Способ оптимизации предоперационной терапии гигантоклеточной опухоли кости
METHOD FOR OPTIMISING PREOPERATIVE THERAPY OF GIANT CELL TUMOUR OF BONE

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии, травматологии и ортопедии для оптимизации предоперационной терапии гигантоклеточной опухоли кости при анатомически сложной локализации заболевания и выполнении щадящего объема операции.
Гигантоклеточная опухоль (ГКО) представляет собой доброкачественную опухоль, которая имеет местно-агрессивный характер, вызывая деструкцию костей, и, поскольку опухоль чаще всего локализуется в эпифизарной/метафизарной области длинных трубчатых костей, может вызывать серьезные осложнения, связанные с вовлечением в процесс суставов. Однако ГКО может поражать любую кость, включая кости таза и позвоночник, что потенциально может привести к серьезным неврологическим нарушениям. Заболевание встречается относительно редко. В США на долю ГКО приходится примерно от 3 до 5% всех первичных опухолей костей и от 15 до 20% всех доброкачественных опухолей костей. [Rockberg J. et al. Incidence Trends in the Diagnosis of Giant Cell // J. Bone Jt. Surg. 2015. Vol. 97, №21. P. 1756-1766., Amelio J.M. et al. Population-based study of giant cell tumor of bone in Sweden (1983-2011) // Cancer Epidemiol. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 42. P. 82-89].
Существуют разные подходы к лечению ГКО, среди них хирургическое лечение является предпочтительным. Ввиду высокого риска развития местного рецидива, который может достигать до 10-75%, с переменным успехом применяются различные методы обработки участка поражения, однако проблема снижения и контроля риска развития местного рецидива по-прежнему остается актуальной [Алиев М.Д. С.Е.А. Современная онкоортопедия // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2012. Vol. №4. Р. С. 3-10]. При выборе хирургического вмешательства необходимо учитывать, что при каждом последующем новом случае рецидива объем возможного хирургического вмешательства становится все более ограниченным и травмирующим. С появлением деносумаба, который блокирует открытый в 1997 г RANK-опосредованный путь остеокластогенеза и, соответственно, сам процесс резорбции костной ткани, расширились возможности ведения пациентов с ГКО, особенно в случае неоперабельных вариантов поражения или при наличии отдаленных признаков заболевания [Simonet W.S. et al. Osteoprotegerin: A novel secreted protein involved in the regulation of bone density // Cell. 1997. Vol. 89, №2. P. 309-319].
Основой для регистрации нового показания к применению лекарственного средства стали результаты двух клинических исследований II фазы с участием 282 пациентов с неоперабельной ГКО, а также тех, для кого операция могла привести к серьезным осложнениям [Chawla S. et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: Interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study // Lancet Oncol. Elsevier Ltd, 2013. Vol. 14, №9. P. 901-908]. Согласно предоставленным данным, у 25,1% пациентов опухоль уменьшилась в размерах в среднем через три месяца после начала лечения. Также отмечалось, что назначение деносумаба в предоперационном периоде позволяет минимизировать объем операции, выполняя менее травматические вмешательства.
Применение деносумаба в неоадъювантном режиме основано на нескольких клинических исследованиях, в том числе II фазы и других наблюдательных исследованиях, которые показали, что применение деносумаба неоадьювантно приводит к уменьшению опухолевой массы, позволяет выполнять более высокоточные и менее травмирующие хирургические вмешательства [Chawla S. et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: Interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study // Lancet Oncol. Elsevier Ltd, 2013. Vol. 14, №9. P. 901-908., Rutkowski P. et al. Denosumab treatment of inoperable or locally advanced giant cell tumor of bone - Multicenter analysis outside clinical trial // Eur. J. Surg. Oncol. British Association of Surgical Oncology/European Society of Surgical Oncology, 2018. Vol. 44, №9. P. 1384-1390., Thomas D. et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study // Lancet Oncol. Elsevier Ltd, 2010. Vol. 11, №3. P. 275-280., Ueda T. et al. Objective tumor response to denosumab in patients with giant cell tumor of bone: A multicenter phase II trial // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26, №10. P. 2149-2154., Chawla S. et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study // Lancet Oncol. Elsevier Ltd, 2019. Vol. 20, №12. P. 1719-1729]. Оптимальная продолжительность предоперационного применения деносумаба не установлена, но во многих работах продолжительность предоперационного лечения ограничена минимумом, необходимым для проведения органосохранного объема хирургического лечения, особенно учитывая риски возможного более длительного лечения в случае местно-распространенного неоперабельного рецидива [Palmerini Е. et al. Denosumab in advanced/unresectable giant-cell tumour of bone (GCTB): For how long? // Eur. J. Cancer. Elsevier Ltd, 2017. Vol.76. P. 118-124].
Большинство пациентов получают лечение в течение примерно 6 месяцев. Более длительное лечение основано на продолжающейся клинической и рентгенологической положительной динамике. В исследовании Urakawa и соавт.введение деносумаба неоадъювантно более пяти раз было достоверно связано с уменьшением частоты местных рецидивов после экскохлеации опухоли (р<0,001)[Urakawa Н. et al. Clinical outcome of primary giant cell tumor of bone after curettage with or without perioperative denosumab in Japan: From a questionnaire for JCOG 1610 study // World J. Surg. Oncol. World Journal of Surgical Oncology, 2018. Vol. 16, №1. P. 1-8]. В среднем было выполнено 6 (от 2 до 41) введений деносумаба неоадъювантно.
Близким к заявляемому техническому решению по технической сущности является «Способ комбинированного лечения гигантоклеточной опухоли кости» (патент RU 2 696 097 С1). Данный способ заключается в том, что перед проведением хирургического лечения проводят два курса деносумаба по 120 мг 1 раз в месяц в качестве неоадъювантной таргетной терапии больных с гигантоклеточной опухолью кости, где курс лечения включает введение 120 мг препарата 1 раз в месяц. Изобретение позволяет сократить размеры опухоли. Также предлагаемая методика лечения способствует сращению патологических переломов, восстановлению функции смежных суставов, вызывает склероз и патоморфоз опухолевой ткани у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.
Другим близким к заявленному техническому решению аналогом является способ, описанный в работах «Деносумаб - 4 летний опыт применения в качестве консервативной терапии гигантоклеточной опухоли кости», авторы: Щупак М.Ю., Бондарев А.В. [http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v16/docs/section5/Shhupak.pdf], «Деносумаб. Опыт применения в качестве консервативной терапии гигантоклеточной опухоли кости», авторы: Махсон А.Н., Щупак М.Ю., Бондарев А.В. [Журнал «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи» №2-2014, с. 24-28], согласно которым после установления диагноза проводилась консервативная терапия препаратом деносумаб (Эксджива) в дозе 120 мг в виде подкожных инъекций на 1, 8, 15, 28 дни первого месяца терапии с последующим переходом на введение 1 раз в 28 дней в той же дозе. На старте лечения, после первого месяца и по окончании лечения обязательный рентгенологический контроль эффективности. В течение всего срока терапии пациенты в обязательном порядке получали препараты кальция в дозе 500 мг в сутки и витамина Д3 в дозе 500МЕ в сутки. Терапия препаратом проводилась в течение 18 месяцев (21 введение деносумаба), после чего пациенты оставались под динамическим наблюдением. В работе оценивалась рентгенологическая картина эффекта, клинические проявления заболевания. Данный способ принят нами за прототип.
Согласно прототипу для части операбельных пациентов срок предоперационной терапии деносумабом составил 6-9 введений, что являлось достаточным для быстрого восстановления функции конечности, регресса болевого синдрома и позволяло облегчить выполнение краевой резекции.
Однако аналог и прототип не отвечают на вопрос: влияет ли деносумаб на снижение частоты местных рецидивов в зависимости от объема хирургического лечения, локализации заболевания и продолжительности неоадъювантной терапии деносумабом, а также эффекта на лечение. Также не учитывается, влияет ли деносумаб на снижение частоты осложнений после операции, сокращение времени операции, объема кровопотери. Данные недостатки, скорее всего, обусловлены выбранным дизайном обследования, отсутствием таких характеристик опухоли, как ее локализация и рентгенологический/клинический эффект на лечение, его корреляция с непосредственным количеством введения препарата. Не учитывались объемы хирургического лечения, что значительно влияет на качество жизни пациентов, так как выполнение щадящего объема операции является критерием и залогом хорошего функционального результата. Выводы, предложенные авторами, основаны на клиническом наблюдении, не подтвержденном статистическими или математическими данными.
Технической задачей заявленного изобретения является улучшение результатов лечения больных ГКО с анатомически сложной локализацией заболевания кости путем оптимизации лекарственной предоперационной терапии и выполнении щадящего объема операции.
Техническим результатом заявленного способа является то, что при анатомически сложных локализациях ГКО и выполнении щадящего объема операции, он позволяет снизить риск рецидива заболевания и послеоперационных осложнений, а также сократить время операции и объем кровопотери.
Технический результат достигается тем, что при анатомически сложных локализациях ГКО на первом этапе проводится предоперационная терапия деносумабом по схеме 120 мг подкожно в 1, 8, 15, 28 дни первого месяца, далее 1 раз в 28 дней до стабилизации эффекта и назначаются дополнительные введения деносумаба, количество дополнительных введений деносумаба рассчитывается по формуле для логистической модели с учетом количества введений деносумаба при стабилизации эффекта на терапию, дополнительных введений препарата и появления рецидива заболевания:
Рецидив=ехр(у)/(1+ехр(у)),
где у=-7,57272+0,603*стабилизация+0,347*дополнительно, стабилизация - количество введений деносумаба, на которых достигнута стабилизация эффекта, дополнительно - количество дополнительных введений деносумаба, которые обеспечивают снижение риска развития заболевания. Таким образом, общее число введений деносумаба составляет не менее 18. Следующим этапом выполняется щадящий объем операции с учетом высоких рисков послеоперационных осложнений, рецидива заболевания и эффекта на лечение.
По данным анализа отечественной и зарубежной литературы указаний на подобный метод лекарственного лечения ГКО костей не обнаружено.
Выполненные авторами исследования установили, что проведение предоперационной терапии деносумабом при анатомически сложной локализации заболевания по схеме 120 мг подкожно в 1,8, 15, 28 дни первого месяца, далее 1 раз в 28 дней до стабилизации эффекта и назначение дополнительных введений деносумаба в случае стабилизации эффекта на менее чем 18 введений до общего числа в 18 введений, позволяет снизить риск рецидива заболевания и послеоперационных осложнений, а также сократить время операции и объем кровопотери за счет сокращения в размерах опухоли и изменения ее плотности.
Количество введений деносумаба до стабилизации эффекта зависят только от общего состояния пациента и опухоли, а дополнительные введения обеспечивают снижение риска появления рецидива после операции. С помощью бинарной логистической регрессии была исследована зависимость переменной, в данном случае наличие или отсутствие рецидива, от независимых интервальных переменных. В данном случае их две: стабилизация и дополнительное количество введений.
Для решения поставленной задачи была использована формула для логистической модели с учетом количества введений деносумаба при стабилизации эффекта, дополнительных введений препарата и появления рецидива заболевания:
Рецидив=Fun (В0+В1* стабилизация+В2* дополнительно),
где В0 - свободный член, В1 и В2 - регрессионные коэффициенты, a Fun - логистическая функция.
Расчеты производились в статистическом пакете Statistica v.10.0. Цель первой части расчетов состояла в нахождении регрессионных коэффициентов логистической модели по имеющимся в исследовании данным с учетом стабилизации, дополнительных введениях де носумаба и рецидива заболевания.
Регрессионные коэффициенты в модели логистической регрессии согласно имеющимся в исследовании данным составили: В0=-7,572, В1=0,603 и В2=0,347. Также при расчетах р - уровень составил 0,00011, что меньше 0,05. Поэтому выбранные независимые переменные, а именно количество введений при стабилизации заболевания и дополнительное количество введений, статистически значимо влияют на появление рецидива заболевания.
Окончательный вид формулы, с учетом полученных значений регрессионных коэффициентов и логистической функции (Fun) представлен следующим образом:
Рецидив=ехр(у)/(1+ехр(у)),
где у=-7,57272+0,603*стабилизация+0,347*дополнительно.
На основании полученных данных можно построить график (фиг. 1), на котором визуально представлена вероятность появления рецидива при выбранных значениях введений деносумаба с учетом стабилизации эффекта и дополнительном количестве введений препарата. Все значения ниже 0,5 относится к появлению рецидива заболевания, все значения выше 0,5 - к отсутствию рецидива. Таким образом, было определено значение переменной «рецидив», равной 0.5.
Однако при проверке работы формулы были выявлены ошибки второго рода, когда рецидив заболевания на самом деле есть, а по формуле логистической модели его нет. Поэтому порог переменной «рецидив» был увеличен до 0,7. В таком случае логистическая модель правильно совпадала с реальным появлением рецидива заболевания.
Подставляя в полученную формулу реальные значения переменной «стабилизация», были получены рекомендации о дополнительных введениях деносумаба в зависимости от стабилизации заболевания. Так, при стабилизации на шести введениях, число дополнительных должно быть больше в 2,5 раза. Вместе с тем, при числе введений до стабилизации, больших или равных 18, дополнительные введения не требуются.
Таким образом, было определено, что при анатомически сложных локализациях заболевания суммарное количество введение должно быть не менее 18 введений перед проведением функционально щадящего объема операции для снижения риска рецидива заболевания.
Также отмечалось статистически значимое снижение частоты осложнений после операции, а также сокращение времени операции и объема кровопотери (р<0,05).
Изобретение поясняется фигурами 1-3.
На фиг. 1 изображена вероятность появления рецидива при выбранных значениях введений деносумаба на основании стабилизации эффекта и дополнительном числе введений.
На фиг. 2 изображены КТ данные клинического примера, а именно дистального отдела левой плечевой кости до начала неоадъювантной терапии деносумабом (слева) и через год, когда впервые была выявлена стабилизация заболевания после 15 введений (справа).
На фиг. 3 изображены микроскопические данные материала биопсии опухоли клинического примера до начала лечения (слева) и в послеоперационном материале (справа). На фоне лечения отмечается полная элиминация гигантских многоядерных клеток. Материал представлен одноядерным компонентом опухоли. Увеличение х 200.
Способ осуществляется следующим образом.
Учитывая все имеющиеся данные об эффективности деносумаба предоперационно, авторами было рекомендовано перед хирургическим лечением проведение предоперационной терапии деносумабом по схеме 120 мг подкожно в 1,8, 15, 28 дни первого месяца, далее 1 раз в 28 дней больным с операбельной ГКО. Учитывался объем запланированного хирургического лечения в зависимости от локализации заболевания, который определялся при первичном обращении пациента. При высоких рисках послеоперационных осложнений и анатомически сложной локализации заболевания планировалось выполнение функционально щадящего объема операции.
При анатомически сложных локализациях заболевания и планировании функционально щадящего объема операции ввиду высокого риска местного рецидива и стабилизации эффекта на менее чем 18 введениях пациентам назначались дополнительные введения деносумаба до общего числа в 18 введений. В случаях продолжающегося клинического и рентгенологического эффекта, лечение могло быть продолжено.
Для оценки эффективности предоперационной терапии деносумабом выполнялась оценка клинических и рентгенологических данных 1 раз в 3 месяца, а при последующем наблюдении после операции контрольное обследование выполнялось 1 раз в 3 месяца в течение первого года, далее 1 раз в 6 месяцев в течение двух лет, далее 1 раз в 12 месяцев. Также проводилась оценка морфологической картины в материале до начала лечения и после операции, в том числе оценка степени элиминации гигантских многоядерных клеток, характерной для терапии деносумабом.
По заявляемому способу было пролечено 33 пациента с гигантоклеточной опухолью кости при анатомически сложной локализации, которым был выполнен щадящий объем операции. Среднее время наблюдения после операции составило 23,5±18,3 месяцев (от 2 до 86 месяцев). Рецидивов заболевания после хирургического лечения по заявленному способу выявлено не было; отмечалось снижение частоты осложнений после операции, а также сокращение времени операции и объема кровопотери.
Сущность изобретения поясняется клиническим примером.
Клинический пример
Пациентка 23 лет
Диагноз: Гигантоклеточная опухоль дистального отдела левой плечевой кости.
Анамнез заболевания: в 2016 г через 6 месяцев после первых родов отметила появление болевого синдрома, не требующего постоянно приема НПВС, и нарастающее ограничение функции в локтевом суставе в течение двух месяцев (Watkins - 2 балла, VAS - 6 баллов, Карновски 70 баллов). По месту жительства около 2 месяцев получала физиотерапию без видимого эффекта. Направлена на дообследование. По данным РКТ выявлена опухоль в виде участка литической деструкции с «вздутием» и истончением коркового слоя дистального эпиметафизе левой плечевой кости, общими размерами 3,9×2,6×3,2 см. Выполнена биопсия опухоли, и пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». При пересмотре готового гистологического материала установлен диагноз гигантоклеточной опухоли плечевой кости.
На первом этапе назначена терапия деносумабом 120 мг п/к в 1,8, 15, 28 дни первого месяца, далее 1 раз в 28 дней. С учетом анатомически сложной локализации планировалось проведение терапии не менее одного года и выполнение экскохлеации опухоли.
На фоне лечения отмечалась выраженная положительная клиническая картина в виде отсутствия ограничения движений в локтевом суставе. По данным контрольных обследований на фоне лечения наблюдалась положительная рентгенологическая картина в виде восстановления целостности коркового слоя и его утолщения по периферии опухоли, нарастания в толще опухоли и появления в ее структуре костных трабекул. Стабилизация заболевания впервые по данным рентгенологического исследования была зафиксирована на 15 введениях препарата (фиг. 2).
Используя заявленную формулу для логистической модели с учетом количества введений деносумаба при стабилизации эффекта, дополнительных введений препарата и появления рецидива заболевания, значению переменной «рецидив» было задано равное порогу 0,7 и выбрано значение переменной «стабилизация» равное 15. Было получено нелинейное уравнение с одним неизвестным значением переменной - «дополнительно». Решая это уравнение подпрограммой «ПОДБОР ПАРАМЕТРА» в EXCEL, было получено дополнительное число введений деносумаба после стабилизации, которое исключает появление рецидива. Полученное число было увеличено до ближайшего целого, кратного трем, так как контрольные исследования осуществляется один раз в три месяца и составило 3 дополнительных введения. Таким образом, общее число введений составило 18 инъекций деносумаба. На фоне лечения пациентка ежедневно принимала препараты кальция и витамина Д.
Следующим этапом выполнена экскохлеация опухоли. Операция прошла без осложнений, интраоперационно отмечалась плотность опухолевой структуры, возникшая на фоне лечения деносумабом. Время операции 90 мин, тогда как примерное время данной операции по прототипу может составлять на 15-20% дольше. Кровопотери нет.
В послеоперационном материале отмечен полный регресс гигантских клеток опухоли и замещение опухоли фиброзной тканью (фиг. 3). При последующем наблюдении в течение 12 месяцев рецидив заболевания не выявлен, Watkins - 0 баллов, VAS - 2 балла, Карновски 100 баллов. Хирургических осложнений нет.
Благодаря заявленному способу обеспечиваются следующие преимущества в отличие от прототипов:
- подобрана оптимальная продолжительность предоперационной терапии при анатомически сложной ГКО кости и выполнении щадящего объема хирургического лечения, учитывая риски местного рецидива заболевания, стабилизации эффекта на фоне лечения и дополнительных введений деносумаба.
Заявленный способ позволяет снизить риск рецидива заболевания и послеоперационных осложнений, а также сократить время операции и объем кровопотери, с учетом эффекта на лечение.