БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА

УДК 547.541.2.

Гаджиева Г.Э., диссертант, ст.науч.сотр., Мамедбейли Э.Г., д-р хим. наук, проф., зав. лабораторией «Изучение антимикробных реагентов и биоповреждений» Института нефтехимических процессов им. Ю.Г. Мамедалиева Национальной Академии Наук Азербайджана

Аннотация. Осуществлен анализ научных результатов в области исследования биологической активности оснований Манниха. Показаны области применения синтезированных аминометилированных соединений, а также перспективы их использования в медицинской практике. Кроме того, представлены результаты собственных исследований автора, в частности, осуществлен синтез новых антимикробных норборненсодержащих оснований Манниха полученных трехкомпонентной реакцией аминометилирования с участием норборненилметанола, формальдегида и вторичных аминов.

Ключевые слова: основания Манниха, биологическая активность, антимикробные препараты, антифунгальные свойства, норборненилметанол, вторичные амины, тест -культуры.

Известно, что основания Манниха образуются в результате реакции аминометилирования и еще в 80-х годах прошлого столетия начались исследования по изучению их биологической активности, а в дальнейшем продолжились и в новом столетии. Результаты проведенных исследований приводят к однозначному выводу о наличии высокой биологической активности оснований Манниха. В настоящей работе представлены результаты научных исследований в области изучения биологической активности оснований Манниха, осуществленные в последнее десятилетие.

Так, в работах [1, 2] осуществлен синтез замещенных 1,2,4-триазолов на основе реакции Манниха. Показано, что полученные основания обладают высокой биологической активностью, в частности, антивоспалительными, антигрибковыми и др. свойствами. Антибактериальная активность изучена в отношении различных микроорганизмов (Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Eucherichia coli) и грибов (A. Niger, C. Albicans). Синтез оснований Манниха осуществляли по схеме:

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА

R,= Cl-

-ОСН2 | (а), Н3С-у^г

Авторы статьи изучили антифунгальные свойства полученных соединений и представили их в виде табл. 1.

Таблица 1

Диаметр ингибиторной зоны (мм) для полученных соединений

ОСН,—i

Соединение A.Niger C.Albicans

50 мг 100 мг 50 мг 100 мг

(а) 5 12 5 11

(b) 4 12 6 12

Клотримазол 9 14 8 13

Несколько новых оснований Манниха были синтезированы на основе морфолина с различными альдегидами и соединениями, содержащими активные атомы водорода (ацетофенон, тиомочевина и фенилмочевина) [3-5] по схеме:

о

СН3 HN^O

сно

.о.

н

R

Реакцию проводили в среде этанола и сравнивали антимикробную активность полученных производных 2-(фенил)-2-(морфолин-4-ил)-^фенилацетамида с известными препаратами, такими как Ciprofloxacin (при концентрации 100 мкг/мл) и Clotrimazole (при концентрации 100 мкг/мл) в отношении S. aureus.

Изучена их антимикробная активность и показано, что они обладают высокой активностью в отношении грибов A. Niger и Trichophyton.

Новые основания Манниха были синтезированы из катехола, диэтаноламина и охарактеризованы методами ИК, УФ и ЯMР спектроскопии в работе [6] по схеме:

.ОН

он

н

.к

+ сн2о

но'

"ОН

но он

Реакцию проводили в среде этанола. Далее авторы получили хелатные комплексы синтезированного соединения с некоторыми металлами в отношении 1:1, такими как Со (II), N (II), ^ (II).

Изучена антимикробная активность полученных соединений в отношении различных микроорганизмов. Показано, что полученное основание Манниха при концентрации 2 мг/мл проявляет высокую антимикробную активность в отношении Staph. Aureus (18 мм), комплекс Со (II) в отношении P.vulgaris (14 мм), комплекс никеля (II) в отношении E. coli (18 мм) и B. Subtilis (16 мм), комплекс меди в отношении B. cereus (14 мм) и C. Sporogenes (20 мм).

В работе [7] реакция Манниха изатина с монозамещенными пиперазинами в присутствии водного раствора формальдегида использована для синтеза новых производных 1 -пиперазинометилизатина, которые затем были превращены в производные изоиндиго по схеме:

О

+

н

N

+ СН2

R1

-N N—R

Реакцию проводили в среде этанол-вода при комнатной температуре в течение 2 ч. Выход аддукта составил 78-98%. Изучена антимикробная активность синтезированных аддуктов.

На основе 2-метил-4-имидазола получены новых 5-(2-метил-4-нмиро-1-имидазометил) -1,3,4-оксадиазол-2-тионы и использованы в реакции Манниха с аминами с образованием ряда новых соединений 3-замещенных аминометил-5-(2-метил-4-нитро-1-имидазолметил) -1,3,4-оксадиазол-2-тионов [8]. Изучена их антибактериальная и антифунгальная активность в отношении микроорганизмов (S. pyogenes, S. aureus) и грибов (C.albicans, T.rubrum, T.mentagrophytes). Реакцию проводили в среде этанол-диоксан по схеме:

N-

0,N

СН,

N

// УН + RjNHR2 + сн2о

N-

0,N

СН,

N

N-

ch2n

\

R?

о-

В работе [9] показано, что производные оснований Манниха бензимидазолов играют важную роль в медицине и обладпют антибактериальными, антигельминтическими, антифунгальными, антивоспалительными, антивиральными и анальгетическими свойствами. В этом обзоре обобщены исследования в области синтеза бензимидазольных производных и изучена их биологическая активность.

Осуществлен синтез ряда производных 5-(#,#-дизамещенных аминометил)-2-[4-(карбэтоксиметилтиазол-2-ил)имино]-4-тиазолидинонов [10]. Изучена их структура и

исследована их антимикробная активность в отношении Staphylococous aureus, Staphylococous epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Shigella flexners, Proteus mirobilis, а также грибов C. Albicans. Показана их высокая активность в отношении S. aureus.

Основания Манниха этил-5-(2-хлорфенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2#-тиазоло(3,2-а)пиримидин-6-карбоксилаты были получены реакцией Манниха соответственно на основе семи различных гетероциклических вторичных аминов и формальдегида [11]. Изучена их антимикробная и антифунгальная активность.

Осуществлен синтез ряда оснований Манниха, схожих со структурой 1,2,4-триазола [12]. Изучена их антимикробная активность в отношении различных микроорганизмов. Наилучшая активность наблюдалась в отношении S. aureus.

Ряд оснований Манниха был синтезирован реакцией 5-(2-(этилтио)-1#-бензимидазол-1-ил) метил-1,3,4-оксадиазол-2-тиона с формальдегидов и аминами в условиях микроволнового облучения [13]. Изучена их антимикробная активность при трех различных концентрациях в отношении S. aureus, E. coli и Pseudomonas aeruginosa.

В работе [14] осуществлен синтез трех замещенных тиадиазолов. Последние были использованы в реакции Манниха с фталимидом, р-нитрометилхлоранилином для получения оснований Манниха. Изучена из антимикробная активность.

Осуществлен синтез и изучена антимикробная активность новых оснований Манниха 1,2,4-триазол-3-тионов на основе реакции Манниха 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов с формальдегидом и различными аминами [15]. Показано, что они обладают высокой антибактериальной активностью в отношении Candida spp., B.subtilis.

В нашей работе [16] был осуществлен синтез новых оснований Манниха на основе норборненилметанола, формальдегида и вторичных аминов и изучена их антимикробная активность в отношении различных микроорганизмов.

Представлены синтезы аминометоксипроизводных норборнена на основе норборненилметанола, формальдегида и вторичных циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и азепан. Реакцию проводили при температуре 78-80°С в присутствии бензола по следующей схеме:

Антимикробную активность синтезированных веществ изучали методом серийных разведений в отношении различных микроорганизмов: грамположительных (золотистый стафилококк), грамотрицательных (синегнойная палочка, кишечная палочка) бактерий, а

где R = CH2; O; CH2-CH2.

также дрожжеподобный грибов рода Кандида. Для анализа были приготовлены 1% растворы исследуемых соединений в этаноле. В качестве эталона брали этиловый спирт. Результаты испытаний антимикробной активности испытуемых соединений и контрольных препаратов представлены в табл. 2.

Таблица 2

Антимикробная активность оснований Манниха с циклическими аминами в отношении

различных микроорганизмов

Микроорганизм

Время экспозиции, мин

Соединение физиологический раствор

CH2

1:1

1:2

1:4

O

1:1

1:2

1:4

CH2-CH2

1:1

1:2

1:4

±

+

+

+

15

±

+

+

S. aureus

30

+

45

+

60

+

+

+

+

+

15

+

E. coli

30

+

45

+

60

+

+

+

15

+

K. pneumoniae

30

45

60

+

+

15

±

C. albicans

30

45

60

Примечание: (+) - рост, (-) - отсутствие роста, (±) - слабый рост; t - 1%-й раствор исследуемого соединения в этиловом спирте.

Нами изучены реакции аминометилирования с участием норборненилметанола, формальдегида и вторичных алифатических аминов: диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, дипентиламин, дигексиламин. Реакцию проводили при температуре 78-80°С в присутствии бензола по следующей реакции:

|\] + сн2о + нкк2 1 4

где R = C2H5; CзH7; C4H9; C5Hll; C6Hlз.

t

t

t

5

5

5

5

Полученные соединения также были испытаны в качестве антимикробнуых соединений аналогичным методом. Данные полученные в результате эксперимента показаны в табл. 3.

Таблица 3

Антимикробная активность оснований Манниха полученных алифатическими аминами в _отношении различных микроорганизмов_

2 СО К ин Соединение (Я): физиологический раствор

К а и « 5 и ¡= р т ^ с с и <т С2Н5 С3Н7 С4Н9 С5Н11 С6Н13

О о р И К Е 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4

со а 5 - - - + - - - + - - - + - - - + - - + +

15 - - - - - - - ± - - - + - - - - - - - ±

а « 30

45

60

5 - - - + - - + + - - - ± - - - ± - - ± +

о о 15 ± +

30

45

60

« 5 + ±

к о 15

Б а 30

^ к 45

60

СО 5 +

§ о 15

30

О 45

60

Примечание: (+) - рост, (-) - отсутствие роста, (±) - слабый рост, 1 - 1%-ный раствор исследуемого соединения в этиловом спирте.

Полученные результаты (табл. 2 и 3) сравнивали с антимикробными свойствами контрольных препаратов (этанол, риванол, фурацилин, карболовая кислота, хлорамин), которые широко используются в медицинской практике. Сравнительное исследование показало, что синтезированные соединения обладают более высокой антимикробной активностью.

Также были определены минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) для полученных соединений по отношению некоторых выше указанных микроорганизмов (табл. 4).

Таблица 4

МИК и МБК синтезированных соединений

Микроор- Концентрация, R

ганизм % C2H5 C3H7 C4H9 C5H11 C6H13 CH2 O CH2-CH2

0.05% - - - - - - - -

to S 0.025% - - - - - - - -

0.0125% - - - - - - ± -

0.00625% ± ± + + + + + +

0.003125% + + + + + + + +

0.05% - - - - - - - -

0.025% - - - - - - - -

о о 0.0125% - - ± - ± ± - -

0.00625% + ± + + + + + +

0.003125% + + + + + + + +

tO 0.05% - - - - - - - -

§ 0.025% - - - - - - ± -

0.0125% + - + ± - + + +

« и 0.00625% + + + + + + + +

0.003125% + + + + + + + +

Примечание: (+) - рост; (-) - отсутствие роста; (±) - слабый рост.

Показано (см. табл. 4), что полученные соединения реагируют на микроорганизмы при очень низких концентрациях.

Исследования антимикробной и антифунгальной активности синтезированных норборненсодержащих оснований Манниха показало, что все эти соединения обладают высокой антимикробной активностью в отношении золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочки, а также дрожжеподобных грибов рода Кандида. Показано, что синтезированные соединения обладают более высокой антимикробной активнсотью по сравнению с контрольными препаратми. Результаты этих исследований создают предпосылки для возможности использования полученных нами норборненсодержащих оснований Манниха в качестве антимикробных и антифунгальных веществ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sahan S. Synthesis and biological activity of certain Mannich bases derivatives from 1,2,4-triazoles / S. Sahan, P. Patwari, M. Kumar // Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. - Vol. 9. - P. 51-60.

2. Holla B. Synthesis, characterizations and anticancer activity studies of some Mannich bases derived from 1,2,4-triazoles / B. Holla, R. Veerendra, M. Shivananda // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 38. - P. 759-767.

3. Padusha A. Spectral characterization and antimicrobial sxreening of a few Mannich bases / A. Padusha, M. Ahamed // International Journal of Pharmaceutical Chemistry. - 2015. -Vol. 5. - N 11. - P. 316-324.

4. Idhayadhulla A. Synthesis of some Mannich base derivatives and their antimicrobial activity study / A. Idhayadhulla, S. Kumar, J. Nasser // Arabian J. of Chemistry. - 2014. - Vol. 7. - N 6. - P. 421-427.

5. Jashi S. Synthesis, spectroscopic characterization and antibacterial screening of novel Mannich bases of Ganciclovir / S. Jashi, P. Bilgaivan, A. Pathak // Arabian J. of Chemistry. - 2013. - Vol. 3. - N 5. - P. 16-31.

6. Ayeni A. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of Mannich bases transition metal complexes derived from 3-(diethanolamin-1-ylmethyl)benzene-1,2-diol / A. Ayeni, M. Oyerinde, T. Ajayeoba // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2016. -Vol. 8. - N 7. - P. 171-175.

7. Bogdanov A. New ^-Mannich bases obtained from isatin and piperazine derivatives - the synthesis and evaluation of antimicrobial activity / A. Bogdanov, A. Vazykhova, D. Krivolapov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52. - N 1. - P. 25-30.

8. Priya F. Synthesis and antimicrobial studies of some Mannich bases carrying imidazole moiety / F. Priya, M. Mahesha, D. Naral // Acta Pharm. - 2013. - Vol. 69. - P. 231239.

9. Misbah R. Mannich base derivatives of benzimidazole - synthesis and antimicrobial properties / R. Misbah, L. Muhammad, M. Farooq // World Applied Programming. - 2013. -Vol. 3. - N 10. - P. 558-564.

10. Altintas H. Synthesis, characterization and evaluation of antimicrobial activity of Mannich bases of some 2-[(4-methylethoxymethyltjiazol-2-yl)imino]-4-thiazolidinones / H. Altintas, O. Ates, A. Kasabalkanli // Indian Journal of Chemistry. - 2005. - Vol. 44b. - P.585-590.

11. Patel V. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of Mannich bases of ethyl-5-(2-chlorophenyl)-7-methyl-3-oxo-3,5-dihydro-2H-thiazolo(3.2-a)pyromidine-6-carboxylate derivatives /V. Patel, S. Tarulata, A. Gupte // Der. Pharmacia Sinica. - 2014. - Vol. 5. - N 2. - P. 63-70.

12. Plech T. Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazides, 5-triazoles and their Mannich bases bearing 3-chlorophenyl moiety / T. Plech, M. Wujea, A. Siwek // Eur. Journal of Med. Chem. - 2010. - Vol. 46. - N 1. - P. 241-248.

13. Vijayaraghavan S. Microwave assisted synthesis and antimicrobial activity of some newer Mannich bases /S. Vijavaraghavan, R. Samani, P. Shiradkar // Int. J. of Pharm. Tech. Research. - 2009. - Vol. 1. - N 3. - P. 811-815.

14. Balaji K. Design, synthesis and antimicrobial evaluation of some Mannich base derivative of 2-substituted-5-amino-thiadiazoles / K. Balaji, P. Bhatt, D. Mallika // Int. J. of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol. 7. - N 10. - P. 102-113.

15. Papiolak L. Synthesis and evaluation of antimicrobial properties of new Mannich bases of 4,5-disubstituted-1,2,4-triazole-3-thiones / L. Papiolak, A. Biernasiuk, K. Paruch // Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements. - 2014, - Vol. 142. - N 7. - P. 880-885.

16. Мамедбейли Э.Г. Синтез и исследование антимикробной активности аминометоксипроизводных бицикло[2.2.1]-гепт-2-ена / Э.Г. Мамедбейли, Г.Э. Гаджиева, С.И. Ибрагимли [и др.] // Нефтепереработка и нефтехимия. - 2019. - № 4. - С. 15-19.