КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ СОСТОЯНИЯХ, ПОРАЖАЮЩИХ ХРЯЩ
COMPOSITION AND METHOD FOR APPLICATION THEREOF IN CARTILAGE INVOLVING CONDITIONS

ВВЕДЕНИЕ
Практически все суставы имеют хрящ. Хрящ важен для организма животных для обеспечения гибкости, сжимаемости под давлением, амортизации, прочности на разрыв, диапазона движений и плавности движений в суставах. Примеры суставов, имеющих хрящ, включают пальцы рук и ног, шею, колено, бедро, плечо и подобные. Животные могут страдать от ряда негативных состояний, когда поражается хрящ, таким образом вызывая уменьшение гибкости сустава, сжимаемости, и часто приводящих к генерализованному воспалению сустава и/или ткани, окружающей суставы. Впоследствии такие животные имеют значительную потерю функции сустава и испытывают боль. Необходимы новые композиции для лечения, предотвращения или улучшения таких состояний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно настоящее изобретение включает композиции и способы улучшения здоровья суставов. Следовательно, в различных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения дефектов хряща у животных, который включает введение животному эффективного количества по меньшей мере одной серосодержащей аминокислоты и марганца.
Другие варианты осуществления обеспечивают способы для предотвращения разрушения (разложения) ткани хряща у животного, включающие введение животному эффективного количества по меньшей мере одной серосодержащей аминокислоты и марганца.
Другие аспекты изобретения обеспечивают композиции, подходящие для системного введения животному, включающие эффективное количество по меньшей мере одной серосодержащей аминокислоты и марганца вместе с носителем.
Иные области применения настоящего изобретения станут очевидными из подробного описания, представленного далее. Необходимо понимать, что подробное описание и конкретные примеры, демонстрируя иллюстративные варианты осуществления изобретения, не предназначены для ограничения объема изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Следующее описание различных вариантов осуществления и соответствующие примеры по природе являются только иллюстративными и никаким образом не предназначены для ограничения изобретения, его использования или его применений.
Настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы улучшения состояния суставов у животных и, в частности, у животных-спутников, таких как собаки и кошки. Следующие определения в неограничивающем руководстве должны рассматриваться при обзоре описания изобретения, указанного в настоящем описании.
Цитирование ссылок в настоящем описании не означает допущения, что эти ссылки являются предшествующей областью техники или имеют какое-либо отношение к патентоспособности изобретения, описанного в настоящем описании. Любое обсуждение содержимого ссылок, цитированных во введении, предназначено по существу для приведения краткого содержания заявлений, сделанных авторами ссылок; оно не является допущением относительно точности содержимого этих ссылок. Все ссылки, цитированные в описательном разделе описания заявок, таким образом полностью включены в виде ссылок.
Описание конкретных примеров при указании вариантов осуществления изобретения предназначено только для целей иллюстрации и не предназначено для ограничения объема изобретения. Более того, цитирование множества вариантов осуществления указанных характеристик не предназначено для исключения других вариантов осуществления, имеющих дополнительные характеристики, или других вариантов осуществления, включающих различные комбинации указанных характеристик.
Хрящ состоит из живой ткани, которая непрерывно разрушается и замещается. Однако повреждение, растяжение суставов и процесс старения может повреждать хрящевую ткань, часто без каких-либо очевидных сигналов, до развития значительного повреждения. Хрящ представляет собой вещество, которое состоит на 65-80% из воды. Оставшаяся часть состоит из трех других важных соединений, коллагена, хондроцитов и протеогликанов. Коллаген дает хрящу его амортизацию и эластичность, тогда как протеогликаны являются более крупными молекулами, которые дают хрящу его способность растягиваться и затем возвращаться обратно в ответ на движения. Однако, как и все, коллаген и протеогликаны стареют. Хондроциты удаляют старые протеогликаны и коллаген и продуцируют новые. Эти четыре элемента работают вместе для обеспечения хряща для здоровых, мягких и безболезненных движений в суставах. Когда какой-либо из этих элементов ухудшается, хрящ может разрушиться и начнет развиваться остеоартрит.
Остеоартрит поражает преимущественно суставной хрящ, гладкую блестящую поверхность, которая выстилает кость в суставе. Функцией хряща является обеспечение амортизации и уменьшение трения при скольжении сустава. Остеоартрит вызывает истончение и повреждение хряща, который разрушается, становясь шершавым и разрушенным. Хрящ и кость повреждаются далее, так как кости трутся друг о друга и возникает деформация, когда одна сторона сустава разрушается более, чем другая сторона. Когда потери хряща велики, может развиваться выраженная боль в пострадавшем суставе при движении или даже в покое.
osteochondritis dessecans
Остеоартрит является медленно прогрессирующим расстройством синовиальных суставов, которое поражает около 20% популяции собак старше одного года (Johnston S.A. Orthoarthritis. Veterinary Clinics of North America; Small Animal Practice 1997 27: 699-720). Такое заболевание суставов характеризуется потерей баланса между синтезом и разрушением компонентов суставного хряща, приводящей к последующему разрушению суставного хряща, ремоделированию подлежащей кости, образованию остеофитов и различной степени синовита. Некоторые из наиболее обычных причин вторичного остеоартрита, наблюдаемые у домашних животных, представляют собой разрыв передней крестообразной связки, , фрагментирование венечного отростка и дисплазию тазобедренного сустава (Martinez S.A., Coronados M.G. Acquired conditions that lead to osteoarthritis in a dog. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 1997; 27:759-775). Другие примеры состояний, поражающих хрящ, включают, но не ограничиваются ими, остеохондроз, синовит, бактериальный гнойный артрит, остеоартропатию, псориатический артрит, субхондриальные кистозные повреждения, физит, угловые деформации конечностей и мальформации кубовидной кости. У наиболее крупных собак при старении развивается артрит. Крупные породы собак являются более подверженными артриту из-за их повышенной массы и/или генетической предрасположенности. Крупные собаки не являются единственными животными с риском артрита и других заболеваний хряща. Хотя артрит и другие дегенеративные заболевания суставов обычно обнаруживают у собак, было показано, что такие состояния распространены и у кошек (Hardie E.M. et al. JAVMA 220(5) 2002, 628-632). Другие животные с повышенным риском включают, но не ограничиваются ими, собак, кошек, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, людей, птиц, включая индеек и цыплят, и подобных.
Perna canaliculuss
Perna
Использовали различные вещества в попытках улучшить такие состояния, как описано выше. Такие вещества включали использование добавок глюкозамина, хондроитина и хондроитинсульфата при лечении артрита. Глюкозамин является компонентом протеогликанов, который сохраняет жидкость в хряще. Хондроитин является другим компонентом протеогликанов.  - богатый источник гликозаминогликанов (ГАГ (GAG)). К сожалению, такие ГАГ плохо всасываются при пероральном применении.  может быть полезной для лечения артрита, но наблюдаемые преимущества могут быть связаны в большей степени с ее естественным противовоспалительным эффектом, чем с непосредственным всасыванием гликозаминогликанов. Креатин играет важную роль в переходе глюкозы в мышечную энергию и может иметь значение в улучшении мышечной силы и придании старым домашним животным энергичности. Метилсульфонилметан (MSM) обладает противовоспалительным эффектом, который замедляет прогрессирование артрита и облегчает боль. Конечно, другие вещества, обычно используемые людьми, также могут быть использованы у домашних животных, включая аспирин, противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, ингибиторы COX-2 и другие медицинские и фармацевтические композиции.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции и способы для улучшения, лечения, предотвращения и/или иногда ослабления вышеописанных состояний включают введение серосодержащих аминокислот и марганца. Иллюстративные примеры таких состояний включают остеоартрит, ревматоидный артрит, остеохондроз, дегенеративные заболевания суставов, синовит, бактериальный гнойный артрит, остеоартропатию, псориатический артрит и подобные.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения серосодержащие аминокислоты и марганец можно вводить животному, предпочтительно, нуждающемуся в таком введении, любым из множества путей, таких как пероральный, парентеральный и подобные, хотя пероральный является предпочтительным. В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислоту и марганец можно вводить во влажном или сухом корме, или включенным в него или нанесенным на поверхность компонентов корма, например, распылением или осаждением на нем. В определенных вариантах осуществления аминокислота и марганец могут присутствовать в питательном рационе как таковые или в закуске, добавке, угощении или в жидкой части рациона, такой как вода или другая жидкость. Аминокислоту и марганец можно вводить в виде порошка, твердого вещества или жидкости, включая гель. При желании аминокислоту и марганец можно вводит перорально в фармацевтической лекарственной форме, такой как капсула, таблетка, каплет, шприц и подобные, и при такой лекарственной форме аминокислота и марганец могут присутствовать в виде порошка или жидкости, такой как гель. Могут быть использованы любые из обычных фармацевтических носителей, такие как вода, глюкоза, сахароза и подобные, вместе с аминокислотой и марганцем. Хотя они представлены вместе, аминокислоту и марганец можно вводить отдельно, например, одно в пище и другое в жидкости или в стандартной лекарственной форме. Обычно введение аминокислоты и марганца должны по меньшей мере сопутствовать друг другу, и предпочтительно они вводятся в одном носителе. При введении в пищу серосодержащую аминокислоту и марганец можно вводить в виде соединения, в обычных компонентах пищи или комбинации обоих.
Различные серосодержащие аминокислоты и их производные применимы в изобретении. Они включают D-метионин, L-метионин, DL-метионин, D-цистеин, L-цистеин, DL-цистеин, D-цистин, L-цистин, DL-цистин, S-аценозилметионин, бетаин, бета-гидроксианалог метионина, рацемические смеси и описанные смеси аминокислот, как описано, и подобные. Серосодержащие аминокислоты могут быть введены животному как таковые или могут присутствовать естественно в пищевых веществах, таких как рыбная мука, кукурузная глютеновая мука, птичья мука, казеин, метионин марганца (хелат) и подобных.
Как упомянуто выше, в определенных вариантах осуществления, серосодержащие аминокислоты и марганец могут содержаться в любой пище, даваемой животному. Примерами таких видов пищи являются профессиональные рационы, обеспечивающие все питательные вещества, добавки и дополнения и подобное животным. В некоторых вариантах осуществления аминокислоты и марганец могут быть представлены в жидкостях или в фармацевтических лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки, пилюли, жидкости или даже парентерально вводимые посредством шприца. Наиболее важным аспектом является то, что животным обеспечивают эффективное количество активных веществ для уменьшения нарушений. Предпочтительным путем введения является пероральный и включение в пищу.
Термин «рацион», как используется в настоящем описании, обозначает пищу или питье, обычно потребляемые животным. Рационом домашних животных может быть любая подходящая формула питания домашних животных, которая также обеспечивает адекватное питание для животного. Например, обычный рацион для собак для применения в настоящем изобретении может содержать от около 10 до 30% жира, от около 22 до 44 мас.% белка и около 10% общих пищевых волокон. В другом примере обычный рацион кошек может содержать от около 10 до 30 мас.% жира и от около 30 до 45 мас.% белка. Однако не требуется специфических соотношений или процентных содержаний этих или других питательных веществ. Питательным веществом является любой компонент пищи, который помогает поддерживать жизнь. Далее показаны примеры питательных веществ, которые играют важную роль в здоровье домашних животных:
<b>Таблица 1</b><b>Обычные компоненты рациона домашних животных</b>
Белки
Главный элемент тканей организма, таких как мышцы, кровь, кожа, органы, волосы и ногти
Углеводы
Обеспечивают энергию для тканей организма
Жиры
Жиры абсорбируют, хранят и переносят витамины, увлажняют кожу и шерсть, улучшают вкус питания для здоровых животных и поставляют энергию
Вода
Наиболее важное для выживания питательное вещество
Витамины
Участвуют в поддержании метаболизма животных
Минералы
Необходимы для развития здоровой кожи и волос, соответствующей поддержки скелета и развития. Обычно ингредиенты питания домашних животных богаты минералами
Марганец может быть доставлен животным в различных формах, включая сульфат марганца, оксид марганца, диоксид марганца, карбонат марганца, хлорид марганца, протеинат марганца, хелат марганца, моноксид марганца, метионин марганца и подобные.
Количество аминокислоты и марганца, которое должно использоваться для достижения эффекта(ов) по изобретению, может варьироваться существенно. Все мас.% рассчитаны на основании сухого вещества суточного рациона, достаточного для удовлетворения нуждам животного в питательных веществах. Минимальное количество аминокислоты составляет выше около 1,2 мас.%, предпочтительно выше около 1,5 мас.% и более предпочтительно выше около 1,8 мас.%. Минимальное количество марганца составляет выше около 50 ч/млн, предпочтительно выше около 75 ч/млн и более предпочтительно выше около 100 ч/млн. Например, специфическое количество может быть использовано в обычном питательном суточном пищевом рационе или такое же дневное количество может быть обеспечено животному в добавке или дополнении на суточной основе. Кроме того, может быть использована комбинация таких способов или любое другое средство дозирования, до обеспечения эффективного количества серосодержащей аминокислоты и марганца. Максимальными количествами являются любые количества, эффективные для уменьшения количества нарушений хряща с незначительной токсичностью (приемлемый уровень) или ее отсутствием. Примеры таких количеств для аминокислот включают не более около 2,6 мас.%, 2,3 мас.% и 2,0 мас.% на такой же основе. Примеры таких количеств для марганца как минимум включают не более около 200 ч/млн, предпочтительно около 175 ч/млн и более предпочтительно около 150 ч/млн на такой же основе.
Различные варианты осуществления изобретения включают способ для улучшения хряща у домашнего животного. В таких вариантах осуществления способ включает кормление животного рационом, включающим марганец в количестве по меньшей мере 50 ч/млн и серосодержащую аминокислоту в количестве по меньшей мере 1,2 мас.% на основании сухого вещества в сутки. В других вариантах осуществления способ включает кормление животного рационом, включающим марганец в количестве по меньшей мере 100 ч/млн и серосодержащую аминокислоту в количестве по меньшей мере 1,8 мас.% на основании сухого вещества в сутки. В иных вариантах осуществления способ включает кормление животного рационом, включающим марганец в количестве от около 50 ч/млн до около 200 ч/млн и серосодержащую аминокислоту в количестве от около 1,2 мас.% до около 2,6 мас.% на основании сухого вещества в сутки.
В различных вариантах осуществления изобретения рацион домашнего животного включает повышенное количество марганца и серосодержащей аминокислоты, которые улучшают здоровье суставов домашнего животного. В некоторых вариантах осуществления изобретения марганец и серосодержащую аминокислоту добавляют к пище домашнего животного. В таких вариантах осуществления изобретения марганец и серосодержащая аминокислота могут быть добавлены во время обработки пищи для домашних животных, которую затем упаковывают и делают доступной для потребителя. Такие процессы могут включать прессование выдавливанием, консервирование в герметичной таре, выпекание и подобные, или любой другой способ или процесс получения питания домашних животных, которые известны в области техники. В таких процессах марганец и серосодержащая аминокислота могут быть внесены естественным источником, таким как животный или растительный компонент, либо марганец и серосодержащая аминокислота могут быть внесены посредством синтетического источника, или марганец и серосодержащая аминокислота могут быть внесены сочетанием естественных и синтетических источников. В других вариантах осуществления изобретения марганец и серосодержащая аминокислота могут быть в форме капсулы для кормления домашних животных. В иных вариантах осуществления изобретения марганец и серосодержащая аминокислота могут быть в порошке или в кристаллах, которые могут быть добавлены в пищу животного, или скормлены непосредственно животному. В различных вариантах осуществления изобретения рацион домашнего животного включает марганец и серосодержащую аминокислоту и другие необходимые питательные компоненты. В одних вариантах осуществления изобретения домашним животным является собака. В других вариантах осуществления домашним животным является кошка. В определенных вариантах осуществления домашним животным является лошадь.
Одним показателем здоровья хряща является количество дефектов, наблюдаемых на хряще визуально. Другие пути наблюдения за нарушениями хряща включают МРТ, компьютерную томографию и рентгенографию. Чем сильнее нарушения, тем больше ослабляется весь сустав, что делает его более подверженным заболеванию или ухудшает существующее заболевание. Такие заболевания включают среди прочих артрит (как остео-, так и ревматоидный), остеохондроз, дегенеративные заболевания суставов, синовит, бактериальный гнойный артрит, остеоартропатию и псориатический артрит. Визуализируемые дефекты хряща включают повреждения в целом, эрозии и неправильные выросты.
Пример 1
2
Растущих свиней (80 экспериментальных единиц) использовали в качестве исследуемой модели для определения эффекта метионина и марганца на дефекты хряща. Свиньи исходно весили около 35 кг. Каждую свинью помещали отдельно в небольшие загоны 5,2 фт c доступом к пище и воде по потребности. Свиней кормили тестируемой пищей в течение периода 60 дней до приблизительного конечного веса около 130 кг.
В момент заготовления мяса извлекали дистальный участок правой бедренной кости и оценивали в отношении общей массы и гистопатологии. Дистальный участок правой бедренной кости консервировали в формальдегиде и хранили при комнатной температуре для оценки общего веса. Суставы оценивали в отношении общего количества повреждений, присутствующих на поверхности сустава (включая клинические повреждения, узурации (эрозии) хряща и нарушенную форму роста). Грубые повреждения подтверждали гистопатологической характеристикой. Сечения ткани брали из вентральных участков (weight barring) медиального бедренного мыщелка. Проводили измерения на 2Х и 10Х микрофотографиях для определения количества клеток и для подтверждения патологического повреждения хряща в субхондральной кости.
<b>Таблица 2</b><b>Композиция экспериментальной пищи</b>
Контроль
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Кукуруза
71,00
78,50
71,00
71,00
Соевая мука
18,70
3,35
18,70
18,70
Кукурузный крахмал
3,78
3,00
2,52
2,48
Ч. белый жир
3,00
1,00
3,00
3,00
Дикаль
1,97
1,13
1,98
2,03
Известняк
0,62
0,28
0,77
0,74
Соль
0,43
0,31
0,55
0,55
L-лизин
0,15
0,08
0,15
0,15
Премикс витаминов
0,10
0,10
0,10
0,10
Холин
0,10
0,10
0,10
0,10
Премикс ТМ
0,10
0,10
0,10
0,10
Сульфат Mn
0,02
0,02
Триптофан
0,03
Птичья мука
12,00
DL-метионин
0,04
1,03
1,03
Всего
100
100
100
100
<b>100% основа дневного рациона</b>
МЕ, ккал/кг
3604
3634
3604
3604
Са, %
0,86
0,85
0,86
0,86
Р, %
0,74
0,74
0,74
0,74
Na, %
0,22
0,22
0,22
0,22
Lys, %
0,97
0,96
0,97
0,97
TSAA, %
0,58
0,60
1,71
1,71
Trp, %
0,20
0,20
0,20
0,20
Thr, %
0,66
0,70
0,66
0,66
Iso, %
0,65
0,65
0,65
0,65
Сера, ч/млн
1664
2229
4147
4238
Марганец, ч/млн
41,3
107,8
41,2
127,4
<b>Таблица 3</b><b>Аналитическая проба экспериментального питания - партия 1</b>
Контроль
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Сырой белок
17,32
18,34
16,63
16,93
Жир
7,76
7,58
7,46
7,42
Волокна
2,05
1,73
2,23
2,37
Метионин + цистин
0,70
0,72
1,51
1,78
Марганец
46,4
81,2
43,4
110,0
<b>Таблица 4</b><b>Аналитическая проба экспериментального питания - партия 2</b>
Контроль
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Сырой белок
17,38
18,43
19,30
17,94
Жир
6,83
7,89
7,54
7,46
Волокна
2,91
1,82
2,47
2,22
Метионин + Цистин
0,68
0,78
1,61
1,56
Марганец
41,8
96,8
42,2
110,1
<b>Таблица 5</b><b>Влияние питательных веществ на дефекты хряща</b>
Контроль
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Общие повреждения
2,38
2,25
1,38
0,88
Как показано данными, комбинация увеличенного количества серосодержащей аминокислоты и марганца статистически уменьшает количество наблюдаемых визуально дефектов хряща (например, повреждений и узураций), как показано образцом 3. Ни образец 1, ни образец 2 не показали статистически значимого уменьшения дефектов. Образец 1 содержал большое количество марганца, но приблизительно столько же серосодержащей аминокислоты, как и контроль. Образец 2 содержал большое количество серосодержащей аминокислоты, но приблизительно такое же количество марганца, как контроль.
2
Растущих свиней (80 экспериментальных единиц) использовали в качестве модели исследования для определения эффекта метионина и марганца на дефекты хряща. Свиньи весили исходно около 35 кг. Каждую свинью помещали отдельно в небольшой загон 5,2 фт с доступом к пище и воде по потребности. Свиней кормили тестируемой пищей в течение 90 дней до приблизительно конечного веса около 130 кг.
Пример 2
Таблица 6
Влияние на сывороточную матриксную металлопротеиназу и синтез коллагена
Контроль
Образец 4
Образец 5
ГАГ
нет
да
нет
Метионин
0,30
0,34
1,43
Марганец
41,0
108,0
128,0
Фермент ММР-13 нг/мл
2,29
0,34
0,28
Коллаген типа II нг/мл
120,43
111,62
89,76
Собирали образцы сыворотки в конце 90-дневного периода для определения активности матриксной металлопротеиназы (ММР-13) и активности синтеза коллагена типа 2. Как показано вышеуказанными данными, комбинация повышенного количества серосодержащей аминокислоты и марганца улучшала состояние хряща, как показано улучшением активности фермента ММР-13 и активности синтеза коллагена типа 2, как показано образцом 5.
Примеры и другие варианты осуществления, описанные в настоящем описании, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения описания полного спектра оборудования, систем, композиций, материалов и способов настоящего изобретения. Эквивалентные изменения, модификации, вариации в специфических вариантах осуществления, оборудовании, системах, композициях, материалах и способах могут быть сделаны в рамках настоящего изобретения с по существу сходными результатами. Такие изменения, модификации или вариации не должны рассматриваться как отклонение от духа и объема изобретения. Все патенты, цитируемые в настоящем описании, а также все публикации, статьи, брошюры и информация о товаре, обсуждаемые в настоящем описании, включены в настоящее описание полностью в виде ссылок.