ВИЧ-ИНГИБИРУЮЩИЕ 5-КАРБО- ИЛИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ
HIV-INHIBITING 5-CARBO- OR HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PYRIMIDINES

Описание
Изобретение относится к производным пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) свойствами. Изобретение также относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению указанных соединений для предупреждения или лечения ВИЧ-инфекции.
Резистентность вируса ВИЧ к существующим в настоящее время лекарствам для лечения ВИЧ является основной причиной неудачного лечения. Это привело к введению комбинационного лечения двумя или несколькими анти-ВИЧ агентами, обычно имеющими различный профиль активности. Значительный успех был достигнут при введении HAART терапии (высокоактивной антиретровирусной терапии - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), что привело к существенному снижению заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение этим методом. HAART включает различные комбинации ингибиторов нуклеозидов обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторов ненуклеозидов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). Существующие в настоящее время руководства по антиретровирусной терапии рекомендуют данный режим тройной комбинированной терапии при начальном лечении. Однако данные типы терапии, предусматривающие использование мультипрепаратов, полностью не уничтожают ВИЧ, а длительное лечение обычно вызывает привыкание к данным мультипрепаратам. В частности, половина пациентов, принимающих анти-ВИЧ комбинационную терапию, полностью не поддаются лечению, в основном, из-за резистентности вируса к одному или нескольким использованным лекарственным препаратам. Также было показано, что резистентный вирус передается вновь инфицированным людям, что приводит к жестко ограниченным возможностям лечения таких не воспринимающих лекарственный препарат пациентов.
Поэтому существует постоянная потребность в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. Новые типы анти-ВИЧ эффективных активных ингредиентов, отличающихся химической структурой и профилем активности, могут быть использованы в новых типах комбинационной терапии. Поэтому изыскание таких активных ингредиентов является весьма желательной задачей для решения.
Настоящее изобретение направлено на обеспечение совершенно новых производных пиримидина, обладающих ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 раскрывают некоторые замещенные аминопиримидины, а WO 99/50256 и EP-834507 раскрывают аминотриазины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами.
Соединения согласно изобретению отличаются от соединений известного уровня техники по структуре, фармакологической активности и/или фармакологической силе. Установлено, что введение карбоциклических или гетероциклических групп, присоединенных к специфически замещенным пиримидинам в положении 5, приводит к образованию соединений, не только действующих благоприятно с точки зрения их способности ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также обладающих улучшенной способностью ингибировать репликацию мутированных штаммов, в частности, штаммов, которые стали резистентными к одному или нескольким известным NNRTI лекарственным препаратам (препаратам на основе ингибиторов обратной транскриптазы ненуклеозидов), причем данные штаммы относятся к штаммам ВИЧ, резистентным к препарату или мультипрепаратам.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы
(I)
его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину или стереохимическому изомеру, в котором
1
2
3
4
-а=а-а=а- представляет двухвалентный радикал формулы
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
1
2
3
4
-b=b-b=b- представляет двухвалентный радикал формулы
-CH=CH-CH=CH- (b-1);
-N=CH-CH=CH- (b-2);
-N=CH-N=CH- (b-3);
-N=CH-CH=N- (b-4);
-N=N-CH=CH- (b-5);
1
2
3
4
n равно 0, 1, 2, 3 и в случае, когда -а=а-а=а- представляет (а-1), n также может принимать значение 4;
1
2
3
4
m равно 0, 1, 2, 3 и в случае, когда -b=b-b=b- представляет (b-1), m также может принимать значение 4;
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из радикалов R независимо означает атом водорода; арил; формил; Cалкилкарбонил; Салкил; Салкилоксикарбонил; Салкил, замещенный формилом, Салкилкарбонилом, Салкилоксикарбонилом или Салкилкарбонилоксигруппой;
2
6
6
6
6
6
6
6
6
1-6
3-7
2-6
2-6
1-6
1-6
r
r
2
каждый из радикалов R независимо друг от друга означает гидроксигруппу; атом галогена; Салкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом галогена, циано или -С(=О)R; Сциклоалкил; Салкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом галогена, циано или -С(=О)R; Салкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей атом галогена, циано или -С(=О)R; Салкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)R; -NH-S(=O)R; -C(=O)R; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH; -NHC(=O)R; -C(=NH)R;
2a
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
R означает циано; аминокарбонил; амино; Салкил; атом галогена; Салкилокси, где Салкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; СалкилоксиСалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R;
1
2
r
1
Х означает -NR-, -O-, -C(=O)-, -CH-, -CHOH-, -S-, -S(=O)-;
3
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Салкил; атом галогена; Салкилокси, где Салкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; СалкилоксиСалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R;
3
r
1
X означает -NR-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-;
4
6
6
6
7
1-6
2-6
2-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
R означает атом галогена; гидроксигруппу; Салкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано или -C(=O)R; Cалкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано или -C(=O)R; Салкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, циано или -C(=O)R; Сциклоалкил; Салкилокси; циано; нитро; полигалогенСалкил; полигалогенСалкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилоксикарбонил; Салкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Салкил)амино или R;
5
R представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L, -Alk′-Y-L или -Alk′-Y-Alk-L;
1-6
2-6
каждый из радикалов Alk или Alk′ независимо представляет собой двухвалентную Салкильную или Салкенильную группу;
L означает арил или Het;
r
1
Y означает O, S, -S(=O)-, NR; -CH=N-O-;
1-6
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2-6
2-4
1-4
2
1-4
1-4
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1
1
Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен Салкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом: и в которой любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, циано, Салкил, гидроксиСалкил, карбоксиСалкил, СалкилоксиСалкил, СалкилоксикарбонилСалкил, цианоСалкил, моно- и ди(Салкил)аминоСалкил, HetCалкил, арилСалкил, полигалогенСалкил, Сциклоалкил, Салкенил, арил-Салкенил, Салкилокси, -OCONH, полигалогенСалкилокси, арилокси, амино, моно- и ди-Салкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-Салкилпиперазинил, Салкилкарбониламино, формил, Салкилкарбонил, Салкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диСалкиламинокарбонил, арил, Het;
1
1-4
Het означает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя Салкильными радикалами;
1-4
1-6
9
10
Q означает атом водорода, Салкил, атом галогена, полигалогенСалкил или -NRR;
6
1-4
1-4
1-4
R означает Салкил, амино, моно- или ди(Салкил)амино или полигалогенСалкил;
7
8
7a
7a
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-4
R означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, формил, Салкилкарбонил, Сциклоалкил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, циано, нитро, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси, аминокарбонил, -CH(=N-O-R), R, -X-R или R-Cалкил-;
7a
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, формил, Салкилкарбонил, Сциклоалкил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, циано, нитро, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси, аминокарбонил, -CH(=N-O-R);
8
1-4
1-4
R означает атом водорода, Салкил, арил или арилСалкил;
9
10
11
7
6
6
6
6
6
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
r
r
2
R и R, каждый независимо, означает атом водорода; Салкил; Салкилкарбонил; Салкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; -CH(=NR) или R, причем каждая из вышеуказанных Салкильных групп необязательно и каждая по отдельности может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как гидрокси, Салкилокси, гидроксиСалкилокси, карбоксил, Салкилоксикарбонил, циано, амино, имино, моно- или ди(Салкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)R, -NH-S(=O)R, -C(=O)R, -NHC(=O)H, -C(=О)NHNH, -NHC(=O)R, -C(=NH)R, R; или
9
10
R и R могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH- (d-1)
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH- (d-2)
2
2
2
2
-CH-CH-O-CH-CH- (d-3)
2
2
2
2
-CH-CH-S-CH-CH- (d-4)
2
2
2
2
12
-CH-CH-NR-CH-CH- (d-5)
2
2
-CH-CH=CH-CH- (d-6)
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)
11
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R означает циано; Салкил, необязательно замещенный Салкилоксигруппой, циано, амино, моно- или ди(Салкил)аминогруппой или аминокарбонилом; Салкилкарбонил; Салкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил;
12
1-4
R означает атом водорода или Салкил;
13
14
1-6
2-6
2-6
R и R, каждый независимо, означают Салкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, Салкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, Салкинил, необязательно замещенный цианогрупой или аминокарбонилом;
15
1-6
R означает Салкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
16
7
1-6
R означает Салкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом или R;
каждый из r означает 1 или 2;
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1
1
каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, Салкил, Салкенил, Салкинил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, Салкилкарбонил; Сциклоалкил; Салкилокси, фенилСалкилокси, Салкилоксикарбонил, аминосульфонил, Салкилтио, циано, нитро, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси, аминокарбонил, фенил, Het или -X-Het.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения ВИЧ инфекции, причем соединение имеет формулу (I), как указано выше.
1-4
1-6
1-4
2-6
3-7
2-6
2-6
2-6
2-6
2-4
2-4
2-6
2-6
3-6
3-6
Как указано в описании, Салкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; Салкил, как группа или часть группы, обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для Салкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; Салкил, как группа или часть группы, обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; Сциклоалкил является общей формулой для обозначения таких групп, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; Салкенил обозначает линейные или разветвленные цепочечные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; Салкинил, обозначает линейные и разветвленные цепочечные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Среди Салкенильных и Салкинильных групп предпочтительны ненасыщенные аналоги, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, например, Салкенил и Салкинил, соответственно. Салкенильные и Салкинильные группы, которые соединены с гетероатомом, предпочтительно соединены с этим атомом через насыщенный атом углерода и поэтому ограничиваются Салкенильными и Салкинильными группами.
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-4
1-4
2-6
2-6
3-6
3-6
3-4
3-4
3-6
3-4
Термин «двухвалентный Салкил или Салкенил» относится к двухвалентным радикалам, которые также можно отнести к Салкандиилам или Салкендиилам. Термин «двухвалентный Салкил или Салкандиил» обозначает линейные или разветвленные цепочечные насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилен, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилен, 1,2-пропандиил или 1,2-пропилен, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилен, 1,3-бутандиил или 1,3-бутилен, 1,2-бутандиил или 1,2-бутилен, 1,5-пентандиил или 1,5-пентилен, 1,6-гександиил или 1,6-гексилен и т.п., также включая алкилиденовые радикалы, такие как этилиден, пропилиден и т.п. Термин «двухвалентный Салкил или Салкандиил» обозначает аналогичные линейные или разветвленные цепочечные насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термин «двухвалентный Салкенил или Салкендиил» обозначает линейные или разветвленные цепочечные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и имеющие одну или несколько (например, одну, две, три) и предпочтительно одну двойную связь, такие как этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, пропен-1,2-диил, бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,4-диил, бутен-1,3-диил, бутен-3,4-диил, бутен-4,4-диил, пентен-1,5-диил, 2-пентен-1,5-диил, гексен-1,6-диил, 2-гексен-1,6-диил, 3-гексен-1,6-диил и т.д. Термин «двухвалентный Салкенил или Салкендиил» обозначает аналогичные линейные или разветвленные цепочечные двухвалентные ненасыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, тогда как термин «двухвалентный Салкенил или Салкендиил» обозначает аналогичные линейные или разветвленные цепочечные двухвалентные ненасыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 4 атомов углерода. Особо предпочтительны двухвалентные Салкенильные или двухвалентные Салкенильные радикалы, в частности, те, в которых атом углерода, соединенный с гетероатомом, представляет собой насыщенный атом углерода.
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
В ряде случаев радикалы Салкил, Салкенил, Салкинил или СалкилоксиСалкил могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно указанные радикалы замещены заместителями в количестве до 2, более предпочтительно одним заместителем.
Моноциклические, бициклические или трициклические насыщенные карбоциклы представляют кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и указанная кольцевая система содержит только простые связи; моноциклические, бициклические или трициклические частично насыщенные карбоциклы представляют кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» хорошо известен специалистам в данной области и обозначает циклически сопряженную систему 4n+2 электронов, т.е. с 6, 10, 14 и т.п. π-электронами (правило Гукеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, и содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, указанная кольцевая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, и, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, N или S.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; более предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил. Предпочтительным является фенил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, дигидрооксазолил, триазолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Предпочтительными являются пирролинил, имидазолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, индолил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопириимидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, тиазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Предпочтительными ароматическими гетероциклами являются моноциклические или бициклические ароматические гетероциклы. Предпочтительными моноциклическими, бициклическими или трициклическими ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазолопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Особенно предпочтительными ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и т.п.
Как указано выше, группа (=О) образует карбонильный остаток, когда присоединена к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда присоединена к атому серы, и сульфонильный остаток, когда две из указанных групп присоединены к атому серы.
Термин «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относится к группе -СООН.
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
Термин «атом галогена» является общим для атомов фтора, хлора, брома или йода. Как указано выше и ниже, полигалогенметил как группа или часть группы обозначает моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенСалкил или полигалогенСалкил как группа или часть группы определяется как моно- или полигалогензамещенный Салкил или Салкил, например, группы, определенные как галогенметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае, когда присоединено более одного атома галогена к алкильной группе в пределах определения полигалогенметила, полигалогенСалкила или полигалогенСалкила, они могут быть одинаковыми или различными.
Радикал Het представляет собой 5- или 6-членную полностью насыщенную кольцевую систему, которая может быть соединена с бензольным кольцом, как указано выше. Термин «полностью насыщенная», использованный в настоящем определении, означает, что кольцо содержит максимальное число двойных связей. Во многих случаях указанная 5- или 6-членная кольцевая система будет ароматической. Поэтому конкретными подгруппами соединений согласно настоящему изобретению являются те группы или подгруппы, которые определены в описании, где Het представляет собой 5- или 6-членную ароматическую кольцевую систему, как определено в описании. Радикал Het, в частности, может представлять собой любые гетероциклы, упомянутые в группах моноциклических, бициклических или трициклических гетероциклов, описанных выше, которые охватываются общим определением Het, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, бензопиранил.
1-6
Радикал Het может быть замещен пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, 4-Салкилпиперазинилом. Предпочтительно данные радикалы соединены с остатком Het через атом азота.
Когда встречается, в определении соединений формулы (I) или любой из подгрупп, описанных в описании, каждый арил независимо означает то, что указано выше в определении соединений формул (I), или каждый арил может иметь любое из значений, рассмотренных далее, в частности, под числами (22), (22а) и т.д.
7
7a
Термин «гетероцикл» в определениях радикалов R или R включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например, пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.
7
7a
Карбоцикл или гетероцикл в определении радикалов R и R может быть присоединен соответствующим образом к остальной части молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, если не указано иначе. Таким образом, например, когда гетероциклом является имидазолил, им может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п., или когда карбоциклом является нафталинил, им может быть 1-нафталинил, 2-нафталинил и т.п.
7
2
Когда любая переменная (например, R, X) встречается более одного раза в любом компоненте, каждое определение такой переменной является независимым.
Любые ограничения в определениях радикалов данного описания подразумевают применимость их к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или упомянутой в данном описании.
Линии, проведенные от заместителей в кольцевых системах, означают, что связь может быть образована между любыми подходящими атомами кольца.
Для терапевтического использования солями соединений формулы (I) являются те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако указанные соли и основания, которые не являются фармавцевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем притязаний настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упомянуто выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных аддитивных солей кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть просто получены обработкой основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, соляная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. И, наоборот, форма соли может быть переведена в форму свободного основания обработкой основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в формы их терапевтически активных нетоксичных аддитивных солей металлов или амина обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Формы аддитивных солей соответствующих оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабаминовые соли и соли таких аминокислот, как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, формы солей могут быть превращены в формы свободных кислот обработкой кислотой. Термин «аддитивная соль» также включает гидраты и сольватные аддитивные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин «четвертичный амин», использованный в описании, определяет четвертичные соли аммония, которые могут образовывать соединения формулы (I) по реакции между основным азотсодержащим соединением формулы (I) и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко отщепляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают ионы хлора, брома, йода, трифторацетата и ацетата. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.
Формы N-оксидов соединений настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Будет понятно, что некоторые соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимические изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют как стереохимические изомерные формы.
Термин «стереохимические изомерные формы», использованный в описании, обозначает все возможные стереоизомерные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I), и которыми могут обладать их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто и не указано иначе, химические обозначения соединений обозначают смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, указанные смеси, содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждая из отдельных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов по существу не содержит, т.е. ассоциирована менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности, менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) представляет собой, например, (Е), это означает, что соединение по существу не содержит (Z)-изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурации; заместители или двухвалентные циклические (частично) насыщенные радикалы могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е (entgegen) или Z (zusamman) стереохимию при указанной двойной связи. Термины «цис, транс, R, S, E и Z» хорошо известны специалистам в данной области. Предполагается, что стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) охватываются объемом притязаний настоящего изобретения.
Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Такие формы, хотя подробно не указаны в вышеприведенной формуле, включены в объем притязаний настоящего изобретения.
Термин «соединения формулы (I)» в описании также включает их N-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Особо предпочтительны те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.
Конкретные подгруппы соединений формулы (I) или любых подгрупп соединений формулы (I), которые представляют собой несолевые формы, соли, формы N-оксидов и стереохимические изомерные формы, указаны в описании. Из них предпочтительны несолевые формы, соли и стереохимические изомерные формы. Согласно описанию, термин «несолевая форма» относится к форме соединения, которая не является солью, которая в большинстве случаев будет представлять форму свободного основания.
9
10
Согласно описанию заместители могут быть выбраны каждый независимо друг от друга из перечня многочисленных значений, таких как, например, для R и R, подразумевается, что сюда входят все возможные комбинации, которые химически возможны или которые приводят к образованию химически стабильных молекул.
Следует понимать, что любая из подгрупп соединений формулы (I), как определено в описании, также включает любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимические изомерные формы таких соединений. Подразумевается, что любая дополнительная подгруппа, содержащая перестановки любых из многих конкретных определений подгрупп соединений формулы (I), как упомянуто, также образует часть существа настоящего изобретения.
1
2
3
4
Конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой -а=а-а=а- представляет -CH=CH-CH=CH- (a-1).
1
2
3
4
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой -b=b-b=b- представляет -CH=CH-CH=CH- (b-1).
Дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются те соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), определенная в описании, в которой (а) n равно 0, 1, 2, 3; или в которой (b) n равно 0, 1 или 2; или (с) n равно 0.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой (а) m равно 0, 1, 2, 3 или в которой (b) m равно 0, 1 или 2; или (с) m равно 2.
Также дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
1
1-6
1-6
1-6
(а) R представляет собой атом водорода; формил; Салкилкарбонил; Салкил; Салкилоксикарбонил или
1
1-6
(b) R представляет собой атом водорода; Салкил; или
1
(с) R представляет собой атом водорода.
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
2
6
6
6
6
6
6
6
6
1-6
3-7
2-6
2-6
1-6
1-6
p
p
2
(а) R означает гидроксигруппу; атом галогена; Салкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -С(=О)R; Сциклоалкил; Салкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -С(=О)R; Салкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -С(=О)R; Салкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)R; -NH-S(=O)R; -C(=O)R; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH; NHC(=O)R; C(=NH)R;
2
6
6
6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
(b) R означает гидроксигруппу; атом галогена; Салкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -С(=О)R; Салкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -С(=О)R; Салкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -С(=О)R; Салкилоксикарбонил; карбоксил; цианогруппа; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; трифторметил;
2
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
(с) R означает атом галогена; Салкил, необязательно замещенный такой группой, как цианогруппа, Салкенил, необязательно замещенный такой группой, как цианогруппа; Салкилоксикарбонил, карбоксил, циано, амино, моно(Салкил)амино; ди(Салкил)амино;
2
1-6
1-6
1-6
2-6
(d) R означает атом галогена, цианогруппу, аминокарбонил, Салкилокси, Салкил, Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
2
1-4
2-4
(е) R означает атом галогена, цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
2
(f) R означает цианогруппу, аминокарбонил; или
2
(g) R означает цианогруппу.
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой
2a
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
(а) R означает цианогруппу; аминокарбонил; амино; Салкил; атом галогена; Салкилокси, где Салкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R; Cалкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R; CалкилоксиСалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R; Салкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R;
2a
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
(b) R означает цианогруппу; аминокарбонил; амино; Салкил; атом галогена; Салкилокси, где Салкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR, Cалкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR, CалкилоксиСалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR; Салкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR; Салкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR;
2a
1-6
2-6
(c) R означает атом галогена, цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, Салкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
2a
1-6
2-6
(d) R означает атом галогена, цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, или Салкенил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
2a
1-6
2-6
(e) R означает цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
2a
1-4
2-4
(f) R означает цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
2a
2a
1-4
2-4
(g) R означает цианогруппу, Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой, или (h) R означает цианогруппу.
Еще дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, где
1
р
1
(а) Х означает -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-;
1
1-4
р
(b) Х означает -NH-, -N(Cалкил)-, -O-, -S-, -S(=O)-;
1
3
(с) Х означает -NH-, -N(CH)-, -O-, -S-;
1
(d) Х означает -NH-, -O-, -S-;
1
(e) Х означает -NH-, -O-
1
или (f) Х означает -NH-.
Еще дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, где
3
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
(а) R означает цианогруппу; аминокарбонил; амино; Салкил; атом галогена; Салкилокси, где Салкил необязательно может быть замещен цианогруппой; NHR; NRR; -C(=О)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R; Cалкил замещен гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; СалкилоксиСалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; Салкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Салкил или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R; в частности,
3
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
(b) R означает цианогруппу; аминокарбонил; амино; Салкил; атом галогена; Салкилокси, где Салкил необязательно может быть замещен цианогруппой; NHR; NRR; -C(=О)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR; Cалкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR; СалкилоксиСалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR; Салкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR; Салкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, -C(=O)-NRR;
3
1-6
2-6
(с) R означает атом галогена, цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, Салкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
3
1-6
2-6
(d) R означает атом галогена, цианогруппу, аминокарбонил, Салкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, или Салкенил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
3
1-4
2-4
(e) R означает цианогруппу, Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
3
1-4
2-4
(f) R означает Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
3
2-4
2-4
(g) R означает Салкил, замещенный цианогруппой, или Салкенил, замещенный цианогруппой;
3
2-4
(h) R означает Салкенил, замещенный цианогруппой;
3
(i) R означает этенил, замещенный цианогруппой;
3
(j) R означает (E)-2-цианоэтенил.
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
4
6
6
6
7
1-6
2-6
2-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
(а) R означает атом галогена; гидроксигруппу; Салкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -C(=O)R; Cалкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -C(=O)R; Салкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа или -C(=O)R; Сциклоалкил; Салкилокси; цианогруппа; нитро; полигалогенСалкил; полигалогенСалкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилоксикарбонил; Салкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Салкил)амино или R;
4
7
1-6
2-6
2-6
3-7
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
(b) R означает атом галогена; гидроксигруппу; Салкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из числа таких групп, как цианогруппа; Cалкенил, необязательно замещенный цианогруппой; Салкинил, необязательно замещенный цианогруппой; Сциклоалкил; Салкилокси; цианогруппа; нитрогруппа; трифторметил; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилоксикарбонил; Салкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Салкил)амино или R;
4
1-6
2-6
2-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
(с) R означает атом галогена; гидроксигруппу; Салкил, необязательно замещенный цианогруппой; Cалкенил, необязательно замещенный цианогруппой; Салкинил, необязательно замещенный цианогруппой; Салкилокси; цианогруппа; нитро; трифторметил; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилоксикарбонил; Салкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Салкил)амино;
4
1-6
2-6
2-6
1-6
(d) R означает атом галогена, гидроксигруппу, Салкил, Cалкенил; Салкинил; Салкилокси; циано; нитро; амино;
4
1-4
1-4
(e) R означает атом галогена, гидроксигруппу, Салкил, Салкилокси, цианогруппу; или
4
1-4
1-4
(f) R означает атом галогена, Салкил, Салкилоксигруппу.
Дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
5
(a) R представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L или -Alk′-Y-Alk-L;
5
(b) R представляет собой радикал формулы -Y-Alk-L или -Alk′-Y-Alk-L, где L означает Het;
5
(c) R представляет собой радикал формулы -Alk′-Y-L;
5
(d) R представляет собой радикал формулы -Alk′-Y- L; где L представляет собой арил.
5
p
2p
q
2q
p
2p
Также дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой R представляет собой радикал формулы -Y-CH-L или -CH-Y-CH-L, где L представляет арил или Het; причем арил, Het и Y имеют значения, указанные в описании, а
p равно 1-6;
q равно 1-6; где, в частности,
1
1
1
(а) Y означает O, S, NR; -CH=N-O-; (b) Y означает O, NR; -CH=N-O-; (c) Y означает NR или -CH=N-O-;
(b) p равно 1-4; или, в частности, р равно 1-2;
(с) q равно 1-4; или, в частности, q равно 1-2.
Также дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
1-6
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1
1
(a) Het означает 5- или 6-членную полностью ненасыщенную кольцевую систему, в которой один, два, три или четыре кольцевых элемента представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и в которой остальные кольцевые элементы представляют собой атомы углерода; и, если возможно, любой азотный кольцевой элемент может быть необязательно замещен Салкилом; причем кольцевая система необязательно может быть соединена с бензольным кольцом: и при этом любой атом углерода кольца, включая любой атом углерода необязательно присоединенного бензольного кольца, каждый независимо может быть замещен заместителем, выбранным из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркапто, цианогруппа, Салкил, гидроксиСалкил, карбоксиСалкил, СалкилоксиСалкил, цианоСалкил, ди(Салкил)аминоСалкил, HetCалкил, арилСалкил, полигалогенСалкил, Сциклоалкил, арил-Салкенил, Салкилокси, -OCONH, полигалогенСалкилокси, арилокси, амино, моно- и ди-Салкиламино, Салкилкарбониламино, формил, Салкилкарбонил, арил, Het;
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2-4
1-4
2
1-4
1-4
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1
1
(b) Het означает гетероцикл, выбранный из таких гетероциклов как пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, тиатриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, бензотиадиазолил, бензофуразанил, бензоксадиазолил, индазолил, хинолинил, указанный гетероцикл необязательно замещен по атомам углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, цианогруппа, Салкил, гидроксиСалкил, карбоксиСалкил, СалкилоксиСалкил, СалкилоксикарбонилСалкил, цианоСалкил, моно- и ди-(Салкил)аминоСалкил, HetСалкил, арилСалкил, полигалогенСалкил, Сциклоалкил, арилСалкенил, Салкилокси, -OCONH, полигалогенСалкилокси, арилокси, амино, моно- и ди-Салкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-Салкилпиперазинил, Салкилкарбониламино, формил, Салкилкарбонил, арил, Салкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диСалкиламинокарбонил, Het;
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1
(с) Het означает гетероцикл, выбранный из таких гетероциклов, как пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, тиатриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, индолил, бензотиадиазолил, хинолинил, указанный гетероцикл необязательно замещен по атомам углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, цианогруппа, Салкил, СалкилоксикарбонилСалкил, амино, моно- и диСалкиламино, морфолинил, Салкилкарбониламино, аминокарбонил, моно- и диСалкиламинокарбонил, арил, Het;
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1
(d) Het означает гетероцикл, выбранный из таких гетероциклов, как пирролил, фуранил, тиенил, изотиазолил, тиатриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, бензофуранил, хинолинил, указанный гетероцикл необязательно замещен по атомам углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, цианогруппа, Салкил, СалкилоксикарбонилСалкил, амино, моно- и ди-Салкиламино, морфолинил, Салкилкарбониламино, аминокарбонил, арилфенил, Het(последний, в частности, представляет собой пиридил);
1-6
1
(e) Het означает гетероцикл, выбранный из таких гетероциклов, как пирролил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, указанный гетероцикл необязательно замещен по атомам углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, Салкил, фенил, Het (последний, в частности, представляет собой пиридил).
Также дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
1
1-4
(a) Het означает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя Салкильными радикалами;
1
1-4
(b) Het означает пиридил, тиенил, фуранил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя Салкильными радикалами; или
1
(с) Het означает пиридил, тиенил, фуранил;
1
(d) Het означает пиридил.
Также дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
1-6
1-4
9
10
9
10
(а) Q означает атом водорода, Салкил или -NRR; (b) Q означает атом водорода или -NRR; (c) Q означает атом водорода, аминогруппу, моно- или ди-Салкиламино; или (d) Q означает атом водорода.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
6
1-4
1-4
(а) R означает Салкил, аминогруппу, моно- или ди(Салкил)амино; в частности,
6
6
1-4
1-4
(b) R означает Салкил или аминогруппу; или (с) R означает Салкил.
Также дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную в описании, в которой
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(а) R означает моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркапто, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, Салкилкарбонил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси или аминокарбонил, в частности,
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(b) R означает любой из конкретных моноциклических или бициклических частично насыщенных или ароматических карбоциклов или моноциклических или бициклических частично насыщенных или ароматических гетероциклов, конкретно указанных в настоящем описании, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркапто, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, Салкилкарбонил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси или аминокарбонил;
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(с) R означает моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркаптогруппа, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, Салкилкарбонил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси или аминокарбонил; в частности,
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(d) R означает любой конкретный моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический гетероцикл, конкретно указанный в настоящем описании, причем каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидрокси, меркапто, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, Салкилкарбонил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси или аминокарбонил.
Дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой
3
3
3
1-4
3
3
3
1
1
(а) Х означает -NR-, -O- или -S-; (b) Х означает -NR- или -O-; (c) Х означает -NH-, -N(Cалкил)-, -O-; (d) Х означает -NH-, -N(CH)-, -O-; или (е) Х означает -NH-,-O-.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой
8
8
1-4
1-4
1-4
(а) R означает атом водорода, Салкил или арилСалкил; или (b) R означает атом водорода или Салкил.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой
9
10
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
(а) R и R, каждый независимо, означает атом водорода; Салкил; Салкилкарбонил; Салкилоксикарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; -CH(=NR), причем каждая из вышеуказанных Салкильных групп необязательно может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как гидроксигруппа, Салкилокси, гидроксиСалкилокси, карбоксил, Салкилоксикарбонил, цианогруппа, аминогруппа, моно- или ди(Салкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси;
9
10
1-6
1-6
1-6
(b) R и R, каждый независимо, означает атом водорода; Салкил; Салкилкарбонил или Салкилоксикарбонил;
9
10
1-6
(с) R и R, каждый независимо, означает атом водорода или Салкил;
9
10
(d) R и R означают атом водорода.
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой
13
14
1-6
2-6
2-6
(а) R и R, каждый независимо, означают Салкил, необязательно замещенный цианогруппой, Салкенил, необязательно замещенный цианогруппой, Салкинил, необязательно замещенный цианогруппой;
13
14
1-6
(b) R и R, каждый независимо, означают атом водорода или Салкил;
13
14
(с) R и R представляют собой атомы водорода.
15
1-6
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой R означает Салкил, необязательно замещенный цианогруппой.
16
16
1-6
1-6
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой (а) R означает Салкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, или в которой (b) R означает Салкил, необязательно замещенный цианогруппой.
Также другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанную в описании, в которой
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1
1
(а) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркаптогруппа, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, Салкилкарбонил, Сциклоалкил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси, аминокарбонил, Het или -Х-Het;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(b) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркаптогруппа, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, Салкилкарбонил, Сциклоалкил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, полигалогенСалкил, полигалогенСалкилокси, аминокарбонил, фенил, тиенил или пиридил;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(с) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, меркапто, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, Салкилкарбонил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, Салкилтио, цианогруппа, нитрогруппа, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, фенил;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(d) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, Салкил, гидроксиСалкил, аминоСалкил, моно- или ди(Салкил)аминоСалкил, Салкилкарбонил, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, цианогруппа, нитрогруппа, трифторметил;
1-6
1-6
(е) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, гидроксигруппа, Салкил, Салкилокси, цианогруппа, нитрогруппа, трифторметил.
Независимо от того, встречается ли радикал или группа более одного раза в определении соединения формулы (I), в каждом случае указанный радикал или группа независимо могут иметь любое из определений, указанных в описании.
Один вариант осуществления изобретения относится к подгруппе соединений формулы (I), имеющих формулу
(I')
1
2
3
4
1
2
2a
3
4
5
1
их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимическим изомерным формам, где -b=b-b=b-, R, R, R, R, R, R, m, n и X имеют значения, указанные выше в общих определениях соединений формулы (I) или в различных их подгруппах.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к подгруппе соединений формулы (I), имеющих формулу
(I”)
1
2
3
4
1
2
2a
3
4
5
1
их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимическим изомерным формам, где -а=а-а=а-, R, R, R, R, R, R, m, n и X имеют значения, указанные выше в общих определениях соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
Другой вариант осуществления изобретения относится к подгруппе соединений формулы (I), имеющих формулу
(I”')
1
2
2a
3
4
5
1
их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимическим изомерным формам, где R, R, R, R, R, R, m, n и X имеют значения, указанные выше в общем определении соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к подгруппе соединений формулы (I), имеющих формулу
(I””)
1
2a
3
4
5
1
их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимическим изомерным формам, где R, R, R, R, R и X имеют значения, указанные выше в общем определении соединений формулы (I) или в их различных их подгруппах.
Также предпочтительный вариант осуществления изобретения охватывает подгруппу соединений формулы (I), имеющих формулу
(I””')
1
2
2a
3
5
1
их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимическим изомерным формам, где R, R, R, R, R и X имеют значения, указанные выше в общих определениях соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
1
Соединения формулы (I) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (II), где W представляет подходящую отщепляемую группу, такую как, например, атом галогена, например, атом хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (III).
Реакцию пиримидинового производного (II) с амином (III) обычно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящими растворителями являются, например, спирт, такой как этанол, 2-пропанол; биполярный апротонный растворитель, такой как ацетонитрил, N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, монометиловый простой эфир пропиленгликоля. Реакцию можно осуществлять в кислой среде, которая может быть получена при добавлении некоторого количества подходящей кислоты, например, камфорсульфоновой кислоты, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например, 2-пропанол, или при использовании подкисленных растворителей, например, соляной кислоты, растворенной в спирте, таком как 1- или 2-пропанол.
1
Соединения формулы (I) также могут быть получены формированием Х связи либо взаимодействием (IV-a) с (V-a), либо (IV-b) с (V-b), как показано на представленной ниже схеме
2
1
1
1
1
В данной реакционной схеме W означает соответствующую функциональную группу, которая, будучи объединенной с группой -ХН, может трансформироваться в звено Х. Данный метод наиболее удобен для получения соединений формулы (I), в которых Х означает гетероатом, такой как -NR, -O-, -S-.
1
1
1
3
5
1
В частности, соединения формулы (I), в которых Х означает NR, указанные соединения представлены формулой (I-a), могут быть получены взаимодействием промежуточного производного формулы (IV-c), в котором W означает соответствующую отщепляемую группу, например, атомы хлора или брома, с промежуточным соединением формулы (V-c). Отщепляемая группа W также может быть введена in situ, например, конверсией соответствующей гидроксильной функциональной группы в отщепляемую группу, например, под действием POCl. Реакцию (IV-c) с (V-c) предпочтительно проводят в среде подходящего растворителя в присутствии основания, например, триэтиламина. Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, спирты, такие как, например, этанол, 2-пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, [bmim]PF; такие простые эфиры, как 1,4-диоксан, монометиловый простой эфир пропиленгликоля.
1
1
1
2
3
1
Данная схема реакции также подходит в том случае, когда Х означает -O- или -S-. В частности, соединения формулы (I), в которых Х означает О, указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть получены в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI), в котором W означает подходящую отщепляемую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, KCO или трет-бутоксид калия (KOt-Bu)), и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или тетрагидрофуран. В конкретном осуществлении промежуточное соединение (VII) сначала взаимодействует при перемешивании при комнатной температуре с подходящим гидроксидом металла в среде органического растворителя. Затем добавляют промежуточное соединение (VI), в котором -W означает подходящую отщепляемую группу.
1
3
2
3
Соединения формулы (I-b) также могут быть получены в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV-b), в котором -ХН означает -ОН, указанное промежуточное соединение представлено формулой (IV-d), с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии POCl, подходящего основания, такого как, например, KCO или трет-бутоксид калия (KOt-Bu), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран.
1
Тиосоединения (Х означает -S-) могут быть получены аналогичным образом и просто могут быть превращены в соответствующий сульфоксид или сульфон известными в данной области методами окисления.
1
1
2
Соединения формулы (I), в которых Х отличается от гетероатома, могут быть получены взаимодействием (IV-a) с (V-a) или (IV-b) c (V-b), как показано выше на схеме, выбором соответствующих функциональных групп -XH и -W.
1
1
2
4
2
1
1
4
В частности, когда Х означает -С(=О)-, исходный материал (V-a) или (IV-b), где группа -ХН представляет собой группу типа Гриньяра (-Mg-галоген) или литий, взаимодействует с исходным материалом (IV-a) или (V-b), где W представляет сложный эфир (-СООалкил). Последний сложный эфир также может быть восстановлен до спирта, например, LiAlH, а затем окислен мягким окислителем, таким как MnO, до соответствующего альдегида, который затем взаимодействует с соответствующим исходным материалом, в котором группа -ХН представляет собой группу типа Гриньяра (-Mg-галоген) или литий. Соединения, в которых -Х означает -С(=О)-, могут быть конвертированы в -СНОН- аналоги соответствующей реакцией восстановления, например, в присутствии LiAlH.
1
2
1
2
2
1
4
Когда Х представляет собой -СН-, это звено может быть введено реакцией Гриньяра, например, взаимодействием исходного материала (V-a) или (IV-b), где -ХН группа представляет -СН-Mg-галоген, с промежуточным соединением (IV-a) или(V-b), в котором W представляет собой галогеновую группу. Метиленовая группа может быть окислена до группы -С(=О)- (Х означает -С(=О)-), например, диоксидом селена. Группа -С(=О)-, в свою очередь, может быть восстановлена подходящим гидридом, таким как LiAlH, до группы -СНОН-.
1
1
1
1
p
2p
1
p
2p
1
p
2p
Соединения формулы (I), в которых R означает радикал -YCH-L, где Y означает O, S или NR, указанные промежуточные соединения представлены формулой (1-с), также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (VIII-a), в котором W означает подходящую отщепляемую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, брома, с реагентом HY-CH-L. Соединения (I-c) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (VIII-b) с реагентом W-CH-L.
1
p-1
2p-1
Соединения формулы (I-d), которые представляют собой соединения формулы (I-c), в которых Y означает NH, также могут быть получены восстановительным аминированием промежуточного соединения (VIII-a), в котором Y означает NH, далее представленное как (VIII-a-1), с реагентом O=CH-CH-L. Эта реакция проводится в среде подходящего растворителя, в присутствии восстановителей, таких как водород, в присутствии катализатора на основе благородного металла (например, Pd) или гидрида металла, например, цианоборгидрида натрия.
Промежуточные соединения (VIII-a) могут быть получены галогенированием соответствующего исходного материала (IX). Другие отщепляемые группы могут быть введены заменой галогеновой группы с использованием подходящих реагентов.
5
q
2q
p
2p
1
p
2p
1
p
2p
Соединения формулы (I), в которых R означает радикал -СH-Y-CH-L, указанные соединения представлены формулой (I-e), также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (X-a), в котором W означает подходящую отщепляемую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, брома, с реагентом HY-CH-L. Соединения (I-e) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (X-b) с реагентом W-CH-L.
Соединения формулы (I-e), которые представляют собой соединения формулы (I-d), в которых Y означает NH, также могут быть получены реакцией восстановительного аминирования промежуточного соединения (Х-с) реагентом
Промежуточные соединения (X-b) или (X-c) могут быть получены взаимодействием соответствующего исходного материала (X-a) с подходящим нуклеофилом, таким как аммиак, амин, гидроксид металла или сульфгидрид.
5
p
2p
1
2
p
2p
2
Соединения формулы (I), в которых R означает радикал -Y-CH-L, где Y означает -CH-N-O-, указанные соединения представлены формулой (I-f), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (VIII-a), в котором W означает подходящую отщепляемую группу, предпочтительно атом галогена, например, хлора, брома, с моноксидом углерода в присутствии подходящего катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). Образующийся альдегид (VIII-c) взаимодействует с реагентом W-CH-L, в котором W представляет подходящую отщепляемую группу, предпочтительно атом галогена, например, хлора, хрома, с образованием желательных соединений формулы (I-f).
Соединения формулы (I) могут дополнительно быть получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями трансформации групп.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в формы соответствующих N-оксидов известными методами конверсии третичного азота в форму его N-оксида. Указанная реакция N-оксидирования может быть в общем осуществлена взаимодействием исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксойная кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксойная кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксойная кислота, пероксоалкановая кислота, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
2
2a
3
4
2
2a
3
4
2-6
2-6
3
Соединения формулы (I), в которых R, R, R или R означает Салкенил, замещенный аминокарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R, R, R или R означает Салкенил, замещенный цианогруппой, по реакции с POCl.
4
Соединения формулы (I), в которых m равно нулю, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой m отличается от нуля и R означает атом галогена, реакцией с подходящим агентом, обеспечивающим введение атома галогена, таким как, например, N-хлорсукцинимид или N-борсукцинимид, или их комбинации, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота.
3
3
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
2-6
1-6
2-6
1-6
Соединения формулы (I), в которых R означает атом галогена, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых R означает Салкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -С(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R, реакцией с соответствующим Салкеном, замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -С(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии трифенилфосфина, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
2а
2а
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
2-6
1-6
2-6
1-6
Соединения формулы (I), в которых R означает атом галогена, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых R означает Салкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -С(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R, реакцией с соответствующим Салкеном, замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из числа таких групп, как атом галогена, цианогруппа, NRR, -С(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкил или R, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии трифенилфосфина, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
1
1
1
1
1-6
Соединения формулы (I), в которых R означает Салкилоксикарбонил, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых R означает атом водорода, реакцией с соответствующим основанием, таким как, например, гидроксид или метоксид натрия. Если R означает трет-бутилоксикарбонил, соответствующие соединения, в которых R означает атом водорода, могут быть получены обработкой трифторуксусной кислотой.
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в настоящем изобретении могут содержать асимметричные атомы углерода. Чистые стереохимические изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением известных методов. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методы, например, противотоковое распределение, жидкостная хроматография и т.п. методы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с помощью подходящих агентов разрешения, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, например, жидкостной хроматографией и т.п. методами; и окончательно превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимических изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов, при условии, что протекающие реакции происходят стереоспецифическим образом.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений предусматривает использование жидкостной хроматографии, в частности, жидкостной хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые промежуточные соединения и исходные материалы являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно известным методам.
1
2
3
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XI), в котором W имеет значения, определенные выше, с промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaCO.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены в соответствии с известными в уровне техники способами.
1
1
2
4
2
Промежуточные соединения формулы (III), в которых R означает атом водорода, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-а), или промежуточные соединения (V-a-1), которые являются промежуточными соединениями (V-a), в которых -XH означает -NH, могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII) или (XIV) с подходящим восстановителем, таким как Fe, в присутствии NHCl и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, HO или спирт, например, метанол и т.п.
2a
3
2-6
Промежуточные соединения формулы (III-a) или (V-a-1), в которых R относительно R представляет Салкил, замещенный цианогруппой, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-a-1) и (V-a-2), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII-a) соответственно (XIV-a) с Pd/C в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и т.п.
2a
3
2a
3
9
10
2-6
2
3
3
o
Промежуточные соединения формулы (III), (V-a) или (V1I), в которых R относительно R представляет атом галогена, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-b), (V-b) и (VII-b), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III) соответственно (V) или (VII), где R соответственно R представляет Салкенил, замещенный С(=O)NRR, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-c), (V-c) и (VII-b), взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии Pd(OAc), P(-Tol), подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, CH-CN.
9
10
2
2
Промежуточные соединения формулы (III-c), (V-c) и (VII-b) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (III-f), (V-f) и (VII-c) с H-NRR в присутствии оксалилхлорида и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, CHCl и тетрагидрофуран.
2-6
2
3
3
o
Промежуточные соединения формулы (III-d), (V-d) и (VII-c) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (III-b), (V-b) и (VII-a) с H-Cалкенил-C(=O)-OH в присутствии Pd(OAc), P(-Tol), подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, CHCN.
2a
3
2-6
2-6
2
3
3
o
Промежуточные соединения формул (III-b), (V-b) и (VII-a) также могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (III) соответственно (V) или (VII), где R относительно R означает Cалкенил, замещенный CN, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-e), (V-c) и (VII-d), взаимодействием с Н-Cалкенил-CN в присутствии Pd(OAc), P(-Tol), подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, CH-CN.
3
9
10
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVI), в котором W означает подходящую отщепляемую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, с H-NRR (XVII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
2a
3
3
Промежуточные соединения формулы (XIII) или (XIV), в которых R относительно R означает циановинил, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIII-b) и (XIV-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVIII) и, соответственно, (XIX) с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOCH, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
2a
3
3
3
Промежуточные соединения формулы (XIII) или (XIV), в которых R относительно R означает -C(CH)=CH-CN, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIII-c) и (XIV-c), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XX) и, соответственно, (XXI) с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOCH, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
2
Промежуточные соединения формулы (XVIII) и (XIX) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXII) и, соответственно, (XXIII) с подходящим окислителем, таким как, например, MnO, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.
4
Промежуточные соединения формулы (XXII) и (XXIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIV) и, соответственно, (XXV) с NaBH, в присутствии этилхлорформиата, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
2a
3
2a
3
2a
3
1-6
1-6
4
2
3,
Промежуточные соединения формулы (XIII) и (XIV), в которых R относительно R означает гидроксигруппу, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIII-d) и (XIV-d), могут быть конвертированы в промежуточное соединение формулы (XIII) и, соответственно, (XIV), в котором R относительно R означает Салкилокси, где Салкил необязательно может быть замещен цианогруппой, указанный R относительно R обозначен Р и указанные промежуточные соединения формулы (XIII-e) и, соответственно, (XIV-e), взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XXV), в котором W представляет подходящую отщепляемую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора и т.п., в присутствии NaI, подходящего основания, такого как, например, KCO и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.
3
3
3
Промежуточные соединения формулы (XIII) и (XIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVI) или (XXVII) с NaNO в присутствии CHSOH.
Промежуточные соединения формулы (IV-d) могут быть получены следующим образом:
5
2
Промежуточные соединения формулы (XXX) могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (IV-e), которые являются промежуточными соединениями формулы (IV-d), в которых R представляет атом брома, взаимодействием с Br в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
5
2
3
Промежуточные соединения формулы (IV-e) могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (VI), в которых R и Wпредставляют атомы хлора, указанное промежуточные соединение представлено формулой (VI-a), взаимодействием с POCl.
Соединения формулы (I) показывают антивирусные свойства (ингибирующие обратную транскриптазу свойства), в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и являются этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ преимущественно поражает человеческие Т-4-клетки и разрушает их или изменяет их нормальное функционирование, особенно координацию иммунной системы. Как результат этого, зараженный пациент имеет все возрастающее количество Т-4-клеток, которые во все возрастающей степени работают ненормально. Следовательно, иммунная защитная система становится не способной сражаться с инфекциями и неоплазмами, и зараженный ВИЧ субъект обычно умирает от условно-патогенных инфекций, таких как пневмония или рак. Другие состояния, связанные с ВИЧ инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризуемую прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к слабоумию и таким симптомам, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентировка. ВИЧ инфекцию дополнительно связывают с периферической нейропатией, прогрессирующей распространенной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-связанным комплексом (ARC).
Соединения настоящего изобретения также продемонстрировали активность против резистентных к (мульти)препаратам штаммов ВИЧ, в частности, против штаммов ВИЧ-1, резистентных к (мульти)препаратам, более конкретно, соединения настоящего изобретения продемонстрировали активность против штаммов ВИЧ, особенно штаммов ВИЧ-1, которые приобрели резистентность к одному или нескольким известным в данной области ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известными в уровне ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы являются те ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые отличаются от соединений настоящего изобретения и известны специалистам в данной области, в частности, коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Соединения настоящего изобретения также имеют незначительное или не имеют никакого сродства к человеческому гликопротеину α-1 кислоты; человеческий гликопротеин α-1 кислоты не влияет или слабо влияет на противо-ВИЧ активность соединений настоящего изобретения.
Благодаря своим антиретровирусным свойствам, особенно своим анти-ВИЧ свойствам, особенно своим анти-ВИЧ-1 свойствам, соединения формулы (I), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы, могут быть использованы при лечении пациентов, зараженных ВИЧ, и для профилактики такого заражения. В общем, соединения настоящего изобретения могут быть использованы при лечении теплокровных животных, зараженных вирусами, чье существование опосредовано или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предупредить или лечить соединениями настоящего изобретения, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-связанный комплекс (ARC), прогрессирующую распространенную лимфаденопатию (PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, ВИЧ обусловленная деменция и множественный склероз.
Поэтому соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа могут быть использованы в качестве лекарств против вышеперечисленных состояний. Указанное использование в качестве лекарства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для лечения состояния, связанного с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения ВИЧ инфекций.
Учитывая возможность применения соединений формулы (I), предложены способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от вирусных инфекций, или способ предупреждения вирусных инфекций у теплокровных животных, включая людей, особенно ВИЧ инфекций. Указанный способ включает введение, предпочтительно ротовым способом введения, эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или его возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая людей.
Настоящее изобретение также относится к композициям для лечения вирусных инфекций, включающих терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтического приемлемого носителя или разбавителя.
Соединения настоящего изобретения или их любая подгруппа могут быть представлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Как соответствующие композиции можно указать все композиции, обычно используемые для систематического введения лекарственного средства. Чтобы приготовить фармацевтические композиции настоящего изобретения, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде его аддитивной соли, в качестве активнодействующего ингредиента объединяют в виде гомогенной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкий ряд форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Данные фармацевтические композиции желательны в виде стандартных доз, пригодных, в частности, для ротового введения, ректального, чрескожного или парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в стандартных дозированных формах для ротового введения может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае ротовых жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, мягчители, связующие, разделительные агенты и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные дозы для ротового введения, в этом случае используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно содержать стерильную воду, по меньшей мере, часть, хотя в состав могут быть включены и другие ингредиенты, например, повышающие растворимость. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает раствор соли, раствор глюкозы или смесь растворов соли и глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В состав также входят твердые формы препаратов, которые предполагается превратить, незадолго до использования, в жидкую форму препарата. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, увеличивающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, причем добавки не оказывают существенного отрицательного действия на кожу. Указанные добавки могут ускорять введение в кожу и/или могут способствовать получению желательных композиций. Данные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде накожных наклеек, предназначенных для использования на месте, в виде мазей. Соединения настоящего изобретения также могут быть введены вдыханием или вдуванием с помощью способов и составов, использованных в данной области для введения таким путем. Таким образом, в общем, соединения настоящего изобретения могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков ротовым или носовым вдыханием или вдуванием пригодна для введения соединений настоящего изобретения.
1-6
1-6
1-6
1-6
Чтобы увеличить растворимость соединений формулы (I), в композиции могут быть включены подходящие ингредиенты, например, циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются α-, β-, γ-циклодекстрины или их простые эфиры или смешанные простые эфиры, в которых одна или несколько гидроксигрупп звеньев ангидроглюкозы замещены такими группами, как Салкил, особенно метил, этил или изопропил, например, статистически метилированный β-ЦД; гидроксиСалкил, в частности, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиСалкил, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил; Салкилкарбонил, в частности, ацетил. Особого внимания в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов заслуживают β-ЦД, статистически метилированные β-ЦД, 2,6-диметил-β-ЦД, 2-гидроксиэтил-β-ЦД, 2-гидроксиэтил-β-ЦД, 2-гидроксипропил-β-ЦД и (2-карбоксиметокси)пропил-β-ЦД и, в частности, 2-гидроксипропил-β-ЦД (2-ГП-β-ЦД).
Термин «смешанный простой эфир» означает производные циклодекстрина, в котором, по меньшей мере, две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (M.S.) использовано как мера среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы. Степень среднего замещения (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звенья ангидроглюкозы. Величины M.S. и D.S. могут быть определены различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектроскопия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от использованных методов могут быть получены несколько различающихся значений, полученных для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно при измерении масс-спектрометрией величина M.S. меняется от 0,125 до 10 и D.S. меняется от 0,125 до 3.
Другие подходящие композиции для ротового или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединения формулы (I) и один или несколько соответствующих фармацевтических приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин «твердая дисперсия», использованный в настоящем описании, означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую, по меньшей мере, два компонента, а именно, соединение формулы (I) и водорастворимый полимер, причем один компонент диспергирован более или менее равномерно в среде другого компонента или компонентов (в случае дополнительных фармацевтически приемлемых агентов состава, обычно известных в данной области, таких как пластификаторы, консерванты и т.п.). Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система является химически и физически равномерной или гомогенной, или существует одна фаза, что определяется термодинамикой, данная твердая дисперсия будет называться «твердым раствором». Твердые растворы предпочтительно являются физическими системами, потому что компоненты их обычно легко биодоступны для организмов, в которые они вводятся. Преимущество может быть объяснено случаем, когда указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Явление растворения может быть обусловлено, по меньшей мере частично, тем фактом, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердых растворов, меньше чем требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин «твердая дисперсия» также охватывает дисперсии, которые являются менее гомогенными, чем твердые растворы. Данные дисперсии не являются химически и физически однородными или содержат более одной фазы. Например, термин «твердая дисперсия» также относится к системе, содержащей домены или небольшие области, в которых аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I) или твердый раствор, содержащий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Указанные домены представляют собой области внутри твердой дисперсии, отчетливо отмеченные каким-то физическим признаком, небольшие по размеру и равномерно и статистически распределены по объему указанной дисперсии.
Существуют различные методы для получения твердых дисперсий, включающие экструзию из расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора.
Процесс выпаривания раствора включает следующие стадии:
(а) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в соответствующем растворителе, необязательно при повышенной температуре;
(b) нагревание полученного по п.(а) раствора, необязательно под вакуумом, до испарения растворителя. Раствор также может быть нанесен на большую поверхность с образованием тонкой пленки, из которой будет испаряться растворитель.
В методе распылительной сушки два компонента также растворяют в соответствующем растворителе, и полученный раствор распыляют затем через форсунку распылительной сушилки с последующим испарением растворителя из образовавшихся капелек при повышенной температуре.
Предпочтительным методом получения твердой дисперсии является процесс экструзии из расплава, включающий следующие стадии:
а) смешение соединения формулы (I) и соответствующего водорастворимого полимера,
b) необязательно смешение добавок с полученной таким образом смесью,
с) нагревание и смешение полученной таким образом смеси до образования гомогенного расплава,
d) продавливание полученного таким образом расплава через одно или несколько отверстий и
е) охлаждение расплава до его отверждения.
Термины «расплав» и «плавление» должны толковаться широко. Данные термины не только означают переход из твердого состояния в жидкое состояние, но также относятся к переходу в стеклообразное состояние или каучукоподобное состояние и в котором оказывается возможным для одного компонента смеси распределиться в другом компоненте более или менее равномерно. В конкретных случаях один компонент будет плавиться, а другой(ие) компонент(ы) будет растворяться в расплаве, образуя таким образом раствор, который по охлаждении может образовывать твердый раствор, имеющий преимущественные растворяющие свойства.
После получения твердых дисперсий, как описано выше, полученные продукты могут быть необязательно размельчены и просеяны.
Продукт в виде твердой дисперсии может быть размельчен или растолчен до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и более предпочтительно менее 125 мкм.
Частицы, полученные, как описано выше, затем могут быть использованы для приготовления обычными методами фармацевтических стандартных доз, таких как таблетки и капсулы.
Будет понятно, что специалист в данной области сможет оптимизировать параметры методов получения указанной дисперсии, описанных выше, так, чтобы использовать наиболее соответствующий растворитель, рабочую температуру, тип используемого оборудования, скорость распылительной сушки, скорость экструзии расплава.
Водорастворимые полимеры в частицах представляют собой полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость при растворении при 20°С в водном растворе, содержащем 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПа.с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа.с и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа.с. Например, подходящие водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгининовая кислота или ее соли щелочных металлов и их соли аммония, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, аравийская камедь, гуаровая камедь и ксантановая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы.
Кроме того, может быть использован один или несколько циклодекстринов в качестве водорастворимого полимера при получении вышеупомянутых частиц, как раскрыто в WO 97/18839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в данной области, в частности, α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
2-4
1-2
Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения вышеописанных частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Дополнительными замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, в которых атом водорода одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина заменен такой группой, как Салкил, гидроксиСалкил, карбоксиСалкил или СалкилоксикарбонилСалкил или их смешанные простые эфиры. В частности, данные замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых атом водорода одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина заменен такой группой, как Салкил, гидроксиСалкил или карбоксиСалкил или, еще более конкретно, метил, этил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, карбоксиметил или карбоксиэтил.
Особое значение для использования представляют простые эфиры β-циклодекстрина, например, диметил-β-циклодекстрин, как описано в публикации Drugs of the Future, Vol.9, № 8, p.577-578 M. Nogradi (1984), и простые полиэфиры, например, гидроксипропил-β-циклодекстрин и гидроксиэтил-β-циклодекстрин, которые представлены в качестве примеров. Данные простые алкиловые эфиры могут представлять собой простой метиловый эфир со степенью замещения примерно от 0,125 до 3, например, примерно от 0,3 до 2. Данный гидроксипропилциклодекстрин может быть образован, например, в результате взаимодействия между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может иметь величину MS примерно от 0,125 до 10, например, примерно от 0,3 до 3.
Другим типом замещенных циклодекстринов является сульфобутилциклодекстрин.
Отношение соединения формулы (I) к водорастворимому полимеру может меняться в широких пределах. Например, могут быть применены отношения от 1/100 до 100/1. Предпочтительные значения отношений соединения формулы (I) к циклодекстрину лежат в пределах от примерно 1/10 до 10/1. Более предпочтительные величины отношений лежат в пределах от примерно 1/5 до 5/1.
Также может быть удобным составлять соединения формулы (I) в форме наночастиц, которые содержат поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном, чтобы поддержать эффективный средний размер частиц на величине менее 1000 нм. Полагают, что используемые модификаторы поверхности включают те, которые физически адсорбируются на поверхности соединения формулы (I), но химически не связываются с указанным соединением.
Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических экципиентов. Данные экципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один предпочтительный вариант составления соединений формулы (I) включает фармацевтическую композицию, при этом соединения формулы (I) вводят в гидрофильные полимеры, и эту смесь применяют в качестве покровной пленки для множества небольших шариков, в результате чего получают композицию, которая может быть легко получена и которая пригодна для приготовления фармацевтических стандартных доз для ротового введения.
Указанные шарики включают центральное, округлое или сферическое ядро, покровную пленку из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) и необязательно уплотняющего покровного слоя.
Материалами, подходящими для использования в качестве ядра шариков, являются гребенчатыми, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами данных материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Особенно предпочтительно составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде стандартных доз для легкого введения и однородности дозы. Стандартные дозированные формы, согласно настоящему описанию, относятся к физически дискретным дозированным формам, пригодным как стандартные дозы, каждая доза содержит заранее определенное количество активнодействующего ингредиента, рассчитанное на достижение желательного терапевтического эффекта в сочетании с желательным фармацевтическим носителем. Примерами данных стандартных дозированных форм являются таблетки (включая считанные или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетированные порошки, тисненые пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., и их комбинации.
Специалисты в области лечения ВИЧ-инфекции могут определить эффективное дневное количество по результатам проб, представленным в данном описании. В общем, принято, что эффективное дневное количество составит от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг веса тела. Может оказаться целесообразным вводить требуемую дозу в два, три, четыре или более приемов через определенные промежутки времени в течение суток. Указанные дозы для приемов могут быть составлены в стандартную дозированную форму, например, содержащую от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную дозу для приема.
Точная доза и частота приема зависят от конкретного использованного соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого курса лечения, который пациент может принимать, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть снижено или повышено в зависимости от отклика больного и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения настоящего изобретения. Диапазоны эффективного дневного количества, упомянутые выше, являются поэтому только ориентировочными и ни в коей мере не предназначены ограничивать объем притязаний настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения (I) могут быть использованы по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как антивирусные агенты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Они также могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими профилактическими агентами для предупреждения вирусных инфекций. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в вакцинах и способах для защиты людей от вирусных инфекций в течение длительного промежутка времени. Соединения могут быть использованы в данных вакцинах либо самостоятельно, либо вместе с другими соединениями настоящего изобретения или вместе с другими антивирусными агентами таким образом, что это согласуется с принятым использованием ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми добавками, традиционно используемыми в вакцинах и вводимыми в профилактических эффективных количествах для защиты человека от ВИЧ-инфекции в течение длительного промежутка времени.
Кроме того, в качестве лекарства может быть использована комбинация одного или нескольких дополнительных антивирусных соединений и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (b) одно или несколько дополнительных антиретровирусных соединений в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении против ВИЧ. Различные лекарства могут быть объединены в едином препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие антиретровирусные соединения могут представлять собой любые известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (сульфат декстрана), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоноформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), например, зидовудин (AZT), диданозин (ddI), залцитабин (ddC), ламивудин (3ТС), ставудин (d4T), эмтрицитабин (FTC), абакавир (АВС), D-D4FC (Reverset™), аловудин (MIV-310), амдоксовир (DAPD), элвуцитабин (ACH-126443), и т.п., ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), такие как деларвидин (DLV), эфавиренч (EFV), невирапин (NVP), каправирин (CPV), каланолид А, ТМС120, этравирин (ТМС125), ТМС278, BMS-561390, DPC-083 и т.п.; нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI), например, тенофовир (TDF) и тенофовир дизопроксил фумарат и т.п.; соединения типа TIBO (тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-он и тион), например, (S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-2(1Н)тион; соединения типа α-АРА (α-анилинофенилацетамид), например, α-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и т.п.; ингибиторы транс-активирующих протеинов, такие как ТАТ-ингибиторы, например, RO-5-3335; REV-ингибиторы; ингибиторы протеазы, например, ритонавир (RTV), саквинавир (SQV), лопинавир (ABT-378 или LPV), индинавир (IDV), ампренавир (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP-323, DMP-450 (Мозенавир), нелфинавир (AQ-1343), атазанавир (BMS 232632), палинавир, TMC-114, RO033-4649, фозампренавир (GW433908 или VX-175), P-1946, BMS 186318, SC-55389a, L-756423, типранавир (PNU-140690), ВILA 1096 BS, U-140690 и т.п.; ингибиторы доступа, которые включают ингибиторы слияния (например, Т-20, Т-1249), ингибиторы присоединения и ингибиторы корецептора, последние включают CCR5 антагонисты и CXR4 антагонисты (например, AMD-3100); примерами ингибиторов доступа являются энфувиртид (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, маравирок (UK-426857), ингибитором мейоза является, например, РА-457 (Panacos Pharmaceuticals); ингибиторы интегразы вируса; ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы (клеточные ингибиторы), например, гидроксимочевина и т.п.
Введение соединений настоящего изобретения с другими антивирусными агентами, которые действуют на различные стадии цикла жизни вируса, способствует усилению терапевтического действия данных соединений. Комбинационные терапии, как описано выше, оказывают синергетический эффект на ингибирование ВИЧ репликации, потому что каждый компонент комбинации действует на различные места репликации ВИЧ. Использование таких комбинаций может снизить дозировку данного традиционного антиретровирусного агента, что может потребоваться для достижения желательного терапевтического или профилактического эффекта по сравнению с тем случаем, когда данный агент вводится при монотерапии. Данные комбинации могут снизить или исключить побочные эффекты от традиционной единой антиретровирусной терапии, не влияя на антивирусную активность агентов. Данные комбинации снижают склонность к возникновению резистентности при лечении одним агентом, минимизируя любую связанную с этим токсичность. Данные комбинации также могут увеличить эффективность обычного агента без увеличения связанной с этим токсичности.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в комбинации с такими иммуномодулирующими агентами, как, например, левамизол, бропиримин, антитела человеческого анти-альфа-интерферона, интерферон-альфа, интерлейкин-2, метионин энкефалин, диэтилдитиокарбамат, фактор некроза опухоли, налтрексон и т.п.; антибиотиками, например, пентамидином, изетиоратом и т.п.; холинергическими агентами, например, такрином, ривастигмином, донепезилом, галантамином и т.п.; блокаторами каналов NMDA, например, мемантином, для предупреждения или борьбы с инфекцией и болезнями или симптомами болезней, связанных с ВИЧ инфекциями, такими как СПИД и ARC, например, слабоумие. Соединение формулы (I) также может быть объединено с другим соединением формулы (I).
Хотя настоящее изобретение направлено на использование соединений настоящего изобретения для предупреждения или лечения ВИЧ инфекций, соединения настоящего изобретения также могут быть использованы как ингибирующие агенты для других вирусов, которые зависят от аналогичных обратных транскриптаз для обязательных стадий в циклах их жизни.
Следующие примеры даны для пояснения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Далее, «DMSO» определяется как диметилсульфоксид, «TFA» определяется как тетрафторуксусная кислота, «DMF» определяется как N,N-диметилформамид и «THF» определяется как тетрагидрофуран.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1: Получение промежуточного соединения 2
3
3
2
2
3
N-бромсукцинимид (0,0393 моль) частями при комнатной температуре добавляли к промежуточному соединению 1, получение которого описано в WO-03/016306 (0,0327 моль) в CHCN (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали CHCN и высушивали, в результате чего получали 10,08 г желаемого конечного продукта. Фильтрат выпаривали и очищали колоночной хроматографией (элюент: CHCl100; 35-70 мкм). Чистую фракцию собирали, растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из CHCN. Выход: 2,4 г промежуточного соединения 2. Собирали две фракции. Выход: 12,48 г промежуточного соединения 2 (86%, точка плавления >250°С).
Пример А2: Получение промежуточного соединения 3
3
3
N-бромсукцинимид (0,000327 моль) частями при комнатной температуре добавляли к промежуточному соединению 1 (0,000273 моль) в CHCN (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали CHCN и высушивали. Выход: 0,065 г (50%, точка плавления: >250°С).
Пример А3: Получение промежуточного соединения 4
3
Использовали ту же методику, что описана в примере А1, используя в качестве исходного соединения 2-фтор-6-хлор аналог промежуточного соединения 1 (0,000128 моль) и N-бромсукцинимид (0,000154 моль) в CHCN (5 мл), выход: 0,037 г промежуточного соединения 4 (62%, точка плавления: 236°С).
Пример А4: Получение промежуточных соединений 5, 6, 7
2
3
2
2
2
2
Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,0516 моль) и 4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (0,0516 моль) перемешивали при 140°С на масляной бане в течение 45 минут, затем выливали в смесь воды и KCO 10%. Осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали CHCl. Органический слой осушали над сульфатом магния, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl 100; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, выход: 6,0 г промежуточного соединения 5 (35%, точка плавления: >250°C).
Получение промежуточного соединения 6
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 5 (0,0182 моль) и 4-цианоанилина (0,0182 моль) нагревали при плавлении в течение 5 минут, затем выливали в смесь воды и KCO 10%. Добавляли CHCl и небольшое количество МеОН, остаток отфильтровывали и сушили. Выход: 7,4 г промежуточного соединения 6 (95%, точка плавления: >250°C).
Получение промежуточного соединения 7
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0180 моль) и дигидрата хлорида олова(II) (0,125 моль) в этаноле (100 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи, затем выливали в смесь воды и KCO 10%. Осадок фильтровали через целит. Фильтрат удаляли и остаток промывали СНСl и ТГФ. Растворитель выпаривали. Выход: 6,0 г промежуточного соединения 7 (87%, точка плавления: >250°C).
Пример А5
Получение 2-фтор-6-хлорфенил аналогов промежуточных соединений 5, 6 и 7
2
3
2
2
2
2
Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,0153 моль) и 4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламина (0,0153 моль) нагревали при плавлении в течение 5 минут, затем выливали в смесь воды и KCO 10% и экстрагировали CHCl. Органический слой осушали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией над силикагелем (элюент: CHCl 100; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,9 г 2-хлор-4-[4-(2-цианоэтил)-2-фтор-6-хлорфениламино]-5-нитропиримидина, промежуточного соединения 8 (35%, точка плавления: 217°C).
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 8 (0,000424 моль) и 4-цианоанилина (0,000424 моль) нагревали при плавлении в течение 5 минут, затем выливали в смесь воды и KCO 10%. Добавляли CHCl и небольшое количество МеОН, остаток фильтровали и высушивали. Выход: 1,34 г 4-[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламино]-5-нитропиримидин]амино]бензонитрила, промежуточного соединения 9 (73%, точка плавления: >250°C).
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 9 (0,00306 моль) и дигидрата хлорида олова(II) (0,0214 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи, затем выливали в смесь воды и KCO 10%. Осадок фильтровали через целит. Фильтрат удаляли и остаток промывали CHCl и ТГФ. Растворитель выпаривали. Выход: 1,1 г 4-[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламино]-5-аминопиримидин]амино]бензонитрила, промежуточного соединения 10 (89%, точка плавления: >250°C).
Пример А6: Получение промежуточного соединения 11
2
Смесь промежуточного соединения 2 (0,0112 моль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,00228 моль), формиата натрия (0,0336 моль) и сульфата магния (1 г) в ДМФ (50 мл) перемешивали в течение 20 часов под давлением моноксида углерода 8 бар. Смесь отфильтровывали через целит и выливали в воду. Остаток фильтровали, промывали водой и EtO и высушивали. Выход: 2,9 г промежуточного соединения 11 (65%, точка плавления: >250°C).
Пример А7: Получение промежуточного соединения 12
2
2
Боргидрид натрия частями, при 0°С добавляли к промежуточному соединению 11 (0,000254 моль) в ТГФ (5 мл) и EtOH (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь выливали в воду и экстрагировали CHCl. Органический слой осушали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетона, фильтровали и высушивали. Выход: 0,045 г (45%, точка плавления >250°C) промежуточного соединения 12.
Пример А8: Получение промежуточного соединения 13
2
Смесь промежуточного соединения 11 (0,000254 моль) и гидрохлорида гидроксиамина (0,000380 моль) в пиридине (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем выливали в воду. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой и EtO и высушивали. Выход: 0,048 г промежуточного соединения 13 (39%, точка плавления: >250°C).
Пример В1: Получение соединения 2
2
3
2
2
2
2
4
Несколько капель уксусной кислоты при комнатной температуре добавляли к смеси цианоборгидрида на твердом носителе (0,00042 моль), промежуточного соединения 7 (0,00021 моль) и 3-пиридинкарбоксальдегида (0,000315 моль) в ацетонитриле (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов, а затем отфильтровывали. Смесь выливали в воду и KCO 10% и экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией над силикагелем (элюент: CHCl/MeOH/NHОH 97/3/0,1; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,041 г. Эту фракцию кристаллизовали из диизопропила - простого этилового эфира. Остаток отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,034 г соединения 2 (34%, точка плавления: 140°С).
Второй способ:
В этом способе использовали 3 эквивалента цианоборгидрида натрия вместо цианоборгидрида на твердом носителе и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Пример В2: Получение соединения 64
2
3
2
2
2
2
Две капли уксусной кислоты при комнатной температуре добавляли к смеси цианоборгидрида натрия (0,00114 моль), промежуточного соединения 11 (0,000380 моль) и 3-(аминометил)пиридина (0,000570 моль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь выливали в воду и KCO 10% и экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией над силикагелем (элюент: CHCl 100; Cromasil 5 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,066 г соединения 64 (36%, точка плавления: 236°С).
Пример В3: Получение соединения 72
2
Смесь промежуточного соединения 11 (0,000254 моль) и гидрохлорида о-бензилгидроксиламина (0,000380 моль) в пиридине (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, а затем выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и EtO и высушивали. Выход: 0,082 г соединения 72 (65%, точка плавления: 99°С).
Пример В4: Получение соединения 75
2
2
2
2
2
Смесь промежуточного соединения 13 (0,000244 моль), гидрохлорида 4-хлорметилтиазола (0,000269 моль) и карбоната калия (0,000488 моль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, а затем выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и EtO и высушивали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СHCl 100 к CHCl/MeOH 98/2; Cromasil 5 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,051 г соединения 75 (41%, точка плавления: >250°С).
Пример В5: Получение соединения 82
2
3
2
2
2
2
2
2
Цианоборгидрид натрия (0,00050 моль) при комнатной температуре добавляли к смеси соединения 1 (0,000167 моль) и параформальдегида (0,000500 моль) в ацетонитриле (10 мл). Добавляли несколько капель уксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и KCO 10% и экстрагировали CHCl. Органический слой осушали над сульфатом магния, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией над силикагелем (элюент: CHCl 100 к CHCl/MeOH 95/5; Cromasil 5 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,028 г соединения 82 (34%, точка плавления: 216°С).
Пример В6: Получение соединения 84
2
3
2
2
2
2
4
Несколько капель уксусной кислоты при комнатной температуре добавляли к смеси цианоборгидрида натрия (0,00119 моль), промежуточного соединения 7 (0,000393 моль) и 2-метоксициннамальдегида (0,000413 моль) в ацетонитриле (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. Смесь выливали в воду и KCO 10% и экстрагировали CHCl, органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией над силикагелем (элюент: CHCl/АсOEt/NHОH 95/5; Cromasil 5 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,010 г соединения 84 (5%, точка плавления: 118°С).
В таблицах 1-6 перечислены соединения, которые могут быть получены в соответствии с вышеприведенными примерами (Пр. №).
Таблица 1
Таблица 2
Таблица 3
Таблица 4
Таблица 5
Таблица 6
Примеры получения выпускных форм
Капсулы
Соединение формулы (I) растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно в смеси этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как сополимер поливинилпирролидона и винилацетата (PVP-VA) или гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), обычно 5 мПа.с, растворяют в органических растворителях, таких как этанол, метанол или метиленхлорид. В подходящем случае полимер растворяют в этаноле. Растворы полимера и соединения смешивают и затем подвергают распылительной сушке. Отношение соединение/полимер выбирают из интервала от 1/1 до 1/6. Промежуточные интервалы могут составлять 1/1,5 и 1/3. Подходящее отношение может составлять 1/6. Порошок, образующийся при распылительной сушке, твердая дисперсия, затем помещают в капсулы для введения. Содержание лекарственного средства в одной капсуле составляет 50-100 мг, в зависимости от размера использованной капсулы.
Таблетки с пленочным покрытием
Получение ядра таблетки
Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают, а затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и просеивают еще раз. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Всю смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активнодействующего ингредиента.
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного спирта добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому, а затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и всю смесь гомогенизируют. Ядро таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Спектр антивирусного действия
Вследствие растущего появления резистентных к лекарствам штаммов ВИЧ соединения настоящего изобретения испытывали на их активность против клинически выделенных штаммов ВИЧ, претерпевших несколько мутаций. Эти мутации связаны с сопротивлением к действию ингибиторов обратной транскриптазы и появлением вирусов, которые показывают различные степени фенотипической кросс-резистентности к существующим в настоящее время коммерчески доступным лекарственным средствам, таким как, например, AZT и делавирдин.
50
50
Антивирусную активность соединений настоящего изобретения оценивали в присутствии широкого типа ВИЧ и мутантов ВИЧ, несущих мутации в гене обратной транскриптазы. Активность соединений оценивается при использовании клеточной пробы, и остаточная активность выражается величиной рЕС. В столбцах IIIB и A-G в таблице перечислены величины рЕС против различных штаммов IIIB, A-G.
Штамм IIIB представляет дикий тип штамма HIV-LAI.
Штамм А содержит мутацию Y181C в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм В содержит мутацию K103N в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм С содержит мутацию L1001 в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм D содержит мутацию Y188L в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм E содержит мутации L1001 и K103N в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм F содержит мутации K103N и Y181C в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм G содержит мутации L1001, K103N, Y181C, V179I, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I и A327A/V в обратной транскриптазе ВИЧ.
<b>Соединение №</b>
<b>IIIB</b>
<b>A</b>
<b>B</b>
<b>C</b>
<b>D</b>
<b>E</b>
<b>F</b>
<b>G</b>
1
8,9
8,3
9
8,7
8,1
8,2
8,6
6,8
3
7,8
8
8,1
8,1
7,9
7,5
7,4
5