СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
METHOD OF EARLY RECOGNITION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Способ ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких, включающий оценку мукоцилиарного клиренса, отличающийся тем, что последнюю проводят при минимальных повторяющихся клинических признаках воспалительного процесса со стороны легких, не проявляющихся функциональными нарушениями проходимости бронхов, при наличии факторов риска его развития и в фазу ремиссии патологического процесса и в случае выявления (в фазе ремиссии патологического процесса) стойкой степени мукоцилиарной недостаточности до 2/3 нижней границы нормальных значений целенаправленно осуществляют соответствующий диагностический комплекс, включающий морфологические и генетические исследования, и верифицируют хроническую обструктивную болезнь легких.
Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии и клинической генетике. Способ обеспечивает высокую информативность при диагностике хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), в том числе и на ранних этапах ее развития. Проводят исследование функции мукоцилиарной системы - мукоцилиарного клиренса (МЦК) путем определения интенсивности выведения из дыхательных путей ингалированного маркера и при наличии выраженной и стойкой степени мукоцилиарной недостаточности в фазу ремиссии патологического процесса (не более 2/3 от нижней границы нормальных показателей на фоне скудных, но повторяющихся клинических признаков воспалительного процесса со стороны легких, не проявляющихся функциональными нарушениями бронхиальной проходимости, включая ОФВ1, и при наличии факторов риска развития хронического воспаления в дыхательных путях дополнительно проводят соответствующий диагностический комплекс, включающий морфологические и генетические исследования, и верифицируют ХОБЛ.
Способ оценки МЦК путем определения интенсивности выведения ингалированного маркера, в частности радиоаэрозоля физиологичен и безвреден, относительно недорогой и может широко применяться для ранней диагностики ХОБЛ, а также в клинической генетике для оптимального формирования групп для генетических исследований и объективизации и повышения точности оценки белковых дефектов в генах, являясь их функциональным эквивалентом.
ХОБЛ - хроническое аномальное воспаление слизистой оболочки дыхательных путей в ответ на раздражение различными патогенными частицами и газами, которое расценивается как причина частично необратимой обструкции, имеющей неуклонно прогрессирующий характер. Диагностика данной патологии предусматривает использование дорогостоящего комплекса исследований, с помощью которого она может, особенно на ранних этапах развития патологического процесса, когда эффективность лечения наиболее высока. Ключевым патогенетическим механизмом развития ХОБЛ является нарушение МЦК, что определяет важность его оценки.
Известен способ диагностики нарушений функции мукоцилиарной системы - мукоцилиарного клиренса (МЦК) [1]. Заключается он в том, что пациентам проводят ингаляцию микросфер, меченных радиоизотопом и по скорости их выведения диагностируют нарушения МЦК в зависимости от нозологии, ее особенностей, фазы заболевания. Однако данный способ оценивает МЦК в общем и не предусматривает дифференцированную оценку МЦК. Это значительно снижает его точность и возможности диагностики ХОБЛ, особенно касаясь ранних этапов патологического процесса, а также возможности терапии, когда она наиболее эффективна, вплоть до излечения пациента, например при ХНБ с затянувшимися обострением, и делает диагностический процесс более сложным и трудоемким, удлиняет его сроки, увеличивая экономические затраты.
Для исключения этих недостатков и существенного повышения эффективности диагностики ХОБЛ, уменьшения ее сложности, емкости, сроков и экономических затрат уже при минимальных повторяющихся клинических признаков воспалительного процесса со стороны легких, не проявляющихся функциональными нарушениями бронхиальной проходимости, включая ОФВ1, и при наличии факторов риска развития хронического воспаления в дыхательных путях проводят исследование МЦК и при выраженном его снижении (до 2/3 от нижней границы нормальных значений) целенаправленно осуществляют соответствующий диагностический комплекс, включающий морфологические и генетические исследования, и верифицируют ХОБЛ.
Нами на основании большого ряда комплексных исследований у 176 больных с различными бронхолегочными заболеваниями, включая клинико-рентгенологическую оценку, бронхологические и морфологические исследования, определение функции внешнего дыхания, включая ФВД1, и соответствующие стандартные лабораторные исследования, а также определение МЦК у разного контингента пациентов с различной нозологией бронхолегочной патологии, в том числе и на ранних стадиях ее развития, установлено, что нарушения МЦК встречаются существенно чаще, чем нарушения, выявленные в результате использования вышеуказанного диагностического комплекса. Так, исследования у 29 больных ХОБЛ показали, что выявляемость функциональных признаков нарушения МЦК с помощью радиоаэрозольного метода была существенно (р<0,05) выше (f=0,50), чем морфологических (f=),25) или эндоскопических (f=0,13). При этом воспалительные изменения бронхов, как по данным электронно-микроскопического исследования, так и фибробронхоскопии, носили только умеренный характер, тогда как степень мукоцилиарной недостаточности даже в фазу ремиссии почти у  больных была значительной, а нормальные значения МЦК, находясь на нижней границе нормы имели место лишь в 18% наблюдений. И это имело место не смотря на то, что согласно причинно-следственной связи, морфологические изменения бронхиального эпителия, являющиеся первичными по отношению его функциональных изменений, не имеет противоречий, учитывая влияние ряда факторов, например, того, что поражение слизистой носит мозаичный характер и забор бронхобиоптата для морфологического исследования может непроизвольно происходить из более ее здорового участка и в результате этого изменения могут отсутствовать. В период обострения заболеваний мукоцилиарная недостаточность имела место в подавляющем числе наблюдений во всех группах и по известным причинам не так дифференцировалась, как это имело место в фазу ремиссии, что нивелировало значимость оценки МЦК в данную фазу заболевания. Среднее значение показателей МЦК в фазе ремиссии у больных ХОБЛ (16,6±1,5%) с высокой степенью достоверности отличалось (р<0,01) от больных ХНБ (30,1±2,2%).
Особый интерес представляет диагностика патологического процесса при ХОБЛ на ранних этапах его развития, когда она вызывает наибольшие затруднения, а обратимость патологических изменений максимальна. Уже в это время происходит повреждение и утрата ресничек, замещение их анормальными ресничками, микроворсинками длиной 0.3 и диаметром 0,1 мкм, которые представляют собой, вероятно, развивающиеся или дегенеративные реснички [2, 3].
На ранних стадиях хронического воспалительного процесса, в частности при ХОБЛ, может иметь место и гиперсекреция слизи, играющая существенную роль в развитии мукоцилиарной недостаточности и в последующем в генезе обструктивного синдрома, особенно в периферических отделах дыхательных путей [4, 5]. Однако далеко не всегда это проявляется клинически и не диагностируется с помощью исследования функции внешнего дыхания [6, 7].
У 9 пациентов с ранними клиническими проявлениями хронического воспалительного процесса в бронхиальном дереве, но не более чем 3 месяцев в году, что не позволило поставить диагноз хронического бронхита, у них имел место достоверное (р<0,01) снижение среднего значения МЦК, составляющее в центральных регионах бронхиального дерева31,8%±3,1%, что существенно отличало его от контрольных величин (43,6±0,8%), полученных у 60 практически здоровых некурящих лиц. При этом в большинстве наблюдений (66,6%) снижение МЦК было умеренным и лишь у одного имело место значительное его снижение. При этом мукоцилиарная недостаточность также чаще встречалась (f*=0,60) (* - f - частота признака), чем морфологические (f=0,28) или эндоскопические изменения (f=22,5), которые были умеренными. При этом морфологическая картина отличалась лишь некоторым перераспределением клеточных элементов в сторону увеличения бокаловидных клеток. Какие-либо ультраструктурные изменения, свойственные, например первичной цилиарной дискинезии (синдрому Зиверта-Картагенера) отсутствовали. Это указывает на то, что степень вероятности наличия ХОБЛ при выраженной (значительной и резкой, до 1/3 от ни жней границы нормальных значений) степени миукоцилиарной недостаточности и соответствующей скудной клинической картине достаточно велика.
Известно, что патологический процесс в органах дыхания, особенно мультифакториальной природы, может начинаться за долгие годы до того, как он явно проявит себя клинически и будет требовать целенаправленного диагностического подхода в его верификации, когда эффективность его лечения минимальна и требует существенно больших экономических затрат. На ранних этапах развития патологического процесса при наличии скудной клинической картины со стороны органов дыхания обычно не проводят целенаправленный комплекс исследований, который, как правило, сопряжен с инвазивными процедурами и является дорогостоящим.
Предлагаемый способ, являясь неинвазивным, физиологичным и относительно недорогим, обеспечивает получение объективных показателей МЦК, которые сами по себе являются диагностически высокоинформативными, а также могут служить показанием к комплексному, в том числе и инвазивному, исследованию, включая морфологическое, генетическое и другие, определить его характер, что существенно повышает возможности диагностики бронхолегочной патологии, в том числе и на ранних этапах ее развития, и является существенной новизной.
Приведем примеры использования данного способа.
Пример 1. У пациента Д., 34 г. имели место жалобы на небольшой кашель в течение дня со скудным отделением мокроты слизистого характера на протяжении 2 лет, но не более 3 месяцев в году, слабость. Жалобы существенно усиливаются при явном наличии простудных явлений. По этому поводу обращался в поликлинику, где ему выставляли диагноз - острый бронхит. Толком не обследовали, не лечили. Является курильщиком табака на протяжении 8 лет, выкуривает 0,5 пачки сигарет в день. На какие-либо другие заболевания не указывает. Анамнез относительно бронхолегочной системы со стороны родственников не отягощен.
В момент осмотра жалоб не было, какие-либо изменения при проведении стандартных клинико-лабораторных исследований отсутствовали. При спирографии - функция внешнего дыхания также не была изменена. При исследовании МЦК радиоаэрозольным методом выявлена мукоцилиарная недостаточность на границе значительной-умеренной ее степени. Это послужило проведению бронхофиброскопии и морфологического исследования ресничек бронхиального эпителия с последующим осуществлением электронной микроскопии. В результате выявлена перестройка структуры бронхиального эпителия в сторону увеличения количества бокаловидных клеток, что характерно для воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов. Пациенту поставлен диагноз: ХОБЛ, ранние этапы развития. Стадия ремиссии. В последующие годы у больного выявлялись стойкие
обструктивные нарушения вентиляции, что подтверждало адекватность диагноза, который был поставлен у данного пациента.
Пример 2. Больной К., 45 лет. Жалобы на периодический кашель с небольшим количеством мокроты слизистого характера, слабость, субфебрильную температуру.
Болен около 8 лет. Кашель с отделением мокроты усиливается на фоне простуды, чаще в весенне-осенний период до 2 раз в год более двух лет подряд. В связи с ухудшением на фоне переохлаждения и появлением в мокроте значительного количества лейкоцитов лечился амбулаторно, но без эффекта, не смотря на адекватно проведенную комплексную терапию, включающую антибактериальные средства, муколитики и бронхолитики, витамины и пр. В связи с этим поступил в стационар. Курит свыше 15 лет, около   пачки сигарет в день.
В легких на фоне жесткого дыхания выслушивались сухие хрипы. Со стороны других органов и систем без отклонений от нормы. Лабораторные анализы и рентгенологическое исследование патологических изменений не выявляли. По данным спирографии -умеренные ограничительные нарушения вентиляции. В связи с отсутствие динамики клинической картины на фоне адекватно проведенного лечения произведена фибробронхоскопия, в результате которой выявлены признаки двустороннего диффузного умеренно выраженного катарального эндобронхита (незначительная гиперемия слизистой, небольшое количество слизистого характера секрета в нижних отделах бронхиальго дерева).
Больному выставлен диагноз: хронический необструктивный бронхит, затянувшееся обострение.
На фоне лечения в стационаре обострение купировано. Проведено исследование МЦК, в результате которого выявлены его нормальные показатели (45,3%), что подтвердило адекватность диагноза. То есть если бы больному было изначально проведено исследование МЦК - то бронхофиброскопию можно было бы не проводить.
Пример 3. Пациент М., 20 лет обратился с жалобами на небольшой кашель в течение дня с отхождением незначительного количества легко отделяемой мокроты слизистого характера преимущественно в утренние часы, заложенность носа. В период ухудшения состояния эти явления усиливались, мокрота приобретала слизисто-гнойный характер,. количество ее увеличивалось, появлялась одышка после физической нагрузки.
В анамнезе частые ОРВИ и хронический бронхит с раннего детства. В период обострения бронхита проводимая у него антибактериальная терапия была не всегда эффективна. Наличие вредных привычек и профессиональных вредностей пациент отрицает.
По отцовской линии - дедушка страдал хроническим бронхитом с частыми обострениями с отхождение гнойной мокроты «полным ртом», по материнской линии -бабушка болела бронхиальной астмой.
При объективном осмотре состояние удовлетворительное. Астеническое телосложение, некоторая бледность кожных покровов. Видимые слизисты обычной окраски, чистые. Щитовидная железа и периферические лимфатические узлы не увеличены. Имеется правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника, в остальном костно-мышечная система и связочный аппарат без видимых изменений. Частота дыханий 18 в мин, артериальное давление 115/70 мм рт. ст., пульс 76 уд. в 1 мин. Перкуторный звук над легкими не изменен. Границы легких и подвижность нижних легочных полей в пределах нормы. При аускультации - дыхание жестковатое, выслушиваются единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца звучные, над верхушкой сердца выслушивается систолический шум. Печень не увеличена. Периферических отеков нет.
Анализы крови и мочи общие - без изменений. Анализ крови на ревматоидный фактор, С-реактивный белок - отрицательные. Иммуноглобулины А, М, С в пределах нормы. Анализ мокроты общий без особенностей. Рентгенография органов грудной клетки и КТ без патологических изменений. По данным спирографического исследования в динамике -имели место стойкие умеренные нарушения вентиляции по обструктивному типу. Провокационная проба с гипертоническим раствором хлорида натрия, а также проба с бронхолитиком - отрицательные. Предварительный диагноз: Хронический бронхит, неполная ремиссия.
Осуществлено исследование МЦК радиоаэрозольным методом. Выявлена значительная степень мукоцилиарной недостаточности. Это наряду с вышеприведенными данными дало основание предположить у больного наличие первичной цилиарной дискинезии и явилось показанием для проведения бронхофиброскопии, взятия биоптата и осуществления электронно-микроскопического исследования. В результате выявлен целый ряд ультраструктурных изменений ресничек бронхиального эпителия, характерных для данной патологии, что и позволило, в конечном итоге, ее верифицировать. Дополнительным подтверждениям явились результаты электронно-микроскопического исследования жгутиков сперматозоидов, выявившее аналогичные изменения. В результате этого была определена дальнейшая стратегия и тактика лечения пациента.
Таким образом, пациенты, приведенные в примерах, имели схожую скудную клиническую картину, свидетельствующую о длительном воспалительном процессе в дыхательных путях. Однако, характер нарушения МЦК у них существенно отличался (между собой), что определило различную тактику дальнейшего исследования у них, носившего диапазон от инвазивного и дорогостоящего до неинвазивного и незатратного. В результате у них диагностирована различная патология моногенного и мультифакториального генеза, которая требовала разного характера лечения и характеризовалась у одного из них (хронический необструктивный бронхит, затянувшееся обострение) возможностью полного излечения в отличие от других, у которых, однако, эффективность лечения становилась более перспективной в силу обеспечения ранней нозологической диагностики патологического процесса в результате применения заявленного способа диагностики.
Литература.
1. Кобылянский В.И., Артюшкин А.В. Способ определения экскреторной функции легких. А.с. №1387982. 1986.
2. Ebert R.V. Terracio M.J. The bronchial epithelium in cigarette smokers. Am. Rev. Resp. Dis. 1975. V. 111. P. 4-11.
3. Wanner A. Autonomic control and mucociliary transport. Am. Rev. Resp. Dis. l977. V. 116. P. 73-125.
4. Cole P.J. Inflammation: a too-adged sword - the model of bronchiectasis. Eur. J. Respir. Dis. 1986. V. 69.. suppl. 147. P. 675.
5. Thurlbek W.M. Smoking airflow limitation and the pulmonary circulation. Am. Rev.Resp. Dis 1980. V. 122. P. 183-186.
6. Синицына T.M., Федосеев Г.Б. Функциональные факторы бронхиальной проходимости. Л.: Наука. 1984. С. 7-36.
7. Schumann СВ. Quantitative sputum cytological findings in 109 nonsmokers. Am. Rev. Respir. Dis. 1989. V. 139. №3. P. 6701-603.