Способ определения энантиомерного избытка хиральных соединений (варианты)
METHOD FOR DETERMINATION OF ENANTIOMERIC EXCESS OF CHIRAL COMPOUNDS (VERSIONS)

Изобретение относится к новым способам определения энантиомерного избытка хиральных соединений по их люминесцентным характеристикам с возможность использования широко набора методик, включая люминесцентное зондирование. В частности, данное техническое решение относится к спектральным способам определения энантиомерного избытка хиральных соединений без использования каких-либо внешних асимметрических вспомогательных агентов, растворителей, носителей и без определения изменения поляризации излучения.
rd
Получение хиральных веществ в энантиомерночистом виде и исследование биологической активности всех оптических изомеров потенциальных лекарственных средств является одним из важнейших требований современной фармакологической промышленности, а также становится все более востребованным и для агрохимического сектора (Collins et al., Chirality in Industry II, Wiley-VCH 1997; Reddy&Mehvar, Chirality in Drug Design and Development, Marcel Dekker, Inc. 2004; , Signposts to Chiral Drugs, Springer 2011). Для справки можно упомянуть, что на данный момент уже около 70-80% новых лекарственных препаратов, составляют именно хиральные энантиомерночистые субстанции (отчет компании DIACEL за 2015 г.), а их годовой объем продаж в последние годы исчисляется сотнями миллиардов долларов ( et al., Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology, 3 ed. CRC Press 2006; Shafaati Iran. J. Pharm. Res. 2007, 6, 73). В первую очередь это связано с тем, что энантиомеры хиральных соединений, как правило, имеют различную биологическую активность. Подавляющее большинство биохимических процессов протекающих в живых существах, является асимметрическими и, как следствие, один из зеркальных изомеров может обладать полезными фармакологическими (или агрохимическими) свойствами, а другой, либо не проявлять биологической активности заслуживающей внимания, либо напротив - быть токсичным. Эффективное лечение медицинскими субстанциями (или же применение агрохимических) требует их использования в энантиомерночистом виде.
Среди подходов для получения энантиомерночистых веществ, ключевую роль играют:
(1) каталитические асимметрические реакции с применением:
(i) комплексов металлов с хиральными лигандами,
rd
(ii) хиральных органокатализаторов (см. напр.: Lin et al., Principles and Applications of Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH 2001; Berkessel & Groger, Asymmetric Organocatalysis - From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH 2005; Wolf, Dynamic Stereochemistry of Chiral Compounds, RSC 2008; Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, 3 ed. Wiley-VCH 2010; Gruttadauria & Giacalone, Catalytic Methods in Asymmetric Synthesis. Advanced Materials, Techniques, and Applications, Wiley-VCH 2011);
(2) методы разделения смесей энантиомеров, такие как хроматография на хиральных носителях, разделение путем перевода в диастереомеры, энзиматические методы, кинетическое разделение, кристаллизация конгломератобразующих энантиомеров и др. (Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger 1994; Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-VCH 1994; Subramanian, Chiral Separation Techniques, Wiley-VCH 2001;  Chiral Separations - Methods and Protocols, Humana Press Inc. 2004; Bhushan&Martens, Amino Acids - Chromatographic Separation and Enantioresolution, HNB Publishing 2010; Berthod, Chiral Recognition in Separation Methods, Springer-Verlag 2010).
nd
Хиральный анализ продуктов является принципиальной стадией, как при разработке асимметрических методов синтеза, так и на производстве. В последнее время все более пристальное внимание уделяется хиральному анализу природных объектов (см. напр. сборник докладов The 2 International Conference of D-Amino Acid Research 2014). Для изучения фармакокинетики и продуктов метаболизма лекарственных препаратов, проводят хиральный анализ биологических жидкостей и тканей (АН et al., J. Chromat. Sci. 2013, 51, 645). В ряде недавних работ была показана прямая связь между изменением энантиомерного баланса в различных тканях организма и многими дегенеративными заболеваниями, старением (см. напр. Truscott et al., FEBS Journal 2013, 280, 1980; Belleroche et al. Neurobiology of Aging 2014, 35, 876; Amino Acids 2013, 43, 1823; Billard, Amino Acids 2012, 43, 1851; Fukui et al., Bio Industry 2014, 31, 11; Usiello et al., Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiatry 2015, 62, 35). Исследования в данном направлении также требуют проведения тонкого хирального анализа биологически важных молекул.
Классические физико-химические методы хирального анализа энантиомеров включают в себя: (i) оптические и спектральные измерения с помощью поляризованного излучения; (ii) проведения анализа в асимметричной среде или (iii) применение внешних хиральных вспомогательных реагентов (см. вышеупомянутые источники и напр. Busch&Busch, Chrial Analysis, Elsevier 2006). Так, в случае с оптическими и спектральными методами, анализируется изменение поляризации излучения хирального анализируемого соединения в зависимости от энантиомерного избытка (вращение плоскости поляризации света, дисперсия оптического вращения, циркулярный дихроизм); а в хроматографии используются хиральные носители; в ЯМР - оптически активные растворители или хиральные сдвигающие реагенты. Перевод энантиомеров в диастереомерные пары позволяет анализировать их ахиральными физическими методами (хроматография, ЯМР и т.д.).
1
1
Несмотря на одинаковое поведение лево- L (levo-) и правовращающего D (dextro-) энантиомера по отношению к симметричному внешнему воздействию, в подавляющем большинстве случаев взаимодействие энантиомеров друг с другом различно: их гомо- (L-L или D-D) и гетерохиральное (L-D) взаимодействие неэквивалентно. По различным оценкам, около 90-95% всех рацематов кристаллизуются в форме истинных DL рацемических соединений (доминирование гетерохирального D-L взаимодействия), которые обладают физическими свойствами отличающимися от чистых энантиомеров; приблизительно 5-10% энантиомеров образуют конгломераты (гомохиральное взаимодействие более сильное), и в редких случаях энантиомеры кристаллизуются в виде твердых растворов (Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger 1994). Среди физических методов, которые позволяют проводить качественное отличие между энантиомерами и истинными рацематами (DL форма) в твердой фазе, можно упомянуть порошковую дифракцию рентгеновских лучей, ЯМР, инфракрасную (Jacques et al. ibid.), Рамановскую (Lima et al. J. Raman Spectr. 2010, 41, 808) и терагерцовую спектроскопию THz-TDS (Yamaguchi et al. Appl. Phys. Lett. 2005, 86, 053903), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрию и др. В ряде случаев различие в гомо- и гетерохиральных взаимодействиях между энантиомерами настолько сильны, что это может быть обнаружено не только в твердой, но и в газовой фазе - масс-спектрометрически (Yang et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 17074), в растворах - ахиральной хроматографией, что даже было использовано в препаративных целях (Soloshonok et al. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4180). Также следует упомянуть серию работ связанную с изучением данного феномена в растворах с применением метода Н ЯМР спектроскопии (см. напр. Nieminen et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 537; Hui et al. Pharm. Biochem. Behav. 1991, 40, 491). Феномен различного проявления гомо- и гетерохиральных агрегатов энантиомеров в спектрах ЯМР получил, в следствие своей малой известности, довольно разнообразные определения в литературе, такие как «solute-solute» взаимодействия между энантиомерами (Williams et al. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1871), самоиндуцированная анизохрония (Giordano et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 2270), статистически контролируемый ассоциативный диастереомеризм (Fedin&Davankov Chirality 1995, 7, 2326; Kabachnik et al. Tetrahedron 1976, 32, 1719), самоиндуцированный диастереомерный анизохронизм (Ouryupin et al. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1813), самоиндуцированная неэквивалентность (Dobashi J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 307), самораспознование (Luchinat&Roelens J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4873) или самоассоциация энантиомеров (Bergman&Kol Inorg. Chem. 2005, 44, 1647). Следует отметить, что данные отличия в спектрах ЯМР проявляются лишь в исключительных случаях и, как правило, разница в химических сдвигах не превышает десятых или сотых миллионных долей. При явной ошибочности в интерпретации результатов, в 1989 году был запатентован способ определения энантиомерной чистоты эфедрина при низких температурах, когда различия между гомо- и гетерохиральными ассоциатами в спектрах Н ЯМР становятся различимы (SU 1696981, G01N 24/08, 07.12.1991).
Такие образом, детальный анализ литературы показывает, что эффективные и универсальные способы хирального анализа, основанные на различных физических свойствах энантиомерночистых (гомохиральных) и рацемических (гетерохиральных) образований, до сегодняшнего для отсутствуют.
Люминесцентная спектроскопия - один из самых чувствительных физических методов. Возможности использования ее для хирального анализа до сих пор были ограничены использованием циркулярной-поляризованной люминесценции (CPL), как, например, это продемонстрировано в недавних отдельных работах, (Okutani et al. Inorg. Chem. 2014, 53, 5527; Iwamura et al. Inorg. Chem. 2012, 51, 4094). Энантиомерный избыток в данном случае может быть напрямую связан эллиптичностью излучения, что принципиально не отличает данный подход от циркулярного дихроизма. В более ранней литературе можно встретить упоминания о различиях в спектрах фотолюминесценции монокристаллов гомо- и гетерохиральных комплексов аминокислот при гелиевой температуре (Legendziewicz et al. Polyhedron 1996, 15, 2939).
В качестве аналогов, имеющих отношение к предлагаемому техническому решению, можно рассмотреть патенты US №№8189188, 7468788, 7670847, 5736411. Данные изобретения могут служить примерами подходов для определения энантиомерной чистоты с использованием широкого набора различных физико-химических методов.
Так, в изобретении US 8189188 предлагается метод количественного определения энантиомерного избытка с варьированием концентрации раствора хирального анализируемого соединения (ср. методы (3), Таблица 1). Подход основан на образовании супрамолекулярных диастереомерных пар типа «гость-хозяин», где в качестве «хозяина» используются хиральные комплексоны различных классов (хиральные циклодекстрины, краун-эфиры, полипептиды, полисахариды, криптанды, поданды, каликсарены и др.).
Патент US 7468788 предлагает решения для осуществления поляриметрических измерений. Энантиомерный избыток в данном случае может быть определен исходя из изменения поляризации электромагнитного излучения после контакта с хиральным аналитом (ср. методы (1), таблица 1).
Изобретение US 7670847 описывает хиральный метод количественного анализа, основанный на равновесном энантиоселективном вытеснении флуоресцентных и калориметрических индикаторов из хирального образования «хозяин-индикатор». В качестве «хозяина» было предложено использование бороновых кислот с хиральностью аксиального типа. Энантиомерный избыток хирального аналита может быть определен визуально или спектрофотометрически (ср. методы (3), Таблица 1), как функция от интенсивности поглощения или флуоресценции хирального индикатора.
Использование производных сахаридов, как хиральных сдвигающих реагентов для ЯМР анализа, было предложено в изобретении US 5736411 (ср. методы (3), Таблица 1.
Из многочисленных методов, предложенных для разделения энантиомеров на хиральных фазах (методы (2), Таблица 1), для примера можно рассмотреть недавние технические решения US №№7683167 и 8092677 японской компании Daicel Chemical Industries, Ltd., являющейся одним из мировых лидеров в области хирального ВЭЖХ анализа. В патентах предложен синтез и описаны свойства новых полисахаридных хиральных фаз, которые могут быть использованы для разделения и анализа энантиомеров (ср. методы (2), Таблица 1).
Во всех рассмотренных выше методах анализа смесей энантиомеров, ключевыми моментами являются (I) изучение поляризации излучения, которое изменяется взаимодействуя с асимметричной средой и (II) использование других хиральных соединений (см. Таблица 1). Методов хирального анализа энантиомерного избытка, предлагающих иную концепцию, позволяющую избежать использования других хиральных соединений, фаз, или не прибегать к определению поляризации, на сегодняшний день не известно. Отказ от применения хиральных дериватизирующих реагентов, хиральных ЯМР сдвигающих реагентов, хроматографических колонок с хиральными фазами позволил бы значительно упростить и удешевить процедуру осуществления хирального анализа. Однако данная задача, до сих пор представлялась принципиально неразрешимой.
Изобретение решает задачу определения энантиомерного избытка хиральных соединений основываясь на их собственных люминесцентных характеристиках и/или характеристиках люминесцентных зондов.
Технический результат - принципиально новые возможности для осуществления хирального анализа без использования каких-либо внешних асимметрических вспомогательных агентов, растворителей, носителей и без определения изменения поляризации излучения.
x
y
x
y
x
y
x
y
x+y
x+y
Задача может решаться способом (первый вариант) определения энантиомерного избытка хиральных соединений, не обладающих и/или обладающих собственной люминесценцией при комнатной и/или криогенной температуре, который включает: допирование анализируемых образцов люминесцентными зондами в низких концентрациях, измерение спектров люминесценции анализируемых образцов хирального соединения после допирования, допирование образцов хирального соединения с заведомым энантиомерным составом теми же люминесцентными зондами в той же концентрации, измерение их спектров люминесценции, сравнение между собой полученных спектров испускания фотолюминесценции, построение зависимости интенсивности люминесценции от энантиомерного избытка, для определения энантиомерного состава хиральных соединений используются люминесцентные характеристики внутренних гомо- и гетерохиральных образований испытуемых хиральных соединений, типа DL≠LL=DD или A(D)(L)≠A(D)=A(L), где: А - ахиральная составляющая, x и y - коэффициенты, избегая применения внешних хиральных агентов, аналогичные сравнения проводят для спектров возбуждения фотолюминесценции, аналогичные сравнения проводят для времен жизни возбужденных состояний.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров люминесценции и/или интенсивность спектров возбуждения люминесценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров фотолюминесценции, в частности, флуоресценции и/или фосфоресценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров возбуждения фотолюминесценции, в частности, флуоресценции и/или фосфоресценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить кинетика затухания и/или времена жизни фотолюминесценции, в частности флуоресценции и/или фосфоресценции.
В качестве зондов могут выступать ионы переходных металлов.
Зондами могут являться ионы  элементов, например, ион европия (III) или ионгадолиния (III), или ион тербия (III).
2
2+
Зондами могут являться ионы  элемента, например, ион уранила UO.
Зондами могут являться ионы 3d, 4d, 5d элементов и другие ионы металлов, способствующие люминесцентным переходы.
Зондами могут являться ионы и/или соединения, способные к снятию запретов на люминесцентные переходы анализируемого хирального соединения и/или изменению люминесцентных характеристик в зависимости от энантиомерного избытка анализируемого хирального соединения.
Хиральными соединениями могут являться соединения с центральной и/или аксиальной, и/или планарной, и/или спиральной, и/или топологической хиральностью, соединения с любым из указанных типов хиральности в любой комбинации.
Хиральными соединениями, например, могут являться аминокислоты, например, аланин и фенилаланин.
Хиральными соединениями, например, могут являться органические и элементорганические соединения, содержащие связи между различными элементами различной кратности: C-C, C=C, C≡С, С-Н, C-N, C=N, C≡N, С-О, С=O, C-S, C=S, С-Р, Р-О, Р=O, С-Hal, где: Hal - фтор, бром, хлор, йод, С-Х, где: X - любой элемент, способный образовывать одинарную ковалентную связь с углеродом), С=Х, где: X - любой элемент, способный образовывать двойную связь с углеродом, С≡Х, где: X - любой элемент, способный образовывать тройную связь с углеродом.
Хиральными соединениями, например, могут являться органические соединения, содержащие одну или более групп и/или фрагментов, проявляющие свойства основания Льюиса и способные к координации и/или комплексообразованию, и/или ассоциации с ионами переходных металлов, таковыми группами или фрагментами являются гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксильная группа, карбоксилатная группа, карбонильная группа, сложноэфирная группа, амидный фрагмент, электрон-избыточные π-системы, двойная СС связь, тройная СС, ароматический фрагмент, ароматическая гетероциклическая система, неароматическая гетероциклическая система.
x
y
x
y
x
y
Задача может решаться способом (второй вариант) определения энантиомерного избытка хиральных соединений, обладающих собственной люминесценцией при комнатной и/или криогенной температуре, включающий: измерение спектров люминесценции анализируемых образцов хирального соединения, измерение спектров люминесценции образцов хирального соединения с заведомым энантиомерным составом, сравнение между собой полученных спектров испускания фотолюминесценции, построение зависимости интенсивности люминесценции от энантиомерного избытка, для определения энантиомерного состава хиральных органических соединений используют люминесцентные характеристики внутренних гомо- и гетерохиральных образований испытуемых хиральных соединений, типа DL≠LL=DD, где: x и y - коэффициенты, избегая применения внешних хиральных агентов, аналогичные сравнения проводят для спектров возбуждения люминесценции фотолюминесценции, аналогичные сравнения проводят для времен жизни возбужденных состояний.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров люминесценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров фотолюминесценции, в частности, флуоресценции и/или фосфоресценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров возбуждения люминесценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров возбуждения фотолюминесценции, в частности, флуоресценции и/или фосфоресценции.
Критерием энантиомерного избытка может служить кинетика затухания и/или времена жизни фотолюминесценции, в частности флуоресценции и/или фосфоресценции.
Хиральным соединением обладающим собственной люминесценцией, например, может являться фенилаланин.
Хиральными соединениями, например, могут являться органические и элементорганические соединения, содержащие связи между различными элементами различной кратности: С-С, C=C, C≡С, С-Н, C-N, C=N, C≡N, С-О, С=O, C-S, C=S, С-Р, Р-О, P=O, С-Hal, где: Hal - фтор, бром, хлор, йод, С-Х, где: X - любой элемент, способный образовывать одинарную ковалентную связь с углеродом), С=Х, где: X - любой элемент, способный образовывать двойную связь с углеродом, C≡Х, где: X - любой элемент, способный образовывать тройную связь с углеродом.
Хиральными соединениями, например, могут являться органические соединения, содержащие одну или более групп и/или фрагментов, проявляющие свойства основания Льюиса и способные к координации и/или комплексообразованию, и/или ассоциации с ионами переходных металлов, таковыми группами или фрагментами являются гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксильная группа, карбоксилатная группа, карбонильная группа, сложноэфирная группа, амидный фрагмент, электрон-избыточные π-системы, двойная СС связь, тройная СС, ароматический фрагмент, ароматическая гетероциклическая система, неароматическая гетероциклическая система.
Краткое описание изобретение
Данное техническое решение относится к новому способу качественного и количественного хирального анализа для определения энантиомерного избытка хиральных соединений и их смесей по их люминесцентным характеристикам с возможностью использования широкого набора люминесцентных методик, в том числе, включающих люминесцентное зондирование. Данный способ относится к ахиральным методам анализа энантиомерной чистоты хиральных соединений. В основе предлагаемого технического решения лежат фундаментальные физико-химические различиях в поведении гомо- и гетерохиральных агрегатов, ассоциатов, комплексов, кристаллов, супрамолекулярных или иных образований энантиомеров, в т.ч. с ковалентной связью. Сопоставление этих различающихся свойств и характеристик смесей энантиомеров с применением люминесцентных методик позволяет не только качественно различать эти образования, но и количественно определять состав смеси с одновременным значительным повышением предела обнаружения и точности определения энантиомерного избытка или степени хиральной чистоты, по сравнению с известными способами.
Как известно из предшествующего уровня техники, во всех известных примерах, распознавание индивидуальных энантиомеров и анализ их энантиомерного соотношения возможны только с применением внешних хиральных вспомогательных веществ, хиральных фаз, либо с помощью поляриметрических или других оптических и спектральных методов определения энантиомерной чистоты, основанных на определении изменения поляризации. Это относится ко всем известным методам количественного хирального анализа.
x
y
x+y
x+y
Способ хирального анализа, описываемый в данной заявке, позволяет, в отличие от классических методов хирального анализа, преодолеть необходимость применения хиральных фаз, хиральной дериватизации, применения хиральных комплексонов и растворителей, необходимость перевода энантиомеры в диастереомеры. В отличие от поляриметрических методов, метода циркулярного дихроизма и других, рассмотренных в предшествующем уровне техники, предлагаемое техническое решение позволяет проводить анализ энантиомерного избытка, избегая необходимости анализа изменения поляризации излучения. Предлагаемый способ качественного и количественного хирального анализа основана на том, что (1) в подавляющем большинстве случаев (>99%) гомо- и гетерохиральные взаимодействия между энантиомерами имеют различную энергию (напр.: D-L≠L-L или D-D); (2) образование из нерацемических смесей гомо- и гетерохиральных диастереомерных агрегатов, ассоциатов, комплексов, кристаллов, супрамолекулярных или иных образований энантиомеров, в т.ч. с ковалентной связью (A(D)(L)≠A(D) или A(L), где А - ахиральная составляющая, которая может присутствовать или отсутствовать, x и y - коэффициенты) позволяет анализировать их ахиральными физическими методами. Для визуализации и наблюдения этих различий предлагается простой и, вместе с тем, один из наиболее высокочувствительных физических методов исследований - люминесценция.
Предлагаемые способы анализа могут быть применимы как к хиральным соединениям, которые обладают собственной люминесценцией, так и к хиральным соединениям, которые ею не обладают. Люминесценция может быть вызвана различными факторами, например, под воздействием электромагнитного излучения в широком диапазоне частот, под воздействием звука, в процессе химических реакций, фазовых переходов, вызвана механическим воздействием и др. В данной заявке суть предлагаемого решения раскрывается на примере фотолюминесценции.
В случае отсутствия люминесценции у анализируемого хирального соединения, предлагается использование ахиральных люминесцентных зондов, способных к ассоциации, комплексообразованию, супрамолекулярной самоорганизации, и вводимых к анализируемому хиральному соединению, в т.ч. в состав молекулярной структуры и/или в кристаллическую решетку. В частности, при использовании ионов металлов, введение может осуществляться за счет комплексообразования с той или иной функциональной группой хиральной молекулы.
0
В данном техническом решении даны примеры использования классических люминесцентных зондов - ионов лантаноидов и других. Показано, что ионы металлов, могут снимать запрет на некоторые электронные люминесцентные переходы, например, Т→S; при этом, сами ионы могут не обладать люминесценцией.
Суть предлагаемого способа хирального анализа раскрывается на примерах сравнения характеристик фотолюминесценции. Сильные различия между чистыми энантиомерами, рацемическими и нерацемическими смесями различного состава проявляются а) в интенсивности спектров фотолюминесценции; б) в интенсивности спектров возбуждения фотолюминесценции б) в кинетике затухания спектров фотолюминесценции. Анализ также может осуществляться путем сравнения интенсивностей и положения частот внутримолекулярных колебаний, по интенсивности и положению электронных переходов и их мультиплетов, по положению и поведению резонансных уровней.
В одном из вариантов данного технического решения, показана возможность применения в качестве люминесцентных зондов ионов металлов гадолиния, европия, тербия, лантана, иона уранила. Суть предлагаемого способа анализа раскрывается на модельных хиральных соединениях, содержащих сразу несколько функциональных групп - α-аминокислотах, аланине и фенилаланине. В модельных примерах показана простота возможности визуализации кардинальных отличий для гомо- и гетерохиральных смесей энантиомеров. В одном из вариантом данного способа, для количественного анализа энантиомерного избытка может быть использована зависимость интенсивности фотолюминесценции от энантиомерного избытка.
-12
-18
Некоторые способы анализа, предлагаемые в данном техническом решении, могут быть более простыми, более селективными, более чувствительными и более экономически выгодными, чем существующие классические подходы, например такие, как хиральная газовая и жидкостная хроматография, ЯМР диастереомерных производных или образований, поляриметрия, круговой дихроизм и др. Более того, отличительной особенностью и преимуществом предлагаемых способов хирального анализа является отсутствие необходимости предварительной хиральной дериватизации, использования хиральных фаз, хиральных растворителей, хиральных сдвигающих реагентов, проведения анализа изменения поляризации излучения. В добавок ко всему, некоторые из предлагаемых способов могут служить рутинными экспресс-методами с очень высоким пределом обнаружительной способности хирального анализируемого соединения (не менее 10 моль/л и вплоть до 10 моль/л). Очень высокая чувствительность предлагаемых люминесцентных методов обуславливает, в свою очередь, высокую точность определения энантиомерного избытка по сравнению с известными методами хирального анализа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
3+
Фиг. 1. Зависимость интенсивности фотолюминесценции от энантиомерного избытка образцов аланина допированного ионами Gd(0.1% мол.).
3+
Фиг. 2. Спектры возбуждения фотолюминесценции различных образцов аланина различного энантиомерного избытка допированного ионами Gd (0.1% мол.).
3+
Фиг. 3. Спектры фотолюминесценции (а) и возбуждения фотолюминесценции (б) L и DL аланина, допированных ионами Eu (0.1% мол.).
3+
Фиг. 4. Спектры фотолюминесценции (а) и возбуждения фотолюминесценции (б) L и DL аланина, допированных ионами Tb (0.1% мол.).
2
2+
Фиг. 5. Спектры фотолюминесценции (а) и возбуждения фотолюминесценции (б) L и DL аланина, допированных ионами уранила UO (0.1% мол.).
3+
Фиг. 6. Спектры фотолюминесценции (а) и возбуждения фотолюминесценции (б) L и DL фенилаланина, допированного ионами Gd (0.1% мол.).
Фиг. 7. Спектры фотолюминесценции L и DL фенилаланина.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ТЕХНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ
Данное техническое решение относится к принципиально новым методам определения энантиомерного избытка и энантиомерной чистоты хиральных соединений, основанных на различных гомо- и гетерохиральных взаимодействиях между энантиомерами анализируемого хирального соединения в свободном виде и в составе гомо- и гетерохиральных агрегатов, ассоциатов, комплексов, кристаллов, супрамолекулярных или иных образований энантиомеров, в т.ч. с ковалентной связью, которое может быть обнаружено с применением люминесцентных методик.
Под люминесценцией подразумевается следующие свойства:
(1) Первый случай, связан с собственной люминесценцией анализируемых хиральных соединений, когда вещество не содержит каких-либо посторонних люминесцирующих примесей, добавок, зондов, легирующих присадок, но при облучении проявляет люминесценцию (флуоресценцию). Эта собственная люминесценция может быть обусловлена присущей данной хиральной молекуле электронной структуры и может проявляться как флуоресцения и фосфоресценция при комнатной температуре, если нет, то может проявиться при охлаждении до низких температур (вплоть до гелиевых). В случае отсутствия люминесценции при комнатной температуре, у испытуемого хирального соединения, она может быть визуализирована простым приемом: образец испытуемого вещества охлаждается и облучается УФ-светом. Если соединение обладает фосфоресценцией, то, после выключения света, в затемненном помещении наблюдается сине-голубое свечение, которое даже при извлечении образца и его естественном отогреве, остается заметным около 10 с. Если соединение не проявляет фосфоресценция, это может означать, что оно является в исходном виде очень чистым и полностью подчиняется квантово-механическим правилам отбора, которые накладывают запрет на фосфоресцентный переход из триплетного состояния молекулы в основное синглетное. Этот переход, как известно по правилам квантовой механики, является запрещенным. В одном из вариантов данного технического решения под собственными люминесцентными свойствами понимается наличие у исследуемого хирального соединения молекулярной фотолюминесценции, в частности флуоресценции, фосфоресценции.
-12
В одном из вариантов данного технического решения под люминесценцией следует понимать надтемпературное свечение длительностью более чем 10 секунд вызванное различными факторами.
В одном из вариантов данного технического решения в зависимости от воздействия, которое вызывает люминесценцию, различают: фотолюминесценцию, сонолюминесценцию, катодолюминесценцию, электролюминесценцию, электрофосфоресценцию, радиолюминесценцию, рентгенолюминесценцию, кандолюминесценцию, термолюминесценцию, криолюминесценцию, триболюминесценцию, механолюминесценцию, кристаллолюминесценцию, фрактолюминесценцию, пьезолюминесценцию, лиолюминесценцию, хемилюминесценцию, электрохемилюминесценцию.
-5
4
(2) С другой стороны, присутствие тяжелого атома может нарушать этот запрет перехода из триплетного состояния молекулы в основное синглетное, что известно в литературе под названием эффекта тяжелого катиона или тяжелого атома. Под этим эффектом обычно понимается спин-орбитальное взаимодействие этого тяжелого атома с триплетным состоянием, что снимает вырождение триплетного уровня, приводит к его расщеплению и к парамагнитной ориентации (т.е. однонаправленному положению спинов электронов). Таким образом, переход из триплетного состояния в синглетное становится разрешенным. Ему обычно сопутствует долгоживущая люминесценция - фосфоресценция (время жизни 10 с-10 с); переход может наблюдаться наряду с другой люминесцентной составляющей, которая называется флуоресценцией.
-6
Флуоресценция - это переход из синглетного возбужденного состояния на основное и имеет короткое время жизни (<10 с).
Строгое подчинение молекулы квантово-механическим правилам отбора и отсутствие фосфоресценции как при комнатной температуре, так и при охлаждении, может быть критерием ее высокой чистоты. Введение тяжелых атомов и снятие запрета на триплет-синглетные переходы может позволить изучать электронно-колебательные состояния молекул или их агрегатов, не обладающих собственной люминесценцией. Введение люминесцирующих примесей или компонентов к хиральному анализируемому соединению также может позволить осуществлять хиральный анализ с применением предлагаемого технического решения.
-8
-12
-18
Рассматривая люминесцентные методы, следует отметить, что на сегодняшний день хорошо известно (С.А. Parker et al., Photoluminescence of solutions, Elsevier 1968), что порог чувствительности различных спектроскопических методов отличается. Например, обнаружительная способность спектрофотомерии ограничена концентрациями приблизительно до 10 моль/л. Так, что в диполь-дипольном приближении интенсивность I в спектрах поглощения пропорциональна частоте света и квадрату матричного элемента. А в случае со спектром люминесценции, интенсивность пропорциональна не только квадрату матричного элемента, но и частоте света в 4-ой степени. Если разделить одно соотношение на другое, то очевидно, что при использовании люминесцентного метода анализа, предел обнаруживаемой концентрации понижается на 3-4 порядка и, измеряемая концентрация может иметь значение порядка 10 моль/л. При этом, предел обнаружения может быть значительно понижен вплоть до концентраций <10 моль/л (W. Schmidt Optical Spectroscopy in Chemistry and Life Sciences, Wiley 2005) за счет охлаждения образца и/или при использовании во время измерений режима накопления сигнала, и/или применением лазерных источников света возбуждения, и/или охлаждением приемников излучения. Именно по этим причинам люминесцентные методы исследования являются одними из самых чувствительных. Однако, люминесценцией обладают не все вещества, способные поглощать излучение. Так, например многие органические соединения, не обладают люминесценцией при комнатной температуре. Отсутствие ее обусловлено процессами диссипации поглощаемого света.
Как это уже было рассмотрено в предшествующем уровне техники, в подавляющем большинстве случаев гомо- (L-L или D-D) и гетерохиральное (L-D) взаимодействие энантиомеров друг с другом различно. В частности речь идет как о химическом образовании связей, об образовании диастереомерных форм, так и о физическом взаимодействии (ассоциации, агрегации, кристаллизации, самоорганизации, супрамолекулярной организации и т.п.). Данное техническое решение основано на этих фундаментальных различиях, что может быть использовано для хирального анализа, определения энантиомерного избытка и энантиомерной чистоты люминесцентными методами без привлечения внешних хиральных реагентов, хиральных неподвижных фаз, анализа изменения поляризации излучения и т.д. В зависимости от вышерассмотренных возможных электронно-колебательных переходов конкретного хирального соединения, люминесцентные исследования могут выявить различия между энантиомерночистыми формами и соответствующим рацематом и, следовательно, позволяют проводить анализ энантиомерного избытка.
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность люминесценции, в частности а) флуоресценции и б) фосфоресценции, где площадь и высота кривой фосфоресценции и флуоресценции зависят от энантиомерного избытка хирального анализируемого соединения. В данном случае исследуемое хиральное соединение может обладать или не обладать собственной люминесценцией. В последнем случае подразумевается применение люминесцентных зондов.
В одном из вариантов данного технического решения, критерием энантиомерного избытка может служить интенсивность спектров возбуждения а) флуоресценции и б) фосфоресценции.
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, критериями энантиомерного избытка могут служить кинетика затухания и времена жизни а) флуоресценции и б) фосфоресценции. Изменение времен жизни и кинетики затухания фотолюминесценции может служить критерием энантиомерного избытка и энантиомерной чистоты анализируемого хирального соединения. В одном из вариантов, хиральный анализ может осуществляться интегрированием и анализом положения чисто электронных 0-0 переходов, что может быть использовано и в случае смесей нескольких хиральных соединений с применением синхронного - асинхронного сканирования спектров флуоресценции и фосфоресценции. Кроме этого, анализ энантиомерного избытка также может осуществляться, основываясь на сравнении квантовых выходов, как флюоресценции, так и фосфоресценций чистых энантиомеров, рацематов и нерацемических смесей. Дополнительно имеется возможность применения других методик, например - охлаждение до низких температур, вплоть до температуры кипения жидкого гелия, исследовать температурный ход, радиационное термовысвечивание. Также возможно проводить сравнительную характеризацию люминесценции при воздействии электрических и магнитных полей, как постоянных, так и переменных.
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, хиральные соединения обладают собственной люминесценцией, что может быть непосредственно использовано для такого хирального анализа, что, однако, не ограничивает одновременное применение люминесцентных зондов.
1
13
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, хиральные соединения не обладают собственной люминесценцией, что подразумевает использование люминесцентных зондов. В качестве зондов могут быть использованы ионы переходных металлов. В основе предлагаемого подхода лежит хорошо известная способность ионов металлов координировать со многими функциональными группами органических соединений, являющихся основаниями Льюиса. Так, в спектроскопии ЯМР, например, большой популярностью пользовались лантаноидные сдвигающие реагенты: in situ комплексообразование приводит к значительному изменению в Н спектрах (в С - в меньшей степени), что во многих случаях существенно облегчает их анализ и интерпретацию (Geraldes, Lanthanide Shift Reagents, Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry, Wiley 2012). Соответствующие асимметрические лантаноидные (D. Parker, Chem. Rev. 1991, 91, 1441; T.J. Wenzel Discrimination of Chiral Compounds Using NMR Spectroscopy, Wiley 2007) и другие хиральные сдвигающие реагенты (US 5736411 А) применяются для хирального ЯМР анализа.
5
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, могут быть использованы 3d элементы. Большинство 3d элементов менее удобны для зондирования, по сравнению с другими люминесцентными зондами. Так, например, железо (II) не люминесцирует, а люминесцирует только трехвалентное. Железо (III) имеет конфигурации 3d и для возможности люминесценции необходимо наличие достаточно высокой локальной симметрию (близкой к тетраэдрической). Люминесценцию железа (III) в неорганических материалах расположена в красной области. Возможность люминесценции хрома (III) очень зависит от ближайшего окружения. Хром (III) наилучшим образом люминесцирует в случае октаэдрического окружения. В тетраэдрических структурах вероятность люминесценции хрома существенно понижается.
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, в качестве люминесцентных зондов могут быть использованы ионы  элементов - лантаноидов. Большинство ионов лантаноидов, в силу особенностей электронной структуры, обладают уникальными люминесцентными характеристиками, меняющимися в зависимости от окружения иона (кристаллическая решетка, координационное число, тип лигандов, симметрия), что находит самые разнообразные применение в различных отраслях науки и техники (см. напр.  Chem. Sci. 2013, 4, 1939; из классических русскоязычных работ - Золин&Коренева, Редкоземельный зонд в химии и биологии, Наука 1980). Использование в качестве тяжелых катионов, ионов, относящихся к лантаноидам, является выигрышным по целому ряду причин. В отличие от 3d элементов, электронные переходы ионов лантаноидов очень слабо реагируют на изменения в кристаллическом поле, в частности, в силу того, что  переходы (также, запрещенные по четности) хорошо экранированы s-электронами.
Наряду с такой защищенностью  переходов, запрет на люминесцентные переходы может быть нарушен, как за счет спин-орбитального взаимодействия с окружением, так и за счет подмешивания к электронному переходу колебательных возмущений. Наличие того и другого, хотя и не является необходимым условием, но существенно влияет на возникновение люминесценции у ионов лантаноидов и ее интенсивность не только в диссоциированном состоянии, но и при наличии координации с различными функциональными группами. Примечательным является то, что люминесценция ионов лантаноидов носит «атомный характер», т.е. люминесценция соответствующих катионов в комплексах мало отличается по положению линий свободных ионов, например, находящихся вне кристаллического поля. При этом, в электронных переходах проявляются спектроскопические детали тонко отражающие особенности формирования связей выбранного иона редкоземельного элемента с лигандом.
Такое спектроскопическое поведение ионов РЗЭ - в качестве зонда является и тонким инструментом исследования. С другой стороны, под влиянием асимметрии окружения, ионы лантаноидов поляризуются, что вызывает увеличение интенсивности оптических переходов и отражает малейшие изменения в симметрии окружения. В спектрах излучения ионов лантаноидов, находящихся в центросимметричном окружении, из  переходов разрешены только магнитно-дипольные, а по мере увеличения асимметрии окружения, в связи с подмешиванием волновых функций электронных конфигураций противоположной четности, увеличивается вероятность электро-дипольных переходов. Соотношение интенсивностей между магнитно-дипольными и электро-дипольными переходами может служить критерием нарушения локальной симметрии (Золин&Коренева, Редкоземельный зонд в химии и биологии, Наука 1980).
0
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, сорт редкоземельного иона может быть подобран различными путями: с учетом количества электронов на  - уровне, наличием резонансного перехода, положением излучательного уровня по отношению к молекулярному триплету, и другими параметрами, в зависимости от проводимого анализа и электронной структуры изучаемого вещества. В частности, ион лантана (III) не имеет характерной люминесценции вследствие пустой  оболочки, однако, склонен к комплексообразованию с функциональными группами и, как тяжелый катион, способствует снятию запрета на переход в органической молекуле Т→S, что, как следствие приводит в выявлению не только флуоресценции, но и фосфоресценции.
3+
3+
8
6
6
6
6
-1
7/2
7/2
7/2
5/2
3/2
В одном из вариантов, может быть использован ион гадолиния (III), который значительно отличается от других лантаноидов. Gd, занимая промежуточное значение в подгруппе лантаноидов, имеет наполовину заполненную  оболочку. Энергетический зазор, между основным уровнем и ближайшим возбужденным состоянием Gd соответствует люминесцентному переходу на длине волны 310-312 нм. В силу того, что основное состояние иона гадолиния соответствует терму S, а нижайшее возбужденное Р, они различаются тем, что два электрона имеют перевернутый спин. Как следствие, этот переход является резонансным. Также могут наблюдаться и другие состояния, лежащие близко к нижайшему излучательному уровню Р:P и Р. Сами по себе эти переходы запрещены, но запрет может сниматься. Величина расщепления для основного состояния иона гадолиния при комнатной температуре оставляет не более 2 см, чем можно пренебречь.
3+
3+
3+
-1
5
7
-1
5
7
3+
5
7
5
7
3+
5
3+
3+
3+
4+
3+
3+
2+
2+
3+
3+
3+
3+
3+
0
J
4
J
0
2,4
4
5
0
Так же как и Gd, ионы трехвалентных европия и тербия имеет долгоживущее возбужденное состояние. В отличие от иона гадолиния, люминесценция которого может тушиться вследствие передачи возбуждения на более низко расположенные возбужденные уровни лигандов, у ионов Eu и Tb наблюдается люминесценция в диапазоне 17000-11000 см (D-F переходы) и 21000-15000 см (D-F переходы), соответственно. У Eu обычно наиболее интенсивны D-F переходы (люминесценция в красной области), а у тербия - D-F (зеленая область). В соединениях, координированных с ионами Eu, люминесценцию обуславливают главным образом переходы с синглетного D уровня, что значительно упрощает интерпретацию его спектров. Спектры люминесценции соединений с тербием содержат девять компонент. Вследствие этого Eu являются одним из наиболее удобных люминесцентных зондов. С другой стороны, Tbобладает максимальным квантовым выходом люминесценции. Другие ионы лантаноидов (Се, Се, Nd, Sm, Sm, Eu, Dy, Ho, Er, Tm, Yb) также имеют свои отличительные особенности, что может быть использовано для люминесцентного зонирования.
Среди других люминесцентных зондов возможно применение ионов актиноидов, в частности ионов тория, уранила и других.
Среди других люминесцентных зондов возможно применение органических люминесцирующих соединений способных к ассоциации и/или комплексообразованию, и/или иному физико-химическому взаимодействию с хиральным анализируемым соединением, которое приведет к изменению люминесцентных характеристик в зависимости от энантиомерного избытка хирального анализируемого соединения.
Среди других люминесцентных зондов возможно применение неорганических анионов, ионов металлов, ионов органических соединений.
Данное изобретение касается форм хиральных соединений различных классов. Хиральными формами являются:
(1) Рацемические смеси энантиомеров в твердом (кристаллическом и аморфном) и жидком (включая растворы) агрегатном состоянии. Рацематы в твердом состоянии включают в себя истинные рацематы, конгломераты, идеальные и неидеальные твердые растворы;
(2) Чистые энантиомеры: как лево-, так и правовращающий энантиомер;
(3) Нерацемические смеси энантиомеров в твердом и жидком состоянии. Твердые смеси энантиомеров могут состоять из (i) из истинных рацематов и избытка одного из энантиомеров, (ii) двух фаз чистых энантиомеров, (iii) идеальных и неидеальных твердых растворов энантиомеров.
Данное техническое решение направлено на анализ энантиомерного избытка, энантиомерной чистоты, соотношения энантиомеров хиральных органических и элементорганических соединений содержащих связи между различными элементами различной кратности С-С, С=С, C≡С, С-Н, C-N, C=N, C≡N, С-О, С=O, C-S, C=S, С-Р, Р-О, Р=O, С-Hal (где Hal - фтор, бром, хлор, йод), С-Х (где X - любой элемент, способный образовывать одинарную ковалентную связь с углеродом), С=Х (где X - любой элемент, способный образовывать двойную связь с углеродом), C≡Х (где X - любой элемент, способный образовывать тройную связь с углеродом).
Данное изобретение направлено на анализ энантиомерного избытка, энантиомерной чистоты, соотношения энантиомеров хиральных органических соединений различных классов, таких как хиральные алканы, хиральные алкены, хиральные ароматические соединения, хиральные амины, хиральные спирты, хиральные карбоновые кислоты, хиральные галогенсодержащие соединения, хиральные элементорганические соединения, хиральные альдегиды, хиральные кетоны, хиральные простые эфиры, хиральные сложные эфиры, хиральные амиды, хиральные производные карбоновых кислот, хиральные ароматические амины, хиральные фенолы, хиральные ароматические спирты, хиральные гетероциклические соединения, хиральные алкалоиды, хиральные соединения являющиеся комбинацией вышеуказанных (хиральные соединения содержащие одновременно различные химические группы).
Данное изобретение направлено на анализ энантиомерного избытка, энантиомерной чистоты, соотношения энантиомеров хиральных органических соединений содержащих различные функциональные группы, способные к координации или комплексообразованию с ионами переходных металлов, в частности с ионами лантаноидов. Таковыми хиральными соединениями могут быть: амины, карбоновые кислоты, гидроксикислоты, спирты, полиолы, кетоны, альдегиды, аминокислоты, пептиды, гетероциклические соединения, алкены, алкины, ароматические соединения, соединения со смешанными функциями, соединения содержащие любые функциональные группы из вышеперечисленных в любых комбинациях, производные вышеперечисленных хиральных соединений.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть амины или соединения, содержащие одну или несколько аминогрупп, в том числе защищенные, например, такие как: 2-аминобутан, α-метилбензиламин, N-бензил-α-метилбензиламин, 1-(1-нафтил)этиламин, 3-аминобутановая кислота, 3-амино-2-(гидроксиметил)пропионовая кислота, 1-циклопропилэтиламин, цис-2-аминоциклопентанол, метил эфир 3-аминобутановой кислоты, 2-амино-3-метилбутан, 2-метилбутиламин, 4-циклогексен-1,2-диамина, 3,3-диметил-2-бутиламин 3,3-диметил-2-бутиламин, 2-аминогексан, 3,3-диметил-2-бутиламин, 2-хлор-6-фторбензиламин, транс-2-(аминометил)циклогексанол, 2-аминогептан, 1-(4-бромфенил)этиламин, 3-бром-α-метилбензиламин, 1-(4-бромфенил)этиламин, 3-хлор-α-метилбензиламин, 4-хлор-α-метилбензиламин, 4-фтор-α-метилбензиламин, этилен ацеталь ализина, 1-циклогексилэтиламин, 2-аминооктан, 1-аминоиндан, α,4-диметилбензиламин, α-этилбензиламин, β-метилфенетиламин, N,α-диметил бензил амин, 4-метокси-α-метилбензиламин, 2-метокси-α-метилбензиламин, 2-аминононан, транс-2-амино-1,2-дигидро-1-нафтол, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, 7-амино-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтол, N,N-диметил-1-фенилэтиламин, 1-фенилбутиламин, 3,4-диметокси-α-метилбензиламин, изопинокамфениламин, борниламин, цис-миртаниламин, цис-N-Вос-2-аминоциклопентанол, 2-(3-хлор-2,2-диметил-пропиониламино)-3-метилбутанол, N-аллил-α-метилбензиламин, 1-(2-нафтил)этиламин, 1-амино-2-бензилоксициклопропилпентан, N-метил-1-(1-нафтил) этиламин, транс-2-бензилоксициклогексиламин, 2,2-диметил-5-метиламино-4-фенил-1,3-Диоксан, 1,2-бис(2-гидроксифенил)этилендиамин, N,N-диметил-1-(1-нафтил)этиламин, 1,1-дифенил-1-фтор-2-аминопропан, 1,1-дифенил-2-аминопропан, бис(1-фенилэтил)амин, 2-(дибензиламино)пропиональ, 2-амино-1-фтор-3-метил-1,1-дифенилбутан, 2-амино-1-фтор-4-метил-1,1-дифенилпентан, 2-амино-3,3-диметил-1,1-дифенилбутан, 2-амино-4-метил-1,1-дифенилпентан, 1,2,2-трифенилэтиламин, 1-бензил-2,2-дифенилэтиламин, N,N'-диметил-1,1'-бинафтилдиамин, Вос-циклопропилглицин, транс-N-Вос-1,2-циклопентандиамин, Boc-2-тиенилглицин, Вос-3-тиенилглицин, 3-(Вос-амино)-5-гексиновая кислота, 3-(Вос-амино)-5-гексиновая кислота, 3-(Вос-амино)-5-гексеновая кислота, 3-(Вос-амино)-5-гексановая кислота, транс-N-Boc-1,2-циклогександиамин, 3-(Вос-амино)-2,4-диметил-2-пентанол, N-p-тозил-1,2-циклогександиамин, Boc-4-азидо-Phe-ОН, N-бензил-α-метилбензиламин, транс-2-(Вос-амино)-1,2-дигидро-1-нафтол, 3-(Вос-амино)-2-метил-3-(4-хлорфенил)пропионовая кислота, транс-2-(Вос-амино)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, цис-2-(Вос-амино)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, 3-(Вос-амино)-2-метил-3-фенилпропионовая кислота, N,N-ди-р-тозил-1,2-циклогександиамин, 3-азидо-Вос-Ala-ОН, N-р-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин, N-Boc-4-азидо-L-гомоаланин, 1,2-диаминопропан, транс-1,2-циклопентандиамин, 4-циклогексен-1,2-диамин, транс-1,2-диаминоциклогексан, N,N-диметил-1,2-циклогександиамин, N,N-диметил-1,2-циклогександиамин, 1,2-дифенилэтилендиамин, N,N'-диметил-1,2-дифенилэтан-1,2-диамин, N,N'-диметил-1,2-дифенил-1,2-этилендиамин, 1,2-бис(4-метоксифенил)-этилендиамин, N,N'-диметил-1,2-бис[3-(трифторметил)фенил]этандиамин, N,N'-ди-p-тозил-1,2-циклогександиамин, 1,2-бис(2,4,6-триметилфенил)этилендиамин, а также соли перечисленных соединений; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть карбоновые кислоты или соединения, содержащими карбоксильную группу, например, такие как: трифтормолочная кислота, 2-бромпропионовая кислота, 2-хлорпропионовая кислота, 2-азидо-пропионовая кислота, молочная кислота, 2-амино-3-фосфонопропионовая кислота, яблочная кислота, винная кислота, 3-бром-2-гидрокси-2-метилпропионовая кислота, 2-амино-4-броммасляная кислота, 2-гидроксимасляная кислота, 3-гидроксимасляная кислота, 3-оксимасляная кислота, 3-аминомасляная кислота, 3-амино-2-(гидроксиметил)пропионовая кислота, 4-амино-3-гидроксимасляная кислота, 4-амино-2-оксимасляная кислота, 3-амино-2-(гидроксиметил)пропионовая кислота, метилянтарная кислота, 2-бром-3-метилмасляная кислота, 2-хлор-3-метилмасляная кислота, 2-азидо-3-метилмасляная кислота, 2-азидо-4-(метилтио)бутановая кислота, 2-метилмасляная кислота, 2-гидрокси-3-метилмасляная кислота, α-гидроксиизовалериановая кислота, 3-амино-5-гексиновая кислота, 2-гидрокси-3,3-диметилмасляная кислота, 2-гидроксиизокапроновая кислота, 2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, шикимовая кислота, 2-азидо-3-трет-бутоксипропионовая кислота, 4-метилгексановая кислота, 6-хлор-3Н-изобензофуран-1-он, 2-хлорминдальная кислота, 3-хлорминдальная кислота, миндальная кислота, 2-азидо-3-фенилпропионовая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, α-метоксифенилуксусная кислота, 4-метилминдальная кислота, 3-гидрокси-3-фенилпропионовая кислота, 3-фенилмолочная кислота, 2-(4-гидроксифенокси)пропионовая кислота, 1-метил цис-1,2,3,6-тетрагидрофталат, (1β,2α,3β)-3-метил-2-(нитрометил)-5-оксоциклопентилуксусная кислота, α-метокси-α-(трифторметил)-фенилуксусная кислота, О-ацетилминдальная кислота, фенилфнтарная кислота, 2-фенилмасляная кислота, 3-фенилмасляная кислота, 2-(бензилокси)пропионовая кислота, 2-гидрокси-4-фенилмасляная кислота, 2-гидрокси-2-фенилмасляная кислота, 6-малеимидогексановая кислота, перилловая кислота, кетопиновая кислота, камфановая кислота, абиетиновая кислота, абрин, абсцизовая кислота, агарициновая кислота, алейритовая кислота, аллиин, аллоксановая кислота, баикиаин, бетулиновая кислота, билиановая кислота, биотин, верноловая кислота, галактуроновая кислота, гиднокарповая кислота, гликохолевая кислота, глицирризиновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, гомокамфорная кислота, гомосерин, гомоцистеин, горликовая кислота, дегидрохолевая кислота, дезоксихолевая кислота, дойзинолевая кислота, дьенколовая кислота, жасмоновая кислота, изатроповая кислота, каиновая кислота, камфенилановая кислота, камфениловая кислота, камфеновая кислота, камфокарбоновая кислота, камфолевая кислота, α-камфоленовая кислота, камфолоновая кислота, камфонановая кислота, камфононовая кислота, камфореновая кислота, камфорная кислота, кинуренин, кукурбиновая кислота, лактобацилловая кислота, лантионин, лизергиновая кислота, α-литохолевая кислота, мириоцин, монокроталиновая кислота, непеталовая кислота, непетовая кислота, непетоновая кислота, нефростериновая кислота, нипекотиновая кислота, нопиновая кислота, норкамфорная кислота, орнитин, орнитуровая кислота, пантотеновая кислота, параконовая кислота, пенициллановая кислота, пимаровая кислота, пиновая кислота, пиноновая кислота, пипеколиновая кислота, пироглутаминовая кислота, подокарповая кислота, префеновая кислота, протолихестериновая кислота, сиаловая кислота, тиоктовая кислота, труксилловая кислота, тубаевая кислота, тубероновая кислота, урсодезоксихолевая кислота, урсохолановая кислота, урсодезоксихолевая кислота, урсохолановая кислота, кислота фейста, фолиевая кислота, хенодезоксихолевая кислота, хинная кислота, холевая кислота, хоризмовая кислота, хризантемовая кислота, цефалоспорановая кислота, цилиановая кислота, цинеоловая кислота, шикимовая кислота, экгонидин, экгонин, эпитруксилловая кислота, транс-хризантемовая кислота, Вос-циклопропилглицин, цитронелловая кислота, 3-(Вос-амино)-5-гексиновая кислота, 3-(Вос-амино)-5-гексановой кислоты, 2-азидо-6-(Вос-амино)гексановая кислота, N-(1-фенилэтил)янтарная кислота, Cbz-4-амино-2-оксимасляная кислота, Вос-3-амино-3-(2-фурил)пропионовая кислота, 3-гидрокси-5-оксо-1-циклопентен-1-гептановая кислота, (2-эндо,3-экзо)-3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-уксусая кислота, ментилоксиуксусная кислота, α-метокси-2-нафтилуксусная кислота, 2-азидо-3-(4-трет-бутоксифенил)пропионовая кислота, ибупрофен, 2-(Вос-амино)октандионовая кислота, 6-метокси-α-метил-2-нафталинуксусная кислота, O,O'-ди-пивалоил-винная кислота, 2-фтор-α-метил-4-бифенилуксусная кислота, 3-(Вос-амино)-2-метил-3-фенилпропионовая кислота, кетопрофен, N-(1-фенилэтил)фталаминовая кислота, N-[1-(1-нафтил)этил]янтарная кислота, 2,3-дибензоил-винная кислота, розмариновая кислота, моно-ментил фталат, O,O'-ди-р-толуил-винная кислота, 4-(1-Fmoc-пиперидин-4-ил)масляная кислота, дубильная кислота, а также их соли, амиды, сложные эфиры и другие производные; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть спирты и/или полиолы или соединения, содержащими одну или несколько гидроксигрупп, например, такие как: 2-хлор-1-пропанол, 3-бутин-2-ол, 3-бром-2-метил-1-пропанол, 3-амино-2-(гидроксиметил)пропионовая кислота, 2-бутанол, 1-метокси-2-пропанол, 4-пентен-2-ол, 2-пентанол, 2-метилбутанол, 2-(метоксиметокси)-1-пропанол, 5-гексен-2-ол, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, 1,2-изопропилиденглицерол, 2-гексанол, 4-метил-2-пентанол, цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ол, эндо-2-норборнеол, транс-2-ацетокси-1-циклопентанол, 1,1,1-трифторгептан-2-ол, 4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диметанол, транс-2-(аминометил)циклогексанол, 2-гептанол, 2-(1-этоксиэтокси)-1-пропанол, 2-хлорминдальная кислота, α-(трифторметил)бензиловый спирт, 2-бром-α-метилбензиловый спирт, 4-бром-α-метилбензиловый спирт, 2-бром-α-метилбензиловый спирта, 4-бром-α-метилбензиловый спирт, 2-хлор-1-фенилэтанол, 4-хлор-α-метилбензиловый спирт, 4-фтор-α-метилбензиловый спирт, 1-фенилэтанол, 1-октин-3-ол, 1,1,1-трифтор-2-октанол, 1-октен-3-ол, 6-метил-5-гептен-2-ол, 2-октанол, 3-октанол, 1-фенил-2-пропин-1-ол, 1-хлор-3-(4-фторфенокси)-2-пропанол, 1-инданол, 1-фенил-2-пропен-1-ол, 4-метилминдальная кислота, 3-хлор-1-фенил-1-пропанол, 1-(4-фторфенокси)-2-пропанол, 1-фенил-1-пропанол, 2-фенил-1-пропанол, 1-фенил-2-пропанол, 2-метокси-2-фенилэтанол, 2-метокси-2-фенилэтанол, α,β-циклогексилиденглицерол, 2-нонанол, 1-[3,5-бис(трифторметил)-фенил]этанол, транс-2-амино-1,2-дигидро-1-нафтол, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, 7-амино-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтол, 1-фенил-1-бутанол, 4-фенил-2-бутанол, 1-фенил-1-бутанол, 1-бензилокси-2-пропанол, глицерин 1-(р-толуолсульфонат), карвеол, периллиловый спирт, транс-пинокарвеол, миртенол, цис-вербенол, α-терпинеол, борнеол, дигидрокарвеол, изопулегол, линалол, терпинен-4-ол, изоборнеол, эндо-фенхиловый спирт, изопинокамфеол, миртанол, лимонен-1,2-диол, 2-(3-хлор-2,2-диметил-пропиониламино)-3-метилбутанол, ментол, неоментол, β-цитронеллол, 2-деканол, 3-бутен-1,2-диол-1-(п-толуолсульфонат), нопол, 2-метилизоборнеол, 1-(2-нафтил)этанол, α-метил-1-нафталинметанол, α-метил-2-нафталинметанол, транс-2-фенил-1-циклогексанол, транс-2-фенил-1-циклогексанол, этил 2-гидрокси-4-фенилбутират, 1,1,1,2,2-пентафтордодекан-3-ол, 1-(9-флуоренил)этанол, 1-фенил-1,2-этандиол-2-тозилат, транс-2-(1-метил-1-фенилэтил)циклогексанол, гвайол, 1-(9-антранил)-2,2,2-трифторэтанол, 8-фенилментол, транс-1-гидрокси-1,2-дигидро-2-нафтил бензоат, транс-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил бензоат, 2,3-дибензилокси-1-пропанол, 1-бензилокси-3-(р-тозилокси)-2-пропанол, 1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанол, 4-(1-метилэтил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)циклогексанол, 4-транс-8,8-триметил-4b,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-1-изопропилфенантрен-2-ол, 2-(2-нафтилметокси)-изопино-камфеол, 4-(1-метилэтил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)циклогексанол, 2-(2-нафталинметокси)-изопинокамфеол, 3-хлор-1,2-пропандиол, 1,2-пропандиол, 3-бутен-1,2-диол, 1,3-бутандиол, 2,3-бутандиол, 1,2,4-бутантриол, 2,4-пентандиол, 2-метил-1,4-бутандиол, цис-3-бром-3,5-циклогексадиен-1,2-диол, транс-1,2-циклогександиол, 2,5-гександиол, 2-метил-2,4-пентандиол, 3,3-дифтор-1,2-гептандиол, пинитол, 1-(2-хлорфенил)-1,2-этандиол, 1-фенил-1,2-этандиол, 1,2-октандиол, 1-фенил-1,3-пропандиол, [3а-(3аα,4α,5α,7аα)]-7-бром-3а,4,5,7а-тетрагидро-2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-4,5-диол, декспантенол, 1,3-нонандиол, транс-1,2-дигидро-1,2-нафталендиол, транс-1,2,3,4-тетрагидро-1,2-нафталендиол, пинандиол, 1,2-декандиол, 1-(2-нафтил)-1,2-этандиол, 1-фенилциклогексан-цис-1,2-диол, 1,2-додекандиол, гидробензоин, 1,2-дициклогексил-1,2-этандиол, 1,1-дифенил-1,2-пропандиол, 1,1,2-трифенил-1,2-этандиол, склареол, 1,2-ди(1-нафтил)-1,2-этандиол; а также их производные, например, такие как: 4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан, 5-ацетокси-1-хлоргексан, 1-амино-2-бензилокси-циклопентан, борнил ацетат, дигидрокарвил ацетат, 4-бензилоксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксолан, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-р-толуолсульфонат, транс-2-бензилоксициклогексиламин, 1,2-пропандиол-ди-р-тозилат; все вышеуказанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть аминоспирты или соединения, содержащие одновременно одну или несколько амино- и гидроксигрупп, например, такие как: 1-амино-2-пропанол, 2-амино-1-пропанол, 3-амино-1,2-пропандиол, 2-амино-1-бутанол, транс-2-аминоциклопентанол, цис-2-аминоциклопентанол, 2-амино-1-пентанол, 2-амино-3-метил-1-бутанол, 2-аминоциклогексанол, (3-хлор-2-гидроксипропил)триметиламмония хлорид, 2-амино-1-гексанол, транс-2-(аминометил)циклогексанол, 3-трет-бутиламино-1,2-пропандиол, 3-амино-2,4-диметил-2-пентанол, 2-амино-1-фенилэтанол, норэпинефрин, норадреналин, 2-(Вос-амино)-1-пропанол, транс-1-амино-2-инданол, цис-1-амино-2-инданол, 1-амино-6-гидроксииндан, 2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол, норпсевдоэфедрин, 2-амино-3-фенил-1-пропанол, 2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол, 2-амино-3-циклогексил-1-пропанол, N-Boc-2-амино-1-бутанол, N-Boc-2-амино-1-бутанол, 2-(Вос-амино)-1,4-бутандиол, транс-2-амино-1,2-дигидро-1-нафтол, транс-2-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, цис-2-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, 2-амино-3-метокси-1-фенил-1-пропанол, 2-амино-3-бензилокси-1-пропанол, thiomicamine, транс-N-Вос-2-аминоциклопентанол, транс-N-Boc-2-аминоцикло-пентанол, 2-(3-хлор-2,2-диметил-пропиониламино)-3-метилбутанол, 2-(Вос-амино)-1,5-пентандиол, транс-N-Boc-2-аминоциклогексанол, транс-N-Boc-3-аминоциклогексанол, N-Boc-2-амино-3-метил-1-пентанол, 1-амино-2-бензилоксипентан, 2-амино-N-[(2-гидрокси-1-метил-2-фенил)этил]-N-метилацетамид, 2-трет-бутиламино-1-фенилэтанол, 2-амино-2-(4-трет-бутилфенил)этанол, 2-трет-бутиламино-1-фенилэтанол, 3-(Вос-амино)-2,4-диметил-2-пентанол, 2-амино-1,2-дифенилэтанол, 2-амино-1,2-дифенилэтанол, N-Boc-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол, цис-2-(бензиламино)циклогексанметанол, N-Вос-2-амино-1-фенил-1,3-пропандиол, атенолол, 2-(Вос-амино)-3-циклогексил-1-пропанол, 2-амино-1,1-дифенил-1-пропанол, 2-бензиламино-1-фенилэтанол, 2-амино-1,1-дифенил-1-пропанол, транс-2-(Вос-амино)-1,2-дигидро-1-нафтол, транс-2-(Вос-амино)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, цис-2-(Вос-амино)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, 3-бензилокси-2-(Вос-амино)-1-пропанол, 2-амино-3-метил-1,1-дифенил-1-бутанол, 2-(дибензиламино)-1-пропанол, 2-амино-4-метил-1,1-дифенил-1-пентанол, 2-амино-3,3-диметил-1,1-дифенил-1-бутанол, 4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол, 2-(N,N-дибензиламино)-3-метилбутанол, 2-амино-1,1,2-трифенилэтанол, 2-(N,N-дибензиламино)-4-метилпентанол, 2-амино-1,1,3-трифенил-1-пропанол, N-карбометокси-2-амино-1,1,2-трифенилэтанол, транс-2-(Fmoc-аминометил)циклогексанол, 2-(дибензиламино)-3-фенил-1-пропанол, а также их соли и/или производные; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть галогенангидриды кислот, например, такие как: 2-ацетоксипропионил хлорид, N-(трифторацетил)пирролидин-2-карбонил хлорид, хлорангидрид О-формилминдальной кислоты, α-метокси-α-трифторметилфенилацетил хлорид, хлорангидрид камфановой кислоты, ментила хлорформиата, ментоксиацетил хлорид, хлорангидрид напроксена, 1-(9-флуоренил)этилхлорформиат, (9-флуоренил)этилхлорформиат; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть альдегиды, например, такие как: 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксальдегид, 1,4-диоксаспиро [4.5] декан-2-карбоксальдегид, миртеналь, периллальдегид, цитронеллаль, 2-(дибензиламино)пропиональ, 2-трет-бутилдифенилсиланилокси)пропиональ; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть алканы, алкены, алкины, например, такие как: циклосативен, лонгицилен, 4-циклогексен-1,2-диамина, 2-карен, α-пинен, камфен, β-пинен, транс-изолимонен, 3-карен, цис-4-карен, транс-4-карен, лимонен, α-фелландрен, β-цитроллен, 3-(Вос-амино)-5-гексеновая кислота, валенцен, β-чамигрен, 3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидронафталин, 3-(Вос-амино)-5-гаксиновая кислота; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть амиды, например, такие как: лактамид, 2-аминобутанамид, 4,4-дифтор-пролинамид, валинамид, 2,2-диметилциклопропан-1-карбоксамид, 2,2-диметилциклопропан-карбоксамид, амид миндальной кислоты, N,N,N',N'-тетраметил-тартрамид, пантенол, 2-амино-N-метил-3-фенил-пропионовой кислоты амид, N,N'-диалилтартрамид, атенолол, 3,5-динитро-N-(1-фенилэтил)бензамид, α-оксо-N-(1-фенилэтил)фенилацетамид, N,N'-дибензил-L-винной кислоты диамид, O,O'-дибензоилвинной кислоты моно(диметиламид); все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
В одном из вариантов данного технического решения, хиральными соединениями, могут быть соединения различных классов, например, такие как: купарен, 2-азидо-пропионовая кислота, 2-азидо-3-метилмасляная кислота, 2-азидо-4-(метилтио)бутановая кислота, 2-азидо-3-трет-бутоксипропионовая кислота, 2-азидо-3-фенилпропионовая кислота, [3а-(3аα,4α,5β,7аα)]-5-азидо-7-бром-3а,4,5,7а-тетрагидро-2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-4-ол, 2-азидо-3-(3-индолил)пропионовая кислота, 2-азидо-3-(4-трет-бутоксифенил)пропионовая кислота, 3-азидо-Вос-Ala-ОН, N-Boc-4-азидо-гомоаланин, азиридин-2-карбоновая кислота, 1-[α-метилбензил]азиридин-2-карбоксамид, 1-[α-метилбензил)азиридин-2-метанол, 2-бензил-1-(п-толилсульфонил)азиридин, ментиловый эфир 1-[α-метилбензил]азиридин-2-карбоновой кислоты, а также их соли и/или производные; все указанные соединения могут находиться в любой их хиральных форм, с любым энантиомерным избытком.
Анализируемыми хиральными соединениями могут быть таковые, где хотя бы один их энантиомеров проявляет биологическую активность. Анализируемые хиральные соединения, проявляющие биологическую активность, могут иметь применение в фармакологии, ветеринарии, агрохимии, парфюмерии, пищевой промышленности, генной инженерии, микробиологии, биокатализе. Хиральными соединениями в любой их хиральных форм могут быть препараты, находящиеся на стадии разработки, клинических исследований, применяться в лечебной практике или иметь применение в вышеперечисленных областях.
Таковыми хиральными соединениями могут быть препараты ибупрофен, омепразол, клопидогрель, дорзоламид, серетид, кетамин, липитор, розувастатин, валсартан, монтелукаст, симвастатин, эзомепразол, паклобутразол, талидомид, сальбутамол, пропранолол, верапамил, лакозамид, допа, леводома, циклофосфамид, флекаинид, флуоксетин, дизопирамид, энкаидин, фленкаинид, мексилетин, пропафенон, токаинид, циталопрам, флюмазенил, цизаприд, их чистые энантиомеры, смеси энантиомеров и рацематы.
Таковыми хиральными соединениями могут быть противо судорожные препараты, такие как мефенитоин, этосуксимид; антиаритмические и местные анестетики, такие как пропафенон, дизопирамид, прилокаин, токаинид; антибиотики, такие как офлоксацин, моксалактам; антикоагулянты, такие как варфарин, аценокумарол; антигистаминные средства, такие как терфенадином, лоратадин; антигиперлипидемические средства, как аторвастатин; психостимуляторы, такие как амфетамин, метамфетамин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, пантопразол, лансопразол.
Таковыми хиральными соединениями могут быть препараты блокирующие кальциевые каналы: пропранолол, ацебутолол, атенолол, алпренолол, бетаксолол, карведилол, метопролол, лабеталол, пиндолол, соталол, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, клевидипин, исрадипин, эфонидипин, никардипин, фелодипин, лерканидипин, манидипин, нилвадипин, нисолдипин, нитрендипин, пранидипин, нимодипин, верапамил, дилтиазем, галлопамил, фендилин, мибефрадил, бепридил, габапентин, прегабалин, зиконотид. Таковыми хиральными соединениями могут быть препараты блокирующие бета-адренорецепторы: верапамил, никардипин, нимодипина, нисолдипин, фелодипин, мандипин. Агонисты β2-адренорецепторов: бронхолитические средства - альбутерол, сальметерол и тербуталин. Снотворные, седативные средства: гексобарбитал, секобарбитал, мефенобарбитал, фенобарбитал, тиопентал, тиогекситаль. Анастезирующие средства - кетамин, изофлуран. Анальгетики, действующие на опиоидные рецепторы - метадон. Анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства - ибупрофен, кетопрофен, бенаксопрофен, фенпрофен. Транквилизаторы: 3-гидрокси-бензодиазепины - оксазепам, лоразепам, темазепам.
Некоторые препараты иметь несколько торговых названий, иметь торговые названия различные для рацематов и частых энантиомеров, как например левофлоксацин и офлоксацин, левальбутерол и альбутерол, эсциталопрам и циталопрама, эзомепразол и омепразол, декскетопрофен и кетопрофен, деке метилфенидат и метилфенидат и другие.
Лекарственными средствами или потенциальными кандидатами в таковые, могут являться хиральные соединения проявляющие например анестезирующие, противораковые, противоопухолевые, противовирусные, антибактериальные, фунгицидные, противоаллергенные, противовоспалительные, противопаразитарные, диагностические свойства или применение. Хиральными соединениями могут лекарственные препараты, действующие, например, на сердечно-сосудистую, желудочно-кишечный тракт, гормональную, иммунную, нервную, дыхательную, мочеполовую систему, а также лекарственные средства, действующие на кожу, любые органы и ткани или соединения имеющие комбинированное действие из вышеперечисленных. Данные лекарственные препараты могут иметь различные способы применения и введения, такие как энтеральное, наружное, ингаляционное, парентеральное, в частности, например пероральное, ректальное, трансбукальное, сублингвальное, внутрисуставное, парентеральный, на кожу, на слизистые, глазное, назальное, ушное, вагинальное, через дыхательные пути, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутриартериально, в полости, внутрикостно, в субарахноидальное пространство и/или комбинации этих путей введения и применения.
Хиральные соединения данного технического решения могут иметь применение в ветеринарии, сельском хозяйстве или иметь потенциальное применение в этих областях. Таковыми препаратами для сельского хозяйства могут быть акарициды, альгициды, афициды, аттрактанты, дефолианты, фунгициды, гербициды, инсектициды, нематоциды и другие биоциды, репелленты, регуляторы роста растений.
Хиральными соединениями данного технического решения могут быть пищевые добавки. Хиральными соединениями данного технического решения могут быть соединения входящие в состав косметики, средств по уходу за кожей, волосами, телом, зубами. Хиральными соединениями данного технического решения могут быть соединения входящие в состав парфюмерных композиций, стиральных, чистящих средств.
В одном из вариантов осуществления данного технического решения, анализируемым хиральными соединениями могут быть хиральные соединения с различным типом хиральности:
(1) центральной;
(2) аксиальной;
(3) планарной;
(4) спиральной хиральностью;
(5) хиральное соединение с комбинацией двух или более вышеуказанных типов.
Хиральными соединениями с аксиальной хиральностью могут быть 1,1'-бинафтилы, в частности 1,1'-бинафтил-2,2'-диамин, BINAP, BINOL. Примерами хиральных соединений с планарной хиральностью могут быть замещенные ферроцены. Примерами соединений являющимися хиральными вследствие спиральности могут быть гелицены, спиральные фенантрены.
Данное изобретение направлено на анализ энантиомерного избытка, энантиомерной чистоты, соотношения энантиомеров хиральных органических соединений обладающих собственной люминесценцией в различных агрегатных состояниях. Агрегатным состоянием анализируемого хирального соединения может быть кристаллическое (в том числе нанокристаллическое), аморфное, стеклообразное, жидкое и газообразное состояние.
Данное изобретение направлено на анализ энантиомерного избытка, энантиомерной чистоты, соотношения энантиомеров хиральных органических соединений не обладающих собственной люминесценцией, но возникающей при использовании люминесцентных зондов или иных добавок, снимающих запреты на люминесцентные переходы (если они применимы к той или иной органической молекуле), где люминесценция может проявляться в различных агрегатных состояниях. Агрегатным состоянием анализируемого хирального соединения, не обладающего собственной люминесценцией может быть кристаллическое (в том числе нанокристаллическое), аморфное, стеклообразное, жидкое и газообразное состояние.
1
1
1
1
В ряде нижеприведенных примерах рассмотрен аланин, как модельное соединение раскрывающее сущность данного метода. Аланин является простейшей хиральной альфа-аминокислотой и содержит сразу две функциональные группы. Рацемический аланин в твердом состоянии образует гетерохиральные DL кристаллы с иными физическими характеристиками, чем энантиомерночистые L или D формы. Из всех протеиновых аминокислот, параметры кристаллической решетки DL-формы и энантиомеров аланина являются наиболее схожими друг с другом (хиральная Р222 и полярная Pna2, - обе относятся к орторомбической сингонии) (Lima et al., J. Raman Spectr., 2010, 41, 808). В других примерах рассмотрено другое модельное хиральное соединение обладающее собственной люминесценцией - фенилаланин. Фенилаланин является протеиновой альфа-аминокислотой, содержащей ароматический заместитель. Хорошо известно, что аминокислоты образуют стабильные комплексы с переходными металлами, координация может осуществляться несколькими путями - по карбоксильной группе, без вовлечения аминогруппы или с ее участием; всего же известно пять типов координации аминокислот с переходными металлами (Золин&Коренева, Редкоземельный зонд в химии и биологии, Наука 1980, стр. 183-198). В частности описаны многочисленные комплексы с ионами  элементов (Kremer et al. Coord. Chem. Rev. 2005, 249, 567).
3+
3+
3+
2+
2
В ходе экспериментов, нами были проведены исследования люминесцентных свойств твердых энантиомерночистых L и D, рацемического DL-Ala (аланина) и нерацемических смесей аланина различного состава с избытком L энантиомера (примеры 1-4); а также энантиомерночистого L и рацемического DL-Phe (фенилаланина, примеры 5-6). Образцы были допированы следовыми количествами ионами лантаноидов и актиноида (Gd, Eu, Tb, UO). Смеси были приготовлены растворением аминокислот с нитратом соответствующего иона в деионизированной воде (сопротивление 18 MΩ⋅cm) с последующим упариванием раствора на водяной бане (50°C) при перемешивании в вакууме. Твердый остаток досушивали в течении нескольких часов при 80°C в вакууме.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Примеры 1-5 иллюстрируют 1 вариант способа.
Пример 1
3+
Допирование энантиомерночистого L, рацемического DL и нерацемических смесей аланина (1, 5, 25, 50, 75, 90% ее L) ионами Gd осуществлялось по нижеописанной методике. Нерацемические смеси готовились из энантиомерночистого L и рацемического DL аланина; смесь содержащую 1% избытка L энантиомера готовили взвешиванием на аналитических весах, имеющих точность до 6 знака.
3+
Навеску аланина (600 мг, 6.735 ммоль) растворили при перемешивании на магнитной мешалке и слабом нагреве на водяной бане (40-50°C) в водном растворе нитрата гадолиния (2.90 мл, c(Gd)=2.32 мкмоль/мл, 6.735 мкмоль) и добавлением деионизированной воды довели объем раствора до 10 мл. Полученный раствор упарили на водоструйном насосе при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке и нагреве на водяной бане (~45-55°C). После упаривания до суха, смесь тщательно растирают шпателем и досушивают в вакууме при 80°C в течении 4 ч.
3+
3+
6
8
6
8
3+
3+
6
8
6
8
3+
6
8
3+
5/2
7/2
7/2
7/2
9/2
7/2
7/2
7/2
7/2
7/2
Ключевая особенность, которая была нами обнаружена - поразительное отличие интенсивности в спектрах фотолюминесценции смесей L и DL-Ala допированного ионами гадолиния (III): при возбуждении на длине волны 270 нм, обе формы, содержащие 0.1% (в молярном соотношении) Gd наблюдаются полосы фотолюминесценции с максимумами при 306 и 312 нм, соответствующие переходам электронным переходам GdP→S и Р→S. В длинноволновой части спектра проявляются малоинтенсивные полосы с максимумами при 327 и 347 нм, очевидно соответствующие проявлению внутримолекулярных колебательных переходов. Частоты, которых свидетельствуют об образовании комплекса с конкретной (карбоксилатной) функциональной группой. При этом, интенсивность люминесценции DL-Ala оказалась выше в 16 раз. Мы провели аналогичные измерения для нерацемических смесей содержащих 1, 5, 25, 50, 75 и 90% энантиомерного избытка. Смеси готовились из L и DL форм в заданном соотношении, с последующим растворением в воде и упариванием в присутствии Gd, как это описано выше. На Фиг. 1 представлена зависимость интенсивности фотолюминесценции образцов от энантиомерного избытка. Одна из наиболее интересных особенностей зависимости проявляется в наличии максимума интенсивности ФЛ при 20-30% ее. Общие черты графика напоминают, фазовые диаграммы плавления или растворения энантиомеров, образующих истинные рацемат. Также следует обратить внимание и на существенные отличия рацемической DL смеси с нерацемической, содержащей лишь 1% ее L-Ala (2013 и 2196 а.u. для DL и 1% ее L, соответственно), что подразумевает возможность осуществления хирального анализа с низкими значениями энантиомерного избытка. Существенные отличия между рацематом и энантиомерночистым аланином были найдены в спектрах возбуждения фотолюминесценции Gd: наблюдаются широкие полосы с максимумами при значениях 250 и 273 нм, соответствующие переходам D→S и I→S в Gd. Различие в интенсивностях перехода I→S (273 нм) между допированными L, DL и 75% ее L образцами составило: 1:15:29.5 (Фиг. 2). Различия также обнаружены в кинетике затухания люминесценции и во временах жизни возбужденного состояния Gd. Следует отметить, что все отличительные и различающиеся между собой характеристические признаки поведения в люминесценции легко проявляются уже при комнатных температурах.
Пример 2
3+
3+
Допирование энантиомерночистого L и рацемического DL аланина ионами Eu осуществлялось по вышеописанной методике. Навеску аланина (600 мг, 6.735 ммоль) растворили при перемешивании на магнитной мешалке и слабом нагреве на водяной бане (40-50°C) в водном растворе нитрата европия (III) (6.16 мл, с(Eu)=1.093 мкмоль/мл, 6.735 мкмоль) и добавлением деионизированной воды довели объем раствора до 10 мл. Полученный раствор упарили на водоструйном насосе при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке и нагреве на водяной бане (~45-55°C). После упаривания до суха, смесь тщательно растирают шпателем и досушивают в вакууме при 80°C в течении 4 ч.
5
7
3+
5
7
5
7
5
7
5
7
0
J
0
2
0
2
0
4
0
2
В случае допирования европием в спектрах образцов L и DL аланина наблюдается фотолюминесценция в области 575-725 нм с близкими, но не совпадающими максимумами при 579.5, 592.6, 614, 650. 5 и 698.4 нм для L и при 579.5, 592.3, 618.1, 650. 5 и 698.4 нм для DL (Фиг. 3а). Полосы с указанными максимумами соответствуют переходам D→F (J=0-4) в ионах Eu. Как видно из Фиг. 3а, наиболее сильные различия в спектрах проявляются в области перехода D→F (610-625 нм). Кроме этого, наблюдаются значительные различия в интенсивности соответствующих переходов. Так для переходов D→F и D→F интенсивность фотолюминесценции DL выше, чем у L в приблизительно 1,5 и 2 раза, соответственно (по высоте), Фиг. 3а, Таблица 3. Полосы в спектрах возбуждения фотолюминесценции, записанные для перехода D→F для L и DL аланина также различаются по интегральной площади и высоте перехода, Фиг. 3б, Таблица 3.
Пример 3
3+
3+
Допирование энантиомерночистого L и рацемического DL аланина ионами Tb осуществлялось по вышеописанной методике. Навеску аланина (600 мг, 6.735 ммоль) растворили при перемешивании на магнитной мешалке и слабом нагреве на водяной бане (40-50°C) в водном растворе нитрата тербия (2.0 мл, с(Tb)=3.367 мкмоль/мл, 6.735 мкмоль) и добавлением деионизированной воды довели объем раствора до 10 мл. Полученный раствор упарили на водоструйном насосе при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке и нагреве на водяной бане (~45-55°C). После упаривания до суха, смесь тщательно растирают шпателем и досушивают в вакууме при 80°C в течении 4 ч.
3+
5
7
3+
5
7
3+
3+
4
J
4
6,5,4
На Фиг. 4 представлены спектры фотолюминесценции и возбуждения фотолюминесценции L и DL аланина, допированных ионами Tb(0.1% мол.). Существенные отличия между рацематом и энантиомерночистым аланином были найдены как в спектрах люминесценции, так и в спектрах возбуждения фотолюминесценции (Таблица 4). Как видно из Фиг. 4а, спектры фотолюминесценции обоих образцов лежат в области 475-700 нм. Полосы люминесценции с максимумами 489.5, 544.5, 583, 621.3, 647.9, 668.7 и 680 нм для обоих образцов нами приписаны к электронным переходам D→F (J=6-0) в ионах Tb. В спектрах фотолюминесценции L и DL (Фиг. 4а) значительные отличия в интенсивности наблюдаются для переходов D→F. Также отличия в интенсивности полос для L и DL наблюдаются и в спектрах возбуждения фотолюминесценции (Фиг. 4б). Анализ спектров в области резонансного перехода выявляет характеристические частоты внутри молекулярных колебаний, позволяющий не прибегая к дополнительным методам исследования (ИК, КРС) определить функциональную группу - комплексообразующую. Различия также обнаружены в кинетике затухания люминесценции и во временах жизни возбужденного состояния Tb. Все отличительные и различающиеся между собой характеристические признаки поведения аланина по люминесценции Tb обнаружимы даже при комнатных температурах.
Пример 4
2
2
2+
2+
Допирование энантиомерночистого L и рацемического DL аланина ионами уранила UO осуществлялось по вышеописанной методике. Навеску аланина (600 мг, 6.735 ммоль) растворили при перемешивании на магнитной мешалке и слабом нагреве на водяной бане (40-50°C) в водном растворе нитрата уранила (10.0 мл, c(UO)=0.6735 мкмоль/мл, 6.735 мкмоль). Полученный раствор упарили на водоструйном насосе при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке и нагреве на водяной бане (~45-55°C). После упаривания до суха, смесь тщательно растирают шпателем и досушивают в вакууме при 80°C в течении 4 ч.
2
2+
-1
На Фиг. 5 представлены спектры фотолюминесценции L и DL аланина, допированных ионами уранила (0.1% мол.). В спектрах фотолюминесценции наблюдаются характерные частоты колебании U-O в UO. Соответствующая разница между ними составляет порядка 800 см. Как и в случае, допирования ионами гадолиния, европия и тербия, наибольшие различия для образцов L и DL аланина наблюдаются как в интегральной интенсивности, так и в высоте линий (Таблица 5). В случае DL аланина интенсивность фотолюминесценции оказалась в >4 раза больше, чем для L аланина. Частотный анализ выявляет принадлежность к определенной функциональной группе с проявляемыми несовпадениями частот колебаний.
Пример 5
3+
3+
Допирование энантиомерночистого L и рацемического DL фенилаланина ионами Gd осуществлялось по вышеописанной методике. Навеску фенилаланина (576 мг, 3.49 ммоль) растворили при перемешивании на магнитной мешалке и слабом нагреве на водяной бане (40-50°C) в водном растворе нитрата гадолиния (III) (1.5 мл, c(Gd)=2.32 мкмоль/мл, 3.39 мкмоль) с добавлением деионизированной воды (18.5 мл для L-Phe и 28.5 мл для DL-Phe). Полученный раствор упарили на водоструйном насосе при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке и нагреве на водяной бане (~45-55°C). После упаривания до суха, смесь тщательно растирают шпателем и досушивают в вакууме при 80°C в течении 4 ч.
На Фиг. 6а представлены спектры фотолюминесценции L и DL фенилаланина, допированных ионами гадолиния (0.1% мол.).
На Фиг. 6б представлены спектры возбуждения фотолюминесценции L и DL фенилаланина, допированных ионами гадолиния (0.1% мол.) при возбуждении на длине волны 270 нм.
Пример 6 иллюстрирует 2 вариант способа.
Измерение спектров фотолюминесценции энантиомерночистого L и рацемического DL фенилаланина осуществлялось без допирования, вследствие наличия собственной люминесценции (флуоресценции и фосфоресценции). При возбуждении на длине волны 250 нм в спектрах были обнаружены разительные отличия между L и DL формами (Фиг. 7). В области 375-600 нм (фосфоресценция) соотношение площадей интенсивностей L к DL форме составило 4.23 раза (Таблица 7).
На примере модельных хиральных соединений - простейшей хиральной α-аминокислоты, аланина, не обладающей собственной люминесценцией, и хиральной α-аминокислоты фенилаланина, обладающей собственной люминесценцией, выше показаны примеры возможностей визуализации разительных отличий люминесцентных характеристик в зависимости от соотношения между энантиомерами и энантиомерного избытка образца. Следует сделать акцент на том, что столь сильные отличия между чистым энантиомером и истинным рацематом являются беспрецедентными (см. напр. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger 1994, стр. 23-29, 94-95). Данная стратегия не ограничивается вышеописанными примерами и может быть использована для хирального анализа смесей энантиомеров.
Следует понимать, что представленные выше примеры являются лишь частными случаями, показывающие возможности осуществления хирального анализа, а изложенные в описании различные вариации, модификации, изменения стремятся показать истинную суть данного технического решения.