СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ И ОБНАРУЖЕНИЯ АЦЕТАТА БАЗЕДОКСИФЕНА В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ

1. Способ разделения фармацевтической композиции, включающей ацетат базедоксифена и один или более компонентов, которые дают дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков в месте или рядом с характеристическим пиком или пиками ацетата базедоксифена, причем указанный способ включает:
(a) приведение во взаимодействие указанной фармацевтической композиции с экстракционной средой для получения суспензии, при этом ацетат базедоксифена является по существу нерастворимым в экстракционной среде, и при этом указанный один или более компонентов являются по существу растворимыми в экстракционной среде;
(b) фильтрование указанной суспензии с получением фильтрата и ретентата, при этом указанный один или более компонентов по существу содержатся в указанном фильтрате; и
(c) высушивание ретентата для получения композиции, по существу свободной от указанного одного или более компонентов, которые дают дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ацетат базедоксифена по существу содержится в указанном ретентате.
3. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий промывку ретентата.
4. Способ по любому из пп.1-2, дополнительно включающий формование композиции, полученной на стадии (c), в таблетку или гранулу для измерения рентгеновской дифракции.
5. Способ по любому из пп.1-2, дополнительно включающий исследование композиции, полученной на стадии (c), или таблетки или гранулы, полученной из композиции, с применением рентгеноструктурного анализа.
6. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что указанный ацетат базедоксифена представляет собой Форму A ацетата базедоксифена и/или Форму В ацетата базедоксифена.
7. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что характеристический пик Формы А ацетата базедоксифена находится приблизительно в районе 12.8±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu, и характеристические пики Формы В ацетата базедоксифена находятся приблизительно в районе 12.0±0.2° и 13.3±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
8. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что указанный один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие интерференционные пики, включают фармацевтически приемлемые разбавители, наполнители, эксципиенты, связующие вещества, лубриканты, агенты, вызывающие дезинтеграцию, суспендирующие или стабилизирующие агенты, или их смеси.
9. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что указанный один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие интерференционные пики, включают лактозу, сахарозу или их смеси.
10. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что указанные интерференционные пики находятся в интервале от приблизительно 11.6±0.2° до приблизительно 13.7±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
11. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что указанная экстракционная среда представляет собой раствор, содержащий одну или более ацетатных солей.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный раствор содержит ацетат аммония, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат магния, ацетат кальция или их смесь.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный раствор содержит ацетат аммония, ацетат натрия или их смесь.
14. Способ по любому из пп.13, отличающийся тем, что указанный раствор имеет концентрацию, равную от приблизительно 0.05 М до приблизительно 1 М по ацетату.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный раствор имеет концентрацию, равную от приблизительно 0.25 М до приблизительно 0.75 М по ацетату.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный раствор имеет концентрацию, равную от приблизительно 0.45 М до приблизительно 0.55 М по ацетату.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный раствор имеет рН между приблизительно 5 и приблизительно 10.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанный раствор имеет рН между приблизительно 6 и приблизительно 9.2.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный раствор имеет рН между приблизительно 6.2 и приблизительно 8.5.
20. Способ по любому из пп.1, 2, 12-19, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция предусмотрена в виде по меньшей мере одной лекарственной формы, содержащей одну дозу, при этом указанная лекарственная форма, содержащая одну дозу, представляет собой таблетку, капсулу, капсулу "gel cap", трансбуккальную форму, пастилку или таблетку для рассасывания.
21. Способ по п.20, дополнительно включающий удаление любого покрытия с указанной лекарственной формы, содержащей одну дозу, перед приведением во взаимодействие лекарственной формы, содержащей одну дозу, с указанной экстракционной средой.
22. Способ по любому из пп.1, 2, 12-19, 21, отличающийся тем, что количество указанной экстракционной среды, используемое для приведения во взаимодействие указанной фармацевтической композиции с указанной экстракционной средой для получения суспензии, составляет от приблизительно 0.2 мл на лекарственную форму, содержащую одну дозу, до приблизительно 10 мл на лекарственную форму, содержащую одну дозу.
23. Способ по любому из пп.1, 2, 12-19, 21, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию приводят во взаимодействие с указанной экстракционной средой в течение от приблизительно 1 мин до приблизительно 120 мин.
24. Способ по любому из пп.1, 2, 12-19, 21, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию приводят во взаимодействие с указанной экстракционной средой в течение от приблизительно 5 мин до приблизительно 30 мин.
25. Способ по любому из пп.1, 2, 12-19, 21, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию приводят во взаимодействие с указанной экстракционной средой в течение от приблизительно 5 мин до приблизительно 15 мин.
26. Способ разделения фармацевтической композиции, включающей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена и один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков в месте или рядом с характеристическим пиком или пиками Формы А и/или Формы В ацетата базедоксифена, указанный способ включает:
(a) приведение во взаимодействие указанной фармацевтической композиции с раствором, включающим по меньшей мере одну ацетатную соль, для получения суспензии, при этом Форма А и/или Форма В ацетата базедоксифена является по существу нерастворимой в указанном растворе и при этом указанный один или более компонентов являются по существу растворимыми в указанном растворе;
(b) фильтрование указанной суспензии для получения фильтрата и ретентата, при этом указанный один или более компонентов по существу содержатся в указанном фильтрате; и
(c) промывку и высушивание ретентата для получения композиции, по существу свободной от указанного одного или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция предусмотрена в виде таблетки, и дополнительно включающий удаление любого покрытия с указанной таблетки перед приведением во взаимодействие таблетки с указанным раствором.
28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что указанный один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие интерференционные пики, включают лактозу, сахарозу или их смесь.
29. Способ по любому из пп.26-27, отличающийся тем, что характеристический пик Формы А ацетата базедоксифена находится приблизительно в районе 12.8±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
30. Способ по любому из пп.26-27, отличающийся тем, что характеристические пики Формы В ацетата базедоксифена находятся приблизительно в районе 12.0±0.2° и 13.3±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
31. Способ по любому из пп.26-27, отличающийся тем, что указанные интерференционные пики находятся в интервале от приблизительно 11.6±0.2° до приблизительно 13.7±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
32. Способ выявления Формы А и/или Формы В ацетата базедоксифена в фармацевтической композиции, включающей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена и один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков в месте или рядом с характеристическим пиком или пиками Формы А и/или Формы В ацетата базедоксифена, указанный способ включает:
(a) получение композиции, содержащей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена с помощью способа по любому из пп.1-30, при этом указанная композиция является по существу свободной от указанного одного или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков;
(b) формование композиции, содержащей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена, в таблетку или гранулу для измерения рентгеновской дифракции; и
(c) исследование указанной таблетки или гранулы с применением рентгеноструктурного анализа.
33. Способ разделения фармацевтической композиции, включающей ацетат базедоксифена и один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков в месте или рядом с характеристическим пиком или пиками ацетата базедоксифена, указанный способ включает:
(a) приведение во взаимодействие указанной фармацевтической композиции с экстракционной средой для получения суспензии, при этом ацетат базедоксифена является по существу нерастворимым в экстракционной среде и при этом указанный один или более компонентов являются по существу растворимыми в экстракционной среде;
(b) центрифугирование указанной суспензии для получения твердого осадка и надосадочного раствора, при этом указанный один или более компонентов по существу содержатся в указанном надосадочном растворе; и
(c) сбор и высушивание указанного твердого осадка для получения композиции, по существу свободной от указанного одного или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит конъюгированные эстрогены.
35. Способ по п.33 или 34, отличающийся тем, что указанный ацетат базедоксифена по существу содержится в указанном твердом осадке, полученном на стадии (b).
36. Способ по любому из пп.33-34, дополнительно включающий удаление указанного надосадочного раствора, полученного на стадии (b).
37. Способ по любому из пп.33-34, дополнительно включающий промывку твердого осадка на стадии (b).
38. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что сбор указанного твердого осадка достигается посредством фильтрации.
39. Способ по любому из пп.33-34, дополнительно включающий формование композиции, полученной на стадии (c), в таблетку или гранулу для измерения рентгеновской дифракции.
40. Способ по любому из пп.33-34, дополнительно включающий исследование композиции, полученной на этапе (с), или таблетки или гранулы, полученной из композиции, с применением рентгеноструктурного анализа.
41. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что указанный ацетат базедоксифена представляет собой Форму А ацетата базедоксифена и/или Форму В ацетата базедоксифена.
42. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что характеристический пик Формы А ацетата базедоксифена находится приблизительно в районе 12.8±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu, и характеристические пики Формы В ацетата базедоксифена находятся приблизительно в районе 12.0±0.2° и приблизительно 13.3±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
43. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что указанный один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие интерференционные пики, включают фармацевтически приемлемые разбавители, наполнители, эксципиенты, связующие вещества, лубриканты, агенты, вызывающие дезинтеграцию, суспендирующие или стабилизирующие агенты, или их смеси.
44. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что указанный один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие интерференционные пики, включают лактозу, сахарозу или их смесь.
45. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что указанные интерференционные пики находятся в интервале от приблизительно 11.9±0.2° до приблизительно 13.3±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
46. Способ по любому из пп.33-34, отличающийся тем, что указанная экстракционная среда представляет собой раствор, содержащий одну или более ацетатных солей.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что указанный раствор содержит ацетат аммония, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат магния, ацетат кальция или их смесь.
48. Способ по п.46, отличающийся тем, что указанный раствор содержит ацетат аммония, ацетат натрия или их смесь.
49. Способ по любому из пп.47, 48, отличающийся тем, что указанный раствор имеет концентрацию, равную от приблизительно 0.05 М до приблизительно 1 М по ацетату.
50. Способ по любому из пп.47, 48, отличающийся тем, что указанный раствор имеет концентрацию, равную от приблизительно 0.1 М до приблизительно 0.75 М по ацетату.
51. Способ по любому из пп.47, 48, отличающийся тем, что указанный раствор имеет концентрацию, равную от приблизительно 0.1 М до приблизительно 0.3 М по ацетату.
52. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанный раствор имеет pH между приблизительно 5 и приблизительно 10.
53. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанный раствор имеет pH между приблизительно 6 и приблизительно 9.2.
54. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанный раствор имеет pH между приблизительно 6.2 и приблизительно 8.5.
55. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция предусмотрена в виде по меньшей мере одной дозированной лекарственной формы, выбранной из таблетки, капсулы, желатиновой капсулы ("gel cap"), трансбуккальной формы, пастилки и таблетки для рассасывания.
56. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция предусмотрена в таблетированной форме, включающей ядро и наружный слой, при этом указанное ядро содержит конъюгированные эстрогены и указанный наружный слой содержит ацетат базедоксифена.
57. Способ по п.56, дополнительно включающий удаление любого покрытия с указанной дозированной формы перед приведением во взаимодействие указанной дозированной формы с указанной экстракционной средой.
58. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что количество указанной экстракционной среды, используемое при приведении во взаимодействие указанной фармацевтической композиции с указанной экстракционной средой для получения суспензии, составляет от приблизительно 0.2 мл на единичную дозу до приблизительно 10 мл на единичную дозу.
59. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию приводят во взаимодействие с указанной экстракционной средой в течение от приблизительно 1 мин до приблизительно 120 мин.
60. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию приводят во взаимодействие с указанной экстракционной средой в течение от приблизительно 1 мин до приблизительно 30 мин.
61. Способ по любому из пп.33, 34 или 47, 48, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию приводят во взаимодействие с указанной экстракционной средой в течение от приблизительно 1 мин до приблизительно 5 мин.
62. Способ разделения фармацевтической композиции, включающей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена и один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков в месте или рядом с характеристическим пиком или пиками Формы А и/или Формы В ацетата базедоксифена, при этом указанный способ включает:
(a) приведение во взаимодействие указанной фармацевтической композиции с раствором, содержащим по меньшей мере одну ацетатную соль, с получением суспензии, при этом Форма А и/или Форма В ацетата базедоксифена является по существу нерастворимой в указанном растворе и при этом указанный один или более компонентов являются по существу растворимыми в указанном растворе;
(b) центрифугирование указанной суспензии с получением твердого осадка и надосадочного раствора, при этом указанный один или более компонентов по существу содержатся в указанном надосадочном растворе; и
(c) сбор и высушивание твердого осадка с получением композиции, по существу свободной от указанного одного или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция предусмотрена в виде таблетки, содержащей ядро и наружный слой, при этом указанное ядро содержит конъюгированные эстрогены и указанный наружный слой содержит Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена, при этом способ дополнительно включает удаление любого покрытия с указанной таблетки перед приведением во взаимодействие таблетки с указанным раствором.
64. Способ по п.62 или 63, отличающийся тем, что указанный один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие интерференционные пики, включают лактозу, сахарозу или их смесь.
65. Способ по любому из пп.62-63, отличающийся тем, что указанный характеристический пик Формы А ацетата базедоксифена находится приблизительно в районе 12.8±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
66. Способ по любому из пп.62-63, отличающийся тем, что характеристические пики Формы В ацетата базедоксифена находятся приблизительно в районе 12.0±0.2° и приблизительно 13.3±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
67. Способ по любому из пп.62-63, отличающийся тем, что указанные интерференционные пики находятся в интервале от приблизительно 11.9±0.2° до приблизительно 13.3±0.2° в угловых градусах 2 тэта при рентгеновском излучении Cu.
68. Способ выявления Формы А и/или Формы В ацетата базедоксифена в фармацевтической композиции, включающей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена и один или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков в месте или рядом с характеристическим пиком или пиками Формы А и/или Формы В ацетата базедоксифена, при этом указанный способ включает:
(a) получение композиции, содержащей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена, с помощью способа по любому из пп.33-67, при этом указанная композиция является по существу свободной от указанного одного или более компонентов, которые образуют дифракционные рентгенограммы, содержащие один или более интерференционных пиков;
(b) формование композиции, содержащей Форму А и/или Форму В ацетата базедоксифена, в таблетку или гранулу для измерения рентгеновской дифракции; и
(c) исследование указанной таблетки или гранулы с применением рентгеноструктурного анализа.