Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF METASTATIC COLORECTAL CANCER IN PATIENTS WITH RESECTABLE HEPATIC METASTASES AND IN PRESENCE OF MUTATIONS IN KRAS AND BRAF GENES

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF.
Одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в развитых странах является колоректальный рак (КРР), занимающий 3-е место в структуре онкологической заболеваемости, на долю которого приходится 9,2% смертей, связанных с раком [1]. Следует отметить, что на момент постановки диагноза у 30% больных выявляются синхронные метастазы в печени [2]. В большинстве случаев лечение данной категории больных заключается в проведении курсов паллиативной химиотерапии, однако общая 2-х летняя выживаемость при этом не превышает 10% [3]. Как известно, применение агрессивной хирургической тактики у больных КРР позволяет добиться обнадеживающих отдаленных результатов. Дискутабельным остается вопрос об использовании химиотерапии с последующей радикальной операцией у больных КРР с резектабельными метастазами в печень [4]. Так, в результате применения предоперационного противоопухолевого лекарственного воздействия снижается частота рецидивов и улучшается выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) [5]. Кроме положительного эффекта от химиотерапии, было показано улучшение непосредственных и отдаленных онкологических результатов за счет дополнительного использования таргетных препаратов. В настоящее время определены показания к назначению анти-VEGF и анти-EGFR агентов и доказано, что цетуксимаб эффективен лишь у категории больных с диким типом гена KRAS, а применение бевацизумаба оправдано в случае мутации генов семейства RAS [6].
По данным клинических исследований [7,8], применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных мКРР с неоперабельными метастазами в печени приводит к увеличению частоты радикальных резекций (R0) до 49%. Кроме того, было показано, что использование НАХТ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и не удлиняет сроков госпитализации [9, 10]. Вместе с тем, к недостаткам предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения относится потенциальная токсичность используемых препаратов. В частности, имеются данные о развитии стеатогепатита у 4-11% больных при использовании иринотекана и синусоидального поражения печени в 26-42% случаев после введения оксалиплатина [11]. При этом, по данным Hirokawa F. [12] в результате применения НАХТ на основе препаратов фторпиримидинового ряда, оксалиплатина, иринотекана и бевацизумаба отмечалось статистически значимое снижение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости - 39% и 23% соответственно по сравнению с только хирургическим лечением - 66% и 62% соответственно (р=0,002). Таким образом, в связи с отсутствием четких рекомендаций по лечению больных мКРР и недостаточным объемом доказательной базы в виде рандомизированных исследований, поиск новых лечебных подходов является актуальной задачей современной онкологии.
2
2
2
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [13], включающий в себя 8 курсов индукционной химиотерапии (бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/мвнутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м внутривенно капельно в 1 день, 5-фторурацил 3200 мг/мвнутривенно капельно в течение 48 часов; перерыв между курсами 2 недели) с последующей адъювантной химиотерапией по схеме 1 (капецитабин 500 мг 3 раза в день перорально, циклофосфамид 50 мг в день перорально и бевацизумаб 7,5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 3 недели) или по схеме 2 (бевацизумаб в монорежиме 7,5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 3 недели). Следует отметить, что лечение по указанному способу проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень. При этом мутации в генах RAS и BRAF были обнаружены только в 65% и 9% случаях соответственно. При использовании данного способа комбинированного лечения мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате индукционной химиотерапии объективный ответ опухоли удалось достигнуть у 63% больных, однако полных морфологических регрессий зафиксировано не было. Кроме того, противоопухолевое лекарственное лечение в полном объеме не удалось завершить у 28,5% больных в связи с развившимися токсическими реакциями, прогрессированием опухолевого процесса и летальными исходами (3,4%). Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречались нейтропения III-IV степени (55%), фебрильная нейтропения (11,3%), диарея (13,4%), астения (10,8%), стоматит (3,9%), анорексия (5,2%) и артериальная гипертензия (3,5%). У больных с регрессией опухолевого процесса радикальные операции (R0) удалось выполнить только в 34% случаев. Медиана наблюдения за больными составила 35,9 месяцев, при этом среднее время до прогрессирования не превышало 12 месяцев, и только у 23% больных не было выявлено признаков прогрессирования заболевания по истечении 36 месяцев.
Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.
2
2
2
2
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF, путем проведения курсов противоопухолевого лекарственного лечения, включающего введение бевацизумаба 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекана 165 мг/м внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила 3200 мг/мвнутривенно капельно, проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м, 5-фторурацил вводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без введения бевацизумаба.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:
а) лечение проводят у больных КРР с резектабельными метастазами в печень и при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF;
б) используют 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;
2
2
в) введение лейковорина в дозе 200 мг/м проводят в 1-2 дни, длительность инфузии 5-фторурацила 3200 мг/м сокращена до 46 часов;
г) перерыв между курсами предоперационного и адъювантного лечения составляет 12 дней;
д) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводят у всех больных мКРР.
Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком.
2
2
2
2
Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК+ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (МРТ-ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологического исследования подтверждается диагноз - колоректальный рак с синхронным изолированным поражением печени. После выявления мутаций в генах семейства KRAS и BRAF проводят 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/м внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м внутривенно капельно в 1-2 дни и 5-фторурацил 3200 мг/мвнутривенно капельно в виде 46-часовой инфузии, перерыв между курсами химиотерапии 12 дней. После завершения предоперационного лечения повторно проводится обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняют симультанную радикальнуюя операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без использования бевацизумаба.
Обоснование способа: Выживаемость больных мКРР напрямую зависит от числа пораженных органов-мишеней и количества метастазов в каждом органе. Так, при солитарном поражении печени или легких на фоне комбинированного лечения появляется возможность добиться 5-летней выживаемости у 40-60% больных [14]. Однако при использовании только лекарственной терапии у данной категории больных общая выживаемость не превышает 29 месяцев.
При изолированном поражении печени у больных КРР с успехом применяются резекции метастатических очагов в печени. Показано, что в результате хирургического лечения в радикальном объеме (R0) 40-50% больных переживают 5-летний срок, но у 50-60% больных в различные периоды наблюдения продолжается прогрессирование опухолевого процесса в печени [15]. В связи с этим, в мировой литературе широко обсуждается возможность применения периоперационной химиотерапии с целью повышения резектабельности и воздействия на микрометастазы.
Прогноз жизни больных КРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. Было показано, что назначение схем химиотерапии, сопровождающихся высоким объективным ответом, приводит к увеличению частоты выполнения радикальных резекций [16]. В этих случаях трехкомпонентные схемы химиотерапии являются наиболее оптимальными при выборе тактики лечения [17]. Следует отметить, что по литературным данным количество курсов индукционной терапии не должно превышать 6-ти в связи с риском развития периоперационных осложнений в виде печеночной недостаточности и послеоперационных кровотечений, а также для исключения появления «потерянных» метастазов [18]. Кроме того, для профилактики интраоперационного кровотечения, оперативное вмешательство на печени рекомендуется проводить не ранее, чем через 4 недели после окончания инфузии бевацизумаба, что обусловлено механизмом его действия и периодом полувыведения из организма.
Эффективность трехкомпонентных режимов химиотерапии при мКРР была доказана в ряде работ. Так, в рандомизированном исследовании III фазы (Gruppo Oncologico Nord Ovest) [19], проведено сравнение эффективности дуплета FOLFIRI и триплета FOLFOXIRT с общим количеством курсов химиотерапии, достигающим 12 циклов. Было показано, что частота полных ответов составила 6% и 7% соответственно, однако частичный регресс при FOLFIRI был ниже - 28%, чем при FOLFOXIRI - 53%. Нейтропения, диарея, тошнота/рвота, тромбоцитопения чаще встречались после триплета FOLFOXIRI, однако частота применения симптоматической терапии с целью коррекции токсических реакций при обеих схемах химиотерапии не отличалась. Вместе с тем, применение режима FOLFOXIRI в силу достижения большей частоты объективных ответов по сравнению с FOLFIRI (60% против 34% соответственно), позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени до 36% относительно FOLFIRI - 12% (р=0,017). Следует отметить, что медиана длительности предоперационного лечения составила 5,5 мес. Стеатогепатит выявлен у 5% больных. Интенсивный режим влиял на выживаемость больных: медиана продолжительности жизни при триплете была достоверно выше и составила 22,6 месяца относительно дуплета - 16,7 месяцев (р=0,032).
Аналогичные результаты были получены в исследовании TRIBE [20], в котором у больных КРР с потенциально резектабельными метастазами в печень проведено сравнение схем химиотерапии FOLFOXIRI и FOLFIRI в сочетании с бевацизумабом. В результате применения триплета FOLFOXIRI было отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (12,3 месяцев), относительно дуплета FOLFIRI (9,7 месяцев). При этом частота и характер нежелательных явлений при FOLFOXIRI и FOLFIRI не различался.
Вместе с тем в китайском исследовании [21], по оценке переносимости и эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRI+бевацизумаб, в которое было включено 315 больных мКРР, было показано, что из общего количества запланированных курсов лечения в 7,5% случаев потребовалась редукция дозы, а в 10,7% случаев пришлось отложить терапию в среднем на 5 (3-13) дней. Нежелательные явления III-IV степени зафиксированы у 132 больных, включая нейтропении - 69 (22,1%) случаев, общую слабость - 35 (11,2%) и анемию - 28 (8,9%). Осложнения, потребовавшие назначения симптоматической терапии или выполнения экстренных хирургических вмешательств, отмечены у 20 (6,4%) больных, из них у 13 (4,2%) зафиксирована фебрильная нейтропения, перфорация толстой кишки - у 7 (2,2%) больных и у 9 (2,9%) больных развился сепсис. Общая эффективность лекарственного противоопухолевого лечения составила 63,8% (частичный ответ - 61,6%, полный ответ - 2,3%), стабилизация процесса - 29,9%, и прогрессирование - 6,2%. При этом, если количество курсов химиотерапии FOLFOXIRI+бевацизумаб было меньше 4-х, то частота объективного ответа составила 40,9%, а если количество курсов было больше 4-х, то объективный ответ был достоверно выше и составил 81,1% (р<0,001).
В связи с тем, что в предлагаемом способе комбинированного лечения предоперационная химиотерапия проводится при мКРР, для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений, количество курсов химиотерапии было сокращено до 3-х. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам -ограничению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [17]. В связи с этим для оптимального противоопухолевого воздействия с приемлемым уровнем нежелательных реакций на предоперационном этапе применяется 3 курса химиотерапии с интервалами между ними в 12 дней, что обеспечивает профилактику и снижение количества послеоперационных осложнений. Вместе с тем, для достижения необходимого контроля над заболеванием после радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантной химиотерапии, но без бевацизумаба, так как в послеоперационном периоде для него отсутствуют точки приложения. При этом для интенсификации лечения перерыв между курсами адъювантного лечения так же составляет 12 дней.
2
Для сокращения длительности курсов противоопухолевого лекарственного лечения время введения 5-фторурацила было редуцировано до 46 часов, что не приводит к увеличению частоты развития нежелательных явлений и повышению числа периоперационных осложнений, а дополнительное введение лейковорина 200 мг/м во 2-ой день улучшает переносимость 5-фторурацила, при этом усиливая его противоопухолевое воздействие [22, 23].
Применение данного подхода, а также использование таргетного препарата бевацизумаб только при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF обеспечивает максимальный объективный ответ как первичной опухоли в кишке, так и метастатических узлов в печени, что позволяет выполнить радикальное хирургическое лечение (R0) у всех больных мКРР.
Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных мКРР. Клинический пример 1:
3
0
1
Больная А., 67 лет, диагноз: Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение VIII сегмента правой доли печени, mtKRAS, mtBRAF. Стадия IVA, cTNM. Гистологическое заключение - высокодифференцированная аденокарцинома с фокусами некроза и воспалением. По данным МРТ-ОМТ (18.04.2019 г.) на расстоянии 25 см от наружного сфинктера определяется опухолевое образование в виде циркулярного утолщения стенок сигмовидной кишки общей протяженностью 35 мм без инвазии окружающих тканей, и брыжейки толстой кишки. Увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости не определяется. Заключение: опухоль сигмовидной кишки, без поражения регионарных лимфатических узлов. СКТ-ОБП (19.04.2019 г. ) в VIII сегменте правой доли печени определяются 2 очаговых образования овальной формы с нечеткими контурами, однородной структурой, размерами 26*25*27 мм и 19*15*19 мм, неравномерно накапливают контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывают парамагнетик. Заключение: признаки метастатического поражения VIII сегмента правой доли печени. Согласно заявленному способу 26.04.2019-27.04.2019, 10.05.2019-11.05.2019, 24.05.2019-25.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие иринотекан 300 мг внутривенная 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, бевацизумаб 900 мг 60-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Во время проведения предоперационного лечения побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (10.06.2019 г. ) выявлена частичная регрессия - опухоль в толстой кишке уменьшилась с 35 мм до 15 мм. По данным СКТ-ОБП (11.06.2019 г. ) отмечен частичный регресс метастатических очагов в печени - с 26*25*27 мм до 10*11*13 мм и с 19*15*19 мм до 10*10*12 мм. В плановом порядке 21.06.2019 г. выполнена операция: лапароскопическая резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией Д3, симультанная анатомическая резекция VIII сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. В плане адъювантной терапии больной проведено 3 курса адъювантного лечения по предложенной схеме без добавления бевацизумаба. При динамическом наблюдении в течение 3 месяцев данных за местный рецидив и прогрессирование опухолевого процесса не выявлено. Клинический пример 2:
3
1
1
Больная Б., 36 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки, метастатическое поражение IV и VIII сегментов печени, mtKRAS, mtBRAF. Стадия IVA, cTNM. Гистологическое заключение - аденокарцинома умеренной степени дифференцировки с выраженным фибропластическим компонентом. По данным МРТ-ОМТ (08.04.2019 г. ) в верхнеампулярном отделе прямой кишки определяется циркулярное неравномерное утолщение стенки кишки до 18 мм, протяженностью 50 мм, в параректальной клетчатке определяются множественные лимфатические узлы с признаками метастатического поражения максимальным размером 17*14*15 мм. Заключение: опухоль верхнеампулярного отдела прямой кишки с метастатическим поражением параректальных лимфатических узлов. СКТ-ОБП (09.04.2019 г. ) выявлены 2 участка метастатического поражения IV (39 мм) и VIII (20 мм) сегментов печени. Согласно заявленному способу 09.04.2019-10.04.2019, 19.04.2019-20.04.2019, 03.05.2019-04.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие иринотекан 300 мг внутривенная 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, бевацизумаб 900 мг 60-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Предоперационное лечение больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (20.05.2019 г. ) зафиксирована частичная регрессия - протяженность опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки уменьшилась с 50 мм до 29 мм, а размеры лимфатических узлов сократились с 17*14*15 мм до 10*10*9 мм. При проведении СКТ-ОБП (20.05.2019 г. ) отмечен частичный регресс метастатических очагов в печени с 39 мм до 21 мм и с 20 мм до 7 мм. В плановом порядке 03.06.2019 г. больной выполнена операция: лапароскопическая передняя резекция прямой кишки с парциальной ТМЕ и симультанная атипичная резекция IV и VIII сегментов печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз III степени. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 12 сутки. При динамическом наблюдении в течение 3 месяцев после операции данных за рецидив и прогрессирование заболевания не получено.
3
0
1
3
1
1
4
0
1
4
2
1
Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным мКРР с изолированным поражением печени, из них мужчин - 3 (30%) и женщин - 7 (70%). Средний возраст больных составил 60 лет. Исходно у всех больных распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 3 (30%) больных - cTNM, у 2 (20%) больных - cTNM, у 1 (10%) больного - cTNM и у 4 (40%) больных - cTNM. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения в 100% случаев отмечен частичный регресс как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентную терапию, переносимость химиотерапии была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (20%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению химиотерапии и не удлиняла сроков начала хирургического лечения. Хирургическое лечение выполнялось через 4 недели после окончания предоперационного лечения. У всех больных операция была проведена в радикальном объеме - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией Д3 или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ; симультанно лапаротомным доступом выполнялась резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени, установлено, что R0 резекции были выполнены у 100% больных. В послеоперационном периоде у 1 (10%) больного зафиксировано нагноение лапаротомной раны и у 1 (10%) больного сформировался наружный желчный свищ, который был купирован купированный консервативно в течение 14 дней. Осложнений, потребовавших повторного оперативного вмешательства, не зафиксировано. Послеоперационной летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения установлено, что лечебный патоморфоз III степени зафиксирован в 6 (60%) случаев, II степени в 4 (40%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Период динамического наблюдения за больными составил 12 месяцев, на протяжении которого признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.
Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.
2. Dekker E., Tanis P.J., Vleugels J.L.A., et al. Colorectal cancer. Lancet. 2019;394(10207):1467-1480. doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.
3. Базин И. С.Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки // Онкологическая колопроктология. - 2011. - №. 3.
4. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018; 27(2):377-399. doi:10.1016/j.soc.2017.11.010.
5. Elshenawy M.A., Badran A., Aljubran A., et al. Survival benefit of surgical resection after first-line triplet chemotherapy and bevacizumab in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2020;18(1):163. Published 2020 Jul 8. doi:10.1186/s12957-020-01930-8.
6. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006;94(6):798-805. doi:10.1038/sj.bjc.6603011.
7. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.
8. Ho W.M., Ma В., Mok Т., et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: a multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group.Med Oncol. 2005;22(3):303-312. doi:10.1385/MO:22:3:303.
9. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius В., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371 (9617): 1007-1016. doi: 10.1016/SO140-6736(08)60455-9.
10. Tsoulfas G., Pramateftakis M.G., Kanellos I. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(1):l-9. doi:10.4251/wjgo.v3.i1.1.
11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 2:ii13-ii16.doi:10.1093/annonc/mdg731.
12. Hirokawa F., Asakuma M., Komeda K., et al. Is neoadjuvant chemotherapy appropriate for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer?. Surg Today. 2019;49(1):82-89. doi: 10.1007/s00595-018-1716-x.
13. Cremolini C, Marmorino F., Bergamo F., et al. Phase II randomised study of maintenance treatment with bevacizumab or bevacizumab plus metronomic chemotherapy after first-line induction with FOLFOXIRI plus Bevacizumab for metastatic colorectal cancer patients: the MOMA trial. Eur J Cancer. 2019;109:175-182. doi:10.1016/j.ejca.2018.12.028.
14. Kim K., Kim Y.W., Shim H., et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. J BUON. 2018 Dec;23(7):11-18.PMID: 30722106.
15. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008. PMID: 29496094.
16. Poultsides G.A., Bao F., Servais E.L., et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy in colorectal liver metastases: fibrosis, not necrosis, predicts outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2797-804. doi: 10.1245/s10434-012-2335-l.
17. Shindoh J., Loyer E.M., Kopetz S., et al. Optimal morphologic response to preoperative chemotherapy: an alternate outcome end point before resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4566-72. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2854. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23150701; PMCID: PMC3518730.
18. Overman M.J., Maru D.M., Charnsangavej C, et al. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2549-55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5701.
19. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.
20. Cremolini C, Loupakis F., Antoniotti C, et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1188-1194. doi: 10.1093/annonc/mdv112.
21. Cai Y., Deng R., Hu H., et al. [Analysis on safety and preliminary efficacy of dose-modified regimen of 5-fluorouracil plus oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) in advanced colorectal cancer]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2018 Sep 25;21(9):1045-1050. Chinese. PMID: 30269326.
22. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I., et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538173.
23. Tataryn B.B., Kryzhanivska A.Y., Golotyuk V.V., Partykevych Y.D. [Chemotherapy in colon cancer]. Wiad Lek. 2018;71(9):1674-1680. Ukrainian. PMID: 30737921.