ВАРИАНТЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА-18 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Композиция, включающая вариант полипептида IL-18, где вариант полипептида IL-18 специфически связывается с рецептором IL-18 (IL-18R) и где вариант полипептида IL-18 проявляет в значительной степени пониженное связывание со связывающим белком IL-18 (IL-18BP).
2. Композиция по п. 1, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию относительно IL-18 дикого типа (WT IL-18).
3. Композиция по п. 2, где WT IL-18 представляет собой человеческий IL-18, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
4. Композиция по п. 2, где WT IL-18 представляет собой мышиный IL-18, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31.
5. Композиция по п. 3, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из Y1X, L5X, K8X, M51X, K53X, S55X, Q56X, P57X, G59X, M60X, E77X, Q103X, S105X, D110X, N111X, M113X, V153X и N155X, относительно SEQ ID NO: 30.
6. Композиция по п. 3, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из Y1H, Y1R, L5H, L5I, L5Y, K8Q, K8R, M51T, M51K, M51D, M51N, M51E, M51R, K53R, K53G, K53S, K53T, S55K, S55R, Q56E, Q56A, Q56R, Q56V, Q56G, Q56K, Q56L, P57L, P57G, P57A, P57K, G59T, G59A, M60K, M60Q, M60R, M60L, E77D, Q103E, Q103K, Q103P, Q103A, Q103R, S105R, S105D, S105K, S105N, S105A, D110H, D110K, D110N, D110Q, D110E, D110S, D110G, N111H, N111Y, N111D, N111R, N111S, N111G, M113V, M113R, M113T, M113K, V153I, V153T, V153A, N155K и N155H, относительно SEQ ID NO: 30.
7. Композиция по п. 3, где вариант полипептида IL-18 включает мутации M51X, M60X, S105X, D110X и N111X относительно SEQ ID NO: 30.
8. Композиция по п. 3, где вариант полипептида IL-18 включает мутации M51X, K53X, Q56X, S105X и N111X относительно SEQ ID NO: 30.
9. Композиция по п. 2, где вариант полипептида IL-18 включает аминокислотную последовательность, представленную любой одной из SEQ ID NOs.: 34-59, 73-91, 191-193, или ее фрагмент.
10. Композиция по п. 4, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из N1X, M50X, Y51X, K52X, S54X, E55X, V56X, R57X, G58X, L59X, R104X, N109X и L151X, относительно SEQ ID NO: 31.
11. Композиция по п. 4, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из N1H, N1Y, M50A, M50S, M50V, M50G, M50T, Y51R, K52V, K52S, K52T, K52G, K52A, S54R, S54K, S54G, S54N, E55R, E55H, E55N, E55D, E55G, V56L, V56M, V56R, V56A, V56S, V56Q, R57G, R57K, G58A, L59K, L59R, L59V, R104K, R104L, R104Q, R104S, N109D и L151V, относительно SEQ ID NO: 31.
12. Композиция по п. 2, где вариант полипептида IL-18 включает аминокислотную последовательность, представленную любой одной из SEQ ID NOs.: 60-72, или ее фрагмент.
13. Композиция, включающая нуклеиновую кислоту, кодирующую вариант полипептида IL-18 композиции по любому одному из пп. 1-12.
v
3
14. Композиция по любому одному из пп. 1-13, дополнительно включающая одно или более средств, выбранных из (i) ингибитора иммунных контрольных точек; (ii) средства, которое ингибирует один или более белков, выбранных из PD-L1, PD1, CTLA4, TIM3, TIGIT, LAG3, B7H3, B7H4, VISTA, ICOS, GITR, 41BB, OX40 и CD40; (iii) средства, опсонизирующего раковые клетки; и (iv) средства, которое целенаправленно воздействует на один или более антигенов, выбранных из CD19, CD20, CD22, CD24, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD45, CD47, CD51, CD52, CD56, CD62L, CD70, CD74, CD79, CD80, CD96, CD97, CD99, CD123, CD134, CD138, CD152 (CTLA-4), CD200, CD213A2, CD221, CD248, CD276 (B7-H3), B7-H4, CD279 (PD-1), CD274 (PD-L1), CD319, EGFR, EPCAM, 17-1A, HER1, HER2, HER3, CD117, C-Met, HGFR, PDGFRA, AXL, TWEAKR, PTHR2, HAVCR2 (TIM3), GD2 ганглиозида, MUC1, муцина CanAg, мезотелина, эндоглина, антигена Льюиса Y, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CA-125, PSMA, BAFF, FGFR2, TAG-72, желатиназы B, глипикана 3, нектин-4, BCMA, CSF1R, SLAMF7, интегрин αβ, TYRP1, GPNMB, CLDN18.2, FOLR1, CCR4, CXCR4, MICA, антигена C242, DLL3, DLL4, EGFL7, виментина, экстра домен-B фибронектина, TROP-2, LRRC15, FAP, SLITRK6, NOTCH2, NOTCH3, танасцин-3, STEAP1 и NRP1.
15. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту композиции по любому одному из пп. 1-14.
16. Способ по п. 15, где заболевание или нарушение представляет собой рак.
17. Способ по п. 16, где рак представляет собой рак, который является резистентным к ингибиторам иммунных контрольных точек (ICI).
18. Способ по п. 16, где рак ассоциирован с опухолью, в которой отсутствует экспрессия молекул MHC класса I.
19. Способ по п. 15, где заболевание или нарушение представляет собой метаболическое заболевание или нарушение.
20. Способ по п. 15, где заболевание или нарушение представляет собой инфекционное заболевание.
21. Способ по любому одному из пп. 15-20, где способ включает введение субъекту варианта полипептида IL-18 и, по меньшей мере, одного другого средства.
22. Способ по п. 21, где, по меньшей мере, одно другое средство включает ингибитор иммунных контрольных точек.
23. Способ по п. 22, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое ингибирует PD-L1, PD1, CTLA4, TIM3, TIGIT, LAG3, B7H3, B7H4, VISTA, ICOS, GITR, 41BB, OX40 или CD40 или любую их комбинацию.
24. Способ по п. 21, где, по меньшей мере, одно другое средство включает средство, опсонизирующее раковые клетки.
v
3
25. Способ по п. 24, где, по меньшей мере, одно другое средство целенаправленно воздействует на один или более антигенов, выбранных из CD19, CD20, CD22, CD24, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD45, CD47, CD51, CD52, CD56, CD62L, CD70, CD74, CD79, CD80, CD96, CD97, CD99, CD123, CD134, CD138, CD152 (CTLA-4), CD200, CD213A2, CD221, CD248, CD276 (B7-H3), B7-H4, CD279 (PD-1), CD274 (PD-L1), CD319, EGFR, EPCAM, 17-1A, HER1, HER2, HER3, CD117, C-Met, HGFR, PDGFRA, AXL, TWEAKR, PTHR2, HAVCR2 (TIM3), GD2 ганглиозида, MUC1, муцина CanAg, мезотелина, эндоглина, антигена Льюиса Y, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CA-125, PSMA, BAFF, FGFR2, TAG-72, желатиназы B, глипикана 3, нектин-4, BCMA, CSF1R, SLAMF7, интегрина αβ, TYRP1, GPNMB, CLDN18.2, FOLR1, CCR4, CXCR4, MICA, антигена C242, DLL3, DLL4, EGFL7, виментина, экстра домен-B фибронектина, TROP-2, LRRC15, FAP, SLITRK6, NOTCH2, NOTCH3, танасцин-3, STEAP1 и NRP1.
26. Способ по любому одному из пп. 21-25, где, по меньшей мере, одно другое средство конъюгировано с вариантом полипептида IL-18.
27. Способ по п. 21, где, по меньшей мере, одно другое средство представляет собой измененные Т-клетки или NK-клетки.
28. Способ по п. 21, где, по меньшей мере, одно другое средство представляет собой онколитический вирус.
29. Композиция, включающая ингибитор IL-18BP или антагонист IL-18BP, где ингибитор или антагонист ингибируют способность IL18BP нейтрализовывать эндогенный IL-18.
30. Композиция по п. 29, где ингибитор или антагонист включает, по меньшей мере, один ингибитор или антагонист, выбранный из группы, состоящей из химического соединения, полипептида, пептида, пептидомиметика, антитела, рибозима, низкомолекулярного химического соединения и молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты.
31. Композиция по п. 30, включающая вариант полипептида IL-18, где вариант полипептида IL-18 специфически связывается со связывающим белком IL-18 (IL-18BP) и где вариант полипептида IL-18 проявляет в значительной степени пониженное связывание с рецептором IL-18 (IL-18R).
32. Композиция по п. 31, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию относительно IL-18 дикого типа (WT IL-18).
33. Композиция по п. 32, где WT IL-18 представляет собой человеческий IL-18, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
34. Композиция по п. 32, где WT IL-18 представляет собой мышиный IL-18, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31.
35. Композиция по п. 33, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из Y1X, L5X, D17X, E31X, T34X, D35X, S36X, D37X, D40X, N41X, M51X, Q56X, M60X, Q103X, H109X, M113X и R131X, относительно SEQ ID NO: 30.
36. Композиция по п. 33, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из Y1D, Y1F, Y1H, Y1L, L5F, L5H, D17A, D17G, D17R, D17H, E31A, E31T, E31G, E31K, E31R, T34A, T34K T34E, D35S, D35A, D35Y, S36N, S36K, S36R, D37P, D37A, D37R, D37H, D37L, D37V, D40Y D40S, D40A, N41K, N41S, N41R, M51F, M51L, M51I, Q56H, M60L, M60F, M60I, Q103L, Q103I, H109A, H109P, H109D, M113L, M113I, M113F и R131S, относительно SEQ ID NO: 30.
37. Композиция по п. 33, где вариант полипептида IL-18 включает аминокислотную последовательность, представленную любой одной из SEQ ID NOs.: 92-125, или ее фрагмент.
38. Композиция по п. 33, где вариант полипептида IL-18 включает мутации D17X, E30X и Q103X относительно SEQ ID NO: 30.
39. Композиция по п. 33, где вариант полипептида IL-18 включает мутации D17X, E30X, D35X, M51X и Q103X относительно SEQ ID NO: 30.
40. Композиция по п. 34, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из N1X, L5X, D17X, E30X, T33X, D34X, I35X, D36X, M50X, Q102X, R104, H108X, N109X, M111X, D129X и D130X, относительно SEQ ID NO: 31.
41. Композиция по п. 34, где вариант полипептида IL-18 включает, по меньшей мере, одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из N1Y, N1D, N1H, N1L, N1F, N1V, N1I, L5Y, L5H, D17Q, D17G, D17A, D17E, D17S, D17N, E30A, E30R, E30K, E30T, E30G, T33G, T33A, T33E, T33R, T33K, D34Y, D34S, D34A, I35T, I35K, I35R, D36V, D36A, D36G, D36H, D36P, D36R, D36L, M50F, M50L, Q102L, Q102I, R104E, R104A, R104P, R104G, R104Q, R104H, H108D, H108A, N109R, N109S, N109T, N109I, M111L, M111I, D129A, D129F, D129V, D129Y, D129S, D130E, D130T, D130G, D130N, D130R, D130S, D130Q и D130H, относительно SEQ ID NO: 31.
42. Композиция по п. 34, где вариант полипептида IL-18 включает аминокислотную последовательность, представленную любой одной из SEQ ID NOs.: 126-190, или ее фрагмент.
43. Композиция, включающая нуклеиновую кислоту, кодирующую вариант полипептида IL-18 композиции по любому одному из пп. 31-42.
v
3
44. Композиция по любому одному из пп. 19-43, дополнительно включающая одно или более средств, выбранных из (i) ингибитора иммунных контрольных точек; (ii) средства, которое ингибирует один или более белков, выбранных из PD-L1, PD1, CTLA4, TIM3, TIGIT, LAG3, B7H3, B7H4, VISTA, ICOS, GITR, 41BB, OX40 и CD40; (iii) средства, опсонизирующего раковые клетки; и (iv) средства, которое целенаправленно воздействует на один или более антигенов, выбранных из CD19, CD20, CD22, CD24, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD45, CD47, CD51, CD52, CD56, CD62L, CD70, CD74, CD79, CD80, CD96, CD97, CD99, CD123, CD134, CD138, CD152 (CTLA-4), CD200, CD213A2, CD221, CD248, CD276 (B7-H3), B7-H4, CD279 (PD-1), CD274 (PD-L1), CD319, EGFR, EPCAM, 17-1A, HER1, HER2, HER3, CD117, C-Met, HGFR, PDGFRA, AXL, TWEAKR, PTHR2, HAVCR2 (TIM3), GD2 ганглиозида, MUC1, муцина CanAg, мезотелина, эндоглина, антигена Льюиса Y, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CA-125, PSMA, BAFF, FGFR2, TAG-72, желатиназы B, глипикана 3, нектин-4, BCMA, CSF1R, SLAMF7, интегрина αβ, TYRP1, GPNMB, CLDN18.2, FOLR1, CCR4, CXCR4, MICA, антигена C242, DLL3, DLL4, EGFL7, виментина, экстра домен-B фибронектина, TROP-2, LRRC15, FAP, SLITRK6, NOTCH2, NOTCH3, танасцин-3, STEAP1 и NRP1.
45. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту композиции по любому одному из пп. 29-44.
46. Способ по п. 45, где заболевание или нарушение представляет собой рак.
47. Способ по п. 46, где рак представляет собой рак, который является резистентным к ингибиторам иммунных контрольных точек (ICI).
48. Способ по п. 46, где рак ассоциирован с опухолью, в которой отсутствует экспрессия молекул MHC класса I.
49. Способ по п. 45, где заболевание или нарушение представляет собой метаболическое заболевание или нарушение.
50. Способ по п. 45, где заболевание или нарушение представляет собой инфекционное заболевание.
51. Способ по любому одному из пп. 45-50, где способ включает введение субъекту, по меньшей мере, одного другого средства помимо ингибитора IL-18BP или антагониста IL-18BP.
52. Способ по п. 51, где, по меньшей мере, одно другое средство включает ингибитор иммунных контрольных точек.
53. Способ по п. 52, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое ингибирует PD-L1, PD1, CTLA4, TIM3, TIGIT, LAG3, B7H3, B7H4, VISTA, ICOS, GITR, 41BB, OX40 или CD40 или любую их комбинацию.
54. Способ по п. 51, где, по меньшей мере, одно другое средство включает средство, опсонизирующее раковые клетки.
v
3
55. Способ по п. 51, где, по меньшей мере, одно другое средство целенаправленно воздействует на один или более антигенов, выбранных из CD19, CD20, CD22, CD24, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD45, CD47, CD51, CD52, CD56, CD62L, CD70, CD74, CD79, CD80, CD96, CD97, CD99, CD123, CD134, CD138, CD152 (CTLA-4), CD200, CD213A2, CD221, CD248, CD276 (B7-H3), B7-H4, CD279 (PD-1), CD274 (PD-L1), CD319, EGFR, EPCAM, 17-1A, HER1, HER2, HER3, CD117, C-Met, HGFR, PDGFRA, AXL, TWEAKR, PTHR2, HAVCR2 (TIM3), GD2 ганглиозида, MUC1, муцина CanAg, мезотелина, эндоглина, антигена Льюиса Y, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CA-125, PSMA, BAFF, FGFR2, TAG-72, желатиназы B, глипикана 3, нектин-4, BCMA, CSF1R, SLAMF7, интегрина αβ, TYRP1, GPNMB, CLDN18.2, FOLR1, CCR4, CXCR4, MICA, антигена C242, DLL3, DLL4, EGFL7, виментина, экстра домен-B фибронектина, TROP-2, LRRC15, FAP, SLITRK6, NOTCH2, NOTCH3, танасцин-3, STEAP1 и NRP1.
56. Способ по любому одному из пп. 51-55, где ингибитор или антагонист представляет собой вариант полипептида IL-18 и, по меньшей мере, одно другое средство, конъюгированное с вариантом полипептида IL-18.
57. Способ по п. 51, где, по меньшей мере, одно другое средство представляет собой измененные Т-клетки или NK-клетки.
58. Способ по п. 51, где, по меньшей мере, одно другое средство представляет собой онколитический вирус.