ТАБЛЕТКА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ДЕЙСТВИЯ
ANTITUBERCULOUS TABLET

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим противотуберкулезным действием и используемым во фтизиатрии.
По данным Всемирной организации здравоохранения с каждым годом количество заболевших туберкулезом в мире увеличивается, несмотря на программы, направленные на предупреждение заболевания туберкулезом. В нашей стране также наблюдается увеличение случаев заболевания высококонтагинозной открытой (легочной) формой туберкулеза. Лечение туберкулеза осложняется способностью возбудителя туберкулеза изменяться в макроорганизме и в таком виде переживать неблагоприятные условия (возникновение Л-форм), что ведет к развитию лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, а также к изменениям вирулентности с сохранением основного качества - патогенности. Для преодоления этой проблемы необходимо использовать во фтизиатрии новые противотуберкулезные препараты, созданные путем химической модификации наиболее эффективных действующих противотуберкулезных средств. Полученные вещества имеют более высокий химиотерапевтический индекс, что позволяет увеличивать их лечебную дозу, не опасаясь реакций со стороны макроорганизма.
В настоящее время препаратами I группы при лечении туберкулеза являются изониазид и рифампицин, обладающие высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Следует отметить, что, несмотря на высокую активность этих препаратов по отношению к возбудителю туберкулеза, они обладают рядом нежелательных побочных эффектов как аллергической, так и неаллергической природы. Так, для изониазида характерны такие побочные эффекты, как влияние на ЦНС (судороги, психические нарушения и др.), невриты, аллергические реакции.
Для рифампицина можно выделить диспепсические нарушения, угнетение функции печени, аллергические реакции, а также развитие суперинфекции и быстрое развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину. Данные побочные эффекты могут носить угрожающий характер и являются показанием к отмене препарата.
Для улучшения биофармацевтических свойств изониазида, пролонгирования его действия и снижения токсичности предлагается использовать такие полимеры, как: этилцеллюлозу, β-циклодекстрин, пектины и др. [Овчаренко Л.П. Исследование соединений включения веществ производных изоникотиновой кислоты с β-циклодекстринами: Автореф.дис.канд.фармац.наук. - Пятигорск, 1991, с.21; Туркенбаева К.А., Шипунова О.В., Кривцова А.Е. и др. О возможности лечения туберкулеза полимерным изониазидом пролонгированного действия. // Пробл. туберкулеза, 1990, №3, с.32-35].
Модифицированные противотуберкулезные препараты, синтезированные на полимерных матрицах и оказывающие пролонгирующее действие, часто приводят к нежелательным последствиям - образованию доброкачественных опухолей. Это связано с тем, что полимеры синтезированных препаратов на полимерных матрицах существенно снижают действие других лекарственных средств, применяемых в комплексе с производными изониазида [А.А.Приймак, Г.Б.Соколова, А.М.Белькинд, А.И.Сливкин и др. Лабораторно-экспериментальные исследования. // Пробл. туберкулеза, 1987, №1, с.53].
Действующее вещество - изоглюкозил, синтезированный на мономерной углеводной матрице с содержанием изониазида 46,5%. Исследования in vivo показали, что изоглюкозил проявляет высокую бактериостатическую активность в отношении штаммов микобактерий туберкулеза и характеризуется низкой токсичностью по сравнению с изониазидом [Сливкин А.И., Лапенко В.Л., Сироткина Г.Г. и др. Полимерная форма гидразида изоникотиновой кислоты. // Человек и лекарство: Тез.докл. IV Рос.нац.конгр. (8-12 апреля, 2002 г.). - М., 2002, с.698].
Задачей изобретения является создание лекарственного средства на базе изоглюкозила в виде твердой лекарственной формы, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.
Технический результат заключается в высокой терапевтической эффективности и низкой токсичности.
Изоглюкозил - производное изониазида, синтезированное на основе мономерной матрицы углеводного типа, является противотуберкулезным соединением, его активность in vitro не уступает активности изониазида.
50
Токсичность изоглюкозила значительно ниже токсичности изониазида (в 24 раза по показателю ЛД).
Изоглюкозил способен на 12 часов дольше, чем изониазид, сохраняться на бактериостатическом уровне.
Широта терапевтического действия изоглюкозила в 15 раз выше изониазида при отсутствии негативных явлений, таких как острая и хроническая токсичность, эмбриотоксичность, тератоксичность, гепатотоксичность, характерных для изониазида. Изоглюказил обладает пролонгированным свойством, в связи с чем кратность его введения может быть сокращена вдвое.
Технический результат решается тем, что таблетка противотуберкулезного действия содержит 1-изоникотил-2-глюкозилгидразона дигидрат(изоглюкозил), метилцеллюлозу и кальция стеарат при следующем соотношении компонентов, г:
Изоглюкозил
0,285-0,315
Гидроксипропилметилцеллюлоза или
метилцеллюлоза
0,006
Кальция стеарат
0,003
Таблетка дополнительно покрыта оболочкой.
В состав оболочки входят пленкообразующие вещества в количестве от 50 до 99% от массы оболочки, пластификаторы в количестве от 1 до 50% от массы оболочки, пигменты (красители) от 0 до 20% от массы оболочки, глянцующие вещества от 0 до 10% от массы оболочки. Масса оболочки при этом составляет от 1 до 10% от массы таблетки.
Пленкообразующее вещество может быть выбрано из производных: целлюлозы, полиметакриловой кислоты, повидона, поливинилового спиртаж; кишечнорастворимых пленкообразующих веществ:ацетилфталилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат.
В качестве пластификатора - макрогол, в качестве пигмента - двуокись титана, в качестве глянцующего вещества - тальк.
Успех в лечении любого заболевания и обеспечения лекарственным средством населения также зависит от выбора лекарственной формы. Нами предложена твердая лекарственная форма - таблетка. Выбор ее обусловлен:
- возможностью должного уровня механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;
- точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
- портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;
- длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;
локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта (всасывание происходит в кишечнике, а не в желудке, таким образом не будет раздражающего действия на слизистую желудка);
- пролонгирование действия лекарственного вещества.
ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО ТАБЛЕТКИ
Изоглюкозил (1-изоникотил-2-глюкозилгидразона дигидрат) - белый с кремовым оттенком порошок без запаха, устойчив на воздухе. Противотуберкулезное средство.
12
17
3
6
2
CHNO·2НO. мм. 335,3.
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Метилцеллюлоза (МЦ) - синтетический полимер представляет собой порошкообразное волокнистое вещество белого или слегка желтоватого цвета без сахара и вкуса. Растворима в холодной воде, смесях низших спиртов с водой. В отличие от крахмала, декстрина и других подобных продуктов, обладает большей устойчивостью к действию микрофлоры. Используется как связующее вещество, позволяющее получать грануляры с хорошей прессуемостью.
Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, растворимый в холодной воде и водных растворах некоторых органических растворителей. Продукт обладает высокой химической инерцией и относительно устойчив к микробной деградации. Не обладает аллергизирующим действием и не переваривается в желудочно-кишечном тракте. Быстрая гидратация в полостирта способствует более легкому проглатыванию таблеток. Образование гелей с высокой вязкостью при растворении таблеток обуславливает медленное (пролонгированное) высвобождение субстанции из лекарственной формы и способствует созданию более плавного концентрационного профиля препарата в организме.
Кальция стеарат представляет собой белый со слегка желтоватым или сероватым оттенком порошок, нерастворимый в воде. Малотоксичное вещество обладает раздражающим действием на слизистые оболочки глаз. В составе таблеток используется как смазывающее вещество, облегчающее выталкивание таблетки из матрицы, для предотвращения прилипания таблеток к пуансонам. Кроме того, кальция стеарат является скользящим и противосклеивающим веществом.
Водные данные по предварительным работам представлены на фиг.1.
Учитывая действующие в настоящее время требования ОФС 42-0003-04 по показателю «растворения», в раствор должно переходить не менее 70% изоглюкозила за 45 минут, рекомендуется к промышленному воспроизводству технология работ №2, 3, 4, в которых получены таблетки, соответствующие указанным требованиям.
ХАРАКТЕРИСТИКА ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
Таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета с гладкой поверхностью плоскоцилиндрической формы. По внешнему виду должны соответствовать требованиям ГФ XI вып.2, с.154. Диаметр таблетки (9±0,1) мм, высота (3,2±0,4) мм.
Подлинность. Согласно методике ФСП 42-.
Средняя масса. 0,309±5% (ГФ XI, вып.2, с.154).
Отклонения в массе отдельных таблеток. Должны соответствовать требованиям ГФ XI, вып.2, с.154.
Содержание примеси гидразида изоникотиновой кислоты. Согласно методике ФСП 42 - (по данным ТХС пятно примеси гидразида изоникотиновой кислоты не должно превышать 0,4%).
Распадаемость. Не более 15 минут.
Растворение. Согласно методике ФСП 42 - и требованиям ГФ XI, вып.2, с.154. Микробиологическая чистота. Должны выдерживать требования ГФ XI, вып.2, с.193 и изменения №3 от 01.06.1996 г. к статье ГФ XI издания «Методы микробиологического контроля лекарственных средств», категория 3 г.
Количественное определение. Содержание изоглюкозила в одной таблетке должно быть от 0,285 до 0,315 г.
Технологический процесс для промышленного воспроизводства определялся по результатам экспериментальных работ.
Сводные данные выполненных экспериментальных работ представлены в таблице.
Пригодность лекарственной формы (таблетки), созданной на основе 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона доказана результатами проведенного доклинического его изучения.
Доклиническое изучение 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона проводилось в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых вармакологических веществ, М., 2000 г. Результаты доклинического изучения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона оформлены в виде соответствующего отчета. В составе указанного отчета имеются отчет об изучении общетоксического действия 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона и отчет об изучении лечебного эффекта нового противотуберкулезного препарата 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона.
Оценку общетоксического действия препарата проводили согласно методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., 2000, c.18-24).
Опыты проводились на трех видах животных: беспородных мышах обоего пола и на линейных мышах F1-гибридах (СВА×С57В1/6) обоего пола массой тела 16-20 г; на беспородных крысах обоего пола массой тела 100-150 г; на собаках обоего пола массой 6-14 кг. Использовали субстанцию 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона в виде таблетки препарата с метилцеллюлезным покрытием. Собакам натощак специальным зондом вводили таблетированную форму. Затем 3,5 часа животным не давали пищи. После введения препарата за животными устанавливали наблюдение в течение 2-х недель.
В контрольной группе было 2 собаки. Всего в опыте - 11 собак. Таблетированную форму вводили перорально в следующих дозах: - 55 мг/кг (соответствует дозе изониазида 25 мг/кг) - одной собаке; 165 мг/кг - трем собакам; 192 мг/кг - двум собакам; 220 мг/кг - двум собакам; 275 мг/кг - одной собаке. В дозах 55 и 165 мг/кг препарат хорошо переносился собаками. Никаких изменений в поведении и общем состоянии собак не отмечено по сравнению с контрольным. Увеличение дозы до 192 мг/кг вызывало некоторое возбуждение и двигательную активность в течение 3-4 часов. В последующем собаки были угнетены. Нормальное состояние восстановилось через 6 дней. У собак, получивших препарат в дозе 220 мг/кг, также через 3 часа отмечали возбуждение в течение 1,5 часов, переходящее в депрессивное состояние (до 3-5 дней). В остальные дни собаки полностью восстановились. Увеличение дозы до 275 мг/кг вызвало гибель одной собаки через 6 часов от клонико-тонических судорог.
Изучение острой токсичности 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона на трех видах лабораторных животных показало, что препарат при перентеральном и пероральном введении переносится значительно лучше, чем изониазид. Средние смертельные дозы 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона для мышей и крыс при внурибрюшном введении равнялись соответственно 6200 мг/кг и 6000 мг/кг. Таким образом, средняя смертельная доза 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона для в 32, а для крыс в 16 раз выше таковой изониазида. Для собак МПД 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона равна 165 мг/кг и в 6,6 раз выше таковой изониазида.
При изучении противотуберкулезной активности 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона использовали соответствующие методические указания («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., 2000, с.287-292).
Эффективность противотуберкулезного препарата 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона оценивали в опыте на морских свинках массой тела 350-400 г. Животных (80 голов) заражали 2-х недельной культурой МБТ штамма Н37Ку, подкожно, в правую паховую область в дозе 0,01 мг.
После введения препарата в течение 2 мес в дозе 50 мг/кг во внутренних органах и регионарных лимфатических узлах зараженных туберкулезом морских свинках не обнаруживается возбудителей заболевания.
Для обоснования эффективности лечебного эффекта и безопасности применения проведено определение его концентраций в биологических жидкостях и тканях организма морских свинок. Параллельные исследования проведены с изониазидом.
Опыты проведены на 24 интактных морских свинках-самках с массой тела 200-300 г. Через 1, 6, 14 и 24 ч после введения препарата животных забивали и брали на исследование кровь и ткани органов. В качестве тест-культуры использовали музейный штамм МБТ Н37Ку. Полученные данные свидетельствуют, что 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона хорошо всасывается. Через 24 часа после введения изониазида его содержание в крови не достигает уровня МПК, в то же время концентрация 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона соответствует 0,47 мкг/мл, т.е. 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона превышает этот уровень. В ткани легкого через 6, 14 и 24 час после введения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона обнаруживается в значительно более высоких концентрациях чем изониазид. В тканях печени и мозга содержание 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона ниже чем изониазида. Этим объясняется более низкая, чем у изониазида, нейро- и гепатотоксичность 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона.
Таблетка противотуберкулезного действия
Наименование компонентов
Количество, г
Раб 1
Раб 2
Раб 3
Раб 4
Раб 5
Раб 6
1-изоникотил-2-глюкозилгидразона дигидрат
150,0
150,0
150,0
150,0
150,0
150,0
Увлажнение:
10,0% раствор МЦ
19,6
-
-
-
-
-
9,0% раствор МЦ
-
-
-
-
23,0
19,0
7,0% раствор МЦ
-
-
19,5
18,5
-
-
5,0% раствор МЦ
-
23,0
-
-
-
-
Влажная грануляция через сетку с диаметром отверстий, мм
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
Сушка до остаточной влаги, %
1,8
1,86
2,0
2,4
2,4
2,2
Сухая грануляция через сетку с диаметром отверстий, мм
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
Опудривание:
Кальция стеарат
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
Таблетирование с использованием плоскоцилиндрического пресс-инструмента диаметром 9,0 мм. Кол-во таблеток получено, шт.
502
516
526
476
484
498
Количественное содержание активного вещества в одной таблетке
0,299
0,291
0,285
0,315
0,310
0,301
Количественное содержание метилцеллюлозы в одной таблетке
0,006
0,006
0,006
0,006
0,006
0,006
Количественное содержание кальция стеарата в одной таблетке с учетом его остатка после опудривания
0,003
0,003
0,003
0,003
0,003
0,003
Средняя механическая прочность, кр
25,0
1 ч - 7,02 ч - 14,0
1 ч - 2,02 ч - 16,6
1 ч - 10,02 ч - 14,0
9,6
11,7
Растворение:
Через 30 минут
21,9 21,0 26,4 23,7 24,0
80,7 79,7 80,5 77,7 80,5
74,0 85,6 79,2 78,3 83,6
79,4 78,3 82,9 80,4 86,5
31,6 31,0 32,9 33,4 30,7
41,0 51,1 41,5 40,3 47,0
Через 2 часа
45,6 48,3 45,8 46,2 47,8
-
100,0
100,0
71,8 76,8 71,2 80,5 70,5
87,6 84,8 88,6 86,9 90,5