ВАРИАНТЫ ВИРУСА ГРИППА A

1. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A, его биологически активный аналог или его биологически активный фрагмент, включающий мутацию в гене, кодирующем полимеразу вируса гриппа A, где указанная мутация приводит к замещению по меньшей мере одной аминокислоты, соответствующей аминокислотным остаткам, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510 вируса гриппа A дикого типа.
2. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 306 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодирует Q.
3. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 306 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует H.
4. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 306 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа кодирует L.
5. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды, соответствующие аминокислоте 323 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют F.
6. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 323 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует S.
7. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 323 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует Y.
,
8. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды соответствующие аминокислоте 324 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют S.
9. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 324 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует G.
10. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 324 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа кодирует I.
11. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 324 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует N.
12. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 324 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует R.
,
13. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды соответствующие аминокислоте 337 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют S.
14. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 337 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует L.
15. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 337 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует P.
,
16. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид соответствующий аминокислоте 363 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, некодирует F.
17. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 363 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует L.
,
18. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды соответствующие аминокислоте 376 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют K.
19. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 376 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует N.
20. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 376 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует Q.
21. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 376 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует R.
22. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды, соответствующие аминокислоте 404 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют F.
23. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 404 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует Y.
24. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды, соответствующие аминокислоте 431 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют M.
25. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа, A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 431 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует I.
26. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 431 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует T.
27. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды, соответствующие аминокислоте 510 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, не кодируют N.
28. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 510 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует T.
29. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотид, соответствующий аминокислоте 510 полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа, кодирует K.
30. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды, которые соответствуют любым 2 аминокислотам, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, мутированы таким образом, что указанные нуклеотиды кодируют аминокислоту, отличающуюся от аминокислоты, кодируемой соответствующим полинуклеотидом вируса гриппа A дикого типа.
31. Выделенный полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, где нуклеотиды, которые соответствуют любым 3 аминокислотам, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, мутированы таким образом, что указанные нуклеотиды кодируют аминокислоту, отличающуюся от аминокислоты, кодируемой соответствующим полинуклеотидом вируса гриппа A дикого типа.
32. Выделенная полимераза вируса гриппа A, включающая аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, отличается от аминокислоты в соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа.
33. Полимераза вируса гриппа A по п.32, включающая биологически активный аналог полимеразы вируса гриппа А.
34. Полимераза вируса гриппа A по п.32, включающая биологически активный фрагмент полимеразы вируса гриппа А.
,
35.Антитело к полимеразе вируса гриппа A которое распознает полимеразу вируса гриппа A, включающую аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, отличается от аминокислоты в соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа.
36. Нуклеотидный зонд или праймер, способный к гибридизации в жестких условиях с последовательностью нуклеиновой кислоты полинуклеотида вируса гриппа A по п.1.
37. Система экспрессии, включающая полинуклеотид вируса гриппа A по п.1.
38. Система экспрессии по п.37, включающая вектор, где указанный вектор включает полинуклеотид вируса гриппа A по п.1, операбельно связанный с промотором.
39. Клетка хозяина, трансфицированная, трансформированная или трансдуцированная вектором по п.38.
40. Система экспрессии по п.37, которая представляет собой систему дисплея мРНК.
41. Выделенный вариант вируса гриппа A, включающий полинуклеотид, кодирующий полимеразу вируса гриппа A, в которой по меньшей мере одна аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, мутирована таким образом, что она кодирует аминокислоту, отличающуюся от соответствующей аминокислоты полинуклеотида вируса гриппа A дикого типа.
42. Способ оценки устойчивости или восприимчивости лекарственного средства вирусом гриппа A у пациента в отношении ингибитора полимеразы, включающий:
a) получение биологического образца от пациента,
инфицированного вирусом гриппа A; и
b) оценку того, включает ли указанный образец нуклеиновую кислоту, кодирующую полимеразу вируса гриппа A, которая включает аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, отличается от аминокислоты, в каждом соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа.
43. Способ проведения лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) оценку устойчивости или восприимчивости лекарственного средства пациента в отношении ингибитора полимеразы в соответствии со способом по п.42; и
b) оптимизацию схемы лечения пациента, основанную на оценке по п.a) устойчивости или восприимчивости лекарственного средства.
44. Способ идентификации соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) получение образца, инфицированного вариантом
вируса гриппа A по п.41; и
b) оценку способности соединения-кандидата ингибировать активность варианта вируса гриппа A в указанном образце.
45. Способ по п.44, где активность варианта вируса гриппа A представляет собой репликацию.
46. Способ идентификации соединения-кандидата для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) получение репликона РНК, включающего
полинуклеотид по п.1; и
b) определение возможности соединения-кандидата ингибировать репликацию репликона РНК, полученного в a).
47. Способ идентификации соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) получение выделенной полимеразы вируса гриппа A по п.32 и полимеразного субстрата, где полимераза и указанный субстрат находятся в системе на основе клеток или в системе, не содержащей клеток;
b) осуществление контактирования полимеразы вируса гриппа A с соединением-кандидатом в присутствии субстрата; и
c) определение возможности снижения активности
полимеразы вируса гриппа A.
48. Способ оценки соединения-кандидата для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий:
a) введение вектора, включающего полинуклеотид по п.1 и индикаторный ген, кодирующий индикатор в клетке хозяина;
b) культивирование клетки хозяина; и
c) измерение указанного индикатора в присутствии соединения-кандидата и в отсутствии соединения-кандидата.
49. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A у пациента, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения, идентифицированного по любому одному из пп. 46-48.
50. Средство для хранения информации в машиночитаемом представлении, включающее запоминающее устройство для хранения данных, кодируемое данными в машиночитаемом представлении, где данные в машиночитаемом представлении включают значения индексов для по меньшей мере двух характеристик, связанных с вариантом вируса гриппа A или биологическим образцом; где характеристики выбирают из группы, состоящей из:
a) способности проявлять устойчивость для понижения восприимчивости к ингибитору полимеразы;
b) полимеразы вируса гриппа A, включающей аминокислотную последовательность, в которой аминокислота в по меньшей мере одном положении, выбранном из группы, состоящей из 306, 323, 324, 337, 363, 376, 404, 431 и 510, отличается от аминокислоты, находящейся в соответствующем положении полимеразы вируса гриппа A дикого типа;
c) потенциала смертности или выздоровления
пациента; и
d) измененной репликативной способности (повышенной или пониженной) варианта вируса гриппа А.
51. Способ получения профиля вариантов вируса гриппа A у пациента, инфицированного вирусом гриппа A, включающий:
a) получение образца плазмы от пациента; и
b) определение нуклеотидной последовательности полимеразы вируса гриппа A из по меньшей мере 2 вирионов вируса гриппа A, из полученного образца плазмы.
52. Способ по п.51, в котором идентифицируют по меньшей мере 20 вирионов вируса гриппа А.
53. Способ по п.51, в котором идентифицируют по меньшей мере 50 вирионов вируса гриппа А.
54. Способ по п.51, в котором идентифицируют по меньшей мере 100 вирионов вируса гриппа А.
55. Способ по п.51, в котором идентифицируют по меньшей мере 200 вирионов вируса гриппа А.
56. Способ по п.51, в котором идентифицируют по меньшей мере 500 вирионов вируса гриппа А.
57. Способ по п.51, где указанная нуклеотидная последовательность полимеразы вируса гриппа A
включает последовательность полинуклеотида по п.1.
58. Способ по п.51, в котором пациента лечат ингибитором полимеразы.
59. Способ по п.51, в котором по меньшей мере 2 образца плазмы получают от пациента в по меньшей мере два различные момента времени.
60. Способ определения присутствия варианта вируса гриппа A в биологическом образце, включающий определение в указанном биологическом образце присутствия полинуклеотида по п.1.
61. Диагностический набор, включающий антитело по п.35.
62. Диагностический набор, включающий нуклеотидный зонд или праймер по п.36.