БЕЛКИ С ДВОЙНОЙ ФУНКЦИЕЙ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

1. Белок с двойной функцией, содержащий мутантный белок фактора роста фибробластов 21 (FGF21), биологически активный белок или его мутант или фрагмент и Fc-область иммуноглобулина,
где мутантный белок FGF21 содержит по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из следующих мутаций (1)-(7):
(1) замены аминокислот в положениях 98-101 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотной последовательностью EIRP (SEQ ID NO: 68);
(2) замены аминокислот в положениях 170-174 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотной последовательностью TGLEAV (SEQ ID NO: 69);
(3) замены аминокислот в положениях 170-174 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотной последовательностью TGLEAN (SEQ ID NO: 70);
(4) замены аминокислоты в положении 170 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотой N;
(5) замены аминокислоты в положении 174 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотой N;
(6) замены аминокислоты в положении 180 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотой E вместе с одной или несколькими из указанных выше мутаций (1)-(5); и
(7) мутацию от 1 до 10 аминокислот для снижения иммуногенности белка FGF21 дикого типа.
2. Белок с двойной функцией по п.1, где аминокислотный остаток N мутантного белка FGF21, встроенным посредством мутации, является гликозилированным.
3. Белок с двойной функцией по п.1, где биологически активный белок является белком, выбранным из группы, состоящей из инсулина, C-пептида, лептина, глюкагона, гастрина, желудочного ингибиторного полипептида (GIP), амилина, кальцитонина, холецистокинина, пептида YY, нейропептида Y, морфогенетического белка кости-6 (BMP-6), морфогенетического белка кости-9 (BMP-9), оксинтомодулина, окситоцина, глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2), иризина, белка 5, содержащего фибронектиновый домен типа III (FNDC5), апелина, адипонектина, C1q и белка, родственного фактору некроза опухоли (семейство CTRP), резистина, висфатина, оментина, ретинол-связывающего белка-4 (RBP-4), глицентина, ангиопоэтина, интерлейкина-22 (ИЛ-22), экзендина-4 и соматотропина.
4. Белок с двойной функцией по п.3, где биологически активный белок является белком, выбранным из GLP-1, его мутанта и экзендина-4.
5. Белок с двойной функцией по п.4, где мутант GLP-1 имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 43-46.
6. Белок с двойной функцией по п.1, где белок FGF21 дикого типа имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 1.
7. Белок с двойной функцией по п.1, где мутантный белок FGF21 имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 6-23.
8. Белок с двойной функцией по п.1, где белок с двойной функцией дополнительно содержит линкер.
9. Белок с двойной функцией по п.8, где с помощью линкера соединяют мутантный белок FGF21 с Fc-областью иммуноглобулина.
10. Белок с двойной функцией по п.9, где линкер соединяют с C-концом Fc-области иммуноглобулина и N-концом мутантного белка FGF21.
11. Белок с двойной функцией по п.9, где линкер является пептидом, состоящим из 10-30 аминокислотных остатков.
12. Белок с двойной функцией по п.11, где линкер имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 2-5.
13. Белок с двойной функцией по п.1, где Fc-область иммуноглобулина является любой из Fc-области IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 и IgD или гибридной Fc, содержащей их комбинацию.
14. Белок с двойной функцией по п.13, где гибридная Fc содержит область IgG4 и область IgD.
15. Белок с двойной функцией по п.1, где белок с двойной функцией содержит биологически активный белок, Fc-область иммуноглобулина и мутантный белок FGF21, соединенные в этом порядке с N-конца к C-концу.
16. Белок с двойной функцией по п.15, где с помощью линкера дополнительно соединяют Fc-область иммуноглобулина и мутантный белок FGF21.
17. Белок с двойной функцией по п.16, где линкер соединяют с C-концом Fc-области иммуноглобулина и N-концом мутантного белка FGF21.
18. Белок с двойной функцией по п.16, где линкер является пептидом, состоящим из 10-30 аминокислотных остатков.
19. Белок с двойной функцией по п.16, где линкер имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 2-5.
20. Белок с двойной функцией по п.1, где белок с двойной функцией имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 65.
21. Белок с двойной функцией по п.1, где белок с двойной функцией имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66.
22. Белок с двойной функцией по п.1, где белок с двойной функцией имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 67.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая белок с двойной функцией по любому из пп.1-22 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии, метаболического синдрома, неалкогольного ожирения печени, неалкогольного стеатогепатита или сердечно-сосудистых заболеваний.
24. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая белок с двойной функцией по любому из пп.1-22.
25. Экспрессирующий вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.24.
26. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.25.