НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ COVID-19: ПРИЧИНЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Неэффективность терапии COVID-19: причины и пути решения проблемы

Хавкина Д. А.1, Чухляев П. В.1, Руженцова Т. А.1, Гарбузов А. А.2

В статье на основании данных обзора литературы, собственных проведенных клинических наблюдений суммированы сведения о разнообразии патогенетических механизмов поражения различных органов и систем при коронави-русной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Преобладание того или другого варианта поражения приводит к формированию различных клинических вариантов, каждый из которых требует особенностей подходов к терапии. Эффективность схем лечения с использованием препаратов прямого противовирусного действия в настоящее время абсолютно доказана, однако сроки выздоровления пациента, частота осложнений и неблагоприятных исходов зависят не только от этиотропного лечения, но и от правильности подбора патогенетической и симптоматической терапии.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, антикоагулянты, вирусная пневмония, сепсис, тромбоэмболия, фавипиравир, цитокиновый шторм.

Отношения и деятельность: нет.

'ФБУН Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва; 2ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия.

Хавкина Д. А.* — м.н.с. клинического отдела, врач клинико-диагностического центра, ORCID: 0000-0001-5919-9841, Чухляев П. В. — м.н.с. научного клинико-диагностического отдела, врач клинико-диагностического центра, ORCID: 0000-0003-1210-1215, Руженцова Т. А. — д.м.н., зам. директора по клинической работе, ORCID: 0000-0002-6945-2019, Гарбузов А. А. — методист отдела клинических исследований, ORCID: 0000-0002-3378-8418.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): havkina@gmail.com

АПФ-2 — ангиотензинпревращающий фермент 2 типа, COVID-19 — новая ко-ронавирусная инфекция.

Рукопись получена 09.02.2021

Рецензия получена 01.03.2021 (сс^ТТИЯ

Принята к публикации 09.03.2021 ^ШД^^И

Для цитирования: Хавкина Д. А., Чухляев П. В., Руженцова Т. А., Гарбузов А. А. Неэффективность терапии COVID-19: причины и пути решения проблемы. Академия медицины и спорта. 2021;2(1):28-31. doi:10.15829/2712-7567-2021-17

Ineffectiveness of COVID-19 therapy: causes and possible remedies

Khavkina D. A.1, Chukhlyaev P. V.1, Ruzhentsova T. A.1, Garbuzov A. A.2

The article provides a literature review of our own clinical studies, which summarizes data on the diversity of pathogenetic mechanisms of damage to various organs and systems in coronavirus disease 2019 (COVID-19). The predominance of one or another injury creates various clinical types, each of which requires specific approaches to therapy. The effectiveness of treatment regimens with direct-acting antiviral drugs is currently absolutely proven, however, the patient's recovery time, the prevalence of complications and adverse outcomes depend not only on causal therapy, but also on the correct selection of pathogenetic and symptomatic therapy.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, anticoagulants, viral pneumonia, sepsis, thromboembolism, favipiravir, cytokine storm.

Relationships and Activities: none.

'G. N. Gabrichevsky Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow; 2Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia.

Khavkina D. A.* ORCID: 0000-0001-5919-9841, Chukhlyaev P. V. ORCID: 0000-0003-'2'0-'2'5, Ruzhentsova T.A. ORCID: 0000-0002-6945-2019, Garbuzov A. A. ORCID: 0000-0002-3378-8418.

*Corresponding author: havkina@gmail.com

Received: 09.02.2021 Revision Received: 01.03.2021 Accepted: 09.03.2021

For citation: Khavkina D. A., Chukhlyaev P. V., Ruzhentsova T. A., Garbuzov A. A. Ineffectiveness of COVID-19 therapy: causes and possible remedies. Academy of medicine and sports. 2021;2(1): 28-31. (In Russ.) doi: 10.15829/2712-75672021-17.

Распространение новой коронавирусной инфекции (ГОУЮ-^) с конца 2019г сопровождалось высоким уровнем смертности среди заболевших, что указывало на наличие у ранее неизвестного возбудителя особых свойств, отличающих его от других хорошо изученных вирусов. Целенаправленное профилактическое и терапевтическое воздействие на звенья патогенеза может эффективно препятствовать проявлению неблагоприятных особенностей микроорганизма и прогрессированию заболевания. Изучение возбудителя к настоящему моменту привело к существенному снижению летальности от COYID-19 во многих странах, однако частота осложнений и небла-

гоприятных исходов остаётся по-прежнему довольно высокой [1]. На возможность вовлечения при острых респираторных вирусных инфекциях в инфекци-онно-воспалительный процесс различных органов и систем, в т.ч. на поражения сердца и сосудов, что зачастую может приводить к летальным исходам, было обращено внимание уже достаточно давно [2]. Однако в зависимости от особенностей возбудителя патогенез может быть различным, что напрямую будет влиять на особенности течения заболевания, его тяжесть и исход.

Результаты уже самых первых проведенных исследований, посвященных изучению особенностей но-

вого коронавируса 8АК5-СоУ-2, указали на его необычные свойства связываться с рецепторами ан-гиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ-2), расположенными в различных органах и тканях организма человека. Они присутствуют как в верхних дыхательных путях, являющихся входными воротами для всех респираторных вирусов, так и в легочной ткани, эндотелии сосудов, в миокарде, органах желудочно-кишечного тракта, нервной, эндокринной и репродуктивной системах. После периода нахождения на слизистых оболочках верхних дыхательных путей вирус переходит в нижние отделы, попадает в альвеолы, где имеет возможность, учитывая способность к взаимодействию с рецепторами АПФ-2, достаточно легко пересекать гематоальвеолярный барьер и проникать в кровоток. При этом связывание возбудителя с рецепторами АПФ-2 эндотелия сосудов становится одним из наиболее неблагоприятных факторов патогенеза, принципиально отличающим СОУГО-19 от других, ранее известных, имеющих воздушно-капельный путь передачи. Поражение сосудистой стенки вирусом закономерно сопровождается тром-бообразованием, представляющим собой патофизиологическую реакцию на повреждение эндотелия [3]. Взаимодействие с другим рецептором — СБ147, который присутствует в основном на эритроцитах, очевидно, создаёт дополнительные условия для распространения вируса в различные локусы.

Транспортировка возбудителя с током крови в те или иные органы и ткани с последующей фиксаций, наряду с нарушением кровоснабжения соответствующих участков, приводит к формированию разнообразной клинической симптоматики [3-5]. В то же время следует подчеркнуть, что анализ свойств нового коронавируса и особенности клиники у некоторых пациентов с манифестирующей или единственной гастроэнтерологической симптоматикой указывают на вероятность поражения желудочно-кишечного тракта вследствие попадания возбудителя фекально-оральным путём.

Исходя из схематично перечисленных основных факторов патогенеза СОУГО-19, очевидно, что наиболее важными звеньями в схемах лечения являются противовирусные препараты, снижающие количество взаимодействующего с рецепторами АПФ-2 вируса, и противосвертывающие средства, препятствующие образованию тромбов.

Безусловно, следует учитывать и высокую вероятность активизации условно-патогенной флоры в нестерильных участках, затронутых вирусным процессом. Наиболее часто это наблюдается при развитии поражений легких. К вирусному компоненту быстро присоединяются бактерии, которые в отсутствии инфекционного процесса существуют на слизистых оболочках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта человека в небольшом количестве, без

каких-либо клинических проявлений заболевания. При развитии вирусного поражения в области поврежденных структур отмечается активное развитие бактериальной флоры, зачастую резистентной к большому спектру антибактериальной терапии вследствие эндогенного происхождения.

Интенсивно распространяющееся инфекционно-воспалительное повреждение, происходящее как за счёт прямого вирусного поражения различных тканей, так и за счёт нарушения кровоснабжения вследствие тромбообразования, а также вторичного бактериального процесса в ряде случаев приводит к гиперактивизации иммунных механизмов с резким ростом уровней провоспалительных цитокинов — так называемому цитокиновому шторму. В результате этого происходит быстрое разрушение вовлеченных в процесс клеток, что может затрагивать большой объём тканей и вести к выраженному утяжелению состояния пациента и летальному исходу.

Анализ основных теоретических фактов, результатов проведенных исследований и наблюдений указывают на необходимость активного противодействия всем основным факторам патогенеза СОУГО-19. Очевидно, что на первом месте при лечении любого инфекционного заболевания стоит этиотропная терапия. При снижении количества возбудителя и длительности нахождения его в организме пациента удаётся существенно сократить продолжительность заболевания и улучшить исходы [6]. Наше исследование показало, что наиболее активно действует фа-випиравир. В то же время использование противовирусных препаратов с невысокой эффективностью существенно не влияет на исходы. В том же нами проведенном исследовании было показано, что ги-дроксихлорохин, очевидно, приводит к улучшению течения заболевания при достоверно более длительном периоде до элиминации вируса и достоверно более редким разрешением пневмонии к концу 4-й недели наблюдения [7].

При изучении отдельных случаев ухудшения состояния у пациентов с СОУГО-19, получавших лечение фавипиравиром после завершения исследования и публикации результатов, было выявлено существенное отклонение от рекомендованных схем приёма. Наиболее часто приём препарата осуществлялся после еды, а не за 30 мин до приёма пищи, как указано в инструкции, нередко отсутствовала "нагрузочная" доза в первые сутки, или доза была неадекватной весу пациента. В некоторых случаях курс завершался ранее 10 дня (через 3-5 дней) по причине получения отрицательного результата анализа мазка из носа/зева на наличие вируса 8АК5-СоУ-2, либо из-за недостаточной эффективности терапии.

В то же время было отмечено, что применение растворов с антисептическим действием для полосканий или орошений носа и зева существенно

снижают продолжительность персистенции вируса и ускоряют выздоровление [8]. Среди 250 пациентов с СОУГО-19, получавших фавипиравир, находившихся под нашим наблюдением и лечением в амбулаторных условиях, не было летальных исходов и не было случаев госпитализации, связанных с ухудшением состояния. При этом все пациенты получали дополнительную терапию: элиминирующие антисептические растворы местного действия, пероральные или парентеральные антикоагулянты, витаминные или витаминно-минеральные средства, по показаниям — антибактериальную терапию, ингибиторы янус-киназ, энтеросорбенты. При диарее, абдоминальной боли, тошноте и/или рвоте следует учитывать вероятность присутствия возбудителя в желудочно-кишечном тракте. Это диктует необходимость использовать в лечении таких больных энтеросор-бенты, которые способны связывать и выводить из организма различных возбудителей и токсины, что также способствует выздоровлению.

Еще первые наблюдения за течением СОУГО-19 показали высокую значимость антикоагулянтной терапии [9, 10]. Анализ неблагоприятных исходов у пациентов, несмотря на присутствие в схемах лечения антикоагулянтов, показывает, что не всегда удаётся обеспечить адекватный контроль за свертываемостью на протяжении всего периода терапии. Наиболее частой ошибкой при назначении гепарина является недостаточная кратность введения. Назначение с интервалом более чем 6 ч (<4 раз/сут.) во многих случаях приводит к повышению свертываемости с тромбообразованием и эпизодами тром-боэмболий, несмотря на адекватную этиотропную терапию. Клинически наиболее часто это проявляется резким ухудшением состояния с нарастанием дыхательной недостаточности, снижением сатурации кислородом и последующим закономерным повышением температуры тела в ответ на развитие пневмонии вокруг очага тромбоза или тромбоэмболии. В большинстве случаев ухудшение развивается после предшествующего улучшения состояния со снижением кратности введения гепарина. При использовании низкомолекулярных гепаринов такие состояния развиваются гораздо реже, поскольку продолжительность действия их существенно дольше. Эпизоды тромбозов и тромбоэмболий при этом связаны либо с недостаточностью дозы, либо с дефицитом жидкости в организме. Такие ситуации могут наблюдаться у пожилых или ослабленных пациентов, среди которых контроль за выпитой или введенной жидкостью должен осуществляться в первую очередь. При употреблении и/или введении <800 мл/сут. риск тром-бообразования существенно возрастает.

Отсутствие эффекта от назначения антибактериальной терапии в большинстве случаев обусловлено природной или приобретенной устойчивостью воз-

будителей. У пациентов с СОУГО-19 ожидаемо развитие вторичных бактериальных инфекций за счёт собственной условно-патогенной флоры или носи-тельства. В то же время у большинства наших пациентов, не имевших в день начала терапии показаний к назначению антибиотиков, в последующие дни антибактериальная терапия назначалась в соответствии с теми или иными проявлениями бактериальной инфекции. Среди них отмечали нарастание лейкоцитоза, повышение прокальцитонина, гнойный характер мокроты. Наряду с этими изменениями у пациентов нередко отмечалось значительное нарастание уровня интерлейкина-6, более чем в 5 раз превышающее верхние значения референсных показателей (у одного из таких пациентов, консультировавшихся нами, было отмечено превышение в 35 раз), что некоторыми врачами расценивалось как развитие цитокинового шторма. Введение таким пациентам ингибиторов интерлейкина-6 в отсутствии адекватной противовирусной и антибактериальной терапии в большинстве случаев не приводило к ухудшению состояния, а у некоторых предшествовало летальному исходу. Следует отметить, что признаки активной бактериальной инфекции, септического состояния являются противопоказаниями для назначения им-муносупрессивной терапии.

Таким пациентам дополнительно, в качестве противошоковой терапии, могут быть назначены кор-тикостероидные препараты, которые, безусловно, снижают смертность среди больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии.

Анализ случаев с устойчивым лихорадочным синдромом в течение более 3-5 сут. показал, что причиной чаще становится отсутствие или неправильное назначение противовирусной терапии, отсутствие своевременной адекватной антибактериальной терапии, назначение иммуносупрессивной терапии взамен этиотропной. В то же время у таких пациентов, находившихся под нашим наблюдением, положительный результат в большинстве случаев был достигнут при дополнительном назначении ингибиторов янус-киназ (барицитиниба или тофацитиниба), в единичных случаях — после введения ингибитора интерлейкина-6, что соответствует временным методическим рекомендациям [11].

Подробное изучение случаев неблагоприятного течения СОУГО-19 показывает, что у некоторых пациентов причиной отрицательной динамики становятся различные поражения сердечно-сосудистой системы, в т.ч. острые инфаркты миокарда, нарушения ритма, миокардиты, напрямую связанные с коронавирусной инфекцией. Отмечены и случаи поражения нервной системы, в т.ч. головного мозга, поджелудочной железы с развитием гипергликемии, поражения почек с развитием тяжелой почечной недостаточности и другая патология. Во всех таких

случаях необходима в первую очередь своевременная диагностика наряду с продолжением лечения COVID-19 и дополнительной терапией в соответствии с диагнозом.

Безусловно, раннее назначение адекватной терапии способствует сокращению периода заболевания, значительному снижению числа осложнений и летальных исходов. Однако при развитии осложнений на поздних этапах во многих случаях сохраняется влияние вирусной инфекции, что требует назначения комплексной терапии, в т.ч. и с применением противовирусных препаратов.

Литвратура/References

1. The epidemiological situation and the spread of COVID-19 in the world as of 8.00 Moscow time on 23.02.2021. (In Russ.) Эпидемиологическая обстановка и распространение COVID-19 в мире по состоянию на 8.00 по мск от 23.02.2021 г. Электронный доступ: https://www.rospotrebnadzor.ru/region/korono_virus/epid.php.

2. Ruzhentsova TA, Gorelov AV. The significance of acute respiratory viral infections in the development of chronic heart disease in children. Epidemiology and infectious diseases. 2012;3:42-6. (In Russ.) Руженцова Т. А., Горелов А. В. Значение острых респираторных вирусных инфекций в развитии хронической патологии сердца у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012;3:42-6.

3. Khavkina DA, Ruzhentsova TA, Chukhlyaev PV, et al. The role of detoxification and antioxidant therapy in the treatment of COVID-19: theory and practice. Epidemiology and infectious diseases. Current issues. 2020;10(2):62-9. (In Russ.) Хавкина Д. А., Руженцова Т. А., Чухляев П. В. и др. Роль дезинтоксикационной и антиоксидантной терапии в лечении COVID-19: теория и практика. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2020;10(2):62-9. doi:1018565/epidem.2020.2.62-69

4. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;5(7):819-24. doi:101001/ jamacardio.20201096.

5. Popov RV, Ruzhentsova TA, Khavkina DA, et al. Disorders of the gastrointestinal tract in children with COVID-19. Problems of particularly dangerous infections. 2020;(3):154-157. (In Russ.) Попова Р. В., Руженцова Т. А., Хавкина Д.А. и др. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта при COVID-19 у детей. Проблемы особо опасных инфекций. 2020;(3):154-157. doi:10.21055/0370-1069-2020-3-154-157.

6. Ruzhentsova TA, Chuhraev PV, Khavkina DA, et al. Possibilities of etiotropic therapy of coronavirus infection caused by SARS-COV-2 in outpatient patients. Medical opponent.

Таким образом, отсутствие эффекта от терапии COYID-19 может быть связано с неправильным выбором лекарственных средств, неадекватной дозировкой, неверной схемой назначения, недостаточной продолжительностью курса. У значительного числа пациентов причиной неблагоприятной динамики становятся осложнения, требующие дифференцированного подбора дополнительной терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

2020;1(9):48-58. (In Russ.) Руженцова Т. А., Чухляев П. В., Хавкина Д. А. и др. Возможности этиотропной терапии коронавирусной инфекции, вызванной SARS-COV-2, у амбулаторных пациентов. Медицинский оппонент. 2020;1(9):48-58.

7. Ruzhentsova TA, Chuhraev PV, Khavkina DA, et al. Efficacy and safety of favipiravir in the complex therapy of mild and moderate COVID-19. Infectious diseases: news, opinions, training. 2020:4(9):26-38. (In Russ.) Руженцова Т. А., Чухляев П. В., Хавкина Д. А. и др. Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020:4(9):26-38. doi:10.33029/2305-3496-2020-9-4-26-38.

8. Belcaro G, Bombardelli E, Cornelli U, et al. Virucidals Control the Presence of Covid in Mouth/Saliva. Med Clin Res. 2020;5(5):76-9. https://medclinres.org/pdfs/2020/ virucidals-control-the-presence-of-covid-in-mouth-saliva-mcr-20.pdf.

9. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J. Am. Coll. Cardiol. 2020;76(1):122-9. doi:101016/j.jacc.2020.05.001.

10. Tang N, Bai H, Chen X, et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2020;18(5):1094-9. doi:101111/jth14817.

11. Temporary guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Ministry of Health of the Russian Federation. Version 10 (08.02.2021). (In Russ.) Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Министерство Здравоохранения российской Федерации. Версия 10 (08.02.2021). http ://profilaktika. su/metodicheskie-rekomendatsii-po-koronavirusu-ot-08-02-2021-versiya-10/.