., доцент кафедры физиологии человека и зоологии биологического факультета БашГУ, 450076, Россия, г. Уфа, ул. З Валиди, д. 32, тел. +7 (347) 229-96-71, e-mail: sharafla@yandex.ru

Автор, ответственный за связь с редакцией: Авдеев Сергей Николаевич д.м.н., профессор, руководитель клинического отдела ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, 105077, Россия, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32, к. 4, тел. +7(495)465-52-64, e-mail: serg_avdeev@list.ru

ВВЕДЕНИЕ

Лёгочная гипертензия (ЛГ) является частым, прогностически неблагоприятным осложнением хронической обструктив-ной болезни лёгких (ХОБЛ) [1]. Повышение среднего давления в лёгочной артерии (СрДЛА) >20 мм рт. ст. наблюдается у 90% пациентов с крайне-тяжёлым течением ХОБЛ (IV степенью тяжести, GOLD 2011 г.), при этом в большинстве случаев оно колеблется между 20 и 35 мм рт. ст. и только у 3-5% пациентов СрДЛА превышает 35 мм рт. ст. [2,3]. Патогенез сосудистых нарушений, связанных с ХОБЛ до конца не изучен, но предполагается, что причиной развития и становления лёгочной гипертензии является совокупное воздействие гипоксии [4], нарушения лёгочной функции с формированием воздушных ловушек [5], токсического влияния курения [6,7], сосудистого воспаления [8], дисфункции эндотелия [9,10] и неоангиогенеза [11].

Для прогнозирования развития ЛГ у больных ХОБЛ целесообразно как сочетанное использование известных биомаркёров, так и поиск новых. Одним из таких маркёров может стать N-концевой предшественник натрийуретического пептида C-типа (Nt-proCNP), являющийся паракринной молекулой и синтезирующийся, в основном, в эндотелии сосудов [12].

Задачей настоящего исследования явилось определение концентраций N-концевого предшественника натрийуретического пептида С-типа (NT-proCNP) у больных ХОБЛ и оценить его диагностическую ценность для прогнозирования ЛГ при ХОБЛ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 47 пациентов с тяжёлым обострением [13] ХОБЛ (II-IV степени тяжести по классификации GOLD 2011 г., мужчин 44, женщин 3, средний возраст 59,49 ±0,63 лет, длительность заболевания 13,7±0,63 лет, индекс курения 23,09±0,93 пачек/лет, ИМТ 27,22±9,06 м/кг2).

В зависимости от наличия и степени повышения СДЛА пациенты были разделены на три группы: 1-я - без лёгочной гипертензии (СДЛА <40 мм рт. ст., n=21), 2-я - с нетяжёлой лёгочной гипертензией (СДЛА 40-55 мм рт. ст., n=16), 3-я группа - с тяжёлой лёгочной гипертензией (СДЛА >55 мм рт. ст., n=10) [14].

Критерием лёгочной гипертензии с учётом параметров доп-плер-эхокардиографии было увеличение СДЛА >40 мм рт. ст. в покое [14].

Критериями исключения из исследования были: хроническая сердечная недостаточность (с ФВ левого желудочка <50%), портальная гипертензия, ТЭЛА, заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекция, приём анорексигенных препаратов.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало в себя проведение спирометрии (форсированная жизненная емкость лёгких - ФЖЕЛ, объём форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1, модифицированный индекс Тиффно ОФВ1/ФЖЕЛ), общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной ёмкости - ФОЕ, определение жизненной ёмкости лёгких - ЖЕЛ, общей ёмкости лёгких - ОЕЛ, остаточного объема лёгких - ООЛ); исследование диффузионной способности лёгких (DLCO) и её отношения к альвеолярному объёму (DLCO/VA). Исследование ФВД проводили на оборудовании Master Screen Body (Erich Jaeger, Германия). Полученные данные сопоставляли с должными величинами (ЕРО, 1993 г.) [15].

Эхокардиографическое исследование сердца проводилось на аппарате Fillips INVVISER CHD, изучались стандартные параметры гемодинамики, СДЛА определяли с помощью непрерывно-волновой допплеркардиографии. Систолический градиент давления между правым желудочком (ПЖ) и правым предсердием (ПП) рассчитывали по формуле Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации [16]. Сумму транстрикуспидального градиента и давления в ПП принимали равной СДЛА (в отсутствие стеноза клапана лёгочной артерии). Давление в ПП оценивали эмпирически, используя метод B. Kircher [16].

Плазменный уровень N-концевого натрийуретического пептида С-типа (NT-pro СNP) определяли иммуноферментным методом с помощью набора Biomedica Medizinprodukte GmbH and Co KG, A-1210 (Австрия).

Статистическую обработку данных производили в пакете прикладных программ STATISTICA V.7.0 ("StatsoftInc", США). Для всех имеющихся выборок проводили анализ соответствия вида распределения количественных признаков закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Поскольку распределение признаков в группах не являлось нормальным, сравнительный анализ групп проводился с помощью непараметрических методов. Для сравнения трёх групп использовался ранговый анализ вариаций по Краскел-лу-Уоллису. В случае если нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась, проводили парное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Количественные данные представлены в виде М ± m, где М - выборочное среднее, m - стандартная ошибка средней. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для анализа чувствительности диагностического теста использовали пакет прикладных программ SPSS for Windows, Release 22.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Группы пациентов не различались по возрасту, половой принадлежности, длительности заболевания. Однако ИК и частота обострений заболевания в течение года были значительно выше у пациентов с тяжёлой лёгочной гипертензией по сравнению с пациентами без ЛГ (p<0,05) и нетяжёлой ЛГ (p<0,05) (табл. 1).

Согласно спирометрической классификации (GOLD 2011 г.) II степень тяжести отмечалась у 11 (23,4%) больных, III степень тяжести - у 23 (48,9%) больных и IV степень тяжести регистрировалась у 12 (25,5%) пациентов.

Повышение СДЛА отмечалось у 21 (44,7%) пациента; нетяжёлая ЛГ (СДЛА 40-55 мм рт. ст.) регистрировалась у 16 (34 %) пациентов, тяжёлая ЛГ (СДЛА >55 мм рт. ст.) - у 10 (21,3%) пациентов.

Средние спирометрические показатели согласно классификации (GOLD 2011 г.) в группах больных без ЛГ и нетяжёлой ЛГ соответствовали III (тяжёлой) степени тяжести: форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) составила 66,5±1,93% и 61,6±2,31% от должных величин; объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) - 38,7±1,58% и 32,9±2,11% от должных величин, модифицированный индекс Тиффно составил 44,3±1,09 % и 42,6±1,75%, соответственно. Бронхиальная обструкция в группе больных с нетяжёлой ЛГ была сильнее по сравнению с группой больных без ЛГ (p1-2). В то же время у пациентов с тяжёлой ЛГ отмечались более значимые нарушения функции внешнего дыхания по сравнению с пациентами без ЛГ и нетяжёлой ЛГ. Так, значительно ниже был показатель ФЖЕЛ, в среднем он составлял 49,7±2,44% от должных величин (p2-3<0,001, p1-3<0,001), ОФВ1 соответствовал IV степени тяжести, в среднем составлял 27,2±2,16% от должных величин (p23<0,05, p13<0,001), отношение ОФВ1/ ФЖЕЛ - 44,2±2,54 (p2-3 ==0,23, p1-3 < 0,87) (табл. 1).

Определение лёгочных объёмов показало статистически значимое увеличение ОЕЛ у больных с тяжёлой ЛГ по сравнению с аналогичным показателем у больных 1-й и 2-й групп (p1-2=0,21, p2-3=0,13, p1-3<0,04); увеличение ООЛ у больных с нетяжёлой и тяжёлой ЛГ, по сравнению с ООЛ в группе больных без ЛГ (p1-2<0,001, p1-3=0,001). Также наблюдались выраженные различия между группами по отношению ООЛ/ ОЕЛ (p1-2=0,04, p2-3=0,002, p1-3<0,001). Таким образом, наиболее выраженные изменения лёгочных объемов, сопровождающихся снижением диффузионной способности лёгких и

альвеолярной вентиляции, наблюдались у больных с тяжёлой лёгочной гипертензией.

Определение показателя систолического давления в лёгочной артерии у больных ХОБЛ выявил ряд особенностей. Повышение СДЛА отмечалось у 21 (44,7%) пациента; нетяжёлая ЛГ (СДЛА 40-55 мм рт. ст.) регистрировалась у 16 (34 %), тяжёлая ЛГ (СДЛА >55 мм рт. ст.) - у 10 (21,3%) пациентов.

Уровень СДЛА в группе больных без ЛГ составлял 30,8±0,45 мм рт. ст., в группе больных с нетяжёлой ЛГ - 44,6±0,57 мм рт. ст. и в группе больных с тяжёлой ЛГ СДЛА составило 64,6±1,72 мм рт. ст.

Анализ корреляционных взаимоотношений СДЛА и показателей функции внешнего дыхания показал связи умеренной силы с ФЖЕЛ (г=-0,31, р<0,05), ОФВ1 (г=-0,36, р<0,05), ООЛ (г=-0,32, р<0,05), ООЛ/ОЕЛ (г=0,29, р<0,05). Показана обратная связь между степенью ЛГ и DLСО при (г=-0,34, р<0,05), показателем альвеолярной вентиляцией (г=-0,29, р<0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Корреляционные взаимосвязи СДЛА с показателями функции внешнего дыхания

При сравнении концентраций ЫТ-ргоСЫР у больных без ЛГ, у больных с нетяжёлой ЛГ и пациентов с тяжёлой ЛГ были выявлены статистически высокозначимые различия (р1-2=0,001, р2-3=0,001, р1-3<0,001). Концентрация плазменного ЫТ-ргоСЫР у больных без ЛГ в среднем составила 1,42±0,03 пг/мл, у больных с нетяжёлой ЛГ - 4,14±0,51пг/мл. Наибольшее зна-

Таблица 1. Показатели комплексной оценки функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ в зависимости и наличия и степени лёгочной гипертензии

Показатель СДЛА <40 мм рт. ст. СДЛА 40-55 мм рт. ст. СДЛА >55 мм рт. ст. Р

(n=21) (n=16) (n=10) 1-2 1-3 2-3

ФЖЕЛ, % 66,5±1,93 61,6±2,31 49,7±2,44 0,07 <0,001 <0,001

ОФВ1, % 38,7±1,58 32,9±2,11 27,2±2,16 0,02 0,002 0,05

ОФВ1/ФЖЕЛ 44,3±1,09 42,6±1,75 44,2±2,54 0,16 0,87 0,23

ОЕЛ, л 9,6±4,08 9,9±0,36 11,1±0,52 0,21 0,04 0,13

ООЛ, л 4,9 ±0,07 5,2±0,08 5,4±1,13 0,001 0,001 0,38

ООЛ/ОЕЛ,% 195,5±21,18 201,1±26,81 223,2±28,25 0,04 0,001 0,002

DLCO, % 69,5±0,80 67,6±0,22 63,3±1,41 0,08 0,008 0,05

АВ, % 78,6±1,25 76,6±1,72 57,7±1,09 0,12 0,001 0,001

>0^есте0/?0

ЗГ Ъ

/ 1мм I

V

/

\ Ш

. 1

/ /

Министерство здравоохранения Российской Федерации

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс

Министерства здравоохранения РФ

Российское медицинское общество по артериальной гипертонии

Российское научное общество по изучению легочной гипертензии

IV ВСЕРОССИЙСКИЙ

КОНГРЕСС

«ЛЁГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ»

Тезисы принимаются до 1 октября 2016 г.

МОСКВА • 15-16 декабря 2016 г.

чение наблюдалось в группе больных с тяжёлой ЛГ - 5,26 ±0,21пг/мл.

При изучении взаимоотношений выявлены корреляционные связи концентрации Nt-proCNP с СДЛА (r=0,53, p<0,05), СРБ (r=0,50, p<0,05), размером ПП (r=0,38, p<0,05), ТПСПЖ (r=0,35, p<0,05), КДРПЖ (r=0,39, p<0,05), SaO2 (r=-0,45, p<0,05).

ROC-анализ для Nt-proCNP показал высокую диагностическую значимость определения концентрации этого биомаркёра для прогнозирования ЛГ у больных ХОБЛ. Показатель площади под кривой ROC для Nt-proCNP у больных с нетяжёлой ЛГ составил 0,928 (p<0,05; 95%, ДИ 0,856-0,977), с тяжёлой ЛГ - 0,932 (p<0,05; 95%, ДИ 0,886-0,977), что соответствовало отличному качеству построенной модели. Анализ показал, что чувствительность определения концентрации Nt-proCNP для прогнозирования нетяжёлой и тяжёлой ЛГ составляла 86% и 88%, а специфичность - 97%, соответственно. Т.е. диагностическая значимость положительных результатов показала, что в 86% и 88% случаев концентрации Nt-proCNP у больных с нетяжёлой и тяжёлой ЛГ превышал 2,16 пг/мл и 3,62 пг/мл (рис. 2).

Рисунок 2. МО-кривая определения диагностической ценности концентрации Nt-proCNP у больных ХОБЛ с тяжёлой лёгочной гипертензией

1-Специфичность

Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса госпитальной (22-дневной) летальности больных ХОБЛ с лёгочной гипертензией выявил уровень риска 10 предикторных переменных, одним из которых является концентрация №-ргоСЫР (ОР 1,32; 95% ДИ 1,2-2,6; р=0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании изучалось содержание 1\Т-ргоСЫР у больных ХОБЛ и его диагностическая ценность для прогнозирования ЛГ у этой категории больных.

Ремоделирование лёгочной артерии (ЛА) наблюдается уже на ранних этапах развития ХОБЛ, приводит к формированию лёгочной гипертензии, является следствием дисфункции

I 30 I-

эндотелия, коагулопатии, гипоксической вазоконстрикции, деструкции лёгочного капиллярного русла, воспалительной инфильтрацией сосудистой стенки, вызванной курением, а также сдвига напряжения за счёт перераспределения кровотока [3,14]. Частота выявления ЛГ зависит от тяжести заболевания и используемых методов диагностики [14]. ЛГ при ХОБЛ чаще бывает лёгкой и умеренной, и лишь у небольшого числа пациентов развивается тяжёлая "диспропорциональная" к степени ограничения воздушного потока ЛГ (СрДЛА >40 мм рт. ст.). Тяжёлая ЛГ у пациентов с ХОБЛ снижает среднюю выживаемость примерно на 40 месяцев [2].

В настоящем исследовании у всех больных ХОБЛ наблюдалось увеличение лёгочных объемов за счёт выраженного увеличения ООЛ, снижение показателей ФЖЕЛ, ОФВ1, диффузионной способности лёгких и объёма альвеолярной вентиляции. Наиболее значимые функциональные нарушения лёгочной вентиляции отмечены в группе больных ХОБЛ с тяжёлой ЛГ, что подтверждают выявленные корреляционные взаимосвязи ФДВ и СДЛА.

В последние годы обсуждается дисфункция эндотелия лёгочных сосудов. Эндотелиальные клетки лёгочных сосудов обладают паракринной, метаболической активностью, способностью выделять вазоактивные соединения, действующие на тонус сосудов и вызывающие гипоксическую вазоконстрик-цию. В настоящее время известно, что один из видов натрийу-ретических пептидов - натрийуретический пептид С-типа (CNP) широко экспрессируется в различных тканях, в частности, с высокой концентрацией в сосудистом эндотелии [19], имеет некоторое структурное сходство с предсердным натрийурети-ческим пептидом (ANP) и мозговым натрийуретическим пептидом (BNP), в норме циркулирует в низкой концентрации. CNP, связываясь в рецепторами мозгового натрийретического пептида (NPR-B), через действие гаунилатциклазы и цГМФ оказывает вазодилатирующее действие и подавляет рост гладкомы-шечных клеток (ГМК) сосудов, модулируя их фенотип. Важное защитное действие CNP в отношении сердечно-сосудистой системы проявляется в его ингибирующем действии на процесс формирования фиброза, ремоделирования сердца и сосудов после травмы [20]. По сравнению с ANP и BNP, CNP оказывает ограниченный диуретический и натрийуретический эффект, но противодействует индуцированной ангиотензином II или эндотелином-1 вазоконстрикции и дополняет действия других эндотелиальных сосудорасширяющих медиаторов, таких как оксид азота (NO) и простациклин [21]. В связи с коротким периодом полураспада CNP, уровень циркулирующего в плазме пептида может не соответствовать концентрации ткани вблизи места секреции [18]. N-концевой фрагмент предшественника натрийуретического пептида С-типа (NT-proCNP) в плазме крови человека циркулирует в эквимолярных концентрациях с CNP и считается более надежным маркёром степени биосинтеза CNP [17].

Содержание CNP изучалось при хронической почечной недостаточности, при сепсисе [21], в человеческой неоинтимальной ГМК после ангиопластики [22], при атеросклеротическом стенозе аортального клапана [23], при ХСН [10, 24, 89,96], при диабетической кардиомиопатии в генетической мышиной модели заболевания [24]. На животных моделях показано, что воспалительные цитокины, такие как IL-1, TNF-a, и эндотоксины вызывают высвобождение CNP из эндотелиальных клеток [25].

В исследовании Cargill и кол. показано значительное (в 3,2

NT-PROCNP ПРИ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ ХОБЛ NT-PROCNP IN PULMONARY HYPERTENSION IN COPD

раза) повышение плазменного уровня CNP при лёгочном сердце, по сравнению с хронической сердечной недостаточностью. Авторы предположили, что причиной повреждения эндотелия, при котором CNP может просачиваться в плазму в большем количестве, является хроническая артериальная гипоксемия [26].

В настоящем исследовании показано, что значения NT-proCNP повышаются по мере увеличения степени ЛГ. У больных ХОБЛ с тяжёлой ЛГ выявлено повышение плазменного уровня NT-proCNP в 1,3 и 3,7 раза по сравнению с группами больных ХОБЛ с нетяжёлой ЛГ и без ЛГ, соответственно.

По данным литературных источников ROC анализ для NT-proCNP проводился для прогнозирования сепсиса у больных в критическом состоянии (площадь под кривой составила (AUC)=0,661). Его диагностическая значимость сопоставима с таковой для классических маркёров воспаления и бактериальной инфекции [22].

В настоящем исследовании анализ ROC-кривой для Nt-proCNP показал высокую диагностическую значимость определения концентрации исследуемого биомаркёра для прогнозирования ЛГ у больных ХОБЛ. В других исследованиях для прогнозирования ЛГ у больных ХОБЛ показана диагностическая и прогностическая ценность BNP [27].

Таким образом, у больных ХОБЛ с лёгочной гипертензией выявлено повышение концентрации NT-proCNP, коррелирующее с тяжестью ЛГ. Определение концентрации NT-proCNP является чувствительным и специфичным для прогнозирования нетяжёлой и тяжёлой ЛГ при ХОБЛ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Weitzenblum E., Hirth C., Ducolone A. et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1981; 36:752-758.

2. Chaouat A, Bugnet A-S, Kadaoui N, et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:189-94.

3. Andersen KH, Iversen M, Kjaergaard J, et al. Prevalence, predictors and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2012; 31:373-80.

4. Burrows B. Arterial oxygenation and pulmonary hemodynamics in patients with chronic airways obstruction. Am Rev Respir Dis, 1974; 110: 64-70.

5. Wright JL. Relationship of pulmonary arterial pressure and airflow obstruction to emphysema. J Appl Physiol 1993; 74:1320-4.

6. Santos S, Peinado VI, Ramirez, et al. Characterization of pulmonary vascular remodeling in smokers and patients with mild COPD. Eur Respir J 2002; 19:632-8.

7. Hale K.A, Ewing SL, Gosnell BA, et al. Lung disease in long-term cigarette smokers with and without chronic air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1984; 130:716-21.

8. Peinado VI, Barbera JA, Abate P, et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1605-11.

9. Dinh-Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland CA, et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1991; 324:1539-47.

10. Peinado VI, Barbera JA, Ramirez J, et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD.

Am J Physiol 1998; 274:908-13.

11. Santos S, Peinado VI, Ramirez J, et al. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1250-6.

12. Sellitti D. F. Regulation of C-type natriuretic peptide expression. Peptides 2011; 32:1964-1971.

13. Cazzola M., MacNee W., Martinez F. J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J. 2008; 31:416-469.

14. Seeger W, Adir Y, Barbera JA. et al. Pulmonary Hypertension in Chronic Lung Diseases. Journal of the American College of Cardiology 2013; 62 (25, Suppl D): 110-116.

15. Quanjer Ph.H., Tammelling G., Gotes J.E. et al. Lung volumes and forced ventilator flows. Eur Respir J1993; 6(Suppl.16): 5-40.

16. Авдеев С.Н., Неклюдова Г.В. Диагностика лёгочной гипер-тензии. Методические рекомендации. Москва 2014:1-51.

17. Suga S, Nakao K, Itoh H, Komatsu Y, Ogawa Y, Hama N, Imura H: Endothelial production of C-type natriuretic peptide and its marked augmentation by transforming growth factor-beta. Possible existence of "vascular natriuretic peptide system". J Clin Invest 1992; 90:1145-1149.

18. Soeki T, Kishimoto I, Okumura H, Tokudome T, Horio T, Mori K, et al. C-type natriuretic peptide, a novel antifibrotic and antihypertrophic agent, prevents cardiac remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 5:608-16.

19. Scotland R.S., Ahluwalia A,, Hobbs A.J. C-type natriuretic peptide in vascular physiology and disease. Pharmacol Ther2005; 105:85-93.

20. Almeida FM, Suzuki M, Scarborough RM, et al. Clearance function of type C receptors of atrial natriuretic factor in rats. Am J Physiol. 1989; 256:469-475.

21. Vlachopoulos C, Ioakeimidis N, Terentes-Printzios D, Aznaouridis K, Baou K,Bratsas A, Lazaros G, Stefanadis C: Amino-terminal pro-C-type natriuretic peptide is associated with arterial stiffness, endothelial function and early atherosclerosis. Atherosclerosis 2010; 211:649-655

22. Naruko T, Itoh A, Haze K, Ehara S, Fukushima H, Sugama Y, et al. C-type natriuretic peptide and natriuretic peptide receptors are expressed by smooth muscle cells in the neointima after percutaneous coronary intervention. Atherosclerosis 2005;181:241-50

23. Peltonen TO, Taskinen P, Soini Y, Rys J, Ronkainen J, Ohtonen P, et al. Distinct downregulation of C-type natriuretic peptide system in human aortic valve stenosis. Circulation 2007; 116:1283-9.

24. Christoffersen C., Bartels E.D., Nielsen L.B. Heart specific up-regulation of genes for B-type and C-type natriuretic peptide receptors in diabetic mice. Eu J Clin Invest 2006; 36:69-75.

25. Suga S, Itoh H, Komatsu Y, Ogawa Y, Hama N, Yoshimasa T, Nakao K. Cytokine-induced C-type natriuretic peptide (CNP) secretion from vascular endothelial cells-evidence for CNP as a novel autocrine/paracrine regulator from endothelial cells. Endocrinology 1993; 133:3038-3041.

26. Cargill R. I., Barr Craig S., Coutie Wendy J. et al. C-type natriuretic peptide levels in cor pulmonale and in congestive heart failure. Thorax 1994; 49:1247-1249.

27. Неклюдова Г.В., Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Хроническая обструктивная болезнь лёгких и лёгочная гипертен-зия: мозговой натрийуретический пептид как маркёр лёгочной гипертензии. Пульмонология 2013; 3:31-35.