КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА СОЕДИНЕНИЯ, ПОДАВЛЯЮЩЕГО АКТИВНОСТЬ ПРОТЕИНКИНАЗЫ, И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ получения соединения формулы I, включающий следующие стадии
2. Способ получения соединения формулы I, включающий следующие стадии
3. Способ получения соединения формулы I, включающий следующие стадии
4. Промежуточные соединения:
5. Кристаллическая форма соединения формулы I, его гидратов и/или сольватов
6. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 5, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы имеет характерные пики при углах дифракции 2θ, составляющих 4,9±0,2°, 10,0±0,2° и 19,3±0,2°.
7. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 6, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы имеет характерные пики при углах дифракции 2θ, составляющих 4,9±0,2°, 10,0±0,2°, 14,7±0,2°, 16,9±0,2°, 19,3±0,2° и 20,3±0,2°.
8. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 6, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы имеет характерные пики при углах дифракции 2θ, составляющих 4,9±0,2°, 10,0±0,2°, 14,7±0,2°, 16,9±0,2°, 19,3±0,2°, 20,3±0,2°, 25,5±0,2° и 30,7±0,2°.
9. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 6, где кристаллическая форма имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно такую, которая показана на Фиг. 1.
10. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 6, где кристаллическая форма представляет собой дигидрат.
11. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 5, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы имеет характерные пики при углах дифракции 2θ, составляющих 10,5±0,2°, 17,4±0,2° и 21,1±0,2°.
12. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 11, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы имеет характерные пики при углах дифракции 2θ, составляющих 10,5±0,2°, 17,4±0,2°, 19,7±0,2°, 21,1±0,2°, 23,9±0,2° и 25,5±0,2°.
13. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 11, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для кристаллической формы имеет характерные пики при углах дифракции 2θ, составляющих 10,5±0,2°, 17,4±0,2°, 19,7±0,2°, 21,1±0,2°, 21,5±0,2°, 23,9±0,2°, 25,2±0,2° и 25,5±0,2°.
14. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 11, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке является приблизительно такой, как показано на Фиг. 2.
15. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 11, где кристаллическая форма представляет собой тригидрат.
16. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 8, где кристаллическая форма имеет чистоту ≥85%.
17. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 8, где кристаллическая форма имеет чистоту ≥95%.
18. Кристаллическая форма соединения формулы I по п. 8, где кристаллическая форма имеет чистоту ≥99%.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по п. 8 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, адъюванты и/или носители, и возможно по меньшей мере один из других активных ингредиентов.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция находится в форме перорального препарата.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
22. Фармацевтическая композиция по п. 19, содержащая от 20 мг до 150 мг указанной кристаллической формы и по меньшей мере один эксципиент, адъювант и/или носитель, что в общей сложности составляет примерно от 50 мг до 500 мг.
23. Фармацевтическая композиция по п. 19, где эксципиент, адъювант и/или носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кросповидон, натриевую соль кроскармелозы, целлюлозу, натрия крахмала гликолят, повидон, гидроксипропилцеллюлозу и/или стеариновую кислоту.
24. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция содержит 0,01-99% (по массе) кристаллической формы по п. 8.
25. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция содержит 0,1-70% (по массе) кристаллической формы по п. 8.
26. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция содержит 1-70% (по массе) кристаллической формы по п. 8.
27. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция содержит 1-50% (по массе) кристаллической формы по п. 8.
28. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция содержит 1-30% (по массе) кристаллической формы по п. 8.
29. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция содержит 10-30% (по массе) кристаллической формы по п. 8.
30. Применение кристаллической формы по п. 8 или фармацевтической композиции по п. 19 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, где заболевание, расстройство или состояние опосредуется c-Met, RON, Axl, CSF1R, EphA2, ROS1 или слитым белком на основе ROS1, TRKA или слитым белком на основе TRKA, TRKB, TRKC, ALK, ALKATI или слитым белком на основе ALK.
31. Применение по п. 30, где слитый белок на основе ALK представляет собой EML4-ALK или NPM-ALK киназу.
32. Применение по п. 30, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное расстройство.
33. Применение по п. 30, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак почки, рак яичников, рак желудка, рак кожи, рак кости, глиому, лимфому, нейробластому, гепатоклеточную карциному, папиллярную почечноклеточную карциному и/или плоскоклеточную карциному головы и шеи.
34. Применение по п. 30, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой немелкоклеточный рак легкого, резистентный к терапии кризотинибом.
35. Применение по п. 30, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой меланому.
36. Применение по п. 30, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой неврологическое заболевание, психическое заболевание, ожирение, диабет и/или сердечно-сосудистое заболевание.
37. Применение по п. 36, где психическое заболевание представляет собой шизофрению, депрессию и/или зависимость от психоактивных веществ или злоупотребление ими.
38. Применение по п. 37, где зависимость от психоактивных веществ или злоупотребление ими представляет собой зависимость от кокаина, табака или алкоголя либо злоупотребление ими.
39. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента путем введения пациенту кристаллической формы по п. 8 или фармацевтической композиции по п. 19.
40. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 39, где заболевание, расстройство или состояние опосредуется с-Met, RON, Ах1, CSF1R, EphA2, ROS1 или слитым белком на основе ROS1, TRKA или слитым белком на основе TRKA, TRKB, TRKC, ALK, ALKATI или слитым белком на основе ALK.
41. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 40, где слитый белок на основе ALK представляет собой EML4-ALK или NPM-ALK киназу.
42. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 39, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное расстройство.
43. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 39, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак почки, рак яичников, рак желудка, рак кожи, рак кости, глиому, лимфому, нейробластому, гепатоклеточную карциному, папиллярную почечно-клеточную карциному и/или плоскоклеточную карциному головы и шеи.
44. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 39, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой немелкоклеточный рак легкого, резистентный к терапии кризотинибом.
45. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 39, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой меланому.
46. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 39, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой неврологическое заболевание, психическое заболевание, ожирение, диабет и/или сердечно-сосудистое заболевание.
47. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 46, где психотическое заболевание представляет собой шизофрению, депрессию и/или зависимость от психоактивных веществ или злоупотребление ими.
48. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента по п. 47, где зависимость от психоактивных веществ или злоупотребление ими представляет собой зависимость от кокаина, табака или алкоголя либо злоупотребление ими.
49. Способ получения кристаллической формы соединения формулы I п. 8, включающий следующие стадии:
аморфный образец соединения формулы I помещали в центрифужные пробирки и хранили без доступа воздуха в этаноле или ацетонитриле в течение 6-10 суток при комнатной температуре, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в этанол, перемешивали при 4-25°C и фильтровали, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в этанол при 4-25°C и растворяли, получая прозрачный раствор; раствор фильтровали, получая фильтрат; затем к фильтрату при перемешивании добавляли н-гептан до тех пор, пока не наблюдали образование большого количества кристаллов, затем фильтровали, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в метил-трет-бутиловый эфир/этанол или н-гептан/этанол при 55-70°C и растворяли, получая прозрачный раствор; и раствор фильтровали, получая фильтрат; затем фильтрат перемешивали при -20°C до тех пор, пока не наблюдали образование твердого вещества, и фильтровали, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в метанол и растворяли, получая прозрачный раствор, который фильтровали, затем выдерживали при 35-50°C для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в метанол и растворяли, получая прозрачный раствор, раствор фильтровали, получая фильтрат, затем к фильтрату добавляли карбоксиметилцеллюлозу и выдерживали при комнатной температуре для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму.
50. Способ получения кристаллической формы соединения формулы I по п. 13, включающий следующие стадии:
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в метанол, этанол или воду, растворяли, получая прозрачный раствор, фильтровали, затем выдерживали при температуре в диапазоне от комнатной температуры (20°C) до 40°C для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в метанол/воду, метанол/ацетон, метанол/этилацетат, метанол/метил-трет-бутиловый эфир, метанол/тетрагидрофуран, метанол/дихлорметан, этанол/воду, этанол/бутанон, этанол/изопропилацетат, этанол/н-гептан, трифторэтанол/воду, трифторэтанол/этилацетат, трифторэтанол/тетрагидрофуран, воду/метанол, воду/этанол, воду/трифторэтанол, воду/изопропанол, воду/ацетон, воду/тетрагидрофуран или воду/ацетонитрил, растворяли, получая прозрачный раствор, затем раствор фильтровали и выдерживали при температуре в диапазоне от комнатной температуры (20°C) до 40°C для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в низший спирт, воду, нитрометан, бутанон, диэтиловый эфир, этилацетат, тетрагидрофуран, толуол или н-гептан с образованием суспензии; затем суспензию перемешивали в течение 4-5 суток при температуре от комнатной температуры до 40°C и центрифугировали, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в насыщенный водой слой этилацетата, насыщенный этилацетатом водный слой, в этанол/диэтиловый эфир, толуол/ацетонитрил, бутанон/этанол или толуол/изопропиловый эфир с образованием суспензии; затем суспензию перемешивали при 4-40°C в течение 4-5 суток и центрифугировали, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в метанол, ацетон/воду (3:1, об./об.) или в ацетонитрил/воду (3:2, об./об.) при комнатной температуре и растворяли, получая прозрачный раствор; затем к раствору добавляли гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, повидон K30, полиаллиламина гидрохлорид, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, выдерживали при комнатной температуре для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в низший спирт или воду при 60-70°C, растворяли, получая прозрачный раствор, и перемешивали при 4°C до тех пор, пока не наблюдали образование кристаллов, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в ацетон/трифторэтанол, ацетон/воду, диоксан/воду, ацетонитрил/воду или метил-трет-бутиловый эфир/н-пропанол при 55-70°C, растворяли, получая прозрачный раствор; раствор фильтровали, получая фильтрат, затем фильтрат перемешивали при -20°C до тех пор, пока не наблюдали образование кристаллов, затем фильтровали, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в нитрометан/метанол, ацетонитрил/метанол, бутанон/этанол, этилацетат/этанол, 1,4-диоксан/этанол или тетрагидрофуран/воду при 60-70°C и растворяли, получая прозрачный раствор, фильтровали и выдерживали при комнатной температуре для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в метанол, этанол, воду, трифторэтанол, н-пропанол или диметилсульфоксид при комнатной температуре и растворяли, получая прозрачный раствор; раствор фильтровали и к фильтрату по каплям добавляли ацетон, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, изопропиловый эфир, изопропилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, н-гептан, метиленхлорид или хлороформ до тех пор, пока не наблюдали образование большого количества кристаллов, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 добавляли в метанол или этанол при комнатной температуре и растворяли, получая прозрачный раствор; и после этого раствор фильтровали, получая фильтрат; затем к фильтрату при перемешивании добавляли дихлорметан или тетрагидрофуран и выдерживали при комнатной температуре для выпаривания растворителя, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I помещали в центрифужные пробирки и затем центрифужные пробирки помещали в атмосферу н-бутанола, воды, нитрометана, этилацетата, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, дихлорметана, хлороформа или толуола для осуществления диффузии, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в н-пропанол, воду, бутанон, этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан, этанол, изопропанол, н-бутанол, ацетон, эфир, изопропилацетат, 1,4-диоксан, ацетонитрил, хлороформ, втор-бутанол, нитрометан или толуол, перемешивали при температуре от -4°C до -40°C в течение 30 минут, затем фильтровали, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I добавляли в изопропиловый эфир/метанол, этилацетат/метанол, 1,4-диоксан/метанол, бутанон/этанол, ацетонитрил/этанол, н-гептан/трифторэтанол, нитрометан/трифторэтанол, эфир/трифторэтанол, тетрагидрофуран/трифторэтанол, ацетон/воду, тетрагидрофуран/воду, ацетонитрил/воду, метил-трет-бутиловый эфир/изопропанол, изопропилацетат/н-пропанол, метилциклогексан/н-бутанол, ацетон/диметилсульфоксид, этилацетат/диметилсульфоксид, ацетонитрил/диметилсульфоксид, метил-трет-бутиловый эфир/хлороформ или толуол/этилацетат с образованием суспензии, перемешивали при 4-40°C, затем фильтровали, получая кристаллическую форму; или
аморфный образец соединения формулы I помещали при комнатной температуре в атмосферу с относительной влажностью (RH) 85%, получая кристаллическую форму; или
кристаллическую форму соединения формулы I по п. 8 растворяли в воде или метаноле, получая прозрачный раствор; раствор фильтровали, получая фильтрат; затем фильтрат упаривали на роторном испарителе с целью сушки, получая кристаллическую форму.