ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ С ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ ДОЗ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО И АНТИСПАЗМАТИЧЕСКОГО АГЕНТОВ
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH FIXED COMBINATION OF ANALGESIC AND ANTISPASMODIC AGENTS DOSES

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащей обезболивающий агент и антиспазматический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем этот фармацевтический препарат используется для купирования менструальных и абдоминальных спазмов, связанных с дисменореей.
Дисменорея, или болезненные менструации - это медицинское состояние, при котором менструации сопровождаются болью, мешающей нормальной повседневной деятельности. Термин «менструальные боли» часто употребляют как синоним к термину «менструальные спазмы», однако последний также относится к сокращениям матки во время менструации, которые, как правило, сильнее, продолжительнее и происходят с большей частотой, чем в остальную часть менструального цикла.
Дисменорея может характеризоваться болями различного характера, в том числе острой болью, пульсирующей, ноющей, вызывающей тошноту, жгучей или дергающей (колющей). Дисменорея может на несколько дней предшествовать менструальному кровотечению или же она имеет место одновременно с ним; обычно дисменорея стихает по мере ослабления менструального кровотечения. Дисменорея может наблюдаться вместе с чрезвычайно большой кровопотерей (меноррагией).
Дисменорея бывает первичная и вторичная. О вторичной дисменорее говорят, когда имеются симптомы, относящиеся к первопричинному заболеванию, расстройству или структурной аномалии внутри или снаружи матки. Диагноз «первичная дисменорея» ставится, когда этих явлений нет.
В процессе менструации в организме высвобождаются молекулярные соединения, называемые простагландинами, вследствие разрушения клеток эндометрия и выхода наружу их содержимого. Высвобождение простагландинов и других медиаторов воспаления в матке вызывает ее сокращения. При сокращении мускулатуры матки снижается кровоснабжение ткани эндометрия, которая соответственно разрушается, и ее клетки гибнут. Эти сокращения и возникающий в результате временный дефицит кислорода в окружающих тканях и обусловливают боли или «спазмы», ощущаемые во время менструации.
Дисменорея весьма распространена: по оценкам, ею страдают приблизительно 25% женщин. Особенно часто на нее жалуются в позднем подростковом возрасте с 18 до 19 лет и с 20 до 30 лет, причем с годами частота дисменореи уменьшается.
Существует несколько способов купировать менструальную боль. При сильной менструальной боли эффективны антиспазматические (спазмолитические) средства (для ослабления болезненных спазмов в окружающих матку органах малого таза) в сочетании с обезболивающими препаратами (для ослабления боли). Первая линия лечения таких болей предполагает использование нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID).
Обычно из этой группы лекарств используются ибупрофен, ацетаминофен, мефенамовая кислота и др. Ибупрофен представляет собой производное пропионовой кислоты и используется для облегчения болевых ощущений, способствуя ослаблению лихорадки и воспаления. Это оптически активное соединение, существующее в виде изомеров R и S; из них изомер S (правовращающий) обладает большей биологической активностью, он выделен и используется в медицинских целях.
Механизм действия таких нестероидных противовоспалительных агентов, как ибупрофен, состоит в ингибировании фермента циклооксигеназы, которая участвует в превращении арахидоновой кислоты в простагландин H2 (PGH2). PGH2, в свою очередь, превращается при участии других ферментов в ряд других простагландинов (которые являются посредниками в процессах ощущения боли, в воспалительной реакции, включая повышение температуры) и в тромбоксан A2.
В качестве антиспазматического агента при дисменорее применяется дротаверин (1-[(3,4-диэтоксифенил)метилен]-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин), структурно родственный папаверину. Дротаверин избирательно ингибирует фосфодиэстеразу 4 (PDE4) и не имеет антихолинергического (холинолитического) эффекта. На животных моделях показано, что дротаверин оказывает обезболивающее действие, зависимое от дозы. Будучи ингибитором фосфодиэстеразы, дротаверин обладает мощным антиспазматическим действием в отношении гладкой мускулатуры. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и претерпевает пресистемный метаболизм; его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается за 45-60 минут.
Дротаверин широко известен как антиспазматическое средство; в странах восточной и центральной Европы, а также в тропической Африке он имеется в продаже под торговым названием No-spa (ношпа).
В сочетании обезболивающее средство ибупрофен и антиспазматическое средство дротаверин, используемые для купирования менструальных спастических болей и абдоминальных спазмов, образуют уникальную комбинацию активных агентов, облегчающих менструальную боль и в то же время - спазмы в области живота.

Один из таких продуктов, имеющийся в продаже под названием Algoflex-M (алгофлекс-М) производства Sanofi-Aventis, содержит 400 мг ибупрофена и 80 мг дротаверина гидрохлорида и выпускается в виде набора (то есть упаковка включает эти два лекарственных препарата) из шести таблеток каждого из них. Этот продукт имеется в некоторых европейских станах, например в Венгрии. Набор включает округлые двояковыпуклые покрытые пленкой розовые таблетки ибупрофена, содержащие по 400 мг этого вещества и снабженные тиснением S59 на одной стороне. Таблетки дротаверина содержат его в количестве 80 мг, они желтого цвета (от желто-зеленого до оранжевого), двояковыпуклые, с риской на одной стороне.
Для лечения менструальных болей и спазмов существует очень мало продуктов, в которых комбинируются обезболивающие и антиспазматические агенты. Кроме того, такой продукт, как правило, представляет собой набор - то есть два различных препарата в виде таблеток, объединенных в одну упаковку. Таким образом, чтобы удовлетворить потребность в компактных препаратах, нужных для должной комплаентности, требуются комбинированные продукты с фиксированной комбинацией доз ибупрофена и дротаверина, представленные однотаблеточной лекарственной формой, облегчающей пациенту прием лекарства.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение в своих воплощениях относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим обезболивающий агент и антиспазматический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз ибупрофена и дротаверина и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем этот фармацевтический препарат представлен монолитной таблеткой или двухслойной таблеткой и используется для купирования менструальных и абдоминальных болезненных спазмов, часто наблюдающихся при дисменорее.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленным монолитной таблеткой.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленным двухслойной таблеткой.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих закисляющий агент.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих антиоксидант.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих закисляющий агент, который выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты и винно-каменной кислоты.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих антиоксидант, который выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (бутилгидроксианизола; BHA), бутилированного гидрокситолуола (бутилгидрокситолуола; BTA), метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и цистеина.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и изготовляемым путем прямого прессования.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и изготовляемым путем влажного гранулирования.
Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного монолитными таблетками, изготовляемыми путем прямого прессования, включает смешивание ибупрофена, дротаверина и фармацевтически приемлемых эксципиентов и прессование таблеток из полученной смеси.
Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного монолитными таблетками, изготовляемыми путем влажного гранулирования, включает получение внутригранулярной части, содержащей ибупрофен и фармацевтически приемлемые эксципиенты, и внегранулярной части, содержащей дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, затем смешивание указанных частей и прессование таблеток из полученной смеси.
Или же ибупрофен и дротаверин входят в состав внутригранулярной части, которую затем смешивают с внегранулярными эксципиентами, и прессуют из этой смеси таблетки.
Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного монолитными таблетками, изготовляемыми путем влажного гранулирования, включает получение первой гранулярной части, содержащей ибупрофен и фармацевтически приемлемые эксципиенты; второе гранулирование, включающее дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты; и затем смешивание указанных частей с образованием внутригранулярной части. Эту внутригранулярную часть смешивают с внегранулярными эксципиентами и прессуют из полученной смеси таблетки.
В этих воплощениях изобретения гранулирующая жидкость может содержать наряду с другими эксципиентами, такие ингредиенты, как связующие агенты, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты или закисляющие агенты.
Согласно изобретению способ получения фармацевтического препарата, представленного двухслойными таблетками, путем влажного гранулирования, включает получение отдельных слоев таблетки, один из которых включает ибупрофен и фармацевтически приемлемые компоненты, а другой - дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Оба слоя затем подвергают прессованию, чтобы сформовать двухслойные таблетки.
В этих воплощениях изобретения гранулирующая жидкость может быть водой либо неводным растворителем.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и содержащим не более 0,2% варалдина после хранения в течение 6 месяцев в условиях ускоренного старения (температура 40°C и относительная влажность 75%) и на протяжении срока хранения данного продукта.
Осуществление изобретения
Данное изобретение в своих воплощениях относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему обезболивающий и антиспазматический агенты и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленному монолитной таблеткой.
Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и представленному двухслойной таблеткой.
Термин «монолитная таблетка» относится к лекарственной форме «таблетка», в которой активные агенты и фармацевтически приемлемые эксципиенты равномерно смешаны и спрессованы в дозированную лекарственную форму для однократного введения (монолитную лекарственную форму) и не содержит каких-либо различимых частей.
Термин «двухслойная таблетка» относится к лекарственной форме «таблетка», в которой активные ингредиенты и фармацевтически приемлемые эксципиенты гранулированы по отдельности и опудрены с образованием двух различных смесей, которые затем спрессованы с образованием двухслойной таблетки из двух различимых частей.
В воплощениях изобретения используется ибупрофен, который является производным пропионовой кислоты, рекомендуемым для ослабления жара и боли или воспаления, обусловленных многими состояниями, например головной болью, зубной болью, болью в спине, артритом, менструальными спазмами или небольшими телесными повреждениями. Рекомендуемая доза ибупрофена для облегчения спастических болей в области живота составляет от около 200 мг до около 800 мг.
Ибупрофен может быть представлен в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, эфиров и их производных. Он может быть в кристаллической или же аморфной форме или виде смеси этих форм.
В воплощениях изобретения используется дротаверин, который является производным папаверина, рекомендуемым для купирования и предотвращения болей и дисфункций, обусловленных спазмами и судорогами (длительными спазмами) гладкой мускулатуры или болезненными менструациями.
Дротаверин может быть представлен в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, эфиров и их производных. Он может быть в кристаллической или же аморфной форме или виде смеси этих форм. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения дротаверин представлен своим гидрохлоридом. Рекомендуемая доза дротаверина для облегчения спастических болей в области живота составляет от около 20 мг до около 100 мг.
Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему от около 200 мг до около 800 мг ибупрофена и от около 20 мг до около 100 мг дротаверина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые эксцципиенты.
В воплощениях изобретения фармацевтически приемлемые эксеципиенты включают закисляющие агенты, антиоксиданты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, поверхностно-активные вещества, вещества, способствующие скольжению/сыпучести (смазывающие агенты).
Дротаверин в качестве активного агента весьма склонен к окислительной деградации, особенно в щелочной среде, в присутствии перекисей, при тепловом воздействии, с образованием основной примеси, называемой варалдином или дротавералдином (VRLDN). Если в фармацевтическом препарате, содержащем дротаверин, эта примесь присутствует в количестве выше допустимых пределов, то данный препарат не пригоден применительно к людям. Поэтому для того, чтобы количество варалдина в фармацевтических препаратах, содержащих дротаверин, не выходило за допустимые пределы, в них добавляют такие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как закисляющие агенты и антиоксиданты.
Под допустимыми пределами в данном случае понимается содержание варалдина не более 0,2% при хранении фармацевтического препарата в течение 6 месяцев в условиях ускоренного старения (температура 40°C, относительная влажность 75%) и на протяжении всего срока хранения продукта, то есть 24 месяцев.
Закисляющие агенты - это вещества, которые добавляются в фармацевтический препарат для поддержания нужного рН микросреды (обычно ниже 5), чтобы способствовать растворимости или стабильности препарата.
Антиоксиданты - это агенты, которые добавляются в фармацевтический препарат для защиты активных ингредиентов от окислительного разрушения и таким образом способствуют его стабильности.
Таким образом, изобретение в своих воплощениях относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые включают закисляющие агенты и антиоксиданты, для контролирования образования окисляющих примесей.
Изобретение относится к фармацевтическому препарату с фиксированной комбинацией доз, содержащему ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые включают закисляющие агенты, выбираемые из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты и винно-каменной кислоты.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающих антиоксиданты, которые выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (бутилгидроксианизола; BHA), бутилированного гидрокситолуола (бутилгидрокситолуола; BTA), метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и цистеина.
Вспомогательные фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые по данному изобретению, включают, например, один или более разбавителей, дезинтегрирующих агентов, связующих агентов, поверхностно-активных веществ и веществ, способствующих скольжению/сыпучести (смазывающих агентов), которые полезны при изготовлении фармацевтических препаратов.
Разбавители, используемые в воплощениях данного изобретения, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) сахара (например, лактозы моногидрат, безводную лактозу), маннит, крахмал (например, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал PCS PC10 производства Signet Chemical Corporation и крахмал 1500) и различные формы целлюлозы (например, кристаллическая целлюлоза и целлюлоза в порошке). Примеры вариантов кристаллической целлюлозы включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) продукты Ceolus™ KG801, Avicel™ PH101, PH102, PH301, PH302 и PH-F20, PH-112, микрокристаллическую целлюлозу 114 и микрокристаллическую целлюлозу 112. Другие разбавители включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) сорбит и ксилит, карбонат кальция, карбонат магния, двухосновный фосфат кальция и трехосновный фосфат кальция.
Дезинтегрирующие агенты, используемые в воплощениях данного изобретения, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) кросповидон, кроскармелозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC) и альгиновую кислоту.
Связующие агенты, используемые по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) гидроксипропилцеллюлозу (HPC; например продукты Klucel™ LF и Klucel™ EXF), различные марки гидроксипропилметилцеллюлозы, называемой также гипромеллозой (HPMC; например, продукты Methocel™), различные марки поливинилпирролидона или повидона (например, K25, K29, K30 и K90), коповидона (например, Plasdone™ S 630), аравийскую камедь в порошке, желатин, гуаровую камедь, карбомеры (например, продукты Carbopol), метилцеллюлозу, полиметакрилаты и крахмалы.
Поверхностно-активные вещества, используемые по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь), блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамеры), алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, олеилсульфат натрия и цетилсульфат натрия), алкиларилсульфонаты (например, додецилбензолсульфонат натрия и диалкилсульфосукцинат натрия), полиэтиленгликоль и полисорбаты.
Агенты, способствующие скольжению, используемые по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь), стеарат магния, глицерилмоностеарат, пальмитиновую кислоту, тальк, пальмовый воск, стеарат кальция, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, стеарат цинка, полиоксиэтилена моностеарат, силикат кальция, диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла и жиры, стеариновую кислоту и их смеси.
Агенты, способствующие сыпучести, которые используются по данному изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси.
В воплощениях изобретения растворители могут использоваться в качестве гранулирующих жидкостей при изготовлении фармацевтических препаратов по данному изобретению методом влажного гранулирования.
Растворители, используемые по изобретению, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) воду, метиловый спирт, этиловый спирт, подкисленный этиловый спирт, ацетон, диацетон, многоатомные спирты, полиэфиры, эфиры, алкилкетоны, метиленхлорид, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, этиленгликоля моноэтиловый эфир, диэтиленгликоля монобутиловый эфир, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир и их смеси.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной таблетки, изготовленной путем прямого прессования.
В воплощениях изобретения, в которых предлагаемый фармацевтический препарат представлен монолитными таблетками, изготовленными путем прямого прессования, используется ибупрофен, пригодный для прямого прессования, чтобы обеспечить соответствующую сыпучесть порошковой смеси.
В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки изготовляются путем прямого прессования, предлагаемый способ включает следующие этапы:
а) смешивание ибупрофена и дротаверина вместе с другими ингредиентами, например разбавителями, закисляющим агентом, антиокисдантом и дезинтегрирующими агентами;
b) смешивание смеси, полученной на этапе а), с агентами, способствующими скольжению, для достижения равномерности содержимого;
с) прессование смеси, содержащей агенты, способствующие скольжению, с использованием подходящих пуансонов.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной таблетки, изготовленной путем влажного гранулирования.
В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки изготавливают путем влажного гранулирования, ибупрофен может присутствовать во внутригранулярной части, а дротаверин - во внегранулярной части, и тогда предлагаемый способ включает следующие этапы:
а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;
b) растворение закисляющих агентов и антиоксидантов в воде для получения гранулирующей жидкости;
с) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с гранулирующей жидкостью для образования гранул;
d) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;
е) смешивание дротаверина и таких эксципиентов, как разбавители и агенты, способствующие сыпучести, для получения внегранулярной части;
f) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;
g) смешивание смеси, полученной на этапе f) с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси;
h) прессование опудренной смеси с использованием подходящих пуансонов для формирования таблеток.
В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки получают путем влажного гранулирования, ибупрофен и дротаверин можно подвергать гранулированию с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения двух отдельных гранулированных частей. Эти две части затем соединяют и смешивают с внегранулярными эксципиентами, а потом прессуют из полученной смеси таблетки. Такой способ включает следующие этапы:
а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители, дезинтегрирующие агенты и вещества, способствующие сыпучести;
b) растворение поверхностно-активных агентов в воде для получения гранулирующей жидкости;
с) гранулирование предварительно смешанной части с гранулирующей жидкости для получения первой части гранул;
d) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;
е) смешивание дротаверина, разбавителей, связующих агентов, дезинтегрирующих агентов и антиоксидантов;
f) растворение закисляющих агентов в воде для получения гранулирующей жидкости;
g) гранулирование предварительно смешанной части с гранулирующей жидкостью для получения второй части гранул;
h) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;
i) смешивание дезинтегрирующих агентов, разбавителей и веществ, способствующих сыпучести, для получения внегранулярной смеси;
j) cмешивание двух указанных частей гранул с внегранулярным материалом и веществами, способствующими скольжению, для получения окончательной смеси;
k) прессование опудренной смеси с использованием подходящих пуансонов для формирования таблеток.
В воплощениях изобретения, в которых монолитные таблетки получают путем влажного гранулирования, ибупрофен и дротаверин могут присутствовать во внутригранулярной части, и способ по данному изобретению тогда включает следующие этапы:
а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;
b) растворение закисляющих агентов и антиоксидантов в воде для получения гранулирующей жидкости;
с) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с гранулирующей жидкостью для образования гранул;
d) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;
е) смешивание разбавителей и агентов, способствующих сыпучести, для получения внегранулярной части;
f) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;
g) смешивание смеси, полученной на этапе f) с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси;
h) прессование опудренной смеси с использованием подходящих пуансонов для формирования таблеток.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме двухслойных таблеток, изготовленных путем влажного гранулирования.
В воплощениях изобретения, в которых двухслойные таблетки получают путем влажного гранулирования, предлагаемый способ включает следующие этапы:
i) получение слоя, содержащего ибупрофен
а) смешивание ибупрофена и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;
b) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с водой, играющей роль гранулирующей жидкости, для образования гранул;
с) высушивание и просеивание сформированных гранул для получения гранул нужного размера;
d) смешивание разбавителей и агентов, способствующих сыпучести, для получения внегранулярной части;
e) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;
f) смешивание смеси, полученной на этапе е), с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси.
ii) Получение слоя, содержащего дротаверина гидрохлорид:
а) смешивание дротаверина и таких эксципиентов, как разбавители и дезинтегрирующие агенты;
b) растворение закисляющих агентов и антиоксидантов в изопропиловом спирте для получения гранулирующей жидкости;
с) гранулирование предварительно смешанной внутригранулярной части с гранулирующей жидкостью для образования гранул;
d) высушивание и просеивание сформированных гранул;
е) смешивание таких эксципиентов, как разбавители и агенты, способствующие сыпучести, для получения внегранулярной части;
f) смешивание внутригранулярной и внегранулярной частей для получения смеси до опудривания;
g) смешивание смеси, полученной на этапе f), с агентом, способствующим скольжению, для получения опудренной смеси;
h) прессование ибупрофеновых и дротавериновых гранул вместе для формирования двухслойных таблеток
Прессование осуществляется с помощью таблетировочной машины, позволяющей получать прессованные таблетки желаемой массы, размеров и твердости путем подбора подходящей инструментальной оснастки и параметров машины.
(R)

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной формуе монолитной или двухслойной таблетки, которая может также быть покрыта нейтральной (не выполняющей никаких целенаправленных функций) оболочкой. В воплощениях данного изобретения для получения нейтральной оболочки таблеток используются кроющие растворы. Обычно используемые кроющие растворы включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) полимерные продукты типа опадрай (Opadry производства Colorcon), гипромеллозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) и др.
Покрытие таблеток оболчокой осуществляется известными общепринятыми в данной области техники, например путем разбрызгивания, прессования, напыления и др.
В воплощениях изобретения предлагаемые фармацевтические препараты оцениваются по сыпучести порошковой смеси путем определения индекса Хауснера и коэффициента прессуемости.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной или двухслойной таблетки, содержащей окончательную опудренную смесь, для которой индекс Хауснера составляет меньше 1.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты в лекарственной форме монолитной или двухслойной таблетки, содержащей окончательную опудренную смесь, для которой коэффициент прессуемости составляет от 15 до 20.
У фармацевтических препаратов по изобретению проверяли растворимость в растворяющих средах in vitro. Интенсивность высвобождения и состав высвобождающихся из препарата активных ингредиентов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз, содержащие ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, по данному изобретению малозатратны и их нетрудно изготовлять в промышленном масштабе.
В своих воплощениях изобретение относится к фармацевтическим препаратам с фиксированной комбинацией доз, содержащим ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые предназначены для перорального применения нуждающимися в том индивидами.
В настоящем документе изобретение описано на примере его конкретных воплощений, однако объем изобретения только этими воплощениями не ограничивается.
Далее некоторые из воплощений изобретения иллюстрируются демонстрационными примерами, приведенными ниже, и подразумевается, что эти воплощения и примеры лишь представляют данное изобретение. Изобретение может быть интерпретировано в любых других формах и воплощениях, не выходящих за рамки объема изобретения, а также понятных и посильных для практической реализации специалистам в данной области техники.
Примеры
Пример 1. Монолитные таблетки, получаемые путем прямого прессования
Порядковый номер
Ингредиент
Количество в одной таблетке (мг)
1А
1В
1
Ибупрофен
400,00
400,00
2
Крахмал 1500
200,00
178,00
3
Лактозы моногидрат (200)
**
**
4
Кросповидон XL10
12,00
12,00
5
Лимонная кислота
**
15,00
6
Аскорбиновая кислота
**
7,00
7
Микрокристаллическая целлюлоза РН 102
**
**
8
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200)
**
**
9
Стеариновая кислота
**
**
10
Дротаверина гидрохлорид
80,00
80,00
11
Стеариновая кислота
8,00
8,00
Общая масса
700,00
700,00
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 1A
1) Ибупрофен DC90 пропускают через сито #18 меш.; дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500 и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.
2) Cмесь, полученную на этапе 1), тщательно перемешивают в двухконусном смесителе, получая в результате смесь 2).
3) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
4) Порошок, полученный на этапе 3), прибавляют к смеси, полученной на этапе 2), и производят тщательное опудривание с помощью двухконусного смесителя.
6) Опудренную смесь прессуют, формируя монолитные таблетки.
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 1B
1) Ибупрофен DC90 пропускают через сито #18 меш.
2) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, аскорбиновую кислоту и кросповидон XL10 пропускают через сито с определенной геометрической формой отверстий #40 меш.
3) Лимонную кислоту пропускают через сито #60 меш. и затем пропускают через сито с определенной геометрической формой отверстий #40 меш. со смесью, полученной на этапе 2).
4) Порошок, полученный на этапе 1), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и перемешивают в двухконусном смесителе.
5) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
6) Смесь, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 2), и производят тщательное опудривание с помощью двухконусного смесителя.
7) Опудренную смесь собирают и прессуют, формируя монолитные таблетки.
Пример 2. Монолитные таблетки, получаемые путем влажного гранулирования
Порядковый номер
Ингредиент
Количество в одной таблетке (мг)
2А
2В
1
Ибупрофен
400,00
400,00
2
Крахмал 1500
100,00
100,00
3
Лактозы моногидрат (200)
90,00
90,00
4
Кросповидон XL10
10,00
10,00
5
Лимонная кислота
15,00
15,00
6
Аскорбиновая кислота
9,00
9,00
7
Вода
Сколько требуется
Сколько требуется
8
Дротаверина гидрохлорид
80,00
80,00
9
Лактозы моногидрат (Flowlac 100)
86,00
86,00
10
Крахмал 1500
52,00
52,00
11
Коллоидный диоксидкремния (Aerosil 200)
8,00
8,00
12
Стеариновая кислота
16,00
16,00
Масса центральной части таблетки (мг)
866,00
866,00
13
Опадрай (Opadry II Yellow)
26,00
26,00
14
Вода
Сколько требуется
Сколько требуется
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 2A
1) Ибупрофен, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.
2) Лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту растворяют в требующемся количестве воды.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и измельчают в фармацевтической мельнице Co-mill.
5) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac100), коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.
6) Смесь, полученную на этапе 5), прибавляют к гранулам, полученным на этапе 4), и перемешивают в двухконусном смесителе, формируя смесь до опудривания.
7) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
8) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 7), прибавляют к смеси до опудривания, полученной на этапе 6), и производят опудривание, получая конечную смесь.
9) Конечную смесь, полученную на этапе 8), прессуют, формируя таблетки.
10) Таблетки, полученные на этапе 9), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II yellow.
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 2В
1) Ибупрофен, дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.
2) Лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту растворяют в требующемся количестве воды.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и измельчают в фармацевтической мельнице Co-mill.
5) Требующееся количество крахмала 1500, лактозы моногидрата (Flowlac100) и коллоидного диоксида кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.
6) Смесь, полученную на этапе 5), прибавляют к гранулам, полученным на этапе 4), и перемешивают в двухконусном смесителе, формируя смесь до опудривания.
7) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
8) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 7), прибавляют к смеси до опудривания, полученной на этапе 6), и производят опудривание, получая конечную смесь.
9) Конечную смесь, полученную на этапе 8), прессуют, формируя таблетки.
10) Таблетки, полученные на этапе 9), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II yellow.
Пример 3. Монолитные таблетки, получаемые путем смешения двух частей гранул
Порядковый номер
Ингредиент
Количество в одной таблетке (мг)
Первое гранулирование
3A
3B
1
Ибупрофен
400,00
400,00
2
Крахмал 1500
114,42
106,00
3
Микрокристаллическая целлюлоза PH 101
70,00
87,46
4
Коллоидный диоксид кремния
6,00
6,00
5
Кросповидон XL10
33,72
32,00
6
Лаурилсульфат натрия
2,80
2,54
7
Вода
Сколько требуется
Сколько требуется
Масса гранул
626,94 мг
634,00 мг
7
Дротаверина гидрохлорид
80,00
80,00
8
Лактозы моногидрат(Flowlac 100)
100,00
98,19
9
Крахмал1500
20,00
20,00
10
Повидон K30
10,00
10,00
11
Аскорбиновая кислота
4,18
4,20
12
Лимонная кислота
3,68
3,61
13
Изопропиловый спирт
Q,S
Q,S
Масса гранул
218,88 мг
216,00 мг
14
Кросповидон XL10
10,00
10,00
15
Микрокристаллическая целлюлоза PH102
28,00
28,00
16
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200)
4,00
4,00
17
Стеариновая кислота
8,00
8,00
Масса центральной части таблетки
895,82 мг
900,00 мг
18
Опадрай (Opadry II 32K540017)
24,18
27,00
19
Вода
Сколько требуется
Сколько требуется
Общая масса
920,00 мг
927,00 мг
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 3A
Получение ибупрофеновых гранул
1) Ибупрофен, крахмал 1500, микрокристаллическую целлюлозу PH101, кросповидон XL10 и коллоидный диоксид кремния пропускают через сито #40 меш.
2) Растворяют лаурилсульфат натрия в требующемся количестве воды.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор  и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (50G).
Получение дротавериновых гранул
1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac 100), повидон К30 и аскорбиновую кислоту пропускают через сито #40 меш.
2) Лимонную кислоту растворяют в изопропиловом спирте.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор  и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).
Получение внегранулярного материала
1) Микрокристаллическую целлюлозу PH102, кросповидон XL 10 и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.
2) Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы перемешивают вместе в двухконусном смесителе.
3) Гранулы, полученные на этапе 2), прибавляют к смеси, полученной на этапе 1), и перемешивают вместе.
4) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
5) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и производят опудривание, получая конечную смесь.
6) Конечную смесь, полученную на этапе 5), прессуют, формируя таблетки.
7) Таблетки, полученные на этапе 6), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II 32K540017.
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 3В
Получение ибупрофеновых гранул
1) Ибупрофен, крахмал 1500, микрокристаллическую целлюлозу PH101, кросповидон XL10 и коллоидный диоксид кремния пропускают через сито #40 меш.
2) Растворяют лаурилсульфат натрия в требующемся количестве воды.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (50G).
Получение дротавериновых гранул
1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac 100), повидон К30 и аскорбиновую кислоту пропускают через сито #40 меш.
2) Лимонную кислоту растворяют в изопропиловом спирте.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор · и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулы, полученные на этапе 3), высушивают при помощи
м и просеивают на вибросите (40G).
сушилки с псевдоожиженным слое
Получение внегранулярного материала
1) Микрокристаллическую целлюлозу PH102, кросповидон XL 10 и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.
2) Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы перемешивают вместе в двухконусном смесителе.
3) Гранулы, полученные на этапе 2), прибавляют к смеси, полученной на этапе 1), и перемешивают вместе.
4) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
5) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и производят опудривание, получая конечную смесь.
6) Конечную смесь, полученную на этапе 5), прессуют, формируя таблетки.
7) Таблетки, полученные на этапе 6), загружают в машину для нанесения покрытия на таблетки и покрывают полимерным продуктом Opadry II 32K540017.
Пример 4. Двухслойные таблетки, получаемые путем гранулирования
Порядковый номер
Ингредиент
Количество в одной таблетке (мг)
Первое гранулирование
4A
4B
1
Ибупрофен
400,00
400,00
2
Крахмал 1500
90,00
90,00
3
Лактозы моногидрат(200)
100,00
88,00
6
Кросповидон XL10
10,00
10,00
7
Лимонная кислота
**
9,00
8
Аскорбиновая кислота
**
3,00
Гранулирование
9
Вода
Сколько требуется
Сколько требуется
Внегранулярный материал
10
Микрокристаллическая целлюлоза PH 102
26,00
26,00
11
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200)
6,00
6,00
12
Стеариновая кислота
8,00
8,00
Масса первого слоя
640,00 мг
640,00 мг
Второе гранулирование
13
Дротаверина гидрохлорид
80,00
80,00
14
Лактоза (Flowlac 100)
108,00
98,00
15
Крахмал 1500
26,00
26,00
16
Кросповидон XL10
10,00
10,00
17
Аскорбиновая кислота
**
4,00
18
Лимонная кислота
**
6,00
19
Изопропиловый спирт
Сколько требуется
Сколько требуется
20
Стеариновая кислота
2,00
2,00
Масса второго слоя
226,00 мг
226,00 мг
Общая масса
866,00 мг
866,00 мг
Краткое описание способа изготовления таблеток по примеру 4A
Ибупрофеновый слой
1) Ибупрофен, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL10 пропускают через сито #40 меш.
2) Смесь, полученную на этапе 1, загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор и производят гранулирование с водой.
3) Гранулированный материал, полученный на этапе 2), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).
4) Микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито 40 меш.
5) Материал, полученный на этапе 4, прибавляют к тому, что получено на этапе 3), и перемешивают в двухконусном смесителе, получая смесь до опудривания.
6) Отвешивают стеариновую кислоту и пропускают через сито 40 меш.
7) Порошок, полученный на этапе 6), прибавляют к смеси, полученной на этапе 5), и производят опудривание.
Дротавериновый слой
1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозы моногидрат (Flowlac 100) и кросповидон XL 10 пропускают через сито #40 меш.
2) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор  и производят гранулирование с изопропиловым спиртом.
3) Смесь, полученную на этапе 2), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).
4) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
5) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 4), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3), и производят опудривание
Прессование
Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы прессуют, получая двухслойные таблетки.
Краткое описание способа получения таблеток по примеру 4В
Ибупрофеновый слой
1) Ибупрофен, крахмал 1500, лактозы моногидрат 200М и кросповидон XL 10 пропускают через сито #40 меш.
2) Лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту растворяют в требующемся количестве воды.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор  и производят гранулирование с раствором, полученным на этапе 2).
4) Гранулированный материал, полученный на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и и просеивают на вибросите (40G).
5) Микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) пропускают через сито #40 меш.
6) Материал, полученный на этапе 5), прибавляют к гранулированному материалу, полученному на этапе 4), и перемешивают в двухконусном смесителе, формируя смесь до опудривания.
7) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
8) Стеариновую кислоту, полученную на этапе 7), прибавляют к смеси до опудривания, полученной на этапе 6), и производят опудривание, получая конечную смесь.
Дротавериновый слой
1) Дротаверина гидрохлорид, крахмал 1500, лактозу(Flowlac 100), кросповидон XL 10 и аскорбиновую кислоту пропускают через сито #40 меш.
2) Лимонную кислоту растворяют в изопропиловом спирте.
3) Смесь, полученную на этапе 1), загружают в быстродействующий смеситель-гранулятор  и производят гранулирование с изопропиловым спиртом.
4) Смесь, полученную на этапе 3), высушивают при помощи сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают на вибросите (40G).
5) Стеариновую кислоту пропускают через сито 40 меш.
6) Материал, полученный на тапе 5), прибавляют к смеси, полученной на этапе 3) в двухконусном смесителе для получения конечной опудренной смеси.
Прессование
Ибупрофеновые и дротавериновые гранулы прессуют, получая двухслойные таблетки.
Все таблетки, описанные в приведенных выше примерах, проверяли на наличие родственных соединений (RS) на начальной стадии получения и в условиях ускоренного старения (температура 40°C и относительная влажность 75%). Полученные данные представлены ниже (в этих таблицах *VRLDN - отношение дротавералдин/варалдин, характеризующее наличие примесей-окислителей; *НИ - не известная; НО - не определяется).
Таблица 1
Относительное время удерживания (мин)
Примесь
1A
1B
Исходно
1M
Исходно
1M
Амины
НО
НО
НО
НО
Кислоты
0,03
НО
0,03
0,03
Амиды
НО
НО
НО
НО
VRLDN
0,14
0,37
0,08
0,14
НИ
-
0,06
-
0,01
НИ
0,01
0,08
0,03
-
НИ
-
0,30
-
-
НИ
-
0,16
-
0,03
НИ
-
0,24
-
0,02
НИ
0,12
0,32
-
0,01
Всего
0,68
1,85
0,49
0,51
Таблица 2
Относительное время удерживания (мин)
Примесь
2A
2B
Исходно
Исходно
Амины
НО
0,03
Кислоты
0,03
0,04
Амиды
0,03
0,02
VRLDN
0,04
0,13
НИ
0,05
-
НИ
0,04
0,02
НИ
-
0,01
НИ
0,02
0,03
НИ
-
-
НИ
-
-
Всего
0,31
0,55
Таблица 3
Относительное время удерживания (мин)
Примесь
3A
Исходно
1M
3M
Амины
НО
НО
НО
Кислоты
НО
НО
НО
Амиды
НО
НО
НО
VRLDN
0,02
0,03
0,04
НИ
0,04
0,03
0,05
НИ
0,06
0,05
0,05
НИ
0,09
0,08
0,10
НИ
0,03
0,06
0,20
НИ
0,04
0,04
0,07
НИ
0,04
0,03
0,06
Всего
0,32
0,32
0,57
Из данных, представленных в таблицах 1, 2, 3 и 4, видно, что фармацевтические препаратыс фиксированной комбинацией доз, содержащие ибупрофен, дротаверин и фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая закисляющие агенты и антиоксиданты, более стабильны и содержат примеси варалдина в пределах допустимого, что и требуется.
Таблица 4
Относительное время удерживания (мин)
Примесь
4A
4B
Исходно
1M
Исходно
1M
Амины
0,02
0,03
0,02
0,02
Кислоты
0,03
0,03
0,04
0,04
Амиды
НО
0,04
0,02
0,02
VRLDN
0,08
0,20
0,10
0,05
НИ
-
0,02
0,05
0,04
НИ
0,02
0,05
0,02
0,02
НИ
-
0,09
-
0,02
НИ
-
0,04
0,03
0,03
НИ
-
0,09
-
-
НИ
0,15
0,10
-
-
Всего
0,56
0,89
0,51
0,50