ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ COVID-19: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА

33. Prins ND, Den Heijer T, Hofman A, et al. Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study // Neurology.2002;59:9:1375-1380. doi.10.1212/01.WNL.0000032494.05619.93

34. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion // Clinical chemis-try.2004;50:1:3-32. doi.10.1373/clinchem.2003.021634

35. Robinson K, Arheart K, Refsum H, et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease // Circulation.1998;97:5:437-443.doi.10.1161/01.CIR.97.5.437

36. Roybal CN, Yang S, Sun CW, et al. Homocys-teine increases the expression of vascular endothelial growth factor by a mechanism involving endoplasmic reticulum stress and transcription factor ATF4 // J Biol Chem. 2004;279(15):14844-14852. doi. 10.1074/jbc.M312948200

37. Virtanen JK, Voutilainen S, Alfthan G. Homocysteine as a risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors (KIHD) Study // J Intl Med.

2005;257:255-262. doi.10.1111/j.1365-

2796.2005.01450.x

38. Virtanen JK, Voutilainen S, Happonen P, et al. Serum homocysteine, folate and risk of stroke: Kuopio ischaemic heart disease risk factor (KIHD) study // European Journal of Cardiovascular Prevention & Reha-bilitation.2005;12:4:369-375.doi.10.1097/01.hjr.0000160834.75466.b0

39. Wesson VA, Levitt AJ, Joffe RT. Change in folate status with antidepressant treatment // Psychiatry research.1994;53:3:313-322.doi.10.1016/0165-1781(94)90058-2

40. Wotherspoon F, Laight DW, Shaw KM, Cum-mings MH. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus // The British Journal of Diabetes & Vascular Dis-ease.2003;3:5:334-

340.doi. 10.1177/14746514030030050401

41. Yang ZZ, Zou AP. Homocysteine enhances TIMP1 expression and cell proliferation associated with NADH oxidase in rat mesangial cells // Kidney Int.2003;63(3):1012-1020. doi.10.1046/j.1523-1755.2003.00825.x

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ COVID-

19: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА

Сабиров И.С.

Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский славянский университет,

г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Муркамилов И.Т. Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,

г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Фомин В.В.

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),

г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417

THE FUNCTIONAL STATE OF THE LIVER AND PANCREAS IN COVID-19: A THERAPIST'S

VIEW

Sabirov I.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,

Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Murkamilov I. PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,

Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Fomin V.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University),

Moscow, Russia ORCID: 0000-0002-2682-4417

Аннотация

COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) зарекомендовал себя как возбудитель преимущественно поражающий респираторную систему, однако, недавние исследования показали, что все большее число пациентов сообщают о внелегочных проявлениях, таких как тромботические осложнения, дисфункцию миокарда и аритмию, острые коронарные синдромы, острое повреждение почек, желудочно-кишечные симптомы, гепатоцеллюлярное повреждение, гипергликемию и кетоз, неврологические заболевания, глазные симптомы и дерматологические осложнения. Важным моментом диагностического поиска и дифференциальной диагностики новой коронавирусной инфекции COVID-19 является изучение функционального состояния желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы при этой грозной инфекции. Время появления симптомов со стороны желудочно-кишечно-тракта, гепатобилиарной системы и поджелудочной железы по сравнению с респираторными проявлениями COVID-19 отсрочено. В обзорной статье представлены данные о функциональном состоянии печени и поджелудочной железы при новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Abstract

COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) has established itself as a causative agent primarily of respiratory tract damage; however, recent studies have shown that an increasing number of patients are reporting extrapulmonary manifestations such as thrombotic complications, myocardial dysfunction and arrhythmias, acute coronary syndromes, acute kidney injury, gastrointestinal symptoms, hepatocellular injury, hyperglycemia and ketosis, neurological diseases, ocular symptoms and dermatological complications. An important point in the diagnostic search and differential diagnosis of the new coronavirus infection COVID-19 is the study of the functional state of the gastrointestinal tract, liver and pancreas in this formidable infection. The onset of symptoms from the gastrointestinal tract, hepatobiliary system and pancreas is delayed compared to the respiratory manifestations of COVID-19. The review article presents data on the functional state of the liver and pancreas in a new coronavirus infection (COVID-19).

Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, внелегочные проявления COVID-19, печень, поджелудочная железа.

Keywords: novel coronavirus infection, COVID-19, extrapulmonary manifestations of COVID-19, liver, pancreas.

Введение

Как известно, при COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) развивается существенное поражение легких, включая пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В тоже время исследователями наблюдаются множество внелегоч-ных проявлений этого грозного инфекционного заболевания. Накапливаемый клинический опыт и появляющиеся данные научных исследований позволяют предположить, что помимо респираторной системы, могут быть затронуты гематологические, сердечно-сосудистые, почечные, желудочно-кишечные и гепатобилиарные, эндокринологические, неврологические, офтальмологические и дерматологические системы [2,18,39,48,54,55]. Эта патология может отражать либо внелегочное распространение и репликацию SARS-CoV-2, как это наблюдалось для других зоонозных коронавирусов [22], либо широко распространенные иммунопатологические последствия заболевания. Чтобы дать представление об этих внелегочных проявлениях, в том числе и при поражении печени и поджелудочной железы необходимо учитывать важнейшую роль системных механизмов развития полиорганного поражения при COVID-19.

Этиопатогенетические и эпидемиологические вопросы новой коронавирусной инфекции COVID-19

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 очень быстро стала общемировой проблемой, затронувшей всех без исключения людей. Новая коронавирусная болезнь человека COVID-19 стала пятой зарегистрированной пандемией после панде-

мии гриппа 1918 года. COVID-19 был впервые зарегистрирован в Ухане, Китай, а затем распространился по всему миру. Коронавирус на основе филогенетического анализа был официально назван Международным комитетом по таксономии вирусов тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2 - Severe Acute Respiratory Syndrome COronaVirus 2). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 12 января 2020 года временно назвала новый вирус новым корона-вирусом 2019 (2019-нКоВ), а затем 12 февраля 2020 года официально назвала это инфекционное заболевание коронавирусом 2019 (COVID-19 -Coronavirus Disease-19). С тех пор как COVID-19 впервые появился в Китае, вирус развивался и быстро распространялся в других странах мира как глобальная угроза. 11 марта 2020 г. ВОЗ наконец сделала оценку, что COVID-19 можно охарактеризовать как пандемию, после испанского гриппа 1918 г. (H1N1), азиатского гриппа 1957 г. (H2N2), гонконгского гриппа 1968 г. (H3N2) и пандемического гриппа 2009 г. (H1N1), которые привели к гибели примерно 50 миллионов, 1,5 миллиона, 1 миллиона и 300 000 человек соответственно [25,26,40,42]. SARS-CoV-2 представляет собой сферическую частицу диаметром приблизительно 120 нм, содержащую одноцепочечный геном РНК. Он классифицируется как бета-коронавирус (ß-CoV) [линия B] и является седьмым коронавирусом, заражающим людей, после 2 a-CoV (HCoV-229E и HKU-NL63) и 4 ßCoV (HCoV-OC43 [линия A), HCoV- HKU1 [линия A], тяжелый острый респираторный синдром SARS-CoV [линия B] и ближнево-

сточный респираторный синдром MERS-CoV [линия C]) [8,9,11,47]. Среди структурных белков SARS-CoV-2 выделяют S-протеины или «белковые шипы» (от англ. Spike - шип), мембранный белок, белок оболочки и нуклеокапсида. Наличие шипооб-разных S-протеинов при электронно-микроскопическом изображении показывают «ореол» или «корону» вокруг вируса, благодаря чему было дано соответствующее название вирусу. S-протеин играет важную роль в прикреплении, слиянии и проникновении вируса в клетки, что позволяет его рассматривать и в качестве возможной мишени для выработки антител и вакцины. Считается, что рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) является основным рецептором для шипообразного S-протеина вируса и определяет инфекционность возбудителя [17,43]. Белок рецептора ACE2 помимо респираторной системы (в более чем 80% альвеолярных клетках легких) обнаружен в эндотелии сосудов мелких и крупных артерий, и вен, в ба-зальном слое плоского эпителия слизистой оболочки носа, рта и носоглотки, в железистых клетках, энтероцитах, колоноцитах, гладкомышечных клетках желудка и кишечника, подоцитах, клетках проксимальных канальцев почек, а также желчевы-водящей системе и печени [49,50] и в островковых клетках поджелудочной железы [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что у SARS-CoV-2 обладает высокой тропностью к желудочно-кишечному тракту, печени и поджелудочной железе, где находятся участки активной репликации вируса, прямого или косвенного повреждения органов и тканей. Основными природными резервуарами альфа-коронавирусов и бета-коронавирусов являются летучие мыши [46]. Согласно предыдущим исследованиям по метагеномному секвенированию образцов малайских панголинов (Manis javanica) в Гу-анси и Гуандуне, Китай, было высказано предположение, что панголины могут быть промежуточными хозяевами между летучими мышами и людьми из-за сходства коронавируса панголина с SARS-CoV-2 [28,53]. В дополнение к зоонозному происхождению остроконечный белок SARS-CoV-2 прекрасно взаимодействует с человеческим рецептором ACE2, способствуя передаче от человека человеку. Геном вируса SARS-CoV-2 из Ухани, Китай, проанализированный в конце декабря 2019 года отличался от вирусного генома собранного у больных COVID-19 в Северной Америке. Построение филогенетической сети имеет решающее значение для исследования адаптации вируса в различных популяциях и средах человека. В недавнем исследовании утверждалось, что три генетических типа вируса циркулировали по всему миру [16]. Три центральных варианта, отличающихся аминокислотными изменениями, которые были названы A, B и C, причем вариант A, являясь внегрупповым ко-ронавирусом по наследственному типу, схож с вирусами летучей мыши. Варианты вируса A и C встречаются в значительных пропорциях за пределами Восточной Азии, то есть у европейцев и американцев. Напротив, тип B является наиболее распространенным типом в Восточной Азии, и его

наследственный геном, по-видимому, не распространился за пределы Восточной Азии без предварительной мутации в производные типы B, что указывает на экологическую устойчивость этого типа возбудителя за пределами Азии [16]. Исследование географических особенностей вариаций SARS-CoV-2 предоставит информацию о разработке вакцин для различных групп населения. По данным van Doremalen N. и соавторов SARS-CoV-2 является устойчивым микроорганизмом и может оставаться жизнеспособным в течение от 2 часов до 14 дней в зависимости от предметов, контаминирован-ных вирусами при соприкосновении с которыми возникает риск заражения, а также и от погодных условий [41]_Потенциал передачи инфекции в сообществе основан на ее базовой скорости размножения, которая обычно обозначается как коэффициент передачи заболевания (R0). Этот коэффициент представляет количество вторичных случаев, произошедших в восприимчивой популяции. По данным Li Q. и соавторов (R0 - R ноль) COVID-19 составляет 2,2 [31]. Прямые цитопатические эффекты SARS-CoV-2 или косвенные системные воспалительные и иммуноопосредованные клеточные ответы, и приводящие к повреждению органов и тканей [32,44], а также лекарственно индуцированные эффекты определяют легочные и внелегочные симптомы клинической картины COVID-19.

Гепатобилиарный компонент новой коро-

навирусной инфекции COVID-19 По данным Fan Z. и соавторов было отмечено, что все большее число пациентов с COVID-19 испытывают травмы печени, варьирующиеся от спектра легких до тяжелых повреждений [14]. По данным Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG), аномальные ферменты печени наблюдаются у 20-30% людей с подтвержденной инфекцией COVID-19 [5]. В исследовании, в котором изучалось 148 подтвержденных пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в Китае, Fan Z. и соавторы нарушения функции печени при поступлении в стационар обнаружили у 50,7% пациентов [14]. Дополнительно проведенные научные исследования показали аналогичные результаты с печеночной ги-перферментемией и увеличением общего билирубина [10,15,18,23,34,36,38,51,54]. Пациенты с повышенными функциональными пробами печени чаще имели лихорадку умеренно-высокой степени, и эти повышения температуры тела чаще наблюдались у мужчин - 68,67% против 38,36% у женщин. Кроме того, у этих пациентов содержание CD4 + и CD8 + T-клеток было значительно ниже по сравнению с лицами без нарушений функциональных проб печени [14]. В соответствии с данными ACG, снижение количества лейкоцитов наблюдается при инфекции COVID-19, а повышенный уровень лейкоцитов считается плохим прогностическим признаком [5]. Исследования Zhang C. и соавторов показали, что большинство повреждений печени являются легкими и преходящими, но также может иметь место и серьезное повреждение печени [52]. Более высокая степень поражения печени была отмечена при тяжелой степени тяжести

COVID-19, когда могла возникнуть необходимость назначения гепатопротективных препаратов [45,52]. Окончательный механизм, по которому происходит повреждение печени у пациентов с COVID-19, неясен. Было показано, что экспрессия ACE2 в холангиоцитах намного выше, чем в гепа-тоцитах, и сопоставима с уровнем экспрессии ACE2 в альвеолоцитах 2 типа [19,20,45]. Среди возможных факторов повреждения рассматривается вирус-индуцированное влияние за счет ACE2-опосредованной прямой вирусной инфекции гепа-тоцитов, системное воспаление «цитокиновый шторм», гипоксия, гиповолемия, гипотония при шоке, лекарственная гепатотоксичность и др. [45]. Повреждение печени также может происходить, когда экспрессия ACE2 в ткани печени повышается, как проявление компенсаторной пролиферации ге-патоцитов, происходящих из эпителиальных клеток желчных протоков [36]. В то время как SARS-CoV-2 может вызывать нарушение регуляции функции печени путем непосредственного связывания с холангиоцитами рецептора ACE2, гистологическое исследование биопсии печени, полученное у умершего пациента с COVID-19, не выявило вирусных включений в гепатоцитах, обнаружились проявления микровезикулярного стеатоза и легкой ло-булярной активности [45,52]. Кроме того, у критически тяжелых больных с COVID-19 гепатоцеллюлярное повреждение или даже печеночная недостаточность могут быть вторичными по отношению к гипотонии и иммуноопосредован-ному воспалению, за счет «цитокинового шторма» или гипоксии, связанной с пневмонией [52]. Наконец, гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами, может играть роль в повышении активности ферментов печени, включая такие лекарства, как ремдесивир (ингибитор РНК-полимеразы) и гидроксихлорохин [7,45]. Пациенты с ранее существовавшим заболеванием печени являются важной группой людей, которые требуют дополнительного внимания [1]. По данным Mao R. и соавторов, при обследовании 1099 пациентов с COVID-19 у 23 имелись признаки инфицированно-сти вирусом гепатита B, причем у этих больных в 4 раза чаще встречались тяжелые случаи COVID-19 по сравнению с легким и среднетяжелым течением новой коронавирусной инфекции (2,4% против 0,6%) [33]. Кроме того, по мнению Zhang C. и соавторов у пациентов с COVID-19 с аутоиммунным гепатитом роль глюкокортикоидов в лечении заболеваний в настоящее время неясна [52]. В условиях первичного билиарного холангита наличие COVID-19 может усугублять холестаз. Следовательно, у данной категории пациентов должен быть тщательный контроль уровни щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Пациенты с ослабленным иммунитетом, с циррозом печени или раком могут быть более восприимчивы к COVID-19 [52]. Кроме того, к группе риска относятся больные, перенесшие трансплантацию печени и получающие иммуносупрессанты, пациенты с циррозом печени, наличием острой печеночной недостаточности на фоне хронической, гепатоцеллюлярной

карциномой, иммунодефицитным состоянием [27,29,30]. Пациенты с неалкогольным стеатогепа-титом (НАСГ), ассоциированным с сопутствующими заболеваниями (диабетом, артериальной ги-пертензией, сердечно-сосудистыми нарушениями) [3], подвержены высокому риску заражения SARS-CoV и развитию тяжелой формы COVID-19 [24]. Борьба с глобальной пандемией должна включать обмен и открытый доступ к научным данным и новым технологиям. Недавно Европейское общество по изучению печени активно поддержало проект COVID-Hep, который был запущен Оксфордским университетом и представляет собой создание реестра для сбора данных о пациентах с заболеваниями печени на любой стадии или трансплантации печени с наличием COVID-19 (информацию о регистре можно найти по ссылке: http://covid-hep.net).

Повреждение поджелудочной железы при COVID-19

Экспрессия ACE-2 в ткани поджелудочной железы делает ее мишенью для SARS-COV-2, с последующим повреждением как экзокринной, так и эндокринной функций. В недавнем исследовании Wang F. и соавторы у 52 пациентов с пневмонией COVID-19, 17% пациентов имели признаки повреждения поджелудочной железы, определяемое повышением концентрации амилазы или липазы крови [44]. Однако у них не было клинических симптомов тяжелого панкреатита [44]. Однако De-Madaria E. и соавторы, комментируя полученные данные Wang F. и соавторов, утверждают, что увеличение амилазы и липазы у пациентов с COVID-19 может быть связано с ацидозом, почечной недостаточностью и гастроэнтеритом, особенно если визуализация дала отрицательный результат для повреждения поджелудочной железы [12]. Dios-coridi L. также соглашается с тем, что гиперамила-земия и гиперлипаземия не означают панкреатит при отсутствии симптомов и корреляции изображений [13]. Рецептор ACE2 высоко экспрессируется также в островковых клетках поджелудочной железы, поэтому инфекция SARS-CoV-2 теоретически может вызвать повреждение островков, приводящее к острому диабету. По данным Wang F. и соавторов из девяти пациентов с повреждением поджелудочной железы у шести было повышение уровня глюкозы в крови [44]. Механизмы, по которым может происходить повреждение поджелудочной железы, включают прямые цитопатические эффекты SARS-CoV-2 или косвенные системные воспалительные и иммуноопосредованные клеточные ответы, приводящие к повреждению органов или вторичному повышению ферментов [32,44]. Жаропонижающие препараты, которые большинство пациентов в этом исследовании принимали до поступления, также могут вызывать связанные с препаратом повреждения поджелудочной железы [13]. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы окончательно определить влияние SARS-CoV-2 на функцию и регуляцию поджелудочной железы. При обследовании ста двадцати одного COVID-19-положительных пациентов Liu F. и соавторы вы-

явили высокий уровень амилазы и липазы в зависимости от тяжести заболевания; но признаки панкре-онекроза при визуализации не наблюдались [32]. Кроме того, авторы указали на вызванное лекарственным средством повреждение поджелудочной железы вследствие использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и / или глюкокортикоидов, как возможного повреждающего фактора. Было также подчеркнуто, что длительное воздействие на поджелудочную железу может вызвать ухудшение течения системного воспаления и ОРДС при наличии хронического панкреатита [32]. Dioscoridi L. соглашается с мнением Liu F. и соавторов в том, что, с одной стороны, повреждение поджелудочной железы может способствовать «цитокиновому шторму» во время COVID-19 вследствие активации системы комплемента (как при остром панкреатите) и последующего ухудшения ОРДС; с другой стороны, при хроническом повреждении поджелудочной железы могут развиться те же механизмы фиброза, что и в легких [13]. Mukherjee R. и соавторы пришли к выводу, что, существующая дисфункция поджелудочной железы, связанная с COVID-19, может быть причиной атипичной «панкреатитоподобной» клинической картины заболевания [35]. Hadi A. и соавторы при исключении других возможных причин, описали острый панкреатит, связанный с COVID-19 у двух из трех членов семьи, родственников первой линии родства [21]. Patel KP. и соавторы сообщили, что желудочно-кишечные симптомы, включая боль в животе у 2,2% пациентов, возникают позже, чем респираторные симптомы, без четкого физиопатологического механизма [37]. Американский национальный фонд поджелудочной железы на своем веб-сайте [https://pancreasfoundation. org/] оценил, что, с одной стороны, острый панкреатит может ухудшить иммунный ответ на COVID-19, а с другой стороны, хронический диабет, связанный с панкреатитом, представляет собой плохой прогностический фактор при COVID-19. К сожалению, в научной литературе мало данных о развитии острого панкреатита на фоне новой коронавирус-ной инфекции, что требует дальнейших исследований функционального состояния поджелудочной железы при этом заболевании. Поэтому весьма ценным является сообщение Aloysius MM. и соавторов о случае COVID-19, с клинической картиной острого панкреатита (ОП) без каких-либо других факторов риска [6]. Aloysius MM и соавторы описывают историю болезни 36-летней испаноязычной женщины с ожирением (индекс массы тела = 35 кг/м2), которая поступила в стационар с лихорадкой, сухим кашлем, прогрессирующей одышкой, тошнотой, рвотой и диареей в течение 8 дней [6]. Пациентка также жаловалась на сильные колющие боли в эпигастральной области, иррадиирующие в спину в течение двух дней. Ее единственным домашним лекарством был анксиолитик - алпразо-лам. Из анамнеза пациентка отрицала прием алкоголя, курения. Физикальное обследование показало тахикардию (110 / мин), лихорадку (38,8°C) с гипо-

ксией (SaO2: 85% на воздухе помещения) и рассеянные хрипы. При обследовании брюшной полости выявлена выраженная эпигастральная болезненность. Лабораторные исследования характеризовались более трехкратным повышением липазы (ULN = 82 ед/л) и амилазы (ULN = 103 ед/л), а также минимальным повышением уровня AST и ALT. Уровни триглицеридов были в пределах нормальных величин. При проведении компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости были выявлены признаки многофокальных двусторонних помутнений в виде «матового стекла» в легких, нормального желчного пузыря, желчных путей, с неизмененной поджелудочной железой соответственно . Позже назальный мазок для SARS-CoV-2 обратной транскриптазы-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) дал положительный результат. У пациентки был диагностирован COVID-19-ассоциированный тяжелый острый панкреатит и она была помещена в отделение интенсивной терапии. То есть диагноз у пациентки был верифицирован с использованием не только лабораторных, но и инструментальной визуализацией поражения легких COVID-19 при неизмененной поджелудочной железе. В результате проводимой медикаментозного лечения и оксигенотерапии состояние пациентки улучшилось, потребность в кислороде снизилась в течение следующих двух недель с постепенным разрешением желудочно-кишечных и легочных симптомов [6]. Заключение. Таким образом, учитывая, что ACE2, входной рецептор для возбудителя коронавируса SARS-CoV-2, экспрес-сируется во многих внелегочных тканях, прямое повреждение органов и тканей, в том числе печени и поджелудочной железы является одним из вероятных механизмов их повреждения. Кроме того, эн-дотелиальное повреждение и тромбовоспаление, нарушение регуляции иммунных реакций могут вносить вклад в внелегочные проявления COVID-19 [4]. Хотя COVID-19 наиболее известен как вызывающий значительную респираторную патологию, он также может привести к различной степени выраженности функциональным изменениям печени и поджелудочной железы, что требует соответствующей коррекции диагностического поиска и проводимой терапии.

Список литературы

1. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Болезни печени: патогенетическая роль кишечного микробиома и потенциал терапии по его модуляции // Терапевтический архив. 2017. Т. 89. № 8. С. 120128.

2. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Фомин ВВ. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и нефро-церебральная система // The Scientific Heritage. 2020. № 46(3):43-49.

3. Сабиров И.С. Практические аспекты применения эзетимиба при неалкогольной жировой болезни печени // The Scientific Heritage. 2020. № 47-2 (47). С. 50-57.

4. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Гепатобилиарная система и новая коронавирусная

инфекция (COVID-19) // The Scientific Heritage. 2020. № 49-2 (47). С. 49-58.

5. ACG News Team. American College of Gastroenterology. Joint GI Society Message on COVID-19.2020.https://gi.org/2020/03/15/joint-gi-society-message-on-covid-19

6. Aloysius MM, Thatti A, Gupta A, et al. COVID-19 presenting as acute pancreatitis. Pancreatol-ogy.2020;S1424-3903(20)30154-X.D0I:10.1016/j.pan.2020.05.003

7. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A. StatPearls [Internet] StatPearls Publishing; Treasure Island

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776

8. Chan JF, Lau SK, To KK. Et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic be-tacoronavirus causing SARS-like disease // Clin Microbiol Rev. 2015;28(2):465-522. DOI:10.1128/CMR.00102-14

9. Chan JF, To KK, Tse H, Jin DY, Yuen KY. In-terspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds // Trends Microbiol. 2013;21(10):544-555. DOI:10.1016/j.tim.2013.05.005

10. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020;395(10223):507-513. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30211-7

11. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging corona-viruses: Genome structure, replication, and pathogene-sis // J Med Virol. 2020;92(4):418-423. DOI:10.1002/jmv.25681

12. De-Madaria E, Siau K, Cardenas-Jaen K. Increased amylase and lipase in patients with COVID-19 pneumonia: don't blame the pancreas just yet! // Gastroenterology. 2020; S0016-5085(20)30561-8. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.04.044

13. Dioscoridi L. Pancreas and coronavirus dis-ease-2019 // Pancreas Open J. 2020; 4(1): 1-2. doi: 10.17140/POJ-4-111

14. Fan Z, Chen L, Li J, et al. Clinical Features of COVID-19-Related Liver Functional Abnormality // Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1561-1566. DOI:10.1016/j.cgh.2020.04.002

15. Fang D, Ma JD, Guan JL. Digestive manifestations in hospitalized patients with COVID-19: a single-center descriptive study // Chin. J. Dig. Dis. 2020;40(3): DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2020.03.000

16. Forster P, Forster L, Renfrew C, Forster M. Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes // Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(17):9241-9243. DOI:10.1073/pnas.2004999117

17. Graham RL, Donaldson EF, Baric RS. A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses // Nat Rev Microbiol. 2013;11(12):836-848. DOI: 10.1038/nrmicro3143

18. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China // N Engl J Med. 2020;382(18):1708-1720. DOI:10.1056/NEJMoa2002032

19. Guarner J. Three Emerging Coronaviruses in Two Decades The Story of SARS, MERS, and Now COVID-19 // Am.J. Clin. Pathol. 2020; 153: 420-1. D0I:10.1093/AJCP/AQAA029

20. Guo YR, Cao QD, Hong ZS, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an update on the status // Mil Med Res. 2020;7(1):11. D0I:10.1186/s40779-020-00240-0

21. Hadi A, Werge M, Kristiansen KT, et al. Coro-navirus disease-19 (COVID-19) associated with severe acute pancreatitis: case report on three family members // Pancreatology. 2020; S1424-3903(20)30147-2. DOI: 10.1016/j.pan.2020.04.021

22. Holmes KV. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy // J Clin Invest. 2003;111(11):1605-1609. DOI:10.1172/JCI18819

23. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020;395(10223):497-506.DOI:10.1016/S0140-6736(20)30183-5

24. Ji D, Enqiang Qin E, Xu J, et al. Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: A retrospective study // Journal of Hepatology. 2020. DOI:10.1016/j. jhep.2020.03.044.

25. Johnson N.P.A.S., Mueller J. Updating the Accounts: Global Mortality of the 1918-1920 "Spanish" Influenza Pandemic // Bulletin of the History of Medicine. 2002;76(1):105-115. DOI:10.1353/bhm.2002.0022.

26. Kain T, Fowler R. Preparing intensive care for the next pandemic influenza // Crit Care. 2019;23:337.DOI:10.1186/s13054-019-2616-1

27. Kluytmans-van den Bergh MFQ, Buiting AGM, Pas SD, et al. Prevalence and Clinical Presentation of Health Care Workers With Symptoms of Coronavirus Disease 2019 in 2 Dutch Hospitals During an Early Phase of the Pandemic // JAMA Netw Open. 2020;3(5):e209673. Published 2020 May 1. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2020.9673.

28. Lam TT, Jia N, Zhang YW, et al. Identifying SARS-CoV-2-related coronaviruses in Malayan pangolins // Nature. 2020;583(7815):282-285. DOI:10.1038/s41586-020-2169-0

29. Li J, Fan JG. Characteristics and Mechanism of Liver Injury in 2019 Coronavirus Disease // J Clin Transl Hepatol. 2020;8(1):13-17. DOI:10.14218/JCTH.2020.00019

30. Li J, Li RJ, Lv GY, Liu HQ. The mechanisms and strategies to protect from hepatic ischemia-reperfu-sion injury // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(11):2036-2047.

31. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-In-fected Pneumonia // N Engl J Med. 2020;382(13):1199-1207. DOI: 10.1056/NEJMoa2001316

32. Liu F, Long X, Zhang B, et al. ACE2 Expression in Pancreas May Cause Pancreatic Damage After SARS-CoV-2 Infection // Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(9):2128-2130.e2. DOI:10.1016/j.cgh.2020.04.040

33. Mao R, Liang J, Shen J, et al. Implications of COVID-19 for patients with pre-existing digestive diseases // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):425-427. DOI:10.1016/S2468-1253(20)30076-5

34. Mo P, Xing Y, Xiao Y, et al. Clinical characteristics of refractory COVID-19 pneumonia in Wuhan, China // Clin Infect Dis. 2020;ciaa270. D0I:10.1093/cid/ciaa270

35. Mukherjee R, Smith A, Sutton R. Covid-19-related pancreatic injury // Br J Surg. 2020; 107(7): e190. DOI: 10.1002/bjs. 11645

36. Pan L, Mu M, Yang P, et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study // Am J Gastroenterol. 2020;115(5):766-773. DOI:10.14309/ajg.0000000000000620

37. Patel KP, Patel PA, Vunnam RR, et al. Gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19 // J Clin Virol. 2020; 128: 104386. DOI:10.1016/j. jcv.2020.104386

38. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet Infect Dis. 2020;20(4):425-434. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30086-4

39. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China // JAMA Cardiol. 2020;5(7):802-810.

DOI:10.1001/jamacardio.2020.0950

40. Simonsen L., Clarke MJ., Schonberger LB., et al. Pandemic versus Epidemic Influenza Mortality: A Pattern of Changing Age Distribution // The Journal of Infectious Diseases. 1998: 178 (1): 53-60. DOI:10.1086/515616

41. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1 // N Engl J Med. 2020;382(16):1564-1567. DOI:10.1056/NEJMC2004973

42. Viboud C, Simonsen L, Fuentes R, et al. Global Mortality Impact of the 1957-1959 Influenza Pandemic // The Journal of Infectious Dis-eases.2016;213:5:738-745. DOI:10.1093/infdis/jiv534

43. Wan S, Xiang Y, Fang W, et al. Clinical features and treatment of COVID-19 patients in northeast Chongqing // J Med Virol. 2020;92(7):797-806. DOI:10.1002/jmv.25783

44. Wang F, Wang H, Fan J, Zhang Y, et al. Pancreatic Injury Patterns in Patients With Coronavirus Disease 19 Pneumonia // Gastroenterology. 2020;159(1):367-370. DOI:10.1053/j.gastro.2020.03.055

45. Wong SH, Lui RN, Sung JJ. Covid-19 and the digestive system // J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(5):744-748. D01:10.1111/jgh.15047

46. Woo PC, Lau SK, Lam CS, et al. Discovery of seven novel Mammalian and avian coronaviruses in the genus deltacoronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alphacoronavirus and betacorona-virus and avian coronaviruses as the gene source of gammacoronavirus and deltacoronavirus // J Virol. 2012;86(7):3995-4008. DOI: 10.1128/JVI.06540-11

47. Wu A, Peng Y, Huang B, et al. Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China // Cell Host Microbe. 2020;27(3):325-328. D0I:10.1016/j.chom.2020.02.001

48. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China // JAMA Intern. Med. 2020;180(7):934-943. D0I:10.1001/jamainternmed. 2020.0994

49. Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa // Int J Oral Sci.2020;12(1):8.D0I:10.1038/s41368-020-0074-x

50. Xu L, Liu J, Lu M, et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections // Liver Int. 2020;40(5):998-1004. D0I: 10.1111/liv. 14435.

51. Xu XW, Wu XX, Jiang XG, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series // BMJ. 2020;368:m792. D0I:10.1136/bmj.m792

52. Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in C0VID-19: management and challenges // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):428-430. D01:10.1016/S2468-1253(20)30057-1

53. Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin 0rigin of SARS-CoV-2 Associated with the C0VID-19 0utbreak [published correction appears in Curr Biol. // Curr Biol. 2020;30(7):1346-1351.e2. D01:10.1016/j.cub.2020.03.022

54. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with C0VID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. D01:10.1016/S0140-6736(20)30566-3

55. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. 2020;579(7798):270-273. D0I:10.1038/s41586-020-2012-7