Современные представления о нарушениях половой дифференцировки

Современные представления о нарушениях половой дифференцировки

Т.И. УСТИНКИНА1, С.Б. ШУСТОВ

Current concepts of disturbed sexual differentiation

T.I. USTINKINA, S.B. SHUSTOV

1-я кафедра терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург Ключевые слова: нарушение половой дифференцировки. Key words: disturbances of sexual differentiation.

Пороки полового развития составляют сложный раздел клинической эндокринологии. Вопрос о нарушении половой дифференцировки возникает прежде всего при рождении ребенка с промежуточным бисексуальным строением наружных половых органов. Однако анатомически правильное женское или мужское строение гениталий новорожденного не исключает патологии, которая может проявляться позже задержкой или преждевременным наступлением пубертатного периода, гетеросексуальными вторичными половыми признаками, симптомами гипогонадизма, аменореей, бесплодием [1, 2].

Современные представления о процессах половой дифференциации, об этиологическом многообразии отдельных синдромов с пороками полового развития во многом обязаны недавним достижениям молекулярной генетики: разработке методов генодиагностики, расшифровке генома человека, картированию на хромосомах и выделению мутантных генов. Особое значение имели открытие в 1990 г. тестикулодетерминирующего фактора, названного областью Y-хромосомы, определяющей пол (sex-determining region Y chromosome, SRY), выделение множества генов аутосом и Х-хромосомы, кодирующих ферменты стероидогенеза, гормональные рецепторы, пептидные гормоны. В определенной мере разъяснилась генетическая основа нормального полового развития.

С клинических позиций понятие «половая дифферен-цировка» включает три составляющие: генетический, гонадный и генитальный пол. Генетический пол складывается при оплодотворении слиянием двух гаплоидных гамет с организацией диплоидной зиготы 46,ХХ женского либо 46,XY мужского кариотипа. Формирование гонадного пола происходит с участием генетического материала половых хромосом, под детерминирующим влиянием генов локуса SRY первичных половых клеток, мигрировавших в зачаток гонады, эпителиальные клетки полового валика независимо с каждой стороны дифференцируются в клетки Сертоли, мезенхимные в клетки Лейдига, т.е. образуются яички. В отсутствие Y-хромосомы, но с обязательным участием генетического материала обеих Х-хромосом осуществляется образование яичников. Гормональной спецификой дифференцированной половой железы определяется строение внутренних и наружных половых органов, т.е. генитальный пол эмбриона. Секретируемый клетками Сертоли фактор регрессии мюллеровых протоков способствует обратному развитию зачатков женских внутренних гениталий. Под воздействием тестостерона клеток Лейдига вольфовы протоки дифференцируются в придатки яичек, семявыносящие протоки, семенной пузырек и семявы-

брасывающий проток. При непосредственном участии тестостерона происходит рост полового бугорка, смещается вперед и срастается мочеполовая бороздка, формируется мошонка и губчатая часть мочеиспускательного канала. В отсутствие связанного с Y-хромосомой фактора регрессии мюллеровых протоков последние преобразуются в маточные (фаллопиевы) трубы, матку и верхнюю часть влагалища. Без тестостерона наружные гениталии подвергаются лишь незначительным изменениям: половой бугорок превращается в клитор, губно-мошоночные складки — в большие половые губы, открытая мочеполовая бороздка образует преддверие влагалища. Наконец, с участием половых гормонов формируются структуры, которые начинают оказывать обратное влияние на состояние половых желез и тем самым участвовать в регуляции их функции; нейроэндокринная гипоталамо-гипофизарно-гонадная цепь взаимосвязей становится механизмом саморегуляции половых клеток в условиях целого организма.

Таким образом, генетический материал половых хромосом, опосредованный первичными половыми клетками, запускает процессы специфической дифференциров-ки примитивных гонад, а экспрессия генов дифференцированных половых желез посредством гормонов запускает последующие включения одних и выключения других генов, приводящих к синтезу белков разного рода и тем самым обеспечивающих пролиферацию, деление и следующую дифференцировку клеток. По ходу онтогенеза, с одной стороны, индукционные системы становятся все более интегрированными и зависимыми от предшествующих систем, с другой, последующие системы начинают оказывать обратное регулирующее влияние на предшествующие [2—5].

Уникальный генетический материал диплоидного набора хромосом, сложившегося при оплодотворении, реализуется во взаимодействиях со средой совокупностью уникальных наследственных признаков, т.е. фенотипом. Мутации участвующих в половой дифференцировке структур проявляются различными пороками полового развития. В зависимости от локализации дефекта этиологическое разнообразие нарушений половой дифферен-цировки укладывается в рамки хромосомных, генных и многофакторных заболеваний.

Хромосомные заболевания. Хромосомные мутации затрагивают количественный состав либо структуру хромосом, всегда представляют собой выраженный генетический дефект, часто не совместимый с жизнью. Числовые нарушения хромосом

© Т.И. Устинкина, С.Б. Шустов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2010

'тел. (812) 235 2287

(их чаще называют геномными мутациями) подразделяют на 2 формы: а) нарушение числа хромосом кратно гаплоидному набору — полиплоидия; б) нарушение числа хромосом в полном наборе некратно гаплоидному — анеуплоидия.

Полиплоидия приводит к самым ранним и полным нарушениям воспроизводства.

Анеуплоидии связаны с отсутствием одной — моносомия, либо наличием одной или нескольких добавочных хромосом в паре гомологичных — три-сомия, полисомия. Такие нарушения также подвергаются очень высокой элиминации. Полностью элиминируются зиготы с моносомией по какой-либо аутосоме, по Y-хромосоме и почти 95% зигот с моносомией по Х-хромосоме. Сохранившиеся зиготы с кариотипом 45,Х0 формируют фенотип классического синдрома Тернера с грубым нарушением состояния половой системы и множественными пороками соматического развития. Почти все зиготы с полисомией по аутосоме элиминируются, выживает лишь часть зигот с трисомией 21 (синдром Дауна) и значительно реже — мало жизнеспособные организмы с трисомией 13 (синдром Патау) и трисомией 18 (синдром Эдвардса), сопровождающиеся врожденным гипогонадизмом. Полисомия по половым хромосомам более жизнеспособна, чем по аутосомам, кариотип 47,ХХХ формирует даже относительно нормальный женский, а кариотип 47,ХУУ — мужской фенотип. В то же время лишняя Х-хромосома в кариотипе 47,ХХУ проявляется фенотипом синдрома Клайнфелтера.

Аномальный генетический пол формируется при вступлении в оплодотворение половой клетки либо без, либо с лишней (более одной) половой хромосомой. Такие половые клетки образуются в результате мейотического нерасхождения половых хромосом в ходе гаметогенеза у одного из родителей.

Другой вариант возникновения аномального генетического пола состоит в митотическом нерасхождении половых хромосом после оплодотворения. В таком случае патология формируется при делении зиготы или даже при делениях дробления бластоме-ров с формированием в одном организме клеточной мозаики из двух и более клонов клеток различного кариотипа, например 45,Х0/47,ХХХ. Хромосомный мозаицизм нередко сочетается с аберрациями половых хромосом.

Наконец, редкой формой сосуществования в одном организме клеток с разным кариотипом является химера 46,ХХ/46,ХУ, возникающая, в отличие от мозаики, в результате слияния клеток ранних разнояйцевых эмбрионов.

Поскольку патология числа хромосом, как правило, результат разового нарушения деления клеточного ядра и нерасхождения хромосом в мейозе конкретной родительской половой клетки, либо в митозе зиготы или бластомера, такие хромосомные

(геномные) болезни представлены спорадическими случаями.

В основе мутаций, сопровождающихся нарушением структуры хромосом, лежит нарушение крос-синговера хромосом в гаметогенезе одного из родителей и механизма репарации случайных разрывов ДНК в 2 сайтах и более. Клеточная система репарации восстанавливает непрерывность нитей ДНК, но при этом, в отличие от нормальной ситуации, соединяются концы различных точек разрывов. В результате может произойти обмен участками негомологичных хромосом (транслокация), удвоение сегмента хромосомы (дупликация), изменение последовательности нуклеотидов определенного сегмента на обратную (инверсия), либо утрата сегмента хромосомы (делеция). Изменение порядка сегментов, локусов или генов без количественного нарушения генетического материала — так называемые сбалансированные перестройки — нередко остаются бессимптомными. Организмы с несбалансированными перестройками, т.е. с изменением «дозы» определенного сегмента или генов, элиминируются или проявляются тяжелой патологией.

Жизнеспособные зиготы с нарушением количества или структуры половых хромосом инициируют формирование специфических фенотипов отдельных клинических синдромов с нарушением диффе-ренцировки гонад.

Синдром Клайнфелтера — самое распространенное хромосомное заболевание у человека. Кариотип синдрома 47,ХХУ, его цитогенетические варианты включают все мужские кариотипы с двумя Х-хромосомами и более, в том числе структурно измененными, а также мозаичные варианты. Генетический материал У-хромосомы обеспечивает половую дифференцировку организма в мужском направлении, однако хромосомный дисбаланс, связанный с лишней Х-хромосомой, является причиной нарушения развития половых клеток, на основании чего синдром был сначала назван дис-генезией семенных канальцев. В период новорож-денности фенотипические проявления синдрома обычно отсутствуют, ребенок ничем не отличается от здоровых детей. В крайне редких случаях возможны микроорхидизм, гипоплазия полового члена и мошонки, иногда нарушение опускания яичек. Характерные признаки синдрома обычно появляются в пубертатном периоде в виде задержки полового развития либо больные обращаются к специалистам еще позже по поводу гинекомастии, бесплодия. При обследовании выявляются симптомы гипоандрогенемии: отсутствие или скудность подмышечного и лицевого оволосения, лобковое оволосение и отложение жира по женскому типу, маленький объем яичек, евнухоидное телосложение. Нередко отмечаются эмоциональная лабильность, сниженный интеллект. Мозаичная форма

синдрома с наличием клона клеток нормального кариотипа протекает значительно легче основной формы. С повышением числа Х-хромосом в карио-типе картина заболевания утяжеляется [6—8].

Синдром Тернера. Классический кариотип синдрома Тернера 45,Х0. Цитогенетическими вариантами могут быть мозаицизмы 45,Х0/46,ХХ,

45,Х0/46,ХУ, 45,Х/другая клеточная линия с аномальной половой хромосомой. Отсутствие одной из Х-хромосом в мигрировавших к зачаткам гонад первичных половых клетках блокирует развитие как половых желез, так и герминативных клеток. Для того и другого процесса необходим генный набор из обеих Х-хромосом, недифференцированная гонада приобретает вид соединительнотканного тяжа. Вместе с тем без фактора регрессии мюллеровых протоков, связанного с генетическим материалом У-хромосомы, эти протоки дифференцируются в женские внутренние половые органы — маточные трубы, тело матки и верхнюю часть влагалища. Наружные половые органы без тестостерона также сохраняют женское строение. С моносомией по Х-хромосоме связаны многочисленные соматические проявления пороков развития новорожденной девочки: короткая шея с крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, нередки пороки сердца, почек и др. Иногда девочка попадает в поле зрения специалистов позже в связи с отставанием в развитии и появлением стигм синдрома или в связи с задержкой полового созревания, особенно мозаики с наличием клона клеток нормального кариотипа.

Содержание генетического материала У-хромо-сомы в мозаичном кариотипе 45,Х0/46,ХУ обусловливает маскулинизирующий эффект с развитием картины так называемой смешанной дисгенезии гонад, которая характеризуется тяжевидными гонадами (влияние клеток 45,Х0) с элементами тестикулярной ткани (влияние клеточного клона 46,ХУ). Строение внутренних и наружных гениталий может быть как бисексуальным, так и характерным для одного пола. В случае преобладания клеточного клона 45,Х0 дис-генезия гонад протекает с картиной, близкой к классическому синдрому Тернера. Преобладание клеток

46,ХУ приводит к формированию яичек и мужского фенотипа с некоторыми элементами синдрома Тернера, дисгенез клеток гонад сказывается в пубертатном периоде отставанием в половом развитии, нарушением половой функции [9—14].

Фенотип, подобный синдрому Тернера, при нормальном наборе половых хромосом характерен для гетерогенного синдрома Нунан, которому также свойственны низкий рост, скелетный и лицевой дисморфизм, нарушения развития сердечнососудистой системы, гематологические и другие аномалии. В половине таких случаев выявляются мутации гена PTPN11, реже мутации других генов,

имеющих значение в регуляции клеточного цикла и ассоциирующихся с различной степенью резистентности к гормону роста [15—17].

Делеция генетического материала, участвующего в дифференцировке половых желез, в частности локуса SRY, лежит в основе чистой агенезии гонад при наличии правильного хромосомного набора 46,XY. Внутренние и наружные гениталии развиты в таком случае как при синдроме Тернера, однако характерные соматические стигмы отсутствуют. При рождении патология не диагностируется, новорожденные регистрируются как девочки. Обращение к врачу связано с задержкой полового развития.

Истинный гермафродитизм. Редкой формой является химера из двух клонов 46,XX/46,XY, однако чаще выявляется кариотип 46,ХХ с транслокацией генетического материала SRY на X-хромосому. Описан мозаичный кариотип из 3 клеточных линий 46, XX (SRY+)/45,X (SRY+)/45X. Половые железы могут быть представлены одновременно и яичком, и яичником, либо содержать элементы яичка и яичника в пределах одной железы — овотестис, внутренние и наружные половые органы иметь бисексуальное строение в разнообразных сочетаниях [18—20].

Моногенные заболевания. Генные мутации по сравнению с хромосомными представляют собой более тонкие изменения нуклеотидного состава генов, они подразделяются на точковые и структурные. Точковые мутации затрагивают обычно один, реже два соседних нуклеотида, что приводит к замене аминокислотного шифра соответствующего кодона и, таким образом, к изменению состава полипептидной цепи. В результате возникает новый вариант аллели, которая передается из поколения в поколение. Выпадение, вставка или замены одного-двух нуклеотидов гена являются распространенным типом точковых мутаций. Структурные мутации гена касаются более протяженной последовательности нуклеотидов в определенном участке ДНК или даже целого гена. Мутации, не препятствующие развитию половых клеток, передаются из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя. Одни признаки проявляются только в гомозиготном состоянии аллелей — рецессивные, другие и в гетерозиготном состоянии — доминантные. Естественный отбор легче идет в случае доминантных мутаций. Появившаяся доминантная мутация, если и приводит к аномалии, лишающей возможности иметь потомство, то быстро элиминируется. Рецессивная мутация, даже если элиминируется в гомозиготном состоянии, широко распространяется через гетерозиготных носителей, и поэтому большинство моногенных заболеваний наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Среди наследственных причин нарушения половой дифференцировки наиболее изучены мутации генов, локализованных в половых хромосомах,

а также мутации аутосомных генов, кодирующих рецепторы гормонов, ферменты биосинтеза гормонов. Выявлены также мутации ранних генов, которые активируются прежде экспрессии генов, определяющих половую дифференцировку, и участвуют в тяжелых дисгенетических аномалиях урогенитального синуса, формируя редко встречающиеся синдром Дениса—Дреша и WAGR-синдром [21—24].

Нарушения половой дифференцировки гениталий при нормальном кариотипе и соответствующем ему гонадном поле, называемые ложным или псевдогермафродитизмом, составляют большую гетерогенную группу заболеваний.

Нарушения биосинтеза половых гормонов. Как известно, гормоны коркового вещества надпочечников и гонад синтезируются однотипными путями с наличием ряда общих ферментов. Биосинтез кортизола, альдостерона и тестостерона в надпочечниках регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) под контролем кортиколиберина, синтез половых гормонов в гонадах регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) под контролем гонадолиберина, рецепторный аппарат клеток надпочечников и половых желез специфичен только к соответствующим тропным гормонам. При генетически обусловленном дефиците одного из ферментов стероидогенеза блокируется вся последующая цепь преобразований стероида, приводя к недостаточности конечного гормона, что проявляется повышением секреции соответствующего тропного гормона гипофиза и рилизинг-гормона гипоталамуса. Усиленная стимуляция продукции АКТГ в случае дефицита кортикостероидных гормонов сопровождается компенсаторной гиперплазией клеток коркового вещества надпочечников с повышением секреции всех стероидов, образующихся до дефектного звена, а также в цепях, не зависящих от этого звена. Если дефект не затрагивает цепи биосинтеза андрогенов, то их избыточная продукция надпочечниками (не гонадами!) является источником излишней маскулинизации плода мужского генетического пола и вирилизации плода женского генетического пола вплоть до формирования женского псевдогермафродитизма. Если дефектное звено стероидоге-неза вовлечено в цепи биосинтеза как специфических гормонов коркового вещества надпочечников, так и гонад, то врожденная дисфункция коркового вещества (коры) надпочечников (ВДКН) протекает с недостаточностью функции и надпочечников, и половых желез, вследствие чего нарушается диффе-ренцировка гениталий у плода мужского генетического пола вплоть до формирования мужского псевдогермафродитизма. В дальнейшем ВДКН может вызвать ложное преждевременное половое развитие (оно может быть как изосексуальным, так и гетеросексуальным) детей обоего пола, тогда как истинное половое созревание запаздывает, развивается недо-

статочность функции половых желез. Детальная характеристика отдельных форм ВДКН представлена в специальных обзорах [25—28].

Дефекты ферментов модификации только половых гормонов ведут к недостаточности гонад с расстройством генитальной дифференцировки плода мужского пола и сопровождаются повышенной секрецией гонадотропных гормонов.

Отдельно можно упомянуть о роли ароматизации андрогенов в эстрогены в половом развитии. Генетический дефицит ароматазы у девочки проявляется симптомами андрогенизации. Недостаточность эстрогенов у мальчика сказывается в пубертатном периоде расстройством гипоталамо-гипофизарно-гонадной регуляции, нарушениями липидного обмена и минерализации костной ткани, несмотря на нормальное содержание тестостерона [29—31].

Синдромы резистентности к андрогенам. Андро-генные эффекты в органах мужской половой системы опосредованы в основном метаболитом тестостерона дигидротестостероном, образующимся в клетках-мишенях под воздействием 5а-редуктазы. Мутации гена этого фермента приводят к дефициту дигидротестостерона при нормальном содержании андрогенов (синдром недостаточности 5а-редуктазы). В результате у плода мужского пола относительно нормально формируются производные вольфовых протоков (влияние тестостерона), тогда как в условиях недостаточности андрогенов в необходимой для рецепции форме (дигидротесто-стерона) наружные гениталии имеют бисексуальное, близкое к женскому фенотипу строение, в пубертатном периоде под влиянием повышения секреции тестостерона появляются мужские вторичные половые признаки [14, 32, 33].

Генетические дефекты рецепторного аппарата к андрогенам формируют картину недостаточности мужских половых гормонов, несмотря на их нормальную продукцию. При частичной резистентности (синдром Рейфенштейна) происходит неполная маскулинизация гениталий плода: расщепленная мошонка, гипоспадия, недоразвитие полового члена. При полной нечувствительности к андрогенам формируется женский генитальный пол (синдром тестикулярной феминизации). Оба синдрома характеризуются неопущением яичек с отсутствием производных мюлле-ровых протоков, производные вольфовых протоков в первом случае недоразвиты, во втором случае не развиты. Пубертатная гиперэстрогенемия, связанная с усиленной ароматизацией нарастающего содержания андрогенов в отсутствие их эффективной рецепции, усугубляет картину феминизации [32, 34, 35].

Дефекты генов гонадотропных гормонов и их рецепторов. Связывание гонадотропных гормонов с соответствующими рецепторами клеток-мишеней обеспечивает участие гипофиза в регуляции функции половых желез. Значение гонадотропных гормо-

нов в антенатальном периоде невелико, гипоталамо-гипофизарный комплекс формируется и начинает функционировать позже дифференцировки гонад и начала секреции андрогенов. В полной мере роль фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ раскрывается в пубертатный период и период половой зрелости. Мутации генов цепей гонадотропных гормонов порождают картину гипогонадотропного гипогонадизма [36].

Активирующие мутации рецепторов ЛГ ассоциируются с гонадотропиннезависимым преждевременным половым созреванием мальчиков, тогда как у девочек фенотипические проявления дефектного гена не обнаруживаются. Инактивирующие мутации рецепторов как ФСГ, так и ЛГ у женщин связаны с ановуляцией и аменореей, у мужчин инактиви-рующие мутации рецептора ФСГ ассоциируются с азооспермией и крайней олигозооспермией, рецептора ЛГ — с гипоплазией клеток Лейдига, пониженным тестикулярным стероидогенезом и симптомами гипоандрогенизации, у новорожденного может быть микропения или микрогенитосомия (синдром ЛГ-резистентных яичек). Ложный гермафродитизм в таком случае, по-видимому, крайне редок и может быть обусловлен антенатальным нарушением рецепции плацентарного хорионического гонадо-тропного гормона [37, 38].

Синдром Каллманна и резистентность к ЛГРГ. Синтезируемый в ядрах гипоталамуса рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) связывается с рецепторным аппаратом гонадотропоцитов гипофиза, стимулируя биосинтез и секрецию ФСГ и ЛГ. Дефицит ЛГРГ обусловливает так называемый третичный гипогонадотропный гипогонадизм. Сочетание гипогонадотропного гипогонадизма с гипо-или аносмией характерно для синдрома Каллманна, морфофункциональной основой его является гипоплазия или даже отсутствие обонятельной борозды. При рождении у мальчика могут наблюдаться крип-торхизм и микропенис, в пубертатном периоде у подростков мужского и женского пола — задержка полового развития. ДНК-диагностика, проведенная в семьях больных, позволила выявить гетерогенную природу синдрома. В одних случаях патологический локус, названный KAL1, сцеплен с Х-хромосомой и наследуется по рецессивному типу. Он кодирует внеклеточный гликопротеин аносмин-1, участвующий через ряд других факторов в миграции и росте нейронов, секретирующих ЛГРГ. Считается, что аносмин-1 действует как усилитель фактора роста фибробластов. В других семьях установлен патологический локус KAL2, наследуемый по аутосомно-доминантному типу и кодирующий рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа. Показана роль и ряда других факторов роста фибробластов, про-кинетицинов и их рецепторов в фенотипе синдрома Каллманна. Вместе с тем у 70% больных молеку-

лярная основа синдрома остается неясной, мутации гена ЛГРГ пока не обнаружены [39—41].

У пациентов с гипогонадотропным гипогона-дизмом без аносмии обнаружены мутации гена рецептора ЛГРГ. При полной резистентности к ЛГРГ наблюдается отсутствие пубертата, у мальчиков может быть крипторхизм. Частичная резистентность вызывает неполное половое созревание, сопровождающееся у девочек-подростков спонтанным те-лархе с развитием молочных желез, у мальчиков — задержкой пубертата при нормальном объеме яичек (синдром «фертильного евнуха») [42].

Синдром персистирующего мюллерова протока. Секретируемый клетками Сертоли фактор регрессии мюллеровых протоков обеспечивает в эмбриогенезе обратное развитие зачатков женских внутренних гениталий, участвует в абдоминальном опускании яичек. Молекулярная основа синдрома состоит в дефекте гена фактора регрессии мюллеровых протоков либо в резистентности рецепторов к этому гормону. Заболевание обычно выявляют случайно, когда при хирургическом вмешательстве по поводу паховой грыжи или крипторхизма у нормально маскулинизированных мальчиков обнаруживают производные мюллерова протока: маточные трубы и матку. Предоперационная диагностика патологии возможна при УЗИ [43—45].

Многофакторные заболевания. Таковые связаны с комплексом генных и средовых факторов, в совокупности приводящих к патологии. Эти условия могут возникнуть в любом периоде онтогенеза организма, и их круг теоретически не ограничен.

Нарушения половой дифференцировки, связанные с изменением среды, прежде всего включают применение стероидных лекарственных средств и вирилизирующие заболевания матери. Существенную роль могут играть антропогенные средовые факторы. Множество новых химических веществ, таких как хлорорганические пестициды, гербициды, фунгициды, полихлорированные бифенилы, диоксины и фураны, фенолы и фталаты, полиароматические углеводороды обладает эстрогенной и анти-андрогенной активностью. Попадая в организм, эти загрязнители окружающей среды могут мимикрировать либо антагонизировать действие эндогенных гормонов, нарушать синтез и метаболизм гормонов и рецепторов, изменять соотношение андрогены/ эстрогены, оказывать негативное влияние на стабильность генома и процессы половой дифференциации плода мужского пола. Действуя в совокупности, они обладают способностью к кумуляции и оказанию повреждающего влияния в значительно более низких концентрациях, чем в отдельности. Воздействием антропогенных ксенобиотиков объясняют увеличение частоты развития гипоспадии, микропениса, крипторхизма, бесплодия, а также те-стикулярного рака [46—51].

Названные формы нарушений половой диффе-ренцировки, обусловленные аберрациями хромосом, генов, либо являющиеся ответной реакцией «нормального» генотипа на специфические экзогенные факторы, обрисовывают этиологическую структуру и общую картину пороков развития половой системы. Что касается дифференцировки собственно половых клеток, то мутации генов, непосредственно вовлеченных в гаметогенез, в частности генов локуса AZF локализованного в Y-хромосоме

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М: Медицина 2002; 232.

2. Устинкина Т.И. Эндокринология мужской половой системы. Ст-Петербург: ЭЛБИ-СПб 2007; 160.

3. Устинкина Т.И. Пробл эндокринол 2002; 3: 37—39.

4. Устинкина Т.И., Шустов С.Б. Клин патофизиол 2006; 1: 98— 102.

5. Устинкина Т.И. Пробл эндокринол 2007; 53:6: 34—40.

6. Morris J.K., Alberman E., Scott C., Jacobs P. Eur J Hum Genet 2008; 16: 2: 163—170.

7. Visootsak J., Aylstock M., Graham J.M. Jr. Clin Pediatr (Phila) 2001; 40: 12: 639—651.

8. Wikström A.M., Dunkel L. Horm Res 2008; 69: 6: 317—326.

9. Berkovitz G.D., Seeherunvong T. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998; 12: 1: 133—142.

10. Brisset S., Izard V., MisrahiM. Pediatrics 1999; 104: 2 (Pt 1): 304— 308.

11. Davenport M.L. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 126—137.

12. Knudtzon J., AarskogD. Eur J Pediatr 1987; 146: 3: 266—271.

13. Saenger P., Wikland K.A., Conway G.S. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 7: 3061—3069.

14. Telvi L., Lebbar A., Del Pino O. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5377—5381.

15. Binder G., Neuer K., Ranke M.B., Wittekindt N.E. Hum Reprod 2005; 20: 8: 2168—2172.

16. Ferrero G.B., Baldassarre G., Delmonaco A.G. et al. Eur J Med Genet 2008; 51: 6: 566—572.

17. Nyström A.M., Ekvall S., BerglundE. et al. J Med Genet 2008; 45: 8: 500—506.

18. Modan-Moses D., Litmanovitch T., Rienstein S. et al. Am J Med Genet 2003; 116: 3: 300—303.

19. Ouhilal S., Turco J., Nangia A. et al. Fertil Steril 2005; 83: 4: 1041.

20. Walker A.M., Walker J.L., Adams S. et al. J Pediatr Child Health 2000; 36: 1: 69—73.

21. Fischbach B.V., Trout K.L., Lewis J. et al. Pediatrics 2005; 116: 4: 984—988.

22. Han J.C., Liu Q.R., Jones M. et al. N Engl J Med 2008; 28: 359(9): 918—927.

23. Cho H.Y., Lee B.S., Kang C.H. et al. Pediatr Nephrol 2006; 21: 12: 1909—1912.

24. Yanovski J.A. N Engl J Med 2008; 359: 9: 918—927.

25. Hughes I.A. Horm Res 2007; 68: Suppl 5: 84—89.

26. Carlson A.D., Obeid J.S., Kanellopoulou N. et al. J Steroid Bio-chem Mol Biol 1999; 69: 1—6: 19—29.

27. New M.I. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: 1—2: 75—83.

(К/11), ассоциируются с функциональной азооспермией или крайне тяжелой недостаточностью сперматогенеза [52—54].

Таким образом, поскольку половая дифференциация является результатом действия множества генетических, молекулярных и эндокринных механизмов, в диагностике конкретных нарушений и заболеваний чрезвычайно важно представлять события, происходящие при формировании пола, становлении половой системы и ее функционировании.

28. New M.I. Ann N Y Acad Sci 2004; 1038: 14—43.

29. Bilezikian J.P. Reprod. Fertil Dev 2001; 13: 4: 253—259.

30. Cohen P.G. Med Hypotheses 2008; 70: 2: 358—360.

31. Herrmann B.L., Janssen O.E., Hahn S. et al. Horm Metab Res 2005; 37: 3: 178—183.

32. Brinkmann A.O. Mol Cell Endocrinol 2001; 20: 1—2: 105—109.

33. Praveen E.P., Desai A.K., Khurana M.L. et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21: 2: 173—179.

34. Boehmer A.L., Brinkmann O., Brüggenwirth H. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 9: 4151—4160.

35. Sultan C., Lumbroso S., Paris F. et al. Semin Reprod Med 2002; 20: 3: 217—228.

36. HuhtaniemiI. J Reprod Fertil 2000; 119: 2: 173—186.

37. Richter-Unruh A., Martens J.W., Verhoef-Post M. et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 1: 103—112.

38. SimoniM., Gromoll J., NieschlagE. Steroids 1998; 63: 5—6: 288— 293.

39. Sato N., Katsumata N., Kagami M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3: 1079—1088.

40. Hardelin J.P., Dode C. Sex Dev 2008; 2: 4—5: 181—193.

41. Cadman S.M., Kim S.H., Hu Y. et al. Horm Res 2007; 67: 5: 231— 242.

42. Pitteloud N., Meysing A., Quinton R. et al. Mol Cell Endocrinol 2006; 254—255: 60—69.

43. Teixeira J., Maheswaran S., Donahoe P.K. Endocr Rev 2001; 22: 5: 657—674.

44. Brandli D.W., Akbal C., Eugsster E. et al. J Pediatr Urol 2005; 1: 6: 423—427.

45. Wuerstle M., Lesser T., HurwitzR. et al. J Pediatr Surg 2007; 42: 12: 2116—2119.

46. Toppari J., Virtanen H., Skakkebaek N.E., Main K.M. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 1—5: 184—186.

47. Toppari J. Sex Dev 2008; 2: 4—5: 260—267.

48. Carbone P., Giordano F., Nori F. et al. Int J Androl 2007; 30: 1: 3—13.

49. Paris F., Jeandel C., Servant N., Sultan C. Environ Res 2006; 100: 1: 39—43.

50. Sultan C., Balaguer P., Terouanne B. et al. Mol Cell Endocrinol 2001; 178: 1—2: 99—105.

51. Toppari J. Semin Reprod Med 2002; 20: 3: 305—312.

52. Ferras C., Fernandes S., Marques C.J. et al. Mol Hum Reprod 2004; 10: 10: 755—761.

53. Vogt P.H., Falcao C.L., Hanstein R., Zimmer J. Int J Androl 2008; 31: 4: 383—394.

54. Vogt P.H., Fernandes S. APMIS 2003; 111: 1: 115—126.