Циррозы печени у детей

© Коллектив авторов, 2007

В.Ф. Учайкин, С.Б. Чуелов, А.Л. Россина, А.В. Смирнов, И.Б. Брюсова, Г.И. Волкова, А.В. Дроздов, Ю.Н. Иванова, Л.М. Карпина, Л.И. Коновалова,

В.П. Нажимов, А.Э. Степанов

ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

Российский государственный медицинский университет, Российская детская клиническая больница,

ДКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, Москва

В работе рассмотрены причины и факторы, способствующие формированию, сроки и темпы развития, клинико-лабораторные, дифференциально-диагностические признаки и особенности течения циррозов печени (ЦП) различной этиологии у 217 детей в сравнении со 194 больными хроническими вирусными гепатитами (ХГ) B, C, D, не сопровождающимися ЦП. Исследование показало, что при вирусных гепатитах (ВГ) у детей патогенетически выявляется прямая зависимость между выраженностью цирро-тических изменений печени и степенью активности патологического процесса. Длительные наблюдения за течением ЦП и ХГ в катамнезе показывают, что ЦП при ВГ у детей возникает в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, а не является исходом ХГ. Установлено, что важной причиной формирования ЦП у детей является CMV-инфекция, которая, протекая в виде моно- или микст-инфекции с другими инфекционными агентами, может вызывать как изолированные поражения печени, так и в сочетании с поражением желчевыводящей системы (атрезии и кисты наружных желчевыводящих путей). Показано, что активность патологического процесса при поражениях печени, не относящихся к группе ВГ, может рассматриваться как фактор, способствующий прогрессии поражения печени в цирроз.

Authors analyzes origins of liver cirrhosis (LC), peculiarities of clinical and laboratory presentations in cases of LC with different etiology. Examination included 217 children with LC of different etiology and 194 children with chronic viral hepatitis (ChVH) B, C and D without LC signs as control group. Examination showed that children with viral hepatitis (VH) showed direct correlation between severity of cirrhotic changes in liver and degree of hepatitis activity. Long term follow up of patients with ChVH showed that they developed LC in rather early period after contamination, but LC was not outcome of ChVH. Authors showed that cytomegaloviral infection: both as mono-infection and as mixt-infection associated with other patogens — played important role in pediatric LC development and could give both isolated liver damage and combined damage of liver and biliary tract (biliary atre-sia, choledochal cysts). Authors showed that activity of pathologic process in non-viral hepatitis could be estimated as factor, assisted to progress of liver damage right up to cirrhosis.

Цирроз печени (ЦП) характеризуется разрастанием соединительной ткани и трансформацией органа с образованием структурно-аномальных узлов-регенератов. Причинами формирования ЦП могут быть гепатотропные вирусы, другие инфекционные агенты [1-4], поражения желчевыводящих путей (ЖВП), наследственные болезни обмена веществ, сосудистые поражения печени и др. [4-7]. Этой проблеме посвящена обширная литература как в нашей стране, так и за рубежом, однако многие вопросы, касающиеся причин возникновения и особенностей течения ЦП у детей в зависимости от этиологии заболевания, в литературе представлены недостаточно.

Целью настоящего исследования было изучение причин и факторов, способствующих формированию, сроков и темпов развития, клинико-ла-бораторных, дифференциально-диагностических признаков и течения ЦП у детей в зависимости от этиологии заболевания.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 217 детей с ЦП. Среди них было 59 пациентов с хроническим вирусным гепатитом (ХГ) и ЦП, в том числе с ЦП при ХГВ+D (HBV/HDV-ЦП) - 29 больных, при ХГС (HCV-ЦП) - 20 детей, при ХГВ (HBV-ЦП) - 8 больных и XrG (HGV-ЦП) - 2 ребенка.

У других 158 больных причиной формирования ЦП не являлись гепатотропные вирусы. Среди них было 5 достаточно больших и относительно однородных групп пациентов с ЦП: 40 детей с атрези-ей наружных желчевыводящих путей (АЖВП-ЦП), 29 - с аутоиммунным гепатитом (АИГ-ЦП), 17 - с муковисцидозом (МВ-ЦП), 16 - с болезнью Вильсона (БВ-ЦП), 14 - с фиброхолангиокистозом (ФХК-ЦП). У оставшихся 42 больных причины развития ЦП были достаточно разнородны и были связаны с воздействием инфекционных агентов (CMV, EBV, Toxoplasma gondii), поражением

ЖВП, наследственными болезнями обмена веществ, сосудистыми поражениями печени и др.

Для изучения особенностей течения ЦП при ВГ у детей нами была обследована группа больных, у которых ХГ не сопровождался ЦП. В эту группу вошли 194 ребенка с длительностью течения инфекции от 5 до 15 лет, в том числе с ХГС -93, с ХГВ - 73, с ХГВ+D - 28.

Обследование больных включало клиническое наблюдение, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров ВГ (B, C, D, G, TTV), вирусов семейства Herpesviridae, энтеровирусов, токсоплазмоза методами иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции, определение аутоантител (антинуклеар-ные (ANA), антигладкомышечные (ASMA), антимито-хондриальные антитела (AMA), LKM1 (антитела к пече-ночно-почечным микросомам), aj-антитрипсина, церу-лоплазмина и уровня экскреции меди с мочой, проведение потовой пробы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, ультразвуковую допплеро-графию (УЗДГ) сосудов печени и портальной системы, морфологическое исследование образцов ткани печени, полученных путем пункционной (ПБП) или интраопе-рационной биопсии.

Результаты и их обсуждение

При изучении клинико-эпидемиологических данных у больных ЦП при ХГ и у детей с ХГ, не сопровождавшимися формированием ЦП, оказалось, что возраст и способ инфицирования, частота предшествующих и сопутствующих заболеваний в обеих группах не имели достоверных различий.

При HCV-инфекции мы определяли генотип вируса гепатита С у 10 детей с HCV-ЦП и у 39 больных ХГС. Генотип HCV при HCV-ЦП был у 8 из 10 обследованных - 1b, у 2 - 1а; при ХГС у 27 (69,2%) - 1b, у 4 (10,3%) - 1а, у одного (2,6%) -2а, у 7 (17,9%) - 3а. Выявленные различия не достоверны (p>0,05), следовательно, зависимости формирования ЦП от генотипа HCV в нашем исследовании выявлено не было.

Изучение клинико-лабораторных проявлений у детей с ЦП при ХГ и детей с ХГ, не сопровождающимся ЦП, показало, что при компенсированном ЦП с достоверно большей частотой, чем при ХГ, встречаются следующие клинические симптомы: спленомегалия, геморрагический синдром, внепеченочные знаки, однако специфических клинических проявлений, отличающих компенсированный ЦП от ХГ, выявлено не было. При декомпенсации ЦП, отмечавшейся у 4 детей с HCV-ЦП, у 2 больных с HBV/HDV-ЦП, у 2 детей с HBV-ЦП, возникали такие клинические симптомы, как расширение венозной сети на животе, желу-дочно-пищеводные кровотечения и асцит.

При HBV-ЦП активность патологического процесса отсутствовала у одного ребенка, была низкой у 5 и умеренной - у 2 детей, тогда как у пациентов с ХГВ без ЦП активность отсутствовала у

44, была минимальной у 23 и низкой - только у 6. При HBV/HDV-ЦП активность у 3 детей была минимальной, у 10 - низкой, у 15 - умеренной и у одного - выраженной. В то же время при ХГВ+D без ЦП активность не регистрировалась у 7 больных, была минимальной - у 6, низкой - у 13 и только у 2 - умеренной. При НСУ-ЦП активность патологического процесса отсутствовала у 2 детей, была минимальной у 3, низкой - у 10, умеренной - у 3, выраженной - у 2. При ХГС без ЦП активность в основном отсутствовала (у 36 больных) или была минимальной (у 45), а низкой или умеренной была только у 10 и 2 соответственно (все выявленные различия достоверны: р<0,05). Вирусологическая ремиссия при ЦП не отмечалась, но была констатирована у 15% детей с ХГВ+D, у 18,9% больных ХГС и 68,6% детей с ХГВ.

Таким образом, активность патологического процесса при ЦП независимо от этиологии достоверно превышала таковую у детей с ХГ, не сопровождающимся ЦП.

Другие лабораторные проявления ЦП в отличие от ХГ характеризовались гипер-у-глобулине-мией, гипопротромбинемией, гипотромбоцитеми-ей, соотношение АСТ/АЛТ превышало единицу. Резидентными методами диагностики ЦП независимо от этиологии являлись УЗИ, при котором выявляются неоднородность, повышение эхогеннос-ти ткани печени, спленомегалия, расширение вен портальной системы и признаки внутрипеченоч-ной портальной гипертензии (ПГ) при УЗДГ, и биопсия печени, при которой определялись разрастание соединительной ткани с образованием септ и формирование ложных долек.

Так как диагноз ЦП при ХГ выставлялся в основном при обращении больного в нашу клинику, а наблюдение за пациентами от момента предполагаемого инфицирования по месту жительства не проводилось, было трудно решить вопрос о том, когда сформировался ЦП. Однако от момента инфицирования до постановки диагноза ЦП прошло в среднем при HBV-инфекции 3,4±1,9 года. У больных с HBV/HDV-коинфекцией диагноз ЦП устанавливался в среднем через 3,3±1,4 года от момента инфицирования. При суперинфицировании HDV на HBV-инфекцию диагноз ЦП выставлялся в среднем через 6,2±2,7 года от инфицирования HBV и через 3,9±1,9 года от суперинфицирования HDV. При НСУ-ЦП от момента инфицирования до постановки диагноза ЦП проходило в среднем 5,9±2,5 года. В то же время среди детей с ХГВ, ХГВ+D, ХГС, у которых ХГ не сопровождался ЦП, длительность течения инфекции была больше и составила в среднем 9,8±0,7 лет, 8,1±0,7 лет и 9,8±0,6 лет соответственно. Таким образом, независимо от этиологии ЦП формировался в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, а не являлся исходом ХГ.

Проводя обследования детей с поражениями печени, мы установили, что причиной развития

ЦП нередко были не вирусы гепатита, а другие инфекционные агенты. Таких больных было 43. Речь идет в первую очередь о CMV. Детей с ЦП при CMV-инфекции оказалось 41. Среди них было 32 больных с АЖВП (у одного в сочетании с HSV-ин-фекцией, у одного - с 6-го типа-инфекцией) и 4 детей с кистами ЖВП (у одного - в сочетании с EBV/HHV 6-го типа-инфекцией), кроме того, еще у 5 детей с ЦП CMV-инфекция протекала без поражения наружных ЖВП (у 2 детей в качестве моноинфекции, у 2 - в сочетании с EBV-инфекцией и у одного - в сочетании с токсоплазмозом).

Кроме CMV, причиной развития ЦП у 2 больных были токсоплазмоз (у одного) и токсоплазмоз в сочетании с EBV-инфекцией (у одного ребенка).

В группе детей с АЖВП-ЦП (п=40) первые клинические симптомы заболевания у всех наблюдавшихся больных появились в первые 3 месяца жизни, в том числе в 1-й день жизни - у 16, в сроки от 2 до 10 дней - у 16, от 11 до 30 дней - у 3, от 1 до 2 месяцев - у 4, в 2,5 месяца - у одного ребенка. Основным клиническим симптомом, который наблюдался у всех детей, была нарастающая иктеричность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. У всех детей также отмечались потемнение мочи и обесцвеченный кал, а также симптомы интоксикации (вялость, раздражительность, сниженный аппетит, частые срыгивания, плохая прибавка массы тела и др.). Диагноз ЦП был поставлен в возрасте 1 месяца - у 7, в 2 месяца - у 17, в 3 месяца - у 12, в 4 месяца - у 2, в 5 месяцев - у одного, в 11 месяцев - у одного ребенка (в среднем в 2,7±0,5 месяца жизни). У всех детей отмечались иктеричность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, потемнение мочи и обесцвеченный стул, симптомы интоксикации, у 39 больных - увеличение размеров печени; реже фиксировались увеличение размеров селезенки (у 18 детей) и расширение венозной сети на животе (у 5). При биохимическом исследовании крови определялось повышение уровня общего билирубина (до 178,3±20,3 мкмоль/л), преимущественно за счет конъюгированной фракции (до 108,6±13,7 мкмоль/л) и щелочной фосфатазы (до 1405,6±211,5 ед/л при норме 720 ед/л). Активность патологического процесса по показателям сывороточных трансаминаз была низкой у 17, умеренной - у 19, выраженной - у 4 больных, соотношение АСТ/АЛТ превышало 1. Как указывалось выше, у 36 из 40 детей с АЖВП и ЦП проводилось определение маркеров ВГ, вирусов семейства Herpesviridae и энтеровирусов. Оказалось, что у 32 (88,9%) из 36 больных выявлялись маркеры текущей CMV-инфекции (ДНК CMV в сыворотке крови, слюне и моче, anti-CMV IgG в сыворотке крови в высоком титре и у 6 детей - положительные anti-CMV ^М в сыворотке крови), из них у одного в сочетании с HSV-инфекцией, у одного - с HHV 6-го типа-инфекцией. При обследовании ма-

терей детей с текущей CMV-инфекцией у них также были обнаружены маркеры CMV. При УЗИ у всех больных отмечались гипоплазия, щелевид-ный просвет или отсутствие просвета желчного пузыря наряду с повышением эхогенности (умеренная или выраженная) и неоднородностью паренхимы печени, а также спленомегалия. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у пациентов с АЖВП определялось отсутствие желчи в просвете двенадцатиперстной кишки. Как правило, диагноз ЦП окончательно подтверждался в ходе оперативного вмешательства при визуальном осмотре (плотная, бугристая печень) и последующем проведении биопсии печени. Гистологические признаки соответствовали сформировавшемуся ЦП при наличии признаков воспаления и внепеченоч-ного холестаза.

Кроме того, мы наблюдали 7 детей с другими пороками развития ЖВП - кистами. Обследование на маркеры возбудителей семейства Herpesviridae было проведено у 5 из этих детей. У 4 из 5 пациентов были выявлены маркеры текущей CMV-инфекции (ДНК CMV в сыворотке крови, слюне и моче, anti-CMV IgG в сыворотке крови в высоком титре). Топика поражения ЖВП у этих 4 пациентов была такова: киста холедоха - у 2 пациентов, киста общего печеночного протока - у одного ребенка, киста общего печеночного протока и стеноз холедоха - у одного. Первые клинические проявления заболевания были выявлены у 2 детей в возрасте до 1 года и у 2 - в возрасте 1-2 лет. Первыми клиническими симптомами были асте-новегетативный синдром (у 3), иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек (у 3), темная моча (у 3), ахолия стула (у 3), увеличение печени (у 4), увеличение селезенки (у 4 пациентов). Диагноз ЦП был поставлен при проведении углубленного обследования в условиях нашей клиники у всех больных в возрасте от 1 до 2 лет. Клинически регистрировались астеновегетативный синдром (у 4), желтуха (у 3), кожный зуд (у 2), внепеченоч-ные знаки (у одного), расширение венозной сети на животе (у 2), гепатоспленомегалия (у 4), геморрагический синдром (у одного), темная моча (у 3), ахолия стула (у 3 детей). При биохимическом исследовании крови выявлялось повышение активности патологического процесса низкой (у 3) и выраженной степени (у одного). Кроме того, имело место повышение уровня билирубина за счет конъюгированной фракции и щелочной фосфата-зы. Диагноз подтверждался при проведении УЗИ: высокая (у 2) или умеренная (у 2) эхогенность, неоднородность ткани печени (у 3), обеднение сосудистого рисунка по периферии печени (у одного), спленомегалия (у 4), кистозные образования в проекции и расширение ЖПВ выше уровня этих образований), осмотре печени в ходе оперативного вмешательства (плотная, бугристая печень) и при морфологическом исследовании ткани печени, по-

лученной путем краевой биопсии (разрастание соединительной ткани с образованием септ, формирование ложных долек, пролиферация желчных протоков, признаки холестаза, лимфогистиоци-тарная инфильтрация, дистрофия гепатоцитов). При обследовании матерей этих детей оказалось, что все они инфицированы CMV.

Как упоминалось ранее, среди других 5 детей с ЦП без пороков развития наружных ЖВП CMV-инфекция выявлялась в виде моноинфекции у 2, микст-инфекции - у 3 пациентов (у 2 - с EBV-ин-фекцией, у одного - с токсоплазмозом). Диагноз подтверждался обнаружением ДНК CMV в сыворотке крови, слюне, моче, anti-CMV IgG в сыворотке крови в высоком титре, а в случае микст-инфекции - ДНК EBV в сыворотке крови, слюне, моче, anti-EBV IgG в сыворотке крови в высоком титре, ДНК Toxoplasma gondii и anti-toxo IgG в высоком титре. Определить сроки инфицирования у наших пациентов было достаточно трудно, так как обследование на маркеры инфекционных агентов проводилось не с первых дней жизни ребенка. Однако у матерей этих детей обнаруживались маркеры CMV-инфекции, что с учетом достаточно раннего появления у них первых клинических симптомов заболевания не позволяло исключить возможность внутриутробного инфицирования наших пациентов. Первые клинические симптомы заболевания появились в возрасте до года у 4, в возрасте 1,5 лет - у одного. Клинически на этот момент отмечались симптомы интоксикации (астеновегетативный синдром) (у 3), желтуха (у 3), увеличение печени (у 5), увеличение селезенки (у 5 пациентов). Диагноз ЦП был поставлен в возрасте 3 месяцев - у одного, в возрасте 1 года 7 мес - у одного, в возрасте 2-3 лет - у 2, в возрасте 3 лет 10 мес - у одного. На этот момент регистрировались следующие клинические симптомы: астеновегетатив-ный синдром - у 4, желтуха - у одного, расширение венозной сети на животе - у 2, увеличение печени - у 5, увеличение селезенки - у 5, геморрагический синдром - у одного, асцит - у 4. Активность патологического процесса была минимальной у 3, низкой - у одного, выраженной - у одного больного. При УЗИ исследовании органов брюшной полости отмечались выраженное (у 3) и умеренное (у 2) повышение эхогенности, неоднородность (у 4), разрастание соединительной ткани в воротах и между долями (у 2), обеднение сосудистого рисунка по периферии печени (у 3), увеличение селезенки (у 5). Морфологическое изучение ткани печени проводилось у 4 пациентов. Гистологически определялись разрастание соединительной ткани с образованием септ (у 4), ложные дольки (у 3), инфильтрация лимфогистиоцитарными элементами (у 4), дистрофия гепатоцитов (у 3), пролиферация желчных протоков (у 3).

Таким образом, раннее формирование ЦП у больных с АЖВП и кистами ЖВП, биохимичес-

кие и гистологические признаки воспаления ткани печени и выявление маркеров текущей CMV-инфекции позволяют сделать предположение о том, что причиной развития ЦП может быть внутриутробное поражение ЖВП и печеночной паренхимы вследствие воздействия инфекционного агента - CMV. ЦП CMV-этиологии может протекать как в сочетании с пороками развития ЖВП (у большинства детей), так и без пороков развития ЖВП в виде моно- и микст-инфекции с другими возбудителями (EBV, HSV, HHV 6-го типа, T. gondii, TTV).

Среди наблюдавшихся нами 29 больных с АИГ-ЦП у 27 был диагностирован АИГ 1-го типа и у 2 - АИГ 2-го типа. Девочек было 19, мальчиков - 10. Первые клинические проявления заболевания появились в возрасте 1 года 2 мес у одного, в 2 года 2 мес - у одного, от 3 до 5 лет - у 3, от 5 до 7 лет - у 3, от 7 до 10 лет - у 9, старше 10 лет - у 12 детей, т.е. наиболее характерен был дебют заболевания в возрасте старше 7 лет. У большинства пациентов заболевание имело манифестное начало с симптомов интоксикации (у 28) (из них у 11 с повышением температуры тела), иктеричности кожи и видимых слизистых оболочек (у 25), увеличения размеров печени (у 28) и селезенки (у 17), напоминая клинику типичной формы ВГ. От момента появления первых клинических симптомов до постановки диагноза ЦП проходило в среднем 1±0,5 года. При обследовании пациентов на момент постановки диагноза ЦП симптомы интоксикации были отмечены у 21, иктеричность - у 14, увеличение печени - у 24, увеличение селезенки -у 21, внепеченочные знаки - у 21, венозная сеть на животе - у 8, геморрагический синдром - у 4, асцит - у 3 больных. При биохимическом исследовании крови отмечено повышение уровня общего билирубина до 63,3±17,4 мкмоль/л, преимущественно за счет конъюгированной фракции (33,1±11,4 мкмоль/л), гипоальбуминемия до 32,9±2,6 г/л, гипер-у-глобулинемия до 32,3±3,4 г/л, гипопротромбинемия до 75,6±5,4%, тромбо-цитопения до 139±31,7-109/л, ускорение СОЭ до 20,3±7,2 мм/ч. Активность патологического процесса по уровню сывороточных трансаминаз была низкой у 6 детей, умеренной - у 8, выраженной -у 15. Следует отметить, что ряд пациентов на момент поступления в нашу клинику и постановки диагноза ЦП уже получали гормональную терапию, назначенную по месту жительства. При УЗИ отмечались неоднородность, умеренное и выраженное повышение эхогенности паренхимы печени, утолщение междолевых септ и спленомега-лия. Биопсия печени проводилась 24 детям. При гистологическом изучении ткани печени наиболее характерно было разрастание соединительной ткани с образованием ложных долек, лимфогистиоци-тарная инфильтрация, дистрофия и некрозы гепа-тоцитов; плазмоцитарная инфильтрация имела

место только у 4 пациентов. С учетом клинических и лабораторных данных нами при серологическом исследовании были исключены известные на сегодняшний день ВГ, текущие инфекции, вызванные герпесвирусами, БВ, другие болезни обмена и др., однако в сыворотке крови выявлялись ANA, ASMA, AMA (что могло свидетельствовать о перекрестном синдроме с первичным склерозиру-ющим холангитом или аутоиммунным холанги-том), LKM1 (при АИГ 2-го типа) и повышенный уровень ЦИК, что позволяло диагностировать АИГ. Диагноз подтверждался положительными результатами иммуносупрессивной (преднизолон, преднизолон+азатиоприн) терапии.

Таким образом, АИГ-ЦП, чаще поражая девочек, дебютирует преимущественно у детей в пубертатном периоде. Клинические проявления АИГ могут напоминать манифестную форму ВГ. Из лабораторных тестов характерны высокая активность процесса, выраженная гипер-у-глобули-немия, повышение СОЭ и выявление аутоантител. Диагноз ЦП подтверждается данными УЗИ и морфологии ткани печени. Для АИГ характерно формирование ЦП в достаточно ранние сроки от момента выявления первых клинических симптомов заболевания.

У всех 17 детей с МВ-ЦП имела место смешанная форма МВ с поражением бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Первые клинические симптомы заболевания у большинства наблюдавшихся больных МВ появлялись на первом году жизни и проявлялись легочным (длительный кашель под маской частых ОРВИ, бронхитов) и кишечным (неоформленный жирный стул) синдромами. ЦП был диагностирован у 4 детей в возрасте от 3 до 5 лет, у одного - в возрасте 5 лет 1 мес, у 3 - в возрасте от 7 до 10 лет, у 9 - в возрасте старше 10 лет; в среднем в 8,8±1,9 лет жизни. Клиническими симптомами, регистрировавшимися на момент постановки диагноза ЦП, были астеновегетативный синдром (у 15 больных), увеличение размеров печени (у 16) и селезенки (у 12), внепеченочные знаки (у 10) при наличии у всех детей легочного и у 3 - кишечного синдрома. Биохимическая активность процесса отсутствовала у 4 детей, была минимальной - у 8, низкой - у 4 и умеренной только у одного ребенка с текущей смешанной CMV/EBV/HHV 6-го типа; соотношение АСТ/АЛТ превышало единицу. Из других лабораторных показателей обращали на себя внимание гипер-у-глобулинемия (22,7±3,9%) и снижение уровня ПТИ до 75,4±6,8%. При УЗИ отмечались выраженное или умеренное повышение эхогенности, неоднородность печени с выраженными междолевыми септами и обеднением сосудистого рисунка по периферии печени, а также спленомегалия. Следует отметить такой характерный УЗ-признак, как высокая плотность и неоднородность поджелудочной железы. При УЗДГ у

всех больных отмечены признаки ПГ. При морфологическом исследовании печени (проведено у 6 пациентов) имело место разрастание соединительной ткани с образованием соединительнотканных септ и ложных долек на фоне дистрофии гепатоци-тов; реже встречались лимфогистиоцитарная инфильтрация, некрозы гепатоцитов и холестазы. Резидентными методами диагностики МВ были проведение потовой пробы и последующее генетическое исследование.

Как видно из приведенных данных, при МВ-ЦП начальные проявления заболевания представлены легочным и кишечным синдромами, возникающими, как правило, у грудных детей. Клинически проявляясь симптомами интоксикации (которые трудно разграничить с таковыми вследствие хронической бронхолегочной инфекции), гепатоспленомегалией, внепеченочными знаками, поражение печени при МВ протекает в основном с невысокой активностью патологического процесса. ЦП диагностируется преимущественно в возрасте старше 10 лет. При УЗИ выявляются очерченные патологические проявления, в том числе признаки ЦП, ПГ, высокая плотность и неоднородность поджелудочной железы. Данные гистологического исследования ткани печени, подтверждая диагноз ЦП, лишены строгой специфичности. Диагноз подтверждается проведением специфических лабораторных тестов.

У 4 из 16 больных с БВ-ЦП заболевание протекало в смешанной форме с поражением ЦНС. В семье случаи БВ отмечались у 2 детей. Первые клинические симптомы заболевания появились у одного ребенка в 3,5 года, у одного - в возрасте 5 лет, у 3 - в возрасте от 7 до 10 лет, у 11 - в возрасте старше 10 лет. У 4 детей заболевание имело манифестное начало с иктеричностью кожи и слизистых оболочек, напоминая клинику манифестной формы ВГ (у 2 больных иктеричность была связана с гемолизом эритроцитов). Диагноз ЦП был установлен у одного ребенка в возрасте 9 лет, у остальных - в возрасте старше 10 лет (в среднем в 12,8±0,8 лет жизни). Клинически на этот момент отмечались симптомы интоксикации у 8 детей, иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек - у 6, увеличение размеров печени - у 13, увеличение размеров селезенки - у 12, асцит -у 8, реже регистрировались геморрагический синдром, внепеченочные знаки, боли в животе, боли в суставах. Представляется важным, что такой симптом БВ, как кольцо Кайзера-Флейшера, выявлялся только у 9 больных, а неврологическая симптоматика в динамике наблюдения отмечалась у 4 пациентов. При лабораторных исследованиях отмечалось повышение уровня билирубина до 62±39,2 мкмоль/л (конъюгированного - до 27,1±18,9 мкмоль/л), гипоальбуминемия до 28,3±3,3 г/л, гипер-у-глобулинемия до 30,4±5,1%, гипопротромбинемия до 57,8±9,6%, тромбоци-

топения до 95,7±19,8 -109/л. Биохимическая активность процесса отсутствовала у одного ребенка, была минимальной у 6, низкой - у 8, умеренной -у одного; соотношение АСТ/АЛТ превышало 1. При УЗИ органов брюшной полости отмечались неоднородность, выраженное или умеренное повышение эхогенности печени с толстыми и плотными междолевыми септами, спленомегалия с расширением вен портальной системы и у 8 больных - асцит. Морфологическое исследование ткани печени проводилось у 9 больных, при этом выявлялись разрастание соединительной ткани с образованием септ, ложные дольки, дистрофия, некрозы гепатоцитов и лимфогистиоцитарная инфильтрация. Маркеры ВГ были отрицательными. У ряда пациентов в сыворотке крови выявлялись аутоантитела в низком титре. Окончательным подтверждением диагноза служили низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови, высокий уровень экскреции меди с мочой, значительно возрастающий на фоне приема купренила или Д-пе-нициламина.

Таким образом, первые клинические проявления БВ в основном регистрируются в возрасте старше 10 лет. Заболевание может протекать под маской манифестной формы ВГ или АИГ и характеризуется в основном минимальной и низкой биохимической активностью. Диагноз ЦП устанавливается у большинства больных в возрасте старше 10 лет. Нами отмечено особенно неблагоприятное течение и частая декомпенсация ЦП именно при БВ. Лабораторные, ультразвуковые, морфологические данные подтверждают факт наличия часто декомпенсированного ЦП. Верификация диагноза может быть осуществлена на основании обнаружения низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови и высокого уровня экскреции меди с мочой. Постановка диагноза в ранние сроки представляется чрезвычайно важной, так как позволяет предотвратить формирование ЦП или добиться компенсации последнего путем назначения специфической терапии [4].

Среди 14 детей с ФХК у 5 больных ЦП сочетался с поликистозом почек. В семье случаи ФХК регистрировались у 5 детей. ЦП был диагностирован у одного ребенка в 8 месяцев, у 2 - в возрасте от 3 до 5 лет, у 4 - в возрасте от 5 до 7 лет, у 7 - старше 7 лет; в среднем в 7,7±2,8 года жизни. Основными клиническими признаками ФХК-ЦП были увеличение размеров селезенки (у 13) и печени (у 11), геморрагический синдром (у 7), в том числе кровотечения из расширенных вен пищевода (у 4). Минимальная биохимическая активность процесса регистрировалась только у 2 больных; у остальных пациентов уровень сывороточных трансами-наз соответствовал норме. Из других лабораторных показателей обращала на себя внимание тромбоцитопения до 121,3±35,8- 109/л как проявление гиперспленизма, а также некоторая гипо-

протромбинемия до 77,8±7,4% и гипер-у-глобули-немия до 21,3±5%. При УЗИ отмечались неоднородность, выраженное или умеренное повышение эхогенности ткани печени с утолщением междолевых перегородок и увеличение размеров селезенки; у 5 детей - признаки поликистоза почек. Биопсия печени проводилась 12 детям. При морфологическом исследовании ткани печени выявлялись разрастание соединительной ткани, формирование ложных долек, явления дистрофии гепа-тоцитов; реже встречалась лимфогистиоцитарная инфильтрация. Характерными для ФХК являются изменения со стороны желчных протоков, которые проявлялись их пролиферацией (у 11) и расширением и/или кистозной трансформацией (у 9), а также признаки холестаза (у 5).

Как видно из приведенных данных, ФХК-ЦП часто протекает без яркой клинической симптоматики, в основном проявляется гепатоспленомега-лией и гиперспленизмом; однако у ряда пациентов первым, обращающим на себя внимание, клиническим симптомом было гастроэзофагеальное кровотечение. Заболевание характеризуется нормальной биохимической активностью процесса и появлением признаков ЦП в среднем в возрасте старше 7 лет. Данные УЗИ позволяют думать о ФХК при сочетании признаков ЦП, ПГ и поликистоза почек (может отсутствовать). Диагноз подтверждает при гистологическом исследовании ткани печени обнаружение расширенных и кистозно трансформированных желчных протоков на фоне ЦП.

Заключение

Таким образом, единый этиологический фактор, вызывающий фиброзирование печени и ЦП у детей, не выявлен. В качестве этиологического фактора могут выступать различные инфекционные агенты: вирусы гепатита B, C, D, G, CMV, EBV, Toxoplasma gondii, а также аутоиммунные болезни печени, МВ, болезни обмена веществ и др.

Проведенные исследования позволяют считать, что важной причиной формирования ЦП у детей является CMV-инфекция, которая, протекая в виде моно- или микст-инфекции с другими инфекционными агентами, может вызывать как изолированные поражения печени, так и в сочетании с поражением желчевыводящей системы (ат-резии и кисты наружных ЖВП).

При ВГ у детей патогенетически выявляется прямая зависимость между выраженностью цирро-тических изменений печени и степенью активности

цитолитических ферментов. Влияния таких факторов, как возраст и способ инфицирования, наличие сопутствующих заболеваний, генотип возбудителя (при НСУ-инфекции), длительность течения инфекции, на формирование ЦП не установлено.

У детей с ЦП, возникающими при заболеваниях, не относящихся к группе ВГ, активность патологического процесса может рассматриваться как фактор, способствующий прогрессии поражения печени в цирроз. Так, цирротические изменения, которые наблюдаются при заболеваниях, сопровождающихся значительной активностью (АИГ, АЖВП), формируются в короткие сроки. При заболеваниях, протекающих с нормальной (ФХК) и незначительно повышенной активностью (МВ, БВ), прогрессия в ЦП происходит существенно медленнее.

ЦП у детей при ВГ различной этиологии характеризуются в основном схожими эпидемиологическими, клиническими, лабораторными, ультразвуковыми и морфологическими признаками. При компенсированном ЦП с большей частотой, чем при ХГ, нами регистрировались спленомега-лия, геморрагический синдром, внепеченочные знаки, однако специфических клинических отличий компенсированного ЦП от ХГ не выявлено. Резидентными методами диагностики ЦП независимо от этиологии являются УЗИ (неоднородность и значительное повышение эхогенности печени, спленомегалия и расширение вен портальной системы), УЗДГ (внутрипеченочная ПГ) и биопсия печени (разрастание соединительной ткани с формированием септ и образование ложных долек).

Течение ЦП у детей имеет свои особенности. Формирование ЦП при ВГ отмечается в ранние сроки от момента инфицирования (в среднем от 3,3 до 5,9 лет в зависимости от этиологии). Течение ЦП при ВГ в отличие от ХГ характеризуется сохраняющейся в динамике репликацией возбудителя заболевания и активностью патологического процесса. ЦП при таких заболеваниях, как АЖВП и АИГ, также развивается достаточно быстро (в среднем к возрасту 2,7 месяцев или через 1 год от появления первых клинических симптомов соответственно). Наиболее частое декомпенсированное течение ЦП с развитием печеночной энцефалопатии, расширенной венозной сетью на животе и асцитом нами было отмечено при БВ и АЖВП.

Длительные катамнестические наблюдения за течением ЦП и ХГ показывают, что ЦП при ВГ у детей возникает в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, а не является исходом ХГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до ТТУ у детей. М.: Новая волна, 2003: 432.

2. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998: 809.

3. Чуелов С.Б., Гаспарян М.О. Цирроз печени при вирусных гепатитах. Детские инфекции. 2002; 1: 48-51.

4. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных пу-

тей: пер. с англ. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999: 864.

5. Акопян В.Г. Хирургическая гепатология детского возраста. М.: Медицина, 1982: 384.

6. Ивашкин В.Т., Буеверов А О. Аутоиммунные заболевания печени в клинической практике. М.: М-Вести, 2001: 102.

7. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис, 2005: 176.