Способ неинвазивной диагностики микроваскулярной дисфункции у пациентов с дислипидемией и необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий
METHOD FOR NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF MICROVASCULAR DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH DYSLIPIDEMIA AND NON-OBSTRUCTIVE ATHEROSCLEROTIC LESIONS OF THE CORONARY ARTERIES

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике, предназначено для неинвазивной диагностики микроваскулярной дисфункции у пациентов с дислипидемией и необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий посредством количественной оценки миокардиального кровотока при нагрузке и в покое, и расчета коронарного резерва. Способ может быть использован в кардиологических отделениях лечебно-диагностических учреждений, оснащенных радиоизотопными лабораториями.
На сегодняшний день ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин потери трудоспособности и смертности, как в нашей стране, так и в странах Европы [1]. Считается, что до 60% пациентов с ИБС имеют необструктивное атеросклеротическое поражение коронарных артерий [2]. Несмотря на то, что наличие необструктивного атеросклеротического поражения коронарных артерий принято относить к благоприятному признаку, появляются работы, свидетельствующие, что у данной группы пациентов нельзя полностью исключить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НССС) [3].
Жалобы на типичные или атипичные сердечные боли, одышку при физической нагрузке могут быть обусловлены наличием микроваскулярной дисфункции (МД), которая заключается в нарушении регуляции сосудистого тонуса на уровне микроциркуляторного русла [2,4,5].
Дислипидемия и гиперхолестеринемия, как классические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, имеют важное значение и в патогенезе МД [3,6]. Высокое содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов в крови приводит к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации за счет повышения активности аргиназы, увеличения продукции свободных радикалов и развития провоспалительной реакции, в результате чего снижается биодоступность оксида азота, и развивается МД [7]. В дальнейшем дислипидемия и гиперхолестеринемия приводят к образованию атеросклеротических бляшек, которые становятся причиной развития НССС. Понимание патофизиологии МД при нарушении обмена липидов говорит о необходимости проведения ранней диагностики МД на доклиническом и клиническом этапах обследования пациентов.
На сегодняшний день ни одна из использующихся в клинической практике визуализирующих методик, не позволяет оценить морфологические изменения микроциркуляторного русла [8]. Одной из важных и точных характеристик МД является снижение глобального коронарного резерва (КР) - отношение миокардиального кровотока (МК) при стресс-индуцированной гиперемии к значению МК в состоянии функционального покоя [9,10]. Одной из неинвазивных методик, позволяющих получить количественные данные о МК и КР, является динамическая однофотонная эмиссионная компьютерная томография (дОФЭКТ) миокарда [11,12,13].
99m
99m
sev
het
Известен способ количественного определения тяжести нарушений и неоднородности перфузии миокарда у пациентов с ИБС и дислипидемией по данным ОФЭКТ с Tc-метокси-изобутил-изотнитрилом (Tc-МИБИ) [14]. Способ заключается в расчете индекса тяжести нарушения перфузии (σ) и индекса неоднородности перфузии (σ). В исследованиях Сергиенко В.Б. было показано, что пациенты с гиперхолестеринемией имеют неоднородный характер распределения радиофармпрепарата в состоянии функционального покоя, без выраженной стресс-индуцированной ишемии [15]. Индекс неоднородности перфузии показал прямую корреляцию с уровнем общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ρ=0,3-0,45) [16].
Недостатками данного метода является то, что полученные индексы неоднородности и тяжести нарушения перфузии являются величинами относительными, которые рассчитывают исходя из оценки характера распределения радиофармпрепарата в миокарде левого желудочка. При этом показатели, используемые для расчетов, не выражаются в абсолютных значениях. Стоит отметить, что наличие стресс-индуцированной ишемии или гетерогенное распределение радиофармпрепарата, по данным ОФЭКТ, могут быть признаками более поздней стадии заболевания.
В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задачей изобретения является создание способа повышающего эффективность ранней диагностики микроваскулярной дисфункции на доклиническом и клиническом этапах обследования пациентов с дислипидемией и необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий.
99m
Поставленная задача решается путем проведения динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с Tc-МИБИ, по данным которой определяют количественные показатели глобального МК при стресс-индуцированной гиперемии (мл/мин/г) и в состоянии функционального покоя (мл/мин/г), а также вычисляют их отношение - глобальный коронарный резерв. Для этого используют формулу: глобальный коронарный резерв = стресс-индуцированный МК / МК в покое. При значении глобального коронарного резерва меньше и равно 2,08 диагностируют микроваскулярную дисфункцию. Чувствительность метода составляет 61,5%, специфичность - 100%, диагностическая точность – 80,8%, прогностическая ценность положительных результатов - 100%, прогностическая ценность отрицательных результатов - 72,2%. Для проведения исследования необходимо наличие гамма-камеры с возможностью записи томографических данных в динамическом режиме.
Новым в предлагаемом способе является оценка состояния микроциркуляторного русла в абсолютных значениях, что повышает точность и эффективность диагностики заболевания на стадии ее доклинических проявлений.
Преимуществом данного метода является возможность диагностики микроваскулярной дисфункции у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий до клинической манифестации ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Ранняя диагностика микроваскулярной дисфункции обеспечивает своевременную маршрутизацию, изменение тактики наблюдения и лечения пациентов с необструктивным поражением коронарного русла.
Предлагаемый способ позволяет автоматически получить данные о миокардиальном кровотоке при стресс-индуцированной гиперемии и в состоянии функционального покоя в абсолютных значениях (мл/мин/г), и рассчитать их отношение - коронарный резерв, что повышает диагностическую точность данного метода. Полученные данные возможно интерпретировать для каждого сосудистого региона отдельно (бассейны передней нисходящей, огибающей, правой коронарной артерий), так и глобально для всего левого желудочка. Снижение коронарного резерва может быть ранним признаком нарушения микроциркуляции еще до развития стресс-индуцированных дефектов перфузии или неоднородности накопления радиофармпрепарата в миокарде левого желудочка - это предоставляет возможность использовать данные дОФЭКТ для точной и доклинической диагностики микроваскулярной дисфункции
Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения эффективности диагностики микроваскулярной дисфункции на доклиническом и клиническом этапах обследования пациентов.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему фигур.
На фиг. 1 представлены результаты ROC-анализа. Изображена ROC-кривая характеристик чувствительности и специфичности глобального коронарного резерва, по данным динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, для диагностики микроваскулярной дисфункции у пациентов с дислипидемией и необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий: по оси ординат - частота (%) истинно положительных результатов (чувствительность), по оси абсцисс - частота (%) ложноположительных результатов (100 минус специфичность). По данным ROC-анализа следует, что «точкой отсечения», характеризующей наличие микроваскулярной дисфункции с чувствительностью данного критерия 61,5% при специфичности 100%, является показатель глобального коронарного резерва равно и менее 2,08 (AUC равно 0,834; р равно 0,0001).
На фиг. 2 изображен пример динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациента с дислипидемией и необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий.
На фиг. 3 изображен пример динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациента без дислипидемии и с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий.
Способ осуществляют следующим образом:
Подготовка к исследованию включает в себя отмену приема бета-адреноблокаторов, нитратов, антагонистов кальциевых каналов, а также производных метилксантина (чай, кофе, шоколад и т.п.) за 24 часа до проведения фармакологической пробы.
Исследования выполняют в утренние часы, натощак, по двухдневному протоколу «покой-нагрузка».
99m
В первый день проводится исследование в состояние функционального покоя. Для этого пациенту устанавливают периферический внутривенный катетер и размещают пациента лежа на спине под детектором гамма-камеры, левая рука за головой. Для точного позиционирования левого желудочка в центре поля зрения детекторов проводят бесконтрастную компьютерную томографию области сердца. Затем начинают запись сцинтиграфического исследования. Через 5 с через катетер болюсно вводят Tc-МИБИ в дозе 260-444 МБк в объеме 5 мл со скоростью 1 мл/с, после чего вводят раствор NaCl 0,9% в объеме 30 мл со скоростью 2 мл/с. Регистрацию сцинтиграфических изображений проводят в течение 10 минут в томографическом ЭКГ-синхронизированном режиме (16 кадров на сердечный цикл). Через 60 минут выполняют стандартную ЭКГ-синхронизированную перфузионную сцинтиграфию миокарда (ПСМ).
99m
Во второй день проводят исследование в условиях стресс-индуцированной гиперемии (фармакологический стресс-тест). Для выполнения исследования используют стресс-агент - аденозинтрифосфат, который вводят внутривенно при помощи инфузомата в дозировке 160 мкг/кг/мин в течение четырех минут. На второй минуте начинают запись сцинтиграфических изображений и вводят в катетер болюсно Tc-МИБИ в дозе 260-444 МБк в объеме 5 мл со скоростью 1 мл/с, после чего вводят раствор NaCl 0,9% в объеме 30 мл со скоростью 2 мл/с. Исследование проводят под контролем частоты сердечных сокращений, артериального давления, электрокардиограммы. Регистрацию сцинтиграфических изображений проводят в течение 10 минут в томографическом ЭКГ-синхронизированном режиме (16 кадров на сердечный цикл). Через 60 минут выполняют стандартную ЭКГ-синхронизированную ПСМ.
Стандартную ПСМ проводят в положении пациента лежа на спине, левая рука за головой. Время записи составляет 10 минут в томографическом ЭКГ-синхронизированном режиме (16 кадров на сердечный цикл). Для устранения артефактов от коррекции движения сердечной мышцы и поглощения излучения мягкими тканями используют коррекцию движения (motion correction) и коррекцию аттенюации (attenuation correction).
Динамические изображения реконструируют в 20 кадров: 12 кадров по 10 секунд и 8 кадров по 30 секунд и стоят кривые «активность-время» для входной функции (область митрального клапана), всего левого желудочка, а также территорий кровоснабжения передней нисходящей, огибающей и правой коронарных артерий. С использованием модели Net Retention рассчитывают индекс накопления радионуклидного индикатора тканью миокарда - R [17]:
(1)
Для преобразования индекса накопления индикатора в значения миокардиального кровотока (МК) используют модель Renkin-Crone с параметрами α=0,880, β=0,208:
R=МК (1-0,874*e
)
-0,443/
MBF
(2)
Получив данные о миокардиальном кровотоке при стресс-индуцированной гиперемии (стресс-МК) и в состоянии функционального покоя (покой-МК), рассчитывают глобальный коронарный резерв (КР):
КР = стресс-МК / покой-МК
(3)
Таким образом, по данным дОФЭКТ определяют количественные показатели: миокардиальный кровоток при стресс-индуцированной гиперемии (стресс-МК), миокардиальный кровоток в состоянии функционального покоя (покой-МК) и коронарный резерв (КР). При значении глобального коронарного резерва меньше и равно 2,08 диагностируют микроваскулярную дисфункцию.
Пример 1: Пациентка М., 48 лет (женщина)
2
Предъявляет жалобы на ощущение дискомфорта за грудиной, продолжительностью до 1 минуты, купируются самостоятельно и одышку при физических нагрузках. Лекарственные препараты: телмисартан 40 мг/сутки. Стаж артериальной гипертензии - 18 лет. ИМТ 28,72 кг/м.
Липидный спектр: ОХС - 5,76 ммоль/л, ЛПНП - 3,7 ммоль/л, ЛПВП - 1,59 ммоль/л, ТГ - 1,08 ммоль/л.
Электрокардиография: ритм синусовый, правильный, ЧСС 83 ударов в мин.
Эхокардиография: ФВ - 71%; КДО 122 мл; КСО - 34 мл; полости сердца не увеличены, гипертрофии камер нет, нарушения локальной сократимости не выявлено, диастолическая функция левого желудочка в норме.
Мультиспиральная компьютерная томографическая коронарография: правый тип; кальциевый индекс - 0 Agatston Units; дистальный сегмент ПНА - протяженная, полуциркулярная, мягкотканная атеросклеротическая бляшка, с сужением просвета 45%; устье второй диагональной артерии - локальная, эксцентрическая, мягкотканная атеросклеротическая бляшка, с сужением просвета 45%.
Перфузионная сцинтиграфия миокарда: SSS 0 баллов; SRS 0 баллов; SDS 0 баллов; достоверных сцинтиграфических данных, свидетельствующих о стресс-индуцированных дефектах миокардиальной перфузии, не выявлено.
Диагноз: Гипертоническая болезнь, стадия 1, контролируемая артериальная гипертензия (АД менее 130/80), риск 2. Дислипидемия. Необструктивное атеросклеротическое поражение коронарных артерий.
По результатам дОФЭКТ миокарда: глобальный стресс-МК 1,35 мл/мин/г, глобальный покой-МК 0,99 мл/мин/г, глобальный коронарный резерв 1,37. Таким образом, значение глобального коронарного резерва составило менее 2,08, что позволяет предположить наличие нарушений на микроциркуляторном уровне - микроваскулярную дисфункцию.
Пример 2: Пациент М., 52 года (мужчина)
2
Предъявляет жалобы на ощущение дискомфорта за грудиной, продолжительностью несколько минут, купируются самостоятельно. Лекарственные препараты: периндоприл 80 мг/сутки. Стаж артериальной гипертензии - 22 года. ИМТ 27,16 кг/м.
Липидный спектр: ОХС - 3,94 ммоль/л, ЛПНП - 1,51 ммоль/л, ЛПВП - 2,01 ммоль/л, ТГ - 0,92 ммоль/л.
Электрокардиография: ритм синусовый, правильный, ЧСС 77 ударов в мин.
Эхокардиография: ФВ - 67%; КДО 100 мл; КСО - 33 мл; полости сердца не увеличены, гипертрофии камер нет, нарушения локальной сократимости не выявлено, диастолическая функция левого желудочка в норме.
Мультиспиральная компьютерная томографическая коронарография: правый тип; кальциевый индекс - 3 Agatston Units; проксимальный сегмент ПНА - протяженная, эксцентрическая, смешанная атеросклеротическая бляшка, с сужением просвета 25%.
Перфузионная сцинтиграфия миокарда: SSS 0 баллов; SRS 0 баллов; SDS 0 баллов; достоверных сцинтиграфических данных, свидетельствующих о стресс-индуцированных дефектах миокардиальной перфузии, не выявлено.
Диагноз: Гипертоническая болезнь, стадия 1, контролируемая артериальная гипертензия (АД менее 130/80), риск 2. Необструктивное атеросклеротическое поражение коронарных артерий.
По результатам дОФЭКТ миокарда: глобальный стресс-МК 1,42 мл/мин/г, глобальный покой-МК 0,56 мл/мин/г, глобальный коронарный резерв 2,54. Таким образом, значение глобального коронарного резерва составило более 2,08, что позволяет предположить отсутствие нарушений на микроциркуляторном уровне - микроваскулярную дисфункцию.
Предлагаемый способ апробирован на 26 пациентах и позволяет выявить микроваскулярную дисфункцию при необструктивном атеросклеротическом поражении коронарных артерий на стадии доклинических проявлений.
Список используемых источников
1. Timmis A, Townsend N, Gale CP, et al., European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019. Eur Heart J. 2020; 41(1):12-85. DOI:10.1093/eurheartj/ehz859.
2. Schindler TH, Dilsizian V. Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Considerations and Noninvasive Diagnosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2020; 13(1):140-155. DOI:10.1016/j.jcmg.2018.11.036.
3. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, et al., Coronary Microvascular Dysfunction. J Clin Med. 2020; 9(9):2880. DOI:10.3390/jcm9092880.
4. Ford TJ, Ong P, Sechtem U, et al., Assessment of Vascular Dysfunction in Patients Without Obstructive Coronary Artery Disease: Why, How, and When. JACC Cardiovasc Interv. 2020; 13(16):1847-1864. DOI:10.1016/j.jcin.2020.05.052.
5. Feher A, Sinusas AJ. Quantitative Assessment of Coronary Microvascular Function Dynamic Single-Photon Emission Computed Tomography, Positron Emission Tomography, Ultrasound, Computed Tomography, and Magnetic Resonance Imaging. Circ Cardiovasc Imaging. 2017; 10:e006427. DOI:10.1161/CIRCIMAGING.117.006427.
6. Taqueti VR, Di Carli MF. Coronary Microvascular Disease Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Options: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(21):2625-2641. DOI:10.1016/j.jacc.2018.09.042.
7. Padró T, Vilahur G, Badimon L. Dyslipidemias and Microcirculation. Curr Pharm Des. 2018; 24(25):2921-2926. DOI:10.2174/1381612824666180702154129.
8. Gould KL, Johnson NP, Bateman TM, et al., Anatomic Versus Physiologic Assessment of Coronary Artery Disease: Role of Coronary Flow Reserve, Fractional Flow Reserve, and Positron Emission Tomography Imaging in Revascularization Decision-Making. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62, 1639-1653. DOI:10.1016/j.jacc.2013.07.076.
9. Taqueti VR, Shaw LJ, Cook NR, et al., Excess Cardiovascular Risk in Women Relative to Men Referred for Coronary Angiography Is Associated With Severely Impaired Coronary Flow Reserve, Not Obstructive Disease. Circulation. 2017; 135(6):566-577. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023266.
10. Herscovici R, Sedlak T, Wei J, et al., Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): What Is the Risk? J Am Heart Assoc. 2018; 7(17):e008868. DOI: 10.1161/JAHA.118.008868.
11. Мочула А.В., Мальцева А.Н., Шипулин В.В., Завадовский К.В. Оценка миокардиального кровотока и резерва - физиологические основы и клиническое значение перфузионной сцинтиграфии в обследовании пациентов с хроническим коронарным синдромом. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(2):36-49. DOI:10.15829/1560-4071-2020-2-3649.
12. Мочула А.В., Мальцева А.Н., Завадовский К.В. Современные сцинтиграфические методы оценки миокардиального кровотока и резерва. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20(1):178-189. DOI: 10.20538/1682-0363-2021-1-178-189.
13. Zavadovsky KV, Mochula AV, Maltseva AN, et al., The current status of CZT SPECT myocardial blood flow and reserve assessment: Tips and tricks. J Nucl Cardiol. 2021. DOI:10.1007/s12350-021-02620-y.
14. Аншелес А.А., Сергиенко И.В., Сергиенко В.Б. Способ количественной оценки начальных нарушений и неоднородности перфузии миокарда по данным однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии. Патент на изобретение RU 2601098 C1, 27.10.2016. Заявка №2015122258/14 от 10.06.2015.
15. Сергиенко И.В., Курбанисмаилова П.М., Сергиенко В.Б. Особенности перфузии миокарда по данным однофотонной эмиссионной томографии у пациентов с различной вероятностью диагноза семейной гиперхолестеринемии. Кардиологичекий вестник. 2017; 12(4):52-57.
16. Сергиенко В.Б., Аншелес А.А., Сергиенко И.В., и др. Взаимосвязь ожирения, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и перфузии миокарда у пациентов с факторами риска без сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20(2):2734. DOI:10.15829/1728-8800-2021-2734.
17. Leppo JA, Meerdink DJ. Comparison of the myocardial uptake of a technetium-labeled isonitrile analogue and thallium. Circ Res. 1989; 65(3):632-9. DOI: 10.1161/01.res.65.3.632.