ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
INTRAVESICAL THERAPY FOR BLADDER CANCER

Данное изобретение относится к внутрипузырной (то есть внутри мочевого пузыря) терапии для рака мочевого пузыря.
Рак мочевого пузыря - это девятый по распространенности диагноз рака во всем мире, с более чем 330000 новых случаев ежегодно и более 130000 случаев смерти в год. По состоянию на любой момент времени, 2,7 миллиона человек имеют в истории болезни рак мочевого пузыря.
Диагноз рак мочевого пузыря в конечном счете зависит от цистоскопического исследования мочевого пузыря (цистоскопия) и гистологической оценки резецированной ткани. Обычно цистоскопия выполняется в больнице, с использованием гибких инструментов. При первоначальном диагнозе рака мочевого пузыря, 70% случаев диагностированы как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) и примерно 30% в как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).
Если во время цистоскопии была обнаружена опухоль мочевого пузыря, пациент будет проходить трансуретральную резекцию (ТУР), то есть процедуру, в которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. В случае NMIBC такая резекция заключается в полном удалении опухоли, в случае MIBC такая резекция имеет паллиативный характер. Помимо резекции опухоли, ТУР также проводится для обеспечения правильного гистологического диагноза резецированных опухолей/опухолевых биопсий патологоанатом.
Для пациентов с MIBC стандартным лечением является радикальная цистэктомия, т.е. удаление мочевого пузыря и смежных органов, то есть простаты и семенных пузырьков у мужчин, а также матки и придатков у женщин. Она также включает иссечение региональных лимфатических узлов. Цистэктомия также пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, то есть пациенты, имеющие множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).
Кроме того, цистэктомия пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые получили иммунотерапию бациллой Кельмета-Герина (BCG), но там, где такое лечение не было не успешным.
Несмотря на то, что она является золотым стандартом для лечения MIBC и пропагандируется у пациентов с определенными типами NMIBC, радикальная цистэктомия обеспечивает только 5-летнюю выживаемость у около 50% пациентов. Чтобы улучшить эти неудовлетворительные результаты, использование неоадьювантной терапии изучалось с 1980-х годов.
В настоящее время используется неоадъювантная лучевая терапия и неоадьювантная химиотерапия. При неоадьювантной лучевой терапии, постановка диагноза рака после лучевой терапии занимает около 4-6 недель. Тем не менее, задержка операции у пациентов с локальным запущенным раком мочевого пузыря больше чем на 90 дней показала, что происходит значительное увеличение внепузырного заболевания (81 против 52%). Неоадъювантная лучевая терапия не рекомендуется в соответствии с действующими европейскими рекомендациями по MIBC, поскольку нет данных для поддержки того, что неоадъювантная лучевая терапия для операбельного MIBC увеличивает выживаемость.
Неоадъювантная химиотерапия имеет много преимуществ, в том числе, то что химиотерапия получается в самый ранний момент времени, когда ожидается, что бремя микрометастатических заболеваний будет низким; то что переносимость химиотерапии должна быть лучше перед цистэктомией, а не после; и то что гипотетически пациенты с микрометастатическим заболеванием могут реагировать на неоадъювантную терапию и выявлять благоприятный патологический статус, определяемый главным образом отрицательным статусом лимфатических узлов и отрицательными хирургическими полями. Показано, что неоадъювантная цисплатинсодержащая химиотерапия значительно улучшает выживаемость (5% абсолютное улучшение выживаемости через 5 лет). Однако, как указано выше, отсроченная цистэктомия может поставить под угрозу результат у пациентов, которые не чувствительны к химиотерапии, и обычно дооперационная анемия и невропатия чаще встречаются у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию до цистэктомии. В текущих европейских рекомендациях по MIBC говорится, что «… неоадъювантная химиотерапия имеет свои ограничения в отношении выбора пациента, текущего развития хирургической техники и современных комбинаций химиотерапии». Следовательно, есть место для улучшения неоадьювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым планируют провести цистэктомию, т.е. пациентов с раком мочевого пузыря с диагнозом MIBC или NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные Т1 опухоли или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).
Для пациентов с NMIBC стандартным лечением является резекция опухоли ТУР. Введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей HAL или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом может быть использовано для улучшения визуализации рака мочевого пузыря во время цистоскопии и/или ТУР. В качестве стандартной процедуры, цистоскопия и ТУР выполняются с использованием белого света. Однако, поскольку использование белого света может привести к пропущенным повреждениям, которые присутствуют, но не видны, в таких процедурах часто используется фотодинамическая диагностика (ФДД). ФДД включает в себя введение фотосенсибилизатора или его предшественника (т.е. «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник проникает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом подходящей длины волны, фотосенсибилизатор возбуждается, и после релаксации в основное состояние происходит флуоресценция.
В качестве таких фотосенсибилизирующих агентов используют гексиловый 5-ALA эфир (гексаминолевулинат, HAL) и его соли. HAL предпочтительно проникает в быстро пролиферирующие клетки, например, опухолевые клетки, где он превращается в порфирины, которые являются фотосенсибилизаторами и флуоресцентными соединениями. При последующем освещении синим светом порфирины излучают красный свет и, таким образом, обеспечивают специфическую и точную визуализацию опухоли. Hexvix (Photocure ASA, Норвегия) в США и в Канаде продается как Cysview - это коммерчески доступное лекарство, которое содержит HAL и используются в ФДД в цистоскопии и процедурах ТУР.
У пациентов с NMIBC HAL-контролируемая цистоскопия и ТУР увеличили случаи обнаружения как очаговых поражений папиллярных опухолей, так и плоских карцином in-situ (CIS), последние из которых трудно обнаружить только с помощью белого света. HAL-контролируемая ТУР рака мочевого пузыря у пациентов с NMIBC еще больше снизила размер остаточной опухоли после таких процедур и привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с белым светом (см. Ri nk et al. M., Eur Urol 15 4 (64), 2013, 624). Существующие европейские руководящие принципы для NMIBC и консенсусные заявления нескольких групп экспертов рекомендуют использовать HAL-контролируемую ТУР в различных условиях лечения NMIBC, а некоторые даже рекомендуют использовать ее у всех пациентов с NMIBC при первоначальной ТУР (см. Witjes JA, et al., Eur Urol 1(66), 2014, 863).
Хотя опухоль TaT1 может быть полностью резецированна HAL-контролируемой ТУР, а HAL-контролируемая ТУР благоприятно влияет на частоту рецидивов, эти опухоли могут повторяться и прогрессировать до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в ограниченном числе случаев. Поэтому необходимо рассмотреть адъювантную терапию, то есть адъювантную химиотерапию или адъювантную химиотерапию и адъювантную иммунотерапию у всех пациентов. Выбор терапии может рассматриваться по-разному в зависимости от того, какой риск приемлем для отдельного пациента. Как правило, пациент получает одно немедленное введение химиотерапии в мочевой пузырь после ТУР. Потребность в дополнительной адъювантной внутрипузырной терапии зависит от прогноза пациента. У пациентов с низким риском рецидива опухоли единичная немедленная инсталляция снижает риск рецидива и считается стандартным лечением, то есть дальнейшее лечение не проводится у этих пациентов до рецидива. Однако для других пациентов одна немедленная инсталляция остается неполным лечением, потому что вероятность рецидива и/или прогрессирования значительна. Существует не один химиотерапевтический препарат, который имеет превосходную эффективность; митомицин С, эпирубицин и доксорубицин показали положительный эффект. Однако митомицин С (ММС) часто является препаратом выбора.
Согласно рекомендациям EAU по лечению NMIBC, у пациентов с опухолями TaT1 при среднем или высоком риске рецидива и среднем или высоком риске прогрессирования, после немедленного введения химиотерапии следует провести минимум один год иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена (BCG) или еще 10 инсталляций химиотерапии. Пациентам с CIS мочевого пузыря показана внутрипузырная BCG как минимум на один год.
Предполагая, что поддерживающая терапия с помощью BGC необходима для оптимальной эффективности, проблема токсичности BCG становится более актуальной. В результате более выраженных побочных эффектов BCG по сравнению с внутрипузырной химиотерапией все еще остается сомнение в отношении использования BCG. Смертность от сепсиса BCG и высокая частота вызванного BCG цистита и аллергических реакций скомпрометировали ее использование. Кроме того, неудача лечения BCG не является чем-то необычным.
Ввиду вышеизложенного, существует высокая потребность в новых типах адъювантной и неоадьювантной терапии для лечения рака мочевого пузыря.
Такая новая терапия включает использование антител против PD-L1. Анти-PD-L1 является исследуемым моноклональным антителом, предназначенным для взаимодействия с белком, называемым PD-L1. Анти-PD-L1 нацеливается на PD-L1, который экспрессирован на раковых клетках и опухоль-инфильтрующих иммунных клетках, предотвращая их связывание с PD-11 и В7.1 на поверхности Т-клеток. Ингибируя PD-L1, анти-PD-L1 может активировать Т-клетки, восстанавливая их способность эффективно обнаруживать и атаковать раковые клетки, например, раковые клетки мочевого пузыря.
Другая новая терапия включает использование антител против PD-1, предпочтительно антител против PD-1. Анти-PD-1 представляет собой исследуемое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), который присутствует в высоких уровнях у многих типов рака, например, раке мочевого пузыря. С помощью конкурирующего блокирования взаимодействия с рецепторами PD-1, считается, что анти-PD-1 восстанавливает противораковые Т-клеточные ответы.
Таким образом, антитела против PD-L1 и антитела против PD-1 нацелены на разные компоненты одного и того же механизма взаимодействия между иммунными клетками (в частности, Т-клетками киллерами) и раковыми клетками, но имеют аналогичный терапевтический эффект: антитела против PD-L1 нацелены на PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), экспрессированный на раковых клетках, тогда как антитела против PD-1 нацелены на другую половину этого механизма - PD-1 (рецептор программируемой смерти-1), который экспрессируется на Т-клетках киллерах.
Оба антитела против PD-L1 и против PD-1 предназначены в основном для парентерального или внутривенного введения. Такие введения могут приводить к побочным эффектам, обусловленным системным распределением лекарственного средства.
Мы теперь предположим, что антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 используются для внутрипузырной терапии у пациентов с раком мочевого пузыря.
Следовательно, в первом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.
В альтернативном первом аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря.
Термин «антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1» означает, что композиция для использования в изобретении либо содержит антитела против PD-L1, либо содержит антитела против PD-1 или содержит как антитела против PD-L1, так и антитела против PD-1.
Предпочтительными антителами против PD-L1 являются антитела Roche, предпочтительно MPDL3280A. Указанные предпочтительные антитела против PD-L1 описаны в WO 2010/077634, WO 2013/019906 и WO 2013/181452, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
Предпочтительными антителами против PD-1 являются антитела Merck, предпочтительно пембролизумаб (Кейтруда). Такие предпочтительные антитела против PD-1 описаны в WO 2008/156712, WO 2009/114335 и WO 2013/079174, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
Другими предпочтительными антителами против PD-1 являются антитела Bristol-Myers Squibb, предпочтительно ниволумаб (Опдиво). Такие предпочтительные антитела против PD-1 описаны в WO 2004/004771, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Рак мочевого пузыря в контексте изобретения представляет собой либо мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC), либо немышечный инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC).
Для пациентов, которым планируют провести цистэктомию, то есть у кого есть MIBC, либо NMIBC с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или
высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in situ (CIS), терапия согласно изобретению представляет собой неоадъювантную терапию. Термин «неоадъювантная терапия» означает введение терапевтического агента до/перед основным лечением болезни. В контексте изобретения основным лечением таких пациентов является цистэктомия, и заболевание представляет собой MIBC или NMIBC с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или
высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).
Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ неоадьювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или анти-PD-1.
В альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе неоадьювантной терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, которому назначена цистэктомия.
Для пациентов с NMIBC, где цистэктомия не требуется, например, у которых есть опухоли TaT1 с низким риском рецидива и прогрессирования, или опухоли TaT1 со средним или высоким риском рецидива и средним риском прогрессирования или CIS, терапия согласно изобретению представляет собой адъювантную терапию. Термин «адъювантная терапия» означает введение терапевтического агента в дополнение к основному лечению болезни. В контексте изобретения основным лечением таких пациентов является ТУР, и заболевание представляет собой NMIBC, где цистэктомия не требуется.
Следовательно, в следующем варианте осуществления изобретение обеспечивает способ адъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.
В альтернативном дополнительном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе адъювантной терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР.
Адъювантная терапия согласно изобретению может быть проведена до, одновременно или после указанной ТУР.
Композиция для использования в изобретении может содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы. Композиция для использования в изобретении предпочтительно представляет собой полутвердую композицию или жидкую композицию. Термин «полутвердый» означает физическое состояние, которое не является ни твердым, ни жидким. Полутвердые вещества (или квази-твердые вещества) в некоторых отношениях аналогичны твердому веществу, например, полутвердый материал может поддерживать свой собственный вес и сохранять свою форму, но также обладает некоторыми свойствами жидкостей, такими как соответствие формы чему-то, применяющему к нему давление, или способность течь под давлением. Полутвердые тела характеризуются трехмерной структурой, которая достаточна для придания твердотельной конструкции ненарушенной системе, но которая легко разрушается и преобразуется под действием силы. Полутвердые вещества имеют жесткость и вязкость, промежуточную между твердым и жидким. Предпочтительные полутвердые композиции представляют собой пены, гели и лосьоны, предпочтительно гели с низкой вязкостью и лосьоны. Однако предпочтительны жидкие композиции, особенно жидкие композиции, которые представляют собой растворы или суспензии антител против PD-L1 и/или антител против PD-1, то есть более предпочтительно включают антитела против PD-L1 и/или анти-PD-1 антител в жидком носителе. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительно водные буферы.
Если композиция для использования в изобретении представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, рН указанной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.
Композиция для использования в изобретении предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1. Такое терапевтически эффективное количество можно вводить одним или более введениями в мочевой пузырь. Для целей настоящего изобретения терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 представляет собой количество, достаточное для осуществления терапевтического лечения вместе с по меньшей мере основным лечением, то есть цистэктомией или ТУР. Другие неоадъювантные или адъювантные лечения могут быть проведены вместе с терапией по изобретению, например, неоадьювантной лучевой терапией, (нео)адъювантной химиотерапией или (нео)адъювантной иммунотерапией.
Количество композиции для использования в изобретении, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема и размера мочевого пузыря пациента. В общем, вводят объем около 50 мл композиции.
Композицию для использования в изобретении предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно от около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее чем 1 час.
В другом варианте осуществления изобретения, композиция по изобретению дополнительно содержит гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль.
Как упоминалось выше, HAL-контролируемая ТУР у пациентов с NMIBC привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с белым светом. Кроме того, HAL-контролируемая ТУР у пациентов с MIBC, по-видимому, влияет на выживаемость без рецидива: 268 пациентов, прошедших цистэктомию из-за рака мочевого пузыря, ретроспективно исследовали, проходили ли пациенты до цистэктомии HAL-контролируемую ТУР или ТУР проводили только с белым светом. Анализ Каплана-Мейера использовался для оценки безрецидивной выживаемости (RFS) и общей выживаемости (OS). 3-летняя RFS составляла 69,8% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 58,2% у пациентов с ТУР только с белым светом. 3-летняя OS составила 65,0% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 56,6%. Эти результаты указывают на то, что HAL-контролируемая ТУР связана с улучшением RFS после цистэктомии у пациентов с MIBC (см. Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, Unmoderated Posters, UP.046).
Следовательно, используется другой вариант осуществления композиции в соответствии с изобретением, которая дополнительно содержит гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и причем после введения указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию света.
Таким образом, во втором аспекте изобретение обеспечивает способ лечения рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, включающий (i) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей: а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.
В альтернативном втором аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способ терапии рака мочевого пузыря, причем указанная терапия включает (i) введение указанной композиции в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря и (ii) облучение внутренней части мочевого пузыря светом.
Термин «5-ALA» обозначает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксопентановую кислоту.
Термин «гексиловый 5-ALA эфир» (HAL) обозначает н-гексиламинолевулинат, то есть n-гексил 5-амино-4-оксо-пентаноат.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль, пригодную для использования в сухом фармацевтическом продукте, и которая удовлетворяет требованиям, касающимся, например, безопасности, биодоступности и переносимости (см., например, РН Stahl et al. (Eds.)) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).
Синтез гексилового 5-ALA эфира известен в данной области техники, и он может быть получен, как описано, например, в WO 96/28412, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Вкратце, гексиловый 5-ALA эфир может быть получен реакцией 5-ALA с гексанолом в присутствии катализатора, например кислоты. Кроме того, гидрохлорид гексилового 5-ALA-эфира является коммерчески доступным, например, в форме Hexvix (Photocure ASA 20 и Ipsen Pharma SA) или Cysview (Photocure Inc.).
Гексиловый 5-ALA эфир для использования в вариантах осуществления изобретения предпочтительно находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты, соли ALA-сложных эфиров и последние кислоты описаны в WO 2005/092838 Photocure ASA, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Предпочтительной кислотой является соляная кислота, HCl. Синтетические процедуры для образования соли являются общепринятыми в данной области техники и, например, описаны в WO 2005/092838.
Концентрация HAL в композиции для использования в изобретении находится обычно в интервале от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL, предпочтительно от 0,15 до 3,5% и наиболее предпочтительно 0,17%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, гидрохлоридная соль HAL используется в композиции в концентрации 0,2%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция, содержащая а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль для использования в изобретении, представляет собой жидкую композицию. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительно водные буферы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, жидкий носитель представляет собой водный фосфатный буфер, предпочтительно водный фосфатный буфер, который содержит дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксида натрия и воду. Если композиция, содержащая а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль для использования в изобретении, представляет собой композицию, содержащую воду, указанная композиция имеет рН в диапазоне от 4,5 до 7,5, более предпочтительно в диапазоне 5,7 и 7,2.
Количество композиции, содержащей: а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема мочевого пузыря и размера мочевого пузыря пациента. В общем, вводят объем около 50 мл композиции.
Композицию, содержащую а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль для использования в изобретении, предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно от около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее чем 1 час. Если пациент не может удерживать композицию в течение 1 часа, по крайней мере 1 час следует перейти от инсталляции композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней часта мочевого пузыря светом.
Для облучения внутренней части мочевого пузыря светом, можно использовать любую длину волны света, которая равна подходящей для возбуждения гексилового эфира 5-ALA. Предпочтительным является белый свет, т.е. видимый свет с длиной волны от 350 до 700 нм и/или синий свет, т.е. длины волн от около 360 нм до около 450 нм, и/или красный свет, т.е. длины волн от около 600 до 670 нм. Термин «и/или» означает, что, например, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого или синего света или белого света и синего света, последовательно и не в одно и то же время. Особенно предпочтительным является белый свет и/или синий свет, более предпочтительный белый свет, за которым следует синий свет.
Для того, чтобы облучать внутреннюю часть мочевого пузыря светом, предпочтительными считаются цистоскопические источники света, которые позволяют как облучать как белым, так и синим светом внутренней части мочевого пузыря. Такие цистоскопы коммерчески доступны, например, от Karl Storz (система фотодинамической диагностики D-Light С (PDD)), Olympus или Richard Wolf). Для облучения красным светом такое оборудование может быть модифицировано подходящими фильтрами. Такие цистоскопические источники света могут быть жесткими или гибкими.
2
2
2
Доза света, получаемая при облучении внутренней части мочевого пузыря с использованием белого и синего света, может варьироваться, но предпочтительно составляет от 0,01 до 100 Дж/см, более предпочтительно от 0,03 до 40 Дж/см и наиболее предпочтительно от 0,1 до 3 Дж/см. Для цистоскопического источника света с выходом в диапазоне 47-82 мВт такая доза света обеспечивается через около 10-30 минут (рассчитанная на основе площади поверхности 300 см для мочевого пузыря человека).
Способ лечения согласно изобретению может быть использован в качестве неоадьювантной терапии для больных раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.
Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ неоадьювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, причем указанный способ включает (i) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей: а) антитела против PD-F1 и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-AFA-эфир (HAF) или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) облучение внутренней части мочевого пузыря светом.
В альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) антитела против PD-F1 и/или антитела против PD-1 и b) гексиловый 5-AFA эфир (HAF) 25 или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе неоадьювантной терапии для лечения рака мочевого пузыря, причем указанная терапия включает (i) введение указанной композиции в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия; и (ii) облучение внутренней части мочевого пузыря светом.
Время между способом неоадьювантной терапии по изобретению, т.е. введением в мочевой пузырь композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, или а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль, и облучением внутренней части указанного мочевого пузыря светом, и цистэктомией может изменяться, но предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например, от нуля до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель и более предпочтительно от нуля до 3 недель, например 1 или 2 недели. «Ноль» означает, что цистэктомия выполняется непосредственно после завершения облучения светом. Это имеет то преимущество, что пациент один раз анестезируется.
Как упоминалось ранее, пациенты с раком мочевого пузыря, которым планируется цистэктомия - это те, у которых диагностирован MIBC или NMIBC с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующие
высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).
Неоадъювантную терапию по изобретению можно проводить один или несколько раз до цистэктомии, то есть проводить два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между лечением, например, от 4 дней до 4 недель, например 1,2 или 3 недели.
Неоадъювантная терапия по изобретению может быть проведена ранее, одновременно или после других неоадъювантных терапий, включая неоадъювантную лучевую терапию, неоадъювантную химиотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, с цисплатином, метотрексатом, винбластином, валурубицином, адриамицином, митомицином С или их комбинациями, и неоадъювантную иммунотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, BCG.
После цистэктомии пациент может получать системную адъювантную химиотерапию с, например, цисплатином, метотрексатом, винбластином, адриамицином, гемцитабином, доксорубицином, эпирубицином, циклофосфамидом или их комбинациями. Альтернативно или дополнительно при этом пациент может получать системную адъювантную иммунотерапию, например, антителами против PD-L1 и/или антителами против PD-1.
Способ лечения согласно изобретению может быть использован в качестве адъювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которые проходят ТУР, то есть пациентов, у которых диагностирован NMIBC.
Следовательно, в следующем варианте осуществления изобретение обеспечивает способ адъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР, причем указанный способ включает (i) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей: а) анти-PD-L1 антитела и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.
В другом альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ включает (i) введение указанной композиции в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР; и (ii) облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.
Время между указанной ТУР и адъювантной терапией по изобретению, то есть введением в мочевой пузырь композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например от нуля до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель и более предпочтительно от 0 до 3 недель, например, 1 или 2 недели. «Ноль» означает, что адъювантная терапия согласно изобретению, проводится непосредственно после указанной ТУР.
Если адъювантная терапия согласно изобретению, включает введение в мочевой пузырь композиции, содержащей: а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль и облучение внутренней части мочевого пузыря светом, ТУР может быть проведена одновременно с указанной терапией, поскольку использование HAL позволяет выявлять и, таким образом, уточнять резекцию опухоли.
Адъювантная терапия по изобретению может быть проведена ранее, одновременно или после других неоадъювантных или адъювантных терапий, включая (нео)адъювантную лучевую терапию, (нео)адъювантную химиотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, с цисплатином, метотрексатом, винбластином, валурубицином, адриамицином, митомицином С или их комбинациями, и (нео)адъювантную иммунотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, BCG, или антителами против PD-L1 и/или антителами против PD-1.
Различные варианты осуществления изобретения заключаются в следующем:
Вариант 1 осуществления изобретения: Способ лечения рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.
Вариант 2 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1 или антитела против PD-1.
Вариант 3 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1 и антитела против PD-1.
Вариант 4 осуществления изобретения: Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-L1 представляет собой MPDL3280A.
Вариант 5 осуществления изобретения: Способ по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-1 представляет собой пембролизумаб или ниволумаб.
Вариант 6 осуществления изобретения: Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1.
Вариант 7 осуществления изобретения: Способ согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой полутвердую композицию или жидкую композицию.
Вариант 8 осуществления изобретения: Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, предпочтительно композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 в жидком носителе.
Вариант 9 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 8 осуществления изобретения, в котором жидким носителем является вода или водный раствор, предпочтительно водный буфер.
Вариант 10 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 7 осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, причем рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.
Вариант 11 осуществления изобретения: Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.
Вариант 12 осуществления изобретения: Способ по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция дополнительно содержит гексиловый 5-ALA-эфир или его фармацевтически приемлемую соль, и причем после введения указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию света.
Вариант 13 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 12 осуществления изобретения, в котором концентрация гексилового 5-ALA эфира в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL.
Вариант 14 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 12 и 13 осуществления изобретения, в которых композиция представляет собой жидкую композицию, полученную путем восстановления лиофилизированных а) антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 и b) лиофилизированного гексилового 5-ALA-эфира или его фармацевтически приемлемой соли в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере.
Вариант 15 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 12-14 осуществления изобретения, в котором композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.
Вариант 16 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 12-15 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря облучается белым светом и/или синим светом и/или красным светом.
Вариант 17 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 16 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с последующим синим светом.
Вариант 18 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 1-11 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой неоадъювантную терапию пациентов с раком мочевого пузыря, которым назначена цистэктомия.
Вариант 19 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 12-15 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой неоадъювантную терапию пациентов с раком мочевого пузыря, которым назначена цистэктомия.
Вариант 20 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 18 и 19 осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа неоадьювантной терапии и цистэктомией составляет от 0 до 6 недель.
Вариант 21 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 1-11 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой адъювантную терапию для пациентов с раком мочевого пузыря, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).
Вариант 22 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 12-15 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой адъювантную терапию для пациентов с раком мочевого пузыря, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).
Вариант 23 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 21 и 22 осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа адъювантной терапии и указанной ТУР составляет от 0 до 6 недель.
Вариант 24 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 22 осуществления изобретения, причем указанный способ адъювантной терапии и указанной ТУР осуществляют одновременно.
Вариант 1а осуществления изобретения: Композиция, содержащая антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря.
Вариант 2а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1а осуществления изобретения, причем указанная композиция содержит антитела против PD-L1 или антитела против PD-1.
Вариант 3а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1а осуществления изобретения, причем указанная композиция содержит антитела против PD-L1 и антитела против PD-1.
Вариант 4а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-L1 представляет собой MPDL3280A.
Вариант 5а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-1 представляет собой пембролизумаб или ниволумаб.
Вариант 6а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1.
Вариант 7а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, причем композиция представляет собой полутвердою композицию или жидкую композицию.
Вариант 8а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, причем композиция представляет собой жидкую композицию, предпочтительно композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 в жидком носителе.
Вариант 9а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 8а осуществления изобретения, в котором жидким носителем является вода или водный раствор, предпочтительно водный буфер.
Вариант 10а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 7а осуществления изобретения, причем композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, причем рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.
Вариант Па осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, причем композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.
Вариант 12а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, причем композиция дополнительно содержит гексиловый 5-ALA эфир или его фармацевтически приемлемую соль, и причем после введения указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию света.
Вариант 13а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 12а осуществления изобретения, в котором концентрация гексилового 5-ALA эфира в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL.
Вариант 14а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантам 12а и 13а осуществления изобретения, причем композиция представляет собой жидкую композицию, полученную путем восстановления лиофилизированных а) антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 и b) лиофилизированного гексилового S-ALA-эфира или его фармацевтически приемлемой соли в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере.
Вариант 15а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 12а-14а осуществления изобретения, причем композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.
Вариант 16а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 12а-15а осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря облучается белым светом и/или синим светом и/или красным светом.
Вариант 17а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 16а осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с последующим синим светом.
Вариант 18а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 1а-11а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе неоадьювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.
Вариант 19а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 12а-15а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе неоадьювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.
Вариант 20а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантам 18а и 19а осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа неоадьювантной терапии и цистэктомией составляет от 0 до 6 недель.
Вариант 21а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 1 а-11 а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе адъювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).
Вариант 22а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 12а-15а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе адъювантной терапии рака мочевого пузыря пациентов, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).
Вариант 23а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 21а и 22а осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа адъювантной терапии и указанной ТУР составляет от нуля до 6 недель
Вариант 24а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 22а осуществления изобретения, в котором указанный способ адъювантной терапии и указанный ТУР выполняются одновременно.