Рестеноз: причины и механизмы развития при различных видах эндоваскулярного лечения

Рестеноз: причины и механизмы развития при различных видах эндоваскулярного лечения

А. Н. Самко, Е.В. Меркулов, В. М. Власов, Д. Н. Филатов

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс М3 РФ, Москва Абстракт

В статье рассматриваются причины и механизмы развития рестеноза при различных видах эндоваскулярных вмешательств. Использование биорастворимых стентов видится перспективным в плане снижения частоты рестенозов после эндоваскулярных вмешательств.

Ключевые слова: биорастворимые стенты,рестеноз, чрескожное коронарное вмешательство.

Restenosis: causes and mechanisms of development with different types of endovascular treatment

A.N. Samko, E.V Merkulov, VM. Mironov, D.N. Filatov Russian Cardiology Research Complex, Moscow, Russia

Abstract

™ The article tells about the causes and mechanisms that lead to the development of restenosis in the result of various types of endovascular “ interventions. The use of bioresorbable stents looks^promising in terms of reducing the incidence of restenosis after endovascular interventions.

~ Key words: bioresorbable stents, restenosis, percutaneous coronary intervention.

В настоящее время эндоваскулярный метод реваскуляризации миокарда занял лидирующие позиции в лечении ишемической болезни сердца, во многом этому способствовало бурное развитие медицинских технологий в последние десятилетия. Изначально данный метод рассматривался исключительно в качестве прикладного к сердечнососудистой хирургии. Родоначальником данного направления по праву считается баллонная ангиопластика, выполненная впервые в 70-х годах прошлого столетия. К концу 80-х годов прошлого столетия показания к выполнению ангиопластики ограничивались однососудистыми поражениями (тип А) с неосложненной морфологией, связано это было с высокой частотой острых осложнений и рестенозов [1-3]. Огромный прорыв в развитии метода эндоваскулярного лечения ИБС произошел после появления коронарных стентов. С появлением стентов инвазивный кардиолог получил практически полный контроль над непосредственными результатами процедуры. Морфология и степень осложненности поражения сосудов перестали иметь принципиальное значение для прогнозирования непосредственного риска вмешательства, значительно снизилась и частота рестенозов. Появление стентов с лекарственным покрытием стало следующим прорывом в развитии эндоваскулярной хирургии. Концепция локальной доставки лекарственного препарата является одной из наиболее перспективных областей современной медицины. Внедрение стентов с лекарственным покрытием в клиническую прак-

тику позволило радикально улучшить отдаленные результаты лечения [4, 5]. Главное достижение новой эндоваскулярной технологии - локальное воздействие лекарств с антипролиферативными свойствами, позволившее значительно снизить риск развития рестеноза в месте имплантации инородного тела. Специалисты в области инвазивной кардиологии получили возможность устранять поражения различной морфологии при наличии осложняющих клинических факторов с гарантией стойкого клинического эффекта в отдаленном периоде. Эндоваскулярные вмешательства стали выполняться при поражениях ствола ЛКА, диффузном поражении коронарного русла, у больных с малым диаметром сосудов и сахарным диабетом, что ранее традиционно считалось исключительной областью применения сердечно-сосудистой хирургии [6, 7]. Однако, несмотря на все достижения медицинской науки, частота рестенозов остается достаточно высокой даже при имплантации самых современных стентов с лекарственным покрытием, что является одним из лимитирующих факторов, препятствующих еще более широкому использованию эндоваскулярного метода в лечении ИБС. Частота рестеноза после баллонной ангиопластики, имплантации голометаллического стента и стента с лекарственным покрытием различна, связано это во многом с различием механизма, приводящего к развитию рестеноза.

При достижении оптимального результата при ангиопластике происходит фрагментация атеросклеротической бляшки с последующим внедрени-

ем ее элементов через надрывы эндотелиального и среднего слоев в глубокие слои сосудистой стенки. В результате повреждения эндотелия и медии усиливается агрегация тромбоцитов, что приводит к формированию пристеночного тромба в месте раздувания баллона. Сформированный пристеночный тромб является источником экспрессии тромбоцитарного фактора, который в свою очередь запускает процессы пролиферации и миграции гладкомышечных элементов из медии в неоинтиму, что является клеточной основой рестеноза. Именно пристеночный тромб является основным триггером в цепи последовательных реакций, приводящих к рестенозу после баллонной ангиопластики. Также тромбоцитарный фактор стимулирует синтез белков внеклеточного матрикса, в результате которого отмечается ускоренный рост гипоцеллю-лярной грубоволокнистой ткани, содержащей в основном глюкозаминогликаны и различные формы коллагена. Именно белки внеклеточного матрикса составляют наибольший объем измененной неоинтимы [8]. Еще один механизм, приводящий к развитию рестеноза, - так называемое отрицательное ремоделирование стенки артериальных сосудов [9]. После проведенной ангиопластики в течение первых нескольких часов в ответ на растяжение артерии происходит эластическое спадение ее просвета. Доказано, что раннее эластическое сужение способствует позднему рестенозу, который возникает из-за возвращения диаметра артерии исходному уровню, имевшемуся до проведения процедуры, при этом в некоторых случаях диаметр артерии может становиться даже меньше исходного [10].

Таким образом, можно выделить три основных механизма, приводящих к развитию рестеноза после баллонной ангиопластики. Это отрицательное ремоделирование, усиление синтеза внеклеточных белков, миграция и пролиферация гладкомышечных элементов.

Имплантация стентов без лекарственного покрытия позволила значительно снизить частоту рестеноза по сравнению с баллонной ангиопластикой. Мощный каркас стента препятствует развитию отрицательного ремоделирования. Кроме того, установка стента предотвращает последствия микродиссекций в интиме и медии, возникающих при баллонной ангиопластике. Стент формирует металлический каркас, и надорванная интима прочно прилегает к стенке сосуда. Таким образом устраняется диссекция интимы и медии, а, следовательно, выключается механизм гладкомышечной пролиферации - агрегации тромбоцитов и формирования пристеночного тромба. Однако, нахождение инородного металлического тела внутри сосуда, баротравма сосуда во время стентирования вызывают местную воспалительную реакцию, которая и является основным триггером рестеноза при стентировании. Воспалительный процесс инициирует адгезию, миграцию моноцитов и нейтрофилов

в ответ на повреждение интимы и разрушение атеросклеротической бляшки [11]. Локальные воспалительные инфильтраты, содержащие моноциты, лимфоциты, эозинофилы и гистиоциты стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток. Далее клеточный механизм формирования рестеноза соответствует механизму формирования рестеноза после баллонной ангиопластики - пролиферация и миграция гладкомышечных элементов в неоинтиму с секрецией белков внеклеточного матрикса [12, 13]. Таким образом, происходят те же процессы, что и при формировании рестеноза после баллонной ангиопластики.

Рестеноз после имплантации голометаллического стента развивается в результате пролиферации, а затем выраженной экскреторной активности гладкомышечных клеток в ответ на повреждение сосудистой стенки и локальное воспаление, вследствие нахождения инородного тела внутри сосуда. Для снижения частоты рестенозов после имплантации стента, необходимо максимально подавить пролиферативную активность гладкомышечных клеток. Достигнуть этого можно следующими способами: подавить пролиферацию с помощью лекарственных антипролиферативных препаратов, ускорить процесс формирования нормального эндотелиального слоя после стентирования, так как эндотелиальные клетки обладают антипролиферативной активностью, и сразу же после реэндотелизации на участке повреждения прекращается пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток, и, наконец, снизить травмируемость сосудистой стенки с помощью снижения металлонасыщенности эндопротеза.

Первый путь представлялся наиболее реализуемым и увенчался созданием стентов с лекарственным (антипролиферативным) покрытием [14]. Существует несколько видов покрытий стентов. Один из самых изученных - рапамицин (Sirolimus). Рапамицин относится по химическому составу к естественным макроциклическим лактонам, по фармакологическим свойствам является цитоста-тиком-иммуносупрессором (стент Cypher). Другой широко известный антипролиферативный препарат на сегодняшний день - эверолимус, аналог сиролимуса, его действие (иммуносупрессивное и антипролиферативное) также связано с блокированием и выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток (стенты Xience, Promus). Многочисленные рандомизированные исследования, изучающие сравнительную эффективность непокрытых стентов и стентов с лекарственным покрытием, доказали радикальное снижение частоты рестеноза в отдаленном периоде при имплантации стентов с лекарственным покрытием. При имплантации стентов с лекарственным покрытием воспалительный компонент проявляется более интенсивно по сравнению с непокрытыми стентами, поскольку лекарственные эндопротезы содержат полимер для постепенного высвобождения лекарственного препарата. Полимер явля-

ется базисным слоем и резервуаром для активного действующего вещества (рапамицин, эверолимус). Дополнительный внешний тонкий слой полимера, являющийся диффузионным барьером, замедляет высвобождение активного вещества и, тем самым способствует равномерному распределению концентрации вещества в окружающих тканях в течение длительного времени. Наличие полимера и вызванный этим каскад воспалительных реакций, как правило, блокируется действием лекарственного вещества. В случаях перелома металлического каркаса стента, и, как следствие, разрушения полимера, а также при неполном раскрытии стента, отсутствии полного соприкосновения с эндотелием, активируются процессы миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, что приводит к развитию рестеноза [15]. Однако, даже в случае отсутствия погрешностей в технике стентирования, возможно развитие рестенозов после имплантации стентов с лекарственным покрытием. По мнению многих исследователей, связано это с аллергической реакцией в месте имплантации стента с лекарственным покрытием [16]. Но на сегодняшний день все механизмы локальной аллергической реакции, приводящие к рестенозу, до конца не изучены.

Существует ряд заболеваний, при наличии которых у стентированных пациентов частота рестеноза резко возрастает. Так, имплантация лекарственных стентов при сахарном диабете может сопровождаться развитием рестеноза в 20-30% случаев по данным различных исследователей. Агрессивность атеросклероза у больных сахарным диабетом обусловлена высокой активностью воспалительных процессов. Имплантация стентов у таких больных служит мощным триггером воспалительной активности и выделения факторов гладкомышечной пролиферации. Важную роль в процессах формирования рестеноза играет инсулиноподобный фактор роста (^-1) и ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (РАРР-А). РАРР-А - фермент, относящийся к семейству матриксных металлопротеиназ, основная функция которого заключается в высвобождении ^-1 из связи с белком. Относительно недавно РАРР-А и ^-1 были идентифицированы в качестве предикторов рестеноза. Более высокие уровни РАРР-А ассоциировались с повышенной частотой рестенозов и сердечно-сосудистых событий (включая повторную реваскуляризацию, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) после эндоваскулярных вмешательств [17]. Выраженность пролиферативных процессов у больных диабетом может быть настолько интенсивна, что с ними не может справиться даже мощный цитостатический препарат.

Не до конца изучена зависимость рестеноза от локализации стеноза. В частности известно, что устьевое поражение огибающей артерии даже при использовании лекарственных стентов является независимым предиктором развития рестеноза [18].

Выраженность пролиферативных процессов при такой локализации атеросклероза обусловлена особенностью анатомии и выраженной турбулентности кровотока в устье огибающей артерии. Как уже отмечалось ранее, эндотелиальные клетки обладают выраженной антипролиферативной активностью. Наличие полимера на ребрах стентов с лекарственным покрытием значительно замедляет скорость эндотелизации этих стентов, тем самым повышая риск развития рестеноза и дополнительно повышая частоту поздних и очень поздних тромбозов.

Для еще большего снижения частоты рестенозов необходимо создать устройство, сочетающие в себе положительные свойства стентов (радиальную жесткость, возможность локальной доставки лекарственных препаратов) и лишенное их негативных качеств (способность вызывать воспалительную и аллергическую реакцию). Во многом этим требованиям удовлетворяют биорастворимые стенты. Концепция использования биорастворимых стентов основана на предположении, что поддержка сосуда изнутри и доставка лекарственного вещества в пораженный атеросклерозом участок коронарной артерии необходимы непродолжительное время после эндоваскулярного вмешательства. Несколько исследований поддержали эту концепцию и доказали отсутствие клинической пользы от долгосрочного постоянного нахождения стента в сосуде [19, 20]. Биорастворимые технологии предполагают восстановление сосуда до более естественного состояния, сохраняя его исходные физиологические функции. В сосуде отсутствует металлический каркас с полимером, причина воспалительной и аллергической реакции, а, следовательно, должна снижаться частота рестенозов, и нет необходимости в длительной двойной антиагрегантной терапии. На сегодняшний день для более полной оценки эффективности и безопасности биорастворимых стентов, устанавливающихся в коронарных артериях, требуются большие рандомизированные исследования и длительный период наблюдения за отдаленными (3-5 лет) результатами лечения.

Использование стентов с лекарственным покрытием позволило снизить частоту рестенозов до 5-7%, однако главным недостатком стентов с лекарственным покрытием, лимитирующим их отдаленную клиническую эффективность, является локальная воспалительная и аллергическая реакции, которые могут в значительной степени подавить антипролиферативный эффект лекарственного покрытия. Этого недостатка во многом лишены биорастворимые стенты, но возможность их широкого использования в настоящее время до конца не изучена. Необходимо проведение крупных рандомизированных клинических исследований с большим периодом наблюдения.

Список литературы

1. Savchenko A.P.,Nudnov N.V., Rudenko В. A., Bolotov P. A.. Secondary endovascular revascularization in patients with coronary heart disease. Moscow: Russian doctor. 2006;4-5. Russian (Савченко А. П., Нудное H. В., Руденко Б. А., Болотов П. А. Вторичная ждоваскулярная реваскуляризация у больных ишемической болезнью сердца. Москва: Русский врач. 200б;4-5).

2. Fishman D.L.,Leon М.В.,Baim D.S. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl } Med. 1994;331:496-501.

3. Serruys PW,de Jaegere P,Kiemeneij F. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl } Med. 1994;331:489-95.

4. Tilli FV,Aliabadi D,Kinn J.W. Real life stenting: a comparison of target vessel revascularization in BENESTE-NT-STRESS lesions to non-BENESTENT-STRESS lesion (abstr). Circulation. 1996;94 Suppl 1:1-332.

5. Serruys PW,Emanuelsson H,van der Giessen W,et al. Heparin-coated Palmaz-Schatz stents in human coronary arteries: Early out-come of the BENESTENT H Pilot Study. Circulation. 1996;93:412-22.

6. Varani E,Balducelli M,Vecchi G,et al. Comparison of multiple drug-eluting stent percutaneous coronary intervention and surgical revascularization in patients with multivessel coronary artery disease: one-year clinical results and total treatment costs. } lnvas Cardiol. 2007 Nov;19(ll):476-7.

7. Yang H,Gwon H,Cho S,et al. Comparison of coronary artery bypass grafting with drug-eluting stent implantation for the treatment of multivessel coronary artery disease. Ann Thorac Surg. 2008 Jan;85(l):25-7.

8. Klomp M,Beijk MA,Tijssen JG,de Winter RJ. One year clinical outcome in an unselected patient population treated with the genous endothelial progenitor cell capturing stent. Catheter Cardiovasc Interv. 2011 May;77(6):809-17.

9. Haude M,Erbel R,Issa H, Meyer }. Quantitative analysis of elastic recoil after balloon angioplasty and after intracoronary implantation of ballon-expandable Palmaz-Schatz stents. } Am Coll Cardiol. 1993;21:26-34.

10. Mintz GS,Popma JJ,Pichard AD,et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation. 1996;94:35-43-

11. Neumann F,Gawaz M,Puchner G,et al. Neutrophil and platelet activation at balloon-injured coronary artery plaque in patients undergoing angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1996;27:819-24.

12. Kornowski R,Hong M,Tio F,et al. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J Am Coll Cardiol. 1998;31:224-30.

13- Carter A.}.,Kopia G.A. Long-term effects of polymer-based,slow-release,sirolimus-eluting stents in a porcine coronary model. Am J Med. 2006;119:1056-61.

14. Vaknin-Assa H,AssaliA,Lev E,et al. Characterization and clinical outcomes of drug-eluting in-stent restenosis. Isr Med Assoc J. 2010;12(5):273-6.

15. Grewe P, Deneke T, Machraoui A, et al. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol. 2000;35:157-63-

16. Novack V, Nguyen MC, Rooney M,et al. Effect of coronary target lesion revascularization on late cardiac events after insertion of sirolimus-eluting or bare metal stents. Am J Cardiol. 2010;106(6):774-9-

17. Pellitero S., Reverter JL,Tassies D,et al. Polymorphisms in platelet glycoproteins la and 111a are associated with arterial thrombosis and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes. Thromb. Haemost. 2010;103(3)'630-7.

18. Savchenko A.P.,Cherkavskaia O.V., Rudenko B.A., Bolotov P.A. Interventional cardiology. Coronary angiography and stenting. Moscow: GEOTAR-Media. 2010,302-32. Russian (Савченко А.П.,Черкавская О. В., Руденко Б. А., Болотов П. А. Интервенционная кардиология. Коронарная ангиография и стентирование. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2010,302-32).

19- Asakura M,Ueda Y,Nanto S,et al. Remodeling of in-stent neointima, which became thinner and transparent over 3 years: serial angiographic and angioscopic follow-up. Circulation. 1998 May;97(20):2003-6.

20. Kandzari DE, Tuttle RH,Zidar }P, JollisJG. Comparison of long-term (seven year) outcomes among patients undergoing percutaneous coronary revascularization with versus without stenting. Am J Cardiol. 2006 May;97(10):l467-72.