Методы оценки инбридинга и подписей селекции сельскохозяйственных животных на основе протяженных гомозиготных областей

DOI: 10.24411/0235-2451-2019-11114

УДК 575

Методы оценки инбридинга и подписей селекции сельскохозяйственных животных на основе протяженных гомозиготных областей*

С. Ю. БАКОЕВ, Л. В. ГЕТМАНЦЕВА

Федеральный научный центр животноводства - ВИЖ имени академика Л. К. Эрнста, пос. Дубровицы, 60, Подольский р-н, Московская обл., 142132, Российская Федерация

Резюме. В статье проанализированы подходы и программное обеспечение, базирующиеся на методах поиска и идентификации протяженных гомозиготных областей (ROH, Runs of Homozygosity). Это непрерывные гомозиготные участки генотипов, которые присутствуют у животного, поскольку оба родителя передают одинаковые гаплотипы своему потомству. Методы, заложенные в программном обеспечении, открывают возможности для поиска участков ROH и могут быть классифицированы как наблюдательные, модельно-ориентированные и методы, обеспечивающие определение коротких последовательностей. В работе представлены основные характеристики программного обеспечения для анализа ROH: Plink, Germline, Beagle, detectRUNS, SVS, Garlic, LOD, VCFtools, BcFtools/ROH. Идентификация и характеристика ROH может помочь в определении геномных регионов, влияющих на характеристики, которые представляют интерес с точки зрения повышения продуктивности коммерческих стад сельскохозяйственных животных. На основе геномной информации, коэффициент инбридинга можно вычислить с использованием четырех индексов: FUNI, FHOM, FGRM, FROH. Определение ROH показало свою эффективность при оценке инбридинга с использованием индекса FROH, а также для идентификации подписей селекции у сельскохозяйственных животных. Исследования, основанные на анализе частоты ROH, направлены на выявление их связи с хозяйственно-полезными признаками у различных видов сельскохозяйственных животных. Потенциал ROH для традиционных методов производства огромен, и с экспоненциальным увеличением имеющихся геномных данных в связи с появлением и развитием новых технологий генотипирования есть все предпосылки к тому, что ROH будут применять и в других областях. Ключевые слова: сельскохозяйственные животные, инбридинг, ROH, подписи селекции, программные обеспечения. Сведения об авторах: С. Ю. Бакоев, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник (e-mail: Siroj1@yandex.ru); Л. В. Гетманцева, кандидат сельскохозяйственных наук, ведущий научный сотрудник.

Для цитирования: Бакоев С. Ю., Гетманцева Л. В. Методы оценки инбридинга и подписей селекции сельскохозяйственных животных на основе протяженных гомозиготных областей // Достижения науки и техники АПК. 2019. Т. 33. № 11. С. 63-68. DOI: 10.24411/0235-2451-2019-11114.

*Исследования проведены при поддержке Минобрнауки России, регистрационный номер темы №AAAA-A18-118021590134-3

Methods for Assessing Inbreeding and Selection Signatures of Farm Animals Based on Runs of Homozygosity

S. Yu. Bakoev, L. V. Getmantseva

Federal Scientific Center of Animal Husbandry - L. K. Ernst All-Russian Research Institute of Animal Husbandry, pos. Dubrovitsy, 60, Podol'skii r-n, Moskovskaya obl., 142132, Russian Federation

Abstract. The article analyzes approaches and software based on methods for ROH (runs of homozygosity) search and identification. These are continuous homozygous regions of genotypes that are present in the animal, since both parents transmit the same haplo-types to their offspring. The methods used in software opened up opportunities for searching for ROH regions and can be classified as observational, model-oriented and methods, allowing the search for short sequences. The paper presents the main characteristics of ROH analysis software: Plink, Germline, Beagle, detectRUNS, SVS, Garlic, LOD, VCFtools, BCFtools/ROH. The identification and characterization of ROH helped to identify genomic regions responsible for the characteristics which are of interest in terms of increasing the productivity of commercial herds of farm animals. Based on genomic information, the inbreeding coefficient can be calculated using four indices: F(UNI), F(HOM), F(GRM), F(ROH). The determination of ROH was effective in assessing inbreeding using the F(ROH) index, as well as for identifying selection signatures in farm animals. The studies based on the analysis of the ROH frequency were aimed at identifying their relationship with economically useful traits in various types of farm animals. The potential of ROH for traditional production methods is huge, and the exponential increase in available genomic data due to the emergence and development of new genotyping technologies provides all the prerequisites for the use of ROH in other fields. Keywords: farm animals; inbreeding; ROH; selection signatures; software.

Author Details: S. Yu. Bakoev, Cand. Sc. (Biol.), senior research fellow (e-mail: Siroj1@yandex.ru); L. V. Getmantseva, Cand. Sc. (Agr.), leading research fellow.

For citation: Bakoev S. Yu., Getmantseva L. V. Methods for Assessing Inbreeding and Selection Signatures of Farm Animals Based on Runs of Homozygosity. Dostizheniya nauki i tekhnikiAPK. 2019. Vol. 33. No. 11. Pp. 63-68 (in Russ.). DOI: 10.24411/0235-24512019-11114.

Повышение эффективности животноводства связано с отбором животных и различными стратегиями их разведения. Высокая интенсивность отбора способствует генетическому прогрессу, но также может приводить к нежелательному повышению уровня инбридинга, особенно в закрытых популяциях, направленных на воспроизводство чистопородных животных [1, 2]. Искусственное оплодотворение позволяет более интенсивно использовать определенных производителей для улучшения желательных признаков, что может привести к потерям генетического разнообразия и, соответственно, препятствовать селекционному сдвигу в дальнейшем. Высокий уровень инбридинга вызывает

повышение уровня гомозиготности у животных в стаде, что может иметь пагубные последствия для признаков, связанных с размножением, экстерьером, ростом и иммунным ответом [3, 4, 5].

Поэтому существует необходимость в надежном и точном методе количественного определения уровня инбридинга на индивидуальном уровне. Идентификация протяженных гомозиготных областей (ROH, Runs of Homozygosity) - наиболее продуктивный подход к изучению и управлению уровнем инбридинга. ROH - это непрерывные гомозиготные участки, которые присутствуют в генотипе животного из-за того, что оба родителя передали одинаковые гаплотипы своему потомству. Когда два

одинаковых аллеля в локусе происходят от общего предка путем неслучайного спаривания (инбридинга), генотип считается аутозиготным, или говорят об «идентичности по происхождению» (IBD, Identical by descent). Когда два одинаковых аллеля происходят из разных источников, генотип называется аллозиготным, или имеет место «идентичность по состоянию» (IBS, Identical by state). Методы для определения ROH обеспечивают более точную идентификацию аллелей в локусе IBD и широко используются в исследованиях людей и животных для точной оценки уровня аутозиготности [6, 7, 8].

Цель работы - обзор программного обеспечения и методов, позволяющих оценить степень инбридинга и осуществить поиск локусов, находящихся под давлением отбора на основе определения протяженных гомозиготных областей (ROH).

Термин ROH впервые использовали для обозначения участков со 100 последовательными гомозиготными SNP (Single-nucleotide polymorphism) и более [9]. Первые исследования ROH проводили на основе данных генома человека, который расшифровали в 2003 г. Полностью отсеквенированный геном - необходимое условие для правильной идентификации ROH [10]. Исследования размеров и распределения ROH у других видов животных были выполнены только около восьми лет спустя [11], когда разработали первые панели SNP высокой плотности для сельскохозяйственных животных.

Одна из сильных сторон анализа ROH - возможность надежной идентификации длинных гомозиготных сегментов даже при относительно невысокой плотности маркеров [12]. Это делает ROH привлекательным для изучения и понимания роли аутозиготности, а также в качестве возможного инструмента управления уровнем инбридинга для программ разведения в животноводстве.

В последние годы определение ROH находит все большее применение в поиске и идентификации участков генома, связанных с давлением отбора. Предполагается, что большая часть генома находится в процессе отбора, а все его функциональные сайты подвержены селекционному давлению [13] или адаптивной эволюции [14]. Локусы, ответственные за изменения, происходящие в геноме, рассматривают как «подписи селекции» (selection signatures). На сегодняшний день существуют подробные карты подписей селекции человека и различных видов животных [15, 16].

Количество ROH и распределение их по размеру отражают недавние и более ранние исторические события в популяции. Длинные участки ROH, как правило, расположены в областях с низкой рекомбинацией, то есть в середине хромосомы, а самые маленькие ROH удалены от центральной части и чаще всего встречаются теломерных областях [17]. Наличие длинных участков ROH указывает на недавнего общего предка у родительских форм особи. Наоборот, более короткие сегменты ROH происходят от далеких предков или могут включать в себя некоторые участки, не относящиеся к IBD [18]. Идентификация и характеристика ROH позволяют получить представление о том, как структура популяции и демография изменялись с течением времени, а также раскрыть генетические взаимоотношения между индивидуумами и определить уровень инбридинга в популяции.

С развитием геномных исследований появились новые возможности изучения и управления инбридингом. Животные инбредной популяции, как ожидается, будут иметь более длинные гомозиготные области в геноме, по сравнению с кросс-породной популяцией [12].

Кроме изучения проблемы инбридинга, ROH позво-

ляет установить историю болезней популяции, то есть геномная аутозиготность может быть использована для распознавания рецессивных вариантов заболеваний с использованием карт гомозиготности, а также для исследования эффектов гомозиготности по важным признакам в масштабах всего генома [19, 20].

Коэффициент инбридинга. Впервые метод расчета уровня инбридинга был предложен Райтом и Кисловским (1). В его основе лежит определение коэффициента возрастания уровня гомозиготности в геноме, при условии, что чем он больше, тем выше вероятность наличия инбридинга в популяции.

'Г

F =У

' PED ^

х

хЮО,

где РРЕО - коэффициент инбридинга (%); п, п1 - ряды родословной; ^ - коэффициент инбридинга для общего предка.

Традиционно данные родословной используют для составления матрицы соотношений А, построенной с ожидаемой долей локусов IBD [21], рассчитанной по выражению:

A^ZLpij,

где А - элемент диагонали матрицы А, что эквивалентно коэффициенту инбридинга /-го животного плюс 1; ^ - ожидаемая частота идентичных по происхождению локусов; О^ - наблюдаемая частота идентичных по происхождению локусов.

Геномную информацию можно использовать для быстрой, надежной и недорогой оценки аутозиготности популяции [22]. В этом случае матрица инбридинга А, основанная на племенной информации, заменяется геномной матрицей инбридинга G, построенной на информации по данным панелей БЫР, обычно с высокой плотностью. Коэффициенты инбридинга, рассчитанные с использованием доли локусов, идентичных по состоянию, содержат больше информации, чем традиционные коэффициенты [23].

На основе геномной информации, коэффициент инбридинга можно вычислить с помощью четырех формул. рассчитывают согласно Райту [24]: _х?-(1 + 2р,.)х/+2р?

Ш'= 2р,(1-р,) '

где р - наблюдаемая доля первого аллеля в локусе /; X - количество копий референтного аллеля.

^Ном определяют на основе избыточной гомозиготности по Райту:

номп-номс

Fном ~ '

1 -НОМг

где HOMO и HOME - количество наблюдаемых и ожидаемых генотипов в гомозиготе соответственно [25].

F^ - оценка генетических отношений индивидуума с самим собой, полученная по основной диагонали матрицы геномных отношений (GRM) с использованием данных генотипирования панелей SNP высокой плотности [26], в соответствии с экспрессией:

_ (х,-2 р,.)2

^ = 2р,

где p - наблюдаемая доля первого аллеля в локусе i; X - количество копий референтного аллеля.

Froh рассчитывают путем сложения найденных ROH, разделенных на классы в соответствии с минимальными размерами пробега. Этот коэффициент можно опреде-

лить как долю аутосомного генома в ROH по отношению к аутосомному геному, покрытому SNP [19]:

^-^ROH

Froh —'

где Lroh - суммарный ROH выше определенного минимального размера, идентифицированного у индивидуума; Lauoo - общий размер аутосомного генома, покрытого SIMP.

При сравнении различных способов оценки на основе геномной информации (FUNI, FHOM, FGRM, FROH), наиболее точное определение индивидуальных родственных связей обеспечивало FROH [27, 28, 29]. Такая ситуация связана с тем, что ROH - прямая мера гомозиготности, которая, по сравнению с другими методами геномной оценки, менее подвержена эффектам отбора и ошибкам, вызванным вариациями частот аллелей [27]. Следовательно, индекс FROH можно использовать для исправления ошибок родословных [5, 26] и рекомендовать для определения IBD [27].

В животноводстве ROH впервые применил Солкнер [30], а в более поздних исследованиях [31, 32] обнаружили, что Froh может прогнозировать фактический процент аутозиготного генома более точно, чем FPED, и может быть оценен в любом генотипированном индивидууме, даже при отсутствии родословной информации. К преимуществам ROH относится также возможность изучения распределения аутозиготности по всему геному, поиск конкретных мест в геноме с более высокими ее уровнями и определение аутозиготности, возникающей от очень отдаленных общих предков (например, более 50 поколений назад).

Основные методы определения ROH. Методы, заложенные в программном обеспечении, позволяющем проводить поиск участков ROH, можно классифицировать как наблюдательные, модельно-ориентированные и методы для определения коротких последовательностей [12]. Несмотря на условное разделение, большая часть этих программ способны решать общие задачи по поиску и идентификации ROH.

Наблюдательные методы. Алгоритмы, реализованные в PLINK [33], сканируют каждую хромосому, при этом задается окно фиксированного размера, чтобы исключить ошибки и сбои генотипирования, а также редкие новые мутационные события. С целью поиска отрезков последовательных гомозиготных SNP это окно перемещается вдоль хромосомы. На первом этапе ROH определяют вычислением пропорции полностью гомозиготных окон, которые охватывают SNP. Если эта пропорция выше определенного порога, SNP обозначается как находящийся в ROH. Далее, ROH считается идентифицированным, если количество последовательных SNP в гомозиготном сегменте превышает определенный порог с точки зрения количества SNP и/или покрытой длины хромосомы. Как было отмечено, ROH - это непрерывные гомозиготные участки, которые присутствуют у животного из-за того, что родители передают идентичные гаплотипы своим потомкам. Чем длиннее сегменты ROH, тем более вероятно, что недавно в пределах родословной произошел инбридинг. Тем не менее, необычно длительные гомозиготные участки могут сохраняться и у беспородных особей, возможно, из-за необычной мутации, неравновесного сцепления (LD, Linkage disequilibrium) и частоты рекомбинации в определенных местах генома [34]. Простота подхода PLINK, если существует необходимость, позволяет перед вызовом ROH сократить количество SNP для LD.

Для идентификации ROH как особого случая IBD уинди-видуума также можно использовать программу GERMLINE

[35], которая сопоставляет гаплотипы животных для вычисления идентичности по происхождению (IBD).

Программное обеспечение SNP & Variation Suite (SVS) Golden Helix не использует раздвижные окна, но рассматривает все SNP в гомозиготе в качестве возможной отправной точки для нового ROH. Каждый SNP классифицируется как «гомозиготный», «гетерозиготный» или «пропущенный вызов» и обеспечивает кластер гомозиготных областей с количеством SNPs в гомозиготном режиме, превышающим указанное для каждой хромосомы и отдельного индивидуума. Затем второй алгоритм группирует все идентифицированные области в кластеры и предоставляет список с минимальным количеством индивидуумов, которые имеют эти области в совокупности. Этот более современный и сложный метод позволяет пользователю определить группы таких параметров, как минимальный размер ROH в парах оснований, количество SNP, минимальная плотность, максимальный разрыв, максимальное количество гетерозигот и количество «пропущенных вызовов» [36].

В качестве альтернативы SVS в программной среде R можно использовать пакет detectRUNS [26], в котором реализованы методы определения ROH, при этом команда slidingRUNS вызывает метод, идентичный реализованному в PLINK, а команда consecutiveRuns использует метод последовательного прогона по всей длине генома.

Модельно-ориентированные методы. Метод, альтернативный наблюдательным, реализован в программном обеспечении Beagle, которое использует скрытые модели Маркова (HMM) для учета фоновых уровней LD [37]. Метод LROH, реализованный в программном обеспечении VCF-tools [34], также основан на использовании скрытой модели Маркова. HMM состоит из двух состояний для каждого SNP, которые представляют собой LROH. Вероятности выбросов в каждом SNP для каждого состояния зависят от вероятности наличия гетерозиготы, основанной на гетерозиготности SNP в популяции, и оценочной частоты ошибки генотипирования. Модель состоит из двух скрытых состояний, а именно аутозиготные (А) и неаутозиготные (-А). Если SNP i имеет генотипическое состояние X (равное 0, 1, 2, где 1 - гетерозиготное состояние) и скрытое состояние S,, вероятности выбросов для двух состояний на каждом SNP определяются как

Р

где M - ожидаемое число мейозов со времени недавнего общего предка; r - местоположение SNP на генетической карте i в морганидах.

Также можно отметить программу Garlic [38], основанную на оценке плотности ядра Гаусса для балансовых шансов по всему геному. Распределение длин ROH моделируют как смесь трех гауссовых распределений, классифицирующих ROH по классам размеров: очень короткие ROH (от десятков до сотен килобаз), отражающие паттерны LD; промежуточные ROH (от сотен кило-баз до 2 мегабаз), которые появляются в результате фонового родства вследствие генетического дрейфа; и длинные ROH (1...2 МЬ), происходящие из недавней родительской связанности [39].

Следует отметить подходы, в которых используется картирование гомозиготности для выявления генов редких рецессивных заболеваний [40]. Для этого требуется оценка аутозиготной для каждого индивидуума доли генома, на основе которой вычисляется оценка LOD («логарифм шансов») для связи с указанным локусом. Точное определение аутозиготности имеет решающее значение: недооценка приводит к завышенной оценке LOD

и, таким образом, ложному свидетельству сцепления [41]; переоценка - к ложным отрицаниям. Метод, заложенный в Garlic, вычисляет коэффициент лог-вероятности для k-го SNP i-го индивидуума наблюдаемого генотипа Gk при гипотезах аутозиготности и неаутозиготности, включающего в себя предполагаемую частоту ошибок генотипа и популяционно-специфические частоты аллелей.

Методы, позволяющие определить короткие последовательности. Полногеномное секвенирование (WGS, Whole genome sequencing) позволяет получить данные высокого разрешения, на основе которых могут быть идентифицированы даже самые короткие ROH. Следует отметить, что частота ошибок при этом намного выше, чем для данных, полученных на основе панелей SNP. Методы HMM для таких последовательностей реализованы в программном обеспечении BCFtools/ROH [42]. Указанная программа обеспечивает низкую частоту появления ошибок и может использовать небольшие файлы (VCF, Variant Call Format), которые содержат только генотипы SNP и показатели качества. Посредством WGS можно наиболее точно обнаружить ROH и оценить вклад очень коротких ROH в депрессию инбридинга.

Локусы под давлением отбора (подписи селекции). Селекционные признаки - это результат генотипических изменений в популяциях, подвергающихся той или иной форме давления отбора [43, 44]. Эти изменения характеризуются увеличением частоты аллелей в одном или нескольких генах или кластерах генов, участвующих в процессах адаптации популяции к конкретным условиям или к улучшению показателей продуктивности. Методы, позволяющие идентифицировать такие признаки, могут открывать возможности для идентификации генов, вовлеченных в эти процессы.

ROH обычно охватывают достаточно большие геномные регионы, содержащие гены или кластеры генов, которые могут находиться под давлением селекции в нескольких поколениях. Таким образом, идентификация ROH может помочь визуализировать и идентифицировать гаплотипы, характерные для пород или видов, фиксированные в связи с давлением отбора. В 2007 г. были опубликованы научные труды, посвященные выявлению

общих ROH у людей, страдающих болезнью Альцгеймера и шизофренией, с целью выявления генов, связанных с развитием этих заболеваний [9]. В последующие годы проводили исследования сельскохозяйственных животных, в ходе которых также выявили ROH, но при этом определяли гены или кластеры генов, связанные с продуктивностью популяции и характеристикой породы или линии [45].

Последние исследования, основанные на анализе частоты ROH, направлены на выявление их связи с хозяйственно-полезными признаками у различных видов сельскохозяйственных животных. В работах [46, 47, 48] определены ROH, связанные с адаптивным потенциалом, а также репродуктивными и производительными характеристиками пород зебу, другие авторы [49] отмечали более 15 регионов, связанных с производством молока в стадах Джерси. Фуллер и др. [50] определили ROH, связанные с адаптивными характеристиками пчел, наблюдая влияние температуры окружающей среды на производство меда.

Заключение. Разработанные методы и программное обеспечение позволяет идентифицировать и исследовать протяженные гомозиготные участки у сельскохозяйственных животных. Метод идентификации ROH показал свою эффективность для оценки инбридинга с помощью индекса Froh. Идентификация и характеристика ROH дают представления о том, как структура популяции развивалась с течением времени, а также раскрывают генетические взаимоотношения между индивидуумами и определяют уровень инбридинга. Помимо этого, в последние годы ROH находит все большее применение при поиске и идентификации участков генома, связанных с давлением отбора, называемых подписями селекции.

Дальнейшие работы, направленные на изучение аутозиготности посредством ROH, представляют большой интерес для программ разведения животных. Они позволят более тонко понять механизмы, связанные с инбредной депрессией и идентифицировать локусы, ассоциированные с рецессивными мутациями. Помимо этого, с инбридингом связан гетерозис, механизмы которого также могут определяться с отсутствием/наличием гомозиготных областей, что представляет огромный интерес для развития животноводства.

Литература.

1. Global distribution of genomic diversity underscores rich complex history of continental human populations / A. Auton, K. Bryc, A. R. Boyko, et al. //Genome Res. 2009. Vol. 19. P. 795-803.

2. Inbreeding and genetic diversity in three imported Swine breeds in china using pedigree data / G. Q. Tang, J. Xue, M. J. Lian, et al. // Asian-Australasian journal of animal sciences. 2013. Vol. 26. No 6. P. 755-765.

3. Burrow H. M. The effects of inbreeding in beef cattle //Animal Breed Abstract. 1993. Vol. 61. P. 737-751.

4. Leroy G. Inbreeding depression in livestock species: review and metaanalysis //Animal Genetics. 2014. Vol. 45. No 5. P. 618-628.

5. Genome-wide mapping and estimation of inbreeding depression of semen quality traits in a cattle population / M. Ferencakovic, J. Solkner, M. Kaps, et al. // J Dairy Sci. 2017. Vol. 100. No 6. P. 4721-4730.

6. Genomic runs of homozygosity record population historyand consanguinity / M. Kirin, R. McQuillan, C. S. Franklin, et al.//PLoS ONE. 2010. Vol. 5. e13996.

7. Runs of homozygosity: current knowledge and applications in livestock/ E. Peripolli, D. P. Munari, M. Silva, et al. //Animal Genetics. 2017. Vol. 48. No 3. P. 255-271.

8. Relationship of runs of homozygosity with adaptive and production traits in a paternal broiler line/J. A. P. Marchesi, M. E. Buzanskas, M. E. Cantao, et al. //Animal. 2018. Vol. 12. No 6. P. 1126-1134.

9. Runs of homozygosity reveal highly penetrant recessive loci in schizophrenia/T. Lencz, C. Lambert, P. Derosse, et al.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007. Vol. 104. P. 19942-19947. DOI: 10.1073/pnas.0710021104.

10. Broman K., Webber J. Long homozygous chromosomal segments in reference families from the Centre d'Etude du Polymorphisme Humain //American Journal of Human Genetics. 1999. Vol. 65. P. 1493-1500. DOI: 10.1086/302661.

11. Gibson J., Morton N., Collins A. Extended tracts of homozygosity in outbred human populations//Human Molecular Genetics. 2006. Vol. 15. P. 789-795. DOI: 10.1093/hmg/ddi493.

12. Runs of homozygosity. P. windows into population history and trait architecture / F. C. Ceballos, P. K. Joshi, D. W. Clark, et al. // Nature Review Genetics. 2018. Vol. 19. No 4. P. 220-234.

13. Natural Selection Affects Multiple Aspects of Genetic Variation at Putatively Neutral Sites across the Human Genome / K. E. Lohmueller, A. Albrechtsen, Y. Li, et al. //PLoS Genetics 2011. Vol. 7. No. 10. e1002326. DOI: 0.1371/journal.pgen.1002326.

14. Andolfatto P. Adaptive evolution of non-coding DNA in Drosophila // Nature. 2005. Vol. 437. P. 1149-1152.

15. A genome-wide scan for signatures of directional selection in domesticated pigs / S. Moon, T. H. Kim, K. T. Lee, et al. // BMC Genomics. 2015. Vol. 16. P. 130.

16. Going global by adapting local: A review of recent human adaptation / Fan S., Hansen M. E., Lo Y., et al. // Science. 2016. Vol. 354. P. 54-59.

17. Regions of homozygosity in the porcine genome:consequence of demography and the recombination landscape / M. Bosse, H.-J. Megens, O. Madsen, et al. //PLoS Genetics. 2012. Vol. 8. e1003100. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003100.

18. Howrigan D., Simonson M., Keller M. Detecting autozygosity through runs of homozygosity: a comparison of three autozygosity detection algorithms// BMC Genomics. 2011. Vol. 12. P. 460.

19. Runs of homozygosity in European populations/ R. McQuillan, A. Leutenegger, R. Abdelrahman, et al.//American Journal of Human Genetics. 2008. Vol. 83. P. 359-372. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.08.007.

20. Keller L. F., Waller D. M. Inbreeding effects in wild populations // Trends in Ecology & Evolution. 2002. Vol. 17. P. 230-241.

21. VanRaden P. Efficient methods to compute genomic predictions // Journal of Dairy Science. 2008. Vol. 91. P. 4414-4423. DOI: 10.3168/jds.2007-0980.

22. Genomic variants revealed by invariably missing genotypes in Nelore cattle/J. Silva, P. Giachetto, L. Silva, et al.//PLoS ONE. 2015. Vol. 10. e0136035. DOI: 10.1371/journal.pone.0136035.

23. Selecao e associacao genomica ampla para o melhoramento genetico animal com uso do metodo ssGBLUP /S. Pertile, F. Silva, M. Salvian, et al. //Pesquisa Agropecuaria Brasileira. 2016. Vol. 51. P. 1729-1736. DOI: 10.1590/s0100-204x2016001000004.

24. Wright S. Coefficients of Inbreeding and Relationship // The American Naturalist. 1922. Vol. 56. P. 330-338. DOI: 10.1086/279872.

25. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis / J. Yang, S. Lee, M. Goddard, et al. //American Journal of Human Genetics. 2011. Vol. 88. P. 76-82. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.11.011.

26. Analysis of runs of homozygosity and their relationship with inbreeding in five cattle breeds farmed in Italy/G. Marras, G. Gaspa, S. Sorbolini, et al. //Animal Genetics. 2015. Vol. 46. No 2. P. 110-121.

27. Runs of homozygosity and distribution of functional variants in the cattle genome / Q. Zhang, B. Guldbrandtsen, M. Bosse, et al. // BMC Genomics. 2015. Vol. 16. art. 542. DOI: 10.1186/s12864-015-1715-x.

28. The use of runs of homozygosity for estimation of recent inbreeding in Holstein cattle / A. Gurgul, T. Szmatola, P. Topolski, et al. // Journal of Applied Genetics. 2016. Vol. 57. P.527-530. DOI: 10.1007/s13353-016-0337-6.

29. Evaluation of inbreeding depression in Holstein cattle using whole-genome SNP markers and alternative measures of genomic inbreeding / D. Bjelland, K. Weigel, N. Vukasinovic, et al. //J Dairy Science. 2013. Vol. 96. P. 4697-4706. DOI:10.3168/jds.2012-6435

30. Genomic metrics of individual autozygosity., applied to a cattle population /J. Solkner, M. Ferencakovic, B. Gredler, et al.// P. Annual meeting of the European association of animal production Heraklion. Greece. Book of Abstracts. Netherlands: Wageningen Academic. 2010. P. 306.

31. Estimates of autozygosity derived from runs of homozygosity: empirical evidence from selected cattle populations/M. Ferencakovic, E. Hamzic, B. Gredler, et al. // J. Animal Breeding Genetics. 2013. Vol. 130. P. 286-293.

32. Runs of homozygosity and population history in cattle / C. P. Deirdre, P. Donagh, M. Sinead, et al. // BMS Genetics. 2012. Vol. 13. P. 70.

33. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analysis/S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown, et al. //American Journal of Human Genetics. 2007. Vol. 81. P. 559-575. DOI: 10.1086/519795.

34. Danecek P., Auton A., Abecasis G. The variant call format and VCFtools//Bioinformatics. 2011. Vol. 27. P. 2156-2158.

35. Whole population, genome-wide mapping of hidden relatedness/A. Gusev, J. K. Lowe, M. Stoffel, et al. // Genom. Res. 2009. Vol. 19. P. 318-326.

36. Curik I., Ferencakovic M., Solkner J. Inbreeding and runs of homozygosity: A possible solution to an old problem//Livestock Science. 2014. Vol. 166. P. 26-34.

37. Browning S. R., Browning B. L. High-resolution detection of identity by descent in unrelated individuals // Am. J. Hum. Genetics. 2010. Vol. 86. P. 526-539.

38. Genomic Autozygosity Regions Likelihood-based Inference and Classification /Z. A. Szpiech, A. Blant, T. J. Pemberton, et al. // Bioinformatics. 2017. Vol. 33. P. 2059-2062.

39. Genomic patterns of homozygosity in worldwide human populations / T. J. Pemberton, D. Absher, M. W. Feldman, et al. // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 91. P. 275-292.

40. Detection of runs of homozygosity from whole exome sequencing data: state of the art and perspectives for clinical., population and epidemiological studies/ T. Pippucci, A. Magi, A. Gialluisi, et al. // Hum. Hered. 2014. Vol. 77. P. 63-72.

41. H3M2: detection of runs of homozygosity from whole-exome sequencing data/A. Magi, L. Tattini, F. Palombo, et al. //Bioinformatics. 2014. Vol. 30. P. 2852-2859.

42. BCFtools/RoH: a hidden Markov model approach for detecting autozygosity from next-generation sequencing data / V. Narasimhan, P. Danecek, A. Scally, et al. //Bioinformatics. 2016. Vol. 32. P. 1749-1751.

43. The genetic history of Cochin Jews from India / Y. Y. Waldman, A. Biddanda, M. Dubrovsky, et al. //Hum. Genet. 2016. Vol. 135. P. 1127-1143.

44. Detection of selective sweeps in cattle using genome-wide SNP data / H. R. Ramey, J. E. Decker, S. D. Mckay, et al.// BMC Genomics.

2013. Vol. 14. art. 382. DOI: 10.1186/1471-2164-14-382.

45. Detection of selection signatures in Piemontese and Marchigiana cattle, two breeds with similar production aptitudes but different selection histories / S. Sorbolini, G. Marras, G. Gaspa, et al. // Genetics Selection Evolution. 2015. Vol. 47. art. 52. DOI: 10.1186/s12711-015-0128-2.

46. Assessing signatures of selection through variation in linkage disequilibrium between taurine and indicine cattle/A. M. P. O'Brien, Y. T. Utsunomiya, G. Meszaros, et al. // Genetics Selection Evolution. 2014. Vol. 46. art.19. DOI: 10.1186/1297-9686-46-19.

47. A genome-wide scan for selection signatures in Nellore cattle/A. L. Somavilla, T. S. Sonstegard, R. H. Higa, et al.//Animal Genetics.

2014. Vol. 45. P. 771-781. DOI: 10.1111/age.12210.

48. Assessment of autozygosity in Nellore cows (Bos indicus) through high-density SNP genotypes / L. B. Zavarez, Y. T. Utsunomiya, A. S. Carmo, et al. // Frontiers in Genetics. 2015. Vol. 6. P.1-8. DOI: 10.3389/fgene.2015.00005.

49. Kim E.-S., Sonstegard T. S., Rothschild M. F. Recent artificial selection in U.S. Jersey cattle impacts autozygosity levels of specific genomic regions//BMC Genomics. 2015. Vol. 16. art.302. DOI: 10.1186/s12864-015-1500-x.

50. Genome-wide analysis of signatures of selection in populations of African honey bees (Apismellifera) using new web-based tools / Z. L. Fuller, E. L. Nino, H. M. Patch, et al. //BMC Genomics. 2015. Vol. 16. art.518. DOI: 10.1186/s12864-015-1712-0.

References

1. Auton A, Bryc K, Boyko AR, et al. Global distribution of genomic diversity underscores rich complex history of continental human populations. Genome Res. 2009;19:795-803.

2. Tang GQ, Xue J, Lian MJ, et al. Inbreeding and genetic diversity in three imported Swine breeds in china using pedigree data. Asian-Australasian journal of animal sciences. 2013;26(6):755-65.

3. Burrow HM. The effects of inbreeding in beef cattle. Animal Breed Abstract. 1993;61:737-51.

4. Leroy G. Inbreeding depression in livestock species: review and meta analysis. Animal Genetics. 2014;45(5):618-28.

5. Ferencakovic M, Solkner J, Kaps M, et al. Genome-wide mapping and estimation of inbreeding depression of semen quality traits in a cattle population. J Dairy Sci. 2017;100(6):4721-30.

6. Kirin M, McQuillan R, Franklin CS, et al. Genomic runs of homozygosity record population history and consanguinity. PLoS ONE. 2010;5:e13996.

7. Peripolli E, Munari DP, Silva M, et al. Runs of homozygosity: current knowledge and applications in livestock. Animal Genetics. 2017;48(3):255-71.

8. Marchesi JAP, Buzanskas ME, Cantao ME, et al. Relationship of runs of homozygosity with adaptive and production traits in a paternal broiler line. Animal. 2018;12(6):1126-34.

9. Lencz T, Lambert C, Derosse P, et al. Runs of homozygosity reveal highly penetrant recessive loci in schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104:19942-7. doi: 10.1073/pnas.0710021104.

10. Broman K, Webber J. Long homozygous chromosomal segments in reference families from the Centre d'Etude du Polymorphisme Humain. American Journal of Human Genetics. 1999;65:1493-500. doi: 10.1086/302661.

11. Gibson J, Morton N, Collins A. Extended tracts of homozygosity in outbred human populations. Human Molecular Genetics. 2006;15:789-95. doi: 10.1093/hmg/ddi493.

12. Ceballos FC, Joshi PK, Clark DW, et al. Runs of homozygosity. P. windows into population historyand trait architecture. Nature Review Genetics. 2018;19(4):220-34.

13. Lohmueller KE, Albrechtsen A, Li Y, et al. Natural selection affects multiple aspects of genetic variation at putatively neutral sites across the human genome. PLoS Genetics 2011;7(10):e1002326. doi:10.1371/journal.pgen.1002326.

14. Andolfatto P. Adaptive evolution of non-coding DNA in Drosophila. Nature. 2005;437:1149-52.

15. Moon S, Kim TH, Lee KT, et al. A genome-wide scan for signatures of directional selection in domesticated pigs. BMC Genomics. 2015;16:130.

16. Fan S, Hansen ME, Lo Y, et al. Going global by adapting local: A review of recent human adaptation. Science. 2016;354:54-9.

17. Bosse M, Megens H-J, Madsen O, et al. Regions of homozygosity in the porcine genome:consequence of demography and the recombination landscape. PLoS Genetics. 2012;8:e1003100. doi: 10.1371/journal.pgen.1003100.

18. Howrigan D, Simonson M, Keller M. Detecting autozygosity through runs of homozygosity: a comparison of three autozygosity detection algorithms. BMC Genomics. 2011;12:460.

19. McQuillan R, Leutenegger A, Abdelrahman R, et al. Runs of homozygosity in European populations. American Journal of Human Genetics. 2008;83:359-72. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.007.

20. Keller LF, Waller DM. Inbreeding effects in wild populations. Trends in Ecology & Evolution. 2002;17:230-41.

21. VanRaden P. Efficient methods to compute genomic predictions. Journal of Dairy Science. 2008;91:4414-23. doi: 10.3168/jds.2007-0980.

22. Silva J, Giachetto P, Silva L, et al. Genomic variants revealed by invariably missing genotypes in Nelore cattle. PLoS ONE. 2015;10:e0136035. doi: 10.1371/journal.pone.0136035.

23. Pertile S, Silva F, Salvian M, et al. Selecao e associacao genomica ampla para o melhoramento genetico animal com uso do metodo ssGBLUP. Pesquisa Agropecuaria Brasileira. 2016;51:1729-36. doi: 10.1590/s0100-204x2016001000004.

24. Wright S. Coefficients of Inbreeding and Relationship. The American Naturalist. 1922;56:330-8. doi: 10.1086/279872.

25. Yang J, Lee S, Goddard M, et al. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. American Journal of Human Genetics. 2011;88:76-82. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.11.011.

26. Marras G, Gaspa G, Sorbolini S, et al. Analysis of runs of homozygosity and their relationship with inbreeding in five cattle breeds farmed in Italy. Animal Genetics. 2015;46(2):110-21.

27. Zhang Q, Guldbrandtsen B, Bosse M, et al. Runs of homozygosity and distribution of functional variants in the cattle genome. BMC Genomics. 2015:16:542. doi: 10.1186/s12864-015-1715-x.

28. GurgulA, Szmatola T, Topolski P, et al. The use of runs of homozygosity for estimation of recent inbreeding in Holstein cattle. Journal of Applied Genetics. 2016;57:527-30. doi: 10.1007/s13353-016-0337-6.

29. Bjelland D, Weigel K, Vukasinovic N, et al. Evaluation of inbreeding depression in Holstein cattle using whole-genome SNP markers and alternative measures of genomic inbreeding. J Dairy Science. 2013;96:4697-706. doi:10.3168/jds.2012-6435

30. Solkner J, Ferencakovic M, Gredler B, et al. Genomic metrics of individual autozygosity, applied to a cattle population. In: P. Annual meeting of the European association of animal production. Heraklion. Greece. Book of Abstracts. Netherlands: Wageningen Academic; 2010. p. 306.

31. Ferencakovic M, Hamzic E, Gredler B, et al. Estimates of autozygosity derived from runs of homozygosity: empirical evidence from selected cattle populations. J. Animal Breeding Genetics. 2013;130:286-93.

32. Deirdre CP, Donagh P, Sinead M, et al. Runs of homozygosity and population history in cattle. BMS Genetics. 2012;13:70.

33. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analysis. American Journal of Human Genetics. 2007;81:559-75. doi: 10.1086/519795.

34. Danecek P, Auton A, Abecasis G. The variant call format and VCFtools. Bioinformatics. 2011;27:2156-8.

35. GusevA, Lowe JK, Stoffel M, et al. Whole population, genome-wide mapping of hidden relatedness. Genom. Res. 2009;19:318-26.

36. Curik I, Ferencakovic M, Solkner J. Inbreeding and runs of homozygosity: A possible solution to an old problem. Livestock Science. 2014;166:26-34.

37. Browning SR, Browning BL. High-resolution detection of identity by descent in unrelated individuals. Am. J. Hum. Genetics. 2010;86:526-39.

38. Szpiech ZA, Blant A, Pemberton TJ, et al. Genomic Autozygosity Regions Likelihood-based Inference and Classification. Bioinformatics. 2017;33:2059-62.

39. Pemberton TJ, Absher D, Feldman MW, et al. Genomic patterns of homozygosity in worldwide human populations. Am. J. Hum. Genet. 2012;91:275-92.

40. Pippucci T, Magi A, Gialluisi A, et al. Detection of runs of homozygosity from whole exome sequencing data: state of the art and perspectives for clinical., population and epidemiological studies. Hum. Hered. 2014;77:63-72.

41. Magi A, Tattini L, Palombo F, et al. H3M2: detection of runs of homozygosity from whole-exome sequencing data. Bioinformatics. 2014;30:2852-9.

42. Narasimhan V, Danecek P, Scally A, et al. BCFtools/RoH: a hidden Markov model approach for detecting autozygosity from next-generation sequencing data. Bioinformatics. 2016;32:1749-51.

43. Waldman YY, Biddanda A, Dubrovsky M, et al. The genetic history of Cochin Jews from India. Hum. Genet. 2016;135:1127-43.

44. Ramey HR, Decker JE, Mckay SD, et al. Detection of selective sweeps in cattle using genome-wide SNP data. BMC Genomics. 2013;14:382. doi: 10.1186/1471-2164-14-382.

45. Sorbolini S, Marras G, Gaspa G, et al. Detection of selection signatures in Piemontese and Marchigiana cattle, two breeds with similar production aptitudes but different selection histories. Genetics Selection Evolution. 2015;47:52. doi: 10.1186/s12711-015-0128-2.

46. O'Brien AMP, Utsunomiya YT, Meszaros G, et al. Assessing signatures of selection through variation in linkage disequilibrium between taurine and indicine cattle. Genetics Selection Evolution. 2014;46:19. doi: 10.1186/1297-9686-46-19.

47. Somavilla AL, Sonstegard TS, Higa RH, et al. A genome-wide scan for selection signatures in Nellore cattle. Animal Genetics. 2014;45:771-81. doi: 10.1111/age.12210.

48. Zavarez LB, Utsunomiya YT, Carmo AS, et al. Assessment of autozygosity in Nellore cows (Bos indicus) through high-density SNP genotypes. Frontiers in Genetics. 2015;6:1-8. doi: 10.3389/fgene.2015.00005.

49. Kim E-S, Sonstegard TS, Rothschild MF. Recent artificial selection in U.S. Jerseycattle impacts autozygosity levels of specific genomic regions. BMC Genomics. 2015;16:302. doi: 10.1186/s12864-015-1500-x.

50. FullerZL, Nino EL, Patch HM, et al. Genome-wide analysis of signatures of selection in populations of African honeybees (Apismellifera) using new web-based tools. BMC Genomics. 2015;16:518. doi: 10.1186/s12864-015-1712-0.