СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕМЕТРЕКСЕДА И ЕГО ЛИЗИНОВОЙ СОЛИ

1. Способ получения соли пеметрекседа, имеющей общую формулу I
где В+ представляет собой Na+ или протонированный лизин,
включающий следующие стадии:
a) взаимодействие 4-(2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло(2,3-d)пиримидин-5-ил)этил)бензойной кислоты (2) с гидрохлоридом диэтил-b-глутамата в присутствии связывающего реагента с получением сложного диэтилового эфира пеметрекседа (3)
b) гидролиз сложного диэтилового эфира пеметрекседа (3) до кислоты пеметрекседа (5)
c) образование солей с основанием, выбранным из NaOH или лизина, с получением соответствующей соли пеметрекседа, отличающийся тем, что на стадии a):
i) кислоту (2) предварительно преобразуют in situ в соответствующий карбоксилат натрия или карбоксилат морфолина, который может выделяться или непосредственно взаимодействовать;
ii) используемый реакционный растворитель состоит из водно-спиртовой смеси растворителей, где спирт выбирают из группы: метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол;
iii) промежуточное соединение сложного диэтилового эфира пеметрекседа (3) непосредственно осаждают из реакционной смеси с чистотой >98%.
2. Способ по п. 1, в котором указанная водно-спиртовая смесь растворителей представлена водой, смешанной с изопропиловым спиртом или этиловым спиртом.
3. Способ по п. 2, в котором компоненты указанной смеси вода/изопропиловый спирт или этиловый спирт на стадии a) находятся в соотношении от 3/1 до 1/3 друг к другу.
4. Способ по п. 1, в котором связывающий реагент на стадии a) выбирают из группы: CDMT (2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин), EDC (1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимид и DMTMM (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинхлорид), предпочтительно CDMT.
5. Способ по п. 4, в котором реакцию на стадии a) осуществляют при температуре в пределах примерно между 0 и 50°C или в пределах примерно между 15 и 50°C.
6. Способ по п. 1, в котором лизиновую соль получают посредством добавления к кислоте пеметрекседа (5) водного раствора, содержащего от 2 до 4 эквивалентов гидрата лизина, предпочтительно 3 эквивалента.
7. Способ по п. 1, в котором на стадии c) лизиновую соль, образующуюся в растворе, осаждают посредством добавления органического смешиваемого с водой растворителя, выбранного из группы: ацетон, этанол, метанол или изопропанол, предпочтительно этанола.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором в качестве альтернативы стадиям синтеза b) и c) можно получить динатриевую соль пеметрекседа посредством прямого гидролиза сложного диэфира (3) без выделения промежуточного соединения кислоты пеметрекседа (5).
9. Способ по п. 1, в котором сложный диэтиловый эфир пеметрекседа (3) используют непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
10. Соединение формулы (1), (би)лизиновая соль N-[4-[2-(2-амино-4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты (пеметрекседа)
в безводной или гидратной форме.
11. Соединение по п. 10, имеющее процентное содержание воды, находящееся в пределах примерно от 0 до 22 мас.%.
12. Соединение по п. 10 в кристаллической форме, как определяется по спектру дифракции рентгеновского излучения на фиг. 3.
13. Способ синтеза соединения по п. 10, включающий стадию образования соли пеметрекседа (5) с помощью протонированного лизина.
14. Соединение по любому из пп. 10-12 для использования в качестве лекарственного средства.
15. Соединение по п. 14, для использования в качестве противоракового лекарственного средства.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 10-12 и, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый эксципиент.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16 для использования в качестве противораковой композиции.