Способ ранней диагностики хронической болезни почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
METHOD FOR EARLY DIAGNOSTICS OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в терапии, нефрологии, пульмонологии.
Хроническая болезнь почек (ХБП) в современном представлении - наднозологическое понятие, объединяющее различные по этиологии и патогенезу заболевания, объединенные однотипными механизмами прогрессирования с исходом в нефросклероз, а также наличие общего неблагоприятного исхода - терминальной почечной недостаточности. Концепция ХБП была предложена ведущими нефрологами США в 2002 году [K/DOQI 2002] и принята в большинстве стран. В 2007 году ХБП была введена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра. В России термин и классификация ХБП были представлены в Национальных рекомендациях 2012 года [Смирнов А.В., Шилов Е.М. и соавт. 2012]. ХБП, согласно российским и зарубежным рекомендациям, подразумевает под собой повреждение почек или нарушение их функции на протяжении 3-х и более месяцев по данным лабораторных и визуализирующих методов исследования (табл. 1)
2
2
Для постановки диагноза ХБП необходимо либо стойкое снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м независимо от наличия структурных изменений, либо снижение СКФ<90 мл/мин/ 1,73 м при наличии признаков повреждения почек.
По различным данным, примерно каждый десятый человек имеет ту или иную степень нарушения функции почек [McCullough K, Sharma P., et al., Nephrol Dial Transplant., 2012]. Кроме того, дисфункция почек, развиваясь у пациента с широким спектром коморбидной патологии, может «маскироваться» симптомами ведущего заболевания и в отсутствие настороженности врача, зачастую, упускается возможность назначения ранней нефропротективной терапии. К таким заболеваниям с уверенностью можно отнести хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). ХОБЛ, как ни одно другое заболевание, известно своими многочисленными системными эффектами, формирующими широчайший спектр коморбидной патологии [GOLD 2105; Maltais,  et al. Am J Respir Crit Care Med., 2014; van den Borst B, Koster A. et al. Thorax, 2011]. Имеются данные о высокой распространенности ХБП у больных ХОБЛ, достигающее 53% [Yoshizawa Т, Okada K. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2015; Chen C-Y, Liao K-M. Scientific Reports, 2016].
51
99m
Наиболее точными способами определения функции почек являются референтные способы, к которым относятся клиренс инулина и комплексонов (ЭДТА, ДТПА), в том числе меченых радионуклидами (Cr-ЭДТА, ТсДТПА и др.). Существенным недостатком данных способов является трудоемкость и возможность их проведения только в крупных медицинских центрах.
Очевидно, что широкая распространенность ХБП требует относительно недорогих и простых для применения в повседневной практике способов. С целью оценки функции почек проводят исследование уровня сывороточного креатинина, определяемого на основе реакции Яффе [Spenser K. Ann. Clin. Biochem., 1986.]. Недостатком этого показателя является зависимость от пола, возраста и других антропометрических показателей. Кроме того, хорошо известно, что креатинин активно секретируется в проксимальных канальцах из перитубулярных капилляров в небольших количествах даже в норме [Giuliano Ciarimboli, Cynthia S. Lancaster et al. Clin Cancer Res., 2012]. Предложены формулы для расчета скорости СКФ на основе креатинина, с учетом пола, роста, веса и возраста пациента. Наиболее часто используемые из них - Кокрофта-Гольта и MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [Cockroft D.W., Gault M.H., 1976; Levey AS et al., 2000]. Удобство применения этих формул - в отсутствии необходимости суточного сбора мочи.
Недостатком этих формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ - завышение показателей [Ibrahim S, Rashid L, Darai M. Exp Clin Transplant 2008; Ma YC, Zuo L, Chen JH et al. J Am Soc Nephrol 2006; Hallan S, Asberg A, Lindberg M. Am J Kidney Dis. 2004]. Относительно новая расчетная формула CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) лишена недостатков предыдущих формул и лучше соотносится с данными, полученными референтными методами [Levey AS et al, 2009; Каюков И.Г. и соавт., 2011]. Формула имеет следующий вид:
для мужчин при уровне креатинина более 0,9 мг/100 мл -
возраст
-1,210
СКФ = 141 × (0,993) × (SCr/0,9),
для мужчин при уровне креатинина <0,9 мг/100 мл -
возраст
-0,412
СКФ = 141 × (0,993) × (SCr/0,9),
для женщин при уровне креатинина более 0,7 мг/100 мл -
возраст
-1,210
СКФ = 144 × (0,993) × (SCr/0,7),
для женщин при уровне креатинина <0,7 мг/100 мл -
возраст
-0,328
СКФ=144 × (0,993) × (SCr/0,7),
где SCr - концентрация креатинина в сыворотке крови в мг/100 мл.
Данная формула рекомендована для использования научным обществом нефрологов [Национальные рекомендации ХБП, 2012]. Однако не стоит забывать, что она так же, как и более ранние формулы, основана на уровне сывороточного креатинина, который является непостоянным. Кроме того, в тех же рекомендациях указано, что существует ряд ситуаций, в которых данная формула не применима, в том числе при заболеваниях скелетной мускулатуры (миодистрофиях), малобелковой диете (вегетарианстве), выраженном истощении или ожирении [Национальные рекомендации ХБП, 2012]. Таким образом, мы видим, что для больных ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения стандартная формула расчета СКФ является не приемлемой. Дело в том, что у данной группы пациентов имеется занижение уровня креатинина, так как у них повышен уровень распада мышечных белков за счет постоянного синтеза острофазовых белков и других нарушений энергетического баланса, вплоть до развития «легочной кахексии» и мышечной дистрофии [Walter-Kroker, Anja et al., Nutr J. 2011; Украинцев C.E., Брежнева Т.Ю., Пульмонология, 2012]. Кроме того, имеется закономерное возрастное снижение мышечной массы, что актуально для пациентов с ХОБЛ, как правило, лиц старшей возрастной группы [Buffa R., Floris GU, Plos, 2011]. В таких условиях создается ситуация, при которой уровень креатинина у больных ХОБЛ в норме или даже снижен, при расчете СКФ результат завышен.
За ближайший аналог принят приказ РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при обострении хронической обструктивной болезни легких» от 5 февраля 2013 г. В данном документе предложен комплекс лечебно-диагностических мероприятий, предоставляемых больным ХОБЛ, среди них: клинический анализ крови, проведение спирографии, электрокардиографического исследования, ультразвукового исследования сердца, рентгенографии органов грудной клетки, общего анализа мочи, посева мокроты. Однако нет указаний на проведение исследования функции почек.
Задачи:
- разработка простого и точного способа диагностики начальных стадий ХБП у больных ХОБЛ;
- расширение информативности и доступности способа диагностики ХБП у больных ХОБЛ.
ФУ
I
I
I
возраст
-1,210
возраст
-0,412
возраст
-1,210
возраст
-0,328
Сущностью изобретения является способ ранней диагностики ХБП у больных ХОБЛ, отличающийся тем, что после определения уровней сывороточного креатинина (SCr), мочевины (SUrea), исследования состава тела, определяют коэффициент фазового угла (КФУ) как отношение показателя в норме для мужчин - 6,5, для женщин - 6,1 к полученному показателю, коэффициент доли активной клеточной массы (Какм) как отношение показателя в норме для мужчин - 56%, для женщин - 54% к полученному показателю, после чего определяют коэффициент сывороточной мочевины (KUrea) как отношение полученного показателя к показателю в норме для мужчин - 5,5 ммоль/л, для женщин - 4,3 ммоль/л, затем выявляют R - корректирующий коэффициент: R=∑(К+Какм+KUrea) для мужчин, при этом R=∑(КФУ+Какм+Kurea) для женщин. Далее по формуле скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с применением корректирующего коэффициента уточняют ее значение: для мужчин при уровне креатинина >0,9 мг/100 мл - СКФ = 141 × (0,993) × (R×SCr/0,9), при уровне креатинина <0,9 мг/100 мл - СКФ = 141 × (0,993) × (R × SCr/0,9); для женщин при уровне креатинина >0,7 мг/100 мл СКФ = 144 × (0,993) × (R × SCr/0,7), при уровне креатинина <0,7 мг/100 мл - СКФ = 144 × (0,993) × (R × SCr/0,7) с последующей стратификацией соответствующей стадии хронической болезни почек.
Технический результат
Поставленные задачи решены за счет того, что, выявлены особенности состава тела пациентов с ХОБЛ с помощью биоимпедансного анализа, демонстрирующие снижение показателей основного обмена, скелетной мускулатуры и активной клеточной массы. Оценено влияние мышечной дисфункции, занижающее уровень сывороточного креатинина, не позволяя тем самым провести точную диагностику дисфункции почек у данной группы пациентов. Это было подтверждено путем исследования функции почек на основе расчета СКФ по цистатину сыворотки крови, продемонстрировавшее более высокую частоту ХБП, чем при использовании креатинина. В связи с этим предложен алгоритм диагностики ХБП у больных ХОБЛ, на основе применения корректирующего коэффициента для креатинина, рассчитанного на основе показателей биоимпедансного исследования и уровня мочевины сыворотки крови, позволяющего получить результат диагностики ХБП у пациентов с ХОБЛ, сопоставимый с использованием цистатина.
Способ осуществляют следующим образом. Обследовано 172 больных с верифицированным диагнозом ХОБЛ различной степени тяжести (69,2% мужчин, средний возраст 65,9±10,8 лет, средний стаж болезни 17,2±2,2 лет; 30,8% женщин, средний возраст 62,1±6,9 лет, средний стаж болезни 8,7±2,1). Диагноз ХОБЛ установлен на основании данных клинического, лабораторного и инструментального исследования, а именно: общего и биохимического анализа крови, проведения спирографии, электрокардиографического исследования, ультразвукового исследования сердца, рентгенографии органов грудной клетки, общего анализа мочи, посева мокроты. Кроме того, проведено биоимпедансное исследование состава тела. С целью оценки функции почек всем пациентам проведен расчет СКФ на основании креатинина по формуле CKD-EPI.
креат.
2
2
2
На основании расчета СКФ по формуле CKD-EPI: нормальные уровни (рСКФ>90 мл/мин/1,73 м) - у 48,3% (83) больных ХОБЛ, незначительное снижение (рСКФ 89-60 мл/мин/1,73 м) - у 50,6% (87), умеренное снижение рСКФ (59-45 мл/мин/1,73 м) ХБП IIIa стадии - у 1,2% (2), более выраженное снижение СКФ выявлено не было (таблица 2)
Таким образом, полученные нами данные демонстрируют, что расчет СКФ по сывороточному креатинину ожидаемо завышает истинную СКФ. Поэтому имеется необходимость в усовершенствовании расчета СКФ на основе сывороточного креатинина, что предполагает не изменения уже существующей формулы расчета СКФ-EPIкреат для разных половозрастных групп, а введение корректирующего коэффициента для показателя креатинина в крови (SCr мг/дл), который рассчитываем следующим образом:
ФУ
ФУ
ФУ
1) определяем коэффициент фазового угла (К) как отношение нормального результата (для мужчин 6,5, для женщин 6,1) к полученному - К(муж)=6,5 / ФУ, К(жен)=6,1 / ФУ,
АКМ
АКМ
АКМ
2) коэффициент доли активной клеточной массы (К) как отношение нормального показателя (для мужчин 56%, для женщин 54%) к полученному результату - К(муж)=56% / АКМ%, К(жен)=54% /АКМ%,
UREA
UREA
UREA
3) коэффициент сывороточной мочевины (K) как отношение полученного результата к нормальному (для мужчин 5,5 ммоль/л, для женщин 4,3 ммоль/л) - K(муж) = UREA ммоль/л / 5,5 ммоль/л, K(жен) = UREA ммоль/л / 4,3 ммоль/л;
ФУ
АКМ
UREA
ФУ
АКМ
UREA
I
4) затем выявляют R - корректирующий коэффициент путем суммирования полученных коэффициентов: сумма K, которую математически обозначим как ∑K, то есть: R=∑(К+К+K) для мужчин, R=∑(К+К+K) для женщин.
5) Далее, по стандартной формуле скорости клубочковой фильтрации CKD-EPI, с применением корректирующего коэффициента уточняют ее значение:
возраст
-1,210
для мужчин при уровне креатинина >0,9 мг/100 мл - СКФ=141×(0,993) × (RxSCr/0,9),
возрасг
-0,412
при уровне креатинина <0,9 мг/100 мл - СКФ=141×(0,993) × (RxSCr/0,9);
возраст
-1,210
для женщин при уровне креатинина >0,7 мг/100 мл - СКФ=144×(0,993) × (RIxSCr/0,7),
возраст
-0,328
при уровне креатинина <0,7 мг/100 мл - СКФ=144×(0,993) × (RixSCr/0,7) с последующей стратификацией соответствующей стадии хронической болезни почек.
Выбор числовых параметров для построения формулы для расчета корректирующего коэффициента для креатинина R(SCr) обусловлен силой корреляционной связи креатинина с рядом показателей биоимпеданса.
Мочевина также играет значительную роль в характере распределения клиренса креатинина у пациентов ХОБЛ, поэтому показатель UREA (ммоль/л) был включен в расчеты в первую очередь (см. табл. 3). Из показателей биоимпеданса наибольшую связь уровень креатинина имеет с мочевиной, фазовым углом, скелетно-мышечной массой и активной клеточной массой. По логике в формулу корректирующего коэффициента креатинина следовало включать эти четыре показателя, однако, также имеет значение корреляция показателей биоимпеданса друг с другом. Анализ показал статистически значимую связь между активной клеточной массой и скелетно-мышечной массой (r=0,899, р<0,0001), но показатель скелетно-мышечной массы совершенно не коррелирует с фазовым углом (r=0,009, р=0,996), который также влияет на распределение клиренса креатинина. Поэтому для конструирования формулы была выбрана активная клеточная масса, точнее ее относительное выражение в процентах (АКМ %).
Таблица 3
На основании расчета СКФ с использованием сывороточного креатинина, но с применением корректирующего коэффициента, нами получены следующие данные: ХБП I - 11,1% (19), ХБП II стадии - у 43,0% (74), ХБП IIIa стадии - у 31,3% (59), ХБП IIIб стадии - у 11,1% (19), ХБП IV стадии - у 2,9% (5) (таблица 2).
2
2
2
2
2
С целью проверки полученных результатов был проведен расчет СКФ по цистатину. На основании расчета СКФ по цистатину с использованием CKD-EPI получены следующие данные: нормальные уровни (рСКФ>90 мл/мин/1,73 м) у 12,2% (21), незначительное снижение (рСКФ 89-60 мл/мин/1,73 м) - у 44,7% (77), умеренное снижение рСКФ (59-45 мл/мин/1,73 м), уже соответствующее ХБП IIIa стадии - у 26,7% (46), (рСКФ 44-30 мл/мин/1,73 м), соответствующее ХБП IIIб стадии - у 11,6%) (20), (рСКФ 29-15 мл/мин/1,73 м), что является ХБП IV стадии - у 4,7% (8) (рис. 1).
При сравнении частоты снижения СКФ с использованием креатинина и цистатина получены достоверные различия (рис 1):
2
1) В группе СКФ>90 мл/мин/1,73 м:
2
12,2% vs 48,3%, χ=52,97, р<0,01 - при расчете СКФ по цистатину и креатинину соответственно,
2
11,1% vs 48,3%, χ=57,0, р<0,01 - при расчете СКФ по предложенному способу и креатинину;
2
2)) в группе СКФ 89-60 мл/мин/1,73 м
2
44,7% vs 50,6%, χ=1,16, р>0,01 - при расчете СКФ по цистатину и креатинину соответственно;
2
50,6% vs 43,0%, χ=1>97, р>0,05 - при использовании расчета СКФ по креатинину и предложенным нами способом, соответственно.
2
3) В группе 59-45 мл/мин/1,73 м
2
1,2% vs 26,3%, χ=48,87, р<0,01 - при расчете СКФ по цистатину и креатинину соответственно;
2
1,2% vs 31,3%, χ=64,7, р<0,01 - при использовании расчета СКФ по креатинину и предложенным нами способом, соответственно.
2
В группе 44-30 мл/мин/1,73 м, согласно вычислениям по креатинину, пациенты не выявлены. Достоверных различий между данными по предложенному нами способу и СКФ по цистатину получено не было (таблица 2):
2
11,1% vs 11,6%, χ=0,11, р>0,05 - при использовании расчета СКФ по цистатину и предложенному нами способу, соответственно.
2
2
4) В группе 29-15 мл/мин/1,73 м, согласно вычислениям по креатинину, пациенты не выявлены. Достоверных различий между данными по предложенной нами формуле и СКФ по цистатину получено не было: 4,7% vs 4,1% χ=0,71, р>0,05 - при использовании расчета СКФ по цистатину и предложенному нами способу, соответственно.
При сравнении частоты снижения СКФ по предложенному способу и цистатину С ни в одной из групп достоверных различий по частоте выявлено не было (р>0,05) (таблица 2).
UREA
ФУ
акм
59
-0,412
2
2
2
2
Клинический пример 1. Пациент С.Ю., мужчина, 62 года. Планово поступил в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ - тяжелое течение. Согласно предлагаемому способу провели общий и биохимический анализ крови, спирографию, электрокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование сердца, рентгенографию органов грудной клетки, общий анализ мочи, посев мокроты, исследование состава тела при помощи биоимпеданса. Уровень сывороточного креатинина (SCr) составил 0,889 мг/100 мл, рассчитали коэффициент для мочевины: К составил 4,74 ммоль/л/5,5 ммоль/л=0,86, рассчитали коэффициент фазового угла (К) 6,5/4,9=1,339, рассчитали коэффициент доли активной клеточной массы (К): 47,9%/56%=0,855, после чего определили R - корректирующий коэффициент: R=∑(0,86+1,339+0,855)=3,054. Далее по формуле скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с применением полученного корректирующего коэффициента уточнили значение СКФ по формуле для мужчин при уровне креатинина <0,9 мг/100 мл: СКФ=141×(0,993) × (0,889×3,05/0,9)=59,1 мл/мин/1,73м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 3а стадии. Уровень СКФ без применения корректирующего коэффициента составил 93,62 мл/мин/1,73м, что соответствует нормальному уровню СКФ. Была назначена нефропротективная терапия, коррекция модифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП. В течение 6 месяцев этот пациент был дважды обследован относительно функции почек. СКФ составила 63 мл/мин/1,73м и 67 мл/мин/1,73 м - что соответствует ХБП2.
Вывод: отмечается положительная динамика в виде отсутствия прогрессирования и улучшения функции почек.
Клинический пример 2. Пациент Н.Н., мужчина 77 лет. Планово поступил в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ - крайне тяжелое течение. Помимо стандартных исследований было проведено исследование функции почек по предложенному нами способу.
77
-1,210
2
Корректирующий коэффициент составил R=X(1,2+1,285+1,199)=3,68, уточнили значение СКФ по формуле для мужчин при уровне креатинина >0,9 мг/100 мл: СКФ=141×(0,993) × (1,254×3,68/0,9)=38,4 мл/мин/1,73м.
Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 3б стадии.
2
Уровень СКФ без применения корректирующего коэффициента составил 71,6 мл/мин/1,73 м, что соответствует незначительному снижению СКФ.
2
2
Была назначена нефропротективная терапия, коррекция модифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП. В течение 6 месяцев этот пациент был дважды обследован относительно функции почек. СКФ составила 44 мл/мин/1,73 м и 47 мл/мин/1,73 м - что соответствует ХБП 3а, отмечал некоторое субъективное улучшение самочувствия.
75
-1,210
2
2
2
2
Клинический пример 3. Пациентка З.В., женщина 75 лет. Планово поступила в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ - тяжелое течение. Помимо стандартных исследований было проведено исследование функции почек по предложенному нами способу. Корректирующий коэффициент составил R=∑(1,03+1,078+2,137)=4,2, уточнили значение СКФ по формуле для женщин при уровне креатинина >0,7 мг/100 мл: СКФ = 141 × (0,993) × (0,924 × 4,2/0,9) = 46,5 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 3а стадии. Уровень СКФ без применения корректирующего коэффициента составил 82,3 мл/мин/ 1,73 м, что соответствует незначительному снижению СКФ. Была назначена нефропротективная терапия, коррекция модифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП, однако, пациентка не выполняла рекомендации. В течение 6 месяцев была дважды обследована относительно функции почек. СКФ составила 42,2 мл/мин/1,73 м и 40,4 мл/мин/1,73 м - что соответствует ХБП 3б, что говорит о прогрессировании.
Вывод: отсутствие своевременной нефропротективной терапии и коррекции факторов риска прогрессирования ХБП ухудшает состояние здоровья пациента.
65
-0,328
2
2
2
2
Клинический пример 4. Пациентка Л.В., женщина 65 лет. Планово поступила в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ средней степени тяжести. Помимо стандартных исследований было проведено исследование функции почек по предложенному нами способу. Корректирующий коэффициент составил R=∑(0,867+1,351+0,791)=3,01, уточнили значение СКФ по формуле для женщин при уровне креатинина <0,7 мг/100 мл: СКФ = 144 × (0,993) × (0,84 × 3,35/0,9) = 71 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 2 стадии, или незначительное снижение СКФ. Уровень СКФ без применения корректирующего коэффициента составил 98,9 мл/мин/1,73 м, что соответствует нормальному уровню СКФ. Была назначена коррекция модифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП. В течение 6 месяцев эта пациентка была дважды обследована. СКФ составила 79 мл/мин/1,73 м и 82 мл/мин/1,73 м.
Вывод: с помощью ранней диагностики ХБП и своевременной коррекции факторов риска удалось добиться замедления прогрессирования ХБП.