АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПОВЫШЕНИИ ЭНДОГЕННОГО ЭРИТРОПОЭТИНА
NITROGEN-CONTAINING HETEROARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF IN INCREASING ENDOGENOUS ERYTHROPOIETIN

Настоящая заявка в соответствии с правилом 35 U.S.C. § 119(е) основана на предшествующих заявках США № 60/476811, поданной 6 июня 2003 г., № 60/476420, поданной на рассмотрение 6 июня 2003 г., № 60/476633, поданной на рассмотрение 6 июня 2003 г., и № 60/476519, поданной на рассмотрение 6 июня 2003 г., которые включены во всем объеме в виде ссылки в данное описание.
Настоящее изобретение относится к способам и соединениям, способным модулировать стабильность альфа-субъединиц индуцирующего гипоксию фактора (HIF) и повышать эндогенный эритропоэтин ex vivo и in vivo.
Уровень техники
et al
et al.
et al.
et al.
et al.
et al.
Ранняя реакция на гипоксию тканей представляет собой индуцирование индуцирующего гипоксию фактора (HIF), основного транскрипционального активатора спираль-петля-спираль (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim), который опосредует изменение в экспрессии гена в ответ на изменение концентрации клеточного кислорода. HIF представляет собой гетеродимер, содержащий регулируемую кислородом альфа-субъединицу (HIFα) и конститутивно экспрессированную бета-субъединицу (HIFβ), также известный как арилуглеводородный рецепторный нуклеарный транспортер (ARNT). В оксигенированных (с нормальным содержанием кислорода) клетках субъединицы HIFα легко разрушаются по механизмам, которые протекают повсеместно за счет комплекса E3 лигазы супрессора опухоли Hippel-Lindau (рVHL). В условиях гипоксии HIFα не разрушается и активный комплекс HIFα/β накапливается в ядрах и активирует экспрессию некоторых генов, включая гликолитические ферменты, транспортер глюкозы (GLUT)-1, эритропоэтин (ЕРО) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) (Jiang, . (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778; Iliopoulus, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell, (1999), Nature, 399:271-275; Sutter, (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753; Cockman, (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741; and Tanimoto, (2000) EMBO. J. 19:4298-4309).
et al.
et al.
et al.
et al.
et al.
et al.
et al.
et al
et al.
Уровни белка HIFα в большинстве клеток повышаются в ответ на гипоксию, и HIFα индуцируется in vivo, когда животные подвергаются воздействию анемии или гипоксии. Уровни HIFα возрастают в пределах пяти часов после развития гипоксии и возвращаются к фоновому значению при длительных гипоксических состояниях. HIF вовлечены в различные клеточные и эволюционные процессы, включая пролиферацию клеток, ангиогенез и остановку клеточного цикла. HIFα также ассоциируются с острой миокардиальной ишемией и ранним инфарктом, легочной гипертензией и воспалением. Хотя HIFα ассоциируются с ростом опухоли и метастазированием, имеются незначительные указания на то, что HIF напрямую связаны с онкогенезом. Гипоксическое предварительное кондиционирование, при котором целевой орган подвергают коротким периодам гипоксии, как показано, защищает как миокард, так и головной мозг от гипоксического ишемического поражения. Стабилизация HIFα тесно связана с ишемией и индуцируется предварительным кондиционированием (Wang and Semenza (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:4304-4308; Stroka, (2001) FASEB. J., 15:2445-2453; Semenza, (1997) Kidney Int., 51:553-555; Carmeliet, (1998), Nature 394:485-490; Zhong, (1999) Cancer Res., 59:5830-5835; Lee, (2000) N. Engl. J. Med., 343:148-149; Sharp, (2000) J. Cereb. Blood Flow Metab., 20:1011-1032; Semenza, (2000) Adv. Exp. Med. Biol., 475:123-130; Thornton, , (2000) Biochem. J. 350:307-312; Deindl and Schaper. (1998) Mol. Cell. Biochem., 186:43-51; Bergeron, (2000) Ann. Neurol. 48:285-296).
564
532
Некоторые исследователи изучили механизм взаимодействия между HIFα и рVHL. Зависящее от кислорода разложение домена (ODD) в пределах HIF-1α от остатка 401 до 603 обычно идентифицируется как достаточное для подтверждения кислород-зависимой нестабильности для химерных белковых конструкций. Домен, содержащий часть ODD от остатка 526 до 652, как установлено, необходим для pVHL-зависимого разложения. Кроме того, мутация РYI до аспарагиновых кислот или мутация К до аргинина в пределах области, сохраненной у гомологов HIFα (остаток от 556 до 674 в HIF-1α), делает белок полной длины HIFα стабильным в нормальных кислородных условиях и устойчивым к pVHL-опосредуемому разложению (Huang et al. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:7987-7992; Tanimoto et al. (2000) EMBO. J., 19:4298-4309).
2
et al.
et al.
et al.
et al.
Уровни HIFα повышаются за счет ряда факторов, которые симулируют гипоксию, включая хелаты железа, такие как десфероксамин (DFO) и соли двухвалентного металла, такие как CoCl. Уровни HIFα повышаются за счет ангиотензина II, тромбина и фактора роста тромбоцитов при нормальных кислородных условиях с использованием механизма, вовлекающего реакционноспособные виды кислорода. В статьях также предполагается, что HIFα регулируется с помощью фосфорилирования через пути, вовлекающие активированную оксидом азота фосфатидилинозитол-3'-киназу (PI3K), фактор роста гепатоцитов или активированную митогеном протеин-киназу. Протеин-киназа, которая является нижней мишенью PI3K, непосредственно фосфорилирует ODD домен HIFα (Richard, (2000) J. Biol. Chem., 275:26765-26771; Sandau, (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 278:263-267; Tacchini, (2001) Carcinogenesis, 22:1363-1371; and Sodhi, (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun., 287:292-300).
Эритропоэтин (ЕРО), существующий в природе гормон, который продуцируется в ответ на HIFα, стимулирует продуцирование красных кровяных телец (эритроцитов), которые переносят кислород по организму. ЕРО обычно выделяется почками, и эндогенный ЕРО растет в условиях пониженного содержания кислорода (гипоксия). Все типы анемии характеризуются пониженной способностью крови переносить кислород и, следовательно, ассоциируются с аналогичными признаками и симптомами, включая бледность кожи и слизистых мембран, слабость, головокружение, легкую утомляемость и сонливость, приводящие к понижению качества жизни. Субъекты с тяжелыми случаями анемии имеют трудности с дыханием и нарушения в работе сердца. Анемия обычно ассоциируется с состоянием, при котором кровь имеет недостаток в красных кровяных тельцах или в гемоглобине.
12
Общие случаи анемии включают дефицит железа, витамина В и фолиевой кислоты. Анемия также может развиваться в связи с хроническими заболеваниями, например, при воспалительных заболеваниях, в том числе заболеваниях с последующим воспалительным подавлением костного мозга и т.д. Анемия может быть вызвана потерей крови, например, вследствие несчастных случаев, хирургического вмешательства или желудочно-кишечного кровотечения, вызванного лекарствами, такими как аспирин и ибупрофен. Избыточная потеря крови также может наблюдаться у женщин с тяжелыми менструальными периодами и у людей с язвами желудка, геморроем или раком желудка или толстой кишки и т.д.
Различные состояния могут вызвать разложение эритроцитов (гемолиз), приводя в результате к анемии. Например, реакции типа аллергических реакций на бактериальные токсины и различные химические агенты, такие как сульфонамиды и бензол, могут вызвать гемолиз. Гемолитическая анемия часто вызывается химическим отравлением, паразитами, инфекцией или серповидно-клеточной анемией. Кроме того, существуют необычные ситуации, при которых организм продуцирует антитела против своих собственных эритроцитов, что приводит к гемолизу. Любое заболевание или травма костного мозга могут вызвать анемию, так как такая ткань является участком эритропоэза, то есть синтеза эритроцитов. Облучение, заболевание или различные химические агенты могут привести к разрушению костного мозга, вызвав апластическую анемию. Раковые больные, подвергающиеся химиотерапии, часто имеют апластическую анемию. Анемия также ассоциируется с почечной дисфункцией, причем тяжесть анемии сильно зависит от степени дисфункции. Большинство пациентов с почечной недостаточностью, которым делают диализ, страдают от хронической анемии.
et al.
et al.
et al.
et al.
Помимо продуцирования в почках эритропоэтин продуцируется астроцитами и нейронами в центральной нервной системе (ЦНС), и ЕРО и рецепторы ЕРО экспрессируют в капиллярах границы раздела головной мозг-периферия. Кроме того, системно вводимый ЕРО проходит гематоэнцефалический барьер и уменьшает потерю нейронных клеток в ответ на церебральную ишемию и ишемию спинного мозга, механическую травму, эпилепсию, экситотоксины и нейровоспаление (Sakanaka (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:4635-4640; Celik, (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:2258-2263; Brines, (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:10526-10531; Calapai, (2000) Eur. J. Pharmacol., 401:349-356; and Siren, (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:4044-404).
В конце 1980-х годов. Amgen внедрил генетически модифицированный ЕРО для лечения анемии у больных с хронической почечной недостаточностью. ЕРО также вводят раковым больным, подвергающимся облучению и/или химиотерапии, что уменьшает необходимость в переливании крови. ЕРО используют для лечения анемии, ассоциирующейся с ВИЧ-инфекцией или лечением азидотимидином (AZT). Хотя рынок для лечения ЕРО расширяется, на объем продаж отрицательно влияет высокая стоимость продукта. Кроме того, лечение рекомбинантным ЕРО требует внутривенного введения ЕРО один-три раза в неделю в течение до двенадцати недель, то есть необходима схема лечения, которая ограничивает самостоятельное введение лекарства и неудобна для больного. Кроме того, сывороточный ЕРО человека имеет неоднородность по размерам вследствие обширного и переменного гликозилирования, не воспроизводимого в любом рекомбинантном человеческом ЕРО.
Гипоксия, состояние, которое индуцирует производство HIFα, представляет собой состояние с пониженным содержанием кислорода, которое может появляться, когда легкие отягощены заболеванием или понижен кровоток. Ишемия, понижение кровотока, может вызвать закупорку артерии или вены из-за сгустка крови (тромба), или из-за любого инородного циркулирующего вещества (эмбола), или из-за сосудистого заболевания, такого как атеросклероз. Понижение кровотока может иметь внезапное развитие и короткую продолжительность (острая ишемия) или может иметь медленное развитие с длительной продолжительностью или с частыми рецидивами (хроническая ишемия). Острая ишемия часто ассоциируется с регионарным необратимым некрозом тканей (инфаркт), тогда как хроническая ишемия часто ассоциируется с кратковременным гипоксическим поражением ткани. Однако, если понижение в перфузии является длительным и тяжелым, хроническая ишемия может ассоциироваться с инфарктом. Инфаркты обычно имеют место в селезенке, легких, головном мозге и сердце, вызывая такие заболевания, как интестинальный инфаркт, легочный инфаркт, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Патологические изменения при ишемических заболеваниях зависят от продолжительности и тяжести ишемии и от продолжительности жизни больного. Некроз может проявиться в пределах инфаркта в течение первых 24 часов, и острая воспалительная реакция развивается в жизнеспособных соседних с участком инфаркта тканях с миграцией лейкоцитов в участок омертвевшей ткани. В последующие дни происходит постепенное разрушение и удаление клеток в пределах инфаркта за счет фагоцитоза и замены коллагеновым или глиальным рубцом.
Гипоперфузия или инфаркт в одном органе часто влияют на другие органы. Например, ишемия легкого, вызванная, например, легочной эмболией, влияет не только на легкое, но также приводит сердце и другие органы, такие как головной мозг, в состояние гипоксического стресса. Инфаркт миокарда, который часто вызывает блокирование коронарной артерии из-за тромбоза, спазмов сосудов стенок артерии или вирусной инфекции сердца, может привести к застойной сердечной недостаточности и системной гипотензии. Вторичные осложнения, такие как глобальная ишемическая энцефалопатия, могут развиваться, если остановка сердечной деятельности затягивается при длительной гипоперфузии. Церебральная ишемия, наиболее часто вызываемая закупоркой сосудов из-за атеросклероза, может находиться в интервале тяжести заболевания от преходящих нарушений мозгового кровообращения (TIA) до церебрального инфаркта или инсульта. Хотя симптомы TIA являются временными и обратимыми, TIA имеют тенденцию рецидивировать и за ними часто следует инсульт.
Заболевания, связанные с закупоркой артерии, включают заболевание коронарной артерии, которое может привести к инфаркту миокарда, и заболевание периферийной артерии, которое может влиять на брюшную аорту, ее основные ответвления и артерии ног. Заболевания периферийной артерии представляют собой болезнь Бюргера, болезнь Рейно и акроцианоз. Хотя заболевание периферийной артерии обычно вызывается атеросклерозом, другими основными причинами являются, например, диабет и др. Осложнения, связанные с заболеванием периферийной артерии, включают тяжелые судороги ног, стенокардию, аномальный сердечный ритм, сердечную недостаточность, сердечный приступ, инсульт и почечную недостаточность.
Ишемические и гипоксические заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности. Сердечно-сосудистые заболевания приводят, по меньшей мере, к 15 миллионам смертельных случаев каждый год и ответственны за 30% смертельных случаев во всем мире. Среди различных сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания вызывают приблизительно 17% смертельных случаев. Ежегодно сообщается о 1,3 миллиона случаев острого инфаркта миокарда без смертельного исхода, что демонстрирует частоту заболеваний приблизительно 600 на 100000 человек. Кроме того, по оценкам пять миллионов американцев страдают от венозного тромбоза каждый год и приблизительно 600000 из этих случаев приводит к легочной эмболии. Приблизительно одна треть случаев легочной эмболии заканчивается смертельным исходом, что делает легочную эмболию третьей наиболее распространенной причиной смертности в Соединенных Штатах.
В настоящее время лечение ишемических и гипоксических заболеваний сосредоточено на ослаблении симптомов и лечении причинных заболеваний. Например, лечение инфаркта миокарда включает нитроглицерин и анальгетики для борьбы с болью и смягчения нагрузки на сердце. Другие медикаменты, в том числе дигоксин, диуретики, амринон, β-блокаторы, агенты, снижающие уровень липидов, и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, используются для стабилизации состояния, но ни одно из таких лечений не направлено непосредственно на поражение ткани, вызванное ишемией и гипоксией.
Из-за недостаточности современного лечения и производства и применения рекомбинантного ЕРО все еще остается потребность в соединениях, которые эффективны при лечении связанных с эритропоэтином состояний, таких как анемия, включая анемию, связанную с диабетом, язвами, почечной недостаточностью, раком, инфекцией, диализом, хирургическим вмешательством и химиотерапией, и состояний, вовлекающих ишемию и гипоксию, таких как закупорка артерии, стенокардия, кишечные инфаркты, легочные инфаркты, церебральная ишемия и инфаркт миокарда. Также существует потребность в соединениях, которые эффективны при предупреждении поражения ткани, вызванного ишемией, которая возникает, например, из-за атеросклероза, диабета и легочных заболеваний, таких как легочная эмболия и т.д. Таким образом, в данной области техники существует потребность в способах и соединениях, которые модулируют HIF и/или эндогенный эритропоэтин и могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с HIF и связанных с ЕРО, в том числе состояний, включающих анемии, ишемию и гипоксию.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам, которые могут модулировать индуцирующий гипоксию фактор (HIF) и/или эндогенный эритропоэтин (ЕРО).
В одном из аспектов изобретения предлагаются соединения, представленные формулой I
где q имеет значения ноль или один;
р имеет значения ноль или один;
a
8
a
a
8
R представляет собой -СООН или -WR при условии, что, если R представляет собой -СООН, то р равно нулю, и если R представляет собой -WR, то р принимает значение один;
n
n
9
9
8
9
8
9
8
W выбран из группы, включающей атом кислорода, -S(O)- и -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, ацил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, или если W представляет собой -NR-, то заместители R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что, если W представляет собой -S(O)- и n принимает значения один или два, то R не является атомом водорода;
1
6
7
6
7
7
7
8
n
R выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминоацил, арил, замещенный арил, атом галогена, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл и -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил, или, если Х представляет собой -NR, то заместители R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;
2
3
6
6
6
6
6
6
7
6
6
7
2
3
n
n
2
R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, -S(O)-N(R)-R, где n принимает значения 0, 1 или 2, -NRC(O)NRR, -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- и -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, каждый из заместителей R независимо друг от друга выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, при условии, что, если Х представляет собой -SO- или -SO-, то заместитель R не является атомом водорода, и заместитель R выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, арил или R, R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
4
5
6
7
6
7
7
7
8
n
R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, атом галогена, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил и -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил, или, если Х представляет собой -NR-, то R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;
R выбран из группы, включающей атом водорода, дейтерий и метил;
R' выбран из группы, включающей атом водорода, дейтерий, алкил и замещенный алкил; с другой стороны, R и R' и атом углерода, к которому они присоединены, могут образовать циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;
R” выбран из группы, включающей атом водорода и алкил, или R” вместе с R' и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;
n
10
10
R”' выбран из группы, включающей гидрокси-, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, ацилокси-, циклоалкоксигруппу, замещенную циклоалкоксигруппу, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, гетероарилокси-, замещенную гетероарилоксигруппу, арил, -S(O)-R, где R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, и n принимает значения ноль, один или два;
и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
a
8
8
при условии, что, если заместители R, R' и R” представляют собой атом водорода и q равно нулю, а заместитель R представляет собой или -COOH (p равно нулю) или -WR (р принимает значение 1), и W представляет собой атом кислорода, а R представляет собой атом водорода, то имеет место, по меньшей мере, следующее:
1
6
7
6
7
n
1) R представляет собой фтор, бром, иод, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, аминоацил, замещенную алкоксигруппу, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл и -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил; или
2
6
7
6
7
n
2) R представляет собой алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, фтор, бром, иод, цианогруппу, -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:
2
а) если R представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;
6
b) -ХR не является алкоксигруппой и
6
1
5
1
5
с) если -ХR представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает бензил или бензил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С-С)-алкил и (С-С)-алкоксигруппу, или не включает фторалкоксизаместитель формулы
2
x
f
(2f+1-g)
g
-O-[CH]-CHF,
где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1) или
3
6
7
6
7
n
3) R представляет собой замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, бром, иод, -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:
3
а) если R представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;
6
b) -ХR не является алкоксигруппой и
6
1
5
1
5
с) если -ХR представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает бензил или бензил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С-С)-алкил и (С-С)-алкоксигруппу, или не включает фторалкоксизаместитель формулы
2
x
f
(2f+1-g)
g
-O-[CH]-CHF,
где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1), или
4
6
7
6
7
n
4) R представляет собой иод, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:
4
а) если R представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;
6
b) -ХR не является алкоксигруппой и
6
с) если -ХR представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает фторалкоксизаместитель формулы
2
x
f
(2f+1-g)
g
-O-[CH]-CHF,
где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1), или
5
6
7
6
7
n
5) R представляет собой иод, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ХR, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)- или -NR-, где n принимает значения ноль, один или два, R выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:
5
а) если R представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;
6
b) -ХR не является алкоксигруппой и
6
с) если -ХR представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает фторалкоксизаместитель формулы
2
x
f
(2f+1-g)
g
-O-[CH]-CHF,
где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1);
и при следующих дополнительных условиях:
1
3
4
5
2
что, если заместители R, R, R и R представляют собой атом водорода, то заместитель R не является атомом брома.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I представлены формулой IA
1
2
3
4
5
где заместители R, R, R, R, R, R, R', R”, R'” и q имеют значения, определенные выше, и
их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I представлены формулой IB
1
2
3
4
5
8
где заместители R, R, R, R, R, R”, R'”, WR и q имеют значения, определенные выше, и
их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулой IC
1
2
3
4
5
8
где заместители R, R, R, R, R, R, R', R”, R'”, WR и q имеют значения, определенные выше, и
к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулой ID
1
2
3
4
5
где заместители R, R, R, R, R, R, R', R”, R'” и q имеют значения, определенные выше, и
к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам.
В других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулами IIA, IIB, IIC и IID, где указанные формулы определены ниже.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
1
n
n
n
n
В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R предпочтительно выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, галоген, алкоксигруппу, арилоксигруппу, замещенную арилоксигруппу, замещенный арил, алкилтиогруппу, аминоацил, арил, замещенную аминогруппу, гетероарил, гетероарилоксигруппу, -S(O)-арил, -S(O)-замещенный арил, -S(O)-гетероарил и -S(O)-замещенный гетероарил, где n принимает значения ноль, один или два.
1
Более предпочтительно заместитель R выбирают из группы включающей:
(3-метоксифенил)сульфанил;
(4-хлорфенил)сульфанил;
(4-метилфенил)сульфанил;
2-фторфеноксигруппу;
2-метоксифеноксигруппу;
(2-метоксифенил)сульфанил;
3-фторфеноксигруппу;
3-метоксифеноксигруппу;
4-(метилкарбониламино)феноксигруппу;
4-(метилсульфонамидо)феноксигруппу;
4-фторфеноксигруппу;
4-метоксифеноксигруппу;
4-метоксифенилсульфанил;
4-метилфенил;
бром;
хлор;
диметиламинометил;
этоксигруппу;
этилсульфанил;
водород;
изопропил;
метоксигруппу;
метоксиметил;
метил;
N,N-диметиламинокарбонил;
нафт-2-илоксигруппу;
нафтилсульфанил;
феноксигруппу;
фенил;
фениламиногруппу;
фенилсульфинил;
фенилсульфанил;
пиридин-2-илоксигруппу;
пиридин-2-ил и
пиридин-2-илсульфанил.
2
n
n
n
В соединениях формул I, IA, IB, IС и ID заместитель R предпочтительно выбирают из группы, включающей замещенную аминогруппу, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, алкокси-, замещенную алкоксигруппу, атом галогена, атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, -S(O)-арил, -S(O)-замещенный арил, -S(O)-циклоалкил, где n принимает значения ноль, один или два, аминокарбониламиногруппу, гетероарилоксигруппу и циклоалкилоксигруппу.
2
Более предпочтительно заместитель R выбирают из группы включающей:
(4-метокси)фенилсульфониламиногруппу;
2,6-диметилфеноксигруппу;
3,4-дифторфеноксигруппу;
3,5-дифторфеноксигруппу;
3-хлор-4-фторфеноксигруппу;
3-метокси-4-фторфеноксигруппу;
3-метокси-5-фторфеноксигруппу;
4-(метилсульфонамидо)феноксигруппу;
4-(фенилсульфонамидо)феноксигруппу;
3
4-СF-O-феноксигруппу;
3
4-СF-феноксигруппу;
4-хлорфеноксигруппу;
4-фторфеноксигруппу;
4-(4-фторфенокси)феноксигруппу;
4-метоксифеноксигруппу;
4-нитрофеноксигруппу;
бензилоксигруппу;
бром;
бутоксигруппу;
3
CF;
хлор;
циклогексилоксигруппу;
циклогексилсульфанил;
циклогексилсульфонил;
фтор;
водород;
иод;
изопропоксигруппу;
метил;
феноксигруппу;
фенил;
фенилсульфанил;
фенилсульфинил;
фенилсульфонил;
фенилмочевину;
пиридин-1-илсульфанил;
пиридин-3-илоксигруппу и
пиридин-4-илсульфанил.
3
n
n
n
n
В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R предпочтительно выбран из группы, включающей замещенную арилокси-, замещенную алкокси-, алкоксигруппу, замещенный алкил, алкил, аминогруппу, циклоалкилоксигруппу, атом водорода, атом галогена, арил, -S(O)-арил, -S(O)-замещенный арил, -S(O)-гетероарил и -S(O)-замещенный гетероарил, где n принимает значения ноль, один или два, аминокарбониламино- и гетероарилоксигруппу.
3
Более предпочтительно заместитель R выбирают из группы включающей
аминогруппу;
(4-метил)фенилсульфониламинофеноксигруппу;
3,4-дифторфеноксигруппу;
3,5-дифторфеноксигруппу;
3-фтор-5-метоксифеноксигруппу;
3-хлор-4-фторфеноксигруппу;
3
4-СF-О-феноксигруппу;
3
4-СF-феноксигруппу;
4-хлорфеноксигруппу;
4-фторфеноксигруппу;
4-(4-фторфенокси)феноксигруппу;
4-метоксифеноксигруппу;
бензилоксигруппу;
бром;
бутоксигруппу;
3
CF;
хлор;
циклогексилоксигруппу;
водород;
иод;
изопропоксигруппу;
феноксигруппу;
фенил;
фенилсульфанил;
фенилсульфонил;
фенилсульфинил;
фенилмочевину;
пиридин-1-илсульфанил;
пиридин-3-илоксигруппу и
пиридин-4-илсульфанил.
2
3
С другой стороны, заместители R и R с атомом углерода, с которым они соединены, образуют арильную группу. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.
4
В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R предпочтительно выбран из группы, включающей замещенную арилтиогруппу, атом галогена, атом водорода, замещенный алкил и арил.
4
Более предпочтительно заместитель R выбирают из группы включающей
4-хлорфенилсульфанил;
хлор;
водород;
метоксиметил и
фенил.
5
5
В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R предпочтительно представляет собой атом водора или арил. Более предпочтительно заместитель R представляет собой атом водорода или фенил.
В соединениях формул I, IA и IC заместитель R предпочтительно выбран из группы, включающей водород, дейтерий, арил и алкил. Более предпочтительно заместитель R выбирают из группы, включающей фенил, водород, дейтерий и метил.
В соединениях формул I, IA и IC заместитель R' предпочтительно выбран из группы, включающей водород, дейтерий, алкил, замещенный алкил и замещенную аминогруппу. Более предпочтительно заместитель R' выбирают из группы, включающей
4-аминобутил;
4-гидроксибензил;
бензил;
карбоксиметил;
дейтерий;
гидроксиметил;
имидазол-4-илметил;
изопропил;
метил и
пропил.
С другой стороны, заместители R, R' и атом углерода, которым они соединены, образуют циклоалкил и более предпочтительно циклопропил.
2
В соединениях формул I, IA и IC заместитель R” предпочтительно представляет собой атом водорода, алкил или замещенный алкил. Более предпочтительно заместитель R” представляет собой атом водорода, метил или карбоксиметил (-СНС(О)ОН). С другой стороны, заместители R', R” и соответственно атом углерода и атом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклическую группу, предпочтительно пирролидинил.
В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R”' предпочтительно выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси-, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, замещенную циклоалкоксигруппу, тиол, ацилоксигруппу и арил. Предпочтительно заместитель R'” выбирают из группы, включающей
гидроксигруппу;
бензилоксигруппу;
этоксигруппу;
тиол;
метоксигруппу;
метилкарбонилоксигруппу и
фенил.
8
8
В соединениях формул I, IВ и IC заместитель WR предпочтительно выбран из группы, включающей аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминоацил, гидрокси- и алкоксигруппу. Более предпочтительно заместитель WR выбирают из группы, включающей
аминогруппу;
диметиламиногруппу;
гидроксигруппу;
метоксигруппу и
метилкарбониламиногруппу.
Типичные соединения данной заявки представлены в таблицах А-D, в которых указанное для таблицы буквенное обозначение соответствует буквенному обозначению формул (то есть примеры соединений формулы IA находятся в таблице А).
<u>Таблица А</u>
<img file="00000006.tif" he="37" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
R
R<sup>'</sup>
R<sup>”</sup>
1
Сl
Н
Бензилокси
Н
Метил
Н
2
Сl
Н
Н
Н
Гидроксиметил
Н
3
Сl
Н
Н
Н
Гидроксиметил
Н
4
Сl
Н
Изопропокси
Н
Гидроксиметил
Н
5
Сl
Н
Изопропокси
Н
Гидроксиметил
Н
6
Сl
Изопропокси
Н
Н
Гидроксиметил
Н
7
Сl
Изопропокси
Н
Н
Гидроксиметил
Н
8
Сl
Н
Н
Метил
Метил
Н
9
Сl
Н
Изопропокси
Метил
Метил
Н
10
Сl
Н
Н
Н
Имидазол-4-илметил
Н
11
Сl
Н
Н
Н
Имидазол-4-илметил
Н
12
Сl
Н
Н
Н
Изопропил
Н
13
Сl
Н
Н
Н
Изопропил
Н
14
Сl
Н
Изопропокси
Н
Изопропил
Н
15
Сl
Н
Изопропокси
Н
Изопропил
Н
16
Сl
Изопропокси
Н
Н
Изопропил
Н
17
Сl
Изопропокси
Н
Н
Изопропил
Н
18
Сl
Н
Бензилокси
Н
Изопропил
Н
19
Сl
Н
Н
Н
Бензил
Н
20
Сl
Н
Н
Н
Бензил
Н
21
Сl
Н
Изопропокси
Н
Бензил
Н
22
Сl
Н
Изопропокси
Н
Бензил
Н
23
Сl
Изопропокси
Н
Н
Бензил
Н
24
Сl
Изопропокси
Н
Н
Бензил
Н
25
Сl
Н
Н
Н
4-Гидроксибензил
Н
26
Сl
Н
Н
Н
4-Гидроксибензил
Н
27
Сl
Н
Изопропокси
Н
4-Гидроксибензил
Н
28
Сl
Н
Изопропокси
Н
4-Гидроксибензил
Н
29
Сl
Изопропокси
Н
Н
4-Гидроксибензил
Н
30
Сl
Изопропокси
Н
Н
4-Гидроксибензил
Н
31
Сl
Н
Изопропокси
Н
Пропил
Н
32
Сl
Н
Изопропокси
Н
Пропил
Н
33
Сl
Н
Н
Н
R' и R” атом углерода и атом азота соответственно, с которым соединен R”, образуют пирролидинил
-
34
Сl
Н
Н
Н
R' и R” атом углерода и атом азота соответственно,  с которым соединен R”, образуют пирролидинил
-
35
Сl
Н
Изопропокси
Н
R' и R” атом углерода и атом азота соответственно, с которым соединен R”, образуют пирролидинил
-
36
Сl
Н
Изопропокси
Н
R' и R” атом углерода и атом азота соответственно, с которым соединен R”, образуют пирролидинил
-
37
Сl
Н
Н
Н
4-Аминобутил
Н
38
Сl
Н
Н
Н
4-Аминобутил
Н
39
Сl
Н
Изопропокси
Н
4-Аминобутил
Н
40
Сl
Н
Изопропокси
Н
4-Аминобутил
Н
41
Сl
Изопропокси
Н
Н
4-Аминобутил
Н
42
Сl
Изопропокси
Н
Н
4-Аминобутил
Н
43
Сl
Н
Н
Н
Карбоксиметил
Н
44
Сl
Н
Н
Н
Карбоксиметил
Н
45
Сl
Н
Изопропокси
Н
Карбоксиметил
Н
46
Сl
Н
Изопропокси
Н
Карбоксиметил
Н
47
Сl
Изопропокси
Н
Н
Карбоксиметил
Н
48
Сl
Н
Н
Н
R, R' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропил
Н
49
Сl
Н
Изопропокси
Н
R,R' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропил
Н
50
Сl
Н
Н
D
D
Н
51
Сl
Н
Бензилокси
Н
Метил
Н
52
Сl
Бензилокси
Н
Н
Метил
Н
53
Сl
Бензилокси
Н
Н
Метил
Н
54
Сl
Н
Н
Н
Метил
Н
55
Сl
Н
Н
Н
Метил
Н
56
Сl
Н
Изопропокси
Н
Метил
Н
57
Сl
Н
Изопропокси
Н
Метил
Н
58
Сl
Изопропокси
Н
Н
Метил
Н
59
Сl
Изопропокси
Н
Н
Метил
Н
60
Н
4-Хлорфенокси
Н
Н
Метил
Н
61
Н
Н
4-Хлорфенокси
Н
Метил
Н
62
Н
3,4-Дифторфенокси
Н
Н
Метил
Н
63
Н
Фенилсульфанил
Н
Н
Метил
Н
64
Н
Фенилсульфанил
Н
Н
Метил
Н
65
Н
Фенокси
Н
Н
Метил
Н
66
Н
4-Метоксифенокси
Н
Н
Метил
Н
67
Н
Фенилсульфонил
Н
Н
Метил
Н
68
Метоксиметил
Фенокси
Н
Н
Метил
Н
69
Метоксиметил
Фенокси
Н
Н
Метил
Н
70
Н
Фенокси
Н
Н
Метил
Н
71
4-Хлорфенилсульфанил
Н
Н
Н
Метил
Н
72
4-Хлорфенилсульфанил
Н
Н
Н
Метил
Н
73
Н
3-Метокси-4-фторфенокси
Н
Н
Метил
Н
74
Н
Циклогексилокси
Н
Н
Метил
Н
75
Метил
4-Фторфенокси
Н
Н
Метил
Н
76
Н
4-Фторфенокси
Н
Н
Метил
Н
77
Метил
Фенокси
Н
Н
Метил
Н
78
Метил
Фенилсульфанил
Н
Н
Метил
Н
79
Н
4-Трифторметилфенокси
Н
Н
Метил
Н
<u>Таблица В</u>
<img file="00000007.tif" he="29" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
WR<sup>8</sup>
1
Н
Н
Метокси
2
Изопропокси
Н
Амино
3
Н
Изопропокси
Метокси
4
Н
Н
Амино
5
Н
Н
Гидрокси
6
Н
Изопропокси
Гидрокси
7
Н
Н
Диметиламино
8
Н
Н
Метилкарбониламино
9
Н
Изопропокси
Амино
10
Н
Изопропокси
Диметиламино
11
Изопропокси
Н
Метокси
12
Изопропокси
Н
Диметиламино
13
Изопропокси
Н
Гидрокси
<u>Таблица С</u>
<img file="00000008.tif" he="34" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
1
Изопропокси
Н
2
Н
Изопропокси
3
Н
Н
<u>Таблица D</u>
<img file="00000009.tif" he="34" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
R<sup>4</sup>
R<sup>5</sup>
R<sup>”</sup>
R<sup>”'</sup>
1
Br
2,6-Ди(СН<sub>3</sub>)фенилокси
H
H
H
H
OH
2
Br
Бутокси
H
H
H
H
OH
3
Br
Фенокси
H
H
H
H
OH
4
Cl
Br
H
H
H
H
OH
5
Br
Cl
H
H
H
H
OH
6
Cl
I
H
H
H
H
OH
7
Cl
H
I
H
H
H
OH
8
Cl
Фенокси
H
H
H
H
OH
9
Cl
Фенилсульфанил
H
H
H
H
OH
10
Br
-CF<sub>3</sub>
H
H
H
H
OH
11
Br
H
Фенокси
H
H
H
OH
12
Cl
H
H
Фенил
H
H
OH
13
Cl
2,6-Ди(СН<sub>3</sub>)фенилокси
H
H
H
H
OH
14
Br
H
CF<sub>3</sub>
H
H
H
OH
15
Br
Br
H
H
H
H
OH
16
Br
Фенилсульфанил
H
H
H
H
OH
17
Cl
H
Фенилсульфанил
H
H
H
OH
18
4-Метоксифенилсульфанил
H
H
H
H
H
OH
19
Br
H
H
Фенил
H
H
OH
20
Cl
Фенил
H
H
H
H
OH
21
Br
H
H
H
H
H
OH
22
Br
Метил
H
H
H
H
OH
23
Br
H
Бутокси
H
H
H
OH
24
Br
H
Cl
H
H
H
OH
25
Cl
H
Фенокси
H
H
H
OH
26
Br
H
Фенокси
H
H
H
OH
27
H
I
H
H
H
H
OH
28
Br
Фенил
H
H
H
H
OH
29
Br
H
Фенил
H
H
H
OH
30
Этилсульфанил
H
H
H
H
H
OH
31
Фенокси
H
H
H
H
H
OH
32
H
H
Фенил
H
H
H
OH
33
Br
H
H
H
Фенил
H
OH
34
Br
F
H
H
H
H
OH
35
H
2,6-Ди(СН<sub>3</sub>)фенилокси
H
H
H
H
OH
36
Cl
H
Фенил
H
H
H
OH
37
H
Фенокси
H
H
H
H
OH
38
H
Фенилсульфанил
H
H
H
H
OH
39
H
Фенил
H
H
H
H
OH
40
H
H
Фенокси
H
H
H
OH
41
H
H
Фенилсульфанил
H
H
H
OH
42
H
H
H
Фенил
H
H
OH
43
Cl
H
H
H
Фенил
H
OH
44
H
H
H
H
Фенил
H
OH
45
Cl
F
H
H
H
H
OH
46
H
F
H
H
H
H
OH
47
H
H
Br
H
H
H
OH
48
H
R<sup>2</sup>/R<sup>3</sup>=фенил
-
H
H
H
OH
49
Br
H
Бензилокси
H
H
Метил
OH
50
Cl
H
Н
H
H
Метил
OH
51
Cl
H
Изопропокси
H
H
Метил
OH
52
Cl
Изопропокси
Н
H
H
Метил
OH
53
Cl
H
Н
H
H
СН<sub>2</sub>СООН
OH
54
Cl
H
Изопропокси
H
H
СН<sub>2</sub>СООН
OH
55
Нафт-2-илокси
H
H
H
H
H
OH
56
Пиридин-3-илокси
H
H
H
H
H
OH
57
4-Метоксифенокси
H
H
H
H
H
OH
58
3-Метоксифенокси
H
H
H
H
H
OH
59
3-Фторфенокси
H
H
H
H
H
OH
60
4-Фторфенокси
H
H
H
H
H
OH
61
2-Фторфенокси
H
H
H
H
H
OH
62
2-Метоксифенокси
H
H
H
H
H
OH
63
4-(Метилкарбониламино)фенокси
H
H
H
H
H
OH
64
4-(Метилсульфонамидо)фенокси
H
H
H
H
H
OH
65
Фениламино
H
H
H
H
H
OH
66
H
H
Пиридин-3-илокси
H
H
H
OH
67
H
Пиридин-3-илокси
H
H
H
H
OH
68
Cl
H
H
H
H
H
Метокси
69
Cl
H
H
H
H
H
Этокси
70
Метокси
H
H
H
H
H
OH
71
Этокси
H
H
H
H
H
OH
72
Фенил
H
H
H
H
H
Метилкарбонил-окси
73
Фенил
H
H
H
H
H
OH
74
Этокси
H
H
H
H
H
Фенил
75
Cl
H
H
H
H
H
Фенил
76
H
H
H
H
H
H
Фенил
77
Метил
H
H
H
H
H
OH
78
Метоксиметил
H
H
H
H
H
OH
79
N,N-Диметиламинокарбонил
H
H
H
H
H
OH
80
Метил
H
Фенокси
H
H
H
OH
81
Метил
Фенокси
H
H
H
H
OH
82
Метил
Фенокси
H
H
H
H
Бензилокси
83
Метил
Фенокси
H
H
H
H
Этокси
84
N,N-Диметиламинокарбонил
Фенокси
H
H
H
H
OH
85
Метоксиметил
Фенокси
H
H
H
H
OH
86
4-Метилфенил
H
H
H
H
H
OH
87
Метил
4-Фторфенокси
H
H
H
H
OH
88
Cl
4-Метоксифенокси
H
H
H
H
OH
89
H
4-Метоксифенокси
H
H
H
H
OH
90
Cl
H
4-Метоксифен-окси
H
H
H
OH
91
H
H
4-Метоксифен-окси
H
H
H
OH
92
Cl
4-СF<sub>3</sub>-фенокси
Н
H
H
H
OH
93
H
4-СF<sub>3</sub>-фенокси
Н
H
H
H
OH
94
Cl
H
4-СF<sub>3</sub>-фенокси
H
H
H
OH
95
H
H
4-СF<sub>3</sub>-фенокси
H
H
H
OH
96
Cl
4-Фторфенокси
Н
H
H
H
OH
97
H
4-Фторфенокси
Н
H
H
H
OH
98
Cl
Н
4-Фторфенокси
H
H
H
OH
99
H
Н
4-Фторфенокси
H
H
H
OH
100
H
Пиридин-4-илсульфанил
Н
H
H
H
OH
101
H
Н
Пиридин-4-илсульфанил
H
H
H
OH
102
H
Фенилсульфинил
Н
H
H
H
OH
103
H
Фенилсульфонил
Н
H
H
H
OH
104
H
Н
Фенилсульфинил
H
H
H
OH
105
H
Н
Фенилсульфонил
H
H
H
OH
106
H
Н
Амино
H
H
H
OH
107
H
(4-Метокси) фенилсульфониламино
Н
H
H
H
OH
108
H
Фенилмочевина
Н
H
H
H
OH
109
H
Н
Фенилмочевина
H
H
H
OH
110
Фенилсульфанил
Н
H
H
H
H
OH
111
(4-Хлорфенилсульфанил)
Н
H
H
H
H
OH
112
(4-Метилфенилсульфанил)
Н
H
H
H
H
OH
113
Пиридин-2-илсульфанил
Н
H
H
H
H
OH
114
(3-Метоксифенилсульфанил)
Н
H
H
H
H
OH
115
2-Метоксифенилсульфанил
Н
H
H
H
H
OH
116
Нафтилсульфанил
Н
H
H
H
H
OH
117
Фенилсульфинил
Н
H
H
H
H
OH
118
Фенилсульфонил
Н
H
H
H
H
OH
119
H
Пиридин-2-илсульфанил
H
H
H
H
OH
120
H
Н
Пиридин-2-илсульфанил
H
H
H
OH
121
Cl
Фенокси
Фенокси
H
H
H
OH
122
H
Фенокси
Фенокси
H
H
H
OH
123
H
Н
(4-Метил)фенил-SO<sub>2</sub>NH-фенокси
H
H
H
OH
124
H
4-Нитрофенокси
H
H
H
H
OH
125
H
Фенокси
H
H
H
H
Тиол
126
H
CF<sub>3</sub>
H
H
H
H
Тиол
127
H
4-(Фенилсульфонамидо) фенокси
H
H
H
H
OH
128
H
4-(Метилсульфонамидо) фенокси
H
H
H
H
OH
129
H
4-Хлорфенокси
H
H
H
H
OH
130
H
Н
4-Хлорфенокси
H
H
H
OH
131
H
Н
3-Фтор-5-метоксифенокси
H
H
H
OH
132
H
3-Метокси-5-фторфенокси
H
H
H
H
OH
133
H
3,4-Дифторфенокси
H
H
H
H
OH
134
H
Н
3,4-Дифторфе-нокси
H
H
H
OH
135
H
4-CF<sub>3</sub>-О-фенокси
Н
H
H
H
OH
136
H
Н
4-CF<sub>3</sub>-О-фенокси
H
H
H
OH
137
H
3,5-Дифторфенокси
Н
H
H
H
OH
138
H
Н
3,5-Дифторфен-окси
H
H
H
OH
139
H
4-(4-Фторфенокси)фенокси
Н
H
H
H
OH
140
H
Н
4-(4-Фторфенокси)фенокси
H
H
H
OH
141
H
3-Хлор-4-фторфенокси
Н
H
H
H
OH
142
Н
3-Хлор-4-фторфенокси
H
H
H
OH
143
Метил
4-Хлорфенокси
Н
H
H
H
OH
144
Метил
Н
4-Хлорфенокси
H
H
H
OH
145
Метил
3,5-Дифторфенокси
Н
H
H
H
OH
146
Метил
4-Метоксифенокси
Н
H
H
H
OH
147
Метил
Н
4-Метоксифен-окси
H
H
H
OH
148
H
Н
Циклогексилокси
H
H
H
OH
149
H
Циклогексилокси
Н
H
H
H
OH
150
Метил
Циклогексилокси
Н
H
H
H
OH
151
H
Циклогексилсульфанил
H
H
H
H
OH
152
H
Циклогексилсульфонил
H
H
H
H
OH
153
Изопропил
Н
H
H
H
H
OH
154
Пиридин-2-ил
Н
H
H
H
H
OH
155
Этил
Фенокси
H
H
H
H
OH
156
Диметиламинометил
Фенилсульфанил
H
H
H
H
OH
157
Метил
Фенилсульфанил
H
H
H
H
OH
158
Метил
4-Трифторметилфенокси
H
H
H
H
OH
Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, представляют собой, например, соединения, представленные ниже:
{[4-гидрокси-1-(нафталин-2-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(3-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-(3-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-(2-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(2-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-(4-ацетиламинофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(4-метансульфониламинофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-фениламиноизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(1-хлор-4-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-этоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-этокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-ацетокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-этокси-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-диметилкарбамоил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-диметилкарбамоил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусн
ая кислота;
[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-п-толилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[7-(4-фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-4-гидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-6-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[6-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(пиридин-4-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(пиридин-4-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(7-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(6-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(6-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(6-амино-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-метоксибензолсульфониламино)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(3-фенилуреидо)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(3-фенилуреидо)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-фенилcульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[1-(4-хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-п-толилcульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(3-метоксифенилсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(2-метоксифенилсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(нафталин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(1-бензолcульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бензолcульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-4-гидрокси-6,7-дифеноксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6,7-дифеноксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
({4-гидрокси-7-[4-(толуол-4-илсульфониламино)фенокси]изохинолин-3-карбонил}амино)уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(4-меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-меркапто-7-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[7-(4-бензолсульфониламинофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-метансульфониламинофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[6-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[6-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[6-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(4-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
2-(S)-{[7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-(S)-{[6-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-{[7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-(S)-[(4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
2-(R)-[(4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
2-(R)-[(4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
2-(S)-{[4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-(S)-[(7-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(R)-2-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(S)-2-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(S)-2-[(4-меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(S)-2-{[1-(4-хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
(R)-2-{[1-(4-хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
[(4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[1-бром-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(1-бром-7-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-6-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1,7-дибром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-бром-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(6-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидроксибензо[g]изохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-этилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-(4-метоксифенилсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-6-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-4-гидрокси-7-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-7-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-бром-6-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота;
[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота;
[карбоксиметил-(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[карбоксиметил-(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
(2-аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соль трифторуксусной кислоты);
(2-метоксиэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-ацетиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соль трифторуксусной кислоты);
(2-диметиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соль трифторуксусной кислоты);
(2-метоксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(S)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
===(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота;
2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота;
2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(S)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]пентановая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]пентановая кислота;
(R)-1-(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(S)-1-(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(S)-1-(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-6-амино-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(S)-6-амино-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(R)-6-амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(S)-6-амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(R)-6-амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(S)-6-амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота (соль трифторуксусной кислоты);
(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота;
1-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота;
1-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота;
дидейтеро-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
(R)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(R)-2-[(7-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(R)-2-[(7-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(S)-2-[(6-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(R)-2-[(6-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(S)-2-[(7-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(R)-2-[(7-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты;
{[7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино}уксусная кислота;
{[6-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино}уксусная кислота;
({7-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил}амино)уксусная кислота;
({6-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил}амино)уксусная кислота;
{[7-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[6-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
(S)-2-{[7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-(S)-[(7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
2-(S)-{[7-(4-фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-(S)-{[7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
2-(S)-[(4-гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
2-(S)-[(4-гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота;
2-(S)-{[4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота;
{[7-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[6-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
{[4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота;
[(6-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-циклогексилокси-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(7-циклогексансульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-изобутилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(1-этил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)
амино]уксусная кислота;
[(1-диметиламинометил-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
[(4-гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота;
{[4-гидрокси-1-метил-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота и
их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или смесей таких соединений.
Также предложены способы лечения, предупреждения или профилактики состояний, опосредуемых, по меньшей мере, частично с помощью HIF и/или ЕРО. Способ включает введение больному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру приведенной выше формулы I, при условии, что соединение не выбрано из группы, включающей:
N-((1-хлор-4-гидрокси-7-(2-пропилокси)изохинолин-3-ил)карбонил)глицин,
N-((1-хлор-4-гидрокси-6-(2-пропилокси)изохинолин-3-ил)карбонил)глицин,
N-((1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино)уксусную кислоту,
N-((1-хлор-4-гидрокси-7-метоксиизохинолин-3-ил)карбонил)глицин,
N-((1-хлор-4-гидрокси-6-метоксиизохинолин-3-ил)карбонил)глицин,
N-((7-бутилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-ил)карбонил)глицин,
N-((6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино)уксусную кислоту,
N-((7-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино)уксусную кислоту,
N-((8-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-ил)карбонил)глицин,
N-((7-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино)уксусную кислоту и
метиловый эфир ((7-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино)уксусной кислоты.
В еще одном варианте настоящее изобретение предлагает способ, ингибирующий активность фермента гидроксилазы, который модифицирует альфа-субъединицу фактора, индуцирующего гипоксию.
Настоящее изобретение также предлагает соединение формулы I или смесь соединений формулы I в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом. Предпочтительно дополнительным терапевтическим агентом является эритропоэтин.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Перед описанием рассматриваемых композиций и способов следует указать, что изобретение не ограничено конкретными описанными методиками, прописями, линиями клеток, методами оценки и реагентами, так как они могут меняться. Также следует понимать, что используемая в описании терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не ограничивает объем настоящего изобретения, приведенного в формуле изобретения.
Следует отметить, что используемые в описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа «a», «an» и «the» включают ссылки на множественное число, если не указано иное.
Если не оговорено особо, то все технические и научные термины, используемые в описании, имеют значения, обычные для специалиста в области техники, к которой принадлежит данная заявка. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным способам и материалам, могут быть использованы при реализации на практике и при проведении испытаний настоящего изобретения, далее описаны предпочтительные способы, устройства и материалы. Все цитируемые в работе публикации введены во всей их полноте в качестве ссылки для описания методик, реагентов и средств, представленных в публикации, которые могли бы быть использованы в связи с изобретением.
th
nd
th
et al
et al
et al
et al
Если не оговорено особо, то при практическом осуществлении данного изобретения будут использованы обычные для специалиста в данной области техники методы химии, биохимии, молекулярной биологии, клеточной биологии, генетики, иммунологии и фармакологии. Такие методики полностью описаны в литературе (см., например, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. ., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds., 1986, Blackwell Scientific Publications); Maniatis, T. ., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2 edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. ., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4 edition, John Wiley & Sons; Ream ., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press); PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)).
Определение «анемия», используемое в данном описании, относится к любому отклонению от нормы в гемоглобине или эритроцитах, которое приводит к понижению уровней кислорода в крови. Анемия может быть связана аномальным продуцированием, переработкой или действием эритроцитов и/или гемоглобина. Определение «анемия» относится к снижению числа красных кровяных клеток и/или уровня гемоглобина в крови относительно нормальных уровней в крови.
Анемия может возникнуть вследствие таких состояний, как острое или хроническое заболевание почек, инфекции, воспаления, рак, облучение, токсины, диабет и хирургическое вмешательство. Инфекции могут быть обусловлены, например, вирусом, бактериями и/или паразитами и т.д. Воспаление может быть обусловлено инфекцией, аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, и т.д. Анемия также может быть связана с потерей крови, например, из-за язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, геморроя, рака желудка или толстой кишки, травмы, раны, хирургического вмешательства и т.д. Анемия также ассоциируется с лучевой терапией, химиотерапией и диализом почек. Анемия также связана с ВИЧ-инфицированными пациентами, подвергающимися лечению с помощью азидотимидина (зидовудина) или других ингибиторов обратной транскриптазы, и может развиваться у больных раком, подвергающихся химиотерапии, например, с помощью циклических цисплатиновых или не содержащих цисплатин химиотерапевтических средств. Апластическая анемия и миелодисплазийные синдромы представляют собой заболевания, связанные с повреждением костного мозга, которое приводит к пониженному продуцированию эритроцитов. Кроме того, анемия может быть результатом дефектных или аномальных гемоглобина или эритроцитов, как, например, при заболеваниях, включающих микроцитарную анемию, гипохромную анемию и др. Анемия может быть результатом нарушений в переносе, переработке и усвоении железа, например, при сидеробластной анемии.
Определения «нарушения», «заболевания» и «состояния» используются вместе и относятся к любому состоянию, отклоняющемуся от нормы.
Определения «анемические состояния» и «анемические нарушения» относятся к любому состоянию, заболеванию или нарушению, связанному с анемией. Такие заболевания включают, но не ограничиваются только ими, перечисленные выше заболевания. Анемические заболевания также включают, но не ограничиваются только ими, апластическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, трансплантацию костного мозга, гранулематозный аллергический ангиит, анемию Диамонда-Блэкфана, синдром Фанкони, синдром Фелти, реакцию «трансплантат против хозяина», трансплантацию кроветворных стволовых клеток, гемолитико-уремический синдром, миелодисплазийный синдром, ночную пароксизмальную гемоглобинурию, остеомиелофиброз, панцитопению, истинную эритроцитарную аплазию, болезнь Шейлейна-Геноха, сидеробластную анемию, рефракторную анемию с избытком бластных клеток, ревматоидный артрит, синдром Швахмана (Shwachman), серповидно-клеточную болезнь, большую талассемию, малую талассемию, тромбоцитопеническую пурпуру и др.
Определение «связанные с эритропоэтином состояния» используется включительно и относится к любому состоянию, связанному с ниже нормальной, аномальной или несоответствующей модуляцией эритропоэтина. Эритропоэтинсвязанные состояния включают любое состояние, где повышение уровня ЕРО будет обеспечивать терапевтический успех. Уровни эритропоэтина, связанные с такими состояниями, могут быть определены с помощью любого измерения, принятого и применяемого специалистами в данной области. Эритропоэтинсвязанные состояния включают анемические состояния, такие как состояния, описанные выше.
Эритропоэтинсвязанные состояния также включают нейрологические заболевания и/или поражения, в том числе случаи шока, травмы, эпилепсию, нейродегенеративные заболевания и т.д., где эритропоэтин может создавать нейропротективное действие. Нейродегенеративные заболевания, подразумеваемые в изобретении, включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Геттингтона и т.д.
Определение «эритропоэтин» относится к любому рекомбинантному или существующему в природе эритропоэтину, включая, например, человеческий эритропоэтин (GenBank Accession № AAA52400; Lin et al. (1985) Proc. Nat'l Acad. Sci USA 82:7580-7584), человеческий рекомбинантный эритропоэтин ЕPOETIN (Amgen, Inc., Thousand Oaks CA), человеческий рекомбинантный эритропоэтин ARANESP (Amgen), человеческий рекомбинантный эритропоэтин PROCRIT (Ortho Biotech Products, L.P., Raritan NJ), etc.
Определение «HIFα» относится к альфа-субъединице белка, индуцирующего гипоксию фактора. HIFα может представлять собой белок человека или другого млекопитающего или его фрагмент, в том числе человеческий HIF-1α (Genbank Accession № Q16665), HIF-2α (Genbank Accession № AAB41495) и HIF-3α (Genbank Accession № AAD22668); мышиный HIF-1α (Genbank Accession № Q61221), HIF-2α (Genbank Accession № BAA20130 и ААВ41496) и HIF-3α (Genbank Accession № ААС72734); крысиный HIF-1α (Genbank Accession № САА70701), HIF-2α (Genbank Accession № САВ96612) и HIF-3α (Genbank Accession № САB96611) и бычий HIF-1α (Genbank Accession № BАА78675). HIFα также может представлять собой любой белок не млекопитающего или его фрагмент, включая HIF-1α Xenopus laevis (Genbank Accession № CAB96628), HIF-1α Drosophila melanogaster (Genbank Accession № JC4851) и цыплячий HIF-1α (Genbank Accession № ВАА34234). Последовательность генов HIFα также может быть получена с помощью обычных методик клонирования, например, с использованием всей или части последовательности генов HIFα, описанной выше, в качестве зонда для выделения и определения последовательности генов HIFα в других образцах.
397
559
Фрагмент HIFα включает любой фрагмент, сохраняющий, по меньшей мере, одну функциональную или структурную характеристику HIFα. Фрагменты HIFα включают, например, области, определенные с помощью человеческого HIF-1α от аминокислоты 401 до 603 (Huang et al., supra), аминокислоты 531 до 575 (Jiang et al. (1997), J. Biol. Chem., 272:19253-19260), аминокислоты 556 до 575 (Tanimoto et al., supra), аминокислоты 557 до 571 (Srinivas et al., (1999) Biochem Biophys Res. Commun 260:557-561) и аминокислоты 556 до 575 (Ivan and Kaelin (2001) Science 292:464-468). Кроме того, фрагменты HIFα включают любой фрагмент, содержащий, по меньшей мере, один случай мотива LXXLAP, например, который присутствует в нативной последовательности человеческого HIF-1α при LTLLAP и LEMLAP.
Определения «аминокислотная последовательность» или «полипептид», которые используются в описании, например, относительно HIFα и его фрагментов, подразумевают олигопептид, пептид или белковую последовательность, или относятся к фрагменту любого из них и к существующим в природе или синтетическим молекулам. «Фрагменты» могут относиться к любой части последовательности, которая сохраняет, по меньшей мере, одну структурную или функциональную характеристику белка. Иммуногенные фрагменты или антигенные фрагменты представляют собой фрагменты полипептидов, предпочтительно фрагменты приблизительно из пяти-пятнадцати аминокислот по длине, которые сохраняют, по меньшей мере, одну биологическую или иммунологическую активность. Когда «аминокислотная последовательность» используется для ссылки на полипептидную последовательность существующей в природе молекулы белка, «аминокислотная последовательность» и аналогичные термины, как подразумевается, не ограничивают аминокислотную последовательность полной нативной последовательностью, связанной с указанной белковой молекулой.
2+
et al.
et al.
et al.
et al.
etc
Определение «родственные белки», используемое в описании, например, относительно белков, родственных пролилгидроксилазе HIFα, охватывает другие ферменты 2-оксоглутарат-диоксигеназы, особенно членов тех семейств, которые аналогично требуют Fe, 2-оксоглутарат и кислород для поддержания активности гидроксилазы. Такие ферменты включают, но не ограничиваются только ими, например, проколлаген-лизил-гидроксилазу, проколлаген-пролил-4-гидроксилазу и фактор, ингибирующий HIF (FIH), аспарагинилгидроксилазу, ответственную за регулирование трансактивации HIFα. (GenBank Accession No. AAL27308; Mahon (2001) Genes Dev 15:2675-2686; Lando (2002) Science 295:858-861; and Lando (2002) Genes Dev 16:1466-1471. See also Elkins (2002) J. Biol Chem C200644200, .)
397
559
Определения «пролил-гидроксилаза HIF» и «HIF PH» относятся к любому ферменту, способному гидроксилировать пролиновый остаток в белке HIF. Предпочтительно пролиновый остаток, гидроксилированный с помощью HIF, включает пролин, найденный в пределах мотива LXXLAP, например, который встречается в нативной последовательности у LTLLAP и LEMLAP человеческого HIF-1α. HIF PH включает члены семейства гена Egl-Nine (EGLN), описанного Taylor (2001, Gene 275:125-132) и охарактеризованного Aravid and Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54) и Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340). Примерами ферментов HIF PH являются человеческий SM-20 (EGLN1) (GenBank Accession № AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54), EGLN2 изоформа 1 (GenBank Accession № CAC42510; Taylor, supra), EGLN2 изоформа 2 (GenBank Accession № NP-060025) и EGLN3 (GenBank Accession № CAC42511; Taylor, supra); мышиный EGLN1 (GenBank Accession № CAC42515), EGLN2 (GenBank Accession № CAC42511) и EGLN3 (SM-20) (GenBank Accession № CAC42517) и крысиный SM-20 (GenBank Accession № AAA19321). Кроме того, HIF PH может включать EGL-9 Caenorhabditis elegans (GenBank Accession № AAD56365) и продукт гена CG1114 Drosophila melanogaster (GenBank Accession № AAF52050). HIF PH также включает любой фрагмент приведенных выше полноразмерных белков, который сохраняет, по меньшей мере, одну структурную или функциональную характеристику.
Определение «агонист» относится к молекуле, которая увеличивает или продлевает продолжительность действия конкретной молекулы. Агонисты могут включать белки, нуклеиновые кислоты, углеводы или любые другие молекулы, которые повышают действие(я) целевой молекулы.
Определение «антагонист» относится к молекуле, которая понижает степень или продолжительность эффекта биологической или иммунологической активности конкретной молекулы. Антагонисты могут включать белки, нуклеиновые кислоты, углеводы, антитела или любые другие молекулы, которые понижают эффект(ы) целевой молекулы.
Определение «микросообщество» относится к любому расположению нуклеиновых кислот, аминокислот, антител и т.д. на субстрате. Субстрат может представлять собой любую подходящую подложку, например бусинки, стекло, бумагу, нитроцеллюлозу, нейлон или любую подходящую мембрану и т.д. Субстрат может представлять собой любую жесткую или полужесткую подложку, включая, но без ограничения, мембраны, фильтры, платы, стружки, предметные стекла, волокна, бусинки, в том числе магнитные или немагнитные бусинки, гели, трубки, пластины, полимеры, микрочастицы, капилляры и т.д. Субстрат может создавать поверхность для нанесения покрытия и/или может иметь ряд поверхностных форм, таких как стенки, стержни, углубления, канавки и поры, с которыми нуклеиновые кислоты, аминокислоты и т.д. могут быть связаны.
Определение «наполнитель», используемое в данном описании, означает инертное или неактивное вещество, используемое при производстве фармацевтических продуктов или других таблеток, в том числе, но без ограничения, любое вещество, используемое в качестве связующего, дезинтегирующего агента, покрытия, добавки, способствующей прессованию/капсулированию, крема или лосьона, лубриканта, парентерального средства, подслащивающего вещества или корректирующего вкус и запах вещества, суспендирующего/гелеобразующего агента или агента для влажного гранулирования. Связующими веществами являются, например, карбопол, повидон, ксантановая смола и др.; покрытия включают, например, ацетат-фталат целлюлозы, этилцеллюлозу, камедь на желатиновой основе, мальтодекстрин и др.; добавки, способствующие прессованию/капсулированию включают, например, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу dc, мед dc, лактозу (безводную или моногидрат; необязательно в комбинации с аспартамом, целлюлозой или микрокристаллической целлюлозой), крахмал dc, сахарозу и др.; дезинтергирующие добавки включают, например, натриевую соль кроскармеллозы, камедь на желатиновой основе, натриевую соль гликолата крахмала и др.; кремы и лосьоны включают, например, мальтодекстрин, каррагенаны и др.; лубриканты представляют собой, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и др.; материалы для жевательных таблеток включают, например, декстрозу, фруктозу dc, лактозу (моногидрат, необязательно в комбинации с аспартамом или целлюлозой) и др.; парентеральные средства включают, например, маннит, повидон и др.; пластификаторы представляют собой, например, дибутилсебацинат, поливинил-ацетатфталат и др.; суспендирующие/гелеобразующие агенты представляют собой, например, каррагенан, натриевую соль гликолята крахмала, ксантановую камедь и др.; подслащивающие вещества включают, например, аспартам, декстрозу, фруктозу dc, сорбит, сахарозу dc и др., и агенты влажного гранулирования включают, например, карбонат кальция, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и др.
Определение «ударная доза», используемое в данном описании, относится к разовой или множественной дозе, введенной вначале для быстрого достижения желаемого фармакологического уровня. Например, ударная доза в случае способов настоящего изобретения относится к начальной схеме приема лекарства, которая быстро повышает, например, концентрацию в плазме соединения настоящего изобретения до фармацевтически активного уровня.
Определение «индуцирующая доза», которое используется в данном случае, относится к повторной дозирующей концентрации, вводимой вначале для быстрого достижения желаемой физиологической реакции. Например, индуцирующая доза в случае способов настоящего изобретения относится к начальной схеме приема лекарства, которая быстро повышает уровень гематокрита или гемоглобина до границы желаемого интервала, который может находиться на уровне или ниже нормальных уровней гематокрита/гемоглобина.
Определение «поддерживающая доза», используемое в данном описании, относится к уровню доз, вводимых после ударной или индуцирующей дозы для поддержания желаемой физиологической реакции. Например, поддерживающая доза в случае способов настоящего изобретения относится к схеме приема лекарства, которая поддерживает гематокрит и/или гемоглобин в пределах желаемого целевого интервала, который может находиться на уровне или ниже нормальных уровней гематокрита/гемоглобина.
Определение «образец» используется в данном описании в его наиболее широком значении. Образцы могут быть получены из любого источника, например из жидкостей организма, секретов, тканей, клеток или клеток в культуре, в том числе, но без ограничения, из слюны, крови, мочи, сыворотки, плазмы, стекловидного тела, синовиальной жидкости, спинно-мозговой жидкости, околоплодной жидкости и ткани органов (например, ткани, взятой для биопсии); из хромосом, органелл и других мембран, выделенных из клеток; из геномных ДНК, кДНК, РНК, мРНК и др.; и из очищенных клеток или тканей, или из пятен или следов от таких клеток или тканей. Образцы могут быть получены из любого источника, такого как, например, человек или млекопитающее, не являющееся человеком, и т.д. Также подразумеваются образцы, которые получены из любой животной модели заболевания. Образцы могут находиться в растворе или, например, могут быть закреплены на субстрате или связаны с субстратом. Образец может относиться к любому материалу, подходящему для испытания на присутствие эритропоэтина или HIFα или их фрагментов, или приемлемых для скрининга молекул, которые повышают эндогенные уровни эритропоэтина или HIFα или их фрагментов. Методы получения таких образцов находятся на уровне знаний специалистов в данной области техники.
Определение «объект» используется в данном описании в его наиболее широком значении. Объекты могут представлять собой выделенные клетки, или прокариотные или эвкариотные, или ткани, выращенные в культуре. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект представляет собой животное, особенно животное, выбранное из млекопитающих видов, в том числе из крысиных, кроличьих, бычьих, овечьих, свиных, кошачьих, мышиных, лошадиных видов и приматов, в особенности человека.
Используемое в данном описании определение «алкил» относится к моновалентным алкильным группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примерами этого определения являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
40
Определение «замещенный алкил» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, которая имеет от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей алкокси-, замещенную алкоксигруппу, ацил, ациламино-, ацилокси-, амино-, замещенную аминогруппу, аминоацил, аминокарбониламино-, аминотиокарбониламино-, аминокарбонилоксигруппу, арил, замещенный арил, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, цианогруппу, атом галогена, гидроксил, нитро-, оксо-, тиоксогруппу, карбоксил, сложный эфир карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, тиол, алкилтио-, замещенную алкилтиогруппу, арилтио-, замещенную арилтиогруппу, циклоалкилтио-, замещенную циклоалкилтиогруппу, гетероарилтио-, замещенную гетероарилтиогруппу, гетероциклилтио-, замещенную гетероциклилтиогруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкокси-, замещенную циклоалкоксигруппу, гетероарилокси-, замещенную гетероарилоксигруппу, гетероциклилокси-, замещенную гетероциклилоксигруппу, оксикарбониламино-, окситиокарбониламиногруппу, -OS(O)-алкил, -OS(O)-замещенный алкил, -OS(O)-арил, -OS(O)-замещенный арил, -OS(O)-гетероарил, -OS(O)-замещенный гетероарил, -OS(O)-гетероцикл, -OS(O)-замещенный гетероцикл, -OSO-NRR, где каждый из заместителей R представляет собой атом водорода или алкил, -NRS(O)-алкил, -NRS(O)-замещенный алкил, -NRS(O)-арил, -NRS(O)-замещенный арил, -NRS(O)-гетероарил, -NRS(O)-замещенный гетероарил, -NRS(O)-гетероцикл, -NRS-(O)-замещенный гетероцикл, -NRS(O)-NR-алкил, -NRS(O)-NR-замещенный алкил, -NRS(O)-NR-арил, -NRS(O)-NR-замещенный арил, -NRS(O)-NR-гетероарил, -NRS(O)-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)-NR-гетероцикл и -NRS(O)-NR-замещенный гетероцикл, где каждый из заместителей R представляет собой атом галогена или алкил.
Определение «алкоксигруппа» относится к группе «алкил-О-», которая представляет собой, например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, втор-бутокси-, н-пентоксигруппу и т.д.
Определение «замещенная алкоксигруппа» относится к группе «замещенный алкил-О-».
Определение «ацил» относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О)-, гетероцикл-С(О)- и замещенный гетероцикл-С(О)-, при условии, что атом азота гетероциклической или замещенной гетероциклической группы не связан с -С(О)группой, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные в описании значения.
42
42
42
42
Определение «аминоацил» или как приставка «карбамоил», или «карбоксамид», или «замещенный карбамоил», или «замещенный карбоксамид» относится к группе -С(О)NRR, где каждый из заместителей R независимо друг от друга выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и где каждый из заместителей R объединен вместе с атомом азота с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные в описании значения.
Определение «ацилокси» относится к группам алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, алкенил-С(О)О-, замещенный алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, замещенный алкинил-С(О)О-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, замещенный гетероарил-С(О)О-, гетероцикл-С(О)О- и замещенный гетероцикл-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные в описании значения.
Определение «алкенил» относится к алкенильной группе, предпочтительно содержащей от 2 до 6 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющей, по меньшей мере, 1 и предпочтительно от 1 до 2 участков алкенильной ненасыщенности.
Определение «замещенный алкенил» относится к алкенильным группам, содержащим от 1 до 3 заместителей и предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, ацил, ациламино-, ацилокси-, амино-, замещенную аминогруппу, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, цианогруппу, атом галогена, гидроксил, нитрогруппу, карбоксил, сложный эфир карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл.
Определение «алкинил» относится к алкинильной группе, предпочтительно содержащей от 2 до 6 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, и имеющей, по меньшей мере, 1 и предпочтительно от 1 до 2 участков алкинильной ненасыщенности.
Определение «замещенный алкинил» относится к алкинильным группам, содержащим от 1 до 3 заместителей и предпочтительно содержащим от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси-, замещенную алкоксигруппу, ацил, ациламино-, ацилокси-, амино-, замещенную аминогруппу, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, цианогруппу, атом галогена, гидроксил, нитрогруппу, карбоксил, сложный эфир карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл.
2
Определение «аминогруппа» относится к группе -NH.
41
41
41
2
2
Определение «замещенная аминогруппа» относится к группе -NRR, где каждый из заместителей R независимо друг от друга выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, -SO-алкил, -SO-замещенный алкил,
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
41
41
-SO-алкенил, -SO-замещенный алкенил, -SO-циклоалкил, -SO-замещенный циклоалкил, -SO-арил, -SO-замещенный арил, -SO-гетероарил, -SO-замещенный гетероарил, -SO-гетероцикл, -SO-замещенный гетероцикл, при условии, что обе группы R не являются атомом водорода или группы R могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца.
45
45
45
45
45
45
45
45
45
45
45
45
45
45
45
Определение «ациламиногруппа» относится к группам -NRC(O)-алкил, -NRC(O)-замещенный алкил, -NRC(O)-циклоалкил, -NRC(O)-замещенный циклоалкил, -NRC(O)-алкенил, -NRC(O)-замещенный алкенил, -NRC(O)-алкинил, -NRC(O)-замещенный алкинил, -NRC(O)-арил, -NRC(O)-замещенный арил, -NRC(O)-гетероарил, -NRC(O)-замещенный гетероарил, -NRC(O)-гетероцикл и -NRC(O)-замещенный гетероцикл, где заместитель R представляет собой атом водорода или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные в описании значения.
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
46
Определение «карбонилоксиаминогруппа» относится к группам -NRC(O)O-алкил, -NRC(O)O-замещенный алкил, -NRC(O)O-алкенил, -NRC(O)O-замещенный алкенил, -NRC(O)O-алкинил, -NRC(O)O-замещенный алкинил, -NRC(O)O-циклоалкил, -NRC(O)O-замещенный циклоалкил, -NRC(O)O-арил, -NRC(O)O-замещенный арил, -NRC(O)O-гетероарил, -NRC(O)O-замещенный гетероарил, -NRC(O)O-гетероцикл и -NRC(O)O-замещенный гетероцикл, где R представляет собой атом водорода или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные в описании значения.
47
47
47
47
Определение «аминокарбонилоксигруппа» или как приставка «карбамоилоксигруппа» или «замещенная карбамоилоксигруппа» относится к группам -OC(O)NRR, где каждый из заместителей R независимо друг от друга представляет собой атом водорода, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл или где каждый из заместителей R объединен вместе с атомом азота с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные в описании значения.
49
49
49
Определение «аминокарбониламиногруппа» относится к группе -NRC(O)NR, где заместитель R выбран из группы, включающей атом водорода и алкил.
Определение «арил» или «Ar» относится к моновалентной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, которая имеет одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), и указанные конденсированные кольца могут быть ароматическими или неароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и др.), при условии, что местом присоединения является арильная группа. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
Определение «замещенный арил» относится к арильным группам, определенным в описании, которые замещены 1-4, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, ацил, ациламиногруппу, карбониламинотио-, ацилокси-, алкил, замещенный алкил, алкокси-, замещенную алкоксигруппу, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амидино-, амино-, замещенную аминогруппу, аминоацил, аминокарбонилокси-, аминокарбониламино-, аминотиокарбониламиногруппу, арил, замещенный арил, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, циклоалкокси-, замещенную циклоалкоксигруппу, гетероарилокси-, замещенную гетероарилоксигруппу, гетероциклилокси-, замещенную гетероциклилоксигруппу, карбоксил, сложный эфир карбоксила, цикло, тиол, алкилтио-, замещенную алкилтиогруппу, арилтио-, замещенную арилтиогруппу, гетероарилтио-, замещенную гетероарилтиогруппу, циклоалкилтио-, замещенную циклоалкилтиогруппу, гетероциклилтио-, замещенную гетероциклилтиогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидиногруппу, атом галогена, нитрогруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, оксикарбониламино-, окситиокарбониламиногруппу, -S(O)-алкил, -S(O)-замещенный алкил, -S(O)-циклоалкил, -S(O)-замещенный циклоалкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-замещенный алкенил, -SO-арил, -SO-замещенный арил, -SO-гетероарил, -SO-замещенный гетероарил, -SO-гетероцикл, -SO-замещенный гетероцикл, -OS(O)-алкил, -OS(O)-замещенный алкил, -OS(O)-арил, -OS(O)-замещенный арил, -OS(O)-гетероарил, -OS(O)-замещенный гетероарил, -OS(O)-гетероцикл, -OS(O)-замещенный гетероцикл, -ОSONRR, где каждый из заместителей R представляет собой атом водорода или алкил, -NRS(O)-алкил, -NRS(O)-замещенный алкил, -NRS(O)-арил, -NRS(O)-замещенный арил, -NRS(O)-гетероарил, -NRS(O)-замещенный гетероарил, -NRS(O)-гетероцикл,-NRS(O)-замещенный гетероцикл,
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
2
2
2
2
2
2
2
-NRS(O)-NR-алкил, -NRS(O)-NR-замещенный алкил, -NRS(O)-NR-арил, -NRS(O)-NR-замещенный арил, -NRS(O)-NR-гетероарил, -NRS(O)-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)-NR-гетероцикл,
51
51
51
2
-NRS(O)-NR-замещенный гетероцикл, где каждый из заместителей R представляет собой атом водорода или алкил, где каждое из определений имеет значение, представленное в описании.
Определение «арилоксигруппа» относится к группе арил-О-, которая включает, например, фенокси-, нафтоксигруппу и др.
Определение «замещенная арилоксигруппа» относится к замещенным арил-О-группам.
Определение «арилоксиарил» относится к группам -арил-О-арил.
Определение «замещенный арилоксиарил» относится к арилоксиарильным группам, замещенным 1-3 заместителями в любом или в обоих арильных кольцах, которые определены выше для замещенного арила.
Определение «карбоксил» относится к группе -СООН или ее солям.
Определение «сложный эфир карбоксила» относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-замещенный алкил, -С(О)О-арил, -С(О)О-замещенный арил, где алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил имеют определенные в данном описании значения.
Определение «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 10 атомов углерода, содержащим одно или несколько колец, включая, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и др.
Определение «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, содержащей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей оксо- (=О), тиоксо- (=S), алкокси-, замещенную алкоксигруппу, ацил, ациламино-, ацилокси-, амино-, замещенную аминогруппу, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, цианогруппу, атом галогена, гидроксил, нитрогруппу, карбоксил, сложный эфир карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл.
Определение «циклоалкоксигруппа» относится к -О-циклоалкильным группам.
Определение «замещенная циклоалкоксигруппа» относится к -О-замещенным циклоалкильным группам.
Определения «галоген» или «атом галогена» относятся к атомам фтора, хлора, брома и иода и предпочтительно представляют собой атом фтора или хлора.
Определение «гетероарил» относится к ароматической группе, содержащей в кольце от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы. Такие гетероарильные группы могут включать одно кольцо (например, пиридинил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительными гетероарилами являются пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фурил.
Определение «замещенный гетероарил» относится к гетероарильным группам, которые замещены 1-3 заместителями, выбранными из тех же групп, которые определены для замещенного арила.
Определение «гетероарилоксигруппа» относится к группе -О-гетероарил, а «замещенная гетероарилоксигруппа» относится к группе -О-замещенный гетероарил.
Определение «гетероцикл» или «гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной группе, содержащей одно кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих в цикле от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы или кислорода, где в конденсированной системе одно или несколько колец могут представлять собой арил или гетероарил, при условии, что место присоединения находится в гетероцикле.
Определение «замещенный гетероцикл» относится к гетероциклическим группам, которые замещены теми же 1-3 заместителями, которые определены для замещенного циклоалкила.
Примерами гетероциклов являются, но без ограничения, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называют тиаморфолинилом), пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и т.д.
Определение «гетероциклилоксигруппа» относится к группе -О-гетероцикл, а определение «замещенная гетероциклилоксигруппа» относится к -О-замещенному гетероциклу.
Определение «тиол» или «меркапто» относится к группе -SH.
Определение «алкилсульфанил» и «алкилтиогруппа» относятся к группам -S-алкил, где алкил имеет определенные выше значения.
Определения «замещенная алкилтиогруппа» и «замещенный алкилсульфанил» относятся к группе -S-замещенный алкил, где алкил определен выше.
Определения «циклоалкилтиогруппа» или «циклоалкилсульфанил» относятся к группе -S-циклоалкил, где циклоалкил имеет определенные выше значения.
Определение «замещенная циклоалкилтиогруппа» относится к группе -S-замещенный циклоалкил, где замещенный циклоалкил имеет определенные выше значения.
Определение «арилтиогруппа» относится к группе -S-арил, а определение «замещенная арилтиогруппа» относится к группе -S-замещенный арил, где арил и замещенный арил имеют определенные выше значения.
Определение «гетероарилтиогруппа» относится к группе -S-гетероарил, а определение «замещенная гетероарилтиогруппа» относится к группе -S-замещенный гетероарил, где гетероарил и замещенный гетероарил имеют определенные выше значения.
Определение «гетероциклилтиогруппа» относится к группе -S-гетероцикл, а определение «замещенная гетероциклилтиогруппа» относится к группе -S-замещенный гетероцикл, где гетероцикл и замещенный гетероцикл имеют определенные ранее значения.
Определение «аминокислота» относится к любой из существующих в природе аминокислот, а также к их синтетическим аналогам (например, к D-стереоизомерам существующих в природе аминокислот, таких как D-треонин) и к их производным. α-Аминокислоты содержат атом углерода, к которому присоединена аминогруппа, карбоксильная группа, атом водорода и отличительная группа, называемая «боковой цепью». Такие боковые цепи существующих в природе аминокислот хорошо известны в данной области и представляют собой, например, атом водорода (например, как в глицине), алкил (например, как в аланине, валине, лейцине, изолейцине, пролине), замещенный алкил (например, как в треонине, серине, метионине, цистеине, аспарагиновой кислоте, аспарагине, глутаминовой кислоте, глутамине, аргинине и лизине), арилалкил (например, как в фенилаланине и триптофане), замещенный арилалкил (например, как в тирозине) и гетероарилалкил (например, как в гистидине). Неприродные аминокислоты также известны в данной области, например, аминокислоты, представленные в публикациях Williams (ed.), Synthesis of Optically Active alpha-Amino Acids, Pergamon Press (1989); Evans et al., J. Amer.Chem.Soc., 112:4011-4030 (1990); Pu et al., J.Amer.Chem.Soc., 56:1280-1283 (1991); Williams et al., J.Am.Chem.Soc., 113:9276-9286 (1991), и во всех процитированных там ссылках. Настоящее изобретение также включает боковые цепи неприродных аминокислот.
Определение «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, и такие соли получают из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области, и включают, например, ионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетралкиламмония и др.; и когда молекула содержит основную функциональную группу, соли представляют собой соли органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.д.
20
21
20
21
Определение «пролекарство» относится к соединениям настоящего изобретения, которые были модифицированы так, чтобы ввести физиологически и биологически совместимую удаляемую группу, и эта группа удаляется in vivo, образуя активное лекарство, его фармацевтически приемлемую соль или его биологически активный метаболит. Подходящие удаляемые группы хорошо известны в данной области техники и особенно предпочтительными удаляемыми группами являются сложноэфирные группы карбоновой кислоты на глициновом заместителе. Предпочтительно такие эфиры представляют эфиры, полученные из алкиловых спиртов, замещенных алкиловых спиртов, гидроксизамещенных арилов и гетероарилов и др. Другими предпочтительными удаляемыми группами являются амиды, образованные из остатка карбоновой кислоты на глициновом заместителе. Подходящие амиды получают из аминов формулы HNRR, где заместители R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил и т.д.
Следует понимать, что во всех замещенных группах, описанных выше, полимеры, полученные с помощью определенных заместителей в свою очередь с дополнительными заместителями (например, замещенный арил, содержащий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая в свою очередь замещена замещенной арильной группой и т.д.), не предназначены для включения в изобретение. В таких случаях максимальное количество подобных заместителей составляет три. Другими словами, каждое из приведенных выше определений подразумевает ограничение, по которому, например, замещенные арильные группы ограничены группой -(замещенный арил)-(замещенный арил)-(замещенный арил).
Аналогично следует понимать, что рассмотренные выше определения не подразумевают включение недопустимых вариантов замещения (например, метил, замещенный 5 атомами фтора или гидроксильная группа в альфа-положении к этиленовой или ацетиленовой ненасыщенности). Такие недопустимые варианты замещения хорошо известны специалистам в данной области.
Способы настоящего изобретения
Настоящее изобретение предлагает способы модулирования HIF и/или ЕРО путем ингибирования гидроксилирования HIFα, в результате чего происходит стабилизация HIF и активация экспрессии HIF-регулируемого гена. Способы могут быть применены для предупреждения, предварительного лечения или лечения состояний, связанных с HIF и/или с ЕРО, включая анемию, ишемию и гипоксические состояния.
Лечение состояний, связанных с HIF
Ишемия и гипоксия представляют собой два состояния, связанные с HIF, и включают, но без ограничения, инфаркт миокарда, ишемию печени, почечную ишемию и инсульт; периферические сосудистые заболевания, язвы, ожоги и хронические раны; легочную эмболию; ишемические реперфузные поражения, в том числе, например, ишемические реперфузные поражения, связанные с хирургическим вмешательством и трансплантацией органов. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предлагает способы стабилизации HIFα до, во время или сразу после ишемии или гипоксии, особенно в связи с инфарктом миокарда, инсультом или почечным ишемически-реперфузным поражением.
et al
et al
et al
В одном из аспектов настоящее изобретение предлагает способы лечения различных ишемических и гипоксических состояний, в частности с использованием соединений, описанных в работе. В одном из вариантов осуществления способы изобретения обеспечивают терапевтическую пользу при введении после ишемии или гипоксии. Например, способы настоящего изобретения обеспечивают резкое снижение заболеваемости и смертности после инфаркта миокарда и значительно улучшают состояние и работу сердца. Кроме того, способы настоящего изобретения улучшают функцию печени при введении после гепатического токсически-ишемического поражения. Гипоксия является существенным компонентом заболевания печени, особенно при хроническом заболевании печени, связанном с токсичными для печени соединениями, такими как этанол. Кроме того, экспрессия генов, которая, как известно, индуцируется с помощью HIFα, например, синтазы оксида азота или транспортера-1 глюкозы, повышается при алкогольном заболевании печени (см., например, Areel . (1997) Hepatology 25:920-926; Strubelt (1984) Fundam. Appl. Toxicol. 4:144-151; Sato (1983) Pharmacol Biochem Behav 18 (Suppl. 1):443-447; Nanji . (1995) Am. J. Pathol. 146:329-334; and Morio . (2001) Toxicol. Appl. Pharmacol. 172:44-51).
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения состояний, связанных с ишемией и гипоксией, и этот способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем. В одном из вариантов осуществления соединение вводят сразу после состояния, вызывающего острую ишемию, например после инфаркта миокарда, легочной эмболии, кишечного инфаркта, ишемического инсульта и почечного ишемически-реперфузного поражения. В другом варианте осуществления соединения вводят пациенту с диагностированным состоянием, связанным с развитием хронической ишемии, например с сердечным циррозом, дегенерацией желтого пятна, легочной эмболией, острой дыхательной недостаточностью, неонатальным дыхательным дистресс-синдромом и застойной сердечной недостаточностью. В еще одном варианте осуществления соединение вводят сразу после травмы или повреждения.
В еще одном аспекте изобретение предлагает способы лечения больного с риском развития ишемического или гипоксического состояния, например индивидуумов с высоким риском атеросклероза и т.д., с использованием соединений, описанных в работе. Факторы риска атеросклероза включают, например, гиперлипидемию, курение, гипертензию, сахарный диабет, гиперинсулинемия и брюшное ожирение. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения ишемического поражения тканей, и этот способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, нуждающемуся больному. В одном из вариантов осуществления соединение может быть введено исходя из предрасполагающих состояний, таких как, например, гипертензия, диабет, окклюзионное артериальное заболевание, хроническая венозная недостаточность, болезнь Рейно, хронические кожные язвы, цирроз, застойная сердечная недостаточность и системный склероз.
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретения указанные способы используют для повышения васкуляризации и/или грануляционного образования тканей в поврежденной ткани, ранах и язвах. Например, соединения настоящего изобретения, как показано, эффективны при стимуляции грануляционного образования тканей при заживлении раны. Грануляция ткани включает вновь образованные, неплотно соединенные кровеносные сосуды и временную строму из белков плазмы, таких как фибриноген и плазменный фибронектин. Высвобождение факторов роста из воспалительных клеток, тромбоцитов и активированного эндотелия стимулирует фибробласт и миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток в грануляционной ткани. Изъязвление может иметь место, если васкуляризация или нейронная стимуляция ухудшены. Способы настоящего изобретения эффективны при стимуляции образования грануляционной ткани. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способы лечения больного, имеющего повреждение ткани вследствие, например, инфаркта, имеющего раны, вызванные, например, травмой или ушибом, или имеющего хронические раны или язвы, возникающие вследствие заболевания, например диабета. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, больному, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способы применения соединений для предварительного лечения субъекта с целью уменьшения или предупреждения развития повреждения ткани, ассоциирующегося с ишемией или гипоксией. Способы настоящего изобретения обеспечивают терапевтическую эффективность при введении сразу перед состоянием, вызывающим ишемию или гипоксию. Например, применение способов настоящего изобретения до возникновения инфаркта миокарда показывает статистически значимое улучшение состояния и работы сердца. Кроме того, способы настоящего изобретения обеспечивают терапевтический эффект при введении непосредственно перед или во время ишемически-реперфузного поражения, значительно снижая диагностические параметры, ассоциирующиеся с почечной недостаточностью.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ предварительного лечения субъекта с целью снижения или предупреждения повреждения ткани, связанного с ишемией или гипоксией, и этот способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем больному с историей ишемических заболеваний, например с инфарктами миокарда, или имеющего симптомы приближающейся ишемии, например стенокардию. В другом варианте осуществления соединения могут быть назначены исходя из физических параметров, предполагающих возможную ишемию, например, индивидуумов, находящихся под общей анестезией или временно работающих на большой высоте над уровнем моря. В еще одном варианте осуществления изобретения соединения могут быть использованы в трансплантатах органов для предварительной обработки органов-доноров и для сохранения органов, извлеченных из тела, до имплантации реципиенту.
Предварительные исследования показали, что некоторые соединения, используемые в способах настоящего изобретения, являются эффективными ингибиторами проколлаген-пролил-4-гидроксилазы. Хотя известно, что выздоровление от первичного инфаркта или раны требует отложения соединительной ткани в пределах некротической области, настоящее изобретение показывает отсутствие неблагоприятных воздействий лечения в связи с образованием рубца. Таким образом, исходя из положительных эффектов, обеспечиваемых некоторыми соединениями настоящего изобретения при лечении или профилактике гипоксического повреждения тканей, настоящее изобретение подразумевает методику «двойной терапии» для лечения или профилактики состояний, вызывающих ишемию или гипоксию, включая ишемию и гипоксию, связанную с последующим реактивным фиброзом, например с инфарктом миокарда и возникающей застойной сердечной недостаточностью. В способе может быть использовано одно соединение, которое ингибирует более чем один фермент 2-оксоглутарат-диоксигеназы, например пролил-гидроксилазу и проколлаген-пролил-4-гидроксилазу HIF, или с такой же специфичностью или с другими специфичностями. С другой стороны, в способе можно использовать комбинацию соединений, где каждое соединение специфично ингибирует только один фермент 2-оксоглутарат-диоксигеназы, например, одно соединение специфично ингибирует пролил-гидроксилазу HIF, а второе соединение специфично ингибирует проколлаген-пролил-4-гидроксилазу.
В одном из аспектов соединение настоящего изобретения ингибирует один или несколько ферментов 2-оксоглутарат-диоксигеназы. В одном из вариантов осуществления соединение ингибирует, по меньшей мере, два члена семейства 2-оксоглутарат-диоксигеназы, например пролил-гидроксилазу HIF и аспарагин-гидроксилазу HIF (FIH-1), или с такой же специфичностью или с другими специфичностями. В одном варианте осуществления изобретения соединение является специфическим для одной 2-оксоглутарат-диоксигеназы, например пролил-гидроксилазы HIF, и проявляет специфичность от незначительной специфичности до ее отсутствия в случае других членов семейства.
Соединения могут быть введены в комбинации с различными другими терапевтическими методиками. В одном из вариантов осуществления изобретения соединения вводят с другим ингибитором 2-оксоглутарат-диоксигеназы, где два соединения обладают различной специфичностью для отдельных членов семейства 2-оксоглутарат-диоксигеназы. Два соединения могут быть введены одновременно в виде соотношения одного относительно другого. Определение соотношения, подходящего для данного курса лечения или конкретного субъекта, находится в рамках знаний специалиста в данной области. С другой стороны, два соединения могут быть введены последовательно в течение курса лечения, например, после инфаркта миокарда. В предпочтительном варианте осуществления одно соединение специфично ингибирует активность фермента пролил-гидроксилазы HIF, а второе соединение специфично ингибирует активность фермента проколлаген-пролил-4-гидроксилазы. В другом конкретном варианте осуществления изобретения одно соединение специфически ингибирует активность фермента пролил-гидроксилазы HIF, а второе соединение специфично ингибирует активность фермента аспарагил-гидроксилазы HIF. В другом варианте осуществления изобретения соединение вводят с другим терапевтическим агентом, имеющим другой механизм действия, таким как, например, ингибитор АСЕ (ACEI), блокатор рецептора ангиотензина-II (ARB), статин, диуретик, дигоксин, карнитин и др.
Лечение состояний, связанных с ЕРО
Настоящее изобретение предлагает способы повышения эндогенного эритропоэтина (ЕРО). Указанные способы могут быть применены in vivo, например, в плазме крови или in vitro, например, в среде, кондиционирующей культуру клеток. Изобретение также предлагает способы увеличения уровней эндогенного ЕРО с целью предупреждения, предварительного лечения или лечения связанных с ЕРО состояний, в том числе, например, состояний, связанных с анемией и неврологическими заболеваниями. Состояния, связанные с анемией, включают такие заболевания, как острое или хроническое заболевание почек, диабет, рак, язвы, инфицирование вирусом, например, ВИЧ, бактериями или паразитами, воспаление и т.д. Анемические состояния также могут включать состояния, связанные с процедурами или лечением, включая, например, лучевую терапию, химиотерапию, диализ и хирургическое вмешательство. Заболевания, связанные с анемией, также включают аномальный гемоглобин и/или эритроциты, как это обнаружено при таких заболеваниях, как микроцитарная анемия, гипохромная анемия, апластическая анемия и др.
Рассматриваемые способы также могут повышать эндогенный ЕРО у субъекта, подвергающегося специфическому лечению или процедуре, профилактически или одновременно, например, у ВИЧ-инфицированного анемического больного, которого лечат с помощью азидотимидина (зидовудина) или с помощью других ингибиторов обратной транскриптазы, у анемического ракового больного, получающего химиотерапевтические средства, содержащие циклический цисплатин или не содержащие цисплатина, или у анемического или не анемического больного, назначенного на хирургическую операцию. Способы повышения эндогенного ЕРО также могут быть использованы для предупреждения, предварительного лечения или лечения связанных с ЕРО состояний, которые ассоциируются с нервным поражением и дегенерацией нервных тканей, включая, но без ограничения, инсульт, травму, эпилепсию, повреждение спинного мозга и нейродегенеративные заболевания.
Кроме того, рассматриваемые способы могут быть использованы для повышения уровней эндогенного ЕРО у анемических или не анемических больных, назначенных на хирургическую операцию, с целью снижения необходимости в аллогенном переливании крови или для облегчения накопления крови перед хирургическим вмешательством. Небольшие снижения в гематокрите, которые обычно встречаются после дохирургического аутологического введения крови, не стимулирует повышение эндогенного ЕРО или компенсирующего эритропоэза. Однако предоперационная стимуляция эндогенного ЕРО могла бы эффективно повысить массу эритроцитов и объемов аутологического введения при сохранении более высоких уровней гематокрита, и такие способы конкретно подразумеваются в данном случае. У некоторых прооперированных, особенно у тех индивидуумов, которые испытали потерю крови при операции свыше 2 литров, способы настоящего изобретения могли бы быть использованы для уменьшения воздействия аллогенной крови (Crosby (2002) Amer. J. Therap. 9:371-376).
Способы настоящего изобретения могут быть также использованы для повышения атлетических показателей, повышения способности к тренировкам и для ускорения или усиления аэробной подготовки. Такие способы могут быть использованы, например, спортсменами с целью ускорения подготовки и солдатами для повышения, например, выдержки и выносливости.
Способы настоящего изобретения, как показано, повышают уровни эндогенного эритропоэтина в среде из культуральных клеток, обработанных in vitro, и в плазме крови животных, обработанных in vivo. Хотя почка является основным источником эритропоэтина в организме, другие органы, в том числе головной мозг, печень и костный мозг, могут и действительно синтезируют эритропоэтин при соответствующей стимуляции. При использовании способов настоящего изобретения экспрессия эндогенного эритропоэтина может быть увеличена в различных органах, в том числе в головном мозге, почках и печени. Действительно, способы настоящего изобретения даже повышают уровни эндогенного эритропоэтина у животных, которые подверглись двусторонней нефрэктомии.
Способы настоящего изобретения показывают, что уровни эритропоэтина могут быть повышены даже, если почечная функция нарушена. Хотя изобретение не ограничено механизмом, по которому продуцируется эритропоэтин, понижение секреции эритропоэтина, обычно наблюдаемое при почечной недостаточности, может быть обусловлено гипероксией в почечной ткани из-за повышенного количества протекающей жидкости/реперфузии (Priyadarshi et al. (2002), Kidney Int. 61:542-546).
Кроме того, способы настоящего изобретения повышают уровни гематокрита и гемоглобина в крови у животных, обработанных in vivo. Увеличения в плазме ЕРО, гематокрита и кровяного гемоглобина в ответ на соединения, используемые в способах настоящего изобретения, являются зависимыми от дозы; однако могут быть приняты схемы введения лекарства, которые обеспечивают постоянный, контролируемый уровень реакции на соединения изобретения. Кроме того, лечение с помощью соединений настоящего изобретения может устранять анемию, например, вызванную токсичным соединением, таким как химиотерапевтический агент цисплатин, или вследствие потери крови, например, при травме, повреждении, паразитах или при хирургическом вмешательстве.
Повышение гематокрита и кровяного гемоглобина у животных, обработанных соединениями настоящего изобретения, начинается за счет повышения процента циркулирующих незрелых красных кровяных телец (ретикулоцитов) в крови. По существу изобретение предполагает применение соединений настоящего изобретения в способах повышения уровней ретикулоцитов в крови животных для производства бесклеточного лизата ретикулоцитов, как описано, например, в публикации Pelham, Jackson. Eur. J. Biochem. 67:247-256 (1976). Уровни циркулирующих ретикулоцитов повышаются у животных, например у кроликов и др., при обработке соединениями настоящего изобретения, отдельно или в комбинации с другим соединением, таким как, например, ацетилфенилгидразин и др. Кровь собирают, ретикулоциты пеллетизируют центрифугированием и лизируют дистиллированной водой. Экстракты могут быть дополнительно обработаны с использованием любой подходящей методологии, известной специалистам в данной области (см., например, Jackson, Hunt (1983), Methods Enzymol. 96:50-74).
Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены из легко доступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и методик. Очевидно, что когда приведены типичные или предпочтительные условия процесса (то есть реакционные температуры, время реакции, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия процесса также могут быть использованы, если не оговорено особо. Оптимальные реакционные условия могут меняться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены квалифицированным в данной области специалистом с помощью рутинных методик оптимизации.
Кроме того, как будет очевидно для квалифицированного специалиста, обычные защитные группы могут быть необходимы для защиты некоторых функциональных групп от нежелательных реакций. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для проведения защиты и снятия защиты для конкретных функциональных групп также хорошо известны в данной области. Например, различные защитные группы описаны в публикации T.W. Greene, G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley New York, 1991, а также в цитируемых в ней ссылках.
Кроме того, соединения настоящего изобретения обычно содержат один или несколько хиральных центров. Соответственно, если желательно, то такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, то есть индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде обогащенных стереоизомером смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) входят в объем настоящего изобретения, если не оговорено особо. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены, например, с использованием оптически активных исходных материалов или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. С другой стороны, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены, например, с использованием хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.д.
Соединения настоящего изобретения предпочтительно получают с помощью схемы синтеза, объединяющей аминофункцию и производное замещенной изохинолинуксусной кислоты при обычных условиях сочетания, как представлено ниже на схеме 1.
1
2
3
4
5
а
где R, R', R”, R'”, R, R, R, R, R и R имеют определенные выше значения;
1
Pg относится к подходящим защитным группам, таким как трет-бутиловые эфиры или ортоэфиры.
СХЕМА 1
Более конкретно, на схеме 1 соответствующим образом замещенный 3-(защищенный карбоксил)изохинолин, соединение 1, смешивают, по меньшей мере, со стехиометрическим количеством и предпочтительно с избытком подходящего амина или его N-алкилпроизводного, соединение 2. Реакцию проводят при обычных условиях сочетания, хорошо известных в данной области техники. В одном из вариантов осуществления реакцию проводят в присутствии метоксида натрия в метаноле при повышенных реакционных температурах и предпочтительно при кипении с обратным холодильником. Реакцию проводят до тех пор, пока она по существу не закончится, что обычно происходит в пределах приблизительно от 1 до 48 час. По окончании реакции соединение 3 может быть выделено по обычным методикам, таким как нейтрализация, экстракция, осаждение, хроматография, фильтрация и т.д., или, с другой стороны, соединение используется на следующей стадии без очистки и/или выделения.
С другой стороны, сочетание замещенного 3-(защищенного карбоксил)изохинолина, соединение 1, с замещенным амином или его N-алкилпроизводным, соединение 2, может протекать по обычным методикам пептидного сочетания, хорошо известным в данной области техники. Такую реакцию сочетания обычно проводят с использованием хорошо известных сочетающих реагентов, таких как карбодиимиды, реагент ВОР (гексафторфосфонат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония) и т.д. Подходящими карбодиимидами являются, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (DECI) и т.д. Если желательно, то также могут быть использованы формы полимерных подложек с карбодиимидными сочетающими реагентами, в том числе, например, описанные в публикации Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993). Кроме того, для ускорения реакции сочетания могут быть использованы хорошо известные промоторы сочетания, такие как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и т.д.
Такую реакцию сочетания обычно проводят путем введения в контакт соединения 1 (обычно в виде свободной кислоты) приблизительно с 1-2 эквивалентами сочетающего реагента и, по меньшей мере, с одним эквивалентом, предпочтительно приблизительно 1-1,2 эквивалентами, соединения 2 в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.д. Обычно реакцию проводят при температуре в интервале приблизительно от 0 до 37°С в течение приблизительно от 12 до 24 час. По окончании реакции соединение 3 извлекают обычными способами, в том числе нейтрализацией, экстракцией, осаждением, хроматографией, фильтрацией и т.д.
С другой стороны, замещенный 3-(защищенный карбоксил)изохинолин, соединение 1, может быть превращен в галогенангидрид кислоты, а галогенангидрид сочетают с соединением 2 с получением соединения 3. Галогенангидрид соединения 1 может быть получен путем введения соединения 1 в контакт с галогенидом неорганической кислоты, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или пентахлорид фосфора, или предпочтительно с оксалилхлоридом при обычных условиях. Такую реакцию обычно проводят с использованием приблизительно 1-5 мольных эквивалентов галогенида неорганической кислоты или оксалилхлорида, или в чистом виде или в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрахлорид углерода, при температуре в интервале приблизительно от 0 до 80°С в течение приблизительно от 1 до 48 час. Также в этой реакции может быть использован катализатор, такой как ДМФА.
Галогенангидрид (не показан) затем вводят в контакт, по меньшей мере, с одним эквивалентом, предпочтительно приблизительно с 1,1-1,5 эквивалентами, соединения 2 в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале приблизительно от -70 до 40°С в течение приблизительно от 1 до 24 час. Предпочтительно такую реакцию про водят в присутствии подходящего основания для поглощения кислоты, образующейся во время реакции. Подходящими основаниями являются, например, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д. С другой стороны, реакция может быть проведена в условиях реакции Шоттен-Баумана с использованием водной щелочи, такой как гидроксид натрия и др. По окончании реакции соединение 3 выделяют обычными способами, в том числе нейтрализацией, экстракцией, осаждением, хроматографией, фильтрацией и т.д.
В одном из вариантов осуществления изобретения атом азота циклической системы изохинолина может быть окислен по обычным методикам с получением соответствующего N-оксидного соединения, соединений 4 и 5. Окисление может быть проведено с использованием обычных окислителей, таких как м-хлорнадбензойная кислота или перекись водорода при обычных условиях. Как показано на схеме 1, образование N-оксида может быть осуществлено или с замещенным 3-(защищенным карбоксил)изохинолином, соединением 1, или с соединением 3.
Исходные материалы для использования в реакциях, показанных на схеме 1, являются или коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в данной области. Например, глицин и N-алкилглицины, такие как саркозин, N-этилглицин и др., являются коммерчески доступными продуктами фирмы Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, США («Aldrich»).
Синтез замещенных изохинолинуксусных кислот также хорошо известен в данной области техники и подробно описан, например, в патенте США № 6093730 (Weidmann et al.), который включен в описание во всей его полноте в качестве ссылки. Один из конкретных способов получения таких производных представлен ниже на схеме 2.
СХЕМА 2
Более конкретно, на схеме 2 коммерчески доступный 4-фенилсульфанилфталонитрил, соединение 6, гидролизуют до соответствующей дикислоты, соединение 7, при обычных условиях, таких как обработка смесью 50%-ный водный КОН/метанол, 1:1. Реакцию продолжают до тех пор, пока она по существу не закончится, что обычно занимает приблизительно от 48 до 96 часов. По окончании реакции полученную дикислоту, соединение 7, выделяют с помощью обычных методик, таких как нейтрализация, экстракция, осаждение, хроматография, фильтрация и т.д., или, с другой стороны, используют на следующей стадии без очистки и/или выделения.
Соединение 7 подвергают циклизации в присутствии стехиометрического эквивалента глицина. Реакцию проводят в твердой фазе путем получения вначале гомогенной смеси реагентов, и затем смесь нагревают до повышенной температуры с образованием расплавленной массы. Предпочтительно реакционную смесь нагревают до температуры свыше 200°С и более предпочтительно до температуры приблизительно от 210 до 220°С. Реакцию проводят до тех пор, пока она по существу не закончится, что обычно занимает приблизительно от 48 до 96 часов. По окончании реакции полученный фталимид, соединение 8, может быть выделен с помощью обычных методик, таких как нейтрализация, экстракция, осаждение, хроматография, фильтрация и т.д., или, с другой стороны, может быть использован на следующей стадии без очистки и/или выделения.
8
Обычная этерификация соединения 8 приводит к соединению 9, где заместитель R представляет собой алкил. Полученное соединение затем подвергают реакции расширения цикла в основных условиях. Более конкретно, соединение 9 вводят в контакт со стехиометрическим избытком, предпочтительно с 2 эквивалентами, алкоксида натрия или калия, такого как бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как н-бутанол, и выдерживают при повышенной температуре приблизительно от 70 до 120°С и предпочтительно приблизительно от 95 до 100°С. Реакцию проводят до тех пор, пока она по существу не закончится, что обычно занимает приблизительно от 0,5 до 6 часов. По окончании реакции полученные изомеры изохинолина, соединения 9 и 10, могут быть выделены с помощью обычных методик, таких как нейтрализация, экстракция, осаждение, хроматография, фильтрация и т.д., или, с другой стороны, могут быть использованы на следующей стадии без очистки и/или выделения.
8
1
Реакционные условия, представленные выше, могут привести к перекрестной этерификации сложноэфирной функциональности (если R не является н-бутилом). В любом случае алкильный фрагмент сложноэфирной группы служит в качестве приемлемой защитной группы для карбоксильной функциональности соединения 9 и на схеме 1 в соединении 1 показан в виде Pg.
7
6
Очевидно, что гидроксильная функциональность в положении 1 подвергается различным схемам превращения, что хорошо известно в данной области техники. Подходящими превращениями являются образование продуктов с алкокси-, замещенной алкоксигруппой, арилокси-, замещенной арилоксигруппой, гетероарилокси-, замещенной гетероарилоксигруппой, гетероциклилокси-, замещенной гетероциклилоксигруппой, галогенирование, дегалогенирование (с получением атома водорода в указанном положении), образование продуктов с алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом. Кроме того, гидроксильная группа может быть модифицирована с использованием известных методик с получением -N(R)R-производных, которые могут быть получены реакцией галогенового заместителя с подходящим амином. Аналогично сульфанильные и окисленные сульфанильные производные могут быть получены с помощью обычных способов, таких как введение гидроксильной группы в реакцию с пентасульфидом фосфора, реагентом Лавессона (Lawesson's reagent) или др., после чего необязательно следует реакция полученной сульфгидрильной группы с алкилирующими агентами, такими как этилиодид или др., с получением алкилсульфанильного производного. Сульфанильные производные могут быть дополнительно окислены с помощью стандартных надкислотных реагентов, таких как м-хлорнадбензойная кислота.
Кроме того, замещение на фенильном кольце соединений изохинолина может быть достигнуто путем соответствующего выбора исходных веществ. Многие из таких исходных веществ являются коммерчески доступными, например 4-феноксифталонитрил (Aldrich) и др. С другой стороны, соединения, такие как 4-(2,6-диметилфенокси)фталонитрил, могут быть получены по известным в данной области методикам.
С другой стороны, коммерчески доступный замещенный фталевый ангидрид или фталевая кислота могут быть использованы вместо соединения 7 на схеме 1. Такие ангидриды представляют собой, например, 3-фторфталевый ангидрид (Aldrich), 3-нитрофталевый ангидрид (Aldrich), 3-хлорфталевый ангидрид (TCI America, Portland OR 97203 “TCI”) и др. Указанные кислоты, представляют собой, например, 4-фторметилфталевую кислоту (TCI) и др.
ИСПЫТАНИЯ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ
Биологические испытания
Биологическая активность соединений настоящего изобретения может быть оценена с использованием обычных известных способов. Подходящие способы оценки хорошо известны в данной области техники. Следующие методы оценки представлены только в качестве примеров и не предназначены для ограничения изобретения. Соединения настоящего изобретения активны, по меньшей мере, в одном из следующих методов испытания.
Клеточная оценка стабилизации HIFα
2
2
2
2
Человеческие клетки, полученные из различных тканей, отдельно высевают в 35-миллиметровых чашках для культивирования и выращивают при 37°С, 20% О, 5% СО в стандартной культуральной среде, например DMEM, 10% FBS. Когда клеточные слои достигают слияния, среду заменяют средой OPTI-MEM (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA) и клеточные слои инкубируют приблизительно в течение 24 час в 20% О, 5% СО при 37°С. Соединения или 0,013% ДМСО затем добавляют к существующей среде и инкубацию продолжают в течение ночи.
После инкубации среду удаляют, центрифугируют и хранят для анализа (см. далее методы оценки VEGF и ЕРО). Клетки промывают два раза в холодном фосфатно-солевом буфере (PBS) и затем лизируют в 1 мл 10 мМ Tris (рН 7,4), 1 мМ ЭДТУК, 150 мМ NaCl, 0,5% IGEPAL (Sigma-Aldrich, St. Louis MO) и смеси ингибиторов протеазы (Roche Molecular Biochemicals) в течение 15 мин на льду. Клеточные лизаты центрифугируют при 3000 g в течение 5 минут при 4°С и цитозольные фракции (надосадочная жидкость) собирают. Ядра (пеллету) повторно суспендируют и лизируют в 100 мкл 20 мМ HEPES (рН 7,2), 400 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТУК, 1 мМ дитиотреита и смеси протеаз (Roche Molecular Biochemicals), центрифугируют при 13000 g в течение 5 минут при 4°С и собирают фракции ядерных белков (надосадочная жидкость).
Ядерные фракции анализируют на HIF-1α с использованием иммуноанализа QUANTIKINE (R&D Systems, Inc., Minneapolis MN) в соответствии с инструкциями производителя.
Клеточная ELISA-оценка VEGF и ЕРО
Кондиционированные среды, собранные из клеточных культур, как описано выше, анализируют на экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и/или эритропоэтина (ЕРО) с использованием иммуноанализа QUANTIKINE (R&D Systems) в соответствии с инструкциями производителя.
Оценка потребления кислорода
Клеточные культуральные планшеты Oxygen Sensor (BD Biosciences) содержат рутениевый комплекс, который является более флуоресцентным в отсутствие кислорода. Таким образом, флуоресцентное считывание растет за счет присутствия в планшете потребляющих кислород клеток, что меняет равновесие до более низкого кислородного насыщения и более высокой флуоресценции. Соединение, которое стабилизирует HIF за счет ингибирования гидроксилирования, как ожидается, понижает потребление кислорода за счет снижения поглощения кислорода вследствие самого события гидроксилирования и/или за счет смещения клеточного метаболизма от аэробного до анаэробного выделения энергии.
2
Человеческие клетки, полученные из трансформированного аденовирусом эпителия фетальных почек (293А) или цервикальной эпителиальной аденокарциномы (HeLa) (American Type Culture Collection, Manassas VA), выращивают до слияния в среде (высокоглюкозная DMEM (Mediatech, Inc., Herndon VA), 1% смеси пенициллин/стрептомицин (Mediatech), 1% сыворотки плода крупного рогатого скота) при 37°С, 10% СО. Клетки собирают и повторно суспендируют в среде при плотности 500000 клеток/мл. Суспензию клеток распределяют из расчета 0,2 мл/лунка в каждую лунку 96-луночного клеточного культурального планшета Oxygen Biosensor (BD Biosciences, Bedford MA). Следующие обработки добавляют в 10 мкл объемах к тройному набору лунок: (1) 0,5% ДМСО; (2) 200 мкМ додецилсульфата натрия или (3) 1, 10 или 50 мкМ соединения.
2
2
Культуры инкубируют при 37°С, 10% СО в течение 72 час и планшеты затем считывают во флуориметре FL600 (Biotek Instruments, Inc., Winooski VT) при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны испускания 590 нм. Данные представляют в виде графика как функцию кратности изменения относительно контроля с ДМСО (поглощение О) или поглощения при длине волны 450 нм (WST-1) и проводят дескриптивный статистический анализ с использованием программы EXCEL (Microsoft Corporation, Bellevue WA).
Оценка HIF-PH2 (PHD2)
Материал
2
HIF-PH2 (EGLN1) экспрессируют из клеток Hi5 и частично очищают через SP ионообменную хроматографическую колонку. µ-[1-14C]-Натриевую соль кетоглутаровой кислоты получают от фирмы Perkin-Elmer. Натриевую соль альфа-кетоглутаровой кислоты получают от фирмы SIGMA. Очищенный ВЭЖХ DLD19 пептид (Ацетил-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL-CONH) изготовлен Synpep.
14
2
4
2
HIF-PH2 (EGLN1) экспрессируют из клеток Hi5 насекомых и частично очищают через SP ионообменную хроматографическую колонку. Активность фермента определяют путем захвата СО с использованием метода оценки, описанного в публикации Kivirikko, Myllyla (1982, Methods Enzymol. 82:245-304). Оценочные реакции содержат 50 мМ HEPES (рН 7,4), 100 мкМ натриевой соли α-кетоглутаровой кислоты, 0,30 мкКи/мл µ-[1-14C]-натриевой соли кетоглутаровой кислоты (Perkin-Elmer, Wellesley MA), 40 мкМ FeSO, 1 мМ аскорбата, 1541,8 ед/мл Catalase, с или без 50 мкМ пептидного субстрата (Ацетил-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL-CONH) и различные концентрации соединения настоящего изобретения. Реакции инициируют путем добавления фермента HIF-PH2.
50
50
Пептид-зависимый процент обновления рассчитывают путем вычитания процента обновления в отсутствие пептида из процента обновления в присутствии субстрата пептида. Процент ингибирования и IC рассчитывают с использованием пептид-зависимого обновления при данной концентрации ингибитора. Расчет значений IC для каждого ингибитора проводят с использованием программы GraFit (Erithacus Software Ltd., Surrey UK).
Фармацевтические рецептуры и способы введения
Композиции настоящего изобретения могут быть доставлены непосредственно или в фармацевтических композициях вместе с подходящими носителями или наполнителями, что хорошо известно в данной области техники. Рассматриваемые способы лечения могут включать введение эффективного количества соединения изобретения субъекту, имеющему анемию или находящемуся под угрозой анемии вследствие, например, хронической почечной недостаточности, диабета, рака, СПИДа, лучевой терапии, химиотерапии, диализа почек или хирургического вмешательства. В предпочтительном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
Remington's Pharmaceutical Sciences
Эффективное количество таких агентов может быть легко определено с помощью рутинных опытов, как и наиболее эффективный и удобный способ введения и наиболее подходящая рецептура. Различные рецептуры и системы доставки лекарств доступны в данной области техники. См., например, Gennaro A.R., ed. (1995), , supra.
Подходящие способы введения могут включать, например, пероральное, ректальное введение, введение через слизистую, назальное или интестинальное введение и парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутримозговые инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутривенные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Агент или его композиция могут быть введены локальным, а не системным способом. Например, подходящий агент может быть доставлен через инъекцию или в системе доставки целевого лекарства, такой как депо или рецептура с пролонгированным высвобождением.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в данной области техники, таким как обычные процессы смешения, растворения, гранулирования, измельчения, дражирования, эмульгирования, капсулирования, заключения (в полимер) или лиофилизации. Как указывалось выше, композиции настоящего изобретения могут включать один или несколько физиологически приемлемых носителей, таких как наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных молекул в препараты для фармацевтического применения.
Подходящая рецептура определяется выбранным способом введения. Например, в случае инъекции композиция может быть приготовлена в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или фосфатно-солевой буфер. В случае введения через слизистую или назального введения в рецептурах используют вещества, способствующие прониканию, подходящие для барьера, через который необходимо пройти. Такие вещества, способствующие прониканию, в целом известны в данной области техники. В предпочтительном варианте осуществления соединения настоящего изобретения готовят в виде рецептуры, предназначенной для перорального введения. В случае перорального введения соединения могут быть легко приготовлены в виде препарата путем смешения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители обеспечивают возможность получения соединений изобретения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.д., для перорального введения субъектом. Соединения также могут быть получены в виде ректальных композиций, таких как свечи или удерживающие клизмы, содержащих, например, обычные свечные основы, такие как кокосовое масло или другие глицериды.
Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены в виде твердых наполнителей, необязательно с измельчением полученной смеси и переработкой смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, с получением таблеток или сердцевин драже. Подходящими наполнителями являются, в частности, такие наполнители, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Кроме того, могут быть включены смачивающие агенты, такие как додецилсульфонат натрия.
Сердцевины драже снабжают подходящими покрытиями. Для этих целей могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям драже для идентификации или чтобы выделить различные комбинации доз активного соединения.
Фармацевтические препараты для перорального введения включают заполняемые набивкой капсулы, изготовленные из желатина, такие как мягкие, герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Заполненные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все рецептуры для перорального введения должны находиться в дозировках, подходящих для такого введения.
В одном из вариантов осуществления соединения настоящего изобретения могут быть введены трансдермально, например, с помощью кожного пластыря, или местно. В одном из аспектов трансдермальные или местные рецептуры настоящего изобретения дополнительно могут содержать один или несколько агентов, усиливающих пенетрацию, или других эффекторов, в том числе агентов, которые ускоряют миграцию доставляемого соединения. Трансдермальное или местное введение может быть предпочтительным, например, в ситуациях, в которых желателен участок специфической доставки.
В случае введения путем ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением удобно доставлять в форме аэрозольного спрея из упаковки под давлением или распылителя при использовании подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или любого другого подходящего газа. В случае сжатого аэрозоля соответствующая доза может определяться с помощью клапана, чтобы высвободить дозированное количество. Могут быть приготовлены капсулы и кассеты, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе. Они обычно содержат порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Композиции, приготовленные для парентерального введения путем инъекции, например путем инъекции ударной дозы или путем непрерывного вливания, могут быть представлены в виде стандартной дозированной лекарственной формы, например, в ампулах или в мультидозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать рецептурные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Рецептуры для парентерального введения включают водные растворы или другие композиции в растворимой в воде форме.
Суспензии активных соединений также могут быть приготовлены в виде соответствующих масляных инъецируемых суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители представляют собой жирные масла, такие как кунжутное масло, и синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъецируемые суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно суспензия может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединения, чтобы обеспечить получение высококонцентрированных растворов. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления перед применением с помощью подходящего носителя, например, стерильной апирогенной воды.
Как упоминалось выше, композиции настоящего изобретения также могут быть приготовлены в виде препарата-депо. Такие пролонгированные действующие рецептуры могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, рассматриваемые соединения могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или с ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
Подходящие носители для гидрофобных молекул настоящего изобретения хорошо известны в данной области и включают системы сорастворителей, содержащие, например, бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешивающийся с водой органический полимер и водную фазу. Система сорастворителей может представлять собой систему сорастворителей VPD. VPD представляет собой раствор 3% мас./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема в абсолютном этаноле. Система сорастворителей VPD (VPD:5W) состоит из VPD, разбавленной (1:1) 5%-ным раствором декстрозы в воде. Такая система сорастворителей эффективна при растворении гидрофобных соединений и обладает низкой токсичностью при системном введении. Обычно пропорции системы сорастворителей могут меняться значительно, не нарушая характеристик ее растворяющей способности и токсичности. Кроме того, отличительная особенность компонентов сорастворителей может меняться. Например, могут быть использованы другие низко токсичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо полисорбата 80, может меняться фракционный размер полиэтиленгликоля, другие биосовместимые полимеры могут заменять полиэтиленгликоль, например поливинилпирролидон, и другие сахара или полисахариды могут замещать декстрозу.
С другой стороны, могут быть использованы другие системы доставки гидрофобных молекул. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами доставляющих растворителей или носителей для гидрофобных лекарств. Липосомные системы доставки обсуждаются выше в контексте ген-доставляющих систем. Некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, также могут быть использованы, хотя обычно ценою более высокой токсичности. Кроме того, соединения могут быть доставлены с использованием систем постепенного высвобождения, таких как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих эффективное количество композиции, которая должна быть введена. Известны различные материалы постепенного высвобождения, и они доступны специалистам в данной области. Капсулы с постепенным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединение в течение от нескольких недель до свыше 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть использованы дополнительные стратегии для стабилизации белков.
50
В случае любой композиции, используемой в рассматриваемых способах лечения, терапевтически эффективная доза может быть оценена с использованием методик, хорошо известных в данной области техники. Например, при оценке культуры клеток доза может быть получена в животных моделях для достижения интервала циркулирующей концентрации, который включает концентрацию IC, определенную в культуре клеток. Интервалы доз, подходящих для человека, могут быть определены, например, с использованием данных, полученных из анализов на культуре клеток и других исследованиях на животных.
50
50
50
50
Терапевтически эффективная доза агента относится к количеству агента, которое приводит к ослаблению симптомов или продлению срока жизни объекта. Токсичность и терапевтическая эффективность таких молекул может быть определена с помощью стандартных фармацевтических методик в культурах клеток или на экспериментальных животных, например, путем определения LD (летальная доза для 50% популяции) и ЕD (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз токсического эффекта и терапевтического эффекта представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен в виде отношения LD/ED. Предпочтительными являются агенты, которые проявляют высокие терапевтические индексы.
50
Дозы предпочтительно попадают в интервал циркулирующих концентраций, которые включают ED с небольшой токсичностью или при отсутствии токсичности. Дозы могут меняться в широком интервале в зависимости от используемой дозированной формы и применяемого способа введения. Точная рецептура, способ введения и доза должны выбираться известными в данной области способами с учетом особенностей состояния субъекта.
Дозированное количество и интервал доз можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни в плазме активного остатка, которые достаточны для модулирования желаемых уровней эндогенного эритропоэтина в плазме, то есть минимальную эффективную концентрацию (МЭК, МЕС). МЭК будет меняться для каждого соединения, но может быть оценена, например, на основании данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Агенты или их композиции следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровень в плазме выше МЭК в течение приблизительно 10-90% продолжительности лечения, предпочтительно приблизительно 30-90% продолжительности лечения и наиболее предпочтительно от 50 до 90%. В случае местного применения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарства может не соотноситься с концентрацией в плазме. С другой стороны, стимуляция эндогенного эритропоэтина может быть достигнута путем 1) введения дозы насыщения, после чего следует введение поддерживающей дозы, 2) введения индуцирующей дозы для быстрого достижения уровней эритропоэтина в пределах заданного интервала, после чего следует более низкая поддерживающая доза для поддержания гематокрита в пределах желаемого целевого интервала, или 3) повторным перемежающимся дозированием.
Количество вводимого агента или композиции, конечно, будет зависеть от ряда факторов, в том числе от пола, возраста и массы субъекта, подвергающегося лечению, тяжести физического состояния, способа введения и заключения врача.
При необходимости рассматриваемые композиции могут быть представлены в упаковках или распределяющем устройстве, содержащих одну или несколько стандартных дозированных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Такая упаковка или такое устройство могут, например, состоять из металлической или пластиковой фольги, такой как блистерная упаковка. Упаковка или распределяющее устройство могут быть снабжены инструкциями по применению. Композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, приготовленное в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть приготовлены, упакованы в соответствующий контейнер и снабжены этикеткой для лечения указанного состояния. Подходящие состояния, указанные на этикетке, могут включать лечение состояний, заболеваний и нарушений, при которых анемия является основным показанием.
Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения могут быть легко выполнены обычным специалистом в данной области с учетом приведенного описания и специально предусмотрены.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно поясняется следующими примерами, которые, как подразумевается, служат только в качестве примера изобретения. Настоящее изобретение не ограничено по объему приведенными в качестве примеров вариантами осуществления изобретения, которые предназначены для иллюстрации только отдельных аспектов изобретения. Любые способы, которые являются функционально эквивалентными, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Различные модификации изобретения, помимо описанных, будут очевидны для специалиста в данной области из приведенного ниже описания и прилагаемых чертежей. Такие модификации подпадают под объем прилагаемой формулы изобретения.
Если не оговорено особо, то все температуры указаны в градусах Цельсия. Кроме того, во всех примерах и в других случаях сокращения имеют следующие значения:
мкл
=
микролитр
Amu
=
атомная единица массы
Атм
=
Атмосфера
уш.с.
=
уширенный синглет
ClCO<sub>2</sub>i-Bu
=
изобутилхлорформиат
ClCONMe<sub>2</sub>
=
хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты
конц.
=
концентрированный
д.
=
дублет
DABCO
=
диазобицикло[2.2.2]октан
дд
=
дублет дублетов
ДМФА
=
диметилформамид
ДМСО
=
диметилсульфоксид
Et<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
=
этилсульфат
EtI
=
этилиодид
EtOAc
=
этилацетат
EtOН
=
этанол
г
=
грамм
час
=
час
HATU
=
N-оксид гексафторфосфата N-диметиламино-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен-N-метилметанаммония
HBTU
=
1Н-бензотриазолий
Гц
=
герц
М
=
молярный
М
=
мультиплет
Me<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
=
метилсульфат
Me<sub>3</sub>OBF<sub>4</sub>
=
триметилбороксин
MeI
=
метилиодид
MeOCH<sub>2</sub>I
=
иодметоксиметан
МеОН
=
метанол
MeONa
=
метоксид натрия
мг
=
миллиграмм
МГц
=
мегагерц
мин
=
минута
мл
=
миллилитр
Ммоль
=
миллимоль
н.
=
нормальный
NaOMe
=
метоксид натрия
н-BuLi
=
н-бутиллитий
н-BuOH
=
н-бутанол
NEt<sub>3</sub>
=
триэтиламин
PhCH<sub>2</sub>Br
=
бромметилбензол
кв
=
квартет
квинт
=
квинтет
к.т.
=
комнатная температура
R<sub>f</sub>
=
коэффициент удерживания
втор
=
вторичный
т
=
триплет
ТФУК
=
трифторуксусная кислота
ТГФ
=
тетрагидрофуран
ТСХ
=
тонкослойная хроматография
% мас.
=
массовый процент
Пример А-1
(S)-2-[(6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а.
Метиловый эфир (S)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
2
2
6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновую кислоту (может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) (0,33 г), 0,5 мл триэтиламина, 0,38 г HATU и 0,151 г коммерческого гидрохлорида метилового эфира L-аланина перемешивают в 15 мл CHCl при комнатной температуре 18 час, после хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:EtOAc, 4:1) получают 0,220 г метилового эфира (S)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества. МС-(+)-ион: М+1=415,8 аем.
b. (S)-2-[(6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
При комнатной температуре в течение 3 час перемешивают 0,200 г (S)-метилового эфира, описанного в примере А-1 а), и 15 мл 1,5М раствора NaOH в метаноле и концентрируют. Остаток растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Водный слой подкисляют до рН~1 соляной кислотой и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакуумной печи (70°С), получают 0,174 г (S)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты в виде почти белого твердого вещества. МС-(+)-ион: М+1=401,0 аем.
Пример А-2
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
а. Бутиловый эфир (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
Смесь 160 мл бутанола, 20,0 г (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (94,6 ммоль) и 2,0 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании 24 час. Затем порциями добавляют 5 г бикарбоната натрия, перемешивание продолжают при к.т. 5 мин и растворитель упаривают в вакууме. Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 100 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают желтоватое масло, которое позднее затвердевает. Получают 24,02 г названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=261,9 аем.
b. Бутиловый эфир 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Растворяют при перемешивании 4,41 г натрия (190 ммоль) в 250 мл н-бутанола. После полного растворения натрия раствору дают охладиться до окружающей температуры и добавляют при перемешивании раствор 24,0 г (91,9 ммоль) бутилового эфира (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты в 150 мл бутанола. Раствор нагревают до 100°С в течение 30 мин и перемешивают при этой температуре 1 час. Затем смеси дают охладиться до окружающей температуры и выдерживают при этой температуре 18 час. Затем рН смеси доводят до значения от 2 до 3 путем добавления при перемешивании 2н. водной соляной кислоты. Перемешивание продолжают в течение 30 мин перед выделением твердых компонентов путем фильтрования с отсасыванием. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, получают белое твердое вещество. Получают 17,75 г названного соединения. МС-(+)-ион. М+1=262,1 аем.
с. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Смесь 17,3 г (66,2 ммоль) бутилового эфира 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 100 мл оксихлорида фосфора перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем медленно при перемешивании нагревают в течение 2 час до температуры кипения с обратным холодильником. Смесь мягко кипятят при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры избыток оксихлорида фосфора упаривают в вакууме и остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Раствор выливают при перемешивании в 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок удаляют вакуумным фильтрованием. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные водные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют через слой силикагеля и упаривают в вакууме, получают коричневое масло, которое позднее затвердевает. Получают 11,37 г названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,91 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,83 (м, 2H), 4,49 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
d. 1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 9,23 г бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (33 моль), 90 мл 2,5н. водного раствора гидроксида натрия, воды (20 мл) и этанола (110 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 час. Затем рН смеси доводят до 2 путем добавления концентрированной водной соляной кислоты. Во время добавления температуру смеси поддерживают при 20°С, охлаждая ледяной баней. Затем перемешивание продолжают 1 час и отделяют твердые компоненты вакуумным фильтрованием. Осадок на фильтре промывают водой и сушат в вакууме при 85°С, получают белый порошок. Получают 6,64 г названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=224,1 аем.
е. трет-Бутиловый эфир (R)-3-трет-бутокси-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
К смеси 45 мг (0,2 ммоль) 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, 76 мг (0,2 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-(бис-диметиламинометилен)оксония (HBTU), 50,8 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира (R)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты (0,2 ммоль) и 1 мл дихлорметана при перемешивании добавляют 122,5 мкл (0,7 ммоль) этилдиизопропиламина. Перемешивание продолжают при окружающей температуре в течение 40 час. Продукт выделяют из реакционной смеси флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:этилацетат (9:1), получают бесцветное масло. Получают 27 мг названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=422,8 аем.
f. (R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Смесь 27 мг (0,06 ммоль) трет-бутилового эфира (R)-3-трет-бутокси-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты и 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем избыток трифторуксусной кислоты упаривают в вакууме, остаток растворяют в 2 мл абсолютного этанола и раствор концентрируют в вакууме, получают бежевое твердое вещество. Получают 27 мг названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=310,9 аем.
Пример А-3
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е) и f), из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-2 d) и гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=310,9 аем.
Пример А-4
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е) и f), из 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и гидрохлорида трет-бутилового эфира (R)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=369,0 аем.
Пример А-5
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е) и f), из 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=369,0 аем.
Пример А-6
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е) и f), из 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и гидрохлорида трет-бутилового эфира (R)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=369,0 аем.
Пример А-7
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е) и f), из 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=369,0 аем.
Пример А-8
2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-1 а) и b), из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-2 d) и гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=308,9 аем.
Пример А-9
2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-1 а) и b), из 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты. МС-(+)-ион: М+1=367,0 аем.
Пример А-10
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е), из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-2 d) и гидрохлорида метилового эфира (R)-2-амино-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты, после чего следует снятие защитной группы по методике примера А-1 b) и затем по методике примера 2 f). МС-(-)-ион: М-1=359,1 аем.
Пример А-11
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 е), из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-2 d) и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты, после чего следует снятие защитной группы по методике примера А-1 b) и затем по методике примера 2 f). МС-(-)-ион: М-1=359,1 аем.
Пример А-12
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-1 а) и b). МС-(-)-ион: М-1=359,1 аем.
Пример А-13
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=323,0 аем.
Пример А-14
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=381,1 аем.
Пример А-15
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=381,1 аем.
Пример А-16
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=381,0 аем.
Пример А-17
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=381,0 аем.
Пример А-18
(S)-2-[(6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
Получают по методике примера А-1 а) и b). МС-(-)-ион: М-1=429,0 аем.
Пример А-19
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=371,0 аем.
Пример А-20
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=371,0 аем.
Пример А-21
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=429,0 аем.
Пример А-22
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=429,0 аем.
Пример А-23
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=429,0 аем.
Пример А-24
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=429,0 аем.
Пример А-25
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(-)-ион: М-1=385,0 аем.
Пример А-26
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=387,1 аем.
Пример А-27
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(-)-ион: М-1=443,0 аем.
Пример А-28
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(-)-ион: М-1=443,0 аем.
Пример А-29
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=445,1 аем.
Пример А-30
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=445,1 аем.
Пример А-31
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]пентановая кислота
Получают по методике примера А-1 а) и b). МС-(+)-ион: М+1=381,0 аем.
Пример А-32
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]пентановая кислота
Получают по методике примера А-1 а) и b). МС-(-)-ион: М-1=379,0 аем.
Пример А-33
(R)-1-(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=321,0 аем.
Пример А-34
(S)-1-(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=321,0 аем.
Пример А-35
(R)-1-(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-
карбоновая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=379,1 аем.
Пример А-36
(S)-1-(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-
карбоновая кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=379,1 аем.
Пример А-37
(R)-6-Амино-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=352,2 аем.
Пример А-38
(S)-6-Амино-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=352,1 аем.
Пример А-39
(R)-6-Амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=410,1 аем.
Пример А-40
(S)-6-Амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=410,1 аем.
Пример А-41
(R)-6-Амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=410,1 аем.
Пример А-42
(S)-6-Амино-2-[(1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]гексановая кислота; соль трифторуксусной кислоты
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(+)-ион: М+1=410,1 аем.
Пример А-43
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота
Получают по методике примера А-1 a) и b). МС-(+)-ион: М+1= 338,9 аем.
Пример А-44
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота
Получают по методике примера А-2 е) и f). МС-(-)-ион: M-1=337,0 аем.
Пример А-45
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота
Получают по методике примера А-1 a) и b). МС-(+)-ион: М+1=397,0 аем.
Пример А-46
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота
Получают по методике примера А-2 e) и f). МС-(+)-ион: М+1=397,1 аем.
Пример А-47
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]янтарная кислота
Получают по методике примера А-1 a) и b). МС-(+)-ион: М+1=397,0 аем.
Пример А-48
1-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота
Получают по методике примера А-1 a) и b). МС-(-)-ион: М-1=305,0 аем.
Пример А-49
1-[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]циклопропан
карбоновая кислота
Получают по методике примера А-1 a) и b). МС-(+)-ион: М+1=365,0 аем.
Пример А-50
Дидейтеро[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
2
Смесь 70 мг (0,25 ммоль) бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-2с), 193 мг (2,5 ммоль) глицина-2,2-d и 5 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле кипятят с обратным холодильником при перемешивании 15 час. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в 8 мл воды и раствор промывают этилацетатом (2х20 мл). Доводят рН раствора до значения 3 путем добавления водной 1н. соляной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получают белое твердое вещество. Получают 61 мг названного соединения. МС-(-)-ион: М-1=280,9 аем.
Пример А-51
(R)-2-[(6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Метиловый эфир (R)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновую кислоту (0,33 г) подвергают сочетанию с гидрохлоридом метилового эфира D-аланина (0,150 г) по методике, аналогичной методике примера А-1а). Получают 0,205 г почти белого твердого продукта; МС-(+)-ион: М+1=415,0 аем.
b. (R)-2-[(6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
Белый продукт (0,164 г) получают по методике, аналогичной методике примера А-1b); МС-(+)-ион: М+1=401,1 аем.
Пример А-52
(S)-2-[(7-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Метиловый эфир (S)-2-[(7-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
7-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновую кислоту (0,33 г) подвергают сочетанию с гидрохлоридом метилового эфира L-аланина (0,150 г) по методике, аналогичной методике примера А-1а). Получают 0,264 г белого твердого продукта; МС-(+)-ион: М+1=415,0 аем.
b. (S)-2-[(7-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
Белый продукт (0,216 г) получают по методике, аналогичной методике примера А-1b); МС-(+)-ион: М+1=401,9 аем.
Пример А-53
(R)-2-[(7-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Метиловый эфир (R)-2-[(7-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
7-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновую кислоту (0,33 г) подвергают сочетанию с метиловым эфиром D-аланина по методике, аналогичной методике примера А-1а). Получают 0,246 г почти белого твердого продукта; МС-(+)-ион: М+1=415,0 аем.
b. (R)-2-[(7-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
Белый продукт (0,211 г) получают по методике, аналогичной методике примера А-1b); МС-(+)-ион: М+1=401,0 аем.
Пример А-54
(S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Метиловый эфир (S)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновую кислоту (0,55 г), 1,5 мл триэтиламина, 0,55 г DECI и 0,56 г гидрохлорида метилового эфира (L)-аланина перемешивают в 15 мл метиленхлорида при комнатной температуре 72 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, органический слой отделяют и последовательно промывают 1М водной HCl, насыщенным водным раствором
3
NaHCO и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 0,133 г почти белого твердого продукта. МС-(+)-ион: М+1=308,9 дальтон.
b. (S)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-Метиловый эфир (0,116 г), описанный в примере А-54 а), омыляют/подкисляют по методике, аналогичной методике примера А-1 b), получают 0,087 г белого твердого продукта; МС-(+)-ион: М+1=294,9 аем.
Пример А-55
(R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Метиловый эфир (R)-2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновую кислоту (0,55 г) подвергают сочетанию с метиловым эфиром D-аланина (0,40 г) по методике, аналогичной методике примера А-54а) и получают 0,200 г почти белого твердого продукта; МС-(+)-ион: М+1=308,8 аем.
b. (R)-2-[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
Белый продукт (0,127 г) получают по методике примера А-1b); МС-(+)-ион: М+1=294,9 аем.
Пример А-56
(S)-2-[(6-Изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
6-Изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоте (0,030 г) и
0,046 г HATU дают возможность прореагировать с 0,017 г метилового эфира L-аланина в условиях, аналогичных условиям примера А-1 а). Сырой эфир обрабатывают 0,014 г NaOH в 0,1 мл смеси метанол:вода, 1:1, при комнатной температуре в течение 2 дней, после чего следует подкисление до рН~2 с помощью 1М соляной кислоты, получают твердый продукт. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 0,023 г почти белого твердого вещества, МС-(-)-ион: М-1=353,0 аем.
Пример А-57
(R)-2-[(6-Изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
По методике, аналогичной методике примера А-56, 0,030 г 6-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты подвергают сочетанию с гидрохлоридом метилового эфира D-аланина, продукт гидролизуют, получают 0,022 г почти белого твердого вещества. МС-(-)-ион: М-1=353,0.
Пример А-58
(S)-2-[(7-Изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
По методике, аналогичной методике примера А-56, 0,040 г 7-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты вводят в реакцию с 0,020 г гидрохлорида метилового эфира L-аланина, после гидролиза промежуточного эфира получают 0,047 г белого твердого вещества. МС-(-)-ион: М-1=353,1.
Пример А-59
(R)-2-[(7-Изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
По методике, аналогичной методике примера А-56, 0,040 г 7-изопропокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты вводят в реакцию с гидрохлоридом метилового эфира D-аланина. Промежуточный эфир гидролизуют, как в примере А-56, получают 0,042 г белого твердого вещества. МС-(-)-ион: М-1=353,0 аем.
Пример А-60
2-(S)-{[7-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. 4-(4-Хлорфенокси)фталонитрил
1
Смесь 4-нитрофталонитрила (5,0 г), 4-хлорфенола (3,13 мл) и карбоната калия (7,99 г) в ацетоне (87 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. После фильтрации и концентрирования остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают NaOH (1н., 5х50 мл). Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют и разбавляют дихлорметаном. Фильтрование и промывание через слой силикагеля дает 5,7 г названного соединения. H ЯМР (200 MГц, ДМСО) δ 8,09 (д, J=9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,6,1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=2,8, 8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,6, 2H).
b. 4-(4-Хлорфенокси)фталевая кислота
Смесь 1,31 г 4-(4-хлорфенокси)фталонитрила, 45% гидроксида калия (3,5 мл) и метанола (3,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Добавляют 6н. HCl до рН 4. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 1,45 г названного соединения. МС-(-)-ион:М-1=291,0.
c. Бутиловый эфир [5-(4-хлорфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
Смесь 500 мг 4-(4-хлорфенокси)фталевой кислоты и н-бутилового эфира глицина (286 мг) нагревают при 250°С в течение 5 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией, используя дихлорметан в качестве элюента, получают 436 мг названного соединения. H ЯМР (200 MГц, ДМСО) δ 7,48 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,16 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-хлорфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 b). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион: М-1=386,1.
е. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и -7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 с). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион: М-1=404,2.
f. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
Смесь бутилового эфира 1-хлор-6- и -7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (280 мг), 0,27 мл 57%-ной HI, ледяной уксусной кислоты (3 мл) и красного фосфора (43 мг) кипятят с обратным холодильником в течение 25 мин. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют твердым NaHCO до рН 8, экстрагируют этилацетатом (2 раза). Этилацетатный слой промывают раствором метабисульфита натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Очистка хроматографией с использованием смеси гексаны/этилацетат дает бутиловый эфир 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (103 мг, сравнительный пример А-60 а) (МС-(-)-ион: М-1=370,3) и бутиловый эфир 6-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (71 мг, сравнительный пример А-60 b) (МС-(-)-ион: М-1=370,3).
g. 2-(S)-{[7-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-50, реакцией бутилового эфира 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-60 а) с L-аланином в микроволновом реакторе в течение 20 мин при температуре 130°С. МС-(-)-ион: М-1=385,1.
Пример А-61
2-(S)-{[6-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
о
Получают по методике, аналогичной методике примера А-50, реакцией бутилового эфира 6-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-60 b) с L-аланином в микроволновом реакторе в течение 25 мин при температуре 130 С. МС-(-)-ион: М-1=385,1.
Пример А-62
2-{[7-(3,4-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. 5-(3,4-Дифторфенокси)изоиндол-1,3-дион
3,4-Дифторфенол (650 мл) сушат азеотропной отгонкой с бензолом и растворяют в растворе метоксида натрия в метаноле (0,5М, 10 мл). Затем метанол удаляют при пониженном давлении в атмосфере азота. К полученной смеси добавляют раствор 4-нитрофталимида (769 мг) в безводном ДМФА (10 мл). Полученную смесь кипятят в атмосфере азота в течение 23 час. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 80 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой (4 раза) и сушат, получают названное соединение, 685 мг. МС-(-)-ион: М-1=274,3.
b. Метиловый эфир [5-(3,4-дифторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
В трубку для работы под давлением добавляют 5-(3,4-дифторфенокси)изоиндол-1,3-дион (680 мл), карбонат калия (1 г), 3-пентанон (20 мл) и метилбромацетат (295 мкл). Полученную смесь нагревают до 105°С в течение 17 час. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза). Органический слой сушат и концентрируют. Смесь очищают хроматографией на силикагеле с использованием смесей гексаны/этилацетат от 4:1 до 3:1, получают 657 мг названного соединения. H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64-7,41 (м, 4H), 7,15-7,08 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,70 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,4-дифторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 b). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион: М-1=388,1.
d. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и -7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 с). Смесь двух изомеров используют непосредственно на следующей стадии.
е. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К раствору бутилового эфира 1-хлор-6- и -7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг) в этилацетате (4 мл) добавляют 10% Pd/C (50%, влажный, 88 мг) и затем формиат аммония (340 мг). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 0,5 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой Celite. Фильтрат концентрируют и разделяют с помощью хроматографии, получают 131 мг бутилового эфира 7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-62а) и 55 мг бутилового эфира 6-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-62b).
f. 2-{[7-(3,4-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-50, реакцией бутилового эфира 7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-62а) с L-аланином в трубке для работы под давлением в течение 3 дней при 85°С. МС-(+)-ион: М-1=389,2.
Пример А-63
2-(S)-[(4-Гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. 4-Фенилсульфанилфталевая кислота
Смесь 5,06 г 4-фенилсульфанилфталонитрила (21,4 ммоль), 10 мл 50%-ного водного раствора КОН и 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3,5 дня. Затем смесь разбавляют 100 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденный продукт отфильтровывают путем отсасывания, тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 60°С. Получают 5,75 г названного соединения. МС-(-)-ион: М-1=273,0.
b. (1,3-Диоксо-5-фенилсульфанил)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
6
В ступке тщательно вместе измельчают 5,62 г 4-фенилсульфанилфталевой кислоты (20,5 ммоль) и 1,55 г глицина (20,5 ммоль). Затем смесь нагревают до 210-220°С в масляной бане. Расплавленную массу перемешивают с помощью шпателя при указанной температуре в течение 15 мин, затем охлаждают до окружающей температуры в вакууме. Получают 6,30 г названного соединения. МС-(-)-ион: М-1=311,8. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 7,82 (д, 1H), 7,46-7,62 (м, 7H), 4,26 (с, 2H).
с. Метиловый эфир (1,3-диоксо-5-фенилсульфанил)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
4
3
1
Смесь 20 мл метанола, 6,27 г (1,3-диоксо-5-фенилсульфанил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (20 ммоль) и 0,3 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании 18 час. Затем добавляют 100 мл концентрированного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагируют 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Получают 6,30 г названного соединения; МС-(+)-ион: М+1=328,0. Н ЯМР (CDCl): δ = 7,69 (д, 1H), 7,41-7,55 (м, 7H), 4,40 (с, 2H), 3,75 (с, 3H).
d. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
1
1
3
3
В 100 мл н-бутанола при перемешивании растворяют 0,92 г натрия (40 ммоль). Затем температуру повышают от 95 до 100°С, добавляют горячий раствор 6,5 г метилового эфира (1,3-диоксо-5-фенилсульфанил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (19,85 ммоль) в 20 мл н-бутанола и перемешивание продолжают при температуре 95-100°С в течение 1 час. Затем растворитель упаривают в вакууме, добавляют 25 мл водной 2н. HCl и 100 мл этилацетата и смесь интенсивно перемешивают в течение 1 час, затем фильтруют путем отсасывания. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 60°С, получают 4,43 г желтого твердого вещества. Полученную смесь А и В (4,4 г) разделяют быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:этилацетат (98:2). Упаривание первой фракции дает 1,99 г А. H ЯМР (CDCl): δ = 10,48 (уш.с, 1H), 8,39 (уш.с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,35-7,55 (м, 6H), 4,39 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H). Упаривание второй фракции дает 2,26 г В. H ЯМР (CDCl): δ = 10,38 (уш.с, 1H), 8,32 (уш.с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,37-7,56 (м, 6H), 4,39 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
e. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
К раствору 4,59 г оксибромида фосфора (16 ммоль) в 25 мл безводного ацетонитрила добавляют 1,11 г бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (3 ммоль) и смесь мягко кипятят с обратным холодильником при перемешивании 1 час. Затем добавляют 5,04 г бикарбоната натрия (60 ммоль), после чего по каплям добавляют 8 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин смесь концентрируют в вакууме приблизительно до одной трети ее объема, добавляют 40 мл воды и смесь экстрагируют 30 мл этилацетата. Смесь фильтруют путем отсасывания. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO и фильтруют через слой силикагеля. Упаривание в вакууме дает 0,885 г названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,84 (c, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,40-7,55 (м, 6H), 4,46 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
f. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
3
1
Смесь 432 мг бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (1 ммоль), 63 мг красного фосфора (2 ммоль), 0,4 мл водного раствора 57%-ного HI (3 ммоль) и 1 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 25 мл этилацетата, фильтруют путем отсасывания через слой целита, промывают раствором 0,2 г NaНSO в 5 мл воды и промывают два раза 5 мл концентрированного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны:этилацетат, 85:15. Получают 123 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,85 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,38-7,63 (м, 7H), 4,49 (т, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
g. 2-(S)-[(4-Гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
Смесь бутилового эфира 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,20 г) и L-аланина (0,75 г) в 0,5M растворе NaOMe/MeOH (11,3 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником 36 час. После охлаждения реакционную массу концентрируют. Остаток суспендируют в воде (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл), который выбрасывают. Водный слой подкисляют 2н. водным раствором HCl. Экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают названное соединение (0,15 г). МС-(-)-ион: М-1=367,1.
Пример А-64
2-(R)-[(4-Гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63 g), реакцией бутилового эфира 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты с D-аланином. МС-(-)-ион: М-1=367,1.
Пример А-65
2-(R)-[(4-Гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. 4-Феноксифталевая кислота
1
6
Синтезируют из 4-феноксифталонитрила по методике, аналогичной методике примера А-63 а). МС-(-)-ион: М-1=256,9. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 7,93 (д, 1H), 7,07-7,52 (м, 7H).
b. (1,3-Диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
6
Синтезируют из 4-феноксифталевой кислоты по методике, аналогичной методике примера А-63 b). МС-(+)-ион: М+1=297,9. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 7,87 (д, 1H), 7,17-7,52 (м, 7H), 4,26 (с, 2H).
с. Метиловый эфир (1,3-диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
Синтезируют из (1,3-диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера А-63с). H ЯМР (CDCl): δ = 7,83 (д, 1H), 7,05-7,46 (м, 7H), 4,41 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
d. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
1
1
3
3
Синтезируют из метилового эфира (1,3-диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера А-63d). Соединение А: H ЯМР (CDCl): δ = 10,58 (уш.с, 1H), 8,37 (уш.с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,05-7,49 (м, 6H), 4,39 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H). Соединение В: H ЯМР (CDCl): δ = 10,38 (уш.с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,28 (уш.с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,06-7,47 (м, 6H), 4,40 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
е. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера А-63 е). H ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,08-7,52 (м, 6H), 4,47 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
f. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
Смесь 208 мг бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,5 ммоль), 49 мг ацетата натрия (0,6 ммоль), 50 мг 10%-ного палладия на угле, 10 мл метанола и 5 мл этилацетата перемешивают в атмосфере азота при 1 атм в течение 15 час. Затем смесь фильтруют путем отсасывания через слой целита и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 2 мл полуконцентрированного водного раствора бикарбоната и 8 мл этилацетата. Органический слой сушат над MgSO. Упаривают в вакууме, получают 130 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (уш.с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,10-7,53 (м, 7H), 4,49 (т, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
g. 2-(R)-[(4-Гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63g), реакцией бутилового эфира 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты с D-аланином в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 5 дней.
МС-(-)-ион: М-1=351,1.
Пример А-66
2-(S)-{[4-Гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. 4-(4-Метоксифенокси)фталонитрил
1
3
Смесь 4-нитрофталонитрила (4,00 г), 4-метоксифенола (3,46 г) и карбоната калия (6,39 г) в ацетоне (64 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют, и остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают NaOH (1н., 50 мл), водой и затем рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают продукт (6,14 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 6,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,96 (м, 4H), 3,84 (с, 3H).
b. 4-(4-Метоксифенокси)фталевая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63а). МС-(-)-ион: М-1=286,9.
с. Метиловый эфир [5-(4-метоксифенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63 b) и с). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,98 (м, 4H), 4,40 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,75 (с, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63 d). МС-(+)-ион: М+1=384,10.
е. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63 е). МС-(+)-ион: М+1=448,05, 446,05.
g. Бутиловый эфир 7-(4-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 6-(4-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
К раствору приведенного выше соединения (2,78 г) в этилацетате (50 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (влажный) (1,2 г) и затем формиат аммония (5,9 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 час. После охлаждения смесь фильтруют и промывают этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (33-50% этилацетата в гексанах), получают бутиловый эфир 7-(4-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) (0,74 г) (МС-(+)-ион: М+1=368,16) и бутиловый эфир 6-(4-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (В) (1,11 г)
(МС-(+)-ион: М+1=368,17).
h. 2-(S)-{[4-Гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63 g), из бутилового эфира 7-(4-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример А-66 а) и L-аланина. МС-(-)-ион: М-1=381,13.
Пример А-67
2-(S)-[(7-Бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Бутиловый эфир 7-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 7-бензолсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 363 f) (165 мг) и м-хлорнадбензойной кислоты (77%) (377 мг) в метиленхлориде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат разбавляют метиленхлоридом (20 мл) и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х20 мл), водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюированием смесью 0-20% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение, 120 мг. МС-(+)-ион: М+1=386,11.
b. 2-(S)-[(7-Бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-63 g), из бутилового эфира 7-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и L-аланина. МС-(-)-ион: М-1=399,1.
Пример А-68
(R)-2-[(4-Гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
а. 1-Бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
1
6
Смесь бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (3,52 г, 8,45 ммоль; пример 65 е), 2н. водного раствора NaOH (50 мл, 100 ммоль) и EtOH (50 мл) кипятят с обратным холодильником 2 час. Затем раствор концентрируют в вакууме до Ѕ объема, разбавляют водой (180 мл) и подкисляют путем добавления водной 6н. HCl (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин полученную суспензию подвергают вакуумному фильтрованию. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 70°С, получают названное соединение в виде белого твердого вещества (3,05 г). H ЯМР (ДМСО-d): δ 8,33 (д, 1H), 7,20-7,61 (м, 7H).
b. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
2
3
4
о
К раствору 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (721 мг, 2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) медленно при перемешивании добавляют 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (3,2 мл, 8 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение еще 5 мин добавляют MeOCHI (357 мкл, 4 ммоль). Перемешивание продолжают в течение еще 15 мин при -78 С перед добавлением воды (50 мл) и водной 6н. НCl (1,5 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании и концентрируют в вакууме приблизительно до 1/3 ее объема. Перед экстракцией смеси EtOAc (100 мл) следы иода удаляют путем добавления метабисульфита натрия. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают бежевое твердое вещество (576 мг). Смесь упомянутого выше желтоватого твердого вещества (570 мг), бензилбромида (0,97 мл, 8 ммоль), КСО (2,76 г, 20 ммоль) и ацетона (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 дней. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (60 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрирует в вакууме, получают желтоватое масло. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc, 75:25, дает названное соединение в виде желтого масла (490 мг); МС-(+)-ион: М+1=506,2.
c. 4-Бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
4
Смесь бензилового эфира 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (480 мг, 0,95 ммоль), КОН (325 мг, 5 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 48 час, затем упаривают растворитель в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл), смесь подкисляют путем добавления водной 6н. HCl и экстрагируют EtOAc (2х25 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (355 мг); МС-(-)-ион: М-1=414,1.
d. трет-Бутиловый эфир (R)-2-[(4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-
карбонил)амино]пропионовой кислоты
3
2
2
2
4
К смеси 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (79 мг, 0,19 ммоль), NЕt (56 мкл, 0,4 ммоль) и CHCl (5 мл), охлажденной льдом, добавляют при перемешивании ClCO-iBu (26,5 мкл, 0,2 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют гидрохлорид трет-бутилового эфира (R)-аланина (36 мг, 0,2 ммоль) и смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и несколько капель водной 6н. HСl. Смесь экстрагируют EtOAc (2х15 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента EtOAc дает названное соединение в виде бежевого масла (88 мг); МС-(+)-ион: М+23=565,2.
е. трет-Бутиловый эфир (R)-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
Смесь трет-бутилового эфира (R)-2-[(4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)
2
амино]пропионовой кислоты (81 мг, 0,15 ммоль), Pd/C (50 мг, 10% Pd), EtOAc (15 мл) перемешивают в атмосфере H при обычном давлении и комнатной температуре 18 час. Затем смесь фильтруют через слой целита. Целит и осадок на фильтре тщательно промывают EtOAc и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого масла (63 мг); МС-(-)-ион: М-1=451,2.
f. (R)-2-[(4-Гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
Смесь трет-бутилового эфира (R)-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (59 мг, 0,13 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) перемешивают при комнатной температуре 4 час. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в EtOH. Растворитель упаривают в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (52 мг). МС-(+)-ион: М+1=397,1.
Пример А-69
(S)-2-[(4-Гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
а. трет-Бутиловый эфир (S)-2-[(4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-
карбонил)амино]пропионовой кислоты
Синтезируют из трет-бутилового эфира (S)-аланина и 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример А-68с) по методике, аналогичной методике примера А-68 d). МС-(+)-ион: М+23=565,2.
b. трет-Бутиловый эфир (S)-2-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты
Синтезируют из трет-бутилового эфира (S)-2-[(4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты по методике, аналогичной методике примера А-68е). МС-(-)-ион: М-1=451,2.
с. (S)-2-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)
амино]пропионовая кислота
Синтезируют из трет-бутилового эфира (S)-2-[(4-гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)
амино]пропионовой кислоты по методике, аналогичной методике примера А-68f). МС-(+)-ион: М+1=397,1.
Пример А-70
(S)-2-[(4-Меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Бутиловый эфир 4-диметилтиокарбамоилокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К раствору 1,5 г бутилового эфира 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример А-65 f) в 6,3 мл безводного ДМФА добавляют 578 мг диметилтиокарбамоилхлорида и 1,5 г 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в 30 мл 1н. HCl и экстрагируют три раза этилацетатом порциями по 30 мл. Органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 1,9 г продукта. МС-(+) m/z 425,27 (М+1).
b. Бутиловый эфир 4-диметилкарбамоилсульфанил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Раствор 1,9 г бутилового эфира 4-диметилтиокарбамоилокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты в 22 мл фенилового эфира нагревают при 190°С в течение 2 час. Раствор концентрируют в вакууме, получают сырой остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя продукт с градиентом 30-80% этилацетата в гексанах, получают 1,73 г. МС-(+) m/z 425,07 (М+1).
с. Метиловый эфир 4-меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К раствору 6,5 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле добавляют 460 мг бутилового эфира 4-диметилкарбамоилсульфанил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный раствор нагревают при 50-60°С в течение 8 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10 мл воды и 7,0 мл 1н. НCl. Полученный желтый осадок отфильтровывают через пористый (средний) фильтр Бюхнера, получают 307 мг продукта. МС-(+) m/z 312,08 (М+1).
d. (S)-2-[(4-Меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
К раствору 6,0 мл 0,5М раствора метоксида натрия в метаноле добавляют 100 мг метилового эфира 4-меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 286 мг L-аланина. Смесь нагревают до 150°С в течение 15 минут с использованием микроволнового реактора CEM Discover. Полученный раствор подкисляют до рН 3 с помощью 1н. HCl, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют 20 мл этилацетата. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 114 мг продукта. МС-(-) m/z 369,07 (М-1).
Пример А-71
(S)-2-{[1-(4-Хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Названное соединение получают из метилового эфира (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примеров А-65 с)-е). H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 11,89 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 4,49 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H).
b. (S)-2-{[1-Бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
Бутиловый эфир 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (400 мг) и 890 мг (L)-аланина суспендируют в 20 мл 0,5М раствора метоксида натрия в метаноле. Смесь нагревают до 160°С в течение 12 мин с использованием микроволнового реактора CEM Discover. Полученный раствор концентрируют приблизительно до 10 мл и добавляют 0,5н. HCl до достижения рН 3. Раствор экстрагируют три раза этилацетатом, органические фракции сушат над сульфатом натрия и концентрируют до бежевого твердого вещества. МС-(-) m/z 337,14 (М-1).
с. (S)-2-{[1-(4-Хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
К раствору 250 мг (S)-2-{[1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 0,7 мл 1-метил-2-пирролидинона добавляют 433 мг 4-хлорбензолтиола. Раствор нагревают при 210°С в течение 30 мин с использованием микроволнового реактора CEM Discover. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют метанолом, получают 18 мг бежевого твердого вещества. МС-(-) m/z 401,10 (М-1).
Пример А-72
(R)-2-{[1-(4-Хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример А-71 а) и (D)-аланина в условиях, аналогичных условиям примера А-71 b-с). МС-(-) m/z 401,08 (М-1).
Пример А-73
(S)-2-{[7-(3-Фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. 4-(3,4-Дифторфенокси)фталонитрил
1
Получают по методике, аналогичной методике примера А-60 а). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 8,14 (д, J=9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,6,1H), 7,56 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 7,19 (дт, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,04 (м, 2H).
b. 4-(3-Фтор-5-метоксифенокси)фталевая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-60 b). Один из атомов фтора замещается на метоксигруппу во время гидролиза. МС-(-)ион: (М-1) 305,0.
с. Бутиловый эфир [5-(3-фтор-5-метоксифенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
Получают по методике, аналогичной методике примера А-60 с). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 6,79-6,63 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 4,10 (т, J=6,2, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,30 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,0, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 b). Смесь двух изомеров. МС-(-)ион: М-1=400,1.
е. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и -7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 с). Смесь двух изомеров. МС-(-)ион: М-1=418,3.
f. Бутиловый эфир 6- и -7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера А-62 е). Смесь изомеров разделяют, получают бутиловый эфир 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-73 а) и бутиловый эфир 6-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-73 b). H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 8,73 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,59 (м, 1H), 6,65-6,47 (м, 3H), 4,49 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4, 3H).
g. (S)-2-{[7-(3-Фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-50, реакцией бутилового эфира 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера А-73 а) с L-аланином в трубке для работы под давлением в течение 3 дней при 90°С. МС-(-)ион: М-1=399,1.
Пример А-74
2-(S)-[(7-Циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Этиловый эфир (5-гидрокси-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
6
Получают по методике, аналогичной методике примера D-100 с) из 4-гидроксифталевой кислоты и HCl-соли этилового эфира глицина. H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 11,0 (уш.с, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,0 Гц, 3H).
b. Этиловый эфир (5-циклогексилокси-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
К смеси этилового эфира (5-гидрокси-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (8,0 г) в безводном тетрагидрофуране (160 мл) добавляют циклогексанол (3,2 г), диэтилазадикарбоксилат (6,9 г) и затем трифенилфосфин (12,6 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью 5% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (6,2 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,73 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,30 (уш.с, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,38 (м, 3H), 4,21 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,82-1,25 (м, 13H).
с. Бутиловый эфир 6- и 7-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной методике примера А-63 d), получают бутиловый эфир 7-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение А-74с1, МС-(+)ион: М+1=360,16) и бутиловый эфир 6-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение А-74с2, МС-(+)ион: М+1=360,18).
d. Бутиловый эфир 1-бром-7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 7-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение А-74с1) (1,3 г) и оксибромида фосфора (1,35 г) в безводном толуоле (25 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) при 130ºС в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрируют. Остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают названное соединение (1,2 г). МС-(+)-ион: М+1=422,12, 424,12.
е. Бутиловый эфир 7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К смеси бутилового эфира 1-бром-7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (936 мг) в этилацетате (25 мл) добавляют 10% Pd/C (50%, влажный) (430 мг) и затем формиат аммония (1,4 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 час. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (3-10% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (550 мг). МС-(+)-ион: М+1=344,22.
f. 2-(S)-[(7-Циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
Смесь бутилового эфира 7-циклогексил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (80 мг) и L-аланина (207 мг) в 0,5М растворе метоксида натрия в метаноле (3,7 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) при 120°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в воде (30 мл) и подкисляют 2н. HCl до рН 4. Экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получают названное соединение (52 мг). МС-(+)-ион: М+1=359,18.
Пример А-75
2-(S)-{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. 5-(4-Фторфенокси)изоиндол-1,3-дион
2
3
3
1
Смесь 5-нитроизоиндол-1,3-диона (177 г, 0,904 моль), 4-фторфенола (128 г, 1,13 моль), КСО (419 г, 3 моль) и ДМФА (2 л) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час, затем смесь выливают в воду (12 л) при перемешивании. Образованный осадок выделяют вакуумным фильтрованием, промывают водой (8 л) и сушат в вакууме при 70°С, получают названное соединение в виде бежевого порошка (43,2 г). H ЯМР (CDCl): δ = 7,79 (д, 1H), 7,57 (уш.с, 1H), 7,01-7,29 (м, 6H).
b. Метиловый эфир [5-(4-фторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
2
3
2
4
3
1
Смесь 5-(4-фторфенокси)изоиндол-1,3-диона (42,9 г, 167 ммоль), метилового эфира бромуксусной кислоты (21,1 мл, 223 ммоль), КСО (62,3 г, 446 ммоль) и EtCO (700 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 час, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (150 мл) и полученную суспензию экстрагируют EtOAc (1х750 мл, 1х250 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (49,7 г). H ЯМР (CDCl): δ = 7,80 (д, 1H), 7,01-7,30 (м, 6H), 4,41 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 7-(4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
2
3
1
В н-бутаноле (300 мл) при перемешивании и при 70°С растворяют натрий (7,2 г, 310 ммоль). Затем температуру повышают до 95-100°С и при интенсивном перемешивании добавляют раствор метилового эфира [5-(4-фторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты (49,4 г, 150 ммоль) в горячем н-бутаноле (300 мл). Смесь перемешивают еще 90 мин при 95-100°С и затем при перемешивании дают охладиться до 60°С, затем добавляют 2н. HCl (160 мл). Смесь интенсивно перемешивают 30 мин и затем дают охладиться до комнатной температуры. Затем смесь подвергают вакуумному фильтрованию. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 70°С, получают светло-желтое твердое вещество. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CHCl:EtOAc (98:2) дает названное соединение (14,4 г, первая фракция). H ЯМР (CDCl): δ = 8,40 (уш.с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,04-7,14 (м, 4H), 4,39 (т, 2H), 1,70-1,85 (м, 2H), 1,37-1,55 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
d. Бутиловый эфир 1-бром-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
3
4
2
2
2
2
3
1
Смесь бутилового эфира 7-(4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (14,33 г, 38,6 ммоль), POBr (44,7 г, 154,4 ммоль) и безводного метилцианида (290 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником при перемешивании 75 мин, затем небольшими порциями при перемешивании добавляют NaHCO (100,8 г, 1,2 моль). Затем медленно при перемешивании добавляют воду (200 мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме приблизительно до 1/2 ее объема. Добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (1х400 мл, 1х200 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают бежевое твердое вещество. Бежевое твердое вещество растворяют в CHCl и очищают фильтрованием через слой силикагеля. После концентрации в вакууме полученного раствора в СНСl получают названное соединение (11,4 г). H ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,08-7,16 (м, 4H), 4,47 (т, 2H), 1,78-1,93 (м, 2H), 1,38-1,58 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
е. Бутиловый эфир 7-(4-фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
Смесь бутилового эфира 1-бром-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (434 мг, 1 ммоль), Pd(PPh) (116 мг, 0,1 ммоль), триметилбороксина (140 мкл, 1 ммоль), КСО (414 мг, 3 ммоль) и 1,4-диоксана (8 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл). Смесь подкисляют путем добавления водной 6н. HCl и экстрагируют EtOAc (40 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Очистка остатка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc, 94:6, дает названное соединение в виде белого твердого вещества (229 мг). МС-(+)-ион: М+1=370,1.
f. 2-(S)-{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
4
Смесь бутилового эфира 7-(4-фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (92 мг, 0,25 ммоль), (S)-аланина (225 мг, 2,5 ммоль) и 0,5н. раствора MeОН в метаноле (5 мл, 2,5 ммоль) нагревают в микроволновой печи при перемешивании 20 мин при 140°С, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и смесь промывают с EtOAc (2х25 мл). Очищенный таким образом водный раствор подкисляют путем добавления 6н. НСl и экстрагируют EtOAc (1х25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (69 мг). МС-(+)-ион: М+1=385,1.
Пример А-76
2-(S)-{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. Бутиловый эфир 7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
2
4
Смесь бутилового эфира 1-бром-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (4,34 г, 10 ммоль, см. пример А-75d), ацетата натрия (984 мг, 12 ммоль), Pd/C (2,0 г, 10% мас. Pd, 50% воды), EtOAc (400 мл) и МеОН (200 мл) перемешивают в атмосфере Н при обычном давлении и комнатной температуре в течение 2,5 час, затем смесь фильтруют через слой целита. Целит промывают EtOAc (500 мл). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток добавляют к полуконцентрированному раствору NaНСО (50 мл) и смесь экстрагируют CHCl (1х200 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого масла (3,45 г). МС-(+)-ион: М+1=356,1.
b. 2-(S)-{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
2
4
Смесь бутилового эфира 7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (154 мг, 0,43 ммоль), (S)-аланина (225 мг, 2,5 ммоль) и 0,5н. раствора MeONa в МеОН (5 мл, 2,5 ммоль) нагревают в микроволновой печи при перемешивании 20 мин при 130°С, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл) и смесь промывают EtO (3х30 мл). Очищенный водный раствор подкисляют путем добавления 6н. НCl и экстрагируют EtOAc (1х30 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (79 мг). МС-(-)-ион: М-1=369,1.
Пример А-77
2-(S)-[(4-Гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (региоизомерная смесь)
3
3
4
2
2
2
2
К РОCl (300 мл) добавляют региоизомерную смесь бутилового эфира 1,4-дигидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (40,63 г, 115 ммоль, см. пример А-65 d). Смесь мягко кипятят с обратным холодильником при перемешивании 30 мин, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (800 мл) и добавляют воду (400 мл). При интенсивном перемешивании к смеси добавляют небольшими порциями NaHCO (приблизительно 100 г). Затем смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют через слой целита. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают бежевое твердое вещество. Бежевое твердое вещество растворяют в СНСl и очищают путем фильтрования через слой силикагеля. Концентрирование в вакууме полученного раствора в СНСl дает названное соединение (15,51 г) в виде бежевого твердого вещества. МС-(-)-ион: М-1=370,2.
b. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
2
4
К смеси безводного 1,4-диоксана (200 мл), Pd(PPh) (3,47 г, 3 ммоль), триметилбороксина (4,22 мл, 30 ммоль) и КСО (12,44 г, 90 ммоль) добавляют региоизомерную смесь бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (11,15 г, 30 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере N при перемешивании в течение 3 час и затем перемешивают при комнатной температуре 48 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (300 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Очистка остатка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (9:1) дает названное соединение в виде желтоватого твердого вещества (4,40 г, первая фракция). МС-(+)-ион: М+1=352,1.
с. 2-(S)-[(4-Гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
2
4
Смесь бутилового эфира 4-гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (176 мг, 0,5 ммоль), (S)-аланина (225 мг, 2,5 ммоль) и 0,5н. раствора MeONa в МеОН (5 мл, 2,5 ммоль) нагревают в микроволновой печи при перемешивании в течение 20 мин при 120°С, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл) и смесь промывают EtO (3х30 мл). Очищенный таким образом водный раствор подкисляют путем добавления 6н. НCl и экстрагируют EtOAc (1х30 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (108 мг). МС-(-)-ион: М-1=365,1.
Пример А-78
2-(S)-[(4-Гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
а. 1-Бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновая кислота
Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример А-63 d, соединение А) (29,0 г) и оксибромида фосфора (67,5 г) в 600 мл безводного ацетонитрила перемешивают при кипении с обратным холодильником 4 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и перемешивают в течение ночи. Осадок, образовавшийся между слоями, собирают и промывают водой, получают названное соединение (10,2 г). МС-(+)-ион: М+1=376,0, 378,1.
b. Метиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
1-Бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновую кислоту (10,0 г), карбонат калия (3,7 г) и метилсульфат (3,4 г) суспендируют в 500 мл ацетона и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получают названное соединение (9,6 г). МС-(+)-ион: М+1=389,9, 391,9.
е. Метиловый эфир 4-гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,2 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (60 мг), метилбороксин (65 мг) и карбонат калия в 1,4-диоксане (4 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) в течение 10 мин при 140°С. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и разделяют хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 2% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (47 мг). МС-(+)-ион: М+1=326,1.
d. 2-(S)-[(4-Гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]
пропионовая кислота
1
6
Получают по методике, аналогичной методике примера А-74 f). H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 13,26 (уш.с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,2 Гц 1H), 7,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,81 (уш.с, 2H), 7,52 (уш.с, 3H), 4,52 (уш.с, 1H), 2,91 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример А-79
2-(S)-{[4-Гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
а. 4-(4-Трифторметилфенокси)фталонитрил
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера А-66 а). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,74 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,9 Гц, 1H).
b. 4-(4-Трифторметилфенокси)фталевая кислота
1
6
Получают по методике, аналогичной методике примера А-66 b). H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,19 (м, 3H).
с. Метиловый эфир [1,3-диоксо-5-(4-трифторметилфенокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера А-66 с). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,86 (д, J =8,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40-7,13 (м, 4H), 4,43 (с, 2H), 3,76 (c, 3H).
d. Бутиловый эфир 7-(4-трифторметилфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-66 d). Два изомера разделяют хроматографией, получают названное соединение. МС-(+)-ион: М+1=422,0.
е. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-2 с). МС-(-)-ион: М-1=438,3.
f. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера А-74 е). МС-(+)-ион: М+1=406,1.
g. 2-(S)-{[4-Гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}
пропионовая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера А-74 f). МС-(+)-ион: М+1=421,2.
Пример В-1
(2-Аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты; соль трифторуксусной кислоты
а. Бутиловый эфир (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
Смесь 160 мл бутанола, 20,0 г (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (94,6 ммоль) и 2,0 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании 24 час. Затем порциями добавляют 5 г бикарбоната натрия, перемешивание продолжают при к.т. 5 мин и растворитель упаривают в вакууме. Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 100 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают желтоватое масло, которое позднее затвердевает. Получают 24,02 г названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=261,9.
b. Бутиловый эфир 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 250 мл н-бутанола при перемешивании растворяют 4,41 г натрия (190 ммоль). После полного растворения натрия раствору дают охладиться до комнатной температуры и добавляют при перемешивании раствор 24,0 г (91,9 ммоль) бутилового эфира (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты в 150 мл бутанола. Раствор нагревают до 100°С за 30 мин и перемешивают при этой температуре 1 час. Затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре 18 час. Затем рН смеси доводят до 2-3 путем добавления при перемешивании водной 2н. соляной кислоты. Перемешивание продолжали в течение 30 минут, после чего твердый компонент фильтровали с отсосом. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, получают белое твердое вещество. Получают 17,75 г названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=262,1.
с. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Смесь 17,3 г (66,2 ммоль) бутилового эфира 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 100 мл оксихлорида фосфора перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем медленно нагревают при перемешивании в течение 2 час при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь мягко кипятят с обратным холодильником 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры избыток оксихлорида фосфора упаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Раствор выливают при перемешивании в 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок удаляют вакуумным фильтрованием. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные водные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют через слой силикагеля и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло, которое позднее затвердевает. Получают 11,37 г названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,91 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,83 (м, 2H), 4,49 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
d. 1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 9,23 г бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (33 ммоль), 90 мл 2,5н. водного раствора бикарбоната натрия, воды (20 мл) и этанола (110 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 час. Затем рН смеси доводят до значения 2 путем добавления концентрированной водной соляной кислоты. Во время добавления температуру смеси поддерживают при 20°С путем охлаждения ледяной баней. Перемешивание продолжают 1 час, затем твердый компонент отделяют вакуумным фильтрованием. Осадок на фильтре промывают водой и сушат в вакууме при 85°С, получают белый порошок. Получают 6,64 г названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=224,1.
е. Бутиловый эфир {2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]этил}карбаминовой кислоты
К смеси 45 мг (0,2 ммоль) 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, 76 мг (0,2 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-(бис-диметиламинометилен)оксония (HBTU), 32 мкл трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (0,2 ммоль) и 1 мл дихлорметана добавляют при перемешивании 96 мкл (0,55 ммоль) этилдиизопропиламина. Перемешивание продолжают при комнатной температуре 5 дней. Продукт выделяют из реакционной смеси быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:этилацетат, 8:2, получают бежевую смолу. Получают 8 мг названного соединения. МС-(-)-ион: М-1=364,0.
f. (2-Аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты; соль трифторуксусной кислоты
Смесь 8 мг (0,022 ммоль) трет-бутилового эфира {2-[(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]этил}карбаминовой кислоты и 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем избыток трифторуксусной кислоты упаривают в вакууме, остаток растворяют в абсолютном этаноле и раствор концентрируют в вакууме, получают бежевое твердое вещество. Получают 8,5 мг названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=266,0.
Пример В-2
(2-Метоксиэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К смеси 45 мг (0,2 ммоль) 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример А-1d), 76 мг (0,2 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-(бис-диметиламинометилен)оксония (HBTU), 18 мкл 2-метоксиэтиламина (0,2 ммоль) и 1 мл дихлорметана добавляют при перемешивании 96 мкл (0,55 ммоль) этилдиизопропиламина. Перемешивание продолжают при комнатной температуре 12 дней. Продукт выделяют из реакционной смеси быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:этилацетат (9:1), получают белое твердое вещество. Получают 8,8 мг названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=281,0.
Пример В-3
(2-Гидроксиэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-1 d) и 2-аминоэтанола по методике, аналогичной методике примера 2. МС-(-)-ион: М-1=265,2.
Пример В-4
(2-Диметиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь 28 мг (0,1 ммоль) бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера А-1 с), 116 мкл (1 ммоль) N,N-диметилэтан-1,2-диамина и 0,5 мл абсолютного этанола перемешивают при комнатной температуре 18 час. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток суспендируют в 5 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (2х35 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают желтоватое твердое вещество. Получают 29 мг названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=294,1.
Пример В-5
(2-Ацетиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь 56 мг (0,2 ммоль) бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера В-1 с), 227 мг (2 ммоль) N-(2-аминоэтил)ацетамида и 0,8 мл абсолютного этанола перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток суспендируют в 3 мл воды и значение рН смеси доводят до 2-3 путем добавления водной 1н. HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом (2х25 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают желтоватое твердое вещество. Получают 64 мг названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=308,1.
Пример В-6
(2-Гидроксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и 2-аминоэтанола по методике, аналогичной методике примера В-5. МС-(+)-ион: М+1=325,1.
Пример В-7
(2-Метоксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и 2-метоксиэтиламина по методике, аналогичной методике примера В-5. МС-(+)-ион: М+1=339,0.
Пример В-8
(2-Аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты; соль трифторуксусной кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты по методике, аналогичной методике примера В-5, после чего следует снятие защиты по методике примера В-1 f). МС-(+)-ион: М+1=324,1.
Пример В-9
(2-Диметиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и N,N-диметилэтан-1,2-диамина по методике, аналогичной методике примера В-4, после чего следует снятие защиты по методике примера В-1 f). МС-(+)-ион: М+1=352,1.
Пример В-10
(2-Аминоэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты; соль трифторуксусной кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты по методике, аналогичной методике примера В-5, после чего следует снятие защиты по методике примера В-1 f). МС-(+)-ион: М+1=324,0.
Пример В-11
(2-Метоксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и 2-метоксиэтиламина по методике, аналогичной методике примера В-5. МС-(-)-ион: М-1=337,1.
Пример В-12
(2-Диметиламиноэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и N,N-диметилэтан-1,2-диамина по методике, аналогичной методике примера В-4, после чего следует снятие защиты по методике примера В-1 f). МС-(+)-ион: М+1=352,1.
Пример В-13
(2-Гидроксиэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (может быть получен в соответствии с патентом США 6093730, 10/1998, Weidmann et al.) и 2-аминоэтанола по методике, аналогичной методике примера В-5. МС-(-)-ион: М-1=323,2.
Пример С-1
(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 1 мл этанола растворяют 0,035 мг бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 0,088 г 2-аминопропан-1,3-диола и смесь кипятят с обратным холодильником 24 час. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 10 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 5 мл 1М водной НСl и водой, сушат (сульфат натрия) и концентрируют, получают 0,042 г белого твердого вещества. МС-(+)-ион: 355,1.
Пример С-2
(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 2-аминопропан-1,3-диола по методике, аналогичной методике примера С-1. МС-(-)-ион: 353,2.
Пример С-3
(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 2-аминопропан-1,3-диола по методике, аналогичной методике примера С-1. МС-(-)-ион: 295,2.
Пример D-1
[(4-Гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. 4-Фенилсульфанилфталевая кислота
Смесь 5,06 г фенилсульфанилфталонитрила (21,4 ммоль), 10 мл 50%-ного водного КОН и 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3,5 дня. Смесь разбавляют 100 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденный продукт отфильтровывают отсасыванием, тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 60°С. Получают 5,75 г названного соединения. МС-(-)-ион: М-1=273,0.
b. (1,3-Диоксо-5-фенилсульфанил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
В ступке тщательно измельчают вместе 5,62 г 4-фенилсульфанилфталевой кислоты (20,5 ммоль) и 1,55 г глицина (20,5 ммоль). Затем смесь нагревают при 210-220°С на масляной бане. Расплавленную массу перемешивают шпателем при этой температуре 15 мин, затем смеси дают охладиться до комнатной температуры в вакууме. Получают 6,30 г названного соединения. МС-(-)-ион: М-1=311,8.
с. Метиловый эфир (1,3-диоксо-5-фенилсульфанил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
Смесь 20 мл метанола, 6,27 г (1,3-диоксо-5-фенилсульфанил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (20 ммоль) и 0,3 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником 18 час. Затем добавляют 100 мл концентрированного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагируют 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над
4
MgSO и упаривают в вакууме. Получают 6,54 г названного соединения. МС-(+)-ион: М+1=328,0.
d. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
1
1
3
3
В 100 мл н-бутанола при перемешивании растворяют 0,92 г натрия (40 ммоль). Затем температуру повышают до 95-100°С, добавляют горячий раствор 6,5 г метилового эфира (1,3-диоксо-5-фенилсульфанил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (19,85 ммоль) в 20 мл н-бутанола и перемешивание продолжают при температуре 95-100°С в течение 1 час. Затем растворитель упаривают в вакууме, добавляют 25 мл водного 2н. HCl и 100 мл этилацетата и смесь интенсивно перемешивают 1 час, затем фильтруют путем отсасывания. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 60°С, получают 4,43 г желтого твердого вещества. Смесь А и В (4,4 г) разделяют быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:этилацетат (98:2). Упаривание первой фракции дает 1,99 г А. Н ЯМР (CDCl): δ = 10,48 (уш.с, 1H), 8,39 (уш.с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,35-7,55 (м, 6H), 4,39 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H). Упаривание второй фракции дает 2,26 г В. H ЯМР (CDCl): δ = 10,38 (уш.с, 1H), 8,32 (уш.с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,37-7,56 (м, 6H), 4,39 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
e. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
К раствору 4,59 г оксибромида фосфора (16 ммоль) в 25 мл безводного ацетонитрила добавляют 1,108 г бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (3 ммоль) и смесь мягко кипятят с обратным холодильником 1 час. Затем добавляют 5,04 г бикарбоната натрия (60 ммоль), после чего по каплям добавляют 8 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре 90 мин смесь концентрируют в вакууме приблизительно до одной трети ее объема, добавляют 40 мл воды и смесь экстрагируют 30 мл этилацетата. Смесь фильтруют путем отсасывания. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO и фильтруют через слой силикагеля. Упаривание в вакууме дает 0,885 г названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,84 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,40-7,55 (м, 6H), 4,46 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
f. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
3
1
Смесь 432 мг бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (1 ммоль), 63 мг красного фосфора (2 ммоль), 0,4 мл 57%-ного водного раствора HI (3 ммоль) и 1 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 25 мл этилацетата, фильтруют путем отсасывания через слой целита, промывают раствором 0,2 г NaHSO в 5 мл воды и промывают дважды 5 мл концентрированного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Остаток очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны:этилацетат (85:15). Получают 123 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl):
δ = 11,85 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,38-7,63 (м, 7H), 4,49 (т, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
g. [(4-Гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
4
6
1
Смесь 113 мг бутилового эфира 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,32 ммоль), 244 мг глицина (3,2 ммоль) и 6,4 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле (3,2 ммоль) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 24 час. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в 25 мл воды и полученный раствор промывают дважды 50 мл этилацетата. Затем рН раствора доводят приблизительно до значения 3 путем добавления концентрированной соляной кислоты и полученную суспензию экстрагируют дважды 25 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Получают 103 мг названного соединения. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,32 (т, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,45-7,65 (м, 6H), 4,02 (д, 2H).
Пример D-2
[(4-Гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Соединение В примера D-1 d) (1,447 г, 4 ммоль) вводят в реакцию с оксибромидом фосфора по методике, аналогичной методике примера D-1 e). Сырой продукт очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получают 0,985 г названного соединения путем упаривания первой фракции. H ЯМР (CDCl): δ = 11,77 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,41-7,56 (м, 6H), 4,46 (т, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
b. Бутиловый эфир 4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (540 мг, 1,25 ммоль) вводят в реакцию с красным фосфором и HI по методике, аналогичной методике примера D-1 f). Сырой продукт очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны:этилацетат (85:15). Получают 150 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,78 (с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,39-7,54 (м, 6H), 4,49 (т, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
с. [(4-Гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Бутиловый эфир 4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (127 мг, 0,36 ммоль) вводят в реакцию с глицином и метилатом натрия по методике, аналогичной методике примера D-1 g). Получают 118 мг названного соединения. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,33 (т, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,49-7,65 (м, 6H), 4,01 (д, 2H).
Пример D-3
[(1-Хлор-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
Смесь 554 мг соединения А (1,5 ммоль) примера D-1 d) и 5 мл оксихлорида фосфора мягко кипятят с обратным холодильником при перемешивании 30 мин. Избыток оксихлорида фосфора упаривают в вакууме, остаток растворяют в 15 мл ацетонитрила. Добавляют 2,94 г бикарбоната натрия (35 ммоль), после чего по каплям добавляют 4 мл воды. После перемешивания в течение 1 час смесь концентрируют в вакууме приблизительно до одной трети ее объема, добавляют 20 мл воды и смесь экстрагируют дважды 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над MgSO и фильтруют через слой силикагеля путем отсасывания. Упаривание в вакууме дает 426 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,85 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,50-7,57 (м, 6H), 4,47 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
b. [(1-Хлор-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (194 мг, 0,5 ммоль) вводят в реакцию с глицином и метилатом натрия по методике, аналогичной методике примера D-1 g). Получают 168 мг названного соединения. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,17 (т, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,51-7,79 (м, 7H), 4,00 (д, 2H).
Пример D-4
[(1-Хлор-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Смесь 554 мг соединения В (1,5 ммоль) примера D-1 d) вводят в реакцию с оксихлоридом фосфора по методике, аналогичной методике примера D-3 a). Сырой продукт очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получают 205 мг названного соединения путем упаривания первой фракции. H ЯМР (CDCl): δ = 11,78 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,41-7,56 (м, 6H), 4,46 (т, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
b. [(1-Хлор-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (194 мг, 0,5 ммоль) вводят в реакцию с глицином и метилатом натрия по методике, аналогичной методике примера D-1 g). Получают 155 мг названного соединения. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,19 (т, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,52-7,79 (м, 7H), 4,00 (д, 2H).
Пример D-5
[(1-Бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (216 мг, 0,5 ммоль) примера D-1 е) вводят в реакцию с глицином и метилатом натрия по методике, аналогичной методике примера D-1 g). Получают 192 мг названного соединения. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,15 (т, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,52-7,74 (м, 7H), 4,01 (д, 2H).
Пример D-6
[(1-Бром-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (216 мг, 0,5 ммоль) примера D-2 а) вводят в реакцию с глицином и метилатом натрия по методике, аналогичной методике примера D-1 g). Получают 194 мг названного соединения. H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,17 (т, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,51-7,78 (м, 7H), 4,00 (д, 2H).
Пример D-7
[(4-Гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. 4-Феноксифталевая кислота
Синтезируют из 4-феноксифталонитрила по методике, аналогичной методике примера D-1 а). МС-(-)-ион: М-1=256,9.
b. (1,3-Диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
Синтезируют из 4-феноксифталевой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 b). МС-(+)-ион: М+1=297,9.
c. Метиловый эфир (1,3-диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
3
Синтезируют из (1,3-диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 c) (очистка сырого продукта флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексаны:этилацетат, 1:1). H ЯМР (CDCl): δ = 7,83 (д, 1H), 7,05-7,46 (м, 7H), 4,41 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
d. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
1
1
3
3
Синтезируют из метилового эфира (1,3-диоксо-5-фенокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 d). H ЯМР (CDCl): δ = 10,58 (уш.с, 1H), 8,37 (уш.с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,05-7,49 (м, 6H), 4,39 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H). B: H ЯМР (CDCl): δ = 10,38 (уш.с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,28 (уш.с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,06-7,47 (м, 6H), 4,40 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
e. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 e). H ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,08-7,52 (м, 6H), 4,47 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
f. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
Смесь бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (208 мг, 0,5 ммоль), 49 мг ацетата натрия (0,6 ммоль), 50 мг 10%-ного палладия на угле, 10 мл этанола и 5 мл этилацетата перемешивают в атмосфере водорода при 1 атм 15 час. Затем смесь фильтруют путем отсасывания через слой целита и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 2 мл полуконцентрированного водного раствора бикарбоната натрия и 8 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над MgSО. Упаривание в вакууме дает 130 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (уш.с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,10-7,53 (м, 7H), 4,49 (т, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
g. [(4-Гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,29 (т, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,18-7,63 (м, 6H), 4,01 (д, 2H).
С другой стороны, названное соединение получают следующим образом.
а'. Этиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты
1
3
К 425 мл этанола добавляют 25,3 г 4-бром-2-метилбензойной кислоты и 5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 3 дня. Раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят значение рН до нейтрального путем добавления бикарбоната натрия и концентрируют приблизительно до 100 мл объема при пониженном давлении. Уменьшенную в объеме смесь распределяют между этилацетатом и водой и органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната и рассолом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 28,2 г продукта в виде прозрачной жидкости. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,78-7,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 4,40-4,28 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,42-1,35 (т, J=7 Гц, 3H).
b'. Этиловый эфир 2-метил-4-феноксибензойной кислоты
2
3
3
1
Растворяют в 120 мл безводного толуола 27,5 г этилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты. К раствору добавляют 21,3 г фенола, 73,6 г СsCO, 551 мкл этилацетата, 22 г активированных молекулярных сит 4Å и 5,68 г 90%-ного комплекса медь(I)трифторметансульфонат/бензол. Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 48 час. Полученную смесь распределяют между водой и этилацетатом, и смесь фильтруют через тонкий стеклянный фильтр Шотта для удаления нерастворимого материала. Органическую фракцию промывают три раза 1,0н. NaOH, один раз рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 18,2 г светло-бежевой жидкости. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,93-7,88 (дд, J=1,3, 7,8 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,19-7,10 (тт, J=1,2, 7,4 Гц, 1H), 7,06-7,7,0 (м, 2H), 6,80-6,75 (м, 2H), 4,37-4,26 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,56 (с, 3H), 1,40-1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H).
с'. Этиловый эфир 2-{[(2,4-диметоксибензил)этоксикарбонилметиламино]метил}-4-феноксибензойной кислоты
Этил-N-(2,4-диметоксибензил)глицинат получают по описанным в литературе методикам (Ananthan S. et al., J. Med. Chem. (1993), 36(4), pp. 479-490). В 102 мл тетрахлорида углерода растворяют 13,0 г этилового эфира 2-метил-4-феноксибензойной кислоты. К раствору добавляют 9,05 г N-бромсукцинамида и 492 мг перекиси бензоила. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 час, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой силикагеля для удаления всего нерастворимого материала. Полученный раствор концентрируют до 16,5 г сырого масла.
В 10 мл безводного ДМФА растворяют 2,0 г описанного выше масла. К раствору добавляют 1,0 г этил-N-(2,4-диметоксибензил)глицината и 552 мг карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 16 час в атмосфере азота. Полученную смесь выливают в 80 мл воды и экстрагируют три раза этилацетатом порциями по 50 мл. Объединенные органические фракции последовательно промывают полунасыщенным раствором бикарбоната и рассолом. Органические фракции концентрируют до масляного остатка при пониженном давлении и повторно суспендируют в 50 мл эфира и 10 мл гексанов. Раствор охлаждают до 0°С и фильтруют для удаления следов нерастворимого материала. К холодному раствору медленно добавляют 4М HCl в диоксане, получают осадок твердого материала. Твердую соль собирают фильтрованием и промывают дважды холодным эфиром. Твердый продукт затем растворяют путем распределения между 150 мл этилацетата и 100 мл водного раствора бикарбоната натрия. Органические фракции разделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получают 1,8 г бежевого масла. МС-(+) m/z 508,13 (m+1).
d'. Этиловый эфир 2-(2,4-диметоксибензил)-4-гидрокси-7-фенокси-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 16 мл безводного ТГФ растворяют 460 мг этилового эфира 2-{[(2,4-диметоксибензил)этоксикарбонилметиламино]метил}-4-феноксибензойной кислоты и полученный раствор охлаждают до -78°С в атмосфере азота. К раствору добавляют 1,95 мл 1,0М раствора бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ. Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение 1,5 час и при комнатной температуре 4,5 час. Полученный раствор выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют три раза этилацетатом. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до желтого масла. Масло очищают быстрым пропусканием через колонку с силикагелем, элюируя с градиентом 20-75%-ным этилацетатом в гексанах. Элюированные фракции концентрируют при пониженном давлении до 373 мг желтого масла, которое, как установлено, представляет собой смесь енол- и кето-таутомеров целевого продукта. МС-(+) m/z 484,20 (m+23).
e'. Этиловый эфир 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 7,9 мл дихлорметана растворяют 365 мг этилового эфира 2-(2,4-диметоксибензил)-4-гидрокси-7-фенокси-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты. К раствору добавляют 92 мкл тионилхлорида. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 6,5 час, затем добавляют 500 мкл этанола и реакционную массу перемешивают еще 10 мин. Смесь распределяют между этилацетатом и бикарбонатом натрия. Органическую фракцию последовательно промывают 0,5М HCl, водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 468 мг желтого масла. Масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом смесью 15-50% этилацетата в гексанах, получают 232 мг сырого продукта, который кристаллизуют из эфира и гексанов, получают 193 мг почти белого твердого вещества. МС-(+) m/z 310,08 (m+1).
f'. [(4-Гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из этилового эфира 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты в условиях, аналогичных условиям примера D-1g).
Другой альтернативный путь синтеза этилового эфира 4-гидрокси-7-феноксииизохинолин-3-карбоновой кислоты представлен ниже.
a". Этиловый эфир 2-дибромметил-4-феноксибензойной кислоты
1
3
В колбу с этиловым эфиром 2-метил-4-феноксибензойной кислоты (пример D-7 b') (3,05 г), N-бромсукцинамидом (4,65 г) и бензилпероксидом (115 мг) добавляют тетрахлорид углерода (40 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 16 час в атмосфере азота. Нерастворимые вещества отфильтровывают и концентрируют. Масло разбавляют 10% этилацетата в гексанах (50 мл) и фильтруют через слой силикагеля, дополнительно дважды промывают той же смесью растворителей. Раствор фильтрата концентрируют, получают 5 г этилового эфира 2-дибромметил-4-феноксибензойной кислоты в виде масла. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 8,07 (с, 1H), 7,86 (д, J=9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,6, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,86 (дд, J=2,5, 8,7, 1H), 4,37 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H).
b". Этиловый эфир 2-формил-4-феноксибензойной кислоты
1
3
В тетрагидрофуране (40 мл) и воде (15 мл) растворяют этиловый эфир 2-дибромметил-4-феноксибензойной кислоты (2,07 г). Добавляют нитрат серебра (2,56 г). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 5 час. Осадок отфильтровывают и реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Объединенный слой этилацетата промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. После концентрирования сырое масло разбавляют смесью 20% этилацетата в гексанах (100 мл) и фильтруют через слой силикагеля. Дополнительно промывают два раза. Раствор фильтрата концентрируют, получают названное соединение, 1,13 г в виде масла. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 10,62 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 7,20-7,14 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,2, 2H), 4,41 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H).
с". Этиловый эфир 2-(этоксикарбонилметилиминометил)-4-феноксибензойной кислоты
1
3
В затемненную колбу с гидрохлоридом этилового эфира глицина (62 мл) добавляют безводный дихлорметан (2 мл), затем триэтиламин (124 мкл). Затем добавляют сульфат магния (предварительно высушенный в вакууме с помощью тепловой пушки, 100 мг), после чего добавляют раствор этилового эфира 2-формил-4-феноксибензойной кислоты (120 мг) в дихлорметане (1 мл). Колбу с этиловым эфиром 2-формил-4-феноксибензойной кислоты дополнительно промывают 0,5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 15 час. Смесь фильтруют и промывают дихлорметаном. После удаления растворителя реакционную смесь разбавляют эфиром (15 мл) и дважды промывают рассолом и сушат. Фильтрация и удаление растворителя дает названное соединение (160 мг) в виде масла с хорошей чистотой. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 9,02 (д, J=1,2,1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4,1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 4,35 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,21 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H).
d". Этиловый эфир 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
трет-Бутоксид калия (47 мг) сушат с помощью высоковакуумного насоса приблизительно при 90°С в течение более чем 1 часа. В атмосфере азота добавляют безводный тетрагидрофуран (1,4 мл), после чего добавляют раствор этилового эфира 2-(этоксикарбонилметилиминометил)-4-феноксибензойной кислоты (60 мг) в тетрагидрофуране (1,6 мл) и дополнительно 0,5 мл тетрагидрофурана. Смесь становится оранжево-красной. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 час смесь кипятят с обратным холодильником еще 2,5 час и затем реакцию останавливают водой (5 мл). Добавляют этилацетат (30 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат. Удаление растворителя дает 26 мг названного соединения в виде масла с хорошей чистотой. Спектр Н ЯМР (200 МГц, CDCl): идентичен спектру примера D-7 e').
Пример D-8
[(4-Гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира дигидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-7 d) по методике, аналогичной методике примера D-1 е). H ЯМР (CDCl): δ = 11,76 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,10-7,55 (м, 6H), 4,46 (т, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
b. Бутиловый эфир 4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-7 f). H ЯМР (CDCl): δ = 11,76 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,10-7,52 (м, 6H), 4,49 (т, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
с. [(4-Гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,33 (т, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,20-7,63 (м, 7H), 4,01 (д, 2H).
Пример D-9
[(1-Хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-7 d) по методике, аналогичной методике примера D-3 а). H ЯМР (CDCl): δ = 11,90 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,10-7,64 (м, 7H), 4,47 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
b. [(1-Хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,16 (т, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,23-7,72 (м, 7H), 4,01 (д, 2H).
Пример D-10
[(1-Хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-7 d) по методике, аналогичной методике примера D-3 а). Н ЯМР (CDCl): δ = 11,77 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,10-7,55 (м, 6H), 4,47 (т, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
b. [(1-Хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 9,19 (т, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,23-7,74 (м, 7H), 4,00 (д, 2H).
Пример D-11
[(1-Бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-7 е) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион: М+1=417,0.
Пример D-12
[(1-Бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-8 а) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=414,9.
Пример D-13
{[7-(2,6-Диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(2,6-Диметилфенокси)фталевая кислота
1
3
Синтезируют из 4-(2,6-диметилфенокси)фталонитрила по методике, аналогичной методике примера D-1 а). H ЯМР (CDC1): δ = 7,89 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,08 (уш.с, 3H), 6,79 (м, 1H), 2,10 (с, 6H).
b. Метиловый эфир [5-(2,6-диметилфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
4-(2,6-Диметилфенокси)фталевую кислоту вводят в реакцию с глицином по методике, аналогичной методике примера D-1 b). Сырой продукт вводят в реакцию с метанолом по методике, аналогичной методике примера D-1 с). H ЯМР (CDCl): δ = 7,80 (д, 1H), 7,09-7,17 (м, 5H), 4,40 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,11 (с, 6H).
с. Бутиловый эфир 7-(2,6-диметилфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
В 100 мл н-бутанола при перемешивании растворяют 0,79 г натрия (34 ммоль). Затем температуру повышают до 95-100°C, в одну порцию добавляют 5,70 г метилового эфира [5-(2,6-диметилфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты (16,8 ммоль) и перемешивание продолжают при 95-100°С в течение 3 час. Затем растворитель упаривают в вакууме, добавляют 25 мл водной 2н. HCl и 100 мл этилацетата и смесь интенсивно перемешивают 30 мин, затем фильтруют с отсасыванием. Органическую фазу отделяют от фильтрата, сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают коричневую смолу, которую растирают с метанолом. Полученный осадок фильтруют путем отсасывания и сушат в вакууме, получают 870 мг желтоватого масла (А). Фильтрат упаривают в вакууме, растворяют в небольшом количестве метанола и хранят в течение ночи в холодильнике. Полученный осадок фильтруют путем отсасывания и сушат в вакууме, получают 246 мг желтоватого твердого вещества (В). А и В объединяют и очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:этилацетат (98:2). Упаривание первой фракции дает 762 мг названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 8,31 (уш.с, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,09 (уш.с, 3H), 4,39 (т, 2H), 2,11 (с, 6H), 1,77 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
d. Бутиловый эфир 1-бром-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 7-(2,6-диметилфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 е). H ЯМР (CDCl): δ = 11,88 (с, 1H), 8,33 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,13-7,16 (м, 3H), 4,46 (т, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,83 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
е. Бутиловый эфир 7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-7 f). H ЯМР (CDCl): δ = 11,87 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,14 (м, 2H), 6,87 (д, 1H), 4,48 (т, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 0,98 (т, 3H).
f. {[7-(2,6-Диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике примера D-1 g). МС-(+)-ион: М+1=367,1.
Пример D-14
{[1-Хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 7-(2,6-диметилфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-13 с) по методике, аналогичной методике примера D-3 а). H ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,34-7,43 (м, 2H), 7,13-7,14 (м, 3H), 4,47 (т, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,85 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
b) {[1-Хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=398,9.
Пример D-15
{[1-Бром-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-13 d) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=442,9.
Пример D-16
[(1-Бром-7-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. (5-Хлор-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
6
2
Синтезируют по методике, аналогичной методике примера D-1 b), при использовании 5-хлоризобензофуран-1,3-диона в качестве исходного материала вместо соответствующей фталевой кислоты. H ЯМР (ДМСО-d/DO): δ = 8,01 (с, 1H), 7,93 (с, 2H), 4,32 (с, 2H).
b. Метиловый эфир (5-хлор-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
Синтезируют из (5-хлор-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 с). H ЯМР (CDCl): δ = 7,67-7,86 (м, 3H), 4,43 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 7-хлор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 6-хлор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
1
1
3
3
Синтезируют из метилового эфира (5-хлор-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 d) (чистое соединение В получают перекристаллизацией из хлороформа после хроматографии). H ЯМР (CDCl): δ = 8,46 (уш.с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 4,41 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,00 (т, 3H). B: H ЯМР (CDCl): δ = 8,34-8,38 (м, 2H), 8,12 (д, 1H), 7,64 (дд, 1H), 4,42 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).
d. Бутиловый эфир 1-бром-7-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 7-хлор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 е). H ЯМР (CDCl): δ = 11,92 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 4,49 (т, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).
е. [(1-Бром-7-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-7-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=356,8.
Пример D-17
[(1-Бром-6-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-6-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 6-хлор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-16 c) по методике, аналогичной методике примера D-1 е). H ЯМР (CDCl): δ = 11,88 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 4,49 (т, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
b. [(1-Бром-6-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-6-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=356,9.
Пример D-18
[(1-Бром-4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир (1,3-диоксо-5-трифторметил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
4-Трифторметилфталевую кислоту вводят в реакцию с глицином по методике, аналогичной методике примера D-1 b). Сырой продукт затем вводят в реакцию с метанолом по методике, аналогичной методике примера D-1 c). H ЯМР (CDCl): δ = 8,14 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,78 (с, 3H).
b. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
1
1
3
3
Синтезируют из метилового эфира (1,3-диоксо-5-трифторметил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 d). H ЯМР (CDCl): δ = 10,47 (уш.с, 1H), 8,76 (уш.с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,99 (м, 1H), 4,45 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,00 (т, 3H). B: H ЯМР (CDCl): δ = 10,48 (уш.с, 1H), 8,44-8,57 (м, 3H), 7,91 (д, 1H), 4,44 (т, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,01 (т, 3H).
с. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 е). H ЯМР (CDCl): δ = 11,96 (с, 1H), 8,52-8,56 (м, 2H), 7,99 (дд, 1H), 4,51 (т, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).
d. [(1-Бром-4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=391,0.
Пример D-19
[(1-Бром-4-гидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты примера D-18 b) по методике, аналогичной методике примера D-1 е). МС-(-)-ион: М-1=390,3.
b. [(1-Бром-4-гидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-6-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион: М-1=390,9.
Пример D-20
[(4-Гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
Синтезируют из (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 c). H ЯМР (CDCl): δ = 7,84-7,91 (м, 2H), 7,71-7,77 (м, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,77 (с, 3H).
b. Бутиловый эфир 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
6
Синтезируют из метилового эфира (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 d). (Растворитель не упаривают перед добавлением соляной кислоты, этилацетат не добавляют). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 10,66 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,72-7,92 (м, 2H), 4,33 (т, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,93 (т, 3H).
с. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-3 а). H ЯМР (CDCl): δ = 11,91 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,83 (м, 2H), 4,49 (т, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
d. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
3
1
Смесь 1,399 г бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (5 ммоль) и 2,86 г фенола нагревают при 145-150°С в течение 24 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь суспендируют в 50 мл 2н. водного раствора NaOH и смесь экстрагируют этилацетатом (4х25 мл). Объединенные органические фазы промывают водным раствором 2н. NaOH (3х25 мл), 50 мл рассола, сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Остаток очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны:этилацетат (9:1) и (95:5). Получают 0,650 г названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 11,52 (с, 1H), 8,32-8,39 (м, 2H), 7,72-7,86 (м, 2H), 7,13-7,42 (м, 5H), 4,31 (т, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,93 (т, 3H).
е. [(4-Гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион: М+1=339,1.
Пример D-21
[(1,7-Дибром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир (5-бром-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
В 700 мл ацетона растворяют бромфталимид (35 г, 155 ммоль) и бромэтилацетат (31 г, 186 ммоль). Добавляют карбонат калия (64,2 г, 465 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при кипении с обратным холодильником 18 час. После охлаждения смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, получают 48,12 г (154 ммоль) твердого продукта. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 8,00 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,21 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H).
b. Бутиловый эфир 6- и 7-бром-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 460 мл н-бутанола при нагревании (45-50°С) растворяют натрий (10,45 г). Описанный выше эфир (68 г, 218 ммоль) растворяют в 460 мл н-бутанола (нагревают до гомогенности) и затем добавляют к раствору натрия. Объединенную смесь перемешивают механически при 75°С в течение 1 час. Смесь прекращают нагревать и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляют с использованием 2н. HCl до рН~3. Осадок собирают вакуумным фильтрованием и промывают водой и затем метанолом, получают 59,4 г (175 ммоль) продукта в виде смеси двух изомеров.
c. Бутиловый эфир 7-бром-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Описанную выше смесь изомеров (10 г) подвергают быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетата в метиленхлориде, получают 3 г продукта в виде белого твердого вещества. МС-(+)-ион: М+1=342,02, 340,02.
d. Бутиловый эфир 1,7-дибром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Описанный выше эфир (2,4 г, 7,1 ммоль) растворяют в 150 мл безводного ацетонитрила. Добавляют оксибромид фосфора (14,1 г, 49,4 ммоль). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 3 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют, остаток забирают в этилацетат. Этилацетатную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия при эффективном перемешивании. Две фазы разделяют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 2 г (5,0 ммоль) продукта. МС-(+)-ион: М+1=403,90.
е. [(1,7-Дибром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Описанный выше эфир (0,2 г, 0,5 ммоль) растворяют в 5 мл этанола. К раствору добавляют глицин (0,24 г, 9,9 ммоль) и этоксид натрия (0,34 г, 5 ммоль). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 3 дня. Смесь упаривают. Остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют с использованием 1н. водного раствора HCl до рН=3-4, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 0,17 г продукта в виде белого твердого вещества. H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 9,26 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 4,02 (д, J=6,2 Гц, 2H).
Пример D-22
[(7-Бром-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 7-бром-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 2 мл безводного ацетонитрила растворяют 170 мг (0,5 ммоль) бутилового эфира 7-бром-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-21 c). Добавляют оксихлорид фосфора (536 мг, 3,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 4 час. После охлаждения смесь концентрируют, остаток забирают в этилацетат. Этилацетатную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия при эффективном перемешивании в течение 1 час. Две фазы разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Получают 78 мг продукта в виде белого твердого вещества. МС-(+)-ион: М+1=359,96, 357,98.
b. [(7-Бром-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
3
Описанный выше эфир (75 мг, 0,21 ммоль) вводят в реакцию с глицином (314 мг, 4,18 ммоль) и этоксидом натрия (143 мг, 2,09 ммоль) по методике, аналогичной методике примера D-21 е). Получают 58 мг продукта. H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 8,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 4,17 (с, 2H).
Пример D-23
[(6-Бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 30 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 2,58 г (6,40 ммоль) бутилового эфира 6- и 7-бром-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-21 b). Добавляют суспензию палладия (10% в активированном угле) в 10 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивают в атмосфере водорода (давление баллона) 2 час. Катализатор отфильтровывают через слой целита и промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют, остаток растирают в метиленхлориде. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны:этилацетат (3:1), получают 192 г продукта. МС-(-)-ион: М-1=324,11, 322,13.
b. [(6-Бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
3
Описанный выше эфир (178 мг, 0,55 ммоль) вводят в реакцию с глицином (1,23 г, 16,43 ммоль) и этоксидом натрия (746 мг, 10,96 ммоль) по методике примера D-12 е. Полученный продукт растирают с 30 мл метанола, получают 58 мг продукта. H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 8,72 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,14 (с, 2H).
Пример D-24
[(1-Бром-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир (5-фтор-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
Твердую смесь 5-фторизобензофуран-1,3-диона (3,68 г, 22,15 ммоль) и глицина (1,66 г, 22,15 ммоль) перемешивают при 200-220°С в течение 5 мин. После охлаждения смесь растворяют в 25 мл ацетона. Добавляют метилсульфат (4,19 г, 33,23 ммоль) и карбоната калия (4,49 г, 33,23 ммоль). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 2 час. После охлаждения смесь разбавляют 100 мл этилацетата. Нерастворимые компоненты отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток забирают в 200 мл этилацетата и промывают водой и рассолом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают 5,1 г продукта. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,88 (дд, J=8,2, 4,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=6,8, 2,2 Гц, 1H), 7,40 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,77 (с, 3H).
b. Бутиловый эфир 7-фтор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 6-фтор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
Описанный выше эфир 3,0 г (12,66 ммоль) обрабатывают по методике, аналогичной методике примера D-21 b) при 95-100°С в течение 2 час, получают 2,5 г продукта в виде смеси изомеров. Изомерные смеси очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5-20% этилацетата в метиленхлориде. Первую фракцию концентрируют и перекристаллизовывают из 60 мл этанола, получают 268 мг твердого продукта (А). Вторую фракцию концентрируют, получают 313 мг твердого продукта (В). Для продукта А МС-(-)-ион: М-1=278,02. Для продукта В МС-(-)-ион: М-1=278,03.
f
f
Отличие изомеров А и В может быть определено на силикагелевых пластинах для ТХС с использованием смеси 10% этилацетата в метиленхлориде. А: R=приблизительно 0,79; В: R=приблизительно 0,53.
с. Бутиловый эфир 1-бром-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Описанный выше эфир (А) (250 мг, 0,90 ммоль) бромируют по методике, аналогичной методике примера D-21 d) (смесь 10% метанола в метиленхлориде используют вместо этилацетата), получают 156 мг твердого продукта. МС-(+)-ион: М+1=344,00, 341,99.
d. [(1-Бром-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
1
6
Описанный выше эфир (60 мг, 0,18 ммоль) вводят в реакцию с глицином по методике, аналогичной методике примера D-21 е). Время реакции 48 час. Для экстракции продукта используют смесь 10% метанола в метиленхлориде. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 50 мг продукта. МС-(-)-ион: М-1=343,02, 340,92. H ЯМР (200 MГц, ацетон-d): δ 13,56 (с, 1H), 8,81 (уш.с, 1H), 8,43 (дд, J=9,0, 5,4 Гц, 1H), 7,79 (м, 2H), 4,29 (д, J=6,2 Гц, 2H).
Пример D-25
[(7-Фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
3
В 5 мл смеси метанол:вода (4:1) растворяют 42 мг (0,12 ммоль) описанной выше карбоновой кислоты. Добавляют карбонат натрия (13 мг, 0,12 ммоль) и палладий (влажный, 10% сухого вещества на активированном угле) (40 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (давление баллона) 2 час. Катализатор отфильтровывают через слой целита, промывают 10 мл смеси метанол:вода (4:1) и затем 2 мл воды. Фильтрат концентрируют для удаления большей части метанола и подкисляют 1н. HCl до рН=3-4. Осадок отфильтровывают и сушат при высоком вакууме, получают 14 мг продукта. МС-(-)-ион: М-1=262,99. H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 8,69 (с, 1H), 8,38 (дд, J=9,0, 5,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 4,14 (с, 2H).
Пример D-26
[(1-Хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 3 мл безводного ацетонитрила растворяют 135 мг (0,48 ммоль) бутилового эфира 7-фтор-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (продукт А, пример D-24 b). Добавляют оксихлорид фосфора (1,24 г, 8,07 ммоль). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником 6 час. После охлаждения смесь концентрируют и суспендируют в 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают 1 час и экстрагируют 5% метанола в метиленхлориде. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, получают 58 мг продукта. МС-(-)-ион: М-1=296,12.
b. [(1-Хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Описанный выше эфир (55 мг, 0,19 ммоль) вводят в реакцию с глицином по методике, аналогичной методике примера D-21 е). После подкисления реакционную смесь экстрагируют 10% метанола в метиленхлориде. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ТСХ с помощью смеси 10% метанола в метиленхлориде, получают 6 мг продукта. H ЯМР (200 MГц, ацетон-d): δ 13,59 (с, 1H), 8,90 (уш.с, 1H), 8,47 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 4,28 (д, J=6,2 Гц, 2H).
Пример D-27
[(1-Хлор-4-гидроксибензо[g]изохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир (1,3-диоксо-1,3-дигидробензо[f]изоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
Бензо[f]изоиндол-1,3-дион (2 г, 10,1 ммоль) вводят в реакцию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-21 а). Полученный сырой продукт распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают 2,68 г (9,5 ммоль) продукта. H ЯМР (200 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 2Н), 8,05 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,29 (т, 7,0 Гц, 3Н).
b. Бутиловый эфир 1,4-дигидроксибензо[g]изохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Описанный выше изоиндоловый эфир (2,6 г, 9,2 ммоль) обрабатывают по методике, аналогичной методике примера D-21 b), получают 1,23 г (3,9 ммоль) продукта. H ЯМР (200 МГц, CDCl): δ 10,73 (уш.с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,24 (уш.с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 4,24 (т, J=6, 6 Гц, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
с. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидроксибензо[g]изохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Описанный выше эфир (1 г, 3,2 ммоль) вводят в реакцию с 5 мл оксихлорида фосфора по методике, аналогичной методике примера D-22 а), без использования ацетонитрила в качестве сорастворителя, получают 0,88 г (2,7 ммоль) продукта. H ЯМР (200  MГц, CDCl): δ 12,24 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 4,51 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H).
d. [(Хлор-4-гидроксибензо[g]изохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
6
Описанный выше эфир (0,88 г, 2,7 ммоль) вводят в реакцию с глицином по методике, аналогичной методике примера D-21 е). Полученный осадок после подкисления отфильтровывают и сушат в высоком вакууме, получают 0,30 г (0,9 ммоль) продукта. H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 9,34 (уш.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,34 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 3,94 (д, J=5,4 Гц, 2H).
Пример D-28
[(1-Бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Бутиловый эфир 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (2 г, 7,7 ммоль) (пример D-20b) растворяют в 100 мл ацетонитрила. К раствору добавляют оксибромид фосфора (15,4 г, 53,6 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 64 час. К смеси добавляют 100 мл воды и смесь прекращают нагревать. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получают 0,1 г (0,3 ммоль) продукта. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 11,89 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 4,49 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H).
b. [(1-Бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
1
3
Описанный выше изохинолиновый эфир (0,3 ммоль) вводят в реакцию с глицином по методике, аналогичной методике примера D-21 е), получают 0,08 г (0,2 ммоль) продукта. H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 8,94 (уш.с, 1H), 8,34 (м, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,86 (м, 2H), 4,18 (д, J=6,2 Гц, 2H).
Пример D-29
[(4-Гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (пример D-33) по методике, аналогичной методике, описанной подробно в примере D-37. Конечный продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 15% метанола в дихлорметане с 0,5% уксусной кислоты для элюирования целевого продукта. МС-(-): m/z 321,00 (М-1).
Пример D-30
[(4-Гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (пример D-34) по методике, аналогичной методике, описанной подробно в примере D-37. Конечный продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 15% метанола в дихлорметане с 0,5% уксусной кислоты для элюирования целевого продукта. МС-(-): m/z 321,02 (М-1).
Пример D-31
[(1-Хлор-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир (5-бром-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
3
К 888 мл ацетона добавляют 50,3 г 4-бромфталимида, 92,0 г карбоната калия и 24,5 мл метилбромацетата. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 24 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют через тонкий стеклянный фильтр Шотта для удаления всего твердого материала, и затем раствор концентрируют в вакууме, получают 66 г целевого продукта в виде белого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ = 3,76 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 7,71-7,75 (м, 1H), 7,85-7,90 (дд, 1H), 8,00 (м, 1H).
b. Метиловый эфир (1,3-диоксо-5-фенил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
В 70 мл диметилового эфира этиленгликоля растворяют 6,0 г описанного выше бромфталимида. К раствору добавляют 3,7 г фенилбороновой кислоты, 13 г карбоната цезия и 2 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь перемешивают в атмосфере азота при 65°С в течение 48 час. Полученную смесь выливают в 250 мл полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют порциями этилацетата по 200 мл три раза. Полученные органические фракции последовательно промывают 200 мл воды, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют до остатка (11 г), который очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 25% этилацетата в гексанах для элюирования целевого продукта. Получают 1,1 г очищенного продукта. МС-(+) m/z 296,02 (М+1).
c. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
f
f
К 18,8 мл 0,5н. раствора н-бутоксида натрия в н-бутаноле добавляют 1,4 г описанного выше продукта. Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 2 час, и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают в 100 мл 0,5н. водного раствора соляной кислоты и экстрагируют порциями этилацетат по 100 мл три раза. Объединенные органические экстракты фильтруют для удаления любого нерастворимого материала и затем последовательно промывают водой и рассолом. Раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до остатка (1,1 г), который очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 20% этилацетата в дихлорметане для элюирования двух основных продуктов (R изомера А=0,64, R изомера B=0,48; 15% этилацетат:85% дихлорметан).
Изомер А: 397 мг. МС-(+) m/z 388,11 (М+1).
Изомер В: 195 мг. МС-(+) m/z 388,10 (М+1).
d. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение получают с использованием описанного выше изомера В, бутилового эфира 1,4-дигидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты, в условиях, аналогичных условиям, описанным подробно в примере D-39 d). МС-(+) m/z 356,06 (М+1).
е. [(1-Хлор-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают следующим образом: 95 мг описанного выше сложного эфира и 300 мг глицина суспендируют в растворе 5,4 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле. Смесь кипятят с обратным холодильником 42 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют 30 мл водного бикарбоната и промывают 30 мл этилацетата. Водный раствор подкисляют до рН 3 6н. водной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом порциями по 35 мл три раза. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 73 мг целевого продукта, белое твердое вещество. МС-(-) m/z 354,99 (М-1).
Пример D-32
[(1-Хлор-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты, пример D-33 с), изомер А, по методикам, аналогичным методикам, описанным подробно в примерах D-39 d) и D-39 e).
Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты. МС-(+) m/z 356,09 (М+1).
[(1-Хлор-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота. МС-(-) m/z 355,01 (М-1).
Пример D-33
[(1-Бром-4-гидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (161 мг), пример D-33 c, изомер В, суспендируют в 3 мл безводного ацетонитрила. Добавляют 896 мг оксибромида фосфора и смесь кипятят с обратным холодильником 5 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют до остатка при пониженном давлении и суспендируют в смеси 40 мл этилацетата и 40 мл полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Двухфазную смесь быстро перемешивают в течение 10 мин и затем экстрагируют этилацетатом порциями по 40 мл три раза. Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-5% этилацетата в дихлорметане для элюирования одной основной фракции. Выделяют 26 мг материала и используют непосредственно в следующей реакции.
Полученный остаток и 58 мг глицина суспендируют в растворе 1,4 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют приблизительно до 0,5 мл при пониженном давлении. Смесь разбавляют 30 мл воды и подкисляют до рН 3 6н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок собирают и промывают холодной водой два раза. Твердый продукт сушат в вакууме, получают 16 мг целевого продукта. МС-(-) m/z 398,90, 400,92 (М-1, М+1; Br изотопы).
Пример D-34
[(1-Бром-4-гидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты, пример D-33 с), изомер А, с использованием условий, аналогичных условиям, описанным подробно в примере D-35. Конечный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 10% метанола в дихлорметане с 0,5% уксусной кислоты для элюирования целевого продукта. МС-(-) m/z 389,91, 400,95 (М-1, М+1; Br изотопы).
Пример D-35
[(4-Гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
[(1-Хлор-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту (200 мг) (пример D-39 е) суспендируют в растворе 12 мл МеОН и 4 мл воды. Добавляют 45 мг карбоната натрия и 100 мг палладия, 10% на активированном угле, и смесь перемешивают 18 час в атмосфере водорода, создаваемой водородом из баллона. Полученную смесь разбавляют метанолом и водным раствором бикарбоната натрия и затем фильтруют через слой целита. Раствор концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 6 мл, затем разбавляют 30 мл полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и затем подкисляют до рН 3 концентрированной водной соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом порциями по 30 мл три раза. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получают 107 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества. МС-(+) m/z 323,08 (М+1).
Пример D-36
[(4-Гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты, пример D-40, с использованием условий, аналогичных условиям, описанным подробно в примере D-37. МС-(+) m/z 323,06 (М+1).
Пример D-37
[(1-Хлор-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бифенил-2,3-дикарбоновая кислота
1
6
К 150 мл воды добавляют 15 г 2-метил-3-бифенилметанола и 75 мг цетилтриметиламмонийбромида, и полученную смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. К охлажденной смеси добавляют 48 г перманганата калия и реакционную массу перемешивают при 0°С в течение 10 мин, при комнатной температуре 16 час, затем при 70°С в течение 48 час. Прозрачный раствор, содержащий черное твердое вещество, фильтруют через слой целита и промывают 100 мл дихлорметана. Водный раствор затем подкисляют до рН 3 с помощью 6н. водной соляной кислоты и экстрагируют четыре раза порциями этилацетата по 150 мл. Объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 12,9 г продукта. H ЯМР (d-ДМСО): δ = 7,28-7,46 (м, 5H), 7,51-7,61 (м, 2H), 7,84-7,89 (дд, 1H), 13,0 (с, 2H).
b. Метиловый эфир (1,3-диоксо-4-фенил-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
Описанную выше дикислоту (10,5 г) и 3,25 г глицина смешивают с помощью ступки и пестика и затем нагревают в масляной бане, поддерживая ее при температуре 210-230° в течение 15 мин. Смесь охлаждают и полученное твердое вещество используют непосредственно в следующей реакции.
1
3
К раствору сырого фталимидного продукта из описанной выше реакции в 125 мл ацетона добавляют 7,4 г карбоната калия и 5,7 мл метилсульфата. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 24 час и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют 500 мл воды и экстрагируют 500 мл этилацетата три раза. Объединенные органические фракции промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют и полученное твердое вещество кристаллизуют из этилацетата, получают 5,0 г светло-желтого твердого вещества. Н ЯМР (CDCl): δ = 3,74 (с, 3H), 4,40 (с, 2H), 7,91-7,43 (м, 8H).
с. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
f
f
К 68,8 мл 0,5н. раствора н-бутоксида натрия в н-бутаноле добавляют 5,07 г описанного выше продукта. Полученную смесь нагревают до 95°С в течение 4 час и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 2,1 мл уксусной кислоты и смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до объема 15 мл. Сырой продукт разбавляют полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические фракции промывают водой, затем рассолом и сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют и остаток (5,3 г) очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 25% этилацетата в дихлорметане для элюирования двух основных фракций (R изомера А=0,68, R изомера В=0,52, 15% этилацетат:85% дихлорметан).
Изомер А: 2,19 г. МС-(+) m/z 338,15 (М+1).
Изомер В: 1,22 г. МС-(+) m/z 388,04 (М+1).
d. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 5 мл оксихлорида фосфора суспендируют 500 мг описанного выше изомера В и нагревают при 100°С в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют до остатка при пониженном давлении и затем разбавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата при быстром перемешивании. Проверяют рН водной фазы и доводят его значение приблизительно до 7 путем добавления бикарбоната натрия. Двухфазную смесь перемешивают 30 мин и экстрагируют 30 мл этилацетата 3 раза. Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток (494 мг) очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 5 до 20% этилацетата в дихлорметане для элюирования одной основной фракции. Получают 442 мг продукта. МС-(+) m/z 355,99 (М+1).
е. [(1-Хлор-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
В 24,4 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле суспендируют 435 мг описанного выше эфира и 1,0 г глицина. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 18 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют приблизительно до 5 мл при пониженном давлении. Смесь разбавляют 50 мл воды и подкисляют до рН 3 с помощью 1н. водной соляной кислоты. Полученный осадок собирают и промывают холодной водой два раза. Твердый продукт сушат в вакууме, получают 414 мг продукта. МС-(+) m/z 356,99 (М+1).
Пример D-38
[(1-Хлор-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты, пример D-39 с), изомер А, с использованием условий, аналогичных условиям, описанным подробно в примерах D-39 d) и D-39 е).
Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты; МС-(+) m/z 356,05 (М+1).
[(1-Хлор-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота; МС-(+) m/z 356,99 (М+1).
Пример D-39
[(1-Бром-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 15 мл безводного ацетонитрила суспендируют 411 мг бутилового эфира 1,4-дигидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-39 c), изомер В). Добавляют оксибромид фосфора 2,0 г и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 3,5 час. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 75 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, охлажденного до 0°С. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем экстрагируют этилацетатом порциями по 75 мл три раза. Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (434 мг) очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 25% этилацетата в гексанах для элюирования продукта в виде одной основной фракции. Получают 480 мг целевого продукта. МС-(+) m/z 422,02 (М+23).
b. [(1-Бром-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают следующим образом. В 10 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле суспендируют 200 мг описанного выше эфира и 412 мг глицина. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 24 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют приблизительно до 3 мл при пониженном давлении. Смесь разбавляют 50 мл воды и подкисляют до рН 3 с помощью 1н. водной соляной кислоты. Полученный осадок собирают и промывают холодной водой два раза. Твердый продукт сушат в вакууме, получают 188 мг продукта. МС-(-) m/z 398,96, 400,95 (М-1, М+1) Br изотопы.
Пример D-40
[(1-Бром-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 1,4-дигидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-39 с), изомер А) с использованием условий, аналогичных условиям, описанным подробно в примере D-41.
Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты; МС-(+) m/z: 400,00, 402,03 (М+1, М+3; Br изотопы).
[(1-Бром-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота; МС-(+) m/z: 398,95, 400,98 (М-1, М+1, Br изотопы).
Пример D-41
[(1-Этилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-этилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 2 мл этантиола растворяют 52 мг бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-20 с) и нагревают в запаянной трубке при 70°C в течение 24 час и при 100°С в течение 48 час. Полученный раствор концентрируют в вакууме и остаток (54 мг) очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 20% этилацетата в гексанах для элюирования продукта. Получают 25 мг продукта. МС-(+) m/z: 306,06 (М+1).
b. [(1-Этилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают с использованием описанного выше эфира в условиях, аналогичных условиям, описанным подробно в примере D-39 е). МС-(-) m/z 304,98 (М-1).
Пример D-42
{[4-Гидрокси-1-(4-метоксифенилсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
о
К раствору 100 мг [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США 6093730, описана как N-((1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-ил)карбонил)глицин) в 1 мл N,N-диметилформамида добавляют 1 мл 4-метоксибензолтиола. Раствор нагревают при 120-130 С в запаянной трубке 72 час. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток (76 мг) очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 15% метанола в дихлорметане с 0,5% уксусной кислоты для элюирования продукта. Получают 6 мг продукта. МС-(+) m/z 385,05 (М+1).
Пример D-43
[(1-Хлор-4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. (5-Иод-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
4
Тщательно смешивают 10 г 4-иодфталевой кислоты с 2,63 г глицина и смесь нагревают до 200°С в течение 10 мин. После охлаждения твердую реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, после концентрирования получают 6,40 г бежевого твердого вещества. МС-(-)-ион. H ЯМР (200 MГц, метанол-d): δ 8,26-8,18 (м, 2H), 7,68-7,61 (м, 1H), 4,39 (с, 1Н).
b. Метиловый эфир (5-иод-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусная кислота
1
Карбоновую кислоту примера D-55 а) (6,4 г) этерифицируют в течение 3 час с помощью 2,7 г диметилсульфата и 3,0 г карбоната калия в 25 мл кипящего с обратным холодильником ацетона. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в свежем этилацетате, органический слой промывают (водой, рассолом) и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование сухого отфильтрованного раствора в этилацетате дает 5,8 г светло-желтого твердого вещества. Н ЯМР (200 MГц, хлороформ-d): δ 8,24-8,20 (м, 1H), 8,14-8,06 (м, 1H), 7,62-7,56 (д, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,75 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-иод-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и бутиловый эфир 4-гидрокси-6-иод-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
Только что нарезанный металлический натрий (0,40 г) растворяют в 22 мл н-бутанола при 65°С в атмосфере азота. Смесь 3,0 г метилового эфира (5-иод-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты в 22 мл н-бутанола добавляют к раствору бутоксида натрия и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 час. Охлажденную реакционную смесь подкисляют 100 мл 1М соляной кислоты, получают твердый осадок. Твердое вещество отфильтровывают и разделяют хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан:этилацетат, 19:1), получают 0,219 г бутилового эфира 4-гидрокси-7-иод-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (МС-(-)-ион, (М-1)=386,0 аем) и 0,150 г бутилового эфира 4-гидрокси-6-иод-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (МС-(-)-ион, (М-1)=386,0 аем).
d. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
3
4
1
К 5 мл POCl при комнатной температуре добавляют 0,215 г 4-гидрокси-7-иод-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час и POCl удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют, получают 0,205 г белого твердого вещества. Н ЯМР (200 MГц, хлороформ-d): δ 11,91 (с, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,10 (м, 2H), 4,49 (т, J=7 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м, 2H), 1,60-1,39 (м, 2H), 1,00 (т, J=7 Гц, 3H).
е. [(1-Хлор-4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
4
К смеси 0,263 г глицина в 4,7 мл 0,5 М раствора метоксида натрия добавляют 0,095 г бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбоновой кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 18 час. Смесь концентрируют, остаток растворяют в воде и раствор подкисляют 1М соляной кислотой. Осадок экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют, получают 0,079 г светло-желтого продукта. МС-(-)-ион, (М-1)=406,9 аем.
Пример D-44
[(1-Хлор-4-гидрокси-6-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-иодизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
1
По методике, аналогичной методике примера D-43 d), 0,150 г бутилового эфира 4-гидрокси-6-иод-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты вводят в реакцию с 5 мл POCl, получают 0,057 г почти белого твердого вещества. Н ЯМР (200 MГц, хлороформ-d): δ 11,9 (с, 1H), 8,89 (м, 1H), 8,1 (м, 1H), 7,97 (м, 1H), 4,5 (т, J=7 Гц, 2H), 2,0-1,8 (м, 2H), 1,65-1,4 (м, 2H), 1,00 (т, J=7 Гц, 3H).
b. [(1-Хлор-4-гидрокси-6-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Бутиловый эфир примера D-44 a) (0,053 г) вводят в реакцию со смесью 0,147 г глицина в 2,6 мл 0,5М раствора метоксида натрия в метаноле в условиях, аналогичных условиям примера D-55 е), получают 0,047 г продукта в виде почти белого твердого вещества. МС-(-)-ион, (М-1)=406,9 аем.
Пример D-45
[(4-Гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
2
2
1
Продукт примера D-43 d) (0,100 г) растворяют в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 0,015 г красного фосфора и 56 мкл иодистоводородной кислоты (d=1,701 г/мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1 час, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором тиосульфата и насыщенным водным раствором бикарбоната, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют, получают сырой продукт. Хроматография на силикагеле сырого продукта (элюент: СНСl:этилацетат, 99:1) дает 0,073 г белого твердого вещества. Н ЯМР (200 MГц, хлороформ-d): δ 11,9 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,40-8,30 (м, 1H), 8,12-8,05 (м, 1H), 8,05-7,96 (м, 1H), 4,48 (т, J=7  Гц, 2H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,60-1,40 (м, 2H), 0,99 (т, J=7 Гц, 3H).
b. [(4-Гидрокси-7-иодизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают 0,042 г продукта путем введения в реакцию бутилового эфира примера D-45 а) со смесью 0,142 г глицина в 2,5 мл 0,5 М раствора метоксида натрия в метаноле по методике, аналогичной методике примера D-55 e). МС-(-)-ион, (М-1)=373,0 аем.
Пример D-46
[(1-Бром-4-гидрокси-7-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
Из 5,0 г 4-метилфталевой кислоты после последовательности реакций, аналогичных реакциям примеров D-43a)-D-43c), получают 0,213 г бутилового эфира 4-гидрокси-7-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты. МС-(-)-ион, М-1=274,1.
b. Бутиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
1
К 3,5 мл ацетонитрила добавляют 0,210 г эфира примера D-46 a). Добавляют 1,52 г оксибромида фосфора и смесь кипятят с обратным холодильником 6 час, охлаждают и растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO, сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют, получают 0,266 г сырого продукта. Хроматографией на силикагеле сырого материала (элюент: метиленхлорид), получают 0,094 г белого твердого вещества. H ЯМР (200 MГц, хлороформ-d): δ 11,85 (с, 1H), 8,30-8,20 (д, 1H), 8,00 (уш.с, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 4,47 (т, J=7 Гц, 2H), 2,62 (с, 3H), 1,95 -1,75 (м, 2H), 1,60-1,35 (м, 2H), 1,00 (т, J=7 Гц, 3H).
с. [(1-Бром-4-гидрокси-7-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Бутиловый эфир примера D-46 b) (0,094 г) вводят в реакцию со смесью 0,312 г глицина в 5,5 мл 0,5М раствора метоксида натрия по методике, аналогичной методике примера D-55 е), получают 0,083 г почти белого твердого вещества. МС-(-)-ион, М-1=339,0 аем.
Пример D-47
[(1-Бром-7-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-7-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
Бутиловый эфир 7-бутокси-4-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,150 г) вводят в реакцию с оксибромидом фосфора по методике, аналогичной методике примера D-46 b), получают 0,105 г почти белого твердого вещества. Н ЯМР (200 MГц, хлороформ-d): δ 11,82 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 4,49 (т, J=7 Гц, 2H), 4,12 (т, J=7 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м, 4H), 1,70-1,40 (м, 4H), 1,05-0,95 (м, 6H).
b. [(1-Бром-7-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Бутиловый эфир примера D-47 а) (0,100 г) вводят в реакцию со смесью глицина в метанольном растворе метоксида натрия по методике, аналогичной методике примера D-11 е), получают 0,094 г белого твердого вещества. МС-(-)-ион, М-1=397,0 аем.
Пример D-48
[(1-Бром-6-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-6-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
Бутиловый эфир 6-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,175 г) вводят в реакцию с оксибромидом фосфора по методике, аналогичной методике примера D-46 b), получают 0,073 г почти белого твердого вещества. Н ЯМР (200 MГЦ, хлороформ-d): δ 11,84 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 4,48 (т, J=7 Гц, 2H), 4,15 (т, J=7 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м, 4H), 1,65-1,40 (м, 4H), 1,05-0,95 (м, 6H).
b. [(1-Бром-6-бутокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Бутиловый эфир примера D-48 а) (0,068 г) вводят в реакцию со смесью глицина в метанольном растворе метоксида натрия по методике, аналогичной методике примера D-43 е), получают 0,063 г белого твердого вещества. МС-(-)-ион, М-1=397,0 аем.
Пример D-49
[(6-Бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота
В 15 мл дихлорметана смешивают 0,33 г 6-бензилокси-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, 0,5 мл триэтиламина, 0,400 г HATU и 0,165 г гидрохлорида этил-N-метиламиноацетата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 час. После хроматографии на силикагеле получают 0,232 г почти белого твердого вещества. МС-(+)-ион: 429,0 аем. Полученный промежуточный продукт (0,208 г) растворяют в 10 мл раствора NaOH в метаноле (1,5М) и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час. Растворитель удаляют на роторном испарителе, остаток растворяют в воде и водный слой экстрагируют 50 мл этилацетата. Водный слой подкисляют до рН 1 с помощью водной HCl, получают твердый осадок. Твердое вещество отфильтровывают путем отсасывания, промывают водой и сушат в вакуумной печи (80°С), получают 0,180 г белого твердого вещества. МС-(+)-ион: 401,0 аем.
Пример D-50
[(1-Хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота
Получают из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-49. МС-(+)-ион: 294,9 аем.
Пример D-51
[(1-Хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота
Получают из 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-49. МС-(+)-ион: 353,0 аем.
Пример D-52
[(1-Хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)метиламино]уксусная кислота
Получают из 1-хлор-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-49. МС-(+)-ион: 353,0 аем.
Пример D-53
[Карбоксиметил-(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают из 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира (этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-49. МС-(+)-ион: 339,0 аем.
Пример D-54
[Карбоксиметил-(1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]
уксусная кислота
Получают из 1-хлор-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира (этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-49. МС-(+)-ион: 397,0 аем.
Пример D-55
{[4-Гидрокси-1-(нафталин-2-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-(нафталин-2-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и нафталин-2-ола по методике, аналогичной методике примера D-20 d).
МС-(+)-ион, М+1=388,1 аем.
b. {[4-Гидрокси-1-(нафталин-2-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-(нафталин-2-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=389,1.
Пример D-56
{[4-Гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-Гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и пиридин-3-ола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=339,1 аем.
b. {[4-гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=340,1.
Пример D-57
{[4-Гидрокси-1-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 4-метоксифенола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=368,1 аем.
b. {[4-Гидрокси-1-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=369,1.
Пример D-58
{[4-Гидрокси-1-(3-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-(3-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 3-метоксифенола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=368,1.
b. {[4-Гидрокси-1-(3-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-(3-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=367,0.
Пример D-59
{[1-(3-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-(3-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 3-фторфенола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=356,1.
b. {[1-(3-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-(3-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=357,09.
Пример D-60
{[1-(4-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 4-фторфенола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=356,1.
b. {[1-(4-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=357,0.
Пример D-61
{[1-(2-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-(2-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 2-фторфенола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=356,1.
b. {[1-(2-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-(2-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=357,11.
Пример D-62
{[4-Гидрокси-1-(2-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-(2-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 2-метоксифенола по методике, аналогичной методике примера D-20 d). МС-(+)-ион, М+1=368,13.
b. {[4-Гидрокси-1-(2-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксифенокси)-4-изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=369,09.
Пример D-63
{[1-(4-Ацетиламинофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-ацетокси-1-(4-ацетиламинофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
3
3
2
3
2
2
Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (261 мг, 0,77 ммоль; см. пример D-20 d)) растворяют в концентрированной НSO (4 мл) при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0°С и медленно при перемешивании добавляют KNO (79 мг, 0,77 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час, затем при перемешивании выливают в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3х30 мл). Объединенные органические фазы промывают водным раствором NaHCO и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси EtOAc (20 мл) и MeOH (10 мл). Добавляют ацетат натрия (70 мг, 0,85 ммоль) и Pd/C (75 мг, 10% мас. Pd) и смесь перемешивают в атмосфере Н (1 атм) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь затем фильтруют через слой целита. Целит и осадок на фильтре промывают горячим MeOH (3х4 мл) и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Полученный остаток (150 мг, всего остатка 380 мг) растворяют в EtOAc (8 мл). Добавляют триэтиламин (325 мкл, 2,3 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. Затем медленно при интенсивном перемешивании добавляют уксусный ангидрид (110 мкл, 1,15 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем перемешивают еще 20 час при комнатной температуре. Затем добавляют EtOAc (50 мл). Смесь промывают водным раствором NaHCO и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CHCl:MeOH, от 100:1 до 100:3, получают 150 мг бутилового эфира 4-ацетокси-1-(4-ацетиламинофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты. МС-(+)-ион, М+1=437,11.
b. {[1-(4-Ацетиламинофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
4
2
2
Бутиловый эфир 4-ацетокси-1-(4-ацетиламинофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,34 ммоль), глицина (290 мг, 3,4 ммоль) и 7,8 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле (3,9 ммоль) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение выходных дней. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в 25 мл воды. Затем рН раствора доводят приблизительно до 2 и полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (3х30 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Перекристаллизация остатка из смеси метанол/CHCl дает 86 мг названного соединения. МС-(+)-ион, М+1=396,15.
Пример D-64
{[4-Гидрокси-1-(4-метансульфониламинофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
2
4
3
3
2
2
2
2
3
2
2
4
2
2
Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (261 мг, 0,77 ммоль; см. пример D-20 d)) растворяют в концентрированной HSO (4 мл) при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0°С и медленно при перемешивании добавляют KNO (79 мг, 0,77 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час, затем при перемешивании выливают в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3х30 мл). Объединенные органические фазы промывают водным раствором NaHCO и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси EtOAc (20 мл) и MeOH (10 мл). Добавляют ацетат натрия (70 мг, 0,85 ммоль) и Pd/C (75 мг, 10% мас. Pd) и смесь перемешивают в атмосфере Н (1 атм) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь затем фильтруют через слой целита. Целит и осадок на фильтре промывают горячим MeOH (3х4 мл) и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Полученный остаток (150 мг, всего остатка 380 мг) растворяют в СНСl (8 мл). Добавляют триэтиламин (165 мкл) и раствор охлаждают до -20°С. Затем медленно при интенсивном перемешивании добавляют MeSOCl (36 мкл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем перемешивают еще 20 час при комнатной температуре. Затем добавляют EtOAc (50 мл). Смесь промывают водным раствором NaHCO и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CHCl:MeOH, от 100:1 до 100:3. К очищенному продукту (168 мг) добавляют глицин (293 мг, 3,4 ммоль) и 7,8 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле (3,9 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение выходных. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в 30 мл воды. Затем рН раствора доводят приблизительно до 2 и полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (3х30 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Перекристаллизация остатка из смеси метанол/CHCl дает 89 мг названного соединения. МС-(+)-ион, М+1=432,12.
Пример D-65
[(4-Гидрокси-1-фениламиноизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-фениламиноизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
Смесь бутилового эфира 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (810 мг, 2,5 ммоль; пример D-28 a) и анилина (3 мл) перемешивают в трубке для работы под давлением в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Реакцию повторяют в том же масштабе. Две реакционные смеси объединяют, добавляют EtOAc (100 мл) и смесь промывают НО (5х30 мл, рН=1-2). Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны/EtOAc, получают 770 мг бутилового эфира 4-гидрокси-1-фениламиноизохинолин-3-карбоновой кислоты.
МС-(+)-ион, М+1=337,21.
b. [(4-Гидрокси-1-фениламиноизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира гидрокси-1-фениламиноизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=338,14.
Пример D-66
{[4-Гидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(Пиридин-3-илокси)фталонитрил
2
3
3
1
Смесь 4-нитрофталонитрила (3,46 г, 20 ммоль), пиридин-3-ола (1,90 г, 20 ммоль), КСО (8,29 г, 60 ммоль) и ДМФА (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь смешивают с другой загрузкой той же самой реакции, проведенной в том же масштабе. Затем твердые компоненты отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси EtOAc/МеОН, получают 8,3 г названного соединения. H ЯМР (CDCl): δ = 8,56-8,59 (м, 1H), 8,45-8,47 (м, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,42-7,44 (м, 2H), 7,22-7,32 (м, 2H).
b. 4-(Пиридин-3-илокси)фталевая кислота
Синтезируют из 4-(пиридин-3-илокси)фталонитрила по методике, аналогичной методике примера D-1 а). МС-(+)-ион, М+1=260,2.
с. [1,3-Диоксо-5-(пиридин-3-илокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусная кислота
Синтезируют из 4-(пиридин-3-илокси)фталевой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 b). МС-(+)-ион, М+1=299,25.
d. Метиловый эфир [1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Синтезируют из [1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 c). МС-(+)-ион, М+1=313,21.
е. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из метилового эфира [1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Однако после добавления 2н. HCl (рН доводят до 8-9) смесь экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают MeOH и хранят в течение ночи в холодильнике. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного MeOH и сушат в вакууме, получают региоизомерную смесь названных соединений в виде белого твердого вещества. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты и бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты не разделяют. МС-(+)-ион, М+1=355,09.
f. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты и бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из региоизомерной смеси бутилового эфира 1,4-дигидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты и бутилового эфира 1,4-дигидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-43 d). Региоизомеры не разделяют.
МС-(+)-ион, М+1=373,01.
g. Бутиловый эфир 4-гидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (А) и бутиловый эфир 4-гидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (В)
2
2
Синтезируют из региоизомерной смеси бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты и бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-7 f). Региоизомеры разделяют быстрой колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CHCl:EtOAc (от 90:10 до 80:20). Упаривание первой фракции дает изомер В. МС-(+)-ион, М+1=339,09. Упаривание второй фракции дает изомер А. МС-(+)-ион, М+1=339,10.
h. {[4-Гидрокси-6-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-(6-пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=340,06.
Пример D-67
{[4-Гидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-7-(пиридин-3-илокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-66 g) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=340,06.
Пример D-68
[(1-Хлор-4-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир [(1-хлор-4-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
4
3
4
Смесь [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (56 мг, 0,2 ммоль; может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.), MgSO (57 мкл, 0,6 ммоль), КНСО (306 мг, 3 ммоль) и ацетона (4 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 48 час. Растворитель упаривают и к остатку добавляют воду (4 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3х20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают коричневое масло. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (7:3) в качестве элюента дает названное соединение в виде светло-желтого масла (21 мг). МС-(+)-ион, М+1=308,9.
b.[(1-Хлор-4-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
2
4
Смесь метилового эфира [(1-хлор-4-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (21 мг, 0,07 ммоль), КОН (23 мг, 0,35 ммоль) и EtOH (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде (2 мл) и рН раствора доводят до 2-3 путем добавления 1н. водной HCl. Смесь экстрагируют EtOAc (4х10 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают названное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (18 мг). МС-(+)-ион, М+1=295,0.
Пример D-69
[(1-Хлор-4-этоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир [(1-хлор-4-этоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
2
4
3
2
4
Смесь [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (56 мг, 0,2 ммоль; может быть получена в соответствии с патентом США № 6093730, 10/1998, Weidmann et al.), EtSO (59 мкл, 0,44 ммоль), КНСО (306 мг, 3 ммоль) и EtCO (4 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 18 час. Растворитель упаривают и к остатку добавляют воду (4 мл). Смесь интенсивно перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в EtOAс и раствор сушат над MgSO. Полученное коричневое твердое вещество растворяют в EtOAc (0,5 мл) и добавляют гексаны. Смесь выдерживают в течение 14 час при комнатной температуре, затем растворитель декантируют с образовавшегося осадка. Осадок сушат в вакууме, получают названное соединение в виде белых кристаллов (8 мг). МС-(+)-ион, М+1=337,0.
b. [(1-Хлор-4-этоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из этилового эфира [(1-хлор-4-этоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-68 b). МС-(+)-ион, М+1=309,0.
Пример D-70
[(4-Гидрокси-1-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
3
3
3
1
Смесь бутилового эфира 1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (26,13 г, 100 ммоль, пример D-20 b), PhCHBr (18,2 мл, 150 ммоль), MeONa (0,5М в МеОН, 200 мл, 100 ммоль) перемешивают при комнатной температуре 48 час. Затем растворитель упаривают и к остатку добавляют EtOAc (100 мл). Смесь интенсивно перемешивают 10 мин и затем фильтруют. Фильтрат промывают 2,5н. водным раствором NaOH (2х100 мл) и 2н. водной HCl (1х100 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси МеОН (500 мл)/вода (300 мл). Полученное желтое вещество дополнительно очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc:NEt (65:30:5) в качестве элюента, получают 10,8 г желтого твердого вещества. Дополнительно 2 г указанного материала очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc:NEt (75:20:5), получают 1,57 г названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ = 8,88 (уш.с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,26-7,96 (м, 7H), 5,06 (с, 2H), 4,38 (т, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,91 (т, 3H).
b. Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-метоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
3
2
2
2
2
4
3
1
Смесь бутилового эфира 4-бензилокси-1-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (1 экв.), MeOBF (6 экв.), КНСО (14 экв.) и CHCl (10 мл/ммоль бутилового эфира 4-бензилокси-1-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты) перемешивают при комнатной температуре 24 час. Затем добавляют воду (10 мл/ммоль) и смесь экстрагируют CHCl (40 мл/ммоль). Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают желтоватое твердое вещество. Сырой продукт очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (85:15) в качестве элюента. Упаривание первой фракции дает названное соединение в виде бесцветного масла, выход 20%. H ЯМР (CDCl): δ = 8,21-8,25 (м, 1H), 8,05-8,09 (м, 1H), 7,33-7,73 (м, 7H), 5,13 (с, 2H), 4,38 (т, 2H), 4,16 (с, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,94 (т, 3H).
с. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-метоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
1
Смесь бутилового эфира 4-бензилокси-1-метоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (164 мг, 0,45 ммоль), Pd/C (50 мг, 10% мас. Pd) и EtOAc (15 мл) перемешивают в атмосфере Н при обычном давлении и комнатной температуре 16 час. Затем смесь фильтруют через слой целита. Целит и осадок на фильтре тщательно промывают EtOAc и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде белого твердого вещества (115 мг). H ЯМР (CDСl): δ = 11,48 (с, 1H), 8,27-8,32, (м, 1H), 8,17-8,21 (м, 1H), 7,65-7,78 (м, 2H), 4,43 (т, 2H), 4,10 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,02 (т, 3H).
d. [(4-Гидрокси-1-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-метоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=275,0.
Пример D-71
[(1-Этокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-этокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
Смесь бутилового эфира 4-бензилокси-1-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (422 мг, 1,2 ммоль, пример D-70 а), КНСО (2,22 г, 22 ммоль) и 1М раствора
3
4
2
2
3
3
4
2
2
4
3
1
EtOBF в СНСl (10 мл, 10 ммоль) перемешивают при комнатной температуре 16 час и затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании еще 3 дня. По данным ТСХ бутиловый эфир 4-бензилокси-1-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты в таких условиях в реакцию не вступает. Затем добавляют еще КНСО (2,22 г, 22 ммоль) и 1М раствор EtOBF в СНСl (10 мл, 10 ммоль) и смесь концентрируют в вакууме. Затем добавляют 1,2-дихлорэтан (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании 16 час. Затем растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду (25 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают желтоватое твердое вещество (374 мг). Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (85:15) в качестве элюента дает желтоватое масло (104 мг). Хроматографическую очистку повторяют с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (99:2, затем 99:1), получают названное соединение в виде бесцветного масла (60 мг). H ЯМР (CDCl): δ = 11,45 (с, 1H), 8,20-8,32 (м, 2H), 7,64-7,78 (м, 2H), 4,38-4,59 (м, 4H), 1,84 (м, 2H), 1,54 (м, 5H), 1,01 (т, 3H).
b. [(1-Этокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-этокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=291,0.
Пример D-72
[(4-Ацетокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир [(1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-карбонил)амино]уксусной кислоты
2
2
2
2
2
2
2
3
4
Смесь 1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (2,13 г, 8,5 ммоль; может быть получена в соответствии с публикацией M.R. Barvian et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2903-2908) и SOCl (17 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 15 мин. Избыток SOCl упаривают в вакууме. Остаток растворяют в безводном CHCl (20 мл) и затем раствор концентрируют в вакууме для удаления последних следовых количеств SOCl. Остаток растворяют в безводном СНСl (20 мл). Раствор охлаждают ледяной баней, затем добавляют гидрохлорид метилового эфира глицина (1,27 г, 10 ммоль) и затем при перемешивании добавляют NEt (3,52 мл, 25 ммоль, добавляют по каплям). Ледяную баню убирают и перемешивание продолжают при комнатной температуре 45 мин, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл), 2н. водный раствор HCl (15 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (1х70 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают оранжевое твердое вещество (2,77 г). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc, 2:1, дает названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (2,11 г). МС-(+)-ион, М+1=322,0.
b. Метиловый эфир [(4-ацетокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
2
4
3
3
2
2
4
3
1
Метиловый эфир [(1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-карбонил)амино]уксусной кислоты (1,864 г, 5,8 ммоль) растворяют в смеси концентрированной HSO (16 мл) и ледяной уксусной кислоты (16 мл) при 50-60°С. Затем порциями при перемешивании добавляют NaN (985 мг, 15 ммоль) так, чтобы температура не превышала 60°С. Перемешивание продолжают при 50-60°С в течение еще 30 мин, затем смесь выливают на лед (200 г). Полученную смесь подщелачивают путем добавления концентрированного водного NH (55 мл, D=0,89 г/мл) и экстрагируют CHCl (2х100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и затем фильтруют через силикагель. Фильтрат выбрасывают. Силикагель промывают EtOAc (приблизительно 400 мл). Полученный раствор концентрируют в вакууме, получают темное масло (250 мг). Дополнительная очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента EtOAc и затем смеси EtOAc:гексаны (7:3) дает названное соединение в виде бежевого твердого вещества (19 мг). H ЯМР (CDCl): δ = 7,11-7,98 (м), 3,75 (д, 2H), 3,68 (с, 1H), 2,19 (с, 3H).
с. [(4-Ацетокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
3
4
Смесь метилового эфира [(4-ацетокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (3,8 мг, 0,01 ммоль) и водной 6н. HCl (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 16 час, затем рН раствора доводят приблизительно до 8 путем добавления концентрированного водного раствора NaHCO. Раствор промывают EtOAc (2х10 мл), затем подкисляют путем добавления водной 2н. HCl. Затем смесь экстрагируют EtOAc (2х10 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают названное соединение в виде желтого масла (1,9 мг). МС-(+)-ион, М+1=364,9.
Пример D-73
[(4-Гидрокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир 4-гидрокси-1-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
3
4
3
1
Смесь этилового эфира 4-ацетокси-1-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (671 мг, 2 ммоль; может быть получен в соответствии с публикацией D.A. Walsh et al., J.Med.Chem. 1978, 21, 582-585), н-BuOH (60 мл) и концентрированной HSO (1,7 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 час, затем реакционную смесь при перемешивании добавляют к концентрированному водному раствору NaHCO (60 мл). Затем добавляют EtOAc (120 мл) и смесь интенсивно перемешивают 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Очистка остатка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (95:5) в качестве элюента дает названное соединение в виде твердого вещества (126 мг). Н ЯМР (CDCl): δ = 11,96 (с, 1H), 8,44-8,49 (м, 1H), 8,01-8,05 (м, 1H), 7,43-7,80 (м, 7H), 4,56 (кв, 2H), 1,49 (т, 3H).
b. [(4-Гидрокси-1-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из этилового эфира 4-гидрокси-1-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=323,1.
Пример D-74
[(1-Этокси-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир 1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
3
4
Смесь этилового эфира 1-гидрокси-4-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (1,17 г, 4 ммоль; может быть получен в соответствии с публикацией A. Marsili et al., Ann. Chim. (Rome), 1962, 52, 112-120) и конц. POCl (10 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 1 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл), добавляют концентрированный водный раствор NаHCO (40 мл) и смесь интенсивно перемешивают 1 час. Затем органическую фазу отделяют, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде желтоватого твердого вещества (1,20 г). МС-(+)-ион, М+1=312,0.
b. Метиловый эфир [(1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
4
2
2
2
2
2
2
2
3
4
Смесь этилового эфира 1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбоновой кислоты (1,184 г, 3,8 ммоль), 2н. водного раствора NaOH (15 мл, 30 ммоль) и EtOH (15 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 час. Затем смесь концентрируют до 1/2 ее объема. Затем раствор подкисляют путем добавления концентрированной HCl и полученную суспензию экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают желтоватое твердое вещество (1,018 г). К 996 мг полученного желтоватого твердого вещества добавляют SOCl (7 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании 1 час. Затем избыток SOCl упаривают. Остаток растворяют в безводном СНСl (10 мл) и затем раствор снова концентрируют в вакууме для удаления последних следовых количеств SOCl. Остаток растворяют в безводном CHCl (8 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане, затем при перемешивании добавляют гидрохлорид метилового эфира глицина (507 мг, 4 ммоль) и затем NEt (1,55 мл, 11 ммоль, добавляют по каплям). Ледяную баню удаляют и перемешивание продолжают при комнатной температуре 1 час, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (1х50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают бежевое твердое вещество (1,07 г). Перекристаллизация из смеси MeOH (30 мл)/вода (10 мл) дает названное соединение в виде слегка желтого твердого вещества (430 мг). МС-(+)-ион, М+1=355,0.
c. [(1-Этокси-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
4
Смесь метилового эфира [(1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота (177 мг, 0,5 ммоль), КОН (325 мг, 5 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 90 мин, затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде (10 мл). Раствор подкисляют путем добавления концентрированной водной НСl и экстрагируют EtOAc (2х15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде слегка желтоватого вещества (169 мг). МС-(+)-ион, М+1=351,0.
Пример D-75
[(1-Хлор-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
3
4
Смесь метилового эфира [(1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (50 мг, 0,14 ммоль, пример D-74 b) и водной 6н. НСl перемешивают при комнатной температуре 11 дней, затем раствор нейтрализуют путем добавления концентрированного водного раствора NaHCO. Смесь экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде белого твердого вещества (35 мг). МС-(+)-ион, М+1=341,0.
Пример D-76
[(4-Фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Метиловый эфир [(4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
2
3
4
Смесь метилового эфира [(1-хлор-4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (177 мг, 0,5 ммоль, пример D-74 b), Pd/C (50 мг, 10% мас. Pd), ацетат натрия (49 мг, 0,6 ммоль), МеОН (10 мл) и EtOAc (5 мл) перемешивают в атмосфере Н при обычном давлении и температуре 2 час. Затем смесь фильтруют через целит. Целит и осадок на фильтре тщательно промывают EtOAc и смешанные органические фазы концентрируют в вакууме. К остатку добавляют концентрированный водный раствор NaHCO (10 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2х15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бесцветной смолы (154 мг). МС-(+)-ион, М+1=321,0.
b. [(4-Фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
4
Смесь метилового эфира [(4-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (144 мг, 0,45 ммоль), КОН (325 мг, 5 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 час, затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде. рН раствора доводят до 3-4 путем добавления концентрированной водной HCl. Затем раствор экстрагируют EtOAc (2х25 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде желтоватого твердого вещества (127 мг).
МС-(+)-ион, М+1=307,1.
Пример D-77
[(4-Гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. 1-Бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновая кислота
1
6
Смесь бутилового эфира 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (8,18 г, 25 ммоль, пример D-28 a), 2н. водного раствора NaOH (80 мл, 160 ммоль) и EtOH (80 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 час. Затем смесь концентрируют в вакууме до 1/2 ее объема, разбавляют водой (200 мл) и подкисляют путем добавления концентрированной водной HCl. После перемешивания при комнатной температуре 1 час полученную суспензию подвергают вакуумному фильтрованию. Осадок на фильтре тщательно промывают водой и сушат в вакууме при 75°С, получают названное соединение в виде белого твердого вещества (6,10 г). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 8,30-8,37 (м, 1H), 8,16-8,22 (м, 1H), 7,93-8,03 (м, 2H).
b. Метиловый эфир 4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
3
4
3
1
К раствору 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (670 мг, 2,5 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) медленно добавляют 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (4 мл, 10 ммоль) при -78°С при перемешивании. После перемешивания еще в течение 5 мин добавляют MeI (316 мкл, 5 ммоль). Перемешивание продолжают еще в течение 10 мин при -78°С, затем добавляют воду (50 мл) и 2н. водную HCl (6 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании и затем концентрируют в вакууме приблизительно до 1/2 объема. Полученный осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой, сушат в вакууме при 80°С и перекристаллизовывают из EtOH, получают светло-бежевое твердое вещество (141 мг). Смесь 102 г полученного светло-бежевого твердого вещества, MeSO (48 мкл, 0,5 ммоль), КНСО (1,0 г, 10 ммоль) и ацетона (10 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 15 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (3х20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества. H ЯМР (CDCl): δ = 11,66 (с, 1H), 8,39-8,44 (м, 1H), 8,02-8,09 (м, 1H), 7,74-7,81 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 2,90 (с, 3H).
с. [(4-Гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из метилового эфира 4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=259,0.
Пример D-78
[(4-Гидрокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
2
3
4
К раствору 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (670 мг, 2,5 ммоль, пример D-77 a) в безводном ТГФ (100 мл) медленно при перемешивании добавляют 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (4 мл, 10 ммоль) при -78°С. После перемешивания еще в течение 5 мин добавляют MeOCHI (446 мкл, 5 ммоль). Перемешивание продолжают еще 5 мин при -78°С, затем добавляют воду (50 мл) и 6н. водную HCl (2 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании, затем концентрируют в вакууме приблизительно до 1/3 ее объема и экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывают раствором метабисульфита натрия (0,5 г) в воде (10 мл), затем сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают желтоватое твердое вещество (432 мг). Смесь 429 мг полученного желтоватого твердого вещества, бензилбромида (0,6 мл, 5 ммоль), КСО (2,07 г, 15 ммоль) и ацетона (40 мл) кипятят с обратным холодильником 2,5 дня. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (40 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают коричневое масло. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (6:4) в качестве элюента дает названное соединение в виде желтого масла (201 мг). МС-(+)-ион, М+1=414,1.
b. 4-Бензилокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбоновая кислота
2
4
Смесь бензилового эфира 4-бензилокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбоновой кислоты (198 мг, 0,48 ммоль), КОН (325 мг, 5 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 час, затем растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду (25 мл) и смесь промывают с EtO (2х25 мл). Затем раствор подкисляют путем добавления водной 6н. HCl и экстрагируют EtOAc (25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде желтого масла (140 мг). МС-(+)-ион, М+1=324,1.
c. Бензиловый эфир [(4-бензилокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
3
2
2
2
4
К смеси 4-бензилокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбоновой кислоты (120 мг, 0,37 ммоль), NEt (109 мкл, 0,78 ммоль) и СНСl (7 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют при перемешивании ClCO-iBu (52 мкл, 0,39 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют гидрохлорид бензилового эфира глицина (79 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают еще 15 мин, затем баню убирают. Перемешивание продолжают при комнатной температуре еще 1,5 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и несколько капель 6н. водной HCl. Смесь экстрагируют EtOAc (15 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают желтоватое масло. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (7:3) дает названное соединение в виде желтого масла (141 мг). МС-(+)-ион, М+1=471,1.
d. [(4-Гидрокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
2
Смесь бензилового эфира [(4-бензилокси-1-метоксиметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (134 мг, 0,285 ммоль), Pd/C (100 мг, 10% мас. Pd), EtOAc (10 мл) и МеОН (50 мл) перемешивают в атмосфере Н при обычном давлении и температуре 18 час. Затем смесь фильтруют через слой целита. Целит и осадок на фильтре тщательно промывают EtOAc и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевого твердого вещества (74 мг). МС-(-)-ион, М-1=289,2.
Пример D-79
[(1-Диметилкарбамоил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-диметилкарбамоилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
2
3
4
К раствору 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (670 мг, 2,5 ммоль, пример D-77 a) в безводном ТГФ (100 мл) медленно при перемешивании добавляют 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (4 мл, 10 ммоль) при -78°С. После перемешивания еще в течение 5 мин добавляют ClCONMe (468 мкл, 5 ммоль). Перемешивание продолжают еще 25 мин при -78°С, затем добавляют воду (50 мл) и 6н. водную HCl (2 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании, затем концентрируют в вакууме приблизительно до 1/3 объема и экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают желтое твердое вещество (501 мг). Смесь 492 мг полученного желтого твердого вещества, бензилбромида (0,6 мл, 5 ммоль), КСО (2,07 г, 15 ммоль) и ацетона (40 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2,5 дня. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают коричневое масло. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (6:4) в качестве элюента дает названное соединение в виде желтого масла (311 мг). МС-(+)-ион, М+1=441,1.
b. 4-Бензилокси-1-диметилкарбамоилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
Смесь бензилового эфира 4-бензилокси-1-диметилкарбамоилизохинолин-3-карбоновой кислоты (308 мг, 0,7 ммоль), КОН (325 мг, 5 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 час, затем растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду (25 мл) и смесь промывают EtO (2х25 мл). Затем раствор подкисляют путем добавления 6н. водной HCl и экстрагируют EtOAc (2х25 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде желтоватой смолы (220 мг). МС-(+)-ион, М+1=351,0.
с. Бензиловый эфир [(4-бензилокси-1-диметилкарбамоилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
3
2
2
2
4
К смеси 4-бензилокси-1-диметилкарбамоилизохинолин-3-карбоновой кислоты (210 мг, 0,6 ммоль), NEt (175 мкл, 1,25 ммоль) и СНСl (12 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют при перемешивании ClCO-iBu (83 мкл, 0,63 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют гидрохлорид бензилового эфира глицина (127 мг, 0,63 ммоль) и смесь перемешивают еще 15 мин, затем ледяную баню убирают. Перемешивание продолжают при комнатной температуре еще 1,5 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл) и несколько капель 6н. водной HCl. Смесь экстрагируют EtOAc (15 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают желтоватое масло. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (7:3) дает названное соединение в виде слегка желтоватой смолы (211 мг). МС-(+)-ион, М+1=498,1.
d. [(1-Диметилкарбамоил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
2
Смесь бензилового эфира [(4-бензилокси-1-диметилкарбамоилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (209 мг, 0,42 ммоль), Pd/C (100 мг, 10% мас. Pd), EtOAc (10 мл) и МеОН (50 мл) перемешивают в атмосфере Н при обычном давлении и комнатной температуре 18 час. Затем смесь фильтруют через слой целита. Целит и осадок на фильтре тщательно промывают EtOAc и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде коричневого твердого вещества (122 мг). МС-(+)-ион, М+1=316,1.
Пример D-80
[(4-Гидрокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. 1-Бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
1
6
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-8а) по методике, аналогичной методике примера D-77a). H ЯМР (ДМСО-d): δ = 8,20 (д, 1H), 7,21-7,74 (м, 7H).
b. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
К раствору 1-бром-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (721 мг, 2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) медленно при перемешивании добавляют 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (3,2 мл, 8 ммоль) при -78°С. После перемешивания еще в течение 10 мин по каплям добавляют MeI (253 мкл, 4 ммоль). Перемешивание продолжают еще 15 мин при -78°С, затем добавляют воду (50 мл) и 2н. НСl (5 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании, затем концентрируют в вакууме приблизительно до 1/3 ее объема. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат в вакууме, получают бежевое твердое вещество (758 мг). Смесь 738 мг полученного бежевого твердого вещества, бензилбромида (1,0 мл, 8 ммоль), КСО (2,76 г, 20 ммоль) и ацетона (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 дня. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают желтоватое масло. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (8:2) в качестве элюента дает бежевое твердое вещество. Перекристаллизация из МеОН дает названное соединение в виде слегка желтоватого твердого вещества (172 мг). МС-(+)-ион, М+1=476,1.
с. 4-Бензилокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Синтезируют из бензилового эфира 4-бензилокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 b). МС-(+)-ион, М+1=386,1.
d. Бензиловый эфир [(4-бензилокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из 4-бензилокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 c). МС-(+)-ион, М+1=533,0.
е. [(4-Гидрокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бензилового эфира [(4-бензилокси-1-метил-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 d). МС-(+)-ион, М+1=353,1.
Пример D-81
[(4-Гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. 1-Бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-7 е) по методике, аналогичной методике примера D-77 а). МС-(+)-ион, М+1=359,9.
b. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из MeI и 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 а). МС-(+)-ион, М+1=476,1.
с. 4-Бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Синтезируют из бензилового эфира 4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 b). МС-(+)-ион, М+1=386,0.
d. Бензиловый эфир [(4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
Синтезируют из 4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 с). МС-(+)-ион, М+1=533,0.
е. [(4-Гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бензилового эфира [(4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78d). МС-(+)-ион, М+1=351,1.
Пример D-82
[(4-Бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
2
4
Смесь бензилового эфира [(4-бензилокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (160 мг, 0,3 ммоль; пример D-81 d), КОН (325 мг, 5 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 час, затем растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду (5 мл) и смесь промывают EtO (2х20 мл). Затем раствор подкисляют путем добавления 6н. водной HСl и экстрагируют EtOAc (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде бежевой смолы (93 мг). МС-(+)-ион, М+1=443,0.
Пример D-83
[(4-Этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир 4-этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
4
2
3
4
3
1
К раствору 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (721 мг, 2 ммоль; пример D-81 a) в безводном ТГФ (100 мл) медленно при перемешивании добавляют 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (3,2 мл, 8 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение еще 5 мин по каплям добавляют MeI (253 мкл, 4 ммоль). Перемешивание продолжают еще 15 мин при -78°С, затем добавляют воду (100 мл) и 2н. водную НСl (5 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании, затем концентрируют в вакууме приблизительно до 1/2 ее объема и экстрагируют EtOAc (300 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают оранжевое твердое вещество (462 мг). Смесь 440 мг полученного оранжевого твердого вещества, EtI (0,61 мл, 7,5 ммоль), КСО (3,0 г, 21,7 ммоль) и ацетона (45 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 16 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают коричневое масло. Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (8:2) в качестве элюента дает желтоватое масло (34 мг). H ЯМР (CDCl): δ = 8,22 (д, 1H), 7,07-7,50 (м, 7H), 4,50 (кв, 2H), 4,20 (кв, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,43-1,58 (м, 6H).
b. 4-Этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Синтезируют из этилового эфира 4-этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 b). МС-(+)-ион, М+1=324,1.
с. трет-Бутиловый эфир [(4-этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
Синтезируют из гидрохлорида трет-бутилового эфира глицина и 4-этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 c). МС-(+)-ион, М+1=437,1.
d. [(4-Этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Смесь трет-бутилового эфира [(4-этокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (14 мг, 0,032 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 час. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в EtOH (5 мл). Смесь упаривают в вакууме, получают названное соединение в виде желтоватого твердого вещества (12 мг). МС-(-)-ион, М-1=381,1.
Пример D-84
[(1-Диметилкарбамоил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]
уксусная кислота
а. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-диметилкарбамоил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
2
Синтезируют из 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-81 а) по методике, аналогичной методике примера D-79 а) (используют 6 экв. СlCONMe, реакционную смесь после добавления СlCONMe перемешивают при -78°С в течение 75 мин, затем добавляют воду и HCl). МС-(+)-ион, М+1=533,2.
b. 4-Бензилокси-1-диметилкарбамоил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Синтезируют из бензилового эфира 4-бензилокси-1-диметилкарбамоил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-79 b). МС-(-)-ион, М-1=441,1.
с. Бензиловый эфир [(4-бензилокси-1-диметилкарбамоил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
Синтезируют из 4-бензилокси-1-диметилкарбамоил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-79 с). МС-(+)-ион, М+1=590,0.
d. [(1-Диметилкарбамоил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]
уксусная кислота
Синтезируют из бензилового эфира [(4-бензилокси-1-диметилкарбамоил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]
уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-79 d). МС-(+)-ион, М+1=410,0.
Пример D-85
[(4-Гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бензиловый эфир 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-81 а) по методике, аналогичной методике примера D-78 а). МС-(+)-ион, М+1=506,2.
b. 4-Бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновая кислота
Синтезируют из бензилового эфира 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 b). МС-(+)-ион, М+1=414,1.
с. Бензиловый эфир [(4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты
Синтезируют из 4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 с). МС-(+)-ион, М+1=563,1.
d. [(4-Гидрокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бензилового эфира [(4-бензилокси-1-метоксиметил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 d). МС-(+)-ион, М+1=383,0.
Пример D-86
[(4-Гидрокси-1-п-толилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-бромизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
Смесь бутилового эфира 1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (6,48 г, 20 ммоль; пример D-28 а), бензилбромида (3,6 мл, 30 ммоль), КСО (12,44 г, 90 ммоль) и ацетона (300 мл) кипятят с обратным холодильником 2,5 дня. Растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (100 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают названное соединение в виде желтоватого твердого вещества. МС-(+)-ион, М+1=414,1.
b. Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-п-толилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-бромизохинолин-3-карбоновой кислоты (207 мг, 0,5 ммоль) и Pd(PPh) (23 мг, 0,02 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и раствор перемешивают 10 мин, затем добавляют раствор п-толилбороновой кислоты (68 мг, 0,5 ммоль) в EtOH (0,5 мл) и раствор NaCO (106 мг, 1 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (10 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме, получают желтоватое масло (225 мг). Очистка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (94:6) дает названное соединение в виде бесцветного масла. МС-(+)-ион, М+1=426,2.
с. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-п-толилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 4-бензилокси-1-п-толилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-78 d) (EtOAc используют в качестве растворителя). МС-(+)-ион, М+1=336,2.
d. [(4-Гидрокси-1-п-толилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-п-толилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=337,1.
Пример D-87
{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Синтезируют из бутилового эфира 7-(4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-96 e) по методике, аналогичной методике примера D-1 е). Н ЯМР (CDCl): δ = 11,89 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,44-7,57 (м, 2H), 7,08-7,25 (м, 4H), 4,47 (кв, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
b. Бутиловый эфир 7-(4-фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
Смесь бутилового эфира 1-бром-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (434 мг, 1 ммоль), Pd(PPh) (116 мг, 0,1 ммоль), триметилбороксина (140 мкл, 1 ммоль), КСО (414 мг, 3 ммоль) и 1,4-диоксана (8 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (10 мл). Смесь подкисляют путем добавления 6н. водной НСl и затем экстрагируют EtOAc (40 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Очистка остатка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны:EtOAc (94:6) дает названное соединение в виде белого твердого вещества (229 мг). МС-(+)-ион, М+1=370,1.
с.{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 7-(4-фторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=371,1.
Описанный выше способ может быть использован для синтеза других промежуточных соединений, используемых в изобретении.
Пример D-88
{[1-Хлор-4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(4-Метоксифенокси)фталонитрил
1
3
Смесь 4-нитрофталонитрила (4,00 г), 4-метоксифенола (3,46 г) и карбоната калия (6,39 г) в ацетоне (64 мл) кипятят с обратным холодильником 2 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают NaOH (1н., 50 мл), водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают продукт (6,14 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 6,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,96 (м, 4H), 3,84 (с, 3H).
b. 4-(4-Метоксифенокси)фталевая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 а). МС-(-)-ион, М-1=286,9.
c. Метиловый эфир [5-(4-метоксифенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 b). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,98 (м, 4H), 4,40 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,75 (с, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-21 b). МС-(+)-ион, М+1=384,10.
е. Бутиловый эфир 7-(4-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-21 с). МС-(+)-ион, М+1=384,11.
f. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d). МС-(+)-ион, М+1=402,0.
g. {[1-Хлор-4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}
уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=400,96.
Пример D-89
{[4-Гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Синтезируют из {[1-хлор-4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусной кислоты по методике, аналогичной методике примера D-25. МС-(-)-ион, М-1=367,0.
Пример D-90
{[1-Хлор-4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6-(4-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Выделяют из смеси бутилового эфира 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, полученной в примере D-88 е). МС-(+)-ион, М+1=384,1.
b. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d). МС-(+)-ион, М+1=402,0.
с. {[1-Хлор-4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=403,0.
Пример D-91
{[4-Гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-2 a) из {[1-хлор-4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусной кислоты. МС-(-)-ион, М-1=367,0.
Соединения примеров D-92 - D-99 получены способом, аналогичным способу, описанному в примерах D-88 - D-91.
Пример D-92
{[1-Хлор-4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(4-Трифторметилфенокси)фталонитрил
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,74 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,9 Гц, 1H).
b. 4-(4-Трифторметилфенокси)фталевая кислота
1
6
H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 8,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,19 (м, 3H).
с. Метиловый эфир [1,3-диоксо-5-(4-трифторметилфенокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40-7,13 (м, 4H), 4,43 (с, 2H), 3,76 (c, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-трифторметилфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь двух изомеров.
е. Бутиловый эфир 7-(4-трифторметилфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
МС-(+)-ион, М+1=422,0.
f. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
МС-(-)-ион, М-1=438,3.
g. {[1-Хлор-4-гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-
карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=439,0.
Пример D-93
{[4-Гидрокси-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=405,1.
Пример D-94
{[1-Хлор-4-гидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
a. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновая кислота
МС-(+)-ион, М+1=422,0.
b. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновая кислота
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 11,82 (с, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J =8,2 Гц, 2H), 4,48 (т, J =7,0 Гц, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H).
с. {[1-Хлор-4-гидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-
карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=439,1.
Пример D-95
{[4-Гидрокси-6-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=405,0.
Пример D-96
{[1-Хлор-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(4-Фторфенокси)фталонитрил
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 6H).
b. 4-(4-Фторфенокси)фталевая кислота
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,74 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,33-7,15 (м, 6H).
с. Метиловый эфир [5-(4-фторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,08 (м, 4H), 4,41 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь двух изомеров.
е. Бутиловый эфир 7-(4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
МС-(+)-ион, М+1=372,1.
f. Бутиловый эфир 1-хлор-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 11,90 (с, 1H), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,10 (м, 4H), 4,47 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
g. {[1-Хлор-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=389,0.
Пример D-97
{[7-(4-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=355,1.
Пример D-98
{[1-Хлор-6-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6-(4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
МС-(+)-ион, М+1=372,1.
b. Бутиловый эфир 1-хлор-6-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 11,77 (с, 1H), 8,25 (д, J =9,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=9,0,2,3 Гц, 1H), 7,10 (м, 4H), 4,46 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
с. {[1-Хлор-6-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=389,1.
Пример D-99
{[6-(4-Фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
МС-(-)-ион, М-1=355,1.
Пример D-100
{[4-Гидрокси-7-(пиридин-4-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(Пиридин-4-илсульфанил)фталонитрил
1
3
Смесь 4-нитрофталонитрила (17,28 г), пиридин-4-тиола (10,68 г) и карбоната калия (25,17 г) в N,N-диметилформамиде (160 мл) нагревают до 85°С и перемешивают 3 час. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 15-30% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение 13,29 г. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 8,59 (д, J=6,2 Гц, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,24 (д, J=6,3 Гц, 2H).
b. 4-(Пиридин-4-илсульфанил)фталевая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1а. МС-(+)-ион, М+1=276,1.
с. Бутиловый эфир [1,3-диоксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Твердую смесь 4-(пиридин-4-илсульфанил)фталевой кислоты (11,40 г) и гидрохлорида н-бутилового эфира глицина (6,95 г) нагревают в масляной бане (250°С) при эффективном перемешивании в течение 20 мин, пока не прекратится испарение пузырьков воды. После охлаждения смесь распределяют между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 10,70 г названного соединения. МС-(+)-ион, М+1=371,2.
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(пиридин-4-илсульфанил)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике примера D-21 b).
е. Бутиловый эфир 6- и 7-(пиридин-4-илсульфанил)-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике примера D-43 d). МС-(+)-ион, М+1=389,1.
f. Бутиловый эфир 6- и 7-(пиридин-4-илсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 f). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (50-80% этилацетата в метиленхлориде), получают бутиловый эфир 7-(пиридин-4-илсульфанил)-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-100A, МС-(+)-ион, М+1=355,04) и бутиловый эфир 6-(пиридин-4-илсульфанил)-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-100В, МС-(+)-ион, М+1=355,13).
g. {[4-Гидрокси-7-(пиридин-4-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=356,1.
Пример D-101
{[4-Гидрокси-6-(пиридин-4-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g), из бутилового эфира 6-(пиридин-4-илсульфанил)-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-100B). МС-(+)-ион, М+1=356,1.
Пример D-102
[(7-Бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 7-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты

Суспензию смеси бутилового эфира 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг) и OXONE (Dupont Specialty Chemicals, Willmington, DE, США) (366 мг) в смеси метанол/вода (3:2, 5 мл) перемешивают при комнатной температуре 4 час. Реакционную смесь распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение, бутиловый эфир 7-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-102A) (50 мг) (МС-(+)-ион, М+1=370,1) и бутиловый эфир 7-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-102В) (90 мг) (МС-(+)-ион, М+1=386,1).
b. [(7-Бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g) из бутилового эфира 7-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-102А). МС-(+)-ион, М+1=371,1.
Пример D-103
[(7-Бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g) из бутилового эфира 7-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-102B). МС-(+)-ион, М+1=387,1.
Пример D-104
[(6-Бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-18 a) из бутилового эфира 4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты. Два соединения выделяют с помощью хроматографии: названное соединение бутиловый эфир 6-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-104A, МС-(+)-ион, М+1=370,1) и бутиловый эфир 6-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-104В, МС-(+)-ион, М+1=386,1).
b. [(6-Бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g), из бутилового эфира 6-бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-104A). МС-(-)-ион, М-1=369,0.
Пример D-105
[(6-Бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 g), из бутилового эфира 6-бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-104В). МС-(-)-ион, М-1=385,1.
Пример D-106
[(6-Амино-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир (5-нитро-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
К раствору смеси 5-нитроизоиндол-1,3-диона (26,2 г) и этилового эфира бромуксусной кислоты (25,1 г) в ацетоне (500 мл) добавляют карбонат калия (57,8 г). Полученную смесь кипятят в течение ночи с обратным холодильником (18 час). После охлаждения реакционную массу фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с эфиром (200 мл). Твердый продукт собирают и промывают эфиром. Сушат в вакууме, получают названное соединение (231,9 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 8,69 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,24 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H).
b. Этиловый эфир (5-амино-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
2
3
1
К раствору смеси этилового эфира (5-нитро-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (10,0 г) в ледяной уксусной кислоте (150 мл) добавляют 10% палладий/С (50%, влажного) (2,0 г). Смесь интенсивно перемешивают в атмосфере Н (давление баллона) при комнатной температуре (18 час). Катализатор фильтруют через слой целита и промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют, получают названное соединение (7,0 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 4,38 (уш.с, 2H), 4,36 (с, 2H), 4,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H).
с. Этиловый эфир [5-бензгидрилиденамино)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
К смеси этилового эфира (5-амино-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (3,48 г), бензофенола (2,81 г) и DABCO (4,72 г) в хлорбензоле (112 мл) медленно добавляют тетрахлорид титана (1,99 г). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 2,5 час. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (25-40% этилацетата в гексанах), получают названное соединение (3,03 г). МС-(+)-ион, М+1=413,3.
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(бензгидрилиденамино)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-21 b). МС-(+)-ион, М+1=441,2.
е. Бутиловый эфир 6- и 7-амино-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d). Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 50% этилацетата в гексанах), получают названное соединение. МС-(+)-ион, М+1=295,1.
f. Бутиловый эфир 6- и 7-амино-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К раствору бутилового эфира 6- и 7-амино-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг) в этилацетате (5 мл) добавляют 10% Pd/C (50% влажного, 110 мг) и затем формиат аммония (471 мл). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником 0,5 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Получают названные соединения, 182 мг. МС-(+)-ион, М+1=261,2.
g. Бутиловый эфир 6- и 7-амино-4-(4-метоксибензолсульфонилокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 6- и 7-амино-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (180 мг), 4-метоксибензолсульфонилхлорида (145 мг) и триэтиламина (85 мг) в метиленхлориде (7 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 час. Смесь разбавляют водой (20 мл) и подкисляют до рН 4 с помощью 0,1н. водного раствора HCl. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (55-80% этилацетата в гексанах) с получением двух продуктов: бутилового эфира 7-амино-4-(4-метоксибензолсульфонилокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-106A) (79 мг) (МС-(+)-ион, М+1=431,1) и бутилового эфира 6-амино-4-(4-метоксибензолсульфонилокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-106В) (70 мг) (МС-(+)-ион, М+1=431,1).
h. [(6-Амино-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают из бутилового эфира 6-амино-4-(4-метоксибензолсульфонилокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-106B) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=260,1.
Пример D-107
{[4-Гидрокси-7-(4-метоксибензолсульфониламино)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 7-[(N,N-ди-4-метоксибензолсульфонил)амино]-4-(4-метоксибензолсульфонилокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 7-амино-4-(4-метоксибензолсульфонилокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-106A) (75 мг), 4-метоксибензолсульфонилхлорида (140 мг) и триэтиламина (76 мг) в метиленхлориде (2 мл) в герметично закрытом сосуде нагревают в микроволновом реакторе до 120°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование 5-10% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (68 мг). МС-(+)-ион, М+1=770,99.
b. {[4-Гидрокси-7-(4-метоксибензолсульфониламино)изохинолин-3-карбонил]
амино}уксусная кислота
Смесь описанного выше эфира (68 мг) и глицина (86 мг) в смеси 0,5н. метоксид натрия/метанол (2,7 мл) в герметично закрытом сосуде нагревают в микроволновом реакторе (150°С, 17 мин). После охлаждения реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Водный слой подкисляют 2н. водным раствором HCl до рН 4 и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт растирают с метанолом и смесью этилацетат/гексаны (1:1) получают названное соединение (14 мг). МС-(-)-ион, М-1=430.
Пример D-108
{[4-Гидрокси-7-(3-фенилуреидо)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6- и 7-(3-фенилуреидо)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 6- и 7-амино-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (160 мг) и фенилизоцианата (73 мг) в метиленхлориде (4 мл) перемешивают при комнатной температуре (18 час) и концентрируют. Остаток растирают со смесью этилацетат/метиленхлорид (1:1, 8 мл). Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и промывают метиленхлоридом (5 мл). Сушат, получают бутиловый эфир 7-(3-фенилуреидо)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-108А) (82 мг). МС-(+)-ион, М+1=380,18. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, затем кристаллизуют из метанола, получают 6-(3-фенилуреидо)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-108B) (82 мг). МС-(+)-ион, М+1=380,15.
b. {[4-Гидрокси-7-(3-фенилуреидо)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают из бутилового эфира 7-(3-фенилуреидо)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-108A) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=379,07.
Пример D-109
{[4-Гидрокси-6-(3-фенилуреидо)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают из бутилового эфира 6-(3-фенилуреидо)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-108В) по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-)-ион, М-1=379,08.
Пример D-110
[(4-Гидрокси-1-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают следующим образом. К раствору 250 мг [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США 6093730, описан как N-((1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-ил)карбонил)глицин) в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона добавляют 1,2 мл бензотиола. Раствор нагревают при 130-150°С в запаянной пробирке в течение 16 час. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из метанола, получают 91 мг бежевого твердого вещества. МС-(-) m/z 353,07 (М-1).
Пример D-111
{[1-(4-Хлорфенилсульфанил)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США № 6093730) и 4-хлорбензолтиола в условиях, аналогичных условиям примера D-110. МС-(+) m/z 389,06 (М+1).
Пример D-112
[(4-Гидрокси-1-п-толилсульфанилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США № 6093730) и 4-метилбензолтиола в условиях, аналогичных условиям примера D-110. МС-(-) m/z 367,09 (М-1).
Пример D-113
{[4-Гидрокси-1-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США № 6093730) и 2-меркаптопиридина в условиях, аналогичных условиям примера D-110. Конечный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 3-15% метанола в дихлорметане с 0,5% уксусной кислоты для элюирования продукта. МС-(-) m/z 354,10 (М-1).
Пример D-114
{[4-Гидрокси-1-(3-метоксифенилсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США № 6093730) и 3-метоксибензолтиола в условиях, аналогичных условиям примера D-110. Конечный продукт осаждают из раствора этилацетата с использованием гексанов. МС-(-) m/z 385,12 (М-1).
Пример D-115
{[4-Гидрокси-1-(2-метоксифенилсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США № 6093730) и 2-метоксибензолтиола в условиях, аналогичных условиям примера D-110. Конечный продукт кристаллизуют из дихлорметана. МС-(-) m/z 383,08 (М-1).
Пример D-116
{[4-Гидрокси-1-(нафталин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из [(1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (патент США № 6093730) и 2-нафталинтиола в условиях, аналогичных условиям примера D-110. Конечный продукт очищают растиранием сырого продукта дважды с метанолом и дважды с дихлорметаном. МС-(+) m/z 405,08 (М+1).
Пример D-117
[(1-Бензолсульфинил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают следующим образом. В 0,3 мл 1-метил-2-пиролидинона и 0,7 мл дихлорметана растворяют 50 мг [(4-гидрокси-1-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты, пример D-110. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 26 мг 75%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты. Раствор перемешивают 2 час при комнатной температуре, затем концентрируют в высоком вакууме. Полученный остаток растирают с этилацетатом, получают 32 мг продукта в виде белого твердого вещества. МС-(-) m/z 369,08 (М-1).
Пример D-118
[(1-Бензолсульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают следующим образом. В 0,1 мл 1-метил-2-пиролидинона и 0,7 мл дихлорметана растворяют 50 мг [(4-гидрокси-1-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты, пример D-110. К раствору добавляют 72 мг 75%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты. Раствор перемешивают 6 час при комнатной температуре. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до остатка. Полученный остаток растирают с этилацетатом, получают 28 мг продукта в виде белого твердого вещества. МС-(-) m/z 385,09 (М-1).
Пример D-119
{[4-Гидрокси-7-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(Пиридин-2-илсульфанил)фталонитрил
1
3
В 250 мл ацетона суспендируют 10 г 2-меркаптопиридина, 14,2 г 4-нитрофталонитрила и 22,6 г карбоната калия и кипятят с обратным холодильником 4 час. Раствор фильтруют через слой целита и грубый стеклянный фильтр Шотта для удаления остаточных твердых веществ. Раствор концентрируют до сырого остатка и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя продукт с градиентом 0-10% этилацетата в дихлорметане. Получают 6,4 г продукта. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ = 8,49-8,53 (м, 1H), 7,84-7,83 (дд, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,68-7,64 (дд, 1H), 7,40-7,36 (дт, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H).
b. {[4-Гидрокси-7-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из 4-(пиридин-2-илсульфанил)фталонитрила по методике, аналогичной методике примера D-1. МС-(+) m/z 356,01 (М+1).
Пример D-120
{[4-Гидрокси-6-(пиридин-2-илсульфанил)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из 4-(пиридин-2-илсульфанил)фталонитрила по методике, аналогичной методике примера D-119. МС-(+) m/z 356,02 (М+1).
Пример D-121
{[1-Хлор-4-гидрокси-6,7-дифеноксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4,5-Дифеноксифталонитрил
В 50 мл ДМСО растворяют 5,0 г 4,5-дихлорфталонитрила.
1
3
Добавляют 14,3 г фенола и раствор нагревают до 90°С. Каждые пять минут добавляют порции карбоната калия по 6,9 г до тех пор, пока общее количество не составит 55,2 г. Смесь перемешивают при 90°С 30 мин, затем охлаждают и выливают в 500 мл ледяной воды. Полученный твердый осадок собирают и кристаллизуют из метанола, получают 3,6 г продукта. H ЯМР (200 МГц, CDCl): δ=7,49-7,38 (м, 4Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,15 (с, 2Н), 7,10-7,02 (м, 4Н).
b. {[1-Хлор-4-гидрокси-6,7-дифеноксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение синтезируют из 4,5-дифеноксифталонитрила по методике, аналогичной методике примера D-7a-d) и примера D-9a-b). МС-(+) m/z 465,05 (M+1).
Пример D-122
[(4-Гидрокси-6,7-дифеноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение синтезируют из 4,5-дифеноксифталонитрила, пример D-121a), по методике, аналогичной методике примера D-7. МС-(+) m/z 431,07 (M+1).
Пример D-123
({4-Гидрокси-7-[4-(толуол-4-илсульфониламино)фенокси]изохинолин-3-карбонил}амино]уксусная кислота
нитрофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
а. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6-(4-
В 3 мл концентрированной серной кислоты растворяют 200 мг 1-хлор-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, пример D-10а). Реакционную смесь охлаждают до -20°С и к раствору при перемешивании медленно добавляют 60 мг нитрата калия. Реакцию проводят при температуре от -10 до -20°С при перемешивании в течение 15 мин и выливают в ледяную воду. Водную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органические фракции промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до остатка при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают с этилацетатом, после чего с метанолом, получают 103 мг белого твердого вещества. МС-(+) m/z 417,07 (М+1).
b. Бутиловый эфир 6-(4-аминофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
В 3 мл ТГФ и 3 мл метанола растворяют 100 мг бутилового эфира 1-хлор-4-гидрокси-6-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты. К смеси добавляют 20 мг ацетата натрия и 25 мг 10%-ного палладия на угле и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Полученный раствор фильтруют через слой целита и концентрируют до остатка. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя продукт с градиентом 0-20% этилацетата в дихлорметане, получают 59 мг продукта. МС-(-) m/z 351,27 (М-1).
с. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-[4-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]изохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
В 0,3 мл сухого дихлорметана растворяют 58 мг бутилового эфира 6-(4-аминофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, 15,8 мг пиридина и 34 мг п-толуолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают 16 час и затем распределяют между 0,25н. HCl и этилацетатом. Органическую фракцию последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получают 84 мг сырого твердого вещества. Сырой материал растирают с этилацетатом, получают 42 мг белого твердого вещества. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ = 11,7 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 7,93-7,88 (д, 1H), 7,69-7,65 (д, 2H), 7,56-7,54 (м, 2H), 7,44-7,39 (дд, 1H), 7,27-7,13 (м, 5H), 7,00-6,96 (д, 2H), 4,46 (т, 2H), 2,4 (с, 3H), 1,87-1,82 (квинтет, 2H), 1,48-1,40 (квинтет, 2H), 1,00-0,95 (т, 3H).
d. ({4-Гидрокси-7-[4-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]изохинолин-3-карбонил}
амино]уксусная кислота
К раствору 1,85 мл 0,5 М раствора метоксида натрия в метаноле добавляют 42 мг бутилового эфира 4-гидрокси-7-[4-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]изохинолин-3-карбоновой кислоты и 70 мг глицина. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 24 час и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в 0,2н. водный раствор HCl и затем экстрагируют этилацетатом три раза. Органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до 41 мг белого твердого вещества. МС-(+) m/z 508,10 (М+1).
Пример D-124
{[4-Гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
В 15 мл ТФУК растворяют 2,0 г бутилового эфира 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, пример D-7f). К раствору медленно добавляют 0,375 мл дымящейся азотной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 7 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% этилацетата в дихлорметане. Сырой продукт растирают с метанолом с получением 1,0 г белого твердого вещества. МС-(+) m/z 383,01 (М+1).
b. {[4-Гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(-) m/z 382,06 (М-1).
Пример D-125
[(4-Меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-диметилтиокарбамоилокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К раствору бутилового эфира 1,5 г 4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты, пример D-7f) в 6,3 мл безводного ДМФА добавляют 578 мг диметилтиокарбамоилхлорида и 1,5 г 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в 30 мл 1н. HCl и экстрагируют три раза этилацетатом порциями по 30 мл. Органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получают 1,9 г продукта. МС-(+) m/z 425,27 (М+1).
b. Бутиловый эфир 4-диметилкарбамоилсульфанил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Раствор 1,9 г бутилового эфира 4-диметилтиокарбамоилокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты в 22 мл фенилового эфира нагревают при 190°С в течение 2 час. Раствор концентрируют в вакууме, получают сырой остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя продукт с градиентом 30-80% этилацетата в гексанах, получают 1,73 г названного соединения. МС-(+) m/z 425,07 (М+1).
с. Метиловый эфир 4-меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К 6,5 мл 0,5н. раствора метоксида натрия в метаноле добавляют 460 мг бутилового эфира 4-диметилкарбамоилсульфанил-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный раствор нагревают до 50-60°С в течение 8 час, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10 мл воды и 7,0 мл 1н. HCl. Полученный желтый осадок собирают путем фильтрования раствора через среднепористый фильтр Бюхнера, получают 307 мг продукта. МС-(+) m/z 312,08 (М+1).
d. [(4-Меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
К 4,3 мл 0,5М раствора метоксида натрия в метаноле добавляют 75 мг метилового эфира 4-меркапто-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты и 181 мг глицина. Смесь нагревают до 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора CEM Discover (City, State). Полученный раствор охлаждают и подкисляют 1н. раствором НCl, получают желтый осадок. Осадок собирают путем фильтрования раствора через среднепористый фильтр Бюхнера, получают 68 мг продукта. МС-(-) m/z 353,02 (М-1).
Пример D-126
[(4-Меркапто-7-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение получают из 4-трифторметилфталевой кислоты в условиях, аналогичных условиям примера D-7a-f). МС-(+) m/z 314,1 (М+1).
b. [(4-Меркапто-7-трифторметилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 4-гидрокси-7-трифторметилизохинолин-3-карбоновой кислоты в условиях, аналогичных условиям примера D-125. МС-(-) m/z 328,33 (М-1).
Пример D-127
{[7-(4-Безолсульфониламинофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-124а) по методике, аналогичной методике примеров D-123b-d), заменив бензолсульфонилхлоридом п-толуолсульфонилхлорид на стадии с. МС-(+) m/z 494,09 (М+1).
Пример D-128
{[4-Гидрокси-7-(4-метансульфониламинофенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получают из бутилового эфира 4-гидрокси-7-(4-нитрофенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-124а) по методике, аналогичной методике примеров D-123b-d), заменив метансульфонилхлоридом п-толуолсульфонилхлорид на стадии с. МС-(-) m/z 430,03 (М-1).
Пример D-129
{[7-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(4-Хлорфенокси)фталонитрил
1
Получают по методике, аналогичной методике примера D-88 а). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 8,09 (д, J=9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,6,1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=2,8, 8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,6, 2H).
b. 4-(4-Хлорфенокси)фталевая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 а). МС-(-)-ион, М-1=291,0.
с. Бутиловый эфир [5-(4-хлорфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
Получают по методике, аналогичной методике примера D-100 с). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 7,48 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,16 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-хлорфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=386,1.
е. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и -7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=404,2.
f. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1f). Два изомера разделяют, получают бутиловый эфир 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-129А), МС-(-)-ион, М-1=370,3) и бутиловый эфир 6-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-129В), МС-(-)-ион, М-1=370,3).
g. {[7-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-129А). МС-(-)-ион, М-1=371,0
Пример D-130
{[6-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-129В). МС-(-)-ион, М-1=371,1.
Пример D-131
{[6-(3-Фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 4-(3,4-Дифторфенокси)фталонитрил
1
Получают по методике, аналогичной методике примера D-88 а). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 8,14 (д, J=9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,6,1H), 7,56 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 7,19 (дт, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,04 (м, 2H).
b. 4-(3-Фтор-5-метоксифенокси)фталевая кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 а). Один из двух атомов фтора замещается метоксигруппой при гидролизе. МС-(-)-ион, М-1=305,0.
с. Бутиловый эфир [5-(3-фтор-5-метоксифенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
Получают по методике, аналогичной методике примера D-100 с). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 6,79-6,63 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 4,10 (т, J=6,2, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,30 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,0, 3H).
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=400,1.
е. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и -7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=418,3.
f. Бутиловый эфир 6- и 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
К раствору бутилового эфира 1-хлор-6- и 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (176 мг) в этилацетате (3 мл) добавляют 10% Pd/C (50% влажного, 70 мг) и затем формиат аммония (264 мг). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 0,5 час. После охлаждения реакционную массу разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют и разделяют с помощью хроматографии, получают 64 мг бутилового эфира 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-131А) и 74 мг бутилового эфира 6-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-131В). H ЯМР (200 MГц, CDOD): δ 8,73 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,59 (м, 1H), 6,65-6,47 (м, 3H), 4,49 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4, 3H).
g. {[6-(3-Фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}
уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-131В). МС-(-)-ион, М-1=385,1.
Пример D-132
{[7-(3-Фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(3-фтор-5-метоксифенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-131 А). МС-(-)-ион, М-1=385,1.
Пример D-133
{[7-(3,4-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 5-(3,4-Дифторфенокси)изоиндол-1,3-дион
3,4-Дифторфенол (650 мг) сушат азеотропной отгонкой с бензолом и растворяют в растворе метоксида натрия в метаноле (0,5М, 10 мл). Затем метанол удаляют при пониженном давлении в атмосфере азота. Затем к полученной смеси добавляют раствор 4-нитрофталимида (769 мг) в безводном ДМФА (10 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 23 час. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 80 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой (4 раза) и сушат, получают названное соединение 685 мг. МС-(-)-ион, М-1=274,3.
b. Метиловый эфир [5-(3,4-дифторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
В трубку для работы под давлением добавляют 5-(3,4-дифторфенокси)изоиндол-1,3-дион (680 мг), карбонат калия (1 г), 3-пентанон (20 мл) и метилбромацетат (295 мкл). Полученную смесь нагревают при 105°С в течение 17 час. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза). Органический слой сушат и концентрируют. Смесь очищают хроматографией на силикагеле с помощью смеси гексаны:этилацетат (4:1) и смеси гексаны:этилацетат (3:1), получают названное соединение (657 мг). H ЯМР (200 MГц, ДМСО): δ 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64-7,41 (м, 4H), 7,15-7,08 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,70 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,4-дифторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=388,1.
d. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и -7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d). Смесь двух изомеров непосредственно переносят на следующую стадию.
е. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-131 f). Два изомера разделяют, получают бутиловый эфир 7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-133А) и бутиловый эфир 6-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-133В).
f. {[7-(3,4-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-133А). МС-(-)-ион, М-1=373,2.
Пример D-134
{[6-(3,4-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-(3,4-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-133В). МС-(-)-ион, М-1=373,2.
Пример D-135
{[4-Гидрокси-7-(4-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 5-(4-Трифторметоксифенокси)изоиндол-1,3-дион
Получают по методике, аналогичной методике примера D-133 а). МС-(-)-ион, М-1=322,3.
b. Метиловый эфир [1,3-диоксо-5-(4-трифторметоксифенокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера D-133 b) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,83 (д, J=8,6, 1H), 7,34-7,24 (м, 4H), 7,09 (д, J=8,6, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-6- и 7-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=436,2.
d. Бутиловый эфир 1-хлор-4-гидрокси-6- и 7-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
3
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d), с использованием микроволнового реактора, толуола в качестве растворителя и 1,5 эквивалента POCl. Смесь двух изомеров непосредственно переносят на следующую стадию.
е. Бутиловый эфир 4-гидрокси-6- и 7-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-131 f). Два изомера разделяют, получают бутиловый эфир 4-гидрокси-7-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-135А), МС-(+)-ион, М+1=422,2) и бутиловый эфир 4-гидрокси-6-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-135В), МС-(+)-ион, М-1=420,6).
f. {[4-Гидрокси-7-(4-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 4-гидрокси-7-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-135 А). МС-(-)-ион, М-1=421,2.
Пример D-136
{[4-Гидрокси-6-(4-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 4-гидрокси-6-(3-трифторметоксифенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-135В). МС-(-)-ион, М-1=421,1.
Пример D-137
{[7-(3,5-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Этиловый эфир [5-(3,5-дифторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
К микроволновому реакционному сосуду объемом 80 мл добавляют этиловый эфир (5-нитро-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (2 г), 3,5-дифторфенола (1,12 г), карбонат калия (1,39 г) и диметилацетамид (27 мл). Полученную смесь вводят в реакцию в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Добавляют воду (280 мл) и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Дополнительная очистка хроматографией на силикагеле дает 0,94 г названного соединения. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41-7,31 (м, 2H), 6,67-6,57 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 4,22 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H).
b. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,5-дифторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Смесь двух изомеров. МС-(+)-ион, М+1=390,1.
с. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
Получают по методике, аналогичной методике примера D-43 d), за исключением того, что реакцию проводят в микроволновом реакторе при 135°С в течение 10 мин с использованием толуола в качестве растворителя и 1,5 эквивалента POCl. Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=406,2.
d. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-131 f). Два изомера разделяют, получают бутиловый эфир 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-137А) (МС-(-)-ион, М-1=372,2) и бутиловый эфир 6-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-137В) (МС-(+)-ион, М+1=374,1).
е. {[7-(3,5-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-137А). МС-(-)-ион, М-1=373,1.
Пример D-138
{[6-(3,5-Дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-137В). МС-(-)-ион, М-1=373,1.
Пример D-139
({7-[4-(4-Фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил}амино)уксусная кислота
а. Этиловый эфир {5-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил}уксусной кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера D-137 a) реакцией этилового эфира (5-нитро-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты с 4-(4-фторфенокси)фенолом. H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,06-7,01 (м, 8H), 4,39 (с, 2H), 4,21 (кв, J=7,2, 2H), 1,30 (т, J=7,3, 3H).
b. Бутиловый эфир 6- и 7-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=462,1.
с. Бутиловый эфир 1-хлор-6- и 7-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-137 с). Смесь двух изомеров. МС-(+)-ион, М+1=482,1.
d. Бутиловый эфир 6- и 7-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-131f). Два изомера разделяют, получают бутиловый эфир 7-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-139А), МС-(+)-ион, М+1=448,1) и бутиловый эфир 6-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-139В), МС-(+)-ион, М+1=448,2).
е. ({7-[4-(4-Фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил}амино)уксусная кислота
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-139А). МС-(-)-ион, М-1=447,1.
Пример D-140
({6-[4-(4-Фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил}амино)уксусная кислота
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-139В). МС-(-)-ион, М-1=447,1.
Пример D-141
{[7-(3-Хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. 5-(3-Хлор-4-фторфенокси)изоиндол-1,3-дион
Названный продукт получают по методике, аналогичной методике примера D-133 а). МС-(-)-ион, М-1=290,5.
b. Метиловый эфир [5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
1
3
Названный продукт получают по методике, аналогичной методике примера D-133b). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,32-7,14 (м, 4H), 6,99 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,77 (с, 3H).
с. Бутиловый эфир 6- и 7-(3-хлор-4-фторфенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 d). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=404,1.
d. Бутиловый эфир 1-хлор-7-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-137 с). Смесь двух изомеров. МС-(-)-ион, М-1=422,2.
е. Бутиловый эфир 6- и 7-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
1
3
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1 f). Два изомера разделяют, получают бутиловый эфир 7-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-141А). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 11,91 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,4,1H), 7,24-7,16 (м, 3H), 7,04-6,98 (м, 1H), 4,50 (т, J=6,8, 2H), 1,88 (кв, J=7,2, 2H), 1,58-1,40 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,2, 3H). Также получают бутиловый эфир 6-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-141В), МС-(+)-ион, М+1=390,1).
f. {[7-(3-Хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-141А). МС-(-)-ион, М-1=389,0.
Пример D-142
{[6-(3-Хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-(3-хлор-4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-141В). МС-(-)-ион, М-1=389,0.
Пример D-143
{[7-(4-Хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-87 b), из смеси бутилового эфира 1-хлор-6- и 7-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (получен в примере D-129е). Однако из методики исключено регулирование значения рН. Разделяют два изомера, получают бутиловый эфир 7-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-143a), МС-(+)-ион, М-1=386,1) и бутиловый эфир 6-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-143b), МС-(+)-ион, М-1=386,1).
b. {[7-(4-Хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-143а) при проведении реакции в трубке для работы под давлением в течение ночи при 90°С. МС-(-)-ион, М-1=385,0.
Пример D-144
{[6-(4-Хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
о
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 6-(4-хлорфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-143b) при проведении реакции в трубке для работы под давлением в течение ночи при 90 С. МС-(-)-ион, М-1=385,0.
Пример D-145
{[7-(3,5-Дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6- и 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-87 b), из смеси бутилового эфира 1-хлор-6- и 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (получен в примере D-137с)). В методике обработки смеси исключено регулирование значения рН. Разделяют два изомера, получают бутиловый эфир 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-145 a1), МС-(-)-ион, М-1=386,3), и бутиловый эфир 6-(3,5-дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-145 а2), МС-(-)-ион, М-1=386,3).
b. {[7-(3,5-Дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}
уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-37 е), из бутилового эфира 7-(3,5-дифторфенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение примера D-145а1) при проведении реакции в трубке для работы под давлением в течение ночи при 90°С. МС-(-)-ион, М-1=387,1.
Пример D-146
{[4-Гидрокси-7-(4-метоксифенокси)-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-88 d) (3,0 г) и оксибромида фосфора (3,4 г) в безводном толуоле (40 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) в течение 15 мин при 130°С. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Перемешивают 20 мин и затем добавляют этилацетат (2х100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают названное соединение (3,1 г). МС-(+)-ион, М+1=446,05, 448,05.
b. Бутиловый эфир 6- и 7-(4-метоксифенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
Смесь бутилового эфира 6- и 7-(4-метоксифенокси)-1-бром-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (232 мг), Pd(PPh) (60 мг), триметилбороксина (65 мг) и карбоната калия (216 мг) в диоксане (4 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) в течение 10 мин при 120°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой (15 мл). Подкисляют 2н. HCl до рН 4. Экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и разделяют хроматографией на силикагеле (элюирование смесью от 25 до 50% этилацетата в гексанах), получают бутиловый эфир 7-(4-метоксифенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (35 мг) (соединение D-146 b1) (МС-(+)-ион, М+1=382,18) и бутиловый эфир 6-(4-метоксифенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (61 мг) (соединение D-146 b2), МС-(+)-ион, М+1=382,16).
с. {[4-Гидрокси-7-(4-метоксифенокси)-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}
уксусная кислота
Получают из бутилового эфира 7-(4-метоксифенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-146 b1) по методике, аналогичной методике примера D-107 b) (микроволновой реактор, температура 120°С, время реакции 10 мин). МС-(-)-ион, М-1=381,09.
Пример D-147
{[4-Гидрокси-6-(4-метоксифенокси)-1-метилизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают из бутилового эфира 6-(4-метоксифенокси)-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-146 b2) по методике, аналогичной методике примера D-146 c). МС-(-)-ион, М-1=381,10.
Пример D-148
[(6-Циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир (5-гидрокси-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
6
Получают по методике, аналогичной методике примера D-100 c), из 4-гидроксифталевой кислоты и НCl-соли этилового эфира глицина. H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d): δ 11,0 (уш.с, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,0 Гц, 3H).
b. Этиловый эфир (5-циклогексилокси-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
К смеси этилового эфира (5-гидрокси-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты (8,0 г) в безводном тетрагидрофуране (160 мл) добавляют циклогексанол (3,2 г), диэтилазадикарбоксилат (6,9 г) и затем трифенилфосфин (12,6 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 5% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (6,2 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,73 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,30 (уш.с, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,38 (м, 3H), 4,21 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,82-1,25 (м, 13H).
с. Бутиловый эфир 6- и 7-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной методике примера D-1 d), получают бутиловый эфир 7-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-148с1), МС-(+)-ион, М+1=360,16) и бутиловый эфир 6-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-148с2), МС-(+)-ион, М+1=360,18).
d. Бутиловый эфир 1-бром-6-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 a), из бутилового эфира 6-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-148 c2). МС-(+)-ион, М+1=422,10, 424,10).
е. Бутиловый эфир 6-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
К смеси бутилового эфира 1-бром-6-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в этилацетате (20 мл) добавляют 10% Pd/C (50% влажного, 460 мг) и затем формиат аммония (1,5 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 час. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (5-10% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (640 мг). МС-(+)-ион, М+1=344,22.
f. [(6-Циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 с). МС-(-)-ион, М-1=343,15.
Пример D-149
[(7-Циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-бром-7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 а), из бутилового эфира 7-циклогексилокси-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-148c1). МС-(+)-ион, М+1=422,12, 424,12.
b. Бутиловый эфир 7-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-148 е). МС-(+)-ион, М+1=344,22.
с. [(7-Циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 с). МС-(-)-ион, М-1=343,17.
Пример D-150
[(7-Циклогексилокси-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 7-циклогексилокси-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 b). МС-(+)-ион, М+1=358,21.
b. [(7-Циклогексилокси-4-гидрокси-1-метилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 с). МС-(+)-ион, М+1=359,15.
Пример D-151
[(7-Циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Этиловый эфир (5-циклогексилсульфанил-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)уксусной кислоты
1
3
Смесь 5-нитроизоиндол-1,3-диона (10,0 г), циклогексантиола (9,1 г) и карбоната калия (18,7 г) в ацетоне (260 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют водой (250 мл) и затем подкисляют с помощью 6н. HCl до рН 4. Осадок собирают и сушат в вакууме, получают промежуточный 5-циклогексилсульфанилизоиндол-1,3-дион (15,6 г). Полученное промежуточное соединение растворяют в ацетоне (170 мл) и к смеси добавляют бромэтилацетат (10,6 г) и карбонат калия (23,8 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (10-50% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (13,1 г). H ЯМР (200 MГц, CDCl): δ 7,73 (м, 2H), 7,56 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,21 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,37 (м, 1H), 2,07-1,28 (м, 13H).
b. Бутиловый эфир 6- и 7-циклогексилсульфанил-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-21 b). МС-(+)-ион, М+1=376,20.
c. Бутиловый эфир 6- и 7-циклогексилсульфанил-1-хлор-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 6- и 7-циклогексилсульфанил-1,4-дигидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) и оксихлорида фосфора (491 мг) в безводном толуоле (14 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) (180°С, 30 мин). После охлаждения реакционную смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Перемешивают при комнатной температуре 20 мин и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают названное соединение (0,5 г). МС-(+)-ион, М+1=394,12.
d. Бутиловый эфир 6- и 7-циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной методике примера D-1 f), получают бутиловый эфир 7-циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (128 мг) (соединение D-151 d1) (МС-(+)-ион, М+1=360,15) и бутиловый эфир 6-циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (130 мг) (соединение D-151 d2), МС-(+)-ион, М+1=360,17).
е. [(7-Циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-1g) из бутилового эфира 7-циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-151 d1). МС-(-)-ион, М-1=359,11.
Пример D-152
[(7-Циклогексансульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 7-циклогексансульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Смесь бутилового эфира 7-циклогексилсульфанил-4-гидроксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение D-151 d1) (64 мг) и м-хлорнадбензойной кислоты (111 мг) в метиленхлориде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл), водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 3-15% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (70 мг). МС-(+)-ион, М+1=392,20.
b. [(7-Циклогексансульфонил-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 c). МС-(-)-ион, М-1=391,05.
Пример D-153
[(4-Гидрокси-1-изобутилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-изобутилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
Смесь бутилового эфира 4-бензилокси-1-бромизохинолин-3-карбоновой кислоты (207 мг, 0,5 ммоль, см. пример D-86a), Pd(PPh) (58 мг, 0,05 ммоль), 2-метилпропилбороновой кислоты (78 мг, 0,75 ммоль), КСО (207 мг, 1,5 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником 48 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2х20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Очищают остаток быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (88:12) в качестве элюента, получают названное соединение в виде желтоватого масла (136 мг). МС-(+)-ион, М+1=392,3.
b. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-изобутилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
Смесь бутилового эфира 4-бензилокси-1-изобутилизохинолин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,32 ммоль), Pd/C (50 мг, Aldrich, 10% мас. Pd) и EtOAc (15 мл) перемешивают при обычном давлении и температуре в атмосфере Н в течение 24 час. Смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде желтоватого масла (87 мг). МС-(+)-ион, М+1=302,2.
с. [(4-Гидрокси-1-изобутилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-изобутилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=303,2.
Пример D-154
[(4-Гидрокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-бензилокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
2
4
2
2
2
2
2
2
К раствору пиридин-2-илбороновой кислоты (323 мг, 2,5 ммоль) в EtOН (2,5 мл) последовательно добавляют толуол (15 мл), бутиловый эфир 4-бензилокси-1-бромизохинолин-3-карбоновой кислоты (1,035 мг, 2,5 ммоль, см. пример D-86 a), Pd(PPh) (292 мг, 0,25 ммоль) и водный раствор 2 М NaCO (2,5 мл, 5 ммоль). Смесь затем кипятят с обратным холодильником в атмосфере N в течение 24 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (30 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Очистка остатка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси CHCl:МеОН (98:2) в качестве элюента дает темное масло, которое дополнительно очищают быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси CHCl:МеОН (99:1) в качестве элюента и затем препаративной ТСХ с использованием смеси CHCl:МеОН (98:2) в качестве элюента (необходимо повторить несколько раз), получают названное соединение в виде желтого масла (19 мг). МС-(+)-ион, М+1=413,2.
b. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 4-бензилокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-153 b). МС-(-)-ион, М-1=321,4.
с. [(4-Гидрокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-1-пиридин-2-илизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=324,1.
Пример D-155
[(1-Этил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-7-фенокси-1-винилизохинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
2
4
Смесь бутилового эфира 1-бром-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты (416 мг, 1 ммоль, см. пример D-28 a), Pd(PPh) (118 мг, 0,1 ммоль), комплекса 2,4,6-тривинилциклотрибороксан-пиридин (241 мг, 1 ммоль), КСО (414 мг, 3 ммоль) и 1,4-диоксана (8 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере N в течение 3 час. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и упаривают в вакууме. Очистка остатка быстрой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:EtOAc (98:2) в качестве элюента дает названное соединение в виде желтоватого твердого вещества (65 мг). МС-(+)-ион, М+1=364,1.
b. Бутиловый эфир 1-этил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты
Синтезируют из бутилового эфира 4-гидрокси-7-фенокси-1-винилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-153 b). МС-(+)-ион, М+1=366,1.
с. [(1-Этил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-этил-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1 g). МС-(+)-ион, М+1=367,1.
Пример D-156
[(1-Диметиламинометил-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)
амино]уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 1-диметиламинометил-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
2
2
3
4
Смесь бутилового эфира 4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (177 мг, 0,5 ммоль, см. пример D-1f), N,N-диметилметиленаммонийиодида (94 мг, 0,5 ммоль), КСО (104 мг, 0,75 ммоль) и безводного CHCl (3 мл) перемешивают при комнатной температуре 2,5 час, затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл), смесь подкисляют путем добавления 6н. НСl и затем промывают EtO (3х30 мл). Затем смесь нейтрализуют путем добавления концентрированного водного раствора NaHCO и экстрагируют EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде темного масла (34 мг). МС-(+)-ион, М+1=411,1.
b. [(1-Диметиламинометил-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)
амино]уксусная кислота
Синтезируют из бутилового эфира 1-диметиламинометил-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной методике примера D-1g). МС-(+)-ион, М+1=412,0.
Пример D-157
[(4-Гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
а. 1-Бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновая кислота
Бутиловый эфир 1,4-дигидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-1d, соединение А) (29,0 г) и оксибромид фосфора (67,5 г) в 600 мл безводного ацетонитрила перемешивают при кипении с обратным холодильником 4 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и перемешивают в течение ночи. Осадок, образовавшийся между слоями, собирают и промывают водой, получают названное соединение (10,2 г). МС-(+)-ион, М+1=376,0, 378,1.
b. Метиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
1-Бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (10,0 г), карбонат калия (3,7 г) и метилсульфат (3,4 г) суспендируют в 500 мл ацетона и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, остаток распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получают названное соединение (9,6 г). МС-(+)-ион, М+1=389,9, 391,9.
с. Метиловый эфир 4-гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-бром-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,2 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (60 мг), триметилбороксин (65 мг) и карбонат калия в 1,4-диоксане (4 мл) нагревают в микроволновом реакторе (запаянная трубка) в течение 10 мин при 140°С. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и разделяют хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2% этилацетата в метиленхлориде), получают названное соединение (47 мг). МС-(+)-ион, М+1=326,1.
d. [(4-Гидрокси-1-метил-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 c). МС-(+)-ион, М+1=369,1.
Пример D-158
{[4-Гидрокси-1-метил-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусная кислота
а. Бутиловый эфир 4-гидрокси-1-метил-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты
Получают по методике, аналогичной методике примера D-157d) из бутилового эфира 4-гидрокси-1-хлор-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример D-92f). МС-(+)-ион, М+1=420,2.
b. {[4-Гидрокси-1-метил-7-(4-трифторметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]
амино}уксусная кислота
Получают по методике, аналогичной методике примера D-146 c). МС-(+)-ион, М+1=421,2.