ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНФОСФАТАЗЫ БЕЛКА ЧЕЛОВЕКА И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
HUMAN PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS AND APPLICATION METHODS THEREOF

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) посредством регуляции ангиогенеза. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим один или несколько ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β), и способам регуляции ангиогенеза.
204
22
Ангиогенез, развитие новых кровеносных сосудов из предсуществующей сосудистой сети, играет решающую роль в большом ряде физиологических и патологических процессов (Nguyen L.L. et al., Int. Rev. Cytol., , 1-48 (2001)). Ангиогенез представляет собой сложный процесс, опосредуемый коммуникацией между эндотелиальными клетками, которые находятся на границе между стенками кровеносных сосудов и их жидким содержимым, и их окружающей средой. На ранних стадиях ангиогенеза тканевые или опухолевые клетки продуцируют и секретируют проангиогенные факторы роста в ответ на раздражители окружающей среды, такие как гипоксия. Эти факторы диффундируют вблизи эндотелиальных клеток и стимулируют рецепторы, что приводит к продуцированию и секреции протеаз, разрушающих окружающий внеклеточный матрикс. Активированные эндотелиальные клетки начинают мигрировать и пролиферировать в окружающую ткань в направлении источника этих факторов роста (Bussolino F., Trends Biochem. Sci., , 251-256(1997)). Эндотелиальные клетки затем прекращают пролиферацию и дифференцировку в тубулярные структуры, что представляет собой первую стадию образования стабильных развившихся кровеносных сосудов. Затем перицитомные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, рекрутируются во вновь образовавшийся сосуд на дальнейшей стадии в направлении достижения полного развития.
Ангиогенез регулируется балансом встречающихся в природе проангиогенных и антиангиогенных факторов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов и ангиопоэтин представляют собой незначительное число из многих потенциальных проангиогенных факторов роста. Такие лиганды связываются через тирозинкиназы своих соответствующих рецепторов с поверхностью эндотелиальной клетки и трансдуцируют сигналы, которые промотируют клеточную миграцию и пролиферацию. Тогда как многие регуляторные факторы идентифицированы, молекулярные механизмы этого процесса еще полностью непонятны.
324
79
88
57
Существуют многие состояния заболевания, вызываемые постоянно нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом. В случае таких состояний заболевания нерегулируемый или неправильно регулируемый ангиогенез может либо провоцировать конкретное заболевание, либо обострять существующее патологическое состояние. Например, глазная неоваскуляризация подразумевается в качестве наиболее общей причины слепоты и лежит в основе патологии приблизительно 20 глазных заболеваний. В случае некоторых, прежде существующих состояний, таких как артрит, вновь образовавшиеся капиллярные кровеносные сосуды проникают в суставы и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, образовавшиеся в ретине, проникают в стекловидный гумор, вызывая кровотечение и слепоту. Как развитие, так и метастаз солидных опухолей также являются зависимыми от ангиогенеза (Folkman et al., «Tumor Angiogenesis», глава 10, 206-232, в The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W.B. Saunders (1995)). Показано, что опухоли, которые увеличиваются до более чем 2 мм в диаметре, должны получать свое собственное кровоснабжение и, таким образом, удовлетворять требованиям за счет индуцирования развития новых капиллярных кровеносных сосудов. После того как эти новые кровеносные сосуды становятся внедренными в опухоль, они обеспечивают питательные вещества и факторы роста, необходимые для развития опухоли, а также способ для опухолевых клеток проникать в систему кровообращения и метастазировать в отдаленные участки, как, например, печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., , 1, 1-8 (1991)). Когда их используют в качестве лекарственных средств на несущих опухоль животных, природные ингибиторы ангиогенеза могут предотвращать рост малых опухолей (O'Reilly et al., Cell, , 315-28 (1994)). Согласно некоторым протоколам, использование таких ингибиторов приводит к регрессии и образованию «дремлющей» опухоли даже после прекращения лечения (O'Reilly et al., Cell, , 277-85 (1997)). Кроме того, удовлетворяющие ингибиторы ангиогенеза в случае некоторых опухолей могут потенцировать их ответ в отношении других лечебных схем (Teischer et al., Int. J. Cancer, , 920-25 (1994)).
Хотя многие состояния заболевания провоцируются постоянно нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом, некоторые состояния заболевания можно лечить путем увеличиваемого ангиогенеза. Рост и восстановление ткани представляют собой биологические события, где встречаются клеточная пролиферация и ангиогенез. Так, важным аспектом в отношении заживления раны является реваскуляризация поврежденной ткани путем ангиогенеза.
Хронические, незаживающие раны являются главной причиной пролонгированной болезненности в определяемой возрастом человеческой популяции. Особенно это касается прикованных к постели или больных диабетом пациентов, у которых развиваются тяжелые, незаживающие язвы на коже. Во многих из указанных случаев промедление в заживлении является результатом неадекватного кровоснабжения либо в результате постоянного давления, либо закупорки сосудов. Недостаточное капиллярное кровообращение вследствие небольшого артериального атеросклероза или венозного стаза способствует недостаточности восстановления поврежденной ткани. Такие ткани часто подвергаются инфекции микроорганизмами, которые неоспоримо пролиферируют за счет врожденных защитных систем организма, которым требуется хорошо васкуляризованная ткань для эффективного удаления патогенных организмов. В результате наибольшее терапевтическое воздействие концентрируется на восстановлении кровотока в ишемических тканях, предоставляя питательным веществам и иммунологическим факторам доступ к участку раны.
Атеросклеротические повреждения в случае крупных сосудов могут провоцировать ишемию ткани, которая может быть уменьшена по интенсивности за счет модуляции развития кровеносных сосудов в поврежденной ткани. Например, атеросклеротические повреждения в коронарных артериях могут вызывать стенокардию и инфаркт миокарда, которые можно предотвратить, если возможно восстановление кровотока путем стимуляции развития коллатеральных артерий. Подобным образом атеросклеротические повреждения в больших артериях, которые снабжают нижние конечности, могут вызывать ишемию в скелетной мышце, которая ограничивает подвижность и в некоторых случаях делает необходимой ампутацию, которая также может быть предотвращена путем улучшения кровотока с помощью ангиогенной терапии.
Другие заболевания, такие как диабет и гипертензия, характеризуются уменьшением числа и плотности малых кровеносных сосудов, таких как артерии и капилляры. Эти малые кровеносные сосуды являются важными для доставки кислорода и питательных веществ. Уменьшение числа и плотности эти сосудов способствует неблагоприятным последствиям гипертензии и диабета, включая хромоту, ишемические язвы, прогрессирующий вариант гипертензивной болезни и почечную недостаточность. Такие общие нарушения и многие другие, менее общие недомогания, такие как болезнь Бюргера, могут быть уменьшены по интенсивности за счет увеличения числа и плотности малых кровеносных сосудов, используя ангиогенную терапию.
9
Предполагают, что одним из способом регуляции ангиогенеза является лечение пациентов с помощью ингибитора бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) (Kruegar et al., EMBO J., , (1990)), и, следовательно, для удовлетворения этой потребности были получены соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как показано ниже:
или их фармацевтически приемлемым солям, где группы R и Z могут быть определены согласно любому из различных альтернативных описаний, предлагаемых ниже. Было обнаружено, что соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) и, следовательно, способны регулировать ангиогенез у людей, с тем чтобы лечить различные заболевания, которые включают, но, не ограничиваясь ими, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, рак, серповидно-клеточную анемию, саркоид, сифилис, псевдоксантому эластикум, болезнь Педжета, венозную окклюзию, артериальную окклюзию, каротидное обструктивное заболевание, хронический увеит/витрит, микобактериальные инфекции, болезнь Лайма, системную красную волчанку, ретролетальную фиброплазию, болезнь Илза, болезнь Бехчета, вызываемые ретинитом или хлориоидитом инфекции, предполагаемый глазной гистоплазмоз, болезнь Беста, близорукость, врожденные ямки в диске зрительного нерва, болезнь Старгардта, включающий воспаление периферии сетчатки и ресничного кружка, клинический синдром, хроническую отслойку сетчатки, синдром повышенной вязкости, токсоплазмоз, травматические и постлазерные осложнения, ассоциированные с покраснением заболевания и пролиферативную витреоретинопатию, болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, саркоидоз, ревматоидный артрит, гемангиомы, болезнь Рандю-Ослера-Вебера, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, солидные опухоли или «кровяные опухоли» на голове у новорожденных и синдром приобретенного иммунодефицита, ишемию скелетной мышцы и ишемию миокарда, инсульт, периферическое сосудистое заболевание и коронарное артериальное заболевание.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится к способам контролирования ангиогенеза и, таким образом, обеспечения лечения заболеваний, вызванных ангиогенезом, причем указанные способы включают введение человеку эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, как описано в данном описании.
Эти и другие объекты, признаки и преимущества станут очевидны для специалиста в данной области при прочтении нижеследующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все документы, цитированные в соответствующей части, включены в данное описание посредством ссылки; упоминание любого документа не должно быть истолковано как признание того, что известный уровень техники находится в соответствии с настоящим изобретением.
В соответствии с данным описанием и нижеследующей формулой изобретения будет сделана ссылка на ряд терминов, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:
Все проценты, соотношения и пропорции в данном описании являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное.
Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумевают вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, то есть вещество может быть введено индивидууму вместе с соответствующим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой оно содержится.
На всем протяжении описания и формулы изобретения данного описания слово «включать» и другие формы слова, такие как «включающий» и «включает», означает включение, но без ограничения, и не подразумевают исключение, например, других добавок, компонентов, целых операций или стадий.
Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные указания, если в данном описании ясно не предписывается иное. Так, например, ссылка на «композицию» включает смеси из двух или нескольких таких композиций, ссылка на «фенилсульфаминовую кислоту» включает смеси из двух или нескольких таких фенилсульфаминовых кислот, ссылка на «соединение» включает смеси из двух или нескольких таких соединений и т.п.
Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описываемое впоследствии событие или случай может встречаться или нет, и что описание включает примеры, где событие или случай встречаются, и примеры, где этого нет.
Диапазоны могут быть выражены, согласно данному описанию, как от «около» одного конкретного значения и/или до «около» другого конкретного значения. Когда такой диапазон ясно выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближений, за счет использования предшествующего «около», должно быть понятно, что конкретное значение составляет другой аспект. Далее, должно быть понятно, что конечные точки каждого из диапазонов являются существенными как в отношении другой конечной точки, так и независимо от другой конечной точки. Также понятно, что имеется ряд раскрытых в данном описании значений, и что каждое значение также описано в данном описании как «около» указанного конкретного значения в дополнение к самому значению. Например, если указано значение «10», тогда также указано значение «около 10». Также понятно, что, когда указано значение, тогда также раскрываются «менее чем или равно» значению, «больше чем или равно значению» и возможные диапазоны между значениями, как соответственно понятно специалисту в данной области. Например, если указано значение «10», тогда также раскрываются «менее чем или равно 10», а также «более чем или равно 10». Также понятно, что на всем протяжении описания данные обеспечиваются числом различных форматов и что эти данные представляют конечные точки и исходные точки и диапазоны для любой комбинации значений. Например, если указаны конкретное значение «10» и конкретное значение «15», понятно, что рассматриваются раскрытыми указания больше чем, больше чем или равно, меньше чем, меньше чем или равно, или равно 10 и 15, а также между 10 и 15. Также понятно, что каждая единица измерения между двумя конкретными единицами измерения также раскрыты. Например, если указаны 10 и 15, тогда также раскрыты 11, 12, 13 и 14.
Органический радикал может иметь, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Органические радикалы часто имеют водород, связанный по меньшей мере с некоторым количеством атомов углерода органического радикала. Одним примером органического радикала, который не включает неорганических атомов, является радикал 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил. В некоторых вариантах осуществления органический радикал может содержать 1-10 неорганических атомов, связанных с или в, включая атомы галогена, кислорода, серы, азота, фосфора и т.п. Примеры органических радикалов включают, но, не ограничиваясь ими, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, ацилоксигруппу, цианогруппу, карбоксил, карбалкокси, алкилкарбоксамидогруппу, замещенную алкилкарбоксиамидогруппу, диалкилкарбоксамидогруппу, замещенную диалкилкарбоксамидогруппу, алкилсульфонил, алкилсульфинил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкокси, замещенный алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу, где термины определены в любом другом месте данного описания. Некоторые неограничивающие примеры органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, ацетоксигруппы, диметиламиногруппы и т.п.
1
2
3
3
3
4
4
4
4
4
5
6
1
1
1
1
2
2
2
3
3
4
Замещенные и незамещенные, линейные, разветвленные или циклические алкильные группы включают следующие, неограничивающие примеры: метил (С), этил (С), н-пропил (С), изопропил (С), циклопропил (С), н-бутил (С), втор-бутил (С), изобутил (С), трет-бутил (С), циклобутил (С), циклопентил (С), циклогексил (С) и т.п.; тогда как замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, неограничивающие примеры которых включают гидроксиметил (С), хлорметил (С), трифторметил (С), аминометил (С), 1-хлорэтил (С), 2-гидроксиэтил (С), 1,2-дифторэтил (С), 2,2,2-трифторэтил (С), 3-карбоксипропил (С), 2,3-дигидроксициклобутил (С) и т.п.
2
3
3
3
4
2
4
9
9
Замещенный и незамещенный, линейный, разветвленный или циклический алкенил включает этенил (С), 3-пропенил (С), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С), бутен-4-ил (С) и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (С), 4-гидроксибутен-1-ил (С), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С) и т.п.
2
3
3
7
7
8
9
Замещенный и незамещенный, линейный или разветвленный алкинил включает этинил (С), проп-2-инил (также пропаргил) (С), пропин-1-ил (С) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С) и т.п.
6
10
10
6
6
6
6
6
6
6
6
10
10
10
Термин «арил», как используется в данном описании, означает органические кольца, которые состоят только из кольцевой системы конъюгированных планарных атомов углерода с делокализованными пи-электронами, неограничивающие примеры которой включают фенил (С), нафтилен-1-ил (С), нафтилен-2-ил (С). Арильные кольца могут иметь один или несколько атомов водорода, замещенных другим органическим или неорганическим радикалом. Неограничивающие примеры замещенных арильных колец включают: 4-фторфенил (С), 2-гидроксифенил (С), 3-метилфенил (С), 2-амино-4-фторфенил (С), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С), 2-цианофенил (С), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С), 3-метоксифенил (С), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С) и 6-цианонафтилен-1-ил (С).
Термин «гетероарил» означает ароматическую кольцевую систему, включающую 5-10 атомов. Кольца могут быть единичным кольцом, как, например, кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, но, не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. Или «гетероарил» может означать конденсированную кольцевую систему с 8-10 атомами, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом, и по меньшей мере один атом ароматического кольца является гетероатомом, но, не ограничиваясь азотом, кислородом или серой.
Ниже приведены неограничивающие примеры гетероарильных колец настоящего изобретения:
Термин «гетероцикл» означает кольцевую систему с количеством атомов от 3 до 10, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, но не ограничиваясь азотом, кислородом или серой. Кольца могут представлять собой единичные кольца, конденсированные кольца или бициклы. Неограничивающие примеры гетероциклов включают:
Все указанные выше гетероарильные кольца или гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями водорода, как описано в данном описании ниже.
На протяжении описания настоящего описания термины, имеющие правописание «тиофен-2-ил и тиофен-3-ил», используют для описания гетероарильных остатков соответствующей формулы:
тогда как в случае названия соединений настоящего изобретения химическая номенклатура в отношении указанных фрагментов обычно пишется «тиофен-2-ил и тиофен-3-ил» соответственно. В данном описании термины «тиофен-2-ил и тиофен-3-ил» используют при описании таких колец в качестве групп или фрагментов, которые составляют соединения настоящего изобретения, исключительно в целях придания описанию недвусмысленности для специалиста в данной области в отношении колец, на которые ссылаются в данном описании.
8
3
Термин «замещенный» используют на протяжении всего описания. Термин «замещенный» согласно данному контексту определяют как «углеводородный фрагмент, алициклический или циклический, который содержит один или несколько атомов водорода, замененных заместителем или несколькими заместителями, как указано в данном описании ниже». Данные группы, при замещении атомов водорода, способны заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного фрагмента сразу. В дополнение, такие заместители могут заменять два атома водорода у двух смежных атомов углерода с образованием указанного выше заместителя, нового фрагмента или группы. Например, замещенный фрагмент, которому требуется замена одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксиминогруппу и т.п. Замена двух атомов водорода у двух смежных атомов углерода включает эпоксигруппу и т.п. Замена трех атомов углерода включает цианогруппу и т.п. Термин «замещенный» используют на протяжении всего данного описания для указания того, что углеводородный фрагмент, например ароматическое кольцо, алкильная цепь, может включать один или несколько атомов водорода, замененных заместителем. Когда остаток описан как «замещенный», может быть заменено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенный ароматический карбоцикл», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенный Салкил», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенный Салкил» и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенный гетероарил».
Ниже приведены неограничивающие примеры групп, которые могут замещать атомы водорода во фрагменте:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) линейный, разветвленный или циклический С-Салкил, -алкенил и -алкинил; например метил (С), этил (С), этенил (С), этинил (С), н-пропил (С), изопропил (С), циклопропил (С), 3-пропенил (С), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С), проп-2-инил (также пропаргил) (С), проп-1-ил (С), н-бутил (С), втор-бутил (С), изобутил (С), трет-бутил (С), циклобутил (С), бутен-4-ил (С), циклопентил (С), циклогексил (С);
6
10
10
10
ii) замещенный или незамещенный С- или Сарил; например фенил, нафтил (также приведенный в данном описании как нафтилен-1-ил (С) или нафтилен-2-ил (С);
1
9
iii) замещенные или незамещенные С-Сгетероциклические кольца, как описано в данном описании ниже;
1
9
iv) замещенные или незамещенные С-Сгетероарильные кольца, как описано в данном описании ниже;
14a
14b
13
z
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
v) -(CRR)OR; например, -ОН, -СНОН, -ОСН, -СНОСН, -ОСНСН, -СНОСНСН, -ОСНСНСН и -СНОСНСНСН;
14a
14b
13
z
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)С(О)R; например, -СОСН, -СНСОСН, -ОСНСН, -СНСОСНСН, -СОСНСНСН и -СНСОСНСНСН;
14a
14b
13
z
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
vii) -(CRR)С(О)OR; например, -СОСН, -СНСОСН, -СОСНСН, -СНСОСНСН, -СОСНСНСН и -СНСОСНСНСН;
14a
14b
13
z
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
viii) -(CRR)С(О)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCO, -CHCONHCO, -CON(CH) и -CHCON(CH);
14a
14b
13
z
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
ix) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -N(CH), -NH(CHCH), -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH);
x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;
14a
14b
z
xi) -(CRR)CN;
14a
14b
z
2
xii) -(CRR)NO;
j
k
2
2
3
3
3
xiii) -CHX; где Х означает галоген, j равен от 0 до 2, j+k=3; например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
14a
14b
13
z
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xiv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и -CHSCH;
14a
14b
13
z
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xv) -(CRR)SOR; -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
14a
14b
13
z
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvi) -(CRR)SOR; -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
13
13
14a
14b
1
4
1
4
где R, каждый независимо, означает водород, замещенный или незамещенный, линейный, разветвленный или циклический С-Салкил, фенил, бензил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R и R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил; индекс z равен от 0 до 4.
Настоящее изобретение направлено на некоторые неудовлетворенные медицинские потребности, среди прочего:
1) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение способа регуляции ангиогенеза в случае нарушения, заболевания, болезни или состояния, где повышен ангиогенез;
2) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение способа регуляции ангиогенеза в случае нарушения, заболевания, болезни или состояния; и
3) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение способа регуляции ангиогенеза в случае нарушения, заболевания, болезни или состояния, где понижен ангиогенез.
Эти и другие неудовлетворенные медицинские потребности удовлетворяются с помощью ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) настоящего изобретения, которые способны регулировать ангиогенез и, таким образом, служат в качестве способа лечения повышенного или пониженного ангиогенеза у людей или при лечении заболеваний, которые провоцируются недостаточной регуляцией бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β).
Соединения, раскрытые в данном описании, включают все фармацевтически приемлемые солевые формы, например соли как основных групп, среди прочего, аминов, а также соли кислотных групп, среди прочего, сульфаминовых кислот и карбоновых кислот. Ниже приведены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с основными группами, такими как амины: хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Ниже приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами, как, например, группы карбоновой кислоты/карбоксилатные группы: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.
Соединения настоящего изобретения представляют собой этиламинозамещенные фенилсульфаминовые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие центральную структуру соединения (I), представленного, как показано ниже:
где группы R и Z могут быть любой из альтернатив, определенных ниже и приводимых в качестве примеров в данном описании ниже. В таких соединениях формулы (I) атом углерода, несущий аминогруппу, имеет абсолютную стереохимию (S), как указано на вышеприведенном рисунке, которая обычно соответствует (S)-конфигурации того же самого, несущего аминогруппу атома углерода, но которая может очень зависеть от природы замещающей группы R и проистекающих приоритетных изменений.
Группы R
В некоторых вариантах осуществления группы R соединений формулы (I) могут быть замещенными или незамещенными гетероциклами или гетероарильными кольцами с количеством атомов в кольце от 3 до 15. Замещенные или незамещенные гетероциклические или гетероарильные кольца группы R соединений формулы (I) могут быть представлены ниже с помощью общего кольца А, как показано ниже:
15
15
Эти гетероциклические или гетероарильные кольца «А» могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя независимо выбранными заместителями, представленными группами общей формулы R. Неограничивающие примеры замещающих групп R включают:
1
2
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
5
5
6
6
i) линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например, метил (С), этил (С), н-пропил (С), изопропил (С), циклопропил (С), пропилен-2-ил (С), пропаргил (С), н-бутил (С), изобутил (С), втор-бутил (С), трет-бутил (С), циклобутил (С), н-пентил (С), циклопентил (С), н-гексил (С) и циклогексил (С);
ii) замещенный или незамещенный арил; например, фенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-аминофенил, 3-гиджроксифенил, 4-трифторметилфенил и бифенил-4-ил;
iii) замещенные или незамещенные гетероциклы, примеры которых приведены в данном описании ниже;
iv) замещенный или незамещенный гетероарил, примеры которого приведены в данном описании ниже;
17a
17b
16
q
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
v) -(CRR)OR; например, -ОН, -СНОН, -ОСН, -СНОСН, -ОСНСН, -СНОСНСН, -ОСНСНСН и -СНОСНСНСН;
17a
17b
16
q
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)С(О)R; например, -СОСН, -СНСОСН, -ОСНСН, -СНСОСНСН, -СОСНСНСН и -СНСОСНСНСН;
17a
17b
16
q
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
vii) -(CRR)С(О)OR; например, -СОСН, -СНСОСН, -СОСНСН, -СНСОСНСН, -СОСНСНСН и -СНСОСНСНСН;
17a
17b
16
q
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
viii) -(CRR)С(О)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCO, -CHCONHCO, -CON(CH) и -CHCON(CH);
17a
17b
16
q
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
ix) -(CRR)OC(O)N(R); например, -OC(O)NH, -CHOC(O)NH, -OC(O)NHCH, -CHOC(O)NHCH, -OC(O)N(CH) и -CHOC(O)N(CH);
17a
17b
16
q
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
х) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -N(CH), -NH(CHCH), -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH);
xi) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;
m
n
2
2
3
3
3
xii) -CHX; где Х означает галоген, m равен от 0 до 2, m+n=3; например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
17a
17b
q
2
2
2
xiii) -(CRR)CN; например, -CN, -CHCN и -CHCHCN;
17a
17b
q
2
2
2
2
2
2
2
xiv) -(CRR)NO; например, -NO, -CHNO и -CHCHNO;
17a
17b
16
q
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xv) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; и
17a
17b
16
q
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
16
16
17a
17b
1
4
1
4
где R, каждый независимо, означает водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический С-Салкил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов кольца; R и R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил; индекс q равен от 0 до 4.
15
15
18
18
1
12
6
10
1
9
1
9
Когда группы R включают линейный, разветвленный или циклический С-Салкил, -алкенил; замещенный или незамещенный С- или Сарил; замещенный или незамещенный С-Сгетероцикл; или замещенный или незамещенный С-Сгетероарил, группы R также могут иметь один или несколько атомов водорода, замещенных группами R. Неограничивающие примеры групп R включают:
1
2
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
5
5
6
6
i) линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например метил (С), этил (С), н-пропил (С), изопропил (С), циклопропил (С), пропилен-2-ил (С), пропаргил (С), н-бутил (С), изобутил (С), втор-бутил (С), трет-бутил (С), циклобутил (С), н-пентил (С), циклопентил (С), н-гексил (С) и циклогексил (С);
20a
20b
19
q
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
ii) -(CRR)OR; например, -ОН, -СНОН, -ОСН, -СНОСН, -ОСНСН, -СНОСНСН, -ОСНСНСН и -СНОСНСНСН;
20a
20b
19
q
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
iii) -(CRR)С(О)R; например, -СОСН, -СНСОСН, -ОСНСН, -СНСОСНСН, -СОСНСНСН и -СНСОСНСНСН;
20a
20b
19
q
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
iv) -(CRR)С(О)OR; например, -СОСН, -СНСОСН, -СОСНСН, -СНСОСНСН, -СОСНСНСН и -СНСОСНСНСН;
20a
20b
19
q
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
v) -(CRR)С(О)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCO, -CHCONHCO, -CON(CH) и -CHCON(CH);
20a
20b
19
q
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
vi) -(CRR)OC(O)N(R); например, -OC(O)NH, -CHOC(O)NH, -OC(O)NHCH, -CHOC(O)NHCH, -OC(O)N(CH) и -CHOC(O)N(CH);
20a
20b
19
q
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -N(CH), -NH(CHCH), -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH);
viii) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;
m
n
2
2
3
3
3
ix) -CHX; где Х означает галоген, m равен от 0 до 2, m+n=3; например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
20a
20b
q
2
2
2
x) -(CRR)CN; например, -CN, -CHCN и -CHCHCN;
20a
20b
q
2
2
2
2
2
2
2
xi) -(CRR)NO; например, -NO, -CHNO и -CHCHNO;
20a
20b
19
q
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH; и
20a
20b
19
q
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xiii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, -CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
19
19
20a
20b
1
4
1
4
где R, каждый независимо, означает водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический С-Салкил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R и R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил; индекс q равен от 0 до 4.
15
18
В последующем описании группы R и R могут быть представлены заместителями конкретного кольца, как, например, кольцо, входящее в определение R, может быть приведено в виде или отвечающего формуле:
или отвечающего формуле:
Обе приведенные выше формулы в равной степени полностью действительны для необязательно замещенного тиазолильного кольца.
Группы R
Группы R включают кольцо, содержащее от 3 до 15 атомов в кольце.
Группы R могут включать 5-членные гетероарильные кольца. Ниже приведены неограничивающие примеры 5-членных гетероарильных колец:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
vii)
viii)
ix)
x)
xi)
xii)
xiii)
xiv)
xv)
и
xvi)
Как описано в данном описании, 5-членные гетероарильные кольца могут быть замещены одним или несколькими заместителями водорода, например метильной группой:
или заместителем водорода, который сам по себе также является замещенным, например:
Примеры групп R с 5-членным кольцом включают тиазолильные группы, имеющие формулу:
Один пример тиазолильной группы R включает тиазол-2-ильные группы, имеющие формулу:
2
3
где R и R, каждый независимо, выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила;
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила; или
2
3
R и R, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов.
Один пример такой группы R относится к группам формулы:
3
2
1
2
3
3
4
4
4
4
где R означает водород, и R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С).
2
3
1
2
3
3
4
4
4
4
1
2
Другой пример группы R относится к группам, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С); и R означает группу, выбранную из метила (С) или этила (С). Неограничивающие примеры указанного аспекта R включают 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил и 4,5-диэтилтиазол-2-ил.
3
2
Следующий пример группы R относится к группам, где R означает водород, и R означает замещенную алкильную группу, причем заместители выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R) и
11
iii) -OR;
11
1
4
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
где R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил. Неограничивающие примеры групп, включающих данный вариант осуществления R, включают: -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -CHCHОCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
3
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает фенил.
3
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
2
Один пример R включает группы, где R означает тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.
Другой пример групп R включает тиазол-4-ильные группы формулы:
4
где R представляет собой группу, выбранную из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила; или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила.
4
Один пример групп R включает соединения, где R означает водород.
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Другой пример групп R включает соединения, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил и 2-(изопропил)тиазол-4-ил.
4
Дальнейший пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
4
Еще один другой пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Следующий пример групп R с 5-членным кольцом включает замещенные или незамещенные имидазолильные группы формулы:
Один пример тиазолильных групп R включает имидазол-2-ильные группы, имеющие формулу:
2
3
где R и R, каждый независимо, выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила;
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила; или
2
3
R и R, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов.
Один пример групп R включает соединения, где группы R имеют формулу:
3
2
1
2
3
3
4
4
4
4
где R означает водород, и R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С).
2
3
1
2
3
3
4
4
4
4
1
2
Другой пример групп R включает соединения, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С); и R означает группу, выбранную из метила (С) или этила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 4,5-диметилимидазол-2-ил, 4-этил-5-метилимидазол-2-ил, 4-метил-5-этилимидазол-2-ил и 4,5-диэтилимидазол-2-ил.
3
2
Один пример групп R включает соединения, где R означает водород, и R означает замещенную алкильную группу, причем заместители выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R) и
11
iii) -OR;
11
1
4
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
где R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил. Неограничивающие примеры групп, включающих данный вариант осуществления R, включают: -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -CHCHОCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
3
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает фенил.
3
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
2
Один пример R включает группы, где R означает тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.
Другой пример групп R включает имидазол-4-ильные группы формулы:
4
где R представляет собой группу, выбранную из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила.
4
Один пример данного варианта осуществления групп R относится к соединениям, где R означает водород.
4
Один пример групп R включает соединения, где R означает водород.
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Другой пример групп R включает соединения, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 2-метилимидазол-4-ил, 2-этилимидазол-4-ил, 2-(н-пропил)имидазол-4-ил и 2-(изопропил)имидазол-4-ил.
4
Дальнейший пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
4
Еще один другой пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Следующими примерами групп R с 5-членным кольцом являются замещенные или незамещенные оксазолильные группы формулы:
Один пример оксазолильных групп R включает оксазол-2-ильные группы, имеющие формулу:
2
3
где R и R, каждый независимо, выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила;
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила; или
2
3
R и R, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов.
Один пример групп R включает соединения, где группы R имеют формулу:
3
2
1
2
3
3
4
4
4
4
где R означает водород, и R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С).
2
3
1
2
3
3
4
4
4
4
1
2
Другой пример групп R включает группы, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С); и R означает группу, выбранную из метила (С) или этила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 4,5-диметилоксазол-2-ил, 4-этил-5-метилоксазол-2-ил, 4-метил-5-этилоксазол-2-ил и 4,5-диэтил-оксазол-2-ил.
3
2
Дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает замещенную алкильную группу, причем заместители выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R) и
11
iii) -OR;
11
1
4
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
где R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил. Неограничивающие примеры групп, включающих данный вариант осуществления R, включают: -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -CHCHОCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
3
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает фенил.
3
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R означает гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
2
Один пример R включает группы, где R означает тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.
Другой пример групп R включает оксазол-4-ильные группы формулы:
4
где R представляет собой группу, выбранную из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила.
4
Один пример данного варианта осуществления групп R относится к соединениям, где R означает водород.
4
Один пример групп R включает соединения, где R означает водород.
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Другой пример групп R включает соединения, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 2-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-(н-пропил)оксазол-4-ил и 2-(изопропил)-оксазол-4-ил.
4
Дальнейший пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
4
Еще один другой пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Дальнейший пример групп R относится к оксазол-5-ильным группам формулы:
4
где R представляет собой группу, выбранную из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила.
4
Один пример групп R включает соединения, где R означает водород.
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Другой пример групп R включает соединения, где R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С). Неограничивающие примеры этого вида R включают 2-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-(н-пропил)оксазол-4-ил и 2-(изопропил)-оксазол-4-ил.
4
Дальнейший пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
4
Еще один другой пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Еще один другой пример групп R с 5-членным кольцом включает замещенные или незамещенные [1,2,4]оксадиазолильные группы формулы:
Один пример [1,2,4]оксадиазолильных групп R включает [1,2,4]оксадиазол-3-ильные группы формулы:
2
где R выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила.
2
Один пример групп R включает группы, где R означает водород.
2
3
1
2
3
3
4
4
4
4
1
2
Другой пример включает группы R, где R представляет собой группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С); и R означает группу, выбранную из метила (С) или этила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 5-метил[1,2,4]оксадиазол-2-ил, 5-этил[1,2,4]оксадиазол-2-ил, 5-пропил[1,2,4]оксадиазол-2-ил и 5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-2-ил.
2
Дальнейший пример групп R включает группы, где R означает замещенную алкильную группу, причем указанные выше заместители выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R) и
11
iii) -OR;
11
1
4
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
где R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил. Неограничивающие примеры групп, включающих данный вариант осуществления R, включают: -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -CHCHОCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает фенил.
2
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
2
Конкретные примеры групп R включают группы, где R означает тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.
Другой пример групп R включает [1,2,4]оксадиазол-5-ильные группы формулы:
4
где R означает группу, выбранную из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила.
4
Один пример групп R включает соединения, где R означает водород.
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Другой пример групп R включает соединения, где R представляет собой группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(н-пропил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил и 3-(изопропил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил.
4
Дальнейший пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
4
Еще один другой пример групп R включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Дальнейшие, неограничивающие примеры 5-членных гетероарильных колец включают:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
vii)  и
viii)
Группы R могут включать 5-членные гетероциклические кольца. Неограничивающие примеры 5-членных гетероциклических колец включают:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)  и
vii)
Группы R могут включать 6-членные гетероциклические кольца. Неограничивающие примеры 6-членных гетероциклических колец включают:
i)
ii)
iii)  и
iv)
Группы R могут включать 6-членные гетероарильные кольца. Неограничивающие примеры 6-членных гетероарильных колец включают:
i)
ii)
iii)  и
iv)
Пример 6-членных гетероарильных колец включает пиримидин-2-ильные группы формулы:
2
3
4
где R, R и R, каждый независимо выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
1
9
iv) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила; или
2
3
3
4
R и R или R и R, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов.
Другой пример групп R включает группы формулы:
3
4
2
1
2
3
3
4
4
4
4
где R и R, оба, означают водород, и R означает группу, выбранную из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С).
2
3
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Дальнейшие примеры групп R включают группы, где R и R выбирают из метила (С), этила (С), н-пропила (С), изопропила (С), н-бутила (С), втор-бутила (С), изобутила (С) и трет-бутила (С); и R означает водород. Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 4,5-диметилпиримидин-2-ил, 4,5-диэтилпиримидин-2-ил, 4-метил-5-этилпиримидин-2-ил и 4-этил-5-метилпиримидин-2-ил.
4
2
3
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R и R выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R) и
11
iii) -OR;
11
1
4
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
где R, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С-Салкил. Неограничивающие примеры групп, включающих данный вариант осуществления R, включают: -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -CHCHОCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
2
3
4
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R или R означает замещенный фенил, и R означает водород.
4
2
3
Еще один дальнейший пример групп R включает группы, где R означает водород, и R или R означает гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
2
2
Ниже приведены неограничивающие примеры групп R, где R означает тиофен-2-ил, и где R означает тиофен-3-ил, таким образом, предусматривая группы R, которые представляют собой 4-(тиофен-2-ил)пиримидин-2-ил, 5-(тиофен-2-ил)пиримидин-2-ил, 4-(тиофен-3-ил)пиримидин-2-ил и 5-(тиофен-2-ил)пиримидин-3-ил.
Неограничивающие примеры 6-членных гетероарильных колец включают:
i)  и
ii) .
Группы R также могут включать конденсированные кольцевые гетероарильные группы. Неограничивающие примеры групп R включают:
i) ;
ii)
iii)
iv) ;
v)
vi)  и
vii)
Группы R, которые представляют собой конденсированные гетероарильные кольца, необязательно могут быть замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями водорода, как описано выше в данном описании.
Группы Z
Z означает группу формулы:
-(L)
-R
,
n
1
1
где R выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С-Салкила;
6
10
iii) замещенного или незамещенного С или Сарила;
1
9
iv) замещенных или незамещенных С-Сгетероциклических колец или
1
9
v) замещенных или незамещенных С-Сгетероарильных колец.
1
11
11
11
11
11
11
11
11
11
6
1
4
2
2
2
2
2
1
4
Один пример групп R включает замещенные или незамещенные фенильные (Сарильные) группы, где каждый заместитель независимо выбирают из: галогена, линейного, разветвленного или циклического С-Салкила, -OR, -CN, -N(R), -COR, -C(O)N(R), -NRC(O)R, -NO и -SOR; где R, каждый независимо, означает водород; замещенный или незамещенный, линейный, разветвленный или циклический С-Салкил, алкенил или алкинил; замещенный или незамещенный фенил или бензил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов.
1
6
Другой пример групп R включает замещенные Сарильные группы, выбранные из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила и 3,5-диметоксифенила.
1
6
Следующий пример групп R включает замещенные или незамещенные Сарильные группы, выбранные из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 3,4,5-трихлорфенила и 2,4,6-трихлорфенила.
1
6
Еще один другой пример групп R включает замещенные Сарильные группы, выбранные из 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,3-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 2,5-диметилфенила, 2,6-диметилфенила, 3,4-диметилфенила, 2,3,4-триметилфенила, 2,3,5-триметилфенила, 2,3,6-триметилфенила, 2,4,5-триметилфенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этилфенила, 3-этилфенила, 4-этилфенила, 2,3-диэтилфенила, 2,4-диэтилфенила, 2,5-диэтилфенила, 2,6-диэтилфенила, 3,4-диэтилфенила, 2,3,4-триэтилфенила, 2,3,5-триэтилфенила, 2,3,6-триэтилфенила, 2,4,5-триэтилфенила, 2,4,6-триэтилфенила, 2-изопропилфенила, 3-изопропилфенила и 4-изопропилфенила.
1
6
Еще один дальнейший пример групп R включает замещенные Сарильные группы, выбранные из 2-аминофенила, 2-(N-метиламино)фенила, 2-(N,N-диметиламино)фенила, 2-(N-этиламино)фенила, 2-(N,N-диэтиламино)фенила, 3-аминофенила, 3-(N-метиламино)фенила, 3-(N,N-диметиламино)фенила, 3-(N-этиламино)фенила, 3-(N,N-диэтиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(N-метиламино)фенила, 4-(N,N-диметиламино)фенила, 4-(N-этиламино)фенила и 4-(N,N-диэтиламино)фенила.
1
R может включать гетероарильные группы. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
vii)
viii)
ix)
x)
xi)
xii)
xiii)  и
xiv)
1
Гетероарильные группы R могут быть замещенными или незамещенными. Неограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителем водорода, включают группы, выбранные из:
1
6
i) линейного, разветвленного и циклического С-Салкила;
ii) замещенного или незамещенного фенила и бензила;
1
9
iii) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила;
9
iv) -С(О)R и
9
v) -NHC(O)R;
9
10
10
1
6
1
6
2
где R означает линейный или разветвленный С-Салкил; линейный или разветвленный С-Салкокси; или -NHCHC(O)R; где R выбирают из водорода, метила, этила и трет-бутила.
1
Один пример R относится к группам, замещенным алкильной группой, выбранной из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
1
Другой пример R включает группы, которые замещены замещенным или незамещенным фенилом и бензилом, где заместители фенила и бензила выбирают из одной или нескольких групп, таких как:
i) галоген;
1
3
ii) С-Салкил;
1
3
iii) С-Салкокси;
2
11
iv) -СОR и
16
v) -NHCOR;
11
16
где R и R, каждый независимо, означает водород, метил или этил.
1
9
9
Другой пример R относится к фенильным и бензильным группам, замещенным карбоксигруппой формулы -С(О)R; где R выбирают из метила, метоксигруппы, этила и этоксигруппы.
1
9
9
Следующий пример R включает фенильные и бензильные группы, замещенные амидной группой формулы -NHC(O)R; где R выбирают из метила, метоксигруппы, этила, этоксигруппы, трет-бутила и трет-бутоксигруппы.
1
Еще один дальнейший пример R включает фенильные и бензильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора или хлора.
L означает связующую группу, выбранную из:
5a
5b
w
i) -C(O)NH[C(RR)]-;
6a
6b
x
ii) -C(O)[C(RR)]-;
7a
7b
y
iii) -C(O)[C(RR)]C(O)-;
2
z
8a
8b
iv) -SO[C(RR)]-;
5a
5b
6a
6b
7a
7b
8a
8b
где R, R, R, R, R, R, R и R, каждый независимо, означает:
i) водород;
1
4
ii) замещенный или незамещенный линейный или разветвленный С-Салкил;
iii) замещенный или незамещенный арил;
iv) замещенные или незамещенные гетероциклические кольца;
1
9
v) замещенные или незамещенные С-Сгетероарильные кольца;
и индекс w, x, у и z, каждый независимо, равен от 1 до 4. Связующая группа может присутствовать, то есть индекс n равен 1, или отсутствовать, когда индекс n равен 0, например связующая группа отсутствует в соединениях категории V, описанных ниже в данном описании.
Один пример групп L включает связующие группы формулы:
-С(О)[C(R
R
)]
-,
6a
6b
x
6a
где R означает водород, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный гетероарил, причем указанные выше заместители для фенила и гетероарила выбирают из:
1
6
i) линейного, разветвленного и циклического С-Салкила;
ii) замещенного или незамещенного фенила и бензила;
1
9
iii) замещенного или незамещенного С-Сгетероарила;
16
iv) -С(О)R и
16
v) -NHC(O)R;
16
17
17
1
6
1
6
2
где R означает линейный или разветвленный С-Салкил; линейный и разветвленный С-Салкокси; или -NHCHC(O)R; где R выбирают из водорода, метила, этила и трет-бутила; индекс х равен 1 или 2.
6a
6а
6b
Другой пример групп L включает группы, где первую группу R выбирают из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила и 3,5-диметоксифенила; вторая группа R представляет собой водород, и группы R означают водород. Например, связующая группа имеет формулу:
6a
Дальнейший пример L включает первую группу R, как описано в данном описании выше, которая представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, как описано данном описании выше.
Еще один другой пример L включает группы формулы:
-C(O)[C(R
R
)]
-,
6a
6b
x
6a
6b
где R и R означают водород, и индекс х равен 1 или 2; указанные выше группы выбирают из:
2
i) -С(О)СН- и
2
2
ii) -С(О)СНСН-.
Другой пример групп L включает группы формулы:
-C(O)[C(R
R
)]
C(O)-,
7a
7b
y
7a
7b
где R и R означают водород, и индекс х равен 1 или 2; указанные выше группы выбирают из:
2
i) -С(О)СНС(О)- и
2
2
ii) -С(О)СНСНС(О)-.
Еще один другой пример групп L включает группы формулы:
-C(O)NH[C(R
R
)]
-,
5a
5b
w
5a
5b
где R и R означают водород, и индекс w равен 0, 1 или 2; указанные выше группы выбирают из:
i) -C(O)NH;
2
ii) -C(O)NHCH- и
2
2
iii) -C(O)NHCHCH-.
Еще один дальнейший пример групп L включает группы формулы:
-SO
[C(R
R
)]
-,
2
z
8a
8b
8a
8b
где R и R означают водород, и индекс z равен 0, 1 или 2; указанные выше группы выбирают из:
2
i) -SO-;
2
2
ii) -SOCH и
2
2
2
iii) -SOCHCH-.
Описанные выше в данном описании соединения настоящего изобретения включают все фармацевтически приемлемые солевые формы. Соединение формулы:
может образовывать соли, например соль сульфоновой кислоты:
и
.
Соединения также могут находиться в цвиттернизированной форме, например:
или в виде соли сильной кислоты, например:
Аналоги (соединения) настоящего изобретения классифицированы на несколько категорий для помощи практику в отношении применения стратегии синтеза для получения аналогов, которые специально не приведены в примерах согласно данному описанию. Классификация на категории не предполагает повышенной или пониженной эффективности в отношении какой-либо из композиций, описанных в данном описании веществ.
Первый аспект категории I настоящего изобретения относится к 2-(тиазол-2-ильным) соединениям формулы:
1
2
3
где R, R, R и L имеют значения, как определено в таблице I, приведенной ниже в данном описании.
<b>Таблица I</b>
<b>No.</b>
<b>L</b>
<b>R</b><sup>1</sup>
<b>R</b><sup>2</sup>
<b>R</b><sup>3</sup>
1
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
-CH<sub>3</sub>
-H
2
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-фторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
3
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
4
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-фторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
5
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,3-дифторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
6
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,4-дифторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
7
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,5-дифторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
8
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-хлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
9
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
10
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-хлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
11
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,3-дихлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
12
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,4-дихлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
13
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,5-дихлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
14
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-гидроксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
15
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-гидроксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
16
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-гидроксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
17
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-метоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
18
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
19
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-метоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
20
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,3-диметоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
21
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,4-диметоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
22
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,5-диметоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
23
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
24
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-фторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
25
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
26
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-фторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
27
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,3-дифторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
28
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,4-дифторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
29
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,5-дифторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
30
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-хлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
31
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
-CH2CH3
-H
32
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-хлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
33
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,3-дихлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
34
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,4-дихлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
35
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,5-дихлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
36
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-гидроксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
37
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-гидроксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
38
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-гидроксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
39
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2-метоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
40
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
41
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-метоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
42
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,3-диметоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
43
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,4-диметоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
44
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3,5-диметоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
45
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
-CH<sub>3</sub>
-H
46
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-фторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
47
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
48
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-фторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
49
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,3-дифторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
50
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,4-дифторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
51
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,5-дифторфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
52
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-хлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
53
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
54
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-хлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
55
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,3-дихлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
56
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,4-дихлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
57
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,5-дихлорфенил
-CH<sub>3</sub>
-H
58
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-гидроксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
59
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-гидроксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
60
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-гидроксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
61
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-метоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
62
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
63
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-метоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
64
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,3-диметоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
65
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,4-диметоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
66
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,5-диметоксифенил
-CH<sub>3</sub>
-H
67
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
68
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-фторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
69
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
70
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-фторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
71
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,3-дифторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
72
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,4-дифторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
73
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,5-дифторфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
74
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-хлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
75
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
76
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-хлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
77
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,3-дихлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
78
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,4-дихлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
79
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,5-дихлорфенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
80
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-гидроксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
81
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-гидроксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
82
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-гидроксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
83
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2-метоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
84
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
85
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-метоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
86
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,3-диметоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
87
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,4-диметоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
88
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3,5-диметоксифенил
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
-H
Соединения, включенные в первый аспект категории I настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным на схеме I и описанным ниже в примере 1 данного описания.
Схема I
3
Реагенты и условия: (а) (i) (изобутил)ОСОCl, NMM, ДМФА; 0°С, 20 мин; (ii) NH; 0°С в течение 30 мин.
Реагенты и условия:
(b) реагент Лавессона, ТГФ; комнатная температура, 3 часа.
3
Реагенты и условия: (с) CHCN; кипячение с обратным холодильником, 2 часа.
6
4
2
Реагенты и условия: (d) CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 часов
2
3
3
4
Реагенты и условия: (е) (i) H:Pd/C, CHOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, комнатная температура, 18 часов.
Пример 1
{4-[2-(S)-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-фенилацетиламидо)этил]фенил}сульфаминовая кислота (5)
(S)трет-Бутил-1-амино-3-(4-нитрофенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Получение (S)-трет-бутил 1-амино-3-(4-нитрофенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (1):
3
3
2
4
К охлажденному до температуры 0°С раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты и N-метилморфолина (1,1 мл, 9,65 ммоль) в ДМФА (10 мл) по каплям добавляют изобутилхлорформиат (1,25 мл, 9,65 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 минут, затем через реакционную смесь в течение 30 минут при температуре 0°С пропускают NH (газ). Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, промывают последовательно 5%-ной лимонной кислотой, водой, 5% раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растирают в смеси этилацетат/петролейный эфир, получая 2,2 г (выход 74%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты (2):
К раствору (S)-трет-бутил 1-амино-3-(4-нитрофенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата 1 (0,400 г, 1,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют реагент Лавессона (0,262 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и концентрируют, получая остаток, который очищают с использованием диоксида кремния, получая 0,350 г (выход 83%) желаемого продукта.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,29 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,70 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,85 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,11-3,30 (м, 1Н), 1,21 (с, 9Н).
Получение гидробромида 1-(S)-4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина (3):
3
Смесь трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты 2 (10 г, 30,7 ммоль) и 1-бром-2-бутанона (90%, 3,8 мл, 33,8 ммоль) в CHCN (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют диэтиловый эфир и выпавший осадок удаляют фильтрованием, получая 7,4 7 г желаемого продукта.
МС (ESI+) МС: 278 (М+1).
Получение N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида (4):
3
2
4
К раствору гидробромида 1-(S)-4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина 3 (0,393 г, 1,1 ммоль), фенилуксусной кислоты (0,190 г, 1,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (НОВt) (0,094 г, 0,70 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,268 г, 1,4 ммоль), затем триэтиламин (0,60 мл, 4,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,260 г (выход 60%) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
МС (ESI+): 396 (М+1).
Получение {4-[2-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-фенилацетиламидо)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (5):
TM
3
4
N-[1-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамид 4 (0,260 г) растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,177 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH (10 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,136 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,60 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,33-7,23 (м, 3H), 7,16-7,00 (м, 6H), 5,44-5,41 (м, 1H), 3,28 (1H, A от ABX, замаскированный растворителем), 3,03 (1H, B от ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=10,5, 7,8 Гц) 1,31 (т, 3H, J=4,6 Гц).
Ниже приведена общая методика выделения конечного соединения в виде свободной кислоты.
Восстановление арильной нитрогруппы до свободного амина:
2
2
2
2
2
2
2
2
2
TM
В сосуд для гидрирования Парра загружают нитросоединение [например, промежуточное соединение 4] (1,0 экв.) и Pd/C (10% Pd на С, 50% влажности, тип Е101 NE/W, Degussa, 2,68 г, 15% масс.) в виде твердых веществ. Добавляют метанол (15 мг/г) для получения суспензии. Сосуд помещают в аппарат для гидрирования Парра. Сосуд подвергают процессу заполнения/вакуумирования N (3×20 фунт/дюйм) до «инертности», затем такому же процессу, используя Н (3×40 фунт/дюйм). Сосуд заполняют Н и встряхивают в течение приблизительно 40 часов при давлении Н 40 фунт/дюйм. Сосуд вакуумируют и продувают N (5×20 фунт/дюйм). Аликвоту фильтруют и анализируют ВЭЖХ для установления завершения конверсии. Суспензию фильтруют через слой CELITE для удаления катализатора и гомогенный фильтрат желтого цвета концентрируют выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт, который используют без дальнейшей очистки.
Получение свободной сульфаминовой кислоты:
3
3
3
4
В RBF емкостью 100 мл загружают свободный амин (1,0 экв.), полученный на стадии, описанной выше. Добавляют ацетонитрил и суспензию желтого цвета, которая обычно имеет окраску от желтой до оранжевой, перемешивают при комнатной температуре. Во второй трехгорлый RBF емкостью 500 мл загружают SO-пиридин (1,4 экв.) и ацетонитрил (5 мл/г) и суспензию перемешивают при комнатной температуре. Обе суспензии осторожно нагревают до тех пор, пока реакционный раствор, содержащий амин, не станет окрашенным от оранжевого до красно-оранжевого (обычно при температуре около 40-45°С). Полученный, содержащий субстрат раствор выливают одной порцией в перемешиваемую суспензию SO-пиридина при температуре 35°С. Полученную непрозрачную смесь интенсивно перемешивают, давая возможность медленного охлаждения до комнатной температуры. После перемешивания в течение 45 минут или после определения полного завершения реакции с помощью ВЭЖХ, к окрашенной суспензии добавляют воду (20 мл), получая гомогенный раствор, имеющий рН приблизительно 2,4. Медленно добавляют концентрированную НРО для снижения рН приблизительно до 1,4. Во время такого регулирования рН обычно выпадает осадок не совсем белого цвета, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают фильтратом. Осадок на фильтре сушат на воздухе в течение ночи, получая желаемый продукт в виде свободной кислоты.
Ниже приведены неограничивающие примеры согласно первому аспекту категории I настоящего изобретения.
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-фторфенил)ацетамидо)этил)фенил)сульфаминовая кислота
1
19
3
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,65 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,29-7,15 (м, 1H), 7,13-7,03 (м, 7H), 5,46-5,42 (м, 1H), 3,64-3,51 (м, 2H), 3,29 (1H), 3,04 (1H, B от ABX, J=13,8, 9,6 Гц), 2,81 (кв, 2H, J=15,6, 3,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц). F ЯМР (CDOD) δ 43,64.
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-фторфенил)ацетамидо)этил)фенил)сульфаминовая кислота
1
19
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,32 (кв, 1H, J=6,6, 14,2 Гц), 7,10-6,91 (м, 8H), 5,47-5,40 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,30 (1H), 3,11 (1H, B от ABX, J=9,6, 14,1 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=6,6, 15,1 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц). F ЯМР δ 47,42.
(S)-4-(2-(2-(2,3-Дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенил)сульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,16-7,05 (м, 5H), 6,85-6,80 (м, 1H), 5,48-5,43 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,38 (1H, A от ABX, замаскированный растворителем), 3,03 (1H), 2,80 (кв, H, J=15,1, 7,8 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-(2-(2-(3,4-Дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенил)сульфаминовая кислота
1
19
3
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,75 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,23-7,04 (м, 6H), 6,88-6,84 (м, 1H), 5,44-5,40 (м, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,34 (1H), 3,02 (1H, B от ABX, J=14,1, 9,9 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=15,1, 7,8 Гц), 1,31 (т, 1H, J=7,5 Гц). F ЯМР (CDOD) δ 22,18, 19,45.
(S)-4-(2-(2-(2-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенил)сульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,39-7,36 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,15-6,98 (м, 5H), 5,49-5,44 (м, 1H), 3,69 (д, 2H, J=11,7 Гц), 3,32 (1H), 3,04 (1H, B от ABX, J=9,3, 13,9 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=7,8, 15,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-(2-(2-(3-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенил)сульфаминовая кислота
1
3
Н ЯМР (CDOD) δ 7,33-7,23 (м, 3Н) , 7,13-7,03 (м, 5Н) , 5,43 (кв, 1Н, J=5,1, 9,6 Гц), 3,51 (с, 2Н), 3,29 (1Н), 3,03 (1Н, В от АВХ, J=9,9, 14,1 Гц), 2,80 (кв, 2Н, J=7,5, 15 Гц), 1,31 (т, 3Н, J=7,8 Гц).
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-гидроксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
Н ЯМР (CDOD) δ 7,16-7,08 (м, 3Н) , 7,03-7,00 (м, 3Н) , 6,70-6,63 (м, 2Н), 5,42-5,40 (м, 1Н) , 3,44 (с, 2Н) , 3,28 (1Н, А от АВХ, замаскированный растворителем), 3,04 (В от АВХ, J=14,1, 9,6 Гц), 2,89 (кв, 2Н, J=15, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3Н, J=7,5 Гц).
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-метоксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
Н ЯМР (CDOD) δ 8,00 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,26 (т, 1Н, J=13,2 Гц), 7,09-7,05 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н) , 6,91-6,89 (м, 4Н) , 5,44-5,39 (м, 1Н) , 3,71 (с, 3Н) , 3,52 (с, 2Н) , 3,26 (1Н, А от АВХ, J=14,1, 5,1 Гц), 3,06 (1Н В от АВХ, J=13,8, 8,4 Гц), 2,80 (кв, 2Н, J=8,1, 15,6 Гц), 1,31 (т, 3Н, J=1,2 Гц).
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метоксифенил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,58 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,21 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,12-7,02 (м, 4H), 6,81 (с, 2H), 6,72 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,45-5,40 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,29 (1H, A от ABX, замаскированный растворителем), 3,08 (1H, B от ABX, J=11,8, 5,1 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=15, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=6,6 Гц).
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-фенилпропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,25-6,98 (м, 9H), 5,43-5,38 (м, 1H), 3,26 (1H, A от ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,97 (1H, B от ABX, J=10,9, 3 Гц), 2,58-2,76 (м, 3H), 2,98 (кв, 2H, J=13,8, 7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=8,7 Гц).
(S)-4-(2-(2-(3,4-Диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,12-7,03 (м, 3H), 6,91 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (с, 1H), 6,66 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,1 Гц), 5,43 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 3,30 (1H), 3,03 (1H, B от ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,79 (кв, 2H, J=15,1, 7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц).
(S)-4-(2-(2-(2,3-Диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,31 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,11-6,93 (м, 6H), 6,68 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,49-5,40 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,26 (1H, A от ABX, замаскированный растворителем), 3,06 (1H, B от ABX, J=13,9, 9 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=14,8, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-(2-(3-(3-Хлорфенил)пропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,27-7,18 (м, 3H), 7,13-7,08 (м, 5H), 7,01 (с, 1H), 5,39 (кв, 1H, J=5,1, 9,4 Гц), 3,28 (1H, A от ABX, J=5,1, 14,1 Гц), 2,97 (1H, B от ABX, J=9,3, 13,9 Гц), 2,88-2,76 (м, 4H), 2,50 (т, 2H, J=8,1 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(2-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,18-7,08 (м, 6H), 6,92 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (т, 1H, J=7,5 Гц), 5,40-5,35 (м, 1H), 3,25 (1H, A от ABX, J=15, 5,4 Гц), 3,00 (1H, B от ABX, J=10,5, 7,5 Гц), 2,88-2,76 (м, 4H), 2,47 (кв, 2H, J=9,1, 6 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(3-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,19-7,00 (м, 5H), 6,75 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,42-5,37 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,25 (1H, A от ABX, J=13,9, 5,4 Гц), 2,98 (1H, B от ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,86-2,75 (м, 4H), 2,48 (кв, 2H, J=11,7, 1,2 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(4-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,13-6,99 (м, 7H), 6,82-6,78 (м, 2H), 5,42-5,37 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,23 (1H), 2,97 (1H, B от ABX, J=13,3, 11,4 Гц), 2,83-2,75 (м, 4H), 2,49 (кв, 2H, J=6,4, 3,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-{2-[2-(4-Этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,14 (с, 4H), 7,08 (с, 1H), 5,56-5,51 (м, 1H), 4,34 (д, 2H, J=16,2 Гц), 3,88 (д, 2H, J=17,6 Гц), 3,59-3,40 (м, 3H), 3,26-3,14 (м, 3H), 2,98 (1H, B от ABX, J=10,8, 13,9 Гц), 2,82 (кв, 2H, J=6,9, 15 Гц), 1,32 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,2 Гц).
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,13 (с, 1H), 7,06-7,02 (м, 4H), 6,95 (с, 1H), 5,42-5,31 (м, 1H), 4,43-4,18 (дд, 2H, J=16,5 Гц), 3,24-2,93 (м, 2H), 2,74-2,69 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 1,79 (с, 3H), 1,22 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-[2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,25 (д, 1H, J=6,5 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,00 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,91 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,90 (с, 2H), 5,48 (кв, 1H, J=5,0 Гц), 3,32-3,24 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,72 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-{2-[2-(2,5-Диметилтиазол-4-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,10-7,01 (м, 5H), 5,41 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,58 (с, 2H), 3,33-3,01 (м, 2H), 2,82-2,75 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 2,59 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-{2-[2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)ацетамидо]-2-(4-метилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,71-8,68 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10-7,03 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 5,41 (м, 1H), 3,59 (с, 1H), 3,34-2,96 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[3-(тиазол-2-ил)пропанамидо]-этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,67-7,65 (м, 1H), 7,49-7,47 (м, 1H), 7,14-7,08 (м, 4H), 7,04 (с, 1H), 5,46-5,41 (кв, 1H, J=5,1 Гц), 3,58 (с, 2H), 3,30-3,25 (м, 3H), 3,02-2,67 (м, 5H), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(4-этилтиазол-2-ил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H(CDOD): δ 7,04-6,91 (м, 6H), 5,32 (т, 1H, J=5,4 Гц), 3,25-2,90 (м, 2H), 2,71-2,61 (м, 4H) 1,93 (с, 2H), 1,22-1,14 (м, 6H).
Второй аспект категории I настоящего изобретения относится к 2-(тиазол-4-ильным) соединениям формулы:
1
4
где R, R и L имеют значения, как определено в таблице II, приведенной ниже.
<b>Таблица II</b>
<b>No.</b>
<b>L</b>
<b>R</b><sup>1</sup>
<b>R</b><sup>4</sup>
89
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
метил
90
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
этил
91
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
фенил
92
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
тиофен-2-ил
93
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
тиазол-2-ил
94
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
оксазол-2-ил
95
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
изоксазол-3-ил
96
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
метил
97
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
этил
98
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
фенил
99
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
тиофен-2-ил
100
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
тиазол-2-ил
101
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
оксазол-2-ил
102
-C(O)CH<sub>2</sub>-
изоксазол-3-ил
103
-C(O)CH<sub>2</sub>-
метил
104
-C(O)CH<sub>2</sub>-
этил
105
-C(O)CH<sub>2</sub>-
фенил
106
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
тиофен-2-ил
107
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
тиазол-2-ил
108
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
оксазол-2-ил
109
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
изоксазол-3-ил
110
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
метил
111
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
этил
112
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
фенил
113
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
тиофен-2-ил
114
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
тиазол-2-ил
115
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
оксазол-2-ил
116
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
изоксазол-3-ил
117
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
метил
118
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
этил
119
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
фенил
120
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
тиофен-2-ил
121
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
тиазол-2-ил
122
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
оксазол-2-ил
123
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
изоксазол-3-ил
124
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
метил
125
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
этил
126
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
фенил
127
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
тиофен-2-ил
128
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
тиазол-2-ил
129
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
оксазол-2-ил
130
-C(O)CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
изоксазол-3-ил
131
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
метил
132
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
этил
133
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
фенил
134
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
тиофен-2-ил
135
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
тиазол-2-ил
136
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
оксазол-2-ил
137
-C(O)CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
изоксазол-3-ил
138
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
метил
139
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
этил
140
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
фенил
141
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
тиофен-2-ил
142
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
тиазол-2-ил
143
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
оксазол-2-ил
144
-C(O)CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
изоксазол-3-ил
145
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
метил
146
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
этил
147
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
фенил
148
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
тиофен-2-ил
149
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
тиазол-2-ил
150
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
оксазол-2-ил
151
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
изоксазол-3-ил
152
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
метил
153
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
этил
154
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
фенил
155
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
тиофен-2-ил
156
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
тиазол-2-ил
157
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
оксазол-2-ил
158
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-хлорфенил
изоксазол-3-ил
159
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
метил
160
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
этил
161
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
фенил
162
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
тиофен-2-ил
163
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
тиазол-2-ил
164
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
оксазол-2-ил
165
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метоксифенил
изоксазол-3-ил
166
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
метил
167
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
этил
168
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
фенил
169
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
тиофен-2-ил
170
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
тиазол-2-ил
171
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
оксазол-2-ил
172
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-фторфенил
изоксазол-3-ил
173
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
метил
174
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
этил
175
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
фенил
176
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
тиофен-2-ил
177
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
тиазол-2-ил
178
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
оксазол-2-ил
179
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,5-диметилтиазол-4-ил
изоксазол-3-ил
180
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
метил
181
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
этил
182
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
фенил
183
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
тиофен-2-ил
184
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
тиазол-2-ил
185
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
оксазол-2-ил
186
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
2,4-диметилтиазол-5-ил
изоксазол-3-ил
187
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
метил
188
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
этил
189
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
фенил
190
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
тиофен-2-ил
191
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
тиазол-2-ил
192
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
оксазол-2-ил
193
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
4-этилтиазол-2-ил
изоксазол-3-ил
194
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
метил
195
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
этил
196
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
фенил
197
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
тиофен-2-ил
198
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
тиазол-2-ил
199
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
оксазол-2-ил
200
-C(O)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
изоксазол-3-ил
Соединения, включенные во второй аспект категории I настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным на схеме II и описанным ниже в примере 2 данного описания.
Схема II
3
2
2
Реагенты и условия: (а) (i) (изобутил)ОСОCl, EtN, ТГФ; 0°С, 20 мин; (ii) СНN; комнатная температура, в течение 30 часов.
Реагенты и условия: (b) 48%-ная HBr, ТГФ; 0°С, 1,5 часа.
3
Реагенты и условия: (с) CHCN; кипячение с обратным холодильником, 5 часов.
6
4
2
Реагенты и условия: (d) (3-Cl)CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 часов.
2
3
3
4
Реагенты и условия: (е) (i) Н:Pd/C, CHOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, комнатная температура, 18 часов.
Пример 2
4-((S)-2-(2-(3-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (10)
Получение трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (6):
2
4
К охлажденному до температуры 0°С раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль), затем изобутилхлорформиат (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 минут и фильтруют. Фильтрат обрабатывают раствором диазометана в диэтиловом эфире (примерно 16 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с использованием диоксида кремния (гексан/этилацетат в соотношении 2:1), получая 1,1 г (выход 82%) желаемого продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,16 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6, 1H), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H).
Получение (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата (7):
2
3
2
4
К охлажденному до температуры 0°С раствору трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты 6 (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям 48%-ный водный раствор HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1,5 часов, затем реакцию гасят при температуре 0°С насыщенным раствором NaCO. Смесь экстрагируют этилацетатом (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая 0,400 г продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
Получение гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этанамина (8):
3
Смесь (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата 7 (7,74 г, 20 ммоль) и амида тиофен-2-карботиокислоты (3,14 г, 22 ммоль) в CHCN (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Выпавший осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 7,14 г (выход 87%) желаемого продукта.
MC (ESI+): 322 (М+1).
Получение 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}ацетамида (9):
3
2
4
К раствору 2-(4-нитрофенил)-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этиламина 8 (0,41 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилуксусной кислоты (0,170 г, 1 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,070 г, 0,50 ммоль) в ДМФА (5 мл) при температуре 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,190 г, 1 ммоль), затем триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,290 г (выход 60%) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
МС (ESI-): 482 (М-1).
Получение {4-[2-(3-хлорфенил)ацетамино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (10):
TM
3
4
2-(3-Хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}ацетамида 9 (0,290 г) растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,157 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,078 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,61 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,58 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,18-6,98 (м, 6H), 5,33 (т, 1H, J=6,6 Гц), 3,70 (д, 2H, J=3,9 Гц), 3,23 (1H, A от ABX, J=6,6, 13,8 Гц), 3,07 (1H, B от ABX, J=8,1, 13,5 Гц).
Ниже приведены неограничивающие примеры соединений, включенных во второй аспект категории I настоящего изобретения.
4-((S)-2-(2-(3-Метоксифенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CD0D) δ 8,35 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,05 (д, 2H, J=4,2 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,77 (с, 1H), 5,30-5,28 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,20 (1H, A от ABX, J=6,3, 13,6 Гц), 3,06 (1H, B от ABX, J=8,1, 13,8 Гц).
4-{(S)-2-(3-Фенилпропанамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,30 (д, 1H, J=9 Гц), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,26-7,14 (м, 7H), 7,12 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,09 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,89 (с, 1H), 5,28-5,26 (м, 1H), 3,18 (1H, A от ABX, J=6,2, 13,8 Гц), 2,96 (1H, B от ABX, J=8,4, 13,6 Гц).
4-{(S)-2-(3-(3-Хлорфенил)пропанамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,61-7,56 (м, 3H), 7,22-7,14 (м, 6H), 7,08 (д, 1H), 7,00 (д, 1H, J=77,5 Гц), 6,870 (с, 1H), 5,25 (т, 1H, J=7,8 Гц), 3,18 (1H, A от ABX, J=6,6, 13,8 Гц), 2,97 (1H, B от ABX, J=7,8, 13,8 Гц), 2,87 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,51 (т, 2H, J=7,2 Гц).
4-{(S)-2-(2-(3-Фторфенил)пропанамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,61-7,57 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,19-7,16 (м, 2H), 7,08 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,02-6,95 (м, 6H), 5,29 (т, 1H, J=8,1 Гц), 3,53 (с, 2H), 3,22 (1H, A от ABX, J=6,6, 13,9 Гц), 3,06 (1H, B от ABX, J=8,4, 13,6 Гц).
(S)-4-{2-[2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамидо]-2-(2-(фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,98-7,95 (м, 2H), 7,48-7,46 (м, 3H), 7,23 (с, 1H), 7,09-7,05 (м, 4H), 5,33 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,33-3,06 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).
4-{(S)-2-[2-(4-Этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,62 (д, 1H, J=3 Гц), 7,58 (д, 1H, J=15,6 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,16 (т, 1H, J=1,5 Гц), 5,42-5,32 (м, 1H), 4,31 (д, 1H, J=15,6 Гц), 3,91 (д, 1H, J=15,9 Гц), 3,60-3,50 (м, 4H), 3,30-3,23 (м, 2H), 2,98 (1H, B от ABX, J=9,9, 13,8 Гц), 1,21 (т, 3H, J=6,9 Гц).
Третий аспект категории I настоящего изобретения относится к соединениям формулы:
где связующая группа L включает фенильную группу, причем вышеуказанная связующая группа имеет формулу:
-С(О)[(CR
H)][(CH
)]-,
6a
2
5a
2
3
6a
R означает фенил или замещенный фенил, и неограничивающие примеры групп R, R и R приведены в таблице III, представленной ниже.
<b>Таблица III</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>2</sup>
<b>R</b><sup>3</sup>
<b>R</b><sup>6a</sup>
201
метил
водород
фенил
202
метил
водород
2-фторфенил
203
метил
водород
3-фторфенил
204
метил
водород
4-фторфенил
205
метил
водород
3,4-дифторфенил
206
метил
водород
2-хлорфенил
207
метил
водород
3-хлорфенил
208
метил
водород
4-хлорфенил
209
метил
водород
3,4-дихлорфенил
210
метил
водород
2-метоксифенил
211
метил
водород
3-метоксифенил
212
метил
водород
4-метоксифенил
213
этил
водород
фенил
214
этил
водород
2-фторфенил
215
этил
водород
3-фторфенил
216
этил
водород
4-фторфенил
217
этил
водород
3,4-дифторфенил
218
этил
водород
2-хлорфенил
219
этил
водород
3-хлорфенил
220
этил
водород
4-хлорфенил
221
этил
водород
3,4-дихлорфенил
222
этил
водород
2-метоксифенил
223
этил
водород
3-метоксифенил
224
этил
водород
4-метоксифенил
Соединения, включенные в третий аспект категории I настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным на схеме III и описанным ниже в примере 3 данного описания.
Схема III
Реагенты и условия: (а) дифенилпропионовая кислота, EDCI, HOBt, TEA, ДМФА; температура от 0°С до комнатной, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; комнатная температура, 18 часов.
Пример 3
(S)-4-(2-(2,3-Дифенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (12)
Получение (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенилпропанамида (11):
3
2
4
К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина 3 (0,95 г, 2,65 ммоль), дифенилпропионовой кислоты (0,60 г, 2,65 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,180 г, 1,33 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,502 г, 2,62 ммоль), затем триэтиламин (1,1 мл, 7,95 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,903 г (выход 70%) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Получение (S)-4-(2-(2,3-дифенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (12):
TM
3
4
(S)-N-[1-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенилпропанамид 11 (0,903 г) растворяют в метаноле (10 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (30 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,621 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,415 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,59-8,52 (м, 1H), 7,37-7,04 (м, 9H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,89-6,85 (м, 2H), 5,36-5,32 (м, 1H), 3,91-3,83 (м, 1H), 3,29 (1H, A от ABX, замаскированный растворителем), 3,15 (1H, B от ABX, J=5,4, 33,8 Гц), 2,99-2,88 (м, 2H), 2,81-2,69 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 3H).
6a
5a
Предшественники множества групп Z, которые включает третий аспект категории I, являются легкодоступными. Следующая методика иллюстрирует пример способа, который может быть использован для получения различных групп R настоящего изобретения. Используя методику, представленную на схеме IV и описанную в примере 4, специалист в данной области сможет осуществить модификации без чрезмерного экспериментирования для получения групп R, со ссылкой на настоящее описание.
Схема IV
13
Реагенты и условия: (а) метил-2-(2-метоксифенил)ацетат, LDA, ТГФ; температура от 0°С до комнатной, 18 часов.
Реагенты и условия: (b)
Пример 4
2-(2-Метоксифенил)-3-фенилпропановая кислота (14)
Получение метил-2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропаноата (13):
2
2
4
В круглодонную колбу емкостью 500 мл вносят метил-2-(2-метоксифенил)ацетат (8,496 г, 47 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (200 мл). Гомогенную смесь охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. Добавляют диизопропиламид лития (23,5 мл 2,0М раствора в смеси гептан/ТГФ), поддерживая температуру ниже 3°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при этой пониженной температуре. По каплям добавляют бензилбромид (5,6 мл, 47 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Реакцию гасят 1 н. HCl и экстрагируют 3 раза равными порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают НО и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с использованием диоксида кремния, получая 4,433 г (выход 35%) желаемого соединения.
МС (ESI+): 293 (M+Na).
Получение 2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропановой кислоты (14):
2
2
4
Метил-2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропаноат (4,433 г, 16 ммоль, 1 экв.) растворяют в 100 мл смеси ТГФ и метанола в соотношении 1:1 (об./об.). Добавляют гидроксид натрия (3,28 г, 82 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в воду и рН доводят до 2 путем добавления 1 н. HCl. Выпадает белый осадок, который удаляют фильтрованием. Полученный раствор экстрагируют 3 порциями диэтилового эфира. Экстракты объединяют, промывают НО и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием диоксида кремния, получая 2,107 г (51%) желаемого соединения.
2
МС (ESI-): 255 (М-1); 211 (М-СОН).
Промежуточный продукт 14 может быть получен также в соответствии с методикой, представленной на схеме III и описанной в примере 3, для получения следующего соединения согласно третьему аспекту категории I.
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,32-7,12 (м, 7H), 7,05-7,02 (м, 1H), 6,99-6,83 (м, 4H), 6,80-6,75 (м, 2H), 5,35-5,31 (м, 1H), 4,31-4,26 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,20-2,90 (м, 4H), 2,79-2,74 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 3H).
Ниже приведены дальнейшие, неограничивающие примеры соединений согласно третьему аспекту категории I настоящего изобретения.
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-фторфенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
19
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,33-6,87 (м, 14H), 5,39-5,25 (м, 1H), 3,95-3,83 (м, 1H), 3,31-3,10 (м, 1H), 3,05-2,88 (м, 2H), 2,80-2,70 (м, 2H), 1,32-1,23 (м, 3H). F ЯМР δ 47,59.
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метоксифенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,85 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,11-7,02 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 6,90-6,79 (м, 2H), 5,45-5,40 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,10 (с, 9H).
Четвертый аспект категории I настоящего изобретения относится к соединениям формулы:
где связующая группа L включает фенильную группу, причем вышеуказанная связующая группа имеет формулу:
-С(О)[(CR
H)][(CH
)]-,
6a
2
5a
2
3
5a
R означает замещенный или незамещенный гетероарил, и примеры групп R, R и R приведены ниже в таблице IV.
<b>Таблица IV</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>2</sup>
<b>R</b><sup>3</sup>
<b>R</b><sup>6a</sup>
225
метил
водород
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
226
метил
водород
тиофен-2-ил
227
метил
водород
тиазол-2-ил
228
метил
водород
оксазол-2-ил
229
метил
водород
изоксазол-3-ил
230
этил
водород
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
231
этил
водород
тиофен-2-ил
232
этил
водород
тиазол-2-ил
233
этил
водород
оксазол-2-ил
234
этил
водород
изоксазол-3-ил
235
этил
метил
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
236
этил
метил
тиофен-2-ил
237
этил
метил
тиазол-2-ил
238
этил
метил
оксазол-2-ил
239
этил
метил
изоксазол-3-ил
240
тиофен-2-ил
водород
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
241
тиофен-2-ил
водород
тиофен-2-ил
242
тиофен-2-ил
водород
тиазол-2-ил
243
тиофен-2-ил
водород
оксазол-2-ил
244
тиофен-2-ил
водород
изоксазол-3-ил
245
изоксазол-3-ил
водород
3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил
246
изоксазол-3-ил
водород
тиофен-2-ил
247
изоксазол-3-ил
водород
тиазол-2-ил
248
изоксазол-3-ил
водород
оксазол-2-ил
249
изоксазол-3-ил
водород
изоксазол-3-ил
Соединения, включенные в четвертый аспект категории I настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным на схеме V и описанным ниже в примере 5 данного описания.
Схема V
Реагенты и условия: (а) 2-бензил-3-этокси-3-оксопропановая кислота, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 часов.
3
2
2
3
Реагенты и условия: (b) CHC(=NOH)NH, KCO, толуол; кипячение с обратным холодильником, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (с) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; комнатная температура, 18 часов.
Пример 5
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота (17)
Получение этил-2-бензил-3-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-3-оксопропаноата (15):
3
2
4
К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина 3 (0,406 г, 1,13 ммоль), 2-бензил-3-этокси-3-оксопропановой кислоты (0,277 г) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,191 г, 1,41 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,240 г, 1,25 ммоль), затем диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,306 г). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,169 г (выход 31%) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Получение N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамида (16):
Этил-2-бензил-3-((S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино)-3-оксопропаноат растворяют в толуоле (5 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют карбонат калия (80 мг) и оксимацетамид (43 мг) и обрабатывают 80 мг карбоната калия и 43 мг оксимацетамида при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют с использованием диоксида кремния, получая 0,221 г (выход 94%) желаемого продукта в виде желтого масла.
Получение 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты (17):
3
2
4
3
4
N-[(S)-1-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамид 16 (0,221 г) и хлорид олова(II) (507 мг, 2,2 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Добавляют насыщенный раствор NaHCO (50 мл) и раствор перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая остаток, который растворяют в пиридине (0,143 г) и обрабатывают SO-пиридином (0,143 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,071 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H (CDOD): δ 7,29-6,87 (м, 10H), 5,38-5,30 (м, 1H), 4,37-4,30 (м, 1H), 3,42-2,74 (м, 6H), 2,38-2,33 (м, 3H), 1,34-1,28 (м, 3H).
Категория II настоящего изобретения относится к 2-(тиазол-2-ильным) соединениям формулы:
1
2
3
где R, R, R и L имеют значения, как определено в таблице V.
<b>Таблица V</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>2</sup>
<b>R</b><sup>3</sup>
<b>R</b><sup>1</sup>
250
этил
водород
тиофен-2-ил
251
этил
водород
тиазол-2-ил
252
этил
водород
оксазол-2-ил
253
этил
водород
изоксазол-3-ил
254
этил
водород
тиофен-2-ил
255
этил
водород
тиазол-2-ил
256
этил
водород
оксазол-2-ил
257
этил
водород
изоксазол-3-ил
258
этил
водород
тиофен-2-ил
259
этил
водород
тиазол-2-ил
260
этил
метил
метил
261
этил
метил
этил
262
этил
метил
пропил
263
этил
метил
изопропил
264
этил
метил
бутил
265
этил
метил
фенил
266
этил
метил
бензил
267
этил
метил
2-фторфенил
268
этил
метил
3-фторфенил
269
этил
метил
4-фторфенил
270
фенил
водород
метил
271
фенил
водород
этил
272
фенил
водород
пропил
273
фенил
водород
изопропил
274
фенил
водород
бутил
275
фенил
водород
фенил
276
фенил
водород
бензил
277
фенил
водород
2-фторфенил
278
фенил
водород
3-фторфенил
279
фенил
водород
4-фторфенил
280
тиофен-2-ил
водород
метил
281
тиофен-2-ил
водород
этил
282
тиофен-2-ил
водород
пропил
283
тиофен-2-ил
водород
изопропил
284
тиофен-2-ил
водород
бутил
285
тиофен-2-ил
водород
фенил
286
тиофен-2-ил
водород
бензил
287
тиофен-2-ил
водород
2-фторфенил
288
тиофен-2-ил
водород
3-фторфенил
289
тиофен-2-ил
водород
4-фторфенил
Соединения, включенные в категорию II настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным на схеме VI и описанным ниже в примере 6 данного описания.
Схема VI
2
2
Реагенты и условия: (а) 3-бензоилпропионовая кислота, TsCl, N-метилимидазол, CHCl, комнатная температура, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 6
(S)-4-[2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-оксо-4-фенилбутанамидо)этил]фенилсульфаминовая кислота (19)
Получение (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-4-оксо-4-фенилбутанамида (18):
2
2
2
2
2
4
3-Бензоилпропионовую кислоту (0,250 г) растворяют в СНCl (5 мл), добавляют N-метилимидазол (0,333 мл) и полученный раствор охлаждают до температуры 0°С, затем по каплям добавляют раствор п-толуолсульфонилхлорида (0,320 г) в СНCl (2 мл). Спустя 0,5 часа добавляют (S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамин 3 (0,388 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 1 н. HCl и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над NaSO, фильтруют, концентрируют и неочищенное вещество очищают с использованием диоксида кремния, получая 0,415 г желаемого продукта.
Получение (S)-4-[2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-оксо-4-фенилбутанамидо)этил]фенилсульфаминовой кислоты (19):
TM
3
4
(S)-N-[1-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-4-оксо-4-фенилбутанамид 18 (0,2 г) растворяют в метаноле (15 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,153 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,090 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,00 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,80-7,50 (м, 3H), 7,12 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 5,46-5,38 (м, 1H), 3,29-3,14 (м, 2H), 3,06-2,99 (м, 2H), 2,83 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 2,69-2,54 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Ниже приведены неограничивающие примеры соединений, включенных в категорию II настоящего изобретения. Промежуточные нитросоединения также могут быть получены путем взаимодействия соответствующей 4-оксокарбоновой кислоты с промежуточным продуктом 3 в условиях, описанных выше в данном описании для получения промежуточного продукта 4 согласно схеме I.
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(5-метил-4-оксогексанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (с, 4H), 7,08 (т, 1H, J=13,0 Гц), 5,40-5,35 (м, 1H), 3,37-3,27 (м, 2H), 3,04-2,97 (м, 1H), 2,83-2,61 (м, 4H), 2,54-2,36 (м, 3H), 1,33 (т, 2H, J=7,3 Гц), 1,09 (дд, 6H, J=7,0, 2,2 Гц).
(S)-4-{2-[4-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепан-7-ил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР(CDOD) δ 8,64 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,60 (д, 2H, J=10,6 Гц), 7,11 (с, 3H), 7,04 (д, 2H, J=5,5 Гц), 5,42-5,40 (м, 1H), 4,30-4,22 (м, 4H), 3,20-2,98 (м, 4H), 2,82 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,67-2,48 (м, 2H), 2,23 (т, 2H, J=5,5 Гц), 1,32(т, 3H, J=7,3 Гц).
(S)-4-{2-[4-(2,3-Диметоксифенил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD), δ 8,64,(д, 1H, J=8,1 Гц), 7,21-7,11 (м, 7H), 7,02 (с, 1H), 5,42 (кв, 1H, J=5,9 Гц), 3,90 (д, 3H, J=3,3 Гц), 3,88 (д, 3H, J=2,9 Гц), 3,22-3,18 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,83 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,63-2,54 (м, 2H), 1,34 (т, 3H, J=7,69 Гц).
(S)-4-{2-[4-Этилтиазол-2-ил)-2-[4-оксо-4-(пиридин-2-ил)бутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,60 (д, 1H, J=12,8 Гц), 7,91-7,81 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,22-7,21 (м, 1H), 6,99 (с, 3H), 6,91 (с, 1H), 5,30 (кв, 1H, J=5,4 Гц), 3,36 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 3,21-3,15 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,74 (кв, 2H, J=10,4 Гц), 2,57-2,50 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц).
(S)-4-{2-[4-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,52-7,47 (м, 2H), 7,11 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,41 (кв, 1H, J=3,7 Гц), 4,31 (д, 4H, J=5,5 Гц), 3,24-3,12 (м, 2H), 3,06-2,98 (м, 2H), 2,83 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,62-2,53 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц).
(S)-4-[2-(4-трет-Бутокси-4-оксобутанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD), δ 7,10 (с, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,41 (кв, 1H, J=3,7 Гц), 3,30-3,25 (м, 1H), 3,06-2,99 (м, 1H), 2,83 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,52-2,40 (м, 4H), 1,42 (с, 9H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц).
(S)-4-[2-(4-Этокси-4-оксобутанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 8,62 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10 (с, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,40 (кв, 1H, 3,7 Гц), 4,15 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,28-3,25 (м, 1H), 3,05-3,02 (м, 1H), 2,82 (кв, 2H, J=4,4 Гц), 2,54-2,48 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,24 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Первый аспект категории III настоящего изобретения относится к 2-(тиазол-2-ильным) соединениям формулы:
1
2
3
где неограничивающие примеры R, R и R приведены ниже в таблице VI данного описания.
<b>Таблица VI</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>2</sup>
<b>R</b><sup>3</sup>
<b>R</b><sup>1</sup>
290
метил
водород
фенил
291
метил
водород
бензил
292
метил
водород
2-фторфенил
293
метил
водород
3-фторфенил
294
метил
водород
4-фторфенил
295
метил
водород
2-хлорфенил
296
метил
водород
3-хлорфенил
297
метил
водород
4-хлорфенил
298
этил
водород
фенил
299
этил
водород
бензил
300
этил
водород
2-фторфенил
301
этил
водород
3-фторфенил
302
этил
водород
4-фторфенил
303
этил
водород
2-хлорфенил
304
этил
водород
3-хлорфенил
305
этил
водород
4-хлорфенил
306
тиен-2-ил
водород
фенил
307
тиен-2-ил
водород
бензил
308
тиен-2-ил
водород
2-фторфенил
309
тиен-2-ил
водород
3-фторфенил
310
тиен-2-ил
водород
4-фторфенил
311
тиен-2-ил
водород
2-хлорфенил
312
тиен-2-ил
водород
3-хлорфенил
313
тиен-2-ил
водород
4-хлорфенил
Соединения, включенные в категорию III настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным на схеме VII и описанным ниже в примере 7 данного описания.
Схема VII
<b>3</b>
<b>20</b>
2
2
Реагенты и условия: (а) бензилизоцианат, ТЕА, CHCl, комнатная температура, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 7
(S)-4-(2-(3-Бензилуреидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (21)
Получение (S)-1-бензил-3-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]мочевины (20):
3
2
2
К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина 3 (0,360 г, 1 ммоль) и EtN (0,42 мл, 3 ммоль) в 10 мл СНCl добавляют бензилизоцианат (0,12 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт выделяют фильтрованием, получая 0,425 г (выход 96%) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Получение (S)-4-(2-(3-бензилуреидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (21):
TM
3
4
(S)-1-Бензил-3-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]мочевину, 20, (0,425 г) растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,220 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Cмесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,143 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,32-7,30 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 3H), 7,12-7,00 (м, 4H), 6,84 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,35-5,30 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,27-3,22 (м, 3H), 3,11-3,04 (м, 3H), 2,81 (кв, 2H, J=10,2, 13,0 Гц), 1,31 (т, 3H, J=4,5 Гц).
Ниже приведены неограничивающие примеры соединений, включенных в первый аспект категории III настоящего изобретения.
4-{[(S)-2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-(3-(R)-метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)уреидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,36-7,26 (м, 3H), 7,19-7,17 (м, 2H), 7,10-7,06 (м, 2H), 6,90-6,86 (м, 3H), 5,12-5,06 (м, 1H), 4,60-4,55 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,12-2,98 (м, 6H), 1,44-1,38 (м, 3H).
Второй аспект категории III настоящего изобретения относится к 2-(тиазол-4-ильным) соединениям формулы:
1
4
где неограничивающие примеры R и R приведены ниже в таблице VII данного описания.
<b>Таблица VII</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>1</sup>
<b>R</b><sup>4</sup>
314
метил
метил
315
этил
метил
316
н-пропил
метил
317
изопропил
метил
318
фенил
метил
319
бензил
метил
320
2-фторфенил
метил
321
2-хлорфенил
метил
322
тиофен-2-ил
метил
323
тиазол-2-ил
метил
324
оксазол-2-ил
метил
325
изоксазол-3-ил
метил
326
метил
этил
327
этил
этил
328
н-пропил
этил
329
изопропил
этил
330
фенил
этил
331
бензил
этил
332
2-фторфенил
этил
333
2-хлорфенил
этил
334
тиофен-2-ил
этил
335
тиазол-2-ил
этил
336
оксазол-2-ил
этил
337
изоксазол-3-ил
этил
338
метил
тиофен-2-ил
339
этил
тиофен-2-ил
340
н-пропил
тиофен-2-ил
341
изопропил
тиофен-2-ил
342
фенил
тиофен-2-ил
343
бензил
тиофен-2-ил
344
2-фторфенил
тиофен-2-ил
345
2-хлорфенил
тиофен-2-ил
346
тиофен-2-ил
тиофен-2-ил
347
тиазол-2-ил
тиофен-2-ил
348
оксазол-2-ил
тиофен-2-ил
349
изоксазол-3-ил
тиофен-2-ил
350
метил
тиазол-2-ил
351
этил
тиазол-2-ил
352
н-пропил
тиазол-2-ил
353
изопропил
тиазол-2-ил
354
фенил
тиазол-2-ил
355
бензил
тиазол-2-ил
356
2-фторфенил
тиазол-2-ил
357
2-хлорфенил
тиазол-2-ил
358
тиофен-2-ил
тиазол-2-ил
359
тиазол-2-ил
тиазол-2-ил
360
оксазол-2-ил
тиазол-2-ил
361
изоксазол-3-ил
тиазол-2-ил
362
метил
оксазол-2-ил
363
этил
оксазол-2-ил
364
н-пропил
оксазол-2-ил
365
изопропил
оксазол-2-ил
366
фенил
оксазол-2-ил
367
бензил
оксазол-2-ил
368
2-фторфенил
оксазол-2-ил
369
2-хлорфенил
оксазол-2-ил
370
тиофен-2-ил
оксазол-2-ил
371
тиазол-2-ил
оксазол-2-ил
372
оксазол-2-ил
оксазол-2-ил
373
изоксазол-3-ил
оксазол-2-ил
Соединения, включенные во второй аспект категории III настоящего изобретения, могут быть получены способом, приведенным в данном описании ниже на схеме VIII и описанным в примере 8.
Схема VIII
2
2
Реагенты и условия: (а) бензилизоцианат, ТЕА, CHCl; комнатная температура, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 8
4-{(S)-2-(3-Бензилуреидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота (23)
Получение 1-бензил-3-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}мочевины (22):
3
К раствору гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(2-тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этанамина 8 и EtN (0,42 мл, 3 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют бензилизоцианат (0,12 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт выделяют фильтрованием, получая 0,445 г (выход 96%) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Получение 4-{(S)-2-(3-бензилуреидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты (23):
2
2
3
4
TM
1-Бензил-3-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}мочевину 22 (0,445 г) растворяют в метаноле (10 мл) и СНCl (5 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,110 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Cмесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,080 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H ЯМР (CDOD) δ 7,61 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,58 (д, 1H, J=6 Гц), 7,33-7,22 (м, 4H), 7,17-7,14 (м, 1H), 7,09-6,94 (м, 6H), 5,16 (т, 1H, J=6,6 Гц), 4,13 (с, 2H), 3,14-3,11 (м, 2H).
Категория IV настоящего изобретения относится к 2-(тиазол-4-ильным) соединениям формулы:
1
4
где R, R и L имеют значения, как определено ниже в таблице VIII данного описания.
<b>Таблица VIII</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>4</sup>
<b>L</b>
<b>R</b><sup>1</sup>
374
метил
-SO<sub>2</sub>-
метил
375
этил
-SO<sub>2</sub>-
метил
376
фенил
-SO<sub>2</sub>-
метил
377
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
метил
378
метил
-SO<sub>2</sub>-
трифторметил
379
этил
-SO<sub>2</sub>-
трифторметил
380
фенил
-SO<sub>2</sub>-
трифторметил
381
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
трифторметил
382
метил
-SO<sub>2</sub>-
этил
383
этил
-SO<sub>2</sub>-
этил
384
фенил
-SO<sub>2</sub>-
этил
385
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
этил
386
метил
-SO<sub>2</sub>-
2,2,2-трифторэтил
387
этил
-SO<sub>2</sub>-
2,2,2-трифторэтил
388
фенил
-SO<sub>2</sub>-
2,2,2-трифторэтил
389
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
2,2,2-трифторэтил
390
метил
-SO<sub>2</sub>-
фенил
391
этил
-SO<sub>2</sub>-
фенил
392
фенил
-SO<sub>2</sub>-
фенил
393
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
фенил
394
метил
-SO<sub>2</sub>-
4-фторфенил
395
этил
-SO<sub>2</sub>-
4-фторфенил
396
фенил
-SO<sub>2</sub>-
4-фторфенил
397
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
4-фторфенил
398
метил
-SO<sub>2</sub>-
3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил
399
этил
-SO<sub>2</sub>-
3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил
400
фенил
-SO<sub>2</sub>-
3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил
401
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил
402
метил
-SO<sub>2</sub>-
1-метил-1H-имидазол-4-ил
403
этил
-SO<sub>2</sub>-
1-метил-1H-имидазол-4-ил
404
фенил
-SO<sub>2</sub>-
1-метил-1H-имидазол-4-ил
405
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
1-метил-1H-имидазол-4-ил
406
метил
-SO<sub>2</sub>-
4-ацетамидофенил
407
этил
-SO<sub>2</sub>-
4-ацетамидофенил
408
фенил
-SO<sub>2</sub>-
4-ацетамидофенил
409
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>-
4-ацетамидофенил
410
метил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
411
этил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
412
фенил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
413
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
414
метил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(4-метилкарбоксифенил)метил
415
этил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(4-метилкарбоксифенил)метил
416
фенил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(4-метилкарбоксифенил)метил
417
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(4-метилкарбоксифенил)метил
418
метил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(2-метилтиазол-4-ил)метил
419
этил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(2-метилтиазол-4-ил)метил
420
фенил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(2-метилтиазол-4-ил)метил
421
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
(2-метилтиазол-4-ил)метил
422
метил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
423
этил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
424
фенил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
425
тиофен-2-ил
-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-
фенил
Соединения, включенные в категорию IV настоящего изобретения, могут быть получены способом, представленным в данном описании ниже на схеме IX и описанным в примере 9.
Схема IХ
6
4
2
2
2
2
Реагенты и условия: (а) СНCHSOCl, DIPЕА, CHCl; 0°C, 14 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 9
{4-(S)-[2-Фенилметансульфониламино-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота (25)
Получение (S)-N-{2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-1-фенилметансульфонамида (24):
2
2
2
2
3
2
4
К суспензии 2-(4-нитрофенил)-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этиламина 8 (330 мг, 0,80 ммоль) в CHCl (6 мл) при температуре 0°С добавляют диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,6 ммоль), затем фенилметансульфонилхлорид (167 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь разбавляют CHCl и промывают насыщенным раствором NaHCO, затем насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием диоксида кремния, получая 210 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Получение {4-(S)-[2-фенилметансульфониламино-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (25):
TM
3
4
(S)-N-{2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-1-фенилметансульфонамид 24 (210 мг, 0,41 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (197 мг, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Cмесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,060 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,52-7,63 (м, H), 6,70-7,28 (м, 11H), 4,75 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,95-4,09 (м, 2H), 3,20 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1H).
Промежуточные продукты для использования на стадии (а) схемы IX могут быть получены общепринятым способом, представленным в данном описании ниже на схеме Х и описанным в примере 10.
Схема Х
2
3
2
Реагенты и условия: (а) NaSO, HO; микроволновое облучение; 200°C, 20 мин.
<b>26</b>
<b>27</b>
5
3
Реагенты и условия: (b) PCl, POCl; 50°C, 3 часа.
Пример 10
(2-Метилтиазол-4-ил)метансульфонилхлорид (27)
Получение (2-метилтиазол-4-ил)метансульфоната натрия (26):
2
2
4-Хлорметил-2-метилтиазол (250 мг, 1,69 ммоль) растворяют в НО (2 мл) и обрабатывают сульфитом натрия (224 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению в течение 20 минут при температуре 200°С. Реакционную смесь разбавляют НО (30 мл) и промывают этилацетатом (2 раза по 25 мл). Водный слой концентрируют, получая 0,368 г желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (ESI+): 194 (М+1, свободная кислота).
Получение (2-метилтиазол-4-ил)метансульфонилхлорида (27):
2
2
3
4
(2-Метилтиазол-4-ил)метансульфонат натрия (357 мг, 1,66 ммоль) растворяют в оксихлориде фосфора (6 мл) и обрабатывают пентахлоридом фосфора (345 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 3 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток снова растворяют в CHCl (40 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСО и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,095 г желаемого продукта в виде масла коричневого цвета.
ЖХ/МС (ESI+): 211 (М+1).
Промежуточные продукты получают с достаточной степенью чистоты для последующего использования согласно схеме IX без необходимости дальнейшей очистки.
(S)-{4-[2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-(2-метилтиазол-4-сульфонамидо)этил]фенил}сульфаминовая кислота
1
3
Н (CDOD): δ 7,71-7,66 (м, 2Н), 7,27-7,10 (м, 7Н), 4,87 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 4,30-4,16 (кв, 2Н, J=13,2 Гц), 3,34-3,13 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н).
Ниже приведены неограничивающие примеры соединений, включенных в категорию IV настоящего изобретения.
{4-(S)-[2-Фенилметансульфониламино-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,27-7,32 (м, 3Н), 7,16-7,20 (м, 3Н), 7,05-7,6 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,70 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 3,91-4,02 (м, 2Н), 2,95-3,18 (м, 4Н), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
(S)-(4-(2-(2-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(3-метоксифенил)метилсульфонамидо)этил)фенил)сульфаминовая кислота.
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,20 (т, J=8,1 Гц. 1Н), 6,94-7,08 (м, 4Н), 6,88-6,94 (м, 3Н), 6,75-6,80 (м, 1Н), 4,67 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,90-4,0 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,95-3,16 (м, 4Н), 1,40 (т, J=7,5 ГЦ, 3Н).
Метиловый эфир (S)-4-{[1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этилсульфамоил]метил}бензойной кислоты
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,90-7,94 (м, 2Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,06-7,11 (м, 3Н), 6,97-7,00 (м, 2Н), 4,71 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,95-4,08 (4, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,80-3,50 (м, 4Н), 1,38-1,44 (м, 3Н).
(S)-4-[2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-метилсульфонамидо)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,54 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,92-7,00 (м, 4Н), 4,62 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,98-3,14 (м, 3Н), 2,79 (дд, J=9,3 и 15,0 Гц, 1Н), 1,39 (кв, J=7,5 Гц, 3Н).
4-{(3)-2-[2-(Тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
Н (CDOD): δ 7,62-7,56 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,16-7,06 (м, 5Н), 4,84 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 3,71-3,62 (м, 2Н), 3,32-3,03 (м, 2Н).
{4-(S)-[2-(Фенилэтансульфониламино)-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,56-7,62 (м, 2Н), 7,04-7,19 (м, 9Н), 6,94-6,97 (м, 2Н), 4,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,11 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1Н), 2,78-2,87 (м, 4Н).
(S)-(4-(2(3-(Фенилпропилсульфонамино)-2-[(2-тиофен-2-ил)тиазол-4-ил}фенил)сульфаминовая кислота
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,56-7,62 (м, 2Н), 6,99-7,17 (м, 10H), 4,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=13,5 и 7,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=13,5 и 7,2 Гц, 1H), 2,39-2,64 (м, 4H), 1,65-1,86 (м, 2H).
(S)-{4-[2-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-сульфониламино)-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,53 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93-6,88 (м, 3H), 6,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,20-4,08 (м, 2H), 3,14-3,00 (м, 4H), 2,69 (с, 3H).
4-{(S)-2-(4-Ацетамидофенилсульфонамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,67-7,52 (м, 6H), 7,24-7,23 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 3H), 7,02-6,99 (м, 2H), 4,70 (т, 1H, J=7,3 Гц), 3,25-3,00 (м, 2H), 2,24 (с, 3H).
Первый аспект категории V настоящего изобретения относится к соединениям формулы:
1
4
1
6
где R означает замещенный или незамещенный гетероарил, и R означает линейный, разветвленный или циклический С-Салкил, как определено ниже в таблице IX данного описания.
<b>Таблица IX</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>4</sup>
<b>R</b><sup>1</sup>
426
-CH<sub>3</sub>
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
427
-CH<sub>3</sub>
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
428
-CH<sub>3</sub>
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
429
-CH<sub>3</sub>
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
430
-CH<sub>3</sub>
5-[(5)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
431
-CH<sub>3</sub>
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
432
-CH<sub>3</sub>
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
433
-CH<sub>3</sub>
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
434
-CH<sub>3</sub>
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
435
-CH<sub>3</sub>
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
436
-CH<sub>3</sub>
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
437
-CH<sub>3</sub>
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
438
-CH<sub>3</sub>
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
439
-CH<sub>3</sub>
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
440
-CH<sub>3</sub>
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
441
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
442
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
443
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
444
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
445
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
446
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
447
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
448
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
449
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
450
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
451
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
452
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
453
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
454
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
455
-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
456
циклопропил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
457
циклопропил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
458
циклопропил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
459
циклопропил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
460
циклопропил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
461
циклопропил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
462
циклопропил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
463
циклопропил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
464
циклопропил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
465
циклопропил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
466
циклопропил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
467
циклопропил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
468
циклопропил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
469
циклопропил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
470
циклопропил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
1
Соединения согласно первому аспекту категории V, которые включают замещенную или незамещенную тиазол-4-ильную группу в случае R, могут быть получены способом, представленным на схеме XI и описанным в данном описании ниже в примере 11.
Схема ХI
3
Реагенты и условия: (а) CHCN, кипячение с обратным холодильником; 24 часа.
3
4
2
Реагенты и условия: (b) тиофосген, СаСО, CCl, HO; комнатная температура, 18 часов.
Реагенты и условия: (с) трет-бутилат калия, ТГФ; комнатная температура, 2 часа.
2
2
3
4
Реагенты и условия: (d) (i) SnCl-2HO, EtOH; кипячение с обратным холодильником, 4 часа; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 11
(S)-4-(2-(2-Фенилтиазол-4-ил)-2-(4-метоксикарбонил)тиазол-5-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота (31)
Получение гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина (28):
3
Смесь (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата 7 (1,62 г, 4,17 ммоль) и тиобензамида (0,63 г, 4,60 ммоль) в CHCN (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют диэтиловый эфир. Выпавший осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 1,2 г (выход 67%) желаемого продукта.
ЖХ/МС (ESI+): 326 (М+1).
Получение (S)-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)-2-фенилтиазола (29):
3
2
4
2
2
2
2
2
4
2
2
К раствору гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина 28 (726 мг, 1,79 ммоль) и СаСО (716 мг, 7,16 ммоль) в НО (2 мл) добавляют CCl (3 мл), затем тиофосген (0,28 мл, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают с использованием диоксида кремния (CHCl), получая 480 мг (выход 73%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,97-7,99 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,40-5,95 (м, 1H), 3,60 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц).
Получение (S)-метил-5-[1-(2-фенилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]тиазол-4-карбоксилата (30):
2
4
К суспензии трет-бутоксида калия (80 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют метилизоцианоацетат (65 мкл, 0,68 ммоль), затем (S)-2-фенил-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)тиазол 29 (250 мг, 0,68 ммоль). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 25 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с использованием диоксида кремния, получая 323 мг (выход примерно 100%) желаемого продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,09-8,13 (м, 2H), 7,95-7,98 (м, 3H), 7,84 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,28-7,31(м, 2H), 7,96 (д, J=0,6 Гц, 1H), 4,71-4,78 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,60 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц, 1H).
Получение (S)-4-(2-(2-фенилтиазол-4-ил)-2-(4-метоксикарбонил)тиазол-5-иламино)этил)фенилсульфаминовой кислоты (31):
3
2
4
3
4
(S)-Метил-5-[1-(2-фенилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]тиазол-4-карбоксилат 30 (323 мг, 0,68 ммоль) и хлорид олова(II) 612 мг, 2,72 ммоль) растворяют в этаноле и раствор доводят до температуры кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Добавляют насыщенный раствор NaHCO и раствор перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая остаток, который растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают SO-пиридином (130 мг, 0,82 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут , затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,071 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,97-8,00 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,03-7,13 (м, 4H), 4,74 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,28-3,42 (м, 2H).
1
Соединения согласно первому аспекту категории V, которые включают замещенную или незамещенную тиазол-2-ильную группу в случае R, могут быть получены способом, представленным на схеме XII и описанным в данном описании ниже в примере 12. Промежуточный продукт 32 может быть получен согласно схеме II и примеру 2 путем замены амида тиофен-2-карботиокислоты амидом циклопропанкарботиокислоты.
Схема ХII
3
4
2
Реагенты и условия: (а) тиофосген, СаСО, CCl/HO; комнатная температура, 18 часов.
Реагенты и условия: (b)
2
3
4
Реагенты и условия: (с) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 12
4-{(S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-иламино]этил}фенилсульфаминовая кислота (35)
Получение (S)-1-(1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиомочевины (33):
3
4
2
2
2
2
2
4
К раствору гидробромида (S)-1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамина 32 (4,04 г, 10,9 ммоль) и СаСО (2,18 г, 21,8 ммоль) в смеси CCl/вода (25 мл/20 мл) добавляют тиофосген (1,5 г, 13,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который затем обрабатывают аммиаком (0,5М раствор в 1,4-диоксане, 120 мл) и очищают с использованием диоксида кремния, получая 2,90 г желаемого продукта в виде красно-коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС (ESI-): 347 (М-1).
Получение (S)-4-(3-метоксибензил)-N-(1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиазол-2-амина (34):
3
(S)-1-(1-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиомочевину 33 (350 мг, 1,00 ммоль) и 2-бром-3'-метоксиацетофенон (253 мг, 1,10 ммоль) смешивают в 3 мл CHCN и кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют, получая 0,172 г продукта в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (ESI+): 479 (М+1).
Получение 4-{(S)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-иламино]этил}фенилсульфаминовой кислоты (35):
TM
3
4
(S)-4-(3-Метоксибензил)-N-(1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиазол-2-амин 34 (0,172 г) растворяют в 10 мл метанола. Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 5 мл пиридина и обрабатывают SO-пиридином (114 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 10 мл 7%-ного раствора NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,033 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H (CDOD): δ 7,33-7,22 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 5H), 6,84-6,80 (м, 2H), 5,02 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,82 (с, 1H), 3,18 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 2,36 (кв, 1H, J=4,6 Гц), 1,20-1,13 (м,2H), 1,04-0,99 (м, 2H).
Ниже приведены неограничивающие примеры соединений, включенных в первый аспект категории V.
(S)-4-(2-(4-((2-Метокси-2-оксоэтил)карбамоил)тиазол-5-иламино)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,91 (с, 1H), 7,08-7,10 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,58 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,11 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,14-3,28 (м, 2Н), 3,06 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
(S)-4-(2-((3-((2-Метокси-2-оксоэтил)карбамоил)-1-Н-индол-2-ил)амино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,18-7,29 (м, 4Н), 7,02-7,16 (м, 4Н), 6,85 (с, 1Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 4,85 (с, 3Н), 3,27 (дд, J=13,5 и 8,1 Гц, 1Н), 3,10 (м, J=13,5 и 8,1 Гц, 1Н), 2,69 (с, 3Н).
4-((S)-2-(5-(2-Метоксифенил)оксазол-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d) 5 7,52 (дд, J=7,5 и 1,2 Гц, 1Н), 6,95-1,24 (м, 10Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,26 (дд, J=13,8 и 8,4 Гц, 1Н), 3,10(дд, J=13,8 и 8,4 Гц, 1Н), 2,72 (с, 3Н).
4-((S)-2-(5-((S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-2-фенилэтил)оксазол-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,03-7,27 (м, 10H), 6,50 (с, 1H), 4,95-5,00 (м, 1H), 4,76 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=14,1 и 6,9 Гц, 1H), 3,00-3,10 (м, 2H), 2,90 (дд, J=14,1 и 6,9 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H), 1,37 (с, 9H).
(S)-{4-{2-[5-(4-Метоксикарбонил)фенил]оксазол-2-иламино}-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,99 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,56-7,59 (м, 2H), 7,23-7,24 (м, 1H), 7,08-7,14 (м, 4H), 6,83 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,08 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,25-3,35 (м, 1H), 3,09-3,13 (м, 1H), 2,73 (с, 3H).
(S)-4-(2-(5-(3-Метоксибензил)оксазол-2-иламино}-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,03-7,28 (м, 8H), 6,79-6,83 (м, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,99-5,06 (м, 2H), 4,41 (д, J=2,1 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,27-3,37 (м, 1H), 3,03-3,15 (м, 1H), 2,71 (с, 3H).
(S)-4-(2-(2-Метилтиазол-4-ил)-2-(5-фенилоксизол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,10-7,14 (м, 6H), 7,04 (с, 1H), 5,04-5,09 (м, 1H), 3,26 (дд, J=13,8 и 6,3 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=13,8 и 6,3 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H).
4-((S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(3-метоксифенил)тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,33-7,22 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 5H), 6,84-6,80 (м, 2H), 5,02 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,82 (с, 1H), 3,18 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 2,36 (кв, 1H, J=4,6 Гц), 1,20-1,13 (м, 2H), 1,04-0,99 (м, 2H).
(S)-4-(2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(4-фторфенил)тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,79-7,74 (м, 2H), 7,14-7,03 (м, 7H), 7,21 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,08 (т, 1H, J=6,6 Гц), 3,29-3,12 (м, 2H), 2,40 (кв, 2H, J=5,1 Гц), 1,23-1,18 (м, 2H), 1,08-1,02 (м, 2H).
4-((S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(2-метоксифенил)тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,89-7,87 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,28 (т, 1H, J=7,0 Гц), 7,10-6,96 (м, 8H), 5,03 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,90 (с, 1H), 3,19 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 2,38 (кв, 1H, J=4,8 Гц), 1,21-1,14 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 2H).
4-((S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,06-8,02 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 7,12-6,95 (м, 7H), 6,88 (с, 1H), 5,11 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,38 (кв, 1H, J=4,8 Гц), 1,22-1,15 (м, 2H), 1,06-1,02 (м, 2H).
(S)-4-(2-(4-(3-Метоксибензил)тиазол-2-иламино)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,22-7,17 (м, 3H), 7,09-6,97 (м, 5H), 6,78-6,66 (м, 3H), 3,77 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,20-3,07 (м, 2H), 2,35 (кв, 1H, J=4,8 Гц), 1,19-1,13 (м, 2H), 1,03-1,00 (м,2H).
Метиловый эфир (S)-{5-[1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этиламино]-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил}карбаминовой кислоты
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 6,97-7,08 (м, 5H), 3,71 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,15 (дд, J=13,5 и 6,3 Гц, 1H), 3,02-3,07 (м, 3H), 1,40 (т, J=6,6 Гц, 3H).
Второй аспект категории V настоящего изобретения относится к соединениям формулы:
1
4
где R означает замещенный или незамещенный гетероарил, и R означает замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный гетероарил, как описано ниже в таблице Х данного описания.
<b>Таблица X</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>4</sup>
<b>R</b><sup>1</sup>
471
фенил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
472
фенил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
473
фенил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-N-индол-3-ил]оксазол-2-ил
474
фенил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
475
фенил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
476
фенил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
477
фенил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
478
фенил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
479
фенил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
480
фенил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
481
фенил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
482
фенил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
483
фенил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
484
фенил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
485
фенил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
486
тиофен-2-ил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
487
тиофен-2-ил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
488
тиофен-2-ил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
489
тиофен-2-ил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
490
тиофен-2-ил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
491
тиофен-2-ил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
492
тиофен-2-ил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
493
тиофен-2-ил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
494
тиофен-2-ил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
495
тиофен-2-ил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
496
тиофен-2-ил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
497
тиофен-2-ил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
498
тиофен-2-ил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
499
тиофен-2-ил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
500
тиофен-2-ил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
501
циклопропил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
502
циклопропил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
503
циклопропил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
504
циклопропил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
505
циклопропил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
506
циклопропил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
507
циклопропил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
508
циклопропил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
509
циклопропил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
510
циклопропил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
511
циклопропил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
512
циклопропил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
513
циклопропил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
514
циклопропил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
515
циклопропил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
1
Соединения согласно второму аспекту категории V, которые включают замещенную или незамещенную тиазол-4-ильную группу в случае R, могут быть получены способом, представленным на схемах XIII, XIV и XV и описанным в данном описании ниже в примерах 13, 14 и 15.
Схема ХIII
3
3
2
2
Реагенты и условия: (а) (i) (изобутил)OCOCH, EtN, ТГФ; 0°C, 20 мин.; (ii) CHN; температура от 0°С до комнатной, в течение 3 часов.
Реагенты и условия: (b) 48% HBr, ТГФ; 0°С, 1,5 часа.
3
Реагенты и условия: (с) СНCN; кипячение с обратным холодильником, 2 часа.
3
4
2
Реагенты и условия: (d) тиофосген, СаСО, CCl, HO; комнатная температура, 18 часов.
3
2
3
Реагенты и условия: (е) (i) CHC(O)NHNH, EtOH; кипячение с обратным холодильником, 2 часа; (ii) POCl, комнатная температура, 18 часов; 50°С, 2 часа.
2
3
4
Реагенты и условия: (f) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
Пример 13
(S)-4-(2-((5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (41)
Получение трет-бутилового эфира [3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (36):
4
К охлажденному до температуры 0°С раствору 2-(S)-(трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям триэтиламин (0,61 мл, 4,4 моль), затем изобутилхлорформиат (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 минут, затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают раствором диазометана в диэтиловом эфире (примерно 16 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием диоксида кремния (гексан/этилацетат в соотношении 2:1), получая 1,1 г (выход 82%) желаемого продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,16 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6, 1H), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H).
Получение трет-бутилового эфира [3-бром-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (37):
2
3
2
4
К охлажденному до температуры 0°С раствору [3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты 36 (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям 48%-ный водный раствор HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1,5 часа и гасят при температуре 0°С насыщенным водным раствором NaCO. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,400 г желаемого продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
Получение гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина (38):
3
Смесь трет-бутилового эфира [3-бром-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты 37 (1,62 г, 4,17 ммоль) и бензотиоамида (0,630 г, 4,59 ммоль) в CHCN (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и выпавший осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 1,059 г (выход 63%) желаемого продукта.
МС (ESI+): 326 (М+1).
Получение (S)-4-[1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилтиазола (39):
3
4
2
2
2
2
2
4
2
2
К раствору гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина 38 (2,03 г, 5 ммоль) и СаСО (1 г, 10 ммоль) в смеси CCl/вода (10 мл:7,5 мл) добавляют тиофосген (0,46 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают с использованием диоксида кремния (CHCl), получая 1,71 г (выход 93%) желаемого продукта.
МС (ESI+): 368 (М+1).
Получение (S)-5-метил-N-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-амина (40):
3
4
Раствор (S)-4-[1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилтиазола 39 (332 мг, 0,876 ммоль) и уксусного гидразида (65 мг, 0,876 ммоль) в этаноле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в POCl (3 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем раствор нагревают при температуре 50°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (40 мл) и полученный раствор обрабатывают 1 н. раствором NaOH до достижения рН приблизительно 8. Раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные водные слои промывают этилацетатом, органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,345 г (выход 93%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl) 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,91 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,44 (с, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН). ESI+МС 424 (М+1).
Получение (S)-4-(2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовой кислоты (41):
3
4
(S)-5-Метил-N-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин 40 (0,404 г, 0,954 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл). Добавляют Pd/C (50 мг, 10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода вплоть до установления полноты завершения реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (4 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,304 г, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH (50 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,052 г (выход 11%) желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H (CDOD): δ 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 7,11-7,04 (кв, 4Н, J=9,0 Гц), 5,18 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 3,34-3,22 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н). ESI-MC 472 (М-1).
3
4
2
Реагенты и условия: (а) тиофосген, СаСО, CCl/HO; комнатная температура, 18 часов.
3
Реагенты и условия: (b) CHCN; кипячение с обратным холодильником, 5 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (с) (i) Н:Рd/С, МеОН; (ii) SO-пиридин, NHOH; комнатная температура, 18 часов.
Пример 14
(S)-[4-(2-{[4-(3-Метоксифенил)тиазол-2-иламино]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота (44)
Получение (S)-1-[1-(тиофен-2-илтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]тиомочевины (42):
3
4
2
2
2
2
2
4
К раствору гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(тиофен-2-илтиазол-4-ил)этанамина 8 (1,23 г, 2,98 ммоль) и СаСО (0,597 г, 5,96 ммоль) в смеси ССl/вода (10 мл/5 мл) добавляют тиофосген (0,412 г, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который затем обрабатывают аммиаком (0,5М раствор в 1,4-диоксане, 29,4 мл, 14,7 ммоль) и очищают с использованием диоксида кремния, получая 0,490 г желаемого продукта в виде красно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI+): 399 (М+1).
Получение 4-(2-метоксифенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}тиазол-2-амина (43):
(S)-1-[1-(Тиофен-2-илтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]тиомочевину 42 (265 мг, 0,679 ммоль) обрабатывают бром-2′-метоксиацетофеноном (171 мг, 0,746 ммоль), получая 0,221 г продукта в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI+): 521 (М+1).
Получение (S)-[4-(2-{[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-иламино]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты (44):
TM
3
4
4-(2-Метоксифенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}тиазол-2-амин 43 (0,229 г) растворяют в 12 мл метанола. Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 6 мл пиридина и обрабатывают SO-пиридином (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 10 мл 7%-ного раствора NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,033 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
3
H (CDOD): δ 7,96-7,93 (м, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,18-6,95 (м, 9H), 5,15 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,90 (с, 3H), 3,35-3,24 (м,2H).
1
Соединения согласно второму аспекту категории V, которые включают замещенную или незамещенную оксазол-2-ильную группу в случае R, могут быть получены способом, представленным на схеме XV и описанным в данном описании ниже в примере 15. Промежуточный продукт 39 может быть получен в соответствии со схемой XIII и примером 13.
Схема ХV
3
Реагенты и условия: (а) 1-азидо-1-(3-метоксифенил)этанон, PPh, диоксан, 90°С, 20 минут.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; комнатная температура, 18 часов.
Пример 15
4-{(S)-2-[5-(3-Метоксифенил)оксазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (46)
Получение [5-(3-метоксифенил)оксазол-2-ил]-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]амина (45):
3
Смесь (S)-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)-2-фенилтиазола 39 (300 мг, 0,81 ммоль), 1-азидо-1-(3-метоксифенил)этанона (382 мг, 2,0 ммоль) и PPh (0,8 г, связанный с полимером, примерно 3 ммоль/г) в диоксане (6 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают с использованием диоксида кремния, получая 300 мг (выход 74%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 8,02 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,92-7,99 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 3H), 7,22-7,27 (м, 3H), 6,69-7,03 (м, 4H), 6,75-6,78 (м, 1H), 5,26 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 4H), 3,42-3,45 (м, 2H).
Получение 4-{(S)-2-[5-(3-метоксифенил)оксазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (46):
TM
3
4
[5-(3-Метоксифенил)оксазол-2-ил]-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]амин 45 (300 мг, 0,60 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают SO-пиридином (190 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,042 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,99 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,46-7,50 (м, 3H),7,23-7,29 (м, 3H), 7,04-7,12 (м, 6H), 6,78 (дд, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 5,16 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,29-3,39 (м, 1H), 3,17 (дд, J=13,8 и 8,1 Гц, 1H).
1
Далее, в случае получения соединений, которые входят в категорию V настоящего изобретения, соединения настоящего изобретения, включающие группы R, имеющие не проиллюстрированные примером группы, могут быть получены путем модификации способов, описанных в данном описании выше. Например, соединения категории V, включающие замещенные или незамещенные [1,2,4]триазол-3-ильные группы, могут быть получены путем s……
Ниже приведены неограничивающие примеры согласно второму аспекту категории V настоящего изобретения.
(S)-4-(2-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,97-7,94 (м, 2H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 6H), 7,25 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 5,29 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,35-3,26 (м, 2H).
4-((S)-2-(5-Пропил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,59-7,54 (м, 2H), 7,17-7,03 (м, 6H), 5,13 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,32-3,13 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=7,4 Гц), 1,76-1,63 (т, 6H, J=7,4 Гц), 0,97 (т, 3H, J=7,3 Гц).
4-((S)-2-(5-Бензил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ (м, 2H), 7,49-7,45 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 5H), 7,05-6,94 (м, 6H), 5,04 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,07 (с, 2H), 3,22-3,04 (м, 2H).
4-((S)-2-(5-(Нафталин-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,08-8,05 (м, 1H), 7,89-7,80 (м, 2H), 7,55-7,43 (м, 6H), 7,11-7,00 (м, 6H), 5,08 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,26-3,08 (м, 2H).
4-((S)-2-(5-((Метоксикарбонил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,48-7,44 (м, 2H), 7,03-6,92 (м, 6H), 5,02 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,30 (с, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,22-3,02 (м, 2H).
4-((S)-2-(5-((2-Метилтиазол-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,60-7,56 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 7,09-7,03 (кв, 4H, J=8,7 Гц), 5,14 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,28 (с, 2H), 3,33-3,14 (м, 2H), 2,67 (с, 3H).
4-{(S)-2-[4-(2,4-Дифторфенил)тиазол-2-иламино]-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,06-8,02 (кв, 1Н, J=6, 8 Гц), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 6Н), 7,01-6,88 (м, 4Н), 5,20 (т, 1Н, J=7,0 Гц), 3,36-3,17 (м, 2Н).
(S)-4-{2-[4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
Н (CDOD): δ 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,54-7,45 (м, 4Н), 7,26 (с, 1Н), 7,08 (с, 4Н), 5,26 (т, 1Н, J=6, 9 Гц), 4,35-4,28 (кв, 2Н, J=6,9 Гц), 3,38-3,18 (м, 2Н), 1,36 (т, 3Н, J=7,2 Гц).
(S)-4-{2-[4-(2-Этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
Н (CDOD): δ 7,96 (м, 2Н), 7,50-7,46 (м, 3Н), 7,21 (с, 1Н), 7,10-7,04 (м, 4Н), 6,37 (с, 1Н), 5,09 (т, 1Н, J=6, 9 Гц), 4,17-4,10 (кв, 2Н, J=7,1 Гц), 3,54 (с, 2Н), 3,35-3,14 (м, 2Н), 1,22 (т, 3Н, J=7,1 Гц).
(S)-4-{2-[4-(4-Ацетамидофенил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,11 (м, 2H), 7,82-7,80 (м, 2H), 7,71-7,61 (м, 6H), 7,40 (с, 1H), 7,23 (с, 4H), 5,32 (т, 1H, J=7,0 Гц), 3,51-3,35 (м, 2H), 2,28 (с, 3H).
(S)-4-[2-(4-Фенилтиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,03-7,99 (м, 2H), 7,75-7,72 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,42 (м, 4H), 7,12 (с, 4H), 6,86 (с, 1H), 5,23 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,40-3,27 (м, 2H).
(S)-4-{2-[4-(4-(Метоксикарбонил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 8,04-8,00 (м, 4H), 7,92-7,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,53-7,49 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,15 (с, 4H), 7,05 (с, 1H), 5,28 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,35-3,24 (м,2H).
4-{(S)-2-[4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-иламино]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
3
H (CDOD): δ 7,43-7,38 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,00-6,94 (м, 3H), 6,89 (с, 4H), 5,02 (т, 1H, J=7,0 Гц), 4,16-4,09 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,14-2,94 (м, 2H), 1,17 (т, 3H, J=7,1 Гц).
(S)-4-[2-(4-(Метоксикарбонил)тиазол-5-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,97-8,00 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,03-7,13 (м, 4H), 4,74 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,28-3,42 (м, 2H).
(S)-4-[2-(5-Фенилоксазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,94-7,96 (м, 2H), 7,45-7,49 (м, 5H), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,19 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (с, 4H), 7,05 (с, 1H), 5,15 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,34 (дд, J=14,1 и 8,4 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=14,1 и 8,4 Гц, 1H).
(S)-4-{2-[5-(4-Ацетамидофенил)оксазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,92-7,94 (м, 2H), 7,55-7,58 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 5H), 7,26 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 7,02 (с, 1H0), 5,14 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,13-3,38 (м, 2H), 2,11 (с, 3H).
4-((S)-2-(5-(2,4-Дифторфенил)оксазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,97-7,99 (м, 2H), 7,54-7,62 (м, 1H), 7,45-7,50 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 6,97-7,06 (м, 3H), 5,15-5,20 (м, 1H), 3,28-3,40 (м, 1H), 3,20 (дд, J=13,8 и 8,4 Гц, 1H).
4-{(S)-2-[5-(3-Метоксифенил)оксазол-2-иламино]-2-[(2-тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,55-7,60 (м, 2H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,04-7,15 (м, 8H), 6,77-6,81 (м, 1H), 5,10 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,29-3,36(м, 1H), 3,15 (дд, J=14,1 и 8,4 Гц, 1H).
(S)-4-[2-(4,6-Диметилпиримидин-2-иламино]-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,00-7,10 (м, 5H), 6,44 (с, 1H), 5,50 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,04-3,22 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,27 (с, 6H).
(S)-4-[2-(4-Гидрокси-6-метилпиримидин-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,97-7,10 (м, 4H), 5,61 (с, 1H), 5,40-5,49 (м, 1H), 3,10-3,22 (м, 2H), 2,73 (с, 3H) ,2,13(с,3H).
Первый аспект категории VI настоящего изобретения относится к соединениям формулы:
1
4
где R означает гетероарил, и R имеет значения, как описано далее ниже в таблице XI данного описания.
<b>Таблица XI</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>4</sup>
<b>R</b><sup>1</sup>
516
фенил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
517
фенил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
518
фенил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
519
фенил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
520
фенил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
521
фенил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
522
фенил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
523
фенил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
524
фенил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
525
фенил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
526
фенил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
527
фенил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
528
фенил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
529
фенил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
530
фенил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
531
тиофен-2-ил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
532
тиофен-2-ил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
533
тиофен-2-ил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
534
тиофен-2-ил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
535
тиофен-2-ил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
536
тиофен-2-ил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
537
тиофен-2-ил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
538
тиофен-2-ил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
539
тиофен-2-ил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
540
тиофен-2-ил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
541
тиофен-2-ил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
542
тиофен-2-ил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
543
тиофен-2-ил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
544
тиофен-2-ил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
545
тиофен-2-ил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
546
циклопропил
4-(метоксикарбонил)тиазол-5-ил
547
циклопропил
4-[(2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил]тиазол-5-ил
548
циклопропил
5-[1-N-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-ил
549
циклопропил
5-(2-метоксифенил)оксазол-2-ил
550
циклопропил
5-[(S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил]оксазол-2-ил
551
циклопропил
5-[4-(метилкарбокси)фенил]оксазол-2-ил
552
циклопропил
5-(3-метоксибензил)оксазол-2-ил
553
циклопропил
5-(4-фенил)оксазол-2-ил
554
циклопропил
5-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил
555
циклопропил
5-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
556
циклопропил
5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
557
циклопропил
5-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил
558
циклопропил
5-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил
559
циклопропил
4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил
560
циклопропил
4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил
Соединения согласно первому аспекту категории VI могут быть получены способом, представленным на схеме XVI и описанным в данном описании ниже в примере 16.
Схема ХVI
3
Реагенты и условия: (а) СНCN; кипячение с обратным холодильником, 2 часа.
6
4
2
Реагенты и условия: (b) (3-Cl)CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; комнатная температура, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (с) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, комнатная температура, 18 часов.
Пример 16
4-((S)-2-(2-(3-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (49)
Получение гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этанамина (47):
3
Смесь (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата 7 (38,7 г, 100 ммоль) и тиофен-2-карбоксамида (14 г, 110 ммоль) (доступный от фирмы Alfa Aesar) в CHCN (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют диэтиловый эфир (200 мл). Выпавший осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая желаемый продукт, который может быть использован на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этил}ацетамида (48):
3
2
4
К раствору (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этанамин.HBr 47 (3,15 г, 10 ммоль) 3-хлорфенилуксусной кислоты (1,70 г, 10 ммоль) и гидроксибензотриазола (HOBt) (0,70 г, 5,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) при температуре 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,90 г, 10 ммоль), затем триэтиламин (4,2 мл, 30 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая желаемый продукт, который используют без дальнейшей очистки.
Получение 4-((S)-2-(2-(3-хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (49):
TM
3
4
2-(3-Хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этил}ацетамид 48 (3 г) растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,157 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток может быть очищен хроматографией с обращенной фазой, получая желаемый продукт в виде аммониевой соли.
Второй аспект категории VI настоящего изобретения относится к соединениям формулы:
1
2
3
где R означает арил, и R и R имеют значения, как определено ниже в таблице XII данного описания.
<b>Таблица XII</b>
<b>No.</b>
<b>R</b><sup>2</sup>
<b>R</b><sup>3</sup>
<b>R</b><sup>1</sup>
561
метил
водород
фенил
562
метил
водород
бензил
563
метил
водород
2-фторфенил
564
метил
водород
3-фторфенил
565
метил
водород
4-фторфенил
566
метил
водород
2-хлорфенил
567
метил
водород
3-хлорфенил
568
метил
водород
4-хлорфенил
569
этил
водород
фенил
570
этил
водород
бензил
571
этил
водород
2-фторфенил
572
этил
водород
3-фторфенил
573
этил
водород
4-фторфенил
574
этил
водород
2-хлорфенил
575
этил
водород
3-хлорфенил
576
этил
водород
4-хлорфенил
577
тиен-2-ил
водород
фенил
578
тиен-2-ил
водород
бензил
579
тиен-2-ил
водород
2-фторфенил
580
тиен-2-ил
водород
3-фторфенил
581
тиен-2-ил
водород
4-фторфенил
582
тиен-2-ил
водород
2-хлорфенил
583
тиен-2-ил
водород
3-хлорфенил
584
тиен-2-ил
водород
4-хлорфенил
Соединения согласно второму аспекту категории VI могут быть получены способом, представленным на схеме XVII и описанным в данном описании ниже в примере 17.
Схема ХVII
3
Реагенты и условия: (а) СНCN; кипячение с обратным холодильником, 2 часа.
6
4
2
Реагенты и условия: (b) CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; комнатная температура, 18 часов.
2
3
4
Реагенты и условия: (с) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, комнатная температура, 18 часов.
Пример 17
{4-[2-(S)-(4-Этилоксазол-2-ил)-2-фенилацетиламиноэтил]фенил}сульфаминовая кислота (52)
Получение (S)-1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамина (50):
3
Смесь трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты 1 (10 г, 32,3 ммоль) и 1-бром-2-бутанона (90%, 4,1 мл, 36 ммоль) в CHCN (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют диэтиловый эфир, выпавший осадок удаляют фильтрованием и используют без дальнейшей очистки.
Получение N-[1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида (51):
3
2
4
К раствору (S)-1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамина 50 (2,9 г, 11 ммоль), фенилуксусной кислоты (1,90 г, 14 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,94 г, 7,0 ммоль) в ДМФА (100 мл) при температуре 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (2,68 г, 14 ммоль), затем триэтиламин (6,0 мл, 42 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая желаемый продукт, который используют без дальнейшей очистки.
Получение {4-[2-(S)-(4-этилоксазол-2-ил)-2-фенилацетиламиноэтил]фенил}сульфаминовой кислоты (52):
TM
3
4
N-[1-(4-Этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамид 51 (0,260 г) растворяют в метаноле (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,177 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7%-ный раствор NHOH (10 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая желаемый продукт в виде аммониевой соли.
Регуляция НРТР-β предоставляет способ модуляции активности ангиопоэтинового рецептора тирозинкиназного типа Tie-2, и, таким образом, опосредовать, влиять на или другим образом контролировать состояния заболевания, связанные с ангиогенезом, где ангиогенез неправильно регулируется человеческим организмом. Соединения настоящего изобретения служат в качестве средства обеспечения регуляции ангиогенеза. Как таковое, настоящее изобретение направлено на некоторые неудовлетворенные медицинские потребности, среди прочего:
1) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение осуществления способа регуляции ангиогенеза при нарушении, где ангиогенез повышен;
2) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение осуществления способа регуляции ангиогенеза при нарушении;
3) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение осуществления способа регуляции ангиогенеза при нарушении, где ангиогенез понижен.
Для целей настоящего изобретения термин «регулировать» определяют как включающий, но не ограничиваясь ими, регуляцию в отношении повышения или регуляцию в отношении понижения, для фиксации, приведения «в порядок» или к единообразию, направления или нацеливания различными средствами. В одном аспекте антитело может быть использовано в способе лечения «нарушения с повышенным ангиогенезом» или «нарушения с пониженным ангиогенезом». Как используется в данном описании, «нарушение с повышенным ангиогенезом» представляет собой нарушение, при котором вовлекается в патологический процесс нежелаемый или повышенный ангиогенез в случае биологического проявления болезни, нарушения и/или состояния; в случае биологического каскада, приводящего к нарушению; или в качестве симптома нарушения. Подобным образом, «нарушение с пониженным ангиогенезом» представляет собой нарушение, при котором вовлекается в патологический процесс нежелаемый или пониженный ангиогенез в случае биологических проявлений болезни. Это «вовлечение в патологический процесс» ангиогенеза в случае нарушения с повышенным/пониженным ангиогенезом включает, но не ограничиваясь ими, следующее:
1) ангиогенез в качестве «причины» нарушения или биологического проявления болезни, повышен или понижен уровень ангиогенеза генетически, за счет инфекции, аутоиммунитета, травмы, биомеханических причин, образа жизни или некоторых других причин;
2) ангиогенез как часть наблюдаемого проявления болезни или нарушения. То есть заболевание или нарушение определяется в терминах повышенного или пониженного ангиогенеза. С клинической точки зрения, ангиогенез свидетельствует о заболевании; однако ангиогенез не должен быть «отличительным признаком» заболевания или нарушения;
3) ангиогенез составляет часть биохимического или клеточного каскада, который приводит к заболеванию или нарушению. В этом отношении за счет регуляции ангиогенеза можно прерывать каскад и можно контролировать заболевание. Неограничивающие примеры нарушений с регулируемым ангиогенезом, которые можно лечить при использовании настоящего изобретения, описаны в данном описании ниже.
Препараты
Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат один или несколько ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β), как описано в данном описании. Как правило, предлагаемые согласно изобретению композиции содержат:
а) эффективное количество одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот или их солей настоящего изобретения, которые эффективны в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и
b) один или несколько эксципиентов.
Для целей настоящего изобретения термины «эксципиент» и «носитель» используют равноценно на протяжении всего описания настоящего изобретения, и указанные выше термины в данном описании определяют как «ингредиенты, которые используют в практике получения безопасной и эффективной фармацевтической композиции».
Специалисту в области технологии получения лекарственных средств будет понятно, что эксципиенты используют главным образом для выполнения функции доставки безопасного, стабильного и функционального фармацевтического средства, причем они служат не только в качестве части всего наполнителя для доставки, но также в качестве средства для достижения эффективной абсорбции реципиентом активного ингредиента. Эксципиент может также выполнять роль простого и прямого инертного наполнителя, или эксципиент, как используется в данном описании, может быть частью стабилизирующей рН системы или покрытия для «страховки» доставки в сохранности ингредиентов в желудок. Специалист в области получения лекарственных средств также может использовать преимущество того факта, что соединения настоящего изобретения улучшают клеточную потенцию, фармакокинетические свойства, а также улучшают пероральную биодоступность.
В неограничивающих примерах предлагаемые согласно изобретению композиции содержат:
а) от примерно 0,001 мг до 1000 мг одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот или их солей настоящего изобретения; и
b) один или несколько эксципиентов.
В другом примере композиции согласно изобретению содержат:
а) от примерно 0,01 мг до 100 мг одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот или их солей настоящего изобретения; и
b) один или несколько эксципиентов.
В следующем примере композиции согласно изобретению содержат:
а) от примерно 0,1 мг до 10 мг одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот или их солей настоящего изобретения; и
b) один или несколько эксципиентов.
Термин «эффективное количество», как используется в данном описании, означает «количество одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот, эффективное в дозах и в течение периода времени, необходимого для достижения желаемого терапевтического результата». Эффективное количество может изменяться в соответствии с факторами, известными в данной области, такими как состояние заболевания, возраст, пол и масса человека или животного, подвергаемого лечению. Хотя конкретные схемы введения лекарственного средства могут быть описаны в приводимых в данном описании примерах, специалисту в данной области будет понятно, что схема введения лекарственного средства может быть изменена для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Таким образом, нет необходимости указывать точное «эффективное количество». Например, несколько раздельных доз могут вводиться ежедневно или доза может быть пропорционально уменьшена, как требуется в связи с крайней необходимостью терапевтической ситуации. Кроме того, композиции настоящего изобретения можно вводить так часто, как необходимо, для достижения терапевтического количества.
Способ применения
Настоящее изобретение относится к способам регуляции ангиогенеза у человека, включающим введение человеку одного или нескольких предлагаемых согласно изобретению соединений.
Один пример способа согласно изобретению включает способ лечения нарушения с регулируемым ангиогенезом у субъекта, где нарушением с регулируемым ангиогенезом является нарушение с повышенным ангиогенезом, и вышеуказанное нарушение выбирают из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рака, серповидно-клеточной анемии, саркоида, псевдоксантомы эластикум, болезни Педжета, венозной окклюзии, каротидного обструктивного заболевания, хронического увеита/витрита, микобактериальных инфекций, болезни Лайма, системной красной волчанки, ретролетальной фиброплазии, болезни Илза, болезни Бехчета, вызывающих ретинит или хориодит инфекций, предполагаемого глазного гистоплазмоза, болезни Беста, миопии, врожденных ямок в диске зрительного нерва, болезни Старгардта, включающего воспаление периферии сетчатки и ресничного кружка клинического синдрома, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсоплазмоза, травматических и постлазерных осложнений, ассоциированных с покраснением заболеваний и пролиферативной витреоретинопатии.
Другой пример способов согласно изобретению включает способ лечения нарушения с регулируемым ангиогенезом у субъекта, где нарушением с регулируемым ангиогенезом является нарушение с повышенным ангиогенезом, и вышеуказанное нарушение выбирают из воспалительных кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный колит, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиом, болезни Рандю-Ослера-Вебера или наследственной геморрагической телеангиэктазии, солидных опухолей или «кровяных опухолей» на голове у новорожденных и синдрома приобретенного иммунодефицита.
Дальнейший пример способов согласно изобретению включает способ лечения нарушения с регулируемым ангиогенезом у субъекта, где нарушением с регулируемым ангиогенезом является нарушение с пониженным ангиогенезом, и вышеуказанное нарушение выбирают из ишемии скелетной мышцы и ишемии миокарда, удара, периферического сосудистого заболевания, коронарного артериального заболевания.
Еще один другой пример способов согласно изобретению включает способ васкуляризации ишемической ткани. Как используется в данном описании, термин «ишемическая ткань» означает ткань, которая утратила адекватный кровоток. Примеры ишемической ткани включают, но не ограничиваясь ими, ткань, которой не хватает адекватного снабжения кровью, что происходит в результате инфаркта миокарда или удара, мезентеральной ишемии или ишемии конечностей, или является результатом сосудистой окклюзии или стеноза. Согласно одному примеру, прерывание снабжения оксигенированной кровью может вызываться сосудистой окклюзией. Такая сосудистая окклюзия может быть провоцирована артериосклерозом, травмой, хирургическими вмешательствами, заболеванием и/или другими этиологиями. Также включаемым в способы лечения настоящего изобретения является лечение ишемии скелетной мышцы и ишемии миокарда, удара, периферического сосудистого заболевания, коронарного артериального заболевания.
Еще один другой пример способов согласно изобретению включает способ восстановления ткани. Как используется в данном описании, «восстановление ткани» означает промотирование восстановления, регенерации, роста и/или поддерживания ткани, включая, но не ограничиваясь ими, заживление раны или тканевую инженерию. Специалисту в данной области будет понятно, что для восстановления ткани требуется образование новых кровеносных сосудов. В свою очередь, ткань может быть повреждена, включая, но не ограничиваясь ими, за счет травматических повреждений или состояний, включая артрит, остеопороз и другие скелетные нарушения и ожоги. Ткань также может быть нарушена за счет повреждений вследствие хирургических вмешательств, облучения, разрыва, токсических химикалиев, вирусных или бактериальных инфекций или ожогов. Ткань, нуждающаяся в восстановлении, также включает незаживающие раны. Примеры незаживающих ран включают незаживающие язвы на коже, проистекающие от диабетической патологии, или переломы, которые трудноизлечимы.
Соединения согласно изобретению также пригодны для применения при осуществлении восстановления ткани в контексте способов направленной регенерации ткани (GTR). Такие способы в настоящее время используются специалистами в данной области для ускорения заживления раны после инвазивных хирургических вмешательств.
Еще один дальнейший пример способов согласно изобретению включает способ промотирования восстановления ткани, характеризующийся усиленным ростом ткани во время процесса тканевой инженерии. Как используется в данном описании, термин «тканевая инженерия» определяется как формирование, конструирование и изготовление биологических протезов в комбинации с синтетическими или природными материалами для прироста или замены тканей и органов организма. Таким образом, данные способы могут быть использованы для усиления конструирования и роста человеческих тканей вне организма в целях осуществляемой позже имплантации для восстановления или замены больных тканей. Например, антитела могут быть пригодны в случае промотирования развития трансплантатов-заменителей, которые используют в качестве терапии при лечении ожогов.
Из других примеров тканевой инженерии пример способов согласно изобретению включает содержащие клетки или не содержащие клеток «устройства», которые индуцируют регенерацию функциональных человеческих тканей, когда их имплантируют на участок, требующий регенерации. Как обсуждается в данном описании, направляемая биоматериалом регенерация ткани может быть использована для промотирования возобновления роста кости, например, в случае периодонтального заболевания. Таким образом, антитела могут быть использованы для промотирования роста реконструированных тканей, вводимых в трехмерных конфигурациях на участок раневой или другой ткани, нуждающейся в таком восстановлении.
Согласно еще одному другому примеру тканевой инженерии, примеру способов согласно изобретению, соединения, раскрытые в данном описании, могут быть включены в наружные или внутренние «устройства», содержащие человеческие ткани, сконструированные для замены функции больных внутренних тканей. Этот способ включает выделение клеток из организма, помещение их в структурные матриксы и имплантацию новой системы внутрь организма или использование системы вне организма. Например, антитела могут быть включены в сосудистый трансплантат клеточной линии для промотирования развития клеток, содержащихся в трансплантате. Предусматривается, что способы согласно данному изобретению могут быть использованы для усиления восстановления ткани, регенерации и инженерии в «продуктах», как, например, хрящ и кость, ткани центральной нервной системы, мышца, печень и клетки островка Лангерганса (инсулинпродуцирующие клетки).
Настоящее изобретение также относится к применению предлагаемых согласно изобретению фенилсульфаминовых кислот для получения лекарственного средства в целях промотирования развития трансплантатов-заменителей.
Настоящее изобретение также относится к применению предлагаемых согласно изобретению фенилсульфаминовых кислот в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства в целях применения при осуществлении восстановления ткани в контексте способов направленной регенерации ткани (GTR).
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут быть использованы для получения одного или нескольких лекарственных средств, неограничивающими примерами которых являются:
лекарственные средства для лечения нарушения с регулируемым ангиогенезом у субъекта, где нарушением с регулируемым ангиогенезом является нарушение с повышенным ангиогенезом;
лекарственные средства для лечения нарушения с регулируемым ангиогенезом у субъекта, где нарушением с регулируемым ангиогенезом является нарушение с повышенным ангиогензом, выбранное из болезни Крона и язвенного колита, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиом, болезни Рандю-Ослера-Вебера, или наследственной геморрагической телеангиэктазии, солидных опухолей и «кровяных опухолей» на голове у новорожденных и синдрома приобретенного иммунодефицита;
лекарственные средства, пригодные для целей тканевой инженерии, таким образом, индуцирующие усиленное развитие ткани;
лекарственные средства для лечения нарушения с регулируемым ангиогенезом у субъекта, где нарушением с регулируемым ангиогенезом является нарушение с пониженным ангиогенезом.
Методы
Скрининг-тесты с использованием in vitro и in vivo моделей ангиогенеза
49
81
Антитела соединений согласно данному изобретению могут быть подвергнуты скринингу в тестах на ангиогенез, которые известны в данной области. Такие тесты включают in vitro анализы, в случае которых определяют развитие заменителей кровеносных сосудов в культивируемых клетках или образование сосудистых структур из эксплантатов ткани, и in vivo анализы, в случае которых определяют развитие кровеносных сосудов прямым или косвенным способом (Auerbach R. et al., Clin Chem., , 32-40 (2003); Vailhe B. et al., Lab. Invest., , 439-452 (2001)).
1. In vitro модели ангиогенеза
В случае in vitro моделей, которые являются подходящими для применения настоящего изобретения, используют культивируемые эндотелиальные клетки или тканевые эксплантаты и определяют воздействие агентов на «ангиогенные» клеточные ответы или на образование подобных кровеносным капиллярам структур. Неограничивающие примеры in vitro тестов на ангиогенез включают, но не ограничиваются ими, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, образование капилляров, эндотелиальное «прорастание», анализ эксплантата кольца аорты и анализ дуги аорты цыпленка.
2. In vivo модели ангиогенеза
TM
In vivo агенты или антитела, которые являются подходящими для применения настоящего изобретения, вводили локально или системно в присутствии или в отсутствие факторов роста (например, VEGF или ангиопоэтин), и развитие нового кровеносного сосуда определяли путем прямого наблюдения или путем определения суррогатного маркера, такого как содержание гемоглобина или флуоресцентный индикатор. Неограничивающие примеры in vivo тестов на ангиогенез включают, но не ограничиваются ими, анализ хориоаллантоидной мембраны цыпленка, тест на корнеальный ангиогенез и тест в отношении пробки MATRIGEL.
3. Методы определения васкуляризации ишемической ткани
Стандартные рутинные способы являются пригодными для определения, присущ ли ткани риск подвергнуться ишемическому повреждению от нежелательной сосудистой окклюзии. Например, при болезни миокарда такие способы включают множество методов визуализации (например, методологии с радиоактивными метками, х-лучи и MRI) и физиологических тестов. Следовательно, индукция ангиогенеза в качестве эффективного средства предотвращения или ослабления ишемии в тканях, поврежденных или с риском повреждения за счет сосудистой окклюзии, может быть без труда определена.
102
Специалист в данной области при использовании стандартных способов сможет определять васкуляризацию ткани. Неограничивающие примеры определения васкуляризации у субъекта включают SPECT (компьютерная томография эмиссии одного протона), РЕТ (томография эмиссии позитрона), MRI (магнитно-резонансная томография) и их комбинацию, путем определения кровотока в ткани до и после обработки. Ангиография может быть использована как оценка макроскопического наличия кровеносных сосудов. Гистологическая оценка может быть использована для подсчета наличия кровеносных сосудов на уровне малых сосудов. Эти и другие способы обсуждаются Simons et al., «Clinical trials in coronary angiogenesis», Circulation, , 73-86 (2000).
50
50
Ниже приведены неограничивающие примеры активности в отношении НРТР-β (IС, мкМ) и РТР1В (IС, мкМ), приведенные ниже в таблице А данного описания.
<b>Таблица А</b>
<b>Соединение</b>
<b>НРТР-β IС</b><sub>50</sub><b>, мкМ</b>
<b>РТР1В IС</b><sub>50</sub><b>, мкМ</b>
<img file="00000240.tif" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-{4-[2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(фенилацетиламидо)этил]фенил}сульфаминовая кислота
0,05
22,9
<img file="00000241.tif" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-фторфенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,012
5,36
<img file="00000242.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-фторфенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,0003
2,85
<img file="00000243.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(2-(2,3-дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,028
5,36
<img file="00000244.tif" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(2-(3,4-дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,075
23,9
<img file="00000245.tif" he="24" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(2-(2-хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,056
22,8
<img file="00000246.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(2-(3-хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,033
13,6
<img file="00000247.tif" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-гидроксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,04
6,57
<img file="00000248.tif" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-метоксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,014
11,7
<img file="00000249.tif" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-метоксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,008
4,05
<img file="00000250.tif" he="18" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(3-фенилпропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,002
10,4
<img file="00000251.tif" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(2-(3,4-диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,028
15,5
<img file="00000252.tif" he="24" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(2-(2,3-диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,037
25,4
<img file="00000253.tif" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(3-(3-хлорфенил)пропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,0002
15,3
<img file="00000254.tif" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(3-(2-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,003
16,9
<img file="00000255.tif" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(3-(3-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,01
20,6
<img file="00000256.tif" he="18" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(3-(4-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота
0,006
16,0
<img file="00000257.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-{2-[2-(4-этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота
0,002
0,53
<img file="00000258.tif" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-{2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид]этил}фенилсульфаминовая кислота
0,002
0,254
<img file="00000259.tif" he="31" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />(S)-4-[2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота
0,042
19
Величины и значения, приведенные в данном описании, не следует понимать как строго ограничиваемые перечисленными точными числовыми значениями. Взамен, если не указано иное, подразумевают, что каждая такая величина представляет собой как указанное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, окружающий данное значение. Например, подразумевают, что величина, указанная как «40 мм», означает «около 40 мм».
Все документы, цитированные в подробном описании изобретения, в соответствующей части, включены в данное описание посредством ссылки; цитирование любого документа не должно быть истолковано как признание того, что это известный уровень техники в том, что касается настоящего изобретения. В той мере, что какое-либо значение или определение термина в данном описании противоречит какому-либо значению или определению того же самого термина в документе, включенном посредством ссылки, нужно руководствоваться значением или определением, предназначенным для данного термина в данном документе.
Хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы и описаны, следовательно специалисту в данной области будет очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть сделаны, не отходя от существа и объема изобретения. Следовательно, подразумевают включение в прилагаемую формулу изобретения всех таких изменений и модификаций, которые входят в объем данного изобретения.