СИСТЕМА ДЛЯ ТРАНСНАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА B
HEPATITIS B VACCINE TRANSNASAL SYSTEM

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение относится к системе риновакцинации для введения вакцинной композиции против гепатита B на слизистую оболочку носа для предупреждения и лечения гепатита B, которую используют в комбинации с медицинским устройством насадки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Гепатит B представляет собой гепатит, вызываемый инфекцией вирусом гепатита B (HBV), которым инфицируются через кровь или жидкость организма. Персистирующая инфекция посредством HBV может вызывать хронический гепатит, цирроз печени, печеночно-клеточную карциному.
[0003]
Лечение хронического гепатита B (CHB) в настоящее время проводят в основном с использованием препарата интерферонов (IFN) или препарата нуклеозидных аналогов (NA) в качестве терапии первой линии. Для терапии IFN описаны некоторые эффективные примеры повышения иммунитета для эффективного способствования ингибированию роста вируса, однако, как правило, терапия IFN имеет низкий уровень устранения HBV и выраженные побочные эффекты, которые являются значительной проблемой. С другой стороны, терапия NA имеет высокий уровень устранения HBV приблизительно 95%, однако терапевтический эффект является временным и он не может обеспечить полного излечения. Таким образом, является необходимым введение на протяжении всей жизни. Таким образом, терапия NA также имеет значительные проблемы соблюдения режима лечения и медицинской экономии, и также описано появление резистентного к лекарственному средству вируса. Таким образом, является желательной новая терапия против CHB.
[0004]
Одобренная в Японии вакцина против гепатита B является единственным способом, при котором антиген HBs (поверхностный антиген гепатита B) вируса гепатита B вводят подкожно или внутримышечно, который достиг некоторых хороших результатов в отношении крупного сокращения количества носителей HBV. Для лечения CHB также в прошлом пытались проводить иммунотерапию вакциной против HBV, однако она не была достаточно успешной в отношении лечения.
Для описанной выше проблемы вакцинации против гепатита B до настоящего времени было проведено широкое множество испытаний, в которых вакцина для назального введения привлекла внимание в качестве нового способа вакцинации против гепатита B. Однако было описано, что невозможно индуцировать высокий иммунный ответ на вирус гепатита B и обеспечить достаточный терапевтический эффект, даже при введении вакцины для подкожной или внутримышечной вакцинации, которую широко используют в современной клинической практике, непосредственно назальным путем экспериментальным животным или людям.
[0005]
Со временем, Center for Genetic Engineering and Biotechnology (CIGB) на Кубе разработал назальную вакцину для лечения гепатита B, которая содержит два типа антигенов, антиген HBs и антиген HBc, а затем успешно выпустил продукт в продажу под торговым названием: HeberNasvac (непатентный документ 1), после клинических испытаний в Бангладеш. Однако в способе проведения этой вакцинации необходимо, чтобы она использовалась совместно с подкожной вакцинацией для достижения достаточного иммунного ответа, т.е. она представляет собой вакцинацию из двух циклов, а не полную вакцинацию для введения на слизистую оболочку носа.
[0006]
Как упоминалось выше, является желательной разработка вакцины против гепатита B для назального введения в качестве вакцинации против гепатита B следующего поколения, и внедрение ее в практическое применение, и она может заменить общепринятую вакцину против гепатита B для подкожного или внутримышечного введения. Однако эффективная вакцина B для назального введения еще не разработана. Следовательно, существуют различные проблемы для практического применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0007]
[Патентный документ 1] WO 2010/114169
[Патентный документ 2] WO 2007/012319
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008]
(Техническая проблема)
Одной из целей настоящего изобретения является предоставление системы для введения вакцины против гепатита B, которую используют в комбинации с устройством для введения и которая, как ожидается, полностью вылечит гепатит B.
[0009]
(Решение проблемы)
Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование описанной выше проблемы, а затем обнаружили, что комбинация (i) гелевой основы (материал) для введения посредством распыления на слизистую оболочку носа, содержащей карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, и (ii) антиген HBs и антиген HBc, может индуцировать индукцию иммунитета у человека без адъюванта; и, кроме того, изготовили систему введения посредством помещения описанной выше комбинации в впрыскивающее устройство на основе шприца с отмеренной дозой, имеющее оптимизированную форму/конфигурацию насадки, которое может повышать титр антител против вируса гепатита B для обеспечения превосходного эффекта терапии гепатита B. Исходя из этого нового открытия, было осуществлено настоящее изобретение. Настоящее изобретение может иметь следующие варианты осуществления.
[0010]
[1] Система риновакцинации вакциной против гепатита B, включающая впрыскивающее устройство на основе шприца, заполненное вакцинной композицией против гепатита B, которая содержит (i) поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и/или нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc), и (ii) материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления.
[0011]
[2] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [1], где впрыскивающее устройство на основе шприца представляет собой медицинский шприц, имеющий отверстие наконечника, находящееся в гидравлическом сообщении с цилиндром шприца, который оборудован насадкой для распыления в нос, содержащей
полый корпус насадки, имеющий часть насадки с отверстием насадки на ней,
твердый упаковочный стержень, находящийся в корпусе насадки, и
камеру насадки между упаковочным стержнем и корпусом насадки, чтобы обеспечить гидравлическое сообщение между отверстием наконечника и отверстием насадки,
где отверстие насадки имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм.
[0012]
[3] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [1] или [2], где количество (i) каждого антигена в вакцине против гепатита B составляет 0,01-10 мг/мл.
[0013]
[4] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[3], где вакцинная композиция против гепатита B содержит от 0,1 масс./об.% до 1,0 масс./об.% карбоксивинилового полимера.
[0014]
[5] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[4], где характеристики распыления предназначены для контроля (1) распределения размера частиц распыляемой композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления.
[0015]
[6] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[3], где вакцинная композиция против гепатита B получена путем обработки материала гелевой основы, содержащей от 0,5 масс./об.% до 2,0 масс./об.% карбоксивинилового полимера, путем применения внешнего усилия сдвига для контроля (1) распределения размера частиц распыляемой композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления в качестве характеристик распыления, с получением материала гелевой основы, а затем
смешения полученного материала гелевой основы с исходным раствором вируса, содержащим поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и/или нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc) в однородную смесь в течение короткого периода времени без стрессового воздействия.
[0016]
[7] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[6], где вакцинная композиция против гепатита B изготовлена с материалом гелевой основы, содержащим карбоксивиниловый полимер, который обработан применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, которые предназначены для контроля следующего: (1) что касается распределения размера частиц распыляемой композиции, средний размер частиц находится в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм, и распределение частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 80% или более,
(2) плотность распыления является однородной для формирования однородной формы полного конуса, и
(3) угол распыления доведен до диапазона от 30° до 70°.
[0017]
[8] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[6], где вакцинная композиция против гепатита B изготовлена с материалом гелевой основы, содержащим карбоксивиниловый полимер, который обработан применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, которые предназначены для контроля следующего: (1) что касается распределения размера частиц распыляемой композиции, средний размер частиц находится в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм, и распределение частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 90% или более,
(2) плотность распыления является однородной для формирования однородной формы полного конуса, и
(3) угол распыления доведен до диапазона от 40° до 60°.
[0018]
[9] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [2]-[8], где отверстие насадки по существу не включает изогнутой части.
[0019]
[10] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [2]-[9], где часть наконечника, определяющая отверстие насадки, имеет толщину вдоль направлении инъекции состава, которая находится в диапазоне от 0,20 мм до 0,30 мм.
[0020]
[11] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [2]-[10],
где корпус насадки включает внутреннюю стенку, имеющую по меньшей мере часть, сформированную в виде цилиндра, и упаковочный стержень включает наружную стенку, по меньшей мере частично сформированную в форме цилиндра, имеющего множество находящихся по окружности бороздок,
где камера насадки определяется по меньшей мере частью внутренней стенки корпуса насадки и по меньшей мере частью наружной стенки упаковочного стержня, и
где упаковочный стержень включает часть, генерирующую вихревой поток, напротив части наконечника корпуса насадки.
[0021]
[12] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [11], где часть, генерирующая вихревой поток, сформирована так, чтобы направление потока состава из бороздок упаковочного стержня сдвигалось к центральной оси, тем самым генерируя вихревой поток состава.
[0022]
[13] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [11] или [12], где по меньшей мере часть внутренней стенки корпуса насадки образована так, чтобы иметь поперечное сечение, по существу перпендикулярное направлению впрыскивания, которое непрерывно или поэтапно снижается в направлении впрыскивания.
[0023]
[14] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[13] для предупреждения и/или лечения гепатита B.
[0024]
[15] Способ предупреждения и/или лечения гепатита B, включающий введение вакцинной композиции против гепатита B пациенту, нуждающемуся в этом, с использованием системы риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[13].
[0025]
[16] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[13] для применения для предупреждения и/или лечения гепатита B.
[0026]
(Эффект изобретения)
Настоящее изобретение сделало возможным предоставление назальной вакцинной композиции против гепатита B, содержащей поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc) в качестве активного ингредиента, но не требующей адъюванта, которая индуцирует высокий иммунный ответ, несмотря на низкий уровень антигена, и низкие побочные эффекты, поскольку композиция не содержит адъюванта. Ожидается, что с использованием системы введения, оборудованной впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, имеющим насадку для назального распыления оптимизированной формы, вакцинную композицию против гепатита B будет удобно применять для лечения и предупреждения гепатита B.
Вакцинная композиция против гепатита B для назального введения по настоящему изобретению может широко распределяться, удерживаться и сохраняться в течение длительного времени на слизистой оболочке носа, поскольку композиция содержит материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, таким образом вакцинная композиция против гепатита B по настоящему изобретению может индуцировать высокий иммунный ответ, несмотря на низкий уровень антигена.
Ожидается, что вакцинная композиция против гепатита B для назального введения по настоящему изобретению не только будет предотвращать, но также и лечить гепатит B, с использованием системы введения, оборудованной впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, имеющим насадку для распыления в нос оптимизированной формы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0027]
На фиг.1 представлено частично фрагментированный вид сбоку общей структуры медицинского шприца, содержащего насадку для распыления в нос согласно одному варианту осуществления в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.2(a) и 2(b) представлен частично фрагментированный вид в перспективе общей структуры насадки для распыления в нос согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, демонстрирующий конфигурации до и после установки упаковочного стержня в корпус насадки, соответственно.
На фиг.3(a) представлено вертикальное поперечное сечение насадки для распыления в нос согласно фиг.2(b), и на фиг.3(b), 3(c) и 3(d) представлено горизонтальное поперечное сечение насадки для распыления в нос, сделанное вдоль линии B-B, линии C-C и линии D-D на фиг.3(a), соответственно.
На фиг.4(a) и 4(b) представлено увеличенное поперечное сечение части наконечника корпуса насадки, где часть наконечника предоставлена с изогнутой частью на фиг.4(a) но не на фиг.4(b).
На фиг.5 представлен результат измерения распределения размера частиц состава согласно примеру 4 с использованием анализатора размера частиц с лазерной дифракцией, который распыляли с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца по настоящему изобретению.
На фиг.6 представлен результат измерения угла распыления состава согласно примеру 4 с использованием высокоскоростного микроскопа, который распылялся из вершины насадки впрыскивающего устройства на основе шприца по настоящему изобретению. Угол распыления распыляемого состава составлял 52,27°.
На фиг.7 представлен результат определения поведения спрея состава согласно примеру 4 с использованием листа для тестирования паттерна распыления, который распыляли с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца по настоящему изобретению. Он представлял собой однородную окружность конуса сплошного распыла.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0028]
Настоящее изобретение относится к системе риновакцинации вакциной против гепатита B, содержащей
медицинский шприц, имеющий отверстие наконечника в гидравлическом сообщении с цилиндром шприца, который оборудован насадкой для распыления в нос, содержащей полый корпус насадки, имеющий часть наконечника, определяющую отверстие насадки на ней, твердый упаковочный стержень, находящийся в корпусе насадки, и камеру насадки между упаковочным стержнем и корпусом насадки, чтобы обеспечить гидравлическое сообщение между отверстием наконечника и отверстием насадки, где отверстие насадки имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм,
который заполнен назальной вакцинной композицией против гепатита B, которая содержит (i) материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, и (ii) поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и нуклеокапсидный антиген гепатита (антиген HBc), который характеризуется тем, что он не требует адъюванта.
Термин "система риновакцинации вакциной против гепатита B", используемый в настоящем описании, означает комбинацию вакцинной композиции и устройства для введения, т.е. настоящего впрыскивающего устройства на основе шприца, заполненного вакцинной композицией против гепатита B по настоящему изобретению.
[0029]
Термин "материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления", используемый в настоящем описании, означает, например, "материал на гелевой основе, содержащий прилипающее к коже/слизистой оболочке вещество", описанный в WO 2007/123193, который представляет собой материал основы, содержащий карбоксивиниловый полимер и необязательно содержащий геллановую камедь, вязкость которой скорректирована добавлением внешнего усилия сдвига. Фактическое внешнее усилие сдвига, описанное в WO 2007/123193, не просто является перемешиванием или встряхиванием, т.е. действие, обеспечивающее усилие сдвига в рамках настоящего изобретения, можно проводить с использованием устройства, известного специалисту в данной области, например, в качестве устройства, обеспечивающего усилие сдвига, можно использовать высокоскоростное эмульгирущее устройство вращающегося типа, эмульгирующее устройство типа коллоидной мельницы, эмульгирующее устройство высокого давления, эмульгирующее устройство типа вальцовой мельницы, эмулдьгирующее устройство ультразвукового типа и эмульгирующее устройство мембранного типа. В частности, предпочтительными являются устройства типа смесителя-гомогенизатора, гребенчатого типа и периодически генерирующего струйное течение типа, высокоскоростного вращающегося типа. Материал основы характеризуется тем, что его вязкость можно доводить до различной вязкости добавлением внешнего усилия сдвига, и угол распределения спрея из контейнера и плотность распыления можно контролировать, чтобы они удовлетворяли назначению. Кроме того, использование системы риновакцинации по настоящему изобретению, оборудованной впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, имеющим насадку для распыления в нос оптимизированной формы, может обеспечить высокую пригодность состава для распыления (распыляемость спрея, единообразие размера частиц состава и т.д.), как в случае с устройством для распыления насосного типа, такого как устройство для распыления безвоздушнного типа, описанное в WO 2007/123193, и, таким образом, его применение может обеспечивать широкое и долговременное распределение частиц антигена гепатита B по слизистой оболочке носа, повышая иммуногенность вакцины.
[0030]
Карбоксивиниловый полимер, который представляет собой ингредиент материала гелевой основы по настоящему изобретению, представляет собой гидрофильный полимер, полученный посредством полимеризации акриловой кислоты в качестве основного ингредиента. К материалу гелевой основы можно добавлять любые ингредиенты, которые могут быть выбраны из фармацевтических добавок, которые обычно используют для получения водного гелевого агента, без ограничений.
Содержание материала гелевой основы, содержащего карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, составляет 0,1-1,0 масс./об.%, предпочтительно 0,3-0,7 масс./об.% в расчете на содержание карбоксивинилового полимера.
[0031]
Вакцина по настоящему изобретению характеризуется тем, что она содержит поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc) в качестве антигенов. Антиген гепатита B, используемый в рамках настоящего изобретения, означает поверхностный антиген гепатита B и нуклеокапсидный антиген гепатита B, которые получают в дрожжах посредством технологии рекомбинантных ДНК.
[0032]
В качестве упомянутого выше антигена гепатита B, в рамках настоящего изобретения используют его исходный раствор вируса, который является очищенным или концентрированным для смешения с материалом гелевой основы для введения спрея на слизистую оболочку носа. Что касается вакцины по настоящему изобретению, концентрация каждого антигена вируса гепатита B предпочтительно составляет 0,01-10 мг/мл, более предпочтительно 0,05-5 мг/мл.
[0033]
Поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) имеет форму частиц (диаметр: приблизительно 50-60 нм), где на липидной мембране находится множество антигенных белков. Антигенные белки в первоначальном виде состоят из трех доменов (S, Pre-S1, Pre-S2). Различают следующие антигенные белки: антиген, имеющий все три домена, представляет собой L-белок HBsAg, антиген, лишенный Pre-S1, представляет собой M-белок HBsAg, и антиген, лишенный Pre-S1 и Pre-S2, представляет собой S-белок HBsAg. Все антигены можно получать с использованием рекомбинантных дрожжей.
[0034]
Адъювант является общим термином для веществ, обладающих активностью модулирования иммунного ответа, такой как усиление и подавление, и его используют в качестве иммунопотенциирующего агента для добавления в вакцину для повышения иммуногенности антигена. До настоящего времени исследовалось множество адъювантов. Применение адъюванта усиливает иммунный эффект вакцины, однако оно имеет недостатки в виде побочных эффектов, таких как воспаление. Некоторые адъюванты могут быть выбраны в качестве кандидатов для применения в вакцине для назального введения, однако отсутствует какая-либо одобренная вакцина для назального введения, содержащая адъювант, поскольку отсутствуют адъюванты, обладающие полной безопасностью.
[0035]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно получить вакцину, обладающую высокой эффективностью и низкими побочными эффектами, несмотря на отсутствие адъюванта и более низкий уровень антигена, которая не требует введения совместно с другим способом введения, таким как подкожная вакцинация, когда с упомянутой выше вакциной против гепатита B используют материал гелевой основы, который имеет вышеупомянутые полезные характеристики распыления, такие как свойство высокой адгезивности к слизистой оболочке носа. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что с использованием устройства, которое может распылять даже материал гелевой основы, обладающий высокой вязкостью, вакцинную композицию против гепатита B можно распылять на слизистую оболочку носа, где средний размер частиц распыляемой композиции находится в подходящем диапазоне от 50 мкм до 120 мкм (предпочтительно в диапазоне от 70 мкм до 100 мкм), распределение размера частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 50% или более (предпочтительно, 60% или более), угол распыления из устройства имеет диапазон от 30° до 70° (предпочтительно, диапазон от 40° до 60°), так что композицию можно вводить в желаемую область полости носа, и плотность распыления является однородной, формируя однородную форму сплошного конуса. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили процесс и способ для предупреждения и лечения гепатита B с использованием композиции. На основе новых данных было осуществлено настоящее изобретение.
[0036]
Термин "форма сплошного конуса", который используют для обозначения несмещенной и однородной плотности распыления, является одним из паттернов формы распыления, и форма сплошного конуса означает однородный сплошной круг. Противоположным словом является "полый конус", который имеет форму пончика.
[0037]
Вакцина по настоящему изобретению может содержать дополнительный фармацевтически приемлемый носитель(и) помимо антигенов вируса гепатита B и материал гелевой основы для введения посредством распыления на слизистую оболочку носа. Носитель, используемый в рамках настоящего изобретения, может представлять собой носитель, который обычно используют для получения вакцины или состава для введения в полость носа, который включает, например, солевой раствор, забуференный солевой раствор, декстрозу, воду, глицерин, изотонический водный буферный раствор и их комбинацию. Кроме того, вакцина по настоящему изобретению необязательно может включать консервант (например, тимеросал), изотоническое средство, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор (например, динатрийэдетата гидрат) и инактивирующий агент (например, формалин).
[0038]
Вакцину по настоящему изобретению используют для введения посредством распыления в полость носа.
Вакцина по настоящему изобретению может предупреждать или лечить гепатит B.
[0039]
Для введения вакцины распыление проводят в одну или обе ноздри с помощью оптимизированной насадки для распыления в нос по настоящему изобретению, которую можно использовать в качестве одноразового устройства.
[0040]
Дозировка вакцины должна быть определена с учетом возраста, пола и массы тела пациента или других факторов, и концентрация каждого антигена вируса гепатита B предпочтительно составляет 0,01-10 мг/мл, более предпочтительно 0,05-5 мг/мл. Количество каждого антигена, подлежащее введению, предпочтительно составляет 0,1-5 мг/мл, более предпочтительно 0,5-2 мг/мл.
[0041]
Что касается прилагаемых чертежей, варианты осуществления насадки для распыления в нос, используемой для впрыскивающего устройства на основе шприца с отмеренной дозой, имеющего насадку для распыления в нос в соответствии с настоящим изобретением, описаны в настоящем описании далее. В описании ниже направительные термины, такие как "передний", "задний", "верхний" и "нижний" используют в целях удобства для лучшего понимания, однако эти термины не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Также на прилагаемых чертежах подобные компоненты обозначаются подобными ссылочными позициями.
[0042]
(Медицинский шприц)
На фиг.1 представлено частично фрагментированный вид сбоку медицинского шприца 1, содержащего насадку 10 для распыления в нос согласно варианту осуществления в соответствии с настоящим изобретением. Как проиллюстрировано на фиг.1, медицинский шприц 1, как правило, содержит корпус 4 шприца, изготовленный из синтетической смолы или стекла, имеющий цилиндр 3 шприца, способной вмещать в себя фармацевтический состав, и шток 5 поршня, находящийся в цилиндре 3 шприца корпуса 4 шприца. Медицинский шприц 1 также содержит поршень 7, имеющий фиксирующую часть 5a, находящуюся на дистальном конце штока 5 поршня и скользящую в цилиндре 3 шприца, выкачивая состав в цилиндре 3 шприца из нижнего горлышка наконечника 6 корпуса 4 шприца, упор 8 для пальцев, находящийся на верхнем конце корпуса шприца 4, и концевую часть 9 поршня, передающую силу, прилагаемую практикующим специалистом, таким как медицинский врач, на шток 5 поршня. Медицинский шприц 1 может быть сходным с впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, описанным в WO 2013/145789.
[0043]
Следует отметить, что насадка 10 для распыления в нос по настоящему изобретению может быть применима к любому типу медицинских шприцов 1, который выкачивает состав в цилиндре 3 шприца посредством нажимания на шток 5 поршня (и поршень 7), и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается известными конфигурациями медицинского шприца. Таким образом, в настоящем описании отсутствует дальнейшее описание детальной структуры медицинского шприца 1 (или впрыскивающего устройства на основе шприца с отмеренной дозой), и более подробно обсуждается строение и функция насадки 10 для распыления в нос, используемой для медицинского шприца. Следует отметить, что описание WO 2013/145789 включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
[0044]
(Насадка для распыления в нос)
Как показано на фиг.1, медицинский шприц 1 дополнительно содержит насадку 10 для распыления в нос напротив отверстия 6 наконечника корпуса 4 шприца, и защитную крышку 50 для защиты стерилизованной части наконечника 22 насадки 10 для распыления в нос от контаминирующего и механического воздействия. Фиг.2(a) и 2(b) представляют собой частично фрагментированные виды в перспективе, демонстрирующие общую структуру насадки 10 для распыления в нос согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Как показано, насадка 10 для распыления в нос обычно содержит полый корпус 20 насадки, имеющий часть 22 наконечника с отверстием 21 насадки и твердый упаковочный стержень (упаковочный столбик) 30, находящийся в корпусе 20 насадки. На фиг.2(a) и 2(b) представлена насадка 10 для распыления в нос до и после того, как упаковочный стержень 30 размещают или вставляют в корпус 20 насадки, соответственно. Часть 22 наконечника корпуса 20 насадки имеет форму кольца и предоставляется с отверстием 21 насадки в ее центре.
[0045]
На фиг.3(a) представлено вертикальное поперечное сечение насадки 10 для распыления в нос согласно фиг.2(b). На фиг.3(b), 3(c) и 3(d) представлено горизонтальное поперечное сечение насадки 10 для распыления в нос, проведенное вдоль линии B-B, линии C-C и линии D-D согласно фиг.3(a), соответственно. Полый корпус 20 насадки определяет внутреннее пространство 24 по существу цилиндрической формы. Как показано на фиг.3(c) и 3(d), внутреннее пространство 24 включает часть 25 малого диаметра насадки вблизи отверстия 21 насадки полого корпуса 20 насадки, часть 26 большого диаметра насадки напротив отверстия 6 наконечника корпуса 4 шприца, и плечо 27 насадки, которое сконструировано так, чтобы оно имело диаметр, непрерывно или поэтапно уменьшающийся от части 26 большого диаметра насадки к части 25 малого диаметра насадки.
[0046]
С другой стороны, твердый упаковочный стержень 30 для вставки в корпус 20 насадки имеет наружную стенку 33, имеющую конфигурацию, по существу взаимодополняющую форму внутренней стенки 23 корпуса 20 насадки (внутреннее пространство 24). Как показано на фиг.2(a), 3(c) и 3(d), часть 35 малого диаметра стержня и часть 36 большого диаметра стержня включает плечо стержня 37, которое сконструировано так, чтобы оно имело диаметр, непрерывно или поэтапно снижающийся от части 36 большого диаметра стержня к части 35 малого диаметра стержня.
[0047]
Предпочтительно, как проиллюстрировано на фиг.3(a), внутренняя стенка 23 корпуса 20 насадки предоставлена с выступом 23a, в то время как наружная стенка 33 упаковочного стержня 30 предоставлена с углублением 33a для вмещения выступа 23a. Когда упаковочный стержень 30 полностью вставлен во внутреннее пространство 24 корпуса 20 насадки, выступ 23a может плотно вмещаться в углубление 33a для обеспечения соединения между упаковочным стержнем 30 и корпусом 20 насадки.
[0048]
Также как проиллюстрировано на фиг.2(a)-2(b) и 3(a)-3(d), упаковочный стержень 30 включает множество бороздок 38 и 39, расположенных по окружности на расстоянии друг от друга как на части 35 малого диаметра стержня 35, так и на части 36 большого диаметра стержня. Также упаковочный стержень 30 вставлен в корпус 20 насадки, определяя зазор 40 между плечом 27 насадки и плечом 37 стержня (фиг.3(a)). Таким образом, насадка 10 для распыления в нос, собранная, как проиллюстрировано на фиг.2(b), имеет камеру 42 насадки, определяемую бороздками 38, 39 и зазором 40, которая позволяет гидравлическое сообщение состава 2, доставляемого из отверстия 6 наконечника корпуса 4 шприца, через камеру 42 насадки к части 22 наконечника насадки 10 для распыления в нос.
[0049]
Более того, как показано на фиг.3(b), упаковочный стержень 30 включает часть 44, генерирующую вихревой поток, напротив части 22 наконечника насадки 10 для распыления в нос. Часть 44, генерирующая вихревой поток, организована для генерирования вихревого потока состава 2, который обеспечивается каждой из бороздок 38 части 35 малого диаметра стержня до впрыскивания через отверстие 21 насадки корпуса 20 насадки. Более конкретно, концевые участки части 35 малого диаметра стержня, которые определяют часть 44, генерирующую вихревой поток, формируют так, чтобы увеличить изгиб вертикальной центральной оси отверстия 21 насадки. Благодаря генерированию вихревого течения состава 2 до впрыскивания из отверстия 21 насадки, угол распыления состава 2 может быть расширен для распыления его более однородным образом.
[0050]
Как проиллюстрировано на фиг.3(c)-3(d), является предпочтительным конструирование бороздок 38 части 35 малого диаметра стержня, чтобы они были меньшими, чем бороздки 39 части 36 большого диаметра стержня, чтобы увеличить давление состава 2 в части 44, генерирующей вихревой поток, перед впрыскиванием через отверстие 21 насадки. Также, благодаря диаметрам части 36 большого диаметра стержня и части 35 малого диаметра стержня, которые сконструированы для непрерывного или пошагового уменьшения от первого ко второй, легче помещать насадку 10 для распыления в нос глубоко в полость носа и распылять состав в направлении нижней носовой раковины и даже в более глубокие области пациента. Таким образом предпочтительно, диаметр части 35 малого диаметра стержня является в достаточной степени меньшим, чем отверстие полости носа пациента, чтобы минимизировать опасения пациента.
Примеры
[0051]
Далее, изобретение проиллюстрировано на основе примеров, но оно не ограничивается ими.
Согласно способам, показанным ниже, получали материалы гелевой основы для введения посредством распыления и исходные растворы вируса гепатита B, и каждый материал гелевой основы и каждый раствор вируса раствор смешивали, как показано ниже, с получением вакцинных композиций против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа.
[0052]
<Получение материала гелевой основы>
Пример материала гелевой основы для введения посредством распыления (1)
Ингредиенты
Количество
Процесс получения
Карбоксивиниловый полимер
11,0 мг
Все ингредиенты, указанные в левом столбце, смешивали в соотношении, соответствующем каждой массе, показанной в данной таблице, и перемешивали до однородного состояния. Затем к смеси применяли внешнее усилие сдвига посредством высокоскоростного вращения с использованием эмульгирующего устройства, генерирующего периодический струйный поток, высокоскоростного вращающегося типа. Полученный материал основы, вязкость которого была доведена до подходящего уровня с использованием внешнего усилия сдвига, нагревали при 90°C в течение 20 минут с получением материала гелевой основы.Внешний вид: прозрачный и бесцветный материал гелевой основы, практически без запаха.pH: 7,29Вязкость: 3,800 мПа⋅с
L-аргинин
24,0 мг
Концентрированный глицерин
20,0 мг
Очищенная вода
q.s.
Итого
1,0 мл
[0053]
Пример материала гелевой основы для введения посредством распыления (2)
Ингредиенты
Количество
Процесс получения
Карбоксивиниловый полимер
30,0 мг
Все ингредиенты, указанные в левом столбце, смешивали в соотношении, соответствующем каждой массе, показанной в данной таблице, и перемешивали до однородного состояния. Затем к смеси применяли внешнее усилие сдвига посредством высокоскоростного вращения с использованием эмульгирующего устройства, генерирующего периодический струйный поток, высокоскоростного вращающегося типа. Полученный материал основы, вязкость которого была доведена до подходящего уровня с использованием внешнего усилия сдвига, нагревали при 90°C в течение 20 минут с получением материала гелевой основы.Внешний вид: прозрачный и бесцветный материал гелевой основы, практически без запаха.pH: 6,32Вязкость: 21,230 мПа⋅с
L-аргинин
55,0 мг
Концентрированный глицерин
50,0 мг
Очищенная вода
q.s.
Итого
1,0 мл
[0054]
<Получение исходного раствора вируса, содержащего антиген вируса гепатита B>
Пример исходного раствора вируса (1)
Ингредиенты
Количество
Антиген HBs
0,2 мг
Антиген HBc
0,2 мг
Хлорид натрия
7,9 мг
Гидрофосфат натрия (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>)
1,12 мг
Гидрофосфат натрия дигидрат (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>·2H<sub>2</sub>O)
1,25 мг
Динатрия эдетат гидрат
2,23 мг
Очищенная вода
Total 1 мл
[0055]
Пример исходного раствора вируса (2)
Ингредиенты
Количество
Антиген HBs
0,1 мг
Антиген HBc
0,1 мг
Хлорид натрия
7,9 мг
Гидрофосфат натрия (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>)
1,12 мг
Гидрофосфат натрия дигидрат (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>·2H<sub>2</sub>O)
1,25 мг
Динатрия эдетат гидрат
2,23 мг
Очищенная вода
Итого 1 мл
[0056]
<Смесь материала гелевой основы и исходного раствора вируса>
Пример материала гелевой основы (1) и пример исходного раствора вируса (1), упоминаемого выше, смешивали в соотношении 1:1 при перемешивании с получением однородной вакцинной композиции против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа (пример 1). Аналогичным образом материал гелевой основы примера (2) и исходный раствор вируса примера (2), упоминаемый выше, смешивали в соотношении 2:8 при перемешивании с получением однородной вакцинной композиции против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа (пример 2). Смешение при перемешивании можно проводить постепенно и в течение короткого периода времени без стрессового воздействия, такого как нагревание и давление, на вакцинный антиген гепатита B. Количества каждого ингредиента в полученной вакцинной композиции против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа, ее физические свойства и ее характеристики распыления, полученные путем распыления композиций с использованием подходящего устройства, также представлены ниже.
[0057]
Пример 1
Ингредиенты
Количество
Физическое свойство/характеристики распыления
Антиген HBs
0,1 мг
pH: 7,15Вязкость: 517 мПа·сХарактеристики распыления при распылении 250 мкл раствора с использованием устройства для распыления, которое не имеет насосной функции:·Средний размер частиц распыляемого состава:55,9 мкмДоля частиц размером от 10 мкм до 100 мкм: 87,3%Угол распыления из устройства: 53°Плотность распыления: однородный круг сплошного конуса
Антиген HBc
0,1 мг
Карбоксивиниловый полимер
5,50 мг
L-аргинин
12,00 мг
Концентрированный глицерин
25,00 мг
Хлорид натрия
3,95 мг
гидрофосфат натрия (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>)
0,56 мг
Гидрофосфат натрия дигидрат (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>⋅2H<sub>2</sub>O)
0,625 мг
Эдетат динатрия гидрат
1,115 мг
Очищенная вода
q.s.
Итого
1,0 мл
[0058]
Пример 2
Ингредиенты
Количество
Физическое свойство/характеристики распыления
Антиген HBs
0,08 мг
pH: 6,39Вязкость: 407 мПа·сХарактеристики распыления при распылении 250 мкл раствора с использованием устройства для распыления, которое не имеет насосной функции:Средний размер частиц распыляемого состава:59,7 мкмДоля частиц размером от 10 мкм и 100 мкм: 88,8%Угол распыления из устройства: 55ºПлотность распыления: однородный круг сплошного конуса
Антиген HBc
0,08 мг
Карбоксивиниловый полимер
6,00 мг
L-аргинин
11,00 мг
Концентрированный глицерин
10,00 мг
Хлорид натрия
6,32 мг
гидрофосфат натрия (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>)
0,896 мг
Гидрофосфат натрия дигидрат (Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>·2H<sub>2</sub>O)
1,00 мг
Эдетат динатрия гидрат
1,784 мг
Очищенная вода
q.s.
Итого
1,0 мл
[0059]
Таким образом, посредством заполнения медицинского шприца, имеющего отверстие наконечника в гидравлическом сообщении с цилиндром шприца, который оборудован насадкой для распыления в нос, содержащей полый корпус насадки, имеющий часть наконечника, формирующую отверстие насадки на ней, твердый упаковочный стержень, находящийся в корпусе насадки, и камеру насадки, между упаковочным стержнем и корпусом насадки для обеспечения гидравлического сообщения между отверстием наконечника и отверстием насадки, где отверстие насадки имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм,
составом для назального введения вакцины против гепатита B согласно примеру 2, которая была изготовлена с материалом гелевой основы, полученным приложением внешнего усилия сдвига,
стало возможным получить систему риновакцинации вакциной против гепатита B, имеющую характеристики распыления, которые предназначены для контроля следующего (1) что касается распределения размера частиц распыляемой композиции, средний размер частиц находится в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм [59,7 мкм], и распределение частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 80% или более [88,8%], (2) плотность распыления является однородной для формирования однородной формы полного конуса, и (3) угол распыления доведен до диапазона от 30° до 70° [55º].
[0060]
Эффективность предупреждения и лечения в клинических испытаниях на людях
(Индивидуумы)
Что касается оценки эффективности предупреждения, индивидуумов сначала тестировали в отношении иммунного ответа посредством подкожной и внутримышечной инокуляции вакцин и разделяли на следующие три группы: (1) не отвечающие на вакцину индивидуумы, у которых не индуцировались антитела, (2) отвечающие на вакцину индивидуумы, у которых индуцировались антитела, и (3) невакцинированные люди в качестве контроля. Что касается оценки терапевтической эффективности, индивидуумов разделяли на следующие две группы: (4) бессимптомные носители с HBV-емией, у которых не развивался гепатит, и (5) пациенты с CHB, проходящие лечение посредством NA.
[0061]
<Оценка эффективности предупреждения>
Вакцинную композицию против гепатита B для ведения на слизистую оболочку носа, которая была получена согласно примеру 2, вводили каждой группе индивидуумов посредством трансназального спрея с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца, оборудованного насадкой для распыления в нос, в количестве 0,5 мл для одной ноздри (всего, 1,0 мл для двух ноздрей). (1) Не отвечающим на вакцину, (2) отвечающим на вакцину и (3) невакцинированным людям проводили назальное введение один раз в две недели всего три раза.
[0062]
(Эффективность у людей, не отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции)
13 не отвечающим на вакцину людям, которые не имели иммунного ответа на подкожную и внутримышечную инокуляцию, проводили назальное введение вакцины три раза. Через один месяц после последнего введения измеряли титр антител против HBs и титр антител против HBc. Уровень антител против HBs и HBc у всех 13 человек возрастал (таблица 1).
Таблица 1. Эффективность у людей, не отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции
Уровень антител против HB (мМе/мл)
Уровень антител против HBc (S/CO)
Индивидуум
до
после
до
после
Не отвечающий на вакцину 1
0
≥500*
0,2
15,8
Не отвечающий на вакцину 2
0
≥500*
0,1
1,8
Не отвечающий на вакцину 3
0
≥500*
0,1
11,2
Не отвечающий на вакцину 4
0
141
0,1
22,9
Не отвечающий на вакцину 5
0
263
0,1
33,7
Не отвечающий на вакцину 6
4,4
≥500*
0,1
7,7
Не отвечающий на вакцину 7
3,2
39,7
0,1
2,4
Не отвечающий на вакцину 8
6,1
≥500
0,1
4,5
Не отвечающий на вакцину 9
0
27,3
0,1
0,2
Не отвечающий на вакцину 10
3,1
308
0,1
25,3
Не отвечающий на вакцину 11
0
25,2
0,1
0,9
Не отвечающий на вакцину 12
0
≥500*
0,1
12,6
Не отвечающий на вакцину 13
8
≥500*
0,1
16,8
≥500*: выше верхней границы
[0063]
(Эффективность у людей, отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции)
19 людям, отвечающим на вакцину, проводили назальное введение вакцины три раза. Через один месяц после последнего введения измеряли титр антител против HBs и титр антител против HBc. У всех 19 человека уровень антител против HBs поднялся выше чувствительности измерения (т.е. выше верхней границы), и уровень антител против HBc возрастал (таблица 2).
Таблица 2. Эффективность у людей, отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции
Уровень антител против HB (мМЕ/мл)
Уровень антител против HBc (S/CO)
Индивидуум
до
после
до
после
отвечающий на вакцину 1
62,4
≥500*
0,2
15
отвечающий на вакцину 2
110,0
≥500*
0,1
2,5
отвечающий на вакцину 3
62
≥500*
0,1
4
отвечающий на вакцину 4
11,6
≥500*
0,2
14,2
отвечающий на вакцину 5
14,1
≥500*
0,1
1,1
отвечающий на вакцину 6
42
≥500*
0,1
19,2
отвечающий на вакцину 7
61,7
≥500*
0,1
3,1
отвечающий на вакцину 8
35,5
≥500*
0,1
10,1
отвечающий на вакцину 9
10,9
≥500*
0,1
13,1
отвечающий на вакцину 10
57,9
≥500*
0,1
1,4
отвечающий на вакцину 11
36,9
≥500*
0,1
59
отвечающий на вакцину 12
44,1
≥500*
0,1
7,4
отвечающий на вакцину 13
53,3
≥500*
0,1
21
отвечающий на вакцину 14
17,1
≥500*
0,1
15,7
отвечающий на вакцину 15
30
≥500*
0,1
2,7
отвечающий на вакцину 16
52,1
≥500*
0,1
41,9
отвечающий на вакцину 17
37,2
≥500*
0,1
34,5
отвечающий на вакцину 18
22,3
≥500*
0,1
28
отвечающий на вакцину 19
15
≥500*
0,1
38,4
≥500*: выше верхней границы
[0064]
(Эффективность у невакцинированных людей)
7 невакцинированным людям проводили назальное введение вакцины три раза. Через один месяц после последнего введения измеряли титр антител против HBs и титр антител против HBc. Уровень антител против HBs и HBc у 6 человек возрастал (таблица 3).
Таблица 3. Эффективность у невакцинированных людей
Уровень антител против HBs (мМЕ/мл)
Уровень антител против HBc (S/CO)
Индивидуум
до
после
до
после
невакцинированный индивидуум 1
0
157
0,1
14,8
невакцинированный индивидуум 2
0
332
0,1
0,8
невакцинированный индивидуум 3
0
19,1
0,1
6,5
невакцинированный индивидуум 4
0
0
0,1
2,8
невакцинированный индивидуум 5
0
4,6
0,1
0,1
невакцинированный индивидуум 6
0
12,7
0,1
10,9
невакцинированный индивидуум 7
0
51,9
0,1
121
[0065]
<Оценка терапевтической эффективности>
Вакцинную композицию против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа, которая была получена согласно примеру 2, вводили каждой группе индивидуумов посредством трансназального спрея с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца, оборудованного насадкой для распыления в нос, в количестве 0,5 мл на одну ноздрю (всего 1,0 мл для двух ноздрей). (4) Бессимптомным носителям и (5) пациентам с CHB, которые проходили лечение посредством NA, проводили назальное введение один раз в две недели, всего десять раз.
[0066]
(Эффективность у бессимптомных носителей)
41 бессимптомному носителю проводили назальное введение вакцины десять раз. До введения и через 6 месяцев после последнего введения оценивали уровень ДНК HBV, показатель изменения уровня антигена HBs и уровень позитивной конверсии антител против HBs.
Через шесть месяцев после последнего введения уровень ДНК HBV заметно не изменялся, однако уровень антигена HBs снижался до 78,6% со 100% до введения. В 20 случаев из 41, уровень антител против HBs возрастал, таким образом, уровень позитивной конверсии составил 48,8% (таблица 4).
Таблица 4. Оценка терапевтической эффективности у бессимптомных носителей
Остаточный уровень ДНК HBV (%)
Остаточный уровень антигена HBs (%)
Уровень позитивной конверсии антител против HBs (%)
Бессимптомные носители
Нет заметных изменений
78,6
48,8
[0067]
(пациенты с CHB, которые проходили лечение посредством NA)
29 пациентам с CHB, которых лечили NA, проводили назальное введение вакцины десять раз. Через шесть месяцев после последнего введения оценивали уровень ДНК HBV, показатель изменения антигена HBs и уровень позитивной конверсии антител против HBs.
Уровень ДНК HBV, оцененный до введения, был ниже уровня определения у всех пациентов, поскольку все пациенты проходили лечение NA, и уровень, оцененный через 6 месяцев после последнего введения, все еще был ниже уровня определения. Уровень антигена HBs составил 79,3% относительно 100% до введения. В 11 случаях из 29 уровень антител против HBs возрастал, таким образом, уровень позитивной конверсии составил 37,9% (таблица 5).
Таблица 5. Оценка терапевтической эффективности у пациентов с CHB, которых лечили NA
Остаточный уровень ДНК HBV (%)
Остаточный уровень антигена HBs (%)
Уровень позитивной конверсии антител против HBs (%)
Пациенты с CHB, которых лечили NA
ниже уровня определения и без изменений
79,3
37,9
Обозначение ссылочных позиций
[0068]
1: медицинский шприц, 2: фармацевтический состав, 3: цилиндр шприца, 4: корпус шприца, 5: шток поршня, 5a: фиксирующая часть, 6: отверстие, 7: поршень, 8: упор для пальцев, 9: концевая часть поршня, 10: насадка для распыления в нос, 20: корпус насадки, 21: отверстие насадки, 22: часть наконечника, 23: внутренняя стенка, 23a: выступ, 24: внутреннее пространство, 25: часть малого диаметра насадки, 26: часть большого диаметра насадки, 27: плечо насадки, 30: упаковочный стержень, 33: наружная стенка, 33a: углубление, 35: часть малого диаметра стержня, 36: часть большого диаметра стержня, 37: плечо стержня, 38, 39: бороздки, 40: зазор, 42: камера насадки, 44: часть, генерирующая вихревой поток, 46: изогнутая часть, 50: защитная крышка.