СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ - II
METHOD FOR PREVENTING AND/OR TREATING CHRONIC TRAUMATIC ENCEPHALOPATHY-II

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4
Сотрясение мозга стало важной проблемой здравоохранения в Соединенных Штатах, Австралии и в других местах по всему миру. Оно свойственно для многих контактных видов спорта, включая, среди прочего, австралийские футбольные кодексы, такие как AFL и NRL, хоккей на льду, американский футбол и бокс. Только в Соединенных Штатах более 300000 связанных со спортом сотрясений мозга случается ежегодно, и показатели растут по всему миру (Ellenbogen et al., 2010, World Neurosurg. 74, 560-575). Ударные повреждения также представляют собой проблему в военной области и на промышленных рабочих местах. В первом случае травматическое повреждение возникает в результате воздействия силы взрыва, которое запускает схожие невропатологические механизмы, которые ведут к невропатологии и осложнениям, неотличимым от хронической травматической энцефалопатии (Goldstein et al (2012) Sci. Transl. Med. (134): 1-16). Сотрясение мозга не вызывает тяжелых патологий, таких как геморрагия, и аномалий при структурной визуализации головного мозга (McCrory et al., 2009, Phys. Sportsmed. 37, 141-159). Также может отсутствовать потеря сознания, но сообщалось о многих других жалобах, таких как головокружение, тошнота, ослабленное внимание и концентрация, проблемы с памятью и головная боль. Более высокая вероятность бессознательного состояния возникает при более тяжелых сотрясениях мозга. Эти типы ударных воздействий на голову очень часто встречаются в американском футболе, в котором игроки, в частности, линейные игроки и полузащитники, могут подвергаться больше чем 1000 ударов за сезон (Crisco et al., 2010, J. Athl. Train. 45, 549-559). Эффекты множественных сотрясений мозга более узнаваемы у этих профессиональных футболистов, но значительно меньше известно длительных эффектах повторного сотрясения мозга, оказываемых на головной мозг подростков-любителей. Кроме того, любительские футбольные кодексы подвержены менее строгому регулированию, чем профессиональные кодексы, и головной мозг подростка может быть более подвержен сотрясению мозга. Более хорошо развитая мускулатура шеи профессионального футболиста, более строго контролируемое снаряжение и более хороший последующий уход за травмированным профессионалом обозначает, что долгосрочные проблемы здравоохранения, связанные с сотрясением мозга в спорте, значительно недооценены.
Военные, которые перенесли сотрясение мозга, испытывают ряд вредоносных и хронических медицинских состояний. Сотрясение мозга, встречающееся среди солдат, дислоцированных в Ираке, в значительной мере связано с PTSD и проблемами с физическим здоровьем от 3 до 4 месяцев после того, как солдаты вернулись домой. PTSD и депрессия являются важными посредниками в зависимости между умеренным травматическим повреждением головного мозга и проблемами с физическим здоровьем. PTSD в значительной мере связан с умеренным травматическим повреждением головного мозга. Сообщалось, что в целом 43,9% солдат, которые докладывали о потере сознания, отвечают критериям для PTSD, по сравнению с 27,3% тех, у кого изменялся психический статус, 16,2% тех, у кого были другие повреждения, и 9,1% тех, у кого не было повреждений (Hoge et al, N Engl J Med. 2008; 358,453–63). Также больше чем 1 из 3 возвратившихся солдат, у которых сохранялось связанное с дислокацией сотрясение мозга, имеют головные боли, которые отвечают критериям для посттравматической головной боли (Theeler et al., 2010, Headache: J Head and Face Pain 50, 1262-1272). Показано, что приблизительно у 15% боевого состава сохранялось сотрясение мозга при исполнении служебных обязанностей (Hoge et al, N Engl J Med. 2008; 358,453–63). Повторное сотрясение мозга является серьезной проблемой для боевого состава, причем исследование показывает, что большинство случаев сотрясения мозга связано с контузией. Среднее время между событиями составляло 40 суток, причем 20% переносили второе событие в пределах 2 недель после первого, а 87% в пределах 3 месяцев (MacGregor et al, 2011, J Rehab Research and Develop, 48, 1269-1278).
Результатом влияния от сотрясения мозга и PTSD стало значительное экономическое бремя, (The Congress of the United States - Congressional Budget Office, The Veterans Health Administration’s Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among Recent Combat Veterans, February 2012).
Хотя изолированное сотрясение мозга повсеместно рассматривают как безвредное событие, последние исследования (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Blennow et al., 2012, Neuron 76, 886-99) показали, что повторное сотрясение мозга связано с развитием нейродегенеративного нарушения, известного как хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ). ХТЭ рассматривают в качестве нарушения, которое часто возникает в среднем возрасте, через годы или десятилетия после окончания спортивной или военной карьеры (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Приблизительно в трети случаев ХТЭ прогрессирует, но клиническое прогрессирование не всегда является последовательным или предсказуемым. Клинические симптомы широко варьируют, что вероятно обусловлено множеством различных мест повреждения среди атлетов с этим состоянием (Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Тяжесть варьирует от умеренных жалоб до тяжелой недостаточности, сопровождаемой деменцией, симптомами, похожими на болезнь Паркинсона, и изменениями поведения. Клинические симптомы включают неврологические и когнитивные жалобы вместе с психиатрическими и поведенческими отклонениями. Ранние неврологические симптомы могут включать проблемы с речью и нарушенное равновесие, тогда как более поздние симптомы включают атаксию, спастичность, нарушенную координацию и экстрапирамидальные симптомы, с замедленностью движений и тремором (Blennow et al., 2012, Neuron 76, 886-99; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Когнитивные проблемы, такие как дефицит внимания и нарушения памяти, часто становятся основными факторами на более поздних стадиях заболевания, несмотря на то, что могут возникать в различные моменты времени на всем протяжении течения ХТЭ. Психиатрические и поведенческие проблемы включают недостаток интуитивного понимания и способности выносить суждения, депрессию, растормаживание и эйфорию, гипоманию, раздражимость, агрессивность и суицидальные наклонности.
В посмертных исследованиях атлетов с ХТЭ сообщалось об обширном присутствии нейрофибриллярных клубков (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). Клубки находят внутри клеток в цитоплазме нейронов, и они состоят из нитевидных агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка. Тау-белок представляет собой нормальный белок аксонов, который связывается с микротрубочками через свое связывающие микротрубочки домены, таким образом способствуя сборке и стабильности микротрубочек. Гиперфосфорилированная форма тау-белка является причиной разборки микротрубочек и, таким образом, ослабленного аксонального транспорта, что ведет к нарушенной нейрональной и синаптической функции, увеличенной предрасположенности к агрегированию тау-белка и последующему формированию нерастворимых волокон и клубков. В отличие от болезни Альцгеймера, клубки у атлетов с ХТЭ склонны к накоплению периваскулярно внутри поверхностных неокортикальных слоев, в частности, в основании борозд. Патология тау-белка при ХТЭ также является неоднородной и неправильно распределенной, что, возможно, связано со многими различными направлениями механических усилий, вызываемых физическими травмами (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735). Полагают, что накопление гиперфосфорилированного тау-белка ведет к развитию ХТЭ и ассоциированных с ней психиатрических и поведенческих нарушений.
Принимая во внимание эти психиатрические и поведенческие нарушения у атлетов с ХТЭ, существует четкая необходимость в терапевтическом вмешательстве для того, чтобы предотвращать и/или лечить хроническую травматическую энцефалопатию.
В настоящем документе ссылку на патентный документ или что-то другое, которая приведена в качестве известного уровня техники, не следует принимать за признание того, что этот документ или другое было известно или что информация, которую оно содержит, являлась частью общедоступного знания на дату приоритета по любому из заявленных пунктов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к лечению состояний, связанных с хронической травматической энцефалопатией, или связанного состояния, обладающего перекрывающимися невропатологией и осложнениями после ударного повреждения.
Соответственно, в одном из аспектов настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I):
Формула (I),
1
1-4
где R представляет собой H или C алкил или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в приготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния у субъекта.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при лечении хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния, композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство.
В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к способу ингибирования прогрессирования заболевания или состояния, связанного с гиперфосфорилированием тау-белка, у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в приготовлении лекарственного средства для ингибирования прогрессирования заболевания или состояния, связанного с гиперфосфорилированием тау-белка, у субъекта, например, ударного повреждения.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта с ударным повреждением, который включает стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способам лечения психиатрических и поведенческих проблем, связанных с ХТЭ, у нуждающегося в этом субъекта, которые включают стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления психиатрические и поведенческие проблемы выбирают из группы, состоящей из депрессии, раздражимости, растормаживания и эйфории, гипомании, агрессивности и суицидальных наклонностей.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способам лечения когнитивных проблем, связанных с ХТЭ, у нуждающегося в этом субъекта, которые включают стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления когнитивные проблемы, связанные с ХТЭ, выбирают из группы, состоящей из дефицита внимания и нарушений памяти.
Различные термины, которые использованы на всем протяжении описания, имеют значения, которые легко поняты специалисту, для которого они предназначены. Однако для удобства пользования некоторые из этих терминов определены далее.
Термин «хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ)», как используют повсюду в описании, представляет собой состояние, которое возникает в ответ на повторное сотрясение мозга, ведущее к накоплению нейрофибриллярных клубков, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-белка. Периваскулярное появление этих нейрофибриллярных клубков в поверхностных неокортикальных слоях и, в частности, в основании борозд, является уникальным для атлетов и связано с последующим развитием психиатрических и поведенческих нарушений.
Термин «гиперфосфорилирование тау-белка», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение фосфорилированной формы тау-белка, которая вызывает разборку микротрубочек и, таким образом, ослабленный аксональный транспорт, что ведет к нарушенной нейрональной и синаптической функции, увеличенной предрасположенности к агрегированию тау-белка и последующему формированию нерастворимых волокон и клубков.
В этом отношении, состояние заболевания, известное как хроническая травматическая энцефалопатия, связано с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка, что ведет к нарушению нейрональной и синаптической функции, увеличенной предрасположенности к агрегированию тау-белка, последующему формированию нерастворимых волокон и клубков и развитию психиатрических и поведенческих нарушений.
Связанное состояние представляет собой состояние, которое имеет перекрывающуюся невропатологию и осложнения.
Термин «предотвращать», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение вмешательства, которое предотвращает или отсрочивает начало заболевания или состояния у субъекта. Термин «лечить», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение вмешательства, которое улучшает прогноз и/или состояние субъекта в отношении заболевания или состояния.
Термин «субъект», как используют повсюду в описании, следует понимать как обозначение субъекта человека или животного.
Настоящее изобретение, кроме того, имеет военные применения, такие как введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в медицинском пункте вскоре после контузионного повреждения или травматических событий, затрагивающих голову, или в период после восстановления.
Также следует понимать, что объем настоящего изобретения, кроме того, включает ветеринарные применения. Например, субъект животное может представлять собой млекопитающее, примата, сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корову, овцу, свинью или козу), животное-компаньон (например, собаку, кошку), лабораторное тестовое животное (например, мышь, крысу, морскую свинку, птицу, кролика), животное с ветеринарной значимостью или животное с экономической значимостью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 представлена иммуногистология с использованием антитела для фосфорилированного тау-белка на срезах головного мозга человека, у которого диагностирована ХТЭ, которая демонстрирует периваскулярное появление (A) гиперфосфорилированного тау-белка в поверхностных неокортикальных слоях и, в частности, в основании борозд (B) (from McKee et al, 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735).
На фиг. 2 представлены эффекты соединения формулы (I’’), оказываемые на фосфорилирование тау-белка после ударного повреждения. Следует отметить, что ударное повреждение у крыс вызывает экстенсивное фосфорилирование тау-белка (B) через 3 суток после ударного происшествия по сравнению с непораженными животными (A). Введение соединения формулы (I’’) через 30 минут после индукции повреждения ведет к почти полному ингибированию фосфорилирования тау-белка в этот момент времени через 3 суток (C).
et. al.,
На фиг. 3 представлена объективная оценка иммунологического мечения, представленного выше на фиг. 2, которой достигают способами цветовой развертки для того, чтобы определять процентную долю DAB на сканируемых слайдах, как описано ранее подробно (Helps  Appl Immunohistochem Mol Morphol 20(1): 82-90).
На фиг. 4 представлена схематическая модель того, как ударные происшествия приводят к высвобождению вещества P и последующему гиперфосфорилированию тау-белка. Нейрональные чувствительные волокна, окружающие кровеносные сосуды, подвергаются растяжению в ответ на ударное происшествие. Получаемая механическая стимуляция активирует механорецепторы и запускает высвобождение вещества P. Вещество P связывается со своими рецепторами, что активирует группу киназ, для которых известна связь с гиперфосфорилированием тау-белка. Гиперфосфорилирование тау-белка дестабилизирует микротрубочки и ведет к нейрофибриллярным клубкам.
На фиг. 5 представлены поля напряжений после имитации ускорения вращения в моделях, воспроизводящих ткань головного мозга без борозд (A) и ткань головного мозга со сложными строением борозд (B-D). Более высокое напряжение показано черным, и оно сосредоточено в основании борозд независимо от морфологии борозды.
ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описано выше, настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представлено как
(I’)
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представлено как
(I’’)
Соединения формулы (I) можно получать, как описано в EP 1 103 546 B1 (который включен посредством ссылки в полном объеме).
Этот вариант осуществления настоящего изобретения направлен на предотвращение и/или лечение заболевания или состояния, связанного с гиперфосфорилированием тау-белка, посредством введения субъекту одного или нескольких соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
Гиперфосфорилирование тау-белка могут индуцировать различные причины, включая, например, ударное происшествие или механический удар, который активирует механорецепторы головного мозга. В связи с этим, гиперфосфорилирование тау-белка может быть ассоциировано, например, с одним или несколькими из накопления гиперфосфорилированного тау-белка с течением времени, как измеряют у одного субъекта, или может представлять собой накопление гиперфосфорилированного тау-белка у одного субъекта по сравнению с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка в популяции.
Заболевания или состояния, связанные с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка у субъекта, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения включают хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ).
et al.
Am. J. Geriatr. Psychiatry.
21
Хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ) обычно классифицируют как заболевание, связанное с накоплением клубков, содержащих гиперфосфорилированный тау-белок, причем эти клубки склонны к периваскулярному накоплению в поверхностных неокортикальных слоях, в частности, в основании борозд. В настоящее время не существует анализа крови или лабораторного теста, который является определяющим для диагноза ХТЭ, а подтверждение заболевания обычно происходит после посмертного исследования ткани головного мозга. Тем не менее, множество клинических критериев и анамнез ударных происшествий у субъекта обычно являются достаточными для постановки предположительного диагноза. В связи с этим широко используют Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association) для того, чтобы оценивать множество параметров для того, чтобы предоставлять показатели присутствия и тяжести ХТЭ у субъекта. Радионуклидную медицинскую визуализацию, включая позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), также можно использовать для того, чтобы оценивать присутствие и тяжесть ХТЭ. Способы оценки ХТЭ у субъекта с использованием ПЭТ включают, например, Small  (2013) : 138-144.
Соответственно, в дополнительном варианте осуществления изобретение может включать стадию диагностики ХТЭ, которую можно осуществлять посредством инъецирования субъекту молекулярного зонда для ПЭТ-визуализации (для того, чтобы визуализировать ХТЭ у живых людей). Известны такие зонды для визуализации, например, FDDNP(2-1-{6-[(2-[F-18]фторэтил)(метил)амино]-2-нафтил}этилиден)малононитрит. Такие зонды способны визуализировать тау-клубки.
В дополнительном варианте осуществления диагностическая стадия может включать оценку уровней общего тау-белка в плазме (T-tau) с использованием иммунологического анализа, например, как описано в Rissen et al, Nature Biotechnology 2010;28:595-599 (которая включена по ссылке в полном объеме).
В одном из вариантов осуществления диагноз ХТЭ можно ставить на основании уровня тау-белка в плазме (на основании указанного выше анализа) выше 1,5 нг/л, например, выше 1,6, выше 1,7, выше 1,8, выше 1,9, выше 2,0, выше 2,1, выше 2,2, выше 2,3, выше 2,4, выше 2,5, выше 2,6 или выше 2,7 нг/л.
В одном конкретном варианте осуществления заболевание или состояние, связанное с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка, представляет собой хроническую травматическую энцефалопатию.
В другом конкретном варианте осуществления заболевание или состояние, связанное с накоплением гиперфосфорилированного тау-белка, представляет собой ударное происшествие или повреждение.
Одно или несколько соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство также можно использовать в приготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния.
Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в приготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния.
Одно или несколько соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство также можно использовать в фармацевтической композиции для того, чтобы предотвращать и/или лечить хроническую травматическую энцефалопатию или связанное состояние.
Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, когда используют для того, чтобы предотвращать и/или лечить хроническую травматическую энцефалопатию или связанное состояние, композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство.
Введение одного или нескольких соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства также можно применять для того, чтобы ингибировать прогрессирование заболевания или состояния, связанного с хронической травматической энцефалопатией, или связанного состояния у субъекта.
Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ ингибирования прогрессирования хронической травматической энцефалопатии или связанного состояния, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
Эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, подлежащего доставке, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения конкретно не ограничено, при условии, что оно находится в пределах такого количества и в такой форме, что в целом проявляет полезный или терапевтический эффект. Термин «эффективное количество» представляет собой количество, которое при доставке улучшает прогноз для субъекта. Количество, подлежащее доставке, зависит от конкретных характеристик состояния, которое лечат, вида доставки и характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, пол, возраст, генотип, масса тела и переносимость лекарственных средств.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства представляет собой количество, подлежащее доставке для того, чтобы возвращать уровни общего тау-белка (T-tau) в плазме (например, по иммунологическому анализу, идентифицированному ранее в настоящем документе) к меньше чем 1 нг/л, например, меньше чем 0,9 нг/л или меньше чем 0,8 нг/л. Это может включать однократную дозу или повторные дозы.
Соответственно, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения можно выбирать подходящую дозу соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства для доставки в желаемое место действия.
В одном из вариантов осуществления способ относится к способу лечения ударного повреждения, которое включает воздействие на пациента посредством множества (больше чем одного) ударных происшествий. В таком способе лечащий врач должен определять сотрясение мозга, и что субъект имел по меньшей мере одно предыдущее сотрясение мозга. Способы определения, имеет ли субъект сотрясение мозга или нет, включают, например различные нейрофизиологические инструменты оценки (Kelly et al., 2012, Arch Clin Neuropsycho 27, 375-88; Echemendia et al., 2012, Clin Neuropsychol 26, 1077-91). Однако, обнаружение потери памяти, изменения душевного состояния (ментальная холодность, головная боль, головокружение, спутанность, дезориентация), возможная потеря сознания или очаговая неврологическая недостаточность является более широко используемой для полевой постановки диагноза ударного происшествия. Другие диагностические критерии подробно описаны в заключении о состоянии здоровья в соответствии с American Society for Sports Medicine (Br J Sports Med, 2013, 47, 15-26) и сведены на регулярно обновляемом веб-сайте Centres for Disease Control and Prevention (USA) (http://www.cdc.gov/concussion/sports/index.html).Когда это установлено, затем врач должен вводить эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, вводимого субъекту, в различных вариантах осуществления настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг. Например, количество дозы может составлять 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 3,0 мг/кг, 4,0 мг/кг, 5,0 мг/кг, 6,0 мг/кг, 7,0 мг/кг, 8,0 мг/кг, 9,0 мг/кг, 10,0 мг/кг, 11,0 мг/кг, 12,0 мг/кг, 13,0 мг/кг, 14,0 мг/кг, 15,0 мг/кг, 16,0 мг/кг, 17,0 мг/кг, 18,0 мг/кг, 19,0 мг/кг, 20,0 мг/кг, 21,0 мг/кг, 22,0 мг/кг, 23,0 мг/кг, 24,0 мг/кг, 25,0 мг/кг, 26,0 мг/кг, 27,0 мг/кг, 28,0 мг/кг, 29,0 мг/кг, 30,0 мг/кг, 31,0 мг/кг, 32,0 мг/кг, 33,0 мг/кг, 34,0 мг/кг, 35,0 мг/кг, 36,0 мг/кг, 37,0 мг/кг, 38,0 мг/кг, 39,0 мг/кг, 40,0 мг/кг, 41,0 мг/кг, 42,0 мг/кг, 43,0 мг/кг, 44,0 мг/кг, 45,0 мг/кг, 46,0 мг/кг, 47,0 мг/кг, 48,0 мг/кг, 49,0 мг/кг, 50,0 мг/кг, 51,0 мг/кг, 52,0 мг/кг, 53,0 мг/кг, 54,0 мг/кг, 55,0 мг/кг, 56,0 мг/кг, 57,0 мг/кг, 58,0 мг/кг, 59,0 мг/кг, 60,0 мг/кг, 61,0 мг/кг, 62,0 мг/кг, 63,0 мг/кг, 64,0 мг/кг, 65,0 мг/кг, 66,0 мг/кг, 67,0 мг/кг, 68,0 мг/кг, 69,0 мг/кг, 70,0 мг/кг, 71,0 мг/кг, 72,0 мг/кг, 73,0 мг/кг, 74,0 мг/кг, 75,0 мг/кг, 76,0 мг/кг, 77,0 мг/кг, 78,0 мг/кг, 79,0 мг/кг, 80,0 мг/кг, 81,0 мг/кг, 82,0 мг/кг, 83,0 мг/кг, 84,0 мг/кг, 85,0 мг/кг, 86,0 мг/кг, 87,0 мг/кг, 88,0 мг/кг, 89,0 мг/кг, 90,0 мг/кг, 91,0 мг/кг, 92,0 мг/кг, 93,0 мг/кг, 94,0 мг/кг, 95,0 мг/кг, 96,0 мг/кг, 97,0 мг/кг, 98,0 мг/кг, или 99,0 мг/кг.
В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство вводят субъекту в дозе от 0,25 мг/кг до 25 мг/кг.
В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство вводят субъекту в дозе от 1 мг/кг до 10 мг/кг в пределах 24 часов от ударного происшествия так, что уровни общего тау-белка (T-Tau) в плазме меньше приблизительно 1 нг/л после 7 суток.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве профилактики повреждения, связанного с сотрясением мозга после повреждающего события.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве лечения для повреждения, связанного с сотрясением мозга, после повреждающего события.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве профилактики для того, чтобы снижать гиперфосфорилированный тау-белок.
В одном из вариантов осуществления соединение следует вводить в качестве лечения для того, чтобы снижать гиперфосфорилированный тау-белок.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество представляет собой количество, которое способно поддерживать концентрацию в крови соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в терапевтическом диапазоне в течение по меньшей мере 3 суток, например, по меньшей мере 4 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 6 суток, по меньшей мере 7 суток, по меньшей мере 8 суток, по меньшей мере 9 суток, по меньшей мере 10 суток, по меньшей мере 11 суток, по меньшей мере 12 суток, по меньшей мере 13 суток, по меньшей мере 14 суток, по меньшей мере 15 суток, по меньшей мере 16 суток, по меньшей мере 17 суток, по меньшей мере 18 суток, по меньшей мере 19 суток или по меньшей мере 20 суток.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество вводят в виде однократной или множественной дозы.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество вводят в виде однократной или множественной пероральной дозы.
Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, который подвергался множественным ударным происшествиям, который включает стадию введения субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, в виде однократной пероральной дозы в количестве, которое способно поддерживать концентрацию в крови соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в терапевтическом диапазоне в течение по меньшей мере 3 суток, где стадию введения осуществляют после второго ударного происшествия и, при необходимости, снова после каждого дополнительного ударного происшествия.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство вводят в пределах 24 часов от ударного происшествия.
В одном из вариантов осуществления введение обеспечивают в пределах 20 часов, например, в пределах 19 часов, 18 часов, 17 часов, 16 часов, 15 часов, 14 часов, 13 часов, 12 часов, 11 часов, 10 часов, 9 часов, 8 часов, 7 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов и в пределах 1 часа от ударного происшествия.
В одном из вариантов осуществления пероральная доза имеет форму таблетки, капсулы, питьевых растворов или парентерального средства.
В целом, доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в фармацевтической композиции может находиться в диапазоне 10-5000 мг на субъекта и типично находится в диапазоне 50-2000 мг на субъекта.
В данной области известны способы получения фармацевтических композиций, например, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. и U.S. Pharmacopeia: National Formulary, 1984, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Как рассмотрено в настоящем документе ранее, введение и доставка композиций может происходить, например, посредством внутривенного, интраперитонеального, подкожного, внутримышечного, перорального или топического пути или посредством непосредственной инъекции. Вид и путь введения в большинстве случаев зависит от тяжести и частоты ударных происшествий.
Дозированная форма, частота и назначение зависят от вида и пути введения.
Как описано выше, введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, также может включать использование одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, включая фармацевтически приемлемые соли, аминокислоты, полипептиды, полимеры, растворители, буферы, эксципиенты, консерванты и наполнители, принимая в расчет конкретные физические, микробиологические и химические характеристики средств, подлежащих введению.
Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство можно получать в различных фармацевтически приемлемых композициях, например, в форме водного раствора, масляного препарата, жировой эмульсии, эмульсии, лиофилизированного порошка для восстановления и т. д., и их можно вводить в виде стерильной и апирогенной внутримышечной или подкожной инъекции или в виде инъекции в орган или в виде внедренного препарата или в виде трансмукозального препарата через носовую полость, прямую кишку, матку, вагину, легкие и т. д. Композицию можно вводить в форме пероральных препаратов (например, твердых препаратов, таких как таблетки, каплеты, капсулы, гранулы или порошки; жидких препаратов, таких как сиропы, эмульсии, дисперсии или суспензии).
in vivo
Следует принимать во внимание, что любое соединение, которое представляет собой пролекарственное средство соединения формулы (I), также входит в объем и сущность изобретения. Термин «пролекарственное средство» используют в его самом широком смысле, и он включает те производные, которые превращаютсяв соединения по изобретению. Такие производные без труда придут на ум специалистам в данной области.
Композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство, также могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых консервантов, буферных средств, разбавителей, стабилизаторов, хелатирующих средств, увеличивающих вязкость средств, диспергирующих средств, контролирующих pH средств или изотонических средств.
Примеры подходящих консервантов представляют собой сложные эфиры бензойной кислоты из п-гидроксибензойной кислоты, пропиленгликоль, фенолы, фенилэтиловый спирт или бензиловый спирт. Примеры подходящих буферов представляют собой соли фосфата натрия, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п. Примеры подходящих стабилизаторов представляют собой антиоксиданты, такие как α-токоферол ацетат, α-тиоглицерин, метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, 8-гидроксихинолин, хелатирующие средства, такие как эдетат динатрия. Примеры подходящих увеличивающих вязкость средств, суспендирующих или диспергирующих средств представляют собой замещенные простые эфиры целлюлозы, замещенные сложные эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли, карбомер, полиоксипропиленгликоли, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 60.
Примеры подходящих контролирующих pH средств включают соляную кислоту, гидроксид натрия и т.п. Примеры подходящих изотонических средств представляют собой глюкозу, D-сорбит или D-маннит, хлорид натрия.
Введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в различных вариантах осуществления настоящего изобретения также может быть в форме композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент, суспендирующее средство, смазку, адъювант, наполнитель, систему доставки, эмульсификатор, разрыхлитель, абсорбент, консервант, поверхностно-активное вещество, красящее вещество, скользящее средство, средство против прилипания, связующее средство, ароматизатор или подсластитель, принимая в расчет физические, химические и микробиологические свойства средств, подлежащих введению.
Для этих целей композицию можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, адсорбции, абсорбции, топически, ректально, назально, через слизистую, трансдермально, буккально, вагинально, внутрь желудочков, через имплантированный резервуар в дозированных составах, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, или посредством какой-либо другой удобной дозированной формы. Термин парентерально, как используют в настоящем документе, включает способы подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраперитонеальной, интратекальной, внутрижелудочковой, интрастернальной и внутричерепной инъекции или инфузии.
При парентеральном введении композиции обычно имеют стандартную дозу, стерильную, апирогенную инъецируемую форму (раствор, суспензия или эмульсия, которые можно восстанавливать перед использованием), которая в целом является изотоничной крови реципиента, с использованием фармацевтически приемлемого носителя. Примеры таких стерильных инъецируемых форм представляют собой стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии. Эти суспензии можно формулировать в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие наполнители, диспергирующие или увлажняющие средства и суспендирующие средства. Стерильные инъецируемые формы также могут представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в виде растворов в 1,3-бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, представлены вода, этанол, глицерин, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, изотонический раствор хлорида натрия и раствор Хэнка. Кроме того, стерильные жирные масла стандартно используют в качестве растворителей или суспензионных сред. С этой целью можно использовать какое-либо смешанное жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды, кукурузное, хлопковое, арахисовое и сезамовое масло. Жирные кислоты, такие как этилолеат, изопропилмиристат и олеиновая кислота, и их глицеридные производные, включая оливковое масло и касторовое масло, в частности, в их полиоксиэтилированных версиях, можно использовать в приготовлении инъецируемых средств. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или дисперсанты.
Носитель может содержать незначительные количества добавок, таких как вещества, которые увеличивают растворимость, изотоничность и химическую стабильность, например, антиоксиданты, буферы и консерванты.
Кроме того, композиции могут быть в форме, подлежащей восстановлению перед введением. Примеры включают лиофилизацию, распылительную сушку и т.п. для получения подходящей твердой формы для восстановления с использованием фармацевтически приемлемого растворителя перед введением.
Композиции могут содержать один или несколько буферов, наполнителей, изотонических средств и криопротекторов и лиопротекторов. Примеры эксципиентов включают фосфатные соли, лимонную кислоту, химически не восстанавливающие средства, такие как сахароза или трегалоза, полигидроксиспирты, аминокислоты, метиламины и лиотропные соли, которые обычно используют вместо химически восстанавливающих сахаров, таких как мальтоза или лактоза.
При пероральном введении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство обычно формулируют в стандартных дозированных формах, таких как таблетки, каплеты, крахмальные капсулы, порошок, гранулы, крупинки, жевательные пастилки, капсулы, жидкости, водные суспензии или растворы или схожие дозированные формы, с использованием стандартного оборудования и способов, известных в данной области. Такие составы типично содержат твердый, полутвердый или жидкий носитель. Образцовые носители включают эксципиенты, такие как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, минеральное масло, кокосовое масло, масло какао, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, замещенные простые эфиры целлюлозы, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и т.п.
Таблетку можно создавать посредством прессования или формования средства необязательно с использованием одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получать в подходящей машине посредством прессования активного ингредиента в свободной сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанной со связующим средством, смазывающим средством, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки можно создавать в подходящей машине посредством формования смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Для введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства также можно использовать технологию контролируемого высвобождения.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство также можно вводить в виде фармацевтической композиции с замедленным высвобождением. Для того чтобы дополнительно увеличивать эффект замедленного высвобождения, средство можно формулировать с использованием дополнительных компонентов, таких как растительное масло (например, соевое масло, сезамовое масло, масло камелии, касторовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло); триглицериды средней длины; сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат; производные полисилоксана; альтернативно, водорастворимые высокомолекулярные соединения, такие как гиалуроновая кислота или ее соли, карбоксиметилцеллюлоза натрия, простой эфир гидроксипропилцеллюлозы, коллагенполиэтиленгликольполиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлозаметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон.
Альтернативно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство можно встраивать в гидрофобную полимерную матрицу для контролируемого высвобождения в течение периода в сутки. После этого средство можно превращать в твердый имплантат или пластырь для наружного применения, который подходит для обеспечения эффективных концентраций средств в течение пролонгированного периода времени без необходимости частого повторного дозирования. Такие пленки с контролируемым высвобождением хорошо известны в данной области. Другие примеры полимеров, обыкновенно используемых с этой целью, которые можно использовать, включают неразлагаемые сополимеры этилен-винилацетата, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые можно применять наружно или внутрь. Определенные гидрогели, такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) или поли(винилспирт), также можно использовать, но для более коротких циклов высвобождения, чем другие полимерные системы высвобождения, такие как те, которые указаны выше.
Носитель также может представлять собой твердый биоразрушаемый полимер или смесь биоразрушаемых полимеров с подходящими временными характеристиками высвобождения и кинетикой высвобождения. Затем средство можно превращать в твердый имплантат, подходящий для обеспечения эффективных концентраций средств в течение пролонгированного периода времени без необходимости частого дозирования. Средство можно встраивать в биоразрушаемый полимер или полимерную смесь любым подходящим образом, известным специалисту в данной области, и можно формировать гомогенную матрицу с использованием биоразрушаемого полимера, или его можно инкапсулировать некоторым образом внутри полимера или из него можно формировать твердый имплантат.
Для топического введения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство может быть в форме раствора, спрея, лосьона, крема (например, неионного крема), геля, пасты или мази. Альтернативно, композицию можно доставлять с помощью липосомы, наносомы, ривосомы или алиментарного диффузионного наполнителя.
Следует принимать во внимание, что также предусмотрены другие формы введения средств, включая использование нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, для доставки таких средств.
ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее дана ссылка на эксперименты, в которых осуществлены приведенные выше основные принципы настоящего изобретения. Однако следует понимать, что следующее описание не предназначено для того, чтобы ограничивать универсальность приведенного выше описания.
Пример 1
Сотрясение мозга ведет к накоплению гиперфосфорилированного тау-белка.
На данный момент множество клинических и экспериментальных исследований показывает, что имеет место накопление гиперфосфорилированного тау-белка после ударного повреждения. Накопление нейрофибриллярных клубков, содержащих гиперфосфорилированный тау-белок, представляет собой знаковую патологию хронической травматической энцефалопатии, в частности, когда это накопление является периваскулярным и преимущественно обнаруживаемым в пределах поверхностных неокортикальных слоев, в частности, в основании борозд. В исследованиях у человека (McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735) такое распределение гиперфосфорилированного тау-белка без труда наблюдают у субъектов, в анамнезе которых присутствуют повторные ударные происшествия (фиг. 1). В этом конкретном примере показана локализация гиперфосфорилированного тау-белка у футбольного игрока NFL с анамнезом повторного сотрясения мозга. Стоит отметить периваскулярную локализацию гиперфосфорилированного тау-белка (A), причем наибольшее накопление имеет место в основании борозд. Эта патология уникальна для хронической травматической энцефалопатии. Схожее накопление гиперфосфорилированного тау-белка показано после экспериментального сотрясения мозга у животных, несмотря на то, что отсутствие борозд у экспериментальных животных, используемых в этих исследованиях, до настоящего времени служило препятствием для демонстрации того, что такое накопление повторяет паттерн локализации в основании борозд у человека.
Пример 2
Сотрясение мозга ведет к периваскулярному высвобождению вещества P
7th International Neurotrauma Symposium
Установив, что гиперфосфорилированный тау-белок накапливается периваскулярно после ударного повреждения, авторы изобретения использовали животную модель сотрясения мозга для того, чтобы исследовать, вызывает ли сотрясение мозга периваскулярное высвобождение вещества P. Авторы изобретения разработали модель сотрясения мозга на грызунах для того, чтобы воспроизводить ударное происшествие (Donkin et al., 2004, , стр. 75-78, Medimond Publishers, Bologna, Italy), и впоследствии определяли, высвобождалось ли вещество P после такого события. Имело место явное увеличение иммунологической реактивности периваскулярного вещества P головного мозга после ударного происшествия (фиг. 2). Авторы изобретения предполагают, что механическая стимуляция чувствительных нервных волокон отвечала за это периваскулярное высвобождение вещества P. Эти результаты находятся в соответствии с предыдущими исследованиями не в ткани головного мозга, которые демонстрируют, что механическая стимуляция чувствительных нервных волокон индуцирует высвобождение вещества P (Ang et al., 2011, PLoS One 6, e24535).
Пример 3
Введение соединения формулы (I’’) или фармацевтически приемлемой соли предотвращает фосфорилирование тау-белка.
Показав, что механическое повреждение вызывает высвобождение вещества P после ударного повреждения, затем авторы изобретения исследовали, уменьшает ли соединение формулы (I) гиперфосфорилирование тау-белка после ударного повреждения. На фиг. 2 представлены эффекты соединения формулы (I’’), оказываемые на фосфорилирование тау-белка после ударного повреждения. Следует отметить, что ударное повреждение у крыс вызывает экстенсивное фосфорилирование тау-белка (B) через 3 суток после ударного происшествия по сравнению с непораженными животными (A). Введение соединения формулы (I’’) через 30 минут после индукции повреждения (1 мг/кг внутривенно) ведет к почти полному ингибированию фосфорилирования тау-белка в этот момент времени через 3 суток (C). Таким образом, введение соединения формулы (I’’) предотвращает гиперфосфорилирование тау-белка и, таким образом, предотвращает развитие ХТЭ.
Пример 4
Сотрясение мозга вызывает наибольшее механическое напряжение в основании борозд
Установив, что и высвобождение вещества P и накопление гиперфосфорилированного тау-белка, возникавшие после ударного происшествия, остается показать, почему накопление гиперфосфорилированного тау-белка при ХТЭ человека было значительным в основании борозд головного мозга. В примере 2 авторы изобретения показали, что высвобождение вещества P происходит в ответ на стимуляцию механорецепторов на чувствительных нервных волокнах. Один очень инновационный шаг в данном раскрытии состоит в представлении о том, что у животных, имеющих извилины головного мозга, включая человека, борозды защищают кору головного мозга от механических повреждений посредством сосредоточения точек напряжения в основании борозд. Лучше всего это иллюстрируют модели ткани головного мозга, которые и содержат и не содержат борозды в своих пределах, и последующая имитация эффекта механического напряжения (Cloots et al., 2008, Ann. Biomed. Eng. 36, 1203-1215). Имитация эффекта механического напряжения, типичного для ускорения вращения в моделях, воспроизводящих ткань головного мозга, с бороздами и без них, показана на фиг. 5. Более сильное механическое напряжение показано черным. Эти результаты четко показывают, что добавление борозд в модель сосредотачивает напряжение в основании борозд, независимо от морфологии борозды. Этот паттерн механических напряжений обладает заметным сходством с локализацией гиперфосфорилированного тау-белка при вскрытии, о которой сообщали для ХТЭ и которая показана на фиг. 1.
Этот пример подтверждает, что в головном мозге с извилинами при воздействии механического ударного происшествия сосредоточение механической силы происходит в основании борозд, тем самым предпочтительно активируя механорецепторы чувствительных нервов в этом местоположении. В примере 2 уже показано, что активация механорецепторов на чувствительных нервных волокнах вызывает периваскулярное высвобождение вещества P.