Конструирование и биофармацевтические исследования трансдермальных композиций с антигипоксантом

Всем больным БА была проведена БФГ с целью определения акустических параметров дыхательных звуков (паттерна дыхания) больных БА. Кроме того, был проведен анализ бронхофонограмм больных БА каждой из трех групп для выявления зависимости акустических параметров дыхания от степени тяжести БА. Значимых отличий между показателями АРД и К больных БА различных степеней тяжести не выявлено (р>0,05), хотя и отмечается тенденция к увеличению всех показателей (более выраженная по АРД1, АРДз), по мере нарастания степени тяжести БА: I ст. - АРД1 - 57,9 и АРДз - 55,6 мДж, II ст. - 87,5 и 80,9, III ст. - 187,6 и 181,0 мДж соответственно. Корреляционный анализ (непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена) взаимосвязи показателей спирометрии и БФГ выявил обратную корреляция показателей ФВД и БФГ. Чем больше значение показателей ФВД, тем меньше акустический эквивалент работы дыхания. Сила корреляции колеблется от слабой (r<0,25) до умеренной 0,25<r<0,75. Наибольшая степень взаимосвязи отмечается между показателями ФЖЕЛ, ОФВ1 и АРД1, АРДз.

Проведенный сравнительный анализ дыхательных паттернов ЗЛ и больных БА выявил существенные различия в акустических параметрах в среднечастотном диапазоне (1200-5000 Гц) и по всему спектру в целом, т.е. АРД1, АРДз, К1 и Кз в режиме спокойного дыхания. При форсированном дыхании статистически значимые отличия выявлены и в высокочастотном диапазоне: АРД1 - АРДз. Однако, учитывая т.н. проблему множественных сравнений, возникающую при вторичном анализе данных (проводимом для поиска неизвестных ранее закономерностей в данных) и при множественных парных сравнениях групп [10] представляется целесообразным установление более жесткого уровня статистической значимости (р), например 0,01 или менее. С этих позиций более надежными критериями являются показатели АРД1 (ЗЛ - зб,8 и БА - 102,7 мДж; p=0,001), АРДз (з2,1 и 8з,з; p=0,002), К1 (8,0 и 1з,1; p=0,000) и Кз (6,8 и 11,7; p=0,000) в режиме спокойного дыхания. Несмотря на очевидные сложности в определении паттерна дыхания, характерного для БА (вариабельность акустических проявлений, зависящих от множества меняющихся параметров - таких как степень тяжести заболевания, лабильность бронхиальной обструкции и т.п.) был определен интервал значений АРД и К, характерный для больных БА (табл.2). Смысл данного диагностического определения (клинического подхода) [10] в определении интервала значений признака в популяции больных, не пересекающегося с интервалом значений в здоровой популяции (см 95%ДИ медианы показателей АРД и К в табл. 1 и 2). Наиболее информативными для дифференциальной диагностики оказались следующие акустические показатели дыхания: АРД1 (102,8-205,2), АРДз (88,8-190,з), К1 (12,1-17,0) и Кз (11,1-16,2) .

Получены доказательства значимых отличий акустических характеристик дыхания ЗЛ и больных БА, что позволит использовать их в диагностике обструктивных заболеваний. БФГ, или акустический анализ дыхательных звуков, проводимый с помощью КДК «Паттерн», может быть использован для количественной оценки патологических изменений бронхолегочной системы обструктивного характера. Характеристики дыхательных шумов могут быть оценочными параметрами проводимости дыхательных путей и лечь в основу нового метода функциональной диагностики обструктивных заболеваний легких.

Литература

1. Beasley R, Crane J, Lai CK, Pearce N. // J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: S466-S472.

2. Респираторная медицина: в 2 т. / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т.1.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пер. с англ. /Под ред. А.Г.Чучалина. М., 2007.

4. Абросимов В.Н., Подолян В.Г., Глотов С.И.// Новые методы акустического анализа дыхательных звуков. В кн. 1з-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. СПб,

200з. L2.

5. Науменко Ж.К. и др.// Пульмонология и аллергология. 2007. №2. С. 14-17.

6. Пат. №5062з96 РФ. Способ регистрации дыхательных шумов/ Малышев В.С., Ардашникова С.Н., Каганов С.Ю. и др.// Бюл. изобрет. 1995.№ 18.

7. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10 пересмотр)._ВОЗ, Женева, 1995. Т.1, Ч.1.

8. Пат. 2173536 РФ Способ диагностики нарушений бронхиальной проходимости /Коренбаум В.И., Тагильцев А.А., Кулаков Ю.В. БИМП 2001; №26. С.224.

9. Коренбаум В.И., и др.// Вестн. ДВО РАН. 2004. №5. С.68.

10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., МедиаСфера. 2006.

THE EXPERIENCE OF THE USING BRONHOFONOGRAFY IN DIAGNOSTICS OF THE BRONCHIAL ASTHMA

A.A.GUSEYNOV, Z.R.AYSANOV, K-M.O.MINKAILOV, A.M.KERIMOVA

Summary

One of the new methods of an objective estimation of respiratory sounds is bronchophonography (BPhG). The opportunity of application BPhG in diagnostics of bronchial asthma (ВА) was studied. 223 patients were examined: 94 having BA and 129 healthy persons (HP). «An acoustic equivalent of work of breathing» in various frequency ranges from 200 up to 12600 Hz at the quiet and forced breath. Were biing defined. More than 2000 respiratory patterns were analyzed. Significant distinctions between parameters in researched groups were received. Confidential intervals of medians of the parameters of HP and BA patients were found out. BPhG can be used for to have of additional objective estimation parameters at diagnostics of obstructive lung diseases.

Key words: bronchophonography, obstructive diseases

УДК 615.072:543.05

КОНСТРУИРОВАНИЕ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ КОМПОЗИЦИЙ С АНТИГИПОКСАНТОМ

С.О. ЛОСЕНКОВА, Э.Ф. СТЕПАНОВА*

Ключевые слова: трансдермальные терапевтические системы

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физико-химические свойства лекарственного вещества (ЛВ) оказывают влияние на степень его чрескожного проникновения. Молекула ЛВ должна пройти через ряд слоев кожи, каждый из которых имеет отличительные особенности. Для трансдермальной доставки требуется молекула, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме [1]. Молекула лекарственного средства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.

Цель исследования - разработка состава, технологии и биофармацевтические исследования методом диализа.

Методика эксперимента. Сконструированы трансдермаль-ные матричные композиции с гипоксеном (натриевая соль поли-гидроксифенилентиосульфокислоты) с учётом его физикохимических свойств (табл. 1).

Таблица 1

Составы матричных трансдермальных композиций с гипоксеном

Составы матричных композиций Состав №1 Состав №2 Состав №з

Субстанция гипоксена 0,05г + + +

1% раствор натрия метабисульфита в 1,2-пропиленгликоле + + +

Диметилсульфоксид (димексид) +

1ШП К-30

1ШП низкомолекулярный 10000-12600 +

ЛШП высокомолекулярный Пласдон (ISP) + +

Спирт этиловый 95% + + +

*Смоленская государственная медицинская академия, Пятигорская государственная фармацевтическая академия

Субстанцию гипоксена помещали в рабочую ёмкость У=30ем3 с учётом влажности субстанции, добавляли заранее приготовленный 1 % раствор натрия метабисульфита в 1,2-пропиленгликоле, тщательно растирали смесь в течение 10-15 минут и оставляли в плотно укупоренной ёмкости до полного растворения гипоксена на 4часа. Прибавляли диметилсульфок-сид, спирт этиловый 95% и поливинилпирролидон (ПВП). Смесь гомогенизировали 20 минут. Композицию наносили на плёнку-подложку с неметаллизированной стороны. Площадь пластыря 25см2, сушили при комнатной температуре 24 часа.

Таблица 2

Количество высвободившегося (мкг/см2), степень высвобождения (%) и скорость подачи гипоксена за промежуток времени (мкг/ч*см2) из матриц №1, №2, №3

Период наблюдения Матрица №1 Матрица №2 Матрица №3

0,5часа А(мкг/смг) 1,20 41,40 12,80

Х,% 0,06 2,07 0,64

К(мкг/ч-см2) 2,40 82,80 25,60

1час А 3,00 46,60 23,00

Х,%о 0,15 2,33 1,15

V (0,5-1 ч) 3,00 46,60 23,00

2 часа А 6,40 51,60 30,60

Х,%о 0,32 2,58 1,53

Щ-2ч) 3,40 5,00 7,60

4 часа А 27,00 69,40 70,40

Х,%0 1,35 3,47 3,52

V (24ч) 10,30 8,90 19,90

6 часов А 43,40 101,60 82,00

Х,%о 2,17 5,08 4,10

V (4-6ч) 8,20 16,10 5,80

8 часов А 58,80 120,20 91,60

Х,%о 2,94 6,01 4,58

V (6-8ч) 7,70 9,30 4,80

12часов А 77,40 163,60 117,40

Х,%0 3,87 8,18 5,87

V (8-12час.) 4,65 10,85 6,45

18часов А 118,40 188,20 151,00

Х,%о 5,92 9,41 7,55

V (12-18ч.) 6,83 4,00 5,60

24часа А 156,80 240,00 183,40

Х,%о 7,84 12,00 9,17

V (18-24 ч) 6,40 8,63 5,40

48часов А 304,00 334,20 270,00

Х,%0 15,20 16,71 13,50

V (24-48ч.) 6,13 3,93 3,61

72часа А 226,00 324,80 153,40

Х,%о 11,30 16,24 7,67

V (48-72ч.) 0,00 0,00 0,00

96 часов А 321,80 337,40 188,00

Х,%о 16,09 16,87 9,40

V (72-96ч.) 3,99 0,53 1,44

120 часов А 375,80 292,80 190,40

Х,%0 18,79 14,64 9,52

V (96-120ч.) 2,25 0,00 0,10

144 часа А 388,20 282,00 206,60

Х,%о 19,41 14,10 10,33

V (120-144ч) 0,52 0,00 0,68

168 часов А 410,80 275,60 217,40

Х,%о 20,54 13,78 10,87

V (144-168ч) 0,94 0,00 0,45

Примечание - ДХ= ±0,5

Для определения влияния вспомогательных веществ (ВВ) на скорость высвобождения гипоксена из полимерной композиции использован метод диализа через мембрану. Мембраны получали путём приготовления 6% раствора лецитина (БАД «Наш лецитин» г.Краснодар) в кипящем 95 мас.% спирте этиловом, путём погружения мелкопористых бумажных фильтров «синяя лента» диаметром 15см в раствор лецитина и выдерживания в нём в течение 48часов [3]. В течение 30 минут свободную рабочую поверхность фильтров выдерживали в воде очищенной с последующим удалением раствора. Данный приём использован нами для уменьшения концентрации лецитина, высвобождающегося из мембраны и влияющего на результаты определения количественного содержания гипоксена в диализате. Далее на адгезионный слой модельных матриц с гипоксеном (площадь 25 см2), полученных по выше описанной технологии, наклеивали образец модели биологической мембраны, заменяющей «переживающую» кожу животных. Ламинат модельных матриц с мембраной закрепляли в держателе и погружали в химический стакан с 50 мл

0,05% раствора натрия метабисульфита в фосфатном буфере. Полученную систему термостатировали при температуре 37±0,5°С. Отбор проб диализата (3,0 мл) осуществляли через 30 минут, 1,2,4,6,8,12,18,24,48,72,96,120,144 часа с немедленным возвращением в диализат взятого объёма растворителя. Пробу диализата анализировали спектрофотометрически в диапазоне волн 200-380 нм [2]. С 24 часа наблюдения готовили разведение пробы диализата. Для этого 3,0 мл пробы помещали в колбу на 25,0 мл и доводили р-ром фосфатного буфера с натрия метабисульфитом до метки. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре СФ 2000-02 в максимуме поглощения (305±2 нм). Толщина слоя 10 мм. Параллельно измеряли оптическую плотность контрольного образца. В качестве раствора сравнения

использован 0,05% раствор натрия метабисульфита в фосфатном буфере. Содержание гипоксена в диализате рассчитывали с учётом разведения рабочего стандартного образца (РСО).

Для вычисления скорости трансдермальной подачи гипок-сена из исследуемых матриц через модельную мембрану построены кривые зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества (мкг/см2) от времени (ч) (рисунок 1,2). Скорость подачи гипоксена из матриц определяли как тангенс угла наклона стационарного участка прямой.

Представленные в табл. 2 и рис. 1-2 данные говорят о том, что в первые 4 часа из матрицы №1 наблюдалось увеличение скорости подачи ЛВ с постепенным её спадом. Прямые участки кинетических кривых трансдермальной подачи для матрицы №1 соответствуют времени с 12 до 24 часов. Среднее значение скорости высвобождения из матрицы №1 в этот период -6,61 мкг/ч-см2, степень высвобождения к 24 часу - 7,84%. Через 72 часа из всех матриц резко снижается степень высвобождения гипоксена. Это связано с ростом значения оптической плотности контрольного образца за счёт высвобождающегося из фильтра лецитина. Максимальное значение высвобождения гипоксена из матрицы №1 было через 7суток (168 ч) и составило 20,54%.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16

Рис.1 Кинетические кривые трансдермальной подачи гипоксена из матриц №1 и №2. Примечание: ряд 1 - матрица №1; ряд 2 - матрица №2.

Из матрицы №2 скорость подачи гипоксена возрастает с 1 по 6 час., затем импульсно снижается и возрастает с 6 по 96 час. С 96 часа высвобождение гипоксена прекращается из матрицы №2, скорость подачи равна 0. Постоянство скорости высвобождения наблюдается с 24 по 48 час, среднее значение в этот период составило 3,93 мкг/ч-см2. Степень высвобождения к 48часу составила 16,71%. Максимальное значение степени высвобождения из матрицы №2 наблюдается через 96 часов (16,87%).

300 250 £ I 2 200 I * 150 1 I 1 1 100 Е 50

/ -*-Ряд1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Рис. 2. Кинетическая кривая трансдермальной подачи гипоксена из матрицы №3

Скорость подачи из матрицы №3 изменяется импульсно и характеризуется чередованием роста и падения значений на всём периоде наблюдения. Прямые участки кинетических кривых трансдермальной подачи для матрицы №3 соответствуют нескольким интервалам времени с 12 до 24 часов, со 144 до 168часов. Среднее значение скорости подачи гипоксена в эти периоды наблюдения составило 5,50 и 0,57 мкг/ч-см2 соответственно. Степень высвобождения к 24 часу - 9,17%, а к 168 часу -10,87%. Максимальное значение степени высвобождения из матрицы №3 регистрируется через 48 часов наблюдения.

Заключение. Таким образом, вспомогательные вещества не однозначно влияют на скорость высвобождения гипоксена из матричных композиций. Гипоксен может вступать в реакции комплексообразования с поливинилпирролидоном (Пласдоном), при этом образуется соединение трудно растворимое в воде.

Низкомолекулярный и среднемолекулярный поливинилпирроли-дон лишены этих недостатков. Диметилсульфоксид, используемый нами в качестве «энхансера» проницаемости кожных покровов, обеспечивает импульсный характер скорости подачи гипок-сена. При этом степень высвобождения гипоксена достигает максимума уже через 48часов, но по значению не превышает степень высвобождения из матриц, не содержащих димексид.

Литература

1.Введение лекарственных веществ через кожу: достижения и перспективы (обзор) / Мизина, П.Г., Быков, В.А., Настина, Ю.И. и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация.

2004, №1. С.176-183.

2.ВФС 42-3508-99 «Раствор гипоксена 7% для инъекций».

3.Пат. 2202835 Россия. Способ получения моделей биологических мембран / Кайшева Н.Ш., Москаленко С.В. 2001.

УДК 616-073.782-616.441

ПРИМЕНЕНИЕ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В ПОВЫШЕНИИ КАЧЕСТВА ДИАГНОСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.А. ОДИНЦОВ, А.Г. КАЛИНИН, Н.А. МАРТЫНОВА*

Ключевые слова: телемедицина, щитовидная железа

Стратегически важной задачей в условиях реформирования здравоохранения РФ является организация взаимодействия участковых и районных больниц со специализированными учреждениями здравоохранения путем дистанционного оказания высокоспециализированной помощи населению с использованием информационно-телекоммуникационных технологий [ 1 ]. Для России с ее огромными пространствами телемедицина - социально значимый проект, обеспечивающий любому гражданину возможность получения квалифицированной консультации у лучших российских специалистов [3].

Автором исследования был разработан и внедрён в практику работы ЛПУ Архангельской области алгоритм ультразвукового обследования пациентов по выявлению заболеваний щитовидной железы на расстоянии с применением системы передачи данных, использующих технологию накопления и пересылки результатов исследования. Большим преимуществом такого подхода является то обстоятельство, что согласования времени проведения телеконсультации с ведущим специалистом крупной клиники не требуется. Кроме того, провести такую консультацию специалист-эндокринолог сможет с любого места, будь то его офис, дом или интернет-кафе [2]. Поскольку небольшие районные или участковые больницы не имеют специалистов-эндокринологов, оцифрованные УЗ-изображения передаются по электронной почте консультанту-диагносту эндокринного центра, который возвращает их с готовым диагнозом или с рекомендациями об оперативном лечении пациента. Согласно предложенному алгоритму, на базе любой больницы или поликлиники города и области, в вечернее время (в период наименьшей нагрузки на УЗ-аппарат), обученная основным навыкам владения УЗИ-датчиком медсестра выполняет 20-секундную запись изображения щитовидной железы в масштабе реального времени (по 10 секунд на каждую долю поперечного сканирования).

С помощью специального приспособления изображение объекта автоматически «захватывается», переводится в цифровые сигналы, после чего происходит кодирование информации. Компьютерная программа автоматически цифрует полученный видеоролик и «сжимает» его до необходимых размеров, присвоив ролику соответствующие данные пациента. Такая процедура занимает от 1 до 5 минут на каждого пациента. После окончания исследования, видеоролики, сопровождаемые краткой информацией о каждом пациенте, помещаются в специальную папку на рабочем столе ПК, обозначенную конкретной датой проведения исследования (таким образом, данные могут накап-

* Северный ГМУ, 163002, Архангельск, наб.Сев.Двины, д.17, корп.1, Тел.: (8182)218-914; bmt@agtu.ru

ливаться, а затем отправляются специалистам для анализа). Получив результаты обследования пациента, специалист-тиреоидолог делает предварительный вывод о характере патологии и рекомендует пациенту явку на очное обследование в эндокринологический центр области, где при необходимости производится биопсия или другая процедура. Существующие в настоящее время методы интерпретации УЗИ картины сводятся к текстовому описанию фона и очаговых изменений ЩЖ (щитовидной железы) с указанием ряда линейных размеров, причем достаточно часто специалист использует специфическую терминологию, понятную узкому кругу врачей ультразвуковой диагностики. В результате врач эндокринолог оценивает УЗ-заключение далеко не в полном масштабе, часто довольствуясь только описанием объемов долей и размеров узлов, а вся «богатая» палитра ультразвуковой визуализации и семиотики узлов остается не востребованной. Более того, из-за слишком подробного текстового описания в дальнейшем невозможно проследить развитие того или иного узла при динамическом контроле, что приводит к ложно положительным или ложно отрицательным заключениям. В предложенной к практическому использованию компьютерной программе мы постарались учесть эти обстоятельства.

Предлагаемая программа содержит 4 главных окна (сообщающиеся кнопками «далее» или «назад»). После запуска программного комплекса на экране появляется главное меню программы, которое состоит из вкладок следующих подсистем: «Медицинская карта», «Запрос», «Справочники» и «Печать». Открыв диалоговое окно «общие параметры», исследователь производит измерение линейных размеров долей щитовидной железы (ширина, толщина, длина), используя специальную масштабируемую линейку. Например, для измерения ширины доли ЩЖ линейку необходимо переместить на окно «УЗИ картина», а затем «растянуть» ее, перемещая курсор от латерального края доли к ее медиальному краю. При этом в ячейке автоматически появляется цифра, соответствующая выполненному измерению ширины доли в миллиметрах, одновременно меняется форма доли на схеме щитовидной железы. Таким, образом, используя линейный контур, специалист затрачивает несколько секунд для измерения размеров долей ЩЖ, а также их объема (рис.1.).

Городской консультативный эндокринологический центр [а»* ц«о|

Улыкииукоио« иссгкдоиагам: иаиошииой жсгммы

Рис.1. Пример использования линейки для измерения размеров долей ЩЖ на УЗ-изображении

Следует отметить, что перед выполнением процедуры измерения необходимо произвести масштабирование линейки, тогда все последующие замеры будут производиться автоматически в строго заданном масштабе. Затем исследователь оценивает общую структуру щитовидной железы и переходит к следующему окну - «фоновые структурные изменения». В данном окне представлены группы возможных морфологических изменений структуры ЩЖ, которые соответствуют группе зрительных схематичных вариантов картин (врач выбирает наиболее похожее изменение и ставит флажок на нужной ячейке). Вначале описывается правая доля, затем левая. При разработке программы мы постарались учесть и то обстоятельство, что довольно часто структурные изменения в разных долях ЩЖ имеют существенные различия. Начинающему врачу сложно оценить степень выраженности, и принадлежность изменений конкретной анатомической области. Для предотвращения диагностических ошибок в окне «Фоновые изменения» представлены три варианта структурных изменений ЩЖ (аутоиммунные, коллоидные и анатомические варианты нормы), которые разделены на подгруппы в зависимости от степени выраженности. Такой подход позволяет специалисту избежать ошибок, а также объективно и корректно