Оценка эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности

Оценка эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности

Е.Н. Серебрякова, Д.К. Волосников, А.И. Рыжкова

Челябинская государственная медицинская академия

Evaluation of the efficiency of erythropoiesis in newborn infants with multiple organ dysfunction syndrome

E.N. Serebryakova, D.K. Volosnikov, A.I. Ryzhkova

Chelyabinsk State Medical Academy

Подсчет ретикулоцитов c определением степени их зрелости широко используется в клинической практике для оценки эритропоэза. Цель настоящего исследования — оценить эффективность эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности в зависимости от тяжести состояния, изучить влияние на эритропоэз трансфузий эритроцитов. В исследование включены 103 новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности. Определение количества и степени зрелости ретикулоцитов проводилось на люминисцентном микроскопе на 7, 15, 28-е сутки жизни. Произведен расчет фракции незрелых ретикулоцитов (IRF) и индекса продукции эритроцитов (RPI). У новорожденных с тяжелыми проявлениями синдрома полиорганной недостаточности интенсивность эритропоэза в неонатальном периоде повышена. Несмотря на высокую интенсивность эритропоэза, тяжесть анемии в течение неонатального периода нарастает и требует проведения трансфузий эритроцитов. Частота гипорегенераторной анемии увеличивается в течение неонатального периода, и к концу данного периода анемия у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности является преимущественно гипоре-генераторной. Не установлено влияния на эритропоэз трансфузий эритроцитов у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности.

Ключевые слова: ретикулоциты, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов, новорожденные, синдром полиорганной недостаточности.

Counting reticulocytes and determining their maturity are widely used in clinical practice to evaluate erythropoiesis. The purpose of this investigation was to evaluate the efficiency of erythropoiesis in newborn infants with multiple organ dysfunction syndrome in relation to its severity and to study the impact of red blood cell transfusions on erythropoiesis. The study enrolled 103 neonates with multiple organ dysfunction syndrome. The count and maturity of reticulocytes were determined on a Nikon luminescent microscope (Japan) on 7, 15, and 28 days of life. An immature reticulocyte fraction and red blood cell production index were calculated. The rate of neonatal erythropoiesis was increased in newborn infants with severe manifestations of multiple organ dysfunction syndrome. In spite of the high rate of erythropoiesis, the severity of neonatal anemia increases and requires red blood cell transfusions. The incidence of hyporegenerative anemia increases during a neonatal period and by the end of this period, anemia in neonatal infants with multiple organ dysfunction syndrome is mainly hyporegenerative. Red blood cell transfusions were found to have no impact on erythropoiesis in the newborns with multiple organ dysfunction syndrome.

Key words: reticulocytes, immature reticulocyte fraction, reticulocyte production index, immature fraction reticulocyte, newborn infants, multiple organ dysfunction syndrome.

Подсчет ретикулоцитов широко используется в клинической практике для оценки эритропоэза. По количеству РНК в ретикулоцитах можно судить о степени их зрелости [1]. Определение степени зрелости ретикулоцитов с расчетом фракции незрелых элементов является чувствительным параметром, позволяющим оценить эффективность эритропоэза у новорожденных детей с анемией [2]. По данным

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 2:12-17

Адрес для корреспонденции: Волосников Дмитрий Кириллович — д.м.н., проф., зав. каф. детских болезней и поликлинической педиатрии №2 Челябинской государственной медицинской академии Серебрякова Елена Николаевна — к.м.н., асс. той же кафедры Рыжкова Анна Ивановна — к.м.н., асс. каф. микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики того же учреждения 454092 Челябинск, ул. Воровского, д. 64

М. Масош, количество ретикулоцитов в пуповин-ной крови у здоровых новорожденных в первые часы жизни зависит от гестационного возраста. Общее количество ретикулоцитов снижается с повышением гестационного возраста, при этом распределение ретикулоцитов по степени зрелости не меняется в зависимости от срока гестации. Не выявлено различий в общем количестве ретикулоцитов, а также в их распределении по степени зрелости в зависимости от пола [3].

Самые высокие показатели фракции незрелых ре-тикулоцитов у недоношенных новорожденных имеют место при рождении, затем эти показатели постепенно снижаются со 2-й недели жизни до 3-месячного возраста [4, 5]. У новорожденных с экстремально низкой массой тела количество ретикулоцитов и показатель фракции незрелых ретикулоцитов прогрессивно сни-

жаются к концу 1-й недели жизни и остаются на низком уровне в течение неонатального периода [6].

Сведения о влиянии трансфузий на эритропоэз у новорожденных противоречивы: по одним данным, связи между количеством ретикулоцитов и трансфузиями эритроцитов не выявлено [5], по другим — после проведения трансфузий у новорожденных общее количество ретикулоцитов остается сниженным в течение 7—10 дней [7]. Эффективность эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности изучена мало.

Цель исследования — оценить эффективность эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности в зависимости от тяжести состояния, изучить влияние на эритропоэз трансфузий эритроцитов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И мЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 103 новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности, поступивших в раннем неонатальном периоде в отделение реанимации и интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы с сентября 2010 г. по май 2011 г. Критерии включения: недостаточность двух и более систем органов на момент поступления в отделение. Критерии исключения: хромосомные аномалии, смертельный исход в неона-тальном периоде.

Определение количества и степени зрелости ре-тикулоцитов осуществлялось с использованием лю-минисцентного микроскопа «Nikon Eclipse E 200» (Япония) на 7, 15, 28-е сутки жизни. Непосредственно перед исследованием проводилась суправиталь-ная окраска эритроцитов акридиновым оранжевым. РНК, окрашиваясь акридиновым оранжевым, дает при флюоресценции оранжево-красное свечение (см. рисунок). Степень созревания ретикулоцитов определяли по морфологическим характеристикам. По степени зрелости выделяли 4 группы ретикулоцитов: I — РНК располагается внутри ретикулоцита в виде плотного скопления; II — РНК в виде густой сеточки или кольца; III — РНК в виде отдельных нитей; IV — РНК в виде отдельных зерен. К фракции незрелых ретикулоцитов относили ретикулоциты I и II групп [1]. Индекс продукции ретикулоцитов (RPI) рассчитывали по следующей формуле [8]:

RPI=%RtxHt пациента/Ht в норме/ВСР,

где RPI (reticulocyte production index) — индекс продукции ретикулоцитов; % Rt — количество рети-кулоцитов в % от общего количества эритроцитов; Ht пациента — показатель гематокрита новорожденного, включенного в исследование; Ht в норме — показатель гематокрита, являющийся нормальным для данного возраста [9]. ВСР — время созревания ретику-

лоцитов в периферической крови в сутках. Данный параметр находится в зависимости от показателя гематокрита, при величине гематокрита 40—45% равен 1 сут, 35-39% — 1,5 сут, 25-34% — 2 сут [8].

Рисунок. Ретикулоциты при люминисцентной микроскопии. х1500, мИ.

Окраска акридиновым оранжевым. Стрелками показаны ретикулоциты.

Тяжесть состояния включенных в исследование новорожденных ежедневно оценивалась в раннем неонатальном периоде по шкале NEOMOD. Шкала NEOMOD используется для оценки тяжести состояния новорожденных различного гестационного возраста в отделениях реанимации и интенсивной терапии независимо от инвазивности терапевтического вмешательства [10]. По тяжести состояния на основании оценки по шкале NEOMOD новорожденные были разделены на две группы. Новорожденные с максимальной оценкой в раннем неонатальном периоде 5 баллов и более составили основную группу (п=51). Новорожденные с максимальной оценкой в раннем неонатальном периоде 4 балла и менее составили группу сравнения (п=52). Препараты эритропоэтина обследованные новорожденные в неонатальном периоде не получали.

Статистический анализ проведен с использованием непараметрических методов — двустороннего теста Фишера, теста Манна — Уитни, теста Вилкок-сона. Количественные данные представлены как Ме (медиана), интеквартильный размах — UQ — LQ (25% — 75% процентили).

результаты и обсуждение

В табл. 1 приведены данные о гестационном возрасте, массе при рождении, оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни, максимальная оценка по шкале NEOMOD (медиана, интеквартильный размах) в раннем неонатальном периоде, распределение по полу в группах обследованных новорожденных. Как следует из табл. 1, новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту, массе при рождении, полу,

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных новорожденных [Ме (UQ—LQ)], распределение по полу

Показатель Основная группа (n=51) Группа сравнения (n=52) р

Гестационный возраст, нед 33 (30—38) 35 (32—38) 0,4

Масса при рождении, г 1900 (1500—3180) 2400 (1500—3240) 0,3

Оценка по шкале Апгар, баллы:

на 1-й минуте жизни 4 (3—6) 5 (4—6) 0,2

на 5-й минуте жизни 6 (5—7) 6 (5—7) 0,1

Оценка по шкале NEOMOD, баллы 5 (5—6) 4 (3—4) <0,001

Мальчики/девочки 30/21 29/23 0,8

нет значимых различий при оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни. 61% обследованных детей родились недоношенными, оценка по шкале Ап-гар на 5-й минуте жизни 6 баллов и менее имела место у 64% детей. Ранний неонатальный сепсис определял тяжесть состояния 9% новорожденных, оперативное вмешательство в раннем неонатальном периоде по поводу врожденных пороков развития определяло тяжесть состояния у 18%. Таким образом, асфиксия, недоношенность, респираторный дистресс-синдром являлись самыми распространенными причинами развития синдрома полиорганной недостаточности у обследованных новорожденных.

Новорожденные основной группы имели более выраженные проявления синдрома полиорганной недостаточности. Так, длительность респираторной поддержки в основной группе была выше, чем у новорожденных в группе сравнения, — 15 (10—28) и 6 (1—13) сут соответственно (р<0,001). Длительность инотропной поддержки в основной группе была выше, чем у новорожденных группы сравнения, — 10 (4—19) и 7 (3—11) сут соответственно (р=0,002). На полном парентеральном питании новорожденные основной группы находились 7 (5—10) сут, а дети группы сравнения — 4 (2—5) сут (р<0,001). Потребность в кислородной поддержке у новорожденных основной группы имела место в течение 30 (23—42) сут, в группе сравнения — 20 (14—28) сут (р<0,001). Переход на пол-

Таблица 2. Показатели эритропоэза в группах обследованных

ное энтеральное питание в основной группе был осуществлен на 29-е (25—38) сутки, в группе сравнения

— на 21-е (15—32) сутки (р<0,001). Прибавка в массе тела у новорожденных основной группы на 28-е сутки составила 180 (100—280) г, у детей группы сравнения

— 310 (170—390) г (р=0,003). Поздний неонатальный сепсис был диагностирован у 11 новорожденных в основной группе и у 2 — в группе сравнения (р=0,008). Бронхолегочная дисплазия различной степени тяжести имела место у 25 новорожденных основной группы и у 5 — группы сравнения (р<0,001). Таким образом, тяжесть состояния детей в раннем периоде новоро-жденности определяла дальнейшее течение неонаталь-ного периода, вероятность развития бронхолегочной дисплазии и позднего неонатального сепсиса выше у новорожденных с максимальной оценкой по шкале NEOMOD 5 баллов и более.

Количество эритроцитов, содержание гемоглобина, показатель гематокрита, общее количество ретикуло-цитов (Rt) в относительных и абсолютных величинах (от общего количества эритроцитов), распределение ретикулоцитов по степени зрелости (от общего количества эритроцитов), показатели фракции незрелых ретикулоцитов от общего количества ретикулоцитов (IFR, immature fraction reticulocyte), индекс продукции ретикулоцитов (RPI, reticulocyte production index) в группах обследованных новорожденных на 7, 15, 28-е сутки жизни представлены в табл. 2—4 соответственно.

новорожденных на 7-е сутки жизни [Ме (UQ—LQ)]

Показатель Основная группа (n=51) Группа сравнения (n=52) р

Эр.-1012/л 4,0 (3,4—4,5) 4,1 (3,5—4,8) 0,4

НЬ, г/л 146 (132—160) 154 (140—163) 0,3

т, % 45 (38—47) 46 (38—48) 0,5

Rt, %:

I степени 0,8 (0,5—0,9) 0,3 (0,1—0,6) <0,001

II степени 0,5 (0,3—0,7) 0,5 (0,2—0,8) 0,9

III степени 1,2 (0,5—1,5) 1,2 (0,4—1,9) 0,8

IV степени 2,5 (1,2—3,8) 2,3 (1,2—2,9) 0,7

Rt общ.:

% 5,2 (3,0—6,2) 4,3 (2,7—6,0) 0,5

абс.«109/л 180 (120—270) 180 (90—270) 0,8

% 26 (20—33) 20 (14—28) 0,02

RPI 2,7 (2—4,8) 2,8 (1,3—4,7) 0,7

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: Ht — гематокрит; Rt — ретикулоциты; IFR — фракция незрелых ретикулоцитов; RPI — индекс продукции ретикулоцитов.

Как видно из табл. 2, различий по содержанию гемоглобина, количеству эритроцитов, величине гематокрита в группах обследованных новорожденных на 7-е сутки жизни не выявлено. Для поддержания оптимальных показателей красной крови в раннем неонатальном периоде трансфузии эритроцитов были использованы у 7 детей в основной группе и у 1 ребенка в группе сравнения (р=0,03). Не установлено различий в общем количестве рети-кулоцитов, однако уровень ретикулоцитов I степени зрелости и показатель фракции незрелых ретикуло-цитов были выше в основной группе новорожденных, что указывает на более интенсивный эритро-поэз у этих детей. Индекс продукции ретикулоцитов в группах в среднем был более 2, что свидетельствует о повышенном образовании эритроцитов у большинства обследованных новорожденных. Анемия (снижение содержания гемоглобина менее 5-го цен-тиля для данного возраста) [9] выявлена у 41 новорожденного (в обеих группах). Индекс продукции ретикулоцитов менее 2, указывающий на наличие гипорегенераторной анемии, имел место у 14 детей, значимых различий по частоте гипорегенераторной анемии в группах новорожденных не получено.

Как видно из табл. 3, показатели красной крови и ретикулоцитов на 15-е сутки жизни в сравнении

с 7-ми сутками жизни снижались в обеих группах, значимых различий в содержании гемоглобина, количестве эритроцитов, величине гематокрита не получено. Общее количество ретикулоцитов, количество ретикулоцитов I, II, III степени зрелости, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов на 15-е сутки жизни были выше у новорожденных основной группы, что свидетельствует о более интенсивном эритропоэзе. Анемия на 15-е сутки жизни выявлена у 52 новорожденных (из обеих групп). Индекс продукции ретикулоцитов менее 2, указывающий на наличие гипорегенератор-ной анемии, имел место у 33 детей, т. е. количество новорожденных с гипорегенераторной анемией увеличилось в 2 раза в сравнении с 7-ми сутками жизни. Значимых различий в группах по частоте гипореге-нераторной анемии не установлено.

Как следует из табл. 4, к концу неонатального периода в сравнении с 7-ми и 15-ми сутками жизни имело место снижение показателей красной крови в обеих группах новорожденных (р<0,05) при отсутствии значимых различий между группами. Общее количество ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов статистически значимо снижались к концу неонатального периода в обеих группах детей (р<0,05), показатель фракции незрелых ретику-

Таблица 3. Показатели эритропоэза в группах обследованных новорожденных на 15-е сутки жизни [Ме (UQ—LQ)]

Показатель Основная группа (n=51) Группа сравнения (n=52) Р

Эр.-1012/л 3,8 (3,4—4,4) 3,9 (3,5—4,4) 0,8

Hb, г/л 140 (115—140) 134 (120—150) 0,3

Ht, % 41 (33—41) 38 (34—43) 0,4

Rt, %:

I степени 0,6 (0,3—0,8) 0,2 (0,0—0,4) <0,001

II степени 0,5 (0,3—0,9) 0,2 (0,1—0,5) <0,001

III степени 1,2 (0,4—1,5) 0,5 (0,2—1,1) <0,001

IV степени 1,9 (1,1—3,0) 1,5 (0,9—2,1) 0,2

Rt общ.:

% 4,3 (3,0—6,6) 2,8 (1,5—3,9) <0,001

абс.«109/л 180 (110—230) 110 (50—150) <0,001

IFR, % 24 (18—37) 12 (8—22) <0,001

RPI 2,0 (1,2—3,3) 1,4 (0,8—2,4) 0,02

Таблица 4. Показатели эритропоэза в группах обследованных новорожденных на 28-е сутки жизни [Ме (UQ- -LQ)]

Показатель Основная группа (n=51) Группа сравнения (n=52) Р

Эр.-1012/л 3,7 (3,3—4,9) 3,7 (3,4—4,3) 0,2

НЬ, г/л 118 (109—129) 120 (113—140) 0,2

т, % 33 (31—38) 35 (32—40) 0,1

Rt, %:

I степени 0,5 (0,2—0,7) 0,1 (0,0—0,1) <0,001

II степени 0,5 (0,3—0,9) 0,1 (0,1—0,2) <0,001

III степени 0,8 (0,5—1,3) 0,2 (0,1—0,4) <0,001

IV степени 1,8 (1,2—2,3) 1,6 (1,2—2,7) 0,04

Rt общ.:

% 3,4 (2,5—5,1) 2,8 (1,5—3,9) <0,001

абс.«109/л 130 (80—200) 60 (40—100) <0,001

% 26 (20—35) 10 (6—17) <0,001

RPI 1,6 (0,9—2,2) 0,7 (0,5—1,1) <0,001

лоцитов к концу неонатального периода в группе сравнения снижался (р<0,001), а в основной группе статистически значимо не менялся (р=0,7). Общее количество ретикулоцитов, показатель фракции незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов на 28-е сутки жизни были выше в основной группе, что свидетельствует о напряженном эритро-поэзе к концу неонатального периода у новорожденных с более тяжелыми проявлениями синдрома полиорганной недостаточности.

Несмотря на более интенсивные процессы эри-тропоэза, для поддержания оптимального уровня показателей красной крови трансфузии эритроцитов в позднем неонатальном периоде были проведены 26 новорожденным основной группы и 15 новорожденным группы сравнения (р=0,03). В целом, потребность в трансфузиях была выше в основной группе, чем в группе сравнения. Так, трансфузии в неонатальном периоде были проведены 33 из 51 новорожденного в основной группе и 16 из 52 — в группе сравнения (р<0,001). Среднее количество трансфузий составило 1 (1—2), первая трансфузия эритроцитов была проведена на 14-е (10—22) сутки жизни. Различий по количеству трансфузий эритроцитов и времени первой трансфузии в группах новорожденных не установлено. Трансфузии по поводу нарастания тяжести анемии были проведены 11 доношенным новорожденным и 38 недоношенным, т. е. потребность в трансфузиях эритроцитов в нео-натальном периоде была выше у недоношенных детей (р=0,001).

Анемия к концу неонатального периода была выявлена у 17 детей, индекс продукции ретикулоцитов менее 2 среди новорожденных с анемией имел место у 14 детей, т. е. анемия к концу неонатального периода у обследованных новорожденных была преимущественно гипорегенераторной. Различий по частоте гипорегенераторной анемии в группах новорожденных не наблюдалось.

Для изучения влияния трансфузий эритроцитов на эритропоэз у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности мы сравнили абсолютное количество ретикулоцитов у новорожденных основной группы, получивших трансфузии эритроцитов между 7-ми и 15-ми сутками жизни, с абсолютным количеством ретикулоцитов у новорожденных, не получавших трансфузий эритроцитов в неона-тальном периоде, учитывая, что снижение уровня ретикулоцитов сохраняется в течение 7—10 сут после проведения трансфузии [7]. У новорожденных основной группы, не получавших трансфузии эритроцитов (и=18), абсолютное количество ретикулоцитов на 7-е сутки жизни составило 170 (120—260) •109/л, у новорожденных, получивших первую трансфузию эритроцитов между 7-ми и 15-ми сутками жизни (и=12), оно составило 180 (120—250) «109 /л

(р=0,8), на 15-е сутки жизни — 180 (110—230) »109 /л и 160 (100—180) «109/л соответственно (р=0,7). При сравнении абсолютного количества ретикулоцитов на 7-е и 15-е сутки жизни у новорожденных, получивших первую трансфузию эритроцитов между 7-ми и 15-ми сутками, статистически значимых различий выявлено не было (р=0,4). Также не обнаружено значимых различий в абсолютном количестве ретикулоцитов между 7-ми и 15-ми сутками в группе новорожденных, не получавших трансфузий эритроцитов в неонатальном периоде, т. е. угнетающего влияния на эритропоэз трансфузий эритроцитов у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности не отмечено.

заключение

Таким образом, у новорожденных с тяжелыми проявлениями синдрома полиорганной недостаточности интенсивность эритропоэза в неонаталь-ном периоде повышена. Стимуляция эритропоэза у новорожденных связана, вероятно, с системной воспалительной реакцией и тканевой гипоксией — характерными проявлениями синдрома полиорганной недостаточности. Анемия является частым симптомом данного синдрома у новорожденных. Несмотря на высокую интенсивность эритропо-эза, тяжесть анемии в течение неонатального периода нарастает и требует проведения трансфузий эритроцитов. У недоношенных новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности потребность в трансфузиях эритроцитов выше, чем у доношенных. Частота гипорегенераторной анемии у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности к концу неонатального периода увеличивается. Влияния трансфузий на эритро-поэз у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности не выявлено.

Трансфузии эритроцитов в настоящее время являются одним из основных методов лечения анемии в периоде новорожденности. Изучается эффективность и безопасность применения в неонатальном периоде таких терапевтических вмешательств, как введение эритропоэтина, препаратов железа, фолатов, витамина В [6, 7, 11, 12]. Применение указанных препаратов в неонатальном периоде позволит снизить количество трансфузий эритроцитов у новорожденных.

Абсолютные и относительные величины общего количества ретикулоцитов, показатель фракции незрелых ретикулоцитов, индекс продукции рети-кулоцитов могут быть использованы для оценки эритропоэза, оценки эффективности терапевтического вмешательства, определения показаний для ге-мотрансфузий эритроцитов у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Льюис С.М., Бэйн Б., Бэйтс И. Практическая и лабораторная гематология. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 720.

2. Bock A., Herkner K.R. Reticulocyte maturity pattern analysis as a predictive marker of erythropoiesis in paediatrics. Part II: Pilot study for clinical application. Clin Lab Haematol 1994; 16: 4: 343—348.

3. MaconiM, Formisano D., Cavalca L. et al. Reticulocyte count and reticulocyte maturation profile in human umbilical cord blood from healthy newborns. Lab Hematol 2010; 16: 1: 3—7.

4. Schiza V., Giapros V., Pantou K. et al. Serum transferrin receptor, ferritin, and reticulocyte maturity indices during the first year of life in 'large' preterm infants. Eur J Haematol 2007; 79: 5: 439—446.

5. Makela E., Takala T.I, Suominen P. et al. Hematological parameters in preterm infants from birth to 16 weeks of age with reference to iron balance. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 4: 551—557.

6. Haiden N., Schwindt J., Cardona F. et al. Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate and vitamin B12 on the

transfusion requirements of extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006; 118: 5: 2004—2013.

7. Warwood T.L., Lambert D.K., Henry E., Christensen R.D. Very low birth weight infants qualifying for a 'late' erythrocyte transfusion: does giving darbepoetin along with the transfusion counteract the transfusion's erythropoietic suppression? J Perinatol 2011; 31: Suppl 1: S17—21.

8. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. М — Ст-Пе-тербург: БИНОМ 2000; 448.

9. Janus J., Moerschel S. Evaluation of Anemia in Children. Am Fam Physician 2010; 81: 12: 1462—1471.

10. Janota J., Simak J., Stranak Z. et al. Critically ill newborns with multiple organ dysfunction: assessment by NEOMOD score in a tertiary NICU. Ir J Med Sci 2008; 177: 1: 11—17.

11. Mainie P. Is there a role for erythropoietin in neonatal medicine? Early Hum Dev 2008; 84: 8: 525—532.

12. Strauss R.G. Anaemia of prematurity: pathophysiology and treatment. Blood Rev 2010; 24: 6: 221—225.

Поступила 06.12.11