СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИЭТАНОЛА
METHODS OF PRODUCING PHENOXYETHANOL

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001]
Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 62/485656 от 14 апреля 2017 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002]
Настоящая заявка относится к способам получения феноксиэтанола реакцией фенолята с моногалогенгидрином. В частности, настоящая заявка относится к способам получения феноксиэтанола, имеющего высокую чистоту. Более конкретно, настоящая заявка относится к способам получения феноксиэтанола фармацевтической степени чистоты.
Уровень техники
[0003]
Феноксиэтанол (PE, CAS 122–99–6) представляет собой спирт и простой ароматический эфир, известный как 2–феноксиэтанол, 2–фенокси–1–этанол или простой монофениловый эфир этиленгликоля. Феноксиэтанол широко используется в качестве растворителя и/или промежуточного соединения в органическом синтезе, и это соединение также проявляет умеренные антибактериальные и противогрибковые свойства. В связи с этим феноксиэтанол используется в качестве консерванта в косметических средствах и в качестве активного вещества в лекарственных препаратах.
[0004]
Феноксиэтанол может быть получен путем взаимодействия фенола и этиленоксида в щелочной среде. В качестве щелочных катализаторов могут использоваться гидроксид натрия, аммиак, мочевина, амины, феноляты натрия и лития и/или щелочные смолы. К недостаткам такого подхода можно отнести наличие газообразного этиленоксида, что требует проведения реакции в автоклаве. Другой недостаток этого способа заключается в том, что этиленоксид должен добавляться таким образом, чтобы повышать селективность по отношению к монопроизводному, которое является целевым продуктом относительно продуктов конденсации, например, к 2–(2–феноксиэтокси)этанолу. В то же время, чтобы получить продукт, который может быть приемлемым в фармацевтических препаратах и косметических средствах, реакцию следует проводить так, чтобы 4–8% феноксиэтанола далее вступало в реакцию с образованием продукта конденсации, 2–(2–феноксиэтокси)этанола (диэтоксилана). Такая дальнейшая реакция феноксиэтанола уменьшает количество непрореагировавшего фенола, который иначе трудно удалить из конечного продукта и который нежелателен в фармацевтических препаратах и косметических средствах. Все это вместе взятое означает, что процесс должен быть строго контролируемым, например, путем внутрипроизводственного контроля выхода реакции или содержания примесей. В результате данный процесс может быть недостаточно экономичным.
[0005]
Также высокочистый феноксиэтанол может быть получен путем взаимодействия этиленоксида и фенола в присутствии щелочного катализатора, без добавления растворителя, и где катализатор частично нейтрализован.
[0006]
В других способах феноксиэтанол может быть получен в результате реакции монохлоргидринов (например, 2–хлорэтанола) с замещенным или незамещенным фенолом, где триметиламин используется в качестве катализатора. Однако такой способ может считаться невыгодным из–за низкого выхода реакции.
[0007]
Другой способ получения феноксиэтанола включает смешивание 2–хлорэтанола и 30% раствора гидроксида натрия с фенолом при температуре 100–110 °С. Выход этого способа составляет 98%, хотя промышленное применение способа не описано.
[0008]
Подход «зеленой химии» к производству феноксиэтанола заключается в реакции замещенного или незамещенного фенола и этиленкарбоната в присутствии щелочных катализаторов. Щелочными катализаторами могут быть щелочные карбонаты, гидрид лития, йодид тетраэтиламмония и/или йодиды и/или фосфаты щелочных металлов. Этот способ может быть невыгодным из–за присутствия нежелательных побочных продуктов конденсации и сложности извлечения катализатора из реакционной смеси. В этом способе можно использовать гетерогенный щелочной катализатор, такой как Na–морденит, который может быть легко отделен от реакционной смеси. Один из недостатков этого модифицированного процесса заключается в том, что процесс должен проводиться при высоких температурах в диапазоне 210–250 °С, поскольку при более низких температурах, например, при 150°С, реакция может быть завершена только примерно на 10% за 35 ч. Следовательно, недостатком данного процесса, если он реализуется в промышленном производстве, является необходимость использования менее экономичных способов для поддержания таких высоких температур в течение длительного периода времени.
[0009]
Недостаток большинства указанных выше способов получения феноксиэтанола заключается в том, что феноксиэтанол (с температурой кипения около 245°С) очищают путем перегонки. Однако перегонка неэффективна для удаления непрореагировавшего фенола, который возгоняется в условиях перегонки и переходит в дистиллят.
[0010]
Обычно феноксиэтанол косметического качества имеет чистоту по меньшей мере 98%, и фенольные примеси не превышают 1%.
[0011]
Феноксиэтанол, полученный традиционными способами, может быть неприемлем для использования в фармацевтических целях, поскольку полученный продукт не является не содержащим фенола. Чтобы феноксиэтанол имел приемлемое содержание фенола для фармацевтических применений, продукт должен соответствовать требованиям законодательства Европейского союза (в зависимости от количества активного вещества, вводимого ежедневно, как описано в монографии Европейской фармакопеи 07/2016:0781) или любого в целом эквивалентного стандарта США. Европейская фармакопея предписывает, что при использовании феноксиэтанола в качестве активного вещества содержание фенола не должно превышать 0,10% масс./масс. Для неспецифицируемых примесей, включая продукты полимеризации, европейский предел допустимого содержания одной такой единственной примеси в фармацевтическом препарате также обычно составляет не более 0,10% масс./масс. (в зависимости от количества активного вещества, вводимого ежедневно).
Сущность изобретения
[0012]
В одном варианте осуществления способы получения феноксиэтанола включают реакцию фенолята с моногалогенгидрином при температуре реакции, не превышающей (т.е. меньшей или равной) температуре кипения реакционной смеси, с образованием продуктов. Эти продукты включают феноксиэтанол.
[0013]
Моногалогенгидрин может представлять собой 2–галогенэтанол. 2–Галогенэтанол может включать галоген, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома, йода и фтора. Фенолят может быть гидратом фенолята щелочного металла, например, тригидратом фенолята натрия. В некоторых вариантах осуществления катализатор не присутствует в реакции. В одном варианте осуществления температура реакции составляет от примерно 65°С до примерно 75°С. В этом же или другом варианте осуществления смесь фенолята и моногалогенгидрина является водной. В этом же или другом варианте осуществления моногалогенгидрин может добавляться в феноксиэтанол по каплям в течение некоторого периода времени.
[0014]
Способы могут включать охлаждение реакции, экстрагирование продуктов из охлажденной реакционной смеси путем добавления органического растворителя, не смешивающегося с водой, с образованием органической фазы, промывку органической фазы водным щелочным раствором, и, после промывки органической фазы, фракционную перегонку феноксиэтанола из промытой органической фазы. Данный феноксиэтанол может иметь не более (т.е. меньшее или равное количество) 0,10% масс./масс. фенола и не более 0,10% масс./масс. каждой из одной или более неспецифицируемых примесей, включая неспецифицируемую примесь 2–(2–феноксиэтокси)этанола. В одном варианте осуществления органический растворитель может содержать метиленхлорид. В этом же или другом варианте осуществления водный щелочной раствор может содержать раствор гидроксида натрия. В этом же или другом варианте осуществления фракционная перегонка феноксиэтанола из промытой органической фазы может включать нагревание до температуры перегонки от примерно 95°С до примерно 120°С, что может осуществляться под вакуумом или при атмосферном давлении.
Краткое описание чертежей
[0015]
Заявленный предмет изобретения описан со ссылкой на прилагаемые чертежи. Краткое описание каждой фигуры приводится ниже. Элементы с одинаковыми ссылочными номерами на каждой фигуре обозначают идентичные или функционально похожие элементы.
[0016]
На фиг.1 представлена блок–схема способа получения феноксиэтанола.
[0017]
На фиг.2 представлен масс–спектрометрический (МС) спектр феноксиэтанола, полученного способом, показанным на фиг.1.
[0018]
На фиг.3 представлен инфракрасный (IR) спектр феноксиэтанола, полученного способом, показанным на фиг.1.
[0019]
1
1
На фиг.4 представлен спектр H–ядерного магнитного резонанса (H–ЯМР) феноксиэтанола, полученного способом, показанным на фиг.1.
Подробное описание
[0020]
На фиг.1 и схеме (I) реакции ниже описаны способы 100 получения феноксиэтанола, которые приводят к выходу по меньшей мере 75% от теоретического выхода и которые имеют не более 0,10% масс./масс. фенола в качестве примеси и не более 0,01% масс./масс. каждого из одной или более неспецифицируемых примесей. В некоторых вариантах осуществления реакция имеет выход 80–85% от теоретического выхода.
[0021]
Способы включают реакцию 102 фенолята (формула 1) с моногалогенгидрином (формула 2). В одном варианте осуществления фенолят и моногалогенгидрин находятся в водных растворах. Температура реакции не превышает температуру кипения реакционной смеси. При этом образуется смесь продуктов реакции, и эта смесь продуктов реакции включает феноксиэтанол (формула 3).
+y
+
2+
3+
M может быть щелочным металлом, щелочноземельным металлом или переходным металлом, где y равно 1, 2 или 3. Когда у равен 1, как в схеме (I) реакции, приведенной выше, может присутствовать один фенолят для уравновешивания заряда металла. Когда у равен 2 или y равен 3, соответственно, два или три фенолята могут присутствовать для уравновешивания заряда металла. Соответственно, фенолят может быть фенолятом щелочного металла (M) фенолятом щелочноземельного металла (M) или фенолятом переходных металлов (M). Каждое из этих соединений может быть гидратированным. В одном варианте осуществления фенолят представляет собой тригидрат фенолята натрия. В другом варианте осуществления фенолят представляет собой фенолят алюминия.
[0022]
Способ также включает охлаждение 104 смеси продуктов реакции, экстрагирование 106 продуктов из охлажденной смеси продуктов реакции путем добавления органического растворителя, не смешивающегося с водой, с образованием органической фазы, промывку 108 органической фазы водным щелочным раствором и, необязательно, после промывки органической фазы, фракционную перегонку 110 феноксиэтанола из промытой органической фазы. Охлаждение 104 может осуществляться до примерно комнатной температуры. Феноксиэтанол 112 может иметь содержание присутствующего фенола, меньшее или равное 0,10% масс./масс., что может сделать этот продукт подходящим для косметических и/или фармацевтических применений.
[0023]
В некоторых вариантах осуществления катализатор не присутствует в реакции на любой стадии способа. В этом же или другом варианте осуществления температура реакции представляет собой умеренную температуру, которая не превышает температуру кипения реакционной смеси. В одном варианте осуществления температура реакции может находиться в диапазоне от примерно 65°С до примерно 75°С и поддерживается в течение от 10 мин до 24 ч. Используемое в настоящем документе выражение «примерно» для значений температуры означает в пределах 5% от этих значений. В одном варианте осуществления продолжительность реакции составляет от 0,5 ч до 24 ч, или от 1 ч до 24 ч, или от 1 ч до 20 ч, или от 1 ч до 15 ч, или от 1 ч до 10 ч, или от 1 ч до 7 ч, или от 1 ч до 6 ч, или от 1 ч до 5 ч, или от 1 ч до 3 ч, или от 0,5 ч до 5 ч, или от 0,5 ч до 3 ч.
[0024]
В некоторых вариантах осуществления моногалогенгидрин представляет собой 2–галогенэтанол. 2–Галогенэтанол может включать галоген, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома, йода и фтора (X, в схеме (I) реакции).
[0025]
Подходящие органические растворители включают, без ограничения, углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, гептан, циклогексан), сложные эфиры (например, этилацетат, бутилацетат), простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, простой метил–трет–бутиловый эфир), хлорированные углеводороды (например, четыреххлористый углерод, хлороформ, 1,2–дихлорэтанол, метиленхлорид, трихлорэтилен), спирты (например, н–бутанол) и их сочетания. В одном варианте осуществления органический растворитель может представлять собой или может содержать метиленхлорид.
[0026]
2
Щелочной водный раствор может представлять собой, без ограничения, раствор гидроксида щелочного металла (например, NaOH, KOH, LiOH), гидроксида щелочноземельного металла (например, Be(OH)), неорганической соли слабой кислоты (например, карбонатов), органической соли слабой кислоты (например, фумарата, оксалата, малеата), или их сочетания. В одном варианте осуществления водный щелочной раствор может представлять собой или может содержать гидроксид натрия.
[0027]
Способ реакции феноксиэтанола с моногалогенгидрином может включать добавление моногалогенгидрина к феноксиэтанолу в виде множества дискретных порций в течение некоторого периода времени, например, от 1 мин до 10 ч. В вариантах осуществления настоящего изобретения это время может составлять от 1 мин до 8 ч, от 1 мин до 7 ч, от 1 мин до 6 ч, от 1 мин до 5 ч, от 1 мин до 4 ч, от 1 мин до 3 ч, от 1 мин до 2 ч, от 1 мин до 1 ч, от 1 мин до 30 мин, от 10 мин до 8 ч, от 10 мин до 7 ч, от 10 мин до 6 ч, от 10 мин до 5 ч, от 10 мин до 4 ч, от 10 мин до 3 ч, от 10 мин до 2 ч, от 10 мин до 1 ч или от 10 мин до 30 мин. В одном варианте осуществления дискретные порции представляют собой добавляемые по каплям, например, из бюретки, капельницы, пипетки или другого аналогичного устройства. Дискретные порции могут быть в равных количествах друг относительно друга и могут добавляться последовательно за некоторый период времени, как описано выше, до тех пор, пока не будет добавлен весь моногалогенгидрин. Капли могут добавляться каждые 5 с, каждые 10 с, каждые 30 с, каждую 1 мин, каждые 5 мин или каждые 10 мин. В другом варианте осуществления вместо капель добавление может проводиться в более объемных аликвотах, как известно специалисту в данной области. В другом варианте осуществления моногалогенгидрин может добавляться в среду, содержащую феноксиэтанол, с по существу постоянной скоростью в течение периода времени, такого как периоды времени, описанные выше.
[0028]
После добавления моногалогенгидрина реакция может поддерживаться при температуре реакции в течение периода времени от 0,5 ч до 24 ч, или от 1 ч до 24 ч, или от 1 ч до 20 ч, или от 1 ч до 15 ч, или от 1 ч до 10 ч, или от 1 ч до 7 ч, или от 1 ч до 6 ч, или от 1 ч до 5 ч, или от 1 ч до 3 ч, или от 0,5 ч до 5 ч, или от 0,5 ч до 3 ч. В одном варианте осуществления продолжительность реакции может составлять 6 ч. В другом варианте осуществления продолжительность реакции может составлять 7 ч.
[0029]
В одном варианте осуществления фракционная перегонка феноксиэтанола из промытой органической фазы может осуществляться при температуре перегонки от примерно 95°С до примерно 120°С при пониженном атмосферном давлении или в пределах диапазона температур кипения при атмосферном давлении. Таким путем примесь, образованная во время реакции, 2–(2–феноксиэтокси)этанол (формула 4), может быть удалена.
[0030]
В одном варианте осуществления конечный феноксиэтанольный продукт может по существу не содержать фенола и 2–(2–феноксиэтокси)этанола. Каждое соединение из свободного фенола и 2–(2–феноксиэтокси)этанола может присутствовать в количестве, меньшем или равном 0,10% масс./масс., что соответствует требованиям Европейской фармакопеи. В связи с этим, феноксиэтанол, полученный описанными здесь способами, может быть приемлемым для использования в фармацевтических препаратах. Кроме этого преимущества, данные способы не требуют специального оборудования или условий и, следовательно, могут быть легко реализованы в промышленном масштабе.
Рабочие примеры
[0031]
Пример 1
[0032] 85,8 г воды добавляли в 33,0 г тригидрата фенолята натрия, и смесь перемешивали до растворения. Раствор 15,6 г 2–хлорэтанола в 12,9 г воды готовили отдельно. Водный раствор тригидрата фенолята натрия нагревали до 70°С и водный раствор 2–хлорэтанола добавляли к этому раствору по каплям непрерывно в течение периода времени 1 ч, поддерживая температуру на уровне 70°С. Реакцию проводили в течение 5 ч при температуре 70°С. После остывания реакционной смеси до комнатной температуры продукт экстрагировали метиленхлоридом с образованием органической фазы. Органическую фазу дважды промывали 5% водным раствором гидроксида натрия и растворитель отгоняли. Феноксиэтанол подвергали фракционной перегонке при пониженном давлении в устройстве, содержащем насадочную колонну, где собирали фракцию с температурой кипения в диапазоне 95–120 °С. Получали 22,0 г феноксиэтанола, что составляло 82% масс./масс. от теоретического выхода.
1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
–1
2
2
[0033] Феноксиэтанол анализировали с помощью масс–спектрометрического (МС) анализа, инфракрасного (ИК) спектроскопического анализа и Н–ЯМР спектроскопического анализа, как показано на фиг.2 – фиг.4. МС–спектр на фиг.2 показал С – 68,78% (теоретический 69,52); Н – 7,39% (теоретический 7,31%). ИК–спектр показал O–H при 3340 см, ароматическую C–H при 3062 см и 3040 см, CH при 2930 см и 2873 см, C=C при 1597 см, 1587 см и 1495 см, арил–O–C при 1241 см и 1040 см, CH–OH при 1078 см, ароматическую C–H при 750 см и ароматическую C=C при 690 см.
[0034]
1
H–ЯМР свидетельствует о том, что концентрация фенольной примеси ниже 0,10% масс./масс., и концентрация 2–(2–феноксиэтокси)этанола ниже 0,10% масс./масс.
[0035]
Пример 2
[0036]
44,3 г воды добавляли к 17,0 г тригидрата фенолята натрия, и раствор нагревали до 70°С. 12,5 г 2–бромэтанола добавляли к раствору по каплям непрерывно в течение периода времени 1 ч. Реакцию проводили в течение 6 ч при температуре 70°С. После остывания реакционной смеси до комнатной температуры продукт экстрагировали метиленхлоридом с образованием органической фазы. Органическую фазу дважды промывали 5% водным раствором гидроксида натрия и растворитель отгоняли. Феноксиэтанол подвергали фракционной перегонке при пониженном давлении в устройстве, содержащем насадочную колонну, где собирали фракцию с температурой кипения в диапазоне 95–120 °С. Получали 11,0 г феноксиэтанола, что составляло 80% масс./масс. от теоретического выхода.
[0037]
Пример 3
[0038]
44,3 г воды добавляли к 17,0 г тригидрата фенолята натрия, и раствор нагревали до 70°С. 6,4 г 2–фторэтанола добавляли к раствору по каплям непрерывно в течение периода времени 1 ч. Реакцию проводили в течение 5 ч при температуре 70°С. После остывания реакционной смеси до комнатной температуры продукт экстрагировали метиленхлоридом с образованием органической фазы. Органическую фазу дважды промывали 5% водным раствором гидроксида натрия и растворитель отгоняли. Феноксиэтанол подвергали фракционной перегонке при пониженном давлении в устройстве, содержащем насадочную колонну, где собирали фракцию с температурой кипения в диапазоне 95–120 °С. Получали 11,2 г феноксиэтанола, что составляло 81% масс./масс. от теоретического выхода.
[0039]
Пример 4
[0040]
44,3 г воды добавляли к 17,0 г тригидрата фенолята натрия, и раствор нагревали до 70°С. 17,2 г 2–йодэтанола добавляли к раствору по каплям непрерывно в течение периода времени 1 ч. Реакцию проводили в течение 7 ч при температуре 70°С. После остывания реакционной смеси до комнатной температуры продукт экстрагировали метиленхлоридом с образованием органической фазы. Органическую фазу дважды промывали 5% водным раствором гидроксида натрия и растворитель отгоняли. Феноксиэтанол подвергали фракционной перегонке при пониженном давлении в устройстве, содержащем насадочную колонну, где собирали фракцию с температурой кипения в диапазоне 95–120 °С. Получали 10,9 г феноксиэтанола, что составляло 79% масс./масс. от теоретического выхода.
[0041]
Несмотря на то, что все изобретение было проиллюстрировано с помощью описания различных вариантов осуществления, и хотя эти варианты осуществления были описаны в достаточных подробностях, заявитель не намерен суживать или каким–либо образом ограничивать объем прилагаемой формулы изобретения такими подробностями. Дополнительные преимущества и модификации будут очевидны специалистам в данной области техники. Таким образом, изобретение в его более широких аспектах не ограничивается конкретными подробностями, типичным устройством и способом, а также показанными и описанными иллюстративными примерами. Соответственно, отступления от таких подробностей могут быть сделаны без отклонения от сути и объема основной изобретательской концепции заявителя.