ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНФУЗИИ ДОНОРСКИХ ЛИМФОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

© Коллектив авторов, 2013

Эффективность инфузии донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

О.А. СЛЕСАРЧУК1, Е.В. БАБЕНКО1, Е.В. СЕМЕНОВА1, С.Н. БОНДАРЕНКО1, М.А. ЭСТРИНА1, Е.В. МОРОЗОВА1, О.В. ПАИНА1, В.Н. ВАВИЛОВ1, Б.И. СМИРНОВ2, Л. С. ЗУБАРОВСКАЯ1, Б.В. АФАНАСЬЕВ1

1Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет им. В.И. Ульянова

Efficacy of donor lymphocyte infusion in patients after different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

O.A. SLESARCHUK1, E.V. BABENKO1, E.V. SEMENOVA1, S.N. BONDARENKO1, M.A. ESTRINA1, E.V. MOROZOVA1, O.V. PAINA1, V.N. VAVILOV1, B.I. SMIRNOV2, L.S. ZUBAROVSKAYA1, B.V. AFANASYEV1

'Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University; 2V.I. Ulyanov Saint Petersburg State Electrotechnical University Резюме

Цель исследования. Оценить эффективность инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) с целью профилактики и лечения рецидивов у пациентов после различных видов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Материалы и методы. Проанализированы данные 118 пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови. Алло-ТГСК от совместимого по системе HLA родственного донора выполнены у 49, от совместимого неродственного — у 50, от частично совместимого неродственного — у 2, от гаплоидентичного донора — у 24 пациентов. Показаниями к ИДЛ были рецидив основного заболевания (59 ИДЛ), резистентное течение (40 ИДЛ), «минимальная остаточная болезнь» (16 ИДЛ), снижение донорского «химеризма» (15 ИДЛ) и профилактика рецидива (13 ИДЛ).

Результаты. Ответ на терапию достигнут после 57 (44%) ИДЛ. Число случаев развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после ИДЛ составило 36 (25%), хронической РТПХ — 30 (21%). Использование ИДЛ от совместимого по системе HLA донора, проведение ИДЛ в сроки от Д+100 до 1 года после алло-ТГСК, уровень донорского «химеризма» на момент ИДЛ более 90%, использование начальной дозы ИДЛ менее 1 -106 CD3+/^, а также развитие хронической РТПХ после ИДЛ были ассоциированы с наибольшей частотой ответов на терапию. На уровни общей выживаемости ОВ пациентов с ИДЛ достоверно влияли такие факторы, как сроки проведения ИДЛ, уровень донорского «химеризма» на момент ИДЛ, а также развитие хронической РТПХ после ИДЛ.

Заключение. Выбор оптимальной клеточной дозы, сроков проведения ИДЛ, а также проведение ИДЛ с превентивной и профилактической целью улучшают прогноз у пациентов после алло-ТГСК. На возникновение острой РТПХ после ИДЛ влияют степень совместимости по системе HLA и тип донора. Развитие хронической РТПХ после ИДЛ ассоциировано с наибольшей частотой ответов на ИДЛ и более высокой общей выживаемостью.

Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рецидив основного заболевания, инфу-зия донорских лимфоцитов.

Aim. To evaluate the efficacy of donor lymphocyte infusion (DLI) to prevent and treat recurrences in patients after different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).

Subjects and methods. Data from 118 patients with malignant blood diseases were analyzed. Allo-HSCTs from HLA-matched related donors (n=49), HLA-matched unrelated donors (n=50), partially HLA-matched unrelated donors (n=2), and haploidentical donors (n=24) were performed. The indications for DLI were underlying disease relapse (59 DLIs), resistant disease course (n=40), minimal residual disease (n=16), falling donor chimerism (n=15), and recurrence prevention (n=13).

Results. Therapy response was obtained after 57 (44%) DLIs. There were 36 (25%) and 30 (21%) cases of acute and chronic graft-versus-host reactions (GVHR), respectively. The use of DLI from HLA-matched donors, its performance in the periods of D+100 to one year after allo-HSCT, a donor chimerism level of over 90% at the moment of DLI, the administration of the initial DLI dose of below 1 106 CD3+/kg, and the development of chronic GVHR after DLI were associated with the highest rate of therapy responses. The overall survival rates of patients with DLI were significantly influenced by factors, such as DLI periods, donor chimerism levels at DLI, and the development of chronic GVHR after DLI.

Conclusion. The choice of the optimal dose of cells, the periods of DLI and its preventive administration improve prognosis in patients after allo-HSCT. The occurrence of acute GVHR is affected by the degree of HLA matching and the type of a donor. The development of chronic GVHR after DLI is associated with the highest rate of responses to DLI and higher survival rates.

Key words: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, underlying disease relapse, donor lymphocyte infusion.

Алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических оРТПХ — острая реакция трансплантат против хозяина

стшлдаых клеток: РТПЛ — реакция трансплантат против лейкоза

БРВ — безрецидивная выживаемость ХМЛ — хронический миелолейкоз

ГСК — гемопоэтические стволовые клетки хрРТПХ — хроническая реакция трансплантат против хозяина

ИДЛ — инфузия донорских лимфоцитов ХТ — химиотерапия ОВ — общая выживаемость

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время — единственный эффективный метод излечения многих онкологических, гематологических, врожденных и наследственных заболеваний у пациентов различных возрастных групп [1—8].

Рецидив злокачественного заболевания системы крови — наиболее частая причина неэффективности алло-ТГСК, что является предиктором неблагоприятного прогноза независимо от вида трансплантации [9]. Частота возникновения рецидивов заболевания после алло-ТГСК составляет от 24 до 50% в зависимости от нозологии, а также стадии заболевания на момент проведения трансплантации [10—12]. Терапевтические возможности для пациентов с рецидивом после алло-ТГСК до последнего времени были существенно ограничены, что практически служило основанием для их перевода в категорию, подлежащих паллиативному лечению. В настоящее время в качестве терапии рецидива рассматриваются химиотерапия (ХТ), лучевая терапия либо повторная алло-ТГСК, однако данные опции в целом существенно не улучшают общую выживаемость [13—15]. Одним из методов лечения и профилактики рецидивов после алло-ТГСК, позволяющим преодолеть химиорезистентность заболевания, являются инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ). Данный метод применяется с целью индукции реакции трансплантат против лейкоза (РТПЛ), эффективность которой зависит от вида и стадии заболевания и составляет 70—90% у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), не превышая 10—30% у больных с лимфопролиферативными заболеваниями [16, 17]. Основным осложнением терапии

Сведения об авторах:

Бабенко Елена Витальевна — зав. отд-нием криоконсервации с лабораторией контроля качества гемопоэтических клеток СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой Семенова Елена Владимировна — к.м.н., доц. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Бондаренко Сергей Николаевич — к.м.н., зав. отд-нием трансплантации костного мозга для подростков СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой

Эстрина Мария Аркадьевна — зав. отд-нием клинической трансфузиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой

Морозова Елена Владиславовна — к.м.н., доц. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, зав. отд-нием трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболеваниями СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой Паина Олеся Владимировна — зав. приемным покоем, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой Вавилов Владимир Николаевич — к.м.н., зав. отд-нием трансплантации костного мозга для взрослых, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой

Смирнов Борис Иванович — к.т.н., доц. каф. радиотехнических систем, Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет им. В.И. Ульянова

Зубаровская Людмила Степановна — д.м.н., проф. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Афанасьев Борис Владимирович — д.м.н., проф., зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, дир. ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

ИДЛ, ограничивающим ее использование, является острая реакция трансплантат против хозяина (оРТПХ), патогенез которой неразрывно связан с РТПЛ. Развитие оРТПХ наблюдается у 30—50% пациентов после ИДЛ, при этом только у 40% из них оРТПХ имеет клинически значимые проявления, у 10% пациентов может стать причиной смерти [11, 18—22]. Ввиду высокой эффективности ИДЛ на начальных этапах развития рецидива актуально применение ИДЛ под контролем мониторинга минимальной остаточной болезни и уровня донорского «химе-ризма» как критерия полного или неполного приживления трансплантата [23, 24]. С целью усиления эффективности ИДЛ установлена целесообразность применения комбинации ИДЛ с химиотерапией (ХТ), так называемой таргетной терапией, а также рекомбинантными факторами роста (интерлейкин-2, интерферон-а и др.) [16, 25— 33]. С целью профилактики оРТПХ в качестве продукта для иммуноадаптивной терапии вместо классического введения ИДЛ разрабатываются методы клеточной селекции субпопуляций лимфоцитов, а также комбинации ИДЛ с иммуносупрессивными препаратами [34, 35]. Ввиду отсутствия стандартов применения ИДЛ с целью уменьшения риска возникновения оРТПХ, а также усиления эффекта РТПЛ в настоящее время осуществляется оптимизация протоколов на основе изучения доз и режимов введения ИДЛ при различных заболеваниях системы крови и видах алло-ТГСК [36—40].

Целью исследования явилась оценка эффективности различных доз, режимов введения донорских лимфоцитов, а также их комбинаций с дополнительной терапией с целью профилактики и лечения рецидивов у пациентов после алло-ТГСК от совместимых по системе НЬА неродственных, родственных и гаплоидентичных доноров.

Материалы и методы

В исследование включили 118 пациентов после алло-ТГСК за период 2001—2011 гг. (за исключением 1 пациента, которому алло-ТГСК была проведена в 1995 г.). Работа выполнялась на базе клиники трансплантации костного мозга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, с 2007 г. — клиники «Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой». Демографические характеристики, распределение пациентов в зависимости от диагноза и стадии заболевания представлены в табл. 1.

Ввиду развития раннего рецидива 7 пациентам были выполнены повторные алло-ТГСК от тех же доноров: 3 пациентам с острым лимфобластным лейкозом, 3 — с острым монобластным лейкозом, 1 пациенту с миелодиспластическим синдромом. Таким образом, всего было выполнено 125 алло-ТГСК. Характеристики проведения алло-ТГСК представлены в табл. 2.

У каждого пациента было от 1 до 4 показаний к ИДЛ (всего 143). Показаниями к ИДЛ являлись резистентное течение основного заболевания после алло-ТГСК (у 40 пациентов), рецидив (у 59), персистирование признаков «минимальной остаточной болезни» (у 16), снижение донорского «химеризма» (у 15). Профилактически ИДЛ применяли при заведомо высоком риске развития рецидива острого лейкоза (у 13 пациентов). В связи с разными показаниями каждому больному было выполнено от 1 до 6

Контактная информация:

Слесарчук Ольга Александровна — врач-педиатр, отд-ние трансплантации костного мозга для подростков СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой; тел.: +7(911)191-0003; e-mail: olga.slesarchuk@gmail.com

Таблица 1. Характеристика пациентов в зависимости от возраста, пола, диагноза и стадии заболевания на момент алло-ТГСК

_ Значение

Параметр ---—

абс. %

Возраст, годы* 22,5

Пол:

мужчины 74 63

женщины 44 37

Диагноз:

острый лимфобластный лейкоз 37 31,4

лимфома (лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома) 18 15,3

острый миелоидный лейкоз 44 37,3

миелодиспластический синдром 8 7

хронический миелолейкоз 11 9

Стадия на момент первой алло-ТГСК:

ремиссия/хроническая фаза 50 42

рецидив, резистентное течение/акселерация, бластный криз 68 58

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — данные представлены в виде медианы (разброс).

Таблица 2. Характеристики проведения алло-ТГСК

Параметр

Значение

абс.

Источник ГСК: КМ ПСКК КМ + ПСКК

ПСКК + ГСК пуповинной крови Тип донора, совместимость по системе НЬЛ: неродственный, совместимый неродственный, частично совместимый родственный, совместимый родственный, гаплоидентичный Режим кондиционирования: миелоаблативный (МАК) немиелоаблативный (РИК) Число клеток CD34+ 106/кг массы тела реципиента* Иммуносупрессивная терапия в составе режима кондиционирования:

антилимфоцитарный иммуноглобулин _алемтузумаб/ритуксимаб_

51 55 18 2

50 2

49 24

61 94

64 12

4,85

41

44,2 14

0,8

40 1,6 39,2 19,2

39 61

68 17

Примечание. ГСК — гемопоэтические стволовые клетки; КМ — костный мозг; ПСКК — периферические стволовые клетки крови.

ИДЛ (всего 258). Показания к ИДЛ, сроки проведения терапии и режимы введения представлены в табл. 3.

В виде монотерапии проведено 37 (26%) ИДЛ (23 с профилактической и превентивной целью, 14 с целью терапии рецидива заболевания при небольшом количестве бластов в костном мозге). После ХТ (в периоде аплазии кроветворения), а также в комбинации с рекомбинантными факторами роста (интерлей-кин-2, интерферон-а, грануломоноцитарный колониестимули-рующий фактор) и так называемыми таргетными препаратами (ингибиторы тирозинкиназы, моноклональные антитела) выполнено 106 (74%) ИДЛ (21 с профилактической и превентивной целью, 85 с целью терапии рецидива или резистентного течения заболевания).

Для анализа полученных данных использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Анализ выживаемости проводили по методу Каплан—Майер, используя логран-говый критерий для оценки достоверности различий. При оценке результатов тестирования достоверными считали различия при р<0,05. Многофакторный анализ выполняли с помощью метода пошаговой логистической регрессии. Обработку результатов

проводили с использованием стандартного пакета статистических программ Excel 10.0, Microsoft, Inc., 2002 и SPSS, version 19, StatSoft, Inc.

Если показание к ИДЛ у больного было единственным, то общую выживаемость (ОВ) оценивали от момента первой ИДЛ в структуре данного показания, если было несколько показаний, то точкой отсчета была дата первой инфузии при последнем показании. Ответом на терапию считали достижение полной или частичной (уменьшение объема опухолевой массы) ремиссии заболевания, увеличение уровня донорского «химеризма» после ИДЛ. В связи с затруднительной оценкой непосредственного ответа при профилактических ИДЛ ответ на терапию оценивали только при ИДЛ, использованных с терапевтической и превентивной целью («=130).

Результаты

Период наблюдения за пациентами составил от 2 до 194 мес с момента проведения первой алло-ТГСК и от 16

Таблица 3. Показания к ИДЛ, сроки проведения, дозы и режимы введения

Параметр

Значение

абс.

Показания к ИДЛ: терапевтические:

резистентное течение Рецидив

превентивные/профилактические: минимальная остаточная болезнь

снижение донорского «химе-ризма»

профилактика рецидива Сроки проведения ИДЛ: до Д+100 после Д+100 Режим введения:

однократное введение эскалированный режим Доза ИДЛ*:

начальная CD3+/кг

99 40 59 44

16

15 13

59 84

71

72

69 28 41 31

11

11

9

41

59

50 50

1 104—1 108 (1' 1-104—3,3-108 (3

106) ,5-106)

дней до 102 мес с момента начала терапии ИДЛ. Пятилетняя ОВ всех 118 пациентов, включенных в исследование, равна 23%.

Оценка непосредственного ответа при профилактических ИДЛ затруднительна, в связи с чем ответ оценивали только после превентивных и терапевтических ИДЛ («=130). Общее число ответов на терапию ИДЛ достигло 57 (44%), из них полных 45 (35%). Длительность ответа составила от 1 до 68 мес.

В ходе однофакторного анализа выявлена взаимосвязь между источником ГСК, совместимостью по системе НЬА донора и реципиента и частотой ответа на ИДЛ. Наибольшее число ответов наблюдалось при использовании ИДЛ от совместимого неродственного донора — 31 (58%; р=0,007) либо от совместимого (родственного и неродственного) донора — 50 (48%; р=0,027), наименьшее — от гаплоидентичного донора — 6 (25%; р=0,043) (рис. 1).

Совместимость по системе НЬА реципиента и донора также достоверно влияла на ОВ пациентов, получивших ИДЛ: 25% — при полной совместимости по системе НЬА, 19% — при гаплоидентичности (рис. 2).

По итогам многофакторного анализа у пациентов, получивших ИДЛ с терапевтической и превентивной целью, частота ответа на ИДЛ достоверно коррелировала с такими факторами, как совместимый по системе НЬА неродственный донор, сроки проведения ИДЛ в период от Д+100 до 1 года, уровень донорского «химеризма» на момент терапии ИДЛ более 90%, начальная доза ИДЛ менее 1-106 СБ3+/кг, развитие хронической реакции трансплантат против хозяина (хрРТПХ) после ИДЛ (табл. 4).

Сроки проведения терапии ИДЛ после Д+100 были ассоциированы с более высокой 4-летней ОВ пациентов по сравнению с более ранними сроками: 29 и 18% соответственно (р=0,012) (рис. 3, а). На ОВ также достоверно влиял уровень донорского «химеризма» на момент проведения ИДЛ. ОВ пациентов с уровнем донорского «химе-ризма» более 50% составила 25%, менее 50% — 19% (р=0,007) (рис. 3, б).

Использование ИДЛ до клинического проявления рецидива (с профилактической и превентивной целью) по сравнению с терапевтическим использованием достоверно повышало ОВ, которая составила 46 и 16% соответственно (р=0,000) (рис. 3, в).

Рис. 1. Взаимосвязь ответа на терапию, типа донора и совместимости по системе HLA.

Таблица 4. Факторы, ассоциированные с более высокой частотой ответа на ИДЛ

Параметр Число ответов

абс. % р

Совместимый по системе НЬА родственный и неродственный доноры 50 48 <0,027

ИДЛ в период от Д+100 до 1 года 41 58 <0,055

Уровень донорского «химеризма» на момент терапии ИДЛ более 90% 28 67 <0,002

Начальная доза ИДЛ менее 1-106 CD3+/кг 38 53 <0,013

Развитие хрРТПХ после ИДЛ 21 95 <0,003

Таблица 5. Статус пациентов, получивших ИДЛ после алло-ТГСК, на момент анализа

Показания к ИДЛ/ Терапия рецидива и рези- Превентивные и профилакти- Терапевтические и превентивные/

статус стентности ческие профилактические

Живы 18

р=0,001 р=0,003 р=0,3

Из них в ремиссии 7 14 4

Развитие оРТПХ после ИДЛ отмечено у 36

— от частично совместимых неродственных или гаплои-дентичных родственных доноров («=29; р=0,07).

ХрРТПХ после ИДЛ наблюдали у 30 (21%) больных, из них локальную хрРТПХ у 9 (6%), распространенную хрРПТХ у 21 (15%).

Развитие хрРТПХ после ИДЛ достоверно влияло на ОВ и безрецидивную выживаемость (БРВ) всех пациентов. Четырехлетняя ОВ всех пациентов и 2-летняя БРВ пациентов, ответивших на ИДЛ и получивших профилактические ИДЛ, при развитии хрРТПХ после ИДЛ составили 64 и 53% соответственно (рис. 4).

Умерли 79

— иные причины. На момент анализа живы 39 (33%) пациентов, 25 (64%) — в ремиссии заболевания (табл. 5).

Таким образом, использование ИДЛ оказалось эффективным в 44% случаев. При проведении ИДЛ от совместимых по системе НЬА родственных и неродственных доноров по сравнению с частично совместимыми неродственными и гаплоидентичными донорами наблюдалась большая частота ответов (48%), меньшая частота — при оРТПХ П—]У степени (17,5%), а также более высокая 3-летняя ОВ (25%).

Наибольшая частота ответов наблюдалась после ИДЛ, выполненных в сроки от Д+100 до 1 года (58%), при уровне донорского «химеризма» более 90% (67%), при использовании начальной клеточной дозы менее 1-106 СВ3+/кг (53%), а также при развитии хрРТПХ после ИДЛ.

Более высокая ОВ отмечена после ИДЛ от совместимых по системе НЬА родственных и неродственных доноров, выполненных с превентивной и профилактической целью (46%), в сроки после Д+100 (29%), при уровне донорского «химеризма» более 50% (25%), при развитии хрРТПХ после ИДЛ (64%).

Рис. 2. Трехлетняя ОВ в зависимости от совместимости донора и реципиента по системе HLA.

Обсуждение

Использование ИДЛ является эффективным методом профилактики и лечения рецидивов после алло-ТГСК. По данным литературы, несомненное влияние на эффективность терапии ИДЛ оказывают диагноз, стадия заболевания [16, 17], сроки возникновения рецидива (следовательно применения ИДЛ) [41], использование дополнительной терапии, а также развитие хрРТПХ после ИДЛ [16, 42]. Влияние типа донора [43], режима кондиционирования [44], уровня донорского «химеризма» на момент ИДЛ [43], а также клеточной дозы ИДЛ [17, 19] на эффективность терапии является спорным. На частоту развития оРТПХ после ИДЛ влияют такие факторы, как тип донора и совместимость донора и реципиента [43], сроки проведения терапии ИДЛ [19], уровень донорского «химеризма» [45], клеточная доза [37].

По результатам нашего исследования мы не нашли взаимосвязи между частотой ответов и характеристиками пациентов (пол, возраст), диагнозом, характеристиками

Рис. 4. ОВ (а) и БРВ (б) пациентов в зависимости от развития хрРТПХ после ИДЛ.

а

а

б

б

в

Рис. 3. Четырехлетняя ОВ пациентов, получивших ИДЛ, в зависимости от сроков проведения терапии (а), от уровня донорского «химеризма» на момент ИДЛ (б) и показаний к ИДЛ (в).

алло-ТГСК (режим кондиционирования, источник ГСК), а также между проведением той или иной дополнительной терапии. Совместимость донора и реципиента по системе ИЬЛ, по нашим данным, существенно влияет на

результат использования ИДЛ, показатели ОВ, а также частоту возникновения оРТПХ. Несмотря на сообщения об успешном использовании ИДЛ после гапло-ТГСК [46—48], в нашей группе больных с гаплоидентичным донором ИДЛ проявили наименьшую эффективность. Сопоставимой с данными литературы оказалась значимость сроков проведения терапии, клеточной дозы ИДЛ, а также развития хрРТПХ после ИДЛ.

Уровень донорского «химеризма» на момент проведения ИДЛ оказывает значимое влияние на эффективность терапии. В связи с этим мониторинг «химеризма», а также минимальной остаточной болезни, использование ИДЛ на более ранних этапах, до клинических проявлений рецидива, может улучшить прогноз после алло-ТГСК, особенно у пациентов группы высокого риска.

Заключение

Перспективными направлениями развития терапии с использованием донорских лимфоцитов являются поиск

новых мишеней, генерация специфичных для опухоли лимфоцитов, а также применение в комбинации с ИДЛ

ЛИТЕРАТУРА

1. Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С., Семенова Е. В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Тер арх 2007; 7: 35—42.

2. Зубаровская Л.С., Семенова Е.В., Алянский А.Л., Афанасьев Б.В. Особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Метод. пос. для врачей. СПб 2009.

3. Мелкова К.Н., Пушкарева С.Г. Использование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах: материалы 37-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT). Клин онкогематол 2011; 2: 178—180.

4. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Любимова Л.С. и др. Трансплантация гемопоэтических клеток в Российской Федерации (отчет Межрегионального регистра за 1996—2006 гг.). Гематол и трансфузиол 2007; 6: 31—36.

5. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М: Медицинское информационное агентство 2003.

6. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтиче-ских стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта) Тер арх 2007; 7: 30—35.

7. Soiffer J.R. Stem Cell Transplantation for Hematologic Malignancies. Totowa, New Jersey: Humana Press 2004.

8. Thomas E.D., Storb R., Gift R.A. et al. Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1975; 292: 832—843.

9. Giralt S.A., Champlin R.E. Recurrence of the underlying malignant disease. In: Atkinson K (ed.). Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2000: 878—888.

10. Goldman J.M., Majhail N.S., Klein J.P. et al. Relapse and late mortality in 5-year survivors of myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia in first chronic phase. J Clin Oncol 2010; 28 (11): 1888—1895.

11. Porter D.L., Levine J.E. Graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia after donor leukocyte infusion. Seminars in Hematol 2006; 43 (1): 53—61.

12. Van den Brink M.R.M., Porter D.L., Giralt S. Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Therapy. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 138—145.

13. ShawB.E., RussellN.H. Treatment options for the management of acute leukemia relapsing following an allogeneic transplant. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 495—503.

14. Formankova R., Sedlacek P., Keslova P. et al. Adoptive immunotherapy, chemotherapy, and second allogeneic transplant in the treatment of post-transplant relapse of acute leukemia in children: a single center experience. Leuk Lymphoma 2010; 51 (10): 1936—1940.

15. Kroger N. Approaches to relapse after allogeneic stem cell transplantation. Cur Opin Oncol 2011; 23: 203—208.

16. Kolb H.J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes. Blood 2008; 112: 4371—4383.

препаратов усиливающих иммунный эффект без увеличения риска развития оРТПХ.

17. DeolA., Lum L.G. Role of donor lymphocyte infusions in relapsed hematological malignancies after stem cell transplantation revisited. Cancer Treat Rev 2010; 36 (7): 528—538.

18. Collins J.R.H., Goldstein S., Giralt S. et al. Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 511—516.

19. Dazzi F., Szydlo R.M., Apperley J.F., Goldman J.M. Prognostic factors for acute graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusions. Blood 2002; 100 (7): 2673—2674.

20. Huff C.A., Fuchs E.J., Smith B.D. et al. Graft-versus-host reactions and the effectiveness of donor lymphocyte infusions. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 414—421.

21. Marks D.I., Lush R., Cavenagh J. et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 100: 3108—3114.

22. Raiola A., Van Lint M., Valbonesi M. et al. Factors predicting response and graftversus-host disease after donor lymphocyte infusions: a study on 593 infusions. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 687.

23. Rettinger E., Willasch A.M., Kreyenberg H. et al. Preemptive immunotherapy in childhood acute myeloid leukemia for patients showing evidence of mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2011; 118 (20): 5681—5688.

24. Candoni A., Tiribelli M., Toffoletti E. et al. Quantitative assessment ofWT1gene expression after allogeneic stem cell transplantation is a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Eur J Haematol 2009; 82 (1): 61—68.

25. Желнова Е. И., Менделеева Л.П., Любимова Л.С. и др. Эффективность терапии лимфоцитами донора и интерлейкином-2 у пациента с двумя посттрансплантационными рецидивами острого миелоидного лейкоза. Тер арх 2007; 8: 67—69.

26. Inamoto Y., Fefer A., Sandmaier B.M. et al. A Phase I/II Study of Chemotherapy Followed by Donor Lymphocyte Infusion plus Interleukin-2 for Relapsed Acute Leukemia after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: 1308—1315.

27. Posthuma E.F.M., Marijt E.W.A.F., Barge R.M.Y. et al. a-Interferon with Very-Low-Dose Donor Lymphocyte Infusion for Hematologic or Cytogenetic Relapse of Chronic Myeloid Leukemia Induces Rapid and Durable Complete Remissions and Is Associated with Acceptable Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10: 204—212.

28. Choi S.J., Lee J.H., Lee J.H. et al. Treatment of relapsed acute lymphoblastic leukemia after allogeneic bone marrow transplantation with chemotherapy followed by G-CSF-primed donor leukocyte infusion: a prospective study. Bone Marrow Transplant 2005; 36: 163—169.

29. Levine J., Braun T., Penza S. et al. Prospective trial ofchemotherapy and donor leukocyte infusions for relapse of advanced myeloid malignancies after allogeneic stem cell transplantation. J Clin Oncol 2002; 20: 405—412.

30. Bavaro P., PompettiF, Olioso P. et al. Response to combined use of donor lymphocyte infusions and imatinib mesylate in patients relapsed after allogeneic stem cell transplantation for chronic

myeloid leukemia. 13 th Congress of the European Hematology Association. Haematologica 2008; 93 (137): 0337.

31. Tiribelli M., Sperotto A., Candoni A. et al. Nilotinib and donor lymphocyte infusion in the treatment of Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) relapsing after allogeneic stem cell transplantation and resistant to imatinib. Leukemia Res 2009; 33: 174—177.

32. Lubbert M., Bertz H, Wasch R. Efficacy of a 3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 627—632.

33. Bloor A.J.C., Thomson K, Chowdhry N. et al. High response rate to donor lymphocyte infusion after allogeneic stem cell transplantation for indolent non-Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 50—58.

34. Klyuchnikov E., Sputtek A., Slesarchuk O. et al. Purification of CD4+ T cells for adoptive immunotherapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (3): 374—383.

35. Huang X.J., Wang Y, Liu D.H. et al. Administration of short-term immunosuppressive agents after DLI reduces the incidence of DLI-associated acute GVHD without influencing the GVL effect. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 309—316.

36. Dazzi F., Szydlo R.M., Craddock C. et al. Comparison of singledose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 95: 67—71.

37. Guglielmi C., Arcese W., Dazzi F. et al. Donor lymphocyte infusion for relapsed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance of the initial cell dose. Blood 2002; 100: 397—405.

38. Lewalle P., Triffet A., Delforge A. et al. Donor lymphocyte infusions in adult haploidentical transplant: a dose finding study. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 39—44.

39. Simula M.P., Marktel S, Fozza C. et al. Response to donor lymphocyte infusions for chronic myeloid leukemia is dose-dependent: the importance of escalating the cell dose to maximize therapeutic efficacy. Leukemia 2007; 21: 943—948.

40. Vela-Ojeda J., Garcia-Ruiz Esparza M.A., Reyes-Maldonado E. et al. Donor lymphocyte infusions for relapse of chronic myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplantation: prognostic significance of the dose of CD3+ and CD4+ lymphocytes. Ann Hematol 2004; 83: 295—301.

41. Schmid C, Labopin M., Nagler A. et al. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT Acute Leukemia Working Party. J Clin Oncol 2007; 25: 4938—4945.

42. Montero A., Savani B.N., Shenoy A. et al. T-cell depleted peripheral blood stem cell allotransplantation with T cell add back for patients with hematological malignancies: effect of chronic GVHD on outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 1318—1325.

43. Peggs K.S., Thomson K, Hart D.P. et al. Dose-escalated donor lymphocyte infusions following reduced intensity transplantation: toxicity, chimerism, and disease responses. Blood 2004; 103: 1548—1556.

44. Maruyama D., Fukuda T., Kato R. et al. Comparable antileukemia/ lymphoma effects in nonremission patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation with a conventional cytoreductive or reduced-intensity regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 932—941.

45. Huff C.A., Fuchs E.J., Smith B.D. et al. Graft-versus-host reactions and the effectiveness of donor lymphocyte infusions. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 414—421.

46. Or R., Hadar E., Bitan M. et al. Safety and efficacy of donor lymphocyte infusions following mismatched stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 1295— 1301.

47. Rizzieri D.A., Dev P., Long G.D. et al. Response and toxicity of donor lymphocyte infusions following T-cell depleted non-myeloablative allogeneic hematopoietic SCT from 3—6/6 HLA matched donors. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 327—333.

48. Lewalle P., Triffet A., Delforge A. et al. Donor lymphocyte infusions in adult haploidentical transplant: a dose finding study. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 39—44.

Поступила 21.03.2013