Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика атрезии пищевода (обзор литературы)

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика атрезии пишевода

Ю.В. Выдрыч1, Н.С. Демикова2, Ю.Н. Филюшкин3, А.Е. Машков3, С.Г. Калиненкова3, А.Ю. Асанов1

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва - Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

' ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

Актуальность. Атрезия пищевода (АП) и/или трахеоэзофагеальный свищ (ТЭС) являются относительно часто встречающимися пороками развития (1 на 3500 родов). Результаты исследований, проведенных на близнецах и родственниках, свидетельствуют о том, что генетические факторы не играют ключевой роли. Однако есть конкретные нозологические формы, при которых развитие данной мальформации, несомненно, имеет связь с генетическими факторами, что подтверждается недавним обнаружением не менее трех отдельных генов, вносящих вклад в этиологию АП: N-MYC (при синдроме Фейнгольда), SOX2 [при AEG-синдроме (анофтальм-эзофагогенитальном синдроме, anophthaLmia-oesophageaL-genitaL syndrome)] и CHD7 (при синдроме CHARGE).

Цель: рассмотреть эпидемиологические и клинико-генетические характеристики АП. Настоящая работа представляет собой обзор, анализирующий накопленные знания о генетике и эпидемиологии различных синдромов и ассоциаций, в состав которых входят АП/ТЭС.

Результаты. В настоящем обзоре были проанализировано более 15 зарубежных источников, в которых представлены современные знания об этиологии, эпидемиологии и о фенотипических проявлениях состояний с АП.

Выводы. Совершенствование наших знаний генетических этиологических факторов АП/ТЭС, скорее всего, найдет применение в последующих эпидемиологических исследованиях. Одна из целей эпидемиологических исследований в данной сфере - определение географических или временных тенденций частоты возникновения АП/ТЭС при рождении, чтобы получить представление о потенциальных внешних факторах, ведущих к развитию данной патологии.

Ключевые слова:

врожденные пороки развития, атрезия пищевода, эпидемиология, частота

Epidemiological, clinical and genetic characteristics of esophageal atresia

Yu.V. Vydrych1, N.S. Demikova2, Yu.N. Filyushkin3, A.E. Mashkov3, S.G. Kalinenkova3, A.Yu. Asanov1

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

3 Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky, Moscow

Esophageal atresia (EA) and/or tracheo-esophageal (TEF) fistula are relatively common malformations occurring in approximately 1 in 3500 births. Data from twin and family studies suggest that genetic factors do not play a major role, and yet there are well-defined instances of this malformation where genetic factors clearly are important. This is highlighted by the recent identification of no fewer than three separate genes with a role in the etiology of esophageal atresia: those for Feingold syndrome (N-MYC), anophthalmia-esophageal-genital (AEG) syndrome (SOX2), and CHARGE syndrome (CHD7).

Keywords:

congenital malformations, esophageal atresia, epidemiology, frequency

Purpose. Consider EA epidemiological, clinical and genetics characteristics. This paper reviews current knowledge of the genetics and epidemiology of the different esophageal atresia/tracheo-esophageal fistula syndromes and associations.

Results. In this review there were analyzed more than 15 foreign sources, which presents current knowledge of the etiology, epidemiology and phenotypic manifestations of states with esophageal atresia.

Conclusion. The refinement of our knowledge of genetic etiologies in EA/TEF is likely to have implications for future epidemiological studies. One goal of epidemiological research in this area is to try to identify geographical or temporal trends in the birth frequency of EA/TEF in order to gain clues about possible contributing environmental factors.

Атрезия пищевода (АП) - врожденный порок развития верхних отделов пищеварительного тракта, характеризуемый нарушением непрерывности пищевода, что приводит к непроходимости желудочно-кишечного тракта. АП является наиболее частым врожденным пороком развития пищевода, она составляет примерно 30% всех случаев атрезий пищеварительного тракта. Первое документированное описание АП, подтвержденное патологоанатоми-ческим исследованием, было сделано в 1696 г. Томасом Гибсоном. Следующий известный случай порока, причем в сочетании с атрезией анального отверстия, описан Томасом Хиллом спустя почти 150 лет в 1840 г. (цит. по Lewis Spitz). В обширной группе врожденных пороков развития АП занимает особое место, поскольку является тяжелым, не совместимым с жизнью пороком, требующим срочного оперативного лечения. Снижение смертности, наблюдаемое в последние два десятилетия, связано со многими факторами: ранняя хирургическая коррекция, современные хирургические материалы и техники, эффективность анестезии, интенсивной терапии, искусственной вентиляции в неона-тальном периоде, правильно организованное питание, применение антибиотиков. Смертность в настоящее время обусловлена сопутствующими тяжелыми, угрожающими жизни аномалиями. Однако, несмотря на высокую эффективность хирургического лечения, нередко встречаются послеоперационные осложнения со стороны пищеварительной и дыхательной систем, что отражается на качестве жизни пациентов.

В происхождении порока предполагается участие как генетических, так и средовых факторов. В последние годы предпринимаются попытки найти гены, ответственные за развитие данного порока, а также внешние факторы, способствующие появлению порока. Однако до сих пор этиология порока остается неясной - данные по эпидемиологии порока противоречивы. В настоящем обзоре представлены современные знания об этиологии, эпидемиологии и фено-типических проявлениях состояний с АП.

Эмбриология атрезии пищевода

В эмбриогенезе пищевод, трахея и бронхи развиваются из единого общего зачатка - переднего отдела первичной кишки (глоточная кишка), которая формируется на 2-3-й неделе жизни зародыша. К концу 4-й недели глоточная кишка разделяется продольной перегородкой на 2 трубки: переднюю - дыхательную и заднюю - пищеводную. Таким образом,

зачатки пищевода закладываются уже на 1-м месяце внутриутробной жизни. Механизм, лежащий в основе формирования порока развития трахеи и пищевода, еще до конца неясен. Однако многочисленные экспериментальные исследования позволили сделать детальный анализ стадий нарушенного органогенеза. Сопоставление с нормальным развитием позволило выявить ключевые процессы, приводящие к нарушению эмбриогенеза [1]. В настоящее время существуют 3 основные теории, объясняющие механизм образования дефекта развития пищевода [2-7]. Первая теория основана на том, что от первичной пищеварительной трубки происходит выпячивание трахеального дивертикула, который впоследствии быстро растет в каудальном направлении и формирует трахею. При этом сама пищеварительная трубка дает дальнейшее развитие пищеводу. В контексте данного механизма эмбрионального развития трахеопищеводные пороки - результат неправильного роста трахеи [1]. Согласно другой теории, развитие пищевода и трахеи происходит в результате формирования в первичной пищеварительной трубке мезенхимальной перегородки во фронтальной плоскости, которая отделяет пищевод дорзально, а трахею - вентрально, начиная с дистального конца первичной пищеварительной трубки к ее проксимальному концу. Нарушение данного процесса приводит к трахео-пищеводным порокам развития. Третья теория объединяет элементы двух первых и предполагает, что быстрый рост трахеального дивертикула происходит вместе с мезенхимальной перегородкой первичной пищеварительной трубки, отделяя трахею от пищевода. В отличие от предыдущих теорий при данном механизме эмбрионального развития причина АП обусловлена потерей части ранее сформировавшейся первичной пищеварительной трубки в результате регрессивных процессов по отношению к основной части эмбриона [8-11]. Ценную информацию для понимания процессов развития порока может дать изучение синдромальных случаев с АП с известными генетическими нарушениями, лежащими в их основе. В связи с этим требуется дальнейшее изучение проблемы для более детального объяснения патогенеза врожденных аномалий пищевода.

Классификация атрезии пищевода

Первая классификация АП была предложена E.C. Vogt. В основу этой классификации положен принцип локализации дефекта, наличия или отсутствия трахеопищевод-ного свища и пространственное соотношение атрезии со свищом. Классификация была опубликована в 1929 г.

впоследствии была модифицирована R.E. Gross в 1953 г. Таким образом, в настоящее время используются 2 варианта классификации аномалий пищевода. Согласно этим классификациям выделяют 5 клинических вариантов врожденных пороков развития пищевода:

1. АП с дистальным трахеопищеводным свищом (IIIb по Vogt и тип С по Gross) составляет около 86% всех случаев порока. Это самый частый вариант порока, при котором проксимальная часть пищевода расширена и слепо заканчивается в верхней части средостения на уровне III-IV грудных позвонков. Дистальный отдел пищевода, который тоньше и уже, входит в заднюю стенку трахеи. Расстояние между слепым концом пищевода и дистальным трахеопищеводным свищом варьирует.

2. Изолированная АП без свища (II по Vogt и тип А по Gross) встречается в 7% всех случаев. При этой форме проксимальный и дистальный концы пищевода слепо заканчиваются без связи с трахеей. Проксимальный сегмент имеет утолщенные стенки и заканчивается на уровне II грудного позвонка. Дистальный конец короткий и заканчивается над диафрагмой.

3. Трахеопищеводный свищ без атрезии, или Н-тип (по Gross тип E), составляет 4%. Свищевой ход соединяет интакт-ные пищевод и трахею чаще всего на уровне нижней части шейного отдела. Иногда может быть и даже 3 фистулы.

4. АП с проксимальным трахеопищеводным свищом (III по Vogt и тип B по Gross). Это редкая форма порока, составляющая примерно 2% всей группы АП.

5. АП с проксимальным и дистальным трахеопищевод-ными свищами (IIIa по Vogt и D по Gross) не превышает 1%. Во многих случаях эта аномалия диагностируется как проксимальная форма атрезии и дистальная фистула.

Данная классификация, основанная на знании анатомических вариантов врожденной аномалии пищевода, важна для планирования организационных мероприятий и формирования стратегии оказания медицинской помощи (неона-тальной, хирургической, педиатрической).

Помимо этой классификации выделяют изолированные и неизолированные формы АП. В первом случае у больного имеется только АП, во втором случае она сочетается с другими врожденными аномалиями [12]. Сопутствующие аномалии встречаются примерно в половине всех случаев АП. Предполагается, что широкий спектр аномалий обусловлен нарушением ранних этапов эмбриогенеза и может быть связан с нарушением регуляции одного из ключевых генов, участвующих в эмбриональном развитии, -гена SHH (sonic hedgehog) [4, 13]. De Jong и соавт. предложили выделять синдромальные (АП входит в состав известных генетических синдромов) и несиндромальные формы [4]. Независимо от типа классификации анатомические варианты порока для изолированных и сочетанных форм распределяются следующим образом. У большинства пациентов (78-91,8%) АП сочетается с дистальным трахеопищеводным свищом (ТПС). Меньшая часть пациентов имеют только атрезию (5-13%), только фистулу (2,4-6,5%), атрезию с проксимальным свищом (0,4-5,7%) или атрезию с проксимальным и дистальным свищами (0,1-2,6%) [14].

Эпидемиология атрезии пищевода

Эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития важны для изучения закономерностей их распространения, зависимости от различных демографических факторов (например, расовая принадлежность, пол пораженного, возраст матери и др.), что, в свою очередь, позволяет выявить факторы риска и причины данной аномалии. Для оценки частоты порока проведено много исследований в разных странах и в различных популяциях. В 2012 г. были опубликованы данные 18 стран - участниц международного регистра ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) [15]. По данным 18 программ, общая частота АП составила 2,44 (95% CI, 2,35-2,53) на 10 000 родов, при этом диапазон колебаний частоты АП между программами варьировал от 1,77 до 3,68 на 10 000 родов. Полученные результаты соответствуют таковым более раннего исследования АП по 9 программам ICBDSR, где распространенность составила 2,56 на 10 000 родов с 1965 по 1989 г. [16]. Согласно данным 23 европейских регистров за 1997-2006 гг., частота порока находится почти на том же уровне и составляет 2,46 на 10 000, по данным 23 реестров этого проекта с 1997 по 2006 г. [17]. Частота АП в США, по материалам Американской государственной сети по профилактике врожденных пороков развития (U.S. National Birth Defects Prevention Network), составила 2,12 на 10 000 родов среди 14 входящих в ее состав программ с 2004 по 2006 г. В среднем по результатам многочисленных исследований порок встречается с частотой 2,0-4,0 на 10 000 рождений, или 1 случай на 2500-4500 рождений [2, 8, 18-24]. Имеющиеся данные указывают на отсутствие динамики АП в различных странах с течением времени, т.е. частота порока остается относительно стабильной в течение времени. Однако показаны географические, этнические различия в частоте порока, наблюдаются вариации даже в пределах одной страны. Так, в работе [25] Rankin и соавт. показали, что частота АП колеблется от 0,7 до 3,2 на 10 000 рождений в 5 регионах Великобритании, в юго-восточной области Ирландии частота составила 0,51 на 10 000, в то время как в другой области (графства Корк и Керри) частота АП составила 3,27 на 10 000. В США выявлены различия в уровнях АП в разных штатах: 2,24/10 000 в Гавайях [28], 2,33 в Техасе [26], 2,82 в Калифорнии [28]. Одной из возможных причин выявленных отличий может быть различный этнический состав популяций. Например, более низкие частоты порока отмечаются среди латиноамериканцев и афроамериканцев [29]. Выраженные различия отмечаются и между европейскими странами: 1,83/10 000 в Исландии, 2,96 во Франции и 3,13 в Объединенном Королевстве Великобритании [30]. По данным EUROCAT, общая частота АП со свищом и без него (Q39.0 и Q39.1 по МКБ-10) за 2001-2012 гг. составила 2,36 на 10 000 с учетом случаев порока у элиминированных плодов и 2,19 на 10 000 без их учета. При этом размах колебаний составил от 0,58 в одной из областей Ирландии до 3,99 в Страсбурге (Франция) [44].

Более высокие показатели распространенности на самом деле могут отражать истинно повышенную частоту АП. На оценку частоты порока могут влиять развитие и широкое применение в последние десятилетия прена-

тальной диагностики [3]. Все это указывает на необходимость оценки региональных показателей частот пороков развития, изучения их динамики во времени, что важно для прогнозирования профилактических мероприятий и объема медицинской помощи детям с врожденными пороками развития.

Этиология атрезии пишевода

Несмотря на большое число исследований, посвященных изучению этиологии порока, до настоящего времени нет окончательного ответа на этот вопрос. Роль и степень влияния генетических факторов в происхождении порока изучаются, как известно, с помощью семейных исследований и проведения формального генетического анализа. В большинстве случаев АП встречается спорадически, однако описаны и семейные случаи. Dennis и соавт. описали семью, в которой АП была у мальчика, у его матери и у сестры матери [31, 32]. Kiesewetter и Bower (1980) описали семью, где были поражены отец и дочь. Warren и соавт. (1979) [33] провели семейный анализ 79 пациентов, которым проводилось хирургическое лечение АП/ТЭС с 1947 по 1959 г. Из 130 сиб-сов пробандов аналогичный порок выявлен только в 1 случае. У 15 пробандов родились 28 детей. АП/ТЭС была обнаружена также у одного ребенка. Van Staey и соавт. (1984) [34], по данным литературы, выявили 76 семейных случаев АП и 2 собственных наблюдения повторных случаев порока в 33 родословных. PLetcher и соавт. (1991) [35] описали 2 семьи, в одной из них у матери и у дочери была АП с ТЭС, а у сына только АП. В другой семье у одного здорового мужчины в двух браках были дети с АП/ТЭС. McMuLLen и соавт. [36] изучали родственников I степени родства 140 пациентов с АП/ТЭС. Согласно результатам их исследования, риск развития пороков у детей и у сибсов пациентов составляет 2-3 и 1,4% соответственно. Показано также, что АП/ТЭС чаще встречаются среди близнецов [2, 21, 22]. В исследовании А. Bankier и соавт. (1991) (37) частота близнецовых пар среди больных АП/ТЭС составила 7% по сравнению с ожидаемой популяционной частотой близнецовых пар, равной 2,3%. На основании данных международного регистра ВПР Clearinghouse, показано, что из 92 видов внутренних пороков развития 39 форм, включая АП, чаще встречаются у близнецов [38]. Относительный риск развития АП/ТЭС у близнецов по сравнению с детьми, рожденными в результате одноплод-ной беременности, составил 2,56 (доверительный интервал 95%, 2,01-3,25). A.C. Schulz и соавт. (2012) [39] описали 9 новых пар близнецов с АП и впервые провели близнецовые исследования по АП, используя собственные и литературные данные. Всего было выявлено 330 пар близнецов с АП. Уровень конкордантности для монозиготных пар составил 50 и 26% для дизиготных пар, что указывает на вклад генетических факторов в происхождение изолированной АП. Таким образом, все имеющиеся данные указывают на то, что изолированные формы порока, скорее всего, имеют мультифак-ториальную природу.

Ценную информацию для понимания причин и механизмов развития порока может дать изучение случаев АП с известными генетическими нарушениями, лежа-

щими в их основе. В основном такие случаи касаются неизолированных форм АП, при которых атрезиия сочетается с другими пороками развития. К настоящему времени описано более 55 различных хромосомных аномалий, выявленных у таких больных. Нарушения в числе или структуре хромосом встречаются у 6-10% больных с АП, причем наиболее частыми являются трисомии. Чаще всего (в 25% случаев) АП встречается при трисомии 18 (синдром Эдвардса), только в 1-2% случаев при трисомии 21 (синдром Дауна) и в редких случаях при трисомии 13 (синдром Патау). Выявлено, что при трисомии 18 отмечается снижение или нарушение регуляции синтеза холестерина. В свою очередь, в экспериментальных исследованиях показано, что снижение синтеза холестерина влияет на SHH (sonic hedgehog) сигнальный путь, вызывая формирование различных дефектов, в том числе передней кишки [40]. При анализе случаев АП, обусловленных структурными хромосомными аномалиями (делеции и микроделеции), обнаружено, что в делетированных участках находятся гены, которые, как показано в исследованиях на экспериментальных животных, могут влиять на развитие пищевода. Особенно интересны случаи интерстициальной делеции 17q22-q23. Этот регион содержит гены NOG и RARa - аналоги генов у мышей, которые, как было показано в эксперименте, вовлечены в этиологию АП [41].

Известно, что АП встречается и при наследственных синдромах, имеющих генную природу. В последние годы гены для этих заболеваний были идентифицированы. Один из генов, который может играть роль в этиологии и патогенезе АП, - ген MYCN, локализованный на 2q24.1. Белковый продукт этого гена находится в ядре и участвует в регуляции транскрипции, в процессах дифференциации и морфогенеза. Мутации в этом гене характерны для ау-тосомно-доминантного синдрома Фейнгольда, описание которого приведено ниже. Около 30-40% больных с этим синдромом имеют АП. Мутации в гене CHD7, кодирующем фермент хеликазу, выявляются у 60% пациентов с CHARGE-синдромом. Ген CHD7 функционирует в раннем эмбриогенезе и вовлечен в регуляцию генной экспрессии. Мутации в гене SOX2, участвующем в активации других генов, выявлены при синдроме анофтальмии, АП и аномалий половых органов [40]. Известно, что в 10-30% случаев АП служит симптомом VATER- или VACTERL-ассоциации. У таких пациентов выявляются мутации FANCB, PTEN или ZIC3 генов. Таким образом, данные современной эмбриологии, молекулярной генетики и других фундаментальных исследований помогают идентифицировать механизмы, играющие роль в этиологии и патогенезе аномалий пищевода. Безусловно, приведенные выше данные нуждаются в дальнейшем изучении, но они могут существенно влиять на определение направления исследований по изучению причин изолированных форм АП.

Наряду с наследственными факторами изучается влияние средовых факторов на риск развития аномалий пищевода. В результате популяционных исследований и исследований «случай-контроль» получены сведения, указывающие на возможность влияния материнских факторов. Показано, что риск АП выше для потомства женщин старшего возраста

и для первых родов [42]. При ретроспективных исследованиях выявлены случаи рождения детей с АП у женщин, принимавших во время беременности гормональные препараты (эстрогены), метимазол, подвергавшихся воздействию гербицидов и инсектицидов [43]. Таким образом, исследования различных воздействий во время беременности и риска АП выявляют их взаимосвязь, однако объяснить механизмы их участия в происхождении порока еще не удается. В рамках мультифакториальной этиологии порока необходимо дальнейшее изучение взаимодействий различных средовых факторов и взаимодействий средовых факторов и генотипов, как матери так и плода.

Клиническая характеристика атрезии пищевода

Одна из самых важных клинических особенностей трахеопищеводных пороков состоит в том, что, как уже отмечалось выше, примерно в половине случаев они сочетаются с другими врожденными аномалиями, что в значительной степени влияет на тактику лечения и прогноз болезни. Помимо высокой частоты сопутствующих аномалий их проявления и степень выраженности у разных пациентов различны, что также влияет на клинический прогноз. Интересно, что у пациентов с АП без ТПС частота сопутствующей патологии составляет 65%, а у пациентов с АП и ТПС сопутствующая патология встречается только в 10% случаев [8, 22, 45, 48]. В целом структура сопутствующей АП патологии выглядит следующим образом: пороки сердечно-сосудистой системы составляют 23%, пороки костно-мышечной системы - 18%, пороки пищеварительной системы - 16%, пороки мочеполовой системы - 15%, аномалии головы и шеи - 10%, медиастинальные аномалии -8% и другие пороки - около 10% [46]. По данным литературы, у каждого 10-го пациента с АП имеется синдром генной или хромосомной этиологии или ассоциации, представляющие собой сочетания пороков развития, встречающиеся достоверно чаще, чем случайные комбинации. Ниже представлены описания заболеваний, для которых характерно присутствие АП..

VACTERL-ассоциация. Одним из самых частых состояний в структуре неизолированных форм АП является VACTERL-ассоциация. VACTERL-ассоциация (V - аномалии позвоночника, A - пороки ануса, C - пороки сердца, T - аномалии трахеи, E - аномалии пищевода, R - аномалии почек, L - аномалии конечностей) диагностируется в том случае, если у пациента встречаются 3 и более из вышеперечисленных аномалий. Впервые название было предложено Quan и Smith в 1972 г. [47]. Изначально акроним выглядел, как VATER, где буква «R» обозначала radial dysplasia - дисплазию лучевой кости. Впоследствии в состав ассоциации были включены пороки развития сердца и почек, а акроним превратился в VACTERL [48]. В литературе до сих пор используются оба термина, что отражает проблему четкого определения клинических характеристик ассоциации. Среди опубликованных работ, посвященных VACTERL-ассоциации, мало статей, где клинические фенотипы пациентов четко определены, что свя-

зано с различиями диагностических критериев, а также с возможностью включения случаев с другой патологией, но перекрывающейся клинической картиной. Например, синдромы Фейнгольда, Таунса-Брокса, Паллистера-Холла и другие синдромы по фенотипическим проявлениям отчасти перекрываются с фенотипом VACTERL-ассоциации, однако не всегда проводится дифференциальная диагностика, особенно при проведении эпидемиологических исследований. Поскольку критерии включения пороков в VACTERL-ассоциацию в разных исследованиях варьируют, частота состояния колеблется от 1 на 10 000 до 1 на 40 000 новорожденных. 90% случаев встречаются спорадически. До настоящего времени окончательно не объяснено сосуществование различных пороков в пределах данной ассоциации. Согласно существующим гипотезам, причинами могут быть генетические и эпигенетические факторы, а также средовые факторы, действующие до или в период органогенеза.

Основными проявлениями VACTERL-ассоциации являются аномалии позвоночника (в 60-80% случаев), включающие нарушения сегментации, формы позвонков и, как следствие, формирование врожденного сколиоза. В 55-90% встречается неперфорированный анус, в некоторых случаях сочетающийся с аномалиями половых органов и мо-чевыводящих путей. Пороки сердца встречаются в 40-80% случаев и варьируют от тяжелых жизнеугрожающих пороков до легких форм внутриутробных пороков сердца. От 50 до 80% больных имеют аномалии пищевода и пороки развития почек в виде агенезии, подковообразной почки, поликистоза или дисплазии почек; аномалии конечностей (чаще дефекты лучевой кости) представлены в 40-50%. У пациентов могут встречаться и другие аномалии, не входящие в основной симптомокомплекс, что наряду с различной выраженностью симптомов затрудняет диагностику заболевания. Природа заболевания до сих пор неизвестна, но предполагается мультифакториальное наследование с участием как генетических, так и средовых факторов. Большинство случаев встречаются спорадически.

CHARGE-синдром. CHARGE-синдром включает колобому, порок сердца, атрезию хоан, задержку роста, гипоплазию половых органов и аномалии развития ушных раковин. Хотя АП/ТЭС и не является основным компонентом синдрома, она встречается примерно у 10% пациентов с данным синдромом [49]. Недавно у 12/19 лиц с синдромом CHARGE были обнаружены мутации или делеции целого гена CHD7, относящегося к семейству генов, кодирующих синтез ДНК-связывающих белков - хромодомен хеликаз (chromodomain helicase DNA binding proteins) [50]. Белки с хромодоменом играют роль в эпигенетической регуляции функции гете-рохроматина и экспрессии эухроматических генов. Предполагается, что одна из функций заключается в препятствии выходу хроматинового волокна из эпигенетического состояния [51]. М. Jongmans и соавт. (2005) [52] при анализе мутаций гена CHD7 у 109 больных с проявлениями CHARGE-синдрома выявили мутации у 69 пациентов, из них у 17% имелась АП [52]. Исследования взаимоотношений между генотипом и фенотипом помогут пролить свет на связь гена CHD7 с синдромом CHARGE.

Синдром Фейнгольда (окуло-дигито-эзофагодуоде-нальный синдром) характеризуется аномалиями развития пальцев, микроцефалией, лицевыми дизморфиями, атрези-ями пищеварительного тракта и нарушением умственного развития. Самые частые признаки синдрома - аномалии развития пальцев. Брахимезофалангия (укорочение средних фаланг) II и V пальца рук и клинодактилия мизинца встречаются в 100% случаев, также распространена гипоплазия большого пальца. Синдактилия II-III пальца ног описана у 97% пациентов. Лицевые аномалии включают короткие глазные щели (73%) и микрогнатию (32%). Микроцефалия встречается в большинстве случаев синдрома (89%) и является причиной нарушения умственного развития. Атрезии пищеварительного тракта описаны у 55% больных, причем наиболее частая форма - АП (32%). Тип наследования синдрома аутосомно-доминантный. Примерно в 60% случаи синдрома носят семейный характер, остальные представляют собой свежие мутации. Причиной синдрома Фейнгольда является мутация гена MYCN, локализованного на коротком плече хромосомы 2 (2p24.1).

Микрофтальм-эзофагогенитальный синдром (AEG-синдром). Сочетание микро-/анофтальмии с аномалиями развития половых органов и АП считается редкой патологией. В медицинской литературе описано менее 20 случаев данного заболевания [53, 54]. Синдромальная форма микрофтальмии характеризуется сложной глазной патологией (микрофтальмия, поражение глазного нерва и глазного тракта). Кроме того, при этом синдроме встречаются поражения мозга, судороги, нарушение психомоторного развития, сенсоневральная потеря слуха, АП. У больных с этим синдромом выявлены мутации с потерей функции в гене SOX2 [55]. Роль гена SOX2 в патогенезе АП/ТЭС еще предстоит определить.

Множественные атрезии желудочно-кишечного тракта (multiple gastro-intestinal atresias, MGIA). В литературе встречаются описания случаев летальных исходов вследствие множественных атрезий желудочно-кишечного тракта (АП, тонкой кишки и желчевыделительной системы) [56-58]. Кровное родство родителей и развитие патологии у сибсов в таких семьях свидетельствуют об аутосомно-рецес-

сивном типе наследования. В настоящее время картирование генов еще не проводилось. Эта патология, по-видимому, отличается от синдрома множественных наследственных атрезий кишечника (syndrome of hereditary multiple intestinal atresias или HMIA), не затрагивающего пищевод. Тип наследования HMIA также считается аутосомно-рецессивным [59]. У пациентов с HMIA наблюдаются септальные атрезии и неполное разделение сегментов, заканчивающихся слепо, в желудке и толстой кишке.

Атрезия пищевода при хромосомных аномалиях. Как уже упоминалось выше, АП встречаются при хромосомных синдромах, таких, как синдром Дауна (трисомия 21), синдром Патау (трисомия 13) и синдром Эдвардса (трисомия 18). В ряде случаев выявляются структурные нарушения хромосом, включая 22q11, 17q22q23.3, 16q24 и др. [60]. Некоторые выявленные делеции представляют интерес, поскольку делетированные участки включают гены, которые рассматриваются как гены-кандидаты, принимающие участие в развитии АП (NOG, TBX4, FOXF1). Современные молекулярно-цитогенетические технологии выявили микродупликации и микроделеции в группе пациентов с АП, что обеспечивает новые возможности в выявлении участков генома, связанных с развитием врожденных аномалий.

Заключение

Анализ литературы свидетельствует о широком клиническом полиморфизме и генетической гетерогенности состояний с АП. Несмотря на большое число проведенных исследований, причина развития порока до сих пор точно неизвестна. Вместе с тем комплексные исследования, направленные на решение теоретических и практических проблем АП с использованием различных подходов, включая клинико-генетические и эпидемиологические подходы, а также современные молекулярно-ге-нетические технологии для анализа клинических данных и результатов экспериментальных работ, позволят приблизиться к пониманию этиологии и механизмов формирования АП.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Выдрыч Юлия Валерьевна - аспирант кафедры медицинской генетики ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Е-таН: jvydrych@mail.ru

Демикова Наталия Сергеевна - доктор медицинских наук, руководитель информационно-аналитического отдела федерального генетического регистра ВПР, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Филюшкин Юрий Николаевич - врач-хирург, младший научный сотрудник ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

Машков Александр Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

Калиненкова Светлана Георгиевна - кандидат медицинских наук, заведующий медико-генетической лабораторией ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва Асанов Алий Юрьевич - профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой медицинской генетики ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Ioannides A., Copp A. Embryology of oesophageal atresia. Semin Pediatr Surg. 2009; Vol. 18: 2-11.

2. Seo J., Kim Do Y., Kim A.R., Kim D.Y. et al. An 18-year experience of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. Korean J Pediatr. 2010; Vol. 53: 705-10.

3. Felix J.F., de Jong E.M., Torfs C.P., de Klein A. et al. Genetic and environmental factors in the etiology of esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula: an overview of the current concepts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009; Vol. 85: 747-54.

4. de Jong E.M., Felix J.F., de Klein A., Tibboel D. Etiology of esophageal atresia and tracheoesophageal fistula: «mind the gap». Curr Gastroenterol Rep. 2010; Vol. 12: 215-22.

5. Brunner H.G., van Bokhoven H. Genetic players in esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Curr Opin Genet Dev. 2005; Vol. 15: 341-7.

6. Shaw-Smith C. Genetic factors in esophageal atresia, tracheoesophageal fistula and the VACTERL association: roles for FOXF1 and the 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of the literature. Eur J Med Genet. 2010; Vol. 53: 6-13.

7. El-Gohary Y., Gittes G.K., Tovar J.A. Congenital anomalies of the esophagus. Semin Pediatr Surg. 2010; Vol. 19: 186-93.

8. Spitz L. Oesophageal atresia. Orphanet J Rare Dis. 2007; Vol. 2:

24.

9. Mortell A.E., Azizkhan R.G. Esophageal atresia repair with thoracotomy: the Cincinnati contemporary experience. Semin Pediatr Surg. 2009; Vol. 18: 12-9.

10. Spitz L. Esophageal atresia. Lessons I have learned in a 40-year experience. J Pediatr Surg. 2006; Vol. 41: 1635-40.

11. Kovesi T., Rubin S. Long-term complications of congenital esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula. Chest. 2004; Vol. 126: 915-25.

12. Genevieve D., de Pontual L., Amiel J., Sarnacki S. et al. An overview of isolated and syndromic oesophageal atresia. Clin Genet. 2007; Vol. 71: 392-9.

13. Keckler S.J., St Peter S.D., Valusek P.A. et al. VACTERL anomalies in patients with esophageal atresia: an updated delineation of the spectrum and review of the literature. Pediatr Surg Int. 2007; Vol. 23: 309-13.

14. Bax K.N., Roskott A.M., van der Zee D.C. Esophageal atresia without distal tracheoesophageal fistula: high incidence of proximal fistula. J Pediatr Surg. 2008; Vol. 43: 522-25.

15. Nassar N., Leoncini E., Amar E. et al. Prevalence of esophageal atresia among 18 International birth defects surveillance programs. Birth Defects Res (Part A). 2012; Vol. 94: 893-9.

16. Robert E., Mutchinick O., Mastroiacovo P. et al. An international collaborative study of the epidemiology of esophageal atresia or stenosis. Reprod Toxicol. 1993; Vol. 7: 405-21.

17. Pedersen R.N., Calzolari E., Husby S., Garne E.; EUROCAT Working group. Oesophageal atresia: prevalence, prenatal diagnosis and associated anomalies in 23 European regions. Arch Dis Child. 2012; Vol. 97 (3): 227-32.

18. Nakayana D.K. Congenital abnormalities of the esophagus. Principles of Pediatric Surgery. 2nd ed. / eds J.A. O'Neill Jr., J.L. Grosfeld, E.W. Foukalsrud, A.G. Coran et al. St Louis, MO : Mosby, 2003: 385-94.

19. Kovesi T., Rubin S. Long-term complications of congenital esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula. Chest. 2004; Vol. 126: 915-25.

20. Grosfeld J.L., Ladd A.P. Anomalias congenitas. Cirurgia Pediatrica-Condutas clinicas e cirurgicas / eds A.C.S. Silva, R.M. Pereira, P.F.M. Pin-heiro. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2005. P. 291-298.

21. Spitz L. Esophageal atresia and tracheoesophageal malformations. Pediatrics Surgery / eds K.W. Ashcraft, G.W. Holcomb, J.P. Murphy. Philadelphia : Saunders, 2005: 352-70.

22. Holland A.J., Fitzgerald D.A. Oesophageal atresia and tracheoesophageal fistula: current management strategies and complications. Paediatr Respir Rev. 2010; Vol. 11: 100-6; quiz 106-107.

23. Shaw-Smith C. Genetic factors in esophageal atresia, tracheoesophageal fistula and the VACTERL association: roles for FOXF1 and the 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of the literature. Eur J Med Genet. 2010; Vol. 53: 6-13.

24. Sfeir R., Michaud L., Salleron J., Gottrand F. Epidemiology of esophageal atresia. Dis Esophagus. 2013; Vol. 26 (4): 354-5.

25. Rankin J., Pattenden S., Abramsky L., Boyd P. et al. Prevalence of congenital anomalies in five British regions, 1991-99. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; Vol. 90 (5): F374-9.

26. Forrester M.B., Merz R.D. Epidemiology of oesophageal atresia and tracho-oesophageal fistula in Hawaii, 1986-2000. Public Health. 2005; Vol. 119: 483-8.

27. Ethen M.K., Canfield M.A. Impact of including elective pregnancy terminations before 20 weeks gestation on birth defects rates. Teratology. 2002; Vol. 66, suppl. 1: S32-5.

28. Torfs C.P., Curry C.J., Bateson T.F. Population-based study of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. Teratology. 1995; Vol. 52: 220-32.

29. Carmichael S.L., Shaw G.M., Kaidarova Z. et al. Congenital malformations of offspring of Hispanic and African-American women in California, 1989-1997. Birth Defects Res. A Clin Mol Teratol. 2004; Vol. 70: 382-8.

30. Sparey C., Jawaheer G., Barrett A.M., Robson S.C. Esophageal atresia in the Northern Region Congenital Anomaly Survey, 1985-1997: prenatal diagnosis and outcome. Am J Obstet Gynecol. 2000; Vol. 182: 427-31.

31. Dennis N.R., Nicholas J.L., Kovar I. Oesophageal atresia: 3 cases in 2 generations. Arch Dis Child. 1973; Vol. 48: 980-2.

32. Kiesewetter W.B., Bower R.J. Tracheoesophageal fistula in parent and offspring: a rare occurrence. Am J Dis Child. 1980; Vol. 134: 896.

33. Warren J., Evans K., Carter C.O. Offspring of patients with tracheooesophageal fistula. J Med Genet. 1979; Vol. 16: 338-40.

34. Van Staey M., De Bie S., Matton M.T., De Roose J. Familial congenital esophageal atresia. Personal case report and review of the literature. Hum Genet. 1984; Vol. 66 (2-3): 260-6.

35. Pletcher B.A., Friedes J.S., Breg W.R., Touloukian R.J. Familial occurrence of esophageal atresia with and without tracheoesophagel (sic) fistula: report of two unusual kindreds. Am J Med Genet. 1991; Vol. 39: 380-4.

36. McMullen K.P., Karnes P.S., Moir C.R., Michels V.V. Familial recurrence of tracheoesophageal fistula and associated malformations. Am J Med Genet. 1996; Vol. 63: 525-8.

37. Bankier A., Brady J., Myers N.A. Epidemiology and genetics. Oesophageal Aresia / eds S.W. Beasley, N.A. Myers, A.W. Auldist. London : Chapman and Hall, 1991: 19-29.

38. Mastroiacovo P., Castilla E.E., Arpino C. et al. Congenital malformations in twins: an international study. Am J Med Genet. 1999; Vol. 83: 117-24.

39. Schulz A.C., Bartels E., Stressig R. et al. Nine new twin pairs with esophageal atresia: a review of the literature and performance of a twin study of the disorder. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012; Vol. 94 (3): 182-6.

40. Bednarczyk D., Sasiadek M., Smigiel R. Chromosome aberrations and Gene mutations in Patients with esophageal atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; Vol. 57 (6): 688-93.

41. Que J., Choi M., Ziel J.W. et al. Morphogenesis of the trachea and esophagus: current plaers and new roles for noggin and Bmps. Differentiation. 2006; Vol. 74: 422-37.

42. Oddsberg J., Nilsson E., Weimin Y. et al. Influence on maternal parity, age and ethnicity on risk of esophageal atresia in the infant in a population-based study. J Pediatr Surg. 2008; Vol. 43: 1660-5.

43. Oddsberg J. Environmental factors in etiology of esophageal atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; Vol. 52, suppl. 1: S4-5.

44. URL: www.eurocat/network.eu/

45. Eghbalian F., Monsef A., Mousavi-Bahar S.H. Urinary tract and other associated anomalies in newborns with esophageal atresia. Urol J. 2009; Vol. 6: 123-6.

46. FitzPatrick D.R., Magee A., Fiedler Z. et al. Mutations in SOX2 cause Rogers syndrome (anophthalmia, tracheo-esophageal fistula and genitourinary anomalies). The American Society of Human Genetics Annual Meeting, 2004, session 54: 190 p.

47. Quan L., Smith D.W. The VATER association. Vertebral defects, anal atresia, T-E fistula with esophageal atresia, radial and renal dysplasia: a spectrum of associated defects. J Pediatr. 1973. Vol. 82. P. 104107.

48. Kaufman R.L. Birth defects and oral contraceptives. Lancet. 1973; Vol. 1 (7816): 1396.

49. Tellier A.L., Cormier-Daire V., Abadie V. et al. CHARGE syndrome: report of 47 cases and review. Am J Med Genet. 1998; Vol. 76: 402-9.

50. Vissers L.E., van Ravenswaaij C.M., Admiraal R. et al. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat Genet. 2004; Vol. 36: 955-7.

51. Cavalli G., Paro R. Chromo-domain proteins: linking chromatin structure to epigenetic regulation. Curr Opin Cell Biol. 1998; Vol. 10: 354-60.

52. Jongmans M., Admiraal R., van der Donk K. et al. CHARGE syndrome: the phenotypic spectrum of mutations in the CHD7 gene. J Med Genet. 2005. [Epub ahead of print].

53. Hill C.J., Pilz D.T., Harper P.S., Castle B. et al. Anophthalmia esoph-ageal-genital syndrome: a further case to define the phenotype. Am J Med Genet A. 2005; Vol. 132: 57-9.

54. Shah D., Jones R., Porter H., Turnpenny P. Bilateral microphthalmia, esophageal atresia, and cryptorchidism: the anophthalmia-esophagealgen-ital syndrome. Am J Med Genet. 1997; Vol. 70: 171-3.

55. Fantes J., Ragge N.K., Lynch S.A. et al. Mutations in SOX2 cause anophthalmia. Nat Genet. 2003; Vol. 33: 461-3.

56. Gentile M., Fiorente P. Esophageal, duodenal, rectoanal and biliary atresia, intestinal malrotation, malformed/hypoplastic pancreas, and hypospadias: further evidence of a new distinct syndrome. Am J Med Genet. 1999; Vol. 87: 82-3.

57. Anneren G., Meurling S., Lilja H., Wallander J. et al. Lethal autosomal recessive syndrome with intrauterine growth retardation, intra and extrahepatic biliary atresia, and esophageal and duodenal atresia. Am J Med Genet. 1998; Vol. 78: 306-7.

58. Martinez-Frias M.L., Frias J.L., Galan E. et al. Tracheoesophageal fistula, gastrointestinal abnormalities, hypospadias, and prenatal growth deficiency. Am J Med Genet. 1992; Vol. 44: 352-5.

59. Lambrecht W., Kluth D. Hereditary multiple atresias of the gastrointestinal tract: report of a case and review of the literature. J Pediatr Surg. 1998: Vol. 33: 794-7.

60. Digilio M.C., Marino B., Bagolan P. et al. Microdeletion 22q11 and oesophageal atresia. J Med Genet. 1999; Vol. 36: 137-9.