Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10033

Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий

Т. А. ЕФИМЕНКО, Л. П. ТЕРЕХОВА, *О. В. ЕФРЕМЕНКОВА

Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе, Москва

Current State the Problem of Antibiotic Resistance of Pathogens

T. A. EFIMENKO, L. P. TEREKHOVA, O. V. EFREMENKOVA Gause Institute of New Antibiotics, Moscow

Рассмотрена проблема антибиотикорезистентности патогенных бактерий, приведены данные по антибиотикам, внедрённым в медицинскую практику с 2000 г. в мире, сведения о существующих программах и стратегиях по борьбе с антибиоти-корезистентностью.

Ключевые слова: антибиотикорезистентность, патогенные бактерии, антибиотики.

The problem of antibiotic resistance of pathogenic bacteria is considered, data on antibiotics introduced into medical practice since 2000 in the world, information about existing programs and strategies to prevention antibiotic resistance are given.

Keywords: antibiotic resistance, pathogens, antibiotics.

Эра антибиотиков началась в 1928 г. с открытия А. Флемингом пенициллина. Однако первые сообщения об устойчивости бактерий к пенициллину появились уже в 1940 г. ещё до начала его широкого применения в клинической практике (рис. 1). С тех пор проблема антибиотикорезистентности усиливается с каждым годом. По оценке Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC — Centers for Disease Control and Prevention) только в США ежегодно резистентными штаммами инфицируются около 2 млн человек, из которых 23000 умирают [1]. По прогнозам к 2050 г. в мире смертность от инфекционных заболеваний, не поддающихся антибиотикотера-пии, составит 10 млн человек в год и выйдет на одно из первых мест наравне с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями [2].

В 2009 г. Американское общество инфекционных болезней [3] выделило шесть особо опасных антибиотикорезистентных патогенных бактерий, объединённых в группу ESKAPE (эти микроорганизмы в процессе селекции приобрели свойство ускользать — escape — от действия современных антибиотиков): Enterococcus faecium (VRE), Staphylococcus aureus (MRSA), Klebsiella spp. и Escherichia coli (с расширенным спектром

© Коллектив авторов, 2019

*Адрес для корреспонденции: 119021, Москва, ул. Большая Пироговская, дом 11, строение 1. НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе

Год выявления устойчивости к антибиотикам

Пенициллин - R Stapkvlococcus sp. 1940 —

Тетрациклин - R Shigella sp. 1959 Метициппин - R Staphylococcus sp. 1962 Пенициллин - R пневмококки 1965 Эритромицин - R Streptococcus sp. 1968

Генгамицин - R Enterococcus sp. 1979 -

Цефтазидим - R Enterobacteriaceae 1987 -

Ванкоъшщш -REnterococcus sp. 1988

Левофпоксацин-R пневмококки 1996

Имипенем - R Enterobacteriace ae 1998 -

XDR туб еркупез 2 ООО

Линезолид - R Staphylococcus sp. 2001 -

Ванкомицин - R Staphylococcus sp. 2002 -

PDR Acinetobacter sp и 2004/5 -

Pseudomonas sp.

Цефтриаксон - R Neisseria 2009 _

gonorrhoeas PDR Enterobacteriaceae Цефтаролпн-R Stapkvlococcus sp. 2011

Год введения антибиотика в медицине кую практику

-1943 Пенициллин

-1950 Тетрациклин

- 1953 Эритромицин

- 1960 Метицишшн

-1967 Генгамицин

- 1972 Ванкомицин

-1985 Имипенем и

цефтазидим

- 1996 Левофпоксацин

- 2000 Линезолид - 2003 Даптомищш

-2010 Цефтаролин

Рис. 1. Временная шкала развития устойчивости к антибиотикам [1].

Примечание. R (resistant) - резистентность; XDR (extensively drug-resistant) - экстенсивная резистентность; PDR (pan-drug-resistant) - панрезистентность.

бета-лактамаз — extended spectrum beta-lactamases (ESBL)), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Однако в феврале 2017 г. опубликовано сообщение ВОЗ уже о двенадцати

Таблица 1. Антибиотикорезистентность бактерий, представляющих угрозу для жизни человека [1]

Штаммы бактерий Инфекции, вызванные данными штаммами Антибиотики, к которым выражена устойчивость

Критический уровень опасности

Acinetobacter baumannii Пневмонии, сепсис Все или почти все медицинские антибиотики, включая карбапенемы

Pseudomonas aeruginosa Пневмония, инфекции мочевыводящих Все или почти все медицинские антибиотики,

путей и крови (при использовании катетеров) включая аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и карбапенемы

Enterobacteriaceae Госпитальные инфекции Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы

Высокий уровень опасности

Enterococcus faecium Госпитальные инфекции, включая инфекции крови и мочевых путей при хирургических вмешательствах МЛУ, в том числе к ванкомицину

Staphylococcus aureus Кожные и раневые инфекции, пневмония MRSA; VRSA

Helicobacter pylori Гастрит, язвенная болезнь и аденокарцинома желудка Кларитромицин и левофлоксацин

Campylobacter Диарея (часто с кровью), лихорадка, в редких случаях, временный паралич Азитромицин или ципрофлоксацин

Salmonella spp. Диарея (иногда с кровью), лихорадка, сепсис Цефтриаксон и ципрофлоксацин

Neisseria gonorrhoeae Гонорея; воспаление уретры, шейки матки, прямой кишки Цефалоспорины, азитромицин, тетрациклин

Средний уровень опасности

Streptococcus pneumoniae Бактериальная пневмония, менингит, инфекции уха, сепсис Пенициллин, антибиотики группы эритромицина

Haemophilus influenzae Поражение органов дыхания, центральной нервной системы и развитие гнойных очагов в различных органах Ампициллин

Shigella spp. Диарея (иногда с кровью), лихорадка и боли Ампициллин, триметоприм/сульфаметоксазол,

в животе, реактивный артрит ципрофлоксацин, азитромицин

Примечание. МЛУ - множественная лекарственная устойчивость; 1ШБА - метициллин-резистентный золотистый стафилококк (те^гаШп-геБ^аг^ Б.аигеиз); VRSA - ванкомицин-резистентный золотистый стафилококк (уапсотуап-геБ^аг^ Б.аигеиз).

особо опасных для человека антибиогикорезис-тентных бактериях [4]. По степени опасности патогенные микроорганизмы были разделены на три группы (критический, высокий и средний уровни опасности) в зависимости от того, насколько осуществимо в современных условиях лечение вызываемой ими инфекции. В первую группу вошли бактерии с множественной лекарственной резистентностью, в частности с устойчивостью к карбапенемам и цефалоспоринам третьего поколения: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae. Во вторую группу включены бактерии Enterococcus faecium (VR), Staphylococcus aureus (MR, VR, VI), Helicobacter pylori, устойчивые к фторхинолонам Campylobacter sp., Salmonella sp. и Neisseria gonorrhoeae. К третьей группе отнесены Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Shigella sp. (табл. 1). Таким образом, одной из важнейших проблем современного здравоохранения является преодоление антибиотикорезистентности бактерий. Этого можно добиться за счёт внедрения в медицинскую практику новых эффективных природных антибиотиков, химической модификации известных антибиотиков, разработки ксенобиотиков, создания направленных средств доставки.

За последние 30 лет количество антибактериальных средств для системного применения,

одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA — Food and Drug Administration), уменьшилось на 75%. С 2000 по 2017 гг. в мировую медицинскую практику были введены всего лишь 31 новый антибиотик и 2 комбинированных препарата (бета-лактам/ингибитор бета-лактамаз), одобренных национальными агентствами. Из них новыми природными антибиотиками являются только 2, 12 являются продуктами трансформации природных антибиотиков и 17 соединений синтезированы искусственно. Из 17 синтетических новых антибиотиков, двенадцать — хинолоны, два — оксазолидиноны, остальные являются единичными примерами нитроимидазола, тио-семикарбазона и диарилхинолина. Из двух природных антибиотиков и 12 полусинтетических к бета-лактамным антибиотикам относятся шесть и три относятся к классу гликопептидов, остальные пять принадлежат к различным другим классам [5—8]. На рис. 2 и в табл. 2 представлены антибиотики, одобренные для клинического применения в период с 2000 по 2017 гг. [8—12]. Среди них лишь один препарат разработан в России — перхлозон (тиоуреидоимино-метилпиридиния перхлорат), который является пероральным лекарственным средством, созданным АО «Фармасинтез» (Москва, Россия) и одобренным в 2012 г. в России для лечения

8 7

g  Новый класс  Существующий класс

I 6 ё

£ 5

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

ГОД

Рис. 2. Количество антибиотиков, одобренных для применения в период 2000—2017 гг. [8—12].

туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью [8, 13].

Сложившийся кризис беспокоит специалистов в области бактериологии, осознающих, что создается катастрофическое положение в области лечения инфекционных заболеваний. С целью предотвращения развития антибиотикоре-зистентности разрабатываются программы и стратегии, создаются общества и ассоциации, принимаются декларации, важнейшими из которых являются:

— «Копенгагенские рекомендации», принятые странами Европейского Союза, 1998 г.;

— «План деятельности общественного здравоохранения по борьбе с антибиотикорезистентно-стью», предложенный Американским обществом микробиологов и рядом ведомств США, 2000 г.;

— «Всемирная декларация по борьбе с антимикробной резистентностью», принятая в Канаде, 2002 г.;

— программа «10 X '20», рассчитанная на разработку 10 новых антибиотиков, эффективных и пригодных для системного применения к 2020 г. [14, 15];

— «Глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам», ВОЗ, 2015 г;

— «Карта устойчивости», содержащая данные об устойчивости по всему миру, создана Центром динамики, экономики и политики заболеваний (CDDEP — The Center For Disease Dynamics, Economics & Policy) [16].

Создана коалиция из 40 малых и средних биофармацевтических компаний, ориентированных на открытие и разработку новых противомикроб-ных препаратов, альянс Биотехнологов Европы, исследующих антимикробную устойчивость (BEAM — Biotechs from Europe innovating in AntiMicrobial Resistance). Большинство компаний —

членов BEAM уделяют основное внимание разработке продуктов, эффективных в отношении 12 патогенов по последнему списку ВОЗ [4]. В частности, члены альянса BEAM разрабатывают инновационные соединения с совершенно новыми механизмами действия — лекарства, которые срочно необходимы для борьбы с растущим числом полирезистентных микроорганизмов [17].

Всемирная ассамблея здравоохранения в мае 2015 г. приняла глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам и сформулировала пять целей [18]:

• Повышение осведомленности и улучшение понимания вопросов устойчивости к проти-вомикробным препаратам посредством эффективной коммуникации, образования и профессиональной подготовки.

• Накопление знаний и фактологической базы за счёт научных исследований и эпиднадзо-ра. Создана система эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (GLASS), которая будет поддерживать стандартизированный подход к сбору, анализу и обмену данными об устойчивости к противомикробным препаратам на глобальном уровне [19].

• Сокращение числа случаев инфицирования путём создания хороших санитарно-гигиенических условий и принятие эффективных мер по профилактике инфекций.

• Оптимизирование использования проти-вомикробных препаратов в охране здоровья человека и животных.

• Подготовка экономического обоснования планомерных инвестиций с учётом потребностей всех стран, увеличение инвестиций в разработку новых лекарственных средств, диагностических инструментов и вакцин и в реализацию других мер.

В этом плане подчёркивается необходимость разработки эффективной концепции «единого

Таблица 2. Антибиотики, введённые в мировую медицинскую практику 2000—2017 гг. [8—12]

Название антибиотика Год, страна Класс Происхождение антибиотика антибиотика (продуцент) Применение

Линезолид 2000 США Оксазолидиноны Синтетический Пневмония, инфекции кожи и инфекции, вызванные Enterococcusfaecium

Телитромицин 2001 ЕС Макролиды Полусинтетический (актинобактерия) Инфекции верхних и нижних дыхательный путей

Биапенем 2001 Япония Карбапенемы Полусинтетический (актинобактерия) Внутрибрюшные инфекции, инфекции нижних дыхательных путей или осложнённые инфекции мочевых путей

Эртапенем 2001 США Карбапенемы Полусинтетический (актинобактерия) Внебольничная пневмония; кожные, внутрибрюшные, почечные, послеоперационные гинекологические инфекции, инфекции мочевыводящих путей

Прулифлоксацин 2002 Япония Фторхинолоны Синтетический Острый хронический бронхит, осложнённые инфекции нижних мочевыводящих путей

Пазуфлоксацин 2002 Япония Фторхинолоны Синтетический Инфекции, вызванные грамположительными и грамотрицательными бактериями

Балофлоксацин 2002 Южная Корея Фторхинолоны Синтетический Инфекции мочевыводящих путей

Даптомицин 2003 США Липопептиды Природный (актинобактерия) Осложнённые инфекции кожи и инфекции крови

Гемифлоксацин 2003 США Фторхинолоны Синтетический Внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит

Дорипенем 2005 Япония Карбапенемы Полусинтетический (актинобактерия) Внутрибольничная пневмония, осложнённые инфекции мочевыводящих путей

Тигециклин 2005 США Тетрациклины Полусинтетический (актинобактерия) Бактериальная пневмония, осложнённые инфекции кожи, внутрибрюшные инфекции

Ретапамулин 2007 США Плевромутилины Полусинтетический (гриб) Импетиго, вызванное Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes

Гареноксацин 2007 Япония Фторхинолоны Синтетический Инфекции верхних и нижних дыхательный путей

Цефтобипрола медокарил 2008 Канада Цефалоспорины Полусинтетический (гриб) Осложнённые инфекции кожи

Ситафлоксацин 2008 Япония Фторхинолоны Синтетический Внебольничная пневмония, инфекции дыхательных путей, осложнённые инфекции мочевыводящих путей

Тебипенем 2009 Япония Карбапенемы Полусинтетический Отоларингологические и респираторные

пивоксил (актинобактерия) инфекции, вызванные устойчивыми штаммами Streptococcus pneumoniae

Телаванцин 2009 США Гликопептиды Полусинтетический (актинобактерия) Осложнённые инфекции кожи

Антофлоксацин 2009 Китай Фторхинолоны Синтетический Обостренный цистит, пиелонефрит, обострение хронического бронхита

Безифлоксацин 2009 США Фторхинолоны Синтетический Бактериальный конъюнктивит

Цефтаролин фосамил 2010 США Цефалоспорины Полусинтетический (гриб) Бактериальные инфекции кожи и бактериальная пневмония

Фидаксомицин 2011 США Тиакумицины Природный (актинобактерия) Clostridium diffiale-ассоциированная диарея

Бедаквилин 2012 США Диарилхинолины Синтетический Туберкулёз

Перхлозон 2012 Россия Тиосемикарбазоны Синтетический Туберкулёз

Тедизолид 2014 США Оксазолидиноны Синтетический Бактериальные инфекции кожи

Деламанид 2014 ЕС Нитроимидазолы Синтетический Туберкулёз

Далбаванцин 2014 США Гликопептиды Полусинтетический (актинобактерия) Бактериальные инфекции кожи

Оритаванцин 2014 США Гликопептиды Полусинтетический (актинобактерия) Бактериальные инфекции кожи

Цефтолозан/ 2014 США Цефалоспорин+ Комбинированный Внутрибрюшные инфекции и инфекции

тазобактам ингибитор бета-лактамаз препарат мочевыводящих путей

Немоноксацин 2014 Тайвань Хинолоны Синтетический Внебольничная пневмония, инфекции кожи и мягких тканей

Финафлоксацин 2014 США Фторхинолоны Синтетический Острый внешний отит, вызванный чувствительными штаммами Pseudomonas aeruginosa и S.aureus

Цефтазидим/ авибактам 2015 США Цефалоспорин + ингибитор бета-лактамаз Комбинированный препарат Внутрибрюшные инфекции и инфекции мочевыводящих путей

Озеноксацин 2015 Япония Хинолоны Синтетический Бактериальные инфекции кожи

Делафлоксацин 2017 США Фторхинолоны Синтетический Бактериальные инфекции кожи

здравоохранения», включающей координацию среди многочисленных международных секторов и субъектов, связанных с медициной и ветеринарией, сельским хозяйством, финансами, окружающей средой и хорошо информированных потребителей. Крайне необходимо, чтобы разработка и производство антибиотиков поддерживались в масштабе, который соответствует нашим возрастающим требованиям. Несомненно, разработка и внедрение в медицинскую практику новых антиЛИТЕРАТУРА

1. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013.

2. O'Neill J. The Review on Antimicrobial Resistance. Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations, 2016 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://amr-review.org/sites/ default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf.

3. Boucher H.W, Talbot G.H., Bradley J.S. et al. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! Clin Infect Dis 2009; 48 (1): 1—12.

4. World Health Organization (WHO). Global priority list of antibiotic- resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.who.int/med-icines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf?ua=1.

5. Butler M.S., Cooper M.A. Antibiotics in the clinical pipeline in 2011. J Antibiot 2011; 64 (6): 413—425.

6. Butler M.S., Blaskovich M.A., CooperM.A. Antibiotics in the clinical pipeline in 2013. J Antibiot 2013; 66 (10): 571—591.

7. Newman D.J., Cragg G.M. Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014. J Nat Prod 2016; 79: 629—661.

8. Butler M.S., Blaskovich M.A., Cooper M.A. Antibiotics in the clinical pipeline at the end of 2015. J Antibiot 2017; 70 (1): 3—24.

9. CenterWatch [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.cen-terwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Ефименко Татьяна Александровна — н. с., Сектор поиска природных соединений, преодолевающих устойчивость бактерий, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе», Москва Терехова Лариса Петровна — д. б. н., профессор, руководитель Отдела микробиологии, заведующий Лабораторией

биотиков должны сопровождаться мерами по контролю за чрезмерным и неоправданным использованием антибиотиков, профилактикой инфекций и надлежащей гигиеной питания.

Благодарность. Авторы выражают благодарность д. м. н. Э. Р. Переверзевой за ценные замечания при работе над текстом обзора. Работа выполнена частично по научному проекту РФФИ № _17-00-00393\17_ от_16.11.2017.

10. FDA Approved Drug Products [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.

11. KEGG DRUG Database [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.kegg.jp/kegg/drug/drug_ja.html.

12. Pharmacodia [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://en.pharma-codia.com/.

13. Gopal P., Dick T. The new tuberculosis drug Perchlozone shows cross-resistance with thiacetazone. Int J Antimicrob Agents 2015; 45 (4): 430—433.

14. Gilbert D.N., Guidos R.J., Boucher H.W. et al. The 10 x '20 Initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs by 2020. Clin Infect Dis 2010; 50 (8): 1081—1083.

15. So A.D., Gupta N., Brahmachari S.K. et al. Towards new business models for R&D for novel antibiotics. Drug Resist Updat 2011; 14 (2): 88—94.

16. The Center for Disease Dynamics, Economics & Policy (CDDEP). Resistance Map. https://resistancemap.cddep.org/.

17. BEAM (Biotech companies in Europe combating AntiMicrobial Resistance) Alliance. http://beam-alliance.eu.

18. World Health Organization (WHO). Global action plan on antimicrobial resistance. http://www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/glob-al-action-plan/en/.

19. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Глобальная система эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (GLASS). http://www.who.int/drugresistance/surveillance/ru/.

таксономического изучения и коллекции культур микроорганизмов, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе», Москва Ефременкова Ольга Владимировна — к. б. н., руководитель Сектора поиска природных соединений, преодолевающих устойчивость бактерий, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе», Москва