Анализ предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита с

10. Филенко Б.М. Плоскоклтнний рак легень з ороговшням: м™тичний режим та пролiферативна актившсть / Б.М. Филенко // Актуальш проблеми сучасно! медицини. - 2014. - Вип. 4 (48), Т.14. - С. 236-239.

11. Проскурня С.А. Особенности митотического режима при плоскоклеточном раке легкого по данным биопсийного материала / С.А. Проскурня, И.И. Сидоренко, А.П. Гасюк // Галицький лкарський вюник. - 2003. - Том 10, №4. - С. 121.

12. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J. Cell Physiol. - 2000.- Vol. 182 (3). - Р. 311-322.

13. Travis W. D. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors / W. D. Travis, E. Brambilla, A. G. Nicholson et al. // Journal of Thoracic Oncology. - 2015. - Vol.10, № 9. - Р. 1243-1260.

14. Viale G. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer / G. Viale, M.M. Regan, M.G. Mastropasqua et al. // J. Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 100 (3). - Р. 207-212.

15. Yerushalmi R. Ki-67 in breast cancer: prognostic and predictive potential / R. Yerushalmi, R. Woods, P.M. Ravdin et al. // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11 (2). - Р. 174-183.

ОСОБЛИВОСТ1 ПРОЛ1ФЕРАТИВНО1 АКТИВНОСТ1 ВИСОКО- ТА НИЗЬКОДИФЕРЕНЦШОВАНОГО ПЛОСКОКЛ1ТИННОГО РАКУ ЛЕГЕНЬ Проскурня С. А., Совгиря С.М., Филенко Б.М., Ройко Н.В.

Зпдно класифкаци Всесвтьо! оргашзаци охорони здоров'я одним з варiантiв епiтелiальних пухлин легешв е плоскоттинний рак, який мае рiзнi ступеш диференщювання, що безпосередньо впливае на ефектившсть л^вання i подальший прогноз захворювання. Мета ще! роботи полягала у вивченш пстолопчних особливостей i дiагностичноi' значущост iмуногiстохiмiчного маркеру пролiферацii' К - 67 при плоскоттинному раку легешв рiзних ступешв диференщювання. Для досягнення поставлено! мети ми використали операцшний i бюпсшний матерiал 50 хворих плоскоттинним раком легешв. Для iмуногiстохiмiчного дослщження використали первинш моноклональнi антитша до К! - 67 (клон 8Р6, ЬаЬ^юп). Позитивна iмуногiстохiмiчна реакцiя з антитiлами до Ю - 67 проявлялася коричневим забарвленням ядер клiтин рiзноi' штенсивностг

В ходi роботи виявлена загальна закономiрнiсть експреси маркера пролiферацii' Ю - 67 при плоскоклiтинному раку легешв. Висока пролiферативна активнiсть спостертаеться в пухлинних комплексах низькодиференцiйованого

плоскоттинного раку легень, що характеризуеться интрануклеарной експресiей вiд 48% до 95% кйтин. Зниження здатностi клiтин до дшення змiнюеться у напрямi надбання ттинами цитодиференциальних ознак, що проявлялося незначною експресiею маркера Кi - 67 в 5-20% ттин.

Ключовi слова: плоскоклiтинний рак легень, iмуногiстохiмiя, Кi-67.

Стаття надiйшла 12.08.2017 р.

DOI 10.26724 / 2079-8334-2017-3-61-63-67 УДК 16.36-002-085.281.8-037

FEATURES OF THE PROLIFERATIVE ACTIVITY OF

WELL DIFFERENTIATED AND POORLY DIFFERENTIATED SQUAMOUS CELL LUNG CANCER Proskurnya S.A., Sovhyria S.M., Filenko B.N., Royko N.V.

According to the World Health Organization classification, one of the modifications of the epithelial tumors of the lungs is squamous cell cancer, which has different degrees of differentiation that directly influences the effectiveness of treatment and further prognosis for the disease. The paper was aimed at the study of the histological features and diagnostic significance of the immunohistochemical Ki-67 proliferation marker in squamous cell lung cancer of different degrees of differentiation. To achieve the objective of the investigation, we used surgical and biopsy material of 50 patients with squamous cell lung cancer. Primary monoclonal antibodies to the Ki-67 (SP6 clone, LabVision) have been used for immunohistochemical study. Positive immunohistoche-mical reaction with antibodies to the Ki-67 has been revealed with the brown coloring of cell nuclei of varying intensity.

The investigation showed a general pattern of the Ki-67 proliferation marker expression in the squamous cell lung cancer. High proliferative activity has been observed in the tumoral complexes of poorly differentiated squamous cell lung cancer, which is characterized by the intranuclear expression of 48% to 95% of the cells. The lowering of the cells' ability to mitosis is changing in the direction of acquiring the citodifferential signs, revealed by the insignificant expression of the Ki-67 marker in 5-20% of the cells.

Keywords: squamous cell cancer, immunohistochemistry, Ki-67 marker.

Рецензент Старченко I.I.

АНАЛИЗ ПРЕДИКТОРОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОМ ТЕРАПИИ

ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

e-mail: isizof@gmail.com

Проведен анализ клинико-генетических предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С пегилироваными интерферонами и рибавирином. В результате исследования уточнены и расширены представления о предикторах низкой эффективности данной схемы лечения: подтверждены общепризнанные - 1 генотип ВГС, возраст старше 40 лет, стадия фиброза печени F3-F4 по шкале METAVIR и определены дополнительные -лейкопения, уровни гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы превышающие верхнюю границу нормы, быстрый темп прогрессирования фиброза печени и «мутантная» аллель 299Gly гена TLR4. Определено, что при наличии указанных предикторов у пациентов с хроническим гепатитом С частота достижения стойкого вирусологического ответа достоверно ниже, чем при их отсутствии, что указывает на нецелесообразность назначения этим больным двойной противовирусной терапии.

Ключевые слова: хронический гепатит С, гены, предикторы, противовирусная терапия.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) является одной из важнейших проблем гепатологии, что связано с его высоким удельным весом в структуре хронических заболеваний печени во всем мире. На сегодняшний день противовирусная терапия (ПВТ) ХГС пегилироваными интерферонами (PEG-IFN) и рибавирином (RBV) остается утвержденным и внедренным стандартом лечения, который рекомендован как мировыми, так и национальными протоколами [5, 8].

Индивидуальный подход к назначению ПВТ, повышение приверженности пациентов к лечению, своевременная профилактика и коррекция нежелательных явлений повышают ее эффективность, которая составляет от 40 до 80% [6, 7]. Внедрение в практику новых стратегий ПВТ дало возможность значительно повысить эффективность лечения ХГС и сократить его сроки. Однако, их применение недостаточно изучено у ряда субпопуляций пациентов, может вызывать резистентность, а ряд перспективных препаратов не зарегистрированы в Украине [1]. До начала лечения прогноз эффективности ПВТ базируется на изучении предикторов, которые подразделяются на факторы хозяина и вируса.

Наиболее значимыми являются генотип вируса гепатита С (ВГС), полиморфизм гена IL28B, стадия фиброза печени (ФП) и уровень вирусной нагрузки (ВН) [3-4, 6, 7]. К другим, менее значимым факторам, которые способны снижать эффективность ПВТ, относят: возраст старше 40 лет, мужской пол, не европеоидную расу, ожирение, инсулинорезистентность, низкую активность сывороточных аминотрансфераз [6, 7].

В последнее время ведется активный поиск генетических детерминант организма хозяина, обусловливающих эффективность ПВТ ХГС. В частности, изучается полиморфизм генов TLR4 и TLR7, которые представляют особый интерес с точки зрения изучения данного заболевания -одноцепочечная вирусная РНК, структурные и неструктурные белки ВГС являются их лигандами, то есть именно эти гены запускают иммунные механизмы врожденного иммунитета при взаимодействии с ВГС [10, 12].

Мнения исследователей относительно эффективности ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV у больных с полиморфизмами Asp299Gly гена TLR4 и GlnllLeu гену TLR7 противоречивы. Так, М. Репс и соавт., О.А. Голубовская связывают «мутантный» генотип Asp299Gly гена TLR4 с неблагоприятным ответом на лечение [2, 12], однако в работе М. Emonts подобного влияния не выявлено [9]. Результаты исследования Е. Schott и соавт. описывают корреляцию полиморфизма Gln11Leu гена TLR7 с низкой эффективностью ПВТ у женщин [13], что подтверждает работа S. A. Taghavi и соавт., но без гендерной зависимости этого факта [14], тогда как Г. М. Дубинская и соавт. указывают на отсутствие влияния данного полиморфизма на эффективность двойной схемы ПВТ [2]. Поскольку обоснование выбора схемы ПВТ ХГС и сроков ее назначения в отношении каждого больного с ХГС является залогом благоприятного результата, актуальным является исследование, которое позволит определить клинико-генетические предикторы эффективности лечения данного заболевания и индивидуализировать поход его назначению.

Целью работы было определить клинико-генетические предикторы эффективности двойной ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV.

Материал и методы исследования. Для достижения поставленной цели проведено исследование, в которое вошли 123 больных, завершивших курс ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV и 24-недельный срок наблюдения [5, 7]. Среди них мужчин - 76 (61,8%), женщин - 47 (38,2%), возрастом от 20 до 63 лет, средний - 40,91±0,87. В зависимости от эффективности лечения пациенты были разделены на тех, кто достиг - 74 (60,2%) и не достиг - 49 (39,8%) устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Программа обследования включала оценку жалоб и анамнестических данных, которые получали при опросе и детальном анализе медицинской документации, физикальный осмотр, общеклиническое исследование периферической крови, определение биохимических показателей сыворотки крови, характеризующих функциональное состояние печени, генотипа ВГС, ВН, стадии ФП по МETAVIR, расчет темпа прогрессирования ФП, генетические исследования.

Полиморфный участок Asp299Gly TLR4 генотипировали методом ПЦР с использованием специфических олигонуклеотидных праймеров на амплификаторе «Терцик»; полиморфный участок Gln11Leu TLR7 - методом аллель-специфической ПЦР в режиме реального времени на амплификаторе «ДТ Лайт» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Распределение генотипов исследуемых генов оценивалось на предмет соответствия равновесию Харди-Вайнберга (HWE) с использованием критерия %2 (http://gen-exp.ru/calculator_or.php, http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml), при p>0,05 равновесие выполняется.

Статистическая обработка результатов проведена при помощи программы SPSS 23.0 (США). Ассоциации между отдельными показателями оценивали методом простой логистической регрессии с расчетом показателя отношения шансов (OR), 95% доверительного интервала (С1) и уровня значимости (р). При OR>1 - шансы наступления прогнозируемого события возрастают, при OR<1 - снижаются. Зависимая переменная (достижение УВО) была проранжирована: 1 - да (признак имеет место), 0 - нет. В качестве потенциальных предикторов рассматривался ряд бинарных переменных, которые также соответственно ранжировались.

Достоверность различий качественных результатов определяли путем анализа таблиц сопряженности с помощью точного теста Фишера и критерия %2 в зависимости от исходных условий анализа. Различия считали достоверными при р<0,05, при р<0,1 отмечали тенденцию к достоверности различий.

Результаты исследования и их обсуждение. В ходе проведения генетического обследования выявлены как «дикие» (Asp299Asp TLR4, Gln11Gln TLR7), так и «мутантные» генотипы (TLR4 Asp299Gly, Gln11Leu и Leu11Leu TLR7) исследуемых генов. Частота выявления и анализ распределения генотипов на предмет соответствия HWE у пациентов с УВО и без него представлены в табл. 1.

Таблица 1

Распределение генотипов генов TLR4 и TLR7_

Больные Ген Генотип КО., абс. число (%) N.E., абс. число (%) HWE, х2, d.f.=1

Asp299Asp 67

УВО, n=74 Asp299Gly 7

TLR4 Gly299Gly 0

Без УВО, n=49 Asp299Asp 37

Asp299Gly 12

Gly299Gly 0

Gln11Gln 58

УВО, n=74 Gln11Leu 14

TLR7 Leu11Leu 2

Без УВО, n=49 Gln11Gln 42

Gln11Leu 7

Leu11Leu 0

Примечание. N.0. - наблюдаемые частоты генотипов; КБ. - ожидаемые частоты генотипов; критерий х2 - использован для оценки соответствия наблюдаемого распределения ожидаемому, исходя из равновесия HWE; - число степеней свободы.

Как видно из табл. 1, распределение генотипов обоих исследуемых генов отвечало НWE, что свидетельствует о репрезентативности выборки и корректности определения вариантных маркеров.

В дальнейшем, учитывая отсутствие среди обследованных носителей «мутантного» гомозиготного генотипа 01у29901у гена TLR4, а также низкую частоту генотипа Ьеи11Ьеи гена TLR7, что делало невозможным статистическое обобщение, при оценке влияния генетических факторов обследованные объединялись по признаку наличия или отсутствия «мутантных» аллелей 29901у TLR4 и 1^еи TLR7.

В качестве потенциальных предикторов эффективности ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV до ее начала было рассмотрено и оценено 39 переменных, которые включали общеклинические показатели и генетические маркеры. По каждой из них проводился простой логистический регрессионный анализ, результаты которого представлены в табл. 2.

В результате проведенного анализа среди 39 потенциальных предикторов эффективности ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV определены 8 наиболее значимых, которые снижают вероятность достижения УВО: подтверждены такие общепризнанные факторы риска, как 1 генотип ВГС ^=0,16 [95% С1 0,06-0,41], р=0,000), возраст >40 лет ^=0,38 [95% С1 0,18-0,80], р=0,012) и стадия ФП F3-F4 по шкале METAVIR ^=0,27 [95% С1 0,12-0,59], г=0,001) [69, 85, 88, 122], а также выявлены дополнительные - лейкопения (ОR=0,22 [95% С1 0,07-0,62], р=0,004), уровни гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы >ВГН (ОR=0,28 [95% С1 0,13-0,61], р=0,001 и ОR=0,02 [95% С1, 0,001-0,50], р=0,015 соответственно), быстрый темп прогрессирования ФП (ОR=0,34 [95% С1 0,16-0,72], р=0,005) и носительство «мутантной» аллели 299G1y гена TLR4 ^=0,32 [95% С1 0,11-0,88], р=0,029).

Относительно такой переменной, как ожирение отмечена тенденция к достоверности ассоциаций ^=0,41 [95% С1 0,15-1,13], р=0,086).

Как показали данные индивидуального сравнительного анализа, частота УВО при ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV у больных с наличием вышеперечисленных предикторов оказалась достоверно ниже, чем при их отсутствии и составляла менее 50%: при 1 генотипе ВГС - 46,8% (при 2 и 3 -84,1%, р=0,000), среди пациентов в возрасте >40 лет - 49,2% (в возрастной категории <40 - 71,7%, %2=6,46, р=0,011), у больных с лейкопенией - 30,0% (при ее отсутствии - 66,0%, р=0,005), при наличии уровней гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы >ВГН -46,0% и 0,0% (у обследованных с нормальными уровнями данных показателей - 75,0% и 64,9%, %2=10,76, р=0,001 и р=0,000 соответственно), у пациентов с ФП F3-F4 - 41,7% (при определении стадий <F2 - 72,0%, %2=11,23, р=0,001), при наличии быстрого темпа прогрессирования ФП -47,5% (при медленном темпе - 72,6%, %2=8,04, р=0,005), у носителей аллели 299Gly гена TLR4 -36,8% (при ее отсутствии - 64,4%, р=0,039).

Таблица 2

Анализ ассоциаций клинико-генетических предикторов с эффективностью ПВТ ХГС

Факторы риска и их ранги Наличие у больных (ранг 1), абс. число (%) OR [95% CI] р

СВВ,

Факторы вируса

1 генотип ВГС 37 (50,0) 42 (85,7) 0,16 [0,06-0,41] 0,000

Высокая ВН 35 (47,3) 23 (46,9) 1,01 [0,49-2,091] 0,969

Факторы хозяина

Мужской пол 44 (59,5) 32 (65,3) 0,77 [0,36-1,64] 0,514

Возраст>40 лет 31 (41,9) 31 (65,3) 0,38 [0,18-0,80] 0,012

Ожирение, ИМТ>30 кг/м2 8 (10,8) 11 (22,4) 0,41 [0,15-1,13] 0,086

Сопутствующая патология ЖКТ 65 (87,8) 47 (95,9) 0,30 [0,06-1,48] 0,143

Сопутствующая эндокринная патология 11 (14,9) 7 (14,3) 1,04 [0,37-2,92] 0,929

Сопутствующая патология соединительной ткани 2 (2,7) 1 (2,0) 1,33 [0,11-15,11] 0,816

Внепеченочные поражения в целом, в том числе: - сахарный диабет II типа; - аутоиммунный тиреоидит; - геморрагический васкулит. 8 (10,8) 9 (18,4) 0,53 [0,19-1,50] 0,239

2 (2,7) 5 (10,2) 0,24 [0,04-1,31] 0,101

5 (6,8) 5 (10,2) 0,63 [0,17-2,33] 0,406

1 (1,4) 1 (2,1) 0,65 [0,04-10,76] 0,760

Астено-невротический синдром 67 (90,5) 42 (85,7) 1,59 [0,52-4,87] 0,412

Синдром вегетативной дисфункции 33 (44,6) 17 (34,7) 1,51 [0,71-3,19] 0,275

Абдоминально-болевой синдром 53 (71,6) 33 (67,3) 1,22 [0,56-2,67] 0,613

Диспепсический синдром 42 (56,8) 27 (55,1) 1,06 [0,51-2,21] 0,856

Желтушный синдром 20 (27,0) 15 (30,6) 0,80 [0,37-1,85] 0,666

Эритропения 3 (4,1) 2 (4,1) 0,99 [0,16-6,17] 0,994

Снижение гемоглобина 10 (13,5) 7 (14,3) 0,93 [0,33-2,65] 0,903

Лейкопения 6 (8,1) 14 (28,6) 0,22 [0,07-0,62] 0,004

Лейкоцитоз 2 (2,7) 1 (2,0) 1,33 [0,11-15,11] 0,816

Лимфопения 2 (2,7) 2 (4,1) 0,65[0,08-4,79] 0,675

Лимфоцитоз 20 (27,0) 11 (22,4) 1,27 [0,55-2,97] 0,576

Моноцитоз 3 (4,1) 5 (10,2) 0,37 [0,08-1,63] 0,190

Ускорение СОЭ 2 (2,7) 4 (8,2) 0,31 [0,05-1,77] 0,190

Тромбоцитопения 43 (58,1) 34 (69,4) 0,61 [0,28-1,31] 0,207

Тромбоцитоз 1 (1,4) 0 (0,0) 2,02 [0,08-50,61] 0,668

Уровень цитолитической активности: - аланин-аминотрансфераза до 3 ВГН - аланин-аминотрансфераза>3 ВГН 42 (56,8) 22 (44,9) 1,61 [0,77-3,33] 0,199

21 (28,4) 19 (38,8) 0,62 [0,29-1,34] 0,230

Аспартат-аминотрансфераза> ВГН 59 (79,7) 39 (79,6) 1,00 [0,41-2,47] 0,985

Гамма-глутамилтранспептидаза>ВГН 29 (39,2) 34 (69,4) 0,28 [0,13-0,61] 0,001

Общий билирубин >ВГН 16 (21,6) 15 (30,6) 0,62 [0,27-1,42] 0,263

Щелочная фосфатаза>ВГН 0 (0,0) 9 (18,4) 0,02 [0,001-0,50] 0,015

Стадия ФП Б3-Р4 20 (27,0) 28 (57,1) 0,27 [0,12-0,59] 0,001

Быстрый темп прогрессирования ФП 29 (39,2) 32 (65,4) 0,34 [0,16-0,72] 0,005

Внешние факторы

Употребление алкоголя>40 г/сутки 12 (16,2) 13 (26,5) 0,53 [0,22-1,29] 0,168

Табакокурение 15 (20,3) 10 (20,4) 0,99 [0,40-2,43] 0,985

Генетические икторы

Аллель 299Gly гена TLR4 7 (9,5) 12 (24,7) 0,32 [0,11-0,88] 0,029

Аллель 11Leu гена TLR7 16 (21,6) 7 (14,3) 1,65 [0,62-4,37] 0,310

Примечание. ВГН - верхняя граница нормы.

1. Уточнены и расширены представления о предикторах низкой эффективности ПВТ ХГС PEG-IFN+RBV: подтверждены общепризнанные - 1 генотип ВГС (ОR=0,16 р=0,000), возраст >40 лет ^=0,38, р=0,012), стадия ФП F3-F4 по шкале METAVIR (ОR=0,27 р=0,001) и определены дополнительные - лейкопения (ОR=0,22, р=0,004), уровни гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы >ВГН (ОR=0,28, р=0,001 и ОR=0,02, р=0,015 соответственно), быстрый темп прогрессирования ФП (ОR=0,34, р=0,005) и «мутантная» аллель 299G1y гена TLR4 (ОR=0,32, р=0,029).

2. При наличии предикторов низкой эффективности у пациентов с ХГС частота достижения УВО при ПВТ PEG-IFN+RBV достоверно ниже, чем при их отсутствии и составляет меньше 50%, что указывает на нецелесообразность назначения этим больным двойной ПВТ ХГС.

1. Golubovskaya O. A. Nereshennyie problemyi i novyie gorizontyi v lechenii hronicheskogo gepatita S / O. A. Golubovskaya // Gepatologlya. - 2015. - No. 4. - S. 6-14.

2. Dubynska H. M. Vplyv polimorfizmu heniv TLR4 ta TLR7 na efektyvnist protyvirusnoi terapii khronichnoho hepatytu S / H. M. Dubynska, L. M. Syzova, T. I. Koval [ta in.] // Hepatolohiia. 2016. No.2 (32) S. 48-54.

3. Zaytsev I. A. Prognozirovanie rezultatov protivovirusnoy terapii bolnyih hronicheskim virusnyim gepatitom S / I. A. Zaytsev // Gepatologlya. - 2013. -N 2. - S. 4-13.

4. Rekomendatsii po diagnostike i vedeniyu vzroslyih bolnyih gepatitom S // RZhGGK. - 2013. - T. 23. No. 2. - S. 41-70.

5. Unifikovanyi klinichnyi protokol pervynnoi, vtorynnoi

6. Fedorchenko S. V. Hronicheskaya HCV-infektsiya: monografiya / S. V. Fedorchenko // - K.: Meditsina, - 2010. - 272 s.

7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of hepatology. - 2013. - Vol. 60. - P. 392-420.

8. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 // Journal of hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 153-194.

9. Emonts M. Polymorphisms in immune response genes in infectious diseases and autoimmune diseases / M. Emonts // -Erasmus University Rotterdam, - 2008. - 372 p.

10. Howell J. Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment // J. Howell, P. Angus, P. Gow [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - Vol. 28 (5). - P. 766-776.

11. Kawai T. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity / T. Kawai, S. Akira // Immunity. - 2011. - Vol. 34. - № 5. - P. 637-650.

12. Peric M. Polymorphisms of Toll-like receptors 2 and 4 in chronically infected hepatitis C patients from north-east Croatia / M. Peric, Z. Bosnjak, B. Sarkanj [et al.] // Archives of virology. - 2015. - Vol. 160 (1). - P. 297-304.

13. Schott E. Association of TLR7 single nucleotide polymorphisms with chronic HCV-infection and response to interferon-a-based therapy / E. Schott, H. Witt, K. Neumann [et al.] // Journal of viral hepatitis. - 2008. - Vol. 15 (1). - P. 71-78.

14. Taghavi S. A. Relation between C.32 A>T polymorphism in TLR7 and response to treatment in chronic HCV-infection / S. A. Taghavi, H. Damangir, E. Kamali Sarvestani [et al.] // Armaghan Danesh. - 2009. - Vol. 14 (2). - P. 105-116.

АНАЛ1З ПРЕДИКТОР1В ЕФЕКТИВНОСТ1 ПРОТИВ1РУСНО1 ТЕРПП ХРОН1ЧНОГО ГЕПАТИТУ С Сизова Л. М.

Проведений аналiз клшжо-генетичних предикт^в ефективност противiрусноl терапп хрошчного гепатиту С пегильованими штерферонами та рибавiрином. В результат дослщження уточнен та розширеш уявлення щодо предикторiв низько! ефективносп дано! схеми лкування: тдтверджеш загальновизнаш - 1 генотип ВГС, вк старше 40 роюв, стадiя фiброзу печшки F3-F4 за шкалою METAV[R i визначеш додатюда - лейкопешя, рiвнi гама-глутамштранспептидази та лужно! фосфатази вищi за верхню межу норми, швидкий темп прогресування фiброзу печшки та «мутантна» алель 299G1y гена TLR4. Визначено, що при наявност вказаних предикторiв у пащен™ iз хрошчним гепатитом С частота досягнення стшко! вiрусологiчноl вщповвд достовiрно нижче, шж при 1хнш вщсутностЦ що вказуе на недоцшьшсть призначення цим хворим подвшно! противiрусноl терапп.

Ключовi слова: хрошчний гепатит С, гени, предиктори, противiрусна тератя.

Стаття надшшла 6.08.2017 р.

ANALYSIS OF PREDICTORS OF THE EFFECTIVENESS OF ANTIVIRAL THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C Sizova L. М.

The analysis of clinical and genetic predictors of the effectiveness of antiviral therapy of chronic hepatitis C with pegylated interferons and ribavirin was carried out. The study refined and extended ideas about the predictors of low efficacy of this regimen: confirmed recognized - 1 genotype HCV (over 40 years of age, the stage of liver fibrosis F3-F4 by METAVIR scale and identified additional - leukopenia, levels of gamma-glutamyltranspeptidase and alkaline phosphatase above the upper limit of the norm, the rapid rate of liver fibrosis progression and the «mutant» 299Gly allele of the TLR4 gene. Determined that the presence of these predictors in patients with chronic hepatitis C the frequency of achievement of sustained virologic response were significantly lower than in their absence, indicating the inappropriateness of assignment this sick dual antiviral therapy.

Key words: chronic hepatitis C, genes, predictors, antiviral therapy.

Рецензент Запорожець Т.М.