Экспертиза качества лекарственных средств для медицинского применения в рамках государственной регистрации

ЭКСПЕРТИЗА КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ В РАМКАХ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ

E.JI. Ковалёва, Л.И. Митькина, А.И. Лутцева, Е.М. Рычихина,

Е.С. Шелехина, М.В. Каблукова, Л.И. Панова

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы

средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

EKovaleva @regmed. ru

Резюме: Представлены данные по результатам проведенной работы по экспертизе качества лекарственных средств в 2011—2012 годах. Приведены количественные соотношения по видам выполняемой экспертной работы, отмечены замечания, влияющие на принятие решения при подготовке экспертного заключения.

Ключевые слова: экспертиза качества, лекарственные средства, лекарственные препараты, фармацевтические субстанции.

EXPERT EVALUATION OF THE QUALITY OF DRUGS FOR MEDICAL USE FOR THE PURPOSES OF OBTAINING

STATE MARKETING A UTHORIZATION E.L. Kovaleva, L.I. Mit’kina, A.I. Lutseva, E.M. Richikhina,

E.S. Shelekhina, М. V. Kablukova, L.I. Panova

Abstract: The present article describes the results of drug quality expert evaluation activities for the period of 2011 — 2012. It also describes quantitative relations of the types of performed expert activities and specifies the remarks, influencing the decision making when preparing expert report.

Key words: quality expert evaluation, medicines, drug preparations, pharmaceutical ingredients.

Оценка эффективности, безопасности и качества лекарственных средств (ЛС) для медицинского применения, осуществляемая в рамках их регистрации, является неотъемлемой составной частью системы государственного обеспечения качества ЛС.

С вступлением в силу Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1] проведение экспертизы ЛС в рамках государственной регистрации было поручено Федеральному государственному бюджетному учреждению «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ «НЦЭСМП»), В 2011 году на основании распоряжения Правительства Российской Федерации и приказа Минздравсоцразвития России была проведена реорганизация и ФГБУ «Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л.А. Тарасевича» был присоединен к ФГБУ «НЦЭСМП».

Приказом Минздравсоцразвития РФ № 750н [2] были определены правила проведения экспертизы ЛС для медицинского применения [2].

Экспертиза каждого ЛС проводится комиссией экспертов, назначаемой Генеральным директором ФГБУ «НЦЭСМП». Комиссия состоит из аттестованных в установленном порядке специалистов с высшим медицинским, фармацевтическим, биологическим или химическим образованием и стажем работы по специальности не менее 1 года.

По результатам экспертизы ЛС комиссия экспертов готовит общее заключение по утвержденным согласно Приказу Минздравсоцразвития РФ № 750н формам: приложение № 3 — заключении комиссии экспертов по экспертизе качества ЛС и экспертизе отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения; приложение № 4 — заключение комиссии экспертов по экспертизе качества фармацевтической субстанции, неиспользуемой при производстве лекарственных препаратов для медицинского применения.

В проведении документальной экспертизы качества ЛС участвуют Центр экспертизы и контроля готовых лекарственных средств и Центр экспертизы и контроля МИБП, оценка качества образцов ЛС осуществляется в Испытательном центре экспертизы качества лекарственных средств и в Испытательном центре экспертизы качества МИБП.

Документальная экспертиза фармацевтической части досье в Центре экспертизы и контроля готовых лекарственных средств проводится силами 40 экспертов, в том числе 5 докторами наук и 7 кандидатами наук.

Содержание регистрационного досье определено Приказами Минздравсоцразвития России [2—4], согласно которым требования к комплектности документов для отечественных и зарубежных производителей унифицированы. Структура регистрационного досье во многом приближена к общему техническому

документу (СТО), принятому 1СН (Международной конференцией по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам, предназначенным для человека).

С момента вступления в силу Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в ФГБУ «НЦЭСМП» поступило более 9900 заданий на проведение экспертизы ЛС, в том числе за период с января по июнь 2012 г. — 893 задания по оценке качества лекарственных препаратов в рамках их регистрации и внесения изменения в данные регистрационного досье и 200 заданий по оценке качества фармацевтических субстанций. К настоящему времени 86% всех заданий выполнено. В 2012 году подготовлено 1578 экспертных заключения по экспертизе качества лекарственных препаратов и 365 — по экспертизе качества фармацевтических субстанций (рис.1).

Основная часть заданий (67%) касалась проведения экспертизы качества в сочетании с экспертизой отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения, соответственно объем заданий Минздравсоцразвития России, предписывающих только экспертизу качества ЛС, составил 33%.

Две трети всех заданий Минздравсоцразвития России составила экспертиза в рамках 23-й статьи и 29-й статьи Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (регистрация и подтверждение регистрации лекарственных препаратов); 13% приходится на фармацевтические субстанции, неиспользуемые при производстве препаратов; пятая часть выполняемой экспертизы качества — это внесение изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения (рис. 2).

На долю иммунобиологических лекарственных препаратов приходится не более 5% от всех ЛС, поступающих на экспертизу. При рассмотрении досье на эту группу препаратов состав комиссии формируется на базе экспертов Центра экспертизы МИБП с привлечением специалистов из Центра экспертизы и контроля готовых ЛС.

Согласно Федеральному закону № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в ряде случаев: при регистрации лекарственных препаратов, изменении места производства ЛС, введении новых показателей качества в нормативную документацию, изменении методов анализа и др., — наряду с документальной экспертизой

необходима экспертиза качества ЛС. По итогам проведенной работы следует, что около трети заданий Минздравсоцразвития требуют проведения лабораторной экспертизы.

Экспертиза качества фармацевтических субстанций

Ж Экспертиза изменений к нормативной документации на лекарственные средства

Ж Экспертиза качества препаратов с целью регистрации и подтверждения регистрации

Рис. 2. Соотношение подготовленных экспертных заключений при проведении экспертизы качества фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов

Несоответствие качества образцов требованиям нормативной документации, невоспроизводимость методик анализа являются основанием для заключения о том, что качество Л С не может быть подтверждено.

По результатам лабораторной экспертизы, проведенной в 2012 г., 6% ЛС (по количеству наименований) не соответствовали требованиям нормативной документации, 11% нормативной документации включают невоспроизводимые методики и около 18 % ЛСпроходитлабораторнуюэкспертизубеззамечаний.

Следует отметить, что доля ЛС, прошедших экспертизу без замечаний, уменьшилась по сравнению с 2011 г., но одновременно уменьшилось количество ЛС, не соответствующих требованиям нормативной документации.

Основанием для вывода о том, что качество ЛС не подтверждено, помимо заключения лабораторной

1578

893

365

200

Всего

I Поступление на экспертизу

Регистрация, подтверждение регистрации, внесение изменений

Субстанции Подготовлено экспертных заключений

Рис. 1. Распределение экспертных заключений по заданиям Минздравсоцразвития России, поступивших на проведение экспертизы качества лекарственных средств в ФГБУ «НЦЭСМП» с января по июнь 2012 г

экспертизы, могут быть замечания, свидетельствующие о том, что в проекте нормативной документации отсутствуют необходимые для рассматриваемой лекарственной формы показатели качества, не обоснованы заявляемые нормы, срок годности, условия хранения, отсутствуют необходимые сведения для обоснования вносимых изменений в документы регистрационного досье.

Как правило, помимо замечаний, влияющих на принятие положительного или отрицательного решения, выявляются менее существенные, например:

отсутствует обоснование предусматриваемого в разделе «Состав» избытка содержания действующих (и/или вспомогательных) веществ;

в нормативной документации не приведен количественный состав вспомогательных веществ;

результаты исследования стабильности ЛС представлены не во всех видах материалов первичной упаковки;

в случае использования нескольких производственных площадок представлены результаты исследования стабильности Л С без указания площадки, на которой оно было произведено;

в случае приготовления лекарственного препарата из фармацевтической субстанции нескольких производителей представлены результаты изучения стабильности без указания производителя субстанции.

Нередко отмечаются методические ошибки в проведении самого испытания. Так, например, некорректно выполняется оценка однородности содержания действующих веществ (оцениваются отклонения индивидуальных значений, полученных экспериментально, от величины, определенной в тексте «Количественное определение», или для ис-

153 субстанция (от 67 отечественных производителей), из них 32% субстанций ЖНВЛП________________J

102 субстанции на основе технического продукта

±

49 субстанций

24 субстанции на основе технического продукта, произведенного в РФ ,

1

51 субстанции на основе технического продукта, произведен-ного за рубежом, из них 35% субстан-I ции для ЖНВЛП

25 субстанций (отсутствует сертификат на технический продукт), из уних 30% ЖНВЛПу'

Рис. 3. Результаты экспертизы данных о производстве фармацевтических субстанций в России, представленных с целью включения в государственный реестр лекарственных средств в 2011-2012 годах

пытуемой пробы используется навеска препарата вместо единицы дозированного лекарственного препарата) или в нормативной части указаны пределы отклонения от среднего значения, а в тексте раздела оцениваются отклонения от заявленного.

Неправильный перевод оригинальной документации фирмы-производителя, допускаемый заявителем, при проведении экспертизы образцов лекарственного препарата может привести к несоответствию качества образцов ЛС требованиям проекта нормативной документации, невоспроизводимости методик или получению неверных результатов. Например, для фармацевтической субстанции «оланза-пин» растворимость в изопропаноле не соответствовала градации, заявленной в проекте нормативной документации. Однако, согласно оригинальному сертификату анализа производителя, представленному в материалах досье, для проведения испытания должен быть использован н-пропанол, а не изопропанол, как указано в проекте нормативной документации и в переводе сертификата анализа.

Обеспечение качества лекарственных препаратов напрямую обусловлено качеством используемых для их производства фармацевтических субстанций. Согласно 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» при производстве лекарственных препаратов в РФ должны использоваться фармацевтические субстанции, включенные в государственный реестр лекарственных средств (глава 8, ст. 45). К 2014 г. производство фармацевтических субстанций, так же как и других ЛС, должно в обязательном порядке отвечать правилам организации производства и контроля качества, утвержденным Правительством Российской Федерации, в полном объёме.

Анализ 153 досье на фармацевтические субстанции, заявляемые 67 отечественными производителями для включения в государственный реестр лекарственных средств, показал (рис. 3), что только треть из них составляют субстанции, синтезируемые с «нулевого цикла» (когда весь синтез выполнен на предприятии-производи-теле). В остальных случаях российские производители получают фармацевтические субстанции на основе так называемого технического продукта, осуществляя только стадию очистки. Установлено, что для производства 33% субстанций использован технический продукт, выпускаемый химической промышленностью за рубежом, как

2 субстанции

правило, в Китае. Около трети субстанций, производимых фактически за рубежом, составляют субстанции, предназначенные для производства ЖНВЛП [5].

Такое производство субстанций может называться российским условно. В этих случаях нередко в досье отсутствует сертификат на технический продукт и неизвестна схема его синтеза, что не позволяет достоверно оценивать качество самой фармацевтической субстанции.

Если при экспертизе субстанций в качестве нормативной базы используются ГФ XII, методические рекомендации «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» [6, 7], то при рассмотрении лекарственных препаратов приходится опираться на требования ведущих зарубежных фармакопей, т.к. ГФ XI, ОСТ 91500.05-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» [8, 9] уже не учитывают современные тенденции стандартизации лекарственных форм. В связи с этим ведётся работа по подготовке соответствующих методических материалов. ФГБУ «НЦЭСМП» завершена работа над 2 ч. ГФ XII, которую войдут общие фармакопей-

ные статьи на лекарственные формы. Стратегией развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2012 г. поставлена задача гармонизации фармакопейных требований с Европейской Фармакопеей [10], поэтому подходы к оценке качества лекарственных препаратов формируются с учетом тенденций, принятых Европейской Фармакопеей.

Публикация 2 ч. ГФ XII и методических рекомендаций по подготовке нормативной документации на различные лекарственные формы в значительной степени поможет специалистам, участвующим на разных этапах обращения ЛС — разработчикам нормативной документации, производителям, специалистам в области регистрации, контролёрам, экспертам.

ЛИТЕРАТУРА

1. Федеральный закон от 12. 04. 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26. 08. 2010 г. № 750н «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспертов».

3. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26. 08. 2010 г. N 759н «Об утверждении порядка представления необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его

государственной регистрации».

4. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.11.2011 г. № 1413н «Об утверждении Методических рекомендаций по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации».

5. «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год»: распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. № 2199-р.

6. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд., ч.1. Москва. 2007 г.

7. Методические рекомендации «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции М. 2009 г. 68 с.

8. Государственная Фармакопея СССР XI изд. вып. 1, 2 М.: Медицина. 1987, 1989 гг.

9. ОСТ 91500.05-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

10. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г.: приказ Министерства промышленности и торговли Российской Федерации № 965 от 23 октября 2009 г.