УСТРОЙСТВА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS FOR DRUG DELIVERY

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной патентной заявки США №61/794,677, поданной 15 марта 2013 г., включенной в настоящую заявку посредством ссылки.
Предпосылки к созданию изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к имплантируемым устройствам для управляемой доставки лекарственных средств без предварительно заданного отверстия.
При использовании многих современных устройств для доставки лекарственных средств, для обеспечения высвобождения лекарственных средств из устройств полагаются по меньшей мере на одно отверстие. Несмотря на то, что отверстие может обеспечить некоторую степень контроля над высвобождением лекарственного средства, содержащие отверстие устройства могут высвобождать нежелательный объем лекарственного средства в случае сжатия устройства после его размещения в теле. Например, содержащее отверстие устройство, размещенное в мочевом пузыре, может быть сжато при сокращении мочевого пузыря, что приводит к вынужденному высвобождению нежелательного объема лекарственного средства из отверстия. Сжатие содержащих отверстие устройств может приводить к высвобождению токсичных объемов лекарственных средств, в особенности при использовании сильнодействующих лекарственных средств, таких как противоопухолевые лекарственные средства.
Указанная проблема может быть в некоторой степени нивелирована путем уменьшения размера отверстия определенного устройства. Однако, уменьшение размера отверстия приводит к повышению вероятности закупоривания отверстия после размещения устройства. Закупоривание отверстия нежелательно вследствие того, что оно зачастую приводит к менее воспроизводимому высвобождению лекарственного средства, или может полностью предотвратить высвобождение лекарственного средства.
Помимо возможных механических затруднений, выполнение отверстия в устройстве повышает сложность конструкции устройства, стоимость его компонентов и/или затраты на его изготовление. Указанная проблема особо выражена в случае необходимости использования отверстия небольшого и точного диаметра, например в пределах от 75 до 300 микрон, для обеспечения возможности высвобождения устройством лекарственного средства с требуемой скоростью.
В других случаях устройство для доставки лекарственных средств может быть лишено высвобождающего отверстия, а высвобождением лекарственного средства управляют путем диффузии из матричного материала и/или диффузии сквозь стенку. Однако, использование указанных конфигураций, полагающихся на диффузию, может ограничивать достигаемую кинетику высвобождения лекарственного средства и/или может ограничивать ряд подходящих конструктивных материалов материалами, лишенными требуемой биосовместимости, стабильности, стерилизуемости и механических свойств, включающих технологичность, толщину стенки, гибкость и т.д.
Существует необходимость в устройстве для доставки лекарственных средств, лишенном одного или более из указанных недостатков.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложены лишенные отверстий устройства для доставки лекарственных средств. Согласно одному аспекту, предложено устройство для доставки лекарственных средств, содержащее: корпус, содержащий по меньшей мере одну водопроницаемую стенку, ограничивающую резервуар, образованный внутри корпуса, причем корпус содержит эластичную часть, лекарственную форму, содержащую лекарственное средство и размещенную внутри резервуара, и по меньшей мере одну ограничительную пробку, перекрывающую отверстие корпуса, сообщающееся посредством текучей среды с резервуаром, причем указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка контактирует с эластичной частью корпуса и управляет высвобождением лекарственного средства из указанного устройства путем временного образования одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и указанной по меньшей мере одной ограничительной пробкой. В одном из примеров реализации устройство содержит ограничительную пробку, имеющую внешний диаметр, а эластичная часть корпуса задает отверстие, имеющее внутренний диаметр, причем внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 3%, например, от 5% до 25%.
В одном из примеров реализации устройство выполнено с возможностью упругой деформации между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, и удерживаемой формой, подходящей для удержания устройства внутри полости тела. В предпочтительном примере реализации просвет может представлять собой мочеиспускательный канал, а полость тела может представлять собой мочевой пузырь.
Также предложены способы введения лекарственного средства в тело пациента. В одном из примеров реализации способ включает этапы, согласно которым вводят устройство для доставки лекарственных средств по п.1 в просвет или полость тела пациента и обеспечивают приток воды в резервуар для образования в резервуаре гидростатического давления, способствующего образованию одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и по меньшей мере одной ограничительной пробкой, что приводит к вытеканию лекарственного средства из резервуара по указанным микроканалам за пределы устройства в просвет или полость тела пациента. В одном из примеров реализации лекарственное средство изначально присутствует в твердой фазе, а после введения в тело вода, проникающая в резервуар устройства, контактирует с лекарственным средством и растворяет его, после чего растворенное лекарственное средство выходит из устройства через микроканалы. Например, лекарственное средство может быть растворено при контакте с мочой в случае, если устройство размещено в мочевом пузыре.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1А-1В показаны виды в плане и в поперечном сечении, соответственно, части устройства для доставки лекарственных средств, в которой выполнены микроканалы, обеспечивающие высвобождение лекарственного средства.
На фиг. 2 показан вид в плане примера реализации устройства для доставки лекарственных средств.
На фиг. 3 показана иллюстрация примера реализации части устройства для доставки лекарственных средств, имеющей относительно выпрямленную форму, внутри инструмента для введения.
На фиг. 4 показан вид в поперечном сечении по линии 4-4 устройства для доставки лекарственных средств по фиг. 1.
На фиг. 5А-5С показан другой пример реализации устройства для доставки лекарственных средств, причем на фиг. 5А показан вид в перспективе с частичным разнесением частей, на фиг. 5В показан вид в перспективе устройства в сборе, а на фиг. 5С показан вид в поперечном сечении устройства в сборе.
На фиг. 6 показан вид в перспективе пяти различных форм ограничительных пробок.
На фиг. 7 показан вид в поперечном разрезе ограничительных пробок по фиг. 6, введенных в эластичную часть корпуса устройства для доставки лекарственных средств. Показана лишь часть корпуса.
На фиг. 8 показан пример реализации устройства для доставки лекарственных средств в форме удержания при выходе устройства из инструмента для размещения.
На фиг. 9 показан вид в поперечном сечении, иллюстрирующий процесс размещения устройства для доставки лекарственных средств в мочевой пузырь пациента.
На фиг. 10А-10С показаны виды в поперечном сечении, иллюстрирующие три вида устройств для доставки лекарственных средств, подвергнутых испытаниям, включая устройство для доставки лекарственных средств согласно примеру реализации, раскрытому в настоящем описании.
На фиг. 11 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного in vitro тремя устройствами в ходе испытания в динамике по времени.
На фиг. 12 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение воды, утраченной в ходе испытания вытеснения воды.
На фиг. 13 показан график, иллюстрирующий объем воды, изначально размещенный в устройствах до проведения испытания вытеснения воды.
На фиг. 14 показан график, иллюстрирующий объем воды, утраченной в ходе испытания вытеснения воды.
На фиг. 15 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение воды, утраченной в ходе испытания вытеснения воды.
На фиг. 16 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного in vitro устройствами, содержащими цилиндрическую ограничительную пробку завышенного на 5% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 17 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного in vitro устройствами, содержащими две цилиндрические ограничительные пробки завышенного на 5% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 18 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения лидокаина in vitro для устройств, содержащих силиконовые ограничительные пробки завышенного на 5% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 19 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения лидокаина in vitro для устройств, содержащих выполненные из этиленвинилацетата ограничительные пробки завышенного на 8% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 20А показан вид в перспективе другого примера реализации ограничительной пробки. На фиг. 20В показан вид в поперечном разрезе ограничительных пробок по фиг. 20А, введенных в эластичную часть корпуса устройства для доставки лекарственных средств согласно одному из примеров реализации устройства. Показана лишь часть корпуса.
На фиг. 21 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения лидокаина in vitro для устройств для доставки лекарственных средств различных конфигураций, согласно раскрытым в настоящем описании примерам реализации.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что управляемое высвобождение лекарственного средства может быть обеспечено путем временного образования микроканалов, через которые текучее лекарственное средство может быть выведено из устройства для доставки. Микроканалы образуются на границе между компонентами устройства в ответ на гидростатическое давление, возникшее в резервуаре с лекарственным средством. Были разработаны устройства для доставки лекарственных средств, выполненные с возможностью образования и использования указанных микроканалов, и позволяющие избежать возможных проблем, присущих известным устройствам, требующим наличия предварительно выполненного отверстия, включая высокоточные миниатюрные отверстия, использование которых может привести к повышению стоимости компонентов и риска закупоривания, или устройствам, ограниченным диффузией сквозь другой материал или из него.
В различных примерах реализации устройство для доставки лекарственных средств содержит корпус, содержащий по меньшей мере одну водопроницаемую стенку, ограничивающую резервуар для лекарственного средства, образованный внутри корпуса. Лекарственную форму, содержащую лекарственное средство, вносят в образованный резервуар для лекарственного средства. Корпус содержит эластичную часть и содержит отверстие, сообщающееся посредством текучей среды с резервуаром для лекарственного средства. Устройство также содержит ограничительную пробку, перекрывающую отверстие таким образом, что эта ограничительная пробка контактирует с эластичной частью корпуса и управляет высвобождением лекарственного средства из устройства путем временного образования одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и по меньшей мере одной ограничительной пробкой.
В настоящем описании под термином "микроканалы" понимают ход или систему ходов, по которым лекарственные средства могут выходить из устройств, раскрытых в настоящем описании. В различных примерах реализации микроканалы образуются в ответ на гидростатическое давление, накапливаемое в водопроницаемом корпусе вследствие осмотически вызываемого притока воды, при повышении гидростатического давления до значений выше определенного порогового значения, образуются микроканалы, что приводит к вынужденному выведению части лекарственного средства из устройства и понижению накопления гидростатического давления в резервуаре с лекарственным средством. Вследствие сброса гидростатического давления, микроканал может по меньшей мере частично спадаться. Указанный процесс повторяется до тех пор, пока весь объем лекарственного средства или его значительная часть не будет высвобождена, или пока приток воды не будет недостаточным для продолжения процесса.
Микроканалы могут образовываться в любой точке на внутренней поверхности эластичной части водопроницаемого корпуса, что позволяет значительно снизить вероятность полного закупоривания даже в случаях, если в лекарственной форме использованы нерастворимые вспомогательные вещества, что является преимуществом. Преимущество заключается в том, что микроканалы (в отличие от отверстия) позволяют снизить или устранить возможный риск неожиданного выброса лекарственного средства при сжатии или деформации устройства. Например, в случае, если устройства для доставки лекарственных средств окружены биологической жидкостью и размещены в среде, подвергающей устройства умеренной механической нагрузке, вероятность выброса лекарственных средств через микроканалы меньше.
На фиг. 1А и 1В показан один из примеров реализации микроканалов в устройстве для доставки лекарственных средств. Устройство 50 содержит корпус или кожух 52, содержащий эластичную часть 54 с ограничительной пробкой 56, введенной в отверстие в корпусе 52 таким образом, что эластичная часть 54 расположена напротив (вокруг) внешней поверхности ограничительной пробки 56. Согласно чертежам, вода диффундирует сквозь водопроницаемую стенку корпуса 52 и проникает в резервуар 60 с лекарственным средством, образуя текучее лекарственное средство 58, которое, например, может представлять собой водный раствор, содержащий лекарственное средство, изначально размещенное в резервуаре 60. Гидростатическое давление в резервуаре 60 приводит к выталкиванию текучего лекарственного средства из резервуара между эластичной частью и ограничительной пробкой по микроканалам 62, образованным между указанными элементами, например, путем упругой деформации одной или обеих граничащих друг с другом поверхностей.
Устройства, системы и способы, раскрытые в настоящем описании, основаны на некоторых признаках и аспектах устройств, систем и способов, описанных в нижеследующих патентных заявках: US 2012/0203203 (Ли и др.), US 2012/0089122 (Ли и др.), US 2012/0089121 (Ли и др.), US 2011/0218488 (Бойко и др.), US 2011/0202036 (Бойко и др.), US 2011/0152839 (Чима и др.), US 2011/0060309 (Ли и др.), US 2010/0331770 (Ли и др.), US 2010/0330149 (Дэниел и др.), US 2010/0003297 (Тобиас и др.), US 2009/0149833 (Чима и др.), и US 2007/0202151 (Ли и др.), причем применимые части указанных заявок включены в настоящую заявку путем ссылки. I. Устройство для доставки лекарственных средств
Пример реализации устройства 100 для доставки лекарственных средств показан на фиг. 2. Устройство 100 содержит водопроницаемый корпус, содержащий часть 102 резервуара для лекарственного средства и часть 104 удерживающей рамы. На фиг. 2 устройство 100 показано в относительно расширенной форме, подходящей для его удержания в теле пациента, а на фиг. 3 устройство 100 показано в относительно узкопрофильной форме для размещения в теле по каналу 200 инструмента для размещения, такого как цистоскоп или другой катетер. После размещения в теле пациента устройство 100 может принимать относительно расширенную форму с целью удержания устройства для доставки лекарственных средств в полости или просвете тела.
В контексте настоящего описания такие термины, как "относительно расширенная форма", "относительно широкопрофильная форма" или "форма удержания" по существу относятся к любой форме, подходящей для удержания устройства в требуемом местоположении, включая, без ограничения, кренделеобразную форму по фиг. 2, подходящую для удержания устройства в мочевом пузыре. Сходным образом, такие термины, как "относительно узкопрофильная форма" или "форма размещения" по существу относятся к любой форме, подходящей для размещения устройства для доставки лекарственных средств внутри тела пациента, включая линейную или продолговатую форму по фиг. 3, подходящую для размещения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для размещения, размещенного в просвете тела пациента, таком как мочеиспускательный канал. В различных примерах реализации устройство для доставки лекарственных средств может свободно принимать относительно расширенную форму и может быть деформировано (вручную или при помощи внешней установки) с получением относительно узкопрофильной формы для введения устройства в тело пациента. После установки устройство может вновь самопроизвольно или свободно принимать исходную относительно расширенную форму для удержания устройства в теле пациента.
В показанном на чертежах примере реализации части 102, 104 резервуара для лекарственного средства и удерживающей рамы устройства для доставки лекарственных средств 100 выровнены в продольном направлении и связаны друг с другом по длине, но возможны и другие конфигурации. Например, часть 102 резервуара для лекарственного средства может быть прикреплена к части 104 удерживающей рамы в отдельных точках, но в остальном может быть отделена или разнесена в пространстве от части 104 удерживающей рамы.
Устройство 100 для доставки лекарственных средств содержит эластичный или гибкий корпус 106 устройства, задающий полость 108 резервуара для лекарственного средства и полость 110 удерживающей рамы. Полость 108 резервуара для лекарственного средства предназначена для размещения в ней лекарственной формы, такой как несколько твердых таблеток 112 лекарственного средства, с образованием части 102 резервуара для лекарственного средства. Полость 110 удерживающей рамы предназначена для размещения в ней удерживающей рамы 114 с образованием части 104 удерживающей рамы. Показанные на чертежах полости 108, 110 отделены друг от друга, но возможны и другие конфигурации.
2
Согласно виду в поперечном сечении на фиг. 4, корпус 106 устройства содержит трубку или стенку 122, задающую полость 108 резервуара для лекарственного средства, и трубку или стенку 124, задающую полость 110 удерживающей рамы. Трубки 122, 124 и полости 108, 110 могут иметь по существу цилиндрическую форму, причем диаметр полости 108 резервуара для лекарственного средства превышает диаметр полости 110 удерживающей рамы, но могут быть выбраны и другие конфигурации, в зависимости от, например, объема доставляемого лекарственного средства, диаметра удерживающей рамы, и соображений, связанных с размещением устройства, таких как внутренний диаметр инструмента для размещения. Корпус 106 устройства может быть выполнен заодно, например, путем формования или экструзии, но возможен и вариант с отдельным изготовлением и сборкой трубок 122, 124. Стенка 124, задающая полость 110 удерживающей рамы, может проходить по всей длине стенки 122, задающей полость 108 резервуара для лекарственного средства, в результате чего длина полости 110 удерживающей рамы может быть равна длине полости 108 резервуара для лекарственного средства, как показано на чертеже, но в других примерах реализации одна из стенок может быть короче другой стенки. Кроме того, две стенки 122, 124 в примере реализации, показанном на чертежах, прикреплены по всей длине устройства, но возможно также и прерывистое крепление. В одном из примеров стенка 122 полости 108 резервуара для лекарственного средства имеет внутренний диаметр примерно 1,5 мм и внешний диаметр примерно 1,9 мм, а стенка 124 полости 110 удерживающей рамы имеет внутренний диаметр примерно 0,5 мм и внешний диаметр примерно 0,9 мм. В другом примере стенка 122 полости 108 резервуара для лекарственного средства имеет внутренний диаметр примерно 2,16 мм и внешний диаметр примерно 2,56 мм. Тем не менее, может быть использован любые подходящие значения внутреннего и внешнего диаметров стенки 122 полости 108 резервуара для лекарственного средства и стенки 124 полости 110 удерживающей рамы. Площадь поперечного сечения всего корпуса устройства 106 может составлять примерно 0,035 см или меньше. Тем не менее, может быть использована любая подходящая площадь поперечного сечения всего корпуса устройства 106.
Согласно фиг. 2, в полости 108 резервуара для лекарственного средства размещено некоторое количество последовательно расположенных единиц 112 лекарственного средства. Например, может быть размещено от примерно 10 до примерно 100 единиц 112 лекарственного средства, например от примерно 30 до примерно 70 единиц 112 лекарственного средства, в частности, от примерно 50 до примерно 60 единиц 112 лекарственного средства. Тем не менее, может быть использовано по существу любое количество единиц лекарственного средства, в зависимости от размеров резервуара и единиц лекарственного средства. Полость 108 резервуара для лекарственного средства содержит отверстия 130 и 132, показанные в данном примере реализации в виде относительно круглых отверстий на противоположных концах полости 108 резервуара для лекарственного средства. Указанные отверстия обеспечивают вход для единиц 112 лекарственного средства, размещаемых в полости 108 резервуара для лекарственного средства в ходе заполнения и сборки устройства.
После размещения единиц 112 лекарственного средства в отверстиях 130 и 132 размещают ограничительные пробки 120 согласно настоящему описанию. В одном из примеров реализации лишь одно из отверстий содержит ограничительную пробку, а противолежащее отверстие герметизировано пробкой или другим материалом, не обеспечивающим образования микроканалов. В данном примере реализации ограничительные пробки 120 представляют собой по существу цилиндрические пробки, введенные в отверстия 130 и 132. В некоторых случаях каждая из ограничительных пробок 120, согласно настоящему описанию, может иметь внешний диаметр, превышающий внутренний диаметр полости 108 резервуара для лекарственного средства. В других примерах реализации ограничительные пробки 120 могут быть зафиксированы внутри полости 108 для лекарственного средства посредством адгезива, но без герметизации полости. В других примерах реализации ограничительные пробки 120 могут быть зафиксированы внутри полости 108 резервуара для лекарственного средства посредством внешнего зажима, расположенного вокруг полости 108 резервуара для лекарственного средства. Ограничительные пробки 120 могут быть зафиксированы внутри полости 108 резервуара для лекарственного средства с использованием любых средств, раскрытых в настоящем описании, или комбинации указанных средств, при условии, что подобная конфигурация обеспечивает образование микроканалов.
В некоторых примерах реализации каждая из ограничительных пробок 120 может содержать углубление для размещения в нем концевой части удерживающей рамы 114. В некоторых случаях в отверстиях 130 и 132 может быть размещено несколько ограничительных пробок. Ограничительные пробки 120 могут представлять собой силиконовые пробки, пробки из этиленвинилацетата, или пробки, выполненные из комбинации указанных материалов. В примерах реализации, в которых одна из ограничительных пробок 120 отсутствует, отверстие 130 или 132, лишенное ограничительной пробки 120, закрывают посредством любого другого биосовместимого материала. В одном из примеров материал представляет собой адгезивное вещество, размещаемое в полости 108 резервуара для лекарственного средства в деформируемом виде и отверждаемое внутри полости. В некоторых примерах реализации ограничительную пробку вводят в отверстие 130 полости резервуара для лекарственного средства, а другое отверстие 132 полости резервуара для лекарственного средства герметизируют посредством адгезива.
В полости 110 удерживающей рамы размещают удерживающую раму 114, которая может представлять собой эластичную проволоку. Удерживающая рама 110 может быть выполнена с возможностью самопроизвольного возвращения в форму удержания, такую как показанная в примере "кренделеобразная" форма или другая извитая форма, такая как формы, раскрытые в патентных заявках, включенных в настоящую заявку выше. В частности, удерживающая рама 114 может удерживать устройство 100 в теле пациента, например, в мочевом пузыре. Например, удерживающая рама 114 может иметь предел упругости и модуль упругости, позволяющие вводить устройство 100 в тело пациента в относительно узкопрофильной форме, позволяющие устройству 100 возвращаться в относительно расширенную форму после введения устройства в тело пациента, и препятствующие принятию устройством относительно узкопрофильной формы внутри тела в ответ на ожидаемую нагрузку, такую как гидродинамическая нагрузка, связанная с сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием. Соответственно, устройство 100 может быть удержано в теле пациента после размещения устройства, что позволяет ограничить или предотвратить случайный выброс.
Материал, используемый для изготовления корпуса 106 устройства может быть по меньшей мере частично эластичным или гибким для обеспечения перехода устройства 100 между формами размещения и удержания. Когда устройство находится в форме удержания, часть 104 удерживающей рамы может быть расположена внутри части 102 резервуара для лекарственного средства, согласно чертежу, но в других случаях часть 104 удерживающей рамы может быть расположена внутри, вне, выше или ниже части 102 резервуара для лекарственного средства. Кроме того, по меньшей мере часть материала, используемого для изготовления корпуса 106 устройства, выполнена водопроницаемой, в результате чего растворяющий флюид (например, моча или другая биологическая жидкость) может проникать в часть 102 резервуара для лекарственного средства с целью растворения единиц 112 лекарственного средства после размещения устройства. Например, могут быть использованы силикон, этиленвинилацетат (ЭВА), термопластичные полиуретаны или другой биосовместимый эластомерный материал.
В одном из примеров реализации, в котором устройство 100 для доставки лекарственных средств предназначено для введения в мочевой пузырь, устройство 100 для доставки лекарственных средств предназначено для введения в мочевой пузырь (и, при необходимости, выведения из него) по мочеиспускательному каналу цистоскопическим образом. Соответственно, устройство может иметь размеры и форму, позволяющие проводить него по узкому трубчатому каналу инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп.
Точная конфигурация и форма устройства для доставки лекарственных средств могут быть выбраны в зависимости от широкого ряда факторов, включающего конкретный участок размещения, путь введения, лекарственное средство, дозировку и терапевтическое применение устройства. Конструкция устройства может позволить минимизировать болевые ощущения и дискомфорт, испытываемые пациентом, с обеспечением местной доставки терапевтически эффективной дозы лекарственного средства в участок ткани (например, уротелиальной ткани) пациента.
Корпус устройства / Часть резервуара для лекарственного средства
Устройство для доставки лекарственных средств содержит корпус, например, кожух, содержащий резервуар для лекарственного средства, содержащий водопроницаемую стенку и содержащий эластичную часть для взаимодействия с одной или несколькими ограничительными пробками. Резервуар для лекарственного средства по меньшей мере частично образован водопроницаемой стенкой. Другими словами, устройство содержит "водопроницаемый корпус", который, в соответствии с периодическим использованием указанной фразы в настоящем описании, содержит любую конструкцию, содержащую по меньшей мере водопроницаемую часть. В различных примерах реализации водопроницаемый корпус полностью выполнен из водопроницаемого материала. В других примерах реализации водопроницаемый корпус выполнен из водопроницаемого материала и из водонепроницаемого материала. В других примерах реализации водопроницаемый корпус выполнен из материала, содержащего по меньшей мере одну водопроницаемую часть и по меньшей мере одну водонепроницаемую часть. В настоящем описании стенку или материал называют "водопроницаемыми" в случае, если указанные элементы обеспечивают проникновение флюида в устройство для доставки лекарственных средств и контакт между указанным флюидом и лекарственной формой, размещенной в резервуаре внутри корпуса устройства.
Корпус раскрытых в настоящем описании устройств для доставки лекарственных средств также содержит по меньшей мере одну эластичную часть. Эластичная часть корпуса устройства может представлять собой водопроницаемую часть корпуса устройства, описанную в предыдущем параграфе, или может быть отлична от нее. Ограничительные пробки соприкасаются по меньшей мере с одной эластичной частью корпуса устройства с целью перекрытия отверстия в корпусе, причем указанное отверстие сообщается посредством текучей среды с резервуаром для лекарственного средства внутри устройства, в результате чего лекарственное средство заключено внутри резервуара для лекарственного средства.
В некоторых примерах реализации все эластичные части корпуса устройства соприкасаются с ограничительными пробками, обеспечивающими высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию. В других примерах реализации одна или несколько эластичных частей корпуса устройства соприкасаются с ограничительными пробками, обеспечивающими высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию, а остальные эластичные части корпуса герметизированы посредством других подходящих средств, таких как крышка, адгезив, тепловая сварка, пайка, сварка растворителем или комбинация указанных средств.
Обычно длина эластичной части должна быть равна или должна превышать длину части ограничительной пробки, соприкасающейся с эластичной частью корпуса устройства, в результате чего образованию или использованию микроканалов не препятствует, например, неэластичная часть корпуса устройства.
В различных примерах реализации эластичная часть корпуса выполнена из материала, обеспечивающего образование микроканалов или микроходов между внутренней поверхностью эластичной части и ограничительной пробкой при повышении гидростатического давления в резервуаре для лекарственного средства. Эластичная часть может содержать водопроницаемые материалы, водонепроницаемые материалы или комбинацию указанных материалов.
2
2
2
В некоторых примерах реализации вещество, повышающее осмотическое давление, может быть размещено в водопроницаемом корпусе или включено в лекарственную форму, или, в некоторых примерах реализации, само лекарственное вещество может представлять собой осмотический агент. Например, лекарственное средство и осмотический агент могут быть выполнены в виде гомогенной смеси или могут быть спрессованы с образованием таблеток. В другом примере таблетка лекарственного средства может быть расположена поблизости от ограничительной пробки, а осмотический агент может быть выполнен рядом с таблеткой лекарственного средства. Неограничивающие примеры осмотических агентов включают мочевину, лимонную кислоту, L-винную кислоту, лактозу-фруктозу, декстрозу-фруктозу, сахарозу-фруктозу, маннит-фруктозу, хлорид натрия, фруктозу, лактозу-сахарозу, хлорид калия, лактозу-декстрозу, маннит-декстрозу, декстрозу-сахарозу, маннит-сахарозу, сахарозу, маннит-лактозу, декстрозу, сульфат калия, маннит, трехосновный фосфат натрия ⋅ 12НO, двухосновный фосфат натрия ⋅ 7НO, двухосновный безводный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия ⋅ HO.
С целью способствования образованию микроканалов эластичная часть корпуса устройства и ограничительные пробки могут быть выполнены из материалов, обладающих заданной упругостью или твердостью. В различных примерах реализации твердость по Шору эластичной части корпуса меньше твердости по шору ограничительной пробки. В одном из примеров реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 40А до примерно 60А, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет от примерно 70А до примерно 100А. В другом примере реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 45А до примерно 55А, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет от примерно 75А до примерно 85А. В еще одном примере реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет примерно 50A, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет примерно 80A. В еще одном примере реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 40А до примерно 60А, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет примерно 97А.
В различных примерах реализации корпус устройства может содержать две или более эластичные части, обладающих различными значениями упругости и соприкасающихся с двумя или более ограничительными пробками, обладающими различными значениями упругости. Указанная конфигурация может быть полезна для управления высвобождением лекарственного средства из двух или более различных резервуаров, содержащих лекарственные средства различной растворимости, с различными требуемыми скоростями высвобождения, и т.д. Например, водопроницаемый корпус может содержать первую и вторую эластичные части, выполненные из двух различных материалов, обладающих твердостью по Шору 45А и 55А, соответственно. В указанные первую и вторую эластичные части могут быть введены первая и вторая ограничительные пробки, выполненные из двух различных материалов, обладающих твердостью по Шору 75А и 85А, соответственно.
В одном из примеров реализации корпус устройства полностью выполнен из эластичного материала. В других примерах реализации корпус выполнен по меньшей мере из одного эластичного материала и по меньшей мере из одного неэластичного материала. В других примерах реализации корпус выполнен из материала, содержащего по меньшей мере одну эластичную часть и по меньшей мере одну неэластичную часть.
Эластичная часть корпуса устройства может иметь любую форму, обеспечивающую введение ограничительной пробки и образование неподвижной посадки между эластичной частью и пробкой. При рассмотрении в поперечном сечении полость эластичной части может быть немногоугольной. Например, поперечное сечение может быть круглым, по существу круглым или овальным. В некоторых примерах реализации форма полости эластичной части по существу соответствует форме ограничительной пробки.
Обычно корпус устройства может быть выполнен из любого биосовместимого материала при условии, что по меньшей мере часть корпуса выполнена водопроницаемой. Эластичная часть корпуса, соприкасающаяся с ограничительной пробкой, может быть выполнена из любого биосовместимого материала, обеспечивающего образование одного или более микроканалов, по которым лекарственное средство может выходить из устройства.
В одном из примеров реализации корпус устройства содержит продолговатую трубку. Внутренняя сторона трубки может задавать один или несколько резервуаров для лекарственного средства, а лекарственная форма может быть размещена в резервуаре или резервуарах для лекарственного средства. В других примерах реализации часть резервуара для лекарственного средства может иметь форму, отличную от трубки. Управление скоростью высвобождения лекарственного средства из части резервуара для лекарственного средства осуществляют посредством конструкции комбинации компонентов устройства, включая, без ограничения, материалы, размеры, площадь поверхности и ограничительные пробки, а также заданную лекарственную форму и общую массу содержания лекарственного средства, помимо прочих факторов.
Пример части резервуара для лекарственного средства, т.е., корпуса устройства, показан на фиг. 2-4. Согласно чертежам, часть 102 резервуара для лекарственного средства может содержать корпус, выполненный из эластомерной трубки 122. Трубка 122 задает резервуар 108, содержащий некоторое количество единиц 112 лекарственного средства. В отверстия, выполненные в концах трубки 122, введены ограничительные пробки 120.
В одном из примеров реализации часть резервуара для лекарственного средства имеет по существу дисковидную форму. Один из примеров реализации дисковидной части резервуара для лекарственного средства показан на фиг. 5А-5С. Устройство 400 для доставки лекарственных средств содержит дисковидную часть 401 резервуара для лекарственного средства, содержащую шейку 402. В некоторых примерах реализации шейка 402 может быть не выполнена выступающей, а выполнена заглубленной в дисковидной части 401 резервуара для лекарственного средства, в результате чего устройство в целом имеет дисковидную форму. Шейка 402 выполнена из эластичного материала, а дисковидная часть 401 резервуара для лекарственного средства выполнена из водопроницаемого материала, который может быть эластичным или неэластичным. Ограничительную пробку 403 вводят в отверстие в шейке 402 таким образом, что она закрывает лекарственную форму 404 в дисковидной части 401 резервуара для лекарственного средства согласно фиг. 5В и 5С. В данном варианте лекарственная форма выполнена в виде множества таблеток лекарственного средства, размеры которых позволяют вводить их через шейку 402. В других вариантах данного примера реализации лекарственная форма может быть выполнена в виде одной таблетки (которая может занимать весь объем резервуара для лекарственного средства или значительную часть указанного объема) или может быть выполнена в виде порошка или другой твердой формы, или в жидкой форме, в мягкой форме или в форме геля.
В различных примерах реализации часть резервуара для лекарственного средства выполняет функцию осмотического насоса. В указанных примерах реализации часть резервуара для лекарственного средства по меньшей мере частично выполнена из водопроницаемого материала. В предпочтительном примере реализации водопроницаемый материал представляет собой силикон. После введения/имплантации устройства в тело пациента, вода или моча проникает сквозь стенку части резервуара для лекарственного средства. Вода проникает в резервуар и контактирует с лекарственной формой с образованием текучего лекарственного средства (например, раствора лекарственного средства), которое затем может быть с управляемой скоростью выведено из резервуара по микроканалам, образующимся между ограничительными пробками и эластичной частью части резервуара для лекарственного средства. Скорость доставки и общие технические показатели осмотического насоса зависят от параметров устройства, таких как площадь поверхности части резервуара для лекарственного средства, проницаемость по жидкости материала, использованного для изготовления части резервуара для лекарственного средства, относительные размеры, формы и упругость или твердость ограничительных пробок и эластичной части полости резервуара для лекарственного средства, а также профиля растворимости лекарственной формы, помимо прочих факторов. В некоторых примерах реализации устройство может изначально иметь скорость высвобождения нулевого порядка, а затем может иметь уменьшенную скорость высвобождения ненулевого порядка, причем в этом случае общий профиль высвобождения лекарственного средства может быть определен на основании изначальной скорости высвобождения нулевого порядка и суммарной полезной нагрузки. Показательные примеры конструкций осмотических насосов, а также уравнения для выбора указанных конструкций, описаны в патенте США №2009/0149833.
Часть резервуара для лекарственного средства может быть по меньшей мере частично выполнена из эластомерного материала, который может обеспечивать упругую деформацию устройства с целью его введения в тело пациента, например, в ходе размещения устройства по инструменту для размещения, такому как цистоскоп или катетер. Например, трубка может быть подвергнута упругой деформации вместе с удерживающей рамой для внутрипузырного введения согласно нижеприведенному подробному описанию.
В одном из примеров реализации часть резервуара для лекарственного средства выполнена из эластомерного и водопроницаемого материала. Одним из эластомерных и водопроницаемых материалов является силикон, но могут быть использованы и другие биосовместимые материалы, включая неэластичные биосовместимые материалы.
Длина, диаметр и толщина части резервуара для лекарственного средства могут быть выбраны на основании объема размещаемой лекарственной формы, требуемой скорости доставки лекарственного средства, заданного участка размещения устройства внутри тела пациента, требуемой механической стабильности устройства, требуемой скорости высвобождения или проницаемости по воде и моче, требуемого времени индукции до начала исходного высвобождения, и желаемого способа или пути введения в тело пациента, помимо прочих факторов. Толщина стенки трубки может быть определена на основании механических свойств и водопроницаемости материала трубки, излишне тонкая стенка трубки может не иметь достаточной механической стабильности, а излишне толстая стенка трубки может испытывать нежелательно длительный период индукции до исходного высвобождения лекарственного средства из устройства.
В одном из примеров реализации корпус устройства выполнен нересорбируемым. Корпус может быть выполнен из медицинской силиконовой трубки, известной из уровня техники. Могут быть использованы и другие подходящие нересорбируемые материалы. В других примерах реализации корпус устройства выполнен по меньшей мере частично биоразлагаемым. В одном из примеров реализации биоразлагаемого устройства часть резервуара для лекарственного средства выполнена из биоразлагаемого или биоресорбируемого полимера. Могут быть использованы любые подходящие полимеры.
В примерах реализации, в которых часть резервуара для лекарственного средства имеет трубчатую форму, трубка части резервуара для лекарственного средства может быть по существу линейной и, в некоторых случаях, может быть по существу цилиндрической с круглым или овальным поперечным сечением, но могут быть использованы квадратная, треугольная, шестиугольная и другие многоугольные формы поперечного сечения, помимо прочих.
В одном из примеров реализации часть резервуара для лекарственного средства содержит несколько резервуаров. Каждый из резервуаров может быть образован частью внутренней поверхности резервуара для лекарственного средства и по меньшей мере одной перегородкой. В примерах реализации, в которых часть резервуара для лекарственного средства имеет трубчатую форму, перегородка может представлять собой конструкцию перегородки или пробку, введенную в трубку, такую как цилиндр, сфера или диск, помимо прочих, причем в этом случае конструкция перегородки может иметь поперечное сечение, диаметр которого превышает диаметр поперечного сечения трубки, что позволяет неподвижно закрепить конструкцию перегородки и разделить соседние резервуары. Перегородка может быть непористой или малопористой, нересорбируемой или ресорбируемой, и может быть выполнена из материала, раскрытого в настоящем описании со ссылкой на ограничительные пробки. Перегородка также может быть выполнена в трубке, например, путем формования. Например, одна или несколько перемычек могут проходить по длине трубки с целью разделения осевых резервуаров, проходящих по длине трубки. Перегородка может также представлять собой конструкцию, соединяющую две различные трубки, выполняющие функцию отдельных резервуаров.
Использование множества резервуаров позволяет разделить две или более различные лекарственные формы в различных резервуарах с доставкой одного лекарственного средства из различных резервуаров с различной скоростью или через различные промежутки времени после размещения, или в комбинации указанных подходов. Например, два различных резервуара могут сообщаться с двумя различными ограничительными пробками, имеющими различную конфигурацию согласно настоящему описанию, что позволяет высвобождать лекарственные средства в двух различных резервуарах с различной скоростью. В двух различных резервуарах также может быть размещена идентичная лекарственная форма или различные лекарственные формы в одинаковой или различных формах (таких как жидкость, мягкая форма и твердое вещество), или в комбинации указанных форм. Вдоль различных частей одного резервуара для лекарственного средства или вдоль различных резервуаров для лекарственного средства, содержащих идентичную лекарственную форму или различные лекарственные формы, также могут быть выполнены покрытия или футляры. Покрытия или футляры могут быть использованы для изменения показателей водопроницаемости водопроницаемого корпуса. Указанные примеры реализации могут быть совмещены и изменены с целью получения требуемого профиля высвобождения требуемого лекарственного средства.
Например, запуск процесса высвобождения двух доз в различных резервуарах может быть выполнен путем соответствующего конфигурирования устройства, например, путем использования различных материалов (например, материалов с различными показателями водопроницаемости) для изготовления частей трубки, задающих различные резервуары, путем размещения в резервуарах лекарственных средств с различной растворимостью, или путем размещения в резервуарах лекарственных средств различных форм, таких как жидкая форма для немедленного высвобождения и твердая форма для растворения перед высвобождением. Соответственно, устройство может высвобождать некоторые лекарственные средства относительно быстро после размещения, а другое лекарственное средство может быть подвергнуто периоду индукции до начала высвобождения.
В настоящем описании термин "лекарственное средство" охватывает любой подходящий фармацевтически активный компонент. Лекарственное средство может представлять собой малые молекулы, макромолекулы, биологические вещества или метаболиты, помимо прочих форм или видов активных компонентов. Раскрытое в настоящем описании лекарственное средство включает его альтернативные формы, такие как соли, свободные кислоты, свободные основания и гидраты. Лекарственное средство может быть приготовлено в форме, содержащей одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, известных специалисту. Неограничивающие примеры лекарственного средства включают гемцитабин, оксалиплатин и/или другое химиотерапевтическое средство, троспий и/или другое антимускариновое средство, и/или лидокаин и/или другое обезболивающее средство. В одном из примеров реализации первое отделение может быть загружено двумя или более видами таблеток лекарственного средства (например, различных лекарственных средств), в результате чего может быть доставлена комбинация лекарственных средств.
В различных примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для обезболивания. Может быть использован широкий ряд обезболивающих средств, болеутоляющих средств и комбинации указанных средств. В одном из примеров реализации, лекарственное средство представляет собой обезболивающее средство. Обезболивающее средство может представлять собой аналог кокаина. Обезболивающее средство может представлять собой аминоамид, сложный аминоэфир или комбинации указанных веществ. Типичные примеры аминоамидов или амидных обезболивающих средств включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Типичные примеры сложных аминоэфиров или сложноэфирных обезболивающих средств включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, гексилкаин, ларокаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, прокаин, пропаракаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ризокаин и тетракаин. Лекарственное средство также может представлять собой антимускариновое средство, имеющее обезболивающий эффект, такое как оксибутинин или пропиверин. В различных примерах реализации болеутоляющее средство содержит опиоид. Типичные примеры опиодных агонистов включают альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, пантопон, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептацин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, фармацевтически допустимые соли указанных веществ и смеси указанных веществ. Подразумевается возможность использования других опиоидных средств, таких как агонисты мю-, каппа-, дельта- и ноцицептивных опиоидных рецепторов. Типичные примеры других подходящих болеутоляющих средств включают такие средства, как салициловый спирт, феназопиридина гидрохлорид, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, флуфенизал, ибупрофен, индопрофен, индометацин, напроксен.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения воспалительных процессов, таких как интерстициальный цистит, лучевой цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, простатит, уретрит, послеоперационный болевой синдром и почечные камни. Неограничивающие примеры лекарственных средств для лечения указанных состояний включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, хондроитина сульфат, сулодексид), натрия пентозана полисульфат, диметилсульфоксид (ДМСО), оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак или комбинацию указанных веществ. Другие неограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении воспалительных процессов включают антагонисты моноклонального антитела фактора роста нервов, такие как танезумаб, и альфа-2-бета-модуляторы кальциевых каналов, такие как PD-299685 или габепентин.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения недержания мочи, частоты мочеиспускания и позывов к мочеиспусканию, включая неотложное недержание мочи и нейрогенное недержание мочи, а также тригонит. Лекарственные средства, которые могут быть использованы с этой целью, включают антихолинергические средства, противоспазматические средства, антимускариновые средства,, агонисты D-2, альфа-адренергические средства, противосудорожные средства, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы кальциевых каналов, вещества, открывающие калиевые каналы, и мышечные релаксанты. Типичные примеры лекарственных средств, подходящих для лечения недержания мочи, включают оксибутинин, S-оксибутилин, эмепрон, верапамил, имипрамин, флавоксат, атропин, пропантелин, толтеродин, роциверин, кленбутерол, дарифенацин, теродилин, троспий, гиосциамин, пропиверин, десмопрессин, вамикамид, клинидия бромид, дицикломин HCl, сложный эфир аминоспирта гликопиррония, ипратропия бромид, мепензолата бромид, метскополамина бромид, скополамина гидробромид, тиотропия бромид, фезотеродина фумарат, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), ианперизон (Nippon Kayaku Co., Japan), инаперизон, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), Z D-6169 (Zeneca Co., United Kingdom), и стилония йодид.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения рака мочевыводящих путей, такого как рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. Могут быть использованы такие лекарственные средства, как антипролиферативные агенты, цитотоксические средства, химиотерапевтические средства, или комбинация указанных средств. Типичные примеры лекарственных средств, которые могут подходить для лечения рака мочевыводящих путей, включают вакцину к бацилле Кальмета-Герена, цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, микобактериальный комплекс клеточной стенки-ДНК, метотрексат, винбластин, теотепу, митомицин, фтороурацил, леупролид, диэтилстилбестрол, эстрамустин, мегестрола ацетат, ципротерон, флютамид, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (такие как тамоксифен), токсины ботулизма и циклофосфамид. Лекарственное средство может быть биологическим, и может содержать моноклональное антитело, ингибитор фактора некроза опухоли, антилейкин, и т.п. Лекарственное средство также может представлять собой иммуномодулятор, такой как агонист звоноподобного рецептора, включая имиквимод или другой агонист звоноподобного рецептора. Лекарственное средство также может представлять собой ингибитор киназы, такой как селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора-3 фактора роста фибробластов, ингибитор фосфатидилинозитол 3 киназы или ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы, среди прочих ингибиторов или их комбинаций. Другие примеры включают целекоксиб, эролотиниб, гефитиниб, паклитаксел, полифенон Е, валрубицин, неокарциностатин, апазиквон, белиностат, ингенола мебутат, уроцидин (МСС), проксиний (VB 4845), ВС 819 (BioCancell Therapeutics), гемоцианин фисуреллы, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), урокановую кислоту, OGX 427 (OncoGenex) и SCH 721015 (Schering-Plough). Другие средства для лечения внутрипузырного рака включают мелкие молекулы, такие как апазиквон, адриамицин, AD-32, доксорубицин, доксетаксел, эпирубицин, гемцитабин,, HTI-286 (аналог гемиастерлина), идарубицин, γ-линоленовую кислоту, митозантрон, меглумин и тиотепу, крупные молекулы, такие как активированные макрофаги, активированные Т-клетки, EGF-декстран, НРС-доксорубицин, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-лактальбумин, аденовектор р53, TNFα, комбинации, такие как эпирубицин+BCG, IFN+фармарубицин, доксорубицин+5-FU (орально), BCG+IFN, и коклюшный токсин+цистэктомия, активированные клетки, такие как макрофаги и Т-клетки, внутрипузырные инфузии, например, IL-2 и доксорубицина, хемосенсибилизаторы, такие как BCG+антифибринолитические средства (п-толуиловая кислота или аминокапроновая кислота) и доксорубицин+верапимил, диагностические и радиофармацевтические средства, такие как гексиламинолевулинат, 5-аминолевулиновая кислота, лододексиуридин, HMFG1 Mab+Tc99m, и агенты для лечения местного токсикоза, такие как формалин (при геморрагическом цистите).
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения инфекций, связанных с мочевым пузырем, предстательной железой и мочеиспускательным каналом. Для лечения подобных инфекций могут быть введены антибиотики, антибактериальные средства, противогрибковые средства, антипротозойные средства, антисептические средства, противовирусные средства и другие противоинфекционные средства. Типичные примеры лекарственных средств для лечения инфекций включают митомицин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, метанамин, нитрофурантоин, ампициллин, амоксициллин, нафциллин, триметоприм, триметоприм/сульфаметоксазол сульфонамиды, эритромицин, доксициклин, метронидазол, тетрациклин, канамицин, пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения фиброза на мочеполовом участке, таком как мочевой пузырь или матка. Типичные примеры лекарственных средств для лечения фибром включают пентоксфиллин (аналог ксантина), анти-TNF, анти-TGF средства, аналоги GnRH, экзогенные прогестины, антипрогестины, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, даназол и НПВС.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения нейрогенного мочевого пузыря. Типичные примеры подобных лекарственных средств включают болеутоляющие или обезболивающие средства, такие как лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин и ропивакаин, холинолитические средства, антимускариновые средства, такие как оксибутинин или пропиверин, ванилоиды, такие как капсаицин или ресинифератоксин, антимускариновые средства, такие как средства, воздействующие на мускариновый ацетилхолиновый рецептор М3 (mAChRs), противоспазматические средства, включая агонисты GABAb, такие как баклофен, токсины ботулизма, капсаицины, альфа-адренергические антагонисты, противосудорожные средства, ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как амитриптилин, и антагонисты фактора роста нервов. В различных примерах реализации лекарственное средство может представлять собой средство, воздействующее на афферентные нервы мочевого пузыря, или средство, воздействующее на эфферентную холинергическую передачу согласно описанию в работе Reitz et al., Спинной мозг 42: 267-72 (2004 г.).
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения недержания вследствие неврологической гиперактивности мышцы-сжимателя и/или низкой растяжимости мышцы-сжимателя. Примеры подобных видов лекарственных средств включают релаксанты мышц мочевого пузыря (например, оксибутин (антимускариновое средство с выраженным миорелаксантным действием и местным обезболивающим действием), пропиверин, ипратропий, тиотропий, теродилин, толтеродин, пропантелин, оксифенциклимин, флавоксат и трициклические антидепрессанты, средства для блокирования нервов, иннервирующих мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (например, ванилоиды (капсаицин, резинфератоксин), токсин ботулизма А), или средства, модулирующие силу сокращения сжимателя, рефлекс мочеиспускания, детрузорно-сфинктерную диссинергию (например, агонисты GABAb (баклофен), бензодиазепины). В другом примере реализации лекарственное средство выбрано из группы средств, известных в области лечения недержания мочи вследствие неврологической недостаточности сфинктра. Примеры указанных средств включают альфа-адренергические агонисты, эстрогены, -адренергические агонисты, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). В еще одном примере реализации лекарственное средство выбрано из группы средств, применяемых для способствования опорожнению мочевого пузыря (например, альфа-адренергические антагонисты (фентоламин) или холинергические средства). В еще одном примере реализации лекарственное средство выбрано из группы антихолинергических средств (например, дицикломина), блокаторов кальциевых каналов (например, верапамила), тропановых алкалоидов (например, атропина иди скополамина), ноцицептина/орфанина FQ и бетанехола (например, мускаринового агониста М3, сложного холинового эфира).
Ограничительные пробки
Ограничительные пробки могут иметь любую форму, подходящую для размещения в одной или более эластичных частях корпуса и обеспечивающую образование микроканалов согласно настоящему описанию. В различных примерах реализации ограничительные пробки имеют цилиндрическую или по существу цилиндрическую форму. В настоящем описании под термином "по существу цилиндрическая" понимают любую немногоугольную при рассмотрении в поперечном сечении форму. В других примерах реализации ограничительные пробки имеют частично цилиндрическую или по существу цилиндрическую форму, и содержат по меньшей мере одну часть, имеющую клиновидную, конусовидную, угловую или закругленную форму.
На фиг. 6 показан ряд ограничительных пробок 502, 503, 504, 505 и 506, имеющих различную форму. На фиг. 7 показаны ограничительные пробки 502, 503, 504, 505 и 506, введенные в трубчатую эластичную часть 501 корпуса устройства. В случае, если ограничительная пробка имеет клиновидную, конусовидную, угловую или закругленную поверхность, указанные поверхности могут способствовать более легкому формированию микроканалов согласно настоящему описанию. Не ограничиваясь какой-либо отдельной теорией, считается, что клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности могут обеспечивать предпочтительный путь для осмотического потока вдоль или поблизости от указанных поверхностей. В результате для образования одного или более микроканалов между ограничительной пробкой и эластичной частью водопроницаемого корпуса может требоваться меньшее гидростатическое давление. По существу, ограничительные пробки могут содержать одну или несколько клиновидных, конусовидных, угловых или закругленных поверхностей на одной стороне или на обеих сторонах вдоль продольной оси ограничительных пробок. В различных примерах реализации угол между продольной поверхностью ограничительной пробки и поверхностью клиновидной, конусовидной, угловой или закругленной части может составлять от примерно 30° до примерно 60°.
Согласно фиг. 7, клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок 502, 503, 504, 505, 506 могут быть введены в конец трубчатой эластичной части 501 таким образом, что клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок сообщаются с внутренней частью (резервуаром для лекарственного средства) устройств для доставки лекарственных средств. На фиг. 7 противолежащее основание ограничительных пробок обращено кнаружи и представляет собой внешнюю поверхность устройств для доставки лекарственных средств. В других примерах реализации положение может быть противоположным, и клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок обращены кнаружи и представляют собой внешнюю поверхность устройств для доставки лекарственных средств, а основание ограничительной пробки сообщается с внутренней частью (резервуаром для лекарственного средства) устройств для доставки лекарственных средств. В указанном положении клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок могут формировать свободный объем на конце эластичной части или поблизости от него. В свободном объеме или в его части может быть расположен адгезив, зажим, пробка или другие известные средства крепления ограничительной пробки согласно фиг. 20В.
Ограничительные пробки должны соприкасаться с эластичными частями водопроницаемого корпуса образом, препятствующим выбросу ограничительной пробки из эластичной части при сжатии устройства в теле пациента после размещения устройства и/или при действии гидростатической нагрузки на ограничительную пробку. В различных примерах реализации между ограничительной пробкой и эластичной частью выполнены неподвижная посадка, фрикционная посадка или тугая посадка. В применимых случаях ограничительная пробка также должна оставаться в эластичной части водопроницаемого корпуса при упругой деформации устройства между формой удержания и относительно выпрямленной формой.
В предпочтительном примере реализации ограничительные пробки не смещаются внутри эластичных частей корпуса устройства после размещения устройства и в ходе высвобождения лекарственного средства. В других примерах реализации ограничительные пробки смещаются внутри эластичных частей водопроницаемого корпуса после размещения устройства и в ходе высвобождения лекарственного средства. Смещение ограничительных пробок может быть допустимо при условии отсутствия нежелательного воздействия на процесс высвобождения лекарственного средства.
В различных примерах реализации форма поперечного сечения ограничительных пробок по существу соответствует внутренним размерам эластичной части корпуса устройства. В других примерах реализации внешний диаметр ограничительных пробок превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства. В настоящем описании под фразой "внутренний диаметр" не следует понимать, что эластичная часть всегда имеет круглую форму в поперечном сечении, указанный термин относится к наибольшему диаметру или длинной оси полости эластичной части водопроницаемого корпуса. Сходным образом, в настоящем описании под фразой "внешний диаметр" не следует понимать, что ограничительная пробка всегда имеет круглую форму в поперечном сечении, указанный термин относится к наибольшему диаметру или длинной оси поперечного сечения ограничительной пробки или ее основания.
В одном из примеров реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 3%. В другом примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 5%. В еще одном примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 10%. В другом примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 15%. В еще одном примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 20%. В конкретном примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 25%.
В одном из примеров реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства примерно на 5%, внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства составляет 2,16 мм, а внешний диаметр ограничительной пробки составляет 2,27 мм. В указанном примере реализации длина ограничительной пробки составляет от примерно 2,5 мм до примерно 5 мм.
В другом примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части водопроницаемого корпуса примерно на 28%. Например, в одном случае, внутренний диаметр эластичной части водопроницаемого корпуса составляет 2,16 мм, а внешний диаметр ограничительной пробки составляет 2,77 мм. В указанном примере реализации длина ограничительной пробки составляет примерно 2,5 мм или примерно 5 мм.
Ограничительные пробки могут иметь любую длину, подходящую для обеспечения образования микроканалов между ограничительной пробкой и эластичной частью корпуса устройства. Внешняя поверхность ограничительной пробки может соприкасаться с внутренней поверхностью эластичной части корпуса устройства по всей длине ограничительной пробки или лишь по части длины ограничительной пробки. Например, внешняя поверхность ограничительной пробки, имеющей цилиндрическую форму может соприкасаться с внутренней поверхностью отверстия в эластичной части водопроницаемого корпуса по всей длине ограничительной пробки. Однако, внешняя поверхность ограничительной пробки, содержащей одну или несколько клиновидных, угловых или конусовидных поверхностей, может соприкасаться с внутренней поверхностью эластичной части водопроницаемого корпуса лишь вдоль части общей длины ограничительной пробки согласно, например, фиг. 7 и 20 В.
В различных примерах реализации длина ограничительной пробки может составлять от примерно 2 мм до примерно 10 мм, от примерно 2 мм до примерно 8 мм, от примерно 2 мм до примерно 6 мм, или от примерно 2,5 мм до примерно 5 мм.
Обычно внутрення поверхность эластичной части водопроницаемого корпуса и ограничительная пробка могут иметь такую форму, что ограничительная пробка и эластичная часть водопроницаемого корпуса остаются в контакте друг с другом в ходе размещения устройства. В некоторых примерах реализации для взаимного крепления эластичной части водопроницаемого корпуса и ограничительной пробки может быть использован адгезив. Может быть использована одна часть адгезива или одна или несколько разнесенных частей адгезива при условии, что количество и местоположение адгезива не оказывают нежелательного воздействия на высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию. В других примерах реализации ограничительная пробка может быть закреплена механическим образом. Например, для взаимного крепления эластичной части водопроницаемого корпуса и ограничительной пробки может быть использован внешний зажим. Может быть использован любой подходящий зажим при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на переносимость устройства пациентом или на высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию. В случаях, в которых ограничительная пробка закреплена механическим образом, посредством адгезива или обоими указанными способами, может быть необходимо выполнение эластичной части и/или ограничительной пробки из более мягкого материала с целью обеспечения образования микроканалов.
Ограничительные пробки могут быть выполнены из любого биосовместимого материала или из комбинации биосовместимых материалов, обеспечивающей высвобождение лекарственного средства из устройства согласно настоящему описанию. Например, ограничительные пробки могут быть выполнены из полимера, такого как силикон или этиленвинилацетат, из керамики, из адгезива или из комбинации указанных материалов. Материал может быть биоразлагаемым или биоразрушаемым.
Часть удерживающей рамы
В предпочтительном примере реализации устройство для доставки лекарственных средств содержит часть удерживающей рамы. Часть удерживающей рамы связана с частью резервуара для лекарственного средства и обеспечивает удержание части резервуара для лекарственного средства внутри тела пациента, например, в мочевом пузыре. Часть удерживающей рамы может содержать удерживающую раму, выполненную с возможностью деформации между относительно расширенной формой и относительно узкопрофильной формой. Например, удерживающая рама может свободно принимать относительно расширенную форму, может быть приведена в относительно узкопрофильную формы для введения в тело пациента, и может самопроизвольно возвращаться в относительно расширенную форму после введения в тело пациента. Удерживающая рама в относительно расширенной форме может иметь форму, предназначенную для удержания устройства в полости тела, а удерживающая рама в относительно узкопрофильной форме может иметь форму, предназначенную для введения в тело пациента по рабочему каналу инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп. Для достижения указанного результата удерживающая рама может иметь предел упругости, модуль упругости и/или коэффициент упругости, подобранные с целью препятствования принятию устройством относительно узкопрофильной формы после его размещения в теле пациента. Указанная конфигурация может ограничивать или препятствовать случайному выбросу устройства из тела пациента под воздействием ожидаемых сил. Например, устройство может быть удержано в мочевом пузыре в ходе мочеиспускания или при сокращении мышцы-сжимателя.
В предпочтительном примере реализации удерживающая рама содержит или состоит из эластичной проволоки. Эластичная проволока также может содержать эластомер с относительно низким модулем упругости, позволяющий обеспечить относительно низкую вероятность раздражения или образования язвы внутри мочевого пузыря или другого участка размещения, причем эластомер может быть биоразлагаемым, в результате чего отсутствует необходимость в удалении устройства.
Например, в примере реализации по фиг. 2-3, удерживающая рама 114 представляет собой эластичную проволоку, выполненную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол, и окруженную стенкой 124 полости 110 удерживающей рамы, образующей защитный футляр вокруг удерживающей рамы 114. Стенка 124 может быть выполнена из полимерного материала, такого как силикон. В других примерах реализации удерживающая рама может представлять собой эластичную проволоку, выполненную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол, покрытую полимерным покрытием, таким как силиконовый футляр, и прикрепленную к части резервуара для лекарственного средства.
В некоторых примерах реализации полость 110 удерживающей рамы может содержать удерживающую раму 114 и материал-наполнитель, такой как полимерный наполнитель. Примером материала-наполнителя является силиконовый адгезив, такой как MED3-4213, производимый компанией Nusil Technology LLC, но могут быть использованы и другие материалы-наполнители. Материал-наполнитель может полностью или частично заполнять свободный объем в полости 110 удерживающей рамы вокруг удерживающей рамы 114. Например, материал-наполнитель может быть залит в полость 110 удерживающей рамы вокруг удерживающей рамы 114, и затем может быть отвержден. Материал-наполнитель может ослаблять склонность полости 108 резервуара для лекарственного средства к растяжению вдоль удерживающей рамы 114, или к кручению или повороту вокруг нее, с сохранением выбранной пространственной ориентации полости 108 резервуара для лекарственного средства по отношению к удерживающей раме 114. Материал-наполнитель не является необходимым и может быть опущен.
Когда удерживающая рама находится в относительно расширенной форме, такой как извитая форма по фиг. 2, устройство может занимать пространство, размеры которого подходят для препятствования выбросу устройства из мочевого пузыря. Когда удерживающая рама находится в относительно узкопрофильной форме, такой как продолговатая форма по фиг. 3, устройство может занимать площадь, подходящую для введения устройства в тело пациента, например, через рабочий канал инструмента для размещения. Свойства эластичной проволоки обуславливают выполнение устройством функции пружины, деформирующейся в ответ на нагрузку на сжатие, но самопроизвольно возвращающейся в исходную форму после удаления нагрузки.
Удерживающая рама, принимающая кренделевидную форму, может быть относительно устойчивой к нагрузкам на сжатие. Кренделевидная форма по существу содержит два "подкруга", каждый из которых имеет собственную меньшую дугу, и общую с другим большую дугу. При изначальном сжатии кренделевидной формы большая дуга принимает на себя большую часть нагрузки на сжатие и начинает деформироваться, но при продолжительном сжатии меньшие дуги перекрывают друг друга, в результате чего все три дуги выдерживают нагрузку на сжатие. Устойчивость к сжатию устройства в целом повышается после перекрытия двух подкругов, препятствующего сокращению и выбросу устройства при сокращении мочевого пузыря в ходе мочеиспускания.
В примерах реализации, в которых удерживающая рама содержит материал с памятью формы, материал, используемый для изготовления рамы, может "запоминать" и самопроизвольно принимать относительно расширенную форму при нагревании устройства, например, при воздействии на него температуры тела после проникновения устройства в мочевой пузырь.
Удерживающая рама может иметь форму, обладающую коэффициентом упругости, достаточной высоким для удержания устройства внутри полости тела, такой как мочевой пузырь. Может быть использован материал с высоким модулем упругости или материал с низким модулем упругости. В особенности при использовании материала с низким модулем упругости удерживающая рама может иметь диаметр и/или форму, обеспечивающие коэффициент упругости, без которого рама была бы подвержена значительной деформации под воздействием нагрузок, связанных с мочеиспусканием. Например, удерживающая рама может содержать один или несколько витков, катушек, спиралей или комбинаций указанных элементов, предназначенных для получения требуемого коэффициента упругости, согласно описанию в патенте США №2009/0149833.
Удерживающая рама может иметь двухмерную конструкцию, ограниченную плоскостью, трехмерную конструкцию, такую как конструкция, занимающая внутреннюю часть сфероида, или какую-либо комбинацию указанных конструкций.
II. Использование и области применения устройства
Устройство может быть размещено в полости или в просвете тела пациента, и затем может высвобождать одно или несколько лекарственных средств для лечения одного или более заболеваний местным образом в одну или несколько тканей на участке размещения и/или регионарным образом в другие ткани, расположенные дистально относительно участка размещения. Высвобождение может быть управляемым в течение продолжительного периода времени. Затем устройство может быть удалено, ресорбировано, выделено из организма или устранено посредством комбинации указанных способов.
В одном из примеров устройство вводят в тело пациента путем проведения устройства для доставки лекарственных средств по инструменту для размещения, и высвобождения устройства из инструмента для размещения в тело пациента. В случаях, в которых устройство размещено в полости тела, такой как мочевой пузырь, устройство принимает форму удержания, такую как расширенная или широкопрофильная форма, после выхода устройства из инструмента для размещения в полость тела. Пример указанного процесса показан на фиг. 8, на которой показано устройство 700, принимающее форму удержания при выходе устройства из инструмента 702 для размещения. Инструмент 702 для размещения может представлять собой любое подходящее просветное устройство, такое как катетер, мочеточниковый катетер или цистоскоп. Инструмент 702 для размещения может представлять собой коммерчески доступное устройство или устройство, специально приспособленное для настоящих устройств для доставки лекарственных средств, например, согласно описанию в патентной заявке США №2011/0202036.
После введения устройства в тело пациента, устройство высвобождает лекарственное средство управляемым образом. Устройство может обеспечивать долгосрочное, непрерывное, прерывистое или периодическое высвобождение требуемого количества лекарственного средства в течение требуемого заданного промежутка времени. В различных примерах реализации устройство может доставлять требуемую дозу лекарственного средства в течение продолжительного промежутка времени, такого как 12 часов, 24 часа, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20, 25, 30, 45, 60 или 90 дней, или больше. Скорость доставки и дозировка лекарственного средства могут быть выбраны в зависимости от доставляемого лекарственного средства и лечимого заболевания или состояния.
В примерах реализации, в которых устройство содержит лекарственное средство в твердой форме, высвобождение лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства. Биологическая жидкость проникает в устройство, контактирует с лекарственным средством и растворяет его, после чего растворенное лекарственное средство выходит из устройства по микроканалам, раскрытым в настоящем описании. Например, лекарственное средство может быть растворено при контакте с мочой в случаях, в которых устройство размещено в мочевом пузыре.
Затем устройство может быть извлечено из тела пациента, например в случаях, в которых устройство выполнено нересорбируемым или несжимаемым, или требует удаления по другой причине.
Устройство также может быть выполнено полностью или частично биоресорбируемым, в результате чего извлечение устройства не требуется. В одном из случаев устройство ресорбируется или в значительной степени разрушается, в результате чего оно может быть выведено из мочевого пузыря в ходе мочеиспускания. В конкретных примерах реализации устройство содержит биоразлагаемые связи, в результате чего устройство может спадаться с получением формы, позволяющей устройству проходить по мочеиспускательному каналу в ходе мочеиспускания, согласно патентной заявке США №2012/0089122, включенной в настоящую заявку путем ссылки. Устройство не может быть извлечено или ресорбировано до тех пор, пока часть лекарственного средства, или предпочтительно, большая часть всего лекарственного средства не будет высвобождена.
На фиг. 9 показан процесс размещения устройства 800 в мочевой пузырь, причем в качестве примера показана анатомия взрослого мужчины. Инструмент 802 для размещения может быть введен в мочевой пузырь по мочеиспускательному каналу, а устройство 800, например, приводимое посредством зонда и/или потока смазки или другого флюида, может быть проведено по инструменту 802 для размещения до тех пор, пока устройство 800 не выйдет в мочевой пузырь. Соответственно, устройство размещают в мочевой пузырь пациента (мужчины или женщины), нуждающегося в лечении.
Устройство может быть размещено в мочевой пузырь пациента в ходе отдельной процедуры или вкупе с другой урологической или другой процедурой или хирургическим вмешательством, до, в ходе или после указанной другой процедуры. Устройство может высвобождать одно или несколько лекарственных средств, доставляемых в местные и/или регионарные ткани с целью терапевтического лечения или профилактики в предоперационный или послеоперационный период.
В одном из примеров реализации устройство для доставки лекарственных средств с автономной нагрузкой лекарственного средства размещают полностью внутри мочевого пузыря для обеспечения замедленной доставки по меньшей мере одного лекарственного средства в мочевой пузырь в терапевтически эффективном для нуждающейся в лечении целевой ткани объеме. Указанная ткань может представлять собой сам мочевой пузырь или регионарную ткань поблизости от мочевого пузыря. Указанная регионарная доставка может представлять собой альтернативу системной доставке, которая может приводить к нежелательным побочным эффектам или недостаточной биологической доступности лекарственного средства. После размещения устройства in vivo, по меньшей мере часть нагрузки лекарственного средства высвобождают из устройства по существу непрерывно в течение продолжительного промежутка времени в уротелий и, возможно, в близлежащие ткани, в объеме, эффективном для обеспечения лечения или улучшения работы мочевого пузыря пациента. В предпочтительном примере реализации устройство находится в мочевом пузыре и высвобождает лекарственное средство в течение заданного промежутка времени, такого как две недели, три недели, четыре недели, месяц или больше.
В подобных случаях устройство может быть использовано для лечения интерстициального цистита, лучевого цистита, тазовой боли, синдрома гиперактивности мочевого пузыря, рака мочевого пузыря, нейрогенного мочевого пузыря, нейропатической или ненейропатической дисфункции сфинктра мочеиспускательного канала, инфекционного поражения, послеоперационного болевого синдрома или других заболеваний, расстройств и состояний, лечимых посредством лекарственных средств, доставляемых в мочевой пузырь. Устройство может доставлять лекарственные средства, улучшающие работу мочевого пузыря, например, емкость мочевого пузыря, растяжимость мочевого пузыря и/или частоту неингибируемых сокращений, уменьшающие болевые ощущения и дискомфорт в мочевом пузыре или других близлежащих участках, или имеющие другой эффект или комбинацию эффектов. Размещаемое в мочевом пузыре устройство также может доставлять терапевтически эффективное количество одного или более лекарственных средств в другие участки мочеполовой системы внутри тела пациента, такие как другие местоположения внутри мочеполовой системы тела, включая одну или обе почки, мочеиспускательный канал, пенис, яички, один или оба семенных пузырька, один или оба семявыводящих протока, один или оба семяизвергательных канала, предстательную железу, влагалище, матку, один или оба яичника или одну или обе маточные трубы, помимо прочих органов и их комбинаций. Например, устройство для внутрипузырной доставки лекарственных средств может быть использовано при лечении почечных камней или фиброза и эректильной дисфункции, помимо других заболеваний, расстройств и состояний.
В одном из примеров реализации устройство для внутрипузырной доставки лекарственных средств размещают в мочевом пузыре с целью местной доставки лидокаина или другого обезболивающего вещества с целью устранения болевых ощущений любого происхождения, такого как заболевание или расстройство мочеполовых тканей, или болевых ощущений, возникающих вследствие проведения любой процедуры, связанной с мочевым пузырем, такой как хирургическое вмешательство, катетеризация, абляция, имплантация медицинского устройства или удаление камней или инородных тел, помимо прочих.
В различных примерах реализации устройство для доставки лекарственного средства стерилизуют, например, после изготовления/сборки и до размещения устройства в теле пациента. В некоторых случаях устройство может быть стерилизовано после упаковывания устройства, например, путем облучения упаковки гамма-излучением, облучения электронным пучком или воздействия этиленоксид-газа. Несмотря на то, что гамма-излучение может оказать влияние на технические характеристики некоторых аспектов устройств для доставки лекарственных средств, согласно настоящему описанию могут быть подобраны материалы и конфигурации, позволяющие устранить или по существу нейтрализовать любые нежелательные эффекты.
Настоящее изобретение описано ниже со ссылкой на нижеследующие неограничивающие примеры.
III. Примеры
Пример 1 - Сравнение различных системных конфигураций
Были изготовлены три устройства для доставки лекарственных средств (фиг. 10А-10С) с различными системными конфигурациями, и были измерены профили высвобождения лекарственного средства in vitro указанных устройств. Каждое из трех устройств содержало эластичный корпус, выполненный из силикона, с полостью (901, 910, 920) резервуара для доставки лекарственного средства и полостью (903, 912, 922) удерживающей рамы.
Полость удерживающей рамы каждого из устройств содержала удерживающую раму (904, 913, 923), выполненную из нитиноловой проволоки. Нитиноловая проволока сохраняла вышеуказанную "кренделевидную" форму устройств при отсутствии напряжения. Три устройства для доставки лекарственных средств показаны на фиг. 10А-10С по существу в выпрямленной форме.
Полость резервуара для лекарственного средства каждого из устройств имела внутренний диаметр 2,64 мм, а стенки полостей резервуара для лекарственного средства имели толщину 0,2 мм. Лекарственное средство, размещенное в каждом из устройств для доставки лекарственных средств, в настоящем примере представляло собой таблетки лидокаина гидрохлорида моногидрата (ЛГМ) (89,5% ЛГМ, 2,5% ПВП, 8% ПЭГ 8000).
Первая конфигурация по фиг. 10А (устройство типа А) содержала полость 901 резервуара для лекарственного средства с двумя концами. Полость 901 резервуара для лекарственного средства содержала таблетки ЛГМ (89,5% ЛГМ, 2,5% ПВП, 8% ПЭГ 8000) 902. В один конец полости 901 резервуара для лекарственного средства были введены ограничительная пробка 905 и силиконовый адгезив 906, герметизирующий указанный конец полости 901 резервуара для лекарственного средства для предотвращения высвобождения лекарственного средства из указанного конца. Ограничительная пробка 905 была введена в полость 901 резервуара для лекарственного средства на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива 906 в полости 901 резервуара для лекарственного средства. В другой конец полости 901 резервуара для лекарственного средства была введена пробка 907, содержащая отверстие 908. Отверстие 908 имело внутренний диаметр 0,3 мм, а пробка 907 имела внешний диаметр 2,64 мм и длину 5,0 мм. Внешняя поверхность отверстия 908 была герметизирована посредством силиконового адгезива. В полости резервуара для лекарственного средства была размещена нагрузка в 600 мг таблеток лидокаина (эквивалент в чистом основании (FBE)).
Вторая конфигурация по фиг. 10В (устройство типа В) содержала полость 910 резервуара для лекарственного средства, а в каждый из концов полости резервуара для лекарственного средства была введена ограничительная пробка 914, 915. Ограничительные пробки имели длину 5,0 мм и внешний диаметр 2,77 мм. Соответственно, в данной конфигурации внешний диаметр ограничительных пробок примерно на 5% превышал внутренний диаметр полости 910 резервуара для лекарственного средства, составивший 2,64 мм. В полости 910 резервуара для лекарственного средства было размещено 660 мг таблеток 911 лидокаина (FBE). В данной конфигурации силиконовый адгезив использован не был.
Третья конфигурация по фиг. 10С (устройство типа С) была выполнена идентичной предшествующей второй конфигурации, за исключением того, что третья конфигурация содержала один конец, снабженный ограничительной пробкой 925 и герметизированный силиконовым адгезивом 926, что позволило предотвратить высвобождение лекарственного средства из герметизированного конца. Ограничительная пробка 925 была введена в устройство на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива 926 в полости 920 резервуара для лекарственного средства. В полости 920 резервуара для лекарственного средства было размещено 660 мг таблеток 921 лидокаина (FBE).
Были измерены профили высвобождения in vitro для трех типов устройств. Устройства были помещены в деионизованную воду при температуре 37°C, и было измерено процентное соотношение высвобождения лекарственного средства в течение 14 дней. С целью обеспечения воспроизводимости испытания были измерены профили высвобождения трех устройств каждой из конфигураций, т.е. трех устройств типа А, трех устройств типа В и трех устройств типа С. Средние значения профилей высвобождения для указанных устройств показаны на фиг. 11. Столбики погрешности на фиг. 11 отображают среднеквадратическое отклонение от среднего значения. Данные показывают, что устройства всех трех конфигураций имели сходные профили высвобождения лекарственного средства in vitro, причем высвобождение лекарственного средства было осуществлено по микроканалам, раскрытым в настоящем описании.
Пример 2 - Испытание вытеснения воды
Была измерена потеря массы для ряда устройств, наполненных водой, после единичного сжатия. Перед выполнением сжатия устройств, каждое из устройств было заполнено водой вместо лекарственной формы. Для обеспечения заполнения водой и герметизации каждое из устройств было снабжено трубками порта доступа.
Каждое из сухих устройств взвесили перед заполнением деионизованной водой через порты доступа посредством наконечника для дозирования. После заполнения устройств порты герметизировали посредством зажима с гладкой поверхностью. Затем наполненные устройства взвесили в ненапряженном состоянии. Затем ненапряженные устройства разместили на плоской поверхности и подвергли сжатию вдоль длинных осей устройств до достижения заданного зазора в 2 или 3 см. Другими словами, устройства в ненапряженном состоянии, имевшие размер в 4 см по длинным осям устройств, подвергли сжатию в зазор или пространство в 2 или 3 см посредством нагрузки на сжатие. Нагрузка на сжатие была приложена вдоль длинных осей устройств. Устройства подвергали сжатию в течение 15 секунд. В случае с устройствами, содержавшими по меньшей мере одно отверстие, воду, проявлявшуюся в отверстии, удаляли посредством щетки для чувствительных процедур.
Затем нагрузку на сжатие сняли, а устройства вернулись в ненапряженное состояние. Вся остаточная вода на поверхностях устройств была удалена посредством щетки для чувствительных процедур. Затем устройства взвесили и вычислили потерю воды в каждом устройстве.
Указанному испытанию были подвергнуты устройства по примеру 1, а процентное соотношение потери воды для каждого устройства при зазорах в 2 см и 3 см показано на фиг 12. Данные на фиг. 12 показывают, что устройство, содержавшее пробку с отверстием (тип А) отличалось значительной потерей воды по сравнению с другими устройствами, содержавшими лишенные отверстий ограничительные пробки (устройствами типа В и типа С).
Также была испытана потеря воды для ряда других устройств и была сравнена с потерей воды для устройств, сходных с приведенными в примере 1. Каждое из устройств содержало эластичный корпус, содержащий полость резервуара для лекарственного средства и полость удерживающей рамы. Полость удерживающей рамы каждого из устройств содержала удерживающую раму из нитиноловой проволоки, сохранявшую устройства в вышеописанной "кренделевидной" форме. Другие характеристики устройств описаны в нижеприведенной таблице 1. Внешний диаметр каждой из ограничительных пробок примерно на 5% превышал внутренний диаметр (ВД) полости резервуара для лекарственного средства.
Устройства 1, 2 и 12 были выполнены согласно примерам реализации, раскрытым в настоящем описании. Оба конца устройств 1, 2 и 12 были снабжены ограничительными пробками. Однако, в устройстве 2 силиконовый адгезив был внесен в полость для лекарственного средства после введения ограничительной пробки в один конец устройства, что привело к герметизации указанного конца устройства. Ограничительная пробка была введена в полость резервуара для лекарственного средства лишь на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива в полости резервуара для лекарственного средства в количестве, достаточном для герметизации конца устройства.
Идентичный подход был применен для герметизации обеих концов устройств 3-9. В каждый из концов указанных устройств была введена ограничительная пробка, и в каждый из концов был внесен силиконовый адгезив с целью герметизации обоих концов устройств. В устройствах 3-6, 8 и 9 в каждый из концов устройств была введена одна ограничительная пробка. Ограничительные пробки были введены на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива в полости резервуара для лекарственного средства в количестве, достаточном для герметизации обоих концов устройств. В устройстве 7 в каждый из концов устройств были введены шесть ограничительных пробок, причем шестая пробка была введена в полость резервуара для лекарственного средства лишь на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива внутри полости резервуара для лекарственного средства в количестве, достаточном для герметизации обоих концов устройства.
Устройства 10, 11 и 13-16 содержали один конец, в котором силиконовый адгезив был внесен в полость для лекарственного средства после введения ограничительной пробки, что привело к герметизации указанного конца устройства. В устройствах 10, 13 и 14 ограничительная пробка была введена в полость резервуара для лекарственного средства лишь на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива за пробкой. Однако, в устройствах 11, 15 и 16 ограничительная пробка была размещена поблизости от центра устройства, в результате чего примерно половина объема полости резервуара для лекарственного средства была заполнена силиконовым адгезивом. Другие концы устройств 10, 11 и 13-16 были снабжены пробкой, содержавшей отверстие, причем диаметры отверстий приведены в вышеприведенной таблице. Внешняя поверхность пробки была герметизирована посредством силиконового адгезива. Отверстия, выполненные в пробках, обеспечили сообщение содержимого полости резервуара для лекарственного средства посредством текучей среды с внешней средой.
Исходный объем воды, размещенный в каждом из устройств, приведен на фиг. 13. Объем воды, введенный в каждое из устройств, по меньшей мере частично зависел от внутреннего диаметра полости резервуара для лекарственного средства и от объема полости резервуара для лекарственного средства, занятого силиконовым адгезивом (в случае с устройствами 11, 15 и 16) или ограничительными пробками (в случае с устройством 7). Объем потерянной воды и процентное соотношение потерянной воды для каждого из устройств при сжатии устройств до зазора в 2 см и 3 см показаны на фиг. 14 и 15, соответственно. Данные, приведенные на указанных чертежах, показывают, что устройства, выполненные в соответствии с настоящим описанием (устройства 1, 2 и 12), при сжатии в целом потеряли меньший объем воды по сравнению с другими устройствами. Соответственно, вероятность выброса нежелательного количества лекарственного средства при сжатии меньше при использовании лишенных отверстий устройств для доставки лекарственных средств.
Пример 3 - Высвобождение in vitro
Были испытаны показатели высвобождения лекарственного средства in vitro устройств для доставки лекарственных средств множества конфигураций. Устройства для доставки лекарственных средств в данном примере не содержали отверстий.
Устройства для доставки лекарственных средств в данном примере были изготовлены с использованием двухполостной силиконовой трубки. Одна из полостей представляла собой полость удерживающей рамы, содержащую удерживающую раму. Удерживающая рама представляла собой проволоку диаметром 0,254 мм. Другая полость двухполостной силиконовой трубки представляла собой полость резервуара для лекарственного средства, имевшую внутренний диаметр 2,16 мм. Полости резервуаров для лекарственных средств указанных устройств содержали таблетки ЛГМ (89,5% лидокаина гидрохлорида моногидрата, 2,5% ПВП, 8% ПЭГ 8000). Масса лидокаина (FBE) составила примерно 470 мг. Устройства в данном примере не были подвергнуты воздействию гамма-излучения.
Устройства, изготовленные и испытанные в настоящем примере, кратко описаны в таблице 2, в которой приведены данные о концах устройств, содержавших ограничивающую пробку или герметичную изоляцию. В таблицах условным обозначением "ЦОП" обозначена цилиндрическая ограничительная пробка, "ВД" - внешний диаметр, "L" - длина. "Изоляция ВКТ" обозначает изоляцию путем вулканизации при комнатной температуре.
Показатели высвобождения лекарственного средства in vitro для 24 конфигураций устройств для доставки лекарственных средств были измерены путем размещения устройств в 300 мл деионизованной воды при температуре 37°C. Пробы брали ежесуточно путем взятия пробы в 1 мл воды и ее замены на 1 мл деионизованной воды. Размер выборки для каждой из конфигураций составил 3 устройства.
В целом было отмечено, что при уменьшении процентного соотношения превышения размера цилиндрических ограничительных проб повышалось процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного из устройств, а процесс становился более единообразным. Например, устройства конфигураций 16 и 12 высвобождали лекарственное средство по существу равномерно в течение периода испытания в 14 суток, а по окончании периода испытания, устройства обеих конфигураций высвободили примерно 60% лекарственного средства. Напротив, устройства конфигураций 6 и 3 в течение периода испытания в 14 суток высвобождали лекарственное средство менее равномерно. По окончании периода испытания три устройства конфигурации 6 высвободили от примерно 45% до примерно 64% лекарственного средства, а три устройства конфигурации 3 высвободили от примерно 43% до примерно 48% лекарственного средства. Интересен тот факт, что ограничительная пробка была вытолкнута из двух из трех устройств конфигурации 19, и из одного из трех устройств конфигурации 15 на вторые сутки периода испытания в 14 суток. Конфигурации 19 и 15 содержали цилиндрические ограничительные пробки с превышением размера на 15%, причем указанные цилиндрические ограничительные пробки оказались единственными пробками, вытолкнутыми из устройств в ходе испытания в данном примере.
В том, что касается процентного соотношения высвобожденного лекарственного средства в течение периода испытания в 14 суток, в целом было отмечено, что устройства, содержавшие одну ограничительную пробку и герметизированный конец, обладали показателями, сходными с показателями устройств, содержавших две ограничительные пробки, т.е. по одной пробке в каждом из концов устройства. Например, на фиг. 16 показано процентное соотношение высвобожденного лекарственного средства для трех устройств конфигурации 4. Три устройства конфигурации 4 равномерно высвобождали практически идентичное процентное соотношение лекарственного средства, в особенности в период с четвертых до четырнадцатых суток испытания. После завершения периода испытания в 14 суток каждое из трех устройств конфигурации 4 высвободило примерно 60% лекарственного средства.
Три устройства конфигурации 22 обладали показателями, сходными с показателями устройств конфигурации 4 (см. фиг. 16), несмотря на то, что устройства конфигурации 22 содержали ограничительную пробку в обеих концах устройств. Показатели трех устройств конфигурации 22 приведены на фиг. 17. Данные на фиг. 17 показывают, что устройства конфигурации 22 имели сходные показатели, но меньшее единообразие по сравнению с устройствами конфигурации 4. На это указывает тот факт, что три устройства конфигурации 22 высвободили от примерно 57% до примерно 61% лекарственного средства по завершении периода испытания в 14 суток. Напротив, каждое из устройств конфигурации 4 высвободило примерно 60% лекарственного средства по завершении периода испытания в 14 суток, согласно фиг. 16.
Также было отмечено, что вероятность выталкивания сапфировых шаров из устройств была выше вероятности выталкивания ограничительных пробок. Например, были испытаны три устройства конфигурации 13, и сапфировые шары каждого из трех устройств были вытолкнуты на вторые сутки периода испытания в 14 суток.
В целом, данные указывают на то, что лишенные отверстий устройства могут высвобождать лидокаин предсказуемым и единообразным образом. Высвобождение лидокаина может быть вызвано набуханием силиконовой трубки вследствие воздействия осмотического давления. Данные также показали, что степень неподвижной посадки между распоркой и трубкой может влиять на высвобождение in vitro.
Пример 4 - Воздействие гамма-излучения
Было испытано воздействие гамма-излучения (25 кГр) на высвобождение лекарственного средства из устройства для доставки лекарственных средств.
Для данного примера были выработаны четыре тестовые группы устройств. Каждое из устройств в данном примере было выполнено из двухполостной силиконовой трубки (силикон с твердостью по Шору 50 А). Одна из полостей представляла собой полость удерживающей рамы, в которой была размещена удерживающая рама двуховальной формы, а другая полость представляла собой полость резервуара для лекарственного средства, имевшую внутренний диаметр 2,16 мм и толщину стенки 0,20 мм. Состав таблеток лекарственного средства, размещенного в силиконовой трубке: 89,5% лидокаина гидрохлорида, 2,5% ПВП, и 8% ПЭГ 8000. Масса таблеток, загруженных в каждое из устройств, составила примерно 650 мг, а общая длина таблеток составила примерно 15,7 см.
Один из концов каждого из устройств был герметизирован, а в другой конец каждого из устройств была введена ограничительная пробка. Устройства в данном примере содержали ограничительные пробки, выполненные из одного из двух различных материалов: силикона и сополимера этиленвинилацетата (ЭВА). Силиконовые ограничительные пробки (силикон с твердостью по Шору 80А) имели внешний диаметр 2,27 мм и длину 5 мм. Пробки, выполненные из ЭВА, имели внешний диаметр 2,34 мм, длину 5 мм, и были выполнены из опорных гранул (Elvax 760, сополимер ЭBA)(FBK medical tubing, Stirling, NJ).
Оба конца по существу цилиндрических пробок были выполнены плоскими и, в соответствии с вышеописанными размерами, силиконовые пробки и пробки из ЭВА имели размеры, завышенные на 5% и на 8%, соответственно, по сравнению с внутренним диаметром силиконовой трубки в 2,16 мм.
Облучение гамма-излучением (25 кГр) было выполнено для устройств в группах 1 и 3 из четырех тестовых групп. Комбинации параметров приведены ниже в таблице 3.
Высвобождение лекарственного средства in vitro было испытано в деионизованной воде при температуре 37°C. На фиг. 18 показана суточная скорость высвобождения лидокаина для тестовых групп 1 и 2, которые содержали силиконовые ограничительные пробки с завышением размера в 5%. На фиг. 19 показана суточная скорость высвобождения лидокаина для тестовых групп 3 и 4, которые содержали ограничительные пробки из ЭВА с завышением размера в 8%. Размер выборки для каждой из групп на фиг. 18 и 19 составил 3 устройства. Столбики погрешности на фиг 18 и 19 отображают среднеквадратическое отклонение от среднего значения.
Согласно фиг. 18, устройства, содержавшие силиконовые ограничительные пробки, подвергнутые воздействию гамма-излучения (25 кГр) (тестовая группа 1) не высвободили значительного количества лекарственного средства. В устройствах тестовой группы 1 после воздействия гамма-излучения (25 кГр) произошло некоторое слипание между силиконовыми ограничительными пробками и силиконовой трубкой. Указанное слипание, очевидно, по существу сохранилось при повышении осмотического давления в силиконовой трубке.
Согласно фиг. 19, в тестовых группах 3 и 4 не отмечено значительных отличий в скорости высвобождения лекарственного средства. Соответственно, облучение ограничительных пробок из ЭВА гамма-излучением (25 кГр) не оказало значительного влияния на скорость высвобождения лекарственного средства. Тем не менее, в каждой из тестовых групп 3 и 4 ограничительная пробка из ЭВА была вытолкнута из силиконовой трубки в одном устройстве из трех испытываемых устройств. В тестовой группе 3 ограничительная пробка из ЭВА была вытолкнута из устройства на первые сутки испытания, а в тестовой группе 4 ограничительная пробка из ЭВА была вытолкнута из устройства на четвертые сутки испытания. Соответственно, были испытаны другие конструкции пробок из ЭВА, включая конструкцию, раскрытую в нижеследующем примере.
Пример 5 - Конструкция пробки из ЭВА
Были испытаны устройства для доставки лекарственных средств двух конфигураций с целью определения воздействия ограничительных пробок различных размеров на высвобождение лидокаина из устройств для доставки лекарственных средств.
Согласно описанию в примере 4, облучение ограничительной пробки из ЭВА гамма-излучением (25 кГр) не повлияло на скорость высвобождения лидокаина, но осмотическое давление вытолкнуло ограничительную пробку из ЭВА из двух из шести испытанных устройств (одно устройство из тестовой группы 3 и одно устройство из тестовой группы 4). Соответственно, по существу цилиндрические ограничительные пробки из ЭВА по предыдущему примеру, имеющие плоские концы, были заменены на ограничительные пробки из ЭВА, имеющие конструкцию пробки, показанную на фиг. 20А.
Ограничительная пробка 1900 по фиг. 20А представляет собой по существу цилиндрическую ограничительную пробку, содержащую расположенную под углом часть 1920. Вследствие наличия расположенной под углом части 1920, образована ограничительная пробка, имеющая по существу полукруглый конец 1930 и по существу круглое основание 1910. В данном примере круглое основание было введено в силиконовую трубку 1950 устройств таким образом, что круглое основание 1910 находилось в связи с резервуаром 1960 для лекарственного средства устройства для доставки лекарственных средств, согласно фиг. 20В. В свободном объеме, образованном расположенной под углом частью 1920 ограничительной пробки 1900, был размещен адгезив 1970. Тем не менее, в других примерах реализации полукруглый конец 1930 может быть введен в силиконовую трубку устройств таким образом, что полукруглый конец 1930 находится в связи с внутренней стороной устройства для доставки лекарственных средств.
В каждом из устройств в данном примере устройства были выполнены из двухполостной силиконовой трубки (с твердостью по Шору 50А). Одна из полостей представляла собой полость удерживающей рамы, в которой была размещена удерживающая рама двуховальной формы, а другая полость представляла собой полость резервуара для лекарственного средства. Полость резервуара для лекарственного средства имела внутренний диаметр 2,16 мм и толщину стенки 0,20 мм. Каждое из устройств было загружено таблетками лекарственного средства следующего состава: 89,5% ЛГМ, 2,5% ПВП, и 8% ПЭГ 8000. Масса таблеток, загруженных в каждое из устройств, составила примерно 650 мг, а общая длина таблеток составила примерно 15,4 см.
В первой конфигурации оба конца полости резервуара для лекарственного средства силиконовой трубки были герметизированы, и полость резервуара для лекарственного средства содержала лазерно-формованное отверстие диаметром 0,15 мм. Отверстие было формовано лазером по существу в центре устройства, т.е. в точке, по существу равноудаленной от концов.
Во второй конфигурации полость резервуара для лекарственного средства не содержала отверстия, и лишь один конец полости резервуара для лекарственного средства был герметизирован. Другой конец полости резервуара для лекарственного средства содержал ограничительную пробку длиной примерно 5 мм. Были изготовлены и испытаны три устройства второй конфигурации.
Три устройства второй конфигурации содержали ограничительные пробки диаметром 2,18 мм, 2,21 мм и 2,34 мм, соответственно, в результате чего ограничительные пробки трех устройств превышали размеры внутреннего диаметра полости резервуара для лекарственного средства (2,16 мм) силиконовой трубки на 1%, 2% и 8%, соответственно.
Ограничительные пробки были выполнены из опорных гранул (FBK medical tubing, Stirling, NJ) Elvax 760, сополимер ЭВА. Ограничительные пробки были размещены в концах полостей резервуаров для лекарственного средства. По существу круглые концы ограничительных пробок разместили в полостях резервуаров для лекарственного средства первыми. В результате свободные объемы, образованные расположенными под углом поверхностями ограничительных пробок, были доступны с концов устройств после введения ограничительных пробок. Свободные объемы были заполнены силиконовым адгезивом согласно фиг. 20В. В данном примере силиконовый адгезив выполнял функцию стопора для предотвращения отсоединения и выброса ограничительных пробок при повышении осмотического давления в устройствах.
Для каждого из устройств высвобождение лекарственного средства in vitro было испытано в деионизованной воде при температуре 37°C. Были протестированы четыре вышеописанные конфигурации устройств, а размер выборки составил три устройства для каждой из конфигураций. На фиг. 21 показаны результаты испытаний высвобождения лекарственных средств, причем столбики погрешности отображают среднеквадратическое отклонение от среднего значения. В ходе испытания протяженностью в 14 суток, ни одна из ограничительных пробок не была отсоединена или вытолкнута из устройств.
До третьих суток испытания (согласно фиг. 21) устройство для доставки лекарственных средств, содержавшее отверстие, и устройство, содержавшее ограничительную пробку с превышением размера в 1%, высвобождали лидокаин с большей скоростью по сравнению с устройствами, содержавшими ограничительные пробки с превышением размера в 2% и 8%. В течение третьих суток или примерно на третьи сутки испытания скорость высвобождения лекарственного средства из каждого из устройств для доставки лекарственных средств, вне зависимости от конфигурации, приняла по существу сходные значения, и сохранила их в течение остальной части периода испытания в 14 суток.
Модификации и варианты способов и устройств, раскрытых в настоящем описании, будут очевидны специалисту из настоящего подробного описания. Указанные модификации и варианты призваны находиться в пределах объема сопутствующей формулы изобретения.