ИНГИБИТОРЫ RORϒ

1. Способ удаления метилбромида из композиции, содержащей метилбромид и кристаллическую форму D соли бис-гидробромида соединения, имеющего следующую структурную формулу:
;
предусматривающий:
i) суспендирование композиции в смеси изопропилацетат/вода или смеси гептан/вода; и
ii) отделение кристаллической формы D соли бис-гидробромида из смеси изопропилацетат/вода или смеси гептан/вода.
2. Способ по п. 1, где композицию суспендируют в смеси изопропилацетат/вода.
3. Способ по п. 1 или 2, где композицию суспендируют в смеси изопропилацетат/вода, содержащей 0,25%-2,5% об./об. воды.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где композицию суспендируют в смеси изопропилацетат/вода, содержащей 0,5%-2,0% об./об. воды.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где композицию суспендируют в смеси изопропилацетат/вода, содержащей 0,9%-1,1% об./об. воды.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где композиция содержит более 45 ч./млн. метилбромида до суспендирования.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где кристаллическая форма D соли бис-гидробромида после отделения содержит менее 40 ч./млн. метилбромида.
. Способ по любому из пп. 1-7, где кристаллическая форма D соли бис-гидробромида после отделения содержит количество метилбромида, которое составляет менее предела обнаружения.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где кристаллическую форму D соли бис-гидробромида отделяют путем фильтрации.
10. Способ превращения кристаллических форм E, F и G соли бис-гидробромида, имеющей следующую структурную формулу:
;
в кристаллическую форму D соли бис-гидробромида, предусматривающий:
i) суспендирование композиции, содержащей одну или более кристаллических форм E, F и G в смеси изопропилацетат/вода; и
ii) отделение кристаллической формы D соли бис-гидробромида из смеси изопропилацетат/вода.
11. Способ по п. 10, где композицию суспендируют в смеси изопропилацетат/вода, содержащей 0,25%-2,5% об./об. воды.
12. Способ по п. 10 или 11, где отделение выполняют путем фильтрации.
13. Способ по любому из пп. 10-12, где количество одной или более кристаллических форм E, F и G, присутствующих в композиции, составляет более 90% по массе.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где соль бис-гидробромида представляет собой кристаллическую форму D, характеризующуюся по меньшей мере тремя пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии при углах 2Θ, выбранных из 14,24°, 15,24°, 15,90°, 18,54°, 18,82° и 22,46°.
15. Способ образования соединения, имеющего формулу:
;
предусматривающий стадии
i) восстановительного аминирования альдегидного соединения, представленного следующей структурной формулой:
;
при этом аминное соединение представлено следующей структурной формулой:
;
где восстановительное аминирование осуществляют в присутствии имин-восстанавливающего средства;
ii) гашения смеси, полученной в результате восстановительного аминирования, кислотой;
iii) нейтрализации полученного раствора основанием, при этом осаждается форма свободного основания соединения; и
iv) выделения осажденной формы свободного основания соединения.
16. Способ по п. 15, дополнительно предусматривающий осуществление восстановительного аминирования в этаноле в качестве растворителя.
17. Способ по п. 15 или 16, где кислота представляет собой хлористоводородную кислоту, а основание представляет собой гидроксид натрия.
18. Способ по любому из пп. 15-17, где имин-восстанавливающее средство представляет собой триацетоксиборгидрид натрия.
19. Способ по любому из пп. 15-18, где раствор нейтрализуют на стадии iii) до значения pH 5-7.
20. Способ по любому из пп. 15-19, где аминное соединение образуется in situ в результате обработки формы кислой соли амина с основанием третичного амина.
21. Способ по любому из пп. 15-20, где амин образуется in situ в результате обработки формы соли дигидрохлористой кислоты амина диизопропилэтиламином.
22. Способ по любому из пп. 15-21, дополнительно предусматривающий v) добавление к выделенному свободному основанию достаточного количества гидробромной кислоты с образованием соли бис-гидробромида, имеющей формулу:
.
23. Способ по п. 22, дополнительно предусматривающий добавление изопропанола, MTBE и уксусной кислоты.
24. Способ по п. 22 или 23, где указанное достаточное количество гидробромной кислоты содержит от 2 до 3 эквивалентов 40% или 48% гидробромной кислоты.