Циркуляторная недостаточность и гипотензия, связанные с функционированием открытого артериального протока у новорожденных

международный опыт

Циркуляторная недостаточность и гипотензия, связанные с функционированием открытого артериального протока у новорожденных*

Риос Д. Р.1, Бхаттачарья С.2, Леви Ф.Т.3, Мак-Намара П.Д.4

1 Отделение неонатологии, отдел педиатрии, Детский госпиталь Техаса, Колледж медицины Бейор, Хьюстон, Техас, США

2 Подразделение неонатологии, отделение педиатрии, Западный университет Лондон, Онтарио, Канада

3 Подразделение медицины новорожденных, отделение педиатрии, Школа медицины университета Вашингтона, Сент-Луис, Миссури, США

4 Подразделение неонатологии, отделение педиатрии и физиологии, Университет Торонто, Онтарио, Канада

Биологическая роль открытого артериального протока (ОАП) у новорожденных различается от неактивной роли при нормальном переходном кровообращении к поддерживающей роли при наличии нарушений системного или легочного кровотока до патологической роли при наличии гемодинамически значимого аортолегочного шунтирования у детей с очень низкой массой тела. Среди широкого спектра клинических проявлений, возникающих вследствие функционирования протока, системная циркуляторная недостаточность и гипотензия представляют значимую проблему, так как они особенно сложно поддаются лечению. Понимание физиологического взаимодействия ОАП с системой кровообращения лежит в основе разработки стратегии лечения. В данном обзоре мы обсуждаем взаимосвязь системной гипотензии и ОАП, подчеркивая важность критического мышления и точного индивидуального подхода в интенсивной терапии. Авторы, в частности, рассматривали различные состояния гипотензии, возникающие непосредственно из-за функционирования гемодинамически значимого ОАП или наблюдающиеся после успешной хирургической перевязки протока. Кроме того, были изучены механизм влияния протока на циркуляторную недостаточность, которая может возникать в переходном периоде, при состояниях нарушения адаптации (таких как острая легочная гипертензия новорожденных) и врожденных пороках сердца (как дуктус-зависимых, так и независимых). Понимание роли протока как динамического модулятора в зависимости от физиологии окружающих структур позволяет более точно подходить к лечению. Авторы выполнили обзор патофизиологии, клинических проявлений, диагностики, мониторинга и терапевтических вмешательств при спектре циркуляторных нарушений, связанных с функционированием ОАП.

Ключевые слова:

открытый артериальный проток, гипотензия, гемодинамика, эхокардиография, объем шунтирования

* Данная статья представлена в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons с указанием авторства (CC BY). Разрешено ее использование, распространение или воспроизведение в иной форме при условии указания авторов и владельца авторских прав и ссылки на оригинальную публикацию, в соответствии с общепринятой научной практикой.

Circulatory insufficiency and hypotension related to the ductus arteriosus in neonates

Rios D.R.1, Bhattacharya S.2, 1 Section of Neonatology, Department of Pediatrics, Texas Children's

Levy P.T.3, McNamara P.J.4 Hospital, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, United States

2 Division of Neonatology, Department of Paediatrics, Western University, London, Ontario, Canada

3 Division of Newborn Medicine, Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, Saint Louis, Missouri, United States

4 Division of Neonatology, Department of Paediatrics and Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

The biological role of the ductus arteriosus (DA) in neonates varies from an innocent bystander role during normal postnatal transition, to a supportive role when there is compromise to either systemic or pulmonary blood flow, to a pathological state in the presence of hemodynamically significant systemic to pulmonary shunts, as occurs in low birth weight infants. Among a wide array of clinical manifestations arising due to the ductal entity, systemic circulatory insufficiency and hypotension are of significant concern as they are particularly challenging to manage. An understanding of the physiologic interplay between the DA and the circulatory system is the key to developing appropriate targeted therapeutic strategies. In this review, we discuss the relationship of systemic hypotension to the DA, emphasizing the importance of critical thinking and a precise individual approach to intensive care support. We particularly focus on the variable states of hypotension arising directly due to a hemodynamically significant DA or seen in the period following successful surgical ligation. In addition, we explore the mechanistic contributions of the ductus to circulatory insufficiency that may manifest during the transitional period, states of maladapted transition (such as acute pulmonary hypertension of the newborn), and congenital heart disease (both ductal dependent and non-ductal dependent lesions). Understanding the dynamic modulator role of the ductus according to the ambient physiology enables a more precise approach to management. We review the pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, monitoring, and therapeutic intervention for the spectrum of DA-related circulatory compromise.

Keywords:

ductus arteriosus, echocardiography, hemodynamics, hypotension, shunt volume

Front. Pediatr. 6: 62. doi: 10.3389/fped.2018.00062.

АП - артериальный проток ВЛЖ - выброс левого желудочка

гзОАП - гемодинамически значимый открытый артериальный проток

ДАД - диастолическое артериальное давление

дВПС - дуктус-зависимые врожденные пороки сердца

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛК - легочный кровоток

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

Список сокращений

ОАП - открытый артериальный проток ПЖ - правый желудочек ПЛСС - постлигационный сердечный синдром САД - систолическое артериальное давление СК - системный кровоток СВ - сердечный выброс СрАД - среднее артериальное давление ССС - системное сосудистое сопротивление УО - ударный объем

Артериальный проток (АП) может играть различную биологическую роль в контексте гемодинамической нестабильности у новорожденных, которая может быть как физиологической или поддерживающей, так и патологической (рис. 1) [1]. АП, обнаруживаемый практически у каждого ребенка при рождении, представляет собой анатомическую структуру, которая играет важную роль в поддержании фетального кровообращения; он обычно спонтанно

закрывается по окончании переходного периода. Открытый артериальный проток (ОАП) - АП, который остается открытым после периода, в течение которого он должен был закрыться естественным образом. Гемодинамически значимый ОАП (гзАОП) характеризует гемодинамическую ситуацию, когда не только ОАП остается открытым, но и объем шунтирования через проток достаточно выражен для возможного развития сердечно-сосудистых нарушений. Кроме того,

Рис. 1. Взаимосвязь циркуляторной нестабильности с артериальным протоком (ОАП) у новорожденных

ЛГ - легочная гипертензия новорожденных; ВПС - врожденный порок сердца; гзОАП - гемодинамически значимый открытый артериальный проток; ПЛСС - постлигационный сердечный синдром.

гипотензия и циркуляторная недостаточность - хорошо известные осложнения, возникающие после хирургического закрытия ОАП [2]. В данном обзоре мы представляем новый метод оценки гемодинамической нестабильности, связанной с ОАП, и обсуждаем основанный на физиологии подход к диагностике и лечению. Сложность оценки физиологии данных гипотензивных состояний связана с тем, что есть клинические ситуации, в которых ОАП может оказывать благоприятное действие, поддерживая циркуляцию в жизненно важных органах.

Залогом успеха является умение различить поддерживающую и патологическую роль ОАП. Наша цель - представить комплекс взаимодействий гипотензии и ОАП, понимание которого позволит правильно выбирать тактику терапии у тяжелобольных новорожденных.

Открытый артериальный проток в фетальном кровообращении и раннем переходном периоде: повторение нормальной физиологии

При рождении ребенок должен пройти через ряд сложных адаптивных процессов для успешного перехода от фетального кровообращения к постнатальному. Плацента служит органом газообмена, и легкие получают только небольшую часть кровотока [3, 4]. В фетальном кровообращении оксигенированная кровь от плаценты через правые отделы сердца поступает в левые отделы через овальное окно [5]. Левые отделы сердца распределяют оксигениро-

ванную кровь к головному мозгу, миокарду и в периферическое кровообращение, а правые отделы сердца (выброс которых составляет около 65% общего выброса желудочков сердца [6, 7]) получают деоксигенированную кровь от вен плода и выбрасывают ее в легочную артерию [4]. От 40 до 55% совокупного сердечного выброса (СВ) попадает в ОАП от «легочного сосудистого русла с высоким сопротивлением в пуповинно-плацентарное кровообращение с низким сопротивлением» [4, 7]. Таким образом, в фетальном кровообращении ОАП играет важную биологическую роль право-левого шунта. Повышенное легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), которое обусловлено заполненными жидкостью альвеолами плода, способствует обеспечению данного шунтирования, при этом гипоксическое состояние плода способствует выработке эндогенных простагландинов, преимущественно простагландина Е2 (ПГ-Е2) и простагландина 12 (ПГ-12) в просвете ОАП, что поддерживает его в открытом состоянии. Кроме того, сложный баланс между профилями путей экспрессии простагландинов в материнском маточном кровообращении и плацентарном кровообращении плода также обеспечивает направление шунтирования.

После родов первый вдох относительно оксигениро-ванного воздуха приводит к расправлению легких и удалению легочной жидкости у плода. Механическое растяжение впервые расправившихся легких и устранение альвеолярной гипоксии значительно снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), приводя к повышению легочного кровотока (ЛК) [8]. Пережатие пуповины прекращает плацентарный кровоток с низким сосудистым сопротивлением, что приво-

дит к повышению системного сосудистого сопротивления (ССС) и снижению преднагрузки правого сердца. Холодо-вый стресс и всплеск катехоламинов также повышают ССС [9]. По мере снижения ЛСС направление потока через ОАП изменяется с полностью право-левого (как наблюдается при фетальном кровообращении) на двунаправленное. При продолжении снижения ЛСС поток преимущественно идет слева направо и отводит кровь от аорты в легочные артерии [10]. Подобное изменение направления шунтирования приводит к небольшому, но значимому повышению объема ЛК, в результате повышаются легочный венозный возврат и давление в левом предсердии. Это приводит к смещению лоскута овального окна на края ямки [5] и прекращению право-левого потока через него. Остаточный лево-правый поток через овальное окно обычно может наблюдаться в течение нескольких суток по мере изменения кровообращения.

Когда легкие становятся органом газообмена, постна-тальное повышение ЛК приводит к резкому повышению перфузии легких и повышению сатурации кислорода у новорожденного. В течение физиологического переходного периода повышение парциального давления кислорода в системной артериальной крови и снижение уровней циркулирующего простагландина Е (включая плацентарные простагландины) способствует росту влияния констриктивного эффекта кислорода на ткани протока [6]. Данная констрикция приводит к функциональному закрытию ОАП в течение 10-15 ч после родов. У здоровых грудных детей функциональное закрытие вызывает последующий процесс анатомического закрытия, который начинается с легочного конца ОАП [11] и часто завершается в течение 2-3 нед жизни. У некоторых доношенных и многих недоношенных новорожденных процесс физиологического закрытия протока может протекать с нарушением адаптации, задерживаться или даже останавливаться. ОАП спонтанно закрывается у большинства доношенных и недоношенных грудных детей. Некоторому количеству недоношенных грудных детей потребуется лечение для закрытия ОАП, если он окажется гемодинамически значимым, еще меньшей доле, возможно, потребуется хирургическое закрытие. Несмотря на закрытие (спонтанное или на фоне терапии), ОАП может открыться повторно, меняя гемодинамику [12] и приводя в конечном итоге к серьезным гемодинамическим последствиям.

Оиенка гемодинамической нестабильности, связанной с открытым артериальным протоком: новый подход

Клиническую значимость системной гипотензии необходимо тщательно интерпретировать в зависимости от меняющейся биологической роли ОАП при различных физиологических этапах развития и патологических состояниях [5, 10]. Это позволит более четко понимать, как развиваются гемо-динамические последствия в контексте ОАП и обеспечить правильную диагностику, мониторинг и терапевтические вмешательства при необходимости. Хотя гемодинамическая оценка системной перфузии с использованием эхокардио-графии более информативна физиологически, применению

эхокардиографии должны предшествовать наши клинические подозрения на сердечно-сосудистую нестабильность. Тем не менее этот важный «первый этап» клинического определения системной гипотензии с низким системным кровотоком (СК) наряду со спектром циркуляторной дисфункции, связанной с ОАП, может представлять сложности из-за ограничений, свойственных для его определения. Среднее артериальное давление (СрАД) - наиболее частый клинический показатель, используемый для определения гемодинамической нестабильности, он часто используется как суррогатный показатель перфузии органов-мишеней, на основании «абсолютных значений» которого клиницисты принимают решения о вмешательстве [13]. Отсутствие подробных нормативных баз данных у новорожденных [13], расхождения между СрАД, СВ и кровотоком в целевых органах [10] и избыточное использование только отдельного показателя САД вместо отдельной оценки систолического и диастолического артериального давления [14] ограничивает использование СрАД при мониторинге и лечении состояний, сопровождающихся снижением СК у недоношенных и доношенных детей [10].

В клиническом плане неонатологи обычно используют одно из следующих 3 пороговых значений [5] для определения системной гипотензии по величине артериального давления.

1) СрАД менее гестационного возраста (ГВ, нед) на основе постулата [15], основанного [1] на наблюдении, что у большинства «здоровых» недоношенных новорожденных САД выше или равно ГВ, и [2] описанном в одном из исследований факте, что ГВ значительно коррелирует с 10-м про-центилем СрАД [16];

2) СрАД менее 30 мм рт.ст. на основе предположения, что церебральный кровоток становится зависимым от давления при СрАД около 30 мм рт.ст с утратой церебральной ауторегуляции и повреждением белого вещества головного мозга [17, 18], и популяционного исследования, в котором было установлено, что 10-й перцентиль для грудных детей с любым ГВ составляет 30 мм рт.ст и более на 3-и сутки жизни [19];

3) систолическое артериальное давление (САД) и диа-столическое артериальное давление (ДАД) менее 3-го пер-центиля в соответствии с ГВ на основе нормативных данных [10, 20, 21].

Поскольку СрАД повышается по мере повышения гестационного и постнатального возраста [22], использование САД как единственного порогового значения гипотензии может не быть целесообразным, так как оно различается при различном гестационном возрасте и нормальном и патологическом состоянии [5]. Более того, относительное отсутствие четкого порогового значения, ниже которого нарушаются ауторегуляция и перфузия органов-мишеней, ограничивает возможность применения подобных определений [5]. Учитывая важность величины СВ, а не СрАД, в регуляции церебрального кровотока [23, 24], признавая наличие множественных сопутствующих физиологических различий, которые изменяют взаимодействие СрАД с СК, несколько исследований сравнивали СрАД с кровотоком в верхней полой вене, характеризующей СВ, и показали наличие сла-

бой взаимосвязи этих двух показателей [25-27]. В одном исследовании даже было установлено, что у недоношенных новорожденных со сниженным кровотоком в верхней полой вене в первые сутки жизни отмечалось нормальное или высокое СрАД [28]. Несмотря на то что отсутствуют данные, указывающие на какие-либо преимущества при начале антигипотензивной терапии выше описанных пороговых значений [5], использование СрАД <30 мм рт.ст. в сравнении с СрАД <ГВ в качестве клинического маркера для прогнозирования низкого СВ (низкий кровоток в верхней полой вене) имело более высокую чувствительность - 59% (в сравнении с 30%), но за счет более низкой специфичности - 77% (в сравнении с 88%) [25].

Отдельные компоненты СрАД, САД и ДАД могут предоставить более ценную информацию об общем состоянии сердечно-сосудистой системы в сравнении с СрАД отдельно и способствовать улучшению диагностического понимания конкретной причины [5, 10]. САД представляет силу, с которой кровь давит на стенки артерий в систолу, и отражает силу сокращения левого желудочка (ЛЖ) и эффективный СВ; следовательно, низкое значение может указывать на низкий ударный объем (на который влияют преднагрузка, сократительная способность и постнагрузка). ДАД представляет давление крови на кровеносные сосуды в покое и отражает системный сосудистый тонус/сопротивление и состояние внутрисосудистого объема крови [10]. Анализ СрАД как двух отдельных компонентов (САД и ДАД) дает большую физиологическую основу для диагностики, лечения и мониторинга состояний сниженного кровотока [5]. Например, в условиях гзОАП определение исходной диастолической гипотензии с сохраненным систолическим давлением (широкое пульсовое давление, систоло-диастолическая разница) отражает начальные стадии, при которых постнагрузка правого желудочка (ПЖ) снижается и ССС повышается после рождения на фоне легкой системной дисфункции органов. Прогрессивное снижение САД может отражать ситуацию, при которой ЛЖ не обеспечивает систолическую функцию для компенсации резкого повышения преднагрузки (возврат высокого объема Л К в левое предсердие), что приводит к субоптимальному СВ, систолической и диастолической гипотензии и тяжелому нарушению функции органов. Это отличается от состояния, при котором САД исходно низкое, но в условиях нормального/высокого ДАД; например, после лигирования ОАП, острой легочной гипертензии новорожденных (ЛГ) и при некоторых дуктус-зависимых врожденных пороках сердца (дВПС) требуются другие подходы для оптимизации СВ. Если эхокардиографическая оценка СВ невозможна, следует использовать суррогатные показатели (например, диурез, рН артериальной крови и лактат) для оценки влияния порогов артериального давления на клеточный гомео-стаз. Утрата сосудистого тонуса и дисфункция желудочков приводят к диастолической гипотензии с последующим ухудшением ситуации. Сочетание низкого САД и ДАД может отражать общую конечную точку, которая возникает, если сердечно-сосудистая система не может адаптироваться к развивающемуся гемодинамическому стрессу [10]. Понимание патофизиологии гемодинамической нестабильности (при низком ДАД, низком САД, или диастолической и систо-

лической гипотензии) по отношению к ОАП определяет принятие решения о терапии, однако их значимость для исходов у новорожденных еще требует проспективной оценки (рис. 2) [5, 10]. Артериальное давление не позволяет прогнозировать СВ, и, хотя оно предоставляет информацию о возможности наличия гзОАП, оценка наличия гемодинамической значимости может быть выполнена только с использованием подробной эхокардиографии. Общая оценка системной перфузии в сочетании с определением порогов артериального давления даст возможность обеспечить ранние клинические данные, характеризующие нестабильность гемодинамики, а подробная эхокардиография поможет уточнить диагноз.

Гипотензия вследствие функционирования гемодинамически значимого открытого артериального протока

ГзОАП у недоношенных новорожденных может быть связан с широким спектром сложных циркуляторных последствий, которые проявляются клиническими признаками избыточного легочного кровообращения или системной гипоперфузии по мере того, как объем ВЛЖ смещается от системного кровообращения в легочное. Величина кровотока через проток определяется отдельными компонентами закона Пуазейля, а именно градиентом давления в протоке, диаметром и длиной протока и вязкостью крови. Есть несколько механизмов, которые при гзОАП вызывают циркуляторный дисбаланс и приводят к диастолической и/или систолической гипотензии [5, 10]. Риск рефрактерной гипотензии значительно повышается у недоношенных новорожденных с гзОАП [29], но для того чтобы определить значение гипотензии в контексте гзОАП, оценка связи между СрАД и СВ должна учитывать ССС в соответствии с уравнением:

СрАД - давление в правом предсердии = СВ х ССС [5].

По мере снижения ЛСС после родов отмечается прогрессивное развитие лево-правого шунтирования через проток, которое может проходить через стадии умеренного до неадекватно высокого компенсаторного повышения СВ в условиях гзОАП.

На исходной стадии системной гипотензии, связанной с гзОАП, миокард ЛЖ адаптируется к повышению предна-грузки в левом предсердии (за счет повышения легочного венозного возврата) путем повышения ударного объема (УО). ГзОАП будет приводить к увеличению объема сосудистого русла и снижению общего ССС, еще более усиливая СВ на фоне снижения постнагрузки ЛЖ. Клинически это приводит к парадоксу высокой производительности желудочка с повышением СВ предуктально [10, 30-32], характеризующимся низким ДАД с сохранным САД (широкое пульсовое давление), но нарушением работы целевых органов пост-дуктально [33]. Одним из усугубляющих факторов также может быть низкая коронарная перфузия в условиях критически низкого диастолического давления в аорте [34, 35].

Рь

N3

Системная гипотензия, связанная с ОАП*

S

Наблюдать, если постнатальный возраст <4 ч и гипотензия умеренная

> Отсутствие улучшения к возрасту 4 ч ИЛИ

> Ухудшение гипотензии ИЛИ

> Развитие признаков шока

Имеются ли признаки шока?

Определение типа гипотензии

Признаки шока

• Увеличение времени заполнения капилляров

• Ослабление периферической пульсации

• Лактат артериальной крови >2

• Значительный метаболический ацидоз

• Олигурия/анурия

САД < 3-го перцентиля

<

"О X

ш

>

> >

X

го =1 "О

го

"О

¡г ш

I

о

го >

X

п

о о

СП "О

ш ш

0 ш ш

1

s ш

"О

ш

X

го

Причина

двпс

(кардио-

генный

шок)

Острая ЛГ

I

ДАД < 3-го перцентиля

Патофизиология: ^ВЛЖ

Пост-

лигационный сердечный синдром

Физиология

1. Дисфункция миокарда/снижение сократительной способности -> низкий СВ.

2. Обструкция правых отделов сердца-> нарушение преднагрузки ЛЖЗ.

3. Обструкция левых отделов сердца -> снижение ударного объема ЛЖ

1.Нарушение адаптации

с устойчивым повышением ЛСС -Низкий ЛК.

2. Снижение ВЛЖ

I. Нарушение адаптаци при закрытии Л->Пшунта:

a. Снижение легочного венозного возврата (преднагрузки);

b. Внезапное изменение ССС -> неспособность ЛЖ справиться с внезапным повышением постнагрузки (систолическая дисфункция);

c. Снижение СВ

I

Терапевтический подход

1. Улучшение систолической функции миокарда, например, добутамин, эпинефрин.

2. Поддерживающая роль: Сохранение проходимости протока ПГ-Е,

1. Снижение ЛСС, например N0, милринон (может оказывать положительный инотропный эффект).

2. Улучшение давления наполнения предсердий (преднагрузки), например, болюсное введение жидкости, вазо-прессин (может снижать ЛСС).

3. Улучшение систолической функции миокарда, например добутамин, эпинефрин.

4. Рассмотреть ПГЕ при дисфункции ПЖ

и констрикции или закрытом АП

1. При наличии факторов риска (низкий гестационный возраст, низкая масса тела, ранний возраст при лигировании, степень предоперационной поддержки) +

ВЛЖ <200 мл/кг/мин, начать инотропную поддержку и снизить постнагрузку (например, милринон).

2. Улучшение давления наполнения предсердий (преднагрузка), например, болюсное введение жидкости.

3. Рассмотреть вопрос о применении гидрокортизона

Патофизиология: ^ССС

Г

САД и ДАД < 3-го перцентиля

Патофизиология-. ± систолическая дисфункция сердца

т

Причина

гзОАП

Пост-

лигационный сердечный синдром

Физиология

1. Избыточное легочное кровообращение.

2. Повышение давления заполнения левого предсердия (преднагрузки).

3. Увеличение наполнения сосудов, снижение объема системного артериального кровотока

1. Жесткость

и недостаточное

расслабление

миокарда

незрелого

миокарда

(диастолическая

дисфункция).

2. ЛЖ не чувствителен

к внезапному

повышению

постнагрузки

Терапевтический подход

1. Стратегии закрытия протока (например, НПВС, ацетаминофен, оперативное лечение).

2. Стратегии ограничения кровотока (например, пермиссивеая гиперкапния, ПДКВ).

3. Усиление систолической функции ЛЖ

1. Объемная нагрузка.

2. Допамин.

3. Рассмотреть вопрос

о применении

гидрокортизона

(рефрактерная

гипотензия

с адреналовой

недостаточностью)

Причина Физиология Терапевтический подход

А. Ухудшение состояния после первичного периода низкого САД

ДВПС 1. Ухудшение функции ЛЖ (угроза остановки сердца?) 1. Улучшение систолической функции миокарнапример добутамин,эпинефрин. 2. Повторное открытие/подцержание проходимости протока ПГ-Е,

Острая ЛГ 1. Снижение преднагрузки (низкий ЛК и легочный венозный возврат к ЛП) приводят к снижению сократительной способности (закон Франка-Старлинга) -> Низкий СВ. 2. Дисфункция ЛЖ / потеря сосудистого тонуса 1. Улучшение давления наполнения предсердий (преднагрузки), например, болюсное введение жидкостей, вазопрессин (может повышать ЛСС). 2. Улучшение систолической функции миокарда, например, добутамин, эпинефрин. 3. Рассмотрение ПГ-Е, при дисфункции ПЖ и закрытом АП

Пост- лигационный сердечный синдром

В. Ухудшение состояния после первичного периода низкого диастолического АД

гзОАП 1. Шунтирование большого объема + неспособность миокарда к компенсации для поддержания УО по закону Франка-Старлинга -> снижение сократительной способности. 2. Избыточное легочное кровообращение, системная гипоперфузия и нарушение кровоснабжения целевых органов 1. Стратегии ограничения кровотока

Рис. 2. Алгоритм оценки и лечения гипотензии, связанной с открытым артериальным протоком (ОАП), в соответствии с категориями систолического, диастолического и сочетания систолического и диастолического артериального давления

* - общая оценка системной перфузии в сочетании с пороговыми значениями артериального давления может предоставить ранние клинические данные о патофизиологических причинах нестабильности гемодинамики, но оценка и подтверждение наличия гемодинамической значимости должна быть получена с использованием подробной эхокардиографии. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Имеющаяся функциональная незрелость, характерная для миокарда недоношенных, может еще больше нарушать приведенные компенсаторные механизмы.

В целом миокард недоношенных более чувствителен к изменениям постнагрузки, отвечая на нее неэффективным сократительным механизмом и более крутым уклоном кривой напряжения-скорости [10]. Кроме того, миокард недоношенного также предрасположен к диастолической дисфункции за счет наличия большого количества несократительных и неподатливых коллагеновых волокон [36]. В зависимости от степени незрелости миокарда у новорожденных с гзОАП может отмечаться нарушение адаптации к внезапному повышению преднагрузки в левом предсердии, которое требует повышения систолической функции [5, 10]. При более выраженном поражении ЛЖ не сможет поддерживать УО по закону Франка-Старлинга, что приведет соответственно к снижению сократительной способности и дальнейшему застою в легких, системной гипоперфузии и тяжелому нарушению функции целевых органов. Этот второй фенотипический вариант с низким ССС и субоптимальным СВ (на фоне низкого УО) вызывает общее снижение САД и ДАД [10]. Наличие лево-правого транспред-сердного шунта (овальное окно) также может привести к снижению способности увеличивать СВ с аналогичными последствиями.

«Феномен протокового обкрадывания» - еще один основной фактор, способствующий циркуляторному дисбалансу. При наличии высокого градиента давления между системным и легочным кровотоком гзОАП позволяет высокому объему лево-правого шунтирования «обкрадывать» кровь из системного кровообращения, перенося ее в легочное сосудистое русло. Прогрессирование этого феномена обкрадывания приводит к системной циркуляторной недостаточности, что может дополнительно нарушать перфузию целевых органов, в частности органов, расположенных пост-дуктально, таких как почки и желудочно-кишечный тракт [30, 31, 37-40]. Даже органы, расположенные предуктально, например сердце и головной мозг, не защищены от эффектов диастолического оттока, так как шунтирование большого объема через проток может привести к феномену коронарного обкрадывания [34, 35] и гипоперфузии головного мозга за счет нарушения перфузионного давления. Незрелая ауторегуляция головного мозга у недоношенных новорожденных делает эту популяцию особенно уязвимой к эффектам низкого СВ и дуктального обкрадывания, таким образом повышая риск поражения белого вещества головного мозга [41]. Кроме того, риск развития внутрижелудочкового кровоизлияния пропорционально повышается при нарушении перфузии головного мозга за счет гзОАП [42, 43], так, у новорожденных, у которых впоследствии развилось внутрижелудочковое кровоизлияние, был отмечен период устойчивого повышения предуктального СВ непосредственно перед кровоизлиянием [43].

Наличие диастолической и/или систолической гипотензии может предоставить информацию о степени гемо-динамической значимости ОАП, однако данный подход еще требует систематической оценки [5]. Диагностика точной причины нестабильности кровообращения у новорожден-

ных и определение ее связи с гзОАП требует внимательного учета клинических данных, лабораторных параметров и данных эхокардиографии. Существует несколько оценочных шкал риска степени тяжести ОАП, которые оценивают гемо-динамическую и клиническую значимость, преимущественно на основе параметров эхокардиографии [44-49]. Данные оценки позволяют косвенно оценить объем шунтирования и степень влияния на жизненно важные органы, что важно для оптимизации лечения. Клиническую интеграцию параметра эхокардиографии и порогов артериального давления нельзя переоценивать, особенно при сочетании сепсиса с крупным гзОАП. Более новые методы подробного мониторинга гемодинамики и кровотока в целевых органах, например N11^, неинвазивный мониторинг СВ и амплитудно-интегрированная электроэнцефалография, могут также предоставить полезную дополнительную информацию [50]. Полный протокол гемодинамического мониторинга, сочетающий информацию в реальном времени всех данных инструментов, является привлекательной идеей, которая может облегчить раннюю постановку диагноза и определять лечение; в настоящий момент подобный протокол изучается [51, 52].

Принципы лечения также могут различаться в зависимости от наличия диастолической и/или систолической гипотензии. В начальной фазе гзОАП терапия диастолической гипотензии первой линии направлена на ускорение закрытия протока со стратегиями ограничения шунтирования, которые снижают лево-правый градиент за счет повышения ЛСС (например, пермиссивная гиперкапния, минимально необходимая концентрация кислорода FiO2 [53]), оптимизация положительного давления в конце выдоха [54] и обеспечение доставки кислорода к тканям за счет более высоких уровней гематокрита [55]). Данные неинвазивные немедикаментозные стратегии могут приводить к нормализации низкого диастолического давления, СВ и СК за счет ограничения избыточного легочного кровообращения. Подобные стратегии ограничения шунтирования также могут использоваться как временные меры в период проведения медикаментозной терапии ОАП [53, 54]. Ограничение объема шунтирования при применении медикаментозной терапии может даже ускорить закрытие ОАП, хотя последнее формально не изучалось. Несмотря на применение как немедикаментозной, так и медикаментозной терапии, у некоторых новорожденных возможно прогрессирование сердечно-сосудистых нарушений с развитием как диастолической, так и систолической гипотензии. У таких детей наблюдается персистиру-ющая системная гипоперфузия (снижение ВЛЖ), что требует дополнительного применения препаратов с положительным инотропным эффектом для поддержки систолической функции без развития системной вазоконстрикции. Добутамин с его способностью повышать СВ путем повышения УО, не меняя ССС, за счет антагонизма Р2-опосредованной вазоди-латации и а1-опосредованной вазоконстрикции в периферическом русле, может рассматриваться как предпочтительный вариант поддержки гемодинамики при систолической дисфункции на фоне гзОАП. Напротив, допамин, действуя как агонист нескольких рецепторов, включая а, р и допа-минергические рецепторы, повышает УО, ЛСС [56, 57] и ССС

[10, 58] в условиях функционирования гзОАП. Хотя допамин может повышать артериальное давление, отрицательное влияние глубокой вазоконстрикции на перфузию целевых органов остается проблемой, так как может фактически не определяться клинически [59]. Прочих мощных системных вазоконстрикторов, таких как вазопрессин и норэпинефрин, следует избегать из-за их аналогичного влияния на системный сосудистый тонус. Сравнительная оценка данных препаратов в условиях гзОАП до настоящего времени не выполнялась [10].

Нестабильность гемодинамики после лечения открытого артериального протока

Характерные гемодинамические нарушения в виде цир-куляторной недостаточности и системной гипотензии часто могут наблюдаться после закрытия ОАП. Знание возможных гемодинамических последствий лечения, направленного на закрытие протока, и понимание патофизиологической основы данных изменений необходимы для лечения новорожденных в периоде после терапии. Индометацин, который часто используется для ускорения закрытия ОАП, может приводить к значительному снижению скорости церебрального, мезентериального, почечного и даже коронарного кровотока за счет его потенциального сосудосуживающего действия [38, 60-62]. Хотя подобные эффекты временны и разрешаются после прекращения лечения, они, тем не менее, могут приводить к серьезным последствиям, связанным с кровотоком в целевых органах, например некротизирующему энтероколиту, нарушению функции почек и т.п. Такие препараты, как ибупрофен и парацетамол, не показали подобного отрицательного эффекта на перфузию органов и все чаще предпочитаются клиницистами в сравнении с индометацином при лечении гзОАП [1, 63]. Сохраняется пробел в знаниях о профилях побочных эффектов при профилактике и лечении ибупрофеном у недоношенных новорожденных, что подчеркивает необходимость в дальнейших рандомизированных проспективных исследованиях для оценки влияния ОАП и вариантов его лечения на риск развития осложнений в данной популяции [64].

Сердечно-сосудистая нестабильность в послеоперационном периоде является серьезной проблемой после оперативного лигирования ОАП [65, 66]. Данное состояние описано как постлигационный сердечный синдром (ПЛСС) и развивается за счет внезапных резких изменений состояния нагрузки на левые отделы сердца после лигирования. Клинические проявления ПЛСС часто отмечаются через 6-12 ч после лигирования и характеризуются систолической гипотензией (менее 3-го перцентиля) и нормальным или повышенным диастолическим АД, что часто требует ино-тропной поддержки [66-69]. Одновременно с системной циркуляторной недостаточностью ПЛСС (без лечения) может проявляться затруднением вентиляции, повышением потребности в кислороде за счет недостаточности левых отделов сердца, возникающим в результате этого застоем в легких и гипертензией в легочных венах. Факторы риска, связанные с ПЛСС, включают более ранний возраст при лигировании

[69], более низкую массу тела [70], более низкий гестаци-онный возраст [70-72], крупный ОАП [65] и уровень предоперационной кардиореспираторной поддержки [66, 68, 72].

Недавние исследования показали слабо клинически выраженный ПЛСС или его отсутствие при вмешательствах по закрытию протока с использованием катетеризации, но обследованные дети были старше и имели большую массу тела на момент закрытия протока в сравнении с исследованиями, в которых выполнялось оперативное лигирование [73]. Хотя при манипуляциях с использованием катетеризации сохранялись эхокардиографические признаки снижения систолической функции ЛЖ [73], требуются более крупномасштабные проспективные исследования, чтобы определить фактическую частоту ПЛСС при данной методике.

Механизмы ПЛСС сложны и включают как нарушение функции миокарда, так и нарушения регуляции сосудистого тонуса (рис. 3) [74]. Лигирование ОАП приводит к немедленному снижению давления заполнения левого предсердия (снижение преднагрузки на левые отделы сердца), так как устраняется избыточный объем, поступавший за счет выраженного лево-правого шунтирования. Сердечно-сосудистые нарушения могут изначально возникать за счет «снижения сократительной способности, обусловленной низкой преднагрузкой» в соответствии с законом Франка-Старлинга [10, 65]. Следует учесть также, что изменения преднагрузки вызывают наибольшее влияние на миокард в первые 1-2 ч после операции, а клинические проявления, вызванные систолической дисфункцией ЛЖ, развиваются примерно через 8 ч после хирургического вмешательства [2, 66]. Следовательно, основным фактором, способствующим нестабильности гемодинамики при ПЛСС, является внезапное воздействие на ЛЖ повышенного ССС (повышение постнагрузки). У здоровых доношенных и недоношенных детей без гзОАП постепенное физиологическое закрытие лево-правого шунта является возвратом к состоянию эуво-лемии [55]. Однако внезапное прекращение лево-правого шунтирования после лигирования является состоянием низкого кровотока с нарушением адаптации, при котором незрелый миокард не способен переносить повышение постнагрузки, что приводит к повышению систолического давления на стенки ЛЖ, прогрессирующей систолической дисфункции ЛЖ (снижение фракции укорочения ЛЖ и скорости укорочения кольцевых волокон, VCFc [66]) со снижением сократительной способности (изменением зависимости скорости от усилия [55, 66]), снижением ВЛЖ и падением САД (обычно при сохраненном или повышенном диастолическом АД) в течение 6-12 ч после операции [66]. Миокард недоношенного ребенка жесткий и имеет слабую способность к расслаблению; прогрессирование этого состояния в конечном итоге приведет к диастолической дисфункции. Ранее, до разработки правильных критериев ПЛСС, сообщалось, что у 45% недоношенных новорожденных развивалось это осложнение [2, 74].

Изучали также внесердечно-сосудистые факторы, участвующие в патофизиологии ПЛСС, такие как надпочечнико-вая недостаточность [67, 78, 79]. Большинство недоношенных новорожденных, у которых выполняется лигирование ОАП, могут поддерживать достаточный кортизоловый ответ

Лигирование открытого артериального протока

Нарушение сердечного выброса Постлигационный сердечный синдром

Сердечно-сосудистые нарушения

• 1-2 ч после лигирования: I преднагрузки, приводящее к снижению сократительной способности по закону Франка-Старлинга

• 6-12 ч после лигирования: Миокард недоношенного ребенка не выдерживает внезапного воздействия ТТ постнагрузки, что приводит к повышению систолического давления на стенки ЛЖ и прогрессирующей систолической дисфункции ЛЖ со снижением сократительной способности ^ изменение зависимости частоты от усилия

• Жесткость и недостаточное расслабление миокарда недоношенных

• Проблемы вентиляции и повышение потребности в кислороде за счет недостаточности левых отделов сердца

и возникающего в результате этого застоя в легких и гипертензии в легочных венах

1. Прекращение Л-П шунтирования (снижение легочного венозного возврата к левому предсердию) ^ 1преднагрузки

2. Внезапное воздействие ССС на Лж + нарушение сосудистой регуляциии ^ ТТпостнагрузки

Сохраненная функция сердца

Определение факторов риска

• Гестационный возраст <26 нед

• Масса тела при рождении <1 кг

• Постнатальный возраст <28 сут

• Размер ОАП

• Кардиореспираторная нестабильность в периоперационном периоде

• Предоперационная эхокардиография: изменение желудочково-артериального соединения: Т сократительной способности

• эхокардиография через 1 ч после операции: Выброс ЛЖ <200 мл/кг/мин

Восстановление в послеоперационном периоде без особенностей, Т ДАД

Устойчивая гипертензия*

1 ч после лигирования

6-12 ч после операции

ВЛЖ <200 мл/кг в минуту

При САД <3-го %

При ДАД <3-го %

При САД + ДАД <3-го %

Поддержка объемом + милринон

Поддержка объемом + добутамин

Поддержка объемом +допамин

Поддержка объемом ->- + инотропы ± гидрокортизон**

Рис. 3. Изменения гемодинамики и клинический алгоритм после лигирования открытого артериального протока

Л-П - слева направо; ГВ - гестационный возраст; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ПЛСС - постлигационный сердечный синдром; * - преходящая гипертензия с преимущественным повышением ДАД также наблюдается непосредственно в послеоперационном периоде после лигирования ОАП [75], с различной длительностью, но редко более 24-48 ч после лигирования. Стойкая гипертензия длительностью несколько дней или недель и гипертензия, требующая лечения, являются относительно редкими осложнениями, описано лишь несколько случаев у новорожденных и детей более старшего возраста [76, 77]. Гипертензия после лечения ОАП считается связанной с повышением системного сосудистого сопротивления (ССС), возникающим в результате резкой облитерации пути кровотока с низким сопротивлением через проток, наряду с некоторой степенью нарушения вазомоторной регуляции в присутствии сохранной функции миокарда; ** - рассмотреть вопрос о применении гидрокортизона (рефрактерная гипотензия с адреналовой недостаточностью) с систолической и/или диастолической гипотензией.

перед операцией, и низкие уровни кортизола не коррелируют с более низким послеоперационным СВ. При относительно низком кортизоловом ответе до операции (определяется как кортизол после стимуляции АКТГ <750 нмоль/л) достоверно чаще наблюдалась постоперационная гипотензия [67]. Характер гипотензии в условиях нарушения ответа надпочечников отличается более ранним (менее чем через 4 ч) снижением систолического и диастолического артериального давления. Низкие уровни кортизола через 12 ч после операции связаны с гипотензией, рефрактерной к инотропным препаратам [79]. С учетом сказанного выше надпочечниковая недостаточность может быть важным фактором риска в подгруппе новорожденных с ПЛСС, у которых

не отмечается ответа на катехоламины. В подобной ситуации можно рассмотреть вопрос о стимуляции АКТГ для оценки стрессового ответа [67]. Острая гипотензия в послеоперационном периоде иногда может возникать за счет хирургических осложнений, таких как кровотечение, напряженный пневмоторакс или гипертензия легочной артерии, которые следует рассматривать при дифференциальной диагностике.

В непосредственном послеоперационном периоде важна целостная оценка параметров с тщательным мониторингом и соответствующей интерпретацией всех клинических и лабораторных показателей состояния сердечно-сосудистой системы, а также использование функциональной эхокардио-графии новорожденных. Клинические и биохимические мар-

керы изменений СВ и перфузии целевых органов, такие как тахикардия, время заполнения капилляров, диурез, лактат, дефицит оснований и т.п., неспецифичны, но могут косвенно указывать на состояние кровообращения [5]. Важен мониторинг артериального давления, желательно инвазивный. Использование только показателя СрАД может ввести в заблуждение, так как повышение ДАД иногда маскирует снижение СрАД, при том что ПЛСС часто проявляется изолированным снижением САД [1]. Диастолическая гипотензия возникает редко и требует поиска прочих причин, таких как кровотечение, напряженный пневмоторакс, сепсис или надпочечниковая недостаточность [2]. Рентгенография грудной клетки позволяет исключить послеоперационные осложнения, такие как пневмоторакс или выпот, а также указать на застой в легких за счет недостаточности левых отделов сердца. Ранняя функциональная ЭхоКГ через 1 ч после лигирования может помочь определить потенциальные сердечно-сосудистые нарушения, так как критически низкий ВЛЖ (<200 мл/кг в минуту) дает возможность прогнозировать развитие ПЛСС [68]. Предоперационная эхокардио-графическая оценка области выхода артерий из желудочков может также играть роль в выявлении ПЛСС; так, дети с более высокой сократительной способностью (конечно-систолическая эластичность ЛЖ) в условиях низкой постнагрузки (артериальная эластичность) в дооперационном периоде не смогут адекватно ответить на острые изменения гемодинамики, возникающие при лигировании ОАП [74, 80].

Стратегия лечения в период после лигирования ОАП основывается на профилактике ПЛСС за счет раннего управления послеоперационной физиологией с повышенной постнагрузкой, сниженной преднагрузкой и систолической и диастолической дисфункцией [2]. Исходные предоперационные факторы риска следует анализировать совместно с ранними постоперационными эхокардиографическими данными, такими как низкий ВЛЖ (<200 мл/кг в минуту) [68]. Если подобная оценка позволяет предположить высокий риск ПЛСС, применяется целенаправленная профилактика милриноном, ингибитором фосфо-диэстеразы III со свойствами инодилататора как стандартное профилактическое лечение в ранней фазе при клинически стабильном состоянии новорожденного [1]. Было показано, что внутривенная инфузия милринона со скоростью 0,33 мкг/кг в минуту в сочетании с болюсным введением физиологического раствора в дозе 10-20 мл/кг значительно снижает частоту сердечно-сосудистых нарушений в послеоперационном периоде [68]. Болюсное введение жидкости усиливает преднагрузку и устраняет снижение ССС, связанное с началом введения мил-ринона. В клиниках, где недоступно своевременное выполнение послеоперационной эхокардиографии, возможно, следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении милринона у новорожденных на основе анализа факторов риска, однако данный вопрос не изучался соответствующим образом [68].

Если у новорожденного после лигирования наблюдаются гипотензия и эхокардиографические признаки дисфункции миокарда ± низкий СВ, следует рассмотреть вопрос о другой стратегии лечения. Оптимальный подход заключается в усилении сократительной способности без повышения постнагрузки. Внутривенное введение добутамина является рациональным выбором у пациентов с изолированным снижением САД, в то время как эпинефрин может быть предпочтительным

у пациентов со снижением СрАД. Применения препаратов, повышающих постнагрузку, таких как допамин, вазопрессин и норэпинефрин, следует избегать. Терапия милриноном, хотя и обоснована биологически в качестве профилактического средства, нежелательна у новорожденных, у которых уже отмечается гипотензия. Роль гидрокортизона в послеоперационном периоде противоречива. Доказательные данные в поддержку предоперационного применения стрессовых доз гидрокортизона отсутствуют [81]. У тех новорожденных, у которых наблюдается преимущественно диастолическая гипотензия, и у новорожденных с низким или относительно низким ответом в предоперационном тесте стимуляции АКТГ возможны преимущества терапии гидрокортизоном.

Открытый артериальный проток: поддержка кровообращения при нарушении адаптации в переходном периоде

Существуют определенные состояния циркуляторной недостаточности, при которых желательно сохранение проходимости ОАП. Поддерживающая роль ОАП при переходном кровообращении в структурно нормальном сердце может быть лучше всего показана в условиях острой ЛГ. Острая ЛГ является известной причиной ранней сердечно-сосудистой нестабильности и гипотензии у новорожденных; она характеризуется задержкой снижения нормального постнатального ЛСС, может приводить к нарушению производительности ПЖ и часто связана с сохранением право-левого шунтирования крови через ОАП или открытое овальное окно. Клинические последствия включают тяжелую артериальную гипоксемию и низкий СВ. Повышение ЛСС приводит к снижению легочного кровотока и легочного венозного возврата, приводя к недостаточному наполнению левых отделов сердца (пред-нагрузка) и низкому СВ, несмотря на исходно нормальную систолическую функцию ЛЖ и ПЖ [82]. Право-левое шунтирование является важным фактором улучшения постдук-тального кровотока, особенно в условиях тяжелого нарушения функции ПЖ, при котором может быть нарушен СВ. Исходно сохранное диастолическое давление с возникающей в результате систолической гипотензией и право-левым шунтированием кровотока через ОАП вызывают специфический цианоз, определяемый по градиентам Ра02 и сатурации кислорода до и после протока. Выживаемость при острой ЛГ зависит от надлежащей синхронизации ПЖ с нарушением кровообращения в ЛА. При невозможности снижения ЛСС и несоответствующем кровотоке в ЛА ПЖ адаптируется к повышению постнагрузки при острой ЛГ за счет повышения сократительной способности желудочка для поддержания гемодинамической синхронизации ПЖ с кровообращением в ЛА. Тем не менее при ограниченном сократительном резерве ПЖ и продолжении повышения постнагрузки на ПЖ, способствующей повышению систолического давления на стенки, сократительная способность желудочка в конечном итоге не будет способна обеспечивать потребность, и ПЖ не будет соответствовать постнагрузке, что приведет к снижению эффективности его работы [83]. В условиях острой ЛГ устранение плаценты приводит к состоянию нарушения адаптации

с повышением постнагрузки, которая изменяет зависимость скорости от усилия и снижает сократительную способность и СВ [55]. Кроме того, высокое систолическое давление в ПЖ при острой ЛГ может снижать перфузионное давление в правой коронарной артерии, перфузия которой обычно осуществляется как в систолу, так и в диастолу, что приводит к дополнительному нарушению функции ПЖ и СВ [84]. В результате смещение метаболизма от окислительного митохондриального метаболизма до аэробного гликолиза приводит к дальнейшей прогрессирующей дилатации ПЖ, его дисфункции, недостаточности и возможной ишемии [83].

Нарушение производительности ПЖ в конечном итоге может влиять на функцию ЛЖ, частично за счет общих волокон миокарда и желудочково-желудочкового взаимодействия [82]. При выраженной ЛГ утрата сосудистого тонуса и дисфункция желудочков приводят к диастолической и систолической гипотензии. Во всех данных сценариях ОАП должен служить альтернативным путем оттока от ПЖ. Если системное давление меньше легочного давления, кровь может легче оттекать от правой стороны сердца в системное кровообращение через ОАП (по пути ПЖ-ОАП-аорта), чем традиционно через легочное кровообращение в левые отделы сердца. У пациентов с нарушением функции ПЖ и закрытием ОАП или ограничением кровотока через него прямой ток крови ограничен повышением ЛСС, что без шунтирования через ОАП для поддержки системного кровообращения приводит к дополнительному ухудшению функции ПЖ за счет повышения систолической нагрузки на его стенку [85]. В данном случае ОАП потенциально может быть открыт повторно инфузией ПГ-Е, чтобы он мог служить для поддержки ПЖ и системной перфузии [82]. Таким образом, цели терапии у новорожденных с недостаточной оксигенацией и нарушением системной гемодинамики включают снижение ЛСС, улучшение желудочково-сосудистой растяжимости и улучшение систолической функции ПЖ (и ЛЖ). Поскольку ОАП играет важную поддерживающую роль в модуляции кровообращения у новорожденного при данном состоянии нарушения адаптации, эхокардиография предоставляет необходимую информацию о гемодинамике, что позволяет подтвердить клинические предположения и облегчить мониторинг ответа на лечение. Наконец, когда давление в системном кровотоке превосходит легочное давление за счет медикаментозного и/или терапевтического повышения, направление шунта через ОАП изменится с преимущественно право-левого на лево-правый поток. В этот момент инфузия простагландина должна быть прекращена, так как поддерживающая функция ОАП более не нужна и возможно его закрытие.

Роль открытого артериального протока у новорожденных с критическими врожденными пороками сердца

Существуют определенные критические врожденные пороки сердца, которые могут приводить к сердечно-сосудистому коллапсу и зависят от поддерживающей роли ОАП для обеспечения системного и/или легочного кровотока (см. таблицу). Новорожденных с дВПС можно разделить на 3

основные группы: 1) правосторонние обструктивные пороки с зависимым от ОАП легочным кровообращением в условиях тяжелого ограничения легочного кровотока; 2) левосторонние обструктивные пороки с зависимым от ОАП системным кровообращением; 3) адекватное смешивание легочного и систолического кровотока, которое зависит от ОАП для последующего поддержания кровообращения.

У детей с дВПС, диагностированным в антенатальном периоде, терапия ПГ-Е начинается вскоре после родов [86]. У новорожденных с дВПС, диагностированным после родов, терапия ПГ-Е должна быть начата как можно скорее, иногда в более высокой дозе для обеспечения открытия ОАП. Конкретная роль ОАП зависит от типа ВПС, диагностированного у каждого пациента. При врожденных пороках сердца, связанных с анатомической обструкцией легочного кровотока, у детей отмечаются цианоз и гипоксия с обычной сатурацией кислорода от 75 до 85%. При отсутствии ОАП у грудных детей развивается тяжелая гипоксия со значительным уменьшением или отсутствием источника легочного кровообращения при констрикции и закрытии протока. Это может также проявляться как ранняя систолическая гипотензия за счет тяжелого нарушения преднагрузки ЛЖ с последующей диастолической гипотензией, так как гипоксемия приводит к нарушению сосудистого тонуса. Дополнительные осложнения могут включать аритмии, дыхательную и сердечную недостаточность. Функционирование ОАП требуется до выполнения хирургической процедуры или паллиативного вмешательства для обеспечения альтернативного источника легочного кровообращения.

При врожденных пороках сердца, включающих анатомическую обструкцию СК, ОАП требуется для поддержания адекватной системной перфузии [87]. Данные пороки называются дуктус-зависимыми с обеспечением через ОАП системного кровообращения, они проявляются признаками недостаточности перфузии при констрикции или закрытии ОАП и сопровождаются тяжелой систолической гипотен-зией. Дополнительные признаки и симптомы могут включать слабый пульс или его отсутствие, метаболический ацидоз, лактат-ацидоз и шок. Целью функционирования ОАП в этих случаях будет обеспечение право-левого шунтирования крови, хотя и со сниженной концентрацией кислорода, но в обход различной степени обструкции при пороке левого сердца. ПГ-Е требуется для поддержания открытого ОАП с допустимой гипоксемией до выполнения хирургической коррекции.

ОАП играет особую роль при пороках с параллельным кругом кровообращения и недостаточным смешиванием [87]. При параллельном круге кровообращения сообщение на уровне предсердий критично для смешивания крови. ОАП обеспечивает право-левое шунтирование для повышения давления в левом предсердии и улучшение смешивания на уровне предсердий. ОАП должен оставаться открытым до установления и подтверждения адекватного смешивания крови, для этого может потребоваться рассечение межпред-сердной перегородки в период новорожденности. Если поддерживается адекватное смешивание на уровне предсердий, ОАП может быть закрыт до хирургической коррекции основной патологии.

Открытый артериальный проток (ОАП) при отдельных критических врожденных пороках сердца

Роль ОАП Примеры Клинические данные

Требуется для адекватного легочного • Тетрада Фалло в зависимости от У грудного ребенка развиваются цианоз

кровотока (ЛК) степени легочного стеноза и гипоксия. Неадекватный ЛК в итоге

• Удвоение выходного отверстия правого проявляется систолической гипотензией

желудочка с субаортальным дефектом за счет нарушения преднагрузки

межжелудочковой перегородки (ДМЖП) левого желудочка с последующей

и стенозом легочной артерии диастолической

• Атрезия трехстворчатого клапана гипотензией

• Атрезия клапана легочной артерии

• Критический стеноз легочной артерии

• Тяжелая аномалия Эпштейна

• Единственный желудочек со стенозом

легочной артерии

Требуется для адекватного системного • Стеноз клапана аорты У грудного ребенка развиваются

кровотока (СК) • Коарктация аорты признаки недостаточной перфузии

• Прерывание дуги аорты с ослаблением пульса на нижних

• Синдром гипоплазии левых отделов конечностях или его отсутствием.

сердца Неадекватный СК проявляется

• Множественные дефекты левых глубокой систолической гипотензией

отделов сердца и может прогрессировать до развития

шока

Требуется для право-левого • Э-транспозиция магистральных У ребенка может проявляться ранняя

шунтирования для обеспечения артерий глубокая гипоксия при наличии

адекватного смешивания на уровне • Э-транспозиция магистральных ограничения ЛК. Параллельные круги

предсердий в параллельном круге артерий и ДМЖП кровообращения без смешивания

кровообращения с недостаточным • Удвоение выходного отверстия правого в конечном итоге приводят к глубокой

смешиванием желудочка с сублегочным ДМЖП летальной системной гипоксии

Может способствовать повышению ЛК • Тотальный аномальный дренаж У грудного ребенка обычно наблюдается

и цианозу при поражениях с полным легочных вен легкая гипоксия. У грудных детей

смешиванием • Общий артериальный ствол с обструкцией дренажа легочных вен

• Единственный желудочек без стеноза наблюдается глубокая системная

легочной артерии гипоксия и систолическая гипотензия

• Удвоение выходного отверстия правого

желудочка с субаортальным ДМЖП и без

значимого стеноза легочной артерии

Роль ОАП более сложна при других пороках смешивания, хотя клиническим их проявлением может оставаться только цианоз. При пороках с полным смешиванием в присутствии лево-правого шунтирования на уровне ОАП источником цианоза часто является повышение ЛК, которое может приводить к тахипноэ и респираторному дистрессу [88]. В этих случаях дополнительная кислородотерапия и прочие вмешательства, направленные на снижение ЛСС, могут способствовать дополнительному повышению ЛК за счет СК, приводя в конечном итоге к развитию гипотензии и шока. Применение ПГ-Е часто противопоказано, чтобы минимизировать ухудшение системной перфузии, которое ассоциировано со значительным лево-правым шунтированием на уровне ОАП. В случаях когда дВПС сочетаются с пороком смешивания, например коарктацией аорты или перерывом дуги аорты, требуется терапия ПГ-Е для обеспечения проходимости ОАП, который необходим для поддержки кровообращения при сопутствующих пороках.

Заключение

ОАП необходим для развития плода, важен в раннем переходном периоде, играет определяющую роль в популяции недоношенных новорожденных и поддерживающую роль при отдельных патологических процессах в структурно нормальном или измененном сердце. Сердечно-сосудистые нарушения и гипотензия могут развиваться на любом этапе постнатального развития, и ОАП играет динамическую роль в модуляции кровообращения новорожденного. Таким образом, понимание патофизиологической основы подобной нестабильности, возникающей за счет ОАП, и раннее распознавание типичных клинических проявлений, характеризующих различные патологические состояния, необходимы для правильной диагностики, мониторинга и терапии. В определенных случаях лечение гзОАП может приводить к серьезным сердечно-сосудистым нарушениям у недоношенных новорожденных. Анализ систолической

и диастолической гипотензии отдельно вместо использования исключительно СрАД может предоставить информацию о роли ОАП в механизме развития данного состояния, которое затем может быть оценено с использованием функциональной эхокардиографии. Целостный диагностический подход, при котором совместно используются клинические признаки, биохимические показатели и эхокардиографиче-ские признаки, может использоваться для разработки целенаправленных индивидуальных и основанных на физиологии стратегий терапии, которые оптимизируют лечение сложных пациентов и могут привести к улучшению результата.

Вклад авторов. Д. Риос и С. Бхаттачарья составили первую предварительную версию и в равной степени участвовали в написании первой версии обзора. Ф. Леви и П. Мак-Намара отвечали за разработку исследования и выполнение критического редактирования. Каждый автор просмотрел версию для публикации и окончательно утвердил ее с соглашением об ответственности за все аспекты работы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что исследование проводилось в условиях отсутствия каких-либо коммерческих или финансовых взаимосвязей, которые можно было бы интерпретировать как потенциальный источник конфликта интересов.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Мак-Намара П.Д. (McNamara Patrick J.) - сотрудник подразделения неонатологии, отделения педиатрии и физиологии Университета Торонто, Онтарио, Канада E-mail: patrick.mcnamara@sickkids.ca

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. El-Khuffash A.F., Weisz A., McNamara P.J. Reflections of the changes in patent ductus arteriosus management during the last 10 years. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2016; 5: F474-8. doi: 10.1136/archdis-child-2014-306214.

2. EL-Khuffash A.F., Jain A., McNamara P.J. Ligation of the patent ductus arteriosus in preterm infants: understanding the physiology. J Pe-diatr. 2013; 6: 1100-6. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.12.094.

3. Laudy J.A., Wladimiroff J.W. The fetal lung 1: developmental aspects. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000. 16: 284-90. doi: 10.1046/j.1469-0705.2000.00228.x.

4. Prsa M., Sun L., van Amerom J., Yoo S.J., et al. Reference ranges of blood flow in the major vessels of the normal human fetal circulation at term by phase-contrast magnetic resonance imaging. Circ Cardiovasc Imaging. 2014. 7: 663-70. doi: 10.1161/circimaging.113.001859.

5. El-Khuffash A.F., McNamara P.J. Hemodynamic assessment and monitoring of premature infants. Clin Perinatol. 2017; 44: 377-93. doi: 10.1016/j.clp.2017.02.001.

6. Rudolph A.M. (ed.). The ductus arteriosus and persistent patency of the ductus arteriosus. 3rd ed. In: Congenital Diseases of the Heart. Chichester, UK: Wiley-Blackwell, 2009: 115-47.

7. Gournay V.R. The ductus arteriosus: physiology, regulation, and functional and congenital anomalies. Arch Cardiovasc Dis. 2011; 104: 578-85. doi: 10.1016/j.acvd.2010.06.006.

8. Gao Y., Raj J.U. Regulation of the pulmonary circulation in the fetus and newborn. Physiol Rev. 2010; 90: 1291-335. doi: 10.1152/ physrev.00032.2009.

9. Hillman N.H., Kallapur S.G., Jobe A.H. Physiology of transition from intrauterine to extrauterine life. Clin Perinatol. 2012; 39: 769-83. doi: 10.1016/j.clp.2012.09.009.

10. Giesinger R.E., McNamara P.J. Hemodynamic instability in the critically ill neonat: an approach to cardiovascular support based on disease pathophysiology. Semin Perinatol. 2016; 40: 174-88. doi: 10.1053/ j.semperi.2015.12.005.

11. Gittenberger-de Groot A.C., Strengers J.L.M., Mentink M., Poelmann R.E., et al. Histologic studies on normal and persistent ductus arteriosus

in the dog. J Am Coll Cardiol. 1985; 6: 394-404. doi: 10.1016/S0735-1097(85)80178-9.

12. Quinn D., Cooper B., Clyman R.I. Factors associated with permanent closure of the ductus arteriosus: a role for prolonged indomethacin therapy. Pediatrics. 2002; 110: e10. doi: 10.1542/peds.110.1.e10.

13. Dempsey E.M., Barrington K.J. Diagnostic criteria and therapeutic interventions for the hypotensive very low birth weight infant. J Perinatol. 2006; 26: 677-81. doi: 10.1038/sj.jp.7211579.

14. Pellicer A., Valverde E., Elorza M.F., Madero R., et al. Cardiovascular support for low birth weight infants and cerebral hemodynamics: a randomized, blinded, clinical trial. Pediatrics. 2005; 115: 1501-12. doi: 10.1542/ peds.2004-1396.

15. British Association of Perinatal Medicine and the Research Unit of the Royal College of Physicians. Development of audit measures and guidelines for good practice in the management of neonatal respiratory distress syndrome. Arch Dis Child. 1992; 67 (10 Spec No): 1221-7. doi: 10.1136/adc.67.10_Spec_No.1221.

16. Watkins A.M., Wes C.R., Cooke R.W. Blood pressure and cerebral haemorrhage and ischaemia in very low birthweight infants. Early Hum Dev. 1989; 19: 103-10. doi: 10.1016/0378-3782(89)90120-5.

17. Munro M.J., Walker A.M., Barfield C.P. Hypotensive extremely low birth weight infants have reduced cerebral blood flow. Pediatrics. 2004; 114: 1591-6. doi: 10.1542/peds.2004-1073.

18. Borch K., Lou H.C., Greisen G. Cerebral white matter blood flow and arterial blood pressure in preterm infants. Acta Paediatr. 2010; 99: 148992. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.01856.x.

19. Nuntnarumit P., Yang W., Bada-Ellzey H.S. Blood pressure measurements in the newborn. Clin Perinatol. 1999; 26: 981-96.

20. Hegyi T., Anwar M., Carbone M.T., Ostfeld B., et al. Blood pressure ranges in premature infants: II. The first week of life. Pediatrics. 1996; 97: 336-42.

21. Hegyi T., Carbone M.T., Anwar M., Ostfeld B., et al. The first hours of life. J Pediatr. 1994; 124: 627-33. doi: 10.1016/S0022-3476(05)83146-4.

22. Batton B., Batton D., Riggs T. Blood pressure during the first 7 days in premature infants born at postmenstrual age 23 to 25 weeks. Am J Peri-natol. 2007; 2: 107-15. doi: 10.1055/s-2007-970178.

23. Kusaka T., Okubo K., Nagano K., Isobe K., et al. Cerebral distribution of cardiac output in newborn infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; 90: F77-8. doi: 10.1136/adc.2004.058487.

24. Ashwal A., Dale P.S., Longo L.D. Regional cerebral blood flow: studies in the fetal lamb during hypoxia, hypercapnia, acidosis, and hypotension. Pediatr Res. 1984; 18: 1309-16. doi: 10.1203/00006450198412000-00018.

25. Osborn D.A., Evans N., Kluckow M. Clinical detection of low upper body blood flow in very premature infants using blood pressure, capillary refill time, and central-peripheral temperature difference. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F168-73. doi: 10.1136/adc.2002.023796.

26. Kluckow M. Low systemic blood flow and pathophysiology of the preterm transitional circulation. Early Hum Dev. 2005; 81: 429-37. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2005.03.006.

27. Kluckow M., Evans N. Low superior vena cava flow and intraventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 82: F188-94. doi: 10.1136/fn.82.3.F188.

28. Groves A.M., Kuschel C.A., Knight D.B., Skinner J.R. Relationship between blood pressure and blood flow in newborn preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 92: F29-32. doi: 10.1136/ adc.2006.109520.

29. Sarkar S., Dechert R., Schumacher R.E., Donn S.M. Is refractory hypotension in preterm infants a manifestation of early ductal shunting? J Perinatol. 2007; 27: 353-8. doi: 10.1038/sj.jp.7211749.

30. Havranek T., Rahimi M., Hall H., Armbrecht E. Feeding preterm neonates with patent ductus arteriosus (PDA): intestinal blood flow characteristics and clinical outcomes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28: 526-30. doi: 10.3109/14767058.2014.923395.

31. Shimada S., Kasai T., Konishi M., Fujiwara T. Effects of patent ductus arteriosus on left ventricular output and organ blood flows in preterm infants with respiratory distress syndrome treated with surfactant. J Pediatr. 1994; 125: 270-7. doi: 10.1016/S0022-3476(94)70210-1.

32. Clyman R.I., Mauray F., Heymann M.A., Roman C. Cardiovascular effects of patent ductus arteriosus in preterm lambs with respiratory distress. J Pediatr. 1987; 111: 579-87. doi:10.1016/S0022-3476(87)80126-9.

33. Rowland D.G., Gutgesell H.P. Noninvasive assessment of myocardial contractility, preload, and afterload in healthy newborn infants. Am J Cardiol. 1995; 75: 818-21. doi: 10.1016/S0002-9149(99)80419-6.

34. Crystal M.A., Yacouby S., Petit C.J. Ischemic changes associated with a large patent arterial duct in small infants. Catheter Cardiovasc In-terv. 2014; 83: 95-8. doi: 10.1002/ccd.24639.

35. Fluri S., Pavlovic M., Wagner B.P. Patent arterial duct, bottle-meal, and fatal myocardial ischaemia. Cardiol Young. 2010; 20: 108-10. doi: 10.1017/S1047951109991028.

36. Marijianowski M.M., van der Loos C.M., Mohrschladt M.F., Becker A.E. The neonatal heart has a relatively high content of total collagen and type I collagen, a condition that may explain the less compliant state. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 1204-8. doi: 10.1016/0735-1097(94)90612-2.

37. Wong S.N., Lo R.N., Hui P.W. Abnormal renal and splanchnic arterial Doppler pattern in premature babies with symptomatic patent ductus arteriosus. J Ultrasound Med. 1990; 9: 125-30. doi: 10.7863/jum.1990.9.3.125.

38. Coombs R.C., Morgan M.E., Durbin G.M., Booth I.W., et al. Gut blood flow velocities in the newborn: effects of patent ductus arteriosus and par-enteral indomethacin. Arch Dis Child. 1990; 65: 1067-71. doi: 10.1136/ adc.65.10_Spec_No.1067.

39. McCurnin D., Clyman R.I. Effects of a patent ductus arteriosus on postprandial mesenteric perfusion in premature baboons. Pediatrics. 2008; 122: e1262-7. doi: 10.1542/peds.2008-2045.

40. McCurnin D., Seidner S., Chang L.Y., Waleh N., et al. Ibuprofen-in-duced patent ductus arteriosus closure: physiologic, histologic, and biochemical effects on the premature lung. Pediatrics. 2008; 121: 945-56. doi: 10.1542/peds.2007-2051.

41. Lemmers P.M., Benders M.J., DAscenzo R., Zethof J., et al. Patent ductus arteriosus and brain volume. Pediatrics. 2016; 137 (4): e20153090. doi: 10.1542/peds.2015-3090.

42. Evans N., Kluckow M. Early ductal shunting and intraventricular haemorrhage in ventilated preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996; 75: F183-6. doi: 10.1136/fn.75.3.F183.

43. Noori S., Seri I. Hemodynamic antecedents of peri/intraventricular hemorrhage in very preterm neonates. Semin Fetal Neonatal Med. 2015; 20: 232-7. doi: 10.1016/j.siny.2015.02.004.

44. Fink D., El-Khuffash A.F., McNamara P.J., Nitzan I., et al. Tale of two patent ductus arteriosus severity scores: similarities and differences. Am J Perinatol. 2018; 35: 55-8. doi: 10.1055/s-0037-1605576.

45. El-Khuffash A., James A.T., Corcoran J.D., Dicker P., et al. A patent ductus arteriosus severity score predicts chronic lung disease or death before discharge. J Pediatr. 2015; 167: 1354-61. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.09.028.

46. Kluckow M., Evans N. Early echocardiographic prediction of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants undergoing mechanical ventilation. J Pediatr. 1995; 127: 774-9. doi: 10.1016/S0022-3476(95)70172-9.

47. Sehgal A., Paul E., Menahem S. Functional echocardiography in staging for ductal disease severity: role in predicting outcomes. Eur J Pediatr. 2013; 172: 179-84. doi: 10.1007/s00431-012-1851-0.

48. Schena F., Francescato G., Cappelleri A., Picciolli I., et al. Association between hemodynamically significant patent ductus arte-riosus and bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 2015; 166: 1488-92. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.03.012.

49. El Hajjar M., Vaksmann G., Rakza T., Kongolo G., et al. Severity of the ductal shunt: a comparison of different markers. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; 90: F419-22. doi: 10.1136/adc.2003.027698.

50. Dempsey E.M., El-Khuffash A.F. Objective cardiovascular assessment in the neonatal intensive care unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018; 103: F72-7. doi: 10.1136/archdischild-2017-313837.

51. Azhibekov T., Noori T., Soleymani S., Seri I. Transitional cardiovascular physiology and comprehensive hemodynamic monitoring in the neonate: relevance to research and clinical care. Semin Fetal Neonatal Med. 2014; 19: 45-53. doi:10.1016/j.siny.2013.09.009.

52. Azhibekov T., Soleymani S., Lee B.H., Noori S., Seri I. Hemodynamic monitoring of the critically ill neonate: an eye on the future. Semin Fetal Neonatal Med. 2015; 20: 246-54. doi: 10.1016/j.siny.2015.03.003.

53. Seri I., Noori S. Diagnosis and treatment of neonatal hypotension outside the transitional period. Early Hum Dev. 2005; 81: 405-11. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2005.03.008.

54. Fajardo M.F., Claure N., Swaminathan S., Sattar S., et al. Effect of positive end-expiratory pressure on ductal shunting and systemic blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. Neonatology. 2014; 105: 9-13. doi: 10.1159/000355146.

55. Giesinger R.E., Bailey L.J., Deshpande P., McNamara P.J. Hy-poxic-ischemic encephalopathy and therapeutic hypothermia: the hemodynamic perspective. J Pediatr. 2016; 180: 22-30.e2. doi: 10.1016/ j.jpeds.2016.09.009.

56. Liet J.M., Boscher C., Gras-Leguen C., Gournay V., et al. Dopamine effects on pulmonary artery pressure in hypotensive preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 2002; 140: 373-5. doi: 10.1067/ mpd.2002.123100.

57. JaiLLard S., HouffLin-Debarge V., Riou Y., Rakza T., et al. Effects of catecholamines on the pulmonary circulation in the ovine fetus. Am J PhysioL ReguL Integr Comp PhysioL. 2001; 281: R607-14. doi: 10.1152/ ajpregu.2001.281.2.R607.

58. Seri I. CardiovascuLar, renaL, and endocrine actions of dopamine in neonates and chiLdren. J Pediatr. 1995; 126: 333-44. doi: 10.1016/ S0022-3476(95)70445-0.

59. Zhang J., Penny D.J., Kim N.S., Yu V.Y., SmoLich J.J. Mechanisms of bLood pressure increase induced by dopamine in hypotensive preterm neonates. Arch Dis ChiLd FetaL NeonataL Ed. 1999; 81: F99-104. doi: 10.1136/fn.81.2.F99.

60. Pezzati M., Vangi V., Biagiotti R., Bertini G., et aL. Effects of in-domethacin and ibuprofen on mesenteric and renaL bLood fLow in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 1999; 135: 733-8. doi: 10.1016/S0022-3476(99)70093-4.

61. SehgaL A., Ramsden C.A., McNamara P.J. Indomethacin impairs coronary perfusion in infants with hemodynamicaLLy significant ductus arteriosus. NeonatoLogy. 2012; 101: 20-7. doi: 10.1159/000327844.

62. Van BeL F., Van de Bor M., Stijnen T., Baan J., et aL. CerebraL bLood fLow veLocity changes in preterm infants after a singLe dose of indomethacin: duration of its effect. Pediatrics. 1989; 84: 802-7.

63. EL-Mashad A.E., EL-Mahdy H., EL Amrousy D., ELgendy M. Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in cLosure of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Eur J Pediatr. 2017; 176: 233-40. doi: 10.1007/s00431-016-2830-7.

64. Levy P.T., EL-Khuffash A.F. PuLmonary arteriaL hypertension after ibuprofen treatment in the first week of Life? J Pediatr. 2017; 182: 408-9. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.11.047.

65. Noori S., FriedLich P., Seri I., Wong P. Changes in myocardiaL function and hemodynamics after Ligation of the ductus arteriosus in preterm infants. J Pediatr. 2007; 6: 597-602. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.01.035.

66. McNamara P.J., Stewart L., Shivananda S.P., Stephens D., et aL. Patent ductus arteriosus Ligation is associated with impaired Left ventricuLar systoLic performance in premature infants weighing Less than 1000 g. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010; 140: 944. doi: 10.1016/j.jtcvs.2010.01.011.

67. EL-Khuffash A.F., McNamara P.J., Lapointe A., Jain A. AdrenaL function in preterm infants undergoing patent ductus arteriosus Ligation. Neo-natoLogy. 2013: 104: 28-33. doi: 10.1159/000350017.

68. Jain A., Sahni M., EL-Khuffash A., Khadawardi E., et aL. Use of targeted neonataL echocardiography to prevent postoperative cardiorespiratory instabiLity after patent ductus arteriosus Ligation. J Pediatr. 2012; 160: 584-9.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.09.027.

69. Teixeira L.S., Shivananda S.P., Stephens D., Van ArsdeLL G., et aL. Postoperative cardiorespiratory instabiLity foLLowing Ligation of the preterm ductus arteriosus is reLated to earLy need for intervention. J PerinatoL. 2008; 28: 803-10. doi: 10.1038/jp.2008.101.

70. Moin F., Kennedy K.A., Moya F.R. Risk factors predicting vasopressor use after patent ductus arteriosus Ligation. Am J PerinatoL. 2003; 20: 31320. doi: 10.1055/s-2003-42693.

71. Natarajan G., ChawLa S., AggarwaL S. Short-term outcomes of patent ductus arteriosus Ligation in preterm neonates: reason for concern? Am J PerinatoL. 2010; 27: 431-7. doi: 10.1055/s-0029-1243367.

72. Naik-Mathuria B., Chang S., Fitch M.E., Westhoff J., et aL. Patent ductus arteriosus Ligation in neonates: preoperative predictors of poor

postoperative outcomes. J Pediatr Surg. 2008; 43: 1100-5. doi: 10.1016/ j.jpedsurg.2008.02.037.

73. Zahn E.M., Peck D., PhiLip A., Nevin P., et aL. Transcatheter cLosure of patent ductus arteriosus in extremeLy premature newborns: earLy resuLts and midterm foLLow-up. J Am CoLL CardioL Interv. 2016; 9: 2429-37. doi: 10.1016/j.jcin.2016.09.019.

74. Noori S., Kumar R. Pre-dicting post-Ligation syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017; 154: 2060-1. doi: 10.1016/j.jtcvs.2017.08.048.

75. MarshaLL T.A., MarshaLL F., Reddy P.P. PhysioLogic changes associated with Ligation of the ductus arteriosus in preterm infants. J Pediatr. 1982; 101: 749-53. doi: 10.1016/S0022-3476(82)80311-9.

76. Petit A., MoreLon P., Massin F., DieboLd H., et aL. Systemic arterial hypertension caused by discharge of catechoLamines foLLowing Ligation of ductus arteriosus. Arch MaL Coeur Vaiss. 1984; 77: 586-9.

77. DavierwaLa P., Thakur N., Babu P., Reddy S., et aL. UnexpLained systemic hypertension after cLosure of ductus arteriosus. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2002; 10: 78-9. doi: 10.1177/021849230201000123.

78. Noori S., McNamara P., Jain A., Lavoie P.M., et aL. CatechoLamine-re-sistant hypotension and myocardiaL performance foLLowing patent ductus arteriosus Ligation. J PerinatoL. 2015; 35: 123-7. doi: 10.1038/jp.2014.15.

79. CLyman R.I., Wickremasinghe A., Merritt T.A., SoLomon T., et aL. Hypotension foLLowing patent ductus arteriosus Ligation: the roLe of adrenaL hormones. J Pediatr. 2014; 164: 1449-55.e1. doi: 10.1016/ j.jpeds.2014.01.058.

80. Gray M.A., Graham E.M., Atz A.M., BradLey S.M., et aL. Preoperative echocardiographic measures of Left ventricuLar mechanics are associated with postoperative vasoactive support in preterm infants undergoing patent ductus arteriosus Ligation. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017; 154: 2054-9.e1. doi: 10.1016/j.jtcvs.2017.06.051.

81. Satpute M.D., Donohue P.K., VriceLLa L., Aucott S.W. CardiovascuLar instabiLity after patent ductus arteriosus Ligation in preterm infants: the roLe of hydrocortisone. J PerinatoL. 2012; 32: 685-9. doi: 10.1038/ jp.2011.166.

82. Jain A., McNamara P.J. Persistent puLmonary hypertension of the newborn: advances in diagnosis and treatment. Semin FetaL NeonataL Med. 2015; 20: 262-71. doi: 10.1016/j.siny.2015.03.001.

83. Ryan J.J., Huston J., Kutty S., Hatton N.D., et aL. Right ventricuLar adaptation and faiLure in puLmonary arteriaL hypertension. Can J CardioL. 2015; 31: 391-406. doi: 10.1016/j.cjca.2015.01.023.

84. Bogaard H.J., Abe K., Vonk Noordegraaf A., VoeLkeL N.F. The right ventricLe under pressure: ceLLuLar and moLecuLar mechanisms of right-heart faiLure in puLmonary hypertension. Chest. 2009; 135: 794-804. doi: 10.1378/chest.08-0492.

85. Mohseni-Bod H., Bohn D. PuLmonary hypertension in congenitaL diaphragmatic hernia. Semin Pediatr Surg. 2007; 16: 126-33. doi: 10.1053/ j.sempedsurg.2007.01.008.

86. Neutze J.M., StarLing M.D., ELLiott R.B., Barratt-Boyes B.G. PaLLiation of cyanotic congenitaL heart disease in infancy with E-type prosta-gLandins. CircuLation. 1977; 55: 238-41. doi: 10.1161/01.CIR.55.2.238.

87. Friedman A.H., Eahey J.T. The transition from fetaL to neonataL circuLation: normaL responses and impLications for infants with heart disease. Semin PerinatoL. 1993; 17: 106-21.

88. Haworth S.G., BuLL C. PhysioLogy of congenitaL heart disease. Arch Dis ChiLd. 1993; 68: 707-11. doi: 10.1136/adc.68.5.707.