Ведение первого триместра беременности у женщин с привычными ранними гестационными потерями, обусловленными иммунологическими нарушениями

ВЕДЕНИЕ ПЕРВОГО ТРИМЕСТРА БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМИ РАННИМИ ГЕСТАЦИОННЫМИ ПОТЕРЯМИ, ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих

ФГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий ул. академика Опарина, 4, Москва, Россия, 117997

Целью исследования явилось определение тактики ведения женщин с привычными выкидышами, обусловленными иммунологическими нарушениями, на основании исследования эффективности различных методов иммунотерапии.

Проанализированы течение и исходы беременностей у женщин с привычным выкидышем, обусловленным алло иммунными (65 пациенток) и аутоиммунными (61 женщина) нарушениями в зависимости от методов проводимой терапии. Доказано, что необходим именно дифференцированный подход к лечению супружеских пар с привычными потерями плода вне и во время беременности, так как только при таком иммуномодулирующем воздействии можно рассчитывать на эффективность терапевтических мероприятий.

Динамика изменения уровней клеток с цитотоксической активностью показала, что у женщин с аллоиммунными нарушениями более эффективна терапия, сочетающая активную иммунизацию (ЛИТ) с пассивной иммунизацией иммуноглобулином. При верифицированной аутоиммунной патологии (антифосфолипидном синдроме) наиболее эффективно назначение антитромботической терапии в непрерывном режиме до 16 недель беременности. В целом, при использовании дифференцированного подхода в программе предгестационной подготовки и при ведении беременности удается достичь рождения жизнеспособных детей в 92,3—95,3% наблюдений.

Среди ранних потерь беременности неясного генеза около 80% обусловлены иммунологическими нарушениями [7]. По данным зарубежных авторов, занимающихся исследованием проблем иммунологии и репродукции, если в многократные ранние гестационные потери вовлечены иммунные механизмы, то шанс доносить беременность без терапии после трех выкидышей составляет 30%, после четырех — 25%, после пяти — 5% [6].

В настоящее время принято различать аллоиммунные и аутоиммунные механизмы привычных выкидышей [1, 3, 13].

К аллоиммунным нарушениям относятся: гистосовместимость родителей, особый фенотип системы HLA, повышенный уровень цитотоксических клеток и провоспалительных цитокинов. Аутоиммунные нарушения включают: антифос-фолипидный синдром, персистенцию аутоантител к гормонам, наличие органоспе-цифических аутоантител [13].

Многими авторами доказана необходимость именно дифференцированного подхода к лечению этой категории пациенток вне и во время беременности, так как только при таком иммуномодулирующем воздействии можно рассчитывать на эффективность терапевтических мероприятий [5, 9]. Однако многие проблемы,

связанные с обоснованием целесообразности использования методов терапии, остаются нерешенными. Так, не всеми исследователями признается необходимость назначения лимфоцитоиммунотерапии (ЛИТ), гестагенов, дискуссионными остаются вопросы начала и продолжительности курсов антитромботической терапии, дозирования иммуноглобулинов у женщин с иммунологически обусловленными ранними потерями беременности [4, 13].

Цель исследования — определить тактику ведения женщин с привычными ранними потерями беременности, обусловленными иммунологическими нарушениями, на основании исследования эффективности различных методов иммунотерапии.

Материалы и методы. Проанализированы течение и исходы беременностей у женщин с привычным выкидышем, обусловленным аллоиммунными и аутоиммунными нарушениями в зависимости от методов проводимой терапии. Критериями отбора женщин в группу с аллоиммунными проблемами (I группа) были: совместимость с супругом по 3 и более локусам HLA системы (гистосовмести-мость родителей), повышенный уровень CD 16+, CD56+, CD3-CD56,16+, CD3+CD56,16+ клеток в периферической крови матери вне беременности, высокий уровень сывороточного интерферона. Критериями включения во II группу (женщины с аутоиммунными нарушениями) были наличие одного из следующих классических маркеров антифосфолипидного синдрома (АФС) — волчаночного антикоагулянта (ВА), антикардиолипиновых антител (АКЛ) в среднем или высоком титре, аутоантител к р2 гликопротеину-1 (антител к Р2-ГП-1), определенных двухкратно с интервалом 6 недель.

Для изучения эффективности методов проводимой терапии во время беременности женщины с аллоиммунными нарушениями (I группа 65 пациенток) и с аутоиммунными проблемами (II группа 61 женщина) поделены методом случайных чисел на подгруппы, подвергнуты рандомизации. В первой подгруппе (группе ^ — 32 женщины) использовали лимфоцитоиммунотерапию (ЛИТ), во второй подгруппе (группе К> — 33 женщины) ЛИТ сочетали с пассивной иммунизацией иммуноглобулином (доза, введенная внутривенно в первом триместре, составила 15 г). Базовая терапия в I группе включала низкие дозы прогестинов (дидрогестерона 20 мг в сутки).

Женщины с диагнозом антифосфолипидный синдром (АФС) были поделены методом случайных чисел на 2 группы. В 30 наблюдениях (Па группа) антитром-ботическая терапия назначалась и проводилась в первом триместре исходя из данных системы гемостаза до нормализации показателей в прерывистом режиме.

Во ПЬ группе (31 женщина) антитромботическая терапия назначалась в постоянном режиме до 16 недель низкомолекулярными гепаринами в профилактической дозе и дипиридамолом в дозе 75 мг в сутки.

Во время беременности у всех пациенток с привычным выкидышем проводилось динамическое наблюдение за состоянием системы гемостаза, маркеров аутоиммунной и аллоиммунной патологии (аутоиммунными антителами, иммунным, интерфероновым статусом), показателями функционирования фетоплацентарно-го комплекса (ультразвуковая фетометрия, допплерометрия, кардиотокография).

Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Ведение первого триместра беременности...

Использованы следующие специальные методы исследования:

— исследование антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II класса — человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) DR, DQА, DQВ;

— определение аутоантител к кофакторам антифосфолипидного синдрома — Р2-гликопротеину, аннексину, протромбину;

— оценка интерферонового статуса и чувствительности клеток к различным интерфероногенам;

— иммунный статус с определением клеток CD3-CD56+CD16+, CD3-CD56+CD16-, CD5+CD19+ и иммуноглобулинов Ig G, IgM, IgA в периферической крови;

— гемостазиологическое исследование с определением маркеров внутрисо-судистого тромбообразования.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6.0, StatSoft Inc. (США).

Статистически значимыми считались отличия при p < 0,05 (95%-й уровень значимости) и при p < 0,001 (99%-й уровень значимости).

Относительный риск (ОР) заболеваемости вычисляли по методу Woolf, в том случае, когда один из показателей был равен 0, относительный риск вычисляли по формуле, модифицированной Haldane для малых чисел. Статистическую достоверность отличия ОР от 1 (р) определяли по точному двустороннему критерию Фишера для четырехполосных таблиц.

Результаты исследования и их обсуждение. Средний возраст женщин в I группе составил 32,7 ± 0,31 лет, во II группе — 33,1 ± 0,26 лет. Преобладали пациентки возрастной группы 30—34 лет, составившие 41,5% и 42,3% в I и II группах соответственно. Подавляющее большинство женщин — 86,1% в I группе и 91,6% во II группе имели в анамнезе от 3 до 5 самопроизвольных ранних выкидышей.

В среднем у пациенток с аллоиммунными нарушениями на пациентку приходилось 4,1 ± 0,8 ранних прерывания беременности, в группе с аутоиммунными проблемами — 3,9 ± 0,9.

Динамика изменения уровней клеток с цитотоксической активностью у женщин с аллоиммунными проблемами показала, что более эффективна терапия, сочетающая активную иммунизацию (ЛИТ) с пассивной иммунизацией иммуноглобулином. Также отмечено уменьшение гемостазиологических нарушений и в целом частоты осложнений I триместра. Так, частота угрожающего и начавшегося выкидыша была достоверно в 3—4 раза ниже в группе с использованием активной и пассивной иммунизации (9,1% и 28,1% — p < 0,05, 6,1% и 21,9% — p < 0,05). Относительный риск прерывания беременности в I триместре у женщин Ib группы по сравнению с пациентками Ia группы составил 3,09, что свидетельствует о достоверно меньшем риске у женщин, получавших ЛИТ в сочетании с терапией иммуноглобулином.

В группе женщин с антифосфолипидным синдромом часть пациенток получала терапию низкомолекулярными гепаринами в прерывистом режиме IIa

группа (30 женщин), в другой группе — IIb (31 женщина) антитромботическая терапия назначалась в постоянном режиме до 16 недель низкомолекулярными гепаринами в профилактической дозе и дипиридамолом в дозе 75 мг в сутки. Установлено, что в условиях отсутствия профилактической антикоагулянтной терапии регистрировалось волнообразное течение ДВС синдрома, сопровождавшееся максимальной активацией внутрисосудистого свертывания в гестацион-ные сроки 5—6 и 8—9 недель беременности. При использовании профилактического лечения антикоагулянтами у женщин IIb группы не происходило скачкообразного изменения показателей гемостазиограммы на протяжении длительного временного промежутка. Показано, что аутоантитела к ß2-ГП-1, являющиеся одним из лабораторных критериев АФС, до лечения были достоверно выше нормативных значений и составили во Па группе 14,7 ± 2,1 МЕ/мл и 8,6 ± 2,2 МЕ/мл в первом триместре (p < 0,05). В группе IIb отмечено выраженное понижение уровня аутоантител к ß2-TO-1 с 15,2 ± 2,4 МЕ/мл, до 3,4 ± 0,8 МЕ/мл в I триместре беременности (p < 0,001). Вероятно, при сопоставимой степени аутоимму-низации у женщин IIa и IIb групп, во IIb группе происходило более значимое понижение титра аутоантител за счет непрерывной гепаринотерапии (табл. 1). В литературе есть данные о том, что гепарины, в том числе низкомолекулярные, оказывают не только антикоагулянтный, но и прямой иммуномодулирующий эффект у женщин с АФС путем воздействия на клеточное и гуморальное звено иммунной системы и клетки формирующегося трофобласта за счет предотвращения связывания аутоантител с фосфолипидами клеточных мембран [2, 8, 10, 11, 12].

Таблица 1

Динамика уровней аутоантител к кофакторам АФС у женщин с привычным выкидышем в процессе лечения

Аутоантитела МЕ/мл Пациентки с АФС

IIa IIa IIb IIb

До бер-ти I триместр До бер-ти I триместр

Кр2-ГП-1 14,7 ± 2,1 8,6 ± 2,2* 15,2 ± 2,4 3,4 ± 0,8**

Каннексину 5,2 ± 0,4 4,6 ± 0,3 5,3 ± 0,5 3,8 ± 0,1

К протромбину 7,2 ± 1,5 6,3 ± 1,2 7,0 ± 1,2 5,8 ± 1,1

Примечание: *p < 0,05, **p < 0,001

В первом триместре беременности 33,3% женщин IIa группы и 25,8% женщин IIb группы были госпитализированы в стационар с признаками угрожающего выкидыша. Формирование гематом в полости матки отмечено в 26,7% случаев во IIb и 3,2% случаев во IIc группах, т.е. достоверно реже у женщин, получавших терапию низкомолекулярными гепаринами в непрерывном режиме (p < 0,05).

У пациенток с АФС доказана эффективность назначения антитромботиче-ской терапии в непрерывном режиме в течение всего I триместра беременности. Гестационных потерь в I триместре отмечено не было. Симптомы начавшегося выкидыша отмечены в 8 раз реже, а плацентарная недостаточность — в 6 раз реже по сравнению с пациентками, получавшими прерывистые курсы терапии низкомо-

Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Ведение первого триместра беременности...

лекулярными гепаринами. Относительный риск прерывания беременности в I триместре при использовании прерывистых курсов по сравнению с непрерывной ан-титромботической терапией до 16 недель составил 5,13.

При использовании дифференцированного подхода в программе предгеста-ционной подготовки и при ведении беременности женщин с привычным выкидышем в зависимости от выявленной алло- и аутоиммунной патологии удалось достичь рождения жизнеспособных детей в 92,3—95,3% наблюдений с оценкой состояния по шкале Апгар 8—9 баллов у подавляющего большинства новорожденных (88—93%). Выводы.

У пациенток с аллоиммунными нарушениями терапией выбора является сочетание активной и пассивной иммунизации в первом триместре беременности. При аутоиммунной патологии (АФС) наиболее эффективно назначение антитром-ботической терапии в непрерывном режиме до 16 недель беременности.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Демидова Е.М. Применение нормальных (поливалентных) иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности / Е.М. Демидова [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2003. — № 6. — С. 44—47.

[2] Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. — М.: Триа-да-Х, 2002. — 304 с.

[3] Сухих Г.Т. Иммунология репродукции / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. — М., 2003. — 400 с.

[4] Branch D.W. Antiphospholipid Syndrome: Obstetric Diagnosis, Management and Controversies / D.W. Branch, M.A. Khamashta // Obstet. Gynecol. — 2003. — № 101. — P. 1333— 1344.

[5] Carp H.J.A. Immunotherapy of habitual miscarriage / H.J.A. Carp, V. Toder, S. Mashiach // Am. J. Reprod. Immunol. — 1993. — № 28. — P. 281—284.

[6] Chong P. Immunology of Recurrent Spontaneous Abortion: A Review / P. Chong, W. Matzner, W.T. Ching // The Female Patient. — 1995. — Vol. 20. — № 2. — P. 46—53.

[7] Coulam C.B. Intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss / C.B. Coulam, L.W. Krysa, J. Stern // Am. J. Reprod. Immunol. — 1995. — № 34. — P. 333—337.

[8] De Marco P. Management of the antiphospholipid syndrome / P. De Marco, I. Singh, A. Weinstein // Curr. Rheum. Rep. — 2006. — Vol. 8. — № 2. — P. 114—120.

[9] Derksen R.H. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome / R.H. Derksen, M.A. Khamashta, D.W. Branch // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50. — P. 1028—1039.

[10] Di Simone N. New damage mechanisms of antiphospholipid antibodieson trophoblast cells: inhibition of HB-EGF expression / N. Di Simone, S.D. Ippolito, P.L. Meroni // Clinical and Exp. Rheum. — 2007. — Vol. 25. — № 2. — P. 27.

[11] Di Simone N. Pathogenic role of anti-beta-2-glycoprotein I antibodies on human placenta: functional effects related to implantation and roles of heparin / N. Di Simone, P.L. Meroni, M. D'Asta // Hum. Reprod. Update. — 2007. — Vol. 13. — № 2. — P. 189—196.

[12] Lim J.J. Heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF) may improve embryonic development and implantation by increasing vitronectin receptor (integrin alphanubeta3) expression in peri-implantation mouse embryos / J.J. Lim, D.R. Lee, H.S. Song // J. Assist. Reprod. Genet. — 2006. — Vol. 23. — № 3. — P. 111—119.

[13] Recurrent pregnancy loss causes, controversies and treatment. — Edited by H.J.A. Carp. — Informa UK Ltd, 2007. — 290 p.

Вестннк Py^H, cepua Медицина, 2009, № 6

MANAGEMENT OF THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY IN WOMEN WITH IMMUNOLOGICAL CAUSES OF RECURRENT PREGNANCY LOSS

N.K. Tetruashvili, V.M. Sidelnikova, G.T. Sukhikh

Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Federal Agency for High Technologic Medical Aid Oparina str., ap. 4, Moscow, Russia, 117997

To evaluate the effectiveness of treatment in women with immunological causes of recurrent pregnancy loss we have carried out a randomized study in groups of patients with alloimmune and autoimmune disturbances. Dynamics of the level of cells with cytotoxic activity showed higher effectiveness of active immunization combined with passive immunization with immunoglobulin in patients with alloimmune reactions. We have also noted overall pregnancy complications rate in the first trimester. The rates of activation of intravascular clotting and of complications of the pregnancy in the first trimester were significantly lower in patients with APS receiving continuous antithrombotic therapy. The undertaken therapy contributed to significant reduction of complications rates during pregnancy.