Аторвастатин: классические исследования и их современная интерпретация. Доказательная база аторвастатина для практического врача

Аторвастатин: классические исследования и их современная интерпретация. Доказательная база аторвастатина для практического врача

Ф.Т. Агеев

Одним из основных направлений деятельности кардиологов и терапевтов является первичная и вторичная профилактика осложнений атеросклероза, прежде всего ишемической болезни сердца. Основополагающим аспектом этой профилактики в последние десятилетия стала борьба с гиперлипидемией. Значимые результаты в этом направлении достигнуты с помощью статинов, из указанной группы препаратов наиболее широко применяется аторвастатин. В статье рассмотрены основные клинические исследования, результаты которых обусловили такую популярность препарата. В последнее время доказательная база аторвастатина расширилась, приведены результаты недавних работ Ключевые слова: атеросклероз, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистые осложнения, первичная и вторичная профилактика, статины, аторвастатин.

Роль статинов в профилактике тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний сложно переоценить. Модификация с их помощью липидного профиля стала основной стратегией не только во вторичной профилактике, при уже имеющихся клинических проявлениях атеросклероза, но и в первичной профилактике у пациентов с высоким риском. Положительное влияние вторичной профилактики статинами на прогноз больных отмечено во множестве рандомизированных контролируемых исследований, в основном включавших пациентов с различными проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС) [1-3]. Накапливается всё больше данных о пользе статинов в первичной профилактике (при гипер- и дислипидемии, сахарном диабете, артериальной гипертонии, микроальбуминурии), которая способна не только снизить вероятность сердечно-сосудистых осложнений (ССО), но и улучшить качество жизни больных и, что чрезвычайно важно, оправданна экономически. Возможно, показания к первичной профилактике будут распространены и на пациентов с более низким риском развития ССО (<1% в год) [4].

Широкое применение этих препаратов стало возможным не только из-за их высокой липидснижающей активности, но и благодаря появлению новых, существенно более безопасных представителей этой группы. Одним из наиболее часто применяемых статинов в мире является аторвастатин.

В опубликованном недавно Кокрановском обзоре, посвященном в основном изучению оригинального аторвастатина (Липримар), по данным 296 исследований, включавших 38 817 пациентов, была в очередной раз под-

Фаиль Таипович Агеев - профессор, руководитель научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.

тверждена высокая эффективность препарата в обычно применяемых дозах в отношении снижения уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Были выявлены интересные детали: эффективность аторвастатина оказалась несколько более высокой у женщин, а также у пациентов с несемейными (значительно более часто встречающимися) формами гиперхолестеринемии. При этом в рассмотренных исследованиях частота отмены препарата из-за побочных эффектов не отличалась от таковой в группах плацебо. Таким образом, обзор не изменил позиции оригинального аторвастатина, но существенно усилил его доказательную базу [5]. Высокая гиполипидемическая активность оригинального аторвастатина обусловила его мощные клинические и прогностические эффекты, доказанные в приведенных ниже исследованиях.

Первичная профилактика

В исследовании ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm) у пациентов с артериальной гипертонией и факторами риска ИБС при применении оригинального аторвастатина в дозе 10 мг относительный риск развития ИБС, включая фатальные коронарные события, снижался на 36% (p = 0,0005) в сравнении с плацебо [6]. Выраженное влияние на прогноз привело к досрочному прекращению исследования (средний срок наблюдения составил 3,3 года). Наблюдение за пациентами, включенными в исследование, в открытом режиме на протяжении еще 2 лет полностью подтвердило полученные данные [7].

К сожалению, в условиях реальной клинической практики, из-за недостаточной приверженности к лечению, такие пациенты получают примерно половину прогностических преимуществ, которые предоставляет гипотензивная и гиполипидемическая терапия. Приближение реальных условий к условиям клинических исследований позволило бы

не только улучшить этот показатель, но и существенно сократить расходы на здравоохранение [8].

Острый коронарный синдром

В группе пациентов с наиболее высоким риском ССО -с острым коронарным синдромом (ОКС) изучение аторва-статина началось с плацебоконтролируемого исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). В него было включено 3086 больных с нестабильной стенокардией или не^-образующим инфарктом миокарда (ИМ). Раннее (в первые 24-96 ч) назначение оригинального аторвастатина в дозе 80 мг/сут за 16 нед наблюдения позволило достоверно снизить частоту повторных, в том числе требующих госпитализации, ише-мических событий, хотя влияния на смертность и другие компоненты конечной точки выявить не удалось [9].

Позднее, при более длительном наблюдении за пациентами, госпитализированными с ОКС (n = 4162), в рамках исследования PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22), преимущества раннего и активного применения оригинального аторвастатина были доказаны. Средний срок наблюдения составил 24 мес. В первые 10 дней после развития ОКС больные были рандомизированы в группы приема аторвастатина 80 мг/сут (интенсивная терапия) или правастатина 40 мг/сут (стандартная терапия). Несмотря на то что дизайн исследования исходно был разработан с целью доказательства не меньшей эффективности правастатина по сравнению с аторвастатином, события комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, реваскуляризация спустя 1 мес после включения в исследование или инсульт) статистически значимо реже регистрировались в группе интенсивной терапии (22,4% против 26,3% в группе стандартной терапии). За 2 года наблюдения уровень ЛПНП снизился до 95 мг/дл (2,46 ммоль/л) в группе правастатина и до 62 мг/дл (1,60 ммоль/л) в группе аторвастатина (p < 0,001), что обусловило достоверное уменьшение отношения рисков на 16% в пользу последнего [1].

Тенденция к появлению прогностических преимуществ агрессивной терапии аторвастатином зафиксирована уже к 15-му дню наблюдения, статистической значимости эти преимущества достигали к 30-му дню лечения [10]. К этому моменту нельзя было говорить о значимом влиянии снижения уровня холестерина ЛПНП на прогрессирова-ние заболевания. При этом, по данным исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), при стабильном течении ИБС прогностические преимущества использования статинов появлялись только через 1 год лечения, а хирургическое лечение гиперлипидемии с помощью наложения подвздошного кишечного анастомоза хотя и приводило к быстрому и выраженному снижению уровня ЛПНП, но не снижало частоты ССО в раннем периоде [11, 12].

Результаты исследования PROVE IT-TIMI 22 позволили совершенно иначе взглянуть на сам принцип коррекции ги-

полипидемии как метода профилактики ССО и заставили начать более тщательное изучение так называемых "плейо-тропных" (т.е. не связанных с влиянием на показатели ли-пидного спектра) эффектов статинов, о существовании которых говорили с конца 1990-х годов. Одна из гипотез объясняет раннее влияние интенсивной терапии аторвастатином на прогноз до значимого изменения уровня ЛПНП его противовоспалительным эффектом. Это иллюстрируется тем фактом, что уровень С-реактивного белка достоверно различался в двух группах исследования PROVE IT-TIMI 22 уже к 30-му дню наблюдения (1,6 мг/л в группе аторвастатина и 2,3 мг/л в группе правастатина; p < 0,001) [13].

Стабильная ИБС

Одним из первых длительных исследований аторваста-тина у пациентов со стабильной ИБС стало GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation). Больные ИБС (n = 1600) были рандомизированы в группы приема аторвастатина в дозах, обеспечивающих целевой уровень ЛПНП (<100 мг/дл или 2,6 ммоль/л, 10-80 мг/сут), или стандартного лечения (только 14% пациентов получали гипо-липидемические препараты, а целевой уровень ЛПНП был достигнут только у 3%). За 3 года наблюдения в группе атор-вастатина средняя доза составила 24 мг/сут, целевые значения ЛПНП были достигнуты у 95% больных. Это привело к достоверному снижению общей и коронарной смертности, частоты коронарных осложнений и инсульта независимо от пола, возраста, наличия сахарного диабета, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, предшествующей процедуры реваскуляризации. Лечение переносилось хорошо, частота отмены аторвастатина из-за побочных эффектов составила всего 0,75% [2].

Часть пациентов из этой популяции не получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), что позволило провести сопоставление их профилактических эффектов с аторвастатином. Наиболее выраженные преимущества были отмечены у пациентов, принимавших обе группы лекарств, а в группе, принимавшей только атор-вастатин, риск ССО оказался ниже, чем у пациентов, принимавших только ИАПФ [14].

В исследовании ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) сравнивались две стратегии лечения больных ИБС с гиперлипидемией: стандартная, полностью определявшаяся лечащим врачом, соответствующая реальной клинической практике (которая могла включать и статины, в том числе аторвастатин), и агрессивная, при которой больным назначали оригинальный аторвастатин в дозе, обеспечивавшей достижение целевых уровней ЛПНП <80 мг/дл (2,1 ммоль/л), с шагом титрования препарата 4 нед и максимальной дозой 80 мг.

Достоверно более низкая частота ССО в группе агрессивной терапии обеспечивалась в основном за счет снижения частоты нефатального ИМ (4,3% против 7,7% в группе стандартной терапии; p = 0,0002, относительное снижение риска 42%). Расчеты показывают, что абсолютное сниже-

с

ние риска при такой активной тактике составило 4%, т.е. на каждые 25 пролеченных больных было предотвращено одно ССО. За период наблюдения (51,5 мес) у подавляющего большинства больных в группе агрессивной терапии были достигнуты целевые значения ЛПНП (у 72,4% против 40% в группе стандартной терапии; p < 0,001), причем значительной части пациентов для этого не потребовались максимальные дозы аторвастатина (медиана дозы составила 40,5 мг/сут, только 45% больных получали аторвастатин в дозе 80 мг/сут). Лечение хорошо переносилось, частота 3-кратного превышения нормального уровня трансами-наз составила 0,7% в группе агрессивной терапии и 1,3% в группе стандартной терапии. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что профилактика ССО с помощью статинов в условиях реального здравоохранения должна быть значительно более активной, а выполнение рекомендаций вполне реально [15].

Представляют интерес расчеты фармакоэффективнос-ти применения аторвастатина, выполненные на материале исследования ALLIANCE. Более активная тактика позволяет дополнительно предотвратить одно ССО при лечении 11 больных за 7 лет или 19 больных за 3 года, и хотя такое лечение увеличивает абсолютные затраты, они с лихвой компенсируются снижением расходов на лечение предотвращенного ССО. При этом использование оригинального аторвастатина позволяет таким образом экономить до 10 344 долл. США за 7 лет по сравнению с препаратами-генериками [16].

Предположение о том, что более выраженное влияние статинов на прогноз может быть реализовано при более активном снижении уровня холестерина и ЛПНП и, соответственно, использовании более высоких доз препаратов, также было доказано в серии клинических исследований.

В исследовании TNT (Treating to New Targets) было выявлено, что у больных со стабильным течением ИБС (n = 10 001) снижение уровня ЛПНП менее 100 мг/дл или 2,6 ммоль/л улучшает прогноз. Такой жесткий контроль показателей липидного спектра достигался с помощью оригинального аторвастатина 80 мг/сут, в группе контроля аторвастатин использовали в дозе 10 мг/сут. За период наблюдения (медиана 4,9 года) абсолютный риск событий комбинированной первичной конечной точки (смерть от ИБС, нефатальный ИМ, успешная реанимация после остановки сердца, фатальный и нефатальный инсульт) был достоверно на 2,2% ниже в группе более агрессивной терапии (относительное снижение риска 22%). Общая смертность в группах была одинаковой. Повышение уровня трансаминаз ожидаемо более часто наблюдалось при использовании высоких доз аторвастатина, но в абсолютных цифрах составило всего 1,2% против 0,2% в группе аторвастатина 10 мг/сут [3].

Положительное влияние высоких доз аторвастатина на прогноз сохранялось и при выделении категории больных, страдавших помимо ИБС устойчивой к лечению артериальной гипертонией: несмотря на наличие у этих пациентов

мощнейшего независимого фактора риска ССО, изменение параметров липидного спектра позволяло снизить их частоту. Иначе говоря, именно для таких больных наиболее актуальным является снижение сердечно-сосудистого риска всеми доступными способами [17].

Постинфарктный кардиосклероз

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) сравнивали две стратегии профилактики ССО у больных с ИБС, перенесших ИМ, - высокие дозы аторвастатина (80 мг/сут) или обычные дозы симвастатина (20 мг/сут). Несмотря на равнозначность этих подходов в отношении снижения сердечно-сосудистой и общей смертности, удалось выявить преимущества более активного снижения уровня ЛПНП в профилактике нефатального ИМ и других ССО, служивших вторичными конечными точками исследования. И хотя более агрессивное лечение сопровождалось большей частотой его отмены из-за нетяжелых побочных эффектов, вероятность развития миопатии и рабдомиолиза была одинаково низкой в обеих группах [18].

В ретроспективном анализе данных этого исследования было установлено, что у пациентов, принимавших Липримар, реже отмечались проявления атеросклероза периферических артерий. При этом агрессивная тактика лечения приводила к достоверному снижению частоты ССО, коронарных событий и необходимости в реваскуля-ризации у больных, имевших проявления периферического атеросклероза исходно, несмотря на более высокий риск в этой подгруппе [19].

Тактика гиполипидемической терапии должна, по-видимому, быть более активной и у пациентов, у которых последовательно развиваются многочисленные ССО. В одной из работ, также основанной на данных исследования IDEAL, расчеты показали, что в группе, принимавшей оригинальный аторвастатин 80 мг/сут, относительное снижение риска ССО составило 17% для первого события (p < 0,0001), 24% - для второго (p < 0,0001), 19% -для третьего (p = 0,035), 24% - для четвертого (p = 0,058) и 28% - для пятого (p = 0,117). Другими словами, после первой неудачи актуальность интенсивного применения Липримара только возрастала [20].

При длительном наблюдении (5 лет) за 999 пациентами, включенными в исследование, было зафиксировано достоверное снижение частоты событий комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, госпитализация с нестабильной стенокардией, реваскуляризация и инсульт), такое же, как в исследовании PROVE IT-TIMI 22, в группе аторвастатина 80 мг при хорошей переносимости лечения [21].

На сегодняшний день преимущества лечения больных ИБС высокими дозами аторвастатина очевидны, аргументы отдельных исследований подтверждаются данными метаанализа [22]. Следует отметить, что 3 из 4 исследований, объединенных этой работой, касались изучения оригинального аторвастатина.

Применение аторвастатина при проведении чрескожного коронарного вмешательства

В плацебоконтролируемых исследованиях ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial. Damage during Angioplasty) и ARMYDA-3 наблюдалось существенное снижение частоты ИМ, повреждения миокарда в периопераци-онном периоде и фибрилляции предсердий (ФП) у больных стабильной ИБС, ранее не принимавших статины, после 7-дневного курса оригинального аторвастатина 40 мг/сут перед проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [23, 24]. Эти данные подтвердили результаты проведенного ранее исследования NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events), в котором атор-вастатин использовали в виде разовой дозы 80 мг перед проведением ЧКВ [25].

Возможность кардиопротекции с помощью оригинального аторвастатина была продемонстрирована и у более тяжелых пациентов, подвергаемых ЧКВ при ОКС. В исследовании ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty-Acute Coronary Syndromes) применение высоких доз оригинального аторвастатина за 12 ч до процедуры у больных, ранее не принимавших статины, способствовало снижению вероятности развития ССО в течение 30 дней наблюдения [26]. Больные, постоянно принимающие статины, при проведении процедуры ревас-куляризации также получают дополнительные прогностические преимущества при "перезагрузке" терапии - назначении 80 мг оригинального аторвастатина за 12 ч перед вмешательством с дальнейшим продолжением его приема в дозе 40 мг/сут. Доказательства этому получены в плаце-боконтролируемом исследовании ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty), в которое было включено 383 больных со стабильной стенокардией (53%) и ОКС без подъема сегмента ST (47%). Все больные исходно получали длительную терапию статинами, 55% - аторвастатином. Зарегистрированное достоверное снижение частоты смерти, ИМ или незапланированной реваскуляризации за 30 дней наблюдения поддерживает целесообразность применения такой стратегии в рутинной практике [27].

Прогностические преимущества, регистрируемые при таком коротком сроке наблюдения, безусловно, не могут быть объяснены только стабилизирующим воздействием аторвастатина на атеросклеротическую бляшку. Их связывают с плейотропными эффектами препарата - противовоспалительным или антиоксидантным действием, влиянием на интерлейкины и эндотелин [28-33].

Плейотропные эффекты статинов изучали в группах пациентов с широким спектром сердечно-сосудистой патологии: при аортальном стенозе, хронической сердечной недостаточности, в профилактике контрастиндуцирован-ной нефропатии при ЧКВ, а также при повышенном уровне С-реактивного белка [34-37].

Таким образом, оригинальный аторвастатин (Липри-мар) является высокоэффективным и безопасным препаратом, позволяющим существенно улучшить показатели липидного обмена с целью изменения прогноза у пациентов с широким спектром сердечно-сосудистой патологии. Однако для достижения максимальных результатов необходимо применение аторвастатина в адекватных дозах. Хотя наибольшая доказательная база имеется в отношении 80 мг/сут аторвастатина, у пациентов с очень высоким риском - с ИБС и перенесших ОКС - применение аторваста-тина в дозе 40 мг можно считать эффективным и оправданным. Это согласуется и с данными клинических исследований (GREACE, ALLIANCE, ARMYDA-ACS), и с мнением экспертов. В последних американских (American College of Cardiology/American Heart Association, 2013) и британских (National Institute for Health and Care Excellence, 2014) рекомендациях по коррекции липидного профиля аторваста-тин в дозе 40-80 мг относится к высокоинтенсивной терапии. Популярность этого препарата у врачей и пациентов обоснована и экономически.

Список литературы

1. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. № 15. P. 1495-1504.

2. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study // Curr. Med. Res. Opin. 2002. V. 18. № 4. P. 220-228.

3. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. № 14. P. 1425-1435.

4. Taylor F., Huffman M.D., Macedo A.F. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. V. 1. CD004816.

5. Adams S.P., Tsang M., Wright J.M. Lipid-lowering efficacy of atorvastatin // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. V. 3. CD008226.

6. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial -Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2003. V. 361. № 9364. P. 1149-1158.

7. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al.; ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure // Eur. Heart J. 2008. V. 29. № 4. P. 499-508.

8. Cherry S.B., Benner J.S., Hussein M.A. et al. The clinical and economic burden of nonadherence with antihypertensive and lipid-low-ering therapy in hypertensive patients // Value Health. 2009. V. 12. № 4. P. 489-497.

9. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al.; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2001. V. 285. № 13. P. 1711-1718.

с

10. Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H. et al.; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. V. 46. № 8. P. 1405-1410.

11. Randomised trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. № 8934. P. 1383-1389.

12. Buchwald H., Varco R.L., Matts J.P. et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) // N. Engl. J. Med. 1990. V. 323. № 14. P. 946-955.

13. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. № 1. P. 20-28.

14. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A. et al.; GREACE Study Collaborative Group. Effect of statins and ACE inhibitors alone and in combination on clinical outcome in patients with coronary heart disease // J. Hum. Hypertens. 2004. V. 18. № 11. P. 781-788.

15. Koren M.J., Hunninghake D.B.; ALLIANCE Investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the ALLIANCE Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. V. 44. № 9. P. 1772-1779.

16. Mullins C.D., Rattinger G.B., Kuznik A., Koren M.J. Cost-effectiveness of intensive atorvastatin treatment in high-risk patients compared with usual care in a postgeneric statin market: economic analysis of the Aggressive Lipid-lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE) study // Clin. Ther. 2008. V. 30. Pt. 2. P. 2204-2216.

17. Bangalore S., Fayyad R., Laskey R. et al.; Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Lipid lowering in patients with treatment-resistant hypertension: an analysis from the Treating to New Targets (TNT) trial // Eur. Heart J. 2014. V. 35. № 27. P. 1801-1808.

18. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al.; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. V. 294. № 19. P. 2437-2445.

19. Stoekenbroek R.M., Boekholdt S.M., Fayyad R. et al.; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering Study Group. High-dose atorvastatin is superior to moderate-dose simvastatin in preventing peripheral arterial disease // Heart. 2015. V. 101. № 5. P. 356-362.

20. Tikkanen M.J., Szarek M., Fayyad R. et al.; IDEAL Investigators. Total cardiovascular disease burden: comparing intensive with moderate statin therapy insights from the IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. V. 54. № 25. P. 2353-2357.

21. Pedersen T.R., Cater N.B., Faergeman O. et al. Comparison of atorvastatin 80 mg/day versus simvastatin 20 to 40 mg/day on frequency of cardiovascular events late (five years) after acute myocardial infarction (from the Incremental Decrease in End Points through-Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] trial) // Am. J. Cardiol. 2010. V. 106. № 3. P. 354-359.

22. Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A. et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. V. 48. № 3. P. 438-445.

23. Pasceri V., Patti G., Nusca A. et al.; ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study // Circulation. 2004. V. 110. № 6. P. 674-678.

24. Patti G., Chello M., Candura D. et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study // Circulation. 2006. V. 114. № 14. P. 1455-1461.

25. Briguori C., Visconti G., Focaccio A. et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose ofatorvastatin on periprocedural myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. V. 54. № 23. P. 2157-2163.

26. Patti G., Pasceri V., Colonna G. et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 49. № 12. P. 1272-1278.

27. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. V. 54. № 6. P. 558-565.

28. Blanco-Colio L.M., Martin-Ventura J.L., de Teresa E. et al.; ACTFAST investigators. Atorvastatin decreases elevated soluble CD40L in subjects at high cardiovascular risk. Atorvastatin on inflammatory markers study: a substudy of ACTFAST // Kidney Int. Suppl. 2008. V. 111. P. S60-63.

29. Zhao X., Liu Y., Zhong Y et al. Atorvastatin improves inflammatory response in atherosclerosis by upregulating the expression of GARP // Mediators Inflamm. 2015. V. 2015. P. 841472.

30. Sezer E.D., Sozmen E.Y., Nart D., Onat T. Effect of atorvastatin therapy on oxidant-antioxidant status and atherosclerotic plaque formation // Vasc. Health Risk Manag. 2011. V. 7. P. 333-343.

31. Yang L.X., Heng X.H., Guo R.W. et al. Atorvastatin inhibits the 5-lipoxygenase pathway and expression of CCL3 to alleviate atherosclerotic lesions in atherosclerotic ApoE knockout mice // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2013. V. 62. № 2. P. 205-211.

32. Chen YS., Dong M., Huang Y, Fang H. Increased IL-37 in atherosclerotic disease could be suppressed by atorvastatin therapy // Scand. J. Immunol. 2015. doi: 10.1111/sji.12322. [Epub ahead of print].

33. Sahebkar A., Kotani K., Serban C. et al.; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Statin therapy reduces plasma endothelin-1 concentrations: a meta-analysis of 15 randomized controlled trials // Atherosclerosis. 2015. V. 241. № 2. P. 433-442.

34. Rossebe A.B., Pedersen T.R., Boman K. et al.; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 1343-1356.

35. Gissi-HF Investigators; Tavazzi L., Tognoni G., Maggioni A.P et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. V. 372. № 9645. P. 1231-1239.

36. Patti G., Nusca A., Pasceri V. et al. Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Am. J. Cardiol. 2008. V. 101. P. 279-285.

37. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 2195-2207.