ЛИГАНДЫ TLR3, КОТОРЫЕ АКТИВИРУЮТ КАК ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ, ТАК И МИЕЛОИДНЫЕ КЛЕТКИ

1. Композиция, содержащая двухцепочечные РНК (дцРНК), в основном состоящие из двухцепочечных РНК, имеющих две комплементарные цепи, включающие по меньшей мере один блок или гомополимер поли(А) и комплементарный блок или гомополимер поли(U), где каждый блок содержит по меньшей мере 15, 20, 25 или 30 A или U, и каждая цепь имеет определенную длину от 50 до 200 оснований, предпочтительно от 55 до 200 оснований, где все цепи или по существу все цепи в композиции имеют определенную длину; и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или вспомогательное вещество.
2. Композиция по п.1, где дцРНК содержит по меньшей мере один блок А согласно следующей формуле (II), где дцРНК включает по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 25%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно не менее 70% A и U:
a
b
c
(II) [P] [Q] [R]
- Q представляет собой гомополимер A или U, b представляет собой целое число, равное по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или более;
- a и c могут быть независимо 0 или целыми числами, так что a + b + c = от 50 до 200, предпочтительно от 60 до 120, более предпочтительно от 70 до 100; a, b и c могут быть одинаковыми или разными;
- если a = 1, в случае Q = A, P состоит из одного основания из U, G, I и C; в случае Q = U, P состоит из одного основания из A, G, I и C;
- если a > 1, P состоит по меньшей мере из одного или двух оснований из A, U, G, I и C в одной из этих конфигураций: случайная комбинация по меньшей мере двух из этих оснований, один блок оснований из A, U, G, I и C, по меньшей мере два блока с разными основаниями из A, U, G, I и C, или смесь по меньшей мере одного блока из оснований из A, U, G, I и C и по меньшей мере еще одного основания из A, U, G, I и C;
- если c = 1, в случае R = A, R состоит из одного основания из U, G, I и C; в случае, если R = U, P состоит из одного основания из A, G, I и C;
- если c > 1, R состоит по меньшей мере из одного или двух оснований из A, U, G, I и C, в одной из этих конфигураций: случайная комбинация по меньшей мере двух из этих оснований, один блок оснований из A, U, G, I и C, по меньшей мере два блока из разных оснований из A, U, G, I и C, или смесь по меньшей мере одного блока из оснований из A, U, G, I и C и по меньшей мере еще одного основания из A, U, G, I и C;
- P и R могут быть идентичными или разными в отношении оснований и/или длины последовательности.
3. Композиция по п.1 или 2, где дцРНК имеет формулу (II):
b
[A]
b
[U]
b составляет от 50 до 200, предпочтительно примерно от 55 до 100, 150 или 200, предпочтительно примерно от 60 до 120, предпочтительно примерно от 70 до 100, например, около 60, около 70, около 80, около 90.
4. Композиция по п.1 или 2, где дцРНК имеет формулу (III):
a
b
c
[P] [A] [R]
a
b
c
[Y] [U] [Z]
P и R выбраны из G, I и/или C, а Y и Z являются комплементарными основаниями,
в частности,
b представляет собой целое число от 20, 25 или 30 до 100, в частности примерно от 35 до 100, в частности примерно от 40 до 100, предпочтительно примерно от 50 до 100, например, приблизительно от 50 до 90, предпочтительно примерно от 50 до 80, например, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80,
а и с независимо составляют примерно от 10 до 50, предпочтительно примерно от 15 до 40.
5. Композиция по п.1 или 2, где дцРНК имеет формулу (IV):
b
c
[A] [R]
b
c
[U] [Z]
R выбран из G, I и/или C; Z представляет собой комплементарное основание,
в частности,
b представляет собой целое число от 20, 25 или 30 до 100, в частности примерно от 35 до 100, в частности примерно от 40 до 100, предпочтительно примерно от 50 до 100, например, приблизительно от 50 до 90, предпочтительно примерно от 50 до 80, например, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80,
c составляет примерно от 10 до 50, предпочтительно примерно от 15 до 40, предпочтительно примерно от 30 до 40, например, около 35, около 40, около 45.
6. Композиция по п.п.1 или 2, где дцРНК имеет формулу (V):
a
b
[P] [A]
a
b
[Y] [U]
P выбран из G, I и/или C; Y является комплементарным основанием,
в частности,
b представляет собой целое число от 20, 25 или 30 до 100, в частности примерно от 35 до 100, в частности примерно от 40 до 100, предпочтительно примерно от 50 до 100, например, приблизительно от 50 до 90, предпочтительно примерно от 50 до 80, например, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80;
а составляет примерно от 10 до 50, предпочтительно примерно от 15 до 40, предпочтительно примерно от 30 до 40, например, около 35, около 40, около 45.
7. Композиция по п.1 или 2, где дцРНК имеет формулу (VI):
a
b
c
[P] [A] [R]
a
b
c
[Y] [U] [Z]
P и R независимо выбраны из I и C, а Y и Z являются комплементарными основаниями,
b представляет собой целое число примерно от 20, 25 или 30 до 100,
один из a или c может быть 0, а a и c, не равные 0 одновременно, составляют примерно от 10 до примерно 50.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где блок (блоки) A содержат менее 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% другого основания из U, G, I и C.
9. Композиция по любому из пп.1-8, содержащая от 0,01 до 100 мг указанной дцРНК на мл композиции.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где по меньшей мере 95% цепей имеют определенную длину.
11. Композиция по любому из пп.1-10 для применения в качестве лекарственного средства.
12. Композиция по любому из пп.1-10 для применения в способе лечения рака, экспрессирующего рецептор TLR3.
13. Способ лечения рака, экспрессирующего рецептор TLR3, включающий применение у млекопитающего или человека, нуждающегося в этом, достаточного количества композиции по любому из пп.1-10.
14. Способ по п.13, где композиция активирует миелоидные клетки и запускает гибель эпителиальных раковых клеток.
15. Способ по п.14, где композиция активирует TLR3, экспрессируемый миелоидными клетками, индуцирует секрецию воспалительных цитокинов и хемокинов и запускает TLR3-зависимую активацию воспаления и гибели в раковых клетках человека или млекопитающих.
16. Способ по любому из пп.13-15, где композицию и химиотерапевтическое лекарственное средство применяют одновременно, раздельно или последовательно у млекопитающего или человека.