КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ВИНПОЦЕТИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ, АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
COMBINED ANTIHYPOXIC, ANTIAMNESTIC AND ANTICONVULSANT MEDICAL PRODUCT OF VINPOCETINE AND SUCCINIC ACID

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последнее время по созданию лекарственных средств для лечении неврологических заболеваний, сопровождающихся ишемией головного мозга и нарушениями мнестических функций, большинство существующих препаратов (по данным многоцентровых клинических исследований) хотя и улучшает неврологический исход, но не уменьшает смертность больных при этих заболеваниях (М.Фишер, В.Шебитц, Журнал неврологии и психиатрии, 2001. Выпуск 1, с. 21-33).
В комплексной терапии хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга важная роль принадлежит средствам, улучшающим мозговое кровообращение, среди которых наиболее широко используется препарат винпоцетин (кавинтон) (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15 издание, Москва, Новая Волна, 2005 г., 407-408).
Известно, что эндогенная янтарная кислота является важнейшим энергетическим субстратом, участвующим во многих восстановительных процессах, протекающих в органах и тканях организма, в том числе в условиях различной патологии (БМЭ, Москва, Советская энциклопедия, 3 издание, 1986 г., с.526-527). Несмотря на то что сама янтарная кислота в настоящее время не используется в качестве лекарственного препарата, она является солеобразующим компонентом ряда лекарственных средств (мексидол, метопролол и др.), обеспечивающим получение водорастворимых форм (сукцинатов) этих препаратов. Кроме того, известно также лекарственное средство для лечения ишемических патологий - цитофлавин, представляющее собой сбалансированный комплекс из двух соединений (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов-витаминов: рибофлавина мононуклеотида и никотинамида (Г.А.Ливанов и др. Пособие для врачей, Санкт-Петербург, 2004, с. 4-35).
Учитывая биохимическую характеристику янтарной кислоты, а также спектр фармакологической активности винпоцетина, представляло интерес изучить антигипоксическую, антиамнестическую и противосудорожную активность винпоцетина и янтарной кислоты при их совместном применении.
В опытах на мышах массой 20-22 г изучено влияние однократного и длительного (10 дней) перорального введения кавинтона и янтарной кислоты раздельно и совместно на продолжительность выживания животных на модели гипобарической гипоксии с использованием проточно-вытяжной барокамеры (животных «поднимали» на высоту 11 км со скоростью 25-50 м/с) (М.В.Кораблев, П.И.Лукиенко. Противогипоксические средства, Минск, издательство «Беларусь», 1976, с.40). В этих опытах установлено, что при однократном введении янтарная кислота в дозе 12 мг/кг, равно как и кавинтон в дозе 25 мг/кг, вызывают умеренное антигипоксическое действие, тогда как в случае их совместного введения отмечается 8-кратное усиление (потенцирование) этого эффекта (табл.1). Аналогичные, но менее выраженные результаты получены и в случае длительного введения этих препаратов (табл.2).
В опытах на мышах массой 18-20 г изучено влияние однократного перорального введения кавинтона и янтарной кислоты раздельно и совместно на продолжительность выживания животных на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией (гермокамера) (М.В.Кораблев, П.И.Лукиенко - Противогипоксические средства, Минск, издательство «Беларусь», 1976, с.40). В этих экспериментах установлено, что янтарная кислота в дозе 250 мг/кг и кавинтон в дозе 100 мг/кг оказывают антигипоксическое действие, которое также усиливается в случае их совместного применения (табл.3).
В опытах на крысах изучали влияние однократного перорального введения кавинтона и янтарной кислоты раздельно и совместно на нарушения памяти и обучения, вызываемые скополамином, с использованием метода условной реакции пассивного избегания (Я.Буреш, О.Бурешова, Д.П.Хьюстон. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения, Москва, Высшая Школа, 1991, с.177-179; De Noble V/T, Pharmacol. Biochem. Behav., 1986, 24(4), p.1123-1128). В этих экспериментах установлено, что под влиянием скополамина число животных, сохранивших навык условной реакции пассивного избегания, снижается (табл.4). Янтарная кислота в дозе 30 мг/кг не влияет, а кавинтон в дозе 50 мг/кг ослабляет амнезию, вызываемую скополамином. В случае совместного применения кавинтона и янтарной кислоты антиамнестический эффект первого усиливается.
В опытах на мышах изучали влияние предварительного (за 1 ч до исследования) однократного перорального введения кавинтона и янтарной кислоты раздельно и совместно на частоту тонико-экстензорного компонента судорог по тесту максимального электрошока (корнеальные электроды, 50 мА; 0,2 с; 50 Гц) (Swinyard Е.А., J.Am.Pharm.Ass. Sci., 1949, v.38, p.201). В этих экспериментах установлено, что янтарная кислота и кавинтон при раздельном применении, начиная с дозы 50 мг/кг, оказывают зависимое от дозы противосудорожное действие, которое усиливается в случае их совместного применения (табл.5).
Таким образом, заявляемый комбинированный препарат, содержащий винпоцетин и янтарную кислоту, обладает более выраженным антигипоксическим, антиамнестическим и противосудорожным действием в сравнении с монопрепаратами - винпоцетином и янтарной кислотой. При этом в заявляемом препарате янтарная кислота выступает не как солеобразующий компонент, а как составная часть действующего начала.
Создание заявляемого комбинированного препарата (винпоцетин + янтарная кислота) позволяет расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения различных ишемических заболеваний центральной нервной системы.
Таблица 1
Антигипоксическое действие кавинтона и янтарной кислоты при раздельном и совместном однократном пероральном введении (за 1 ч до исследования) на модели гипобарической гипоксии у мышей
Препараты
Дозы, мг/кг
Кол-во животных
Продолжительность жизни, сек
Эффект, %
Кавинтон
25
17
90,0±36,1
+48%
Контроль
-
14
60,7±5,8
Янтарная кислота
12
21
90,5±8,3*
+82%*
Контроль
-
20
49,8±2,8
Янтарная кислота
46
19
54,0±5,8
+1%
Контроль
-
18
48,1±2,4
Янтарная кислота +
12
11
85,0±14,0*
+66%*
Кавинтон
25
Контроль
-
10
51,0±4,4
Янтарная кислота +
46
18
220,8±48,0*
+391%*
Кавинтон
25
Контроль
-
17
45,0±2,8
Р<0,05 по сравнению с контролем
Таблица 2
Антигипоксическое действие кавинтона и янтарной кислоты при раздельном и совместном многократном (в течение 10 дней, 1 раз в сутки) пероральном введении на модели гипобарической гипоксии у мышей
Препараты
Дозы, мг/кг
Кол-во животных
Продолжительность жизни, сек
Эффект, %
Кавинтон
25
11
63,2±13,4
±32%*
Янтарная кислота
46
13
71,7±15,5
±50%*
Кавинтон +
25
11
105,9±24,1
±122%*
янтарная кислота
46
Контроль
-
44
47,8±1,9
Р<0,05 по сравнению с контролем
Таблица 3
Антигипоксическое действие кавинтона и янтарной кислоты при раздельном и совместном однократном пероральном введении (за 1 ч до исследования) на модели гипоксической (с гиперкапнией) гипоксии у мышей
Препарат
Дозы, мг/кг
Длительность жизни, мин
Эффект, %
Контроль
22,7±1,3
-
(n=7)
Кавинтон
100
41,4±4,0**
+80%**
(n=6)
Янтарная кислота
250
33,5±3,3*
+48%*
(n=7)
Кавинтон +
100
43,8±4,4**
+99%**
янтарная кислота
250
(n=6)
*Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,01 по сравнению с контролем
Таблица 4
Влияние кавинтона и янтарной кислоты при раздельном и совместном однократном пероральном введении (за 24 ч до исследования) на амнестическое действие скополамина у крыс в тесте условной реакции пассивного избегания
Препараты
Дозы, мг/кг животных
Число животных с навыком условной реакции пассивного избегания/общее число
Эффект, %
Контроль
-
6/6
100
Скополамин
2
6/16
37,5
Кавинтон
50 (1/20 от ЛД<sub>50</sub>)
9/17
52,9
Янтарная кислота
30
2/6
33,3
Янтарная кислота +
30
5/7
71,4
кавинтон
50