Эффективность антигипоксантов в зависимости от вида гипоксии

ных результатов свидетельствует о перспективности соединения СК-132 в качестве потенциального стимулятора физической работоспособности. Новое фенилэтилпроизводное 3-оксипиридина, несомненно, заслуживает внимания для дальнейшего экспериментального изучения.

Литература

1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- Рига, 1963. 116 с.

2. Гридин Л.А. Коррекция неблагоприятных эффектов гипокинезии методом локальных тепловых воздействий // Врач.-2000.- №9.- с . 33-35.

3. Катикова О.В., Баладин А.Н., Костин Я.В. и др. Перспективы использования антиоксидантов и гепатопротекторов при длительной иммобилизации // Тез. докл. IX Российского конгресса «Человек и лекарство».- М., 2002.- с.626.

4. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Фармакология и биохимия гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.- 2002.- Т.1, №2.- с.73-87.

5. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Изучение антигипоксических свойств новых производных 3-оксипиридина // Вестник Смоленской мед. академии.- 2002.- №3.- с.9-10.

6. Стратиенко Е.Н. Влияние фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина на физическую работоспособность мышей в условиях гипобарической гипоксии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- М., 1996.

7. Стратиенко Е.Н. Поиск и изучение новых химических веществ, повышающих физическую работоспособность в осложненных условиях: Автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук.- М., 2003.

УДК 616-001.8:615.355

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПОКСАНТОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ГИПОКСИИ А. В. Евсеев, М. А. Евсеева, С. А. Яснецов, Д. В. Сосин

Смоленская государственная медицинская академия

В опытах на мышах, выполненных на двух моделях гипоксии (острая гипоксия с гиперкапнией, острая гипорбарическая гипоксия) проведено сравнительное изучение защитного действия четырёх химических соединений, обладающих антигипоксическим эффектом (мексидол, амтизол, ацизол, 7^2-901). Установлено, что вещество П2-901 значительно повышает продолжительность жизни мышей как при острой гипобарической гипоксии, так и при острой гипоксии с гиперкапнией. Амтизол и ацизол были эффективны только при острой гипобарической гипоксии. Мексидол проявил себя как слабый антигипоксант на модели острой гипоксии с гиперкапнией.

Арсенал современных фармакологических веществ, обладающих антигипоксическим эффектом, непрерывно пополняется. Некоторые антигипоксанты активно используются во врачебной практике, другие - проходят этапы внедрения, третьи - находятся на ранних стадиях изучения. Отличия в химической структуре веществ предопределяют осуществление их защитного действия посредством различных механизмов, позволяющих повысить резистентность организма к определённым видам гипоксии. Большой удачей может явиться находка вещества, обеспечивающего высококачественную защиту при нескольких наиболее вероятных видах гипоксии. В связи с этим поиск эффективного универсального антигипоксанта необходимо проводить сразу на нескольких адекватных моделях гипоксии, охватывающих широкий спектр патологических состояний и экстремальных ситуациях где ведущим повреждающим фактором выступает гипоксия [1,6,10].

Целью работы явилась оценка эффективности некоторых фармакологических веществ, обладающих защитным действием при наиболее распространённых видах гипоксии.

Материалы и методы исследования. Опыты проведены на 80 беспородных мышах-самцах массой 20-30 г. Для моделирования условий, приводящих к острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк), животных помещали в аптечный штанглаз с притёртой стеклянной пробкой (объём - 0,25 л). В качестве критерия переносимости гипоксии использовали продолжительность жизни. Данный параметр фиксировали от момента помещения животного в штанглаз до полной остановки дыхательных экскурсий грудной клетки [8]. Острую гипобарическую гипоксию (ОГбГ) моделировали путём «поднятия» животных на «высоту» 10000 м со средней скоростью 165 м/с. Устойчивость к гипоксии оценивали по продолжительности жизни мышей, которую отсчитывали от момента «подъёма» на заданную высоту до полной остановки дыхания [2]. В качестве изучаемых средств были использованы, зарегистрированные в реестре лекарственных препаратов, вещества мексидол и ацизол; проходящее клинические испытания вещество амтизол и новое антигипоксическое вещество, относящееся к категории физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО), ^^-901

[3,5,8,9]. Все указанные вещества по данным литературы рекомендуются для применения при различных видах гипоксии. Введение антигипоксантов производили внутрибрюшинно за 1 час до помещения животных в модельные условия. Вещества растворяли в физиологическом растворе и использовали в эффективных дозах в соответствии с литературными рекомендациями (мексидол -100 мг/кг, ацизол - 10 мг/кг, амтизол - 25 мг/кг, ^^-901 - 50 мг/кг). Животным контрольных групп вводили равный объём растворителя (0,2 мл). Все полученные результаты обрабатывали и сравнивали статистически [4].

Результаты и их обсуждение. В таблице 1 представлены результаты опытов, выполненных на модели ОГсГк. Наиболее выраженный антигипоксический эффект был получен при введении соединения лQ-901. Несмотря на резкое ослабление физической активности (животные впадали в состояние, подобное спячке), суммарная продолжительность жизни мышей превысила контрольные показатели более чем на 500%. Результат согласуется с ранее полученными данными. Достоверную эффективность продемонстрировал мексидол. На его фоне время жизни животных в условиях ОГсГк увеличилось всего на 29%. Полученные данные о слабом антигипоксическом действии этого вещества подтверждаются последними литературными изысканиями [8].

Прочие изучаемые вещества (амтизол и ацизол) были несостоятельны при ОГсГк. Угнетающего влияния на поведение мышей со стороны мексидола, амтизола и ацизола выявлено не было. Напротив, по мере ухудшения качества воздуха было замечено периодическое увеличение двигательной активности животных.

Таблица 1. Влияние амтизола, ацизола, мексидола и пЛ2-901 на продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией

Вещество Доза, мг/кг Продолжительность жизни мышей

Амтизол 25 34,5 + 3,2 р > 0,05

Ацизол 10 35,9 + 4,6 р > 0,05

Мексидол 100 46,6 + 3,0 р < 0,025

^-901 50 233,8 + 7,5 р < 0,0005

Контроль - 36,0 + 1,6 -

При ОГбГ изучаемые вещества демонстрировали иную эффективность (таблица 2). Антиоксидант ^-901, по-прежнему, оказался самым эффективным средством, и обеспечил 4-х кратное увеличение продолжительность жизни животных. Вторым по активности был ацизол. После его введения продолжительность жизни животных увеличилась на 120%. Амтизол также обеспечивал значимое увеличение продолжительности жизни (на 61%). Мексидол не был не эффективен при ОГбГ, что противоречит результатам Ворониной Т. А. и соавт., согласно которым это вещество проявило себя как антигипоксант при ОгсГК и ОгбГ [6].

Таблица 2. Влияние амтизола, ацизола, мексидола и я

Вещество Доза, мг/кг Продолжительность жизни мышей

Амтизол 25 7,1 + 0,9 р < 0,025

Ацизол 10 9,7 + 1,6 р < 0,025

Мексидол 100 4,6 + 0,05 р > 0,05

^-901 50 17,9 + 3,1 р < 0,005

Контроль - 4,4 + 0,02 -

Результаты опытов позволяют отнести новое химическое соединение ^-901 к группе высокоэффективных универсальных антигипоксантов. Вероятно, действие этого вещества реализуется посредством некоторого неспецифического механизма, обеспечивающего значительное снижение потребности организма в кислороде вне зависимости от варианта гипоксии. Выдвигается гипотеза, согласно которой антигипоксический эффект лQ-901, возможно, связан с дозозависимым подавлением активности дыхательных ферментов, участвующих в процессах митохондриального окислительного фосфорилирования в тканях организма, что приводит к резкому подавлению биологических процессов и, как следствию этого, снижению потребности тканей в кислороде. Следует подчеркнуть, что эффект ^-901, наряду с положительным результатом, может привести к осложнениям, т. к. данное вещество, как было ранее установлено, обладает относительно узкой широтой терапевтического действия. Передозировка лQ-901 опасна в связи с возможным развитием необратимого угнетения клеточного дыхания и последующей гибелью организма. Однако в предыдущих работах также было отмечено, что однократное введение ^-901 в диапазоне доз от 25 до 50 мг/кг сопровождается 100% выживанием мышей при наличии отчетливого антигипоксического действия. Частично антигипоксический эффект вещества лQ-901 также может быть объяснен наличием депримирующего действия на ЦНС. Известно, что ажиотированное поведение в значительной степени отягощает состояние при гипоксии, т. к. приводит к увеличению потребления кислорода тканями.

Положительный эффект мексидола объясняют его активирующим влиянием на энергосинтези-рующие функции митохондрий и наличием вазопротекторного действия (улучшение мозгового кровотока, микроциркуляции и антиагрегантное действие) [6]. Вероятно, в более жестких условиях, которые наблюдаются при ОГбГ, эти механизмы не успевают своевременно включиться, чтобы обеспечить защиту организма. Необходимость использования чрезмерно высоких доз для достижения антигипоксического действия практически выводит мексидол из арсенала средств неотложной помощи при тяжёлых гипоксических состояниях. Ацизол, ранее предложенный в качестве антидота при отравлении угарным газом, обеспечивает достаточно хороший защитный эффект при ОГбГ. Избирательность его действия в отношении этого вида гипоксии, возможно, связана с увеличением сродства гемоглобина к кислороду. Косвенным подтверждением данной гипотезы может служить неэффективность ацизола при ОГсГк, т.к. высокая концентрация углекислоты в крови, возникающая при данном патологическом состоянии, существенно снижает кислородсвя-зывающую способность гемоглобина [3].

Амтизол, обладающий актопротекторным действием, а по некоторым литературным данным, являющийся сверхмощным антигипоксическим лекарственным средством [5], нам представляется интересным в качестве протектора при ОГбГ. Значительным его преимуществом, по сравнению с прочими изучаемыми веществами, является способность повышать физическую выносливость, что может быть использовано при необходимости выполнения тяжелой физической работы в условиях высокогорья или нарушении герметичности летательных аппаратов на больших высотах. Установлено, что амтизол предупреждает деструктивные изменения в митохондриях и других органоидах, которые наблюдаются при гипоксии, а также способствует смещению митохондрий к энергопоребляющим органеллам и местам интенсивного протекания энергозависимых метаболических и транспортных процессов. Тем не менее, мы полагаем, что применение амтизола при ОГсГК не оправдано, т. к. реальный эффект не был подтверждён экспериментально в описанных опытах.

Таким образом, все изучаемые в работе вещества могут быть использованы в качестве антигипок-сантов при определенных экстремальных ситуациях, сопровождающихся развитием гипоксии. Наиболее интересным и перспективным из них, согласно полученным результатам, является физиологически совместимый цинксодержащий антиоксидант ^-901. Однако использование 901 может обеспечить только сохранение жизни, но не выполнение каких-либо заданий в условиях гипоксии.

Литература

1. Айдаралиев А .А. Физиологические механизмы адаптации и пути повышения резистентности организма к гипоксии. -Фрунзе. - 1978. - 187 с.

2. Атрошенко О.Н., Третьякова Е.Н., Нестерова Е.Н. и соавт. Сравнительное изучение влияния антигипоксантов и новых производных 3-оксипиридина на выживаемость белых мышей в условиях острой гипобарической гипоксии. // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. тез. I Росс. науч. общества фармакологов. - М. - 1995. - С. 25.

3. Баринов В. А., Чумаков В. В., Смуров А. В. и соавт. Медицинские средства для защиты от токсического действия оксида углерода и оказания помощи пострадавшим при пожарах //Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях. Тез. докл. научно-практической конференции. Москва, 26-29 сент. 2000 г. М. - 2000. - Т.1.- С.35-36.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963.

5. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии //Психофармакология, биологическая наркология. - 2001.- Т.1.- С.27-37.

6. Воронина Т. А., Смирнов Л. Д., Гарибова Т. Л. и соавт. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга //Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция. Материалы 3-ей Всероссийской конференции. Москва, 7-9 октября 2002 г. Тез. докл.- М. - 2002 г. - С.32-33.

7. Лукьянова Л.Д. Биохимические основы формирования механизмов адаптации к гипоксии // Эколого-физиологические проблемы адаптации. - М - 1994. - С.161-164.

8. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Изучение антигипоксических свойств новых производных 3-оксипиридина // Вест. Смоленской мед. академии. - 2002.- №3.- С.9-10.

9. Парфенов Э.А., Володин А.И., Стратиенко Е.Н. и соавт. Изучение антигипоксических свойств новых антиоксидантов // Гипоксия: механизм, коррекция, адаптация: Мат. Всеросс. конф.- М. - 1999. - С.56.

10. Miyamoto O., Auer RN. Hypoxia, hyperoxia, ishemia and brain necrosis. // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - № 2. - P. 362.

УДК: 616.831-001+615.015

ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА ФУНКЦИЮ МИТОХОНДРИИЙ МОЗГА В РАННЕМ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ К. Н. Кулагин, В. Е. Новиков, Л. А. Ковалева

Смоленская государственная медицинская академия

В динамике черепно-мозговой травмы изучено окислительное фосфорилирование митохондрий мозга и влияние на эти процессы препарата с антигипоксантным и антиоксидантным действием мексидола в дозе 50 мг/кг.

Одним из ведущих патогенетических синдромов при черепно-мозговой травме (ЧМТ) является гипоксия. Эффективным и перспективным путем её профилактики и терапии представляется применение антигипоксантов - фармакологических средств, ослабляющих или ликвидирующих ги-поксические нарушения путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохонд-риального окислительного фосфорилирования. Все атигипоксанты в той или иной степени влияют на процессы свободнорадикального окисления и эндогенную антиоксидантную систему. Это влияние заключается в прямом или косвенном действии. Косвенное действие присуще всем анти-гипоксантам и вытекает из основного - поддержания достаточно высокого энергетического потенциала при дефиците О2, что, в свою очередь, предотвращает негативные метаболические сдвиги, которые в конечном счете и приводят к активации свободнорадикального окисления и угнетению антиоксидантной системы. Прямое действие может и отсутствовать [3]. Антигипоксанты способны ускорять репарационный и адаптивный синтез РНК, ферментов, функциональных и структурных белков. Эту сторону активности условно обозначают как «репарационную» или «восстанавливающую» [1].

Из данной группы препаратов прошел успешную клиническую апробацию при критических состояниях с гипоксическими и ишемическими расстройствами мексидол (сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина), являющийся антигипоксантом прямого энергизирующего типа действия. Эффекты мексидола обусловлены гидролизом препарата и высвобождением во внутриклеточное пространство сукцината, окисляющегося затем в митохондриях и направленного на восстановление в условиях кислородной недостаточности нарушений процесса окислительного фосфорилирования. Экзогенный сукцинат плохо проникает в клетки и поэтому вызывает слабо-выраженный эффект. Сукцинат обладает и антиоксидантными свойствами, причем его роль в качестве антиокислителя соизмерима с эффектом синтетического антиоксиданта ионола [2]. Все вышеперечисленное делает мексидол перспективным антигипоксантом и антиоксидантом.

Цель настоящей работы заключалась в выяснении динамики изменений процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга в раннем посттравматическом периоде ЧМТ и возможностей фармакологической коррекции возникающих нарушений мексидолом .

Методы исследования. Работа выполнена на белых лабораторных крысах массой 150-220 г. ЧМТ моделировали путем нанесения уколов градуированной иглой через трепанационное отверстие в проекции левой теменной доли [6]. Операцию проводили под эфирным наркозом. Опытным животным ежедневно внутрибрюшинно вводили мексидол в дозе 50 мг/кг, первое введение осуществляли за 30 минут до травмы. Через 24 часа и 4 суток после травмы животных декапитировали, забирали головной мозг, из которого дифференциальным центрифугированием выделяли мито-