Синтез пефлоксацина - лекарственного противомикробного средства

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов

Синтез пефлоксацина - лекарственного противомикробного средства

Работа выполнена в рамках договора № 13.G25.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.

Представлены известные методы синтеза пефлоксацина - активной фармацевтической субстанции, используемой как противомикробное средство. Проведен их сравнительный анализ с целью создания «ноу-хау» для внедрения производства пефлоксацина на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.

Ключевые слова: пефлоксацин, субстанция, дженерик, противомикробное средство, метод синтеза, хинолинон, пипе-разин, малоновый эфир, нуклеофильное замещение, циклизация, алкилирование, арилирование.

A. V. Smirnov, V. N. Sakharov, M. V. Dorogov

The Synthesis of Pefloxacin - Antibacterial Medicine

Known methods of the pefloxacin synthesis - an active pharmaceutical substance, used as an antibacterial medicine are represented. Their comparative analysis is done as a key-step of "know-how" creation to introduce the pefloxacin manufacture in the Russian Federation territory.

Keywords: pefloxacin, a substance, a generic drug, an antibacterial medicine, a method of synthesis, quinolinone, piperazine, malonic ether, nucleophilic substitution, cyclization, alkylation, arylation.

В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, цель которой -стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее -АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одну из таких АФС, принятую нами к разработке, представляет собой Пефлоксацин - противомикробный препарат.

F

O O

OH

N v N .Nk > ^

АФС 1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-(метилпиперазин)-4-оксохинолин-карбоновая кислота - ПЕФЛОКСАЦИН

Пефлоксацин - противомикробное средство туре, их сравнения и выявления достоинств и

из группы фторхинолонов. недостатков. Анализ литературы показал, что

Разработка технологии начинается с анализа существует три схемы его синтеза. известных методов синтеза, описанных в литера- Рассмотрим подробнее каждую из них.

© Смирнов А. В., Сахаров В. Н., Дорогов М. В., 2012

138

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов

Синтетический путь, представленный на Схеме 1, состоит из 5 стадий и описан в работах [1, 2]. Суммарный выход составляет 50 %.

На первой стадии происходит образование аддукта 2 путем конденсации анилина 1 с производным малонового эфира. Данная реакция упоминается в ряде источников [1, 3-11] и проводится как в растворителе (толуол, ксилол), так и без растворителя, в присутствии микроволнового излучения с выходом 80-100 %.

Последующая циклизация аддукта 2 при нагревании в дифенилоксиде приводит к получению эфира 1,4-дигидро-4-оксохинолинкарбоновой кислоты 3 [1]. Описан также вариант циклизации с применением фосфорорганических катализаторов [12] с выходом целевого продукта 90 %.

Л-алкилирование полученного эфира 3 проводят йодистым этилом в апротонных растворителях (ДМФА, ацетонитрил) в присутствии К2С03 [1, 9] с выходом этилпроизводного 4 около 90 %.

Гидролиз эфира 4 протекает в водно-спиртовом растворе гидроксида натрия [1, 6, 8, 13] либо с использованием гидроксида лития в ацетонитриле [14] с образованием кислоты 5 с выходом 75-92 %.

Замещение атома хлора с участием 1-метилпиперазина 6 протекает в растворителях, имеющих температуру кипения выше 100°С (ди-метилформамид, диметилсульфоксид, диметил-ацетамид, спирты) в присутствии 2-кратного избытка амина с выходом в 68 % с образованием целевого соединения 23 [1].

R

O^O

Cl

k

2

NH

Cl

OO

A F

NH O ph2O Cl

ЦА

O

'O^O

4I

F

O O 1) NaOH

O

MeOH-H2O

DMF er ^ "N'

5 k

F

k2>

HCl

F

Cl

OO

OH

N ^ N

Схема 1

В работе [1] описан также альтернативный путь синтеза пефлоксацина из соединения 6 (Схема 2). Отличие заключается в том, что для

реакции Л-арилирования берут незамещенный пиперазин 8 и далее полученный амин 9 алкили-руют [1, 14], используя в качестве алкилирующе-

3

1

го агента йодметана (выход 30 %) либо формальдегида (выход 85 %) [1]. Суммарный выход Пеф-локсацина составляет 17,5 % в первом случае и 50 % во втором. Отрицательной чертой данного

метода является возможность образования дизамещенного производного на стадии N арилирования, что усложняет очистку и выделение.

Б С1

О о

ОН 8

ОН

Схема 2

КНС

О

чо

Г "Г Б

Б 10 Б 11 Б 2

^ ОV

N

О

ОТ 0 13

Б Т 14

Б

ОН

0 Б' ^ ^

15 к

Схема 3

Авторы работы [15] описывают метод синтеза Пефлоксацина с иным путем построения системы 1,4-дигидро-4-оксохинолина (Схема 3). Конденсацией ^-этил-3,4-дифторанилина 12 с производным 13 (синтез производного 13 описан в работе [16]) получают аддукт 14, кипячение которого в толуоле в присутствии полифосфорной кислоты приводит к образованию кислоты 15 с выходом 71 %. Далее замещением атома фтора в положении 7 на 1-метилпиперазиновый фрагмент получают целевую субстанцию. Суммар-

ный выход субстанции - 25 % (считая на 3,4-дифторанилин).

Исходя из анализа способов получения Пеф-локсацина, можно сделать вывод о том, что оптимальным для лабораторного и опытно-промышленного синтеза субстанции является синтетический путь, представленный на Схеме 1. В качестве альтернативного метода синтеза можно использовать путь, представленный на Схеме 3.

140

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогое

Библиографический список

1. Koga H. Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids [Текст] / Koga H., Itoh A., Murayama S. et al. // J. Med. Chem. - 1980. - 23, P. 1358-1363.

2. Патент № US4292317 (A). 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them. [Текст] / Pesson M.; Bellon Labor Sa Roger. Publication Date: 29.09.1981 - 16 p.

3. Dave C.G., Joshipura H.M. Microwave assisted Gould-Jacob reaction: Synthesis of 4-quinolones under solvent free conditions [Текст] / Dave C.G., Joshipura H.M. // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. - 2002. - 41, N 3. - P. 650-652.

4. Kidwai M. Microwave Activated Solid Support Synthesis of New Antibacterial Quinolones [Текст] / Kidwai M., Misra P., Dabe B., et al. Bhushan K.R., Sax-ena R.K., Singh M // Monats. Chem. - 2000. - 131, N 11. - P. 1207-1212.

5. Kidwai M. Microwave Assisted Synthesis and Antibacterial Activity of New Quinolone Derivatives [Текст] / Kidwai M., Misra P., Kumar R. et al. // Monats. Chem. - 1998. - 129, N 8-9. - P. 961-966

6. Niedermeier S. A small-molecule inhibitor of nipah virus envelope protein-mediated membrane fusion [Текст] / Niedermeier S., Schmitz J., Hiltensperger G. et al. // J. Med. Chem. - 2009/ - 52, N 14. - P. 4257 - 4265.

7. Cruz de la A. Tautomerism and Acidity in 4-Quinolone-3-Carboxylic Acid Derivatives [Текст] / Cruz de la A., Elguero J., Goya P., Martinez A., Pfleiderer W. // Tetrahedron, 1992, V 48, N 29, p. 6135 - 6150.

8. Podanyi B. An NMR Study of Halogenated 1,4-Dihydro- 1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylates [Текст] / Podanyi B., Kereszturi G., Vasvari-Debreczy L. et al // Magnetic Resonance in Chemistry. - 1996. - 34, N 11. -P. 972-978.

9. Rameshkumar N. Synthesis of 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents [Текст] / Rameshkumar N., Ashokkumar M., Subramanian E.H. et al. // European J. Med. Chem. - 2003. - 38, N 11-12. - P. 1001-1004.

10. Shindikar A.V., Viswanathan C.L. Novel fluoroquinolones: design, synthesis, and in vivo activity in mice against Mycobacterium tuberculosis H37Rv [Текст] / Shindikar A.V., Viswanathan C.L.// Bioor. & Med. Chem. Lett. - 2005. - 15, N 7. - P. 1803-1806.

11. Cao X. Microwave-assisted simple synthesis of substituted 4-quinolone derivatives [Текст] / Cao X., You Q.-D., Li Z.-Y. et al. // Synth. Commun. - 2009. -39, N 24. - P. 4375-4383.

12. Патент № EP0376870 (A1). Palomo-Nicolau F.E., Cabre-Castellvi F., Cabre-Castellvi J., Ballester-Rodes M., Palomo-Coll A.L. A new organosilylpoly-phosphoric reagent, its preparation and application to the process of synthesis of 3-carboxy quinolones or azaqui-nolones and their salts. [Текст] (Marga Investigacion), Spain, 1990.

13. Grohe K., Heitzer H. Cycloaracylation of Enamines, I. - Synthesis of 4-Quinolone-3-carboxylic Acids [Текст] / Grohe K., Heitzer H. // Lieb. Ann. Chem. - 1987. - S. 29-37.

14. Amarante G.W. Mechanism and synthesis of pharmacologically active quinolones from Morita-Baylis-Hillman adducts [Текст] / Amarante G.W., Pascoal R.N., Coelho F. et al. // Tetrahedron. - 2010. - 66, N 24. - P. 4370-4376.

15. Jordis U. Synthesis of Novel Quinolone-Chemotherapeutics. V. Methodical Investigations on the Synthesis of Quinolone Chemotherapeutics [Текст] / Jordis U., Sauter F., Burkart M. et al. // J. Prakt. Chem. -1991. - 333, N 2. - S. 267-279.

16. Jourdain F., Pommelet J.C. Synthesis of new sulfur heterocycles [Текст] / Jourdain F., Pommelet J.C. // Synth. Commun. - 1997. - 27, N 3. - P. 483-492.