СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА РЕВАПРАЗАНА

1. Способ получения гидрохлорида ревапразана, включающий следующие стадии:
(1) получение 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина: добавление в реактор карбоната 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетата, добавление растворителя, добавление основания или соли сильного основания или без добавления основания, осуществление дегидратации путем нагревания с обратным холодильником до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление воды, перемешивание, фильтрование и промывание водой с получением 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина;
(2) получение 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина: нагревание с обратным холодильником 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) с оксихлоридом фосфора в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление воды, немедленное отделение жидкости или отделение жидкости после регуляции pH с помощью основания, экстрагирование водного слоя растворителем, объединение органических слоев и промывание органических слоев водой до нейтрального значения pH и концентрирование органических слоев с получением 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина;
(3) получение гидрохлорида ревапразана: нагревание 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина или его гидрохлоридной соли в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление этанола и хлористоводородной кислоты и фильтрование с получением гидрохлорида ревапразана;
или добавление основания к 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидину (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину, нагревание в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, добавление воды и дихлорметана, отделение водных слоев и экстрагирование водного слоя дихлорметаном, промывание объединенного слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирование слоя дихлорметана, растворение осадков в этаноле, добавление хлористоводородной кислоты для регуляции значения pH до 1, перемешивание и осуществление кристаллизации с получением гидрохлорида ревапразана.
2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что добавленное основание или соль сильного основания на стадии (1) представляет собой одно или более из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида бария, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, метоксида натрия или этоксида натрия, при этом молярное соотношение при подаче карбонат 4-фторфенилгуанидина: 2-метилэтилацетоацетат:основание составляет 1:1-2:0-2;
или основание не добавляют, при этом молярное соотношение при подаче карбоната 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетата составляет 1:1-2.
3. Способ получения по п. 1 или 2, отличающийся тем, что карбонат 4-фторфенилгуанидина на стадии (1) представляет собой:
или.
4. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что растворитель на стадии (1) выбран из одного или более из толуола, ксилола, бензола, хлорбензола и циклогексана, при этом соотношение при подаче по весу составляет 1:2-20.
5. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что молярное соотношение при подаче 4-гидрокси -2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6):оксихлорид фосфора на стадии (2) составляет 1:0,5-2.
6. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что растворитель на стадии (2) выбран из одного или более из толуола, ксилола, бензола, хлорбензола, циклогексана, н-гексана и DMF, при этом соотношение при подаче по весу составляет 1:2-20.
7. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что регуляцию pH на стадии (2) осуществляют с помощью основания, где основание представляет собой одно или более из гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида бария, при этом значение pH равняется 1-10.
8. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлоридную соль вводят в реакцию путем нагревания в растворителе на стадии (3), после завершения реакции добавляют этанол и хлористоводородную кислоту с получением гидрохлорида ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7): 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлорид составляет 1:1-2; или путем добавления основания к 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидину (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину, нагревания для проведения реакции в растворителе, незначительного охлаждения после завершения реакции, добавления воды и дихлорметана к реакционной жидкости, перемешивания, отделения водного слоя и экстрагирования водного слоя дихлорметаном, промывания объединенного слоя дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрирования слоя дихлорметана, растворения остатка в этаноле, добавления хлористоводородной кислоты и регуляции значения pH до 1, перемешивания и осуществления кристаллизации, т. е. при этом получают гидрохлорид ревапразана, причем молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7): 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлорид: основание составляет 1:1-2:0-5.
9. Способ получения по п. 1 или 8, отличающийся тем, что указанное основание на стадии (3) представляет собой одно или более из триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина.
10. Способ получения по п. 8, отличающийся тем, что указанная концентрация этанола составляет 10-100%.
11. Способ получения по п. 8, отличающийся тем, что указанный 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлорид может также представлять собой (R)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или (S)-(-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их гидрохлорид.
12. Способ получения по п. 8, отличающийся тем, что указанный растворитель на стадии (3) может представлять собой один или более из этиленгликоля, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля, DMF (диметилформамида), DMSO (диметилсульфоксида), диметилацетамида, N-метилпирролидона, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана, и при этом соотношение при подаче по весу составляет 1:0,1-10, указанная температура реакции составляет 100-180°C.
13. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что указанную реакцию на указанных стадиях (1)-(3) можно также проводить в защитной атмосфере газа.