ФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-НАФТОХИНОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К РАКОВЫМ КЛЕТКАМ ЧЕЛОВЕКА В КУЛЬТУРЕ
FLUORINATED 1,4-NAPHTHOQUINONE DERIVATIVES HAVING CYTOTOXIC EFFECT ON HUMAN CANCER CELLS IN CULTURE

Изобретение относится к области биоорганической химии и молекулярной биологии, а именно к фторированным производным 1,4-нафтохинона, содержащим аминокислотные фрагменты и обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.
Клетки млекопитающих обычно используют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в белках для передачи внеклеточного сигнала к внутриклеточным мишеням. Учитывая это, нарушение медиаторов передачи сигнала через фосфорилирование белков, а именно протеинкиназ и фосфатаз, связано с развитием большого числа заболеваний человека, включая раковые заболевания. Известно, что Cdc25A и Cd25B фосфатазы важны для контроля клеточного цикла и активируют циклинзависимые киназы, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток. Cdc25A и Cd25B фосфатазы человека обладают онкогенными свойствами и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. В связи с этим, они представляют интерес как мишени для антираковых препаратов [Boutros R., Dosier С., Ducommun В. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Среди большого числа различных исследованных соединений только некоторые производные нафтохинона [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs. 2000. V.18, P.149; Pesttell K.Е., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V.19. P.6607], и особенно нафтохинон NSC 95397 из National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] обладают способностью эффективно ингибировать Cdc25A фосфатазу.
Было показано, что пара-нафтохиноны, 7-аминохинолин-5,8-хинон и замещенные изохинолин-5,8-хиноны являются коровыми структурами для синтеза потенциальных ингибиторов Cdc25 фосфатаз; примером таких производных является соединение DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.Е. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo В., Nguyen Т., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Показано, что производные хинона инактивируют Cdc25B фосфатазу либо по реакции Михаэля, либо за счет окисления каталитически важного остатка цистеина [Brisson М., Nguyen Т., Wipf Р., et al., Mol. Pharmocol., 2005. V.68. Р.1810-1820]. Известно, что некоторые замещенные производные хинолин-5,8-хинона по положениям С(2), С(3) и С(4) являются эффективными ингибиторами Cdc25B фосфатазы и роста раковых клеток [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. Коровая структура пара-хинона входит в состав 14-ти широко используемых в клинике лекарственных препаратов и представляется фундаментальной для синтеза новых потенциальных ингибиторов ферментов, которые являются мишенями в антираковой терапии [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].
Известен тетрафторированный 2-(2-меркаптоэтанол)-3-метил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-нафтохинон (фторированный-Cpd 5), который обладает более высокой активностью в подавлении роста Нер3В клеток, чем исходный Cpd 5 (Ham W.H. et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Фторированный-Cpd 5 был получен по реакции 2-метил-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-меркаптоэтанолом.
Недостатками известного Cpd 5 соединения и его фторированного производного являются их высокая токсичность, поскольку они содержат атомы серы - тиоловые группы, которые легко окисляются (подвергаются окислительному стрессу) с образованием токсичных радикалов.
Наиболее ближайшим к заявляемым соединениям - прототипом, является средство, представляющее собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I):
1
3
3
2
3
1
2
2
3
2
3
1
2
3
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
3
2
3
1
6
5
2
3
1
3
2
2
2
3
1
3
2
2
2
3
2
1
2
2
2
2
3
1
6
5
2
3
3
1
3
2
3
1
2
2
2
2
2
3
1
2
5
2
3
1
5
5
2
3
1
2
2
2
2
1
2
3
3
+
-
где 1) R=NHC(СН), R, R=F; 2) R=NHCHCHSCH, R, R=F; 3) R=N(СНСН), R, R=F; 4) R=N(CHCH)O, R, R=F; 5) R=NHCHCHCHCH, R, R=F; 6) R=NHCH, R, R=F; 7) R=N(CH)CHCHOH, R, R=F; 8) R, R=NHCHCHCHCH, R=F; 9) R=N(CHCHOH), R, R=F; 10) R=NHCH, R=СН, R=F; 11) R=ОСН, R, R=F; 12) R=NH(CH)SS(CH)HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R, R=F; 13) R=NHCH, R, R=F; 14) R=NCH, R=O, R=F; 15) R=NHCHCHOH, R, R=F; 16) R, R=ОСН, R=F, обладающее цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре (патент RU 2387635, С2, 27.04.2010).
Известные соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона или 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона (для соединения 10) с азот- и кислородцентрированными нуклеофилами.
Недостатком известных соединений является то, что они проявляют сильное различие в ингибировании роста раковых клеток различного типа и некоторые из них подавляют рост раковых и обычных клеток при почти одинаковых концентрациях.
Технической задачей данного изобретения является создание фторированных производных 1,4-нафтохинона, содержащих аминокислотные фрагменты и обладающих цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре, а также в меньшей степени подверженных реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.
Поставленная техническая задача достигается предлагаемыми фторированными производными 1,4-нафтохинона общей формулы (II):
где:
1) R=NHCH<sub>2</sub>COOH
4) R=NH(СН<sub>2</sub>)<sub>3</sub>СООН
2) R=NHCH<sub>2</sub>COOC<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
5) R=NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOH
3) R=NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>COOH
6) R=ООС(СН<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>
1
19
Предлагаемые соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона (III) с аминокислотой или ее эфиром и характеризуют с помощью методов элементного анализа или масс-спектроскопии высокого разрешения, спектров ЯМР Н и F. Ниже приведена общая схема получения заявляемых соединений:
2
2
2
2
2
5
2
2
5
2
2
3
2
2
2
2
3
2
где HR: 1)HNCHCOOH; 2) HNCHCOOCH; 3) HN(CH)СООН; 4) HN(СН)СООН; 5) HN(CH)COOH; 6) HOOC(CH)NH.
Фторированные производные 1,4-нафтохинона в меньшей степени подвергаются реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса за счет отсутствия атомов серы и индукционного эффекта электроотрицательных атомов фтора, поэтому они могут быть более перспективными соединениями для направленного подавления развития раковых клеток, синтезирующих в повышенных количествах онкогенные протеинкиназы и фосфатазы.
1
19
В таблице 1 представлены заявляемые фторированные производные 1,4-нафтохинона и их структурные формулы. Физико-химические характеристики фторированных производных 1,4-нафтохинона представлены в таблице 2. Характеристики спектров ЯМР H и F представлены в таблице 3.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения предлагаемых соединений.
Пример 1.
+
19
3
5
6
7
8
1
12
4
5
4
5,6
5,7
5,8
5,6
6,7
6,8
3,6
5,7
6,7
7,8
5,8
6,8
7,8
2
Получение (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) уксусной кислоты (1). Раствор 0.147 г (1.96 ммоль) глицина в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 3 мл диоксана и перемешивали при комнатной температуре 23 дня. После очистки методом ТСХ (силикагель, незакрепленный слой, этилацетат) получили 0.147 г (61%) хинона (1) Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [М] 321.0055. CHFNO. Вычислено М 321.0055. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц):F 2.0 уш.с. (F), 23.2 д.т (J 19.8, J, J ~10) (F), 19.6 д.д.т (J, J ~20, J 12.6, J 3.5) (F), 15.7 д.т (J 10.3, J, J ~20) (F), 25.6 д.т (J, J ~12, J 19.8) (F); H 4.13 д (2Н, СН, 4.5).
Пример 2.
+
19
3
5
6
7
8
1
14
8
5
4
5,6
5,7
5,8
5,6
6,7
6,8
3,6
5,7
6,7
7,8
5,8
6,8
7,8
3
2
2
Получение этилового эфира (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты (2). Смесь 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III), 0.157 г (1.13 ммоль) гидрохлорида этилового эфира глицина, 0.063 г (1.13 ммоль) КОН и 2 мл ДМСО перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (~5 мл), осадок отделяли на центрифуге, промывали водой и кристаллизовали из этанола. Выход хинона (2) 0.173 г (66%), красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [M] 349.0362. CHFNO. Вычислено М 349.0368. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): F 6.7 уш.с. (F), 24.5 д.т (J 19.6, J, J ~11) (F), 19.8 д.д.т (J, J ~20, J 12.2, J 4.5) (F), 15.8 д.т (J 10.5, J, J ~20) (F), 26.1 д.т (J, J ~12, J 19.8) (F); H 1.29 т (3Н, СН, 7.2), 4.26 к (2Н, СН, 7.2), 4.26 д.д (2Н, СН, 3.8, 5.9), 5.89 уш.с (1Н, NH).
Пример 3
14
8
5
4
5,6
5,7
5,8
5,6
6,7
6,8
3,6
5,7
6,7
7,8
5,8
6,8
7,8
2
2
2
19
3
5
6
7
8
1
Получение 3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) масляной кислоты (4). Смесь 0.101 г (0.380 ммоль) хинона (III), 0.051 г (0.495 ммоль) γ-аминомасляной кислоты и 7 мл диоксана перемешивали 11 суток при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, растворитель удаляли в вакууме. Получили 0.108 г (81%) хинона (4), красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. CHFNO. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; F 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): F 5.7 уш.с. (F), 22.7 д.д.д. (J 19.0, J 9.2, J 12.2) (F), 17.5 д.д.т. (J, J ~19, J 11.1, J 4.3) (F), 13.5 д.т. (J 9.2, J, J ~19) (F), 24.6 д.т. (J, J ~12, J 19.0) (F); Н 1.94 (2Н, CH), 2.40 т (2Н, CH, 7.3), 3.60 м (2Н, СН), 6.6 уш.с. (1Н, NH), 10.6 уш.с. (1Н, СООН).
Пример 4
14
8
5
4
3,6
5,6
5,7
5,8
3,5
5,6
6,7
6,8
3,6
5,7
6,7
7,8
5,8
6,8
7,8
2
2
2
2
19
3
5
6
7
8
1
Получение пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты (6). Раствор 0.101 г (0.98 ммоль) γ-аминомасляной кислоты в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 2 мл диоксана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 суток. Растворители удаляли в вакууме водоструйного насоса, из сухого остатка экстрагировали хлороформом фракцию, обогащенную хиноном (6). Растворитель удаляли отгонкой, остаток очищали многократной перекристаллизацией из хлороформа. Получили 0.066 г (25%) хинона (6), желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. CHFNO. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; N 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): F 19.7 д.м (J 4.7) (F), 26.4 д.д.т (J 19.7, J, J ~12, J 0.9) (F), 21.0 д.д.т (J, J ~19.5, J 12.7, J 4.7) (F), 18.2 д.т (J 11.7, J, J ~20) (F), 27.6 д.т (J, J ~12.3, J 20.0) (F); H 2.15 м (2Н, CH), 2.32 т (2Н, CH, 8.2), 3.42 т (2Н, СН, 6.9), 5.75 уш.с (2Н, NH).
Пример 5
2
Проводили испытание влияния предлагаемых соединений на рост различных линий раковых клеток в культуре. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 выращивали в среде IMDM, клетки миеломы человека (линия RPMI 6228) выращивали с использованием среды RPMI 1640 с 40 мкг/мл гентамицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% СО в 96-луночных планшетах.
Для сравнения относительной активности всех соединений в одинаковых условиях их растворяли в ДМСО в высокой концентрации (10 мг/мл), а затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для получения серии растворов с нужной концентрацией. При использовании клеток аденокарциномы молочной железы после формирования
50-70% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема) и следили за ростом клеточной культуры в течение 3-х суток.
5
При использовании клеток линии миеломы человека, которая является суспензионной культурой, клетки рассевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл на лунку, концентрация 2×10 клеток/мл; через 12-24 часа добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема смеси в лунке).
Действие фторированных производных 1,4-нафтохинона на клетки MCF-7 и RPMI 6228 в культуре и подавление их роста проводили с помощью теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в формазан (МТТ-тест), который кристаллизуется внутри клетки. Так как у нежизнеспособных клеток ферменты не функционируют и отсутствуют кофакторы этого превращения, они не окрашиваются МТТ. Образовавшийся осадок формазана в жизнеспособных клетках растворяли в изопропаноле и его количество определяли спектрофотометрически по поглощению на длине волны λ=560 нм.
В качестве положительного контроля использовали клетки, которые выращивали в отсутствие фторированных производных 1,4-нафтохинона. Было установлено, что ДМСО в использованной концентрации (1%) заметного влияния на рост раковых клеток не оказывает. Кроме того, установлено, что исследуемые соединения не влияют на окраску клеток в МТТ-тесте, если они добавлены в лунки с клетками непосредственно перед проведением теста.
50
Для оценки относительной активности всех предлагаемых соединений в подавлении роста раковых клеток были исследованы зависимости количества живых клеток от концентрации этих соединений. В качестве примера на фиг.1 приведены данные для трех из исследованных соединений. Определение концентрации соединений (C), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток на половину (50%), проводили с помощью МТТ-теста. На фиг.1 приведены данные для хинонов С-1 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота), С-2 (этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты) и С-6 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диокса-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты). Количество живых клеток в контроле (инкубация клеток без соединений) принимали за 100%.
50
50
С помощью таких кривых определяли концентрацию соединения (C), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток наполовину. Данные по влиянию заявляемых соединений (ингибирование на 50%, C) на рост раковых клеток миеломы человека (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7), а также контрольных клеток мышиных фибробластов линии LMTK после инкубации в течение 48 ч приведены в табл.4, где *приведены усредненные данные для как минимум трех независимых экспериментов. **Для соединения 4 указано понижение количества жизнеспособных клеток в процентах в присутствии ингибитора в максимальной концентрации (25 мкг/мл), а для соединений 5 и 6 при этой концентрации заметного ингибирования роста клеток не обнаружено.
50
Из таблицы 4 видно, что предлагаемые соединения подавляют рост раковых клеток миеломы (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7) в культуре при концентрациях 3,2-63,5 мкМ (или 0,1-7,5 мкг/ мл). Большая часть новых фторированных производных 1,4-нафтохинона (соединения 1, 4-6) демонстрирует значения C в диапазоне 20-63,5 мкМ в случае двух типов раковых клеток (RPMI 6228 и MCF-7), в то время как соединения 2 и 3 ингибируют рост этих клеток в более низких концентрациях (3,2-11 мкМ).
Фторированные производные 1,4-нафтохинона являются ингибиторами Cdc25A и Cd25B фосфатаз, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. Поскольку модификация киназ должна вести к гибели клеток, фторированные производные 1,4-нафтохинона проявляют цитотоксичность (как и другие известные антираковые препараты) как по отношению к раковым, так и по отношению к нормальным соматическим клеткам млекопитающих. Однако фторированные 1,4-нафтохиноны в большей степени ингибируют именно раковые клетки, а не обычные клетки млекопитающих.
50
Из табл.4 также видно, что подавление роста раковых клеток на 50% с помощью соединений 1, 2 и 3 происходит при концентрациях в 1,9-6,4 раз более низких, чем клеток нормальных фибробластов. Три соединения (4, 5 и 6), которые ингибируют рост раковых клеток двух типов (RPMI 6228 и MCF-7) примерно с одинаковой эффективностью (C=40-63,5 мкМ), а заметного подавления роста клеток нормальных фибробластов не наблюдается даже при очень высоких концентрациях порядка 71-75 мкМ (25 мкг/мл). Полученные данные свидетельствуют о том, что некоторые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона могут оказаться очень перспективными для избирательного подавления роста раковых клеток. Таким образом, предлагаемые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона являются эффективными ингибиторами роста раковых клеток и являются потенциально перспективными для их использования в антираковой терапии.
Таблица 1
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
1
(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота
<img file="00000004.tif" he="33" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
Этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты
<img file="00000005.tif" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
6-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)капроновая кислота
<img file="00000006.tif" he="33" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
4-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)масляная кислота
<img file="00000007.tif" he="33" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5
3-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)пропионовая кислота
<img file="00000008.tif" he="33" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
6
3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты
<img file="00000009.tif" he="33" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 2.
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
1
(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота
Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [M]<sup>+</sup> 321.0055. C<sub>12</sub>H<sub>4</sub>F<sub>5</sub>NO<sub>4</sub>. Вычислено М 321.0055.
2
Этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты
Красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [М]<sup>+</sup> 349.0362.C<sub>14</sub>H<sub>8</sub>F<sub>5</sub>NO<sub>4</sub>. Вычислено М 349.0368.
3
6-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)капроновая кислота
Бордовые кристаллы, т.пл. 168-170°С, с разложением. Найдено, %: С 50.64; Н 3.20; N 3.74. C<sup>16</sup>H<sub>12</sub>NO<sub>4</sub>. Вычислено, %: С 50.94; Н 3.21; N 3.71.
4
4-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)масляная кислота
Красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. C<sub>14</sub>H<sub>8</sub>F<sub>5</sub>NO<sub>4</sub>. Вычислено, %: С 48.15; H 2.31; F 4.01.
5
3-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)пропионовая кислота
Бордовые кристаллы, т.пл. >160°С, с разложением. Найдено, %: С 46.32; Н 1.80; N 4.29. C<sub>13</sub>H<sub>6</sub>F<sub>5</sub>NO<sub>4</sub>. Вычислено, %: С 46.58; Н 1.80; N 4.18.
6
3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты
Желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. C<sub>14</sub>H<sub>8</sub>F<sub>5</sub>NO<sub>4</sub>. Вычислено, %: C 48.15; H 2.31; N 4.01.
Таблица 4.
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Тип клетокНомер соединения
Величина С<sub>50</sub>, мкМ*
Отношение С<sub>50</sub> для LMTK и раковых клеток
RPMI 6228
MCF-7
LMTK
1
25,4±5,0
20,0±4,0
60±12,0
2,4-3,0
2
6,8±1,8
3,2±0,6
13,0±3,0
1,9-4,0
3
6,7±1,7
14,0±3,0
43,0±8,0
3,3-6,4
4
40,0±8,0
50±10,0
10,0±2,0%**
>>10
5
63,5±12
60±12,0
Нет ингибирования**
>>100
6
56,2±11,0
43,9±7,0
Нет ингибирования**
>>100