СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177
METHOD OF OBTAINING RADIONUCLIDE LUTETIUM-177

Область техники
Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.
177
177
При терапии онкологических заболеваний широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Один из наиболее перспективных β-излучателей для терапии рака - радионуклид лютеций-177 (Lu), обладающий оптимальными ядерно-физическими характеристиками для использования в ядерной медицине. Радиофармпрепараты (РФП) на основе Lu являются высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе ревматических артритов и гемофилии.
Уровень техники
177
177
177
177
1/2
макс
γ
Среди наиболее перспективных β-излучающих радионуклидов для терапии рака можно выделить Lu, обладающий удобным периодом полураспада (T=6,71 суток), приемлемой энергией β-частиц (E=0,497 МэВ), мягким сопутствующим γ-излучением (E=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада Lu - стабильный изотоп Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радионуклида в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.
177
Поскольку Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики, так и для терапии злокачественных новообразований.
177
177
Во всей полноте преимущества Lu раскрываются при радиотерапии опухолей малых размеров, так как β-частицы Lu имеют малую глубину проникновения в ткани.
177
В настоящее время ведутся интенсивные поисковые исследования в области получения и использования препаратов на основе Lu.
177
177
Одним из ключевых параметров, определяющих возможность применения Lu для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), является его удельная активность. Для получения препарата Lu высокой удельной активности могут быть использованы два способа:
176
- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего стабильный изотоп лютеция Lu (так называемый "прямой" способ);
176
- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего изотоп иттербия Yb ("непрямой" способ).
177
176
177
177
176
Из уровня техники известен способ получения Lu по реакции Yb(n, γ) с образованием Yb и его последующим β-распадом в Lu и выделением целевого радионуклида радиохимическим методом твердофазной экстракции (см. Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по Yb до 97.6% в кварцевой ампуле, облучалась нейтронами в исследовательском реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.
Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм), которая представляла собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71.
К недостаткам данного способа следует отнести:
177
176
177
177
- низкий выход целевого радионуклида Lu из-за малого сечения реакции Yb(n, γ)Yb→Lu, которое для тепловых нейтронов составляет около 2 барн,
177
- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия, сопряженный со значительными потерями целевого радионуклида Lu.
177
176
177
177
176
176
177
177
177
177
177
Кроме того, известен способ получения Lu по реакции Yb(n, γ)Yb (см. патент Российской Федерации RU 2542733 на изобретение «Способ получения радиоизотопа лютеций-177», авторы: Верещагин Ю.И., Семенов А.Н., Чувилин Д.Ю. и др., опубл. 27.02.2015), который включает облучение иттербиевой мишени нейтронами и выделение Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут стабильный изотоп Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции Yb(n, γ) в мишени нарабатывают Yb, продукт распада которого - целевой радионуклид Lu, затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва Lu с колонки используют 0,07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляют на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляют до pH=1-2. Lu сорбируют на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляют в отходы. Затем колонку промывают 100 мл дистиллированной воды, после чего элюируют Lu десятью миллилитрами 0,5 N HCl. Элюат упаривают досуха и смывают осадок HCl с pH=5,1.
К недостаткам данного способа следует отнести:
177
176
177
- низкий выход радионуклида Lu из-за малого сечения реакции Yb(n, γ)Yb;
- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия.
177
177
177
176
177
176
177
177
В качестве прототипа выбран способ получения Lu по реакции Lu(n, γ)Lu (см. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, V. 277, No. 3, 2008, 663-673). Стабильный изотоп Lu облучают в реакторе и нарабатывают Lu по прямой реакции радиационного захвата нейтрона Lu(n, γ)Lu. Сечение реакции для тепловых нейтронов превышает 2000 барн. В результате Lu может быть получен в значительных количествах.
Вместе с тем, данный способ имеет ряд недостатков:
177
176
- целевой радионуклид Lu невозможно отделить от носителя - сырьевого изотопа Lu, что снижает его удельную активность и, в итоге, существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;
177m
- наличие примеси долгоживущего радионуклида Lu с периодом полураспада 160 суток.
177
15
-2
-1
176
15
-2
-1
177
177
176
Возможность повышения удельной активности радионуклида Lu в способе, выбранном за прототип, лимитируется принципиальной проблемой ядерных реакторов - ограниченностью отвода тепла от активной зоны реактора, в котором проводиться облучение мишеней для наработки радионуклидов. В результате, плотность потока нейтронов в самых мощных исследовательских реакторах не превышает значения ≈2×10 см×с, и дальнейшее повышение этой величины практически невозможно. При облучении Lu в потоке 2×10 см с (такой поток тепловых нейтронов доступен лишь в двух реакторах мира: HFIR, США, Ок-Ридж и СМ, Россия, Димитровград) за 10 суток достигается максимальное значение удельной активности равное ~70 кКи на г лютеция. Это значение составляет 70% от теоретической удельной активности Lu (~110 кКи/г) и является на настоящее время пределом при реализации схемы реакторного получения Lu из Lu.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом заявленного изобретения является:
177
176
177
176
- повышение удельной активности радионуклида Lu, полученного активационным методом по реакции радиационного захвата Lu(n, γ)Lu при облучении в ядерном реакторе лютеция природного изотопного состава или обогащенной по изотопу Lu;
177
- упрощение технологического процесса получения целевого радионуклида Lu без носителя на стандартных реакторах.
177
176
177
176
177
177
177
Технический результат достигается тем, что способ получения радионуклида Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида Lu, полученного в результате реакции Lu(n, γ)Lu, отличающийся тем, что мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи Lu, после облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, после чего буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения целевого радионуклида Lu, а наночастицы возвращают в ядерный реактор в составе новой мишени.
176
2
3
3
3
В предпочтительном варианте, в качестве материала наночастиц используют металлический лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу Lu. В качестве материала буфера используют хлористый калий KCl, а разделение буфера и наночастиц проводят в воде. Разделение буфера и наночастиц проводят методом центрифугирования, или фильтрации, или другим известным методом. Облучение мишени проводят в активной зоне исследовательского или энергетического ядерного реактора с тепловым спектром нейтронов. В качестве материала наночастиц используют соединения лютеция LuO, или Lu(OH), или LuF. Характерный размер наночастиц составляет ≈20 нм.
176
177
177
Известно, что образующееся в результате реакции радиационного захвата Lu(n, γ) ядро Lu в момент снятия возбуждения испусканием γ-квантов, приобретает импульс отдачи, которого, в ряде случаев, бывает достаточно для преодоления атомом Lu химических связей с другими атомами и молекулами в исходном веществе мишени. Такие атомы отдачи способны выходить из молекул соединения, в котором они первоначально находились, переходить из твердых тел в газовую фазу и т.д.
177
176
Энергия атома отдачи Lu, приобретаемая им в результате реакции Lu(n, γ) на тепловых нейтронах, составляет [см. А.Н. Несмеянов, Радиохимия, М., 1978]
где
Lu177
177
E - энергия атома отдачи Lu;
γ
ε - энергия мгновенного γ-кванта;
177
M - масса атома отдачи Lu;
c - скорость света.
176
177
177
В энергетическом спектре мгновенных γ-квантов из реакции Lu(n, γ)Lu в диапазоне 3-9 МэВ на один захваченный нейтрон испускается около одного γ-кванта. Принимая, что средняя энергия мгновенных γ-квантов равна 6 МэВ, получим энергию отдачи Lu>300 эВ. Этой энергии достаточно для пробега в твердом веществе до 100 нм.
Удельный выход атомов отдачи из мишени будет значителен только в случае, когда отношение λ/d≈1, где λ - длина пробега атома отдачи в веществе мишени, а d - характерный размер мишени. Если λ/d<<1, то в мишени будет работать только поверхностный слой, толщиной ≈λ, а внутренние слои будут недоступны для выхода атомов отдачи. Чем больше размер мишени, тем менее эффективен этот процесс.
177
Если лютеций локализован в наночастицах размером ≈20 нм, то энергии 300 эВ будет достаточно для выхода значительной доли атомов Lu (до 30%) за пределы наночастицы.
177
Изготовив мишень в виде композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция или его соединений размером ≈20 нм, окруженных связующим материалом (буфером), можно в процессе облучения мишени в поле нейтронов имплантировать атомы отдачи Lu в буфере, отделив их тем самым от наночастиц лютеция.
Пример реализации
177
В качестве примера реализации заявленного способа рассмотрим следующий вариант: композиционная мишень на основе лютеция, обогащенного по изотопу Lu, в исследовательском реакторе ИР-8.
177
176
177
177
Методом электровзрыва проводника изготавливают наночастицы лютеция. Полученный порошок используют для приготовления мишени из композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция природного изотопного состава, окруженных буфером, состоящего из твердого хлористого калия, растворимого в воде. Мишень помещают в поле нейтронов реактора ИР-8. Lu нарабатывается по реакции Lu(n, γ)Lu. Характерный размер наночастиц мишени выбран из условия λ/d>>1, где d - эффективный диаметр наночастицы, λ - длина пробега атомов отдачи Lu в лютеции.
235
Активная зона реактора ИР-8 состоит из 16 тепловыделяющих сборок (ТВС) типа ИРТ-ЗМ. Длина активной части ТВС 58 см, содержание урана U - 90 грамм, а его обогащение - 90%.
Основные параметры реактора ИР-8 следующие:
- мощность, МВт  8
-2
-1
- максимальная плотность потока тепловых нейтронов, см×с:
14
в активной зоне 1.5×10
в заполненных водой отверстиях сменных
14
бериллиевых блоков отражателя 2.5×10
177
176
Скорость накопления Lu из Lu для различных значений плотности потоков нейтронов представлена на фигуре 1.
14
-2
-1
177
4
176
Поскольку в реакторе ИР-8 поток нейтронов достигает значения 1.5×10 см×с, то за 15 дней облучения мишени можно достичь удельной активности Lu около 10 Ки/г Lu.
177
177
177
177
В результате облучения в буфер из хлористого калия имплантируются атомы отдачи Lu. После облучения мишень помещают в воду, растворяют буфер и переводят радионуклид Lu в растворимую форму. Затем раствор подвергают центрифугированию, отделяя нерастворимые в воде наночастицы мишени от находящегося в растворе радионуклида Lu. Буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения Lu, а наночастицы лютеция возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени.
2
3
3
3
176
В качестве материала наночастиц можно применить металлический лютеций, а также соединения лютеция, например, LuO, Lu(OH), LuF, природного изотопного состава или обогащенные по изотопу Lu.
Буфером может служить хлористый калий KCl или другие материалы, легко растворимые в воде, обладающие низким сечением поглощения нейтронов и высокой радиационной стойкостью.
177
177
Заявленный способ получения радионуклида Lu позволяет значительно повысить его удельную активность по сравнению со способом, выбранным за прототип, что расширит применение радионуклида Lu в ядерной медицине, в частности при реализации технологии адресной доставки радионуклида в пораженные органы или ткани.