СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2S,5R)-7-ОКСО-6-СУЛЬФООКСИ-2-[((3R)-ПИПЕРИДИН-3-КАРБОНИЛ)-ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛ]-1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА
METHOD FOR PRODUCING (2S,5R)-7-OXO-6-SULPHOXI-2-[((3R)-PIPERIDINE-3-CARBONYL)HYDRAZINOCARBONYL]-1,6-DIAZABICYCLO[3,2,1]OCTANE

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
Эта заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Индии № 717/MUM/2013, поданной 8 марта 2013 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки в полном ее объеме, как если бы была полностью включена в данный документ. Все ссылочные материалы, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к способу получения (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение Формулы (I), имеющее химическое название (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан, обладает антибактериальными свойствами и раскрыто в международной заявке на патент согласно PCT № PCT/IB2012/054290.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном общем аспекте, предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:
(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);
(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);
(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);
и
(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).
Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в описании изобретения ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения, в том числе формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет сделана ссылка на примеры осуществления изобретения, и для описания такового будет использован в данном документе особый язык. Тем не менее, следует понимать, что ограничение объема изобретения в результате этого не предполагается. Следует полагать, что изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в данном документе, и дополнительные применения принципов изобретения, проиллюстрированных в данном документе, которые могли бы возникнуть у специалиста в релевантной области, обладающего таким раскрытием, попадают в рамки объема изобретения. Следует отметить, что используемые в этом описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы, формы единственного числа включают соотносимые объекты во множественном числе, если содержание ясно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты, и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом включены в этот документ посредством ссылки в полном их объеме, как если бы они были полностью переписаны в данный документ.
Термин "HOBt", используемый в данном документе, относится к 1-гидроксибензотриазолу.
Термин "EDC", используемый в данном документе, относится к 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду.
В одном общем аспекте, предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:
(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);
(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);
(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);
и
(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).
Соединение Формулы (IV) получают путем проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III). В некоторых вариантах осуществления, реакцию выполняют в присутствии 1-гидроксибензотриазола. В некоторых других вариантах осуществления, соединение Формулы (IV) получают в результате проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. В некоторых вариантах осуществления, реакцию проводят в воде, взятой в качестве реакционного растворителя.
Соединение Формулы (V) получают путем гидрогенолиза соединения Формулы (IV). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления, гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых вариантах осуществления, катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород. В некоторых вариантах осуществления, реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол). В некоторых вариантах осуществления, гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.
Соединение Формулы (VI) получают путем сульфонирования соединения Формулы (V). Реакция сульфонирования может быть проведена в присутствии подходящего растворителя. В некоторых вариантах осуществления, сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой посредством гидросульфата тетрабутиламмония.
Соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) в присутствии подходящего реагента. В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.
В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (I) получают с использованием способа, описанного на Схеме 1.
В некоторых вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I) в кристаллической форме.
В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 22,99 (± 0,2), 23,18 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), 25,45 (± 0,2), 29,85 (± 0,2), 30,45 (± 0,2), 32,39 (± 0,2), и 36,84 (± 0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.
В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), и 25,45 (± 0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.
В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу такую же, как показана на Фигуре 1.
В некоторых вариантах осуществления, предоставляют способ получения соединения Формулы (II), включающий:
(а) этерификацию соединения Формулы (VII) в соединение Формулы (VIII), и
(b) превращение соединения Формулы (VIII) в соединение Формулы (II).
Как правило, этерификация соединения Формулы (VII) с превращением в соединение Формулы (VIII) может быть проведена с использованием подходящего агента этерификации. Типичный пример подходящего агента этерификации включает этилйодид в присутствии карбоната калия. Этерифицированное соединение Формулы (VIII) затем превращают в соединение Формулы (II) с использованием подходящего реагента, такого как гидразин гидрат. Схематическое представление синтеза соединения Формулы (II) дано на Схеме-2.
Для специалиста в данной области будет совершенно очевидно, что в изобретении, раскрытом в данном документе, могут быть сделаны различные замены и модификации без отступления от объема и существа изобретения. Например, специалистам в данной области будет ясно, что изобретение может быть использовано на практике с использованием ряда различных соединений в рамках рассматриваемых общих описаний.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Однако, следует понимать, что следующее является только примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы, и системы могут быть разработаны специалистами в данной области без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения, как подразумевается, охватывает такие модификации и расстановки. Таким образом, тогда как настоящее изобретение было выше описано с использованием характерных особенностей, приведенные ниже примеры предоставляют дополнительные подробности, касающиеся, как в настоящее время считается, наиболее используемых на практике и предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Пример 1
Получение гидразида(R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (II):
Стадия-1: Получение (R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилата (VIII)
К раствору (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1 кг, 4,36 моль) в N,N-диметилацетамиде (3 л) загружают карбонат калия (0,664 кг, 4,80 моль) при перемешивании с помощью мешалки с механическим приводом, и получающуюся в результате суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную массу, с помощью капельной воронки загружают этилйодид (0,75 кг, 4,80 моль), и реакционную массу перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, после этого при 50°С в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживают с использованием методов тонкослойной хроматографии (TLC) (этилацетат: гексан 1:1). После завершения реакции, реакционную массу оставляют остыть до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (5 л). Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают этилацетатом (5 л). Фильтрат перемешивают с 5%-ным (масса/объем) раствором тиосульфата натрия (15 л), и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дополнительным этилацетатом (5 л). Объединенный органический слой промывают водой (5 л) и сушат над сульфатом натрия. Органический слой упаривают под вакуумом с предоставлением полутвердого вещества, которое затвердевает при выстаивании, а именно (R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилата, в количестве 1,1 кг с выходом 99,5%.
Анализ:
3
ЯМР: (CDCl): 4,63 (кв, 2Н), 3,90 (д, 1Н), 2,87-2,95 (м, 2Н), 2,73 (тд, 1Н), 2,32-2,39 (м, 1Н), 1,66-2,01 (м, 2Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (т, 3Н).
13
23
4
Масс-спектрометрия: (М+1): 258,1 для СНNO.
Стадия-2: Получение гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (II):
(R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилат (1,1 кг, 4,28 моль) разжижают путем нагревания и переносят в круглодонную колбу (10 л), к этому добавляют гидразин гидрат (0,470 кг, 9,41 моль), и начинают перемешивание. Реакционную смесь перемешивают при приблизительно 120°С-125°С в течение 5 часов. Когда метод TLC (Хлороформ: метанол 9:1) показывает завершение реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (5,5 л), после этого дихлорметаном (11 л), и перемешивают в течение 20 минут. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана (5,5 л). Объединенный органический слой промывают водой (2,75 л). Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, что позволяет получить густой гель, который при перемешивании и введении кристалла-затравки в присутствии циклогексана (5,5 л) дает твердое вещество белого цвета. Суспензию фильтруют, и влажный фильтрационный осадок промывают порцией свежеприготовленного циклогексана (0,5 л). Фильтрационный осадок сушат при 35°С под вакуумом, что дает гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета в количестве 0,90 кг с выходом 87%.
Анализ:
3
ЯМР: (CDCl): 7,42 (шир.с, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,54-3,65 (шир.с, 1Н), 3,17 (шир.т, 1Н), 2,98 (шир.с, 1Н), 2,22-2,32 (шир.с, 1Н), 1,82-1,90 (шир.м, 2Н), 1,76 (с, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
11
21
3
3
Масс-спектрометрия: (М+1): 244,1 для СНNO;
25
D
Удельное вращение: [α] = -53,5° (около 0,5, Метанол).
Степень чистоты квалификации "для высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)": 99%.
Пример 2
Получение (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):
Стадия-1: Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV):
Натрия (2S,5R)-7-оксо-6-бензилокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III, 200 г, 0,67 моль; полученный с применением способа, раскрытого в заявке на патент Индии № 699/MUM/2013) растворяют в воде (2,8 л) с получением в результате прозрачного раствора при перемешивании при комнатной температуре. К прозрачному раствору последовательно добавляют, гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (171 г, 0,70 моль), EDC гидрохлорид (193 г, 1,01 моль), и HOBt (90,6 г, 0,67 моль), с последующим введением воды (0,56 л) при перемешивании при 35°С. Реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 20 часов. По достижении максимального выпадения осадка, метод TLC (ацетон: гексан 35:65) показывает завершение реакции. Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают дополнительной порцией воды (2 л). Влажный фильтрационный осадок суспендируют в теплой воде (10 л) и перемешивают в течение 5 часов. Затем его отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и сушат под вакуумом при 45°С с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV) в виде порошка белого цвета в количестве 270 грамм с выходом 87%.
Анализ:
3
ЯМР: (CDCl): 8,40 (шир.с, 1Н), 7,34-7,44 (м, 5Н), 5,05 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,00 (шир.д, 1Н), 3,82 (шир.с, 1Н), 3,30 (шир.с, 1Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,06 (шир.д, 1Н), 2,42 (шир.с, 1Н), 2,29-2,34 (м, 1Н), 1,18-2,02 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 4Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
25
35
5
6
Масс-спектрометрия: (М+1): 502,1 для СНNO;
Степень чистоты "для HPLC": 98,4%.
Стадия-2: Получение (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V):
(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан (153 г, 0,305 моль) растворяют в метаноле (1,23 л) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляют катализатор на основе 10%-ного Pd на углеродном носителе (15,3 г, влажность 50%). Суспензию перемешивают в течение 3 часов под давлением водородной атмосферы 100 фунтов на квадратный дюйм (psi) при 35°С. Когда метод TLC (Система для TLC метанол: хлороформ 10:90) показывает завершение реакции, катализатор отфильтровывают через слой целлита при отсасывании под вакуумом. Катализатор промывают дополнительной порцией метанола (600 мл). Фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением сырого остатка. Этот остаток перемешивают с циклогексаном (1,23 л) в течение 1 часа. Отфильтровывают твердое вещество при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают дополнительной порцией циклогексана (0,25 л) с получением (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V) в количестве 125 грамм в виде твердого вещества с количественным выходом. Продукт реакции, являющийся нестабильным, сразу же используют в следующей реакции.
Анализ:
3
ЯМР: (CDCl): 9,0 (шир.с, 2Н), 4,01 (шир.д, 2Н), 3,80 (шир.с, 1Н), 3,74 (шир.с, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 3,13-3,26 (м, 3Н), 2,96 (шир.с, 1Н), 2,47 (шир.с, 1Н), 2,28-2,32 (шир.дд, 1Н), 2,08 (шир.с, 1Н), 1,90-2,0 (м, 3Н), 1,65-1,80 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н).
18
29
5
6
Масс-спектрометрия: (М-1): 410,3 для СНNO;
Степень чистоты "для HPLC": 96,34%.
Стадия-3: Получение Тетрабутил-аммониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI):
В раствор (2S, 5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (113 г, 0,274 моль), в дихлорметане (1,13 л) загружают триэтиламин (77 мл, 0,548 моль) при перемешивании с предоставлением прозрачного раствора. К прозрачному раствору добавляют комплекс пиридин-триоксид серы (57 г, 0,356 моль) при перемешивании при 35°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь обрабатывают путем добавления 0,5 М-го водного раствора дигидрофосфата калия (1,13 л), с последующим введением этилацетата (2,26 л), и двухфазную смесь перемешивают в течение 15 минут при 35°С. Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют смесью дихлорметана и этилацетата (1:2 (объем/объем), 2,26 л дважды). Слои разделяют. К водному слою добавляют твердый тетрабутиламмония гидросульфат (84 г, 0,247 моль), и перемешивание продолжают в течение 3 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют дихлорметан (1,13 л). Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дополнительным дихлорметаном (0,565 л). Слои разделяют. К объединенному органическому слою добавляют силикагель (226 г), и суспензию перемешивают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, и силикагель промывают дихлорметаном (1 л). Объединенный фильтрат упаривают под вакуумом с предоставлением твердой массы. К твердой массе добавляют циклогексан (0,9 л) и перемешивают до тех пор, пока не произойдет полное затвердевание (приблизительно 1-2 часа). Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI) в виде твердого вещества белого цвета в количестве 122 г с выходом 60%.
Анализ
3
ЯМР: (CDCl): 8,50 (шир.с, 2Н), 4,32 (шир.с, 1Н), 3,97 (д, 2Н), 3,15-3,37 (м, 12Н), 2,43 (шир.с, 1Н), 2,33 (д, 1Н), 2,10-2,2 (шир.м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 3Н), 1,60-1,73 (м, 13Н), 1,39-1,48 (м, 19Н), 0,98 (т, 12Н).
18
28
5
9
4
9
4
Масс-спектрометрия: (М-1): 490,4 в форме свободной сульфоновой кислоты для СНNOS.N(CH);
Степень чистоты "для HPLC": 96,3%.
Стадия-4: Синтез (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):
Тетрабутиламмониевую соль (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (113 г, 0,154 моль) растворяют в дихлорметане (280 мл), и к прозрачному раствору медленно добавляют трифторуксусную кислоту (280 мл) при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до 5°С в течение 1 часа. Растворитель и избыточную трифторуксусную кислоту выпаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С до объема, составляющего приблизительно 1/3 от первоначального объема, с обеспечением бледно-желтого маслянистого остатка. Маслянистый остаток перемешивают вместе с диэтиловым эфиром (2,25 л) в течение 1 часа с предоставлением суспензии. Осадок отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и переносят в круглодонную колбу, к этому добавляют диэтиловый эфир (1,1 л) при перемешивании. Суспензию перемешивают в течение 30 минут и фильтруют при отсасывании под вакуумом с предоставлением твердого вещества. Твердое вещество загружают в круглодонную колбу, и к этому добавляют ацетон (1,130 л). Значение рН для суспензии корректируют с доведением до 4,5-5,5 путем осторожного добавления 10%-ного раствора натрий-2-этил-гексаноата в ацетоне. Получающуюся в результате суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают ацетоном (550 мл) с предоставлением сырого твердого вещества. Получаемое твердое вещество сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением 65 грамм сырой массы. Сырую массу растворяют в воде (65 мл) при перемешивании, и к прозрачному раствору добавляют изопропиловый спирт (455 мл). Суспензию перемешивают в течение 24 часов и фильтруют при отсасывании под вакуумом. Влажный фильтрационный осадок промывают изопропиловым спиртом (225 мл) и сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением кристаллического (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I), свободного от примесей, в количестве 48 грамм с выходом 80%.
Анализ:
6
ЯМР: (DMSO-d): 9,97 (д, 2Н), 8,32 (шир.с, 2Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,10-3,22 (м, 3Н), 2,97-3,02 (м, 2Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,65-2,66 (м, 1Н), 1,97-2,03 (м, 1Н), 1,57-1,88 (м, 7Н).
13
21
5
7
Масс-спектрометрия: (М-1): 390,3 для СНNOS.
Степень чистоты "для HPLC": 95,78%.
25
D
Удельное вращение: [α] = -32,6° (около 0,5, вода).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пик при (значениях угла рассеяния 2 тета): 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 22,99 (± 0,2), 23,18 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), 25,45 (± 0,2), 29,85 (± 0,2), 30,45 (± 0,2), 32,39 (± 0,2), 36,84 (± 0,2) градусов.
Обычный рентгеновский анализ выполняют следующим образом. Пропускают вещество для испытаний через стандартное сито № 100 британской гранулометрической шкалы (BSS) или мягко измельчают его с помощью ступки и пестика. Равномерно помещают вещество для испытаний на держатель для образца, имеющий на одной стороне полостную поверхность, спрессовывают образец и срезают тонкую равномерную пленку с использованием стеклянной пластинки таким образом, чтобы поверхность образца могла быть гладкой и ровной. Записывают рентгеновскую дифрактограмму с применением следующих параметров прибора:
Прибор
Рентгеновский дифрактометр (PANalytical, Модель X'Pert Pro MPD)
Источник излучения
Cu k (α)
Антирассеивающая щель (падающий луч)
1°
Программируемая расширяющаяся щель
10 мм (фиксированного размера)
Антирассеивающая щель (отклоненный луч)
5,5 мм
Ширина шага
0,02°
Напряжение
40 кВ
Ток
40 мА
Время, необходимое на выполнение одного шага
30 секунд
Диапазон углов сканирования
3-40°