Диабетическая автономная (вегетативная) полиневропатия: фокус на кардиальные симптомы

001: 10.24411/2071-5315-2018-12035

Диабетическая автономная (вегетативная) полиневропатия: фокус на кардиальные симптомы

О. В. Воробьева

Автономная (вегетативная) невропатия является наиболее серьезным осложнением сахарного диабета (СД) и поражает от 20 до 73% пациентов с СД 2-го типа и до 90% пациентов с СД 1-го типа. Клинически диабетическая автономная невропатия может проявляться весьма различными соматическими симптомами, что затрудняет диагностику. Представлено собственное клиническое наблюдение, иллюстрирующее основные подходы к диагностике и терапии диабетической автономной невропатии. Ранняя диагностика автономной невропатии и назначение патогенетически ориентированного лечения, включая а-липоевую кислоту, позволяют значительно улучшить прогноз у больных СД. Ключевые слова: диабетическая полиневропатия, диабетическая автономная невропатия, вариабельность сердечного ритма, а-липоевая кислота, Тиоктацид 600 Т, Тиоктацид БВ.

Диабетическая полиневропатия (ДПН) устойчиво держит первенство среди соматических невропатий и, к сожалению, характеризуется выраженной тенденцией к возрастанию распространенности. В первую очередь это объясняется современным демографическим трендом на увеличение продолжительности жизни в сочетании со снижением возраста манифестации сахарного диабета (СД), что приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов с гипергликемией, а заболеваемость ДПН напрямую зависит от длительности СД и плохого контроля глюкозы. Если учесть, что в настоящее время каждый 12-й человек старше 65 лет страдает СД, а заболеваемость ДПН составляет, по данным разных авторов, от 16 до 66%, то масштабы этой социально-медицинской проблемы становятся очевидными [1]. Диабетическая полиневропатия ассоциирована с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и смертностью, а также является ведущей причиной ампутаций конечностей в развитых странах. Как правило, клинические симптомы невропатии развиваются спустя 5-10 лет от начала основного заболевания. Однако как минимум у 10% пациентов диагноз СД верифицируется только после дебюта неврологического дефицита. Проблема также заключается в поздней диагностике невропатии, что в определенной степени связано с низкой мотивацией клиницистов в отношении целенаправленного скрининга заболевания. Прогноз существенно улучшается при выявлении ДПН на ранней стадии или еще на доклиническом этапе. Эффективность терапии также существенно выше на начальных стадиях заболевания.

Ольга Владимировна Воробьева - докт. мед. наук, профессор кафедры нервных болезней ИПО ФГАОУ Во "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).

Контактная информация: ovvorobeva@mail.ru

Метаболические и сосудистые нарушения, ассоциированные с СД, могут приводить к поражению различных волокон периферических нервов, что обусловливает широкое разнообразие симптомов и значительную вариабельность индивидуальной комбинации клинических симптомов. При анализе клинической картины клиницисту необходимо последовательно ответить на три важных вопроса:

• какие симптомы преобладают (моторные, сенсорные)?

• как распределяются и в каких регионах тела преобладают симптомы (дистальное/проксимальное, симметричное/асимметричное поражение конечностей, преимущественное вовлечение верхних или нижних конечностей)?

• каков темп развития симптомов (острая, подострая, хроническая форма)?

Классификация ДПН базируется на распространенности симптомов. Выделяют две большие группы ДПН: 1) хронические диффузные симметричные; 2) острые (под острые) фокальные (мононевропатии, плексопатии). Среди всех случаев ДПН примерно 80% составляют дис-тальные симметричные сенсомоторные невропатии [2, 3]. Обычно эта форма ДПН возникает спустя несколько лет от начала основного заболевания. Болезнь развивается медленно (хронически), первые симптомы появляются в нижних конечностях. Внутри группы диффузных ДПН выделяют два клинических подтипа: 1) связанный с повреждением толстых (миелинизированных) волокон; 2) связанный с повреждением тонких (слабомиелинизированных и немиели-низированных) волокон. Важно, что эти два подтипа диффузных невропатий различаются по клинической картине и, главное, прогнозу заболевания (табл. 1). Безусловно, у части пациентов наблюдается поражение как толстых, так и тонких волокон.

Наибольший повреждающий эффект СД оказывает на тонкие слабомиелинизированные сенсорные волокна

Таблица 1. Дистальная симметричная невропатия: подтипы

Параметр Толстые волокна Тонкие волокна

Клиническая картина • Глубинные боли (Аб-волокна) • Слабость • Выпадение рефлексов • Онемение • Сенситивная атаксия • Нарушение вибрационной чувствительности • Снижение скорости проведения по нерву • Поверхностные боли (С-тип волокон) • Жжение • Ощущение прохождения тока • Аллодиния • Нарушение температурной чувствительности • Вегетативная дисфункция • Нормальная скорость проведения по нерву

Прогноз Увеличение риска падений, переломов Увеличение риска смертности

(С- и Аб-типа) и немиелинизированные волокна, которые обеспечивают вегетативную иннервацию. Эти волокна поражаются первыми, на ранних этапах развития СД и даже еще до начала его клинических проявлений [4]. Среди всех, форм ДПН автономная (вегетативная) невропатия наиболее плохо диагностируется, но при этом она является самым серьезным осложнением СД. Важность диабетической автономной невропатии (ДАН) иллюстрирует следующий факт. Смертность у пациентов с кардиальной автономной невропатией за период наблюдения 5-6 лет в 5-6 раз выше, чем у пациентов с СД, но без ДАН [5].

Распространенность ДАН колеблется от 32 до 90% у больных СД 1-го типа и от 20 до 73% у больных СД 2-го типа. Большой разброс показателей является результатом несоответствия критериев для диагностики ДАН в используемых выборках, а также различий факторов риска невропатии, таких как пол, возраст, длительность СД [6]. По данным обширного анализа проведенных исследований, в сплошной выборке больных СД 2-го типа частота подтвержденной кардиоваскулярной автономной невропатии составляет примерно 20%, но может возрастать до 65% с увеличением возраста пациентов и длительности СД [7]. Дополнительными факторами риска ДАН служат неадекватный гликемический контроль, микроваскулярные осложнения, такие как ретинопатия и нефропатия, а также артериальная гипертония, дислипидемия, избыточная масса тела, курение и потребление алкоголя.

В повреждении вегетативного волокна при повышении уровня глюкозы крови задействованы сложные муль-тифакторные механизмы, в частности, метаболические, сосудистые, аутоиммунные и нейрогормональные, причем последние приводят к дефициту фактора роста. Развивается несколько значимых патологических процессов. Во-первых, активируется полиоловый путь окисления глюкозы, приводящий к накоплению сорбитола и истощению запасов мио-инозитола, что способствует снижению активности Na+/K+-АТФазы. Во-вторых, отмечаются нарушение функции микрокапилляров эндоневрия и их гипоксия вследствие инактивации оксида азота. В-третьих, накапливаются конечные продукты усиленного гликозилирова-ния, которые, связываясь со специфическими рецепторами нейрона, вызывают оксидантный стресс. Еще одним важным звеном в патогенезе диабетической невропатии

является активация протеинкиназы С. В последних исследованиях установлено, что активация протеинкиназы С также приводит к увеличению количества определенной популяции калиевых каналов, которые играют важную роль в восприятии боли. Нарушение гомеостаза кальция также имеет существенное значение в патогенезе диабетической невропатии. Роль оксидантного стресса как патогенетического звена диабетической невропатии изучена лучше всего. Оксидантный стресс, вызванный гипергликемией, как уже отмечалось ранее, индуцирует запрограммированную смерть клеток, что способствует дегенерации тонких волокон. В то же время развитие автономной невропатии уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе свидетельствует о том, что СД per se может способствовать повреждению тонких волокон, по-видимому, за счет замедления роста эпидермальных нервных волокон.

Клиническая картина ДАН

При СД в первую очередь поражаются наиболее длинные аксоны. Nervus vagus, X черепной нерв, отвечает за 75% всей парасимпатической иннервации организма и является самым длинным вегетативным нервом. Вследствие этого на ранних стадиях ДАН нарушается преимущественно парасимпатическая активность, что приводит к доминированию симпатической активности [8, 9]. Самый хорошо узнаваемый симптом этой фазы болезни - тахикардия в покое (частота сердечных сокращений (ЧСС) колеблется от 100 до 130 в 1 мин). По мере прогрессирования заболевания ЧСС уменьшается. У пациентов с субклинической ДАН отмечается снижение вариабельности ЧСС, которое сопровождается изменением чувствительности барореф-лекса [6]. Симпатическое доминирование сохраняется до поздней стадии заболевания, пока не развивается симпатическая денервация. Последняя характеризуется нарушением барорефлекторной сенситивности и снижением норэпинефринового ответа на ортостаз, в результате чего возникает ортостатическая гипотензия.

Клинически ДАН может поражать различные органы и проявляться разными симптомами. Знаменитая фраза "Кто знает клинику ДАН, тот знает всю медицину внутренних болезней" наглядно демонстрирует разнообразие клинической картины ДАН. Дисфункция вегетативной системы проявляется различными клиническими фенотипами (табл. 2), часто в сочетании с симптомами соматической

Таблица 2. Системные нарушения при ДАН

Нарушения Симптомы

Кардиоваскулярные • Тахикардия покоя • Интолерантность к физической нагрузке • Ортостатическая гипотензия • Асимптомная ишемия миокарда

Судомоторные • Ангидроз • Непереносимость жары • Сухая кожа

Гастроинтестинальные • Нарушения моторики пищевода • Гастропарезы • Запоры • Диарея

Зрачковые • Нарушение моторики зрачка (недостаточное расширение зрачка в темноте) • Синдром Аргайла Робертсона

Урогенитальные • Нейрогенный мочевой пузырь

сенсомоторной невропатии, но может проявляться и изолированно, только висцеральными симптомами.

Наиболее часто (приблизительно у 20% больных) страдает кардиоваскулярная система, последствием чего может быть денервированное сердце или автономная кар-диомиопатия. Основными осложнениями денервирован-ного сердца являются безболевой или малосимптомный инфаркт миокарда, аритмии, приводящие к внезапной смерти, снижение толерантности к физической нагрузке. От 1/4 до 1/2 пациентов умирают через 5-10 лет после диагностики кардиальной вегетативной невропатии.

В результате нарушения симпатического и парасимпатического контроля над работой сердца у пациентов с ДАН имеет место фиксированный пульс, ассоциированный с тахикардией покоя. Более серьезным симптомом является нарушение поддержания артериального давления (АД) в положении стоя, в результате чего в этом положении возникают ортостатическая гипотензия и тахикардия. Орто-статическая гипотензия определяется как снижение систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. и диастолического АД более чем на 10 мм рт. ст. в положении стоя или при нахождении в вертикальной позиции на поворотном столе, сопровождающееся симптомами церебральной гипо-перфузии. Это главный симптом, который инвалидизирует пациентов с вегетативной недостаточностью. Клиницисты часто оставляют без внимания ортостатические изменения АД у пациента. Обычно пациенты с ортостатической гипотензией жалуются на ощущение пустоты в голове, головокружение, предобморочное состояние, обмороки. Эти симптомы возникают в ответ на быстрый переход из положения лежа/сидя в положение стоя, при физическом усилии или приеме пищи. В то же время некоторые пациенты предъявляют жалобы, которые клиницисту трудно

квалифицировать как гипотензивные. Например, общая слабость, ощущение усталости, умственная заторможенность, затуманивание зрения, головная боль, боль в шее, ортостатическое диспноэ, боль в грудной клетке. Такие симптомы, как боль по задней поверхности шеи, стено-кардическая боль, ортостатическое диспноэ, обусловлены процессами ишемии за пределами головного мозга (неадекватная перфузия легких, сердечной мышцы, ишемия мышц шеи). Нарушения сознания могут иметь различную степень выраженности, от липотимий до глубоких обмороков. Характерными отличиями синкопе являются гипогид-роз или ангидроз ("сухие обмороки"), а также отсутствие вагальной реакции - замедления пульса. Ортостатическую гипотензию усугубляют дегидратация, физические усилия, повышение температуры окружающей среды, прием алкоголя, пищи, некоторых лекарственных препаратов (три-циклические антидепрессанты, гипотензивные средства, антагонисты а-адренорецепторов и др.).

Поражение гастроинтестинальной системы проявляется многообразными неспецифичными симптомами, по большей мере обусловленными вагальной дисфункцией (гастропарез). Гастропарезы обычно протекают клинически асимптомно, но в дальнейшем их тяжесть нарастает и они начинают серьезно нарушать самочувствие больных. Гастропарез проявляется ощущением быстрой насыщаемости, анорексией, тошнотой, рвотой, эпигастральным дискомфортом, вздутием живота. Эпизоды тошноты и рвоты могут продолжаться в течение дней или даже месяцев или возникать циклично. Приблизительно у 20% больных СД причиной диареи является ДАН. Ассоциированное с ДАН снижение моторики толстого кишечника клинически проявляется диареей, перемежающейся с запорами. Причиной диареи является интестинальный стаз, приводящий к чрезмерному росту кишечных бактерий. Поэтому для лечения диареи, обусловленной ДАН, используют прокинети-ческие препараты и тетрациклиновые антибиотики. Наиболее частый симптом со стороны урогенитальной системы -сфинктерная дисфункция, проявляющаяся сфинктерной недостаточностью или атонией мочевого пузыря, атаками диареи, особенно в ночное время, и импотенцией.

Периферическая судомоторная невропатия в первую очередь поражает нижние конечности, в результате чего кожа становится сухой, трескается, что способствует инфицированию. Этот процесс часто обозначают термином "аутосимпатэктомия", включающим периферические вазомоторные нарушения и судомоторную невропатию. Нарушение симпатической регуляции сосудов в результате вазодилатации приводит к артериовенозному шунтированию. С расширением вен стоп и их недостаточностью связаны резистентные к диуретикам отеки стоп. Таким образом, формируются "теплые" невропатические стопы. С полнокровием стоп также связано развитие остеопении, ассоциированной с нейроартропатией Шарко.

Неспецифичность и разнообразие симптомов ДАН, недостаточные знания признаков манифестации заболевания и, соответственно, низкая настороженность клиницистов приводят к поздней выявляемости ДАН, уже на стадии практически необратимых осложнений, что иллюстрирует следующее типичное клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка Л., 43 года, офисный работник, на протяжении 13 лет страдает СД 2-го типа, возникшим после беременности, и гипертонической болезнью. Несколько месяцев назад ее стало беспокоить постоянное чувство усталости, головокружение, по поводу чего ей было рекомендовано обследование у невролога. На приеме пациентка сообщила, что ее в течение 5-6 лет беспокоили ноющие боли в ногах средней интенсивности, периодически сопровождающиеся жжением. По поводу болевого синдрома около 5 лет назад она обращалась к врачу. В 2013 г. в связи с жалобой на боли ей было проведено исследование скоростей проведения возбуждения (СПВ) по периферическим нервам, при котором патологии не выявлено (табл. 3). Основываясь на нормальных характеристиках СПВ, врач убедил пациентку, что ее боли не связаны с СД. По поводу болевого синдрома пациентка периодически принимала нестероидные противовоспалительные средства, что приносило временное облегчение.

Вторым важным анамнестическим фактором было обращение пациентки к кардиологу (апрель 2016 г.) с жалобами на быструю утомляемость, постоянное учащенное сердцебиение, ощущение перебоев сердца в покое и при нагрузке. Поскольку на электрокардиограмме была зафиксирована синусовая тахикардия (117 уд/мин) без значимых признаков ишемии, врач успокоил пациентку и посоветовал добавить в схему лечения р-блокаторы и седативные средства.

На момент текущего обращения пациентка предъявляла жалобы на утомляемость, невозможность выполнять даже минимальную физическую работу, головокружение, усиливающееся при перемене положения тела, постоянное ощущение учащенного сердцебиения, ощущение боли, жжения в стопах. При клиническом обследовании выявлена сухость кожных покровов, особенно на стопах. Артериальное давление и сердечный ритм при регистрации лежа, сидя и стоя через 3 мин составляли 140/80 мм рт. ст./108 уд/мин, 130/88 мм рт. ст./122 уд/мин и 98/72 мм рт. ст./126 уд/мин соответственно.

Средняя ЧСС по данным холтеровского мониториро-вания составила 118 в 1 мин без значимого снижения во время сна. При холтеровском мониторировании также отмечалось заметное снижение вариабельности сердечного ритма: стандартное отклонение усредненных нормальных синусовых интервалов R-R (SDANN) составило 47,50 мс (возрастная норма для 40-50 лет 116 ± 41 мс; диапазон

Таблица 3. Протокол исследования СПВ по периферическим нервам с нижних конечностей у пациентки Л. в разные годы

Нерв Амплитуда СПВ, м/с

2013 г. 2018 г. норма 2013 г. 2018 г. норма

N. suralis sensor

справа 7,3 5,5 >6,0 48,3 37,2 >41,0

слева 6,8 3,6 >6,0 50,0 38,6 >41,0

N. peroneus motor

справа 3,9 3,5 >3,5 57,4 36,5 >41,0

слева 4,2 3,5 >3,5 55,6 38,7 >41,0

N. tibialis motor

справа 4,5 3,2 >3,5 47,7 40,1 >41,0

слева 4,1 3,5 >3,5 51,1 36,2 >41,0

параметров 67-206 мс); стандартное отклонение всех нормальных синусовых интервалов R-R (SDNN) - 61,50 мс (возрастная норма для 40-50 лет 132 ± 30 мс; диапазон параметров 79-219 мс). На электрокардиограмме синусовая тахикардия, пограничное удлинение корригированного интервала QTc - 458 мс, подъем ST во всех отведениях.

При неврологическом обследовании выявлено нарушение тактильной чувствительности плантарной части стоп, снижение вибрационной чувствительности (R/L 2/0 с) на уровне голеностопного сустава, билатеральная гипостезия до уровня обеих лодыжек. Коленные рефлексы снижены, ахилловы рефлексы отсутствовали. Наблюдалась легкая мышечная слабость в стопах при дорсофлексии и при план-тарной флексии (R/L 4/4 и 5/4 балла соответственно). При электрофизиологическом исследовании выявлено значимое снижение СПВ по периферическим нервам с нижних конечностей (см. табл. 3).

Уровень гликозилированного гемоглобина A1c в крови составлял 9,2%. Сахар крови у пациентки плохо контролировался в последние 3 года, в связи с чем она была переведена на инсулинотерапию. Дополнительно пациентка получала амлодипин 5 мг/сут. После того, как у пациентки была диагностирована хроническая сенсомоторная и автономная полиневропатия, ей начали проводить более агрессивное лечение СД, которое привело к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A1c до 7,1%. Комплексное лечение ДПН включало раствор Тиоктацид 600 Т по 1 ампуле в сутки (внутривенные капельные инфузии) в течение 1 мес с последующим переводом на таблетированную форму Тиоктацид БВ. Пациентке был рекомендован пролонгированный курс лечения препаратом в дозе 600 мг/сут в течение 4-6 мес. В качестве симптоматической терапии ДАН пациентке был назначен бисопролол 5 мг/сут с рекомендацией при необходимости увеличить суточную дозу до 10 мг и габапентин в дозе 1200 мг/сут. На фоне проводимой терапии у пациентки увеличилась толерантность к физиче-

Таблица 4. Последовательность обследования пациента для диагностики невропатии согласно руководству Международной федерации диабета (2017) [10]

ской нагрузке, снизилась ЧСС, уменьшились болевые проявления. Она стала вести более активный образ жизни.

Представленный клинический случай демонстрирует типичную позднюю диагностику ДАН. При должной настороженности активное выявление поражения тонких волокон периферических нервов, в частности С-волокон, следовало начать при первых жалобах пациентки на боли с невропатической окраской. Клиницистам необходимо помнить, что нормальные характеристики СПВ по периферическим нервам не могут служить основанием для суждения об интактности тонких сенсорных и вегетативных волокон. К сожалению, также была проигнорирована жалоба пациентки на учащенное сердцебиение. Диабетическая автономная невропатия была диагностирована уже при наличии развернутой клинической картины вегетативной недостаточности в комбинации с диффузной сенсомоторной полиневропатией, что, безусловно, ухудшает прогноз течения заболевания.

Диагностика ДАН

Настороженность в отношении развития ДАН позволяет диагностировать поражение вегетативных волокон в период асимптомной (субклинической) фазы заболевания, а не только в период активной клинической манифестации. Периодическое проведение кардиоваскулярных тестов в группах риска будет способствовать выявлению проблемы на ранних этапах поражения вегетативных волокон. Больным СД 1-го типа рекомендуется проводить тестирование для выявления ДАН через 5 лет после установления диагноза СД и затем ежегодно, а больным СД 2-го типа -сразу после установления диагноза и затем ежегодно. Для ранней диагностики ДАН проводят тестирование кардио-васкулярных рефлексов, что является наиболее простой, неинвазивной, высокочувствительной и воспроизводимой методикой. Она включает оценку ЧСС в покое (патологическое значение более 100 в 1 мин), оценку вариабельности сердечного ритма (в положении лежа, при глубоком дыхании и в ортопробе), оценку повышения АД в ответ на проведение пробы Вальсальвы, оценку ЧСС и систолического АД через 2 мин после перехода из горизонтального положения в вертикальное, оценку изменений диастолического АД в ответ на изометрическое усилие и расчет нормированного QT-интервала. Патологические результаты двух или более тестов подтверждают диагноз ДАН. Альтернативными методами диагностики ДАН могут служить определение частотных показателей кардиоинтервалографии и 24-часовой мониторинг вариабельности сердечного ритма; последний метод является более чувствительным, чем стандартные кардиальные тесты, и позволяет верифицировать вегетативные нарушения на очень ранних стадиях болезни.

Каждого пациента также необходимо ежегодно обследовать в соответствии с алгоритмом скрининга диабетической невропатии (табл. 4).

При отсутствии каких-либо симптомов поражения нервных волокон повторное всестороннее неврологическое обследование пациента следует проводить через 12 мес. В случае обнаружения клинических/субклинических признаков невропатии, в том числе нарушения чувствительности плантарной поверхности стопы, всестороннее неврологическое обследование пациента проводится каждые 6 мес.

Лечение ДАН

Лечение ДАН фокусируется на гликемическом контроле, многофакторном влиянии на сердечно-сосудистые риски, патогенез-ориентированной терапии и назначении анальгетической терапии, если это необходимо. Терапевтические подходы к лечению на развернутой стадии ДАН весьма ограничены. При ДАН умеренной степени выраженности положительное влияние оказывает изменение образа жизни, в частности, снижение массы тела и аэробные упражнения улучшают вариабельность сердечного ритма и кардиальный вегетативный баланс [6, 8]. Ранний

1. Оценка тактильной чувствительности в 4 зонах плантарной части стопы при помощи монофиламента

2. Оценка вибрационной чувствительности (при отсутствии вибрационной чувствительности

на большом пальце стопы следует продолжать оценивать чувствительность с более проксимальных костных структур

3. Оценка порогов вибрационной чувствительности

с использованием электромеханических инструментов (Biothesiometer или Vibrameter). Порог чувствительности >25 В как минимум на одной стопе ассоциирован с высоким кумулятивным риском невропатической ульцерации, порог между 16 и 24 В соответствует среднему риску, и нормальный показатель <15 В характеризуется низким риском

4. Оценка температурной чувствительности дорсальной поверхности стопы с использованием специального прибора Tip-Therm или двух тубов (пробирок), один

из которых содержит холодную воду (5-10°C), а второй -теплую (35-45°C). Температурная чувствительность градуируется как нормальная, слабая или отсутствие температурной чувствительности. При полном отсутствии температурной чувствительности, как правило, отсутствует и боль, поскольку оба эти ощущения передаются через тонкие немиелинизированные волокна

5. Оценка болевой чувствительности с использованием шкал TSS (интегративный показатель тяжести

и частоты/длительности боли, ранжированный от 0 до 14,64 балла; показатель >3 баллов рассматривается как патологический) и ID Pain

6. Оценка рефлекторной сферы и мышечной силы.

Надо дополнительно исследовать мышечную силу в функциональных пробах, например попросить пациента походить на пятках и носках. Легкая мышечная слабость и сенситивная атаксия могут способствовать падениям больного_

Обозначения: ID Pain - шкала невропатической окраски боли;

TSS - Total Symptom Score (шкала общей оценки симптомов).

и полноценный гликемический контроль способствует профилактике осложнений СД и может потенциально улучшать симптомы ДАН. ß-блокаторы, в частности бисопролол, могут быть эффективны на ранних стадиях ДАН, поскольку снижают симпатическую активность и, соответственно, активируют парасимпатическое звено вегетативной нервной системы. Клинически восстановление кардиального вегетативного баланса на фоне приема ß-блокаторов проявляется увеличением вариабельности ЧСС [11]. Более того, в некоторых работах отмечено, что у больных СД после инфаркта миокарда смертность снижается приблизительно на 30% при использовании ß-адреноблокаторов [12]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента затрудняют нисходящие симпатические влияния, но данные по клиническому эффекту препаратов этого класса остаются противоречивыми.

В патогенетически ориентированном лечении диабетической невропатии приоритетное место по эффективности и безопасности занимает а-липоевая кислота (тиоктовая кислота). Доказанными механизмами действия а-липоевой кислоты в экспериментальных исследованиях диабетической невропатии являются уменьшение оксидативного стресса, улучшение функционирования vasa nervorum, повышение скорости проведения по нерву и другие положительные изменения функции нерва. Обширные доказательства, полученные в рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследованиях и метаанализах, свидетельствуют об эффективности и безопасности а-липоевой кислоты в лечении диабетической невропатии, в частности подтверждены клинически значимые улучшения функции нервного волокна.

Способность а-липоевой кислоты улучшать функцию вегетативных волокон доказана в исследовании DEKAN [13]. В этом исследовании выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе а-липоевой кислоты в сравнении с группой плацебо (p < 0,05), а также положительная динамика интервала QT, при этом по частоте побочных эффектов группы не различались. Таким образом, установлено, что хорошо переносимая пациентами доза а-липоевой кислоты 800 мг при приеме препарата в виде таблеток в течение 4 мес способна улучшать вегетативную иннервацию сердца. В отечественных исследованиях на фоне терапии препаратами а-липоевой кислоты значительно улучшались показатели систолического АД при проведении ортостатической пробы, снижалась вариабельность АД в течение суток [14]. В открытом исследовании, проведенном в Румынии, отмечена эффективность курса а-липоевой кислоты (600 мг ежедневно внутривенно в течение 10 дней, затем 600 мг per os 50 дней) при различных формах автономной невропатии у больных СД 1-го типа [15]. В приведенном выше клиническом наблюдении также продемонстрирован клинический эффект комплексной терапии с включением длительного курса

Тиоктацид

таблетки быстрого высвобождения № 30 и № 100 ампулы 24 мл № 5

Тиоктацида. Выбор Тиоктацида был обусловлен несколькими факторами. Во-первых, Тиоктацид 600 Т стабилизируется трометамоловой солью, поэтому является раствором, требующим разведения при внутривенном введении. Кроме того, он практически не вызывает раздражения тканей в месте введения, что свидетельствует о щадящем действии на эндотелий сосудов и снижает риск развития тромбофлебитов [16]. Отсутствие местных реакций - важная характеристика препарата Тиоктацид 600 Т, особенно при длительном курсе внутривенных капельных инфузий (более 10), необходимом для лечения ДАН. Во-вторых, учитывался благоприятный фармакокинетический профиль препарата Тиоктацид БВ. Технология HR (high release -быстрое высвобождение) обеспечивает повышенную скорость растворения и всасывания а-липоевой кислоты при приеме препарата внутрь и достижения в крови концентраций, сопоставимых с раствором а-липоевой кислоты для парентерального введения. Технология HR одновременно позволяет предупредить и нежелательное взаимодействие а-липоевой кислоты с пищей, так как при приеме Тиоктацида БВ за 30 мин до еды всасывание а-липоевой кислоты к моменту приема пищи уже полностью завершено. Высокая относительная биодоступность а-липоевой кислоты в виде Тиоктацида БВ при низкой вариабельности

абсорбции обеспечивает предсказуемый эффект этой лекарственной формы. Наконец, именно Тиоктацид 600 Т для внутривенного введения и Тиоктацид БВ для приема внутрь подтвердили свою эффективность и безопасность в основных рандомизированных исследованиях: ALADIN, SYDNEY, SYDNEY II, NATHAN, DECAN.

Крайне важный вопрос о возможности приостановки или регресса симптомов ДАН решался в исследовании NATHAN-1. В рандомизированном двойном слепом исследовании 460 пациентов с СД и ДПН получали 600 мг а-липоевой кислоты или плацебо в течение 4 лет. Контролировали показатели шкалы NIS-LL (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - шкала симптомов невропатии для нижних конечностей), пяти электрофизиологических тестов, вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности [17]. Выявлены достоверные различия между группами а-липоевой кислоты и плацебо в отношении неврологического дефицита, вариабельности сердечного ритма и СПВ. Таким образом, а-липоевая кислота может использоваться не только в виде относительно коротких курсов для улучшения состояния больных, но и в виде длительной терапии с целью профилактики прогрес-сирования ДАН и предотвращения развития ее тяжелых осложнений.

Диабетическая автономная полиневропатия - частое и весьма опасное осложнение СД, которое ускользает от внимания клиницистов. Кардиальное вегетативное тестирование является полезным и экономически эффективным средством диагностики. Ранняя диагностика ДАН и назначение патогенетически ориентированного лечения позволяют значительно улучшить прогноз больных СД.

Список литературы

1. Boulton AJ. The diabetic foot: a global view. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2000 Sep-Oct;16(Suppl 1):S2-5.

2. Bansal V, Kalita J, Misra UK. Diabetic neuropathy. Postgraduate Medical Journal 2006 Feb;82(964):95-100.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., Григорян О.Р., Еса-ян Р.М., Калашников В.Ю., Кураева Т.Л., Липатов Д.В., Майоров А.Ю., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхало-ва М.Ш., Ярек-Мартынова И.Р Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. 7-й выпуск. Сахарный диабет 2015;18(1S):1-112.

4. Divisova S, Vlckova E, Hnojcikova M, Skorna M, Nemec M, Dubovy P, Dusek L, Jarkovsky J, Belobradkova J, Bednarik J. Pre-diabetes/early diabetes-associated neuropathy predominantly involves sensory small fibres. Journal of Peripheral Nervous System 2012 Sep;17(3):341-50.

5. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R, Stevens M, Kempler P, Hilsted J, Tesfaye S, Low P, Va-lensi P; Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis and management. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011 Oct;27(7):639-53.

6. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World Journal of Diabetes 2014 Feb;5(1):17-39.

7. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease. Journal of Diabetes Investigation 2013 Jan;4(1):4-18.

8. Pop-Busui R. What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes? Journal of Cardiovascular Translational Research 2012 Aug;5(4):463-8.

9. Jordan J, Tank J. Complexity of impaired parasympathetic heart rate regulation in diabetes. Diabetes 2014;63(6):1847-9.

10. International Diabetes Federation. Clinical practice recommendation on the diabetic foot: a guide for healthcare professionals. Brussels, Belgium: IDF; 2017. 70 p.

11. Pousset F, Copie X, Lechat P, Jaillon P, Boissel JP, Hetzel M, Fillette F, Remme W, Guize L, Le Heuzey JY. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. American Journal of Cardiology 1996 Mar;77(8):612-7.

12. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 1998 Aug;339(8):489-97.

13. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, Gries FA. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 1999;107(7):421-30.

14. Балаболкин М.И., Чернышева Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия. Учебно-методическое пособие. Ижевск: Экспертиза; 2001. 36 с.

15. Tankova T, Koev D, Dakovska L. Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy (controlled, randomized, open-label study). Romanian Journal of Internal Medicine 2004;42(2):457-64.

16. Журавлева М.В., Городецкая Г.И., Прокофьев А.Б., Кукес В.Г., Архипов В.В., Пономаренко Т.М., Красных Л.М., Родина Т.А., Сереброва С.Ю., Ших Е.В., Соколов А.В. Рациональная фармакотерапия диабетической периферической невропатии: взгляд клинического фармаколога. Русский медицинский журнал 2017;25(25):1863-7.

17. Ziegler D, Low PA, Boulton A.M. Effect of a 4-year antioxidant treatment with alpha-lipoic acid in diabetic polyneuropathy: the NATHAN-1 trial. Presented at the 67th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2007, Jun 22-26; Chicago, Illinois. Abstract 0007-QR. >

Diabetic Autonomic (Vegetative) Neuropathy: Focus on Cardiac Symptoms

O.V. Vorobeva

Autonomic neuropathy is the most serious complication of diabetes. It affects from 20 to 73% of patients with type 2 diabetes and up to 90% patients with type 1 diabetes. Clinical manifestation of diabetic autonomic neuropathy may include various somatic symptoms that may impede diagnosis. Here we present our own clinical case report that illustrates main approaches to the diagnosis and treatment of diabetic autonomic neuropathy. Early diagnosis and patogenetically-based treatment of diabetic autonomic neuropathy, including a-lipoic acid, may significantly improve the prognosis in patients with diabetes.

Key words: diabetic neuropathy, diabetic autonomic neuropathy, heart rate variability, a-lipoic acid, Thioctacid 600 T, Thioctacid HR.