ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF S1P RECEPTOR AGONIST FOR TREATMENT OF DEMYELINATING DISEASES (VERSIONS) AND METHOD OF ITS OBTAINING

Изобретение относится к области фармакологии и клинической медицины и касается фармацевтической композиции 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободном виде и/или в виде фармацевтически приемлемой соли, или ранее известного под названием FTY720 для лечения, облегчения или задержки течения и/или прогрессирования рассеянного склероза. Предлагаемое изобретение относится к фармацевтическим составам, которые содержат, по меньшей мере, один агонист рецептора S1P для лечения демиелинизированных заболеваний, как то: рассеянный склероз и ассоциированных с этой патологией последствий.
Рассеянный склероз (PC) - хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Рассеянный склероз сопровождается хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к угасанию двигательных и сенсорных функций и долговременной нетрудоспособности. Заболевание возникает в возрасте 15-40 лет. Хотя на текущий момент известны случаи этого диагноза у детей трех лет и старше. Особенностью болезни является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразных неврологических симптомов. Морфологической основой болезни является образование так называемых бляшек рассеянного склероза - очагов разрушения миелина (демиелинизация) белого вещества головного и спинного мозга. Размеры бляшек, как правило, от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, но при прогрессировании заболевания возможно образование крупных слившихся бляшек. У одного и того же больного специальными методами исследования можно выявить бляшки различной степени активности - свежие и старые.
Процесс может протекать по четырем типам моделей болезни рассеянного склероза:
- Рецидивирующе-ослабевающий (RR-MS). Проявляется в виде отдельных двигательных, сенсорных, мозжечковых или визуальных приступов заболевания. Могут длиться более 1-2 недель и могут ослабевать примерно после 1-2 месяцев лечения, а возможно, даже и без лечения. Около 85% пациентов первоначально переносят форму рецидивирующе-ослабевающего (RR) рассеянного склероза (MS), но в течение 10 лет примерно у половины из них развивается форма вторично прогрессирующего MS.
- Вторично-прогрессирующий (SP-MS). Характеризуется постепенно возрастающей беспомощностью с рецидивами, хотя возможно, и без них. Как правило, в период вторично-прогрессирующего MS, возникает инвалидность, выражающаяся в нетрудоспособности, вплоть до необратимой.
- Первично-прогрессирующий (PP-MS). Болезни протекает с самого начала без каких-либо рецидивов или ремиссий, возникает примерно у 15% больных MS.
- Прогрессивный рецидивирующий (PR-MS). Прогрессирующее заболевание, с самого начала характерны выраженные острые рецидивы. В периоды между рецидивами идет неуклонное развитие болезни.
Поскольку само заболевание, впрочем, как и последствия сопровождаются выраженными нарушениями качества жизни: снижении трудоспособности и социальной активности человека, существует выраженная необходимость в эффективных лекарственных средствах для лечения демиелинизационных заболеваний - рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре. Применение такого лекарственного средства должно характеризоваться клиническим признаками, которое будет проявляться в виде уменьшения, смягчения, стабилизации или облегчения симптомов заболевания.
Уже известны лекарственные средства, комбинации, содержащие, по крайней мере, один агонист рецептора S1P и другое терапевтически активное вещество, или же композиции, содержащие, по крайней мере, один агонист рецептора S1P и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Предложенные составы обладают терапевтически полезным воздействием на демиелинизационные заболевания, такие как рассеянный склероз.
Агонист S1P-рецептора является средством, ускоряющим миграцию лимфоцитов (ХЛ), которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения, в основном необратимого, лимфоцитов из кровообращения во вторичную лимфатическую ткань, не оказывая при этом общей иммуносупрессии.
Агонисты S1P-рецептора являются типичными аналогами сфингозина, такими как 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол или 2-аминопропанола. Особенно предпочтительным агонистом S1P-рецептора является соединение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например в форме гидрохлорида.
Известны следующие публикации, характеризующие описываемое соединение. Международная заявка WO 2006058316 «Режим дозирования модулятора S1P рецепторов или его агонистов в лечении пациентов после трансплантации или пациентов, страдающих от аутоиммунных заболеваний или расстройств»; WO 2005123104 «Метод лечения пациентов, страдающих от раковых заболеваний»; WO 2004113330 «Новый класс соединений иммунодепрессантов, используемых в лечении или профилактике заболеваний или расстройств через воздействие на лимфоциты, в частности болезней, ассоциированных с передачей сигнала через EDG рецептором»; заявка РФ 2007136602 «Применение модуляторов рецептора S1P в офтальмологии»; заявка РФ 2009102278, описывающая «Модуляторы рецептора S1P для лечения рассеянного склероза»; заявка РФ 2008117083 «Бициклические ароматические соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназы-2, активируемой митогенактивируемой протеинкиназой; заявка РФ 2009115439 «Фармацевтические композиции, включающие модулятор S1P»; заявка РФ 2007133561 «Индукция антилимфоцитарного антитела комбинацией агониста/модулятора РЕЦЕПТОРА S1P и иммунносупрессивных лекарственных средств»; заявка РФ 2007124327 «Курс лечения с использованием агониста рецептора S1P»; заявка US 2011124605 «Использование агониста рецептора S1P»; заявка WO 2011041146 «Режим дозирования модуляторов рецептора S1P»; заявка US 2004235794 «Средство для лечения болезней органов дыхания, которое включает регулятор сфингозин-1-фосфат рецепторов»; заявка ЕР 2209493 «Композиция, включающая модулятор рецепторов S1P»;
Известны следующие статьи.
Antagonism of Sphingosine-1-Phosphate Receptors by FTY720 Inhibits Angiogenesis and Tumor Vascularization, /Kenneth LaMontagne et al. Cancer Res. January 2006, 66, 221-231/; Seminars in Cell & Developmental /Biology Volume 15, Issue 5, October 2004, Pages 513-520 Timothy Hla, Biology of Lysophosphatidic Acid and Sphingosine 1-phosphate and Polarity in Mammalian Development/; Effects of a novel immunomodulating agent, FTY720, on tumor growth and angiogenesis in hepatocellular carcinoma /Ho JW, Man K, Sun CK, Lee TK, Poon RT, Fan ST. Mol Cancer Ther. 2005 Sep; 4(9): 1430-8./; FTY720 in relapsing MS: results of a double-blind placebo-controlled trial with a novel oral immunomodulator /23/06/2005 Kappos L, Radue EW, Antel J, et al./; Developing therapeutics for the treatment of multiple sclerosis /David J Virley NeuroRx 2(4): 638-49 (2005) PMID 16489371/; Angiogenesis in multiple sclerosis: is it good, bad or an epiphenomenon? / Kirk S, Frank JA, Karlik S. J Neurol Sci. 2004 Feb 15; 217(2): 125-30.
Таким образом, из уровня техники известно использование в медицинской практике при различных заболеваниях модуляторов рецептора S1P. Эффективными представителями данного класса являются 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол и его фармацевтически приемлемые соли.
Однако при создании лекарственных форм с соединениями, относящиеся к аминодиолам, имеют место значительные трудности, особенно при создании их твердых форм, стабильных при хранении. Известные твердые лекарственные формы описаны, например, в заявках РФ 2009115439 и РФ 2009105403.
В качестве наиболее близкого аналога может быть указана заявка WO 2004089341, раскрывающая таблетки и капсулы, содержащие агонист рецепторов S1P, такой как FTY720, и вспомогательные вещества, включающие маннитол, производные целлюлозы, гидрогенизированные масла, смазывающие, например, стеарат магния.
Целью описываемого изобретения является обеспечение стабильной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество действующего вещества с дешевыми фармацевтически разрешенными в производстве вспомогательными веществами, и более простую технологическую реализацию.
Предлагаемая фармацевтическая композиция обладает высокой терапевтической эффективностью в отношении демиелинизированных заболеваний, особенно рассеянного склероза или ассоциированных с ним последствий и патологий.
Для реализации предлагаемого изобретения композиция, которая включает модулятор рецептора S1P, не содержит сахарный спирт и полиэтиленгликоль, которые приводят к образованию недопустимых примесей при хранении.
Для обеспечения доставки терапевтически эффективной дозы модулятора рецептора S1P фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбирают для оптимизации стоимости, облегчения и стабильности процесса производства. Важным условием для вспомогательных веществ является инертность, химико-физическая совместимость с активным ингредиентом.
Так, по данному изобретению предлагается включение в композицию первого активного агента или в свободной форме, и/или в виде любой фармацевтически приемлемой соли и включение сопутствующих вспомогательных веществ для формирования соответствующей лекарственной формы и варианта распадения лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте.
С целью реализации данного изобретения авторы предлагают фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически активное соединение, а именно 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Важный технологический и фармакологический фактор, для вспомогательных веществ - безусловным моментом является инертные химико-физические свойства и также по химико-физическим параметрам - это совместимость с 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диолом и/или его фармацевтически приемлемой солью.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают неорганические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, сукцинат, соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с диосновными аминокислотами, такими как лизин.
Фармацевтические вспомогательные вещества, которые используются в заявленных твердых лекарственных формах, таких как: таблетки, капсулы, гранулы, пастилки и т.п., включают молочный сахар (лактозу) в виде различных форм: альфа-лактоза или бета-лактоза, моногидрат лактозы, моногидрат альфа-лактозы, безводная альфа-лактоза и бета-лактоза и агломерированная лактоза, крахмал и/или производное крахмала, такое как ацетилированный крахмал или натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированный крахмал, модифицированные крахмалы, например натрия крахмал гликолат, желатин, связующее, выбранное из группы, включающей кислоту альгиновую, натриевую соль альгиновой кислоты, амилопектин, агар-агар или их смеси, смазывающее, такое как тальк, и/или парафин, и/или твин, в частности твин-80.
Введение крахмала, обладающего противоскользящими свойствами, позволяет уменьшить содержание других подобных вспомогательных веществ - талька - и исключить стеарат кальция.
Выбранные разбавители, лактоза (молочный сахар), крахмал и производные крахмала, имеют свойство и дезинтегрирующих, и связующих веществ, и эти дополнительные факторы используются по представленному изобретению при технологии изготовления описываемой лекарственной композиции. С целью обеспечения их быстрого механического разрушения во влажной и/или жидкой среде добавляют дезинтегрирующие вещества, в том числе и для облегчения растворения и повышения биодоступности активного компонента.
Связующие вещества применяют для грануляции для повышения концентрации терапевтически активного вещества или веществ и других вспомогательных ингредиентов в образующихся гранулах. Связующий ингредиент вносят для повышения текучести смеси и дальнейшего прессования.
Смазывающие вещества в производстве твердых лекарственных формах используют для исключения технологических проблем, например налипание таблеточной массы на производственные поверхности, и для уменьшения налипания во время стадий прессования таблетки, а также для предотвращения «спекания» массы при хранении в случае других форм.
Одним из предпочтительных вариантов является использование двух дезинтегрирующих веществ, например желатинированного крахмала и амилопектина.
Неожиданно было обнаружено, что на показатели качества лекарственной формы положительно влияет введение желатина в состав композиции в определенных количествах.
Согласно изобретению композиция может быть выполнена в виде вариантов.
Первый вариант предусматривает фармацевтическую композицию агониста рецептора S1P для лечения демиелинизированных заболеваний в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, которая содержит в качестве активного начала 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободном виде и/или в виде его фармацевтически приемлемой соли, в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал и/или производное крахмала, выбранное из ацетилированного крахмала, натриевой соли карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированного крахмала, натрия крахмал гликолата, желатин, связующее, выбранное из группы, включая кислоту альгиновую, натриевую соль альгиновой кислоты, амилопектин, агар-агар, или их смеси, смазывающее, выбранное из группы тальк и/или парафин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
и/или его фармацевтически приемлемая соль
0,25-1
Лактоза
45-70
Крахмал (и/или производные крахмала)
20-38
Желатин пищевой
1-2
Смазывающее
1-15
Связующее
Остальное
В частном случае тальк может содержаться в количестве 1-1,5 мас.%.
Также в частном случае композиция может содержать в качестве производного крахмала желатинированный крахмал, а в качестве связующего амилопектин.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения молочный сахар (лактоза) составляет около 45-65% от массы композиции, желатинированный крахмал 5-15%, тальк составляет примерно от 1-10% и парафин, но не обязательно, составляет примерно от 0,2-2,0%.
Другим вариантом является фармацевтическая композиция агониста рецептора S1P для лечения демиелинизированных заболеваний в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащая в качестве активного начала 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободном виде и/или в виде его фармацевтически приемлемой соли, в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал и/или производные крахмала, выбранные из ацетилированного крахмала, натриевой соли карбоксиметилового эфира крахмала, желатинированного крахмала, натрия крахмал гликолата, желатин, тальк в смеси со вторым смазывающим агентом, выбранным из парафина и/или твина-80 при следующих соотношении мас.%:
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
и/или его фармацевтически приемлемая соль
1,0-2,0
Лактоза
30-45
Крахмал (и/или производные крахмала)
30-45
Желатин пищевой
6-12
Тальк
1-6
Смазывающее
4-15
В некоторых других вариантах осуществления 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет 1,0% от массы композиции, лактоза (молочный сахар) - 30,0-45,0%, Твин, предпочтительно Твин-80, составляет 5-15%, наиболее предпочтительно 10,5%, желатинированный крахмал - 11,0%, тальк и желатин - 6,0%, парафин, не обязательно, составляет около 4,0%.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, но не обязательно, в форме таблеток. Это позволяет обеспечить необходимую точность дозирования активного вещества и максимальную технологичность последующей фасовки.
Данное соотношение вспомогательных веществ обеспечивает показатель распадаемости до 10-15 минут, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.
Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол и/или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с частью лактозы, затем постепенно при перемешивании добавляют остальное количество лактозы, вводят остальные вспомогательные вещества, при условии что желатин используют в виде 5% раствора, для получения твердой лекарственной формы.
Способ получения твердой лекарственной формы по данному изобретению включает стадию приготовления тритурационной смеси. Это позволяет обеспечивать равномерное смешение компонентов. Также для наиболее равномерного распределения желатин добавляют в форме 5%-ного раствора. Данные отличия являются технологическими преимуществами заявленного способа по сравнению с аналогами и обеспечивают оптимальную биодоступность активного вещества. Введение остальных вспомогательных компонентов зависит от требуемой формы и может быть осуществлено общепринятыми в фармации методами. Например: гранулирование, опудривание и прессование - в случае таблеток, гранулирование или смешивание и наполнение полученными гранулами или порошком капсул и т.д.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Пример композиции в виде таблеток, мас.% (состав по первому варианту).
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
1
Молочный сахар
70
Ацетилированный крахмал
20
Желатин пищевой
2
Кислота альгиновая
6
Парафин
1
Пример 2. Способ получения композиции в форме таблеток для лечения, облегчения или задержки прогрессирования рассеянного склероза.
1) Приготовление тритурационной смеси. Для обеспечения равномерного смешения небольшого количества 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола с другими компонентами изначально подготавливают его смесь в молочном сахаре, затем последовательно добавляют порции молочного сахара и тщательно перемешивают.
2) Получение влажного гранулята. В реактор-смеситель загружают молочный сахар, предварительно подготовленную смесь 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола и молочного сахара, крахмал (и/или производные крахмала) в количестве около 95% от его общей массы, смесь перемешивают в течение нескольких минут, затем увлажняют 5%-ным раствором желатина в несколько порций до получения равномерно увлажненной массы, перемешивают еще в течение нескольких минут. Далее смесь-массу выгружают из смесителя и гранулируют, используя гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,5 мм и передают на сушку гранулята.
3) Сушка и сухое гранулирование. Влажный гранулят высушивают в сушилке при температуре (55±5)°C в течение 50-60 мин. Остаточная влажность предпочтительно должна составлять (3,0±0,5)%. Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором в сушилку подогретого до (60±5)°C воздуха. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,50 мм. Сухой гранулят передают на этап формирования таблет-массы и дальнейшего таблетирования.
4) Приготовление таблеточной массы.
В реактор для получения таблет-массы загружают сухой гранулят, тальк, оставшееся количество крахмала и, при необходимости, размолотые в грануляторе некондиционные таблетки, все перемешивают в течение 15 мин и выгружают в емкость.
Таблеточную смесь передают на стадию таблетирования.
5) Таблетирование. Таблетирование производят на прессе. Смесь периодически подают с интервалом в несколько мин. Во время таблетирования с определенной периодичностью контролируют среднюю массу таблеток, внешний вид. Полученные таблетки направляют на стадию расфасовки и упаковки. Таблетки составляют 0,00025; 0,0005; 0,001 г.
Пример 3-4 ведут аналогично примерам 1 и 2, но в качестве производных крахмала используют натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала и натрия крахмал гликолат соответственно.
Пример 5. Пример композиции в виде таблеток, мас.%: (состав по первому варианту).
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
0,50
Молочный сахар
68,57
Желатинированный крахмал
26,81
Желатин пищевой
1,67
Амилопектин
1,0
Тальк
1,45
Пример 6 Пример композиции в форме гранул (состав по первому варианту).
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
0,25
Лактоза
45,00
Крахмал
38,00
Желатин
1,00
Смесь талька и парафина
15,00
Связующее - натриевая соль альгиновой кислоты
0,75
Примеры 7-8 ведут аналогично примеру 6, но в качестве связующего берут в одном примере агар-агар, а в другом - смесь кислоты альгиновой с натриевой солью альгиновой кислоты.
Пример 9. Пример композиции в форме гранул (состав по второму варианту).
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
1,00
Лактоза
39,18
Крахмал
36,81
Желатин
11,60
Тальк
1,30
Твин-80
10,11
Пример 10. Твердые желатиновые капсулы (состав по второму варианту).
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
2,00
Лактоза
45,00
Крахмал + натрия крахмал гликолат
35,71
Желатин
6,00
Тальк
1,30
Твин-80
9,99
Пример 11
Твердые желатиновые капсулы (состав по второму варианту)
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
2,0
Лактоза
35,0
Натрия крахмал гликолат
35,0
Желатин
12,0
Тальк
1,0
Твин-80
15,0
Пример 12.
Осуществляют аналогично примеру 11, но используют желатинированный крахмал.
Пример 13.
Твердые желатиновые капсулы (состав по второму варианту)
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
1,0
Лактоза
45,0
Натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала
38,0
Желатин
6,0
Тальк
6,0
Парафин
4,0
Пример 14
Аналогично примеру 13, но используют ацетилированный крахмал
Пример 15
Изучение стабильности лекарственных форм.
Стабильность лекарственных форм определяли методом ускоренного старения при хранении в течение месяца при температуре 50°С. Определение характеристик композиции, в том числе примесей, осуществляли методом градиентной жидкостной хроматографии. Содержание ацетиламида в образцах согласно примерам 1, 3, 4 составило 0%. При исключении желатина из рецептуры по примеру 1 - 0.05% и в среднем более 2% других примесей. В случае замены по примеру 3 лактозы на маннит - 3%.
Заявленные фармацевтические композиции стабильны при хранении и имеют срок годности более 2,5 лет.
Пример 16.
Изучение фармакологической активности.
1
3
2
4
5
2
50
1
2
3
4
5
35
35
35
35
35
Модулирующую активность составов определяли с использованием общепринятой методики, а именно с использованием рецепторов S1P человека: S1P, S1P, S1P, S1P и S1P. Функциональную активацию рецептора оценивали, измеряя количество ГТФ [Y-S], связанного с мембранным белком, полученным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, которые устойчиво экспрессируют соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа использовали сцинцилляционные гранулы. Готовили серийные разведения составов по примерам 1, 3, 4 из растворов в ДМСО и добавляли к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным рецептором S1P, экспрессирующим мембранный белок (10-20 мкг в лунке) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl 10 мкМ ГДФ, 0,1% БСА и 0,2 нМ ГТФ [Y-S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [Y-S] отделяли центрифугированием. Измеряли люминесценцию гранул SPA, индуцированную связанным с мембраной ГТФ [Y-S], и рассчитывали величины EC с использованием стандартного программного обеспечения для аппроксимации кривых. Аффинность при связывании с рецептором S1P составила <50 нМ по результатам анализа связывания с ГТФ [-S] с использованием рецепторов S1P, S1P, S1P, S1P или S1P человека. Таким образом, данные препаративные формы могут быть использованы как эффективные модуляторы S1P.
Такое же сродство проявили формы без содержания желатина. Однако при оценке биодоступности абсолютная биодоступность при приеме внутрь таких форм составила 93%, а в случае композиций по изобретению - 94%
Композицию согласно изобретению можно вводить с дополнительными фармацевтическими агентами. Заявленные составы можно комплектовать в набор, например, с интерферонами при их содержании до 1 MIU. Также их можно комбинировать с ингибитором mTOR, который включает в себя, но не ограничивается рапамицином (сиролимус) или его производным в общепринятых для них терапевтических дозах.
Таким образом, изобретение обеспечивает создание безопасной лекарственной формы, характеризующейся практическим отсутствием продуктов разложения активного вещества и высокой биодоступностью.