СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИХЛОРОДИАММИНПЛАТИНЫ (II)
METHOD OF OBTAINING CIS-DICHLORODIAMMINEPLATINUM (II)

3
2
Изобретение относится к химии координационных соединений платины, а именно к способам получения чистой соли дихлородиамминплатины (II) состава ([(NHCl)Pt]), имеющей цис-конфигурацию.
Этот комплекс платины (соль Пейроне) в настоящее время применяется в медицине как противораковое средство под фармакологическим названием препарата «Цисплатин». Данная платиновая субстанция часто служит исходным соединением для получения платиновых препаратов с другим набором лигандов, создания биологически активных соединений с ее участием, например с ДНК, выделенной из различных тканей животных, т.к. при терапии этим препаратом отмечаются нежелательные побочные эффекты.
Поэтому в настоящее время наиболее перспективными являются разработки способов получения на его основе других соединений платины, содержащих во внутренней сфере не инородные нашему организму молекулы аммиака, а природные компоненты клетки: аминокислоты, пептиды, основания нуклеиновых кислот, их производные и антиметаболиты.
3
2
4
3
4
2-
Для проведения этих современных синтезов в качестве реагента, как правило, выступает именно это соединение платины цис-строения ([(NHCl)Pt]). Известно, что для получения этого изомера в ранних синтетических работах S.M. Yorgensen и И.И. Черняев действовали на комплексный хлороплатинит-ион ([PtCl]) растворами аммиака при различных условиях. Но при этом получали продукт в количестве не более 50-53% от теоретического. Лебединский Р.В.и Головня В.А. в работе «К методике получения некоторых аммиачных соединений двухвалентной платины. Известия сектора платины АН СССР, 1946, вып.20, с.с.95-98» описали новый способ введения молекул аммиака путем обработки хлороплатинит-ионов 20%-ным раствором ацетата аммония (CHCOONH). Однако и при этом отмечается, что целевое соединение образуется не быстро и с невысоким выходом (70-75%) из-за загрязнения другими соединениями платины. Попытки усовершенствовать методы синтеза соли Пейроне проводились постоянно и не прекращаются до настоящего времени (Кукушкин Ю.Н., Дхара С.Ч. - О синтезе цис-диаммина и тетраммина платины /П/ Ж. Неорган, химия, 1970, т.15, с.585, Старков А.К. Кожуховская Г.А.; Патент R.U №2329952, Способ получения изомеров дихлородиамминплатины (II) из соли Магнуса. И, тем не менее, любой из представленных способов не способен количественно выделить соль цис-дихлородиамминплатины (II) без загрязняющих примесей других аммиакатов - моноаммина, трансдиаммина, триаммина и тетраммина.
Таким образом, главные недостатки имеющихся способов-аналогов заключаются в невысоких значениях выхода соли и, соответственно, низкой чистоте целевого продукта. Все это требует осуществления дополнительных весьма трудоемких очистительных стадий, которые приводят к дополнительным потерям платины. А необходимость их проведения диктуется соблюдением условий фармакопейной статьи №42-1790-88 от 17.02.88, которая лимитирует нежелательное присутствие трансизомера в платиновой субстанции цис-формы на уровне не более 0,5 мас.%.
Единственным и наиболее близким к предлагаемому по целям, технической сущности исполнения и достигаемому результату является выбранный в качестве прототипа способ, описанный в А.с.991705 СССР. Способ получения цис-диаммин-дихлороплатины (II). Желиговская Н.Н., Маркова И.Ф. Саматов А.Г., Красовская Е.П.// от 20.11.1996.
2
4
2
2
4
2
4
2
6
2
6
4
2
6
-2
p-3
-
2-
В способе-прототипе для повышения выхода и чистоты конечного продукта в раствор хлорплатинита калия вводится динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. После обработки аммиаком исходная соль образует соединение только цис-диамминной конфигурации, которое затем превращается в цис-диамминдихлороплатину (II) при последующей реакции с соляной кислотой. Основная идея данного метода направлена на образование заранее изомерного комплекса цис-строения, при котором исключена возможность его загрязнения трансаналогом. Однако данный вариант осуществления поставленной цели предложенным способом не лишен недостатков. Один из них основывается на категоричном утверждении авторов, что при введении в раствор хлороплатинита калия динатриевой соли ЭДТА она вся взаимодействует с полидентатным ионом ЭДТА [HY] с образованием лишь монохлороэтилендиаминацетатного комплекса платины (II) типа [PtHpYCl] (p=1,2,3). В то же время, данные многих литературных источников указывают, что в зависимости от экспериментальных условий в этих реакциях образуется гораздо большее количество комплексных ионов с координированным комплексоном. Выделены и охарактеризованы многие этилендиамминтетраацетаты Pt(II) вида [PtHYCl], [PtHY], [PtHY] и [PtY] (Езерская Н.А., Киселева И.Н., Жаданов Б.В. Исследование растворов этилендиаминтетраацетатов платины (II). //Журн. неорган, химии. 1970. Т.15, С.1046-1050, Гинзбург С.И., Езерская Н.А. и др. Аналитическая химия платиновых металлов, М.: «Наука» 1972, с.132). Поэтому, заявляемая авторами изобретения величина выхода конечной соли 81-84% от теории представляется существенно завышенной. Это утверждение тем более справедливо, поскольку в большинстве аналогов и, прототипе в том числе, все синтезы проводят, используя в качестве исходного хлороплатинит калия (KPtCl). А из препаративной практики синтеза координационных солей платины хорошо известно, что процесс получения KPtCl путем восстановления KPtCl идет с выходом лишь 50-60% теоретического (Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы. Под ред. Черняева И.И., М.: Наука 1964, С.8). Поэтому, наиболее правильно исчислять выход продукта исходя из массы металлической платины (стартового вещества для любого синтеза) или ее практически нерастворимых хлороплатинатов калия (KPtCl) или аммония ((NH)PtCl).
3
2
2
Главной задачей настоящего изобретения является повышение чистоты и степени выделения платины в виде цис-[Pt(NH)Cl] из известной комплексной соли, имеющей только цис-строение.
Задача решается тем, что в способе получения цис-дихлородиамминплатины(II) из раствора координационного соединения платины с последующей обработкой раствором соляной кислоты в качестве координационного соединения платины используют цис-динитродиамминплатину(II), добавляют воду, полученную смесь нагревают и вводят смесь мочевины и этанола в соотношении 1:1 или раствор 17%-ной сульфаминовой кислоты с последующим введением стехиометрического количества соляной кислоты, причем используют соляную кислоту с разведением 1:2, 10% раствор мочевины и 70% раствор этанола, смесь нагревают до 50-60°C, при этом соляную кислоту вводят в раствор сульфаминовой кислоты при комнатной температуре.
3
2
2
Отличительными признаками являются: использование цис-динитродиамминплатины(II), добавление воды, введение смеси 10% раствора мочевины и 70% раствора этанола в соотношении 1:1 или раствора 17% сульфаминовой кислоты, а также соляной кислоты с разведением 1:2, смесь нагревают до 50-60°C, соляную кислоту вводят в раствор сульфаминовой кислоты при комнатной температуре.Использование цис-динитродиамминплатины(II) [(NHNO)Pt], позволяет получать целевое соединение Pt(II), имеющее только цис-строение своей внутренней координационной сферы, и, кроме того, эту соль легко получить количественно известным способом. Применение смеси восстановителей - этанола и мочевины - и нагрев раствора нужны для увеличения скорости денитрации. При использовании для этого 17%-ного раствора сульфаминовой кислоты (ее максимальной растворимости при нормальных условиях) нагрев не требуется.
Для осуществления всего процесса навеску выделенного вещества заливают 4-5-кратным по весу количеством дистиллированной воды и добавляют нужное по стехиометрии количество смеси (1:1) 70%-ного спирта и 10%-ного раствора мочевины. Затем реакционную смесь нагревают до 60°C и проводят реакцию замещения координированных нитрогрупп. После введения водного раствора соляной кислоты (1:2) происходит выпадение желтого кристаллического порошка соли Пейроне:
<mrow><msub><mrow><msub><mrow><mtext>(NH</mtext></mrow><mtext>3</mtext></msub><msub><mrow><mtext>NO</mtext></mrow><mtext>2</mtext></msub><mtext>)</mtext></mrow><mtext>2</mtext></msub><mtext>Pt</mtext><mo>+</mo><mtext>2HCl</mtext><mo>=</mo><msub><mrow><msub><mrow><mtext>(NH</mtext></mrow><mtext>3</mtext></msub><mtext>Cl)</mtext></mrow><mtext>2</mtext></msub><mtext>Pt</mtext><mo>+</mo><msub><mrow><mtext>2HNO</mtext></mrow><mtext>2</mtext></msub><mtext>      (1)</mtext></mrow>
Разложение образующихся при этом азотистой и азотной кислот в этих средах протекает, как представлено уравнениями (2) и (3):
<mrow><mn>6</mn><mi>H</mi><mi>N</mi><msub><mi>O</mi><mn>3</mn></msub><mo>+</mo><msub><mi>C</mi><mn>2</mn></msub><msub><mi>H</mi><mn>5</mn></msub><mi>O</mi><mi>H</mi><mo>=</mo><mn>6</mn><mi>H</mi><mi>N</mi><msub><mi>O</mi><mn>2</mn></msub><mo>+</mo><mn>2</mn><mi>C</mi><msub><mi>O</mi><mn>2</mn></msub><mo>+</mo><mn>3</mn><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub><mi>O</mi><mtext>               (2)</mtext></mrow>
<mrow><mi>C</mi><mi>O</mi><msub><mrow><mo stretchy="false">(</mo><mi>N</mi><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub><mo stretchy="false">)</mo></mrow><mn>2</mn></msub><mo>+</mo><mn>2</mn><mi>H</mi><mi>N</mi><msub><mi>O</mi><mn>2</mn></msub><mo>=</mo><mi>C</mi><msub><mi>O</mi><mn>2</mn></msub><mo>+</mo><mn>2</mn><msub><mi>N</mi><mn>2</mn></msub><mo>+</mo><mn>3</mn><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub><mi>O</mi><mtext>                     (3)</mtext></mrow>
В качестве другого реагента, способного быстро восстанавливать азотистую кислоту, применяют 17%-ный водный раствор сульфаминовой кислоты. Реакция ее дезаминирования происходит при комнатной температуре в соответствии с уравнением (4):
<mrow><msub><mrow><mtext>NH</mtext></mrow><mtext>2</mtext></msub><msub><mrow><mtext>SO</mtext></mrow><mtext>3</mtext></msub><mtext>H</mtext><mo>+</mo><msub><mrow><mtext>HNO</mtext></mrow><mtext>2</mtext></msub><mo>=</mo><msub><mtext>N</mtext><mtext>2</mtext></msub><mo>+</mo><msub><mi>H</mi><mtext>2</mtext></msub><mtext>O</mtext><mo>+</mo><msub><mtext>H</mtext><mtext>2</mtext></msub><msub><mrow><mtext>SO</mtext></mrow><mtext>4</mtext></msub><mtext>       (4)</mtext></mrow>
3
2
2
2
4
2
2
3
2
-
-
-
-
-
-
-
-
Таким образом, в итоге всех вышеописанных операций получается целевое соединение Pt(II) состава [Pt(NH)Cl], имеющее только цис-строение своей внутренней координационной сферы. Полученный технический результат имеет строгое теоретическое обоснование направленности химических реакций в соответствие с рядом трансвлияния, открытым И.И. Черняевым. Неполный его вид имеет следующую закономерность: CN>СН>RSO>СО>NO >I>NCS>Br>Cl>F>NH>ОН>HO
2
3
2
2
-
Из этой последовательности следует, что группа NO , находящаяся в начале ряда, имеет большую, чем молекула аммиака, трансактивность. На практике это означает, что протекание представленной выше реакции (1) будет происходить только по одному маршруту, а именно с образованием плоскоквадратного комплекса, где аммиачные группы будут располагаться только в цис-позиции друг к другу. Именно это обстоятельство определяет протекание процесса образования цис-[Pt(NH)Cl] без примеси его трансаналога.
Пример 1
2
4
Навеску цис-динитродиаммина платины(II) массой 3,20 г, синтезированную известным способом путем нитрования KPtCl, переносят в стакан, добавляют 10 мл воды и нагревают на водяной бане до температуры 60°C. После этого последовательно добавляют 1,2 г мочевины, 6 мл 70%-ного этанола и 8 мл раствора конц. соляной кислоты с разведением 1:2. Полученную реакционную массу охлаждают и выделившийся осадок цис-диамминдихлороплатины(II) отфильтровывают, промывают водой и спиртом. Масса полученной соли в 2,64 г соответствует выходу 88%. Качественный контроль индивидуальности цис-строения внутренней координационной сферы полученной соли подтверждается ИК-спектрами, а количество примеси в ней трансаналога определяют методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Хроматограммы водных растворов полученных образцов позволяют рассчитать содержание трансизомера в синтезированной соли не превышающее 0,2 мас. %.
Пример 2
3
2
2
2
4
2
2
4
Получение исходной соли вида (NHNO)Pt проводят известным способом. Для этого KPtCl на первой стадии нитруют с образованием дигидрата K[Pt(NO)], а затем высушенное на воздухе соединение обрабатывают избытком аммиака и выделяют в осадок - цис-динитродиамминплатину(II) с выходом, близким к теоретическому. Навеску полученного комплекса массой 3,2 г переносят в стакан, обливают 5-кратным количеством воды и образовавшуюся пульпу нагревают до 60°C на водяной бане. Затем в охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь вносят сначала 10 мл. 17%-ного раствора сульфаминовой кислоты, а затем 8 мл. соляной кислоты (1:2). Выход целевого продукта составляет 92 мас.%. Количество примеси трансизомера, позволяющее оценить индивидуальность полученной цис-диамминдихлороплатины (II), найденное методом ВЭЖХ, составляет 0,4 мас.%.
Основное преимущество данного способа заключается в сравнительной простоте и высокой скорости проведения всех использованных реакций. Это позволяет вести получение соли Пейроне с высоким выходом, достигающим величины не ниже 88%. При этом высокая изомерная чистота целевой соли, составляющая 99,6%, определяется тем, что в процессе ее синтеза исключаются все факторы, приводящие к нежелательному переходу в трансаналог.