НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT
NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING NAMPT

Заявление приоритета
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основе предварительных заявок США с серийным номером 61/379812 и 61/379819, обе поданы 3 сентября 2010 года, с серийным номером 61/386037 и 61/386044, обе поданы 24 сентября 2010 года, с серийным номером 61/478995, подана 26 апреля 2011 года и с серийным номером 61/480423, подана 29 апреля 2011 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для ингибирования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (“NAMPT”), их синтезу, применениям и антидоту.
Предпосылки изобретения
Никотинамидаденин динуклеотид (NAD) играет фундаментальную роль как в клеточном энергетическом метаболизме, так и в клеточной сигнальной активности. В энергетическом метаболизме химия пиридинового кольца позволяет NAD легко принимать и отдавать электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемых различными дегидрогеназами.
Получение класса соединений, включающего несколько подклассов, которые действуют как ингибиторы образования никотинамидаденил нуклеотида, и их применение в качестве противоопухолевых средств уже было описано в патентных заявках WO 00/50399, WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.
Один из этих ингибиторов, (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид, также известный как APO866, FK866, WK175 или WK22.175 и указанный далее в настоящей заявке как FK866 [международное непатентованное название], в основном описан в литературе в качестве противоракового средства. FK866 можно использовать для лечения заболеваний, включающих нарушенную регуляцию апоптоза, таких как рак. В предшествующем уровне техники было продемонстрировано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидаденил динуклеотида (также известного и указанного далее в настоящей заявке как NAD) и индуцирует апоптическую клеточную гибель без каких-либо эффектов повреждения ДНК.
Кроме того, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил) бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид) индуцирует апоптоз в HepG2 клетках, не имея при этом первичных эффектов на клеточный энергетический метаболизм (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо немедленного эффекта цитотоксичности, он ингибирует NAMPT и истощает содержание NAD в клетках, и это дает основание предположить, что FK866 может быть перспективным средством против раковых клеток, которые зависят от никотинамида для синтеза NAD. Кристаллическая структура NAMPT-FK866 комплекса показывает, что соединение связывается на никотинамид-связывающем сайте NAMPT для ингибирования его активности. FK866 был испытан в модели мышиной ренальноклеточной карциномы, было показано, что он проявляет противоопухолевую активность, антиметастатическую и анти-ангиогенную активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intractllular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858 [PubMed:14981935]).
В мышиной модели карциномы молочной железы FK866 также индуцирует задержу роста опухоли и усиление чувствительности опухоли к облучению, сопровождаемому дозо-зависимым снижением уровней NAD, pH и энергетического статуса. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдали на примере клеточной гибели, индуцированной противоопухолевым 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидинием (MNNG), в THP-1 и K562 лейкозных клеточных линиях (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating tffects of a novel NAD biosyntjesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006;11:313-321 [PubMed: 17052966]).
Эффективность GMX1777 оценивали в моделях ксенотрансплантата, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его эффект на клеточные уровни никотинамидаденин динуклеотида измеряли методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (Beauparlant P., et al. Preclinical development of nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun;20(5):346-54).
GMX1777 представляет собой водорастворимое пролекарство GMX1778 для внутривенного введения, которое Gemin X выпускает по лицензии LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828 соответственно). Эти соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуры, представленные в Таблице 1. Ни одно из соединений по настоящему изобретению не относится к цианогуанидинам.
ТАБЛИЦА 1
<img file="00000001.TIF" he="66" wi="158" img-content="undefined" img-format="TIF" />
Замещенные цианогуанидины с определенными фармакологическими эффектами:
A Цитотоксический CHS 828;
B Агенты открытия калиевых каналов пинацидил (B1) и 12 г соединения, описанного в Perez-Medrano et al (B2); и
C Антагонист гистаминового-II рецептора циметидин (из Lövborg et al. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114)
Позднее CHS-828 был идентифицирован как ингибитор NAMPT (Olesen UH, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008;367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что CHS-828 сильно ингибирует клеточный рост во многих различных опухолевых клеточных линиях, хотя подробный механизм этого ингибиторного эффекта CHS-828 остается неустановленным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005;41:702-707 [PubMed: 15763645]). Оба FK866 и CHS-828 в настоящее время проходят клинические испытания на лечение рака.
Существуют различные применения для лекарственных средств, которые ингибируют NAMPT.
Недостаток экспрессии NAMPT сильно влияет на развитие как T, так и B лимфоцитов. Используя мутантные формы этого белка, а также хорошо охарактеризованный фармакологический ингибитор (FK866), авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что для способности NAMPT регулировать жизнеспособность клеток при генотоксическом стрессе требуется его ферментативная активность. Все вместе, эти данные демонстрируют, что NAMPT участвует в клеточной резистентности к генотоксическому/окислительному стрессу, и он может сообщать клеткам иммунной системы способность к выживанию в стрессовых ситуациях, таких как воспаление (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).
NAMPT также имеет эффекты на эндотелий (EC) в связи с высокими уровнями глюкозы, окислительным стрессом и старением. Также считают, что NAMPT может обеспечить резистентность пролиферирующих человеческих EC к окислительному стрессу, связанному со старением и высокими уровнями глюкозы, и продуктивное использование избытка глюкозы для поддержки репликативной долговечности и ангиогенной активности.
Краткое описание изобретения
Один аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащие соединение формулы I:
,
где:
1
3
3
3
3
2
2
2
z
3-z
z
3-z
Ar представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где количество гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть независимо либо замещен, либо конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, также кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;
1
6
X представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил;
2
2
L выбран из NHC(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, OCHC(O)NH, C(O)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)O, OCHC(S)NH или C(S)NH;
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
3
3
3
3
A представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C-Cциклоалкил, при этом каждый из указанных арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил;
2
Q представляет собой C(O), S(O), S(O);
3
R представляет собой H, алкил или арилалкил-;
z имеет значение 0, 1 или 2; и
или:
1
1
3
3
2
2
3
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
(i) (a) R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом; и (b) R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом;
1
2
3
3
3
8
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
или (ii) R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, к которому, как показано в формуле, они присоединены, C-C гетероциклоалкила, C-C гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, необязательно, может содержать один или несколько гетероатомов в дополнение к N атому, к которому, как показано в формуле, они присоединены, при этом указанные гетероатомы выбраны из N, S и O, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и изомеры,
при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
1
1
1
3
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений формулы I, где X, L, Q, Ar и A имеют значения, определенные в формуле I, и R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом; и
2
2
3
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом;
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров и изомеров,
при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
1
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений формулы I, где X, L, Q, Ar и A имеют значения, определенные в формуле I:
1
2
3
3
3
8
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
где R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, к которому, как показано в формуле, они присоединены, C-C гетероциклоалкила, C-C гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, необязательно, может содержать один или несколько гетероатомов в дополнение к N атому, к которому, как показано в формуле, они присоединены, при этом указанные гетероатомы выбраны из N, S и O, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил;
при условии, что соединение не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащих соединение формулы II:
,
где
1
3
3
3
3
2
2
2
z
3-z
z
3-z
Ar представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где количество гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть независимо либо замещен, либо конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, также кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;
1
6
R представляет собой H, линейный или разветвленный C-C алкил или арилалкил;
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
2
2
L выбран из NHC(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, OCHC(O)NH, C(O)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)O, OCHC(S)NH или C(S)NH, при условии, что, когда L представляет собой C(O)NH, тогда n имеет значение 0;
2
3
3
3
3
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
Ar представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C-Cциклоалкил, при этом каждый из указанных арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил;
2
X представляет собой S, S(O), S(O), O или C(O);
1
z
3-z
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
2
R представляет собой циклоалкил, -CHF, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, -алкенил, -алкинил, алкокси-, гидрокси, -алкилгидрокси, арилокси- или (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -S(O)-алкил, -S(O)-арил, -S(O)-CF, -C(O)N(алкил), -C(O)алкил, -NH-C(O)-алкил, -NH-C(O)-арил, метилендиокси и гетероарил, (ii) кроме того, где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, необязательно, может быть дополнительно конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;
3
R представляет собой H, алкил или арилалкил-;
z имеет значение 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры, при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 3-{1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевину или 1-(4-феноксифенил)-3-(пиридин-3-илметил)тиомочевину.
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, происходящих из соединений формулы I и Формулы II и имеющих формулу III:
,
где:
1
a
2
2
Ar представляет собой 5-12-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями R, выбранными из группы, включающей -NH, оксо, галоген, галогеналкил, -NH(CO)O-алкил, -C(O)NHи3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран; и где указанный гетероарил может включать один или несколько N-оксидов, образованных с N атомом, являющимся членом указанного гетероарила, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;
2
Ar представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;
1
6
R представляет собой H, линейный или разветвленный C-C алкил или арилалкил;
1
3
4
3
4
2
2
2
q
2
q
2
q
R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, алкил или -S(O)алкил, и R представляет собой алкил, гидроксиалкил, -S(O)алкил, -(CH)циклоалкил, -(CH)гетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH)гетероарил;
галогеналкил,
циклоалкил;
арил;
гетероциклоалкил; или
гетероарил; где:
(i) каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей:
2
q
2
q
2
2
2
2
2
2
2
3
2
q
2
q
2
q
b
c
b
c
дейтерий, галоген, циано, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, цианоалкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилалкенил-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH)-NRR, -(CH)-CONRR, -S(O)-алкил, -S(O)-арил, -S(O)NH-алкил, -S(O)N(алкил), -S(O)-гетероциклоалкил, -S(O)-CF, -C(O)алкил, -C(O)арил, -C(O)алкилениларил, -C(O)O-алкил, -NH-C(O)алкил, -NH-C(O)арил, метилендиокси, -(CH)циклоалкил, циклоалкилалкокси-, арил, арилалкил-, -(CH)гетероарил и -(CH)гетероциклоалкил,
где каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро, галогеналкил, галогеналкокси, оксо, циано, алкил, галогеналкил или алкокси, и;
(ii) каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, необязательно, может быть дополнительно конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси;
2
R представляет собой O или отсутствует,
b
c
b
c
2
R и R независимо выбраны из группы, включающей H, алкил, гидроксиалкил, алкокси, арил, алкоксиалкил, -S(O)алкил и циклоалкил, или R и R могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O;
n имеет значение 0 или 1;
q имеет значение 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров и изомеров,
при условии, что соединение формулы III не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
1
2
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и формула соответствует Формуле IIIA:
Формула IIIA
1
a
где R и R имеют значения, определенные в формуле III, при условии, что соединения не могут представлять собой N-[4-(фенилсульфонил)фенил]-N'-(3-пиридинилметил)мочевину, N,N-диэтил-4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид или 4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединения формулы IIIA, где:
a
1
6
1
6
2
R может быть выбран из группы, включающей амино, оксо, галоген, галоген(C-C)алкил, -NH(CO)O-(C-C)алкил и -C(O)NH; и где указанный пиридин может включать N-оксид, образованный с его N атомом;
1
3
4
3
4
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
q
2
q
1
6
2
q
R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, C-C-алкил или -S(O)(C-C)алкил, и R представляет собой (C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкил, -S(O)(C-C)алкил, -(CH)циклоалкил, -(CH)гетероциклоалкил, арил, арил(C-C)алкил-, -(CH)гетероарил;
1
6
галоген(C-C)алкил,
циклоалкил;
арил;
гетероциклоалкил; или
гетероарил,
где:
каждый из указанных циклоалкила, арила или гетероарила является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей:
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
q
2
q
2
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
2
6
1
6
2
q
1
6
1
6
2
q
2
q
b
c
b
c
галоген, циано, (C-C)алкил, гидроксил, гидрокси(C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкокси, галоген(C-C)алкил, (C-C)алкокси, (C-C)алкил(C-C)алкокси, галоген(C-C)алкокси, арил(C-C)алкенил-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH)-NRR, -(CH)-CONRR, -S(O)-(C-C)алкил, -S(O)NH-(C-C)алкил, -S(O)-гетероциклоалкил, -S(O)-CF, -C(O)(C-C)алкил, -C(O)арил, -C(O)(C-C)алкилениларил, -C(O)O-(C-C)алкил, -(CH)циклоалкил, циклоалкил(C-C)алкокси-, арил, арил(C-C)алкил-, -(CH)гетероарил и -(CH)гетероциклоалкил,
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
где каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро, галоген(C-C)алкил, галоген(C-C)алкокси, оксо, циано, (C-C)алкил, галоген(C-C)алкил или (C-C)алкокси;
b
c
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
3
6
R и R независимо выбраны из группы, включающей H, (C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкил, (C-C)алкокси, арил, (C-C)алкокси(C-C)алкил, -S(O)(C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, или R и R могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O;
q имеет значение 0 или 1; и
их фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что соединение формулы IIIA не может представлять собой:
N-[4-(фенилсульфонил)фенил]-N'-(3-пиридинилметил)мочевину,
N,N-диэтил-4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]-амино]бензолсульфонамид или
4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]-бензолсульфонамид.
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение способов лечения заболевания через ингибирование NAMPT у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один аспект настоящего изобретения включает обеспечение способа лечения, профилактики, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования NAMPT у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, раскрытого в настоящем изобретении, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, включающей рак, рак яичника, рак молочной железы, рак матки, рак толстой кишки, цервикальный рак, рак легкого, рак предстательной железы, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, болезнь Ходжкина, вирусные инфекции, Вирус Иммунодефицита Человека, вирус гепатита, вирус герпеса, простой герпес, воспалительные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, остеоартрит, остеопороз, дерматит, атопический дерматит, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое осложнение, атеросклероз, диабет, гломерулонефрит, метаболический синдром, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, множественную миелому, лейкоз, лимфомы, сквамозноклеточные типы рака, рак почки, рак уретры и мочевого пузыря, рак головы и шеи, раковые заболевания головного мозга и центральной нервной системы.
Другой предпочтительный вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемое соединение по настоящему изобретению, которая обеспечивает, при введении человеку, снижение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить перорально или другим подходящим путем.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака яичника у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака молочной железы у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака толстой кишки, до или после хирургической резекции и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака, до или после хирургической резекции и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая дополнительные лечебные мероприятия для лечения тошноты, с или без дексаметазона.
TM

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака, до или после хирургической резекции и или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая дополнительные лечебные мероприятия с использованием одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, или их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические средства (такие как, например, но не ограничивающиеся этим, ДНК-взаимодействующие средства (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотере, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или CPT-11), камптостар или топотекан); тубулин-взаимодействующие средства (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метокстрексат); алкилирующие средства (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы (такие как SARASAR(4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксамид или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra или R115777 от Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы от Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы от Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы сигнальной трансдукции (такие как Iressa (от Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva (ингибиторы EGFR киназы), антитела к EGFR (например, C225), GLEEVEC (ингибитор C-abl киназы от Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); интерфероны, такие как, например, интрон (от Merck & Company), ПЭГ-Интрон (от Merck & Company); комбинации гормональной терапии; комбинации ароматазы; ara-C, адриамицин, цитоксан и гемцитабин.

3
Другие противораковые (также известные как противоопухолевые) средства включают, но не ограничиваются этим, Урацил иприт, Хлорметин, Ифосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил, Пипоброман, Триэтиленмеламин, Триэтилентиофосфорамин, Бусульфан, Кармустин, Ломустин, Стрептозоцин, Дакарбазин, Флоксуридин, Цитарабин, 6-Меркаптопурин, 6-Тиогуанин, Флударабин фосфат, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (ELOXATIN от Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), Пентостатин, Винбластин, Винкристин, Виндезин, Блеомицин, Дактиномицин, Даунорубицин, Доксорубицин, Эпирубицин, Идарубицин, Митрамицин, Дезоксикоформицин, Митомицин-C, L-Аспарагиназа, Тенипозид 17α-Этинилэстрадиол, Диэтилстилбестрол, Тестостерон, Преднизон, Флуоксиместерон, Дромостанолон пропионат, Тестолактон, Мегестролацетат, Метилпреднизолон, Метилтестостерон, Преднизолон, Триамцинолон, Хлортрианисен, Гидроксипрогестерон, Аминоглутетимид, Эстрамустин, Медроксипрогестеронацетат, Лейпролид, Флутамид, Торемифен, госерелин, Цисплатин, Карбоплатин, Гидроксимочевина, Амсакрин, Прокарбазин, Митотан, Митоксантрон, Левамизол, Навелбен, Анастразол, Летразол, Капецитабин, Релоксафин, Дролоксафин, Гексаметилмеламин, Авастин, герцептин, Бексар, Велкаде, Зевалин, Трисенокс, Кселода, Винорелбин, Порфимер, Эрбутукс, Липосомал, Тиотепа, Алтретамин, Мелфалан, Трастузумаб, Лерозол, Фулвестрант, Эксеместан, Ифосфомид, Ритуксимаб, C225 и Кампат, 5-фторурацил и лейковорин, с или без ингибитора 5-HT рецептора (например, долансетрона, гранисетрона, ондасетрона), с или без дексаметазона.
При формулировании в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используют соединения по настоящему изобретению с дозами в пределах, описанных в настоящей заявке (или известных специалистам в данной области), и другие фармацевтически активные средства или лечения в пределах определенных для них доз. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин действует синергически с известными цитотоксическими средствами в индукции апоптоза (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Соединения по настоящему изобретению также можно вводить последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, когда комбинированная композиция является неподходящей. В любом комбинированном лечении настоящее изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения формулы (I) можно вводить либо до, либо после введения известного противоракового или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклин-зависимой киназы флавопиридола влияет последовательность введения при его использовании с противораковыми средствами. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Такие способы известны специалистам в данной области, а также лечащим врачам.
Любой из указанных выше способов можно дополнить введением жидкостей (таких как вода), сильных диуретиков, ингибирующих резорбцию воды и натрия из петли Генле, одного или нескольких химиотерапевтических или противоопухолевых средств, таких как лейковорин и фторурацил, и дополнительного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин) или любой комбинации вышеперечисленных средств.
Еще один вариант воплощения включает способ введения соединения по настоящему изобретению субъекту (например, человеку), нуждающегося в этом, путем введения субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения включает способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению путем смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению и, необязательно, одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок или эксципиентов.
Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Порошки и таблетки могут включать от около 5 до около 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны из уровня техники, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, саше и капсулы можно использовать в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы получения для различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно указать воду или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральной инъекции, или добавление подсластителей и веществ, делающих композицию непрозрачной, для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие формы препаратов также могут включать растворы для интраназального введения.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошкообразной форме, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный находящийся под давлением газ, например азот.
Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкие препараты для перорального или парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть в форме препаратов для чрескожной доставки. Чрескожные композиции могут быть в форме кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в чрескожный пластырь матричного или резервуарного типа, традиционно используемый в данной области для этих целей.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить подкожно.
Предпочтительно соединение вводят перорально или внутривенно.
Предпочтительно, фармацевтический препарат представляет собой стандартную лекарственную форму. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активного компонента, например, количество, эффективное для достижения желаемой цели.
Количество активного соединения в стандартной дозе препарата может варьировать или может регулироваться от около 1 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 500 мг, более предпочтительно от около 1 мг до около 250 мг, еще более предпочтительно от около 1 мг до около 25 мг, в соответствии с конкретным применением.
Реально используемая доза может варьировать в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подлежащего лечению. Определение подходящей схемы введения для конкретной ситуации находится в пределах компетентности специалиста в данной области. Для удобства, общую суточную дозу можно разделить и вводить частями в течение суток, как это необходимо.
Количество и частоту введения соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в соответствии с мнением лечащего врача, принимая во внимание такие факторы, как возраст, состояние и вес пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Типичная рекомендуемая суточная доза для перорального введения может находиться в пределах от около 1 мг/день до около 500 мг/день, предпочтительно от 1 мг/день до 200 мг/день, в виде двух-четырех дробных доз.
Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, включающую соединение в соответствии с настоящим изобретением и спасающее клетки средство. В определенном варианте воплощения в соответствии с настоящим изобретением, спасающее клетки средство выбрано из группы, включающей никотинамид, никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотиновую кислоту.
Определения
Как используется выше и далее в настоящем раскрытии, следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если определение отсутствует, действует общеизвестное определение, известное специалистам в данной области.
"Пациент" включает как человека, так и животных.
"Млекопитающее" означает человека и других млекопитающих животных.
Термин “ингибитор” относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, которая блокирует или иным образом вмешивается в конкретную биологическую активность.
Термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству средства, достаточному для обеспечения желаемого биологического результата. Такой результат может представлять собой уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, “эффективное количество” для терапевтического применения представляет собой количество композиции, включающей соединение, раскрытое в настоящей заявке, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения тяжести заболевания. Подходящее “эффективное” количество в любом индивидуальном случае сможет определить специалист в данной области с использованием рутинного экспериментирования. Таким образом, выражение “эффективное количество” как правило, относится к количеству, при котором активное вещество имеет терапевтический эффект. В данном случае активное вещество представляет собой ингибитор образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT).
Как это используется в настоящей заявке, термины “лечить” или “лечение” являются синонимами термину “препятствовать” и указывают отсрочку развития заболеваний, профилактику развития заболеваний и/или уменьшение тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или развитие которых ожидается. Таким образом, эти термины включают ослабление существующих симптомов заболевания, профилактику дополнительных симптомов, уменьшение или профилактику лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, остановку развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, индукцию регрессии расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или остановку развития симптомов заболевания или расстройства.
Под “фармацевтически приемлемым” или “фармакологически приемлемым” подразумевается вещество, которое не является биологически или иным образом существенно нежелательным, т.е. такое вещество можно вводить субъекту, не вызывая при этом каких-либо существенных нежелательных биологических эффектов или нежелательного взаимодействия с какими-либо другими компонентами композиции, в которой оно содержится.
“Вещества-носители” или вещества, также указываемые как “эксципиенты”, включают любые традиционно используемые в фармацевтике эксципиенты, и их следует выбирать с учетом свойств совместимости и профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Примеры веществ-носителей включают, например, связующие, суспендирующие вещества, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие вещества, разбавители и подобные. “Фармацевтически совместимые вещества-носители” могут включать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальций фосфат, дикалий фосфат, стеароиллактилат натрия, карраген, моноглицерид, диглицерид, предварительно желатинизированный крахмал и подобные. См., например, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
Как используется в настоящей заявке, термин “субъект” охватывает млекопитающих и не являющихся млекопитающими животных. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, всех членов класса млекопитающих: человека, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и другие человекообразные обезьяны и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры не являющихся млекопитающими животных включают, но не ограничиваются этим, птиц, рыб и т.п. В одном варианте воплощения настоящего изобретения, млекопитающим является человек.
1
6
Как используется в настоящей заявке, “алкил” означает линейную цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 или от 1 до 6 (C-C) атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и подобные и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и подобные. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть линейными, разветвленными или циклическими. Как используется в настоящей заявке, “низший алкил” означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
2
8
2
6
Как используется в настоящей заявке, “алкенильная группа” включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются этим, (C-C) или (C-C) алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и подобные. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Термин “гидроксиалкил” означает алкильную группу, определенную выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или несколько атомов водорода замещены OH, а также такие гидроксиалкильные группы, которые конкретно проиллюстрированы примерами, представленными в настоящей заявке ниже.
2
6
Как используется в настоящей заявке, “алкинильная группа” включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько тройных связей. Тройная связь алкинильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, (C-C) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и подобные. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Термин “галогеналкил” означает алкильную группу, определенную выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтора или хлора, наиболее предпочтительно фтора. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или несколько атомов водорода замещены атомом(атомами) Cl, F, Br или I, а также такие галогеналкильные группы, которые конкретно проиллюстрированы примерами, представленными в настоящей заявке ниже. Из предпочтительных галогеналкильных групп можно указать монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3,-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, трифторметил.
3
2
2
Термины “трифторметил,” “сульфонил” и “карбоксил” включают CF, SO и COH, соответственно.
Термин “оксо” означает =O группу.
Термин “алкилгидрокси” или “гидроксиалкил” означает алкильную группу, определенную выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен группой OH.
Термин “алкокси”, как он используется в настоящей заявке, включает -O-(алкил), где алкил определен выше.
Термин “галогеналкокси” означает алкоксигруппу, определенную выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтора или хлора, наиболее предпочтительно фтора.
Термин “гидроксиалкокси” означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен группой OH.
Термин “аминоалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает группу, содержащую один или несколько атомов азота и одну или несколько алкильных групп, определенных выше, по атому азота.
"Аралкил" или "арилалкил" означает арил-алкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как описано выше. Предпочтительные аралкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталенилметил. Связь с исходной группой через алкил.
"Гетероарилалкил" означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, связанную через алкильную группу (определенную выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и подобные.
"Гетероциклилалкил" означает гетероциклильную группу, определенную в настоящей заявке, связанную через алкильную группу (определенную выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклилалкилов включают пиперидинилметил, пиперазинилметил и подобные.
Также следует отметить, что предполагается, что любой атом углерода, а также гетероатом с незанятыми валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах в настоящей заявке содержат достаточное количество атомов водорода для удовлетворения этим валентностям.
2
Когда какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R и т.п.) встречается более одного раза в каком-либо составляющем компоненте или в формулах, ее определение в каждом случае ее присутствия является независимым от определения в каждом другом случае ее присутствия.
Термин “N-оксид (оксиды), образованный с N атомом, являющимся членом указанного гетероарила” означает гетероарильную группу, содержащую атом азота, который образует N-оксид. Иллюстративные и неограничивающие примеры таких N-оксидов включают:
Выражение: “где указанный пиридин может включать N-оксид, образованный с его N атомом” означает следующую формулу:
Как используется в настоящей заявке, термин "композиция" охватывает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Термин “дейтерий”, как он используется в настоящей заявке, означает стабильный изотоп водорода, содержащий нечетное число протонов и нейтронов.
Термин “галоген”, как он используется в настоящей заявке, означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и иода.
Термин “циано”, как он используется в настоящей заявке, означает заместитель, содержащий атом углерода, соединенный с атомом азота посредством тройной связи.
Термин “амино”, как он используется в настоящей заявке, означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота.
Термин “(амино)алкокси”, как он используется в настоящей заявке, означает заместитель, содержащий по меньшей мере одну аминогруппу и по меньшей мере одну алкоксигруппу.
Термин “арилокси”, как он используется в настоящей заявке, означает заместитель в форме Ar-O-, где Ar представляет собой арильную группу, определенную в настоящей заявке.
Термин “бензилокси” означает бензил-O- группу.
Термин “арилалкенил” означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, связанную с остальной частью молекулы через алкенильную группу, определенную в настоящей заявке.
Термин “циклоалкилалкокси-” означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, связанную с остальной частью молекулы через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке.
2
Термин “метилендиокси”, как он используется в настоящей заявке, означает функциональную группу со структурной формулой -O-CH-O-, которая связана с молекулой посредством двух химических связей через атомы кислорода.
Как используется в настоящей заявке, “алкоксиалкил” означает -(алкил)-O-(алкил), где каждый “алкил” независимо представляет собой алкильную группу, определенную выше.
Термин “(алкоксиалкил)амино”, как он используется в настоящей заявке, означает заместитель, содержащий по меньшей мере одну алкоксиалкильную группу, определенную выше, и по меньшей мере одну аминогруппу, определенную выше.
Термин “спироциклоалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает спирогруппу (не содержащую никаких гетероатомов), связанную спиро образом с циклоалкильной группой. Неограничивающим примером может быть группа, представленная ниже:
Термин “спирогетероциклоалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает спирогруппу (не содержащую никаких гетероатомов), связанную спиро образом с гетероциклоалкильной группой. Неограничивающим примером может быть группа, представленная ниже:
Термин “гетероспирогетероциклоалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает спирогруппу (содержащую гетероатом, такой как O, N или S), связанную спиро образом с гетероциклоалкильной группой. Неограничивающим примером может быть группа, представленная ниже:
"Арил", как он используется в настоящей заявке, означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 или 6-10 атомов углерода, образованный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, радикалы, образованные из бензола, нафталина, антрацена, бифенила, индена, индана, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, и подобные. Арильные группы, необязательно, могут быть замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Иллюстративные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, следующие группы:
и подобные.
Иллюстративные замещенные арилы включают:
и подобные.
Как используется в настоящей заявке, термин “гетероарил” относится к моноциклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, содержащей кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода, а также гетероатомов азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 24 кольцевых атомов на кольцо. Термин "гетероарил", как он используется в настоящей заявке, также включает одновалентный ароматический радикал, состоящий из 5-, 6- или 7-членного кольца, и включает конденсированные кольцевые системы (где по меньшей мере одно из колец является ароматическим), состоящие из 5-10 атомов, содержащих по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спиро группы также включены в объем этого определения. Гетероарильные группы, необязательно, могут быть замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. 5- или 6-членный гетероарил может быть выбран из группы, включающей необязательно замещенный пиридинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинон и бензимидазолил.
В качестве примера, а не для ограничения, углерод-связанные гетероциклы и гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Другие примеры углерод-связанных гетероциклов включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера, а не для ограничения, азот-связанные гетероциклы и гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично, азот-связанные гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
Иллюстративные примеры гетероарильных и замещенных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, следующие группы:
и подобные.
Термин “бициклический гетероарил” означает структуру, содержащую атомы, расположенные по двум кольцам, конденсированным вместе, по меньшей мере с двумя атомами, общими для каждого из колец, и где по меньшей мере одно из колец представляет собой гетероарильное кольцо. Неограничивающие примеры бициклического гетероарила включают 5-13 или 5-10-членные бициклические гетероарильные группы, включающие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O:
и подобные.
Другие примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваются этим:
Эти бициклические гетероарильные группы могут быть замещенными, как определено в настоящей заявке.
3
24
3
12
3
10
3
6
Как используется в настоящей заявке, термин “циклоалкил” относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому или конденсированному или спиро полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 24 (C-C), от 3 до 12 (C-C), от 3 до 10 (C-C) или от 3 до 6 (C-C) кольцевых атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, следующие группы:
и подобные.
Как используется в настоящей заявке, термин “гетероциклоалкил” относится к моноциклической или конденсированной или спиро полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 24 кольцевых атомов в кольце, выбранных из C атомов и гетероатомов N, O и S. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных и замещенных гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим:
и подобные.
Области числовых значений, как используется в настоящей заявке, включают последовательные целые числа. Например, область в пределах “от 0 до 4” включает 0, 1, 2, 3 и 4.
Как используется в настоящей заявке, термин “замещенный” означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или несколько подходящих заместителей.
Как используется в настоящей заявке, термин “незамещенный” означает, что указанная группа не содержит никаких заместителей.
Как используется в настоящей заявке, термин “необязательно замещенный” означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями.
Когда показана многофункциональная группа, точка присоединения к ядру молекулы указана штрихом. Например, (циклоалкилокси)алкил- относится к алкилу, являющемуся точкой присоединения к ядру, тогда как циклоалкил присоединен к алкилу через оксигруппу.
3
Выражение “дополнительное химиотерапевтическое средство”, как правило, относится к средствам, которые лечат, ослабляют, облегчают или уменьшают тяжесть побочных эффектов химиотерапевтических средств. Такие средства включают средства, которые модифицируют рост и созревание клеток крови. Примеры дополнительных химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются этим, филграстим и эритропоэтин. Другие такие дополнительные химиотерапевтические средства включают средства, которые ингибируют тошноту, связанную с введением химиотерапевтических средств, например, ингибитор 5-HT рецептор (например, долансетрон, гранисетрон или ондансетрон), с или без дексаметазона.
TM
Термины “химиотерапевтическое средство” и “противоопухолевое средство”, как правило, относятся к средствам, которые лечат, предотвращают, вылечивают, исцеляют, облегчают, ослабляют, изменяют, исправляют состояние, уменьшают тяжесть, улучшают состояние или влияют на опухоли и их метастазы. Примеры таких средств (также известных как “противоопухолевые средства”) включают, но не ограничиваются этим, преднизон, фторурацил (например, 5-фторурацил (5-FU)), анастрозол, бикалутамид, карбоплатин, цисплатин, хлорамбуцил, цисплатин, карбоплатин, доцетаксел, доксорубицин, флутамид, интерферон-альфа, летрозол, лейпролид, мегестрол, митомицин, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин (Митрацин), тамоксифен, тиотепа, топотекан, валрубицин, винвластин, винкристин и любая комбинация любых из вышеперечисленных средств. Дополнительно такие средства описаны ниже.
“Никотинамид фосфорибозилтрансфераза”, также имеющая название NAMPT, NMPRT, NMPRTаза или NAmPRTаза (Международная номенклатура: E.C. 2.4.2.12), является ключевым ферментом в биосинтезе никотинамидаденилдинуклеотида (NAD) из природного предшественника - никотинамида.
Следует отметить, что, как это используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа, указанные при помощи артиклей “a,” “an” и “the”, включают формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное.
При использовании в качестве терапевтического средства, ингибиторы образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), описанные в настоящей заявке, можно вводить с одним или несколькими физиологически приемлемыми эксципиентами. Физиологически приемлемый носитель или эксципиент представляет собой композицию, к которой соединение может быть добавлено для его растворения или иным образом облегчения его введения.
Лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать смесь одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и могут включать дополнительные вещества, известные специалистам в данной области как фармацевтические эксципиенты. Такие фармацевтические эксципиенты включают, например, следующие: Стабилизирующие добавки могут быть включены в раствор агента доставки. Для некоторых лекарственных средств присутствие таких добавок способствует стабильности и диспергируемости средства в растворе. Стабилизирующие добавки можно использовать в концентрации, находящейся в пределах примерно от 0,1 до 5% (масс/об), предпочтительно около 0,5% (масс/об). Подходящие, но не ограничивающие, примеры стабилизирующих добавок включают аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. Предпочтительными стабилизирующими добавками являются аравийская камедь, желатин и метилцеллюлоза.
Подкислители (уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, хлористоводородная кислота, разбавленная хлористоводородная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, разбавленная фосфорная кислота, серная кислота, винная кислота); пропелленты для аэрозолей (бутан, дихлордифтор-метан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); вытеснители воздуха (диоксид углерода, азот); средства для денатурирования спирта (денатонийбензоат, метилизобутилкетон, октацетат сахарозы); подщелачивающие средства (концентрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); средства, предотвращающие слеживание (см. агенты скольжения); противовспенивающие средства (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (бензалконийхлорид, раствор бензалконийхлорида, бензелтонийхлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридинийхлорид, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, натрий метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, натрий пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористая кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат, натрий формальдегидсульфоксилат, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, токоферолы в качестве эксципиента); буферные вещества (уксусная кислота, карбонат аммония, фосфат аммония, борная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, цитрат калия, метафосфат калия, монокалийфосфат, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия); смазывающие вещества для капсул (см. смазывающие вещества для таблеток и капсул); хелатообразующие вещества (динатрийэдетат, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, эдетиновая кислота); вещества покрытий (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); красители (цвета жженого сахара, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа); комплексообразующие вещества (этилендиаминтетрауксусная кислота и соли (EDTA), эдетиновая кислота, гентизиновая кислота этаноламид, оксихинолинсульфат); влагопоглотители (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгирующие и/или солюбилизирующие вещества (аравийская камедь, холестерин, диэтаноламин (вспомогательное вещество), глицерилмоностеарат, ланолиновые спирты, лецитин, моно- и ди-глицериды, моноэтаноламин (вспомогательное вещество), олеиновая кислота (вспомогательное вещество), олеиловый спирт (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен 50 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрированное касторовое масло, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20 цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоль диацетат, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, стеариновая кислота, троламин, эмульгирующий воск); вспомогательные вещества для фильтрования (порошкообразная целлюлоза, очищенный кремнезем); отдушки и ароматизаторы (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, мононатрий глутамат, масло из цветков апельсинового дерева, перечная мята, масло мяты перечной, спирт из мяты перечной, розовое масло, концентрированная розовая вода, тимол, толуанский бальзам в виде настойки, ваниль, ванильная настойка, ванилин); агенты скольжения и/или предотвращающие слеживание вещества (силикат кальция, магния силикат, коллоидный диоксид кремния, тальк); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и ди-ацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, амиленгидрат, бензилбензоат, бутиловый спирт, тетрахлорид углерода, хлороформ, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, вода для инъекций, стерильная вода для инъекции, стерильная вода для промывания, дистиллированная вода); сорбенты (порошкообразная целлюлоза, древесный уголь, очищенный кремнезем); сорбенты на основе диоксида углерода (барийгидроксидная известь, натронная известь); загустители (гидрированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воскообразные сложные цетиловые эфиры, твердый жир, парафин, полиэтиленовый эксципиент, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск); суспендирующие и/или повышающие вязкость вещества (аравийская камедь, агар, альгиновая кислота, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, густая суспензия бентонита, карбомер 934p, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 12, карраген, микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстрин, желатин, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магнийалюминиевый силикат, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль альгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант, ксантановая камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстроза, декстроза в качестве эксципиента, фруктоза, маннит, сахарин, кальцийсахарин, натрийсахарин, сорбит, раствор сорбита, сахароза, прессуемый сахар, кондитерский сахар, сироп); связующие для таблеток (аравийская камедь, альгиновая кислота, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, предварительно желатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (карбонат кальция, двухосновной фосфат кальция, трехосновной фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, декстрин, декстроза в качестве эксципиента, фруктоза, каолин, лактоза, маннит, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, сахароза, прессуемый сахар, кондитерский сахар); разрыхлители для таблеток (альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, натрий кроскармелоза, кросповидон, калий полакрилин, натрийкрахмалгликолят, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал); смазывающие вещества для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерилбегенат, стеарат магния, светлое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, очищенная стеариновая кислота, тальк, гидрированное растительное масло, стеарат цинка); агент тоничности (декстроза, глицерин, маннит, хлорид калия, хлорид натрия); носитель: ароматизированный и/или подслащенный (ароматический эликсир, эликсир на основе бензальдегидных соединений, изо-спиртовой эликсир, перечномятная вода, раствор сорбита, сироп, толуанский бальзам в виде сиропа); носитель: масляный (миндальное масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, светлое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персиковое масло, кунжутное масло, соевое масло, сквален); носитель: твердый носитель (сахарные сфероидальные частицы); носитель: стерильный (бактериостатическая вода для инъекций, бактериостатический хлорид натрия для инъекций); повышающее вязкость вещество (см. суспендирующее вещество); водоотталкивающее вещество (циклометикон, диметикон, симетикон); и смачивающее и/или солюбилизирующее вещество (бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, докузатнатрий, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40, гидрированное касторовое масло, полиоксил 50 стеарат, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20, цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, тилоксапол). Этот перечень не является исчерпывающим, а только лишь репрезентативным для класса эксципиентов и конкретных эксципиентов, которые можно использовать в лекарственных формах по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли, которые также охватываются объемом настоящего изобретения. Ссылку на соединение формулы в настоящей заявке следует рассматривать как включающую ссылку на соли такого соединения, если не указано иное. Термин "соль(соли)", как он используется в настоящей заявке, означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основания. Кроме того, когда соединение указанных формул содержит как оснóвную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновую кислоту, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли"), и они охватываются термином "соль(соли)", как он используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются полезными. Соли соединений указанных формул могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения указанных формул с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается или в водной среде, с последующей лиофилизацией.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и подобные. Кроме того, кислоты, которые в основном считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из оснóвных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их веб-сайте). Эти раскрытия включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Примеры оснóвных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобные. Оснóвные азот-содержащие группы могут быть кватернизированы при помощи веществ, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил-хлориды, -бромиды и -иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
Предполагается, что все такие кислотные соли и оснóвные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, охватываемыми объемом настоящего изобретения, и все кислотные и оснóвные соли считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.
1
4
1
4
1
20
6
24
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений по настоящему изобретению также считаются частью настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений по настоящему изобретению включают следующие группы: (1) сложные эфиры карбоновых кислот, полученные путем этерификации гидроксигрупп, в которых не-карбонильный фрагмент карбоновокислотной части сложноэфирной группы выбрана из алкила с линейной или разветвленной цепью (например, ацетил, н-пропил, трет-бутил или н-бутил), алкоксиалкила (например, метоксиметил), аралкила (например, бензил), арилоксиалкила (например, феноксиметил), арила (например, фенил, необязательно замещенный, например, галогеном, C-алкилом или C-алкокси или амино); (2) сульфонатные сложные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) сложные эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил); (4) фосфонатные сложные эфиры и (5) моно-, ди- или трифосфатные сложные эфиры. Фосфатные сложные эфиры могут быть далее этерифицированы при помощи, например, C- спирта или его реакционно-способного производного или при помощи 2,3-ди(C-)ацилглицерина.
Пролекарства и сольваты соединений по настоящему изобретению также предусматриваются настоящим изобретением. Обсуждение пролекарств представлено в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин "пролекарство" означает соединение (например, предшественник лекарственного средства), которое преобразуется in vivo с образованием соединения представленных в настоящем изобретении формул или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата такого соединения. Преобразование может осуществляться посредством различных механизмов (например, в результате метаболических или химических процессов), например, посредством гидролиза в крови. Обсуждение и использование пролекарств представлено в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
1
8
2
12
1
2
2
3
1
2
1
2
1
2
2
3
Например, если соединение представленных в настоящем изобретении формул или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения содержит карбоновокислотную функциональную группу, пролекарство может включать сложный эфир, образованный путем замещения атома водорода кислотной группы группой, такой как, например, (C-C)алкил, (C-C)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C-C)алкиламино(C-C)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C-C)алкил, N,N-ди(C-C)алкилкарбамоил-(C-C)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C-C)алкил и подобные.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
2
1
6
2
Подобным образом, если соединение представленных в настоящем изобретении формул содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода спиртовой группы группой, такой как, например, (C-C)алканоилоксиметил, 1-((C-C)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C-C)алканоилокси)этил, (C-C)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C-C)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C-C)алканоил, α-амино(C-C)алканил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил- α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, P(O)(OH), -P(O)(O(C-C)алкил) или гликозила (радикал, образованный в результате удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода) и подобные.
1
10
3
7
1
6
1
4
1
6
1
6
1
4
1
6
1
6
1
1
2
3
2
3
4
5
4
5
Если соединение по настоящему изобретению включает функциональную аминогруппу, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода в группе амина группой, такой как, например, R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R', каждый независимо, представляет собой (C-C)алкил, (C-C) циклоалкил, бензил, или R-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY, где Y представляет собой H, (C-C)алкил или бензил, -C(OY)Y, где Y представляет собой (C-C) алкил, и Y представляет собой (C-C)алкил, карбокси(C-C)алкил, амино(C-C)алкил или моно-N- или ди-N,N-(C-C)алкиламиноалкил, -C(Y)Y, где Y представляет собой H или метил, и Y представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C-C)алкиламино морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил и подобные.
2
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированную, так и несольватированную формы. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Такая физическая ассоциация включает разные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородные связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как находящиеся в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и подобные. "Гидрат" представляет собой сольват, где молекула растворителя представляет собой HO.
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению, необязательно, могут быть преобразованы в сольват. Получение сольватов, в основном, известно. Таким образом, например, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004), описывают получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также из воды. Подобные получения сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описаны в E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный неограничивающий способ включает растворение соединения по настоящему изобретению в желаемых количествах желаемого растворителя (органического или воды или их смеси) при температуре выше, чем температура окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными способами. Аналитические методы, такие как, например ИК-спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы предусматриваются в настоящей заявке как часть настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и поэтому могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение, имеющее различные формулы, включает двойную связь или конденсированное кольцо, обе цис- и транс- форма, а также смеси, охватываются объемом настоящего изобретения.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических отличий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционированная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и преобразования (например, гидролиз) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения различных формул могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить при помощи хиральной ВЭЖХ колонки.
Также соединения различных формул могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охватываются объемом настоящего изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в настоящее изобретение.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и подобные) соединений по настоящему изобретению (в том числе солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать, благодаря асимметрическим атомам углерода на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, охватываются объемом настоящего изобретения, как и изомеры положения (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение различных формул включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс- формы, а также их смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в настоящее изобретение.) Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть, например, по существу свободными от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими, или другими выбранными, стереоизомерами. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как определено Рекомендациями IUPAC 1974. Предполагается, что используемые термины "соль", "сольват", "сложный эфир", "пролекарство" и подобные в равной степени относятся к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, изомеров положения, рацематов или пролекарств соединения по настоящему изобретению.
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, описанным в настоящей заявке, но в которых один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число отличные от атомной массы или массового числа, обычно присутствующих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F и Cl, соответственно.
3
14
3
14
2
Некоторые изотопно-меченные соединения различных формул (например, такие соединения, меченныеH и C) являются полезными в анализах распределения соединения и/или тканей субстрата. Меченные тритием (т.е. H) и углеродом-14 (т.е. C) изотопы являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и детекции. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. H), может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом лучшей метаболической стабильности (например, больший период полужизни in vivo или более низкие необходимые дозы), и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения различных формул, как правило, могут быть получены с использованием процедур аналогичных тем, которые раскрыты в настоящей заявке ниже в схемах и/или в примерах, путем замещения не меченного изотопом реагента подходящим изотопно-меченным реагентом.
Полиморфные формы соединений по настоящему изобретению и солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение.
Преимущества настоящего изобретения включают пероральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают внутривенное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают интраперитонеальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают интрамуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают внутримышечное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают подкожное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают внутриопухолевое введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают интратекальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают субдуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Преимущества настоящего изобретения включают периорбитальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
На основании этих результатов, настоящее изобретение имеет важное значение для разработки новых стратегий лечения для пациентов с раком, включая лейкозы и солидные опухоли, воспалительными заболеваниями, остеопорозом, атеросклерозом; синдромом раздраженной толстой кишки и другими состояниями, которые раскрыты в настоящей заявке или которые известны специалистам в данной области.
Описание предпочтительных вариантов воплощения
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, раскрытым в настоящей заявке.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые являются или могут быть ингибиторами образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении, профилактике, ингибировании или устранении опухолей.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении, профилактике, ингибировании или устранении рака.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении, профилактике, ингибировании или устранении рака, где рак выбран из лейкоза, лимфомы, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, цервикального рака, рака легкого, рака предстательной железы, рака кожи, рака ЦНС, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и болезни Ходжкина.
Настоящее изобретение также описывает один или несколько способов синтеза соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также описывает одно или несколько применений соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также описывает одно или несколько применений соединений по настоящему изобретению с дополнительным средством, такие как использование с TNF, GCSF или другими химиотерапевтическими средствами.
Настоящее изобретение также описывает одно или несколько применений фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении воспалительных заболеваний.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженной толстой кишки или воспалительное заболевание кишечника.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении заболевания кости, такого как остеопороз.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении заболевания сердечно-сосудистой системы, такого как атеросклероз.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении заболевания или состояния, вызванного повышенными уровнями NAMPT.
Такое заболевание или состояние представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, включающей рак, рак яичника, рак молочной железы, рак матки, рак толстой кишки, цервикальный рак, рак легкого, рак предстательной железы, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, болезнь Ходжкина, вирусные инфекции, Вирус Иммунодефицита Человека, вирус гепатита, вирус герпеса, простой герпес, воспалительные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, остеоартрит, остеопороз, дерматит, атопический дерматит, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое осложнение, атеросклероз, диабет, гломерулонефрит, метаболический синдром, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, множественную миелому, лейкозы, лимфомы, сквамозноклеточные типы раковых заболеваний, рак почки, рак уретры и мочевого пузыря, рак головы и шеи, раковые заболевания головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС).
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными в терапии пролиферативных заболеваний, таких как рак, аутоиммунных заболеваний, вирусных заболеваний, грибковых заболеваний, неврологических/нейродегенеративных расстройств, артрита, воспаления, анти-пролиферативного (например, глазной ретинопатии), нервного, алопеции и сердечно-сосудистого заболевания.
Более конкретно, соединения могут быть полезными в лечении различных раковых заболеваний, включая (но не ограничиваясь этим) следующие: карцинома, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, цервикальной, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая сквамозноклеточные типы карциномы; гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, волосистоклеточную лимфому, серповидноклеточную лимфому, миелому и лимфому Беркетта; гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острый и хронические миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерому, кератоктантому, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
Соединения по настоящему изобретению могут индуцировать или ингибировать апоптоз.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными в хемопрофилактике рака. Хемопрофилактику определяют как ингибирование развития инвазивного рака либо путем блокирования инициирующего мутагенного события, либо путем блокирования прогрессирования пред-злокачественных клеток, которые уже были поражены, или ингибирования рецидива опухоли.
Следующий аспект настоящего изобретения включает способ ингибирования NAMPT пути у животного, где указанный способ включает введение указанному животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению.
Следующий аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, где фармацевтическая композиция, при введении человеку, обеспечивает снижение опухолевой нагрузки.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, дополнительно включающую одно или несколько из противоопухолевых средств, химиотерапевтических средств или дополнительных химиотерапевтических средств.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать терапевтически эффективное количество дополнительного химиотерапевтического средства.
Дополнительное химиотерапевтическое средство может представлять собой средство, которое модифицирует рост и созревание клеток крови. Неограничивающие примеры дополнительного химиотерапевтического средства включают филграстим, пэг-филграстим и эритропоэтин.
Настоящее изобретение также направлено на способ лечения или профилактики расстройства, связанного с чрезмерной скоростью роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры расстройства включают рак или метастазы злокачественных опухолей.
Другой аспект настоящего изобретения включает способ ингибирования роста опухолевых клеток и скорости деления у млекопитающего, страдающего раком или другим расстройством, связанным с аномальным делением клеток, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает способ лечения костной боли из-за чрезмерного роста опухоли или метастазов в кости у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает способ введения NAMPT-ингибитор-содержащего соединения млекопитающему, нуждающемуся в этом, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В одном варианте воплощения, млекопитающим является человек.
Следующий вариант воплощения настоящего изобретения включает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов или добавок.
Настоящее изобретение также направлено на способы синтеза соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению
Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений, описанных в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства или изомеры. Настоящее изобретение, кроме того, относится к молекулам, которые являются полезными для ингибирования фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сложным эфирам, пролекарствам или изомерам.
Один аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащих соединение формулы I
,
где
1
3
3
3
3
2
2
2
z
3-z
z
3-z
Ar представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где количество гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть независимо либо замещен, либо конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, также кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;
1
6
X представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил;
2
2
L выбран из NHC(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, OCHC(O)NH, C(O)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)O, OCHC(S)NH или C(S)NH;
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
3
3
3
3
A представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C-Cциклоалкил, при этом каждый из указанных арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил;
2
Q представляет собой C(O), S(O), S(O);
3
R представляет собой H, алкил или арилалкил-;
z имеет значение 0, 1 или 2; и
или:
1
1
3
3
2
2
3
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
(i) (a) R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом; и (b) R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом;
1
2
3
3
3
8
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
или (ii) R и R объединены вместе с образованием вместе с атомом N, к которому, как показано в формуле, они присоединены, C-C гетероциклоалкила, C-C гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, необязательно, может содержать один или несколько гетероатомов в дополнение к N атому, к которому, как показано в формуле, они присоединены, при этом указанные гетероатомы выбраны из N, S и O, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и изомеры,
при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
1
1
1
3
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащих соединение формулы I, где X, L, Q, Ar и A имеют значения, определенные в формуле I, и R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом ; и
2
2
3
3
1
7
1
7
1
4
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
R выбран из H, линейного или разветвленного C-C алкила, линейного или разветвленного C-C алкокси, линейного или разветвленного C-C гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом;
при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
1
1
2
3
3
3
8
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащих соединение формулы I, где X, L, Q, Ar и A имеют значения, определенные в формуле I, и R и R объединены вместе с образованием вместе с атомом N, к которому, как показано в формуле, они присоединены, C-C гетероциклоалкила, C-C гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, необязательно, может содержать один или несколько гетероатомов в дополнение к N атому, к которому, как показано в формуле, они присоединены, при этом указанные гетероатомы выбраны из N, S и O, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -S(O)алкил, -S(O)CF, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил;
3
R представляет собой H, алкил или арилалкил, при условии, что соединение не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сложным эфирам или изомерам.
В соединениях формулы I, различные группы и заместители являются независимо выбранными.
Следующие варианты воплощения направлены на Формулу I, как это является подходящим. Кроме того, группы арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, спирогетероциклоалкил и гетероспирогетероциклоалкил, а также их репрезентативные группы в этих вариантах воплощения могут быть независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно конденсированными, как описано выше. Любой один или несколько вариантов воплощения, относящихся к Формуле I, которые описаны ниже, можно объединить с одним или несколькими другими вариантами воплощения формулы I.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, замещенный, как описано для Формулы I, IA или IB, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, замещенный, как описано для Формулы I, IA или IB, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероциклоалкил, замещенный, как описано для Формулы I, IA или IB, и z, X, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, X представляет собой алкил с линейной цепью, и Ar, z, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, X представляет собой алкил с разветвленной цепью, и Ar, z, L, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, и Ar, z, X, A, Q, R, R и R имеют значения, определенные выше.
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Q представляет собой -S(O)-, и Ar, z, X, A, R, R и R имеют значения, определенные выше.
3
1
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, и Ar, z, X, A, Q, R и R имеют значения, определенные выше.
3
1
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, и Ar, z, X, A, Q, R и R имеют значения, определенные выше.
3
1
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой арилалкил, и Ar, z, X, A, Q, R и R имеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, z имеет значение 0, и Ar, X, A, Q, R, R и Rимеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, z имеет значение 1, и Ar, X, A, Q, R, R и Rимеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, z имеет значение 2, и Ar, X, A, Q, R, R и Rимеют значения, определенные выше.
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, и Ar, z, X, A, Q, R и Rимеют значения, определенные выше.
2
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, и Ar, z, X, A, Q, R и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R представляют собой H, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой алкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой арил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклоалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой алкокси, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гидроксиалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой арилокси, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой арилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероарилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклоалкилалкил-, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой алкоксиалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой алкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой арил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклоалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой арилокси, где арил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой арилалкил, где арил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероарилалкил, где гетероарил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклоалкилалкил-, где циклоалкил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкилалкил, где гетероциклоалкил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкилалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой алкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой арил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероарил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероциклоалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой циклоалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой арилокси, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой арилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероарилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой циклоалкилалкил-, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероциклоалкилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой спирогетероциклоалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой спирогетероциклоалкилалкил, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой алкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой арил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероарил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероциклоалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой циклоалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой арилокси, где арил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой арилалкил, где арил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероарилалкил, где гетероарил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой циклоалкилалкил-, где циклоалкил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой гетероциклоалкилалкил, где гетероциклоалкил является замещенным или конденсированным, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой спирогетероциклоалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой алкил, R представляет собой спирогетероциклоалкилалкил, замещенный или конденсированный, как описано выше, и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой бициклогептанил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклопропил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклобутил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклопентил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой циклопентилметил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой бензил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой фуранил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой фуранилметил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой фенил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой нафталенил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой бифенилметил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой бифенил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой толил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой пиридинил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой незамещенный пиридинилметил (замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой фенилэтил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой бензил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), R представляет собой бензил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой хинолинил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой оксазолил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой индазолил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой дигидробензодиоксепинил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой пиразолил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой тетрагидронафталенил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой изохинолинил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R представляет собой H, R представляет собой оксоланил (незамещенный, замещенный или конденсированный, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, гетероциклоалкила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, гетероциклоалкенила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, конденсированного бициклического гетероциклоалкила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, конденсированного трициклического гетероциклоалкила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, спирогетероциклоалкила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, гетероспирогетероциклоалкила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, пиперидинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, пиперазинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, морфолинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, азапенила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, азетидинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, оксаазабициклооктанила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, азабициклогептанила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, дигидробензоксазинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, дигидроиндолила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, тиоморфолинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, азатрициклотридекапентаенила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, азаспиродеканила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, тетрагидронафтиридинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, азабициклооктанила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, диазепанила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, декагидрохинолила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, диазаспироундеканила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, тетрагидроизохинолинила (незамещенного или замещенного, как описано выше), и Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше.
1
3
1
2
1
2
2
2
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше, и R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга, где указанные R и R независимо являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей -C(O)NH, алкил, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), галоген, морфолинил, алкоксиалкил-, алкенил, алкил, CF, OH, CN, фенил, изоциано, -N(H)C(O)CH, фенилэтил-, -C(O)CH, фенокси, -S(O)CH, -S(O)CF, пиразинил, -OCHF, OCF, OCHF, -C≡CH, -CH═CH, метилендиокси, этилендиокси, бензилокси, пиперидинил, -C(O)O-CH, фенокси, оксопиперазинил, оксопирролидинилметил-, NH, NH(алкил), -N(алкил), морфолинилоксоэтил-, оксопирролинилметил-, азапанил, нитрофенил-, циклопропил, гидроксиметил-, (гидроксиалкил)окси-, изопропил, этил, метил и фенилпропенил-.
1
3
1
2
3
8
3
8
3
8
3
8
2
2
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где различные группы являются независимо выбранными, Ar, z, X, A, Q и Rимеют значения, определенные выше, и R и R объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, C-C гетероциклоалкила, C-C гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных C-C гетероциклоалкила, C-C гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила независимо является незамещенным или содержит один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей -C(O)NH, алкил, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), галоген, морфолинил, алкоксиалкил-, алкенил, алкил, CF, OH, CN, фенил, изоциано, -N(H)C(O)CH, фенилэтил-, -C(O)CH, фенокси, -S(O)CH, -S(O)CF, пиразинил, -OCHF, OCF, OCHF, -C≡CH, -CH═CH, метилендиокси, этилендиокси, бензилокси, пиперидинил, -C(O)O-CH, фенокси, оксопиперазинил, оксопирролидинилметил-, NH, NH(алкил), -N(алкил), морфолинилоксоэтил-, оксопирролинилметил-, азапанил, нитрофенил-, циклопропил, гидроксиметил-, (гидроксиалкил)окси-, изопропил, этил, метил и фенилпропенил-.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, R представляет собой арил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой арил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, R представляет собой арил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой спирогетероциклоалкил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой арил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, R представляет собой H, R представляет собой арил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой спирогетероциклоалкил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, R представляет собой H, А представляет собой фенил, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой арил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридил, R представляет собой H, R представляет собой арил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридил, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридил, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой арил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой гетероарил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой пирролил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой пирролил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой пиридинилметил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой пирролил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиперидинил, R представляет собой H, R представляет собой пирролил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой пиридинилметил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой алкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой гидроксиалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой фенилалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой циклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой оксоланил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой хинолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой оксазолил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой спирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой гетероспирогетероциклоалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой тетрагидронафталенил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой дигидробензодиоксепинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является ациклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридинил, R представляет собой H, R представляет собой алкоксиалкил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой пиперидинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой морфолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой пиперазинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азапенил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азетидинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой оксаазабициклооктанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азабициклогептанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой дигидробензоксазинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой дигидроиндолил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой тиоморфолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азатрициклотридекапентаенил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азаспиродеканил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азаспироундеканил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой тетрагидронафтиридинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азабициклооктанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой диазепанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой декагидрохинолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой диазаспироундеканил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой тетрагидроизохинолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой пиперидинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой морфолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой пиперазинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азапенил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азетидинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой оксаазабициклооктанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азабициклогептанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой дигидробензоксазинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой дигидроиндолил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой тиоморфолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азатрициклотридекапентаенил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азаспиродеканил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азаспироундеканил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой тетрагидронафтиридинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азабициклооктанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой диазепанил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой декагидрохинолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой диазаспироундеканил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой тетрагидроизохинолинил, и z, X, L, A, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой пиперидинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой морфолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой пиперазинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азапенил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азетидинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой оксаазабициклооктанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азабициклогептанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой дигидробензоксазинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой дигидроиндолил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой тиоморфолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азатрициклотридекапентаенил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азаспиродеканил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азаспироундеканил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой тетрагидронафтиридинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой азабициклооктанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой диазепанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой декагидрохинолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой диазаспироундеканил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, NRR представляет собой тетрагидроизохинолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой пиперидинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой морфолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой пиперазинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азапенил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азетидинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой оксаазабициклооктанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азабициклогептанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой дигидробензоксазинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой дигидроиндолил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой тиоморфолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азатрициклотридекапентаенил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азаспиродеканил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азаспироундеканил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой тетрагидронафтиридинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой азабициклооктанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой диазепанил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой декагидрохинолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой диазаспироундеканил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
1
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы I, где NRR является циклическим, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, NRR представляет собой тетрагидроизохинолинил, А представляет собой фенил, и z, X, L, Q и R имеют значения, определенные выше.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащих соединение формулы II:
,
где
1
3
3
3
3
2
2
2
z
3-z
z
3-z
Ar представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где количество гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть независимо либо замещен, либо конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, также кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;
1
6
R представляет собой H, линейный или разветвленный C-C алкил или арилалкил;
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
2
2
L выбран из NHC(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, OCHC(O)NH, C(O)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)O, OCHC(S)NH или C(S)NH, при условии, что, когда L представляет собой C(O)NH, тогда n имеет значение 0;
2
3
3
3
3
3
8
2
2
2
z
3-z
z
3-z
Ar представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C-Cциклоалкил, при этом каждый из указанных арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R)-C(O)-алкил, -N(R)-C(O)-арил, -N(R)-C(O)-O-алкил, -N(R)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил;
2
X представляет собой S, S(O), S(O), O или C(O);
1
z
3-z,
2
2
2
z
3-z
z
3-z
2
2
2
3
2
R представляет собой циклоалкил, -CHF арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил), -CHF, -OCHF, алкил, -алкенил, -алкинил, алкокси-, гидрокси, -алкилгидрокси, арилокси- или (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -S(O)-алкил, -S(O)-арил, -S(O)-CF, -C(O)N(алкил), -C(O)алкил, -NH-C(O)-алкил, -NH-C(O)-арил, метилендиокси и гетероарил, (ii) кроме того, где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, необязательно, может быть дополнительно конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;
3
R представляет собой H, алкил или арилалкил-;
z имеет значение 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры, при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 3-{1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевину или 1-(4-феноксифенил)-3-(пиридин-3-илметил)тиомочевину.
В соединениях формулы II, различные группы являются независимо выбранными.
Следующие варианты воплощения направлены на Формулу II, как это является подходящим. Кроме того, группы арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, спирогетероциклоалкил и гетероспирогетероциклоалкил, а также их репрезентативные группы в этих вариантах воплощения могут быть независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно конденсированными, как описано выше. Любой один или несколько вариантов воплощения, относящихся к формуле II, которые описаны ниже, можно объединить с одним или несколькими другими вариантами воплощения формулы II.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероциклоалкил, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, замещенный, как описано для Формулы II, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, замещенный, как описано для Формулы II, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероциклоалкил, замещенный, как описано для Формулы II, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, n имеет значение 1, и z, X, L, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, и z, X, L, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, и z, X, L, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, и z, X, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, и z, X, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, и z, X, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, и z, X, L, n, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, и z, X, L, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, и z, X, L, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, и z, X, L, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, и z, Ar,R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, Ar представляет собой арил, и z, X, L, n, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, и z, X, L, n, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, и z, X, L, n, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, Ar представляет собой арил, и z, X, L, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, и z, X, L, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, и z, X, L, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, и z, R и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой циклоалкил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой арил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, Ar представляет собой арил, n имеет значение 1, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
2
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -S(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -C(O)-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой H, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с линейной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
1
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой гетероарил, R представляет собой алкил с разветвленной цепью, n имеет значение 1, L представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, X представляет собой -O-, Ar представляет собой арил, R представляет собой CF, и z, X, L, n и R имеют значения, определенные выше.
1
2
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, Ar выбран из группы, включающей пиридинил, имидазопиридинил, пиразолил, хинолинил и тиенопиридинил. Каждая из этих групп может быть незамещенной или необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей -NH, -N(алкил), (алкоксиалкил)окси- и пиразолил.
1
3
2
2
3
3
3
3
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы II, где различные группы являются независимо выбранными, R выбран из группы, включающей циклопентил, CF, фенил, нафталенил, пиримидинил, оксазолил, 8-оксатрициклотридекагексаенил и тиенил. Каждая из этих групп может быть незамещенной или необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей -C(O)NH, -S(O)CH, F, Cl, Br, метилендиокси, CF, OCF, алкил, алкокси, пиразолил, C(O)CH и фенокси.
1
n
Особенно предпочтительная группа для Ar-(CHR)-L- в формуле II представляет собой группу:
Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, являющихся производными соединений формулы I и Формулы II и имеющих формулу III:
где
1
a
2
2
Ar представляет собой 5-12-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями R, выбранными из группы, включающей -NH, оксо, галоген, галогеналкил, -NH(CO)O-алкил, -C(O)NHи3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран; и где указанный гетероарил может включать один или несколько N-оксидов, образованных с N атомом, являющимся членом указанного гетероарила, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;
2
Ar представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;
1
6
R представляет собой H, линейный или разветвленный C-C алкил или арилалкил;
1
3
4
3
4
2
2
2
q
2
q
2
q
R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, алкил или -S(O)алкил, и R представляет собой алкил, гидроксиалкил, -S(O)алкил, -(CH)циклоалкил, -(CH)гетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH)гетероарил; галогеналкил, циклоалкил; арил; гетероциклоалкил; или гетероарил; где:
каждый из указанных циклоалкила, арила или гетероарила является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей:
2
q
2
q
2
2
2
2
2
2
2
3
2
q
2
q
2
q
b
c
b
c
дейтерий, галоген, циано, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, цианоалкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилалкенил-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH)-NRR, -(CH)-CONRR, -S(O)-алкил, -S(O)-арил, -S(O)NH-алкил, -S(O)N(алкил), -S(O)-гетероциклоалкил, -S(O)-CF, -C(O)алкил, -C(O)арил, -C(O)алкилениларил, -C(O)O-алкил, -NH-C(O)алкил, -NH-C(O)арил, метилендиокси, -(CH)циклоалкил, циклоалкилалкокси-, арил, арилалкил-, -(CH)гетероарил и -(CH)гетероциклоалкил,
где каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро, галогеналкил, галогеналкокси, оксо, циано, алкил, галогеналкил или алкокси; и
каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, необязательно, может быть дополнительно конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси;
2
R представляет собой O или отсутствует,
b
c
b
c
2
R и R независимо выбраны из группы, включающей H, алкил, гидроксиалкил, алкокси, арил, алкоксиалкил, -S(O)алкил и циклоалкил, или R и R могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O;
n имеет значение 0 или 1;
q имеет значение 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров и изомеров,
при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение раскрывает соединения формулы III и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры или изомеры.
В соединениях формулы III различные группы являются независимо выбранными.
Следующие варианты воплощения направлены на Формулу III, как это является подходящим. Кроме того, группы арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, спирогетероциклоалкил и гетероспирогетероциклоалкил, а также их репрезентативные группы в этих вариантах воплощения могут быть независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно конденсированными, как описано выше. Любой один или несколько вариантов воплощения, относящихся к Формуле III, которые описаны ниже, можно объединить с одним или несколькими другими вариантами воплощения формулы III.
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Arпредставляет собой арил.
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Arпредставляет собой фенил.
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Ar имеет следующую формулу:
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Ar представляет собой пиридин.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Ar имеет следующую формулу:
,
a
2
2
где R выбран из группы, включающей -NH, оксо, галоген, галогеналкил, -NH(CO)O-алкил, -C(O)NHи3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Ar имеет следующую формулу:
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и n имеет значение 1.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и n имеет значение 1.
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и Ar представляет собой арил.
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и Ar представляет собой фенил.
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и Ar представляет собой фенил.
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и Ar имеет следующую формулу:
1
и Ar представляет собой пиридин.
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой H.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и Rпредставляет собой H.
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, n имеет значение 1, и R представляет собой H.
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой H.
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой H.
1
2
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой H.
1
3
4
3
4
2
2
2
q
2
q
2
q
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, алкил или -S(O)алкил, и R представляет собой алкил, гидроксиалкил, -S(O)алкил, -(CH)циклоалкил, -(CH)гетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH)гетероарил.
1
3
4
3
4
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
1
1
3
4
3
4
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
2
1
3
4
3
4
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
1
2
1
3
4
3
4
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
1
1
3
4
3
4
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
1
2
1
3
4
3
4
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранным, и R представляет собой галогеналкил.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы IIII, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой галогеналкил.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой галогеналкил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой галогеналкил.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой галогеналкил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой галогеналкил.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой галогеналкил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой галогеналкил.
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
1
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
2
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
1
2
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
1
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
1
2
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, где циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
1
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, где циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
2
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, где циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
1
2
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, где циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
1
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, где циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
1
2
1
3
12
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, где циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
1
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
2
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
1
2
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
1
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
1
2
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, где арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
1
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, где арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
2
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, где арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
1
2
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, где арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
1
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, где арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
1
2
1
6
10
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, где арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой арил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
2
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
2,7
5,13
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1
1
2,7
5,13
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
2
1
2,7
5,13
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1
2
1
2,7
5,13
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1
1
2,7
5,13
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1
2
1
2,7
5,13
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где различные группы являются независимо выбранными, Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
1
2
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где Ar представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar представляет собой фенил, и формула соответствует Формуле IIIA:
Формула IIIA
1
a
где R и R имеют значения, определенные в формуле III, при условии, что соединения не могут представлять собой N-[4-(фенилсульфонил)фенил]-N'-(3-пиридинилметил)мочевину, N,N-диэтил-4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид или 4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид.
2
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы III, где Ar представляет собой фенил, и Ar1 имеет структуру , и формула соответствует Формуле IIIB
Формула IIIB
где:
a
1
6
1
6
2
R присутствует в количестве один или более и может быть выбран из группы, включающей амино, оксо, галоген, галоген(C-C)алкил, -NH(CO)O-(C-C)алкил и -C(O)NH; и где указанный пиридин может включать N-оксид, образованный с его N атомом;
1
3
4
3
4
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
q
2
q
1
6
2
q
R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, C-C-алкил или -S(O)(C-C)алкил, и R представляет собой (C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкил, -S(O)(C-C)алкил, -(CH)циклоалкил, -(CH)гетероциклоалкил, арил, арил(C-C)алкил-, -(CH)гетероарил;
1
6
галоген(C-C)алкил,
циклоалкил;
арил;
гетероциклоалкил; или
гетероарил,
где:
каждый из указанных циклоалкила, арила или гетероарила является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей:
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
q
2
q
2
1
6
2
1
6
2
2
3
1
6
2
6
1
6
2
q
1
6
1
6
2
q
2
q
b
c
b
c
галоген, циано, (C-C)алкил, гидроксил, гидрокси(C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкокси, галоген(C-C)алкил, (C-C)алкокси, (C-C)алкил(C-C)алкокси, галоген(C-C)алкокси, арил(C-C)алкенил-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH)-NRR, -(CH)-CONRR, -S(O)-(C-C)алкил, -S(O)NH-(C-C)алкил, -S(O)-гетероциклоалкил, -S(O)-CF, -C(O)(C-C)алкил, -C(O)арил, -C(O) (C-C)алкилениларил, -C(O)O-(C-C)алкил, -(CH)циклоалкил, циклоалкил(C-C)алкокси-, арил, арил(C-C)алкил-, -(CH)гетероарил и -(CH)гетероциклоалкил,
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
где каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро, галоген(C-C)алкил, галоген(C-C)алкокси, оксо, циано, (C-C)алкил, галоген(C-C)алкил или (C-C)алкокси;
b
c
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
3
6
R и R независимо выбраны из группы, включающей H, (C-C)алкил, гидрокси(C-C)алкил, (C-C)алкокси, арил, (C-C)алкокси(C-C)алкил, -S(O)(C-C)алкил и (C-C)циклоалкил, или R и R могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O,
q имеет значение 0 или 1; и
их фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что соединения формулы Ia не могут представлять собой:
N-[4-(фенилсульфонил)фенил]-N'-(3-пиридинилметил)мочевину,
N,N-диэтил-4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид или
4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид.
1
3
4
3
4
2
2
2
q
2
q
2
q
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой -NRR, где R представляет собой H, алкил или -S(O)алкил, и R представляет собой алкил, гидроксиалкил, -S(O)алкил, -(CH)циклоалкил, -(CH)гетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH)гетероарил.
1
3
4
3
4
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой NRR, где R представляет собой H, и R представляет собой арил.
1
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой галогеналкил.
1
3
12
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил.
1
3
12
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-циклоалкил, и циклоалкил выбран из группы, включающей циклопропил, циклопентан, циклогептил, азаспиро[4,5]декан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,1,1]гептан, адамантан и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан.
1
6
10
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил.
1
6
10
Следующий вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы III, где R представляет собой незамещенный или замещенный C-C-арил, и арил выбран из группы, включающей фенил, нафталин, тетрагидронафталин и 1H-инден-5-ил.
1
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероциклоалкил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и гетероциклоалкил выбран из группы, включающей азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, тиофорфолин, 2,8-диазаспиро[5,5]ундекан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан, 1,4-диазепан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан и декагидрохинолин.
1
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.
1
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
1
2,7
5,13
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIIB, где R представляет собой незамещенный или замещенный 5-12 гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и гетероарил выбран из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, (1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксо-2,3-дигидро-1H-индол, 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, индол, индазол, тиофен, пиразол, пиридин, пиримидин, 1,2-оксазол, 8-оксатрицикло[7,4,0,0]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, феноксатиин, 3-азаспиро[5,5]ундекан, азатрицикло[7,3,1,0]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен, (4aR,8aS)-декагидроизохинолин и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают следующие:
Таблица 2
Структура
Химическое название
<img file="00000047.TIF" he="21" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметокси)бензол]-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000048.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-бромбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000049.TIF" he="24" wi="11" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-метил-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000050.TIF" he="18" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-[2-(пиридин-3-ил)этил]-4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-бензамид
<img file="00000051.TIF" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метокси-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000052.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000053.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000054.TIF" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000055.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000056.TIF" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000057.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}мочевина
<img file="00000058.TIF" he="16" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000059.TIF" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-(бензолсульфонил)-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-7-илметил}бензамид
<img file="00000060.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-бромбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000061.TIF" he="17" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-(бензолсульфонил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид
<img file="00000062.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-этоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000063.TIF" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}мочевина
<img file="00000064.TIF" he="24" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000065.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{[({4-[(4-хлорбензол)сульфинил]фенил}-карбамоил)амино]метил}пиридин-1-ий-1-олат
<img file="00000066.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
<img file="00000067.TIF" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000068.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
<img file="00000069.TIF" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000070.TIF" he="23" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000071.TIF" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000072.TIF" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-(1H-пиразол-3-илметил)мочевина
<img file="00000073.TIF" he="19" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-бромбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000074.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
<img file="00000075.TIF" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-бензамид
<img file="00000076.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}-3-(хинолин-6-ил)мочевина
<img file="00000077.TIF" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-фтор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000078.TIF" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]метил}мочевина
<img file="00000079.TIF" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000080.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000081.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,3-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000082.TIF" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлор-6-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000083.TIF" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиримидин-5-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000084.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000085.TIF" he="17" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[6-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000086.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000087.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-дифтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000088.TIF" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(3-аминофенил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000089.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-этилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000090.TIF" he="19" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлорбензол)сульфинил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000091.TIF" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000092.TIF" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-2-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000093.TIF" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000094.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000095.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000096.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000097.TIF" he="22" wi="15" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(2-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000098.TIF" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{[({4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}-карбамоил)амино]метил}пиридин-1-ий-1-олат
<img file="00000099.TIF" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000100.TIF" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(2H-1,3-бензодиоксоле-5-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000101.TIF" he="19" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-[(2-хлорбензол)сульфонил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
<img file="00000102.TIF" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-[(3-хлорбензол)сульфонил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
<img file="00000103.TIF" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000104.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(метоксиметил)бензол]-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000105.TIF" he="17" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]метил}мочевина
<img file="00000106.TIF" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,3-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000107.TIF" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000108.TIF" he="21" wi="15" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2-феноксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000109.TIF" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-{5H,6H,7H,8H-имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
<img file="00000110.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000111.TIF" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-ацетилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000112.TIF" he="17" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
<img file="00000113.TIF" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,3-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000114.TIF" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(циклопентансульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000115.TIF" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-6-метоксибензол)-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000116.TIF" he="17" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000117.TIF" he="17" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(хинолин-6-ил)мочевина
<img file="00000118.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000119.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-(трифторметан)сульфонилфенил]мочевина
<img file="00000120.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000121.TIF" he="17" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
<img file="00000122.TIF" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000123.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-3-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000124.TIF" he="19" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}бензамид
<img file="00000125.TIF" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-хлор-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000126.TIF" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000127.TIF" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-[(3,5-дифторбензол)сульфонил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
<img file="00000128.TIF" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
<img file="00000129.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензол]-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000130.TIF" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метансульфонилбензол)-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000131.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000132.TIF" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[2-хлор-6-(пропан-2-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000133.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метокси-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000134.TIF" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиридин-4-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000135.TIF" he="19" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-[(3-метоксибензол)сульфонил]бензамид
<img file="00000136.TIF" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлор-4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000137.TIF" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-этилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000138.TIF" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000139.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000140.TIF" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиридин-3-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000141.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000142.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000143.TIF" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,6-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000144.TIF" he="24" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{8-оксатрицикло[7,4,0,0<sup>2,7</sup>]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен-6-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000145.TIF" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиридин-2-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000146.TIF" he="17" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-(1,3-бензотиазол-6-илметил)-4-[(3-хлорбензол)сульфонил]бензамид
<img file="00000147.TIF" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-хлор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000148.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-метокси-5-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000149.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000150.TIF" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(2,4,6-триметилбензол)сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000151.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000152.TIF" he="21" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000153.TIF" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-{тиено[2,3-c]пиридин-2-илметил}мочевина
<img file="00000154.TIF" he="24" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000155.TIF" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000156.TIF" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-5-метилбензол)сульфонил]-фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000157.TIF" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
<img file="00000158.TIF" he="24" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000159.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(5-метилтиофен-2-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000160.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000161.TIF" he="19" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-бензоилфенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000162.TIF" he="19" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-ил)мочевина
<img file="00000163.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,6-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000164.TIF" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-(бензолсульфонил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
<img file="00000165.TIF" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-(бензолсульфонил)-N-(пиридин-4-ил)бензамид
<img file="00000166.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(2-метоксипиримидин-5-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000167.TIF" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000168.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000169.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(фенилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000170.TIF" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000171.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{8-метил-2,8-диазаспиро[5,5]ундекан-2-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000172.TIF" he="15" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000173.TIF" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-дифторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000174.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-метил-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиридин-2-карбоксамид
<img file="00000175.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000176.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000177.TIF" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000178.TIF" he="17" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(3-метоксифенил)пентан-3-ил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000179.TIF" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000180.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-фтор-3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000181.TIF" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метокси-3-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000182.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000183.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000184.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000185.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(3,5-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000186.TIF" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
(2S)-N,N-диметил-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]-пирролидин-2-карбоксамид
<img file="00000187.TIF" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
метил 4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат
<img file="00000188.TIF" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000189.TIF" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000190.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000191.TIF" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-(пропан-2-ил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000192.TIF" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(2-метоксифенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000193.TIF" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-метил-1H-индол-2-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000194.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000195.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000196.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000197.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(циклогептилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000198.TIF" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000199.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-метилпиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000200.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000201.TIF" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан-3-ил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000202.TIF" he="17" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000203.TIF" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-этокси-4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000204.TIF" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000205.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(6-этилпиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000206.TIF" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[3-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000207.TIF" he="22" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-метил-1H-индазол-7-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000208.TIF" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000209.TIF" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-циклопропил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000210.TIF" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метокси-3,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000211.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-метил-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000212.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-1-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000213.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиримидин-5-илметил)мочевина
<img file="00000214.TIF" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(3-метоксифенил)этил](метил)сульфамоил}-фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000215.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-[(3R)-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]-амино}бензол)сульфонил]пирролидин-3-ил]ацетамид
<img file="00000216.TIF" he="16" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-фенилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000217.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-дифторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000218.TIF" he="18" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(диметилсульфамоил)бензол]-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000219.TIF" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метокси-6-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000220.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метансульфонилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000221.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000222.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-метил-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
<img file="00000223.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000224.TIF" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)бензол]-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000225.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000226.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(2-метоксиэтокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000227.TIF" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000228.TIF" he="21" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{метил[(1S)-1-фенилэтил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000229.TIF" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000230.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000231.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000232.TIF" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000233.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000234.TIF" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3S)-3-цианопиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000235.TIF" he="21" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000236.TIF" he="16" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}бензамид
<img file="00000237.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000238.TIF" he="14" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{4-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000239.TIF" he="22" wi="12" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3-бензоилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000240.TIF" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000241.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-4-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000242.TIF" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-этил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]-амино}бензол)сульфонил]бензамид
<img file="00000243.TIF" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(2-метоксиэтокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000244.TIF" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(6-метоксинафталин-2-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000245.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-мочевина
<img file="00000246.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[циклогексил(метил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000247.TIF" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000248.TIF" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(4-хлорфенокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000249.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-этилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000250.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000251.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(2-гидроксиэтил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000252.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-2,6-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000253.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000254.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(3-метилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000255.TIF" he="17" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000256.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метилпиридин-4-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000257.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000258.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000259.TIF" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил N-(пиридин-3-илметил)карбамат
<img file="00000260.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000261.TIF" he="22" wi="13" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000262.TIF" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-({2-[(2S)-2-гидроксипропокси]фенил}сульфамоил)-фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000263.TIF" he="21" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(1H-индол-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000264.TIF" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000265.TIF" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(этоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000266.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(1-фенилциклопентил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000267.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[3-(трифторметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000268.TIF" he="22" wi="15" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3-фенилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000269.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000270.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000271.TIF" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
(3S)-N,N-диэтил-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперидин-3-карбоксамид
<img file="00000272.TIF" he="22" wi="32" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(хинолин-6-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000273.TIF" he="20" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[(1S,2S,4R)-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000274.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(5-хлорпиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000275.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000276.TIF" he="22" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000277.TIF" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-(1H-пиррол-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000278.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-этокси-2-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000279.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-пропилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000280.TIF" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000281.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(4-хлорфенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000282.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[3-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000283.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000284.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(пиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000285.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(тиоморфолин-4-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000286.TIF" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-хлор-5-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000287.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000288.TIF" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
2-метил-N-{3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]фенил}пропанамид
<img file="00000289.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(циклогексилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000290.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-[1-(пиридин-3-ил)этил]мочевина
<img file="00000291.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперидин-4-карбоксамид
<img file="00000292.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-трет-бутилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000293.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000294.TIF" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлор-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000295.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000296.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{3-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000297.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[2-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000298.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(2,4,6-триметилфенил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000299.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]мочевина
<img file="00000300.TIF" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-циклогексилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000301.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000302.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-фтор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000303.TIF" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(метилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000304.TIF" he="22" wi="17" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(феноксатиин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000305.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000306.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
<img file="00000307.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-(пропан-2-ил)-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
<img file="00000308.TIF" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диэтил-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
<img file="00000309.TIF" he="21" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(хинолин-8-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000310.TIF" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[4-(пиперидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000311.TIF" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000312.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(циклобутилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000313.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(4-метилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000314.TIF" he="23" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000315.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000316.TIF" he="15" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000317.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-[(3S)-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пирролидин-3-ил]ацетамид
<img file="00000318.TIF" he="21" wi="34" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(хинолин-3-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000319.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-5-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000320.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-2-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
<img file="00000321.TIF" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3-цианобензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000322.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(5-фторпиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000323.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000324.TIF" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(изохинолин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000325.TIF" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000326.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{3-азаспиро[5,5]ундекан-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000327.TIF" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000328.TIF" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(диэтилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000329.TIF" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-(2-метилпропил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000330.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(дифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000331.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000332.TIF" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000333.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-этил-4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000334.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(6-метоксипиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000335.TIF" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(пропан-2-илокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000336.TIF" he="14" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3-фенилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000337.TIF" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(3-фторфенил)метил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000338.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000339.TIF" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000340.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-этилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000341.TIF" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000342.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(бензилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000343.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-этоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000344.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метоксипиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000345.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000346.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3S)-3-метил-4-(4-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000347.TIF" he="23" wi="16" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-метил-1H-индазол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000348.TIF" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000349.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(бутилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000350.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-метилпиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000351.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000352.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3-цианофенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000353.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000354.TIF" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(диметилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000355.TIF" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[метансульфонил(пиперидин-4-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000356.TIF" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000357.TIF" he="13" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3S)-4-(4-метоксифенил)-3-метилпиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000358.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(3S)-3-(трифторметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000359.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[метил(оксолан-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000360.TIF" he="21" wi="12" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000361.TIF" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000362.TIF" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000363.TIF" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(дифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000364.TIF" he="16" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-метил-4-(пропан-2-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000365.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[метил({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил})сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000366.TIF" he="17" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000367.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(пропан-1-сульфонамидо)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000368.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000369.TIF" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000370.TIF" he="17" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(нафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000371.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000372.TIF" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000373.TIF" he="17" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-метил-N-фенил-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
<img file="00000374.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{4-[(фуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000375.TIF" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000376.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000377.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-фторпиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000378.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(2-метил-3-оксопиперазин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000379.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-этоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000380.TIF" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000381.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000382.TIF" he="21" wi="15" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(1H-индол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000383.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-хлор-N,N-диэтил-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000384.TIF" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[2-фтор-4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000385.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000386.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-({[3-(трифторметил)фенил]метил}сульфамоил)-фенил]мочевина
<img file="00000387.TIF" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
пиридин-3-илметил N-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]карбамат
<img file="00000388.TIF" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[3-(пиперидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000389.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(2-гидроксиэтил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000390.TIF" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-бензил-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000391.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-гидроксиэтил)(метил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000392.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметан)сульфонилфенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000393.TIF" he="19" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000394.TIF" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-этансульфонамидобензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000395.TIF" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-хлор-3-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000396.TIF" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-метил-1H-индазол-6-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000397.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метилпропил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000398.TIF" he="18" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-(2-гидроксиэтил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000399.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000400.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000401.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000402.TIF" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000403.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000404.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(4-хлорфенил)метил](метил)сульфамоил}-фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000405.TIF" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[метил(2-метилпропил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000406.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000407.TIF" he="20" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{метил[(1R)-1-фенилэтил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000408.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000409.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-({2-[(1S)-1-гидроксиэтил]фенил}сульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000410.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(хинолин-6-ил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000411.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-дифторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000412.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[2-(пиперидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000413.TIF" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-трет-бутилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000414.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{метил[2-(4-метилфенил)этил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000415.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,6-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000416.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000417.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{3-азатрицикло[7,3,1,0<sup>5,13</sup>]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000418.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]фенил}ацетамид
<img file="00000419.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000420.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(5-метилфуран-2-ил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000421.TIF" he="14" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{4-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000422.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-(3,3,5-триметилазепан-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000423.TIF" he="22" wi="21" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000424.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(метоксиметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000425.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-пропил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000426.TIF" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000427.TIF" he="22" wi="16" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[2-(морфолин-4-илметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000428.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-[4-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-сульфонил)бензамид
<img file="00000429.TIF" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
метил 4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензоат
<img file="00000430.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(пропан-2-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000431.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(пропан-2-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000432.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000433.TIF" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(3,4,5-трифторфенил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000434.TIF" he="20" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(пиридин-2-илметил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000435.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диэтил-4-фтор-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000436.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000437.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000438.TIF" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(этилсульфамоил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000439.TIF" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-цианопиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000440.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,2-диметилпропил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000441.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(дибензилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000442.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
(2S)-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пирролидин-2-карбоксамид
<img file="00000443.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000444.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(1H-индазол-5-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000445.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
трет-бутил N-{5-[({[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]карбамоил}амино)метил]-пиридин-2-ил}карбамат
<img file="00000446.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[бензил(метил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000447.TIF" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000448.TIF" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(пропан-2-илокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000449.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метансульфонамидобензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000450.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диэтил-3-фтор-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000451.TIF" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(метоксиметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000452.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперидин-4-карбоксамид
<img file="00000453.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(пропан-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000454.TIF" he="22" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-({3-[(морфолин-4-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000455.TIF" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(4-фторфенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000456.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-этоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000457.TIF" he="22" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[бензил(пропан-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000458.TIF" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-({[4-(диметиламино)фенил]метил}сульфамоил)-фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000459.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[бензил(этил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000460.TIF" he="18" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-ацетилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000461.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-{[(2R)-оксолан-2-ил]карбонил}пиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000462.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
2-метил-N-{1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперидин-4-ил}пропанамид
<img file="00000463.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000464.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[4-(пирролидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000465.TIF" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(3-хлорфенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000466.TIF" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(этансульфонил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000467.TIF" he="21" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000468.TIF" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(гидроксиметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000469.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-ацетилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000470.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-этоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000471.TIF" he="19" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-фтор-N-(пропан-2-ил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}-бензол)сульфонил]бензамид
<img file="00000472.TIF" he="22" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000473.TIF" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3S)-3-метил-4-(3-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000474.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000475.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,3-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000476.TIF" he="17" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000477.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-бензилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000478.TIF" he="13" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[(4-фенилфенил)метил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000479.TIF" he="17" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000480.TIF" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
rel-3-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000481.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(декагидрохинолин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000482.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000483.TIF" he="15" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-этинилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000484.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000485.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-хлор-4,6-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000486.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-фтор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000487.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2R)-2-бензилпиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000488.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиразин-2-илметил)мочевина
<img file="00000489.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000490.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000491.TIF" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(диэтиламино)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000492.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фторфенил)(метил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000493.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(2-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000494.TIF" he="22" wi="11" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000495.TIF" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000496.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-1-(4-{3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000497.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000498.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000499.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
rel-3-{4-[(4aR,8aS)-декагидроизохинолин-2-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000500.TIF" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(4-метансульфонилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000501.TIF" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(2S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000502.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(6-метилпиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000503.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000504.TIF" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[3-(2-хлор-4-фторфенокси)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000505.TIF" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000506.TIF" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000507.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000508.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(1-метил-1H-индазол-5-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000509.TIF" he="15" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[3-(бензилокси)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000510.TIF" he="17" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[3-(пирролидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000511.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-этокси-3-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000512.TIF" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000513.TIF" he="15" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000514.TIF" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000515.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-этоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000516.TIF" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метансульфонилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000517.TIF" he="22" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метокси-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000518.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(6-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000519.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000520.TIF" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000521.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000522.TIF" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(пропан-2-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000523.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000524.TIF" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(2-фторфенил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000525.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000526.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-феноксифенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000527.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(пиридин-4-илметил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000528.TIF" he="15" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(азепан-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000529.TIF" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000530.TIF" he="22" wi="13" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000531.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(циклогексилметил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000532.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-этилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000533.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-бромфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000534.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000535.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000536.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-трет-бутилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000537.TIF" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000538.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(6-изоцианопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000539.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(3-хлорфенил)этил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000540.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000541.TIF" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[3-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000542.TIF" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000543.TIF" he="21" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000544.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-мочевина
<img file="00000545.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[метил(2-фенилэтил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000546.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000547.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3S)-3-метилпиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000548.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[(4-фторфенил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000549.TIF" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000550.TIF" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-фенилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000551.TIF" he="14" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000552.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(азепан-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000553.TIF" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000554.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-хлор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000555.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-ацетилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000556.TIF" he="15" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000557.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-бром-3-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000558.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}мочевина
<img file="00000559.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(5-фторпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000560.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000561.TIF" he="22" wi="11" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(2-фенилацетил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000562.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000563.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(3-сульфамоилбензол)сульфонил]фенил}-мочевина
<img file="00000564.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-метил-2-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
<img file="00000565.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000566.TIF" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-гидроксиэтил)(пропан-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000567.TIF" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(адамантан-1-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000568.TIF" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2R)-2-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000569.TIF" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000570.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фтор-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000571.TIF" he="19" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]фенил}ацетамид
<img file="00000572.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-метил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
<img file="00000573.TIF" he="15" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000574.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000575.TIF" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(4-фенилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000576.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-ацетилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000577.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000578.TIF" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-фтор-N,N-диметил-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000579.TIF" he="18" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-[2-(пиридин-3-ил)этил]-4-{[3-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}-бензамид
<img file="00000580.TIF" he="22" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[циклогексил(этил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000581.TIF" he="13" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000582.TIF" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-3-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000583.TIF" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000584.TIF" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(4-{[4-(пропан-2-ил)фенил]метил}пиперазин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000585.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000586.TIF" he="22" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000587.TIF" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]-N-[2-(пиридин-3-ил)этил]бензамид
<img file="00000588.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-аминофенил)(метансульфонил)-сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000589.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000590.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000591.TIF" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000592.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[1-(3-метоксифенил)-4-метилциклогексил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000593.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(5-этилпиридин-2-ил)метил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000594.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000595.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлорнафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000596.TIF" he="22" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-ацетил-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000597.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000598.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-илсульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000599.TIF" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000600.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1-(пиридин-3-ил)мочевина
<img file="00000601.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперидин-4-ил}ацетамид
<img file="00000602.TIF" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(метоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000603.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-4-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000604.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2-фенилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000605.TIF" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{4-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000606.TIF" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000607.TIF" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000608.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(2,6-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000609.TIF" he="17" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(1-фенилциклогексил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000610.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000611.TIF" he="17" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-метилпиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000612.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000613.TIF" he="12" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000614.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(4-сульфамоилфенил)сульфамоил]фенил}-мочевина
<img file="00000615.TIF" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
5-[({[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]карбамоил}амино)метил]-пиридин-2-карбоксамид
<img file="00000616.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[(4-трет-бутилфенил)метил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000617.TIF" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(азетидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000618.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[2-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000619.TIF" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000620.TIF" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диэтил-2-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
<img file="00000621.TIF" he="19" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(пиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000622.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-этил-N-[(3S)-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пирролидин-3-ил]ацетамид
<img file="00000623.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000624.TIF" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-этилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000625.TIF" he="21" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[3-хлор-2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000626.TIF" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан-3-ил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000627.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-3-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000628.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фенилпропан-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000629.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000630.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(5-хлорпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000631.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[(3-фторфенил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
<img file="00000632.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-циано-4-(4-метилфенил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000633.TIF" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(3-феноксифенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000634.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,5-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000635.TIF" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фтор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000636.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000637.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(пиридин-3-илметил)сульфамоил]фенил}мочевина
<img file="00000638.TIF" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(дипропиламино)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000639.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000640.TIF" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(4-фторфенил)метил](метил)сульфамоил}-фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000641.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(3S)-3-[(пирролидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
<img file="00000642.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-бромфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000643.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(2-феноксифенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000644.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[1-(4-хлорфенил)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000645.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
<img file="00000646.TIF" he="22" wi="11" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-фенилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000647.TIF" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000648.TIF" he="14" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000649.TIF" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000650.TIF" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-циклопентил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]бензамид
<img file="00000651.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(3,3-дифторазетидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000652.TIF" he="22" wi="10" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[4-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000653.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-({3-[(1S)-1-гидроксиэтил]фенил}сульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000654.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-дифторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000655.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000656.TIF" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[этил(фенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000657.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-мочевина
<img file="00000658.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000659.TIF" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-({4-[(1S)-1-гидроксиэтил]фенил}сульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000660.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000661.TIF" he="16" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-[(3-хлорфенил)сульфамоил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
<img file="00000662.TIF" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-трет-бутил-2-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000663.TIF" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{8-азабицикло[3,2,1]октан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000664.TIF" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(циклопентилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000665.TIF" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000666.TIF" he="14" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000667.TIF" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(3-фторфенил)этил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000668.TIF" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[метил({[3-(трифторметил)фенил]метил})сульфамоил]-фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000669.TIF" he="17" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[3-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000670.TIF" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(2-хлорфенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000671.TIF" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000672.TIF" he="17" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000673.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(1H-индазол-6-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000674.TIF" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3,4-диметоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000675.TIF" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N,N-диметил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
<img file="00000676.TIF" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[3-(циклопропилметокси)бензол]сульфонил}-фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000677.TIF" he="21" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
(2R)-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пирролидин-2-карбоксамид
<img file="00000678.TIF" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[(3-метоксифенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000679.TIF" he="16" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-метилпиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000680.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(этилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000681.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000682.TIF" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(дифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000683.TIF" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000684.TIF" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000685.TIF" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000686.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000687.TIF" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-ацетилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000688.TIF" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000689.TIF" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-цианофенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000690.TIF" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000691.TIF" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-хлор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000692.TIF" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000693.TIF" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,4-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000694.TIF" he="23" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[2-(пирролидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
<img file="00000695.TIF" he="17" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-метокси-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000696.TIF" he="15" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000697.TIF" he="22" wi="31" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000698.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000699.TIF" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000700.TIF" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2,3-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000701.TIF" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[4-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000702.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}фенил)мочевина
<img file="00000703.TIF" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
2-фтор-N-(пропан-2-ил)-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}-бензол)сульфонил]бензамид
<img file="00000704.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-(4-{[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000705.TIF" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000706.TIF" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(4-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000707.TIF" he="15" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000708.TIF" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2S)-2-этилпиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000709.TIF" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(4-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000710.TIF" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[(4-цианобензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000711.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-бромфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000712.TIF" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3,4-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000713.TIF" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(2-иодфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000714.TIF" he="21" wi="14" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000715.TIF" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-{4-[(3-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000716.TIF" he="16" wi="63" img-content="undefined" img-format="TIF" />
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{[3-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}-бензамид
<img file="00000717.TIF" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-[4-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
<img file="00000718.TIF" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
Следующие соединения не являются соединениями по настоящему изобретению, но являются ингибиторами NAMPT:
<img file="00000719.TIF" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевина
<img file="00000720.TIF" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевина
<img file="00000721.TIF" he="20" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевина
Все указанные в настоящей заявке статьи и ссылочные документы, включая патенты и патентные заявки, включены в настоящую заявку посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем или суть настоящего изобретения конкретными описанными в них процедурами. Специалистам в данной области должно быть известно, что исходные вещества могут варьировать, и можно использовать дополнительные стадии для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, как это продемонстрировано следующими примерами. В некоторых случаях может быть необходима защита некоторых реакционно-способных функциональных групп для достижения некоторых из указанных выше преобразований. Как правило, такая необходимость в защитных группах, а также условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп, должны быть очевидными для специалистов в области органического синтеза. Если не указано иное, все реагенты и растворители являются стандартными коммерческими веществами, и их используют без дополнительной очистки.
Далее представлены иллюстративные, но не ограничивающие, примеры некоторых вариантов воплощения настоящего изобретения.
Определения, используемые далее в схемах и тексте описания, являются следующими:
CDCl<sub>3</sub>
дейтерированный хлороформ
δ
химический сдвиг (м.д.)
DCM
дихлорметан или метиленхлорид
DIEA
N,N-диизопропилэтиламин
DMA
N,N-диметилацетамид
DMAP
N,N-диметилпиридин-4-амин
DMF
диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
DMSO-d<sub>6</sub>
дейтерированный диметилсульфоксид
EDCI
гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
GF/F
стеклянный микроволоконный фильтр
<sup>1</sup>H ЯМР
протонный ядерный магнитный резонанс
HOAc
уксусная кислота
HATU
гексафторфосфат 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония
HOBT
1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол гидрат
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
МГц
мегагерц
KOAc
ацетат калия
i-PrOH
изопропанол
LC-MS
жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
(M+1)
масса + 1
m-CPBA
м-хлорпербензойная кислота
MeOH
метанол
N<sub>2</sub>
азот
NaHCO<sub>3</sub>
бикарбонат натрия
MgSO<sub>4</sub>
сульфат магния
SRB
Сульфородаминовый B колориметрический анализ
TEA
триэтиламин
ТГФ
тетрагидрофуран
ТСХ
тонкослойная хроматография
Получение соединений
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными путями, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных ниже, наряду со способами синтеза, известными в химии в области органического синтеза, или с использованием вариантов таких способов, известных специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, способы, описанные ниже.
Соединения по настоящему изобретению, мочевина-сульфонамидные соединения (IV), можно синтезировать, осуществляя стадии, показанные на Схеме 1.
Схема 1
Промежуточное соединение II можно получить путем обработки соединения I фосгеном, тиофосгеном, карбонилдиимидазолом или другой такой активирующей группой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, бензол или толуол, при температуре в пределах от -78°C до 200°C. Промежуточное соединение V можно получить путем обработки соединения I 4-нитрофенилкарбонохлоридатом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, бензол или толуол, при температуре в пределах от -78°C до 200°C. Соединение по настоящему изобретению IV можно получить путем обработки соединения III либо соединением II, либо соединением V в органическом растворителе при температуре в пределах от -78°C до 200°C.
Соединения по настоящему изобретению, мочевина-сульфоновые соединения (IV), можно синтезировать, осуществляя стадии, показанные на Схеме 2.
Схема 2
Промежуточное соединение II можно получить путем обработки соединения I фосгеном, тиофосгеном, карбонилдиимидазолом (или подобным реагентом) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, бензол или толуол, при температуре в пределах от -78°C до 200°C. Соединение по настоящему изобретению IV можно получить путем обработки промежуточного соединения II соединением III в органическом растворителе при температуре в пределах от -78°C до 200°C.
Соединение по настоящему изобретению, мочевина-сульфоновое соединение IV, также можно синтезировать, осуществляя стадии, показанные на Схеме 2A.
Схема 2А
4
2
2
3
3
4
2
2
3
2
3
1
2
3
Промежуточное соединение VI можно получить путем обработки соединения III соединением V в инертном растворителе, таком как дихлорметан и бензол, при температуре в пределах от -78°C до 200°C. Обработка соединения VI веществами, такими как NaBH, NaI или NaSO, в растворителе, таком как вода или ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до 200°C дает промежуточное соединение VII. Соединение IV можно получить путем обработки соединения VII и VIII подходящим катализатором на основе переходного металла, таким как, но не ограничиваясь этим, Pd(PPh), ацетат палладия(II) или Cu(OAc), в присутствии основания (например: KCO, CsCO, NRRR, NaOR, KOR) в инертном растворителе, таком как N,N-диалкилформамид, N,N-диалкилацетамид или дихлорметан, при температуре в пределах от -78°C до 200°C.
Специалистам в данной области должно быть известно, что исходные вещества могут варьировать, и можно использовать дополнительные стадии для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением (как это продемонстрировано следующими примерами). Если не указано иное, все реагенты и растворители являются стандартными коммерческими веществами, и их используют без дополнительной очистки.
Все указанные в настоящей заявке статьи и ссылочные документы, включая патенты и патентные заявки, включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Получение репрезентативных мочевина-сульфонамидных и мочевина-сульфоновых аналогов
Эти примеры иллюстрируют получение репрезентативных замещенных мочевина-сульфонамидных и мочевина-сульфоновых аналогов.
ПРИМЕР 1
1-((5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил)мочевина
2
4
Трифосген (41 мг, 0,137 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до -10°C в атмосфере N. К этому охлажденному раствору добавляли по каплям смесь 4-(пиперидин-1-илсульфонил) анилина (100 мг, 0,416 ммоль) и TEA (127 мг, 1,25 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при -10°C в течение 5 минут и давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Затем добавляли раствор 5-фторпиридин-3-ил)метанамина (55 мг, 0,50 ммоль) и TEA (127 мг, 1,25 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM (25 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×15 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на системе Biotage с использованием 5% MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде белого аморфного порошка.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,23 (с, 1H), 8,36-8,48 (м, 2H), 7,50-7,68 (м, 5H), 6,95 (т, 1H), 4,36 (д, 2H), 2,75-2,90 (м, 4H), 1,48-1,75 (м, 4H), 1,38-1,42 (м, 2H).
LC-MS: 393,04 (M+1).
ПРИМЕР 2
N-(нафталин-1-ил)-4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензолсульфонамид
A: N-(нафталин-1-ил)-4-нитробензолсульфонамид:
4
К охлажденному раствору нафталин-1-амина (2000 мг, 13,97 ммоль) в пиридине (45,0 мл) добавляли DMAP (171 мг, 1,4 ммоль) и раствор 4-нитробензол-1-сульфонилхлорида (3410 мг, 15,4 ммоль) в пиридине (15,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и нагревали до 80°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь подкисляли при помощи 2M HCl, экстрагировали при помощи EtOAc (3×50 мл), промывали несколько раз насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на системе Combiflash с использованием (5% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,21-7,38 (м, 6H), 7,68-7,85 (м, 4H), 8,15-8,20 (м, 2H).
LC-MS: 329,14 (M+1).
B: 4-амино-N-(нафталин-1-ил)бензолсульфонамид:
Смесь N-(нафталин-1-ил)-4-нитробензолсульфонамида (3,9 г, 12 ммоль) и хлорида олова(II) дигидрата (13,5 г, 60 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в EtOAc (120 мл) в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 2н. раствором NaOH (100 мл) и перемешивали в течение 1 часа, затем фильтровали через целит и промывали при помощи EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на системе Combiflash с использованием (40% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 6,45-6,51 (м, 2H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,25-7,38 (м, 5H), 7,65 (д, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H), 7,91-7,98 (м, 1H).
LC-MS: 299,04 (M+1).
C: N-(нафталин-1-ил)-4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензолсульфонамид:
2
4
Смесь 4-амино-N-(нафталин-1-ил)бензолсульфонамида (1000 мг, 3,35 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридата (676 мг, 3,35 ммоль) в DCM (35 мл) перемешивали и охлаждали до 0°C в атмосфере N, с последующим добавлением пиридина (1060 мг, 13,41 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли пиридин-3-метанамин (1087 мг, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Смесь затем разбавляли при помощи DCM-MeOH (100 мл, 1:1), промывали водой (5×40 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 10% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 4,21 (д, 2H), 6,82-6,88 (м, 1H), 7,10-7,16 (м, 1H), 7,32-7,55 (м, 8H), 7,58-7,68 (м, 2H), 7,85-7,89 (м, 1H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,40-8,46 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,08 (с, 1H).
LC-MS: 433,25 (M+1).
ПРИМЕР 3
1-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
A: 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензол-1-сульфонилхлорид:
К охлажденному льдом раствору 4-изоцианатобензол-1-сульфонилхлорида (6 г, 27,6 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли пиридин-3-илметанамин (2,79 мл, 27,6 ммоль). Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали до половины объема и затем обрабатывали при помощи 200 мл безводного простого эфира. Образовавшийся осадок фильтровали снова и маточный раствор обрабатывали при помощи 200 мл безводного простого эфира. Объединенные осажденные вещества собирали в качестве указанного в заголовке соединения и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,54 (с, 2H), 7,21 (шир.с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 8,08 (дд, 1H), 8,55 (дт, 1H), 8,50 (м, 2H), 9,24 (с, 1H).
B: 1-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина:
4
К охлажденному льдом раствору гидрохлорида 4,4-дифторпиперидина (2 г, 12,69 ммоль) и триэтиламина (4,72 мл, 33,8 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляли 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензол-1-сульфонилхлорид (4,24 г, 8,46 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на системе Biotage с использованием 10% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 2,05 (м, 4H), 3,02 (т, 4H), 4,33 (д, 2H), 6,93 (т, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,64 (м, 4H), 7,71 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 9,24 (с, 1H);
LC-MS: 410,40 (M+1).
18
20
2
4
3
Анал. Рассчитано для CHFNOS: C, 52,67; H, 4,91; N, 13,65; F, 9,26; S, 7,81. Найдено: C, 52,44; H, 4,85; N, 13,49; F, 9,26; S, 7,53.
ПРИМЕР 4
1-(4-(4-морфолинопиперидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
A: 4-(1-(4-нитрофенилсульфонил)пиперидин-4-ил)морфолин:
2
4
К охлажденному льдом раствору 4-нитробензол-1-сульфонилхлорида (4 г, 18,05 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли раствор 4-пиперидин-4-ил)морфолина (3,69 г, 21,66 ммоль) и TEA (3,77 мл, 27,1 ммоль) в DCM (920 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM, промывали раствором 1М NaOH, насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали простым эфиром и образовавшийся осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,32-8, 39 (м, 2H), 7,89-7,97 (м, 2H), 3,84 (д, 2H), 3,60-3,71 (м, 4H), 2,15-2,50 (м, 6H), 2,09-2,19 (м, 1H), 1,85-1,92 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 2H).
LC-MS: 356,06 (M+1).
B: 4-(4-морфолинопиперидин-1-илсульфонил)анилин:
2
2
3
Смесь 4-(1-(4-нитрофенилсульфонил)пиперидин-4-ил)морфолина (6,2 г, 17,44 ммоль) и никеля Ренея (1,02 г) в HOAc (50 мл) гидрировали в течение 16 часов при 50 ф/дюйм(3,515 кг/см). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в воде (50 мл) и нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора NaHCO. Осадок собирали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 7,21 (д, 2H), 6,61 (д, 2H), 6,03 (шир.с, 2H) 3,45-3,65 (м, 6H), 2,30-2,41 (м, 4H), 1,95-2,17 (м, 3H), 1,69-1,79 (м, 2H), 1,30-1,45 (м, 2H).
LC-MS: 326,07 (M+1).
C: 1-(4-(4-морфолинопиперидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина:
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре Примера 1, используя пиридин-3-илметанамин и 4-(4-морфолинопиперидин-1-илсульфонил)анилин вместо (5-фторпиридин-3-ил)метанамина и 4-(пиперидин-1-илсульфонил)анилина, соответственно.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,17 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,52-7,69 (м, 4H), 7,30-7,38 (м, 1H), 6,89 (т, 1H), 4,32 (д, 2H), 3,45-3,59 (м, 6H), 2,30-2,41 (м, 4H), 2,00-2,17 (м, 3H), 1,69-1,79 (м, 2H), 1,30-1,44 (м, 2H).
LC-MS: 460,21 (M+1).
ПРИМЕР 5
1-[(6-цианопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
2
4
Трифосген (41 мг, 0,137 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до -10°C в атмосфере N. К этому охлажденному раствору добавляли по каплям смесь 4-(пиперидин-1-илсульфонил) анилина (100 мг, 0,416 ммоль) и TEA (127 мг, 1,25 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при -10°C в течение 5 минут и давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Затем добавляли раствор 5-(аминометил)пиколинонитрила HCl (85 мг, 0,50 ммоль) и TEA (2,52 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM (25 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×15 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на системе Biotage с использованием 5% MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде белого аморфного порошка (54 мг, выход 32,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 8,63 (с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 3H), 6,10 (м, 1H), 4,50 (д, 2H), 2,93 (м, 4H), 1,61 (м, 4H), 1,41 (м, 2H).
LC-MS: 400,01 (M+1).
ПРИМЕР 6
5-((3-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)уреидо)метил)пиколинамид
2
4
К раствору 1-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил)мочевины (Пример 5, 49 мг, 0,123 ммоль) и карбоната калия (33,9 мг, 0,245 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли пероксид водорода (0,038 мл, 0,368 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали последовательно раствором 1М NaOH и насыщенным солевым раствором. Экстракты сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на системе Biotage с использованием 10% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,00 (с, 1H), 8,42 (м, 2H), 7,62 (дд, 1H), 7,52-7,57 (м, 3H), 7,30-7,34 (м, 1H), 6,34 (т, 1H), 3,36-3,39 (м, 2H), 2,74-2,82 (м, 4H), 1,51 (м, 4H) 1,32 (м, 2H).
LC-MS: 418,14 (M+1).
ПРИМЕР 7
трет-бутил N-{5-[({[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]карбамоил}амино)метил]пиридин-2-ил}карбамат
2
4
Трифосген (122 мг, 0,412 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до -10°C в атмосфере N. К этому охлажденному раствору добавляли по каплям смесь 4-(пиперидин-1-илсульфонил) анилина (300 мг, 1,248 ммоль) и TEA (2,52 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали при -10°C в течение 5 минут и давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Затем добавляли раствор трет-бутил 5-(аминометил)пиридин-2-илкарбамата (293 мг, 1,311 ммоль) и TEA (2,52 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM (25 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×15 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на системе Biotage с использованием 5% MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде белого аморфного порошка (200 мг, 32,7% выход).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 8,19 (с, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (м, 4H), 4,36 (с, 2H), 2,93 (т, 4H), 1,62 (м, 4H), 1,52 (с, 9H), 1,42 (м, 2H).
LC-MS: 489,99 (M+1).
ПРИМЕР 8
1-((6-аминопиридин-3-ил)метил-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)мочевина
3
Раствор трет-бутил 5-((3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил) фенил)уреидо)метил)пиридин-2-илкарбамата (Пример 7, 87 мг, 0,178 ммоль) в 20 мл смеси 1:1 TFA/DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя остаток очищали на системе Biotage с использованием 10% MeOH (2 M NH)/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 8,00 (с, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 4H), 7,20-7,35 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,77 (т, 1H), 4,18 (д, 2H), 2,85 (м, 4H), 1,53 (м, 4H), 1,32 (м, 2H).
LC-MS: 390,02 (M+1).
ПРИМЕР 9
4-(N-(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил)-N-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил)бензамид
A. N-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-цианобензолсульфонамид:
К раствору 5-хлор-2-метоксианилина (821 мг, 5,21 ммоль, 1,05 экв.) и DMAP (61 мг, 0,496 ммоль, 0,1 экв.) в пиридине (15 мл), охлажденному до 0°C добавляли по каплям раствор 4-цианобензол-1-сульфонилхлорида (1,0 г, 4,96 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем все летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали последовательно 1н. раствором хлористоводородной кислоты (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в порошок два раза с гексаном (10 мл) и один раз с диэтиловым эфиром (10 мл) и затем сушили в вакууме с получением N-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-цианобензолсульфонамида (1,19 г, 74%) в виде бледно-фиолетового твердого вещества, часть которого использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
B. 4-(N-(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил)бензойная кислота:
N-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-цианобензолсульфонамид (0,387 ммоль, 125 мг) растворяли в 2-пропаноле (8,0 мл) и 1,8 M водном растворе гидроксида калия (6,5 мл, 11,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 18 часов, затем охлаждали до при температуре окружающей среды и 2-пропанол удаляли на роторном испарителе. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл), затем pH доводили до pH 2-3 при помощи 2н. раствора хлористоводородной кислоты и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом (10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(N-(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (123 мг, 93%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
C. 4-(N-(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил)-N-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил)бензамид:
2
К раствору 4-(N-(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил)бензойной кислоты (116 мг, 0,340 ммоль, 1 экв.) в безводном DMF (3 мл) добавляли имидазо[1,2-a]пиридин-7-илметанамин (50 мг, 0,340 ммоль, 1 экв.), с последующим добавлением гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония (PyBOP, 194 мг, 0,374 ммоль, 1,1 экв.) и диизопропилэтиламина (71 мкл, 0,408 ммоль, 1,2 экв.). Полученный желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов и все летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (элюировали смесью 2-8% метанола/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое после растираний в порошок с EtO несколько раз давало белое твердое вещество (91 мг, 57%).
+
LCMS MH = 471,1.
1
H ЯМР (DMSO): δH 9,95 (с, 1H), 9,24 (т, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,00 (2, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,53 (м, 2H), 7,19 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 4,47 (д, 2H) и 3,48 (с, 3H).
ПРИМЕР 10
1-(4-(фенилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
2
4
Раствор трифосгена (84 мг, 0,283 ммоль) в DCM (5,0 мл) охлаждали до -10°C в атмосфере N и обрабатывали по каплям раствором 4-(фенилсульфонил)анилина (200 мг, 0,857 ммоль) и TEA (260 мг, 2,57 ммоль) в DCM (5,0 мл). Смесь перемешивали при -10°C в течение 5 минут, затем при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем эту смесь добавляли к раствору пиридин-3-илметанамина (97 мг, 0,90 ммоль) и TEA (260 мг, 2,57 ммоль) в DCM (5,0 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды и затем разбавляли при помощи DCM (25 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×15 мл) и сушили над MgSO. После фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме и очищали на системе Biotage с использованием 5% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 4,29 (д, 2H), 6,90 (т, 1H), 7,26-7,35 (м, 1H), 7,54-7,70 (м, 6H), 7,65-7,80 (м, 2H), 7,81-7,90 (м, 2H), 8,40-8,45 (м, 1H), 8,49-8,55 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
LC-MS: 368,15 (M+H).
ПРИМЕР 11
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)фенил)мочевина
A: 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензол-1-сульфонилхлорид:
2
2
Осуществляли поглощение 4-изоцианатобензол-1-сульфонилхлорида (6 г, 27,6 ммоль) в ТГФ (250 мл) и охлаждали до 0°C, затем добавляли пиридин-3-илметанамин (2,79 мл, 27,6 ммоль) и полученной смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до половины его исходного объема и обрабатывали при помощи 200 мл безводного EtO. Осажденные вещества снова отфильтровывали и фильтрат обрабатывали при помощи 200 мл безводного EtO. Образовавшийся осадок собирали при помощи вакуум-фильтрации и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,54 (с, 2H), 7,21 (шир.с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 8,08 (дд, 1H), 8,55 (дт, 1H), 8,50 (м, 2H), 9,24 (с, 1H).
B: 4-(3-(Пиридин-3-илметил)уреидо)бензолсульфинат аммония:
3
4
4-(3-(Пиридин-3-илметил)уреидо)бензол-1-сульфонилхлорид (3,99 г, 12,25 ммоль) добавляли к раствору сульфита натрия (6,18 г, 49,0 ммоль) и бикарбоната натрия (6,17 г, 73,5 ммоль) в воде (175 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении и полученные твердые вещества растирали в порошок с горячим DMF (100 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растирали в порошок с горячим DCM (100 мл) и не совсем белое кристаллическое твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрации. Твердое вещество очищали на ионообменной колонке SCX (элюировали смесью 5:1 CHCN/NHOH) с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 4,28 (д, 2H), 7,35 (м, 6H), 7,70 (дт, 1H), 8,42 (дд, 1H), 8,51 (д, 1H), 9,23 (шир.с, 1H).
LC-MS: 292,01 (M+1).
C: 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)фенил)мочевина:
4
Смесь 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензолсульфината аммония (30,8 мг, 0,1 ммоль), 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (25,7 мг, 0,125 ммоль), ацетата меди(II) (22,7 мг, 0,125 ммоль) и TEA (0,063 мл, 0,45 ммоль) в DMSO (1,5 мл) нагревали при 60°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между EtOAc и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (MgSO), концентрировали и очищали при помощи ПТСХ (100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,26 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,44-8,42 (м, 1H), 8,17-8,14 (м, 1H), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,75-7,59 (м, 6H), 7,52-7,49 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 6,93 (т, 1H), 4,30 (д, 2H).
LC-MS: 452,09 (M+1).
ПРИМЕР 12
1-(3-аминобензил)-3-(4-(фенилсульфонил)фенил)мочевина
A: трет-бутил 3-((3-(4-(фенилсульфонил)фенил)уреидо)метил)фенилкарбамат:
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 1, используя трет-бутил 3-(аминометил) фенилкарбамат вместо пиридин-3-илметанамина.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,82-7,89 (м, 2H), 7,70-7,76 (м, 2H), 7,42-7,58 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,10-7,16 (м, 2H), 6,62-6,89 (м, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,52 (т, 1H), 4,22 (д, 2H), 1,47 (с, 9H).
LC-MS: 482,08 (M+H).
B: 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензол-1-сульфонилхлорид:
3
2
4
Раствор трет-бутил 3-((3-(4-(фенилсульфонил)фенил)уреидо)метил)фенилкарбамата (390 мг, 0,810 ммоль) и TFA (5 мл, 64,9 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрировали и распределяли между DCM и насыщенным раствором NaHCO.Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2×15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на системе Biotage с использованием 10% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,21 (с, 1H), 8,49-8,55 (м, 2H), 8,40-8,45 (м, 2H), 7,81-7,90 (м, 5H), 6,90 (т, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,40-6,50 (м, 3H), 5,41 (шир.с, 2H), 4,14 (д, 2H).
LC-MS: 382,28 (M+H).
ПРИМЕР 13
1-(4-(4-хлорфенилтио)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
A: 4-(4-хлорфенилтио)анилин:
2
2
Раствор (4-хлорфенил)(4-нитрофенил)сульфана (1,71 г, 6,44 ммоль) в смеси 2:1 MeOH/EtOAc (75 мл) обрабатывали оксидом платины(IV) (100 мг) и полученную смесь помещали в атмосферу водорода (45 ф/дюйм(3,164 кг/см)) на 16 часов. Смесь фильтровали через GF/F бумагу, промывали при помощи MeOH и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,32-7,27 (м, 2H), 7,19-7,14 (м, 2H), 7,05-7,01 (м, 2H), 6,70-6,65 (м, 2H), 3,83 (с, 2H).
B: 1-(4-(4-хлорфенилтио)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина:
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 1, используя 4-(4-хлорфенилтио)анилин вместо 4-(фенилсульфонил)анилина.
1
6
H ЯМР (DMSO-d): δ 8,90 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,45-8,43 (м, 1H), 7,71-7,67 (м, 1H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,37-7,31 (м, 5H), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,81 (т, 1H), 4,30 (д, 2H).
C. 1-(4-(4-хлорфенилтио)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
3
4
Раствор 1-(4-(4-хлорфенилтио)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевины (50 мг, 0,135 ммоль) в смеси 10:1 DCM:MeOH (3,3 мл) обрабатывали при помощи m-CPBA (2,0 экв.) и раствор перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Смесь затем разбавляли насыщенным раствором NaHCO и DCM и слои разделяли. Органический слой сушили над MgSO и очищали при помощи ПТСХ (6% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,24 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,43-8,42 (м, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,79 (д, 2H), 7,68-7,58 (м, 5H), 7,35-7,31 (м, 1H), 6,92 (т, 1H), 4,30 (д, 2H).
LC-MS: 402,00 (M+1).
ПРИМЕР 14
1-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)метил)-3-(4-(фенилсульфонил)фенил)мочевина
A: 6-(диметиламино)никотинонитрил:
4
3
В герметично закрытой пробирке осуществляли поглощение 6-хлорникотинонитрила (510 мг, 3,68 ммоль) в DMF (4 мл) и добавляли диметиламин (4,0 мл 2,0M ТГФ раствор) и DIEA (3,0 мл, 17,18 ммоль). Смесь нагревали до 140°C в течение 17 часов и затем разбавляли при помощи EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором (3×) и сушили (MgSO). После фильтрования и концентрирования остаток очищали на системе Biotage SP1 (100% MeOH/DCM/NH) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,40 (д, 1H), 7,60-7,56 (м, 1H), 6,49-6,46 (м, 1H), 3,15 (с, 6H).
B: 5-(аминометил)-N,N-диметилпиридин-2-амин:
3
3
2
2
2
Раствор 6-(диметиламино)никотинонитрила (506 мг, 3,44 ммоль) в 2:1 2н NH (75 мл) обрабатывали никелем Ренея и помещали в атмосферу водорода 40 ф/дюйм(2,812 кг/см) на 16 часов. Смесь затем осторожно фильтровали через Целит (осторожно: чтобы минимизировать опасность возгорания, не давайте твердым веществам высохнуть), фильтрат концентрировали досуха и очищали на системе Biotage SP1 (DCM/MeOH/NH). Концентрированные фракции затем растирали в порошок с EtO с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 7,97-7,94 (м, 1H), 7,48-7,37 (м, 1H), 6,57 (д, 1H), 3,95 (д, 2H), 3,55 (шир.с, 2H), 2,96 (с, 6H).
C:1-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)метил)-3-(4-(фенилсульфонил)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 1, используя 5-(аминометил)-N,N-диметилпиридин-2-амин вместо пиридин-3-илметанамина.
1
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,05 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,90-7,86 (м, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,65-7,55 (м, 5H), 7,44-7,41 (м, 1H), 6,66 (т, 1H), 6,57 (д, 1H), 4,10 (д, 2H), 2,96 (с, 6H).
LC-MS: 411,06 (M+1).
ПРИМЕР 15
1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
A: (4-бромфенил)(4-нитрофенил)сульфан:
2
3
3
4
Раствор 4-бромбензолтиола (4,97 г, 26,3 ммоль) в DMF (50 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи KCO (4,3 г, 31,1 ммоль). После завершения добавления раствор нагревали до температуры окружающей среды в течение 15 минут и затем добавляли 1-фтор-4-нитробензол (2,62 мл, 24,70 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 16 часов и затем выливали на лед и разбавляли при помощи EtOAc. Слои разделяли и органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором (2×). Органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 8,18-8,13 (м, 2H), 7,87-7,84 (м, 2H), 7,53-7,41 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H).
B: 4-бром-2-(4-нитрофенилсульфонил)бензол:
3
4
Раствор (4-бромфенил)(4-нитрофенил)сульфана (3,942 г, 12,71 ммоль) в CHCl (40 мл) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали при помощи m-CPBA (2,2 экв.) по порциям. Смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды в течение 16 часов, затем смесь фильтровали через GF/F бумагу и фильтрат промывали 1н. раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Твердое вещество можно подвергнуть процедуре растирания в порошок (если желательно) с DCM и собрать при помощи вакуум-фильтрации с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 8,42-8,36 (м, 4H), 8,18-8,13 (м, 2H), 7,87-7,84 (м, 2H).
C: 4-(2-бромфенилсульфонил)анилин:
4
Смесь 1-бром-4-(4-нитрофенилсульфонил)бензола (1,57 г, 4,59 ммоль) и хлорида олова(II) дигидрата (4,35 г, 22,94 ммоль) нагревали в EtOH (40 мл) в течение 2 часов при 70°C. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток брали для поглощения в EtOAc (100 мл) и 2н NaOH (40 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 1 часа, затем фильтровали через Целит. Органический слой отделяли, сушили над MgSO и очищали на системе Biotage SP1 с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ d 7,78-7,71 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 6,59 (д, 2H), 6,22 (с, 2H).
D: 1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 1, используя 4-(4-бромфенилсульфонил)анилин вместо 4-(фенилсульфонил)анилина.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,26 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,44-8,42 (м, 1H), 7,83-7,70 (м, 6 H), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,62-7,58 (м, 2H), 7,35-7,31 (м, 1H), 6,93 (т, 1H), 4,30 (д, 2H).
LC-MS: 447,95 (M+1).
ПРИМЕР 16
1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина
A: трет-бутил 5-((3-(4-(фенилсульфонил)фенил)уреидо)метил)пиридин-2-илкарбамат:
4
Раствор 4-фенилсульфониланилина (1,5 г, 6,43 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут к раствору фосгена (6 мл, 20% в Толуол) в толуоле (5 мл) и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли DCM (50 мл), трет-бутил 5-(аминометил)-пиридин-2-ил карбамат (1,507 г, 6,75 моль) и DIEA (4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем разбавляли при помощи DCM и промывали насыщенным раствором бикарбонат натрия. Органические слои сушили над MgSO, концентрировали и очищали на системе Biotage SP1 с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9,69 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (дд, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,70-7,73 (м, 1H), 7,57-7,66 (м, 6H), 6,81 (т, 1H), 4,21 (д, 2H), 1,44 (с, 9H).
B: 1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина:
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 3B, используя трет-бутил 5-((3-(4-(фенилсульфонил)фенил)уреидо)метил)пиридин-2-илкарбамат вместо трет-бутил 3-((3-(4-(фенилсульфонил)фенил)уреидо)метил)фенил-карбамата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,03 (с, 1H), 7,86-7,89 (м, 2H), 7,78-7,81(м, 3H), 7,58-7,77 (м, 5H), 7,27-7,31 (дд, 1H), 6,63 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,06 (д, 2H).
LC-MS: 383,13 (M+1).
ПРИМЕР 17
1-(4-(фенилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
2
3
4
Смесь (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (37,8 мг, 0,065 ммоль), CsCO (319 мг, 0,980 ммоль), три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (29,9 мг, 0,033 ммоль), 4-метилбензолсульфината натрия (140 мг, 0,784 ммоль), 1-(4-бромфенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевины (200 мг, 0,653 мг) и иодида тетрабутиламмония (290 мг, 0,784 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 100°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до температуре окружающей среды и добавляли DCM. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, концентрировали и очищали на системе Biotage SP1 с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,47 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,69-7,74 (м, 4H), 7,63 (д, 1H), 7,47-7,51 (дд, 2H), 7,26-7,46 (м, 3H), 6,12 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 2,37 (с, 3H).
LC-MS: 382,15 (M+1).
ПРИМЕР 18
N-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил)-4-(фенилсульфонил)бензамид
A. 4-сульфонилбензонитрил:
4-Фторбензонитрил (46,5 ммоль, 5,63 г) и бензолсульфинат натрия (51,1 ммоль, 8,39 г) растворяли в DMSO (35,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 48 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды и выливали на лед. Осажденные твердые вещества собирали при помощи вакуум-фильтрации, промывали водой и затем сушили в вакууме с получением 4-сульфонилбензонитрила (11,2 г), часть которого использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
B. 4-фенилсульфонилбензойная кислота:
4-сульфонилбензонитрил (4,11 ммоль, 1,0 г) растворяли в 2-пропаноле (88 мл) и 1,0 M водном растворе гидроксида калия (140 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 18 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды и 2-пропанол удаляли на роторном испарителе. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (70 мл), затем pH доводили до pH 2-3 при помощи 6н раствора хлористоводородной кислоты и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-фенилсульфонилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,01 г), часть которого использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
C. N-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил)-4-(фенилсульфонил)бензамид:
Оксалилхлорид (66,7 мкл, 0,763 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-фенилсульфонилбензойной кислоты (100 мг, 0,381 ммоль) в дихлорметане (3,81 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем все летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенный 4-фенилсульфонилбензоилхлорид снова растворяли в дихлорметане (3,8 мл), затем последовательно добавляли гидрохлорид имидазо[1,2-a]пиридин-7-илметанамина (77 мг, 0,419 ммоль) и триэтиламин (117 мкл, 0,839 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды, затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (3,8 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюировали смесью 5% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (73 мг, 49%).
+
LCMS MH = 391,9.
1
H ЯМР (MeOD): δH 8,29 (с, 1H), 8,00 (с, 4H), 7,93 (д, 2H), 7,65-7,48 (м, 6H), 7,27 (дд, 1H) и 4,50 (с, 2H).
АНАЛИЗЫ:
ПРИМЕР АНАЛИЗА 1
Биохимический анализ ингибирования
Очистка NAMPT белка
Рекомбинантный His-меченный NAMPT продуцировали в клетках E.coli, очищали на Ni колонке и затем очищали на разделительной колонке по размеру частиц XTAL Biostructures.
Ферментативная реакция NAMPT
2
Ферментативные реакции NAMPT осуществляли в Буфере A (50 мМ Hepes pH 7,5, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl и 1 мМ THP) в 96-луночных планшетах с V-образным дном. Титрование соединений осуществляли в отдельном планшете для разбавления, осуществляя серийные разведения соединений в DMSO с получением 100X исходного раствора. Буфер A (89 мкл), содержащий 33 нМ NAMPT белка, добавляли к 1 мкл 100X соединения в планшет, содержащий контроли (например, DMSO или пустой). Смесь соединения и фермента инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем 10 мкл 10X субстрата и кофакторы в Буфере A добавляли в лунки для анализа для получения конечной концентрации 1 мкМ NAM, 100 мкМ 5-Фосфо-D-рибоза 1-дифосфата (PRPP) и 2,5 мМ Аденозин 5′-трифосфата (ATP). Реакции давали осуществиться в течение 30 минут при комнатной температуре, затем гасили путем добавления 11 мкл раствора муравьиной кислоты и L-Цистатионина с получением конечной концентрации 1% муравьиной кислоты и 10 мкМ L-Цистатионина. Уровень фона и сигнала определяли путем добавления (или не добавления) серийного разведения NMN к предварительно гашеной смеси фермента и кофакторов.
Количественное определение NMN
Анализ на основе масс-спектрометрии использовали для измерения NAMPT реакционного продукта (NMN) и внутреннего контроля (L-Цистатионина). Детекцию NMN и L-Цистатионина осуществляли с использованием услуг, предоставляемых компанией Biocius Lifesciences, используя систему RapidFire. Вкратце, NMN и L-Цистатионин связывали с графитовым углеродным картриджем в 0,1% растворе муравьиной кислоты, элюировали в 30% ацетонитрильном буфере и вводили в Sciex 4000 масс-спектрометр. Компоненты образца ионизировали при помощи ионизации электрораспылением и осуществляли детекцию положительных ионов. Q1 (родительский ион) и Q3 (фрагментный ион) массы NMN составляли 334,2 и 123,2 соответственно. Q1 и Q3 для L-Цистатионина составляли 223,1 и 134,1 соответственно. Фрагменты подсчитывали и анализировали следующим способом.
% ингибирования определяли с использованием этого способа.
Сначала NMN сигнал нормализовали к сигналу L-Цистатионина путем деления NMN сигнала на сигнал L-Цистатионина для каждой лунки. Сигнал от фоновых лунок усредняли и вычитали из испытываемых планшетов. Обработанные соединением клетки затем анализировали для определения % ингибирования с использованием этой формулы.
% Инг.=100-100*x/y
где x означает средний сигнал обработанных соединением лунок, и y означает средний сигнал обработанных DMSO лунок.
Значения ИК50 определяли с использованием Excel и этой формулы.
ИК50=10^(LOG10(X)+(((50-% Инг. при концентрации 1 соединения)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
где X означает концентрацию 1 соединения, Y означает концентрацию 2 соединения, XX означает % ингибирования при концентрации 1 соединения (X), и YY означает % ингибирования при концентрации 2 соединения (Y).
Соединения по настоящему изобретению, являющиеся ингибиторами NAMPT, имеют значения ИК50 меньше чем 10 мкМ, предпочтительно меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ, и наиболее предпочтительно меньше чем 0,01 мкМ. Результаты для репрезентативных соединений представлены в Таблице 3 ниже.
ПРИМЕР АНАЛИЗА 2
In-Vitro анализ клеточной пролиферации
3
2
2
2
A2780 клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1×10 клеток/лунка в 180 мкл культуральной среды (10% FBS, 1% Пенициллина/Стрептомицина Амфотекрицин B, RPMI-1640), с и без добавления либо β-никотинамидмононуклеотида (NMN) либо никотинамида (NAM). После инкубации в течение ночи при 37°C и 5% CO осуществляли титрование соединений в отдельном планшете для разбавления, осуществляя серийные разведения соединений в DMSO с получением 100X исходного раствора. Соединения затем снова разбавляли до 10X конечной концентрации в культуральной среде, затем 20 мкл каждого разведения добавляли к клеткам в планшет с контролями (например, DMSO и пустой) для получения конечного объема 200 мкл. Конечная концентрация DMSO в каждой лунке была 0,1%. Планшеты затем инкубировали в течение 72 часов при 37°C в 5% CO инкубаторе. Затем определяли количество жизнеспособных клеток при помощи анализа с использованием сульфородамина B (SRB). Клетки фиксировали при 4°C в течение 1 часа с добавлением 50 мкл 30% раствора трихлоруксусной кислоты (TCA) для получения конечной концентрации 6% TCA. Планшеты промывали четыре раза при помощи HO и давали высохнуть по меньшей мере в течение 1 часа, затем в каждую лунку добавляли 100 мкл раствора 4% SRB в 1% уксусной кислоте и инкубировали при комнатной температуре по меньшей мере в течение 30 минут. Планшеты затем промывали три раза 1% раствором уксусной кислоты, сушили и обрабатывали при помощи 100 мкл раствора 10 мМ Tris-Base. Планшеты затем считывали в считывающем устройстве для микропланшетов при спектральной поглощательной способности 570 нм. Уровень фона устанавливали на отдельном планшете с использованием только среды.
Способ определения % ингибирования
Сначала сигналы от фоновых лунок усредняли, затем значение фона вычитали из испытываемых планшетов. Обработанные соединением клетки затем анализировали для определения % ингибирования с использованием этой формулы.
% Инг.=100-100*x/y
где x означает средний сигнал обработанных соединением клеток, и y означает средний сигнал обработанных DMSO клеток.
50
Формула для определения значений ИК:
ИК50 =10^(LOG10(X)+(((50-% Инг. при концентрации 1 соединения)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
где X означает концентрацию 1 соединения, Y означает концентрацию 2 соединения, XX означает % ингибирования при концентрации 1 соединения (X), и YY означает % ингибирования при концентрации 2 соединения (Y).
Специфичность цитотоксичности
Ингибирование NAMPT может получить обратное развитие путем добавления NAM или NMN. Специфичность соединений определяли при помощи анализа жизнеспособности клеток в присутствие соединения и либо NAM либо NMN. Процент ингибирования определяли с использованием способа, описанного выше.
Соединения по настоящему изобретению, являющиеся ингибиторами NAMPT, имеют значения ИК50 меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ, и наиболее предпочтительно меньше чем 0,01 мкМ. Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, которые имеют как ферментативное ИК50-значение, так и A2780 ИК50-значение меньше чем 10 мкМ, предпочтительно меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ, и наиболее предпочтительно меньше чем 0,01 мкМ.
Результаты для репрезентативных соединений представлены в Таблице 3 ниже.
Таблица 3
Соединение
Биохим.ИК50 мкМ
A2780 ИК50 мкМ
(3S)-N,N-диэтил-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]пиперидин-3-карбоксамид
0,006
0,025
1-(4-{[(1S,2S,4R)-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,046
1-(4-{[2-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,011
1-(4-{[2-(пиперидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,018
1-(4-{[3-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,103
1-(4-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,173
1-(4-{[4-(пиперидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,054
1-(4-{2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,01
0,236
1-(4-{2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,089
1-(4-{3-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,143
1-(4-{3-азаспиро[5,5]ундекан-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,011
0,145
1-(4-{3-азатрицикло[7,3,1,0<sup>5,13</sup>]тридека-1(13),5,7,9,11-пентаен-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,026
1-(4-{3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,012
0,287
1-(4-{4-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,078
1-(4-{4-[(фуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,168
1-(4-{4-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,135
1-(4-{4-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,009
0,021
1-(4-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,099
1-(4-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,024
1-(4-{8-азабицикло[3,2,1]октан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,064
1-(4-{8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,343
1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,029
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан-3-ил]сульфамоил}фенил)мочевина
0,08
0,091
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-мочевина
0,0012
0,007
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-мочевина
0,006
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-(1H-пиррол-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,019
1,788
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(3S)-3-(трифторметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
0,003
0,029
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[3-(трифторметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
0,003
0,026
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,092
29
1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]пиперидин-4-карбоксамид
0,01
1,481
1-[(4-фторфенил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,245
25
1-[(6-изоцианопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
1,734
>30
1-[3-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
>30
>30
1-[4-(2,6-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,011
0,164
1-[4-(3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,01
0,459
1-[4-(3,5-диметилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,014
1-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,025
0,299
1-[4-(4-{[(2R)-оксолан-2-ил]карбонил}пиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,030
1-[4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,137
1-[4-(4-фенилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
1-[4-(4-фенилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
1-[4-(циклогептилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,080
1-[4-(циклогексилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,204
1-[4-(декагидрохинолин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,011
0,014
1-[4-(дибензилсульфамоил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0008
0,0003
1-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,023
1,35
1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,011
0,167
1-{4-[(1-фенилциклопентил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,029
0,180
1-{4-[(1R)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-илсульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,041
1-{4-[(2-фенилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,047
1-{4-[(2R)-2-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,051
0,081
1-{4-[(2R)-2-бензилпиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,024
1-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
0,008
0,025
1-{4-[(циклогексилметил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,181
1-{4-[(нафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,019
1-{4-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,058
1-{4-[4-(азепан-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,006
1-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,009
0,013
1-{4-[4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,013
2-метил-N-{1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}пропанамид
0,005
0,123
3-(4-{[(2-хлорфенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,201
3-(4-{[(2-метоксифенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,097
3-(4-{[(3-фторфенил)метил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,156
3-(4-{[(4-хлорфенил)метил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,484
3-(4-{[(4-фторфенил)метил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
3-(4-{[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,016
0,507
3-(4-{[(5-этилпиридин-2-ил)метил](метил)сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,134
3-(4-{[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,011
0,149
3-(4-{[2-(дифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0006
0,031
3-(4-{[2-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,007
3-(4-{[2-(пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,022
3-(4-{[2-(пропан-2-илокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,015
3-(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0001
0,002
3-(4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,024
3-(4-{[3-метил-4-(пропан-2-ил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,108
3-(4-{[4-хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,113
3-(4-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,179
3-(4-{4-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,010
0,206
3-(4-{4-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,04
3-(4-{4-[1-(3-метоксифенил)-4-метилциклогексил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,005
3-(4-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,023
3-(4-{4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,128
3-(4-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,007
3-(4-{8-метил-2,8-диазаспиро[5,5]ундекан-2-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,001
3-(4-{метил[(1S)-1-фенилэтил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,008
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан-3-ил]сульфамоил}фенил)мочевина
0,012
0,096
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[2-(1H-пиррол-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
0,003
0,076
3-(пиридин-3-илметил)-1-(4-{[2-(пирролидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)мочевина
0,013
0,011
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-сульфонил)фенил]мочевина
0,016
0,111
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,037
1,399
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(3S)-3-[(пирролидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
0,009
0,137
3-(пиридин-3-илметил)-1-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}мочевина
0,0003
0,045
3-[(2-фторфенил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,016
>30
3-[(3-фторфенил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,033
>30
3-[(5-хлорпиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,048
18
3-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,008
>30
3-[2-фтор-4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,023
1,005
3-[4-({[4-(диметиламино)фенил]метил}сульфамоил)-фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,148
3-[4-({2-[(2S)-2-гидроксипропокси]фенил}сульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,012
0,088
3-[4-({3-[(1S)-1-гидроксиэтил]фенил}сульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,164
3-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,031
3-[4-(3,3-дифторазетидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,059
7,859
3-[4-(3-метилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,067
3-[4-(4-метилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,254
3-[4-(азепан-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,139
3-[4-(азетидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,041
1,622
3-[4-(диэтилсульфамоил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,016
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиразин-2-илметил)мочевина
0,273
>30
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиримидин-5-илметил)мочевина
1,14
>30
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-[1-(пиридин-3-ил)этил]мочевина
22,089
>30
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]мочевина
0,01
0,661
3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}мочевина
0,189
>30
3-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1-(пиридин-3-ил)мочевина
0,037
2,259
3-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,017
0,547
3-{4-[(2,2-диметилпропил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,017
0,159
3-{4-[(2,3-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,030
3-{4-[(2,3-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0009
0,074
3-{4-[(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,189
3-{4-[(2,4-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,109
3-{4-[(2,5-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0012
0,004
3-{4-[(2,5-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,116
3-{4-[(2-бромфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,024
3-{4-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0009
0,036
3-{4-[(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,032
3-{4-[(2-хлор-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0003
0,009
3-{4-[(2-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,041
3-{4-[(2-этоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,032
3-{4-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,157
3-{4-[(2-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
3-{4-[(2-иодфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0008
0,039
3-{4-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,002
3-{4-[(2-метоксипиридин-3-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,114
3-{4-[(2-фенилпропан-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,039
3-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,01
0,009
3-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,060
3-{4-[(2S)-2-этилпиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,018
3-{4-[(3,4-дихлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,122
3-{4-[(3,4-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,116
3-{4-[(3,4-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,093
3-{4-[(3,5-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,096
3-{4-[(3,5-диметилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,041
3-{4-[(3-аминофенил)(метансульфонил)сульфамоил]-фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,110
3-{4-[(3-бромфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
3-{4-[(3-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0014
0,026
3-{4-[(3-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
3-{4-[(3-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,057
3-{4-[(3-метокси-4-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,148
3-{4-[(3-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,010
3-{4-[(3S)-3-метил-4-(3-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,034
3-{4-[(3S)-3-метил-4-(4-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,095
3-{4-[(3S)-3-метилпиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,105
3-{4-[(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,006
3-{4-[(4-хлорнафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,053
3-{4-[(4-этокси-2-фторфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,157
3-{4-[(4-этилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
3-{4-[(4-фтор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,116
3-{4-[(4-трет-бутил-2-хлорфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0014
0,097
3-{4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0009
0,003
3-{4-[(5-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,035
3-{4-[(5-фтор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0010
0,033
3-{4-[(5-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,079
3-{4-[3-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,089
3-{4-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,101
3-{4-[4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,006
3-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,035
3-{4-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,106
3-{4-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,029
3-{4-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,018
3-{4-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,050
3-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,162
3-{4-[4-(диэтиламино)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,014
3-{4-[4-(дипропиламино)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,003
3-{4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,022
0,130
3-{4-[бензил(этил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0009
0,007
3-{4-[бензил(метил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0011
0,107
3-{4-[бензил(пропан-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,026
3-{4-[циклогексил(этил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,123
3-{4-[метил({[3-(трифторметил)фенил]метил})сульфамоил]-фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
3-{4-[метил(2-метилпропил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}фенил)мочевина
0,008
0,006
3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-1-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина
0,004
0,005
3-бензил-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,718
>30
5-[({[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]карбамоил}амино)метил]-пиридин-2-карбоксамид
>10
27,477
N-(пропан-2-ил)-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
0,003
0,037
N,N-диэтил-2-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
0,008
0,006
N,N-диэтил-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
0,005
0,045
N,N-диметил-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперидин-4-карбоксамид
0,009
0,164
N,N-диметил-2-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
0,016
0,055
N-этил-N-[(3S)-1-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пирролидин-3-ил]ацетамид
0,006
0,079
N-метил-2-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонамидо]бензамид
0,001
0,011
N-метил-N-фенил-2-{4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)-сульфонил]пиперазин-1-ил}ацетамид
0,008
0,030
rel-3-{4-[(4aR,8aS)-декагидроизохинолин-2-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,101
трет-бутил N-{5-[({[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]карбамоил}амино)метил]-пиридин-2-ил}карбамат
3,135
9,782
1-(4-{8-оксатрицикло[7,4,0,0<sup>2,7</sup>]тридека-1(9),2(7),3,5,10,12-гексаен-6-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,003
1-(4-бензоилфенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,017
0,735
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
0,001
0,003
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
0,003
0,569
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
0,001
0,083
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
0,004
0,247
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
0,005
0,420
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-мочевина
0,009
0,604
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-(трифторметан)сульфонилфенил]мочевина
0,226
10,0
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(2,4,6-триметилбензол)сульфонил]фенил}мочевина
0,011
>1
1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина
0,003
0,081
1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}мочевина
0,002
0,043
1-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-5-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,322
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-(1H-пиразол-3-илметил)мочевина
>10
>20
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
0,001
0,033
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-{тиено[2,3-c]пиридин-2-илметил}мочевина
0,46
>30
1-[4-(циклопентансульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,043
1,86
1-[6-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,015
2,356
1-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}-3-(хинолин-6-ил)мочевина
2,258
>30
1-{4-[(2-феноксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,008
1-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина
0,003
0,029
3-(4-{[2-(метоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,039
3-(4-{[2-хлор-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,339
3-(4-{[2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,014
3-(4-{[2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,003
3-(4-{[2-метокси-5-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,031
3-(4-{[2-метил-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,021
3-(4-{[3-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,038
3-(4-{[3-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,079
3-(4-{[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,000
0,054
3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,167
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиридин-2-сульфонил)фенил]мочевина
0,869
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиридин-3-сульфонил)фенил]мочевина
0,005
0,595
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиридин-4-сульфонил)фенил]мочевина
0,011
0,488
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(пиримидин-5-сульфонил)фенил]мочевина
0,020
0,871
3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,247
3-[4-(2-метоксинафталин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,012
3-[4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,020
0,850
3-[4-(5-метилтиофен-2-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,383
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-ил)мочевина
>30
27,465
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(хинолин-6-ил)мочевина
0,090
15,86
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}мочевина
>10
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}мочевина
3,791
>10
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]метил}мочевина
2,121
>10
3-{[({4-[(4-хлорбензол)сульфинил]фенил}карбамоил)-амино]метил}пиридин-1-ий-1-олат
0,444
20,611
3-{[({4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}карбамоил)-амино]метил}пиридин-1-ий-1-олат
0,728
>30
3-{4-[(2,3-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,446
3-{4-[(2,3-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,546
3-{4-[(2,3-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,298
3-{4-[(2,4-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,827
3-{4-[(2,4-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,344
3-{4-[(2,4-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,047
3-{4-[(2,4-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,018
0,967
3-{4-[(2,5-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,652
3-{4-[(2,5-дифтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,105
3-{4-[(2,5-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,403
3-{4-[(2,5-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,007
3-{4-[(2,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,014
0,473
3-{4-[(2,6-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,026
3-{4-[(2,6-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,387
3-{4-[(2-ацетилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,326
3-{4-[(2-бромбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,250
3-{4-[(2-хлор-4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
3-{4-[(2-хлор-6-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,007
0,336
3-{4-[(2-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,475
3-{4-[(2-этоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,0004
3-{4-[(2-этилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,169
3-{4-[(2-фтор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,387
3-{4-[(2-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,311
3-{4-[(2-фтор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,517
3-{4-[(2-фтор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,012
>1
3-{4-[(2-фтор-6-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,010
3-{4-[(2-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,493
3-{4-[(2-метокси-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,007
3-{4-[(2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,010
3-{4-[(2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,450
3-{4-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,214
3-{4-[(3,4-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,017
3-{4-[(3,5-дифторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,284
3-{4-[(3,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,040
3-{4-[(3-бромбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,322
3-{4-[(3-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,518
3-{4-[(3-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,173
3-{4-[(3-фтор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,206
3-{4-[(3-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,001
0,238
3-{4-[(3-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,157
3-{4-[(4-хлор-2-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,415
3-{4-[(4-хлор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,006
0,755
3-{4-[(4-хлор-3-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,221
3-{4-[(4-хлорбензол)сульфинил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,041
3-{4-[(4-этилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,533
3-{4-[(4-фтор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,287
3-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,171
3-{4-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,091
3-{4-[(4-метокси-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,008
0,352
3-{4-[(5-хлор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,005
0,021
3-{4-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,002
0,004
3-{4-[(5-фтор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,004
0,489
3-{4-[2-хлор-6-(пропан-2-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,006
N,N-диметил-4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,005
0,053
1-(4-{[2-(морфолин-4-илметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0036
0,0079
1-(4-{[3-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0022
0,0980
1-(4-{[3-(циклопропилметокси)бензол]сульфонил}-фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0086
0,1-1
1-(4-{[4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0055
0,0550
1-(4-{[4-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0018
0,0147
1-(пиридин-3-илметил)-3-[4-(3,3,5-триметилазепан-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,0020
0,0092
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[(3-сульфамоилбензол)сульфонил]фенил}-мочевина
0,0038
0,1-1
1-(пиридин-3-илметил)-3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонил]фенил}мочевина
0,0279
1-10
1-[4-({3-[(морфолин-4-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0050
0,1-1
1-[4-(1H-индол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0016
0,0134
1-[4-(1H-индол-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0005
0,0034
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0011
0,1-1
1-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0011
0,0105
1-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0043
0,1-1
1-[4-(изохинолин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0014
0,0083
1-[4-(феноксатиин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0029
0,0018
1-{4-[(3-бензоилфенил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0044
1-10
1-{4-[(3-цианобензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0080
0,1-1
1-{4-[(3-фенилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0068
0,1-1
1-{4-[(4-цианобензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0076
0,1-1
1-{4-[(4-фенилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0058
0,1-1
1-{4-[(пиридин-2-илметил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0084
1-10
1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0160
0,1-1
1-{4-[4-(2-фенилацетил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0030
0,9323
1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0036
0,0304
2-фтор-N-(пропан-2-ил)-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0209
0,1-1
2-метил-N-{3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]фенил}пропанамид
0,0012
0,0101
3-(4-{[2-хлор-5-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0063
0,1-1
3-(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0014
0,0033
3-(4-{[2-метил-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0118
0,1-1
3-(4-{[3-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0033
0,1-1
3-(4-{[3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0016
0,0159
3-(4-{[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0073
0,1-1
3-(4-{[3-(диметилсульфамоил)бензол]сульфонил}-фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0033
0,0793
3-(4-{[3-(этансульфонил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0076
0,1-1
3-(4-{[3-(этилсульфамоил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0072
0,1-1
3-(4-{[3-(метоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0033
0,0933
3-(4-{[3-(пропан-1-сульфонамидо)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0016
0,0860
3-(4-{[3-хлор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0040
0,1-1
3-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0013
0,0255
3-(4-{[3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0022
0,1-1
3-(4-{[3-фтор-4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0055
0,1-1
3-(4-{[3-фтор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0041
0,1-1
3-(4-{[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0011
0,0297
3-(4-{[3-фтор-5-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0040
0,0564
3-(4-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0007
0,0576
3-(4-{[4-(этоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0010
0,1-1
3-(4-{[4-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0030
0,1-1
3-(4-{[4-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0017
0,0291
3-(4-{[4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0021
0,0234
3-(4-{[4-фтор-3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0015
0,0862
3-(4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетил]пиперазин-1-сульфонил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0037
1-10
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]-мочевина
0,0013
0,0076
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(хинолин-3-сульфонил)фенил]мочевина
0,0028
0,0280
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(хинолин-6-сульфонил)фенил]мочевина
0,0027
0,0441
3-(пиридин-3-илметил)-1-[4-(хинолин-8-сульфонил)фенил]мочевина
0,0014
0,0022
3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0080
1-10
3-[4-(1-метил-1H-индазол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0010
0,0599
3-[4-(1-метил-1H-индазол-5-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0018
0,0925
3-[4-(1-метил-1H-индазол-6-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0025
0,0354
3-[4-(1-метил-1H-индазол-7-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0144
0,1-1
3-[4-(1-метил-1H-индол-2-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0030
0,0635
3-[4-(1-пропил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0063
0,0131
3-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0067
0,0210
3-[4-(2-метоксипиримидин-5-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0087
0,1-1
3-[4-(2-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0072
0,1-1
3-[4-(4-{[4-(пропан-2-ил)фенил]метил}пиперазин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0358
1-10
3-[4-(5-хлорпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0026
0,0982
3-[4-(5-фторпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0087
0,1-1
3-[4-(6-метоксинафталин-2-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0016
0,1-1
3-[4-(6-метоксипиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0050
0,1-1
3-[4-(6-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0049
0,1-1
3-{4-[(3,4-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0029
0,1-1
3-{4-[(3,5-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0019
0,1-1
3-{4-[(3-ацетилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0021
0,1-1
3-{4-[(3-хлор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0013
0,0929
3-{4-[(3-хлор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0009
0,1-1
3-{4-[(3-хлор-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0046
0,1-1
3-{4-[(3-хлор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0013
0,0272
3-{4-[(3-хлор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0018
0,0671
3-{4-[(3-этансульфонамидобензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0011
0,0695
3-{4-[(3-этокси-4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0039
0,0283
3-{4-[(3-этоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0017
0,0837
3-{4-[(3-этилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0020
0,0708
3-{4-[(3-фтор-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0013
0,0585
3-{4-[(3-фтор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0017
0,1-1
3-{4-[(3-фтор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0017
0,0993
3-{4-[(3-метансульфонамидобензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0013
0,0761
3-{4-[(3-метансульфонилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0066
0,1-1
3-{4-[(3-метокси-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0027
0,0179
3-{4-[(3-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0038
0,1-1
3-{4-[(4-ацетилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0020
0,1-1
3-{4-[(4-ацетилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0144
1-10
3-{4-[(4-хлор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0044
0,0632
3-{4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0031
0,1-1
3-{4-[(4-этокси-3-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0012
0,0217
3-{4-[(4-этоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0022
0,1-1
3-{4-[(4-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0020
0,0282
3-{4-[(4-фтор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0037
0,0446
3-{4-[(4-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0037
0,1-1
3-{4-[(4-метокси-3,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0021
0,0089
3-{4-[(4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0024
0,1-1
3-{4-[(5-ацетил-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0013
0,0017
3-{4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0059
0,1-1
3-{4-[3-хлор-2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0040
0,0142
3-{4-[4-(3-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0052
0,9563
3-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0030
0,0749
3-хлор-N,N-диэтил-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0035
0,0017
3-фтор-N,N-диметил-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0015
0,0133
4-фтор-N-(пропан-2-ил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0154
0,1-1
N-(2-гидроксиэтил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0078
0,1-1
N-(2-метилпропил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0097
0,1-1
N-(пропан-2-ил)-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0100
0,1-1
N,N-диэтил-3-фтор-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0012
0,0015
N,N-диэтил-4-фтор-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0024
0,0885
N,N-диметил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0074
0,1-1
N-{3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]фенил}ацетамид
0,0015
0,0395
N-циклопентил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0096
0,1-1
N-циклопропил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0064
0,1-1
N-этил-3-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0067
0,1-1
N-этил-4-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]бензамид
0,0013
0,0402
N-метил-5-[(4-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}бензол)сульфонил]пиридин-2-карбоксамид
0,0038
0,0838
rel-3-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0039
0,0135
4-[(3-хлорфенил)сульфамоил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
0,138
0,00712
4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]-N-[2-(пиридин-3-ил)этил]бензамид
4,72
0,0312
4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
0,00216
0,0023
N-[2-(пиридин-3-ил)этил]-4-{[3-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}-бензамид
20,5
1,55
N-[4-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-сульфонил)бензамид
11,1
2,62
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{[3-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}-бензамид
0,467
0,00858
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}бензамид
0,109
0,0271
4-(бензолсульфонил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
1,89
2,73
4-(бензолсульфонил)-N-(пиридин-4-ил)бензамид
0,651
1,31
4-(бензолсульфонил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид
0,0805
0,216
N-[2-(пиридин-3-ил)этил]-4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-бензамид
9,37
0,374
N-(1,3-бензотиазол-6-илметил)-4-[(3-хлорбензол)сульфонил]бензамид
11,4
0,00971
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-бензамид
0,139
0,0018
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}бензамид
0,00703
0,00433
4-(бензолсульфонил)-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-7-илметил}бензамид
0,0308
0,0259
N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-4-[(3-метоксибензол)сульфонил]бензамид
0,0192
0,00354
4-[(3-хлорбензол)сульфонил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
0,0121
0,00639
4-[(2-хлорбензол)сульфонил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
0,0195
0,00392
4-[(3,5-дифторбензол)сульфонил]-N-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}бензамид
0,0177
0,00571
3-[(5-фторпиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,024
0,752
3-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]мочевина
0,0085
0,0714
1-[(3-аминофенил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина
0,011
2,54
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0035
0,16
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-{[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]метил}мочевина
>30
27,6
3-{4-[(4-бромбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,003
0,239
3-{4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,00452
0,241
3-{4-[(4-метилбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,00433
0,141
1-[4-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-илметил)мочевина
0,0486
>2
Исследования ксенотрансплантата:
scid
6
3
2
C.B-17-Igh-1b-Prkdc  мышам (самки) при помощи подкожной инъекции вводили 5×10 A2780 клетки (NCI) в левый бок. Через 10-12 дней, когда опухоли достигали размера 100-200 мм, мышей рандомизированно делили на группы обработки по 8 мышей на группу, включая контрольную группу введения носителя и группу введения ссылочного стандарта. Соединения были сформулированы в 60:30:10 PEG-400:D5W: Этанол, и их вводили перорально при дозе объемом 10 мл/кг два раза в день в течение 5 или 10 дней. Дозу, используемую для эффективности, выбирали из MTD (Максимальная Переносимая Доза) испытания. Мышей взвешивали и постоянно через день измеряли опухоли с использованием штангенциркулей. Объем опухоли рассчитывали в соответствии с формулой (длина × ширина)/2. Все работы с животными были одобрены Institutional Animal Care и Use Committee of Biological Resource Centre, Singapore.
Результаты:
Следующее соединение обеспечивало регрессию опухоли.
1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина; и
1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-{[2-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)мочевина.
Следующее соединение обеспечивало стаз опухоли:
3-{4-[(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина;
1-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина;
3-[4-(бензолсульфонил)фенил]-1-(пиридин-3-илметил)мочевина; и
1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-3-[4-(бензолсульфонил)фенил]мочевина.
Следующие соединения замедляли рост опухоли:
1-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина;
3-(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}фенил)-1-(пиридин-3-илметил)мочевина;
1-(4-{[(1S,2S,4R)-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил]сульфамоил}фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина;
3-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина;
3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}-1-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}мочевина;
1-{4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина;
3-{4-[(2-хлор-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина;
1-{4-[(нафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}-3-(пиридин-3-илметил)мочевина;
3-{4-[(3-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина;
3-{4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина.
3-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевина;
1-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина; и
1-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-илметил}мочевина.
Хотя настоящее изобретение было описано в связи с конкретными вариантами воплощения, изложенными выше, многие альтернативы, модификации и другие варианты воплощения будут очевидны для специалистов в данной области. Предполагается, что все такие альтернативы, модификации и варианты охватываются сутью и объемом настоящего изобретения.