БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИСМЫСЛОВЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ ПРОПУСКА ЭКЗОНА ДИСТРОФИНА

1. Соединение, содержащее первый и второй антисмысловой олигонуклеотид (AON -англ.: antisense oligonucleotide), соединенные между собой посредством связывающего фрагмента, причем указанный первый антисмысловой олигонуклеотид (AON) комплементарен, или связывается с, или нацелен на, или гибридизуется с, или перекрывается по меньшей мере с частью SEQ ID NO: 3, и причем указанный второй антисмысловой олигонуклеотид (AON) комплементарен, или связывается с, или нацелен на, или гибридизуется с, или перекрывается по меньшей мере с частью SEQ ID NO: 4, причем SEQ ID NO: 3 и 4 расположены в экзоне 51 пре-мРНК дистрофина.
2. Соединение по п. 1, причем указанный связывающий фрагмент связывает 3’-концевой мономер указанного первого AON с 5’-концевым мономером указанного второго AON или связывает 5’-концевой мономер указанного первого AON с 3’-концевым мономером указанного второго AON.
3. Соединение по п. 1 или 2, причем указанный связывающий фрагмент представляет собой полиэтилененгликолевый (PEG -англ.: polyethylene glycol) линкер, триэтиленгликолевый (TEG - англ.: triethylene glycol) или гексаэтиленгликолевоый (HEG - англ.: hexaethylene glycol) линкер.
4. Соединение по п. 3, причем указанный связывающий фрагмент представляет собой триэтиленгликолевый (TEG) или гексаэтиленгликолевый (HEG) линкер.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, причем указанный первый антисмысловой олигонуклеотид представлен нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 95% идентична непрерывному участку из по меньшей мере 8 нуклеотидов SEQ ID NO: 5, и причем указанный второй антисмысловой олигонуклеотид представлен нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 95% идентична непрерывному участку из по меньшей мере 5 нуклеотидов SEQ ID NO: 6.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, причем указанный первый антисмысловой олигонуклеотид представлен нуклеотидной последовательностью, содержащей или состоящей из любой из следующих:
SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 или 197, или SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17 или 18, или SEQ ID NO: 14, 15, 16 или 17, или SEQ ID NO: 14 или 15, или SEQ ID NO: 14, или
фрагмент SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 или 197, или SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17 или 18, или SEQ ID NO: 14, 15, 16 или 17, или SEQ ID NO: 14 или 15, или SEQ ID NO: 14, или
SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 или 197, или SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17 или 18, или SEQ ID NO: 14, 15, 16 или 17, или SEQ ID NO: 14 или 15, или SEQ ID NO: 14, с 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительными нуклеотидами, или
SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 или 197, или SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17 или 18, или SEQ ID NO: 14, 15, 16 или 17, или SEQ ID NO: 14 или 15, или SEQ ID NO: 14, с 1, 2, 3, 4, или 5 нуклеотидами, отсутствующими в указанной SEQ ID NO, или
нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99%, или по меньшей мере на 95%, или по меньшей мере на 97% идентична SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 или 197, или SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17 или 18, или SEQ ID NO: 14, 15, 16 или 17, или SEQ ID NO: 14 или 15, или SEQ ID NO: 14;
и/или где указанный второй антисмысловой олигонуклеотид представлен нуклеотидной последовательностью, содержащей или состоящей из любого из следующего:
SEQ ID NO: 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397 или 398, или SEQ ID NO: 198, 199, 200 или 201, или SEQ ID NO: 198 или 199, или SEQ ID NO: 198, или
фрагмент SEQ ID NO: 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397 или 398, или SEQ ID NO: 198, 199, 200 или 201, или SEQ ID NO: 198 или 199, или SEQ ID NO: 198, или
SEQ ID NO: 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397 или 398, или SEQ ID NO: 198, 199, 200 или 201, или SEQ ID NO: 198 или 199, или SEQ ID NO: 198 с 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительными нуклеотидами, или
SEQ ID NO: 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397 или 398, или SEQ ID NO: 198, 199, 200 или 201, или SEQ ID NO: 198 или 199, или SEQ ID NO: 198 с 1, 2, 3, 4, или 5 нуклеотидами, отсутствующими в указанной SEQ ID NO, или
нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99%, или по меньшей мере 95%, или по меньшей мере на 97% идентична SEQ ID NO: 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397 или 398, или SEQ ID NO: 198, 199, 200 или 201, или SEQ ID NO: 198 или 199, или SEQ ID NO: 198.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, причем каждый из указанных первого и второго антисмысловых олигонуклеотидов имеет длину от 8 до 37 нуклеотидов.
8. Соединение по п. 7, причем каждый из указанных первого и второго антисмысловых олигонуклеотидов имеет длину от 16 до 22 нуклеотидов.
9. Соединение по п. 7, причем каждый из указанных первого и второго антисмысловых олигонуклеотидов имеет длину от 18 до 22 нуклеотидов.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, причем указанный первый и/или второй антисмысловой олигонуклеотид содержит
по меньшей мере один 2’-замещенный мономер и необязательно фосфотиоатную связь остова, и/или
5-метилцитозиновое и/или 5-метилурациловое основание, и/или
по меньшей мере один мономер, содержащий модификацию каркаса бициклической нуклеиновой кислоты (BNA -англ.: bicyclic nucleic acid).
11. Соединение по п. 10, причем указанный первый и/или второй антисмысловой олигонуклеотид содержит только 2’-замещенные мономеры, соединенные фосфотиоатными связями остова.
12. Соединение по п. 10 или 11, причем все цитозиновые основания представляют собой 5-метилцитозиновые основания и/или причем все урациловые основания представляют собой 5-метилурациловые основания указанного первого и/или второго AON.
13. Соединение по любому из пп. 10-12, причем указанный первый и/или второй антисмысловой олигонуклеотид содержит или состоит из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мономеров, которые содержат модификацию каркаса бициклической нуклеиновой кислоты (BNA), модификацию каркаса связанной нуклеиновой кислоты или модификацию каркаса закрытой нуклеиновой кислоты (LNA - англ.: locked nucleic acid).
14. Соединение по п. 13, причем указанный первый и/или второй антисмысловой олигонуклеотид содержит или состоит из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мономеров, которые содержат модификацию каркаса связанной нуклеиновой кислоты.
15. Соединение по п. 13, причем указанный первый и/или второй антисмысловой олигонуклеотид содержит или состоит из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мономеров, которые содержат модификацию каркаса закрытой нуклеиновой кислоты (LNA).
16. Соединение по п. 13, причем указанный первый и/или второй олигонуклеотид содержит или состоит из модификаций BNA, выбранных из списка, включающего
одну модификацию каркаса BNA в мономере на 5’-конце,
одну модификацию каркаса BNA в мономере на 3’-конце,
две модификации каркаса BNA, причем одна находится в мономере на 5’-конце, и вторая находится в мономере на 3’-конце,
две модификации каркаса BNA, по одной в каждом из двух мономеров, ближайших к 5’-концу,
две модификации каркаса BNA, по одной в каждом из двух мономеров, ближайших к 3’-концу, и
четыре модификации каркаса BNA, по одной в каждом из двух мономеров, ближайших к 5’-концу, и по одной в каждом из двух мономеров, ближайших к 3’-концу;
необязательно присутствует 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительных модификаций каркаса BNA.
17. Соединение по п. 16, причем указанный первый антисмысловой олигонуклеотид представлен нуклеотидной последовательностью, содержащей или состоящей из любой из следующих:
SEQ ID NO: 15911-15922, или 15977-15988 (образованной из SEQ ID NO: 14), SEQ ID NO: 15923 или 15924, или 15989 или 15990 (образованной из SEQ ID NO: 15), SEQ ID NO: 15925-15934 или 15991-16000 (образованной из SEQ ID NO: 16), SEQ ID NO: 15935-15945 или 16001-16011 (образованной из SEQ ID NO: 17), или 15946, или 15947, или 16012, или 16013 (образованной из SEQ ID NO: 18), или
фрагмент любой из SEQ ID NO: 15911-15922, или 15977-15988 (образованной из SEQ ID NO: 14), SEQ ID NO: 15923 или 15924, или 15989, или 15990 (образованной из SEQ ID NO: 15), SEQ ID NO: 15925-15934, или 15991-16000 (образованной из SEQ ID NO: 16), SEQ ID NO: 15935-15945, или 16001-16011 (образованной из SEQ ID NO: 17), или 15946 или 15947, или 16012 или 16013 (образованной из SEQ ID NO: 18), или
SEQ ID NO: 15911-15922, или 15977-15988 (образованной из SEQ ID NO: 14), SEQ ID NO: 15923 или 15924, или 15989 или 15990 (образованной из SEQ ID NO: 15), SEQ ID NO: 15925-15934, или 15991-16000 (образованной из SEQ ID NO: 16), SEQ ID NO: 15935-15945, или 16001-16011 (образованной из SEQ ID NO: 17), или 15946 или 15947, или 16012 или 16013 (образованной из SEQ ID NO: 18) с 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительными нуклеотидами, или
SEQ ID NO: 15911-15922, или 15977-15988 (образованной из SEQ ID NO: 14), SEQ ID NO: 15923 или 15924, или 15989 или 15990 (образованной из SEQ ID NO: 15), SEQ ID NO: 15925-15934, или 15991-16000 (образованной из SEQ ID NO: 16), SEQ ID NO: 15935-15945, или 16001-16011 (образованной из SEQ ID NO: 17), или 15946 или 15947, или 16012 или 16013 (образованной из SEQ ID NO: 18) с 1, 2, 3, 4, или 5 нуклеотидами, отсутствующим в указанной SEQ ID NO, или
нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична любой из SEQ ID NO: 15911-15922, или 15977-15988 (образованной из SEQ ID NO: 14), SEQ ID NO: 15923 или 15924, или 15989 или 15990 (образованной из SEQ ID NO: 15), SEQ ID NO: 15925-15934, или 15991-16000 (образованной из SEQ ID NO: 16), SEQ ID NO: 15935-15945, или 16001-16011 (образованной из SEQ ID NO: 17), или 15946 или 15947, или 16012 или 16013 (образованной из SEQ ID NO: 18);
и/или где указанный второй антисмысловой олигонуклеотид представлен нуклеотидной последовательностью, содержащей или состоящей из любого из следующего:
SEQ ID NO: 15948-15962, или 16014-16028 (образованной из SEQ ID NO: 198), SEQ ID NO: 15963-15972, или 16029-16038 (образованной из SEQ ID NO: 199), SEQ ID NO: 15973-15975, или 16039-16107 (образованной из SEQ ID NO: 200), или SEQ ID NO: 15976, или 16042 (образованной из SEQ ID NO: 201), или
фрагмент любой из SEQ ID NO: 15948-15962, или 16014-16028 (образованной из SEQ ID NO: 198), SEQ ID NO: 15963-15972, или 16029-16038 (образованной из SEQ ID NO: 199), SEQ ID NO: 15973-15975, или 16039-16107 (образованной из SEQ ID NO: 200), или SEQ ID NO: 15976, или 16042 (образованной из SEQ ID NO: 201), или
SEQ ID NO: 15948-15962, или 16014-16028 (образованной из SEQ ID NO: 198), SEQ ID NO: 15963-15972, или 16029-16038 (образованной из SEQ ID NO: 199), SEQ ID NO: 15973-15975, или 16039-16107 (образованной из SEQ ID NO: 200), или SEQ ID NO: 15976, или 16042 (образованной из SEQ ID NO: 201) с 1, 2, 3, 4, или 5 дополнительными нуклеотидами, или
SEQ ID NO: 15948-15962, или 16014-16028 (образованной из SEQ ID NO: 198), SEQ ID NO: 15963-15972, или 16029-16038 (образованной из SEQ ID NO: 199), SEQ ID NO: 15973-15975, или 16039-16107 (образованной из SEQ ID NO: 200), или SEQ ID NO: 15976, или 16042 (образованной из SEQ ID NO: 201) с 1, 2, 3, 4, или 5 нуклеотидами, отсутствующими в указанной SEQ ID NO, или
нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична любой из SEQ ID NO: 15948-15962, или 16014-16028 (образованной из SEQ ID NO: 198), SEQ ID NO: 15963-15972, или 16029-16038 (образованной из SEQ ID NO: 199), SEQ ID NO: 15973-15975, или 16039-16107 (образованной из SEQ ID NO: 200), или SEQ ID NO: 15976, или 16042 (образованной из SEQ ID NO: 201).
18. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-17.
19. Соединение по любому из пп. 1-17 или композиция по п. 18 для применения в качестве лекарственного препарата, для лечения, предупреждения и/или замедления мышечной дистрофии Дюшенна (DMD - англ.: Duchenne Muscular Dystrophy), или для индукции пропуска экзона 51 в пре-мРНК дистрофина.
20. Соединение по любому из пп. 1-17 или композиция по п. 18 для применения в качестве лекарственного препарата для индукции пропуска экзона 51 в пре-мРНК дистрофина.
21. Способ предупреждения, лечения и/или замедления мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-17 или композиции по п. 18.
22. Способ пропуска экзона 51 в пре-мРНК дистрофина, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-17 или композиции по п. 18.