Способ раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела
METHOD FOR EARLY PREDICTION OF INFECTIONS SPECIFIC FOR PERINATAL PERIOD IN PREMATURE INFANTS WITH EXTREMELY LOW AND VERY LOW BODY WEIGHT

Изобретение относится к области медицины, в частности к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования неонатальной пневмонии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ). Изобретение обеспечивает возможность коррекции тактики ведения недоношенных детей на этапах выхаживания.
Перинатальная инфекционная патология является одной из актуальных проблем неонатологии и ведущей причиной заболеваемости и смертности новорожденных [Царегородцев А.Д., Ружицкая Е.А., Кистенева Л.Б. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т.62. — №1 — С. 5–9.; Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Earlyonset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):21–47. doi: 10.1128/CMR.00031-13; Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2012; 91 (3): 32-37].  В 2010 году от инфекционных заболеваний в неонатальном периоде умерло 7,6 миллионов детей в возрасте до 5 лет. От общего числа умерших 40% пришлось на долю новорожденных [Liu L., Johnson H.L., Cousens S., Perin J., Scott S., Lawn J.E., Rudan I., Campbell H., Cibulskis R., Li M., Mathers C., Black R.E.; Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet. 2012; 379 (9832): 2151– 2161. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. PMID: 22579125 2. World Health Statistics: 2010. Geneva: World Health Organization; 2010: 177. 3.; Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2012; 91 (3): 32-37].. Следовательно, актуальным остается поиск новых простых и информативных признаков прогнозирования инфекции, специфичной для перинатального периода.
Аналогами данного изобретения являются описанные в научно-медицинской и патентной литературе следующие способы прогнозирования  инфекции у  новорожденных.
Несомненный интерес представляет способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции, заключающийся в оценке воспалительно-дистрофических изменений в последе, в различных участках (ворсинках и межворсинчатом пространстве, в оболочках последа, пуповине и в ее сосудах) (RU2168946C1 от 20.06.2001 г. Офенгейм М.Л., Медик В.А., Соловьев В.Н., Мармылев Л.Е. и Носов А.Р.).
Streptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Staphylococcus aureus; Gardenerella vaginalis; Peptococcus spp.; Capnocytophaga spp.; Stomatococcus spp.; Bacterioides spp.; Enterococcus faecalis; Neisseria gonorrhea; Escherichia coli; Lactobacillus spp.; Clostridium spp.,
Adenovirus; Parvovirus; Cytomegalovirus; Epstein-Barr virus; Herpes simplex virus; Influenza A.
Известен способ прогнозирования инфицирования новорожденных и родильниц, в основе которого лежит анализ околоплодных вод, у женщин с преждевременным разрывом околоплодных оболочек на недоношенном сроке беременности (22-36 недель). С использованием бактериологических и вирусологических методов авторы исследовали качественный и количественный состав наиболее часто встречаемых и этиологически значимых в инфицировании плодного яйца микроорганизмов, в число которых входят  грамотрицательных неспорообразующих анаэробных бактерий и кокков, а также наиболее значимых вирусов:  Обнаружение в околоплодных водах вышеуказанных бактерий и (или) вирусов свидетельствует об инфицировании микроорганизмов плода и матки именно этими типами (RU2449277C2 от 27.04.2012 Набережнев Ю. И., Орлова В. С.,Головченко О.В., Калашникова И.В.).
Представляет интерес способ, основанный на определении относительного содержание CD71-позитивных лимфоцитов в периферической крови беременных женщин в 36-40 недель. При значениях этого показателя, равного или более 7%, прогнозируют развитие инфекционных заболеваний у доношенных новорожденных в первые 7-10 дней жизни с точностью 85,3% (RU2237897C2 Способ прогнозирования инфекционных заболеваний новорожденных от 10.10.2004 Панова И.А., Посисеева Л.В., Царькова Р.Х., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., Любимцева Т.В., Астраух Н.В.).
Также описан способ прогнозирования бактериальных инфекций у новорожденных. Способ заключается в исследовании уровня сывороточного ферритина при поступлении ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Уровень ферретина более 700 нг/мл свидетельствует о развитии  септического процесса (RU2072103C1 от 20.01.1997 Муравьев О.В., Эстрин В.В., Пчельникова О.Т.).
Несмотря на очевидные достоинства, вышеуказанные способы имеют некоторые недостатки: сложность выполнения методики, оценка риска исключительно по данным гистологического исследования последа, околоплодных вод и периферической крови матерей (1-й способ); прогноз инфекционных заболеваний только по одному показателю (2-й способ). Недостатком 3 способа является необходимость дополнительного забора крови в отделении реанимации в дополнении к стандартному набору исследований в первые сутки жизни. Данный факт особенно актуально в отношении недоношенных новорожденных.
Наиболее близким аналогом (прототипом) заявляемого изобретения [патент № 2072103C1] является способ прогнозирования инфекционных заболеваний у новорожденных, включающий исследование пуповинной крови с определением активности сывороточного лизоцима и при значении этого показателя менее 40% прогнозируют риск неспецифических инфекционных заболеваний в первые семь дней жизни ребенка.
Недостатком данного способа является прогнозирование инфекционных заболеваний по одному показателю.
Задачей изобретения является разработка способа раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода у детей с ЭНМТ и ОНМТ путем определения уровня С-реактивного белка (СРБ), количества баллов по шкале Апгар на 5 минуте жизни с учетом гестационного возраста ребенка и последующим вычислением прогностического индекса (PI).
Технический результат: заявляемый способ позволяет прогнозировать развитие данной патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ с первых суток жизни, забор периферической крови производится при стандартном обследовании новорожденных.
Указанный технический результат достигается тем, что заявляется раннего прогнозирования инфекций, специфичных для перинатального периода у детей с ЭНМТ и ОНМТ на основании лабораторных и клинических исследований с использованием метода математического моделирования, отличающийся тем, что в периферической крови ребенка на 1-е сутки жизни определяют уровень С-реактивного белка методом турбодимитрии, количество баллов по шкале Апгар на 5 минуте жизни с учетом гестационного возраста ребенка и последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле:
1
2
3
PI = 1,028ЧХ - 0,154ЧХ – 1,8ЧХ – 16,171, где:
1
Х – гестационный возраст ребенка, недели;
2
Х – уровень С-реактивного белка,
3
Х – шкала Апгар на 5 минуте жизни, баллы
16,171 – Const.
При PI более 0 прогнозируют низкий риск инфекций, специфичных для перинатального периода, а при PI менее 0 делают заключение о высоком риске развития этой патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ.
Способ осуществляют следующим образом: гестационный возраст ребенка в неделях фиксируют при рождении, оценку по шкале Апгар определяют на 5 минуте жизни ребенка, забор периферической крови на исследование С-реактивного белка осуществляют на 1 сутки жизни, не ранее 12 часов жизни в специальную сухую пробирку с активатором сгустка. Уровень СРБ определяют турбодимитрическим методом с помощью биохимического анализатора HumanStar 600 (Германия) на реагентах этой же фирмы.
Для достижения поставленной цели проведено обследование 51 ребенка с экстремально низкой и низкой массой тела, которые были подразделены на группы в зависимости от исхода перинатальной патологии:
1 группа – дети с ЭНМТ и ОНМТ без инфекции специфичной для перинатального периода (n=15);
2 группа – дети, развившие в неонатальном периоде инфекцию специфичную для перинатального периода, подтвержденную (n=26).
Срок гестации детей на момент рождения составлял 24-31 недели 6 дней включительно. При формировании групп учитывали сопоставимость детей по основным, конкурирующим и сопутствующим заболеваниям.
В результате проведенных исследований выявлены наиболее информативные показатели развития инфекции специфичной для перинатального периода у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ. С использованием метода дискриминантного анализа разработана математическая модель прогнозирования данной патологии, заключающаяся в определении прогностического индекса (PI) по формуле:
1
2
3
PI = 1,028ЧХ - 0,154ЧХ – 1,8ЧХ – 16,171, где:
1
Х – гестационный возраст ребенка, недели;
2
Х – уровень С-реактивного белка, мг/л,
3
Х – шкала Апгар на 5 минуте жизни, баллы,
16,171 – Const.
При PI более 0 прогнозируют низкий риск инфекций, специфичных для перинатального периода, а при PI менее 0 делают заключение о высоком риске развития этой патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ.
Чувствительность предлагаемого способа составляет 88,5%,  специфичность – 100%. Эффективность способа – 94,25%.
Методом пошагового дискриминантного анализа с исключением переменных определены наиболее значимые параметры, характеризующие развитие перинатальной инфекции (таблица 1).
Discriminant Function Analysis Summary (ВУИ) Step 3, N of vars in model: 3; Grouping: ВУИ (2 grps) Wilks' Lambda: ,40259 approx. F (3,37)=18,302 p< ,0000
<b>Wilks'</b>
<b>Partial</b>
<b>F-remove</b>
<b>p-level</b>
<b>Toler.</b>
<b>1-Toler.</b>
<b>СРБ уровень</b>
0,704711
0,571282
27,76657
0,000006
0,744280
0,255720
<b>Гестационный возраст</b>
0,511084
0,787716
9,97123
0,003160
0,849458
0,150542
<b>Апгар 5 мин</b>
0,433569
0,928545
2,84728
0,099943
0,652417
0,347583
Число переменных в модели:3
F (3,37) = 18,302 p <  ,0000
Лямбда Уилкса: ,40259
Клинические примеры
Пример 1.
Новорожденный мальчик, родился у 23-летней первородящей женщины, Беременность протекала на фоне нарушения маточно-плацентарного кровотока I степени, хронической плацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, тяжелой преэклампсии. Преждевременные оперативные роды в сроке гестации 27 недель. Масса тела при  рождении составила 590 г, оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни составила 7 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 5 мг/л.
По формуле определили значение прогностического индекса:
PI = 1,028Ч27 - 0,154Ч5 – 1,8Ч7 - 16,171 = - 1,785, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. На 4-е сутки жизни рентгенологически выявлена пневмония. Выписана из стационара на 66 сутки жизни.
Пример 2.
Новорожденная девочка родилась у 37-летней повторнобеременной женщины. Беременность настоящая протекала на фоне истмико-цервикальной недостаточности, преждевременного разрыва плодного пузыря.  Роды преждевременные оперативные в сроке гестации 28 недель. Масса тела при рождении составила 1150 г, оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни составила 7 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 7,4 мг/л.
По формуле определили значение прогностического индекса:
9
PI = 1,028Ч28 – 0,154Ч7,4 – 1,8Ч7 – 16,171 = -1,126, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. У данного ребенка наблюдались воспалительный изменения в общем анализе крови в начале вторых суток жизни (лейкоцитоз 25,68Ч10/л), на третьи сутки рентгенологически выявлена пневмония. Выписан из стационара на 47 сутки жизни.
Пример 3.
Новорожденный мальчик родился у 29-летней повторнобеременной женщины. Настоящая беременность протекала на фоне нарушения маточно-плацентарного кровотока III степени, хронической плацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, тяжелой преэклампсии. Роды преждевременные в сроке гестации 28 недель. Масса тела при рождении составила 1150 г, оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни составила 7 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 2,9 мг/л.
По формуле определили значение прогностического индекса:
PI = 1,028Ч28 – 0,154Ч2 – 1,8Ч7 – 16,171 = 1,36, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. У ребенка не регистрировалось воспалительных изменения по данным гемограммы, не наблюдалось воспалительных изменений по легким. Выписан на 32 сутки жизни.
Пример 4.
Новорожденный мальчик, родился у 22 - летней повторнородящей женщины. Данная беременность шестая, протекала на фоне субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности, нарушения маточно-плацентарного кровотока I степени, маловодия.  Роды преждевременные оперативные в 28 недель. Масса тела при рождении 1000 г, оценка по шкале Апгар 4/6 баллов. Уровень СРБ в возрасте 12 часов жизни 2,8 м г/л.
По формуле определили значение прогностического индекса:
PI = 2,8 – 0,154 + 1,028Ч28 + 5Ч6 –1,8 – 16,171 = 1,38, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития инфекции, специфичной для перинатального периода. Пневмония и воспалительные изменения при лабораторном обследовании не выявлены. Выписан на 41-е сутки жизни.
Таким образом, раннее прогнозирование инфекции, специфичной для перинатального периода предлагаемым способом позволяет в первые сутки жизни определиться с рациональной тактикой назначения эмпирической антибактериальной терапии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ.
Заявляемый способ в сравнении с существующими имеет следующие преимущества: позволяет прогнозировать развитие пневмонии в первые сутки жизни, для данного способа не требуется забирать кровь специально, так как определение уровня С - реактивного белка в возрасте 12 часов жизни входит в обязательный стандартный набор исследования недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.
Источники информации
1. Царегородцев А.Д., Ружицкая Е.А., Кистенева Л.Б. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т.62. — №1 — С. 5–9.
2. Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Earlyonset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):21–47. doi: 10.1128/CMR.00031-13.
3. Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2012; 91 (3): 32-37.
4. Liu L., Johnson H.L., Cousens S., Perin J., Scott S., Lawn J.E., Rudan I., Campbell H., Cibulskis R., Li M., Mathers C., Black R.E.; Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet. 2012; 379 (9832): 2151– 2161. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60560-1. PMID: 22579125 2. World Health Statistics: 2010. Geneva: World Health Organization; 2010: 177.
5. Патент РФ 2168946C1 от 20.06.2001 г. Способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции. Офенгейм М.Л., Медик В.А., Соловьев В.Н., Мармылев Л.Е. и Носов А.Р.
6. Патент РФ 2449277C2 от 27.04.2012 г.  Способ прогнозирования инфицирования новорожденных и родильниц. Набережнев Ю. И., Орлова В.С., Головченко О.В., Калашникова И.В.
7. Патент РФ 2237897C2 от 10.10.2004 г. Способ прогнозирования инфекционных заболеваний новорожденных. Панова И.А., Посисеева Л.В., Царькова Р.Х., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., Любимцева Т.В., Астраух Н.В.
.
8. Патент РФ 2072103C1 от 20.01.1997 г. Способ прогнозирования бактериальных инфекций у новорожденныхМуравьев О.В., Эстрин В.В., Пчельникова О.Т.