Способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты
METHOD FOR LARGE-SCALE SYNTHESIS OF POTASSIUM SALT OF 2-[2-(2-OXO-4-PHENYLPYRROLIDIN-1-YL)ACETAMIDO]ETHANE SULPHONIC ACID

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к области химии, а именно к новому способу крупномасштабного синтеза ноотропного вещества.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Калиевая соль 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокис-лоты (тривиальные названия - 1-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурат калия, N-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурат калия) представляет собой производное 4-фенилпирролидинона-2, впервые синтезированное в Российском национальном исследовательском медицинском университете имени Н.И. Пирогова (патент РФ №2611623). Изобретение согласно патенту РФ №2611623 является ближайшим аналогом настоящего изобретения. Было показано, что соединение обладает выраженным ноотропным эффектом и низкой токсичностью, поэтому соединение весьма перспективно для создания эффективного лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений нервной системы.
Также в указанном патенте был раскрыт способ получения калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, предусматривающий
а) обработку 4-фенилпирролидона-2 избытком гранулированного КОН в ДМСО при нагревании, а затем избытком этилхлорацетата с получением карбэтоксиметилового эфира (2-оксо-4-фенилпирролидино)уксусной кислоты; и
б) осуществление реакции карбэтоксиметилового эфира (2-оксо-4-фенилпирролидино)уксусной кислоты с тауратом калия.
Однако этот способ осуществим исключительно в лабораторных условиях, но не подходит для промышленного производства больших количеств калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, а значит, в области техники существовала острая потребность в разработке способа, применимого для полупромышленного и промышленного производства указанной активной субстанции для производства ноотропного препарата для лечения или профилактики нарушений нервной системы.
Проблема объясняется невозможностью осуществления на стадии а) способа, раскрытого в патенте РФ №2611623, фракционирования экстрактов, объем которых превышает 50 мл, методом вакуумной перегонки (с температурой кипения 220-223°С при 1,5 мм рт. ст.) в связи с нарушением техники безопасности. Кроме того, увеличение объема перегоняемой реакционной смеси на данной стадии, приводило к ее существенному загрязнению продуктами осмоления и, как следствие, уменьшению выхода целевого полупродукта и его чистоты.
Для решения указанной проблемы и обеспечения возможности получения полупромышленного (порядка 120 г за один цикл) или промышленного (свыше 1 кг) количества калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты авторы настоящего изобретения разработали составляющий настоящее изобретение способ крупномасштабного синтеза целевого соединения.
Раскрытие настоящего изобретения
Суть модификации известного способа заключается в введении дополнительных стадий, которые снимают вышеописанные ограничения. В итоге авторами настоящего изобретения был разработан новый четырехстадийный способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, благодаря которому стало возможно получение полупродуктов и конечного продукта синтеза с высокой чистотой и высокими выходами.
В соответствии с настоящим изобретением новый четырехстадийный способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты предусматривает следующие стадии:
Получение этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (2) происходит по реакции алкилирования лактама (4-фенилпирролидинона-2) (1) этиловым эфиром хлоруксусной кислоты. Для активации лактама используется демсил натрия. Для приготовления демсила натрия суспендируют гидрид натрия в ДМСО и нагревают до 65°С. При этом происходит выделение водорода, и образуется раствор демсила натрия в ДМСО. Этот раствор охлаждают до 25°С и далее к нему порционно при постоянном охлаждении вносят раствор 4-фенилпирроилидинона-2 в ДМСО. Выдерживают 10-15 минут и порциями добавляют при перемешивании и постоянном отводе тепла этиловый эфир хлоруксусной кислоты.
2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту (3) получают гидролизом ее этилового эфира (2). Для проведения гидролиза используют смесь воды и изопропанола. В этой смеси хорошо растворяется и необходимый для гидролиза гидроксид калия и этиловый эфир 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты. Последующая нейтрализация реакционной смеси соляной кислотой и экстракция этилацетатом дают продукт высокой степени чистоты, который не нуждается в дополнительной очистке. Ключевым моментом стадии является сушка полупродукта (3) после отгонки растворителя. Необходимо тщательно избавиться от остатков воды, так как ее наличие пагубно влияет на протекание химической реакции и ведет к снижению выхода полупродукта на стадии 3.
3. Ацилирование.
N-Гидроксисукцинимидный эфир 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (4) получают в результате взаимодействия 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (3) с N-гидроксисукцинимидом. В качестве активирующего агента используют N,N-диизопропилкарбодиимид. Реакцию проводят в сухом хлороформе. При использовании сухой посуды и осушенного растворителя превращение почти количественное. Во избежание падения выхода реакции необходимо тщательно готовить посуду и растворитель и не допускать попадания влаги в реакционную смесь. Кроме того, при добавлении диизопропилкарбодиимида реакционная смесь начинает разогреваться и закипать, поэтому необходимо обеспечить эффективный отвод тепла.
4. Получение калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты.
Применение сукциимидных эфиров при синтезе амидов является хорошо разработанным методом в органической химии. В случае реакции N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (4) с калиевой солью таурина важно то, что исходный сукцинимидный эфир не растворим в воде, а таурин и его калиевая соль, наоборот, очень плохо растворимы в неводных средах. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что оптимальным растворителем для этой реакции является смесь N,N-диметилформамида и воды 1:1. В этом случае реакция проходит почти количественно. Опять же, на стадии 4 очень важно избавиться от примеси воды, так как ее наличие приводит к маслообразному состоянию конечного продукта. Для этого на стадии 4 необходимо добавлять к упариваемой реакционной смеси изопропиловый спирт, который связывает воду при дальнейшей отгонке растворителей.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты, предусматривающему следующие стадии:
а) алкилирование 4-фенилпирролидинона-2 с получением этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты;
б) гидролиз этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты с получением свободной кислоты;
в) взаимодействие 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты с N-гидроксисукцинимидом с получением N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты; и
г) взаимодействие N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты с 2-аминоэтансульфоновой кислотой и гидроксидом калия с получением калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты.
Техническим результатом настоящего изобретения является возможность осуществления крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты с высоким выходом и высокой чистотой.
Примеры
Пример 1. Алкилирование. Получение этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.
К 250 мл диметилсульфоксида порционно вносили 20,84 г (0,521 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и присоединяли хлоркальциевую трубку. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 65°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до 5°С и в нее порционно при постоянном охлаждении вносили раствор 73,68 г (0,4342 моль) 4-фенилпирролидинона-2 в 200 мл ДМСО. Перемешивали в течение 10-15 минут. Порциями при охлаждении приливали 93,697 мл (108,594 г, 0,8684 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре 25°С. Добавляли 500 мл (500 г) воды и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали три раза по 200 мл этилацетата, который промывали водой (200 мл). Полученный жидкий органический экстракт упаривали и проводили разделение реакционной смеси на составные компоненты методом колоночной хроматографии (силикагель, 800 мл). В качестве элюента изначально использовали 800 мл толуола, далее смесь этилацетата и толуола в соотношении 1:1 суммарным объемом 200 мл и затем чистый этилацетат объемом 1 л. Необходимые фракции объединяли и производили отгонку растворителей с получением серо-бежевого маслообразного вещества. Далее проводили анализ полупродукта. Выход продукта 105 г, 98%.
254
f
Контроль осуществляли методом тонкослойной хроматографии на силикагелевой пластинке (Si60, F) в системе элюент : толуол : этилацетат 1:1. При обнаружении в ультрафиолете наблюдали единственное пятно с R=0,3.
1
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
Н ЯМР (700 МГц, CDCl) δ 7,44-7,31 (m, 5Н, аром.), 4,28 (q, J=7,1 Гц, 2Н, ОСНСН), 4,23 (d, J=17 Гц, 1Н, NCHCO), 4,14 (d, J=17 Гц, 1Н, NCHCO), 3,90 (dd, J=9,3 Гц, 8,5 Гц, 1Н, NCHCH), 3,71 (q, J=8,1 Гц, 1Н, NCHCH), 3,63 (dd, J=9,3 Гц, 7,2 Гц, 1Н, NCHCH), 2,93 (dd, J=9,1 Гц, 16,7 Гц, 1Н, СНСНСО), 2,67 (d, J=16,7 Гц, 8,2 Гц, 1Н, СНСНСО), 1,35 (t, J=7,1 Гц, СН).
Пример 2. Гидролиз. Получение 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.
Смешивали 200 мл изопропанола, 100 мл воды и 47,61 г (0,73 моль) гидроксида калия и в течение 10 минут вносили 105 г (0,4243 моль) этилового эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 18 часов при постоянном перемешивании. К смеси добавляли 500 мл воды, 68,435 мл (0,8486 моль) концентрированной соляной кислотыи и выдерживали при перемешивании в течение 10 минут. Смесь экстрагировали 500 мл этилацетата. Далее растворитель упаривали с получением полупродукта в виде светло-бежевого порошка.
Выход продукта 81 г, 87%.
Пример 3. Ацилирование. Получение N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты.
Смешивали 81 г (0,3695 моль) 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 250 мл свежеперегнанного хлороформа. К смеси при постоянном перемешивании добавляли 41,08 мл перегнанного триэтиламина и насыпали 47,679 г (0,406 моль) N-гидроксисукцинимида. Реакционную массу охлаждали до 5°С и приливали 51,313 мл (0,406 моль) N,N'-диизопропилкарбодиимида. Смесь выдерживали в течение 18 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 200 мл воды и 33,04 мл (0,406 моль) концентрированной соляной кислоты. Органический слой отделяли и трижды промывали 200 мл воды. Снова отделяли органический слой и растворитель отгоняли с получением вязкого вещества.
Выход продукта 110 г, 94%.
f
ТСХ (толуол : этилацетат 1:1, пластинки силикагель 60 на фольге, обнаружение УФ) R=0,4 - растянутое от линии старта пятно.
Пример 4. Получение калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты
Раствор 110 г (0,3478 моль) N-гидроксисукцинимидного эфира 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты в 400 мл перегнанного N,N-диметилформамида смешивали с раствором 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) (44,408 г, 0,3478 моль) и гидроксида калия (19,51 г, 0,3478 моль) в 200 мл воды. Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли еще 200 мл воды. Реакционную смесь выдерживали при постоянном перемешивании в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали до вязкой субстанции, добавляли 150 мл изопропилового спирта, перемешивали и снова упаривали. Снова добавляли 150 мл изопропилового спирта и упаривали до прекращения отгонки растворителя. Приливали раствор 500 мл ацетонитрила и 50 мл этилацетата. Взбалтывали в течение 15 минут, прибавляли еще 300 мл ацетонитрила и суспендировали, после чего колбу оставляли на 18 часов. Надосадочную жидкость сливали. К оставшемуся осадку добавляли 300 мл ацетонитрила и повторно взбалтывали. Дожидались оседания осадка, надосадочную жидкость снова сливали. К осадку добавляли в качестве консерванта бензоат натрия (0,12 г, 0,0008 моль). Оставшийся в колбе растворитель упаривали. Осадок высушивали в течение 5 часов с получением целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.
Выход продукта 119,88 г, 94%.
1
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1Н, NH), 7,38-7,31 (m, 4H, аром.), 7,27-7,23 (m, 1H, аром.), 3,86 (d, J=16,5 Гц, 1H, NCHCO), 3,80 (d, J=16,4 Гц, 1H, NCHCO), 3,74 (dd, J=8,7 Гц, 8,7 Гц, NCHCH), 3,64 (q, J=8,5 Гц, 1H, NCHCH), 3,40 (dd, J=5,6 Гц, 5,6 Гц, NCHCH), 3,39-3,31 (m, 2H, NHCH), 2,68 (dd, J=16 Гц, 8,4 Гц, 1H, CHCHCO), 2,56 (t, J=6,9, 2H, CHSO), 2,43 (dd, J=16,2 Гц, 9,2 Гц, 1H, CHCHCO).