МАРКЕРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ИНГИБИТОРАМИ WNT

1. Способ прогнозирования чувствительности пациента со злокачественным новообразованием к лечению ингибитором Wnt в образце посредством использования ингибитора Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
a) получение образца злокачественного новообразования от пациента со злокачественным новообразованием;
b) измерение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, в образце злокачественного новообразования, полученном от пациента;
c) сравнение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера с экспрессией гена биомаркера в контрольном образце,
d) определение корреляции сниженной экспрессии или сниженной активности или функции по сравнению с контролем с чувствительностью пациента к лечению ингибитором Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении пациента со злокачественным новообразованием ингибитором Wnt, включающем:
a) получение образца злокачественного новообразования от пациента со злокачественным новообразованием
b) измерение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, в образце злокачественного новообразования, полученном от пациента;
c) сравнение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера с экспрессией гена биомаркера в контрольном образце,
d) определение чувствительности пациента к ингибитору Wnt с
учетом сниженной экспрессии или сниженной активности или функции по меньшей мере одного биомаркера по сравнению с контролем; и
e) введение эффективного количества ингибитора Wnt пациенту, которого определяли как чувствительного к ингибитору Wnt.
3. Способ прогнозирования чувствительности злокачественной клетки в образце с использованием ингибитора Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли, включающий: a) измерение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, в клетке; b) сравнение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера с экспрессией гена в нормальной или контрольной клетке;
c) прогнозирование чувствительности злокачественной клетки к ингибитору Wnt на основе сравнения дифференциальной экспрессии гена с учетом сниженной экспрессии или сниженной активности или функции по меньшей мере одного биомаркера по сравнению с контролем.
4. Способ определения чувствительности злокачественной клетки в образце к ингибитору Wnt с использованием ингибитора Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
a) приведение злокачественной клетки в контакт с ингибитором Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой солью;
b) измерение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, в клетке, приведенной в контакт с ингибитором Wnt;
c) сравнение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера с экспрессией гена биомаркера в необработанной или обработанной плацебо контрольной клетке;
d) определение корреляции снижения экспрессии Notch1 по сравнению с экспрессией Notch1 в необработанной или обработанной
плацебо контрольной клетке с чувствительностью злокачественной клетки к ингибитору Wnt.
5. Ингибитор Wnt для применения по п. 2, где Notch1 содержит мутацию во внеклеточном домене.
6. Ингибитор Wnt для применения по п. 2 или 5, где сравнение дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера с экспрессией гена в контрольном образце свидетельствует о функциональном пути Wnt.
7. Ингибитор Wnt для применения по п. 2 или 5, где злокачественное новообразование является плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
8. Ингибитор Wnt для применения по п. 2 или 5, где злокачественное новообразование лечат ингибитором Wnt и наблюдают дифференциальную экспрессию аксина 2, LEF1 и/или NKD1 по сравнению с экспрессией в образце злокачественного новообразования, чувствительного к ингибитору Wnt.
9. Ингибитор Wnt для применения по п. 4 или 5, где клетку приводят в контакт с двумя ингибиторами Wnt на этапе a) одновременно или последовательно.
10. Ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественного новообразования у пациента, где пациента выбирают на основе:
a) измерения дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, в образце злокачественного новообразования, полученном от пациента;
b) сравнения дифференциальной экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера с экспрессией гена биомаркера в контрольном образце;
c) определения чувствительности пациента к ингибитору Wnt на основе сниженной экспрессии или сниженной активности или функции по меньшей мере одного биомаркера по сравнению с контролем; и
d) выбора пациента, чувствительного к ингибитору Wnt;
и 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-
(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль для введения пациенту, которого определяли как чувствительного или который, вероятно, будет отвечать на ингибитор Wnt.
11. Ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении злокачественного новообразования у пациента, имеющего дифференциальную экспрессию гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, по сравнению с экспрессией гена в контроле, где дифференциальная экспрессия гена коррелирует с тем, что пациента определяют как чувствительного к ингибитору Wnt, если экспрессия по меньшей мере одного маркера, являющегося Notch1, снижена, или его активность или функция снижена по сравнению с контролем.
12. Ингибитор Wnt для применения в лечении злокачественного новообразования по п. 10 или 11, где Notch1 содержит мутацию во внеклеточном домене.
13. Ингибитор Wnt для применения в лечении злокачественного новообразования по п. 12, где злокачественное новообразование является плоскоклеточной карциномой головы и шеи, предпочтительно, образец злокачественного новообразования после лечения ингибитором Wnt демонстрирует экспрессию аксина 2, LEF1 и/или NKD1 образца злокачественного новообразования, чувствительного к ингибитору Wnt.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтическую соль, для применения в лечении злокачественного новообразования у пациента, где пациента выбирают с учетом наблюдения экспрессии гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, в образце злокачественных клеток, полученного от указанного пациента, по сравнению с нормальным контрольным образцом клеток, где дифференциальная экспрессия гена коррелирует с тем, что пациента определяют как чувствительного к ингибитору Wnt, если экспрессия по меньшей мере одного биомаркера, являющегося
Notch1, снижена, или его активность или функция снижена по сравнению с контролем.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении злокачественного новообразования у пациента, демонстрирующего дифференциальную экспрессию гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, по сравнению с экспрессией гена в контроле, где дифференциальная экспрессия гена коррелирует с тем, что пациент является чувствительным к ингибитору Wnt, если экспрессия по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, снижена, или его активность или функция снижена по сравнению с контролем.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор Wnt, для применения в лечении злокачественного новообразования по п. 14 или 15, где Notch1 содержит мутацию во внеклеточном домене.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор Wnt, для применения в лечении злокачественного новообразования по п. 16, где злокачественное новообразование является плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
18. Набор для прогнозирования чувствительности пациента со злокачественным новообразованием к лечению ингибитором Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой солью, содержащей:
i) средства детекции экспрессии биомаркера Notch1;
ii) инструкции по применению указанного набора.
19. Набор по п. 18 для применения в любом из способов по п. 1, 3 или 4.
20. Ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
21. Ингибитор Wnt под названием 2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении плоскоклеточной карциномы головы и шеи по п. 20, где ингибитор Wnt вводят пациенту со злокачественным новообразованием, демонстрирующему дифференциальную экспрессию гена по меньшей мере одного биомаркера, являющегося Notch1, по сравнению с экспрессией гена в контроле, где дифференциальная экспрессия гена коррелирует с тем, что пациента определяют как чувствительного к ингибитору Wnt.
22. Ингибитор Wnt для применения по любому из пп. 2, 5-9, где экспрессия или экспрессия гена является экспрессией ДНК, количеством копий ДНК, экспрессией мРНК, экспрессией кДНК, транскрипцией белка, экспрессией белка, модификацией ДНК, модификацией кДНК, модификацией мРНК, модификацией белка, функцией ДНК, функцией кДНК, функцией мРНК, функцией белка, мутацией ДНК, мутацией кДНК, мутацией мРНК, мутацией белка или их комбинациями; предпочтительно является мутацией ДНК.