СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТА ГЛИЦИНА
METHOD OF PRODUCING BETA-GLYCINE

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения бета глицина, имеющего широкое применение в технике, медицине и пищевой промышленности.
Из всех полиморфных модификаций глицина наибольшее применение получил альфа глицин (α глицин). Примером использования α глицина может служить защищенный патентом РФ №2082398 [1] способ лечения острого ишемического инсульта, основанный на применении глицина как преперата, являющегося естественным тормозным медиатором, который способствует нормализации баланса между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерными системами, что позволяет в условиях острой ишемии мозга существенно ограничивать активность возбуждающих аминацидергических медиаторов (глутамата, аспартата) и предотвращать «шоковое» раскрытие кальциевых каналов.
Известны способы получения α глицина. Например, патентами РФ 2009122 и 2009123 [2], [3] защищены технологии получения α глицина из монохлоруксусной кислоты и газообразного аммиака в присутствии гексаметилентетрамина в среде метанола, содержащего 10% воды, при дополнительном введении в реакционную массу хлороформа. Выход готового продукта 98,5-99%.
Из других модификаций глицина также устойчивой является гамма форма (γ глицин), некоторое количество которой часто присутствует в выпускаемом промышленностью глицине.
В то же время бета форма глицина (β глицин) являющаяся неустойчивой, может неопределенно долго сохраняться в сухой атмосфере, быстро переходя в альфа форму в присутствии паров воды («Кристаллоструктурное исследование метастабильной β-модификации глицина и ее перехода в α-модификацию». Журн. структ. хим., 43(№5), с.899-907, 2002 [4]).
Установлено, что структура β глицина имеет особенности, отличающие ее от структуры устойчивой модификации глицина (α глицина), (пространственная группа симметрии Р21, водородные связи NH…O соединяют цвиттер-ионы, в виде которых существуют молекулы глицина, в слои, которые в β модификации глицина объединены в трехмерную сетку, а не соединены попарно, в отличие от α глицина), что позволяет предположить наличие свойств, делающих β глицин более эффективным лекарственным препаратом.
В настоящее время известны следующие способы получения бета глицина: путем перекристаллизации из водно-спиртового раствора глицина («The crystal structure of β-glycine» Acta Cryst., 13, pp.35-45, 1960 [5] и охлаждением насыщенного раствора глицина, содержащего уксусную кислоту «β-glycine» Acta Cryst, E58, pp.o634-o636, 2002 [6]).
Недостатком этих способов является часто наблюдаемое выпадение также и альфа модификации глицина, в таком случае кристаллы бета модификации должны быть отделены вручную под микроскопом.
Третий способ заключается в высаливании ацетоном выдержанного в герметично закрытом сосуде в течение двух недель при комнатной температуре предварительно нагретого до 80°С насыщенного раствора α глицина в смеси ледяной уксусной кислоты и воды (2:1) («Synthesis and calorimetric investigation of unstable β-glycine» Journal of Cryst. Growth, 241, pp.266-268, 2002 [7]). Выпавшие мелкие кристаллы необходимо быстро отфильтровать и высушить под вакуумом. Таким способом может быть получено порядка 1 грамма бета глицина за один синтез, масштабировать процесс затруднительно, к тому же даже при строгом соблюдении условий синтеза происходит кристаллизация гамма формы глицина.
Недостатками данного способа является необходимость длительного выдерживания раствора, необходимость отфильтровывания выпавшего осадка глицина (вследствие разности растворимости глицина при 80°С и 20°С) перед добавлением ацетона, необходимость быстрого добавления сравнимого с объемом исходного раствора объема ацетона и быстрого отделения получившегося осадка. Также существенными недостатками данного метода являются необходимость работать с малыми количествами глицина и возможная кристаллизация гамма формы глицина при соблюдении всех условий синтеза.
Все перечисленные способы требуют значительных усилий и затрат на разработку на их основе промышленных технологий.
Прототипом предлагаемому способу послужил установленный факт образования смеси бета глицина и льда, получающейся при распылении водного раствора глицина в емкость с жидким азотом («Phase transitions of glycine in frozen aqueous solutions and during freeze-drying» Pharmaceutical Research., 18 (№10), pp.1448-1454, 2001 [8]. Полученная смесь в условиях, описанных в статье, приводит к появлению примеси гамма модификации.
Задачей настоящего изобретения является разработка более простого, эффективного и технологичного способа получения чистого β глицина, который можно хранить длительное время в сухой атмосфере.
Поставленная задача решена путем быстрого охлаждения водных растворов глицина с концентрацией 15-33 мас.% до температуры жидкого азота со скоростью не менее 800°С в минуту, например, распылением раствора в емкость с жидким азотом либо на охлажденную в жидком азоте медную пластину, после этого из получившейся смеси бета глицина и льда удаляют лед путем сублимации, для чего смесь помещают в вакуумированную (вакуум менее 0,3 мм рт.ст.) камеру при температуре не выше -30°С, в которой затем отогревают смесь до -30°С и при этой температуре выдерживают до полного удаления льда. Время, необходимое для удаления льда, рассчитывают исходя из известной массы воды в образце и производительности насоса. После удаления льда камеру с образцом отогревают до комнатной температуры, заполняют сухим газом (азот, аргон) и извлекают образец.
Экспериментально было установлено, что бета глицин при условиях предлагаемого способа получается при любых его концентрациях в исходных водных растворах, но подходящий для данного метода диапазон концентраций от 15 до 33 мас.%. При концентрациях исходных растворов <15% существенно увеличивается относительная доля льда, который необходимо удалять сублимацией, а при использовании растворов глицина в диапазоне концентраций выше 33 мас.%, во-первых, для растворения всей массы глицина необходимо длительное перемешивание при нагревании до температуры кипения раствора, а во-вторых, появляется примесь альфа модификации глицина при охлаждении полученного раствора.
Температура и давление для предлагаемого способа получения бета глицина были подобраны на основании положения кривой сублимации льда на фазовой диаграмме воды и с учетом ограничений, связанных с полиморфными превращениями глицина.
Факт получения бета модификации глицина в указанных условиях подтверждается идентификацией конечного продукта методом рентгенофазового анализа.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, сравнительно легко может быть преобразован в технологический процесс промышленного масштаба.
Примеры реализации способа
Пример 1.
-2
5 мл 15%-ного раствора альфа глицина распыляли в сосуд с жидким азотом. Образующуюся смесь твердых фаз (лед и бета глицин) помещали в вакуумированную (вакуум 10 мм рт.ст.) камеру при температуре -120°С. Затем камеру нагревали до -30°С и при этой температуре выдерживали до полного удаления льда. (Время, необходимое для удаления льда, рассчитывалось исходя из известной массы воды в образце и производительности насоса). После этого камеру с образцом отогревали до комнатной температуры, заполняли аргоном и доставали образец. Рентгенофазовый анализ показал, что полученный образец представляет собой чистый бета глицин.
Аналогично описанному примеру были проведены эксперименты с водными растворами при концентрациях глицина мас.%: 20, 30, 33.
В результате получали чистый бета глицин.
Пример 2.
Смесь твердых фаз льда и бета глицина, полученную распылением 5 мл 15%-ного раствора альфа глицина на охлажденную до температуры жидкого азота медную пластину, помещали в вакуумированную камеру при температуре -80°С; дальнейшие действия аналогичны примеру 1.
Источники информации
1. Патент РФ №2082398 от 27.06.1997.
2. Патент РФ №2009122 от 20.05.1991.
3. Патент РФ №2009123 от 20.05.1991.
4. «Кристаллоструктурное исследование метастабильной β-модификации глицина и ее перехода в α-модификацию». Журн. структ. хим., 43(№5), с.899-907, 2002.
5. «The crystal structure of β-glycine» Acta Cryst., 13, pp.35-45, 1960.
6. «β-glycine» Acta Cryst., E58, pp.o634-o636, 2002.
7. «Synthesis and calorimetric investigation of unstable β-glycine» Journal of Cryst. Growth, 241, pp.266-268, 2002.
8. «Phase transitions of glycine in frozen aqueous solutions and during freeze-drying» Pharmaceutical Research., 18 (№10), pp.1448-1454, 2001.