ПРЕПАРАТЫ ПОЛИАЛКИЛЕНОКСИД-АСПАРАГИНАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

1. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция, которая содержит:
полиалкиленоксид-аспарагиназу, содержащую полиалкиленоксидную группу, ковалентно связанную с помощью линкера с аспарагиназой;
буфер;
соль; и
сахар.
2. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 1, где буфер содержит фосфатный буфер.
3. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 2, где фосфатный буфер содержит двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия.
4. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 3, где двухосновный фосфат натрия присутствует в количестве в интервале от 0,1 до 0,5 мас. %.
5. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 2 или 3, где одноосновный фосфат натрия присутствует в количестве в интервале от 0,01 до 0,1 мас. %.
6. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из предшествующих пунктов, где соль представляет собой хлорид натрия.
7. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 6, где хлорид натрия присутствует в количестве в интервале от 0,1 до 1 мас. %.
8. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из предшествующих пунктов, где сахар содержит дисахарид.
9. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 8, где дисахарид содержит сахарозу.
10. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из пп. 8 или 9, где сахар содержит сахарозу в количестве в интервале от 1 до 10 мас. %.
11. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из предшествующих пунктов, где:
полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г;
полиалкиленоксидная группа содержит полиэтиленгликолевую группу с молекулярным весом 5000 Дальтон;
аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу;
линкер представляет собой уретановый линкер;
буфер содержит фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,25 до 0,3 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,05 до 0,07 мас. %;
соль содержит хлорид натрия в количестве в интервале от 0,4 до 0,45 мас. %; и
сахар содержит сахарозу в количестве в интервале от 4 до 5 мас. %.
12. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из пп. 1-10, где:
полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г;
полиалкиленоксидная группа содержит полиэтиленгликолевую группу с молекулярным весом 5000 Дальтон;
аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу;
линкер представляет собой сукцинатный линкер;
буфер содержит фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,25 до 0,3 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,05 до 0,07 мас. %;
соль содержит хлорид натрия в количестве в интервале от 0,4 до 0,45 мас. %; и
сахар содержит сахарозу в количестве в интервале от 4 до 5 мас. %.
13. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция, которая содержит:
полиэтиленгликоль-аспарагиназу, содержащую полиэтиленгликолевую группу, ковалентно связанную с помощью уретанового линкера с Е. coli аспарагиназой;
фосфатный буфер;
соль; и
дисахарид.
14. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция, которая содержит:
полиэтиленгликоль-аспарагиназу, содержащую полиэтиленгликолевую группу, ковалентно связанную с помощью сукцинатного линкера с Е. coli аспарагиназой;
фосфатный буфер;
соль; и
дисахарид.
15. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 13 или 14, где фосфатный буфер содержит двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия.
16. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 15, где двухосновный фосфат натрия присутствует в количестве в интервале от 0,1 до 0,5 мас. %.
17. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 15 или 16, где одноосновный фосфат натрия присутствует в количестве в интервале от 0,01 до 0,1 мас. %.
18. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из пп. 13-17, где соль представляет собой хлорид натрия.
19. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 18, где хлорид натрия присутствует в количестве в интервале от 0,1 до 1 мас. %.
20. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по любому из пп. 13-19, где дисахарид содержит сахарозу.
21. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция по п. 20, где дисахарид содержит сахарозу в количестве в интервале от 1 до 10 мас. %.
22. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция, которая содержит:
I) полиэтиленгликоль-аспарагиназу, содержащую полиэтиленгликолевую группу, ковалентно связанную с помощью уретанового линкера с Е. coli аспарагиназой, где полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г и полиэтиленгликолевая группа имеет молекулярный вес 5000 Дальтон;
II) буфер, содержащий фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве 0,279 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве 0,06 мас. %;
III) хлорид натрия в количестве 0,425 мас. %; и
IV) сахароза в количестве 4,5 мас. %.
23. Лиофилизированная стабильная при хранении композиция, которая содержит:
I) полиэтиленгликоль-аспарагиназу, содержащую полиэтиленгликолевую группу, ковалентно связанную с помощью сукцинатного линкера с Е. coli аспарагиназой, где полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г и полиэтиленгликолевая группа имеет молекулярный вес 5000 Дальтон;
II) буфер, содержащий фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве 0,279 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве 0,06 мас. %;
III) хлорид натрия в количестве 0,425 мас. %; и
IV) сахароза в количестве 4,5 мас. %.
24. Жидкая композиция, которая содержит:
I) полиэтиленгликоль-аспарагиназу, содержащую полиэтиленгликолевую группу, ковалентно связанную с помощью уретанового линкера с Е. coli аспарагиназой, где полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г и полиэтиленгликолевая группа имеет молекулярный вес 5000 Дальтон;
II) буфер, содержащий фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве 0,558 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве 0,129 мас. %; и
III) хлорид натрия в количестве 0,85 мас. %.
25. Способ дезаминирования аспарагина у субъекта, который включает: введение композиции по п. 24 в форме дозированной единицы субъекту для дезаминирования аспарагина у субъекта.
26. Способ дезаминирования аспарагина у субъекта, который включает:
восстановление лиофилизированной стабильной при хранении композиции по любому из пп. 1-23 с получением восстановленной дозированной единицы; и
введение восстановленной дозированной единицы субъекту для дезаминирования аспарагина у субъекта.
27. Способ по п. 26, где способ представляет собой способ лечения субъекта от опухолевого состояния.
28. Способ по п. 27, где опухолевое состояние представляет собой злокачественное новообразование.
29. Способ приготовления лиофилизированной композиции полиалкиленоксид-аспарагиназы, который включает:
лиофилизацию водного концентрата композиции, содержащего:
(I) полиалкиленоксид-аспарагиназу, содержащую полиалкиленоксидную группу, ковалентно связанную с помощью линкера с аспарагиназой;
(II) буфер;
(III) соль; и
(III) сахар;
образом, достаточным для получения лиофилизированной стабильной при хранении композиция полиалкиленоксид-аспарагиназы.
30. Способ лечения субъекта от острого миелоидного лейкоза (AML), который включает:
введение субъекту дозы полиалкиленоксид-аспарагиназы, эффективной для лечения у субъекта AML, где полиалкиленоксид-аспарагиназа содержит полиалкиленоксидную группу, ковалентно связанную с помощью линкера с аспарагиназой.
31. Способ по п. 30, где дозировка дополнительно включает буфер и соль.
32. Способ по п. 31, где буфер содержит фосфатный буфер.
33. Способ по п. 32, где фосфатный буфер содержит двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия.
34. Способ по п. 33, где дозировка включает 5,25-5,75 мг/г двухосновного фосфата натрия.
35. Способ по любому из пп. 32-34, где дозировка включает 1-1,5 мг/г одноосновного фосфата натрия.
36. Способ по любому из пп. 30-35, где соль представляет собой хлорид натрия.
37. Способ по п. 36, где дозировка включает 8-9 мг/г хлорида натрия.
38. Способ по п. 32, где дозировка включает 750 МЕ/мл полиалкиленоксид-аспарагиназы, полиэтиленгликолевая группа имеет молекулярный вес 5000 Дальтон, аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу, линкер представляет собой уретановый линкер, буфер содержит фосфатный буфер, содержащий 5,25-5,75 мг/г двухосновного фосфата натрия и 1-1,5 мг/г одноосновного фосфата натрия, и соль содержит 8-9 мг/г хлорида натрия.
39. Способ по п. 38, где дозировка включает фосфатный буфер, содержащий 5,58 мг/г двухосновного фосфата натрия и 1,29 мг/г одноосновного фосфата натрия, и соль содержит 8,5 мг/г хлорида натрия.
40. Способ по п. 38, где дозировка включает 750 МЕ/мл полиалкиленоксид-аспарагиназы, полиэтиленгликолевая группа имеет молекулярный вес 5000 Дальтон, аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу, линкер представляет собой сукцинатный линкер, буфер содержит фосфатный буфер, содержащий 5,25-5,75 мг/г двухосновного фосфата натрия и 1-1,5 мг/г одноосновного фосфата натрия, и соль содержит 8-9 мг/г хлорида натрия.
41. Способ по п. 40, где дозировка включает фосфатный буфер, содержащий 5,58 мг/г двухосновного фосфата натрия и 1,29 мг/г одноосновного фосфата натрия, и соль содержит 8,5 мг/г хлорида натрия.
42. Набор, содержащий еще один контейнер с единичными дозами, каждая включает композицию, содержащую:
полиалкиленоксид-аспарагиназу, содержащую полиалкиленоксидную группу, ковалентно связанную с помощью линкера с аспарагиназой;
буфер; и
соль.
43. Набор, содержащий еще один контейнер с единичными дозами, каждая включает лиофилизированную стабильную при хранении композицию, содержащую:
полиалкиленоксид-аспарагиназу, содержащую полиалкиленоксидную группу, ковалентно связанную с помощью линкера с аспарагиназой;
буфер;
соль; и
сахар.
44. Набор по п. 43, где:
полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г;
полиалкиленоксидная группа содержит полиэтиленгликолевую группу с молекулярным весом 5000 Дальтон;
аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу;
линкер представляет собой уретановый линкер;
буфер содержит фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,25 до 0,3 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,05 до 0,07 мас. %;
соль содержит хлорид натрия в количестве в интервале от 0,4 до 0,45 мас. %; и
сахар содержит сахарозу в количестве в интервале от 4 до 5 мас. %.
45. Набор по п. 43, где:
полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г;
полиалкиленоксидная группа содержит полиэтиленгликолевую группу с молекулярным весом 5000 Дальтон;
аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу;
линкер представляет собой сукцинатный линкер;
буфер содержит фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,25 до 0,3 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 0,05 до 0,07 мас. %;
соль содержит хлорид натрия в количестве в интервале от 0,4 до 0,45 мас. %; и
сахар содержит сахарозу в количестве в интервале от 4 до 5 мас. %.
46. Набор по п. 42, где:
полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г;
полиалкиленоксидная группа содержит полиэтиленгликолевую группу с молекулярным весом 5000 Дальтон;
аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу;
линкер представляет собой уретановый линкер;
буфер содержит фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 5,25 до 6,0 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 1,0 до 1,75 мас. %; и
соль содержит хлорид натрия в количестве в интервале от 8,0 до 9,0 мас. %.
47. Набор по п. 42, где:
полиалкиленоксид-аспарагиназа присутствует в количестве 750 МЕ/г;
полиалкиленоксидная группа содержит полиэтиленгликолевую группу с молекулярным весом 5000 Дальтон;
аспарагиназа представляет собой Е. coli аспарагиназу;
линкер представляет собой сукцинатный линкер;
буфер содержит фосфатный буфер, содержащий двухосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 5,25 до 6,0 мас. % и одноосновный фосфат натрия в количестве в интервале от 1,0 до 1,75 мас. %; и
соль содержит хлорид натрия в количестве в интервале от 8,0 до 9,0 мас. %.