Способ прогнозирования интенсивности системной воспалительной реакции при ургентных болезнях живота
METHOD FOR INTENSITY PREDICTION OF SYSTEMIC INFLAMMATORY REACTION IN URGENT ABDOMINAL DISEASES

Изобретение относится к клинической медицине, а именно к хирургии и анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для прогнозирования развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР).
Синдром системного воспалительного ответа – это системная воспалительная реакция в ответ на различные тяжелые повреждающие воздействия инфекционной и неинфекционной природы. Как известно, ССВР является типовым патологическим процессом, лежащим в основе патогенеза многих заболеваний и синдромов (Гусев Е.Ю., Соломатина Л.В.,     Журавлева Ю.А., Зубова Т.Э. Системная воспалительная реакция у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. – 2008. – Т. 10. – № 3-4. – С. 248-254; Перцева Т.А., Санина Н.А. Выраженность системных воспалительных реакций у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. – 2013. – № 1. – С. 38-41; Терещенко О.А., Боташев А.А., Помещик Ю.В., Петросян Э.А.,        Сергиенко В.И. Синдром эндогенной интоксикации и системной воспалительной реакции при желчном перитоните, осложненном абдоминальным сепсисом // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. – 2012. – Т. 5. – № 4. – С. 722-726; Журихин А.В., Кутуков В.Е. Системная воспалительная реакция при разных вариантах течения острого калькулезного холецистита // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т. 10. – № 2. – С. 28-31).
С позиции ССВР в настоящее время рассматриваются многие патологии, такие как сепсис, тяжелые травмы, краш-синдром, инсульты, инфаркты, хроническая обструктивная болезнь легких, гипертензия беременных и др. (Романов Ю.А., Маркина В.В., Антохин А.И. и др. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. – М., 1996; Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. – М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», С-Пб.: Невский диалект, 1998. – 512 с.; Медвинский И.Д., Зислин Б.Д., Юрченко Л.Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза // Анестезиология и реаниматология.        – 2000. – № 3. – С.48-52; Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation // Critical Care Medicine. – 1996. – V. 24. – N.1.             – p. 163-72).
Любое оперативное вмешательство приводит к развитию синдрома системного воспалительного ответа. Синдром системного воспалительного ответа – клинико-патофизиологический синдром, гетерогенный по этиологии, характеризующийся однотипными клинико-лабораторными проявлениями. Синдром системного воспалительного ответа, как правило, регрессирует и наступает выздоровление, но в отдельных случаях происходит дальнейшее развитие основного заболевания и нарастание проявлений синдрома системного воспалительного ответа, которые могут привести к развитию инфекционно-воспалительного процесса, полиорганной недостаточности и гибели пациента (RU 2642600, МПК G01N 33/48, опубл. 25.01.2018).
В раннем послеоперационном периоде у хирургических больных могут развиваться разного рода осложнения, в том числе и инфекционно-воспалительного характера: перитонит, нагноение операционной раны, пневмония, сепсис и др.
Существуют разные клинико-лабораторные критерии и шкалы ССВР. Однако они предназначены только для диагностики уже развившейся патологии и не предусматривают прогноз ее развития с ранних сроков заболевания (Марино П.Л. Интенсивная терапия. – М., 1998; Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний. – М.: Медицина, 1997. – 236 с.; Ерюхин И.А. Концепция функциональных профилей в методологии прогнозирования последствий экстремального состояния организма // Клиническая медицина и патофизиология. – 1995. – № 2. – С.12-17).
2
9
9
Так, распространен способ, в основу которого положена оценка 4 критериев ССВР, которые были приняты Североамериканской согласительной конференцией ACCP/SCCM (Bone R. et al., 1992). Для диагностики необходимо проявление двух или более признаков:                     1) температура ≥ 38 °С или ≤ 36 °С;  2) ЧСС ≥ 90/мин; 3) ЧД >20/мин или гипервентиляция (PaCO≤32 мм рт. ст.); 4) Лейкоциты крови > 12×10/мл или < 4×10/мл, или незрелых форм >10 % при наличии очага инфекции, тяжелого некроза или травмы. В 2002 г. на международной конференции было предложено включение в оценку содержание C-реактивного белка в крови > 2 стандартных отклонений от нормы и содержание прокальцитонина в крови > 2 стандартных отклонений от нормы.
Существенным недостатком данного диагностического комплекса является то, что данный симптомокомплекс не базируется на определение в крови ключевых факторов патогенеза ССВР, а именно выраженности мембранодеструктивных явлений. Кроме того, этот способ в большей степени направлен на диагностику его манифестной стадии – полиорганную недостаточность/дисфункцию.
Наиболее близким к заявленному решению является способ повышения достоверности и объективности прогнозирования интенсивности системной воспалительной реакции у гериатрических больных с острым инфарктом миокарда за счет проведения анализа крови, исследования лейкоцитов в крови, определении величины индекса сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК), индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), и при их значениях: ИСЛК >4, ИСНЛ >5, ЛИИ >4 и выявлении мутации гена TNFα G-308A прогнозируют увеличение интенсивности системной воспалительной реакции у данной категории больных (RU 2552952, МПК G01N 33/49, опубл. 10.06.2015).
Недостатком известного способа является возможность повышения содержания лейкоцитов крови и других показателей не только у гериатрических больных с острым инфарктом миокарда, но и при другой патологии, возможность получения ложноположительных результатов при сочетании инфаркта миокарда с другой сопутствующей патологией, что значительно ограничивает использование данного способа. Недостатком способа является и то, что он отражает состояние уже происшедших патофизиологических явлений, а не тех процессов, которые являются не только их основой, но и определяют дальнейшее течение патологии. Речь идет об модификациях на молекулярном уровне – мембранодеструктивных явлениях.
Техническим результатом, достигаемом при использовании заявленного изобретения, является повышение точности и адекватности оценки степени интенсивности системной воспалительной реакции у больных ургентной патологией живота в текущий момент, возможности ее прогнозирования в ближайшие сроки, поскольку заявленный способ позволяет оценить не только ее проявления, но и установить состояние одного из главных объектов, пролонгирующих ее – состояние триггерных агентов мембранодеструктивных процессов, что дает возможность своевременного принятия мер по коррекции терапии (в том числе проведение повторных операций).
Сущность изобретения заключается в том, что в способе прогнозирования интенсивности системной воспалительной реакции при ургентных болезнях живота осуществляют забор и анализ венозной крови у больного. В процессе лечения в динамике определяют индекс токсичности плазмы, содержание ТБК-реагирующих продуктов, активность фосфолипазы А2, на основе полученных данных рассчитывают индекс прогнозирования интенсивности системной воспалительной реакции по формуле:
2
1
2
1
2
1
где ИИСВР – индекс прогнозирования интенсивности системной воспалительной реакции, ИТ– индекс токсичности плазмы в текущий момент, ИТ – индекс токсичности плазмы в предыдущий момент, ТБК– содержание ТБК-реагирующих продуктов в текущий момент, ТБК– содержание ТБК-реагирующих продуктов в предыдущий момент, ФА2– активность фосфолипазы в текущий момент, ФА2– активность фосфолипазы в предыдущий момент. При этом  значение ИИСВР менее 0,84 свидетельствует об отсутствии вероятности прогрессирования интенсивности системной воспалительной реакции,  значение ИИСВР от 0,85 до 1,39 констатирует низкую степень вероятности прогрессирования интенсивности системной воспалительной реакции, значение ИИСВР от 1,40 и более констатирует высокую степень вероятности прогрессирования интенсивности системной воспалительной реакции.
В табл. 1 представлен ИИСВР, в табл. 2 показаны значения в динамике ИИСВР больного С. прободной язвой двенадцатиперстной кишки, осложненной диффузным гнойным перитонитом в раннем послеоперационном периоде, в табл. 3 – значения в динамике ИИСВР больного Л. острым панкреатитом тяжелой степени, в табл. 4 – значения в динамике ИИСВР больного К. перфорацией опухоли толстой кишки, осложненной общим гнойно-фибринозным перитонитом в раннем послеоперационном периоде.
Новизна способа:
1.  Оценивается не только признаки воспалительного процесса в виде выраженности одного из ярких ее проявлений – синдрома эндогенной интоксикации (по уровню индекса токсичности плазмы), но и определяется активность основных триггерных компонентов воспалительных и катаболических явлений – перекисного окисления мембранных липидов и активность фосфолипаз – приводящих к мембранодеструкции.
2. Проводится не статическая оценка исследованных показателей, а их изменения в динамике наблюдения.
Способ осуществляют следующим образом.
Определение индекса токсичности плазмы, ТБК-реагирующих продуктов, активность фосфолипазы А2 в венозной крови больных производят в динамике от поступления больного в стационар. Это обусловлено тем, что при ургентных болезнях живота интенсивность системной воспалительной реакции может различной и персонифицированной. Поэтому наиболее объективной оценка выраженности системной воспалительной реакции может быть тогда, когда указанный индекс рассчитывается в динамике. Своевременная диагностика, и, что более важно, прогнозирование этого патологического состояния при ургентных болезнях живота весьма значимы для назначения адекватной терапии по ее своевременной коррекции. Результаты такого рода исследований могут оценивать и ее эффективность в динамике лечения и своевременного назначения повторных операций.
Далее производят расчет ИИСВР по формуле:
2
где ИТ – индекс токсичности плазмы в текущий момент,
1
ИТ – индекс токсичности плазмы в предыдущий момент,
2
ТБК – содержание ТБК-реагирующих продуктов в текущий момент,
1
ТБК– содержание ТБК-реагирующих продуктов в предыдущий момент,
2
ФА2 – активность фосфолипазы в текущий момент,
1
ФА2 – активность фосфолипазы в предыдущий момент,
Определение индекса токсичности плазмы.
В сыворотке крови определяют эффективную (ЭКА) и общую (ОКА) концентрацию альбумина флуоресцентным методом на анализаторе АКЛ-01 «Зонд». Затем рассчитывают индекс токсичности плазмы по формуле:  ИТ=ОКА/ЭКА-1 (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994).
Определение уровня ТБК-реагирующих продуктов.
К 1 мл плазмы крови добавляют 3 мл 1 %-ной фосфорной кислоты, содержащей 0,5 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и 1 мл 0,5 %-ного раствора 2-тиобарбитуровой кислоты. Образцы перемешивают и инкубируют 45 мин при температуре 100 °С. Затем образцы охлаждают и приливают 4 мл н-бутанола, тщательно встряхивают и центрифугируют 15 мин при 1500 g. В верхней бутанольной фазе регистрируют спектр поглощения в области 515-550 нм. Определяют оптическую плотность при 532 нм, используя в качестве базовых точки спектра при 515 и 550 нм. Содержание ТБК-реагирующих продуктов выражают в нмоль/г белка (Егоров Д. Ю., Козлов А. В., 1988).
Определения активности фосфолипазы А2.
2
Активность фосфолипазы А2 оценивают в среде, содержащей 10 ммоль трис-HCL-буфер (pH 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль CaCl и субстрат (1,2 ммоль). В качестве субстрата используют фосфатидилхолины яичного желтка. Регистрацию каталитической деятельности фермента проводят на установке, состоящей из иономера ЭВ-74, электродной системы (электрод сравнения ЭВЛ-IМ, измерительный электрод ЭСЛ-43-07), ультра-термостата и микробюретки. Активность Фл А2 оценивают титрометрическим методом с помощью нейтрализации 0,02 М NaOH карбоксильных групп, выделяющихся свободных жирных кислот. Расчет проводят по калибровочной кривой, построенной по пальмитиновой кислоте и выражают в мкмоль/с/г белка (Трофимов В. А., 1999).
На основе полученных лабораторных данных рассчитывают ИИСВР.
Значение ИИСВР до 0,84 свидетельствует о ее регрессе и низкой вероятности прогрессирования, что в целом указывает на адекватность проводимой терапии.
Значение ИИСВР от 0,85 до 1,39 указывает на низкую степень вероятности ее прогрессирования и определяет высокую степень настороженности.
Значение ИИСВР от 1,40 и выше указывает на высокую степень вероятности ее прогрессирования и является основанием для кардинального пересмотра схем терапии вплоть до применения эфферентных методов детоксикации или повторных хирургических вмешательств (табл. 1).
Таким образом, определение ИИСВР при ургентных болезнях живота позволяет судить о направленности (прогрессирование или купирование) течения основного заболевания и оценивать в динамике эффективность противовоспалительной (антибактериальной) терапии.
Значения ИИСВР определены опытным путем в результате клинико-лабораторного анализа более 300 больных различной ургентной патологией живота.
Пример 1.
Больной С., госпитализирован в отделение хирургии РКБ № 3 20.08.2017 г. с диагнозом: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, осложненная перфорацией, диффузный гнойной перитонит. После проведения предоперационной подготовки оперирован. Операция: лапаротомия, ушивание прободной язвы двенадцатиперстной кишки, санирование и дренирование брюшной полости.
На основе лабораторных данных за первые и вторые сутки, затем за вторые и третьи, за третьи и четвертые сутки определен индекс прогнозирования интенсивности системной воспалительной реакции, который в начале составил 0,89 (низкая степень вероятности прогрессирования системной воспалительной реакции), а в последующие этапы был 0,66, 0,41 (отсутствует вероятность прогрессирования системной воспалительной реакции). На фоне интенсивной противовоспалительной, дезинтоксикационной, антибактериальной терапии изменения указанных показателей становились меньшими. Клинико-лабораторный мониторинг показал, что серьезных отклонений показателей функционального статуса сердечно-сосудистой, дыхательной, детоксикационной, выделительной и др. систем не возникало. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. 30.08.2017 г. больной выписан с выздоровлением.
Пример 2.
Больной Л., госпитализирован в отделение хирургии РКБ № 3 10.03.2016 г. с диагнозом: острый панкреатит тяжелой степени. Проведена комплексная стандартизированная терапия. Однако через 7 суток состояние больного ухудшилось. Повысилась температура тела до фибрильных цифр, появились перитонеальные явления. При УЗИ исследовании в брюшной полости выявлена свободная жидкость. Операция: санирование и дренирование брюшной полости под контролем УЗИ. В раннем послеоперационном периоде  состояние больного не улучшалось. Клинико-лабораторный мониторинг показал значительные отклонения показателей функционального статуса во всех исследованных системах. Особенно выраженными они оказались со стороны дыхательной, детоксикационной, выделительной систем. При УЗИ-исследовании выявлены жидкостные образования в парапанкреатической и параколической клетчатке слева. Через 6 суток после первой операции под УЗИ-навигацией произведено дренирование жидкостных скоплений. В последующие сроки на фоне консервативной терапии состояние больного улучшалось. Осложнений не возникало. Больной выписан из стационара 03.04.2016 г. В табл. 3 приведены данные ИИСВР в динамике лечения больного.
Пример 3.
Больной К., госпитализирован в отделение хирургии РКБ № 3 14.05.2017 г. с диагнозом: острый перитонит. Давность болезни более 2-х суток. После проведения предоперационной подготовки оперирован. Интраоперационно диагностирована перфорация опухоли сигмовидной кишки, осложненная общим гнойно-фибринозным перитонитом. Операция: резекция сигмовидной кишки по типу операции Гартмана, санирование и дренирование брюшной полости. В раннем послеоперационном периоде программированные санации брюшной полости. В раннем послеоперационном периоде  состояние больного не улучшалось. Клинико-лабораторно-инструментальными исследованиями диагностированы существенные отклонения показателей функционального статуса во всех исследованных системах. Особенно выраженными они оказались со стороны сердечно-сосудистой (прединфарктное состояние), дыхательной (возникновение пневмонии), детоксикационной (выраженные цитолитические явления), выделительной (олигоурия) систем. Через 7 суток констатирована смерть больного. В табл. 4 приведены данные ИИСВР в динамике лечения пациента.
По сравнению с известными решениями предлагаемое позволяет точно и адекватно отражать вероятность прогрессирования интенсивности системной воспалительной реакции. Основой этому является то, что оцениваются данные не только об основном из проявлений этой реакции – синдроме эндогенной интоксикации, но и сведения об основных триггерных механизмах, которые лежат в основе поражения не только органа-поражения, но и органов-мишеней (полиорганная недостаточность) – активности перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипаз. Указанные процессы вносят вклад и в интоксикацию организма, поскольку являются одними из основных, участвующих в катаболизме тканей.
Безусловную базу для объективизации и адекватности оценки выраженности системной воспалительной реакции при ургентных болезнях живота придает и то, что один из оценочных показателей – индекс токсичности плазмы, рассчитанный по альбумину, – определяет не только выраженность синдрома эндогенной интоксикации, но и поражение основного органа детоксикационной системы – печени, в которой и происходит синтез и метаболизм альбумина.