Современные перспективы улучшения контроля липидного обмена

Новости кардиологии

УДК: 616.1:577.125-08:615.03

Современные перспективы улучшения контроля липидного обмена

Ю.А. Лутай, О.Н. Крючкова, Е.А. Ицкова, Э.Ю. Турна

Modern prospects for improving the control of lipid metabolism

Y.A. Lutai, O.N. Kryuchkova, E.A. Itskova, E.Y. Turna

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» г. Симферополь

Ключевые слова: дислипидемии, сердечно-сосудистый риск, лечение

Проблема сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) сохраняет свою актуальность и в настоящее время, несмотря на современные технологии диагностики и лечения, вследствие высокого уровня инвалидизации и смертности. По данным Росстата, в 2014 году в России умерло 64548 человек от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. При сохранении такой тенденции, к 2030 году ИБС и инсульт останутся основными причинами смерти и инвалидизации во всем мире, а смертность возрастет до 23,4 млн [3].

Наиболее значимыми факторами риска ССЗ являются: дислипидемия, курение, повышение артериального давления, абдоминальное ожирение, гиподинамия. По данным многоцентровых, рандомизированных исследований лидирующие позиции среди факторов риска ССЗ занимают дислипидемии [7].

Необходимость коррекции липидных нарушений для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы не вызывает сомнений. За последние годы было опубликовано несколько международных рекомендаций по диагностике и лечению нарушений липидного обмена: «Рекомендации по лечению дислипидемий», 2011 г. (ESC/ EAS); «Снижение уровня холестерина в крови для

уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у взрослых», 2013 г. (АСС/АНА); «Оценка сердечно-сосудистого риска и коррекция липидного профиля для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистой смертности», 2014 г. (NICE). В нашей стране с 2012 г. адаптированы Европейские рекомендации по диагностике и лечению дислипидемий [1], которые легли в основу национальных рекомендаций «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» [1, 7].

Во всех этих документах указано, что основным подходом современной гиполипидемической терапии, является снижение холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС ЛПНП), повышение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и стабилизации атеросклеротической бляшки. Достоверно показано, что снижение уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л приводит к снижению как общей смертности, так и смертности от сердечно^_

1295006, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, e-mail turna-e@yandex.ru

Согласно рекомендациям, для адекватной коррекции дислипидемии необходимо провести оценку риска сердечно - сосудистых осложнений у пациентов. Существует ряд систем по оценке риска ССЗ, из которых наиболее известна Фремингемская шкала, SCORE (системная оценка коронарного риска), ASSIGN (Шотландская модель оценки риска), PROCAM, ВОЗ и др. В России для широкого применения в практической медицине наиболее часто используется европейская шкала SCORE (рис 1).

Стратификация риска представлена разделением на четыре группы по общему уровню сердечнососудистого риска (ССР): очень высокий, высокий, умеренный и низкий [1,2].

К категории очень высокого риска относятся:

а) больные с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или атеросклерозом периферических артерий, ишемическим инсультом, подтвержденными диагностическими методами (коронароангиогра-фия, стресс-эхокардиография, дуплексное сканирование артерий, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ));

б) пациенты, страдающие сахарным диабетом (СД) 2-го или 1-го типа с повреждением органов- мишеней и с микроальбуминурией;

в) пациенты с умеренными или тяжелыми хроническими заболеваниями почек - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73м2);

г) пациенты с 10-летним риском сердечно-

сосудистой смерти по шкале SCORE > 10%.

К категории высокого риска относятся пациенты с любым из следующих состояний:

а) значительное повышение одного из факторов риска, например, выраженная гиперхолестериемия (ГХС) или высокая артериальная гипертензия (АГ);

б) с ССР по шкале SCORE > 5% или < 10%

Пациент относится к группе умеренного риска:

а) если риск развития осложнений составляет от > 1 до < 5%.

К категории низкого риска относятся

а) пациенты с оценкой по шкале SCORE < 1%.

В зависимости от категории риска, в процессе лечения, необходимо достижение определенных целевых уровней липидов (таблица 1).

Для коррекции дислипидемий доказана эффективность как медикаментозных, так и немедикаментозных методов лечения. При этом всегда следует начинать с устранения факторов риска, способствующих прогрессированию атеросклероза, таких как курение, гиподинамия, снижения артериального давления, сахара крови, а также нормализации индекса массы тела [1, 7].

Для медикаментозной коррекции липидного обмена рекомендуется использовать различные по механизму действия группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины, ингибитор

1 5% и боге I 10-14%

5-9% 3-4% 2% 1%

менее 1 %

Риск развития смерти от ССЗ в ближаишие 10 лет у пациентов в популяции высокого риска

ЖЕНЩИНЫ

Некурящие Курящие

МУЖЧИНЫ

Некурящие Курящие

С

180 §7 8 9 [ШИ

160 5 5 6 7 8

140 3 3 4 5 6

120 2 2 3 3 4

I 120

ф с со

§ 180

0 160

5 140

о.

ф

5. 180

г 160

§ 140

? 120

1 180 5 160

140 120

180 4 4 5 8 7

160 з 3 3 4 5

140 2 2 2 3 3

112 2 2

2 2 3 3 4

1 2 2 2 з

1 1 1 1 2

1 1 1 1 1

1 1 1 2 2

1 1 1 1 1

1 1 1 1

1 1 1

JKJ

6 7 8

mmmmm

9 [ СП

6 7 8 «Ш

4 5 ШШШ

8 9 ШШШ

5 6 7 8 9

3 «

2 3 3 4 4

4 5 5 8 7

3 3 4 4 5

2 2 2 3 3

112 2 2

65 лет

60

55 лет

сптташш

9 I äD^l

Б 8 9 ШЕЛ

9 ГПГПСПСП

шт

4 5 8 7 9

3 3 ШШШ

6 7 8 ШШ

4 5 6 7 8

3 3 4 5 8

2 2 3 3 4

2 2 3 3 4 4 4 5 8 7

1 2 2 2 3 50 2 3 3 4

1 111 2 лет 2 2 2 13

1 111 1 112 2 2

1 1 1112 2

40 лет

гининии

4 5 6 7 8 4

Холестерин, ммоль/л

И1ЕПРЯЕПРЯ П1Д1Н1И1И1 СПГНСПЕПРП

9 гпгпгпгп

ЕПЯИШИ гпгпгппгя ИИВЗП ЕЯ EZ3EQ

¡Hinfflnim 8 9 Ш

5 6 8 9 Ш

4 4

7 8 ШШШ

№03

3 4 5 8 7

2 3 3 4 5

2 2

1 2

1 1

1 1

4 5

3 4

150 200 250 300 нг/дл

Рис 1. Таблица оценки риска SCORE.

Табл. 1

Значения липидных параметров (в ммоль/л) в зависимости от категории риска

Липидные параметры В популяции (низкий риск) Умеренный риск Высокий риск Очень высокий риск

ОХС < 5,5 < 5,0 < 4,5 < 4,0

ХСЛПНП < 3,5 < 3,0 < 2,5 < 1,8

ХС ЛПВП Мужчины-> 1,0 Женщины-> 1,2 Мужчины-> 1,0 Женщины-> 1,2 Мужчины-> 1,0 Женщины-> 1,2 Мужчины-> 1,0 Женщины-> 1,2

ТГ < 1,7 < 1,7 < 1,7 < 1,7

абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота (ниацин), омега-3-ненасыщенные жирные кислоты.

На основании результатов крупных рандомизированных исследований статины продолжают оставаться самым эффективным и безопасным классом препаратов. Достоверное снижение общей смертности на терапии статинами документировано в исследованиях 4S (симвастатин 20-40), LIPID (правастатин 40), HPS (симвастатин 40), ASCOT-LLA (аторвастатин 10), CARDS (аторвастатин 10) PROVE - IT-TIMI 22 и TNT (аторвастатин 80), и по первичной профилактике - JUPITER (розувастатин 20), WOSCOPS (правастатин 20-40) [3].

В Российской Федерации зарегистрировано 6 препаратов этого класса: ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин и флу-вастатин. На сегодняшний день статины применяются с целью как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. При назначении статинов следует оценивать пользу для снижения риска ССЗ и риски развития побочных эффектов; и только у лиц с очень низким риском ССЗ вред перевешивает пользу. Неоспоримо доказана важность активного назначения статинов при артериальной гипертензии, сахарном диабете, мозговых инсультах, различных формах ишемической болезни сердца [8, 11].

В дополнение к позитивному влиянию на показатели липидного спектра, статины обладают плейотропными эффектами, такими как увеличение биодоступности NO, стабилизация атеро-склеротической бляшки, противовоспалительное, антитромботическое, мягкое антигипертензивное, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномо-дулирующее действие, способность к повышению эластичности артерий и улучшению эндотелиаль-ной функции [2].

Как известно, регуляция уровня ХС в крови зависит от трёх механизмов метаболизма: абсорбции пищевого ХС, синтеза эндогенного ХС и экскреции/ реабсорбции билиарного ХС. Однако при повышении продукции и/или снижении катаболизма ХС, происходит его избыточное накопление. Недавно появился принципиально новый класс гиполипи-демических средств - селективные ингибиторы абсорбции экзогенного и билиарного ХС. В России, из указанного класса препаратов, зарегистрирован

эзетимиб [1].

Препарат при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления его из кишечника в печень. Возможна монотерапия эзетимибом при непереносимости статинов или прием в комбинации со статинами. Препарат можно комбинировать с любым из статинов во всем диапазоне доз. При анализе исследований ENHANCE и SEAS, изучавших комбинацию эзетимиба и симвастатина, было выявлено, что комбинированная терапия даёт дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 20-30%, по сравнению с монотерапией статинами [4, 5, 13].

Также в лечении дислипидемий используют дериваты фиброевой кислоты (фибраты). Эти препараты снижают концентрацию триглицеридов (ТГ), повышают уровень ХС-ЛПВП и умеренно снижают ХС-ЛПНП. Фибраты назначают, главным образом, у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, семейной комбинированной гиперлипидемией и семейной эндогенной гиперт-григлицеридемией. Фибраты, так же как и стати-ны, обладают плейотропными эффектами, которые проявляются снижением медиаторов воспаления. В Российской Федерации зарегистрированы два препарата из класса фибратов: фенофибрат и ципрофи-брат [1, 7, 10].

У больных с комбинированной гиперлипидеми-ей в тех случаях, когда не удается контролировать заболевание монотерапией статинами, рекомендуется использовать препараты омега-3-жирных кислот, которые могут снижать содержания тригли-церидов в качестве альтернативы фибратам в комбинации со статинами [1, 7].

Известно, что низкий уровень ХС ЛПВП является самостоятельным фактором риска раннего развития ССЗ, поэтому повышение их уровня может рассматриваться как вторичная дополнительная цель в лечении пациентов с дислипидемией. При низком уровне ЛПВП, что часто встречается при смешанных дислипидемиях, гипертриглицеридемии, наследственной комбинированной гиперлипидемии, рекомендуется назначать никотиновую кислоту. Также ее можно применять для лечения пациентов с инсулинорезистентностью при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме. В нашей стране никотиновая кислота зарегистрирована в виде препарата «Ниацин» и форм замедленного высвобождения (ниаспан, эндурацин) [1, 7].

Несмотря на высокую эффективность статинов при лечении сердечно- сосудистых заболеваний, остается достаточно большой резидуальный риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно у больных с семейной гиперхолестеринемией. Наиболее часто неэффективность статинов также отмечается в пожилом возрасте, при наличии в анамнезе хронической болезни почек, заболеваний печени, гипотиреоза. Дополнительное применение к стати-нам секвестрантов желчных кислот, эзетимиба, никотиновой кислоты приводит к снижению ХС ЛПНП только на 15-18%. Это вызывает необходимость поиска новых гиполипидемических препаратов.

В настоящее время привлекательным является разработка нового направления в лечении дислипи-демий - использование монокланальных антител. Это антитела, которые вырабатываются иммунными клетками, произошедшими из одной клетки предшественницы. В 2003 году была обнаружена новая мишень для липидоснижающей терапии -пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9, PCSK9). Показано, что она играет ключевую роль в разрушении рецепторов ХС ЛПНП в печени, и это приводит к снижению захвата и дальнейшего катаболизма циркулирующих ХС ЛПНП, то есть повышению их содержания в сыворотке крови [9, 15].

В настоящее время экспертами европейского медицинского агентства (EMA) и Food and Drug Administration (FDA) одобрен ингибитор белка PCSK9- эволокумаб, в качестве средства для лечения гиперхолестеринемии. Эволокумаб показан как дополнение к статинам у взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или книни-ческим атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, требующимbv дополнительного снижения ХС ЛПНП, или изолированно у больных, которым статины противопоказаны.

В частности, при оценке промежуточные результатов крупных исследований OSLER-I и OSLER-II по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии эвалокумабом и интенсивной терапии статинами на «твердые» конечные точки, было выявлено, что терапия эвалокума-бом и статинами у 4 465 больных очень высокого СС-риска, по сравнению со стандартной терапией, привела к снижению комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, госпитализация по поводу ОКС, операция ревакуляризации коронарных артерий, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности на 53% за год наблюдения [9, 11, 15].

Также в ноябре 2014 года в Чикаго на ежегодной научной конференции Американской кардиологической ассоциации были представлены результаты исследования еще одного препарата из этой группы - алирокумаба. Результаты исследования ODYSSEY LONG TERM свидетельствовали о том, что применение алирокумаба, в дополнение к базовой терапии статинами, в максимально переносимой дозе,

привело к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП на 62% у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Отмечено, что эффект применения алирокумаба сохранялся в течение 78 недель лечения. В настоящее время продолжается исследование ODYSSEY OUTCOMES, цель которого состоит в оценке эффективности применения али-рокумаба, по сравнению с плацебо, в течение 5 лет на риск развития осложнений ССЗ у больных, которые были госпитализированы по поводу острого коронарного синдрома [9, 14, 15 ].

Таким образом, выбор препарата или их комбинации должен проводиться на основе типа гиперлипи-демии, степени повышения показателей липидного спектра, степени сердечно-сосудистого риска и с учетом индивидуальных особенностей больного, в том числе возможных противопоказаний. Статины остаются основными препаратами в лечении дислипидемий. В случае их недостаточной эффективности, наиболее эффективным и безопасным в настоящее время является применение комбинации статина и блокатора всасывания холестерина в кишечнике - эзитимиба. Блокирование PCSK9 является новым перспективным направлением в лечении дислипидемий, особенно в группах с очень высоким кардиоваскулярным риском и у лиц с семейной гиперхолестеринемией.

Литература

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российскиерекомендации V пересмотр // Атеросклероз. — 2012. —№ 2. — С.61-94.

2. Доценко ЭА., Шолкова М.В., Саливончик Д.П. Смена парадигмы гиполипидемической терапии: от гиперхолестеринемии к высокому сердечно-сосудистомуриску//Медицинские новости. - 2015. - №5. -С.9-14

3. Об итогах работы министерства здравоохранения Российской Федерации в 2014 году и задачах на 2015 год //РОССТАТ. - М. - 2015.

4. Сусеков А.В. Место эзетимиба в лечении дислипидемий и атероскле-роза///Фарматека. - 2004. - № 14 (91). - С.1-5.

5. Ballantyne C, Abate N. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatm inpatients with hypercholesterolemia: the Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) study.// Am. Heart J. - 2005. - Vol.149. - P. 464-473.

6. Cholesterol treatment trialist's (CTT) collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000participants in 26 randomised trials // Lancet. - 2010. - Vol.376 (9753). - P.1670-1681.

7. ESC/EASguidelines for the management of dislipidemias. The task force for the management of dislipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart f-2011. - Vol.32, issue 14. - P.1769-1818

8. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. //Methods Find Exp Clin Pharmacol. - 2003. - Vol. 25(6)). - P.457-481.

9. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia// Eur Heart J. - 2013. -Vol.34. - P.962-971.

10. Keech A. et al. FIELD study investigators. Effects of long-term feno-fibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial//Lancet. -2005. -Vol.366. - P.1849-1861

11. Keren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J., et al. Efficacy and safety of longerterm ad- ministration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSIER) randomized trial./] Circulation. -2014. - Vol.129. - P. 234-243.

12. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. //Clin Phar-macokinet. - 2003.-Vol.42(13). - P.1141-1160.

13. Pearson TA, Denke MA, McBride PE, Battisti WP, Brady WE, Pal-misano J. A community-based, randomized trial of ezetimibe added to statin

therapy to attain NCEP ATP HI goals for LDL cholesterol in hypercho-lesterolemic patients: the ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial// Mayo Clin Proc. - 2005 May. - Vol 80(5). - P.587-595. 14. Robinson J.G., Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in ReducingLipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med. - 2015. - № 372. -Р. 1489-1499.

15. Wierzbicki AS, Viljoen A, Hardman TC, Mikhailidis DP. New therapies to reduce low-density lipoprotein cholesterol// Curr Opin Cardiol. — 2013. - Vol.28. - P.452-457.

Современные перспективы улучшения контроля липидного обмена

Ю.А. Лутай, О.Н. Крючкова, Е.А. Ицкова, Э.Ю. Турна

Дислипидемия является ведущим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний среди взрослого населения. В настоящее время она нередко диагностируется среди людей, имеющих избыточный вес, ожирение, артериальную гипертензию, отягощенную наследственность по атеросклерозу. В данной статье представлены современные подходы к назначению гиполипидемической терапии. При назначении немедикаментозной терапии большое влияние должно уделяться модификации образа жизни: диетотерапии, нормализации образа жизни, устранению факторов сердечнососудистого риска. В случае отсутствия эффективной нормализации липидного обмена у пациентов с дислипидемией на фоне проводимой терапии более 3 месяцев, а также при наличии отягощенной наследственности по атеросклерозу и выраженной дислипидемии, показано проведение медикаментозной терапии. Рекомендованы к использованию несколько групп препаратов: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы -статины, ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота (ниацин), омега-3-ненасыщенные жирные кислоты. Также разрабатывается новое направление в лечении дислипидемий - использование моноклональных антител. Выбор препарата или их комбинации должен проводиться на основе типа гиперлипидемии, степени повышения показателей липидного спектра, степени сердечно-сосудистого риска и с учетом индивидуальных особенностей больного, в том числе возможных противопоказаний.

Ключевые слова: дислипидемии, сердечно-сосудистый риск, лечение

Modern prospects for improving the control of lipid metabolism

Y.A. Lutai, O.N. Kryuchkova, E.A. Itskova, E.Y. Turna

Dyslipidemia is the leading risk factor of cardiovascular diseases among the adult population. It is now often diagnosed among people having overweight, obesity, arterial hypertension, based on atherosclerosis. In this article, modern approaches to prescribing cholesterol-lowering therapy are considered. When a non-pharmacological treatment is assigned great attention should be given to modification of lifestyle: diet, normalization of arterial tension and so on. In case of absence, normalize lipid metabolism among patients with dyslipidemia on the background of the therapy for more than three months, is shown holding a drug therapy. Several groups of medications are recommended to use: inhibitors of HMG-CoA reductase inhibitors-statins, inhibitors of cholesterol absorption in the gut - Ezetimibe, airing biliary acids derived fibroic acid, fibrates, niacin-niacin, omega-3 fatty acids also now actively a new direction in the treatment of dyslipidemia is being developed - use the homogeneous antibodies. The choice of a drug or a combination of them, should be conducted on the basis of the type of hyperlipidemia, the degree of increase in lipid spectrum, level of cardiovascular risk and taking into account the individual characteristics of the patient, including possible contraindications.

Keywords: dyslipidemia, risk factor of cardiovascular diseases, treatment