ВАРИАНТЫ CRIg С СОЗРЕВШЕЙ АФФИННОСТЬЮ

1. Вариант CRIg, включающий замену аминокислот в области, выбираемой из группы, состоящей из E8-K15, R41-T47, S54-Q64, E85-Q99 и Q105-K111 аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2.
2. Вариант по п.1, который избирательно связывается с C3b или его фрагментом по сравнению с С3.
3. Вариант по п.1, который обладает более высоким сродством связывания с C3b по сравнению с CRIg человека с нативной последовательностью SEQ ID NO:2.
4. Вариант по п.3, в котором сродство связывания увеличено по меньшей мере в 2 раза, или по меньшей мере в 5 раз, или по меньшей мере в 10 раз, или по меньшей мере в 90 раз.
5. Вариант по п.1, который является более сильным ингибитором альтернативного пути активации комплемента, чем CRIg человека с нативной последовательностью SEQ ID NO:2.
6. Вариант по п.5, который по меньшей мере в 2 раза, или по меньшей мере в 5 раз, или по меньшей мере в 10 раз сильнее CRIg человека с нативной последовательностью SEQ ID NO:2.
7. Вариант по п.1, включающий замену аминокислот в одном или нескольких положениях, выбираемых из группы, состоящей из положений 8, 14, 18, 42, 44, 45, 60, 64, 86, 99, 105 и 110 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2.
8. Вариант по п.1, включающий замену аминокислот в одном или нескольких положениях 60, 64, 86, 99, 105 и 110 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2.
9. Вариант по п.1, включающий
(i) одну или несколько замен, выбираемых из группы, состоящей из E8W, W14F, E84Y/W14F, P45F, G42D/D44H/P45F, Q60I, Q64R, Q60I/Q64R, M86Y, M86W, M86F, M86W/Q9R, M86F/Q99R, K110D, K11N, Q105R/K110N, Q105R/K110Q и Q105К/K110D;
(ii) одну или несколько замен, выбираемых из группы, состоящей из Q64R/M86Y, Q60I/Q64R/E8Y, Q60I/Q64R/G42D, Q60I/Q64R/P45F, Q60I/Q64R/G42D/D44H/P45F, Q60I/Q64R/M86Y, Q60I/Q64R/Q105R, Q60I/Q64R/Q105K, Q60I/Q64R/K110N, Q60I/Q105R/K110N, M86Y/E8Y, M86Y/G42D/D44H/P45F, M86Y/P45F, M86Y/G42D/D44H/P45F и M86Y/Q99K/M86Y/Q99R/M86Y/Q105R/M86Y/Q105K/M86Y/Q105R/K110N;
(iii) одну или несколько замен, выбираемых из группы, состоящей из Q60I, Q64R, Q60I/Q64R, M86Y, Q99L, Q105K/K110D, E8W/Q105R/K110N, Q64R/M86Y, Q60I/Q64R/E8Y, Q60I/Q64R/G42D, Q60I/Q64R/P45F, Q60I/Q64R/G42D/D44H/P45F, Q60I/Q64R/M86Y, Q60I/Q64R/Q105R, Q60I/Q64R/Q105K, Q60I/Q64R/K110N, M86Y/P45F и M86Y/Q105K; или
(iv) замену Q60I/Q64R/M86Y или Q60I/Q64R/G42D/D44H/P45F
в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2.
10. Химерная молекула, включающая вариант по любому из пп.1-9.
11. Химерная молекула по п.10, которая является иммуноадгезином.
12. Химерная молекула по п.11, в которой указанный вариант CRIg короче, чем непроцессированный CRIg SEQ ID NO:2.
13. Химерная молекула по п.12, включающая внеклеточный домен CRIg.
14. Фармацевтическая композиция, включающая вариант CRIg по любому из пп.1-9 или иммуноадгезин по любому из пп.11-13 в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем.
15. Способ профилактики или лечения комплемент-ассоциированного заболевания или состояния, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества варианта CRIg по любому из пп.1-9 или иммуноадгезина по любому из пп.11-13.
16. Способ по п.15, в котором указанное комплемент-ассоциированное заболевание является воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием.
17. Способ по п.15, в котором указанное комплемент-ассоциированное заболевание выбрано из группы, включающей
(i) ревматоидный артрит (RA), респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), поражение удаленных тканей после ишемии и реперфузии, активацию комплемента во время хирургической операции с искусственным кровообращением, дерматомиоцитоз, пемфигус, люпус-нефрит и проистекающие из него гломерулонефрит и васкулит, искусственное кровообращение, дисфункцию коронарного эндотелия, вызванную кардиоплегией, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит типа II, IgA-обусловленную нефропатию, острую почечную недостаточность, криоглобулемию, антифосфолипидный синдром, возрастную дегенерацию желтого пятна, увеит, диабетическую ретинопатию, аллотрансплантацию, сверхострое отторжение, гемодиализ, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму, аспирационную пневмонию, утрикарию, хроническую идиопатическую утрикарию, гемолитико-уремический синдром, эндометриоз, кардиогенный шок, ишемическую реперфузию и рассеянный склероз (MS);
(ii) воспалительное заболевание кишечника (IBD), системную красную волчанку, ревматоидный артрит, юношеский хронический артрит, спондилоартропатию, системный склероз (склеродерму), идиопатические воспалительные миопатии (дерматомиозит, полимиозит), ксеродерматоз, системный васкулит, саркоидоз, аутоиммунную гемолитическую анемию (иммунную панцитопению, ночную пароксизмальную гемоглобинурию), аутоиммунную тромбоцитопению (идиопатическую тромботическую пурпуру, иммунную тромбоцитопению), тиреоидит (болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, юношеский лимфоцитарный тиреоидит, атрофический тиреоидит), сахарный диабет, иммунное заболевание почек (гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит), демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы, такие как рассеянный склероз, идиопатическую полиневропатию, желчно-почечные заболевания, такие как инфекционный гепатит (гепатит А, В, С, D, Е и другие негепатотропные вирусы), аутоиммунный хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, грануломатозный гепатит и склерозирующий холангит, воспалительные и фиброзные заболевания легких (например, муковисцидоз), глютензависимую энтеропатию, болезнь Уиппла, аутоиммунные или иммунные кожные заболевания, включающие буллезные кожные заболевания, полиморфную эритему и контактный дерматит, псориаз, аллергические заболевания легкого, такие как эозинофильная пневмония, идиопатический фиброз легких и аллергическая пневмония, заболевания, обусловленные трансплантацией, включающие отторжение трансплантата, реакцию трансплантат-против-хозяина, болезнь Альцгеймера, ночную пароксизмальную гемоглобинурию, наследственный ангионевротический отек, атеросклероз и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит типа II;
(iii) указанное комплемент-ассоциированное заболевание является ревматоидным артритом (RA);
(iv) указанное комплемент-ассоциированное заболевание является комплемент-ассоциированным глазным заболеванием.
18. Способ по п.17, в котором указанное комплемент-ассоциированное глазное заболевание выбрано из группы, включающей все стадии возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), увеит, диабетическую и другие обусловленные ишемией ретинопатии, эндофтальмит и другие внутриглазные заболевания, вызванные образованием новых сосудов.
19. Способ по п.18, в котором внутриглазное заболевание, вызванное образованием новых сосудов, выбрано из группы, включающей диабетический отек желтого пятна, патологическую миопию, болезнь Гиппеля-Линдау, гистоплазмоз глаза, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), образование новых сосудов в роговице и образование новых сосудов в сетчатке.
20. Способ по п.17, в котором указанное комплемент-ассоциированное глазное заболевание выбрано из группы, включающей возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), образование новых сосудов в сосудистой оболочке глаза (CNV), диабетическую ретинопатию (DR) и эндофтальмит, в частности, влажную AMD, сухую или атрофическую AMD.
21. Способ по п.17, в котором указанный субъект является человеком.
22. Способ ингибирования продуцирования фрагмента комплемента C3b у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества варианта CRIg по любому из пп.1-9 или иммуноадгезина по любому из пп.11-13.
23. Способ избирательного ингибирования альтернативного пути активации комплемента у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества варианта CRIg по любому из пп.1-9 или иммуноадгезина по любому из пп.11-13.