СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХГС В СОЧЕТАНИИ С ИНФЕКЦИЕЙ Helicobacter pylori, ПОЛУЧАЮЩИХ КПВТ
METHOD FOR PREVENTING DEVELOPING THROMBOCYTOPENIA IN PATIENTS SUFFERING CHRONIC HEPATITIS C COMBINED WITH Helicobacter pylori INFECTION AND RECEIVING COMBINED ANTIVIRAL THERAPY

Изобретение относится к области медицины, а именно инфекционным болезням, и предназначено для профилактики развития тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом C (ХГС), получающих комбинированную противовирусную терапию (КПВТ). Тромбоцитопения - одно из наиболее частых внепеченочных проявлений у больных хроническим гепатитом C. При хронических заболевания печени тромбоцитопения достаточно редко является причиной кровотечений. Между тем она может рассматриваться как неблагоприятный фон, повышающий риск развития кровотечений, особенно у больных с исходной коагулопатией вследствие нарушения синтетической функции печени. По данным целого ряда авторов распространенность и тяжесть тромбоцитопении определяется активностью патологического процесса в печени, выраженностью фиброза и этиологией поражения печени [1, 4, 5, 6, 15].
Современная комбинированная противовирусная терапия (КПВТ) по данным различных авторов в 4-19% случаев приводит к развитию тромбоцитопении. В 2% случаев тяжелая форма тромбоцитопении вообще вынуждает отказаться от продолжения противовирусной терапии (Fried M.W., 2002; Sulkowski MS., 2005; Palekar NA, Harrison SA., 2005). Известно, что у больных с более выраженной стадией фиброза при КПВТ чаще наблюдается тяжелая тромбоцитопения, требующая коррекции дозы препарата или даже временного прекращения лечения.
Установлено, что риск развития тромбоцитопении увеличивается у лиц, инфицированных Helicobacter pylori (Hp). Взаимосвязь между Hp и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) предполагается в исследованиях, показавших прирост тромбоцитов после эрадикации Hp [6, 9, 11, 12, 14]. По данным Umemura Т. с соавт. (2007) антитела к Hp выявлялись значительно чаще у больных ХГС с наличием тромбоцитопении. Протекание ХГС на фоне Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний (НрАЗ) коррелировало с более выраженным фиброзом печени, а уровень антител к Hp находился в обратной зависимости с количеством тромбоцитов. Кроме того, у пациентов ХГС, одновременно инфицированных Hp, достоверно чаще наблюдалась тяжелая тромбоцитопения на фоне проводимой интерферонотерапии.
Существуют способы коррекции тромбоцитопении у больных с тромбоцитопенической пурпурой, основанные на проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Hashino S., Mori A., Suzuki S., et al. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after eradication of Helicobacter pylori. // Int J Hematol. - 2003. - №77. - P.188-191; Hino M., Yamane Т., Park K., et al. Platelet recovery after eradication of Helicobacter pylori in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. // Ann Hematol. - 2003. - №82. - P.30-32.
К сожалению, все эти способы профилактики тромбоцитопении при идиопатической тромбоцтопенической пурпуре не применялись при других заболеваниях, в частности хроническом гепатите С. Между тем, клинические исследования показали, что у 45% пациентов с ХГС, инфицированных Helicobacter pylori, проходящих противовирусную терапию, наблюдается развитие или прогрессирование тромбоцитопении. Это вынуждает в ряде случаев прерывать или вообще отказываться от дальнейшего продолжения КПВТ.
В предлагаемом нами способе 3-компонентная эрадикационная терапия перед началом КПВТ была использована у больных ХГС, инфицированных Helicobacter pylori, не только для лечения НрАЗ, но и для нивелирования побочных эффектов КПВТ у больных ХГС, а именно, для профилактики развития тромбоцитопении. Такое использование эрадикационной терапии позволило существенно повысить ее эффективность, проявившуюся не только в санации организма от Helicobacter pylori, но также и в снижении риска развития или прогрессирования тромбоцитопении на фоне проведения КПВТ у больных с ХГС и НрАЗ с 45,2% до 21,6, т.е. более чем в 2,1 раза.
До настоящего времени способы профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС не разработаны. В своей практической работе врачи ориентируются лишь на то, что применение интерферонов в составе комбинированной противовирусной терапии провоцирует развитие тромбоцитопении. Однако говорить о какой либо информативности такого подхода не приходится.
Технический результат изобретения заключается в снижении риска развития или прогрессирования тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом C на фоне проведения КПВТ.
Поставленная задача достигается тем, что согласно способу профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС в сочетании с инфекцией Helicobacter pylori, получающих КПВТ, перед началом КПВТ выполняют фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с уреазным тестом для выявления Helicobacter pylori и, в случае положительного результата теста, в течение 10-14 дней проводят эрадикационную терапию по схеме, в состав которой входит один из ингибиторов протонной помпы в «стандартной дозировке» 2 раза в день + амоксициллин - 500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день; затем через 2 недели после окончания эрадикационной терапии начинают КПВТ, при этом для оценки эффективности проведенной эрадикационной терапии через 1 месяц после ее окончания повторно двукратно определяют уровень тромбоцитов в крови и выполняют контрольную ФГДС с уреазным тестом.
Кроме того, в качестве ингибитора протонной помпы может быть использован: омепразол 20 мг или лансопразол 30 мг или пантопразол 40 мг или эзомепразол 20 мг или рабепразол 20 мг. В качестве эквивалента амоксицилина назначают метронидазол 500 мг 2 раза в день. В качестве эквивалента кларитромицина назначают джозамицин - 1000 мг 2 раза в день или нифурател - 400 мг 2 раза в день.
На рис.1 показана частота развития или прогрессирования тромбоцитопении у лиц с репликативной фазой ХГС на фоне КПВТ.
Заявляемый способ профилактики тромбоцитопении у больных ХГС, получающих КПВТ, осуществляется следующим образом. Для профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС перед проведением комбинированной противовирусной терапии выполняется фиброгастродуоденоскопия с уреазным тестом для выявления Helicobacter pylori.
При выявлении НрАЗ у больных ХГС предлагается проведение 3- компонентной эрадикационной терапии перед началом КПВТ в течение 10-14 дней по схеме эрадикационной терапии 1-й линии, рекомендуемой Консенсусом «Маастрихт-III» (2005) и Научным обществом гастроэнтерологов России (2010), включающую один из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в «стандартной дозировке» (омепразол 20 мг, или лансопразол 30 мг, или пантопразол 40 мг, или эзомепразол 20 мг, или рабепразол 20 мг 2 раза в день) + амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), или метронидазол (500 мг 2 раза в день)+кларитромицин (500 мг 2 раза в день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в день), или нифурател (400 мг 2 раза в день).
КПВТ начинают через 2 недели после окончания эрадикационной терапии. Для оценки эффективности проведенной эрадикационной терапии через 1 месяц после ее окончания рекомендуется повторное 2-кратное определение уровня тромбоцитов и выполнение контрольной ФГДС с уреазным тестом.
В проведенном нами исследовании из пациентов с репликативной фазой ХГС, которым планировалось проведение КПВТ, сформировали 3 группы: 1-я - пациенты с отсутствием НрАЗ (n=34), 2-я - с наличием НрАЗ, прошедшие курс тройной эрадикационной терапии (ЭТ) перед началом КПВТ (n=37), 3-я - с наличием НрАЗ, но не получившие ЭТ (n=31).
9
9
В ходе наблюдения за пациентами, получающими КПВТ, в течение 3-4 месяцев у 28,4% больных (29 человек) отмечено стойкое снижение уровня тромбоцитов ниже 150×10/л, либо более чем на 25×10/л при первоначальном наличии тромбоцитопении.
В группе пациентов, не имеющих в анамнезе НрАЗ (1-я), и у больных 2-й группы, прошедших эрадикационную терапию после выявления НрАЗ, развитие тромбоцитопении было отмечено соответственно в 20,6±6,9% (n=7) и 21,6±6,8% (n=8) случаев (p>0,05). У пациентов с коинфекцией HCV и Hp (3-я группа), не прошедших ЭТ, снижение уровня тромбоцитов зарегистрировано в 45,2±8,9% случаев (14 человек), что оказалось статистически значимым при сравнении с пациентами 1-й и 2-й группы (p<0,05). Таким образом, проведение ЭТ сокращает риск развития тромбоцитопении у больных с коинфекцией HCV и Hp, получающих КПВТ в 2,1 раза.
Прирост пациентов с тромбоцитопенией на фоне КПВТ оказался более чем в 2 раза выше в группе больных с коинфекцией ХГС и НрАЗ (3-я), не прошедших перед началом лечения курс ЭР, чем в 2-х других группах пациентов (29% в 3-й группе против 11,8% в 1-й и 13,6% во 2-й).
Полученные данные свидетельствуют об отрицательном воздействии НрАЗ на уровень тромбоцитов периферической крови у больных ХГС, что согласуется и с результатами, полученными Umemura, Т. с соавт. (2007).
Эрадикация Helicobacter pylori может снизить риск возникновения тромбоцитопении или ее выраженность у больных ХГС на фоне проведения КПВТ.
Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.
9
Больной Р., 40 лет, наблюдался в течение 2-х лет в дневном стационаре инфекционного отделения №4 (боксированного для взрослых) «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону» (амбулаторная карта №44026/723) по поводу ХГС. На 1-м году наблюдения пациент КПВТ не получал из-за отсутствия РНК вируса в крови. В ходе обследования на 2-м году наблюдения в общем анализе крови выявлена тромбоцитопения (125×10/л), при выполнении полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена РНК HCV в концентрации 146000 МЕ/мл, генотип 3а, при УЗИ ГБЗ выявлена умеренная гепатомегалия, хронический холецистит. По данным непрямой эластометрии печени уровень фиброза F1. Учитывая полученные результаты обследования больному планировалась проведение КПВТ.
По согласованию с пациентом ему выполнена ФГДС с уреазным тестом (использовали HelPil-test, диски диаметром-4 мм, производства ООО «СИНТАНА-СМ», город Санкт-Петербург) выявившая наличие Hp (URE-Hptest +++), эрозивный гастродуоденит. Учитывая полученные результаты больному назначена была эрадикационная терапия: омепразол 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней.
9
Через 1 месяц больному выполнена повторная ФГДС с уреазным тестом. URE-Hptest - отрицательный, при исследовании общеклинического анализа крови уровень тромбоцитов 187×10/л. Начата комбинированная противовирусная терапия сроком на 24 недели (рибавирин 1200 мг в сутки + пегилированные интерфероны 180 мг 1 раз в неделю). Во время проведения КПВТ при еженедельном контроле общеклинического анализа крови уровень тромбоцитов колебался в пределах нормы.
9
Больная Н., 37 лет, наблюдается в течение 1 года в дневном стационаре инфекционного отделения №4 (боксированного для взрослых) «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону» (амбулаторная карта №44037/621) по поводу ХГС. Планировалось проведение комбинированной противовирусной терапии. При обследовании выявлено в общем анализе крови уровень тромбоцитов - 185×10/л, при выполнении ПЦР обнаружена РНК HCV в концентрации 126000 МЕ/мл, генотип 1в, при УЗИ ГБЗ выявлена умеренная гепатомегалия, хронический холецистит. По данным непрямой эластометрии печени уровень фиброза F1. От проведения ФГДС перед началом КПВТ пациент отказался.
9
Начата комбинированная противовирусная терапия сроком на 24 недели (рибавирин 1200 мг в сутки + пегилированные интерфероны 180 мг 1 раз в неделю). На 2-й неделе терапии зафиксировано падения уровня тромбоцитов - 115×10/л, вследствие чего лечение было прервано.
По согласованию с пациенткой выполнена ФГДС с уреазным тестом (использовали HelPil-test, диски диаметром-4 мм, производства ООО «СИНТАНА-СМ», город Санкт-Петербург) выявившая наличие Hp (URE-Hptest +++), эрозивный гастродуоденит, релюкс-эзофагит. Учитывая полученные результаты больной назначена была эрадикационная терапия: омепразол 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день+джозамицин 1000 мг 2 раза в день в течение 10 дней.
9
Через 1 месяц больной выполнена повторная ФГДС с уреазным тестом. URE-Hptest - отрицательный, при исследовании общеклиничексого анализа крови уровень тромбоцитов 227×10/л. Повторно начат курс комбинированной противовирусная терапия сроком на 48 недель (рибавирин 1200 мг в сутки + пегилированные интерфероны 180 мг 1 раз в неделю). Во время проведения КПВТ при еженедельном контроле общеклинического анализа крови уровень тромбоцитов колебался в пределах нормальных величин.
Список использованной литературы:
1. Арямкина О.Л. Осложнения и исходы хронического гепатита и цирроза печени вирусного генеза. // Рос. мед. журнал. - 2005. - №5. - С.13-15.
2. Белобородова Е.В. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийной наркоманией, прогноз течения и исходы: автореф. дис. … д-ра. мед. Наук. - Томск, 2007. - 40 с.
3. Воронина Е.Н., М.Л. Филиппенко, Д.С. Сергеевичев, И.В. Пикалов Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм. // Вестник ВОГиС, 2006, - Том 10, - №3. - С.553-564.
4. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения. // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - №3. - С.7-11.
5. Шакирова В.Г., Закиров И.Г. Клинико-эпидемиологические особенности циррозов печени HBV и HCV этиологии. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - T.XV. - №1. - Приложение 24. - С.41.
6. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) - СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. - 290 с.
7. Ando К., Shimamoto Т., Tauchi Т., et al. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a literature review. // Int J Hematol. 2003. - №77. - P.239-244.
8. Doi T. et al. Mechanisms for increment of platelet associated IgG and platelet surface IgG and their implications in immune thrombocytopenia associated with chronic viral liver disease. // Hepatol. Res. 2002; 24: P.23-33.
9. Emilia G., Luppi M., Morselli M., Potenza L., D′Apollo N., Torelli G. Helicobacter pylori infection and idiopathic thrombocytopenic purpura. // British Journal of Haematology. - 2001. - V.118: 4, P.1198-1199.
10. Fitzgerald L.A., Philips D.R. Platelet membrane glycoproteins. // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / Ed. R.W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Saizman. JB Lippincott, Philadelphia, 2nd ed., 1987. P.572-593.
11. Franchini M., Veneri D. Helicobacter pylori infection and immune thrombocytopenic purpura: an update. // Helicobacter. - 2004. - V.9. - P.342-346.
12. Hashino S., Mori A., Suzuki S., et al. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after eradication of Helicobacter pylori. // Int J Hematol. - 2003. - №77. - P.188-191.
13. Hernandez F, Blanquer A, Linares M., LópezA, Tarin F, Cerveró A. Autoimmune thrombocytopenia associated with hepatitis С virus infection. // ActaHaematol 1998; 99: P.217-220.
14. Hino M., Yamane Т., Park К., et al. Platelet recovery after eradication of Helicobacter pylori in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. // Ann Hematol. - 2003. - №82. - P.30-32.
15. Liangpunsakul S., Ulmer B.J., Chalasani N. Predictors and implications of severe hypersplenism in patients with . // American Journal Medical Science. - 2003. - №326 (3). - P.111-116.
16. Panzer S, Seel E, Brunner M, et al. Platelet autoantibodies are common in hepatitis С infection, irrespective of the presence of thrombocytopenia. // Eur J Haematol 2006; 77: P.513-517.
17. Ruggeri Z.M., Zimmerman T.S., Russell S. et al. Von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein Ib complex. // Methods Enzymol. - 1992. - V.215. - P.263-275. (213).
18. Weksler B.B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis С virus infection and chronic liver disease. // Aliment Pharmacol Ther - 2007. - №26. - Suppl 1. - P.13-19.