Здоровье и эндокринный статус детей, рожденных с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)

Здоровье и эндокринный статус детей, рожденных с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий

И.В. КОПЫЛОВА1, к.м.н. И.И. ВИТЯЗЕВА

The health and endocrine status of the children born through assisted reproductive technologies

I.V. KOPYLOVA, I.I. VITYAZEVA

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации

В обзоре рассматриваются публикации, посвященные проблеме здоровья детей, рожденных в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий. Проанализированы данные о состоянии соматического и психического здоровья детей, зачатых in vitro. Выделены основные направления исследований по возможным последствиям экстракорпорального оплодотворения и его модификаций. Ставится вопрос о корректности выводов и сравнимости результатов разных исследований.

Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, экстракорпоральное оплодотворение, здоровье детей.

The authors review the publications devoted to the problem of health quality in the children born through assisted reproductive technologies. The data on the state of somatic and psychic health of such children are discussed. The main lines of investigations into the possible consequences of extracorporeal fertilization and its modifications are proposed. Special attention is given to the problem of comparability of different studies, the relevance and reliability of conclusions based on their results.

Key words: assisted reproductive technologies, extracorporeal fertilization, children's health, endocrine status.

Метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ) в полость матки матери, в настоящее время широко использующееся для решения репродуктивных проблем бесплодных пар, по праву считается одним из самых выдающихся достижений ХХ века. Рождение первого ребенка «из пробирки» в 1978 г. рассматривалось как «технологическое чудо» [59], но и в то же время породило различные теологические, этические и моральные проблемы. ЭКО и ПЭ является многоэтапным и трудоемким процессом, включающим гормональную стимуляцию суперовуляции, трансвагинальную пункцию фолликулов с аспирацией преовуля-торных ооцитов, получение спермы и подготовку сперматозоидов к инсеминации in vitro, инсеминацию ооцитов, культивирование гамет и эмбрионов до переноса их в матку, поддержку лютеиновой фазы и гормональную и УЗ-диагностику наступившей беременности. Существует мнение [1, 60—62], что преимплантационные манипуляции на каждом из вышеперечисленных этапов могут так или иначе влиять на развивающийся эмбрион и, следовательно, служить причиной проявления заболеваний в более позднем возрасте.

Изначально метод был разработан с целью преодоления репродуктивных проблем, обусловленных непроходимостью или отсутствием маточных труб, но сейчас показания к применению вспомогатель-

© И.В. Копылова, И.И. Витязева, 2012

ных репродуктивных технологий (ВРТ) включают различные причины бесплодия (эндокринное, идиопатическое, мужской фактор и т.д.).

Таким образом, необходимость оценки применения ВРТ при лечении бесплодия растет параллельно появлению новых технических возможностей и увеличению числа детей, рожденных после ЭКО.

В литературе имеются указания на то, что после ЭКО увеличивается риск перинатальных осложнений, врожденных пороков развития и редких импри-тинговых заболеваний у детей. С другой стороны, во многих работах отмечено отсутствие какой-либо разницы в физическом и психомоторном развитии таких детей. К сожалению, на сегодняшний день не существует единого мнения о том, связаны ли проблемы здоровья детей непосредственно с ЭКО или с первопричинами бесплодного брака родителей.

Пренатальный период и влияние окружающей среды

Как известно, пренатальный период, включающий три основных этапа — терминальный или предзародышевый (до 2-й недели гестации), эмбриональный (3—8-я недели гестации) и фетальный — является одним из самых уязвимых периодов жизни индивидуума. Последствия влияний внешней среды могут быть разными в зависимости от стадии развития эмбриона. Нарушение органогенеза в эмбрио-

'е-шаЦ; ira_roma@mail.ru

нальном периоде может привести к необратимым структурным аномалиям, а нарушения в фетальном периоде нередко влияют на рост, размеры и функцию отдельных органов. Чувствительность эмбрионов на доимплантационном этапе развития к внешним факторам окружающей среды также высока, что может служить причиной изменений развития плода. В исследованиях, проводившихся на эмбрионах животных, отмечено, что оплодотворение in vitro (и особенно преимплантационные манипуляции) могут влиять на дальнейшее развитие эмбриона [3].

При анализе многочисленных работ, касающихся исходов беременностей и состояния детей, рожденных после применения методов ВРТ, можно выделить 6 основных направлений: 1) течение и исходы беременностей после применения методов ВРТ; 2) частота врожденных аномалий развития; 3) риск онкологических заболеваний; 4) рост, физическое и психомоторное развитие; 5) эндокринные нарушения; 6) эпигенетические влияния и нарушение импритинга.

В последние два десятилетия большое внимание уделяется исходам беременностей, наступивших после лечения бесплодного брака методом ЭКО. Неоднократно отмечено, что последствием применения данного метода является повышенный риск преждевременных родов (особенно при многоплодных беременностях) и, как результат, недоношенность и незрелость детей, а также повышенная перинатальная смертность. По данным O. Finnstrom и соавт. [3], в настоящее время количество пери- и неонатальных осложнений у плодов и новорожденных детей после ЭКО значительно сократилось за счет снижения числа многоплодных беременностей. Однако еще недавно эти показатели были значительно выше: у женщин, подвергшихся лечению методом ЭКО, отмечалось 20-кратное увеличение риска двуплод-ной беременности и 400-кратное увеличение риска беременности с большим количеством плодов, что связано с одновременным переносом нескольких эмбрионов [4]. Многоплодная беременность может иметь неблагоприятные исходы не только после применения методов ВРТ, но и после естественного зачатия [5]. При сравнении состояния здоровья детей от самостоятельных многоплодных беременностей и от зачатых с помощью ЭКО [68] отмечено, что последние чаще рождаются незрелыми (на 27—34-й неделе гестации), а также имеют высокий риск перинатального поражения центральной нервной системы и соматической патологии, особенно на первом году жизни.

Однако в исследованиях, подтверждающих повышенный риск перинатальных осложнений у детей после ЭКО, не всегда учитывались материнские факторы, а именно: возраст, отягощенный акушерско-гинекологический и эндокринологический анамнез, вредные привычки матери, ее питание и т.д. Клини-

ческий опыт показывает, что женщины, нуждающиеся в лечении бесплодия методом ЭКО, намного чаще оказываются перво- и старородящими [6], что само по себе может быть причиной перинатальных осложнений [69]. По данным В. Ка11еп и соавт. [6], средний возраст рожениц составляет 35—39 лет, а по данным М. Кпое81ег [63] — 33,4 года.

В 2004—2005 гг. были проведены метаанали-зы исследований, в которые были включены дети, рожденные от одноплодной беременности [7, 8—10]. Все они продемонстрировали повышенную частоту преждевременных родов, низкую массу тела при рождении, функциональной незрелости, перинатальной смертности и других неблагоприятных исходов беременности (с поправкой на возраст матери и паритет).

В американском исследовании [11], включавшем 42 463 детей после ЭКО, рожденных между 1996 и 1997 гг., и всех детей, появившихся после естественного зачатия (3 389 098) в 1997 г., отмечено, что дети из группы ЭКО, даже родившиеся в срок, имеют более высокий риск низкой массы тела при рождении. При этом различия между двумя популяциями (возраст матери, паритет беременности и срок гестации при наступлении родов) не объясняли повышение риска.

В нашей стране подобное исследование проводилось в 1995—1999 гг. и включало анализ 529 беременностей после ЭКО (родились 335 живых детей). Было подтверждено возрастание частоты рождения детей с массой тела <2500 г с увеличением числа плодов: 56,1% при рождении двоен и 80,0% при рождении троен. Перинатальная смертность при преждевременных родах после ЭКО была значимо выше, чем при своевременных (15,0%о против 2,8%о). Было выявлено закономерное возрастание перинатальной смертности детей с увеличением числа плодов и отмечен высокий процент детей, перенесших внутриутробную гипоксию во время беременности и родов, при преждевременных родах.

В работе В.О. Бахтиаровой [13], проведенной в 1999 г., наиболее часто встречающимися расстройствами у данной группы детей являлись задержка внутриутробного развития (29,3% случаев), асфиксия при рождении (89,4%), неврологические изменения (53,6%).

По данным В.О. Атласова [14], среди детей, рожденных после ЭКО, число недоношенных и двоен составило 24,6 и 31,6%, что сильно отличается от соответствующих показателей в группе детей, рожденных после естественного оплодотворения (4,0 и 0,6%). Общая заболеваемость (обусловленная в основном задержкой внутриутробного развития, синдромом дыхательных расстройств, постгипокси-ческими состояниями, патологической гипербили-рубинемией) более чем в 4 раза превышала общую таковую среди детей, зачатых в естественном цикле.

Среди детей, рожденных доношенными в 2007— 2009 гг. после ВРТ [70], 85,4% имели 1-ю и 2-ю группы здоровья и 13,3% — 3-ю группу здоровья.

Таким образом, риск осложнений в пре- и перинатальном периоде после применения методов ВРТ превышает общепопуляционный. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о негативном влиянии самого факта многоплодной беременности, генетических факторов и причин, вызвавших бесплодие, на развитие и формирование плода.

Врожденные аномалии развития

Термин «врожденная аномалия развития» или «врожденный порок развития» относится к широкому спектру структурных дефектов (мальформации, деформации, дизрупции и дисплазии), которые выявляются сразу или через некоторое время после рождения ребенка и являются следствием нарушения морфогенеза. Формированию внутриутробных пороков развития (ВПР), помимо генетических факторов, могут способствовать как многие факторы внешней среды (репротоксиканты, повышенная радиация, инсоляция, употребление матерью алкоголя, наркотиков [15]), так и инфекционные заболевания матери во время беременности (особенно краснуха в I триместре). Формирование ВПР тесно сопряжено с интенсивностью и длительностью воздействия внешнего фактора. Высокий риск развития ВПР у детей, рожденных с помощью ВРТ [16—18], подтверждается не всеми исследователями [19, 20].

В исследовании H. Westergaard и соавт. [21], проведенном в 1999 г. в Дании, было выявлено значительное увеличение числа детей с ВПР по сравнению с общей популяцией (4,6% против 2,8%). Среди аномалий развития чаще других встречались ВПР сердечно-сосудистой системы, крипторхизм, последствия хромосомных аномалий. Четырехкратное увеличение частоты возникновения врожденных пороков сердца среди детей после ЭКО также отмечено и S. Koivurova и соавт. [18], (преимущественно отмечались дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки).

По данным И.И. Витязевой [12], общая частота «больших» врожденных пороков развития (анэнцефалия, ВПР сердечно-сосудистой системы, аномалии строения губы и неба) не превышает общепо-пуляционных показателей. Однако пороки развития сердца (дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло) были отмечены у 11,3% детей, тогда как в общей популяции их частота составляет 8—9 на 1000 новорожденных.

Учитывая противоречивость данных по этому вопросу, M. Hansen и соавт. [22] провели метаана-лиз 7 из 25 опубликованных к 2005 г. исследований, анализ включал только выборочные, основанные на популяционных данных работы. Коэффициент относительного риска составил 1,4, что указывает на 40% увеличение риска ВПР среди детей, рожден-

ных с помощью методов ВРТ. Оценивались: частота крупных пороков развития, исходы только одно-плодной беременности после применения методов ВРТ, исходы только у детей после ЭКО или только после интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ). Риск ВПР среди детей, рожденных с применением методов ВРТ, был увеличен независимо от ЭКО или ИКСИ. По данным 3 работ, в которых оценивалась частота ВПР среди детей только после ЭКО, суммарный относительный риск составил 1,90. В дальнейшем увеличенный риск ВПР в группе детей, рожденных с использованием методов ВРТ, был подтвержден [23—25]. В исследовании R. ЮешеШ и соавт. [24], выполненном в 2005 г., выявлен повышенный риск врожденных аномалий среди мальчиков от одноплодных беременностей после ЭКО. Чаще других наблюдались следующие ВПР: дефекты нервной трубки [23], гастроинтестиналь-ные дефекты [23], пороки развития лицевого черепа и полости рта [23], гипоспадии и другие пороки развития урогенитального тракта [17, 25], пороки развития сердечно-сосудистой системы [12, 17, 25], пороки развития опорно-двигательного аппарата [17, 25], хромосомные аномалии [17, 23, 25], психические расстройства (аутизм, умственная отсталость, нарушения поведения) [26, 27], пороки развития зрительного анализатора (недоразвитие оболочек глаз, дисплазия головного мозга в проекции проводящих путей зрительного анализатора) [28, 29], импритин-говые заболевания, в том числе синдромы Ангельма-на, Беквита—Видемана [64—67].

До сих пор неясно, связан ли повышенный риск этих аномалий после ЭКО с генетическими факторами, причинами бесплодия, влияниями внешней среды или непосредственно с самой процедурой ЭКО. Снижению риска ВПР и других патологий способствует тщательное обследование и лечение пациенток до искусственного оплодотворения, всестороннее и своевременное наблюдение женщины и ведение беременности, а также все виды неинва-зивной и инвазивной пренатальной диагностики.

Детские онкологические заболевания

Как ранее говорилось, пренатальный период является одним из самых уязвимых этапов в течение всей жизни человека. Влияние канцерогенных агентов в этот промежуток времени тесно сопряжено с возникновением злокачественных онкологических заболеваний в детстве [33]. Предполагается, что воздействие рентгеновского облучения во время беременности повышает риск развития лейкозов у детей [34]. Многими авторами установлена связь между методами лечения бесплодия и развитием детских онкологических заболеваний. В последние 10 лет появились сообщения об увеличении риска эмбриональных опухолей [35—38], в том числе нейробла-стом, лейкозов и ретинобластом [39], среди детей, рожденных с помощью методов ВРТ.

Однако недавнее исследование по оценке риска опухолей у детей, рожденных после ЭКО (включавшее 6 работ 1998—2005 гг. [40]), не указывает на повышение общего риска. В 2 из 6 исследований [41, 42] отмечено незначительное возрастание риска онкологических заболеваний после ЭКО. По данным B. Kallen и соавт. [42], чаще других опухолей встречался гистиоцитоз. Следует отметить, что многие исследования включали небольшое количество детей и короткий промежуток времени наблюдения за ними, что также могло повлиять на результаты. Учитывая редкую встречаемость этих заболеваний в общей популяции, невозможно сделать определенные выводы относительно распространенности детских онкологических заболеваний после использования методов ВРТ.

Рост и физическое развитие

Преждевременные роды и низкая масса тела детей при рождении, несомненно, оказывают влияние на их дальнейший рост, физическое и психомоторное развитие, заболеваемость. В ряде исследований, оценивающих рост детей после ЭКО с рождения до 18 мес [43], в возрасте 12—45 мес [44], 5 лет [45], с 6 до 13 лет [46], не было выявлено клинически значимых отклонений от возрастной нормы. Однако согласно данным S. Koivurova и соавт. [47], дети, рожденные с помощью методов ВРТ, часто значительно отстают в массе тела и росте (ниже 3 процентиля) — в возрасте до 1 года (OR=1,5 и 1,6 соответственно) и в возрасте 2 лет (OR=1,6 и 1,7 соответственно). Относительно высокое число преждевременных родов, многоплодных беременностей и, как результат, низкая масса при рождении и других неблагоприятных исходов беременностей после применения методов ВРТ может служить одним из объяснений задержки физического развития в первые годы жизни.

У детей, рожденных после ЭКО, до 5 лет отмечается более высокий риск детских инфекционных заболеваний, инфекций респираторного тракта, диареи, бронхиальной астмы [42, 45, 47]. И.И. Паюк [71] отмечает высокий риск заболеваемости у детей после применения метода ЭКО в раннем неонаталь-ном периоде; у таких детей выявлены более низкие показатели тиреоидной функции и иммуноглобулина G, а также увеличение абсолютного числа лимфоцитов при рождении и в течение ранней адаптации.

По данным R. Van Golde [48] и A. Van Steirteg-hem [49], дети после ЭКО имеют повышенный риск психомоторной задержки развития. B. Stromberg и соавт. [50], наблюдая 5680 детей в возрасте от 18 мес до 14 лет, рожденных после ЭКО, выявили, что риск задержки психического развития и детского церебрального паралича (ДЦП) в 4 раза превышает риск развития этих патологий у детей, рожденных после естественного зачатия. Также было отмечено, отсутствие достоверной разницы в неврологическом статусе детей, рожденных из двойни после ЭКО и фи-

зиологическим путем. Позже А. Епс80п и соавт. [51] описали высокий риск госпитализаций детей с ДЦП (1,7) и эпилепсией (1,5). Катамнестические наблюдения за детьми, рожденными с помощью новых репродуктивных технологий, представлены единичными случаями, что не позволяет оценить проблему в целом, а также прогнозировать развитие ребенка в дальнейшем. В диссертационной работе Т.Н. Ла-лаян [52] отмечено, что психомоторное развитие детей, рожденных с помощью новых репродуктивных технологий, находится в пределах возрастных норм и не зависит от методов оплодотворения.

Эндокринные нарушения

Относительно недавно в зарубежной литературе появились публикации, посвященные изучению эндокринного и метаболического статусов у детей после ЭКО. Эти исследования, хотя и немногочисленные, не дают оснований полагать, что предрасположенность таких детей к какой-либо эндокринной патологии выше, чем в общей популяции. В 2009 г. в Греции [53] было проведено исследование функции щитовидной железы у 106 детей после ЭКО; у 7 (6,6%) из них выявлен субклинический гипотиреоз. Уровень ТТГ в группе ЭКО был немного выше, чем в контрольной. Авторы предположили эпигенетические модификации генной экспрессии во время преимплантационных манипуляций, обусловившие слабую резистентность к тиреотропному гормону. В том же году в Нидерландах опубликованы наблюдения [54—56] за детьми в возрасте от 18 мес до 18 лет, рожденными после применения методов ВРТ. Эта группа детей имела некоторые особенности: систолическое и диастолическое давление было выше, чем в контроле (109+11 мм рт.ст. против 105±10 мм рт.ст. и 61±7 мм рт.ст. против 59±7 мм рт.ст. соответственно). У детей пубертатного возраста уровень глюкозы натощак был выше, чем в контроле (5,0+0,4 ммоль/л против 4,8+0,4 ммоль/л); дети после ЭКО имели большую массу тела и больше подкожно-жировой клетчатки, чем дети, рожденные после естественного оплодотворения. У девочек была увеличена разница между костным и хронологическим возрастом по сравнению с контролем, уровни ДГЭА-С и ЛГ у них также значительно выше, чем в группе естественно зачатых девочек.

Таким образом, учитывая небольшое количество исследований и противоречивость их результатов, сохраняется необходимость в долгосрочном наблюдении за состоянием детей, родившихся после ЭКО.

Эпигенетические изменения и импритинговые нарушения

В последние годы в зарубежной литературе широко обсуждается возможная связь особенностей здоровья детей, рожденных с использованием методов ВРТ, с геномным импритингом. Известно, что значительное число импритинговых генов влияет

на пренатальный рост плода [57]. Некоторые заболевания (синдромы Беквита—Видемана, Прадера— Вилли, Ангельмана) связаны с нарушением геномного импритинга [58]. Если синдром Ангельмана, характерными признаками которого являются умственная отсталость, глубокая задержка психомоторного развития и «счастливое» лицо, только в 5% случаев является результатом импритинговых нарушений, то частота синдрома Беквита—Видемана, обусловленного этим механизмом, составляет 50—60%. В нескольких работах [64, 65] отмечено 3—6-кратное увеличение риска возникновения синдромов Беквита—Видемана и Ангельмана. По данным австралийского исследования [66], включавшего детей, рожденных после ЭКО в 1983—2003 гг., частота синдрома Беквита—Видемана среди этой когорты превышает популяционную в 9 раз. В Дании [67], напротив, не было выявлено достоверной разницы в частоте встречаемости импритинговых заболеваний между детьми после ЭКО и после естественного зачатия. Поддерживается относительно редкая встречаемость этих заболеваний в популяции в целом. Так, с 1995 по 2001 г. не было выявлено ни одного случая синдрома Беквита—Видемана. По мнению исследователей, это могло быть обусловлено трудностями диагностики импритинговых заболеваний в первые годы жизни ребенка. Недавно в опытах на млекопитающих было показано, что синдром «крупного плода», часто встречающийся среди потомства после оплодотворения in vitro, ассоциируется с аберрантным метилированием и экспрессией импри-тингового гена инсулиноподобного фактор роста-2 (IGF-2) [61]. Поскольку синдром «крупного плода» имеет существенное фенотипическое сходство с синдромом Беквита—Видемана, предполагается, что еще ряд импритинговых генов вовлечены в процесс эмбрионального развития плода. Y. Katagiri и соавт. [62] исследовали в плацентарной ткани экспрессию генов IGF2, H19, KCNQ1OT1, CDKN1C, участвующих в пренатальном росте эмбриона, у детей, рожденных

ЛИТЕРАТУРА

1. Buitendyk S.E. Children after in vitro fertilization. An overview of the literature. Int J Technol Ass Health Care 1999; 15: 52—65.

2. Farin C.E., Farm P.W., Piedrahita J.A. Development of fetuses from in vitro-produced and cloned bovine embryos. J Anim Sci 2004; 82: Suppl E: E53—E62.

3. Finnström O., Källen B., Lindam A., Nilsson E., Nygren K.G., Olausson P.O. Maternal and child outcome after in vitro fertilization — a review of 25 years population based data from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2011.

4. Martin P.M., Welch H.G. Probabilities for singleton and multiple pregnancies after in vitro fertilization. Fertil Steril 1998; 70: 478— 481.

5. Ombelet W., De Sutter P., Van der E.J. et al. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction — the Belgian project. Hum Reprod Update 2005; 11: 3—14.

после ЭКО и в контроле (дети после естественного зачатия). Авторы акцентируют внимание на вероятной модификации эпигенетического статуса в процессе процедуры ЭКО. Однако помимо потенциальной индукции эпигенетических изменений путем влияния внешних факторов окружающей среды, нельзя исключить влияние генетической предрасположенности и причин бесплодия в качестве факторов, увеличивающих частоту импритинговых дефектов среди детей, рожденных после ЭКО.

Заключение

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дети, появившиеся на свет в результате искусственного оплодотворения, имеют несколько более высокий риск различных патологических состояний. Однако сведения по этому вопросу очень противоречивы, что может объясняться различным числом детей, включенных в исследование, отсутствием единой системы разграничения факторов, которые могут влиять на состояние здоровья детей, и разными сроками катамнестических наблюдений.

Учитывая возможность влияния ранних преим-плантационных манипуляций на развитие плода, мониторинг таких детей не только на ранних этапах постнатального развития, но и на протяжении всего периода взросления, несомненно, актуален. Для получения достоверных сведений о здоровье поколения, рожденного с использованием методов ВРТ, необходимо тщательное изучение наследственного анамнеза, причин бесплодного брака родителей, методов оплодотворения, течения беременности, воздействия факторов внешней среды на мать и плод в период внутриутробного развития, способов родоразрешения и социальных факторов. Появление новых технических возможностей, улучшение «качества» оплодотворения и беременности, по всей видимости, будет способствовать повышению уровня здоровья таких детей.

6. Kallen B., Finnstrom O., Nygren K.G. et al. In vitro fertilization in Sweden: maternai characteristics. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84: 1185—1191.

7. Helmerhorst F.M., Perquin D.A., Donker D. et al. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ 2004; 261—265.

8. Jackson R.A., Gibson K.A., Wu Y.W. et al. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a metaanalysis. Obstet Gynecol 2004; 551—563.

9. McDonald S., Murphy K., Beyene J. et al. Perinatal outcomes of in vitro fertilization twins: a systematic review and metaanalyses. Am J Obstet Gynecol 2005; 141—152.

10. McDonald S.D., Murphy K., Beyene J. et al. Perinatel outcomes of singleton pregnancies achieved by in vitro fertilization: a sys-

tematic review and metaanalysis. J Obstet Gynaecol Can 2005; 449—459.

11. Schieve L.A., Meikle S.F., Ferre С. et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med 2002; 346: 731—737.

12. Витязева И.И. Течение, ведение и исход беременности после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1999.

13. БахтиароваВ.О. Состояние здоровья детей, родившихся в результате экстракорпорального оплодотворения и искусственного осеменения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1993.

14. Атласов В.О. и др. Особенности родоразрешения и состояния новорожденных у женщин после ЭКО. http://www.criti-cal.ru/conftexts/2005/akusherstvo/artl0 ак_ 2005.htm

15. Dolk H. Epidemiologic approaches to identifying environmental causes of birth defects. Am J Med Genet С Semin Med Genet 2004; 125: 4—11.

16. Anthony S., Buitendijk S.E., Dorrepaal C.A. et al. Congenital malformations in 4224 children conceived after IVF. Hum Reprod 2002; 17: 2089—2095.

17. Hansen M., Kurinczuk J.J., Bower С. et al. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperminjection and in vitro fertilization. N Engl J Med 2002; 346: 725—730.

18. Koivurova S. et al. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after in vitro fertilization. Hum Reprod 2002; 17: 5: 1391 — 1398.

19. Petersen K., Hornnes P.J., Ellingsen S. et al. Perinatal outcome after in vitro fertilisation. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 129—131.

20. Dhont M., De Neubourg F., Van der E.J. et al. Perinatal outcome of pregnancies after assisted reproduction: a case-control study. J Ass Reprod Genet 1997; 14: 575—580.

21. WestergaardH.B. et al. Danish National In-vitro Fertilization Registry 1994 and 1995: a controlled study of births, malformations and cytogenetic findings. Hum Reprod 1999; 14: 7: 1896—1902.

22. Hansen M., Bower C., Milne E. et al. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects — a systematic review. Hum Reprod 2005; 20: 328—338.

23. Kallen B., Finnstrom O., Nygren K.G. et al. In vitro fertilization (IVF) in Sweden: risk for congenital malformations after different IVF methods. Br Defects Res Clin Mol Teratol 2005; 73: 162— 169.

24. Klemetti R., Gissler M., Sevon T. et al. Children born after assisted fertilization have an increased rate of major congenital anomalies. Fertil Steril 2005; 84: 1300—1307.

25. Olson C.K., Keppler-NoreuilK.M., Romitti P.A. et al. In vitro fertilization is associated with an increase in major birth defects. Fertil Steril 2005; 84: 1308—1315.

26. Knoester M. et al. Matched follow-up study of 5 8-year-old ICSI singletons: child behaviour, parenting stress and child (healthre-lated) quality of life. Hum Reprod 2007; 22: 12: 3098—3107.

27. Leunens L. et al. Follow-up of cognitive and motor development of 10-year-old singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children. Hum Reprod 2008; 23: l: 105— 111.

28. Парамей О.В., Сидоренко Е.И. Состояние органа зрения детей, родившихся в результате экстракорпорального оплодотворения. Вестн офтальмол 1997; 113: 2: 23—25.

29. Anteby I. et al. Ocular manifestations in children born after in vitro fertilization. Arch Ophthal 2001; 119: 10: 1525—1529.

30. Distribution of fetal malformations and chromosomal disorders in 1290 ICSI newborns between 1993 and 2000. Selected Reports 2002.

31. Ditdrich K. Outcome of Children Born after In Vitro Fertilization (IVF) and In-tracytoplasmic Sperm Injection (ICSI). Fertil Steril 2001; 75:1: 18—22.

32. ICSI and its outcome. Center for Reproductive Medicine and Infertility. New York 2004.

33. Bolande R.P. Prenatal exposures and childhood cancer. Pediatr Dev Pathol 1999; 2: 208—214.

34. Bithell J.F., Stewart A.M. Pre-natal irradiation and childhood malignancy: a review of British data from the Oxford Survey. Br J Cancer 1975; 31: 271—287.

35. Das A., Simmons C, Danielpour M. A congenital brain tumor associated with assisted in vitro fertilization. Case report. J Neurosurg 2005; 103: 451—453.

36. Cruysberg J.R., Moll A.C., Imhof S.M. Bilateral sporadic retino-blastoma in a child born after in vitro fertilization. Arch Ophthal-mol 2002; 120: 1773—1774.

37. Mandel M., Toren A., Rechavi G. et al. Hormonal treatment in pregnancy: a possible risk factor for neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 1994; 23: 133—135.

38. Odone-Filho V., Cristofani L.M., Bonassa E.A. et al. In vitro fertilization and childhood cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 421—422.

39. Moll A.C., Imhof S.M., Cruysberg J.R. et al. Incidence of retinoblastoma in children born after in vitro fertilisation. Lancet 2003; 361: 309—310.

40. Doyle P., Bunch K.J., Beral V. et al. Cancer incidence in children conceived with assisted reproduction technology. Lancet 1998; 352: 452—453.

41. Bruinsma F., Venn A., Lancaster P. et al. Incidence of cancer in children born after in vitro fertilization. Hum Reprod 2000; 15: 604—607.

42. Kallen B., Finnstrom O., Nygren K.G. et al. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk. Fertil Steril 2005; 84: 605—610.

43. Wennerholm U.B., Albertsson-Wikland K., Bergh C. et al. Postnatal growth and health in children born after cryopreservation as embryos. Lancet 1998; 351: 1085—1090.

44. Brandes J.M., Scher A., Itzkovits J. et al. Growth and development of children conceived by in vitro fertilization. Pediatrics 1992; 90: 424—429.

45. Bonduelle M., Wennerholm U.B., Loft A. et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod 2005; 20: 413—419.

46. Olivennes F., Kerbrat V., Rufat P. et al. Follow-up of a cohort of 422 children aged 6 to 13 years conceived by in vitro fertilization. Fertil Steril 1997; 67: 284—289.

47. Koivurova S., Hartikainen A.L., Sovio U. et al. Growth, psychomotor development and morbidity up to 3 years of age in children born after IVF. Hum Reprod 2003; 18: 2328—2336.

48. Van Golde R.J. Assisted reproduction by intracytoplasmic sperm injection: a surivey on the clinical experience in 1994 and the children born after ICSI, carried out until. Hum Reprod 1998; 13: 6: 1737—1746.

49. Van Steirteghem A., Liebaers I. Comparative follow-up study of 130 children born after intracytoplasmic sperm injection and 130 children born after in-vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 10: 12: 3327—3331.

50. Stromberg B., Dahlquist G., Ericson A. et al. Neurological sequelae in children born after in vitro fertilisation: a population-based study. Lancet 2002; 359: 461—465.

51. Ericson A., Nygren K.G., Olausson P.O. et al. Hospital care utilization of infants born after IVF. Hum Reprod 2002; 17: 929—932.

52. Лалаян Т.Н. Состояние здоровья детей, рожденных с помощью новых репродуктивных технологий: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб 2005.

53. Sakka S.D., Malamitsi-Puchner A., Loutradis D. Euthyroid hyper-thyrotropinemia in children born after in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1338—1341.

54. Ceelen M., Van Weissenbruch M.M. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1682—1688.

55. Ceelen M., Van Weissenbruch M.M. Body composition in children and adolescents born after in vitro fertilization or spontaneous conception. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3417—3423.

56. Ceelen M., Van Weissenbruch M.M. Pubertal development in children and adolescents born after IVF and spontaneous conception. Human Reprod 2008; 23: 2791—2798.

57. Reik W., Constancia M., Fowden A. et al. Regulation of supply and demand for maternal nutrients in mammals by imprinted genes. J Physiol 2003; 547: 35—44.

58. Falls J.G., Pulford D.J., Wylie A.A. et al. Genomic imprinting: implications for human disease. Am J Pathol 1999; 154: 635—647.

59. Ceelen M., Van Weissenbruch M.M., Jan P.W. et al. Growth and development of children born after in vitro fertilization. Fertil Steril 2008; 90: 1662—1673.

60. Farin C.E., Farin P.W., Piedrahita J.A. Development of fetuses from in vitro-produced and cloned bovine embryos. J Anim Sci 2004; 82: Suppl E: E53—E62.

61. Young L.E., Fernandes K., McEvoy T.G., Butterwith S.C. et al. Epi-genetic change in IGF2R is associated with fetal overgrowth after sheep embryo culture. Nature Publishing Group 2001. http://ge-netics.nature.com

62. Yukiko Katagiri, Chizu Aoki, Yuko Tamaki-Ishihara, Yusuke Fuku-da et al. Effects of Assisted Reproduction Technology onPlacental Imprinted Gene Expression. Obstet Gynecol Intern 2010;Article ID 437528.

63. Knoester M., Vandenbroucke J.P., Helmerhorst F.M. Matched follow-up study of 5—8 year old ICSI-singletons: comparison of

their neuromotor development to IVF and naturally conceived singletons. Hum Reprod 2007; 22: 6: 1638—1646.

64. De Baun M.R., Niemitz E.L., Feinberg A.P. Association of in vitro fertilization with Beckwith — Wiedemann syndrome and epige-netic alterations of LIT1 and H19. Am J Hum Genet 2003; 72: 156—160.

65. Gicquel C., Gaston V., Mandelbaum J. et al. In vitro fertilization may increase the risk of Beckwith — Wiedemann syndrome related to the abnormal imprinting of the KCN1OT gene. Am J Hum Genet 2003; 72: 1338—1341.

66. Halliday J., Оке К., Breheny S. et al. Beckwith-Wiedemann syndrome and IVF: a case-control study. Am J Hum Genet 2004; 75: 526—528.

67. Lidegaard O., Pinborg A., Andersen A.N. Imprinting diseases and IVF: Danish National IVF cohort-study. Hum Reprod 2005; 20: 950—954.

68. Клещенко Е.И., Жданова И.А., Лукиша А.Н. Состояние здоровья детей при многоплодной беременности после ЭКО. Первый международный конгресс по перинатальной медицине и VI Ежегодный конгресс специалистов перинатальной медицины 2011: Тезисы: 94.

69. Подзолкова Н.М., Доскин В.А., Прилепина И.А. Перинатальные исходы, состояние здоровья и развитие детей, рожденных женщинами старше 40 лет. Материалы XXI Международной конференции РАРЧ 2011: Тезисы: 142—143.

70. Савельева Г.М., Курцер М.А. и др. Оценка состояния здоровья детей, рожденных доношенными, после ВРТ. I Международный конгресс по перинатальной медицине и VI Ежегодный конгресс специалистов перинатальной медицины: Материалы 2011: Тезисы: 144.

71. Паюк И.И. Показатели здоровья детей, рожденных после применения метода экстракорпорального оплодотворения. I Международный конгресс по перинатальной медицине и VI Ежегодный конгресс специалистов перинатальной медицины: Материалы 2011: Постерный доклад: 43—44.