5-ФТОРПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ
5-FLUOROPYRIMIDINE DERIVATIVES AS FUNGICIDES

Перекрестная ссылка на родственные заявки
В настоящей заявке заявляется преимущество приоритета предварительной патентной заявки США, серийный № 61/011799, поданной 22 января 2008 г., и предварительной патентной заявки США, серийный № 61/115297, поданной 17 ноября 2008 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области 5-фторпиримидинов и их производных и к применению таких соединений в качестве фунгицидов.
Уровень техники и сущность изобретения
Фунгициды представляют собой соединения природного или синтетического происхождения, которые используют для ухода за растениями и защиты растений против повреждения, вызванного соответствующими сельскохозяйственными грибками. Обычно один фунгицид не может применяться во всех ситуациях. Следовательно, исследование продолжается с целью получения фунгицидов, которые могут обладать лучшей эффективностью, более удобны для применения и являются более дешевыми.
Настоящее изобретение относится к 5-фторпиримидиновым соединениям и их применению в качестве фунгицидов. Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечивать защиту против аскомицетов, базидиомицетов, дейцеромицетов и оомицетов.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения может включать в себя соединения формулы I
1
3
4
где R представляет собой -N(R)R;
2
21
R представляет собой -OR;
3
R представляет собой:
H;
1
6
5
C-C-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
2
6
5
C-C-алкенил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
30
5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, триазинила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила; при этом каждый гетероароматический цикл необязательно замещен 1-3 группами R;
30
имидазол, конденсированный с ароматическим или гетероароматическим циклом, выбранным из группы, состоящей из бензола, оксазола, изоксазола, фурана, тиазола, пиримидина, пиридина, пиррола, пиразина, тиофена; при этом каждый ароматический или гетероароматический цикл необязательно замещен 1-3 группами R;
бензо[1,3]диоксолил;
3H-изобензофуран-1-онил;
циано;
3
6
5
C-C-алкинил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
6
-C(=O)R;
2
8
-C(=O)OCHC(=O)R;
6
-C(=S)R;
8
-C(=S)NHR;
8
10
-C(=O)N(R)R;
7
-OR;
15
2
-P(O)(OR);
2
8
-S(O)R;
8
-SR;
8
3
-Si(R);
9
10
-N(R)R;
15
16
-N=C(R)R;
22
37
m
-(CHR)R;
24
29
-(CHR)OR или
16
16
-C(=NR)SR;
где m равно целому числу от 1 до 3;
4
R представляет собой:
H;
1
6
5
C-C-алкил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
6
-C(=O)R или
8
10
-C(=O)N(R)R;
3
4
в качестве альтернативы R и R, взятые вместе, могут образовывать:
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
12
13
14
=C(R)N(R)R;
13
14
=C(R)(R);
15
15
=C(R)OR;
34
2
=S(R)  или
35
=NR;
5
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
3
2
6
2
6
2
6
3
6
R независимо представляет собой галоген, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкилтио, C-C-галогеналкилтио, амино, C-C-алкиламино, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкилкарбонил, C-C-алкиламинокарбонил, -OH, N-метилпиперазин или C-C-триалкилсилил;
6
20
11
1
6
1
5
1
5
1
5
2
6
1
4
2
6
R независимо представляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкоксиалкокси, C-C-алкиламинокарбонил; 1-бензо[1,2,3]тиадиазол-7-ил, тиазолил, бензил, фенил, фенокси или бензилокси, где тиазолил, бензил, фенил, фенокси или бензилокси необязательно могут быть замещены 1-3 группами R, 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
7
20
18
19
11
1
6
2
6
1
5
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-галогеналкил, бензил, который необязательно может быть замещен 1-5 группами R, CHRC(O)OR или 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
8
30
11
1
6
1
6
1
6
2
6
R независимо представляет собой C-C-алкил, C-C-галогеналкил, амино, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R, или 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
9
17
20
1
6
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, -C(=O)R или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
10
20
1
6
1
6
R представляет собой H или C-C-алкил, C-C-галогеналкил или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
11
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
R независимо представляет собой галоген, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкилтио, C-C-галогеналкилтио, амино, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, C-C-алкоксикарбонил или C-C-алкилкарбонил;
12
1
4
R представляет собой H или C-C-алкил;
13
14
20
1
4
1
6
2
6
R и R независимо представляют собой H, циано, -OH, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкилкарбонил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно могут быть замещены 1-3 группами R;
13
14
в качестве альтернативы R и R, взятые вместе, могут образовывать:
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R, или 3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил;
12
13
в качестве альтернативы R и R, взятые вместе, могут образовывать:
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
15
1
6
R представляет собой H или C-C-алкил;
16
20
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил или фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
15
16
2
4
2
5
в качестве альтернативы R и R могут быть взяты вместе в виде -(CH)- или -(CH)-;
17
20
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси, фенил, фенокси или бензилокси, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
18
1
6
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил или C-C-галогеналкил;
19
1
6
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-галогеналкил или бензил;
20
31
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
2
8
3
8
2
6
2
6
3
6
R независимо представляет собой галоген, циано, нитро, амино, C-C-алкоксиалкокси, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкоксиалкил, C-C-галогеналкоксиалкил, C-C-алкенил, C-C-галогеналкенил, C-C-алкинил, C-C-галогеналкинил, гидроксил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенилокси, C-C-галогеналкенилокси, C-C-алкинилокси, C-C-галогеналкинилокси, C-C-алкилтио, C-C-галогеналкилтио, C-C-алкилсульфонил, C-C-галогеналкилсульфонил, C-C-алкенилтио, C-C-галогеналкенилтио, C-C-галогеналкенилсульфонил, C-C-алкинилтио, C-C-алкинилсульфонил, C-C-галогеналкинилсульфонил, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, C-C-диалкиламинокарбонил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-алкилкарбонил, C-C-триалкилсилил, 2-[(E)-метоксиимино]-N-метилацетамидил, фенил, бензил, бензилокси, фенокси или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, где каждый фенил, бензил, бензилокси, фенокси или 5- или 6-членный гетероароматический цикл необязательно может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из групп R;
21
R представляет собой:
H;
1
14
C-C-алкил;
1
6
C-C-галогеналкил;
2
4
C-C-алкенил;
2
4
C-C-галогеналкенил;
3
4
C-C-алкинил;
3
4
C-C-галогеналкинил;
20
фенил, нафтил или тетрагидрохинолинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R;
22
23
m
-(CHR)R;
24
25
m
-(CHR)C(O)OR;
24
26
m
-(CHR)C(O)R;
24
27
28
m
-(CHR)C(O)N(R)R;
24
29
m
-(CHR)OR;
24
29
m
-(CHR)SR
24
27
28
m
-(CHR)N(R)R;
32
-C(=O)R;
32
36
-N=C(R)(R);
25
25
-NRC(=O)OR;
8
3
-Si(R);
2
33
-SOR;
2
6
C-C-алкоксикарбонил;
2
6
C-C-алкиламинокарбонил;
2
6
C-C-алкилкарбонил;
сахара, выбранные из группы, состоящей из бета-D-глюкозатетраацетата, рамнозы, фруктозы и пентозы; или
20
5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пиразолила, тиазолила, триазинила, тиадиазолила, оксазолила, триазолила или изоксазолила, где каждый 5- или 6-членный гетероароматический цикл необязательно может быть замещен 1-5 группами R;
22
Rнезависимо представляет собой:
H;
галоген;
циано;
нитро;
1
6
C-C-алкил;
1
6
C-C-галогеналкил;
20
фенил или бензил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
1
6
C-C-гидроксиалкил;
2
6
C-C-алкоксиалкил;
3
6
C-C-галогеналкинил;
2
6
C-C-алкенил;
2
6
C-C-галогеналкенил;
3
6
C-C-алкинил;
1
6
C-C-алкокси;
1
6
C-C-галогеналкокси;
1
6
C-C-алкилтио;
1
6
C-C-алкиламино;
2
8
C-C-диалкиламино;
3
6
C-C-циклоалкиламино;
4
6
C-C-(алкил)циклоалкиламино;
2
6
C-C-алкилкарбонил;
2
6
C-C-алкоксикарбонил;
2
6
C-C-алкиламинокарбонил;
3
8
C-C-диалкиламинокарбонил;
3
6
C-C-триалкилсилил;
20
гетероароматические циклы с конденсированными кольцами, выбранные из группы, состоящей из бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, тиено[2,3-b]пиридила, 1-метил-1H-тиено[2,3-c]пиразолила и бензоимидазолила, где каждый из циклов может быть дополнительно замещен 1-3 группами R; или
5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, триазинила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила и тиенила;
23
Rпредставляет собой:
H;
галоген;
1
6
C-C-алкил;
1
6
C-C-галогеналкил;
2
6
C-C-диалкиламино;
20
фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R;
20
гетероароматические циклы с конденсированными кольцами, выбранные из группы, состоящей из бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, тиено[2,3-b]пиридила, 1-метил-1H-тиено[2,3-c]пиразолила, бензофуранила и бензоимидазолила, 2,3-дигидробензофуран-2-ила, 4-метил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-5-ила, 1-метил-1H-индол-5-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, имидазо[2,1-b]тиазол-6-ила, бензотиазол-2-ила, бензо[b]тиофен-7-ила и 1-метил-1H-индазол-3-ила, где каждый из циклов может быть дополнительно замещен 1-3 группами R;
нафтил;
бензо[1,3]диоксолил;
пирролидинонил;
оксетанил;
1
6
20
C-C-алкилтио, необязательно замещенный 1-5 группами R;
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R; или
20
5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пиразолила, тиазолила, триазинила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, имидазолила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила, где каждый гетероароматический цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
24
20
1
6
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкокси, бензил или фенил, где каждый из бензила или фенила необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
25
20
1
6
R представляет собой H, C-C-алкил, фенил или бензил, необязательно замещенный 1-3 группами R;
26
R представляет собой:
H;
1
6
C-C-алкил;
1
6
C-C-алкокси;
20
фенил, необязательно замещен 1-3 группами R; или
5- или 6-членный гетероароматический цикл, выбранный из группы, состоящей из фуранила, пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, триазинила, тиадиазолила, оксазолила, триазолила и изоксазолила;
27
28
R и R независимо представляют собой:
H;
1
6
C-C-алкил;
20
бензил или фенил, где каждый из бензила или фенила необязательно может быть замещен 1-3 группами R; или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
29
R представляет собой:
H;
1
6
C-C-алкил;
1
6
C-C-галогеналкил;
1
6
C-C-алкоксиалкил;
2
6
C-C-алкилкарбонил;
20
бензил или фенил, где каждый из бензила или фенила необязательно может быть замещен 1-3 группами R; или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
30
20
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
2
8
3
8
3
6
R независимо представляет собой галоген, циано, нитро, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкоксиалкил, C-C-галогеналкоксиалкил, C-C-алкенил, C-C-галогеналкенил, C-C-алкинил, C-C-галогеналкинил, гидроксил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенилокси, C-C-галогеналкенилокси, C-C-алкинилокси, C-C-галогеналкинилокси, C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфонил, C-C-галогеналкилсульфонил, C-C-алкенилтио, C-C-галогеналкенилтио, C-C-галогеналкенилсульфонил, C-C-алкинилтио, C-C-алкинилсульфонил, C-C-галогеналкинилсульфонил, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, C-C-диалкиламинокарбонил, C-C-триалкилсилил, тиазолил, фенил, пиримидинил или пиридил, где тиазолил, фенил, пиридил или пиримидинил необязательно могут быть замещены 1-3 группами R;
31
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
2
8
3
8
3
6
R независимо представляет собой галоген, циано, нитро, C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкоксиалкил, C-C-галогеналкоксиалкил, C-C-алкенил, C-C-галогеналкенил, C-C-алкинил, C-C-галогеналкинил, гидроксил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенилокси, C-C-галогеналкенилокси, C-C-алкинилокси, C-C-галогеналкинилокси, C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфонил, C-C-галогеналкилсульфонил, C-C-алкенилтио, C-C-галогеналкенилтио, C-C-галогеналкенилсульфонил, C-C-алкинилтио, C-C-алкинилсульфонил, C-C-галогеналкинилсульфонил, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, C-C-диалкиламинокарбонил или C-C-триалкилсилил;
32
R независимо представляет собой:
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
2
8
3
8
3
6
C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкоксиалкил, C-C-галогеналкоксиалкил, C-C-алкенил, C-C-галогеналкенил, C-C-алкинил, C-C-галогеналкинил, гидроксил, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, C-C-алкенилокси, C-C-галогеналкенилокси, C-C-алкинилокси, C-C-галогеналкинилокси, C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфонил, C-C-галогеналкилсульфонил, C-C-алкенилтио, C-C-галогеналкенилтио, C-C-галогеналкенилсульфонил, C-C-алкинилтио, C-C-алкинилсульфонил, C-C-галогеналкинилсульфонил, C-C-алкиламино, C-C-диалкиламино, C-C-диалкиламинокарбонил, C-C-триалкилсилил;
20
фенил, где фенильный цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R; или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
33
R независимо представляет собой:
1
6
1
6
20
C-C-алкил, C-C-галогеналкил, фенил или тиенил, необязательно замещенный 1-3 группами R; или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
34
R представляет собой:
1
6
1
6
2
6
1
6
C-C-алкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкоксиалкил, C-C-алкиламино или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
35
R представляет собой:
1
6
2
6
C-C-алкил, C-C-алкилкарбонил или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
36
20
1
6
1
6
R представляет собой H, циано, C-C-алкил, C-C-алкокси, бензил или фенил, где каждый из бензила или фенила необязательно может быть замещен 1-3 группами R;
32
36
в качестве альтернативы R и R, взятые вместе, могут образовывать:
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R; и
37
R независимо представляет собой:
20
H, галоген или фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R;
1
6
1
6
1
6
1
6
C-C-алкил, C-C-галогеналкил, гидроксил, C-C-алкокси или C-C-галогеналкокси или
11
5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый цикл необязательно может быть замещен 1-3 группами R.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения может включать в себя фунгицидную композицию для борьбы с грибками или предотвращения поражения грибками, содержащую описанные ниже соединения и ботанически приемлемое вещество-носитель.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения может включать в себя способ борьбы с грибками или предотвращения поражения растения грибками, способ, включающий в себя стадии нанесения фунгицидно эффективного количества одного или нескольких описанных ниже соединений, по меньшей мере, на один из грибков, одно из растений, область, прилегающую к растению, и семена, адаптированные к воспроизводству растения.
трет-
Термин "алкил" относится к неразветвленной, разветвленной или циклической цепи из атомов углерода, включая метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин "алкенил" относится к разветвленной, неразветвленной или циклической цепи из атомов углерода, содержащей одну или несколько двойных связей, включая этенил, пропенил, бутенил, изопропенил, изобутенил, циклогексенил и т.п.
Термин "алкинил" относится к разветвленной или неразветвленной цепи из атомов углерода, содержащей одну или несколько тройных связей, включая пропинил, бутинил и т.п.
2-8
3-8
3-8
Применяемый в данном описании термин 'R' относится к группе, состоящей из C-алкила, C-алкенила или C-алкинила, если не указано иначе.
Термин "алкокси" относится к заместителю -OR.
Термин "алкоксикарбонил" относится к заместителю -C(O)-OR.
Термин "алкилкарбонил" относится к заместителю -C(O)-R.
2
Термин "алкилсульфонил" относится к заместителю -SO-R.
Термин "галогеналкилсульфонил" относится к сульфонильному замещению на алкиле, который частично замещен атомами галогенов.
Термин "алкилтио" относится к заместителю -S-R.
Термин "алкиламинокарбонил" относится к заместителю -C(O)-N(H)-R.
2
Термин "диалкиламинокарбонил" относится к заместителю -C(O)-NR.
Термин "алкилциклоалкиламино" относится к циклоалкиламино-заместителю, который замещен алкильной группой.
3
Термин "триалкилсилил" относится к -SiR.
Термин "циано" относится к заместителю -C≡N.
Термин "гидроксил" относится к заместителю -OH.
2
Термин "амино" относится к заместителю -NH.
Термин "алкиламино" относится к заместителю -N(H)-R.
2
Термин "диалкиламино" относится к заместителю -NR.
2
n
2
n
Термин "алкоксиалкокси" относится к -O(CH)O(CH), где n равно целому числу от 1 до 3.
Термин "алкоксиалкил" относится к алкокси-замещению на алкиле.
Термин "галогеналкоксиалкил" относится к алкокси-замещению на алкиле, который может быть частично замещен атомами галогенов.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкилу, который замещен гидроксильной группой.
Термин "галогеналкокси" относится к заместителю -OR-X, в котором X представляет собой Cl, F, Br или I или любую их комбинацию.
Термин "галогеналкил" относится к алкилу, который замещен Cl, F, I или Br или любой их комбинацией.
Термин "галогеналкенил" относится к алкенилу, который замещен Cl, F, I или Br или любой их комбинацией.
Термин "галогеналкинил" относится к алкинилу, который замещен Cl, F, I или Br или любой их комбинацией.
Термин "галоген" или "гало" относится к одному или нескольким атомам галогенов, определяемых как F, Cl, Br и I.
Термин "гидроксикарбонил" относится к заместителю -C(O)-OH.
2
Термин "нитро" относится к заместителю -NO.
Термин "тиенил" относится к 5-членному ароматическому циклу с одним атомом серы.
По всему описанию изобретения ссылка на соединения формулы I также включает в себя оптические изомеры и соли формулы I и их гидраты. В частности, когда формула I содержит алкильную группу с разветвленной цепью, понятно, что такие соединения включают в себя оптические изомеры и их рацематы. Типичные соли включают в себя: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид и т.п.
Специалистам в данной области также понятно, что если не указано иначе, допустимо дополнительное замещение, при условии, что оно удовлетворяет правилам химического связывания и энергии деформации, и продукт все еще обладает фунгицидной активностью.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I для защиты растения от повреждения, вызываемого фитопатогенным микроорганизмом, или к обработке растения, зараженного фитопатогенным микроорганизмом, включающей в себя нанесение соединения формулы I или композиции, содержащей соединение, на почву, растение, часть растения, листья и/или семена.
Дополнительно еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, применимой для защиты растения от повреждения фитопатогенным микроорганизмом и/или для обработки растения, зараженного фитопатогенным микроорганизмом, содержащей соединение формулы I и ботанически приемлемое вещество-носитель.
Подробное описание настоящего изобретения
Соединения согласно настоящему изобретение можно наносить любым из ряда известных способов либо в виде соединений, либо в виде составов, содержащих соединения. Например, соединения можно наносить на корни, семена или листья растений для борьбы с различными грибками без ущерба для рыночной стоимости растений. Вещества можно наносить в форме любого из обычно применяемых типов составов, например в виде растворов, опыливателей, способных впитывать влагу порошков, сыпучих концентратов или концентратов эмульсии.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно применяются в форме состава, содержащего одно или несколько соединений формулы I с ботанически приемлемым носителем. Концентрированные составы для нанесения можно диспергировать в воде или других жидкостях, или составы могут представлять собой пылеобразные или гранулированные составы, которые можно наносить без дополнительной обработки. Составы можно получать согласно процедурам, которые являются общепринятыми в области сельскохозяйственных химических препаратов.
В настоящем изобретении предполагается применение всех носителей, с помощью которых одно или несколько соединений можно получать в виде состава для доставки и применения в качестве фунгицида. Обычно составы наносят в виде водных суспензий или эмульсий. Такие суспензии или эмульсии можно получать из растворимых в воде составов, суспендируемых в воде составов или эмульгируемых составов, которые представляют собой твердые вещества, обычно известные как порошки, способные впитывать влагу; или жидкости, обычно известные как концентраты эмульсий, водные суспензии или концентраты суспензий. Как легко можно понять, можно использовать любое вещество, к которому можно добавлять данные соединения, при условии, что оно обеспечивает требуемую применимость (полезность) без существенного влияния на активность таких соединений в качестве противогрибковых средств.
Способные впитывать влагу порошки, которые можно прессовать с образованием диспергируемых в воде гранул, содержат однородную смесь одного или нескольких соединений формулы I, инертный носитель и поверхностно-активные вещества. Концентрация соединения в способном впитывать влагу порошке может составлять приблизительно от 10 масс. процентов до приблизительно 90 масс. процентов в расчете на общую массу способного впитывать влагу порошка, более предпочтительно - приблизительно от 25 масс. процентов до приблизительно 75 масс. процентов. При получении способных впитывать влагу порошкообразных составов соединения можно объединять с любым тонкоизмельченным твердым веществом, таким как профиллит, тальк, мел, гипс, фуллерова земля, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты или т.п. При таких операциях тонкоизмельченным носитель и поверхностно-активные вещества обычно смешивают с соединением (соединениями) и перемалывают.
Концентраты эмульсий соединений формулы I могут содержать подходящую концентрацию соединения, такую как приблизительно от 10 масс. процентов до приблизительно 50 масс. процентов соединения, в подходящей жидкости в расчете на общую массу концентрата. Соединения можно растворять в инертном носителе, который представляет собой либо растворитель, смешивающийся с водой, либо смесь несмешивающихся с водой органических растворителей и эмульгаторов. Концентраты можно разбавлять водой и маслом с образованием смесей для распыления в форме эмульсий "масло-в-воде". Применимые органические растворители включают в себя ароматические углеводороды, в частности высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелый лигроин, обогащенный ароматическими соединениями. Также можно применять другие органические растворители, например терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.
Эмульгаторы, которые можно здесь предпочтительно использовать, могут быть легко указаны специалистами в данной области и включают в себя различные неионогенные, анионогенные, катионогенные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионогенных эмульгаторов, применимых при получении концентратов эмульсий, включают в себя простые эфиры полиалкиленгликолей и продукты конденсации алкил- и арилфенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с этиленоксидом, пропиленоксидами, такие как этоксилированные алкилфенолы и карбоксилированные сложные эфиры, солюбилизированные полиолом или полиоксиалкиленом. Катионогенные эмульгаторы включают в себя четвертичные соединения аммония и соли аминов жирного ряда. Анионогенные эмульгаторы включают в себя маслорастворимые соли (например, кальция) алкиларилсульфоновых кислот, маслорастворимые соли или простые сульфатированные эфиры полигликоля и соответствующие соли простого фосфатированного эфира полигликоля.
н-
Типичные органические жидкости, которые можно использовать при получении концентратов эмульсий соединений согласно настоящему изобретению, представляют собой ароматические жидкости, такие как ксилольные, пропилбензольные фракции; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, замещенные ароматические органические жидкости, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиламиды различных жирных кислот, в частности диметиламиды гликолей жирного ряда и производные гликолей, такие как простой бутиловый эфир, простой этиловый эфир или простой метиловый эфир диэтиленгликоля и простой метиловый эфир метиленгликоля и т.п. Смеси двух или более органические жидкости также можно использовать при получении концентрата эмульсии. Органические жидкости включают в себя ксилольные и пропилбензольные фракции с ксилолом, наиболее предпочтительным в некоторых случаях. Поверхностно-активные диспергирующие средства обычно используются в жидких составах в количестве от 0,1 до 20 масс. процентов в расчете на общую массу диспергирующего средства и одного или нескольких соединений. Составы также могут содержать другие совместимые добавки, например регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, применяемые в сельском хозяйстве.
Водные суспензии содержат суспензии одного или нескольких водонерастворимых соединений формулы I, диспергированных в водном носителе, при концентрации в диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 50 масс. процентов, в расчете на общую массу водной суспензии. Суспензии получают путем тонкого помола одного или нескольких соединений и энергичного смешивания размолотого вещества и поверхностно-активных веществ, выбранных из тех же типов, которые обсуждались выше, с носителем, содержащим воду. Для увеличения плотности и вязкости водного носителя можно добавлять другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные камеди.
Соединения формулы I также можно применять в виде гранулированных составов, которые, в частности, применимы для нанесения на почву. Гранулированные составы обычно содержат приблизительно от 0,5 до приблизительно 10 масс. процентов, в расчете на общую массу гранулированного состава, соединения (соединений), диспергированного в инертном носителе, который целиком или по большей части состоит из грубодисперсного инертного вещества, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или тому подобного дешевого вещества. Такие составы обычно получают путем растворения соединений в подходящем растворителе и нанесения их на гранулированный носитель, который заранее отформован до соответствующего размера частиц в диапазоне приблизительно от 0,5 до приблизительно 3 мм. Подходящей растворитель представляет собой растворитель, в котором соединение значительно или полностью растворимо. Такие составы также можно получать путем изготовления густой массы или пасты из носителя и соединения и растворителя и измельчения и сушки с получением требуемых гранулированных частиц.
Опыливатели, содержащие соединения формулы I, можно получать путем тщательного смешивания одного или нескольких соединений в порошкообразной форме с подходящим пылевидным сельскохозяйственным носителем, например, таким как каолиновая глина, размолотая вулканическая порода и т.п. Опыливатели могут соответственно содержать приблизительно от 1 до приблизительно 10 масс. процентов соединений в расчете на общую массу опыливателя.
Составы могут дополнительно содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества для усиления осаждения, смачивания и проникновения соединений в целевую сельскохозяйственную культуру и микроорганизм. Такие вспомогательные поверхностно-активные вещества необязательно можно использовать в виде компонента состава или в виде смеси из резервуара. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества обычно будет меняться от 0,01 до 1,0 объемного процента в расчете на распыляемый объем воды, предпочтительно от 0,05 до 0,5 объемных процентов. Подходящие вспомогательные поверхностно-активные вещества включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли сложных эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные органосиликоны, этоксилированные амины жирного ряда и смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами. Составы также могут включать в себя эмульсии "масло-в-воде", такие как эмульсии, описанные в патентной заявке США, серийный № 11/495228, описание которой в явной форме включено в настоящий документ путем ссылки.
Составы необязательно могут включать в себя комбинации, которые содержат другие пестицидные соединения. Такие дополнительные пестицидные соединения могут представлять собой фунгициды, инсектициды, гербициды, нематоциды, майтициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями согласно настоящему изобретению в среде, выбранной для нанесения, и не оказывают противодействия активности настоящих соединений. Соответственно в таких вариантах осуществления изобретения другое пестицидное соединение используются в качестве дополнительного токсиканта для того же самого или для другого применения пестицида. Соединения формулы I и пестицидное соединение обычно могут присутствовать в комбинации в весовом отношении от 1:100 до 100:1.
Bacillus subtilis
Reynoutria sachalinensis
Candida oleophila
Fusarium
oxysporum
Gliocladium spp
Phlebiopsis gigantean
Streptomyces griseoviridis
Trichoderma spp
Соединения согласно настоящему изобретению также можно объединять с другими фунгицидами с образованием фунгицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения согласно настоящему изобретению часто наносят вместе с одним или несколькими другими фунгицидами для борьбы с более широким спектром нежелательных болезней. Когда соединения применяются вместе с другим фунгицидом (фунгицидами), заявляемые здесь соединения можно получать в виде состава с другим фунгицидом (фунгицидами), смешивать в резервуаре с другим фунгицидом (фунгицидами) или наносить последовательно с другим фунгицидом (фунгицидами). Другие такие фунгициды могут включать в себя 2-(тиоцианатометилтио)бензотиазол, 2-фенилфенол, сульфат 8-гидроксихинолина, антимицин, ампеломицес, квисквалис, азаконазол, азоксистробин, бактерии , беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензиламинобензолсульфонатная соль (BABS), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, битертанол, бластицидин-S, боракс, бордосская смесь (смесь Bordeaux), боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлоронеб, хлороталонил, хлозолинат, штамм Coniothyrium minitans, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), оксид меди (I), циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, этиленбис(дитиокарбамат) диаммония, дихлофлуанид, дихлорофен, диклоцимет, дикломецин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват-ион, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, додеморф-ацетат, додин, додин в форме свободного основания, эдифенфос, энестробин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксиквин, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентин, фентина ацетат, фентина гидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуморф, флуопиколид, фторимид, флуоксастробин, флуквинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, формальдегид, фозетил, фозетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гуазатина ацетаты, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имазалила сульфат, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин-триацетат, иминоктадин-трис(албезилат), ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изопротиолан, казугамицин, гидрат гидрохлорида казугамицина, крезоксим-метил, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, мепанипирим, мепронил, хлорид ртути, оксид ртути, хлорид ртути (I), металаксил, мефеноксам, металаксил-M, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилиодид, метилизотиоцианат, метирам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитротал-изопропил, нуаримол, октилинон, офурак, олеиновая кислота (жирные кислоты), оризастробин, оксадиксил, оксин-медь, окспоконазола фумарат, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пентахлорфенол, лаурат пентахлорфенила, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоновая кислота, фталид, пикоксистробин, полиоксин B, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, сульфат калийгидроксихинолина, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарба гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пиразофос, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пироквилон, квинокламин, квиноксифен, квинтозен, экстракт , силтиофам, симеконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, сера, SYP-Z071, SYP-048, дегтярные масла, тебуконазол, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, штамм грибов , штамм грибов , ., , штамм , ., (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, гидрат 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетона, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гептадецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиин- 1,1,4,4-тетраоксид, ацетат 2-метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтилртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, 4-(2-нитропроп-1-енил)фенилтиоцианат: ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Bayer 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил; бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, сульфат бис(метилртути), оксид бис(трибутилолова), бутиобат, хромат/сульфат кадмия-кальция-меди-цинка, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлораниформетан, хлорфеназол, хлорквинокс, климбазол, бис(3-фенилсалицилат) меди, хромат меди и цинка, куфранеб, сульфат медь(II)гидразиния, цупробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, флуотримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваледион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфуроксам, дициандиамид метилртути, метсульфовакс, милнеб, мукохлористый ангидрид, миклозолин, N-3,5-дихлорфенилсукцинимид, N-3-нитрофенилитаконимид, натамицин, N-этилмеркурио-4-толуолсульфонанилид, бис(диметилдитиокарбамат) никеля, OCH, диметилдитиокарбамат фенилртути, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб; протиокарба гидрохлорид, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, квинацетол; квинацетол-сульфат, квиназамид, квинконазол, рабензазол, салициланилид, SSF-109, сультропен, тецорам, тиадифлуор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиоквинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, XRD-563 и зариламид, IK-1140, NC-224 и любые их комбинации.
пара
Дополнительно соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, майтициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями согласно настоящему изобретению в среде, выбранной для нанесения, и не оказывают противодействия активности настоящих соединений, с образованием их пестицидных смесей и синергических смесей. Фунгицидные соединения согласно настоящему изобретению можно наносить вместе с одним или несколькими другими пестицидами для борьбы с широким спектром нежелательных сельскохозяйственных вредителей. Когда соединения применяются вместе с другими пестицидами, заявляемые здесь соединения можно получать в виде состава с другим пестицидом (пестицидами), смешивать в резервуаре с другим пестицидом (пестицидами) или наносить последовательно с другим пестицидом (пестицидами). Типичные инсектициды включают в себя, но не ограничиваются перечисленным: антибиотические инсектициды, такие как аллозамидин и турингиензин; макроциклические лактоновые инсектициды, такие как спинозад; авермектиновые инсектициды, такие как абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин и селамектин; милбемициновые инсектициды, такие как лепимектин, милбемектин, милбемициноксим и моксидектин; мышьяксодержащие инсектициды, такие как арсенат кальция, ацетоарсенит меди, арсенат меди, арсенат свинца, арсенит калия и арсенит натрия; растительные инсектициды, такие как анабазин, азадирахтин, d-лимонен, никотин, пиретрины, цинерины, цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, квассия, ротенон, риания и сабадилла; карбаматные инсектициды, такие как бендиокарб и карбарил; бензофуранилметилкарбаматные инсектициды, такие как бенфуракарб, карбофуран, карбосульфан, декарбофуран и фуратиокарб; диметилкарбаматные инсектициды димитан, диметилан, гиквинкарб и пиримикарб; оксимкарбаматные инсектициды, такие как аланикарб, алдикарб, алдоксикарб, бутокарбоксим, бутоксикарбоксим, метомил, нитрилакарб, оксамил, тазимкарб, тиокарбоксим, тиодикарб и тиофанокс; фенилметилкарбаматные инсектициды, такие как алликсикарб, аминокарб, буфенкарб, бутакарб, карбанолат, клоэтокарб, дикрезил, диоксакарб, EMPC, этиофенкарб, фенетакарб, фенобукарб, изопрокарб, метиокарб, метолкарб, мексакарбат, промацил, промекарб, пропоксур, триметакарб, XMC и ксилилкарб; динитрофенольные инсектициды, такие как динекс, динопроп, динозам и DNOC; фторсодержащие инсектициды, такие как гексафторсиликат бария, криолит, фторид натрия, гексафторсиликат натрия и сульфлурамид; формамидиновые инсектициды, такие как амитраз, хлордимеформ, форметанат и формпаранат; инсектициды-фумиганты, такие как акрилонитрил, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, хлороформ, хлорпикрин, -дихлорбензол, 1,2-дихлорпропан, этилформиат, этилендибромид, этилендихлорид, этиленоксид, цианид водорода, йодметан, метилбромид, метилхлороформ, метиленхлорид, нафталин, фосфин, сульфурилфторид и тетрахлорэтан; неорганические инсектициды, такие как боракс, полисульфид кальция, олеат меди, хлорид ртути (I), тиоцианат калия и тиоцианат натрия; ингибиторы синтеза хитина, такие как бистрифлурон, бупрофезин, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новифлумурон, пенфлурон, тефлубензурон и трифлумурон; имитаторы ювенильных гормонов, такие как эпофенонан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен и трипрен; ювенильные гормоны, такие как ювенильный гормон I, ювенильный гормон II и ювенильный гормон III; агонисты гормонов линьки, такие как хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и тебуфенозид; гормоны линьки, такие как α-экдизон и экдистерон; ингибиторы линьки, такие как диофенолан; прекоцены, такие как прекоцен I, прекоцен II и прекоцен III; не отнесенные к определенной категории регуляторы роста насекомых, такие как дицикланил; инсектициды-аналоги нереизтоксина, такие как бенсультап, картап, тиоциклам и тиосультап; никотиноидные инсектициды, такие как флоникамид; нитрогуанидиновые инсектициды, такие как клотианидин, динотефуран, имидаклоприд и тиаметоксам; нитрометиленовые инсектициды, такие как нитенпирам и нитиазин; пиридилметиламиновые инсектициды, такие как ацетамиприд, имидаклоприд, нитенпирам и тиаклоприд; хлорорганические инсектициды, такие как бром-ДДТ, камфехлор, ДДТ, pp'-DDT, этил-DDD, HCH, гамма-HCH, линдан, метоксихлор, пентахлорфенол и TDE; циклодиеновые инсектициды, такие как алдрин, бромциклен, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, диелдрин, дилор, эндосульфан, эндрин, HEOD, гептахлор, HHDN, изобензан, изодрин, келеван и мирекс; фосфаторганические инсектициды, такие как бромфенвинфос, хлорфенвинфос, кротоксифос, дихлорвос, дикротофос, диметилвинфос, фоспират, гептенофос, метокротофос, мевинфос, монокротофос, налед, нафталофос, фосфамидон, пропафос, TEPP и тетрахлорвинфос; тиофосфаторганические инсектициды, такие как диоксабензофос, фосметилан и фентоат; алифатические тиофосфаторганические инсектициды, такие как ацетион, амитон, кадузафос, хлорэтоксифос, хлормефос, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-О, деметон-S, деметон-метил, деметон-O-метил, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, дисульфотон, этион, этопрофос, IPSP, изотиоат, малатион, метакрифос, оксидеметонметил, оксидепрофос, оксидисульфотон, форат, сульфотеп, тербуфос и тиометон; алифатические амидные тиофосфаторганические инсектициды, такие как амидитион, циантоат, диметоат, этоатметил, формотион, мекарбам, ометоат, протоат, софамид и вамидотион; оксимные тиофосфаторганические инсектициды, такие как хлорфоксим, фоксим и фоксимметил; гетероциклические тиофосфаторганические инсектициды, такие как азаметифос, коумафос, коумитоат, диоксатион, эндотион, меназон, морфотион, фозалон, пираклофос, пиридафентион и хинотион; бензотиопирановые тиофосфаторганические инсектициды, такие как дитикрофос и тикрофос; бензотриазиновые тиофосфаторганические инсектициды, такие как азинфос-этил и азинфос-метил; изоиндольные тиофосфаторганические инсектициды, такие как диалифос и фосмет; изоксазольные тиофосфаторганические инсектициды, такие как изоксатион и золапрофос; пиразолопиримидиновые тиофосфаторганические инсектициды, такие как хлорпразофос и пиразофос; пиридиновые тиофосфаторганические инсектициды, такие как хлорпирифос и хлорпирифос-метил; пиримидиновые тиофосфаторганические инсектициды, такие как бутатиофос, диазинон, этримфос, лиримфос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, примидофос, пиримитат и тебупиримфос; хиноксалиновые тиофосфаторганические инсектициды, такие как хиналфос и хиналфос-метил; тиадиазольные тиофосфаторганические инсектициды, такие как атидатион, литидатион, метидатион и протидатион; триазольные тиофосфаторганические инсектициды, такие как изазофос и триазофос; фенильные тиофосфаторганические инсектициды, такие как азотоат, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлортиофос, цианофос, цитиоат, дикаптон, дихлофентион, этафос, фамфур, фенхлорфос, фенитротион, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, гетерофос, йодфенфос, мезулфенфос, паратион, паратион-метил, фенкаптон, фоснихлор, профенофос, протиофос, сульпрофос, темефос, трихлорметафос-3 и трифенофос; фосфонатные инсектициды, такие как бутонат и трихлорфон; фосфонотиоатные инсектициды, такие как мекарфон; фенилэтилфосфонотиоатные инсектициды, такие как фонофос и трихлоронат; фенилфенилфосфонотиоатные инсектициды, такие как цианофенфос, EPN и лептофос; фосфорамидатные инсектициды, такие как круфомат, фенамифос, фостиетан, мефосфолан, фосфолан и пириметафос; фосфорамидотиоатные инсектициды, такие как ацефат, изокарбофос, изофенфос, метамидофос и пропетамфос; фосфородиамидные инсектициды, такие как димефокс, мазидокс, мипафокс и шрадан; оксадиазиновые инсектициды, такие как индоксакарб; фталимидные инсектициды, такие как диалифос, фосмет и тетраметрин; пиразольные инсектициды, такие как ацетопрол, этипрол, фипронил, пирафлупрол, пирипрол, тебуфенпирад, толфенпирад и ванилипрол; инсектициды на основе пиретроидных сложных эфиров, такие как акринатрин, аллетрин, биоаллетрин, бартрин, бифентрин, биоэтанометрин, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин, дельтаметрин, димефлутрин, диметрин, эмпентрин, фенфлутрин, фенпиритрин, фенпропатрин, фенвалерат, эсфенвалерат, флуцитринат, флувалинат, тау-флувалинат, фуретрин, имипротрин, метофлутрин, перметрин, биоперметрин, трансперметрин, фенотрин, праллетрин, профлутрин, пиресметрин, ресметрин, биоресметрин, цисметрин, тефлутрин, тераллетрин, тетраметрин, тралометрин и трансфлутрин; инсектициды на основе пиретроидных простых эфиров, такие как этофенпрокс, флуфенпрокс, галфенпрокс, протрифенбут и силафлуофен; пиримидинаминовые инсектициды, такие как флуфенерим и пиримидифен; пиррольные инсектициды, такие как хлорфенапир; инсектициды на основе тетроновых кислот, такие как спиромезифен; инсектициды на основе тиомочевины, такие как диафентиурон; инсектициды на основе мочевины, такие как флукофурон и сулкофурон; и инсектициды, не отнесенные к определенной категории, такие как клозантел, кротамитон, EXD, феназафлор, феноксакрим, флубендиамид, гидраметилнон, изопротиолан, малонобен, метафлумизон, метоксадиазон, нифлуридид, пиридабен, пиридалил, рафоксанид, триаратен и триазамат, и любые их комбинации.
амидные гербициды
анилидные гербициды
арилаланиновые гербициды
хлорацетанилидные гербициды
сульфонанилидные гербициды
сульфонамидные гербициды
антибиотические гербициды
гербициды на основе бензойной кислоты
гербициды на основе пиримидинилоксибензойной кислоты
гербициды на основе пиримидинилтиобензойной кислоты
гербициды на основе фталевой кислоты
гербициды на основе пиколиновой кислоты
гербициды на основе хинолинкарбоновой кислоты
мышьяксодержащие гербициды
бензоилциклогександионовые гербициды
бензофуранилалкилсульфонатные гербициды
карбаматные гербициды
карбанилатные гербициды
циклогексеноксимные гербициды
циклопропилизоксазольные гербициды
дикарбоксимидные гербициды
динитроанилиновые гербициды
динитрофенольные гербициды
гербициды на основе простого дифенилового эфира
гербициды на основе простого нитрофенилового эфира
дитиокарбаматные гербициды
галогенированные алифатические гербициды
имидазолиноновые гербициды
неорганические гербициды
нитрильные гербициды
фосфорорганические гербициды
фенокси-гербициды
феноксиуксусные гербициды
феноксимасляные гербициды
феноксипропионовые гербициды
арилоксифеноксипропионовые гербициды
фенилендиаминовые гербициды
пиразолильные гербициды
пиразолилфенильные гербициды
пиридазиновые гербициды
пиридазиноновые гербициды
пиридиновые гербициды
пиримидиндиаминовые гербициды
гербициды на основе соединений четвертичного аммония
тиокарбаматные гербициды
тиокарбонатные гербициды
гербициды на основе тиомочевины
триазиновые гербициды
хлортриазиновые гербициды
метокситриазиновые гербициды
метилтиотриазиновые гербициды
триазиноновые гербициды
триазольные гербициды
триазолоновые гербициды
триазолопиримидиновые гербициды
урацильные гербициды
3-фенилурацилы
гербициды на основе мочевины
гербициды на основе фенилмочевины
гербициды на основе пиримидинилсульфонилмочевины
гербициды на основе триазинилсульфонилмочевины
гербициды на основе
тиадиазолилмочевины
гербициды, не отнесенные к определенной категории
орто-
Дополнительно соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с гербицидами, которые совместимы с соединениями согласно настоящему изобретению в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистическими по отношению к активности настоящих соединений при образовании пестицидных смесей и их синергических смесей. Для борьбы с широким спектром нежелательных растений фунгицидные соединения согласно настоящему изобретению можно наносить вместе с одним или несколькими гербицидами. Когда соединения применяют вместе с гербицидами, заявляемые здесь соединения можно получать в виде состава с гербицидом (гербицидами), смешивать в резервуаре с гербицидом (гербицидами) или наносить последовательно с гербицидом (гербицидами). Типичные гербициды включают в себя, но не ограничиваются перечисленным: , такие как аллидохлор, бефлубутамид, бензадокс, бензипрам, бромобутид, кафенстрол, CDEA, хлортиамид, ципразол, диметенамид, диметенамид-P, дифенамид, эпроназ, этнипромид, фентразамид, флупоксам, фомесафен, галосафен, изокарбамид, изоксабен, напропамид, напталам, петоксамид, пропизамид, хинонамид и тебутам; , такие как хлоранокрил, цисанилид, кломепроп, ципромид, дифлуфеникан, этобензанид, фенасулам, флуфенацет, флуфеникан, мефенацет, мефлуидид, метамифоп, моналид, напроанилид, пентанохлор, пиколинафен и пропанил; , такие как бензоилпроп, флампроп и флампроп-M; , такие как ацетохлор, алахлор, бутахлор, бутенахлор, делахлор, диэтатил, диметахлор, метазахлор, метолахлор, S-метолахлор, претилахлор, пропахлор, прописохлор, принахлор, тербухлор, тенилхлор и ксилахлор; , такие как бензофлуор, перфлуидон, пиримисульфан и профлуазол; , такие как асулам, карбасулам, фенасулам и оризалин; , такие как биланафос; , такие как хлорамбен, дикамба, 2,3,6-TBA и трикамба; , такие как биспирибак и пириминобак; , такие как пиритиобак; , такие как хлортал; , такие как аминопиралид, клопиралид и пиклорам; , такие как хинклорак и хинмерак; , такие как какодиловая кислота, CMA, DSMA, гексафлурат, MAA, MAMA, MSMA, арсенит калия и арсенит натрия; , такие как мезотрион, сулкотрион, тефурилтрион и темботрион; , такие как бенфуресат и этофумесат; , такие как асулам, карбоксазол, хлорпрокарб, дихлормат, фенасулам, карбутилат и тербукарб; , такие как барбан, BCPC, карбасулам, карбетамид, CEPC, хлорбуфам, хлорпрофам, CPPC, десмедифам, фенисофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, профам и свеп; , такие как аллоксидим, бутроксидим, клетодим, клопроксидим, циклоксидим, профоксидим, сетоксидим, тепралоксидим и тралкоксидим; , такие как изоксахлортол и изоксафлутол; , такие как бензфендизон, цинидон-этил, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин и флумипропин; , такие как бенфлуралин, бутралин, динитрамин, эталфлуралин, флухлоралин, изопропалин, металпропалин, нитралин, оризалин, пендиметалин, продиамин, профлуралин и трифлуралин; , такие как динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, DNOC, этинофен и мединотерб; , такие как этоксифен; , такие как ацифлуорфен, аклонифен, бифенокс, хлометоксифен, хлорнитрофен, этнипромид, фтордифен, фторгликофен, фторнитрофен, фомесафен, фурилоксифен, галосафен, лактофен, нитрофен, нитрофлуорфен и оксифлуорфен; , такие как дазомет и метам; , такие как алорак, хлоропон, далапон, флупропанат, гексахлорацетон, йодметан, метилбромид, монохлоруксусная кислота, SMA и TCA; , такие как имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин и имазетапир; , такие как сульфамат аммония, боракс, хлорат кальция, сульфат меди, сульфат железа (II), азид калия, цианат калия, азид натрия, хлорат натрия и серная кислота; , такие как бромобонил, бромоксинил, хлороксинил, дихлобенил, иодобонил, иоксинил и пираклонил; , такие как амипрофос-метил, анилофос, бенсулид, биланафос, бутамифос, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, фосамин, глуфосинат, глифосат и пиперофос; , такие как бромофеноксим, кломепроп, 2,4-DEB, 2,4-DEP, дифенопентен, дисул, эрбон, этнипромид, фентерацол и трифопсим; , такие как 4-CPA, 2,4-D, 3,4-DA, MCPA, MCPA-тиоэтил и 2,4,5-T; , такие как 4-CPB, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB и 2,4,5-TB; , такие как клопроп, 4-CPP, дихлорпроп, дихлорпроп-P, 3,4-DP, фенопроп, мекопроп и мекопроп-P; , такие как хлоразифоп, клодинафоп, клофоп, цигалофоп, диклофоп, феноксапроп, феноксапроп-P, фентиапроп, флуазифоп, флуазифоп-P, галоксифоп, галоксиоп-P, изоксапирифоп, метамифоп, пропаквизафоп, хизалофоп, хизалофоп-P и трифоп; , такие как динитрамин и продиамин; , такие как бензофенап, пиразолинат, пирасульфотол, пиразоксифен, пироксасульфон и топрамезон; , такие как флуазолат и пирафлуфен; , такие как кредазин, пиридафол и пиридат; , такие как бромпиразон, хлоридазон, димидазон, флуфенпир, метфлуразон, норфлуразон, оксапиразон и пиданон; , такие как аминопиралид, клиодинат, клопиралид, дитиопир, флуроксипир, галоксидин, пиклорам, пиколинафен, пириклор, тиазопир и триклопир; , такие как ипримидам и тиоклорим; , такие как циперкват, диэтамкват, дифензокват, дикват, морфамкват и паракват; , такие как бутилат, циклоат, диаллат, EPTC, эспрокарб, этиолат, изополинат, метиобенкарб, молинат, орбенкарб, пебулат, просульфокарб, пирибутикарб, сульфаллат, тиобенкарб, тиокарбазил, триаллат и вернолат; , такие как димексано, EXD и проксан; , такие как метиурон; , такие как дипропетрин, триазифлам и тригидрокситриазин; , такие как атразин, хлоразин, цианазин, ципразин, эглиназин, ипазин, мезопразин, проциазин, проглиназин, пропазин, себутилазин, симазин, тербутилазин и триэтазин; , такие как атратон, метометон, прометон, секбуметон, симетон и тербуметон; , такие как аметрин, азипротрин, цианатрин, десметрин, диметаметрин, метопротрин, прометрин, симетрин и тербутрин; , такие как аметридион, амибузин, гексазинон, изометиозин, метамитрон и метрибузин; , такие как амитрол, кафенстрол, эпроназ и флупоксам; , такие как амикарбазон, бенкарбазон, карфентразон, флукарбазон, пропоксикарбазон, сульфентразон и тиенкарбазон-метил; , такие как клорансулам, диклосулам, флорасулам, флуметсулам, метосулам, пенокссулам и пироксулам; , такие как бутафенацил, бромацил, флупропацил, изоцил, ленацил и тербацил; ; , такие как бензтиазурон, кумилурон, циклурон, дихлоралмочевина, дифлуфензопир, изонорурон, изоурон, метабензтиазурон, монисоурон и норурон; , такие как анизурон, бутурон, хлорбромурон, хлоретурон, хлортолурон, хлороксурон, даимурон, дифеноксурон, димефурон, диурон, фенурон, флуометурон, флуотиурон, изопротурон, линурон, метиурон, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метоксурон, монолинурон, монурон, небурон, парафлурон, фенобензурон, сидурон, тетрафлурон и тидиазурон; , такие как амидосульфурон, азимсульфурон, бенсульфурон, хлоримурон, циклосульфамурон, этоксисульфурон, флазасульфурон, флуцетосульфурон, флупирсульфурон, форамсульфурон, галосульфурон, имазосульфурон, мезосульфурон, никосульфурон, ортосульфамурон, оксасульфурон, примисульфурон, пиразосульфурон, римсульфурон, сульфометурон, сульфосульфурон и трифлоксисульфурон; , такие как хлорсульфурон, циносульфурон, этаметсульфурон, иодосульфурон, метсульфурон, просульфурон, тифенсульфурон, триасульфурон, трибенурон, трифлусульфурон и тритосульфурон; , такие как бутиурон, этидимурон, тебутиурон, тиазафлурон и тидиазурон; и , такие как акролеин, аллиловый спирт, азафенидин, беназолин, бентазон, бензобициклон, бутидазол, цианамид кальция, камбендихлор, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлуразол, хлорфлуренол, цинметилин, кломазон, CPMF, крезол, дихлорбензол, димепиперат, эндотал, флуоромидин, флуридон, флурохлоридон, флуртамон, флутиацет, инданофан, метазол, метилизотиоцианат, нипираклофен, OCH, оксадиаргил, оксадиазон, оксазикломефон, пентахлорфенол, пентоксазон, ацетат фенилртути, пиноксаден, просулфалин, пирибензоксим, пирифталид, хинокламин, родетанил, сулгликапин, тидиазимин, тридифан, триметурон, трипропиндан и тритак.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ борьбы с грибками или способ предотвращения поражения грибками. Такой способ включает в себя нанесение на почву, растение, корни, листья, семена или месторасположение грибков или месторасположение, в котором следует предупреждать поражение грибком (например, нанесение на злаковые растения или виноградную лозу), фунгицидно эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I. Соединения подходят для обработки различных растений при фунгицидно приемлемых уровнях, и в то же время они проявляют низкую фитотоксичность. Соединения можно применять как в качестве защитного средства, так и/или в качестве эрадиканта.
Установлено, что соединения обладают значительным фунгицидным действием, особенно для сельскохозяйственного применения. Большинство соединений особенно эффективны для применения в отношении сельскохозяйственных зерновых культур и садовых растений.
Специалистам в данной области будет понятно, что эффективность соединения в отношении упомянутых выше грибков определяет общую применимость соединений в качестве фунгицидов.
Septoria tritici
Mycosphaerella graminicola
Venturia inaequalis
Cercospora beticola
Cercospora arachidicola
Cercosporidium personatum
Mycosphaerella fujiensis
Соединения обладают широким спектром активности против патогенных грибков. Типичные патогены могут включать в себя, но не ограничиваются перечисленным, возбудителей пятнистости листьев пшеницы (, также известный как ), парши яблонь () и церкоспороза листьев сахарной свеклы (), арахиса ( и ) и других сельскохозяйственных культур, и черной сигатоки бананов (). Точное количество активного вещества для нанесения зависит не только от конкретного активного вещества, подлежащего нанесению, но также от желательного специфического действия, видов грибков, с которыми предстоит борьба, и стадии их роста, а также от части растения или другого продукта, который подвергается контакту с соединением. Таким образом, все соединения и содержащие их составы не могут быть в равной степени эффективными при одинаковых концентрациях или против одних и тех же видов грибков.
2
Соединения эффективны при применении к растениям для сдерживания болезни и в ботанически приемлемом количестве. Термин "сдерживание болезни и ботанически приемлемое количество" относится к количеству соединения, которое уничтожает или сдерживает болезнь растений, в отношении которых требуется борьба с грибками, но не является существенно токсичным для растения. Такое количество обычно будет составлять приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 ч./млн (частей на миллион), предпочтительно - от 1 до 500 ч./млн. Точная концентрация требуемого соединения варьируется в зависимости от грибкового поражения, с которым ведется борьба, типа используемого состава, способа нанесения, конкретных видов растений, климатических условий и т.п. Подходящая норма внесения обычно находится в диапазоне приблизительно от 0,10 до приблизительно 4 фунта/акр (приблизительно от 0,01 до 0,45 грамма на квадратный метр, г/м).
Любой заданный здесь диапазон или требуемое значение может быть расширено или изменено без потери требуемых эффектов, как очевидно специалисту в данной области для понимания приводимого здесь описания.
Соединения формулы I можно получать, применяя хорошо известные химические процедуры. Промежуточные продукты, конкретно не упоминаемые в данном описании, либо имеются в продаже и могут быть получены с помощью описанных в химической литературе способов, либо могут быть легко синтезированы из имеющихся в продаже исходных веществ с использованием стандартных процедур.
Следующие примеры представлены для иллюстрации различных аспектов соединений согласно настоящему изобретению и не должны истолковываться как ограничения формулы изобретения.
Примеры
1
Получение 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-амина ():
1
+
3
m/z
К раствору 4-фторбензилового спирта (2,56 г, 20,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в течение 10 мин несколькими порциями добавляли 60% NaH (0,813 г, 20,3 ммоль). К полученному раствору при перемешивании магнитной мешалкой добавляли 2-хлор-5-фторпиримидин-4-амин* (2,00 г, 13,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе CEM Discover при 120°C в течение 90 мин. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу концентрировали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент гексан/этилацетат), получая при этом 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-амин (1,66 г, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. (температура плавления) 129-131°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,05 (шир.с, 2H); МС (ESI)  238 (M+H)
*4-амино-2-хлор-5-фторпиримидин можно приобрести коммерческим путем или получить с помощью известных в литературе способов.
1. Hayashi T.; Kawakami T., японский патент JP 2005126389
J. Med. Chem.
2. Durr G.J.  1965, 8(2), 253.
2
2-(3-Бромбензилокси)-5-фторпиримидин-4-иламин ():
т-
d
m/z
2
2
2
2
3
6
1
+
К смеси KO-т-Bu (1,0 M в BuOH, 1,36 мл, 1,36 ммоль) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли (3-бромфенил)метанол (0,25 г, 1,36 ммоль). К полученному раствору добавляли 2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламин (0,10 г, 0,68 ммоль), смесь закрывали пробкой и перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой, промывали циклогексаном и сушили в вакуумном сушильном шкафу. Раствор соединения в CHCl загружали в колонку Biotage SCX и элюировали CHCl с последующим добавлением 2,0 M раствора NH в MeOH. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,100 г, 49%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 143-145°C; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,20 (шир.с, 2H); ГХ-МС (EI)  297, 299 (M).
3
Получение 5-фтор-2-[1-(4-фторфенил)этокси]пиримидин-4-иламина ():
т
т-
2
2
2
3
1
-
К смеси 4-амино-2-хлор-5-фторпиримидина (11,10 г, 75,2 ммоль) в 1-(4-фторфенил)этаноле (11,70 г, 82,8 ммоль) при перемешивании магнитной мешалкой одной порцией добавляли 1,0 M раствор KO--Bu в BuOH (82,8 мл, 82,8 ммоль) и полученную желтовато-коричневую смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли в вакууме и полученное красно-оранжевое масло очищали флэш-хроматографией (SiO, 0→10% MeOH/CHCl), получая при этом 5,5 г красно-оранжевого масла. Полученное масло суспендировали в смеси гексанов (100 мл) и перемешивали в течение 16 часов. К неизменившейся смеси добавляли воду (100 мл) и энергично перемешивали двухфазную систему в течение 1 часа. Полученное твердое вещество кремового цвета собирали вакуумным фильтрованием, промывали теплой водой (55°C, 2×100 мл) и сушили в вакууме при 55°C в течение 16 часов, получая при этом 5-фтор-2-[1-(4-фторфенил)этокси]пиримидин-4-иламин (3,30 г, выход 17,2%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 96-98°C; HЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,03-6,97 (м, 2H), 5,99 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 5,09 (шир.с, 2H), 1,61 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 252 (M+H)+, m/z 250 (M-H).
4
Получение 1-фенилэтанон-O-(4-амино-5-фторпиримидин-2-ил)оксима ():
2
2
2
4
3
1
+
m/z
К смеси 4-амино-2-хлор-5-фторпиримидина (0,10 г, 0,68 ммоль) и ацетофеноноксима (0,092 г, 0,68 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) при перемешивании магнитной мешалкой в 5 мл сосуде микроволнового реактора Biotage Iniator добавляли NaH (0,027 г 60 масс.% суспензии, 0,68 ммоль) в атмосфере N. После прекращения газовыделения полученную смесь герметически закрывали крышкой с диафрагмой микроволнового реактора Biotage Initiator и нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator до 100°C в течение 60 минут. Содержимое сосуда выливали в пробирку с водой (5 мл) и CHCl (5 мл) и нейтрализовали несколькими каплями 2N раствора HCl. Фазы разделяли и органический экстракт сушили над MgSO, фильтровали и упаривали в потоке азота. Сырое (неочищенное) содержимое очищали на диоксиде кремния (градиент EtOAc/гексаны) и упаривали полученные фракции, получая при этом 0,057 г (34%) 1-фенилэтанон-O-(4-амино-5-фторпиримидин-2-ил)оксим в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 163-165°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,04 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,42 (м, 3H), 5,25 (шир.с, 2H), 2,51 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  247 (M+H).
5
Получение 5-фтор-2-(тиофен-2-илметокси)пиримидин-4-иламина ():
т-
т-
m/z
1
+
3
К смеси 2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламина (2,00 г, 13,5 ммоль) и тиофен-2-илметанола (1,92 г, 16,9 ммоль) с якорем для магнитной мешалки в 20 мл реакционном сосуде микроволнового реактора Biotage Initiator добавляли KO-Bu (17,0 мл 1M раствора в BuOH, 17,0 ммоль). Полученную смесь герметически закрывали крышкой с диафрагмой микроволнового реактора Biotage Initiator и нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator до 100°C в течение 30 мин. Цикл нагревания повторяли (2×), чтобы суммарное время реакции составляло 90 мин. Содержимое сосуда выливали в ледяную воду, и с помощью 2N раствора HCl доводили pH до нейтрального значения. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2×) и затем 20%-ной смесью простой эфир/гексаны (100 мл). Оставшееся твердое вещество сушили в течение ночи при 50°C в вакууме, получая при этом 4,17 г (68%) 5-фтор-2-(тиофен-2-илметокси)пиримидин-4-иламина в виде порошка светло-желтого цвета: т.пл. 92-94°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,92 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,97 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,17 (шир.с, 2H); МС (ESI)  226 (M+H).
6
Получение N-[5-фтор-2-(тиофен-2-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетамида ():
2
2
3
N
m/z
1
+
В пробирке с навинчивающейся крышкой объемом 2 драхмы обрабатывали раствор 5-фтор-2-(тиофен-2-илметокси)пиримидин-4-иламина (0,10 г, 0,4 ммоль) в CHCl ацетилхлоридом (0,032 г, 0,4 ммоль) и PS-NMM (0,42 г, 0,8 ммоль), полимерсвязанным эквивалентом -метилморфолина (NMM). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали растворитель, получая при этом 0,084 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: т.пл. 134-136°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,86 (шир.с, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 5,54 (с, 2H), 2,58 (с, 3H); МС (ESI)  268 (M+H).
7
Получение [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперазин-1-илметил)амина ():
2
2
2
3
N
m/z
1
+
К смеси параформальдегида (0,24 г, 8 ммоль) в CHCl (20 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли -метилпиперазин (0,80 г, 8,0 ммоль). Суспензию перемешивали на орбитальном встряхивателе в течение ночи при температуре окружающей среды и затем добавляли 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламин (0,47 г, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали с пятницы по понедельник при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и сырой (неочищенный) остаток дважды промывали 50%-ной смесью простой эфир/петролейный эфир и сушили в потоке N, получая при этом 0,21 г (30%) [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил](4-метилпиперазин-1-илметил)амина в виде твердого вещества бежевого цвета: т.пл. 125-126°C; H ЯМР (300 МГц,CDCl) δ 7,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,03 (т, J=8,5 Гц, 2H), 5,40 (шир.с, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,41 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,63 (шир.с, 4H), 2,47 (шир.с, 4H), 2,30 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  350 (M+H).
8
Получение [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]триэтилсиланиламина ():
2
4
3
1
+
m/z
К смеси 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,25 г, 1,05 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой при 0°C добавляли NaH (0,042 г 60 масс.% суспензия в минеральном масле, 1,05 ммоль). Когда выделение пузырьков газа прекращалось, с помощью шприца по каплям (аккуратно) добавляли триэтилсилилхлорид (0,158 г, 1,05 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь выливали в простой эфир и промывали смесью водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора соли. Органический слой отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали, получая при этом твердое вещество белого цвета. Полученное сырое (неочищенное) вещество очищали на диоксиде кремния с помощью колоночной хроматографии (градиент EtOAc/гексаны), получая при этом 0,121 г (33%) [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]триэтилсиланиламина в виде прозрачного масла желтого цвета: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,03 (т, J=8,6 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,53 (с, 1H), 0,99 (м, 9H), 0,83 (м, 6H); ВЭЖХ-МС (ESI)  352 (M+H).
9
Получение сложного 4-фторфенилового эфира [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]бискарбаминовой кислоты ():
2
4
3
1
+
m/z
К охлаждаемой льдом смеси 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,25 г, 1,05 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли NaH (0,042 г 60 масс.% суспензии в минеральном масле, 1,05 ммоль). После того, как выделение пузырьков газа прекращалось, по каплям добавляли 4-фторфенилхлорформиат (0,184 г, 1,05 ммоль) в виде раствора в сухом ТГФ. После перемешивания в течение одного часа реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Сырое (неочищенное) вещество очищали на диоксиде кремния, применяя градиент EtOAc/Hex и затем MeOH/EtOAc, получая при этом 0,054 г (14%) сложного 4-фторфенилового эфира [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]бискарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 103-105°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,08 (м, 10H), 5,40 (с, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  514 (M+H).
10
Получение сложного фенилового эфира [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты ():
4
2
4
3
1
+
m/z
При перемешивании к смеси 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,20 г, 0,84 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) при температурах ледяной бани добавляли NaH (0,034 г 60 масс.% суспензии в минеральном масле, 0,84 ммоль). Когда выделение пузырьков газа прекращалось, полученную смесь с помощью канюли переносили (по каплям) при перемешивании в охлаждаемую льдом смесь дифенилкарбоната (1,8 г, 8,4 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, выливали в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NHCl с последующим промыванием насыщенным раствором соли. EtOAc-слой отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Сырое (неочищенное) вещество очищали на силикагеле, применяя градиент EtOAc и смеси гексанов и получая при этом 0,063 г (21%) сложного фенилового эфира [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 129-131°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,43 (м, 5H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,02 (т, J=8,6 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  358 (M+H).
11
Получение сложного этилового эфира N-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]оксаламовой кислоты ():
N-
m/z
2
2
2
2
2
2
3
1
+
К смеси 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,235 г, 0,99 ммоль), метилморфолина на полистироле (0,538 г, 1,24 ммоль) и CHCl (5 мл) добавляли сложный этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (0,135 г, 0,99 ммоль) и перемешивали полученную смесь на орбитальном встряхивателе в течение 16 часов. Реакционное содержимое фильтровали на кислотном SPE-картридже и элюировали CHCl. CHCl-фильтрат упаривали, получая при этом 0,165 г (50%) сложного этилового эфира N-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]оксаламовой кислоты в виде прозрачного масла:H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,21 (шир.с, 1H), 8,38 (д, 7=2,3 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,03 (т, J=8,5 Гц, 2H), 5,40 (с, 2H), 4,48 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  338 (M+H).
12
Получение [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]амида 3,4-дихлоризотиазол-5-карбоновой кислоты ():
2
2
4
2
2
6
1
+
-
d
m/z
К суспензии 3,4-дихлоризотиазол-5-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,76 ммоль) в оксалилхлориде (2 мл) добавляли каталитическое количество диметилформамида (2 капли) и нагревали смесь до 80°C и перемешивали в течение 2 часов. Избыток оксалилхлорида удаляли на роторном испарителе. Тем временем 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламин (0,17 г, 0,68 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), обрабатывали LiHMDS (1 M раствор в ТГФ, 0,76 мл, 0,76 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли свежеприготовленный 3,4-дихлортиазол-5-карбонилхлорид*, растворенный в ТГФ (1 мл), реакционную смесь закрывали пробкой и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и требуемое соединение экстрагировали CHCl (3×5 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO и затем упаривали при пониженном давлении. Смесь элюировали CHCl через анионообменную колонку для твердофазной экстракции и затем дополнительно очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]амид 3,4-дихлоризотиазол-5-карбоновой кислоты (0,035 г, 12%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: т.пл. 87-90°C; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 11,78 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 5,25 (с, 2H); МС (ESI)  417 (M+H), 415 (M-H).
*Nagata T.; Kogure A.; Yonekura N.; Hanai R.; Kaneko L; Nakano Y., японский патент JP 2007211002 A
13
Получение сложного диэтилового эфира [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]фосфорамидиновой кислоты ():
4
2
4
2
2
3
1
+
m/z
К раствору 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,10 г, 0,42 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой в атмосфере азота добавляли NaH (0,017 г 60 масс.% суспензии, 0,42 ммоль) и перемешивали смесь до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков газа. По каплям добавляли диэтилхлорфосфат (0,073 г, 0,42 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NHCl. Органический слой отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Сырое (неочищенное) вещество очищали на диоксиде кремния (градиент ацетон/CHCl), получая при этом 0,017 г (11%) сложного диэтилового эфира [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]фосфорамидиновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 109-111°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,10 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,03 (т, J=8,5 Гц, 2H), 6,18 (шир.с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,25 (м, 4H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 6H); ВЭЖХ-МС (ESI)  374 (M+H).
14
Получение [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-(1-метоксипропил)амина ():
1
-
+
3
К раствору 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,10 г, 0,42 ммоль) в пропиональдегиде (2 мл) добавляли каталитическое количество камфорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивали на орбитальном встряхивателе при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривали досуха. Добавляли метанол (2 мл) и полученный раствор нагревали до 60°C в течение 1 часа. После упаривания сырой продукт очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,030 г, выход 24%) в виде прозрачного бесцветного масла:H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,09-7,01 (м, 2H), 5,41 (дт, J=9,9 и 6,0 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 5,2 (шир.д, J=10 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H), 1,88-1,60 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,1 Гц, 3H); ВЭЖХ-МС 308 (ES), 310 (ES).
16
Получение [5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-иламино]метанола ():
1
+
3
m/z
К раствору 5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,10 г, 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли параформальдегид (0,060 г, 2 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе при 90°C в течение 16 часов, охлаждали и выпаривали досуха. При очистке хроматографией с обращенной фазой получали 0,070 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 97-98°C; H ЯМР (CDCl) δ 7,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,97 (шир.с, 1H), 5,33 (с, 2H), 5,04-4,99 (м, 2H), 3,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H); МС (ESI)  264 (M+H).
18
Получение бензилоксиметил-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]амина ():
п-
m/z
2
4
3
1
+
К смеси [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламино]метанола (0,10 г, 3,7 ммоль) в бензиловом спирте (1 мл) добавляли каталитическое количество толуолсульфоновой кислоты. Спустя 30 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и органическую часть сушили над безводным NaSO, фильтровали и упаривали, получая при этом сырой (неочищенный) продукт. При очистке хроматографией с обращенной фазой получали 0,094 г (70%) указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 64-66°C; H ЯМР (CDCl) δ 7,93 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 5H), 7,08-7,00 (м, 2H), 5,81-5,70 (шир.м, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,12 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,63 (с, 2H); МС (ESI)  358 (M+H).
19
Получение сложного [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4- иламино]метилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты ():
2
4
3
1
+
m/z
К смеси [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламино]метанола (0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли триметилацетилхлорид (0,048 г, 0,40 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, упаривали досуха и распределяли между EtOAc и водой. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и упаривали, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,078 г, выход 60%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 134-135°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,17 (шир.т, J=7 Гц, 1H), 6,17 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,33 (с, 2H), 1,20 (с, 9H); ВЭЖХ-МС  352 (M+H).
N′
N
N-
20
Получение -[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-,диметилформамидина ():
N
N-
N
N
m/z
1
+
3
К раствору 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (1,00 г, 4,2 ммоль) в ,диметилформамиде (ДМФА, 20 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли ,-диметилформамиддиметилацеталь (0,55 г, 4,6 ммоль) и продолжали перемешивание 16 часов при комнатной температуре. Раствор выливали в 100 мл ледяной воды, после чего получали белый осадок. Смесь охлаждали при 0°C в течение 1 часа и затем фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,10 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 113-115°C; H ЯМР (CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,04 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,07-6,98 (м, 2H), 5,30 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,16 (с, 3H); МС (ESI)  292 (M+H).
14
14
2
4
Рассчитано теоретически для CHFNO: C - 57,53; H - 4,83; N - 19,17. Найдено: C - 57,67; H - 4,84; N - 19,09.
21
Получение [5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-[1-пирролидин-1-илметилиден]амина ():
1
+
3
m/z
К раствору N'-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина (0,10 г, 0,36 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли пирролидин (0,051 г, 0,72 ммоль) и каталитическое количество камфорсульфоновой кислоты. Пробирку с газоотводной трубкой помещали на орбитальный встряхиватель, перемешивали при 90°C в течение 16 часов, охлаждали и упаривали содержимое досуха. При очистке хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение (0,060 г, выход 53%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 102-103°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,87 (с, 1H), 8,06 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,09-7,01 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 3,73-3,62 (м, 4H), 2,07-1,96 (м, 4H); ВЭЖХ-МС (ESI)  319 (M+H).
22
Получение N-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-N'-гидроксиформамидина ():
1
+
-
3
m/z
К раствору N'-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина (0,10 г, 0,34 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,047 г, 0,68 ммоль), и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе в течение 1,5 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали и упаривали досуха. Добавляли воду до получения суспензии, которую фильтровали, выделяя при этом указанное в заголовке соединение (0,090 г, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 169-171°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (шир.с, 2H), 7,49-7,43 (м, 2H), 7,11-7,02 (м, 3H), 5,35 (с, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  281 (M+H), 279 (M-H).
23
Получение N-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-N'-цианоформамидина ():
1
+
-
3
m/z
Цианамид (8,00 г, 190,0 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в триэтилортоформиате (60 мл) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перегоняли, получая при этом этил-N-цианоимидат (12,5 г, т. кипения = 110-112°C/45 мм Hg).* К полученному имидату (1 мл) добавляли 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламин (0,05 г, 0,2 ммоль), нагревали смесь при 90°C в течение 4 часов, охлаждали, разбавляли хлороформом, фильтровали и упаривали. Сырой (неочищенный) продукт очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом 0,053 г (17%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 148-149°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,45 и 9,33 (шир.д, шир.с, J=10 Гц, 1H), 8,33 и 8,25 (2д, J=2 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,11-7,01 (м, 2H), 5,35 и 5,33 (2с, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  290 (M+H), 288 (M-H).
Synthesis
* Bridsen Peter K. и Wang Xiaodong, , 1995, 855-8.
24
Получение N'-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-N,N-диметилпропионамидина ():
N
N
m/z
3
3
3
1
+
К раствору ,-диметилпропионамида (0,202 г, 2,0 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли оксихлорид фосфора (POCl; 0,066 г, 0,43 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (0,22 г, 2,2 ммоль) и 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламин (0,10 г, 0,40 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, распределяли между хлороформом и водой, фазы разделяли и органическую часть упаривали при пониженном давлении. При очистке хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение (0,042 г, выход 31%) в виде масла желтого цвета: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,87 (с, 1H), 8,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 2H), 5,30 (с, 2H), 3,13 (с, 6H), 2,55 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,7 Гц, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  321 (M+H).
25
Получение N'-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина ():
N
N
m/z
1
+
-
6
К раствору 4-амино-5-фторпиримидин-2-ола* (4,00 г, 31,0 ммоль) в ДМФА (100 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли ,-диметилформамиддиметилацеталь (4,00 г, 34,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, разбавляли простым диэтиловым эфиром (200 мл) и фильтровали. Твердый продукт промывали гептаном, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,23 г, выход 92%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 240-243°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,7 (шир.с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,7 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,06 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  185 (M+H), 183 (M-H).
*4-амино-5-фторпиримидин-2-ол можно приобрести в продаже.
26
Получение сложного 4-(диметиламинометиленамино)-5-фторпиримидин-2-илэтилового эфира угольной кислоты ():
2
2
2
2
4
3
1
+
m/z
К раствору N'-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина (0,10, 0,54 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,0 ммоль) и этилхлорформиат (0,065 г, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CHCl и раствор промывали водой, сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Сырой (неочищенный) продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент EtOAc/петролейный эфир), получая при этом 0,031 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 124-126°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=7,14 Гц, 2H), 3,21 (с, 6H), 1,40 (т, J=7,14 Гц, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  258 (M+H).
27
Получение сложного 4-(диметиламинометиленамино)-5-фторпиримидин-2-илового эфира бензойной кислоты ():
3
4
3
1
+
m/z
К суспензии N'-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина (0,10 г, 0,54 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли бензоилхлорид (0,084 г, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, органическую фазу сушили над твердым MgSO, фильтровали и упаривали, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,147 г, 94%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 136-138°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,69 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,25-8,20 (м, 2H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,56-7,49 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,20 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  289 (M+H).
28
Получение сложного 4-(диметиламинометиленамино)-5-фторпиримидин-2-илового эфира бензолсульфоновой кислоты ():
3
4
2
3
1
+
m/z
К суспензии N'-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина (0,10 г, 0,54 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (0,106 г, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO и органическую фазу сушили над твердым MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. При очистке хроматографией с обращенной фазой (градиент HO/MeCN) получали указанное в заголовке соединение (0,089 г, выход 46%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 124-125°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,54 (с, 1H), 8,12-8,07 (м, 3H), 7,73-7,66 (м, 1H), 7,62-7,56 (м, 2H), 3,21 (с, 6H); ВЭЖХ-МС (ESI)  325 (M+H).
29
Получение сложного 4-амино-5-фторпиримидин-2-илового эфира бензолсульфоновой кислоты ():
3
2
4
6
1
-
+
d
m/z
К раствору HCl в диоксане (3 мл 10%-ного раствора) добавляли сложный 4-(диметиламинометиленамино)-5-фторпиримидин-2-иловый эфир бензолсульфоновой кислоты (0,090, 0,3 ммоль) и перемешивали смесь на орбитальном встряхивателе при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли выпариванием, остаток растворяли в растворе диоксана и воды (2,5 мл, 1:1) и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO (0,5 мл). Спустя 16 часов реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали растворитель, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,059 г, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 139-141°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-)δ8,05-8,00 (м, 3H), 7,90-7,75 (м, 3H), 7,70-7,63 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  268 (M-H), 270 (M+H).
29
Получение сложного 4-амино-5-фторпиримидин-2-илового эфира бензолсульфоновой кислоты ():
1
+
-
d
6
К суспензии 5-фторцитозина (0,177 г, 1,4 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (0,284 г, 1,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали досуха и сырое (неочищенное) вещество очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,106 г, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 145-146°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ8,05-8,00 (м, 3H), 7,9-7,75 (м, 3H), 7,70-7,63 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI) m/z 270 (M+H), 268 (M-H).
30
Получение (2-фторбензил)-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]амина ():
2
2
2
4
3
1
+
m/z
A) раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина* (0,105 г, 0,63 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ обрабатывали при перемешивании магнитной мешалкой 2-фторбензиламином (0,085 г, 0,68 ммоль) и избытком триэтиламина и нагревали полученную смесь при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между CHCl и разбавленной HCl, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом 0,157 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 117-118°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, J=2,6, 1H), 7,47-7,27 (м, 2H), 7,21-7,01 (м, 2H), 5,54 (с, 1H), 4,76 (д, J=5,9, 2H); МС (ESI)  256 (M+H).
*2,4-дихлор-5-фторпиримидин можно приобрести в продаже.
2
2
2
4
2
3
1
+
m/z
B) Раствор (2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-(2-фторбензил)амина* (0,103 г, 0,40 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ обрабатывали 4-фторбензиловым спиртом (0,062 г, 0,49 ммоль) и 1,0 M раствором KO-т-Bu в т-BuOH (0,4 мл, 0,4 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в герметически закрытой пробирке в течение 18 часов, распределяли между CHCl и водой; органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO, 10→20% EtOAc/петролейный эфир), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,157 г, 42%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 83-84°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,83 (д, J=2,8, 1H), 7,45-7,27 (м, 5H), 7,15-6,96 (м, 5H), 5,37 (шир.с, 1H), 5,29 (с, 3H), 4,74 (д, J=5,9, 3H); МС (ESI)  346 (M+H).
*Singh R.; Argade A.; Payan D.G.; Clough J.; Keim H.; Sylvain C; Li, H.; Bhamidipati S., патентная заявка WO 2004014382 A1 20040219
31
Получение 5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)-4-(1-(4-метоксифенил)гидразинил)пиримидина ():
т
т
m/z
4
3
1
+
A) К смеси 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (5,04 г, 30,1 ммоль) и 3-метоксибензилового спирта (7,8 мл, 62,8 ммоль) в 250 мл круглодонной колбе добавляли 1,0 M раствор KO--Bu в KO--Bu (66 мл, 66 ммоль). Наблюдалось значительное экзотермическое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2). Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. При кристаллизации из горячего EtOH получали вещество, которое собирали на воронке с пористым фильтром и промывали EtOH, охлажденным льдом, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,94 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 81-83°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,87 (дт, J=2,2, 7,8 Гц, 2H), 5,44 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,82 (с, 3H); МС (ESI)  371 (M+H).
2
6
1
+
d
m/z
B) К смеси 5-фтор-2,4-бис-(3-метоксибензилокси)пиримидина (7,9 г, 21,3 ммоль) и EtOH (21 мл) в 500 мл круглодонной колбе добавляли 2,0N раствор KOH в воде (85 мл, 170 ммоль). Присоединяли обратный холодильник и нагревали реакционную смесь при 95°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали EtO (2×50 мл) и затем подкисляли 1N раствором HCl до pH 3. Полученное твердое вещество собирали на воронке с пористым фильтром. С помощью последующей экстракции избытком EtOAC и концентрации при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение (3,63 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 136-139; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ 12,97 (шир.с, 1H), 7,87 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,91 (дд, J=1,8, 8,0 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,74 (с, 3H); МС (ESI)  251 (M+H).
N
N
d
m/z
3
2
6
1
+
C) В высушенную в сушильном шкафу 100 мл колбу Шленка загружали 5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-ол (3,63 г, 14,5 ммоль) и ,-диметиланилин (3,7 мл, 29,2 мл). Добавляли оксихлорид фосфора (POCl, 40 мл, 429 ммоль) и нагревали полученный раствор до 95°C в атмосфере азота. Спустя 2 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до постоянного объема при пониженном давлении и 50°C. Оставшийся остаток разбавляли в EtO (50 мл) и промывали 1N раствором HCl (2×50 мл). Путем концентрации при пониженном давлении получали твердое вещество, которое промывали водой и собирали путем фильтрования в вакууме. Указанное в заголовке соединение (4,09 г, 105%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 96-100°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ 8,81 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,91 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H), 3,75 (с, 3H); МС (ESI)  269 (M+H).
2
2
4
2
6
2
1
+
-
d
m/z
D) К смеси 4-хлор-2-(3-метоксибензил)-5-фторпиримидина (0,153 г, 0,568 ммоль) и гидрохлорида 4-метоксифенилгидразина (0,324 г, 1,85 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,272, 2,69 ммоль) и нагревали смесь до 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtO (50 мл). EtO-раствор промывали водой (2×50 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в EtO, получая при этом 5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)-4-(1-(4-метоксифенил)гидразинил)пиримидин (0,113 г, выход 54%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 121-123,5°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ 8,02 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,99-6,93 (м, 2H), 6,93-6,85 (м, 3H), 5,25 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,74 (с, 3H); МС (ESI)  371 (M+H), 354 (M-NH).
32
Получение О-аллил-N-(5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил)гидроксиламина ():
3
2
4
2
6
О-
d
m/z
1
+
-
К смеси 4-хлор-2-(3-метоксибензил)-5-фторпиримидина (0,151 г, 0,558 ммоль) и гидрохлорида О-аллилгидроксиламина (0,201 г, 1,83 ммоль) в смеси 5:1 MeOH:CHCN (5 мл) добавляли триэтиламин (0,273 г, 2,70 ммоль) и нагревали смесь при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtO (50 мл). Органический раствор промывали водой (2×50 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. При очистке флэш-хроматографией (SiO, 17%→50% EtOAc/гексан) получали аллил-N-(5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил)гидроксиламин (0,113 г, выход 66%) в виде бесцветного масла: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ 10,94 (широкий синглет, 1H), 7,94 (широкий синглет, 1H), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,95-7,03 (м, 2H), 6,88 (дд, J=2,5, 7,9 Гц, 1H), 5,97 (тдд, J=5,8, 10,6, 17,0 Гц, 1H), 5,32 (дд, J=1,5, 17,4 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,22 (дд, J=1,2, 10,6 Гц, 1H), 4,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H); МС (ESI)  306 (M+H), 304 (M-H).
34
Получение 1-[2-(3-цианобензилокси)-5-фторпиримидин-4-ил]-3-(2-фторбензил)мочевины ():
4
2
6
1
+
-
d
m/z
К смеси 3-(4-амино-5-фторпиримидин-2-илоксиметил)бензонитрила (0,075 г, 0,31 ммоль) и 2-фторбензилизоцианата (0,59 мл, 0,46 ммоль) в сухом ДМФА (1,5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в ТГФ, 0,31 мл, 0,30 ммоль). Пробирку закрывали пробкой и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl (3 мл), и перемешивали смесь в течение 4 часов. Гетерогенную смесь фильтровали, твердое вещество промывали горячей водой, промывали EO и затем сушили в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,075 г, 62%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 177-178°C; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 10,04 (с, 1H), 8,90 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,85 (шир.с, 1H), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 4,49 (д, J=5,8 Гц, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  396,3 (M+H), 394,3 (M-H).
36
Получение 1-[5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-(3'-пропилкарбамоил)-3-пропилмочевины ():
1
+
-
d
m/z
6
К смеси 5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-иламина (0,075 г, 0,30 ммоль) и пропилизоцианата (0,057 мл, 0,60 ммоль) в сухом ДМФА (1,5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в ТГФ, 0,60 мл, 0,60 ммоль). Пробирку закрывали пробкой и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и сырое (неочищенное) вещество очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,043 г, 10%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: т.пл. 75-78°C; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 12,34 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,29 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,05-7,01 (м, 2H), 6,90 (дд, J=6,9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,74-3,68 (м, 2H), 3,15-3,10 (м, 2H), 1,58-1,44 (м, 4H), 0,89-0,85 (м, 6H); ВЭЖХ-МС (ESI)  420,4 (M+H), 418,4 (M-H).
37
Получение 1-[2-(3-цианобензилокси)-5-фторпиримидин-4-ил]-3-пропилтиомочевины ():
4
6
1
+
-
d
m/z
К смеси 3-(4-амино-5-фторпиримидин-2-илоксиметил)бензонитрила (0,075 г, 0,31 ммоль) и пропилизотиоцианата (0,047 мл, 0,46 ммоль) в сухом ДМФА (1,5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в ТГФ, 0,31 мл, 0,31 ммоль). Пробирку закрывали пробкой и перемешивали реакционную смесь в течение 8 часов. В пробирку добавляли насыщенный водный раствор NHCl (3 мл) и перемешивали смесь в течение 4 часов. Гетерогенную смесь фильтровали, твердое вещество промывали горячей водой, промывали смесью гексанов и сушили в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,055 г, 52%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: т.пл. 163-165°C; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ10,77 (с, 1H), 10,38 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,55 (дд, J=12,4, 6,8 Гц, 2H), 1,65-1,59 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  346,3 (M+H), 344,2 (M-H).
38
Получение N-[5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-ил]метансульфонамида ():
2
4
2
3
1
+
-
m/z
К раствору 5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,100 г, 0,43 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли LiHMDS (1,07 мл 1,0 M раствор, 1,07 ммоль) и перемешивали полученный оранжевый раствор в течение 20 минут. Добавляли метансульфонилхлорид (0,108 г, 0,94 ммоль) в виде одной порции и перемешивали мутный, светло-оранжевый раствор в течение 60 минут. Реакцию гасили насыщенным раствором соли (5 мл) и отделяли ТГФ-фазу. Водную фазу экстрагировали EtOAc (5 мл), и объединяли органические части, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали до оранжевого смолоподобного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO, 0→100% EtOAc/гексаны), получая при этом 0,034 г (26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 145-148°C; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,19 (с, 1H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  312 (M+H), 310 (M-H).
39
Получение N-[5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил]-S-(2-нитрофенил)тиогидроксиламина ():
т
т-
m/z
2
4
3
1
+
-
К раствору 5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-иламина (0,05 г, 0,2 ммоль) и 1,0 M раствору KO--Bu в BuOH (1,0 мл, 1,0 ммоль) добавляли нитробензолсульфенилхлорид (0,044 г, 0,23 ммоль) в виде одной порции и перемешивали полученный коричневый раствор в течение 60 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и нейтрализовали до pH 7 1N раствором HCl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (5 мл), органические фазы объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Сырое (неочищенное) вещество очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,020 г, 26%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 184°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,36 (д, J=7,25 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,29 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,23 (шир.с, 1H), 5,19 (с, 2H); ВЭЖХ-МС (ESI)  391 (M+H), 389 (M-H).
40
Получение сложного 4-ацетиламино-5-фторпиримидин-2-илового эфира бензолсульфоновой кислоты ():
1
+
-
d
m/z
6
N-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)ацетамид* (200 мг, 1,17 ммоль) суспендировали в пиридине (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. К суспензии при перемешивании добавляли бензолсульфонилхлорид (226 мг, 1,29 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в потоке азота и остаток суспендировали в дихлорметане (2-3 мл), помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом в петролейном эфире (градиент 0-50%), выделяя при этом 180 мг, 0,58 ммоль (49%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 142-143°C; H ЯМР (ДМСО-) δ 10,96 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 7,86-7,79 (м, 1H), 7,73-7,65 (м, 2H), 2,98 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  312 (M+H), 310 (M-H).
*N-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)ацетамид можно приготовить известными в литературе способами.
1. Duschinsky R., Fells E., Hoffer M. патент США 3309359
41
Получение сложного 4-(диметиламинометиленамино)-5-фторпиримидин-2-илоксиметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты ():
1
+
3
m/z
N'-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин (100 мг, 0,54 ммоль), карбонат цезия (196 мг, 0,60 ммоль) и хлорметилпивалат (90 мг, 0,6 ммоль) перемешивали (встряхивали) вместе в ДМФА (3 мл) при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая при этом бесцветное масло, которое обрабатывали простым диэтиловым эфиром (3-4 мл), получая при этом твердое вещество. Твердое вещество удаляли, эфирный раствор помещали в колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом в петролейном эфире (градиент 0-50%), выделяя при этом 14 мг, 0,05 ммоль (9%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 86-88°C; H ЯМР (CDCl) δ 8,73 (с, 1H), 8,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,16 (с, 9H); ВЭЖХ-МС (ESI)  299 (M+H).
42
Получение N'-(5-фтор-2-метоксиметоксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидина ():
1
+
3
m/z
N'-(5-фтор-2-гидроксипиримидин-4-ил)-N,N-диметилформамидин (100 мг, 0,54 ммоль), карбонат цезия (196 мг, 0,60 ммоль) и простой бромметилметиловый эфир (75 мг, 0,6 ммоль) перемешивали (встряхивали) вместе в ДМФА (3 мл) при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая при этом бесцветное масло, которое помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом в петролейном эфире (градиент 0-80%), выделяя при этом 23 мг, 0,1 ммоль (19%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла:H ЯМР (CDCl) δ 8,66 (с, 1H), 8,05 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,16 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI)  229 (M+H).
43
Получение [5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]сульфамида ():
2
4
2
3
1
-
m/z
К раствору 4-хлор-5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидина* (1,3 г, 4,84 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляли предварительно смешанную суспензию из 60% NaH (0,45 г, 10,65 ммоль) и сульфамида (0,93 г, 9,68 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл). Полученную суспензию не совсем белого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем полученную оранжевую суспензию нагревали до 50°C в течение 48 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Сырое (неочищенное) вещество очищали колоночной хроматографией с нормальной фазой диоксида кремния с применением градиента EtOAc/Hex и хроматографией с обращенной фазой с применением градиента HO/ACN, получая при этом [5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]сульфамид (115 мг, выход 7,2%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 126-130°C; H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,01 (д, J=3,63 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,78 (с, 3H); МС (ESI)  326,9 (M-H).
31
*промежуточный продукт 4-хлор-5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин получали, как описано в синтезе .
44
Получение 5-фтор-4-гидразинил-2-(3-метоксибензилокси)пиримидина ():
1
+
-
d
m/z
6
В 125 мл колбу Эрленмейера загружали 4-хлор-5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин (1,50 г, 5,58 ммоль) и EtOH (50 мл). Добавляли моногидрат гидразина (900 мкл, 18,5 ммоль) и оставляли полученную смесь перемешиваться при комнатной температуре. Спустя 22 часа реакционную смесь переносили в 500 мл колбу Эрленмейера и разбавляли водой (200 мл), после чего из раствора в осадок начинало выпадать твердое вещество белого цвета. После перемешивания в течение 7 часов твердый продукт собирали на воронке с пористым фильтром и промывали избытком воды. После сушки на пористом фильтре получали указанное в заголовке соединение (1,23 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 103-106°C;H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ 8,92 (шир.с, 1H), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 6,87 (дд, J=2,4, 7,9 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,46 (шир.с, 2H), 3,74 (с, 3H); МС (ESI)  265,2 (M+H), 263,2(M-H).
45
Получение (E)-5-фтор-2-(3-метоксибензилокси)-4-(2-(тиофен-2-илметилен)гидразинил)пиримидина ():
2
6
1
+
-
d
В 20 мл пробирку загружали 5-фтор-4-гидразинил-2-(3-метоксибензилокси)пиримидин (74,7 мг, 0,283 ммоль), EtOH (2 мл), тиофен-2-карбальдегид (26 мкл, 0,284 ммоль) и 1 M раствор HCl в EtO (14 мкл, 0,014 ммоль) и нагревали при 50°C на встряхивателе. Спустя 90 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в высоком вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (77,8 мг, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 136-139°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-) δ 11,46 (шир.с, 1H), 8,50 (шир.с, 1H), 8,16 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=3,8, 4,8 Гц, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,88 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,73 (с, 3H); МС (ESI) m/z 359,2 (M+H), 357,2 (M-H).
Получение 2-(бензилокси)-4-[(диметил-λ
47
-сульфанилиден)амино]-5-фторпиримидина ():
4
2
2
2
2
2
4
6
N
d
1
+
В высушенную в сушильном шкафу 10 мл колбу Шленка загружали 2-(бензилокси)-5-фторпиримидин-4-амин (101 мг, 0,462 ммоль), CHCl (2 мл) и диметилсульфид (75,0 мкл, 1,02 ммоль) и охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли -хлорсукцинимид (122 мг, 0,914 ммоль) и оставляли полученную смесь перемешиваться при 0°C в течение 45 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор NaOMe в MeOH (25%-ный раствор, 360 мкл, 1,35 ммоль). Спустя 20 минут реакцию гасили водой (3 мл) и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Затем сырую (неочищенную) реакционную смесь разбавляли CHCl, промывали водой (50 мл × 2), сушили в над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали путем роторного выпаривания, затем сушили в высоком вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (120 мг, 93%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 125-129°C; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-): δ 7,70 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,25-7,44 (м, 5H), 5,21 (с, 2H), 2,75 (с, 6H); МС (ESI) m/z 281,1 (M+H).
J. Am. Chem. Soc
*Yamamoto Y.; Yamamoto H., . 2004, 126, 4128-4129.
49
Получение 1-[5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-ил]-2,3-дипропилизотиомочевины ():
3
2
2
2
2
4
3
N
1
+
К раствору 1-[5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-ил]-3-пропилтиомочевины (0,50 г, 1,40 ммоль) в CHCN (4 мл) добавляли карбонат калия (0,20 г, 1,40 ммоль) при комнатной температуре и при перемешивании магнитной мешалкой и перемешивали смесь в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляли -пропилбромид (0,19 г, 1,40 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали CHCl (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали растворитель. Сырую (неочищенную) смесь очищали на диоксиде кремния (градиент EtOAc/гексаны) и упаривали полученные фракции, получая при этом 0,335 г (63%) 1-[5-фтор-2-(4-метилбензилокси)пиримидин-4-ил]-2,3-дипропилизотиомочевины в виде вязкой жидкости бледно-желтого цвета: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,56 (шир.с, 1H), 8,09 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 3,28 (дд, J=13,6, 6,5 Гц, 4H), 2,36 (с, 3H), 1,62 (м, 4H), 1,0 (т, J=7,4 Гц, 4H); ВЭЖХ-МС (ESI) m/z 377(M+H).
О-(
трет
N
N
50
Получение 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил)--бутил--метил--гидроксикарбамата ():
трет-
N
N
т-
m/z
1
+
3
В пробирке с навинчивающейся крышкой объемом 2 драхмы раствор 4-амино-2-хлор-5-фторпиримидина (0,1 г, 0,68 ммоль) и бутил--метил--гидроксикарбамата* (0,11 г, 0,75 ммоль) обрабатывали 1,0 M раствором KO-Bu в т-BuOH (1,0 мл, 1,0 ммоль) в виде одной порции, полученный раствор желтого цвета нагревали при 100°C и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, экстрагировали EtOAC (3×5 мл) и выпаривали растворитель. Сырую (неочищенную) смесь очищали хроматографией с обращенной фазой, получая при этом 0,10 г (56,9%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 123-125°C; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,26 (шир.с, 2H), 3,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H); МС (ESI)  259 (M+H).
трет-
N
N
*бутил--метил--гидроксикарбамат можно получать известными в литературе способами:
J. Org. Chem.
2003
1. Carrasco M R,; Braun R. T.; Serafimova I, M; Silva O, , , 68 (1), 195.
51
Получение О-этил-5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-илкарбамотиоата ():
О-
6
1
+
3
5-Фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-амин (300 мг, 1,26 ммоль) перемешивали с хлороформом (25 мл) и водой (12 мл). Добавляли бикарбонат натрия (870 мг, 10,12 ммоль) с последующим добавлением по каплям тиофосгена (218 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли хлороформом (20 мл) и разделяли фазы. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до 1/3 объема. К полученному раствору сырого изотиоцианата в хлороформе добавляли абсолютный этанол (10 мл) и нагревали смесь в герметически закрытой пробирке в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, получая при этом 45 мг (11%) этил-5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-илкарбамотиоата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 109-119°C; H ЯМР (CDCl) δ 8,30 (шир.с, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,66 (кв, J=6 Гц, 2H), 1,45 (т, J=Гц, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI): m/z 326 (ES).
N
53
Получение -(5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил)этантиоамида ():

1
-
2
2
3
N
N-(5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил)ацетамид (50 мг, 0,42 ммоль) перемешивали с 1,2-дихлорэтаном (3 мл) и реагентом Лавессона (170 мг, 0,42 ммоль) в сосуде для микроволнового реактора Biotage Initiator. Сосуд нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator до 100°C в течение 5 минут, затем охлаждали до комнатной температуры, содержимое сосуда фильтровали и разбавляли CHCl. Затем реакционную смесь промывали насыщенным раствором соли и разделяли слои. Органический экстракт сушили на диоксиде кремния и очищали флэш-хроматографией. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали досуха и вновь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом 4 мг -(5-фтор-2-(4-фторбензилокси)пиримидин-4-ил)этантиоамида (4%) в виде стеклообразного вещества желтого цвета: H ЯМР (CDCl) δ 9,34 (шир., 1H), 8,29 (д, J=3 Гц, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 3,13 (с, 3H); ВЭЖХ-МС (ESI): m/z 294 (ES).
Протоколы биологических испытаний
Mycosphaerella graminicola
Septoria tritici
Оценка фунгицидной активности: пятнистость листьев (микосфереллез) пшеницы (; анаморф: ; Байеровский код SEPTTR):
1.
Septoria tritici
Растения пшеницы (сорт Юма) выращивали из семян в теплице, в почвосмеси, состоящей из 50% минерализованной почвы Metro mix/50% почвы без Metro mix до тех пор, пока полностью не появлялся первый лист при 7-10 проростков на горшочек. Такие растения инокулировали водной суспензией спор грибка  либо перед обработкой фунгицидами, либо после нее. После инокуляции растения выдерживали при 100% относительной влажности (один день в темноте в орошаемой камере с последующими двумя-тремя днями в освещенной орошаемой камере), давая возможность спорам прорасти и инфицировать листья. Затем растения переносили в теплицу для развития болезни.
Cercospora beticola
Оценка фунгицидной активности: пятнистость (церкоспороз) листьев сахарной свеклы (: Байеровский код CERCBE):
2.
Сахарную свеклу (сорт HH-88) выращивали в почве без смеси Metro mix в теплице. Споры собирали с поверхности увлажненных инфицированных листьев путем промывки цельных листьев в воде и последующего фильтрования через два слоя марли. Молодые проростки инокулировали суспензией спор. Растения выдерживали в темном орошаемом помещении в течение 48 часов и затем помещали под пластиковый колпак в теплице с температурой 26°C.
Mycosphaerella arachidis
Cercospora arachidicola
Оценка фунгицидной активности: пятнистость листьев (микосфереллез) арахиса (; Байеровский код MYCOAR; анаморф:
3. ):
Проростки арахиса (сорт Star) выращивали в почве без Metro mix. Споры собирали с поверхности увлажненных инфицированных листьев путем промывки цельных листьев в воде и последующего фильтрования через два слоя марли. Молодые проростки инокулировали суспензией спор. Растения выдерживали в темном орошаемом помещении в течение 48 часов и затем помещали под пластиковый колпак в теплице с температурой 26°C.
Venturia inaequalis
Оценка фунгицидной активности: парша яблонь (возбудитель - ; Байеровский код VENTIN):
4.
Ростки яблонь (сорта McIntosh или Golden Delicious) выращивали в почвосмеси Metro mix в теплице. Споры грибка собирали с ткани инфицированных листьев. Растения инокулировали суспензией спор. Растения помещали в орошаемое помещение с относительной влажностью 100% на 24 часа и затем переносили в теплицу с температурой 18°C для развития болезни.
Mycosphaerella fijiensis
Оценка фунгицидной активности: черная сигатока банана (возбудитель - ; Байеровский код MYCOFI):
5.
Mycosphaerella fijiensis
1
Эффективность против возбудителя  проверяли на недавно появившихся листьях банановых растений, выращенных в поле. 20 мл разбавленного состава соединения  требуемой концентрации распыляли на каждый испытуемый лист над оконтуренной площадью 20×20 см. Затем листьям давали возможность становиться инфицированными под действием природного инокулята и визуально оценивали процент заболевания путем контроля спустя ~40-45 дней.
В следующей таблице представлена активность типичных соединений согласно настоящему изобретению, которая оценивалась в описанных экспериментах. Эффективности испытуемых соединений для успешной борьбы с болезнью определяли путем оценки серьезности болезни обработанных растений и последующего перевода серьезности болезни в процент успешной борьбы с болезнью в расчете на уровень распространения болезни среди необработанных инокулированных растений.
В каждом случае в таблицах I-III шкала оценок представляет собой следующее:
% успешной борьбы с болезнью
Оценка
76-100
A
51-75
B
26-50
C
0-25
D
не испытывался
E
<b>Таблица I</b>
3 DC- и 1 DP-активность соединений против SEPTTR при концентрации 25 и 100 ч./млн
<img file="00000049.tif" he="222" wi="150" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица II
1 DP-активность соединений против SEPTTR при концентрации 50 и 200 ч./млн
Таблица III
1 DP-активность соединений против CERCBE, VENTIN и MYCOFI