ПОЛНОСТЬЮ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИ-VEGF-АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает VEGF, и содержащее одну или несколько из следующих характеристик:
a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8;
b) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11;
c) вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 14;
d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 15;
e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 15;
f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 16;
g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 16;
h) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 17;
i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 17;
j) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 18;
k) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 18;
l) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 19;
m) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 19;
n) легкую цепь, содержащую LCDR1, LCDR2 и LCDR3 легкой цепи XPA.10.072, как указано в SEQ ID NO: 3;
o) легкую цепь, содержащую LCDR1, LCDR2 и LCDR3 легкой цепи XPA.10.064, как указано в SEQ ID NO: 5;
p) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.072, как указано в SEQ ID NO: 2;
q) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.064, как указано в SEQ ID NO: 4;
r) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.064.03, как указано в SEQ ID NO: 20;
s) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.064.04, как указано в SEQ ID NO: 21;
t) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.064.06, как указано в SEQ ID NO: 22;
u) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.064.07, как указано в SEQ ID NO: 23;
v) тяжелую цепь, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 тяжелой цепи XPA.10.064.10, как указано в SEQ ID NO: 24;
D
165
-10
w) K связывания с VEGF человека примерно 10М;
D
165
x) K связывания с VEGF человека ≤ 200 пМ;
a
165
5
y) k связывания с VEGF человека примерно 1,89×10;
d
165
-5
z) k связывания с VEGF человека примерно 1,73×10;
165
165
aa) аффинность связывания VEGF человека, которая примерно в 4,25 раз выше, чем аффинность связывания бевацизумаба с VEGF человека;
50
bb) ингибирует пролиферацию клеток HUVEC с IC примерно 154 пМ;
50
50
cc) ингибирует пролиферацию клеток HUVEC с IC, составляющей примерно 56% от IC для бевацизумаба
D
165
-10
-11
dd) K связывания с VEGF человека в диапазоне примерно от 1,97×10М до примерно 3,49×10М;
a
165
5
5
ee) k связывания с VEGF человека в диапазоне примерно от 1,5×10 до примерно 2,16×10М;
d
165
-6
-5
ff) k связывания с VEGF человека в диапазоне примерно от 6,65×10 до примерно 2,94×10М;
50
gg) ингибирует пролиферацию клеток HUVEC с IC в диапазоне примерно от 129 пМ до примерно 174 пМ;
hh) аффинность связывания с VEGF человека, которая по меньшей мере в 10 раз выше, чем аффинность антитела или его антигенсвязывающего фрагмента для VEGF мыши;
165
ii) конкурирует с бевацизумабом за связывание с VEGF человека;
jj) ингибирует рост опухоли как функция ингибирования роста опухоли в процентах в такой же или в большей степени, чем бевацизумаб, при введении в такой же или более низкой дозе; и
kk) задерживает рост опухоли до конкретного размера в течение более длительного периода, чем бевацизумаб, при введении в такой же или более низкой дозе, чем бевацизумаб;
в необязательной комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами.
2. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащее одну или несколько аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из:
a) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 2;
b) легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 3;
c) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 4;
d) легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 5;
e) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 20;
f) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 21;
g) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 22;
h) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 23, и
i) тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 24.
2
2
3. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из моноклонального антитела, поликлонального антитела, биспецифичного антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, рекомбинантного антитела, полностью человеческого антитела, меченого антитела, бивалентного антитела, антиидиотипического антитела, верблюдизированного однодоменного антитела, диантитела, scFv, димера scFv, dsFv, (dsFv), dsFv-dsFv', Fv-фрагмента, Fab, Fab', F(ab'), ds-диантитела, наноантитела, доменного антитела и бивалентного доменного антитела.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, дополнительно содержащее константную область иммуноглобулина, выбранную из группы, состоящей из константной области легкой цепи κ, тяжелой цепи γ1, тяжелой цепи γ2, тяжелой цепи γ3 и тяжелой цепи γ4.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент ингибирует рост опухоли как функция ингибирования роста опухоли в процентах в такой же или в более высокой степени, чем бевацизумаб, при введении в дозе, выбранной из группы, состоящей из в два раза меньшей, в три раза меньшей, в четыре раза меньшей и в пять раз меньшей, чем доза бевацизумаба.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент ингибирует рост опухоли до конкретного размера в течение периода времени, выбранного из группы, состоящей из по меньшей мере в два раза более длительного периода времени, чем бевацизумаб, по меньшей мере в три раза более длительного периода времени, чем бевацизумаб, при введении в такой же или меньшей дозе, чем бевацизумаб.
165
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с эпитопом на VEGF человека, который перекрывается по меньшей мере частично с эпитопом, связываемым бевацизумабом.
165
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент блокирует связывание VEGF человека с VEGF-R1 и VEGF-R2.
165
D
D
165
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывает VEGF человека с K, которая выбрана из группы, состоящей из по меньшей мере в 10 раз меньше в численном выражении, по меньшей мере в 50 раз меньше в численном выражении и по меньшей мере в 100 раз меньше в численном выражении, чем K указанного антитела или антигенсвязывающего фрагмента в отношении связывания с VEGF мыши.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 и один или несколько физиологически переносимых компонентов.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный один или несколько физиологически переносимых компонентов включают один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный один или несколько физиологически переносимых компонентов включают один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из метионина, аскорбиновой кислоты, EDTA, тиосульфата натрия, платины, каталазы, лимонной кислоты, цистеина, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты, тиосорбита, бутилированного гидроксанизола, бутилированного гидрокситолуола и/или пропилгаллата.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связанно или находится в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из эверолимуса, трабектедина, абраксана, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниба, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурина, вандетаниба, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, ингибитора FLT-3, ингибитора VEGF-R, ингибитора EGFR TK, ингибитора киназы «Аврора», модулятора PIK-1, ингибитора Bcl-2, ингибитора HDAC, ингибитора c-MET, ингибитора PARP, ингибитора Cdk, ингибитора EGFR TK, ингибитора IGFR-TK, анти-HGF-антитела, ингибиторов киназы PI3, ингибитора AKT, ингибитора JAK/STAT, ингибитора контрольной точки-1 или 2, ингибитора киназы фокальной адгезии, ингибитора киназы MAP-киназ (MEK), антитела-ловушки VEGF, пеметрекседа, эрлотиниба, дазатиниба, декатаниба, панитумумаба, амрубицина, ореговомаба, Lep-etu, нолатрекседа, azd2171, батабулина, офатумумаба, занолимумаба, эндотекарина, тетрандрина, рубитекана, тесмилифена, облимерсена, тицилимумаба, ипилимумаба, госсипола, ацетата госсипола, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитида, гиматекана, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR, KRX-0402, лукантона, LY 317615, нейрадиаба, витеспана, Rta 744, Sdx 102, талампанела, атрасентана, Xr 311, ромидепсина, ADS-100380, CG-781, CG-1521, SB-556629, хламидоцина, JNJ-16241199, вориностата, этопозида, гемцитабина, доксорубицина, липосомного доксорубицина, 5'-дезокси-5-фторуридина, винкристина, темозоломида, ZK-304709, селициклиба; PD0325901, AZD-6244, капецитабина, гептагидрата динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, камптотецина, иринотекана; комбинации иринотекана, 5-фторурацила и лейковорина, ПЭГ-меченого иринотекана, схемы FOLFOX, тамоксифена, цитрата торемифена, анастразола, эксеместана, летрозола, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиола, эстрогена, конъюгированного эстрогена, бевацизумаба, изолированного антитела, которое специфично связывается с IGF1R человека, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолона, ваталаниба, AG-013736, AVE-0005, ацетата госерелина, ацетата лейпролида, памоата трипторелина, сунитиниба, малата сунитиниба, ацетата медроксипрогестерона, кпроата гилроксипрогестерона, ацетата мегестрола, ралоксифена, бикалутамида, флутамида, нилутамида, ацетата мегестрола, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниба, лапатаниба, канертиниба, ABX-EGF-антитела, эрбитукса, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниба, BMS-214662, типифарниба; амифостина, NVP-LAQ824, субероиланилидгидроксамовой кислоты, вальпроевой кислоты, трихостатина A, FK-228, SU11248, сорафениба, KRN951, аминоглутетимида, амсакрина, анагрелида, L-аспарагиназы, вакцины на основе бациллы Кальметта-Герена (BCG), блеомицина, бусерелина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, кладрибина, клодроната, циклофосфамида, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, диэтилстилбестрола, эпирубицина, флударабина, флудрокортизона, флуоксиместерона, флутамида, гидрокстмочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, лейковорина, лейпролида, левамизола, ломустина, мехлорэтамина, мелфалана, 6-меркаптопурина, месны, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, нилутамида, октреотида, оксалиплатина, памидроната, пентостатина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралтитрекседа, ритуксимаба, стрептозоцина, тенипозида, тестостерона, талидомида, талидомида в комбинации с дексаметазоном, тиогуанина, тиотепа, третиноина, виндезина, 13-цис-ретиноевой кислоты, фенилаланинмустарда, урамустина, эстрамустина, алтретамина, флоксуридина, 5-дезоксиуридина, цитозинарабинозида, 6-меркаптопурина, дезоксикоформицина, кальцитриола, валрубицина, митрамицина, винбластина, винорелбина, топотекана, разоксина, маримастата, COL-3, неовастата, BMS-275291, скваламина, эндостатина, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкина-12, IM862, ангиостатина, витаксина, дролоксифена, идоксифена, спиронолактона, финастерида, цимитидина, трастузумаба, денилейкина дифтитокса, гефитиниба, бортезимиба, паклитаксела, не содержащего кремофора паклитаксела, доцетаксела, эпитилона B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифена, 4-гидрокситамоксифена, пипендоксифена, ERA-923, арзоксифена, фулвестранта, аколбифена, лазофоксифена, идоксифена, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекана, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицина, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина, темсиролимуса, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнина, ZM336372, L-779450, ПЭГ-филграстима, дарбепоэтина, 5-фторурацила, эритропоэтина, колониестимулирующего фактора гранулоцитов, золендроната, преднизона, цетуксимаба, колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, гистрелина, пегилированного интерферона альфа-2a, интерферона альфа-2a, пегилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b, азацитидина, ПЭГ-L-аспарагиназы, леналидомида, гемтузумаба, гидрокортизона, интерлейкина-11, декстразоксана, алемтузумаба, полностью трансретиноевой кислоты, кетоконазола, интерлейкина-2, мегестрола, азотистого иприта, метилпреднизолона, ибритгумомаб тиуксетана, андрогенов, децитабина, гексаметилмеламина, бексаротена, тозитумомаба, трехокиси мыщьяка, кортизона, эдитроната, митотана, циклоспорина, липосомного даунорубицина, аспарагиназы Эдвина, стронция 89, касопитанта, нетупитанта, антагонистов рецептора NK-1, палоносетрона, апрепитанта, дифенгидрамина, гидроксизина, метоклопрамида, лоразепама, алпразолама, галоперидола, дроперидола, дронабинола, дексаметазона, метилпреднизолона, прохлорперазина, гранисетрона, ондансетрона, доласетрона, трописетрона, пегфилграстима, эритропоэтина, эпоэтина альфа и дарбепоэтина альфа,
,
,
,
,
,
и
.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 для применения в способе ингибирования ангиогенеза у субъекта-млекопитающего, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент необязательно связано или представлено в комбинации с одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 для применения в способе лечения заболевания, ассоциированного с аномальным ангиогенезом, у субъекта-млекопитающего, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент необязательно связано или представлено в комбинации с одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 для применения в способе лечения воспалительного заболевания, ассоциированного с передачей сигнала VEGF, у субъекта-млекопитающего, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент необязательно связано или представлено в комбинации с одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами, и где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, склеродермии, хронического обструктивного заболевания легких и астмы.
17. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 для применения в способе лечения влажной острой макулярной дегенерации или диабетической ретинопатии у субъекта-млекопитающего.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 для применения в способе лечения злокачественной опухоли, ассоциированной с повышенной передачей сигнала VEGF у субъекта-млекопитающего, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент необязательно связано или представлено в комбинации с одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами, и где указанная злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из карциномы, бластомы, саркомы, опухоли зародышевых клеток, гематологического или лимфоидного злокачественного заболевания, такого как лейкоз, лимфома или множественная миелома, плоскоклеточного рака, рака легкого, такого как мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого или плоскоклеточная карцинома легкого, рака брюшины, рака печени, такого как гепатоклеточная карцинома/гепатома, рака желудка, такого как рак желудка и кишечника, рака поджелудочной железы, опухоли головного мозга, такой как глиобластома/мультиформная глиобластома, неглиобластомная опухоль головного мозга или менингиома, глиомы, такой как эпендимома, астроцитома, анапластическая астроцитома, олигодендроглиома или смешанная глиома, такая как олигоастроцитома, рака шейки матки, рака яичника, рака печени, такого как гепатобластома, гепатоклеточная карцинома/гепатома или карцинома печени, рака мочевого пузыря, такого как уротелиальный рак, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака прямой и ободочной кишки, рака прямой кишки, карциномы эндометрия или матки, карциномы слюнных желез, рака почки, такого как рабдоидная опухоль почки, рака простаты, рака вульвы, рака полового члена, анального рака, такого как анальная плоскоклеточная карцинома, рака щитовидной железы, рака головы и шеи, такого как носоглоточный рак, рака кожи, такого как меланома или плоскоклеточная карцинома, остеосаркомы, саркомы Юинга, хондросаркомы, саркомы мягких тканей, такой как рабдомиосаркома, фибросаркомы, саркомы Капоши, злокачественного карциноида, рака глаз, такого как ретинобластома, мезотелиомы, лимфоцитарного/лимфобластного лейкоза, такого как острый лимфоцитарный/лимфобластный лейкоз, хронический лимфобластный/лимфоцитарный лейкоз, острого миелогенного/миелобластного лейкоза, включая лейкоз тучных клеток, хронический миелогенный/миелоцитарный/миелобластный лейкоз, лейкоза ворсистых клеток, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, хронического миеломоноцитарного лейкоза, фолликулярной лимфомы, диффузной B-крупноклеточной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы Беркитта, фунгоидной гранулемы, синдрома Сезари, кожной T-клеточной лимфомы, неоплазмы тучных клеток, медуллобластомы, нефробластомы, солитарной плазмоцитомы, миелодиспластического синдрома, хронического и нехронического миелопролиферативного расстройства, опухоли центральной нервной системы, аденомы гипофиза, вестибулярной шванномы, примитивной нейроэктодермальной опухоли, эпендимомы, папилломы хороидного сплетения, истинной полицитемии, тромбоцитемии и идиопатического миелофиброза.