CAKUT - синдром у детей

© И.Э.Кутырло, Н.Д.Савенкова, 2017 УДК [616.61+616.62]-053.1-007-053.32.019.941 doi: 10.24884/1561-6274-2017-3-18-24

И.Э. Кутырло, Н.Д. Савенкова CAKUT - СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

Кафедра факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, Россия

I. Kutyrlo, N. Savenkova

CAKUT - SYNDROME IN CHILDREN

Department of faculty Pediatrics Saint-Petersburg Pediatric State Medical University, Russia

РЕФЕРАТ

В обзоре литературы представлены данные отечественных и зарубежных авторов о терминологии, частоте, структуре, особенностях течения и исхода CAKUT - синдрома у детей и подростков. Ключевые слова: CAKUT - синдром, дети.

ABSTRACT

The review of literature presents the data of domestic and foreign authors about terminology, frequency, structure, characteristics of course and outcome of CAKUT - syndrome in children and adolescents. Key words: CAKUT -syndrome, children.

CAKUT - синдром - это общая проблема урологов, нефрологов, генетиков во всем мире. Ее актуальность обусловлена высокой частотой развития сочетанной аномалии почек и мочевых путей. В 2016 году «Всемирный день почки»был посвящён глобальной проблеме нефрологии, а именно заболеваниям почек детского возраста и болезням почек у взрослых, начинающимся в раннем детстве. J.R. Ingelfinger et al. (2016) указывает, что в этиологии ХБП у детей CAKUT-синдром составляет 4859% случаев, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (тПН) - 34-43% случаев[1]. По нашим данным CAKUT-синдром является одной из наиболее частых причин развития ХБП у детей (у 42,5% пациентов) [2].

Термин CAKUT-синдром (congenital anomalies of the kidney and urinary tract), предложенный в 1998 году E. Yerkes и H. Nishimura, включает со-четанную врожденную аномалию почки и мочевых путей [3]. В исследовании авторы описали влияние ангиотензина в формировании врожденных аномалий почек и мочевого тракта у мышей и у человека [3, 4].О сочетанном развитии врожденной аномалии почек и нижних мочевых путей указано А.Я. Пытелем и С.Д. Голигорским в 1965 году [5].

Кутырло И.Э. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра факультетской педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, e-mail: kutyrloirina@gmail.com

CAKUT - синдром включает сочетанные врожденные аномалии почек и мочевых путей [6-8]. По данным K.J. Renkema et al. (2012) составлена таблица, включающая все аномалии почек и органов мочевой системы, которые входят в структуру CAKUT-синдрома [8] (табл. 1):

Односторонняя агенезия почки - единственная почка с полным отсутствием органа с другой стороны. Данный порок может характеризоваться отсутствием половины мочепузырного треугольника или одного из мочеточниковых устьев, либо слепо заканчивающимся мочеточником при нормальной локализации его устья в мочевом пузыре. Агенезия почки часто ассоциируется с атрези-ей пищевода, пороками сердца. Двустороння аге-

Таблица 1

Структура CAKUT-синдрома [6-8]

Почка Мочевые пути

агенезия почки экстрофия мочевого пузыря

гипоплазия почечной эктопия устья мочеточника

ткани уретероцеле

аплазия почечной ткани удвоение мочеточников

дисплазия почечной мегауретер

ткани стеноз прилоханочного отдела

кистозная почка мочеточника

аномалии взаимо- стеноз лоханочно-

расположения почек мочеточникового сегмента

(подковообразная, удвоение собирательной си-

галетообразная, S- и стемы

1_-образная почка) клапаны задней уретры

дистопия почки пузырно-мочеточниковый

рефлюкс

незия почек - порок развития, не совместимый с жизнью [9, 10].

Гипоплазия почки относится к врожденным аномалиям величины 9 односторонняя, двусторонняя) и характеризуется уменьшением размеров и массы органа при сохранении нормального гистологического строения. Гипоплазия почек приводит к развитию ренальной паренхиматозной артериальной гипертензии, тПН [10, 11].

Аплазия почек бывает односторонней и двусторонней. Односторонняя аплазия не влияет на продолжительность жизни в отличие от двусторонней. В отличие от гипоплазии при аплазии почки имеется рудиментарный зачаток органа без лоханки и сосудистой ножки [10, 11].

Дисплазия почки заключается в уменьшении почки в размерах с порочным развитием ее паренхимы и снижением функции. Существуют две формы врожденной дисплазии почки — рудиментарная и карликовая почка. Рудиментарная почка представляет собой орган, развитие которого остановилось на раннем этапе эмбрионального периода. Карликовая почка не только значительно уменьшена в размере (до 2-5 см), но в ее паренхиме количество клубочков резко уменьшено, а интерстициальная фиброзная ткань развита избыточно. Количество почечных сосудов и их калибр также значительно уменьшены, мочеточник иногда облитерирован. Такая форма аномалии нередко осложняется нефрогенной артериальной гипертензией [9-11].

Кистозной почкой называют почку, содержащую 3 и более почечных кисты. Почечная киста -это закрытая полость или сегмент нефрона, увеличенная до диаметра 200 мкм и более [11, 12].

К аномалиям взаиморасположения почек относят сращения почек, которые составляют 15-20% всех почечных аномалий. Различают симметричные (подковообразная, галетообразная) и ассиме-тричные сращения и L-образная почка) [9-11]. Подковообразная почка развивается при сращении двух нефрогенных бластем по средней линии, чаще всего нижними полюсами (90%) и крайне редко верхними полюсами. Обычно между полюсами образуется перешеек из плотной фиброзной ткани. С расположением впереди аорты, нижней полой вены, которые прижимаются к позвоночнику, реже с ретроаортальным расположением перешейка. Подковообразная почка является причиной нефрогенной артериальной гипертен-зии, гидронефроза, либо венозной гипертензии нижней половины тела вследствие сдавления перешейком нижней полой вены. Составляет 90%

всех аномалии взаиморасположения почек. Частота встречаемости 1:400 новорожденных, чаще у мальчиков [7, 10, 11]. Галетообразная почка представляет собой симметричное сращение почек по их медиальной поверхности в эмбриональном периоде, еще до завершения ротации с нарушением последующего продвижения вверх и образования атипичного ложа [10, 11]. S-образная почка характеризуется сращением верхнего полюса одной почки с нижним полюсом другой, при L-образной почке длинные оси почек перпендикулярны друг к другу на уровне позвоночника или крестца, полостная система атипична, не имеет определенной характерной формы. Частота встречаемости S-образной и L-образной почки составляет 1:4000 новорожденных [7, 9-11].

Дистопия почки относится к группе аномалий расположения почек и заключается в неправильное расположение почки. По месту расположения дистопия подразделяется на грудную (торакальную), поясничную, подвздошную, тазовую, перекрестную. Поясничная и подвздошная дистопия у детей проявляется болевым синдромом, нарушением уродинамики [10, 11].

Экстрофию мочевого пузыря считают одним из тяжелых врожденных пороков, характеризующимся отсутствием передней стенки мочевого пузыря и предлежащего отдела передней брюшной стенки. Лоно отсутствует, мочевой пузырь вывернут задней стенкой наружу. Сочетается с расщеплением уретры и наружных половых органов. Встречается у одного на 40 000 новорожденных, в три раза чаще у мальчиков [9, 10].

Эктопия устья мочеточника характеризуется аномальным расположением устья мочеточника в задней части мочеиспускательного канала, своде влагалища, вульве, редко в прямой кишке. Основным клиническим проявлением является недержание мочи. Почка и мочеточник с эктопи-рованным устьем подвергаются частому инфицированию [10, 11].

Уретероцеле развивается при внутрипузыр-ном грыжеподобном выпячивание всех слоев интрамурального отдела мочеточника. Различают эктопическое (всегда сопровождает удвоение почки и поражает ее добавочный сегмент) и орто-топическое (редко достигает больших размеров и почти не встречается) уретероцеле [10, 11].

Удвоение мочеточника протекает с развитием пузырно-мочеточникового рефлюкса или рецидивирующей инфекцией мочевых путей. Выделяют полное и неполное удвоение мочеточника. При полном удвоении оба мочеточника идут отдельно

до мочевого пузыря. При неполном удвоении, мочеточники сливаются между собой, не доходя до мочевого пузыря на различном уровне. Полное и неполное удвоение мочеточника чаще бывает односторонним, сочетается с удвоением почки, при этом каждый мочеточник исходит из собственной лоханки. Реже удвоение мочеточника встречается в чистом виде [7, 9, 10].

Мегауретер (нейромышечная дисплазия мочеточника, уретерогидронефроз) является собирательным понятием, включающим в себя различные виды расширения мочеточника. Одной из наиболее частой патологии в педиатрической нефро-урологической практике является гидронефроз, характеризующийся расширением чашечно-лоханочной системы, прогрессирующей гипо- и атрофией почки, нарушением гомеоста-тических функций. Гидронефроз с расширением мочеточника - это уретерогидронефроз. По классификации выделяют четыре стадии патологического процесса: I - прегидронефроз, пиелоэктазия или интермитирующий гидронефроз. II и III - гидронефроз с большим или меньшим расширением полостей почки, IV -гидронефроз с резким истончением ткани паренхимы [9, 11].

Клапаны задней уретры. Клапаны состоят из гиперплазированных складок слизистой оболочки, расположенных в задней уретре на уровне, над или под семенным бугорком, приводят к инфраве-зикулярной обструкции у мальчиков. Задний клапан уретры рассматривается как одна из причин развития вторичного несахарного диабета у детей

[9, 10].

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР), определяют как пассивный или активный ретроградный заброс мочи из мочевого пузыря в верхние мочевые пути, приводящий к повреждению тканей почки и мочеточника, постоянно рецидивирующему инфицированию мочевыделитель-ной системы, развитию рефлюкс-нефропатии, нефрогенной артериальной гипертензии, ХБП. По классификации Не1ке1-Рагкки1атеп (1959) выделяют 5 степеней ПМР: I степень - рентген-контрастное вещество попадает только в мочеточник; II степень - заброс в мочеточник и чашечно-лоханочную систему (ЧЛС) почки, без их значительной дилатации; III степень - заброс до уровня ЧЛС, со средней или выраженной дилатацией лоханочного аппарата, без сглаженности форниксов. IV степень - рефлюкс в мочеточник и ЧЛС ; значительное расширение почечной лоханки и чашечек; полная облитерация острого угла форниксов, с сохранением папиллярного строения большин-

ства чашечек. V степень - рефлюкс в мочеточник и ЧЛС, с явлениями мегауретера, резким расширением лоханки и чашечек, отсутствием папиллярного строения чашечек [10, 11, 13, 14].

Стеноз прилоханочного отдела мочеточника заключается в сужении мочеточника на его границе с почечной лоханкой, которое препятствует оттоку мочи из лоханки, различают функциональные и органические стенозы прилоханочного отдела мочеточника. Нарушение уродинамики при обструкции, присутствующее длительно и нарушающее отток мочи из почечной лоханки, приводит к поражению почечной паренхимы и развитию обструктивной нефропатии. Основными клиническими проявлениями обструтивной не-фропатии являются инфекции мочевого тракта и тубуло-интерстициальный нефрит [9, 10, 11, 13].

Стеноз лоханочно-мочеточникового сегмента. Наиболее распространенным проявлением обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента является пренатальный гидронефроз, обнаруживаемый при УЗИ во время беременности. Приблизительно в 60% случаев обструкция локализуется слева. У мальчиков она встречается вдвое чаще, чем у девочек. В 10% случаев обструкция двусторонняя. Вследствие высокого внутрипочеч-ного давления она приводит к атрофии коркового слоя и значительному ухудшению функции почки [7, 9, 10, 11].

Удвоение собирательной системы почки. Собирательная система почки начинается от дис-тальной части канальца нефрона, которая переходит в собирательную почечную трубочку. Собирательные канальцы проходят в пирамидах, заканчиваясь сосочковыми протоками на верхушке пирамиды (почечном сосочке). Вершины пирамид обращены в полость малых чашечек, являющихся продолжением собирательной системы почки. Две или три малых чашечки образуют большие чашечки, которые открываются в основную часть собирательной системы - лоханку почки [7, 10].

Диагностика САКШ-синдрома включает проведение УЗИ почек и мочевого пузыря с допле-рографией сосудов почек, экскреторную урогра-фию, микционную цистографию, статическую реносцинтиграфию, магнитно-резонансную томографию для получения трехмерного изображения органа и компьютерную томографию [7, 9, 10, 11, 12, 13, 14].

Одной из важных проблем педиатрической нефрологии является ранняя диагностика наследственных нефропатий и структурного дизэмбрио-генеза почек [9, 13, 15]. Считают, что данная про-

блема актуальна для любого возрастного периода, так как первым проявлением своевременно не выявленных в детском возрасте врожденных аномалий органов мочевой системы у взрослых нередко может быть снижение почечных функций [16]. Кроме этого, врожденные аномалии почек и моче-выводящих путей (САКиТ-синдром) относятся к спектру структурных почечных пороков развития и являются ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности у детей и трансплантации почки или диализа [16-18].

По данным различных авторов распространенность САКиТ-синдрома сильно варьируется в мире. Так, по данным IV. Уозургу (2012), САКиТ-синдром встречается у 3-6 из 1000 живорожденных новорожденных, причем это оказывается предрасполагающим фактором к раннему развитию артериальной гипертензии и других вариантов поражения сердечно-сосудистой системы [19]. По результатам исследования J. Fletcheretall (2013) САКиТ-синдром являются часто встречающейся патологией: 16,3 случая на миллион детского населения [20].

По данным С. Stoll й а1. (2014) САКиТ-синдром встречается в 48,4 случаях на 10 000 живорожденных новорожденных. Из них 34% имели связанные аномалии. Чаще всего встречались аномалии опорно-двигательного аппарата, пищеварительной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы [21].

САКиТ-синдром охватывает спектр аномалий, которые являются результатом генетических, экологических и аберраций молекулярных сигналов на ключевых этапах развития мочевых путей [13].

По данным ретроспективного когортного исследования тяжелых случаев САКЦГ - синдрома, проведённым Р. Danziger й а1. (2016), более половины беременностей, осложненных тяжелым САКиТ-синдромом, заканчиваются выкидышем или мертворождением. Кроме этого, только треть живорожденных младенцев с тяжёлым САКиТ-синдромом живут более 12 месяцев, большинство живорожденных младенцев умирают в течение первых нескольких часов жизни [22].

По данным S.Koh1eta11 (2014) среди детей с ХПН около 40% имеют САКиТ - синдром. Более 90% случаев изолированного САКиТ-синдрома до сих пор остаются без молекулярной диагностики [23]. Почечные аномалии встречаются у близких родственников в 10% случаев САКиТ -синдрома, при этом они часто протекают бессимптомно. Следовательно частота случаев семейного САКиТ-синдрома занижена [24].

По результатам исследований A.S. Woolf et al. (2004) и H.R. Toka et al. (2010), чаще встречается изолированная форма CAKUT-синдрома, но в случае развития сочетанных врожденных аномалий вне мочевых путей, CAKUT-синдром часто диагностируется при Renal-Coloboma синдроме и других наследственных синдромах [25-29].

A.O. Asinobi et al. (2014) указывает на то, что госпитальная смертность от CAKUT-синдрома составляет до 59% от общего числа пациентов с этим синдромом [27].

Одним из наиболее тяжелых проявлений CAKUT-синдрома является пузырно-мочеточниковый рефлюкс, который нередко оказывается основным проявлением врожденной аномалии почек и мочевыводящих путей [28].

Известно, что при CAKUT-синдроме наиболее часто встречается присоединение микробно-воспалительного процесса [9, 11, 28].

Редко аномалии органов мочевой системы существуют изолированно. При специальном обследовании выявляются и другие аномалии. В таких случаях обычно используется термин «синдро-мальный CAKUT-синдром» [21].

Структурные аномалии почек могут возникать в результате нарушений в процессе нефрогенеза [30]. Причиной таких нарушений могут являться генетические факторы, факторы окружающей среды, воздействующие на организм женщины до или во время беременности [31, 32].

A. Schedl (2007) и Э.И. Валькович (2008) указывают на то, что воздействие неблагоприятных факторов на организм беременной женщины в зародышевый период (с 4 по 8 нед.) может привести к агенезии почек и мочеточников, эктопии устья мочеточника, образованию дополнительного мочеточника со слепым концом. Воздействие различных неблагоприятных факторов на 9-12 неделе развития может привести к формированию ре-трокавального, ретроилиакального мочеточника, гетеролокальной дистопии почек и мочеточников, эктопии устья мочеточников, формированию сужений или клапанов различных отделов мочеточников, недостаточности складок слизистой устья мочеточников, врожденному недоразвитию или отсутствию мышечного слоя, высокому отхожде-нию мочеточника от почечной лоханки. В плодный период (с 13-й недели) возможно формирование извилистости мочеточника, его изгибов, укорочения, удлинения, дисбаланса сократительной функции, врожденной недостаточности иннерва-ционного аппарата и дисплазии мочеточника [30, 33].

В табл. 2 приведены данные о генетических мутациях, приводящих к развитию САКиТ-синдрома.

Несколько ключевых молекул, отвечающих за нарушения эмбриогенеза почек и мочевых путей, были идентифицированы, а затем в опытах на животных получили развитие соответствующих пороков развития мочевых путей [34-36]. В настоящее время предполагается, что большинство агенезий почечной ткани обусловлены нарушением взаимодействия между метанефрогенной бластемой и мочеточниковым зародышем [34].

Частота САКиТ-синдрома выше в тех семьях, где у родственников имеются случаи аномалий органов мочевой системы. Сообщается, что более 500 синдромов могут протекать с САКиТ-синдромом. S. ^геЬеге1а1 (2011) и N. №со1аоие1;а1 (2011) указывают на то, что в 10-16% случаев САКиТ-синдром имеет генетическое происхождение [6, 35-38].

В литературе приводятся данные о результатах поиска генов, мутация которых может вызывать САКиТ-синдром. Ранняя диагностика и лечение САКиТ-синдрома у детей является одной из важнейших задач педиатрической нефрологии в настоящее время [39-41].

Разрабатываются методики прогнозирования САКиТ-синдрома у детей [42, 43]. Сделаны попытки выделить специфические гены, мутация которых приводит к развитию САКиТ-синдрома [44]. Авторы проверили наличие мутации FRAS1 и EREM2 при развитии САКЦГ. Сравнение осуществлено со здоровыми детьми, у которых не было врожденной патологии почек и органов мочевой системы и подобной мутации. В исследовании Е. Рау1ак1з е1; а1. (2011) [45] указано на роль мутации генов FRAS1/FREM, ответственных за

состояние гломерулярных базальных мембран на самых ранних периодах развития эмбриона, что может проявиться при САКиТ-синдроме. Н. Согёе11 е1; а1. (2010) [46] проверил причиннозна-чимые, при развитии пузырно-мочеточникового рефлюкса, гены AGTR2, Н№1, РАХ2, RET и иРК34. Результаты оказались отрицательными -к развитию САКиТ-синдрома мутации в перечисленных генах не приводят. Поставлен вопрос о необходимости дальнейших исследований. А. ВгоскзсЬт1& е1; а1. (2012) [47] выдвигают новый кандидат в мутирующие гены при САКиТ-синдроме - CHD1L. Однако, по-видимому, наиболее реальными причинами развития врожденной аномалии почек и мочевых путей по результатам исследования S.K. ВоиаНа й а1. (2011) является одновременная мутация РАХ2 и ЕМХ2. Сочетания подобной мутации не обнаружено у здоровых эмбрионов как в эксперименте на мышах, так и у человека, причем у людей оба гена находятся на 10q-хромосоме, их мутация сопровождается полной деструкцией хромосомы [48].

Так же А. ВгоскзсЬт1& й а1. (2012) [47] проводилось исследование мутации в гене Six1, вызывающей ЬгапсЫоо1;огепа1 или ЪгапсЫоойс синдром, проведенное на мышах. Six1 дефицитные мыши обладают одно- или двустороннимагеезией почечной ткани. Кроме того, доказано, что отсутствие гена Six1 приводит к развитию мегауретера и гидронефроза. В исследовании [49] приведены данные о 50 пациентах (13-21 лет) с несин-дромальным САКиТ-синдромом. Обследование проводилось путем количественного сравнения в режиме реального времени полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления наличия делеции гена Six1. Эти результаты свидетельствуют о том, что изменения в этих последовательностях вряд

Таблица 2

Специфические гены, мутация которых приводит к развитию СДКУТ-синдром [45-50]

Ген Результат мутации Автор Год

FRAS1/FREM (отвечают за состояние гломеру-лярных базальных мембран на ранних периодах развития эмбриона) Развитие первичногогломерулонефрита E. Pavlakis et al. [43] 2011

AGTR2, HNF1, PAX2, RET и UPK34 Развитие пузырно-мочеточникового рефлюкса H. Cordell et al. [44] 2010

Мутация в Six1 Развитие ЬгапсЫоо1:огепа1 или ЬгапсЫооНс синдромов S. Negrisolo et al. [47] 2014

Отсутствие гена Six1 Одно- или двусторонняя агенезия почечной ткани, развитие мегауретера и гидронефроза A. Brockschmidt et al. [45] 2012

PAX2 и EMX2 (Локализуются на 10 хромосоме, в которой кодируется синтез корти-зола, тестостерона и эстрадиола) Полная деструкция хромосомы, с развитием следующих заболеваний: почечная гиперплазия, кар-диомиопатия, катаракта, болезнь Гиршспрунга, острая Т-клеточная лейкемия, эндокринная неоплазия, наследственная нейропатия S.K. Boualia et al.[46] 2011

Мутации в рецессивных генах спектра Fraser / MOTA / BNAR Развитие изолированного САКиТ -синдрома в 2,5% случаев его диагностики S. Kohl et al. [48] 2014

ли могут быть одной из основных причин несин-дромального CAKUT-синдрома [49].

По данным S Kohl et al. (2014), мутации в рецессивных генах спектра Fraser / MOTA / BNAR являются причиной изолированного CAKUT-синдрома в размере 2,5% из 590 обследуемых семей [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Термин CAKUT-синдром, обозначающий соче-танную врожденную аномалию почек и мочевых путей, является общепринятым в педиатрической нефрологии. Изучение причин развития и исходов CAKUT-синдрома является общей актуальной проблемой для нефрологов, урологов и генетиков. На долю CAKUT-синдрома приходится около 30% всех аномалий развития органов мочевыво-дящей системы, протекающих с формированием ХБП. Одной из наиболее частых причин развития ХБП у детей является CAKUT-синдром

Ранняя диагностика и лечение CAKUT-синдрома необходимы для предотвращения инва-лидизации детского населения.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Ингелфингер Д, Калантар-Заде К, Шефер Ф. Всемирный день почки 2016. Сосредоточимвнимание на периоде детства, предотвратим последствия заболеваний почек. Нефрология 2016; 20: 10-17 [Ingelfinger D, Kalantar-Zade K, SHefer F. Vsemi-rnyj den pochki 2016. Sosredotochimvnimanie na periode detstva predotvratim posledstviya zabolevanij pochek. Nefrologiya. 2016; 20: 10-17]

2. Лысова ЕВ, Савенкова НД. Частота CAKUT-синдрома в этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61: 212-213 [Lysova EV, Savenkova ND. Chas-tota CAKUT-sindroma v ehtiologicheskoj strukture hronicheskoj bolezni pochek u detej i podrostkov. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2016; 61: 212-213]

3. Yerkes E, Nishimura H. Role of angiotensin in the congenital anomalies of the kidney and urinary tract in the mouse and the human. Kidney Int 1998; 67: 75-77

4. Kirsten Y Renkema, Paul J. Winyard, Ilya N. Skovorodkin et al. Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). OxfordJournalsMedicine&Health, Nephrology Dialysis Transplantation 2011; 26: 3843-3851

5. Пытель АЯ, Голигорский СД. Избранные главы нефрологии и урологии. Часть 1. Л.: Медицина, 1968: 312 [Pytel AYa, Goligorskij SD. Izbrannye glavy nefrologii I urologii. Chast 1. L.: Medicina 1968: 312]

6. Kirsten Y Renkema, Paul J. Winyard, Ilya N. Skovorodkin et al. Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Oxford JournalsMedicine & Health, Nephrology Dialysis Transplantation 2011; 26: 3843-3851

7. Виор МП, Сантос Ф. Нормальное и патологическое развитие почек. В кн.: Детская нефрология. Под ред. Лойманна Э, Цыгина АН, Саркисяна АА. М.: Литтера. 2010; 23-27 [Vior MP, Santos F. Normalnoe i patologicheskoe razvitie pochek. V kn: Detskaya nefrologiya. Pod red. Lojmanna E, Cygina AN, Sarkisyana AA. M: Littera. 2010; 23-27]

8. Renkema KJ, Winyard PY Skovorodkin IN, et al. Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Nephrol Dual Transplant 2012; 8 (12): 3842-3851

9. Игнатова МС. Дизэмбиогенез органов мочевой системы и нефропатии. Детская нефрология. Под ред. М.С. Игнатовой, 2011; 10-15 [Ignatova M. S. Dizehmbiogenez organov mochevoj sistemy i nefropatii. Detskaya nefrologiya. Pod red. M. S. Ignatovoj. 2011; 10 -15]

10. Папаян АВ, Осипов ИБ, Валькович ЭИ, Левандовский АБ. Врождённые пороки развития органов мочевой системы. В кн.: Клиническая нефрология детского возраста. Под редакцией Папаяна АВ, Савенковой НД. СПб: «Санкт-Петербург. Левша» 2008; 108-121 [Papayan AV, Osipov IB, Valkovich EI, Levandovskiy AB. VrozhdYonnyie poroki razvitiya organov moche-voy sistemyi. V kn.: Klinicheskaya nefrologiya detskogo vozrasta. Pod redaktsiey Papayana AV, Savenkovoy ND. SPb: «Sankt-Peter-burg. Levsha», 2008; 108-121]

11. Лопаткин НА. Аномалии развития почек, мочевых путей и мужских половых органов. В кн.: Урология, Москва «Медицина» 2013; 147-210 [Lopatkin NA. Anomalii razvitiya pochek, mochevyih putey i muzhskih polovyih organov. V kn.: Urologiya, Moskva «Meditsina» 2013; 147 - 210]

12. Андреева ЭФ, Савенкова НД. Кистозные болезни почек у детей. Издание СПбГПМУ 2012; 3-5 [Andreeva EF, Savenkova ND. Kistoznyie bolezni pochek u detey. Izdanie SPb-GPMU 2012; 3-5]

13. Renkema KJ, Winpred PJ, Scovorodkin IN et al. Nonel Perspectives for undestending congenital anomalies of the kidney and urinary tract(CAKUT). Nephrol Dial Transplant Dec., 2011; 26(14): 3841-3851

14. Cordell H, Darlay R, Charoen P et al. Whole-Genome Linkage and Association Scan in Primary, Nonsynndromatic Vesicoureteral Reflux. J Am Soc Nephrol 2010; 21 (1): 113-123

15. Rosenblum D. 11 International workshop in developmental nephrology. PediatrNephrol 2011; 26: 1163-1164

16. K/DOOQ, Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classification Stratification. A J KD 2002; 39 (2 Suppl. 1): 1-266

17. Nicolaou N, Renkema KY Bongers EM et al. Genetic, environmental, and epigenetic factors involved in CAKUT Nat Rev Nephrol 2015;11(12):720-731

18. Toka HR, Toka O, Hariri A, Nguyen HT. Congenital anomalies of kidney and urinary tract. SeminNephrol. 2010;30(4):374-86

19. Vosypiv I.V. Congenital Anomalies of Kidney and urinary tract: Genetic Disorder? Int J Nephrology 2012;909-913

20. Fletcher J, McDonald S, Alexander SI. Australian and New Zealand Pediatric Nephrology Association (ANZPNA) Prevalence of genetic renal disease in children. PediatrNephrol 2013;28(2):251-256

21. Stoll C, Dott B, Alembik Y Roth MP. Associated non-urinary congenital anomalies among infants with congenital anomalies of kidney and urinary tract (CAKUT). Eur J Med Genet 2014;57(7):322-328

22. Danziger P, Berman DR, Luckritz K et al. Severe congenital anomalies of the kidney and urinary tract: epidemiology can inform ethical decision-making. Journal of Perinatology 2016; 36: 954-959

23. Kohl S, Hwang DY Dworschak GC et al. Mild recessive mutations in six Fraser syndrome-related genes cause isolated congenital anomalies of the kidney and urinary tract. J Am Soc-Nephrol 2014;25(9):1917-1922

24. Winyard P, Chitty LS. Dysplastic kidneys. Semin Fetal Neonatal Med 2008;13:142-151

25. Woolf AS, Price KL, Scambler PJ et al. Evolving concepts in human renal dysplasia.J Am SocNephrol 2004;15:998-1007

26. Toka HR, Toka O, Hariri A, Nguyen HT. Congenital anomalies of kidney and urinary tract. Semin Nephrol2010;30(4):374-386

27. Asinobi AO, Ademola AD, Ogunkunle OO, Mott SA. Pae-diatric end-stage renal disease in a tertiary hospital in South West Nigeria.BMC Nephrol 2014;15-25

28. Kirsten Y Renkema, PhD, Marianne C. Verhaar, MD, PhD, Nine V.A.M. Knoers, MD, PhD. University Medical Center Utrecht, the Netherlands. Diabetes-Induced Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT): Nurture and Nature at Work? American Journal of Kidney diseases 2015; 6: 644-646

29. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Аничкова ИВ. Особенности патологии почек у детей с Lowe синдромом. Нефрология 2015; 19 (6): 53-60 [Leviashvili ZhG, Savenkova ND, Anichkova IV. Osobennosti patologii pochek u detey s Lowe sindromom. Nefrologiya 2015; 19 (6): 53-60]

30. Schedl A. Renal abnormalities and their developmental origin. Nat Rev Genet 2007;8:791-802

31. El-Dahr SS, Harrison-Bernard LM, Dipp S et al. Bradykinin B2 null mice are prone to renal dysplasia: gene-environment interactions in kidney development. Physiol Genomics 2000;3:121-131

32. Schwaderer AL, Bates CM, McHugh KM et al. Renal anomalies in family members of infants with bilateral renal agen-esis/adysplasia. PediatrNephrol 2007;22:52-56

33. Валькович Э.И. Эмбриональное развитие почек человека. В кн.: Клиническая нефрология детского возраста. Под редакцией Папаяна АВ, Савенковой НД. СПб: Левша. 2008; 102-108 [Valkovich EI. Embrionalnoe razvitie pochek cheloveka. V kn.: Klinicheskaya nefrologiya detskogo vozrasta. Pod redaktsiey Papayana AV, Savenkovoy ND. SPb: Levsha. 2008; 102 - 108]

34. Uetani N, Bouchard M. Plumbing in the embryo: developmental defects of the urinary tracts. Clin Genet 2009;75:307-317

35. Toka HR, Toka O, Harin A et al Congenital anomalies of kidney and urnary tract. Seminnephrol 2010; 30(4): 374-388

36. Song R, Vosypin IV. Genetic of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr Nephrol 2011; 26(3): 353-364

37. Kohl S, Chen J, Vivante A et al. Targeted sequencing of 96 renal developmental microRNAs in 1213 individuals from 980 families with congenital anomalies of the kidney and urinary tract Nephrol Dial Transplant 2016; 0: 1-4

38. Игнатова МС, Длин ВВ, Новиков ПВ. Генетика в развитии CAKUT-синдрома. В кн.: Наследственные болезни органов мочевой системы у детей. Москва: Оверлей. 2014; 223-229 [Ignatova M.S., Dlin V.V., Novikov P.V. Genetika v razvitii CAKUT-sindroma. V kn.: Nasledstvennyie bolezni organov moche-voy sistemyi u detey Moskva: Overley. 2014; 223-229]

39. Renkema KJ, Winpred PJ, Scovorodkin IN et al. Nonel Perspectives for undestending congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Nephrol dial Transplant 2011; 26(14): 3841-3851

40. Harambat J, van Stalen KJ, Kim JJ et al. Epidemiology of chronic kidney diseases. Pediatr Nephrol 2012; 27(3): 363-373

41. Cain J, Rosenblum ND. Control of mammalian kidney development by the Helgehog signaling pathway. Pediatr Nephrol 2011; 26: 1365-1371

42. Погодаева ТВ, Лучанинова ВН. Прогнозирование формирования заболеваний почек у плода и новорожденного. Росс Вестн перинатологии и педиатрии 2012;57 4(1):75-80 [Pogodaeva TV, Luchaninova VN. Prognozirovanie formirovaniya zabolevaniy pochek u ploda i novorozhdennogo. Ross. Vest. peri-natologii i pediatrii. 2012;57 4(1):75-80]

43. Stewart K, Bouchard M. Kidney and urinary tract development: an apoptotic balancing act. Pediatr Nephrol 2011; 26:1419-1425

44. Saiawat P, Tasic V, Vega-Warner V et al. Identification of two novel CAKUT - causing genes by massively parallel exon rese-

quencing of candidate genes in patients unilateral renal agenesis. Kidney Int 2012; 8(2):196-200

45. Pavlakis E, Chotaki R, Chalipakis G. The role of FRAS1/ FREM proteins in the structure and function of basement membrane. Inf J Biochem Cell Biol 2011; 43(4):497-495

46. Cordell H, Darlay R, Charoen P et al. Whole-Genome Linkage and Associati0on Scan in Primary,Nonsynndromatic Vesicoureteral Reflux. J Am Soc Nephrol 2010; 21(1):113-123

47. Brockschmidt A, Chung B, Weber S et al. CHD1L - the new candidate gene for congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Nephrol Dial Transplant 2012;27(6):2355-2364

48. Boualia SK, Gartan Y Murawski I et al. Vesicoureter Reflux and Other Urinary Tract Malformation in Mice Compaund Heterozygous for PAX2 and EMX2. PRoS One 2011;6(6):e21529.

49. Negrisolo S, Centi S, Benetti E et al. SIX1 gene: absence of mutations in children with isolated congenital anomalies of kidney and urinary tract. J Nephrol 2014; 27(6):667-671

50. Kohl S, Hwang DY Dworschak GC et al. Mild recessive mutations in six Fraser syndrome-related genes cause isolated congenital anomalies of the kidney and urinary tract. J Am Soc-Nephrol 2014;25(9):1917-22

Сведения об авторах:

Кутырло Ирина Эдуардовна

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: 416-52-86; E- mail: kutyrloirina@gmail. com

Kutyrlo Irina E.

Affiliations: Russia 194100, St-Petersburg, Litovskaya str., 2. St-Petersburg State Pediatric Medical University, Russian Federation. Phone 8(812) 416-52-86; E- mail: kutyrloirina@gmail.com

Проф. Савенкова Надежда Дмитриевна, д.м.н. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Зав.каф. факультетской педиатрии. Тел.: 416-52-86; E- mail: Savenkova.n.spb@mail.ru Prof. Savenkova Nadezhda D., MD, PhD, DMedSci Affiliations: Russia 194100, St-Petersburg, Litovskaya str., 2. St-Petersburg State Pediatric Medical University, Russian Federation The Head of Department of faculty pediatrics. Phone (812) 4165286; E-mail: Savenkova.n.spb@mail.ru

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию: 25.09.2016 г. Принята в печать: 31.03.2017 г.