КОМПЛЕКСЫ МЕЙЗЕНГЕЙМЕРА, ОБЛАДАЮЩИЕ БАКТЕРИЦИДНОЙ И ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
MEISENHEIMER COMPLEXES HAVING BACTERICIDAL AND FUNGICIDAL ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, в частности азот- и кислородсодержащим гетероциклам, а именно комплексам (солям) Мейзенгеймера общей формулы I:
12
25
16
33
где R - н-СН(1); н-СН (2),
обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.
Известен аналог заявляемых соединений по назначению - действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид алкилдиметил(фенилметил)аммония [Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), M.: ACT Астрель, 2006, 1375 с.]. Недостатком данного препарата является его низкая термическая устойчивость до 100°С, как и всех солей аммония, которые при нагревании распадаются на исходные амины и теряют свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена и стерилизация данных препаратов. Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. - С.681].
Структурные аналоги соединений (I) - комплексы Мейзенгеймера в реакциях ароматического нуклеофильного аминирования, в мировой литературе не известны и до наших работ выделены не были, хотя и являются общепризнанными интермедиатами в реакциях нуклеофильного замещения при получении продуктов замещения.
Задачей предлагаемого изобретения является создание новых стабильных комплексов Мейзенгеймера (I), обладающих и бактерицидной, и фунгицидной активностью, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.
Технический результат достигается получением устойчивых комплексов Мейзенгеймера формулы (I), обладающих антибактериальным и фунгицидным свойствами.
Заявляемые соединения получены взаимодействием 4,6-динитробензофуроксана (II) при комнатной температуре в течение 5-7 часов с высшими аминами (III) при мольном соотношении 1:2 по схеме
где ;
Исходные додецил- и гексадециламины (II) и 4.6-динитробензофуроксан являются доступными коммерческими препаратами.
4.6-Динитробензофуроксан, легкодоступный в синтетическом плане реактив, получен по методике, описанной в работе немецких авторов [R. Nietski, R. Dietschy. Ber., N.34. - S.55 (1901)]:
Способ получения комплексов Мейзенгеймера иллюстрируется следующими примерами, но не исчерпывается ими.
Пример 1. Способ получения комплекса Мейзенгеймера (1)
-1
-1
-1
30
56
6
6
К раствору 1,02 г (0,004 моль) 4.6-динитробензофуроксана в 5 мл абс. этанола прибавляют раствор 3,27 г (0,017 моль) н-додециламина в 5 мл абс. этанола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре (18-20°С) в течение 72 часов, затем охлаждают и хранят в холодильной камере при 0°С до появления кристаллического продукта оранжевого цвета в виде прозрачных друз монокристаллов. Осадок отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход 1,91 г (73%), Т. пл. с разл. 119,6°С. ИК: 3290 см (NH), 1620 см (C=N), 980 см (N-O). Найдено, %: С 61.12; Н 9.87; N 15.78 СНNO. Вычислено, %: С 60.40; Н 9.40; N 14.10.
Методом РСА установлена окончательная структура соли (1) и приведена на рисунке 1.
Пример 2. Способ получения комплекса Мейзенгеймера (2)
-1
-1
-1
38
72
6
6
К раствору 1,00 г (0,004 моль) 4.6-динитробензофуроксана в 5 мл абс. этанола прибавляют раствор 4,27 г (0,016 моль) н-гексадециламина в 5 мл абс. этанола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре (18-20°С) в течение 72 часов, затем охлаждают и хранят в холодильной камере при 0°С до появления кристаллического продукта оранжевого цвета в виде прозрачных друз монокристаллов. Осадок отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход 2,41 г (77%), Т. пл. с разл. 127,5°С. ИК: 3290 см (NH), 1620 см (C=N), 980 см (N-O). Найдено, %: С 60.40; Н 9.93; N 12.10 СННО. Вычислено, %: С 64.41; Н 10.17; N 11.86. Методом РСА установлена окончательная структура соли (2) и приведена на рисунке 2.
Пример 3. Исследование биологической активности
Фунгицидную и бактерицидную активность солей Мейзенгеймера формул 1 и 2 исследовали на тест-культурах: Candida Albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества 1 и 2 в виде 1% растворов в воде вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Результаты исследования фунгицидной и бактерицидной активности комплексов Мейзенгеймера формулы I представлены в таблице 1.
Таблица 1
Фунгицидная и бактерицидная активность солей Мейзенгеймера 1, 2
№
Соединение
Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм)
Staphylococcus aureus
Escherichia coli
Pseudomonasaeruginoza
Proteus Mirabilis
Candida Albicans
1
<img file="00000008.tif" he="26" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
18
4.5
8
10
15
2
<img file="00000009.tif" he="26" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
21
6
10
12
18
Преимуществами предлагаемых соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью при низких концентрациях. Кроме того, они стабильны (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) до 224,8°С и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами.
Из исследованного уровня техники не выявлены сведения о соединениях, обладающих такими свойствами, как заявляемые, что является доказательством соответствия заявленного технического решения критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям.
Заявляемое техническое решение не является заведомо очевидным для специалиста в анализируемой области техники, таким образом, заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, т.к. заявляемые комплексы Мейзенгеймера могут быть получены посредством использования известных компонентов с применением стандартного оборудования и известных приемов.