Стресс и состояние иммунной системы в норме и патологии. Краткий обзор литературы

2 Новый выбор оптимального сосудистого доступа при проведении заместительной почечной терапии / Ю. Г. Ку-тырева [и др.] // Новые медицинские технологии / Новое медицинское оборудование. - 2011. - № 12. - С. 3-6.

3 Профилактика и лечение хронической почечной недостаточности в общеврачебной практике : метод. пособие / П. А. Лебедев [и др.] ; ГОУВПО «СамГМУ ФА по здравоохранению и соц. развитию», Ин-т последипломного образования, Каф. терапии. - Самара : Волга-Бизнес, 2009. - 48 с.

4 Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. - М., 1982.

5 Блэйк П.Г. Современные представления об анемии при почечной недостаточности // Нефрология и диализ.

- 2000. - Т. 2, № 4. - С. 247-251.

6 Доуборн Дж. К. Хроническая почечная недостаточность. Руководство по нефрологии: пер. с англ. / под ред. Дж. А. Внтворта, Дж. Р. Лоренса. - М., 2000. - С. 348-349.

7 Sharmila Sivanesan, Thien V. How, Ali Bakran. Characterizing flow distributions in AV fistulae for haemodialysis access. Nephrol Dial Transplant. 1998.

8 Levey A.S., Eckardt K.U., Tsukamoto Y. et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int, 2005.

9 KDIGO for Anemia in Cronic Kidney Disease, 2012.

10 Галкин Р.А., Лещенко И.Г. Ошибки в хирургической практике и их предупреждение : монография. - М., 2013.

11 Супильников А. А., Горис А.П., Зарубина Е.Г., Москвин С.В. Влияние деформируемости мембран эритроцитов на микроциркуляцию у лиц различных возрастных групп // Морфологические ведомости. - 2011. - № 4.

- С. 76-78.

12 Жуков Б.Н., Богуславский Д.Г., Ковалев М.И., Лысов Н.А., Москвин С.В. Способ лечения трофических язв при хронической венозной недостаточности. Патент на изобретение RUS 2206350 30.11.1999

Рукопись получена: 1 февраля 2017 г. Принята к публикации: 6 февраля 2017 г.

УДК 612.017

СТРЕСС И СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ. КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

© 2017 И.О. Прохоренко1, В.Н. Германова2, О.С. Сергеев2

1 Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «РЕАВИЗ»

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Симпатоадреналовая и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая структуры составляют основу стресс-реагирующей системы, секретирующую под действием стрессоров главные гормоны стресса - адреналин, но-радреналин и кортизол, взаимодействующие с рецепторами нервных, эндокринных и иммунных клеток, включая гранулоциты. В первые минуты острого стресса активированные гормонами лейкоциты выходят в кровоток и перераспределяются по разным компартментам организма, избирательно накапливаясь в тканях, подвергнутых агрессии стрессора, и стимулируют иммунные реакции. Хронический стресс первоначально активирует и далее тормозит иммунный ответ через изменения секреции иммуноцитами провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Вследствие иммуносупрессии в организме развиваются болезненные состояния с исходом в конкретную соматическую патологию.

Ключевые слова: иммунология, иммунопатология, стресс, стрессовые гормоны, провоспалительные и противовоспалительные цитокины.

В современном медицинском сообществе стресс рассматривается как наиболее значимая и актуальная проблема здоровья населения [1, 2, 12]. Он оказывает многосторонние воздействия на физическое и психическое состояние, социально-психологический статус, поведение индивида и даже на продолжительность жизни, вовлекая все сферы жизнедеятельности человека и откладывая отпечаток на возможности и способы взаимодействия организма с окружающим миром. С точки зрения патофизиологии, стресс представляет собой типовой патологический процесс, который заключается в формировании мобилизационного комплекса неспецифических защитных, компенсаторных и патологических реакций организма, возникающих в ответ на действие патогенов - «стрессоров», реально угрожающих гомеостазу. Клинически стресс проявляется общим адаптационным синдромом, закономерно проходящим через стадии тревоги, резистентности, истощения с исходом в морфологическую триаду: гиперплазия коры надпочечников, инволюция тимиколимфоидной системы, изъязвления и кровоизлияния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Важнейшую роль в стрессовой мобилизации играют нейроиммуноэндокринная система (НЭИС): головной мозг, особенно его вегетативный отдел - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и симпатическая нервная системы (ГГНС, СНС), тимиколимфатический аппарат, костный мозг, кровь и кровообращение [1, 4, 8, 11, 12, 18]. Формирующиеся в организме компенсаторно-адаптивные реакции на действие стрессора направлены на предупреждение развития патологических изменений и нарушений гомеостаза.

Основу стресс-реагирующей системы составляет ГГНС и СНС, которые, активируясь на ранних стадиях стресса, секретируют главные его гормоны - адреналин, норадреналин, кор-тиколиберин, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортизол [9].

В настоящем сообщении речь пойдет о влиянии стресса на состояние иммунокомпетент-ной системы (ИКС).

О взаимосвязях отдельных субсистем в рамках НЭИС говорил в своё время Г.Селье -основоположник учения о стрессе. На сегодня установлено, что взаимодействие клеток указанных субсистем осуществляется не столько через нервные структуры, сколько через поверхностные и внутриклеточные мембранные рецепторы, включая растворимые в жидких средах их формы. Секретируемые ГГНС, ИКС и СНС регуляторные молекулы взаимодействуют с рецепторами нервных, эндокринных и иммунных клеток,- лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, включая нейтрофилы [5, 12, 16].

К настоящему времени на околоклеточных и внутриклеточных мембранах всех иммуно-цитов ИКС выявлены глюкокортикоидные и катехоламиновые рецепторы разных степеней плотности и сенситивности. Так, на естественных киллерных клетках (ЕКТ - СБ3+/СБ56+ и ЕК - СБ3-/СБ56+) и Т-цитотоксических лимфоцитах (СБ8+) присутствуют а- и Р-адренорецепторы высокой плотности, в то время как у других Т-лимфоцитов - адреноре-цепторы ограниченной плотности. Аналогичные сенсоры - р2-адренорецепторы высокой плотности, но низкой аффинности к катехоламинам есть у В-лимфоцитов. В принципе, все биологически активные вещества (БАВ), которые синтезируются секреторными органами, действуют на клетки через свои рецепторы, но у большинства иммуноцитов они, как правило, отличаются высокой плотностью и сенситивностью к продуцентам СНС и ГГНС - эпи-нефрину, норэпинефрину, дофамину, кортизолу и другим БАВ, включая нейропептиды, ней-ротрансмиттеры, нейрогормоны.

Между иммунокомпетентной системой и СНС-ГГНС имеются многосторонние связи. Описаны нейрональные пути в медиобазальный гипоталамус, где секретируются интерлей-

кины (ИЛ). Эти же цитокины высвобождаются определенными гипофизарными клетками. Подробно изучена способность многих иммуномедиаторов стресса модулировать иммунные ответы, которые выражаются не только в форме супрессии или активации синтеза продуцентов ИКС, но и другими формами поведения.

Иммуноциты по ходу развития стресса постоянно подвергаются мобилизации в кровеносное русло, миграции и перераспределению по разным компартментам организма и хо-умингу, активации либо ограничению цитотоксичности, изменениям способности к пролиферации, синтезу и секреции ими цитокинов - лимфокинов и монокинов. Вместе с тем им-муномедиаторы влияют на продукцию и высвобождение гипоталамических нейротрансмит-теров, либеринов и статинов. Сами иммуноциты секретируют свои регуляторные молекулы -АКТГ, пролактин, аргинин-вазопрессин, окситоцин, соматотропный, тиреотропный гормоны, энкефалины, нейрофизин, соматостатин - синтез и высвобождение которых регулируются теми же факторами, что и БАВ гипофиза и гипоталамуса. Особое значение среди них приобретают провоспалительные (ИЛ-1Р, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-а - ФНО-а и у-интерферон - ИНФ-у) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, ИЛ-23, трансформирующий фактор роста-Р - ТФР-Р).

Биологически активные вещества из ГГНС и СНС (кортикостероиды, катехоламины, производные проопиомеланокортина и другие БАВ), взаимодействуя со специфическими рецепторами мембран лейкоцитов, вызывают в условиях стресса такие специфические регу-ляторные эффекты, которые направлены, в первую очередь, на изменение их функций, распределение и перераспределение клеток белой крови по компартментам организма [11].

Нельзя исключать и напряжение, обусловленное стрессовой ситуацией, связанной с воздействиями таких факторов риска, как травмы, включая психогенные, инфекции, нарушение цикла сон-бодрствование, насильственные гипо- или гиперкинезии, гипоксия, обезвоживание, медикаменты, алкоголь, ксенобиотики и т.п., что также может влиять на иммунные процессы в НЭИС. Многие из вышеперечисленных патогенов приводят к болезненным состояниям и, значит, к адаптации, активирующей НЭИС. В свою очередь, некоторых из этих патогенов выступают в качестве флогогенов, вызывающих воспалительный процесс, сопровождающийся продукцией печенью острофазных белков (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А и т.п.). Белковые реактанты активируют реакции врожденного иммунитета (пре-иммунный ответ - «это не что иное, как основной способ реализации иммунных механизмов в организме в критической ситуации») с последующим включением реакций специфического иммунитет. По А.Д. Адо, воспаление нельзя рассматривать в отрыве от иммунных процессов. Именно поэтому патологи и клиницисты рассматривают воспаление как преиммунный ответ, предшествующий формированию иммунитета на нейтрализацию патогенов, включая аутоантигены [3].

Не последнюю роль играет и стрессоустойчивость индивидуума, которая, как известно, зависит от психологического профиля личности - комплекса врожденных качеств и особенностей человека, сформировавшихся в процессе жизнедеятельности. Психологический портрет личности определяет тот спектр стрессоров, который при воздействии на психологически «слабые» места может приводить к дезадаптации индивида: физической - с развитием соматической патологии и психической, которая у большинства людей проявляется в виде тревожности и депрессии как результат стресса, завершающегося порой дисстрессом. Поэтому поведение каждого человека также представляет собой важный аспект взаимосвязи стресса и иммунной системы [1].

До сих пор нет однозначного взгляда на взаимодействия ИКС и стресса [19]. Сам Г. Се-лье считал, что с годами иммунная защита - первая среди остальных - подвергается обратному развитию, а возрастная инволюция тимуса обусловлена пережитыми за всю жизнь стрессами, которые расценивались им как типичный пример иммуносупрессии [18].

Ведущую роль в передаче инициирующего стрессорного сигнала к центральным и периферическим органам ИКС играет СНС. Катехоламины могут поступать в лимфоидные ткани ИКС через кровь либо через симпатические нервные волокна или паракринно. Первыми на действие стрессора реагируют нейросекреторные клетки мозга, синтезирующие норадрена-лин. В дальнейшем сопутствующая стрессовым реакциям длительная гиперкатехоламине-мия, обусловленная высвобождением адреналина и норадреналина надпочечниками, сопровождается изменением функций иммуноцитов и остальных клеток белой крови. Поскольку лейкоциты несут на своей поверхности различные изотипы а- и Р-адренорецепторов, то они, будучи высоко чувствительными к изменениям содержания эпинефрина и норэпинефрина в крови, одними из первых реагируют на гиперкатехоламинемию [14, 20].

С изменениями уровня адреналина в крови коррелирует число ЕК и В-лимфоцитов, а с содержанием норадреналина - общее число Т-лимфоцитов и их хелперной субпопуляции -СБ4+. Описано множество эффектов катехоламинов на состояние ИКС и сопутствующих ответов провоспалительного и противовоспалительного характера по мере развития стресса: подавление пролиферативной активности лимфоцитов, модуляция продукции антител классов А, О1, М, циркулирующих иммунных комплексов и ИЛ-6, снижение выработки ФНО-а, нарушение процессов активации Т-лимфоцитов и, особенно, их субпопуляции ЕК -натуральных киллеров (СВ3-/СБ56+), падение числа СБ3+/СБ4+ Т-лимфоцитов при сохранении и даже увеличении количества СБ8+-клеток, ограничение экспрессии молекул адгезии и резкое увеличение числа СБ16+/СБ56+-лимфоцитов в кровотоке, снижение активности и антителозависимой клеточной цитотоксичности [13].

Ранними исследованиями выявлена способность катехоламинов стимулировать выработку цитокинов иммуносупрессорного действия - ИЛ-10 и ТФР-р. Так, ИЛ-10 играет важную роль в негативной регуляции биосинтеза глюкокортикоидов. Показано, что факторы, обладающие стимулирующим или супрессивным влияниями на иммунную систему, секретируют-ся преимущественно в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а максимальным иммуносу-прессивным эффектом в процессе развития стрессорных реакций обладают глюкокортикои-ды, повышение содержания которых обеспечивает развитие общего адаптационного синдрома [20]. Эти гормоны подавляют продукцию лимфоцитами и макрофагами таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-а и ИФНу. Они же индуцируют выделение ТЪ2 лимфоцитами противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-р.

Глюкокортикоиды также способны оказывать влияние на процессы дифференцировки Т-хелперных клеток, направляя развитие иммунного ответа преимущественно по ТЪ2 типу. Этому эффекту противодействуют производные мужского полового гормона дегидроэпиан-дростерона, секретируемого надпочечниками, способствующие активации иммунного ответа ТЬ1-типа. Поэтому соотношение концентраций кортизола и дегидроэпиандростерона в лим-фоидной ткани может служить фактором, определяющим ведущий тип иммунного ответа на фоне развития стресса [17].

Экспериментально и клинически установлено, что в первые минуты действия сильных вредоносных агентов, вызывающих острые стрессы, (иммобилизационный, психоэмоциональный, стресс типа «й§к1;-ог-Ш§к1;» - ответ «борьбы или бегства» и другие), формируется

стандартная динамика поведения лейкоцитов, которая заключается в их миграции и перераспределении по различным компартментам организма. При хроническом стрессе, когда стрессор действует в течение длительного времени (десятки минут-часы-сутки), вышедшие в кровоток иммуноциты возвращаются в места своей постоянной локализации, что снижает эффективность иммунного ответа в периферических органах, подвергнутых повреждающему действию флогогена либо стрессора [11].

Первые 30 минут с момента высвобождения катехоламинов и глюкокортикоидов и повышения их уровня характеризуются быстрой мобилизацией в кровоток нейтрофилов, моноцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, ТЬ, ЕК, ЕКТ, дендритных и В-клеток из костного мозга, селезенки, пристеночного клеточного пула и лимфатических узлов. Отдельные категории иммуноцитов (лимфоциты, моноциты или нейтрофилы) проявляют различную чувствительность и ответы разной степени интенсивности к каждому из стрессовых гормонов в зависимости от типа, степени зрелости и функциональных характеристик представителя субпопуляции, определяемых, скорее всего, особенностями рецепторного аппарата лейкоцита. Например, речь может идти о местных «интактных» моноцитах-аборигенах и о моноцитах-мигрантах, предварительно активированных воспалительными медиаторами; либо о «наивных» Т-лимфоцитах, с одной стороны, и о Т-лимфоцитах - клетках-памяти - с другой. Полагают, что своеобразное поведение каждого представителя субпопуляции в условиях острого стресса определяется экспрессией ими разновидностей молекул СБ62Ь, т.е. СБ62Ь-/+ или СБ62Ь+ либо СБ62Ь- [11].

Далее лейкоциты перераспределяются по компартментам организма, избирательно накапливаясь в большом количестве в тканях, подвергнутых агрессии повреждающим агентом или её угрозам. Именно здесь они с максимальной эффективностью участвуют в защитных иммунных реакциях. В следующую временную фазу в крови регистрируется вторичный пик роста нейтрофилов за счет их продолжающейся мобилизации и миграции и снижение числа иммуноцитов, которые через системный кровоток направляются в органы-мишени, где разыгрывается тот или иной патологический процесс, вызвавший стресс.

На поверхности нейтрофилов повышается экспрессия тех же молекул клеточной адгезии, о которых речь шла выше (СБ62Ь+ либо СБ62Ь-, а также СБ54 и интегрин Мас-1). Изменяются адгезивно-агрегационная и миграционная способности этих гранулоцитов периферической крови, повышается готовность к апоптозу, активируются их хемотаксис, усиливается продукция ими активных кислородных радикалов. Это приводит к значительному росту и перераспределению определенных субпопуляций нейтрофилов в очагах инфекций, ранений, воспаления и опухолей [7, 11]. Эозинофилы, как и остальные лейкоциты, также мигрируют и перераспределяются по разным органам и тканям, где они интенсивно связывают и расщепляют избыток БАВ, в том числе гистамин и кинины.

При хроническом стрессе иммуноциты покидают тот или иной компартмент, в котором существенно снижаются иммунные ответы [11]. Подобные факты привели ученых к выводу, что в иммунной системе имеет место двухфазный ответ. Кроме того, в иммуномодулирую-щие эффекты катехоламинов и глюкокортикоидов при их системном действии вмешиваются разнообразные влияния на иммуноциты, где преобладают супрессивные ответы на клеточные механизмы иммунитета.

Острый стресс сопровождается усилением иммунных реакций, а хронический, напротив, ограничением их эффективности [15]. Наряду с этой двухфазной моделью реагирования ИКС на действие стрессоров выдвинута трехфазная теория - хронический стресс вызывает одновременно и активацию и супрессию иммунного ответа путем изменения паттерна секреции

цитокинов. На ранней стадии длительного стресса тормозится продукция провоспалитель-ных (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-у) и усиливается синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, ТФР-Р). В результате воспроизводство цитокинов Т-хелперами первого порядка (Т^) угнетается, а их супрессия облегчает выход иммунорегу-ляторов ТЬ2, которые активируют гуморальный иммунитет, обеспечивая защиту периферических тканей от инфекционных и опухолевых антигенов, а также аутоантигенов.

Следующая стадия длительного стресса характеризуется «насыщенностью» (или толерантностью) катехоламинами и глюкокортикоидами, эффекты которых ведут к ослаблению влияний на дальнейшие реакции стресса вследствие изменения содержания в иммуноцитах ядерного белка «карра-В» - ключевого провоспалительного фактора. В норме ядерный ци-топлазматический белок Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов пребывает в неактивной форме, находясь в связанном состоянии с белковым ингибитором карра-В. Активаторами блокатора ядерного белка являются ИЛ-1, ФНО-а, ИФН-у, бактериальный эндотоксин липо-полисахарид, которые выключают эту тормозную связь. В свою очередь, будучи активированным, сам ядерный белок карра-В стимулирует через соответствующие гены экспрессию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ЮТ-у, хемокины и другие молекулярные субстанции-участники воспалительного ответа. Ограниченная продукция ядерного белка карра В на этой стадии снижает провоспалительную активность ИКС [10].

В третьей стадии хронического стресса вновь активируются провоспалительные цитокины и медиаторы воспаления, на определенном уровне которых запускается воспалительный процесс, сам по себе приводящий к конкретной соматической патологии [10]. Вместе с тем хронический стресс подавляет активность иммунных реакций в целом, тогда как в состоянии острого стресса выявляется сочетание активации одних и угнетение других иммунных механизмов.

Среди всех субпопуляций иммуноцитов самой высокой чувствительностью к стрессовому воздействию БАВ из ГГНС и СНС обладают естественные киллерные клетки ИКС -СБ3+/СБ56+ и СБ3-/СБ56+. Изобилие глюкокортикоидных и катехоламиновых рецепторов высокой плотности и чувствительности на их мембранах позволяет им живо реагировать на столкновение организма со стрессором. Становится понятным, почему именно ЕК и ЕКТ могут существенно влиять на реактивность ИКС во время стресса, а также в постстрессовый период.

Установлено, что СБ3+/СБ56+ и, особенно, СБ3-/СБ56+ оказывают иммуномодули-рующие эффекты не только благодаря своим способностям синтезировать токсические начала к чужеродным и собственным клеткам-мишеням, но и секретировать специфические лим-фокины, осуществляющие иммунотоксические реакции в отношении патогенного материала через другие не иммунные клетки, например фагоциты. Несмотря на неоднозначные порой противоречивые сведения о реакциях ЕК и ЕКТ на стресс, в целом складывается впечатление о повышении активности и увеличении количества лимфоцитов обеих субпопуляций даже в условия падения иммуномодулирующего индекса СБ4+/СБ8+ иммуноцитов крови.

Как правило, острый стресс связывают с супрессией реактивности и антиген-индуцированной пролиферацией лимфоцитов, однако в целом ряде наблюдений выявляется быстрое нарастание ЕК и ЕКТ сразу после стресса. Оно удерживается в течение первого получаса, а через один час снижается, коррелируя с уровнем эпинефрина и норэпинефрина. Кроме того, в период кратковременного стресса выявляется диссоциация функциональной активности СБ3-/СБ56+ и СБ3+/СБ56+. Она выражается в том, что количественно обе субпопуляции клеток растут, но цитотоксическая активность СБ3-/СБ56+ слабеет, а СБ3+/СБ56+ удерживается на установившемся уровне. Полагают, что описанные сдвиги у естественных киллерных

клеток регистрируются под действием глюкокортикоидов, хотя эти эффекты проявляются только при определенных условиях.

Используемые в многочисленных экспериментальных подходах, равно как и в клинических наблюдениях, методики позволили в последние десятилетия выяснить, какую роль играет ГГНС в регуляции дифференцировки и функциональной активности ЕК. Проявляя исключительно высокую чувствительность к стрессовому воздействию факторов НЭИС, натуральные киллеры (СБ3-/СБ56+) обладают самостоятельной способностью значительно влиять на развитие иммунного ответа, особенно в стрессовых условиях.

Гипоталамические секреторные нейроны выделяют биорегуляторы, которые оказывают основополагающее влияние на количественные и качественные характеристики ЕК. Особое значение приобретают свойственные этим клеткам проявления, получившие наименование естественной цитотоксичности, что связывают с участием гипоталамических гормонов в воспроизводстве СБ3-/СБ56+ костным мозгом, аминосинтетической функции и становлении их миграционной способности через прямые и опосредующие гипоталамо-гипофизарные влияния.

Наиболее показательно в этом плане влияние на активность ЕК рилизинг-факторов паравентиркулярного ядра гипоталамуса. Если кортиколиберин оказывает выраженное су-прессорное воздействие на цитотоксичность СВ3-/СБ56+-клеток, то тиреолиберин обеспечивает стимулирующие эффекты, а гонадолиберин активирует ростовые функции субпопуляции ЕК-клеток. Нельзя исключить опосредующего их влияния на функции клеток ИКС другими гормонами и/или медиаторами. Так, соматостатин в зависимости от условий тестирования может проявлять либо активирующие или тормозные регуляторные эффекты на активность естественных киллеров. Допускается вероятность опосредованного действия соматостатина на функции ЕК через циркулирующие в крови йодсодержащие гормоны щитовидной железы -тироксин и трийодтиронин. В одностороннем направлении усиливает цитотоксическую активность натуральных киллеров один из соматомединов - инсулиноподобный ростовой фак-тор-1, который, однако, не изменяет численный состав популяции.

Из всех гормонов аденогипофиза, существенно модулирующих функцию ЕК, называют соматотропин. Некоторые исследователи напрямую относят его к гормонам стресса. В меньшей степени это касается тиреотропина и пролактина. Остальные тропные гормоны, включая АКТГ, оказывают свое действие опосредованно. Так, действие АКТГ осуществляется через ИНФ-а, или ИЛ-2, либо при участии пролактина, который, как показывают исследования, можно рассматривать в качестве ростового фактора, поскольку рецепторы к нему обнаружены у некоторых субпопуляций иммуноцитов, в том числе у СБ3-/СБ56+-лимфоцитов.

Острый стресс сопровождается выходом в кровеносное русло дополнительного числа естественных Т-цитотоксических (СБ8+) и киллерных клеток (СБ3+/СБ56+ и СБ3-/СБ56+), а также ограничением пула ТЬ-лимфоцитов (СБ4+). Снижается количество иммуноцитов, экс-прессирующих рецепторы к ИЛ-2 [6, 10]. При хроническом стрессе наиболее выраженные сдвиги выявлены среди ЕК-клеток, которые характеризуются угнетением цитотоксичности под действием катехоламинов в большей степени, чем под влиянием глюкокортикоидов. Стресс приводит и к нарушению пролиферативной активности лимфоцитов. Подчеркивается, что сразу после воздействия стрессора число цитотоксических Т-клеток (СБ8+) и ЕК (СБ3-/СБ56+) растет, а их пролиферативная активность падает в ответ на фитогемагглютинин. В постстрессовый период наиболее выраженные отклонения цитотоксической активности и синтетической деятельности вновь приходятся на долю естественных киллерных клеток, особенно на СБ3-/СБ56+-лимфоциты.

При остром и хроническом стрессе в плазме крови растет содержание кортизола и ИЛ-6, рецепторного антагониста ИЛ-1Яа - ИЛ-1, ИЛ-10. ИЛ-6 является плеотропным цитокином, который участвует в активации Т-лимфоцитов, дифференциации В-лимфоцитов и инициирует ответ острой фазы, а ИЛ-1Яа синтезируется и высвобождается из активированных клеток линии моноцит/макрофаг [3].

Взаимодействие между субсистемами НЭИС не является односторонним. Цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 действуют в обоих направлениях, играя роль модуляторов взаимодействия этих отдельных субсистем, а рецепторы к ним рассредоточены по многим структурам ЦНС. Оба цитокина служат мощными стимуляторами продукции кортикостероидов надпочечниками благодаря своему влиянию на кортиколиберин, признанный Г. Селье главным гормоном стресса, который к тому же обеспечивает пирогенный эффект этих цитокинов. Помимо того, что ИЛ-1 секретируется макрофагами, а ИЛ-6 - Т-лимфоцитами, макрофагами, стромальны-ми клетками костного мозга, фолликулярно-звездчатыми клетками аденогипофиза, способностью к синтезу обоих цитокинов обладают нейроны, глиальные элементы, клетки надпочечников. Все это свидетельствует о важной роли ИЛ-1 и ИЛ-6 как медиаторов нейроиммун-ного взаимодействия при реакции организма на стресс.

Противоспалительное действие интерлейкинов слабеет, а провоспалительное - усиливается и усугубляется вследствие дегрануляции и выхода из тучных клеток гистамина, наряду с другими факторами, стимулирующими синтез и высвобождение в тканях простагландинов, ФНОа и других интерлейкинов. Их повышенный уровень также определяется и в крови. Причем, если рост показателя ФНОа выявлялся только на фоне острого физического стресса, то индуцированная липополисахаридами продукция ИЛ-6 повышается независимо от природы стрессора. Также доказаны противовоспалительные эффекты Р-адренергической стимуляции: назначение обследуемым пациентам Р-агонистов приводит к снижению у них стрессовой продукции ИЛ-6 и ФНОа.

Андрогены и эстрогены, как и многие другие гормоны эндокринной системы, оказывают специфические эффекты на состояние ИКС во время стресса. Эстрогены, секретируемые благодаря ритмической импульсной активности гипоталамических гонадолиберинов преимущественно у женщин и, в меньшей степени, у мужчин, повышают готовность ЕК к апоптозу и угнетают активность СБ3-/СБ56+-лимфоцитов вследствие оксидативного стресса. Что касается В-лимфоцитов, то под влиянием эстрогенов модулируемые регуляторные свойства ЕК реализуются в итоге в поликлональную активацию В-лимфоцитов с развитием соответствующих клинических проявлений.

Избыточная концентрация прогестерона в крови во время острого стресса угнетает секрецию и цитокинов, и цитотоксическую активность иммуноцитов обеих субпопуляций естественных киллерных клеток - СБ3-/СБ56+ и СБ3+/СБ56+. Искусственное медикаментозное подавление овариальной функции у женщин ни коим образом не сказывалось на исходных и вызванных стрессом количественных показателей ИКС, равно как не вызывало существенных колебаний гормонального статуса и иммунологических изменений во время менструального цикла у женщин в течение острого стресса.

В структурах головного мозга, кроме стресс-реагирующей системы, существуют и стресс-лимитирующие системы - ГАМК-ергическая, дофаминергическая и опиоидергическя, которые также активируются стрессовыми реакциями, когда повышается содержание главных стрессовых гормонов. Опиоидергическя система вырабатывает эндогенные пептиды - опиаты, обладающие, предположительно, иммуносупрессивным влиянием. Синтезируемые опиоидергиче-

ской системой БАВ угнетают активность ГГНС и СНС, препятствуя тем самым повреждающему действию на организм избытка катехоламинов и глюкокортикоидов. Опиаты снижают количественные показатели ЕК, препятствуют высвобождению цитокинов (в основном, ИФН) в процессе развития иммунных реакций, снижают стимулированную митогенную активность лимфоцитов, блокируют антителообразование, нарушают клеточно-стромальную организацию иммунной системы, фагоцитоз, экспрессию молекул МНС II класса на моноцитах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Прохоренко И.О., Зарубина Е.Г., Сергеев О.С. Влияние особенностей личности на частоту возникновения и тяжесть ишемической болезни сердца // Вестник медицинского института «Реавиз». - 2016. - № 2. - С. 87-94.

2 Семенков В.Ф., Карандашов В.И., Михайлова Т. А. Стресс и старение человека // Вестник РАЕН. - 2011. -№ 4. - С. 72-78.

3 Черешнев В. А. Молекулярные механизмы воспаления : учебное пособие / под ред. акад. РАН и РАМН. -Екатеринбург : УрО РАН, 2010. - 264 с.

4 Andersson, U., Tracey K.J. Reflex principles of immunological homeostasis // Annu Rev Immunol. - 2012. - Vol. 30. - P. 313-335.

5 Bacou E., Haurogné K., Mignot G. et al. Acute social stress-induced immunomodulation in pigs high and low res-ponders to ACTH // Physiol Behav. - 2017. - Vol. 169. - P. 1-8.

6 Ben-Eliyahu S. Can we really know if a stressor increases or decreases natural killer cell activity? // Brain Behav Immun. - 2012. - Vol. 26 (8). - P. 1224-1255.

7 Carroll J.E., Prather A.A., Marsland A.L. et al. Inflammatory activity of the neutrophil is elevated during examstress // Brain, Behav Immun. - 2008. - Vol. 22 (4). - P. 23.

8 Carson W.F., Kunkel S.L. Regulation of cellular immune responses in sepsis by histone modifications // Advances in protein and structural biology. - 2017. - Vol. 106. - P. 191-224.

9 Childs Y.R., Flynn Sh.L., Remaley A.T. et al. Documenting stress in caregivers of transplantation patients: initial evidence of HPA dysregulation // Stress. - 2016. - 7 Mar. - P. 1-10.

10 Cohen S., Janicki-Deverts D., Doyle W.J. et al. Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk // Proc Nat Acad Sci USA. - 2012. - Vol. 109 (16). - P. 5995-5999.

11 Dhabhar F.S., Malarkey W.B., Neri E., McEwen B.S. Stress-induced redistribution of immune cells - from barracks to boulevards to battlefields: a tale of three hormones - Curt Richter Award Winner // Psychoneuroendocr. - 2012. -Vol. 37 (9). - P. 1345-1368.

12 Felger J. C., Lotrich F. E. Inflammatory cytokines in depression: neurobiological mechanisms and therapeutic implications // Neurosci. - 2013. - Vol. 246. - P. 199-229.

13 Glovatchcka V., Ennes H., Mayer E.A., Bradesi S. Chronic stress-induced changes in pro-inflammatory cytokines and spinal glia markers in the rat: a time course study // Neuroimmunomod. - 2012. - Vol. 19 (6). - P. 367-376.

14 Guereschi M.G., Araujo L.P., Maricato J.T. et al. Beta2-adrenergic receptor signaling in CD4+ Foxp3+ regulatory T cells enhances their suppressive function in a PKA-dependent manner // Eur J Immunol. - 2013. - Vol. 43. -P. 1001-1012.

15 Hänsel A., Hong S., Cámara R.J.A., von Känel R. Inflammation as a psychophysiological biomarker in chronic psychosocial stress // Neurosci Biobehav Rev. - 2010. - Vol. 35 (1). - P. 115-121.

16 Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease // Trends Pharmacol Sci. -2013. - Vol. 34 (9). - P. 518-530.

17 Karlsson L., Nousiainen N., Scheinin N.M. et al. Cytokine profile and maternal depression and anxiety symptoms in mid-pregnancy - the finnbrain birth cohort study // Arch Womens Ment Health. - 2016. Oct 4. [Epub ahead of print]

18 Koenig J.I., Walker C.-D., Romeo R.D. et al. Effects of stress across the lifespan // Stress. - 2011. - Vol. 14 (5). -P. 475-480.

19 Koolhaas J.M., Bartolomucci A., Buwalda B. et al. Stress revisited: a critical evaluation of the stress concept // Neurosci Biobehav Rev. - 2011. - Vol. 35 (5). - P. 1291-1301.

20 Kurokawa K., Tanahashi T., Murata A. et al. Effects of chronic academic stress on mental state and expression of glucocorticoid receptors and P isoforms in healthy Japanese medical students // Stress. - 2011. - Vol. 14 (4). - P. 431-438.

Рукопись получена: 15 января 2017 г. Принята к публикации: 21 января 2017 г.