Валидация технологии комбинированного двухкомпонентного противотуберкулезного препарата «Ризэф 150/75»

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-12-292-296

УДК 615.453.62

ВАЛИДАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ КОМБИНИРОВАННОГО ДВУХКОМПОНЕНТНОГО ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРЕПАРАТА «РИЗЭФ 150/75»

Ким М.Е.

Фармацевтическая компания Ромат, г. Павлодар, Казахстан

Аннотация. Согласно рекомендациям ВОЗ для лечения туберкулеза в начальной интенсивной фазе могут использоваться комбинированные препараты с фиксированными дозами в одной таблетке. Совместное использование комбинации рифампи-цин/изониазид 150/75 в двухкомпонентных таблетках в начальной интенсивной фазе лечения туберкулеза позволяет уменьшить терапию с 18 до 6 месяцев. Целью настоящей работы являлись валидационные исследования технологии получения таблеток «РИЗЭФ 150/75», покрытых пленочной оболочкой, содержащих изониазид и рифампицин 150/75. Технология его производства предусматривает раздельное гранулирование изониазида и рифампицина, при этом рифампицин гранулируется сухим способом. В результате исследования выявлены критические параметры производства для всех стадий технологического процесса получения таблеток «РИЗЭФ 150/75», покрытых пленочной оболочкой. В ходе валидации для производственных и контрольных операций выявлено, что изготовление валидируемых серий лекарственного препарата происходило без отклонений и изменений. Также выявлено, что критической стадией является стадия таблетирования, а критическими параметрами: скорость таблетирования, давление прессования, средняя масса таблетки. Постоянство во времени изменения средней массы таблетки в процессе таблетирования препарата «РИЗЭФ 150/75», указывает на стабильность производственной операции и характеризует способность получения однородного полупродукта.

Ключевые слова: изониазид, рифампицин, валидация технологии, комбинированные препараты, таблетки, покрытые оболочкой

Начальная интенсивная фаза лечения туберкулеза включает применение рифампицина, изониазида, пи-разинамида и этамбутола ежедневно в течение 2-х месяцев для подавления интенсивного размножения ми-кобактерий туберкулеза. На первой интенсивной фазе лечения ВОЗ рекомендует использовать различные комбинированные препараты (2-х, 3-х и 4-х) с фиксированными дозами в одной таблетке, обеспечивающие оптимальный терапевтический эффект. Из двухкомпонентных рекомендуется рифампицин/изониазид 150/75. Изониазид и рифампицин - два самых мощных противотуберкулезных препарата. Совместное их использование позволяет уменьшить противотуберкулезную терапию с 18 до 6 месяцев[1-3].

Одной из важных проблем при комбинировании противотуберкулезных лекарственных препаратов в одной таблетке, является обеспечение биодоступности рифампицина, которая зависит от растворимости рифампицина в разных участках желудочно-кишечного тракта и его последующего всасывания. В известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, например, рифампицина, к повышению токсичности,

что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам. Также на настоящий момент в технологии производства рифампицин содержащих препаратов, нет единой точки зрения на процесс гранулирования. Спорным является применение метода влажной грануляции. Рифампицин легко гидролизуется и окисляется, а в процессе влажной грануляции и последующей сушки эти химические процессы ускоряются.

Нами был разработан лекарственный препарат ри-фампицин/изониазид 150/75 таблетки, покрытые пленочной оболочкой (РИЗЭФ 150/75) и выбрана оптимальная технология его производства, предусматривающая раздельное гранулирование изониазида и ри-фампицина, при этом рифампицин гранулируется сухим способом.

В составе препарата таблетки РИЗЭФ 150/75, покрытые пленочной оболочкой, использованы вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, позволяющая не только регулировать объемную плотность и придавать необходимую сыпучесть, но и в комплексе с кросповидоном, прежелатизированным

крахмалом обеспечивать контролируемое высвобождение действующих веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта. В качестве связующего вещества при приготовлении гранулята изонизида использованы желатин в комплексе с сахарным сиропом, в грануляте рифампицина, полученным компактирова-нием, в качестве связующего использован прежелати-нированный крахмал. Также были включены в состав таблеток вспомогательные вещества, способствующие скольжению, улучшающие текучесть таблетируемых смесей - аэросил и стеарат кальция. В состав исследуемых таблеток, исходя из того, что они содержат ри-фампицин/изониазид, являющиеся самыми токсичными действующими веществами противотуберкулезных препаратов основного ряда, также включен бифендат, обладающий гепатопротекторной, имму-нокорректирующей активностью. Также таблетки содержат аскорбиновую кислоту в качестве антиокси-данта, в т.ч. для предотвращения разложения рифампицина. Для предотвращения от воздействия внешней среды таблетки покрываются оболочкой «Опадрай» производства «Colorcon», Великобритания. [4]

Валидация должна определить потенциально важные переменные технологического процесса. Валида-

ция технологического процесса лекарственного препарата РИЗЭФ 150/75, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, проводилась на трёх производственных сериях лекарственного средства. Выявлено, что вся произведенная продукция соответствовала нормативной документации: фактический выход продукции в каждой валидируемой серии соответствует ожидаемому; ни одна из серий не была отправлена на переработку, повторную обработку или утилизацию.

Выявлены критические параметры производства для всех стадий технологического процесса получения таблеток РИЗЭФ 150/75, покрытых пленочной оболочкой (таблица 1):

• для стадии подготовки сырья: просеивание и взвешивание;

• для стадии получения 1-го гранулята;

• для стадии получения 2-го гранулята;

• для стадии смешивания 1 -го и 2-го гранулятов;

• для стадии опудривания полупродукта;

• для стадии таблетирования и обеспыливания;

• для стадии покрытия таблеток пленочной оболочкой;

• для стадии первичной упаковки (контурная ячейковая упаковка).

Таблица 1

Анализ критических параметров таблетирования лекарственного препарата РИЗЭФ 150/75, таблетки,

покрытые пленочной оболочкой

Стадия технологического процесса Критические параметры

Подготовка сырья: просеивание и взвешивание Наличие посторонних механических включений Просеянное сырье не должно содержать посторонних включений. При попадании в готовое лекарственное средство нарушается его качество и безопасность

Получение 1-го гранулята

Приготовление сухого замеса для 1-го гранулята Время сухого перемешивания

Смешивание, увлажнение и гранулирование 1-го гранулята Время перемешивания

Скорость подачи увлажняющего раствора

Продолжительность гранулирования

Сушка 1-го гранулята Давление воздуха

Температура воздуха на входе/выходе в/из установки

Сухая грануляция 1-го гранулята Размер ячеек сита

Получение 2-го гранулята

Приготовление сухого замеса для 2-го гранулята Время сухого перемешивания

Смешивание и компактирование 2-го гранулята Время сухого перемешивания

Смешивание 1-го и 2-го гранулятов Время перемешивания

Опудривание полупродукта Продолжительность опудривания

Таблетирование и обеспыливание Скорость таблетирования

Давление пресса на пуансоны: -предварительное прессование - основное прессование - основное давление

Средняя масса/отклонение от средней массы таблетки

Приготовление пленочного покрытия Частота вращения мешалки

Продолжительность перемешивания

Давление воздуха в мешалке

Температурный режим реактора-смесителя

Покрытие таблеток пленочной оболочкой Температурный режим: - рабочая температура в барабане; - время разогрева барабана; - температура воздуха на входе/выходе

Скорость вращения регулятора подачи раствора

Объемный расход раствора

Режим давления: - давление внутреннее; - давление внешнее

Первичная упаковка

Время перемешивания является параметром, определяющим эффективность стадий получения 1-го и 2-го гранулята. Так, на стадии приготовления сухого замеса для 1-го гранулята критическим параметром является время сухого перемешивания, которое влияет на однородность смешения: если время меньше заданного предела, то это может привести к неоднородности смешения, а если время больше, то - к расслоению компонентов. На стадии смешивание, увлажнение и гранулирование 1-го гранулята критическими параметрами являются время перемешивания, скорость подачи увлажняющего раствора, продолжительность гранулирования.

В ходе валидации для производственных и контрольных операций установлено, что изготовление ва-лидируемых серий лекарственного препарата происходило без отклонений и изменений; в ходе технологического процесса соблюдались все заявленные параметры процесса; результаты заявленных специфических тестов подтвердили воспроизводимость технологического процесса; отсутствовали результаты, выходящие за пределы спецификаций при контроле качества исходного сырья, полупродуктов и готового препарата.

Установлено, что процесс прессования является критической операцией получения таблеток РИЗЭФ 150/75. В таблице 2 представлен анализ критических точек на стадии таблетирования.

Таблица 2

Анализ критических точек на стадии таблетирования РИЗЭФ 150/75, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Критические параметры Обоснование

Скорость таблетирования Скорость таблетирования в среднем должна быть не более 40 об/мин. Если скорость больше, что возможна неравномерная подача гранулята из загрузочной воронки в матричные гнезда, что приводит к различию в показателях средней массы таблеток. Если скорость меньше, то снижается производительность, т.к. увеличивается время таблетирования

Давление пресса на пуансоны: -предварительное прессование - основное прессование - основное давление Предварительное прессование должно быть не более 200 Па, основное давление - 800-900 Па. При нарушении данных параметров, полученные таблетки не соответствуют НД по пунктам «Описание» (внешний вид неудовлетворительный, встречаются сколы), «Истираемость» (более 3,0 %).

Средняя масса/отклонение от средней массы таблетки Средняя масса и отклонение от средней массы влияет на однородность дозирования действующих веществ в таблетках.

Критическими параметрами стадии таблетирования являются: скорость таблетирования, давление прессования (влияет на такие показатели качества таблеток как «Описание» и «Истираемость»), средняя масса таблетки. В процессе промежуточного контроля на стадии таблетирования в спецификацию качества таблеток входят следующие показатели: средняя масса и однородность массы; распадаемость и истираемость.

Таблетки были проанализированы по указанным показателям. Анализ проводился в соответствии с установленными методиками контроля качества [5]. Результаты испытаний по показателям средняя масса и однородность массы таблеток препарата «РИЗЭФ 150/75», таблетки, покрытые пленочной оболочкой, отражены в таблице 3.

Таблица 3

Средняя масса и однородность массы таблеток «РИЗЭФ 150/75», таблетки, покрытые

пленочной оболочкой

№ серии Параметры таблетирования

Средняя масса, г Максимальное значение массы НД, г Минимальное значение массы по НД, г Стандартное отклонение по НД Фактическое отклонение, %

020115 0,3890 0,410 0,370 ±5% - 1,4%; + 1,4%

030115 0,3885 0,410 0,370 ±5% - 1,7%; + 1,9%

040115 0,3864 0,410 0,370 ±5% - 2,2%; + 2,4%

Полученные результаты по показателям качества соответствуют фармакопейным требованиям и допустимым нормам, установленным спецификацией качества.

На рисунке 1 представлены кривые изменения средней массы таблеток во время таблетирования препарата «РИЗЭФ 150/75», таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Рис. 1 - Изменения средней массы таблетки в процессе таблетирования препарата «РИЗЭФ 150/75»,

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Постоянство во времени значений показателей качества (рисунок 1) указывает на стабильность производственной операции таблетирования и характеризует способность получения однородного полупродукта.

Таким образом, нами проведена валидация технологического процесса получения лекарственного препарата «РИЗЭФ 150/75», таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Выявлены критические параметры

производства для всех стадии технологического процесса получения таблеток «РИЗЭФ 150/75», покрытых пленочноИ оболочкоИ. В ходе валидации для производственных и контрольных операции установлено, что изготовление валидируемых серий лекарственного препарата происходило без отклонении и изменении. Также выявлено, что критической стадией является стадия таблетирования, а критическими параметрами: скорость таблетирования, давление прессования (влияет на такие показатели качества таблеток как «Описание» и «Истираемость»), средняя масса таблетки.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Blomberg B. et al. The rationale for recommending fixed-

dose combination tablets for treatment of tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization. 2001. 79(1). 61-68.

[2] Ким М.Е., Мурзагулова К.Б., Степанова Э.Ф. Противотуберкулезные лекарственные формы: ассортимент, основные преимущества, перспективы технологического совершенствования // Фармация и фармакология. 2016. №4. С. 38-55. D0I:10.19163/2307-9266-2016-4-3-38-55

[3] Мурзагулова К. Б., Ким М.Е., Тулегенова А.О., Кузден-баева Р.С. К вопросу о стабильности комбинированных противотуберкулезных препаратов // Фармация Казахстана. 2009. № 3. С. 18-22.

[4] Ramesh Panchagnula et al. Fixed-dose combinations for tuberculosis: lessons learned from a clinical, formulation and regulatory perspective. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2004. 26(9). 703-721.

[5] Государственная Фармакопея Республики Казахстан: в 2 т. Алматы: «Жибек жолы», 2009. т. 2. 804с.

VALIDATION OF TECHNOLOGY OF COMBINED TWO-COMPONENT ANTI-TB

DRUG "RIZEF 150/75"

Kim M.E.

Pharmaceutical company Romat, Pavlodar, Kazakhstan

Annotation. According to WHO recommendations for TB treatment in initial intensive phase anti-tuberculosis drugs can be used in combination of with fixed doses in a single tablet. The joint use of the combination rifampicin/isoniazid 150/75 in two-component tablets at the initial intensive phase of TB treatment reduces the therapy from 18 to 6 months. The aim of this work was the validation studies of the production of tablets "RIZEF 150/75", film-coated containing isoniazid and rifampicin 150/75. The technology of its production provides for separate granulation of isoniazid and rifampin, with rifampicin is granulated by dry method. The study identified critical production parameters for all stages of the technological process of obtaining "RIZEF 150/75" tablets, film-coated. In the course of validation for production and inspection operations revealed that the production of validated series of drug occurred without deviations and changes. It was also revealed that a critical stage is tableting, and critical parameters: the speed of tabletting, the pressing pressure, the average weight of the tablets. Consistency over time changes in the average weight of the tablets in the tabletting process of the preparation "RIZEF 150/75" indicates the stability of the production operation and characterizes the ability of a homogeneous product.

Key words: isoniazid, rifampicin, validation of technology, combination drugs, tablets, coated

REFERENCES

[1] Blomberg B. et al. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization. 2001; 79(1):61-68.

[2] Kim M.E., Murzagulova K.B., Stepanova E.F. Antituberculosis drug dosage forms: range, key benefits and prospects of technological improvement. Pharmacy & Pharmacology. 2016;4(3(16)):38-55. (In Russ.) D0I:10.19163/2307-9266-2016-4-3-38-55.

[3] Ramesh Panchagnula et al. Fixed-dose combinations for tuberculosis: lessons learned from a clinical, formulation and regulatory perspective. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2004; 26(9):703-21.

[4] Murzagulova K. B., Kim M. E., Tulegenov, A. O., R. S. Kuzenbaeva K To the question of stability of combined anti-TB drugs. Pharmacy Kazakhstan. 2009; 3: 18-22.

[5] State Pharmacopeia of the Republic of Kazakhstan. V.2. Almaty: Zhibek zholy; 2009. 804 p.