СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОКСАДУСТАТА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения роксадустата (I) или его фармацевтически приемлемых солей, который включает:
a) превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
,
1
6
где R означает C-C-алкил;
b) необязательно очистку соединения формулы (III);
c) обработку соединения формулы (III) алкил-2-изоцианоацетатом (IV) с образованием соединения формулы (V):
,
1
6
1
2
6
где R означает C-C-алкил, а R означает H или C-C-алкил;
d) превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI):
,
1
6
1
2
6
где R означает C-C-алкил, а R означает H или C-C-алкил;
e) галогенирование соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (VII):
,
1
2
6
где R означает H или C-C-алкил, а X означает Cl, Br или I;
f) превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (VIII):
,
1
2
6
где R означает H или C-C-алкил, а X означает Cl, Br или I;
g) обработку соединения формулы (VIII) глицином с образованием роксадустата (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где стадия (c) проводится в присутствии основания, выбранного из пиридина, пиперидина, пиримидина, триэтиламина, трибутиламина, N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина, диэтиламина, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, DBU, DABCO.
3
3
3. Способ по п. 1, где стадия (d) проводится в присутствии кислоты, выбранной из соляной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты, ортофосфорной кислоты, кислот Льюиса, AlCl, FeCl, уксусной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты.
4. Способ получения роксадустата (I) или его фармацевтически приемлемых солей, который включает:
a) превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (IIIa):
,
1
6
где R означает C-C-алкил;
b) обработку соединения формулы (IIIa) алкил-2-изоцианоацетатом (IV) с образованием соединения формулы (V):
,
1
6
1
2
6
где R означает C-C-алкил, а R означает H или C-C-алкил;
c) превращение соединения формулы (V) в роксадустат (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по п. 4, где стадия (b) проводится в присутствии основания, выбранного из пиридина, пиперидина, пиримидина, триэтиламина, трибутиламина, N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина, диэтиламина, 2,2-бипиридина, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, DBU, DABCO.
6. Способ получения роксадустата (I) или его фармацевтически приемлемых солей, который включает:
a) обработку соединения формулы (VII) метилирующим реагентом в присутствии катализатора с образованием соединения формулы (VIII):
,
1
2
6
где R означает H или C-C-алкил, а X означает Cl, Br, I или OTf;
b) обработку соединения формулы (VIII) глицином с образованием роксадустата (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п. 6, где метилирующий реагент, используемый на стадии (a), выбран из триметилбороксина, метилмагнийхлорида, метилмагнийбромида, метиллития и триметилсилилгалогенидов.
3
2
2
8. Способ по п. 6, где катализатор, используемый на стадии (a), выбран из трис(ацетилацетонато)железа(III), трифенилфосфинпалладия, CuI, галогенидов марганца, FeCl, галогенидов никеля, Ni(Acac), Ni(COD), галогенидов кобальта.
9. Способ по п. 6, где стадия (a) проводится в присутствии основания, выбранного из пиридина, пиперидина, пиримидина, триэтиламина, трибутиламина, N-метил-2-пирролидона (NMP), N-метилморфолина, DBU, DABCO, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида кальция.
10. Способ получения роксадустата (I) или его фармацевтически приемлемых солей, который включает:
a) обработку соединения формулы (VIII) кислотой (HA) с образованием кислотно-аддитивной соли соединения формулы (VIIIa):
,
1
2
6
где R означает H или C-C-алкил;
b) превращение соединения формулы (VIIIa) в роксадустат (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ по п. 10, где кислота, используемая на стадии (a), выбрана из соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты.
12. Соединение формул (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (IIIa), (IIIb), (VIIIa) и (XIIIa):
,
1
6
1
2
6
где R означает C-C-алкил, R означает H или C-C-алкил, а X означает Cl, Br или I.