Взаимоотношение показателей иммунитета и микроэлементов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в динамике заболевания

подростковом возрасте //Воспитание школьников. - 2002. - №6. - С.31-33.

13. Романова, Т. А. Роль медико-социальных факторов в формировании здоровья детей подросткового возраста и пути совершенствования профилактической помощи: автореф. дис. д-ра. мед. наук. - М, 2008.

14. Румянцев, Г.И. Прохоров Н.И. Современные проблемы и тенденции формирования здоровья детского населения России /Г.И.Румянцев, Н.И.Прохоров //Гигиена детей и подростков в системе высшей медицинской школы. М.: Медицина, 2001. - С.228-229.

15. Седокова, М.Л. Матковская Т.В. Образ жизни детей школьного возраста /М.Л.Седокова, Т.В.Матковская //Формирование нравственного, духовного и физического здоровья детей и подростков: Томск, сборник научных работ. - 2005. - С.321-323.

16. Шлемензон, Т.Г. Применение диагностических исследований для предупреждения школьной дезадаптации учащихся в среднем звене //Воспитание школьников. - 2001. - № 5. - С.10-12.

УДК 616.61-002.151-092-097:577.118(470.57-37) © Г.М. Хасанова, Д.А. Валишин, 2009

Г.М. Хасанова, Д.А. Валишин ВЗАИМООТНОШЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА И МИКРОЭЛЕМЕНТОВ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В ДИНАМИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Уфа

Установлена взаимосвязь между показателями эссенциальных микроэлементов и некоторых факторов клеточного иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) в различные периоды заболевания. Под наблюдением находилось 68 больных ГЛПС, из них: 45 больных среднетяжелой и 23 тяжелой формой заболевания. Иммунофе-нотипирование осуществляли непрямым иммунофлуоресцентным методом с помощью панелей моноклональных антител (МКА) серии ЬТ (НИИ иммунологии МЗ РФ) и 1СО (ВОНЦ РАМН). Концентрацию цинка, меди и селена в плазме крови оценивали с помощью атомно-эмиссионой спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (1СР-0Б8; 0р^та-2000 ЭУ, РегктБ1тег, США). Исследования показали, что во всех стадиях ГЛПС, при любой форме заболевания между цинком и такими показателями клеточного иммунитета как СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, СЭ72+, СЭ16+, СЭ95+ существует сильная положительная корреляционная связь (от г=0,96 до г=0,64). Между концентрацией меди и селена в плазме крови и изучаемыми показателями клеточного иммунитета выявлена сильная и средняя отрицательная корреляционная связь (от г=-0,48 до г=-0,96). Тяжелая форма ГЛПС развивается на фоне сниженного количества таких эссенциальных микроэлементов, как цинк, медь и селен.

Ключевые слова: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, цинк, медь, селен, СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, СЭ72+, СЭ16+, СЭ95+-клетки.

G.M. Khasanova, D.A. Valishin THE RELATIONSHIP BETWEEN IMMUNITY INDICATORS AND MICROELEMENTS IN PATIENTS WITH HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME IN THE DYNAMICS OF DISEASE

The relationship between indicators of essential microelements and certain factors of cellular immunity in hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) during various periods of disease has been established. Sixty eight patients with HFRS were examined. Out of them, 45 patients had a moderate form and 23 subjects had a severe form of the disease. The indirect immunofluorescent method was applied for immunophenotyping using monoclonal antibody panels (MAP) of LT (RF HM Institute of Immunology) and ICO types (RAMS BDSC). Concentrations of zinc, copper and selenium in blood serum were determined by using atom-emission spectrometry with inductive-bound plasma (ICP-OES; 0ptima-2000 DV, PerkinElmer, USA). The studies have shown that at all stages of HFRS with any form of the disease, there is a strong positive correlation link (from r=0,96 to r=0,64) between zinc and such indicators of cellular immunity as CD3+, CD4+, CD8+, CD72+, CD16+, CD95+. Strong and moderate negative correlation links (from r=0,48 to r=0,96) have been established between zinc and selenium concentrations in blood serum and current indicators of cellular immunity. A severe form of HFRS develops at the background of reduced amounts of such essential microelements as zinc, copper and selenium.

Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, selenium, copper, zinc, cellular immunity.

По заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) Россия занимает второе место в мире после Китая. [2]. На территории республики Башкортостан (РБ) природные очаги ГЛПС счи-

таются самыми активными и крупными в России [8]. Несмотря на то, что летальность от ГЛПС в РБ не превышает 0,56%, однако вследствие высокой заболеваемости число умерших достаточно велико [9].

В патогенезе ГЛПС иммунные механизмы занимают одно из ведущих мест. Нарушения затрагивают как клеточные, так и гуморальные звенья иммунитета. [1, 6, 11] Данные об изменениях в клеточном звене иммунитета при ГЛПС противоречивы. Владимирова Т. П. и соавт. (1982г.) так же как и Ку-рятникова Г. А. с соавт. (1988г.) выявили депрессию Т-клеточного звена иммунитета и активацию В-клеточного звена иммунного ответа, независимо от степени тяжести и во все периоды болезни. Huang C. et al. (1992г.) выявил повышение уровня CD3+, CD4+ и CD56+ субпопуляций лимфоцитов в острой фазе ГЛПС. Противоречивость данных, полученных при изучении клеточных факторов иммунитета при ГЛПС, возможно связанна с тем, что не все авторы учитывали наличие факторов влияющих на иммунитет, например такие как, обеспеченность витаминами, макро- и микроэлементами, питание, сопутствующие заболевания, использовали разные методы изучения иммунного статуса. Исследований взаимоотношений между иммунитетом и обеспеченностью микроэлементами у больных и реконвалесцентов ГЛПС не проводилось.

Эссенциальные микроэлементы, являясь кофакторами большой группы ферментов воздействуют на многие звенья иммунной системы. Медь (Cu) входит в состав многих важнейших ферментов, таких как ци-тохром-С-оксидаза, церулоплазмин, тирози-наза, аскорбиназа, допамин - р-гидроксилаза и др., а так же входит в состав многих витаминов и гормонов. В целом медь оказывает легкое стимулирующее действие на иммунитет, а дефицит меди приводит к угнетению иммунного ответа. При этом, страдают функции главным образом Т-хелперов, у которых задерживается выделение факторов активации лимфоцитов. Недостаток Cu может приводить к снижению антителообразования [10].

Селен (Se) выполняет важную роль в иммунной системе. Он стимулирует активность NK клеток, повышает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, потенцирует клеточный и гуморальный ответ [12].

Цинк (Zn) относится к жизненно необходимым микроэлементам. Дефицит Zn отрицательно сказывается на дифференцировке созревания лимфоцитов, это связано с ферментативной ролью Zn в синтезе ДНК и делении клеток. Исследования последних лет выявили снижение регенирации Т - клеток даже при умеренном дефиците цинка [4, 7].

Обследования, проведенные в г.Уфе показали, что столица Башкортостана является цинк - дефицитным регионом [5]. Учитывая то, что почки являются важным путем экскреции микроэлементов, а так же то, что при ГЛПС нарушается функция почек, важно было изучить содержание жизненно важных микроэлементов во взаимоотношении с некоторыми показателями иммунитета у больных ГЛПС.

Целью наших исследований являлось установление взаимосвязи между показателями эссенциальных микроэлементов и некоторых факторов клеточного иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в различные периоды заболевания.

Под наблюдением находилось 68 больных ГЛПС. Лечение и обследование больных проводилось на базе городской клинической инфекционной больницы №4 г.Уфы. Из них 45 больных среднетяжелой и 23 тяжелой формой заболевания; 57 - мужчин (83,8%) и 11 - женщин (16,2%), средний возраст 31,2 года. Контрольную группу составили 30практически здоровых лиц в возрасте 20 -40 лет (средний возраст 30,3 года).

Диагноз ГЛПС был установлен на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных. Согласно классификации В.И. Рощупкина (1970) в течении ГЛПС выделяли 4 периода: начальный или лихорадочный (1 - 4 день болезни), олигурический (5 - 9 день болезни), полиурический (с 10 - 13 по 15

- 22 день болезни) и реконвалесценции (до 30

- 35 дня болезни).

Степень тяжести заболевания оценивалась согласно методическим рекомендациям по клинике, диагностике и лечению ГЛПС [3]. Больные с выраженными проявлениями вирусной интоксикации в виде токсико-инфекционного шока, высокой степенью острой почечной недостаточности (уровень креа-тинина выше 400 мкмоль/л, мочевины выше 24 ммоль/л, олигурия до 300 мл в сутки), тяжелым тромбогеморрагическим синдромом (в виде массивных и полостных кровотечений) составили группу с тяжелым течением заболевания. Среднетяжелая форма заболевания представлена группой больных с менее выраженными признаками вирусной интоксикации, с умеренной степенью ОПН (креатинин от 140 до 400 мкмоль/л, мочевина до 24 ммоль/л, олигурия от 300 до 1000 мл в сутки) и отсутствием тяжелых проявлений ДВС-синдрома. Ведущие клинические симптомы ГЛПС с учетом степени тяжести течения болезни представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Основные клинические проявления ГЛПС при среднетяжелой и тяжелой форме заболевания._________

Симптомы Форма болезни Всего

Среднетя- желая Тяжелая

Абс. % Абс. % Абс. %

Лихорадка 45 100 23 100 68 100

Слабость 44 97,8 23 100 67 98,5

Головная боль 44 97,8 23 100 67 98,5

Головокружение 14 31,1 15 65,2 29 42,6

Инъекция склер 45 100 23 100 68 100

Ломота в теле 12 26,7 11 47,8 23 33,8

Жажда 45 100 23 100 68 100

Жидкий стул 6 13,3 4 17,3 10 14,7

Боль в животе 25 55,6 20 86,9 45 66,2

Тошнота 22 48,9 22 95,6 44 64,7

Рвота 16 35,6 21 91,3 37 54,4

Боли в пояснице 41 91,1 23 100 64 94,1

Снижение диуреза 45 100 23 100 68 100

Положительный симптом поколачивания по пояснице 42 93,3 23 100 65 95,6

Нарушение зрения 17 37,8 18 78,2 35 51,5

Гипотензия 15 33,3 13 56,5 28 41,2

Брадикардия 22 48,8 15 65,2 37 54,4

Гипертензия 12 26,7 8 34,8 20 11,8

Геморрагический синдром 13 28,9 19 82,6 32 47,1

Статистическому исследованию подвергались только результаты проб взятых у больных с серологически подтвержденным диагнозом, при нарастании титра антител к вирусу ГЛПС в парных сыворотках не менее, чем в четыре раза. Из исследования исключались те лица, которые до заболевания ГЛПС имели болезни почек, печени, сердечно-

сосудистой системы, нервной системы и эндокринологические заболевания.

Иммунофенотипирование осуществляли непрямым иммунофлуоресцентным методом с помощью панелей моноклональных антител (МКА) серии LT (НИИ иммунологии МЗ РФ) и ICO (ВОНЦ РАМН). Использовали МКА LT3, ICO-90 (CD3 ), LT4, ICO-86 (CD4+), LT8, ГСО-31 (CD8 ), LNK, ICO-116 (CD16+), 3F3, ICCM53 (CD72 ) и ICO-160 (CD95 ). Подсчет количества антигенпозитивных клеток осуществляли на микроскопе-флюориметре ИЛ-6 (ЛОМО).

Концентрацию цинка, меди и селена в плазме крови оценивали с помощью атомно-эмиссионой спектрометрии с индуктивносвязанной плазмой (ICP-OES; Optima-2000 DV, PerkinElmer, США). Исследование проводили в испытательной лаборатории АНО «Центр биотической медицины» в г. Москве.

Статистическую обработку материала проводили методом вариационной статистики с помощью программного обеспечения МS Exel 2000, с использованием t - критерия Стьюдента.

Результаты, наших исследований показали, что динамика субпопуляционного состава лимфоцитов и концентрации микроэлементов в сыворотке крови зависела от степени тяжести и характера течения ГЛПС.

Таблица 2.

Динамика основных субпопуляций лимфоцитов и концентрации цинка, селена и меди _____________в сыворотке крови у больных среднетяжелой формы ГЛПС._______________

Показатели Периоды заболевания Контроль р2-5 р2-3 р3-4 р4-5 Р3-5

Олигур. Полиур. Рекон.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

CD3+ (x10 9л) 0,91±0,13 1,96±0,15 1,59±0,17 1,2±0,15 р>0,05 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р<0,05

cd4+ (x10 9л) 0,62±0,12 1,35±0,13 1,19±0,18 0,87±0,12 р>0,05 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р<0,05

cd8+ (x10 9л) 0,59±0,13 1,13±0,14 0,75±0,07 0,48±0,14 р>0,05 р<0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05

cd72+ (x10 9л) 0,18±0,05 0,39±0,054 0,32±0,08 0,22±0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,01

CD16+ (x10 9л) 0,49±0,12 0,79±0,13 0,67±0,16 0,4±0,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

cd95+ (x10 9л) 0,73±0,13 1,13±0,14 0,88±0,16 0,68±0,14 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

ИРК 1,46±0,15 1,65±0,13 1,83±0,13 1,95±0,17 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Цинк (Мг/л) 0,74±0,13 1,21±0,12 0,72±0,25 0,89±0,01 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

Медь (Мг/л) 1,14±0,11 0,9±0,21 0,79±0,12 1,23±0,04 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05

Селен (мкг/л) 111,2±0,21 58,2±0,08 68,3±0,11 115,2±0,05 р<0,05 р<0,01 р<0,05 р<0,01 р<0,01

Как видно из табл. 2 у больных среднетяжелой формы ГЛПС в периоде максимально выраженных клинических проявлений (оли-гоанурическом) наблюдается тенденция к снижению абсолютного числа Т- клеток (СБ3), субпопуляции хелперов/индукторов (СБ4) и В- лимфоцитов (СБ72). В периоде полиурии отмечается значительное увеличение данных субпопуляций лимфоцитов по сравнению с олигоанурическим периодом и контролем. В периоде реконвалесценции прослеживается тенденция к восстановлению всех изученных показателей субпопуляций

лимфоцитов. Тенденция к снижению СБ3+, СБ4+ и СБ72+ клеток по видимому связана с активной миграцией этих клеток в очаг воспаления.

У больных тяжелой формой ГЛПС в олигоанурическом периоде наблюдается статистически значимое уменьшение абсолютного числа Т- клеток (СБ3), субпопуляции хелперов/индукторов (СБ4), В- лимфоцитов (СБ72) и иммунорегуляторного коэффициента по сравнению с контрольной группой и тенденция к снижению числа субпопуляций супрессоров/ ЦТЛ (СБ8), натуральных кил-

леров (СБ16) и клеток экспрессирующих рецептор апоптоза (СБ95). В полиурический период тяжелой формы ГЛПС отмечается статистически значимое увеличение изучаемых субпопуляций лимфоцитов. В период рекон-валесценции увеличивается абсолютное число СБ3+, СБ4+, СБ8+, СБ1б+, СБ95+ клеток и нормализуется содержание В-лимфоцитов (СБ72) и иммунорегуляторный коэффициент (р3-4<0,05).

Таким образом, изменения субпопуляций лимфоцитов у больных ГЛПС зависят от степени тяжести и периода заболевания.

Тяжелая форма ГЛПС развивается на фоне сниженного количества эссенциальных микроэлементов. Так концентрация цинка в плазме крови в олигурический период тяже-

лой формы заболевания составила 0,53±0,05 мг/л а при средней степени тяжести -

0,74±0,13 мг/л (р>0,05).

Концентрация меди в плазме крови в олигурический период тяжелой формы заболевания составила 0,81±0,04 мг/мл, а при средней степени тяжести - 1,14±0,11 мг/мл (р<0,05). Концентрация селена в плазме крови в олигурический период тяжелой формы заболевания составила 78,7±0,12 мкг/мл, а при средней степени тяжести - 111,2±0,21 мкг/мл (р<0,05).

Изменение содержания эссенциальных микроэлементов в сыворотке крови в различные периоды ГЛПС представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 3.

Динамика основных субпопуляций лимфоцитов и концентрации цинка, селена и меди в сыворотке крови у больных тяжелой формы ГЛПС.

Показатели Периоды заболевания Контроль Р2-5 Р2-3 Р3-4 Р4-5 Р3-5

Олигур. Полиур. Рекон.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

СБЗ+ (х109л) 0,79±0,12 1,28±0,16 1,82±0,22 1,2±0,15 р<0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05

сб4+ (х109л) 0,54±0,05 0,94±0,15 1,42±0,16 0,87±0,12 р<0,05 р<0,05 р<0,05 р<0,05 р>0,05

сб8+ (х109л) 0,41±0,05 0,78±0,11 1,08±0,22 0,48±0,14 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05

сб72+ (х10 9л) 0,11±0,03 0,39±0,03 0,28±0,05 0,22±0,05 р<0,05 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р<0,05

СБ16+ (х10 9л) 0,31±0,05 0,62±0,13 0,83±0,14 0,4±0,11 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р<0,05

сб95+ (х10 9л) 0,51±0,12 0,82±0,17 1,17±0,17 0,68±0,14 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р<0,05

ИРК 1,29±0,12 1,53±0,12 1,79±0,17 1,95±0,17 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05

Цинк (Мг/л) 0,53±0,05 0,74±0,22 0,7±0,24 0,89±0,01 р<0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р<0,05

Медь (Мг/л) 0,81±0,04 0,74±0,21 0,72±0,06 1,23±0,04 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05 р<0,05

Селен (мкг/л) 78,7±0,12 48,2±0,22 52,7±0,12 115,2±0,05 р<0,05 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01

Концентрация цинка в олигоануриче-ском периоде при среднетяжелой форме имеет тенденцию к снижению, а при тяжелой форме статистически достоверно снижается (см. табл. 2 и 3). В периоде полиурии концентрация цинка статистически достоверно повышается при среднетяжелой и тяжелой форме заболевания. В периоде реконвалесценции концентрация цинка в сыворотке крови снижается, причем ниже, чем в контрольной группе, как при среднетяжелой, так и при тяжелой форме ГЛПС.

Концентрация меди и селена снижается во всех периодах ГЛПС, а в период реконва-лесценции их концентрация статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе, причем более выражены эти изменения при тяжелой форме ГЛПС.

При проведении корреляционного анализа выяснилось, что во всех стадиях ГЛПС, при любой форме заболевания между цинком и показателями СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ1б+, СБ72+, СБ95+ существует сильная положительная корреляционная связь (от г=0,96 до г=0,64) (табл. 4).

Между концентрацией меди и селена в плазме крови и изучаемыми показателями

клеточного иммунитета выявлена сильная и средняя отрицательная корреляционная связь (от г=-0,48 до г=-0,96) (табл. 4).

Таблица 4.

Корреляционные связи между основными субпопуляциями лимфоцитов и изучаемыми микроэлементами.

Средней тяжести Тяжелая форма

Zn Си 8е Zn Си 8е

СБЗ+ 0,75 -0,78 -0,98 0,74 -0,94 -0,77

С 4 + 0,64 -0,87 -0,99 0,73 -0,93 -0,76

сб8+ 0,94 -0,48 -0,83 0,79 -0,96 -0,83

сб72+ 0,73 -0,79 -0,98 0,97 -0,82 -0,96

СБ16+ 0,78 -0,75 -0,97 0,83 -0,98 -0,85

сб95+ 0,91 -0,56 -0,88 0,74 -0,94 -0,77

ИРК -0,02 -0,98 -0,77 0,75 -0,94 -0,78

Сильная положительная корреляционная связь между цинком и показателями основных субпопуляций лимфоцитов, возможно, связана с ферментативной ролью 2п в синтезе ДНК и делении клеток. Кроме того, тимулин (тимусный гормон), необходимый для созревания Т- лимфоцитов является цинк зависимым гормоном. 2п является мощным активатором Т- клеточного иммунитета. Он влияет на пролиферацию, и некоторые функции Т-лимфрцитов [10].

Несмотря на то, что у большинства больных ГЛПС показатели основных субпопуляций лимфоцитов в периоде ранней ре-

конвалесценции восстанавливались, у части пациентов уровень СБ3+, СБ4+, СБ8и СБ1б+ лимфоцитов был низким в сравнении с группой контроля.

Полученные результаты, могут объяснить, почему у некоторых реконвалесцентов после выписки из стационара длительное время отмечается дисфункция основных субпопуляций лимфоцитов. По-видимому, это связано с дисбалансом эссенциальных микроэлементов у реконвалесцентов ГЛПС. Нами проводятся дальнейшие исследования с целью разработки путей коррекции выявленных нарушений.

Выводы

1. В олигурический период болезни субпопуляционный состав лимфоцитов отражал перестройку иммунной системы, характерной для острой вирусной инфекции; нарастало абсолютное число цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров, однако,

при тяжелом течении ГЛПС отмечено снижение числа СБ8+, СБ1б+ и СБ95+ клеток.

2. Во всех стадиях ГЛПС, при любой форме заболевания между цинком и показателями клеточного иммунитета (СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ1б+, СБ72+, СБ95) существует сильная положительная корреляционная связь (от г=0,96 до г=0,64). Между концентрацией меди и селена в плазме крови и изучаемыми показателями клеточного иммунитета выявлена сильная и средняя отрицательная корреляционная связь (от г=-0,48 до г=-0,96).

3. Течение ГЛПС сопровождается дизмикроэлементозом, более выраженным при тяжелой форме ГЛПС. Причем, восстановления концентрации эссенциальных микроэлементов (цинка, меди и селена) не происходит в период реконвалесценции, что требует дополнительного изучения с целью разработки путей коррекции выявленных нарушений.

Сведения об авторах статьи

Хасанова Гузель Миргасимовна — к.м.н., врач - инфекционист высшей категории городской клинической инфекционной больницы №4, телефон: (347) 230-99-36, E-mail: nail_ufa1964@mail.ru

Валишин Дамир Асхатович - д.м.н., заведующий кафедрой инфекционных болезней ИПО БГМУ

ЛИТЕРАТУРА

1. Валишин Д. А. Гормонально-иммунологический статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1999.

2. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. / Под ред. акад. АН РБ Р.Ш. Магазова. -Уфа: Гилем, 2006.

3. Клиника, диагностика и лечение геморрагических лихорадок / В.И. Рощупкин, В.Н. Лазарев, В.А. Фигурнова и др.: Методические рекомендации для врачей.-М., 1989. - 28 с.

4. Ковальчук Л.В., Сусликов В.Л., Карзакова Л.М., Соколова Е.В. //Иммунология. - 2004. - №6.

- С. 336-339.

5. Ларионова Т.К., Яхина М.Р., Гарифуллина Г.Ф. и др. //Сборник трудов. Под ред. А.Б. Баки-рова.-Уфа, 2004.-с.53-55.

6. Мурзабаева Р.Т. Система интерферона и иммунные статус больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, разработка новых способов терапии: Дис. ... д-ра мед. наук. -Уфа, 2003.

7. Петров Р.В., Соколова Е.В., Карзакова Л.М. //Иммунология. - 1989. - №3. - С. 72-74.

8. Такаев Р.М., Минин Г.Д., Коробов Л.И. и др. // Матер. Всероссийской научно - практической конференции.- Уфа., 2006.-С. 29-33.

9. Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Камилов Ф.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в республике Башкортостан.- Уфа, 1995.

10.Collery E.P., Poirier L.A., Manfait M., Etienne J.C. //Paris: John Libbey Eurotext. - 1990. - P. 6974.

11.Huang C., Jin B., Wang M. et al. // J. Infect. Dis. - 1994. - V.169, №4. - P. 868-870.

12.McKenzie. R.C., Rafferty T.S., Beckett G.L. // Immunology Today.-1999.-V.19.-P.342-345.