Способ прогнозирования риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEVELOPING TYPE 2 PSORIASIS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии и лабораторным методам диагностики заболеваний кожи, и может быть использовано для прогнозирования риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе.
Псориаз является распространенным хроническим дерматозом, которым страдают около 5% населения в мире и 3,5% в Российской Федерации [1]. Псориаз может дебютировать в любом возрасте, однако выделяют два наиболее вероятных возрастных периода развития дерматоза. Первый приходится на молодых людей в возрасте от 16 до 25 лет, а второй -на людей старше 40 лет [2]. Учитывая возраст начала заболевания, особенности клинических проявлений и результаты генетических исследований, выделяют 2 типа псориаза. Для псориаза 1 типа характерно раннее начало (16-25 лет), большая распространенность и часто рецидивирующее течение, в большинстве случаев присоединение системных нарушений. Псориаз 2 типа характеризуется более поздним началом (на 5-ом десятилетии жизни), более благоприятным течением, часто сочетанием с явлениями остеопороза [2, 3]. При псориазе 1 типа связь с наследственностью отмечается у 44%, а частота аллелей HLA для Cw6/(85%), для-DR7(70%), тогда как при псориазе 2 типа связь с наследственностью равна 1%, а частота аллелей 14% и 30% соответственно [4]. Причинно-значимые факторы возникновения псориаза 2 типа остаются малоизученными и носят противоречивый характер. При этом, имеется определенная особенность: дебют псориаза у женщин часто приходится на период после достижения менопаузы [5].
В постменопаузе женский организм переходит к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте и провоцирует ряд метаболических изменений, приводящих, в частности, к нарушению липидного обмена атерогенного характера - достоверному повышению содержания в крови общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности при снижении содержания липопротеидов высокой плотности, формированию инсулинорезистентности. Эти гормональные и метаболические изменения могут провоцировать ряд заболеваний [6].
2
Известен способ диагностики псориатического артрита (патент РФ №2629627, опубл. 30.08.2017), включающий определение клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных критериев диагностики псориатического артрита и присвоение им баллов: при возрасте старше 40 лет присваивают 1 балл, кожном зуде - 1 балл, псориазе ногтей - 1 балл, индексе массы тела (ИМТ) больше или равном 25 кг/м - 1 балл, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) больше или равной 7 мм/ч - 1 балл, уровне общего холестерина более 4,2 ммоль/л - 1 балл, уровне цитокина TNFα выше 8,1 пг/мл - 1 балл, выявлении генотипа С-597 IL10 - 1 балл, гепатомегалии по результатам ультразвукового исследования - 1 балл, суммируют полученные баллы, и при сумме баллов равной или более 5 диагностируют псориатический артрит. Известный способ не отражает степень прогноза дебюта и тип псориаза, не учитывает половую принадлежность пациента, а также трудоемок и затратен.
Известен способ прогнозирования течения псориаза (патент РФ №2461007, опубл. 10.12.2012), включающий определение количественного содержания показателя функциональной активности иммунокомпетентных клеток. В культуре мононуклеаров крови в качестве показателя функциональной активности определяют уровень спонтанной и индуцированной фитогемагглютинином продукции цитокина ИЛ-6 мононуклеарами твердофазным иммуноферментным анализом до и на 14-й день лечения. При увеличении спонтанной продукции ИЛ-6 до 5158,3±218,4 пг/мл и снижении индуцированной продукции ИЛ-6 до 3056,3±223,5 пг/мл прогнозируют развитие более тяжелой клинической формы псориаза, главным образом эритродермии. Известный способ не отражает прогноза риска возникновения псориаза 2 типа, а также трудоемок и длителен.
Известен также способ прогнозирования течения псориаза (патент РФ №2224225, опубл. 20.04.2004), при котором предварительно берут венозную кровь, выделяют лимфоциты, инкубируют с раствором моноклональных антител к CD54 антигену, определяют в люминесцентном микроскопе относительное число CD54+ лимфоцитов и при значении данного параметра 32% и более прогнозируют более тяжелое течение псориаза. Известный способ не отражает тип псориаза, не учитывает половую принадлежность пациента и не направлен на прогнозирование риска возникновения псориаза 2 типа.
Известен способ определения резистентности больных хроническими распространенными дерматозами (псориаз, атопический дерматит, акантолитическая пузырчатка) к проводимой терапии (патент РФ №2457489, опубл. 27.07.2012), при котором измеряют содержание молекул средней массы и карбонильных продуктов окислительной модификации белков в плазме крови и при значении их отношения<0,4 устанавливают отсутствие резистентности, при значении>0,4 - наличие резистентности к проводимой терапии. Данный способ не учитывает тип псориаза, не направлен на прогнозирование риска возникновения псориаза 2 типа, не отражает половую принадлежность больного.
Известен способ оценки активности воспалительного процесса при псориазе (патент РФ №2290645 от 27.12.2006), включающий определение содержания маркеров воспалительного процесса - альфа-1 кислого гликопротеина и оксида азота в сыворотке крови в момент обострения заболевания и по окончании лечения больного. При уменьшении содержания кислого гликопротеина от 1,19-1,21 г/л до 0,78-0,82 г/л, а оксида азота от 44,5-54,5 мкмоль/л до 24-29,2 мкмоль/л оценивают высокую активность псориаза, а при уменьшении содержания альфа-1 кислого гликопротеина от 1-1,04 г/л до 0,76-0,8 г/л, а оксида азота от 37,9-43,5 до 20,6-27,4 мкмоль/л оценивают низкую активность псориаза. Известный способ не отражает тип псориаза, не учитывает половую принадлежность пациента и не направлен на прогнозирование риска возникновения псориаза 2 типа.
Задачей изобретения является создание информативного способа прогнозирования риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе. Техническим результатом заявляемого изобретения является возможность предупреждения дебюта заболевания на доклинической стадии.
Задача достигается тем, что в сыворотке крови определяют уровень фолликулостимулирующего гормона методом иммунофлуоресценции. Затем подставляют полученное значение уровня ФСГ в мМе/мл в формулу, полученную на основании статистического анализа методом логистической регрессии и определяют коэффициент множественной регрессии (у):
у=ехр(-7,5+(0,17)*ФСГ)/(1+ехр(-7,5+(0,17)*ФСГ)),
Полученное значение (у) применяют для расчета коэффициента прогнозирования риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе (K):
K=у×100%
Если K≥60%, то прогноз риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе высокий, а если K<60%, то прогноз риска развития псориаза 2 типа низкий.
Заявляемый способ иллюстрируется чертежами, где на фиг. 1 показана ROC-кривая для определения риска развития псориаза по результатам оценки содержания ФСГ в сыворотке крови у женщин в постменопаузе, на фиг. 2 приведен график логит аппроксимации зависимости риска развития псориаза от уровня ФСГ крови у женщин в постменопаузе.
Способ осуществляют следующим образом.
Женщину постменопаузального периода, пришедшую на консультацию к дерматологу, направляют в лабораторию для забора крови из вены с целью последующего определения уровня ФСГ в сыворотке крови методом иммунофлуоресценции. Определенное данным методом значение ФСГ сыворотки крови подставляют в формулу, полученную методом логистической регрессии, определяют (у) - коэффициент множественной регрессии. Затем полученное значение (у) умножают на 100% и получают коэффициент прогнозирования риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе (K). Если K≥60%, то риск развития псориаза высокий, а при K<60% - низкий. Если риск развития псориаза высокий, пациентку направляют на консультацию к гинекологу и эндокринологу, а также предлагают диспансерное наблюдение у дерматолога.
Способ основан на результатах обследования 125 женщин в возрасте от 49 до 60 лет, находящихся в постменопаузе. Из них 75 пациенток, больных псориазом 2 типа и 50 женщин в постменопаузе, не страдающих псориазом. Всем пациенткам определяли уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови методом иммунофлуоресценции. Забор крови проводили в утренние часы, натощак.
У пациенток, больных псориазом 2 типа, концентрация ФСГ в крови была выше на 11,4% (75,0±2,25 мМе/мл против 67,28±1,94 мМе/мл; р<0,05), по сравнению с женщинами, не страдающими псориазом.
Для характеристики патогенетической значимости изменения секреции ФСГ в развитии псориаза 2 типа у женщин в постменопаузальном периоде на первом этапе был использован ROC-анализ, позволяющий определить величины дифференциально-диагностических точек разделения (cut-off) и соответствующие им параметры диагностической чувствительности и специфичности у женщин в постменопаузальном периоде по прогнозу развития псориаза 2 типа. Для этого на первом этапе анализа составляли статистическую матрицу, где маркировали наличие или отсутствие псориаза у женщин основной и контрольной группы 1 или 0 и подставляли соответствующие значения ФСГ.
Методом ROC-анализа была установлена дифференциально-диагностическая точка разделения ФСГ, ассоциированная с повышением риска развития псориаза 2 типа. При превышении концентрации ФСГ в крови 47 мМе/мл у женщин в постменопаузе с диагностической чувствительностью (ДЧ) 86,8% и диагностической специфичностью (ДС) 82,1% можно прогнозировать риск развития псориаза 2 типа (табл. 1).
Примечание: ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, ДИ - доверительный интервал
На фиг. 1 представлено соотношение ДЧ и ДС (ось у - ДЧ %, а ось х - 100% - ДС%) при различных концентрациях ФСГ в крови. Диагностическая чувствительность теста - вероятность выявления болезни при положительном результате теста. Диагностическая специфичность теста показывает долю (процент) лиц, не имеющих исследуемой патологии (состояния), у которых результаты теста оказались отрицательными.
Площадь под ROC-кривой составляла 0,830±0,057, что свидетельствовало о хорошем и статистически значимом качестве теста (р<0,0001).
На следующем этапе был проведен корреляционный анализ с помощью непараметрических критериев (ранговый коэффициент корреляции Спирмена, Gamma-статистика) между рангом развития псориаза (1 или 0) и уровнем ФСГ.
Для ФСГ была установлена статистически значимая корреляция. Между риском развития псориаза и ФСГ связь была прямой. Теснота корреляции между риском развития псориаза и ФСГ была высокой.
2
Прогностическая значимость модели высокая, поскольку критерий Фишера F=19,84, критерий Пирсона имел значение χ=37,91 при р<0,001. На графике, отражающем ассоциацию между риском развития псориаза, по оси у от уровня ФСГ крови у женщин в постменопаузе по оси х видно, что при превышении уровня ФСГ 40 мМе/мл, риск развития заболевания резко возрастает (фиг. 2). Коэффициенты в модели получали методом логистической регрессии в программе Statistica 10.0, учитывая данные, полученные при обследовании пациенток. Учет ошибок 1 и 2 рода позволили установить, что критическая величина для (у) составила 0,6. Если у≥0,6, то риск развития псориаза высокий, а при у<0,6 - низкий.
При уровне ФСГ 40 мМе/мл риск развития псориаза составлял 38%, а уже при 50 мМе/мл - 78% (табл. 2).
Таким образом, было установлено, что среди механизмов развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе важное место отводится гипергонадотропной функции гипофиза.
Примеры конкретного исполнения:
Пример 1. Пациентка М., 47 лет, находится в постменопаузе (последняя менструация 2 года назад). На момент осмотра жалоб не предъявляет, патологических кожных элементов не выявлено. При определении уровня ФСГ в сыворотке крови методом иммунофлюоресценции, было обнаружено, что содержание ФСГ в сыворотке крови 51 мМе/мл. Подставляя в модель значение, получаем:
у=ехр(-7,5+(0,17)*51)/(1+ехр(-7,5+(0,17)*51))=0,88;
K=0,88×100%;
K=88%
Следовательно, у пациентки М. при таком уровне ФСГ крови риск развития псориаза равен K=88%, т.е. высокий. Пациентка направлена на консультацию к гинекологу и эндокринологу, а также взята на диспансерное наблюдение у дерматолога.
Пример 2. У пациентки Н. 46 лет, находящейся в постменопаузе (последняя менструация 3 года назад), во время очередного диспансерного осмотра патологических изменений со стороны кожного покрова не выявлено, а при исследовании сыворотки крови методом иммунофлюоресценции установлено значение ФСГ - 33 мМе/мл. Подставляя в модель значение, получаем:
у=ехр(-7,5+(0,17)*33)/(1+ехр(-7,5+(0,17)*33))=0,39;
K=0,39×100%;
K=39%
Риск развития псориаза у пациентки Н. равен K=39% и является низким. Пациентка в диспансерном наблюдении не нуждается.
Использование данного способа обеспечивает возможность прогнозирования риска развития псориаза 2 типа у женщин в постменопаузе, что позволяет в короткие сроки разработать ряд индивидуальных профилактических мероприятий для каждой пациентки.
Литература
1. Хагаманова И.В., Алмазова А.А., Лебедева Г.А., Ермаченко А.В. Проблемы эпидемиологии псориаза // Клиническая дерматология и венерология, 2015. №1. - С. 12-16.
2. Мишина О.С. Тендерные и возрастные особенности качества жизни людей с псориазом в России // Справочник врача общей практики, 2015. - №3. - С. 28-38.
3. Филиппов О.С, Шапранов Э.Д., Шапранова И.М., Камнелюк Н.В. Состояние репродуктивной функции женщин, страдающих псориазом. Российский Вестник акушера-гинеколога, 2006; 4: 27-29.
4. Шульман А.Я. Генетические аспекты проблемы псориаза // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2006; 5: 37-38.
5. Третьякова Н.Н. Дифференциальная диагностика и принципы терапии ладонно-подошвенных форм псориаза. Клиническая лекция. Клиническая дерматология и венерология. 2010; 5: 98-104.
6. Сметник В.П., ред. Медицина климактерия. Ярославль: Литера; 2006: 848 с.