НОВЫЕ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
NOVEL OPTICALLY ACTIVE PHENYLETHANOLAMINE COMPOUNDS AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
2
Настоящее изобретение относится к новым оптически активным соединениям фенилэтаноламинов, обладающих эффектом агониста β-рецептора, которые особо полезны для лечения астмы или бронхита. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их и их применению.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2
Астма и бронхит являются общими заболеваниями. В большинстве случаев для лечения астмы и бронхита применяют антибиотики, которые не очень эффективны и обладают некоторыми побочными эффектами при длительном применении. Агонисты β-рецептора хорошо известны в качестве средств против астмы. Однако эти лекарственные средства и их физические и химические свойства все еще недостаточно эффективны.
2
Китайский патент № 01128234.7 раскрывает новые соединения фенилэтаноламинов, обладающие хорошим эффектом агониста β-рецептора. Однако в этом патенте не дано никакой информации об оптически активных изомерах соединений фенилэтаноламинов.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2
Целью настоящего изобретения является предоставление новых оптически активных соединений фенилэтаноламинов, которые показывают более высокую активность агониста β-рецептора и более низкую токсичность, чем их рацемическая смесь.
Настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I), имеющие (-)- или (+)-конфигурацию или их фармацевтически приемлемые соли
,
где
1
2
3
3
R представляет H или галоген; R представляет CF, CN или галоген; R представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода,
или их фармацевтически приемлемые соли.
1
2
3
3
Предпочтительно, в формуле I R представляет собой Cl или Br; R представляет собой CF, CN, или F; и R представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) имеют (-)-конфигурацию.
Более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из:
гидрохлорида (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола,
гидрохлорида (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола,
гидрохлорида (-)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола,
гидрохлорида (+)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола,
гидрохлорида (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола,
гидрохлорида (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола,
гидрохлорида (-)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и
гидрохлорида (+)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к традиционным кислотно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I) и которые образованы из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот. Примеры кислотно-аддитивных солей включают такие соли, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородая кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, такие соли, которые получены из органических кислот, таких как уксусная кислота, винная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бутандиоевая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. В частности, фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) предпочтительно являются гидрохлорид и гидробромид.
2
2
Оба указанных выше оптически активных изомера, имеющих (+)- и (-)-конфигурацию, соответственно, обладают активностью агониста β-рецептора, причем изомер, имеющий (-)-конфигурацию, обладает активностью агониста β-рецептора, в 3-7 раз большей, чем активность изомера, имеющего (+)-конфигурацию, и в 2-5 раз большей, чем активность рацемической смеси. Кроме того, токсичность изомера, имеющего (-)-конфигурацию, меньше токсичности рацемической смеси и изомера, имеющего (+)-конфигурацию.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения соединений формулы (I) посредством разделения, включающего в себя реакцию рацемической смеси формулы (II)
,
1
2
3
где R, R и R являются такими, как определено выше,
с соединением, выбранным из группы, состоящей из: D(-)-винной кислоты, L(+)-винной кислоты, дибензоил-D-винной кислоты, дибензоил-L-винной кислоты, (+)(-)камфор-10-сульфоновой кислоты, L(-)-яблочной кислоты, L(+)-миндальной кислоты, d-α-бромкамфорсульфоновой кислоты и 1-хининовой кислоты, в безводных условиях с образованием соли; и кристаллизации этой соли два или более раз для разделения на соединения формулы 1 согласно п.1 формулы изобретения, имеющие оптическую активность.
Предпочтительно, в вышеуказанном разделении кристаллизацию проводят от 2 до 5 раз. Более предпочтительно, кристаллизацию проводят два или три раза.
В вышеуказанном разделении реакционным растворителем предпочтительно является какой-либо спирт (например, абсолютный этиловый спирт), простой эфир (например, абсолютный этиловый эфир) или углеводород (например, петролейный эфир). Реакцию предпочтительно проводят при температуре между комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником. Выход продукта обычно составляет 50-60%.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую в себя соединения формулы (I), имеющие (+)- или (-)-конфигурацию, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Термин «фармацевтически приемлемые эксципиенты» означает эксципиент, который можно применять в фармацевтике, который является полностью безопасным, нетоксичным и не является нежелательным в биологическом или каком-либо ином смысле. Эти эксципиенты включают лактозу, крахмал, воду, спирт и т.п.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также включать пропелленты, антисептики, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для регулирования осмотического давления, буфер, кроющие средства, антиоксиданты и т.п. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также включать другие терапевтически ценные вещества, например, другие активные ингредиенты, отличные от соединения формулы (I).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в виде таблеток, капсул, растворов, спреев, инъекций и т.п. Ее можно вводить в пероральной, парентеральной, аэрозольной, ингаляционной формах, через полость рта или носа или в других формах.
2
2
Соединения согласно настоящему изобретению обладают эффектом агониста β-рецептора и их можно применять для лечения астмы и бронхита. Соответственно, настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I), имеющих (+)- или (-)-конфигурацию, для получения лекарственного средства, обладающего эффектом агониста β-рецептора. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), имеющего (+)- или (-)-конфигурацию, для получения лекарственного средства для лечения астмы и бронхита.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в терапевтически эффективном количестве. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, которое эффективно предупреждает, ослабляет, облегчает состояния заболеваний. Такое «терапевтически эффективное количество» могут определить специалисты в данной области.
Терапевтически эффективное количество или дозу можно менять в широком диапазоне и они могут быть установлены согласно требованию конкретного случая. Обычно для взрослых с массой тела около 70 кг, предпочтительно, доза составляет, примерно от 10 мкг до 20 мг/день, более предпочтительно, от 50 мкг до 10 мг/день в пероральной или парентеральной форме. Когда требуется, можно выйти за верхний предел и нижний предел дозы. Дневные дозы можно вводить одной дозой или дозами, разделенными на несколько раз.
Следующие примеры иллюстрируют способ синтеза этих соединений.
ПРИМЕР 1
Гидрохлорид (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и
гидрохлорид (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
a) Гидрохлорид (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
4,45 г (0,0143 моль) 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли в 53,4 мл абсолютного этанола. По каплям добавляли раствор 2,57 г (0,00717 моль) дибензоил-D-винной кислоты в 25,7 мл абсолютного этанола, затем добавляли 188 мл петролейного эфира (т. кип.60-90°C). После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и сушили, получая дибензоил-D-тартрат 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (2,9 г). Выход: 82,6%.
2,9 г дибензоил-D-тартрата 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 60 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до pH 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования этиловый эфир удаляли при пониженном давлении, что давало 1,7 г (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=92,2%. Выход=76,4%.
Второе разделение проводили с дибензоил-D-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 1,43 г гидрохлорида (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола, ee%=99,0%, т.пл.: 209-210,7°C (десятичн.). Общий выход: 57,4%.
D
[α]=-18,8° (c=0,5; абсолютный метанол)
b) Гидрохлорид (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
4,45 г (0,0143 моль) 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли в 53,4 мл абсолютного этанола. По каплям добавляли раствор 2,57 г (0,00717 моль) дибензоил-L-винной кислоты в 25,7 мл абсолютного этанола, затем добавляли 188 мл петролейного эфира (т. кип.60-90°C). После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и сушили, получая дибензоил-L-тартрат 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (3,2 г). Выход: 91,2%.
3,2 г дибензоил-L-тартрата 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 65 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до pH 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении, что давало 1,9 г (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=94,4%. Выход=85,4%.
Второе разделение проводили с дибензоил-L-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 1,52 г гидрохлорида (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=99,0%, т.пл.: 209,6-211,0°C (десятичн.). Общий выход: 61,0%.
D
[α]=+18,5° (c=0,5; абсолютный метанол)
ПРИМЕР 2
Гидрохлорид (-)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и гидрохлорид (+)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
a) Гидрохлорид (-)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
4,5 г (0,0163 моль) 2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли в 65 мл изопропанола. Затем по каплям добавляли раствор 1,23 г (0,0082 моль) L-винной кислоты в 25 мл изопропанола. После перемешивания в течение 2 часов смесь фильтровали и сушили, получая L-тартрат 2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (2,24 г). Выход: 78,1%.
2,24 г L-тартрата 2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 50 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до pH 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования этиловый эфир удаляли при пониженном давлении, что давало 1,67 г (-)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=90,0%. Выход=74,2%.
Второе разделение проводили с L-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 1,38 г гидрохлорида (-)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=95,0%. Общий выход: 54,0%.
b) Гидрохлорид (+)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
4,5 г (0,0163 моль) 2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли в 65 мл изопропанола. Затем по каплям добавляли раствор 1,23 г (0,0082 моль) D-винной кислоты в 25 мл изопропанола. После перемешивания в течение 2 часов смесь фильтровали и сушили, получая D-тартрат 2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (2,3 г). Выход: 80,2%.
2,3 г D-тартрата 2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 52 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до pH 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении, что давало 1,63 г (+)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=90,6%. Выход=72,4%.
Второе разделение проводили с D-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 1,31 г гидрохлорида (+)-2-(3-трифторметил-4-аминофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=94,6%. Общий выход: 51,5%.
ПРИМЕР 3
Гидрохлорид (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и гидрохлорид d-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
a) Гидрохлорид (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
2,5 г (0,0093 моль) 2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли 50 мл безводного этанола. По каплям добавляли раствор 1,67 г (0,0047 моль) дибензоил-D-винной кислоты в 16,7 мл безводного этанола, затем добавляли 200 мл безводного этилового эфира. После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и сушили, получая дибензоил-D-тартрат 2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (1,58 г), Выход: 75,6%.
1,58 г дибензоил-D-тартрата 2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 32 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до рН 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении, что давало 0,9 г (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=89,7%. Выход=72,0%.
Второе разделение проводили с дибензоил-D-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 0,77 г гидрохлорида (-)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. еe%=97,0%. Общий выход: 54,4%.
D
[α]=-19,3° (c=0,5; абсолютный метанол)
b) Гидрохлорид (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
2,5 г (0,0093 моль) 2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли в 50 мл безводного этанола. По каплям добавляли раствор 1,67 г (0,0047 моль) дибензоил-L-винной кислоты в 16,7 мл безводного этанола, затем добавляли 200 мл безводного этилового эфира. После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и сушили, получая дибензоил-L-тартрат 2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (1,67 г). Выход: 80,2%.
1,67 г дибензоил-L-тартрата 2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанол добавляли к 33 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до рН 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении, что давало 0,94 г (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=89,4%. Выход=75,9%.
Второе разделение проводили с дибензоил-L-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 0,82 г гидрохлорида (+)-2-(3-хлор-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. ee%=96,0%. Общий выход: 58,0%.
D
=
[α]+18,5° (c=0,5; абсолютный метанол)
ПРИМЕР 4
Гидрохлорид (-)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и гидрохлорид (+)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
a) Гидрохлорид (-)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
2,5 г (0,008 моль) 2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли 50 мл безводного этанола. По каплям добавляли раствор 1,43 г (0,004 моль) дибензоил-L-винной кислоты в 14,3 мл безводного этанола, затем добавляли 193 мл безводного этилового эфира. После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и сушили, получая дибензоил-L-тартрат 2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (1,61 г). Выход: 82,0%.
1,61 г дибензоил-L-тартрата 2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 32 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до рН 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении, что давало 0,96 г (-)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=90,2%, Выход=76,6%.
Второе разделение проводили с дибензоил-L-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 0,75 г гидрохлорида (-)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=95,0%. Общий выход: 54,0%.
b) Гидрохлорид (+)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола
2,5 г (0,008 моль) 2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяли в 50 мл безводного этанола. По каплям добавляли раствор 1,43 г (0,004 моль) дибензоил-D-винной кислоты в 25,7 мл безводного этанола. Затем добавляли 193 мл безводного этилового эфира. После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и сушили, получая дибензоил-D-тартрат 2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола (1,59 г). Выход: 81,0%.
1,59 г дибензоил-D-тартрата 2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола добавляли к 32 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до рН 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении, что давало 0,97 г (+)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=89,4%. Выход=77,8%.
Второе разделение проводили с дибензоил-D-винной кислотой, и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле до достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 0,78 г гидрохлорида (+)-2-(3-бром-4-амино-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. ee%=95,5%. Общий выход: 56,0%.
ПРИМЕР 5. Основные таблетки
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,05 г
Лактоза
82,45 г
Крахмал
33,00 г
PVP
4,00 г
Стеарат магния
0,50 г
Для получения
1000 таблеток
2) Способ получения
Вышеуказанное количество соединения согласно настоящему изобретению отвешивали и растворяли в подходящем количестве этанола вместе с PVP. Смешивали лактозу и крахмал и добавляли к раствору для однородного смачивания. Влажные частицы получали, применяя сито с отверстиями размером 1,5 мм, и аэрационно сушили при 50°C. Для гранулирования применяли сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят однородно перемешивали со стеаратом магния и спрессовывали. 120 мг на таблетку. Применяли плоскую насечку 7 мм.
ПРИМЕР 6. Таблетки, покрытые пленкой
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,055 г
Лактоза
82,475 г
Картофельный крахмал
33,00 г
PVP
4,00 г
Стеарат магния
0,50 г
Для получения
1000 таблеток
2) Способ получения
Вышеуказанное количество соединения согласно настоящему изобретению отвешивали и растворяли в подходящем количестве этанола вместе с PVP. Смешивали лактозу и крахмал и добавляли к раствору для однородного смачивания. Влажные частицы получали, применяя сито с отверстиями размером 1,5 мм, и аэрационно сушили при 50°C. Для гранулирования применяли сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят однородно перемешивали со стеаратом магния и спрессовывали. 120 мг на таблетку. Применяли глубокую зубчатую насечку 7 мм. Таблетку покрывали сахарной пленкой. 200 мг на таблетку, покрытую пленкой.
ПРИМЕР 7. Капсулы
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,025 г
Лактоза
59,975 г
Кукурузный крахмал
60 г
Для получения
1000 капсул
2) Способ получения
Вышеуказанное количество соединения согласно настоящему изобретению отвешивали, однородно смешивали с лактозой и крахмалом и вносили в капсулы. Содержимое каждой капсулы имело массу 120 мг.
ПРИМЕР 8. Инъекционные растворы
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,02 г
Лимонная кислота
2,5 г
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>
7,5 г
NaCl
4,6 г
Вода для инъекций
до 2000 мл
Для получения
1000 флаконов
2) Способ получения
2
4
Вышеуказанное количество соединения согласно настоящему изобретению отвешивали и добавляли к 1000 мл воды для инъекций. Затем к раствору при перемешивании добавляли и полностью растворяли вышеуказанные количества лимонной кислоты, NaHPO и NaCl. Добавляли активированный уголь и раствор перемешивали при 80°С в течение 20 минут. Активированный уголь затем удаляли фильтрованием через мембраны с микропорами размером 0,2 мкм. Добавляли дополнительно 1000 мл воды для инъекций. Измеряли содержание соединения и рН раствора. Раствор разливали в 2-мл ампулы и стерилизовали при 120°С в течение 20 мин.
ПРИМЕР 9. Суппозитории
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,050 г
Основа суппозитория
1699,95 г
Для получения
1000 штук
2) Способ получения
Вышеуказанное количество соединения согласно настоящему изобретению сплавляли с основой при 40°С и помещали в форму. Суппозитории получали после охлаждения до температуры ниже 37°С.
ПРИМЕР 10. Сиропы
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,0005 г
Бензойная кислота
0,1 г
Яблочная кислота
1,0 г
Сахароза
50,0 г
Ароматическая апельсиновая эссенция
1,0 г
Красный пигмент
0,05 г
Дистиллированная вода
до 100 мл
2) Способ получения
60 мл дистиллированной воды нагревали до 80°C и в ней в достаточной степени диспергировали вышеуказанные количества бензойной кислоты, яблочной кислоты, соединения согласно настоящему изобретению, красного пигмента и сахарозы. Добавляли ароматическую апельсиновую эссенцию и полное количество воды. Сироп получали после фильтрования.
ПРИМЕР 11. Порошки
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,05 г
Лактоза
0,25 г
Наполнить капсулы размера 3
1000 капсул
2) Способ получения
Вышеуказанное количество соединения согласно настоящему изобретению отвешивали, помещали в псевдоожиженный слой и пульверизовали в сверхзвуковом потоке воздуха для получения ультрамикроскопического сухого порошка с размером частиц от 1 мкм до 5 мкм. Лактозный эксципиент с размером частиц менее 200 мкм получали высокоскоростным дроблением и помолом. Ультрамикроскопический сухой порошок и лактозный эксципиент однородно смешивали способом «увеличения равных количеств» и помещали в капсулы размера 3.
ПРИМЕР 12. Ингаляционные лекарственные формы
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,05 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза
0,3 г
Микрокристаллическая целлюлоза
1,5 г
Лактоза
9 г
Для получения
1000 пузырьков
2) Способ получения
Соединение согласно настоящему изобретению, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу пульверизовали и просеивали через 100 меш. 0,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 50%-ный (по объему) раствор этанола в воде смешивали для получения 1%-ного (масса к объему) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в водном растворе этанола. Вышеуказанное количество просеянного соединения согласно настоящему изобретению растворяли в 8 мл раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в водном растворе этанола. 0,2 г просеянной гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,5 г просеянной микрокристаллической целлюлозы и 9 г просеянной лактозы однородно смешивали и затем получали мягкий материал с полученным ранее раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в водном растворе этанола, содержащим соединение согласно настоящему изобретению. Этот мягкий материал гранулировали с помощью сита (30 меш), сушили при 60°С в печи и затем гранулировали с помощью двух сит (100 меш и 400 меш соответственно). Отбирали грануляты между 100 меш и 400 меш и ими заполняли пузырьки для получения порошкового ингалятора пузырькового типа.
ПРИМЕР 13. Компрессы (припарки)
1) Рецептура препарата
Соединение согласно настоящему изобретению
0,0025 г
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
0,01 г
Полиакрилат натрия (Carborit 7S)
0,025 г
Каолин
0,02 г
Глицерин
0,5 мл
AlCl<sub>3</sub>
0,0015 г
Дистиллированная вода
4 мл
Лаурокапрам
0,02 г
Лимонная кислота (10%)
0,2 мл
Олеиновая кислота
0,0015 г
Желатин
0,0075 г
Для получения
50 штук
2) Способ получения
3
2
Отвешивали вышеуказанное количество желатина и давали достаточно набухнуть в воде. Для ускорения растворения применяли водяную баню при 60°С. К раствору желатина при перемешивании добавляли натрий-карбоксиметилцеллюлозу, получая первый раствор. Однородно смешивали вышеуказанные количества полиакрилата натрия, AlCl, лаурокапрама, каолина, лимонной кислоты и соединения согласно настоящему изобретению, получая второй раствор. Затем первый раствор смешивали со вторым раствором и добавляли глицерин и олеиновую кислоту в указанных количествах. После тщательного перемешивания смесь наносили на нетканую материю (250×300 см), которую покрывали несклеивающимися слоями (5 см×6 см), получая 50 штук припарок.
ПРИМЕР 14. Пластыри
1) Рецептура
Блок-сополимер стирол-изопрен-стирол
40,0 г
Терпеновая смола
34,5 г
Алифатическая углеводородная смола
10,0 г
Соединение согласно настоящему изобретению
2,0 г
(20% водный раствор)
N-метил-2-пирролидон
5,0 г
α-моноизостеариловый эфир глицерина
2,5 г
Изопропилмиристат
5,0 г
Смесь сложных эфиров сорбитана и жирных кислот
1,0 г
Этилацетат
необходимое количество
2) Способ получения
К смеси 40,0 г блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, 34,5 г терпеновой смолы и 10,0 г алифатической углеводородной смолы добавляли 2,0 г соединения согласно настоящему изобретению в форме 20%-ного водного раствора, 5,0 г N-метил-2-пирролидона, 2,5 г α-моноизостеарилового эфира глицерина, 5,0 г изопропилмиристата и 1,0 г смеси сложных эфиров сорбитана и жирных кислот. Добавляли подходящее количество этилацетата и однородно перемешивали, придавая форму пластыря. Пластырь однородно наносили на отделяемые пленки и сушили теплым воздухом. Пленки подложки затем наклеивали на отделяемые пленки и прессовали с вращением для получения клейкого пластыря.
ПРИМЕР 15. Исследование эффекта соединений согласно настоящему изобретению на β
-рецептор
2
Экспериментальные животные
Использовали морских свинок (Hartley, закупленных в Experimental Animal Center of Shenyang Pharmaceutical University. Сертификат разрешения: SCXK (Liao) - 2003-011) обоего пола, с массой тела 400-500 г.
Реагент
-6
Образец: Все испытуемые соединения были в виде 10 M раствора.
Раствор фосфата гистамина: Shanghai LiZhu Biotechnology Co., Ltd. Партия № 1703
Гидрохлорид изопреналина, ISO: Shanghai Harvest Pharmaceutical Co., Ltd. Партия № 20040901
Инструменты
Термостатическая водяная циркуляционная баня типа S-501-A: Liaoyang Boda Scientific Instrument Co., Ltd.
Многоканальный самописец RM-6240: Chengdu Instrument Co., Ltd.
Электронные аналитические весы FA1004: Shanghai Jingke Industrial Co., Ltd.
Экспериментальные методики и результаты:
Антагонистические эффекты соединений согласно настоящему изобретению на сокращение трахеи, индуцированное гистамином.
Морских свинок забивали и на вентральной стороне шеи разрезали кожу и подкожные ткани. Удаляли трахею и срезали щитовидный хрящ до бифуркации трахеи, затем помещали в охлажденный льдом насыщенный кислородом раствор Кребса-Хенсляйта. Срезали соединительные ткани вокруг трахеи. Один конец трахеи удерживали щипцами и по спирали вырезали полоски трахеи (2 см×3 мм). Затем образцы помещали в баню, содержавшую 20 мл раствора Кребса-Хенсляйта. Нижний конец полосок трахеи закрепляли крючком, а верхний конец соединяли с датчиком напряжения, таким образом измеряя рекордером изменения натяжения. Баню контролировали при 37°С и непрерывно подавали газообразный кислород. Предварительная нагрузка на образцы составляла 2 г. Образцы уравновешивали в питательном растворе в течение 1 часа и раствор освежали каждые 20 мин.
-10
-4
-1
Когда натяжение образцов достигало стабильного значения, в баню добавляли различные концентрации гистамина (1×10-3×10 моль·л). Для определения концентрации гистамина, при которой достигалось 50% максимального сокращения, строили кривую «доза-эффект». После освежения раствора и уравновешивания образцов в течение 60 мин, в баню добавляли некоторое количество гистамина. Когда натяжение полоски трахеи достигало 50% максимального сокращения, в баню добавляли испытуемые соединения и рассчитывали антагонистический эффект (представленный как степень расслабления) данных соединений на сокращение изолированной трахеи, индуцированное гистамином, как показано ниже:
Степень расслабления (%)=[(интенсивность сокращения после добавления гистамина-интенсивность сокращения после добавления испытуемых соединений)/интенсивность сокращения после добавления испытуемых соединений]×100%
Степень расслабления для каждого соединения представлена в Таблице 1.
Таблица 1.Антагонистический эффект активных соединений на сокращение трахеи, индуцированное гистамином.
Структура соединений
Степень расслабления (%)
Структура соединений
Степень расслабления (%)
<img file="00000003.tif" he="17" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
123,5
<img file="00000004.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
102,5
<img file="00000005.tif" he="17" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
139,5
<img file="00000006.tif" he="17" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
100,0
<img file="00000007.tif" he="16" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
78,1
<img file="00000008.tif" he="17" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
112,1
<img file="00000009.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
73,1
<img file="00000010.tif" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
61,9
<img file="00000011.tif" he="17" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
85,3
<img file="00000012.tif" he="16" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
70,2
<img file="00000013.tif" he="15" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
55,3
<img file="00000014.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
88,3
Дополнительные примеры, где R3 представляет циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода
Соединение
<img file="00000015.tif" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
Степень расслабления (%)=91,8
<img file="00000016.tif" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
Степень расслабления (%)=78,8
<img file="00000017.tif" he="25" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
Степень расслабления (%)=108,9
Гидрохлорид (-)-2-(3-бром-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанола
5,0 г (0,0136 мол) 2-(3-бром-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанола растворяли в 50 мл абсолютного этанола. По каплям добавляли раствор 1,02 г (0,0068 мол) L-винной кислоты в 25 мл абсолютного спирта и затем добавляли 150 мл этилового спирта. После перемешивания в течение 2 часов смесь фильтровали и сушили, получая 2-(3-бром-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанол L-тартрата (2,44 г). Выход: 81,0%.
2,44 г 2-(3-бром-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанол L-тартрата добавляли к 50 мл воды. После перемешивания добавляли 20%-ный раствор NaOH для доведения смеси до рН 10. Смесь экстрагировали этиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования удаляли этиловый эфир при пониженном давлении и получали 1,89 г of (-)-2-(3-бром-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламино-этанола. ее%=91.2%. Выход = 75,6%.
Второе разделение проводили с L-винной кислотой и процедура была такой же, как описанная выше. К полученному эфирному раствору добавляли раствор HCl в изопропаноле для достижения рН 2. После фильтрования и сушки получали 1,41 г гидрохлорида (-)-2-(3-бром-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанола. ее%=95,3%. Выход: 51,4%.