ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИТИДИНА И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИТИДИНА

1. Способ получения 4-(N)-замещенных производных соединений формулы (IB) или их фармацевтически приемлемых солей, где способ включает:
взаимодействие соединения формулы (IB):
(IB)
с ацилхлоридом формулы (II):
(II)
с получением соединения формулы (IIIB):
(IIIB),
где:
1
1
26
1
26
2
26
2
26
1
26
1
26
R выбран из группы, включающей: замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный C-C галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, замещенный или незамещенный C-C алкинил, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными бензильными группами, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными триазольными группами;
2B
1
26
R выбран из группы, включающей: замещенное или незамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами углерода, замещенное или незамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами углерода, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный α пиранозный сахарид, замещенный или незамещенный β пиранозный сахарид, замещенный или незамещенный α фуранозный сахарид, или замещенный или незамещенный β фуранозный сахарид;
3B
1
26
2
26
2
26
R выбран из группы, включающей: водород, монозамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, монозамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкоксиалкан, карбонил, галоген, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино или серу; и
4B
1
26
2
26
2
26
R выбран из группы, включающей: водород, монозамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, монозамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкоксиалкан, карбонил, галоген, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино или серу.
2. Способ получения 4-(N)-замещенных производных соединений формулы (IB) или их фармацевтически приемлемых солей, где способ включает:
взаимодействие соединения формулы (IB):
(IB)
с фосфорилхлоридом формулы (IIP):
с получением соединения формулы (IIIBP):
(IIIBP),
где:
3
4
3
4
1
26
3
4
1
26
R и R оба представляют собой H; R представляет собой H и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил; или R и R, каждый, независимо, представляют собой замещенный или незамещенный C-C алкил;
X представляет собой O или S, в частности, O;
каждый Y независимо представляет собой O или S, и, в частности, каждый Y представляет собой O;
2B
1
26
R выбран из группы, включающей: замещенное или незамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами углерода, замещенное или незамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами углерода, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный α пиранозный сахарид, замещенный или незамещенный β пиранозный сахарид, замещенный или незамещенный α фуранозный сахарид, или замещенный или незамещенный β фуранозный сахарид;
3B
1
26
2
26
2
26
R выбран из группы, включающей: водород, монозамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, монозамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкоксиалкан, карбонил, галоген, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино или серу; и
4B
1
26
2
26
2
26
R выбран из группы, включающей: водород, монозамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, монозамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 5 атомами, дизамещенное ароматическое кольцо с 6 атомами, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкоксиалкан, карбонил, галоген, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино или серу.
2B
3. Способ по п.1 или 2, где R выбран из группы, включающей:
где:
2B
волнистая линия в каждом случае показывает точку присоединения R;
7
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
8
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
9
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
10
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
11
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
12
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
13
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
14
1
26
1
26
2
26
R выбран из группы, включающей: алкоксиалкан, карбонил, галоген, водород, замещенный или незамещенный C-C алкил, азид, замещенный или незамещенный C-C алкинил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, гидроксил, амино, серу или замещенный или незамещенный арил;
X независимо представляет собой галоген;
Y независимо представляет собой водород, гидроксил, амино или серу;
Z независимо представляет собой гидроксил, амино или серу.
3B
4B
4. Способ по любому из пп.1-3, где R и R, оба представляют собой водород.
5. Способ по любому из пп.1-4, где галоген в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или I.
3B
4B
2B
6. Способ по любому из пп.1-5, где R представляет собой водород, R представляет собой водород, и R представляет собой  .
11
12
9
13
10
7
8
14
7. Способ по п.6, где Y представляет собой водород, R представляет собой галоген, R представляет собой галоген, R представляет собой водород, R представляет собой гидроксил (-OH), R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород и R представляет собой гидроксил (-OH).
8. Способ получения 4-(N)-замещенных производных гемцитабина или их фармацевтически приемлемых солей или способ по любому из пп.1 или 3-7, где способ включает:
взаимодействие гемцитабина (I):
(I)
с ацилхлоридом формулы (II):
(II)
с получением соединения формулы (III):
(III),
1
1
26
1
26
2
26
2
26
1
26
1
26
где R выбран из группы, включающей: замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный C-C галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный C-C алкинил, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными бензильными группами, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными триазольными группами.
3B
4B
1
2
4
3
2B
9. Способ по любому из пп.1-5, где R представляет собой галоген, R представляет собой водород, R представляет собой -(CH)CH и R представляет собой  .
3B
10. Способ по п.9, где R представляет собой F.
11
12
9
13
10
7
8
14
11. Способ по п.9 или 10, где Y представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой гидроксил (-OH), R представляет собой водород, R представляет собой гидроксил (-OH), R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой водород и R представляет собой водород.
12. Способ получения 4-(N)-замещенных производных гемцитабина или их фармацевтически приемлемых солей или способ по любому из пп.2-7 или 9-11, где способ включает:
взаимодействие гемцитабина (I):
(I)
с фосфорилхлоридом формулы (IIP):
с получением соединения формулы (IIIP):
(IIIP),
где
3
4
3
4
1
26
3
4
1
26
R и R, оба представляют собой H; R представляет собой H и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил; или R и R, каждый, независимо, представляют собой замещенный или незамещенный C-C алкил;
X представляет собой O или S, в частности, O; и
каждый Y независимо представляет собой O или S, и, в частности, каждый Y представляет собой O.
13. Способ по любому из пп.1-12, где способ осуществляют в одном сосуде; необязательно, где способ осуществляют в одну стадию без выделения промежуточного продукта.
14. Способ по любому из пп.1-13, где ацилхлорид формулы (II) или фосфорилхлорид формулы (IIP) представлен в способе в количестве от 0,3 до 0,7 эквивалентов (по молям).
15. Способ по любому из пп.1-14, где ацилхлорид формулы (II) или фосфорилхлорид формулы (IIP) представлен в способе в количестве 0,5 эквивалентов (по молям).
16. Способ по любому из пп.1-15, где взаимодействие соединения формулы (IB), необязательно, гемцитабина (I), с ацилхлоридом формулы (II) или фосфорилхлоридом формулы (IIP) осуществляют в растворителе этилацетате, ацетилцианиде или смеси этилацетата и ацетилцианида.
17. Способ по любому из пп.1-16, где взаимодействие соединения формулы (IB), необязательно, гемцитабина (I), с ацилхлоридом формулы (II) или фосфорилхлоридом формулы (IIP) осуществляют при кипячении с обратным холодильником в течение 1-4 часов; необязательно, 3 часов; необязательно, где кипячение проводят при температуре от 70°C до 90°C или при температуре 80°C.
1
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
2
6
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
4
3
2
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
2
6
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
2
2
3
2
2
4
2
2
5
2
2
6
2
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
3
2
2
3
18. Способ по любому из пп.1-17, где R выбран из группы, включающей: -CHCH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -CHCH(CH), -(CH)CH(CH), -(CH)CH(CH), -(CH)CH(CH), -CHCl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -CHBr, -(CH)Br, -(CH)Br, -(CH)Br, -(CH)Br, -(CH)Br, -CHI, -(CH)I, -(CH)I, -(CH)I, -(CH)I, -(CH)I, -CHCCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH, -CHN, -(CH)N, -(CH)N, -(CH)N, -(CH)N, -(CH)N, -CHSH, -(CH)SH, -(CH)SH, -(CH)SH, -(CH)SH, -(CH)SH, -CHCOOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -CHCOOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR, -CHAr, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -CHCHArCH, -CHCHArCHCH, -CHTr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -CHCHTrCH или -CHCHTrCHCH;
2
1
26
где R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил;
где Ar представляет собой  ,
1
2
3
4
5
2
1
2
2
3
4
5
1
2
3
4
2
5
где A, A, A, A и A, каждый, независимо, представляют собой H, NO, OH, O-алкил или O-метил; необязательно, где A представляет собой NO и A, A, A и A представляют собой H; или где A представляет собой NO, A и A представляют собой O-метил и A и A представляют собой H; и/или
где Tr представляет собой  ,
где B представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, алкил, замещенный одной или несколькими бензильными или замещенными бензильными группами или  .
1
1
19. Способ по любому из пп.1-18, где R содержит заместитель, взаимодействующий с атомом H на 4-(N), например, где R представляет собой хлоралкил, и способ дополнительно включает стадию взаимодействия соединения формулы (III):
(III,
N, N
в растворителе, например, -диизопропилэтиламине, в подходящих условиях, например, при кипячении, с образованием соединения формулы (IV):
(IV),
где n обозначает 0, 1 или 2.
20. Способ по любому из пп.1-19, где способ дополнительно включает стадию взаимодействия соединения формулы (III) или (IIIP) с OH-реакционно преобразующим агентом с образованием 3ʼ- и/или 5ʼ- замещенного производного соединения (III) или (IIIP);
необязательно, где способ дополнительно включает стадию взаимодействия соединения формулы (III) с уксусным ангидридом с образованием соединения формулы (V):
(V) или
формулы (VP):
,
3
где Ac представляет собой -COCH.
21. Соединение которое можно получить или полученное способом по любому из пп.1-20.
22. Соединение формулы (III), или его 3ʼ- и/или 5ʼ- замещенное производное, например, соединение формулы (VA) или (V):
(III) или
(VA)
20
21
где по меньшей мере один из R и R не представляет собой H, и
20
201
201
1
26
1
26
2
26
2
26
1
26
1
26
R представляет собой H или -COR, где R выбран из группы, включающей: замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный C-C галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, замещенный или незамещенный C-C алкинил, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными бензильными группами, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными триазольными группами; и,
21
202
202
1
26
1
26
2
26
2
26
1
26
1
26
R представляет собой H или -COR, где R выбран из группы, включающей: замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный C-C галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, замещенный или незамещенный C-C алкинил, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными бензильными группами, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными триазольными группами; или
3
(V), где Ac представляет собой -COCH;
1
1
26
1
26
2
26
2
26
1
26
1
26
где R выбран из группы, включающей: замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный C-C галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, замещенный или незамещенный C-C алкинил, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными бензильными группами, C-C алкил, замещенный одной или несколькими замещенными или незамещенными триазольными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
2
6
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
4
3
2
23. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHCH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -CHCH(CH), -(CH)CH(CH), -(CH)CH(CH) или -(CH)CH(CH).
1
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
24. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHCl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -(CH)Cl, -CHBr, -(CH)Br, -(CH)Br, -(CH)Br, -(CH)Br, -(CH)Br, -CHI, -(CH)I, -(CH)I, -(CH)I, -(CH)I или -(CH)I.
1
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
25. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHCCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH, -(CH)CCH или -(CH)CCH.
1
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
2
6
3
26. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHN, -(CH)N, -(CH)N, -(CH)N, -(CH)N или -(CH)N.
1
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
27. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHSH, -(CH)SH, -(CH)SH, -(CH)SH, -(CH)SH или -(CH)SH.
1
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
2
2
2
2
2
3
2
2
4
2
2
5
2
2
6
2
28. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHCOOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -(CH)COOH, -CHCOOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR, -(CH)COOR или -(CH)COOR;
2
1
26
где R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил.
1
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
3
2
2
3
29. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHAr, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -(CH)Ar, -CHCHArCH или -CHCHArCHCH;
где Ar представляет собой  ;
1
2
3
4
5
2
1
2
2
3
4
5
1
2
3
4
2
5
где A, A, A, A и A, каждый, независимо, представляют собой H, NO, OH, O-алкил или O-метил; необязательно, где A представляет собой NO и A, A, A и A представляют собой H; или где A представляет собой NO, A и A представляют собой O-метил и A и A представляют собой H.
1
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
3
2
2
3
30. Соединение по п.22, где R выбран из группы, включающей: -CHTr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -(CH)Tr, -CHCHTrCH или -CHCHTrCHCH;
где Tr представляет собой  ,
1
26
1
26
2
26
2
26
1
26
где B представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил, замещенный или незамещенный C-C галогеналкил, например, хлоралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный C-C алкенил, замещенный или незамещенный C-C алкинил, C-C алкил, замещенный одной или несколькими бензильными или замещенными бензильными группами, или  .
31. Соединение по любому из пп.22-30, где соединение выбрано из группы, включающей:
,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  или  .
32. Соединение по любому из пп.22-30, где соединение не выбрано из группы, включающей:
,  ,  ,  ,  ,
.
33. Соединение формулы (IIIP) или его 3ʼ- и/или 5ʼ- замещенное производное:
(IIIP),
3
4
3
4
1
26
3
4
1
26
где R и R, оба представляют собой H; R представляет собой H и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил; или R и R, каждый, независимо, представляют собой замещенный или незамещенный C-C алкил;
X представляет собой O или S, в частности, O; и
каждый Y независимо представляет собой O или S, и, в частности, каждый Y представляет собой O;
или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Соединение по п.33 формулы (VI) или его 3ʼ- и/или 5ʼ- замещенное производное:
(VI),
где:
3
4
R и R оба представляют собой H;
3
4
1
26
R представляет собой H и R представляет собой замещенный или незамещенный C-C алкил; или
3
4
1
26
R и R, каждый, независимо, представляют собой замещенный или незамещенный C-C алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3
4
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
3
2
5
3
2
6
3
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
4
3
2
35. Соединение по п.33 или 34, где один или оба из R и R выбраны из группы, включающей: -CHCH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -(CH)CH, -CHCH(CH), -(CH)CH(CH), -(CH)CH(CH) или -(CH)CH(CH).
36. Соединение формулы (IV):
(IV),
где n обозначает 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.21-36 и фармацевтически приемлемый носитель.
38. Соединение по любому из пп.21-36 или фармацевтическая композиция по п.37 для применения в терапии.
39. Соединение по любому из пп.21-36 или фармацевтическая композиция по п.37 для применения при лечении злокачественного новообразования.
40. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п.39, где злокачественное новообразование выбрано из группы, включающей: рак молочной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы и рак мочевого пузыря.