СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАТИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО 3,5-ДИЙОД-О-[3-ЙОДФЕНИЛ]-L-ТИРОЗИНА

1. Способ получения сульфатированной формы тиреоидного гормона формулы II (T3S), по следующей реакции:
где M означает щелочной металл, предпочтительно Na;
включающий стадии:
a) сульфатирование соединения формулы I хлорсульфоновой кислотой (ХСК) в присутствии диметилацетамида (ДМАЦ);
b) образование соли и получение соединения формулы II в водном растворе неорганической соли щелочного металла.
2. Способ по п. 1, в котором указанной неорганической солью является натриевая соль.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором отношение количества молей ХСК к количеству молей соединения формулы I равно от 4 до 10, предпочтительно равно от 7 до 9.
4. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором на стадии a) концентрация соединения формулы I в ДМАЦ равна от 0,060 до 0,090 моль/л ДМАЦ.
5. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором реакцию сульфатирования на стадии a) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно равной от -10°C до 8°C.
6. Способ по п. 5, в котором сульфатирование на стадии a) проводят в течение по меньшей мере 2 часов.
3
7. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором образование соли на стадии b) проводят в водном растворе NaHCO.
8. Способ по любому из пп. 1 и 2, дополнительно включающий стадию c) очистки соединения формулы II с помощью хроматографии на полимерной адсорбирующей твердой фазе, элюирование обладающей уменьшающейся полярностью смесью воды и органического растворителя, в котором перед указанной стадией c) необязательно проводят стадию фильтрования.
9. Способ по п. 8, в котором указанной смесью уменьшающейся полярности является смесь воды и полярного растворителя в отношении, составляющем от 1,0:0 до 0,7:0,3.
10. Способ по п. 8, в котором после элюирования раствор концентрируют до содержащего по меньшей мере 10 г соединения формулы II/кг и значение pH раствора устанавливают равным от 5,5 до 6,5.
11. Способ по п.10, в котором соединение формулы II получают в виде твердого вещества после обработки полярным органическим растворителем.
12. Способ по п. 11, в котором указанный полярный органический растворитель выбран из группы, включающей: ацетон, этанол, изопропанол и ацетонитрил.
13. Способ по любому из пп. 11 и 12, в котором соединение формулы II в твердой форме дополнительно микронизируют.
14. Способ по п.11, который включает дополнительное смешивание твердой и/или микронизированной формы соединения формулы II, необязательно в комбинации с левотироксином (T4), по меньшей мере с одним разбавителем, выбранным из группы, включающей: целлюлозу или ее производное, каолин, крахмал и неорганические соли щелочного металла, выбранные из группы, включающей: карбонат кальция и магния.
15. Способ по п. 14, в котором смесь соединения формулы II и разбавителя, в которой разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза, дополнительно смешивают по меньшей мере с одним агентом, придающим скользкость, выбранным из группы, включающей: глицериндибегенат, трикальцийфосфат, тальк, крахмал и его производные, по меньшей мере с одним разрыхлителем, выбранным из группы, включающей: кроскармеллозу или ее производные, кросповидон, полиметилакрилаты, мальтодекстрин, натриевую соль гликолята крахмала, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, и необязательно, смазывающим агентом, выбранным из группы, включающей: стеарат магния, стеарат цинка, коллоидный гидратированный диоксид кремния и коллоидный диоксид кремния, и затем превращают в таблетки путем прямого прессования смеси.
2
16. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором реагент формулы I получают йодированием 3′,5-дийодтиронина (T2) йодирующим агентом, предпочтительно смесью, содержащей I/NaI, в водных средах и в присутствии алифатического амина.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая T3S в качестве активного вещества в количестве, равном от 1 до 1000 мкг, необязательно в комбинации с T4 вместе со следующими ингредиентами: карбонат кальция, глицериндибегенат, натриевая соль кроскармеллозы, гидратированный коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза.
18. Композиция по п. 17, в которой T3S содержится в количестве, равном от 2,5 до 500 мкг, более предпочтительно 5-250 мкг.
19. Композиция по любому из пп. 17 и 18, содержащая T3S и T4 в качестве активных веществ в следующих количествах T3S: 2,5-500 мкг и T4 от 1 до 800 мкг, T3S: 5-250 мкг и T4: 5-400 мкг, T3S: 10-100 мкг и T4 10-200 мкг.
20. Нерадиоактивный иммунологический анализ, предназначенный для определения T3S и количественного определения нерадиоактивного конъюгата T3S.
21. Нерадиоактивный иммунологический анализ по п. 20, в котором нерадиоактивный конъюгат T3S имеет формулу A:
где R выбран из группы, включающей:
a) детектируемый фрагмент, выбранный из группы, включающей: флуоресцентную группу,
b) фермент, выбранный из группы, включающей: пероксидазу хрена, щелочную фосфатазу,
c) вещество, связывающееся с производным авидина, необязательно связанное с детектируемым фрагментом,
d) агент, образующий хелат с лантанидом.
22. Иммунологический анализ по п. 21, в котором нерадиоактивным конъюгатом является T3S-биотин формулы A′ или T3S-HRP.
Формула A′
23. Иммунологический анализ по пп. 20-22, где иммунологический анализ представляет собой конкурентный ELISA.
24. Иммунологический анализ по п. 21, включающий систему флуоресцентного определения лантанида.
25. Иммунологический анализ по п. 24, в котором указанным нерадиоактивным конъюгатом T3S формулы A является соединение формулы IV и агент, образующий хелат с лантанидом
Формула IV
26. Иммунологический анализ по п.21, в котором образующий хелат лантанид выбран из группы, включающей: самарий, тербий, диспрозий и европий.
27. Иммунологический анализ по п. 26, включающий хелат европия формулы V.
28. Набор, включающий контейнер, содержащий нерадиоактивный конъюгат T3S формулы A по любому из пп. 21 и 27, и контейнер, содержащий реагенты для построения калибровочной кривой для T3S и необязательно реагент или их комбинацию, выбранную из группы, включающей: разбавитель, краситель, буфер, консервант, антитела к T3S, листок-вкладыш с инструкцией.