НИЗКОДОЗОВЫЙ ИТТЕРБИЕВЫЙ ИСТОЧНИК

Область техники, к которой относится полезная модель
Полезная модель относится к радиоактивным источникам, применяемым в брахитерапии онкологических заболеваний. Брахитерапией называется такой способ лечения рака, при котором источники радиоактивного излучения размещают в теле непосредственно в опухолевой области. При высокодозовой брахитерапии радиоактивный источник вводится в область очага с помощью катетеров с возможностью дистанционного перемещения по катетерам в соответствии с планом облучения.
Брахитерапия является перспективным высокотехнологичным направлением в радиотерапии злокачественных опухолей и основана на введении закрытых радиоактивных источников непосредственно в опухоль или в близлежащие ткани. Эта операция проводится под визуальным контролем с помощью УЗИ или рентгеноскопии и позволяет провести радикальное лечение даже в случае сложных локализаций опухолей, когда не показана обычная дистанционная терапия или хирургия ввиду близости критических органов. Брахитерапия по мощности подводимой дозы и свойствам используемых источников разделяется на низкодозовую брахитерапию (НДБ) и высокодозовую брахитерапию (ВДБ), зарубежная аббревиатура - LDR и HDR, соответственно. НДБ получила широкое применение, так как при малой мощности дозы ~0,5 Гр/час достигается оптимальный терапевтический эффект.
Клинические преимущества НДБ брахитерапии связаны с тем, что при этом лечении из-за относительно малоинтенсивного подведения дозы успевают пройти репарационные процессы в окружающих опухоль здоровых тканях. Для проведения НДБ широко используются источники, содержащие изотопы I-125, Pd-103 и др. Эти источники имеют излучение с коротким пробегом в тканях тела пациента (энергия 20-30 КэВ). Поэтому, например, в опухоль предстательной железы вводится до 200 таких источников, которые там остаются навсегда.
С помощью НДБ достигнуты впечатляющие успехи в лечении рака предстательной железы (РПЖ). У пациентов с первой стадией РПЖ средняя 5-летняя выживаемость после проведения НДБ составляет около 90%.
Уровень техники
Источники для брахитерапии представляют собой в общем случае герметичную капсулу, выполненную из различных материалов, (например, неорганических), внутри которой размещают источник излучения в виде сердечника из радиоактивного материала. Это так называемые закрытые радионуклидные источники (патенты РФ 2277953, оп. 20.06.06, 2251437, оп 10.05.05. 2343935, 20.01.09, 101367, оп. 20.01.2011, патент США 7530941, оп. 12.05.09).
Также из уровня техники известен источник на основе иттербия-169. Впервые источники на основе иттербия-169 были применены в низкодозовой терапии в виде сидов (иголок) малой активности в 1993 г. патенте США «Х-Ray And Gamma Ray Emitting Temporary High Dose Rate Brachyterapy Source» US Patent WO 2005/023367 A3.
3
Из уровня техники известен источник для брахитерапии, описанный в патенте РФ на полезную модель, №101367 оп. 20.01.2011. Источник представляет собой герметичную капсулу, которая может быть выполнена из различных неорганических материалов, алюминия, титана и др., в которой расположен сердечник, содержащий иттербий с концентрацией изотопа иттербий-168 в диапазоне 15-30 ат. %. При этом плотность частично пористого материала сердечника лежит в пределах 5-8,5 г/см. После облучения капсулы в канале атомного реактора в ней образуется радионуклид иттербий-169, энергия излучения которого не превышает 310 кэВ, а активность источника может достигать 30 Ки. На наружную поверхность капсулы нанесено сплошное герметизирующее покрытие, которое может быть выполнено из металлов или оксидов или нитридов металлов толщиной 0.5-5.0 мкм. Покрытие также может быть представлять собой никель-фосфорное покрытие. Герметичная капсула с сердечником затем помещается в контейнер из нержавеющей стали с поводком и в таком виде используется в аппаратах для высокодозовой брахитерапии.
В качестве прототипа предлагаемого иттербиевого источника рассматривается, например, йодный (иод 125) микроисточник «Изокорд» фирмы Эккерт-Циглер. Описание находится на сайте фирмы Эккерт-Циглер, а также, например на ). Микроисточники Isocord представляют собой капсулы, перемежающиеся через равные промежутки с рассасывающимися спейсерами внутри рассасывающейся нити. Спейсеры служат для разделения источников между собой и препятствуют их смещению внутри нити. Нить и спейсеры выполнены из хирургического шовного материала. Капсула представляет собой запаянный с обоих торцов лазером цилиндр из медицинского титана размером 4,5×0,8 мм, внутри цилиндра находится золотая проволока - рентгеновский маркер и радионуклид 1-125 в виде йодида серебра, находящийся в пористой алюмооксидной керамике. Микроисточники поставляются стерильными в защитной кассете, обеспечивающей практически полное (>99%) поглощение низкоэнергетического характеристического и гамма-излучения. Количество источников в кассете формируется исходя из требований заказчика и обычно не превышает 75 штук. Материал нити и спейсеры после имплантации рассасывается в тканях, капсулы остаются в месте имплантации.
Недостатком прототипа источника НДБ на основе иода125 является низкая энергия излучения и, соответственно, малый пробег излучения в тканях. Это приводит к необходимости вводить в область интересов значительное количество источников для уверенного перекрытия зоны опухоли. Для иллюстрации в таблице 1 приведены значения слоев половинного ослабления излучения некоторых изотопов. Кроме того, имеется еще один существенный недостаток источников на основе йода-125. Скорость подвода дозы к опухоли, определяемая временем распада изотопа часто оказывается недостаточной для контроля роста опухоли. В клинической практике это приводит к тому, что для опухолей достаточно большого объема НДБ с йодными источниками не рекомендуется.
Сущность полезной модели
Задачей, решаемой заявленной полезной моделью является расширение возможностей применения низкодозовой брахитерапии для быстрорастущих опухолей большого объема и снижение травматических повреждения тканей при введении источников в зону опухоли.
Технический результат заявленной полезной модели заключается в увеличении пробега гамма-излучения и в увеличении скорости подвода дозы.
Технический результат заявленной полезной модели достигается за счет того, что источник для низкодозовой брахитерапии, выполненный в виде тонкостенной герметично заваренной титановой капсулы, содержащей керамические сердечники из смеси основного соединения, слабо поглощающего гамма-излучение радиоактивного изотопа иттербий Yb-169, и примеси оксида иттербия со смещенным изотопным составом, высокообогащенного по изотопу иттербия Yb-168 и обедненного изотопа иттербия Yb-174, при этом концентрация иттербия в смеси Yb-168 превышает концентрацию иттербия Yb-174 не менее, чем в три раза.
В частном случае реализации заявленной полезной модели основное соединение выполнено в виде графита, окислов или гидрооксидов легких элементов.
В частном случае реализации заявленной полезной модели в качестве гидрооксидов легких элементов использованы алюминий или кремний.
В частном случае реализации заявленной полезной модели керамические сердечники получены прессованием с последующим отжигом.
В частном случае реализации заявленной полезной модели используются высокообогащенный изотопа иттербия Yb-168, не менее 75%.
Раскрытие полезной модели
Для преодоления трудностей наиболее близкого аналога и достижения заявленного технического результата предлагается использовать для низкодозовой брахитерапии (НДБ) перспективный источник на основе иттербия Yb-169.
Преимущества использования заявленного источника обусловлено, во-первых, тем, что при относительно мягком энергетическим спектре пробег излучения иттербия Yb-169 примерно в 2 раза больше, чем для йода-125. Во-вторых, они обеспечивают более высокую скоростью подвода дозы (период полураспада для иттербия Yb-169 примерно вдвое меньше, чем для йода-125).
Ядерно-физические свойства иттербия Yb-169:
- центр спектра излучения иттербия Yb-169 расположен в области 90 Кэв, высокая удельная активность (21 кКи/г), сечения активации тепловыми нейтронами -2400 барн, период полураспада составляет 32 дня.
Клинические преимущества:
- иттербиевые источники за счет более интенсивного подведения дозы по сравнению с йодными источнками позволяют снять ограничение на размер очага при лечении рака предстательной железы и уменьшить количество имплантируемых источников за счет большего пробега излучения в тканях по сравнению с йодом-125.
3
Из таблицы 1 видно, что пробег излучения иттербия Yb-169 в ткани примерно в 2 раза больше, чем для иода I-125, поэтому для уверенного покрытия заданной области количество иттербиевых источников может быть значительно меньше числа йодных источников (примерно в соотношении (4,125/2)=8,8). С учетом того, что поглощенная доза в ткани для излучения иттербия примерно в 3 раза больше, чем для излучения иода I-125 источника такой же активности, для создания одной и той совокупной очаговой дозы необходимо примерно в 20 раз меньше иттербиевых источников. Разумеется, это упрощенный подход, так как в реальной ситуации для более конформного облучения области γинтересов может потребоваться использование двух (или более) типов источников с разной энергией.
Отметим, что изотопный состав исходного (стартового) материала сильно влияет на характеристики иттербиевого источника для низкодозовой брахитерапии. Известно, что при облучении в реакторе тепловыми нейтронами стартового материала (изотопный состав см. в табл. 2) активируются следующие изотопы
Вкладом гамма-излучения от активации иттербия Yb-176 можно пренебречь. Средняя по спектру энергия излучения составляет для иттербия Yb-169 ~93 КэВ, а для изотопа иттербия Yb-175 - 396 КэВ. Период полураспада изотопа иттербия Yb-175 - 4,185 сут.
6
14
2
20
2
Приведем некоторые наши данные по результатам проведенного облучения иттербиевых источников в НИИАР при времени облучения 19,57 эфф. суток (19,57×24×3600 сек = 1,69*10 сек) и при потоке тепловых нейтронов 4*10 н/см сек. Флюенс нейтронов составил Ф=6,8*10 н/см. Достигнутые значения активности составили для иттербия Yb-169=5,3 Ки, при этом, для иттербия Yb-175=1,2 Ки, то есть вклад нежелательной высокоэнергетичной компоненты в полный спектр излучения иттербия Yb-169 составляет более 20%, что неприемлемо с клинической точки зрения.
Источники для НДБ должны удовлетворять следующим требованиям: -размеры: диаметр около 0,8 мм, длина 4-5 мм,
- масса сердечника из оксида иттербия ~3,5 мг
- вклад в поглощенную дозу линии с энергией 396 КэВ (YM75) - не более 10%
- активность около 1 мКи,
- материал контейнера - титан.
Имеющиеся в литературе и полученные нами экспериментальные данные показывают, что использование для изготовления НДБ источников необогащенного иттербия (природного) состава с содержанием иттербия Yb-168 С=0,14%, бесперспективно из-за значительного вклада высокоэнергетичной компоненты 396 КэВ изотопа иттербия Yb-175.
Основная трудность при этом обусловлена наличием в изотопном составе значительного содержания изотопа иттербия Yb-174, активация которого приводит к появлению высокоактивного иттербия Yb-175, создающего гамма-излучение с энергией 396 КэВ. Активность этого изотопа в исследованных условиях облучения составляет примерно ~25% от активности иттербия Yb-169 при близких значениях концентрации иттербия Yb-169 и иттербия Yb-174 (см. таблицу). Вклад излучения мешающего изотопа иттербия Yb-174 можно уменьшить при понижении его концентрации в изотопном составе. Для требуемого снижения вклада излучения иттербия иттербия Yb-175 в полную поглощенную дозу в ~3 раза (не более 10%, т.е в соотношение 25/10=2,5) необходимо, чтобы концентрация иттербия Yb-168 в стартовом материале превышала концентрацию иттербия - 174 не менее, чем в три раза.
13
2
Попытка добиться снижения вклада в полную дозу излучения линии 396 КэВ за счет выдержки НДБ источника в течение 3 периодов полураспада(~12 дней) иттербия-175 приводит к снижению активности иттербия Yb-169 на ~30%, что нежелательно. Поэтому для создания источника на основе иттербия Yb-169 необходимо использовать высокообогащенный изотоп иттербий Yb-168, находящийся в виде примеси в слабо поглощающей матрице. Если ориентироваться при облучении источников на коммерчески доступные реакторы с обычной плотностью потоков тепловых нейтронов П=1,0*10 н/см сек, то для достижения требуемой активности 1 мКи в заданных геометрических объемах необходимо использовать иттербий с обогащением Yb-168 не менее 1%. Поэтому для создания таких микроисточников можно использовать сравнительно низкообогащенный изотоп иттербия Yb-168. В принципе можно было бы получать такой изотоп путем малого обогащения в процессе разделения изотопов. Однако при этом не удается добиться уменьшения содержания мешающего изотопа иттербий Yb-174. Поэтому в нашем решении предлагается иной путь решения этой проблемы, а именно использование разбавления предварительно высокообогащенного иттербия Yb-168. В изотопном составе высокообогащенного иттербия Yb-168 (75…85%) концентрация мешающего изотопа иттербия Yb-174 менее 5%.
В качестве разбавителя нельзя использовать оксид иттербия с природным содержанием изотопов, т.к. это приведет к росту концентрации иттербия Yb-174 до природного содержания ~32,6%.
2
3
2
Поэтому необходимо использовать разбавитель, удовлетворяющий следующим требованиям: 1) отсутствие иттербия Yb-174, 2) отсутствие (или малый вклад) собственного гамма излучения после облучения потоком тепловых нейтронов в реакторе, 3) достаточно малое поглощение гамма-излучения в диапазоне 50-220 КэВ. Указанным требованиям удовлетворяют, например, исходный высокообогащенный по иттербий Yb-168 (75…85%) изотоп и высокочистые соединения AlO и SiO. Такие требования к обогащению иттербия Yb-168 необходимы для обеспечения малой (менее 5%) концентрации мешающего изотопа иттербия Yb-174. Для керамического сердечника массой ~3,5 мг, спрессованного из смеси, состоящей в основном из оксида алюминия с добавкой, например, 0,2% (по массе) высокообогащенного (иттербий Yb-168 - 85%, иттербий Yb-174 - 5%) оксида иттербия
2
3
2
3
AlO+YbO (0,2%)
13
2
19
2)
при облучении потоком тепловых нейтронов П=1,0*10 н/см сек (флюенс = 1,7*10н/см можно получить оценки, приведенные в Таблице 3.
В последнем столбце табл. 3 приведена стоимость высокообогащенного стартового материала (масса - 0,007 мг), требуемого для изготовления данного источника. Наибольший вклад в стоимость НДБ источника могут вносить затраты на изготовление. В частности, в настоящее время затраты на изготовление капсулы, лазерная герметизация и контроль герметичности составляют примерно 1500 руб. При переходе к серийному изготовлению эти расходы существенно уменьшатся.
Приведем пример реализации изготовления керамических источников для НДБ по приведенной выше методике.
2
3
3
3
2
3
2
Так как порошок окиси алюминия АlO плохо прессуется, вместо него был использован порошок гидроксида алюминия Аl(ОН), который прессуется значительно лучше. При этом после прессования путем нагрева полученного образца при температуре выше 250°С происходит разложение гидроксида по реакции 2Аl(ОН)→АlO+3НO с последующим высушиванием воды.
2
3
2
3
2
3
3
1. Для приготовления смеси YbO с AlO требуемой концентраций ~0,1%), исходя из приведенной выше реакции, были взяты навески: 3 мг YbO и 3088 мг Al(OH).
2. Порошок лазерно обогащенного (таблица 2) оксида иттербия (3 мг) помещали в пластиковый контейнер, добавляли туда же 10 мг гидроксида алюминия. Контейнер закрывали крышкой и смешивали порошки в течение 5 мин. путем встряхивания контейнера. Затем смесь высыпали в агатовую ступку, добавляли ацетон так, чтобы его поверхность полностью закрывала порошок, и тщательно перетирали смесь в течение 1-2 мин. до полного испарения ацетона.
3. Полученную смесь помещали в пластиковый контейнер, добавляли туда же 50 мг гидроксида алюминия, контейнер закрывали крышкой и смешивали порошки в течение 5 мин. путем встряхивания контейнера. Затем смесь высыпали в агатовую ступку, добавляли ацетон так, чтобы его поверхность полностью закрывала порошок, и тщательно перетирали смесь в течение 2-3 мин. до полного испарения ацетона.
4. Полученную смесь помещали в пластиковый контейнер, добавляли туда же 300 мг гидроксида алюминия, контейнер закрывали крышкой и смешивали порошки в течение 5 мин. путем встряхивания контейнера. Затем смесь высыпали в агатовую ступку, добавляли ацетон так, чтобы его поверхность полностью закрывала порошок, и тщательно перетирали смесь в течение 3-4 мин. до полного испарения ацетона.
5. Полученную смесь помещали в пластиковый контейнер, добавляли туда же 1000 мг гидроксида алюминия, контейнер закрывали крышкой и смешивали порошки в течение 5 мин. путем встряхивания контейнера. Затем смесь высыпали в агатовую ступку, добавляли ацетон так, чтобы его поверхность полностью закрывала порошок, и тщательно перетирали смесь в течение 4-5 мин. до полного испарения ацетона.
6. Полученную смесь помещали в пластиковый контейнер, добавляли туда же оставшиеся 1728 мг гидроксида алюминия, контейнер закрывали крышкой и смешивали порошки в течение 5 мин. путем встряхивания контейнера. Затем смесь высыпали в агатовую ступку, добавляли ацетон так, чтобы его поверхность полностью закрывала порошок, и тщательно перетирали смесь в течение 5-6 мин. до полного испарения ацетона.
7. Были отобраны 6 проб полученной смеси для спектрального анализа. Анализ показал, что отношение интенсивности линий иттербия и алюминия для всех шести проб является одинаковым с точностью до погрешности измерений. Это свидетельствует о высокой степени гомогенности полученной смеси.
8. Из полученной смеси прессовали образцы, которые затем помещали в муфельную печь на 1 час при температуре 1200°С для перевода гидроксида алюминия в окись алюминия, удаления образующейся воды и спекания материала.