СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО
METHOD FOR TREATING LUNG CANCER

Изобретение относится к медицине, точнее онкологии, и может быть использовано при лечении рака легкого.
По данным ВОЗ, каждый год регистрируется 660500 новых случаев заболевания раком легкого. Каждую минуту в мире погибает 1 человек от рака легкого. При этом количество больных, подлежащих радикальному хирургическому лечению, остается невысоким и около 60% первично выявленных больных с раком легкого подлежат химиолучевому лечению, химиотерапии или симптоматическому лечению. Смертность от рака легкого на 1-2 месте среди смерти от злокачественных новообразований, что говорит о крайне неудовлетворительных результатах имеющихся методов лечения.
В зависимости от морфологического типа опухоли рак легкого делят на две большие группы: мелкоклеточный и немелкоклеточный. Мелкоклеточный рак по течению является более агрессивным, рано и часто метастазирует в другие органы, из-за чего его часто рассматривают как системное заболевание. Он встречается примерно в 20% случаев рака легкого.
Из источников литературы известен способ лечения первично нерезектабельного рака легкого (см. RU 2506 974 C1, МПК A61N 5/10, A61K 35/14, A61K 31/57, A61K 31/282, A61K 31/48, A61P 35/00, A61B 17/00, G01N 33/48), заключающийся в том, что проводят введение химиопрепаратов (ХП), инкубированных с аутокровью, аутогемохимиотерапию (АГХТ) и лучевую терапию (ЛТ). При этом до начала лечения у больного определяют в крови уровень пролактина и прогестерона, затем до начала АГХТ больной начинает прием бромокриптина 2,5 мг один раз в день во время еды и введение оксипрогестерона капроната 2 раза в неделю с интервалом в 3 суток по 1 мл внутримышечно. Затем проводят курс АГХТ, состоящий из 1-3 введений ХП на аутокрови, и в случае полной резорбции опухоли больного подвергают оперативному лечению в объеме пневмонэктомии, а в случае частичной резорбции через две недели после последнего введения ХП на аутокрови проводят ЛТ: вначале по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю, до достижения очаговой дозы 28 Гр. Затем 2 нед. перерыв, далее по 4 Гр ежедневно, 3 фракции облучения в неделю, всего 6 фракций, до СОД за весь курс ЛТ 52 Гр. На протяжении всего лечения больной продолжает прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната под контролем уровней пролактина и прогестерона в крови: по сравнению с показателями до лечения уровень пролактина должен снижаться к концу лечения, а уровень прогестерона - увеличиваться. Способ обеспечивает улучшение результатов консервативного лечения больных данной группы: уменьшение размеров опухолевого очага и лимфоузлов, вплоть до полного регресса первичной опухоли в 30%, переход больных в резектабельное состояние, улучшение качества жизни больных. Однако, по нашему мнению, данный способ далеко не всегда технически выполним, что связано как с техническими сложностями в его выполнении, так и ограниченные рамки его возможностей - только при местно-распространенном, потенциально операбельном раке легкого.
Также известен способ лечения больных раком легкого (см. RU 2500435 C1, МПК A61M 5/00 A61K 35/14, A61K 38/20, A61K 31/282, A61K 47/44, A61P 35/00) сутью которого является то, что до проведения лечебной процедуры из крови больного производят забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которых готовят лейкоцитарную массу. Затем производят активацию ронколейкином 20 мл лейкоцитарной массы из расчета соответственно 1000 Ед. на 1 мл путем инкубации в термостате с последующим двукратным центрифугированием. После слива надосадочной жидкости остаточную клеточную массу доводят до объема 20 мл физ. раствором. Выполняют последовательно иммунохимиоэмболизацию под контролем рентгеноскопии. При этом вначале в бронхиальную артерию через установленную коаксиальную систему с микрокатетером вводят свежевыделенную активированную лейкоцитную массу в количестве 20 мл. Затем вводят суспензию из химиопрепарата и эмболизата. Способ обеспечивает высокий противоопухолевый эффект, который характеризуется регрессом опухоли, увеличением длительности безрецидивного периода, увеличением продолжительности жизни, а также уменьшением индуцированных полихимиотерапией вторичных иммунодефицитных состояний, приводит к комплексной коррекции клеточных и гуморальных факторов иммунного гомеостаза, уменьшению вероятности развития бронхо-легочных гнойно-воспалительных осложнений. Однако возможные масштабы применения данного способа также весьма ограничены - это лишь местное распространение первичного опухолевого процесса, сохранное общее состояние больного, позволяющее провести полихимиотерапию, так и сложность методики, требующей и дорогостоящее оборудование для лимфоцитофереза, термостат, так высококвалифицированных специалистов для выполнения иммунохимиоэмболизации. Метод позволяет добиться регрессии опухоли, продлить безрецидивный период, но не позволяет предотвратить появление отдаленных метастазов.
Из литературных источников известно применение метформина в суточной дозе 1000 мг в схеме терапии при лечении рака молочной железы (МЖ) (см. Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer Gonzalez-Angulo A.M., Meric-Bernstam F. Clin. Cancer. Res. 2010; 16(6): 1695-700). В группе женщин, которые кроме неоадъювантной химиотерапии получали также метформин, частота полной патоморфологической регрессии рака МЖ оказалась выше, чем у лиц, не принимавших этот препарат. По мнению исследователей, терапия метформином значительно замедлила опухолевую прогрессию в сравнении с контролем. В группе лечения этим препаратом было отмечено повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, внутриопухолевой микрососудистой плотности, а также уменьшение выраженности некроза.
Известно, что при использовании метформина нормализуются проявления метаболического синдрома, возрастает генерация Т-клеток СД8+. Кроме ингибирующего/замедляющего влияния, выявленного на некоторых моделях экспериментального канцерогенеза in vivo, в частности при раке молочной железы (см. Bojkova В. Metformin in chemically-induced mammary carcinogenesis in rats / B. Bojkova, P. Orendas, M. Garajova [et al.] // Neoplasma. - 2009. - Vol. 56, №3. - P. 269-274.), метформин уменьшает и число опухолевых клеток при их культивации in vitro (см. Dowling R.J. Metformin inhibits mammalian TARGET of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells / R.J. Dowling, M. Zakikhani, I.G. Fantus [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 10804-10812.), что может свидетельствовать как о торможении клеточного размножения, так и о стимуляции апоптоза под влиянием этого соединения в зависимости от объекта и условий воздействия (Liu В. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells / B. Liu, Z. Fan, S.M. Edgerton [et al.] // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - P. 2031-2040). В настоящее время проводится маштабное клиническое испытание «Метформин и темсиролимус в лечении метастазов или неоперабельных форм солидных опухолей и лимфом» (Великобритания, M.Mackenzie, номер протокола NCT 00659568), в которое включены наряду с раком молочной железы, раком почки, раком тела матки, лимфомой и резектабельный рак легкого.
Техническим результатом предлагаемого нами изобретения является достижение стабилизации или снижения вероятности появления отдаленных метастатических очагов у больных с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при невозможности проведения или продолжения специального лечения.
Поставленная цель достигается тем, больным с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при установлении неоперабельного характера основного процесса или отказом в продолжении проведения химиотерапии или лучевой терапии проводят симптоматическую терапию и параллельно назначают метформин 2 раза в сутки в разовой дозе 500 мг.
Анализ известных способов терапии рака легкого и заявляемого позволяет констатировать наличие новизны и отличий.
Новизна предлагаемого «Способа лечения рака легкого» заключается в том, больным с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при установлении неоперабельного характера основного процесса или отказом в продолжении проведения химиотерапии или лучевой терапии проводят симптоматическую терапию и параллельно назначают метформин 2 раза в сутки в разовой дозе 500 мг.
В доступных открытых источниках информации России, стран СНГ и зарубежья аналогичного способа обнаружить не удалось.
Предлагаемый способ лечения рака легкого является промышленно применимым. Он может быть воспроизведен и многократно повторен в учреждениях здравоохранения, а именно в специализированных клиниках и поликлиниках онкологических учреждений, и медицинских учреждениях общего профиля.
Способ осуществляется следующим образом.
Больным с установленным диагнозом «Рак легкого», морфологически верифицированным, с полученным гистологическим заключением «мелкоклеточный рак» или «низкодифференцированная форма немелкоклеточного» рака легкого, как с установленным на основании врачебного консилиума неоперабельного характера основного процесса, так и с отказом в продолжении проведения специального лечения, рекомендуют проведение симптоматической терапии с параллельным назначением препарата метформин в разовой дозе 500 мг 2 раза в день. Прием метформина идет постоянно, без перерывов, как дополнение к проводимой терапии, осуществляемой по стандартам оказания медицинской помощи (химиотерапия, лучевая терапия, симптоматическая терапия).
Примерами конкретного выполнения способа могут служить выписки из историй болезни.
Пример 1. У пациента Ж., 63 года, 04.04.2014 выполнена операция «Видеоторакоскопия справа, биопсия опухоли средостения». ИГХ - мелкоклеточный cancer верифицирована медиастинальная форма рака легкого, стадия IIIB, проведено с 29.04.2014 3 курса ПХТ первой линии по схеме РЕ (цисплатин + этопозид, СКК цисплатин 100 мг, этопозид 600 мг), после первых двух курсов регрессия опухоли более 50%, затем прогрессирование процесса.
Проведено 2 курса ПХТ второй линии с 03.08.2015 по схеме карбоплатин + паклитаксел (СКК карбоплатин 600 мг, паклитаксел 260 мг), отмечена анемия смешанного генеза 2 степени, лейкопения, тромбоцитопения, кахексия вследствие давления опухоли на пищевод и дисфагии, солитарный метастаз в надпочечник, в проведении специального лечения было отказано, рекомендована симптоматическая терапия.
Пациенту нами был назначен дополнительно к проводимой симптоматической терапии с 09.10.2014 метформин в дозе по 500 мг 2 раза в сутки, непрерывно.
Продолжительность жизни пациента после прекращения ПХТ и назначения симптоматической терапии + метформин составила 4 месяца. При проводимых контрольных обследованиях, включая СРКТ органов грудной клетки, МРТ головного мозга, УЗИ органов брюшной полости, общеклинических анализов, отмечена стабилизация размеров метастаза в надпочечнике, данных за появление новых метастазов не было, увеличение внутригрудных лимфоузлов не более 20%, смерть от прогрессирующей кахексии, сердечно-сосудистой недостаточности. От предложенного хирургического вмешательства в виде наложения гастростомы больной отказывался.
Пример 2. Пациент О., 65 лет, обратился в поликлинику ФГБУ РНИОИ МЗ РФ 15.08.2014, в ходе дообследования диагностирован первично генерализованный мелкоклеточный рак легкого с метастазами в паренхиму обоих легких и внутригрудные лимфоузлы. Осложнение - дыхательная недостаточность II ст.
Ввиду распространения процесса, сопутствующей кардиальной патологии (ИБС: ПИКС 6-ти месячной давности), тяжести состояния больного в проведении специального лечения консилиумом врачей РНИОИ больному было отказано, рекомендовано наблюдение терапевта по месту жительства, симптоматическая терапия.
Нами к рекомендуемой симптоматической терапии был добавлен метформин в дозе по 500 мг 2 раза в сутки, непрерывно. Продолжительность жизни пациента составила 5,5 месяцев, смерть наступила от дыхательной недостаточности. При проводимых контрольных обследованиях, включая СРКТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза, головного мозга, общеклинических анализов, отмечена стабилизация метастазов в легких, данных за появление метастатических очагов в других органах не выявлено.
Технико-экономическая эффективность способа лечения рака легкого заключается в достижении снижения темпов прогрессирования рака легкого, увеличении продолжительности жизни больных и обеспечении удовлетворительной переносимости и выполнимости метода.