СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-АМИНО)АЛКИЛАДАМАНТАНОВ
METHOD OF PRODUCING 2-(2-AMINO)ALKYLADAMANTANES

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы:
3
2
5
где Х=Н, ОН; R=H, СН, СН,
которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.
В литературе описан способ синтеза 2-(2-амино)этиладамантана, заключающийся в восстановлении 2-адамантиленацетонитрила водородом на палладии под избыточным давлением (2-3 атм) с образованием адамантан-2-илацетонитрила и восстановлением последнего алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана. Общий выход 2-(2-амино)этиладамантана по двум стадиям составляет 68% [Photoinduced hydrogen atom abstraction in N-(adamantyl)phthalimides: structure-reactivity study in the solid state. Basaric N., Horvat M., Frankovic O., Mlinaric'-Majerski K., Neudorfl J., Griesbeck A.G. / Tetrahedron, 65 (2009), 1438-1443; United States Patent 4064258, Dec. 20, 1977, Inventors: Brian Lewis, Mountain View; Stefan H. Unger, Palo Alto; Karl G. Untch, THIAZOLE CARDIOVASCULAR AGENTS].
Недостатками данного способа являются его многостадийность, использование дорогостоящего катализатора (Pd) и абсолютного растворителя.
Описан способ получения 2-(2-амино)этиладамантана путем восстановления 2-адамантиленацетонитрила водородом на оксиде платины под давлением 20-30 атм [2-Adamantyl- and 2-adamantylidene-2-ethylamines. Mariani E., Schenone P. / I1 Farmaco; edizione scientifica, April 1976, V.31, Is. 4, P.272-276].
2
Недостатками данного способа являются использование дорогостоящего катализатора РtO, применение аппарата, работающего под давлением (автоклава).
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения 2-(2-амино)этиладамантана путем восстановления 2-адамантиленацетонитрила алюмогидридом лития в среде абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 8 часов. Затем добавляют воду, отфильтровывают осадок, из фильтрата отгоняют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме. В результате получают смесь 2-(2-амино)этиладамантана и (2-адамантиленэтил)амина в массовом соотношении 7:3 соответственно. Общий выход продукта составляет 68%.
Недостатками данного метода синтеза являются необходимость использования абсолютного растворителя, образование неразделяемой смеси продуктов и, как следствие, невысокий выход целевого продукта.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 2-(2-амино)алкиладамантанов, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с высоким выходом и высокой степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение технологичности синтеза, расширение ассортимента химических соединений, в частности получение новых 2-(2-амино)алкиладамантанов, увеличение выхода и чистоты.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы:
3
2
5
где X=H, OH; R=H, CH, CH, заключающемся в восстановлении 2-адамантиленацетонитрила в среде растворителя, отличающемся тем, что восстановление ведут активным водородом, образующимся при взаимодействии гидроксида калия с алюминием, содержащимся в никель-алюминиевом (50/50) сплаве Ренея в водно-тетрагидрофурановой среде, при мольном соотношении нитрил: водород, равном 1: 5-10.
Сущностью предлагаемого способа является восстановление непредельных адамантансодержащих нитрилов активным водородом, образующимся при взаимодействии алюминия из никель-алюминиевого сплава Ренея (с соотношением Al/Ni=50/50) с гидроксидом калия. При этом образуется водный раствор алюмината калия и водород, который восстанавливает одновременно сопряженные двойную связь и нитрильную группу.
3
2
5
Х=Н, ОН; R=H, СН, СН
К водно-тетрагидрофурановому раствору, содержащему гидроксид калия и соответствующий нитрил, порционно в течение 4-х часов прибавляют никель-алюминиевый сплав Ренея так, чтобы не допускать бурного кипения реакционной массы. После прибавления последней порции реакционную массу перемешивают при кипении в течение 1-4 часов (в зависимости от строения исходного нитрила). Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой и после удаления растворителя в остатке получают продукт с выходом 90-96% (в зависимости от строения исходного нитрила).
Способ осуществляется следующим образом.
2
КОН
К раствору непредельного нитрила в тетрагидрофуране (ТГФ) при перемешивании добавляют гидроксид калия и воду (соотношение ТГФ: НO=1:1; С=0,5 моль/л). Порциями присыпают к полученному раствору никель-алюминиевый сплав Ренея в течение 4 ч, поддерживая умеренное газовыделение при мольных соотношениях реагентов нитрил:водород, равных соответственно 1:5-10. Затем кипятят реакционную массу при перемешивании 1-4 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют от образовавшегося скелетного никеля. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают растворитель на водяной бане. Водную фазу экстрагируют толуолом (3×100 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором и упаривают растворитель под вакуумом водоструйного насоса. Остаток перегоняют на масляном насосе. В результате получают продукт с выходом 90-96%.
Пример 1. Способ получения 2-(2-амино)этиладамантана.
2
КОН
В трехгорловую колбу объемом 1 л, снабженную обратным холодильником и мешалкой, помещают 8,9 г (0,052 моля) 2-адамантиленацетонитрила и растворяют в 110 мл ТГФ, при перемешивании добавляют 7,48 г (0,13 моль) КОН и 110 мл воды (соотношение ТГФ: НO=1:1; С=0,5 моль/л). Порциями прибавляют 33,7 г (0,624 г-атома Аl) Ni/Al-сплава Ренея (Ni-Al 50/50) в течение 4 ч, поддерживая умеренное газовыделение. Затем кипятят реакционную массу 3 ч, фильтруют горячей, осадок промывают ТГФ. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают растворитель на водяной бане. Водный слой экстрагируют толуолом (3×100 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором, упаривают растворитель под вакуумом водоструйного насоса и перегоняют остаток на масляном насосе.
Выход 2-(2-амино)этиладамантана составляет 8,7 г (93%), т.кип.:98-102°С / 4 мм рт.ст. Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии - 99.95%.
1
4
2
2
2
2
2
2
2
NH
Н
H
H
Спектр ЯМР Н, (300 MГц, ССl) δ, м.д.: 0.890-0.942 м (2Н , 1Н С Ad), 1.145-1.157 к (2Н CCHNH), 1.326-1.534 м (16Н Ad), 2.258-2.306 к (2Н CHCNH).
отн
+
+
Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 180 [М+1] (100%), 179.3 [М+] (10%), 178.3 [М-1] (5%), 176.5 (1%), 175.7 (1%), 105.2 (1%).
-1
ИК-спектр, ν см,: 667.2, 770.2, 797.9, 934.8, 1013.6, 1042.4, 1065.1, 1099.3, 1214.8, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1652.9, 2329.5, 2339.2, 2358.3, 2648.7, 2701.5, 2745.7, 2805.4, 2848.4, 2893.7, 3348.2, 3674.8.
Пример 2. Способ получения 2-(2-адаманил)пропан-1-амина.
Синтез 2-(2-адаманил)пропан-1-амина проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана, за исключением использования 9,7 г (0,052 моля) 2-(адамант-2-илен)пропионитрила.
Выход 2-(2-адаманил)пропан-1-амина составляет 9,6 г (96%), т.кип.: 115-118°С / 4 мм рт.ст. Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 97.5%.
1
4
2
3
3
2
2
2
3
2
2
NH
Н
Н
Ad
Н
Н
H
Н
H
Спектр ЯМР Н, (300 MГц, ССl) δ, м.д.: 0.702 с (2Н ), 0.810-0.832 д (3Н С), 1.252-1.288 д (1Н С), 1.420-1.460 д (2Н С Ad), 1.617-1.696 м (2Н С Ad, 1Н C(CH)CHNH), 1.742-1.815 м (8Н С Ad), 2.323-2.676 м (CH(CH)CNH).
отн
Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 194.9 [М+1] (6%), 194 [М+1] (41%), 192 (2%), 178 (1%), 177 (14%), 177 [М+1-17] (14%), 176 [М+1-17] (100%), 163 (2%), 162 (8%), 161.1 (12%), 147 (2%), 135 (3%), 134 (4%), 133.2 (9%), 132.2 (4%), 121.0 (3%), 120.1 (3%), 119.1 (5%), 117.1 (1%), 108.2 (2%), 107.0 (4%), 106.1 (3%), 105.0 (5%), 95.9 (1%), 95.0 (2%), 94.0 (2%),93.0 (6%), 91.8 (6%), 91.0 (12%), 81.9 (2%), 81.0 (5%), 81.0 (5%), 80.0 (5%), 79.1 (12%), 78.0 (5%), 77.0 (8%), 76.0 (1%), 70.2 (1%), 69.0 (1%), 68.1 (2%), 67.2 (7%), 66.0 (2%), 65.1 (4%), 63.0 (1%), 58.1 (2%), 57.0 (1%), 56.0 (3%), 55.1 (3%), 54.3 (1%), 53.1 (3%), 52.1 (1%), 51.2 (4%), 50.0 (2%), 43.0 (1%), 42.1 (2%), 41.1 (7%), 40.0 (2%).
-1
ИК-спектр, ν см,: 662.2, 669.2, 704.2, 792.7, 806.1, 842.5, 932.8, 977.0, 994.8, 1043.3, 1061.4, 1099.0, 1314.6, 1354.3, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1653.0, 2329.5, 2840.8, 2898.7, 2960.1, 3346.2.
Пример 3. Способ получения 2-(2-адамантил)бутан-1-амина.
Синтез 2-(2-адамантил)бутан-1-амина проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана, за исключением использования 10,5 г (0,052 моля) 2-(адамант-2-илен)бутиронитрила.
Выход 2-(2-адамантил)бутан-1-амина составляет 9,7 г (90%), т.кип.: 126-128°С / 4 мм рт.ст. Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 98.3%.
1
4
2
3
2
5
2
2
2
2
5
2
2
NH
Н
Н
Ad
H
Н
H
Н
H
Спектр ЯМР Н, (300 MГц, ССl) δ, м.д.: 0.706 с (2Н ), 0.816-0.838 т (3Н С), 1.252-1.288 д (1Н С), 1.420-1.460 д (2Н C-Ad), 1.617-1.696 м (2Н С Ad, 1Н C(CH)CHNH), 1.742-1.815 м (8Н С Ad), 2.323-2.676 м (2Н CH(CH)CNH).
отн
+
Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 208 [M+1] (100%), 207 [М+] (10%), 192 (2%), 178 (17%), 177 (14%), 176.5 (1%), 162 (8%), 161.1 (12%), 147 (2%), 135 (8%), 134 (4%), 105.2 (3%).
-1
ИК-спектр, ν см,: 669.2, 704.2, 792.7, 806.1, 842.5, 934.8, 1013.6, 1042.4, 1065.1, 1099.3, 1214.8, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1652.9, 2329.5, 2840.8, 2898.9, 2962.1, 3348.2.
Пример 4. Способ получения 4-(2-амино)этиладамантан-1-ола.
Синтез 4-(2-аминоэтил)адамантан-1-ола проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана за исключением использования 10,7 г (0,052 моля) 2-(5-гидроксиадамант-2-илен)ацетонитрила. При этом реакционную массу кипятят 4 ч.
Выход 4-(2-амино)этиладамантан-1-ола составляет 9,1 г (90%). Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 96.1%.
1
4
2
2
2
2
2
2
2
NH
H
H
Н
H
Спектр ЯМР Н, (300 MГц, ССl) δ, м.д.: 0.890-0.942 м (2Н , 1Н C-Ad), 1.145-1.157 м (2Н CCHNH), 1.326-1.534 м (16Н Ad), 2.019 с (1H О), 2.254-2.306 к (2Н CHCNH).
отн
Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 196.3 [М+1] (6%), 195.3 [М+] (41%), 192 (2%), 178 (1%), 177 (14%), 177 [М+1-17] (14%), 176 [М+1-17] (100%), 163 (2%), 162 (8%), 161.1 (12%), 147 (2%), 135 (3%), 134 (4%), 133.2 (9%), 132.2 (4%), 121.0 (3%), 120.1 (3%), 119.1 (5%), 117.1 (1%), 108.2 (2%), 107.0.
-1
ИК-спектр, ν см,: 668.1, 772.2, 810.0, 922.3, 1013.8, 1042.1, 1068.3, 1218.1, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1607.4, 1652.1, 2329.5, 2648.7, 2701.5, 2745.7, 2805.4, 2912.0, 3348.2, 3507.8, 3678.2.
Пример 5. Способ получения 4-(2-амино-1-метилэтил)адамантан-1-ола.
Синтез 4-(2-амино-1-метилэтил)адамантан-1-ола проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана, за исключением использования 10,7 г (0,052 моля) 2-(5-гидроксиадамант-2-илен)пропионитрила. При этом реакционную массу кипятят 4 ч.
Выход 4-(2-амино-1-метилэтил)адамантан-1-ола 9,9 г (91%). Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 94.5%.
1
4
2
3
3
2
2
2
3
2
2
H
Н
Н
H
Н
H
Н
Н
H
Спектр ЯМР Н, (300 MГц, ССl) δ, м.д.: 0.702 с (2Н N), 0.810-0.832 д (3Н С), 1.252-1.288 д (1Н С Ad), 1.420-1.460 д (2Н C-Ad), 1.617-1.696 м (2Н С Ad, 1Н C(CH)CHNH), 1.746-1.818 м (8Н С Ad), 2.033 с(1Н О), 2.363-2.766 т (2Н CH(CH)CNH).
отн
Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 211.1 [М+1] (11%), 210.2 (100%), 209.3 (9%), 208.3 (4%), 206.8 (2%), 206.2 (1%), 204.7 (1%), 194.2 (1%), 193.2 (4%), 192.3 (11%), 191.3 (7%), 190.4 (5%), 189.5 (4%), 188.5 (2%), 187.1 (2%).
-1
ИК-спектр, ν см,: 810.0, 922.3, 965.3, 1054.6, 1091.7, 1151.7, 1303.3, 1339.8, 1451.1, 1596.7, 1665.7, 2912.0, 3507.8.
Пример 6. Способ получения 4-[1-(аминометил)пропил]адамантан-1-ола.
Синтез 4-[1-(аминометил)пропил]адамантан-1-ола проводят аналогично синтеза 2-(2-амино)этиладамантана за исключением использования 11,3 г (0,052 моля) 2-(5-гидроксиадамант-2-илен)бутиронитрила. При этом реакционную массу кипятят 4 ч.
Выход 2-(2-адамантил)бутан-1-амина составляет 10,7 г (93%). Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 96.3%.
1
4
2
3
3
2
2
2
2
5
2
2
H
Н
Н
Н
Н
H
Н
Н
H
Спектр ЯМР Н, (300 MГц, ССl) δ, м.д.: 0.712 с (2H N), 0.821-0.841 т (3Н С), 1.252-1.288 д (2Н С Ad), 1.420-1.460 д (2Н С Ad), 1.617-1.696 м (2Н С Ad, C(CH)CHNH), 1.744-1.818 м (8Н С Ad), 2.033 с (О), 2.363-2.681 т (CH(CH)CNH).
отн
Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 224.1 [М+1] (15%), 223.2 (100%), 206.8 (3%), 206.2 (1%), 194.2 (6%), 193.2 (4%), 192.3 (12%), 188.5 (2%), 187.1 (2%), 178 (3%), 177 (18%), 134 (6%), 133.2 (11%).
-1
ИК-спектр, ν см,: 811.0, 928.3, 961.3, 1054.6, 1091.7, 1154.7, 1303.3, 1339.8, 1451.1, 1596.7, 1665.7, 2912.0, 3515.8.
Таким образом, предложенный способ синтеза 2-(2-амино)алкиладамантанов позволяет проводить синтез в мягких условиях, получать целевые соединения с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Кроме того, данный способ может быть использован для получения производных адамантана, имеющих в своей структуре различные функциональные группы (например, гидроксигруппу), обладающих более выраженной биологической активностью.