Цитомегаловирусная инфекция и беременность: патогенез, диагностика, трактовка результатов обследования, лечение и профилактика

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цитомегаловирусная инфекция и беременность: патогенез, диагностика, трактовка результатов обследования, лечение и профилактика

Кистенева Л.Б., Чешик С.Г.

Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва

Цитомегаловирус является одним из наиболее значимых вирусных патогенов во время беременности. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), перенесенная беременной, может оказать негативное влияние на развитие плода и исход беременности. Бессимптомное течение инфекции затрудняет своевременную диагностику ЦМВИ, а факт беременности резко ограничивает терапевтические возможности врача. В статье изложены основные методы и особенности диагностики и лечения ЦМВИ во время беременности.

Ключевые слова:

цитомегаловирус, цитомегаловирусная инфекция, методы диагностики, беременность, беременные

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 70-76.

Статья поступила в редакцию: 06.12.2016. Принята в печать: 06.04.2017.

Cytomegalovirus infection and pregnancy: pathogensis, diagnosis, interpretation of test results, treatment and prevention

Kisteneva L.B., Cheshik S.G.

D.I. Ivanovsky Institute of Virology of Federal Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamaleya», Moscow

Cytomegalovirus is one of the most prevalent viral pathogens during pregnancy. If a pregnant woman has a CMV, it can have a negative impact on fetal development and pregnancy outcome. The majority of patients with CMVI will experience an in apparent infection, as a result, making a timely diagnosis is difficult. Besides, there are many pregnancy-related restrictions as far as treatment is concerned. This article is aboutthe main methods and characteristics of diagnostics and treatment of СMVI during pregnancy.

Keywords:

cytomegalovirus, cytomegalovirus infection, methods of diagnosis, pregnancy, pregnant

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (3): 70-6.

Received: 06.12.2016. Accepted: 06.04.2017.

Цитомегаловирус человека (ЦМВ), имеющий видовое название Human herpesvirus-5, относится к cемейству Herpesviridae, подсемейству fi-herpesvirinae. ЦМВ распространен повсеместно, им инфицировано большинство взрослого населения. Длительный инкубационный

период, характерный для цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), связан с медленной репликацией вириона: формирование ЦМВ в клеточной культуре происходит за 72 ч, в то время как, например, для вируса простого герпеса достаточно 18 ч [1].

ЦМВИ является одной из инфекций человека с убикви-тарным распространением, степень которого связана с географическими, этническими и социально-экономическими особенностями: она выше в развивающихся странах и среди низших социально-экономических слоев населения [2, 3]. Сероэпидемиологические исследования показали, что частота выявления антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста в разных странах варьирует от 40 до 100% [4]. Так, количество серопозитивных беременных в Японии составило 92%, Израиле - 84%, Австралии - 71%, Франции - 50%, Таиланде - 100%. В России (Москве и Санкт-Петербурге) ЦМВ инфицировано около 90% женщин репродуктивного возраста [5, 6].

ЦМВ - один из наиболее значимых вирусных патогенов во время беременности. При оценке эпидемической ситуации необходимо учитывать частоту вертикальной трансмиссии ЦМВ, что играет решающую роль в прогнозировании инфекции в следующих поколениях [7]. Риск заболевания ребенка при рождении выше при первичной инфекции у беременной, но, в отличие от вируса краснухи и парвовируса В19, фетальная ЦМВИ бывает и при реактивации инфекции у матери [8, 9]. У женщины, перенесшей острую ЦМВИ до беременности и имеющей антитела к ЦМВ, плод также может быть инфицирован.

Частота врожденной инфекции связана с числом серо-позитивных среди взрослого населения: чем больше инфицированных матерей, тем шире распространена внутриутробная инфекция [10]. Активность ЦМВ направлена не на уничтожение хозяина, а на адаптацию к длительному существованию в его организме. Для пожизненной персистенции в организме человека характерна смена периодов латенции и реактивации, протекающей, как правило, на субклиническом уровне. Инфицированный ЦМВ человек остается инфицированным на всю жизнь.

Результатом эволюционной адаптации ЦМВ к организму человека является относительно низкая патогенность вируса. Степень контагиозности ЦМВ невысока. Пути инфицирования ЦМВ многообразны. Во время беременности может реализоваться трансплацентарный, перинатальный путь, а также возможно заражение и при грудном вскармливании [4, 7].

По тератогенной значимости герпесвирусы занимают второе место после краснухи, а ЦМВ отнесен к группе бесспорных вирусных тератогенов [11].

Патологическое течение беременности, выкидыши, преждевременные роды, врожденные аномалии развития или ранняя гибель детей из-за врожденных пороков вследствие ЦМВИ описаны многими авторами [7, 12]. В зависимости от сроков гестации, на которых произошло инфицирование, поражения плода варьируют от бласто- и эмбриопатий, как правило, сопровождающихся ранним прерыванием беременности, до поздних фетопатий с поражением различных органов и систем у новорожденного [13]. Внутриутробная ЦМВИ, по данным разных авторов, диагностируется в 0,2-2,5% случаев [2, 14, 15].

Роль полового пути передачи ЦМВИ невелика, но реин-фекция при сексуальном контакте вполне возможна, поэтому частота инфицирования увеличивается при значительном

числе половых партнеров у женщины. При сопутствующей ВИЧ-инфекции выделение ДНК ЦМВ с цервикальным секретом возрастает до 60% [16].

Первичное инфицирование в период беременности регистрируется в среднем у 2% (0,7-4,0%) женщин, и в 35-50% случаев инфекция передается плоду. Значительно чаще у серопозитивных беременных наблюдается реактивация ЦМВИ, однако данные о ее частоте противоречивы: от 3 до 28%. Некоторые авторы указывают, что выделение ЦМВ из вагинального секрета коррелировало со стадией беременности: от 1,5% в I триместре до 13,5% к концу беременности [15].

Интенсивные обменные процессы и быстрое деление клеток формирующегося эмбриона на ранних сроках беременности создают благоприятные условия для репликации вирусных частиц. Вирусемия у беременной приводит к вовлечению в патологический процесс плаценты, что, как правило, предшествует внутриутробному инфицированию плода. Наиболее часто путем передачи вируса от матери к плоду является трансплацентарный перенос. Другой возможный путь инфицирования плода - восходящий (транс-цервикальный). Наличие вируса в цервикальном канале матки беременной может привести к его проникновению в околоплодные воды через плодные оболочки [15, 17].

Реактивация ЦМВ наблюдается в тканях молочной железы у 14-27% родильниц, и более чем у 30% серопозитивных женщин вирус экскретируется в грудное молоко в течение первого года после родов [18, 19].

Основными факторами риска заражения плода ЦМВ являются: наличие активной ЦМВИ у матери, высокий уровень виремии, иммунодефицитное состояние матери, повышенная проницаемость фетоплацентарного барьера. Форма материнской инфекции является определяющим патогенетическим фактором при врожденном инфицировании [20, 21].

Транзиторная иммуносупрессия периода беременности повышает восприимчивость женщин к ЦМВ и не может надежно предотвращать внутриутробную передачу инфекции [22, 23]. Кроме того, сам ЦМВ способен подавлять клеточный иммунитет вследствие его репликации в клетках иммунной системы. Реактивации ЦМВИ могут способствовать такие неблагоприятные факторы во время беременности, как стрессовые ситуации, длительная гормональная терапия, изменение характера питания, экологические воздействия. И при истощении компенсаторно-приспособительных реакций, прежде всего иммунных, в единой функциональной системе «мать-плацента-плод» происходит трансмиссия вируса плоду и развитие инфекционного процесса [22, 24].

Особенности диагностики цитомегаловирусной инфекции во время беременности

ЦМВИ, как правило, не дает клинических проявлений либо имеет скудную неспецифическую симптоматику, что усложняет ее диагностику [11, 13, 14]. Материалом для вирусологического исследования у беременных обычно служат моча, слюна, кровь, а также соскоб из цервикального канала. У родильниц дополнительно обследуется грудное

молоко [6]. Набор тестов для диагностики ЦМВИ должен быть оптимальным для той задачи, которую необходимо решить врачу.

Определение в слюне, моче, грудном молоке типичных цитомегалических клеток легло в основу морфологического метода диагностики [25]. Однако на основании только морфологического метода нельзя судить об активности инфекционного процесса, что является прогностически значимым во время беременности [26].

«Золотым стандартом» диагностики ЦМВИ остается классический культуральный метод выделения вирусных изоля-тов, что требует развития в культуре клеток цитопатического действия вируса после внесения клинических образцов. В настоящее время в зарубежных странах широкое распространение получила модификация культурального метода, так называемый $Иа1Ма1, который состоит в сокультивирова-нии клинических образцов и клеток культуры с последующим выявлением вирусных белков в зараженных клетках с помощью моноклональных антител (МКА). Этот метод обладает высокими специфичностью и прогностической значимостью (100 и 94% соответственно) [25]. Быстрый культуральный метод (БКМ) позволяет в короткие сроки определить в организме пациента инфекционную активность вируса, что может служить показанием к назначению специфической терапии [27]. Недостатком этого высокочувствительного метода является длительность исполнения (методика культивирования вируса требует 2-3 нед для получения окончательного результата), а также его дороговизна [25].

Ускоренная верификация ЦМВИ возможна благодаря определению вирус-специфических антигенов с помощью гипериммунной сыворотки крови или моноклональных антител в клеточной культуре, зараженной материалом, полученным от пациентки. В основе метода лежит индукция образования предраннего или раннего антигена ЦМВ в ядрах фибробластов. Чувствительность и специфичность данного метода составляет 80-100%, но ограничением для его применения является необходимость наличия специального оборудования и свежеприготовленного монослоя фибробластов, этот метод относительно дешев и результат может быть получен уже через 24 ч [28].

Для идентификации ЦМВ человека широко используют выявление антигенов ЦМВ «мажорного предраннего фосфо-протеина» с массой 72 кД и вирионного структурного белка рр65 непосредственно в биологических жидкостях и тканях пациента. Для их выявления используются соответствующие моноклональные антитела. Эти протеины экспрессируются в течение всей репликационной фазы и обнаруживаются в ядрах клеток. О.В. Островской (2009) показано, что анти-генемия регистрируется на 1-3 нед раньше специфического антительного ответа и за 1-2 нед до начала клинических проявлений инфекции. Кроме того, по мнению ряда исследователей, антигенемия, особенно высокий ее уровень, в наибольшей степени коррелирует с манифестной цитоме-галией [25].

В последние два десятилетия широкое распространение получила диагностика ЦМВИ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [29]. Этот метод основан на выявлении генома ЦМВ в образцах материала, полученного от больных.

Применение количественной ПЦР увеличивает диагностическую значимость метода [30]. Благодаря высокой чувствительности с помощью ПЦР можно определить 10-100 копий ДНК вируса в 1 мл исследуемого образца. Проведенные сравнительные исследования показали, что ПЦР по чувствительности превышает все существующие методы детекции ЦМВ, однако при этом может выявиться ДНК не только инфекционного вируса, но и вируса, находящегося в латентном состоянии [29]. Адекватным методическим подходом к выявлению активной формы ЦМВИ считается обратная транскриптазная ПЦР, устанавливающая экспрессию вирусных генов, в частности основного сверхраннего гена ЦМВ в виде его специфической информационной РНК [31]. Этот метод уступает по чувствительности ПЦР, но его специфичность выше.

В клинической практике предпочтительнее исследовать несколько биологических субстратов (кровь, моча, соскоб из цервикального канала).

Определение различных классов специфических антител к ЦМВ методами иммунофлуоресценции (ИФ) и имму-ноферментного анализа (ИФА) является самым быстрым, специфичным, доступным и легко выполнимым в лабораторных условиях. Эти тесты получили широкое применение в клинической практике для диагностики ЦМВИ и дифференцирования ее клинических форм [25]. Антитела класса IgM являются маркером активно текущего инфекционного процесса при первичном заражении или при реактивации хронической персистирующей ЦМВИ, т.е. маркером продуктивной ЦМВИ. Многие исследователи рассматривают IgM анти-ЦМВ как фактор риска по развитию фетальной инфекции, что подтверждается и нашими данными [5, 25]. Специфичность метода ИФА для детекции IgM анти-ЦМВ составляет 95%, а его чувствительность оценена примерно в 70%. Недостатком ИФ-определения IgM антител, в отличие от ИФА, является значительное количество ложноположительных реакций [6].

В последнее время для ускоренной диагностики первичной ЦМВИ у беременных используют тест по определению индекса авидности IgG-антител «ЦМВ-диагност». Показано, что низкий индекс авидности антител свидетельствует об острой стадии первичной ЦМВИ. Выявлена корреляция между содержанием в сыворотке крови низкоавидных и ^М-антител к ЦМВИ в острой стадии заболевания [31, 32].

Существенным аспектом диагностики ЦМВИ у беременных является выявление первичной формы. Сероконверсия с появлением IgG-антител - лучший способ документации первичной инфекции de novo. Сочетание отсутствия специфических антител IgG с наличием антител класса ^М к ЦМВ и вируса в крови пациентки свидетельствует о первичной ЦМВИ и возможной манифестации инфекции. Обнаружение антител класса IgG отражает стадию наметившейся реконва-лесценции при остром процессе или свидетельствует о перенесенной инфекции в прошлом [14, 31].

Для постановки диагноза и принятия решения о проведении специфической противовирусной терапии целесообразно использовать по крайней мере 3 различных по своей природе метода лабораторной диагностики (ПЦР, БКМ и определение анти-ЦМВ антител) [14, 31]. Как показали наши исследования, наиболее клинически зна-

чимыми являются вирусологические методы, с помощью которых осуществляется детекция вируса или его белковых антигенов в культуре клеток, зараженных материалами от пациентов, и серологические методы раздельного определения специфических антител классов 1дМ и ^ к ЦМВ [5, 6].

Выявленные изменения плаценты и плода по данным ультразвукового исследования могут служить поводом для проведения пренатальной диагностики ЦМВИ. Чаще прена-тальная диагностика проводится в случаях, когда имеется серьезный риск развития врожденной ЦМВИ, особенно при первичной инфекции у матери [5, 6, 33, 34].

Сочетание вирусологического, лабораторного и ультразвукового исследований в ходе беременности дает наиболее достоверный прогноз развития плода и возможности реализации ЦМВИ. Выявление инфекции плода ЦМВ возможно через 6 нед после первого диагноза ЦМВИ у матери. Обнаружение 1дМ анти-ЦМВ в крови плода, как правило, коррелирует с тяжелым поражением плода или новорожденного. При отсутствии вируса или антител после 22-23 нед беременности и нормальных результатах ультразвукового обследования возможность инфицирования плода или новорожденного маловероятна. Вместе с тем нормальные результаты ультразвукового исследования инфицированного плода при сроке 23 нед беременности не исключают возможности появления изменений на поздней стадии беременности [35].

В последнее десятилетие в практику внедрены инвазив-ные методы исследования (амниоцентез, кордоцентез, фе-тоскопия), позволяющие принять окончательное решение о продолжении или прерывании беременности [35]. Исследование амниотической жидкости включает выделение ЦМВ на клеточной культуре с детекцией вирусного антигена или цитопатического эффекта и выявление ДНК ЦМВ (ПЦР) [36]. Исследование крови плода направлено на выделение ЦМВ на клеточной культуре, определение ДНК ЦМВ (ПЦР) и анти-ЦМВ 1дМ-антител [37]. Однако, по мнению А.Н. Стрижакова (2003), все инвазивные процедуры могут быть причиной инфицирования плода [38].

Современные медицинские технологии в лечении цитомегаловирусной инфекции

Лечебно-профилактические мероприятия при активных формах ЦМВИ разрабатываются отдельно для женщин репродуктивного возраста вне беременности, для беременных и новорожденных [39, 40]. Задачи, которые ставятся при лечении беременных с ЦМВИ, состоят в том, чтобы добиться прекращения продуктивной вирусной репликации и вирусной экскреции, перевести инфекцию в латентную стадию и контролировать состояние иммунной системы организма по недопущению активизации инфекции. Терапия ЦМВИ у беременных является сложной проблемой, так как необходимо соблюдать повышенные требования безопасности при применении противовирусных химиопрепаратов, исключающие риск нежелательных явлений для плода [41-43].

В качестве противовирусных химиопрепаратов для лечения ЦМВИ используются аналоги нуклеотидов, принцип

действия которых состоит в том, что они препятствуют включению нуклеотидов в ДНК ЦМВ и, следовательно, являются эффективными ингибиторами репликации вирусной ДНК. Основным химиопрепаратом этого класса является пури-новый ациклический нуклеозид - ганцикловир (цимевен) и фоскарнет (фоскавир), аналог пирофосфата, действующий непосредственно на вирусную ДНК-полимеразу. Клинические испытания нового противовирусного препарата валганцикловира (пероральная форма) также показали его высокую терапевтическую эффективность [42, 44]. Однако фактически эти препараты не могут применяться у беременных (и новорожденных) из-за их токсичности, поэтому вполне оправдан поиск средств иммунокорригирующей терапии, целью которой является оптимизация иммунного ответа и постепенное снижение вирусной репликации [29, 44].

Оценка результатов применения ацикловира при ЦМВИ противоречива. Ацикловир проявляет активность, оказывая вирусостатическое действие, только под влиянием фермента вируса, действует исключительно в пораженной вирусом клетке. Применение ацикловира у беременных оправдано и обязательно только при диссеминированных формах ЦМВИ с развитием гепатита или энцефалита [44].

В настоящее время для пассивной иммунопрофилактики и лечения ЦМВИ применяют гомологичный иммуноглобулин против ЦМВ, производство которого стало возможно благодаря широкому распространению ЦМВ среди населения - в сыворотках крови абсолютного большинства доноров содержатся специфические антитела к данному вирусу [40, 45, 46].

Титр антител в препарате иммуноглобулина против ЦМВИ в 4-8 раз выше титра в препарате иммуноглобулина человека нормального. Ранее механизм действия иммуноглобулинов объясняли их заместительным эффектом, затем было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают иммуномодулирующим и антитоксическим действием и активируют фагоцитарные реакции. Положительный эффект иммунотерапии у беременных с применением нормального иммуноглобулина человека выражается в исчезновении у них виремии и рождении детей без клинических признаков врожденной ЦМВИ.

В настоящее время для лечения ЦМВИ у беременных используют специфические медицинские иммунобиологические препараты, содержащие антитела к ЦМВ: нормальный иммуноглобулин человека, выявленный в ИФА в титре 1:64 000 (для внутривенного или внутримышечного введения) (Россия), и неоцитотект, иммуноглобулин против ЦМВИ (для внутривенного введения) («Биотест Фарма ГМБХ», Германия). Также используют для лечения препараты нормального человеческого иммуноглобулина: пентаглобин («Биотест Фарма ГМБХ», Германия) и сандоглобулин («Sandoz», Швейцария).

Препараты иммуноглобулина противопоказаны при повышенной чувствительности к ним.

Слабая индукция интерферона при ЦМВИ и его способность подавлять репликацию вируса в организме человека объясняет необходимость назначения препаратов или индукторов интерферона [5]. Применение интерферонов как противовирусных препаратов и иммуномодуляторов при лечении ЦМВИ у беременных приводит к позитивным ре-

зультатам (Виферон, Генферон). Сотрудниками ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России была изучена возможность включения в комплексную терапию беременных с ЦМВИ препарата Виферон в качестве иммуно-модулирующего и интерферонкорригирующего компонента. Результаты проведенных исследований свидетельствовали об определенной эффективности комбинированной терапии из двух препаратов, обладающих разным механизмом действия по предотвращению внутриутробного инфицирования плода и улучшению прогноза для новорожденного [5, 6].

Данные о нарушениях иммунного статуса, прежде всего в Т-клеточном звене иммунитета (снижение количества CD4+-лимфоцитов), при ЦМВИ послужили основанием для применения других иммуномодуляторов (тактивин, тималин, имунофан и др.). Иммунокорректоры (тактивин) и индукторы интерферона (циклоферон) были использованы для лечения женщин репродуктивного возраста с реактивированной и персистирующей формой ЦМВИ вне беременности с положительными результатами у 67% лечившихся, у которых наблюдались прекращение виремии, вирурии и элиминация 1дМ-анти ЦМВ [6].

Профилактика

Важнейшим условием профилактики ЦМВИ у беременных является квалифицированная и систематизированная

медицинская помощь. Все врачи независимо от специальности должны быть осведомлены о возможном влиянии ЦМВИ на человеческий организм, о воздействии на иммунитет, ее клиническом и социальном значении, основных направлениях профилактики и лечения ЦМВИ. Но первыми профилактику ЦМВИ должны начинать акушеры-гинекологи, в первую очередь в женских консультациях.

На первом месте системы профилактики инфекционных заболеваний, в том числе ЦМВИ, находится рациональное питание и здоровый образ жизни беременных. Для предотвращения внутриутробного инфицирования проводится обследование женщин с неблагоприятными исходами беременностей в анамнезе с целью возможного назначения иммунокорригирующих препаратов вне беременности. К профилактическим относятся меры, направленные на снижение риска парентерального заражения. Серонегативным женщинам, планирующим беременность, и беременным следует предоставить информацию о потенциальных путях инфицирования (половые контакты, контакты с детьми, выделяющими вирус), им необходимо воздержаться от поцелуев в губы детей младшего возраста [9, 47].

Активная вакцинация является оптимальным способом предотвращения первичной инфекции. В настоящее время разработаны и оценены в I и II фазах клинических испытаний 2 вакцины - аттенуированная живая HCMV-вакцина Темпе 125 и вакцина субъединичного гликопро-теина В [47, 48].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Кистенева Лидия Борисовна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией эпидемиологии, профилактики и диагностики вирусных гепатитов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва E-mail: Lidia.kisteneva@gmaiL.com

Чешик Святослав Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор лаборатории эпидемиологии, профилактики и диагностики вирусных гепатитов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Knowledge and practices of obstetricians and gynecologists regarding cytomegalovirus infection during pregnancy - United States, 2007 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2008. Vol. 57, N 3. P. 65-68.

2. Neu N., Duchon J., Zachariah P. TORCH infections // Clin. Perinatol. 2015. Vol. 42, N 1. P. 77-103.

3. Practice bulletin No. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 125, N 6. P. 1510-1525.11. Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B. et al. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 2. P. 216-20.

4. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 4. P. 253-276.

5. Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомега-ловирусной и НС-вирусной инфекций у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010.

6. Чешик С.Г., Кистенева Л.Б., Стаханова В.М. и др. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин // Инфекц. бол. 2005. T. 3, № 2. С. 31-36.

7. Землянский О.А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004. 24 с.

8. Перинатальные инфекции : практическое пособие / под ред. А.Я. Сенчука, З.М. Дубоссарской. М. : МИА, 2005. 318 с.

9. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных : пер. с нем. М. : Медицина, 2003. 424 с.

10. Gindes L., Teperberg-Oikawa M., Sherman D. et al. Congenital cytomegalovirus infection following primary maternal infection in the third trimester // BJOG. 2008. Vol. 115, N 7. P. 830-835.

11. Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B. et al. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 2. P. 216-220.

12. Шабанова Е.Н. Прогнозирование течения и исходов беременности у женщин с цитомегаловирусной инфекцией : автореф. дис. ... канд. мед. наук. M., 2003.

13. De Vries J. The ABCs of CMV // Adv. Neonatal Care. 2007. Vol. 7, N 5. P. 248-55; quiz 256-257.

14. Hughes B.L., Gyamfi-Bannerman C. Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016 Feb 19. pii: S0002-9378(16)00342-2. doi: 10.1016/j.ajog.2016.02.042.

15.Tagawa M., Moriuchi H. Epidemiology of congenitsl cytomegalovirus infection // Nippon Rinsho. 2006. Vol. 64, suppl. 3. P. 455-459.

16. Kovaleva N.E., Bakhlykova N.I., Bazarnyi V.V. Assessment of antiviral immunity in pregnant women with mixed infection (HIV + CMV), living in Surgut // Klin. Lab. Diagn. 2009. Vol. 7. P. 35-37.

17. Орехов К.В., Голубева М.В., Барычева Л.Ю. Врожденная цитоме-галовирусная инфекция // Дет. инфекции. 2004. № 1. С. 49-55.

18. Lawrence R.M. Cytomegalovirus in human breast milk: risk to the premature infant // Breastfeed. Med. 2006. Vol. 1, N 2. P. 99-107.

19. Yoo H.S., Sung S.I., Jung Y.J. et al. Prevention of cytomegalovirus transmission via breast milk in extremely low birth weight infants // Yonsei Med. J. 2015. Vol. 56, N 4. P. 998-1006.

20. Бочарова И.И. Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с уроге-ниталной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технология ведения) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009. 47 с.

21. Saldan A., Forner G., Mengoli C. et al. Strong cell-mediated immune response to human cytomegalovirus is associated with increased risk of fetal infection in primarily infected pregnant women // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 8. P. 1228-1234.

22. Полетаев А.Б., Алиева Ф., Мальцева Л.И. Иммунопатология беременности и здоровье ребенка // РМЖ. 2010. Т. 18, № 4. С. 162-167.

23. Stinski M.F., Isomura H. Role of the cytomegalovirus major immediate early enhancer in acute infection and reactivation from latency // Med. Microbiol. Immunol. 2008. Vol. 197, N 2. P. 223-231.

24. Владимирова Н.Ю., Чижова Г.В. Изучение показателей иммунного статуса у женщин с синдромом потери плода в зависимости от вида латентной вирусной моноинфекции // Мед. иммунология. 2004. № 6. С. 547-550.

25. Островская О.В. Внутриутробные инфекции, клинико-морфоло-гическая оценка современной специфической диагностики : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009. 45 с.

26. Ornoy A. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregancy: are we

close to prevention? // Isr. Med. Assoc. J. 2007. Vol. 9, N 5. P. 398.

27. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С., Адуева С.М. и др. Выявление прямых маркеров цитомегаловируса и противовирусных антител у детей раннего возраста // Вопр. вирусол. 2005. № 1. С. 14-19.

28. Федорова Н.Е., Меджидова М.Г., Воронцова О.Н. и др. Количественные лабораторные методы для диагностики цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей // Вопр. вирусол. 2005. № 1. С. 9-14.

29. Soetes O., Vauloup-Fellous C., Foulon I. Evaluation of different cytomegalovirus (CMV) DNA PCR protocols for analysis of dried blood spots from consecutive cases оf neonates with congenital CMV infections // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46, N 3. P. 943-946.

30. Адиева А.А. Роль цитомегаловирусной инфекции в патологии плода и новорожденного. Поиск новых противовирусных средств : автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2009. 38 с.

REFERENCES

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Knowledge and practices of obstetricians and gynecologists regarding cytomegalovirus infection during pregnancy - United States, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008; 57 (3): 65-8.

2. Neu N., Duchon J., Zachariah P.TORCH infections. Clin Perinatol. 2015; 42 (1): 77-103.

3. Practice bulletin No. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy Obstet Gynecol. 2015; 125 (6): 1510-25.

31. Павлова М.В. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных детей и оценка анти-ЦМВ активности новых мембраноактивных полианионных соединений in vitro : дис. . канд. биол. наук. М., 2008. 155 с.

32. Mace M., Sissoeff L., Rudent A. et al. A serological testing algorithm for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women // Prenat. Diagn. 2004. Vol. 24, N 11. P. 861-863.

33. Kling C., Kabelitz D. Congenital HCMV and assisted reproduction: Why not use the chance for primary screening? // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 291, N 6. P. 1205-1211.

34. Li J.M., Zhang H.F., Zhang X.Q. et al. Genetic mechanism associated with congenital cytomegalovirus infection and analysis of effects of the infection on pregnancy outcome // Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14, N 4. P. 13 247-13 257.

35. Antsaklis A.J., Daskalakis G.J., Mesogitis S.A. et al. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection // BJOG. 2000. Vol. 107, N 1. P. 84-88.

36. Gouarin S., Palmer P., Cointe D., Congenital HCMV infection: a collaborative and comparative study of virus detection in amniotic fluid by culture and by PCR // J. Clin. Virol. 2001. Vol. 21, N 1. P. 47-55.

37. Picone O., Simon I., Benachi A. Comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of fetal cytomegalovirus infection // Prenat. Diagn. 2008. Vol. 28, N 8. P. 753-758.

38. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В. Современные методы и перспективы развития пренатальной диагностики. // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2003. № 2. С. 53-63.

39. Mercorelli B., Sinigalia E., Loregian A. et al. Human cytomegalovirus DNA replication: antiviral targets and drugs // Rev. Med. Virol. 2008. Vol. 18, N 3. P. 177-210.

40. Steininger C. Novel therapies for cytomegalovirus disease // Recent Patents Anti-Infect Drug Disc. 2007. Vol. 2, N 1. P. 53-72.

41. Бочарова И.И., Малиновская В.В., Аксенов А.Н. и др. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе лечения урогенитальных инфекций во время беременности на показатели иммунитета и состояние здоровья их новорожденных // Рос. вестн. акуш.-гин. 2009. № 5. С. 14-19.

42. Галегов Г.А., Андронова В.Л. Химиотерапия вирусных инфекций // Медицинская вирусология : руководство. М., 2008. С. 87-92.

43. Andrei G., De Clercq E., SnoeckK. Novel inhibitors of human CMV // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2008. Vol. 9, N 2. P. 132-145.

44. Abraham K.A., OKelly P., Spencer S. et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with acyclovir on renal transplant survival // Ren. Fail. 2008. Vol. 30, N 2. P. 141-146.

45. Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases // Antiviral Res. 2006. Vol. 71, N 2-3. P. 154-163.

46. Juckstock J., Rothenburger M., Friese K., Traunmuller F. Passive immunization against congenital cytomegalovirus infection: current state of knowledge // Pharmacology. 2015. Vol. 95, N 5-6. P. 209-217.

47. Krause P.R., Bialek S.R., Boppana S. et al. Priorities for CMV vaccine development // Vaccine. 2013. Vol. 32, N 1. P. 4-10.

48. Rieder F., Steininger C. Cytomegalovirus vaccine: phase II clinical trial results // Clin. Microbiol. Infect. 2014. Vol. 20, suppl. 5. P. 95-102.

4. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol. 2007; 17 (4): 253-76.

5. Kisteneva L.B. Clinical and laboratory features of cytomegalovirus and HC viral infections in pregnant women and newborns. Development of a system of preventive and curative measures: Autoabstract of Diss. Moscow, 2010: 48 p.

6. Cheshik S.G., Kisteneva L.B., Stachanova V.M., et al. Diagnosis and treatment of cytomegalovirus infection in pregnant women. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases. 2005; 3

7. Zemlianskiy O.A. Epidemiology of intrauterine infections of fetuses and newborns and optimization of tracking systems for them: Autoabstract of Diss. Moscow, 2004: 24 p

8. Perinatal infections: a practical guide. In: A.Y. Senchuk, Z.M. Dubossarskiy

9. Frise K., Kahel V. Infectionserkrankungen der Schwangeren und des Neugeborenen [Infectious diseases of pregnant women and newborns]

10. Gindes L., Teperberg-Oikawa M., Sherman D., et al. Congenital cytomegalovirus infection following primary maternal infection in the third trimester. BJOG. 2008; 115 (7): 830-5.

11. Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B., et al. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome. J Clin Virol 2006; 35 (2): 216-20.

12. Shabanova E.N. Predicting the course and outcomes of pregnancy in women with cytomegalovirus infection: Autoabstract of Diss. Moscow, 2003: 24 p.

13. De Vries J. The ABCs of CMV. Adv Neonatal Care. 2007; 7 (5): 24855; quiz 256-7.

14. Hughes B.L., Gyamfi-Bannerman C. Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Am J Obstet Gynecol. 2016 Feb 19. pii: S0002-9378(16)00342-2. doi: 10.1016/j. ajog.2016.02.042.

15. Tagawa M., Moriuchi H. Epidemiology of congenitsl cytomegalovirus infection. Nippon Rinsho. 2006; 64 (3): 455-9.

16. Kovaleva N.E., Bakhlykova N.Iu., Bazarnyi VV. Assessment of antiviral immunity in pregnant women with mixed infection (HIV + CMV), living in Surgut. Klin Lab Diagn. 2009. (7): 35-7.

17. Orekhov K.V., Golubeva M.V., Baricheva L.Y. Congenital cytomegalovirus infection. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2004;

18. Lawrence R.M. Cytomegalovirus in human breast milk: risk to the premature infant. Breastfeed Med. 2006; 1 (2): 99-107.

19. Yoo H.S., Sung S.I., Jung Y.J., et al. Prevention of cytomegalovirus transmission via breast milk in extremely low birth weight infants. Yonsei Med J. 2015; 56 (4): 998-1006.

20. Bocharova I.I. Clinico-immunological variants of pathological conditions in neonates born to mothers with urogenitalny infection (diagnosis, forecasting, technology of reference): Autoabstract of Diss. Moscow, 2009: 47 p. (in Russian

21. Saldan A., Forner G., Mengoli C., et al. Strong cell-mediated immune response to human cytomegalovirus is associated with increased risk of fetal infection in primarily infected pregnant women. Clin Infect Dis. 2015; 61 (8): 1228-34.

22. Poletaev A.B., Alieva F., Maltseva L.I. Immunopathology of pregnancy and child health. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2010; 18

23. Stinski M.F., Isomura H. Role of the cytomegalovirus major immediate early enhancer in acute infection and reactivation from latency. Med Microbiol Immunol. 2008; 197 (2): 223-31.

24. Vladimirova N.Y., Chizhova G.V. The study of the immune status in women with syndrome of loss fetus depending on the type of latent viral monoinfection. Meditsinskaya immunologia [Medical Immunology]. 2004;

25. Ostrovskaya O.V. Intrauterine infection, clinical and morphological evaluation of the current specific diagnosis: Autoabstract of Diss. Moscow, 2009: 45 p.

26. Ornoy A. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregancy: are we close to prevention? Isr Med Assoc. J. 2007; 9 (5): 398.

27. Alyamovskaya G.A., Keshishian E.S., Adueva S.M., et al. The identification of direct markers of cytomegalovirus infection and

antiviral antibodies in children of early age. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2005;

28. Fedorova N.E., Medshidova M.G., Vorontsova O.N., et al. Quantitative laboratory methods for the diagnosis of cytomegalovirus infection in preterm infants. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2005;

29. Soetes O., Vauloup-Fellous C., Foulon I. Evaluation of different cytomegalovirus (CMV) DNA PCR protocols for analysis of dried blood spots from consecutive cases of neonates with congenital CMV infections. J Clin Microbiol. 2008; 46 (3): 943-6.

30. Adieva A.A. The role of cytomegalovirus infection in pathology of the fetus and newborn. The search for new antiviral agents: Autoabstract of Diss. Moscow, 2009: 38 p.

31. Pavlova M.V. Diagnosis of cytomegalovirus infection in preterm infants and evaluation of anti-CMV activity of new active membrane polyanionic compounds in vitro: Autoabstract of Diss. Moscow, 2008: 24 p.

32. Mace M., Sissoeff L., Rudent A., et al. A serological testing algorithm for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. Prenat Diagn. 2004; 24 (11): 861-863.

33. Kling C., Kabelitz D. Congenital HCMV and assisted reproduction: Why not use the chance for primary screening? Arch Gynecol Obstet. 2015; 291 (6): 1205-11.

34. Li J.M., Zhang H.F., Zhang X.Q., et al. Genetic mechanism associated with congenital cytomegalovirus infection and analysis of effects of the infection on pregnancy outcome. Genet Mol Res. 2015; 14 (4): 13 247-57.

35. Antsaklis A.J., Daskalakis G.J., Mesogitis S.A., et al. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection. BJOG. 2000; 107 (1): 84-8.

36. Gouarin S., Palmer P., Cointe D., Congenital HCMV infection: a collaborative and comparative study of virus detection in amniotic fluid by culture and by PCR. J Clin Virol. 2001; 21 (1): 47-55.

37. Picone O., Simon I., Benachi A. Comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of fetal cytomegalovirus infection. Prenat Diagn. 2008; 28 (8): 753 -8.

38. Strishakov A.N., Baev O.R., Ignatko I.V. Modern methods and development prospects of prenatal diagnosis. Voprosy ginecologii, akusherstva i perinatologii [Questions of Obstetrics, Gynecology and Perinatology]. 2003;

39. Mercorelli B., Sinigalia E., Loregian A., et al. Human cytomegalovirus DNA replication: antiviral targets and drugs. Rev Med Virol. 2008; 18 (3): 177-210.

40. Steininger C. Novel therapies for cytomegalovirus disease. Recent Patents Anti-Infect Drug Disc. 2007; 2 (1): 53-72.

41. Bocharova I.I., Malinovskaya V.V., Aksenev A.N., et al. The effect of interferon in the complex treatment of urogenital infections during pregnancy on the immune system and the health of their newborns. Rosiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetritian-Gynecologist]. 2009;

42. Galegov G.A., Andronova V.L. Chemotherapy of viral infections. In: Medical Virology. Guidelines. Moscow, 2008: 87-92.

43. Andrei G., De Clercq E., Snoeck K. Novel inhibitors of human CMV. Opin Investig Drugs. 2008; 9 (2): 132-45.

44. Abraham K.A., OKelly P., Spencer S., et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with acyclovir on renal transplant survival. Ren Fail. 2008; 30 (2): 141-6.

45. Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006; 71 (2-3): 154-63.

46. Juckstock J., Rothenburger M., Friese K., Traunmuller F. Passive immunization against congenital cytomegalovirus infection: current state of knowledge. Pharmacology. 2015; 95 (5-6): 209-17.

47. Krause P.R., Bialek S.R., Boppana S., et al. Priorities for CMV vaccine development. Vaccine. 2013; 32 (1): 4-10.

48. Rieder F., Steininger C. Cytomegalovirus vaccine: phase II clinical trial results. Clin Microbiol Infect. 2014; 20 (5): 95-102.