КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОНАЛЬНЫХ ГОМЕОСТАТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПРИ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КАК ВЕРОЯТНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

Медико-биологические науки УДК 612.217:615.217

DOI: 10.21626/vestnik/2020-3/09

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОНАЛЬНЫХ ГОМЕОСТАТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПРИ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КАК ВЕРОЯТНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

© Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Кузнецов Ю.В., Сидорова Ю.В.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

283003, Донецк, пр. Ильича, д. 16

Совершенствование лекарственной терапии ряда нервно-психических заболеваний требует поиска новых направлений воздействия по сравнению с используемыми в настоящее время. Большинство используемых лекарств воздействуют на молекулярные мишени, которые модулируют межструктурные (межнейронные) взаимодействия. Воздействие на более глубинные процессы синаптического и нейронального гомеостаза может быть новым направлением лечения данных заболеваний. В этом обзоре рассмотрены механизмы гомеостатической пластичности синаптической передачи и электрической возбудимости нейронов, которые уравновешивают друг друга и стабилизируют работу нейронов и нейронных сетей. Первая разновидность гомеостатической пластичности регулируется внутриклеточной концентрацией Са2+ и активностью протеинкиназ, а вторая - плотностью потенци-алозависимых ионных каналов в мембранах нейронов. Анализ литературных данных показывает, что при нервно-психических заболеваниях наблюдаются нарушения гомеостатической пластичности чаще в виде однонаправленных изменений синаптических влияний и электрической возбудимости нейронов. Так, преимущественно в доклинических исследованиях выявлено, что вызываемые стрессом депрессивные расстройства поведения у грызунов сопровождаются однонаправленным либо усилением (в пирамидных нейронах 2/3 слоев префронтальной коры), либо ослаблением (в нейронах 5 слоя) синаптического драйва и электрической возбудимости. Подобные нарушения гомеостатической пластичности наблюдали другие авторы в пирамидных нейронах дорсолатеральной префронтальной коры при шизофрении в зависимости от преобладания позитивной или негативной симптоматики. При хронической нейропатической боли выявлено повышение возбудимости периферических нейронов спинальных/тригеминальных ганглиев, нейронов дорсальных рогов, кортикальных нейронов и усиление приходящих синаптических влияний. Наблюдаемые нарушения сопровождались изменениями плотности ионных каналов в мембранах нейронов. Особенности распределения и биофизических свойств потенциалозависимых калиевых каналов позволяют рассматривать их как вероятную молекулярную мишень для коррекции нарушений го-меостатической пластичности.

Ключевые слова: нейрон; синаптическая пластичность; внутренняя возбудимость; гомеостатическая пластичность; стресс; депрессия; шизофрения; хроническая боль; каналы К+.

Абрамец Игорь Игоревич - д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии им. проф. И.В. Комиссарова, ДонНМУ им. М. Горького, г. Донецк. ORCID iD: 0000-0002-2229-7541. E-mail: abramets4141@mail.ru

Евдокимов Дмитрий Владимирович - канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии им. проф. И.В. Комиссарова, ДонНМУ им. М. Горького, г. Донецк. ORCID iD: 0000-0003-2989-7811. E-mail: evdo-kimov.dmit@yandex.ru

Кузнецов Юрий Васильевич - канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии им. проф. И.В. Комиссарова, ДонНМУ им. М. Горького, г. Донецк. ORCID iD: 0000-0002-8368-5644. E-mail: far6@yandex.ru

Сидорова Юлия Владимировна - канд. мед. наук, ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии им. проф. И.В. Комиссарова, ДонНМУ им. М. Горького, г. Донецк. ORCID iD: 0000-0002-9133-9952. E-mail: vanul@i.ua

Эффективность современной фармакотерапии наиболее распространенных нервно-психических заболеваний предоставляет возможности дальнейшего ее повышения. Основанием для этого являются клинические данные, согласно которым при использовании применяемых в настоящее время антидепрессантов ослабление депрессивной симптоматики наблюдается только у 2/3 больных. Эффективность лечения больных шизофренией атипичными антипсихотиками второго поколения не превышает 64-75%. Также окончательно не решена проблема медикаментозной терапии различных видов нейропатической боли [21, 30, 49].

В связи с этим требуется разработка новых направлений лечения нервно-психических заболеваний, базирующихся на выборе иных молекулярных мишеней действия, отличных от традиционных, хотя бы на доклиническом уровне. Молекулярные мишени современных антидепрессантов - транспортеры моноаминов в варикозитетах аксонов моноаминергических нейронов, антипсихотиков - дофаминовые и серотониновые рецепторы нейронов, а анальгетиков - опиатные рецепторы и циклоксигеназы, прямо или косвенно контролирующие потоки ноцицептивной информации. Лекарственные воздействия на эти молекулярные мишени модулируют межструктурные

взаимодействия. В то же время нервно-психические заболевания сопровождаются нарушениями, обеспечивающих качественную работу нейронов гомеостатических механизмов, которые включают регуляцию как синаптиче-ской передачи, так и внутренней возбудимости нейронов [45].

В данном обзоре на основе литературных данных мы попытались выявить тенденции возможных фармакологических воздействий на иные молекулярные мишени, отличные от таковых наиболее часто используемых сейчас лекарств, которые в будущем могут позволить повысить терапевтическую эффективность.

СИНАПТИЧЕСКИЙ И НЕЙРОНАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ

В продолжение длительного периода разряды пирамидных нейронов коры и гиппокампа остаются достаточно стабильными, несмотря на то, что взаимодействие входящей возбуждающей и тормозной синаптической активности вызывает флуктуации мембранного потенциала (МП) и управляет характером разрядов [потенциалов действия (ПД)] нейронов. В то же время в результате различных воздействий наблюдают изменения эффективности синаптической передачи, продолжающиеся от минут до суток, которые называют синаптической пластичностью. Последняя является составной частью более широкого понятия - нейропластичности, которая обеспечивает приспособление мозга к постоянно меняющимся условиям жизни субъекта. Нейропластичность складывается из синаптиче-ской пластичности, морфологической пластичности нейрона, нейрогенеза, пластичности возбудимости нейрона [2, 6, 35].

Хорошо изученная форма Хеббовской си-наптической пластичности - длительная потен-циация (ДП) создает проблемы для стабильности нейрона. ДП запускается коррелированной пре- и постсинаптической спайковой активностью и усиливает эффективность глутаматерги-ческих синапсов. Поскольку корреляция спайко-вой активности вызывает ДП, возрастание спай-ковой активности нейрона вследствие ДП может инициировать дальнейшую ДП и усиление разрядов нейрона. Предполагают, что синаптиче-ский гомеостаз ограничивает это возрастание синаптической пластичности и стабилизирует активность нейрона [9, 15]. Считают, что синап-тический гомеостаз, а это разновидность синап-тической пластичности (гомеостатическая пластичность), обеспечивает компенсацию отклонений от оптимального уровня активности нейрона.

Двунаправленные синаптические гомеоста-тические механизмы функционируют в центральных и периферических нейронах. Блокада постсинаптических Н-холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах сопровождается усилением пресинаптического высвобождения аце-тилхолина (Ацх). В нейронах коры и гиппокам-па блокада постсинаптических глутаматных рецепторов, опосредующих генерацию ВПСП, вызывает компенсаторное усиление пре- и/или постсинаптических функций [9, 47].

Хеббовскую пластичность детально изучают с 70-х годов прошедшего столетия и к настоящему времени это - наиболее продвинутая область синаптологии [32]. Гомеостатическую си-наптическую пластичность начали исследовать на рубеже 2000-х годов, и успехи здесь более скромные. Направление изменений синаптиче-ских функций (усиление или угнетение) определяется разными механизмами гомеостатиче-ской синаптической пластичности. Так, если активность нейрона (генерация ПД) на длительное время уменьшается, снижается вероятность активации потенциалозависимых (п/з) Са каналов и это приводит падению [Ca2+]i в соме нейрона. Это затрудняет активацию Са/кальмодулин-зависимой протеинкиназы 4 (СаМК4). Последняя усиливает в ядре транскрипцию «направляющего фактора», который угнетает секрецию из постсинаптического нейрона нейротрофина BDNF, но усиливает высвобождение из глиальных клеток цитокина -фактора некроза опухолей (ФНОа). В результате действия нейротрофина и цитокина усиливается накопление AMPA- (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) глутаматных рецепторов в синапсах и возрастает возбуждающее синаптическое влияние на активность нейрона. Параллельно угнетается экспрессия белка, кодируемого геном Arc, в результате чего повышается плотность AMPA-глутаматных рецепторов вследствие уменьшения их эндоцито-за. Если же в постсинаптическом нейроне подавить генерацию ПД без нарушения пресинапти-ческой активности, то в нем происходит накопление AMPA-рецепторов, содержащих GluAl и GluA2 субъединицы; в случае же блокады дендритных NMDA- (N-methyl-D-aspartate) глутамат-ных рецепторов и подавления генерации ПД увеличивается количество AMPA-рецепторов, содержащих только GluAl субъединицу, и это требует усиления локального дендритного синтеза белков [50, 51].

При повышении активности нейрона происходит более интенсивная активация п/з каналов Са2+ в мембране нейронов и СаМК4 в ядре. Параллельно активируется протеинкиназа Plk2, которая через посредство циклин-зависимой

протеинкиназы CDK5 вызывает разрушение постсинаптического белка Spar, фиксирующего AMPA-рецепторы, и снижение их плотности в постсинапсе. Протеинкиназа Plk2 также нарушает механизмы экзоцитоза AMPA-глутамат-ных рецепторов. При повышении [Ca2+] в цитоплазме нейрона активируется ген Homer 1a, белковый продукт которого вызывает агонист-независимую активацию метаботропных глута-матных рецепторов (mGlul), уменьшает фосфо-рилирование остатков тирозина в структуре GluA2 субъединицы AMPA-рецепторов и уменьшает их количество в постсинапсе [15, 19, 50].

Помимо синаптических влияний гомеостаз нейронов обеспечивается также и их внутренней электрической возбудимостью. Внутренняя возбудимость нейронов обеспечивает превращение влияний синаптических входов в выходной паттерн ПД данного нейрона. Нейрональная возбудимость определяется набором ионных каналов в мембране нейрона и их биохимическими и биофизическими свойствами. Изменения свойств, пространственного распределения, наличие дефицита или избытка ионных каналов лежат в основе пластических перестроек возбудимости. Пластичность возбудимости нейронов играет важную роль в функционировании нервной системы. Так, увеличение вероятности того, что суммация ВПСП вызовет разряд ПД нейрона, может быть механизмом усиления связи между нейронами независимо от синаптической силы. Этот механизм может улучшать память, обучение и другие, зависимые от активности формы нейронной пластичности. Действительно, через 24 часа после выработки условного рефлекса наблюдали облегчение генерации ПД пирамидными нейронами областей СА1 и СА3 гиппокампа в ответ на инъекцию в нейроны деполяризующего тока и уменьшение амплитуды послеспайковой гиперполяризации. Однако через 7 дней повышенная возбудимость нейронов уже не определялась, хотя памятный след условного рефлекса не изменялся [40]. Следовательно, вызываемое активностью (сочетание условного и безусловного раздражителей) повышение возбудимости пирамидных нейронов гиппокампа создает условия формирования временного памятного следа в гиппокампе.

С другой стороны, изменения возбудимости могут стабилизировать функции нейронов. Если, например, в пейсмекерном нейроне снижается синаптический драйв, но при этом возрастает его возбудимость за счет усиления деполяризующей проводимости, то это позволяет сохранить фиксированный характер выходных сигналов. Для стабилизации возбудимости лю-

бого нейрона вероятно существуют механизмы, поддерживающие ионные проводимости мембран в гомеостатической форме. Предполагают, что однотипные нейроны данной структуры мозга имеют сходный паттерн выходной активности, обеспечивающийся одинаковым набором мембранных ионных проводимостей. Так, избыточная экспрессия в мембранах пилориче-ских нейронов омара каналов быстро инактиви-рующегося тока К+ (Ц) приводит к значительному возрастанию амплитуды этих выходящих токов при деполяризации мембраны, однако паттерн выходной активности нейрона при этом не изменяется. Это происходит в результате компенсаторного увеличения, активируемого гиперполяризацией катионного входящего тока (У. С другой стороны, избыточная экспрессия каналов ^ нарушает выходной паттерн нейронов, но не увеличивает амплитуды Ц в связи со смещением МП в сторону гиперполяризации [31].

Показано, что у мышей с умеренно сниженным количеством п/з кальциевых каналов Cav2л

в результате генетических манипуляций ампли-

2+

туды, вызываемых деполяризацией токов, Са сохраняется на нормальном уровне, благодаря компенсаторному усилению функции этих каналов. В пирамидных нейронах культивируемых срезов гиппокампа выявлено, что ослабление их синаптического возбуждения сопровождается повышением плотности п/з каналов Ыа и увеличением возбудимости. В культивируемых кортикальных нейронах установлено, что длительное снижение их активности сопровождается повышением внутренней возбудимости вследствие усиления быстрого тока Ыа+ и ослабления выходящих токов К+. В нейронах вестибулярного ядра их гиперполяризация либо выходящим током, либо усилением синаптического торможения сопровождается длительным повышением внутренней возбудимости, обусловленным снижением плотности Са-активируемых каналов К+ большой проводимости (ВК) вследствие ослабления Са проводимости и уменьшения активности СаМК2 [10, 41].

Свойства ионных каналов мембран нейронов существенно изменяются при действии нейромедиаторов и модуляторов вследствие изменения уровня фосфорилирования каналов. Так Ацх через посредство М-холинорецепторов и протеинкиназы С (ПКС) ослабляет медленную инактивацию и усиливает токи Ыа+. Дофамин (ДА) через посредство DJ дофаминовых рецепторов и ПКА снижает токи Ыа в нейронах гиппокампа и стриатума; через посредство D2 рецепторов и угнетения аденилатциклазы ДА увеличивает амплитуды токов Ыа+ в нейронах стриатума. В пирамидных нейронах коры и

гиппокампа через посредство ß-адрено-рецепторов и ПКА угнетается активность каналов К IA тока, но происходит усиление кальциевых токов и активируемых гиперполяризацией Ih токов. Серотонин (СТ) активирует Kir калиевые каналы в соме и дендритах кортикальных нейронов и вызывает их гиперполяризацию через посредство СТ1А рецепторов. При активации ГАМКВ-рецепторов активируется та же популяция каналов К+, но наряду с этим блокируются дендритные каналы Са N- и L-типов и угнетается генерация кальциевых ПД в дендри-тах [43, 45].

Наконец, изменение возбудимости нейронов в любой структуре мозга может быть следствием нарушения иннервации в результате повреждения или заболевания. Это приводит к возникновению изолированной сети с измененной синаптической активностью и возбудимостью ее нейронов. Долгосрочные изменения синаптических функций и возбудимости нейронов можно считать патологической си-наптической и нейрональной пластичностью, и эта разновидность пластичности лежит в основе ряда нервно-психических заболеваний [43]. Ниже будут рассмотрены вероятные механизмы и молекулярные субстраты патологической си-наптической и нейрональной пластичности при некоторых заболеваниях для выбора возможных путей их фармакологической коррекции.

СТРЕСС И ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Стресс, особенно хронический, способствует развитию или утяжеляет течение основных психических заболеваний - депрессии, шизофрении, панических атак и др. Воздействие стресса оказывает неодинаковое влияние на нейроны разных структур мозга. Хронический стресс вызывает атрофию дендритов нейронов области СА3 гиппокампа, угнетает нейрогенез в зубчатой извилине, нарушает гиппокамп-зависимые формы памяти. Воздействие стресса нарушает Хеббовскую пластичность: угнетается развитие ДП, но облегчается экспрессия ДД синаптиче-ской передачи в гиппокампе. С другой стороны, стресс усиливает развитие амигдала-зависимых поведенческих реакций - условного страха и тревожного поведения, которые сопровождаются разрастанием дендритов и шипиков в нейронах миндалин [23, 36, 38].

В исследованиях на мышах, подвергнутых воздействию неизбегаемого болевого стресса в течение 3 дней, выделяли две популяции животных: у одной развивалась выученная беспомощность (чувствительные к стрессу), а другая группа успешно избегала аверсивное воздей-

ствие (устойчивые к стрессу). В срезах прелим-бической коры (ПРК) определяли возбудимость и синаптическую активность пирамидных нейронов 2/3 слоев, вызываемую электрической стимуляцией 5 слоя. У чувствительных мышей в нейронах с повышенной возбудимостью, которую определяли с помощью маркера Fos+, амплитуды ВПСП были значительно больше, чем в нейронах с нормальной возбудимостью. У устойчивых к стрессу мышей амплитуды ВПСП в Fos+ нейронах были значимо меньше. Следовательно, чувствительность к стрессу связана с усилением, а устойчивость с уменьшением возбуждающей синаптической передачи в нейронах 2/3 слоев ПРК. Повышение возбудимости пирамидных нейронов ПРК при активации капсаицином экспрессированных в них ва-нилоидных (TVRP1) рецепторов у устойчивых к стрессу мышей приводило к существенному возрастанию количества безуспешных попыток избегания аверсивной ситуации и их латентно-сти [52]. Следовательно, нарушение гомеостатической пластичности - возрастание, а не должное снижение синаптической активности, при повышении возбудимости нейронов ПРК может быть одной из причин развития депрессивного фенотипа поведения при хроническом стрессо-генном воздействии.

Повышение возбудимости пирамидных нейронов 2/3 слоев другого отдела медиальной префронтальной коры (мПФК) - передней поясной коры (ППК) наблюдали при использовании другой парадигмы хронического стресса, а именно воздействии на мышей ежедневного в течение 5 дней плавания продолжительностью 10 мин, которое приводило к развитию длящейся более месяца поведенческой депрессии. В этих условиях наблюдали деполяризацию пирамидных нейронов 2/3 слоев ППК ~ на 5 мВ и возрастание их входного сопротивления. При инъекции входящего тока нейроны ППК разряжались пачками ПД с частотой до 36 (контроль) и до 43 Гц после стресса [46]. При моделировании поведенческой депрессии у крыс, вызванной хроническим воспалением мягких тканей, наблюдали возрастание амплитуд ВПСП пирамидных нейронов 2/3 слоев ППК и особенно их NMDA-компонентов, которое сопровождалось уменьшением величин парного облегчения ВПСП при межстимульном интервале 50 мс, что указывает на усиление и пре-, и постсинаптиче-ской активности [1]. Следовательно, при развитии депрессивного фенотипа поведения в пирамидных нейронах 2/3 слоев ППК наблюдали усиление и синаптического драйва, и внутренней возбудимости, т.е. нарушения гомеостати-ческой пластичности.

Однако другие результаты выявлены при исследовании влияния хронического стресса на активность проекционных пирамидных нейронов 5 слоя мПФК. При воздействии на более чувствительных к влиянию стресса ювенильных крыс иммобилизационного и особенно непредсказуемого стресса на протяжении 7 дней наблюдали снижение амплитуд AMPA- и NMDA-компонентов ВПСП нейронов 5 слоя мПФК на 50% и 47% соответственно. При этом величины парного отношения для обоих компонентов ВПСП не изменялись. Воздействие хронического стресса существенно снижало амплитуды спонтанных миниатюрных (м)ВПСП, в гораздо меньшей степени снижалась частота мВПСП. Уменьшались также и токи изолированных нейронов мПФК, вызванные воздействием возбуждающих аминокислот - AMPA и NMDA. При этом токи, вызываемые активацией п/з каналов Са2+, не изменялись [58]. Эти данные указывают на то, что при хронических стрессогенных воздействиях в проекционных нейронах мПФК происходит снижение активности глутаматергических синапсов за счет снижения плотности постсинаптических AMPA- и NMDA- глутаматных рецепторов. В то же время воздействие хронического стресса не влияло на возбуждающую синаптическую передачу в нейронах дорсального стриатума и пирамидных нейронах области СА1 гиппокампа.

При исследовании влияния хронического иммобилизационного стресса на проекционные пирамидные нейроны (5 слой) мПФК установлено, что в этих условиях имело место угнетение их возбудимости, о чем свидетельствует снижение уменьшение частоты их спонтанных разрядов до 0,37 против 1,25 Гц в контроле. Наряду с этим выявлено снижение амплитуд как вызванных ВПСТ, так и амплитуд, и частот миниатюрных (м) ВПСТ, что указывает на ослабление возбуждающей глутаматергической синаптической передачи в проекционных нейронах мПФК [59]. Следовательно, при воздействии хронического стресса, вызывающего депрессивный фенотип поведения у животных, происходят разнонаправленные нарушения го-меостатической пластичности в центральной структуре лимбической системы мозга - мПФК. В ее проекционных нейронах наблюдается угнетение синаптической активности и снижение внутренней возбудимости. В ассоциативных пирамидных нейронах 2/3 слоев, напротив, зарегистрировано одновременное усиление си-наптического драйва и повышение возбудимости. Все это приводит к нарушению связей между мПФК и другими лимбическими структурами, формирующими эмоции и вознаграждение.

Природа нарушений гомеостатической пластичности пирамидных нейронов мПФК окончательно не выяснена. Имеются данные, что ме-зокортикальные ДА-ергические нейроны вентральной тегментальной области через посредство D4 дофаминовых рецепторов в мембранах пирамидных нейронов стабилизируют активность кортикальных нейронов при различных стрессогенных воздействиях. Так, селективный агонист D4 дофаминовых рецепторов PD168077 снижал вызываемое воздействием острого стресса повышение синаптического драйва и внутренней возбудимости пирамидных нейронов 5 слоя мПФК и, напротив, усиливал эти показатели нейронной активности, ослабленные воздействием хронического стресса [59].

Долгое время ведущим механизмом патогенеза депрессивных расстройств считали дефицит моноаминергических нейромедиаторных систем, включая норадренергическую, СТ- и ДА-ергическую, и только в последнее десятилетие стало очевидным, что этот дефицит вторичный и связан с ослаблением синаптических возбуждающих влияний лимбических структур мозга на моноаминергические нейронов среднего и продолговатого мозга [53].

В свою очередь восходящие проекции моно-аминергических нейронов через посредство ме-таботропных рецепторов могут изменять как синаптические процессы, так и внутреннюю возбудимость пирамидных нейронов лимбиче-ских структур. Это позволяет предполагать, что существуют более отдаленные по сравнению с глутамат- или монаминергическими синапсами мишени действия фармакологических веществ, которые могут ослабить депрессивные расстройства. Этими мишенями могут быть п/з каналы №+, К+ и Са2+, которые регулируют как синаптические процессы, так и электрическую возбудимость нейронов. В этом плане наибольший практический интерес представляют п/з каналы К+ ввиду многочисленности их типов и подтипов и неоднородного распределения в различных структурах ЦНС.

Хронический защитный социальный стресс вызывал развитие депрессивного поведения у мышей и снижение плотности Ку7.4 каналов К+ в мембранах дофаминергических нейронов вентральной покрышки. Генный нокаут этой популяции каналов К+ повышал возбудимость дофаминергических нейронов и развитие депрессивного поведения. С другой стороны, воздействие избирательного активатора Ку7.4 каналов фазудила понижало возбудимость этих нейронов и ослабление вызванного защитным стрессом депрессивного поведения [29].

Назначение мышам богатой жирами диеты на протяжении 18 недель вызывало развитие

тревожно-депрессивного поведения, нарушение рабочей памяти, обусловленное усилением Ih тока, и повышением возбудимости пирамидных нейронов 2/3 слоев прелимбической коры. Поскольку тревожно-депрессивное поведение мышей не изменялось хроническим введением имипрамина и дезипрамина, эти нарушения поведения считают моделью резистентной к антидепрессантам моделью депрессии. В то же время неселективный активатор Kv7 каналов К+ антиконвульсант ретигабин нормализовал Ih токи, возбудимость пирамидных нейронов пре-лимбической коры и устранял нарушения поведения. Следовательно, ретигабин может быть рекомендован для лечения резистентных к антидепрессантам форм депрессии [37].

Накапливаются данные, указывающие на роль каналов К+ входящего выпрямления Kir4.1 в мембранах астроцитов в регуляции уровней нейротрофина BDNF и в действии антидепрессантов. Установлено, что угнетение активности Kir4.1 каналов в мембранах астроцитов ослабляет клиренс К из синаптических пространств, повышает внеклеточный уровень К+ и глутамата, повышает возбудимость нейронов и облегчает образование и высвобождение BDNF. Повышение плотности или активация Kir4.1 каналов вызывают противоположные эффекты [60]. При моделировании депрессии у крыс выявлено повышение плотности Kir4.1 каналов в мембранах астроглиальных клеток в латеральной уздечке и повышение взрывной спайковой активности нейронов данной структуры [8]. Следовательно, негативные модуляторы Kir4.1 каналов в мембранах астроцитов могут быть потенциальными антидепрессантами.

Определенный интерес в плане развития и ослабления проявлений депрессивных расстройств представляют двухпоровые каналы К+ семейства TREK. При моделировании депрессивных расстройств с помощью хронического непредсказуемого стресса у 26 из 32 используемых крыс наблюдали развитие депрессивной симптоматики, а также угнетение нейрогенеза в зубчатой извилине. Хроническое введение блокаторов КК семейства TREK1 спадина и SID1900 ослабляло проявления депрессивно-подобного поведения после 4 дней введения, и эти же блокаторы усиливали действия флуоксе-тина особенно в плане восстановления нарушенного нейрогенеза в зубчатой извилине [42].

ШИЗОФРЕНИЯ

Шизофрения - тяжелое инвалидизирующее заболевание, которым страдает около 1% населения в европейских и североамериканских популяциях. Заболевание начинается в детстве, но

клинически значимые симптомы проявляются в юности. Шизофрения проявляется в виде пер-цептуальных, когнитивных, эмоциональных и двигательных нарушений, которые могут быть представлены тремя разновидностями. Первая разновидность характеризуется позитивной «психотической» симптоматикой: иллюзиями, нарушениями восприятия и галлюцинациями, бредом и ненормальной психомоторной активностью. Вторая разновидность характеризуется негативной симптоматикой, т.е. асоциальностью (отторжением семьи и друзей), угнетением инициативности, выбора решений, мотиваций; ослаблением эмоций и ангедонией. Третья разновидность характеризуется когнитивными нарушениями: дефицитом внимания, эпизодической и рабочей памяти, ослаблением исполнительного контроля, владения языком [28].

Морфофункциональные изменения при шизофрении в наибольшей степени наблюдаются в дорсолатеральной префронтальной коре, в меньшей степени - в таламусе, стриатуме, слуховой коре. Направление этих изменений в дорсолатеральной префронтальной коре (длПФК) не одинаковы при негативной и позитивной симптоматике. В первом случае выявлены снижение объема пирамидных нейронов 3 слоя, уменьшение ветвления дендритов и количества дендритных шипиков. Наряду с этим, установлено снижение плотности постсинапти-ческих AMPA- и NMDA-глутаматных рецепторов [13]. Эти данные указывают на ослабление возбуждающих синаптических влияний на пирамидные нейроны 3 слоя длПФК. Помимо пирамидных нейронов также выявлена гипофункция шандаловидных и корзинчатых ГАМК-ергических интернейронов в длПФК. На это указывает снижение уровней иРНК глутаматдекар-боксилазы-67, Са-связывающего белка парваль-бумина и транспортера ГАМК GAT1. Косвенно на ослабление ГАМК-ергического торможения пирамидных нейронов длПФК указывает компенсаторное повышение плотности содержащих альфа2-субъединицу ГАМКА-рецепторов в начальном сегменте аксонов пирамидных нейронов [14, 27]. Казалось бы, что ослабление синаптического возбуждающего драйва пирамидных нейронов длПФК может компенсироваться и уравновешиваться ослаблением ГАМК-ергического торможения. Но в процесс вовлекаются мезокортикальные ДА-ергические нейроны, которые через посредство дендритных D1 дофаминовых рецепторов повышают электрическую возбудимость пирамидных нейронов. Ослабление ДА-ергических влияний понижает возбудимость пирамидных нейронов длПФК, несмотря на уменьшение ГАМК-ергического торможения их активности [4].

Иная картина наблюдается при позитивной психотической симптоматике. В этом случае основной локус повреждения - ГАМК-ергические интернейроны длПФК. Имеет место ослабление функциональной активности NMDA-глутаматных рецепторов в парвальбу-мин+ интернейронах, приводящее к ослаблению ГАМК-ергического торможения и дезингибиции кортикальных пирамидных нейронов [39]. Уменьшение пресинаптического ГАМК-ергического торможения усиливает высвобождение глутамата и возбуждающие синаптиче-ские влияния. С другой стороны, дезингибиро-ванные пирамидные нейроны 3 слоя длПФК возбуждают мезокортикальные ДА-ергические нейроны, которые, в свою очередь, через D1 дофаминовые рецепторы в дендритах пирамидных нейронов повышают их электрическую возбудимость [4]. Кроме того, в этих же условиях угнетается активность мезостриатных ДА-ергических нейронов, приводящая к дезинги-биции стриопаллидарного комплекса и усилению возбуждающих синаптических таламиче-ских влияний на пирамидные нейроны длПФК [18].

Таким образом, даже эти весьма приблизительные представления о патогенезе шизофрении указывают на нарушения гомеостатической нейропластичности в коре при этом заболевании. В случае негативной, дефицитной симптоматики имеет место ослабление синаптических возбуждающих влияний и параллельное уменьшение электрической возбудимости пирамидных нейронов длПФК. При позитивной психотической симптоматики изменения го-меостатической нейропластичности носят противоположный характер.

Одной из вероятных причин изменений го-меостатической нейропластичности при шизофренических расстройствах может быть нарушение функциональной активности некоторых типов каналов К . Снижение скорости обработки информации при нейропсихологическом тестировании и нарушения целостности белого вещества мозга являются факторами риска развития шизофрении. При исследовании 194 больных шизофренией и 363 контрольных субъектов у первых выявлен полиморфизм одного нуклео-тида ^8234 в нетранслируемой области гена KCNQ1, кодирующего канал К Ку7.1. Возникающее при этом снижение плотности этих каналов затрудняет обработку информации и увеличивает анизотропию белого вещества [7].

При шизофрении выявлены изменения плотности и другой популяции каналов К+ -КуЗ. Эти каналы с наибольшей плотностью определяются в мембранах парвальбумин+ ГАМК-ергических интернейронов, причем Ку3.1

каналы локализованы в интернейронах коры, а Ку3.2 каналы - в коре и подкорковых структурах. У больных шизофренией плотность Ку3.1 каналов снижена в коре, если не применялись антипсихотики, а плотность Ку3.2 каналов не изменялась без и с применением антипсихоти-ков. Интересно, что введение антипсихотиков и больным, и лабораторным грызунам сопровождалось повышением уровней Ку3.1 каналов. Следовательно, дефицит Ку3.1 каналов в интернейронах снижает частоту разрядов интернейронов, ослабляет ГАМК-ергическое торможение пирамидных нейронов и необходимую для обработки информации кортикальную гамма синхронность [55].

Еще один тип каналов К+ вовлечен в генез шизофренических расстройств. При анализе генетического материала 1720 больных шизофренией и 2418 здоровых субъектов выявлено, что мутация М30 (^3800779) в гене КСNН2, кодирующем Ку11.1 канал, приводит к повышению уровней иРНК и белка сплайсингового варианта этого канала Ку11.1-3.1 в гиппокампе и это сопровождается снижением величин скорости обработки информации и развитием нейроко-гнитивных дефицитов, характерных для шизофрении [16].

Как отмечалось ранее, высвобождение медиатора в мезокортикальных проекциях ДА-ергических нейронов в длПФК ослаблено. Установлено, что избирательные блокаторы Ку1.1, Ку1.2 и Ку1.6 каналов К+ усиливают пресинап-тическое высвобождение ДА, ослабленное аго-нистом D2 дофаминовых рецепторов хинпиро-лом [33]. Следовательно, блокаторы Ку1 каналов К+ могут ослаблять ДА-ергический дефицит в коре при шизофрении.

Наконец, в последние годы установлено, что высокоактивные атипичные антипсихотики рисперидон, его активный метаболит палипе-ридон и карипразин помимо того, что блокируют дофаминовые и серотониновые рецепторы, также негативно модулируют функциональную активность каналов К+ Ку11.1 и сплайсингового варианта этих каналов Ку11.1-3.1, избыточно экспрессируемого в мембранах нейронов лим-бических структур мозга при шизофрении. Эти препараты обладают более высоким сродством к укороченному варианту канала Ку11.1-3.1, и снижение активности данного канала К+ считают важным компонентом антипсихотического действия [17, 25, 26].

ХРОНИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЧЕСКАЯ БОЛЬ

Боль - неблагоприятное сенсорное и эмоциональное состояние, которое связано с реальным или потенциальным повреждением тканей.

Различают острую и хроническую боль. Острая боль устраняется в течение месяца. Если острую боль не удается ослабить или устранить, она трансформируется в хроническую боль - многоликое сочетание различных болевых синдромов и расстройств, которое может наблюдаться даже после репарации поврежденных тканей. Наиболее часто хроническая боль проявляется при повреждении чувствительных нервов, корешков, при опухолях [5]. Наиболее тяжелая форма хронической боли - нейропатическая боль - проявляется ощущениями сильного жжения и разрыва тканей и сопровождается гипералгезией и/или аллодинией.

В основе нейропатической боли, как типичного проявления хронической боли, лежит формирование патологической нейропластичности, проявляющейся в виде центральной и периферической сенситизации. Дорсальные рога спинного мозга и продолговатый мозг - это области ЦНС в которые поступает, интегрируется и передается в переднемозговые структуры информация о механических, термических и болевых стимулах. В обычных условиях нейроны входа дорсальных рогов получают изменяющуюся во времени информацию, активирующую множество входов, однако синаптические потенциалы при этом подпороговые для генерации спайков [22]. В условиях повреждения тканей и нервов постоянный поток ноцицептивных импульсов вызывает существенное возрастание синаптиче-ской эффективности нейронов спинного и продолговатого мозга и ослабление центральных тормозных механизмов, что приводит к развитию центральной сенситизации [22, 48]. В основе центральной сенситизации лежит развитие ДП синаптической потенциации в синапсах головного и спинного мозга. В спинном мозге, преимущественно в задних рогах, ДП обусловлена повышением плотности постсинаптиче-ских AMPA- и NMDA-глутаматных рецепторов и п/з каналов Са2+ [57]. В синапсах нейронов 2/3 слоев ППК в условиях нейропатической боли наблюдали повышение плотности содержащих GluA1 субъединицу AMPA-глутаматных рецепторов и усиление пресинаптического высвобождение глутамата [54]. Существенно, что усиление возбуждающих синаптических влияний сопровождалось ростом электрической возбудимости спинальных и кортикальных нейронов.

Периферическую сенситизацию связывают с повышением возбудимости нейронов сенсорных спинальных и тригеминальных ганглиев. В свою очередь повышение возбудимости передающих боль сенсорных нейронов малого диаметра обусловлено изменениями плотности п/з ионных каналов. Действительно, на фоне хронической боли наблюдали существенное повы-

шение плотности Nav7-Nav9 каналов №+ и снижение порогов генерации ПД [11]. Другой причиной периферической сенситизации может быть уменьшение плотности калиевых каналов, поскольку они регулируют возбудимость нейронов, частоту генерации и продолжительность ПД. Так, аксотомия и хроническое сдавле-ние нерва сопровождаются угнетением транскрипции и снижением плотности ^7 каналов в мембранах нейронов дорсальных ганглиев [24]. Помимо Ку7 каналов другие типы КК участвуют в развитии сенситизации и хронической боли. Выявлено, что при воздействии приводящих к развитию нейропатических болей процедур в нейронах малого диаметра дорсальных и тригеминальных ганглиев наблюдается угнетение транскрипции иРНК, кодирующих альфа-субъединицы Ку1.4, 2.2 и 4.2 каналов. Считают, быстро инактивирующийся А-ток в нейронах сенсорных ганглиев представлен преимущественно Ку1.4, а не Ку4.1-4.3 каналами. Снижение плотности Ку1.4 и 2.2 каналов в мембранах нейронов сенсорных ганглиев приводит к увеличению длительности и частоты спайков, увеличению продолжительности открытого состояния Са2+каналов и усилению высвобождения медиаторов из периферических и центральных терминалей [34, 56]. Усиление высвобождения глутамата и нейрокинина вещества Р из центральных терминалей ганглионарных нейронов вызывает повышение возбудимости ноцицептивных нейронов второго порядка и нейронов широкого диапазона в задних рогах и ядре тройничного нерва, что приводит к центральной сенситизации [20].

Наложение лигатур на L5 и L6 нервы у крыс вызывало развитие нейропатической боли, которая сопровождалась снижением уровней иРНК и белка Са2+-активируемых ВК каналов в нейронах дорсальных ганглиев малого и среднего диаметров и в нейронах латеральных отделов задних рогов спинного мозга. Блокада ВК каналов ибериотоксином существенно снижала порог возникновения ноцицептивной реакции в интактных и лигированных нервах. Интрате-кальное введение активатора ВК каналов устраняло гиперальгезию и аллодинию у крыс с ли-гированными нервами, но не у интактных крыс [44]. Эти данные указывают на возможное участие ВК каналов в развитии хронической нейропатической боли.

Интратекальное введение блокаторов двух-поровых протон-чувствительных калиевых каналов TASK-1 и TASK-3 - ML365 и РК-ТНРР соответственно дозозависимо усиливало раннюю и позднюю вторичную механическую аллоди-нию и механическую гипералгезию у крыс после введения 1% раствора формалина крысам.

В то же время интратекальное введение активатора TASK-3 каналов ослабляло вызываемую формалином аллодинию/гипералгезию. На фоне вызванной формалином воспалительной боли наблюдали усиление образования иРНК и белка TASK-1 в нейронах ипсилатерального L5 дорсального ганглия, но не в спинном мозге, а образование иРНК и белка TASK-3 возрастало в обеих структурах. При вызванной наложением лигатуры на седалищный нерв нейропатиче-ской боли наблюдали снижение плотности TASK-3 каналов в нейронах ипсилатеральных L4 и L5 дорсальных ганглиев, а количество TASK-1 каналов не изменялось [12]. Таким образом, протон-чувствительные каналы семейства TASK играют определенную роль в развитии хронической воспалительной и нейропатической боли.

Таким образом, различные виды болей оказывают угнетающее влияние на функциональную активность практически всех видов каналов К+. Именно это обстоятельство затрудняет лечение боли, особенно хронической. Для лечения хронической нейропатической боли, помимо антиконвульсантов и антидепрессантов, из-за побочных эффектов ограничено используют ре-тигабин и флупиртин в качестве активаторов Kv7 каналов. В перспективе возможно использование аналогов производного пиридинил-бензамида ICA-069673 [3].

Таким образом, анализ литературных источников показывает, что относительно стабильная работа нейронов и нейронных сетей мозга здоровых людей обеспечивается гомео-статической пластичностью, которая уравновешивает изменения синаптического притока к нейронам противоположно направленными сдвигами внутренней возбудимости и тем самым сохраняет прежний паттерн спайковой активности нейронов. При нервно-психических заболеваниях нарушения гомеостатической пластичности проявляются однонаправленными изменениями синаптического притока и электрической возбудимости нейронов, формирующих функциональные нервные сети. Поскольку внутренняя возбудимость каждого нейрона определяется индивидуальным набором п/з ионных каналов, для коррекции нарушений гомеостатической пластичности можно использовать фармакологические воздействия на эти молекулярные мишени. Приведенные в обзоре данные показывают, что модуляторы калиевых каналов в доклинических исследованиях устраняют нарушения гомеостатической пластичности и ослабляют нарушения поведения при моделировании нервно-психических заболеваний.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ Авторы заявляют об отсутствии финансирования.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Зайка Т.О. Изменения нейрофизиологических параметров передней поясной коры при экспериментальном депрессивном синдроме различного генеза. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016;24(2):21-30 [Abramets I.I., Evdokimov D.V., Zayka T.O. The alterations of neurophysiological parameters of the anterior cingulate cortex in the experimental depressive syndrome of different genesis. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2016;24(2):21-30 (in Russ.)] DOI: 10.17816/PAVL0VJ2016221-30

2. Гомазков О.А. Нейрогенез как организующая функция в зрелом мозге. Достаточно ли доказательств? Успехи современной биологии. 2016;136 (1):227-246 [Gomazkov O.A. Neurogenesis as organizing function in the adult brain. Is there enough evidences? Uspehi sovremennoj biologii. 2016;136(1): 227-246 (in Russ.)]

3. Abd-Elsayed A., Jackson M., Gu S.L., Fiala K., Gu J. Neuropathic pain and Kv7 voltage-gated potassium channels: The potential role of Kv7 activators in the treatment of neuropathic pain. Molecular Pain. 2019;15:1744806919864256.

DOI: 10.1177/1744806919864256

4. Abi-Dargham A., Mawlawi O., Lombardo I., Gil R., Martinez D., Huang Y., Dah-Ren Hwang, Keilp J. et al. Prefrontal dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. J Neurosci. 2002;22(9):3708-2719. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-09-03708.2002.

5. Ashburn M.A., Staats P.S. Management of chronic pain. Lancet. 1999;353(9167):1865-1869.

DOI: 10.1016/S0140-6736(99)04088-X.

6. Balaban P., Chistiakova M., Malyshev A., Vol-gushev M. Dependence of calcium influx in neocorti-cal cells on temporal structure of depolarization, number of spikes, and blockade of NMDA receptors. JNeurosci Res. 2004,76(4):481-487.

DOI: 10.1002/jnr.20104

7. Bruce H.A, Kochunov P., Paciga S.A., Hyde C.L., Chen X., Xie Z., Zhang B., Xi H.S. et al. Potassium channel gene associations with joint processing speed and white matter impairments in schizophrenia. Genes Brain Behav. 2017;16(5):515-521. DOI: 10.1111/gbb.12372

8. Cui Y., Yang Y., Ni Z., Dong Y., Cai G., Foncelle A., Ma S. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature. 2018;554(7692):323-327. DOI: 10.1038/nature25752

9. Davis G.W. Homeostatic control of neural activity: From phenomenology to molecular design. Annu Rev Neurosci. 2006;29:307-323.

DOI: 10.1146/annurev.neuro.28.061604.135751

10. Desai N.S., Rutherford L.C., Turrigiano G.G. Plasticity in the intrinsic excitability of cortical pyramidal neurons. Nat Neurosci. 1999;2(4):515-520. DOI: 10.1038/9165

11. Emery E.C., Luiz A.P., Wood J.N. Nav1.7 and other voltage-gated sodium channels as drug targets for pain relief. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(8):975-983. DOI: 10.1517/14728222.2016.1162295

12. García G., Noriega-Navarro R., Martínez-Rojas V.A., Gutiérrez-Lara E.J., Oviedo N., Murbartián J. Spinal TASK-1 and TASK-3 modulate inflammatory and neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2019;862:172631. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172631

13. Glantz L.A., Lewis D.A. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(1):65-73. DOI: 10.1001/archpsyc.57.1.65

14. Gonzalez-Burgos G., Lewis D.A. GABA neurons and the mechanisms of network oscillations: implications for understanding corti cal dysfunction in schizophrenia. Schizophr Bull. 2008;34(5):944-9461. DOI: 10.1093/schbul/sbn070

15. Goold C.P., Nicoll R.A. Single-cell optogenetic excitation drives homeostatic synaptic depression. Neuron. 2010;68(3):512-528. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.09.020

16. Hashimoto R., Ohi K., Yasuda Y., Fukumoto M., Yamamori H., Kamino K., Morihara T., Iwase M. et al. The KCNH2 gene is associated with neurocognition and the risk of schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2013;14(2):114-120.

DOI: 10.3109/15622975.2011.604350

17. Heide J., Fengyu Z., Bigos K.L., Mann S.A., Carr V.J., Shannon Weickert C., Green M.J. et al. Differential Response to Risperidone in Schizophrenia Patients by KCNH2 Genotype and Drug Metabolizer Status. Am J Psychiatry. 2016;173(1):53-59.

DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14050653

18. Hirsch S.R., Weinberger D., editors. Schizophrenia. Hoboken: Blackwell Publishing Company, 2003. Chapter 20, Dopamine transmission in the schizophrenic brain; pp.365-386.

DOI: 10.1002/9780470987353.ch20

19. Hu J.H., Park J.M., Park S., Xiao B., Dehoff M.H., Kim S., Hayashi T., Schwarz M.K. et al. Homeostatic scaling requires group I mGluR activation mediated by Homer1a. Neuron. 2010;68(6):1128-1142. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.11.008

20. Iwata K., Tashiro A., Tsuboi Y., Imai T., Sumino R., Morimoto T., Dubner R., Ren K. Medullary dorsal horn neuronal activity in rats with persistent tem-poromandibular joint and perioral inflammation. J Neurophysiol. 1999;82(3):1244-1253.

DOI: 10.1152/jn.1999.82.3.1244

21. Jay G.W., Barkin R.L. Neuropathic pain: etiology, pathophysiology, mechanisms, and evaluations. Dis Mon. 2014;60(1):6-47.

DOI: 10.1016/j.disamonth.2013.12.001

22. Ji R.R., Kohno T., Moore K.A., Woolf C.J. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar

mechanisms? Trends Neurosci. 2003;26(12):696-705. DOI: 10.1016/j.tins.2003.09.017

23. Joels M., Karst H., Krugers H.J., Lucassen P.J. Chronic stress: implication for neuronal morphology, function and neurogenesis. Front Neuroendocrinol. 2007;28(1):72-96. DOI: 10.1016/j.yfrne.2007.04.001

24. Kim D.S., Choi J.O., Rim H.D., Cho H.J. Downregula-tion of voltage-gated potassium channel alpha gene expression in dorsal root ganglia following chronic constriction injury of the rat sciatic nerve. Brain Res Mol Brain Res. 2002;105(1-2):146-152. DOI: 10.1016/s0169-328x(02)00388-1

25. Lee H.J., Choi B.H., Choi J.C., Hahn S.J. Effects of cariprazine on hERG 1A and hERG 1A/3.1 potassium channels. Eur J Pharmacol. 2019;854:92-100. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.04.006

26. Lee H.J., Choi J.C., Choi B.H., Hahn S.J. Inhibition of cloned hERG potassium channels by risperidone and paliperidone. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017;390(6):633-642. DOI: 10.1007/s00210-017-1364-5

27. Lewis D.A., Gonzalez-Burgos G. Neuroplasticity of neocortical circuits in schizophrenia. Neuropsycho-pharmacology Reviews. 2008;33(1):141-165. DOI: 10.1038/sj.npp.1301563.

28. Lewis D.A., Sweet R.A. Schizophrenia from a neural circuitry perspective: advancing toward rational pharmacological therapies. J Clin Invest. 2009;119(4):706-716. DOI: 10.1172/JCI37335.

29. Li L., Sun H., Ding J., Niu C., Su M., Zhang L., Li Y., Wang C. et al. Selective targeting of M-type potassium Kv7.4 channels demonstrates their key role in the regulation of dopaminergic neuronal excitability and depression-like behavior. Br J Pharmacol. 2017;174(23):4277-4294. DOI: 10.1111/bph.14026

30. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S., Rosenheck R.A., Perkins D.O., Keefe R.S.E. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223. DOI: 10.1056/NEJMoa051688

31. MacLean J.N., Zhang Y., Goeritz M.L., Casey R., Oliva R., Guckenheimer J., Harris-Warrick R.M. Activity-independent coregulation of IA and Ih in rhythmically active neurons. J Neurophysiol. 2005;94(5),3601-3617. DOI: 10.1152/jn.00281.2005.

32. Malenka R.C., Bear M.F. LTP and LTD: an embarrassment of rich. Neuron. 2004;44(1):5-21. DOI: 10.1016/j.neuron.2004.09.012

33. Martel P., Leo D., Fulton S., Berard M., Trudeau L.E. Role of Kv1 potassium channels in regulating dopa-mine release and presynaptic D2 receptor function. PLoS One. 2011;6(5):e20402. DOI: 10.1371/journal.pone.0020402.

34. Matsumoto S., Yoshida S., Takahashi M., Saiki C., Takeda M. The roles of I(D), I(A) and I(K) in the elec-trophysiological functions of small diameter rat tri-geminal ganglion neurons. Curr Mol Pharmacol. 2010;3(1):30-36. DOI: 10.2174/1874467211003010030

35. McClung C.A., Nestler E.J. Neuroplasticity mediated by altered gene exression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):3-17. DOI: 10.1038/sj.npp.1301544

36. McEwen B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiol Rev. 2007;87(3):873-904. DOI: 10.1152/physrev.00041.2006

37. Mengyang F., Crowley N.A., Patel A., Guo Y., Bugni S.E., Luscher B. Reversal of a Treatment-Resistant, Depression-Related Brain State with the Kv7 Channel Opener Retigabine. Neuroscience. 2019;406:109-125.

DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.03.003.

38. Mitra R., Jadhav S., McEwen B.S., Vyas A., Chat-tarji S. Stress duration modulates the spatiotemporal patterns of spine formation in the basolateral amygdala. Proc Nat Acad Sci US A. 2005;102(22):9371-9376. DOI: 10.1073/pnas.0504011102

39. Moghaddam B. Targeting metabotropic glutamate receptors for treatment of the cognitive symptoms of schizophrenia. Psychopharmacology (Berl.). 2004;174(1):39-44. DOI: 10.1007/s00213-004-1792-z

40. Moyer J.R., Thompson L.T., Disterhoft J.F. Trace eye-blink conditioning increases CA1 excitability in a transient and learning-specific manner. J Neurosci. 1996;16(17): 5536-5546. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.16-17-05536.1996

41. Nelson A.B., Krispel C.M., Sekirnjak C., du Lac S. Long-lasting increases in intrinsic excitability triggered by inhibition. Neuron. 2003;40(3):609-620. DOI: 10.1016/s0896-6273(03)00641-x

42. Qi X., Xu H., Wang L., Zhang Z. Comparison of Therapeutic Effects of TREK1 Blockers and Fluoxe-tine on Chronic Unpredicted Mild Stress Sensitive Rats. ACS ChemNeurosci. 2018;9(11):2824-2831. DOI: 10.1021/acschemneuro.8b00225

43. Schulz D.J. Plasticity and stability in neuronal output via changes in intrinsic excitability: it's what's inside that counts. J Exp Biol. 2006;209(24):4821-4827. DOI: 10.1242/jeb.02567

44. Shao-Rui C., Cai Y.-Q., Pan H.-L. Plasticity and emerging role of BKCa channels in nociceptive control in neuropathic pain. J Neurochem. 2009;110(1):352-362.

DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06138

45. Sjöström P.J., Rancz E.A., Roth A., Häusser M. Dendritic excitability and synaptic plasticity. Physiol Rev. 2008;88(2):769-840. DOI: 10.1152/physrev.00016.2007

46. Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., Zhang Q., Wang Z. et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depressionlike behavior in mice: a transcranial magnetic stimulation study. J Neurosci. 2011;31(45):16464-16472. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1542-11.2011

47. Thiagarajan T.C., Lindskog M., Tsien R.W. Adaptation to synaptic inactivity in hippocampal neurons. Neuron. 2005;47(5):725-737.

DOI: 10.1016/j.neuron.2005.06.037

48. Todd A.J. Neuronal circuitry for pain processing in the dorsal horn. Nat Rev Neurosci 2010;11(12): 823-836. DOI: 10.1038/nrn2947

49. Trivedi M.H., Rush A., Wishnievsky S.R., Nierenberg A.A., Warden D., Ritz L., Norquist G., How-land R.H. et al. Evaluation of outcomes with cital-opram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am. J. Psychiatry. 2006;163(1):28-40.

DOI: 10.1176/appi.ajp.163.1.28

50. Turrigiano G.G. Homeostatic synaptic plasticity: local and global gechanisms for stabilizing neuronal function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(1):a005736. DOI: 10.1101/cshperspect.a005736

51. Turrigiano G.G. The self-tuning neuron: synaptic scaling of excitatory synapses. Cell. 2008;135(3): 422-435. DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.008

52. Wang M., Perova Z., Arenkiel B.R., Li B. Synaptic modifications in the rat medial prefrontal cortex in susceptibility and resilience to stress. J Neurosci. 2014;34(22):7485-7492.

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5294-13.2014

53. Willner P., Scheel-Krüger J., Belzung C. The neurobiology of depression and antidepressant action. Neuro-sci Biobehav Rev. 2013;37(10 Pt 1):2331-2371. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2012.12.007.

54. Xu H., Wu L.-J., Wang H., Zhang X., Vadakkan K.I., Kim S.S., Steenland H.W., Zhuo M. Presynaptic and Postsynaptic Amplifications of Neuropathic Pain in the Anterior Cingulate Cortex. J Neurosci. 2008;28(29):7445-7453.

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1812-08.2008

55. Yanagi M., Joho R.H., Southcott S.A., Shukla A.A., Ghose S., Tamminga C.A. Kv3.1-containing K(+) channels are reduced in untreated schizophrenia and normalized with antipsychotic drugs. Mol Psychiatry. 2014;19(5):573-579. DOI: 10.1038/mp.2013.49

56. Yoshida S., Matsumoto S. Effects of alpha-dendrotoxin on K+ currents and action potentials in tetrodotoxin-resistant adult rat trigeminal ganglion neurons. J Pharmacol Exp Ther 2005;314(1):437-445. DOI: 10.1124/jpet.105.084988

57. Youn D., Gerber G., Sather W.A. Ionotropic glutamate receptors and voltage-gated Ca2+ channels in long-term potentiation of spinal dorsal horn synapses and pain hypersensitivity. Neural Plast. 2013;2013:654257. DOI: 10.1155/2013/654257

58. Yuen E.Y., Wei J., Liu W., Zhong P., Li X., Yan Z. Repeated stress causes cognitive impairment by suppressing glutamate receptor expression and function in prefrontal cortex. Neuron. 2012;73(5):962-977. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.12.033.

59. Yuen E.Y., Zhong P., Li X., Wei J., Yan Z. Restoration of glutamatergic transmission by dopamine D4 receptors in stressed animals. J Biol Chem. 2013;288(36):26112-26120.

DOI: 10.1074/jbc.M112.396648

60. Yukihiro O., Kinboshi M., Shimizu S. Inwardly Rectifying Potassium Channel Kir4.1 as a Novel Modulator of BDNF Expression in Astrocytes. Int J MolSci. 2018;19(11):3313. DOI: 10.3390/ijms19113313

Поступила в редакцию 02.07.2020 Подписана в печать 21.09.2020

Для цитирования: Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Кузнецов Ю.В., Сидорова Ю.В. Коррекция нарушений нейрональных гомеостатических механизмов при нервно-психических заболеваниях как вероятное направление медикаментозного воздействия. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2020;(3):72-83. DOI: 10.21626/vestnik/2020-3/09.

CORRECTION OF DISORDERS OF NEURONAL HOMEOSTATIC MECHANISMS IN CASE OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES AS A PROBABLE DIRECTION OF DRUG EXPOSURE

© Abramets I.I., Evdokimov D.V., Kuznetsov Yu.V., Sidorova Yu.V.

M. Gorkiy Donetsk National Medical University

16, Il'icha Ave., Donetsk, 283003

The improvement of drug therapy for a number of neuropsychiatric diseases requires the search for new directions of action in comparison with those currently used. Most of the drugs used affect molecular targets that modulate interstructural (interneuronal) interactions. Influencing the deeper processes of synaptic and neuronal homeostasis may be a new direction in the treatment of these diseases. This review examines the mechanisms of homeostatic plasticity of synaptic transmission and electrical excitability of neurons, which balance each other and stabilize the functioning of neurons and neural networks. The first type of homeostatic plasticity is regulated by the intracellular Ca2+ concentration and the activity of protein kinases, and the second one - by membrane density of voltage-dependent ionic channels. Analysis of literature data shows that alterations in some neuro-psychiatric diseases reveal disorders of homeostatic plasticity more often in terms of monodirectional alterations of synaptic impacts and neuronal electrical excitability. Thus, mainly in preclinical studies, it was revealed that stress-induced depressive disorders of behavior are accompanied by a unidirectional increase in pyramidal neurons of 2/3 layers of the prefrontal cortex of rodents, or a weakening in neurons of the 5th layer of synaptic drive and electrical excitability. Similar disorders of homeostatic plasticity were observed by other authors in pyramidal neurons of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia, depending on the prevalence of positive or negative symptoms. In chronic neuropathic pain, an increase in the excitability of peripheral neurons of the spinal / trigeminal ganglia, neurons of the dorsal horns, and cortical neurons and an increase in incoming synaptic influences were revealed. The observed disturbances were accompanied by changes in the density of ion channels in neuronal membranes. The peculiarities of the distribution and biophysical properties of voltage-dependent potassium channels allow us to consider them as a probable molecular target for the correction of disorders of homeostatic plasticity.

Keywords: neuron; synaptic plasticity; intrinsic excitability; homeostatic plasticity; stress; depression; schizophrenia; chronic pain; K+ channels.

Abramets Igor I. - DM, Professor, Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology named after prof. I.V. Komissarov, DonNMU, Donetsk. ORCID iD: 0000-0002-2229-7541. E-mail: abramets4141@mail.ru

Evdokimov Dmitriy V. - PhD in Medicine, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology named after prof. I.V. Komissarov, DonNMU, Donetsk. ORCID iD: 0000-0003-2989-7811. E-mail: evdo-kimov.dmit@yandex.ru

Kuznetsov Yuriy V. - PhD in Medicine, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology named after prof. I.V. Komissarov, DonNMU, Donetsk. ORCID iD: 0000-0002-8368-5644. E-mail: far6@yandex.ru

Sidorova Yuliya V. - PhD in Medicine, Assistant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology named after prof. I.V. Komissarov, DonNMU, Donetsk. ORCID iD: 0000-0002-9133-9952. E-mail: vanul@i.ua_

CONFLICT OF INTEREST SOURCE OF FINANCING

The authors declare the absence of obvious and potential The authors state that there is no funding for the study.

conflicts of interest related to the publication of this article.

Received 02.07.2020 Accepted 21.09.2020

For citation: Abramets I.I., Evdokimov D.V., Kuznetsov Yu.V., Sidorova Yu.V. Correction of disorders of neuronal homeostatic mechanisms in case of neuropsychiatric diseases as a probable direction of drug exposure. Kursk Scientific and Practical Bulletin "Man and His Health". 2020;(3):72-83. DOI: 10.21626/vestnik/2020-3/09.