Псевдотуберкулез - прошлое и настоящее

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Псевдотуберкулез -прошлое и настояшее

Н. Ф. Тимченко1, А.Ф. Попов2

1 ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова» Сибирского отделения РАМН, Владивосток

2 ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток

В обзоре изложены материалы, отражающие основные этапы развития представлений о псевдотуберкулезе, его возбудителе - Yersinia pseudotuberculosis, факторах патогенности бактерий, клинике и диагностике болезни. Отражены ключевые аспекты патоген-ности Yersinia pseudotuberculosis, связанные с инвазией

бактерий в клетки, их способностью противостоять фагоцитозу, выживать и размножаться в клетках, продуцировать токсины, а также молекулярно-генетическими характеристиками возбудителя. Приведены данные об использовании полученных сведений для разработки специфических диагностических тест-систем.

Ключевые слова:

Yersinia

pseudotuberculosis, патогенность, белки, гены, инфекция, клиника, диагностика

Pseudotuberculosis - past and present

N. F. TimchenkoA. F. Popov2

1 Research Institute of Epidemiology and Microbiology of the Siberian Branch of RAMS G.P. Somova, Vladivostok

2 Pasific State Medical University, Vladivostok

This review includes the materials reflecting the main stages in the development of ideas about pseudotuberculosis, its agent - Yersinia pseudotuberculosis, bacterial pathogenicity factors, clinical presentation and diagnosis of disease. The key aspects of the strategy pathogenicity Yersinia pseudotuberculosis, associated

with the invasion of bacteria into the cells, their ability to resist phagocytosis, survive and replicate in the cells to produce toxins, and molecular genetic characterization of the causative agent. Highlights the data on the use of the information obtained for the construction of specific diagnostic test systems is presented.

Keywords:

Yersinia

pseudotuberculosis, pathogenicity, proteins, genes, infection, clinic, diagnostics

В современных условиях бактериальные инфекции представляют глобальную проблему. Стало очевидно, что остановить процесс их распространения среди населения и существенно повлиять на уровень заболеваемости в настоящее время не удалось. Более того, появляются новые и возвращаются старые инфекции. Ярким примером существования таких проблем служат возбудители чумы и псевдотуберкулеза (Yersinia pestis и Yersinia pseudotuberculosis). Все это стимулирует исследователей искать причины и закономерности названных явлений. В настоящем обзоре отражены история открытия, изучения и современные представления о возбудителе псевдотуберкулеза (Y. pseudotuberculosis), а также клинике и диагностике этого заболевания.

Честь открытия возбудителя псевдотуберкулеза принадлежит французским исследователям L. Malasses и W. Vignal [32]. Долгое время считалось, что псевдо-

туберкулез является болезнью животных, поскольку его возбудитель Y. pseudotuberculosis был выделен у многих видов млекопитающих, птиц, пресмыкающихся, земноводных, рыб и членистоногих [10, 14, 21]. Диагностирование первых случаев псевдотуберкулеза у людей было результатом случайных находок. В первой отечественной монографии В.М. Туманский (1958) сообщил, что это заболевание у человека встречается редко, протекает тяжело, без ясно выраженной клинической картины и часто заканчивается смертью больных [21].

Представление о псевдотуберкулезе у человека стало меняться в середине 1950-х гг. [32]. Из обширной группы мезентериальных аденитов был выделен ретикулоци-тарный абсцедирующий лимфаденит, часто протекающий как острый аппендицит, этиологическим агентом которого являлся Y. pseudotuberculosis [33]. На основании результатов анализа данных, полученных к тому времени, было

сделано следующее заключение: найдено основное проявление псевдотуберкулеза у людей. Были опубликованы данные о 400 случаях псевдотуберкулеза с клиникой ме-зентериального аденита, зарегистрированные в странах Европы [35]. В России эта форма болезни впервые была описана Г.В. Ющенко и Р.И. Кузмайте в виде единичных клинических случаев [27]. Со временем стало ясно, что псевдотуберкулез, кроме мезентериального аденита, может сопровождаться многими другими симптомами [36, 37].

Важной вехой в развитии представлений о псевдотуберкулезе стали события, происшедшие в марте 1959 г. в Приморском крае России [7]. В одном из коллективов была зарегистрирована крупная вспышка заболевания, охватившая свыше 300 человек. Эпидемиологическое изучение вспышки выявило, что заражение людей произошло алиментарным путем в результате одновременного употребления в пищу продукта (творога), инфицированного неизвестным возбудителем. Поскольку в начале болезни у большинства пациентов отмечались ярко выраженные, характерные для скарлатины проявления (мелкоточечная сыпь на фоне гиперемированной кожи, ангина, бледный носогубный треугольник, увеличенные подчелюстные лимфатические узлы, малиновый кончик языка), был поставлен диагноз «скарлатина».

В дальнейшем на основании клинико-эпидемио-логических данных, полученных в ходе изучения вспышки, а также литературных источников авторами было сделано заключение о том, что выявленная инфекция приводит к развитию новой неизвестной болезни. Учитывая большое сходство проявлений симптоматики с проявлениями скарлатины, ее назвали дальневосточной скарлатиноподобной лихорадкой (ДСЛ). В опыте самозаражения с применением материала от больного был выделен У. pseudotubercuíosis -возбудитель ДСЛ [8]. Так начался новый этап в изучении псевдотуберкулеза [1-3, 9, 22, 24, 25, 29]. В последующие годы и до настоящего времени в РФ и других странах продолжают регистрироваться вспышки и спорадические случаи псевдотуберкулеза [4, 26, 36, 37].

Дифференциальная диагностика известного ранее псевдотуберкулеза и ДСЛ потребовала углубленного изучения микробиологии возбудителя, патогенеза инфекции, а также клиники и эпидемиологии болезни. Возникла необходимость разработки алгоритма диагностики заболевания.

Псевдотуберкулез относится к сапронозам - болезням, резервуаром возбудителей которых является внешняя среда [15]. Путь заражения при псевдотуберкулезе алиментарный. Микроб попадает в организм с инфицированной пищей и водой. Наряду с природными при псевдотуберкулезе формируются антропургические очаги, представляющие основную эпидемиологическую опасность для человека. По механизму развития псевдотуберкулез относится к общим инфекциям с гематогенной и лимфогенной диссеминацией возбудителя и выраженным токсико-аллергическим синдромом [5]. Наиболее яркие клинико-морфологические изменения развиваются не во входных воротах инфекции (ротоглотка и верхние отделы тонкого кишечника), а во вторичных очагах

(илеоцекальный угол кишечника и регионарные лимфатические узлы, печень, селезенка, легкие, мозг). Патолого-анатомическая картина при тяжелом течении болезни свидетельствует о поражении всех органов и систем.

Л.М. Сомова и соавт. (2012) с позиции современных знаний о типах клеточной гибели проанализировали характер повреждений клеток при псевдотуберкулезе [16]. Приведенные собственные наблюдения и данные литературы указывали на наличие апоптозиндуцирующего действия возбудителя этой инфекции (Y. pseudotuberculosis). Высказано заключение о том, что типичные для псевдотуберкулеза морфологические изменения с образованием гранулем (узелков) с центральным кариорексисом можно расценивать как проявления апоптоза в сочетании с некрозом, преимущественно вторичного характера.

При длительном воздействии Y. pseudotuberculosis и их токсинов у больных происходит сенсибилизация организма с последующим появлением ряда аллергических симптомов. Иммунитет при псевдотуберкулезе развивается медленно, сохраняется в течение короткого периода времени, иногда не формируется вовсе, в связи с чем возможны обострения, рецидивы и реинфицирование [5].

Инкубационный период при псевдотуберкулезе может длиться от 3 до 19 дней, иногда сокращается до 1-3 сут, но чаще составляет 7-10 дней. Единой клинической классификации псевдотуберкулеза нет. Первая классификация включала скарлатиноподобную, артралгическую, абдоминальную, желтушную и генерализованную формы. М.А. Борисова добавила в эту классификацию рецидивирующую форму [5]. В.С. Матковский и В.С. Антонов [11] дополнили классификацию смешанной, катаральной, стертой и латентной формами.

В настоящее время широкое распространение получила классификация Н.Д. Ющука и соавт. (2009), включающая:

абдоминальную форму с вариантами развития мезентериального лимфаденита, терминального иле-ита, острого аппендицита;

смешанную форму (скарлатиноподобный и септический вариант);

вторично-очаговую форму (артриты, узловатая эритема, синдром Рейтера и др.) [12, 28].

По степени тяжести авторы выделили легкую, сред-нетяжелую, тяжелую формы, а по течению - острое (до 3 мес), затяжное (до 6 мес), хроническое (свыше 6 мес). Болезнь характеризуется непродолжительной лихорадкой, полиморфизмом клинических проявлений и отсутствием симптомов, специфичных только для псевдотуберкулеза.

Рецидивирующее и затяжное течение иерсиниозной инфекции встречается у 25% больных (чаще выявляется у больных вторично-очаговой формой болезни). Хроническое течение формируется в основном у больных, острый период болезни у которых протекал в генерализованной или бессимптомной форме [24]. Клинических критериев хронизации псевдотуберкулеза не выявлено. Сохраняющееся свыше 3 мес от начала заболевания повышение уровня С-реактивного белка является фактором риска его перехода в хроническую форму [28].

По данным И.В. Шестаковой (2009), исходами псевдотуберкулеза были выздоровление (55,2%), переход в хроническую форму (16,6%) с персистенцией иерсиний (7,5%) и без нее (хроническая постиерсиниозная инфекция) (9,2%), формирование аутоиммунного заболевания (6,8%), обострение сопутствующего хронического заболевания (3,7%), формирование новых заболеваний с инфекционно-воспалительным компонентом (6,8%) и резидуальные явления (5,1%) [23]. Принадлежность генотипа больного к аллели DRB1*15 HLA, по мнению автора, следует рассматривать как генетический фактор предрасположенности к развитию хронического течения болезни, реализующийся при наличии определенных эпигенетических факторов, нарушающих координацию звеньев иммунного ответа.

При этом установлено, что хронические процессы, развивающиеся после острой инфекции, клинически сходны между собой и не имеют четких дифференциально-диагностических критериев. Как правило, они характеризуются волнообразным течением, нерезко выраженными симптомами интоксикации, длительным вечерним субфебрилитетом и полиморфизмом клинических проявлений с преобладанием симптомов локальных поражений, преимущественно опорно-двигательного аппарата. В клинической картине хронического течения псевдотуберкулеза доминируют вторично-очаговые симптомы. При развитии хронической постиерсиниозной инфекции чаще регистрируются фебрильная лихорадка (23,5%), склерит (14,8%), экзантема (преимущественно по типу узловатой эритемы) (55,6%), миокардит (18,5%) и спленомегалия (18,5%).

В практическом здравоохранении диспансерное наблюдение за реконвалесцентами осуществляется обычно в течение 1-3 мес после выписки из стационара. Однако клинические проявления неблагоприятных исходов псевдотуберкулеза нередко выявляются спустя некоторое время (от нескольких месяцев до нескольких лет) после острого периода болезни (с полиморфной симптоматикой). В большинстве случаев пациенты с формирующейся постиерсиниозной патологией обращаются за медицинской помощью не к инфекционистам, а к врачам смежных клинических дисциплин, которые зачастую расценивают клиническую картину как проявление самостоятельной нозологии, не связанной с псевдотуберкулезом. Как показывает практика, такой подход оказывается не всегда верным. Залогом выздоровления лиц, переболевших псевдотуберкулезом, является рациональная диспансеризация. Однако сроки и объем диспансерного наблюдения реконвалесцентов не индивидуализированы и, как правило, определяются врачом в ходе наблюдения.

Результаты комплексного длительного наблюдения за больными псевдотуберкулезом позволили рекомендовать для внедрения в клиническую практику продолжительность диспансерного наблюдения от 1 года до 3 лет [23].

Для контроля полноты выздоровления, по мнению авторов, следует использовать следующую схему дис-

пансерного наблюдения реконвалесцентов иерсиниоз-ной инфекции. В течение первого года после окончания острого периода пациентов необходимо обследовать комплексно (клиническими, лабораторными, иммунологическими методами) каждые 2-3 мес, затем 1 раз в 6 мес при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При выявлении клинико-лабораторных данных, свидетельствующих в пользу активации патологического процесса, следует проводить обследование чаще, в зависимости от изменений общей клинической картины. По показаниям во время диспансерного наблюдения пациентов необходимо консультироваться у других специалистов (ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога) с проведением необходимых лабораторно-инструментальных исследований.

Для лабораторной диагностики псевдотуберкулеза определен алгоритм, включающий прежде всего бактериологический, серологический и ПЦР-методы [22]. Бактериологический метод является «золотым стандартом». Он наиболее эффективен, если материал брать в первые дни заболевания, до начала его лечения. Диагноз «псевдотуберкулез» подтверждался выделением возбудителя у 26-70% больных при групповых и у 1015% больных при спорадических заболеваниях [14]. Серологические методы (реакция агглютинации - РА, реакция непрямой гемагглютинации - РНГА) в настоящее время позволяют диагностировать псевдотуберкулез только у 25,3% больных. Разработанные иммунологические и молекулярно-генетические методы (иммуноблот, иммунофлуоресцентный анализ - ИФА) отличаются высокой чувствительностью и специфичностью, требуют более активного и широкого внедрения в практику, увеличивают частоту правильной постановки диагноза [23].

Бактериологический метод в 1969-1970 гг. позволил выделить и изучить более 300 изолятов Y. pseudotuberculosis, полученных от больных ДСЛ, грызунов и из внешней среды [14]. При исследовании патогенных свойств возбудителя, выращенного при пониженной температуре (18-22 °С), выявлена способность Y. pseudotuberculosis быстро (в течение нескольких минут) проникать через эпителиальный барьер в кровяное русло и цитоплазму клеток теплокровного организма, размножаться, повреждать их, противостоять фагоцитозу, а также проникать, выживать и даже размножаться в фагоцитах, оказывать выраженное цитотоксическое воздействие, продуцировать разные токсины [18]. Токсическое действие возбудителя на организм нейтрализовалось сывороткой человека, переболевшего ДСЛ.

В дальнейшем полученные результаты были подтверждены многими исследователями и стали основанием для проведения более глубокого анализа в вышеперечисленных направлениях [38-50].

Однако в 1960-е гг. при изучении культурально-морфологических, тинкториальных, биохимических, серологических свойств и вирулентности в группе мышей не было выявлено различий между возбудителем ДСЛ и коллекционными штаммами Y. pseudotuberculosis, а так-

же штаммами, изолированными от грызунов и из внешней среды. Также было установлено, что ДСЛ чаще всего вызывал возбудитель I серологического типа (82%), реже -III (16,7%) и IV (0,9%). Выявить какие-либо особенности возбудителя ДСЛ не удалось ввиду ограниченности на тот период времени методов исследования.

В последующие годы у Y. pseudotuberculosis была обнаружена ДНК плазмиды вирулентности молекулярной массой 40-50 МД [30] и плазмиды молекулярной массой 82 МД [25]. При изучении плазмидного профиля 489 штаммов Y. pseudotuberculosis, изолированных от больных, инфицированных в 23 вспышках и спорадических случаях болезни, были установлены 3 типа вспышек (в зависимости от кло-нальной характеристики микроба) и выявлено присутствие доминантного клона возбудителя. Инфекция, вызванная комбинацией нескольких клонов, была названа поликло-нальной. Доказано, что псевдотуберкулез в РФ вызывает преимущественно возбудитель 0Ib серотипа, несущий плазмиды молекулярной массой 82 и 48 МД [25].

В последние годы с помощью молекулярно-генетических исследований выявлены различия при сек-венировании геномов штаммов Y. pseudotuberculosis, изолированных от больного ДСЛ и от больного псевдотуберкулезом с симптомами желудочно-кишечной патологии [29]. Было предположено, что эти различия могут отражаться на вирулентности возбудителей.

В настоящее время получены новые данные, позволяющие сделать вывод о том, что клинико-эпидемическое проявление ДСЛ связано с узкой клональной линией Y. psedotuberculosis [1, 19, 20, 25, 31]. В России наиболее распространен клон возбудителя, характеризующийся определенным сиквенстипом (ST2), аллелем гена адгези-

на yadA (1 аллель), инвазина inv (1 аллель), цитотокси-наyopE (1 аллель), цитотоксического некротизирующего фактора сnf (1 аллель), наличием 2 делеций, в том числе одной в функционально-значимом Rho домене гена cnf, серотипом (01b) и наличием плазмид pVM 82MD и pYV 48 MD. Этот клон возбудителя играет ведущую роль в заболеваемости псевдотуберкулезом в РФ.

В РФ приказом руководителя Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека № 88 от 17.03.2008 «О мерах по совершенствованию мониторинга за возбудителями инфекционных и паразитарных болезней» при Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Пастера был создан и активно функционирует референс-центр по мониторингу за иер-синиозами. Для повышения эффективности его работы в РФ разработаны и доступны практическим и научным лабораториям питательные среды и тест-системы.

Таким образом, несмотря на более чем 100-летний период изучения Y. pseudotuberculosis, многие вопросы остаются без ответа. Исследователи только начали изучать факторы патогенности Y. pseudotuberculosis, подходя к раскрытию механизмов их действия и их роли в общей стратегии патогенности этого вида иерсиний. Несомненно, результаты будущих исследований позволят ответить на многие вопросы и внесут значительный вклад в раскрытие роли биомолекул патогенности возбудителя в патогенезе псевдотуберкулеза, а также в биологии и экологии Y. pseudotuberculosis. В этом значительную роль сыграет мониторинг за возбудителем. Все вышесказанное будет способствовать появлению новых более совершенных методов лабораторной диагностики.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Тимченко Нэлли Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией молекулярных основ патогенности бактерий ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова» Сибирского отделения РАМН, Владивосток

E-mail: ntimch@mail.ru

Попов Александр Федорович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосто

ЛИТЕРАТУРА_

1. Адгамов Р. Р., Тимченко Н.Ф., Алленов А. В. и др. Вариабельность фрагмента гена inv, кодирующего функционально-значимый домен инвазина Yersinia pseudotuberculosis // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2010. - № 1. - C. 16-21.

2. Андрюков Б.Г., Тимченко Н.Ф., Раев М.Б. Конструирование неферментной тест-системы для безинструменталь-ного определения антител к Yersinia pseudotuberculosis на основе коньюгированных наночастиц углерода в формате иммуно-мембранных технологий и возможности ее применения в клинической практике // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - № 4. - С. 148-151.

3. Беседнов А.Л., Недашковская Е.П., Тимченко Н.Ф. Разработка видоспецифических диагностических пре-

паратов на основе термостабильного токсина Yersinia pseudotuberculosis // Журн. микробиол. - 1997. - № 5. -C. 52-54.

4. Болошинов А.Б., Ханкареев С.С., Шобоева Р.С. и др. О групповой заболеваемости псевдотуберкулезом в республике Бурятии // Дальневосточный журн. инфекционной патологии. - 2010. - № 17. - С. 185-187.

5. Борисова М.А. Клиника иерсиниозов. - Владивосток: Изд-во ДВГУ, 1990. - 152 с.

6. Voskressenskaya E.A., Klimov V.T., Tseneva G.Y. et al. Molecular epidemiological characterization of Yersinia pseudotuberculosis circulating in different geographic areas of the Russian Federation // Adv. Exp. Med. Biol. -2003. - Vol. 529. - Р. 391-394.

7. Грунин И.И., Сомов Г.П., Залмовер И.Ю. Дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка // Воен.-мед. журн. - 1960. - № 8. - C. 62-66.

8. Знаменский В.А., Вишняков А.К. Этиология дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки // Журн. микробиол. - 1967. - № 2. - С. 125-130.

9. Королюк А.М. Реакция непрямой гемагглютинации при псевдотуберкулезе-дальневосточной скарлатиноподобной лихорадке // Журн. микробиол. - 1967. - № 1. -C. 121-125.

10. Кузнецов В.Г. Роль местообитаний внеорганизмен-ной популяции возбудителя в эпидемиологии псевдотуберкулеза // Журн. микробиол. - 1997. - № 5. - С. 1722.

11. Матковский В.С., Антонов В.С. Псевдотуберкулез (скарлатиноподобная лихорадка) // Врач. дело. - 1972. -№ 9. - C. 87-90.

12. Национальное руководство по инфекционным болезням / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.,

2009. - С. 352-362.

13. Плехова Н.Г., Дробот Е.И., Тимченко Н.Ф. и др. Влияние термолабильного летального токсина Yersinia pseudotuberculosis на функции клеток врожденного иммунитета // Бюл. экспер. биол. - 2014. - Т. 157, № 4. -С. 483-488.

14. Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.Н. и др. Псевдотуберкулез. - М.: Медицина, 2001. - 254 с.

15. Сомов Г.П. Еще раз о сапронозах // Журн. микробиол. - 1985. - № 5. - С. 98-103.

16. Сомова Л.М., Плехова Н.Г., Дробот Е.И. Новые аспекты патологии псевдотуберкулеза // Арх. пат. -2012. - № 3. - С. 60-64.

17. Терских В.И. Сапронозы (о болезнях людей и животных, вызываемых микробами, способными размножаться вне организма во внешней среде, являющейся для них местом обитания) // Журн. микробиол. - 1958. -№ 8. - С. 118-122.

18. Тимченко Н.Ф., Недашковская Е.П., Долматова Л.С., Сомова-Исачкова Л.М. Токсины Yersinia pseudotuberculosis. - Владивосток: Примполиграфком-бинат, 2004. - 219 с.

19. Тимченко Н.Ф., Ермолаева С.А., Адгамов Р.Р. и др. Возбудитель дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки (псевдотуберкулеза человека) - клон Yersinia pseudotuberculosis // Материалы конф. «Инфекции, обусловленные иерсиниями». - СПб., 2011. - C. 109-110.

20. Timchenko N.F., Adgamov R.R., Ermolaeva 5.A. Variability of the functional domains of the Rho-modificating toxins of Yersinia pseudotuberculosis // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 954. - P. 261-266.

21. Туманский В.М. Псевдотуберкулез. - М.: Медгиз, 1958. - 82 с.

22. Чеснокова М.В., Климов В.Т., Каримова Т.В. и др. Алгоритм лабораторной диагностики иерсиниозов // Дальневосточный журн. инфекционной патологии. -

2010. - № 17. - С. 188-192.

23. Шестакова И.В. Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование ис-

ходов генерализованной и вторично очаговой форм: Дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.10. - М., 2009. - 232 с.

24. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Хронический иерси-ниоз как терапевтическая проблема // Тер. арх. - 2010. -№ 3. - С. 71-77.

25. Шубин Ф.Н. Эпидемиологические аспекты поли-клональной псевдотуберкулезной инфекции // Журн. микробиол. - 1997. - № 5. - C. 22-25.

26. Tseneva G.Ya., Chesnokova M.V., Ktimov V.T. et at. Pseudotuberculosis in the Russian Federation // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 954. - P. 63-68.

27. Ющенко Г.В., Кузмайте Р.И Случаи мезентериаль-ного лимфаденита, вызванного возбудителем псевдотуберкулеза // Журн. микробиол. - 1964. - № 5. - C. 9699.

28. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Особенности течения и отдаленные исходы генерализованной и вторично-очаговой формы иерсиниозной инфекции // Леч. врач. -2009. - № 11. - С. 82-86.

29. Eppinger M., Rosovitz M.J., Fricke W.F. et at. The complete genome sequence of Yersinia pseudotuberculosis IP31758, the causative agent of Far East scarlet-like fever // PloS Genet. - 2007. - Vol. 3, N 8. - P. 1508-1523.

30. Gemski P., Lasere L.R., Casey T. et at. Presense of a virulence-associated plasmid in Yersinia pseudotuberculosis // Infect. Immun. - 1980. - Vol. 28, N 3. - P. 1044-1047.

31. Laukkanen-NinosR. Populationstructure of the Yersinia pseudotuberculosis complex according to MLST // Environ. Microbiol. - 2011. - Vol. 13, N 12. - P. 3114-3127.

32. Matasses L., Vignat W. Sur le microorganism de la tuberculosezoogleique // Arch.Physiol. - 1983. - Vol. 4. -P. 81-105.

33. Masshoff W., Dotte W. Uber eine besondere Form der sog. mesenterialen Lymphadenopathie: „Die abscedierende reticulocyt re Lymphadenitis" // Virsh. Arch. - 1953. - Bd 323, N 6. - S. 664-684.

34. Mollaret Н. Letiologie des adenites mesenteriques aigues // Rev. Practicien. - 1962. - Vol. 12, N 4. - P. 391405.

35. Mottaret Н. Z infection humain eetanimale a bacilli de Mallasser et Vignal en France. De 1959, A, 1967 // International Symposium on pseudotuberculosis. - Basel; New York, 1968. - P. 45-58.

36. Hattanvuo S., Nuorti P., Nakari U.M. et at. Molecular epidemiology of the five recent outbreaks of Yersinia pseudotuberculosis in Finland // Adv. Exp. Med. Biol. -2003. - Vol. 529. - Р. 309-312.

37. Jatava K., Hakkinen M., Vatkonen M. et at. An outbreak of gastrointestinal illness and erythema nodosum from grated carrots contaminated with Yersinia pseudotuberculosis // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194. - P. 1209-1216.

38. Isberg R.R.,Voorhis D., Fatkow S. Identification of invasion: a protein that allows enteric bacteria to penetrate cultured mammalian cells // Cell. - 1987. - Vol. 50. -P. 769-778.

39. IsbergR.R., Leong J.M. Multiple beta 1 chain integrins are receptors for invasion, a protein that promotes bacterial

penetration into mammalian cells // Cell. - 1990. - Vol. 60. - P. 861-871.

40. Cornetis G.R., Botand A., Boyd A.P. et at. The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genome // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1998. - Vol. 62, N 4. - P. 1315-1352.

41. Van Nhieu G.T., Isberg R.R. The Yersinia pseudotuberculosis invasion protein and human fibronectin bind to mutually exclusive sites on the alpha 5 beta 1 integrin receptor // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, N 36. - P. 24367-24375.

42. Carniet E. The Yersinia high-pathogenicity island // Int. Microbiol. - 1999. - Vol. 2. - P. 161-167.

43. Pujot C., Btiska J.B. The ability to replicate in macrophages is conserved between Yersinia pestis and Yersinia pseudotuberculosis // Infect. Immun. - 2003. -Vol. 71, N 10. - P. 5892-5899.

44. Moreau K., Lacas-Gervis S., Fujita N. et at. Autophagosomes can support Yersinia pseudotuberculosis replication in macrophages // Cell. Microbiol. - 2010. -Vol. 12, N 8. - P. 1108-1123.

45. Aiti M., Isaksson E.L., Hattberg B. et at. Functional analysis of the YopE GTF-ase-activating protein

activity of Yersinia pseudotuberculosis // Cell. Microbiol. -2006. - Vol. 8. - P. 1020-1033.

46. Zang Y., Murtha J., Roberts M.A. et at. Type III secretion decreases bacterial and host survival following phagocytosis of Yersinia pseudotuberculosis by macrophages // Infect. Immun. - 2008. - Vol. 76, N 9. - P. 4299-4310.

47. Mejia E., Btiska J.B., Vibound G.I. Yersinia controls type III effector deliveri into host cells by modulating Rho activity // PloS Pathog. - 2008. - Vol. 4, N 1. - P. 142149.

48. Hoffman C., Pop M., Leemhuis J. et at. The Yersinia pseudotuberculosis cytotoxic necrotizing factor (CNFY) selectively activates RhoA // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 16. - P. 16026-16032.

49. Uchiyama T., Miyoshi-Akiyama T., Kato H. et at. Superantigenic properties of a novel mitogenic substance produced Yersinia pseudotuberculosis isolated from patients manifesting acute and systemic symptoms // J. Immunol. -1993. - Vol. 151, N 8. - P. 4407-4413.

50. CarnoyC., MuttetC.,Mutter-AtoufH. Superantigen YPMa exacerbates the virulence of Yersinia pseudotuberculosis in mice // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68. - P. 2553-2559.