Митохондриальная дисфункция как проблема критических состояний. Роль сукцинатов. Миф или реальность завтрашнего дня?

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10046

ОБЗОРЫ

Митохондриальная дисфункция как проблема критических состояний. Роль сукцинатов. Миф или реальность завтрашнего дня?

Ю. П. ОРЛОВ

Омский государственный медицинский университет МЗ РФ, Омск

Mitochondrial Dysfunction as a Problem in Critically 111 Patients. The Role of Succinates: Myth or Tomorrow's Reality?

YU. P. ORLOV

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Omsk

В обзоре приведены данные о роли сукцинатов при гипоксии критических состояний, их механизмам действия на клеточном уровне и месте в схемах терапии. Перечислены имеющиеся точки зрения о влиянии сукцинатов на воспалительные процессы. В заключении указывается, что для получения максимального положительного эффекта сукцинаты необходимо вводить своевременно (в период ранней адаптации к гипоксии), в соответствующих дозах и создавать им условия для выполнения поставленной задачи — устранение митохондриальной дисфункции и восстановление окислительного фосфорилирования.

Ключевые слова: гипоксия, воспаление, сукцинаты, механизм действия, цитопротекция.

The review presents data on the role of succinates in critically ill patients with hypoxia, the mechanisms of action of succinates at the cellular level, and their place in the treatment regimens. The different points of view on the effect of succinates on inflammatory processes are listed. In conclusion, it is indicated that succinates should be administered in a timely manner (during the period of early adaptation to hypoxia) and in appropriate doses in order to obtain their maximum positive effect; the conditions should be created for them to accomplish the set task — elimination of mitochondrial dysfunction and restoration of oxidative phosphorylation.

Keywords: hypoxia, inflammation, succinates, mechanism of action, cytoprotection.

Введение

На сегодняшний день публикации о роли сукцинатов при гипоксии критических состояний вызывают у читателя лишь ухмылку и скепсис, хотя по этой проблеме в отечественной литературе можно найти уже сотни публикаций. Часто оппоненты указывают, что в (авторитетной!) зарубежной медицинской периодике этой теме не уделяют должного внимания. Но это далеко не так.

О дисфункции митохондрий в условиях гипоксии, сукцинатах и о их связи с критическими состояниями говорится уже давно, а количество публикаций насчитывает несколько тысяч. Они касаются роли митохондриальной дисфункции при сепсисе, при других органных дисфункциях и полиорганной недостаточности различной патологии. Большое количество работ по этой теме не позволяет коснуться каждой, но на тех, которые касаются критических состояний и где прямо

© Ю. П. Орлов, 2019

Адрес для корреспонденции: 644099 СФО, Омск, ул. Ленина, 12. ОмГМУ

указывается на существенную роль сукцинатов, стоит остановиться.

Критические состояния и полиорганная недостаточность (ПОН) являются спутниками практически всех пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Именно эти состояния, которые на сегодняшний день рассматриваются как декомпенсация дыхания, гемодинамики и ЦНС, как руководящего органа, печени, кишечника и почек, требуют интенсивного вклада высокотехнологичных, дорогостоящих лечебных методик (проведение ИВ Л, диализных, сорбционных методов), направленных на протезирование и поддержание витальных функций, но которые по своей сути являются агрессивными. Более того, в большинстве случаев использование всех этих методов не позволяет справиться с тяжёлыми органными расстройствами, которые при внимательном рассмотрении являются «верхушкой айсберга» или следствием уже глубоких метаболических проблем на уровне тканей. Ведь расстройства органа начинаются с расстройств в каком-то локальном сегменте, на каком-то уровне клеточной массы. Накопление «воспалитель-

ного коэффициента» приводит к появлению у пациента жалоб и клинической картины, которая зависит от имеющегося уровня индивидуальных компенсаторных возможностей, реализующихся сначала на уровне клетки, клеточной массы и только потом органа и организма в целом.

От фактов «отмахнуться» нельзя

Таким образом, стартовая терапия должна учитывать степень имеющихся повреждений и представлять собой «последовательный ремонт», который начинается с восстановления условий для нормального функционирования клетки, клеточной массы и органа в целом. Логическая цепь лечебных мероприятий должна учитывать причинно-следственную связь, платформой для которой должно являться понимание кислородной зависимости каждой клеточной единицы. Нет кислорода, нет энергии, нет и функции клетки, органа, но ключевым моментом клеточных расстройств всегда является дефицит энергии, которая не усвоится без кислорода, а кислород не усвоится без энергии, рождение которой зависит от состояния функционирования митохондрий и, в первую очередь, от работы транспортной цепи цитохромов. «...Ион водорода по цепочке ци-тохромов, как мяч по цепочке баскетболистов, передающих его друг к другу, неумолимо приближается к корзине — этой корзиной, т. е. последним веществом, на которое пересаживается электрон, является кислород», как красиво написал С. Роуз (1969) в своей книге «Химия жизни». Английский учёный Стивен Роуз, специалист по биохимии мозга, считал наиболее фундаментальной научной проблемой решение вопроса, что такое жизнь. «Пытаться получить ответ на этот вопрос, можно лишь овладев огромнейшей суммой человеческих знаний и прежде всего — биохимией» [1].

Любая клетка — это совершенно самостоятельное предприятие, которое из поступающих извне сырья и энергии вырабатывает собственное сырье и энергию. Кроме того, клетка способна к самовоспроизводству, в то время, как ни одно современное предприятие не может только собственными силами произвести себе подобное. Именно энергия в лице АТФ, синтезируемого митохондриями при непосредственном участии кислорода, является тем единственным субстратом для самовоспроизводства клетки. АТФ не синтезируется вне цикла Кребса. АТФ не синтезируется без кислорода. Кислород не усвоится без энергетического эквивалента. Это единый жизненный цикл и спорить с этим постулатом на пороге XXI века уже неприлично.

На сегодняшний день установлено, что реализация срочной адаптации (которая длится от нескольких часов до нескольких суток) к гипо-

ксии осуществляются только за счёт мобилизации энергоресурсов: их централизации, интенсификации катаболизма углеводов, жиров и белков, а также подавления анаболических процессов в тканях [2]. Например, при тяжёлом шоке эти процессы не могут в полной мере компенсировать снижение общей энергопродукции и теплопродукции, что влечёт за собой развитие гипотермии, последнего защитного механизма [3]. Раньше считали, что аэробный синтез энергии является мишенью для гипоксии за счёт кинетических особенностей цитохромоксидазы (ЦХО), т. е. причина энергодефицита кроется в терминальном звене дыхательной цепи [4]. Но сегодня уже доказано, что «...причиной снижения синтеза энергии при гипоксии являются изменения активности митохондриальных ферментов на субстратном (II) участке дыхательной цепи, где ведущую роль играет HIF-1 (гипоксия-индуци-рованный фактор), синтез которой начинается по сигналу от сукцинат-зависимого рецептора GPR91 [3—5]. По мнению авторитетного исследователя в области гипоксии Л. Д. Лукьяновой «ключевым моментом в развитии гипоксии всегда является нарушение субстратного звена в дыхательной цепи митохондрий, а именно дефицит сукцината» [2].

Сукцинат и воспаление

В конце XX столетия работами F. N. Gellerich (1999) было подтверждено мнение о том, что в септических органах биоэнергетический провал вызван не из-за недостаточного снабжения кислородом, а обусловлен нарушениями функций митохондрий, где кислород усваивается для синтеза энергии. Поэтому целью указанного исследования было изучение вопроса, какие же ферменты энергетического обмена являются ключевыми и имеют преимущество в развитии мито-хондриальной дисфункции в миокарде у экспериментальных животных в условиях сепсиса. Чтобы ответить на вопрос, авторы использовали модель сепсиса у бабуинов, которым под общим наркозом внутрибрюшинно вводили взвесь Escherichia coli. После развития септического шока исследовали нарушение глутамат- и сук-цинат-зависимых митохондриальных дыхательных контрольных соотношений (RCR) в печени [6]. В более поздних работах авторы аналогично отмечают, что максимальная выработка АТФ было нарушена только в сукцинат-зависимом дыхании, то есть на субстратном (II) участке дыхательной цепи [7].

В экспериментальных работах А. Rudiger, M. Singer (2004, 2007, 2013) отмечено, что у животных с тяжёлым сепсисом в присутствии глута-мата в сочетании с малатом потребление кислорода в мышечной ткани было аномально низким,

в отличие от группы с невыраженным сепсисом и с группой контроля (р<0,01). Но дополнение сук-цината приводило к повышению митохондри-ального дыхания во всех группах животных, особенно в группе с тяжёлым сепсисом (на 39±6% больше по сравнению с группой банального сепсиса (11 ±5%; р<0,01) и группой контроля (10±5%; прир<0,01) [8-10]. Но в данном случае эта ситуация характерная не только исключительно для сепсиса. Так, по данным I. (2011), сочетание мелатонина и сукцината в программе терапии при экспериментальном сахарном диабете у крыс уменьшает митохондриаль-ную дисфункцию в клетках печени [11]. Почему, возникает вопрос?

Оказывается дело в том, заявляют в своей работе Л.РгоШ, ТСагге, М.Т.Ргге!, У.Тау1ог и соавт. [12], что сукцинат увеличивает митохондриаль-ное потребление кислорода в скелетных мышцах септических животных, минуя преобладающее торможение, происходящее в I комплексе дыхательной цепи. В этой работе авторы оценивали действие глутамата и малата (как активаторов I комплекса) и сукцината (субстрата II комплекса) на степень митохондриального дыхания через 48 ч у животных с каловым перитонитом. В присутствии глутамата и малата, митохондриальное потребление кислорода в мышечной ткани было аномально низким по сравнению с контролем (р<0,01). Но на дополнение в лечении сукцина-том митохондриальное дыхание увеличилось во всех группах, особенно сильно у септический животных (39% по сравнению с контролем (11% при р<0,01) [12].

Закономерен вопрос: а в других тканях эти процессы идут по-другому, если мы утверждаем, что гипоксия это типовой патологический процесс? Нет, аналогично. Все дело в том, что при гипоксии дыхательная цепь митохондрий не может принять на себя водород от какого-либо иного субстрата, кроме как от молекулы янтарной кислоты. Дело в том, что при окислении янтарной кислоты водород поступает на значительно более близкий к кислороду участок дыхательной цепи [13]. Организму так удобно и экономно в энергетическом плане, это некий вариант «монополизма дыхательной цепи».

В недавнем исследовании 8. Р. Whe1an (2014) отмечено, что при сепсисе метаболические расстройства и повышение анаэробного дыхания происходили ещё до значительных сдвигов в гемодинамике. Авторы делают вывод, что метаболические реакции в клетках и органах, в целом, могут быть важными адаптивными ответными мерами для предотвращения развития полиорганной недостаточности и смерти [14]. Это ещё раз доказывает факт, что период ранней адаптации к гипоксии предшествует ге-

модинамическим расстройствам и устранять митохондриальную дисфункцию нужно до ге-модинамической катастрофы или в ранние сроки после таковой.

Как известно, чрезмерный системный воспалительным ответ в течение тяжёлого острого панкреатита приводит к нескольким органным дисфункциям, что является основной причиной смерти. Это опять же может быть связано с мито-хондриальными нарушениями. В ходе создания экспериментального острого панкреатита было отмечено, что такие жизненно важные органы, как почки, лёгкие и печень подвержены нарушениям митохондриального энергетического обмена уже в течение первых 48 ч [15] и играют важную роль в развитии и прогрессировании острого панкреатита с выгходом в панкреонекроз.

Недавние исследования показали, что наиболее распространённым фактором повреждения митохондрий с последующим кризисом биоэнергетики при остром панкреатите является истощение синтеза АТФ в обоих типах клеток, что вызывает манифестацию воспаления [16].

В авторитетном журнале «Nature» указывается факт индуцирования сукцинатом липополи-сахарида. Это приводит к стабилизации гипо-ксия-индуцируемого фактор-1A, который препятствует синтезированию интерлейкина-1в. Авторы идентифицируют сукцинат в качестве основного метаболита сигнализации врождённой иммунной системы, которая повышает производство интерлейкина-1в во время воспаления [3]. J. M. Tannahill и соавт. считают, что макрофаги накапливают сукцинат (промежуточный метаболит в цикле трикарбоновых кислот), чем стабилизируют транскрипцию фактора HIF-1A, который, в свою очередь, приводят к активации провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1В [3].

Сукцинат и цитопротекция на фоне природной адаптации к гипоксии

Изучение механизмов нейропротективного эффекта ишемического посткондиционирования сегодня считается также перспективным направлением, что позволит разработать эффективные нейропротекторы нового класса. Как известно, ишемия—реперфузия приводит к сдвигам энергетического метаболизма клетки, которые могут выражаться в виде митохондри-альной дисфункции и изменений активности митохондриальных ферментов. Роль сукцинат-дегидрогеназы (СДГ) в формировании толерантности головного мозга к реперфузионному повреждению при применении ишемического посткондиционирования с различной чувствительностью к ишемии—реперфузии в различ-

ных областях головного мозга также остается неизученной.

В исследовании отечественных авторов Н. С. Щербак, М. М. Галагудза, Г. Ю. Юкина и др. [17] ишемию головного мозга моделировали двусторонней окклюзией общих сонных артерий на 7 мин. Ише-мическое посткондиционирование было представлено в виде 3 эпизодов по 15 с / 15 с реперфу-зии/реокклюзии после ишемии. Через 48 ч репер-фузии проводили морфометрическую оценку всех полей гиппокампа, где исследовали активность СДГ. Результаты показали, что ишемия приводила к значимому (р<0,05) уменьшению плотности жизнеспособных нейронов по сравнению с группой ложнооперированных животных. Активность СДГ при ишемии увеличивалась (р<0,05) в сохранивших жизнеспособность нейронах всех полей гиппокампа. Применение ишемического посткондиционирования приводило к значимому (р<0,05) увеличению плотности жизнеспособных нейронов и к уменьшению (р<0,05) активности СДГ в нейронах всех полей гиппокампа при сравнении с группой ишемии. При этом степень понижения зависела от локализации нейронов относительно поля гиппокампа. Таким образом, авторы делают вывод, что ингибирование активности СДГ является одним из возможных механизмов нейропротектив-ного эффекта ишемического посткондиционирования для нейронов гиппокампа у экспериментальных животных (монгольских песчанок) при ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга [17].

Другими словами, в ответ на гипоксию при ишемии, срабатывает механизм срочной адаптации с характерным уменьшением сукцината (как субстрата для фермента), концентрация которого, напротив, увеличивается. Периоды ишемиче-ского посткондиционирования являются по своей сути механизмом аварийного включения анаэробного гликолиза с попыткой компенсаторного синтеза сукцината в цикле трикарбоновых кислот для деятельности СДГ и продолжения бесперебойного синтеза АТФ. Великий биохимик Б. Кребс в далеком 1953 г. написал, «что уникальная функция сукцинатдегидрогеназы заключается в том, что в условиях напряжения механизмов синтеза АТФ (гипоксия, различные стрессорные воздействия), когда другие окислительные процессы цикла Кребса угнетены, сук-цинатдегидрогеназа активно пропускает поток протонов и электронов на дыхательную цепь, минуя НАД-зависимое звено. Это имеет огромный физиологический смысл в плане адаптации к гипоксии на уровне клетки». Нужно только обеспечить этот фермент субстратом, ведь чем быстрее и глубже развивается гипоксия, тем быстрее тратится сукцинат, а фермент нельзя оставлять без «работы», об этом уже говорилось.

От теории к практике

R. M. Leach, H. M. Hill, V. A. Snetkov (2001) в своём также экспериментальном исследовании подтверждают высказанное мнение о эффективности при гипоксии своевременного использования сукцината с целью адаптации к гипоксии, но использовать сукцинат нужно в первые 3—5 сут. после проявления гипоксического воздействия, а может быть и раньше [18]. Безусловно, своевременность введения сукцината не вызывает сомнения, но на одну особенность H.F. Galley

(2010) и M. Everton Andrades, A. Morina, S. SpasiC

(2011) указывают с должным обоснованием. По мнению авторов указанных исследований, важно принимать во внимание высокую реакционную способность активных форм кислорода, их короткий срок службы, их непрерывное производство в непосредственной близости от биологических мишеней, а также их способность превращаться в другие, более активные формы. Поэтому, для того, чтобы справиться с этими вредными метаболитами, антиоксидант следует вводить в организм рано, непрерывно, в высоких концентрациях, которые должны быть направлены на биологический сайт, подверженный окислительному повреждению [19, 20].

Факт необходимости адекватной дозы сук-цината подчёркивается в недавнем исследовании X. L.Tang и соавт. (2013), где авторы отмечают, что янтарная кислота в концентрации 400 мг/л может путём активации фосфорили-рования заметно увеличивать (при р<0,05) экспрессию белка кардиомиоцитов и тем самым ингибировать некроз и апоптоз, вызванный гипоксией и реоксигенацией [21].

В другой интересной и не старой публикации D. Hamel и соавт. (2014) [22] указывают на факт быстрого возрастания в тканях количества сукцината при экспериментальной ишемии и гипоксии на фоне черепно-мозговой травмы, который оказывает свои положительные биологические эффекты через специфический рецептор сукци-нат/GPR91. Авторы постулируют, что сукци-нат/GPR91 усиливает постишемическую васку-ляризацию и уменьшает размер инфаркта в модели черепно-мозговой травмы [22]. В данном аспекте следует отметить, что на сегодняшний день поиск взаимодействия между иммунитетом, воспалением и метаболическими изменениями является наиболее развивающейся областью медицинских исследований. Исследования в указанном направлении свидетельствуют, что такие метаболиты, как NAD(+) и сукцинат (регулирующий гипоксия-индуцируемый фактор 1A) — это сигналы, которые влияют на регуляцию врождённого иммунитета [23]. Другие исследования [9] подчёркивают, что авансы будущих успехов в лечении сепсиса могут исходить именно от метабо-

лических вмешательств с помощью таких веществ, как пируват, сукцинат.

В чём суть неэффективного использования сукцинатов в практическом здравоохранении, ведь в экспериментах всё прекрасно? Трудно заподозрить, что у экспериментальных кислородо-зависимых животных существуют другие механизмы тканевого дыхания при гипоксии [24]. В большей степени неудачи связаны с несвоевременностью назначения сукцинатов. По данным A. A. Qutub (2007), механизмы деградации HIF-1 в условиях хронической гипоксии или в условиях завершения срочной адаптации к гипоксии — это снижение окислительной способности, увеличение продукции свободных радикалов, мутация ферментов дыхательной цепи, т.к. сукцинат не участвует в формировании долгосрочных механизмов адаптации [25]. В недавней работе A. C. Ariza (2012) указываются механизмы, которые способствуют тому, что гипоксия и ацидоз в завершении срочной адаптации могут повлиять на нормальное функционирование цикла трикарбо-новых кислот и побудить часть цикла, вращаться в обратном направлении [26].

ЛИТЕРАТУРА

1. Роуз С. Химия жизни.: Издательство: Мир. — 1969. — 310 с. / Rouz S. Khimiya zhizni.: Izdatelstvo: Mir. 1969; 310. [in Russian[

2. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции. Пат. физиол. — 2011. — № 1. — С. 3—19. / Lukyanova L.D. Sovremennye problemy adaptatsii k gipoksii. Signalnye mekhanizmy i ikh rol v sistem-noy regulyatsii. Pat fiziol 2011; 1: 3—19. [in Russian]

3. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDermott E.M. et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1/? through HIF-1aNature 2013 Apr 11; 496 (7444): 238-42. doi: 10.1038/nature11986. Epub 2013 Mar 24

4. Nikam A., Patankar J.V., Lackner C, Schock E. et al. Transition between Acute and Chronic Hepatotoxicity in Mice Is Associated with Impaired Energy Metabolism and Induction of Mitochondrial Heme Oxygenase-1. PLoS One 2013 Jun 6; 8(6): e66094. doi: 10.1371/journal.pone.0066094. Print 2013.

5. Koivunen P., Hirsila M, Remes A.M., Hassinen I.E. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF. J Biol Chem 2007 Feb 16; 282 (7): 4524—4532. Epub 2006 Dec 19.

6. Gellerich F.N., Trumbeckaite S, Hertel K, Zierz S. et al. Impaired energy metabolism in hearts of septic baboons: diminished activities of Complex I and Complex II of the mitochondrial respiratory chain. Shock 1999 May; 11 (5): 336—341.

7. Porta F, Takala J, Weikert C, Bracht H. et al. Effects ofprolonged endo-toxemia on liver, skeletal muscle and kidney mitochondrial function. Crit Care 2006; 10 (4): R118.

8. Singer M, De Santis V., Vitale D, Jeffcoate W. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation. Lancet 2004 Aug 7—13; 364 (9433): 545—548.

9. Rudiger A., SingerM. The heart in sepsis: from basic mechanisms to clinical management. Curr Vasc Pharmacol 2013 Mar 1; 11 (2): 187—195.

10. Singer M. Mitochondrial function in sepsis: acute phase versus multiple organ failure. Crit Care Med 2007 Sep; 35: 9: Suppl: S441—448.

11. Herlein J.A., Fink B.D., Henry D.M, Yorek M.A., Teesch L.M., Sivitz W.I. Mitochondrial superoxide and coenzyme Q in insulin-deficient rats: increased electron leak. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011 Dec; 301 (6): R1616-1624. doi: 10.1152/ajpregu.00395.2011. Epub 2011 Sep 21.

12. Protti A., Carré J., Frost M.T., Taylor V., Stidwill R, Rudiger A., Singer M. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med 2007 Sep; 35 (9): 2150—2155.

Заключение

Безусловно, что все эти потенциально выгодные концепции требуют тщательного тестирования перед реализацией в повседневной клинической практике. Но почему мы должны ждать, когда наши западные коллеги принесут нам готовый продукт для реализации, по примеру Гелофузина, который по своей сути является желатином, но его обработали (кстати, по нашей отечественной технологии!) ангидридом янтарной кислоты и получили хороший волеми-ческий эффект? Почему мы не хотим прислушаться к выводам отечественных публикаций о роли сукцинатов, которых уже столько много, что не заметить этого просто нельзя. К фактам надо прислушиваться, а не игнорировать их. Вот тогда мы сумеем найти место сукцинатам при критических состояниях. Для этого нужно только вводить их своевременно (в период ранней адаптации к гипоксии), в соответствующих дозах и создавать им условия для выполнения поставленной задачи — устранение митохонд-риальной дисфункции и восстановление окислительного фосфорилирования.

13. An-Ping Lin, Sondra L. Anderson, Kary I. Minard, and Lee McAlister-Henn. Effects of Excess Succinate and Retrograde Control of Metabolite Accumulation in Yeast Tricarboxylic Cycle Mutants.J BiolChem 2011 September 30; 286 (39): 33737—33746.

14. Whelan S.P., Carchman E.H., Kautza B., Nassour I. et al. Polymicrobial sepsis is associated with decreased hepatic oxidative phosphorylation and an altered metabolic profile. J Surg Res 2014 Jan; 186 (1): 297—303. doi: 10.1016/j.jss.2013.08.007. Epub 2013 Aug 30.

15. Trumbeckaite S., Kuliaviene I., Deduchovas O., Kincius M. et al. Experimental acute pancreatitis induces mitochondrial dysfunction in rat pancreas, kidney and lungs but not in liver. Pancreatology 2013 May-Jun; 13 (3): 216—224. doi: 10.1016/j.pan.2013.04.003. Epub 2013 Apr 12.

16. Maleth J., Rakonczay Z. Jr., Venglovecz V., Dolman N.J., HegyiP. Central role of mitochondrial injury in the pathogenesis of acute pancreatitis. Acta Physiol (Oxf) 2013 Feb; 207 (2): 226—235. doi: 10.1111/apha.12037. Epub 2012 Dec 11.

17. Щербак H.C., Галагудза M.M., ЮкинаГ.Ю., Баранцевич Е.Р., Томсон В В., Шляхто Е.В. Ишемическое посткондиционирование ингиби-рует активность сукцинатдегидрогеназы при ишемии-реперфузии головного мозга. Тезисы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии». Санкт-Петербург, 2013: 36 с. / Shcherbak N.S., Galagudza M.M., Yukina G.Yu., Barantsevich E.R., Tomson V.V., SHlyakhto E.V. Ishemicheskoe postkonditsionirovanie ingibiruet aktivnost suktsinat-degidrogenazy pri ishemii-reperfuzii golovnogo mozga. Tezisy vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem «Innovatsionnye tekhnologii v neyroendokrinologii, ney-ronaukakh i gematologii». Sankt-Peterburg, 2013; 36. [in Russian]

18. Leach R.. M., Hill H. M., Snetkov V. A., Robertson T. P., Ward J. P. T. Divergent roles of glycolysis and the mitochondrial electron transport chain in hypoxic pulmonary vasoconstriction of the rat: identity of the hypoxic sensor. J Physiol Oct 1, 2001; 536 (Pt 1): 211—224.

19. Galley H. F. Bench-to-bedside review: Targeting antioxidants to mitochondria in sepsis. Crit Care 2010; 14 (4): 230. doi: 10.1186/cc9098. Epub 2010 Aug 20.

20. Andrades ME1., Morina A., Spasic S., Spasojevic /.Bench-to-bedside review: sepsis — from the redox point of view. Crit Care 2011; 15 (5): 230. doi: 10.1186/cc10334. Epub 2011 Sep 14.

21. Tang X.L., Liu J.X., Li P., Dong W., Li L., Zheng Y.Q., Hou J.C. Protective effect of succinic acid on primary cardiomyocyte hypoxia/reoxygenation injury. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2013 Nov; 38 (21): 3742—3746.

22. Hamel D., Sanchez M., Duhamel F., Roy O. et al. G-protein-coupled receptor 91 and succinate are key contributors in neonatal postcerebral hypoxia-ischemia recovery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Feb; 34 (2): 285—293. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302131. Epub 2013 Nov 27.

23. McGettrick A.F., O'Neill L.A. How metabolism generates signals during innate immunity and inflammation. J Biol Chem 2013 Aug 9; 288 (32): 22893-22898. doi: 10.1074/jbc.R113.486464. Epub 2013 Jun 24.

24. Winslow R.M. Oxygen: the poison is in the dose. Transfusion 2013 Feb; 53 (2): 424-437. doi: 10.1111/j.1537-2995.2012.03774.x. Epub 2012 Jul 15.

25. Qutub A.A, Popel A.S. Three autocrine feedback loops determine HIF1 alpha expression in chronic hypoxia. Biochim Biophys Acta 2007 Oct; 1773 (10): 1511-1525. Epub 2007 Jul 20.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Орлов Юрий Петрович — д. м. н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ДПО ФГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет», Омск

26. Ariza A.C., Deen P.M., Robben J.H. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2012 Feb 16; 3: 22. doi: 10.3389/fendo.2012.00022. eCollection 2012.