Кардиобезопасность триптанов в лечении приступов мигрени

Г.Р. ТАБЕЕВА, д.м.н., профессор, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

КАРДИОБЕЗОПАСНОСТЬ ТРИПТАНОВ

В ЛЕЧЕНИИ ПРИСТУПОВ МИГРЕНИ

В статье освещаются вопросы безопасности применения триптанов в лечении мигрени и их влияние на риск кардиоваскулярных осложнений. Приведены результаты крупного проспективного популяционного исследования, которые продемонстрировали, что использование триптанов у больных мигренью не сопровождается увеличением риска значимых сердечно-сосудистых событий.

Ключевые слова: мигрень, антимигренозные средства, триптаны, кардиоваскулярные события, элетриптан

Одной из самых частых форм головных болей является мигрень, которой страдает около 13% населения в мире [28], преимущественно лица женского пола [24]. Согласно данным популяционного исследования, проведенного в Российской Федерации, мигренью страдает 20,3% россиян [3]. Мигрень является весьма тяжелым заболеванием и представляет значительное бремя для общества и, прежде всего, для пациентов, страдающих частыми приступами головной боли. В отличие от многих других типов головной боли, мигрень характеризуется преимущественно тяжелыми приступами с выраженной дезадаптацией, нарушением трудоспособности и повседневного функционирования. Согласно данным широкомасштабного исследования American Migraine Study II [14], в дни приступов примерно 53% пациентов полностью утрачивают трудоспособность. В среднем каждый пациент с мигренью теряет 3,2 рабочих дня в год. У части пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа головной боли, трудовая активность снижается более чем на 46% [14]. Поэтому подавляющее большинство пациентов (около 80%) вынуждены принимать обезболивающие препараты практически во время каждого приступа. Именно по этой причине мигренозная головная боль является четвертой по частоте причиной обращений за неотложной помощью, что составляет 1-3% всех случаев [23]. Причиной обращений часто является не только тяжелая, длительная или плохо поддающаяся купированию головная боль, но и многие необычные, тяжело переносимые симптомы, которые практически всегда сопровождают мигренозную боль. Основные стратегии лечения мигрени включают два основных направления: купирование приступа мигрени и профилактическое лечение. Целями профилактического лечения являются: снижение частоты, интенсивности и длительности приступов, снижение потребности в приеме средств для купирования головной боли, повышение уровня адаптации и повседневного функционирования. Профилактическое лечение назначается не всем пациентам, а лишь тем, кто страдает частыми приступами, либо приступами, которые сопровождаются тяжелой дезадаптацией, а также в случаях, когда сами пациенты предпочитают превентивное лечение. Купирование приступов, напротив, необходимо практически всем пациентам как

с частыми, так и с редкими приступами. Целью купирования приступов мигрени является устранение головной боли и сопутствующих симптомов, а также предотвращение возможности рецидива боли.

В настоящее время для купирования приступов мигрени используют препараты нескольких фармакологических групп. 1. Препараты с неспецифическим механизмом действия включают простые (парацетамол, кодеин, анальгин) и комбинированные анальгетики (Саридон, Солпадеин, Кафергот), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, ацетилсалициловая кислота, или аспирин, диклофе-нак, ибупрофен, кеторолак). 2. Препараты со специфическим механизмом действия, в свою очередь, включают два класса: неселективные агонисты 5-НТ1 рецепторов (эрготамин, дигидроэрготамин) и селективные агонисты 5-НТ1В\Ш рецепторов (триптаны).

В среднем каждый пациент с мигренью теряет 3,2 рабочих дня в год. У части

пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа головной боли, трудовая активность снижается более чем на 46%

Как выбрать препарат для купирования головной боли? Проблема выбора симптоматического средства при мигрени остается весьма острой. Многолетняя клиническая практика показывает, что, несмотря на широкий арсенал симптоматических средств для лечения мигрени, в целом купирование приступа остается не до конца решенной задачей, и многие пациенты не удовлетворены принимаемыми средствами. Это может быть обусловлено целым рядом причин, однако наиболее вероятными являются отсутствие надлежащего профессионального наблюдения, практика самолечения и выбора неоптимального препарата, использование неспецифических средств и отсроченный прием лекарств в течение приступа мигрени. Существует много нерешенных вопросов относительно оценки эффективности этих средств, доз, длительности эффектов, сроков применения, возможности использования одного средства и комбинирования различных классов, а также воздействия на другие сопутствующие симптомы, которые также могут значительно влиять на функциональную активность пациентов во время приступа

мигрени. По мнению экспертов, одним из наиболее адекватных способов оценить эффективность, безопасность, длительность и стойкость эффекта (в разных приступах и в пределах одного приступа) является анализ субъективных предпочтений и удовлетворенности пациентов [12].

Сопоставление эффективности различных классов абортивных средств показывает несомненное преимущество триптанов над остальными классами. Так, если в целом приемом анальгетиков удовлетворены 9-10% пациентов, НПВП - 25-27%, эрготаминами - 31-39%, то трипта-нами - 62-66% [44]. Несмотря на это практический опыт показывает, что большинство пациентов используют безрецептурные анальгетики (простые и комбинированные), которые не обладают столь высокой антимигренозной активностью. Например, в международном исследовании MAZE, включающем 5 553 пациента с мигренью в разных странах (Франция, Германия, Италия, Великобритания, США), показано, что среди препаратов, которые используют пациенты, 22-54% составляют простые анальгетики, и во всех странах отмечается недостаточное использование триптанов (3-13%) [16]. В России доля триптанов среди всех средств для купирования мигренозных головных болей еще меньше и составляет менее 1% [1].

Наряду с этим в нескольких исследованиях показано, что среди всех классов абортивных средств наибольшую удовлетворенность пациентов вызывают триптаны. В частности, Lanteri-Minet M. с соавт. [11] проведен анализ 11 274 пациентов с мигренью. В исследовании приняли участие 2 108 врачей общей практики, которые проводили анализ степени выраженности удовлетворенности и неудовлетворенности пациентов их препаратами для купирования приступов мигрени. Для оценки мнения пациентов им задавалось несколько специальных вопросов: 1. Значительно ли уменьшается боль через 2 ч после приема препарата? 2. Хорошо ли в целом Вы переносите препарат? 3. Используете ли Вы одно средство или применяете дополнительное обезболивание? 4. Позволяет ли Вам прием этого препарата быстро вернуться к обычной социальной, профессиональной активности и выполнению семейных дел? Степень удовлетворенности и неудовлетворенности ранжировалась на три категории в соответствии со значением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) [11].

Авторы выявили, что среди наиболее часто используемых препаратов (триптаны, аспирин, НПВС, препараты эрготамина) наибольшую удовлетворенность в целом у пациентов вызывали триптаны (88,1%), слабую удовлетворенность - аспирин, другие НПВС, опиаты и эрготамин (34-40%) и минимальную - парацетамол (18,7%). Следует особо подчеркнуть, что различия по этому показателю между пациентами, потребляющими триптаны, и всеми пациентами, не потребляющими триптаны, были весьма значительными (83,1% и 32,2% соответственно, P < 0,001). При этом полностью удовлетворены триптанами 36,6% пациентов, тогда как аспирином и другими НПВС, парацета-мол-содержащими препаратами - 3,8%, а препаратами эрго-тамина - 10,3% респондентов (рис. 1) [11].

Рисунок 1. Субъективная оценка пациентами различных классов средств купирования приступов мигрени [11]

Удовлетворительно

Неудовлетворительно

74,30%%

62,90%%

.36,60%%

16,10%%

6,30%%

I I

3,80%%

53,40%%

10,30%

Триптаны

Аспирин Парацетамол Эрготамин и др. НПВП и комбинир.

Доля пациентов с различной степенью удовлетворенности и неудовлетворенности (по ВАШ) средством для купирования приступов мигрени

В целом триптаны обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью и имеют схожий профиль фарма-кокинетических особенностей [8, 29]. Различия между перо-ральными триптанами, принимаемыми в терапевтических дозах, могут показаться относительно небольшими, но они клинически значимы для отдельных пациентов. Какой трип-тан выбрать? Клинические характеристики пациентов и их предпочтения чрезвычайно разнообразны, а индивидуальный ответ на прием того или иного триптана невозможно спрогнозировать. Поэтому врачам для определения наиболее эффективного препарата приходится рекомендовать пациентам пробовать во время разных приступов более чем один триптан. С целью сопоставления эффективности семи представителей класса триптанов проведен большой метаанализ 53 клинических исследований, который включал 24 089 пациентов [7]. По стандартным параметрам эффективности (полный обезболивающий эффект и облегчение боли через 2, 4 и 24 ч, стойкость эффекта в течение 24 ч после приема препарата) три представителя класса триптанов (элетриптан 80 мг, ризатриптан 10 мг и алмотриптан 12,5 мг) были охарактеризованы как максимально приближенные к «идеальному» препарату для купирования приступов мигрени.

Появление нового класса селективных агонистов 5-НТ1В\Ш рецепторов, известных как триптаны, не было случайным, оно основано на многочисленных фармакологических исследованиях. Благодаря высокому аффинитету к 5-НТШ и 5-НТ1В рецепторам и отсутствию активности по отношению к адренергическим, допаминергическим, муска-риновым, гистаминовым рецепторам и серотониновым рецепторам других подтипов, триптаны как антимигреноз-ные средства обладают оправданным с точки зрения патофизиологии механизмом действия: они вызывают сужение избыточно расширенных краниальных сосудов, ингибируют выделение провоспалительных и вазоактивных пептидов ^ИР SР), ингибируют трансмиссию боли на уровне стволовых образований мозга [29]. Триптаны как эффективные и в целом хорошо переносимые препараты для острой терапии приступов мигрени рекомендованы, в частности, Американской академией неврологии в качестве препаратов первой линии для умеренной и сильной головной боли при мигрени или при любой выраженности головной боли, когда неспецифические средства не обеспечивают адекватное облегчение [27].

К настоящему времени накоплен огромный опыт применения триптанов в терапии приступов мигрени. Наличие многочисленных клинических исследований эффективности и безопасности триптанов обусловливает возможность более широкого их использования в лечении мигренозной головной боли. Одним из факторов, препятствующих более широкому применению триптанов в клинической практике, является наличие у больных мигренью разнообразных субъективных ощущений в виде тяжести, сдавливания грудной клетки, покалывания и онемения в области груди, нижней части пищевода, которые иногда распространяются и на другие участки тела. С учетом всех этих обстоятельств анализ причин этих проявлений и их связь с применением трипта-нов заслуживает особого анализа.

Боли в области груди во время мигренозного приступа как крайне редкое проявление мигрени описываются с 1974 г. [25]. Традиционны описания болей в груди во время мигренозной атаки в картине «классической» мигрени (мигрень с офтальмической аурой). Клинико-эпидемиологические исследования показывают определенную ассоциацию между мигренью и ишемическими заболеваниями в целом. В большинстве подобных исследований авторы указывают на очевидную связь мигрени с инсультом. Так, в большом популяци-онном исследовании «Physicians' Health Study» [4] показано удвоение риска ишемического инсульта у мужчин с мигренью после 40 лет. Хотя в другом популяционном проспективном исследовании [20] подтверждено удвоение риска в молодом возрасте и одновременно показано его снижение у лиц старшего возраста. С другой стороны, хорошо известно, что пароксизмальные боли в области сердца, особенно у лиц молодого возраста, чаще не связаны с коронарными причинами. В этих случаях отмечается высокая частота психогенных причин кардиалгий, мышечных болевых синдромов, а также кардиальных жалоб, в частности, в картине панических атак. При анализе этих наблюдений возникает вопрос о происхождении этих триптан-ассоциированных кардиаль-ных жалоб. С одной стороны, перечисленные феномены могут иметь непосредственное отношение к мигренозному приступу как к таковому, а с другой - могут быть связаны с приемом абортивных средств. С учетом известных вазокон-стрикторных эффектов триптанов последнее обстоятельство нуждается в более тщательном анализе.

Экспериментальные работы показывают, что самые разные представители класса триптанов обладают свойством селективно влиять на церебральный кровоток, при этом степень вазоконстрикции церебральных сосудов в несколько раз превышает таковую в коронарных сосудах. Так, элетрип-тан, суматриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, а также донитриптан в терапевтических плазменных концентрациях продемонстрировали в несколько раз большую мощность констрикции средней менингеальной артерии в сравнении с влиянием на коронарные артерии [15, 30, 31].

В преклинических исследованиях селективности эффектов антимигренозных средств показано, что разные представители триптанов имеют также различия в характеристиках рассматриваемого селективного действия. Так, сравни-

тельный анализ этих эффектов элетриптана и суматриптана [15] на изолированных клинически здоровых артериях показал, что констрикторные эффекты влияния элетриптана на краниальные сосуды превышали в 86 раз степень влияния на коронарные артерии, в то время как для суматриптана эти эффекты различались в 30 раз. Даже в концентрациях, превышающих в 3 раза Стах, элетриптан в дозе 80 мг вызывал лишь небольшое зависимое от концентрации в плазме уменьшение диаметра коронарной артерии (рис. 2).

Рисунок 2. Вазоконстрикторные эффекты коронарной и средней менингеальной артерии на элетриптан [15]

100

ÍD 80

60

40

20

Средняя менингиальная артерия

Коронарная артерия

г

D 40 мг

10-10 10-9 10-8 10-

10-6 10-5 Концентрация элетриптана

Детальное изучение селективных эффектов современных триптанов на примере элетриптана (ELE) было предпринято в 6 сравнительных исследованиях 11 000 пациентов, у которых проанализировано более 74 000 мигренозных атак [18]. Результаты показывают высокую эффективность элетриптана в купировании приступов мигрени в дозах 20, 40 и 80 мг В целом эффективность 20 мг элетриптана сопоставима с 100 мг суматриптана. Являясь селективным агонистом 5-HT1B\D рецепторов, элетриптан обладает высоким аффинитетом к этим подтипам рецепторов. Исследование клинических аспектов краниальной селективности элетриптана продемонстрировало, что традиционно описываемые кардиальные симптомы (тяжесть, сдавливающая боль, стеснение и другие схожие симптомы) выявлялись в 0,9% мигренозных атак, купируемых ELE-20 мг, в 0,8% случаев при использовании ELE-80 мг и у 1,1% больных, использующих традиционные средства купирования боли. Ни одного случая, связанного c наличием сердечных аритмий, инфаркта миокарда, или внезапной смерти, зарегистрировано в ходе этих исследований не было [18].

Для подтверждения результатов преклинических исследований кардиобезопасности элетриптана были предприняты ангиографические исследования у пациентов, предъявляющих различные жалобы на ощущения в груди [10]. Степень уменьшения диаметра коронарных сосудов после приема элетриптана была незначительной и выявлялась только в сериях с высокими плазменными концентрациями препарата, что позволило авторам заключить, что, в частности, эле-триптан обладает высокой степенью кардиобезопасности у пациентов без признаков заболевания коронарных артерий. Эти выводы подтверждают результаты и традиционного ЭКГ-мониторирования [6], которые показывают, что элетриптан не оказывал эффекта на удлинение интервала QT и другие значимые параметры.

80 мг

0

10

Влияние на уровень артериального давления (АД), характерное для класса триптанов, свойственно и элетриптану [15, 34]. Взаимосвязь концентрации препарата в плазме и уровня артериальной гипертензии не носит столь однозначный линейный характер: первоначальный бессимптомный подъем АД до 10 мм рт. ст. при последующем повышении концентрации препарата сопровождается незначительным дополнительным гипертензивным эффектом [19].

В экспериментальных исследованиях эффекты триптанов на изолированных коронарных артериях хорошо изучены. Между тем их влияние на больных с коронарными заболеваниями изучено меньше. Накопленный клинический опыт предопределил необходимость клинико-экспериментальных исследований безопасности применения триптанов у больных с заболеваниями коронарных артерий. Ангиографические исследования, проведенные в рамках целой серии работ у больных мигренью с менее чем 50% коронарным стенозом, показали, что суматриптан (2 исследования), наратриптан (1 исследование) и элетриптан (1 исследование) в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам или превышающих их, при пероральном приеме не вызывают клинически значимого изменения диаметра коронарных артерий [21].

В исследовании 60 больных мигренью без клинических и ангиографических признаков коронарного заболевания проведена коронарография для оценки вазоконстрикторных эффектов внутривенного элетриптана в сверхтерапевтических плазменных концентрациях (трехкратное повышение Стах по отношению к 80 мг перорально) и подкожного сума-триптана (6 мг) по сравнению с плацебо [16]. Максимальные изменения диаметра коронарных артерий выявлены: для эле-триптана - 22%, для суматриптана - 19%, для плацебо - 16%. Эти результаты показывают, что у пациентов с нормальными коронарными артериями элетриптан в дозе, превышающей терапевтическую, вызывает минимальную, клинически не значимую коронарную констрикцию, схожую с таковой у пациентов, получающих стандартные дозы подкожного суматриптана или плацебо.

Изучение влияния триптанов на коронарный кровоток с помощью метода позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у 19 женщин с мигренью и незначительным риском коронарного заболевания показало отсутствие значимого изменения регионарной перфузии миокарда в ответ на подкожное введение суматриптана, как и на плацебо, хотя у 4 из исследованных пациентов отмечалось напряжение в области груди и шеи [13].

У 20 пациентов с мигренью, которые отмечали в анамнезе «грудные симптомы» после применения подкожного, внутривенного или перорального суматриптана, проводилось исследование ЭКГ [33]. У троих из них отмечались схожие симптомы и после приема плацебо. ЭКГ исследование ни в одном случае не зарегистрировало признаков ишемии миокарда, даже в случае возобновления этой симптоматики. Авторы пришли к заключению, что причиной этих симптомов не могут являться ишемические изменения миокарда. Схожие выводы сделаны и по результатам эпидемиологических исследований [25].

Вопрос о кардиобезопасности применения триптанов изучался специально в масштабных клинических исследованиях. В период с 1995 по 1999 г. в 20 штатах США с целью выявления серьезных кардиоваскулярных последствий мигрени и установления возможной их связи с применением современных антимигренозных средств проведено одно из самых больших проспективных популяционных исследований [32]. В исследовании приняло участие 130 тыс. больных мигренью и примерно такое же количество больных, не страдающих мигренозными головными болями. В этих группах в течение всего периода наблюдения изучалась частота значимых кардиоваскулярных событий: инфаркта миокарда, инсульта, сердечных аритмий, нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак (ТИА) (рис. 3). Среди больных мигренью также анализировалась частота указанных событий у больных, принимающих (50 383 пациента) и не принимающих (80 028 пациентов) селективные агонисты 5-НТ рецепторов. В целом у больных мигренью была выявлена более высокая частота ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний, артериальной гипертен-зии и гиперлипидемии, а также нестабильной стенокардии и ТИА по сравнению с лицами, не страдающими мигренозны-ми цефалгиями. При анализе частоты кардиоваскулярных заболеваний было получено, что в группе больных мигренью среди использующих и не использующих триптаны не было достоверных различий по частоте инфарктов миокарда, инсультов, сердечных аритмий, нестабильной стенокардии и ТИА. А частота смертельных случаев у пациентов, использующих триптаны, была даже ниже. Эти результаты позволили авторам прийти к заключению, что использование трипта-нов у больных мигренью не сопровождается увеличением риска значимых сердечно-сосудистых событий [38].

Таким образом, изучение этих селективных свойств трип-танов имеет большое практическое значение для обоснования кардиобезопасности современных представителей триптанов. Сопоставление результатов клинических и экспериментальных исследований не позволяет связывать появление т. н.

Рисунок 3. Частота (в %) кардиоваскулярных заболеваний среди больных мигренью в целом (п = 130 000), больных с мигренью, использующих триптаны (п = 50 383), не использующих триптаны (п = 80 028) и лиц, не страдающих мигренью (п = 130 041) [32]

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

— 0,9

0,8

- 0,6

-

М  МИТ  МнИТ  МО

0,5

I

0,3

0,2 0,2 0,2 0,2

0,1

0,0 .

0,1

ИБС

ЦВЗ ЗПА

Примечание.

ИБС - ишемическая болезнь сердца. ЦВЗ - цереброваскулярное заболевание. ЗПА - заболевание периферических артерий.

М - группа больных с мигренью в целом.

МИТ - больные с мигренью, использующие триптаны.

МнИТ - больные с мигренью, не использующие триптаны. МО - лица, не страдающие мигренью.

триптан-ассоциированных кардиальных жалоб с объективными кардиоваскулярными нарушениями у пациентов с мигренью. Для их объяснения следует привлекать другие возможные неишемические причины этих расстройств. Их происхождение может быть обусловлено наличием генерализованных вазоспастических реакций, нарушением моторики пищевода, легочного кровообращения либо энергетического метаболизма скелетных мышц грудной стенки, а также развитием процессов центральной сенситизации [2]. Случаи серьезных кар-диоваскулярных событий как в клинических испытаниях, так

и в клинической практике наблюдаются крайне редко и их появление не связано с фактом применения пациентами трип-танов для купирования приступов головной боли. Профиль безопасности триптанов хорошо изучен. В соответствии с данными клинических исследований для пациентов без признаков коронарного заболевания триптаны характеризуются низким риском серьезных кардиоваскулярных побочных эффектов. Это позволяет рекомендовать пациентам с низким риском коронарного заболевания триптаны без предварительной оценки кардиального статуса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Куцемелов И.Б., Табеева Г.Р. Эпидемиология первичной головной боли. Боль, 2004, 4(5): 25-31.

2. Табеева ГР. Кардиобезопасность новейших триптанов. Боль, 2006, 4: 39-47.

3. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A, Chernysh M, Osipova V, Tabeeva G, Yakhno N, Steiner TJ. The prevalence of primary headache disorders in Russia: A countrywide survey. Cephalalgia, 2012, 32(5): 373-381.

4. Buring JE., Heberg P., Romero J et al. Migraine and subsequent risk stroke in Phisicians' Health Study. Arch Neurol., 1995, 52: 129-34.

5. Cortijo J, marti-Cabrera, Bernabeu E et al. Characterization of 5-HT receptors on human pulmonary artery and vein: functional and binding studies. Br J Pharmacol, 1997, 122: 1455-63.

6. Diener HC, Jansen JP, Pascual J, Pitei D, Steiner TJ. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (cafergot) in the acute treatment of migraine: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Eur Neurol., 2002, 47: 99-107.

7. Ferrari VD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-ht1B\1D agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet, 2001, 358: 1668-75.

8. Fox AW. Comparative tolerability of oral 5-HT1B/1D agonists. Headache, 2000, 40: 521-527.

9. Goadsby PJ, Ferrari MD, Olesen J et al. Eletriptan in acute migraine: a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Neurology, 2000, 54: 1560-3.

10. Goldstein JA, Massey KD, Kirbi S et al. Effect of high-dose intravenous eletriptan on coronary artery diameter. Cephalalgia, 2004, 4: 515-521.

11. Lanteri-Minet M, Massiou H, Romatet S, Barba A, Lucas C, Allaf B. An Instrument to Assess Patient Perceptions of Satisfaction With Acute Migraine Treatment (EXPERT Study). Headache, 2011, 51: 590-601.

12. Lanteri-Minet M.What do patients want from their acute migraine therapy? EurNeurol, 2005, 53 (Suppl. 1): 3-9.

13. Lewis PJ, Barrington SF, Marslsen PK et al. A study of the effects of sumatriptan on myocardial perfusion in healthy female migraineurs using 13 NH3 positron emission tomography. Neurology, 1997, 48: 1542-50.

14. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache, 2001, 41 (7): 646-57.

15. Maassen VanDenBrink A, van den Broek RW, de Vries P, Bogers AJ, Avezaat CJ, Saxena PR. Craniovascular selectivity of eletriptan and sumatriptan in human isolated blood vessels. Neurology, 2000, 55: 1524-30.

16. MacCregor EA, Brandes J, Eikermann A. Migraine prevalence and treatment patterns: The global migraine and zolmitriptan evaluation survey Headache, 2003, 43: 19-26.

17. MacLean MR, Clayton RA, Templeton AG et al. Evidence for 5-HT1-like receptor - mediated vasoconstriction in human pulmonary artery Br J Pharmacol, 1996, 119: 277-82.

18. Mathew NT, Hetiarachchi J, Alderman J. Tolerability and safety of eletriptan in treatment of migraine: a comprehensive review Headache, 2003, 43: 962-74.

19. Mathew NT, Schonen J, Winner P, Muirhead N, Sikes CR. Comparative efficacy of eletriptan 40 mg vs sumatriptan 100 mg. Headache, 2003, 43: 214-222.

20. Merikangas KR, Fenton BT, Cheng SH, Stolar MJ, Risch N. Association between migraine and stroke in large-scale epidemiological study of the United States. Arch Neurol, 1997, 54: 362-8.

21. Muir DF, MacCanu GP, Swan L et al. Haemodynamic and coronary effects of intravenous eletriptan, a 5-HT1B\1D receptor agonist. Clin Pharmacol Ther, 1999, 66: 85-90.

22. Pascual J, Munoz R, Leira R. An open-label preference study with sumatriptan 50 mg and zolmitriptan 2.5 mg in 100 migraine patients. Cephalalgia, 2001, 21: 680-4.

23. Pitts SR, Niska RW, Xu J, Burt CW. National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2006 emergency department summary. Nat Health Stat Report, 2008, 7: 1-38.

24. Rasmussen BK, Jensen R, Schroll M. Epidemiology of headache in a general population - prevalence study. J Clin Epidemiol, 1991, 44: 1147-1157.

25. Sacco S, Ripa P, Grassi D, Pistoia F, Ornello R, Carolei A, Kurth T. Peripheral vascular disfunction in migraine: a review. The Journal of Headache and Pain, 2013, 14: 80.

26. Sandrini G, Färklilä M, Burgess G, Foster E, Haughie S. Eletriptan vs sumatriptan: a double-blind, placebo-controlled multiple migraine attack study Neurology, 2000, 59: 1210-7.

27. Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based quidelines for migraine headache (an evidence-based review) - report of the quality standarts subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2000, 55: 754-62.

28. Stovner LJ, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache:A documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia, 2007, 27: 193-210.

29. Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena PR. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs, 2000, 60: 1259-1287.

30. Van den Broek RW, Maassen VanDenBrink A, De Vries R, Bogers AJ, Stegmann AP, Avezaat CJ, Saxena PR. Pharmacological analysis of contractile effects of eletriptan and sumatriptan on human isolated blood vessels. Eur J Pharmacol, 2000, 407: 165-73.

31. Van den Broek RW, Maassen VanDenBrink A, Mulder PG, Bogers AJ, Avezaat CJ, John GW, Saxena PR. Comparison of contractile responses to donitrip-tan and sumatriptan in the human middle meningeal and coronary arteries. Eur J Pharmacol, 2002, 443: 125-32.

32. Velentgas P, Cole A, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events in migraine patients. Headache, 2004, 44: 642-51.

33. Welch KM, Mathew NT, Stone P et al. Tolerability of sumatriptan: clinical trials and postmarketing experience. Cephalalgia, 2000, 20: 687-95.