Разработка технологии и стандартизации суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом

гипогликемическую активность при моделированном аллоксановом диабете, при этом острая токсичность комплексных соединений ванадила с а-аланином и глицином в 2-2,5 раза ниже по сравнению с ванадила сульфатом. Достоверно установлено снижение уровня глюкозы в крови у животных, получавших соединения ванадия(ІУ), по сравнению с контрольной группой. Показано, что диурез у животных, получавших соединения ванадия(ІУ), приближается к интактной группе и ниже, чем у контрольной группы. Содержание глюкозы в моче животных, получавших соединения ванадия(ІУ), значительно ниже, чем в контрольной группе. В результате исследований можно сделать заключение, что соединения ванадия(ІУ) повышают степень утилизации глюкозы тканями животных при моделированном сахарном диабете.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алеева Г.Н., Киясов А.П., Бутыкин И.М., Хафизьянова Р.Х. Сравнительная оценка клеточных механизмов реализации антидиабетического действия нового органического соединения оксованадия (ІУ) и ванадил сульфата // Эксперим. и клинич. фармакология. -2004. - Т. 67, № 3. - С. 42-44.

2. Баранов В.Г. Экспериментальный сахарный диабет. - Л.: Наука, 1983. - 315 с.

3. Беляева Н.Ф., Городецкий В.К., Точилкин А.И., Голубев М.А., Семёнова Н.В. Ковельман И.Р. Ванадийсодержащие соединения - новый класс терапевтических средств для лечения

сахарного диабета // Вопр. мед. химии. -2000. - Т. 46, № 4. - С. 344-360.

4. Голубев М.А., Городецкий В.К., Анись-кина А.П., Точилкин А.И. Сравнительная характеристика ванадийсодержащих соединений, обладающих инсулиноподобным действием // Вопр. мед. химии. - 2000. - № 2 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //medi .ru/pbmc/8800208.htm.

5. Камышников В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник. В

2 тт. - Минск: Интерпресссервис, 2003. -426 с.

6. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии: Руководство. -М.: Всерос. науч. Центр по безопасности биологически активных вецеств, 2000. - 241 с.

7. Dubuak G.R., Kleinzeller A. The Insulin-mimetic effects of vanadate in isolated rat adipocytes // J. Biol. Chem. - 1980. - Vol. 255. - P. 53065312.

8. Nantel F., Daull P., Berthiaume N. et al. Integrated in vivo pharmacology using an instrumented, unrestrained and conscious rat platform: Application to rat models of diabetes // J. Parma-col. and Toxicol. Methods. - 2006. - Vol. 53. -P. 248-255.

9. Shechter Y., Karlish S.J. Insulin-like stimulation of glucose oxidation in rat adipocytes by vana-dyl(IV) ions // Nature (Lond). - 1980. -Vol. 284. - P. 556-558.

10. Thompson K.H., Chiles J., Yuen V.G., Tse J., McNeill J.H., Orvig C. Comparison of anti-hyperglycemic effect amongst vanadium, molybdenum and other metal maltol complexes // J. Inorganic Biochem. - 2004. - Vol. 98. - P. 683690.

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИИ СУППОЗИТОРИЕВ С ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДОМ И ПАРАЦЕТАМОЛОМ

© Степанова Э.Ф., Саенко А.Ю., Петров А.Ю., Куль И.Я.

Кафедра технологии лекарств Пятигорской государственной фармацевтической академии,

Пятигорск, Ставропольский край

E-mail: E.F.Stepanova@mail.ru

Разработана технология суппозиториев, содержащих дротаверина гидрохлорид и парацетамол. Методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану выбрана оптимальная основа - новата и вспомогательное вещество - лецитин. Разработаны методики качественного анализа ингредиентов методом тонкослойной хроматографии и количественного определения методом спектрофотометрии. Проведена оценка качества приготовленных суппозиториев. Установлено, что суппозитории по всем показателям качества соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.

Ключевые слова: суппозитории, дротаверина гидрохлорид, парацетамол.

THE DEVELOPMENT OF TECHNOLOGY AND STANDARDIZATION OF SUPPOSITORIES WITH DROTAVERINE HYDROCHLORIDE AND PARACETAMOL Stepanova E.F., Saenko A. Yu., Petrov A. Yu., Kool' I. Ya.

Drugs Technology Department of the Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy,

Pyatigorsk, Stavropol Region There was developed the technology of suppositories, containing Drotaverine hydrochloride and Paracetamol. The optimal base - novata and the auxiliary substance - lecithin were chosen by the method of equilibrium dialysis through the semipermeable membrane. There were developed the principles of qualitative analysis of ingredients by thin-layer chromatography of sorbent and the quantitative determination by the method of spectrophotometry. The estimation of quality of the suppositories prepared was carried out. It was established that the suppositories according to all quality indices corresponded to the requirements, made for this dosage form.

Key words: suppositories, Drotaverine hydrochloride, Paracetamol.

Одним из широко применяемых спазмолитических лекарственных средств является дротаверина гидрохлорид. Его назначают в основном перорально в виде таблеток и парентерально в растворе для инъекций.

Однако в некоторых случаях пероральное введение невозможно ввиду побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта или связано с патологией пищевода и желудка. Применение инъекционных лекарственных форм связано с болезненностью введения, необходимостью привлечения медицинского персонала. В связи с этим возникает необходимость разработки других путей введения лекарственного вещества. В этом плане представляет интерес разработка технологии ректальных суппозиториев, преимуществом которых является поступление субстанции непосредственно в большой круг кровообращения, отсутствие проблемы вкуса и запаха, удобство самостоятельного применения [2].

В связи с этим целью работы явилось разработка ректальных суппозиториев с дрота-верина гидрохлоридом, который часто сочетается с парацетамолом [3].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами разработан состав и технология ректальных суппозиториев, содержащих дрота-верина гидрохлорида 0,04 г и парацетамола 0,5 г.

В качестве суппозиторных основ использовали масло какао, витепсол, новата, твердый жир, ПЭГ-1500, ПЭГ-400, комплексную жировую основу (КЖО). Дротаверина гидрохлорид и парацетамол измельчали по правилам приготовления порошков: в ступке растирали необходимое количество парацетамола, добавляли дротаверина гидрохлорид и тщательно перемешивали. Необходимое ко-

личество основы расплавляли на водяной бане, частью основы диспергировали предварительно измельченные компоненты по правилу Дерягина и смешивали с остальной частью основы при температуре 40-50°С.

Комплексную жировую основу готовили путем сплавления компонентов в порядке уменьшения их температур плавления. В пла-вителе расплавляли 0,28 г парафина, последовательно добавляли 0,05 г эмульгатора Т-2, затем 0,83 г твердого жира и 0,5 г масла какао. Суппозиторную массу выливали в гнезда формы, предварительно смазанные мыльным спиртом или раствором глицерина.

Выбор оптимального состава носителя проводили методом диализа через полупроницаемую мембрану. Оптимальной считали основу, из которой высвобождается максимальное количество дротаверина гидрохлорида, как основного действующего вещества суппозиториев данного состава. В качестве диализной среде использовали 40% раствор спирта этилового.

Для проведения исследований на целлофановую пленку диализатора помещали суппозиторий и опускали в диализную среду. Отбор проб проводили через 30, 60, 90 и 120 минут. Количественное содержание дротаве-рина гидрохлорида определяли спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность в его максимуме поглощения при длине волны 351 нм (в этой области спектра парацетамол не поглощает свет).

Из литературных источников известно, что введение вспомогательных веществ улучшает однородность основы, позволяет регулировать высвобождение активных ингредиентов и улучшает биологическую доступность [1, 4]. В качестве вспомогательных веществ были использованы аэросил, пропи-ленгликоль и лецитин.

Для подтверждения подлинности ингредиентов использовали метод хроматографии в тонком слое сорбента. При выборе оптимальной системы использовали полярные и неполярные растворители.

Проявляли лекарственные вещества в УФ-свете. Дротаверина гидрохлорид обнаруживали по голубой флуоресценции, а парацетамол в виде темного пятна на фиолетовом фоне.

Количественное определение проводили спектрофотометрическим методом. Измельчали 20 суппозиториев и брали на анализ точную навеску (около 2 г), которую обрабатывали при нагревании на водяной бане 20 мл воды очищенной, охлаждали и фильтровали в мерную колбу вместимостью 100 мл. Извлечения повторяли дважды порциями по 20 мл растворителя, объединяли их и доводили водой очищенной в мерной колбе до метки (раствор А). Затем 2,5 мл раствора А переносили в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводили до метки растворителем (раствор Б). 1 мл раствора Б содержит 0,00002 г дротаверина гидрохлорида.

Оптическую плотность раствора Б измеряли при длине волны 351 нм в кювете длиной 1 см. Раствор сравнения - вода очищенная. Параллельно измеряли оптическую плотность раствора стандартного образца (СО) дротаверина гидрохлорида, содержащего 0,00002 г/мл лекарственного вещества.

Расчет содержания дротаверина гидрохлорида проводили по формуле:

А.-100-50-да

-др

А- 2,5-1

Л.

оптическая плотность анализи-

где

руемого раствора;

Л

ст - оптическая плотность раствора СО дротаверина гидрохлорида;

т - содержание дротаверина гидрохлорида в 1 мл раствора СО.

Для количественного определения парацетамола 1 мл раствора Б переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводили водой до метки (раствор В). 1 мл раствора В содержит 0,00001 г парацетамола. Измеряли оптическую плотность раствора В при длине волны 243 нм (максимум светопоглощения парацетамола). Раствор сравнения - вода очищенная. Параллельно измеряли оптическую плотность раствора СО парацетамола, содержащего 0,00001 г/мл. Так как при длине волны 243 нм дротаверина гидрохлорид тоже поглощает свет, вычитали величину его све-топоглощения. Расчет содержания парацетамола проводили по формуле:

(А243 -Сдр-Адр)-100-50-25-0,00001

С =

пар

Л-СОпар ‘ 2,5 • 1

Проведена оценка качества изготовленных суппозиториев по критериям: описание, подлинность, температура плавления, время полной деформации, средняя масса суппозитория и отклонения от средней массы, посторонние примеси, количественное определение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что более полное высвобождение (до 70% дротаверина гидрохлорида) происходит из основы новата.

Результаты исследований показали, что до 80% дротаверина гидрохлорида высвобождается при добавлении в суппозиторную основу 2,5% лецитина. Таким образом, в качестве вспомогательного вещества был выбран лецитин.

Для доказательства подлинности лекарственных веществ и обнаружения посторонних примесей в суппозиториях оптимальной оказалась система хлороформ-этанол (8:2).

Установлено, что лекарственные вещества имели значения Rf для дротаверина гидрохлорида 0,81±0,02; для парацетамола 0,60±0,01. Предел обнаружения составлял для дротаверина гидрохлорида и парацетамола

3 мкг.

Статистически обработанные результаты количественного определения ингредиентов приведены в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что относительная погрешность определения дротаверина гидрохлорида не превышает ±2,29 %, а парацетамола ±2,12%.

Результаты оценки качества суппозиториев приведены в табл. 2.

Данные табл. 2, свидетельствуют, что приготовленные суппозитории по всем показателям качества соответствуют требованиям,

предъявляемым к данной лекарственной форме.

Нами разработан состав и технология суппозиториев, содержащих дротаверина гидрохлорид и парацетамол. Методом равновесного диализа через целлофановую мембрану выбрана оптимальная основа и вспомогательное вещество. Установлено, что при использовании основы новата в течение 2 часов высвобождается до 70% дротаверина гидрохлорида. При добавлении к основе в качестве вспомогательного вещества 2,5% лецитина в диализат переходит до 80% дрота-верина гидрохлорида. Это позволило считать оптимальными основу новата и вспомогательное вещество лецитин.

Разработаны методики качественного анализа ингредиентов суппозиториев методом хроматографии в тонком слое сорбента. Выбрана оптимальная система растворителей: хлороформ-этанол (8:2). Проявление лекарственных веществ осуществляли в УФ-свете. Значения Rf для дротаверина гидрохлорида составило 0,81, для парацетамола -0,60.

Разработана методика количественного определения ингредиентов суппозиториев методом спектрофотометрии. Дротаверина гидрохлорид определяли в водном извлечении при длине волны 351 нм, парацетамол - в том же растворе при 243 нм. Относительная погрешность не превышала для дротаверина гидрохлорида ±2,29%, для парацетамола ±2,12%.

Проведенная оценка качества суппозиториев по критериям: описание, подлинность, температура плавления, время полной деформации, средняя масса суппозитория и отклонения от средней массы, посторонние примеси, количественное определение - показала, что суппозитории по всем показателям соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.

Таблица 1

Результаты количественного определения ингредиентов суппозиториев

Лекарственное вещество X £ йх ± £,%

Дротаверина гидрохлорид 0,0396 0,000864 0,000353 2,29

Парацетамол 0,489 0,00988 0,00403 2,12