Опыт применения фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретика в лечении артериальной гипертензии

Опыт применения фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретика в лечении артериальной гипертензии

Сушинский В.Э.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Sushynski V.E.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Experience fixed combination of ACE inhibitors and diuretics in the treatment of hypertension

Резюме. Рассматриваются преимущества назначения комбинированной терапии артериальной гипертензии, рациональные комбинации антигипертензивных лекарственных средств, а также показания к их первоочередному назначению. Представлен собственный опыт применения комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретика в условиях амбулаторной практики. По результатам исследования при применении Ко-Диротона 86,6% пациентов достигли целевого уровня артериального давления при хорошей переносимости проводимой терапии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, комбинированная терапия, комбинация ингибитора ан-гиотензинпревращающего фермента и диуретика, фиксированная комбинация.

Summary. The benefits of combined hypertension therapy antihypertensive drugs rational combinations as well as the indications for their primary purpose are discussed in the article. The own experience in outpatient practice of ACE inhibitor and diuretic combination is presented. According to the results of research 86.6% of patients achieved target BP in the application of Co-Diroton with good tolerability of the therapy Keywords: hypertension, combined therapy, the combination of an ACE inhibitor and a diuretic, a fixed combination.

Повышение уровня артериального давления (АД) более 140 мм рт. ст. наблюдается не менее чем у 40% мужчин и женщин в возрасте старше 18 лет. В Республике Беларусь артериальная гипертензия (АГ) также характеризуется широкой распространенностью, а количество пациентов, страдающих этим заболеванием, увеличивается из года в год и в настоящее время

превышает 1800 тыс. Распространенность АГ увеличивается с возрастом, достигая 70% и более среди лиц в возрасте 70 лет. В то же время надо учитывать, что чем раньше развивается АГ тем существеннее она влияет на продолжительность жизни, уменьшая ее. Установлено, что ожидаемая продолжительность жизни мужчины, у которого в возрасте 35 лет уровень АД не превышает

нормальных значений (120/80 мм рт. ст.), составляет 76 лет, а у мужчины того же возраста с уровнем АД 150/100 мм рт. ст. - всего лишь 55 лет (при отсутствии врачебного вмешательства) [2].

Польза от снижения АД до целевых значений подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и наблюдающимся увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы, что во многом может быть объяснено улучшением популяционного контроля АГ. Мета-анализ 61 проспективного и обсервационного исследований (1 млн пациентов, 12,7 млн пациентолет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7%, а смертности от мозгового инсульта - на 10%, снижение же АД на 20/10 мм рт. ст. обеспечивает уменьшение смертности по причине сердечно-сосудистой патологии в 2 раза [6].

Полученные данные о негативном влиянии повышенного АД на прогноз для пациента привели к радикальному изменению представления необходимости коррекции повышенного АД. В период с 1965 по 1992 г. были проведены 17 крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), включивших в себя суммарно 47 653 пациента с АГ в которых ак-

тивная антигипертензивная терапия сравнивалась с плацебо. Результаты этих исследований показали бесспорное улучшение сердечно-сосудистого прогноза как при АГ с повышением систолического и диастолического АД (систолодиастолической АГ), так и при изолированной систолической АГ либо АГ у пожилых [1].

Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что лечение АГ позволяет значительно уменьшить риск смертельных и несмертельных инсультов (на 30-40 %), а также снизить риск смертельных и несмертельных осложнений ИБС (на 14-25 %), отчетливо уменьшить сердечно-сосудистую и общую смертность.

Таким образом, необходимость снижения повышенного АД опирается на огромную доказательную базу и на сегодняшний день не вызывает сомнений.

Внедрение в клиническую практику современных эффективных гипотензивных средств поначалу способствовало формированию мнения, что достижение целевого уровня АД у большинства больных возможно посредством использования одного препарата, т.е. монотерапии. Однако очень быстро стало понятно, что в реальной клинической практике таким образом справиться с задачей удается не более чем у 30% пациентов. В остальных случаях требуется комбинация лекарственных средств

или комбинированная антигипертензивная терапия.

Проведенные РКИ ярко продемонстрировали необходимость назначения у большинства больных АГ режима комбинированной терапии. Так, в исследовании SHEP комбинированная гипотензивная терапия была назначена 45% пациентов [9], в исследовании ALLHAT - 62% [10], в исследовании INVEST - 80% [8]. В исследовании НОТ комбинированная терапия потребовалась у 63% больных, достигших целевого уровня диастолического АД 90 мм рт. ст., и у 74% пациентов, достигших значений 80 мм рт. ст. и ниже [5]. Еще чаще с этой же целью назначалась комбинированная терапия в исследованиях LIFE и ASCOT В исследовании LIFE в группе пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), лишь 11% участников к концу исследования получали только один препарат [3], у 89% пациентов появилась необходимость в назначении дополнительных гипотензивных средств. В исследовании ASCOT 92% у лиц, достигших целевых значений АД 140/90 мм рт. ст. и ниже, потребовалось назначение двух и более гипотензивных препаратов [4].

Высокая частота необходимости назначения комбинированной терапии является обоснованием возможного назначения одновременно двух лекарственных средств уже на

первом этапе лечения больных АГ. Такая стратегия лечения АГ внесена в международные рекомендации еще в 1999 г. В настоящее время определены и клинические ситуации, при которых комбинированную терапию следует назначить уже на первом этапе лечения [7]. Так, в соответствии с рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике АГ Европейского общества по гипертонии/ Европейского общества кардиологов (Рекомендации ЕОАГ/ЕОК, 2007) назначать комбинированную терапию в качестве начальной тактики лечения пациента следует при наличии высокого сердечно-сосудистого риска, а именно, если:

- уровень САД на 20 мм рт. ст., а диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. больше порогового;

- более низкий уровень АД сочетается с другими факторами риска, поражением органов-мишеней, сахарным диабетом, дисфункцией почек, ассоциированной сердечно-сосудистой патологией.

Дополнительно в специальном алгоритме по выбору терапии предлагается другая формулировка показаний к назначению комбинированной терапии: комбинированная терапия может назначаться при АГ II-III степени, при высоком и очень высоком сердечно-сосудистом риске, а также в тех ситуациях, когда предполагается целевой уровень АД

130/80 мм рт. ст., т.е. для пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, протеинурией, а также перенесшим инсульт или инфаркт миокарда.

В настоящее время хорошо известны основные требования к антигипертензивным препаратам, предполагаемым для использования в комбинированной терапии. К ним относятся:

- наличие различных и взаимодополняющих механизмов действия;

- наличие доказательств, что антигипертензивный эффект комбинации больше, чем отдельных ее компонентов;

- наличие подтверждений, что взаимодополняющие механизмы уменьшают побочные эффекты.

Преимущества комбинированной терапии:

- влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, участвующие в регуляции АД;

- нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД;

- потенцирование антигипертензивных эффектов за счет синергизма действия;

- увеличение числа больных, отвечающих на лечение, до 70-80%;

- уменьшение количества визитов к врачу;

- возможность более быстрого до-

стижения целевого АД без увеличения количества побочных эффектов;

- частая потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска;

- возможность расширения показания для назначения;

- ослабление побочных эффектов, поскольку применяют компоненты в более низких дозах.

Длительная практика комбинированного назначения лекарственных средств из различных фармакологических групп позволила определить наиболее эффективные комбинации, которые были обозначены как рациональные. С учетом результатов проводимых рандомизированных клинических исследований мнение о рациональных комбинациях может меняться. В настоящее время рациональными комбинациями антигипертензивных препаратов с хорошей толерантностью и имеющими доказательную базу согласно Рекомендациям ЕОАГ/ЕОК 2007 г. считаются сочетания:

- тиазидных диуретиков (ТД) и ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента (иАПФ);

- ТД и блокаторов рецепторов ангио-тензина II;

- блокаторов кальциевых каналов (БКК) и иАПФ;

- БКК и блокаторов рецепторов ангио-тензина II;

- БКК и ТД;

- бета-адреноблокаторов и БКК (дигидропиридиновых).

При этом следует подчеркнуть, комбинация ТД и иАПФ в качестве рациональной определена более 10 лет назад, а ее эффективность и безопасность подтверждена в ряде РКИ.

В реальной клинической практике для формирования современных подходов в лечении заболевания по-прежнему важную роль имеет клинический опыт. При проведении РКИ пациенты обычно не в полной мере отвечают реальной клинической практике. Чаще всего отбор больных в рандомизированное клиническое исследование происходит с исходно более высоким риском (для которых можно ожидать более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, что облегчит выявление значимых отличий между группами). У пациентов, включенных в протокол, проводится более жесткий контроль проводимой терапии, обследования включают целый ряд исследований, которые в повседневной клинической практике оценивающиеся как дополнительные. Кроме того, РКИ отличает высокая дороговизна и сложность протокола.

Клинические исследования, опирающиеся на пациентов, отобранных из реальной клинической практики, позволяют в полной мере исполь-

зовать полученные результаты для формирования повседневных схем лечения широкого круга больных АГ. Включение в исследование материалов клинического наблюдения различными врачами позволяет исключить субъективность оценки полученных результатов.

В повседневной работе именно комбинация ТД + иАПФ является наиболее назначаемой. Основная причина этого - высокая эффективность и безопасность данной комбинации. Данная комбинация с точки зрения патогенетической обоснованности оптимальна для абсолютного большинства больных АГ.

Комбинация ТД + иАПФ позволяет воздействовать на два основных механизма развития гипертонии -натрий-объем и РААС [1]. Вазоактивное вещество ангиотензин II (AT II) влияет на состояние функции почек и сердечно-сосудистой системы и в конечном итоге играет важнейшую роль в регуляции АД. Повышение уровня AT II, как тканевого, так и плазменного, является признаком сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний и сопровождается АГ. AT II образуется с участием АПФ, играющего ключевую роль в формировании АГ и регулирующего баланс между вазоконстрикцией и задержкой натрия, индуцированными AT II, и вазодилатацией и натрийуретическими

Таблица 1 Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

характеристика Абс. % х+<7

Число пациентов 202

Пол, м/ж 82/120 40,6/59,4

Возраст, лет 53,94 ± 8,53

Степень АГ

I 7 3,4

II 165 81,7

III 30 14,9

Длительность анамнеза АГ лет 202 8,46±5,83

Таблица 2 Характеристика АД у пациентов в процессе лечения

Срок САд, мм рт. ст. х+а дАд, мм рт. ст. х+а

При включении в исследование 160,49 ± 13,08 96,10 ± 9,24

2 недели лечения 142,92 ± 12,79 87,75 ± 8,10

4 недели лечения 136,32 ± 11,37 83,88 ± 7,11

8 недель лечения 130,65 ± 8,67 81,40 ± 5,69

12 недель лечения 126,58 ± 8,10 78,80 ± 5,26

свойствами, характерными для бра-дикинина.

Среди клинически значимых эффектов следует отметить положительное влияние на важнейшие патофизиологические механизмы АГ - дисфункцию эндотелия, ремоделирование сосудов и сердца и гемодинамическую перегрузку, обусловленную недостаточным натрийурезом.

ИАПФ также предотвращают развитие гипокалиемии и снижение толерантности к глюкозе, спровоцированное ТД, что повышает безопасность применения комбинации ТД + иАПФ.

Комбинированная терапия ТД и иАПФ эффективна и безопасна для пациентов при АГ любой степени, как у молодых, так и у пожилых больных, имеющих ассоциированные клинические состояния и различные варианты поражения органов-мишеней.

Цель исследования - оценка клинического использования терапии АГ комбинацией иАПФ (лизиноприла) и тиазидного диуретика (гидрохлорти-азида) в повседневной клинической практике

Материалы и методы

В исследование вошли 202 пациента с АГ обоего пола в возрасте от

39 до 71 года; средний возраст (X+s) составил 53,94 ± 8,53 года (табл. 1).

Средний стаж заболевания составил 8,46 ± 5,833 года. Наибольшее количество пациентов (81,7%) страдали АГ II ст.; III ст. АГ наблюдалась у 30 (14,9%), I ст. - у 7 (3,4%) человек. Большинство пациентов имели сопутствующую патологию. Наиболее часто наблюдалась ИБС, проявляющаяся в форме стенокардии, нарушений ритма; более 30% участников исследования имели признаки сердечной недостаточности. Среди других заболеваний наблюдались остеоартроз, патология щитовидной железы, нарушение жирового обмена; 10% пациентов страдали сахарным диабетом 2-го типа.

При включении в исследование всем участникам в соответствии с клиническим протоколом обследования и лечения пациентов с АГ утвержденным Министерством здравоохранения Республики Беларусь, проводилось общеклиническое обследование. Диагноз АГ всем больным установлен в соответствии с действующими диагностическими критериями до начала исследования. При проведении исследования пациентам давались рекомендации по немедикаментозному лечению АГ все они были обучены правилам самоконтроля АД.

При включении в исследование среднее АД составляло: САД -160,49 ± 0,92 мм рт. ст., дАд -

96,1 ± 0,65 мм рт. ст. При этом большинство пациентов на момент исследования получали антигипертензивную терапию, которая была неэффективной - ни у одного больного не был достигнут целевой уровень АД. Целевое АД не было достигнуто даже несмотря на то, что 48% пациентов получали 2 и более лекарственных средств, из которых наиболее часто назначались иАПФ и бета-адрено-блокаторы или диуретики. С учетом сложившейся клинической практики, где большинство пациентов с АГ имеют II или III ст. заболевания, больным сразу же назначалось лекарственное средство, представляющее собой фиксированную комбинацию иАПФ и диуретика, - Ко-Диротон (ОАО «1е-деон Рихтер», Венгрия), состоящее из 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрох-лортиазида.

Результаты и обсуждение

При контроле АД через 2 недели лечения выявлено статистически достоверное снижение его уровня до значений САД 142,92 ± 12,79 мм рт. ст. и ДАД 87,75 ± 8,10 мм рт. ст. (табл. 2).

Таким образом, существенное антигипертензивное действие Ко-Диротона отмечено уже через 2 недели терапии. В то же время целевое значение за такой короткий срок терапии лекарственным средством (АД менее 140/90 мм рт. ст.) было достигнуто у 50 (24,8%) из 202 пациентов.

Цель лечения АГ - достижение целевого АД, что позволяет максимально снизить риск осложнений, поэтому в проводимом исследовании при необходимости пациентам увеличивалась доза лекарственного средства и назначался Ко-Диротон в дозе 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиа-зида, а в некоторых случаях дополнительно назначались антигипертензивные препараты других групп.

Продолжение антигипертензивной терапии Ко-Диротоном привело к дальнейшему снижению АД, которое через 4 недели проводимой терапии составило: САД -136,32 ± 11,37 мм рт. ст., ДаД -83,88 ± 7,11 мм рт. ст. Снижение АД отмечалось и при контрольных наблюдениях за пациентами через 8 и 12 недель. Так, через 8 недель активной антигипертензивной терапии САД составило 130,65 ± 8,67 мм рт. ст., ДАД - 81,40 ± 5,69 мм рт. ст. В конце периода наблюдения за пациентами, т.е. через 12 недель терапии, САД составило 126,58 ± 8,10 мм рт. ст., ДаД - 78,80 ± 5,26 мм рт. ст. При этом только у 5 (2,5%) человек САД превышало 140 мм рт. ст., достигая 145 или 150 мм рт. ст.

Успешные результаты терапии АГ при использовании Ко-Диротона достигнуты у большинства пациентов. У 142 (70,3%) больных результаты были получены при назначении Ко-Диротона, содержащего 10 мг

лизиноприла и 12,5 мг гипотиази-да. У 33 пациентов (16,3%) снижение АД достигнуто при применении Ко-Диротона, включающего 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлорти-азида. Таким образом, назначение Ко-Диротона позволило нормализовать АД у 175 (86,6%) участников исследования. Остальные пациенты принимали 3 и более групп антигипертензивных препаратов: чаще всего ТД + иАПФ + бета-адреноблокатор. Четырем (2,0%) участникам в конце исследования было рекомендовано уменьшить дозу Ко-Диротона.

Следует отметить хорошую переносимость терапии. Так, при регулярном наблюдении побочные эффекты антигипертензивной терапии имелись только у 3 (1,5%) из 202 пациентов: двое (1,0%) отметили преходящие головные боли и один (0,5%) - нестабильность АД. Безопасность проводимой терапии подтверждается и отсутствием статистически достоверных изменений при биохимическом анализе крови. Так, в ходе лечения Ко-Диротоном отсутствовали изменения уровня мочевины, креатинина, глюкозы крови, печеночных ферментов АлАТ и АсАТ.

Одной из важнейших целей исследования было подключение к процессу контроля проводимой терапии не только медицинских работников, но и непосредственно пациентов. Одна из причин неэф-

фективности проводимой терапии АГ в популяции - низкая приверженность к лечению. Партнерские отношения, контроль со стороны пациентов эффективности терапии в виде проведения измерения профиля АД в течение трех дней до контрольного визита к врачу позволило исключить случаи отказа от проводимой терапии. Во всех протоколах наблюдения врач до визита имел полную информацию о контроле АД, чтобы проводить необходимую коррекцию лечения заболевания. Следует отметить отсутствие статистически значимых расхождений результатов измерения АД подготовленным пациентом и врачом.

Несомненно, фактором, позволившим добиться продолжения пациентами терапии в течение длительного срока, стало удобство схемы лечения. Ко-Диротон назначался один раз в сутки, а 2 варианта назначения доз препарата позволяли более тщательно проводить подбор схемы лечения. Использование фиксированной комбинации - также один из факторов, позволивших достичь высокой приверженности к проводимой терапии.

Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия является высокоэффективной стратегией лечения АГ и имеет ряд неоспоримых преимуществ. Такая стратегия позволяет воздействовать на

различные звенья патогенеза АГ а использование рациональных комбинаций позволяет потенцировать действие их составляющих и нивелировать возможные негативные влияния. Фиксированные комбинации с возможность подбора дозы, такие как Ко-Диротон, позволяют добиться высокой приверженности к терапии за счет ее высокой эффективности (86,6% пациентов достигли целевого АД), удобства применения и хорошей переносимости.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Джаиани Н.А., Жиров И.В. // Рус. мед. журн. -2005. - Т. 13, № 11. - С. 741-747.

2. ДзякГ.В., Ханюков А.А., Люлька Ю.П., Писарев-ская О.В. // Укр. мед. часопис. - 2009. - № 1 (б9). -С. 17-25.

3. Dahbf B, Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.

4. Dahlof B, Sever P.S, Poulter N.R. et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 895-906.

5. Hansson L, Zanchetti JA, Carruthers S.G. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1755-1762.

6. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 1903-1913.

7. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A. et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.

8. Pepine C.J, Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 2805-2816.

9. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderty Program (SHEP) // JAMA. - 1991. - Vol. 265. - P. 3255-3264.

10. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. -2002. - Vol. 288. - P. 2981-2997.