ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ D-ДИМЕРА В РАЗВИТИИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ D-ДИМЕРА В РАЗВИТИИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Сабиров И. С.

Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский славянский университет,

г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Муркамилов И. Т. Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,

г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Фомин В.В.

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),

г. Москва, Россия ORCID: 0000-0002-2682-4417 Сабирова А.И.

Преподаватель кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,

г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0001-8055-6233

PROGNOSTIC VALUE OF D-DIMER IN THE DEVELOPMENT OF THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN NEW CORONAVIRUS INFECTION

Sabirov I.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,

Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Murkamilov I. PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,

Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Fomin V.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University),

Moscow, Russia ORCID: 0000-0002-2682-4417 Sabirova A.

Lecturer at the Department of Surgical Dentistry Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0001-8055-6233

Аннотация

Высокая летальность и огромные социально-экономические последствия эпидемии вызванная вирусом COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) требуют немедленной разработки методик своевременной диагностики и лечения этой новой коронавирусной инфекции. Одним из наиболее неблагоприятных прогностических признаков септических пациентов является коагулопатия. Нарастание коагулопатии является ключевым признаком ухудшения состояния и неблагоприятного прогноза у больных COVID-19, а основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является дыхательная и полиорганная недостаточность. У большинства пациентов с COVID-19 развиваются симптомы респираторной инфекции, причем у некоторых из них они утяжеляются до более тяжелого системного заболевания, характеризующегося устойчивой лихорадкой, острым повреждением легких с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), полиорганной недостаточностью, развитием шокового со-

стояния и высокой летальностью. У пациентов с COVID-19 часто диагностируются как очевидные тром-ботические осложнения с выявлением крупных тромбов (причем не только в венах и легочных артериях, но и в сердце, сосудах головного мозга, почек, печени), так и признаки тромбоза на микроциркуляторном уровне, который прижизненно доказать довольно сложно. Механизм гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19, предположительно, связан с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий несет на себе рецепторы АПФ2 -ангиотензинпревращающий фермент 2) и является мишенью для вируса SARS-COV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related COronaVirus-2). Наиболее характерным отклонением от нормы в результатах лабораторных исследований гемостаза у пациентов с COVID-19, требующих госпитализации, является повышенная концентрация D-димера. Обзорная статья посвящена прогностической значимости D-димера в определении тяжести течения COVID-19 и необходимости его мониторирования, что может помочь в стратификации пациентов, которым требуются госпитализация и тщательный мониторинг.

Abstract

The high mortality rate and enormous socio-economic consequences of the COVID-19 epidemic require the immediate development of methods for the timely diagnosis and treatment of this new coronavirus infection. One of the most unfavorable prognostic signs of septic patients is coagulopathy. The increase in coagulopathy is a key sign of a worsening condition and a poor prognosis in patients with COVID-19, and the main complication of coronavirus infection, leading to the development of death, is respiratory and multiple organ failure. Most patients with COVID-19 develop symptoms of a respiratory infection, some of them worsen to a more severe systemic disease characterized by persistent fever, acute lung injury with acute respiratory distress syndrome (ARDS), multiple organ failure, shock and high mortality. Patients with COVID-19 are often diagnosed with both obvious thrombotic complications with the identification of large blood clots (not only in the veins and pulmonary arteries, but also in the heart, vessels of the brain, kidneys, liver), and signs of thrombosis at the microcirculatory level, which is in vivo rather difficult to prove. The mechanism of hypercoagulability in patients with COVID-19 is believed to be associated with severe endothelial dysfunction and induction of platelet aggregation (the endothelium carries ACE2 receptors and is a target for the SARS-COV-2 virus). The most characteristic deviation from the norm in the results of laboratory studies of hemostasis in patients with COVID-19 requiring hospitalization is an increased concentration of D-dimer. The review article focuses on the predictive value of D-dimer in determining the severity of COVID-19 and the need for its monitoring, which can help in stratification of patients requiring hospitalization and close monitoring.

Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, внелегочные проявления COVID-19, тромбоэмболические осложнения, D-димер.

Keywords: novel coronavirus infection, COVID-19, extrapulmonary manifestations of COVID-19, throm-boembolic complications, D-dimer.

Введение. Тяжелый острый респираторный синдром коронавируса-2 (SARS-CoV-2), вызывающий коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), из эпидемической вспышки в Ухане быстро перерос в пандемию с более чем миллионом зараженных и миллиардами людей, вынужденных соблюдать меры социального дистанционирования [90]. На сегодня опубликованы многочисленные клинические и эпидемиологические данные по COVID-19, а также данные оценки факторов риска неблагоприятных исходов и прогнозов течения заболевания. Наряду с клиническими факторами риска, такими как возраст и сопутствующие заболевания, некоторые лабораторные параметры могут быть связаны с тяжелым течением COVID-19 и повышенным риском смертности. К ним относятся лимфопения, а также повышение концентрации аланинамино-трансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тропонина, креатинкиназы, D-димера, ферритина, интерлейкина (Щ)-6, креатинина и прокальцито-нина [25]. Анализ причин смерти больных COVID-19 позволяет сделать заключение, что именно неадекватная активация реакций воспаления с развитием цитокинового шторма, чрезмерной активацией системы гемостаза с тромботическим поражением органов и тканей играют основную роль в возникновении острого респираторного дистресс-

синдрома (ОРДС) [31], полиорганной недостаточности, шокового состояния, а также тромбоэмболии сосудов венозного и артериального русла [16].

Распространенность и частота ВТЭ у пациентов с COVID-19. По данным ВОЗ на момент написания статьи в мире было зарегистрировано 107 млн. случаев заражения SARS-Cov-2, из них 2,35 млн. случаев COVID-19 закончилось летальным исходом; в Кыргызстане эти цифры составили 85253 и 1436, соответственно [80]. Одним из тяжелых осложнений у больных COVID-19 является развитие венозных и артериальных тромбоэмболи-ческих осложнений. Осложнения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) впервые были зарегистрированы у 30% пациентов с ОДУТО-^, госпитализированных в отделения интенсивной терапии (ОИТ) в Китае и Нидерландах [26,50]. Последующие исследования у тяжелобольных пациентов с COVID-19 из США, Италии и Франции продемонстрировали тромбоз внутривенных катетеров и окклюзионные явления артериальных сосудов, включая острый инфаркт миокарда (ИМ), острую ишемию конечностей и инсульт [20,42,43,60,61,64,65,74].

Исследования A. Kollias et э1. показали, что распространенность тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов с COVID-19 в отделениях интенсивной терапии колеблется от 0% до 54% [51].

Голландское исследование 184 пациентов с COVID-19-асоциированной пневмонией, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, показало, что кумулятивная частота тромботиче-ских осложнений составляет 49%, в основном эти изменения, свидетельствовали о тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), наблюдаемой при проведении компьютерной томографии (КТ) и ангио-граммы легких [50].

Таким образом, СОУТО-19 характеризуется высокой распространенностью развития нарушений свертывающей системы крови с тенденцией к гиперкоагуляции, что требует учета этого факта в ведении пациентов, особенно с тяжелым течением заболевания.

Патогенез и факторы риска, связанные с тромбоэмболическими осложнениями у пациентов с COVID-19. Гиперкоагуляция, повреждение эндотелия и венозный застой, определяющие триаду Вирхова, представляют собой кардинальные факторы, индуцирующие тромбообразование [52]. Состояния, предрасполагающие к тромбозу, такие как воспаление и гипоксия, прямо или косвенно включают механизмы, связанные с этой триадой [40]. Механизмы, активирующие коагуляцию при инфекции SARS-CoV-2, в настоящее время не известны, но, по-видимому, связаны с воспалительными реакциями, а не со специфическими свойствами вируса. В отличие от других вирусов типа РНК, связанных с геморрагическими проявлениями, такими как вирусы Эбола, геморрагической лихорадки, коагулопатия, наблюдаемая при SARS-CoV-2, не приводила к значительному кровотечению [89].

В результате воспалительного процесса развившийся цитокиновый шторм вызывает повреждение эндотелия сосудов, активирует систему коагуляции и подавляет фибринолитическую и анти-коагулянтную системы [3,4,5,8,13]. Чрезмерные тромбозы в микрососудистой системе приводят к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) и, в конечном итоге, к нарушению микроциркуляции и серьезному синдрому полиорганной недостаточности. Было продемонстрировано, что воспалительные процессы, при которых высвобождение цитокинов, таких как 1Ь-1, фактор некроза опухоли (Т№)-а и факторы комплемента, являются механизмами, которые постоянно индуцируют повышение ингибитора активатора плазми-

ногена (PAI)-1 с последующим нарушением фибри-нолиза. Более того, они вызывают провоспалитель-ные изменения эндотелиальных клеток, которые увеличивают экспрессию хемоаттрактантов и молекул адгезии, необходимых для активации моно-нуклеатов и внесосудистой трансформации в макрофагах [67,78]. Мононуклеарные клетки стимулируются циркулирующими цитокинами для выработки тканевого фактора - триггера и инициатора коагуляционных внешних каскадов [62]. Кроме того, провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-8, и сами тромбоциты индуцируют активацию тромбоцитов и участвуют в поддержании механизмов коагулопатии [33,37].

Продукты коагуляции в конечном итоге сохраняют воспалительные пути за счет стимуляции лейкоцитов, что увеличивает выработку цитокинов, таких как IL-1 и IL-6, тем самым косвенно вызывая механизмы свертывания [77].

Патогенетические механизмы инфекций SARS-CoV-2 включают также связывание глико-протеина оболочки вируса с рецепторами ангиотен-зин-превращающего фермента - 2 (АПФ2) [78,85]. Рецепторы АПФ2 могут быть идентифицированы на клетках многих тканей, в частности, альвеолярного эпителия, эндотелия, кишечного эпителия и других [1,8,9,12,14,15,88]. Интенсивное прокоагу-ляционное состояние c системными микротромбо-тическими изменениями можно объяснить врожденным тропизмом к эндотелиальным клеткам сосудов и их последующим повреждением вместе с интенсивной активацией воспалительных реакций и путей коагуляции [59], что предрасполагает к развитию полиорганной недостаточности, ДВС-синдрома и ОРДС у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [8]. Вызванное гиперкоагуляционной инфекцией это состояние, как упоминалось ранее, является системным и может приводить к постепенным ухудшениям фактора свертывания крови с различными клиническими проявлениями, такими как ишемия конечностей и ДВС-синдром [57,88].

Микро- и макротромботические явления в организме представляют собой серьезные терапевтические проблемы и могут потребовать немедикаментозного инвазивного лечения, что представляет собой дополнительный стресс для, и без того, очень слабых пациентов. В работе I. Eljilany и A.N. Elzouki представлены факторы риска развития тромбоэмболических осложнений при COVID-19 [30].

Факторы риска развития тромбоэмболических осложнений при COVID-19

Факторы риска, связанные с СО^С-^ Переменные

Возраст > 70 лет

Пол Мужчины > женщины

Ожирение Индекс массы тела > 30 кг/м2

Наличие рака Активен или нет

Коморбидность Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, инсульт, хроническая болезнь почек

Прием в ОИТ 18,5%

Воспаление Существующие или нет

Синдром высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм») Лихорадка, артериальная гипотензия, полиорганная недостаточность

Поражение легких Ранее существовавшее или нет

Ведение таких пациентов является сложной задачей и требует высокой медицинской точности и своевременного назначения высокопоточной кис-лородотерапии, дексаметазона, вазопрессоров и даже подключения пациента к аппарату искусственной вентиляции легких [48,71,76].

Гематологические проявления у пациентов с COVID-19. Спектр клинических проявлений пациентов с СОУТО-^ варьирует от легких симптомов до тяжелой дыхательной и/или полиорганной недостаточности. Симптомы заболевания обычно появляются на 7-й день после заражения, одышка -на 8-й день, пневмония - на 9-й день и ОРДС, требующие госпитализации в ОИТ на 10-11-й день [41]. В течение инкубационного периода, обычно в диапазоне с 1 -ого по 14-й день, и на ранней фазе заболевания, когда присутствуют неспецифические симптомы, количество лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови соответствует норме или слегка снижено. Спустя приблизительно 7-14 дней после начальных симптомов обнаруживаются клинические проявления заболевания с выраженным системным повышением провоспалительных цито-кинов, которое называется «цитокиновым штормом» [2,55]. К этому моменту развитие лимфопе-нии становится совершенно очевидной. Несмотря на то, что этиология лимфопении в случае СО^С-19 до конца не изучена, можно назвать некоторые факторы, приводящие к данному состоянию. Например, было показано, что лимфоциты тоже экспрессируют на своей поверхности рецепторы АПФ2 [82], поэтому SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать эти клетки и, в конечном счете, приводить к их лизису. Далее, цитокиновый шторм характеризуется существенно возросшими уровнями интерлейкинов (в основном это ГЬ-6; ГЬ-2; ГЬ-7) и Т№а, которые могут приводить к апоптозу лимфоцитов [17,22,75]. Активация цито-кинов также может быть связана с атрофией лим-фоидных органов, в т. ч. селезенки, что также снижает количество циркулирующих лимфоцитов, а молочнокислый ацидоз, наиболее выраженный у пациентов с онкологической патологией, также может ингибировать пролиферацию лимфоцитов [35]. W. Guan et а1. опубликовали данные клинического анализа крови 1099 подтвержденных случаев ССУГО-19 за период первых двух месяцев эпиде-

мии в Китае, когда при поступлении у подавляющего большинства пациентов наблюдалась лимфо-цитопения (83,2%), у 36,2% - была обнаружена тромбоцитопения, а у 33,7% - лейкопения. В случае тяжелого протекания заболевания гематологические изменения были более выраженными по сравнению с умеренным протеканием новой коронави-русной инфекции (лимфоцитопения - 96,1% против 80,4%; тромбоцитопения - 57,7% против 31,6%; лейкопения - 61,1% против 28,1%, соответственно) [38]. Данные результаты хорошо согласовались с четырьмя другими исследованиями за тот же период в Китае с изучением 41, 99, 138 и 201 случаев подтвержденного COVID-19, соответственно, [23,44,79,81]. В частности, в двух исследованиях подчеркивалась связь между лимфопенией и необходимостью интенсивной терапии [44,79], тогда как C. Wu et al. выявили связь между лимфопенией и развитием ОРДС. Были проанализированы факторы риска развития ОРДС и смерти среди 201 пациента с пневмонией COVID-19, когда при бивари-атном регрессионном анализе Кокса была выявлена достоверная корреляция повышенного риска развития ОРДС во время течения заболевания с увеличением уровня нейтрофилов (нейтрофилией) и снижением количества лимфоцитов, а также сопряженность нейтрофилии с повышенным риском летального исхода [36,81]. Лимфопения была также зарегистрирована примерно у 40% госпитализированных пациентов с COVID-19 в Сингапуре [84]. Позднее высокая распространенность пациентов с лимфоцитопенией была подтверждена и в исследовании B.E. Fan et al. [34]. У 69% пациентов с лим-фопенией выявлялась реактивная популяция лимфоцитов, включая подгруппу лимфоплазмоцитои-дов, которая не присутствовала в периферической крови пациентов с SARS в 2003 году [24,34,53]. В другом ретроспективном исследовании X. Yang et al. у 85% критически тяжелых пациентов Уханя также выявлялась лимфопения [83]. Лимфопения у критически тяжелых пациентов с COVID-19 также была отмечена в исследованиях M.Arentz et al. и P.Bhatraju et al. [18,21]. По данным N. Lee et al. снижение лимфоцитов было более выраженным в случае летальных исходов [53]. Сообщалось также, что при тяжелом протекании заболевания и летальном исходе, уровень отношения лимфоцитов/лейкоци-

тов, как при поступлении, так и в период госпитализации, был значительно ниже по сравнению с оным у выздоровевших пациентов [29,68]. В отличие от умерших пациентов, у выживших минимум количества лимфоцитов наблюдался на 7-й день с момента появления симптомов и выздоровления [88]. Оценка динамики количества лимфоцитов может помочь прогнозировать исход заболевания. L. Tan et al. предложили модель прогнозирования, основанную на подсчете лимфоцитов в двух временных точках: если на 10-12 день с момента появления симптомов у пациентов обнаруживается лим-фопения (менее чем 20%) и на 17-19 день - менее чем 5%, то у этой категории больных прогноз неблагоприятный [72].

Согласно недавним исследованиям стало известно, что повреждения миокарда у госпитализированных с COVID-19 связаны с повышенным риском смертности [13,10,11,39,70]. В проспективном исследовании S. Shi et al., включавшем 416 пациентов с подтвержденным COVID-19 у 82 (19,7%) были обнаружены признаки повреждения миокарда. По сравнению с другими пациентами, у людей с повреждениями миокарда обнаружен более высокий уровень лейкоцитов, а также более низкие уровни лимфоцитов и тромбоцитов [70]. В другом ретроспективном исследовании с изучением 187 пациентов из Уханя было показано, что у пациентов с высокими уровнями тропонина Т наблюдались лейкоцитоз, увеличение нейтрофилов и снижение лимфоцитов [39].

Мета-анализ девяти исследований показал, что тромбоцитопения тесно ассоциирована с тяжестью протекания COVID-19, причем более выраженное снижение количества тромбоцитов отмечено в случае развития летальных исходов [58]. Достойны упоминания результаты исследования R. Qu et al., где пик числа тромбоцитов во время течения заболевания совпадал с более тяжелым протеканием заболевания. Согласно многомерному анализу, отношение тромбоцитов к лимфоцитам во время пика тромбоцитов оказалось независимым прогностическим фактором для длительной госпитализации. Исследователями было высказано предположение, что высокое соотношение тромбоцитов к лимфоцитам свидетельствует о более интенсивном цитоки-новом шторме, вызванном усиленной активацией тромбоцитов [69].

D-димер и его прогностическое значение при COVID-19. D-димер - это продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба (процесс фибринолиза). Он называется «димер», так как содержит два соединяющихся D-фрагмента белка фибриногена. D-димеры, как продукты распада фибрина, широко используются при диагностике (исключении) венозного тромбоза. Кроме того, было показано, что D-димеры обладают прогностической ценностью при различных заболеваниях, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. Высокая корреляция при инфицировании SARS-CoV-2 обнаружена с заболеваемостью и распространенностью венозных тромбоэмболическими

осложнениями COVID-19, что требует своевременной диагностики и лечения для снижения смертности [41].

Однако диагностика этих осложнений при COVID-19 может быть осложнена из-за длительного течения заболевания, во время которого врачебные манипуляции, такие как подача кислорода и интубация, могут маскировать признаки и симптомы коагулопатий. У бессимптомных пациентов диагноз коагулопатического состояния может быть пропущен [49], что требует лабораторного монито-рирования гемостатических биомаркеров, в том числе и D-димера, особенно при тромбоэмболиче-ской стадии заболевания.

Активация защитных систем хозяина приводит к последующей индукции коагуляционных процессов и образованию тромбина, как важнейших компонентов коммуникации между гуморальным и клеточным путями амплификации. Это явление описывается термином «тромбовоспаление» или «иммунотромбоз» [27,32,47].

Воспалительные эффекты цитокинов также приводят к активации эндотелиальных клеток сосудов, в том числе и легких [6,7], а также повреждению эндотелия с появлением протромботических свойств [45,46]. Повреждение эндотелия сосудов вызывает не только дальнейшую тромбоцитопению и снижение уровня естественных антикоагулянтов, но и активацию гемостаза с развитием тромботиче-ского ДВС-синдрома. D-димер представляет собой продукт разложения фибрина, количество которого увеличивается при тромботических явлениях, что указывает на фибринолиз. Последующее снижение факторов свертывания крови, связанное с усилением фибринолиза, которое может происходить во время инфекций, сепсиса, считаясь фибринолити-ческой фазой ДВС-синдрома, а также и на поздней стадии прогрессирующего заболевания [37]. Так, по данным A. Porfidia и R. Pola повышенные значения D-димера способствовали плохому прогнозу и высокой смертности при COVID-19 [66]. Такие высокие значения D-димера I. Leonard-Lorant et al. объясняют активацией каскада свертывания крови, вторичного по отношению к синдрому системного воспалительного ответа (SIRS) у пациентов с COVID-19 [54]. Y. Zou et al. продемонстрировали связь между высоким уровнем D-димера и тяжестью заболевания у 129 пациентов с COVID-19, поступивших в Шанхайский клинический центр общественного здравоохранения. Согласно полученным ими результатам, повышение уровня D-димера при легкой и тяжелой инфекции составило < 2 от верхнего предела нормы (ULN) и > 10 ULN, соответственно [91]. По данным другого исследования S. Mucha et al. определили пороговое значение D-димера для пациентов с высоким риском как шестикратное превышение верхнего предела, то есть 3000 нг/мл эквивалентных единиц фибриногена (FEU) [63]. Исследование M. Artifoni et al. в когорте из 65 из 71 пациентов с COVID-19-ассоциированными тромбоэмболическими осложнениями показало положительную прогностическую ценность 44% и 67% для уровня D-димера

>1,0 мкг/мл и >3,0 мкг/мл, соответственно [19]. Исследование P. Demelo-Rodriguez et al. также подтвердило связь между уровнем D-димера и риском ТГВ посредством ретроспективного анализа 156 пациентов с COVID-19, не получавших лечение в ОИТ. Они обнаружили, что уровни D-димера у этих пациентов с ТГВ составляли 4527 нг/мл по сравнению с 2050 нг/мл у пациентов без тромбоэмболиче-ского осложнения [28]. Другое поперечное исследование показало, что уровни D-димера были независимо связаны с более высоким риском проксимального ТГВ, в то время как D-димер, мочевина, частота дыхания, артериальное давление, возраст > 65 лет и соответствие тяжелому поражению легких по CURB-65 были независимо связаны с более высоким риском дистального ТГВ у пациентов с COVID-19. Частота ТГВ составляла 88,5% пациентов с D-димером> 1,0 мкг/мл по сравнению с 15,9% пациентов с COVID-19 с D-димером <1,0 мкг/мл [87].

Связь между D-димером и риском развития ТЭЛА была подтверждена исследованиями I.Leonard-Lorant et al., где концентрация D-димера более 2660 мкг/л показывала 100% чувствительность и 67% специфичность [54].

Повышение уровня D-димера, у лиц с летальным исходом, и быстрое падение фибриногена, связанное с ДВС-синдромом, можно увидеть в течение 7-11 дней после появления симптомов или 4-10 дней после госпитализации. Время повышения уровня D-димера, ПВ и АЧТВ с уменьшением фибриногена и количества тромбоцитов также совпадает с продолжительностью госпитализации, очевидно, начиная с 7-10 дней после госпитализации, хотя повышение уровня D-димера может начаться на 4-й день. У тяжело больных с септическим состоянием и прогрессирующими изменениями свертывающей системы крови может развиться ДВС-синдром, который может быть независимым от эффектов COVID-19 вследствие длительной госпитализации, искусственной вентиляции легких, суперинфекции и других причин в ОИТ [56,73,79,90].

Высокий уровень D-димера при поступлении был независимым предиктором смертности у пациентов с COVID-19 из Ухани. Пациенты с Д-диме-ром > 2,0 мкг/мл имели гораздо более высокую смертность, чем пациенты с уровнями < 2,0 мкг/мл [86]. По данным F. Zhou et al. потенциальные факторы риска, связанные с пожилым возрастом, высоким показателем оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) и D-димером более 1 мкг/мл, могут помочь клиницистам выявлять пациентов с плохим прогнозом на ранней стадии, а длительное выделение вируса дает основание для стратегии изоляции инфицированных пациентов и оптимальных противовирусных вмешательств в будущем [89]. Кроме того, у 75 пациентов из Китая с помощью D-димеров можно было отличить пациентов со средним и тяжелым заболеванием [90]. Более того, динамические изменения уровней D-димера в течение болезни предвещали плохой исход у 276 китайских пациентов [91].

Таким образом, высокий уровень D-димера при COVID-19 может быть связан со стойкими нарушениями свертывания крови, микротромботи-ческими образованиями, ТЭЛА и острым ИМ. У пациентов, длительно находящихся в стационаре может развиться рефрактерная гипоксемия, дыхательная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание или смерть, что требует ежедневной оценки D-димера при тяжелом течении заболевания, а антикоагулянтную терапию следует начинать, когда уровень D-димера превышает 1000 нг/мл [28]. Необходимо продолжить исследования направленные на изучение роли D-димера, как маркера тяжести течения COVID-19 и развития летальных исходов от тромбоэмболиче-ских осложнений.

Список литературы

1. Айдаров ЗА, Сабирова АИ, Мамытова АБ, и др. Организационно-методические аспекты стоматологической помощи в период пандемии новой коронавирусной инфекции // The Scientific Heritage. 2020. № 50-2 (50). С. 11-17.

2. Муркамилов И, Сабиров И, Айтбаев К, Фомин В. Роль провоспалительных цитокинов в развитии почечной дисфункции // Врач. 2020; 31 (2); С. 33-37.

3. Муркамилов И.Т. Цитокиновый статус при новой коронавирусной болезни (COVID-19) // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020. Т. 20. № 9. С. 55-65.

4. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Функциональное состояние почек, уровни д-димера и прокальцитонина крови при COVID-19 // Клиническая нефрология. 2020. Т. 12. № 4. С. 43-50.

5. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Функция почек и изменения цитокино-вого профиля при COVID-19 // Клиническая нефрология. 2020. Т. 12. № 3. С. 22-30.

6. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Идиопатический легочный фиброз: распространенность и факторы риска (обзор литературы) // The Scientific Heritage. 2020. № 49-2 (49). С. 41-48.

7. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Идиопатический легочный фиброз: современный взгляд на проблему лечения (обзор литературы) // The Scientific Heritage. 2020. № 50-2 (50). С. 21-28.

8. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Фомин ВВ. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и нефро-церебральная система // The Scientific Heritage. 2020. № 46(3):43-49.

9. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Фомин ВВ, и др. Современные методы замедления прогресси-рования хронической болезни почек при сахарном диабете // Вестник современной клинической медицины. 2020. Т. 13. № 4. С. 76-85.

10. Сабиров ИС. Атеросклероз и новая коронавирусная инфекция (COVID-19): в фокусе печень // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020; 20 (9): 75-82.

11. Сабиров ИС. Практические аспекты применения эзетимиба при неалкогольной жировой болезни печени // The Scientific Heritage. 2020. № 47-2 (47). С. 50-57.

12. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Клинико-патогенетические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы при новой коронави-русной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage. 2020. № 53-1(53). С. 10-20.

13. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Поражение миокарда при новой коронавирусной инфекции (COVID-19): в фокусе правый желудочек // The Scientific Heritage. 2020. № 56-2(56). С. 52-58.

14. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Функциональное состояние печени и поджелудочной железы при COVID-19: взгляд терапевта // The Scientific Heritage. 2020. № 50-2 (50). С. 35-41.

15. Сабирова АИ, Мамытова АБ, Акрамов ИА, Сабиров ИС. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и сахарный диабет: взгляд стоматолога // The Scientific Heritage. 2021. № 58-2 (58). С. 44-51.

16. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 // N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):120-128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.

17. Aggarwal S, Gollapudi S, Yel L, et al. TNF-a-induced apoptosis in neonatal lymphocytes: TNFRp55 expression and downstream pathways of apoptosis // Genes Immun 1, 271-279 (2000). https://doi.org/10.1038/sj.gene.6363674.

18. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State // JAMA. 2020 Apr 28;323(16):1612-1614. doi: 10.1001/jama.2020.4326.

19. Artifoni M, Danic G, Gautier G, et al. Systematic assessment of venous thromboembolism in COVID-19 patients receiving thromboprophylaxis: incidence and role of D-dimer as predictive factors // J Thromb Thrombolysis. 2020;50(1):211-216. doi:10.1007/s11239-020-02146-z

20. Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-segment elevation in patients with Covid-19 - a case series // N Engl J Med. 2020;382(25):2478-2480.

21. Bhatraju P, Ghassemieh BJ, Nichols M, et al. Covid-19 in Critically 1ll Patients in the Seattle Region - Case Series // N Engl J Med. 2020 May 21;382(21):2012-2022. doi: 10.1056/NEJMoa2004500.

22. Chan J, Zhang A, Yuan S, et al. Simulation of the Clinical and Pathological Manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in a Golden Syrian Hamster Model: Implications for Disease Pathogenesis and Transmissibility // Clin Infect Dis. 2020 Dec 3;71(9):2428-2446. doi: 10.1093/cid/ciaa325.

23. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020;395 (10223): 507-513. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

24. Chng WJ, Lai HC, Earnest A, Kuperan P. Hae-matological parameters in severe acute respiratory syndrome // Clin. Lab. Haematol.2005:27(1);15-20. doi: 10.1111/j.1365-2257.2004.00652.x.

25. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation // Blood. 2020 Jun 4;135(23):2033-2040. doi: 10.1182/blood.2020006000.

26. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia // J Thromb Hae-most. 2020;18(6):1421-1424. doi:10.1111/jth.14830

27. Delabranche X, Helms J, Meziani F. Immuno-haemostasis: a new view on haemostasis during sepsis // Ann Intensive Care. 2017 Dec 2;7(1):117. doi: 10.1186/s13613-017-0339-5.

28. Demelo-Rodriguez P, Cervilla-Munoz E, Ordieres-Ortega L, et al. Incidence of asymptomatic deep vein thrombosis in patients with COVID-19 pneumonia and elevated D-dimer levels // Thromb Res. 2020;192:23-26. doi:10.1016/j.thromres.2020.05.018

29. Deng Y, Liu W, Liu K, et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 in Wuhan, China: a retrospective study // Chin Med J (Engl). 2020 Jun 5;133(11):1261-1267. doi: 10.1097/CM9.0000000000000824

30. Eljilany I, Elzouki A. D-Dimer, Fibrinogen, and IL-6 in COVID-19 Patients with Suspected Venous Thromboembolism: A Narrative Review // Vasc Health Risk Manag. 2020 Nov 13;16:455-462. doi: 10.2147/VHRM.S280962

31. Eltzschig H, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation // N Engl J Med 2011; 364: 656-665. doi:10.1056/NEJMra0910283

32. Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity // Nat Rev Immunol. 2013 Jan;13(1):34-45. doi: 10.1038/nri3345

33. Esmon C. The impact of the inflammatory response on coagulation // Thromb Res 2004; 114: 321327. doi:10.1016/j.thromres.2004.06.028.

34. Fan B, Chong VCL, Chan SSW, et al. Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection // Am J Hematol. 2020 Jun;95(6):E131-E134. doi: 10.1002/ajh.25774.

35. Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, et al. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells // Blood. 2007 May 1;109(9):3812-9. doi: 10.1182/blood-2006-07-035972.

36. Fu J, Kong J, Wang W, et al. The clinical implication of dynamic neutrophil to lymphocyte ratio and D-dimer in COVID-19: A retrospective study in Suzhou China // Thromb Res. 2020 Aug;192:3-8. doi: 10.1016/j.thromres.2020.05.006.

37. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past // J Clin Virol. 2020;127:104362. doi:10.1016/j .jcv.2020.104362

38. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China // N Engl J Med 2020; 382:1708-1720 DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.

39. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. 2020 Jul 1;5(7):811-818. doi: 10.1001/jamacar-dio.2020.1017.

40. Gupta N, Zhao YY, Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia // Thromb Res 2019; 181: 77-83. doi:10.1016/j.thromres.2019.07.013.

41. Harenberg J, Favaloro E. COVID-19: progression of disease and intravascular coagulation - present status and future perspectives // Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1029-1036. doi:10.1515/cclm-2020-0502.

42. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection // N Engl J Med. 2020;382(23):2268-2270. doi:10.1056/NEJMc2008597.

43. Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study // Intensive Care Med. 2020;46(6):1089-1098.

44. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

45. Iba T, Levy JH. Derangement of the endothelial glycocalyx in sepsis // J Thromb Haemost. 2019 Feb;17(2):283-294. doi: 10.1111/jth.14371.

46. Iba T, Levy JH. Inflammation and thrombosis: roles of neutrophils, platelets and endothelial cells and their interactions in thrombus formation during sepsis // J Thromb Haemost. 2018 Feb;16(2):231-241. doi: 10.1111/jth. 13911.

47. Jackson S, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms // Blood. 2019 Feb 28;133(9):906-918. doi: 10.1182/blood-2018-11-882993.

48. Johnson R, Vinetz JM. Dexamethasone in the management of covid -19 // BMJ. 2020;370:m2648. doi:10.1136/bmj.m2648.

49. Khan I, Savarimuthu S, Leung MST, Harky A. The need to manage the risk of thromboembolism in COVID-19 patients // J Vasc Surg. 2020;72(3):799-804. doi:10.1016/j.jvs.2020.05.015

50. Klok F, Kruip M, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb Res. 2020;191:145-147. doi:10.1016/j.throm-res.2020.04.013.

51. Kollias A, Kyriakoulis KG, Stergiou GS, Syri-gos K. Heterogeneity in reporting venous thromboembolic phenotypes in COVID-19: methodological issues and clinical implications // Br J Haematol. 2020;190(4):529-532. doi:10.1111/bjh. 16993

52. Kumar D, Hanlin E, Glurich I, et al. Virchow's contribution to the understanding of thrombosis and cellular biology // Clin Med Res 2010; 8: 168-172. doi:10.3121/cmr.2009.866/.

53. Lee N, Hui D, Wu A, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong // N Engl J Med. 2003 May 15;348(20):1986-94. doi: 10.1056/NEJMoa030685.

54. Leonard-Lorant I, Delabranche X, Severac F, et al. Acute pulmonary embolism in COVID-19 patients on CT angiography and relationship to D-dimer levels // Radiology. 2020;201561.

55. Li T, Lu H, Zhang W. Clinical observation and management of COVID-19 patients // Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):687-690. doi: 10.1080/22221751.2020.1741327.

56. Li Y, Zhao K, Wei H, et al. Dynamic relationship between D-dimer and COVID-19 severity // Br J Haematol. 2020 Jul;190(1):e24-e27. doi: 10.1111/bjh. 16811.

57. Lillicrap D. Disseminated intravascular coagulation in patients with 2019-nCoV pneumonia // J Thromb Haemost 2020; 18: 786-787. doi:10.1111/jth. 14781

58. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis // Clin Chim Acta. 2020 Jul;506:145-148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.

59. Liu P, Blet A, Smyth D, Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System // Circulation. 2020 Jul 7;142(1):68-78. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 120.047549.

60. Llitjos J, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in antico-agulated severe COVID-19 patients // J Thromb Haemost. 2020;18(7):1743-1746. doi:10.1111/jth.14869.

61. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thromb Res. 2020;191:9-14.

62. Mendoza-Pinto C, García-Carrasco M, Cer-vera R. Role of infectious diseases in the antiphospho-lipid syndrome (including its catastrophic variant) // Curr Rheumatol Rep 2018;20:62. doi:10.1007/s11926-018-0773-x.

63. Mucha S, Dugar S, McCrae K, et al. Coagulopathy in COVID-19: manifestations and management // Cleve Clin J Med. 2020;87(8):461-468. doi:10.3949/ccjm.87a.ccc024.

64. Oxley T, Mocco J, Majidi S, et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young // N Engl J Med. 2020;382(20):e60. doi:10.1056/NEJMc2009787.

65. Perini P, Nabulsi B, Massoni CB, et al. Acute limb ischaemia in two young, non-atherosclerotic patients with COVID-19 // Lancet. 2020;395(10236):1546. doi:10.1016/S0140-6736(20)31051-5.

66. Porfidia A, Pola R. Venous thromboembolism in COVID-19 patients // J Thromb Haemost. 2020;18(6):1516-1517. doi:10.1111/jth. 14842

67. Poterucha T, Libby P, Goldhaber SZ. More than an anticoagulant: do heparins have direct anti-inflammatory effects? // Thromb Haemost.2017; 117: 437-444. doi:10.1160/TH16-08-0620.

68. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China // Clin Infect Dis. 2020 Jul 28;71(15):762-768. doi: 10.1093/cid/ciaa248.

69. Qu R, Ling Y, Zhang YH, et al. Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with prognosis in patients with coronavirus disease-19 // J Med Virol. 2020 Sep;92(9):1533-1541. doi: 10.1002/jmv.25767.

70. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China // JAMA Cardiol. 2020 Jul 1;5(7):802-810. doi: 10.1001/jamacar-dio.2020.0950.

71. Tal S, Spectre G, Kornowski R, Perl L. Venous Thromboembolism Complicated with COVID-19: What Do We Know So Far? // Acta Haematol. 2020;143(5):417-424. doi: 10.1159/000508233.

72. Tan L, Wang Q, Zhang D, et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study // Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 27;5(1):33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4.

73. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. doi: 10.1111/jth.14768.

74. Tavazzi G, Civardi L, Caneva L, Mongodi S, Mojoli F. Thrombotic events in SARS-CoV-2 patients: an urgent call for ultrasound screening // Intensive Care Med. 2020;46(6):1121-1123. doi:10.1007/s00134-020-06040-3.

75. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, et al. Hematological findings and complications of COVID-19 // Am J Hematol. 2020 Jul;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829.

76. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 // J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-1026. doi:10.1111/jth. 14810

77. van der Poll T, de Jonge E, Levi M. Regulatory role of cytokines in disseminated intravascular coagulation // Semin Thromb Hemost.2001; 27:639-651. doi:10.1055/s-2001-18868

78. Wan Y, Shang J, Graham R, et al. Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus // J Virol 2020;94:e00127-20.10.1128/JVI.00127-20.

79. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020 Mar 17;323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585.

80. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report - 50. https://www.who.int/docs/default-source/corona-viruse/situation-reports/20200310-sitrep-50-covid-19.pdf?sfvrsn=55e904fb

81. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome

and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China // JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943. doi: 10.1001/jamaintern-med.2020.

82. Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa // Int J Oral Sci. 12, 8 (2020). https://doi.org/10.1038/s41368-020-0074-x.

83. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):475-481. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

84. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore // JAMA. 2020 Apr 21;323(15):1488-1494. doi: 10.1001/jama.2020.3204.

85. Zhang H, Penninger JM, Li Y, et al. Angioten-sin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target // Intensive Care Med 2020; 46: 586-590. doi:10.1007/s00134-020-05985-9.

86. Zhang L, Yan X, Fan Q, et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19 // J Thromb Haemost. 2020 Jun;18(6):1324-1329. doi: 10.1111/jth.14859.

87. Zhang L, Feng X, Zhang D, et al. Deep vein thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: prevalence, risk factors, and outcome // Circulation. 2020;142(2):114-128. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 120.046702

88. Zhang Y, Cao W, Xiao M, et al. Clinical and coagulation characteristics in 7 patients with critical COVID-2019 pneumonia and acro-ischemia // Chin J Hematol 2020; 41:302-307. 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.0006.

89. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

90. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019 // N Engl J Med. 2020 Feb 20;382(8):727-733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.

91. Zou Y, Guo H, Zhang Y, et al. Analysis of coagulation parameters in patients with COVID-19 in Shanghai, China // Biosci Trends. 2020;14(4):285-289. doi:10.5582/bst.2020.03086.