СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ БИСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТЕЛА, КОТОРОЕ РАСПОЗНАЕТ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ IX И/ИЛИ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ IX И ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ X И/ИЛИ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ X
METHODS FOR USE OF BISPECIFIC ANTIBODY THAT RECOGNIZES CLOTTING FACTOR IX AND/OR ACTIVATED CLOTTING FACTOR IX AND CLOTTING FACTOR X AND/OR ACTIVATED CLOTTING FACTOR X

Область техники, к которой относится изобретение
В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США №62/383933, зарегистрированной 6 сентября 2016 г., предварительной заявки на патент США №62/437281, зарегистрированной 21 декабря 2016 г., и предварительной заявки на патент США №62/485514, зарегистрированной 14 апреля 2017 г., полное содержание указанных предварительных заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Настоящее изобретение в целом относится к области терапевтических средств для лечения нарушений, сопровождающихся повышенной кровоточивостью.
Предпосылки создания изобретения
Гемофилия представляет собой геморрагическое заболевание, вызываемое врожденным дефицитом или дисфункцией фактора свертывания VIII (FVIII) или фактора свертывания IX (FIX). В первом случае ее называют гемофилией А, а во втором случае ее называют гемофилией В. Гены обоих факторов локализованы на хромосоме X, и, поскольку генетические аномалии имеют сцепленную с X-хромосомой наследуемую рецессивную форму, то 99% или большее количество пациентов, у которых развивается заболевание, являются лицами мужского пола. Известно, что распространенность заболевания составляет примерно один на 10000 случаев рождения живых младенцев мужского пола, а соотношение между количеством заболеваний гемофилией А и гемофилией В составляет примерно 5:1.
Серьезность гемофилии А определяется активностью FVIII в крови. Заболевание у пациентов с активностью менее 1%, классифицируют как серьезное, у пациентов с активностью от 1% до 5% классифицируют как умеренное, а у пациентов с активностью более 5% и менее чем 40% классифицируют как слабое. Для пациентов с серьезными симптомами, на долю которых приходится примерно половина пациентов с гемофилией А, характерны симптомы кровотечения, возникающие несколько раз в месяц, и эта частота существенно выше, чем у пациентов с умеренными и слабыми симптомами.
В случае кровотечения у пациентов с гемофилией А препараты FVIII, как правило, вводят по требованию (терапия по требованию). В последние годы препараты FVIII вводят также в профилактических целях для предупреждения событий кровотечения (регулярная заместительная терапия; NPL 1 и 2). Время полужизни препаратов FVIII в крови составляет примерно 8-19 ч. Таким образом, для постоянной профилактики препараты FVIII вводят пациентам три раза в неделю (NPL 3 и 4). При осуществлении терапии по требованию препараты FVIII при необходимости также вводят дополнительно с регулярными интервалами для предупреждения повторного кровотечения. Кроме того, препараты FVIII в основном вводят на дому, но, поскольку их вводят внутривенно, то существует проблема обеспечения безопасности кровеносных сосудов. Следовательно, существует выраженная необходимость в разработке фармацевтических средств, создающих меньшие проблемы при их введении по сравнению препаратами FVIII.
Известно, что у пациентов с гемофилией А иногда вырабатываются антитела к FVIII (ингибиторы). Указанные ингибиторы препятствуют воздействиям препаратов FVIII. При кровотечении пациентам, у которых вырабатываются ингибиторы (пациенты с ингибиторами), вводят агенты «шунтирующего действия». Механизмы их действия не зависят от функции FVIII, т.е. от функции катализирования активации фактора свертывания крови X (FX) активированным фактором свертывания крови IX (FIXa). Таким образом, в некоторых случая агенты «шунтирующего действия» не позволяют прекращать в достаточной степени кровотечение. В последние годы были получены результаты, свидетельствующие об эффективности терапии, заключающейся в регулярном введении агентов «шунтирующего действия», однако оказалось, что она не обеспечивала достаточное воздействие в отношении подавления кровотечения по сравнению с препаратами FVIII. Следовательно, существует выраженная необходимость в разработке терапевтических средств, которые можно вводить подкожно, а также терапевтических средств пролонгированного действия, которые можно вводить менее часто, вне зависимости от присутствия ингибиторов.
В последние годы в качестве средств решения указанной проблемы были предложены антитело, функционально замещающее FVIII, эмицизумаб (АСЕ910, RO5534262), и его применение (PTL 1, 2, 3, 4 и 5, NPL 5, 6, 7 и 8).
Эмицизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное биспецифическое антитело, которое связывается с (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или активированным фактором свертывания крови FX (FXa), и имитирует функцию кофактора FVIII. Было проведено открытое нерандомизированное межиндивидуальное исследование с эскалацией дозы эмицизумаба на пациентах-японцах с серьезной гемофилией А (имеющих или не имеющих ингибиторы фактора VIII). Принимавших в исследовании пациентов включали в когорту 1, когорту 2 или когорту 3, и им вводили подкожно эмицизумаб в начальной дозе 1,0 мг/кг веса тела (когорта 1) или 3 мг/кг (когорты 2 и 3) в течение недели 0 (день 1), после чего вводили один раз в неделю подкожно дозу 0,3, 1,0 или 3 мг/кг (когорты 1, 2 и 3 соответственно), начиная с недели 1 до недели 12. Начальные и последующие дозы в группе 3 были такими же. Эмицизумаб снижал ежегодные частоты кровотечений (ABR) у пациентов с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII или без них (NPL 9). После завершения 12-недельного исследования, удовлетворяющие соответствующим критериям пациенты, могли принимать участие в расширенном исследовании (NPL 10).
Список процитированной литературы
Патентная литература
[PTL 1] WO 2005/035754
[PTL 2] WO 2005/035756
[PTL 3] WO 2006/109592
[PTL 4] WO 2012/067176
[PTL 5] WO 2015/194233
Непатентная литература
[NPL 1] Blood 58, 1981, сс. 1-13
[NPL 2] Nature 312, 1984, сс. 330-337
[NPL 3] Nature 312, 1984, сс. 337-342
[NPL 4] Biochim. Biophys. Acta 871, 1986, сс. 268-278
[NPL 5] Nature Medicine 18, 2012, cc. 1570-1574
[NPL 6] PLOS ONE 8, 2013, cc. 1-13
[NPL 7] J Thromb Haemost. 12, 2014, cc. 206-213
[NPL 8] Blood 127(13), 2016, cc. 1633-1641
[NPL 9] N Eng1 J Med. 374(21), 2016, cc. 2044-2053
[NPL 10] XXV Congress of the International Society on Thrombosis and/or Haemostasis, Toronto, Canada, 20-25 июня 2015 г., реферат AS017.
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая проблема
Задача, положенная в основу настоящего изобретения, заключалась в том, чтобы разработать новую эффективную фармацевтическую композицию или новый режим дозирования для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности FVIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa).
Решение проблемы
При создании настоящего изобретения в результате специальных исследований удалось определить эффективный режим дозирования фармацевтической композиции, содержащей биспецифическую антигенсвязывающую молекулу (антитело), которая распознает (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или FXa, для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности FVIII и/или FVIIIa.
Настоящее изобретение конкретно относится к фармацевтической композиции или режиму дозирования, применяемой(му) для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности FVIII и/или FVIIIa, и его конкретными объектами являются следующие объекты:
[1] Способ лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где способ включает: введение индивидууму биспецифического антитела, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 3 мг/кг или 4,5 мг/кг, в течение одной или нескольких недель, или каждые две недели в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение двух или большего количества недель; и после завершения введения ударной(ых) дозы(доз) введение индивидууму один или несколько раз антитела в поддерживающей дозе, где поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг;
[2] Способ по п. [1], в котором поддерживающую дозу антитела, составляющую 6 мг/кг, вводят индивидууму каждые четыре недели или каждый месяц в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз;
[3] Способ по п. [1] или п. [2], в котором антитело вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 3 мг/кг, в течение четырех недель, после чего вводят поддерживающую дозу;
[4] Способ по п. [1] или п. [2], в котором антитело вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 4,5 мг/кг, в течение двух недель, после чего вводят поддерживающую дозу;
[5] Способ по п. [1] или п. [2], в котором антитело вводят каждые две недели в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение четырех недель, после чего вводят поддерживающую дозу;
[6] Способ по одному из п.п. [1]-[5], в котором поддерживающую дозу вводят в виде одной однократной дозы антитела, составляющей 6 мг/кг, ежемесячно или каждые четыре недели;
[7] Способ по одному из п.п. [1]-[5], в котором поддерживающую дозу вводят в виде двух однократных доз антитела по 3 мг/кг каждая ежемесячно или каждые четыре недели, при этом одну однократную дозу антитела, которая представляет собой поддерживающую дозу, составляющую 3 мг/кг, вводят один раз каждые две недели;
[8] Способ по одному из п.п. [1]-[5], в котором поддерживающую дозу вводят в виде четырех однократных доз антитела по 1,5 мг/кг каждая ежемесячно или каждые четыре недели, при этом одну однократную дозу, которая представляет собой поддерживающую дозу, составляющую 1,5 мг/кг, вводят один раз каждую неделю;
[9] Способ по одному из п.п. [1]-[8] дополнительно включающий в том случае, если воздействие введения поддерживающей дозы антитела в отношении лечения и/или снижения встречаемости заболевания отсутствовало или оказалось недостаточным, прекращение введения поддерживающей дозы антитела и начало введения индивидууму другой поддерживающей дозы антитела, где другая поддерживающая доза представляет собой вводимую еженедельно дозу антитела, составляющую 3 мг/кг, или вводимую каждые две недели дозу антитела, составляющую 6 мг/кг;
[10] Способ лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где способ включает: введение индивидууму биспецифического антитела, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 4,5 мг/кг, в течение четырех недель; и введение после этого индивидууму один или несколько раз антитела в поддерживающей дозе, где поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[11] Способ лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где способ включает: введение индивидууму биспецифического антитела, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение четырех недель; и введение после этого индивидууму один или несколько раз антитела в поддерживающей дозе, где поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[12] Способ по п. [10], дополнительно включающий в том случае, если воздействие введения поддерживающей дозы антитела в отношении лечения и/или снижения встречаемости заболевания отсутствовало или оказалось недостаточным, прекращение введения поддерживающей дозы антитела и начало введения индивидууму другой поддерживающей дозы антитела, где другая поддерживающая доза представляет собой вводимую еженедельно дозу антитела, составляющую 4,5 мг/кг;
[13] Способ по п. [11], дополнительно включающий в том случае, если воздействие введения поддерживающей дозы антитела в отношении лечения и/или снижения частоты случаев заболевания отсутствовало или оказалось недостаточным, прекращение введения поддерживающей дозы антитела и начало введения индивидууму другой поддерживающей дозы антитела, где другая поддерживающая доза представляет собой вводимую еженедельно дозу антитела, составляющую 6 мг/кг;
[14] Способ по одному из п.п. [1]-[13], в котором антитело представляет собой эмицизумаб; и
[15] Способ по п. [14], в котором заболевание, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII, выбирают из группы, состоящей из гемофилии А, приобретенной гемофилии А, болезни фон Виллебранда и гемофилии А, сопровождающейся образованием ингибитора фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII.
Кроме того, объектами настоящего изобретения являются:
[16] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где композиция содержит биспецифическое антитело, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, где биспецифическое антитело вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 3 мг/кг или 4,5 мг/кг, в течение одной или нескольких недель, или каждые две недели в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение двух или большего количества недель и после завершения введения(ий) ударной дозы вводят один или несколько раз поддерживающую дозу, где поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг;
[17] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где композиция содержит биспецифическое антитело, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, где биспецифическое антитело вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 4,5 мг/кг, в течение четырех недель, и после этого вводят один или несколько раз поддерживающую дозу, где поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[18] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где композиция содержит биспецифическое антитело, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, где биспецифическое антитело вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение четырех недель, и после этого вводят один или несколько раз поддерживающую дозу, где поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[19] Продукт, содержащий (I) контейнер; (II) фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере, где композиция содержит биспецифическое антитело, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X; и (III) документ с инструкцией о том, что (а) введение биспецифического антитела осуществляют еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 3 мг/кг или 4,5 мг/кг, в течение одной или нескольких недель, или каждые две недели в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, и (б) после завершения введения(й) ударной дозы осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы биспецифического антитела, где поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг;
[20] Продукт, содержащий (I) контейнер; (II) фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере, где композиция содержит биспецифическое антитело, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X; и (III) документ с инструкцией о том, что (а) введение биспецифического антитела осуществляют еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 4,5 мг/кг, в течение четырех недель и (б) после завершения введения(й) ударной дозы осуществляют одно или несколько введений биспецифического антитела в поддерживающей дозе, где поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[21] Продукт, содержащий (I) контейнер; (II) фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере, где композиция содержит биспецифическое антитело, которое распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X; и (III) документ с инструкцией о том, что (а) введение биспецифического антитела осуществляют еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение четырех недель и (б) после завершения введения(й) ударной дозы осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы биспецифического антитела, где поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[22] Биспецифическое антитело, предназначенное для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где биспецифическое антитело распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и его вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 3 мг/кг или 4,5 мг/кг, в течение одной или нескольких недель, или каждые две недели в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение двух или большего количества недель и (б) после завершения введения(й) ударной дозы осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы, где поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг;
[23] Биспецифическое антитело, предназначенное для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где биспецифическое антитело распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и его вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 4,5 мг/кг, в течение четырех недель, и после этого осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы, где поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[24] Биспецифическое антитело, предназначенное для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где биспецифическое антитело распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и его вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение четырех недель, и после этого осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы, где поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз;
[25] Применение биспецифического антитела для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где биспецифическое антитело распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и его вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 3 мг/кг или 4,5 мг/кг, в течение одной или нескольких недель, или каждые две недели в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение двух или большего количества недель и после завершения введения(й) ударной дозы осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы, где поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг;
[26] Применение биспецифического антитела для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где биспецифическое антитело распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и его вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 4,5 мг/кг, в течение четырех недель, и после этого осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы, где поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз; и
[27] Применение биспецифического антитела для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения и/или снижения встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), где биспецифическое антитело распознает (а) фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и (б) фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и его вводят еженедельно в ударной дозе антитела, составляющей 6 мг/кг, в течение четырех недель и после этого осуществляют одно или несколько введений поддерживающей дозы, где поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят каждые четыре недели или каждый месяц в виде двух или четырех разделенных доз.
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 - зависимость смоделированной ежегодной частоты кровотечений от концентраций эмицизумаба в плазме. По Х-оси отложена концентрация эмицизумаба в плазме (мкг/мл). По Y-оси отложено кумулятивная встречаемость кровотечений в течение 52 недель. Кружками и сплошной линией обозначены смоделированные медианные значения для каждой концентрации эмицизумаба в плазме. Заштрихованная область представляет собой смоделированный диапазон от 5-го до 95-го процентиля;
на фиг. 2 - зависимость смоделированного изменения концентрации эмицизумаба в плазме от времени (при еженедельном введении доз). По Х-оси отложен промежуток времени (в неделях) после первого введения эмицизумаба. По Y-оси отложена концентрация эмицизумаба в плазме (мкг/мл). Кружками и сплошной линией обозначены смоделированные медианные значения для каждого момента времени сбора образцов. Заштрихованная область представляет собой смоделированный диапазон от 5-го до 95-го процентиля. Прерывистой линией показан целевой уровень экспозиции, составляющий 45 мкг/мл. В течение первых 4 недель вводили один раз в неделю ударную дозу 3 мг/кг, а затем один раз в неделю поддерживающую дозу 1,5 мг/кг;
на фиг. 3 - зависимость смоделированного изменения концентрации эмицизумаба в плазме от времени (при введении доз один раз в две недели). По Х-оси отложен промежуток времени (в неделях) после первого введения эмицизумаба. По Y-оси отложена концентрация эмицизумаба в плазме (мкг/мл). Кружками и сплошной линией обозначены смоделированные медианные значения для каждого момента времени сбора образцов. Заштрихованная область представляет собой смоделированный диапазон от 5-го до 95-го процентиля. Прерывистой линией показан целевой уровень экспозиции, составляющий 45 мкг/мл. В течение первых 4 недель вводили один раз в неделю ударную дозу 3 мг/кг, а затем один раз каждые две недели поддерживающую дозу 3 мг/кг;
на фиг. 4 зависимость смоделированного изменения концентрации эмицизумаба в плазме от времени (при введении доз один раз в четыре недели). По Х-оси отложен промежуток времени (в неделях) после первого введения эмицизумаба. По Y-оси отложена концентрация эмицизумаба в плазме (мкг/мл). Кружками и сплошной линией обозначены смоделированные медианные значения, которые указаны для каждого момента времени сбора образцов. Заштрихованная область представляет собой смоделированный диапазон от 5-го до 95-го процентиля. Прерывистой линией показан целевой уровень экспозиции, составляющий 45 мкг/мл. В течение первых 4 недель вводили один раз в неделю ударную дозу 3 мг/кг, а затем один раз каждые четыре недели поддерживающую дозу 6 мг/кг;
на фиг. 5 - смоделированное распределение ежегодной частоты кровотечений (при введении доз один раз в неделю). По Х-оси отложено кумулятивная встречаемость кровотечений в течение 52 недель. По Y-оси отложена пропорция (относительное количество) пациентов для каждой кумулятивной встречаемости кровотечений в течение 52 недель (%). Столбиками показаны смоделированные пропорции. В течение первых 4 недель вводили один раз в неделю ударную дозу 3 мг/кг, а затем один раз в неделю поддерживающую дозу 1,5 мг/кг;
на фиг. 6 - смоделированное распределение ежегодной частоты кровотечений (при введении доз один раз в две недели). По Х-оси отложено кумулятивная встречаемость кровотечений в течение 52 недель. По Y-оси отложена пропорция пациентов для каждой кумулятивной встречаемости кровотечений в течение 52 недель (%). Столбиками показаны смоделированные пропорции. В течение первых 4 недель вводили один раз в неделю ударную дозу 3 мг/кг, а затем один раз каждые две недели поддерживающую дозу 3 мг/кг;
на фиг. 7 - смоделированное распределение ежегодной частоты кровотечений (при введении доз раз в четыре недели). По Х-оси отложено кумулятивная встречаемость кровотечений в течение 52 недель. По Y-оси отложена пропорция пациентов для каждой кумулятивной встречаемости кровотечений в течение 52 недель (%). Столбиками показаны смоделированные пропорции. В течение первых 4 недель вводили один раз в неделю ударную дозу 3 мг/кг, а затем один раз каждые четыре недели поддерживающую дозу 6 мг/кг;
на фиг. 8 годовая частота кровотечений в изучаемых подгруппах (плечах) А, Б и В в исследовании HAVEN 1 (пример 2). ABR - годовая частота кровотечений; ВРА агент шунтирующего действия; RR относительный риск;
на фиг. 9 - внутрииндивидуальное сравнение потребовавших лечения кровотечений у участников, которых подвергали профилактической обработке эмицизумабом (плечо В). Кровотечения, которые лечили в течение периода времени, когда участника профилактически обрабатывали эмицизумабом, сравнивали с кровотечениями, которые лечили в течение периода времени, когда того же самого участника ранее профилактически обрабатывали ВРА в течение 24 недель до включения в исследование HAVEN 1;
на фиг. 10 зависимость обнаруженных концентраций эмицизумаба от времени при дозировании один раз в неделю (ударная доза 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4 недель, а затем поддерживающая доза 1,5 мг/кг один раз в неделю) в исследовании HAVEN 1. SD - стандартное отклонение;
на фиг. 11 внутрииндивидуальное сравнение потребовавших лечения кровотечений у участников, которых подвергали профилактической обработке эмицизумабом (плечо А). Кровотечения, которые лечили в течение периода времени, когда участника профилактически обрабатывали эмицизумабом, сравнивали с кровотечениями, которые лечили в течение периода времени, когда того же самого участника ранее эпизодически обрабатывали ВРА за 24 недели до включения в исследование HAVEN 1;
на фиг. 12 - рассчитанная для индивидуального пациента ABR для кровотечений, которые лечили при проведении исследования HAVEN 2. Внутрииндивидуальное сравнение проводили для пациентов, ранее включенных в неинтервенционное исследование (NIS), которые принимали участие в исследовании HAVEN 2 в течение по меньшей мере 12 недель. Семь пациентов подвергали перед исследованием профилактической обработке агентами «шунтирующего действия», одного подвергали эпизодической обработке агентами «шунтирующего действия». ABR - годовая частота кровотечений; ВРА агент шунтирующего действия; NIS неинтервенционное исследование.
на фиг. 13 - зависимость обнаруженных и предсказанных концентраций эмицизумаба от времени при введении доз один раз в четыре недели при проведении заключающейся в изучении фармакокинетических характеристик (ФК) части исследования HAVEN 4 (пример 5). Эмицизумаб вводили подкожно в дозе 6 мг/кг один раз каждые 4 недели. Черные точки и сплошные линии обозначают индивидуальные измеренные данные. Серой пунктирной линией показано предсказанное среднее значение. Серыми жирными сплошными линиями показаны верхние и нижние пределы 95% доверительного интервала.
Описание вариантов осуществления изобретения
Биспецифическая антигенсвязывающая молекула, которая распознает (а) фактор свертывания крови IX (FIX) и/или активированный фактор свертывания крови IX (FIXa) и (б) фактор свертывания крови X (FX) и/или активированный фактор свертывания крови X (FXa), предпочтительно обладает активностью, функционально замещающей фактор свертывания VIII (FVIII).
В контексте настоящего изобретения выражение «функционально замещает FVIII» означает, что имеет место распознавание (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или FXa, и стимулирование активации FX фактором FIXa (стимулирование образования FXa посредством FIXa). Стимулирующую образование FXa активность можно оценивать, например, с помощью измерительной системы, включающей FXIa, FX, синтетический субстрат S-2222 (синтетический субстрат FXa) и фосфолипиды. Такая измерительная система позволяет продемонстрировать корреляцию между серьезностью заболевания и клиническими симптомами в случаях гемофилии A (Rosen S., Andersson М., Blomback М. и др., Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity, Thromb Haemost; 54, 1985, cc. 811-823).
Такие антигенсвязывающие молекулы (например, антитела), распознающие (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или FXa, можно получать согласно методам, описанным, например, в WO 2005/035756, WO 2006/109592 и WO 2012/067176. Более конкретно, антитела можно создавать на основе последовательностей антител против FIX и/или FIXa и антител против FX и/или FXa с помощью генетических методов рекомбинации, известных специалистам в данной области. Полинуклеотид(ы), кодирующий(ие) антитело, можно конструировать на основе последовательностей антител против FIX и/или FIXa и антител против FX и/или FXa, и его(их) можно встраивать в экспрессионный вектор и затем экспрессировать в соответствующих клетках-хозяевах (см., например, Со М. S. и др., J. Immunol. 152, 1994, cc. 2968-2976; Better М. и Horwitz А.Н., Methods Enzymol. 178, 1989, cc. 476-496; Pluckthun А. и Skerra A., Methods Enzymol. 178, 1989, cc. 497-515; Lamoyi E., Methods Enzymol., 121, 1986, cc. 652-663; Rousseaux J. и др., Methods Enzymol. 121, 1986, cc. 663-669 и Bird R.E. и Walker B.W., Trends Biotechnol., 9, 1991, cc. 132-137).
В контексте настоящего изобретения выражение «функционально замещает FVIII» и «функционально замещает FVIIIa» используются взаимозаменяемо.
Такие биспецифические антигенсвязывающие молекулы можно выделять из среды, находящейся внутри клеток, или из клеточного окружения (например, из окружающей клетки среды), и можно очищать до получения практически чистых и гомогенных антител. Выделение и очистку антител можно осуществлять с использованием методов выделения и очистки, обычно применяемых для выделения и очистки антител. На методы не накладывается ограничений и антитела, например, можно выделять и очищать, подбирая и объединяя соответствующим образом методы хроматографии на колонках, фильтрации, ультрафильтрации, обессоливания, осаждения растворителем, экстракции растворителем, дистилляции, иммунопреципитации, электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии ДСН, изоэлектрического фокусирования, диализа, перекристаллизации и т.п.
Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают антитела, описанные, например, в WO 2005/035756, WO 2006/109592 и WO 2012/067176.
Биспецифическая антигенсвязывающая молекула содержит первый антигенсвязывающий сайт и второй антигенсвязывающий сайт, которые могут специфически связываться по меньшей мере с двумя различными типами антигенов. Хотя на первый антигенсвязывающий сайт и второй антигенсвязывающий сайт биспецифической антигенсвязывающей молекулы, предлагаемой в настоящем изобретении, не накладываются конкретные ограничения, если они обладают активностью в отношении связывания с (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или FXa соответственно, их примеры включают такие сайты, необходимые для связывания с антигенами, как антитела, молекулы-каркасы (антитело-подобные молекулы) и пептиды, и фрагменты, содержащие такие сайты. Молекула-каркас представляет собой молекулу, функция которой заключается в связывании с молекулой-мишенью, и в качестве такой молекулы можно использовать любой полипептид, если он представляет собой конформационно стабильный полипептид, который может связываться по меньшей мере с одним антигеном-мишенью. Примеры таких полипептидов включают вариабельные области антитела, фибронектин (WO 2002/032925), домен белка A (WO 1995/001937), домен LDL-рецептора класса A (WO 2004/044011, WO 2005/040229), анкирин (WO 2002/020565), а также молекулы, описанные у Nygren и др., (Current Opinion in Structural Biology, 7, 1997, cc. 463-469; и Journal of Immunol Methods, 290, 2004, cc. 3-28), Binz и др., (Nature Biotech 23, 2005, cc. 1257-1266) и Hosse и др., (Protein Science 15, 2006, cc. 14-27). Кроме того, как описано в Curr Opin Mol Ther.; 12(4), август 2010 г., cc. 487-495 и 68(7), 2008, cc. 901-912, можно использовать также пептидные молекулы, которые могут связываться с антигенами-мишенями.
Биспецифические антигенсвязывающие молекулы можно получать с помощью, например, методов генетической рекомбинации (см., например, Borrebaeck С.А.K. и Larrick J.W., THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, опубликовано в Великобритании издательством MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990). Рекомбинантные антитела можно получать также путем клонирования ДНК, кодирующих антитела, из гибридом или антитело-продуцирующих клеток, таких как сенсибилизированные лимфоциты, которые продуцируют антитела, встраивания их в пригодные векторы и последующей интродукции их в хозяев (клетки-хозяева) с получение антител.
Кроме того, биспецифические антигенсвязывающие молекулы могут представлять собой цельные антитела, и они могут представлять собой также фрагменты антител и низкомолекулярные антитела, и модифицированные антитела.
Фрагменты антител и низкомолекулярные антитела включают, например, димерные антитела (диабоди) (Dbs), линейные антитела и молекулы одноцепочечного антитела (ниже в настоящем описании обозначено также как scFv). В контексте настоящего описания «Fv-фрагмент» представляет собой наименьший фрагмент антитела и содержит весь сайт распознавания и сайт связывания антигена.
Биспецифические антитела включают человеческие антитела, мышиные антитела, крысиные антитела и т.п. и на их происхождение не накладываются ограничения. Они могут представлять собой также генетически модифицированные антитела, такие как химерные антитела и гуманизированные антитела.
Методы получения человеческих антител уже известны. Например, представляющее интерес человеческое антитело можно получать путем иммунизации трансгенного животного, несущего полный спектр генов человеческого антитела представляющим интерес антигеном (см. публикации международных заявок на патент WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096 и WO 96/33735).
С помощью известных методов можно получать также генетически модифицированные антитела. Более конкретно, например, химерное антитело представляет собой антитело, которое содержит вариабельные области Н-цепи и L-цепи антитела из иммунизированного животного, и константные области Н-цепи и L-цепи из человеческого антитело. Химерные антитела можно получать путем связывания ДНК, кодирующих вариабельные области антитела, полученного из иммунизированного животного, с ДНК, кодирующими константные области из человеческого антитела, встраивания полученной конструкции в экспрессионный вектор и последующей интродукции его в клетки-хозяева для получения антител.
Гуманизированное антитело представляет собой модифицированное антитело, которое часто называют также переформатированным человеческим антителом. Гуманизированное антитело конструируют путем переноса CDR из антитела, полученного из иммунизированного животного, в гипервариабельные участки человеческого антитела. Общие методы генетической рекомбинации для получения указанных антител также являются известными (см. публикацию заявки на европейский патент ЕР 239400; публикацию международной заявки на патент WO 96/02576; Sato K. и др., Cancer Research, 53, 1993, сс. 851-856; публикацию международной заявки на патент WO 99/51743).
Более конкретно, биспецифическая антигенсвязывающая молекула, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой биспецифическое антитело, в котором первый полипептид ассоциирован с третьим полипептидом и второй полипептид ассоциирован с четвертым полипептидом, и предпочтительно представляет собой эмицизумаб (АСЕ910, R05534262), описанный ниже:
(а) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую вариабельную область Н-цепи, которая содержит CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую вариабельную область Н-цепи, которая содержит CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно; третий и четвертый полипептиды представляют собой общую L-цепь, содержащую вариабельную область L-цепи, которая содержит CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 11, 12 и 13 соответственно;
(б) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую вариабельную область Н-цепи, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 вариабельной области Н-цепи, которая имеет; и третий и четвертый полипептиды, которые представляют собой общую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14 вариабельной области L-цепи; или
(в) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и третий и четвертый полипептиды, представляют собой общую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15 (Q499-z121/J327-z119/L404-k).
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые применяют в терапевтических или профилактических целых, можно получать путем смешения терапевтического средства при необходимости с пригодными фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и т.п. и приготовления лиофилизированного препарата или препарата в виде раствора.
В контексте настоящего описания понятие «терапевтическое средство» относится к биспецифическим антигенсвязывающим молекулам, предлагаемым в настоящем изобретении.
Примеры пригодных фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей включают стерилизованную воду, физиологический раствор, стабилизаторы, эксципиенты, антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота), буферы (такие как фосфатный, цитратный, гистидиновый буферы и буферы на основе других органических кислот), антисептики, поверхностно-активные вещества (такие как ПЭГ и Твин), хелатирующие агенты (такие как ЭДТА) и связующие вещества. Они могут содержать также другие низкомолекулярные полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин, и иммуноглобулины, аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, метионин, аргинин и лизин, сахара и углеводы, такие как полисахариды и моносахариды, и сахарные спирты, такие как маннит и сорбит. При приготовлении водного раствора для инъекций можно применять, например, физиологический соляной раствор и изотонические растворы, содержащие глюкозу, и другие адъюванты, такие как D-сорбит, D-манноза, D-маннит и хлорид натрия, и в комбинации соответствующие солюбилизаторы, такие как спирт (например, этанол), многоатомные спирты (такие как пропиленгликоль и ПЭГ), и неионные поверхностно-активные вещества (такие как полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188 и НСО-50). Путем включения в препарат гиалуронидазы можно подкожно вводить больший объем жидкости (Expert Opin Drug Deliv.; 4(4), июль 2007 г., cc. 427-40). Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно заранее загружать в шприц. Для этого препараты в виде раствора можно получать согласно методу, описанному в WO 2011/090088.
При необходимости антигенсвязывающие молекулы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включать в микрокапсулы (например, микрокапсулы, сделанные из гидроксиметилцеллюлозы, желатина и поли(метилметакрилата)), или включать в состав коллоидных систем доставки лекарственного средства (например, в липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) (см., например, «Remington's Pharmaceutical Science», 16-е изд., изд-во Oslo, 1980). Методы получения фармацевтических средств в виде фармацевтических средств с контролируемым высвобождением также хорошо известны и такие методы можно применять для антигенсвязывающих молекул, предлагаемых в настоящем изобретении (Langer и др., J. Biomed. Mater. Res. 15, 1981, сс. 267-277); Langer, Chemtech. 12, 1982, cc. 98-105; U.S. №3773919; публикация заявки на европейский патент ЕР 58481; Sidman и др., Biopolymers 22, 1983, сс. 547-556; ЕР 133988).
Предпочтительный жидкий препарат содержит:
эмицизумаб в концентрации от 20 до 180 мг/мл,
полоксамер 188 в концентрации от 0,2 до 1 мг/мл,
буфер на основе гистидина-аспарагиновой кислоты в концентрации от 10 до 40 мМ,
аргинин в концентрации от 100 до 300 мМ, рН примерно от 4,5 до 6,5.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить пациенту любым пригодным путем, например, внутривенно посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии в течение определенного периода времени, внутримышечно, внутрибрюшинно, интрацереброспинально, чрескожно, подкожно, внутрисуставно, подъязычно, интрасиновиально, орально, путем ингаляции, местно или применять наружно. Предпочтительным является внутривенное введение или подкожное введение.
В контексте настоящего описания понятия «4 недели» или «месяц» используются взаимозаменяемо и понятия «каждые 4 недели», «один раз в 4 недели», «каждый месяц» или «ежемесячно» используются взаимозаменяемо.
В контексте настоящего описания понятия «каждые 2 недели», «один раз в 2 недели» или «через две недели» используются взаимозаменяемо.
В контексте настоящего описания понятие «поддерживающая доза» относится к одной или нескольким дозам терапевтического средства, которые вводят пациенту в течение периода лечения. Можно применять комбинацию различных поддерживающих доз и различных интервалов между введениями.
В одном из объектов изобретения поддерживающая доза антитела составляет от 0,3 до 24 мг/кг.
В одном из объектов изобретения интервал между введениями составляет от одной недели до 24 недель или 6 месяцев.
В одном из объектов изобретения поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг. Поддерживающая доза 6 мг/кг относится, например, к введению антитела в общей дозе, составляющей 6 мг/кг, в течение 4 недель или каждый месяц в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз.
В конкретном варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим 4 недели (каждый месяц). В этом случае в течение месяца или 4 недель вводят одну однократную дозу.
В другом варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде двух разделенных доз антитела по 3 мг/кг каждая с интервалом между введениями, составляющим две недели (каждые две недели). В этом случае в течение месяца или 4 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде четырех разделенных доз антитела по 1,5 мг/кг каждая с интервалом между введениями, составляющим одну неделю (каждую неделю). В этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы.
В конкретном варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим 4 недели (каждый месяц), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят одну дозу.
В другом варианте осуществления изобретения, поддерживающая доза антитела составляет 3 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим две недели (каждые 2 недели), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения, поддерживающая доза антитела составляет 1,5 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим одну неделю (каждую неделю), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы.
В другом объекте изобретения поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг. Поддерживающая доза 9 мг/кг относится, например, к введению антитела в общей дозе, составляющей 9 мг/кг, в течение 4 недель или каждый месяц в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз. Этот вариант можно применять для педиатрических пациентов или для такой конкретной популяции пациентов, для которых, вероятно, требуется низкая экспозиция.
В конкретном варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят в виде двух разделенных доз антитела по 4,5 мг/кг каждая с интервалом между введениями, составляющим две недели (каждые две недели). В этом случае в течение месяца или 4 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят в виде четырех разделенных доз антитела по 2,25 мг/кг каждая с интервалом между введениями, составляющим одну неделю (каждую неделю). В этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 4,5 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим две недели (каждые две недели), и в этом в течение месяца или 4 недель случае вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 2,25 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим одну неделю (каждую неделю), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы.
В другом объекте изобретения поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг. Поддерживающая доза 12 мг/кг относится, например, к введению антитела в общей дозе, составляющей 12 мг/кг, в течение 4 недель или каждый месяц в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз. Этот вариант можно применять для педиатрических пациентов или для такой конкретной популяции пациентов, для которых, вероятно, требуется низкая экспозиция.
В конкретном варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят в виде двух разделенных доз антитела по 6 мг/кг каждая с интервалом между введениями, составляющим две недели (каждые две недели). В этом случае в течение месяца или 4 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения, поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят в виде четырех разделенных доз антитела по 3 мг/кг каждая с интервалом между введениями, составляющим одну неделю (каждую неделю). В этом случае четыре дозы вводят в течение месяца или 4 недель.
В конкретном варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим две недели (каждые две недели), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения поддерживающая доза антитела составляет 3 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы с интервалом между введениями, составляющим одну неделю (каждую неделю), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы.
В другом объекте изобретения можно применять другую или альтернативную поддерживающую дозу и другой или альтернативный интервал между введениями.
В конкретных вариантах осуществления изобретения другую или альтернативную поддерживающую дозу и другой или альтернативный интервал между введениями можно применять после применения указанных выше начальных поддерживающих доз и интервалов между введениями. Более конкретно, можно модифицировать указанный выше режим дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 6 мг/кг, режим дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 9 мг/кг, и/или режим дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 12 мг/кг, путем использования других, альтернативных или модифицированных поддерживающих доз и интервалов между введениями. Например, после осуществления введения согласно любому указанному выше режиму дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 6 мг/кг, режиму введения, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 9 мг/кг, и режиму введения, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 12 мг/кг, можно оценивать, оказалось ли введение поддерживающей дозы достаточным для лечения индивидуума. Если установлено, что введение поддерживающей дозы антитела было недостаточным или не оказывало совсем или оказывало недостаточное терапевтическое воздействие или профилактическое воздействие, то можно прекращать введение поддерживающей дозы антитела и начинать введение модифицированной поддерживающей дозы. Воздействие введения поддерживающей дозы можно оценивать по меньшей мере через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 60 или более недель после начала введения поддерживающей дозы. Не накладывается никаких ограничений на то, какое количество раз можно изменять поддерживающую дозу. Изменения поддерживающей дозы можно осуществлять несколько раз, например, от одного до четырех раз. Иными словами, можно последовательно применять от одной до нескольких, например, от одной до пяти, различных поддерживающих доз, а именно, можно (0) вводить поддерживающую дозу, (1) прекращать введение поддерживающей дозы и начинать введение первой модифицированной поддерживающей дозы, (2) прекращать введение первой модифицированной поддерживающей дозы и начинать введение второй модифицированной поддерживающей дозы, (3) прекращать введение второй модифицированной поддерживающей дозы и начинать введение третьей модифицированной поддерживающей дозы, (4) прекращать введение третьей модифицированной поддерживающей дозы и начинать введение четвертой модифицированной поддерживающей дозы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения модифицированную поддерживающую дозу можно применять с самого начала, не применяя указанный выше режим дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 6 мг/кг, режим дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 9 мг/кг, и/или режим дозирования, при котором вводят каждые 4 недели поддерживающую дозу антитела, составляющую 12 мг/кг.
В конкретном варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг. Модифицированная поддерживающая доза 6 мг/кг относится, например, к введению антитела в общей дозе, составляющей 6 мг/кг, в течение 2 недель или каждые две недели в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз.
В конкретном варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы, и модифицированный интервал между введениями составляет 2 недели (каждые две недели). В этом случае в течение 2 недель вводят одну однократную дозу.
В другом варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде двух разделенных доз антитела по 3 мг/кг каждая, и модифицированный интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю). В этом случае в течение 2 недель вводят две дозы.
В конкретном варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы, и модифицированный интервал между введениями составляет 2 недели (каждые две недели), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят две дозы, или, иными словами, в течение 2 недель вводят одну однократную дозу.
В другом варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 3 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы, и модифицированный интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю), и в этом случае в течение 2 недель вводят две дозы.
В конкретном варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг. Модифицированная поддерживающая доза 9 мг/кг относится, например, к введению антитела в общей дозе, составляющей 9 мг/кг, в течение 2 недель или каждые две недели в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз. Этот вариант можно применять для педиатрических пациентов или для такой конкретной популяции пациентов, для которых, вероятно, требуется низкая экспозиция.
В другом варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 9 мг/кг и ее вводят в виде двух разделенных доз антитела по 4,5 мг/кг каждая, и модифицированный интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю). В этом случае в течение 2 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 4,5 мг/кг, и ее вводят в виде однократной дозы, и модифицированный интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы, или, иными словами, в течение 2 недель вводят две дозы.
В конкретном варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг. Модифицированная поддерживающая доза 12 мг/кг относится, например, к введению антитела в общей дозе, составляющей 12 мг/кг, в течение 2 недель или каждые две недели в виде однократной дозы или нескольких разделенных доз. Этот вариант можно применять для педиатрических пациентов или для такой конкретной популяции пациентов, для которых, вероятно, требуется низкая экспозиция.
В другом варианте осуществления изобретения модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 12 мг/кг и ее вводят в виде двух разделенных доз антитела по 6 мг/кг каждая, и модифицированный интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю). В этом случае в течение 2 недель вводят две дозы.
В другом варианте осуществления изобретения касательно каждой из указанных выше разделенных доз, служащих в качестве модифицированной поддерживающей дозы, модифицированная поддерживающая доза антитела составляет 6 мг/кг и ее вводят в виде однократной дозы, и модифицированный интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю), и в этом случае в течение месяца или 4 недель вводят четыре дозы или, иными словами, в течение 2 недель вводят две дозы.
В контексте настоящего описания «ударная доза», как правило, содержит начальную дозу терапевтического средства, вводимого пациенту, и после нее вводят одну или несколько поддерживающих доз. В одном из объектов изобретения «ударная доза» относится к количеству, вводимому при каждом индивидуальном введении и введение можно осуществлять от нуля раз до 24 раз, предпочтительно по меньшей мере однократно, по меньшей мере два раза, по меньшей мере три раза, по меньшей мере четыре раза или более, и предпочтительно дважды или четыре раза. Как правило, ударные дозы вводят через определенные интервалы времени между введениями, например, с промежутками времени от одной недели до 4 недель, и предпочтительно примерно каждую неделю, примерно каждые две недели, примерно каждые 3 недели или примерно каждые 4 недели (каждый месяц). В одном из объектов изобретения ударная доза антитела составляет от 0,3 до 30 мг/кг и предпочтительно 3, 4,5 или 6 мг/кг. Ударные дозы предназначены для максимально быстрого достижения стационарного состояния концентрации терапевтического средства в плазме.
В конкретном варианте осуществления изобретения ударная доза составляет 3 мг/кг, интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю) и введение повторяют четыре раза.
В другом варианте осуществления изобретения, ударная доза составляет 4,5 мг/кг, интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю) и введение повторяют два раза или четыре раза.
В другом варианте осуществления изобретения ударная доза составляет 6 мг/кг, интервал между введениями составляет одну неделю (каждую неделю) и введение повторяют четыре раза.
В другом варианте осуществления изобретения ударная доза составляет 6 мг/кг, интервал между введениями составляет две недели (каждые две недели) и введение повторяют дважды.
На количество введений поддерживающей дозы антитела не накладывается конкретных ограничений, ее вводят, например, по меньшей мере один раз, по меньшей мере два раза, по меньшей мере три раза, по меньшей мере четыре раза, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть раз, по меньшей мере семь раз, по меньшей мере восемь раз, по меньшей мере девять раз, по меньшей мере десять раз, по меньшей мере 15 раз, по меньшей мере 20 раз, по меньшей мере 25 раз, по меньшей мере 35 раз, по меньшей мере 40 раз, по меньшей мере 50 раз, по меньшей мере 60 раз, по меньшей мере 70 раз, по меньшей мере 80 раз, по меньшей мере 90 раз, по меньшей мере 100 раз, по меньшей мере 500 раз, по меньшей мере 1000 раз, по меньшей мере 10000 раз или более.
«Интервал между введениями» («интервал между индивидуальными введениями») представляет собой интервал между введением n-ой ударной дозы (n обозначает целое число, равное 1 или более) и введением (n+1)-ой ударной дозы, и интервал между введением n-ой поддерживающей дозы (n обозначает целое число, равное 1 или более) и введением (n+1)-ой поддерживающей дозы.
В конкретном варианте осуществления изобретения антитело вводят следующим образом.
Режим А: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим Б: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим В: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Г: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Д: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим Е: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Ж: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим З: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим И: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим К: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим Л: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим М: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Н: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим О: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим П: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Р: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим С: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим Т: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим У: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим Ф: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим X: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Ц: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Ч: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим Ш: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим Щ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим Э: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю.
Режим АА: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АБ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АВ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АГ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АД: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АЕ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АЖ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АЗ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АИ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АК: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АЛ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим AM: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим АН: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АО: введение антитела в ударной дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АП: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АР: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АС: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим AT: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АУ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АФ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АХ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим АЦ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АЧ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6,75 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим АШ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АЩ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим АЭ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БА: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ББ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БВ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БГ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим БД: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БЕ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БЖ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БЗ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БИ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим БК: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БЛ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БМ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БН: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БО: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БП: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БР: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БС: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БТ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим БУ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БФ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БХ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БЦ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БЧ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БШ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим БЩ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим БЭ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВА: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим ВБ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВВ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВГ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВД: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим BE: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВЖ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВЗ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВИ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВК: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВЛ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВМ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВН: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВО: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВП: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим BP: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВС: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВТ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВУ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВФ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВХ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВЦ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим ВЧ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВШ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ВЩ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ВЭ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГА: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГБ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГВ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГГ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГД: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГЕ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГЖ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГЗ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГИ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГК: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 9 мг/кг, один раз каждые две недели с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГЛ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГМ: введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ГН: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГО: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГП: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением третьей модифицированной поддерживающей дозы, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГР: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе; составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в четвертой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГС: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГТ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГУ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГФ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГХ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГЦ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГЧ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГШ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГЩ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ГЭ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ДА: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ДБ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ДВ: введение антитела в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель с последующим введением антитела в поддерживающей дозе, составляющей 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) с последующим введением антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно).
Режим ДГ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в модифицированное поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим ДД: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (IV-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (IV-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим ДЕ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (IV-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (IV-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (V) введение антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (V-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (V-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДЖ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (IV-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (IV-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (V) введение антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (V-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (V-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели, затем (VI) введение антитела в четвертой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (VI-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (VI-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДЗ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (IV-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (IV-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (V) введение антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (V-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (V-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДИ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДК: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели, затем (V) введение антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (V-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (V-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДЛ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДМ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели, затем (V) введение антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (V-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (V-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДН: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 1,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 3 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 6 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДО: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим ДП: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц).
Режим ДР: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДС: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели, затем (V) введение антитела в третьей модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (V-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (V-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДТ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (III-ii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (III-iii) 12 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДУ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (III-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели.
Режим ДФ: (I) введение антитела в ударной дозе, составляющей (I-i) 3 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение четырех недель, составляющей (I-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно) в течение двух недель, или составляющей (I-iii) 6 мг/кг, один раз каждые две недели в течение четырех недель, затем (II) введение антитела в поддерживающей дозе, составляющей (II-i) 2,25 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), составляющей (II-ii) 4,5 мг/кг, один раз каждые две недели, или составляющей (II-iii) 9 мг/кг, один раз каждые четыре недели (каждый месяц), затем (III) введение антитела в первой модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (III-i) 4,5 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (III-ii) 9 мг/кг, один раз каждые две недели, затем (IV) введение антитела во второй модифицированной поддерживающей дозе, составляющей (IV-i) 6 мг/кг, один раз каждую неделю (еженедельно), или составляющей (IV-ii) 12 мг/кг, один раз каждые две недели.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для пациентов, которые страдают от кровотечения или чрезмерного кровотечения. Режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять в способе предупреждения и/или лечения кровотечения у таких пациентов или для повышения свертывающей кровь активности у таких пациентов, или для уменьшения чрезмерного кровотечения у таких пациентов. В контексте настоящего описания понятия «предупреждение» или «лечение» кровотечения относятся к снижению частоты кровотечений или снижению вероятности возникновения кровотечения у пациента. В конкретных вариантах осуществления изобретения чрезмерное кровотечение у таких пациентов вызывается снижением или дефицитом активности FVIII и/или FVIIIa. В конкретном варианте осуществления изобретения пациенты, страдающие от кровотечения, имеют гемофилию, которая представлять собой гемофилию А или серьезную гемофилию А.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для пациентов с гемофилией А и предпочтительно для пациентов с гемофилией А, которые имею ингибиторы FVIII, и/или для пациентов с гемофилией А, которые не имеют ингибиторы FVIII.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для пациентов серьезной гемофилией А.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для взрослых пациентов и/или педиатрических пациентов, и/или такой конкретной популяции пациентов, для которых, вероятно, требуется низкая экспозиция.
Режим дозирования определяют, например, с учетом эффективности и безопасности. Кроме того, режим дозирования определяют с учетом удобства для пациента в тех пределах, которые не ухудшают эффективность и безопасность. Например, режим дозирования для пациента с гемофилией А можно определять с учетом эффективности в отношении предупреждения кровотечения у пациентов и клинически приемлемой безопасности.
Заболевание, сопровождающееся кровотечением, или заболевание, вызываемое кровотечением, может включать заболевание, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности FVIII и/или FVIIIa.
Заболевание, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности FVIII и/или FVIIIa, представляет собой (но, не ограничиваясь ими), например, гемофилию А, гемофилию А с образованием ингибитора FVIII/FVIIIa, приобретенную гемофилию А и болезнь фон Виллебранда.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения эпизодов кровотечения и снижения частоты возникновения эпизодов кровотечения у пациентов с врожденным дефицитом FVIII, имеющих ингибиторы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения эпизодов кровотечения и снижения частоты возникновения эпизодов кровотечения у пациентов с врожденным дефицитом FVIII, у которых отсутствуют ингибиторы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения эпизодов кровотечения и снижения частоты возникновения эпизодов кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом FVIII, имеющих ингибиторы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения эпизодов кровотечения и снижения частоты возникновения эпизодов кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом FVIII, у которых отсутствуют ингибиторы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения эпизодов кровотечения и снижения частоты возникновения эпизодов кровотечения у пациентов с врожденным дефицитом фактора фон Виллебранда.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режимы, предлагаемые в изобретении, можно применять для предупреждения эпизодов кровотечения и снижения частоты возникновения эпизодов кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом фактора фон Виллебранда.
В контексте настоящего описания понятие «пациент с ингибиторами» относится к пациенту с гемофилией А, который имеет ингибиторы FVIII.
В контексте настоящего описания понятие «пациент без ингибиторов» относится к пациенту с гемофилией А, у которого отсутствуют ингибиторы FVIII.
В настоящем изобретении предлагается продукт, содержащий по меньшей мере (I) контейнер; (II) фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или FXa; и (III) документ с инструкцией о введении антиген связываю щей молекулы согласно одному из описанных выше режимов дозирования. Кроме того, в продукте могут быть упакованы этикетка, шприц, игла для шприца, фармацевтически приемлемая среда, пропитанная спиртом вата, лейкопластырная повязка и т.п. Контейнер представляет собой, например, флакон, стеклянный флакон или шприц, и он может быть сделан из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. К продукту могут прилагаться устройства для осуществления введения. Фармацевтическая композиция хранится в контейнере, и горлышко контейнера герметически закрыто резиновой пробкой или т.п. Например, к контейнеру присоединяют этикетку с указанием, что фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения или лечения определенных патологических состояний. Документ (III) может включать инструкции, в которых определены ударная доза, поддерживающая доза, частота введений или интервалы между введениями, соответствующие указанным выше режимам дозирования.
Лечение гемофилии относится, например (но, не ограничиваясь только этим), к прекращению кровотечения путем введения композиции пациенту с гемофилией, у которого действительно присутствуют симптомы кровотечения (лечение кровотечения) и/или к снижению частоты возникновения кровотечений путем введения композиции пациенту, у которого имели место случаи кровотечения, для предупреждения симптомов кровотечения в будущем (профилактика кровотечения). В определенных случаях можно считать, что понятия «лечение» и «предупреждение» имеют одно и то же значение, и такое лечение и предупреждение кровотечения можно называть профилактической терапией или терапией, основанной на регулярном введении терапевтического средства (биспецифических антигенсвязывающих молекул, предлагаемых в настоящем изобретении).
Предупреждение гемофилии относится, например, к снижению встречаемости гемофилии или снижению вероятности возникновения гемофилии.
В контексте настоящего описания кровотечение, которое изучают и оценивают в виде количества случаев кровотечения у пациента, представляет собой, например, кровотечение, которое требует гемостатического лечения с использованием препаратов фактора свертывания. Препараты фактора свертывания относятся, например, к препаратам FVIII и агентам шунтирующего действия (препараты активированного протромбинового комплекса, препараты рекомбинантного FVIIa и т.п.).
Количество кровотечений в год (годовую частоту кровотечений (ABR)) рассчитывают, например, следующим образом: (количество случаев кровотечения × 365,25)/количество дней наблюдения.
В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, которая распознает (a) FIX и/или FIXa и (б) FX и/или FXa, в качестве более эффективной фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения кровотечения, заболевания, сопровождающегося кровотечением, или заболевания, вызываемого кровотечением, в том числе заболеваний, которые развиваются и/или прогрессируют вследствие снижения или дефицита активности FVIII и/или FVIIIa, или режим ее дозирования.
Все процитированные в настоящем описании ссылки на прототипы включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Примеры
Настоящее изобретение проиллюстрировано на представленных ниже конкретных примерах, но их не следует рассматривать как ограничивающие его объем.
Пример 1
Эффективные режимы дозирования с расширением интервалов между введениями и/или повышением дозы
Разработка модели доза-экспозиция-ответ
r
t
t
e
Популяционную фармакокинетическую модель (РорРK) эмицизумаба создавали с использованием поддающихся количественной оценке данных о концентрации эмицизумаба в плазме у 42 здоровых индивидуумов (NPL 8) и 18 пациентов с гемофилией А, имеющих или не имеющих ингибиторы FVIII (NPL 9 и 10). Кроме того, осуществляли количественную оценку влияния взаимосвязи между экспозицией и ответом на эффективность эмицизумаба в отношении профилактики кровотечения с помощью подхода, основанного на повторном моделировании времени до события (epeated ime-o-vent, RTTE), в котором использовали данные о начале кровотечения, полученные для тех же самых 18 пациентов (NPL 9 и 10).
В качестве структурной РорРK-модели применяли однокомпартментную модель на основе (кинетического процесса) абсорбции первого порядка и элиминации первого порядка для описания зависимости (профиля) концентрации эмицизумаба в плазме от времени. Оценки параметров РорРK-модели, включая влияние ковариат, представлены в таблице 1.
max
RTTE-моделирование учитывает случаи кровотечения, которые имели место как до (а именно, примерно за 6 месяцев), так и после начала введения эмицизумаба и при которых оказалось необходимым применять по требованию продукты, содержащие фактор коагуляции, вне зависимости от области кровотечения. Модель изменяющегося по времени риска, применяемая в качестве структурной RTTE-модели, включает постоянный исходный риск (лямбда) для учета частоты кровотечения при применении терапии по требованию с использованием продуктов, содержащих фактор свертывания, и Е-модель для учета профилактического действия эмицизумаба в отношении кровотечения в зависимости от концентрации эмицизумаба в плазме. Модельное уравнение, используемое в RTTE-модели, представлено ниже, а оценки параметров приведены в таблице 2.
Расчет.1
p
50
PLX
h(t): риск начала кровотечения в момент времени t, C(t): предсказанная на основе популяционной модели факомакокинетических характеристик концентрация эмицизумаба в плазме в момент времени t, λ (лямбда): исходный риск возникновения кровотечения (годовая частота кровотечений), ЕС: концентрация эмицизумаба в плазме, при которой достигается профилактическое действие в отношении возникновения кровотечения, составляющее половину от максимального, Е: воздействие профилактической терапии с использованием продуктов, содержащих фактор свертывания, при ее постоянном применении
Определение эффективной экспозиции и обоснование повышения доз
Смоделированная с использованием RTTE-модели взаимосвязь между годовой частотой кровотечений (ABR) и концентрацией эмицизумаба в плазме представлена на фиг. 1. Ожидается, что концентрация эмицизумаба в плазме, составляющая 45 мкг/мл или более, позволяет достигать медианного значения ABR, равного нулю, что свидетельствует об отсутствии возникновения кровотечения в течение года у 50% или большего количества пациентов.
При концентрациях эмицизумаба в плазме, составляющих 45 мкг/мл или более, не ожидается дальнейшего улучшения конечного результата с точки зрения эффективности профилактики кровотечения в терминах медианного ABR. Однако, вследствие межиндивидуальной вариабельности действия лекарственного средства и исходной ABR, могут оставаться значительные пропорции пациентов с ABR > 0 даже при таких концентрациях эмицизумаба в плазме. Следовательно, существует вероятность того, что повышение концентрации эмицизумаба в плазме (дозы эмицизумаба) будет приводить к дополнительному снижению ABR у пациентов с недостаточным контролем кровотечения. Кроме того, в случае конкретной популяции, для которой требуется низкая экспозиция (например, для педиатрических пациентов), повышение дозы эмицизумаба может иметь смысл для обеспечения повышенной концентрации эмицизумаба в плазме и, следовательно, для дополнительного снижения ABR.
Определение эффективной дозы и обоснование увеличения интервала между введениями
В качестве доз для достижения целевого уровня экспозиции, составляющего 45 мкг/мл, предложены ударная доза, составляющая 3 мг/кг, которую вводят один раз каждую неделю в течение первых 4 недель, затем поддерживающая доза, составляющая 1,5 мг/кг, которую вводят один раз каждую неделю, или поддерживающая доза, составляющая 3 мг/кг, которую вводят один раз каждые две недели. Повторные ударные дозы предназначены для того, чтобы достигать стационарной концентрации в плазме как можно раньше. Смоделированные с использованием РорРK-модели зависимости концентрации эмицизумаба в плазме от времени для предлагаемых режимов дозирования представлены на фиг. 2 и фиг. 3. Результаты моделирования продемонстрировали, что при применении обоих режимов дозирования целевой уровень экспозиции в стационарном состоянии (т.е. через 4 недели после начала введения), составляющий 45 мкг/мл, должен достигаться более чем у половины пациентов.
Для другого предлагаемого режима дозирования, при котором ударную дозу, составляющую 3 мг/кг, вводят один раз каждую неделю в течение первых 4 недель, а затем вводят поддерживающую дозу, составляющую 6 мг/кг, один раз каждые 4 недели, не было предсказано, что он обеспечивает достижение целевого уровня экспозиции, составляющего 45 мкг/мл, в качестве медианного минимального стационарного уровня (уровня непосредственно перед приемом очередной дозы), приводя при этом к более высокому пиковому уровню вследствие более высоких флуктуации пика непосредственно перед приемом очередной дозы (фиг. 4). Однако было предсказано, что с точки зрения эффективности, смоделированные с использованием PopPK/RTTE-модели распределения ABR должны быть сходными для рассмотренных режимов дозирования (фиг. 5, фиг. 6 и фиг. 7). Это позволяет предположить, что при применении в качестве поддерживающей дозы такой рассматриваемой дозы на одно введение, которая превышает ударную дозу, удлинение интервала между введениями может обеспечивать эффективность профилактики кровотечения, сходную с эффективностью при применении других режимов дозирования с использованием поддерживающей дозы на одно введение, меньшей или равное ударной дозе.
Пример 2
Фаза III рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетических характеристик применяемого в профилактических целях эмицизумаба в сравнении с не подвергающимися профилактической обработке пациентами с гемофилией А, у которых присутствуют ингибиторы (HAVEN 1)
В этом многоцентровом открытом исследовании оценивали безопасность, эффективность и фармакокинетические характеристики при профилактической обработке эмицизумабом или регулярном терапевтическом введении эмицизумаба на пациентах, которых ранее подвергали эпизодической или профилактической обработке агентами шунтирующего действия. Пациентов, подвергавшихся обработке агентами шунтирующего действия, распределяли случайным образом в соотношении 2:1 на группу, которую подвергали профилактической обработке эмицизумабом (плечо А), и группу, которую не подвергали профилактической обработке (плечо Б), и стратифицировали в плечах А и Б в соответствии с количеством кровотечений, которые имели у них место в течение последних 24 недель до включения в исследование (меньше [<] 9 кровотечений или больше или равное [±] 9 кровотечениям); пациентов, включенных в плечо Б, могли переводить на профилактическую обработку эмицизумабом по истечении 24 недель с начала исследования. Пациентов, подвергавшихся профилактической обработке агентами шунтирующего действия, переводили на профилактическую обработку эмицизумабом (плечо В) с самого начала опыта; включение в группу продлевали на 24 недели после того, как последний пациент был включен в плечо А или плечо В, или до тех пор пока примерно 50 пациентов не были включены в плечо В, в зависимости от того, что имело место первым. Пациенты, подвергавшиеся эпизодической или профилактической обработке агентом шунтирующего действия, которые ранее участвовали в неинтервенционном исследовании (NIS) BH29768, но которые не могли быть включены в плечо А или плечо Б до его завершения, могли быть включены в плечо Г вплоть до 24 недель после того, как последний пациенте был включен в плечо А или плечо Б, или до тех пор, пока примерно 35 пациентов не были включены в плечо Г, в зависимости от того, что имело место первым. Подобно пациентам в плечах А и В, пациентов в плече Г подвергали профилактической обработке эмицизумабом с самого начала опыта. Все пациенты получали при необходимости стандартный уход/исходное лечение, представляющее собой обычную для них эпизодическую терапию с применением агента шунтирующего действия для лечения внезапных кровотечений.
- Плечо А: Эпизодическая обработка + исследуемое лекарственное средство (эмицизумаб в качестве профилактического средства)
Пациентов, имеющих ингибиторы (пациенты, которые удовлетворяли следующим критериям включения: установленный диагноз врожденной гемофилии А любой степени серьезности и задокументированная история присутствия высокого титра ингибитора (а именно, составляющего 5 или более единиц Бетезда [BU])), которых подвергали эпизодической обработке агентами шунтирующего действия до включения в исследование, включали случайным образом в группу, которую подвергали профилактической обработке эмицизумабом после начала их участия в опыте.
- Плечо Б: Эпизодическая обработка (без профилактики)
Пациентов, имеющих ингибиторы, которых подвергали эпизодической обработке агентами шунтирующего действия до включения в исследование, включали случайным образом в группу, которую продолжали подвергать эпизодической обработке агентами шунтирующего действия после их включения в опыт; их могли переключать на профилактическую обработку эмицизумабом через 24 недели после начала опыта.
- Плечо В: Исследуемое лекарственное средство (эмицизумаб в качестве профилактического средства) + эпизодическая обработка
Пациентов, имеющих ингибиторы, которых подвергали профилактической обработке агентами шунтирующего действия до включения в исследование, подвергали профилактике с применением эмицизумаба после начала их участия в опыте.
- Плечо Г: Исследуемое лекарственное средство (эмицизумаб в качестве профилактического средства) + эпизодическая обработка
Пациенты, подвергавшиеся эпизодической или профилактической обработке агентом шунтирующего действия, которые ранее участвовали в неинтервенционном исследовании ВН29768, но не могли быть включены в плечо А или плечо В до его завершения, могли быть включены в плечо Г, в этом случае их подвергали профилактике с применением эмицизумаба после начала их участия в опыте.
Эмицизумаб вводили подкожно в дозе 3 мг/кг/неделю в течение 4 недель, а затем в дозе 1,5 мг/кг/неделю вплоть до окончания исследования.
Первичной конечной точкой являлось снижение частоты возникновения кровотечения у пациентов, которым вводили подкожно эмицизумаб в дозе 3 мг/кг/неделю в течение 4 недель, а затем в дозе 1,5 мг/кг/неделю, по сравнению с пациентами, которых не обрабатывали лекарственным средством. Установлено, что количество кровотечений значимо снижалось у пациентов, которым вводили лекарственное средство, что более подробно описано ниже.
Исследуемая популяция
В исследование было включено сто девять участников. Все участники представляли собой мужчин и медианный возраст составлял 28 лет (диапазон: 12-75; таблица 3); медианный возраст в плече В был меньше, что согласовалось с более высоким уровнем применения в профилактических целях ВРА в этой более молодой группе. В то время как большинство участников имело серьезную гемофилию, у 7/109 участников болезнь была слабой или умеренной. Примерно 40% участников в плечах А, Б и Г подвергали ранее индукции иммунной толерантности (ITI), в то время как в плече В ранее подвергали индукции ITI 67% участников. У большинства участников (69,7%) имелись суставы-мишени (суставы, чаще всего поражаемые кровотечением при гемофилии), при этом 69,7% имели более одного (>1) сустава-мишени. Медианная экспозиция (диапазон) при обработке эмицизумабом в целом составляла 24,0 недели (3,0-47,9). Медианные (диапазон) продолжительности экспозиции при обработке эмицизумабом составляли в плече А 29,5 (3,3-47,9) недель; в плече Б 8,0 (4,0-16,0) недель; в плече В 19,0 (5,9-45,0) недель и в плече Г 5,8 (3,0-14,0) недель.
Эффективность
Выявлено статистически значимое и важное с клинической точки зрения снижение на 87% частот кровотечения в плече А (профилактика с использованием эмицизумаба) по сравнению с плечом Б (без профилактики); ABR (95% CI) 2,9 (1,69; 5,02) по сравнению с 23,3 (12,33; 43,89), р<0,0001 (фиг. 8 и таблица 4). Статистически значимые и имеющие клиническое значение снижения (частоты кровотечения) обнаружены также для всех связанных с кровотечением вторичных конечных точек, включая спонтанные кровотечения, кровотечения в суставах и суставах-мишенях (суставы, чаще всего поражаемые кровотечениями), и все кровотечения. В целом, у 62,9% (22/35) участников, отобранных случайным образом для изучения профилактики с использованием эмицизумаба, не было выявлено никаких кровотечений (количество кровотечений было равно нулю) (фиг. 8 и таблица 4).
Внутрииндивидуальное сравнение, проведенное для тех участников, которые ранее принимали участие в NIS, продемонстрировало, что профилактика с использованием эмицизумаба значимо снижала частоту кровотечений по сравнению с проведенной ранее профилактикой с использованием ВРА (79%: RR 0,21; р=0,0003 [плечо В]); данные для индивидуальных участников представлены на фиг.9, а соответствующие результаты внутрииндивидуального сравнения с данными, полученными при проведенной ранее эпизодической обработке ВРА (плечо А), представлены на фиг. 11. Внутрииндивидуальное сравнение результатов профилактической обработки с использованием эмицизумаба с результатами проведенной ранее эпизодической обработки ВРА выявило значимое снижение риска требующих лечения кровотечений (92%: RR 0,08; р<0,0001 [плечо А]).
Установлено, что профилактика с использованием эмицизумаба ассоциирована со статистически значимыми и имеющими клиническое значение улучшениями качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), и состояния здоровья по сравнению с отсутствием профилактики. Различия в скорректированных значениях, выявленные в исследовании, и важные с клинической точки зрения различия, почерпнутые из опубликованной литературы (Wyrwich и др., Interpreting important health-related quality of life change using the Haem-A-QoL. Haemophilia; 21(5), 2015, cc. 578-584.; Walters и Brazier. Comparison of the minimally important difference for two health state utility measures: EQ-5D and SF-6D. Qual Life Res.; 14(6), 2005, cc. 1523-1532.; Pickard и др., Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health Qual Life Outcomes; 5, 2007, с. 70), соответственно были следующими: подшкала физического здоровья Haem-A-QoL, 21,55 (р=0,0029) и 10 пунктов; общий балл по шкале Haem-A-QoL, 14,01 (р=0,0019) и 7 пунктов; EQ-5D-5L VAS, -9,72 (р=0,0171) и 7 пунктов; и балл по шкале индексов полезности EQ-5D-5L, -0,16 (р=0,0014) и 0,07 пунктов.
Фармакокинетические и фармакодинамические конечные точки
Средние минимальные концентрации эмицизумаба в крови, составляющие >50 мкг/мл, достигались после его введения в течение 4 недель в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг/неделю, и поддерживались на протяжении периода исследования путем введений поддерживающей дозы, составляющей 1,5 мг/кг/неделю (фиг. 10). Обработка эмицизумабом не оказывала влияние на D-димер и фрагмент протромбина 1+2.
Пример 3
Эффективность, безопасность и фармакокинетические характеристики (ФК) при профилактическом введении (Рх) один раз в неделю эмицизумаба (АСЕ910) индивидуумам детскогог возраста (<12 лет), имеющим гемофилию А с ингибиторами (PwHAwI): промежуточный анализ при проведении фазы 3 одногруппового многоцентрового открытого исследования (HAVEN 2)
В исследование включали PwHAwI-пациентов возрастом < 12 лет (или 12-17 лет, если их вес тела был меньше 40 кг), которых ранее обрабатывали агентами шунтирующего действия (ВРА), и им вводили качестве профилактического средства эмицизумаб в течение 52 или более недель. Целевые параметры эффективности включали годовую частоту кровотечений (ABR) и снижение частоты кровотечения по сравнению с известной из истории болезни частотой кровотечения (неинтервенционное исследование).
Участникам вводили еженедельно подкожно (SC) эмицизумаб в течение указанного периода времени, составлявшего 52 недели. Все участники получали при необходимости стандартный уход/исходное лечение, представляющее собой обычную для них эпизодическую терапию с применением агента шунтирующего действия для лечения внезапных кровотечений.
Эмицизумаб вводили SC один раз каждую неделю в течение 52 недель, в дозе 3 миллиграмма на килограмм веса тела в неделю (мг/кг/неделю) в течение 4 недель и затем в дозе 1,5 мг/кг/неделю. Режим подлежал корректировке на основе данных об эффективности/контроле кровотечений.
В промежуточный анализ включали 20 индивидуумов с PwHAwI возрастом 3-12 лет (медиана: 8,5); в анализ эффективности включали 19 индивидуумов возрастом <12 лет (таблица 5). Медианный период времени обследования составлял 12,1 недели (диапазон: 7,1-14,1). В целом, у 18/19 (94,7%) индивидуумов с PwHAwI количество потребовавших лечения кровотечений было равно нулю, а у 12/19 (63,2%) кровотечения отсутствовали в период исследования. В целом, было зарегистрировано 14 кровотечений у 7 индивидуумов с PwHAwI; при этом не произошло ни одного кровотечения в суставе или мышце. Существенное снижение ABR в рассматриваемом исследовании по сравнению с ABR в NIS выявлено у 8 индивидуумов с PwHAwI, на которых проводили внутриидивидуальное сравнение (фиг. 12); у 8/8 обнаружено снижение на 100% количества потребовавших лечения кровотечений у 5/8 обнаружено снижение на 100% количества всех кровотечений и у всех индивидуумов с PwHAwI обнаружено снижение на >75% количества всех кровотечений. Средние минимальные концентрации эмицизумаба, составляющие >50 мкг/мл, достигались через 4 недели и сохранялись на этом уровне.
Рх (профилактика) с использованием эмицизумаба оказалась безопасной и обеспечивала предупреждение кровотечений/снижение количества случаев кровотечения у индивидуумов детского возраста с PwHAwI, о чем свидетельствовало имеющее клиническое значение снижение ABR по сравнению с ABR, зарегистрированным в истории болезни. ФК была сходна с ФК, характерной для взрослых индивидуумов с PwHA (у индивидуумов с гемофилией А). Указанные промежуточные данные свидетельствуют о том, что эмицизумаб обладает потенциалом с точки зрения снижения бремени лечения и болезни для индивидуумов детского возраста с PwHAwI.
Пример 4
Фаза 3 рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования на участниках возрастом 12 лет или старше для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетических характеристик при профилактическом применении эмицизумаба в сравнении с не подвергавшимися профилактической обработке участниками с серьезной гемофилией, которые не имели ингибиторов FVIII (HAVEN 3)
Это исследование представляло собой фазу 3 рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования на участниках возрастом 12 лет или старше для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетических характеристик при профилактическом применении эмицизумаба в сравнении с не подвергавшимися профилактической обработке участниками с серьезной гемофилией, которые не имели ингибиторов FVIII (HAVEN 3).
Участников подвергали профилактической обработке эмицизумабом, который вводили подкожно в определенной дозе вплоть до окончания исследования (максимум в течение периода вплоть до 2 лет).
- Условия эксперимента: Эмицизумаб (профилактика с использованием FVIII до начала исследования)
Участникам, которых подвергали профилактической обработке FVIII до включения в исследование, вводили подкожно в профилактических целях эмицизумаб в дозе, составляющей 3 мг/кг/неделю, в течение 4 недель, а затем вводили подкожно эмицизумаб в дозе, составляющей 1,5 миллиграмма на килограмм веса тела в неделю (мг/кг/неделю) вплоть до окончания опыта (максимум в течение периода вплоть до 2 лет).
- Условия эксперимента: Эмицизумаб в дозе 1,5 мг/кг/неделю
Участникам, которых подвергали эпизодической обработке FVIII до включения в исследование, вводили подкожно в профилактических целях эмицизумаб в дозе, составляющей 3 мг/кг/неделю, в течение 4 недель, а затем вводили подкожно эмицизумаб в дозе, составляющей 1,5 миллиграмм на килограмм веса тела в неделю (мг/кг/неделю) вплоть до окончания опыта (максимум в течение периода вплоть до 2 лет).
- Условия эксперимента: Эмицизумаб в дозе 3 мг/кг/2 недели
Участникам, которых подвергали эпизодической обработке FVIII до включения в исследование, вводили подкожно в профилактических целях эмицизумаб в дозе, составляющей 3 мг/кг/неделю, в течение 4 недель, а затем вводили подкожно эмицизумаб в дозе, составляющей 3 мг/кг/один раз каждые две недели (3 мг/кг/2 недели) вплоть до окончания опыта (максимум в течение периода вплоть до 2 лет).
- Сравнение активности: Без профилактики
Участников, которых подвергали эпизодической обработке FVIII до включения в исследование, случайным образом включали в группу, которую продолжали подвергать эпизодической обработке FVIII после начала их участия в исследовании; их можно было переключать на профилактическую обработку эмицизумабом через 24 недели после начала исследования.
Первичная конечная точка исследования:
Количество кровотечений за определенный период времени
Вторичная конечная точка исследования:
Снижение количества кровотечений за определенный период времени [временная рамка: исходный момент времени - 24 недели]
Снижение количества кровотечений в суставах за определенный период времени [временная рамка: исходный момент времени - 24 недели]
Снижение количества кровотечений в суставах-мишенях за определенный период времени [временная рамка: исходный момент времени - 24 недели]
Балльная оценка связанного со здоровьем качества жизни [временная рамка: исходный момент времени - 24 недели]
trough
Минимальная концентрация эмицизумаба в плазме (C) [временная рамка: (предварительная доза) каждую неделю в течение недель 1-4, каждые две недели в течение недель 5-8, каждые 4 недели в течение недель 9-24, каждые 8 недель в течение недель 25-48, затем каждые 12 недель (максимум в течение периода времени вплоть до 2 лет)]
Пример 5
Многоцентровое открытое нерандомизированное исследование для оценки эффективности, безопасности, фармакокинетических характеристик и фармакодинамических характеристик эмицизумаба при его введении в дозе 6 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг) каждые 4 недели участникам с гемофилией А, имеющим или не имеющих ингибиторы FVIII (HAVEN 4)
В указанном многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании оценивали эффективность, безопасность, фармакокинетические характеристики и фармакодинамические характеристики эмицизумаба при его введении в дозе 6 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг) каждые 4 недели участникам с гемофилией А, имеющим или не имеющим ингибиторы FVIII. Исследование состояло из 2 частей: после завершения части по изучению фармакокинетических характеристик (ФК) проводили расширенную часть исследования.
Эмицизумаб вводили в дозе и согласно схемам, описанным для соответствующих плечей.
- Условия эксперимента: Эмицизумаб: расширенная часть исследования
Участникам вводили подкожно эмицизумаб в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, один раз каждую неделю в течение первых 4 недель, после чего вводили подкожно поддерживающую дозу, составляющую 6 мг/кг, один раз каждые 4 недели в течение как минимум 24 недель.
Условия эксперимента: Эмицизумаб: часть исследования, в которой изучали ФК
Участникам вводили подкожно эмицизумаб в дозе, составляющей 6 мг/кг, один раз каждые 4 недели в течение как минимум 24 недель.
Первичная конечная точка:
Расширенная часть исследования: Количество случаев кровотечения в зависимости от времени [временная рамка: Расширенная часть исследования: со дня 1 вплоть до окончания исследования (период времени, составляющий как минимум 24 недели и вплоть до примерно 20 месяцев)]
В день среза данных, а именно, 10 апреля 2017 г., 7 пациентов с серьезной гемофилией А были включены в когорту для исследования ФК, среди них 4 пациента, не имеющие ингибиторов, и 3 пациента, имеющие ингибиторы, из которых 6 пациентов имели возраст 18 лет и более, при этом период наблюдения составлял как минимум 6 недель. Индивидуальные экспериментальные ФК-профили с 95%-ным доверительным интервалом рассчитывали с использованием популяционной ФК-модели на основе клинических данных, полученных при применении режима введения 1,5 мг/кг QW (фиг.13: серыми жирными сплошными линиями обозначены верхняя и нижняя границы 95%-ного доверительного интервала). ФК-параметры эмицизумаба, полученные после однократного SC-введения эмицизумаба в дозе 6 мг/кг (таблица 6) согласовались с величинами; полученными в предшествующих исследованиях эмицизумаба (Uchida и др.. Blood; 127 (13), 2016, cc. 1633-1641). В течение периода наблюдения (медиана, 8 недель) было зарегистрировано 14 нежелательных явлений (АЕ) у 5 пациентов к моменту среза данных, включая 1 серьезное АЕ степени 3 (ухудшение гипертензии); было признано, что ни одно из АЕ не связано с исследуемым лекарственным средством. Не было выявлено антител к лекарственному средству. При этом у 6 из 7 пациентов отсутствовали кровотечения в течение периода введения эмицизумаба (Q4W); у 1 пациента в дни исследования 12, 14 и 21 имели место 3 спонтанных кровотечения из носа, которые не потребовали лечения.
Предварительные данные исследования HAVEN 4 продемонстрировали, что полученные при введении (Q4W) эмицизумаба в дозе 6 мг/кг на одно введение ФК-характеристики согласовались с характеристиками, предсказанными на основе данных, известных из существующего уровня техники, они обеспечивали ожидаемую среднюю стационарную концентрацию, сходную с концентрацией при клинически подтвержденном режиме дозирования (а именно, 1,5 мг/кг/QW). Результаты оценки безопасности и эффективности, полученные для указанной когорты, на которой проводили исследование ФК, дали основание для организации расширенной когорты в рамках HAVEN 4 и обеспечили обнадеживающее обоснование режима профилактики, заключающегося во введении эмицизумаба согласно схеме Q4W, для контроля гемофилии А. Исследование HAVEN 4 было полностью укомплектовано (N=48, включая когорту пациентов для исследования ФК).
Пример 6
Фаза III многоцентрового открытого клинического опыта по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетических характеристик эмицизумаба при его подкожном введении пациентам детского возраста с гемофилией А, имеющим ингибиторы
Протокол исследования HAVEN 2 (см. пример 3) был дополнен для оценки двух дополнительных схем дозирования эмицизумаба (один раз каждые две недели [Q2W] и один раз каждые 4 недели [Q4W]), а также запланированной с самого начала схемы дозирования (один раз еженедельно [QW]).
В целом, в указанную фазу III нерандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования включали детей с гемофилией А, которые имели ингибиторы FVIII. Дети с гемофилией А и зарегистрированным в истории болезни наличием титра ингибитора FVIII (5 BU или более) должны были в момент включения подвергаться лечению агентами шунтирующего действия. В исследование включали от по меньшей мере 40 пациентов моложе 12 лет и вплоть до примерно 80 пациентов, при этом допускалось включение пациентов возрастом от 12 до 17 лет, вес которых составлял менее 40 кг на момент, когда они давали информированное согласие.
Пациентам, включенным в когорту А, вводили эмицизумаб в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг на одно введение, еженедельно (QW) в течение первых 4 недель и после этого в поддерживающей дозе, составляющей 1,5 мг/кг на одно введение, QW в общей сложности в течение как минимум 52 недель. Пациентам, включенным в когорты Б и В, вводили эмицизумаб в той самой ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, QW в течение первых 4 недель и после этого в поддерживающей дозе, составляющей 3 мг/кг, Q2W (когорта Б) или 6 мг/кг Q4W (когорта В) в общей сложности в течение как минимум 52 недель. На протяжении 52-недельного периода обработки отдельным пациентам могли повышать вводимую им дозу, если обнаруживали, что контроль кровотечений с использованием эмицизумаба оказывался недостаточно оптимальным.
При проведении анализа эффективности оценивали клиническое действие эмицизумаба при его применении для профилактики на количество кровотечений в зависимости от времени (т.е. частоту кровотечений) и определяли эффективность повышения дозы на внутрииндивидуальном уровне. Кровотечения, относящиеся к различным категориям кровотечений, таким как кровотечения, потребовавшие лечения, все кровотечения, спонтанные потребовавшие лечения кровотечения, потребовавшие лечения кровотечения суставов и потребовавшие лечения кровотечения суставов-мишеней, анализировали по отдельности. Первичный анализ осуществляли через 52 недели после того, как последний пациент из первичной когорты, которая состояла из всех пациентов, включенных в когорту А до окончания набора пациентов возрастом 2 года и старше, был включен или досрочно исключен, в зависимости от того, что имело место первым. В данном исследовании не было запланировано формальной проверки гипотез.
Результаты промежуточного анализа для когорты А представлены в примере 3.
Пример 7
Фаза III многоцентрового открытого исследования по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетических характеристик эмицизумаба при его введении каждые 2 или 4 недели педиатрическим пациентам возрастом менее 12 лет с гемофилией А. не имеющим ингибиторов фактора VIII
Это исследование представляло собой многоцентровое открытое нерандомизированное исследование по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетических характеристик эмицизумаба при его введении подкожно в дозе, составляющей 3 мг/кг на одно введение, один раз каждые две недели (группа Q2W) или 6 мг/кг на одно введение один раз каждые 4 недели (группа Q4W) педиатрическим пациентам с гемофилией А, не имеющим ингибиторов. Для исследования в каждую группу включали как минимум 6 пациентов моложе 12 лет с гемофилией А, не имеющих ингибиторов.
В исследовании пациентам в когорте Q2W вводили эмицизумаб в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, подкожно один раз в неделю (QW), осуществляя таким образом введение первых 4 доз, после чего вводили поддерживающую дозу, составляющую 3 мг/кг, подкожно один раз каждые две недели (Q2W) в общей сложности в течение по меньшей мере 24 недель. Пациентам в когорте Q4W вводили эмицизумаб в ударной дозе, составляющей 3 мг/кг, подкожно один раз в неделю (QW), осуществляя таким образом введение первых 4 доз, после чего вводили поддерживающую дозу, составляющую 6 мг/кг, подкожно один раз каждые 4 недели (Q4W) в общей сложности в течение по меньшей мере 24 недель. После окончания 12-недельной обработки эмицизумабом можно было выбирать более высокую дозу для пациентов, которые удовлетворяли критерию недостаточного контроля кровотечений.
При осуществлении анализа эффективности оценивали клинические воздействия профилактики с использованием эмицизумаба на основе частоты кровотечений (частота кровотечений) в течение определенного периода времени. Кровотечения, относящиеся к различным категориям кровотечений, таким как кровотечения, потребовавшие применения факторов свертывания для гемостаза, спонтанные кровотечения, кровотечения суставов, кровотечения суставов-мишеней и все кровотечения, анализировали по отдельности. Первичный анализ эффективности проводили для каждой когорты после того, как все пациенты завершали 24-недельный курс лечения или были исключены из исследования в зависимости от того, что имело место первым. Не планировали проверку статистических гипотез.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ
<120> СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ БИСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТЕЛА, КОТОРОЕ РАСПОЗНАЕТ
ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ IX И/ИЛИ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ IX И
ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ X И/ИЛИ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ X
<130> C1-A1611P
<150> US 62/383,933
<151> 2016-09-06
<150> US 62/437,281
<151> 2016-12-21
<150> US 62/485,514
<151> 2017-04-14
<160> 15
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR1
<400> 1
Tyr Tyr Asp Ile Gln
1                5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR2
<400> 2
Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val Lys
1                5                   10                 15
Gly
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR3
<400> 3
Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
1                5                  10
<210> 4
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20                   25                 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                   75                 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85                  90                  95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115                 120
<210> 5
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20                  25                  30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85                  90                  95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115                 120                 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130                 135                 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145                 150                 155                 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165                 170                 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180                 185                 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195                 200                 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210                 215                 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225                 230                 235                 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245                 250                 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260                 265                 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275                 280                 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290                 295                 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305                 310                 315                 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325                 330                 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340                 345                 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355                 360                  365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370                 375                 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385                 390                 395                 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405                 410                 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420                 425                 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435                 440                 445
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR1
<400> 6
Asp Asn Asn Met Asp
1               5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR2
<400> 7
Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe Gln
1                5                   10                 15
Asp
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region CDR3
<400> 8
Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu
1                5                  10
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1                5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20                  25                  30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35                  40                  45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50                  55                  60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85                  90                  95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1                5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20                  25                  30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35                  40                  45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50                  55                  60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85                  90                  95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115                 120                 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130                 135                 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145                 150                 155                 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165                 170                 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180                 185                190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195                 200                 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210                 215                 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225                 230                 235                 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245                 250                 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260                 265                 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275                 280                 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290                 295                 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305                 310                 315                 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325                 330                 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340                 345                 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355                 360                 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370                 375                 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385                 390                 395                 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405                 410                 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420                 425                 430
Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435                 440
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region CDR1
<400> 11
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln Leu Ala
1                5                  10
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region CDR2
<400> 12
Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1                5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region CDR3
<400> 13
Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu Thr
1                5
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1                5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35                  40                  45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50                  55                  60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100                 105
<210> 15
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1                5                   10                15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35                   40                 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50                  55                  60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<---