ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТАБЛЕТКИ "БИОБАРДИНА" АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОСНОВЕ ПОСЛЕСПИРТОВОЙ ЗЕРНОВОЙ БАРДЫ
PHARMACEUTICAL "BIOBARDIN" PILLS WITH ANTIOXIDANT ACTION OBTAINED BASED ON POST-ALCOHOL GRAIN DISTILLERY DREG

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения антиоксидантного лекарственного препарата в форме таблеток на основе биологически активных соединений (БАС) послеспиртовой зерновой барды.
Описан способ получения антиоксидантного лекарственного средства (ЛС) «Биобардин» в форме порошка из зерновой послеспиртовой барды (Кайшева Н.Ш., Кайшев А.Ш. Антиоксидантное лекарственное средство на основе зерновой послеспиртовой барды. Пат. РФ 2404766, МПК А61К 31/375, опубл. 10.09.10, 9 с.) путем разделения барды на жидкую и твердую фракции; концентрирования жидкой фракции (до плотности 1,480 г/мл), обработки концентрата спиртом 95% (1:3); экстрагирования твердой фракции водой (70°С, 1:10) вихревой экстракцией (8000 обор./мин, 8 мин) с последующим выделением продукта аналогично выделению из жидкой фракции, смешивания выделенных из обеих фракций образцов и их высушивания (60°С) с технологическим выходом 2,9% к барде. Полученное ЛС содержит 22,7% олигогалактуронидов (с молярной массой 1590 г/моль, степенью полимеризации 9, содержанием свободных карбоксильных групп 2,1%), 4,5% биогенных элементов (Ρ, Mn, Mg, Zn, Fe, Сu, Co, Mo, Cr, V, Ni), витаминов Ε (3,42 мг %), А (1,15 мг %), С (0,55 мг %), 1,61% олеиновой и линолевой кислот, 0,32% флавоноидов. Данный способ получения антиоксидантного ЛС из послеспиртовой зерновой барды наиболее близок к предлагаемому способу. К недостаткам полученного в виде порошка ЛС относятся:
- подверженность порошка к неблагоприятным воздействиям света, влаги и кислорода воздуха в процессе хранения, что способствует деструкции и окислению компонентов ЛС, а, значит, снижению фармакологической эффективности;
- отсутствие точности дозирования порошка при его употреблении в качестве ЛС;
- неэффективные технологические свойства порошка: отсыревание из-за высокой гигроскопичности, снижение сыпучести вследствие слеживаемости порошка, расслоение из-за различных размеров частиц;
- небольшой срок хранения (1 месяц);
- некомфортность употребления порошка для больного, вызванная неприятными органолептическими свойствами (кислый вкус и специфический дрожжевой запах) и необходимостью предварительного растворения порошка.
Помимо порошка, другой формой выпуска БАС барды являются гранулы. Известен способ получения белковой кормовой смеси в виде гранул «Биобардин-Г» (Опытно-промышленный технологический регламент по производству белковой кормовой смеси «Биобардин» ОПТР 10-032-00334586-2006, М.: ГНУ ВНИИПБТ, 2006, 64 с.; Технические условия ТУ 9296-042-00334586-06: Смесь белковая кормовая «Биобардин», М.: ГНУ ВНИИПБТ, 2006, 14 с.). Способ заключается в приготовлении культуры консорциума молочнокислых и пропионово-кислых бактерий, ферментации барды этим консорциумом (30-37°С, 24 ч, рН 5,5-6,5) в присутствии щелочного реагента (натрия гидроксида, калия гидроксида, мела или кальция гидроксида), кобальта хлорида или сульфата (0,1 мг % к питательной среде) и аммония гидрофосфата (0,1-0,2% к питательной среде), центрифугировании барды, концентрировании жидкой фазы, смешивании ее с твердой фазой, высушивании (80-90°С) и сухом гранулировании порошка с применением в качестве склеивающего вещества микрокристаллической целлюлозы. Гранулы «Биобардина-Г» представляют собой крупинки (зернышки) круглой и цилиндрической формы размером 1,2-1,5 мм желто-коричневого цвета, кислого вкуса, с запахом, свойственным барде, со сроком хранения 2 г. Гранулы являются кормовым продуктом, обогащенным белками, аминокислотами, витаминами, микроэлементами, обладающим антиоксидантным, пробиотическим и биопротекторным действием. Указанная твердая форма выпуска, обусловливающая более продолжительную, чем порошки, стабильность выделенных из барды лабильных и способных к отсыреванию БАС антиоксидантного действия, предназначенная для внутреннего применения в животноводстве, наиболее близка к заявляемому способу и выбрана в качестве прототипа.
Недостатками выбранного за прототип способа являются:
- несоответствие физико-химических характеристик гранул по: диаметру частиц (1,2-1,5 мм), частичной распадаемости в воде при температуре 37°С (30 мин, присутствие твердой фракции барды), растворению в воде при температуре 37°С в течение 45 мин (38%), потере в массе при истирании (±7,2%) требованиям Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ, М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, XIII изд., 2015), предъявляемым к гранулам для фармацевтического использования (должно быть соответственно: 0,2-0,3 мм; не более 15 мин; не менее 75%; не более ±3%);
- низкая биодоступность гранул как следствие их малой растворимости в воде из-за наличия нерастворимой твердой фазы барды;
- невозможность точного дозирования ЛС в гранулах, что осуществляется чайными или столовыми ложками (Гроссман В.А. Фармацевтическая технология, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014, 320 с.);
- неприятные органолептические свойства гранул (запах барды (ТУ 9296-042-00334586-06) и кислый вкус), ограничивающие их пригодность в медицинской практике, особенно педиатрии;
- относительно небольшая продолжительность хранения (2 года) (ОПТР 10-032-00334586-2006; ТУ 9296-042-00334586-06);
- необходимость предварительного растворения гранул перед их употреблением (Гроссман В.А., 2014).
Цель изобретения - разработка состава и технологии таблеток антиоксидантного действия на основе БАС, выделенных из барды, обладающих оптимальными для фармацевтического использования показателями: органолептическими, физическими (прочностью на истирание, прочностью на раздавливание, однородностью массы дозированной лекарственной формы), физико-химическими (распадаемостью, растворением), химическими (количественным содержанием БАС), продолжительным сроком хранения.
Поставленная цель достигается тем, что сначала из жидкой и твердой фаз зерновой послеспиртовой барды известным способом (Пат. РФ 2404766) получают эффективное антиоксидантное ЛС (фармацевтическую субстанцию) «Биобардин» в форме порошка. Затем субстанцию измельчают, отбирают фракцию порошка, прошедшую через сито с диаметром отверстий 1,0 мм (сито №10) и не прошедшую через сито с диаметром отверстий 0,5 мм (сито №05), т.е. отбирают крупный порошок с размером частиц 0,5-1,0 мм. Отобранную фракцию субстанции смешивают в течение 5 мин с кальция гидрофосфатом (наполнитель), гранулируют 10% спиртовым раствором коллидона-25 (связывающее вещество), подсушивают в псевдоожиженном слое при температуре 40°С в течение 30 мин (до остаточной влажности гранулята 2,8%), сухой гранулят пропускают через сито с диаметром отверстий 1,5 мм (сито №15), «опудривают» кальция стеаратом (смазывающее вещество) и прессованием получают таблетки «Биобардин». Состав одной таблетки «Биобардин» массой 0,21 г: субстанции «Биобардин» 0,16 г, кальция гидрофосфата 0,04 г, коллидона-25 0,009 г (или 0,09 г 10% спиртового раствора коллидона-25), кальция стеарата 0,001 г.
Заявляемый способ, в отличие от способа - прототипа, предусматривает изготовление таблеток, как лекарственной формы БАС, выделенных из барды. Это связано с тем, что апробированной в фармацевтической практике лекарственной формой препаратов на основе производных пектина (Медетопект, Капект), витаминов (Кислота аскорбиновая, Ретинол, Витамин Е), минеральных элементов, флавоноидов (Рутозид, Кверцетин, Дигидрокверцетин), составляющих компоненты «Биобардина», являются таблетки с содержанием активных веществ 0,02-0,20 г в одной таблетке (Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т., М: Новая волна, 2012, 14-е изд.).
Целевой продукт, полученный по известному способу (Пат. РФ 2404766), является неоднородной смесью субстанций: густой, вязкой массы из жидкой фракции барды и легкого, сыпучего порошка из твердой фракции барды. Целевой продукт, полученный по способу - прототипу (ОПТР, 2006; ТУ, 2006), является смесью концентрата жидкой фазы с твердой фазой; в этом случае достижение оптимальных технологических свойств (однородности, сыпучести и др.) при изготовлении гранул даже при использовании микрокристаллической целлюлозы невозможно сухой грануляцией. В заявляемом способе при получении таблеток оптимальные физико-химические и технологические свойства гранулируемой массы достигнуты применением влажного гранулирования.
Наилучшему прессованию поддаются порошки с размером частиц 0,5-1,0 мм (Промышленная технология лекарств, под ред. В.И. Чуешова, Харьков: НФАУ, 2002, т. 2, 716 с.). Учитывая это, измельченную субстанцию «Биобардин» просеивают в течение 5 мин через сита, отбирая фракцию, прошедшую через сито №10 (диаметр отверстий 1,0 мм) и не прошедшую через сито №05 (диаметр отверстий 0,5 мм), т.е. отбирают крупный порошок с размером частиц 0,5-1,0 мм.
Оценка фармацевтико-технологических свойств субстанции для определения возможности получения из нее таблеток проведена по известным показателям и методикам (ГФ РФ, XIII изд., 2015; Промышленная технология лекарств, 2002):
- органолептические свойства,
- сыпучесть порошка - способность высыпаться под силой собственной тяжести и равномерно заполнять матричный канал таблеточной машины, определена на вибрационном устройстве «ВП-12А», как время (с) прохождения 100 г порошка через выходное отверстие диаметром 15 мм;
- угол естественного откоса порошка (в угловых градусах) - трехмерный угол относительно горизонтальной поверхности, сформированный конусообразной пирамидкой сыпучего материала, определен на вибрационном устройстве «ВП-12А» при помощи угломера;
- прессуемость порошка - способность частиц к когезии под давлением, определена путем оценки таблеток, полученных на ротационной таблеточной машине «РТМ-12» в матрице с диаметром пуансонов 9 мм при давлении 120 МПа, по коэффициенту прессуемости (отношению массы таблетки к ее высоте, г/мм) и по прочности таблеток на раздавливание (Ньютоны) в приборе «Эрвека»;
3
- насыпная (объемная) плотность (г/см) - масса единицы объема свободно насыпанного порошка, определена после уплотнения порошка на приборе «545Р-АК-3»;
- давление (сила) выталкивания (МПа) получаемых таблеток из матрицы определена по показаниям манометра пресса на ротационной таблеточной машине «РТМ-12» в матрице с диаметром пуансонов 9 мм при давлении 120 МПа.
Полученные результаты (таблица 1) свидетельствуют о неудовлетворительных фармацевтико-технологических показателях субстанции: высоких значениях угла естественного откоса, давления выталкивания таблеток, плохой сыпучести, низкой прессуемости и насыпной плотности порошка. В этой связи необходим подбор вспомогательных веществ, способных оптимизировать фармацевтико-технологические показатели субстанции.
С целью регулирования технологических показателей порошка для таблетирования осуществлен подбор наполнителей среди разрешенных к фармацевтическому использованию (ГФ РФ, XIII изд., 2015). Практический опыт производства таблеток (Промышленная технология лекарств, 2002) показывает, что оптимальной продолжительностью смешивания простых (двух-четырех компонентных) прописей является 5 мин; именно в течение такого периода смешивалась субстанция «Биобардина» с наполнителями. Критериями подбора наполнителей служили: сыпучесть, угол естественного откоса, прессуемость и насыпная плотность порошка (таблица 2). Полученные данные свидетельствуют о том, что наилучшим наполнителем, обусловливающим увеличение сыпучести, прессуемости, насыпной плотности и уменьшение угла естественного откоса субстанции «Биобардина», явился кальция гидрофосфат. Именно этот наполнитель обеспечивает наибольшую прочность изготавливаемых таблеток, что согласуется с рекомендациями ГФ РФ XIII изд. (для таблеток диаметром 8 мм не менее 30 Н).
В этой связи, далее осуществлен подбор оптимального соотношения субстанции и кальция гидрофосфата по указанным выше технологическим показателям (таблица 3). Полученные данные свидетельствуют о том, что добавка кальция гидрофосфата к субстанции «Биобардин» в массовой концентрации 25% обеспечивает наиболее оптимальную насыпную плотность и улучшенные показатели сыпучести, угла естественного откоса, прессуемости порошка.
Для достижения необходимой силы сцепления между частицами порошка и сравнительно небольшого давления при таблетировании порошка требуются склеивающие (связывающие) вещества, увеличивающие контактную поверхность и когезионную способность (Промышленная технология лекарств, 2002). Результаты выбора склеивающих веществ (с учетом их растворимости в воде и спирте, а также наиболее часто используемой в технологии таблеток концентрации растворов 10% (Гроссман В.А. Фармацевтическая технология, 2014)) для гранулирования «Биобардина» приведены в таблице 4. Полученные данные свидетельствуют об обеспечении наиболее оптимальных органолептических свойств и технологических показателей (особенно сыпучести и прессуемости) смеси «Биобардина» и кальция гидрофосфата при использовании 10% спиртового раствора коллидона-25. Следует отметить, что коллидон-25 обусловливает образование легкого, влажного, плотного порошка, рассыпающегося при сдавливании, что благоприятствует сжатию порошка «Биобардина» под давлением. Неудовлетворительные результаты получены при применении воды, способствующей образованию клейкой, оплывающей, плохо гранулируемой массы.
Далее изучено влияние массового соотношения смеси «Биобардина» с кальция гидрофосфатом и 10% раствора коллидона-25 в спирте этиловом 95% на технологические показатели гранулята (таблица 5). Полученные данные свидетельствуют о том, что наиболее благоприятные технологические параметры гранулят приобретает при массовом соотношении смеси «Биобардина» с кальция гидрофосфатом и 10% спиртового раствора коллидона-25 - 1:0,45. Таким образом, доля 10% спиртового раствора коллидона-25 составляет 45% к смеси «Биобардина» с кальция гидрофосфатом, в пересчет на порошок доля коллидона-25 составляет 4,5% к указанной смеси, что согласуется с рекомендуемыми в технологии таблеток концентрациями склеивающих веществ в пределах 1-5% (Промышленная технология лекарств, 2002).
Получаемые гранулы должны быть подсушены до некоторой остаточной влажности, благоприятной для процесса прессования. В заявляемом способе подсушивание гранулята предусматривается в псевдоожиженном слое в сушилке модели «СП-30», обеспечивающем низкую продолжительность сушки материала (Промышленная технология лекарств, 2002). Критерием подбора температуры и продолжительности сушки гранул служила прочность получаемых таблеток на раздавливание (таблицы 6, 7). Полученные данные свидетельствуют о том, что наибольшая прочность таблеток «Биобардина» (71-72 Н) достигается при температуре сушки гранулята 40°С и продолжительности сушки в течение 30 мин; при этих условиях остаточная влажность гранулята составляет 2,8%. При меньших значениях температуры и продолжительности сушки образуется недосушенный гранулят с остаточной влажностью 3,3-4,5%, прилипающий к пуансонам и неравномерно заполняющий матрицу таблеточной машины; кроме того, образующиеся таблетки характеризуются меньшей прочностью на раздавливание. Повышение температурных параметров способствует снижению остаточной влажности гранулята (2,0-2,5%) и, как следствие, затруднению процесса прессования и деформации краев таблеток.
Для обеспечения равномерного фракционного состава подсушенных гранул, а, значит, и постоянной массы таблеток гранулы протирают через сито с диаметром отверстий 1,5 мм (сито №15) (Промышленная технология лекарств, 2002).
Выбор вспомогательных веществ, необходимых для «опудрива-ния» гранул «Биобардина», осуществлен из антифрикционных веществ, разрешенных для фармацевтического производства таблеток (ГФ РФ, XIII изд., 2015): тальк, аэросил (скользящие вещества), поли-сорбат-80, стеариновая кислота, кальция стеарат (смазывающие вещества). Критерием выбора антифрикционных веществ служило давление выталкивания таблеток из матрицы таблеточной машины (таблица 8). Из полученных данных следует, что наилучшим антифрикционным веществом, обусловливающим наименьшее давление выталкивания таблеток из матрицы, является смазывающее вещество кальция стеарат.
Результаты изучения влияния концентрации кальция стеарата на давление выталкивания таблеток «Биобардина» из матрицы таблеточной машины (таблица 9) свидетельствуют о концентрации кальция стеарата 0,48% к таблетируемой смеси, как к оптимальной концентрации. Подобранная концентрация кальция стеарата согласуется с нормами, рекомендуемыми ГФ РФ (XIII изд., 2015) для данного вспомогательного вещества: не более 1,0% от общей массы.
Контроль качества заявляемым таблеток «Биобардина» без оболочки диаметром 8 мм проведен по показателям:
- описание (ГФ РФ XIII изд., 2015),
- подлинность (олигогалактурониды, витамин А, витамин Е, витамин С, ненасыщенные жирные кислоты (олеиновая и линолевая), флавоноиды) (Пат. РФ 2404766, 2010),
- однородность массы дозированных лекарственных форм (ГФ РФ XIII изд., 2015),
- прочность таблеток на истирание (ГФ РФ XIII изд., 2015),
- распадаемость таблеток в воде (ГФ РФ XIII изд., 2015),
- растворение таблетки (ГФ РФ XIII изд., 2015),
- вспомогательные вещества (кальция стеарат) (ГФ РФ XIII изд., 2015),
- количественное определение (олигогалактурониды, ненасыщенные жирные кислоты) (Пат. РФ 2404766, 2010).
Результаты испытания качества заявляемым таблеток «Биобардина» в сравнении с нормами (ГФ РФ XIII изд., 2015; Пат. РФ 2404766, 2010), приведены в таблице 10.
Стабильность таблеток «Биобардина» в процессе хранения изучена с помощью метода ускоренного хранения (ускоренного старения) (Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Пятигорск, 2003, с. 142-146.). Для этого три серии таблеток (по 6 штук) хранили в термостатах при температурах 40, 50 и 60°С соответственно в течение 114, 57 и 29 сут. Показатели качества таблеток, приведенные в таблице 10, контролировали соответственно через 11, 6 и 2,9 суток. В течение экспериментальных сроков хранения ни одна серия таблеток не отклонилась по приведенным в таблице 10 показателям. На основании экспериментальных сроков хранения, используя математическое выражение правила Вант-Гоффа, рассчитан срок годности таблеток «Биобардина» при температуре 20°С, составивший 5 лет.
Способ получения заявляемой твердой лекарственной формы, полученной на основе послеспиртовой зерновой барды и обладающей антиоксидантным действием, поясняется следующим конкретным примером.
Пример 1.
1. Вначале из зерновой послеспиртовой барды получают субстанцию «Биобардин» в виде порошка по известному способу (Кайшева Н.Ш., Кайшев А.Ш. Пат. РФ 2404766, МПК А61К 31/375). Барду объемом 100 мл разделяют на жидкую и твердую фракции путем декантации и процеживания через мешковину. Жидкую фракцию барды фильтруют через бумажный фильтр с зеленой полосой, остаток на фильтре объединяют с твердой фракцией барды. Жидкую фракцию (объем 72,5 мл, плотность 1,005 г/мл) упаривают на кипящей водяной бане до получения концентрата плотностью 1,480 г/мл, обрабатывают спиртом 95% в объемном соотношении концентрат:спирт 1:3. Выпавший осадок отфильтровывают через бумажный фильтр с зеленой полосой, высушивают при температуре 60±5°С и измельчают путем растирания в ступке до образования однородного порошка. Выход осадка составляет 2,3925 г или 3,3% к жидкой фракции барды. Осадок представляет собой густую, вязкую массу.
Твердую фракцию барды (14,0000 г в пересчете на абсолютно сухое вещество) помещают в «Мельэкстрактор», приливают 140 мл воды, нагретой до 70°С, и перемешивают в приборе при скорости вращения массы 8000 об/мин в течение 8 мин. Затем охлажденный до комнатной температуры экстракт последовательно фильтруют через рез мешковину и бумажный фильтр с зеленой полосой, упаривают до получения концентрата плотностью 1,480 г/мл, и далее выделяют осадок аналогично выделению его из жидкой фракции барды. Выход осадка составляет 0,5162 г или 3,7% к твердой фракции барды. Осадок представляет собой легкий, сыпучий порошок.
Осадки, выделенные из обеих фракций, смешивают. Выход целевого продукта «Биобардина» составляет 2,9087 г или 2,9% к барде. Целевой продукт представляет собой неоднородный порошок светло-коричневого цвета, кислого вкуса, со специфическим дрожжевым запахом. Он содержит 22,7% олигогалактуронидов, 4,5% биогенных элементов, витаминов Ε (3,42 мг %), А (1,15 мг %), С (0,55 мг %), 1,61% ненасыщенных жирных кислот (олеиновой и линолевой), 0,32% флавоноидов.
2. Далее из порошка «Биобардина» (субстанции) получают таблетки (в примере все числовые данные приведены в расчете на 1 таблетку). Для этого примерно 0,5 г субстанции «Биобардина» растирают в ступке до образования однородного порошка. Затем порошок просеивают через два сита №10 (диаметр отверстий 1,0 мм) и №05 (диаметр отверстий 0,5 мм); отбирают фракцию порошка, прошедшую через сито №10 и не прошедшую через сито №05 (частицы отобранной фракции порошка имеют размер 0,5-1,0 мм). Отвешенную навеску отобранного порошка «Биобардина» массой 0,16 г помещают в ступку и в течение 5 мин смешивают с навеской кальция гидрофосфата массой 0,04 г. Полученный однородный порошок в ступке обрабатывают (гранулируют) 0,09 г 10% спиртового раствора коллидона-25. Образованную влажную массу (гранулят) подсушивают в псевдоожиженном слое в сушилке модели «СП-30» при температуре 40°С в течение 30 мин до остаточной влажности гранулята 2,8% (влажность определяют методом высушивания в сушильном шкафу при температуре 100±5°С; ГФ РФ XIII, 2015). Полученный сухой гранулят протирают через сито №15 (диаметр отверстий 1,5 мм). Далее гранулы «опудривают» кальция стеаратом массой 0,001 г, прессуют на ротационной таблеточной машине «РТМ-12» в матрице с диаметром пуансонов 9 мм при давлении 120 МПа.
Полученные таблетки «Биобардин» диаметром 8 мм имеют двояковыпуклую форму, гладкую и однородную поверхность, светло-бежевую окраску, запах отсутствует. Состав одной таблетки «Биобардин» массой 0,21 г: субстанции «Биобардин» 0,16 г, кальция гидрофосфата 0,04 г, коллидона-25 0,009 г (или 0,09 г 10% спиртового раствора коллидона-25), кальция стеарата 0,001 г.
3. Фармацевтико-технологические испытания таблеток «Биобардина»
3
Показатели гранулята: сыпучесть 100 г порошка 8,8 с, угол естественного откоса 26°, насыпная плотность 0,75 г/см. Показатели таблеток: коэффициент прессуемости 0,03 г/мм, прочность таблеток на раздавливание 72 Н, давление выталкивания таблеток из матрицы 5,6 МПа.
Средняя масса одной таблетки из 20 взвешенных таблеток находится в пределах 0,194-0,226 г; отклонение массы каждой из 20 таблеток от средней массы одной таблетки находится в пределах ±2,5%. Потеря в массе 10 таблеток при истирании составляет ±0,8% от исходной массы таблеток. В течение 15 мин в воде при температуре 37°С все 6 испытуемых таблеток распадаются. При испытании одной таблетки «Биобардин» по тесту «растворение» в приборе «Вращающаяся корзинка» со скоростью вращения корзинки 100 об/мин в воде с температурой 37°С и объемом 0,9 л в течение 45 мин обнаруживается 0,035 г (97,2%) олигогалактуронидов. Среднее содержание вспомогательного вещества кальция стеарата в одной таблетке составляет 0,48%.
По химическому составу в одной таблетке «Биобардина» содержится: 0,0363 г олигогалактуронидов, 0,0026 г ненасыщенных жирных кислот (олеиновой и линолевой), 0,0005 г флавоноидов, 0,0055 мг витамина Е, 0,0018 мг витамина А, 0,0009 мг витамина С, 0,0072 г биогенных элементов.
Срок годности таблеток «Биобардина», оцененных с помощью метода ускоренного хранения (ускоренного старения) по показателям таблицы 10, при температуре 20°С составил 5 лет.
Сравнительную оценку антиоксидантной активности «Биобардина» в субстанции и таблетках (в равноценных концентрациях) осуществляли методами и в условиях, описанных в пат. РФ №2404766:
- методом аскорбатзависимого пероксидного окисления липидов (ПОЛ) (Благородов С.Г. и др. Определение антиокислительной активности химических соединений. Химико-фармац. журн., 1987, т. XXI, №3, с. 292-294);
- методом хемилюминесценции (Сыров В.Н. и др. Антиоксидантная активность некоторых растительных фенольных соединений. Химико-фармац. журн., 1987, т. XXI, №1, с. 59-62);
- на модели токсического гепатита у крыс, пораженных тетрахлорметаном (Доклинические исследования лекарственных средств: методич. рекомендации, 2001).
Результаты испытания антиоксидантной активности «Биобардина», обработанные методом вариационной статистики (n=6, t=3,97) (ГФ РФ XIII, 2015), приведены в таблице 11. Данные, полученные методом аскорбатзависимого ПОЛ олеиновой кислоты, свидетельствуют о том, что под влиянием и субстанции и таблеток «Биобардина» показатель экстинкции, отражающий максимальное накопление малонового диальдегида, в сопоставлении даже с силибором (препарат сравнения) достоверно (Р<0,01) снизился: на 41,7% и 33,3% соответственно; при этом различий в активности субстанции и таблеток не установлено (Р>0,05).
По результатам использования метода хемилюминесценции установлено достоверно выраженное ингибирующее влияние и субстанции (Р<0,01) и таблеток (Р<0,001) «Биобардина» на кинетику процесса ПОЛ яичного желтка даже в сопоставлении со свекловичным пектином (препарат сравнения): на 56,6% и 52,7% соответственно; различий в активности субстанции и таблеток не установлено (Р>0,05).
На модели токсического гепатита у крыс, пораженных тетр-хлорметаном, установлено, что и субстанция и таблетки «Биобардина» одинаково препятствуют развитию процессов ПОЛ (Р>0,05), их активность сопоставима с силибором (препарат сравнения) (Р>0,05).
Таким образом, с использованием методов: аскорбатзависимого ПОЛ олеиновой кислоты, хемилюминесценции (ПОЛ яичного желтка), токсического гепатита у крыс доказано равноценное антиоксидантное действие субстанции и таблеток «Биобардина», превышающее активность препаратов сравнения в среднем на 49% и 45% соответственно.
Таким образом, предлагаемый способ получения фармацевтических таблеток «Биобардина» антиоксидантного действия на основе послеспиртовой зерновой барды обеспечивает следующий положительный эффект.
1. Возможность фармацевтического использования целевого продукта «Биобардина» в форме таблеток, в отличие от способа-прототипа, по которому получаемые гранулы «Биобардина-Г» не могут использоваться в фармацевтической практике. Это подтверждается соответствием физико-химических характеристик, а, следовательно, и биологической доступности заявляемого целевого продукта требованиям, предъявляемым ГФ РФ XIII, в отличие от гранул, полученных по способу-прототипу. Указанные различия заявляемого и известного целевых продуктов выражаются в показателях:
- распадаемость твердой лекарственной формы в воде при температуре 37°С (должна быть не более 15 мин; ГФ РФ XIII, 2015): до 15 мин (заявляемый способ), частичная распадаемость и присутствие твердой фракции (низкая биодоступность) в течение 30 мин (прототип);
- растворение в воде при температуре 37°С в течение 45 мин (должно быть не менее 75% действующих веществ; ГФ РФ XIII, 2015): 97,2% (заявляемый способ), 38% (прототип);
- размер твердой лекарственной формы (диаметр таблеток должен быть 4-12 мм, размер гранул - 0,2-0,3 мм; ГФ РФ XIII, 2015): 8 мм (заявляемый способ), 1,2-1,5 мм (прототип);
- прочность на истирание твердой лекарственной формы (потеря в массе при истирании должна быть не более 3% от исходной массы; ГФ РФ XIII, 2015): ±0,8% (заявляемый способ), ±7,2% (прототип).
2. Упрощенность состава заявляемых таблеток «Биобардина», содержащих, помимо действующих веществ, только три вспомогательных вещества: кальция гидрофосфат (наполнитель), коллидон-25 (связывающее вещество), кальция стеарат (смазывающее вещество). Все указанные вспомогательные вещества разрешены для фармацевтического использования; концентрация кальция стеарата 0,48% в таблетке не превышает норму (не более 1,0%), допустимую ГФ РФ XIII, 2015. Отсутствие в составе гранул «Биобардина-Г» связывающих и смазывающих веществ (прототип) является одной из причин неудовлетворительных фармацевтико-технологических показателей гранул.
3
3. Оптимизация в заявляемом способе фармацевтико-технологических показателей, как гранулята (сыпучесть 8,8 сек, угол естественного откоса 26°, насыпная плотность 0,75 г/см), так и таблеток (коэффициент прессуемости 0,03 г/мм, прочность таблеток на раздавливание 72 Η, давление выталкивания таблеток из матрицы 5,6 МПа) путем подбора состава вспомогательных веществ.
4. Доступность современных вспомогательных веществ, предлагаемых в заявляемом способе, для любого фармацевтического производства.
5. Равномерность смешивания порошков «Биобардина» и вспомогательных веществ без разделения частиц и расслоения массы, улучшение пластичности и уплотнение гранулята, достигаемое в заявляемом способе путем влажного гранулирования смеси. Указанные технологические свойства не достигнуты при получении известного средства по способу-прототипу, где применено сухое гранулирование; это особенно актуально, если учесть, что сам «Биобардин-Г» является неоднородной смесью концентрата жидкой фракции с твердой фракцией барды.
6. «Щадящий» технологический режим подсушивания гранул, предусмотренный в заявляемом способе: в псевдоожиженном слое при температуре 40°С в течение 30 мин, в отличие от высокой температуры (80-90°С) по способу-прототипу, способствует сохранению термолабильных компонентов «Биобардина», а, значит, проявлению ими выраженного фармакологического эффекта.
7. Таблетки относятся к лекарственным формам со строго определенной средней массой одной таблетки и дозой лекарственных веществ в ней, в то время как применение гранул осуществляется чайными или столовыми ложками. В этой связи, назначение таблеток со средней массой одной таблетки 0,21 г ±2,5% предполагает точную дозу БАС в каждой таблетке «Биобардина»: 0,0363 г олигогалактуронидов, 0,0026 г ненасыщенных жирных кислот (олеиновой и линолевой), 0,0005 г флавоноидов, 0,0055 мг витамина Е, 0,0018 мг витамина А, 0,0009 мг витамина С, 0,0072 г биогенных элементов (заявляемый способ). Дозирование гранул «Биобардина-Г» ложками: чайными 5 г ±12%, столовыми 10 г ±15% (прототип) обусловливает значительные колебания концентраций потребляемых действующих веществ. Последнее относится и к порошку «Биобардина» (аналог; Пат. РФ №2404766).
8. Сохранение выраженного антиоксидантного действия таблеток «Биобардина» на уровне субстанции и превышение этого действия в сопоставлении с препаратами сравнения в среднем на 45%, что доказано методами аскорбатзависимого ПОЛ олеиновой кислоты, хемилюминесценции (ПОЛ яичного желтка), токсического гепатита у крыс.
9. Стабильность заявляемых таблеток «Биобардин», выражающаяся продолжительным сроком хранения (годности) при температуре 20°С - 5 лет, в отличие от известных гранул «Биобардин-Г» - 2 года и порошка «Биобардин» (аналог; Пат. РФ №2404766) - 1 месяц. Заявляемые таблетки «Биобардина» не подвержены неблагоприятным воздействиям света, влаги и кислорода воздуха, что подтверждается результатами качественного и количественного анализа таблеток в процессе ускоренного хранения.
10. Оптимальные потребительские свойства заявляемых таблеток: отсутствие запаха, кислого вкуса и готовность к употреблению. Известный целевой продукт (прототип) имеет дрожжевой запах, свойственный барде, кислый вкус, что ограничивает его пригодность в медицинской практике, особенно педиатрии, и, кроме того, перед употреблением требуется его предварительное растворение. Последнее относится и к порошку «Биобардина» (аналог; Пат. РФ №2404766).
11. Использование в заявляемом способе доступного для любого фармацевтического производства технологического оборудования (сушилок модели «СП-30», ротационной таблеточной машины «РТМ-12» и др.).