СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРО-БЕТА-КАРБОЛИНОВ

1. Способ получения соединения формулы (II):
включающий стадии:
i) взаимодействия соединения формулы (IV) со смесью хиральной кислоты в первой смеси растворителей:
и
ii) перекристаллизации реакционного продукта во второй смеси растворителей с получением соединения формулы (II), где
X представляет собой галоген; и
1
8
R представляет собой замещенный или незамещенный С-Салкил.
2. Способ по п.1, где Х представляет собой хлор.
1
8
1
8
3. Способ по п.1, где R представляет собой С-Салкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила или С-Салкокси.
4. Способ по п.1, где R представляет собой метил.
5. Способ по п.1, где X представляет собой хлор и R представляет собой метил.
6. Способ по п.1, где первая смесь растворителей представляет собой смесь воды и растворителя при соотношении вода:растворитель в диапазоне от около 1 до около 5% (об./об.).
7. Способ по п.6, где соотношение вода:растворитель в первой смеси растворителей находится в диапазоне от около 2 до около 5% (об./об.).
8. Способ по п.7, где растворитель в первой смеси растворителей представляет собой метанол, этанол, 1-пропанол, 1-бутанол или их смесь.
9. Способ по п.8, где растворитель в первой смеси растворителей представляет собой метанол, этанол или их смесь.
10. Способ по п.9, где растворитель в первой смеси растворителей представляет собой этанол.
11. Способ по п.1, где растворитель во второй смеси растворителей представляет собой смесь воды и растворителя, где растворитель представляет собой iPrOAc, EtOAc, MTBE, MEK, DCM, DCE, толуол, DMA или их смесь.
12. Способ по п.11, где растворитель во второй смеси растворителей представляет собой EtOAc или MEK или их смесь.
13. Способ по п.12, где растворитель во второй смеси растворителей представляет собой MEK.
14. Способ получения соединения формулы (II):
включающий стадию взаимодействия около одного эквивалента соединения формулы (IV) с хиральной кислотой в количестве в интервале от около 0,1 до около 0,5 эквивалента, в первой смеси растворителей, содержащей смесь этанола и воды при соотношении вода:этанол в диапазоне от около 1 до около 5% (об./об.):
с получением соединения формулы (II), где
X представляет собой галоген; и
1
8
R представляет собой замещенный или незамещенный С-Салкил.
15. Способ по п.14, где количество хиральной кислоты составляет около 0,5 эквивалента.
16. Способ по п.14, где соотношение вода:этанол в первой смеси растворителей находится в диапазоне от около 2 до около 5% (об./об.).
17. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата:
включающий стадии:
взаимодействия соединения формулы (IV) с хиральной кислотой в первой смеси растворителей:
с получением соединения формулы (II), где
X представляет собой галоген; и
1
8
R представляет собой замещенный или незамещенный С-Салкил; и
ii) взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии основания и второй смеси растворителей, содержащей воду и растворитель:
с получением соединения формулы (I), где
X представляет собой, в каждом случае, независимо галоген; и
1
8
R представляет собой замещенный или незамещенный С-Салкил.
18. Способ по п.17, где первая смесь растворителей представляет собой смесь воды и растворителя при соотношении вода:растворитель в диапазоне от около 1 до около 5% (об./об.).
19. Способ по п.18, где соотношение вода:растворитель в первой смеси растворителей находится в диапазоне от около 2 до около 5% (об./об.).
20. Способ по п.18, где растворитель в первой смеси растворителей представляет собой метанол, этанол, 1-пропанол, 1-бутанол или их смесь.
21. Способ по п.20, где растворитель в первой смеси растворителей представляет собой метанол, этанол или их смесь.
22. Способ по п.21, где растворитель в первой смеси растворителей представляет собой этанол.
23. Способ по п.17, где растворитель во второй смеси растворителей представляет собой iPrOAc, EtOAc, MTBE, MEK, DCM, DCE, толуол, DMA или их смесь.
24. Способ по п.23, где растворитель во второй смеси растворителей представляет собой EtOAc или MEK или их смесь.
25. Способ по п.24, где растворитель во второй смеси растворителей представляет собой MEK.
26. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (X):
27. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой
28. Способ по любому из пп.1, 14 или 17, где хиральная кислота представляет собой N-ацетил-L-фенилаланин, (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропановую кислоту, (S)-2- (изопропоксикарбониламино)-3-фенилпропановую кислоту, (S)-2-бензамидо-3-фенилпропановую кислоту, (S)-2-(4-хлорбензамидо)-3-фенилпропановую кислоту, (S)-2-(4-метоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту, (S)-3-фенил-2-(4-(трифторметил)бензамидо)пропановую кислоту, (S)-2-изобутирамидо-3-фенилпропановую кислоту, (S)-3-фенил-2-(фенилсульфонамидо)пропановую кислоту, (S)-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенилсульфонамидо)пропановую кислоту, (S)-2-(4-метоксифенилсульфонамидо)-3-фенилпропановую кислоту или (S)-2-(4-метилфенилсульфонамидо)-3-фенилпропановую кислоту.
29. Способ по любому из пп.1, 14 или 17, где хиральная кислота представляет собой N-ацетил-L-фенилаланин.
30. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы (IV) путем взаимодействия соединения формулы (V):
с сольватированным основанием, где
X представляет собой галоген,
1
8
R представляет собой замещенный или незамещенный С-Салкил, и
HB представляет собой кислоту, подходящую для образования соли с соединением формулы (V).
31. Способ по п.30, где HB представляет собой кислоту, подходящую для образования соли с соединением формулы (V), такую как хлороводородная кислота или уксусная кислота, и сольватированное основание представляет собой водный гидроксид аммония в смеси с этилацетатом или изопропилацетатом.
32. Способ по п.30, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы (V) путем взаимодействия соединения формулы (VII):
с соединением формулы (VI)
в присутствии подходящей кислоты в подходящем растворителе, где
X представляет собой галоген,
1
8
R представляет собой замещенный или незамещенный С-Салкил, и
HB' представляет собой кислоту, подходящую для образования соли с аминогруппой соединения формулы (VII).
33. Способ по п.32, где подходящая кислота представляет собой хлороводородную кислоту, растворитель представляет собой воду или EtOAc и HB' представляет собой хлороводородную кислоту или уксусную кислоту.