УПАКОВКА, СОДЕРЖАЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
PACKAGE WITH PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Изобретение относится к упаковке, содержащей контейнер и упакованные в блистерные упаковки твердые фармацевтические лекарственные формы, а также способу стабилизации твердых фармацевтических лекарственных форм посредством помещения твердых фармацевтических лекарственных форм в блистерные упаковки и размещения блистерных упаковок в контейнере.
Под блистерной упаковкой далее понимаются упаковки из двух прочно соединенных друг с другом пленок, которые содержат полости для размещения подлежащих упаковке твердых тел. Обычно блистерные упаковки состоят из сформированной глубокой вытяжкой синтетической пленки (упаковочной/нижней, имеющей укладочные формы пленки) для размещения в ней твердых тел, которая после наполнения крепко соединятся, т.е. запечатывается со второй пленкой (покровной пленкой), которая в большинстве случаев состоит из алюминиевой фольги и/или синтетической пленки. Упакованные твердые тела посредством нажима на упаковочную пленку могут быть поштучно выдавлены и извлечены через покровную пленку из блистерной упаковки. Поэтому блистерные упаковки называют «продавливаемыми упаковками». Если в силу формы, размера и/или твердости содержащихся твердых тел «выдавливание» через покровную пленку невозможно, блистерные упаковки могут быть открыты путем прорезания щели в покровной пленке острым предметом, например пилкой для ногтей. Однако термин «блистерная упаковка» не ограничивается только этим, но и включает в себя также специальные конструктивные формы, такие как, например, безопасные для детей модификации, такие как, например, в которых необходимо предпринять два различных открывающих действия, механизм которых должен выходить за рамки детского сознания (т.н. "Peel - Push - System"), или конструктивные формы, в которых покровная пленка для извлечения содержащихся твердых тел должна быть не продавлена, а снята.
Блистерные упаковки являются предпочтительным первичным упаковочным средством для твердых фармацевтических лекарственных форм. Преимущества заключаются в том, что лекарственные формы могут быть извлечены поштучно и тем самым без загрязнения остальных, содержащихся в запечатанных полостях лекарственных форм, т.к. лекарственные формы содержатся отдельно друг от друга (посредством чего их влияние друг на друга, такое как, например, истирание или слипание, по существу предотвращено).
Другая важная функция блистерных упаковок заключается в защите содержащихся в них фармацевтических лекарственных форм от негативных влияний внешней среды, таких как свет, газы, прежде всего кислород, а также влаги. Прежде всего названная последней функция имеет особое значение, т.к. многие медикаменты являются чувствительными к влаге. Т.к. обычно блистерные упаковки помещаются в складные картонные ящики, которые не представляют собой существенного барьера для влаги и газов, принципиальный защитный эффект для упакованных в блистерные упаковки (первичное упаковочное средство) и складные картонные ящики (вторичное упаковочное средство) твердых фармацевтических лекарственных форм образуется посредством блистерных упаковок.
Применяемые для блистерных упаковок синтетические пленки обеспечивают лишь ограниченную защиту по отношению к проникающим извне газам и влаге. Имеются различные синтетические пленки, такие как, например, поливинилхлорид (PVC), поливинилиденхлорид (PVDC), полиэтилен высокой плотности (HDPE), полипропилен (РР), полиэтилентерефталат (PET), поликарбонат, каждая из которых имеет различные свойства материала. Посредством выбора материала с малой проницаемостью для влаги или посредством использования многослойных пленок из этих материалов, таких как, например, PVC/PVDC, PVC/HDPE, при необходимости также вместе с другими полимерами в качестве барьерного слоя, такими как, например, циклоолефина - сополимера (СОС), или специальных полигалогенерированных полимеров, таких как полихлортрифторэтилен (PCTFE) Aclar, (многослойные пленки PVC/PCTFE, РР/СОС (например, Polybar) PVC/COC/PVDC) проникновение влаги хотя и может быть уменьшено до определенной степени, однако не может быть предотвращено полностью.
Помимо выбора синтетической пленки толщина материала, т.е. толщина пленки имеет существенное влияние на проницаемость блистерной упаковки. Тем самым помимо выбора материалов, а также их комбинаций в многослойных пленках проникновение газов и влаги может быть предотвращено путем увеличения толщины пленки. Однако и эти меры имеют ограниченный эффект и вследствие этого не ведут к желаемому значительному исключению влаги. Также в ущерб возникают повышенные производственные затраты, повышенные расход материала, а также сложности в переработке пленок в блистерные упаковки и в их вторичной переработке.
Посредством использования многослойных пленок, которые также содержат металлическую фольгу, проникновение влаги и газов может быть еще раз существенно снижено, однако в этом случае возникают особые сложности при обработке (глубокой вытяжке), а также при вторичной переработке. В случае использования содержащих металлическую фольгу многослойных пленок блистерные упаковки не являются более прозрачными так, что потребитель не может больше видеть содержащиеся в них фармацевтические лекарственные формы, что является не желательным из соображений безопасности и маркетинга.
Описанные проблемы влекут за собой то, что многое чувствительные к влаге лекарственные средства экспортируются и реализуются в регионах с повышенной влажностью, например в тропиках, не в блистерных упаковках.
Для решения описанной проблемы были предложены специальные блистерные упаковки, которые содержат сушильный агент (осушитель), и тем самым должны ограждать лекарственные средства от влаги.
ЕР 466068 описывает блистерную упаковку, в которой каждая предназначенная для таблеток полость соединена с полостью, содержащей сушильный агент. Однако придание каждой лекарственной форме, например таблетке, сушильного агента связано с высоким расходом материала и использование места является сложным и дорогим с технической точки зрения техники упаковки.
US 4753352 описывает блистерную упаковку, в которой несколько предназначенных для таблеток полостей соединены с полостью, содержащей сушильный агент. Хотя тем самым упаковочные расходы на фармацевтическую лекарственную форму могут быть снижены, однако извлечение лишь одной лекарственной формы из блистерной упаковки ведет к открытию до того закрытой системы, что влечет за собой проникновение через возникшее отверстие влаги. После исчерпания впитывания влаги соединенного таким образом сушильного агента, соединенные с этим сушильном агентом другие фармацевтические лекарственные формы уже не достаточно защищены от проникающей через пленку, а также через соединительные каналы сушильного агента влаги. Помимо этого, в обеих системах не исключено, что вместо фармацевтической лекарственной формы будет извлечен и принят сушильный агент, что из соображений безопасности является достаточно опасным.
Для указанной последней проблемы случайного извлечения ЕР 779872 А1 предлагает упрочнение (усиление) блистерной упаковки в области содержащей сушильный агент полости, которое должно предотвратить случайное извлечение сушильного агента пользователем. Однако это ведет к дополнительному увеличению и без того возросших за счет размещения сушильного агента производственных и материальных затрат.
В то время как простые блистерные упаковки зачастую обеспечивают недостаточную защиту от влаги, содержащие сушильный агент блистерные упаковки имеют сложную конструкцию, сложны, а поэтому дороги в изготовлении, не могут быть изготовлены в производственных цехах для простых блистерных упаковок, занимают в силу содержащегося в них сушильного агента больше места, и тем самым увеличивают потребность в складских помещениях и/или связаны с проблемами безопасности. Помимо этого, содержащие сушильный агент блистерные упаковки также не всегда могут обеспечить достаточную защиту от влаги.
Задачей рассматриваемого изобретения являлась разработка для фармацевтических лекарственных форм простой упаковки, в которой фармацевтические лекарственные формы располагаются поштучно, в которой обеспечивается надежная защита от влаги и отсутствуют вышеуказанные проблемы.
Неожиданно данная задача была решена за счет того, что фармацевтические лекарственные формы сначала помещались в простую блистерную упаковку, а она затем помещалась в контейнер, во внутреннюю стенку (-ки) которого введен по меньшей мере на части поверхности по меньшей мере один образующий каналы агент вместе с по меньше мере одним абсорбентом, и плотно замыкалась. Тем самым объектом изобретения является упаковка, содержащая контейнер, выполненный с возможностью повторного замыкания, во внутреннюю стенку (-ки) которого введен по меньшей мере на части поверхности по меньшей мере один образующий каналы агент вместе с по меньше мере одним абсорбентом, а также по меньшей мере одну блистерную упаковку, содержащую одну или несколько фармацевтических лекарственных форм, при этом блистерная упаковка (-ки) содержится/содержатся в контейнере.
Контейнер предусмотрен для хранения по меньшей мере одной блистерной упаковки. Он может иметь любые пространственные формы, которые осуществляют эту функцию, т.е. таковые, которые подходят для размещения в нем по меньшей мере одной блистерной упаковки. Предпочтительным является, что пространственная форма контейнера согласована с размерами блистерной упаковки. В случае хранения, например, блистерных упаковок прямоугольного фасона является предпочтительным, что контейнер имеет такую же основную форму, т.е. контейнер имеет пространственную форму прямоугольного параллелепипеда. В случае хранения блистерной упаковки круглого фасона является предпочтительным, что контейнер имеет пространственную форму цилиндра. Точно также согласно изобретению может быть использована в качестве контейнера также и независимо от фасона блистерной упаковки любая пространственная форма, если только она подходит для размещения в себе блистерной упаковки. К примеру, блистерная упаковка круглого фасона может храниться в контейнере с пространственной формой прямоугольного параллелепипеда или блистерная упаковка прямоугольного фасона - в контейнере с цилиндрической пространственной формой.
Частные конструктивные формы изобретения представлены на фигурах. Для обозначения составных частей представленных на фигурах конструктивных форм используется единая нумерация, т.е. одинаковые цифры обозначают на фигурах в каждом случае одинаковые составные части.
На фиг.1 показан выполненный в форме прямоугольного параллелепипеда контейнер прямоугольного сечения. Контейнер содержит стенки (2), обращенные внутрь стороны которых содержат по меньшей мере на части поверхности по меньшей мере один образующий каналы агент вместе с по меньшей мере одним абсорбентом, имеет в качестве замыкающего элемента крышку (1) и снабжен (опциональным) открывающим вспомогательным средством (3). Блистерная упаковка содержит полости (5) для размещения твердых фармацевтических лекарственных форм.
На фиг.2 изображен выполненный в форме прямоугольного параллелепипеда контейнер и блистерная упаковка, однако с другими размерами контейнера и блистерная упаковка круглого фасона.
На фиг.3 изображен контейнер с выполненной в форме цилиндра пространственной формой. Круглая стенка (2) содержит на обращенной внутрь стороне по меньшей мере на части поверхности по меньшей мере один формирующий каналы агент вместе с по меньшей мере одним абсорбентом и снабжен подходящей, выполненной в форме круга крышкой (1) и (опциональным) открывающим вспомогательным средством (3). Блистерная упаковка выполнена в форме полосы (ленты), содержит овальные полости (5) для размещения твердых лекарственных форм и снабжена облегчающим отрыв средством (6), вдоль которого блистерная упаковка может быть разделена.
Контейнер выполнен с возможностью повторного замыкания. Возможность повторного замыкания означает, что контейнер повторно, т.е. по меньшей мере однократно, предпочтительно многократно, особо предпочтительно так часто может быть открыт и снова закрыт, насколько это соответствует числу твердых фармацевтических лекарственных форм, которые должны содержаться в контейнере, упакованными в блистерную упаковку. После каждого открытия и закрытия контейнер закрыт настолько герметично, что проникновение влаги и газов вовнутрь контейнера эффективно предотвращается.
Открывание и замыкание контейнера происходит с помощью соотнесенного с контейнером, герметично закрывающегося замыкающего элемента, не ограничиваясь лишь одним замыкающим элементом. Могут быть использованы все типы замыкающих элементов, которые обеспечивают после повторяющихся открываний и замыканий контейнера, что газы и/или влага не может проникнуть внутрь контейнера. В случае выполненного в форме прямоугольного параллелепипеда контейнера по существу любая из прямоугольных поверхностей может быть выполнена в виде замыкающего элемента. На фиг.4 показана конструктивная форма выполненного в форме прямоугольного параллелепипеда контейнера с двумя замыкающими элементами (1).
В одной из конструктивных форм изобретения в качестве замыкающего элемента используют крышку (1). Примерами крышек являются винтовые замки, колпачки, которые прилегают к верхнему краю емкостей или вводятся вовнутрь емкостей. В случае пространственных форм, имеющих углы, например прямоугольного параллелепипеда, углы отверстия и подходящей к нему крышки могут быть слега скруглены для того, чтобы увеличить непроницаемость контейнера по отношению к газам и влаге.
Согласно предпочтительной конструктивной форме контейнер имеет выполненную в форме прямоугольного параллелепипеда пространственную форму, закругленные углы (7) и хорошо складируется в штабель (см. фиг.5).
Содержащийся в контейнере абсорбент и образующий каналы агент могут быть нанесены вместе либо непосредственно во внутреннюю (-ие) стенку (-и) образующего контейнер полимера, либо в качестве слоя на внутреннюю (-ие) стенку (-и) контейнера из полимера. Точно также абсорбент и образующий каналы агент могут быть введены во вкладыш, который вставляется в контейнер в качестве сменного модуля так, что тем самым покрывается по меньшей мере часть внутренней стенки. Под внутренней стенкой понимают обращенную во внутрь поверхность стенки (-ок) контейнера, т.е. поверхность (-ти) контейнера, которые (-ая) находится в контакте с находящимися в нем в блистерных упаковках твердыми фармацевтическими формами.
В качестве материалов для контейнера могут быть использованы полимеры. Полимеры, которые могут быть использованы в смеси с абсорбентом и образующим каналы агентом, являются прежде всего термопластами, такими как, например, полиолефины, такие как полиэтилен и/или полипропилен, полиизопрен, полибутадиен, полибутен, полиорганосилоксаны, полиамиды, сополимеры этиленвинилацетата, сополимеры этиленметакрила, полистиролы, полиэстеры, полиангидриды, полиакрилатнитрилы, полисульфонаты, полиэтерамиды, полиакрилатэстеры, гидриды пропиленмалеиновой кислоты, полиэтиленуретаны, полиэтиленэтилвинилалкоголи, полиэтиленнейлоны и/или полиуретаны. Снабженные на их внутренних поверхностях абсорбентом и образующим каналы агентом стены имеют содержание полимера по отношению к общему весу смеси из полимера, образующего каналы агента и абсорбентов, от 10 до 90 весовых процентов.
По существу, в качестве абсорбента может быть использован любой тип сушильного агента (силикагеля). Могут быть использованы три группы сушильных агентов:
Первая группа включает в себя химические вещества, которые образуют с водой гидраты. Примерами таких химических веществ являются безводные соли, которые склонны абсорбировать воду или влагу, и образовывать при этом стойкий гидрат. Влага связывается и ее высвобождение предотвращается посредством химической реакции.
Вторая группа сушильных агентов включает в себя вещества, являющиеся реактивными. Вещества реагируют с водой или влагой, в результате чего они образуют новое вещество. Обычно вновь образованные вещества являются стабильными при низких температурах и являются обратимыми только при приложении большой энергии.
Этот тип сушильных агентов используется главным образом для осушения растворителей и в качестве абсорбирующего воду материала с полимерами, которые сами должны оставаться в состоянии с пониженной влагою.
Третья группа сушильных агентов связывает влага посредством физической адсорбции. Сушильный агент содержит частицы с мелкими капиллярами, в которые может впитываться влага. Про этом размеры пор капилляров, а также их плотность в сушильном агенте определяют абсорбционные свойства. Примерами таких сушильных агентов являются молекулярные сита, силикагели, определенные синтетические полимеры, такие как, например, используются в детских подгузниках, и крахмалы. Предпочтительно сушильные агенты третьей группы используются в емкости, т.к. они являются существенно инертными и нерастворимыми в воде. При этом особо предпочтительными являются молекулярные сита с размером пор от 3 до 15 ангстремов и/или силикагели с размерами пор в 24 ангстремов.
В качестве образующих каналы агентов могут быть использованы гидрофильные вещества, такие как, например, полигликоли, этилвнинилалкоголи, глицерин, поливинилалкоголи, поливинилпирролидон, винилпирролидон, N-метилпирролодон, полисахариды, сахариды и/или полипропиленгликоль. В качестве сахаридов могут использоваться, например, глюкоза, манноза, галактоза и / фруктоза. В качестве многозначного спирта могут быть использованы, например, маннитол, сорбитол, хекситол, дилситол, ксилолит, рибитол и/или эритол. Под полисахаридами понимают, например, декстрины и/или гидролизированные крахмалы.
В снабженных сушильными агентами и образующими каналы агентами внутренних стенках содержание образующих каналы агентов может составлять по отношению к общему весу смеси из полимера, образующего канала агента и сушильного агента, от 10 до 40 массовых процентов.
Сушильный агент и образующий каналы агент введены во внутреннюю (-ние) стенку (-и) контейнера на всей поверхности или на части поверхности. На части поверхности означает, что по меньшей мере часть образующей внутреннюю (-ие) стенку (-и) совокупной поверхности содержит сушильный агент и образующий каналы агент. На всей поверхности означает, что вся образующая внутренние стенки поверхность контейнера содержит сушильный агент и образующий каналы агент. Согласно предпочтительной форме осуществления, сушильный агент и образующий каналы агент содержатся в по меньшей мере 10%, предпочтительно в по меньшей мере 50%, особо предпочтительно в по меньшей мере 90% внутренних стенок.
Контейнеры из полимеров, содержащие сушильные агенты и образующие каналы агенты и подходящие в качестве контейнеров для упаковки согласно изобретению, известны из уровня техники и описаны, например, в WO 97/32663 А1, ЕР 1000873 А2 и WO 03/086900 А1, ЕР 1421991 А1. Контейнеры, которые могут быть использованы в упаковке согласно изобретению, доступны на рынке и предлагаются, например, фирмой Capitol Specially Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, USA под товарным знаком Activ-Vial или фирмой Sued Chemie, Ostenrieder Str.15, 85368 Moosburg, Deutschland.
Предпочтительно и преимущественно блистерные упаковки могут быть изготовлены из простых синтетических пленок, которые имеют высокую проницаемость для водяного пара. После помещения блистерных упаковок в контейнер и замыкания последнего они находятся в сухой среде, которая обеспечивается посредством осушающего эффекта находящегося в стенках контейнера сушильного агента. При высокой влаге во внутренних полостях (содержащей твердые фармацевтические лекарственные формы) блистерной упаковки по сравнению с внутренним пространством контейнера (что обеспечивается посредством сушильного агента) она диффундирует насквозь через синтетическую пленку блистерной упаковки во внутрь контейнера, где она впитывается содержащимся в стенках контейнера сушильном агентом. При повышенном содержании влаги содержащихся в блистерных упаковках фармацевтических лекарственных форм по сравнению с окружающим блистерные упаковки внутренним пространством влага диффундирует из фармацевтических лекарственных форм во внутреннее пространство блистерной упаковка и далее, как уже описано, насквозь через синтетическую пленку блистерной упаковки во внутрь контейнера. Тем самым при повышенной влаги фармацевтических лекарственных форм по отношению к внутренности контейнера это приводит к осушению твердых фармацевтических лекарственных форм еще после их упаковки.
По сравнению с имеющимися в продаже упакованными в складные картонные коробки блистерными упаковками в упаковке согласно изобретению происходит изменение направления диффузии влаги, которая в имеющихся в продаже упаковках для блистерных упаковок, таких как, например, складные картонные коробки, как правило, происходит снаружи во внутрь, т.е. в направлении фармацевтических лекарственных форм, в направлении изнутри наружу, т.е. из полости блистерной упаковки и из фармацевтической лекарственной формы. Посредством этого в упаковке согласно изобретению происходит также и после производства и упаковки фармацевтических лекарственных форм в блистерную упаковку сушка фармацевтических лекарственных форм, что преимущественным образом ведет прежде всего при фармацевтических лекарственных формах с чувствительными составными частями к дальнейшему увеличению стабильности хранения.
В силу происходящей в упаковках согласно изобретению сушки после заполнения фармацевтических лекарственных форм в блистерные упаковки фармацевтические лекарственные формы могут быть изготовлены также более дешево, т.к. необходимая сушка после их изготовления отпадает или ее время уменьшается.
Для изготовления подходящих для упаковок согласно изобретению блистерных упаковок могут быть использованы все синтетические пленки, которые могут быть переработаны в соответствующих установках, прежде всего в установках глубокой вытяжки, в блистерные упаковки и которые имеют соответствующую проницаемость для водяного пара. Примерами подходящих для изготовления блистерных упаковок синтетических пленок являются поливинилхлорид (PVC), поливенилидхлорид (PVDC), полиэтилен высокой плотности (HDPE), полипропилен (РР), полиэтилентерефталат (PET), поликарбонат, циклоолефин - сополимер (СОС), специальные полигалогенерированные полимеры, такие как полихлортрифторэтилен (PCTFE) Aclar, а также многослойные пленки из этих материалов, такие как PVC/PVDC, PVC/HDPE, PVC/PCTFE, PP/COC (Polybar) PVC/COC/PVDC, особо подходящими PVC, PVDC, HDPE, PP, PET, а также многослойные пленки из них, особо подходящими - PVC, РР и PET. Синтетические пленки могут быть использованы в качестве упаковочных пленок и/или покровных пленок. Предпочтительно, по меньшей мере упаковочная пленника состоит из синтетической пленки.
Предпочтительно и преимущественно для изготовления блистерных упаковок используют синтетические пленки с малой толщиной. Т.к. с уменьшением толщины материала уменьшается также их диффузионное сопротивление так, что описанная стабилизация фармацевтических лекарственных форм посредством удаления влаги во время складирования может произойти еще быстрее. Обычно используемые в качестве упаковочной пленки синтетические пленки имеют толщину от 10 до 500 µм, преимущественно от 15 до 300 µм, особо преимущественно от 15 до 50 µм.
2
Высокая проницаемость для водяного пара и малая толщина пленки позволяет использование дешевых синтетических пленок, таких как, например, PVC, РР и PET, которые имеют при толщине в 250 µм проницаемость водяного пара по DIN 53122 в примерно 3,5, 0,84 или же 5,4 г/см 24 часа. Помимо экономии в стоимости материала пленки такого рода могут быть хорошо обработаны и наполнены в обычных установках глубокой вытяжки, в силу чего появляются дополнительные преимущества в издержках производства.
Обычно для запечатывания блистерных упаковок используют алюминиевую фольгу, которая имеет малую проницаемость для воды. В упаковке согласно изобретению малая проницаемость для воды не требуется, так что для запечатывания блистерных упаковок могут быть использованы также другие материалы. Это позволяет использование синтетических пленок в качестве покровной пленки, при этом могут быть использованы также пленки из такого же материала, что и для упаковочной пленки. Такого рода выполненные из одного материала упаковки являются особенно предпочтительными, т.к. они могут быть снова использованы без предварительного разделения упаковочной и покровной пленки, что является особенно желаемым из соображений защиты окружающей среды. При использовании синтетических пленок в качестве покровной пленки содержащийся в полостях блистерной упаковки водяной пар может быть отобран также через покровную пленку, что предпочтительным образом увеличивает скорость осушения содержащихся в блистерной упаковке лекарственных форм. Если при этом используется синтетическая пленка с очень малой толщиной материала, помимо уменьшенного расхода материала достигается дальнейшее увеличение скорости осушки, а также более легкое извлечение содержащихся в блистерной упаковке твердых фармацевтических лекарственных форм, т.к. они могут быть тогда легче продавлены.
В преимущественной конструктивной форме каждая содержащая твердые фармацевтические лекарственные формы полость имеет по меньшей мере одно отверстие. Отверстие/отверстия имеют предпочтительно диаметр <1 мм, они облегчают обмен газов и влаги из полостей блистерной упаковки во внутреннее пространство контейнера так, что скорость сушки существенно повышается. Отверстия позволяют использование для блистерных упаковок также синтетических пленок с высокой газо- и влагопроницаемостью и увеличенной толщиной пленки без снижения получаемой посредством сушки стабилизации. Поэтому объектом изобретения является также упаковка согласно изобретению, которая отличается тем, что содержащаяся (-иеся) в упаковке блистерная (-ые) упаковка (-и) имеет (-ют) в каждой содержащей твердые фармацевтические лекарственные формы полости по меньшей мере одно отверстие.
Если имеются несколько отверстий, они расположены в виде ряда небольших прорезов/пробитых отверстий, т.е. перфорации, которые среди прочего облегчают надрыв вдоль возникающей линии. Поэтому объектом изобретения является также упаковка, которая отличается тем, что в каждой полости имеются несколько выполненных в виде перфорации отверстий.
Особо предпочтительной перфорацией является микроперфорация, т.е. отверстия с соответствующим диаметром между 0,25 и 0,05 мм, которые могут быть высечены в пленках. Поэтому далее объектом изобретения является упаковка, которая отличается тем, что имеющаяся в каждой полости перфорация является микроперфорацией.
Отверстия/перфорация могут содержаться в упаковочной и/или покровной пленке блистерной упаковки и быть нанесены на пленки как перед, так и после наполнения блистерных упаковок. Нанесение отверстий/перфорации может происходить известным из уровня техники способом, таким как, например, механическое штанцевание или выжиганием посредством лазерного луча. Выполнение отверстий/перфорации в синтетических пленках может происходить перед их переработкой в блистерные упаковки, во время из переработки в блистерные упаковки, а также после изготовления и наполнения блистерных упаковок.
При использовании пленок с предварительно выполненными отверстиями/перфорацией предпочтительным является лишь покровная пленка с выполненным отверстиями/перфорацией. Это позволяет беспроблемную переработку упаковочной пленки в обычных установках глубокой вытяжки и защищает фармацевтические лекарственные формы после их размещения в формах от загрязнения в установке глубокой вытяжки. Затем наполненная упаковочная пленка может быть беспроблемно запечатана покровной пленкой, которая предпочтительно является перфорированной, особо предпочтительно микроперфорированной. На фиг.3 показана блистерная упаковка (4), которая снабжена перфорацией (8). Если извлечение фармацевтических лечебных форм происходит путем продавливания покровной пленки, перфорация нанесена предпочтительно таким образом, что при давлении на нижнюю пленку покровная пленка прорывается вдоль перфорации и лекарственные формы могут быть извлечены простым путем. Поэтому далее объектом изобретения является упаковка согласно изобретению, которая отличается тем, что отверстие, отверстия, перфорация или микроперфорация выполнено (-ы) соответственно в покровной пленке.
Фармацевтические лекарственные формы, которые могут содержаться в упаковке, являются любыми твердыми фармацевтическими лекарственными формами, которые при комнатной температуре находятся в твердом агрегатном состоянии и, например, предназначены для орального, анального и вагинального употребления. Охвачены все твердые фармацевтические лекарственные формы, которые после извлечения из контейнера предусмотрены для непосредственного употребления, такие как, например, таблетки, драже, капсулы, гранулы, пеллеты, суппозитории, однако и такие, которые перед употреблением должны быть еще переведены в готовые для употребления формы, такие как, например, сухие соки, к примеру в форме порошков, которые перед употреблением должны еще быть переведены в раствор. Преимущественно фармацевтическая лечебная форма является таблеткой, драже, капсулой с жесткой оболочкой, гранулой, суппозиторием, пеллетом или порошком. Капсулы с жесткой оболочкой имеют оболочки без размягчающих добавок, являются делимыми на верхнюю и нижнюю части и состоят, к примеру, из желатина или крахмала.
Объектом изобретения является также способ изготовления упаковки, который отличается тем, что твердые фармацевтические лекарственные формы помещают и в блистерную упаковку и запечатывают, и затем запечатанную блистерную упаковку помещают в контейнер, выполненный с возможностью плотного повторного замыкания, во внутреннюю стенку (-ки) которого введен по меньшей мере на части поверхности по меньшей мере один образующий каналы агент вместе с по меньше мере одним абсорбентом.
Под лекарственной (-ыми) формой (-ми) как ранее, так и далее понимают различные лекарственные формы, так как они известны для употребления лекарств для людей или животных. Тем самым выражение «фармацевтическая лекарственная форма» является независимым от определенного правового статуса и ни в коем случае не ограничено лекарствами, а в качестве содержимого могут содержать различные вещества, такие как, например лекарства, пищевые добавки и/или функциональные ингредиенты.
Неожиданно способ согласно изобретению позволяет также приготовление готовых к реализации продуктов твердых фармацевтических форм, которые до сих пор согласно уровню техники являлись непригодными для этого, т.к. они являются не достаточно стабильными при хранении. После помещения лекарственных форм в контейнер из лекарственных форм постоянно и на протяжении длительного периода времени отбирается вода посредством содержащегося во внутренней стенке (-ах) контейнера сушильного агента. Отбор воды происходит на большой поверхности и в благоприятных условия и ведет к стабилизации твердой фармацевтической лекарственной формы во время ее хранения.
Поэтому объектом изобретения является способ увеличения стойкости при хранении твердых фармацевтических лекарственных форм, отличающийся тем, что их помещают в блистерную упаковку и запечатывают, и затем запечатанную блистерную упаковку помещают в контейнер, выполненный с возможностью плотного повторного замыкания, во внутреннюю стенку (-ки) которого введен по меньшей мере на части поверхности по меньшей мере один образующий каналы агент вместе с по меньше мере одним абсорбентом.
Стабилизирующее воздействие упаковки согласно изобретению основано на воздействии контейнера на находящиеся в блистерной упаковке твердые фармацевтические лекарственные формы, которые тем самым могут быть стабильными при хранении. Осуществление воздействия согласно изобретению требует тем самым, что содержащаяся в блистерной упаковке твердая фармацевтическая форма содержится в контейнере, т.е. фармацевтическая лекарственная форма, блистерная упаковка и контейнер вместе друг с другом представляют собой упаковку.
Упаковка согласно изобретению имеет стабилизирующее воздействие на все твердые фармацевтические лекарственные формы, активный (-е) агент (-ы) и вспомогательные агенты которых являются чувствительными по отношению к влаге. Примерами чувствительных к влаге активных агентов являются многие фармацевтические агенты, такие как гормоны или протеины, витамины, клетки, такие как, например, пробиотические структуры.
Предпочтительно упаковка согласно изобретению содержит твердые фармацевтические лекарственные формы, которые содержат чувствительные к влаге активные агенты и/или чувствительные к влаге вспомогательные агенты, или комбинации вспомогательных агентов. Чувствительной к влаге комбинацией вспомогательных агентов является, например, комбинация из органической кислоты, такой как, например, лимонной кислоты, и карбоната, такого как, например, карбонат гидрогена натрия или карбонат гидрогена калия, в том виде, в котором они находят применение в виде шипучих таблеток.
Помимо этого, содержащаяся в упаковке согласно изобретению твердая фармацевтическая лекарственная форма может содержать обычные вспомогательные и дополнительные агенты. Выбор вспомогательных и/или дополнительных агентов зависит также от санитарных требований страны, в которую должна использоваться содержащаяся в упаковке твердая фармацевтическая лекарственная форма. В качестве вспомогательного и/или дополнительного агента используются для таблеток, многослойных таблеток, капсул с твердой оболочкой, гранул, суппозиторий, пеллетов и/или порошков крахмал (например, кукурузный крахмал), тальк, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, высокодисперсный диоксид кремния, поливинилпирролидон и/или порошок целлюлозы. В качестве других составных частей могут содержаться в качестве вяжущего и/или разделительного средства углеводы, такие как, например, манит, сорбит, ксилит, глюкоза, сукроза, фруктоза, мальтоза, декстроза, мальтодекстин и/или каолин и/или производные целлюлозы, такие как, например, метиловая целлюлоза, гидроксипропиловая целлюлоза и/или гидроксипропиловая метиловая целлюлоза и/или карбонат кальция, стеарат кальция, стеарат магнезиума и/или стеарат глицирина. Помимо этого, содержащаяся в упаковке твердая фармацевтическая лечебная форма также содержать красители, вкусовые вещества и/или ароматизаторы, а также придающее (например, таблеткам) скользкость вещество, антиокислители и/или стабилизаторы. Содержание этих основных веществ определяется, с одной стороны, желаемым содержанием выдаваемых (потребляемых) лекарств, пищевых добавок, функциональных ингредиентов, а с другой стороны - критериями, которые определяют механо-физические свойства оральных лекарственных форм, такие как, например, твердость, спрессованность, размер, цвет и/или форма.
Изготовление содержащихся в упаковке твердых фармацевтических лекарственных форм может происходить любым известным специалисту способом. Эти способы известны, например, из Г.Зукер, П.Фукс, П.Шпайзер «Фармацевтическая технология» (Н.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart, 1986), или из К.X.Бауэр, К.X.Фроминг, Ц.Фюрер «Фармацевтическая технология» (K.Н.Bauer, K.Н.Froeming, С.Fuehrer, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart, 1986). Посредством этого они приводятся в качестве ссылки и являются тем самым частью описания.
Примеры поясняют изобретение, не ограничивая его.
Пример 1
Трехслойная таблетка, являющаяся налогом описанных в ЕР 931534 А1 пробиотических бактерий
Изготовление:
2
Смесь из 3 массовых процентов бактериального препарата (содержащего Lactobacillius gasseri, Bifidobacterim bifidum, Bifidobacterium longum), 10,5 массовых процентов инулина, 8,6 массовых процентов фосфата кальция, 5,7 массовых процентов целлюлозы, 2,3 массовых процента вспомогательных веществ (взрывного состава, разделительного средства) (первый слой), содержащая минеральные вещества, микроэлементы, красители, взрывной состав, разделительное средство, целлюлозу (второй слой), а также витамины, микроэлементы, взрывной состав, разделительное средство и целлюлозу (третий слой) (процентные данные даны в каждом случае по отношению к общему весу таблетки), напрессовывалась друг за другом в прессе для изготовления трехслойных таблеток (Runlaufer фирмы Е. Hata) в имеющую продолговатую форму трехслойную таблетку размером 18 мм × 8 мм. Затем полученная таблетка снабжается пленочным покрытием (из водного раствора, содержащего гидраксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и разделительное средство), при этом покрытие составляло по отношению к весу сердцевины 5 весовых процентов, соответствующих 11 мг/см. Были получены трехслойные таблетки с покрытием, вес каждой из которой составляя 1050 мг.
Хранение и проверка:
Стабильность таблеток с покрытием проверялась в исследовании на долговечность. Для этого таблетки с покрытием были помещены либо в блистерную упаковку из PVC-алюминия (упаковочное средство А) либо в упаковку из PVC-алюминия, во внутреннюю стенку которого введен образующий каналы агент вместе с абсорбентом (упаковочное средство В) и оставлены на хранение при 40°С / 75% rF. После определенного времени они были вынуты и определено количество каждого из содержащихся микроорганизмов путем подсчета по способу Kochschen - Plattenguss. Результаты отражены в таблице 1 (среднее значение из трех измерений)
Таблица 1
Контролируемый параметр
Начало
Условия хранения 40°С / 75%rF
13 недель
26 недель
Упаковка А
Пробиотические культуры [КВЕ]
7,1×10<sup>7</sup>
<1,0×10<sup>3</sup>
-
Упаковка В
Пробиотические культуры [КВЕ]
7,1×10<sup>7</sup>
5,5×10<sup>7</sup>
6,7×10<sup>7</sup>
Пример 2
Изготовление:
Смесь из 10 массовых процентов никорандила и вспомогательных веществ (наполнители, взрывной состав и разделительное средство) выпрессовывалась на прессе для изготовления таблеток в круглую таблетку. Были получен таблетки, вес каждой из которых составляя 100 мг.