Новые соединения
NOVEL COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам получения ингибиторов деубиквитилирующих ферментов (DUB). В частности изобретение относится к ингибированию убиквитин-С-терминальной гидролазы 30 или убиквитин-специфичной пептидазы 30 (USP30). Изобретение также относится к применению ингибиторов DUB в лечении состояний, связанных с митохондриальной дисфункцией, и в лечении рака.
Предшествующий уровень техники
Перечисление или обсуждение в настоящем описании очевидно ранее опубликованного документа не следует воспринимать как признание того факта, что этот документ является частью уровня техники или представляет собой общеизвестные сведения.
Убиквитин представляет собой небольшой белок, состоящий из 76 аминокислот, который важен для регуляции белковой функции в клетке. Убиквитинирование и деубиквитинирование представляют собой ферментативно опосредованные процессы, посредством которых убиквитин ковалентно связывается или отщепляется от целевого белка посредством деубиквитилирующих ферментов (DUB), из которых приблизительно 95 DUB присутствуют в клетках человека, и которые разделены на подсемейства на основании гомологии последовательностей. Семейство USP отличается их общими боксами Cys и His, которые содержат остатки Cys и His, критично важные для их DUB-активностей. Процессы убиквитинирования и деубиквитинирования вовлечены в регуляцию многих клеточных функций, включая развитие клеточного цикла, апоптоз, модификацию рецепторов на поверхности клетки, регуляцию транскрипции ДНК и репарации ДНК. Таким образом, система убиквитина вовлечена в патогенез многочисленных болезненных состояний, включая воспаление, вирусную инфекцию, метаболическую дисфункцию, расстройства ЦНС и онкогенез (Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013).
Убиквитин представляет собой главный регулятор митохондриальной динамики. Митохондрии представляют собой динамические органеллы, чей биогенез, слияние и деление регулируются пост-трансляционным регулированием путем убиквитинирования многих ключевых факторов, таких как митофузины. В то время как убиквитинлигазы, такие как паркин, как известно, убиквитилируют несколько митохондриальных белков, до недавнего времени деубиквитилирующие ферменты оставались неясными. USP30 представляет собой белок с 517 аминокислотами, который находится на внешней мембране митохондрий (Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11, 2008). Он представляет собой единственный деубиквитилирующий фермент, несущий митохондриальный адресный сигнал, и было показано, что он деубиквитилирует несколько митохондриальных белков. Было показано, что USP30 препятствует паркин-опосредованной митофагии, и что уменьшение активности USP30 может избавлять от паркин-опосредованных дефектов при митофагии (Bingol et al., Nature 510:370-5, 2014).
Митохондриальная дисфункция может быть определена как сниженное количество митохондрий (митофагия или митохондриальный биогенез), как снижение митохондриальной активности и окислительного фосфорилирования, а также как модулирование выработки активных форм кислорода (ROS). Таким образом, роль митохондриальных дисфункций имеется в очень большом числе процессов старения и патологий, включая, но не ограничиваясь этим, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера, болезнь Хантинтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз), рак, диабет, метаболические расстройства, сердечно-сосудисные заболевания, психиатрические заболевания (например, шизофрения) и остеоартрит.
К примеру, болезнь Паркинсона затрагивает примерно 10 миллионов людей по всему миру (Parkinson's Disease Foundation) и характеризуется потерей дофаминэргических нейронов в черном веществе. Точные механизмы, лежащие в основе PD, не ясны; однако митохондриальная дисфункция все более и более воспринимается как ключевой определяющий фактор дофаминэргической нейронной восприимчивости при PD и является признаком как наследственного заболевания, так и спорадического заболевания, а также паркинсонизма, вызванного токсинами. Паркин представляет собой один из нескольких белков, которые вовлечены в раннее наступление PD. Хотя большинство случаев PD связаны с дефектами в альфа-синуклеине, 10% случаев болезни Паркинсона связаны с конкретными генетическими дефектами, один из которых находится в убиквитине ЕЗ лигазы паркин. Паркин и протеинкиназа PTEN-индуцированная предполагаемая киназа 1 (PINK1) действуют совместно для убиквитилирования белков митохондриальной мембраны поврежденных митохондрий, что приводит к митофагии. Дисрегуляция митофагии приводит к повышенному окислительному стрессу, который, как было описано, характерен для PD. Таким образом, ингибирование USP30 может быть потенциальной стратегией для лечения PD. Пациенты с шизофренией, PD с мутациями в паркине, приводящими к пониженной активности, могут быть терапевтически компенсированы путем ингибирования USP30.
Сообщали, что истощение USP30 усиливает митофагический клиренс митохондрий, а также усиливает паркин-индуцированную клеточную смерть (Liang et al., EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820). Также было показано, что USP30 регулирует ВАХ/BAK-зависимый апоптоз независимо от чрезмерной экспрессии паркина. Истощение USP30 сенсибилизирует раковые клетки в отношении миметиков ВН-3, таких как АВТ-737, без необходимости чрезмерной экспрессии паркина. Таким образом, была продемонстрирована антиапоптозная роль USP30, и таким образом USP30 представляет собой потенциальную мишень для противораковой терапии.
Убиквитин-протеасомная система вызвала интерес как мишень для лечения рака после одобрения ингибитора протеасом бортезомиба (Velcade) для лечения множественной миеломы. Длительное лечение бортезомибом ограничено вследствие связанной с ним токсичности и лекарственной устойчивости. Однако предсказывают, что терапевтические стратегии, которые нацелены на конкретные аспекты убиквитин-протеасомного сигнального пути, вышележащие относительно протеасомы, такие как DUB, будут лучше переноситься (Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011). Таким образом, существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях для ингибирования DUB, таких как USP30, для лечения показаний, где наблюдается активность DUB, включая, но не ограничиваясь этим, состояния, связанного с митохондриальной дисфункцией, и рак.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
1b
1c
1d
1e
1b
1a
1c
1e
1d
1f
1
6
каждый из R, R, R, R независимо представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил, или R связан с R или R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца, или R связан с R или R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца;
1a
1g
1a
1g
1a
1b
1g
1f
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкокси, или R и R вместе образуют возможно замещенное циклоалкильное кольцо, или R связан с R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца, или R связан с R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца;
1f
1f
1g
1e
1f
2
1
6
1
6
R представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный C-Cалкокси, или R связан с R или R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца, или R вместе с R образует возможно дополнительно замещенное гетероциклическое кольцо;
2
2
1f
1
6
R представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, или R вместе с R образует возможно дополнительно замещенное гетероциклическое кольцо;
3
4
3
4
3
4
1
6
X представляет собой C(R)(R), где каждый из R и R независимо представляет собой водород, циано, возможно замещенный C-Cалкил, 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, или R и R вместе образуют возможно замещенное 3-6-членное гетероалкильное или циклоалкильное кольцо;
2
2
1
2
6
1
6
2
6
1
6
l
6
1
6
2
6
5
5
5
5
L представляет собой ковалентную связь, -SO-, -SO-, -С(О)-, -С(O)O-, -CONR-, -SONR-, -С(O)-C-С6алкилен, -С(O)-C-Салкенилен, C-Салкилен-С(O)-, C-Салкенилен-С(O)-, -C-Cалкилен- NRCO-, -C-Caлкилeн-CONR-, возможно замещенный C-Cалкилен или возможно замещенный -C-Салкенилен;
А представляет собой замещенное моноциклическое гетероарильное или арильное кольцо или возможно замещенное бициклическое гетероарильное или арильное кольцо;
5
1
6
R представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил.
В одном из аспектов изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте соединения по изобретению являются полезными для лечения рака или заболевания или состояния, связанного с митохондриальной дисфункцией.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 представлен график, показывающий протеолитическую активность USP30, измеренную с помощью поляризационного флуоресцентного анализа. Различные объемы очищенного USP30, как указано, инкубировали с пептидом, меченным TAMRA, связанным с убиквитином посредством изопептидной связи.
Подробное описание изобретения
Определения и пояснения представлены ниже для терминов, использованных на протяжении всего настоящего документа, включая как описание изобретения, так и формулу изобретения. Ссылка на соединения, описанные в настоящей заявке (например, соединение формулы (I)), включает ссылку на формулу (I), включая все ее субродовые воплощения, например формулу (IA).
Там, где любая группа соединений формулы (I) называется возможно замещенной, эта группа может быть замещенной или незамещенной. Замещение может осуществляться одним или более конкретными заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Как понятно, число и природа заместителей будет подобрана так, чтобы избежать каких-либо стерически нежелательных комбинаций.
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, алкильная, алкиленовая, алкокси, алкенильная или алкинильная заместительная (или линкерная) группа или алкильная, алкенильная группировка в заместительной группе может быть линейной или разветвленной. Алкильные, алкиленовые и алкенильные цепи также могут включать гетероатомы-вставки, такие как кислород.
x
y
1
6
1
2
3
4
5
6
1-
6
1
6
1
4
1
3
1
6
3
2
3
2
2
2
2
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
3
4
5
7
8
9
10
11
12
1
6
C-Cалкил относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, имеющей x-y атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Например, C-Cалкил содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает С, С, С, С, C и С. "Разветвленный" означает, что по меньшей мере одна точка разветвления углеродной цепи присутствует в группе. Например, оба из трет-бутила и изопропила являются разветвленными группами. Примеры CCалкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. C-Салкил, С-Салкил и C-Салкил в пределах определений R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Q и в пределах определения заместителей R, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке. Таким образом, примеры замещенного С-Салкила включают CF, CHCF, CHCN, СНОН и СНСНОН.
x
y
x
y
1
6
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
4
1
3
7
8
9
1
2
C-Cалкиленовая группа или группировка может быть линейной или разветвленной и относится к двухвалентной углеводородной группе, имеющей на один атом водорода из C-Cалкила меньше, чем определено выше. C-Cалкилен может включать промежуточные гетероатомы, такие как кислород, и таким образом включает группы алкиленокси. Алкиленокси, как использовано в настоящей заявке, также распространяется на воплощения, в которых конкретный или любой атом кислорода (например, одиночный атом кислорода) расположен в пределах алкиленовой цепи, например, СНСНОСН или СНОСН. Примеры C-Cалкиленовых групп включают метилен, метиленокси, этилен, этиленокси, н-пропилен, н-пропиленокси, н-бутилен, н-бутиленокси, метилметилен и диметилметилен. Если не указано иное, C-Cалкилен, С-Салкилен и C-Салкилен в пределах определений R, R, R, L, Q и Q может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
2
6
2
4
2
6
1
6
С-Салкенил относится к линейному или разветвленному радикалу углеводородной цепи, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную связь, и включает С-Салкенил. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил, 2-метил-1-пропенил, 1,2-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил. Если не указано иное, С-Салкенил в пределах определения Q и в пределах определения заместителей R, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
2
6
2
6
2
6
2
6
2
4
1
2
С-Салкенилен относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей на один атом водорода меньше, чем С-Салкенил, как определено выше. Примеры С-Салкенилена включают этенилен, пропенилен и бутенилен. Если не указано иное, С-Салкенилен и С-Cалкенилен в пределах определения заместителей L, Q и Q, могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
2
6
2
6
1
6
С-Салкинил относится к линейному или разветвленному радикалу углеводородной цепи, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкенильных групп включают этинил, пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 1-гексинил. Если не определено иное, С-Салкинил в пределах определения Q и в пределах определения заместителей R, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
1
6
x
y
1-
6
1
2
3
4
5
6
1-
6
2
2
3
2
3
2
2
3
1-6
2
2
3
1
6
1
3
1
6
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
1a
1f
1g
1
6
C-Cалкокси относится к группе или части группы, имеющей -O-C-Cалкильную группу согласно определению Cx-Cyалкила выше. CCалкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает С, С, С, С, С и С. Примеры CCалкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси и гексокси. Алкокси, как использовано в настоящей заявке, также распространяется на воплощения, в которых конкретный или любой атом кислорода (например, один атом кислорода) расположен в пределах алкильной цепи, например, СНСНОСН или СНОСН. Таким образом, алкокси может быть связан через атом углерода с остатком молекулы, например, -СНСНОСН, или, альтернативно, алкокси связан через атом кислорода с остатком молекулы, например, -OCалкил. В одних случаях алкокси связан через атом кислорода с остатком молекулы, но группа алкокси также содержит атом кислорода, например, -ОСНСНОСН. Если не определено иное, C-Cалкокси и С-Салкокси в пределах определений R, R, R, Q и в пределах определения заместителей R, могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке. Таким образом, примеры замещенного C-Cалкокси включают OCF, OCHF, OCHCF, СНСНОСН и CHCHOCHCH.
Термин "галоген" или "галогено" относится к атомам хлора, брома, фтора или йода, в частности к атомам хлора или фтора.
Термин "оксо" означает =O.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
3
4
6
10
11
12
6
Во избежание сомнения следует понимать, что циклоалкильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные кольца, раскрытые в настоящей заявке и в пределах определений R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, кольца А и в пределах определения заместителей R, не включают каких-либо нестабильных кольцевых структур, или, в случае гетероарильных и гетероциклических кольцевых систем, каких-либо связей О-О, О-S или S-S. Кольцевые системы могут быть моноциклическими или бициклическими. Бициклические кольцевые системы включают мостиковые, конденсированные и спирокольцевые системы. Заместитель, если он присутствует, может быть присоединен к любому подходящему кольцевому атому, который может представлять собой атом углерода или, в случае гетероарильных и гетероциклических кольцевых систем, гетероатом. Замещение при кольце также может включать изменение кольцевого атома в положении замещения. Например, замещение в фенильном кольце может включать изменение кольцевого атома в положении замещения с углерода на азот, что приводит к пиридиновому кольцу.
3
10
3
10
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
3
4
6
10
12
13
6
"Циклоалкил" относится к моноциклическому насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому кольцу, где все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и которое имеет указанное количество кольцевых атомов. Например, С-Cциклоалкил относится к моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Примерами С-Cциклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и декагидронафталинил. Бициклические циклоалкильные группы включают мостиковые кольцевые системы, такие как бициклогептан и бициклооктан. Если не определено иное, циклоалкил в пределах определений R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и в пределах определения заместителей R может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
3
4
6
10
11
12
6
"Арильная" группа/группировка относится к любой моноциклической или бициклической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну ароматическую группу и имеющей от 5 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Бициклические кольца могут представлять собой конденсированные ароматические кольца, где оба кольца являются ароматическими, например, нафталинил. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил, более предпочтительно, фенил. Если не определено иное, арил в пределах определений R, R, R, R, R, R, кольца А и в пределах определения заместителей R, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
2
3
4
6
10
11
12
6
"Гетероарил", как использовано в настоящей заявке, означает полиненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ароматическую группировку, содержащую по меньшей мере один и вплоть до 5 гетероатомов, в частности 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, в стабильных комбинациях, известных специалисту в данной области. Кольцевые атомы азота и серы в гетероариле возможно окислены и атом(ы) азота возможно кватернизован(ы). Гетероарильное кольцо может представлять собой отдельное ароматическое кольцо или конденсированное бициклическое кольцо, где бициклическая кольцевая система может быть ароматической, или одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое является по меньшей мере частично насыщенным. В одном из примеров бициклический гетероарил представляет собой гетероарил, в котором целая конденсированная кольцевая система является ароматической. Примеры конденсированных колец, где одно из колец является ароматическим, а другое является по меньшей мере частично насыщенным, включают тетрагидропироидопиразинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. В таких случаях присоединение бициклического кольца к группе представляет собой заместитель относительно цианопирролидинового ядра, например, N(R) через L, исходящий от ароматического кольца бицикла. Бициклический гетероарил может иметь по меньшей мере один гетероатом в любом из конденсированных колец. Например, бициклическое кольцо с ароматическим кольцом, конденсированным с частично насыщенным кольцом, может содержать по меньшей мере один гетероатом в ароматическом кольце или частично насыщенном кольце. Присоединение бициклического кольца к группе, в котором она представляет собой заместитель, может происходить или через гетероатом-содержащее кольцо или через только углеродсодержащее кольцо. Точка присоединения гетероарила к группе, в котором она представляет собой заместитель, может быть через атом углерода или гетероатом (например, азот). В случаях, когда кольцо А представляет собой гетероарил, кольцо представляет собой ароматическое кольцо и может быть конденсировано с другим ароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры гетероарильных колец включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, пуринил, фуразанил, имидазолил, индазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, тиазолопиридинил, триазинил, дигидропиридинил, дигидропирролопиридинил, изоиндолинил, бензоксазолил, хиноксалинил, бензоморфолинил, тетрагидропиридопиразинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохиноолинил. Если не определено иное, гетероарил в пределах определений R, R, R, R, R, R, кольца А и в пределах определения заместителей R, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.
2
3
1f
2
3
4
6
10
11
12
6
"Гетероциклил" или "гетероциклический", как использовано в настоящей заявке при описании кольца означает, если не указано иное, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное неароматическое кольцо или бициклическле насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где бициклическая кольцевая система представляет собой неароматическое, моно- или бициклическое кольцо, имеющее, например, от 3 до 10 членов или от 5 до 10 членов, где по меньшей мере один член и вплоть до 5 членов, в частности 1, 2 или 3 члена кольца, представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, в стабильных комбинациях, известных специалистам в данной области. Например, R и R могут вместе образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает аминный азот. Атомы азота и серы в гетероциклическом кольце возможно окислены, и атом(ы) азота возможно кватернизован(ы). Как использовано в настоящей заявке, гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с другой кольцевой системой с образованием бицикла, т.е., один или два атома углерода гетероциклического кольца являются общими с дополнительной кольцевой системой. В случаях, где гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, второе кольцо может быть ароматическим, например, конденсированным фенилом, пиридилом, пиразолилом или тому подобным. Бициклический гетероциклил может иметь по меньшей мере один гетероатом в любом из конденсированных колец. Гетероциклил может быть связан через атом углерода или гетероатом с остатком молекулы и в случаях, когда гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, связь может осуществляться через гетероатом, содержащий кольцо или конденсированное кольцо. В случаях, когда гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, где второе кольцо является ароматическим, присоединение бициклической группы к группе, для которой она является заместителем относительно цианопирролидинового ядра, осуществляется из неароматического кольца. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), диоксоланил, морфолинил, оксазолидинил, оксазинанил, индолинил, изоиндолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), гомопиперазинил, диоксанил, гексагидропиримидинил, пиразолинил, пиразолидинил, 4Н-хинолизинил, хинуклидинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тиазолидинил, бензопиранил, тетрагидрохинолинил, бензоморфолинил и тетрагидроизохиноолинил. Если не определено иное, гетероциклил в пределах определений R, R, R, R, R, R, R, R и в пределах определения заместителей R, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке. Примеры замещенных гетероциклильных колец включают 4,5-дигидро-1Н-малеимидо, тетраметиленсульфоксид и гидантоинил.
"Возможно замещенный", как применено к любой группе, означает, что указанная группа, если необходимо, может быть замещена одним или более заместителями (например, 1, 2, 3 или 4 заместителями), которые могут быть одинаковыми или различными.
1
6
1
4
1
3
1
2
1
6
1
4
1
3
1
2
2
6
2
4
2
6
2
4
1
6
1
3
2
6
5
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
3
4
5
7
8
9
10
11
12
1
6
5
7
8
9
1
2
Примеры подходящих заместителей для "замещенного" и "возможно замещенного" C-Cалкила (включая C-Cалкил, C-Cалкил и C-Cалкил) и C-Cалкокси (включая C-Салкокси, C-Cалкокси и C-Cалкокси) и С-Салкенил (включая С-Cалкенил) и C-Cалкинил (включая С-Cалкинил), например, в пределах определений R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Q и в пределах определения заместителей R, и C-Cалкилена (включая C-Cалкилен) и С-Салкенилена, например, в пределах определений R, R, R, R, L, Q и Q, включают галоген, гидроксил, тиол, циано, амино, нитро и SF (известный миметик нитро), в частности галоген (предпочтительно, фтор или хлор), гидроксил и циано.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
3
4
6
10
11
12
6
1
6
1
3
1
6
1
3
3
6
1-3
2-6
1
3
1
3
1
3
1
3
1-3
1-3
5
2
Примеры подходящих заместителей для "замещенных" и "возможно замещенных" колец, т.е. циклоалкильных, гетероциклильных, арильных и гетероарильных колец, например, в пределах определений R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и в пределах определения заместителей R, включают галоген, циано, оксо, нитро, амино, амид, гидрокси, C-Cалкил или C-Cалкил, C-Cалкокси или C-Cалкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, С-Сциклоалкил, Cалкиламино, Салкениламино, ди-C-Салкиламино, C-Cациламино, ди-C-Cациламино, карбокси, C-Cалкоксикарбонил, карбоксамидил, моно-Cкарбамоил, ди-Скарбамоил или любой из указанных выше, в котором гидрокарбильная группировка сама замещена галогеном, в частности фтором, гидроксил, циано, амино, нитро или SF (известный миметик нитро). В группах, содержащих атом кислорода, такой как гидрокси и алкокси, атом кислорода может быть заменен серой с получением таких групп, как тио (SH) и тиоалкил (S-алкил). Таким образом, дополнительные заместители включают такие группы, как S-метил. В тиоалкильных группах атом серы также может быть окислен с получением сульфоксида или сульфона, и таким образом дополнительные заместители включает такие группы, как S(O)-алкил и S(O)-алкил.
1
3
1
3
5
1
3
1
3
5
Примеры подходящих заместителей "замещенных" и "возможно замещенных" колец включают, в частности галоген, оксо, циано, C-Cалкил, C-Cалкокси, гетероциклил, циклоалкил, гетероарил или арил, где алкил или алкокси возможно замещен одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. В частности подходящие заместители "замещенных" и "возможно замещенных" колец, раскрытые в настоящей заявке, включают фтор, хлор, оксо, циано, C-Cалкил, C-Cалкокси, где алкил или алкокси возможно замещен одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности одного или более фтора.
3
3
3
2
3
3
3
2
Таким образом, замещенные группы включают, например, Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, Bu, i-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH), СН(CH), CF, OCF, C(O)NHCH, циклопропил, фенил и т.д. В случае арильных груп замещения могут быть в форме колец из соседних атомов углерода в арильном кольце, например, циклических ацеталей, таких как О-CH-О.
Термин "лечить", или "лечащий", или "лечение" включает профилактику и способы облегчения, ослабления симптомов, устранение причины симптомов либо на временной, либо на постоянной основе, или предотвращение либо замедление возникновения симптомов указанного расстройства или состояния. Соединения по изобретению являются полезными для лечения людей и животных, не являющихся человеком.
Доза соединения представляет собой количество, эффективное для предотвращения появления симптомов расствройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, от которых страдает пациент. Под "эффективным количеством" или "терапевтически эффективным количеством" или "эффективной дозой" понимают количество, достаточное для оказания целевых фармакологических или терапевтических эффектов, что таким образом приводит к эффективному предотвращению или лечению расстройства. Предотвращение расстройства проявляется путем откладывания начала симптомов расстройства в медицински значимой степени. Лечение расстройства проявляется путем уменьшения симптомов, связанных с расстройством, или облегчения повторного появления симптомов расстройства.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают, но не ограничиваются этим, соли добавления (например, фосфаты, нитраты, сульфаты, бораты, ацетаты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты и гидрогалогениды), соли, полученные из органических оснований (таких как лития, калия и натрия), соли аминокислот (таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, цистеин, метионин и пролин), неорганических оснований (таких как триэтиламин, гидроксид, холин, тиамин и N-N'-диацетилэтилендиамин). Другие фармацевтически приемлемые соли включают аммонийные соли, замещенные аммонийные соли и соли алюминия. Также фармацевтически приемлемые соли включают четвертичные аммонийные соли соединений по изобретению.
Общие способы получения солей хорошо известны специалисту в данной области. Такие соли могут быть образованы традиционными способами, например, путем реакции формы свободной кислоты или свободного основания соединения с одним или более эквивалентами подходящей кислоты или основания, возможно, в растворителе, или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методик (например, в вакууме, путем лиофилизационной сушки или путем фильтрации). Соли также могут быть получены путем обмена противоиона соединения в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.
Там, где соединения по изобретению существуют в различных энантиомерных и/или диастереоизомерных формах, изобретение относится к этим соединениям, полученным в виде изомерных смесей или рацематов, существуют ли они в оптически чистой форме, или в смесях с другими изомерами. Энантиомеры отличаются только их способностью вращать плоскополяризованный свет на одинаковую величину в противоположных направлениях и обозначаются как (+) / (S) или (-) / (R) формы, соответственно. Индивидуальные энантиомеры или изомеры могут быть получены способами, известными в области техники, такими как оптическое разделение продуктов или промежуточных соединений (например, хиральное хроматографическое разделение, например, хиральная HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), или асимметрический синтетический подход). Схожим образом, там где соединения по изобретению существуют в виде альтернативных таутомерных форм, например, кето/енол, амид/имидовая кислота, изобретение относится к индивидульным таутомерам в выделенном виде и к смесям таутомеров во всех пропорциях.
Изотопы
1
2
3
12
13
14
16
18
2
3
11
13
14
36
18
123
125
13
15
15
17
18
32
35
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или более изотопных заместителей, и ссылка на конкретный элемент включает в его объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем Н, Н (D) и Н (Т). Сходным образом, ссылки на углерод и кислород включают в их объем, соответственно, С, С и С и O и O. Примеры изотопов включают Н, Н, С, С, С, Cl, F, I, I, N, N, O, O, O, Р и S.
Аналогичным образом, ссылка на конкретную фунциональную группу также включает в свой объем изотопные вариации, если в контекте не указано иное. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также покрывает вариации, в которых один или более атомов водорода в группе находится в форме дейтериевого или тритиевого изотопа, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в дейтериевой изотопной форме (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном из воплощений соединения не содержат радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. В другом воплощении, однако, соединения могут содержать один или более радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы, могут быть полезным в контексте диагностики.
3
14
2
11
18
15
13
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например, соединения, включающие радиоактивные изотоп, являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы, т.е. Н и С, являются особенно полезными для этой цели ввиду легкости их введения и доступных средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, т.е., Н, может давать определенные терапевтические преимущества, происходящие из большей метаболической стабильности, например, повышенное время полувыведения in vivo или пониженые требования дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как C, F, О и N, может быть полезным в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) для исследования занятости рецепторов. Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в иллюстрирующих примерах, и способами получения с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченного реагента, который использовали до этого.
Кристаллические и аморфные формы
Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или аморфной форме, и некоторые из кристаллических форм могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использвоанием нескольких традиционных аналитических методик, включая, но не ограничиваясь этим, инфракрасные спектры, спектры Рамана, рентгеновскую дифракцию на порошке, дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ и твердотельный ядерно-магнитный резонанс.
Соответственно, в других воплощених, в изобретении предложено соединение по любому из описанных воплощений в кристаллической форме. Соединение может быть от 50% до 100% кристалличым, и более конкретно является по меньшей мере 50% кристалличным, или по меньшей мере 60% кристалличным, или по меньшей мере 70% кристалличным, или по меньшей мере 80% кристалличным, или по меньшей мере 90% кристалличным, или по меньшей мере 95% кристалличным, или по меньшей мере 98% кристалличным, или по меньшей мере 99% кристалличным, или по меньшей мере 99,5% кристалличным, или по меньшей мере 99,9% кристалличным, например, 100% кристалличным. Альтернативно, соединение может быть в аморфной форме.
Изобретение, описанное в настоящей заявке, относится ко всем кристаллическим формам, сольватам и гидратам любого из раскрытых соединений, независимо от способа получения. В той мере, в какой все соединения, раскрытые в настоящей заявке, имеют кислотные или основные центры, такие как карбоксилатные группы или аминогруппы, в данное изобретение включены все солевые формы указанных соединений. В случае фармацевтических применений, соль должна рассматриваться как фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение относится к любым сольватам соединений и их солей. Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты, образованные путем включения в твердотельную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такой как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. То, был или не был сольват образован в каждом конкретном случае, может быть определено путем подвергания кристаллов соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеновская кристаллография.
Сольваты могут представлят собой стехиометрические или нестехиометрические сольваты. Конкретные сольваты могут представлять собой гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты. Для более детального обсуждения сольватов и способов, применяемых для их изготовления и характеризации, см. публикацию Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликованную SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Изобретение относится к фармацевтически функциональным производным соединений, как определено в настоящей заявке, включая сложноэфирные производные и/или производные, которые имеют или обеспечивают ту же биологическую функцию и/или активность, что и любое релевантное соединение по изобретению. Таким образом, для целей данного изобретения, термин также включает пролекарства соединений, как определено в настоящей заявке.
Термин "пролекарство" релевантного соединения включает любое соединение, которое после перорального или парентерального введения метабилизируется in vivo с образованием этого соединения в экспериментально обнаружимом количестве в течение предварительно определенного времени (например, в пределах интервала дозировки от 6 до 24 часов (т.е., от одного до четырех раз в сутки).
Пролекарства соединений могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что эти модификации отщепляются in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему субъекту. Модификации обычно достигаются путем синтеза родительского соединения с пролекарственным заместителем. Пролекарства включают соединения, где гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с регенерацией свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно.
Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры и карбаматы гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общая информация о пролекарствах может быть найдена, например, в Bundegaard, Н. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
Соединения по изобретению могут быть метаболизированы in vivo. Метаболиты соединений формулы (I) также находятся в объеме настоящего изобретения. Термин "метаболиты" относится ко всем молекулам, полученным из любых соединений согласно настоящему изобретению в клетке или в организме, предпочтительно, млекопитающего. Предпочтительно, этот термин относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, которая присутствует в любой такой клетке или организме в физиологических условиях.
Лечение, определенное в настоящей заявке, может быть применено в качестве единственной терапии или может включать, в дополнение к соединениям по изобретению, традиционную хирургию, или радиотерапию, или химиотерапию. Кроме того, соединения формулы (I) также могут быть применены в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения состояний, связанных с раком, включая низкомолекулярные терапевтические средства или терапевтические средства на основе антител.
Соединения, описанные в настоящей заявке, характеризуются цианопирролидиновым ядром с метиламиновой группой, присоединенной к цианопирролидиновому кольцу, где метиламиновая группа замещена моноциклическим гетероарильным или арильным кольцом, где указанное моноциклическое гетероарильное или арильное кольцо представляет собой замещенное или возможно замещенное бициклическое гетероарильное или арильное кольцо, возможно через линкер.
В соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
1b
1c
1d
1e
1b
1a
1c
1e
1d
1f
1
6
каждый из R, R, R, R независимо представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил, или R связан с R или R с образованием возможно замещенного 3-6-членного циклоалкильного кольца, или R связан с R или R с образованием возможно замещенного 3-6-членного циклоалкильного кольца;
1a
1g
1a
1g
1a
1b
1g
1f
1
6
1
6
3
6
3
6
3
6
каждый из R и R независимо представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкокси, или R и R вместе образуют возможно замещенное C-Cциклоалкильное кольцо, или R связан с R с образованием возможно замещенного C-Cциклоалкильного кольца, или R связан с R с образованием возможно замещенного C-Cциклоалкильного кольца;
1f
1f
1g
1e
1f
2
1
6
1
6
R представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный C-Cалкокси, или R связан с R или R с образованием возможно замещенного 3-6-членного циклоалкильного кольца, или R вместе с R образует возможно дополнительно замещенное гетероциклическое кольцо;
2
2
1f
1
6
R представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, или R вместе с R образует возможно дополнительно замещенное гетероциклическое кольцо;
3
4
3
4
3
4
1
6
X представляет собой C(R)(R), где каждый из R и R независимо представляет собой водород, циано, возможно замещенный C-Cалкил, 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, или R и R вместе образуют 3-6-членное гетероалкильное или циклоалкильное кольцо;
2
2
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
2
6
5
5
5
5
L представляет собой ковалентную связь, -SO-, -SO-, -С(О)-, -С(O)O-, -CONR-, -SONR-, -С(O)-C-Салкилен, -С(O)-C-Салкенилен, C-Салкилен-С(O)-, С-Салкенилен-С(О)-, -C-Caлкилeн-NRCO-, -C-Caлкилeн-CONR-, возможно замещенный C-Cалкилен или возможно замещенный -C-Салкенилен;
А представляет собой замещенное моноциклическое гетероарильное или арильное кольцо или возможно замещенное бициклическое гетероарильное или арильное кольцо;
5
1
6
R представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил.
1a
1a
1a
1a
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
1a
1b
1g
1
6
1
6
1
6
1
6
5
3
6
R представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкокси. R может представлять собой водород. R может представлять собой фтор. R может представлять собой метил. Когда R представляет собой фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкокси, каждый из R, R, R, R, R и R может представлять собой водород. Алкил или алкокси может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности фтора. Альтернативно, R может быть связан с R или R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца. Циклоалкильное кольцо может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, в частности 3 или 4 атома. C-Cциклоалкильное кольцо может быть замещенным или незамещенным.
1b
1c
1d
1e
1b
1c
1d
1e
1b
1c
1d
1e
1b
1c
1d
1e
1
6
1
3
1
3
1
3
5
Каждый из R, R, R, R может независимо представлять собой водород или возможно замещенный C-Cалкил. В частности каждый из R, R, R, R может независимо представлять собой водород или C-Cалкил (например, метил или этил). R может представлять собой водород или C-Cалкил, и R может представлять собой водород. R может представлять собой водород или C-Cалкил, и R может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. В частности каждый из R, R, R, R представляет собой водород.
1b
1b
1b
1b
1a
1c
1d
1e
1f
1g
1
6
1
3
1
6
5
R может представлять собой водород. R может представлять собой C-Cалкил. R может представлять собой C-Cалкил, например метил или этил. Когда R представляет собой C-Cалкил, каждый из R, R, R, R, R и R может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности фтора.
1c
1c
1c
1c
1a
1b
1d
1e
1f
1g
1
6
1
3
1
6
5
R может представлять собой водород. R может представлять собой C-Cалкил. R может представлять собой C-Cалкил, например метил или этил. Когда R представляет собой C-Cалкил, каждый из R, R, R, R, R и R может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранных из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности фтора.
1d
1d
1d
1d
1a
1b
1c
1e
1f
1g
1
6
1
3
1
6
5
R может представлять собой водород. R может представлять собой C-Cалкил. R может представлять собой C-Cалкил, например метил или этил. Когда R представляет собой C-C алкил, каждый из R, R, R, R, R и R может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности фтора.
1e
1e
1e
1e
1a
1b
1c
1d
1f
1g
1
6
1
3
1
6
5
R может представлять собой водород. R может представлять собой C-Cалкил. R может представлять собой C-Cалкил, например метил или этил. Когда R представляет собой C-Cалкил, каждый из R, R, R, R, R и R может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности фтора.
1b
1c
1d
1e
1b
1c
1a
1d
1e
1f
18
1d
1e
1a
1b
1c
1f
1g
3
6
Альтернативно, R может быть связан с R с образованием циклоалкильного кольца. Кроме того или альтернативно, R может быть связан с R с образованием циклоалкильного кольца. Циклоалкильное кольцо может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, в частности 3 или 4 атома. Когда R и R вместе образуют C-Cциклоалкильное кольцо, R, R, R, R и R могут представлять собой водород. Когда R и R вместе образуют циклоалкильное кольцо, R, R, R, R и R могут представлять собой водород. Циклоалкильное кольцо может быть замещенным или незамещенным.
1f
1f
1f
1f
1f
1f
1f
1f
1
6
1
6
5
1
3
1
3
3
3
R может представлять собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкокси. Алкил и алкокси может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. В частности R может представлять собой водород, фтор, C-Cалкил или замещенный C-Cалкокси. R может представлять собой фтор. R может представлять собой метил. R может представлять собой метокси. R может представлять собой CF. R может представлять собой OCF. В конкретных примерах R представляет собой водород.
1g
1g
1g
1g
1g
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
1a
1f
1g
1b
1c
1d
1e
1a
1f
1
6
1
6
1
6
1
6
5
3
6
R представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкокси. R может представлять собой водород. R может представлять собой фтор. R может представлять собой метил. Когда R представляет собой фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C-Салкил или возможно замещенный C-Cалкокси, каждый из R, R, R, R, R и R может представляет собой водород. Алкил или алкокси может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, в частности фтора. Альтернативно, R связан с R или R с образованием возможно замещенного циклоалкильного кольца. Циклоалкильное кольцо может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, в частности 3 или 4 атома. Когда R образует C-Cциклоалкильное кольцо, каждый из R, R, R, R и R/R может представлять собой водород. Циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Один из R, R, R, R, R, R и R может быть отличным от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Два из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Три из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Четыре из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Пять из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Шесть из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Когда один, два, три, четыре, пять или шесть из R, R, R, R, R, R и R являются отличными от водорода, оставшиеся группы R представляют собой группу в соответствии с определениями выше. В частности один, два, три или четыре из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород. Более конкретно, один или два из R, R, R, R, R, R и R могут быть отличными от водорода, и каждый из оставшихся представляет собой водород.
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
Соединения могут быть в форме, где все из R, R, R, R, R, R и R представляют собой водород. В таких случаях соединения могут быть формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
2
1
6
R представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил;
3
4
3
4
3
4
1
6
X представляет собой C(R)(R), где каждый из R и R независимо представляет собой водород, циано, возможно замещенный C-Cалкил, 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, или R и R вместе образуют 3-6-членное гетероциклильное или циклоалкильное кольцо;
2
2
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
2
6
5
5
5
5
L представляет собой ковалентную связь, -SO-, -SO-, -С(О)-, -С(O)O-, -CONR-, -SONR-, -С(O)-C-Салкилен, -С(O)-С-Салкенилен, -C-Салкилен-С(O)-, -С-Салкенилен-С(O)-, -C-С алкилен-NRCO-, -C-Caлкилeн-CONR-, возможно замещенный C-Cалкилен или возможно замещенный -С-Салкенилен;
А представляет собой замещенное моноциклическое гетероарильное или арильное кольцо или возможно замещенное бициклическое гетероарильное или арильное кольцо;
5
1
6
R представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил.
2
2
1f
2
1f
2
2
2
3
4
1
6
5
1
3
R представляет собой водород, C-Cалкил или R вместе с R образует возможно дополнительно замещенное гетероциклическое кольцо, где алкил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. В частности R представляет собой водород, C-Cалкил, или вместе с R образует возможно дополнительно замещенное (т.е., в дополнение к замещению -L-A) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо. R может представлять собой водород. R может представлять собой метил или этил, в частности метил. R не может связываться с R, R, L или кольцом А.
1f
2
1f
2
1f
2
1f
2
1f
2
1
3
1
6
1
6
5
1
6
1
6
В конкретных примерах R представляет собой водород, и R представляет собой водород или C-Cалкил, предпочтительно метил, или R и R вместе образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо (которое включает в кольцо аминный азот и X), где кольцо возможно дополнительно замещено одним или более чем одним фтором, оксо, циано, гидроксилом, амино, C-Cалкилом или C-Cалкокси, где алкил или алкокси может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. Когда R и R вместе образуют возможно дополнительно замещенное 5-7-членное гетероциклильное кольцо, это кольцо конденсировано с пирролидиновым кольцом с образованием 8-10-членного бициклического кольца. В частности R и R вместе могут образовывать 5-членное гетероциклическое кольцо, которое не является дополнительно замещенным. Альтернативно, R и R вместе образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно замещено одним или более чем одним галогеном, оксо, амино, амидом, C-Cалкилом или C-Cалкокси. В частности 5-членное гетероциклильное кольцо также замещено оксо. Любое дополнительное замещение осуществляется в дополнение к замещению кольцом А через L.
1a
1b
1c
1d
1e
1g
1f
2
В определенных случаях каждый из R, R, R, R, R и R может представлять собой водород, и R может представлять собой водород или вместе с R может образовывать возможно дополнительно замещенное 5-членное гетероциклильное кольцо.
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
1
6
5
1
6
5
1
3
2
X представляет собой C(R)(R), где каждый из R и R независимо представляет собой водород, циано, C-Cалкил, возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 3-6-членное гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, где алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. 3-6-членное гетероциклильное или циклоалкильное кольцо может представлять собой циклопропил или циклобутил. В частности R может представлять собой водород, и R может представлять собой водород, циано, C-Cалкил, возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 3-6-членное гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, где алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF. Каждый из R и R может независимо представлять собой водород, циано или C-Cалкил. В конкретных примерах каждый из R и R независимо представляет собой водород, циано или метил, например, R представляет собой водород, и R представляет собой водород, циано или метил. Более конкретно, X представляет собой CH, CHCN или СНМе.
2
2
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
2
6
5
1
6
5
5
5
5
5
5
L представляет собой ковалентную связь, -SO-, -SO-, -С(О)-, -С(O)O-, -CONR-, -SONR-, -С(O)-C-Салкилен, -С(O)-С-Салкенилен, C-Салкилен-С(O)-, C-Салкенилен-С(O)-, -C-Салкилен-NRCO-, -C-Cалкилен-CONR-, возможно замещенный C-Cалкилен или возможно замещенный -C-Салкенилен. Алкилен и алкенилен возможно замещены галогеном, гидроксилом, тиолом, циано, амино, нитро и SF. R представляет собой водород или C-Cалкил, где алкил возможно замещен галогеном, гидроксилом, тиолом, циано, амино, нитро и SF.
2
1
6
1
3
2
6
2
4
5
5
В конкретных примерах L представляет собой ковалентную связь, -SO-, -С(О)-, -С(O)-C-Cалкилен, предпочтительно, -С(O)-C-Салкилен, -С(O)-C-Салкенилен, предпочтительно, -С(O)-C-Салкенилен или -CONR-, где R представляет собой водород или метил, предпочтительно, водород.
В формуле (I), определенной в настоящей заявке, кольцо А представляет собой 5-10-членное (например, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное) кольцо, где кольцо представляет собой либо замещенное моноциклическое гетероарильное или арильное кольцо, либо возможно замещенное бициклическое гетероарильное или арильное кольцо. Гетероарильное или арильное кольцо может быть присоединено напрямую к аминному атому азота с образованием N-арильной связи или может быть присоединено через линкер, т.е., когда L не является ковалентной связью.
Когда кольцо является бициклическим, второе кольцо (т.е., кольцо, не присоединенное к аминному азоту, либо напрямую, либо через линкер) может быть ароматическим или частично ненасыщенным, и таким образом хотя не каждый атом в 5-10-членном гетероарильном или арильном кольце должен находиться в арильной системе, существует по меньшей мере одно арильное или гетероарильное кольцо в пределах 5-10 атомов, и именно это арильное или гетероарильное кольцо присоединено к аминному азоту, либо напрямую, либо через линкер.
1
6
1
6
n
n
Кольцо А может представлять собой 5-10-членное гетероарильное или арильное кольцо и при замещении может быть замещено одной или более (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) группами -Q-(R), в частности одной или двумя группами Q-(R).
1
6
n
В частности кольцо А может представлять собой 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, которое замещено одной или более (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) группами -Q-(R).
1
6
n
Альтернативно, кольцо А может представлять собой 9- или 10-членное бициклическое гетероарильное или арильное кольцо, которое возможно может быть замещено одной или более (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) группами -Q-(R).
Когда кольцо А представляет собой гетероарильное кольцо, кольцо может содержать один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В частности гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота, например, 1, 2 или 3 атома азота, предпочтительно, 1 или 2 гетероатома азота.
Кольцо А может быть выбрано из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, триазинила, дигидропиридинила, дигидропирролопиридинила, бензоксазолила, хиноксалинила, бензоморфолинила, тетрагидропиридопиразинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохиноолинила, изоиндолинила, фенила, нафтила и нафталинила.
В частности кольцо А выбрано из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, триазинила, дигидропиридинила, хиноксалинила, бензоморфолинила, фенила, нафтила и нафталинила.
Более конкретно, кольцо А выбрано из группы, состоящей из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, пиридинила, хинолинила, бензотиазолила, изохинолинила, пиримидинила, фенила, бензоморфолинила, индазолила, имидазопиридинила, хиназолинила, пиразолопиридинила, бензимидазолила, имидазолила и оксадиазолила.
Например, кольцо А выбрано из группы, состоящий из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, пиридинила, хинолинила, бензотиазолила, изохинолинила, пиримидинила, фенила, бензоморфолинила, индазолила, имидазопиридинила и изоиндолинила.
1
6
1
6
1
6
n
n
n
Когда кольцо А является моноциклическим, кольцо является замещенным. Когда кольцо А является бициклическим, кольцо может быть или незамещенным, или замещенным. Будучи замещенным, кольцо А может быть замещено одной или более группами -Q-(R), в частности одной или двумя группами -Q-(R), где в каждом случае группы -Q-(R) являются одинаковыми или различными и где:
n представляет собой 0 или 1;
1
7
7
7
8
7
8
7
8
7
8
9
7
7
7
7
8
7
8
7
8
9
7
8
7
7
7
7
8
7
7
7
8
7
7
8
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
1
6
2
6
Q представляет собой галоген, циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенный -C-Cалкил, возможно замещенный -C-Cалкокси, возможно замещенный -С-Салкенил, возможно замещенный -С-Салкинил, ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -С(О)-, -С(O)O-, -CONR-, -NR-, -NRCO-, -NRCONR-, -SONR-, -NRSO-, -NRSONR-, -NRC(O)O-, -NRC(O)OR-, возможно замещенный C-Cалкилен или возможно замещенный -С-Салкенилен;
7
8
9
1
6
1
6
каждый из R, R и R независимо представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил или возможно замещенный C-Cалкилен.
6
1
6
Когда n представляет собой 1, R представляет собой возможно замещенное 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо (когда n представляет собой 0, Q присутствует, a R отсутствует).
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
n
n
n
Кольцо А может быть незамещенным (если это бициклическое кольцо) или замещенным одним, двумя, тремя или четырьмя -Q-(R). В частности кольцо А является или незамещенным (если это бициклический кольцо) или замещенным одним или двумя -Q-(R). В каждом случае -Q-(R) может быть одинаковым или различным. Более конкретно, кольцо А является или незамещенным (если оно бициклическое), или замещенным одним из Q-(R). Q, R и n являются такими, как определено в настоящей заявке.
1
7
7
7
8
7
8
7
8
7
8
9
7
7
7
7
8
7
8
7
8
9
7
8
7
7
7
7
8
7
7
7
8
7
7
8
2
2
2
2
1
4
1
2
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
1
4
2
4
В частности Q может быть выбран из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, оксо, нитро, -OR (например, гидроксила), -SR (например, тиола), -NRR (например, амино или N,N-диметиламино), -CONRR (например, амидо), -NRCOR (N-ацетил), -NRCONRR, -COR (например, ацетила), -C(O)OR (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), -SOR (например, метилсульфонила), -SONRR (например, диметиламиносульфонила), -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила), возможно замещенного C-Cалкила (например, метила или этила), возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, ковалентной связи, атома кислород, атома серы, -SO-, -SO-, -СО-, -С(O)O-, -CONR-, -NR- (например, метиламино), -NRCO-, -NRCONR-, -SONR-, -NRSO-, -NRSONR-, -NRC(O)O-, -NRC(O)OR-, возможно замещенного C-Салкилена (например, метилена или этилена) или возможно замещенного -C-Салкенилена (например, винила).
1
7
7
7
8
7
8
7
8
7
8
9
7
7
7
7
8
7
8
7
8
9
7
8
7
8
9
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
5
Когда n представляет собой 0, кольцо А может быть замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями Q, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, -C-Салкила, -C-Cалкокси, -С-Салкенила, или -С-Салкинила, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, и где R, R и R являются такими, как определено выше.
1
7
8
7
8
1
6
1
6
В частности когда n представляет собой О, Q может представлять собой галоген (например, фтор или хлор), циано, оксо, -C(O)NRR, -NRCOR, C-Cалкил или C-Cалкокси, где алкил и алкокси может быть незамещенным или замещенным одним или более чем одним галогеном, в частности фтором.
1
7
8
1
3
1
3
В конкретных примерах n представляет собой 0, и кольцо А представляет собой 5-или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, которое замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями Q, независимо выбранными из галогена, оксо, -NRCOR, C-Cалкила (например, метила) или C-Cалкокси (например, метокси), где алкил или алкокси возможно замещен одним или более чем одним фтором.
1
7
8
1
3
В других примерах n представляет собой 0, и кольцо А представляет собой 9- или 10-членное гетероарильное или арильное кольцо, которое возможно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителясм Q, независимо выбранными из галогена, оксо, циано, C-Салкила или -C(O)NRR, где алкил возможно замещен одним или более чем одним фтором.
1
7
7
7
7
8
7
7
7
8
7
7
8
2
2
2
2
1
6
2
6
5
Когда n представляет собой 1, Q представляет собой ковалентную связь или линкер, выбранный из атома кислорода, атома серы, -SO-, -SO-, -СО-, -С(O)O-, -CONR-, -NR-, -NRCO-, -NRCONR-, -SONR-, -NRSO-, -NRSONR-, -NRC(O)O-, -NRC(O)OR-, C-Cалкилена или -С-Салкенилена, где алкилен или алкенилен возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF.
1
1
6
1
3
В частности когда n представляет собой 1, Q выбран из ковалентной связи, C-Cалкилена, в частности C-Cалкилена, предпочтительно, метилена, или атома кислорода.
1
6
n
В конкретных примерах кольцо А замещено другим кольцом или напрямую, или через линкер, т.е., кольцо А замещено по меньшей мере одним -Q-(R), где n представляет собой 1.
6
6
R представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо. R может быть выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, триазинила, дигидропиридинила, дигидропирролопиридинила, бензоксазола, хиноксалинила, бензоморфолинила, тетрагидропиридопиразинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазинанила, индолинила, изоиндолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила и тетрагидроизохиноолинила.
6
R может быть выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, аизохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, изоиндолинила, триазинила, дигидропиридинила, хиноксалинила, бензоморфолинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазинанила, индолинила, изоиндолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила и тетрагидроизохиноолинила.
6
R может представлять собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо.
6
Альтернативно, R может представлять собой возможно замещенное 9- или 10-членное бициклическое гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо.
6
В частности R выбран из замещенного или незамещенного фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила, изоиндолила, изоксазолила и циклоалкила, например, циклопропила или циклобутила.
6
Более конкретно, R выбран из замещенного или незамещенного фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила, изоиндолила, изоксазолила и циклопропила.
6
Например, R выбран из замещенного или незамещенного фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила и изоиндолила.
6
Более конкретно, R представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
5
Во всех случаях, описанных в настоящей заявке, R возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Cалкила, возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF.
2
2
1
6
2
6
Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Cалкилен или возможно замещенный С-Салкенилен.
10
11
12
1
6
Каждый из R, R, R независимо представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
10
11
12
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
2
1
6
2
6
1
6
5
R может быть замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя), в частности одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Cалкила, возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Cалкилен или возможно замещенный С-Салкенилен, и где каждый из R, R, R независимо представляет собой водород или возможно замещенный C-Cалкил, где любой алкил, алкокси, алкенил, алкинил, алкилен или алкенилен возможно замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF.
6
1
4
1
2
1
4
1
2
В частности R может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, C-Cалкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или C-Cалкила (например, метила или этила), C-Cалкокси или C-Cалкокси (например, метокси), где алкил и алкокси возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором.
6
1
4
1
2
Например, R может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), C-Cалкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или С-Салкил (например, метила или этила), где алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором.
6
1
6
1
4
1
2
Альтернативно, R возможно может быть замещен также возможно замещенным 3-10-членным гетероциклильным, циклоалкильным, гетероарильным или арильным кольцом, присоединенным или напрямую, или через линкерную группу. Линкерная группа может представлять собой атом кислорода, карбонил или возможно замещенный C-Cалкилен. Линкерная группа может представлять собой кислород, -СО- или алкиленовую цепь, например метилен. 3-10-членное кольцо может быть замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя), в частности одним или двумя заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), С-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или C-Cалкила (например, метила или этила), где алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором.
6
R может быть незамещенным, монозамещенным или дизамещенным.
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
10
11
12
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
5
2
1
6
2
6
1
6
В определенных случаях R представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, изоиндолинила, триазинила, дигидропиридинила, дигидропирролопиридинила, бензоксазолила, хиноксалинила, бензоморфолинила, тетрагидропиридопиразинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазинанила, индолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила и тетрагидроизохиноолинила, который является или незамещенным, или замещенный одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Cалкила, возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, где Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Cалкилен или возможно замещенный С-Салкенилен, и каждый из R, R, R независимо представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
10
11
12
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
5
2
1
6
2
6
1
6
R может представлять собой 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, изоиндолинила, триазинила, дигидропиридинила, хиноксалинила, бензоморфолинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазинанила, индолинила, изоиндолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила и тетрагидроизохиноолинила, который является или незамещенным, или замещенный одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Салкила, возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, где Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Cалкилен или возможно замещенный С-Салкенилен, и каждый из R, R, R независимо представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
10
11
12
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
5
2
1
6
2
6
1
6
R может представлять собой кольцо, выбранное из фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила, изоиндолила, изоксазолила и циклоалкила, где кольцо является незамещенным или замещенным одним или более, в частности одним или двумя заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Cалкила, возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, где Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Cалкилен или возможно замещенный С-Салкенилен, и каждый из R, R, R независимо представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
10
11
12
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
5
2
1
6
2
6
1
6
R может представлять собой кольцо, выбранное из фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила, изоиндолила и изоксазолила, где кольцо является незамещенным или замещенным одним или более, в частности одним или двумя заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Cалкила, возможно замещенного -C-Cалкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF, где Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Cалкилен или возможно замещенный С-Салкенилен, и каждый из R, R, R независимо представляет собой водород, возможно замещенный C-Cалкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
6
1
4
1
2
1
4
1
2
R может представлять собой кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, изоиндолинила, триазинила, дигидропиридинила, дигидропирролопиридинила, бензоксазолила, хиноксалинила, бензоморфолинила, тетрагидропиридопиразинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазинанила, индолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила и тетрагидроизохиноолинила, где кольцо является незамещенным или замещенным одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, С-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или C-Салкила (например, метила или этила), С-Салкокси или C-Салкокси (например, метокси), где указанные алкил и алкокси возможно могут быть замещены одним или более чем одним фтором, где указанные алкил и алкокси возможно могут быть замещены одним или более чем одним фтором.
6
1
4
1
2
R может представлять собой кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, изоиндолинила, триазинила, дигидропиридинила, хиноксалинила, бензоморфолинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазинанила, индолинила, изоиндолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила и тетрагидроизохиноолинила, где кольцо является незамещенным или замещенный одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), С-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или C-Салкила (например, метила или этила), где указанный алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором, где указанные алкил и алкокси возможно могут быть замещены одним или более чем одним фтором.
6
1
4
1
2
1
4
1
2
В частности R может быть выбран из фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила, изоиндолила, изоксазолила и циклопропила, где кольцо является незамещенным или замещенным одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, С-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или C-Салкила (например, метила или этила), C-Салкокси или C-Салкокси (например, метокси), где указанные алкил и алкокси возможно могут быть замещены одним или более чем одним фтором.
6
1
4
1
2
Например, R может быть выбран из фенила, тиазолила, пиридинила, пирролидинила, пиразолила, изоиндолила и изоксазолила, где кольцо является незамещенным или замещенным одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), С-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила) или C-Салкокси  (например, метила или этила), где указанный алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемой соли, где:
1b
1c
1d
1e
1
3
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой C-Салкил, который возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором;
1a
1g
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой водород, фтор или C-Салкил, который возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором;
1f
2
1
3
1
6
1
6
R представляет собой водород, фтор, C-Салкил, который возможно может быть замещен одним или более чем одним фтором или вместе с R образует 5-членное гетероциклическое кольцо, которое возможно дополнительно замещено фтором, оксо, циано, гидроксилом, амино, C-Салкилом или C-Салкокси;
2
1f
1
3
1
6
1
6
R представляет собой водород или C-Салкил или вместе с R образует 5-членное гетероциклическое кольцо, которое возможно дополнительно замещено фтором, оксо, циано, гидроксилом, амино, C-Салкилом или C-Салкокси;
3
4
3
4
1
3
X представляет собой C(R)(R), где каждый из R и R независимо представляет собой водород, циано или C-Салкил, который возможно может быть замещен одним или более чем одним галогеном;
2
1
6
2
6
5
5
L представляет собой ковалентную связь, -С(О)-, -SO-, -CONR-, -CO- C-Салкилен или -СО-С-Салкенилен, где R представляет собой водород или метил;
1
6
1
6
1
6
n
n
n
А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или арил, который замещен одной, двумя или тремя группами -Q-(R), или 9- или 10-членным бициклическим гетероарилом или арилом, который возможно замещен одной, двумя или тремя группами -Q-(R), где группы-Q-(R) являются одинаковыми или различными;
n представляет собой 0 или 1;
1
6
Q, R и n являются такими, как определено в настоящей заявке.
1
7
7
7
8
7
8
7
8
7
8
9
7
7
7
7
8
7
8
7
8
9
7
8
7
7
7
7
8
7
7
7
8
7
7
8
6
10
10
10
11
10
11
10
11
10
11
12
10
10
10
10
11
10
11
10
11
12
10
11
2
10
2
10
11
12
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
2
10
11
2
10
11
2
10
11
12
2
10
11
12
2
2
2
2
1
4
1
2
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
1
4
2
4
2
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
2
2
2
2
2
2
1
6
2
6
1
6
5
В частности Q выбран из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, оксо, нитро, -OR (например, гидроксила), -SR (например, тиола), -NRR (например, амино или N,N-диметиламино), -CONRR (например, амидо), -NRCOR (N-ацетила), -NRCONRR, -COR (например, ацетила), -C(O)OR (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), -SOR (например, метилсульфонила), -SONRR (например, диметиламиносульфонила), -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -С-Салкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила), возможно замещенного C-Салкокси  (например, метила или этила), возможно замещенного -C-Салкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, ковалентной связи, атома кислорода, атома серы, -SO-, -SO-, -СО-, -С(O)O-, -CONR-, -NR- (например, метиламино), -NRCO-, -NRCONR-, -SONR-, -NRSO-, -NRSONR-, -NRC(O)O-, -NRC(O)OR-, возможно замещенного С-Салкилена (например, метилена или этилена) или возможно замещенного -С-Салкенилена (например, винила), и R представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное, гетероциклильное или арильное кольцо, возможно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, -OR, -SR, -NRR, -CONRR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -C(O)OR, -SOR, -SONRR, -NRSOR, NRSONRR, -NRC(O)OR, возможно замещенного -C-Салкила, возможно замещенного -C-Салкокси, возможно замещенного -С-Салкенила, возможно замещенного -С-Салкинила, -Q-R, -Q-NRCONRR, -Q-NRR, -Q-COR, -Q-NRCOR, -Q-NRC(O)OR, -Q-SOR, Q-CONRR, -Q-COR, -Q-SONRR, -Q-NRSOR и -Q-NRSONRR, где Q представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO-, -СО-, C-Салкилен или возможно замещенный С-Салкенилен и где каждый из R, R, R независимо представляет собой водород или возможно замещенный C-Салкил, где любой алкил, алкокси, алкенил, алкинил, алкилен или алкенилен возможно замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), или к их фармацевтически приемлемой соли, где:
1a
1b
1c
1d
1e
1g
каждый из R. R, R, R, R и R представляет собой водород;
1f
2
R представляет собой водород или вместе с R образует 5-членное гетероциклическое кольцо, которое возможно дополнительно замещено одним заместителем;
2
1f
R представляет собой водород или метил или вместе с R образует 5-членное гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одним другим заместителем;
3
4
3
4
1
3
X представляет собой C(R)(R), где R представляет собой водород, и R представляет собой водород, циано или C-Салкил;
2
1
3
L представляет собой ковалентную связь, -С(О)-, -SO-, -CONH-, -CO-C-Салкилен, в частности -С(О)-, -СО-метилен или -СО-этенилен;
1
6
1
6
n
n
А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или арил, который замещен одной или двумя группами -Q-(R), или 9 или 10-членный бициклический гетероарил или арил, который является незамещенным или замещенным одной или двумя группами -Q-(R);
1
6
n
в каждом случае -Q-(R) являются одинаковыми или различными, где:
n представляет собой 0 или 1;
7
7
8
1
3
3
2
1
3
1
3
Q представляет собой галоген, в частности фтор или хлор, оксо, циано, -CONR, -NRCOR, C-Салкил, возможно замещенный одним или более чем одним фтором, например, CF, -SONH-, C-Салкокси, например метокси, ковалентную связь, атом кислорода или C-Салкилен, например метилен;
6
6
6
1
3
1
3
R представляет собой 3-6-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо, в частности R представляет собой фенил, тиазолил, пиридинил, пирролидинил, пиразолил, изоиндолил, изоксазолил или циклопропил, где R является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, C-Салкил, например метила или С-Салкокси, например метокси;
7
8
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой водород или C-Салкил.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемой соли, где:
1a
1b
1c
1d
1e
1g
каждый из R, R, R, R, R и R представляет собой водород;
1f
2
R представляет собой водород или вместе с R образует 5-членное гетероциклическое кольцо, которое возможно дополнительно замещено одним заместителем;
2
1f
R представляет собой водород или метил или вместе с R образует 5-членное гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одним другим заместителем;
3
4
3
4
1
3
X представляет собой C(R)(R), где R представляет собой водород, и R представаляет собой водород, циано или C-Салкил;
2
1
3
L представляет собой ковалентную связь, -С(О)-, -SO-, -CONH-, -CO-C-Салкилен, в частности -СО-метилен или -СО-этенилен;
1
6
1
n
6
n
А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или арил, который замещен одной или двумя группами -Q-(R), или 9- или 10-членный бициклический гетероарил или арил, который является незамещенным или замещенным одной или двумя группами -Q-(R);
1
6
n
в каждом случае -Q-(R) являются одинаковыми или различными, где:
n представляет собой 0 или 1;
1
7
7
8
1
3
3
2
1
3
1
3
Q представляет собой галоген, в частности фтор или хлор, оксо, циано, -CONR, -NR COR, C-Салкил, возможно замещенный одним или более чем одним фтором, например, CF, -SONH-, C-Салкокси, например метокси, ковалентную связь, атом кислорода или C-Салкилен, например метилен;
6
6
6
1
3
R представляет собой 5- или 6-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо, в частности R представляет собой фенил, тиазолил, пиридинил, пирролидинил или пиразолил, где R является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена или C-Салкила, например метила;
7
8
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой водород или C-Салкил.
Примеры кольца А включают примеры, показанные ниже:
1
6
1
6
n
n
где  представляет собой точку присоединенения к остатку молекулы, т.е., к аминному азоту через L, и где моноциклические кольца замещены одной или более чем одной группой -Q-(R) и где бициклические кольца возможно замещены одной или более чем одной группой -Q-(R). Атомы водорода, присоединенные к кольцевым атомам азота, не были показаны. Специалисту в данной области будет понятно, какие атомы азота являются подходящими для замещения, и где незамещенный азот может быть связан с атомом водорода для завершения его валентности, где это является подходящим.
Примеры новых соединений формулы (I) включают:
3-((хинолин-2-иламино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-((изохинолин-1-иламино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((3-фенилпиридин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((4-фенилпиридин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((5-фенилпиридин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((6-фенилпиридин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((4-фенилпиримидин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
(R)-3-(((5-фенилтиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
(S)-3-(((5-фенилтиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
(R)-3-(((7-(1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторфенил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(((1-цианопирролидин-3-ил)метил)амино)изохинолин-6-карбонитрил
3-(((1-цианопирролидин-3-ил)метил)амино)-N-метилизохинолин-6-карбоксамид
3-(((2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
(S)-3-(((4-фенилпиримидин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-2-фенилоксазол-5-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-фенилизоксазол-5-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-4-(пиридин-4-ил)бензамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-(о-толил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-2-фенилтиазол-4-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-4-(пирролидин-1-ил)пиколинамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-4-(N-фенилсульфамоил)бензамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
(Е)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)акриламид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-(4-фторфенил)никотинамид
(S)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксамид
(R)-6-хлор-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-N-метилацетамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-фенилоксазол-2-карбоксамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
1-бензил-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
1-(3-хлорфенил)-3-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)мочевина
1-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевина
1-(3-бензилфенил)-3-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)мочевина
1-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-(2,4-дихлорфенил)мочевина
1-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-N-метил-3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонамид
N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-N-метил-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензолсульфонамид
3-(1-((6-(5-метилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(1-((6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбонитрил
3-(1-(изохинолин-3-иламино)этил)пирролидин-1-карбонитрил
3-((1-(1-цианопирролидин-3-ил)этил)амино)изохинолин-6-карбонитрил
3-((бензо[d]тиазол-2-иламино)(циано)метил)пирролидин-1-карбонитрил
2-((1-(1-цианопирролидин-3-ил)этил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил
(3aR,6aS)-4-оксо-5-(5-фенилтиазол-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбонитрил
(R)-3-(3-хлорфенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изоксазол-5-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изохинолин-3-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-фенилизоксазол-3-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-4-фенилпиколинамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-фенилпиколинамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксамид
(R)-7-хлор-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
(R)-3-(2-хлорфенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изоксазол-5-карбоксамид
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изоксазол-5-карбоксамид
(R)-5-(3-цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
(S)-5-(3-цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
(R)-1-(3-цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
(R)-1-(4-цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-7-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
(R)-1-бензил-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
(R)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемые соли.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии приведения во взаимодействие амина формулы (II) с соединением A-L-LG с образованием соединения формулы (III):
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
где R, R, R, R, R, R, R, R, A, X, L и m являются такими, как определено в другом разделе данной заявки, PG представляет собой защитную группу амина, и LG представляет собой подходящую уходящую группу. Защитная группа может представлять собой, но не ограничивается этим, ВОС. Специалисту в данной области понятно, что такую защитную химическую группу можно комбинировать или изменять. Уходящая группа может представлять собой, но не ограничивается этим, галоген. Специалисту в данной области понятно, что такую уходящую химическую группу можно комбинировать или изменять. Защитная группа может быть удалена, и останется свободный амин формулы (IV), который затем может быть обработан бромцианом с образованием соединений формулы (I):
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
где R, R, R, R, R, R, R, R, A, X, L и m являются такими, как определено в другом разделе настоящей заявки.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии приведения во взаимодействие амина формулы (IV) с бромцианом с образованием N-CN соединений:
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
2
где R, R, R, R, R, R, R, R, A, X, L и m являются такими, как определено в другом разделе данной заявки.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат любое из соединений по изобретению, объединенное с любым фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или основой. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются этим, консерванты, наполнители, агенты для улучшения распадаемости, увляжняющие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, вкусо-ароматические агенты, парфюмерные агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от природы способа введения и лекарственных форм. Композиции могут быть в форме, например, таблеток, капсул, порошков, гранул, эликсиров, леденцов, суппозиториев, сиропов и жидких препаратов, включая суспензии и растворы. Термин "фармацевтическая композиция" в контексте настоящего изобретения означает композицию, содержащую активный агент, и дополнительно содержащую один или более фармацевтически приемлемых носителей. Композиция также может содержать игредиенты, выбранных из, например, разбавителей, адъювантов, эксципиентов, основ, консервантов, наполнителей, агентов для улучшения распадаемости, увляжняющих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, подсластителей, вкусо-ароматических агентов, парфюмерных агентов, антибактериальных агентов, противогрибковых агентов, смазывающих агентов и диспергирующих агентов, в зависимости от природы пути введения и лекарственных форм.
Соединения по изобретению могут быть использованы в лечении расстройств и заболеваний, связанных с ингибированием USP30.
Состояния, связанные с митохондриальной дисфункцией
Соединения по изобретению могут быть использованы в лечении расстройств или заболеваний, имеющих составляющую, относящуюся к митохондриальной дисфункции, в частности к расстройствам или заболеваниям, связанным с активностью DUB. Более конкретно, расстройства или заболевания связаны с активностью USP30.
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения состояний, связанных с митохондриальной дисфункцией.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения состояния, связанного с митохондриальной дисфункцией, где способ включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции индивидууму, у которого диагностировано состояние, связанное с митохондриальной дисфункцией.
Митохондриальные дисфункции происходят в результате дефектов митохондрий, которые представляют собой особые компартменты, присутствующие в каждой клетке тела, за исключением красных кровяных телец. Когда митохондрии перестают работать, все меньше и меньше энергии вырабатывается в клетке, и далее следует повреждение клетки или даже смерть клетки. Если этот процесс повторяется во всем теле, жизнь субъекта, в котором это происходит, находится в большой опасности. Заболевания митохондрий чаще всего появляются в органах, которые являются очень энергоемкими, таких как головной мозг, сердце, печень, скелетные мышцы, почки, а также эндокринная система и респираторная система.
Состояние, связанное с митохондриальной дисфункцией, может быть выбрано из состояния, связанного с дефектом митофагии, состояния, связанного с мутацией митохондриальной ДНК, состояния, связанного с митохондриальным окислительным стрессом, состояния, связанного с дефектом потенциала митохондриальной мембраны, митохондриального биогенеза, состояния, связанного с дефектом формы или морфологии митохондрий, и состояния, связанного с дефектом лизосомного хранилища.
В частности, состояние, связанное с митохондриальной дисфункцией, может быть выбрано из нейродегенеративного заболевания; рассеянного склероза (MS), синдрома митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза и синдрома инстультоподобных эпизодов (MELAS); наследственной оптической невропатии Лебера (LHON); рака; невропатии, атаксии, пигментного ретинита - унаследованного по материнской линии синдрома Ли (NARP-MILS); болезни Данона; диабета; диабетической нефропатии; метаболических расстройств; сердечной недостаточности; ишемической болезни сердца, приводящей к инфаркту миокарда; психиатрических заболеваний, например шизофрении; множественной недостаточности сульфатазы (MSD); муколипидоза II (ML II); муколипидоза III (ML III); муколипидоза IV (ML IV); GMl-ганглиозидоза (GM1); нейронального цероидного липофусцидоза (NCL1); болезни Альперса; синдрома Барта; бета-окислительных дефектов; недостаточности карнитина-ацил-карнитина; недостаточности карнитина; синдрома дефицита креатина; недостаточности кофермента Q10; комплексной недостаточности I; комплексной недостаточности II; комплексной недостаточности III; комплексной недостаточности IV; комплексной недостаточности V; недостаточности СОХ; хронического прогрессирующего внешнего офтальмоплегического синдрома (СРЕО); недостаточности СРТ I; недостаточности СРТ II; глутаровой ацидурии типа II; синдрома Кернса-Сайре; лактоацидоза; недостаточности длинноцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы (LCHAD); болезни или синдрома Ли; летальной младенческой кардиомиопатии (LIC); болезни Люфта; глутаровой ацидурии типа II; недостаточности среднецепочной ацил-СоА-дегидрогеназы (MCAD); синдрома миоклонической эпилепсии с разорванными красными мышечными волокнами (MERRF); митохондриальной цитопатии; синдрома митохондриальной рецессивной атаксии; синдрома истощения митохондриальной ДНК; мионейрожелудочно-кишечного расстройства и энцефалопатии; синдрома Пирсона; дефицита пируватдегидрогеназыа; дефицита пируваткарбоксилазы; мутаций POLG (ДНК-полимеразы-гамма); недостаточности средне-/короткоцепочной 3-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы (М/SCHAD); и недостаточности очень длинноцепочной ацил-СоА-дегидрогеназы (VLCAD); а также возрастного снижения когнитивной функции и мышечной силы.
Состояние, связанное с митохондриальной дисфункцией, может представлять собой расстройство ЦНС (центральной нервной системы), например, нейродегенеративное заболевание.
Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничиваются этим, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, ишемическую болезнь, инсульт, деменцию с тельцами Леви и лобно-височную деменцию.
В конкретном воплощении соединения по изобретению являются полезными в лечении болезни Паркинсона (PD), включая, но не ограничиваясь этим, PD, связанную с мутациями в α-синуклеине, паркине и PINK1, аутосомно-рецессивную ювенильную болезнь Паркинсона (AR-JP), где паркин мутирован.
Соединения по изобретению или их фармацевтические композиции, как описано в настоящей заявке, могут быть объединены с одним или более дополнительными агентами, когда они применяются для лечения состояний, связанных с митохондриальной дисфункцией. Соединения могут быть объединены с одним или более дополнительными агентами, выбранными из леводопы, антагониста дофамина, ингибитора моноаминооксидазы (МАО) В, ингибитора катехин-О-метилтрансферазы (СОМТ), антихолинэргического агента, ризулола, амантадина, ингибитора холинэстеразы, мемантина, тетрабеназина, антипсихотика, диазепама, клоназепама, антидепрессанта и противосудорожного агента.
Рак
Соединения по изобретению также полезны в лечении рака, и более конкретно, в лечении рака, связанного с активностью DUB, особенно, с активностью USP30.
Соединения, как описано в настоящей заявке, также могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения рака. В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предотвращения рака, где способ включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции индивидууму, страдающему от рака.
Соединения по изобретению также полезны в лечении рака, связанного с митохондриальной дисфункцией.
В одном из воплощений соединения по изобретению полезны в лечении рака, где сигнальные пути апоптоза дисрегулированы, и более конкретно, где белки семейства BCL-2 мутированы или чрезмерно или недостаточно экспрессируются.
Ссылки на "рак" или "опухоль" включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак легкого, рак почки, рак желудка, рак толстой кишки, рак яичка, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак мозга, меланому, рак кости или другие раковые заболевания тканей органов, а также раковые заболевания кровяных клеток, такие как лимфомы и лейкемии. Конкретные расковые заболевания включают лимфому, множественную миелому, колоректальный рак и немелкоклеточную карциному легкого.
Соединения по изобретению или их фармацевтические композиции, как описано в настоящей заявке, могут быть объединены с одним или более чем одним дополнительным агентом, когда они примененяются для лечения рака. Соединения могут быть объединены с дополнительным противоопухолевым терапевтическим агентом, например химиотерапевтическими лекарственными средствами или ингибиторами других регулирующих белков. В одном из воплощений дополнительный противоопухолевый терапевтический агент представляет собой миметик ВН-3. В другом воплощении миметики ВН-3 могут быть выбраны из, но не ограничиваются этим, одного или более чем одного из АВТ-737, АВТ-199, АВТ-263 и обатоклакса. В другом воплощении дополнительный противоопухолевый агент представляет собой химиотерапевтический агент. Химиотерапевтические агенты могут быть выбраны из олапариба, митомицина С, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, ионизирующего излучения (IR), камптотецина, иринотекана, топотекана, темозоломида, таксанов, 5-фторпиримидинов, гемцитабина и доксорубицина, но не ограничиваются этим.
Лекарственные формы
Для лечения расстройства митохондриальной дисфункции фармацевтические композиции по изобретению могут быть разработаны для введения пероральным, парентеральным или трансмукозальным путем, и выбор или конкретная форма композиции зависит от пути введения. Таким образом, для перорального введения композиция может быть в форме, например, таблеток, леденцов, драже, пленок, порошков, эликсиров, сиропов, жидких препаратов, включая дисперсии, суспензии, эмульсии, растворы или спреи, сашетов, гранул, капсул и т.д. Для введения в слизистую композиция может быть в форме спреев, лекарственных форм для ингаляции, дисперсий, суспензий, эмульсий, растворов, гелей, пластырей, пленок, мазей, кремов, лосьонов, суппозиториев и т.д. Для парентерального введения композиция находится в форме жидкого препарата, такого как раствор, дисперсия, эмульсия или суспензия, включая липосомные композиции.
Для лечения расстройства ЦНС, соединения по изобретению должны обладать способностью проходить через гематоэнцефалический барьер. Поэтому такие соединения обладают способностью проникать в центральную нервную систему пациента. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут преодолевать гематоэнцефалический барьер путем использования композиций и способов, известных в области обхода гематоэнцефалического барьера, или могут быть инъецированы непосредственно в мозг. Подходящие области для инъекций включают кору головного мозга, мозжечок, средний мозг, ствол головного мозга, гипоталамус, спинной мозг и ткани желудочков, и области ПНС (периферической нервной системы), включая каротидное тельце и мозговой слой надпочечников. Также лекарственные формы включают формы, подходящие для пероральной доставки, включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, лекарственные формы для ингаляций, таблетки, леденцы, эмульсии, растворы, сашеты, гранулы и капсулы. Для парентерального введения препараты включают стерильные водные, водно-органические и органические растворы, суспензии и эмульсии.
Для лечения рака фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены любым эффективным образом, подходящим для целенаправленного воздействия на раковые клетки, например перорально в виде любой приемлемой лекарственно формы, включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, лекарственные формы для ингаляций, таблетки, леденцы, эмульсии, растворы, сашеты, гранулы и капсулы. Препараты согласно изобретению для парентерального введения включают стерильные водные, водно-органические и органические растворы, суспензии и эмульсии.
Такие лекарственные формы получают согласно методикам, известным в области изготовления фармацевтических препаратов. Будучи в форме спреев или лекарственных форм для ингаляций, фармацевтические композиции могут быть введены назально. Подходящие препараты для этой цели известны специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены путем инъекции и могут быть в форме стерильного жидкого препарата для инъекции, включая липосомные препараты. Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть в форме суппозиториев для ректального введения. Они изготовлены таким образом, чтобы фармацевтическая композиция была твердой при комнатной температуре и жидкой при температуре тела, что позволяет высвободить активное соединение.
Дозировки могут различаться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния, предназначенного для лечения и используемого соединения. Определение правильной дозы для конкретной ситуации находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Обычно лечение начинают с небольших доз, которые являются меньшими, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается небольшими шагами до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах.
Величина эффективной дозы соединения, разумеется, будет варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо лечить, от конкретного состояния и пути введения соединения. Выбор подходящих дозировок находится в пределах квалификации обычного специалиста в данной области, не вызывая чрезмерных затруднений. Диапазон суточной дозы составляет от примерно 10 мкг до примерно 100 мг на кг массы тела человека и животного, не являющегося человеком, и обычно будет в районе от 10 мкг до 30 мг на кг массы тела на дозу. Вышеуказанную дозу могут давать от одного до трех раз в сутки.
Методологии синтеза
Соединения по изобретению могут быть получены различными способами синтеза. Иллюстративные пути получения определенных соединений по изобретению показаны ниже. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже, и проиллюстрированы более конкретно на последующих схемах. Так как схемы представляют собой иллюстрацию, изобретение не следует понимать как ограниченное указанными химическими реакциями и условиями. Получение раличных исходных веществ, использованных в схемах, находится в пределах компетенций специалистов, имеющих опыт в данной области. Специалистам в данной области будет понятно, что, где это является подходящим, индивидуальные превращения в пределах схемы могут быть осуществлены в другом порядке. В следующих схемах описаны общие способы синтеза, посредством которых могут быть получены промежуточные и целевые соединения по настоящему изобретению. Дополнительные репрезентативные соединения и их стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры могут быть синтезированы с использованием промежуточных соединений, полученных согласно общим схемам, и других веществ, соединений и реагентов, известных специалистам в данной области. Все такие соединения, их стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
1
Все соединения охарактеризовывали посредством жидкостной хроматографии-масс-спректроскопии (LCMS) и Н-ЯМР (протонного ядерно-магнитного резонанса).
Сокращения:
BINAP 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Boc Трет-бутоксикарбонил
br Широкий (сигнал ЯМР)
CDI 1,1-Карбонилдиимидазол
d Дублет (сигнал ЯМР)
dba дибензилиденацетон
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM Дихлорметан
DIPEA Диизопропилэтиламин
DMA Диметилацетамид
DMF N,N-диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
dppf 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
ES Электроспрей
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
ч Час(ы)
Hal Галоген, например F, Cl, Br, I
HATU 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат
m Мультиплет (сигнал ЯМР)
MeCN Ацетонитрил
Me-Dalphos Ди(1-адамантил)-2-диметиламинофенилфосфин
МеОН Метанол
МТВЕ Метил-трет-бутиловый эфир
NMP N-метил-2-пирролидон
РЕ Петролейный эфир
К.т. Комнатная температура
Ruphos 2-Дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил
s Синглет (сигнал ЯМР)
t Триплет (сигнал ЯМР)
Т3Р Пропилфосфоновый ангидрид
TBD 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен
TEA Триэтиламин
TFA Трифторуксусная кислота
THF Тетрагидрофуран
TLC Тонкослойная хроматография
ТМА Триметилалюминий
Способы LCMS
Пример 1 3-((Хинолин-2-иламино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
Стадия а. К раствору трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (0,2 ммоль), 2-хлорхинолина (0,2 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,6 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли каталитические количества аллилпалладия и Me-Dalphos при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп-TLC (РЕ:EtOAc 1:1) с получением трет-бутил-3-((хинолин-2-иламино)метил)-пирролидин-1-карбоксилата. MS: ES+ 328.4.
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-((хинолин-2-иламино)метил)пирролидин-1-карбоксилата в EtOAc (1 мл) добавляли 4 М HCl в EtOAc (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток N-(пирролидин-3-илметил)-хинолин-2-амин использовали напрямую на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS: ES+ 228.1.
3
Стадия с. К раствору N-(пирролидин-3-илметил)хинолин-2-амина в EtOH (2 мл) добавляли бромциан (0,2 ммоль) и NaHCO (0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством препаративной обращенно-фазной HPLC (А: 0,078%-ный ацетат аммония в воде, В: MeCN) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 мг, 0,005 ммоль). LCMS: Способ Е, время удержания 1,98 мин, MS: ES+ 254.1.
Соединения в Таблице 1 синтезировали с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 1.
Пример 9 (R)-3-(((5-Фенилтиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
2
2
4
6
1
Стадия а. К раствору 5-фенилтиазол-2-амина (10,0 г, 56,8 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляли CuBr (15,2 г, 68,18 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли трет-бутилнитрит (8,10 мл, 68,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит Hyflow. Остаток на целитном фильтре промывали MeCN (2×100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (30% EtOAc в гексане) с получением 2-бром-5-фенилтиазола (2,00 г, 8,33 ммоль). LCMS: Способ В, 4,78 мин, MS: ES+ 240.20; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.13 (s, 1Н), 7.65-7.67 (m, 2 Н), 7.45-7.49 (m, 2 Н), 7.39-7.43 (m, 1 Н).
Стадия b. К раствору 2-бром-5-фенилтиазола (0,30 г, 1,24 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (0,274 г, 1,36 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 120 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (40% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(R)-3-(((5-фенилтиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,33 ммоль). LCMS: Способ В, 4,27 мин, MS: ES+ 360.43.
Стадия с. К раствору трет-бутил-(R)-3-(((5-фенилтиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,11 г, 0,30 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TFA (0,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перегоняли с использованием DCM (2×5 мл). Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×5 мл) с получением (R)-5-фенил-N-(пирролидин-3-илметил)тиазол-2-амина TFA соли (0,095 г, 0,25 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
2
3
2
4
6
1
Стадия d. К раствору (R)-5-фенил-N-(пирролидин-3-илметил)тиазол-2-амина TFA соли (0,09 г, 0,34 ммоль) в THF (10 мл) добавляли KCO (0,143 г, 1,00 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,044 г, 0,41 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную остаток очищали посредством колоночной хроматографии (70%-ный EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,038 г, 0,13 ммоль). LCMS: Способ В, 3,37 мин, MS: ES+ 285.33; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7.94 (m, 1Н), 7.33-7.49 (m, 5 Н), 7.16-7.22 (m, 1 Н), 3.39-3.51 (m, 2 Н), 3.27-3.36 (m, 3 Н), 3.12-3.18 (m, 1 Н), 2.53-2.59 (m, 1 H), 1.94-2.04 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 1 H).
Пример 10 (S)-3-(((5-Фенилтиазол-2-ш)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 9, с использованием трет-бутил-(S)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата. LCMS: Способ В, 3,40 мин, MS: ES+ 285.68; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7.94 (br t, J=5,2 Гц, 1 H), 7.47 (s, 1 Н), 7.42-7.44 (m, 2 Н), 7.32-7.35 (m, 2 Н), 7.17-7.21 (m, 1 Н), 3.42-3.49 (m, 2 Н), 3.34-3.39 (m, 1 Н), 3.26-3.29 (m, 2 Н), 3.13-3.17 (m, 1 Н), 2.53-2.59 (m, 1 Н), 1.95-2.03 (m, 1 Н), 1.62-1.71 (m, 1 Н).
Пример 11 3-(((6-(1Н-Пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
Стадия а. К раствору 6-бром-2-хлор-1,3-бензотиазола (0,1 г, 0,40 ммоль) и трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (0,08 г, 0,40 ммоль) в THF (2,5 мл) добавляли TEA (0,11 мл, 0,80 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (40-50% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-3-(((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,105 г, 0,25 ммоль). LCMS: Способ С, 2.66 мин, MS: ES+ 412.30.
3
2
Стадия b. Раствор трет-бутил-3-(((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,60 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,12 г, 0,60 ммоль) в смеси DMF:вода (9:1, 5 мл) получали в стеклянном сосуде, предназначенном для микроволнового излучения, и обрабатывали NaHCO (0,105 г, 1,21 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин при к.т., после чего добавляли Pd(dppf)Cl (0,022 г, 0,03 ммоль). Реакционную смесь подвергали нагреванию в микроволновой печи при 140°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали раствором рассола (2×25 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (7-8% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-3-(((6-(Ш-пиразол-4-ил)бензо[с1]тиазол-2-ил)амино)-метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,30 ммоль). LCMS: Способ С, 1,98 мин, MS: ES+ 400.30.
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-(((6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,30 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-амина TFA соли (0,10 г, 0,24 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,37 мин, MS: ES+ 300.39.
2
3
2
4
6
1
Стадия d. К раствору 6-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-амина TFA соли (0,10 г, 0,24 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли KCO (0,085 г, 0,60 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,03 г, 0,29 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 45 мин. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали раствором рассола (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (3-6% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 0,09 ммоль). LCMS: Способ А, 3,21 мин, MS: ES+ 324.96; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 12.86 (s, 1 Н), 8.11-8.13 (m, 2 Н), 7.88-7.92 (m, 2 Н), 7.47 (dd, J=8,40, 1,60 Гц, 1 Н), 7.35 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 3.43-3.51 (m, 2 Н), 3.33-3.40 (m, 3 Н), 3.15-3.19 (m, 1 Н), 2.55-2.62 (m, 1 Н), 1.98-2.03 (m, 1 Н), 1.67-1.72 (m, 1 Н).
Пример 12 (R)-3-(((7-(1Н-Пиразол-4-ил)хиназолин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
1
6
Стадия а. К раствору 2-фтор-4-бромбензальдегида (5,0 г, 24,63 ммоль) в DMA (50 мл) добавляли карбонат гуанидина (6,65 г, 36,94 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду (500 мл). Полученный белый осадок собирали путем фильтрации и затем суспендировали в 2 М HCl (150 мл). Суспензию хорошо перемешивали с получением мутной суспензии, после чего ее фильтровали для удаления нерастворившихся твердых веществ. Прозрачный фильтрат собирали и промывали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Полученный водный слой подщелачивали с использованием 2М раствора NaOH (100 мл). Полученные белые осадки собирали путем фильтрации, промывали пентаном (3×10 мл) и сушили в вакууме с получением 7-бромхиназолин-2-амина (0,80 г, 3,57 ммоль). LCMS: Способ С, 1,62 мин, MS: ES+ 224.11; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.13 (s, 1 Н), 7.75 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7.59 (d, J=2,0 Гц, 1 Н), 7.36 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1 Н), 7.08 (s, 2 Н).
2
2
2
4
6
1
Стадия b. К раствору 7-бромхиназолин-2-амина (0,80 г, 3,57 ммоль) в THF (15 мл) добавляли CuI (0,34 г, 1,70 ммоль) и CHI (0,94 г, 3,50 ммоль) при к.т. К реакционной смеси по каплям добавляли изоамилнитрит (1,44 мл, 10,50 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, фильтровали через целит Hyflow. Полученный фильтрат сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (15% EtOAc в гексане) с получением 7-бром-2-йодхиназолина (0,34 г, 1,01 ммоль). LCMS: Способ С, 2,25 мин, MS: ES+ 335.20; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.38 (s, 1 Н), 8.24 (d, J=2 Гц, 1 Н), 8.13 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7.96 (dd, J-8,8, 2 Гц, 1 Н).
2
4
Стадия с. Раствор 7-бром-2-йодхиназолина (0,33 г, 0,98 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-(аминометил) пирролидин-1-карбоксилата (0,198 г, 0,98 ммоль) в NMP (10 мл) получали в сосуде из стекла, пригодного для использования в микроволновой печи. К реакционной смеси добавляли DIPEA (0,34 мл, 1,96 ммоль) при к.т. Стеклянный сосуд герметизировали и подвергали микроволновому облучению при 70°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в раствор рассола (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(R)-3-(((7-бромхиназолин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,80 г, количественно). LCMS: Способ С, 2,59 мин, MS: ES+ 407.50.
3
2
2
4
6
1
Стадия d. Раствор трет-бутил-(R)-3-(((7-бромхиназолин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,75 г, 1,84 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,39 г, 2,00 ммоль) в смеси DMF:вода (4:1, 10 мл) получали в сосуде из стекла, пригодного для использования в микроволновой печи. К реакционной смеси добавляли NaHCO (0,30 г, 3,60 ммоль) при к.т. Смесь дегазировали в течение 10 мин при к.т., после чего добавляли Pd(dppf)Cl (0,065 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь подвергали нагреванию в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в раствор рассола (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (4% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-(R)-3-(((7-(1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,205 г, 0,52 ммоль). LCMS: Способ С, 1,80 мин, MS: ES+ 395.65; H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 13.10 (s, 1 Н), 9.00 (s, 1 Н), 8.44 (s, 1 Н), 8.12 (s, 1 Н), 7.75 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 7.70 (s, 1 Н), 7.53 (dd, J=8,40, 1,60 Гц, 2 Н), 3.34-3.39 (m, 3 Н), 3.16-3.24 (m, 1 Н), 3.03-3.07 (m, 1 Н), 2.51-2.62 (m, 2 Н), 1.94-1.97 (m, 1 Н), 1.61-1.66 (m, 1 Н), 1.39 (s, 9 Н).
1
6
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно процедуре в Примере 9, стадии с, d. LCMS: Способ А, 3,23 мин, MS: ES+ 320.04; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 13.10 (s, 1 Н), 9.09 (s, 1 Н), 8.44 (s, 1 Н), 8.12 (s, 1 Н), 7.76 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 7.70 (s, 1 Н), 7.54 (dd, J=8,00, 1,20 Гц, 2 Н), 3.44-3.50 (m, 2 Н), 3.36-3.40 (m, 3 Н), 3.20-3.24 (m, 1 Н), 2.61-2.67 (m, 1 Н), 1.95-2.02 (m, 1 Н), 1.70-1.76 (m, 1 Н).
Пример 13 Трет-бутил-3-(((3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
3
2
2
4
Стадия а. К раствору 1-бром-3-нитробензола (0,25 г, 1,23 ммоль) и 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,33 г, 1,48 ммоль) в смеси DMF:вода (1:1; 4 мл) добавляли NaHCO (0,319 г, 3,70 ммоль) при к.т. Смесь дегазировали в течение 15 мин, после чего добавляли PdCl(dppf) (0,09 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,3-диметил-4-(3-нитрофенил)-1H-пиразола (0,28 г, 1,28 ммоль). LCMS: Способ С, 2,12 мин, MS: ES+ 218.53. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
2
2
Стадия b. К раствору 1,3-диметил-4-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола (0,28 г, 1,28 ммоль) в смеси метанол:THF (1:1; 6 мл) добавляли 20%-ный Pd(OH) (50%-ная влажность, 0,3 г) при к.т. Реакционную смесь продували газообразным Н при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь аккуратно фильтровали через целит Hyflow и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,2 г, 1,06 ммоль). LCMS: Способ С, 1,52 мин, MS: ES+ 188.39. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
3
2
4
Стадия с. К раствору 3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,2 г, 1,06 ммоль) и трет-бутил-3-формилпирролидин-1-карбоксилата (0,27 г, 1,39 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TEA (0,13 г, 1,28 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,45 г, 2,12 ммоль) при 0°С и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO (100 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(((3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,3 г, 0,8 ммоль). LCMS: Способ С, 2,38 мин, MS: ES+ 371.53
1
6
Стадии d, е. Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно процедуре в Примере 9, стадии с, d. LCMS: Способ В, 3,65 мин, MS: ES+ 296.38; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7.77 (s, 1 Н), 7.06 (t, J=7,6 Гц, 1 Н), 6.57-6.60 (m, 2 Н), 6.44 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1 Н), 5.76 (t, J=11,2 Гц, 1 Н), 3.76 (s, 3 Н), 3.34-3.52 (m, 4 Н), 3.13-3.17 (m, 1 Н), 3.03 (t, J=12,8 Гц, 2 Н), 2.26 (s, 3 Н), 1.99-2.04 (m, 1 Н), 1.65-1.70 (m, 1 Н).
Соединения в Таблице 2 синтезировали с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 12.
Пример 18 Трет-бутил-3-(((3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-1-карбоксилат
2
3
2
4
Стадия а. К раствору 2-хлорпиридин-4-амина (0,5 г, 3,90 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли изоиндолина гидрохлорид (0,91 г, 5,85 ммоль), BINAP (0,24 г, 0,39 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,07 г, 9,76 ммоль) при к.т. Смесь дегазировали в течение 10 мин, после чего добавляли Pd(dba) (0,178 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Полученную смесь выливали в холодную воду (200 мл) и объединяли с двумя другими партиями, полученными идентичным способом в том же объеме. Полученную смесь экстрагировали DCM (3×100 мл). Органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (3% МеОН в DCM) с получением 2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-амина (1,2 г, 5,67 ммоль). LCMS: Способ С, 1,57 мин, MS: ES+ 212.29.
1
6
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно процедуре в Примере 12, стадии с-е. LCMS: Способ А, 4,22 мин, MS: ES+ 320.10; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7.67 (d, J=6 Гц, 1 Н), 7.38-7.40 (m, 2 Н), 7.29-7.32 (m, 2 Н), 6.37 (t, J=5,2 Гц, 1 Н), 5.98 (dd, J=1,6, 5,6 Гц, 1 Н), 5.62 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 4.66 (s, 4 Н), 3.44-3.52 (m, 2 Н), 3.34-3.40 (m, 2 Н), 3.08-3.16 (m, 3 Н), 1.98-2.06 (m, 1 Н), 1.65-1.70 (m, 1 Н).
Пример 19 (S)-3-(((4-Фенилпиримидин-2-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбонитрил
2
3
3
4
3
2
4
3
1
Стадия а. Раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,00 г, 6,71 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,90 г, 7,38 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (8:2; 15 мл) перемешивали при к.т. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин, после чего добавляли CSCO (6,56 г, 20,13 ммоль) и Pd(PPh) (0,39 г, 0,335 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 14 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т. и выливали в насыщенный раствор NaHCO (40 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенную органическую фазу промывали раствором рассола (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (8% EtOAc в гексане) с получением 2-хлор-4-фенилпиримидина (0,45 г, 2,37 ммоль). LCMS: Способ С, 2,23 мин, MS: ES+ 191.57; Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 8.11-8.13 (m, 2 Н), 7.68 (d, J=5,6 Гц, 1 Н), 7.54-7.58 (m, 3 Н).
1
6
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно процедуре в Примере 9, стадии b-d, с использованием трет-бутил-(S)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата. LCMS: Способ А, 4,20 мин, MS: ES+ 280.13; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.35-8.36 (m, 1 Н), 8.02-8.17 (m, 2 Н), 7.40-7.54 (m, 3 Н), 7.15-7.16 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 3.30-3.49 (m, 6 Н), 3.18-3.21 (m, 1 Н), 1.95-2.00 (m, 1 Н), 1.68-1.72 (m, 1 Н).
Пример 20 N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-2-фенилоксазол-5-карбоксамид
3
2
4
Стадия а. К раствору 2-фенилоксазол-5-карбоновой кислоты (0,20 г, 1,06 ммоль) в THF (5 мл) добавляли DIPEA (0,41 г, 3,17 ммоль) и Т3Р (50% в EtOAc; 1,00 г, 1,58 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилатом (0,26 г, 1,32 ммоль) и перемешивали при к.т.в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали и промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-((2-фенилоксазол-5-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,67 ммоль). LCMS: Способ С, 2,14 мин, MS: ES+ 372.33.
1
6
Стадии b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно процедуре в Примере 9, стадии с, d и очищали посредством флэш-хроматографияи (60% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 0,168 ммоль). LCMS: Способ В, 3,33 мин, MS: ES+ 297.18; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.86 (t, J=5,6 Гц, 1 Н), 8.12-8.14 (m, 2 Н), 7.87 (d J=0,8 Гц, 1 Н), 7.58-7.61 (m, 3 Н), 3.25-3.48 (m, 6 Н), 3.16-3.20 (m, 2 Н), 1.91-2.01 (m, 1 Н), 1.66-1.73 (m, 1 Н).
Соединения в Таблице 3.1 синтезировали с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 20.
Пример 34 (S)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 20. LCMS: Способ В, 2,80 мин, MS: ES+ 301.27; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 10.85 (s, 1 Н), 8.52 (t, J=5,6 Гц 1 Н), 7.40-7.44 (m, 2 Н), 7.00 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 4.63 (s, 2 Н), 3.36-3.44 (m, 3 Н), 3.23-3.28 (m, 2 Н), 3.13-3.21 (m, 1 Н), 2.51-2.54 (m, 1 Н), 1.91-1.95 (m, 1 Н), 1.63-1.67 (m, 1 Н).
Пример 35 (R)-6-Хлор-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 20. LCMS: Способ А, 3,23 мин, MS: ES+ 303.94; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.88 (m, 1 Н), 8.72 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 8.33 (s, 1 Н), 7.64 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7.41 (dd, J=2,0 Гц, 9,6 Гц, 1 Н), 3.39-3.46 (m, 2 Н), 3.26-3.31 (m, 2 Н), 3.16-3.19 (m, 1 Н), 2.53-2.54 (m, 2 Н), 1.87-1.96 (m, 1 Н), 1.65-1.71 (m, 1 Н).
Пример 36 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 20. LCMS: Способ А, 3,07 мин, MS: ES+ 270.09; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.70 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 8.67 (dd, J=0,8 Гц, 6,8 Гц, 1 Н), 7.77 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7.27-7.32 (m, 1 Н), 7.02-7.05 (m, 1 Н), 6.99 (s, 1 Н), 3.40-3.46 (m, 2 Н), 3.28-3.32 (m, 2 Н), 3.17-3.20 (m, 1 Н), 2.52-2.55 (m, 2 Н), 1.89-1.97 (m, 1 Н), 1.64-1.72 (m, 1 Н).
Пример 55 (R)-3-(3-Хлорфенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изоксазол-5-карбоксамид
2
4
Стадия а. К перемешиваемому раствору 3-(3-хлорфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (Номер CAS (номер в Химической реферативной службе) 100517-43-9; 0,200 г, 0,894 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (Номер CAS 199174-29-3; 0,179 г, 0,894 ммоль) в THF (2 мл) добавляли HATU (0,510 г, 1,34 ммоль) и DIPEA (0,45 мл, 2,68 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (35% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(R)-3-((3-(3-хлорфенил)изоксазол-5-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,250 г, 0,615 ммоль). LCMS: Способ С, 2,312 мин, MS: ES+ 406.42
1
6
Стадии b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно процедуре, описанной в Примере 9, стадии с, d. LCMS: Способ А, 4,165 мин, MS: ES+ 331.15; H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.21 (t, J=1,6 Гц, 1 Н), 8.00 (t, J=1,6 Гц, 1 Н), 7.90-7.93 (m, 1 Н), 7.73 (s, 1 Н), 7.56-7.64 (m, 2 Н), 3.39-3.46 (m, 2 Н), 3.35-3.38 (m, 1 Н), 3.30-3.33 (m, 3 Н), 3.15-3.28 (m, 1 Н), 1.85-2.01 (m, 1 Н), 1.62-1.71 (m, 1 Н).
Соединения в Таблице 3.2 синтезировали с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 55.
Пример 37 2-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-N-метил-N-(пирролидин-3-илметил)ацетамид
3
2
4
2
6
1
Стадия а. К раствору 1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (70 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли CDI (140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли метиламина гидрохлорид (84,5 ммоль) и DIPEA (210 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Полученную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO (120 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Органический слой промывали 1 М HCl (40 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, РЕ:EtOAc от 50:1 до 5:1) с получением трет-бутил-3-(метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (33,0 ммоль). Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7.85 (s, 1Н), 3.30-3.45 (m, 3 H), 3.11-3.49 (m, 2 H), 2.78-2.93 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.78-1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
3
2
6
1
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-(метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (33,0 ммоль) в THF (75 мл) добавляли BH.THF (99,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Полученную смесь гасили путем добавления 20 мл МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, DCM:MeOH от 100:0 до 10:1) с получением трет-бутил-3-(метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (12 ммоль). Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 3.45-3.8 (s, 2 Н), 3.25-3.42 (m, 2Н), 3.12-3.25 (m, 1 Н), 2.85-2.91 (m, 1 Н), 2.41-2.49 (m, 2 Н), 2.12-2.35 (m, 3 Н), 1.78-1.95 (s, 1 Н), 1.45-1.61 (m, 2 Н), 1.39 (s, 9 Н).
Стадия с. К раствору 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)уксусной кислоты (0,2 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли HATU (0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-3-((метиламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат (0,2 ммоль) и DIPEA (0,6 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп-TLC (РЕ:EtOAc 1:2) с получением трет-бутил-3-((2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-метилацетамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата. MS: ES+ 409.5.
Стадии d, е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 1, стадии b, с, с получением указанного в заголовке соединения (46,60 мг, 0,139 ммоль). LCMS: Способ Е, 2,90 мин, MS: ES+ 334.2.
Пример 38 N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-5-фенилоксазол-2-карбоксамид
3
2
4
Стадия а. К раствору 2-амино-1-фенилэтанона гидрохлорида (0,50 г, 2,91 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TEA (0,58 г, 5,83 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси медленно добавляли этилхлороксоацетат (0,44 г, 3,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 36 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO (10 мл) и экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали и промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-оксо-2-((2-оксо-2-фенилэтил)амино)ацетата (0,58 г, 2,46 ммоль). LCMS: Способ С, 1,79 мин, MS:ES+ 236.33.
3
2
3
2
4
Стадия b. Раствор этил-2-оксо-2-((2-оксо-2-фенилэтил)амино)ацетата (0,58 г, 2,47 ммоль) в POCl (5 мл) нагревали с обратным холодильником при 105°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток аккуратно обрабатывали насыщенным раствором NaCO (20 мл) и смесь экстрагировали DCM (2×15 мл). Объединенную органическую фазу собирали и промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-5-фенилоксазол-2-карбоксилата (0,48 г, 2.211 ммоль). LCMS: Способ С, 2,09 мин, MS: ES+ 218.18.
2
4
Стадия с. К раствору этил-5-фенилоксазол-2-карбоксилата (0,46 г, 2,12 ммоль) в THF (5 мл) добавляли DIPEA (0,82 г, 6,35 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (0,53 г, 2,64 ммоль) при 0°С, затем медленно добавляли ТМА (2M в толуоле; 5,29 мл, 10,6 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь быстро выливали в ледяную воду (25 мл) и фильтровали через целит Hyflow. Фильтрат экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу собирали и промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-((5-фенилоксазол-2-карбоксамидо)метил)-пирролидин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,673 ммоль). LCMS: Способ С, 2,28 мин, MS: ES+ 372.4.
1
6
Стадии d, е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадии с, d, и очищали посредством флэш-хроматографии (35% - 40% EtOAc в гексане). Полученный липкий остаток растирали со смесью пентан:диэтиловый эфир (2:1; 2 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 0,044 ммоль). LCMS: Способ В, 3,49 мин, MS: ES+ 297.23; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.17 (t, 5,6 Гц, 1Н), 7.92 (s, 1 Н), 7.83 (d, J=7,6 Гц, 2 Н), 7.53 (t, J=7,2 Гц, 2 Н), 7.43-7.47 (m, 1 Н), 3.41-3.46 (m, 2 Н), 3.34-3.38 (m, 2 Н), 3.27-3.30 (m, 2 Н), 3.16-3.20 (m, 1 Н), 1.91-1.99 (m, 1 Н), 1.65-1.70 (m, 1 Н).
Пример 66 (R)-3-(2-Хлорфенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изоксазол-5-карбоксамид
Стадия а. К перемешиваемому раствору 2-хлорбензальдегида (1,500 г, 10,67 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли TEA (3,23 г, 32,0 ммоль) при к.т. К реакционной смеси порциями добавляли гидроксиламина гидрохлорид (0,889 г, 12,8 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли ледяной водой (50 мл). Полученные осадки собирали путем фильтрации и промывали охлажденной водой (20 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 2-хлорбензальдегидоксима (1,250 г, 8,062 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,803 мин, MS: ES+ 156.24.
2
4
Стадия b. К перемешиваемому раствору метилпропиолата (1,085 г, 12,90 ммоль) в воде (10 мл) добавляли KCl (0,384 г, 5,16 ммоль) и 2-хлорбензальдегидоксим (0,800 г, 5,16 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли оксон (2,376 г, 7,74 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (5% EtOAc в гексане) с получением метил-3-(2-хлорфенил)изоксазол-5-карбоксилата (0,750 г, 3,164 ммоль). LCMS: Способ С, 2,139 мин, MS: ES- 236.00.
2
Стадия с. К перемешиваемому раствору метил-3-(2-хлорфенил)изоксазол-5-карбоксилата (0,750 г, 3,16 ммоль) в смеси ТНР:вода (1:1; 6 мл) добавляли LiOH.НО (0,398 г, 9,49 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли ледяной водой (10 мл) и подкисляли с помощью 1 М раствора HCl. Полученные осадки собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме с получением 3-(2-хлорфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (0,420 г, 1,88 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дальнейщей очистки. LCMS: Способ С, 1,475 мин, MS: ES- 222.21.
3
3
2
4
Стадия d. К перемешиваемому раствору 3-(2-хлорфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (0,220 г, 0,986 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (Номер CAS 199174-29-3; 0,197 г, 0,986 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пиридин (0,778 г, 0,986 ммоль) при 0°С, затем по каплям добавляли POCl (0,226 г, 1,48 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли ледяным раствором NaHCO (30 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (1-2% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-(R)-3-((3-(2-хлорфенил)изоксазол-5-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,180 г, 0,443 ммоль). LCMS: Способ С, 2,179 мин, MS: ES- 404.43.
1
3
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадии с, d. LCMS: Способ А, 3,979 мин, MS: ES+ 330.95; Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 7.73-7.75 (m, 1 Н), 7.53-7.56 (m, 1 Н), 7.44-7.48 (m, 1 Н), 7.39-7.43 (m, 2 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.45-3.63 (m, 5 H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 2.09-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.84 (m, 1 H).
Пример 67 (R)-3-(4-Хлорфенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)изоксазол-5-карбоксамид
1
3
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 66. LCMS: Способ А, 4,200 мин, MS: ES+ 331.02; H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 7.73-7.75 (m, 1 Н), 7.53-7.56 (m, 1 Н), 7.44-7.48 (m, 1 Н), 7.39-7.43 (m, 2 Н), 6.88 (br s, 1 Н), 3.45-3.63 (m, 5 Н), 3.23-3.28 (m, 1 Н), 2.61-2.69 (m, 1 Н), 2.09-2.16 (m, 1 Н), 1.77-1.84 (m, 1 Н).
Пример 68 (R)-5-(3-Цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
2
4
6
1
Стадия а. К перемешиваемому раствору метил-3-цианобензоата (Номер CAS 13531-48-1; 4,000 г, 24,84 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли гидразина гидрат (3,1 мл, 62,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (70% EtOAc в гексане) с получением 3-цианобензогидразида (3,200 г, 19,87 ммоль). LCMS: Способ С, 0,934 мин, MS: ES+ 162.36; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.99 (s, 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 8.13 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 8.00 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 7.69 (t, J=8,0 Гц, 1 Н), 4.58 (s, 2 Н).
2
4
Стадия b. К перемешиваемому раствору 3-цианобензогидразида (2,500 г, 15,52 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TEA (13,1 мл, 93,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, после чего по каплям добавляли этилхлороксоацетат (3,8 мл, 34,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-(2-(3-цианобензоил)гидразинил)-2-оксоацетата (4,000 г, 15,32 ммоль). Это вещество использовали напрямую на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,405 мин, MS: ES- 260.40.
2
4
Стадия с. К перемешиваемому раствору этил-2-(2-(3-цианобензоил)гидразинил)-2-оксоацетата (4,00 г, 15,32 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TEA (6,8 мл, 48,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, после чего добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (4,60 г, 34,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (25% EtOAc в гексане) с получением этил-5-(3-цианофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (2,20 г, 9,05 ммоль). LCMS: Способ С, 1,738 мин, MS: ES+ 244.32.
2
4
Стадия d. К перемешиваемому раствору 5-(3-цианофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (0,280 г, 1,152 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (Номер С AS 199174-29-3; 0,345 г, 1,728 ммоль) в THF (2,5 мл) по каплям добавляли раствор TBD (0,313 мг, 2,304 ммоль) в THF (2,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (55% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(R)-3-((5-(3-цианофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)-метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,305 г, 0,768 ммоль). LCMS: Способ С, 1,890 мин, MS: ES+ 398.50.
Стадия е. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-3-((5-(3-цианофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)-метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,305 г, 0,768 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли TFA (0,91 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно перегоняли с DCM (3×5 мл) и сушили в высоком вакууме с получением TFA соли (R)-5-(3-цианофенил)-N-(пирролидин-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (0,290 г, 0,705 ммоль). LCMS: Способ С, 1,345 мин, MS: ES+ 298.46.
2
3
6
+
1
Стадия f. К раствору TFA соли (R)-5-(3-цианофенил)-N-(пирролидин-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (0,290 г, 0,705 ммоль) в THF (7 мл) добавляли KCO (0,292 г, 2,12 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,074 г, 0,705 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Полученную смесь выливали в воду (25 мл) и полученные осадки собирали путем фильтрации и промывали водой (25 мл). Полученное твердое вещество растирали с использованием пентана (2×6 мл) и сушили в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение (0,160 г, 0,480 ммоль). LCMS: Способ А, 2,965 мин, MS: ES+ 340.10 [М+18+Н]; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.55 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 8.50 (s, 1 Н), 8.40 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 8.16 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.86 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 3.42-3.48 (m, 3 Н), 3.33-3.39 (m, 2 Н), 3.17-3.21 (m, 1 Н), 2.52-2.55 (m, 1 Н), 1.95-2.01 (m, 1 Н), 1.67-1.74 (m, 1 Н).
Пример 69 (S)-5-(3-Цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
+
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 68. LCMS: Способ А, 3,071 мин, MS: ES+ 340.10 [М+18+Н]; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.55 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 8.50 (s, 1 Н), 8.40 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 8.16 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.86 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 3.42-3.48 (m, 3 Н), 3.33-3.39 (m, 2 Н), 3.17-3.21 (m, 1 Н), 2.52-2.55 (m, 1 Н), 1.95-2.01 (m, 1 Н), 1.67-1.74 (m, 1 Н).
Пример 70 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2
3
2
2
4
Стадия а. К перемешиваемому раствору метил-4-имидазолкарбоксилата (Номер CAS 17325-26-7; 0,500 г, 3,97 ммоль) и 1,10-фенантролина (1,400 г, 7,94 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли йодбензол (1,600 г, 7,94 ммоль), CsCO (3,800 г, 11,9 ммоль) и CuO (0,567 г, 3,97 ммоль) при к.т. в пробирке для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Полученный фильтрат разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали EtOAc (3×60 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,450 г, 2,23 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LCMS: Способ С, 2,066 мин, MS: ES+ 203.00.
2
4
Стадия b. К перемешиваемому раствору метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,450 г, 2,23 ммоль) в смеси ТНР:вода (9:1; 10 мл) порциями добавляли NaOH (0,267 г, 6,68 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли ледяной водой (60 мл) и подкисляли с помощью 1 М раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×60 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,230 г, 1,22 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LCMS: Способ С, 1,357 мин, MS: ES+ 189.20.
1
6
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 55. LCMS: Способ В, 3,155 мин, MS: ES+ 296.43; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.40 (s, 1 Н), 8.37 (s, 1 Н), 8.25 (s, 1 Н), 7.73-7.75 (m, 2 Н), 7.52-7.56 (m, 2 Н), 7.41-7.43 (m, 1 Н), 3.37-3.44 (m, 4 Н), 3.24-3.28 (m, 2 Н), 3.15-3.19 (m, 1 Н), 1.89-1.94 (m, 1 Н), 1.64-1.69 (m, 1 Н).
Пример 71 (R)-1-(3-Цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
2
3
2
4
6
1
Стадия а. К перемешиваемому раствору метил-4-имидазолкарбоксилата (Номер CAS 17325-26-7; 1,000 г, 7,93 ммоль) и 3-йодбензонитрила (Номер CAS 69113-59-3; 1,990 г, 8,72 ммоль) в DMSO (15 мл) добавляли L-пролин (0,180 г, 1,57 ммоль), KCO (2,290 г, 16,65 ммоль) и CuI (0,154 г, 0,79 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растирали с использованием МТВЕ (3×10) и полученное вещество сушили в вакууме с получением метил-1-(3-цианофенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,400 г, 1,76 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LCMS: Способ С, 1,483 мин, MS: ES+ 228.36; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.64 (s, 1 Н), 8.51 (s, 1 Н), 8.38 (s, 1 Н), 8.15 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1 Н), 7.89 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.75 (t, J=8,0 Гц, 1 Н), 3.80 (s, 3 Н).
Стадия b. К раствору метил-1-(3-цианофенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,400 г, 1,76 ммоль) в смеси ТНР:вода (9:1; 10 мл) порциями добавляли NaOH (0,211 г, 5,18 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т.в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 М HCl и полученные осадки собирали путем фильтрации и промывали гексане (10 мл). Полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме с получением 1-(3-цианофенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,250 г, 1,173 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LCMS: Способ С, 1,343 мин, MS: ES+ 214.33.
1
6
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 55. LCMS: Способ А, 2,673 мин, MS: ES+ 321.10; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.50 (s, 1 Н), 8.37-8.43 (m, 3 Н), 8.14 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1 Н), 7.87 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7.74 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 3.31-3.46 (m, 4 Н), 3.24-3.31 (m, 2 Н), 3.15-3.19 (m, 1 Н), 1.89-1.94 (m, 1 Н), 1.64-1.69 (m, 1 Н).
Пример 72 (R)-1-(4-цианофенил)-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 71. LCMS: Способ А, 2,693 мин, MS: ES+ 321.15; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.56 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 8.44-8.45 (m, 1 Н), 8.43 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 8.00-8.06 (m, 4 Н), 3.37-3.44 (m, 2 Н), 3.24-3.31 (m, 2 Н), 3.15-3.19 (m, 1 Н), 2.51-2.53 (m, 2 Н), 1.89-1.93 (m, 1 Н), 1.64-1.69 (m, 1 Н).
Пример 73 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 71. LCMS: Способ А, 2,963 мин, MS: ES+ 326.20; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.33 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 7.98 (s, 1 Н), 7.87 (s, 1 Н), 7.44-7.48 (m, 2 Н), 7.28 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.09 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.49-3.51 (m, 4 Н), 3.24-3.27 (m, 2 Н), 3.15-3.19 (m, 1 Н), 1.87-1.95 (m, 1 Н), 1.59-1.71 (m, 1 Н).
Пример 74 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 71. LCMS: Способ В, 3,202 мин, MS: ES+ 326.53; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.38 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 8.34-8.37 (m, 1 Н), 8.28 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7.43 (t, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.30-7.33 (m, 2 Н), 6.97 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1 Н), 3.85 (s, 3 Н), 3.35-3.44 (m, 4 Н), 3.25-3.28 (m, 2 Н), 3.15-3.19 (m, 1 Н), 1.89-1.94 (m, 1 Н), 1.65-1.70 (m, 1 Н).
Пример 39 N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
2
4
6
1
Стадия а. К раствору 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (Номер CAS 749849-14-7; 1,0 г, 4,14 ммоль) и трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (0,99 г, 4,97 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,1 мл, 6,22 ммоль) и HATU (2,36 г, 6,22 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (4×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (2-3% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-3-((6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (1,75 г, 4,13 ммоль). LCMS: Способ С, 2,02 мин, MS: ES+ 423.32; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.94 (s, 1 Н), 8.64 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 8.30 (s, 1 Н), 7.58 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7.47 (dd, J=9,6, 1,6 Гц, 1 Н), 3.23-3.39 (m, 3 Н), 3.16-3.21 (m, 2 Н), 2.97-3.01 (m, 1 Н), 2.42-2.47 (m, 1 Н), 1.80-1.90 (m, 1 Н), 1.54-1.65 (m, 1 Н), 1.41 (s, 9 Н).
2
3
3
4
2
4
6
1
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-((6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,70 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,17 г, 0,85 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (9:1; 8 мл) добавляли KCO (0,195 г, 1,40 ммоль) при к.т. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, после чего добавляли Pd(PPh) (0,04 г, 0,035 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали раствором рассола (2×25 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (2-3% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-3-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,15 г, 0,35 ммоль). LCMS: Способ С, 1,93 мин, MS: ES+ 425.75; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.83 (s, 1 Н), 8.57 (t, J=6,00 Гц, 1 Н), 8.25 (s, 1 Н), 8.18 (s, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 7.57-7.62 (m, 2 Н), 3.89 (s, 3 Н), 3.29-3.39 (m, 3 Н), 3.17-3.21 (m, 2 Н), 2.98-3.02 (m, 1 Н), 2.42-2.47 (m, 1 Н), 1.84-1.87 (m, 1 Н), 1.54-1.61 (m, 1 Н), 1.39 (s, 9 Н).
1
6
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадии с, d, и очищали посредством колоночной хроматографии (2-3% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,028 г, 0,08 ммоль). LCMS: Способ С, 1,64 мин, MS: ES+ 350.74; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.83 (s, 1 Н), 8.64 (t, J=6,4 Гц, 1 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 7.57-7.62 (m, 2 Н), 3.89 (s, 3 Н), 3.37-3.46 (m, 3 Н), 3.27-3.33 (m, 2 Н), 3.16-3.20 (m, 1 Н), 2.51-2.55 (m, 1 Н), 1.88-1.94 (m, 1 Н), 1.64-1.72 (m, 1 Н).
Пример 75 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 39. LCMS: Способ А, 2,148 мин, MS: ES+ 336.08; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 13.05 (br s, 1 Н), 8.87 (s, 1 Н), 8.64 (t, J=6,0 Гц, 1 H), 8.25 (s, 1 Н), 8.11 (br s, 2 H), 7.59-7.67 (m, 2 H), 3.40-3.47 (m, 3 H), 3.29-3.36 (m, 2 H), 3.17-3.20 (m, 1 H), 2.54-2.56 (m, 1 H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 1.66-1.71 (m, 1 H).
Пример 76 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 39. LCMS: Способ А, 2,845 мин, MS: ES+ 336.01; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 13.02 (s, 1 Н), 9.02 (s, 1 Н), 8.64 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 8.34 (s, 1 Н), 7.80-7.84 (m, 1 Н), 7.47-7.61 (m, 2 Н), 6.72 (s, 1 Н), 3.36-3.42 (m, 3 Н), 3.27-3.33 (m, 2 Н), 3.14-3.17 (m, 1 Н), 2.54-2.56 (m, 1 Н), 1.87-1.91 (m, 1 Н), 1.63-1.69 (m, 1 Н).
Пример 77 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-7-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 39. LCMS: Способ В, 2,675 мин, MS: ES+ 310.58; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.53 (br s, 1 Н), 8.41 (d, J=6,4 Гц, 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 7.25 (s, 1 Н), 6.62 (d, J=6,4 Гц, 1 Н), 3.32-3.37 (m, 2 Н), 3.22-3.26 (m, 2 Н), 3.14-3.16 (m, 1 Н), 2.49-2.53 (m, 2 Н) 1.99-2.01 (m, 1 Н), 1.87-1.89 (m, 1 Н), 1.63-1.66 (m, 1 Н), 0.98-1.00 (m, 2 Н), 0.72-0.79 (m, 2 Н).
Пример 40 1-Бензил-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
2
4
Стадия а. К раствору этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (Номер CAS 4027-57-0; 1,50 г, 9,73 ммоль) в THF (20 мл) добавляли KOH (0,65 г, 11.67 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Бензилбромид (1.16 мл, 9,73 ммоль) по каплям добавляли к реакционной смеси при к.т. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Затем смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (18% EtOAc в гексане) с получением этил-1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,4 г, 5,734 ммоль). LCMS: Способ С, 2,27 мин, MS: ES+ 245.4.
2
4
Стадия b. К раствору этил-1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,4 г, 5,73 ммоль) в смеси ТНР:вода (16 мл:4 мл) добавляли LiOH (1,20 г, 28,65 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 М водного раствора HCl (5 мл) и экстрагировали в EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,10 г, 5,09 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,89 мин, MS: ES+ 217.29.
1
6
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 20, стадии а-с. LCMS: Способ В, 3,68 мин, MS: ES+ 324.6; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.29 (t, J=6 Гц, 1 Н), 7.26-7.37 (m, 3 Н), 7.11 (d, J=7,2 Гц, 2 Н), 6.47 (s, 1 Н), 5.36 (s, 2 Н), 3.29-3.43 (m, 3 Н), 3.20 (t, J=6,4 Гц, 2 Н), 3.12-3.16 (m, 1 Н), 2.42-2.46 (m, 1 Н), 2.21 (s, 3 Н), 1.85-1.93 (m, 1 Н), 1.59-1.68 (m, 1 Н).
Пример 78 (R)-1-Бензил-N-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
Стадия а. Смесь трет-бутоксибис(диметиламино)метана (Номер CAS 5815-08-7; 3,500 г, 20,11 ммоль) и этилизоцианоацетата (Номер CAS 2999-46-4; 2,270 г, 20,11 ммоль) перемешивали при к.т.в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (15% EtOAc в гексане) с получением 1-(диметиламино)-3-этокси-N-метилидин-3-оксопроп-1-ен-2-аминия (1,900 г, 11,24 ммоль). LCMS: Способ С, 1,570 мин, MS: ES+ 169.43
2
4
Стадия b. Смесь 1-(диметиламино)-3-этокси-N-метилидин-3-оксопроп-1-ен-2-аминия (0,500 г, 2,98 ммоль) и бензиламина (1,500 г, 14,9 ммоль) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-1-бензил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,530 г, 2,30 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LCMS: Способ С, 1.580 мин, MS: ES+ 231.36
4
2
4
Стадия с. К перемешиваемому раствору этил-1-бензил-1H-имидазол-4-карбоксилата (0,350 г, 1,52 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (Номер CAS 199174-29-3; 0,365 г, 1,826 ммоль) в THF (5 мл) добавляли DIPEA (0,84 мл, 4,56 ммоль) при к.т. К реакционной смеси по каплям добавляли триметилалюминий (2М в толуоле; 3,8 мл, 7,6 ммоль) при к.т.и затем нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл) и раствором NHCl (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и объединенный органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии (2% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-(R)-3-((1-бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,410 г, 1,067 ммоль). LCMS: Способ С, 1,405 мин, MS: ES+ 285.48 [М-100]
1
6
Стадии d, е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадии с, d. LCMS: Способ А, 2,789 мин, MS: ES+ 310.10; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.19 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 7.85 (s, 1 Н), 7.70 (s, 1 Н), 7.31-7.39 (m, 5 Н), 5.23 (s, 2 Н), 3.33-3.43 (m, 3 Н), 3.28-3.34 (m, 2 Н), 3.11-3.21 (m, 1 Н), 2.41-2.46 (m, 1 Н), 1.83-1.92 (m, 1 Н), 1.58-1.67 (m, 1 Н).
Пример 79 (R)-N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 78. LCMS: Способ В, 2,583 мин, MS: ES+ 274.48; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.16 (s, 1 Н), 7.73 (s, 2 Н), 3.84-3.86 (m, 2 Н), 3.32-3.40 (m, 3 Н), 3.15-3.22 (m, 3 Н), 2.49-2.50 (m, 1 Н), 1.87-1.90 (m, 1 Н), 1.62-1.70 (m, 1 Н), 1.18-1.22 (m, 1 Н), 0.50-0.60 (m, 2 Н), 0.34-0.40 (m, 2 Н).
Пример 41 1-(3-Хлорфенил)-3-((1-цианопирролидин-3-ил)метил)мочевина
Стадия а. К раствору 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,2 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли трет-бутил-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (0,2 ммоль) и DIPEA (0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством преп-TLC (РЕ:EtOAc 1:2) с получением трет-бутил-3-((3-(3-хлорфенил)уреидо)метил)-пирролидин-1-карбоксилата. MS: ES+ 354.8.
Стадия b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 1, стадии b, с, с получением указанного в заголовке соединения (5,03 мг, 0,018 ммоль). LCMS: Способ Е, время удержания 2,56 мин, MS: ES+ 279.0.
Соединения в Таблице 4 синтезировали с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 41.
Пример 46 N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-N-метил-3-(2-метилтиазол-4-ил)-бензолсульфонамид
Стадии а, b. См. процедуру, описанную для Примера 37, стадий а, b. Стадия с. К раствору 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензол-1-сульфонилхлорида (0,2 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли трет-бутил-3-((метиламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат (0,2 ммоль) и DIPEA (0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством преп-TLC (РЕ:EtOAc 1:2) с получением трет-бутил-3-((N-метил-3-(2-метилтиазол-4-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата. MS: ES+ 452.6.
Стадии d, е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 1, стадии b, с, с получением указанного в заголовке соединения (2,0 мг, 0,005 ммоль). LCMS: Способ Е, время удержания 2,82 мин, MS: ES+ 377.1.
Пример 47 N-((1-Цианопирролидин-3-ил)метил)-N-метил-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензолсулъфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 46, стадиями с-е. LCMS: Способ Е, 3,11 мин, MS: ES+ 441.0.
Пример 48 3-(1-((6-(5-Метилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбонитрил
2
4
6
1
Стадия а. К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 13,94 ммоль) в DCM (70 мл) добавляли CDI (2,2 г, 13,94 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли N,O-диметилгидроксиламин HCl (2,4 г, 245,1 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (4,0 г, количественно). Это вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,91 мин, MS: ES+ 259.31; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 3.69 (s, 3 Н), 3.44-3.50 (m, 3 Н), 3.19-3.28 (m, 2 Н), 3.11 (s, 3 Н), 1.94-2.08 (m, 1 Н), 1.86-1.91 (m, 1 Н), 1.40 (s, 9 Н).
3
2
4
6
1
Стадия b. Раствор трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (4,0 г, 15,50 ммоль) в THF (70 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли 3М CHMgBr в диэтиловом эфире (26 мл, 78 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (1 л) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-ацетил пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 14,08 ммоль). Это вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ А, 3,83 мин, MS: ES+ 157.89 (М-56); Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 3.77-3.40 (m, 2 Н), 3.22-3.25 (m, 3 Н), 2.17 (s, 3 Н), 2.03-2.11 (m, 1 Н), 1.85-1.94 (m, 1 Н), 1.39 (s, 9 Н).
2
4
Стадия с. К перемешиваемому раствору трет-бутип-3-ацетил пирролидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,347 ммоль) и 2-амино-6-бромбензотиазола (0,43 г, 1,88 ммоль) в THF (10 мл) добавляли изопропоксид титана (IV) (3,33 г, 11,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли EtOH (4 мл) и боргидрид натрия (0,26 г, 7,04 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и фильтровали через целит Hyflow. Полученный фильтрат экстрагировали EtOAc (2×70 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматография (25% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-3-(1-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,18 г, 0,423 ммоль). LCMS: Способ А, 5,57 мин, MS: ES+ 425.8, 427.8.
3
2
2
4
Стадия d. Раствор трет-бутил-3-(1-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,15 г, 0,352 ммоль), 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (0,29 г, 1,41 ммоль) и NaHCO (0,148 г, 1,76 ммоль) в смеси DMF:вода (4:1; 5 мл) перемешивали при к.т.в сосуде, пригодном для микроволнового облучения. Смесь дегазировали в течение 30 мин, после чего добавляли Pd(dppf)Cl (0,025 г, 0,035 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии (30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-3-(1-((6-(5-метилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,1 г, 0,233 ммоль). LCMS: Способ А, 4,95 мин, MS: ES+ 429.10.
1
6
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали в виде смеси диастереоизомеров из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 1, стадии b, с, с получением указанного в заголовке соединения с выходом (0,03 г, 0,084 ммоль). LCMS: Способ А, 4,10 мин, MS: ES+ 354.0; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.83 (s, 1 Н), 8.12 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7.85 (s, 1 Н), 7.36-7.44 (m, 2 Н), 3.96-4.06 (m, 1 Н), 3.45-3.52 (m, 1 Н), 3.14-3.21 (m, 1 Н), 2.58 (s, 3 Н), 2.41-2.46 (m, 2 Н), 1.83-2.05 (m, 1 Н), 1.55-1.65 (m, 1 Н), 1.19 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
Пример 49 3-(1-((6-(1Н-Пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбонитрил
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 48. LCMS: Способ А, 3,32 мин, MS: ES+ 338.9; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 12.86 (s, 1 Н), 8.12 (s, 1 Н), 7.99 (dd, J=3, 8,4 Гц, 1 Н), 7.91 (t, J=2 Гц, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 7.45-7.48 (m, 1 Н), 7.33 (dd, J=3, 8,4 Гц, 1 Н), 3.94-3.98 (m, 1 Н), 3.43-3.51 (m, 2 Н), 3.13-3.22 (m, 2 Н), 2.36-2.42 (m, 1 Н), 1.95-2.01 (m, 1 Н), 1.68-1.75 (m, 1 Н), 1.17-1.23 (m, 3 Н).
Пример 50 3-(1-(изохинолин-3-иламино)этил)пирролидин-1-карбонитрил
1
6
Указанное в заголовке соединение синтезировали с помощью процедуры, сходной с Примером 48. LCMS: Способ G, 24,90 мин, 25,00 мин, MS: ES+ 267.09; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.84 (s, 1 Н), 7.78 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7.51-7.54 (m, 1 Н), 7.43-7.47 (m, 1 Н), 7.12-7.16 (m, 1 Н), 6.611 (s, 1 Н), 6.41 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 3.88-3.97 (m, 1 Н), 3.41-3.53 (m, 2 Н), 3.76-3.99 (m, 1 Н), 3.12-3.20 (m, 1 Н), 2.35-2.43 (m, 1 Н), 1.97-2.02 (m, 1 Н), 1.65-1.76 (m, 1 Н), 1.30-1.67 (m, 3 Н).
Пример 51 3-((1-(1-Цианопирролидин-3-ил)этил)амино)изохинолин-6-карбонитрил
2
4
Стадия а. К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (3,00 г, 13,95 ммоль) в DCM (70 мл) добавляли CDI (2,26 г, 13,95 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали М,O-диметилгидроксиламина HCl (2,03 г, 2,09 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (3×40 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (3,20 г, 12,40 ммоль). Это вещество напрямую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,90 мин, MS: ES+259.40.
3
2
4
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (3,20 г, 12,4 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 3М раствор CHMgBr в диэтиловом эфире (21,0 мл, 63 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем добавления по каплям воды (50 мл), после чего добавляли EtOAc (50 мл). Полученную реакционную смесь фильтровали через целит Hyflow и слой целита промывали EtOAc (3×20 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (3×70 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (5% МеОН в DCM) с получением трет-бутил-3-ацетилпирролидин-1-карбоксилата (2,10 г, 9,84 ммоль). LCMS: Способ С, 1,93 мин, MS: ES+ 214.30.
3
2
4
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-ацетилпирролидин-1-карбоксилата (0,70 г, 3,20 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли ацетат аммония (0,91 г, 11,00 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси порциями добавляли NaCNBH (0,60 г, 9,60 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (0,47 г, 2,19 ммоль) в виде смеси диастереомеров. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ А, 3,54 и 3,67 мин, MS: ES+ 215.10.
2
3
4
2
4
6
1
Стадия d. К раствору 6-бромизохинолин-3-амина (0,80 г, 3,59 ммоль) в DMA (10 мл) добавляли Zn(CN) (2,09 г, 17,94 ммоль) и Pd(PPh) (1,24 г, 1,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (28% EtOAc в гексане) с получением 3-аминоизохинолин-6-карбонитрила (0,57 г, 3,37 ммоль). LCMS: Способ С, 1,58 мин, MS: ES+ 170.23; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.94 (s, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 7.95 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 7.34 (dd, J=8.40, 1.60 Гц, 1 Н), 6.67 (s, 1 Н), 6.34 (s, 2 Н).
2
3
2
4
6
1
Стадия е. Раствор 3-аминоизохинолин-6-карбонитрила (0,56 г, 3,31 ммоль) в концентрированной HCl (3,2 мл) перемешивали 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси порциями добавляли NaNO (0,22 г, 3,31 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×60 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (8% EtOAc в гексане) с получением 3-хлоризохинолин-6-карбонитрила (0,40 г, 2,11 ммоль). LCMS: Способ С, 2,15 мин, MS: ES+ 189.04; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9.39 (s, 1 Н), 8.63 (s, 1 Н), 8.39 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 8.17 (s, 1 Н), 8.02 (dd, J=8.80, 1.60 Гц, 1 Н).
2
3
Стадия f. К раствору 3-хлоризохинолин-6-карбонитрила (0,25 г, 1,33 ммоль) и трет-бутил-3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (0,42 г, 1,99 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли t-BuOK (0,29 г, 2,66 ммоль) при к.т. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин, после чего добавляли Pd(dba) (0,12 г, 0,13 ммоль) и Ruphos (0,06 г, 0,13 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч.
2
4
Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали раствором рассола (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (18% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-3-(1-((6-цианоизохинолин-3-ил)амино)этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,135 г, 0,36 ммоль). LCMS: Способ С, 2,58 мин, MS: ES+367.53.
1
6
Стадии g, h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадий с, d, с получением (0,071 г, 0,24 ммоль). LCMS: Способ А, 4,28 мин, MS: ES+ 292.17; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.98 (d, J=2,40 Гц, 1 Н), 8.16 (s, 1 Н), 7.96 (dd, J=8,40, 2,80 Гц, 1 Н), 7.32-7.36 (m, 1 Н), 6.85 (d, J=8,80 Гц, 1 Н), 6.71 (s, 1 Н), 3.95-3.97 (m, 1 Н), 3.36-3.49 (m, 3 Н), 3.14-3.16 (m, 1 Н), 2.34-2.49 (m, 1 Н), 1.97-1.99 (m, 1 Н), 1.67-1.69 (m, 1 Н), 1.15 (m, 3 Н).
Пример 52 3-((Бензо[d]тиазол-2-иламино)(циано)метил)пирролидин-1-карбонитрил
2
4
3
2
4
Стадия а. Смесь 2-аминобензотиазола (0,2 г, 1,33 ммоль), 1-Вос-пирролидин-3-карбоксальдегида (0,53 г, 2,67 ммоль) и NaSO (1,0 г) в МеОН (15 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивали при к.т. в течение последующих 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и избыток МеОН отгоняли. Полученный остаток растворяли в THF (5 мл) и добавляли лития перхлорат (0,028 г, 0,267 ммоль) при к.т. К реакционной смеси добавляли триметилсилилцианид (0,263 г, 2,67 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество триметилсилилцианида (0,16 г, 1,60 ммоль) и фенол (0,15 г, 1,60 ммоль) и нагревали до температуры флегмообразования в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-3-((бензо[d]тиазол-2-иламино)(циано)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,640 г, количественный). MS: ES+ 359.25.
Стадия b. К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-((бензо[d]тиазол-2-иламино)(циано)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,32 г, 0,894 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,68 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток азеотропно отгоняли с DCM (10 мл) с получением 2-(бензо[d]тиазол-2-иламино)-2-(пирролидин-3-ил)ацетонитрила TFA соли (0,657 г, количественно). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,57 мин, 1,66 мин, MS: ES+ 259.36.
2
3
2
4
6
1
Стадия с. К раствору 2-(бензо[d]тиазол-2-иламино)-2-(пирролидин-3-ил)ацетонитрила TFA соли (0,65 г, 1,74 ммоль) и KCO (0,48 г, 3,49 ммоль) в THF (10 мл) добавляли цианогена бромид (0,28 г, 2,62 ммоль) при -78°С. Пять капель TEA добавляли к реакционной смеси при -78°С до рН 6. Реакционную смесь перемешивали при -78°С. Полученную реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством препаративной HPLC [подвижная фаза: (А) 20 мМ ацетат аммония в воде (В) MeCN, колонка: X Select Phenyl Hexyl 250×19 мм, 5 мкм, скорость потока: 16 мл/мин] с получением 3-((бензо[d]тиазол-2-иламино)-(циано)метил)пирролидин-1-карбонитрила (0,016 г, 0,056 ммоль). LCMS: Способ G, 22,80 мин, 22,97 мин, MS: ES+ 283.95; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.84 (s, 1 Н), 7.79 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.53 (dd, J=2,8 Гц, 8,0 Гц, 1 Н), 7.31 (t, J=8 Гц, 1 Н), 7.14 (t, J=7,6 Гц, 1 Н), 5.06-5.18 (m, 1 Н), 3.40-3.68 (m, 4 Н), 2.88-2.95 (m, 1 Н), 2.08-2.21 (m, 1 Н), 1.76-1.94 (m, 1 Н).
Пример 53 2-((1-(1-Цианопирролидин-3-ил)этил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил
4
Стадия а. К раствору 4-аминобензонитрила (1,00 г, 8,47 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) добавляли калия тиоцианат (1,00 г, 16,9 ммоль) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор брома (0,5 мл, 10,16 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученные твердые осадки собирали путем фильтрации в пониженном давлении, промывали уксусной кислотой (10 мл) и сушили в вакууме. Полученные осадки суспендировали в ледяном водном растворе NHOH (10 мл) и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Полученные твердые осадки собирали путем фильтрации в пониженном давлении, сушили в вакууме с получением 2-аминобензо[d]тиазол-6-карбонитрила (0,70 г, 4,00 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 1,62 мин, MS: ES+ 176.13.
2
4
6
1
Стадия b. К раствору CuCl (0,13 г, 1,02 ммоль) в MeCN (4 мл) добавляли трет-бутилнитрит (0,24 г, 2,00 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 2-аминобензо[d]тиазол-6-карбонитрилом (0,18 г, 1,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с н-пентаном (2×5 мл) с получением 2-хлор-бензо[d]тиазол-6-карбонитрила (0,165 г, 0,84 ммоль). Это вещество использовали напрямую на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: Способ С, 2,27 мин, MS: ES+ 195; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.70 (s, 1 Н), 8.15 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 7.98 (d, J=8,40 Гц, 1 Н).
1
6
Стадия с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадий b-d. Способ А, 3,90 мин, MS: ES+ 298.1; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8.58 (d, J=6,00 Гц, 1 Н), 8.20 (s, 1 Н), 7.62 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 7.45 (dd, J=8,40, 2,80 Гц, 1 Н), 3.99-4.02 (m, 1 Н), 3.42-3.51 (m, 2 Н), 3.36-3.39 (m, 1 Н), 3.13-3.20 (m, 1 Н), 2.41-2.44 (m, 1 Н), 1.97-1.99 (m, 1 Н), 1.65-1.73 (m, 1 Н), 1.20 (t, J=8,00 Гц, 3 Н).
Пример 54 (3aR,6aS)-4-Оксо-5-(5-фенилтиазол-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбонитрил
3
4
2
4
Стадия а. К раствору 2-бром-5-фенилтиазола (0,2 г, 0,83 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли трет-бутил-(3aR,6aR)-4-оксогексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (0,17 г, 0,75 ммоль) при к.т. К реакционной смеси добавляли CuI (0,03 г, 0,16 ммоль), KPO (0,71 г, 3,34 ммоль) и N,N-диметилэтилендиамин (0,01 г, 0,16 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т. и выливали в воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу собирали, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством растирания с растворителем с использованием н-пентана (2×5 мл). Полученное вещество сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил-(3aR,6aS)-4-оксо-5-(5-фенилтиазол-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (0,19 г, 0,49 ммоль), LCMS: Способ С, 2,40 мин, MS: ES+ 386.33.
1
6
Стадия b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения выше с использованием процедуры, сходной с процедурой, описанной для Примера 9, стадий с, d. LCMS: Способ А, 4,15 мин, MS: ES+ 310.93; Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7.97 (s, 1 Н), 7.65 (d, J=7,2 Гц, 2 Н), 7.43 (t, J=7,6 Гц, 2 Н), 7.33 (t, J=7,2 Гц, 1 Н), 4.16-4.21 (m, 1 Н), 4.01-4.04 (m, 1 Н), 3.62-3.71 (m, 3 Н), 3.55-3.56 (m, 1 Н), 3.44-3.48 (m, 1 Н), 3.21-3.25 (m, 1 Н).
Биологическая активность соединений по изобретению
Сокращения:
TAMRA карбокситетраметилродамин
PCR полимеразная цепная реакция
PBS фосфатно-солевой буферный раствор
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
Tris 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол
NP-40 Nonidet Р-40, октилфеноксиполиэтоксиэтанол
BSA бычий сывороточный альбумин
PNS периферическая нервная система
BH3 домен 3 гомолога Bcl-2
PTEN гомолог фосфатазы и тензина
Исследование ингибирования USP30 in vitro
Биохимическое кинетическое исследование USP30. Реакции осуществляли в двух повторностях в черных 384-луночных планшетах (малый объем, Greiner 784076) в конечном реакционном объеме 21 мкл. USP30 CD (57-517, # 64-0057-050 Ubiquigent), разбавляли в реакционном буфере (40 мМ Tris, рН 7,5, 0,005% Tween 20, 0,5 мг/мл BSA, 5 мМ бета-меркаптоэтанол) до эквивалента 0, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1 и 0,5 мкл/лунка. Буфер оптимизировали для оптимальной температуры, рН, восстановителя, солей, времени инкубирования и поверхностно-активного вещества. Реакции инициировали путем добавления 50 нМ пептида, меченного с помощью TAMRA, связанного с убиквитином через изопептидную связь, в качестве субстрата для поляризационного флуоресцентного анализа. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре и считывали через каждые 2 мин в течение 120 мин. Считывания осуществляли с использованием Pherastar Plus (BMG Labtech). λ возбуждения 540 нм; λ, испускания 590 нм.
Биохимическое исследование IC50 USP30
Планшеты для разбавления получали с 21-кратной конечной концентрацией (2100 мкМ для конечной концентрации 100 мкМ) в 50% DMSO в 96-луночном полипропиленовом планшете с V-образным дном (Greiner #651201). Обычная 8-точечная серия разбавления составляла 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 мкМ конечной концентрации. Реакции осуществляли в двух повторностях в черных 384-луночных планшетах (малый объем, Greiner 784076) в конечном реакционном объеме 21 мкл. К соединению добавляли либо 1 мкл 50% DMSO, либо разбавленный USP30. USP30 разбавляли в реакционном буфере (40 мМ Tris, рН 7,5, 0,005% Tween 20, 0,5 мг/мл BSA, 5 мМ бета-меркаптоэтанола) до эквивалента 0,05 мкл/лунка и к соединению добавляли 10 мкл разбавленного USP30. Фермент и соединение инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали путем добавления 50 нМ пептида, меченного TAMRA, связанного с убиквитином через изопептидную связь, в качестве субстрата для поляризационного флуоресцентного анализа. Реакционные смеси считывали непосредственно после добавления субстрата и после 2 ч инкубирования при комнатной температуре. Считывания осуществляли на Pherastar Plus (BMG Labtech). λ возбуждения 540 нм; λ, испускания 590 нм.
Активность иллюстративных соединений в биохимическом исследовании IC50 USP30
Диапазоны:
А<0,1 мкМ;
0,1<В<1 мкМ;
1<С<10 мкМ;
10<D<100 мкМ