АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ И БЕНЗИМИДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА
AMINOBENZIMIDAZOLES AND BENZIMIDAZOLES AS INHIBITORS OF REPLICATION OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS

Настоящее изобретение касается аминобензимидазолов и бензимидазолов, обладающих антивирусной активностью, в частности, обладающих ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Также их получение и композиции, содержащие эти соединения.
Человеческий РСВ или Респираторный Синцитиальный Вирус, совместно с бычьим РСВ, представляет собой огромный РНК-содержащий вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumoviridae. Человеческий РСВ является возбудителем спектра заболеваний респираторного тракта у людей всех возрастных категорий по всему миру. Он является основной причиной заболеваний нижнего отдела респираторного тракта в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев имеют контакт с вирусом в свой первый год жизни, и почти все из них в течение первых двух лет жизни. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется в течение лет и может позднее влиять на развитие хронического заболевания легких (хроническое свистящее дыхание, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (плохой) простуды после инфицирования РСВ. В старости подверженность заболеванию опять возрастает и последствиями РСВ становится ряд вспышек пневмонии, приводящих в старости к значительной смертности.
Инфицирование вирусом данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования РСВ-изолятом из этой же подгруппы в следующий зимний период. Реинфицирование РСВ является, таким образом, обычным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.
На сегодняшний день только три лекарства были одобрены для применения против РСВ-инфекции. Первым является рибавирин, аналог нуклеозидов, обеспечивает лечение с помощью аэрозоля выраженной РСВ-инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и в высокой степени варьирующая эффективность ограничивают его применение. Два других лекарства, RespiGam и паливизумаб, иммуностимуляторы в виде поликлональных и моноклональных антител, предназначены для использования в качестве профилактических средств.
Другие попытки разработать безопасную и эффективную РСВ-вакцину в настоящее время претерпели неудачу. Инактивированные вакцины не могли защитить от заболевания, и, в действительности, в некоторых случаях усиливали заболевание во время последующего инфицирования. Живые аттенуированные вакцины применялись с ограниченным успехом. Очевидно, существует потребность в эффективном и простом в применении лекарстве против репликации РСВ.
Ранее бензимидазолы и имидазопиридины в качестве ингибиторов репликации РСВ были описаны в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации РСВ, которые представлены формулой (I)
их пролекарствам, N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и стереохимически изомерным формам, где
1-10
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
2
2
n
1
1
1
G представляет собой прямую связь или Салкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из гидрокси, Салкилокси, ArСалкилокси, Салкилтио, ArСалкилтио, НО(-СН-СН-О)-, Салкилокси(-СН-СН-О)- или ArСалкилокси(-СН-СН-О)-;
каждый n независимо равен 1, 2, 3 или 4;
1
1
R представляет собой Ar или моноциклический или бициклический геторицикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
2
2
n
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
2
2
n
1
1
1
5c
1
5c
5c
5d
1
где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен одним или, где возможно, большим количеством заместителей, например, 2, 3, 4 или 5, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из гало, гидрокси, амино, циано, карбоксила, Салкила, Салкилокси, Салкилтио, СалкилоксиСалкила, Ar, ArСалкила, ArСалкилокси, гидроксиСалкила, моно- или ди(Салкил)амино, моно- или ди(Салкил)аминоСалкила, полигалоСалкила, Салкилкарбониламино, Салкил-SO-NR, Ar-SO-NR-, Салкилоксикарбонила, -С(=0)-NRR, НО(-СН-СН-О)-, гало(-СН-СН-О)-, Салкилокси(-СН-СН-О)-, ArСалкилокси(-СН-СН-О)- и моно- или ди(Салкил)амино(-СН-СН-О)-;
каждый m независимо равен 1 или 2;
каждый p независимо равен 1 или 2;
каждый t независимо равен 0, 1 или 2;
1-4
Q представляет собой водород, амино или моно- или ди(Салкил)амино;
2а
3а
2
4а
4b
4а
4b
4а
4b
1-6
2-6
1-6
один из R и R выбирают из гало, необязательно моно- или полинасыщенного Салкила, необязательно моно- или полинасыщенного Салкенила, нитро, гидрокси, Ar, N(RR), N(RR)сульфонила, N(RR)карбонила, Салкилокси,
2
2
2
2а
3а
1-6
1-6
Arокси, ArСалкилокси, карбоксила, Салкилоксикарбонила, или -С(=Z)Ar; и другой из R и R является водородом;
где
5а
5b
2
1-6
1-6
- =Z представляет собой =О, =СН-С(=0)-NRR, =СН, =СН-Салкил, =N-OH или =N-O-Салкил; и
1-6
2-6
1-6
1-6
t
t
1-6
1-6
t
t
1-6
1-6
t
1-6
4а
4b
4а
4b
2
2
2
2
2
2
- необязательные заместители Салкила и Салкенила могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящих из гидрокси, циано, гало, нитро, N(RR), N(RR)сульфонила, Het, Ar, Салкилокси, Салкил-S-(=O), Arокси, Ar-S-(=O), ArСалкилокси, ArСалкил-S-(=O), Het-окси, Het-S-(=O), HetСалкилокси, HetСалкил-S-(=O), карбоксила, Салкилоксикарбонила и -С(=Z)Ar;
2а
2b
3b
1-6
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R представляет собой водород, Салкил или галоген и R представляют собой водород;
3а
3b
2b
1-6
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R представляет собой водород, Салкил или галоген и R представляют собой водород;
4а
4b
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящих из водорода, Салкила, ArСалкила, (Ar)(гидрокси)Салкила, Het-Салкила, гидроксиСалкила моно- и ди(Салкилокси)Салкила,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
2
1-6
1-4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
1
1
1
2
2
2
2
2
(гидроксиСалкил)оксиСалкила, ArСалкилоксиСалкила, дигидроксиСалкила, (Салкилокси)(гидрокси)Салкила, (ArСалкилокси)(гидрокси)Салкила, Arокси-Салкила, (Arокси)(гидрокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, карбоксилСалкила, СалкилоксикарбонилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила, СалкилкарбонилСалкила, (Салкилокси)-Р(=О)-Салкила, (Салкилокси)-Р(=О)-О-Салкила, аминосульфонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкила, Салкилкарбонила, Arкарбонила, Het-карбонила, ArСалкилкарбонила, Het-Салкилкарбонила, Салкилсульфонила, аминосульфонила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонила, Arсульфонила, ArСалкилсульфонила, Ar, Het, Het-сульфонила, HetСалкилсульфонила;
5а
5b
1-6
R и R могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо представляет собой водород или Салкил; или
5а
5b
2
s
R и R вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН)-, где s равен 4 или 5;
5с
5d
1-6
R и R могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо представляет собой водород или Салкил; или
5c
5d
2
s
R и R вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН)-, где s равен 4 или 5;
6а
1
1
1
1
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, Салкил, Ar, ArСалкил, Салкилкарбонил, Arкарбонил, ArСалкилкарбонил, Салкилсульфонил, Arсульфонил, ArСалкилсульфонил, СалкилоксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, гидроксиСалкил, (карбоксил)Салкил, (Салкилоксикарбонил)Салкил, аминокарбонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкил, аминосульфонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминосульфонил-Салкил, Het, Het-Салкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-Салкилкарбонил;
6b
1
1
1-6
1-6
R представляет собой водород, Салкил, Ar или ArСалкил;
6с
1
1
1-6
1-6
R представляет собой Салкил, Ar или ArСалкил;
1
1-6
1-6
1-6
Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или более, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, гидроксиСалкила, полигалоСалкила, и Салкилокси;
2
1
6b
6b
1
6b
6b
6с
6с
6b
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6b
6b
6с
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6с
6b
6с
6с
6b
6с
6а
6b
5-7
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
2-6
2-6
3-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
Ar представляет собой фенил, фенил аннелированный с Сциклоалкилом, или фенил, замещенный одним или более, например, 2, 3, 4 или 5, заместителями, выбранными из гало, циано, Салкила, Het-Салкила, ArСалкила, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, R-О-Салкенила, Салкинила, цианоСалкинила, R-О-Салкинила, Ar, Het, R-О-, R-S-, R-SO-, R-SO-, R-О-Салкил-SO-, N(RR), полигалоСалкила, полигалоСалкилокси, полигалоСалкилтио, R-С(=О)-, R-О-С(=О)-, N(RR)-С(=О)-, R-О-Салкила, R-S-Салкила, R-S(=О)-Салкила, N(RR)-Салкила, R-С(=О)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, N(RR)-С(=О)-Салкила, R-С(=О)-NR-, R-С(=О)-О-, R-С(=О)-NR-Салкила, R-С(=О)-О-Салкила, N(RR)-S(=О)-, HN-C(=NH)-;
1
1
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
Het представляет собой гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar, Салкилом, аминоСалкилом, ArСалкилом, моно- или ди(Салкил)аминоСалкилом, моно-, или ди(Салкил)амино, (гидроксиСалкил)амино, и необязательно дополнительно одним или двумя Салкильными радикалами.
Кроме того, изобретение касается применения соединения формулы (I), или пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и его стереохимически изомерной формы для получения лекарственного средства для ингибирования репликации РСВ. Также данное изобретение касается способа ингибирования репликации РСВ у теплокровного животного, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и их стереохимически изомерной формы.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к способам их получения.
th
Термин «пролекарство», используемый в данном описании, подразумевает фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды, так что получаемый в результате биотрансформации продукт производных представляет собой активное лекарство, как определено в соединениях формулы (I). Работа авторов Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», p. 13-15) описывает в основном, пролекарства, которые включены в данный документ. Пролекарства характеризуются растворимостью в воде и биодоступностью, и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo.
1-6
2-6
1-6
2а
3а
Термины «полизамещенный Салкил» и «полизамещенный Салкенил», используемые, например, в определении R и R, подразумевают включение Салкильных радикалов, имеющих два или более заместителя, например два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности, два или три заместителя, дополнительно, в частности, два заместителя. Верхний предел числа заместителей определяется числом атомов водорода, которые могут быть замещены, также как и основными свойствами заместителей, например их объемностью, эти свойства позволяют квалифицированному специалисту определить указанный верхний предел.
1-10
Термин «Салкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями», используемый в определении G, подразумевает то, что он включает
1-10
Салкандиильные радикалы, не имеющие, имеющие один, два или более заместителей, например 0, один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности 0, один, два или три заместителя, дополнительно, в частности 0, один или два заместителя. Также здесь верхний предел числа заместителей определяется факторами, указанными выше.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
Ранее здесь и далее используется термин «полигалоСалкил» в качестве группы или части группы, например, в полигалоСалкилокси, определено как моно- или полигало, замещенный Салкил, в частности Салкил, замещенный атомами в количестве до одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более атомов галогена, например метил или этил одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Также включены перфторСалкильные группы, которые являются Салкильными группами, в которых все водородные атомы замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае более одного атома галогена, связанного с алкильной группой в пределах определения полигалоСалкила, атомы галогена могут быть одинаковыми или отличаться.
1
Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении R может необязательно быть замещен одним или, где возможно, большим количеством заместителей, например 2, 3, 4, или 5. В частности, указанные гетероциклы могут необязательно быть замещенными заместителями в количестве до 4, 3, 2 или 1.
1
2
Каждый из Ar или Ar может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 1 или более заместителями, например 5 или 4 заместителями или, что предпочтительно, заместителями в количестве до 3-х, или до двух, или одним заместителем.
6b
6b
2
6b
3-6
3-6
Радикалы «R-О-Салкенил» или «R-О-Салкинил», например, упомянутые среди заместителей Ar, в частности, имеют R-О-группу на насыщенном атоме углерода.
1-6
1-6
Группа гидроксиСалкил при замещении атомом кислорода или атомом азота, предпочтительно, является гидроксиСалкильной группой, где гидроксигруппа и кислород или азот разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.
1-6
4а
ДигидроксиСалкильная группа, как упомянуто, например, в определении R и
4b
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R, представляет собой Салкильную группу, имеющую два гидроксизаместителя, которая, в частности, замещена по разным атомам углерода. Термины (Салкилокси)(гидрокси)Салкил, ди(Салкилокси)Салкил, (ArСалкилокси)(гидрокси)Салкил относятся к Салкилу, замещенному также
1-6
1-6
1-6
1-6
1
4а
4b
Салкилоксигруппой и гидроксигруппой, двумя Салкилоксигруппами и ArСалкилокси и гидроксигруппой, соответственно. Предпочтительно, в этих радикалах заместители в Салкильной группе по углеродному атому отличны от углерода, связанного с азотом, с которым связаны R и/или R.
1-3
1-4
Используемый здесь термин Салкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил и тому подобные; Салкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например группа, определенная для
1-3
2-4
1-6
1-4
1-9
1-6
Салкила и бутила, и тому подобные; Салкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, например, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и тому подобные; Салкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, например группы, определенные для Салкила и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; Салкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 9 атомов углерода, например те группы, что определены для Салкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и подобные;
1-10
1-9
Салкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 10 атомов углерода, например, те группы, что определены для Салкила и децила, 2-метилнонил и подобные.
3-6
2-6
3-6
3-6
2-6
3-6
Подразумевается, что используемый здесь термин «Салкенил» в качестве группы или части группы, включает прямую или разветвленную цепь ненасыщенных углеводородных радикалов, имеющих, по крайней мере, одну двойную связь, и предпочтительно имеющих одну двойную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил и тому подобные. Подразумевается, что используемый здесь термин «Салкенил» в качестве группы или части группы, включает Салкенильные группы и этилен. Термин «Салкинил» подразумевает прямую или разветвленную цепь ненасыщенных углеводородных радикалов, имеющих одну тройную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, например, пропенил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 2-метилбутин-1-ил и тому подобные. Подразумевается, что используемый здесь термин «Салкинил» в качестве группы или части группы, включает Салкинильные группы и этинил.
2-6
3-6
Когда Салкенильная группа связана с гетероатомом, она предпочтительно связана посредством насыщенного углеродного атома. Когда Салкенильная группа замещена гидрокси, гидрокси располагается на насыщенном углеродном атоме.
3-7
5-7
Термин Сциклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Термин Сциклоалкил является общим для циклопентила, циклогексила или циклогептила.
2-5
1-4
1-6
1-4
1-10
1-6
Салкандиил подразумевает двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и подобные; Салкандиил подразумевает двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; подразумевается, что Салкандиил включает Салкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, и подобные; подразумевается, что Салкандиил включает Салкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, например 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и подобные.
Используемый в данном документе ранее термин (=О) образует карбонильный фрагмент при связи с атомом углерода, сульфоксидный фрагмент при связи с атомом серы и сульфонильный фрагмент, когда два указанных фрагмента связаны с атомом серы. Термин (=N-ОН) образует гидроксииминовый фрагмент при связи с атомом углерода.
Термин гало является общим для фтора, хлора, брома или иода.
Следует заметить, что расположение радикалов на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, может быть в любом месте такого фрагмента, при условии его химической стабильности.
Радикалы, используемые в определениях заместителей, включают все возможные изомеры, если другого не указано. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Термин полинасыщенный определен как насыщенный более чем одним заместителем.
Когда любой заместитель встречается более одного раза в каком-либо определении, то каждое определение является независимым.
При употреблении здесь и далее терминов «соединения формулы (I)», или «настоящие соединения», или похожего термина подразумевается, что они включают соединения общей формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Интересующая подгруппа соединений формулы (I) или какая-либо их подгруппа представляет собой N-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).
Ясно, что некоторые соединения формулы (I) могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин «стереохимически изомерные формы», используемый здесь и ранее, подразумевает все возможные соединения, составленные из тех же атомов, связанных между собой связями в той же последовательности, но имеющие различные трехмерные структуры, не являющимися взаимозаменяемыми, которые могут образовать соединения формулы (I).
Если иначе не определено или не указано, химическое определение охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может образовать. Указанная смесь может содержать диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси друг с другом намеренно охвачены областью настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанные здесь, определены как изомеры, в значительной мере свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм этой же основной молекулярной структуры указанных соединений и промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих энантиомерный избыток, равный, по меньшей мере, 80% (а именно, минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (а именно 100% одного изомера и ни одного другого изомера), более конкретно, соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток от 90% до 100%, даже более конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 94% до 100%, и наиболее конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» должны пониматься таким же образом, но относительно энантиомерного избытка, диастереомерного избытка в случае смеси, соответственно.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения могут быть получены применением известных в данной области методик. Например, энантиомеры могут быть отделены один от другого селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно энантиомеры могут быть разделены хроматографически, используя хиральную неподвижную фазу. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, обеспечивая стереоспецифическое прохождение реакции. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируется стереоспецифическими способами. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены раздельно с помощью традиционных способов. Подходящие способы физического разделения, которые могут быть преимущественно применены, являются, например, селективной кристаллизацией и хроматографией, например колоночной хроматографией.
Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов, или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых в их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально определена не была. Квалифицированный специалист в этой области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области способы, например дифракцию рентгеновских лучей.
Настоящее изобретение имеет своей целью включить все изотопы атомов данного изобретения. Изотопы включают те атомы, что имеют тот же атомный номер, но различные значения масс. С помощью общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представлены солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или фармацевтически неприемлемые, включены в объем данного изобретения.
Подразумевается, что аддитивные соли фармацевтически приемлемой кислоты или основания, упомянутые здесь и выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных и основно-аддитивных солей, которые способны образовать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандиовая кислота), виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Наоборот, указанные солевые формы могут быть переведены обработкой соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть переведены в формы аддитивных солей нетоксичного металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы могут включать, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли hydrabamine, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобными.
Термин «аддитивные соли», используемый здесь и выше, также включает сольваты, которые так же, как и их соли, способны образовать соединения формулы (I). Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин «четвертичный амин», используемый здесь и ранее, подразумевает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) за счет взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим четвертичным агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалид, арилгалид или арилалкилгалид, например, метилиодид или бензилиодид. Другие реагенты с легко уходящими группами могут быть также использованы, например алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Противоион выбора может быть введен с помощью ионообменных смол.
Формы N-оксидов настоящих соединений, как подразумевается, включают соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до, так называемого, N-оксида.
Ясно, что соединения формулы (I) могут быть связаны с металлом, быть хелатированы, иметь комплексообразующие свойства и, следовательно, могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Такие металлированные производные соединений формулы (I), как подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Такие формы, несмотря на то, что точно не определено в указанной выше формуле, как подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.
Одно воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a):
1
2а
2b
где Q, G, R, R, R обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.
Другое воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b):
1
3а
3b
где Q, G, R, R, R обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.
Одно частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a-1):
1
4а
2b
1-6
где Q, G, R, R и R обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и Alk является Салкандиилом;
9
10
11
2
10
11
R, R, R независимо один от другого имеют такие же значения, как и заместители на Ar, как обозначено в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп, и R и/или R могут быть также водородом.
Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b-1):
1
4а
3b
1-6
где Q, G, R, R и R обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и Alk является Салкандиилом;
9,
10
11
2
10
11
R R, R независимо один от другого имеют такие же значения, как и заместители на Ar, как обозначено в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп, и R и/или R могут быть также водородом.
Интересующие подгруппы являются теми, что включают соединения формул:
1
2b
3b
9
10
11
6а
6b
где в (I-с-1) и (I-с-2) радикалы Q, G, R, R, R обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; радикалы Alk, R, R, R обозначены выше или в любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и радикалы R и R обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.
Предпочтительными подгруппами являются те, в которых Alk является этиленом или метиленом, более предпочтительно, где Alk представляет собой метилен.
4а
1-6
1-6
В (I-а-1) или (I-b-1) R предпочтительно является водородом, гидроксиСалкилом, аминокарбонилСалкилом.
9
10
11
6b
10
11
1-6
1-6
В (I-а-1), (I-b-1), (I-с-1) или (I-с-2) радикалы R, R, R предпочтительно независимо один от другого представляют собой Салкил или R-О-Салкил; и R и/или R могут быть также водородом; или
9
10
R, R более предпочтительно и независимо один от другого представляют собой
1-6
1-6
6b
11
Салкил или R-О-Салкил; и R является водородом; или
9
10
11
1-6
R, R еще более предпочтительно представляют собой Салкил и R является водородом; или
9
10
11
1-6
1-6
R представляет собой Салкил, R представляет собой -О-Салкил и R является водородом.
Следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-а), (I-b) и т.д., так же, как и любая из подгрупп, определенная в этом документе, как подразумевается, включает любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.
1-10
Интересующими соединениями являются те соединения формулы (I) или любой их подгруппы, где G является Салкандиилом; более конкретно, где G является метиленом.
1-6
Одно воплощение включает соединения формулы (I), как определено выше или как в любых из подгрупп, обозначенных в данном документе, где Q является водородом. Другое воплощение включает соединения формулы (I), как определено выше или как в любых из подгрупп, обозначенных в данном документе, где Q является амино; или где Q отлично от водорода, то есть где Q является амино, моно- или ди(Салкиламино).
1-10
Частными подгруппами соединений формулы (I) являются те соединения формулы (I) или любая из подгрупп, обозначенных в данном документе, где G является Салкандиилом; более конкретно, где G является метиленом.
Другие определенные группы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где
1
1
(а) R отличен от Ar; или где
1
1
(b) R представляет собой Ar или моноциклический гетероцикл, который определен в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп.
Дополнительные конкретные подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где
1
1-6
1-6
1-6
(с) R представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, амино, циано, карбоксила, Салкила, Салкилокси, Салкилтио,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
2
2
n
1
1
1
4a
1
4a
4a
4b
СалкилоксиСалкила, Ar, ArСалкила, ArСалкилокси, гидроксиСалкила, моно- или ди(Салкил)амино, моно- или ди(Салкил)аминоСалкила, полигалоСалкила, Салкилкарбониламино, Салкил-SO-NR-, Ar-SO-NR-, Салкилоксикарбонила, -С(=О)-NRR, НО(-СН-СН-О)-,
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
2
2
n
1-6
2
2
n
1
гало(-СН-СН-О)-, Салкилокси(-СН-СН-О)-, ArСалкилокси(-СН-СН-О)- и моно- или ди(Салкил)амино(-СН-СН-О)-; или более конкретно
1
1-6
1-6
(d) R представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, Салкила, гало, Салкилокси,
1
1-6
1-6
1-6
ArСалкилокси, (Салкилокси)Салкилокси; предпочтительно, где
1
1-6
1-6
(е) R представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, Салкила, гало и Салкилокси; или где
1
1-6
(f) R представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, и Салкила; более предпочтительно, где
1
1-6
(g) R представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и Салкилом; или более предпочтительно, где
1
(h) R представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и метилом; или где
1
(i) R представляет собой 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил.
Дополнительные воплощения включают те соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где
1
1
(j) R представляет собой Ar, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы
пиразинил, или пиридил; или где
1
1
(k) R представляет собой Ar, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил;
где каждый из радикалов в (j) и (k) могут необязательно быть замещены заместителями, обозначенными в определении соединений формулы (I) и, в частности, пиридил может быть замещен, как указано выше в (а)-(i).
Дополнительные воплощения включают те соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где
1
1
1
1-6
1-6
1-6
(l) R представляет собой Ar, хинолинил, бензимидазолил, или радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил; где каждый из этих радикалов может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, Салкила, Салкилокси, ArСалкилокси,
1-6
1-6
(Салкилокси)Салкилокси; или более конкретно где
1
1
1-6
1-6
(m) R представляет собой Ar, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил; где каждый из этих радикалов может необязательно быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, Салкила, Салкилокси, бензилокси; или, более конкретно, где
1
1-6
(n) R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, Салкила,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Салкилокси, хинолинила; радикала (с-4), где m равно 2, необязательно замещенным радикалами в количестве до двух, выбранными из Салкила, бензимидазолила, необязательно замещенного Салкилом; пиридила, необязательно замещенного одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, гало, Салкила, бензилокси и Салкилокси, пиразинила, необязательно замещенного радикалами в количестве до трех, выбранными из Салкила; или пиридила, замещенного или необязательно замещенного, как указано выше в (а)-(i); или где
1
1-6
1-6
(о) R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, Салкила, Салкилокси;
1
(р) R представляет хинолинил;
1
1-6
(q) R представляет собой радикал (с-4), где m равно 2, необязательно замещенный радикалами в количестве до двух, выбранными из Салкила;
1
1-6
1-6
1-6
(r) R представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный Салкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, гало, Салкила, бензилокси и Салкилокси,
1
1-6
(s) R представляет собой пиразинил, необязательно замещенный радикалами в количестве до трех, выбранными из Салкила.
1
1
1
1-6
Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I) являются теми, где G представляет собой прямую связь или метилен и R является таким, как определено выше в (а)-(s). Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп, определенных в данном документе, где G представляет собой прямую связь и R представляет собой радикал (с-4), в частности, где m равно 2, необязательно замещенный радикалами в количестве до двух, выбранными из Салкила. Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп, определенных в данном документе, где G представляет собой метилен и R является таким, как определено выше в (а)-(s), но отличен от радикала (с-4).
Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любыми подгруппами соединений формулы (I), определенными в данном документе, где
4а
4b
2
2
1
1
1
1
2
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
2
1-6
1-4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(а) R и R являются, каждый, независимо выбранными из водорода, Салкила, ArСалкила, (Ar)(гидрокси)Салкила, HetСалкила, гидроксиСалкила, моно- и ди(Салкилокси)Салкила, (гидроксиСалкил)оксиСалкила, ArСалкилоксиСалкила, дигидроксиСалкила, (Салкилокси)(гидрокси)Салкила, (ArСалкилокси)(гидрокси)Салкила, ArоксиСалкила, (Arокси)(гидрокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)амино-Салкила, карбоксил-Салкила, СалкилоксикарбонилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила, СалкилкарбонилСалкила, (Салкилокси)-Р(=О)-Салкила, (Салкилокси)-Р(=О)-О-Салкила, аминосульфонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкила, Салкилкарбонила, Arкарбонила, Het-карбонила, ArСалкилкарбонила, Het-Салкилкарбонила, Ar и Het, или где
4а
4b
2
2
1
1
1
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
2
1-6
1-4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
(b) R и R являются независимо выбранными из водорода, Салкила, ArСалкила, (Ar)(гидрокси)Салкила, HetСалкила, гидроксиСалкила, моно- и ди(Салкилокси)Салкила, (гидроксиСалкил)оксиСалкила, ArСалкилоксиСалкила, дигидроксиСалкила, (Салкилокси)(гидрокси)Салкила, (ArСалкилокси)(гидрокси)Салкила, ArоксиСалкила, (Arокси)(гидрокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, карбоксилСалкила, СалкилоксикарбонилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила, СалкилкарбонилСалкила, (Салкилокси)-Р(=О)-Салкила, (Салкилокси)-Р(=О)-О-Салкила, аминосульфонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонил-Салкила, Ar и Het, или где
4а
4b
2
2
1
1
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
2
1-6
1-4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
(с) R и R являются независимо выбранными из водорода, Салкила, ArСалкила, (Ar)(гидрокси)Салкила, HetСалкила, гидроксиСалкила, (Салкилокси)Салкила, (гидроксиСалкил)оксиСалкила, ArСалкилоксиСалкила, Arокси-Салкила, (Arокси)(гидрокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, карбоксилСалкила, СалкилоксикарбонилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила, (Салкилокси)Р(=О)-Салкила, (Салкилокси)Р(=О)-О-Салкила, аминосульфонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкила, и Ar; или где
4а
4b
2
1
1
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
2
1-6
1-4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
(d) R и R являются независимо выбранными из водорода, Салкила, (Ar)(гидрокси)Салкила, HetСалкила, гидроксиСалкила, (Салкилокси)Салкила, (гидроксиСалкил)оксиСалкила, ArСалкилоксиСалкила, ArоксиСалкила, (Arокси)(гидрокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, карбоксилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила, (Салкилокси)-Р(=О)-Салкила, (Салкилокси)-Р(=О)-О-Салкила, аминосульфонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкила и Ar.
Интересующие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любыми подгруппами соединений формулы (I), определенных в данном документе, где
4а
4b
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(е) R и R являются независимо выбранными из водорода, морфолинил-Салкила, гидроксиСалкила, (Салкилокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, карбоксилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила, аминосульфонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкила и Ar; или где
4а
4b
1-6
(f) R и R являются независимо выбранными из водорода, гидроксиСалкила,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(Салкилокси)Салкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, карбоксилСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила; или где
4а
4b
1-6
1-6
1-6
1-6
(g) R и R являются независимо выбранными из водорода, гидроксиСалкила, аминокарбонилСалкила, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкила; или где
4а
4b
1-6
1-6
(h) R и R являются независимо выбранными из водорода, гидроксиСалкила и аминокарбонилСалкила.
4а
4b
Другие интересующие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), определенных в данном документе, где R представляет собой водород и R является таким, как определено выше и ограничено определениями c (а) по (h).
Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где
2
1
6b
6b
1
5-7
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
2-6
2-6
3-6
(а) Ar представляет собой фенил, фенил, аннелированный с Сциклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, циано, Салкила, Het-Салкила, ArСалкила, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, R-О-Салкенила, Салкинила, цианоСалкинила, R-О-Салкинила, Ar, Het,
6b
6b
6с
6с
6b
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6b
6b
6с
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6с
6b
6с
6с
6b
6с
6а
6b
2
1-6
2
3
3
3
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
R-О-, R-S-, R-SO-, R-SO-, R-О-Салкил-SO-, N(RR), СF, СF-окси, СF-тио, R-С(=О)-, R-О-С(=О)-, N(RR)-С(=О)-, R-О-Салкила, R-S-Салкила, R-S(=О)-Салкила, N(RR)-Салкила, R-С(=О)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, N(RR)-С(=О)-Салкила, R-С(=О)-NR-, R-С(=О)-О-, R-С(=О)-NR-Салкила, R-С(=О)-О-Салкила, N(RR)-S(=О)-, HN-C(=NH)-;
2
1
6b
6b
1
6b
6b
6с
6с
6b
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6b
6b
6с
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6с
6b
5-7
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
2-6
2-6
3-6
2
1-6
2
3
1-10
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
(b) Ar представляет собой фенил, фенил, аннелированный с Сциклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из гало, циано, Салкила, Het-Салкила, ArСалкила, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, R-О-Салкенила, Салкинила, цианоСалкинила, R-О-Салкинила, Ar, Het, R-О-, R-S-, R-SO-, R-SO-, R-О-Салкил-SO-, N(RR), СF, R-С(=О)-, R-О-С(=О)-, N(RR)-С(=О)-, R-О-Салкила, R-S-Салкила, R-S(=О)-Салкила, N(RR)-Салкила, R-С(=О)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, N(RR)-С(=О)-Салкила, R-С(=О)-NR-, HN-C(=NH)-;
2
1
6b
6b
1
6b
6b
6с
6а
6b
6b
6а
6b
6b
6b
5-7
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
2-6
2-6
3-6
2
3
1-6
1-6
(с) Ar представляет собой фенил, фенил, аннелированный с Сциклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из гало, циано, Салкила, Het-Салкила, ArСалкила, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, R-О-Салкенила, Салкинила, цианоСалкинила, R-О-Салкинила, Ar, Het, R-О-, R-S-, R-SO-, N(RR), СF, R-О-С(=О)-, N(RR)-С(=О)-, R-О-Салкила, R-S-Салкила,
6с
6а
6b
6с
6b
6а
6b
6с
6b
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R-S(=О)-Салкила, N(RR)-Салкила, R-С(=О)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, N(RR)-С(=О)-Салкила, R-С(=О)-NR-;
2
1
6b
6b
6b
6b
6с
6а
6b
6b
6а
6b
5-7
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
2-6
2-6
3-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
(d) Ar представляет собой фенил, фенил, аннелированный с Сциклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из Салкила, Het-Салкила, ArСалкила, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, R-О-Салкенила, Салкинила, цианоСалкинила, R-О-Салкинила, R-О-Салкила, R-S-Салкила, R-S(=О)-Салкила, N(RR)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, N(RR)-С(=О)-Салкила;
2
1
6b
6а
6b
6b
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
2-6
2-6
3-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(е) Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из Салкила, Het-Салкила, ArСалкил, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, гидрокси-Салкенила, Салкинила, цианоСалкинила, гидрокси-Салкинила, R-О-Салкила, амино-S(=О)-Салкила, N(RR)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, амино-С(=О)-Салкила, моно- и ди-Салкиламино-С(=О)-Салкила;
2
1
6b
6b
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(f) Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из Салкила, Het-Салкила, ArСалкил, цианоСалкила, Салкенила, цианоСалкенила, Салкинила, цианоСалкинила, R-О-Салкила, амино-S(=О)-Салкила, R-О-С(=О)-Салкила, амино-С(=О)-Салкила, моно- и ди-Салкиламино-С(=О)-Салкила;
2
6b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(g) Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из Салкила, R-О-Салкила и амино-С(=О)-Салкила, или выбранными из Салкила, гидрокси-Салкила и амино-С(=О)-Салкила.
2
2
2а
3а
4a
4b
4а
4b
2
1-6
Ограничения в заместителях Ar, как определено выше в (а)-(g), предпочтительно применимы к любому из Ar, являющемуся частью радикала R или R, являясь Салкилом, замещенным -NRR, где R и/или R является или являются радикалом Ar.
Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где
2
1-6
1-6
(h) Ar представляет собой фенил, замещенный Салкилом, Het-Салкилом,
1
6b
6b
2
1-6
1-6
2-6
2-6
2-6
2-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
ArСалкилом, цианоСалкилом, Салкенилом, цианоСалкенилом, Салкинилом, цианоСалкинилом, R-О-Салкилом, амино-S(=О)-Салкилом, R-О-С(=О)-Салкилом, амино-С(=О)-Салкилом, моно- и ди-Салкиламино-С(=О)-Салкилом; и необязательно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями упомянутого выше Ar в ограничениях от (а) до (g); или
2
6b
2
1-6
1-6
1-6
1-6
(i) Ar представляет собой фенил, замещенный R-О-Салкилом, амино-С(=О)-Салкилом; или фенил, замещенный гидрокси-Салкилом, амино-С(=О)-Салкилом; и необязательно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями на Ar, упомянутыми выше в ограничениях от (а) до (g).
2
2
2а
3а
2
1-6
Ограничения в заместителях Ar, как определено выше в (h)-(i), предпочтительно применимы к любому из Ar, являющемуся частью радикала R или R, являясь Салкилом, замещенным радикалом Ar.
Дополнительные подгруппы являются соединениями формулы (I) или любыми из подгрупп соединений формулы (I) где
6а
1
1
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(а) R, в частности, представляет собой водород, Салкил, Ar, ArСалкил, Салкилкарбонил, Arкарбонил, ArСалкилкарбонил, СалкилоксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, гидроксиСалкил, (карбоксил)-Салкил, (Салкилоксикарбонил)Салкил, аминокарбонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкил, аминосульфонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкил, Het, Het-Салкил, Het-карбонил, Het-Салкилкарбонил;
6а
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(b) R, более конкретно, представляет собой водород, Салкил, Ar, ArСалкил, СалкилоксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, гидроксиСалкил, (карбоксил)Салкил, (Салкилоксикарбонил)Салкил, аминокарбонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкил, аминосульфонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминосульфонилСалкил, Het, Het-Салкил;
6а
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(с) R, дополнительно, в частности, представляет собой водород, Салкил, ArСалкил, СалкилоксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, гидроксиСалкил, (карбоксил)Салкил, (Салкилоксикарбонил)Салкил, аминокарбонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкил, аминосульфонилСалкил, моно- и ди(Салкил)аминосульфонил-Салкил, Het-Салкил;
6а
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(d) R, дополнительно, в частности, представляет собой водород, Салкил, ArСалкил, аминоСалкил, гидроксиСалкил, (карбоксил)Салкил, аминокарбонилСалкил, аминосульфонилСалкил, морфолинил-Салкил;
6а
6а
1
1
6а
6а
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(е) R, дополнительно, в частности, представляет собой водород, гидроксиСалкил, аминокарбонилСалкил, аминосульфонилСалкил; или где R представляет собой водород, Салкил, Ar или ArСалкил; или R представляет собой водород или Салкил; или R представляет собой водород.
Дополнительные подгруппы являются соединениями формулы (I) или любыми из подгрупп соединений формулы (I), где
6b
1-6
(f) R, предпочтительно, представляет собой водород или Салкил; или более предпочтительно водород;
6с
1-6
(g) R, предпочтительно, представляет собой Салкил.
В группе соединений формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I)
1
1-6
1-6
1-6
(а) Ar, предпочтительно, представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до 3, или до 2, или одним заместителем, выбранным из гало, гидрокси, Салкила, гидроксиСалкила, трифторметила и Салкилокси;
1
1-6
1-6
(b) Ar, более предпочтительно, представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до 3, или до 2, или одним заместителем, выбранным из гало, гидрокси, Салкила и Салкилокси;
1
1-6
(с) Ar, более предпочтительно, представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до 3, или до 2, или одним заместителем, выбранным из гало и Салкила.
Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где
1
(а) Het представляет собой тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолинил, индолил, который может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar,
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1
Салкилом, аминоСалкилом, ArСалкилом, моно- или ди(Салкил)аминоСалкилом, моно- или ди(Салкил)амино, (гидроксиСалкил)амино, и необязательно дополнительно одним или двумя Салкильными радикалами; или
1
1-4
1-4
1-4
(b) Het представляет собой тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолинил, индолил, который может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar, Салкилом, аминоСалкилом и необязательно дополнительно одним или двумя Салкильными радикалами; или
1-4
(с) Het представляет собой фуранил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, морфолинил, пиримидинил, хинолинил, индолинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя Салкильными радикалами; или
1-4
(d) Het представляет собой морфолинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя Салкильными радикалами; или
(d) Het представляет собой морфолинил.
1
5
Частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R и R являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; и где
2а
3а
4а
4b
4а
4b
2
1-6
(а) один из R и R выбран из N(RR), (RR)N-CO-, Салкила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, Ar, Het или
4а
4b
2
2а
3а
2-6
-N(RR) и Салкенила, замещенного циано или Ar; и другой из R и R является водородом; или
2а
3а
4а
4b
4а
4b
2
4а
4b
2
2
2а
3а
1-6
1-6
2-6
(b) один из R и R выбран из N(RR), (RR)N-CO-, Салкила, необязательно замещенного гидрокси, циано, Ar, Het или -N(RR); Салкила, замещенного гидрокси и Ar; и Салкенила, замещенного циано или Ar; и другой из R и R является водородом; или
2а
3а
4а
4b
2
4а
4b
2
2а
3а
1-6
2-6
(с) один из R и R выбран из (RR)N-CO-; Салкила, необязательно замещенного гидрокси, Ar, Het или -N(RR); и Салкенила, замещенного Ar; и другой из R и R является водородом; и
2а
2b
3b
1-6
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом, Салкилом или галогеном и R является водородом;
3а
3b
2b
1-6
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом, Салкилом или галогеном и R является водородом;
2
4а
4b
Ar, Het, R и R являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой из подгрупп, определенных в данном документе.
1
5
Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R и R являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; и где
2а
3а
4а
4b
2
4а
4b
1
2а
3а
1-6
2-6
(d) один из R и R выбран из (RR)N-CO-; Салкила, необязательно замещенного гидрокси, Ar, Het или -N(RR); и Салкенила, замещенного Ar; и другой из R и R является водородом; или
2а
3а
4а
2
4а
4а
2
1
2а
3а
1-6
2-6
(e) один из R и R выбран из (R)HN-CO-; Салкила, необязательно замещенного гидрокси, Ar, Het, -NH(R) или -N(R)Ar; и Салкенила, замещенного Ar; и другой из R и R является водородом; или
2а
3а
1-6
(f) один из R и R является Салкилом, необязательно замещенным гидрокси,
2
4а
4а
2
2а
3а
Ar, Het, -NH(R) или -N(R)Ar; и другой из R и R является водородом; или
2а
3а
1-6
(g) один из R и R является Салкилом, необязательно замещенным гидрокси,
2
4а
4а
2
2а
3а
Ar, -NH(R) или -N(R)Ar; и другой из R и R является водородом;
2а
3а
4а
4а
2
2а
3а
1-6
(h) один из R и R является Салкилом, необязательно замещенным -NH(R) или -N(R)Ar; и другой из R и R является водородом;
2а
3а
4а
2а
3а
1-6
(i) один из R и R является Салкилом, необязательно замещенным -NH(R); и другой из R и R является водородом;
2а
3а
4а
2
2а
3а
1-6
(j) один из R и R является Салкилом, необязательно замещенным -N(R)Ar; и другой из R и R является водородом;
2а
2b
3b
1-6
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом или Салкилом и R является водородом;
3а
3b
2b
1-6
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом или Салкилом и R является водородом;
2
4а
4b
Ar, Het, R и R являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой из подгрупп, определенных в данном документе.
1
5
Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R и R являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; где
2а
3а
2b
3b
R и R являются такими, как определено в (а)-(j) выше, и R и R, оба, являются водородом.
1
5
Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R и R являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; где
2а
3а
2а
3а
2а
2b
3b
3а
3b
2b
1-6
1-6
1-6
(k) один из R и R является Салкилом; и другой из R и R является водородом; в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является Салкилом и R является водородом; в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является Салкилом и R является водородом.
1
5
Еще одно воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R и R являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; где
2а
3а
4а
4b
4b
1-6
один из R и R выбран из Салкила, замещенного N(RR); где R является водородом;
2а
3а
и другой из R и R является водородом; и
2а
2b
3b
3а
3b
2b
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом и R является водородом; в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом и R является водородом.
1
5
Еще другое воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R и R являются такими, как указано выше или как в любых из подгрупп соединений формулы обозначенных в данном документе; и
2а
3а
4а
4b
2а
1-6
один из R и R выбран из Салкила, замещенного N(RR); и другой из R и
3а
R является водородом; и
2а
2b
3b
3а
3b
2b
в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом и R является водородом; в случае, когда R отличается от водорода, тогда R является водородом и R является водородом; и
дополнительно, где
4а
2
R является Ar и
4b
2
1-6
1-6
1-6
1-6
R является Салкилом, ArСалкилом, (Салкилокси)Салкилом,
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1
1
гидроксиСалкилоксиСалкилом, Ar(Салкилокси)Салкилом, (Салкилокси)(гидрокси)Салкилом, (ArСалкилокси)(гидрокси)Салкилом, амино-Салкилом, моно- и ди(Салкил)амино-Салкилом, гидрокси-Салкилом, аминокарбонилСалкилом, моно- и ди(Салкил)аминокарбонилСалкилом, СалкилоксикарбонилСалкилом, гидроксикарбонилСалкилом, Het или Het-Салкилом.
Предпочтительными соединениями являются те соединения, что приведены в таблицах с 1 по 6, более конкретно номера соединений с 1 по 75, с 81 по 116, с 129 по 165, с 167 по 183, с 191 по 192, с 194 по 197, с 205 по 214 и с 238 по 239.
Наиболее предпочтительным является соединение 90 в таблице 1, наименование которого 2-(2-амино-6{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}бензимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол, так же, как и пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, и их комплексы с металлами, в частности, указанное соединение и их кислотно-аддитивные соли.
Соединения формулы (I) или любых из их подгрупп могут быть получены по следующим схемам реакций.
1
2а
2b
3а
3b
3
В этой схеме G, R, R, R, R, R имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) или любых их подгрупп. W является подходящей уходящей группой, предпочтительно представленной хлором или бромом. Реакция по этой схеме может быть обычно проведена в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран (ТГФ), галогенированном углеводороде, например дихлорметане, СНCl, толуоле, полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ДМА и тому подобном. Основание может быть добавлено для нейтрализации кислоты, выделяющейся в процессе взаимодействия. Если требуется, могут быть добавлены определенные катализаторы, такие как соли иода (например KI).
4
В превращении (II) в (I) при условии, что радикалом Q является амино, указанный радикал Q может быть защищен соответствующей защитной группой, такой как алкилоксикарбонильная группа, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, который далее удаляется, например, обработкой основанием. Когда радикалом Q является метоксикарбониламино, указанный радикал Q может быть трансформирован в метиламиногруппу обработкой исходного метоксикарбониламинобензимидазола сложным металлгидридом, таким как LiAlH.
Соединения формулы (I), где Q является амино, указанные соединения, представленные формулой (I-d), могут быть получены как показано в следующих схемах реакций.
1
3
На первом этапе диаминобензол (IV) циклизуется с подходящим реагентом, например с цианогенбромидом, предпочтительно в подходящем растворителе, например спирте, таком как этанол, с получением аминобензимидазола (V). Последнее промежуточное соединение (V) подвергают взаимодействию с реагентом (III) в реакции N-алкилирования для получения промежуточного соединения (II). Одна из аминогрупп в исходном материале (IV) может быть замещена радикалом -G-R и это производное (IV) может быть циклизовано с цианогенбромидом, как описано выше для непосредственного получения (I-d). Альтернативно, промежуточное соединение (IV) может быть подвергнуто взаимодействию с мочевиной в реакции конденсации с получением бензимидазол-2-она, в подходящем растворителе, таком как ксилен. Полученный продукт переводят в соответствующее производное 2-замещенного бензимидазола, где группа в положении 2 является уходящей группой, предпочтительно, гало, например хлор или бром, за счет взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как POCl. Полученный продукт может быть дополнительно подвергнут взаимодействию с аммиаком с получением (V).
Указанные выше реакции N-алкилирования проводят в подходящем растворителе и, если требуется, в присутствии основания.
Соединения формулы (I) могут быть превращены одно в другое, следуя реакциям трансформации функциональных групп, известных в данной области, включая те, что описаны здесь и далее.
2а
3а
2а
3а
2а
3а
1-6
1-6
1-6
4
1-6
2
1-6
1-6
1-6
2
Соединения формулы (I), где R и R представляют собой Салкилоксикарбонил или Салкил, замещенный Салкилоксикарбонилом, могут быть восстановлены, например, с помощью LiAlH до соответствующих соединений, где R или R представляет собой гидроксиСалкил. Последняя группа может быть окислена до альдегидной группы, например, с помощью MnO, которая затем может быть модифицирована с помощью аминов, например, с помощью восстановительного аминирования, до соответствующих Салкиламинов или аминопроизводных. Альтернативно, соединения формулы (I), где R или R представляют собой гидроксиСалкил, могут быть переведены в соответствующие галоСалкил-соединения, например, обработкой подходящим галогенирующим агентом, таким как SOCl, соединения которого далее подвергают взаимодействию с амином или производным амина.
2а
3а
2а
3а
2а
3а
2-6
2-6
1-6
2
2
2-6
2-6
Соединения формулы (I) где R и R представляет собой альдегид, могут быть переведены в соответствующие соединения, где R или R представляет собой Салкенил или замещенный Салкенил с помощью реакции Виттига или Виттига-Хорнера. В первом случае используется реагент Виттига, такой как трифенилфосфонийилид в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как эфир, полученный из трифенилфосфина и гало-производного. Реакция Виттига-Хорнера осуществляется с применением фосфоната, такого как, например, реагент формулы ди(Салкилокси)-Р(=О)-CH-CH-CN в присутствии основания, предпочтительно, сильного основания, в апротонном органическом растворителе. Соединения, где R и R представляют собой Салкенил или замещенный Салкенил, могут быть восстановлены до соответствующих насыщенных алкилов, например, водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея.
2а
3а
Соединения формулы (I), где R и R представляет собой альдегид, могут быть модифицированы реакцией Гриньяра для введения арильных или алкильных групп.
Нитрогруппы могут быть восстановлены до аминогрупп, которые далее могут быть алкилированы до моно- или диалкиламиногрупп, или ацилированы до арилкарбониламино или алкилкарбониламино и подобных групп. Цианогруппы могут быть восстановлены до аминометиленовых групп, которые сходным образом могут быть модифицированы.
Ряд промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (I), представлен известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть получены следуя модификациям известных в данной области методик, легко доступных для квалифицированного специалиста. Ряд препаратов промежуточных соединений приведен здесь и далее довольно подробно.
2.
1
1
Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены из соответствующих спиртов с помощью превращения подходящего спирта в уходящую группу, например, взаимодействием спирта с SOCl Промежуточные соединения формулы (VII), где G представляет собой простую связь и R представляет собой радикал (с-4) или похожий радикал, могут быть получены реакцией галогенирования промежуточного соединения R-Н, например, N-бромсукцинимидом.
Соединения формулы (I) могут быть переведены в соответствующие формы N-оксидов, следуя известным в данной области методикам для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может быть, в основном, осуществлена взаимодействием исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, например бензолпероксикарбоновую кислоту или галозамещенная бензолпероксикарбоновую кислоту, например, 3-хлорбензолпероксикарбоновую кислоту, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители являются, например, водой, низшими спиртами, например этанолом и подобными, углеводородами, например толуолом, кетонами, например, 2-бутаноном, галогенированными углеводородами, например дихлорметаном, и смесями таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены применением известных в этой области методик. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики, противотоковое распределение, жидкостная хроматография и подобными методами.
Соединения формулы (I), полученные способами, описанными выше, представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть разделены друг от друга с помощью следующих действий. Рацемические соединения формулы (I), являющиеся в достаточной мере основными или кислотными, могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой, соответственно, хиральным основанием. Указанные диастереомерные солевые формы далее разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный подход к разделению энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, обеспечивая стереоспецифичность реакции. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами. Эти способы предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как обозначено в данной заявке, или соединение любой из подгрупп соединений формулы (I), обозначенных в данной заявке, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективным количеством в этом контексте является количество, достаточное для профилактического действия, для стабилизации или снижения вирусного инфицирования, и конкретно вирусной инфекции, вызванной РСВ, у инфицированных субъектов или субъектов с риском инфицирования. В еще одном аспекте изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, как описано в данной заявке, который включает непосредственное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединений формулы (I) или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I).
Следовательно, соединения настоящего изобретения или любой из их подгрупп могут быть преобразованы в различные фармацевтические формы для введения. В качестве подходящих композиций могут быть указаны все композиции, обычно применяемые для систематического введения лекарств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного ингредиента комбинируют непосредственно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, носитель может принимать ряд форм в зависимости от формы препарата, необходимой для введения. Данные фармацевтические композиции желательны в виде однократных лекарственных форм, подходящих, особенно, для перорального, ректального, подкожного или парентерального введения. Например, в приготовлении композиций в пероральной лекарственной форме любые из обычных фармацевтических сред могут быть применены, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду простоты применения таблетки и капсулы представляют собой большинство предпочтительных пероральных лекарственных форм, в которых, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для достижения растворимости. Инъецируемые суспензии могут быть также приготовлены, в случае которых могут быть применены физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. Также включены твердые лекарственные формы, которые нужно перевести незадолго до применения в жидкие лекарственные формы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, повышающий проникновение и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в малых количествах, при этом добавки не оказывают значительный разрушающий эффект на кожу.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены посредством пероральной ингаляции или вдувания с помощью способов и препаратов, применяемых в данной области для введения этим путем. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством оральной ингаляции или вдувания, является подходящей для введения настоящих соединений.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, адаптированную для введения ингаляцией или вдуванием через рот, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, соединения настоящего изобретения вводят ингаляцией раствора в небулайзерных или аэрозольных дозах.
Особенно предпочтительно преобразовывать указанные выше фармацевтические композиции в однократные лекарственные формы для простоты введения и универсальности дозирования. Однократная лекарственная форма, применяемая здесь, относится к физически отдельным формам, подходящим в качестве разовых форм, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для создания терапевтического эффекта вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких однократных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошками, облатки, инъекционные растворы или суспензии и подобные, и их многочисленные варианты.
Соединения формулы (I) проявляют антивирусные свойства. Вирусные инфекции, вылечиваемые с применением соединений и способов настоящего изобретения, включают инфекции, переносимые орто- и парамиксовирусами и, в частности, человеческим респираторно-синцитиальным вирусом и респираторно-синцитиальным вирусом крупного рогатого скота (РСВ). Ряд соединений этого изобретения, более того, активен против мутировавших штаммов РСВ. Кроме того, многие соединения этого изобретения демонстрируют предпочтительный фармакокинетический профиль и имеют желательные свойства в терминах биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC и пиковые значения и отсутствие нежелательных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и удерживание в ткани.
Антивирусная активность против РСВ in vitro настоящих соединений была проверена в тесте, как это описано в экспериментальной части описания, и может также быть продемонстрирована в анализе снижения репликации вируса. Антивирусная активность против РСВ in vivo настоящих соединений может быть продемонстрирована в тест-модели, используя хлопковых хомяков, как это описано у Wyde и др. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Ввиду их антивирусных свойств, особенно, их анти-РСВ свойств, соединения формулы (I) или их любая подгруппа, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы применимы в лечении пациентов с вирусной инфекцией, особенно, РСВ-инфекции, и для профилактики этих инфекций. В основном, соединения настоящего изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, особенно, респираторно-синцитиальным вирусом.
Соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа могут, следовательно, быть применены в качестве лекарств. Указанное применение в качестве лекарства или способа лечения включает системное введение вирусно-инфицированным субъектам или субъектам, подверженным вирусным инфекциям, в количестве, эффективном для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности РСВ-инфекцией.
Настоящее изобретение также касается применения настоящих соединений или любой из их подгрупп в производстве препарата для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности РСВ-инфекции.
Настоящее изобретение, кроме того, касается способа лечения теплокровных животных, инфицированных вирусом, или рискующих быть инфицированными вирусом, в частности РСВ, указанный способ включает введение антивирусно эффективного количества соединений формулы (I), как определено в этом документе, или соединения любых из подгрупп соединений формулы (I), как определено в данном документе.
В общем, рассматривается то, что антивирусно эффективное количество на сутки будет составлять от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Может быть предпочтительным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более микродоз с соответствующими интервалами на протяжении суток. Указанные микродозы могут быть созданы в виде однократных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг, и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на однократную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного излечиваемого состояния, выраженности излечиваемого состояния, возраста, веса, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, так же, как от другого препарата, который пациент может принимать, как это хорошо известно квалифицированному специалисту в этой области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции излечиваемого субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего применение соединений настоящего изобретения. Интервалы эффективных суточных доз, указанные выше, являются лишь рекомендательными.
Также комбинация другого антивирусного агента и соединения формулы (I) может быть использована в качестве лекарственного препарата. Таким образом, настоящее изобретение также касается продукта, содержащего (а) соединение формулы (I), и (b) другое антивирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противовирусной терапии. Различные лекарства могут быть также объединены вместе в едином лекарственном препарате с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения настоящего изобретения могут быть объединены вместе с интерфероном-бета или альфа-фактором некроза опухоли для лечения или профилактики РСВ-инфекций.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения его. Термины соединение 1, соединение 4, и т.д., применяемые в этих примерах, касаются этих же соединений в таблицах.
Данные соединения были проанализированы с помощью ЖХ/МС с применением одного из следующих способов:
LCT
: ионизация электрораспылением в положительном режиме, сканирующем режиме от 100 до 900 единиц атомной массы; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм); скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) применялись для прохождения градиента от 100% А за 3 мин до 100% В за 5 мин, 100% В за 6 мин до 100% А за 3 мин, и уравновешивали опять с помощью 100% А за 3 мин).
ZQ: ионизация электрораспылением как в положительном, так и отрицательном (пульсационном) сканирующих режимах от 100 до 1000 единиц атомной массы; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм); скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) применялись для прохождения градиента от 100% А за 3 мин до 100% В за 5 мин, 100% В за 6 мин до 100% А за 3 мин, и уравновешивали опять с помощью 100% А за 3 мин).
Пример 1
Получение диметилбензимидазол-2-аминов
Схема А
Получение промежуточных соединений а-3 и а-4:
2
2
3
4
Смесь а-1(0,0268 моль), а-2 (0,0321 моль) и карбоната калия (0,0938 моль) в диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали 2-пропаноном. Осадок отфильтровывали. Растворитель маточного слоя выпаривали. Остаток (13,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 92/8/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,2 г смеси а-3 и а-4 (50/50) (общий выход 71%).
Получение промежуточных соединений а-5 и а-6:
2
2
2
2
2
3
4
Гидрид алюминия-лития (0,0367 моль) добавляли порционно при 0°С к смеси а-3 и а-4 (0,0184 моль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям добавляли этилацетат (5 мл), затем НО (5 мл) при 0°С. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали ТГФ и затем водой. Фильтрат экстрагировали раствором СНCl c 10% метанолом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток (5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 92/8/0,5; 15-40 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,45 г а-5 (28%, температура плавления: >250°С) и 1,4 г а-6 (27%, температура плавления: 222°С).
Получение промежуточного соединения а-7:
2
2
2
2
2
MnO (10г) добавляли к смеси а-5 (0,0035 моль) в СНСl/ТГФ (50 мл, 50/50) и метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем фильтровали через целит. Целит промывали смесью СНСl/метанол (90/10). Фильтрат упаривали с получением 0,6 г а-7 (60%). Этот продукт был непосредственно использован на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения а-8:
Это промежуточное соединение получали аналогично процедуре получения промежуточного соединения а-7.
Получение промежуточных соединений а-9 и а-10:
Вариант 1
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
4
: Мета-метиланилин (0,0017 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси а-7 (0,0017 моль) и СНСl (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. При комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и NaBHCN (0,0017 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, выливали в воду, насыщенную КСО, и экстрагировали СНСl. Органический слой промывали НО, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,45 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 90/10/0,5; 15-35 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,26 г, 40%) кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,195 г (30%, соединение 1, температура плавления: 234°С) 2-[2-амино-6-(м-толиламинометил)бензоимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола.
Вариант 2
3
2
2
2
3
2
2
3
4
3
: Смесь а-7 (0,001 моль), мета-(ОСF)-анилина (0,0015 моль), цианоборгидрида на твердой подложке (0,0021 моль) и уксусной кислоты (6 капель) в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток экстрагировали смесью СНСl/метанол. Органический слой промывали 10%-ным раствором КСО, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,42 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 93/7/0,5; 15-35 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,15 г, 32%) кристаллизовали из смеси СНСN/метанол. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,085 г (18%, соединение 4, температура плавления: 156°С) 2-{2-амино-6[(3-трифторметоксифениламино)метил]бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола.
Вариант 3
2
2
3
4
: Орто-метиланилин (0,000265 моль) добавляли к раствору а-7 (0,000177 моль) в метаноле (7 мл). Затем добавляли уксусную кислоту (3 капли) и цианоборгидрид на твердой подложке (0,000265 моль). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 часов. Реагент на твердой подложке отфильтровывали. К фильтрату добавляли триэтиламин (0,2 мл). Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на селикагеле (элюент: СНCl/CHOH/NHOH 90/10/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,050 г, 65%) кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровали и высушивали с получением 0,027 г (35%, соединение 8, температура плавления: 120°С) уксуснокислой соли 2-[2-амино-6-(о-толиламинометил)бензоимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола.
Пример 2
Получение 6-аминометил-замещенных бензимидазол-2-аминов
Схема В
Получение промежуточного соединения b-2:
2
2
2
2
2
По каплям добавляли SOСl (0,0021 моль) при 5°С к раствору b-1 (0,0014 моль) в СНСl (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывали, промывали СНСl, затем диизопропиловым эфиром и высушивали с получением 0,49 г b-2 (100%).
Получение соединений формулы b-3:
Вариант 1
2
2
2
2
3
4
: Смесь b-2 (0,0008 моль), (N-этанол)мета-метиланилина (0,0013 моль) и карбоната калия (0,003 моль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 часов, выливали в воду и экстрагировали СНСl. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 93/7/0,5; 15-35 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,13 г, 35%) кристаллизовали из метанола. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,06 г (16%, соединение 129, температура плавления: 210°С) 2-(2-амино-6-{[(2-гидроксиэтил)-м-толиламино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ола.
Вариант 2
:
а) этиловый эфир 3-броммасляной кислоты (0,029 моль) и триэтиламина (0,0436 моль) добавляли к раствору 3-броманилина (0,029 моль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 12 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан: AcOEt 80/20; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5 г этилового эфира 4-(3-бромфениламино)бутировой кислоты (60%, температура плавления: 65°С).
4
2
2
2
4
2
2
3
4
b) этиловый эфир 4-(3-бромфениламино)бутировой кислоты (0,00524 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям к взвеси LiAlH (0,00786 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 5°С в потоке N. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа. Осторожно добавляли этилацетат и воду. Реакционную смесь экстрагировали смесью СНСl/метанол (90/10). Органический слой разделяли, высушивали (над MgSO) и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 96/4/0,3; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,76 г 4-(3-бромфениламино)бутан-1-ола (60%).
с) 2-(2-амино-6-{[(3-бромфенил)-(4-гидроксибутил)амино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол (соединение 139, температура плавления смолы: 120°С) синтезировали из 4-(3-бромфениламино)бутан-1-ола путем аналогичной процедуры, описанной в варианте 1 для синтеза соединений b-3.
Вариант 3
:
3
а) Смесь этилового эфира 3-(3-броманилин)пропионовой кислоты (0,0037 моль) и насыщенный раствор NH в метаноле (15 мл) нагревали при 80°С в аппарате PARR в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан:этилацетат 80/20; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,75 г 3-(3-бромфениламино)пропионамида (83%).
b) 3-[[2-амино-3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-илметил]-(3-бромфенил)амино]пропионамид (соединение 137, температура плавления смолы: 245°С) синтезировали из 3-(3-бромфениламино)пропионамида путем аналогичной процедуры, описанной в варианте 1 для синтеза соединений b-3.
Вариант 4
:
2
3
3
3
2
2
3
4
а) КСО(0,0109 моль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (1 HCl) (0,0036 моль) добавляли к раствору 2-этаноланилина (0,0036 моль) в СHCN (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали СHCN. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 98/2/0,1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,7 г 2-[2-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенил]этанола (77%).
b) 2-(2-амино-6-{[[2-(2-гидроксиэтил)фенил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол (соединение 160, температура плавления: 184°С) синтезировали из 2-[-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенил]этанола путем аналогичной процедуры, описанной в варианте 1 для синтеза соединений b-3.
Вариант 5
:
а) Гидрат гидроксида лития (0,00093 моль) добавляли к раствору этилового эфира 3-{[2-амино-3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-илметил]-м-толиламино}пропионовой кислоты (0,000464 моль) в смеси с водой (10 мл) и тетрагидрофураном (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении, и раствор подкисляли до pH 4 с помощью 1н раствора HCl в воде. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,157 г 3-{[2-амино-3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-илметил]-м-толиламино}пропионовой кислоты (76%, соединение 161, температура плавления: 165°С).
Вариант 6
:
2
3
2
2
2
2
3
4
а) Смесь b-2 (0,0016 моль), N-(этиламино-Вос)-мета-метиланилина (0,0016 моль) и КСО (0,0048 моль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесью СНСl/метанол. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 95/5/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,11 г (13%) 2-{2-амино-6-[(пропил-м-толиламино]метил]бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола (b-4).
b) Раствор HCl 5-6н в 2-пропаноле (0,5 мл) добавляли при комнатной температуре к смеси b-4 (0,0002 моль) в 2-пропаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,075 г (65%, соединение 131, температура плавления: 200ºС) HCl соли 2-(2-амино-6-{[(2-аминоэтил)-м-толиламино]метил}бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола.
Пример 3
Синтез 5- и 6-формилзамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема С
Получение промежуточных соединений с-3 и с-4:
2
3
2
2
2
4
2
2
3
4
Промежуточное соединение с-2 (0,051 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения с-1 (0,051 моль) и КСО (0,053 моль) в ДМФ (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали СНСl. Органический слой промывали НО, насыщенным раствором NaCl, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (24 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 96/4/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 13,4 г промежуточных соединений с-3 + с-4 (63%).
Получение промежуточных соединений с-5 и с-6:
4
2
2
2
2
3
2
2
3
2
4
2
2
3
4
LiAlH (0,0619 моль) добавляли порционно при 5°С к смеси с-3 + с-4 (0,031 моль) в ТГФ (150 мл) в потоке N. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям медленно при 0°С добавляли НО (10 мл). Добавляли EtOAc (100 мл). Смесь фильтровали через целит. Целит промывали EtOAc, затем СНСl/CHOH. Фильтрат выпаривали. Остаток экстрагировали смесью СНСl/CHOH. Органический слой промывали НО, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 94/6/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3 г промежуточного соединения с-5 (26%, температура плавления: 216°С) и промежуточного соединения с-6 (20%).
Получение промежуточного соединения с-7:
2
2
2
2
2
3
MnO (10 г) добавляли порционно при комнатной температуре к смеси с-5 (0,008 моль) в СНСl (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем фильтровали через целит. Целит промывали смесью СНСl/CHOH (70/30). Фильтрат упаривали. Выход: 2,65 г промежуточного соединения с-7 (89%, температура плавления: 199°С).
Получение промежуточного соединения с-8:
Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения с-7.
Пример 4
Синтез гидроксиметилензамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема D
Получение промежуточного соединения d-3:
3
3
4
2
2
Смесь d-1 (0,0292 моль), d-2 (0,0438 моль) и NEt (0,0584 моль) в СНСN (150 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/EtOAc 96/4; 20-45 мкм). Выход: 2 г промежуточного соединения d-3 (45%, температура плавления: 140°С).
Получение промежуточного соединения d-4:
3
3
Cмесь d-3 (0,0081 моль) и никеля Ренея (3 г) в CHOH (100 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем фильтровали через целит. Целит промывали CHOH. Фильтрат концентрировали с получением 2,9 г промежуточного соединения d-4 (100%).
Получение промежуточного соединения d-5:
2
2
2
3
4
3
Cмесь b-4 (0,0083 моль) и BrСN (0,0091 моль) в EtOH (50 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали СНСl. Органический слой промывали 10%-ным раствором КСО, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3 г) представлял собой кристаллическую форму СНСN. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,2 г промежуточного соединения d-5 (71%).
Пример 5
Синтез ариламинозамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема Е
Получение 3-(4-метил-2-нитрофенил)-проп-2-ен-1-ола, промежуточного соединения (е-2):
2
2.
2
2
2
2
2
4
Dibal-H (0,0255 моль) добавляли при -35°С к смеси этилового эфира 3-(4-метил-2-нитрофенил)акриловой кислоты (0,0085 моль) в ТГФ (80 мл) в потоке N2. Смесь перемешивали при -35°С в течение 15 минут. НО (20 мл) добавляли по каплям при -35°С в потоке NСмесь выпаривали наполовину. Добавляли СНСl. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали СНСl. Фильтрат промывали НО. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2 г 3-(4-метил-2-нитрофенил)проп-2-ен-1-ола (е-2) (100%).
Получение 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола, промежуточного соединения (е-3):
3
Смесь 3-(4-метил-2-нитрофенил)проп-2-ен-1-ола (е-2) (0,0085 моль) и никеля Ренея (1,6 г) в МеOH (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CHOH. Фильтрат выпаривали. Выход: 1,7 г 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола (е-3) (86%, температура плавления: 65°С).
Получение промежуточного соединения е-5:
3
3
2
2
3
2
3
4
2
2
3
4
AcOH (10 капель), затем ВНСN на твердой подложке (0,007 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси е-4 (0,0035 моль) и 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола (е-3) (0,0052 моль) в МеОН (50 мл). Смесь фильтровали и затем промывали CHOH. Фильтрат выпаривали. Остаток экстрагировали смесью СНСl/CHOH. Органический слой промывали 10%-ным раствором КСО, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2,7 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,3 г (71%). Эту фракция кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,026 г промежуточного соединения е-5 (соединение 128, температура плавления: 129°С).
Получение конечного соединения е-6:
3
3
2
2
3
4
Смесь е-5 (0,0024 моль) и Pd/C (0,3 г) в CHOH (60 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут при давлении в 1 бар и затем фильтровали через целит. Целит промывали CHOH. Фильтрат выпаривали. Остаток (1,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 90/10/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,88 г) кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,735 г конечного соединения е-6 (68%, соединение 90, температура плавления: 248°С).
Пример 6
Синтез ариламинозамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема F
Получение промежуточного соединения 2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола (f-2):
2
2
3
Смесь 4-бром-1-метил-2-нитробензола (f-1) (0,01134 моль) и параформальдегида (0,009 моль) в ДМСО (5 мл) и Тритона В (0,35 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH 98,5/1,5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,18 г 2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола (f-2) (42%).
Получение промежуточного соединения 2-(2-амино-4-бромфенил)этанола (f-3):
3
Смесь 2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола (f-2) (0,00203 моль) и никеля Ренея (0,5 г) в МеOH (20 мл) и тиофене (0,5 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CHOH. Фильтрат концентрировали. Выход: 1,7 г 2-(2-амино-4-бромфенил)этанола (f-3) (91%).
Получение конечного соединения f-5 (соединение 93):
Это соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для соединения е-5.
Пример 7
Синтез этинилфениламинозамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема G
Получение промежуточного соединения g-2:
3
2
2
2
2
2
2
4
2
2
3
Диизопропилэтиламин (23,5 мл) добавляли по каплям к смеси g-1 (0,0047 моль), Pd(PPh)Cl (0,0002 моль) и CuI (0,0002 моль) в ТГФ (50 мл) в потоке N. Этинилтриметилсилан (0,0095 моль) добавляли по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов в потоке N, вливали в НО и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали НО и высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1 г промежуточного соединения е-2 (80%).
Получение промежуточного соединения g-3:
3
2
2
3
2
4
TiCl (0,0334 моль) добавляли по каплям при 0°С к смеси g-2 (0,0041 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли EtOAc. Смесь несколько раз промывали НО, 10%-ным раствором КСО и в конечном итоге НО. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 0,82 г промежуточного соединения g-3 (84%).
Получение промежуточного соединения g-4:
2
3
3
2
2
2
2
2
4
Смесь g-3 (0,0022 моль), и КСО (0,0066 моль) в CHOH (20 мл) и НО (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали досуха. Остаток экстрагировали смесью СНСl/HO. Органический слой промывали НО, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали с получением : 0,29 г промежуточного соединения g-4 (81%).
Получение конечного соединения g-6:
Это соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для соединения с-5 (выход: 33%, соединение 92, температура плавления: 252°С).
Пример 8
Синтез алкилсульфониламинозамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема H
Получение промежуточного соединения h-2:
2
3
3
2
2
4
Смесь h-1 (0,0092 моль), 2-меркаптоэтанола (0,0102 моль) и КСО (0,0139 моль) в СНСN (50 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 часов, вливали в НО, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали НО, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2,1 г промежуточного соединения h-2 (100%). Эту фракцию использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения h-3:
3
3
Смесь h-2 (0,0098 моль) и никеля Ренея (2 г) в СНОН (50 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа при давлении в 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CHOH. Фильтрат выпаривали. Выход: 1,5 г промежуточного соединения h-3 (83%).
Получение промежуточного соединения h-4:
3
2
3
4
2
2
3
Перборат натрия (NaBO, 0,005 моль) добавляли по каплям при 0°С к смеси h-3 (0,0025 моль) в AcOH (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, вливали в лед, подщелачивали КСОи экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,46 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH 98/2; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,16 г промежуточного соединения h-4 (30%).
Получение конечного соединения h-6
(соединение 100, температура плавления >260°С):
Это соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для соединения е-6.
Пример 9
Синтез фениламинозамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема I
Получение промежуточного соединения i-2:
2
4
2
2
2
3
4
Смесь i-1 (0,0185 моль) в этаноле (60 мл) и HSO 36н (5 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали СНСl. Органический слой промывали 10%-ным раствором КСО в воде, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 3,2 г i-2 (89%). Эту неочищенную фракцию непосредственно использовали на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения i-3:
2
3
2
2
Смесь i-2 (0,0144 моль) и BrСN (0,0158 моль) в этаноле (30 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали 10%-ным раствором КСО в воде, экстрагировали смесью СНСl/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2,3 г i-3 (73%). Эту неочищенную фракцию непосредственно использовали на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения i-5:
2
3
2
2
Смесь с-3 (0,0095 моль), i-4 (0,0115 моль) и КСО (0,0335 моль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и поглощали 2-пропаноном. Осадок фильтровали и промывали 2-пропаноном. Фильтрат выпаривали. Остаток (4,5 г) кристаллизовали из смеси СНСl/метанол. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,4 г с-5 (74%, температура плавления: >250°С).
Получение промежуточного соединения i-6:
4
2
2
LiAlH (0,0106 моль) добавляли порционно при 5°С к смеси i-5 (0,0052 моль) в ТГФ (50 мл) в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 6 часов. Осторожно добавляли воду. Смесь фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали водой, затем ТГФ. Фильтрат выпаривали. Остаток поглощали смесью СНСl/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1,7 г i-6 (100%).
Получение промежуточного соединения i-7:
2
2
2
2
2
3
MnO (4 г) добавляли порционно при комнатной температуре к смеси i-6 (0,0013 моль) в СНСl (20 мл) и метаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали СНСl/CHOH. Фильтрат выпаривали с получением 0,5 г i-7 (69%).
Получение промежуточного соединения i-8:
2
2
2
2
4
Смесь i-7 (0,0006 моль), м-метиланилина (0,0008 моль), цианборгидрида на твердой подложке (0,001 моль) и уксусной кислоты (6 капель) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем фильтровали и промывали смесью СНСl/метанол. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,32 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 90/10/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,054 г, 31%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,036 г (21%) 2-[2-амино-4-метил-6-(м-толиламинометил)бензоимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола.
Пример 10
Синтез аминоалкилзамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема J
Получение промежуточного соединения j-2:
2
3
2
2
Диэтилцианометилфосфонат (0,0021 моль) добавляли по каплям при 5°С к раствору NaH (0,0043 моль) в ТГФ (10 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут в потоке азота. Порционно добавляли j-1 (0,0007 моль). Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 12 часов и вливали в лед. Водный слой насыщали КСО и экстрагировали смесью СНСl/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,5 г j-2 (100%). Этот неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Получение промежуточного соединения j-3:
2
2
4
3
Смесь j-2 (0,0007 моль) и Pd/C (0,1 г) в метаноле (20 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 12 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 90/10/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,25 г, 100%) кристаллизовали из смеси СНСN/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,055 г j-3 (25%, соединение 198, температура плавления: 242°С).
Получение соединения j-4:
3
Смесь j-3 (0,0006 моль) и никеля Ренея (0,2 г) в смеси метанол/NН 7н (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 12 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в смеси изопропанол/HCl и переводили в соль хлористоводородной кислоты. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,058 г j-4 (22%, соединение 196, температура плавления: 195°С).
Пример 11
Синтез диметилзамещенных бензимидазол-2-аминов
Схема К
2
3
2
2
2
2
4
3
Смесь k-1 (0,031 моль), k-2 (0,0372 моль) и КСО (0,0183 моль) в диметилформамиде (150 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СНСl. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 90/10/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (6,8 г, 78%) кристаллизовали из смеси СНСN/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,506 г k-3 (соединение 199, температура плавления: >260°С).
Пример 12
Синтез фенил(гидроксиметил)замещенных бензимидазол-2-аминов
Схема L
4
2
2
2
2
4
Бромбензол (0,0026 моль) добавляли по каплям к смеси магнезии (0,0026 моль) в ТГФ (10 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в потоке азота до исчезновения магнезии. Порционно добавляли I-1 (0,0002 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям добавляли 10%-ный раствор NHCl в воде (3 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали смесью СНСl. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 90/10/0,5; 5 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,035 г I-2 (соединение 197, 36%).
Пример 13
Синтез 1-(пиридинилметил)-6-бензоиламидобензимидазолов
Схема М
Получение смеси промежуточных соединений m-3 и m-4:
2
3
3
2
2
m-2 (0,0368 моль) добавляли к смеси m-1 (0,03 моль) и КСО (0,107 моль) в СНСN (200 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником 12 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СНСl. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали, с 15,5 г смеси m-3 и m-4 (100%).
Получение промежуточных соединений m-5 и m-6:
2
2
4
Смесь m-3 и m-4 (0,03 моль) и никеля Ренея (11 г) в метаноле (200 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток (12 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 97/3/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5 г m-5 (48%) и 4,8 г m-6 (45%).
Получение промежуточного соединения m-7:
2
2
Добавляли бензойную кислоту (0,0005 моль) при комнатной температуре к смеси m-5 (0,0005 моль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,0006 моль) в СНСl(5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и вливали в воду. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,27 г m-7 (100%). Данное неочищенное соединение использовали на следующей стадии.
Получение соединения m-8:
2
2
4
Смесь m-7 (0,0005 моль) и Pd/C (0,05 г) в метаноле (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 8 часов при давлении в 5 бар, и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,42 г) очищали колоночной хроматографией (элюент: СНСl/метанол/NHOH 95/5/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,09 г, 43%) кристаллизовали из этанола. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,057 г m-8 (27%, соединение 198, температура плавления: >250°С).
Пример 14
Синтез 1-(пиридилметил)5- и 6-формилбензимидазолов
Схема N
Получение промежуточных соединений n-3 и n-4:
2
3
2
2
Смесь n-1 (0,0708 моль), n-2 (0,077 моль) и КСО (0,02455 моль) в диметилформамиде (130 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СНСl. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток поглощали ацетоном. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 16,2 г смеси n-3 и n-4 (74%).
Получение промежуточных соединений n-5 и n-6:
4
2
2
2
2
4
LiAlH (0,052 моль) добавляли порционно при 5°С к смеси n-5 и n-6 (0,026 моль) в ТГФ (160 мл) в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 часов. Осторожно добавляли этилацетат и воду. Смесь фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали водой, затем ТГФ. Фильтрат выпаривали. Остаток поглощали смесью СНСl/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 13 г смеси n-5 и n-6 (92%). Два соединения разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 90/10/0,5; 10 мкм).
Получение промежуточного соединения n-7:
2
2
2
2
2
MnO (36 г) добавляли порционно к смеси n-5 (0,014 моль) в СНСl/ТГФ (400 мл) и метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали смесью СНСl/метанол. Фильтрат выпаривали с получением 3,5 г n-7 (93%). Этот продукт непосредственно использовался в следующей стадии.
Получение промежуточного соединения n-9:
2
3
Диэтилцианометилфосфонат (0,0033 моль) добавляли по каплям при 5°С к смеси NaH (0,0011 моль) в ТГФ (15 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут в потоке азота. Раствор n-7 (0,0011 моль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов и вливали в воду. Водный слой насыщали КСО и экстрагировали смесью этилацетат/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1 г n-9 (100%, соединение 189, температура плавления: >250°С, смесь E/Z (90/10)).
Получение промежуточного соединения n-10:
Смесь n-9 (0,0007 моль) и Pd/C (0,1 г) в метаноле (15 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 12 часов при давлении в 3 бар и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали с получением 0,2 г n-10 (91%). Этот неочищенный продукт непосредственно использовался в следующей стадии.
Получение соединения n-11:
3
2
2
4
3
Смесь n-10 (0,0006 моль) и никеля Ренея (0,2 г) в смеси метанол/NH 7н (20 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 4 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,33 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/метанол/NHOH 85/14/1; 15-35 мкм) с получением 0,128 г свободного основания n-11 (72%). Данное соединение растворяли в СНСN и переводили в форму соли этандиовой кислоты. Фильтрат отфильтровывали и высушивали с получением 0,031 г n-11 (10%, соединение 188, температура плавления: 205°С).
Пример 15
Синтез 1-(пиридилметил)-6-аминометилбензимидазолов
Схема О
2
2
3
4
Мета-хлоранилин (0,000224 моль) добавляли к раствору о-1 (0,187 моль) в метаноле (5 мл). Затем добавляли уксусную кислоту (1 каплю) и цианоборгидрид на твердой подложке (0,224 ммоль). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 часов. Реагент на твердой подложке отфильтровывали. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/СНОН/NHOH 90/10/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,044 г (62%, соединение 186) 2-{6-[(3-хлорфениламино)метил]бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола.
Пример 16
Синтез 1-(пиридилметил)-6-аминометилбензимидазол-2-аминов
Схема Р
Получение промежуточных соединений р-3:
Промежуточное соединение р-3 получали из р-1 и р-2 (которые идентичны k-2) с помощью тех же методик, что использовались для получения k-3.
Получение промежуточных соединений р-5 и р-6:
4
2
3
2
2
4
2
2
3
4
LiAlH (0,0198 моль) добавляли порционно к раствору р-3 и р-4 (0,00494 моль; промежуточные соединения получали аналогично соединениям с-3 и с-4) в тетрагидрофуране (50 мл) при 5°С в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 0,5 часа и затем при 40°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и очень осторожно по каплям добавляли этилацетат и воду. Раствор фильтровали через целит. Прокладку промывали водой и тетрагидрофураном. Раствор насыщали порошком КСО и экстрагировали смесью СНСl/метанол (90/10). Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO) и выпаривали досуха. Два изомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 90/10/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,21 г р-5 (14%, температура плавления: >260°С) и 0,35 г р-6 (24%, температура плавления: >260°С).
Получение промежуточных соединений р-7 и р-8:
Хлористоводородную соль 2-(6-хлорметил-2-метиламинобензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ола (полученную аналогично промежуточному соединению b-2) использовали в качестве исходного материала для получения 2-(6-{[(2-гидроксиэтил)-м-толиламино]метил}-2-метиламинобензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ола (соединение 188, температура плавления: 204°С) аналогично получению соединений формулы b-3.
Пример 17
Синтез 1-хинолилметил-6-аминометилбензимидазол-2-аминов
Схема Q
Синтез промежуточных соединений q-5 и q-6:
2
2
3
4
Промежуточные соединения синтезировали аналогично методике, описанной для промежуточных соединений с-5 и с-6. Два изомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 92/8/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,43 г (2-амино-3-хинолин-8-илметил-3Н-бензоимидазол-5-ил)-метанола (q-5, 18%, соединение 222, температура плавления: 230°С) и 0,24 г (2-амино-3-хинолин-8-илметил-1Н-бензоимидазол-5-ил)метанола (q-6, соединение 224, 10%, температура плавления: >260°С).
Получение промежуточных соединений q-7 и q-8:
Хлористоводородную соль 6-хлорметил-1-хинолин-8-илметил-1Н-бензоимидазол-2-иламина (полученную аналогично промежуточному соединению d-2) использовали в качестве исходного материала для получения 3-2-[(2-амино-3-хинолин-8-илметил-3Н-бензоимидазол-5-илметил)-м-толиламино]пропан-1-ола (соединение 222, температура плавления: 191°С), аналогично получению соединений формулы d-3.
Пример 18
Синтез бициклических промежуточных соединений R
-G-W
1
Схема R
4
2
2
3
Смесь 2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (0,0198 моль), N-бромсукцинимида (0,0198 моль) и бензоилпероксида (0,0017 моль) в CCl (237 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH 100/0 и 95/5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 2,61 г промежуточного соединения r-2 (55%).
Пример 19
Синтез промежуточных соединений R
-G-W
1
Схема S
Синтез промежуточного соединения s-2:
2
2
2
3
2
2
2
2
4
2
2
3
NaH (0,054 моль) добавляли порционно к смеси этилового эфира 1Н-бензоимидазол-4-карбоновой кислоты (0,045 моль) в ДМФ (50 мл) при 5°С в потоке N. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа в потоке N. По каплям при 0°С в потоке Nдобавляли CHI (0,045 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в потоке N в течение 2 часов, гидролизовали ледяной водой и экстрагировали смесью СНСl. Органический слой отделяли, промывали несколько раз HO, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH 97/13; 20-45 мкм). Две чистые фракции собирали и их растворители выпаривали. Выход: 7 г промежуточного соединения s-2 (76%, температура плавления: 86°С).
Синтез промежуточного соединения s-3:
4
2
2
2
2
4
2
2
3
4
LiAlH (0,0342 моль) суспендировали порционно в ТГФ (100 мл) при 0°С в потоке N. Раствор s-2 (0,0342 моль) в небольшом количестве ТГФ добавляли по каплям при 0°С в потоке N. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, гидролизовали EtOAc и НО, декантировали и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали НО, высушивали (над MgSO), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток (4,3 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 97/3/0,1; 15-40 мкм). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 2,6 г промежуточного соединения s-3 (47%, температура плавления: 116°С).
Синтез промежуточного соединения s-4:
2
SOCl (0,0222 моль) добавляли порционно при 5°С к раствору s-3 (0,0148 моль) в
2
2
2
3
СНСl (70мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, вливали в лед, подщелачивали 10%-ным раствором КСО и экстрагировали
2
2
2
4
СНСl. Органический слой отделяли, промывали НО, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2,8 г промежуточного соединения s-4 (100%). Данный продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 20
Синтез 1-замещенных бензимидазол-2-аминов
Схема Т
2
3
2
3
2
2
4
Смесь t-1 (0,005 моль), t-2 (0,0059 моль) и КСО (0,0074 моль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, вливали в лед, насыщали КСО (порошок) и экстрагировали СНСl. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле
2
2
3
4
(элюент: СНСl/CHOH/NHOH 89/10/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,285 г смеси t-3 + t-4 (50/50, 70%).
4
2
2
2
2
3
2
2
3
4
LiAlH (0,007 моль) добавляли порционно к смеси t-3 + t-4 в ТГФ (30 мл) в потоке N. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли НО (10 мл). Смесь фильтровали через целит. Целит промывали смесью СНСl/CHOH (50/50). Фильтрат выпаривали. Остаток (1,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 88/12/1; 15-40 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,15 г t-5 (13%) и 0,115 г t-6 (10%).
2
2
2
2
2
2
2
3
4
Смесь t-5 (0,0004 моль) и MnO (1,5 г) в СНСl (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем фильтровали через целит. Целит промывали СНСl. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,16 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СНСl/CHOH/NHOH 94/6/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,059 г t-7 (40%).
Пример 21
Синтез 1-бициклил-6-замещенных бензимидазол-2-аминов
Схема U
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
4
Смесь u-1 (0,0001 моль), u-2 (0,0002 моль), BНСN на твердой подложке (0,0002 моль) и CHCOH (3 капли) в CHOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали досуха. Остаток поглощали смесью СНСl/CHOH. Смесь подщелачивали 10%-ным раствором КСО, насыщенным КСО (порошок) и экстрагировали СНСl. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,042 г u-3 (49%, соединение 206, температура плавления: 165°С).
Пример 22
Синтез 1-[(4-бензимидазолил)метил-5-формилбензимидазол-2-аминов
Схема V
Смесь промежуточных соединений v-3 + v-4 (50/50, 93%, температура плавления: 144°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.
Соединения v-5 (33%, соединение 223, температура плавления: 258°С) и v-6 (35%, температура плавления: 260°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.
Соединение v-7 (81%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.
Конечное соединение v-9 (28%, соединение 211, температура плавления: 174°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечного соединения u-3.
Пример 23
Синтез 1-хинолонилметилбензимидазол-2-аминов
Схема W
Промежуточное соединение w-2 идентично промежуточному соединению q-2.
Смесь промежуточных соединений w-3 + w-4 (50/50, 32%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.
Промежуточные соединения w-5 (18%, температура плавления: 230°С) и w-6 (10%, температура плавления: >260°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.
Промежуточное соединение w-7 (81%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.
Пример 24
Синтез 1-хинолонилметил-6-фениламинометилбензимидазол-2-аминов
Схема Х
Конечное соединение х-2 (26%, соединение 214, температура плавления: 194°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечного соединения u-3.
Пример 25
Синтез 1-пиридилметил-6-фениламинометилбензимидазол-2-аминов
Схема Y
Смесь промежуточных соединений y-3 и y-4 (50/50, 57%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 и t-4.
Промежуточные соединения y-5 (12%) и y-6 (9%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.
Промежуточное соединение y-7 (91%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.
Конечное соединение y-9 (30%, соединение 209, температура плавления: 212°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений u-3.
Пример 26
Синтез (6-бром-1-пиридил)метил 5- и 6-аминометилбензимидазол-2-аминов
Схема Z
Смесь промежуточных соединений z-3 + z-4 (50/50, 40%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.
Промежуточные соединения z-5 (18%, соединение 226, температура плавления 221°С) и z-6 (16%, соединение 227, температура плавления: 230°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.
Промежуточное соединение z-7 (80%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.
Конечное соединение z-10 (48%, соединение 212, температура плавления: 158°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений u-3.
Пример 27
Схема AA
Смесь промежуточных соединений аа-3 + аа-4 (50/50, 35%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.
Промежуточные соединения аа-5 (24%) и аа-6 (18%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.
Промежуточное соединение аа-7 (100%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.
Пример 28
Схема АВ
Конечное соединение аb-3 (43%, соединение 217, температура плавления: 175°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений u-3.
Пример 29
Схема АС
Смесь промежуточных соединений ас-3 + ас-4 (50/50, 46%, температура плавления 193°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.
Промежуточные соединения ас-5 (33%, соединение 236, температура плавления 202°С) и ас-6 (21%, соединение 237, температура плавления: >260°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.
Промежуточное соединение ас-7 (100%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.
Пример 30
Схема AD
Конечное соединение ad-2 (46%, соединение 219, температура плавления: 179°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений o-5.
Соединения, приведенные в следующих таблицах, получали аналогично одной из приведенных выше схем синтеза. Данные таблицы включают физико-химические данные, такие как данные масс-спектров (МН+) и/или точку плавления. Любой радикал, приведенный в этих таблицах, связан с остатком молекулы с помощью «открытой» связи, то есть связи, которая с одной стороны не имеет радикала.
Таблица 1
Таблица 2
Соединение, полученное в соответствии со схемой Е
Соед. №
Категория активности
МН+
Температура плавления (°С)
128
6,9
522
129
Таблица 3
Соединения, полученные в соответствии со схемой В
Таблица 3b
Таблица 4
Таблица 5а
Таблица 5b
Таблица 6
Пример 31
Скрининг активности соединений формулы (I) против РСВ in vitro
50
50
50
50
Защита от цитопатологии, вызванной вирусами, выраженная в процентах (антивирусная активность или ЕС), достигаемая тестируемыми соединениями, и их цитотоксичность (СС) определены исходя из кривых доза-ответ. Селективность антивирусного эффекта представлена индексом селективности (SI), рассчитанным делением СС (цитотоксическая доза для 50% клеток) на ЕС (антивирусная активность для 50% клеток). Таблицы в указанной выше экспериментальной части отражают категорию, к которой каждое из полученных соединений относится: соединения, относящиеся к категории «А», имеют значение показателя
50
50
50
50
рЕС (-log ЕС при выражении в единицах молярности), равное или больше чем 7. Соединения, относящиеся к категории активности «В», имеют значение показателя рЕС между 6 и 7. Соединения, относящиеся к категории активности «С», имеют значение показателя рЕС, равное или меньше 6.
50
50
50
2
5
Для определения ЕС и СС тестируемых соединений использовали автоматизированные колориметрические анализы на основе тетразолия. Плоскодонные 96-луночные пластиковые микротитрационные планшеты наполняли 180 мкл минимальной среды Игла, дополненной 5% фетальной телячьей сывороткой (ФТС) (0% для FLU) и 20 мМ Hepes-буфером. Последовательно исходные растворы (7,8 × конечная тестовая концентрация) соединений добавляли в объеме по 45 мкл к сериям тройных лунок для одновременной оценки их эффектов на вирус- и ложно-инфицированные клетки. Непосредственно в микротитрационных планшетах были сделаны пять пятикратных разбавлений с применением робот-системы. Необработанные вирус-контроли и НеLa-клеточные контроли были включены в каждый тест. Приблизительно 100 TCID респираторно-синцитиального вируса было добавлено к двум из трех рядов в объеме 50 мкл. Такой же объем среды был добавлен к третьему ряду для измерения цитотоксичности соединений в тех же концентрациях, что и концентрации, использованные для измерения антивирусной активности. После двух часов инкубации суспензию (4×10клеток/мл) НеLa-клеток добавляли во все лунки в объеме 50 мкл. Культуры инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО. Семь дней спустя после инфицирования спектрофотометрически определяли цитотоксичность и антивирусную активность. К каждой лунке микротитрационного планшета добавляли 25 мкл раствора МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид). Далее планшеты инкубировали при 37°С в течение 2 часов, после чего среду удаляли из каждой лунки. Солюбилизации кристаллов формазана достигали добавлением 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение получали после того, как планшеты помещали в шейкер на 10 мин. В конечном итоге значения поглощения определяли с помощью восьмиканального управляемого компьютером фотометра (Multiskan MCC, Flow Laboratories) при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычиталось из поглощения при 540 нм для устранения эффектов неспецифического поглощения.
50
50
50
50
Защита от цитопатологии, вызванной вирусами, выраженная в процентах (антивирусная активность или ЕС), достигаемая тестируемыми соединениями, и их цитотоксичность (СС) определены исходя из кривых доза-ответ. Селективность антивирусного эффекта представлена индексом селективности (SI), рассчитанным делением СС (цитотоксическая доза для 50% клеток) на ЕС (антивирусная активность для 50% клеток).