АНТИ-CXCR3 АНТИТЕЛА

1. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент, способные связываться с CXCR3, где указанное антитело или указанный фрагмент включают шесть гипервариабельных областей (CDR): CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи (VH), CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 вариабельного домена легкой цепи (VL), CDR2 VL и CDR3 VL, где:
CDR1 VH выбрана из группы, состоящей из:
GISFNDAA (SEQ ID NO:116),
GFTFTSYA (SEQ ID NO:172),
GFTFSNYA (SEQ ID NO:228),
GFTFTSYA (SEQ ID NO:368) и
GYTFTDYA (SEQ ID NO:543);
CDR2 VH выбрана из группы, состоящей из:
IRSKINDYGT (SEQ ID NO:118),
ISHGGSYT (SEQ ID NO:174),
ISNGGSYT (SEQ ID NO:230),
ISHGGTYT (SEQ ID NO:370) и
ISTYNGNT (SEQ ID NO:545);
CDR3 VH выбрана из группы, состоящей из:
VIDGYGSLAY (SEQ ID NO:120),
ARHPFYSGNYQGYFDY (SEQ ID NO:176),
SRPSERSHYYATSQFAY (SEQ ID NO:232),
ARHPIYSGNYQGYFDY (SEQ ID NO:372) и
ARFLSLRYFDV (SEQ ID NO:547);
CDR1 VL выбрана из группы, состоящей из:
SSVISSY (SEQ ID NO:123),
SGVNY (SEQ ID NO:179),
SSVSY (SEQ ID NO:235),
SGVNY (SEQ ID NO:375) и
SSVIY (SEQ ID NO:550);
CDR2 VL выбрана из группы, состоящей из:
STS (SEQ ID NO:125),
FTS (SEQ ID NO:181),
DTS (SEQ ID NO:237),
FTS (SEQ ID NO:377) и
ATS (SEQ ID NO:552); и
CDR3 VL выбрана из группы, состоящей из:
QQYSGYPLT (SEQ ID NO:127),
QQFTSSPYT (SEQ ID NO:183),
QQWSSSPLT (SEQ ID NO:239),
QQFTSSPYT (SEQ ID NO:379) и
QQWSSEPLT (SEQ ID NO:554).
2. Антитело или его фрагмент по п. 1, где указанное антитело или его фрагмент являются химерными, CDR-привитыми, мутированными, мутированными для удаления одного или более сайтов дезамидирования, человеческими, гуманизированными, гуманизироваными с обратной мутацией, синтетическими или рекомбинантными.
3. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент способны связываться с полипептидом, содержащим пептид, выбранный из группы, состоящей из:
a) пептида, содержащего остатки 1-58 SEQ ID NO:1;
b) пептида, содержащего остатки 1-16 SEQ ID NO:1; и
c) пептида, содержащего остатки 1-37 SEQ ID NO:1.
4. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-2, где указанное антитело или его фрагмент способны связываться с полипептидом, содержащим пептид, выбранный из группы, состоящей из:
a) пептида, содержащего аминокислотную последовательность SDHQVLNDAE (SEQ ID NO:71);
b) пептида, содержащего аминокислотную последовательность SDHQVLND (SEQ ID NO:72);
c) пептида, содержащего аминокислотную последовательность DHQVLND (SEQ ID NO:73);
d) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VLNDAE (SEQ ID NO:74);
e) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VLND (SEQ ID NO:75);
f) пептида, содержащего аминокислотную последовательность XDXXVXNDXX (SEQ ID NO:76);
g) пептида, содержащего аминокислотную последовательность XDXXVXND (SEQ ID NO:77);
h) пептида, содержащего аминокислотную последовательность DXXVXND (SEQ ID NO:78);
i) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VXNDXX (SEQ ID NO:79); и
j) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VXND (SEQ ID NO:80),
где X означает любую аминокислоту.
5. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере приблизительно на 85%, 90%, 95% или 99% идентична последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 22, 24, 26-33, 38, 40, 42, 44, 46-48, 63-66, 55, 57, 59 и 61; и где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере приблизительно на 85%, 90%, 95% или 99% идентична последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 34-37, 39, 41, 43, 45, 49-54, 67-70, 56, 58, 60 и 62.
6. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26-33, 38, 40, 42, 44, 46-48, 63-66, 55, 57, 59 и 61; и где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 34-37, 39, 41, 43, 45, 49-54, 67-70, 56, 58, 60 и 62.
7. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент содержит 3 CDR, выбранные из группы последовательностей CDR вариабельного домена, состоящих из:
последовательности CDR VH клона 12: SEQ ID NO:116, SEQ ID NO:118 и SEQ ID NO:120;
последовательности CDR VL клона 12: SEQ ID NO:123, SEQ ID NO:125 и SEQ ID NO:127;
последовательности CDR VH клона 135: SEQ ID NO:172, SEQ ID NO:174 и SEQ ID NO:176;
последовательности CDR VL клона 135: SEQ ID NO:179, SEQ ID NO:181 и SEQ ID NO:183;
последовательности CDR VH клона 4: SEQ ID NO:228, SEQ ID NO:230 и SEQ ID NO:232;
последовательности CDR VL клона 4: SEQ ID NO:235, SEQ ID NO:237 и SEQ ID NO:239;
последовательности CDR VH клона 53: SEQ ID NO:368, SEQ ID NO:370 и SEQ ID NO:372;
последовательности CDR VL клона 53: SEQ ID NO:375, SEQ ID NO:377 и SEQ ID NO:379;
последовательности CDR VH клона 82: SEQ ID NO:543, SEQ ID NO:545 и SEQ ID NO:547; и
последовательности CDR VL клона 82: SEQ ID NO:550, SEQ ID NO:552 и SEQ ID NO:554.
8. Антитело или его фрагмент по п. 7, содержащие две последовательности CDR вариабельного домена, выбранные из группы, состоящей из:
последовательности CDR VH клона 12 и последовательности CDR VL клона 12;
последовательности CDR VH клона 135 и последовательности CDR VL клона 135;
последовательности CDR VH клона 4 и последовательности CDR VL клона 4;
последовательности CDR VH клона 53 и последовательности CDR VL клона 53; и
последовательности CDR VH клона 82 и последовательности CDR VL клона 82.
9. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент содержат комбинацию вариабельных доменов тяжелой цепи и легкой цепи, выбранных из группы, состоящей из:
SEQ ID NO:18 и 19; SEQ ID NO:20 и 21; SEQ ID NO:22 и 23; SEQ ID NO:24 и 25; SEQ ID NO:22 и 25; SEQ ID NO:24 и 23; SEQ ID NO:26 и 34; SEQ ID NO:26 и 37; SEQ ID NO:27 и 35; SEQ ID NO:27 и 36; SEQ ID NO:28 и 34; SEQ ID NO:22 и 21; SEQ ID NO:20 и 23; SEQ ID NO:24 и 21; SEQ ID NO:20 и 25; SEQ ID NO:29 и 23; SEQ ID NO:30 и 23; SEQ ID NO:31 и 23; SEQ ID NO:32 и 23; SEQ ID NO:33 и 23; SEQ ID NO:2 и 3; SEQ ID NO:4 и 5; SEQ ID NO:6 и 7; SEQ ID NO:8 и 9; SEQ ID NO:55 и 56; SEQ ID NO:57 и 58; SEQ ID NO:59 и 60; SEQ ID NO:61 и 62; SEQ ID NO:10 и 11; SEQ ID NO:12 и 13; SEQ ID NO:14 и 15; SEQ ID NO:16 и 17; SEQ ID NO:38 и 39; SEQ ID NO:40 и 41; SEQ ID NO:42 и 43; SEQ ID NO:44 и 45; SEQ ID NO:40 и 43; SEQ ID NO:42 и 41; SEQ ID NO:42 и 49; SEQ ID NO:42 и 50; SEQ ID NO:42 и 51; SEQ ID NO:42 и 52; SEQ ID NO:42 и 53; SEQ ID NO:42 и 54; SEQ ID NO:46 и 43; SEQ ID NO:47 и 43; SEQ ID NO:48 и 43; SEQ ID NO:40 и 49; SEQ ID NO:40 и 51; SEQ ID NO:48 и 49; SEQ ID NO:48 и 51; SEQ ID NO:63 и 67; SEQ ID NO:63 и 68.
10. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент способны связываться преимущественно с А-изоформой CXCR3.
11. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность антитела или его фрагмента по п. 9.
12. Способ продуцирования антитела или его фрагмента по п. 9, включающий культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту по п. 11, в культуральной среде в условиях, подходящих для продуцирования указанного антитела или его фрагмента.
13. Способ предупреждения, лечения или подавления прогрессирования впервые выявленного диабета типа 1 (T1D), включающий:
a) идентификацию индивидуума с риском развития у него T1D или у индивидуума, у которого был впервые выявлен T1D; и
b) введение эффективного количества антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-10 указанному индивидууму.
14. Способ по п. 13, где указанное антитело или его фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 0,03-3,7 мг/кг/дозу.
15. Способ по п. 13, где антитело или его фрагмент во всех случаях вводят в общей дозе, составляющей приблизительно 0,16-18 мг/кг.
16. Способ лечения или подавления прогрессирования впервые выявленного диабета типа 1 (T1D), включающий:
a) идентификацию человека, страдающего впервые выявленным диабетом и имеющего базальный уровень С-пептида в сыворотке, превышающий или равный приблизительно 0,2 нмоль/л, и/или имеющего общий уровень С-пептида в сыворотке натощак во время С-пептидной стимуляции приблизительно 0,033-1,0 нмоль/л в минуту, и
b) введение приблизительно 0,03-3,7 мг/кг/дозу антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-10.
17. Конъюгат, включающий антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-10, и по меньшей мере один дополнительный агент, где указанным дополнительным агентом является терапевтический агент, солюбилизатор, стабилизатор, иммунодепрессант, рецептор или антигенсвязывающий пептид.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-10, или нуклеиновую кислоту по п. 11 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где указанная композиция также содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из агента, стимулирующего β-клетки, инсулина и инсулин-продуцирующих клеток.
20. In vitro-способ обнаружения присутствия или определения концентрации CXCR3 в тест-образце, где указанный способ включает контактирование указанного тест-образца с антителом или его фрагментом по любому из пп. 1-10 и с детектируемой меткой, где присутствие CXCR3 или его концентрация прямо или обратно коррелируют с сигналом, генерируемым детектируемой меткой.