СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ГЕПАТИТОМ
METHOD OF TREATING AND MANAGING PREGNANT WOMEN WITH DRUG-INDUCED HEPATITIS

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения беременных с лекарственным гепатитом.
Проблема обусловлена, во-первых, значительно участившимися в России в целом случаями лекарственного гепатита у беременных, представляющими серьезную угрозу для здоровья беременных, течения беременности и плода и, во-вторых, отсутствием пригодной для практического использования методики лечения и тактики ведения беременных в зависимости от срока беременности и активности патологического процесса в печени.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что наиболее часто лекарственные гепатиты у беременных ассоциируются с принимаемыми до наступления беременности, в т.ч. в связи с ЭКО, или во время беременности гормональными эстроген- и прогестеронсодержащими препаратами, поливитаминно-минеральными комплексами, препаратами железа и кальция, антибактериальными препаратами, нестероидными противовоспалительными средствами и др.
Все это приводит к тому, что:
1. Наиболее тяжелое течение лекарственного гепатита отмечается в 3 триместре беременности. Он сопровождается высоким риском развития осложнений беременности - гестоза, острой жировой печени беременных, коагулопатиями, фетоплацентарной недостаточностью и зачастую - досрочным родоразрешением.
2. Развитие тяжелого лекарственного гепатита во 2 триместре беременности при отсутствии адекватного лечения является показанием для преждевременного прерывания беременности по медицинским показаниям.
3. В 1 триместре прогноз менее серьезен. При условии динамического наблюдения и «ответа на лечение» (период ожидания до 14 дней при уровне трансаминаз <10 норм) допустимо пролонгирование беременности.
4. Холестатический вариант лекарственного гепатита протекает легче, чем цитолитический, но разрешается медленнее и чаще вызывает коагулопатию.
5. Плохой прогноз ассоциирован с выраженностью цитолиза, гипербилирубинемией и желтухой (летальность при острой печеночной недостаточности достигает 50%).
Проведенными исследованиями установлено, что лечение беременных с лекарственным гепатитом должно определяться:
1) превалирующим механизмом (прямым гепатотоксическим (цитолитическим, холестатическим или смешанным) действием лекарств, токсическим действием их метаболитов, идиосинкразией (индивидуальной непереносимостью) или иммуноаллергическим поражением печени);
2) активностью гепатита (степенью цитолиза),
3) наличием холестаза,
4) сроком беременности,
5) состоянием плода.
Выявлены ряд особенностей течения лекарственного гепатита у беременных, определяющих тактику ведения пациенток:
- Малосимптомность (слабость, кожный зуд) или асимптомность клиники с манифестацией на стадии выраженных нарушений функций печени.
- Превалирование цитолитического или смешанного синдрома с тенденцией к прогрессированию (особенно в III триместре и после родов).
- Сложная дифференциальная диагностика вследствие частой коморбидности, необходимости выполнения множества исследований в короткий срок при ограниченных возможностях диагностики.
- Необходимость динамического, а при высокой активности - ежедневного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемо стаза, а также более частого мониторинга состояния плода.
- Сложности лечения, предусматривающего, с одной стороны, назначение адекватных лекарственных средств, а с другой, - необходимость обеспечения безопасности лечения для беременной, течения беременности и плода.
- Высокая вероятность фатальных для женщины и плода осложнений (острая жировая печень беременных, HELLP-синдрома, синдрома Бадда-Киари и коагулопатии (↑ПТВ и АЧТВ вследствие прогрессирования цитолиза и дефицита витамина К), особенно в III триместре.
- Необходимость своевременного принятия решения о досрочном родоразрешении или искусственном прерывании беременности + высокая ответственность, связанная с принятием данного решения.
- Необходимость определения вида родоразрешения и способа анестезиологического пособия с учетом гепатотоксичности большинства анестетиков и высокой вероятности кровотечений и ДВС-синдрома (преимущество - кесареву сечению и перидуральной анестезии).
- Сохранение (прогрессирование) симптомов цитолиза после родов, требующее пролонгированной терапии (в т.ч. глюкокортикостероидами) и необходимость принятия решения о возможности кормления ребенка грудью.
Известен способ лечения гепатозов [Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.А. Кулакова и др. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. 997-998 с.] (широкой и недостаточно дифференцированной группы заболеваний печени) у беременных.
Известный способ предусматривает применение адеметионина, урсодезоксихолевой кислоты и некоторых других гепатопротекторов, но без конкретизации способа их применения, дозировок, без учета активности печеночного цитолиза и особенностей назначения медикаментозной терапии в разные сроки беременности.
Технический результат заключается в предотвращении осложнений беременности за счет своевременного диагностирования лекарственного гепатита у беременных, проведения адекватной, дифференцированной по срокам беременности и степени выраженности печеночного цитолиза медикаментозной терапии, направленной на купирование патологического процесса в печени.
Сущность изобретения заключается в том, что в способе лечения и тактике ведения беременных с лекарственным гепатитом после установления диагноза лекарственного гепатита в 1-м триместре при бессимптомном повышении активности трансаминаз в пределах 3 норм и отсутствии противопоказаний перорально принимают эслидин 2 капсулы 3 раза в день при отмене другой медикаментозной терапии. Лечение проводится в течение 1 месяца. Во 2-ом триместре при уровне сывороточных трансаминаз до 5 норм принимают адеметионин 400 мг в/в N 7-10, затем перорально 1600 мг/сут, курс лечения 1 месяц, при уровне сывороточных трансаминаз от 5 до 10 норм - адеметионин 800 мг в/в N 10 + урсодеоксихолевую кислоту 12 мг/кг/сут, при уровне сывороточных трансаминаз более 10 норм - адеметионин 800 мг/сут в/в + урсодеоксихолевая кислота 12 мг/кг/сут + преднизолон в/в 90 мг/сут. В 3-ем триместре при уровне сывороточных трансаминаз до 5 норм принимают адеметионин 800 мг/сут в/в N10 + урсодеоксихолевую кислоту 13 мг/кг/сут, при уровне трансаминаз от 5 до 10 норм - адеметионин 800 мг/сут в/в + урсодеоксихолевую кислоту 13 мг/кг/сут + преднизолон в/в 90 мг/сут, при повышении уровня сывороточных трансаминаз свыше 10 норм принимают адеметионин 800 мг/сут в/в + урсодеоксихолевую кислоту 15 мг/кг/сут + преднизолон в/в 120 мг/сут. При отсутствии уменьшения показателей печеночного цитолиза в течение 3-х дней проводят досрочное родоразрешение. В послеродовом периоде принимают перорально адеметионин 1600 мг/сут + урсодеоксихолевую кислоту 12 мг/кг/сут. Терапию продолжают до нормализации «печеночных проб» +2 недели. Во всех триместрах беременности терапию продолжают при условии наблюдения за динамикой - уменьшением активности показателей печеночного цитолиза или назначается адекватная терапия при их увеличении.
Способ осуществляют следующим образом.
В 1-м триместре при бессимптомном повышении активности трансаминаз в пределах 3 норм и отсутствии противопоказаний перорально принимают эслидин 2 капсулы 3 раза в день при отмене другой медикаментозной терапии. Лечение проводится в течение 1 месяца, амбулаторно при еженедельном биохимическом мониторинге сывороточных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, протромбина, АЧТВ, MHO, белковых фракций. При более высокой активности цитолиза и отсутствии ответа на лечение в течение 2-х недель - госпитализация с решением вопроса об использовании глюкокортикостероидов и прерывании беременности.
Во 2 триместре:
- при уровне сывороточных трансаминаз до 5 норм - используют адеметионин (гептрал) 400 мг в/в N 7-10, затем перорально 1600 мг/сут. Курс лечения 1 мес.
- при уровне сывороточных трансаминаз от 5 до 10 норм - адеметионин 800 мг в/в N 10 + урсодеоксихолевая кислота 12 мг/кг/сут.
- при уровне сывороточных трансаминаз более 10 норм - адеметионин 800 мг/сут в/в + урсодеоксихолевая кислота (урсосан) 12 мг/кг/сут + преднизолон в/в 90 мг/сут.
- при отсутствии положительной динамики (период ожидания 5-7 дней) проводят прерывание беременности по медицинским показаниям.
В 3 триместре:
- при уровне сывороточных трансаминаз до 5 норм - адеметионин 800 мг/сут в/в N10 + урсодеоксихолевая кислота (урсосан) 13 мг/кг/сут.
- при уровне трансаминаз от 5 до 10 норм - адеметионин 800 мг/сут в/в + урсодеоксихолевая кислота (урсосан) 13 мг/кг/сут + преднизолон в/в 90 мг/сут.
- при повышении уровня сывороточных трансаминаз свыше 10 норм принимают адеметионин 800 мг/сут в/в + урсодеоксихолевая кислота 15 мг/кг/сут + преднизолон в/в 120 мг/сут. При отсутствии уменьшения показателей печеночного цитолиза в течение 3-х дней проводят досрочное родоразрешение из-за высокого риска осложнений.
В послеродовом периоде принимают перорально адеметионин 1600 мг/сут + урсодеоксихолевую кислоту 12 мг/кг/сут.
Наблюдается кратковременное прогрессирование цитолиза (обычно в течение 5-7 дней), поэтому терапия продолжается в полном объеме до нормализации «печеночных проб» +2 недели под наблюдением терапевта терапию продолжают до нормализации «печеночных проб» +2 недели.
Во всех триместрах беременности терапию продолжают при условии наблюдения за динамикой - уменьшением активности показателей печеночного цитолиза или назначается адекватная терапия при их увеличении.
После выписки из стационара требуется активная передача пациентки в поликлинику по месту жительства для продолжения лечения и динамического наблюдения. В последующем обязательно обследование у гастроэнтеролога для исключения хронического лекарственного гепатита, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, гепатозов и билиарной патологии в связи с высокой частотой манифестирования данных заболеваний у женщин, перенесших лекарственный гепатит, после родов.
Пример 1
Больная П., 25 лет, находилась на лечении в отделении гинекологии с диагнозом: Беременность 19-20 недель, угроза прерывания беременности, анемия легкой степени, в связи с чем получала лечение: курантил, дротаверин, пентоксифиллин, рибоксин, сорбифер. На фоне проводимого лечения зафиксировано повышение показателей печеночного цитолиза: АЛТ 138 Е/л, ACT 91,7 Е/л. Серологические маркеры вирусных гепатитов и аутоиммунных заболеваний печени отрицательные. Выставлен диагноз: лекарственный гепатит с минимальной активностью. Назначено лечение адеметионином в дозе 400 мг/сут в/в №7 с отменой предшествующей терапии. На 6-й день лечения нормализовались показатели печеночных трансаминаз и по окончании парентерального курса лечения больная переведена на пероральный прием адеметионина в дозе 1600 мг/сут с курсом лечения 1 месяц. На протяжении последующих сроков беременности при еженедельном динамическом наблюдении за биохимическими показателями, повышение печеночных трансаминаз выявлено не было. Родоразрешение проведено досрочно естественным путем на сроке 36-37 недель вследствие преждевременного отхождения околоплодных вод. Состояние новорожденного удовлетворительное, вес 2950 г. После выписки из перинатального центра пациентка активно передана под наблюдение в поликлинику по месту жительства.
Пример 2
Больная Р., 27 лет, вторая беременность 20-21 недели. Поступила в перинатальный центр с жалобами на слабость, утомляемость. Из анамнеза: за 3 недели до госпитализации пациентка перенесла острый бронхит, в связи с чем амбулаторно получала лечение цефтриаксоном и парацетамолом. На фоне проведенного лечения симптомы бронхита купировались, но сохранялась слабость, утомляемость, диагностировано повышение печеночных трансаминаз: АЛТ 238 Е/л, ACT 221 Е/л, ЩФ 390 Е/л, в связи с чем направлена женской консультацией на госпитализацию в республиканский перинатальный центр. При объективном обследовании масса тела пациентки 65 кг, кожные покровы бледно-розовые, печень не увеличена. Вирусная и аутоиммунная этиология поражения печени исключены. Вредные привычки пациентка отрицала. УЗИ печени отклонений от нормы не выявило. Выставлен диагноз: Лекарственный гепатит умеренной активности и назначено лечение: адеметионин 800 мг/сут в/в №10 + урсодеоксихолевая кислота 750 мг/сут. На фоне проводимой терапии активность сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы нормализовались на 11-й день лечения. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана с рекомендациями продолжить курс лечения адеметионином 1600 мг/сут перорально + урсодеоксихолевой кислотой 750 мг/сут в течение 1 мес, под еженедельным контролем биохимических показателей крови. За последующие сроки беременности повторного повышения уровня трансаминаз выявлено не было. Родоразрешение проведено естественным путем на сроке 39 недель беременности. Состояние новорожденного расценивалось как удовлетворительное, масса тела составила 3500 г. После выписки из перинатального центра пациентка активно передана под наблюдение в поликлинику по месту жительства.
Пример 3
Больная Н., 30 лет, обратилась на консультацию со сроком беременности 25-26 недель в связи с появившимся желтушным окрашиванием склер и 10-12-кратным повышением активности сывороточных АЛТ и ACT, 2-кратным повышением уровня ЩФ и ГГТП. В последующем отмечена умеренная гипербилирубинемия за счет обеих фракций билирубина. Жалоб при осмотре не предъявляла. Субъективно состояние расценено как удовлетворительное, отмечалась иктеричность склер, чувствительность при пальпации в правом подреберье, печень выступала на 2-3 см из-под края правой реберной дуги, плотноватой консистенции, гладкая, край закруглен. Вирусная природа (антитела к вирусам гепатитов А, В, С, Д, Е, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барр, простого герпеса) патологии печени была исключена. Отсутствовали сывороточные маркеры аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона-Коновалова, гипер-γ-глобулинемия. Употребление алкоголя, наркотиков отрицалось. В итоге заболевание расценено как лекарственный гепатит с высокой активностью на фоне длительного приема комбинации лекарственных средств (поливитаминно-минеральные комплексы, препараты железа, йода, кальция с ДЗ, магния с В6). Беременность у женщины была первой, желаемой, предыдущие 2 беременности закончились абортами.
В связи с высокой активностью цитолиза было назначено лечение преднизолоном в/в 90 мг/сут в сочетании с урсодеоксихолевой кислотой (урсосаном) 750 мг/сут и адеметионином (гептрал) 800 мг/сут в/в N10, затем перорально 1600 мг/сут). На 5-й день терапии наметилась тенденция к стабилизации, а затем - к снижению активности сывороточных трансаминаз, что позволило пролонгировать беременность и продолжить начатое лечение с постепенным снижением дозы преднизолона. При последующем динамическом наблюдении показатели печеночного цитолиза постепенно уменьшались, хотя и не нормализовались полностью к моменту родоразрешения. Родоразрешение было проведено на 38-й неделе беременности методом кесарева сечения (по акушерским показаниям) под перидуральной анестезией. Осложнений в послеоперационном периоде не отмечалось. В послеродовом периоде пациентка продолжила лечение адеметионином в дозе 1600 мг/сут и урсодеоксихолевой кислотой 750 мг/сут. Через неделю активность сывороточных трансаминаз полностью нормализовалась, после чего курс лечения продолжался амбулаторно до 1 мес с последующей отменой препаратов. Во время лечения грудное вскармливание не проводилось.
Пример 4
Больная С., 25 лет, беременная по программе экстракорпорального оплодотворения (первая беременность), поступила в республиканский перинатальный центр на сроке 31-32 недели с жалобами на зуд кожных покровов в течение 3-4 дней, слабость. На протяжении беременности пациентка принимала дюфастон, утрожестан, элевит пронаталь, фенюльс, кальцемин. При объективном обследовании: масса тела пациентки 66 кг, видимые слизистые и кожные покровы физиологической окраски, печень не увеличена. Биохимическое исследование крови: ACT 60,7 Е/л, АЛТ 64,3 Е/л, ЩФ 470 Е/л, ГГТП 75 Е/л, общий билирубин 21,62 мкмоль/л, (прямой 15,89 мкмоль/л, непрямой 5,43 мкмоль/л). Серологические маркеры вирусных гепатитов и аутоиммунных заболеваний печени отрицательные. Предшествующие заболевания печени, употребления алкоголя и наркотиков отрицала, с токсичными веществами контакта не имела. Повышение трансаминаз выявлено впервые. УЗИ печени отклонений от нормы не выявило. Выставлен диагноз "лекарственный гепатит минимальной активности". Была отменена вся предшествующая лекарственная терапия и назначено лечение адеметионином 800 мг/сут в/в №10 и урсодеоксихолевой кислотой 750 мг/сут. В течение 4 дней зуд купировался. Показатели трансаминаз нормализовались на 9-й день. На 12-й день госпитализации больная была выписана и назначено амбулаторное лечение - адеметионин перорально 1600 мг/сут и урсодеоксихолевая кислота 750 мг/сут в течение двух недель, с еженедельным динамическим наблюдением за показателями печеночного цитолиза. Повышение трансаминаз в последующие сроки беременности не отмечалось. Родоразрешение проведено естественным путем на сроке 39 недель. Состояние новорожденного расценено как удовлетворительное.
Пример 5
Больная К., 33 года, 4-я беременность, 2-е роды, поступила в республиканский перинатальный центр на сроке 35-36 недель с жалобами на зуд кожных покровов в течение 2-х недель, преимущественно в ночное время, слабость, нарушение сна. Из анамнеза: указанные жалобы появились после лечения в дневном стационаре по поводу маточно-плацентарной недостаточности путем внутривенного введения пентоксифиллина, актовегина и рибоксина. Отмена данных препаратов, назначение супрастина и активированного угля эффекта не принесло, зафиксировано повышение сывороточных трансаминаз выше 5 норм, в связи с чем была переведена в перинатальный центр. При объективном обследовании: масса тела пациентки 74 кг, кожные покровы бледно-розовые, печень не увеличена. Биохимическое исследование крови: АЛТ 193 Е/л, ACT 569 Е/л, ЩФ - 507 Е/л, билирубин общий - 16,1 ммоль/л, прямой 13,3 мкмоль/л, непрямой 2,8 мкмоль/л. УЗИ печени: диффузные изменения паренхимы печени. Вирусная, аутоиммунная природа гепатита была исключена. Выставлен диагноз: Лекарственный гепатит с холестатическим компонентом, умеренной активности. Назначено лечение: адеметионин 800 мг/сут в/в №10, урсодеоксихолевая кислота 1000 мг/сут и преднизолон в/в 90 мг/сут. На фоне терапии зуд купировался на 5-й день, активность трансаминаз меньше 5 норм зафиксирована на 7-й день, в связи с чем после постепенного снижения дозы полностью отменен преднизолон. К моменту родоразрешения на 38-й неделе трансаминазы полностью нормализовались. Родоразрешение проведено через естественные пути. Состояние новорожденной девочки удовлетворительное, масса тела 3280 г. В послеродовом периоде в условиях стационара, а затем амбулаторно продолжено лечение адеметионином перорально 1600 мг/сут и урсодеоксихолевой кислотой 750 мг/сут до 1 месяца под контролем "печеночных проб".
Пример 6
Больная М., 28 лет, беременность 31-32 недели, первая, двойней мужского пола, после процедуры экстракорпорального оплодотворения. Началу беременности предшествовала терапия дюфастоном, утрожестаном, элевитом пронаталем на фоне приема которых на сроке 10-11 недель было зафиксировано повышение АЛТ до 85 Е/л, ACT до 76 Е/л. Вирусная, аутоиммунная природа поражения печени была исключена. По данным УЗИ органов брюшной полости отклонений не выявлено. Был выставлен диагноз лекарственный гепатит с минимальной активностью, в связи с чем отменен дюфастон и витаминный комплекс, утрожестан назначен интравагинально. Проведена терапия эслидином по 2 капсулы 3 раза в день в течение месяца. На фоне проводимой терапии показатели активности сывороточных трансаминаз нормализовались. В конце второго триместра у пациентки развилась анемия легкой степени, по поводу чего был назначен фенюльс и на сроке 31 неделя беременности у пациентки появился зуд кожи, преимущественно в ночное время. При биохимическом исследовании крови вновь было выявлено повышение активности АЛТ до 521 Е/л, ACT до 498 Е/л, активность ЩФ повышена в 1,5 раза, ГГТП - в 5 раз от верхней границы нормы. Госпитализирована в республиканский перинатальный центр. На момент госпитализации масса тела пациентки составляла 70 кг. Вирусная и аутоиммунная этиология гепатита были исключены. По данным УЗИ органов брюшной полости - умеренная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы, утолщение стенок желчного пузыря до 4 мм, признаки билиарного сладжа. Был диагностирован лекарственный гепатит выраженной активности. Проводилось лечение урсодеоксихолевой кислотой 1000 мг/сут, адеметионином 800 мг/сут в/в, преднизолоном в/в 120 мг/сут. На 3-й день лечения уровень сывороточных трансаминаз стабилизировался, а с 7-го дня стал снижаться, что позволило постепенно снизить дозу преднизолона. Родоразрешение было осуществлено методом кесарева сечения на сроке 37 недель под перидуральной анестезией. Операция прошла без осложнений. Масса одного из новорожденных составила 2700 г, другого - 2350 г. Их состояние оценено как удовлетворительное. В послеродовом периоде лечение женщины продолжалось в условиях стационара адеметионином перорально в дозе 1600 мг/сут и урсодеоксихолевой кислотой 750 мг/сут, а затем амбулаторно. Активность сывороточных трансаминаз полностью нормализовалась через 3 недели.
Таким образом, предложенный способ позволяет своевременно диагностировать лекарственный гепатит у беременных и проводить адекватную, дифференцированную по срокам беременности и степени выраженности печеночного цитолиза медикаментозную терапию, направленную на купирование патологического процесса в печени и предотвращение осложнений беременности. Для этого используется дифференцированная по сроку беременности и активности печеночного цитолиза медикаментозная терапия гепатопротекторами и глюкокортикостероидами, что является принципиально важным для практического использования в клинике.