ЦИКЛОАЛКАН-1,3-ДИАМИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ
CYCLOALKANE-1,3-DIAMINE DERIVATIVE

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют взаимодействие между менином и белком MLL.
Уровень техники
[0002]
Хромосомная транслокация гена MLL (смешанная линия лейкоза) наблюдается при лейкозе у детей и некоторых случаях лейкоза с плохим прогнозом. В результате хромосомной транслокации MLL сливается с 70 или более различными генами-партнерами по транслокации на своем амино-конце для экспрессии слитого белка MLL. MLL дикого типа составляют транскрипционный регуляторный комплекс, который модифицирует структуру хроматина, в частности, метилирует лизин в 4-м положении гистона H3, и играет чрезвычайно важную роль в регуляции транскрипции кластера генов (например, кластера генов HOX и тому подобное), участвующих в гематопоэзе и развитии. Между тем, слитый белок MLL, экспрессия которого индуцируется хромосомной транслокацией, утратил активность гистонметилазы, но постоянно активирует кластер генов (например, гены HOX и MEIS1 и т.п.), участвующих в контроле дифференцировки клеток. В результате запускается аномальный рост клеток и ингибирование индукции дифференцировки гемопоэтических клеток, что приводит к возникновению лейкоза. Лейкоз с мутацией гена MLL имеет плохой прогноз, и стандартные методы лечения, используемые в настоящее время для лечения лейкоза, недостаточно эффективны. По этой причине крайне желательна разработка нового метода лечения.
Менин представляет собой белок-супрессор опухоли, который определен как причинный фактор множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), которая является одним из аутосомно-доминантных наследственных опухолевых синдромов и характеризуется онкогенезом во многих эндокринных органах. Менин представляет собой повсеместно экспрессируемый нуклеопротеин, который взаимодействует с широким спектром белков и участвует в различных клеточных процессах. Считается, что биологические функции менина могут подавлять или способствовать развитию опухолей и зависят от клеточного контекста. Менин взаимодействует с амидным концом MLL1 и действует как канцерогенный кофактор, который увеличивает транскрипцию кластера генов, таких как HOX и MEIS1. Известно, что взаимодействие между менином и слитым белком MLL имеет важное значение для аномальной активации ряда кластеров генов, вызванных слитым белком MLL, и возникновения лейкоза (непатентные документы 1 и 2). Таким образом, ожидается, что ингибирование взаимодействия между менином и слитым белком MLL способствует лечению и/или профилактике лейкозов с участием хромосомных транслокаций гена MLL и других лейкозов/видов рака крови, сопровождающихся постоянной экспрессией генов HOX и MEIS1. Соответственно, например, создание лекарственного средства, которое ингибирует взаимодействие между менином и слитым белком MLL, чрезвычайно важно с точки зрения обеспечения нового варианта лечения рака.
Уже известно множество соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении взаимодействия между менином и белком MLL (патентные документы 1-4, непатентные документы 3-5).
Список документов
Патентный документ
[0003]
Патентный документ 1: WO 2017/161028 брошюра
Патентный документ 2: WO 2018/053267 брошюра
Патентный документ 3: WO 2018/109088 брошюра
Патентный документ 4: WO 2018/024602 брошюра
Непатентный документ
[0004]
Непатентный документ 1: Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1018-1023.
Непатентный документ 2: Yokoyama et al., Cell, 2005, 123, 207-218.
Непатентный документ 3: Grembecka et al., Nat. Chem. Biol., 2012, 8, 277-284.
Непатентный документ 4: Shi et al., Blood, 2012, 120, 4461-4469.
Непатентный документ 5: Borkin et al., Cancer Cell, 2015, 27, 589-602.
Сущность изобретения
Задача, решаемая изобретением
[0005]
Настоящее изобретение предоставляет новое низкомолекулярное соединение, оказывающее ингибирующее действие на взаимодействие между менином и белком MLL (в дальнейшем, иногда упоминаемое как менин-MLL-ингибирующая активность), которое является полезным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL.
Средства решения задач
[0006]
Авторы настоящего изобретения провели исследование новых низкомолекулярных соединений с целью разработки ингибитора менина-MLL и обнаружили, что соединение, имеющее специфическую структуру, или его фармацевтически приемлемая соль, раскрытое в настоящем изобретении, обладает менин-MLL ингибирующим действием и является полезным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний (например, рака или диабета), зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL, и завершили настоящее изобретение на основе этих результатов исследований. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в настоящем изобретении, до сих пор не были известны, и их фармакологическая активность также неизвестна.
[0007]
Настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1] - [92].
[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:
[0008]
[Формула 1]
[0009]
где
пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,
1
2
1-6
R и R, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C алкильную группу,
3
4
1-6
1-6
один из R и R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C алкоксигруппу, ди(C алкил)карбамоильную группу, или оксазолильную группу, и
3
4
1-6
другой из R и R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или C алкоксигруппу,
5
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, или гидрокси C алкильную группу,
6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, атом галогена, C алкоксигруппу, аминогруппу, или C алкиламиногруппу,
7
8
7
8
R и R, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R, и атомом углерода, с которым связан R, образуют любую из следующих формул (2A) - (2C):
[0010]
[Формула 2]
[0011]
где
пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,
8
атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R,
7
атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R,
X представляет собой CH или атом азота, и
9
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
R представляет собой галогено C алкильную группу, C циклоалкильную группу, C циклоалкил C алкильную группу, C алкокси C алкильную группу или оксетанильную группу, или
7
8
R представляет собой атом водорода, и R имеет следующую формулу (3):
[0012]
[Формула 3]
[0013]
где
* указывает участок связывания,
10
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой ди(C алкил)карбамоильную группу, (C алкил)пиримидинильную группу, (C алкил)фенильную группу, или (C алкил)пиразолильную группу,
11
R представляет собой атом водорода или атом галогена, и
12
R представляет собой атом галогена,
m имеет значение 1 или 0,
n имеет значение 1 или 2,
1
3-8
4-8
Кольцо Q представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце (ароматическое кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из нижеследующей группы А), 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома серы (ароматический гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы А), C циклоалкановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы A, C циклоалкеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы A, 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце (насыщенный гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы А) или 9-членный бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце (бициклический ароматический гетероцикл необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из нижеследующей группы B) и
W имеет следующую формулу (4A) или (4B):
[0014]
[Формула 4]
[0015]
где
* указывает участок связывания,
2
3-8
Кольцо Q представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце (ароматическое кольцо необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из нижеследующей группы C), 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий два атома азота в кольце (ароматический гетероцикл необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из нижеследующей группы C), 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы (ароматический гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы C), 9- или 10-членный бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода (бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет один или два заместителя независимо выбранных из нижеследующей группы D), 5-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (насыщенный гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы E), или C циклоалкановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы E,
3
1-6
Кольцо Q представляет собой 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или один атом кислорода в кольце (насыщенный гетероцикл необязательно имеет одну C алкилсульфонильную группу), или 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце (ароматическое кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы F),
Y представляет собой одинарную связь или атом кислорода, и
2
1-6
1-6
13
14
15
2
1
13
14
15
Z представляет собой одинарную связь, атом кислорода, -NH-, -SO-, C алкиленовую группу, *-R-NHC(=O)-**, *-R-O-**, или *-R-NH-**, где * означает связывание с кольцом Q, ** означает связывание с кольцом Q, и R, R и R каждый независимо, представляют собой C алкиленовую группу,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Группа A: атом галогена, гидроксигруппа, C алкильная группа, C алкоксигруппа, гидрокси C алкоксигруппа, винилсульфониламино(C алкил)карбамоильная группа, и проп-2-еноиламино(C алкил)карбамоильная группа,
1-6
1-6
Группа B: цианогруппа, C алкильная группа, атом галогена, и C алкоксигруппа,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
3
3
2
2
Группа C: атом галогена, C алкильная группа, C алкоксигруппа, C алкил(C алкилсульфонил)аминогруппа, цианогруппа, C алкилсульфонильная группа, C алкиламиногруппа, ди(C алкил)аминогруппа, галогено C алкильная группа, C алкокси C алкоксигруппа, галогено C алкоксигруппа, C алкилсульфонил C алкильная группа, ди(C алкил)сульфамоильная группа, C алкилендиоксигруппа, (C алкил)карбамоильная группа, гидрокси C алкильная группа, 2-C алкеноиламиногруппа, C алкил (2-C алкеноил)аминогруппа, гидроксигруппа, оксогруппа, (H)метоксигруппа, и бис[(H)метил]аминогруппа,
1-6
1-6
Группа D: атом галогена, C алкильная группа и C алкилсульфонильная группа,
1-6
Группа E: оксогруппа, гидроксигруппа, и C алкоксигруппа, и
1-6
Группа F: атом галогена и C алкоксигруппа.
[0016]
1
[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода или метильную группу.
1
[3] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода.
[0017]
2
[4] Соединение по любому из пунктов [1] - [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода или метильную группу.
2
[5] Соединение по любому из пунктов [1] - [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода.
[0018]
[6] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующую формулу (5A) или (5B):
[0019]
[Формула 5]
[0020]
[Формула 6]
[0021]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
16
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, aтом галогена, гидроксигруппу, ди(C алкил)карбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу или C алкоксигруппу,
17
R представляет собой атом водорода или атом галогена, и
18
1-6
R представляет собой C алкоксигруппу.
[7] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующую формулу (6A) или (6B):
[0022]
[Формула 7]
[0023]
[Формула 8]
[0024]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R, и
19
R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, диметилкарбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу, или метоксигруппу.
[0025]
[8] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующую формулу (7A):
[0026]
[Формула 9]
[0027]
[Формула 10]
[0028]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
20
R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, и
21
1-6
R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, или C алкоксигруппу.
[9] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующие формулы (8A) - (8E):
[0029]
[Формула 11]
[0030]
[Формула 12]
[0031]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R,
22
R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или метоксигруппу,
23
R представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу, и
24
R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу.
[10] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующие формулы (9A) - (9C):
[0032]
[Формула 13]
[0033]
[Формула 14]
[0034]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R, и
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R.
[0035]
5
[11] Соединение по любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или 2-гидроксиэтильную группу.
5
[12] Соединение по любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой метильную группу.
[0036]
6
[13] Соединение по любому из пунктов [1] - [12] или его фармацевтически приемлемая соль, где Rпредставляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу.
[0037]
7
8
7
8
[14] Соединение по любому из пунктов [1] - [13] или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R, и атомом углерода, с которым связан R, образуют следующую формулу (10A):
[0038]
[Формула 15]
[0039]
где
пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,
8
атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R, и
7
атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R.
7
8
[15] Соединение по любому из пунктов [1] - [13] или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода, и R имеет следующую формулу (11A) или (11B):
[0040]
[Формула 16]
[0041]
где
* указывает участок связывания,
25
R представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу, и
26
R представляет собой диизопропилкарбамоильную группу.
[0042]
1
[16] Соединение по любому из пунктов [1] - [15] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q представляет собой любое из следующих (i) - (vii):
(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;
(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;
(iii) 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо (1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A);
(iv) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(v) циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(vi) пиперидиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или
(vii) индольное кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы B.
[0043]
[17] Соединение по любому из пунктов [1] - [15] или его фармацевтически приемлемая соль, где
m имеет значение 1, и
1
Кольцо Q имеет любую из следующих формул (12A) - (12H):
[0044]
[Формула 17]
[0045]
где
* означает связывание с Z,
1
** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R,
27
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, атом галогена, C алкоксигруппу, или C алкильную группу,
29
J представляет собой атом азота или CR,
29
R представляет собой атом галогена, и
28
1-6
R представляет собой атом водорода или C алкильную группу.
[18] Соединение по любому из пунктов [1] - [15] или его фармацевтически приемлемая соль, где
m имеет значение 1, и
1
кольцо Q имеет следующую формулу (13A) или (13B):
[0046]
[Формула 18]
[0047]
где
* означает связывание с Z,
1
** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R, и
30
R представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метоксигруппу.
[0048]
2
[19] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q представляет собой любое из следующих (i) - (vii):
(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;
(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;
(iii) пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо (пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C);
(iv) пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо (пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы C);
(v) изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо (изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы D);
(vi) пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо (пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E); или
(vii) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E.
[0049]
[20] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и
2
кольцо Q имеет любую из следующих формул (14A) - (14F):
[0050]
[Формула 19]
[0051]
где
* указывает участок связывания,
T представляет собой CH или атом азота,
31
2
1-6
1-6
3
R представляет собой атом водорода, C алкоксигруппу, галогено C алкоксигруппу или (H)метоксигруппу,
32
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3
3
R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, атом галогена, C алкоксигруппу, цианогруппу, ди(C алкил)аминогруппу, галогено C алкильную группу, C алкиламиногруппу, C алкилсульфонильную группу, C алкокси C алкоксигруппу, галогено C алкоксигруппу, гидрокси C алкильную группу, C алкил (2-C алкеноил)аминогруппу, (H)метоксигруппу, или бис[(H)метил]аминогруппу, или
31
32
R и R, взятые вместе, образуют этилендиоксигруппу,
33
35
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
R и R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C алкоксигруппу, C алкил(C алкилсульфонил)аминогруппу, (C алкил)карбамоильную группу, ди(C алкил)сульфамоильную группу, 2-C алкеноиламиногруппу, или C алкилсульфонил C алкильную группу,
34
R представляет собой атом водорода или атом галогена,
36
R представляет собой атом галогена,
37
1-6
R представляет собой C алкоксигруппу,
38
R представляет собой атом галогена,
39
1-6
1-6
R представляет собой C алкильную группу или C алкилсульфонильную группу,
40
1-6
1-6
R представляет собой C алкильную группу или C алкилсульфонильную группу,
1
U представляет собой CH или атом азота,
2
41
U представляет собой CR или атом азота, и
41
R представляет собой атом водорода или атом галогена.
[21] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и
2
кольцо Q имеет любую из следующих формул (15A) - (15C):
[0052]
[Формула 20]
[0053]
где
* указывает участок связывания,
42
2
3
R представляет собой метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу или бис[(H)метил]аминогруппу,
43
2
3
R представляет собой метоксигруппу или (H)метоксигруппу, и
44
2
3
R представляет собой атом хлора, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, диметиламиногруппу, дифторметоксигруппу или (H)метоксигруппу.
[22] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и
2
кольцо Q имеет любую из следующих формул (16A) - (16G):
[0054]
[Формула 21]
[0055]
где * указывает участок связывания.
[0056]
[23] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и
2
кольцо Q имеет следующую формулу (17A) или (17B):
[0057]
[Формула 22]
[0058]
где
* означает связывание с Y, и
** означает связывание с Z.
[0059]
[24] Соединение по любому из пунктов [1] - [19] и [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и
3
кольцо Q имеет любую из следующих формул (18A) - (18D):
[0060]
[Формула 23]
[0061]
где
* указывает участок связывания,
45
R представляет собой атом водорода или атом галогена,
46
1-6
R представляет собой C алкилсульфонильную группу, и
V представляет собой атом азота или CH.
[25] Соединение по любому из пунктов [1] - [19] и [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и
3
кольцо Q представляет собой фенильную группу, азетидин-1-ильную группу, 3-пиридильную группу, 6-хлор-3-пиридильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу, или 1-метилсульфонил-4-пиперидильную группу.
[0062]
[26] Соединение по любому из пунктов [1] - [19] и [23] - [25] или его фармацевтически приемлемая соль, где
W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и
Y представляет собой одинарную связь или атом кислорода.
[0063]
2
2
2
2
2
2
2
1
[27] Соединение по любому из пунктов [1] - [26] или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой одинарную связь, -NH-, атом кислорода, -SO-, -CH-, *-CH-NHC(=O)-**, *-CHCH-O-**, или *-CH-NH-**, где * означает связывание с кольцом Q, и ** означает связывание с кольцом Q.
[28] Соединение по любому из пунктов [1] - [26] или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой одинарную связь.
[0064]
[29] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
1
R представляет собой атом водорода;
2
R представляет собой атом водорода;
фрагмент, представленный следующей формулой (5), имеет любую из следующих формул (9A) - (9C):
[0065]
[Формула 24]
[0066]
[Формула 25]
[0067]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R, и
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R;
5
R представляет собой метильную группу;
6
Rпредставляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу;
7
8
7
8
R и R, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R, и атомом углерода, с которым связан R, образуют следующую формулу (10A):
[0068]
[Формула 26]
[0069]
где
пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,
8
атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R, и
7
атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R, или
7
8
R представляет собой атом водорода, и R имеет следующую формулу (11A) или (11B):
[0070]
[Формула 27]
[0071]
где
* указывает участок связывания,
25
R представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу, и
26
R представляет собой диизопропилкарбамоильную группу;
m имеет значение 1;
1
Ring Q имеет следующую формулу (13A) или (13B):
[0072]
[Формула 28]
[0073]
где
* означает связывание с Z,
1
** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R, и
30
R представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, или метоксигруппу;
W представляет собой приведенную выше формулу (4A), и
2
кольцо Q имеет любую из следующих формул (15A) - (15C):
[0074]
[Формула 29]
[0075]
где
* указывает участок связывания,
42
2
3
R представляет собой метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу или бис[(H)метил]аминогруппу,
43
2
3
R представляет собой метоксигруппу или (H)метоксигруппу, и
44
2
3
R представляет собой атом хлора, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, диметиламиногруппу, дифторметоксигруппу, или (H)метоксигруппу, или
W представляет собой приведенную выше формулу (4B),
2
Кольцо Q имеет следующую формулу (17A) или (17B):
[0076]
[Формула 30]
[0077]
где
* означает связывание с Y, и
** означает связывание с Z,
3
кольцо Q представляет собой фенильную группу, азетидин-1-ильную группу, 3-пиридильную группу, 6-хлор-3-пиридильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или 1-метилсульфонил-4-пиперидильную группу, и
Y представляет собой одинарную связь или атом кислорода; и
Z представляет собой одинарную связь.
[0078]
[30] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
1
R представляет собой атом водорода;
2
R представляет собой атом водорода;
фрагмент, представленный следующей формулой (5), имеет любую из следующих формул (9A) - (9C):
[0079]
[Формула 31]
[0080]
[Формула 32]
[0081]
где
2
* означает связывание с атомом азота, с которым связан R, и
5
** означает связывание с атомом азота, с которым связан R;
5
R представляет собой метильную группу;
6
Rпредставляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу;
7
8
7
8
R и R, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R, и атомом углерода, с которым связан R, образуют следующую формулу (10A):
[0082]
[Формула 33]
[0083]
где
пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,
8
атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R, и
7
атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R;
m имеет значение 1;
1
Кольцо Q имеет следующую формулу (13A) или (13B):
[0084]
[Формула 34]
[0085]
где
* означает связывание с Z,
1
** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R, и
30
R представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, или метоксигруппу;
W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и
2
кольцо Q имеет любую из следующих формул (16A) - (16G):
[0086]
[Формула 35]
[0087]
где * указывает участок связывания; и
Z представляет собой одинарную связь.
[0088]
[31] Любое соединение, выбранное из нижеследующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метокси-6-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
(1R,2S,4R)-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол,
3
1
1
(1R,3S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-4-метоксипиридазин-3-карбонитрил,
(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-метокси-6-(2-метоксиэтокси)пиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(дифторметокси)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
2
3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(H)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
2
3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{бис[(H)метил]амино}-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол, и
2
3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(H)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол.
[0089]
[32] Ингибитор взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией, который включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемую соль.
[33] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[34] Фармацевтическая композиция по пункту [33] для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить и/или предотвращать путем ингибирования взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией.
[35] Фармацевтическая композиция по пункту [33] для лечения и/или профилактики диабета.
[36] Фармацевтическая композиция по пункту [33] для лечения и/или профилактики рака.
[37] Фармацевтическая композиция по пункту [36], где рак представляет собой рак крови, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому или детскую глиому.
[38] Фармацевтическая композиция по пункту [36], где рак представляет собой рак крови.
[39] Фармацевтическая композиция по пункту [38], где рак крови представляет собой острый миелогенный лейкоз (AМЛ) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).
[40] Способ лечения и/или профилактики диабета, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемой соли.
[41] Способ лечения и/или профилактики рака, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемой соли.
[42] Соединение по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или профилактике рака.
[43] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики рака.
[0090]
[44] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
[45] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол сукцинат.
[46] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол бензолсульфонат.
[47] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол малеат.
[48] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол фумарат.
[49] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
[50] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол фумарат.
[51] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол мукат.
[52] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол адипат.
[53] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол сукцинат.
[0091]
[54] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол сукцинат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,66±0,2, 7,02±0,2, 14,10±0,2, 16,68±0,2, 17,46±0,2, 18,68±0,2, 21,34±0,2, 24,52±0,2, 25,54±0,2 и 28,22±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[55] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол бензолсульфонат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 10,92±0,2, 11,70±0,2, 12,40±0,2, 15,00±0,2, 17,38±0,2, 18,16±0,2, 22,18±0,2, 22,62±0,2, 23,86±0,2 и 24,20±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[56] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол малеат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,64±0,2, 7,02±0,2, 7,46±0,2, 11,14±0,2, 14,04±0,2, 16,76±0,2, 18,54±0,2, 19,76±0,2, 21,26±0,2 и 22,62±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[57] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол фумарат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,80±0,2, 7,94±0,2, 9,66±0,2, 11,56±0,2, 14,56±0,2, 17,62±0,2, 18,14±0,2, 20,46±0,2, 21,36±0,2 и 24,46±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[58] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 7,14±0,2, 8,76±0,2, 12,26±0,2, 14,30±0,2, 17,52±0,2, 23,40±0,2, 24,40±0,2, 24,86±0,2, 25,34±0,2 и 25,90±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[59] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол фумарат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 8,06±0,2, 12,22±0,2, 12,52±0,2, 15,14±0,2, 17,54±0,2, 18,56±0,2, 20,08±0,2, 23,48±0,2, 24,28±0,2 и 25,00±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[60] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол мукат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 6,56±0,2, 9,44±0,2, 9,94±0,2, 13,20±0,2, 18,22±0,2, 18,86±0,2, 19,60±0,2, 22,68±0,2, 25,10±0,2 и 28,70±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[61] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол адипат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 5,88±0,2, 6,20±0,2, 9,18±0,2, 10,34±0,2, 12,50±0,2, 13,70±0,2, 15,66±0,2, 17,82±0,2, 18,48±0,2 и 22,16±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[62] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол сукцинат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,60±0,2, 6,60±0,2, 7,74±0,2, 8,02±0,2, 9,26±0,2, 11,16±0,2, 12,00±0,2, 12,44±0,2, 13,22±0,2 и 19,66±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
[0092]
[63] Ингибитор взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией, который включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62].
[0093]
[64] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], и фармацевтически приемлемый носитель.
[65] Фармацевтическая композиция по пункту [64] для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить и/или предотвращать путем ингибирования взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией.
[66] Фармацевтическая композиция по пункту [64] для лечения и/или профилактики диабета.
[67] Фармацевтическая композиция по пункту [64] для лечения рака.
[68] Фармацевтическая композиция по пункту [67], где рак представляет собой рак крови, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому или детскую глиому.
[69] Фармацевтическая композиция по пункту [67], где рак представляет собой рак крови.
[70] Фармацевтическая композиция по пункту [69], где рак крови представляет собой острый миелогенный лейкоз (AМЛ) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).
[0094]
[71] Способ лечения и/или профилактики диабета, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62].
[72] Способ лечения рака, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62].
[73] Соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], для применения в лечение рака.
[74] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62], для получения лекарственного средства для лечения рака.
[0095]
[75] Фармацевтическая композиция по пункту [69], где рак крови представляет собой острый миелогенный лейкоз (AМЛ) с мутацией NPM1.
[0096]
[76] Фармацевтическая композиция, включающая одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], которые вводят в комбинации.
[77] Фармацевтическая композиция по пункту [76], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся отдельно в качестве активных ингредиентов в разных составах и вводятся одновременно или в разное время.
[78] Фармацевтическая композиция по пункту [76], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся в одном составе.
[79] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [76] - [78], где лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, представляет собой венетоклакс.
[80] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [76] - [78], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой азацитидин.
[81] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [76] - [78], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой цитарабин.
[0097]
[82] Способ по пункту [72], где соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] вводят в комбинации с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина.
[83] Способ по пункту [82], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся отдельно в качестве активных ингредиентов в разных составах и вводятся одновременно или в разное время.
[84] Способ по пункту [82], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся в одном составе.
[0098]
[85] Соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], которое вводят в комбинации с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина.
[86] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по пункту [85], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся отдельно в качестве активных ингредиентов в разных составах и вводятся одновременно или в разное время.
[87] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по пункту [85], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся в одном составе.
[88] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по любому из пунктов [85] - [87], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой венетоклакс.
[89] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по любому из пунктов [85] - [87], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой азацитидин.
[90] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по любому из пунктов [85] - [87], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой цитарабин.
[0099]
[91] Композиция для индукции дифференцировки лейкозных клеток, включающая соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62].
[92] Способ индукции дифференцировки лейкозных клеток, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62].
Эффект изобретения
[0100]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль проявляет ингибирующее действие на взаимодействие между менином и белком MLL. В частности, введение фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, млекопитающему (человека, крупный рогатый скот, лошадь, свиньи и т.п.) или птице (курица и т.п.) можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL. Примеры заболевания, зависящего от взаимодействия между менином и белком MLL, включают рак и диабет. Примеры рака включаютрак крови, миелодиспластический синдром, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому и детскую глиому, предпочтительным является рак крови, и более предпочтительными являются острый миелогенный лейкоз (AМЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ALL).
Краткое описание фигур
[0101]
На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 131. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 132. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 133. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 134. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ θ.
На фиг.5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 135. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.6 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 136. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.7 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 137. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.8 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 138. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.9 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 139. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.
На фиг.10 представлен график, показывающий процент дифференцировки миелоидных клеток антиген Gr-1-экспрессирующих клеток в живых клетках после обработки соединением примера 25, 27, 26 или 22 в течение 7 дней. Вертикальная ось представляет собой процент дифференцировки миелоидных клеток антиген Gr-1-экспрессирующих клеток в живых клетках, а горизонтальная ось представляет собой каждое соединение и его концентрацию (нМ).
На фиг.11 представлен график, показывающий процент cKit-экспрессирующих клеток в живых клетках после обработки соединением примеров 25, 27, 26 или 22 в течение 7 дней. Вертикальная ось представляет собой процент cKit-экспрессирующих клеток в живых клетках и горизонтальная ось представляет собой каждое соединение и его концентрацию (нМ).
На фиг.12 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и 5Aza на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось представляет собой клеточный рост (%) и горизонтальная ось представляет собой концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+5Aza (2,5 мкМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+5Aza (5 мкМ), и символ x обозначает соединение примера 25+5Aza (10 мкМ). Величина ошибки указана SD.
На фиг.13 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и AraC на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось представляет собой клеточный рост (%) и горизонтальная ось представляет собой концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+AraC (25 нМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+AraC (50 нМ) и символ x обозначает соединение примера 25+AraC (100 нМ). Величина ошибки указана SD.
На фиг.14 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и венетоклакса на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось указывает клеточный рост и горизонтальная ось указывает концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+венетоклакс (39 нМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+венетоклакс (78 нМ) и символ x обозначает соединение примера 25+венетоклакс (156 нM). Величина ошибки указана SD.
Описание вариантов осуществления
[0102]
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится это изобретение.
[0103]
В настоящем изобретении «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
[0104]
1-6
В настоящем изобретении “C алкильная группа” относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, нео-пентильную группу, 1-этилпропильную группу, н-гексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу и тому подобное.
[0105]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкоксигруппа” относится к группе, в которой вышеуказанная “C алкильная группа” связана с атомом кислорода. Примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, н-гексилоксигруппу и тому подобное.
[0106]
1-6
1-6
В настоящем изобретении (C алкил)карбамоильная группа относится к группе, в которой один атом водорода карбамоильной группы замещен вышеуказанной “C алкильной группой”. Примеры включают метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, втор-бутилкарбамоильную группу, 1-этилпропилкарбамоильную группу и тому подобное.
[0107]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “ди(C алкил)карбамоильная группа” относится к группе, в которой два атома водорода карбамоильной группы замещены одинаковыми или различными двумя вышеуказанными “C алкильные группы”. Примеры включают диметилкарбамоильную группу, этил(метил)карбамоильную группу, метил(пропил)карбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, дипропилкарбамоильную группу, диизопропилкарбамоильную группу, втор-бутил(пентил)карбамоильную группу и тому подобное.
[0108]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “гидрокси C алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкильной группы” замещен гидроксигруппой. Примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксиизопропильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 1-гидроксипентильную группу, 2-гидроксипентильную группу, 1-гидроксигексильную группу и тому подобное.
[0109]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “гидрокси C алкоксигруппа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкоксигруппы” замещен гидроксигруппой. Примеры включают гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу, 2-гидроксипропоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-1-метилэтоксигруппу, 3-гидроксибутоксигруппу, 2-гидроксибутоксигруппу, 2-гидроксипентоксигруппу, 5-гидроксипентоксигруппу, 4-гидроксигексоксигруппа и тому подобное.
[0110]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкиламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен вышеуказанной “C алкильной группой”. Примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу и тому подобное.
[0111]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “ди(C алкил)аминогруппа” относится к группе, в которой два атома водорода аминогруппы замещены одинаковыми или различными двумя вышеуказанными “C алкильными группами”. Примеры включают диметиламиногруппу, метил(этил)аминогруппу, метил(пропил)аминогруппу [например, N-метил-N-(1-пропил)аминогруппу и т.п.], метил(бутил)аминогруппу [например, N-(1-бутил)-N-метиламиногруппу и т.п.], метил(пентил)аминогруппу, метил(гексил)аминогруппу, диэтиламиногруппу, этил(пропил)аминогруппу [например, N-этил-N-(1-пропил)аминогруппу и т.п.], этил(бутил)аминогруппу, дипропиламиногруппу, пропил(бутил)аминогруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу и тому подобное.
[0112]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “галогено C алкильная группа” относится к группе, в которой от одного до трех атомов водорода вышеуказанной “C алкильной группы” замещены вышеуказанными «атомами галогена». Примеры включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, 1-фторэтильную группу, 1-хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,2-дифторпропильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу и тому подобное.
[0113]
3-8
В настоящем изобретении “C циклоалкильная группа” относится к 3-8-членной моноциклической насыщенной углеводородной группе (кольцу). Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.
[0114]
3-8
1-6
1-6
3-8
В настоящем изобретении “C циклоалкил C алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкильной группы” замещен вышеуказанной “C циклоалкильной группой”. Примеры включают циклопропилметильную группу, 2-циклобутилэтильную группу, 3-циклопентилбутильную группу, 3-циклогептил-2-метилбутильную группу и тому подобное.
[0115]
1-6
1-6
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкокси C алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкильная группа” замещен вышеуказанной “C алкоксигруппой”. Примеры включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, н-пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-пропоксиэтильную группу, 1-изопропоксиэтильную группу и тому подобное.
[0116]
В настоящем изобретении «оксетанильная группа» относится к оксетан-3-ильной группе или оксетан-2-ильной группе.
[0117]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “(C алкил)пиримидинильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода пиримидинильной группы замещен вышеуказанной “C алкильной группой”. Примеры включают 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 5-метилпиримидин-2-ильную группу, 5-втор-бутилпиримидин-4-ильную группу, 4-пентилпиримидин-5-ильную группу и тому подобное.
[0118]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “(C алкил)фенильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода фенильной группы замещен вышеуказанной “C алкильной группой”. Примеры включают 3-толильную группу, 2-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 4-(2,3-диметилбутил)фенильную группу и тому подобное.
[0119]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “(C алкил)пиразолильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода пиразолильной группы замещен вышеуказанной “C алкильной группой”. Примеры включают 3-метил-1H-пиразол-4-ильную группу, 2-изопропилпиразол-3-ильную группу, 4-изопентил-1H-пиразол-5-ильную группу, 3-гексилпиразол-1-ильную группу и тому подобное.
[0120]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкилсульфонильная группа” относится к группе, в которой вышеуказанная “C алкильная группа” связана с атомом серы сульфонильной группы. Примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-пентилсульфонильную группу и тому подобное.
[0121]
1-6
2
2
2
3
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
3
2
В настоящем изобретении “C алкиленовая группа” относится к линейной или разветвленной алкиленовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу [-(CH)-], триметиленовую группу [-(CH)-], тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, метилметиленовую группу [-CH(CH)-], метилэтиленовую группу [-CH(CH)CH- или -CHCH(CH)-], этилэтиленовую группу [-CH(CHCH)CH- или -CHCH(CHCH)-], 1,2-диметилэтиленовую группу [-CH(CH)CH(CH)-], 1,1,2,2-тетраметилэтиленовую группу [-C(CH)C(CH)-] и тому подобное.
[0122]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “винилсульфониламино(C алкил)карбамоильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода карбамоильной группы замещен следующей “винилсульфониламино(C алкил) группой”. Примеры включают (винилсульфониламино)метилкарбамоильную группу, 2-(винилсульфониламино)этилкарбамоильную группу, 3-(винилсульфониламино)пропилкарбамоильную группу, 2-[(винилсульфониламино)метил]бутилкарбамоильную группу и тому подобное.
[0123]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “винилсульфониламино(C алкил) группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкильной группы” замещен следующей “винилсульфониламиногруппой”. Примеры включают (винилсульфониламино)метильную группу, 1-(винилсульфониламино)этильную группу, 3-(винилсульфониламино)пропильную группу, 3-метил-4-(винилсульфониламино)бутильную группу и тому подобное.
[0124]
В настоящем изобретении “винилсульфониламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен следующей «винилсульфонильной группой».
[0125]
В настоящем изобретении «винилсульфонильная группа» относится к группе, в которой винильная группа связана с атомом серы сульфонильной группы.
[0126]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “проп-2-еноиламино(C алкил)карбамоильная группа” относится к одному атому водорода карбамоильной группы, замещенному следующей “проп-2-еноиламино(C алкил) группой”. Примеры включают (проп-2-еноиламино)метилкарбамоильную группу, 2-(проп-2-еноиламино)этилкарбамоильную группу, 3-(проп-2-еноиламино)пропилкарбамоильную группу, [2-метил-3-(проп-2-еноиламино)пропил]карбамоильную группу, 2-(проп-2-еноиламино)пентилкарбамоильную группу и тому подобное.
[0127]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “проп-2-еноиламино(C алкил) группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкильная группа” замещен следующей “проп-2-еноиламиногруппой”. Примеры включают (проп-2-еноиламино)метильную группу, 2-(проп-2-еноиламино)этильную группу, 3-(проп-2-еноиламино)пропильную группу, 2-метил-3-(проп-2-еноиламино)пропильную группу, 4-(проп-2-еноиламино)бутильную группу, 6-(проп-2-еноиламино)гексильную группу и тому подобное.
[0128]
В настоящем изобретении “проп-2-еноиламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен следующей “проп-2-еноильной группой”.
[0129]
В настоящем изобретении «проп-2-еноильная группа» относится к группе, в которой винильная группа связана с атомом углерода карбонильной группы.
[0130]
1-6
1-6
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкил (C алкилсульфонил)аминогруппа” относится к группе, в которой два атома водорода аминогруппы замещены указанной выше “C алкильной группой” и указанным выше “C алкилсульфонилом”. Примеры включают метил(метилсульфонил)аминогруппу, этил(изопропилсульфонил)аминогруппу, бутилсульфонил(пропил)аминогруппу, гексилсульфонил(изобутил)аминогруппу и тому подобное.
[0131]
1-6
1-6
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкокси C алкоксигруппа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкоксигруппы” замещен вышеуказанной “C алкоксигруппой”. Примеры включают метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, н-пропоксиметоксигруппу, изопропоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, н-пропоксиэтоксигруппу, изопропоксиэтоксигруппу и тому подобное.
[0132]
1-6
1―6
В настоящем изобретении “галогено C алкоксигруппа” относится к группе, в которой один или два атома водорода вышеуказанной “C алкоксигруппы” замещены вышеуказанными «атомами галогена». Примеры включают фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, 1-фторэтоксигруппу, 1-хлорэтоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 1,2-дифторпропоксигруппу и тому подобное.
[0133]
1-6
1-6
1-6
1-6
В настоящем изобретении “C алкилсульфонил C алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C алкильная группа” замещен вышеуказанной “C алкилсульфонильной группой”. Примеры включают метилсульфонилметильную группу, метилсульфонилэтильную группу, этилсульфонилметильную группу, н-пропилсульфонилметильную группу, изопропилсульфонилметильную группу, н-бутилсульфонилметильную группу, втор-бутилсульфонилметильную группу, трет-бутилсульфонилметильную группу, трет-бутилсульфонилэтильную группу, н-пентилсульфонилметильную группу и тому подобное.
[0134]
1-6
1-6
В настоящем изобретении “ди(C алкил)сульфамоильная группа” относится к группе, в которой два атома водорода следующей “сульфамоильной группы” замещены одинаковыми или различными двумя вышеуказанными “C алкильными группами”. Примеры включают диметилсульфамоильную группу, этил(метил)сульфамоильную группу, этил(изопропил)сульфамоильную группу, дибутилсульфамоильную группу, гексил(изопентил)сульфамоильную группу и тому подобное.
[0135]
В настоящем изобретении “сульфамоильная группа” относится к аминогруппе, связанной с атомом серы сульфонильной группы.
[0136]
1-6
1-6
2
2
2
2
3
3
2
2
3
В настоящем изобретении “C алкилендиоксигруппа” относится к группе, в которой два атома водорода вышеуказанной “C алкильной группы” замещены оксигруппами (-O-). Примеры включают метилендиоксигруппу (-OCHO-), этилендиоксигруппу [-O(CH)O-], триметилендиоксигруппу [-O(CH)O-], метилэтилендиоксигруппу [-OCH(CH)CHO- или -OCHCH(CH)O-] и тому подобное.
[0137]
3-6
3-6
В настоящем изобретении “2-C алкеноиламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен следующей “2-C алкеноильной группой”. Примеры включают проп-2-еноиламиногруппу, 2-метилпроп-2-еноиламиногруппу, 3-метилбута-2-еноиламиногруппу, [(E)-пента-2-еноил]аминогруппу, [(E)-3-метилпента-2-еноил]аминогруппу и тому подобное.
[0138]
3-6
2-5
В настоящем изобретении “2-C алкеноильная группа” относится к группе, в которой следующая “1-C алкенильная группа” связана с атомом углерода карбонильной группы. Примеры включают проп-2-еноильную группу, (E)-бута-2-еноильную группу, 3-метилбута-2-еноильную группу, (E)-гекса-2-еноильную группу, 2-метилпроп-2-еноильную группу, 3-метил-2-метиленбутаноильную группу и тому подобное.
[0139]
2-5
В настоящем изобретении “1-C алкенильная группа” относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода (участок связывания алкенильной группы присутствует на ненасыщенном атоме углерода). Примеры включают (E)-проп-1-енильную группу, 2-метилпроп-1-енильную группу, (E)-пент-1-енильную группу, изопропенильную группу, 1-метиленбутильную группу, (Z)-1-этилпроп-1-енильную группу и тому подобное.
[0140]
1-6
3-6
1-6
3-6
В настоящем изобретении “C алкил (2-C алкеноил)аминогруппа” относится к группе, в которой два атома водорода аминогруппы замещены вышеуказанной “C алкильной группой” и вышеуказанной “2-C алкеноильной группой”. Примеры включают метил(проп-2-еноил)аминогруппу, этил(2-метилпроп-2-еноил)аминогруппу, 3-метилбута-2-еноил(пропил)аминогруппу, изопропил-[(E)-пента-2-еноил]аминогруппу и тому подобное.
[0141]
2
2
3
В настоящем изобретении “(H)метоксигруппа” относится к группе, в которой все три атома водорода метоксигруппы замещены дейтерием (H; D).
[0142]
2
2
3
В настоящем изобретении “бис[(H)метил]аминогруппа” относится к группе, в которой все шесть атомов водорода диметиламиногруппы замещены дейтерием (H; D).
[0143]
В настоящем изобретении «когда кольцо имеет оксогруппу» относится к случаю, когда оксогруппа связана с образующим кольцо атомом. Например, когда пиридиновое кольцо имеет оксогруппу, его примеры включают 1H-пиридин-2-оновое кольцо, 4H-пиридин-3-оновое и тому подобное, а когда пиридазиновое кольцо имеет оксогруппу, примеры включают 1H-пиридазин-6-оновое кольцо и тому подобное.
[0144]
1
2
3
В настоящем изобретении “6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” относится к 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, необязательно содержащему один атом азота в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают бензольное кольцо и пиридиновое кольцо. “6-Членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” для кольца Q предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, более предпочтительно бензольное кольцо. “6-Членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” для кольца Q предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, более предпочтительно пиридиновое кольцо. “6-Членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” для кольца Q предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, более предпочтительно пиридиновое кольцо.
[0145]
1
В настоящем изобретении “5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома серы” относится к 5-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему один или два гетероатома (атом азота или атом серы) в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают тиофеновое кольцо, 1,2-тиазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, пиррольное кольцо, пиразольное кольцо и имидазольное кольцо. “5-Членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома серы” для кольца Q предпочтительно представляет собой 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо.
[0146]
3-8
3-8
3-8
1
2
В настоящем изобретении “C циклоалкановое кольцо” относится к 3-8-членному моноциклическому насыщенному углеводородному кольцу. Примеры включают циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо и циклооктановое кольцо. “C Циклоалкановое кольцо” для кольца Q предпочтительно представляет собой циклогексановое кольцо. “C циклоалкановое кольцо” для кольца Q предпочтительно представляет собой циклогексановое кольцо.
[0147]
4-8
4-8
1
В настоящем изобретении “C циклоалкеновое кольцо” относится к 4-8-членному моноциклическому ненасыщенному углеводородному кольцу, имеющему одну двойную связь в кольце. Примеры включают циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо и циклооктеновое кольцо. “C Циклоалкеновое кольцо” для кольца Q предпочтительно представляет собой циклогексеновое кольцо.
[0148]
1
В настоящем изобретении “4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один атом азота в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо и азокановое кольцо. “4-8-Членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” для кольца Q предпочтительно представляет собой пиперидиновое кольцо.
[0149]
1
В настоящем изобретении “9-членный бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” относится к 9-членному бициклическому конденсированному ароматическому кольцу, содержащему один атом азота в качестве атома, образующего кольцо, кроме атома углерода. Примеры включают индольное кольцо, изоиндольное кольцо, индолизиновое кольцо и тому подобное. “9-Членный бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” для кольца Q предпочтительно представляет собой индольное кольцо.
[0150]
2
В настоящем изобретении “6-членный ароматический гетероцикл, содержащий два атома азота в кольце” относится к 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему два атома азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода. Примеры включают пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо и пиримидиновое кольцо. “6-Членный ароматический гетероцикл, содержащий два атома азота в кольце” для кольца Q предпочтительно представляет собой пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо.
[0151]
2
В настоящем изобретении “5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы” относится к 5-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов (атом азота, атом кислорода или атом серы) в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают пиррольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2-оксазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо, 1,2-тиазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 4H-1,2,4-триазольное кольцо, 1H-1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,3,4-тиадиазольное кольцо и тому подобное. “5-Членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы” для кольца Q предпочтительно представляет собой имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо.
[0152]
2
В настоящем изобретении “9- или 10-членный бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода” относится к кольцу, производному от 9- или 10-членного бициклического конденсированного ароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов (атом азота или атом кислорода) в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, который необязательно имеет насыщенную связь в части бициклического кольца. Примеры включают индольное кольцо, бензофурановое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, 1,8-нафтиридиновое кольцо, индолиновое кольцо и тому подобное. “9- или 10-членный бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода” для кольца Q предпочтительно представляет собой изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо.
[0153]
2
В настоящем изобретении “5-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота” относится к 5-8-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один или два гетероатома (атом азота или атом кислорода) в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, азепановое кольцо, оксазепановое кольцо, 1,4-оксазепановое кольцо, 1,4-диазокановое кольцо и тому подобное. “5-8-Членный насыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота” для кольца Q предпочтительно представляет собой пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо.
[0154]
3
В настоящем изобретении «4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или один атом кислорода в кольце» относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один гетероатом (атом азота или атом кислорода) в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, пирролидиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, азепановое кольцо и тому подобное. «4-8-Членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или один атом кислорода в кольце» для кольца Q предпочтительно представляет собой азетидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперидиновое кольцо.
[0155]
В настоящем изобретении «гетероцикл, содержащий атом азота в кольце» относится к гетероциклу, содержащему атом азота в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо и тому подобное.
[0156]
В настоящем изобретении бороногруппа относится к группе, в которой два атома водорода боранильной группы оба замещены гидроксигруппами.
[0157]
В настоящем изобретении диалкоксиборанильная группа относится к группе, в которой два атома водорода боранильной группы оба замещены алкоксигруппами (например, метоксигруппа, этоксигруппа и т.п.). Примеры включают диметоксиборанильную группу, диэтоксиборанильную группу и тому подобное.
[0158]
В настоящем изобретении диоксабороланильная группа относится к группе, производной от кольца, образованного двумя алкоксигруппами, связанными с атомом бора указанной выше диалкоксиборанильной группы, взятыми вместе с атомом бора. Примеры включают 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и тому подобное.
[0159]
В настоящем изобретении менин относится к белку-супрессору опухоли, идентифицированному как причинный фактор множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1), который представляет собой повсеместно экспрессируемый нуклеопротеин, который участвует в процессинге ДНК, модифицированных белках, белок-модифицирующем хроматине и взаимодействиях с многочисленными факторами транскрипции (Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6):369-374).
[0160]
В настоящем изобретении белок MLL относится к MLL1, MLL2, слитому белку MLL и белку MLL с частичной тандемной дупликацией.
[0161]
В настоящем изобретении MLL1 относится к белку MLL1 (также известному как KMT2A), который является одной из метилтрансфераз, принадлежащих к семейству MLL (смешанная линия лейкоза). В настоящем изобретении термин ген MLL1 означает ген, кодирующий белок.
[0162]
В настоящем изобретении MLL2 относится к белку MLL2 (также известному как KMT2D), который является одной из метилтрансфераз, принадлежащих к семейству MLL (смешанная линия лейкоза). В настоящем изобретении термин ген MLL2 означает ген, кодирующий белок.
[0163]
В настоящем изобретении слитый белок MLL относится к химерному белку, продуцируемому транскрипцией и экспрессией химерного гена, вызванной хромосомной транслокацией гена MLL.
[0164]
В настоящем изобретении, белок MLL с частичной тандемной дупликацией (PTD) относится к аномальному белку, продуцируемому транскрипцией и экспрессией аномального гена, вызванным хромосомной дупликацией гена MLL.
[0165]
В настоящем изобретении взаимодействие между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией, относится к взаимодействию между белковыми молекулами, образованными менином и MLL1, MLL2, слитыми белками MLL или белком MLL с частичной тандемной дупликацией. Когда два или более типов белков MLL присутствуют в одной и той же системе, могут сосуществовать два или более взаимодействия между белковыми молекулами, независимо образованными менином, и каждым белком MLL.
[0166]
В настоящем изобретении термины “опухоль” и “рак” используются взаимозаменяемо. Кроме того, в настоящем изобретении опухоль, злокачественная опухоль, рак, злокачественное новообразование, карцинома, саркома и тому подобное могут в совокупности называться «опухоль» или «рак». Более того, термины «опухоль» и «рак» также включают патологические состояния, в некоторых случаях относящиеся к предраковой стадии, такие как миелодиспластический синдром.
[0167]
Используемый в настоящем описании термин «лечить» и его производные означают ремиссию, облегчение или отсрочку обострения клинических симптомов заболеваний, болезней, расстройств и тому подобное (далее именуемых «заболевания и тому подобное») у пациента, у которого развивается заболевание и тому подобное.
[0168]
Используемый в настоящем описании термин «предотвращать» и его производные означают ингибирование, подавление, контроль, замедление или прекращение появления клинических симптомов заболеваний и тому подобное у млекопитающего, у которого могут развиться заболевания и тому подобное, но они еще не развились, или который обеспокоен рецидивом заболеваний и тому подобного после лечения.
[0169]
В настоящем изобретении «ингибитор Bcl-2» относится к лекарственному средству, которое связывается с Bcl-2, который представляет собой белок, обладающий антиапоптотическим действием, для ингибирования антиапоптотического действия и, как результат, индуцирует апоптоз для оказания противоракового действия.
В настоящем изобретении «ингибитор Bcl-2» предпочтительно представляет собой венетоклакс.
[0170]
В настоящем изобретении “антиметаболит пиримидина” относится к лекарственному средству, которое имеет частичную структуру, аналогичную структуре пиримидинового основания, и ингибирует биосинтез нуклеиновых кислот для предотвращения роста и деления опухолевых клеток и, как результат, оказывает противораковое действие.
В настоящем изобретении “антиметаболит пиримидина” предпочтительно представляет собой цитарабин.
[0171]
В настоящем изобретении «ингибитор ДНК-метилтрансферазы» относится к лекарственному средству, которое ингибирует фермент, катализирующий трансметилирование ДНК, и, как результат, оказывает противораковое действие.
В настоящем изобретении «ингибитор ДНК-метилтрансферазы» предпочтительно представляет собой азацитидин.
[0172]
В настоящем изобретении венетоклакс представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(оксан-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]бензамид (регистрационный номер CAS: 1257044-40-8), и также упоминается как VENCLEXTA (зарегистрированный товарный знак), VENCLYXTO (зарегистрированный товарный знак) или венетоклакс. Он легко доступен в качестве коммерческого продукта.
[0173]
В настоящем изобретении азацитидин представляет собой 4-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1H)-он (регистрационный номер CAS: 320-67-2), и также упоминается как 5-азацитидин или 5Aza, или Vidaza (зарегистрированный товарный знак). Он легко доступен в качестве коммерческого продукта.
[0174]
В настоящем изобретении цитарабин представляет собой 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (регистрационный номер CAS: 147-94-4), и также упоминается как Ara-C или AraC, или CYLOCIDE (зарегистрированный товарный знак). Он легко доступен в качестве коммерческого продукта.
[0175]
В настоящем изобретении венетоклакс, азацитидин или цитарабин могут быть в свободной форме, сольватом, любой из различных фармацевтически приемлемых солей или в форме фармацевтической композиции, содержащей различные фармацевтически приемлемые носители, и тому подобное.
[0176]
В настоящем изобретении термин «вводить в комбинации» означает, что оба препарата попадают в организм субъекта, подлежащего введению, в течение определенного периода времени. Оба препарата можно вводить в виде единой лекарственной формы или каждый может быть сформулирован отдельно и вводиться отдельно. Когда они сформулированы по отдельности, время их введения особо не ограничивается, и их можно вводить в одно и то же время, в разное время с интервалами или в разные дни.
[0177]
Когда они вводятся в разное время или в разные дни, порядок их введения особо не ограничивается. Обычно их композиции вводят согласно их соответствующим способам введения, так что композиции можно вводить в одном и том же количестве доз или в различном количестве доз. Кроме того, когда они сформулированы раздельно, соответствующие способы введения (пути введения) композиций могут быть одинаковыми друг с другом, или композиции могут вводиться различными способами введения (путями введения). Более того, оба препарата не обязательно должны находиться в организме одновременно, и могут быть введены в организм в течение определенного периода времени (например, один месяц, предпочтительно одна неделя, более предпочтительно несколько дней, еще более предпочтительно один день). Один из активных ингредиентов мог исчезнуть из организма во время приема другого активного ингредиента.
[0178]
Подходящие заместители в соединении настоящего изобретения будут описаны ниже.
[0179]
1
1
R предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу. R более предпочтительно представляет собой атом водорода.
[0180]
2
2
R предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу. R более предпочтительно представляет собой атом водорода.
[0181]
3
4
3
4
Один из R и R предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом фтора, метоксигруппу, диметилкарбамоильную группу или оксазол-2-ильную группу, более предпочтительно атом водорода или гидроксигруппу. Другой из R и R предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом фтора, или метоксигруппу, более предпочтительно атом водорода или гидроксигруппу.
[0182]
Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), предпочтительно представляет собой следующую формулу (5A) или (5B).
[0183]
[Формула 36]
[0184]
[Формула 37]
[0185]
2
5
16
17
18
1-6
1-6
1-6
где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R, ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R, R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, ди(C алкил)карбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу или C алкоксигруппу, R представляет собой атом водорода или атом галогена, и R представляет собой C алкоксигруппу.
[0186]
Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (6A) - (6D), еще более предпочтительно (6A) или (6B).
[0187]
[Формула 38]
[0188]
[Формула 39]
[0189]
2
5
19
где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R, ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R, и R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, диметилкарбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу или метоксигруппу.
[0190]
Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), предпочтительно представляет собой следующую формулу (7A).
[0191]
[Формула 40]
[0192]
[Формула 41]
[0193]
2
5
20
21
1-6
где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R, ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R, R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, и R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, или C алкоксигруппу.
[0194]
Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (8A) - (8F), еще более предпочтительно любую из (8A) - (8E).
[0195]
[Формула 42]
[0196]
[Формула 43]
[0197]
2
5
22
23
24
где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R, ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R, R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или метоксигруппу, R представляет собой или метоксигруппу, и R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу.
[0198]
Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), наиболее предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (9A) - (9C). Среди следующих формул (9A) -(9C) предпочтительно (9B) или (9C), более предпочтительно (9B).
[0199]
[Формула 44]
[0200]
[Формула 45]
[0201]
2
5
где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R, и ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R.
[0202]
5
5
R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или 2-гидроксиэтильную группу. R более предпочтительно представляет собой метильную группу.
[0203]
6
6
6
R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу. R более предпочтительно представляет собой атом водорода, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу. R еще более предпочтительно представляет собой атом водорода, атом хлора, метоксигруппу, или метиламиногруппу.
[0204]
7
8
7
8
7
8
Что касается R и R, предпочтительно, R и R, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R, и атомом углерода, с которым связан R, образуют следующую формулу (2A) или (2B).
[0205]
[Формула 46]
[0206]
8
7
9
1-6
3-8
3-8
1-6
1-6
1-6
где пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом, атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R, атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R, X представляет собой CH или атом азота, и R представляет собой галогено C алкильную группу, C циклоалкильную группу, C циклоалкил C алкильную группу, C алкокси C алкильную группу или оксетанильную группу.
[0207]
9
9
9
R предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтил group, циклопропильную группу, циклопропилметильную группу, метоксиметильную группу, или оксетан-3-ильную группу. R более предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу, циклопропильную группу или циклопропилметильную группу. R еще более предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу.
[0208]
7
8
7
8
7
8
Что касается R и R, более предпочтительно, R и R, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R, и атомом углерода, с которым связан R, образуют следующую формулу (10A).
[0209]
[Формула 47]
[0210]
8
7
где пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом, атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R, и атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R.
[0211]
7
8
7
8
Что касается R и R, предпочтительно, R представляет собой атом водорода, и R имеет следующую формулу (3).
[0212]
[Формула 48]
[0213]
10
11
12
1-6
1-6
1-6
1-6
где * указывает участок связывания, R представляет собой ди(C алкил)карбамоильную группу, (C алкил)пиримидинильную группу, (C алкил)фенильную группу, или (C алкил)пиразолильную группу, R представляет собой атом водорода или атом галогена, и R представляет собой атом галогена.
[0214]
10
11
12
R предпочтительно представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу. R предпочтительно представляет собой атом водорода или атом фтора. R предпочтительно представляет собой атом фтора.
[0215]
7
8
7
8
Что касается R и R, более предпочтительно, R представляет собой атом водорода, и R имеет следующую формулу (11A) или (11B).
[0216]
[Формула 49]
[0217]
25
26
где * указывает участок связывания, R представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу, и R представляет собой диизопропилкарбамоильную группу.
[0218]
m предпочтительно имеет значение 1.
[0219]
n предпочтительно имеет значение 1.
[0220]
1
Кольцо Q предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (vii).
(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;
(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;
(iii) 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо (1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A);
(iv) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(v) циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(vi) пиперидиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или
(vii) индольное кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы B.
[0221]
1
Когда m имеет значение 0, тогда кольцо Q более предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (iv).
(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;
(ii) 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо, каждое из которых необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(iii) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или
(iv) индольное кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы B.
[0222]
1
Когда m имеет значение 0, тогда кольцо Q еще более предпочтительно представляет собой фенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 4-[3-(проп-2-еноиламино)пропилкарбамоил]фенильную группу, 4-[3-(винилсульфониламино)пропилкарбамоил]фенильную группу, 3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенильную группу, тиазол-5-ильную группу, циклогексильную группу, или 2-циано-1H-индол-5-ильную группу.
[0223]
1
Когда m имеет значение 1, тогда кольцо Q более предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (vii).
(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(iii) пиразольное кольцо, необязательно имеющий один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(iv) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(v) циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;
(vi) пиперидиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или
(vii) индольное кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы B.
[0224]
1
Когда m имеет значение 1, тогда кольцо Q еще более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (12A) - (12H).
[0225]
[Формула 50]
[0226]
1
27
29
29
28
1-6
1-6
1-6
где * означает связывание с Z, ** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R, R представляет собой атом водорода, атом галогена, C алкоксигруппу, или C алкильную группу, J представляет собой атом азота или CR, R представляет собой атом галогена, и R представляет собой атом водорода или C алкильную группу.
[0227]
1
Когда m имеет значение 1, тогда кольцо Q наиболее предпочтительно имеет следующую формулу (13A) или (13B).
[0228]
[Формула 51]
[0229]
1
30
где * означает связывание с Z, ** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R, и R представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, или метоксигруппу.
[0230]
2
Кольцо Q предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (vii).
(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;
(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;
(iii) пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо (пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C);
(iv) пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо (пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы C);
(v) изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо (изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы D);
(vi) пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо (пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E); или
(vii) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E.
[0231]
2
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (14A) - (14F).
[0232]
[Формула 52]
[0233]
31
2
32
2
2
31
32
33
35
34
36
37
38
39
40
1
2
41
41
1-6
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
где * указывает участок связывания, T представляет собой CH или атом азота, R представляет собой атом водорода, C алкоксигруппу, галогено C алкоксигруппу, или (H)метоксигруппу, R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, атом галогена, C алкоксигруппу, цианогруппу, ди(C алкил)аминогруппу, галогено C алкильную группу, C алкиламиногруппу, C алкилсульфонильную группу, C алкокси C алкоксигруппу, галогено C алкоксигруппу, гидрокси C алкильную группу, C алкил (2-C алкеноил)аминогруппу, (H)метоксигруппу, или бис[(H)метил]аминогруппу, или R и R, взятые вместе, образуют этилендиоксигруппу, R и R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C алкоксигруппу, C алкил(C алкилсульфонил)аминогруппу, (C алкил)карбамоильную группу, ди(C алкил)сульфамоильную группу, 2-C алкеноиламиногруппу, или C алкилсульфонил C алкильную группу, R представляет собой атом водорода или атом галогена, R представляет собой атом галогена, R представляет собой C алкоксигруппу, R представляет собой атом галогена, R представляет собой C алкильную группу или C алкилсульфонильную группу, R представляет собой C алкильную группу или C алкилсульфонильную группу, U представляет собой CH или атом азота, U представляет собой CR или атом азота, и R представляет собой атом водорода или атом галогена.
[0234]
31
2
3
R предпочтительно представляет собой атом водорода, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или (H)метоксигруппу.
32
2
2
3
3
R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, атом фтора, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу, трифторметильную группу, метиламиногруппу, метилсульфонильную группу, метоксиэтоксигруппу, дифторметоксигруппу, гидроксиметильную группу, метил(проп-2-еноил)аминогруппу, (H)метоксигруппу, или бис[(H)метил]аминогруппу.
33
35
R и R, каждый независимо, предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора, метоксигруппу, проп-2-еноиламиногруппу, метил(метилсульфонил)аминогруппу, метилкарбамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, или метилсульфонилметильную группу.
34
R предпочтительно представляет собой атом водорода или атом фтора.
36
R предпочтительно представляет собой атом фтора.
37
R предпочтительно представляет собой метоксигруппу.
38
R предпочтительно представляет собой атом фтора.
39
R предпочтительно представляет собой метильную группу или метилсульфонильную группу.
40
R предпочтительно представляет собой метильную группу или метилсульфонильную группу.
41
R предпочтительно представляет собой атом водорода или атом фтора.
[0235]
2
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q более предпочтительно представляет собой 5,6-диметоксипиразин-2-ильную группу, 4,5-диметоксипиримидин-2-ильную группу, 4-пиридильную группу, 2,4-дифтор-3-метокси-фенильную группу, 4,5-диметокси-2-пиридильную группу, морфолиногруппу, оксазол-2-ильную группу, 4H-1,2,4-триазол-3-ильную группу, 5-оксопирролидин-2-ильную группу, 2-оксопирролидин-1-ильную группу, циклогексильную группу, 2-метокситиазол-5-ильную группу, фуро[3,2-b]пиридин-6-ильную группу, индолин-1-ильную группу, 3-гидрокси-1-пиперидильную группу, азепан-1-ильную группу, 4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ильную группу, 1-метилпиразоло[3,4-c]пиридин-4-ильную группу, бензимидазол-1-ильную группу, 4-изохинолильную группу, 1-(дифторметил)-4-метокси-6-оксо-пиридазин-3-ильную группу, или 6-оксо-1H-пиридин-3-ильную группу.
[0236]
2
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q еще более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (15A) - (15C).
[0237]
[Формула 53]
[0238]
42
2
43
2
44
2
3
3
3
где * указывает участок связывания, R представляет собой метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу или бис[(H)метил]аминогруппу, R представляет собой метоксигруппу или (H)метоксигруппу, и R представляет собой атом хлора, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, диметиламиногруппу, дифторметоксигруппу, или (H)метоксигруппу.
[0239]
2
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q наиболее предпочтительно представляет собой любую из следующих форму (16A) - (16G).
[0240]
[Формула 54]
[0241]
где * указывает участок связывания.
[0242]
2
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда кольцо Q более предпочтительно представляет собой следующую формулу (17A) или (17B).
[0243]
[Формула 55]
[0244]
где * означает связывание с Y, и ** означает связывание с Z.
[0245]
3
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда кольцо Q предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (18A) - (18D).
[0246]
[Формула 56]
[0247]
45
46
1-6
где * указывает участок связывания, R представляет собой атом водорода или атом галогена, R представляет собой C алкилсульфонильную группу, и V представляет собой атом азота или CH.
[0248]
3
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда кольцо Q более предпочтительно представляет собой фенильную группу, азетидин-1-ильную группу, 3-пиридильную группу, 6-хлор-3-пиридильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу, или 1-метилсульфонил-4-пиперидильную группу.
[0249]
Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда Y предпочтительно представляет собой одинарную связь или атом кислорода.
[0250]
2
2
2
2
2
2
2
1
Z предпочтительно представляет собой одинарную связь, -NH-, атом кислорода, -SO-, -CH-, *-CH-NHC(=O)-**, *-CHCH-O-** или *-CH-NH-**, где * означает связывание с кольцом Q, и ** означает связывание с кольцом Q.
[0251]
Z более предпочтительно представляет собой одинарную связь.
[0252]
W предпочтительно представляет собой приведенную выше формулу (4A).
[0253]
Соединение по настоящему изобретению предпочтительно выбрано из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей (предпочтительно гидрохлорид, сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат, или адипат, более предпочтительно сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат, или адипат):
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метокси-6-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
(1R,2S,4R)-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол,
3
1
1
(1R,3S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-4-метоксипиридазин-3-карбонитрил,
(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-метокси-6-(2-метоксиэтокси)пиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(дифторметокси)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,
2
3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(H)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,
2
3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{бис[(H)метил]амино}-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол, и
2
3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(H)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол.
[0254]
Соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей (предпочтительно гидрохлорид, сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат, или адипат, более предпочтительно сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат, или адипат):
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол, и
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол.
[0255]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по настоящему изобретению обладает превосходными свойствами с точки зрения ингибирующего действия на взаимодействие менин-MLL, растворимости, проницаемости клеточной мембраны, абсорбция при пероральном приеме, концентрации в крови, метаболической стабильности, переносимости тканей, биодоступности, активности in vitro, активности in vivo, быстрого начала действия лекарственного средства, устойчивости действия лекарственного средства, физической стабильности, межлекарственного взаимодействия, токсичности, и тому подобное, и является полезным в качестве лекарственного средства.
[0256]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить и/или предотвращать путем ингибирования взаимодействия между белком MLL и менином.
[0257]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики диабета, включающему введение соединения, представленного общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по настоящему изобретению.
[0258]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рака, включающему введение соединения, представленного общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по настоящему изобретению.
[0259]
Заболевание, подлежащее лечению, особо не ограничивается, пока оно зависит от взаимодействия между менином и белком MLL, и его примеры включают рак и диабет (предпочтительно рак).
[0260]
Тип рака, подлежащего лечению, особо не ограничен, если подтверждена его чувствительность к соединению по настоящему изобретению. Его примеры включают рак крови, опухоль мозга (например, детская глиома и т.п.), рак области головы/шеи, рак пищевода, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак заднего прохода, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легкого, рак печени (например, гепатома и т.п.), мезотелиому, рак щитовидной железы, рак почек, рак предстательной железы, нейроэндокринную опухоль, меланому, рак молочной железы, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркому, саркому мягких тканей, саркому Капоши, миосаркому, рак мочевого пузыря и рак яичек. Предпочтительными являются рак крови, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатома и детская глиома, и более предпочтительным является рак крови.
[0261]
Примеры рака крови включают смешанную линию лейкоза (MLL), MLL-опосредованный лейкоз, MLL-ассоциированный лейкоз, MLL-позитивный лейкоз, MLL-индуцированный лейкоз, реаранжированную смешанную линию лейкоза (MLL-r), лейкоз, связанный с реаранжировкой MLL (реаранжировка гена MLL, лейкозы с реаранжировкой MLL), MLL-амплифицированный лейкоз, лейкозы с частичной тандемной дупликацией MLL (лейкозы MLL-PTD), другие лейкозы/рак крови, связанные с постоянной экспрессией генов HOX и MEIS1, острый лейкоз, хронический лейкоз, невыраженный лейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, миелоидный лейкоз, миелогенный лейкоз, детский лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AМЛ), острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CМЛ), лейкоз, связанный с терапией, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), миелопролиферативную неоплазию (MPN), множественную миелому, миелодисплазию, новообразование из плазматических клеток, кожную Т-клеточную лимфому, лимфоидную неоплазию, СПИД-ассоциированную лимфому, грибовидный микоз (фунгоидная гранулема), синдром Алиберта-Базена, синдром Сезари, волосатоклеточный лейкоз (HCL), Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (T-PLL), крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, менингеальный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому (злокачественная лимфома), макроглобулинемию Вальденстрема и тому подобное. Более предпочтительными являются острый миелоидный лейкоз (AМЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ALL).
[0262]
p53 является одним из важных факторов, подавляющих канцерогенез, а делеция или мутация гена p53 наблюдаются примерно в половине случаев рака человека. Известно, что мутации в p53 могут способствовать развитию рака (мутация p53 с приобретением функции), и рост клеток ингибируется, позволяя соединению, оказывающему ингибирующее действие на взаимодействие менин-MLL, на линию раковых клеток, экспрессирующую мутацию p53 с приобретением функции (Zhu et al., Nature, 2015, 525, 206-211.). Поскольку соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующим действием на менин-MLL, оно эффективно для лечения и/или профилактики рака, экспрессирующего мутацию р53 с приобретением функции. Примеры рака, экспрессирующего мутацию р53 с приобретением функции, включают рак крови, опухоль головного мозга, рак области головы/шеи, рак пищевода, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак заднего прохода, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легкого, рак печени, мезотелиому, рак щитовидной железы, рак почек, рак предстательной железы, нейроэндокринную опухоль, меланому, рак молочной железы, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркому, саркому мягких тканей, саркому Капоши, миосаркому, рак мочевого пузыря и рак яичек.
[0263]
Известно, что взаимодействие между менином и слитым белком MLL существенно для экспрессии нескольких последующих онкогенов (например, генов, связанных с лейкозом, таких как HOX, MEIS1, MYC и т.п.) (Borkin et al., Cancer Cell, 2015, 27, 589-602.). Поскольку соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующим действием в отношении менин-MLL, оно эффективно при лейкозе, проявляющем характеристики экспрессии гена HOX, гена MEIS1, гена MYC и т.п.
[0264]
Поскольку соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием на взаимодействие менин-MLL, его предпочтительно используют при заболеваниях, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL. Примеры заболеваний, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL, включают рак крови, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому, детскую глиому и диабет (например, см. следующие документы: рак крови (A1, A2, A3, A4), миелодиспластический синдром (A1, A3), рак предстательной железы (B), рак молочной железы (C1, C2, C3), гепатома (D), детская глиома (E), сахарный диабет (F1, F2, F3)).
A1, Yokoyama et al., Cell, 2005, 123, 207-218.
A2, Borkin et al., Cancer Cell, 2015, 27, 589-602.
A3, Cierpicki and Grembecka. Future Med Chem. 2014, 447-462.
A4, Kuehn MW et al., Cancer Discovery, 2016, 1166-1181.
B, Malik et al., Nat. Med., 2015, 21, 344-352.
C1, Dreijerink et al., Cancer Res., 2006, 66, 4929-4935.
C2, Imachi et al., Breast Cancer Res. Treat., 2010, 122, 395-407.
C3, Zhu et al., Nature, 2015, 525, 206-211.
D, Xu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, 110, 17480-17485.
E, Fumato et al., Science, 2014, 346, 1529-1533.
F1, Wu et al., Curr. Mol. Med., 2008, 8(8), 805-815.
F2, Chamberlain et al., J. Clin. Invest., 2014, 124, 4093-4101.
F3, Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107, 20358-20363.
[0265]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или кристалл по настоящему изобретению, которые вводят в комбинации.
[0266]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение соединениея по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или кристалла по настоящему изобретению в комбинации с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина.
[0267]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллу по настоящему изобретению, которые вводят в комбинации с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина.
[0268]
Одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по настоящему изобретению могут содержаться отдельно в качестве активных ингредиентов в различных препаратах или могут содержаться в одном препарате. Когда они по отдельности включены в качестве активных ингредиентов в разные лекарственные формы, их лекарственные формы можно вводить одновременно или в разное время.
[0269]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для индукции дифференцировки лейкозных клеток, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или кристалл по настоящему изобретению.
[0270]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу индукции дифференцировки лейкозных клеток, включающему введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или кристалла по настоящему изобретению.
[0271]
В соединении по настоящему изобретению, в зависимости от типа и комбинации заместителей, могут присутствовать геометрические изомеры, такие как цис-формы и транс-формы, таутомеры или оптические изомеры, такие как l-формы и d-формы (например, энантиомеры или диастереомеры), когда соединение по настоящему изобретению имеет асимметричный атом углерода. Соединение по настоящему изобретению включает все эти изомеры и их смеси в любом соотношении, если не указано иное.
[0272]
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль включает как фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, так и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.
[0273]
Когда соединение по настоящему изобретению имеет основную группу, такую как аминогруппу и т.п., обычно может быть образована фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Примеры кислотно-аддитивной соли включают гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид и т.п.; соли неорганических кислот, такие как нитрат, перхлорат, сульфурат, фосфат и т.п.; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат и т.п.; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат, малеиновая кислота, муциновая кислота, адипат и т.п.; и соли аминокислот, такие как орнитат, глутамат, аспартат и т.п., и предпочтительными являются гидрогалогениды, арилсульфонаты и соли органических кислот. Кислотно-аддитивная соль соединения настоящего изобретения предпочтительно представляет собой гидрохлорид, сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат или адипат, более предпочтительно сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат или адипат.
[0274]
Кислотно-аддитивная соль соединения по настоящему изобретению включает кислотно-аддитивную соль, которая может быть образована путем объединения кислоты, добавляемой к соединению настоящего изобретения, с соединением настоящего изобретения в любом соотношении. Например, гидрохлорид включает формуемые соли, такие как моногидрохлорид, дигидрохлорид, тригидрохлорид и т.п., фумарат включает формуемые соли, такие как монофумарат, 1/2 фумарата и т.п., и сукцинат включает формуемые соли, такие как моносукцинат, 2/3 сукцината, 1/3 сукцината и т.п.
[0275]
Когда соединение по настоящему изобретению имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа и т.п., обычно может быть образована фармакологически приемлемая соль присоединения основания. Примеры соли присоединения основания включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, литиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; неорганические соли, такие как соль аммония и т.д.; и соли органических аминов, такие как соль дибензиламина, соль морфолина, соль фенилглициналкилового эфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль циклогексиламина, соль дициклогексиламина, N, N'-дибензилэтилендиаминовая соль, соль диэтаноламина, соль N-бензил-N-(2-фенилэтокси)амина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана и т.п.
[0276]
2
3
125
14
3
125
14
Соединение по настоящему изобретению может присутствовать в виде несольвата или сольвата. Сольват особо не ограничивается при условии, что он является фармакологически приемлемым, и, в частности, предпочтительно представляет собой гидрат, этанолат или тому подобное. Кроме того, когда атом азота присутствует в соединении, представленном общей формулой (1), соединение может быть в форме N-оксида. Такие сольваты и формы N-оксидов входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может содержать один или несколько изотопов в неприродном количестве в виде атома, составляющего соединение. Примеры изотопа включают дейтерий (H;D), тритий (H; T), йод-125 (I), углерод-14 (C) и тому подобное. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть помечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (H), йод-125 (I) или углерод-14 (C). Радиоактивно меченное соединение полезно в качестве терапевтического или профилактического средства, исследовательского реагента (например, реагента для анализа) или диагностического средства (например, средства для диагностики изображений in vivo). Соединение по настоящему изобретению, содержащее любой радиоактивный или нерадиоактивный изотоп в любом соотношении, входит в объем настоящего изобретения.
[0277]
2
Известно, что низкомолекулярное соединение, содержащее один или несколько атомов дейтерия (H;D) в качестве атома водорода, составляющего соединение, может демонстрировать профиль, полезный в качестве лекарства (например, эффективность лекарственного средства, безопасность и т.п.) (Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10,1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.). Соединение настоящего изобретения, в которое вместо атомов водорода, составляющих соединение, вводят один или более атомов дейтерия, также, как ожидается, будет проявлять тот же эффект, что и выше.
[0278]
В настоящем изобретении, кристалл относится к твердому телу, имеющему внутреннюю структуру, образованную регулярно трехмерно повторяющимися составляющими атомами или молекулами, и отличается от аморфного твердого тела или аморфного вещества, не имеющего такой регулярной внутренней структуры. С помощью рентгеноструктурного анализа кристаллов или подобного можно подтвердить, что соединение по настоящему изобретению или его соль находится в кристаллическом состоянии. В общем, пиковое значение порошковой рентгеновской дифракции может изменяться по своей природе из-за разницы в измерительном устройстве, образце или получении образца, и, следовательно, угол дифракции (2θ) может варьироваться в диапазоне примерно ±0,2 (градуса). Следовательно, понятно, что значение угла дифракции настоящего изобретения включает числовые значения, попадающие в диапазон примерно ±0,2. Соответственно, объем настоящего изобретения охватывает не только кристаллы, имеющие точно такой же угол дифракции (2θ), но также кристаллы, имеющие такой же угол дифракции в диапазоне ±0,2 при порошковой рентгеновской дифракции. В настоящем описании единицей измерения угла дифракции (2θ) является градус (также называемый «°»), и единица измерения может быть опущена в описании числового значения угла дифракции (2θ).
[0279]
В настоящем изобретении кристалл включает кристалл соединения, представленного общей формулой (1), кристалл гидрата соединения, представленного общей формулой (1), кристалл сольвата соединения, представленного общей формулой (1), кристалл фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного общей формулой (1), кристалл гидрата фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного общей формулой (1), и кристалл сольвата фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного общей формулой (1). Кристалл гидрата по настоящему изобретению может быть в форме, например, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 гидрата, и содержание гидратированной воды может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от влажности.
[0280]
Кристалл по настоящему изобретению (далее иногда называемый «кристалл примера 131 настоящего изобретения», «кристалл примера 132 настоящего изобретения», «кристалл примера 133 настоящего изобретения», «кристалл примера 134 настоящего изобретения», «кристалл примера 135 настоящего изобретения», «кристалл примера 136 настоящего изобретения», «кристалл примера 137 настоящего изобретения», «кристалл примера 138 настоящего изобретения» или «кристалл примера 139 настоящего изобретения») может стабильно поставляться в виде кристалла активного фармацевтического ингредиента, используемого в получении фармацевтических препаратов, и имеет превосходную гигроскопичность или стабильность. Различия в этих кристаллических формах особенно заметны при порошковой рентгеновской дифракции.
[0281]
Кристалл примера 131 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 4,66±0,2, 7,02±0,2, 14,10±0,2, 16,68±0,2, 17,46±0,2, 18,68±0,2, 21,34±0,2, 24,52±0,2, 25,54±0,2 и 28,22±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 131 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой моносукцинат.
Кристалл примера 131 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой негидрат.
[0282]
Кристалл примера 132 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 10,92±0,2, 11,70±0,2, 12,40±0,2, 15,00±0,2, 17,38±0,2, 18,16±0,2, 22,18±0,2, 22,62±0,2, 23,86±0,2 и 24,20±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 132 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой монобензолсульфонат.
Кристалл примера 132 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой тригидрат.
[0283]
Кристалл примера 133 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 4,64±0,2, 7,02±0,2, 7,46±0,2, 11,14±0,2, 14,04±0,2, 16,76±0,2, 18,54±0,2, 19,76±0,2, 21,26±0,2 и 22,62±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 133 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой мономалеат.
Кристалл примера 133 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой негидрат.
[0284]
Кристалл примера 134 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 4,80±0,2, 7,94±0,2, 9,66±0,2, 11,56±0,2, 14,56±0,2, 17,62±0,2, 18,14±0,2, 20,46±0,2, 21,36±0,2 и 24,46±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 134 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой монофумарат.
Кристалл примера 134 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой тетрагидрат.
[0285]
Кристалл примера 135 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 7,14±0,2, 8,76±0,2, 12,26±0,2, 14,30±0,2, 17,52±0,2, 23,40±0,2, 24,40±0,2, 24,86±0,2, 25,34±0,2 и 25,90±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 135 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой тригидрат.
[0286]
Кристалл примера 136 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 8,06±0,2, 12,22±0,2, 12,52±0,2, 15,14±0,2, 17,54±0,2, 18,56±0,2, 20,08±0,2, 23,48±0,2, 24,28±0,2 и 25,00±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 136 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой монофумарат.
Кристалл примера 136 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой дигидрат.
[0287]
Кристалл примера 137 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 6,56±0,2, 9,44±0,2, 9,94±0,2, 13,20±0,2, 18,22±0,2, 18,86±0,2, 19,60±0,2, 22,68±0,2, 25,10±0,2 и 28,70±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 137 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой мономукат.
Кристалл примера 137 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой тригидрат.
[0288]
Кристалл примера 138 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 5,88±0,2, 6,20±0,2, 9,18±0,2, 10,34±0,2, 12,50±0,2, 13,70±0,2, 15,66±0,2, 17,82±0,2, 18,48±0,2 и 22,16±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 138 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой моноадипат.
Кристалл примера 138 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой тригидрат.
[0289]
Кристалл примера 139 настоящего изобретения имеет пики при углах дифракции (2θ) 4,60±0,2, 6,60±0,2, 7,74±0,2, 8,02±0,2, 9,26±0,2, 11,16±0,2, 12,00±0,2, 12,44±0,2, 13,22±0,2 и 19,66±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).
Кристалл примера 139 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой моносукцинат.
Кристалл примера 139 настоящего изобретения предпочтительно представляет собой 2,5 гидрат.
[0290]
Настоящее изобретение охватывает соединение, которое может быть преобразовано в соединение, представленное общей формулой (1), которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в результате реакции, которая протекает под воздействием фермента или желудочной кислоты в физиологических условиях в организме, то есть соединение, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (1), посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и тому подобное; и соединение, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (1), посредством гидролиза и тому подобное под воздействием желудочной кислоты и тому подобное, как «фармацевтически приемлемое пролекарственное соединение».
[0291]
Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит аминогруппу, примеры пролекарства включают соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы (например, соединение, полученное эйкозаноилированием, аланилированием, пентиламинокарбонилированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированием, тетрагидрофуранилированием, пирролидилметилированием, пивалоилоксиметилированием или трет-бутилированием аминогруппы) и тому подобное. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит гидроксигруппу, примеры пролекарства включают соединение, полученное ацилированием, алкилированием, фосфорилированием или боратированием гидроксильной группы (например, соединение, полученное ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием или диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы) и тому подобное. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит карбоксильную группу, примеры пролекарства включают соединение, полученное этерифицированием или амидированием карбоксильной группы (например, соединение, полученное этилэтерифицированием, фенилэтерифицированием, карбоксиметилэтерифицированием, диметиламинометилэтерифицированием, пивалоилоксиметилэтерифицированием, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированием, или метиламидированием карбоксильной группы) и тому подобное.
[0292]
Пролекарство по настоящему изобретению может быть получено из соединения, представленного общей формулой (1), в соответствии с хорошо известным способом. Пролекарство по настоящему изобретению также включает соединение, которое можно превратить в соединение, представленное общей формулой (1), в физиологических условиях, как описано в “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0293]
[Способ получения]
[0294]
Далее будут описаны типичные способы получения соединения, представленного общей формулой (1). Соединение по настоящему изобретению может быть получено различными способами получения, и способы получения, показанные ниже, являются просто примерами, и настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное ими.
[0295]
nd
Соединение, представленное общей формулой (1), его фармацевтически приемлемые соли и его синтетические промежуточные соединения могут быть получены с использованием различных известных способов получения с использованием характеристик, основанных на основном скелете или типе заместителя. Примеры известных способов включают способы, описанные в “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, the 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, the 2 edition, VCH Publishers Inc., 1999, и тому подобное.
[0296]
При получении, в зависимости от типа функциональной группы, содержащейся в соединении, иногда может быть эффективным в технологии получения защитить функциональную группу соответствующей защитной группой на стадии исходного вещества или промежуточного соединения или заменить группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу.
[0297]
th
Примеры функциональной группы включают аминогруппу, гидроксигруппу, формильную группу, карбонильную группу и карбоксигруппу и тому подобное, и примеры защитной группы включают защитные группы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis”, the 5 edition, Wiley, 2014 written by P.G. Wuts.
[0298]
Защитная группа или группа, которая может быть легко преобразована в функциональную группу, может быть соответствующим образом выбрана в соответствии с условиями реакции способа получения, используемого для получения соединения.
[0299]
Согласно такому способу, после введения группы и проведения реакции желаемое соединение может быть получено путем удаления защитной группы или превращения группы в желаемую группу, если необходимо.
[0300]
Пролекарство соединения может быть получено путем введения конкретной группы на стадии исходного материала или промежуточного соединения или путем введения группы в полученное соединение, как в случае вышеупомянутой защитной группы. Реакция получения пролекарства может быть осуществлена с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области, таких как этерификация, амидирование, дегидратация, гидрирование и тому подобное.
[0301]
Соединение, представленное общей формулой (1), может быть получено, например, следующими способами А - Е. Синтетические промежуточные соединения, используемые в способе A - способе E, могут быть получены, например, согласно следующим способам F - Y.
[0302]
th
Когда соединение, служащее реакционным субстратом в реакции на каждой стадии нижеследующих способов A - Y, имеет функциональную группу или частичную структуру, которая ингибирует желаемую реакцию, такую как аминогруппа, гидроксигруппа, формильная группа, карбонильная группа, карбоксильная группа, гетероатом в циклическом соединении и тому подобное, в нее может быть введена защитная группа или введенная защитная группа может быть удалена из нее, при необходимости, соответствующим образом. Такая защитная группа особо не ограничена, если она является обычно используемой защитной группой, и может представлять собой, например, защитную группу, описанную в вышеупомянутом "Protective Groups in Organic Synthesis (5 edition, 2014)". Реакции для введения и удаления этих защитных групп могут быть проведены в соответствии с общепринятыми способами, описанными в приведенном выше документе.
[0303]
В каждом соединении способов A - Y, в зависимости от типа функциональной группы, содержащейся в соединении, функциональная группа может быть замещена группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу на стадии исходного вещества или промежуточного соединения. Превращение в желаемую функциональную группу может быть осуществлено на соответствующей стадии в соответствии с известным способом. Примеры известного способа включают способы, описанные в вышеупомянутых документах “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, “Comprehensive Organic Transformations” и тому подобное.
[0304]
В каждом соединении в следующих способах A - Y выделяют и очищают в форме несольвата, соли или любого из различных сольватов, таких как гидрат. Соль можно получить обычным способом. Примеры соли включают гидрохлорид, сульфурат и тому подобное; соли органических аминов; и натриевая соль, калиевая соль и тому подобное.
[0305]
Растворитель, используемый в реакции на каждой стадии следующих способов А - Y, особо не ограничен, если он не ингибирует реакцию, но частично растворяет исходный материал, и выбран, например, из следующей группы растворителей. Группа растворителей включает алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-пентан, петролейный эфир и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (метиленхлорид), хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; сложные эфиры, такие как этилацетат, пропилацетат, бутилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота; спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как формамид, N, N-диметилформамид (DMF), N, N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO) и тетрагидротиофен 1,1-диоксид; вода; и их смесь.
[0306]
Кислота, используемая в реакции на каждой стадии следующих способов A - Y, особо не ограничена, если она не ингибирует реакцию, и выбрана из следующей кислотной группы. Кислотная группа включает неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и азотная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и пентафторпропионовая кислота; органические сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота; и кислоты Льюиса, такие как трибромид бора, бромид индия(III), трифторид бора, хлорид алюминия(III) и триметилсилилтрифторметансульфонат.
[0307]
Основание, используемое в реакции на каждой стадии следующих способов A - Y, особо не ограничено, если оно не ингибирует реакцию, и выбрано из следующей группы оснований. Группа оснований включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция и гидроксид бария; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиламиды лития, такие как диизопропиламид лития; силиламиды, такие как бистриметилсилиламид лития и бистриметилсилиламид натрия; алкиллитий, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; галогениды алкилмагния, такие как хлориды метилмагния (метилмагнийхлорид), бромиды метилмагния (метилмагнийбромид), иодиды метилмагния (метилмагнийиодид), хлориды этилмагния (этилмагнийхлорид), бромиды этилмагния (этилмагнийбромид), хлориды изопропилмагния (изопропилмагнийхлорид), бромиды изопропилмагния (изопропилмагнийбромид) и хлориды изобутилмагния (изобутилмагнийхлорид); и органические амины, такие как триэтиламин (TEA), трибутиламин, N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA), 1-метилпиперидин, 4-метилморфолин, 4-этилморфолин, пиридин, пиколин, 4-диметиламинопиридин, 4-пирролидинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, хинолин, N, N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]-5-нонен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (DBU) и имидазол.
[0308]
В реакции на каждой стадии следующих способов A - Y температура реакции зависит от растворителя, исходного материала, реагентов и тому подобное, и время реакции зависит от растворителя, исходного материала, реагентов, температуры реакции и тому подобное.
В реакции на каждой стадии следующих способов A - Y целевое соединение каждой стадии выделяют из реакционной смеси обычным методом после завершения реакции. Целевое соединение получают, например, (i) фильтрованием нерастворимого вещества, такого как катализатор и т.п., при необходимости, (ii) экстрагированием целевого соединения путем добавления воды и растворителя, несмешивающегося с водой (например, дихлорметана, диэтилового эфира, этилацетата и т.п.) в реакционную смесь, (iii) промывкой органического слоя водой и сушкой полученного продукта десикантом, таким как безводный сульфат кальция и т.п., и (iv) выпариванием растворителя. Полученное целевое соединение может быть дополнительно очищено, при необходимости, обычным способом, например рекристаллизацией, переосаждением, дистилляцией или колоночной хроматографией (включая нормально-фазовую хроматографию и обращенно-фазовую хроматографию) с использованием силикагеля, оксида алюминия или тому подобного. Полученное целевое соединение идентифицируют стандартными методами анализа, такими как элементный анализ, ЯМР, масс-спектроскопия, ИК-анализ и т.п., и, таким образом, можно анализировать его композицию или чистоту. В качестве альтернативы целевое соединение, полученное на каждой стадии, можно использовать непосредственно в следующей реакции без очистки.
[0309]
На каждой стадии следующих способов A - Y оптический изомер может быть отделен и очищен с помощью фракционной перекристаллизации с использованием оптически активного амина, такого как (R)-(+)- или (S)-(-)-1-фенэтиламин и т.п., или оптически активной карбоновой кислоты, такой как (+)- или (-)-10-камфорсульфоновая кислота и т.п., или путем разделения с использованием оптически активной колонки.
[0310]
2
Дейтериевый (H;D) заменитель соединения, представленного общей формулой (1), может быть получен, например, с использованием способа, обычно используемого специалистами в данной области на соответствующей стадии во время следующих способов A - Y. Примеры способа, обычно используемого специалистами в данной области, включают способы, описанные в Nature, 2007, 446, 526-529., Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 7744-7765., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001., и тому подобное.
[0311]
Исходные вещества и реагенты, используемые в способах A - Y, используемых для получения соединения по настоящему изобретению, могут быть известным соединением или могут быть получены из известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или способом, аналогичным ему. Исходное вещество известное соединение также можно приобрести у коммерческих поставщиков.
[0312]
Сокращения, используемые в настоящем документе
Boc: трет-бутоксикарбонил
Cbz: бензилоксикарбонил
Alloc: аллилоксикарбонил
Ns: 2-нитробензолсульфонил (нозил)
MOM: метоксиметил
TMS: триметилсилил
OTf: трифторметилсульфонилокси
Tr: трифенилметил
PMB: п-метоксибензил
BOP: (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
COMU: N-[1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино(морфолино)]уроний гексафторфосфат
EDC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
DPPA: дифенилфосфорилазид
[0313]
Соединение, представленное общей формулой (1), может быть получено способами, показанными ниже.
[0314]
Способ A
[Формула 57]
[0315]
На схеме PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, и ее примеры включают группу Boc, группу Cbz, группу Ns, группу Alloc и тому подобное. Также могут использоваться защитные группы, описанные в упомянутых выше “Protective Groups in Organic Synthesis”, и тому подобное. LG представляет собой уходящую группу, и ее примеры включают атом галогена, п-толуолсульфонильную группу и тому подобное.
[0316]
Стадия A-1 представляет собой стадию получения промежуточного соединения III из промежуточного соединения I и промежуточного соединения II. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания промежуточного соединения I и промежуточного соединения II в присутствии основания (например, DIPEA и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, изопропиловый спирт и т.п.).
[0317]
Стадия A-2 представляет собой стадию удаления PG. Когда PG представляет собой группу Cbz, стадия может быть осуществлена обработкой промежуточного соединения III кислотой (например, йодтриметилсилан и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, ацетонитрил и т.п.). Когда PG представляет собой группу Boc, стадия может быть осуществлена обработкой промежуточного соединения III кислотой (например, хлористоводродная кислота и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.). Когда PG представляет собой группу Ns, стадия может быть осуществлена путем взаимодействия промежуточного соединения III с тиолом (например, изопропилбензолтиол и т.п.) и основанием (например, карбонат цезия и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель из THF и метанола и т.п.). Кроме того, могут применяться способы, описанные в вышеупомянутом “Protective Groups in Organic Synthesis”.
[0318]
2
Стадия A-3 представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (1), где R представляет собой атом водорода, из промежуточного соединения IV и промежуточного соединения V. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия промежуточного соединения IV и промежуточного соединения V с восстановителем (например, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан, дихлорэтан, и т.п.). Катализатор, такой как тетраизопропоксититан и тому подобное, также можно использовать для ускорения реакции.
[0319]
2
2
1-6
Стадия A-4 представляет собой стадию превращения R соединения, представленного общей формулой (1), где R представляет собой атом водорода, в C алкильную группу. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения с алкилирующим агентом (например, метилтрифторметансульфонат и т.п.) и основанием (например, пиридин и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0320]
Промежуточное соединение III также можно получить с использованием промежуточного соединения I и промежуточного соединения II’ (способ B).
[0321]
Способ B
[Формула 58]
[0322]
На схеме PG имеет значение, указанное выше.
[0323]
Стадия B может быть осуществлена путем взаимодействия промежуточного соединения I и промежуточного соединения II’ с конденсирующим агентом (например, реагентом BOP и т.п.) и основанием (например, DBU и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, ацетонитрил и т.п.), и затем нагреванием смеси.
[0324]
Соединение, представленное общей формулой (1), также может быть получено из промежуточного соединения IV и промежуточного соединения V’ (способ C). Промежуточное соединение V’ может быть получено, например, способами, описанными в CANCER CELL. 2015, 27, 589-602.
[0325]
Способ C
[Формула 59]
[0326]
На схеме LG имеет значение, указанное выше.
[0327]
2
Стадия C-1 представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (1), где R представляет собой атом водорода, из промежуточного соединения IV и промежуточного соединения V’. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия промежуточного соединения IV и промежуточного соединения V’ с основанием (например, карбонат калия и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, DMF, и т.п.). Когда защитная группа присутствует в структуре промежуточного соединения V', удаление защитных групп также может быть осуществлено при подходящих условиях реакции (например, способ реакции с тетрахлоридом олова и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, и тому подобное, в случае группы Boc в качестве защитной группы) после стадии С-1 для преобразования в желаемую структуру.
[0328]
2
2
1-6
Стадия C-2 представляет собой стадию превращения R соединения, представленного общей формулой (1), где R представляет собой атом водорода, в C алкильную группу. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-4. Когда защитная группа присутствует в структуре промежуточного соединения V', удаление защитных групп также может быть осуществлено при подходящих условиях реакции (например, способ реакции с тетрахлоридом олова и тому подобное, в растворителе, таком как ацетонитрил, и тому подобное, в случае группы Boc в качестве защитной группы) после стадии С-2 для преобразования в желаемую структуру.
[0329]
Каждая стадия, показанная в приведенных выше способах A - C, не обязательно должна выполняться в том же порядке, если он не влияет на реакционный субстрат и продукт реакции, и, например, он может выполняться в следующем порядке (способ D).
[0330]
Способ D
[Формула 60]
[0331]
На схеме PG и LG имеют значение, как определено выше.
[0332]
Когда соединение, представленное общей формулой (1), представлено следующим соединением (1’), его также можно получить с помощью следующего промежуточного соединения VIII (способ E).
[0333]
Способ E
[Формула 61]
[0334]
e1
e2
1
На схеме, R представляет собой заместитель, который может вступать в реакцию в указанной ниже реакции кросс-сочетания (стадия E-2), такой как атом галогена (например, бром, йод и т.п.), трифторметилсульфонилоксигруппа (OTf группа) и тому подобное. R представляет собой представляет собой борную группу, диалкоксиборанильную группу (например, диметоксиборанильная группа, и т.п.), диоксабороланильную группу (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу, и т.п.) или тому подобное. Z представляет собой -NH- или одинарную связь.
[0335]
Стадия E-1 представляет собой стадию получения промежуточного соединения VIII из промежуточного соединения IV и соединения 1e. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-3.
[0336]
2
Стадия E-2 представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (1’), где R представляет собой атом водорода, из промежуточного соединения VIII и любого из соединений 2e и 3e. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания промежуточного соединения VIII и любого из соединений 2e и 3e в атмосфере азота в присутствии металлического катализатора (например, бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид, и т.п.) и основания (например, карбонат калия и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель из диметоксиэтана и воды, и т.п.).
[0337]
2
2
1-6
Стадия E-3 представляет собой стадию превращения R в соединении, представленном общей формулой (1’), где R представляет собой атом водорода, в C алкильную группу. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-4.
[0338]
Способ получения каждого промежуточного соединения будет описан ниже.
Способы получения промежуточного соединения I и промежуточного соединения I’ будут описаны ниже. Приведенные ниже способы получения являются просто примерами и не должны рассматриваться как ограничивающие.
[0339]
[Формула 62]
[0340]
На схеме PG имеет значение, указанное выше.
[0341]
Промежуточное соединение I или промежуточное соединение I’ также могут быть преобразованы друг в друга, если необходимо, соответствующим объединением обеих стадий (а) введения отдельной защитной группы на атоме азота и (b) удаления ненужной защитной группы. Эти стадии представляют собой общие реакции превращения защитных групп, и их можно проводить, например, с использованием способа, описанного в упомянутом выше “Protective Groups in Organic Synthesis”.
[0342]
Когда промежуточное соединение I представлено следующим соединением I-1, I-2, I-3 или I-4, его можно получить, например, согласно способу F или I. Исходный материал 1f известен или получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Известные соединения можно приобрести у коммерческих поставщиков. Примеры известного документа включают Tetrahedron Asymmetry. 2013, 24, 651-656, Tetrahedron. 2004, 60, 717-728, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2242-2252, Tetrahedron.2017, 73, 1381-1388 и тому подобное. Соединение 1f также можно синтезировать согласно способу G.
[0343]
Способ F
[0344]
[Формула 63]
[0345]
f1
f2
th
1-6
1-6
На схеме, каждый из R и R независимо представляет собой C алкильную группу или защищенную гидрокси C алкильную группу (например, 2-[трет-бутил (диметил)силил]оксиэтильную группу, и т.п.). PG и PG’, каждая независимо, представляют собой защитную группу, отличную друг от друга, введенную в атом азота, и их примеры включают группу Boc, группу Cbz, группу Alloc и тому подобное, и также можно использовать защитные группы, описанные в вышеупомянутом “Protective Groups in Organic Synthesis (the 5 edition, 2014)”, и тому подобное.
[0346]
Стадия F-1 представляет собой стадию синтеза соединения 2f из соединения 1f. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания соединения 1f вместе с азидирующим агентом (например, дифенилфосфорилазид (DPPA), и т.п.), основанием (например, триэтиламин, и т.п.) и спиртом (например, бензиловый спирт, аллиловый спирт, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, толуол, и т.п.).
[0347]
Стадия F-2 представляет собой стадию синтеза промежуточного соединения I-1 или I-2 из соединения 2f (при необходимости удаляемой защитной группой может быть PG или PG). Обе стадии могут быть осуществлены при тех же условиях, что и на стадии A-2.
[0348]
5
f1
f2
Когда R промежуточного соединения I или I’ представляет собой R или R, промежуточное соединение I-3 или I-4 может быть получено путем выполнения стадии F-2, за которой следуют стадии F-3 - F-5.
[0349]
Стадия F-3 представляет собой стадию синтеза соединения 3f-1 из промежуточного соединения I-1 или стадию синтеза соединения 3f-2 из промежуточного соединения I-2. Обе стадии могут быть осуществлены, например, путем взаимодействия промежуточного соединения I-1 или промежуточного соединения I-2 с нозилирующим агентом (например, 2-нитробензолсульфонилхлорид, и т.п.) и основанием (например, DIPEA, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0350]
Стадия F-4 представляет собой стадию синтеза соединения 4f-1 из соединения 3f-1 или стадию синтеза соединения 4f-2 из соединения 3f-2. Обе стадии могут быть осуществлены, например, путем взаимодействия соединения 3f-1 или соединения 3f-2 с алкилирующим агентом (например, йодметан, и т.п.) и основанием (например, карбонат калия и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, DMF, и т.п.).
[0351]
Стадия F-5 представляет собой стадию синтеза промежуточного соединения I-3 из соединения 4f-1, или стадию синтеза промежуточного соединения I-4 из соединения 4f-2. Обе стадии могут быть осуществлены, например, путем взаимодействия соединения 4f-1 или соединения 4f-2 с тиолом (например, изопропилбензолтиол и т.п.) и основанием (например, карбонат цезия и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель из THF и метанола и т.п.).
[0352]
3
4
Когда функциональная группа, имеющая защитную группу, присутствует в R или R, защитная группа может быть удалена одновременно с выполнением стадии F-2.
[0353]
Промежуточные соединения с I-1 по I-4 также можно превратить в желаемые соединения, которые можно использовать в качестве промежуточного соединения I или исходного материала для других стадий, если необходимо, соответствующим объединением обеих стадий (а) введения отдельной защитной группы на атоме азота и (b) удаления ненужной защитной группы. Эти стадии представляют собой общие реакции превращения защитных групп, и их можно проводить, например, с использованием способа, описанного в упомянутом выше “Protective Groups in Organic Synthesis”.
[0354]
Когда соединение, представленное общей формулой (1f), представлено следующим соединением 1f-1, оно может быть получено согласно способу G. Исходные материалы являются известными или их получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или способом, аналогичным ему.
[0355]
Способ G
[Формула 64]
[0356]
g1
g2
1-6
На схеме, PG’ определена выше. R представляет собой защитную группу для карбоксильной группы (например, метильную группу, этильная группа, группу MOM, и т.п.). R представляет собой C алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, и т.п.) или защитную группу для гидроксигруппы (например, MOM, и т.п.).
[0357]
Стадия G-1 может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1g-1 или соединения 1g-2 с алкилирующим агентом (например, хлорметилметиловый эфир, и т.п.) и основанием (например, DIPEA, и т.п.) в присутствии промотора реакции (например, йодид натрия, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, диметоксиэтан, и т.п.), и затем нагреванием смеси. На этой стадии в качестве исходного материала можно использовать соединение 1g-1 или соединение 1g-2. Хотя условия реакции на этой стадии зависят от субстрата, эта стадия также может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1g-1 или соединения 1g-2 с алкилирующим агентом (например, йодметан, и т.п.) в присутствии металлического катализатора (например, оксид серебра(I)) и добавки (например, молекулярное сито, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.), и затем нагреванием смеси. Стадия превращения соединения 1g-1 в соединение 2g-1 также может быть осуществлена в две стадии: защита карбоксильной группы и защита гидроксигруппы.
[0358]
Стадия G-2 представляет собой стадию синтеза соединения 1f-1 из соединения 2g-1 или соединения 2g-2. Эта стадия может быть осуществлена, например, обработкой соединения 2g-1 или соединения 2g-2 основанием (например, водным раствором гидроксида натрия, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель из метанола и THF, и т.п.).
[0359]
Промежуточное соединение I’-1 можно получить следующим образом (способ H). Исходный материал, соединение 1h, может быть синтезировано, например, согласно способу F.
[0360]
Способ H
[Формула 65]
[0361]
h
1-6
На схеме, PG и PG’ имеют значения, указанные выше. R представляет собой C алкил.
[0362]
Стадия H-1 может быть осуществлена таким же способом, как на стадии G-1.
[0363]
Стадия H-2 может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-2.
[0364]
Когда промежуточное соединение I представлено следующим соединением I-5, его также можно получить следующим образом (способ I). Исходный материал, соединение 1i, может быть синтезировано, например, согласно способу G.
[0365]
Способ I
[Формула 66]
[0366]
i1
i2
1-6
На схеме, R и R, каждый независимо, представляют собой C алкильную группу.
[0367]
Стадия I-1 представляет собой стадию получения соединения 2i из соединения 1i. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1i с соединением 7i в присутствии конденсирующего агента (например, EDC, и т.п.), катализатора (например, HOBt, и т.п.) и основания (например, триэтиламин и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.)
[0368]
Стадия I-2 представляет собой стадию получения соединения 3i из соединения 2i. Эта стадия может быть осуществлена обработкой соединения 2i кислотой (например, хлористоводродная кислота и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, 1,4-диоксан, и т.п.).
[0369]
Стадия I-3 представляет собой стадию получения соединения 4i из соединения 3i. Эта реакция может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 3i с карбоновой кислотой (например, 4-нитробензойной кислотой, и т.п.) в присутствии соединения фосфина (например, трифенилфосфин, и т.п.) и азодикарбоксилатного соединения (например, диизопропилазодикарбоксилат, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0370]
Стадия I-4 представляет собой стадию получения соединения 5i из соединения 4i. Эта стадия может быть осуществлена обработкой соединения 4i основанием (например, карбонат калия и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, этанол, и т.п.).
[0371]
Стадия I-5 представляет собой стадию получения соединения 6i из соединения 5i. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 5i с дифенилфосфорилазидом (DPPA) в присутствии азодикарбоксилатного соединения (например, диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0372]
Стадия I-6 представляет собой стадию получения промежуточного соединения I-5 из соединения 6i. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 6i с восстановителем (например, трифенилфосфин, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.), и затем обработки полученного продукта водой и его нагревания.
Далее будут описаны способы получения промежуточных соединений II и II’. Способы получения, показанные ниже, являются просто примерами и не должны рассматриваться как ограничивающие.
[0373]
[Формула 67]
[0374]
Промежуточные соединения II и II’ являются известными или их получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 277-284., Cancer cell. 2015, 27, 589-602., J. Med. Chem. 2016, 59(3), 892-913., WO 2017//214367, WO 2016/195776, WO 2012/097013, J. Heterocyclic Chem. 2005, 42(4), 509-513., J. Med. Chem. 2001, 44(17), 2695-2700. и тому подобное.
[0375]
Когда промежуточное соединение II представлено следующим соединением II-1 или II’-1, его также можно получить в соответствии со следующим способом (способ J). Исходный материал, соединение 1j, является известным или получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают WO 2004/007491.
[0376]
Способ J
[Формула 68]
[0377]
j1
j2
j3
j2
j3
На схеме, R представляет собой атом хлора или метоксигруппу. R и R оба представляют собой атомы, или R представляет собой атом серы и R представляет собой связь.
[0378]
Стадия J-1 представляет собой стадию получения соединения 2j из соединения 1j. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1j с (трифторметил)триметилсиланом (реагент Рупперта) и реагентом, который должен быть источником фторид-иона (например, фторид тетрабутиламмония, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0379]
Стадия J-2 представляет собой стадию получения соединения 3j из соединения 2j. Эта стадия может быть осуществлена обработкой соединения 2j кислотой (например, хлористоводородная кислота и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, тетрагидрофуран, и т.п.).
[0380]
Стадия J-3 представляет собой стадию получения соединения 4j из соединения 3j. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 3j с фенилхлортионокарбонатом и основанием (например, TEA, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0381]
Стадия J-4 представляет собой стадию получения промежуточного соединения II-1 из соединения 4j. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 4j с радикальным восстанавливающим агентом (например, гидридом трибутилолова, и т.п.) и инициатором радикальной полимеризации (например, азобис(изобутиронитрил), и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, толуол, и т.п.).
[0382]
j1
j1
j1
Стадия J-5 представляет собой стадию получения промежуточного соединения II’-1, где R представляет собой гидроксигруппу из промежуточного соединения II-1, где R представляет собой метоксигруппу. Эта стадия может быть осуществлена путем обработки промежуточного соединения II-1, где R представляет собой метоксигруппу, кислотой (например, хлористоводродная кислота и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0383]
Когда промежуточное соединение III представлено следующим соединением III-1 или III-2, его также можно получить в соответствии со следующим способом (способ K). Исходный материал, соединение 1k, известно или получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают Eur. J. Org. Chem. 2013, 17, 3477-3493.
[0384]
Способ K
[Формула 69]
[0385]
Стадии K-1 - K-5 могут быть осуществлены таким же способом, как на стадиях F-1 - F-5, и стадия K-6 может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-1. В процессе очистки на стадии K-6, различные изомеры, побочно образующиеся в ряде стадий, также могут быть удалены с использованием оптически активной колонки, такой как CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Co., Ltd.)-IA, IB, IC, ID и тому подобное. В качестве проявляющего растворителя можно использовать н-гексан, этанол, изопропиловый спирт и тому подобное.
[0386]
Стадия K-7 представляет собой стадию получения промежуточных соединений III-1 и III-2 из соединения 7k. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 7k с катализатором (например, тетраоксидом осмия, и т.п.) и окислителем (например, N-оксид 4-метилморфолина, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель ацетона и воды, и т.п.).
[0387]
Когда промежуточное соединение III представлено следующим соединением III-3, его также можно получить в соответствии со следующим способом (способ L). Исходный материал, соединение 1l, является известным или получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2242-2252.
[0388]
Способ L
[Формула 70]
[0389]
Стадии L-1 - стадии L-4 могут быть осуществлены таким же способом, как на стадиях I-3 - I-6, и стадия L-5 может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-1, и стадия L-6 может быть осуществлена таким же способом, как на стадии G-2.
[0390]
Стадия L-7 представляет собой стадию получения соединения 5l из соединения 4l. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 4l с соединением 7l в присутствии конденсирующего агента (например, COMU, и т.п.) и основания (например, DIPEA, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, DMF, и т.п.).
[0391]
Стадия L-8 представляет собой стадию получения соединения 6l из соединения 5l. Эта стадия может быть осуществлена обработкой соединения 5l кислотой (например, трифторуксусная кислота, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0392]
Стадия L-9 представляет собой стадию получения промежуточного соединения III-3 из соединения 6l. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 6l с соединением фосфина (например, трифенилфосфин, и т.п.), гексахлорэтаном и основанием (например, триэтиламин, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0393]
Когда промежуточное соединение III представлено следующим соединением III-4, его можно получить в соответствии со следующим способом (способ м). Соединение 1m может быть синтезировано известным способом (WO 2017//214367). Бороновая кислота (3m) является известным соединением или может быть получена с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом.
[0394]
Способ M
[Формула 71]
[0395]
m1
На схеме, R представляет собой группу ароматического кольца.
[0396]
Стадия M-1 представляет собой стадию получения соединения 2m из промежуточного соединения I и соединения 1m. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии A-1.
[0397]
Стадия M-2 представляет собой стадию получения промежуточного соединения III-4 из соединения 2m. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания соединения 2m с использованием металлического катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и т.п.) и основания (например, карбонат натрия, и т.п.), в атмосфере инертного газа, в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель диоксана и воды, и т.п.). На этой стадии вместо бороновой кислоты можно использовать боронат (3m).
[0398]
Когда промежуточное соединение III представлено следующим соединением III-5, оно может быть получено, например, следующим способом (способ N). Соединение 1n можно получить таким же способом, как на стадии A-1 способа A.
[0399]
Способ N
[Формула 72]
[0400]
n1
1-6
На схеме, R представляет собой C алкильную группу, п-метоксибензильную группу или тому подобное.
[0401]
Стадия N представляет собой стадию получения промежуточного соединения III-5 из соединения 1n. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1n с амином (например, метиламин, пара-метоксибензиламин, и т.п.) при нагревании (желательно, при нагревании выше точки кипения растворителя с использованием микроволнового реактора и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, бутиронитрил, и т.п.).
[0402]
Далее будут описаны способы получения промежуточного соединения V. Промежуточное соединение V является известным или получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают Cancer cell. 2015, 27, 589-602, J. Med. Chem. 2016, 59(3), 892-913, WO 2007/118041, WO 2014/164749 и тому подобное.
[0403]
1
1
1-6
1-6
1-6
Поскольку промежуточное соединение V имеет функциональную группу, представленную RC(=O)- (формильная группа или C алкилкарбонильная группа) в кольце Q, его также можно получить из предшественника, имеющего группу, которая может быть легко преобразована в функциональную группу (в случае формильной группы ее примеры включают гидроксиметильную группу, C алкоксикарбонильную группу, карбоксигруппу и тому подобное, и в случае C алкилкарбонильной группы ее примеры включают ацетильную группу, этаноильную группу и тому подобное).
[0404]
Промежуточное соединение V также можно получить согласно способу O - способу Y.
[Формула 73]
[0405]
Промежуточное соединение V представлено следующим соединением V-1, его также можно получить, например, согласно способу O.
[0406]
Способ O
[Формула 74]
[0407]
o1
o2
4
1-6
На схеме, R представляет собой атом галогена (например, хлор, бром или йод) или трифторметилсульфонилоксигруппу. R представляет собой функциональную группу, которая может быть легко преобразована в формильную группу, и ее примеры включают гидроксилметильную группу, C алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, ацетальную группу и тому подобное. Кольцо Q представляет собой гетероцикл, содержащий атом азота в кольце (гетероцикл необязательно имеет заместитель (заместители)), и его примеры включают пиперидиновое кольцо и тому подобное.
[0408]
Стадия O-1 представляет собой стадию получения соединения 3o из соединений 1o и 2o. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания соединений 1o и 2o в атмосфере инертного газа в присутствии металлического катализатора (например, комбинация трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и (±)-2,2’-бис (дифенилфосфино)-1,1’-бинафтила, и т.п.) и основания (например, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия, триэтиламин, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, толуол, и т.п.).
[0409]
o2
o2
1-6
Стадия O-2 представляет собой стадию превращения соединения 3o в промежуточное соединение V-1. Например, когда R представляет собой гидроксиметильную группу, это можно осуществить путем взаимодействия соединения 3o с окислителем (хлорхроматом пиридиния, периодинан Десса-Мартина, оксид марганца(IV), и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан, хлороформ, DMSO, и т.п.). Когда R представляет собой другую функциональную группу (например, C алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, ацетальную группу, и т.п.), преобразование функциональной группы в формильную группу может быть выполнено в соответствии с методами, описанными в вышеупомянутых “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, “Comprehensive Organic Transformations” etc., и тому подобное.
[0410]
Когда промежуточное соединение V представлено следующим соединением V-2, его также можно получить, например, согласно способу P.
[0411]
Способ P
[Формула 75]
p1
p2
5
1-6
На схеме, R представляет собой атом галогена (например, хлор, бром или йод) или трифторметилсульфонилоксигруппу. R представляет собой функциональную группу, которая может быть легко преобразована в формильную группу, и ее примеры включают гидроксилметильную группу, C алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, ацетальную группу и тому подобное. Кольцо Q представляет собой гетероцикл, содержащий атом азота в кольце (гетероцикл необязательно имеет заместитель (заместители)), и его примеры включают дигидроиндольное кольцо и тому подобное.
[0412]
Стадия P-1 представляет собой стадию получения соединения 3p из соединения 1p и соединения 2p. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии O-1.
[0413]
p2
Стадия P-2 представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-2 из соединения 3p. Например, когда R представляет собой ацетальную группу, это можно осуществить путем обработки соединения 3p кислотой (например, хлористоводродная кислота и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0414]
Промежуточное соединение V представлено следующим соединением V-3, его также можно получить, например, согласно способу Q.
[0415]
Способ Q
[Формула 76]
[0416]
q1
q2
q1
q2
q3
1-6
На схеме, один из R и R представляет собой аминогруппу, а другой из R и R представляет собой атом галогена (например, хлор, бром или йод) или трифторметилсульфонилоксигруппу. R представляет собой формильную группу или функциональную группу, которая может быть легко преобразована в формильную группу, и их примеры включают гидроксилметильную группу, C алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, ацетальную группу и тому подобное.
[0417]
Стадия Q-1 представляет собой стадию получения соединения 3q из соединения 1q и соединения 2q. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания соединения 1q и соединения 2q в атмосфере инертного газа в присутствии металлического катализатора (например, комбинация трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и трет-бутилфосфина, или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), и т.п.) и основания (например, трет-бутоксид натрия, карбонат натрия, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель толуола, диоксана и воды, смешанный растворитель из диметоксиэтана и воды, и т.п.).
[0418]
q3
q3
Стадия Q-2 представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-3 из соединения 3q. Например, когда R представляет собой ацетальную группу, это можно осуществить путем обработки соединения 3q кислотой (например, хлористоводродная кислота и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.). Когда R представляет собой формильную группу, эта стадия не требуется.
[0419]
Промежуточное соединение V представлено следующим промежуточным соединением V-4, его также можно получить, например, согласно способу R.
[0420]
Способ R
[Формула 77]
r1
r2
r1
r2
r3
1-6
На схеме, один из R и R представляет собой атом галогена (например, хлор, бром или йод) или трифторметилсульфонилоксигруппу, и другой из R и R представляет собой борную группу, диалкоксиборанильную группу (например, диметоксиборанильная группа, и т.п.), диоксабороланильную группу (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу, и т.п.) и тому подобное. R представляет собой формильную группу или функциональную группу, которая может быть легко преобразована в формильную группу, и их примеры включают гидроксилметильную группу, C алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, ацетальную группу и тому подобное.
[0421]
Стадия R-1 представляет собой стадию получения соединения 3r из соединения 1r и соединения 2r. Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания соединения 1r и соединения 2r в атмосфере инертного газа в присутствии металлического катализатора (например, комбинация трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и трет-бутилфосфина, или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), и т.п.) и основания (например, трет-бутоксид натрия, карбонат натрия, трикалия фосфат, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель из толуола, диоксана и воды, смешанный растворитель из диметоксиэтана и воды, и т.п.).
[0422]
r3
r3
1-6
Стадия R-2 представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-4 из соединения 3r. Например, когда R представляет собой C алкоксикарбонильную группу, эта стадия может быть осуществлена в соответствии с приведенным ниже способом V. Когда R представляет собой формильную группу, эта стадия не требуется.
[0423]
Соединения исходного материала, используемые в способе O - способе R являются известными или их получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают WO 2014/078813, Synlett. 2015, 26(7), 953-959, J. Med. Chem. 2014, 57(19), 8086-8098, Eur. J. Inorg. Chem. 2015, 28, 4666-4677, WO 2004/108690, WO 2015/0291572, WO 2010/141796, WO 2013/093849, J. Med. Chem. 2014, 57(19), 8086-8098, J. Org. Chem. 2014, 79, 10311-10322, WO 2011/109267, WO 2007/013673, Tetrahedron. 2015, 71(49), 9240-9244, “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, the 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989 и тому подобное.
[0424]
Соединение 1r также можно получить в соответствии со следующим способом S или способом T.
[0425]
Когда соединение 1r представлено следующим соединением 2s или 3s, его можно получить, например, согласно способу S.
[0426]
Способ S
[Формула 78]
s1
s2
s3
s2
s3
s2
s3
1-6
На схеме, R, R и R, каждый независимо, представляют собой C алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, и т.п.), группу ароматического кольцоа (например, пиридильную группу, и т.п.), необязательно содержащую гетероатом(ы), или насыщенную гетероциклическую группу (например, пиперидинильная группа и т.п.) и тому подобное, или R и R необязательно взяты вместе с атомом азота, с которым связаны R и R, с образованием кольца.
[0427]
Стадия S-1 представляет собой стадию получения соединения 2s из соединения 1s. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1s с соединением 4s в присутствии основания (например, гидрид натрия, карбонат калия и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, толуол, DMF, и т.п.).
[0428]
Стадия S-2 представляет собой стадию получения соединения 3s из соединения 1s. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1s с соединением 5s в присутствии основания (например, диизопропиламин, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0429]
Когда соединение 1r представлено любым из следующих соединений 3t - 5t, его также можно получить, например, согласно способу T.
[0430]
Способ T
[Формула 79]
[0431]
Стадия T-1 представляет собой стадию получения соединения 1t и соединения 2t из соединения 1s. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1s с основанием (например, ацетат калия, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, смешанный растворитель из уксусной кислоты и воды, и т.п.), и затем нагреванием смеси. Полученные региоизомеры 1t и 2t можно отделить друг от друга, например, используя разницу в растворимости.
[0432]
Стадия T-2 представляет собой стадию получения соединения 3t из соединения 1t. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1t с основанием (например, водный раствор гидроксида калия, и т.п.) и дифторметилирующим агентом (например, дифторметилтрифторметансульфоновой кислотой, и т.п.), в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, ацетонитрил и т.п.).
[0433]
Стадия T-3 представляет собой стадию получения соединений 4t и 5t из соединения 2t. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии T-2. Полученные изомеры 4t и 5t могут быть отделены друг от друга, например, методом с использованием колоночной хроматографии на силикагеле и тому подобное.
[0434]
Когда промежуточное соединение V представлено следующим соединением V-5, оно может быть получено, например, следующим способом (способ U).
[0435]
Способ U
[Формула 80]
[0436]
6
На схеме, кольцо Q представляет собой гетероцикл, содержащий атом азота в кольце (гетероцикл необязательно имеет заместитель(заместители)), и его примеры включают пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо и тому подобное.
[0437]
Стадия U представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-5 из соединения 1u и соединения 2u. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1u и соединения 2u с амином (например, DIPEA, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0438]
nd
Когда промежуточное соединение V представлено следующим соединением V-6, его также можно получить, например, согласно следующему способу (способ V). Исходный материал известен или получают с использованием известного соединения в качестве исходного материала в соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Примеры известного документа включают WO 2014/114186, WO 2005/108399, J. Med. Chem. 2016, 59(18), 8233-8262, WO 2005/032488, Science.2016, 352(6291), 1304-1308, Bioorg. Med. Chem. Let. 2006, 16(19), 4987-4993, Helvetica Chimica Acta. 2007, 90(6), 1043-1068, Tetrahedron. 2015, 71(49), 9240-9244, “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, the 2 edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, и тому подобное.
[0439]
Способ V
[Формула 81]
[0440]
v1
На схеме, R представляет собой атом водорода или алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, и т.п.).
[0441]
Стадия V-1 представляет собой стадию получения соединения 2v из соединения 1v. Эта стадия может быть выполнена, например, путем взаимодействия соединения 1v с восстановителем (например, алюмогидрид лития, борогидрид лития и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, THF, и т.п.).
[0442]
Стадия V-2 представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-6 из соединения 2v. Эта стадия может быть осуществлена, например, путем взаимодействия соединения 2v с окислителем (например, хлорхромат пиридиния, периодинан Десса-Мартина, оксид марганца(IV), и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан, хлороформ, DMSO, и т.п.).
[0443]
Стадия V-3 представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-6 из соединения 1v. Эта стадия может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 1v с восстановителем (например, гидрид диизобутилалюминия, и т.п.) в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, дихлорметан и т.п.).
[0444]
Когда промежуточное соединение V представлено следующим соединением V-7, его можно получить, например, согласно способу W.
[0445]
Способ W
[Формула 82]
[0446]
w1
1-6
На схеме, R представляет собой C алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и) (например, 3-(трет-бутоксикарбониламино)пропильную группу, 1-метилпиразол-4-илметильную группу, и т.п.).
[0447]
Стадия W представляет собой стадию получения промежуточного соединения V-7 из соединений 1w и 2w. Эта стадия может быть осуществлена таким же способом, как на стадии I-1.
[0448]
th
Когда промежуточное соединение V имеет функциональную группу, промежуточное соединение V также можно использовать после преобразования функциональной группы в желаемую функциональную группу известным способом. Примеры известного способа включают способы, описанные в “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, “Comprehensive Organic Transformations” and “Protective Groups in Organic Synthesis (the 5 edition, 2014)”, и способы, описанные в J. Med. Chem. 2014, 57(18), 7590-7599, Synlett. 2015, 26(7), 953-959, WO 2013/013503, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54(33), 9668-9672, Org. Lett. 2012, 14(14), 3700-3703, WO 2017//100668 и тому подобное, и могут быть осуществлены различные реакции, такие как восстановление нитрогруппы, акроилирование, сульфонилирование, метилирование, снятие защиты и тому подобное.
[0449]
th
Когда соединение, представленное общей формулой (1), имеет функциональную группу, функциональная группа также может быть преобразована в желаемую функциональную группу известным способом. Например, может быть выполнена защита или снятие защиты, преобразование или модификация функциональных групп и тому подобное. Примеры известного способа включают способы, описанные в “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, “Comprehensive Organic Transformations” and “Protective Groups in Organic Synthesis (the 5 edition, 2014)”, и способы, описанные в J. Med. Chem. 2014, 57(18), 7590-7599, Angew. Chem. Int.Ed.2017, 56(21), 5886-5889 и тому подобное.
[0450]
Соединение, полученное указанным выше способом, может быть выделено и очищено известным способом, например экстракцией, осаждением, дистилляцией, хроматографией, фракционной перекристаллизацией, рекристаллизацией и тому подобное.
[0451]
Ингибирующая активность бесклеточного связывания между менином и MLL может быть измерена с использованием хемилюминесцентного метода AlphaLISA (зарегистрированный товарный знак, PerkinElmer), описанного в нижеследующем экспериментальном примере 1. Альтернативно, в качестве общих способов оценки взаимодействия белок-белок, метод резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET), в котором перенос энергии флуоресценции от связывающего донор белка, имеющего долгоживущую флуоресценцию, к акцептор-связывающему белку обнаруживается с помощью FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции), метода поверхностного плазмонного резонанса (SPR) и тому подобное, может быть использован.
[0452]
3
Активность соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в отношении ингибирования роста клеток может быть исследована с использованием метода определения ингибирования роста, обычно применяемого специалистами в данной области. Активность ингибирования роста клеток можно исследовать, например, как описано в нижеследующем экспериментальном примере 2, сравнивая степень роста клеток, полученную в присутствии тестируемого соединения, со степенью, полученной в отсутствие тестируемого соединения. Степень роста можно проверить, например, с помощью тестовой системы для измерения живых клеток. Примеры способа измерения живых клеток включают анализ поглощения [H]-тимидина, метод BrdU и анализ MTT.
[0453]
Противоопухолевую активность in vivo можно исследовать с помощью методом противоопухолевого теста, обычно используемого специалистами в данной области. Например, как описано в следующих экспериментальных примерах с 3-1 по 3-4, различные опухолевые клетки трансплантируют мыши, крысе и т.п., и после подтверждения приживления трансплантированных клеток соединение по настоящему изобретению вводят перорально или внутривенно. Через несколько дней или несколько недель сравнивают рост опухоли в группе, в которой не вводили соединение, и в группе, в которой вводили соединение, чтобы можно было подтвердить противоопухолевую активность in vivo согласно настоящему изобретению.
[0454]
Соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно использовать вместе с другими противоопухолевыми средствами. Их примеры включают алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые растительные компоненты, BRM (модификаторы биологического ответа), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, лекарственные препараты молекулярной мишени, другие противоопухолевые средства и тому подобное.
[0455]
Более конкретно, примеры алкилирующего средства включают алкилирующие средства, такие как азотистый иприт, азотистый иприт N-оксид, хлорамбуцил и т.п.; алкилирующие средства на основе азиридина, такие как карбохон, тиотепа и т.п.; алкилирующие средства на основе эпоксида, такие как дибромоманнитол, дибромдульцитол и т.п.; алкилирующие средства на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин, нимустин гидрохлорид, стрептозоцин, хлорозотоцин, ранимустин и т.п.; и бусульфан, импросульфан тозилат, дакарбазин и тому подобное.
[0456]
Примеры антиметаболита включают пуриновые антиметаболиты, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, тиоинозин и т.п.; антиметаболиты пиримидина, такие как фторурацил, тегафур, тегафур-урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин, эноцитабин и т.п.; антиметаболиты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, триметрексат и т.п.; и тому подобное.
[0457]
Примеры противоопухолевого антибиотика включают митомицин C, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акларбицин, доксорубицин, идарубицин, пирарубицин, THP-адриамицин, 4'-эпидоксорубицин или эпирубицин, хромомицин A3 и актиномицин D и тому подобное.
[0458]
Примеры противоопухолевого растительного компонента включают алкалоиды барвинка, такие как видезин, винкристин, винбластин и т.п.; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел и т.п.; и эпиподофиллотоксины, такие как этопозид, тенипозид и т.п.
[0459]
Примеры BRM включают фактор некроза опухоли, индометацин и тому подобное.
[0460]
Примеры гормона включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метенолон, фосфестрол, этинилэстрадиол, хлормадинон, мепитиостан, медроксипрогестерон и тому подобное
[0461]
Примеры витамина включают витамин C, витамин A и тому подобное.
[0462]
Примеры противоопухолевого антитела и таргетного препарата включают венетоклакс, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, деносумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб, пидилизумаб, атезолизумаб, рамуцирумаб, мезилат иматиниба, дазатиниб, гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб, сунитиниб, лапатиниб, дабрафениб, траметиниб, кобиметиниб, пазопаниб, палбоциклиб, панобиностат, сорафениб, кризотиниб, вемурафениб, хизартиниб, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб, мидостаурин, гилтеритиниб и тому подобное.
[0463]
Примеры другого противоопухолевого средства включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, летрозол, анастрозол, экземестан, торемифена цитрат, фулвестрант, бикалутамид, флутамид, митотан, лейпрорелин, гозерелина ацетат, камптотецин, ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, L-аспарагиназу, ацеглатон, шизофиллан, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарзиностатин, гидроксимочевину, убенимекс, талидомид, леналидомид, помалидомид, эрибулин, третиноин, крестин и тому подобное.
[0464]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соединение по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, и может вводиться в виде различных инъекций, таких как внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция и т.п., или различными способами, такими как как пероральное введение, трансдермальное введение и т.п. Фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемое вещество (например, эксципиент, разбавитель, добавки, растворитель и т.п.), который участвует в транспортировке соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, от одного органа к другому органу.
[0465]
Лекарственная форма, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, получают с использованием добавки, используемой в обычной лекарственной форме, такой как носитель, эксципиент и т.п. Введение соединения по настоящему изобретению может представлять собой пероральное введение в форме таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, жидкости и т.п. или парентеральное введение в форме инъекции (например, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции т.п.), суппозиторий, трансдермальный препарат, назальный препарат, ингалятор и т.п. Дозу и количество доз соединения по настоящему изобретению надлежащим образом определяют в зависимости от индивидуальных случаев с учетом симптомов, возраста, пола и тому подобное объекта для введения. Доза обычно составляет от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг на дозу для перорального введения взрослому и обычно от 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг на дозу для внутривенного введения взрослому. Количество доз обычно составляет от одного до шести раз в день или от одного раза в день до одного раза в 7 дней.
[0466]
Твердая лекарственная форма для перорального введения по настоящему изобретению может представлять собой таблетку, порошок, гранулу или тому подобное. Такая лекарственная форма может быть получена путем смешивания одного или нескольких активных веществ с инертным эксципиентом, скользящим веществом, разрыхлителем, агентом, способствующим растворению, и тому подобное, в соответствии с обычным методом. Эксципиентом может быть, например, лактоза, маннит или глюкоза. Скользящим веществом может быть, например, стеарат магния. Разрыхлителем может быть, например, натрий карбоксиметилкрахмал. Таблетка или пилюля могут быть покрыты сахарным покрытием или при необходимости растворимым в желудке или энтеросолюбильным средством.
[0467]
Жидкая лекарственная форма для перорального введения может представлять собой фармацевтически приемлемую эмульсию, жидкость, суспензию, сироп, эликсир и тому подобное. Такая лекарственная форма содержит обычно используемый инертный растворитель (например, очищенную воду, этанол) и может дополнительно содержать солюбилизирующий агент, смачивающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, вкусовой агент, ароматический агент или консервант.
[0468]
Инъекция для парентерального введения может представлять собой асептическую водную или неводную жидкость, суспензию или эмульсию. Водный растворитель для инъекций может быть, например, дистиллированной водой или физиологическим раствором. Неводным растворителем для инъекций может быть, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, или полисорбат 80 (название фармакопеи). Такая лекарственная форма может дополнительно содержать агент, повышающий тоничность, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор или агент, способствующий растворению. Такую лекарственную форму можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, удерживающим бактерии, смешиванием с бактерицидом или облучением. Альтернативно, композиция, полученная растворением или суспендированием асептической твердой композиции в асептической воде или растворителе для инъекций перед применением, также может быть использована в качестве лекарственной формы.
Примеры
[0469]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на ссылочные примеры и примеры, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами, и эти примеры не интерпретируются ограничительно в каком-либо смысле. Кроме того, используемые в настоящем описании реагенты, растворители и исходные материалы легко доступны из коммерчески доступных источников, если не указано иное.
[0470]
1
Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (H-ЯМР) измеряли с помощью спектрометра ядерного магнитного резонанса 400 МГц производства JEOL или спектрометра ядерного магнитного резонанса 400 МГц производства Varian. Спектральные данные указывают на значимые пики, показывающие химические сдвиги (которые показаны как относительные ppm (δ) от пика тетраметилсилана), число протонов и мультиплетность расщепления пика (которые показаны как с: синглет; д: дублет; т: триплет; кв: квартет; квин: квинтет; м: мультиплет; шир.: широкий; шир.с: широкий синглет и т.п.), а также, если указано, значение константы взаимодействия J (единица измерения: Гц).
[0471]
Масс-спектр (MS m/z) измеряли с использованием метода электрораспылительной ионизации (ESI) или метода химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). Масс-спектральные данные были показаны относительно максимального пика ионизации (соответствующего максимальному пику УФ-поглощения почти во всех случаях), полученного после прохождения через колонку для обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (Agilent System; колонка: Develosil Combi-RP-5, 2,0×50 мм, Cadenza CD-C18, 3,0×75 мм, или ZORBAX SB-C18, 1,8 мкм, 2,1×50 мм; растворитель: 0,1% муравьиная кислота-содержащая система ацетонитрил/вода, или 0,01% трифторуксусная кислота-содержащая система ацетонитрил/вода).
[0472]
254
2
254
2
254
Колоночную хроматографию на силикагеле осуществляли с использованием коммерчески доступной насадочной колонки и автоматической системы препаративной очистки (например, SP1 производства Biotage, EPCLC-W-Prep2XY производства Yamazen, Purif-α2 производства Shoko Science и т.п.), и нескольких типов растворителей, используемых для подвижной фазы, были просто описаны. Элюирование проводят под наблюдением с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). В качестве пластины для TLC использовали силикагель 60 Fили 60 NH Fs производства Merck, пластину силикагеля NH 60 F производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd. или CHROMATOREX NH TLC производства Fuji Silysia Chemical Ltd. В качестве проявляющего растворителя использовали подвижную фазу, используемую в колоночной хроматографии. В качестве метода обнаружения использовали УФ-детектор или цветопроявляющий реагент. В ссылочных примерах и примерах «аминосиликагель» относится к силикагелю, поверхность которого химически модифицирована функциональной группой, имеющей аминогруппу (например, Purif-Pack (зарегистрированный товарный знак, Shoko Scientific)-EX, NH серии и т.п.).
[0473]
254
254
2
254
Препаративную тонкослойную хроматографию (PTLC) осуществляли с использованием пластины с силикагелем 60 F производства Merck, пластины силикагеля 70 PF или пластины NH силикагеля 60 F производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd. и несколько типов растворителей, используемых для подвижной фазы, были просто описаны.
[0474]
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (препаративная ВЭЖХ) осуществляли с использованием колонки с обращенной фазой (Develosil Combi-RP-5) производства Nomura Chemical, и в качестве подвижной фазы использовали 0,1% муравьиная кислота-содержащий ацетонитрил/вода.
[0475]
Количество растворителя и соотношение растворителей, время преобразования и метод градиента, используемые в этих хроматографиях, не описаны в настоящем документе. Однако используемый в настоящем документе способ очистки и/или разделения может быть воспроизведен с помощью обычных знаний и/или методов химического синтеза.
[0476]
В примерах оборудование и условия измерения при порошковой рентгеновской дифракции следующие:
Модель: Rigaku Rint TTR-III
Держатель образца: неотражающий держатель образца
Количество образца: соответствующее количество
Условия генерации рентгеновского излучения: 50 кВ, 300 мА
Длина волны: 1,54 Å (Cu-Kα лучи)
Температура измерения: комнатная температура
Скорость сканирования: 20°/мин
Диапазон сканирования: 2-40°
Ширина выборки: 0,02°
Метод анализа: несколько мг тестируемого соединения брали шпателем, помещали на неотражающий держатель образца и расплющивали оберточной бумагой для лекарств. После этого профиль пиков анализировали в вышеуказанных условиях.
[0477]
В следующих ссылочных примерах и примерах рацематы, оптически активные вещества, геометрические изомеры и стерические нотации описаны в соответствии со следующими критериями для удобства. (1) Стерические нотации в структурной формуле показаны с помощью клиновидной линии (связь перед плоскостью страницы), пунктирной линии (связь за плоскостью страницы), сплошной линии (связь в плоскости страницы). страницы) или волнистой линией (связь без указания конфигурации). (2) Когда «рацемат» описывается вместе со структурной формулой соединения, это указывает на то, что соединение, представленное структурной формулой, является рацематом (смесь равного количества энантиомеров). Когда «диастереомерная смесь» описывается вместе со структурной формулой соединения, это указывает на то, что соединение, представленное структурной формулой, представляет собой смесь диастереомеров (полученную из конфигурации связей, указанной волнистой линией). Когда «цис-транс-смесь» описывается вместе со структурной формулой соединения, это означает, что соединение, представленное структурной формулой, представляет собой смесь геометрических изомеров. Кроме того, если иное не указано в структурной формуле и названии соединения, это указывает на то, что соединение, представленное структурной формулой, является индивидуальным стереоизомером (включая оптически активное вещество). (3) Когда после названия соединения добавляется «(рацемический)», это означает, что соединение, указанное в названии соединения, является рацемическим (смесь равного количества с энантиомером). Когда «(диастереомерная смесь)» добавляется после названия соединения, это указывает на то, что соединение, обозначенное названием соединения, является смесью диастереомеров (полученной из конфигурации связи, указанной волнистой линией). Когда после названия соединения добавляется «(цис-транс-смесь)», это означает, что соединение, указанное в названии соединения, является смесью геометрических изомеров.
[0478]
В следующих ссылочных примерах и примерах обозначения «HCl», описанные вместе со структурной формулой соединения и «хлористоводродная кислота», прикрепленные к названию соединения, указывают на то, что соединение, представленное структурной формулой, или соединение, указанное названием соединения, и хлористый водород может образовывать гидрохлорид в различных соотношениях, необязательно в соотношении 1:1 (например, включая моногидрохлорид, дигидрохлорид, тригидрохлорид и т.п.).
[0479]
Ссылочный пример A-1
бензил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0480]
Стадия 1 метил (1R,4S)-4-аминоциклопент-2-ен-1-карбоксилат гидрохлорид
[0481]
[Формула 83]
[0482]
К смеси (1S)-(+)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-она (CAS: 130931-83-8) (98,6 г) и метанола (300 мл) добавляли тионилхлорид (CAS: 7719-09-7) (40 мл) в течение 50 мин при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате, и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (158 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,88-1,99 (1H, м), 2,48-2,62 (1H, м), 3,64-3,74 (4H, м), 4,15-4,23 (1H, м), 5,84-5,90 (1H, м), 6,07-6,11 (1H, м), 8,20 (3H, шир.с).
[0483]
Стадия 2 метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилат
[0484]
[Формула 84]
[0485]
К смеси соединения (158 г), полученного на описанной выше стадии 1, THF (700 мл) и воды (280 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (CAS: 24424-99-5) (194 г) и карбонат натрия (CAS: 497-19-8) (104 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (214 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,82-1,91 (1H, м), 2,46-2,57 (1H, м), 3,45-3,52 (1H, м), 3,71 (3H, с), 4,75-4,84 (1H, м), 4,86-4,96 (1H, м), 5,84-5,91 (2H, м).
+
MS (m/z): 142 (M-Boc+H).
[0486]
Стадия 3 метил (3aS,5S,6S,6aS)-6-бром-2-оксогексагидро-2H-циклопента[d][1,3]оксазол-5-карбоксилат
[0487]
[Формула 85]
[0488]
К смеси соединения (214 г), полученного на описанной выше стадии 2, THF (700 мл) и воды (70 мл) добавляли N-бромсукцинимид (CAS: 128-08-5) (174 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к нему добавляли этилацетат. Органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этилацетате/н-гексане, и твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество снова суспендировали в этилацетате/н-гексане, и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (113 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, Остаток суспендировали в этилацетате/н-гексане, и твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество снова суспендировали в этилацетате/н-гексане, и собирали фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат/н-гексан и воду, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г) в виде твердого вещества. В конечном итоге, указанное в заголовке соединение (124 г) получали в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,39-2,47 (1H, м), 2,48-2,55 (1H, м), 3,21-3,25 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,42-4,45 (1H, м), 4,79 (1H, с), 5,16 (1H, дд, J=7,6, 1,5 Гц), 5,95 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 264, 266 (M+H).
[0489]
Стадия 4 (3R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклопент-1-ен-1-карбоновая кислота
[0490]
[Формула 86]
[0491]
К смеси соединения (124 г), полученного на описанной выше стадии 3, метанола (580 мл) и воды (580 мл) добавляли гидроксид калия (CAS: 1310-58-3) (106 г) при 0°C, и смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли к смеси THF (180 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (CAS: 24424-99-5) (102 г) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь нейтрализовали 5н хлористоводродной кислотой и 2н хлористоводродной кислотой при 0°C, и экстрагировали пять раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате/н-гексане, собирали фильтрованием, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали, и полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате/н-гексане, собирали фильтрованием, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. В конечном итоге, указанное в заголовке соединение (96,9 г) получали в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,39 (9H, с), 2,30-2,45 (1H, м), 2,53-2,63 (1H, м), 3,91-4,04 (1H, м), 4,47-4,54 (1H, м), 4,97-5,12 (1H, м), 6,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,52 (1H, д, J=1,8 Гц), 12,53 (1H, шир.с).
-
MS (m/z): 242 (M-H).
[0492]
Стадия 5 (3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклопентан-1-карбоновая кислота (смесь диастереомеров)
[0493]
[Формула 87]
[0494]
Смесь соединения (96,9 г) полученного на описанной выше стадии 4, 10% палладия на угле влажн. (10,4 г) и метанола (780 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 7,5 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (105 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,38 (9H, с), 1,69-2,08 (4H, м), 2,59-2,72 (1H, м), 3,52-3,73 (1H, м), 3,84-3,99 (1H, м), 6,15-6,29 (1H, м).
+
MS (m/z) : 146 (M-Boc+H).
[0495]
Стадия 6 (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклопентан-1-карбоновая кислота соль 2-метилпропан-2-амина
[0496]
[Формула 88]
[0497]
Смесь соединения (105 г), полученного на описанной выше стадии 5, трет-бутиламина (42,5 мл), метанола (90 мл) и трет-бутилметилового эфира (675 мл) оставляли стоять в холодильнике в течение 3 дней. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (108 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,18 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,49-1,62 (1H, м), 1,64-1,72 (1H, м), 1,72-1,85 (1H, м), 1,95-2,06 (1H, м), 2,44-2,53 (1H, м), 3,51-3,62 (1H, м), 3,71-3,79 (1H, м), 6,13 (1H, д, J=7,9 Гц).
+
MS (m/z) : 146 (M-Boc+H).
[0498]
Стадия 7 (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклопентан-1-карбоновая кислота
[0499]
[Формула 89]
[0500]
Смесь соединения (108 г), полученного на описанной выше стадии 6, и воды (200 мл) при 0°C доводили до pH=3 с помощью 2н хлористоводродной кислоты (150 мл). Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном/метанолом=10/1, и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (63,9 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,38 (9H, с), 1,70-1,84 (2H, м), 1,85-1,98 (1H, м), 1,98-2,08 (1H, м), 2,61-2,71 (1H, м), 3,51-3,64 (1H, м), 3,84-3,92 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=7,9 Гц).
+
MS (m/z): 146 (M-Boc+H).
[0501]
Стадия 8 метоксиметил (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоксилат
[0502]
[Формула 90]
[0503]
Смесь соединения (61,6 г), полученного на описанной выше стадии 7, хлорметилметилового эфира (CAS: 107-30-2) (56,7 мл), DIPEA (CAS: 7087-68-5) (262 мл), йодида натрия (75,2 г) и 1,2-диметоксиэтана (1000 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, добавляли насыщенный солевой раствор и воду, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (66,5 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,87-1,98 (1H, м), 2,04-2,17 (1H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,27-2,38 (1H, м), 2,81-2,92 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,46 (3H, с), 3,92-4,07 (2H, м), 4,61 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,70 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,09 (1H, д, J=10,0 Гц), 5,24 (2H, с).
+
MS (m/z): 234 (M-Boc+H).
[0504]
Стадия 9 (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоновая кислота
[0505]
[Формула 91]
[0506]
Смесь соединения (66,5 г), полученного на описанной выше стадии 8, 1н водного раствора гидроксида натрия (400 мл), метанола (20 мл) и THF (580 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 1н хлористоводродную кислоту при 0°C, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (53,6 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,86-1,99 (1H, м), 2,03-2,17 (1H, м), 2,17-2,26 (1H, м), 2,26-2,38 (1H, м), 2,81-2,93 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,91-4,08 (2H, м), 4,62 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,70 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,09 (1H, д, J=6,7 Гц).
-
MS (m/z) : 288 (M-H).
[0507]
Стадия 10 бензил трет-бутил [(1R,3S,4R)-4-(метоксиметокси)циклопентан-1,3-диил]бискарбамат
[0508]
[Формула 92]
[0509]
Смесь соединения (53,6 г), полученного на описанной выше стадии 9, дифенилфосфорилазиды (DPPA) (CAS: 26386-88-9) (51,9 мл), TEA (CAS: 121-44-8) (33,4 мл) и толуола (730 мл) перемешивали при 90°C в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли бензиловый спирт (38,3 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 2,5 ч. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (63,2 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,35-1,50 (10H, м), 1,70-1,78 (1H, м), 2,01-2,19 (1H, м), 2,47-2,63 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,80-4,06 (2H, м), 4,08-4,24 (1H, м), 4,62 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,68 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,97-5,19 (4H, м), 7,29-7,42 (5H, м).
+
MS (m/z): 295 (M-Boc+H).
[0510]
Стадия 11 бензил [(1R,3S,4R)-3-амино-4-гидроксициклопентил]карбамат гидрохлорид
[0511]
[Формула 93]
[0512]
Смесь соединения (120 г), полученного на описанной выше стадии 10, хлористого водорода (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 420 мл) и метанола (420 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (87,2 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,51-1,70 (2H, м), 2,15-2,29 (2H, м), 3,20-3,35 (1H, м), 3,72-4,14 (3H, м), 5,01 (2H, с), 7,27-7,49 (5H, м), 8,00 (3H, с).
+
MS (m/z): 251 (M+H).
[0513]
Стадия 12 бензил {(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0514]
[Формула 94]
[0515]
Смесь соединения (87,2 г), полученного на описанной выше стадии 11, 2-нитробензолсульфонилхлорида (74,5 г), DIPEA (159 мл) и дихлорметана (1000 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (33,0 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, к остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (25,2 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (40,9 г) в виде твердого вещества. В конечном итоге, указанное в заголовке соединение (99,1 г) получали в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38-1,88 (2H, м), 2,08-2,34 (2H, м), 3,42 (1H, шир.с), 3,59-3,73 (1H, м), 3,86-4,09 (2H, м), 5,05 (2H, с), 5,29 (1H, д, J=6,1 Гц), 6,00 (1H, шир.с), 7,29-7,51 (5H, м), 7,72-7,76 (2H, м), 7,86-7,89 (1H, м), 8,13-8,16 (1H, м).
[0516]
Стадия 13 бензил {(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0517]
[Формула 95]
[0518]
К смеси соединения (87,2 г), полученного на описанной выше стадии 12, и DMF (630 мл) добавляли карбонат цезия (74,2 г) и метилиодид (21,3 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои трижды промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат/н-гексан, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (80,9 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,60-1,69 (1H, м), 1,96-2,09 (1H, м), 2,16-2,33 (2H, м), 2,98-3,11 (4H, м), 3,89-4,06 (2H, м), 4,22-4,30 (1H, м), 5,08 (2H, с), 5,26 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,29-7,41 (5H, м), 7,61-7,76 (3H, м), 8,02-8,05 (1H, м).
+
MS (m/z): 450 (M+H).
[0519]
Стадия 14 бензил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0520]
[Формула 96]
[0521]
Смесь соединения (40,4 г), полученного на описанной выше стадии 13, карбоната цезия (52,7 г), 4-изопропилбензолтиола (16,8 мл), THF (140 мл) и метанола (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли аминосиликагель, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (н-гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) с получением масла. Добавляли этилацетат/н-гексан, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (22,0 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,28-1,39 (1H, м), 1,78-1,89 (1H, м), 1,91-2,04 (1H, м), 2,33-2,48 (4H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 4,11-4,24 (1H, м), 5,07 (2H, с), 5,54 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,28-7,40 (5H, м).
+
MS (m/z): 265 (M+H).
[0522]
Ссылочный пример A-2
трет-бутил [(1S,3R)-3-аминоциклогексил]карбамат
[0523]
Стадия 1 бензил трет-бутил (1R,3S)-циклогексан-1,3-диилбискарбамат
[0524]
[Формула 97]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием (1R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты (CAS: 222530-34-9).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,90-1,07 (3H, м), 1,31-1,42 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,72-1,81 (1H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,26-2,31 (1H, м), 3,42-3,60 (2H, м), 4,39 (1H, шир.с), 4,58-4,64 (1H, м), 5,08 (2H, с), 7,28-7,72 (5H, м).
+
MS (m/z): 249 (M-Boc+H).
[0525]
Стадия 2 трет-бутил [(1S,3R)-3-аминоциклогексил]карбамат
[0526]
[Формула 98]
[0527]
Соединение (12,37 г), полученное на описанной выше стадии 1, суспендировали в этаноле (120 мл), добавляли к смеси 10% палладия на угле влажн. (4,0 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. Палладиевый катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,26 г) в виде твердого вещества. Вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,88-1,03 (3H, м), 1,28-1,39 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,54 (2H, шир.с), 1,73-1,82 (2H, м), 1,88-1,95 (1H, м), 2,07-2,13 (1H, м), 2,73-2,81 (1H, м), 3,48 (1H, шир.с), 4,57 (1H, шир.с).
[0528]
Ссылочный пример A-3
N-[(1R,3S)-3-аминоциклопентил]-N-метил-2-нитробензол-1-сульфонамид
[0529]
Стадия 1 бензил трет-бутил (1R,3S)-циклопентан-1,3-диилбискарбамат
[0530]
[Формула 99]
[0531]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием (-)-(1R,3S)-N-BOC-3-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (CAS: 161660-94-2).
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,20-1,30 (1H, м), 1,37 (9H, с), 1,43-1,50 (2H, м), 1,72-1,79 (2H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 3,69-3,81 (2H, м), 5,00 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,29-7,39 (5H, м).
[0532]
Стадия 2 трет-бутил {(1S,3R)-3-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0533]
[Формула 100]
[0534]
Соединение (19,0 г), полученное на описанной выше стадии 1, суспендировали в этаноле (280 мл), добавляли 10% палладия на угле влажн. (2,5 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Палладий удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан (230 мл) и DIPEA (14,8 мл), и 2-нитробензолсульфонилхлоридом (12,6 г) добавляли при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, дихлорметан и воду добавляли к реакционному раствору, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (12,77 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,40-1,48 (1H, м), 1,42 (9H, с), 1,55-1,70 (2H, м), 1,81-1,99 (2H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 3,74-3,82 (1H, м), 3,83-3,93 (1H, м), 4,60 (1H, шир.с), 5,61 (1H, шир.с), 7,73-7,78 (2H, м), 7,85-7,87 (1H, м), 8,15-8,17 (1H, м).
[0535]
Стадия 3 трет-бутил {(1S,3R)-3-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0536]
[Формула 101]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38-1,51 (2H, м), 1,42 (9H, с), 1,56-2,02 (3H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 2,85 (3H, с), 3,81-3,89 (1H, м), 4,26-4,34 (1H, м), 4,50 (1H, шир.с), 7,60-7,64 (1H, м), 7,66-7,72 (2H, м), 8,00-8,04 (1H, м).
[0537]
Стадия 4 N-[(1R,3S)-3-аминоциклопентил]-N-метил-2-нитробензол-1-сульфонамид
[0538]
[Формула 102]
[0539]
Соединение (2,04 г), полученное на описанной выше стадии 3, растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли хлористый водород (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к остатку, и смесь подвергали жидкостному разделению. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17-1,40 (4H, м), 1,73-1,86 (3H, м), 2,02-2,09 (1H, м), 2,88 (3H, с), 3,29-3,36 (1H, м), 4,30-4,39 (1H, м), 7,60-7,62 (1H, м), 7,66-7,71 (2H, м), 8,00-8,04 (1H, м).
[0540]
Ссылочный пример A-4
трет-бутил [(1S,3R)-3-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0541]
[Формула 103]
[0542]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на стадии 3 ссылочного примера A-3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33-1,72 (4H, м), 1,44 (9H, с), 1,77-2,11 (3H, м), 2,38 (3H, с), 3,03-3,09 (1H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 5,30 (1H, шир.с).
[0543]
Ссылочный пример A-5
трет-бутил [(1S,3R)-3-(этиламино)циклопентил]карбамат
[0544]
Стадия 1 трет-бутил {(1S,3R)-3-[этил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0545]
[Формула 104]
[0546]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, за исключением того, что бромэтан (CAS: 74-96-4) использовали вместо иодметана, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера A-3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,41-1,52 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,65-1,74 (1H, м), 1,83-2,01 (2H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 3,31-3,37 (2H, м), 3,81-3,88 (1H, м), 4,07-4,17 (1H, м), 4,54 (1H, шир.с), 7,59-7,63 (1H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,99-8,03 (1H, м).
+
MS (m/z): 314 (M-Boc+H).
[0547]
Стадия 2 трет-бутил [(1S,3R)-3-(этиламино)циклопентил]карбамат
[0548]
[Формула 105]
[0549]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,88 (1H, шир.с), 1,09 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,36 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,45-1,65 (2H, м), 1,80-2,09 (3H, м), 2,60 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,13-3,19 (1H, м), 4,01 (1H, шир.с), 5,27 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 229 (M+H).
[0550]
Ссылочный пример A-6
бензил (1R,3S,5R)-3-амино-5-(метоксиметокси)циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0551]
Стадия 1 метоксиметил (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0552]
[Формула 106]
[0553]
Смесь (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты (рацемат) (11,4 г), синтезированной в соответствии с методом, описанным в литературе (Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2242-2252), DIPEA (20,4 мл) и дихлорметана (390 мл) охлаждали льдом, добавляли хлорметилметиловый эфир (3,08 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г) в виде масла. Полученное соединение непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
+
MS (m/z): 338 (M+H).
[0554]
Стадия 2 метоксиметил (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(метоксиметокси)циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0555]
[Формула 107]
[0556]
Смесь соединения (11,8 г) полученного на описанной выше стадии 1, DIPEA (18,2 мл), хлорметилметилового эфира (3,4 мл) и дихлорметана (350 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, к нему добавляли хлорметилметиловый эфир (10,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 ч. К реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,88 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,24-1,48 (3H, м), 2,29-2,32 (3H, м), 2,44-2,47 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,46 (3H, с), 3,60-3,63 (2H, м), 4,66-4,68 (3H, м), 5,11 (2H, с), 5,24 (2H, с), 7,32-7,35 (5H, м).
+
MS (m/z): 382 (M+H).
[0557]
Стадия 3 (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(метоксиметокси)циклогексан-1-карбоновая кислота (рацемат)
[0558]
[Формула 108]
[0559]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения (7,88 г), полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,09-1,24 (3H, м), 1,94-2,11 (3H, м), 2,31-2,34 (1H, м), 3,25 (3H, с), 3,40-3,43 (1H, м), 3,50-3,58 (1H, м), 4,60 (2H, с), 5,02 (2H, с), 7,01 (1H, с), 7,27-7,37 (5H, м), 11,88 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 338 (M+H).
[0560]
Стадия 4 бензил проп-2-ен-1-ил [(1R,3S,5S)-5-(метоксиметокси)циклогексан-1,3-диил]бискарбамат (рацемат)
[0561]
[Формула 109]
[0562]
Смесь соединения (6,65 г), полученного на описанной выше стадии 3, дифенилфосфорилазида (5,52 мл), TEA (3,57 мл) и толуола (98,6 мл) перемешивали при 90°C в течение 30 мин. Добавляли аллиловый спирт (1,40 г), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,03-1,27 (3H, м), 2,18-2,28 (3H, м), 3,34 (3H, с), 3,62-3,66 (3H, м), 4,54 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,67-4,75 (4H, м), 5,09 (2H, с), 5,20-5,28 (2H, м), 5,87-5,93 (1H, м), 7,30-7,33 (5H, м).
+
MS (m/z): 393 (M+H).
[0563]
Стадия 5 бензил (1R,3S,5R)-3-амино-5-(метоксиметокси)циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0564]
[Формула 110]
[0565]
Смесь соединения (335 мг), полученного на описанной выше стадии 4, дихлорметана (8 мл), пирролидина (0,177 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,93-0,95 (1H, м), 1,07-1,13 (2H, м), 2,12-2,18 (2H, м), 2,29-2,32 (1H, м), 2,78-2,81 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,57-3,62 (2H, м), 4,61-4,65 (3H, м), 5,10 (2H, с), 7,28-7,32 (5H, м).
+
MS (m/z): 309 (M+H).
[0566]
Ссылочный пример A-7
бензил [(1S,3R,5S)-3-амино-5-(диметилкарбамоил)циклогексил]карбамат (рацемат)
[0567]
Стадия 1 бензил [(1S,3R,5R)-3-(диметилкарбамоил)-5-(метоксиметокси)циклогексил]карбамат (рацемат)
[0568]
[Формула 111]
[0569]
К смеси соединения (1,59 г), полученного на стадии 3 ссылочного примера A-6, и дихлорметана (15 мл) добавляли диметиламин гидрохлорид (CAS: 506-59-2) (0,48 г), безводный HOBt (CAS: 123333-53-9) (0,77 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (CAS: 1892-57-5) (1,10 г) и TEA (1,31 мл) при комнатной температуре. Этот реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. К этому реакционному раствору добавляли этилацетат (30 мл), и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,21 (1H, кв, J=11,7 Гц), 1,36 (1H, кв, J=12,5 Гц), 1,51 (1H, кв J=12,5 Гц), 2,02 (2H, т, J=14,0 Гц), 2,35-2,36 (1H, м), 2,64-2,70 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,64-3,67 (2H, м), 4,67-4,71 (2H, м), 4,74-4,76 (1H, м), 5,11 (2H, с), 7,33-7,41 (5H, м).
+
MS (m/z): 365 (M+H).
[0570]
Стадия 2 бензил [(1S,3R,5R)-3-(диметилкарбамоил)-5-гидроксициклогексил]карбамат (рацемат)
[0571]
[Формула 112]
[0572]
К смеси соединения (1,65 г), полученного на описанной выше стадии 1, и 1,4-диоксана (5 мл) добавляли хлористый водород (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 5,66 мл) при комнатной температуре. Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и к нему добавляли воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Эту смесь дважды промывали водой (10 мл), и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,25 (1H, кв, J=11,5 Гц), 1,46 (1H, кв, J=12,1 Гц), 1,52-1,61 (1H, м), 1,99-2,02 (2H, м), 2,29-2,30 (2H, м), 2,69-2,75 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,69-3,72 (1H, м), 3,74-3,82 (1H, м), 5,01 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,10 (2H, с), 7,34-7,39 (5H, м).
[0573]
Стадия 3 (1S,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(диметилкарбамоил)циклогексил 4-нитробензоат (рацемат)
[0574]
[Формула 113]
[0575]
К смеси соединения (1,06 г), полученного на описанной выше стадии 2, 4-нитробензойной кислоты (CAS: 62-23-7) (0,66 г), трифенилфосфина (CAS: 14264-16-5) (чистота 97%, 1,04 г) и THF (15 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (40% раствор толуола) (CAS: 2446-83-5) (2,1 мл) при охлаждении льдом. Эту смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), этилацетат (20 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл), и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,58 (2H, м), 1,90-1,95 (1H, м), 2,10-2,11 (1H, м), 2,20-2,23 (1H, м), 2,35-2,39 (1H, м), 2,97 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,09-3,17 (1H, м), 4,06-4,10 (1H, м), 4,87-4,89 (1H, м), 5,12 (2H, с), 5,60 (1H, с), 7,37-7,38 (5H, м), 8,23 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,34 (2H, д, J=8,8 Гц).
+
MS (m/z): 470 (M+H).
[0576]
Стадия 4 бензил [(1S,3R,5S)-3-(диметилкарбамоил)-5-гидроксициклогексил]карбамат (рацемат)
[0577]
[Формула 114]
[0578]
К смеси соединения (1,55 г), полученного на описанной выше стадии 3, и этанола (22 мл) добавляли карбонат калия (CAS: 584-08-7) (1,37 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), этилацетат (20 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл), и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,710 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,36-1,44 (1H, м), 1,44-1,50 (1H, м), 1,64-1,71 (1H, м), 1,81-1,84 (1H, м), 2,06-2,10 (3H, м), 2,95 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,22-3,26 (1H, м), 4,03-4,11 (1H, м), 4,32 (1H, с), 4,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,10 (2H, с), 7,34-7,37 (5H, м).
+
MS (m/z): 321 (M+H).
[0579]
Стадия 5 бензил [(1S,3R,5R)-3-азидо-5-(диметилкарбамоил)циклогексил]карбамат (рацемат)
[0580]
[Формула 115]
[0581]
К смеси соединения (0,513 г), полученного на описанной выше стадии 4, трифенилфосфина (CAS: 14264-16-5) (0,752 г), дифенилфосфорилазида (0,412 мл) и THF (15 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (40% раствор толуола) (1,50 мл) при охлаждении льдом. Этот реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. К этому реакционному раствору добавляли этилацетат (30 мл), и смесь дважды промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,553 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17-1,27 (1H, м), 1,39 (1H, кв, J=12,2 Гц), 1,57 (1H, кв, J=12,5 Гц), 1,99-2,02 (2H, м), 2,33-2,35 (1H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,38-3,44 (1H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 5,10 (2H, с), 6,55 (1H, с), 7,33-7,38 (5H, м).
+
MS (m/z): 346 (M+H).
[0582]
Стадия 6 бензил [(1S,3R,5S)-3-амино-5-(диметилкарбамоил)циклогексил]карбамат (рацемат)
[0583]
[Формула 116]
[0584]
К смеси соединения (0,553 г), полученного на описанной выше стадии 5, и THF (15 мл) добавляли трифенилфосфин (CAS: 14264-16-5) (0,840 г) при охлаждении льдом. Этот реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. К этому реакционному раствору добавляли воду (10 мл), и смеси давали отстояться в течение 19 ч, нагревали до 85°C, и перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (20 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Эти операции концентрации проводили три раза с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,511 г) в виде масла. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
+
MS (m/z): 320 (M+H).
[0585]
Ссылочный пример A-8
бензил [(1S,3R)-3-аминоциклогексил]карбамат гидрохлорид
Стадия 1 бензил трет-бутил (1R,3S)-циклогексан-1,3-диилбискарбамат
[0586]
[Формула 117]
[0587]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием (1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексан-1-карбоновой кислоты (CAS: 222530-34-9).
1
3
H-ЯМР (CDCl)δ: 1,05-0,87 (3H, м), 1,47-1,33 (10H, м), 1,82-1,73 (1H, м), 2,04-1,91 (2H, м), 2,33-2,25 (1H, м), 3,66-3,38 (2H, м), 4,38 (1H, шир.с), 4,59 (1H, шир.с), 5,08 (2H, шир.с), 7,40-7,28 (5H, м).
[0588]
Стадия 2 бензил [(1S,3R)-3-аминоциклогексил]карбамат гидрохлорид
[0589]
[Формула 118]
[0590]
Соединение (1,90 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в хлористом водороде (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 54,5 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали суспензионной промывке с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,97-1,37 (4H, м), 1,68-1,90 (3H, м), 2,09 (1H, д, J=11,5 Гц), 2,96-3,12 (1H, м), 3,32-3,42 (1H, м), 5,01 (2H, с), 7,29-7,42 (5H, м), 7,99 (3H, шир.с).
[0591]
Ссылочный пример A-9
метил (1S,3R,5S)-3-амино-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0592]
Стадия 1 (1S,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(метоксикарбонил)циклогексил 4-нитробензоат (рацемат)
[0593]
[Формула 119]
[0594]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера A-7, с использованием метил (1R,3S,5R)-3-(бензилоксикарбониламино)-5-гидрокси-циклогексанкарбоксилата (рацемат), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 2242-2252).
+
MS (m/z): 457 (M+H).
[0595]
Стадия 2 метил (1R,3S,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0596]
[Формула 120]
[0597]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера A-7, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,24-1,39 (2H, м), 1,51-1,62 (2H, м), 1,97-2,12 (2H, м), 2,25-2,34 (1H, м), 2,86-3,02 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,94-4,08 (1H, м), 4,26-4,33 (1H, м), 4,60-4,74 (1H, м), 5,08 (2H, с), 7,28-7,39 (5H, м).
+
MS (m/z): 308 (M+H).
[0598]
Стадия 3 метил (1R,3R,5S)-3-азидо-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0599]
[Формула 121]
[0600]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 5 ссылочного примера A-7, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
+
MS (m/z): 333 (M+H).
[0601]
Стадия 4 метил (1S,3R,5S)-3-амино-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0602]
[Формула 122]
[0603]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 6 ссылочного примера A-7, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,90-1,79 (5H, м), 2,06-2,20 (2H, м), 2,22-2,30 (1H, м), 2,41-2,53 (1H, м), 2,77-2,90 (1H, м), 3,53-3,70 (1H, м), 3,68 (3H, с), 4,63-4,75 (1H, м), 5,09 (2H, с), 7,29-7,41 (5H, м).
+
MS (m/z): 307 (M+H).
[0604]
Ссылочный пример A-10
трет-бутил [(1S,2S,5S)-5-амино-2-метоксициклогексил]карбамат
[0605]
Стадия 1 этил (1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклогексан-1-карбоксилат
[0606]
[Формула 123]
[0607]
Смесь этил(1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилата (13,84 г), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (Tetrahedron 2017, 73, 1381-1388), диметоксиэтана (155 мл), йодида натрия (CAS: 7681-82-5) (6,97 г), хлорметилметилового эфира (10,5 мл) и DIPEA (49 мл) нагревали с обратным холодильником при 105°C в течение 2 ч. Насыщенный солевой раствор и воду добавляли к реакционному раствору, смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14,43 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,45 (9H, с), 1,57-1,78 (4H, м), 1,89-2,00 (1H, м), 2,21-2,30 (1H, м), 2,43-2,52 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,51-3,59 (1H, м), 3,68-3,80 (1H, м), 4,15 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,60 (1H, шир.с), 4,66 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,69 (1H, д, J=6,7 Гц).
[0608]
Стадия 2 (1S,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклогексан-1-карбоновая кислота
[0609]
[Формула 124]
[0610]
Соединение (14,43 г), синтезированное на описанной выше стадии 1, растворяли в этаноле (150 мл), добавляли этоксид натрия (CAS: 141-52-6) (концентрация 20%, раствор этанола, 24 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 40 ч. К реакционному раствору добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты в этаноле (CAS: 7647-01-0) (61 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат). Полученный остаток суспендировали в н-гексане/этилацетате, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением смеси (4,11 г), содержащей указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
[0611]
Стадия 3 бензил трет-бутил [(1S,3S,4S)-4-(метоксиметокси)циклогексан-1,3-диил]бискарбамат
[0612]
[Формула 125]
[0613]
Смесь соединения (4,11 г), полученного на описанной выше стадии 2, 1,4-диоксана (66 мл), дифенилфосфорилазида (CAS: 26386-88-9) (3,5 мл) и TEA (2,5 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Затем, добавляли бензиловый спирт (CAS: 100-51-6) (2,2 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Насыщенный солевой раствор и воду добавляли к реакционному раствору, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ : 1,08-1,25 (2H, м), 1,40-1,46 (1H, м), 1,43 (9H, с), 2,00-2,13 (2H, м), 2,37-2,46 (1H, м), 3,21-3,32 (1H, м), 3,39-3,51 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,53-3,66 (1H, м), 4,59 (1H, шир.с), 4,60 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,70 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,74 (1H, шир.с), 5,08 (2H, с), 7,29-7,40 (5H, м).
[0614]
Стадия 4 бензил трет-бутил [(1S,3S,4S)-4-гидроксициклогексан-1,3-диил]бискарбамат
[0615]
[Формула 126]
[0616]
Соединение (0,595 г), полученное на описанной выше стадии 3, растворяли в 1,4-диоксане (18 мл), добавляли хлористый водород (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 36 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем, растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток сушили. К полученному остатку добавляли раствор THF (10 мл), TEA (0,57 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (CAS: 24424-99-5) (0,418 г) в THF (6,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,403 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,06-1,24 (2H, м), 1,37-1,49 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,96-2,10 (2H, м), 2,24-2,32 (1H, м), 3,26-3,50 (3H, м), 3,53-3,68 (1H, м), 4,53 (1H, шир.с), 4,59 (1H, д, J=6,1 Гц), 5,08 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м).
[0617]
Стадия 5 бензил трет-бутил [(1S,3S,4S)-4-метоксициклогексан-1,3-диил]бискарбамат
[0618]
[Формула 127]
[0619]
Смесь соединения (0,350 г), полученного на описанной выше стадии 4, дихлорметана (14 мл), оксида серебра(I) (CAS: 20667-12-3) (0,677 г), молекулярных сит 3A (CAS: 308080-99-1) (0,460 г, использовали после сушки при пониженном давлении при 180°C в течение 2 ч) и метилиодида (CAS: 74-88-4) (1,2 мл) интенсивно перемешивали при 45°C в течение 9 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,269 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,08-1,38 (3H, м), 1,44 (9H, с), 2,03-2,20 (2H, м), 2,41-2,50 (1H, м), 2,94-3,07 (1H, м), 3,32-3,44 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,52-3,66 (1H, м), 4,50-4,67 (2H, м), 5,08 (2H, с), 7,29-7,39 (5H, м).
+
MS (m/z): 279 (M-Boc+H).
[0620]
Стадия 6 трет-бутил [(1S,2S,5S)-5-амино-2-метоксициклогексил]карбамат
[0621]
[Формула 128]
[0622]
Смесь соединения (0,267 г), полученного на описанной выше стадии 5, 5% палладия на угле (PH) влажн. (CAS: 7440-05-3) (0,304 г) и этанола (12 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,161 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,11-1,22 (2H, м), 1,27-1,40 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,83-1,92 (1H, м), 2,07-2,15 (1H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,04 (1H, тд, J=8,7, 3,9 Гц), 3,37 (3H, с), 3,46-3,56 (1H, м), 5,25 (1H, шир.с).
[0623]
Ссылочный пример A-11
бензил [(1R,3S,5S)-3-амино-5-метоксициклогексил]карбамат (рацемат)
[0624]
Стадия 1 метил (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метоксициклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[0625]
[Формула 129]
[0626]
К раствору (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты (рацемат) (0,498 г), синтезированной в соответствии с методом, описанным в литературе (Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2242-2252), и дихлорметана (17,0 мл) добавляли оксид серебра (I) (1,57 г), молекулярные сита 3A (0,249 г) и метилиодид (2,11 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество метилиодида (2,11 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 7,5 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через целит, и промывали дихлорметаном и метанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,480 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,06 (1H, кв, J=11,5 Гц), 1,19-1,32 (2H, шир. м), 2,20-2,41 (4H, шир. м), 3,17-3,26 (1H, м), 3,34 (3H, с), 3,55-3,62 (1H, м), 3,66 (3H, с), 5,05-5,14 (1H, м), 5,07 (2H, с), 7,32-7,34 (5H, шир. м).
+
MS (m/z): 322 (M+H).
[0627]
Стадия 2 (1S,3R,5S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота (рацемат)
[0628]
[Формула 130]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1. Полученный неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
[0629]
Стадия 3 бензил проп-2-ен-1-ил [(1R,3S,5S)-5-метоксициклогексан-1,3-диил]бискарбамат (рацемат)
[0630]
[Формула 131]
[0631]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера A-6, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
+
MS (m/z): 363 (M+H).
[0632]
Стадия 4 бензил [(1R,3S,5S)-3-амино-5-метоксициклогексил]карбамат (рацемат)
[0633]
[Формула 132]
[0634]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 5 ссылочного примера A-6, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,90-1,03 (3H, м), 1,35 (2H, с), 2,12 (1H, д, J=11,6 Гц), 2,21 (1H, д, J=12,2 Гц), 2,36 (1H, д, J=11,6 Гц), 2,79 (1H, т, J=11,3 Гц), 3,24 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,35 (3H, с), 3,58 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,72 (1H, с), 5,09 (2H, с), 7,30-7,36 (5H, м).
+
MS (m/z): 279 (M+H).
[0635]
Ссылочный пример A-12
трет-бутил [(1R,2R,4S)-2-(метоксиметокси)-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0636]
Стадия 1 метил (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоксилат
[0637]
[Формула 133]
[0638]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера A-6, с использованием метил (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклопентан-1-карбоксилата (CAS: 321744-16-5).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,67-1,75 (1H, м), 2,05-2,13 (2H, м), 2,40 (1H, шир.с), 3,00-3,08 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,70 (3H, с), 3,97 (1H, шир.с), 4,00-4,04 (1H, м), 4,63 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,72 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,10 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 204 (M-Boc+H).
[0639]
Стадия 2 (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоновая кислота
[0640]
[Формула 134]
[0641]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
[0642]
Стадия 3 бензил трет-бутил [(1S,3R,4R)-4-(метоксиметокси)циклопентан-1,3-диил]бискарбамат
[0643]
[Формула 135]
[0644]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,62 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,93-2,09 (2H, м), 2,51-2,61 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,73-3,81 (1H, м), 4,01-4,17 (2H, м), 4,62 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,69 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,08-5,23 (4H, м), 7,30-7,40 (5H, м).
[0645]
Стадия 4 трет-бутил [(1R,2R,4S)-4-амино-2-(метоксиметокси)циклопентил]карбамат
[0646]
[Формула 136]
[0647]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера A-2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,10-1,20 (1H, м), 1,37 (9H, с), 1,53-1,61 (1H, м), 1,69-1,77 (1H, м), 2,03-2,11 (1H, м), 3,21 (3H, с), 3,24-3,32 (1H, м), 3,58-3,70 (1H, м), 3,81-3,91 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 4,57-4,62 (1H, м), 6,91-6,94 (1H, м).
[0648]
Стадия 5 трет-бутил {(1R,2R,4S)-2-(метоксиметокси)-4-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0649]
[Формула 137]
[0650]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 12 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 4.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,24-1,34 (1H, м), 1,36 (9H, с), 1,66-1,79 (2H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 3,17 (3H, с), 3,52-3,63 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,54 (1H, д, J=6,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,84-7,93 (2H, м), 7,95-8,01 (1H, м), 8,02-8,07 (1H, м), 8,09-8,15 (1H, м).
[0651]
Стадия 6 трет-бутил {(1R,2R,4S)-2-(метоксиметокси)-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0652]
[Формула 138]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 5.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,36 (9H, с), 1,42-1,52 (1H, м), 1,59-1,67 (1H, м), 1,82-1,96 (2H, м), 2,79 (3H, с), 3,20 (3H, с), 3,60-3,68 (1H, м), 3,76-3,81 (1H, м), 4,31-4,40 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,59 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,83-7,92 (2H, м), 7,96-8,03 (2H, м).
[0653]
Стадия 7 трет-бутил [(1R,2R,4S)-2-(метоксиметокси)-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0654]
[Формула 139]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 6.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,16-1,26 (1H, м), 1,37 (9H, с), 1,59-1,68 (1H, м), 1,69-1,78 (1H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,94-3,01 (1H, м), 3,22 (3H, с), 3,63-3,70 (1H, м), 3,82-3,86 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=6,1 Гц), 4,59 (1H, д, J=6,7 Гц), 6,82-6,87 (1H, м).
[0655]
Ссылочный пример A-13
трет-бутил [(1R,2S,4S)-2-(метоксиметокси)-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0656]
Стадия 1 метил (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоксилат
[0657]
[Формула 140]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера A-6, с использованием метил (1R,2S,4S)-N-BOC-1-амино-2-гидроксициклопентан-4-карбоксилата (CAS: 321744-14-3).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,84-1,94 (1H, м), 2,05-2,33 (3H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,90-3,99 (1H, м), 4,00-4,05 (1H, м), 4,61 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,69 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,04-5,12 (1H, м).
[0658]
Стадия 2 (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоновая кислота
[0659]
[Формула 141]
[0660]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
[0661]
Стадия 3 бензил трет-бутил [(1S,3R,4S)-4-(метоксиметокси)циклопентан-1,3-диил]бискарбамат
[0662]
[Формула 142]
[0663]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,39-1,48 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,73-1,80 (1H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,52-2,60 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,85-3,97 (1H, м), 4,00-4,05 (1H, м), 4,12-4,22 (1H, м), 4,61-4,71 (2H, м), 5,01-5,13 (4H, м), 7,30-7,41 (5H, м).
[0664]
Стадия 4 трет-бутил [(1R,2S,4S)-4-амино-2-(метоксиметокси)циклопентил]карбамат
[0665]
[Формула 143]
[0666]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера A-2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
[0667]
Стадия 5 трет-бутил {(1R,2S,4S)-2-(метоксиметокси)-4-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0668]
[Формула 144]
[0669]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 12 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,35-1,44 (1H, м), 1,41 (9H, с), 1,77-1,82 (1H, м), 1,91-2,00 (1H, м), 2,32-2,40 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,82-3,90 (1H, м), 3,98-4,03 (2H, м), 4,65 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,68 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,97-5,06 (1H, м), 5,88 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,72-7,78 (2H, м), 7,85-7,90 (1H, м), 8,11-8,16 (1H, м).
[0670]
Стадия 6 трет-бутил {(1R,2S,4S)-2-(метоксиметокси)-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0671]
[Формула 145]
[0672]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 5.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,65-1,76 (2H, м), 2,06-2,12 (1H, м), 2,17-2,25 (1H, м), 2,86 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,77-3,87 (1H, м), 3,95-3,99 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 4,62 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,69 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,98-5,06 (1H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 8,01-8,04 (1H, м).
[0673]
Стадия 7 трет-бутил [(1R,2S,4S)-2-(метоксиметокси)-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0674]
[Формула 146]
[0675]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 6.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,51-1,64 (2H, м), 2,04-2,15 (1H, м), 2,24-2,33 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,98-3,05 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,88-3,99 (1H, м), 4,00-4,06 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,68 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,19-5,26 (1H, м).
[0676]
Ссылочный пример A-14
бензил [(1R,3S,4S)-3-гидрокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0677]
Стадия 1 метил (1R,3S,4S)-3-(ацетилокси)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентан-1-карбоксилат
[0678]
[Формула 147]
[0679]
Метил (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклопентан-1-карбоксилат (CAS: 321744-23-4) (0,300 г) растворяли в THF (2,3 мл), и к смеси добавляли дифенил-2-пиридилфосфин (0,487 г), 1,1’-(азодикарбонил)дипиперазин (0,394 г) и уксусную кислоту (0,132 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 2н хлористоводродную кислоту и этилацетат, и смесь подвергали операции экстракции. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток промывали смешанным растворителем н-гексан/этилацетат=3/1, в результате чего нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,230 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl)δ: 1,44 (9H, с), 1,76 (1H, дт, J=14,0, 6,0 Гц), 1,98-2,08 (4H, м), 2,21-2,29 (1H, м), 2,38-2,52 (1H, м), 2,96-3,05 (1H, м), 3,71 (3H, с), 4,01 (1H, шир.с), 5,01-5,15 (2H, м).
[0680]
Стадия 2 (1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклопентан-1-карбоновая кислота
[0681]
[Формула 148]
[0682]
Соединение (46,6 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в THF (406 мл), и к смеси добавляли гидрат гидроксида лития (51,9 г), воду (309 мл) и метанола (77 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли блок льда, и затем добавляли 5н хлористоводродную кислоту (263 мл). Добавляли хлорид натрия и 10% раствор метанол/дихлорметан, и смесь подвергали экстракции. К водному слою добавляли 10% раствор метанола/дихлорметана, и смесь подвергали экстракции. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36,8 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D)δ: 1,38 (9H, с), 1,46-1,56 (1H, м), 1,60-1,69 (1H, м), 1,90-1,99 (1H, м), 2,08-2,20 (1H, м), 2,76-2,86 (1H, м), 3,48-3,58 (1H, м), 3,77-3,84 (1H, м), 4,80 (1H, д, J=4,5 Гц), 6,76 (1H, д, J=7,5 Гц), 12,10 (1H, шир.с).
[0683]
Стадия 3 метоксиметил (1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоксилат
[0684]
[Формула 149]
[0685]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 8 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl)δ: 1,44 (9H, с), 1,69-1,79 (1H, м), 2,06-2,17 (2H, м), 2,39-2,51 (1H, м), 3,02-3,12 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,48 (3H, с), 3,93-4,06 (2H, м), 4,64 (1H, д, J=7,0 Гц), 4,72 (1H, д, J=7,0 Гц), 5,05 (1H, шир.с), 5,25 (2H, с).
+
MS (m/z): 234 (M-Boc+H).
[0686]
Стадия 4 (1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(метоксиметокси)циклопентан-1-карбоновая кислота
[0687]
[Формула 150]
[0688]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
[0689]
Стадия 5 бензил трет-бутил [(1R,3S,4S)-4-(метоксиметокси)циклопентан-1,3-диил]бискарбамат
[0690]
[Формула 151]
[0691]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,36-1,51 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,91-2,04 (2H, м), 2,51-2,61 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,77 (1H, шир.с), 4,03-4,13 (2H, м), 4,62 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,66-4,72 (1H, м), 5,15-5,22 (1H, м), 5,09 (2H, с), 7,32-7,36 (5H, м).
+
MS (m/z): 295 (M-Boc+H).
[0692]
Стадия 6 бензил [(1R,3S,4S)-3-амино-4-гидроксициклопентил]карбамат
[0693]
[Формула 152]
[0694]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера A-3, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 5.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,25-1,33 (1H, м), 2,02 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,34-2,42 (1H, м), 3,19-3,24 (1H, м), 3,95 (1H, дт, J=4,9, 4,9 Гц), 4,22-4,30 (1H, м), 5,08 (2H, с), 5,36 (1H, шир.с), 7,30-7,40 (5H, м).
+
MS (m/z): 251 (M+H).
[0695]
Стадия 7 бензил {(1R,3S,4S)-3-гидрокси-4-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0696]
[Формула 153]
[0697]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 12 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 6.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,53 (1H, м), 2,01 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,35 (1H, шир.с), 2,41-2,51 (1H, м), 3,49 (1H, шир.с), 4,07 (1H, дд, J=15,0, 7,7 Гц), 4,26 (1H, шир.с), 4,86 (1H, шир.с), 5,08 (2H, с), 6,02 (1H, шир.с), 7,30-7,39 (5H, м), 7,74-7,78 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=6,1, 3,1 Гц), 8,15 (1H, дд, J=5,5, 3,1 Гц).
+
MS (m/z): 436 (M+H).
[0698]
Стадия 8 бензил {(1R,3S,4S)-3-гидрокси-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0699]
[Формула 154]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 7.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,83-1,92 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,22-2,30 (1H, м), 2,46 (1H, шир.с), 2,90 (3H, с), 3,94 (1H, дт, J=11,7, 7,4 Гц), 4,05-4,11 (1H, м), 4,27 (1H, шир.с), 4,76 (1H, шир.с), 5,07 (2H, с), 7,29-7,38 (5H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,69-7,74 (2H, м), 8,07-8,10 (1H, м).
+
MS (m/z): 450 (M+H).
[0700]
Стадия 9 бензил [(1R,3S,4S)-3-гидрокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0701]
[Формула 155]
[0702]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 8.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (1H, дт, J=13,5, 5,5 Гц), 1,96-2,01 (2H, м), 2,32-2,39 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,85-2,90 (1H, м), 4,05-4,09 (1H, м), 4,27 (1H, шир.с), 5,08 (2H, с), 5,39 (1H, шир.с), 7,30-7,39 (5H, м).
+
MS (m/z): 265 (M+H).
[0703]
Ссылочный пример A-15
трет-бутил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0704]
Стадия 1 трет-бутил {(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0705]
[Формула 156]
[0706]
Соединение (20,6 г), полученное на стадии 13 ссылочного примера A-1, растворяли в ацетонитриле (305 мл), и по каплям добавляли йодтриметилсилан (18,8 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты в этаноле (45,8 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (15 мл), и добавляли THF (153 мл), карбонат натрия (24,3 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (15,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали операции экстракции. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (17,1 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,57-1,65 (1H, м), 1,97-2,20 (2H, м), 2,23-2,32 (1H, м), 3,08 (3H, с), 3,28-3,32 (1H, м), 3,84-3,94 (2H, м), 4,20-4,26 (1H, м), 5,00 (1H, шир.с), 7,63-7,67 (1H, м), 7,67-7,75 (2H, м), 8,02-8,05 (1H, м).
[0707]
Стадия 2 трет-бутил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0708]
[Формула 157]
[0709]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,32 (1H, ддд, J=13,0, 9,5, 5,5 Гц), 1,42 (9H, с), 1,80 (1H, д, J=14,5 Гц), 1,99 (1H, ддд, J=14,5, 8,5, 4,0 Гц), 2,34-2,44 (4H, м), 2,81 (1H, тд, J=8,5, 4,0 Гц), 3,99 (1H, тд, J=4,0, 2,0 Гц), 4,04-4,15 (1H, м), 5,19-5,31 (1H, м).
[0710]
Ссылочный пример A-16
трет-бутил [(1S,2R,4R)-4-амино-2-метоксициклопентил]метилкарбамат
[0711]
Стадия 1 метил (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метоксициклопентан-1-карбоксилат
[0712]
[Формула 158]
[0713]
Смесь метил (1R,3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидрокси-циклопентанкарбоксилата (CAS: 321744-23-4) (3,55 г), дихлорметана (60 мл), оксида серебра(I) (CAS: 20667-12-3) (9,18 г), молекулярных сит 3A (CAS: 308080-99-1) (4,73 г, использовали после сушки при пониженном давлении при 180°C в течение 2 ч) и метилиодида (CAS: 74-88-4) (16,2 мл) интенсивно перемешивали при 55°C в течение 42 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,25 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,85 (1H, дт, J=16,8, 6,4 Гц), 1,93-2,03 (1H, м), 2,15-2,23 (1H, м), 2,29 (1H, дт, J=14,9, 6,4 Гц), 2,75-2,84 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,59-3,66 (1H, м), 3,68 (3H, с), 3,88-3,98 (1H, м), 5,12 (1H, д, J=7,4 Гц).
[0714]
Стадия 2 (1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метоксициклопентан-1-карбоновая кислота
[0715]
[Формула 159]
[0716]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,83-1,94 (1H, м), 1,94-2,03 (1H, м), 2,23 (1H, ддд, J=14,7, 5,0, 2,4 Гц), 2,28-2,39 (1H, м), 2,81-2,91 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,65 (1H, тд, J=4,9, 2,4 Гц), 3,89-4,01 (1H, м), 5,12 (1H, д, J=6,1 Гц).
[0717]
Стадия 3 бензил трет-бутил [(1R,3S,4R)-4-метоксициклопентан-1,3-диил]бискарбамат
[0718]
[Формула 160]
[0719]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34-1,43 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,73-1,83 (1H, м), 1,94-2,04 (1H, м), 2,48-2,60 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,60-3,65 (1H, м), 3,84-3,96 (1H, м), 4,12-4,20 (1H, м), 5,00-5,16 (4H, м), 7,30-7,38 (5H, м).
[0720]
Стадия 4 бензил {(1R,3R,4S)-3-метокси-4-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0721]
[Формула 161]
[0722]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 и стадии 12 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43-1,52 (1H, м), 1,69-1,76 (1H, м), 1,94-2,03 (1H, м), 2,35 (1H, дт, J=15,3, 6,9 Гц), 3,14 (3H, с), 3,45-3,50 (1H, м), 3,73-3,81 (1H, м), 4,09-4,19 (1H, м), 5,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,05 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,29-7,38 (5H, м), 7,71-7,78 (2H, м), 7,87-7,91 (1H, м), 8,13-8,18 (1H, м).
+
MS (m/z):450 (M+H).
[0723]
Стадия 5 бензил {(1R,3R,4S)-3-метокси-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0724]
[Формула 162]
[0725]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,66 (1H, дд, J=14,7, 2,5 Гц), 1,76 (1H, тд, J=12,1, 6,3 Гц), 1,99-2,10 (1H, м), 2,22-2,34 (1H, м), 3,01 (3H, с), 3,29 (3H, с), 3,74-3,80 (1H, м), 4,02-4,24 (2H, м), 5,03-5,16 (3H, м), 7,29-7,40 (5H, м), 7,60-7,73 (3H, м), 7,96-8,03 (1H, м).
+
MS (m/z):464 (M+H).
[0726]
Стадия 6 бензил [(1R,3R,4S)-3-метокси-4-(метиламино)циклопентил]карбамат
[0727]
[Формула 163]
[0728]
Указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта таким же способом, как на стадии 14 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 5.
[0729]
Стадия 7 бензил {(1R,3S,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-метоксициклопентил}карбамат
[0730]
[Формула 164]
[0731]
Соединение (4,82 г), полученное на описанной выше стадии 6, растворяли в THF (40 мл), и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (CAS: 24424-99-5) (3,02 г) в THF (20 мл), и TEA (CAS: 121-44-8) (2,3 мл) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,15 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,59-1,66 (1H, м), 1,80 (1H, тд, J=12,1, 7,0 Гц), 2,02-2,14 (1H, м), 2,25 (1H, дт, J=14,9, 6,4 Гц), 2,89 (3H, с), 3,27 (3H, с), 3,71-3,80 (1H, м), 4,01-4,32 (2H, м), 5,05-5,18 (3H, м), 7,30-7,38 (5H, м).
[0732]
Стадия 8 трет-бутил [(1S,2R,4R)-4-амино-2-метоксициклопентил]метилкарбамат
[0733]
[Формула 165]
[0734]
Смесь соединения (3,15 г), полученного на описанной выше стадии 7, 5% палладия на угле (PH) влажн. (CAS: 7440-05-3) (3,41 г) и этанола (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,40-1,47 (1H, м), 1,47 (9H, с), 1,68-1,79 (1H, м), 2,07 (1H, дт, J=13,3, 6,1 Гц), 2,12-2,22 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,21-3,31 (1H, м), 3,28 (3H, с), 3,69-3,81 (1H, м), 3,95-4,34 (1H, м).
[0735]
Ссылочный пример A-17
трет-бутил [(1S,2S,4R)-4-амино-2-метоксициклопентил]метилкарбамат
[0736]
Стадия 1 бензил {(1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-гидроксициклопентил}карбамат
[0737]
[Формула 166]
[0738]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 7 ссылочного примера A-16, с использованием соединения, полученного на стадии 9 ссылочного примера A-14.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,57-1,69 (1H, м), 1,82-1,94 (1H, м), 1,95-2,06 (1H, м), 2,27-2,40 (1H, м), 2,83 (3H, с), 3,89-4,01 (1H, м), 4,09-4,21 (1H, м), 4,22-4,33 (1H, м), 5,09 (3H, шир.с), 7,29-7,38 (5H, м).
[0739]
Стадия 2 бензил {(1R,3S,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-метоксициклопентил}карбамат
[0740]
[Формула 167]
[0741]
Соединение (1,10 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в THF (37 мл), и добавляли метилиодид (0,31 мл) и гидрид натрия (CAS: 7646-69-7) (чистота 55%, 0,205 г), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем, к смеси добавляли дополнительно метилиодид (0,10 мл) и гидрид натрия (чистота 55%, 0,067 г), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/ацетон) с получением указанного в заголовке соединения (0,827 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,55-1,71 (1H, м), 1,76-2,04 (2H, м), 2,25-2,39 (1H, м), 2,86 (3H, шир.с), 3,30 (3H, с), 3,71-4,15 (3H, м), 5,10 (2H, с), 7,29-7,38 (5H, м).
[0742]
Стадия 3 трет-бутил [(1S,2S,4R)-4-амино-2-метоксициклопентил]метилкарбамат
[0743]
[Формула 168]
[0744]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 8 ссылочного примера A-16, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34-1,45 (1H, м), 1,47 (9H, с), 1,64 (1H, дт, J=15,1, 6,7 Гц), 1,89-1,97 (1H, м), 2,10-2,19 (1H, м), 2,83 (3H, с), 3,30 (3H, с), 3,37-3,47 (1H, м), 3,87 (1H, дт, J=8,8, 4,0 Гц), 4,17-4,31 (1H, м).
[0745]
Ссылочный пример A-18
трет-бутил [(1R,5S)-5-амино-3,3-дифторциклогексил]карбамат
[0746]
Стадия 1 бензил трет-бутил [(1R,3S)-5,5-дифторциклогексан-1,3-диил]бискарбамат
[0747]
[Формула 169]
[0748]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 10 ссылочного примера A-1, с использованием (1S,5R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-дифторциклогексан-1-карбоновой кислоты (CAS: 2227198-19-6).
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,16-1,28 (1H, м), 1,38 (9H, с), 1,58-1,69 (2H, м), 1,93-1,96 (1H, м), 2,19-2,20 (2H, м), 3,48-3,49 (2H, м), 5,02 (2H, с), 7,10-7,12 (1H, м), 7,20-7,22 (1H, м), 7,32-7,37 (4H, м), 7,48-7,50 (1H, м).
+
MS (m/z): 285 (M-Boc+H).
[0749]
Стадия 2 трет-бутил [(1R,5S)-5-амино-3,3-дифторциклогексил]карбамат
[0750]
[Формула 170]
[0751]
К раствору соединения (596 мг), полученного на описанной выше стадии 1, в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладиевый катализатор на угле влажн. (400 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. После замещения азота смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (445 мг) в виде масла. Полученное соединение непосредственно использовали на следующей стадии.
+
MS (m/z): 251 (M+H).
[0752]
Ссылочный пример A-19
трет-бутил {(1S,3R)-3-[(2-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}этил)амино]циклопентил}карбамат
[0753]
Стадия 1 трет-бутил {(1S,3R)-3-[(2-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}этил)(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}карбамат
[0754]
[Формула 171]
[0755]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, за исключением того, что (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (CAS: 86864-60-0) использовали вместо иодметана, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера A-3.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,05 (6H, с), 0,87 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,51-1,80 (6H, м), 3,31-3,33 (2H, м), 3,68-3,70 (3H, м), 4,03-4,06 (1H, м), 6,94 (1H, с), 7,82-8,08 (4H, м).
+
MS (m/z): 444 (M-Boc+H).
[0756]
Стадия 2 трет-бутил {(1S,3R)-3-[(2-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}этил)амино]циклопентил}карбамат
[0757]
[Формула 172]
[0758]
Смесь соединения (585 мг), полученного на описанной выше стадии 1, 4-трет-бутилбензолтиол (0,362 мл), карбонат калия (595 мг) и DMF (5,4 мл) перемешивали при 40°C 6 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (428 мг) в виде масла.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,04 (6H, с), 0,87 (9H, с), 1,16-1,23 (1H, м), 1,37 (9H, с), 1,43-1,47 (2H, м), 1,72-1,73 (2H, м), 2,00-2,03 (1H, м), 2,60 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,01-3,03 (1H, м), 3,62 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,71-3,73 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=7,7 Гц).
+
MS (m/z): 359 (M+H).
[0759]
Ссылочный пример B-1
4-хлор-2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Стадия 1 2-амино-5-(2,2,2-трифторэтил)тиофен-3-карбоксамид
[0760]
[Формула 173]
[0761]
К 4,4,4-трифторбутаналь гидрату (2,00 г), 2-цианоацетамиду (CAS: 107-91-5) (1,75 г) и сере (668 мг) добавляли DMF (14 мл), и TEA (3,46 мл) по каплям добавляли при охлаждении льдом. После завершения добавления по каплям смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 часов и оставляли на ночь. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,59 (2H, кв, J=11,1 Гц), 6,75 (1H, шир.с), 7,00 (1H, с), 7,21 (1H, шир.с), 7,30 (2H, с).
+
MS (m/z): 225 (M+H).
[0762]
Стадия 2 2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
[0763]
[Формула 174]
[0764]
К соединению (2,95 г), полученному на описанной выше стадии 1, добавляли добавляли уксусную кислоту (13 мл) и триэтилортоацетат (CAS: 78-39-7) (10 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь нагревали в микроволновом реакторе (при 150°C в течение 5,5 ч). К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, и смесь подвергали жидкостному разделению. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат, дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,59 (3H, с), 3,62 (2H, кв, J=10,1 Гц), 7,39 (1H, с), 12,35 (1H, шир.с).
[0765]
Стадия 3 4-хлор-2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0766]
[Формула 175]
[0767]
К 2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-ону (0,86 г) добавляли оксихлорид фосфора (10,33 г) и DMF (0,03 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 3,5 ч. Реакционный раствор постепенно добавляли к смеси дихлорметана и льда, и смесь интенсивно перемешивали в течение 1 ч, и подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,81 (3H, с), 3,71 (2H, кв, J=10,0 Гц), 7,32 (1H, с).
[0768]
Ссылочный пример B-2
4-хлор-6-(циклопропилметил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0769]
Стадия 1 6-(циклопропилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
[0770]
[Формула 176]
[0771]
К 3-циклопропилпропаналю (CAS: 5618-02-0) (968 мг), 2-цианоацетамиду (829 мг) и сере (316 мг) добавляли DMF (10 мл), и смесь хорошо охлаждали на бане с ледяной солью. По каплям добавляли TEA (1,64 мл). После завершения добавления по каплям, и смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 10 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (10 мл) и триэтилортоформиат (6,8 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли смешанный растворитель н-гексан/этилацетат =1/1. Твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали смешанным растворителем н-гексан/этилацетат =1/1 с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,24-0,29 (2H, м), 0,51-0,57 (2H, м), 0,99-1,08 (1H, м), 2,75 (2H, д, J=6,7 Гц), 7,16 (1H, с), 8,06 (1H, с), 12,43 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 207 (M+H).
[0772]
Стадия 2 4-хлор-6-(циклопропилметил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0773]
[Формула 177]
[0774]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера B-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,32-0,36 (2H, м), 0,67-0,71 (2H, м), 1,08-1,18 (1H, м), 2,86 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,18 (1H, с), 8,78 (1H, с).
+
MS (m/z): 225, 227 (M+H).
[0775]
Ссылочный пример B-3
4-хлор-6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин
[0776]
[Формула 178]
[0777]
Смесь 6-бром-4-хлортиено[2,3-d]пиримидина (100 мг), циклопропилбороновой кислоты (79,0 мг), карбоната натрия (144 мг), толуола (1,5 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (56,0 мг) перемешивали в атмосфере азота при 110°C. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (36,8 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,92-0,96 (2H, м), 1,20-1,23 (2H, м), 2,19-2,26 (1H, м), 7,05 (1H, с), 8,75 (1H, с).
+
MS (m/z): 211, 213 (M+H).
[0778]
Ссылочный пример B-4
2,4-дихлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0779]
Стадия 1 6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
[0780]
[Формула 179]
[0781]
Соединение (6,20 г), полученное на стадии 1 ссылочного примера B-1, растворяли в 1,4-диоксане (100 мл), и добавляли трифосген (3,55 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали суспензионной промывке дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,93 (2H, кв, J=11,0 Гц), 7,14 (1H, с), 11,19 (1H, с), 11,92 (1H, с).
[0782]
Стадия 2 2,4-дихлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0783]
[Формула 180]
[0784]
Соединение (2,41 г), полученное на описанной выше стадии 1, суспендировали в оксихлориде фосфора (11,5 мл), и добавляли DMF (0,030 мл), и смесь перемешивали при нагревании при 110°C в течение 4 ч. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, промывали дихлорметаном и выливали в ледяную воду, и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,74 (2H, кв, J=10,0 Гц), 7,37 (1H, с).
[0785]
Ссылочный пример B-5
4-хлор-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0786]
Стадия 1 2-(метилсульфанил)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
[0787]
[Формула 181]
[0788]
Смесь соединения (40,0 г), полученного на стадии 1 ссылочного примера B-1, этанола (500 мл) и этилксантогената калия (85,8 г) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 19 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали суспензионной промывке дихлорметаном (200 мл), и твердое вещество (101 г) собирали фильтрованием. К смеси полученного твердого вещества (101 г) и DMF (2,09 л) добавляли метилиодид (13,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к смеси метилиодид (8,5 мл), и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. К реакционному раствору добавляли воду, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (14,5 г) в виде твердого вещества. К фильтрату добавляли этилацетат, и смесь подвергали экстракции. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (3,85 г) в виде твердого вещества. Фильтрат подкисляли хлористоводродной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (17,1 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,65 (3H, с), 3,59 (2H, кв, J=10,0 Гц), 7,36 (1H, с), 11,35 (1H, с).
+
MS (m/z): 281 (M+H).
[0789]
Стадия 2 2-(метансульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
[0790]
[Формула 182]
[0791]
К смеси соединения (42,2 г), полученного на описанной выше стадии 1, и THF (600 мл) добавляли смесь оксона (CAS: 10058-23-8) (278 г) и воды (600 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (43,7 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,44 (3H, с), 4,20 (2H, кв, J=11,0 Гц), 7,56 (1H, с).
+
MS (m/z): 313 (M+H).
[0792]
Стадия 3 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он
[0793]
[Формула 183]
[0794]
К соединению (14,3 г), полученному на описанной выше стадии 2, добавляли метанол (450 мл) и карбонат калия (12,7 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество карбоната калия (6,33 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали примерно от половины до одной трети объема и подкисляли 2н хлористоводродной кислотой. К смеси добавляли этилацетат, и смесь подвергали жидкостному разделению, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (7,85 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,57 (2H, кв, J=10,3 Гц), 4,06 (3H, с), 7,33 (1H, с), 11,08 (1H, шир.с).
[0795]
Стадия 4 4-хлор-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин
[0796]
[Формула 184]
[0797]
К суспензии соединения (8,39 г), полученного на описанной выше стадии 3, в оксихлориде фосфора (36,9 мл) добавляли DMF (8 капель), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, и затем при 60°C в течение 15 мин. Реакционному раствору давали остыть, и постепенно добавляли к смеси гидрокарбоната натрия и ледяной воды, и использованный контейнер промывали дихлорметаном. Смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли дихлорметан, и смесь подвергали жидкостному разделению. Водный слой доводили до значения pH=около 9 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) (этилацетат/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,85 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,66 (2H, кв, J=10,1 Гц), 4,09 (3H, с), 7,24 (1H, с).
+
MS (m/z): 283, 285 (M+H).
[0798]
Ссылочный пример B-6
4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[3,2-d]пиримидин
[0799]
Стадия 1 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[(триметилсилил)окси]этил}тиено[3,2-d]пиримидин
[0800]
[Формула 185]
[0801]
4-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (CAS: 875340-14-0) (500 мг) растворяли в THF (6 мл), и к смеси добавляли (трифторметил)триметилсилан (CAS: 81290-20-2) (0,558 мл), и затем добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 моль/л, раствор THF) (0,126 мл) при охлаждении льдом. Смеси давали остыть до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (294 мг) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,25 (9H, с), 5,37 (1H, кв, J=6,0 Гц), 7,60 (1H, с), 9,00 (1H, с).
+
MS (m/z): 341, 343 (M+H).
[0802]
Стадия 2 1-(4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол
[0803]
[Формула 186]
[0804]
Соединение (260 мг), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в THF (15 мл), добавляли 1н хлористоводродную кислоту (1,1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (206 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,43 (1H, с), 5,50-5,55 (1H, м), 7,68 (1H, с), 9,01 (1H, с).
+
MS (m/z): 269, 271 (M+H).
[0805]
Стадия 3 O-[1-(4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил] O-фенил карбонотиоат
[0806]
[Формула 187]
[0807]
К раствору фенилхлортионокарбоната (CAS: 1005-56-7) (77 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли соединение (100 мг), полученное на описанной выше стадии 2, и TEA (0,067 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,07-7,15 (3H, м), 7,33 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,44 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,84 (1H, с), 9,05 (1H, с).
+
MS (m/z): 405, 407 (M+H).
[0808]
Стадия 4 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[3,2-d]пиримидин
[0809]
[Формула 188]
[0810]
Соединение (2,42 г), полученное на описанной выше стадии 3, растворяли в толуоле (120 мл), гидрид трибутилолова (CAS: 688-73-3) (3,45 мл) и 2,2’-азобис(изобутиронитрил) (CAS: 78-67-1) (393 мг) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,81 (2H, кв, J=10,1 Гц), 7,55 (1H, с), 9,00 (1H, с).
+
MS (m/z): 253, 255 (M+H).
[0811]
Ссылочный пример B-7
6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4(3H)-он
[0812]
Стадия 1 (4-метоксихиназолин-6-ил)метанол
[0813]
[Формула 189]
[0814]
Смесь метил 4-хлорхиназолин-6-карбоксилата (CAS: 152536-17-9) (3,00 г) и THF (30 мл) охлаждали до -50°C, к ней медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (CAS: 1191-15-7) (1,0 моль/л, раствор толуола, 29,0 мл), и смесь нагревали до 0°C в течение 1,5 ч. Затем смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Затем, реакционный раствор охлаждали до 0°C, к нему медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,0 моль/л, раствор толуола, 15,0 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин, и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор снова охлаждали до 0°C, к нему добавляли водный раствор тартрата калия-натрия (2 моль/л, 75 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и дихлорметан, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Полученный остаток растворяли в метаноле, и раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, содержащего примеси (чистота около 60%)) в виде твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 4,20 (3H, с), 4,72 (2H, с), 7,96 (2H, с), 8,14 (1H, с), 8,96 (1H, с).
+
MS (m/z): 191 (M+H).
[0815]
Стадия 2 4-метоксихиназолин-6-карбальдегид
[0816]
[Формула 190]
[0817]
Смесь соединения (1,45 г, содержащего примеси (чистота около 60%)), полученного на описанной выше стадии 1, дихлорметана (60 мл) и периодинана Десса-Мартина (CAS: 87413-09-0) (3,51 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате, и раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,893 г, содержащего примеси (чистота около 60%)) в виде твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,25 (3H, с), 8,05 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,33 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,93 (1H, с), 10,18 (1H, с).
+
MS (m/z): 189 (M+H).
[0818]
Стадия 3 4-метокси-6-{2,2,2-трифтор-1-[(триметилсилил)окси]этил}хиназолин
[0819]
[Формула 191]
[0820]
К смеси соединения (0,890 г, содержащего примеси (чистота около 60%)), полученного на описанной выше стадии 2, и THF (23 мл) добавляли (трифторметил)триметилсилан (1,1 мл) и фторид цезия (CAS: 13400-13-0) (0,0336 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин, и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем добавляли дополнительное количество фторида цезия (0,240 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество фторида цезия (0,240 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем добавляли дополнительное количество (трифторметил)триметилсилана (0,37 мл) и фторида цезия (0,250 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,633 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,15 (9H, с), 4,21 (3H, с), 5,09 (1H, кв, J=6,5 Гц), 7,93-7,99 (2H, м), 8,23 (1H, с), 8,84 (1H, с).
[0821]
Стадия 4 2,2,2-трифтор-1-(4-метоксихиназолин-6-ил)этан-1-ол
[0822]
[Формула 192]
[0823]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера B-6, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 4,16 (3H, с), 5,46-5,56 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 8,32 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,85 (1H, с).
[0824]
Стадия 5 O-фенил O-[2,2,2-трифтор-1-(4-метоксихиназолин-6-ил)этил] карбонотиоат
[0825]
[Формула 193]
[0826]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера B-6, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,23 (3H, с), 6,77 (1H, кв, J=6,7 Гц), 7,09-7,13 (2H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,39-7,46 (2H, м), 7,98 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,37 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,87 (1H, с).
+
MS (m/z): 395 (M+H).
[0827]
Стадия 6 4-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин
[0828]
[Формула 194]
[0829]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера B-6, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 5.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,56 (2H, кв, J=10,7 Гц), 4,20 (3H, с), 7,77 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,83 (1H, с).
[0830]
Стадия 7 6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4(3H)-он
[0831]
[Формула 195]
[0832]
Соединение (0,111 г), полученное на описанной выше стадии 6, растворяли в THF (2,8 мл), и к раствору добавляли 1н хлористоводродную кислоту (1,4 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 5,5 часов, и к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный водный слой подкисляли 1н хлористоводродной кислотой, и экстрагировали дихлорметаном. Все органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,101 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,86 (2H, кв, J=11,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,12 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 12,32 (1H, с).
+
MS: m/z 229 (M+H).
[0833]
Ссылочный пример B-8
6-(метоксиметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
[0834]
[Формула 196]
[0835]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера B-2, за исключением того, что 3-метоксипропаналь (1,00 г) (CAS2806-84-0) использовали вместо 3-циклопропилпропаналя.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,30 (3H, с), 4,63 (2H, с), 7,33 (1H, с), 8,12 (1H, с), 11,42 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 197 (M+H).
[0836]
Ссылочный пример B-9
6-(оксетан-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
[0837]
[Формула 197]
[0838]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера B-2, за исключением того, что (оксетан-3-ил)ацетальдегид, синтезированный в соответствии с методом, описанным в литературе (WO 2014/049133 A1), использовали вместо 3-циклопропилпропаналя.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 4,56-4,58 (1H, м), 4,63-4,65 (2H, м), 4,94-4,96 (2H, м), 7,33 (1H, с), 8,11 (1H, с), 12,54 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 209 (M+H).
[0839]
Ссылочный пример B-10
6-[(4-хлорпиримидин-5-ил)окси]-2,3-дифтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[0840]
Стадия 1 2,3-дифтор-6-метокси-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[0841]
[Формула 198]
[0842]
К смеси 2,3-дифтор-6-метоксибензойной кислоты (CAS: 773873-26-0) (2,0 г), диизопропиламина (3,00 мл) и дихлорметана (28 мл) добавляли HATU (4,85 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,14 (6H, д, J=6,7 Гц), 1,55 (6H, д, J=6,7 Гц), 3,49-3,56 (1H, м), 3,65-3,72 (1H, м), 3,80 (3H, с), 6,57-6,59 (1H, м), 7,05-7,07 (1H, м).
+
MS (m/z): 272 (M+H).
[0843]
Стадия 2 2,3-дифтор-6-гидрокси-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[0844]
[Формула 199]
Смесь соединения (2,41 г), полученного на описанной выше стадии 1, и дихлорметана (17,8 мл) охлаждали до -78°C, и к смеси по каплям добавляли трибромид бора (около 1 моль/л, раствор дихлорметана) (17,8 мл) в течение 30 мин. После завершения добавления по каплям, смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После охлаждения до -78°C, к смеси по каплям добавляли метанол (5 мл). После нагревания, к реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,40 (12H, м), 1,62-1,65 (2H, м), 6,61-6,63 (1H, м), 6,97-6,99 (1H, м), 8,01 (1H, с).
+
MS (m/z): 258 (M+H).
[0845]
Стадия 3 2,3-дифтор-N, N-ди(пропан-2-ил)-6-[(пиримидин-5-ил)окси]бензамид
[0846]
[Формула 200]
[0847]
Смесь соединения (2,41 г), полученного на описанной выше стадии 2, 5-бромпиримидина (CAS: 4595-59-9) (4,24 г), DMF (44,5 мл) и карбоната цезия (8,70 г) перемешивали при 120°C в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (812 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,22 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,38 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,48-3,55 (1H, м), 3,74-3,81 (1H, м), 6,75-6,78 (1H, м), 7,17-7,19 (1H, м), 8,48 (2H, с), 8,98 (1H, с).
+
MS (m/z): 336 (M+H).
[0848]
5
Стадия 4 2,3-дифтор-6-[(1-оксо-1λ-пиримидин-5-ил)окси]-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[0849]
[Формула 201]
[0850]
Соединение (810 мг), полученное на описанной выше стадии 3, растворяли в дихлорметане (24,2 мл), 3-хлорпербензойную кислоту (содержащую 30% воды) (1,79 г) добавляли при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, и к смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (849 мг). Полученное соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
+
MS (m/z): 352 (M+H).
[0851]
Стадия 5 6-[(4-хлорпиримидин-5-ил)окси]-2,3-дифтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[0852]
[Формула 202]
[0853]
К смеси TEA (0,502 мл) и хлороформа (1,3 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,92 г) при охлаждении льдом. Раствор соединения (849 мг), полученного на описанной выше стадии 4, в хлороформе (12 мл) по каплям добавляли к смеси. Смесь нагревали до 65°C, и перемешивали в течение 4,5 ч. После охлаждения реакционный раствор постепенно добавляли к охлажденному льдом насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Смесь доводили до значения pH 7-8 с помощью насыщенного гидрокарбоната натрия, и подвергали жидкостному разделению. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (236 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,22 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,25 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,39 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,50-3,57 (1H, м), 3,78-3,80 (1H, м), 6,74-6,77 (1H, м), 7,18-7,21 (1H, м), 8,29 (1H, с), 8,75 (1H, с).
+
MS (m/z): 370, 372 (M+H).
[0854]
Ссылочный пример C-1
1
(1R,3S)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин
[0855]
Стадия 1 бензил [(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат
[0856]
[Формула 203]
[0857]
Соединение (11,6 г), полученное на стадии 2 ссылочного примера A-8, растворяли в 2-пропаноле (407 мл), и добавляли 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (CAS: 1628317-85-0) (10,3 г), синтезированный в соответствии с методом, описанным в литературе (cancer cell 2015, 27, 589-602.), и DIPEA (21,6 мл), и реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13,2 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl)δ: 1,05-1,22 (3H, м), 1,51-1,57 (1H, м), 1,88 (1H, д, J=13,0 Гц), 2,08 (1H, д, J=13,0 Гц), 2,16 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,52 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,63 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,67-3,76 (1H, м), 4,22-4,34 (1H, м), 4,59-4,70 (1H, м), 4,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,10 (2H, с), 7,02 (1H, с), 7,38-7,26 (5H, м), 8,47 (1H, с).
+
MS (m/z): 465 (M+H).
[0858]
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин
[0859]
[Формула 204]
[0860]
Соединение (12,9 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в дихлорметане (92,6 мл). Йодтриметилсилан (5,33 мл) по каплям добавляли к смеси при охлаждении льдом. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли метанол (0,500 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на аминосиликагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl)δ: 1,22-1,50 (4H, м), 1,78-1,96 (3H, м), 2,13 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,11-3,21 (1H, м), 3,64 (2H, кв, J=10,3 Гц), 4,31-4,42 (1H, м), 6,44 (1H, шир.с), 7,03 (1H, с), 8,46 (1H, с).
+
MS (m/z): 331 (M+H).
[0861]
Ссылочный пример C-2
1
(1R,3S)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[0862]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат
[0863]
[Формула 205]
[0864]
Соединение (6,20 г), полученное на стадии 2 ссылочного примера A-2, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (6,72 г) растворяли в 2-пропаноле (90 мл), и добавляли DIPEA (9,27 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,50 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,04-1,20 (3H, м), 1,44 (9H, с), 1,47-1,56 (1H, м), 1,84-1,89 (1H, м), 2,02-2,07 (1H, м), 2,13-2,18 (1H, м), 2,47-2,50 (1H, м), 3,55-3,68 (1H, м), 3,63 (2H, кв, J=10,1 Гц), 4,21-4,31 (1H, м), 4,43 (1H, шир.с), 4,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,03 (1H, с), 8,47 (1H, с).
[0865]
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[0866]
[Формула 206]
[0867]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,29-1,44 (3H, м), 1,69-2,02 (4H, м), 2,23-2,29 (1H, м), 3,14 (1H, шир.с), 4,16 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,31 (1H, шир.с), 8,13 (1H, с), 8,48 (3H, шир.с), 8,68 (1H, с), 10,01 (1H, д, J=7,9 Гц).
[0868]
Ссылочный пример C-3
1
(1R,3R)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0869]
Стадия 1 трет-бутил [(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0870]
[Формула 207]
[0871]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием трет-бутил [(1R,3R)-3-аминоциклопентил]карбамата (CAS: 1009075-44-8) и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,46-1,63 (2H, м), 1,91-2,05 (2H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 3,62 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,13-4,20 (1H, м), 4,63-4,71 (2H, м), 5,54 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,11 (1H, с), 8,45 (1H, с).
+
MS (m/z): 417 (M+H).
[0872]
1
Стадия 2 (1R,3R)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0873]
[Формула 208]
[0874]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1 , с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,61-1,79 (2H, м), 2,11 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,14-2,27 (2H, м), 3,70-3,78 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,72-4,80 (1H, м), 7,95 (1H, с), 8,19 (3H, шир.с), 8,58 (1H, с), 9,11 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 317 (M+H).
[0875]
Ссылочный пример C-4
1
1
(1R,3S)-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0876]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0877]
[Формула 209]
[0878]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере A-4, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,57-1,68 (2H, м), 1,87-2,11 (3H, м), 2,36-2,43 (1H, м), 3,27 (3H, с), 3,64 (2H, кв, J=10,5 Гц), 4,00 (1H, шир.с), 4,95 (1H, шир.с), 5,10 (1H, шир.с), 7,32 (1H, с), 8,43 (1H, с).
+
MS (m/z):431 (M+H).
[0879]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0880]
[Формула 210]
[0881]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,82-2,14 (5H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,53-3,62 (1H, м), 4,17 (2H, кв, J=10,9 Гц), 5,24-5,35 (1H, м), 7,88 (1H, с), 8,50 (3H, шир.с), 8,64 (1H, с).
[0882]
Ссылочный пример C-5
1
1
(1R,3S)-N-этил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0883]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{этил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0884]
[Формула 211]
[0885]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера A-5, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,47 (9H, с), 1,71-1,82 (2H, м), 1,88-1,97 (2H, м), 2,06-2,19 (1H, м), 2,33-2,40 (1H, м), 3,64 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,65-3,75 (2H, м), 4,07 (1H, шир.с), 4,55 (1H, шир.с), 5,83 (1H, с), 7,20 (1H, с), 8,43 (1H, с).
+
MS (m/z): 445 (M+H).
[0886]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-этил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0887]
[Формула 212]
[0888]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,28 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,79-2,11 (5H, м), 2,29-2,37 (1H, м), 3,57-3,66 (1H, м), 3,71-3,85 (2H, м), 4,16 (2H, кв, J=10,7 Гц), 5,05-5,14 (1H, м), 7,63 (1H, с), 8,26 (3H, шир.с), 8,49 (1H, с).
[0889]
Ссылочный пример C-6
1
1
(1R,3S)-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0890]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0891]
[Формула 213]
[0892]
Смесь соединения (0,0974 г), полученного на стадии 7 ссылочного примера B-7, BOP (CAS: 56602-33-6) (0,250 г), ацетонитрила (8,5 мл) и DBU (CAS: 6674-22-2) (0,145 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 мин. Затем, добавляли раствор соединения (0,218 г), полученного в ссылочном примере A-4, в ацетонитриле (8,5 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,178 г) в виде масла.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,39 (9H, с), 1,53-1,63 (1H, м), 1,65-1,76 (1H, м), 1,80-1,95 (3H, м), 2,24-2,34 (1H, м), 3,19 (3H, с), 3,76-3,87 (1H, м), 3,89 (2H, кв, J=11,5 Гц), 4,75-4,86 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,75 (2H, с), 8,05 (1H, шир.с), 8,53 (1H, с).
+
MS (m/z): 425 (M+H).
[0893]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0894]
[Формула 214]
[0895]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,83-2,22 (5H, м), 2,38-2,49 (1H, м), 3,51 (3H, с), 3,97 (2H, кв, J=11,3 Гц), 5,21-5,35 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,31 (1H, шир.с), 8,35 (3H, шир.с), 8,80-8,84 (1H, м).
+
MS (m/z): 325 (M+H).
[0896]
Ссылочный пример C-7
4
2
4
N-[(1R,3S)-3-аминоциклопентил]-N,N-диметил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид
[0897]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]карбамат
[Формула 215]
[0898]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере A-4, и соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера B-4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,29 (1H, с), 5,09 (1H, шир.с), 4,72 (1H, шир.с), 4,06-3,93 (1H, м), 3,64 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,59 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,28 (3H, с), 2,46-2,37 (1H, м), 2,13-1,95 (2H, м), 1,94-1,81 (1H, м), 1,71-1,59 (2H, м), 1,46 (9H, с).
+
MS (m/z): 465, 467 (M+H).
[0899]
Стадия 2 трет-бутил [(1S,3R)-3-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0900]
[Формула 216]
[0901]
Соединение (800 мг), полученное на описанной выше стадии 1, суспендировали в бутиронитриле (6 мл), и к нему добавляли 40% водный раствор метиламина (0,741 мл), и смесь перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч и 45 мин. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный растворитель дихлорметан/н-гексан=1/3, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (650 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,39 (9H, с), 1,52-1,61 (2H, м), 1,71-1,88 (3H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,76 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,10 (3H, с), 3,76-3,85 (1H, м), 3,88 (2H, кв, J=11,0 Гц), 5,00-5,09 (1H, м), 6,60 (1H, кв, J=4,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1H, с).
+
MS (m/z): 460 (M+H).
[0902]
4
2
4
Стадия 3 N-[(1R,3S)-3-аминоциклопентил]-N,N-диметил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид
[0903]
[Формула 217]
[0904]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,84-1,94 (3H, м), 2,01-2,08 (2H, м), 2,31-2,37 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,34 (3H, с), 3,52-3,60 (1H, м), 4,05 (2H, кв, J=11,0 Гц), 5,18 (1H, шир.с), 7,66 (1H, с), 8,02 (1H, шир.с), 8,47 (3H, с).
+
MS (m/z): 360 (M+H).
[0905]
Ссылочный пример C-8
1
1
(1R,3S)-N-[6-(метоксиметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0906]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{[6-(метоксиметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]карбамат
[0907]
[Формула 218]
[0908]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-6, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере A-4, и соединения, полученного в ссылочном примере B-8.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,28-1,29 (1H, м), 1,49 (9H, с), 1,93-2,14 (4H, м), 2,41-2,43 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,46 (3H, с), 4,01-4,04 (1H, м), 4,68 (2H, с), 5,09-5,11 (1H, м), 7,29 (1H, с), 7,31 (1H, с), 8,44 (1H, с).
+
MS (m/z): 393 (M+H).
[0909]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-[6-(метоксиметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0910]
[Формула 219]
[0911]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения (140 мг), полученного на описанной выше стадии 1.
+
MS (m/z): 293 (M+H).
[0912]
Ссылочный пример C-9
2-{[(1R,3S)-3-аминоциклопентил][6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}этан-1-ол гидрохлорид
[0913]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{(2-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}этил)[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0914]
[Формула 220]
[0915]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера A-19, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: -0,03 (6H, с), 0,81 (9H, с), 1,17-1,22 (1H, м), 1,39 (9H, с), 1,57-1,59 (1H, м), 1,66-1,72 (1H, м), 1,85-1,88 (2H, м), 2,20-2,22 (1H, м), 3,71-3,86 (5H, м), 4,02-4,13 (2H, м), 4,81-4,83 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,55 (1H, с), 8,36 (1H, с).
+
MS (m/z): 575 (M+H).
[0916]
Стадия 2 2-{[(1R,3S)-3-аминоциклопентил][6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}этан-1-ол гидрохлорид
[0917]
[Формула 221]
[0918]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1. Полученное соединение непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
+
MS (m/z): 361 (M+H).
[0919]
Ссылочный пример C-10
1
1
(1R,3S)-N-метил-N-[2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0920]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{метил[2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0921]
[Формула 222]
[0922]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере A-4, и соединения, полученного на стадии 3 ссылочного примера B-1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 1,59-1,62 (2H, м), 1,92-2,02 (3H, м), 2,36-2,43 (1H, м), 2,57 (3H, с), 3,24 (3H, с), 3,60 (2H, кв, J=10,1 Гц), 4,00 (1H, шир.с), 4,74 (1H, шир.с), 5,15-5,17 (1H, шир. м), 7,26 (1H, с).
+
MS (m/z): 445 (M+H).
[0923]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-метил-N-[2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0924]
[Формула 223]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,76-1,96 (3H, м), 1,96-2,11 (2H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 2,52 (3H, с), 3,33 (3H, с), 3,58-3,64 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=11,1 Гц), 5,31-5,33 (1H, шир. м), 7,76 (1H, с), 8,23 (3H, шир.с).
+
MS (m/z): 345 (M+H).
[0925]
Ссылочный пример C-11
1
1
(1R,3S)-N-метил-N-[6-(оксетан-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0926]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,3R)-3-{метил[6-(оксетан-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0927]
[Формула 224]
[0928]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-6, с использованием соединения, полученного на стадии 1 ссылочного примера A-4, соединения, полученного в ссылочном примере B-9.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,39 (9H, с), 1,56-1,64 (2H, м), 1,78-1,90 (3H, м), 2,11-2,17 (1H, м), 3,20 (3H, с), 3,82-3,84 (1H, м), 4,60-4,69 (3H, м), 4,96-4,98 (2H, м), 5,14-5,16 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,50 (1H, с), 8,32 (1H, с).
+
MS (m/z): 405 (M+H).
[0929]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-метил-N-[6-(оксетан-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0930]
[Формула 225]
[0931]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1. Полученное соединение непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,80-2,33 (7H, м), 3,35 (3H, с), 3,67-3,71 (2H, м), 3,78-3,85 (1H, м), 3,88-3,95 (1H, м), 4,01-4,04 (1H, м), 5,27-5,30 (1H, м), 7,65 (1H, с), 8,26 (3H, с), 8,54 (1H, с).
+
MS (m/z): 305 (M+H).
[0932]
Ссылочный пример C-12
1
1
(1R,3S)-N-(6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0933]
Стадия 1 трет-бутил {(1S,3R)-3-[(6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентил}карбамат
[0934]
[Формула 226]
[0935]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере A-4, и соединения, полученного в ссылочном примере B-3.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,79-0,80 (2H, м), 1,04-1,07 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,52-1,68 (2H, м), 1,78-1,94 (3H, м), 2,16-2,23 (2H, м), 3,18 (3H, с), 3,78-3,86 (1H, м), 5,04-5,12 (1H, м), 6,68 (1H, с), 7,24 (1H, с), 8,25 (1H, с).
+
MS (m/z): 389 (M+H).
[0936]
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-(6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[0937]
[Формула 227]
[0938]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1. Полученное соединение непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
+
MS (m/z): 289 (M+H).
[0939]
Ссылочный пример C-13
1
(1S,3R)-5,5-дифтор-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[0940]
Стадия 1 трет-бутил [(1R,5S)-3,3-дифтор-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат
[0941]
[Формула 228]
[0942]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера A-18, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43-1,45 (11H, м), 1,66-1,78 (2H, м), 2,51-2,58 (2H, м), 3,59-3,62 (2H, м), 3,85-3,87 (1H, м), 4,66-4,68 (2H, м), 5,66-5,68 (1H, м), 7,11 (1H, с), 8,48 (1H, с).
+
MS (m/z): 467 (M+H).
[0943]
1
Стадия 2 (1S,3R)-5,5-дифтор-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[0944]
[Формула 229]
[0945]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,84-2,23 (3H, м), 2,50-2,53 (3H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 4,04 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,72-4,75 (1H, м), 7,86 (1H, с), 8,76 (1H, с).
+
MS (m/z): 367 (M+H).
[0946]
Ссылочный пример C-14
(1R,2S,4R)-4-амино-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[0947]
Стадия 1 бензил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0948]
[Формула 230]
[0949]
Смесь соединения (43,3 г), полученного на стадии 14 ссылочного примера A-1, 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (CAS: 1628317-85-0) (43,5 г), DIPEA (57,1 мл) и 2-пропанола (820 мл) перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом/дихлорметаном/метанолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат/н-гексан, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (64,2 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, и к остатку добавляли этилацетат/н-гексан, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (26,5 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/этилацетат). К полученному твердому веществу добавляли этилацетат, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (3,67 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,72-1,84 (1H, м), 2,22-2,44 (3H, м), 3,49 (3H, с), 3,62 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,90-3,98 (1H, м), 4,08-4,19 (1H, м), 4,54-4,62 (1H, м), 4,65-4,73 (1H, м), 5,12 (2H, с), 5,46 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,42 (6H, м), 8,35 (1H, с).
+
MS (m/z): 481 (M+H).
[0950]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-амино-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[0951]
[Формула 231]
[0952]
К смеси соединения (8,98 г), полученного на описанной выше стадии 1, и ацетонитрила (90 мл) добавляли йодтриметилсилан (8,1 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. 1н хлористоводродную кислоту и воду добавляли к реакционному раствору, и смесь промывали этилацетатом. Органический слой экстрагировали 1н хлористоводродной кислотой, к объединенным водным слоям добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия, и смесь девять раз экстрагировали дихлорметаном/метанолом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,53 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,65-1,73 (1H, м), 1,80-1,91 (1H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,25-2,36 (1H, м), 3,56 (3H, с), 3,58-3,73 (3H, м), 4,46-4,52 (1H, м), 5,06-5,16 (1H, м), 7,41 (1H, с), 8,39 (1H, с).
+
MS (m/z): 347 (M+H).
[0953]
Стадия 3 (1R,2S,4R)-4-амино-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[0954]
[Формула 232]
[0955]
Смесь соединения (6,53 г), полученного на описанной выше стадии 2, 1н хлористоводродной кислоты (21 мл) и ацетонитрила (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к нему добавляли ацетонитрил, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (5,83 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, к нему добавляли ацетонитрил, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,59-1,69 (1H, м), 2,18-2,27 (2H, м), 2,32-2,43 (1H, м), 3,43 (3H, с), 3,50-3,63 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=11,1 Гц), 4,31-4,39 (1H, м), 4,89-5,00 (1H, м), 5,19 (1H, шир.с), 7,75 (1H, с), 8,08 (3H, шир.с), 8,38 (1H, с).
+
MS (m/z): 347 (M+H).
[0956]
Ссылочный пример C-15
(1R,2S,4R)-4-амино-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[0957]
Стадия 1 трет-бутил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]карбамат
[0958]
[Формула 233]
[0959]
К соединению (3,33 г), полученному на стадии 2 ссылочного примера A-15, и соединению (4,09 г), полученному на стадии 4 ссылочного примера B-5, добавляли 2-пропанол (49 мл) и DIPEA (7,56 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, и оставляли на ночь при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,05 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,73 (1H, д, J=13,4 Гц), 2,23-2,30 (2H, м), 2,35-2,42 (1H, м), 3,48 (3H, с), 3,56 (2H, кв, J=10,1 Гц), 3,67 (1H, шир.с), 3,93 (3H, с), 3,95-4,03 (1H, м), 4,54-4,58 (1H, м), 4,72 (1H, тд, J=9,7, 4,9 Гц), 5,13-5,18 (1H, м), 7,27 (1H, с).
+
MS (m/z): 477 (M+H).
[0960]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-амино-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[0961]
[Формула 234]
[0962]
Смесь соединения (810 мг), полученного на описанной выше стадии 1, дихлорметана (7 мл) и хлористого водорода (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 7 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли небольшое количество метанола для получения раствора, и раствор дополнительно перемешивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в н-гексане/этаноле, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (724 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,64-1,68 (1H, м), 2,23-2,26 (2H, м), 2,34-2,42 (1H, м), 3,40 (3H, с), 3,54-3,58 (1H, м), 3,65-3,68 (1H, м), 3,86 (3H, с), 3,97-4,09 (2H, м), 4,34-4,36 (1H, м), 4,83-4,85 (1H, м), 7,64 (1H, с), 8,20-8,23 (3H, м).
+
MS (m/z): 377 (M+H).
[0963]
Ссылочный пример C-16
(1S,2S,4R)-4-амино-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[0964]
Стадия 1 бензил [(1R,3S,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0965]
[Формула 235]
[0966]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 9 ссылочного примера A-14, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,85-1,99 (2H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 2,47 (1H, шир.с), 3,32 (3H, с), 3,66 (2H, кв, J=10,2 Гц), 4,23-4,35 (2H, м), 4,65 (1H, дт, J=10,4, 7,4 Гц), 4,95 (1H, шир.с), 5,12 (3H, шир.с), 7,32-7,42 (5H, м), 8,43 (1H, с), 7,37 (1H, с).
+
MS (m/z): 481 (M+H).
[0967]
Стадия 2 (1S,2S,4R)-4-амино-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[Формула 236]
[0968]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,28-1,39 (1H, м), 1,59-1,73 (4H, м), 2,15-2,24 (1H, м), 3,24 (3H, с), 3,29-3,42 (2H, м), 4,06 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,12 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,33-4,42 (1H, м), 4,80-4,93 (2H, м), 7,73 (1H, с), 8,33 (1H, с).
+
MS (m/z): 347 (M+H).
[0969]
Ссылочный пример C-17
(1R,3S,5R)-3-амино-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид (рацемат)
[0970]
Стадия 1 бензил [(1S,3S,5R)-3-(диметилкарбамоил)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат (рацемат)
[0971]
[Формула 237]
[0972]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 6 ссылочного примера A-7, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37 (1H, кв, J=11,5 Гц), 1,57-1,71 (2H, м), 1,91 (1H, с), 2,09-2,13 (2H, м), 2,42-2,45 (1H, м), 2,89-2,91 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,60 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,75-3,78 (1H, м), 4,45-4,48 (1H, м), 5,06 (2H, с), 5,28-5,30 (1H, м), 6,34 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,29-7,32 (5H, м), 8,46 (1H, с).
+
MS (m/z): 536 (M+H).
[0973]
Стадия 2 (1R,3S,5R)-3-амино-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид (рацемат)
[0974]
[Формула 238]
[0975]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,21 (1H, кв, J=11,5 Гц), 1,42 (1H, кв, J=12,4 Гц), 1,62 (1H, кв, J=12,1 Гц), 1,95 (1H, д, J=13,4 Гц), 2,16 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,31 (1H, д, J=11,5 Гц), 2,86-2,89 (1H, м), 2,98 (3H, с), 3,00-3,02 (1H, м), 3,13 (3H, с), 3,64 (2H, кв, J=10 Гц), 4,41-4,44 (1H, м), 5,96 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,24 (1H, с), 8,47 (1H, с).
+
MS (m/z): 402 (M+H).
[0976]
Ссылочный пример C-18
1
(1S,3R,5R)-5-метокси-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин (рацемат)
[0977]
Стадия 1 бензил [(1R,3S,5S)-3-метокси-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат (рацемат)
[0978]
[Формула 239]
[0979]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 4 ссылочного примера A-11, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
+
MS (m/z): 495 (M+H).
[0980]
1
Стадия 2 (1S,3R,5R)-5-метокси-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин (рацемат)
[0981]
[Формула 240]
[0982]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,06 (1H, кв, J=11,6 Гц), 1,17-1,29 (2H, м), 2,20 (1H, д, J=11,6 Гц), 2,30 (1H, д, J=12,2 Гц), 2,42 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,80-2,88 (1H, м), 3,37-3,44 (4H, м), 3,85 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,21-4,29 (1H, м), 7,51 (1H, с), 8,31 (1H, с).
+
MS (m/z):361 (M+H).
[0983]
Ссылочный пример C-19
(1R,3R,5S)-3-амино-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол (рацемат)
[0984]
Стадия 1 бензил [(1R,3S,5S)-3-(метоксиметокси)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат (рацемат)
[0985]
[Формула 241]
[0986]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 5 ссылочного примера A-6, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,31-1,47 (3H, м), 2,34-2,43 (3H, м), 3,38 (3H, с), 3,60-3,62 (2H, м), 3,80-3,85 (2H, м), 4,40-4,41 (1H, м), 4,72-4,79 (3H, м), 5,10-5,18 (3H, м), 7,01 (1H, с), 7,31-7,36 (5H, м), 8,48 (1H, с).
+
MS (m/z): 525 (M+H).
[0987]
Стадия 2 (1R,3R,5S)-3-амино-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол (рацемат)
[0988]
[Формула 242]
[0989]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,15-1,19 (2H, м), 1,33-1,36 (1H, м), 2,16-2,19 (2H, м), 2,25-2,28 (1H, м), 2,83-2,86 (1H, м), 3,72-3,75 (1H, м), 3,84-3,87 (2H, м), 4,25-4,27 (1H, м), 7,52 (1H, с), 8,30 (1H, с).
+
MS (m/z): 347 (M+H).
[0990]
Ссылочный пример C-20
(1R,2S,4R)-4-амино-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[0991]
Стадия 1 бензил [(1R,3S,4R)-3-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-гидроксициклопентил]карбамат
[0992]
[Формула 243]
[0993]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 14 ссылочного примера A-1, и соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера B-4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,76-1,80 (1H, м), 2,29-2,33 (2H, м), 2,39-2,46 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=5,5 Гц), 3,50 (3H, с), 3,61 (2H, кв, J=10,2 Гц), 4,06-4,11 (1H, м), 4,55-4,58 (1H, м), 4,80 (1H, тд, J=10,0, 4,7 Гц), 5,13 (2H, с), 5,39 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,33-7,38 (6H, м).
[0994]
Стадия 2 бензил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[0995]
[Формула 244]
[0996]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-7, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,71-1,76 (1H, м), 2,24-2,32 (3H, м), 2,92 (3H, д, J=5,5 Гц), 3,40 (3H, с), 3,51 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,43-4,47 (1H, м), 4,54-4,56 (1H, м), 4,74-4,77 (1H, м), 5,11 (2H, с), 5,38-5,42 (1H, м), 7,13 (1H, с), 7,30-7,41 (5H, м).
+
MS (m/z): 510 (M+H).
[0997]
Стадия 3 (1R,2S,4R)-4-амино-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[0998]
[Формула 245]
[0999]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,66 (1H, м), 1,85-1,92 (1H, м), 2,07-2,12 (1H, м), 2,21-2,28 (1H, м), 2,96 (3H, д, J=5,5 Гц), 3,46 (3H, с), 3,52 (2H, кв, J=10,4 Гц), 3,58-3,62 (1H, м), 4,47-4,50 (1H, м), 4,71-4,74 (1H, м), 4,84 (1H, тд, J=9,7, 5,1 Гц), 7,19 (1H, с).
[1000]
Ссылочный пример C-21
(1R,2S,4R)-4-амино-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1001]
Стадия 1 трет-бутил [(1R,3S,4R)-3-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-гидроксициклопентил]карбамат
[1002]
[Формула 246]
[1003]
Смесь соединения (8,41 г), полученного на стадии 1 ссылочного примера C-20, ацетонитрила (100 мл) и йодтриметилсилана (6,71 мл) перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. Добавляли метанол (10 мл), смесь перемешивали в течение 20 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному маслу добавляли THF (100 мл), воду (100 мл), карбонат натрия (6,93 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,70 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли дихлорметан/н-гексан, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (6,51 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,903 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,74-1,77 (1H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 2,39-2,46 (1H, м), 3,52 (3H, с), 3,57-3,69 (3H, м), 3,94-3,99 (1H, м), 4,53-4,55 (1H, м), 4,76-4,79 (1H, м), 5,13-5,15 (1H, м), 7,36 (1H, с).
MS (m/z): 481 (M+H)+.
[1004]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-амино-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1005]
[Формула 247]
[1006]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,67-1,70 (1H, м), 2,23-2,44 (3H, м), 3,41 (3H, с), 3,54-3,60 (1H, м), 4,08-4,16 (2H, м), 4,33-4,34 (1H, м), 4,79-4,81 (1H, м), 7,77 (1H, с), 8,29 (3H, с).
MS (m/z): 381 (M+H)+.
[1007]
Ссылочный пример C-22
(1S,2S,4R)-4-амино-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1008]
Стадия 1 бензил [(1R,3S,4S)-3-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-гидроксициклопентил]карбамат
[1009]
[Формула 248]
[1010]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 9 ссылочного примера A-14, и соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера B-4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,90-2,03 (2H, м), 2,14-2,21 (1H, м), 2,44-2,52 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,96-4,05 (1H, м), 4,21-4,32 (1H, м), 4,34-4,43 (1H, м), 4,54-4,61 (1H, м), 4,92-4,99 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,31-7,40 (6H, м).
[1011]
Стадия 2 бензил [(1R,3S,4S)-3-гидрокси-4-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[1012]
[Формула 249]
[1013]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-7, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,58-1,66 (1H, м), 1,80-1,85 (2H, м), 2,23-2,31 (1H, м), 2,80 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,07 (3H, с), 3,82 (2H, кв, J=11,2 Гц), 3,98-4,06 (1H, м), 4,25-4,33 (1H, м), 4,62-4,69 (1H, м), 4,73-4,76 (1H, м), 5,03 (2H, с), 6,27-6,33 (1H, м), 7,11-7,20 (1H, м), 7,27-7,35 (5H, м), 7,38 (1H, с).
[1014]
Стадия 3 (1S,2S,4R)-4-амино-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1015]
[Формула 250]
[1016]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,26-1,34 (1H, м), 1,60-1,70 (2H, м), 2,13-2,23 (1H, м), 2,77 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,14 (3H, с), 3,30-3,37 (1H, м), 3,89 (2H, кв, J=11,4 Гц), 4,30-4,38 (1H, м), 4,67-4,75 (1H, м), 4,84 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,56-6,59 (1H, м), 7,41 (1H, с).
[1017]
Ссылочный пример C-23
(1R,2S,4R)-4-амино-2-{[2-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол
[1018]
Стадия 1 бензил [(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{[2-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]карбамат
[1019]
[Формула 251]
[1020]
Смесь соединения (1,57 г), полученного на стадии 1 ссылочного примера C-20, 4-метоксибензиламина (1,97 мл), DIPEA (2,66 мл) и бутиронитрила (9,0 мл) перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1,5 ч. Нерастворимое в реакционном растворе вещество отфильтровывали, к фильтрату добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,68 (2H, м), 2,12-2,29 (2H, м), 3,37 (3H, д, J=3,7 Гц), 3,51 (2H, квд, J=10,4, 3,7 Гц), 3,77 (3H, д, J=1,2 Гц), 4,00-4,10 (1H, м), 4,38 (1H, шир.с), 4,42-4,56 (3H, м), 5,09 (2H, шир.с), 5,11-5,20 (1H, м), 5,31 (1H, шир.с), 6,83 (2H, дд, J=8,6, 2,5 Гц), 7,14 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,19-7,23 (2H, м), 7,28-7,38 (5H, м).
+
MS (m/z): 616 (M+H).
[1021]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-амино-2-{[2-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол
[1022]
[Формула 252]
[1023]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,54-1,60 (1H, м), 1,80 (1H, ддд, J=14,1, 9,2, 4,9 Гц), 2,00 (1H, дт, J=14,1, 5,5 Гц), 2,17 (1H, ддд, J=13,5, 9,2, 6,1 Гц), 3,44 (3H, с), 3,51 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,53-3,57 (1H, м), 3,79 (3H, с), 4,32 (1H, с), 4,52 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,81 (1H, тд, J=9,7, 5,1 Гц), 5,09 (1H, шир.с), 6,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1H, с), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц).
+
MS (m/z): 482 (M+H).
[1024]
Ссылочный пример C-24
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-амино-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[1025]
Стадия 1 бензил {(1R,3S,4R)-3-[(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]-4-гидроксициклопентил}карбамат
[1026]
[Формула 253]
[1027]
Смесь соединения (0,233 г), полученного на стадии 14 ссылочного примера A-1, 2-[(4-хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамида (0,308 г), полученного в соответствии со способом, описанным в литературе (WO 2017/214367), 2-пропанола (3,50 мл) и DIPEA (0,305 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин, и затем перемешивали в тех же условиях в течение 2 ч. Добавляли соединение (0,0463 г), полученное на стадии 14 ссылочного примера A-1, и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч в микроволновом реакторе, и оставляли при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли соединение (0,0463 г), полученное на стадии 14 ссылочного примера A-1, и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,475 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,97-1,77 (14H, м), 2,06-2,39 (3H, м), 3,16-3,26 (3H, м), 3,37-3,54 (1H, м), 3,68-3,88 (1H, м), 3,96-4,12 (1H, м), 4,17-4,55 (2H, м), 5,09 (2H, с), 5,29-5,43 (1H, м), 6,62-7,07 (3H, м), 7,28-7,41 (5H, м), 7,79-7,91 (1H, м), 8,37-8,44 (1H, м).
+
MS (m/z): 580 (M+H).
[1028]
Стадия 2 2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-амино-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[1029]
[Формула 254]
[1030]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера A-2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,01-1,22 (7H, м), 1,31-1,59 (8H, м), 1,89-1,99 (1H, м), 2,11-2,34 (3H, м), 3,17-3,23 (3H, м), 3,40-3,55 (1H, м), 3,66-3,87 (2H, м), 4,31-4,37 (1H, м), 4,55-4,71 (1H, м), 6,51-6,70 (1H, м), 6,85-7,01 (2H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 8,44 (1H, с).
+
MS (m/z): 446 (M+H).
[1031]
Ссылочный пример C-25
(1R,2S,4R)-4-амино-2-[(5-{4-фтор-2-[4-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол
[1032]
Стадия 1 бензил [(1R,3S,4R)-3-{[5-(2-бром-4-фторфенокси)пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-гидроксициклопентил]карбамат
[1033]
[Формула 255]
[1034]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 14 ссылочного примера A-1, и 5-(2-бром-4-фторфенокси)-4-хлорпиримидина, полученного в соответствии со способом, описанным в литературе (WO 2017/214367).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,65-1,69 (1H, м), 2,19-2,27 (3H, м), 3,14-3,20 (1H, м), 3,25 (3H, с), 4,08-4,12 (1H, м), 4,39-4,41 (2H, м), 5,10 (2H, с), 5,23-5,26 (1H, м), 6,68-6,72 (1H, м), 6,96-6,99 (1H, м), 7,34-7,40 (5H, м), 7,83 (1H, с), 8,42 (1H, с).
+
MS (m/z): 531, 533 (M+H).
[1035]
Стадия 2 бензил {(1R,3S,4R)-3-[(5-{4-фтор-2-[4-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]-4-гидроксициклопентил}карбамат
[1036]
[Формула 256]
[1037]
Смесь соединения (140 мг), полученного на описанной выше стадии 1, 4-изопропилпиримидин-5-бороновой кислоты (CAS: 913835-27-5) (52,5 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30,4 мг), карбоната натрия (112 мг), воды (1,1 мл) и 1,4-диоксана (3,3 мл) перемешивали при 90°C в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат). К полученному остатку добавляли н-гексан/этилацетат, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (92,5 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,22-1,26 (6H, м), 1,66-1,69 (1H, м), 2,12-2,23 (3H, м), 3,01-3,07 (4H, м), 3,49-3,50 (1H, м), 3,99-4,06 (1H, м), 4,34-4,37 (1H, м), 5,10 (2H, с), 5,30 (1H, с), 6,81 (1H, с), 7,01-7,03 (1H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,30-7,39 (5H, м), 7,79-7,82 (1H, м), 8,33-8,35 (1H, м), 8,47 (1H, с), 9,15 (1H, с).
+
MS (m/z): 573 (M+H).
[1038]
Стадия 3 (1R,2S,4R)-4-амино-2-[(5-{4-фтор-2-[4-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол
[1039]
[Формула 257]
[1040]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,15-1,21 (7H, м), 1,71-1,76 (3H, м), 1,98-2,01 (1H, м), 2,32-2,34 (1H, м), 2,99-3,01 (5H, м), 4,01-4,08 (1H, м), 4,33-4,35 (1H, м), 6,89-6,91 (1H, м), 7,30-7,32 (1H, м), 7,39-7,41 (1H, м), 7,90-7,94 (1H, м), 8,33 (1H, с), 8,64-8,67 (1H, м), 9,17 (1H, с).
+
MS (m/z): 439 (M+H).
[1041]
Ссылочный пример C-26
(1R,2S,4R)-4-амино-2-[(5-{[5-фтор-2’-(пропан-2-ил)[1,1’-бифенил]-2-ил]окси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол
[1042]
Стадия 1 бензил {(1R,3S,4R)-3-[(5-{[5-фтор-2’-(пропан-2-ил)[1,1’-бифенил]-2-ил]окси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]-4-гидроксициклопентил}карбамат
[1043]
[Формула 258]
[1044]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-25, с использованием соединения, полученного на стадии 1 ссылочного примера C-25, и 2-изопропилфенилбороновой кислоты (CAS: 89787-12-2).
+
MS (m/z): 571 (M+H).
[1045]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-амино-2-[(5-{[5-фтор-2’-(пропан-2-ил)[1,1’-бифенил]-2-ил]окси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол
[1046]
[Формула 259]
[1047]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
+
MS (m/z): 437 (M+H).
[1048]
Ссылочный пример C-27
(1R,2S,4R)-4-амино-2-[(5-{4-фтор-2-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол
[1049]
Стадия 1 бензил {(1R,3S,4R)-3-[(5-{4-фтор-2-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]-4-гидроксициклопентил}карбамат
[1050]
[Формула 260]
[1051]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-25, с использованием соединения, полученного на стадии 1 ссылочного примера C-25, и 1-изопропилпиразол-5-бороновой кислоты (CAS: 839714-33-9).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,41-1,45 (6H, м), 1,63-1,66 (1H, м), 2,10-2,25 (3H, м), 3,06 (3H, с), 3,26-3,29 (1H, м), 4,00-4,03 (1H, м), 4,20-4,25 (1H, м), 4,32-4,38 (2H, м), 5,09 (2H, с), 5,29-5,31 (1H, м), 6,16-6,16 (1H, м), 6,74-6,77 (1H, м), 7,06-7,12 (2H, м), 7,33-7,36 (4H, м), 7,57 (1H, с), 7,85 (1H, с), 8,39 (1H, с).
+
MS (m/z): 561 (M+H).
[1052]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-амино-2-[(5-{4-фтор-2-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол
[1053]
[Формула 261]
[1054]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,41-1,59 (9H, м), 1,68-1,75 (2H, м), 1,86-1,93 (1H, м), 2,09-2,11 (1H, м), 3,12-3,14 (3H, м), 3,53-3,58 (1H, м), 4,26-4,27 (1H, м), 4,35-4,38 (1H, м), 4,56-4,59 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,76-6,78 (1H, м), 7,02-7,11 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,40 (1H, с).
+
MS (m/z): 427 (M+H).
[1055]
Ссылочный пример C-28
6-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-амино-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-2,3-дифтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[1056]
Стадия 1 бензил {(1R,3S,4R)-3-[(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-3,4-дифторфенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]-4-гидроксициклопентил}карбамат
[1057]
[Формула 262]
[1058]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 14 ссылочного примера A-1, и соединения, полученного на стадии 5 ссылочного примера B-10.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,09-1,10 (1H, м), 1,20-1,25 (5H, м), 1,43-1,46 (3H, м), 1,53-1,55 (3H, м), 1,64-1,73 (1H, м), 2,08-2,25 (2H, м), 2,32-2,41 (1H, м), 3,20-3,22 (3H, м), 3,49-3,54 (1H, м), 3,78-3,84 (1H, м), 4,01-4,08 (1H, м), 4,23-4,47 (2H, м), 5,09 (2H, с), 5,30-5,32 (1H, м), 6,38-6,42 (1H, м), 7,03-7,08 (1H, м), 7,30-7,38 (5H, м), 7,89 (1H, д, J=14,1 Гц), 8,44 (1H, д, J=3,7 Гц).
+
MS (m/z): 598 (M+H).
[1059]
Стадия 2 6-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-амино-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-2,3-дифтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид
[1060]
[Формула 263]
[1061]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера C-14, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
+
MS (m/z): 464 (M+H).
[1062]
Ссылочный пример C-29
трет-бутил [(1S,3R)-3-{[6-(циклопропилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]карбамат
[1063]
[Формула 264]
[1064]
К трет-бутил [(1S,3R)-3-(метиламино)циклопентил]карбамату (200 мг) и соединению (210 мг), полученному на стадии 2 ссылочного примера B-2, добавляли 2-пропанол (5 мл) и DIPEA (0,325 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,27-0,31 (2H, м), 0,60-0,64 (2H, м), 1,02-1,12 (1H, м), 1,46 (9H, с), 1,58-1,71 (2H, м), 1,84-2,13 (3H, м), 2,35-2,42 (1H, м), 2,76 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,97-4,04 (1H, м), 4,97-5,08 (1H, м), 5,11-5,20 (1H, м), 7,12 (1H, с), 8,39 (1H, с).
+
MS (m/z): 403 (M+H).
[1065]
Ссылочный пример C-30
(1R,2R,4S)-2-амино-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1066]
Стадия 1 трет-бутил [(1R,2R,4S)-2-(метоксиметокси)-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[1067]
[Формула 265]
[1068]
Смесь соединения (0,370 г), полученного на стадии 7 ссылочного примера A-12, 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (0,358 г), DIPEA (0,469 мл) и 2-пропанола (15,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 10 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,592 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D, 80°C) δ: 1,40 (9H, с), 1,65-1,73 (1H, м), 1,85-1,92 (1H, м), 2,04-2,11 (1H, м), 2,21-2,28 (1H, м), 3,21 (3H, с), 3,28 (3H, с), 3,75-3,83 (1H, м), 3,95-4,06 (3H, м), 4,60 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,67 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,24-5,34 (1H, м), 6,73-6,82 (1H, м), 7,61 (1H, с), 8,34 (1H, с).
[1069]
Стадия 2 (1R,2R,4S)-2-амино-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1070]
[Формула 266]
[1071]
Смесь соединения (0,162 г), полученного на описанной выше стадии 1, хлористого водорода (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 5 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, и остаток сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,138 г) в виде твердого вещества. Вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
[1072]
Ссылочный пример C-31
(1S,2R,4S)-2-амино-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1073]
Стадия 1 трет-бутил [(1R,2S,4S)-2-(метоксиметокси)-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат
[1074]
[Формула 267]
[1075]
Смесь трет-бутил [(1R,2S,4S)-2-(метоксиметокси)-4-(метиламино)циклопентил]карбамата (0,414 г), 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (0,400 г), 2-пропанола (15,0 мл) и DIPEA (0,525 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,662 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,75-1,90 (2H, м), 2,24-2,42 (2H, м), 3,30 (3H, с), 3,42 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,1 Гц), 3,93-4,03 (1H, м), 4,07-4,14 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,76 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,11-5,19 (1H, м), 5,37-5,50 (1H, м), 7,33 (1H, с), 8,42 (1H, с).
[1076]
Стадия 2 (1S,2R,4S)-2-амино-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1077]
[Формула 268]
[1078]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1. Это соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
[1079]
Ссылочный пример C-32
1
(1R,3S,5R)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин (рацемат)
[1080]
Стадия 1 метил (1S,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксилат (рацемат)
[1081]
[Формула 269]
[1082]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 4 ссылочного примера A-9, и хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии со способом, описанным в литературе (cancer cell 2015, 27, 589-602.).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,12-1,47 (3H, м), 2,31-2,53 (3H, м), 2,60-2,72 (1H, м), 3,53-3,87 (6H, м), 4,31-4,44 (1H, м), 4,73-4,83 (1H, м), 5,00-5,20 (3H, м), 7,03 (1H, с), 7,29-7,40 (5H, м), 8,47 (1H, с).
+
MS (m/z): 523 (M+H).
[1083]
Стадия 2 (1S,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоновая кислота (рацемат)
[1084]
[Формула 270]
[1085]
Смесь соединения (1,00 г) полученного на описанной выше стадии 1, THF (15,0 мл) и литий гидроксид моногидрат (210 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток подкисляли (pH3-4) с помощью 2н хлористоводродной кислоты (2,00 мл) при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,949 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,15-1,41 (3H, м), 1,96-2,17 (3H, м), 2,38-2,52 (1H, м), 3,43-3,59 (1H, м), 4,01-4,13 (2H, м), 4,14-4,27 (1H, м), 5,01 (2H, с), 7,27-7,44 (6H, м), 7,64 (1H, с), 7,86-7,92 (1H, м), 8,34 (1H, с).
+
MS (m/z) : 509 (M+H).
[1086]
Стадия 3 бензил [(1S,3S,5R)-3-[(2,2-диметоксиэтил)карбамоил]-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат (рацемат)
[1087]
[Формула 271]
[1088]
К раствору соединения (0,455 г), полученного на описанной выше стадии 2, в DMF (4,50 мл) последовательно добавляли COMU (CAS: 1075198-30-9) (0,471 г), DIPEA (0,234 мл) и аминоацетальдегид диметилацеталь (CAS: 22483-09-6) (0,118 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смешанным растворителем этилацетат/диэтиловый эфир. Органический слой последовательно промывали водой (три раза) и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,491 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,21-1,37 (1H, м), 1,45-1,64 (2H, м), 2,13-2,29 (2H, м), 2,38-2,50 (2H, м), 3,33-3,43 (8H, м), 3,56-3,68 (2H, м), 3,70-3,83 (1H, м), 4,31-4,47 (2H, м), 4,94-5,10 (3H, м), 5,43-5,60 (1H, м), 5,77-5,87 (1H, м), 7,10 (1H, шир.с), 7,28-7,38 (5H, м), 8,46 (1H, с).
+
MS (m/z): 596 (M+H).
[1089]
Стадия 4 бензил [(1S,3S,5R)-3-[(2-оксоэтил)карбамоил]-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат (рацемат)
[1090]
[Формула 272]
[1091]
К раствору соединения (0,491 г), полученного на описанной выше стадии 3, в дихлорметане (80,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (24,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к полученному остатку, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
+
MS (m/z): 550 (M+H).
[1092]
Стадия 5 бензил [(1S,3S,5R)-3-(1,3-оксазол-2-ил)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат (рацемат)
[1093]
[Формула 273]
[1094]
К раствору соединения (0,382 г), полученного на описанной выше стадии 4, в дихлорметане (7,00 мл) добавляли трифенилфосфин (0,273 г), гексахлорэтан (CAS: 67-72-1) (0,247 г) и TEA (0,193 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением смеси, содержащей целевой продукт в виде масла. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1095]
1
Стадия 6 (1R,3S,5R)-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин (рацемат)
[1096]
[Формула 274]
[1097]
К раствору соединения, полученного на описанной выше стадии 5, в ацетонитриле (15,0 мл) добавляли йодтриметилсилан (0,239 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество йодтриметилсилана (0,239 мл), и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (н-гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,0472 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,13-1,72 (5H, м), 2,29-2,44 (2H, м), 2,54-2,63 (1H, м), 3,05-3,18 (2H, м), 3,57-3,70 (2H, м), 4,37-4,50 (1H, м), 5,11-5,25 (1H, м), 6,97-7,07 (2H, м), 7,57 (1H, с), 8,48 (1H, с).
+
MS (m/z): 398 (M+H).
[1098]
Ссылочный пример C-33
трет-бутил [(1R,2R,3S,4S)-2,3-дигидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат (изомер A)
трет-бутил [(1R,2S,3R,4S)-2,3-дигидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат (изомер B)
[1099]
Стадия 1 трет-бутил проп-2-ен-1-ил (1R,3S)-циклопент-4-ен-1,3-диилбискарбамат
[1100]
[Формула 275]
[1101]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера A-6, с использованием (1S,4R)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (1,00 г), синтезированной в соответствии с методом, описанным в литературе (Eur. J. Org. Chem. 2013, 17, 3477-3493).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,46 (11H, м), 2,81-2,90 (1H, м), 4,60-4,91 (5H, м), 5,21-5,23 (1H, м), 5,30-5,32 (1H, м), 5,79-5,96 (3H, м).
+
MS (m/z): 183 (M+H-Boc).
[1102]
Стадия 2 трет-бутил [(1R,4S)-4-аминоциклопент-2-ен-1-ил]карбамат
[1103]
[Формула 276]
[1104]
Смесь соединения (2,87 г), полученного на описанной выше стадии 2, дихлорметана (15 мл), пирролидина (0,366 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (41 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, содержит небольшое количество стереоизомера) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,11-1,18 (1H, м), 1,45 (9H, с), 2,76-2,83 (1H, м), 3,85-3,88 (1H, м), 4,61-4,67 (2H, м), 5,77-5,85 (2H, м).
+
MS (m/z): 199 (M+H).
[1105]
Стадия 3 трет-бутил {(1R,4S)-4-[(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопент-2-ен-1-ил}карбамат
[1106]
[Формула 277]
[1107]
Указанное в заголовке соединение (содержащее небольшое количество стереоизомера) получали таким же способом, как на стадии 12 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,40 (10H, м), 2,63-2,67 (1H, м), 4,46-4,49 (2H, м), 4,71-4,75 (1H, м), 5,76-5,83 (3H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,85-7,89 (1H, м), 8,17-8,18 (1H, м).
[1108]
Стадия 4 трет-бутил {(1R,4S)-4-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопент-2-ен-1-ил}карбамат
[1109]
[Формула 278]
[1110]
Указанное в заголовке соединение (содержащее небольшое количество стереоизомера) получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,41 (10H, м), 2,71-2,74 (4H, м), 4,58-4,60 (2H, м), 4,97-4,99 (1H, м), 5,69-5,70 (1H, м), 5,89-5,90 (1H, м), 7,63-7,65 (1H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 8,02-8,07 (1H, м).
+
MS (m/z): 298 (M+H).
[1111]
Стадия 5 трет-бутил [(1R,4S)-4-(метиламино)циклопент-2-ен-1-ил]карбамат
[1112]
[Формула 279]
[1113]
Смесь соединения (887 мг), полученного на описанной выше стадии 4, 4-трет-бутилбензолтиола (0,751 мл), карбоната калия (1,23 г) и DMF (11,2 мл) перемешивали при 40°C в течение 2,5 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (498 мг, содержит небольшое количество стереоизомера) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,23-1,31 (1H, м), 1,45 (9H, с), 2,41-2,44 (3H, м), 2,66-2,74 (1H, м), 3,61-3,64 (1H, м), 4,64-4,75 (2H, м), 5,82-5,92 (2H, м).
+
MS (m/z): 213 (M+H).
[1114]
Стадия 6 трет-бутил [(1R,4S)-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопент-2-ен-1-ил]карбамат
[1115]
[Формула 280]
[1116]
К смеси соединения (622 мг), полученного на описанной выше стадии 5, и 2-пропанола (23,4 мл) добавляли DIPEA (0,816 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением твердого вещества (800 мг). 750 мг полученного твердого вещества очищали на хиральной колонке (DAICEL, CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, н-гексан/2-пропанол) с получением указанного в заголовке соединения (541 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,48 (10H, м), 2,96-2,99 (1H, м), 3,19 (3H, с), 3,64 (2H, кв, J=10,0 Гц), 4,70-4,72 (2H, м), 5,85-5,86 (1H, м), 5,93-5,98 (2H, м), 7,36 (1H, с), 8,44 (1H, с).
+
MS (m/z): 429 (M+H).
[1117]
Стадия 7 трет-бутил [(1R,2R,3S,4S)-2,3-дигидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат (изомер A)
трет-бутил [(1R,2S,3R,4S)-2,3-дигидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]карбамат (изомер B)
[1118]
[Формула 281]
[1119]
Смесь соединения (172 мг), полученного на описанной выше стадии 6, тетраоксида осмия (4% водный раствор) (0,051 мл), N-оксида 4-метилморфолина (70,5 мг), ацетона (3,6 мл) и воды (0,40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли дополнительное количество N-оксид 4-метилморфолина (70,5 мг) и тетраоксида осмия (4% водный раствор) (0,13 мл), и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (изомер A, ранее элюированный компонент) (44,9 мг), и указанного в заголовке соединения (изомер B, компонент, элюированный позже) (56,4 мг), соответственно, в виде твердого вещества.
изомер A (ранее элюированный компонент)
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,46 (9H, с), 2,16-2,18 (2H, м), 3,47 (3H, с), 3,86-3,89 (3H, м), 4,04-4,05 (1H, м), 4,36-4,38 (1H, м), 5,23-5,27 (1H, м), 7,65 (1H, с), 8,30 (1H, с).
+
MS (m/z): 463 (M+H).
изомер B (компонент, элюированный позже)
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,46 (9H, с), 1,60-1,67 (1H, м), 2,42 (1H, дт, J=15,5, 6,7 Гц), 3,33 (3H, с), 3,80 (1H, тд, J=7,7, 3,7 Гц), 3,85-3,93 (3H, м), 4,30 (1H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 5,04 (1H, кв, J=9.6 Гц), 7.67 (1H, с), 8,32 (1H, с).
+
MS (m/z): 463 (M+H).
[1120]
Ссылочный пример D-1
5-формил-1H-индол-2-карбонитрил
[1121]
[Формула 282]
[1122]
Гидрид натрия (чистота 55%, 628 мг) помещали в реакционную емкость, емкость подвергали азотному замещению и добавляли THF (30 мл) при охлаждении льдом. Добавляли раствор THF (42 мл) 5-бром-1H-индол-2-карбонитрила (1,59 г), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (WO 2014/164749), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждали до -78°C, по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,65 моль/л, раствор н-пентана, 10,9 мл) в течение 20 мин, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 мин. Добавляли по каплям DMF (2,8 мл) в течение 5 мин, и смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин. К смеси добавляли по каплям уксусную кислоту (4,1 мл), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли этилацетат и 0,5 н. водный раствор хлористоводродной кислоты. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат подвергали жидкостному разделению. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (946 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 7,61-7,65 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,35 (1H, с), 10,02 (1H, с), 12,90 (1H, с).
[1123]
Ссылочный пример D-2
5-формил-4-метил-1-{[1-(трифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1H-индол-2-карбонитрил
[1124]
Стадия 1 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрил
[1125]
[Формула 283]
[1126]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-1, с использованием 5-бром-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (1,22 г), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (cancer cell 2015, 27, 589-602.).
1
3
H-ЯМР (CDCN) δ: 2,85 (3H, с), 7,42 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,50 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=8,5 Гц), 10,37 (1H, с).
[1127]
Стадия 2 5-формил-4-метил-1-{[1-(трифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1H-индол-2-карбонитрил
[1128]
[Формула 284]
[1129]
В атмосфере аргона к смеси соединения (0,250 г), полученного на описанной выше стадии 1, карбоната цезия (0,619 г) и DMF (50 мл) добавляли смесь 4-(бромметил)-1-(трифенилметил)-1H-пиразола (0,821 г), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (J. Med. Chem. 2016, 59(3), 892-913.), и DMF (90 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом/диэтиловым эфиром. Твердое вещество органического слоя собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,369 г) в виде твердого вещества. Фильтрат концентрировали, к остатку добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,193 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,88 (3H, с), 5,32 (2H, с), 7,07-7,09 (6H, м), 7,26-7,31 (10H, м), 7,37 (1H, с), 7,44 (1H, с), 7,52 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=9,1 Гц), 10,42 (1H, с).
[1130]
Ссылочный пример D-3
4-бром-1-(метансульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин
[1131]
[Формула 285]
[1132]
К смеси 4-бром-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (CAS: 69872-17-9) (401 мг), DIPEA (1,05 мл) и дихлорметана (15 мл) по каплям добавляли метансульфонил хлорид (0,281 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (394 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,24 (3H, с), 6,82 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=3,7 Гц), 8,59 (1H, с), 9,17 (1H, с).
+
MS (m/z): 275, 277 (M+H).
[1133]
Ссылочный пример D-4
4-бром-1-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
[1134]
[Формула 286]
[1135]
К смеси 4-бром-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (CAS: 1032943-43-3) (262 мг), карбоната цезия (863 мг) и DMF (6,5 мл) по каплям добавляли метилиодид (CAS: 74-88-4) (0,107 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,21 (3H, с), 8,06 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,89 (1H, с).
+
MS (m/z): 212, 214 (M+H).
[1136]
Ссылочный пример D-5
4-бром-1-(метансульфонил)-1H-индазол
[1137]
[Формула 287]
[1138]
К суспензии гидрида натрия (CAS: 7646-69-7) (чистота 55%, 734 мг) и DMF (100 мл) понемногу добавляли 4-броминдазол (3,00 г) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и к смеси добавляли по каплям метансульфонил хлорид (2,27 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и реакционный раствор слегка подкисляли 1н хлористоводродной кислотой при охлаждении льдом, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,93 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,30 (3H, с), 7,43 (1H, дд, J=8,6, 7,4 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,32 (1H, с).
+
MS (m/z): 275, 277 (M+H).
[1139]
Ссылочный пример D-6
4-бром-6-фтор-1-(метансульфонил)-1H-индазол
[1140]
[Формула 288]
[1141]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-5, с использованием 4-бром-6-фтор-1H-индазола (CAS: 885520-35-4).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,32 (3H, с), 7,35 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 8,27 (1H, д, J=1,2 Гц).
[1142]
Ссылочный пример D-7
N-(3-бромфенил)-N-метилметансульфонамид
[1143]
[Формула 289]
[1144]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-3, с использованием 3-бром-N-метил-анилина.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 2,98 (3H, с), 3,24 (3H, с), 7,33-7,46 (2H, м), 7,49-7,54 (1H, м), 7,61-7,65 (1H, м).
+
MS (m/z): 264, 266(M+H).
[1145]
Ссылочный пример D-8
1-бром-2,4-дифтор-3-метоксибензол
[1146]
[Формула 290]
[1147]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-4, с использованием 3-бром-2,6-дифтор-фенола.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,01 (3H, с), 6,82-6,85 (1H, м), 7,19-7,20 (1H, м).
[1148]
Ссылочный пример D-9
(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)метанол
[1149]
[Формула 291]
[1150]
Смесь 5-бром-3-метоксипиридин-2-карбальдегида (1,22 г), боргидрида натрия (0,214 г) и этанола (20,0 мл) перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляли 1н хлористоводродную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,819 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,87 (3H, с), 3,94 (1H, т, J=4,9 Гц), 4,69 (2H, д, J=4,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,23 (1H, д, J=1,5 Гц).
[1151]
Ссылочный пример D-10
5-бром-3-метокси-N-метилпиридин-2-амин
[1152]
[Формула 292]
[1153]
К смеси 5-бром-3-метокси-пиридин-2-амина (1,00 г) и THF (25,0 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 55%, 0,431 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли метилиодид (0,370 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли лед, и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,960 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,96-3,01 (3H, м), 3,82 (3H, с), 4,85-4,98 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,8 Гц).
+
MS (m/z): 217, 219 (M+H).
[1154]
Ссылочный пример D-11
4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]бензальдегид
Стадия 1 5-бром-3-метокси-N, N-диметилпиридин-2-амин
[1155]
[Формула 293]
[1156]
К смеси 5-бром-3-метоксипиридин-2-амина (3,00 г) и THF (75 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 55%, 2,58 г) при охлаждении льдом. Через 10 мин, добавляли метилиодид (2,77 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,41 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,97 (6H, с), 3,83 (3H, с), 7,07 (1H, с), 7,86 (1H, с).
+
MS (m/z): 231, 233 (M+H).
[1157]
Стадия 2 4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]бензальдегид
[1158]
[Формула 294]
[1159]
Смесь 5-бром-3-метокси-N, N-диметилпиридин-2-амина (3,41 г), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (3,49 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,71 г), карбоната натрия (6,26 г), воды (62 мл) и 1,4-диоксана (184 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Полученный остаток суспендировали в н-гексане/этилацетате, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,08 (6H, с), 3,94 (3H, с), 7,23 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,04 (1H, с).
+
MS (m/z): 257 (M+H).
[1160]
Ссылочный пример D-12
2
3
5-бром-3-метокси-N, N-бис[(H)метил]пиридин-2-амин
[1161]
[Формула 295]
[1162]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера D-11, за исключением того, что метилиодид-D3 (CAS: 865-50-9) использовали вместо иодметана.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,84 (3H, с), 7,08 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,87 (1H, д, J=1,8 Гц).
+
MS (m/z): 237, 239 (M+H).
[1163]
Ссылочный пример D-13
6-хлор-4-метокси-N, N-диметилпиридазин-3-амин
[1164]
[Формула 296]
[1165]
Смесь 3,6-дихлор-4-метоксипиридазина (CAS: 70952-62-4) (0,506 г), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (J. Org. Chem. 2014, 79, 10311-10322), THF (2,1 мл) и диметиламина (CAS: 124-40-3) (концентрация 2,0 моль/л, раствор THF, 2,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Затем, добавляли дополнительное количество диметиламина (CAS: 124-40-3) (концентрация 2,0 моль/л, раствор THF, 6,4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Затем, добавляли дополнительное количество диметиламина (CAS: 124-40-3) (концентрация 2,0 моль/л, раствор THF, 8,4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,08 (6H, с), 3,92 (3H, с), 6,65 (1H, с).
[1166]
Ссылочный пример D-14
6-хлор-4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)пиридазин
[1167]
[Формула 297]
[1168]
К суспензии гидрида натрия (чистота 55%, 203 мг) и толуола (40 мл) понемногу добавляли 2-метоксиэтанол (0,330 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и к смеси понемногу добавляли 3,6-дихлор-4-метокси-пиридазин (750 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и реакционный раствор слегка подкисляли 1н хлористоводродной кислотой при охлаждении льдом, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (295 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,44 (3H, с), 3,82 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,93 (3H, с), 4,68 (2H, т, J=4,9 Гц), 6,76 (1H, с).
+
MS (m/z): 219 (M+H).
[1169]
Ссылочный пример D-15
6-хлор-3-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}-4-метоксипиридазин
[1170]
[Формула 298]
[1171]
К раствору гидрида натрия (чистота 55%, 156 мг) в толуоле (10 мл) добавляли 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ол (561 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли 3,6-дихлор-4-метокси-пиридазин (400 мг) при той же температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (288 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,01-2,04 (2H, м), 2,18-2,22 (2H, м), 2,83 (3H, с), 3,18-3,24 (2H, м), 3,54-3,58 (2H, м), 3,94 (3H, с), 5,43-5,47 (1H, м), 6,78 (1H, с).
+
MS (m/z): 322, 324 (M+H).
[1172]
Ссылочный пример D-16
4-{5-метокси-6-[(пиридин-3-ил)окси]пиридазин-3-ил}бензальдегид
Стадия 1 6-хлор-4-метокси-3-[(пиридин-3-ил)окси]пиридазин, 3-хлор-4-метокси-6-[(пиридин-3-ил)окси]пиридазин
[1173]
[Формула 299]
[1174]
Смесь 3,6-дихлор-4-метоксипиридазина (300 мг), 3-гидроксипиридина (159 мг), DMF (11,2 мл) и карбоната калия (463 мг) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением смеси (88,6 мг) указанных в заголовке двух изомеров в виде твердого вещества. Вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
[1175]
Стадия 2 4-{5-метокси-6-[(пиридин-3-ил)окси]пиридазин-3-ил}бензальдегид
[1176]
[Формула 300]
[1177]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера D-11, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
+
MS (m/z): 308 (M+H).
[1178]
Ссылочный пример D-17
6-хлор-4-метокси-3-[(оксан-3-ил)окси]пиридазин(рацемат)
[1179]
[Формула 301]
[1180]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-15, за исключением того, что 3-гидрокситетрагидропиран использовали вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ола.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,90-1,98 (3H, м), 2,13-2,17 (1H, м), 3,62-3,90 (4H, м), 3,92 (3H, с), 5,31-5,36 (1H, м), 6,76 (1H, с).
+
MS (m/z): 245, 247 (M+H).
[1181]
Ссылочный пример D-18
3-(азетидин-1-ил)-6-хлор-4-метоксипиридазин
[1182]
[Формула 302]
[1183]
Смесь 3,6-дихлор-4-метокси-пиридазина (4,00 г), азетидина (4,98 г), THF (40 мл) и DIPEA (2,43 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,498 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,38 (2H, квинт., J=7,4 Гц), 3,83 (3H, с), 4,24 (4H, т, J=7,4 Гц), 6,53 (1H, с).
[1184]
Ссылочный пример D-19
6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ол
[1185]
[Формула 303]
[1186]
Смесь 3,6-дихлор-4-метоксипиридазина (2,00 г) и уксусной кислоты (40 мл) перемешивали при 110°C в течение 3,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, Остаток суспендировали в дихлорметане, и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,572 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,85 (3H, с), 6,91 (1H, с), 13,04 (1H, шир.с).
+
MS (m/z) : 161, 163 (M+H).
[1187]
Ссылочный пример D-20
6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ол
[1188]
[Формула 304]
[1189]
К смеси 3,6-дихлор-4-метокси-пиридазина (2,00 г) и ацетата калия (1,21 г) добавляли уксусную кислоту (29 мл)/воду (5,8 мл), и смесь перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 140°C в течение 1 ч. После завершения реакции, к реакционному раствору добавляли воду, и нерастворимое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (739 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,87 (3H, с), 6,38 (1H, с), 12,83 (1H, с).
+
MS (m/z): 161, 163 (M+H).
[1190]
Ссылочный пример D-21
6-хлор-3-(дифторметокси)-4-метоксипиридазин
[1191]
[Формула 305]
[1192]
К смеси соединения (0,570 г), полученного в ссылочном примере D-19, 50% водному раствору гидроксида калия (3,5 мл), воды (3,5 мл) и ацетонитрила (7,0 мл) добавляли дифторметил трифторметансульфонат (CAS: 1885-46-7) (1,35 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляли дифторметил трифторметансульфонат (1,35 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при 60°C в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,130 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,99 (3H, с), 6,94 (1H, с), 7,60 (1H, т, J=71,7 Гц).
+
MS (m/z) : 211, 213 (M+H).
[1193]
Ссылочный пример D-22
3-хлор-6-(дифторметокси)-4-метоксипиридазин (изомер A)
6-хлор-2-(дифторметил)-5-метоксипиридазин-3(2H)-он (изомер B)
[1194]
[Формула 306]
[1195]
К смеси соединения (200 мг), полученного в ссылочном примере D-20, и ацетонитрила (2,5 мл) добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (1,25 мл) и воду (1,25 мл). К смеси добавляли дифторметил трифторметансульфонат (0,475 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (изомер A, ранее элюированный компонент, 139 мг), и указанного в заголовке соединения (изомер B, компонент, элюированный позже, 46,5 мг), соответственно, в виде твердого вещества.
1
3
изомер A H-ЯМР (CDCl) δ: 4,01 (3H, с), 6,52 (1H, с), 7,62 (1H, т, J=71,8 Гц).
+
MS (m/z): 211, 213 (M+H).
1
3
изомер B H-ЯМР (CDCl) δ: 3,94 (3H, с), 6,12 (1H, с), 7,59 (1H, т, J=58,3 Гц).
+
MS (m/z): 211, 213 (M+H).
Структурные формулы изомера A и изомера B являются предполагаемыми структурами, и структурная формула изомера A и структурная формула изомера B могут быть взаимозаменяемы. То же самое относится к последующим стадиям (ссылочный пример D-59 и ссылочный пример D-60 и примеры 110 и 111).
[1196]
Ссылочный пример D-23
6-хлор-3,4-диметоксипиридазин
[1197]
[Формула 307]
[1198]
3,4,6-Трихлорпиридазин (CAS: 6082-66-2) (2,57 г) растворяли в метаноле (50 мл), и добавляли метоксид натрия (CAS: 124-41-4) (1,56 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 20 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь подвергали операции жидкостного разделения. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат), и полученное твердое вещество суспендировали в н-гексане/этилацетате. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,95 (3H, с), 4,16 (3H, с), 6,77 (1H, с).
+
MS: m/z 175, 177 (M+H).
[1199]
Ссылочный пример D-24
2
3
6-хлор-3,4-бис[(H)метилокси]пиридазин
[1200]
[Формула 308]
[1201]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-23, за исключением того, что метанол-D3 использовали вместо метанола.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,77 (1H, с).
+
MS (m/z): 181, 183 (M+H).
[1202]
Ссылочный пример D-25
5-(4-формилфенил)-3-метоксипиридин-2-карбонитрил
[1203]
Стадия 1 3-фтор-5-(4-формилфенил)пиридин-2-карбонитрил
[1204]
[Формула 309]
Смесь 5-бром-3-фтор-пиридин-2-карбонитрила (CAS: 886373-28-0) (2,00 г), (4-формилфенил)бороновой кислоты (1,49 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,15 г), карбоната натрия (3,16 г), воды (8,0 мл) и 1,4-диоксана (24 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Фракцию концентрировали, и полученное твердое вещество подвергали суспензионной промывке с н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,79 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,82-8,83 (1H, м), 10,12 (1H, с).
[1205]
Стадия 2 5-(4-формилфенил)-3-метоксипиридин-2-карбонитрил
[1206]
[Формула 310]
[1207]
Смесь соединения (0,250 г) полученного на описанной выше стадии 1, карбоната калия (0,458 г) и метанола (10,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 10 мин. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,163 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,07 (3H, с), 7,51 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,11 (1H, с).
[1208]
Ссылочный пример D-26
4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)бензальдегид
[1209]
[Формула 311]
[1210]
Смесь соединения (1,10 г), полученного в ссылочном примере D―23, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (CAS: 128376-64-7) (2,17 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (CAS: 14221-01-3) (0,720 г), карбонат натрия (1,70 г), 1,2-диметоксиэтана (30 мл) и воды (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол), и полученное твердое вещество суспендировали в н-гексане/этилацетате. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,05 (3H, с), 4,26 (3H, с), 7,20 (1H, с), 7,99-8,04 (2H, м), 8,15-8,20 (2H, м), 10,10 (1H, с).
[1211]
Ссылочный пример D-27
трет-бутил 4-(4-формилфенил)-1H-пиразол-1-карбоксилат
[1212]
[Формула 312]
[1213]
Смесь 1-boc-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (1,43 г), 4-бромбензальдегида (150 мг), карбоната цезия (3,17 г), аддукта [1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметана (397 мг), 1,4-диоксана (25,6 мл) и воды (2,56 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (842 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,69 (9H, с), 7,70 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,92 (2H, д, J=5,5 Гц), 8,07 (1H, с), 8,43 (1H, с), 10,02 (1H, с).
+
MS (m/z): 173 (M-Boc+H).
[1214]
Продукты, описанные в нижеследующих таблицах с 1-1 по 1-12, получали из исходного материала 1 и исходного материала 2, описанных в таблицах, таким же способом, как в ссылочном примере D-26 или D-27.
[1215]
[Таблица 1-1]
Ссыл.Пр.No.
Продукт
исходный материал 1
исходный материал 2
Название соединения, ЯМР, MS
D-28
<img file="00000314.jpg" he="28" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000315.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:70952-62-4
<img file="00000316.jpg" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,11 (3H, с), 7,29 (1H, с), 8,01-8,07 (2H, м), 8,17-8,24 (2H, м), 10,12 (1H, с). MS (m/z): 249, 251 (M+H)<sup>+</sup>.
D-29
<img file="00000317.jpg" he="27" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000318.jpg" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-13
<img file="00000319.jpg" he="26" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридазин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,20 (6H, с), 4,01 (3H, с), 7,09 (1H,с), 7,99 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,08 (1H, с). MS (m/z): 258 (M+H)<sup>+</sup>.
D-30
<img file="00000320.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000321.jpg" he="24" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-12
<img file="00000322.jpg" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(6-{бис[(<sup>2</sup>H<sub>3</sub>)метил]амино}-5-метоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,93 (3H, с), 7,23 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,5 Гц), 10,04 (1H, с). MS (m/z): 263 (M+H)<sup>+</sup>.
D-31
<img file="00000323.jpg" he="47" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000324.jpg" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-24
<img file="00000325.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-{5,6-бис[(<sup>2</sup>H<sub>3</sub>)метилокси]пиридазин-3-ил}бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,20 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,18 (2H, д, J=8,5 Гц), 10,10 (1H, с). MS (m/z): 251 (M+H)<sup>+</sup>.
[1216]
[Таблица 1-2]
D-32
<img file="00000326.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000327.jpg" he="16" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:125533-82-6
<img file="00000325.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-(1,3-оксазол-2-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 7,50 (1H, с), 8,07 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,35 (1H, с), 10,08 (1H, с). MS (m/z): 174 (M+H)<sup>+</sup>.
D-33
<img file="00000328.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000329.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:221221-00-7
<img file="00000325.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
2’,4’-дифтор-3’-метокси[1,1’-бифенил]-4-карбальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,05 (3H, с), 6,98-7,03 (1H, м), 7,09-7,11 (1H, м), 7,66-7,68 (2H, м), 7,96-7,97 (2H, м), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 249 (M+H)<sup>+</sup>.
D-34
<img file="00000330.jpg" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000331.jpg" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1211536-99-0
<img file="00000325.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-[5-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,60 (3H, с), 6,63 (1H, т, J=72,6 Гц), 7,67 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,99 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,64 (1H, с), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 264 (M+H)<sup>+</sup>.
D-35
<img file="00000332.jpg" he="30" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000333.jpg" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-23
<img file="00000334.jpg" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1049004-32-1
этил 4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (рацемат)
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,79-1,90 (1H, м), 2,18-2,26 (1H, м),6,90 (1H, с), 2,51-2,56 (2H, м), 2,58-2,69 (2H, м), 2,85-2,94 (1H, м), 3,95 (3H, с), 4,16-4,22 (5H, м), 6,43-6,47 (1H, м). MS (m/z): 293 (M+H)<sup>+</sup>.
[1217]
[Таблица 1-3]
D-36
<img file="00000335.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000336.jpg" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1150617-80-3
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(5-метокси-6-метилпиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,53 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,73-7,78 (2H, м), 7,96-8,01 (2H, м), 8,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,08 (1H, с).
D-37
<img file="00000338.jpg" he="39" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000339.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:261762-35-0
<img file="00000340.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
3’,4’-дифтор-5’-метокси[1,1’-бифенил]-4-карбальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,99 (3H, с), 6,97-7,07 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 249 (M+H)<sup>+</sup>.
D-38
<img file="00000341.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000342.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-4
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,27 (3H, с), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,19 (1H, с), 8,48 (1H, с), 9,02 (1H, с), 10,13 (1H, с). MS (m/z): 238 (M+H)<sup>+</sup>.
D-39
<img file="00000343.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000344.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:286947-03-3
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:128376-64-7
4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 4,02 (3H, с), 7,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,09 (1H, с). MS (m/z): 248, 250 (M+H)<sup>+</sup>.
[1218]
[Таблица 1-4]
D-40
<img file="00000345.jpg" he="32" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000346.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-5
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,32 (3H, с), 7,49 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,0, 6,7 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,39 (1H, с), 10,13 (1H, с). MS (m/z): 301 (M+H)<sup>+</sup>.
D-41
<img file="00000347.jpg" he="39" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000348.jpg" he="31" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-6
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[6-фтор-1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,34 (3H, с), 7,26 (1H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,84-7,87 (1H, м), 8,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=1,2 Гц), 10,13 (1H, с). MS (m/z): 319 (M+H)<sup>+</sup>.
D-42
<img file="00000349.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000350.jpg" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:95897-49-7
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,30-4,33 (2H, м), 4,46-4,48 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,04 (1H, с). MS (m/z): 242 (M+H)<sup>+</sup>.
D-43
<img file="00000351.jpg" he="37" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000352.jpg" he="23" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1333240-17-7
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:128376-64-7
4-(4,5-диметоксипиримидин-2-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,00 (3H, с), 4,19 (3H, с), 7,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,17 (1H, с), 8,53 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,09 (1H, с). MS (m/z): 245 (M+H)<sup>+</sup>.
[1219]
[Таблица 1-5]
D-44
<img file="00000353.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000354.jpg" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:153435-84-8
<img file="00000355.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
3’-[(метансульфонил)метил][1,1’-бифенил]-4-карбальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,81 (3H, с), 4,31 (2H, с), 7,44-7,55 (2H, м), 7,66-7,68 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 275 (M+H)<sup>+</sup>.
D-45
<img file="00000356.jpg" he="40" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000357.jpg" he="26" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-10
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[5-метокси-6-(метиламино)пиридин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,09 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,93 (3H, с), 5,12 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,08 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66-7,71 (2H, м), 7,90-7,94 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,02 (1H, с). MS (m/z): 243 (M+H)<sup>+</sup>.
D-46
<img file="00000358.jpg" he="37" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000359.jpg" he="23" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:89466-19-3
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:128376-64-7
4-(5,6-диметоксипиразин-2-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,10 (3H, с), 4,15 (3H, с), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,12 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, с), 10,06 (1H, с). MS (m/z): 245 (M+H)<sup>+</sup>.
D-47
<img file="00000360.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000361.jpg" he="26" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:944805-61-2
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:128376-64-7
4-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,11 (3H, с), 7,67-7,76 (2H, м), 7,96-8,04 (2H, м), 8,08-8,14 (1H, м), 8,55-8,63 (1H, м), 10,08 (1H, с). MS (m/z): 282 (M+H)<sup>+</sup>.
[1220]
[Таблица 1-6]
D-48
<img file="00000362.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000363.jpg" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:909854-18-8
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:128376-64-7
4-(5-этокси-6-метоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,53 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,08 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,68-7,72 (2H, м), 7,94-7,98 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,06 (1H, с). MS (m/z) : 258 (M+H)<sup>+</sup>.
D-49
<img file="00000364.jpg" he="31" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000365.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-7
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
N-(4’-формил[1,1’-бифенил]-3-ил)-N-метилметансульфонамид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,90 (3H, с), 3,40 (3H, с), 7,40-7,44 (1H, м), 7,49-7,54 (1H, м), 7,56-7,59 (1H, м), 7,66-7,68 (1H, м), 7,73-7,77 (2H, м), 7,95-7,99 (2H, м), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 290 (M+H)<sup>+</sup>.
D-50
<img file="00000366.jpg" he="39" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000367.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-9
<img file="00000368.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-[6-(гидроксиметил)-5-метоксипиридин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,95 (3H, с), 4,18 (1H, т, J=4,9 Гц), 4,81 (2H, д, J=4,9 Гц), 7,33 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,43 (1H, с), 10,09 (1H, с),13H
D-51
<img file="00000369.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000370.jpg" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-3
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[1-(метансульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,28 (3H, с), 6,90 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,61 (1H, с), 9,30 (1H, с), 10,12 (1H, с).
[1221]
[Таблица 1-7]
D-52
<img file="00000371.jpg" he="37" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000372.jpg" he="23" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1446002-37-4
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[6-(метансульфонил)-5-метоксипиридин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 3,35 (3H, с), 4,10 (3H, с), 8,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,65 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,11 (1H, с). MS (m/z): 292 (M+H)<sup>+</sup>.
D-53
<img file="00000373.jpg" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000374.jpg" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-14
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-[5-метокси-6-(2-метоксиэтокси)пиридазин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,47 (3H, с), 3,88 (2H, дд, J=5,2, 4,0 Гц), 4,03 (3H, с), 4,78-4,81 (2H, м), 7,19 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,10 (1H, с). MS (m/z): 289 (M+H)<sup>+</sup>.
D-54
<img file="00000375.jpg" he="33" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000376.jpg" he="29" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1000342-04-0
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 6,69 (1H, дд, J=3,1, 1,8 Гц), 7,61 (1H, дд, J=3,1, 2,5 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,09 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,11 (1H, с), 10,13 (1H, с), 12,08 (1H, шир.с). MS (m/z): 257 (M+H)<sup>+</sup>.
D-55
<img file="00000377.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000378.jpg" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1532-97-4
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(изохинолин-4-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,65-7,75 (4H, м), 7,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,06 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,51 (1H, с), 9,31 (1H, с), 10,14 (1H, с). MS (m/z): 234 (M+H)<sup>+</sup>.
[1222]
[Таблица 1-8]
D-56
<img file="00000379.jpg" he="37" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000380.jpg" he="23" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:52605-98-8
<img file="00000337.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:128376-64-7
4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,97 (3H, с), 4,09 (3H, с), 7,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,06 (1H, с). MS (m/z): 244 (M+H)<sup>+</sup>.
D-57
<img file="00000381.jpg" he="37" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000382.jpg" he="23" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-18
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-[6-(азетидин-1-ил)-5-метоксипиридазин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,43 (2H, квин, J=7,4 Гц), 3,93 (3H, с), 4,35 (4H, т, J=7,4 Гц), 6,98 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,07 (1H, с).
D-58
<img file="00000384.jpg" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000385.jpg" he="26" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-21
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-[6-(дифторметокси)-5-метоксипиридазин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,09 (3H, с), 7,33 (1H, с), 7,73 (1H, т, J=71,7 Гц), 8,04 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,17 (2H, д, J=7,9 Гц), 10,12 (1H, с). MS (m/z) : 281 (M+H)<sup>+</sup>.
D-59
<img file="00000386.jpg" he="38" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000387.jpg" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-22изомер A
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-[6-(дифторметокси)-4-метоксипиридазин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,00 (3H, с), 6,65 (1H, с), 7,75 (1H, т, J=72,0 Гц), 7,98-8,01 (2H, м), 8,05-8,08 (2H, м), 10,10 (1H, с). MS (m/z): 281 (M+H)<sup>+</sup>.
[1223]
[Таблица 1-9]
D-60
<img file="00000388.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000389.jpg" he="30" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-22(изомер B)
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-[1-(дифторметил)-4-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,93 (3H, с), 6,23 (1H, с), 7,74 (1H, т, J=58,9 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,2 Гц), 10,09 (1H, с). MS (m/z): 281 (M+H)<sup>+</sup>.
D-61
<img file="00000390.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000391.jpg" he="23" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1227502-46-6
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,02 (3H, с), 4,03 (3H, с), 7,30 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,10 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,26 (1H, с), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 244 (M+H)<sup>+</sup>.
D-62
<img file="00000392.jpg" he="40" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000393.jpg" he="31" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-15
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-(6-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}-5-метоксипиридазин-3-ил)бензальдегидMS (m/z): 392 (M+H)<sup>+</sup>.
D-63
<img file="00000394.jpg" he="34" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000395.jpg" he="24" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:808770-39-0
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-(6-амино-5-метоксипиридазин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 3,99 (3H, с), 6,49 (2H, шир.с), 7,49 (1H, с), 8,00 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,29 (2H, д, J=8,5 Гц), 10,06 (1H, с).
[1224]
[Таблица 1-10]
D-64
<img file="00000396.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000397.jpg" he="25" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-17
<img file="00000383.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:87199-17-5
4-{5-метокси-6-[(оксан-3-ил)окси]пиридазин-3-ил}бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,70-1,72 (1H, м), 1,97-2,00 (2H, м), 2,23-2,25 (1H, м), 3,71-3,73 (2H, м), 3,84-3,87 (1H, м), 4,02-4,03 (4H, м), 5,47-5,48 (1H, м), 7,19 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,10 (1H, с). MS (m/z): 315 (M+H)<sup>+</sup>.
D-65
<img file="00000398.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000399.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:850991-69-4
<img file="00000400.jpg" he="25" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:15164-44-0
4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,95 (3H, с), 7,40-7,42 (1H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,98-8,02 (2H, м), 8,37 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,50 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,09 (1H, с).
D-66
<img file="00000401.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000402.jpg" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:832695-88-2
<img file="00000403.jpg" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1122-91-4
4’-формил-N-метил[1,1’-бифенил]-3-карбоксамид
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 3,06 (3H, с), 6,24 (1H, с), 7,54-7,56 (1H, м), 7,76-7,78 (4H, м), 7,97-7,98 (2H, м), 8,07-8,07 (1H, м), 10,07 (1H, с). MS (m/z): 240 (M+H)<sup>+</sup>.
D-67
<img file="00000404.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000405.jpg" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:871329-75-8
<img file="00000406.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1122-91-4
4’-формил-N-метил[1,1’-бифенил]-3-сульфонамид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,73 (3H, д, J=5,5 Гц), 4,49-4,50 (1H, м), 7,65-7,67 (1H, м), 7,78 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,85-7,87 (1H, м), 7,91-7,93 (1H, м), 8,00 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,14-8,14 (1H, м), 10,09 (1H, с). MS (m/z): 276 (M+H)<sup>+</sup>.
[1225]
[Таблица 1-11]
D-68
<img file="00000407.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000408.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1451392-07-6
<img file="00000406.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1122-91-4
4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 4,00 (3H, с), 7,44-7,51 (1H, м), 7,69-7,75 (2H, м), 7,95-8,03 (3H, м), 10,09 (1H, с). MS (m/z): 232 (M+H)<sup>+</sup>.
D-69
<img file="00000409.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000410.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1451392-07-6
<img file="00000411.jpg" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:133059-43-5
3-фтор-4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)бензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,98 (3H, с), 7,49-7,53 (1H, м), 7,61-7,66 (1H, м), 7,70-7,73 (1H, м), 7,78-7,80 (1H, м), 7,93-7,95 (1H, м), 10,05 (1H, д, J=1,8 Гц).
D-70
<img file="00000412.jpg" he="39" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000413.jpg" he="30" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:609807-25-2
<img file="00000414.jpg" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:15164-44-0
3’-фтор-5’-метокси[1,1’-бифенил]-4-карбальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,87 (3H, с), 6,68 (1H, дт, J=10,3, 2,1 Гц), 6,92-6,95 (2H, м), 7,72 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 10,07 (1H, с).
D-71
<img file="00000415.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000416.jpg" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:850991-69-4
<img file="00000417.jpg" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:149806-06-4
5’-метокси[2,3’-бипиридин]-5-карбальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,97 (3H, с), 7,96 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,99 (1H, дд, J=3,1, 1,8 Гц), 8,27 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,85 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,16 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,17 (1H, с). MS (m/z): 215 (M+H)<sup>+</sup>.
[1226]
[Таблица 1-12]
D-72
<img file="00000418.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000419.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1083168-92-6
<img file="00000420.jpg" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:24078-12-4
4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метилбензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,75 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,08 (3H, с), 7,27 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,43 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,5 Гц), 10,30 (1H, с). MS (m/z): 258 (M+H)<sup>+</sup>.
D-73
<img file="00000421.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000422.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1083168-92-6
<img file="00000423.jpg" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:43192-33-2
4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метоксибензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,97 (3H, с), 4,01 (3H, с), 4,08 (3H, с), 7,11 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,25 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,48 (1H, с). MS (m/z): 274 (M+H)<sup>+</sup>.
D-74
<img file="00000424.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000422.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1083168-92-6
<img file="00000425.jpg" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:57848-46-1
4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-фторбензальдегид
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 3,97 (3H, с), 4,09 (3H, с), 7,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,35 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, т, J=7,7 Гц), 8,01 (1H, д, J=1,2 Гц), 10,39 (1H, с). MS (m/z): 262 (M+H)<sup>+</sup>.
[1227]
Ссылочный пример D-75
4-[1-(метансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]бензальдегид
[1228]
Стадия 1 4-(1H-пиразол-4-ил)бензальдегид гидрохлорид
[1229]
[Формула 313]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере D-27.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 7,86-7,90 (4H, м), 8,29 (2H, с), 9,96 (1H, с), 11,97 (2H, с).
+
MS (m/z): 173 (M+H).
[1230]
Стадия 2 4-[1-(метансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]бензальдегид
[1231]
[Формула 314]
[1232]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-3, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,42 (3H, с), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,17 (1H, с), 8,38 (1H, с), 10,03 (1H, с).
[1233]
Ссылочный пример D-76
4-(5-метокси-6-феноксипиридазин-3-ил)бензальдегид
[1234]
[Формула 315]
[1235]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера D-16, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере D-28, и фенола.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,12 (3H, с), 7,27-7,28 (2H, м), 7,33 (1H, с), 7,41-7,44 (2H, м), 8,00-8,01 (2H, м), 8,04-8,05 (1H, м), 8,18-8,20 (2H, м), 10,09 (1H, с).
+
MS (m/z): 307 (M+H).
[1236]
Ссылочный пример D-77
4’-формил-N, N-диметил[1,1’-бифенил]-3-сульфонамид
[1237]
[Формула 316]
[1238]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 13 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере D-67.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,77 (6H, с), 7,71-7,84 (5H, м), 8,00-8,03 (3H, м), 10,09 (1H, с).
+
MS (m/z): 290 (M+H).
[1239]
Ссылочный пример D-78
4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогексан-1-карбальдегид (цис-транс смесь)
[1240]
Стадия 1 4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-карбальдегид (рацемат)
[1241]
[Формула 317]
[1242]
Соединение (0,400 г), полученное в ссылочном примере D-35, растворяли в дихлорметане (11 мл), и к смеси добавляли по каплям гидрид диизобутилалюминия (1,22 моль/л, раствор дихлорметана, 2,24 мл) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли метанол (0,400 мл), и затем добавляли насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,178 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,79-1,89 (1H, м), 2,19-2,27 (1H, м), 2,43-2,77 (4H, м), 2,81-2,90 (1H, м), 3,95 (3H, с), 4,18 (3H, с), 6,44-6,49 (1H, м), 6,90 (1H, с),9,78 (1H, с).
+
MS (m/z): 249 (M+H).
[1243]
Стадия 2 4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогексан-1-карбальдегид (цис-транс смесь)
[1244]
[Формула 318]
[1245]
Соединение (0,175 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в этилацетате (7 мл), добавляли 10% палладий на угле влажн. (0,300 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,179 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,39-2,94 (10H, м), 3,91-3,94 (3H, м), 4,14-4,16 (3H, м), 6,54-6,60 (1H, м), 9,69-9,78 (1H, м).
[1246]
Ссылочный пример D-79
N-[6-(4-формилфенил)-4-метоксипиридазин-3-ил]-N-метилпроп-2-енамид
[1247]
Стадия 1 4-[5-метокси-6-(метиламино)пиридазин-3-ил]бензальдегид
[1248]
[Формула 319]
[1249]
Смесь соединения (100 мг), полученного в ссылочном примере D-63, метилиодида (0,032 мл), карбоната калия (121 мг) и DMF (2,2 мл) перемешивали при 70°C в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (62,3 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,73 (3H, с), 4,00 (3H, с), 7,03 (1H, с), 7,99 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,13 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,05 (1H, с).
+
MS (m/z): 244 (M+H).
[1250]
Стадия 2 N-[6-(4-формилфенил)-4-метоксипиридазин-3-ил]-N-метилпроп-2-енамид
[1251]
[Формула 320]
[1252]
К смеси соединения (62,3 мг), полученного на описанной выше стадии 1, DIPEA (0,134 мл) и дихлорметана (2,56 мл) добавляли акрилоилхлорид (0,0228 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (43,4 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 3,86 (3H, с), 3,94 (3H, с), 5,63 (1H, дд, J=10,0, 2,1 Гц), 6,00 (1H, дд, J=17,3, 2,1 Гц), 6,26 (1H, дд, J=17,3, 10,0 Гц), 7,46 (1H, с), 8,04 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,22 (2H, д, J=8,2 Гц), 10,09 (1H, с).
+
MS (m/z): 298 (M+H).
[1253]
Ссылочный пример D-80
4-[(пиридин-3-ил)амино]бензальдегид
[1254]
[Формула 321]
[1255]
Смесь 4-бромбензальдегида (150 мг), пиридин-3-амина (91,6 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (37,1 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (51,6 мг), карбоната цезия (370 мг) и 1,4-диоксана (1,62 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при 100°C. Реакционный раствор охлаждали и фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36-7,38 (1H, м), 7,65-7,67 (1H, м), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,22-8,25 (1H, м), 8,47-8,48 (1H, м), 9,13 (1H, с), 9,75 (1H, с).
+
MS (m/z): 199 (M+H).
[1256]
Ссылочный пример D-81
3-[(пиридин-3-ил)амино]бензальдегид
[1257]
[Формула 322]
[1258]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-80, за исключением того, что 3-бромбензальдегид использовали вместо 4-бромбензальдегида.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 6,04 (1H, с), 7,22-7,33 (2H, м), 7,44-7,48 (3H, м), 7,55-7,56 (1H, м), 8,25 (1H, дд, J=4,6, 1,5 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,96 (1H, с).
+
MS (m/z): 199 (M+H).
[1259]
Ссылочный пример D-82
4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензальдегид
[1260]
Стадия 1 1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-2,3-дигидро-1H-индол
[1261]
[Формула 323]
[1262]
Смесь индолина (0,280 мл), 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолана (CAS: 10602-01-4) (1,15 г), TEA (1,15 мл), (±)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтила (54,9 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (69,2 мг), карбоната цезия (2,46 г) и толуола (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (342 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,13 (2H, т, J=8,3 Гц), 3,96 (2H, т, J=8,3 Гц), 4,02-4,06 (2H, м), 4,14-4,18 (2H, м), 5,78 (1H, с), 6,76 (1H, тд, J=7,4, 1,2 Гц), 7,07 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,14-7,18 (2H, м), 7,22 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,6 Гц).
[1263]
Стадия 2 4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензальдегид
[1264]
[Формула 324]
[1265]
К раствору соединения (155 мг), полученного на описанной выше стадии 1, в THF (2,3 мл) добавляли 1н хлористоводродную кислоту (2,32 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,19 (2H, т, J=8,3 Гц), 4,06 (2H, т, J=8,3 Гц), 6,89 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,16 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 9,84 (1H, с).
+
MS (m/z): 224 (M+H).
[1266]
Ссылочный пример D-83
N-[3-(4-формиланилино)фенил]проп-2-енамид
[1267]
Стадия 1 N-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-3-нитроанилин
[1268]
[Формула 325]
[1269]
Смесь 3-нитроанилина (CAS: 99-09-2) (4,13 г), 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолана (5,71 г), трет-бутоксида натрия (CAS: 865-48-5) (4,31 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,14 г), три-трет-бутилфосфина (10% раствор н-гексана) (CAS: 13716-12-6) (7,42 мл) и толуола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при 80°C в течение 1 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат подвергали жидкостному разделению, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (н-гексан/этилацетат). Растворитель упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли смешанный растворитель н-гексан/диэтиловый эфир=1/1, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,08 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,03-4,10 (2H, м), 4,11-4,18 (2H, м), 5,78 (1H, с), 6,02 (1H, шир.с), 7,12-7,15 (2H, м), 7,30 (1H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,44-7,48 (2H, м), 7,70-7,73 (1H, м), 7,87 (1H, т, J=2,4 Гц).
[1270]
1
Стадия 2 N-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]бензол-1,3-диамин
[1271]
[Формула 326]
[1272]
К соединению (1,50 г), полученному на описанной выше стадии 1, и 10% палладию на угле влажн. (0,300 г) добавляли этанола (20 мл), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Палладий удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г) в виде твердого вещества. Его использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,62 (2H, шир.с), 3,99-4,07 (2H, м), 4,10-4,19 (2H, м), 5,69 (1H, шир.с), 5,74 (1H, с), 6,29 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 6,44 (1H, т, J=1,8 Гц), 6,47 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,03-7,07 (3H, м), 7,34-7,38 (2H, м).
[1273]
Стадия 3 N-{3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)анилино]фенил}проп-2-енамид
[1274]
[Формула 327]
[1275]
Соединение (590 мг), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в дихлорметане (15 мл), и добавляли DIPEA (1,2 мл) и акрилоилхлорид (CAS: 814-68-6) (0,205 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан и воду, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (709 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,99-4,08 (2H, м), 4,10-4,19 (2H, м), 5,73-5,77 (2H, м), 5,83 (1H, шир.с), 6,22 (1H, дд, J=17,0, 10,3 Гц), 6,42 (1H, дд, J=17,0, 1,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,04-7,09 (3H, м), 7,20 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,35-7,42 (4H, м).
[1276]
Стадия 4 N-[3-(4-формиланилино)фенил]проп-2-енамид
[1277]
[Формула 328]
[1278]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера D-82, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 5,77 (1H, дд, J=10,3, 1,5 Гц), 6,26 (1H, дд, J=17,0, 1,5 Гц), 6,44 (1H, дд, J=17,0, 10,3 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,24-7,31 (2H, м), 7,72-7,76 (3H, м), 9,05 (1H, с), 9,73 (1H, с), 10,17 (1H, с).
[1279]
Ссылочный пример D-84
4-формил-N-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]бензамид
[1280]
[Формула 329]
[1281]
Смесь 4-формилбензойной кислоты (CAS: 619-66-9) (150 мг), (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина (122 мг), HOBt (162 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (WSCD) (230 мг) и DMF (8,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,83 (3H, с), 4,48 (2H, д, J=6,1 Гц), 6,12 (1H, шир.с), 7,38-7,47 (2H, м), 7,69-7,82 (1H, м), 7,88-7,93 (3H, м), 10,03 (1H, с).
+
MS (m/z): 244 (M+H).
[1282]
Ссылочный пример D-85
N-{3-[(этенсульфонил)амино]пропил}-4-формилбензамид
[1283]
Стадия 1 трет-бутил [3-(4-формилбензамидо)пропил]карбамат
[1284]
[Формула 330]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-84, за исключением того, что трет-бутил N-(3-аминопропил)карбамат (CAS: 75178-96-0) использовали вместо (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанамина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,71-1,77 (2H, м), 3,25-3,29 (2H, м), 3,51-3,55 (2H, м), 5,01 (1H, шир.с), 7,75 (1H, шир.с), 7,96 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,04 (2H, д, J=7,9 Гц), 10,09 (1H, с).
+
MS (m/z) : 207 (M-Boc+H).
[1285]
Стадия 2 N-{3-[(этенсульфонил)амино]пропил}-4-формилбензамид
[1286]
[Формула 331]
[1287]
Соединение (449 мг), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в дихлорметане (3 мл), и добавляли к смеси хлористый водород (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Дихлорметан (11 мл), DIPEA (1,92 мл) и 2-хлорэтансульфонил хлорид (CAS: 1622-32-8) (0,174 мл) добавляли к остатку, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,85 (2H, квинт. J=6,1 Гц), 3,12 (2H, кв, J=6,1 Гц), 3,62 (2H, кв, J=6,1 Гц), 5,57 (1H, т, J=6,1 Гц), 5,94 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,22 (1H, д, J=17,0 Гц), 6,55 (1H, дд, J=17,0, 9,7 Гц), 7,16 (1H, т, J=6,1 Гц), 7,91-7,96 (4H, м), 10,06 (1H, с).
+
MS (m/z): 297 (M+H).
[1288]
Ссылочный пример D-86
4-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]бензальдегид
[1289]
Стадия 1 метил 4-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]бензоат
[1290]
[Формула 332]
[1291]
К суспензии гидрида натрия (чистота 55%, 238 мг) и DMF (15 мл) добавляли 2-пирролидинoн (CAS: 616-45-5) (557 мг) при охлаждении льдом, и через 30 мин раствор метил 4-(бромметил)бензоата (CAS: 2417-72-3) (1,00 г) в DMF (15 мл) добавляли по каплям при той же температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (576 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,99-2,06 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,27 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,92 (3H, с), 4,51 (2H, с), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,5 Гц).
+
MS (m/z): 234 (M+H).
[1292]
Стадия 2 1-{[4-(гидроксиметил)фенил]метил}пирролидин-2-он
[1293]
[Формула 333]
[1294]
К раствору соединения (576 мг), полученного на описанной выше стадии 1, в THF (20 мл) понемногу добавляли борогидрид лития (CAS: 16949-15-8) (108 мг) при охлаждении льдом, и к смеси добавляли метанол (0,2 мл) при той же температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем при 50°C в течение 4 ч. Борогидрид лития (108 мг) снова добавляли понемногу при охлаждении льдом к реакционному раствору и смесь перемешивали при 60°C в течение 9 ч. Реакционный раствор слегка подкисляли 1н хлористоводродной кислотой, добавляя понемногу при охлаждении льдом, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (338 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,95-2,03 (2H, м), 2,44 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,25 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,44 (2H, с), 4,69 (2H, с), 7,23 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (2H, д, J=7,9 Гц).
+
MS (m/z): 206 (M+H).
[1295]
Стадия 3 4-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]бензальдегид
[1296]
[Формула 334]
[1297]
К раствору соединения (336 мг), полученного на описанной выше стадии 2, в дихлорметане (15 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (CAS: 87413-09-0) (764 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, к реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (343 мг) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,01-2,08 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=8,6 Гц), 3,30 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,54 (2H, с), 7,41 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,0 Гц), 10,01 (1H, с).
+
MS (m/z): 204 (M+H).
[1298]
Ссылочный пример D-87
4-(5-оксопирролидин-2-ил)бензальдегид(рацемат)
Стадия 1 метил 4-(5-оксопирролидин-2-ил)бензоат (рацемат)
[1299]
[Формула 335]
[1300]
Смесь 5-(4-бромфенил)пирролидин-2-она (CAS: 207989-90-0) (1,00 г), TEA (1,15 мл), метанола (15 мл), аддукта [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметана (170 мг) и DMF (30 мл) перемешивали в атмосфере моноксида углерода при 90°C в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (342 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,91-2,02 (1H, м), 2,41-2,50 (2H, м), 2,56-2,67 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,82 (1H, т, J=7,4 Гц), 5,96-6,18 (1H, м), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,0 Гц).
+
MS (m/z): 220 (M+H).
[1301]
Стадия 2 5-[4-(гидроксиметил)фенил]пирролидин-2-он (рацемат)
[1302]
[Формула 336]
[1303]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера D-86, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,67-1,77 (1H, м), 2,22 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,39-2,47 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,64 (1H, т, J=7,1 Гц), 5,15 (1H, т, J=5,8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,07 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 192 (M+H).
[1304]
Стадия 3 4-(5-оксопирролидин-2-ил)бензальдегид(рацемат)
[1305]
[Формула 337]
[1306]
Соединение (110 мг), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в хлороформе (5 мл), добавляли диоксид марганца (498 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К смеси добавляли этилацетат и воду, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат подвергали жидкостному разделению. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,93-2,03 (1H, м), 2,44-2,52 (2H, м), 2,60-2,71 (1H, м), 4,85 (1H, т, J=7,4 Гц), 6,04 (1H, шир.с), 7,48 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,0 Гц), 10,02 (1H, с).
+
MS (m/z): 190 (M+H).
[1307]
Ссылочный пример D-88
4-(циклогексиламино)бензальдегид
[1308]
Стадия 1 метил 4-(циклогексиламино)бензоат
[1309]
[Формула 338]
Смесь метил 4-аминобензоата (CAS: 619-45-4) (1,13 г), сульфата магния (1,81 г), циклогексанона (3,01 г), уксусной кислоты (7,58 мл), триацетоксиборгидрида натрия (14,3 г), метанола (30 мл) и дихлорметана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, и затем при 60°C в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,12-1,28 (3H, м), 1,32-1,44 (2H, м), 1,61-1,70 (1H, м), 1,77 (2H, дт, J=13,5, 3,7 Гц), 2,05 (2H, дд, J=12,9, 3,1 Гц), 3,31 (1H, шир.с), 3,84 (3H, с), 4,03 (1H, шир.с), 6,50-6,54 (2H, м), 7,81-7,85 (2H, м).
+
MS (m/z): 234 (M+H).
[1310]
Стадия 2 [4-(циклогексиламино)фенил]метанол
[1311]
[Формула 339]
[1312]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера D-86, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
[1313]
Стадия 3 4-(циклогексиламино)бензальдегид
[1314]
[Формула 340]
[1315]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера D-87, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,15-1,29 (3H, м), 1,34-1,45 (2H, м), 1,68 (1H, дт, J=12,9, 3,7 Гц), 1,79 (2H, дт, J=13,5, 3,7 Гц), 2,03-2,10 (2H, м), 3,32-3,41 (1H, м), 4,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,70 (1H, с).
+
MS (m/z): 204 (M+H).
[1316]
Ссылочный пример D-89
трет-бутил бензил (4-формилфенил)карбамат
[1317]
Стадия 1 метил 4-[бензил (трет-бутоксикарбонил)амино]бензоат
[1318]
[Формула 341]
[1319]
К суспензии гидрида натрия (чистота 55%, 131 мг) и THF (10 мл) добавляли раствор метил 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензоата (503 мг), синтезированного в соответствии с методом, описанным в литературе (J. Med. Chem. 2016, 59(18), 8233-8262), в THF (5 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и к смеси добавляли по каплям бензил бромид (CAS: 100-39-0) (0,310 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, к реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (408 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 3,89 (3H, с), 4,88 (2H, с), 7,19-7,32 (7H, м), 7,94 (2H, д, J=8,6 Гц).
+
MS (m/z): 242 (M-Boc+H).
[1320]
Стадия 2 трет-бутил бензил [4-(гидроксиметил)фенил]карбамат
[1321]
[Формула 342]
[1322]
К раствору соединения (405 мг), полученного на описанной выше стадии 1, в THF (10 мл) понемногу добавляли борогидрид лития (CAS: 16949-15-8) (78,9 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционный раствор слегка подкисляли 1н хлористоводродной кислотой, добавляя понемногу при охлаждении льдом, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия с получением неочищенного продукта (369 мг) указанного в заголовке соединения в виде масла.
+
MS (m/z): 258 (M+H-tBu).
[1323]
Стадия 3 трет-бутил бензил (4-формилфенил)карбамат
[1324]
[Формула 343]
[1325]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера D-87, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 4,92 (2H, с), 7,22 (2H, д, J=6,7 Гц), 7,27-7,35 (3H, м), 7,39 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,93 (1H, с).
+
MS (m/z): 212 (M-Boc+H).
[1326]
Ссылочный пример D-90
1-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбальдегид
[1327]
Стадия 1 [1-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]метанол
[1328]
[Формула 344]
[1329]
Смесь 6-хлор-3,4-диметоксипиридазина (364 мг), 4-пиперидин метанола (CAS: 586-95-8, 200 мг), (+/-)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтила (216 мг), трет-бутоксида натрия (200 мг), толуола (4 мл) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (159 мг) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (208 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,35-1,38 (2H, м), 1,75-1,78 (1H, м), 1,83-1,86 (2H, м), 2,89-2,93 (2H, м), 3,54-3,55 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,08 (3H, с), 4,18-4,19 (1H, м), 4,20-4,23 (1H, м), 5,30 (1H, с), 6,35 (1H, с).
+
MS (m/z): 254 (M+H).
[1330]
Стадия 2 1-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбальдегид
[1331]
[Формула 345]
[1332]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера D-86, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,70-1,79 (2H, м), 2,02-2,04 (2H, м), 2,50-2,53 (1H, м), 3,08-3,15 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,06-4,07 (5H, м), 6,35 (1H, с), 9,70 (1H, с).
+
MS (m/z): 252 (M+H).
[1333]
Ссылочный пример D-91
4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензальдегид
[1334]
Стадия 1 [4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]метанол
[1335]
[Формула 346]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера D-86, с использованием 4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензойной кислоты (CAS: 876715-40-1). Полученное соединение непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
+
MS (m/z): 176 (M+H).
[1336]
Стадия 2 4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензальдегид
[1337]
[Формула 347]
[1338]
Смесь соединения (155 мг) полученного на описанной выше стадии 1, хлорхромат пиридиния (381 мг), DMSO (3 мл) и дихлорметан (8 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 8,03 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,25 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,71 (1H, шир.с), 10,06 (1H, с), 14,37 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 174 (M+H).
[1339]
Ссылочный пример D-92
4-(3-гидроксипиперидин-1-сульфонил)бензальдегид(рацемат)
[1340]
[Формула 348]
[1341]
К раствору 3-гидроксипиперидина (51,4 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор 4-формилбензол-1-сульфонилхлорида (80 мг) в дихлорметане (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (102 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,40-1,44 (1H, м), 1,63-1,67 (1H, м), 1,76-1,95 (3H, м), 2,73-2,87 (2H, м), 3,18-3,23 (1H, м), 3,40 (1H, м), 3,87-3,89 (1H, м), 7,94 (2H, м), 8,05-8,07 (2H, м), 10,12 (1H, с).
+
MS (m/z): 270 (M+H).
[1342]
Ссылочный пример D-93
4-(азепан-1-сульфонил)бензальдегид
[1343]
[Формула 349]
[1344]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочном примере D-92, за исключением того, что азепан использовали вместо 3-гидроксипиперидина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,58-1,61 (4H, м), 1,72-1,75 (4H, м), 3,30-3,31 (4H, м), 7,96-8,02 (4H, м), 10,10 (1H, с).
+
MS (m/z): 268 (M+H).
[1345]
Ссылочный пример D-94
6-(4-формилфенил)-4-метоксипиридазин-3-карбонитрил
[1346]
[Формула 350]
[1347]
Смесь соединения (0,200 г), полученного в ссылочном примере D-28, цианида цинка (0,0965 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0930 г) и N, N-диметилацетамида (3,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат). Фракцию концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество подвергали суспензионной промывке дихлорметаном, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,0826 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 4,20 (3H, с), 8,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,21 (1H, с), 8,51 (2H, д, J=8,5 Гц), 10,15 (1H, с).
+
MS (m/z): 240 (M+H).
[1348]
Ссылочный пример D-95
{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)амино]фенил}метанол
[1349]
Стадия 1 N-[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил]-5-метоксипиридин-3-амин
[1350]
[Формула 351]
[1351]
К 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)анилину (0,404 г), синтезированному в соответствии с методом, описанным в литературе (Tetrahedron 2015, 71(49), 9240-9244), 3-бром-5-метоксипиридину (CAS: 50720-12-2) (0,320 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (0,156 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантену (CAS: 161265-03-8) (0,197 г) и карбонату цезия (1,67 г) добавляли 1,4-диоксан (2,43 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,252 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,11 (6H, с), 0,94 (9H, с), 3,81 (3H, с), 4,70 (2H, с), 5,91 (1H, шир.с), 6,92 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,97 (1H, д, J=2,4 Гц).
+
MS (m/z): 345 (M+H).
[1352]
Стадия 2 {4-[(5-метоксипиридин-3-ил)амино]фенил}метанол
[1353]
[Формула 352]
[1354]
К раствору соединения (0,252 г), полученного на описанной выше стадии 1, в THF (7,31 мл) добавляли 1н. раствор тетрабутиламмоний фторида в THF (1,46 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,117 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 3,80 (3H, с), 4,54 (2H, с), 7,03 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,86 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 231 (M+H).
[1355]
Ссылочный пример D-96
4-(5-метокси-6-феноксипиридазин-3-ил)бензальдегид
[1356]
[Формула 353]
[1357]
Смесь соединения (100 мг), полученного в ссылочном примере D-28, фенола (37,8 мг), DMF (2,68 мл) и карбоната калия (111 мг) перемешивали при 100°C в течение 15 ч. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (63,9 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,12 (3H, с), 7,27-7,28 (2H, м), 7,33 (1H, с), 7,41-7,44 (2H, м), 8,00-8,01 (2H, м), 8,04-8,05 (1H, м), 8,18-8,20 (2H, м), 10,09 (1H, с).
+
MS (m/z): 307 (M+H).
[1358]
Ссылочный пример E-1
5-({[(1S,3R)-3-(метиламино)циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил
[1359]
Стадия 1 трет-бутил 2-циано-5-[({(1S,3R)-3-[метил(2-нитробензол-1-сульфонил)амино]циклопентил}амино)метил]-1H-индол-1-карбоксилат
[1360]
[Формула 354]
[1361]
К соединению (1,11 г), полученному на стадии 4 ссылочного примера A-3, трет-бутил 5-(бромметил)-2-циано-индол-1-карбоксилату (1,24 г), полученному в соответствии со способом, описанным в литературе (cancer cell 2015, 27, 589-602), и карбонату калия (1,02 г) добавляли DMF (12 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и оставляли на ночь. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (н-гексан/этилацетат, дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (916 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,37-1,60 (3H, м), 1,70-1,88 (2H, м), 1,73 (9H, с), 2,04-2,12 (1H, м), 2,89 (3H, с), 3,08-3,14 (1H, м), 3,82 (2H, с), 4,30-4,39 (1H, м), 7,30 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,55 (1H, с), 7,59-7,63 (1H, м), 7,66-7,73 (2H, м), 7,98-8,02 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=9,1 Гц).
+
MS (m/z): 554 (M+H).
[1362]
Стадия 2 5-({[(1S,3R)-3-(метиламино)циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил
[1363]
[Формула 355]
[1364]
Соединение (916 мг), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в смешанном растворителе из THF (10 мл) и метанола (10 мл), и добавляли 4-изопропилбензолтиол (0,504 мл) и карбонат цезия (1,08 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и оставляли на ночь. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и водный слой пять раз экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (н-гексан/этилацетат, затем дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,281 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38-1,44 (1H, м), 1,59-1,71 (2H, м), 1,86-1,93 (2H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 2,46 (3H, с), 3,07-3,14 (1H, м), 3,22-3,28 (1H, м), 3,78-3,86 (2H, м), 7,05 (1H, с), 7,17 (2H, с), 7,51 (1H, с).
[1365]
Ссылочный пример E-2
1
3
(1R,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1366]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-метоксициклопентил]метилкарбамат
[1367]
[Формула 356]
[1368]
К суспензии соединения (0,460 г), полученного на стадии 3 ссылочного примера A-17, и соединения (0,525 г), полученного в ссылочном примере D-56, в дихлорметане (16 мл) последовательно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,35 г) и уксусную кислоту (0,320 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл), и смесь дважды экстрагировали (80 мл, 50 мл) смешанным растворителем дихлорметан/метанол (9/1). Органические слои объединяли, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,733 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,53-1,65 (1H, м), 1,83-1,99 (2H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,84 (3H, с), 3,25-3,36 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,85 (2H, с), 3,87-3,94 (1H, м), 3,95 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,20-4,29 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,38-7,43 (2H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,94 (1H, д, J=1,8 Гц).
+
MS (m/z): 472 (M+H).
[1369]
1
3
Стадия 2 (1R,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1370]
[Формула 357]
[1371]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
+
MS (m/z): 372 (M+H).
[1372]
Ссылочный пример E-3
1
(1S,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метоксициклогексан-1,3-диамин
[1373]
Стадия 1 трет-бутил [(1S,2S,5S)-5-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-метоксициклогексил]карбамат
[1374]
[Формула 358]
[1375]
К смеси соединения (0,143 г), полученного на стадии 6 ссылочного примера A-10, соединения (0,175 г), полученного в ссылочном примере D-26, и хлороформа (15 мл) добавляли тетраизопропил ортотитанат (0,520 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,692 г), и смесь перемешивали в течение 16 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,00 мл) и водный раствор соли Рошель (5,00 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч, и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол), используя колонку с аминосиликагелем в качестве загрузочной колонки, с получением указанного в заголовке соединения (0,179 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,22-1,66 (4H, м), 1,47 (9H, с), 1,92-2,24 (3H, м), 2,81-2,90 (1H, м), 3,13-3,22 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,62-3,70 (1H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 3,88-3,94 (1H, м), 4,02 (3H, с), 4,23 (3H, с), 5,96-6,22 (1H, м), 7,13 (1H, с), 7,43-7,48 (2H, м), 7,92-7,97 (2H, м).
+
MS (m/z): 473 (M+H).
[1376]
1
Стадия 2 (1S,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метоксициклогексан-1,3-диамин
[1377]
[Формула 359]
[1378]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 A-3, используя вышеуказанную стадию 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,02-1,70 (6H, м), 1,98-2,06 (1H, м), 2,10-2,19 (2H, м), 2,58-2,70 (2H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 3,40 (3H, с), 3,88 (2H, с), 4,02 (3H, с), 4,23 (3H, с), 7,13 (1H, с), 7,41-7,47 (2H, м), 7,92-7,98 (2H, м).
+
MS (m/z): 373 (M+H).
[1379]
Ссылочный пример E-4
трет-бутил [(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-метоксициклопентил]метилкарбамат
[1380]
[Формула 360]
[1381]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера E-2, с использованием соединения, полученного на стадии 8 ссылочного примера A-16, и соединения, полученного в ссылочном примере D-26.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,58-1,62 (1H, м), 1,79-1,88 (1H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 2,93 (3H, с), 3,10-3,17 (1H, м), 3,28 (3H, с), 3,73-3,79 (1H, м), 3,82-3,90 (2H, м), 4,01-4,02 (1H, м), 4,02 (3H, с), 4,23 (3H, с), 7,13 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,0 Гц).
[1382]
Пример 1
5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил гидрохлорид
[1383]
Стадия 1 трет-бутил 2-циано-5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-1-карбоксилат
[1384]
[Формула 361]
[1385]
Соединение (160 мг), полученное на стадии 2 ссылочного примера C-3, и трет-бутил 5-(бромметил)-2-циано-индол-1-карбоксилат (117 мг), полученный в соответствии со способом, описанным в литературе (cancer cell 2015, 27, 589-602.), растворяли в DMF (2 мл), и добавляли карбонат калия (121 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,66 (2H, м), 1,71 (9H, с), 1,88-1,95 (1H, м), 2,11-2,18 (2H, м), 2,34-2,43 (1H, м), 3,38-3,45 (1H, м), 3,62 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,91 (2H, с), 4,70-4,78 (1H, м), 5,39 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,11 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,50 (1H, дд, J=8,8, 1,5 Гц), 7,62 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, с).
+
MS (m/z): 571 (M+H).
[1386]
Стадия 2 5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил
[1387]
[Формула 362]
[1388]
Соединение (133 мг), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в ацетонитриле (5 мл), и добавляли хлорид олова(IV) (около 1,0 моль/л, раствор дихлорметана) (2,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через целит, и фильтрат подвергали жидкостному разделению. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,53-1,62 (1H, м), 1,63-1,73 (1H, м), 1,97-2,09 (2H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 2,25-2,33 (1H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 3,83 (2H, кв, J=10,7 Гц), 3,91 (2H, с), 4,68-4,75 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,38 (1H, дд, J=8,8, 1,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,50 (1H, с), 7,64 (1H, с), 8,31 (1H, с).
+
MS (m/z): 471 (M+H).
[1389]
Стадия 3 5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил гидрохлорид
[1390]
[Формула 363]
[1391]
Соединение (76 мг), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в этаноле (3 мл), и добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,178 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (62 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,65-1,74 (1H, м), 1,77-1,87 (1H, м), 2,06-2,13 (1H, м), 2,17-2,30 (3H, м), 3,67-3,74 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,23 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,69-4,77 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,55 (2H, с), 7,74 (1H, с), 7,89 (1H, с), 8,37 (1H, шир.с), 8,45 (1H, с), 9,27 (2H, шир.с), 12,62 (1H, с).
+
MS (m/z): 471 (M+H).
[1392]
Пример 2
4-метил-5-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1-[(1H-пиразол-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбонитрил гидрохлорид
[1393]
Стадия 1 4-метил-5-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1-{[1-(трифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1H-индол-2-карбонитрил
[1394]
[Формула 364]
[1395]
Смесь соединения (0,362 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера D-2, соединения (0,320 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера C-4, DIPEA (0,373 мл), уксусной кислоты (0,245 мл) и дихлорметана (15 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,468 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (дихлорметан/метанол, н-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,238 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,56 (3H, м), 1,89-1,94 (3H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 2,55 (3H, с), 3,24-3,28 (4H, м), 3,62 (2H, кв, J=10,1 Гц), 3,87 (2H, с), 5,28 (2H, с), 5,37 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,09-7,12 (6H, м), 7,19 (2H, т, J=3,9 Гц), 7,28-7,32 (11H, м), 7,45 (1H, с), 7,50 (1H, с), 8,42 (1H, с).
[1396]
Стадия 2 4-метил-5-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1-[(1H-пиразол-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбонитрил
[1397]
[Формула 365]
[1398]
Смесь соединения (0,228 г), полученного на описанной выше стадии 1, хлористого водорода (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 0,75 мл), метанола (2,5 мл) и дихлорметана (15 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на аминосиликагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,139 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,56-1,69 (3H, м), 1,94-1,96 (3H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 2,55 (3H, с), 3,21-3,30 (4H, м), 3,63 (2H, кв, J=10,1 Гц), 3,87 (2H, с), 5,36-5,38 (3H, м), 7,22 (1H, с), 7,25-7,28 (1H, м), 7,35-7,37 (2H, м), 7,56 (2H, с), 8,42 (1H, с).
+
MS (m/z): 579 (M+H).
[1399]
Стадия 3 4-метил-5-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1-[(1H-пиразол-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбонитрил гидрохлорид
[1400]
[Формула 366]
[1401]
Смесь соединения (0,129 г), полученного на описанной выше стадии 2, 1н хлористоводродной кислоты (0,210 мл) и этанола (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток суспендировали в диэтиловом эфире, и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,133 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,90-1,98 (3H, м), 2,13-2,15 (1H, м), 2,35-2,41 (1H, м), 2,50-2,51 (1H, м), 2,59 (3H, с), 3,27(3H, с), 3,73-3,75 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=11,3 Гц), 4,26 (2H, с), 5,28-5,31 (1H, м), 5,44 (2H, с), 7,55 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,67 (1H, с), 7,74-7,76 (2H, м), 8,38 (1H, с), 8,96 (1H, шир.с), 9,07 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 579 (M+H).
[1402]
Пример 3
5-({[(1S,3R)-3-{метил[2-(2,2,2-трифторэтил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил гидрохлорид
[1403]
Стадия 1 5-({[(1S,3R)-3-{метил[2-(2,2,2-трифторэтил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил
[1404]
[Формула 367]
[1405]
Смесь соединения (0,0790 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера E-1, 7-хлор-2-(2,2,2-трифторэтил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидина (75,0 мг), полученного в соответствии со способом, описанным в литературе (WO 2016/195776), карбоната калия (0,0610 г) и DMF (2 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом/диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на диол-модифицированном силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,0184 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,71 (3H, м), 1,90-2,04 (3H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 3,27 (1H, т, J=6,7 Гц), 3,42 (3H, с), 3,78-3,95 (4H, м), 5,88 (1H, шир.с), 7,17 (1H, с), 7,39 (2H, с), 7,63 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,59 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 486 (M+H).
[1406]
Стадия 2 5-({[(1S,3R)-3-{метил[2-(2,2,2-трифторэтил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил гидрохлорид
[1407]
[Формула 368]
[1408]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 примера 2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,01-1,35 (2H, м), 1,81-2,23 (4H, м), 3,25-3,78 (4H, м), 4,19-4,52 (4H, м), 5,61-5,89 (1H, м), 7,44-7,67 (3H, м), 7,85-7,92 (1H, м), 8,41-8,48 (1H, м), 9,14 (1H, шир.с), 9,23 (1H, шир.с), 12,59 (1H, с).
+
MS (m/z): 486 (M+H).
[1409]
Пример 4
5-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-1H-индол-2-карбонитрил
[1410]
[Формула 369]
[1411]
Соединение (83 мг), полученное на стадии 2 ссылочного примера E-1, и соединение (78 мг), полученное на стадии 4 ссылочного примера B-6, растворяли в 2-пропаноле (5 мл), и добавляли DIPEA (0,108 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 5 ч, и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (диолсиликагель, дихлорметан/метанол), и затем очищали с помощью ChiralFlash (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA (н-гексан/IPA) с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,72 (2H, м), 1,90-2,02 (3H, м), 2,25-2,33 (1H, м), 3,26-3,33 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,68 (2H, кв, J=10,1 Гц), 3,90 (2H, с), 5,27-5,35 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,32-7,37 (3H, м), 7,61 (1H, с), 8,52 (1H, с), 10,19 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 485 (M+H).
[1412]
Пример 5
4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенол гидрохлорид
[1413]
3
1
1
Стадия 1 (1R,3S)-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
[1414]
[Формула 370]
[1415]
Указанное в заголовке соединение (содержащее примеси, чистота около 80%) получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-6, и 4-анисальдегида (CAS: 1122-91-4).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,61-1,70 (2H, м), 1,88-1,98 (1H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 3,16-3,25 (1H, м), 3,27 (3H, с), 3,51 (2H, кв, J=10,5 Гц), 3,73 (2H, с), 3,81 (3H, с), 4,84-4,94 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,89 (1H, с), 8,64 (1H, с).
+
MS (m/z): 445 (M+H).
[1416]
Стадия 2 4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенол
[1417]
[Формула 371]
[1418]
Соединение (0,0920 г, содержащего примеси, чистота около 80%), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в дихлорметане (4,2 мл), и добавляли трибромид бора (CAS: 10294-33-4) (1н раствор дихлорметана, 2,6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и к нему медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°C в течение 5 мин, и экстрагировали дихлорметаном/метанолом (9/1), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,0653 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,93-2,29 (5H, м), 2,40-2,51 (1H, м), 3,34 (3H, с), 3,38-3,46 (1H, м), 3,51 (2H, кв, J=10,5 Гц), 3,81 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,87 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,69-4,81 (1H, м), 6,81 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,89 (1H, с), 8,28 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 431 (M+H).
[1419]
Стадия 3 4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенол гидрохлорид
[1420]
[Формула 372]
[1421]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 примера 2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,96-2,25 (5H, м), 2,42-2,51 (1H, м), 3,51-3,62 (1H, м), 3,54 (3H, с), 3,90-4,09 (4H, м), 5,21-5,42 (1H, м), 6,81 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,32 (1H, шир.с), 8,84 (1H, с), 9,34-9,46 (1H, м), 9,57-9,70 (1H, м), 9,74 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 431 (M+H).
[1422]
Пример 6
4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-N-{3-[(проп-2-еноил)амино]пропил}бензамид гидрохлорид
[1423]
Стадия 1 трет-бутил {3-[4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)бензамид]пропил}карбамат
[1424]
[Формула 373]
[1425]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-4, и соединения, полученного на стадии 1 ссылочного примера D-85.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,50-1,73 (5H, м), 1,85-1,99 (3H, м), 2,24-2,30 (1H, м), 3,20-3,28 (3H, м), 3,31 (3H, с), 3,49-3,54 (2H, м), 3,63 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,84 (2H, т, J=14,0 Гц), 4,90-4,95 (1H, м), 5,30-5,38 (1H, м), 7,28 (1H, шир.с), 7,34 (1H, с), 7,41 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,41 (1H, с).
+
MS (m/z): 621 (M+H).
[1426]
Стадия 2 N-(3-аминопропил)-4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)бензамид гидрохлорид
[1427]
[Формула 374]
[1428]
Указанное в заголовке соединение (608 мг) получали таким же способом, как на стадии 11 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,81-1,93 (3H, м), 2,04-2,23 (4H, м), 2,34-2,41 (1H, м), 2,79-2,86 (2H, м), 3,32-3,38 (2H, м), 3,43 (3H, с), 4,13-4,22 (4H, м), 5,28-5,37 (1H, м), 7,74 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,89 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,11 (3H, шир.с), 8,65 (1H, с), 8,90 (1H, т, J=5,8 Гц), 9,89-9,98 (1H, м), 10,09-10,19 (1H, м).
+
MS (m/z): 521 (M+H).
[1429]
Стадия 3 4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-N-{3-[(проп-2-еноил)амино]пропил}бензамид гидрохлорид
[1430]
[Формула 375]
[1431]
К соединению (250 мг), полученному на описанной выше стадии 2, добавляли дихлорметан (5 мл) и DIPEA (0,435 мл). Акрилоилхлорид (0,022 мл) добавляли при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением свободной формы (37 мг) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Вещество растворяли в этаноле (3 мл), и добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,064 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли эфир, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (39 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,66-1,73 (2H, м), 1,87-2,10 (5H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 3,17-3,22 (2H, м), 3,27-3,31 (5H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=11,1 Гц), 4,23 (2H, т, J=6,1 Гц), 5,23-5,31 (1H, м), 5,58 (1H, дд, J=10,3, 2,1 Гц), 6,07 (1H, дд, J=17,0, 2,1 Гц), 6,22 (1H, дд, J=17,0, 10,3 Гц), 7,66 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,72 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,38 (1H, с), 8,59 (1H, т, J=5,8 Гц), 9,30-9,38 (1H, м), 9,43-9,51 (1H, м).
+
MS (m/z): 575 (M+H).
[1432]
Пример 7
3
1
1
(1R,3S)-N-{[4-(бензиламино)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1433]
Стадия 1 трет-бутил бензил [4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]карбамат
[1434]
[Формула 376]
[1435]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-4, и соединения, полученного на стадии 3 ссылочного примера D-89.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 1,55-1,68 (2H, м), 1,85-1,96 (3H, м), 2,21-2,28 (1H, м), 3,18-3,25 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,74 (2H, с), 4,82 (2H, с), 5,28-5,35 (1H, м), 7,08-7,16 (2H, м), 7,20-7,26 (5H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 8,41 (1H, с).
+
MS (m/z): 626 (M+H).
[1436]
3
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-{[4-(бензиламино)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
[1437]
[Формула 377]
[1438]
К раствору соединения (397 мг), полученного на описанной выше стадии 1, в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (CAS: 76-05-1) (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, и реакционный раствор подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (вода/ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (301 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46-1,62 (3H, м), 1,85-1,98 (3H, м), 2,21-2,29 (1H, м), 3,19-3,27 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,62 (2H, кв, J=10,1 Гц), 3,67 (2H, с), 4,04 (1H, шир.с), 4,32 (2H, с), 5,27-5,36 (1H, м), 6,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27-7,30 (1H, м), 7,32-7,39 (5H, м), 8,41 (1H, с).
[1439]
3
1
1
Стадия 3 (1R,3S)-N-{[4-(бензиламино)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1440]
[Формула 378]
[1441]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 примера 2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,81-2,10 (5H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 3,25 (3H, с), 3,55 (1H, шир.с), 3,94 (2H, с), 4,08 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,30 (2H, с), 5,19-5,28 (1H, м), 6,56 (1H, шир.с), 6,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17-7,24 (3H, м), 7,29-7,36 (4H, м), 7,70 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,79-9,04 (2H, м).
+
MS (m/z): 526 (M+H).
[1442]
Пример 8
3
1
1
(1R,3S)-N-({4-[(5-метоксипиридин-3-ил)амино]фенил}метил)-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1443]
Стадия 1 4-[(5-метоксипиридин-3-ил)амино]бензальдегид
[1444]
[Формула 379]
[1445]
К раствору соединения (0,117 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера D-94, в THF (5,07 мл) добавляли диоксид марганца (0,441 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, и оставляли на ночь. Добавляли дополнительное количество диоксида марганца (0,441 г), и смесь перемешивали при 45°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт указанного в заголовке соединения непосредственно использовали на следующей стадии.
[1446]
3
1
1
Стадия 2 (1R,3S)-N-({4-[(5-метоксипиридин-3-ил)амино]фенил}метил)-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1447]
[Формула 380]
[1448]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 и стадии 3 примера 2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1, и соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-4.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,86-1,89 (1H, шир. м), 2,00-2,08 (4H, м), 2,33-2,38 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,61 (1H, шир.с), 3,91 (3H, с), 4,06-4,12 (4H, м), 5,28 (1H, шир.с), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (1H, с), 7,58 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (1H, с), 8,05-8,07 (2H, м), 8,40 (1H, с), 9,37-9,52 (3H, шир. м).
+
MS (m/z): 543 (M+H).
[1449]
Пример 9
1
3
1
(1R,3S)-N-[6-(циклопропилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1450]
[Формула 381]
[1451]
Соединение (205 мг), полученное в ссылочном примере C-29, растворяли в дихлорметане (5 мл), и добавляли хлористый водород (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Дихлорметан (5 мл) и DIPEA (0,266 мл) добавляли к полученному остатку. Соединение (119 мг), полученное в ссылочном примере D-65, триацетоксиборгидрид натрия (324 мг) и уксусную кислоту (0,132 мл) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь подвергали жидкостному разделению, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол, затем этилацетат/метанол) с получением свободной формы (40 мг) указанного в заголовке соединения. Вещество растворяли в этаноле (3 мл), и добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,240 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (23 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,29-0,32 (2H, м), 0,54-0,59 (2H, м), 1,02-1,09 (1H, м), 1,86-1,91 (1H, м), 2,06-2,17 (4H, м), 2,34-2,41 (1H, м), 2,82 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,36 (3H, с), 3,59-3,65 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,24 (2H, шир.с), 5,23-5,32 (1H, м), 7,51 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,96 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,14 (1H, с), 8,48 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,76 (1H, с), 9,74 (1H, шир.с), 9,94 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 500 (M+H).
[1452]
Пример 10
N-(оксетан-3-ил)-4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)бензамид гидрохлорид
[1453]
Стадия 1 метил 4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)бензоат
[1454]
[Формула 382]
[1455]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-2, и метил 4-формилбензоата (CAS: 1571-08-0).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,19-1,43 (2H, м), 1,49-1,72 (2H, м), 1,79-2,00 (3H, м), 2,28 (1H, шир.с), 2,99 (1H, шир.с), 3,56 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,88 (3H, с), 3,91-4,06 (2H, м), 4,26 (1H, шир.с), 6,60-6,79 (1H, м), 7,06 (1H, шир.с), 7,50 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,42 (1H, с).
+
MS (m/z): 479 (M+H).
[1456]
Стадия 2 метил 4-({(трет-бутоксикарбонил)[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)бензоат
[1457]
[Формула 383]
[1458]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 7 ссылочного примера A-16, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,02-1,12 (1H, м), 1,26-1,56 (12H, м), 1,72-1,86 (2H, м), 2,11 (1H, д, J=11,7 Гц), 2,22 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,62 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,91 (3H, с), 4,04-4,15 (1H, м), 4,25 (1H, шир.с), 4,42 (2H, шир.с), 4,88 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,00 (1H, с), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,46 (1H, с).
+
MS (m/z): 579 (M+H).
[1459]
Стадия 3 4-({(трет-бутоксикарбонил)[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)бензойная кислота
[1460]
[Формула 384]
[1461]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 9 ссылочного примера A-1, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,09-1,36 (9H, м), 1,35-1,55 (5H, м), 1,76 (1H, д, J=11,7 Гц), 1,86 (1H, д, J=11,7 Гц), 1,96 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,04 (2H, кв, J=11,7 Гц), 4,05-4,22 (2H, м), 4,42 (2H, шир.с), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,61 (1H, с), 7,83 (1H, д, J= 7,4Hz), 7,89 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,32 (1H, с), 12,84 (1H, с).
+
MS (m/z): 565 (M+H).
[1462]
Стадия 4 трет-бутил ({4-[(оксетан-3-ил)карбамоил]фенил}метил)[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]карбамат
[1463]
[Формула 385]
[1464]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера C-32, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 3, и 3-оксетанамина.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,02-1,13 (1H, м), 1,24-1,58 (13H, м), 1,76 (1H, д, J=11,7 Гц), 1,84 (1H, д, J=9,8 Гц), 2,10 (1H, д, J=10,4 Гц), 2,20 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,56-3,66 (2H, м), 4,24 (1H, шир.с), 4,41 (2H, шир.с), 4,60 (2H, тд, J=6,7, 2,5 Гц), 4,94-5,01 (1H, м), 5,01 (2H, т, J=7,1 Гц), 5,23 (1H, дт, J=6,7, 6,1 Гц), 6,69 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,02 (1H, с), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,72 (2H, шир.с), 8,45 (1H, с).
+
MS (m/z) : 620 (M+H).
[1465]
Стадия 5 N-(оксетан-3-ил)-4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)бензамид
[1466]
[Формула 386]
[1467]
К раствору соединения (47,9 мг), полученного на описанной выше стадии 4, в дихлорметане (0,4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (CAS: 76-05-1) (0,2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, и реакционный раствор подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (вода/ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (34,1 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,39-1,63 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 2,58-2,65 (1H, м), 3,35 (1H, с), 3,67 (1H, шир.с), 3,76-3,91 (4H, м), 4,25 (1H, шир.с), 4,33 (2H, с), 4,48-4,61 (2H, м), 7,53 (1H, с), 7,66 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,33 (1H, с), 8,48 (2H, шир.с).
[1468]
Стадия 6 N-(оксетан-3-ил)-4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)бензамид гидрохлорид
[1469]
[Формула 387]
[1470]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 примера 2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 5.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,21-1,50 (4H, м), 1,79-1,93 (2H, м), 2,08 (1H, шир.с), 2,32-2,39 (1H, м), 2,54 (1H, с), 2,88 (1H, шир.с), 3,47-3,53 (1H, м), 3,63-3,73 (2H, м), 4,03-4,16 (4H, м), 4,35-4,47 (2H, м), 7,63-7,70 (3H, м), 8,00 (1H, шир.с), 8,11 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,18 (1H, с), 8,32 (1H, с).
[1471]
Пример 11
5-[4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]пиридин-2(1H)-он гидрохлорид
[1472]
3
1
1
Стадия 1 (1R,3S)-N-[(4-йодофенил)метил]-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
[1473]
[Формула 388]
[1474]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-4, и 4- йдобензальдегида (CAS: 15164-44-0).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,58-1,73 (2H, м), 1,88-1,97 (3H, м), 2,23-2,30 (1H, м), 3,22-3,28 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,4 Гц), 3,73-3,80 (2H, м), 5,04 (1H, шир.с), 5,27-5,35 (1H, м), 7,10 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (1H, с), 7,66 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,40 (1H, с).
[1475]
Стадия 2 5-[4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]пиридин-2(1H)-он
[1476]
[Формула 389]
[1477]
Соединение (0,110 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в 1,4-диоксане (2,00 мл), и к смеси добавляли 2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (CAS: 1054483-78-1) (0,0600 г), аддукт [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметана (0,0295 г) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1,00 мл), и смесь перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 110°C в течение 10 мин. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на аминосиликагеле (дихлорметан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,0828 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,22 (1H, дд, J=13,5, 6,7 Гц), 1,52-1,55 (1H, шир. м), 1,65-1,66 (1H, шир. м), 1,96 (3H, д, J=8,6 Гц), 2,26-2,33 (1H, м), 3,23-3,30 (4H, м), 3,63 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,83 (2H, с), 5,30-5,35 (1H, шир. м), 6,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,35-7,39 (5H, шир. м), 7,61 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,41-8,42 (1H, шир. м).
+
MS (m/z): 514 (M+H).
[1478]
Стадия 3 5-[4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]пиридин-2(1H)-он гидрохлорид
[1479]
[Формула 390]
[1480]
Соединение (0,0828 г), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в этаноле (3,00 мл), и добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,161 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,0505 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,87-2,11 (5H, м), 2,33-2,39 (1H, м), 3,28 (3H, с), 3,62 (1H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,18 (2H, т, J=5,5 Гц), 5,27 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,46 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,59 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,66-7,68 (2H, м), 7,72 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,89 (1H, дд, J=9,8, 2,7 Гц), 8,37 (1H, с), 9,22 (1H, шир.с), 9,33 (1H, шир.с).
[1481]
Пример 12
1
3
1
(1R,3S)-N-метил-N-({4-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]фенил}метил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
[1482]
[Формула 391]
[1483]
Смесь соединения (50,0 мг), полученного на стадии 1 примера 11, 1-метил-1H-пиразол-4-амина (CAS: 69843-13-6) (16,2 мг), карбоната цезия (89,5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (15,9 мг), ацетата палладия(II) (4,8 мг) и 1,4-диоксана (1,0 мл) перемешивали при нагревании в атмосфере азота в микроволновом реакторе при 110°C в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (вода/ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (9,86 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,92-2,13 (4H, м), 2,19-2,29 (1H, м), 2,47-2,55 (1H, м), 2,65 (1H, с), 3,37 (3H, с), 3,65-3,74 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,90 (2H, кв, J=10,7 Гц), 4,11 (2H, с), 5,24-5,33 (1H, м), 6,85 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,37 (1H, с), 7,56 (1H, с), 7,63 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,48 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 516 (M+H).
[1484]
Пример 13
3
1
1
(1R,3S)-N-{[4-(6’-хлор[2,3’-бипиридин]-5-ил)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
[1485]
[Формула 392]
[1486]
Соединение (0,269 г), полученное на стадии 1 примера 11, растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (2,28 мл), и к смеси добавляли 6-хлор-3-пиридинилбороновую кислоту (CAS: 444120-91-6) (0,143 г), аддукт бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид дихлорметана (0,0320 г), карбонат калия (0,189 г) и воду (0,228 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°C в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,0101 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,67 (3H, шир. м), 1,94-1,97 (2H, шир. м), 2,26-2,33 (1H, м), 3,24-3,29 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,62 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,85 (2H, с), 5,35 (1H, кв, J=8,3 Гц), 7,34 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,44-7,48 (3H, м), 7,51-7,56 (3H, м), 7,64-7,69 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 8,41 (1H, с), 8,60 (1H, с).
+
MS (m/z):610 (M+H).
[1487]
Пример 14
3
1
1
(1R,3S)-N-{[4-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1488]
[Формула 393]
[1489]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 и стадии 3 примера 11, с использованием соединения, полученного на стадии 1 примера 11, и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-b]пиридина (CAS: 1188539-34-5).
6
1H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,88-2,13 (4H, м), 2,33-2,42 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,65 (1H, шир.с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,25 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,24-5,33 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=2,4, 1,2 Гц), 7,71 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,73 (1H, с), 7,93 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,38 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,42 (1H, дд, J=1,8, 1,2 Гц), 8,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,26 (1H, шир.с), 9,38 (1H, шир.с).
+
MS (m/z):538 (M+H).
[1490]
Пример 15
(1R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол гидрохлорид (15A)
(1S,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол гидрохлорид (15B)
[1491]
Стадия 1 (1R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол (рацемат)
[1492]
[Формула 394]
[1493]
Указанное в заголовке соединение (390 мг) получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-18, и соединения, полученного в ссылочном примере D-65.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,95-1,11 (2H, м), 1,25-1,28 (1H, м), 2,10-2,16 (3H, м), 2,52-2,55 (1H, м), 3,48-3,50 (1H, м), 3,79 (2H, с), 3,91 (3H, с), 4,00-4,10 (3H, м), 4,71 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,61-7,61 (1H, м), 7,65 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,85-7,87 (1H, м), 8,27-8,27 (1H, м), 8,31 (1H, с), 8,48 (1H, с).
+
MS (m/z): 544 (M+H).
[1494]
Стадия 2 (1R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол (свободная форма 15A)
(1S,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол (свободная форма 15B)
[1495]
[Формула 395]
[1496]
Соединение (390 мг), полученное на описанной выше стадии 1, подвергали оптическому разделению с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол) с получением свободной формы (ранее элюированный компонент, 150 мг) 15A, и свободной формы (компонент, элюированный позже, 185 мг) 15B, соответственно, в виде твердого вещества.
свободная форма 15A (ранее элюированный компонент)
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 0,95-1,29 (3H, м), 2,04-2,19 (4H, м), 2,47-2,57 (1H, м), 3,47-3,51 (1H, м), 3,78-3,79 (2H, м), 3,91 (3H, с), 3,99-4,10 (3H, м), 4,71-4,73 (1H, м), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,61-7,61 (1H, м), 7,66 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,27-8,28 (1H, м), 8,31 (1H, с), 8,48 (1H, с).
+
MS (m/z): 544 (M+H).
свободная форма 15B (компонент, элюированный позже)
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,05-1,25 (3H, м), 2,12-2,19 (4H, м), 2,54-2,57 (1H, м), 3,51-3,54 (1H, м), 3,80 (2H, с), 3,92 (3H, с), 4,03-4,14 (3H, м), 4,76-4,78 (1H, м), 7,48 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,62-7,62 (1H, м), 7,69 (1H, с), 7,71 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,29 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,49 (1H, с).
условия разделения (анализ) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 0,46 см ×15 см, скорость потока 1,0 мл/мин, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол=20/80-0/100, температура 26°C
свободная форма 15A время удерживания 3,0 мин, свободная форма 15B время удерживания 3,6 мин
условия разделения (препаративный) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 2,5 см×25 см, скорость потока 20 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол=50/50, температура 40°C
свободная форма 15A время удерживания 5,7 мин, свободная форма 15B время удерживания 7,2 мин
[1497]
Стадия 3 (1R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол гидрохлорид (15A)
[1498]
[Формула 396]
[1499]
Смесь свободной формы 15A (низший полярный изоме, 149 мг), полученной на описанной выше стадии 2, хлористоводродной кислоты (1 моль/л, раствор этанола, 0,274 мл) и этанола (2 мл) перемешивали, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор этанол/диэтиловый эфир, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (142 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,29-1,49 (3H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,34-2,41 (2H, м), 3,24-3,31 (1H, м), 3,58-3,61 (2H, м), 3,91 (3H, с), 4,05-4,08 (2H, м), 4,19-4,24 (3H, м), 7,66-7,69 (4H, м), 7,84-7,86 (2H, м), 8,06-8,08 (1H, м), 8,33-8,34 (2H, м), 8,54 (1H, с), 9,18-9,21 (2H, м).
+
MS (m/z):544 (M+H).
[1500]
Стадия 4 (1S,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол гидрохлорид (15B)
[1501]
[Формула 397]
[1502]
Смесь свободной формы 15B (125 мг), полученной на описанной выше стадии 9, хлористоводродной кислоты (1 моль/л, раствор этанола, 0,23 мл) и этанола (2 мл) перемешивали, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор этанол/диэтиловый эфир, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (116 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,40-1,52 (3H, м), 2,11-2,13 (1H, м), 2,45-2,48 (2H, м), 3,28-3,31 (1H, м), 3,60-3,64 (2H, м), 3,95 (3H, с), 4,08-4,11 (2H, м), 4,25-4,27 (3H, м), 7,70 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,17-8,19 (1H, м), 8,38-8,39 (2H, м), 8,60 (1H, с), 9,37-9,40 (2H, м).
+
MS (m/z):544 (M+H).
[1503]
Пример 16
(1R,3S,5R)-3-[{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}(метил)амино]-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-ол
[1504]
[Формула 398]
[1505]
Смесь соединения (свободная форма 15B) (0,0353 г), полученного на стадии 2 примера 15, дихлорметана (0,649 мл) и пиридина (0,0157 мл) охлаждали льдом, и к смеси добавляли метилтрифторметансульфонат (0,0147 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч, постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом, и к смеси добавляли дополнительное количество пиридина (0,0261 мл) и метилтрифторметансульфоната (0,0294 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол) и препаративной ТСХ на аминосиликагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,0028 г).
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 0,88-0,91 (2H, м), 1,38-1,51 (3H, м), 1,59 (1H, с), 2,23-2,32 (3H, м), 2,34 (3H, с), 2,85 (1H, т, J=11,6 Гц), 3,79 (2H, с), 3,86 (2H, кв, J=10,6 Гц), 3,95 (3H, с), 4,63 (1H, шир.с), 7,50 (1H, с), 7,52 (2H, д, J=1,2 Гц), 7,63 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,22 (1H, с), 8,32 (1H, с), 8,39 (1H, с).
+
MS (m/z): 558 (M+H).
[1506]
Пример 17
(1S,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид гидрохлорид (17A)
(1R,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид гидрохлорид (17B)
[1507]
Стадия 1 (1R,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид гидрохлорид (рацемат)
[1508]
[Формула 399]
[1509]
К смеси соединения (0,0375 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера C-17, соединения (0,0240 г), полученного в ссылочном примере D-65, и хлороформа (2,0 мл) добавляли тетраизопропил ортотитанат (CAS: 546-68-9) (0,083 мл) при комнатной температуре. Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (чистота 97%, 0,109 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, и оставляли на 16 ч. К этому реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия (10 мл), и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (метанол/этилацетат) с получением масла (0,0457 г). К смеси полученного масла (0,0457 г) и этанола (3,0 мл) добавляли 1 н. раствор хлористого водорода в этаноле (0,076 мл) при комнатной температуре. Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в этаноле (0,05 мл) и диэтиловом эфире (6,0 мл) фильтровали и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,0419 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,46-1,64 (3H, м), 1,91 (1H, д, J=12,2 Гц), 2,21 (1H, д, J=12,2 Гц), 2,53-2,55 (1H, м), 2,84 (3H, с), 3,01-3,04 (1H, м), 3,06 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,26-4,28 (2H, м), 4,34-4,36 (1H, м), 7,67 (1H, с), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 1,8 Гц), 7,72 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,87 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,10 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,37 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,26 (1H, шир.с), 9,34 (1H, шир.с).
[1510]
Стадия 2 (1S,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид (свободная форма 17A)
(1R,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид (свободная форма 17B)
[1511]
[Формула 400]
[1512]
К смеси соединения (0,0339 г), полученного на описанной выше стадии 1, и дихлорметана (5,0 мл) добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,0 мл) при комнатной температуре. Эту смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и трижды экстрагировали дихлорметаном (10 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, подвижная фаза: 2-пропанол/н-гексан) с получением свободной формы 17A (ранее элюированный компонент, 0,0137 г) и свободной формы 17B (компонент, элюированный позже, 0,0145 г), соответственно, в виде масла.
свободная форма 17A (ранее элюированный компонент)
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,31 (1H, кв, J=11,5 Гц), 1,51 (1H, кв, J=12,1 Гц), 1,65 (1H, кв, J=12,1 Гц), 1,92 (1H, шир.с), 2,12-2,18 (2H, м), 2,48-2,51 (1H, м), 2,85-2,89 (2H, м), 2,97 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,61 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,91-3,93 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,39-4,46 (1H, м), 5,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, с), 7,35 (1H, дд, J=3,0, 1,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,30 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,45 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,47 (1H, с).
свободная форма 17B (компонент, элюированный позже)
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,31 (1H, кв, J=11,5 Гц), 1,51 (1H, кв, J=12,1 Гц), 1,65 (1H, кв, J=12,1 Гц), 1,90 (1H, шир.с), 2,12-2,18 (2H, м), 2,48-2,50 (1H, м), 2,84-2,89 (2H, м), 2,98 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,61 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,91-3,93 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,40-4,44 (1H, м), 5,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, с), 7,36 (1H, дд, J=3,0, 1,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,54 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,30 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,45 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,47 (1H, с).
условия разделения (анализ) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 0,46 см×15 см, скорость потока 1,0 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол=50/50-0/100, температура 40°C
свободная форма 17A время удерживания 5,2 мин, свободная форма 17B время удерживания 7,3 мин
условия разделения (препаративный) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 2,0 см×25 см, скорость потока 10 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол=25/75, температура 20°C
свободная форма 17A время удерживания 14,0 мин, свободная форма 17B время удерживания 19,8 мин
[1513]
Стадия 3 (1S,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид гидрохлорид (17A)
[1514]
[Формула 401]
[1515]
К смеси свободной формы 17A (0,0137 г), полученной на описанной выше стадии 2, и этанола (5,0 мл) добавляли 1 н. раствор хлористого водорода в этаноле (0,030 мл) при комнатной температуре. Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в этаноле (0,05 мл) и диэтиловый эфир (6,0 мл) фильтровали и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,0120 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,46-1,56 (3H, м), 1,91 (1H, д, J=13,4 Гц), 2,20 (1H, д, J=13,4 Гц), 2,54 (1H, с), 2,84 (3H, с), 3,01-3,03 (1H, м), 3,06 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=11,5 Гц), 4,29-4,31 (2H, м), 4,33-4,36 (1H, м), 7,65 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,71-7,73 (1H, м), 7,88 (2H, д, J=7,6 Гц), 8,09 (1H, м), 8,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,38 (1H, с), 8,57 (1H, с), 9,09 (1H, шир.с), 9,16 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 599 (M+H).
[1516]
Стадия 4 (1R,3S,5R)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-N, N-диметил-5-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексан-1-карбоксамид гидрохлорид (17B)
[1517]
[Формула 402]
[1518]
К смеси свободной формы 17B (0,0145 г), полученной на описанной выше стадии 2, и этанола (5,0 мл) добавляли 1 н. раствор хлористого водорода в этаноле (0,030 мл) при комнатной температуре. Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в этаноле (0,05 мл) и диэтилового эфира (6,0 мл) фильтровали и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,0145 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,52-1,61 (3H, м), 1,90 (1H, д, J=12,1 Гц), 2,21 (1H, д, J=12,1 Гц), 2,53-2,54 (1H, м), 2,84 (3H, с), 2,99-3,02 (1H, м), 3,06 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,27-4,29 (2H, м), 4,35-4,36 (1H, м), 7,66-7,68 (1H, м), 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,82 (1H, с), 7,90 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,20 (1H, с), 8,38-8,39 (2H, м), 8,61 (1H, с), 9,33 (1H, шир.с), 9,41 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 599 (M+H).
[1519]
Пример 18
1
3
(1R,3S,5R)-5-метокси-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
1
3
(1S,3R,5S)-5-метокси-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[1520]
1
3
Стадия 1 (1R,3S,5R)-5-метокси-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин (рацемат)
[1521]
[Формула 403]
[1522]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера E-3, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-18, и соединения, полученного в ссылочном примере D-65.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,25-1,39 (3H, м), 2,34-2,44 (3H, м), 2,83-2,88 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,39-3,44 (1H, м), 3,56-3,64 (2H, м), 3,89 (2H, с), 3,92 (3H, с), 4,36 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,64 (1H, шир.с), 7,03 (1H, с), 7,36 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,55 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,30 (1H, т, J=2,7 Гц), 8,45 (1H, т, J=2,1 Гц), 8,47 (1H, с).
+
MS (m/z): 558 (M+H).
[1523]
1
3
Стадия 2 (1R,3S,5R)-5-метокси-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
1
3
(1S,3R,5S)-5-метокси-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[1524]
[Формула 404]
[1525]
Соединение, (0,24 г) полученное на описанной выше стадии 1, подвергали оптическому разделению с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CHRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол/этилацетат/диэтиламин) с получением свободной формы 18A (ранее элюированный компонент, 69 мг) и свободной формы 18B (компонент, элюированный позже, 51 мг).
Свободную форму 18A (0,069 г) растворяли в метаноле (3,00 мл), к смеси добавляли 1 н. хлористоводродную кислоту (0,124 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением одного соединения (18A) (0,069 г) указанных в заголовке соединений, в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,37-1,59 (3H, м), 2,48-2,54 (1H, м), 2,64-2,70 (2H, м), 3,40-3,53 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,87 (2H, кв, J=10,5 Гц), 3,98 (3H, с), 4,31-4,41 (3H, м), 7,54 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73-7,75 (1H, м), 7,82 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,37 (1H, с), 8,46 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 558 (M+H).
Свободную форму 18B (0,051 г) растворяли в метаноле (3,00 мл), к смеси добавляли 1 н. хлористоводродную кислоту (0,092 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением другого соединения (18B) (0,054 г) указанных в заголовке соединений, в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,34-1,53 (3H, м), 2,48-2,53 (1H, м), 2,64-2,70 (2H, м), 3,41-3,49 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,88 (2H, кв, J=10,5 Гц), 3,97 (3H, с), 4,32-4,39 (3H, м), 7,52 (1H, с), 7,66 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,73 (1H, шир.с), 7,83 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,30 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,37 (1H, с), 8,45 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 558 (M+H).
условия разделения (анализ) CHRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 0,46 см×25 см, скорость потока 1,0 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол/этилацетат/диэтиламин=50/30/20/0,1, температура 40°C
свободная форма 18A время удерживания 7,2 мин, свободная форма 18B время удерживания 9,8 мин
условия разделения (препаративный) CHRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 2,0 см×25 см, скорость потока 5,7 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол/этилацетат/диэтиламин=50/30/20/0,1, температура 40°C
свободная форма 18A время удерживания 21 мин, свободная форма 18B время удерживания 27 мин
[1526]
Пример 19
1
3
(1S,3R,5R)-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
1
3
(1R,3S,5S)-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[1527]
1
3
Стадия 1 (1S,3R,5R)-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин (рацемат)
[1528]
[Формула 405]
[1529]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера E-3, с использованием соединения, полученного на стадии 6 ссылочного примера C-32, и соединения, полученного в ссылочном примере D-65.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,12-1,75 (4H, м), 2,42-2,63 (3H, м), 2,89-3,02 (1H, м), 3,05-3,19 (1H, м), 3,55-3,67 (2H, м), 3,88-3,98 (5H, м), 4,42-4,49 (1H, м), 5,35 (1H, с), 6,96-7,00 (1H, м), 7,02 (1H, с), 7,35-7,38 (1H, м), 7,41-7,46 (2H, м), 7,52-7,58 (3H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 8,45-8,47 (1H, м), 8,48 (1H, с).
+
MS (m/z): 595 (M+H).
[1530]
1
3
Стадия 2 (1S,3R,5R)-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
1
3
(1R,3S,5S)-N-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[1531]
[Формула 406]
[1532]
Соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (68 мг), подвергали оптическому разделению с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CHRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол) с получением свободной формы 19A (ранее элюированный компонент, 22 мг) и свободной формы 19B (компонент, элюированный позже, 23 мг).
К раствору свободной формы 19A (22 мг) в этаноле (0,500 мл) добавляли 2н хлористоводродную кислоту (0,0185 мл) при комнатной температуре, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этанол (1,00 мл), и смесь азеотропно концентрировали, и остаток отверждали диэтиловым эфиром с получением одного соединения (19A) (23 мг) указанных в заголовке соединений в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,53-1,77 (3H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 2,57-2,63 (2H, м), 3,22-3,31 (1H, м), 3,92-3,94 (3H, м), 4,10 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,27-4,45 (3H, м), 7,18 (1H, с), 7,65-7,76 (4H, м), 7,89 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,09 (1H, с), 8,14 (1H, шир.с), 8,33-8,37 (1H, м), 8,40 (1H, с), 8,55-8,59 (1H, м).
+
MS (m/z) : 595 (M+H).
К раствору свободной формы 19B (23 мг) в этаноле (0,500 мл) добавляли 2н хлористоводродную кислоту (0,0196 мл) при комнатной температуре, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этанол (1,00 мл), и смесь азеотропно концентрировали, и остаток отверждали диэтиловым эфиром с получением другого соединения (19B) (23 мг) указанных в заголовке соединений, в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,54-1,77 (3H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 2,54-2,67 (2H, м), 3,22-3,31 (1H, м), 3,93-3,93 (3H, м), 4,10 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,27-4,45 (3H, м), 7,18 (1H, с), 7,65-7,74 (4H, м), 7,89 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,09 (1H, с), 8,11-8,19 (1H, м), 8,35 (1H, шир.с), 8,40 (1H, с), 8,54-8,58 (1H, м), 9,34 (2H, шир.с).
+
MS (m/z):595 (M+H).
условия разделения (анализ) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 0,46 см×15 см, скорость потока 1,0 мл/мин, подвижная фаза 2-пропанол 100%, температура 40°C
свободная форма 19A время удерживания 5,4 мин, свободная форма 19B время удерживания 7,7 мин
условия разделения (препаративный) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IA, размер 2 см×25 см, скорость потока 10 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол=20/80, температура примерно 20°C
свободная форма 19A время удерживания 19,9 мин, свободная форма 19B время удерживания 32,9 мин
[1533]
Пример 20
(1S,2R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1,2-диол гидрохлорид (20A)
(1R,2S,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1,2-диол гидрохлорид (20B)
[1534]
Стадия 1 (1S,2R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1,2-диол
[1535]
[Формула 407]
[1536]
Смесь изомера A (193 мг), полученного на стадии 7 ссылочного примера C-33, дихлорметана (5 мл) и TFA (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением масла (283 мг). Это непосредственно использовали на следующей стадии. Смесь вышеуказанного масла (283 мг), соединения (75,6 мг), полученного в ссылочном примере D-65, DIPEA (0,218 мл), дихлорметана (4,2 мл), триацетоксиборгидрида натрия (265 мг) и уксусной кислоты (0,143 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К смеси снова добавляли соединение (25,0 мг), полученное в ссылочном примере D-65, и смесь перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол), с последующей препаративной ТСХ (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (30,3 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,94-2,07 (2H, м), 2,93-2,95 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,82-3,87 (2H, м), 3,90 (3H, с), 3,95-3,97 (1H, м), 4,07-4,12 (3H, м), 4,67-4,70 (1H, м), 4,97-4,99 (1H, м), 5,18-5,21 (1H, м), 7,50 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,61-7,62 (1H, м), 7,72 (3H, д, J=8,0 Гц), 8,28 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,49 (1H, с).
+
MS (m/z): 560 (M+H).
[1537]
Стадия 2 (1S,2R,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1,2-диол гидрохлорид (20A)
[1538]
[Формула 408]
[1539]
Смесь соединения (28,3 мг), полученного на описанной выше стадии 1, хлористого водорода (1 моль/л, раствор этанола, 0,0506 мл) и этанола (1 мл) перемешивали при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол/диэтиловый эфир, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 2,22-2,33 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,08 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,18-4,21 (1H, м), 4,24-4,27 (3H, м), 5,23-5,40 (2H, м), 5,92-5,95 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,74-7,75 (2H, м), 7,88 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,34-8,37 (2H, м), 8,57 (1H, с), 8,97 (1H, с), 9,16 (1H, с).
+
MS (m/z): 560 (M+H).
[1540]
Стадия 3 (1R,2S,3R,5S)-3-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-5-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1,2-диол гидрохлорид (20B)
[1541]
[Формула 409]
[1542]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на описанных выше стадиях 1 и 2, с использованием изомера B, полученного на стадии 7 ссылочного примера C-33.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,85-1,91 (1H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,07-4,13 (3H, м), 4,31-4,35 (3H, м), 5,09 (1H, с), 5,26 (2H, с), 7,67-7,75 (4H, м), 7,87 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,32 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,38 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,53-9,60 (2H, м).
MS (m/z): 560 (M+H)+.
[1543]
Пример 21
(1R,2S,4R)-2-{[2-амино-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1544]
Стадия 1 (1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол
[1545]
[Формула 410]
[1546]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 примера 2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-23, и 4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (CAS: 10040-98-9).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,75 (1H, дт, J=14,1, 2,5 Гц), 1,88-2,04 (2H, м), 2,23 (1H, ддд, J=14,1, 8,6, 6,7 Гц), 3,28-3,34 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,52 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,78 (3H, с), 3,86 (2H, д, J=1,8 Гц), 4,34 (1H, шир.с), 4,52 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,79 (1H, тд, J=9,7, 4,7 Гц), 5,09 (1H, шир.с), 6,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27-7,28 (1H, м), 7,36 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,84 (1H, с).
+
MS (m/z): 638 (M+H).
[1547]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-2-{[2-амино-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол
[1548]
[Формула 411]
[1549]
К раствору соединения (137 мг), полученного на описанной выше стадии 1, в дихлорметане (0,55 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (CAS: 76-05-1) (1,64 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 60°C в течение 1,5 ч, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (60,1 мг) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 1,59 (1H, ддд, J=14,1, 6,7, 3,1 Гц), 2,10 (1H, тд, J=12,3, 8,6 Гц), 2,18-2,25 (1H, м), 2,37-2,45 (1H, м), 3,09-3,21 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,71 (2H, кв, J=10,6 Гц), 3,88 (2H, д, J=3,1 Гц), 4,47-4,51 (1H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,40 (1H, с), 7,55 (4H, с), 7,57-7,58 (1H, м), 8,14 (1H, с).
[1550]
Стадия 3 (1R,2S,4R)-2-{[2-амино-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1551]
[Формула 412]
[1552]
Соединение (0,601 г), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в этаноле (1,5 мл), и добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,116 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток сушили. Полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (3 мл), и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,0605 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,78-1,85 (1H, м), 2,21-2,29 (1H, м), 2,36-2,46 (2H, м), 3,33 (3H, с), 3,51 (1H, шир.с), 3,89 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,24 (2H, шир.с), 4,35 (1H, шир.с), 4,74-4,81 (1H, м), 5,17 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,16 (2H, с), 7,15 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,83 (1H, т, J=1,5 Гц), 8,37 (1H, с), 9,36-9,48 (2H, м).
+
MS (m/z): 518 (M+H).
[1553]
Пример 22
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил гидрохлорид
[1554]
Стадия 1 5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил
[1555]
[Формула 413]
[1556]
Смесь соединения (0,0756 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера D-25, соединения (0,110 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера C-14, триацетоксиборгидрида натрия (0,208 г), уксусной кислоты (0,092 мл) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,0707 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,84-1,90 (1H, м), 1,95-2,03 (1H, м), 2,06-2,13 (1H, м), 2,32-2,40 (1H, м), 3,41-3,46 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,89-3,96 (2H, м), 4,05 (3H, с), 4,49-4,53 (1H, м), 5,07 (1H, тд, J=9,7, 4,5 Гц), 7,40 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,40 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=1,8 Гц).
[1557]
Стадия 2 5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил гидрохлорид
[1558]
[Формула 414]
[1559]
Смесь соединения (0,0707 г), полученного на описанной выше стадии 1, 1н хлористоводродной кислоты (0,120 мл) и этанола (5,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в ацетонитриле (10 мл), и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,0683 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D, 80°C) δ: 1,82-1,90 (1H, м), 2,26-2,34 (1H, м), 2,40-2,51 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,58-3,65 (1H, м), 4,03 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,09 (3H, с), 4,24-4,31 (2H, м), 4,36-4,40 (1H, м), 4,91-4,98 (1H, м), 5,01-5,09 (1H, м), 7,68 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,98 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,65-8,66 (1H, м), 9,22-9,38 (1H, м).
+
MS (m/z): 569 (M+H).
D
20
[α] -22,9 (c 1,00, DMSO)
[1560]
Пример 23
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1561]
Стадия 1 (1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1562]
[Формула 415]
[1563]
Смесь соединения (0,0817 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера C-14, соединения (0,0708 г), полученного в ссылочном примере D-40, дихлорметана (2,5 мл), DIPEA (0,0411 мл), уксусной кислоты (0,0810 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (0,150 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с использованием колонки с аминосиликагелем в качестве загрузочной колонки с получением указанного в заголовке соединения (0,105 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,90 (1H, д, J=13,5 Гц), 1,95-2,04 (1H, м), 2,10 (1H, ддд, J=13,5, 6,1, 4,3 Гц), 2,38 (1H, ддд, J=12,9, 9,8, 6,7 Гц), 3,29 (3H, с), 3,46-3,54 (1H, м), 3,56 (3H, с), 3,64 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,90-3,98 (2H, м), 4,49-4,53 (1H, м), 5,12 (1H, тд, J=9,8, 4,3 Гц), 7,41 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,6, 7,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,40 (1H, с), 8,40 (1H, с).
[1564]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1565]
[Формула 416]
[1566]
Соединение (0,105 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в этаноле (1,5 мл), и добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,166 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток сушили. Полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (3 мл), и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,0966 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,81-1,89 (1H, м), 2,28-2,47 (3H, м), 3,45 (3H, с), 3,53 (3H, с), 3,63 (1H, шир.с), 4,10 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,27-4,33 (2H, м), 4,35-4,38 (1H, шир. м), 4,92-5,02 (1H, м), 5,20 (1H, шир.с), 7,58 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,73-7,86 (6H, м), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1H, с), 8,64 (1H, с), 9,45-9,57 (2H, м).
+
MS (m/z):631 (M+H).
D
20
[α] -20,4 (c 1,00, MeOH)
[1567]
Пример 24
4
2
4
N-[(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-метоксициклопентил]-N,N-диметил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид
[1568]
3
1
3
Стадия 1 (1R,3S,4S)-N-[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-{[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-метилциклопентан-1,3-диамин
[1569]
[Формула 417]
[1570]
Смесь соединения (0,440 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера E-2, соединения (0,318 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера B-4, 2-пропанола (22 мл) и DIPEA (CAS: 7087-68-5) (3,2 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный солевой раствор/вода (3:1), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,508 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,56-1,65 (1H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,35-3,44 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,61 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,83 (2H, с), 3,95 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,11-4,19 (1H, м), 5,01-5,13 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,38-7,44 (2H, м), 7,47 (1H, с), 7,49-7,55 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=1,8 Гц).
+
MS (m/z): 622, 624 (M+H).
[1571]
4
2
4
Стадия 2 N-[(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-метоксициклопентил]-N,N-диметил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин
[1572]
[Формула 418]
[1573]
Соединение (0,253 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в бутиронитриле (2,5 мл), и добавляли метиламин гидрохлорид (CAS: 593-51-1) (0,109 г) и DIPEA (CAS: 7087-68-5) (0,42 мл), и смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 1 ч. Затем, к смеси добавляли дополнительное количество метиламин гидрохлорида (CAS: 593-51-1) (0,106 г) и DIPEA (CAS: 7087-68-5) (0,40 мл), и смесь подвергали микроволновому облучению при 160°C в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол), обращенно-фазовой ВЭЖХ (GILSON, вода (0,10% муравьиная кислота)/ацетонитрил (0,10% муравьиная кислота)) и колоночной хроматографии на аминосиликагеле (этилацетат/метанол). Полученное масло растворяли в диэтиловом эфире, и раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,0773 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,58 (1H, м), 1,83-1,93 (1H, м), 1,97-2,06 (1H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 2,99 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,26 (3H, с), 3,30-3,40 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,52 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,81 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,85 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,95 (3H, с), 4,06-4,14 (1H, м), 4,07 (3H, с), 4,75 (1H, кв, J=4,9 Гц), 5,11-5,21 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,26 (1H, с), 7,40 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,5 Гц).
+
MS (m/z): 617(M+H).
[1574]
4
2
4
Стадия 3 N-[(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-метоксициклопентил]-N,N-диметил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид
[1575]
[Формула 419]
[1576]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 3 примера 2, с использованием соединения, полученного на описанной выше стадии 2.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,99-2,13 (2H, м), 2,26-2,45 (2H, м), 2,78 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,22 (6H, с), 3,58-3,71 (1H, м), 3,82-3,96 (2H, м), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,12-4,29 (3H, м), 4,93-5,15 (1H, м), 6,71 (1H, кв, J=4,9 Гц), 7,46 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,50 (1H, шир.с), 9,56 (1H, шир.с).
+
MS (m/z): 617(M+H).
[1577]
Пример 25
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1578]
Стадия 1 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1579]
[Формула 420]
[1580]
Смесь соединения (0,102 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера C-14, соединения (0,0844 г), полученного в ссылочном примере D-26, дихлорметана (3,2 мл), триацетоксиборгидрида натрия (CAS: 56553-60-7) (0,215 г) и уксусной кислоты (0,0500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционному раствору добавляли воду/насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2/1), и смесь экстрагировали дихлорметаном/метанолом (9/1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,115 г) в виде масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,80-1,86 (1H, м), 1,94-2,03 (1H, м), 2,10 (1H, дт, J=13,9, 5,7 Гц), 2,28-2,38 (1H, м), 3,38-3,45 (1H, м), 3,53 (3H, с), 3,61 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,89 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,93 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,00 (3H, с), 4,23 (3H, с), 4,46-4,51 (1H, м), 5,04 (1H, тд, J=9,7, 4,7 Гц), 7,11 (1H, с), 7,38 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,40 (1H, с).
+
MS (m/z):575 (M+H).
[1581]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1582]
[Формула 421]
[1583]
Соединение (0,112 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в этаноле (3,6 мл), добавляли 1н хлористоводродную кислоту (0,173 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,104 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,80-1,89 (1H, м), 2,26-2,36 (1H, м), 2,43-2,54 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,55-3,66 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,03-4,16 (5H, м), 4,22-4,40 (3H, м), 4,90-5,00 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,67 (1H, с), 7,71-7,79 (3H, м), 8,19 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,36 (1H, с), 9,47 (1H, шир.с), 9,53 (1H, шир.с).
+
MS (m/z):575 (M+H).
D
20
[α] -23,5 (c 1,00, MeOH)
[1584]
Пример 26
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1585]
Стадия 1 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
[1586]
[Формула 422]
[1587]
Смесь соединения (0,112 г), полученного на стадии 3 ссылочного примера C-14, дихлорметана (3,0 мл), соединения (0,080 г), полученного на стадии 2 ссылочного примера D-11, DIPEA (0,153 мл), уксусной кислоты (0,084 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (0,190 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-метанол) с использованием колонки с аминосиликагелем в качестве загрузочной колонки с получением указанного в заголовке соединения (0,125 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46-1,82 (2H, м), 1,86-2,09 (3H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 3,03 (6H, с), 3,43-3,50 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,59-3,68 (2H, м), 3,83-3,92 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,46-4,51 (1H, м), 5,09-5,18 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,37-7,42 (3H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,40 (1H, с).
+
MS (m/z): 587 (M+H).
[1588]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1589]
[Формула 423]
[1590]
Соединение (0,122 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в этаноле (2 мл), и добавляли 0,5 н. водный раствор хлористоводродной кислоты (0,042 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток сушили. Полученный остаток суспендировали в ацетонитриле (2 мл), и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,117 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,79-1,88 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,38-2,55 (2H, м), 2,97 (6H, с), 3,44 (3H, с), 3,53-3,65 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,03-4,16 (2H, м), 4,17-4,30 (2H, м), 4,31-4,39 (1H, м), 4,88-5,01 (1H, м), 5,11-5,30 (1H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,63-7,69 (2H, м), 7,73-7,81 (3H, м), 8,10-8,14 (1H, м), 8,36 (1H, с), 9,31-9,53 (2H, м).
+
MS (m/z): 587 (M+H).
D
20
[α] -24,1 (c 1,00, MeOH)
[1591]
Пример 27
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1592]
Стадия 1 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол
[1593]
[Формула 424]
[1594]
Смесь соединения (90,0 мг), полученного на стадии 2 ссылочного примера C-15, соединения (55,9 мг), полученного в ссылочном примере D-26, DIPEA (0,114 мл), дихлорметана (2,18 мл), триацетоксиборгидрида натрия (139 мг) и уксусной кислоты (0,0624 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметана, и смесь подвергали жидкостному разделению. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографий на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (94,0 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,49-1,51 (1H, м), 2,01-2,18 (3H, м), 3,07-3,10 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,81-3,83 (5H, м), 3,94-3,97 (5H, м), 4,06 (3H, с), 4,29-4,31 (1H, м), 4,72-4,74 (2H, м), 7,46-7,52 (4H, м), 8,00-8,02 (2H, м).
+
MS (m/z): 605 (M+H).
[1595]
Стадия 2 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1596]
[Формула 425]
[1597]
Смесь соединения (90,0 мг), полученного на описанной выше стадии 1, этанола (1 мл) и 1 н. раствора хлористоводородной кислоты в этаноле (0,149 мл) перемешивали при комнатной температуре, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол/диэтиловый эфир, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (84,1 мг) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,85-1,89 (1H, м), 2,29-2,35 (1H, м), 2,42-2,51 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,61-3,66 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,93-4,01 (5H, м), 4,08 (3H, с), 4,26-4,28 (2H, м), 4,36-4,39 (1H, м), 4,82-4,88 (1H, м), 7,59 (1H, с), 7,62 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,40-9,46 (2H, м).
+
MS (m/z):605 (M+H).
D
20
[α] -35,6 (c 1,00, MeOH)
[1598]
Каждый продукт в нижеследующих таблица 2-1 - таблица 2-54 получали таким же способом, как на стадии 1 Примера 27, с использованием исходного материала 1 и исходного материала 2, описанных в таблицах. Когда конечной формой является гидрохлорид, его получали таким же способом, как на стадии 2 примера 27, используя продукт в свободной форме в качестве исходного материала. В таблице 2-1 - таблице 2-54, когда конечная форма представлена двумя названиями, соединение примера представляет собой соединение соли, показанное в нижнем пункте (например, соединение примера 54 в таблице 2-14 представляет собой (1S,2S,4R)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-[({4-[(пиридин-3-ил)амино]фенил}метил)амино]циклопентан-1-ол гидрохлорид, который показан в нижнем пункте). В экспериментальном примере указанное выше соединение соли использовали в качестве соединения примера.
[1599]
[Таблица 2-1]
Пр.
Продукт
исходный материал 1
исходный материал 2
Окончательная форма (Название соединения, ЯМР, MS)
Пр. 28
<img file="00000539.jpg" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000540.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS: 2043-61-0
<img file="00000541.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-(циклогексилметил)-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид <img file="00000542.jpg" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 0,92-1,27 (5H, м), 1,60-2,10 (11H, м), 2,24-2,34 (1H, м), 2,74-2,79 (2H, м), 3,27 (3H, с), 3,54-3,61 (1H, м), 4,06 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,12 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,21-5,31 (1H, м), 7,72 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,76 (1H, шир.с), 8,88 (1H, шир.с). MS (m/z): 427 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 29
<img file="00000543.jpg" he="30" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000544.jpg" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:122-85-0
<img file="00000545.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-1 Стадия 2
N-[4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)фенил]ацетамид гидрохлорид
<img file="00000546.jpg" he="31" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,31-1,44 (3H, м), 1,57 (1H, кв, J=11,9 Гц), 1,85-1,95 (2H, м), 2,05 (3H, с), 2,14-2,19 (1H, м), 2,42-2,48 (1H, м), 3,13-3,22 (1H, м), 4,06-4,22 (5H, м), 7,48 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,45 (1H, шир.с), 9,18 (2H, шир.с), 10,13 (1H, с). MS (m/z): 478 (M+H)<sup>+</sup>.
[1600]
[Таблица 2-2]
Пр. 30
<img file="00000547.jpg" he="30" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000548.jpg" he="25" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:82625-45-4
<img file="00000549.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>3</sup>-({4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}метил)-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000550.jpg" he="37" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CD<sub>3</sub>OD) δ: 1,25-1,35 (2H, м), 1,91-2,17 (4H, м), 2,21-2,31 (1H, м), 2,48-2,56 (1H, м), 2,71 (3H, шир.с), 2,94 (1H, шир.с), 3,30 (3H, с), 3,68-3,80 (6H, м), 3,87 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,92 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,18-4,24 (4H, м), 5,24-5,34 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,63 (1H, с), 8,25 (1H, с). MS (m/z): 550 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 31
<img file="00000551.jpg" he="28" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000552.jpg" he="24" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:1004779-24-1
<img file="00000553.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
2-[2-фтор-4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенокси]этан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000554.jpg" he="32" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,86-2,08 (5H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 3,28 (3H, с), 3,54-3,60 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,04-4,14 (6H, м), 5,21-5,30 (1H, м), 7,25 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,51 (1H, дд, J=12,1, 1,8 Гц), 7,72 (1H, с), 8,37 (1H, с), 9,30 (1H, шир.с), 9,43 (1H, шир.с). MS (m/z): 499 (M+H)<sup>+</sup>.
[1601]
[Таблица 2-3]
Пр. 32
<img file="00000555.jpg" he="26" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000556.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:54605-72-0
<img file="00000557.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>3</sup>-[(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил]-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000558.jpg" he="29" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) 1,83-2,18 (4H, м), 2,31-2,45 (2H, м), 3,28 (3H, с), 3,61-3,70 (1H, м), 4,02-4,19 (4H, м), 5,24-5,35 (1H, м), 7,36 (1H, J=7,3 Гц), 7,54 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,72 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,91 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,63 (1H, с), 9,14 (2H, brs). MS (m/z):487 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 33
<img file="00000559.jpg" he="28" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000560.jpg" he="22" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:98-86-2
<img file="00000561.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>3</sup>-(1-фенилэтил)-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин (смесь диастереомеров)
<img file="00000562.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,38 (1,5H, д, J=1,8 Гц), 1,39 (1,5H, д, J=1,8 Гц), 1,41-1,64 (2,0H, м), 1,77-2,26 (4,0H, м), 2,96-3,06 (1,0H, м), 3,24 (1,5H, с), 3,29 (1,5H, с), 3,61 (2,0H, кв, J=10,3 Гц), 3,80-3,87 (1,0H, м), 5,13-5,23 (1,0H, м), 7,23-7,37 (6,0H, м), 8,37 (0,5H, с), 8,39 (0,5H, с). MS (m/z): 435 (M+H)<sup>+</sup>.
[1602]
[Таблица 2-4]
Пр. 34
<img file="00000563.jpg" he="57" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000564.jpg" he="57" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-85 Стадия 2
<img file="00000565.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
N-{3-[(этенсульфонил)амино]пропил}-4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)бензамид гидрохлорид
<img file="00000566.jpg" he="35" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,72 (2H, квин, J=7,1 Гц), 1,84-1,92 (1H, м), 1,99-2,12 (4H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 2,86-2,91 (2H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,57-3,65 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,19-4,24 (2H, м), 5,22-5,31 (1H, м), 5,97 (1H, д, J=10,0 Гц), 6,02 (1H, д, J=16,4 Гц), 6,70 (1H, дд, J=16,4, 10,0 Гц), 7,33 (1H, т, J=6,1 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (1H, с), 7,91 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,37 (1H, с), 8,59 (1H, т, J=5,8 Гц), 9,53 (1H, шир.с), 9,68 (1H, шир.с). MS (m/z): 611 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 35
<img file="00000567.jpg" he="32" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000568.jpg" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-23
<img file="00000569.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-2 Стадия 2
(1S,3R)-N<sup>1</sup>-{[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]метил}-N<sup>3</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000570.jpg" he="32" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,34-1,45 (3H, м), 1,61-1,64 (1H, м), 1,89-1,92 (2H, м), 2,18-2,21 (1H, м), 2,45-2,48 (1H, м), 3,22-3,24 (1H, м), 4,05-4,25 (5H, м), 7,42 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,21-8,27 (2H, м), 8,38 (1H, с), 9,47-9,53 (2H, м).MS (m/z): 488 (M+H)<sup>+</sup>.
[1603]
[Таблица 2-5]
Пр. 36
<img file="00000571.jpg" he="25" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000572.jpg" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />CAS:1003-32-3
<img file="00000573.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>3</sup>-[(1,3-тиазол-5-ил)метил]-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000574.jpg" he="30" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-2,12 (5H, м), 2,30-2,37 (1H, м), 3,28 (3H, с), 3,59-3,66 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=11,1 Гц), 4,51 (2H, т, J=5,5 Гц), 5,22-5,31 (1H, м), 7,73 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,38 (1H, с), 9,19 (1H, с), 9,50-9,58 (1H, м), 9,66-9,73 (1H, м).MS (m/z): 428 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 37
<img file="00000575.jpg" he="33" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000576.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-91 Стадия 2
<img file="00000577.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-2 Стадия 2
(1S,3R)-N<sup>1</sup>-{[4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]метил}-N<sup>3</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000578.jpg" he="33" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,40-1,42 (3H, м), 1,67-1,70 (1H, м), 1,90-1,92 (2H, м), 2,18-2,20 (1H, м), 2,47-2,50 (1H, м), 3,22-3,25 (1H, м), 4,10-4,23 (5H, м), 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,84 (1H, с), 8,08 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,53-8,55 (2H, м), 8,86 (1H, с), 9,49-9,51 (2H, м).MS (m/z): 488 (M+H)<sup>+</sup>.
[1604]
[Таблица 2-6]
Пр. 38
<img file="00000579.jpg" he="31" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000580.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-86 Стадия 3
<img file="00000581.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
1-{[4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)фенил]метил}пирролидин-2-он гидрохлорид
<img file="00000582.jpg" he="31" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,24-1,58 (4H, м), 1,88-1,96 (4H, м), 2,14-2,19 (1H, м), 2,29 (2H, т, J=8,3 Гц), 2,41-2,49 (1H, м), 3,16-3,25 (3H, м), 4,08 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,13-4,21 (3H, м), 4,38 (2H, с), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,7 Гц), 8,10 (1H, шир.с), 9,23 (2H, шир.с). MS (m/z): 518 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 39
<img file="00000583.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000584.jpg" he="22" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-87 Стадия 3
<img file="00000585.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-2 Стадия 2
5-[4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклогексил]амино}метил)фенил]пирролидин-2-он гидрохлорид (смесь диастереомеров)
<img file="00000586.jpg" he="30" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,25-1,62 (4H, м), 1,66-1,76 (1H, м), 1,85-1,95 (2H, м), 2,14-2,20 (1H, м), 2,23 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,42-2,48 (2H, м), 3,20 (1H, шир.с), 4,08 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,10-4,26 (3H, м), 4,69 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,53-7,57 (2H, м), 7,68-7,70 (1H, м), 8,01-8,22 (2H, м), 8,32-8,38 (1H, м), 9,00-9,32 (2H, м).MS (m/z): 504 (M+H)<sup>+</sup>.
[1605]
[Таблица 2-7]
Пр. 40
<img file="00000587.jpg" he="33" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000588.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:99163-12-9
<img file="00000589.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-2 Стадия 2
(1S,3R)-N<sup>1</sup>-{[4-(пиридин-4-ил)фенил]метил}-N<sup>3</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000590.jpg" he="33" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>, 50°С) δ: 1,34-1,45 (3H, м), 1,58 (1H, шир.с), 1,89-1,96 (2H, шир. м), 2,04-2,08 (1H, м), 2,18-2,21 (1H, шир. м), 3,25 (1H, шир.с), 4,03 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,21 (1H, шир.с), 4,26 (2H, шир.с), 7,68 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=6,1 Гц), 7,89 (2H, с), 7,93 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,97 (1H, шир.с), 8,35 (1H, с), 8,73 (2H, д, J=4,9 Гц), 9,28 (2H, шир.с). MS (m/z): 498 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 41
<img file="00000591.jpg" he="30" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000592.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:67-36-7
<img file="00000593.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-2 Стадия 2
(1S,3R)-N<sup>1</sup>-[(4-феноксифенил)метил]-N<sup>3</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000594.jpg" he="30" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ:1,29-1,66 (4H, м), 1,85-1,97 (3H, м), 2,17 (1H, шир.с), 3,22 (1H, шир.с), 4,02-4,25 (5H, м), 7,02 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,06 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,42 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,56-7,63 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=15,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=11,7 Гц), 9,05-9,37 (2H, м). MS (m/z): 513 (M+H)<sup>+</sup>.
[1606]
[Таблица 2-8]
Пр. 42
<img file="00000595.jpg" he="32" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000596.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:127406-55-7
<img file="00000597.jpg" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-9 Стадия 2
2-{[(1R,3S)-3-({[4-(пиридин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентил][6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}этан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000598.jpg" he="39" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,92-1,94 (1H, м), 2,07-2,09 (4H, м), 2,39-2,40 (1H, м), 3,69-3,74 (6H, м), 4,11-4,14 (2H, м), 4,23-4,25 (2H, м), 5,03-5,05 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,70-7,71 (1H, м), 7,76 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,36-8,38 (2H, м), 8,69-8,71 (1H, м), 9,06 (1H, с), 9,54-9,60 (2H, м). MS (m/z): 528 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 43
<img file="00000599.jpg" he="37" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000596.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:127406-55-7
<img file="00000600.jpg" he="36" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-5 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-этил-N<sup>3</sup>-{[4-(пиридин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000601.jpg" he="37" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,29 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,91-2,07 (5H, м), 2,36-2,43 (1H, м), 3,61-3,70 (1H, м), 3,71-3,82 (2H, м), 4,12 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,24 (2H, шир.с), 5,07-5,16 (1H, м), 7,53-7,58 (2H, м), 7,74 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,85 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,16 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,37 (1H, с), 8,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,96 (1H, с), 9,47 (1H, шир.с), 9,62 (1H, шир.с).MS (m/z): 512 (M+H)<sup>+</sup>.
[1607]
[Таблица 2-9]
Пр. 44
<img file="00000602.jpg" he="30" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000603.jpg" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-88 Стадия 3
<img file="00000604.jpg" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-2 Стадия 2
(1S,3R)-N<sup>1</sup>-{[4-(циклогексиламино)фенил]метил}-N<sup>3</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000605.jpg" he="30" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,13-1,21 (2H, м), 1,24-1,52 (6H, м), 1,55-1,63 (1H, м), 1,66-1,76 (3H, м), 1,82-1,96 (5H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,32-2,44 (1H, м), 3,20 (1H, шир.с), 3,99 (2H, шир.с), 4,08 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,14-4,22 (1H, м), 5,60-5,72 (1H, м), 6,55-6,68 (2H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,96-8,08 (1H, м), 8,35 (1H, с), 8,53-8,73 (2H, м). MS (m/z): 518 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 45
<img file="00000606.jpg" he="35" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000607.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-65
<img file="00000608.jpg" he="41" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-12 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-(6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N<sup>3</sup>-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000609.jpg" he="35" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 0,79-0,81 (2H, м), 1,06-1,09 (2H, м), 1,88-2,45 (7H, м), 3,26 (3H, с), 3,64-3,67 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,21-4,24 (2H, м), 5,16-5,19 (1H, м), 7,27 (1H, с), 7,62-7,62 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,28 (1H, с), 8,31-8,31 (1H, м), 8,51-8,51 (1H, м), 9,25-9,35 (2H, м). MS (m/z): 486 (M+H)<sup>+</sup>.
[1608]
[Таблица 2-10]
Пр. 46
<img file="00000610.jpg" he="40" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000611.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-71
<img file="00000612.jpg" he="44" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-10 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-[(5’-метокси[2,3’-бипиридин]-5-ил)метил]-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[2-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000613.jpg" he="40" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,86-2,16 (5H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 2,46 (3H, с), 3,27 (3H, с), 3,68 (1H, шир.с), 3,94 (3H, с), 4,05 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,30 (2H, шир.с), 5,24-5,35 (1H, м), 7,66 (1H, с), 8,03-8,06 (1H, м), 8,16 (1H, дд, J=8,0, 2,5 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,88 (1H, с), 8,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,36-9,53 (2H, м). MS (m/z): 543 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 47
<img file="00000614.jpg" he="35" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000615.jpg" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-65
<img file="00000616.jpg" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-8 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>1</sup>-[6-(метоксиметил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N<sup>3</sup>-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метилциклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000617.jpg" he="35" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,91-1,93 (1H, м), 2,03-2,10 (4H, м), 2,35-2,42 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,34 (3H, с), 3,63-3,65 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,21 (2H, с), 4,67 (2H, с), 5,22-5,24 (1H, м), 7,57-7,70 (6H, м), 8,31-8,32 (2H, м), 8,51 (1H, с), 9,49-9,61 (2H, м). MS (m/z): 490 (M+H)<sup>+</sup>.
[1609]
[Таблица 2-11]
Пр. 48
<img file="00000618.jpg" he="36" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000615.jpg" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-65
<img file="00000619.jpg" he="44" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-11 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(оксетан-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000620.jpg" he="44" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,56-1,62 (2H, м), 1,78-1,92 (3H, м), 2,14-2,20 (2H, м), 3,13-3,17 (2H, м), 3,42-3,48 (1H, м), 3,70-3,82 (5H, м), 3,89-3,93 (4H, м), 3,98-4,01 (1H, м), 4,88-4,91 (1H, м), 5,15-5,24 (1H, м), 7,45 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,56-7,56 (1H, м), 7,66 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,27-8,28 (2H, м), 8,46 (1H, с).
Пр. 49
<img file="00000621.jpg" he="55" wi="117" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000622.jpg" he="53" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-84
<img file="00000623.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
N-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)бензамид гидрохлорид
<img file="00000624.jpg" he="32" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,84-2,15 (5H, м), 2,31-2,39 (1H, м), 3,27 (3H, с), 3,63 (1H, шир.с), 3,78 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,23 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,30 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,27 (1H, шир.с), 7,36 (1H, с), 7,61 (1H, с), 7,63 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,72 (1H, с), 7,93 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, с), 8,90 (1H, т, J=5,5 Гц), 9,41-9,55 (2H, м). MS (m/z): 558 (M+H)<sup>+</sup>.
[1610]
[Таблица 2-12]
Пр. 50
<img file="00000625.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000626.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-65
<img file="00000627.jpg" he="41" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-30 Стадия 2
(1R,2R,4S)-2-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000628.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,80-1,91 (1H, м), 1,95-2,08 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,37-2,46 (1H, м), 3,27 (3H, с), 3,35-3,40 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=10,7 Гц), 4,24-4,36 (2H, м), 4,44-4,54 (1H, м), 5,44-5,56 (2H, м), 7,69-7,80 (4H, м), 7,85-7,91 (2H, м), 8,31-8,41 (2H, м), 8,53-8,60 (1H, м), 9,52-9,79 (2H, м). MS (m/z): 544 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 51
<img file="00000629.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000630.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-65
<img file="00000631.jpg" he="41" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-31 Стадия 2
(1S,2R,4S)-2-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000632.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CD<sub>3</sub>OD, 50°С) δ: 1,96-2,03 (1H, м), 2,21-2,31 (1H, м), 2,42-2,55 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,56-3,64 (1H, м), 3,87 (2H, кв, J=10,5 Гц), 3,97 (3H, с), 4,32 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,39 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,46-4,49 (1H, м), 5,43-5,52 (1H, м), 7,61 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,32 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц).
[1611]
[Таблица 2-13]
Пр. 52
<img file="00000633.jpg" he="41" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000630.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-65
<img file="00000634.jpg" he="44" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-13 Стадия 2
(1R,3S)-5,5-дифтор-N<sup>1</sup>-{[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>3</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000635.jpg" he="41" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-1,84 (1H, м), 1,91-2,08 (1H, м), 2,17-2,34 (1H, м), 2,57-2,66 (3H, м), 2,78-2,81 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,33 (2H, с), 4,41-4,43 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,79 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26-8,28 (1H, м), 8,38 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,66-9,73 (2H, м). MS (m/z): 564 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 53
<img file="00000636.jpg" he="31" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000637.jpg" he="30" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:66-39-7
<img file="00000638.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000639.jpg" he="31" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,89-1,98 (5H, м), 2,33-2,33 (1H, м), 3,25 (3H, с), 3,61-3,63 (1H, м), 4,07-4,10 (2H, м), 4,23-4,25 (2H, м), 5,23-5,25 (1H, м), 7,62-7,66 (2H, м), 7,70-7,71 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,97-8,00 (2H, м), 8,07 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,36 (1H, с), 9,26-9,39 (2H, м). MS (m/z): 561 (M+H)<sup>+</sup>.
[1612]
[Таблица 2-14]
Пр. 54
<img file="00000640.jpg" he="39" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000641.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-80
<img file="00000642.jpg" he="38" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-22 Стадия 3
(1S,2S,4R)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-[({4-[(пиридин-3-ил)амино]фенил}метил)амино]циклопентан-1-ол
<img file="00000640.jpg" he="39" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,44-1,48 (1H, м), 1,61-1,68 (1H, м), 1,81-1,84 (1H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 2,77 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,05-3,15 (4H, м), 3,60 (2H, с), 3,89 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,32-4,35 (1H, м), 4,71-4,74 (1H, м), 4,88-4,89 (1H, м), 6,57-6,58 (1H, м), 7,04-7,06 (2H, м), 7,20-7,24 (3H, м), 7,41-7,42 (2H, м), 7,98-8,00 (1H, м), 8,30-8,31 (2H, м). MS (m/z): 558 (M+H)<sup>+</sup>.
(1S,2S,4R)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-[({4-[(пиридин-3-ил)амино]фенил}метил)амино]циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000643.jpg" he="39" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,85-1,96 (2H, м), 2,19-2,36 (2H, м), 2,79 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,19 (3H, с), 3,62-3,65 (1H, м), 3,90 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,05 (2H, с), 4,48-4,50 (1H, м), 4,72-4,75 (1H, м), 5,20-5,22 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,31-7,33 (1H, м), 7,46-7,48 (3H, м), 7,53-7,56 (1H, м), 8,09-8,10 (1H, м), 8,38-8,39 (1H, м), 8,69 (1H, с), 9,28-9,43 (2H, м). MS (m/z): 558 (M+H)<sup>+</sup>.
[1613]
[Таблица 2-15]
Пр. 55
<img file="00000644.jpg" he="51" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000645.jpg" he="47" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-83 Стадия 4
<img file="00000646.jpg" he="45" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-7 Стадия 2
N-{3-[4-({[(1S,3R)-3-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)анилино]фенил}проп-2-енамид гидрохлорид
<img file="00000647.jpg" he="40" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,84-2,09 (5H, м), 2,31-2,39 (1H, м), 2,80 (3H, с), 3,19 (3H, с), 3,40-3,48 (1H, м), 3,51-3,59 (1H, м), 3,91 (2H, кв, J=11,1 Гц), 4,04-4,09 (2H, м), 5,09-5,17 (1H, м), 5,73-5,77 (1H, м), 6,23 (1H, д, J=17,0 Гц), 6,42-6,49 (1H, м), 6,76-6,79 (1H, м), 7,02-7,05 (1H, м), 7,11-7,21 (3H, м), 7,38-7,45 (3H, м), 7,74 (1H, с), 8,44 (1H, с), 9,16 (2H, шир.с), 10,13-10,15 (1H, м). MS (m/z): 610 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 56
<img file="00000648.jpg" he="32" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000649.jpg" he="30" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-81 Стадия 2
<img file="00000650.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000651.jpg" he="32" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-1,93 (1H, м), 1,95-2,12 (4H, м), 2,30-2,38 (1H, м), 3,11 (2H, т, J=8,3 Гц), 3,29 (3H, с), 3,61 (1H, шир.с), 3,95 (2H, т, J=8,3 Гц), 4,03-4,14 (4H, м), 5,27 (1H, шир.с), 6,76 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,07 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, с), 8,38 (1H, с), 9,23-9,48 (2H, м). MS (m/z): 538 (M+H)<sup>+</sup>.
[1614]
[Таблица 2-16]
Пр. 57
<img file="00000652.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000653.jpg" he="27" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-92
<img file="00000654.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
1-[4-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)бензол-1-сульфонил]пиперидин-3-ол гидрохлорид (смесь диастереомеров)
<img file="00000655.jpg" he="39" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,05-1,11 (1H, м), 1,44-1,49 (1H, м), 1,70-2,15 (8H, м), 2,31-2,36 (2H, м), 3,25-3,39 (4H, м), 3,42-3,44 (1H, м), 3,52-3,56 (2H, м), 3,64-3,67 (1H, м), 4,08-4,11 (2H, м), 4,28-4,30 (2H, м), 5,26-5,28 (1H, м), 7,73 (1H, с), 7,83-7,85 (4H, м), 8,37 (1H, с), 9,54-9,61 (2H, м). MS (m/z): 584 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 58
<img file="00000656.jpg" he="30" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000657.jpg" he="27" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-34
<img file="00000658.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-({4-[5-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил]фенил}метил)-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000659.jpg" he="30" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,88-2,12 (5H, м), 2,33-2,41 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,66 (1H, шир.с), 4,09 (2H, кв, J=11,1 Гц), 4,24 (2H, шир.с), 5,28 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, т, J=73,8 Гц), 7,70-7,73 (3H, м), 7,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,25-9,46 (2H, м). MS (m/z): 578 (M+H)<sup>+</sup>.
[1615]
[Таблица 2-17]
Пр. 59
<img file="00000660.jpg" he="31" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000661.jpg" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-93
<img file="00000662.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(азепан-1-сульфонил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000663.jpg" he="31" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,48-1,51 (4H, м), 1,61-1,63 (4H, м), 1,90-2,03 (5H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 3,20-3,21 (4H, м), 3,28 (3H, с), 3,62-3,64 (1H, м), 4,08-4,10 (2H, м), 4,24-4,27 (2H, м), 5,26-5,28 (1H, м), 7,72-7,87 (5H, м), 8,37 (1H, с), 9,47-9,61 (2H, м). MS (m/z): 582 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 60
<img file="00000664.jpg" he="37" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000665.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-36
<img file="00000666.jpg" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метокси-6-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000667.jpg" he="37" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59-2,16 (5H, м), 2,31-2,41 (1H, м), 2,51 (3H, с), 3,42-3,49 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,58-3,68 (2H, м), 3,87-3,94 (5H, м), 4,46-4,52 (1H, м), 5,08-5,17 (1H, м), 7,24-7,25 (1H, м), 7,40-7,44 (3H, м), 7,54-7,59 (2H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 8,40 (1H, с). MS (m/z): 558 (M+H)<sup>+</sup>.
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метокси-6-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000668.jpg" he="37" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,75-1,85 (1H, м), 2,08 (1H, кв, J=11,0 Гц), 2,24-2,43 (5H, м), 3,35 (3H, с), 3,41-3,47 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,08 (2H, кв, J=11,1 Гц), 4,25 (2H, шир.с), 4,37 (1H, шир.с), 5,38-5,50 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,60 (1H, с), 7,65-7,77 (3H, м), 7,85 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,33-8,40 (2H, м), 9,02 (1H, шир.с), 9,38 (1H, шир.с). MS (m/z): 558 (M+H)<sup>+</sup>.
[1616]
[Таблица 2-18]
Пр. 61
<img file="00000669.jpg" he="40" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000670.jpg" he="30" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:10040-98-9
<img file="00000671.jpg" he="36" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000672.jpg" he="40" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,77-1,84 (1H, м), 2,25-2,45 (3H, м), 2,77 (3H, д, J=4,3 Гц), 3,35 (3H, с), 3,49-3,61 (1H, м), 3,89 (2H, кв, J=10,8 Гц), 4,20-4,30 (2H, м), 4,36-4,41 (1H, м), 4,73-4,82 (1H, м), 5,17 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,59-6,68 (1H, м), 7,30 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,73-7,82 (4H, м), 7,93 (1H, с), 8,63 (1H, с), 9,40 (2H, шир.с). MS (m/z): 532 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 62
<img file="00000673.jpg" he="42" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000674.jpg" he="32" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-75
<img file="00000675.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000676.jpg" he="42" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,85-1,88 (1H, м), 2,24-2,31 (1H, м), 2,40-2,44 (2H, м), 2,79 (3H, с), 3,35 (3H, с), 3,54-3,57 (4H, м), 3,82-3,85 (2H, м), 4,19-4,21 (2H, м), 4,37-4,39 (1H, м), 4,75-4,81 (1H, м), 5,00-5,02 (1H, м), 6,37 (1H, с), 7,38 (1H, с), 7,63 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,45 (1H, с), 8,75 (1H, с), 9,36-9,39 (2H, м). MS (m/z): 610 (M+H)<sup>+</sup>.
[1617]
[Таблица 2-19]
Пр. 63
<img file="00000677.jpg" he="35" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000678.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-42
<img file="00000679.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000680.jpg" he="35" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,85-1,92 (1H, м), 1,96-2,13 (4H, м), 2,32-2,40 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,59-3,66 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,20 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,29-4,32 (2H, м), 4,44-4,46 (2H, м), 5,23-5,30 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,66 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,13 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,38 (1H, с), 9,30-9,51 (2H, м). MS (m/z): 556 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 64
<img file="00000681.jpg" he="43" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000682.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-51
<img file="00000675.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000683.jpg" he="43" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,80-1,90 (1H, м), 2,31 (1H, дд, J=12,3, 5,5 Гц), 2,38-2,49 (2H, м), 2,78 (3H, д, J=4,3 Гц), 3,37 (3H, с), 3,53-3,64 (1H, м), 3,68 (3H, с), 3,90 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,30 (2H, шир.с), 4,40 (1H, шир.с), 4,80 (1H, шир.с), 5,17 (1H, шир.с), 6,62-6,73 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,45 (1H, с), 7,75-7,82 (4H, м), 7,96 (1H, д, J=3,7 Гц), 8,57 (1H, с), 9,17 (1H, с), 9,41-9,52 (2H, м). MS (m/z): 660 (M+H)<sup>+</sup>.
[1618]
[Таблица 2-20]
Пр. 65
<img file="00000684.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000685.jpg" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-39
<img file="00000686.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000687.jpg" he="49" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,87 (1H, д, J=14,1 Гц), 1,97 (1H, ддд, J=13,5, 9,2, 3,1 Гц), 2,03-2,11 (1H, м), 2,36 (1H, ддд, J=13,5, 9,2, 6,1 Гц), 3,41-3,47 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,90 (2H, д, J=3,7 Гц), 4,00 (3H, с), 4,48-4,51 (1H, м), 5,10 (1H, тд, J=9,2, 4,9 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,40 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,40 (1H, с).
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000688.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-1,90 (1H, м), 2,26-2,34 (1H, м), 2,42-2,49 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,59 (1H, шир.с), 4,02 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,26 (2H, шир.с), 4,35 (1H, шир.с), 4,90-4,99 (1H, м), 5,20 (1H, шир.с), 7,73-7,78 (3H, м), 7,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,36 (1H, с), 9,45-9,67 (2H, м). MS (m/z): 578 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 66
<img file="00000689.jpg" he="41" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000690.jpg" he="35" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-66
<img file="00000691.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-4 Стадия 2
N-метил-4’-({[(1S,3R)-3-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)[1,1’-бифенил]-3-карбоксамид гидрохлорид
<img file="00000692.jpg" he="33" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,89-1,91 (1H, м), 2,02-2,09 (4H, м), 2,34-2,41 (1H, м), 2,82 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,30 (3H, с), 3,63-3,66 (1H, м), 4,08-4,11 (2H, м), 4,21-4,24 (2H, м), 5,27-5,29 (1H, м), 7,57-7,58 (1H, м), 7,71-7,73 (3H, м), 7,85-7,86 (4H, м), 8,17 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,61-8,62 (1H, м), 9,43-9,56 (2H, м). MS (m/z): 554 (M+H)<sup>+</sup>.
[1619]
[Таблица 2-21]
Пр. 67
<img file="00000693.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000694.jpg" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-56
<img file="00000686.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000695.jpg" he="54" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,86-1,99 (2H, м), 2,01-2,08 (1H, м), 2,31-2,40 (1H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,89 (2H, д, J=4,9 Гц), 3,95 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,47-4,50 (1H, м), 5,13 (1H, тд, J=9,8, 4,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (1H, с), 7,53 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,40 (1H, с).
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000696.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,74-1,86 (1H, м), 2,25-2,47 (3H, м), 3,44 (3H, с), 3,57 (1H, шир.с), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,23 (2H, шир.с), 4,33-4,39 (1H, м), 4,94 (1H, шир.с), 5,20 (1H, шир.с), 7,57 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,63-7,70 (2H, м), 7,75 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,36 (1H, с), 9,17-9,26 (2H, м). MS (m/z): 574 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 68
<img file="00000697.jpg" he="37" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000698.jpg" he="33" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-68
<img file="00000699.jpg" he="43" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000700.jpg" he="37" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,78-1,87 (1H, м), 2,25-2,36 (1H, м), 2,37-2,49 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,53-3,64 (1H, м), 4,00 (3H, с), 4,05-4,15 (2H, м), 4,22-4,31 (2H, м), 4,32-4,40 (1H, м), 4,88-4,99 (1H, м), 5,15-5,25 (1H, м), 7,68-7,74 (2H, м), 7,76 (1H, с), 7,85-7,90 (2H, м), 7,90-7,95 (1H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,36 (1H, с), 9,30-9,50 (2H, м). MS (m/z) : 562 (M+H)<sup>+</sup>.
[1620]
[Таблица 2-22]
Пр. 69
<img file="00000701.jpg" he="52" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000702.jpg" he="41" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-77
<img file="00000703.jpg" he="38" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-20 Стадия 3
4’-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)-N, N-диметил[1,1’-бифенил]-3-сульфонамид гидрохлорид
<img file="00000704.jpg" he="42" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,87-1,90 (1H, м), 2,28-2,46 (3H, м), 2,69 (6H, с), 2,82 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,57-3,59 (1H, м), 3,85-3,88 (2H, м), 4,25-4,27 (2H, м), 4,40-4,41 (1H, м), 4,77-4,83 (1H, м), 7,43 (1H, с), 7,72-8,04 (8H, м), 9,41-9,43 (2H, м).MS (m/z): 649 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 70
<img file="00000705.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000706.jpg" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-54
<img file="00000707.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000708.jpg" he="38" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-1,88 (1H, м), 2,29-2,37 (1H, м), 2,43-2,49 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,61 (1H, шир.с), 4,10 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,31 (2H, шир.с), 4,36 (1H, шир.с), 4,90-5,01 (1H, м), 6,68 (1H, дд, J=3,1, 1,8 Гц), 7,60 (1H, дд, J=3,1, 2,5 Гц), 7,74-7,77 (1H, м), 7,77-7,79 (4H, м), 8,05 (1H, с), 8,38 (1H, с), 9,47-9,57 (2H, м), 12,03 (1H, с). MS (m/z): 587, 589 (M+H)<sup>+</sup>.
[1621]
[Таблица 2-23]
Пр. 71
<img file="00000709.jpg" he="42" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000710.jpg" he="41" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-49
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
N-[4’-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)[1,1’-бифенил]-3-ил]-N-метилметансульфонамид
<img file="00000712.jpg" he="42" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-2,11 (3H, м), 2,30-2,41 (1H, м), 2,89 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,41-3,49 (1H, м), 3,55 (3H, с), 3,58-3,68 (2H, м), 3,84-3,95 (2H, м), 4,44-4,52 (1H, м), 5,08-5,18 (1H, м), 7,33-7,38 (1H, м), 7,38-7,43 (3H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,50-7,62 (4H, м), 8,40 (1H, с). MS (m/z): 620 (M+H)<sup>+</sup>.
N-[4’-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)[1,1’-бифенил]-3-ил]-N-метилметансульфонамид гидрохлорид
<img file="00000713.jpg" he="42" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,78-1,87 (1H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 2,40-2,52 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,31 (3H, с), 3,44 (3H, с), 3,51-3,67 (1H, м), 4,02-4,15 (2H, м), 4,20-4,30 (2H, м), 4,33-4,40 (1H, м), 4,87-5,00 (1H, м), 5,08-5,34 (1H, м), 7,42-7,47 (1H, м), 7,50-7,56 (1H, м), 7,63-7,72 (4H, м), 7,74-7,82 (3H, м), 8,37 (1H, с), 9,28-9,49 (2H, м). MS (m/z): 620 (M+H)<sup>+</sup>.
[1622]
[Таблица 2-24]
Пр. 72
<img file="00000714.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000715.jpg" he="34" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-38
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000716.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,76-1,87 (1H, м), 2,29-2,47 (3H, м), 3,45 (3H, с), 3,64 (1H, шир.с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,25 (3H, с), 4,31 (2H, шир.с), 4,38 (1H, шир.с), 4,91-5,00 (1H, м), 5,19-5,23 (1H, м), 7,75-7,80 (3H, м), 7,93 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,36 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,47 (1H, с), 9,21-9,41 (2H, м), 9,24 (1H, с). MS (m/z): 568 (M+H)<sup>+</sup>.
[1623]
[Таблица 2-25]
Пр. 73
<img file="00000717.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000718.jpg" he="34" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-56
<img file="00000675.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000717.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,84 (1H, д, J=14,1 Гц), 1,95-2,09 (2H, м), 2,31 (1H, ддд, J=13,5, 9,2, 6,7 Гц), 2,96 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,36-3,43 (1H, м), 3,46 (3H, с), 3,51 (2H, кв, J=10,4 Гц), 3,88 (2H, д, J=1,8 Гц), 3,95 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,46-4,50 (1H, м), 4,74 (1H, дт, J=4,9, 4,9 Гц), 4,83-4,90 (1H, м), 7,18 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=1,8 Гц).
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000719.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,75-1,86 (1H, м), 2,20-2,46 (3H, м), 2,78 (3H, д, J=4,3 Гц), 3,36 (3H, с), 3,38 (2H, кв, J=6,7 Гц), 3,48-3,62 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,19-4,29 (2H, м), 4,39 (1H, шир.с), 4,72-4,83 (1H, м), 5,18 (1H, шир.с), 6,67-6,70 (1H, м), 7,44 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,66 (2H, с), 7,81 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,21-9,36 (2H, м). MS (m/z): 603 (M+H)<sup>+</sup>.
[1624]
[Таблица 2-26]
Пр. 74
<img file="00000720.jpg" he="57" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000721.jpg" he="33" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-69
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[3-фтор-4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000722.jpg" he="45" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,79-1,86 (1H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 2,41-2,48 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,56-3,62 (1H, м), 3,96 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,25-4,32 (2H, м), 4,34-4,38 (1H, м), 4,90-4,98 (1H, м), 5,21 (1H, шир.с), 7,55-7,58 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=11,0 Гц), 7,73-7,79 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=11,0 Гц), 7,93-7,96 (1H, м), 8,36 (1H, с), 9,40-9,57 (2H, м).MS (m/z) : 580 (M+H)<sup>+</sup>
Пр. 75
<img file="00000723.jpg" he="62" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000724.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-70
<img file="00000675.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-{[(3’-фтор-5’-метокси[1,1’-бифенил]-4-ил)метил]амино}-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000725.jpg" he="49" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,76-1,87 (1H, м), 2,20-2,47 (3H, м), 2,74-2,82 (3H, м), 3,36 (3H, с), 3,48-3,62 (1H, м), 3,81-3,97 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,17-4,31 (2H, м), 4,34-4,43 (1H, м), 4,72-4,85 (1H, м), 5,11-5,22 (1H, м), 6,63-6,84 (1H, м), 6,84-6,90 (1H, м), 7,09-7,13 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,45 (1H, с), 7,64-7,70 (2H, м), 7,78-7,84 (2H, м), 9,27-9,54 (2H, м). MS (m/z) : 590 (M+H)<sup>+</sup>.
[1625]
[Таблица 2-27]
Пр. 76
<img file="00000726.jpg" he="57" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000727.jpg" he="50" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-74
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-фторфенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000728.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,77-1,86 (1H, м), 2,29-2,37 (1H, м), 2,39-2,49 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,62-3,70 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,28 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,36 (1H, шир.с), 4,92-5,01 (1H, м), 5,23 (1H, шир.с), 7,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,76 (2H, с), 7,77-7,80 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,37 (1H, с), 9,38-9,56 (2H, м). MS (m/z): 592 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 77
<img file="00000729.jpg" he="49" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000730.jpg" he="43" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-73
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000731.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ:1,84 (1H, ддд, J=14,1, 6,7, 3,1 Гц), 2,27-2,36 (1H, м), 2,41-2,49 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,57-3,66 (1H, м), 3,91 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,98 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,19 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,36 (1H, шир.с), 4,91-4,99 (1H, м), 5,26 (1H, шир.с), 7,35 (1H, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (1H, с), 7,76 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,37 (1H, с), 9,11-9,24 (2H, м). MS (m/z): 604 (M+H)<sup>+</sup>.
[1626]
[Таблица 2-28]
Пр. 78
<img file="00000732.jpg" he="49" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000733.jpg" he="43" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-72
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000734.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-1,90 (1H, м), 2,33-2,39 (1H, м), 2,41-2,48 (1H, м), 2,50 (3H, с), 2,52-2,60 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,72 (1H, шир.с), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,35-4,40 (1H, м), 4,94-5,02 (1H, м), 5,10-5,27 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,63 (2H, с), 7,65 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,38 (1H, с), 9,22-9,32 (1H, м), 9,38-9,44 (1H, м). MS (m/z): 588 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 79
<img file="00000735.jpg" he="55" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000736.jpg" he="48" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:90514-72-0
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-бензимидазол-1-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000737.jpg" he="36" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-1,93 (1H, м), 2,28-2,38 (1H, м), 2,43-2,57 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,56-3,71 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,25-4,42 (3H, м), 4,91-5,03 (1H, м), 5,21 (1H, шир.с), 7,32-7,43 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,73-7,93 (6H, м), 8,37 (1H, с), 8,70 (1H, с), 9,56 (1H, шир.с), 9,62 (1H, шир.с). MS: m/z 553 (M+H)<sup>+</sup>.
[1627]
[Таблица 2-29]
Пр. 80
<img file="00000738.jpg" he="63" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000739.jpg" he="39" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-48
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-этокси-6-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000740.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,35-1,40 (3H, м), 1,78-1,90 (1H, м), 2,26-2,37 (1H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,51-3,66 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,02-4,29 (6H, м), 4,31-4,39 (1H, м), 4,89-5,02 (1H, м), 5,04-5,34 (1H, м), 7,54-7,57 (1H, м), 7,65-7,70 (2H, м), 7,74-7,81 (3H, м), 8,04-8,07 (1H, м), 8,36-8,38 (1H, м), 9,35-9,57 (2H, м). MS (m/z) : 588 (M+H)<sup>+</sup>.
[1628]
[Таблица 2-30]
Пр. 81
<img file="00000741.jpg" he="55" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000742.jpg" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-56
<img file="00000743.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000744.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,84-1,97 (2H, м), 2,03-2,08 (1H, м), 2,32-2,35 (1H, м), 3,38-3,41 (2H, м), 3,52 (3H, с), 3,55-3,60 (2H, м), 3,88-3,88 (2H, м), 3,94 (6H, с), 4,06 (3H, с), 4,48-4,51 (1H, м), 5,04-5,13 (1H, м), 7,25-7,29 (2H, м), 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,95-7,95 (1H, м). MS (m/z): 604 (M+H)<sup>+</sup>.
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000745.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,85-1,88 (1H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 2,42-2,45 (1H, м), 2,47-2,48 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,52-3,55 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,89-4,00 (8H, м), 4,22-4,24 (2H, м), 4,36-4,38 (1H, м), 4,82-4,88 (1H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 7,67-7,77 (4H, м), 8,04 (1H, с), 9,38-9,44 (2H, м). MS (m/z): 604 (M+H)<sup>+</sup>.
[1629]
[Таблица 2-31]
Пр. 82
<img file="00000746.jpg" he="62" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000747.jpg" he="51" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-37
<img file="00000675.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-{[(3’,4’-дифтор-5’-метокси[1,1’-бифенил]-4-ил)метил]амино}-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000748.jpg" he="49" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-1,84 (1H, м), 2,30-2,43 (3H, м), 2,80 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,56-3,59 (1H, м), 3,85-3,87 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,24-4,26 (2H, м), 4,39-4,41 (1H, м), 4,79-4,80 (1H, м), 7,30-7,33 (2H, м), 7,41 (1H, с), 7,65 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,17-9,22 (2H, м). MS (m/z): 608 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 83
<img file="00000749.jpg" he="49" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000377.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-55
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(изохинолин-4-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000750.jpg" he="38" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-1,92 (1H, м), 2,30-2,49 (2H, м), 2,52-2,59 (1H, м), 3,46 (3H, с), 3,66 (1H, шир.с), 4,10 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,33 (2H, шир.с), 4,38 (1H, шир.с), 4,93-5,02 (1H, м), 5,16-5,26 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,76-7,83 (4H, м), 7,85-7,90 (2H, м), 8,30 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1H, с), 8,49 (1H, с), 9,39-9,55 (2H, м), 9,45 (1H, с). MS (m/z): 564 (M+H)<sup>+</sup>.
[1630]
[Таблица 2-32]
Пр. 84
<img file="00000751.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000752.jpg" he="43" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-28
<img file="00000711.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000751.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,85-1,92 (1H, м), 1,94-2,04 (1H, м), 2,06-2,13 (1H, м), 2,35 (1H, ддд, J=14,9, 8,4, 5,4 Гц), 3,41-3,48 (1H, м), 3,54 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,91 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,95 (1H, д, J=13,5 Гц), 4,07 (3H, с), 4,48-4,52 (1H, м), 5,08 (1H, тд, J=9,7, 4,5 Гц), 7,22 (1H, с), 7,40 (1H, с), 7,46-7,51 (2H, м), 7,98-8,03 (2H, м), 8,40 (1H, с). MS (m/z): 579, 581 (M+H)<sup>+</sup>.
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000753.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,80-1,90 (1H, м), 2,26-2,36 (1H, м), 2,42-2,54 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,55-3,67 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=10,7 Гц), 4,13 (3H, с), 4,25-4,40 (3H, м), 4,90-5,00 (1H, м), 5,20 (1H, шир.с), 7,75 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,92 (1H, с), 8,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,36 (1H, с), 9,47 (1H, шир.с), 9,54 (1H, шир.с). MS (m/z): 579, 581 (M+H)<sup>+</sup>.
[1631]
[Таблица 2-33]
Пр. 85
<img file="00000754.jpg" he="66" wi="159" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000755.jpg" he="59" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-41
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-фтор-1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000757.jpg" he="43" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,79-1,88 (1H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 2,38-2,49 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,57 (3H, с), 3,60-3,68 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=11,2 Гц), 4,31 (2H, шир.с), 4,38 (1H, шир.с), 4,92-5,01 (1H, м), 5,21 (1H, шир.с), 7,54 (1H, дд, J=10,1, 2,1 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,6, 2,5 Гц), 7,76 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, с), 8,65 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,30-9,45 (2H, м). MS (m/z): 649 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 86
<img file="00000758.jpg" he="55" wi="156" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000759.jpg" he="48" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-44
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({3’-[(метансульфонил)метил][1,1’-бифенил]-4-ил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000760.jpg" he="36" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,79-1,83 (1H, м), 2,27-2,47 (3H, м), 2,95 (3H, с), 3,44 (3H, с), 3,58-3,61 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,23-4,26 (2H, м), 4,34-4,37 (1H, м), 4,58 (2H, с), 4,94-4,95 (1H, м), 5,18-5,21 (1H, м), 7,43-7,77 (9H, м), 8,36 (1H, с), 9,32-9,34 (2H, м). MS (m/z): 605 (M+H)<sup>+</sup>.
[1632]
[Таблица 2-34]
Пр. 87
<img file="00000761.jpg" he="65" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000762.jpg" he="50" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-33
<img file="00000763.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-20 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-{[(2’,4’-дифтор-3’-метокси[1,1’-бифенил]-4-ил)метил]амино}-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000764.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,82-1,86 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,39-2,48 (2H, м), 2,81 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,55-3,58 (1H, м), 3,90-3,96 (5H, м), 4,24-4,26 (2H, м), 4,38-4,40 (1H, м), 4,79-4,82 (1H, м), 5,17-5,20 (1H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,49 (1H, с), 7,60-7,62 (2H, м), 7,70-7,72 (2H, м), 9,46-9,52 (2H, м). MS (m/z): 608 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 88
<img file="00000765.jpg" he="68" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000766.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-47
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000767.jpg" he="45" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-1,90 (1H, м), 2,26-2,36 (1H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,53-3,65 (1H, м), 4,05 (3H, с), 4,05-4,15 (2H, м), 4,17-4,32 (2H, м), 4,32-4,38 (1H, м), 4,90-5,00 (1H, м), 5,05-5,39 (1H, м), 7,70-7,78 (3H, м), 7,84-7,90 (2H, м), 8,36-8,40 (2H, м), 8,81-8,85 (1H, м), 9,41-9,62 (2H, м). MS (m/z): 612 (M+H)<sup>+</sup>.
[1633]
[Таблица 2-35]
Пр. 89
<img file="00000768.jpg" he="70" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000769.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000770.jpg" he="68" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-24 Стадия 2
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид гидрохлорид
<img file="00000771.jpg" he="46" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 0,99-1,14 (6H, м), 1,24-1,48 (5H, м), 1,68-1,80 (1H, м), 2,06-2,23 (1H, м), 2,30-2,55 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,27-3,61 (3H, м), 3,68-3,80 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,08-4,32 (3H, м), 4,48-4,66 (1H, м), 5,12-5,23 (1H, м), 6,79-6,91 (1H, м), 7,16-7,26 (2H, м), 7,64-7,73 (3H, м), 7,94-7,99 (1H, м), 8,15-8,22 (2H, м), 8,46 (1H, с), 9,20-9,47 (2H, м). MS (m/z): 674 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 90
<img file="00000772.jpg" he="65" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000773.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-28
<img file="00000774.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000775.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,86-1,89 (1H, м), 2,29-2,35 (2H, м), 2,43-2,50 (2H, м), 2,50-2,53 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,96 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,13 (3H, с), 4,28-4,31 (2H, м), 4,37-4,39 (1H, м), 4,82-4,88 (1H, м), 7,59 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, с), 8,25 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,44-9,48 (2H, м). MS (m/z): 609, 611 (M+H)<sup>+</sup>.
[1634]
[Таблица 2-36]
Пр. 91
<img file="00000776.jpg" he="65" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000777.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-68
<img file="00000778.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000779.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,86-1,89 (1H, м), 2,30-2,33 (1H, м), 2,43-2,46 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,59-3,68 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,93-3,98 (5H, м), 4,24-4,26 (2H, м), 4,37-4,38 (1H, м), 4,82-4,88 (1H, м), 7,59 (1H, с), 7,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,88-7,90 (1H, м), 8,05-8,06 (1H, м), 9,43-9,47 (2H, м). MS (m/z): 592 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 92
<img file="00000780.jpg" he="68" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000781.jpg" he="40" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-79 Стадия 1
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-метокси-6-(метиламино)пиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000782.jpg" he="45" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,79-1,88 (1H, м), 2,25-2,36 (1H, м), 2,37-2,53 (2H, м), 2,85-2,91 (3H, м), 3,44 (3H, с), 3,50-3,64 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,00-4,30 (4H, м), 4,32-4,39 (1H, м), 4,88-4,99 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,18-6,74 (1H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,59-7,66 (2H, м), 7,70-7,77 (3H, м), 7,96-8,00 (1H, м), 8,36 (1H, с), 9,31-9,53 (2H, м). MS (m/z): 573 (M+H)<sup>+</sup>.
[1635]
[Таблица 2-37]
Пр. 93
<img file="00000783.jpg" he="63" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000769.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000784.jpg" he="56" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-21 Стадия 2
(1R,2S,4R)-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол
<img file="00000785.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,49-1,52 (1H, м), 1,97-2,05 (1H, м), 2,12-2,18 (1H, м), 2,23-2,30 (1H, м), 3,08-3,10 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,81-3,84 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,00-4,05 (2H, м), 4,06 (3H, с), 4,29-4,31 (1H, м), 4,67-4,73 (2H, м), 7,49 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, с), 7,68 (1H, с), 8,02 (2H, д, J=8,0 Гц). MS (m/z): 609, 611 (M+H)<sup>+</sup>.
(1R,2S,4R)-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000786.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,86-1,90 (1H, м), 2,37-2,44 (2H, м), 2,51-2,54 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,61-3,63 (1H, м), 4,01-4,10 (8H, м), 4,26-4,28 (2H, м), 4,36-4,38 (1H, м), 4,79-4,85 (1H, м), 7,63 (1H, с), 7,73 (3H, д, J=8,6 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,41-9,48 (2H, м). MS (m/z): 609, 611 (M+H)<sup>+</sup>.
[1636]
[Таблица 2-38]
Пр. 94
<img file="00000787.jpg" he="71" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000788.jpg" he="56" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-52
<img file="00000778.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(метансульфонил)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000789.jpg" he="47" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,75-1,88 (1H, м), 2,25-2,48 (3H, м), 3,34 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,55-3,64 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,00 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,09 (3H, с), 4,29 (2H, шир.с), 4,37 (1H, шир.с), 4,84 (1H, шир.с), 5,20 (1H, шир.с), 7,64 (1H, с), 7,73-7,80 (2H, м), 7,99 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,27-9,49 (2H, м). MS (m/z): 652 (M+H)<sup>+</sup>.
[1637]
[Таблица 2-39]
Пр. 95
<img file="00000790.jpg" he="62" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000769.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000791.jpg" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-4 Стадия 2
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
<img file="00000792.jpg" he="42" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,51-1,60 (1H, м), 1,65-1,71 (1H, м), 1,90-2,00 (3H, м), 2,26-2,33 (1H, м), 3,24-3,31 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,0 Гц), 3,84-3,90 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,24 (3H, с), 5,30-5,39 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,35 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,42 (1H, с).
(1R,3S)-N<sup>3</sup>-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-N<sup>1</sup>-метил-N<sup>1</sup>-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
<img file="00000793.jpg" he="42" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,88-2,15 (5H, м), 2,33-2,41 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,61-3,70 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,05-4,15 (5H, м), 4,24-4,29 (2H, м), 5,25-5,32 (1H, м), 7,67 (1H, с), 7,71-7,74 (3H, м), 8,19-8,22 (2H, м), 8,38 (1H, с), 9,25-9,48 (2H, м). MS (m/z) : 559 (M+H)<sup>+</sup>.
[1638]
[Таблица 2-40]
Пр. 96
<img file="00000794.jpg" he="64" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000795.jpg" he="56" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-46
<img file="00000796.jpg" he="50" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиразин-2-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000797.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,70-1,82 (1H, м), 2,22-2,43 (2H, м), 3,43 (3H, с), 3,57 (1H, шир.с), 3,95 (3H, с), 4,00-4,15 (5H, м), 4,24 (2H, шир.с), 4,31-4,40 (2H, м), 4,87-4,99 (1H, м), 5,20 (1H, шир.с), 7,65 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (1H, с), 8,10 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,36 (1H, с), 8,38 (1H, с), 9,24 (2H, шир.с). MS (m/z): 575 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 97
<img file="00000798.jpg" he="57" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000799.jpg" he="50" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-43
<img file="00000800.jpg" he="50" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-диметоксипиримидин-2-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000801.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,74-1,81 (1H, м), 2,24-2,44 (3H, м), 3,44 (3H, с), 3,55-3,65 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,08 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,27 (2H, шир.с), 4,37 (1H, шир.с), 4,89-4,98 (1H, м), 5,17-5,22 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,75 (1H, с), 8,36 (2H, с), 8,36 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,15-9,27 (2H, м). MS (m/z): 575 (M+H)<sup>+</sup>.
[1639]
[Таблица 2-41]
Пр. 98
<img file="00000802.jpg" he="63" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000803.jpg" he="56" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-29
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000804.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,73-1,84 (1H, м), 2,23-2,46 (3H, м), 3,08 (6H, с), 3,44 (3H, с), 3,57-3,68 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,28 (2H, шир.с), 4,37 (1H, шир.с), 4,90-4,99 (1H, м), 5,21 (1H, шир.с), 7,54 (1H, с), 7,68-7,73 (2H, м), 7,75 (1H, с), 8,17 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,36 (1H, с), 9,15-9,33 (2H, м). MS (m/z): 588 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 99
<img file="00000805.jpg" he="68" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000806.jpg" he="61" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-94
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-4-метоксипиридазин-3-карбонитрил гидрохлорид
<img file="00000807.jpg" he="45" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,78-1,86 (1H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 2,41-2,49 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,59-3,67 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,19 (3H, с), 4,29-4,38 (3H, м), 4,91-4,99 (1H, м), 5,18-5,24 (1H, м), 7,75 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,13 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,38 (2H, шир.с). MS (m/z): 570 (M+H)<sup>+</sup>.
[1640]
[Таблица 2-42]
Пр. 100
<img file="00000808.jpg" he="76" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000809.jpg" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000810.jpg" he="76" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-25 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-[(5-{4-фтор-2-[4-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000811.jpg" he="50" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,07-1,16 (6H, м), 1,75-1,77 (1H, м), 2,14-2,16 (1H, м), 2,31-2,34 (2H, м), 3,03-3,06 (4H, м), 4,01 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,21-4,23 (3H, м), 4,48-4,51 (1H, м), 5,10-5,13 (1H, м), 7,00-7,03 (1H, м), 7,34-7,36 (1H, м), 7,42-7,44 (1H, м), 7,66 (1H, с), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,98-8,00 (1H, м), 8,18 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,41 (1H, с), 8,67-8,72 (1H, м), 9,17 (1H, с), 9,37-9,44 (2H, м). MS (m/z): 667 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 101
<img file="00000812.jpg" he="76" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000813.jpg" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000814.jpg" he="76" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-26 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-[(5-{[5-фтор-2’-(пропан-2-ил)[1,1’-бифенил]-2-ил]окси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000815.jpg" he="50" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,09-1,12 (6H, м), 1,70-1,74 (1H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,26-2,33 (2H, м), 2,79-2,82 (1H, м), 3,06 (3H, д, J=6,1 Гц), 4,00 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,21-4,24 (3H, м), 4,40-4,47 (1H, м), 5,10-5,12 (1H, м), 6,94-6,97 (1H, м), 7,13-7,28 (4H, м), 7,34-7,40 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,86 (1H, д, J=10,4 Гц), 8,19 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, д, J=4,3 Гц), 9,30-9,33 (2H, м). MS (m/z): 665 (M+H)<sup>+</sup>.
[1641]
[Таблица 2-43]
Пр. 102
<img file="00000816.jpg" he="77" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000817.jpg" he="61" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000818.jpg" he="77" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-27 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-[(5-{4-фтор-2-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси}пиримидин-4-ил)(метил)амино]циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000819.jpg" he="77" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,31-1,34 (6H, м), 1,70-1,75 (1H, м), 2,04-2,17 (2H, м), 2,26-2,34 (2H, м), 3,08 (3H, с), 4,01 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,13-4,16 (1H, м), 4,22 (2H, с), 4,40-4,45 (2H, м), 5,13-5,16 (1H, м), 6,29 (1H, с), 6,98-6,99 (1H, м), 7,34-7,36 (2H, м), 7,53 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,06 (1H, с), 8,18 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1H, с), 9,33-9,39 (2H, м). MS (m/z): 655 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 103
<img file="00000820.jpg" he="65" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000817.jpg" he="61" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000821.jpg" he="48" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-16 Стадия 2
(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000822.jpg" he="65" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,93-2,05 (2H, м), 2,24-2,32 (1H, м), 2,38-2,44 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,71-3,81 (1H, м), 4,00 (3H, с), 4,01-4,07 (2H, м), 4,08 (3H, с), 4,18-4,25 (2H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 4,89-4,97 (1H, м), 5,01-5,13 (1H, м), 7,59 (1H, с), 7,71 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,72 (1H, с), 8,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,35 (1H, с), 9,32 (2H, шир.с). MS (m/z): 575 (M+H)<sup>+</sup>.
[1642]
[Таблица 2-44]
Пр. 104
<img file="00000823.jpg" he="77" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000824.jpg" he="40" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-26
<img file="00000825.jpg" he="51" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-28 Стадия 2
6-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-2,3-дифтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид гидрохлорид
<img file="00000826.jpg" he="51" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,04-1,45 (12H, м), 1,72-1,79 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 2,33-2,46 (2H, м), 3,19 (3H, с), 3,47-3,49 (2H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 4,00 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,24 (2H, с), 4,50-4,60 (1H, м), 5,16-5,18 (1H, м), 6,61-6,66 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,66 (1H, с), 7,69-7,72 (2H, м), 8,00-8,02 (1H, м), 8,16-8,18 (2H, м), 8,47 (1H, с), 9,40-9,42 (2H, м). MS (m/z): 692 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 105
<img file="00000827.jpg" he="63" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000381.jpg" he="37" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-57
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(азетидин-1-ил)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000828.jpg" he="42" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,85-1,91 (1H, м), 2,29-2,37 (3H, м), 2,43-2,47 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,58-3,66 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,02 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,19 (4H, т, J=7,3 Гц), 4,23-4,25 (2H, м), 4,36-4,40 (1H, м), 4,91-4,98 (1H, м), 5,02 (1H, шир.с), 7,35 (1H, с), 7,65-7,68 (3H, м), 8,09 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,33 (1H, с), 9,24 (2H, шир.с). MS (m/z): 600 (M+H)<sup>+</sup>.
[1643]
[Таблица 2-45]
Пр. 106
<img file="00000829.jpg" he="71" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000830.jpg" he="55" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-25 Стадия 2
<img file="00000831.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-15 Стадия 2
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил гидрохлорид
<img file="00000832.jpg" he="47" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6, </sub>80°С) δ: 1,83-1,90 (1H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 2,39-2,47 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,58-3,65 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,94 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,09 (3H, с), 4,24-4,31 (2H, м), 4,37-4,41 (1H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 4,98-5,10 (1H, м), 7,57 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,98 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,66 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,30 (2H, шир.с). MS (m/z): 599 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 107
<img file="00000833.jpg" he="66" wi="160" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000834.jpg" he="61" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-16
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5-метокси-6-[(пиридин-3-ил)окси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000835.jpg" he="45" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,82-1,88 (1H, м), 2,28-2,32 (1H, м), 2,40-2,45 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,60-3,63 (1H, м), 4,06-4,11 (5H, м), 4,27-4,29 (2H, м), 4,35-4,37 (1H, м), 4,93-4,95 (1H, м), 5,19-5,21 (1H, м), 7,53-7,57 (1H, м), 7,74-7,78 (4H, м), 7,90 (1H, с), 8,21 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,36 (1H, с), 8,50-8,51 (1H, м), 8,57-8,57 (1H, м), 9,35-9,42 (2H, м). MS (m/z): 638 (M+H)<sup>+</sup>.
[1644]
[Таблица 2-46]
Пр. 108
<img file="00000836.jpg" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000837.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-64
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5-метокси-6-[(оксан-3-ил)окси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид (смесь диастереомеров)
<img file="00000838.jpg" he="33" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,57-1,59 (1H, м), 1,81-1,91 (3H, м), 2,10-2,14 (1H, м), 2,29-2,35 (1H, м), 2,44-2,46 (1H, м), 2,52-2,53 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,54-3,69 (4H, м), 3,91-3,94 (1H, м), 4,00-4,07 (5H, м), 4,26-4,28 (2H, м), 4,36-4,38 (1H, м), 4,92-4,98 (1H, м), 5,23-5,28 (1H, м), 7,63 (1H, с), 7,72-7,73 (3H, м), 8,16 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,35 (1H, с), 9,39-9,46 (2H, м). MS (m/z): 645 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 109
<img file="00000839.jpg" he="61" wi="160" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000840.jpg" he="50" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-53
<img file="00000841.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-метокси-6-(2-метоксиэтокси)пиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000842.jpg" he="43" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,74-1,84 (1H, м), 2,25-2,46 (3H, м), 3,32 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,57-3,64 (1H, м), 3,72-3,75 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,00 (2H, кв, J=10,4 Гц), 4,01 (3H, с), 4,28 (2H, шир.с), 4,38 (1H, шир.с), 4,57-4,60 (2H, м), 4,80-4,87 (1H, м), 5,20 (1H, шир.с), 7,64 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,15-9,32 (2H, м). MS (m/z): 649 (M+H)<sup>+</sup>.
[1645]
[Таблица 2-47]
Пр. 110
<img file="00000843.jpg" he="71" wi="158" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000844.jpg" he="58" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-59
<img file="00000841.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(дифторметокси)-4-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000845.jpg" he="47" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,81-2,08 (1H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 2,42-2,45 (1H, м), 2,53-2,55 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,60-3,62 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,99-4,02 (5H, м), 4,26-4,28 (2H, м), 4,37-4,38 (1H, м), 4,84-4,86 (1H, м), 7,28 (1H, с), 7,78-8,01 (6H, м), 9,48-9,54 (2H, м). MS (m/z): 641 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 111
<img file="00000846.jpg" he="71" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000388.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-60
<img file="00000847.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
2-(дифторметил)-6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-5-метоксипиридазин-3(2H)-он гидрохлорид
<img file="00000848.jpg" he="48" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,77-2,45 (4H, м), 3,41 (3H, с), 3,59-3,61 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,98-4,01 (2H, м), 4,25-4,28 (2H, м), 4,36-4,39 (1H, м), 4,82-4,85 (1H, м), 5,18-5,20 (1H, м), 6,55 (1H, с), 7,63-7,73 (5H, м), 7,97 (1H, т, J=58,3 Гц), 9,31-9,38 (2H, м).MS (m/z): 641 (M+H)<sup>+</sup>.
[1646]
[Таблица 2-48]
Пр. 112
<img file="00000849.jpg" he="75" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000850.jpg" he="39" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-50
<img file="00000851.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(гидроксиметил)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000852.jpg" he="75" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>, 80°С) δ: 1,84-1,91 (1H, м), 2,28-2,37 (1H, м), 2,39-2,50 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,56-3,68 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,94 (2H, кв, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 4,22-4,30 (2H, м), 4,36-4,42 (1H, м), 4,60 (2H, с), 4,81-4,88 (1H, м), 5,00-5,10 (1H, м), 7,57 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,70 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,44 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,30 (2H, с). MS (m/z): 604 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 113
<img file="00000853.jpg" he="73" wi="160" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000854.jpg" he="46" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-79 Стадия 2
<img file="00000855.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
N-{6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-4-метоксипиридазин-3-ил}-N-метилпроп-2-енамид гидрохлорид
<img file="00000856.jpg" he="62" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-2,47 (4H, м), 3,42 (3H, с), 3,59-3,61 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,94-3,97 (5H, м), 4,25-4,28 (2H, м), 4,36-4,38 (1H, м), 4,81-4,87 (1H, м), 5,09-5,12 (1H, м), 5,62 (1H, дд, J=10,4, 1,8 Гц), 6,01 (1H, дд, J=17,2, 1,8 Гц), 6,27 (1H, дд, J=17,2, 10,4 Гц), 7,41 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,44-9,47 (2H, м). MS (m/z): 658 (M+H)<sup>+</sup>.
[1647]
[Таблица 2-49]
Пр. 114
<img file="00000857.jpg" he="73" wi="160" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000858.jpg" he="61" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-96
<img file="00000859.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метокси-6-феноксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000860.jpg" he="50" wi="109" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-2,46 (4H, м), 3,41 (3H, с), 3,58-3,61 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,98-4,01 (2H, м), 4,10 (3H, с), 4,27 (2H, с), 4,35-4,37 (1H, м), 4,83-4,84 (1H, м), 7,20-7,29 (3H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 7,64 (1H, с), 7,76-7,78 (2H, м), 8,20 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,57-9,63 (2H, м). MS (m/z): 667 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 115
<img file="00000861.jpg" he="75" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000862.jpg" he="33" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-90 Стадия 2
<img file="00000778.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[1-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000863.jpg" he="62" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,27-1,30 (2H, м), 1,74-2,47 (7H, м), 2,87-2,89 (4H, м), 3,40 (3H, с), 3,53-3,58 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,98-4,01 (2H, м), 4,22-4,25 (2H, м), 4,35-4,36 (1H, м), 4,81-4,82 (1H, м), 5,16-5,17 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,63 (1H, с), 8,93-9,02 (2H, м). MS (m/z): 612 (M+H)<sup>+</sup>.
[1648]
[Таблица 2-50]
Пр. 116
<img file="00000864.jpg" he="71" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000865.jpg" he="29" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-61
<img file="00000866.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000867.jpg" he="48" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,79-2,08 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,40-2,46 (2H, м), 3,41 (3H, с), 3,58-3,60 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,98-4,01 (5H, м), 4,24-4,26 (2H, м), 4,35-4,38 (1H, м), 4,82-4,85 (1H, м), 5,17-5,20 (1H, м), 7,62 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,27 (1H, с), 9,38-9,44 (2H, м). MS (m/z): 604 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 117
<img file="00000868.jpg" he="75" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000869.jpg" he="60" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-11 Стадия 2
<img file="00000870.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000871.jpg" he="50" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,83-2,47 (4H, м), 2,99 (6H, с), 3,42 (3H, с), 3,58-3,61 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,94-3,97 (2H, м), 4,21-4,23 (2H, м), 4,36-4,38 (1H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,59 (1H, с), 7,65 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,36-9,42 (2H, м). MS (m/z): 617 (M+H)<sup>+</sup>.
[1649]
[Таблица 2-51]
Пр. 118
<img file="00000872.jpg" he="67" wi="160" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000873.jpg" he="61" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-62
<img file="00000874.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000875.jpg" he="50" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,80-2,42 (8H, м), 2,93 (3H, с), 3,12-3,16 (2H, м), 3,36-3,47 (6H, м), 3,84 (3H, с), 3,97-4,01 (5H, м), 4,27-4,29 (2H, м), 4,37-4,38 (1H, м), 4,83-4,86 (1H, м), 5,34-5,40 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,39-9,46 (2H, м). MS (m/z): 752 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 119
<img file="00000876.jpg" he="75" wi="158" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000877.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-58
<img file="00000778.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(дифторметокси)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000878.jpg" he="50" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,73-1,83 (1H, м), 2,28-2,44 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,62 (1H, с), 3,84 (3H, с), 4,00 (2H, дд, J=22,0, 11,0 Гц), 4,09 (3H, с), 4,30 (2H, с), 4,39 (1H, с), 4,84 (1H, шир.с), 5,20 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,63 (1H, с), 7,69-8,10 (4H, м), 8,24 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,27 (2H, шир.с). MS (m/z): 641 (M+H)<sup>+</sup>.
[1650]
[Таблица 2-52]
Пр. 120
<img file="00000879.jpg" he="57" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000880.jpg" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-81
<img file="00000847.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-[({3-[(пиридин-3-ил)амино]фенил}метил)амино]циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000881.jpg" he="38" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>) δ: 1,74-1,75 (1H, м), 2,04-2,08 (2H, м), 2,27-2,36 (1H, м), 3,40 (3H, с), 3,59 (1H, с), 3,84 (3H, с), 3,99 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,15 (2H, с), 4,37 (1H, с), 4,82 (1H, с), 5,18 (1H, с), 7,02-7,13 (2H, м), 7,29-7,40 (3H, м), 7,53-7,65 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,15 (2H, шир.с). MS (m/z) : 559 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 121
<img file="00000882.jpg" he="79" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000883.jpg" he="72" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-31
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(<sup>2</sup>H<sub>3</sub>)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол <img file="00000884.jpg" he="52" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,86-2,09 (3H, м), 2,34 (1H, ддд, J=14,9, 8,2, 5,2 Гц), 3,42-3,47 (1H, м), 3,54 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,87-3,95 (2H, м), 4,47-4,50 (1H, м), 5,11 (1H, тд, J=9,6, 4,7 Гц), 7,13 (1H, с), 7,41 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,98 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1H, с). MS (m/z): 581 (M+H)<sup>+</sup>.
[1651]
[Таблица 2-53]
Пр. 122
<img file="00000885.jpg" he="74" wi="158" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000886.jpg" he="67" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-30
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{бис[(<sup>2</sup>H<sub>3</sub>)метил]амино}-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000885.jpg" he="74" wi="158" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,86-2,08 (3H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 3,42-3,48 (1H, м), 3,54 (3H, с), 3,62 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,83-3,91 (2H, м), 3,92 (3H, с), 4,47-4,50 (1H, м), 5,13 (1H, тд, J=9,6, 4,5 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,37-7,41 (3H, м), 7,53 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,39 (1H, с). MS (m/z): 593 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 123
<img file="00000887.jpg" he="87" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000883.jpg" he="72" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример D-31
<img file="00000888.jpg" he="57" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(<sup>2</sup>H<sub>3</sub>)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол
<img file="00000887.jpg" he="87" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,85-2,06 (3H, м), 2,30-2,38 (1H, м), 3,41-3,46 (1H, м), 3,52 (3H, с), 3,57 (2H, кв, J=10,3 Гц), 3,86-3,94 (2H, м), 3,96 (3H, с), 4,47-4,50 (1H, м), 5,12 (1H, тд, J=9,4, 4,5 Гц), 7,13 (1H, с), 7,32 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,98 (2H, д, J=7,9 Гц). MS (m/z): 611(M+H)<sup>+</sup>.
[1652]
[Таблица 2-54]
Пр. 124
<img file="00000889.jpg" he="49" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000890.jpg" he="25" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" /> CAS:131231-24-8
<img file="00000756.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-14 Стадия 3
(1R,2S,4R)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-({[3-(пиридин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол гидрохлорид
<img file="00000891.jpg" he="32" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>)δ: 1,80-1,88 (1H, м), 2,27-2,35 (1H, м), 2,40-2,53 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,58-3,68 (1H, м), 4,06 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,11 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,23-4,39 (3H, м), 4,90-4,99 (1H, м), 5,19 (1H, с), 7,53-7,64 (3H, м), 7,75 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1H, с), 8,16 (1H, дт, J=8,0, 2,0 Гц), 8,36 (1H, с), 8,62 (1H, дд, J=5,0, 2,0 Гц), 8,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,33-9,56 (2H, м). MS(m/z): 514 (M+H)<sup>+</sup>.
Пр. 125
<img file="00000892.jpg" he="36" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000893.jpg" he="27" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />Ссылочный пример D-78 Стадия 1
<img file="00000778.jpg" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" /> Ссылочный пример C-15 Стадия 2
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид (смесь диастереомеров)
<img file="00000894.jpg" he="39" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" /><sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-D<sub>6</sub>)δ: 1,37-1,49 (1H, м), 1,77-1,85 (1H, м), 2,03-2,16 (4H, м), 2,22-2,31 (1H, м), 2,37-2,48 (3H, м), 2,71-2,81 (1H, м), 2,91-3,02 (2H, м), 3,41 (3H, с), 3,55-3,65 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,95-4,05 (8H, м), 4,33-4,38 (1H, м), 4,77-4,87 (1H, м), 6,76 (1H, с), 7,48 (1H, с), 7,64 (1H, с), 8,93-9,29 (2H, м). MS(m/z): 609 (M+H)<sup>+</sup>.
[1653]
Пример 126
1
3
(1S,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[1654]
1
3
Стадия 1 (1S,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин
[1655]
[Формула 426]
[1656]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера C-2, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера E-3, и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии со способом, описанным в литературе (cancer cell, 2015, 27, 589-602.).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,84 (4H, м), 1,97-2,13 (2H, м), 2,17-2,26 (1H, м), 3,15-3,21 (1H, м), 3,31-3,42 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,48-3,52 (1H, м), 3,92 (2H, с), 4,03 (3H, с), 4,25 (3H, с), 4,56-4,64 (1H, м), 6,52 (1H, с), 7,16 (1H, с), 7,47-7,51 (2H, м), 8,03-8,08 (2H, м), 8,08-8,25 (1H, м), 8,43 (1H, с).
+
MS (m/z): 589 (M+H).
[1657]
1
3
Стадия 2 (1S,3S,4S)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3-диамин гидрохлорид
[1658]
[Формула 427]
[1659]
К раствору соединения (0,143 г), полученного на описанной выше стадии 1, в этаноле (2,00 мл) добавляли 5н хлористоводродную кислоту (0,0486 мл) при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток сушили. Полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,142 г).
1
H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 1,19-1,34 (1H, м), 1,52-1,76 (2H, м), 2,20-2,34 (2H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 3,26 (3H, с), 3,27-3,41 (2H, м), 4,01 (3H, с), 4,05-4,37 (5H, м), 4,07 (3H, с), 7,67-7,76 (4H, м), 8,14-8,20 (2H, м), 8,23-8,31 (1H, м), 8,36 (1H, с), 9,27-9,57 (2H, м).
+
MS (m/z): 589 (M+H).
[1660]
Пример 127
1
3
3
(1R,3S,4R)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1661]
1
3
3
Стадия 1 (1R,3S,4R)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин
[1662]
[Формула 428]
[1663]
Смесь соединения (0,638 г), полученного в ссылочном примере E-4, хлористого водорода (4 моль/л, раствор 1,4-диоксана, 13,5 мл) и дихлорметана (15,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин, и концентрировали. Остаток сушили с получением твердого вещества (0,601 г). Смесь полученного твердого вещества, 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (0,358 г), полученного в соответствии со способом, описанным в литературе (cancer cell, 2015, 27, 589-602), DIPEA (1,41 мл) и 2-пропанола (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 ч, и концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол с получением указанного в заголовке соединения (0,454 г) в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,67-1,74 (1H, м), 2,01-2,10 (1H, м), 2,20-2,34 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,22-3,28 (1H, м), 3,48 (3H, с), 3,63 (2H, кв, J=10,2 Гц), 3,88-3,94 (2H, м), 4,00-4,04 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,24 (3H, с), 5,01-5,08 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,97 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1H, с).
[1664]
1
3
3
Стадия 2 (1R,3S,4R)-N-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-4-метокси-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1665]
[Формула 429]
[1666]
Смесь соединения (0,454 г), полученного на описанной выше стадии 1, 1н хлористоводродной кислоты (0,739 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, и концентрировали. К полученному остатку добавляли ацетонитрил (10 мл), и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,413 г) в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,88-1,95 (1H, м), 2,32-2,39 (2H, м), 2,46-2,49 (1H, м), 3,17 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,55-3,67 (1H, м), 3,99-4,04 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,07 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=11,0 Гц), 4,25-4,30 (2H, м), 5,07-5,15 (1H, м), 7,67 (1H, с), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,77 (1H, с), 8,20 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,39 (1H, с), 9,29 (2H, шир.с).
+
MS (m/z): 589 (M+H).
[1667]
Пример 128
(1R,2S,4R)-4-({[(1s,4S)-4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогексил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
(1R,2S,4R)-4-({[(1r,4R)-4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)циклогексил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1668]
[Формула 430]
[1669]
Соединение (0,220 г), полученное на стадии 2 ссылочного примера C-15, суспендировали в дихлорметане (5,3 мл), и добавляли к смеси DIPEA (0,371 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к смеси соединение (0,140 г), полученное на стадии 2 ссылочного примера D-78, и уксусную кислоту (0,213 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,384 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь подвергали экстракции. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IG, подвижная фаза: н-гексан/этанола) с получением свободной формы 128A (ранее элюированный компонент, 0,026 г) и свободной формы 128B (компонент, элюированный позже 0,100 г), соответственно, в виде твердого вещества.
свободная форма 128A
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,68-2,08 (12H, м), 2,26-2,35 (1H, м), 2,68-2,74 (2H, м), 2,85-2,92 (1H, м), 3,35-3,42 (1H, м), 3,50 (3H, с), 3,54 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,59 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,93 (3H, с), 3,96 (3H, с), 4,16 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=4,0 Гц), 5,12 (1H, тд, J=10,0, 5,0 Гц), 6,61 (1H, с), 7,32 (1H, с).
+
MS (m/z): 611 (M+H).
свободная форма 128B
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,10-1,23 (2H, м), 1,57-2,09 (10H, м), 2,27-2,36 (1H, м), 2,57 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,76 (1H, т, J=12,5 Гц), 3,32-3,38 (1H, м), 3,52 (3H, с), 3,54 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,59 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,92 (3H, с), 3,96 (3H, с), 4,15 (3H, с), 4,42-4,46 (1H, м), 5,10-5,18 (1H, м), 6,59 (1H, с), 7,32 (1H, с).
+
MS (m/z): 611 (M+H).
Свободную форму 128A (25 мг), полученную на описанной выше стадии, растворяли в этаноле (0,5 мл), добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты в этаноле (41 мкл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (1 мл), и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением одного соединения (128A) (28 мг) указанных в заголовке соединений, в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D)δ: 1,60-2,12 (11H, м), 2,23-2,42 (2H, м), 2,85-3,10 (3H, м), 3,40 (3H, с), 3,53-3,64 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,96-4,02 (5H, м), 4,34-4,40 (1H, м), 4,77-4,85 (1H, м), 5,14-5,20 (1H, м), 7,19 (1H, шир.с), 7,63 (1H, с), 8,87-8,60 (2H, м).
+
MS (m/z): 611 (M+H).
Точно так же свободную форму 128B (95,0 мг) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты в этаноле (0,160 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (2 мл), и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением другого соединения (128B) (0,103 г) указанных в заголовке соединений, в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D)δ: 1,10-1,24 (2H, м), 1,54-2,07 (9H, м), 2,22-2,44 (2H, м), 2,69-2,92 (3H, м), 3,40 (3H, с), 3,52-3,63 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,94-4,04 (5H, м), 4,33-4,40 (1H, м), 4,77-4,87 (1H, м), 5,11-5,19 (1H, м), 7,09 (1H, шир.с), 7,62 (1H, с), 8,98-8,67 (2H, м).
+
MS (m/z): 611 (M+H).
условия разделения (анализ) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IG, размер 0,46 см×25 см, скорость потока 1,0 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/этанола=20/80, температура 40°C
свободная форма 128A время удерживания 8,5 мин, свободная форма 128B время удерживания 11,7 мин
условия разделения (препаративный) CHIRALPAK (зарегистрированный товарный знак, Daicel Corporation) IG, размер 2 см×25 см, скорость потока 15,0 мл/мин, подвижная фаза н-гексан/этанола=20/80, температура 40°C
свободная форма 128A время удерживания 9,9 мин, свободная форма 128B время удерживания 12,2 мин
[1670]
Пример 129
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол гидрохлорид
[1671]
[Формула 431]
[1672]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 1 и стадии 2 примера 27, с использованием соединения, полученного на стадии 2 ссылочного примера C-14, и соединения, полученного в ссылочном примере D-65.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,83-1,90 (1H, м), 2,28-2,34 (1H, м), 2,44-2,54 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,55-3,64 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=10,9 Гц), 4,23-4,28 (2H, м), 4,33-4,37 (1H, м), 4,91-4,99 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,67-7,69 (1H, м), 7,72-7,76 (3H, м), 7,86 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,36 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,52-9,64 (2H, м).
[1673]
Пример 130
3
1
1
(1R,3S)-N-{[4-(2-метокси-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-N-метил-N-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин гидрохлорид
[1674]
[Формула 432]
[1675]
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 2 и стадии 3 примера 11, с использованием соединения, полученного на стадии 1 примера 11, и 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,86-1,88 (1H, м), 1,95-2,09 (4H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 3,29 (3H, с), 3,56-3,63 (1H, шир. м), 4,06-4,15 (7H, м), 5,24-5,29 (1H, шир. м), 7,51-7,54 (3H, м), 7,58 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, с), 8,40 (1H, с), 9,35 (1H, шир.с), 9,48 (1H, шир.с), 11,57 (1H, д, J=2,4 Гц).
+
MS (m/z): 534 (M+H).
[1676]
Пример 131
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол сукцинат
[1677]
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-Диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол (25,8 г), полученный таким же способом, как на стадии 1 примера 25, суспендировали в 2-пропаноле (103 мл), и добавляли воду (12,9 мл). К смеси добавляли янтарную кислоту (5,56 г), добавляли воду (12,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием при промывании 2-пропанолом (150 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения (30,1 г) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,50-1,58 (1H, м), 2,04-2,19 (2H, м), 2,27-2,35 (1H, м), 2,37 (4H, с), 3,14-3,24 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,88-3,94 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,05-4,11 (5H, м), 4,28-4,33 (1H, м), 4,80-4,90 (1H, м), 7,54 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, с), 7,72 (1H, с), 8,08 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,33 (1H, с).
+
MS (m/z): 575 (M+H).
D
20
[α] -28,3 (c 1,00, DMSO)
элементный анализ найденное значение: C, 53,62; H, 5,11; F, 8,27; N, 12,05; S, 4,58.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 1.
В таблице 3 показаны пики с относительной интенсивностью 35 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.1 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1678]
[Таблица 3]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пикNo.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
4,66
18,95
48
6
18,68
4,75
100
2
7,02
12,58
87
7
21,34
4,16
94
3
14,10
6,28
73
8
24,52
3,63
35
4
16,68
5,31
45
9
25,54
3,48
38
5
17,46
5,08
58
10
28,22
3,16
46
[1679]
Пример 132
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол бензолсульфонат
[1680]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-олу (200,31 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, и бензолсульфоновой кислоте (57,89 мг) добавляли 80% водный ацетон (1639 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (220,45 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,72-1,79 (1H, м), 2,26-2,47 (3H, м), 3,44 (3H, с), 3,58-3,68 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,04-4,14 (5H, м), 4,26-4,42 (3H, м), 4,90-4,98 (1H, м), 5,22 (1H, д, J= 4,0 Гц), 7,28-7,34 (3H, м), 7,57-7,61 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (1H, с), 8,20 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,36 (1H, с), 8,98-9,17 (2H, м).
+
MS (m/z): 575 (M+H).
элементный анализ найденное значение: C, 50,24; H, 5,06; F, 7,64; N, 10,57; S, 8,21.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 2.
В таблице 4 показаны пики с относительной интенсивностью 24 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.2 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1681]
[Таблица 4]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
10,92
8,10
30
6
18,16
4,88
22
2
11,70
7,56
27
7
22,18
4,00
30
3
12,40
7,13
100
8
22,62
3,93
35
4
15,00
5,90
35
9
23,86
3,73
26
5
17,38
5,10
24
10
24,20
3,67
24
[1682]
Пример 133
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол малеат
[1683]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-олу (300,14 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, и малеиновой кислоте (63,66 мг) добавляли 80% водный 2-пропанол (5455 мкл), и смесь перемешивали при 40°C в течение примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (304,38 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,71-1,79 (1H, м), 2,25-2,48 (3H, м), 3,45 (3H, с), 3,57-3,67 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,04-4,14 (5H, м), 4,25-4,41 (3H, м), 4,90-4,98 (1H, м), 5,15-5,27 (1H, м), 6,02 (2H, с), 7,68 (1H, с), 7,68 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,75 (1H, с), 8,20 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, с), 9,05 (2H, шир.с).
+
MS (m/z): 575 (M+H).
элементный анализ найденное значение: C, 53,61; H, 4,81; F, 8,25; N, 12,15; S, 4,67.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 3.
В таблице 5 показаны пики с относительной интенсивностью 42 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.3 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1684]
[Таблица 5]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
4,64
19,03
47
6
16,76
5,29
74
2
7,02
12,58
43
7
18,54
4,78
83
3
7,46
11,84
59
8
19,76
4,49
60
4
11,14
7,94
56
9
21,26
4,18
42
5
14,04
6,30
61
10
22,62
3,93
100
[1685]
Пример 134
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол фумарат
[1686]
К соединению (200,38 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, и фумаровой кислоте (42,50 мг) добавляли 80% водный 2-пропанол (1638 мкл), и смесь перемешивали при 40°C в течение примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (236,21 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,57-1,66 (1H, м), 2,14-2,22 (2H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 3,21-3,31 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,97-4,01 (5H, м), 4,03-4,13 (5H, м), 4,28-4,33 (1H, м), 4,82-4,91 (1H, м), 6,55 (2H, с), 7,58 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, с), 7,73 (1H, с), 8,10 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,33 (1H, с).
+
MS (m/z):575 (M+H).
элементный анализ найденное значение: C, 48,52; H, 5,31; F, 7,63; N, 10,89; S, 4,27.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 4.
В таблице 6 показаны пики с относительной интенсивностью 51 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.4 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1687]
[Таблица 6]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
4,80
18,39
73
6
17,62
5,03
100
2
7,94
11,13
92
7
18,14
4,89
71
3
9,66
9,15
99
8
20,46
4,34
59
4
11,56
7,65
67
9
21,36
4,16
53
5
14,56
6,08
73
10
24,46
3,64
51
[1688]
Пример 135
кристалл (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ола
[1689]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-олу (20,17 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, добавляли 2-пропанол (81 мкл) и воду (323 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Полученные кристаллы собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (13,89 мг).
элементный анализ найденное значение: C, 53,01; H, 5,26; F, 8,97; N, 12,49; S, 4,84.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 5.
В таблице 7 показаны пики с относительной интенсивностью 12 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.5 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1690]
[Таблица 7]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
7,14
12,37
100
6
23,40
3,80
15
2
8,76
10,09
14
7
24,40
3,65
12
3
12,26
7,21
38
8
24,86
3,58
12
4
14,30
6,19
25
9
25,34
3,51
16
5
17,52
5,06
16
10
25,90
3,44
13
[1691]
Пример 136
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол фумарат
[1692]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-олу (20,76 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, и фумаровой кислоте (4,150 мг) добавляли 80% водный 2-пропанол (415 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (22,13 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,55-1,63 (1H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 2,28-2,37 (1H, м), 3,18-3,28 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,92-4,03 (7H, м), 4,06 (3H, с), 4,29-4,34 (1H, м), 4,71-4,80 (1H, м), 6,55 (2H, с), 7,57 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,61 (1H, шир.с), 7,62 (1H, с), 8,09 (2H, д, J=8,0 Гц).
элементный анализ найденное значение: C, 50,58; H, 4,91; F, 7,58; N, 10,89; S, 4,15.
+
MS (m/z): 605 (M+H).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 6.
В таблице 8 показаны пики с относительной интенсивностью 20 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.6 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1693]
[Таблица 8]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
8,06
10,96
100
6
18,56
4,78
22
2
12,22
7,24
58
7
20,08
4,42
22
3
12,52
7,06
39
8
23,48
3,79
23
4
15,14
5,85
20
9
24,28
3,66
24
5
17,54
5,05
23
10
25,00
3,56
23
[1694]
Пример 137
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол мукат
[1695]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-олу (20,10 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, и слизистой кислоте (7,421 мг) добавляли 80% водный 2-пропанол (402 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (16,85 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,53-1,61 (1H, м), 2,06-2,21 (2H, м), 2,28-2,37 (1H, м), 3,17-3,27 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,72 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,92-4,03 (7H, м), 4,06 (3H, с), 4,14 (2H, с), 4,30-4,35 (1H, м), 4,71-4,81 (1H, м), 7,56 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,61 (1H, с), 7,61 (1H, шир.с), 8,09 (2H, д, J=8,0 Гц).
+
MS (m/z): 605 (M+H).
элементный анализ найденное значение: C, 46,77; H, 5,19; F, 6,71; N, 9,62; S, 3,61.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 7.
В таблице 9 показаны пики с относительной интенсивностью 22 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.7 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1696]
[Таблица 9]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
6,56
13,46
54
6
18,86
4,70
22
2
9,44
9,36
48
7
19,60
4,53
40
3
9,94
8,89
59
8
22,68
3,92
27
4
13,20
6,70
100
9
25,10
3,54
30
5
18,22
4,87
40
10
28,70
3,11
23
[1697]
Пример 138
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол адипат
[1698]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-олу (19,68 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, и адипиновой кислоте (5,019 мг) добавляли 80% водный 2-пропанол (394 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (19,75 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,44-1,53 (5H, м), 1,93-2,31 (7H, м), 3,01-3,10 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,76-3,86 (5H, м), 3,93-4,03 (5H, м), 4,05 (3H, с), 4,27-4,32 (1H, м), 4,68-4,78 (1H, м), 7,50 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,59 (2H, шир.с), 8,05 (2H, д, J=8,5 Гц).
+
MS (m/z): 605 (M+H).
элементный анализ найденное значение: C, 50,67; H, 5,93; F, 7,28; N, 10,33; S, 3,98.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 8.
В таблице 10 показаны пики с относительной интенсивностью 10 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.8 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1699]
[Таблица 10]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
5,88
15,02
100
6
13,70
6,46
48
2
6,20
14,24
30
7
15,66
5,65
22
3
9,18
9,63
11
8
17,82
4,97
10
4
10,34
8,55
15
9
18,48
4,80
13
5
12,50
7,08
11
10
22,16
4,01
17
[1700]
Пример 139
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол сукцинат
[1701]
К (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-олу (20,27 мг), полученному таким же способом, как на стадии 1 примера 25, добавляли 80% водный 2-пропанол (368 мкл), добавляли 1 моль/л водный раствор янтарной кислоты (81 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Осажденное твердое вещество собирали и сушили в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (14,41 мг) в виде кристаллов.
1
6
H-ЯМР (DMSO-D) δ: 1,50-1,58 (1H, м), 2,02-2,19 (2H, м), 2,26-2,34 (1H, м), 2,37 (4H, с), 3,13-3,23 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,86-4,03 (7H, м), 4,06 (3H, с), 4,29-4,34 (1H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,54 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,61 (2H, шир.с), 8,08 (2H, д, J=8,0 Гц).
+
MS (m/z): 605 (M+H).
D
20
[α]-43,6 (c 1,00, DMSO)
элементный анализ найденное значение: C, 49,98; H, 5,30; F, 7,33; N, 10,73; S, 4,14.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 9.
В таблице 11 показаны пики с относительной интенсивностью 26 или более, когда максимальная интенсивность пика составляет 100 на дифрактограмме фиг.9 порошковой рентгеновской дифракции (CuKα, λ= 1,54 ангстрем, скорость сканирования=20°/мин).
[1702]
[Таблица 11]
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
пик No.
2θ
значение d
относительная интенсивность
1
4,60
19,19
39
6
11,16
7,92
31
2
6,60
13,38
100
7
12,00
7,37
52
3
7,74
11,41
90
8
12,44
7,11
40
4
8,02
11,01
100
9
13,22
6,69
30
5
9,26
9,54
26
10
19,66
4,51
41
[1703]
(Пример лекарственной формы)
Пример лекарственной формы 1 (инъекция)
1,5% по массе соединения примера перемешивают в 10% по объему пропиленгликоля, затем объем доводят до заданного значения водой для инъекций, и смесь стерилизуют для получения инъекции.
[1704]
Пример лекарственной формы 2 (твердая капсула)
100 мг порошкообразного соединения примера, 128,7 мг лактозы, 70 мг целлюлозы и 1,3 мг стеарата магния смешивают и пропускают через сито 60 меш, и полученный порошок помещают в 250 мг желатиновые капсулы No. 3 для получения капсул.
[1705]
Пример лекарственной формы 3 (таблетка)
100 мг порошкообразного соединения примера, 124 мг лактозы, 25 мг целлюлозы и 1 мг стеарата магния смешивают и таблетируют с помощью машины для таблетирования с получением 250 мг таблеток на таблетку. При необходимости эта таблетка может быть покрыта сахаром.
[1706]
(Экспериментальный пример)
Фармакологическая активность соединения по настоящему изобретению подтверждали следующими тестами.
[1707]
[Экспериментальный пример 1] Оценка активности, ингибирующей связывание между менином и MLL
50
10 мкл реакционного раствора (50 мM Tris-HCl(pH7,5), 50 мM NaCl, 0,01% Тритон X-100, 0,01% бычьего сывороточного альбумина, 3 мМ TCEP), содержащего любое из соединений примеров 1-130, 1 нМ менина (Flag-меченный, Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd.) и 10 нМ биотинилированный пептид MLL1 (1-46aa: Scrum Co., Ltd.) добавляли в 384-луночный планшет и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 10 мкл смешанного раствора (10 мкг/мл каждый) акцепторных гранул анти-FLAG AlphaLISA (PerkinElmer Co., Ltd., AL112C) и покрытых стрептавидином донорных гранул AlphaScreen (PerkinElmer Co., Ltd., 6760002), и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем измеряли сигнал флуоресценции AlphaLISA (зарегистрированный товарный знак, PerkinElmer Co., Ltd.) с помощью планшет-ридера (PerkinElmer Co., Ltd., EnVisionXcite). На основании измеренных сигналов рассчитывали коэффициенты ингибирования связывания соединений примеров 1-130 при каждой концентрации, и полученные данные были проанализированы с помощью программного обеспечения для медицинского статистического анализа GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.) для получения значений IC.
[1708]
[Экспериментальный пример 2] Оценка активности, ингибирующей рост клеток
Среду RPMI1640, дополненную 10% FBS использовали в качестве культуральной среды для каждой клетки (MV-4-11, клетки MOLM-13, клетки AML человека, клетки K562, клетки CML человека). Каждую клетку приобретали из American Type Culture Collection (ATCC). После разбавления и получения каждого лекарственного средства (пример соединения) с помощью Freedom EVO 150 (Tecan Trading AG) (обычное соотношение 2, 10 концентраций из от 10 мМ или 5 мМ до 20 мкМ или 10 мкМ), лекарственное средство высевали при 40 нл/лунку с использованием Echo555 (Labcyte Inc.) на 384-луночном планшете с культурами тканей (# 3712, Corning Inc.) (конечная концентрация от 10 мкМ или 5 мкМ до 20 нМ или 10 нМ). Полученный планшет, содержащий лекарственное средство хранили при -30°С до использования и оттаивали перед использованием.
Суспензию каждой клетки получали с культуральной средой RPMI1640 с 10% FBS таким образом, чтобы она составляла 1000 клеток/мл (K562) или 10000 клеток/мл (MV-4-11, MOLM-13), и высевали на планшет, содержащий лекарственное средство (40 мкл/лунку) (день 0). Клетки культивировали в течение дополнительных 3 или 7 дней. Реагент для измерения АТФ (CellTiter-Glo (зарегистрированный товарный знак, Promega Corporation) 2,0 Assay, номер модели G9242, Promega Corporation) добавляли в каждую лунку по 10 мкл/лунку в день добавления лекарственного средства (день 0) и на 3 день (день 3) или 7 день (день 7) после добавление лекарственного средства. После нанесения черной наклейки на нижнюю поверхность смесь перемешивали, используя деаэрационную установку для микропланшетов для смешивания (название модели, Weltornado FK-62, Sakaki Dengyo Co., Ltd.) (условия перемешивания, оборотов 9, вращение 7, 12 раз). Люминесценцию (cps) измеряли с помощью люминесцентного детектора микропланшетного ридера (название модели EnVision 2102-0010, PerkinElmer Co., Ltd.) (N=4).
50
50
В качестве показателя активности, ингибирующей рост клеток, с помощью EXCEL2010 (Microsoft Corporation) рассчитывали концентрацию (GI), которая подавляет рост клеток на 50%. Рост клеток в группе с добавлением лекарственного средства от дня 0 до дня 3 или дня 7 рассчитывали как T/C%, когда рост клеток в группе без лекарственного средства считали за 100%. GI рассчитывали с помощью функции GROWTH (экспоненциальная регрессия) с использованием двух концентраций, расположенных между концентрацией (T/C% = 50%), которая подавляет рост клеток на 50%, и T/C%.
[1709]
Результаты экспериментальных примеров 1 и 2 показаны в таблице 12-1 - таблице 12-4.
[1710]
[Таблица 12-1]
Пр. No.
БесклеточныйIC<sub>50</sub> (нM)
GI<sub>50</sub> (мкM) День3
GI<sub>50 </sub>(мкM) День7
K562
MV4;11
MOLM-13
K562
MV4;11
MOLM-13
1
493,7
5,09
1,79
NT
NT
NT
NT
2
12,8
2,81
0,330
NT
NT
NT
NT
3
81,8
3,78
0,748
NT
NT
NT
NT
4
172,4
4,37
1,32
NT
NT
NT
NT
5
855,5
>10,0
3,12
NT
NT
NT
NT
6
81,9
>10,0
0,679
NT
6,89
0,439
1,10
7
150,7
1,67
1,36
1,69
0,95
0,908
1,82
8
8,8
2,73
0,408
0,87
1,44
0,201
0,592
9
22,2
2,95
0,585
1,61
NT
NT
NT
10
199,0
>10,0
>10,0
>10,0
NT
NT
NT
11
63,9
6,66
1,30
3,28
3,82
0,711
1,19
12
33,8
6,72
0,702
2,72
NT
NT
NT
13
7,6
2,16
0,273
1,01
NT
NT
NT
14
27,4
2,23
0,655
1,48
NT
NT
NT
15A
21,6
>10,0
0,269
4,41
NT
NT
NT
15B
402,8
5,42
1,88
3,15
NT
NT
NT
16
1868,0
7,43
5,18
6,04
NT
NT
NT
17A
2262,0
8,66
2,25
3,29
5,27
1,58
3,35
17B
13,3
>10,0
0,170
5,00
7,25
0,118
0,310
18A
10,3
5,70
0,260
2,83
5,01
0,131
0,448
18B
182,2
5,18
2,16
3,08
4,71
1,47
3,97
19A
33,5
5,51
0,489
3,20
5,39
0,295
0,906
19B
1814,0
5,45
3,18
4,03
5,41
2,60
5,75
20A
3,9
5,73
0,367
2,90
2,86
0,177
0,352
20B
16,4
9,03
0,331
4,02
4,65
0,226
0,379
21
7,0
5,75
0,304
4,50
9,60
0,173
0,509
22
3,8
1,37
0,189
0,675
0,925
0,0971
0,262
23
2,8
1,55
0,106
0,594
0,586
0,0584
0,155
24
4,1
3,23
0,0609
0,873
2,57
0,0302
0,104
25
1,0
>5,00
0,0253
0,224
3,47
0,0180
0,0400
26
3,8
2,74
0,121
1,39
1,93
0,0715
0,249
[1711]
[Таблица 12-2]
27
1,3
3,37
0,0152
0,139
2,10
0,0123
0,0313
28
1163,0
6,31
5,34
NT
NT
NT
NT
29
463,6
>10,0
1,26
NT
7,77
1,07
1,66
30
44,6
2,34
0,867
NT
NT
NT
NT
31
46,4
>10,0
1,29
NT
NT
NT
NT
32
94,9
5,59
2,43
NT
NT
NT
NT
33
2419,0
6,44
5,22
4,82
NT
NT
NT
34
412,7
4,49
0,420
0,718
2,77
0,106
0,444
35
1222,0
6,97
4,34
5,72
NT
NT
NT
36
636,0
>10,0
3,13
3,14
NT
NT
NT
37
700,8
>10,0
5,21
7,21
NT
NT
NT
38
1850,0
>10,0
6,09
>10,0
NT
NT
NT
39
2067,0
>10,0
8,14
>10,0
NT
NT
NT
40
265,5
5,53
2,62
4,54
4,16
2,16
4,33
41
471,6
2,67
2,46
2,54
NT
NT
NT
42
104,8
5,09
1,43
3,11
2,87
1,14
1,96
43
76,2
3,02
1,18
2,41
1,72
0,877
1,74
44
335,2
2,75
1,89
2,73
1,91
1,53
2,93
45
33,3
3,27
0,865
1,78
2,00
0,701
1,40
46
39,4
6,42
0,490
2,69
NT
NT
NT
47
97,2
6,20
0,704
2,22
NT
NT
NT
48
1417,0
3,45
1,77
2,21
NT
NT
NT
49
24,0
9,74
0,598
2,52
3,18
0,490
1,13
50
9,7
5,69
0,200
2,53
3,29
0,0812
0,330
51
10,1
3,20
0,137
1,24
2,06
0,0621
0,259
52
612,0
5,93
2,39
3,37
NT
NT
NT
53
17,7
NT
NT
NT
0,908
0,395
0,826
54
1,0
3,13
0,0669
1,33
2,18
0,0279
0,0579
55
9,8
1,90
0,149
0,614
1,32
0,0895
0,221
56
43,6
1,26
0,769
1,02
0,809
0,468
1,07
57
61,2
6,30
1,16
2,14
3,03
0,689
1,56
58
15,2
1,03
0,399
0,804
0,493
0,230
0,485
59
33,0
1,75
0,894
1,22
1,05
0,451
1,13
60
2,4
3,40
0,0776
0,614
2,39
0,0325
0,0807
61
1,9
6,25
0,110
0,974
5,74
0,0472
0,129
[1712]
[Таблица 12-3]
62
2,0
2,69
0,113
1,06
2,59
0,0666
0,199
63
19,9
2,55
0,682
1,88
1,48
0,445
1,21
64
2,2
2,18
0,0563
0,358
1,67
0,0355
0,0933
65
2,5
2,85
0,0882
1,46
2,64
0,0557
0,143
66
6,7
1,61
0,286
0,978
0,865
0,177
0,540
67
2,1
4,00
0,0676
1,42
2,36
0,0440
0,130
68
1,7
4,93
0,0462
1,93
2,85
0,0207
0,0882
69
2,8
1,53
0,0382
0,630
1,41
0,0233
0,0637
70
3,8
2,57
0,0673
0,948
2,53
0,0351
0,111
71
0,6
2,80
0,285
0,964
1,77
0,157
0,469
72
10,7
NT
NT
NT
1,00
0,230
0,519
73
6,5
NT
NT
NT
0,723
<0,0195
0,0389
74
6,5
NT
NT
NT
2,55
0,0455
0,122
75
17,2
NT
NT
NT
1,47
0,0571
0,194
76
8,6
4,80
0,183
1,70
2,70
0,0963
0,268
77
10,4
2,60
0,350
1,17
1,62
0,160
0,501
78
8,5
3,53
0,219
1,72
1,99
0,114
0,378
79
3,5
4,34
0,313
1,64
2,12
0,173
0,482
80
15,4
2,79
0,434
1,88
2,16
0,246
0,705
81
6,1
2,22
0,0544
0,569
1,61
0,0246
0,0943
82
22,8
1,41
0,112
0,521
1,33
0,0505
0,177
83
4,9
2,38
0,345
1,45
1,52
0,179
0,646
84
2,7
5,28
0,0235
0,652
3,39
<0,0195
0,0455
85
4,0
2,04
0,137
0,742
0,921
0,0749
0,240
86
20,9
3,97
0,608
1,78
1,96
0,372
0,949
87
6,6
1,76
0,165
0,803
1,23
0,114
0,423
88
27,8
2,01
0,446
1,48
1,76
0,327
1,01
89
5,6
>10,0
0,0761
7,18
>10,0
0,0467
0,185
90
1,2
0,750
<0,0195
0,324
0,636
<0,0195
0,0364
91
1,3
0,769
<0,0195
0,206
0,542
<0,0195
0,0526
92
1,5
3,48
0,0891
0,826
2,79
0,0493
0,120
93
1,6
1,38
0,0552
0,659
1,41
0,0357
0,107
94
2,1
5,04
0,143
1,54
2,82
0,0751
0,227
95
1,2
5,08
0,0454
1,10
1,78
0,0239
0,0668
96
2,7
3,04
0,126
0,268
2,61
0,158
0,281
[1713]
[Таблица 12-4]
97
3,9
3,21
0,295
0,852
2,46
0,187
0,285
98
1,9
5,57
0,109
0,411
2,10
0,0628
0,105
99
1,1
3,80
0,0626
0,187
1,84
0,0365
0,0562
100
2,5
>10,0
0,0236
0,137
5,94
<0,0195
0,0598
101
2,7
2,76
0,0563
0,216
2,03
0,0502
0,132
102
2,7
>10,0
0,0393
0,258
>10,0
0,0271
0,0742
103
1,4
>10,0
0,028
0,13
8,00
0,032
0,073
104
6,3
>5,00
0,097
0,70
>5,00
0,066
0,187
105
8,0
>5,00
0,156
1,63
3,37
0,129
0,285
106
0,7
NT
NT
NT
0,435
0,0248
0,0597
107
1,3
NT
NT
NT
4,91
0,0270
0,0647
108
1,3
NT
NT
NT
>5,00
0,0234
0,0622
109
0,7
NT
NT
NT
>5,00
0,0133
0,0312
110
2,1
NT
NT
NT
1,60
0,0763
0,253
111
42,3
NT
NT
NT
1,20
0,634
0,751
112
0,8
NT
NT
NT
2,56
0,0265
0,995
113
29,2
NT
NT
NT
1,66
0,0997
1,15
114
1,5
NT
NT
NT
1,94
0,0440
0,143
115
10,9
NT
NT
NT
>5,00
0,222
0,974
116
1,0
NT
NT
NT
1,00
0,0133
0,0592
117
1,4
NT
NT
NT
1,56
0,0468
0,184
118
1,0
NT
NT
NT
2,70
0,0254
0,127
119
0,7
NT
NT
NT
0,859
0,0157
0,0637
120
5,8
NT
NT
NT
2,16
0,225
0,729
121
0,8
NT
NT
NT
0,894
0,0381
0,0495
122
1,7
NT
NT
NT
2,27
0,232
0,236
123
0,6
NT
NT
NT
1,69
0,0223
0,0284
124
182,1
NT
NT
NT
4,82
0,624
0,922
125
1,5
NT
NT
NT
3,75
0,0769
0,154
126
7,5
>10,0
0,257
5,03
8,84
0,137
0,396
127
1,6
7,14
0,169
2,15
4,26
0,092
0,242
128A
18,4
NT
NT
NT
>5,00
0,728
1,451
128B
6,6
NT
NT
NT
>5,00
0,201
0,501
129
5,5
5,21
0,0968
1,25
2,74
0,0378
0,104
130
6,5
1,90
0,241
0,894
NT
NT
NT
NT: Не проверено.
[1714]
[Экспериментальный пример 3-1] Оценка противоопухолевой активности на модели подкожного трансплантата клеток MV-4-11
7
Клетки MV-4-11 трансплантировали подкожно в правую часть живота самкам мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl в соотношении 1×10 клеток/животное, и через 17 дней мышей группировали по 6 животных в каждой группе на основании оцененного объема опухоли (большая ось x малая ось x малая ось/2). MV-4-11 клетки приобретали у ATCC. Самок мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl приобретали у Claire Japan. Со следующего дня после группирования соединение примера 26 вводили перорально по графику один раз в день в течение 17 дней каждый день (qd×17) в дозе 25, 50 или 100 мг/кг/день. Соединение вводили в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе (MC). Для группы без соединения 0,5% MC вводили в качестве растворителя. Расчетный индивидуальный объем опухоли измеряли со дня группирования до 34 дней после трансплантации (дата окончания теста).
[1715]
[Экспериментальный пример 3-2] Оценка противоопухолевой активности на модели подкожного трансплантата клеток MV-4-11
7
Клетки MV-4-11 трансплантировали подкожно в правую часть живота самкам мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl в соотношении 1×10 клеток/животное, и через 17 дней мышей группировали по 6 животных в каждой группе на основании оцененного объема опухоли (большая ось x малая ось x малая ось/2). MV-4-11 клетки приобретали у ATCC. Самок мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl приобретали у Claire Japan. Со дня группирования соединение примеров 25 или 27 вводили перорально по графику один раз в день в течение 18 дней каждый день (qd×18) при дозы 12,5, 25, 50 или 100 мг/кг/день. Соединение вводили в виде суспензии в 0,5% MC. Для группы без соединения 0,5% MC вводили в качестве растворителя. Расчетный индивидуальный объем опухоли измеряли со дня группирования до 34 дней после трансплантации (дата окончания теста).
[1716]
[Экспериментальный пример 3-3] MV-4-11клетки Оценка противоопухолевой активности на модели подкожного трансплантата клеток MV-4-11
7
Клетки MV-4-11 трансплантировали подкожно в правую часть живота самкам мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl в соотношении 1×10 клеток/животное, и через 14 дней мышей группировали по 6 животных в каждой группе на основании оцененного объема опухоли (большая ось x малая ось x малая ось/2). MV-4-11 клетки приобретали у ATCC. Самок мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl приобретали у Claire Japan. Со следующего дня после группирования соединение примера 68, 25 или 27 вводили перорально по графику один раз в день в течение 17 дней каждый день (qd×17) в дозе 25, 50 или 100 мг/кг/день. Соединение вводили в виде суспензии в 0,5% MC. Для группы без соединения 0,5% MC вводили в качестве растворителя. Расчетный индивидуальный объем опухоли измеряли со дня группирования до 31 дней после трансплантации (дата окончания теста).
[1717]
[Экспериментальный пример 3-4] Оценка противоопухолевой активности на модели подкожного трансплантата клеток MV-4-11
7
Клетки MV-4-11 трансплантировали подкожно в правую часть живота самкам мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl в соотношении 1×10 клеток/животное, и через 15 дней мышей группировали по 6 животных в каждой группе на основании оцененного объема опухоли (большая ось x малая ось x малая ось/2). MV-4-11 клетки приобретали у ATCC. Самок мышей FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl приобретали у Claire Japan. Со следующего дня после группирования соединение примера 60 или 67 вводили перорально по графику один раз в день в течение 16 дней каждый день (qd×16) в дозе 25, 50 или 100 мг/кг/день. Соединение вводили в виде суспензии в 0,5% MC. Для группы без соединения 0,5% MC вводили в качестве растворителя. Расчетный индивидуальный объем опухоли измеряли со дня группирования до 32 дня после трансплантации (дата окончания теста).
[1718]
Противоопухолевую активность в модели подкожного трансплантата клеток MV4:11 в экспериментальных группах 3-1-3-4 рассчитывали по следующей формуле на дату окончания каждого теста.
Процент подавления роста опухоли%= (1-TVCt/TVCc) × 100
TVC = (Индивидуальный объем опухоли на дату окончания исследования)-(Индивидуальный объем опухоли на дату группировки)
TVCt: Среднее значение TVC для группы введения соединения
TVCc: Среднее значение TVC для группы без соединения.
[1719]
Результаты экспериментальных примеров 3-1-3-4 показаны в таблице 13.
[1720]
[Таблица 13]
Экс.Пр.
Пр. No.
Схема введения
Доза
Предполагаемый объем опухоли(дата окончания теста)
Процент подавления роста опухоли
мг/кг/день
среднее
±
S.E.
(%)
3-1
0,5% MC
qdx17
-
1137
±
114
qdx17
25
250
±
12
78,0
Пр.26
qdx17
50
0
±
0
100
qdx17
100
0
±
0
100
3-2
0,5% MC
qdx18
-
1383
±
44
qdx18
12,5
926
±
86
33,0
Пр.25
qdx18
25
250
±
38
81,9
qdx18
50
0
±
0
100
qdx18
100
0
±
0
100
qdx18
25
335
±
42
75,8
Пр.27
qdx18
50
30
±
8
97,8
qdx18
100
0
±
0
100
3-3
0,5% MC
qdx17
-
971
±
21
qdx17
25
1151
±
142
0
Пр.68
qdx17
50
559
±
104
42
qdx17
100
31
±
23
97
qdx17
25
712
±
82
27
Пр.22
qdx17
50
9
±
4
99
qdx17
100
0
±
0
100
qdx17
25
616
±
86
37
Пр.23
qdx17
50
31
±
10
97
qdx17
100
0
±
0
100
3-4
0,5% MC
qdx16
-
982
±
103
qdx16
25
558
±
79
43
Пр.60
qdx16
50
25
±
11
97
qdx16
100
0
±
0
100
qdx16
25
896
±
56
9
Пр.67
qdx16
50
381
±
59
61
qdx16
100
0
±
0
100
[1721]
[Экспериментальный пример 4] Оценка активности, ингибирующей рост клеток (мутант NPM1)
Среду MEM-alpha, дополненную 20% FBS использовали в качестве культуральной среды для человеческих клеток AML, клеток OCI-AML3. Клетки были приобретены у Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ). После разбавления и получения каждого лекарственного средства (каждое соединение примера показано в таблице 14) с помощью Freedom EVO 150 (Tecan Trading AG) (обычное соотношение 4, 10 концентраций от 10 мМ до 38 нМ), лекарственное средство высевали при 40 нл/лунку, используя Echo555 (Labcyte Inc.) на 384-луночный планшет для культуры ткани (#3712, Corning Inc.) (конечная концентрация от 10 мкM до 0,038 нM). Полученный планшет с лекарственным средством хранили при -30°С до использования и оттаивали перед использованием.
Суспензию клеток получали с культуральной средой RPMI1640 с 10% FBS из расчета 50000 клеток/мл и высевали на планшет, содержащий лекарственное средство (40 мкл/лунку) (день 0). Клетки культивировали в течение дополнительных 7 дней. Реагент для измерения АТФ (CellTiter-Glo (зарегистрированный товарный знак, Promega Corporation) 2,0 Assay, номер модели G9242, Promega Corporation) добавляли в каждую лунку по 10 мкл/лунку в день добавления лекарственного средства (день 0) и 7 день (день 7) после добавление лекарственного средства. После нанесения черной наклейки на нижнюю поверхность смесь перемешивали, используя деаэрационную установку для микропланшетов для смешивания (название модели, Weltornado FK-62, Sakaki Dengyo Co., Ltd.) (условия перемешивания, оборотов 9, вращение 7, 12 раз). Люминесценцию (cps) измеряли с помощью люминесцентного детектора микропланшетного ридера (название модели EnVision 2104-0010, PerkinElmer Co., Ltd.) (N=4).
50
50
В качестве показателя активности, ингибирующей рост клеток, с помощью EXCEL2010 (Microsoft Corporation) рассчитывали концентрацию (GI), которая подавляет рост клеток на 50%. Рост клеток в группе с добавлением лекарственного средства от дня 0 до дня 7 рассчитывали как T/C%, когда рост клеток в группе без лекарственного средства считали за 100%. GI рассчитывали с помощью функции GROWTH (экспоненциальная регрессия) с использованием двух концентраций, расположенных между концентрацией (T/C% = 50%), которая подавляет рост клеток на 50%, и T/C%.
[1722]
Результаты экспериментального примера 4 показаны в таблице 14.
[1723]
[Таблица 14]
Пр. No.
GI<sub>50 </sub>(нM) День 7
22
217
25
39
27
24
116
46
119
33
[1724]
[Экспериментальный пример 5] Оценка активности, индуцирующей дифференцировку
Гибридный ген MLL-AF9 человека вводили в cKit-положительные мононуклеарные клетки, выделенные из миелоида мыши C57BL6, посредством ретровирусной инфекции. MLL-AF9-сверхэкспрессирующие AML-подобные клетки (клетки MA9), которые приобрели аномальную способность к росту, формировали путем культивирования в жидкости клеток после вирусной инфекции в течение длительного периода времени. В качестве культуральной среды использовали бессывороточную среду (GlutaMax, P/S, среда Stem Pro-34, содержащая 10 нг/мл mIL-3, 50 нг/мл mSCF и 10 нг/мл человеческого онкостатина M).
Суспензию клеток получали с культуральной средой таким образом, чтобы она составляла 12500 клеток/мл, и высевали на 6-луночный планшет для культуры ткани при 2 мл/лунку, а затем лекарственное средство (соединение примеров 25, 27, 26 или 22) добавляли к нему в различных концентрациях (5 нМ или 20 нМ для соединений примеров 25 и 27, 150 нМ или 300 нМ для соединения примера 26 и 50 нМ или 100 нМ для соединения примера 22) (2 мкл/лунку) (день 0). Для контрольной группы добавляли DMSO в конечной концентрации 0,1% (2 мкл/лунку) (день 0). После культивирования в течение 7 дней (день 7) клетки собирали и блокировали 5% FBS/PBS, содержащим 10% Mouse BD Fc Block (BD), в течение 10 минут при комнатной температуре, и затем к ним добавляли любое из различных антител (Gr-1-FITC или CD117 (cKit)-APC: Biolegend) при конечной концентрации 0,4 мкг/образец, и смесь реагировала на льду в течение 30 мин. Затем добавляли краситель для окрашивания мертвых клеток DAPI (0,2 мг/мл) так, чтобы он составлял 1 мкл/образец, и реакцию проводили на льду в течение дополнительных 2 минут при затемнении. Затем уровень экспрессии каждого поверхностного антигена клеток измеряли проточным цитометром (LMS). Полученные данные анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo (Becton Dickinson), и процент каждой поверхностной антиген-экспрессирующей клетки в живых клетках, исключая мертвые клетки, наносили на график.
[1725]
Результаты экспериментального примера 5 показаны на фиг.10 и фиг.11.
На фиг.10 представлен график, показывающий процент дифференцировки миелоидных клеток антиген Gr-1-экспрессирующих клеток в живых клетках после обработки соединением примера 25, 27, 26 или 22 в течение 7 дней. Вертикальная ось представляет собой процент дифференцировки миелоидных клеток антиген Gr-1-экспрессирующих клеток в живых клетках, а горизонтальная ось представляет собой каждое соединение и его концентрацию (нМ). Поскольку каждое соединение увеличивало количество Gr-1-положительных клеток по сравнению с контрольной группой, было продемонстрировано, что эти соединения обладают действием, индуцирующим дифференцировку клеток MA9.
На фиг.11 представлен график, показывающий процент cKit-экспрессирующих клеток в живых клетках после обработки соединением примеров 25, 27, 26 или 22 в течение 7 дней. Вертикальная ось представляет собой процент cKit-экспрессирующих клеток в живых клетках и горизонтальная ось представляет собой каждое соединение и его концентрацию (нМ). Каждое соединение снижало количество cKit-положительных клеток по сравнению с контрольной группой. cKit участвует в контроле выживания/дифференцировки/роста гемопоэтических клеток-предшественников и особенно высоко экспрессируется в незрелых гемопоэтических стволовых клетках-предшественниках в миелоидных клетках. Как видно из результатов на фиг.10 и фиг.11, было продемонстрировано, что эти соединения индуцируют дифференцировку клеток MA9 и снижают процент образования гемопоэтических стволовых клеток-предшественников.
[1726]
[Экспериментальный пример 6] Оценка активности, ингибирующей рост клеток, при комбинированном применении 2 лекарственных средств
Среду RPMI1640, дополненную 10% FBS, использовали в качестве культуральной среды для клеток MOLM-13. Клетки приобретали у American Type Culture Collection (ATCC). Суспензию клеток MOLM-13 готовили с культуральной средой RPMI1640 с 10% FBS из расчета 25000 клеток/мл и высевали (50 мкл/лунку) на 96-луночный планшет (день 0). Растворы соединения примера 25 и любого из различных других лекарственных средств (AraC (цитарабин), 5Aza (азацитидин) или венетоклакс) получали с использованием культурального раствора (соединение примера 25: обычное соотношение 4, 5 концентраций от конечной концентрация 2500 нМ, AraC: обычное соотношение 2, 3 концентраций от конечной концентрации 200 нМ, 5Aza: обычное соотношение 2, 3 концентрации от конечной концентрации 10000 нМ, венетоклакс: обычное соотношение 2, 3 концентраций от конечной концентрации 156 нМ), и каждый раствор добавляли в каждую лунку по 25 мкл/лунку, и смесь культивировали в течение дополнительных 7 дней. В день добавления лекарственного средства (день 0) и через 7 дней после добавление лекарственного средства (день 7) реагент для измерения АТФ (CellTiter-Glo (зарегистрированный товарный знак, Promega Corporation) 2.0 Assay, номер модели G9242, Promega Corporation) добавляли в каждую лунку по 50 мкл/лунку. После перемешивания пластинчатым миксером в течение 2 минут смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 10 минут или дольше. Затем уровень люминесценции каждой лунки измеряли с помощью планшет-ридера (N=4, название модели EnVision 2104 Multilabel Reader, PerkinElmer Co., Ltd.).
Рост клеток (%) группы обработки только соединением примера 25 и группы обработки соединением примера 25 и другим лекарственным средством, когда рост клеток группы без лекарственного средства рассматривался как 100%, начиная с дня 0 до дня 7 был нанесен на график для каждого лекарственного средства с использованием EXCEL 2010 (Microsoft Corporation).
[1727]
На фиг.12 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и 5Aza на рост in-vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось представляет собой клеточный рост (%) и горизонтальная ось представляет собой концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+5Aza (2,5 мкМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+5Aza (5 мкМ), и символ x обозначает соединение примера 25+5Aza (10 мкМ). Величина ошибки указана SD.
На фиг.13 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и AraC на рост in-vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось представляет собой клеточный рост (%) и горизонтальная ось представляет собой концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+AraC (25 нМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+AraC (50 нМ) и символ x обозначает соединение примера 25+AraC (100 нМ). Величина ошибки указана SD.
На фиг.14 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и венетоклакса на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось указывает клеточный рост и горизонтальная ось указывает концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+венетоклакс (39 нМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+венетоклакс (78 нМ) и символ x обозначает соединение примера 25+венетоклакс (156 нM). Величина ошибки указана SD.
Как видно из этих результатов, было продемонстрировано, что совместное использование соединения примера 25 и любого из различных лекарственных средств усиливает эффект ингибирования роста клеток AML.
[1728]
[Экспериментальный пример 7] Оценка активности, ингибирующей рост клеток
В качестве культуральной среды для каждой клетки использовали среду RPMI1640 с добавлением 10% FBS (клетки MOLM-13 (клетки AML человека)) или среду IMDM с добавлением 10% FBS (клетки K562 (клетки CML человека), клетки MV-4-11 (клетки AML человека)).
Суспензию каждой клетки получали с каждой культуральной средой из расчета 25000 клеток/мл (K562, MOLM-13) или 50000 клеток/мл (MV-4-11) и высевали на 96-луночный планшет (50 мкл/лунку) (день 0). Раствор каждой концентрации (MV-4-11 и MOLM-13: обычное соотношение 3, 9 концентраций от конечной концентрации 1 мкМ, K562: обычное соотношение 3, 9 концентраций от конечной концентрации 10 мкМ) лекарственного средства (соединение примера 131) или среду для роста, содержащую 0,2% DMSO, добавляли в каждую лунку по 50 мкл/лунку, и клетки культивировали в течение дополнительных 7 дней. В день добавления лекарственного средства (день 0) и через 7 дней после добавления лекарственного средства (день 7) реагент для измерения АТФ (CellTiter-Glo (зарегистрированный товарный знак, Promega Corporation) 2.0 Assay, номер модели G9242, Promega Corporation) добавляли в каждую лунку по 100 мкл/лунку. После перемешивания пластинчатым миксером в течение 2 минут, смесь оставляли при комнатной температуре в течение 10 минут или дольше. Затем уровень люминесценции каждой лунки измеряли с помощью планшет-ридера (N=6, название модели EnVision 2104 Multilabel Reader, PerkinElmer Co., Ltd.).
50
50
50
50
В качестве показателя активности, ингибирующей рост клеток, с помощью EXCEL2010 (Microsoft Corporation) рассчитывали концентрацию (GI), которая подавляет рост клеток на 50%. Рост клеток в группе с добавлением лекарственного средства от дня 0 до дня 7 рассчитывали как T/C%, когда рост клеток в группе без лекарственного средства (группа DMSO) считали за 100%. Концентрацию (T/C% = 50%), которая подавляет рост клеток на 50%, рассчитывали как GI с помощью сигмоидальной модели Emax. Когда анализ с помощью сигмоидальной модели Emax не сходился (клетки K562), GI рассчитывали с помощью линейной регрессии с использованием жизнеспособности клеток в двух концентрациях, составляющих 50%. GI соединения примера 131 в этом тесте составлял 1,97 нМ в клетках MV-4-11, 10,1 нМ в клетках MOLM-13 и 9110 нМ в клетках K562.
Промышленная применимость
[1729]
Поскольку соединение, представленное общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению проявляет ингибирующее действие на взаимодействие между менином и белком MLL, его можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL. В частности, соединение, представленное общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению полезны для лечения и/или профилактики рака или диабета, предпочтительно миелодиспластического синдрома, рака крови, рака предстательной железы, рака молочной железы, гепатомы или детской глиомы, более предпочтительно лейкоза.