РУЧНОЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПРИБОР ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ ГЕМАТОКРИТА С ИЗМЕРИТЕЛЬНЫМ КОНТУРОМ НА ОСНОВЕ ФАЗОВОГО СМЕЩЕНИЯ
HAND-HELD DIAGNOSTIC INSTRUMENT FOR MEASURING HEMATOCRIT WITH MEASURING LOOP BASED ON PHASE SHIFT

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в целом относится к медицинским устройствам, в частности к диагностическим приборам и к способам их использования.
ОПИСАНИЕ СМЕЖНОЙ ОБЛАСТИ
Определение (например, обнаружение и (или) измерение концентрации) определяемого вещества в пробе текучей среды представляет особый интерес в медицинской области. Например, может быть необходимо определить концентрацию глюкозы, кетоновых тел, холестерина, липопротеинов, триглицеридов, ацетаминофена и (или) гликированного гемоглобина в пробе физиологической жидкости, такой как моча, кровь, плазма крови или межклеточная жидкость. Такие определения можно выполнить при помощи ручного диагностического прибора в комбинации с аналитическими тест-полосками (например, аналитическими тест-полосками для электрохимических методов анализа).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Новые признаки настоящего изобретения подробно представлены в приложенной формуле изобретения. Для лучшего понимания признаков и преимуществ настоящего изобретения рекомендуется изучить приведенное ниже подробное описание, в котором изложены примеры осуществления, использующие принципы настоящего изобретения, а также прилагаемые чертежи, на которых одинаковые элементы обозначены одинаковыми номерами.
Фиг. 1 представляет собой упрощенное изображение ручного диагностического прибора в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 2 представляет собой упрощенную блок-схему различных блоков ручного диагностического прибора, представленного на фиг. 1.
Фиг. 3 представляет собой упрощенную блок-схему узла для измерения гематокрита на основе фазового смещения, который может применяться в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 4 представляет собой упрощенную блок-схему с примечаниями для подузла двойного фильтра низких частот, который может применяться в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 5 представляет собой упрощенную блок-схему подузла трансимпедансного усилителя с токовым управлением (УН) с примечаниями, который может применяться в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 6 представляет собой упрощенную блок-схему, изображающую подузлы двойного фильтра низких частот, калибровочной нагрузки, взаимодействия ячейки для пробы и тестовой аналитической полоски, а также подузлы трансимпедансного усилителя с токовым управлением (с примечаниями), смещения фазы XOR (исключающее ИЛИ) и смещения фазы Quadratur DEMUX, которые могут применяться в блоке для измерения гематокрита на основе фазового смещения в варианте осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 7 представлена структурная схема, описывающая стадии способа использования ручного диагностического прибора в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание примеров осуществления изобретения
Приведенное ниже подробное описание следует толковать с учетом чертежей, на которых одинаковые элементы на разных фигурах представлены под одинаковыми номерами. Примеры осуществления изобретения, показанные на фигурах, необязательно представленных в масштабе, служат исключительно в целях объяснения и ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения. Подробное описание раскрывает принципы настоящего изобретения с помощью примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее описание позволяет любому специалисту в данной области осуществлять и использовать настоящее изобретение, а также описывает несколько вариантов осуществления, видоизменений, модификаций, альтернатив и назначений изобретения, включая способ осуществления изобретения, который считается наилучшим в настоящее время.
Для целей настоящего изобретения термин «приблизительно» применительно к любым числовым значениям или диапазонам указывает на приемлемый допуск на размер, который позволяет элементу или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем изобретении.
Как правило, ручные диагностические приборы для использования с аналитическими тест-полосками для определения анализируемого вещества (например, глюкозы) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения включают в себя корпус, узел микроконтроллера, расположенный в корпусе, блок измерения гематокрита на основе фазового смещения (также известный как прибор для измерения гематокрита на основе фазового смещения в измерительном контуре). В таких ручных диагностических приборах узел для измерения гематокрита на основе фазового смещения включает в себя подузел генерации сигналов, подузел фильтра низких частот, подузел взаимодействия ячейки для пробы и аналитической тест-полоски, подузел трансимпедансного усилителя и подузел фазового детектора. Кроме того, узел измерения гематокрита на основе фазового смещения и узел микроконтроллера выполнены с возможностью измерения смещения фазы пробы физиологической жидкости в измерительной ячейке аналитической тест-полоски, помещенной в ручной диагностический прибор. Узел микроконтроллера также выполнен с возможностью вычисления уровня гематокрита в пробе физиологической жидкости с учетом измеренной фазы смещения.
Ручные диагностические приборы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения полезны тем, что они улучшают точность определения определяемого вещества (например, определения глюкозы) в пробах цельной крови при помощи измерения гематокрита в пробах цельной крови и дальнейшее применение измеренного гематокрита во время определения анализируемого вещества.

После ознакомления с настоящим описанием специалист в данной области определит, что примером ручного диагностического прибора, который можно легко модифицировать в ручной диагностический прибор в соответствии с настоящим изобретением, является доступный в продаже глюкометр OneTouch Ultra 2, производство компании LifeScan Inc. (г. Милпитас, штат Калифорния). Дополнительные примеры ручных диагностических приборов, которые также могут быть модифицированы, найдены в опубликованных патентных заявках США № 2007/0084734 (опубликована 19 апреля 2007 года) и 2007/0087397 (опубликована 19 апреля 2007 года) и опубликованной международной заявке на патент № WO2010/049669 (опубликована 6 мая 2010 года), каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящий документ путем ссылки.
Фиг. 1 представляет собой упрощенное изображение ручного диагностического прибора 100 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. На фиг. 2 представлена упрощенная блок-схема различных узлов ручного диагностического прибора 100. Фиг. 3 представляет собой упрощенную комбинированную блок-схему узла измерения гематокрита на основе фазового смещения ручного диагностического прибора 100. Фиг. 4 представляет собой блок-схему с примечаниями для подузла двойного фильтра низких частот ручного диагностического прибора 100. Фиг. 5 представляет собой блок-схему подузла трансимпедансного усилителя с токовым управлением для ручного диагностического прибора 100. Фиг. 6 представляет собой блок-схему частей узла измерения гематокрита на основе фазового смещения с примечаниями ручного диагностического прибора 100.
Как показано на фиг. 1-6, ручной диагностический прибор 100 включает дисплей 102, множество кнопок интерфейса пользователя 104, разъем порта для полоски 106, USB-интерфейс 108 и корпус 110 (см. фиг. 1). Как, в частности, представлено на фиг. 2, ручной диагностический прибор 100 также включает в себя узел микроконтроллера 112, узел для измерения гематокрита на основе фазового смещения 114, узел управления дисплеем 116, узел памяти 118 и другие электронные компоненты (не показаны) для приложения диагностического напряжения к аналитической тест-полоске (обозначенной как TS на фиг. 1), а также для измерения электрохимического отклика (например, множества значений диагностического тока) и определения определяемого вещества на основе электрохимического отклика. Для упрощения текущего описания на фигурах изображены не все такие электронные схемы.
Дисплей 102 может представлять собой, например, жидкокристаллический дисплей или бистабильный дисплей, выполненный с возможностью отображения экранного изображения. Примеры экранного изображения могут включать в себя концентрацию глюкозы, дату и время, сообщение об ошибке, а также интерфейс пользователя с инструкциями по выполнению диагностики для конечного пользователя.
Разъем порта для полоски 106 выполнен с возможностью функционального сопряжения с аналитической тест-полоской TS, такой как аналитическая тест-полоска для электрохимических методов анализа, предназначенная для определения концентрации глюкозы в пробе цельной крови. Таким образом, аналитическая тест-полоска предназначена для рабочего ввода в разъем порта для полоски 106 и функционального взаимодействия с узлом измерения гематокрита на основе фазового смещения 114 при помощи, например, подходящих электрических контактов.
USB-интерфейс 108 может представлять собой любой соответствующий интерфейс, известный специалисту в данной области. USB-интерфейс 108 является, по существу, пассивным компонентом, выполненным с возможностью подачи питания и использования в качестве линии передачи данных на ручной диагностический прибор 100.
После сопряжения аналитической тест-полоски с ручным диагностическим прибором 100 или перед этим в камеру для приема пробы аналитической тест-полоски подается проба физиологической жидкости (например, проба цельной крови). Аналитическая тест-полоска может включать ферментативные реагенты, избирательно и количественно преобразующие анализируемое вещество в другую предварительно заданную химическую форму. Например, аналитическая тест-полоска может включать в себя ферментативный реагент с феррицианидом и глюкозооксидазой, для того чтобы физически преобразовать глюкозу в окисленную форму.
Блок памяти 118 ручного диагностического прибора 100 включает в себя соответствующий алгоритм и может быть настроен наравне с узлом микроконтроллера 112 для определения определяемого вещества на основе электрохимического отклика аналитической тест-полоски и гематокрита из представленной пробы. Например, гематокрит может использоваться для определения определяемого вещества глюкозы в крови для компенсирования воздействия гематокрита на определение концентраций глюкозы в крови электрохимическим способом.
Узел микроконтроллера 112 располагается в корпусе 110 и может состоять из соответствующего микроконтроллера или микропроцессора, известных компетентным в данной области людям. Соответствующие микроконтроллеры, изготовленные компанией Texas Instruments, Даллас, Техас, США, имеются в продаже с номером детали MSP430F5138. Такой микроконтроллер может генерировать прямоугольный сигнал частотой от 25 до 250 кГц и волну со сдвигом по фазе 90 градусов такой же частоты, при этом функционируя как s-блок генерации сигналов, который будет описан далее. MSP430F5138 также имеет аналогово-цифровой преобразователь (АЦП) с технологическими возможностями, соответствующими измерительному напряжению, вырабатываемому блоком для измерения гематокрита на основе фазового смещения, применяемым в варианте осуществления настоящего изобретения.
Как, в частности, показано на фиг. 3, узел измерения гематокрита на основе фазового смещения 114 включает в себя подузлы генерации сигналов 120, фильтра низких частот 122, взаимодействия аналитической тест-полоски с ячейкой пробы 124, добавочный узел калибровочной нагрузки 126 (в области, ограниченной пунктирной линией на фиг. 3), подузел трансимпедансного усилителя 128 и подузел фазового детектора 130.
Как описано выше, узел измерения гематокрита на основе фазового смещения 114 и узел микроконтроллера 112 выполнены с возможностью измерения смещения фазы в пробе физиологической жидкости в измерительной ячейке аналитической тест-полоски, помещенной в ручной диагностический прибор при помощи, например, измерения смещения фазы одной или нескольких высокочастотных электрических сигналов, проводимых через физиологическую жидкость. Вместе с тем узел микроконтроллера 112 выполнен с возможностью вычисления гематокрита в физиологической жидкости на основании фазового смещения. Микроконтроллер 112 может измерять гематокрит при помощи, например, АЦП, который измеряет напряжение, получаемое от подузла фазового детектора, преобразовывает потенциалы в фазовое смещение и затем использует соответствующий алгоритм или таблицу преобразования для перевода фазового смещения в значения для гематокрита. Зная эту информацию, компетентный специалист поймет, что подобный алгоритм или таблица преобразования сформированы с учетом различных факторов, таких как геометрия полоски (включая площадь электрода и объем камеры для проб) и частота сигнала.
Было определено, что существует связь между реактивностью пробы цельной крови и гематокритом из этой пробы. Электрическое моделирование физиологической жидкости (т.е. проб цельной крови), как обладающей параллельными емкостными и активными составляющими, указывает на то, что, когда сигнал переменного тока (СПТ) проходит через физиологическую жидкость, смещение фазы СПТ будет зависеть как от частоты напряжения СПТ, так и от содержания гематокрита в образце. Кроме того, моделирование указывает на то, что гематокрит оказывает относительно меньшее воздействие на смещение фазы, когда частота сигнала находится в диапазоне приблизительно от 10 до 25 кГц, и наибольшее воздействие, когда частота сигнала оказывается в диапазоне приблизительно от 250 до 500 кГц. Таким образом, гематокрит в пробе физиологической жидкости может измеряться, например, при помощи СПТ-сигналов известной частоты, пропускаемых через пробу физиологической жидкости, по величине их фазового смещения. Например, фазовое смещение сигнала с частотой в диапазоне от 10 до 25 кГц может использоваться как эталонное при измерении гематокрита, в то время как фазовое смещение сигнала с частотой в диапазоне от 250 до 500 кГц может использоваться в качестве основного измерения.
Как, в частности, представлено на фиг. 3-6, в качестве подузла генерации сигналов 120 может выступать любой соответствующий блок генерации сигналов, который выполнен с возможностью генерирования прямоугольного колебания (от 0 V до V станд.) желаемой частоты. При желании такой подузел генерации сигналов можно присоединить к узлу микроконтроллера 112.
Сигнал 120, преобразованный при помощи подузла генерации сигналов, взаимодействует с подузлом двойного фильтра низких частот 122, который выполнен с возможностью преобразования сигнала прямоугольного колебания в сигнал синусоидального колебания заранее заданной частоты. Двойной ФНЧ на фиг. 4 выполнен с возможностью выдачи как сигнала первой частоты (это частота в диапазоне от 10 до 25 кГц), так и сигнала второй частоты (это частота в диапазоне от 250 до 500 кГц) подаваемого на поверхность контакта подузла ячейки образца и аналитической полоски и в камеру пробы аналитических тест-полосок (также называемой измерительной ячейкой HCT (для гематокрита)). Выбор первой и второй частоты выполняется при помощи модулятора IC7 на фиг. 4. Двойной ФНЧ на фиг. 4 включает в себя использование соответствующих рабочих усилителей (IC4 и IC5), таких как рабочие усилители, предусмотренные компанией Texas Instruments, Даллас, Техас, США. Это высокоскоростные рабочие усилители КМПО-типа с обратной связью по напряжению, номер по каталогу OPA354.
Как представлено на фиг. 4, F-DRV представляет собой входной сигнал с прямоугольной формой волны низкой или высокой частоты (например, 25 или 250 кГц), который также соединен как с IC4, так и с IC5. Сигнал Fi-ВЫС./НИЗ. (с микроконтроллера) выбирает выходной сигнал с подузла двойного фильтра низких частот 122 при помощи модулятора IC7. C5 на фиг. 4 выполнена с возможностью блокирования рабочего напряжения на подузле двойного фильтра низких частот 122 от измерительной ячейки HCT.
Несмотря на то что на фиг. 4 изображен определенный двойной ФНЧ, в качестве подузла двойного фильтра низких частот 122 может выступать любой соответствующий требованиям подузел фильтра низких частот, известный компетентным в своей области специалистам, включая, например, соответствующий фильтр низких частот с многоконтурной обратной связью или фильтр низких частот Саллена Кея.
Синусоидальное колебание, производимое подузлом фильтра низких частот 122, передается на подузел контакта аналитической тест-полоски и ячейки для пробы 124, где оно поступает на ячейку для пробы аналитической тест-полоски (также называемую ячейкой для пробы гематокрита). В качестве узла взаимодействия аналитической тест-полоски с ячейкой для пробы 124 может выступать любой соответствующий узел с ячейкой образца, имеющей поверхность взаимодействия, например узел с контактной поверхностью, выполненный с возможностью рабочего взаимодействия с ячейкой для пробы аналитической тест-полоски при помощи первого и второго электродов аналитической тест-полоски, помещенных в ячейку для пробы. При такой конфигурации сигнал поступает в ячейку для пробы (из подузла фильтра низких частот) через первый электрод и снимается с ячейки для пробы (при помощи подузла трансимпедансного усилителя) через второй электрод, как изображено на фиг. 6.
Ток, создающийся сигналом, проходящим через ячейку для пробы, перехватывается подузлом трансимпедансного усилителя 128 и преобразуется в сигнал напряжения для передачи на подузел фазового детектора 130.
В качестве подузла трансимпедансного усилителя 128 может выступать любой соответствующий подузел трансимпедансного усилителя, известный специалисту, компетентному в данной области. Фиг. 5 представляет собой упрощенную блок-схему одного из таких подузлов трансимпедансного усилителя (основанных на использовании двух рабочих усилителей OPA354: IC3 и IC9) с примечаниями. Первая ступень подузла трансимпедансного усилителя с токовым управлением (TIA) 128 работает, например, с напряжением 400 мВ, что ограничивает амплитуду переменного тока до ±400 мВ. Вторая ступень подузла TIA 128 работает на V станд./2, - это конфигурация, которая позволяет генерировать выходной сигнал во всем диапазоне аналогово-цифровых входных сигналов микроконтроллера. C9 подузла TIA 128 выступает в качестве блокирующего элемента, который позволяет проходить лишь сигналам переменного тока от синусоидальных колебаний.
В качестве подузла фазового детектора 130 может выступать любой соответствующий подузел фазового детектора, который может вырабатывать как цифровую частоту, которую может считать узел микроконтроллера 112 с использованием функции перехвата, так и аналоговое напряжение, которое может считать узел микроконтроллера 112 с помощью аналого-цифрового преобразователя. На фиг. 6 изображена схема, на которой находятся два подузла фазовых детекторов, а именно фазовый детектор XOR (в верхней части на фиг. 6, включает в себя IC22 и IC23) и фазовый детектор Quadrature DEMUX (в нижней части фиг. 6, включает в себя IC12 и IC13).
На фиг. 6 также изображена установка подузла калибровочной нагрузки 126, которая включает в себя модулятор (IC16) и имитацию нагрузки R7 и C6. Установка подузла калибровочной нагрузки 126 предназначена для динамического измерения сдвига фазы относительно известного нулевого фазового смещения, вырабатываемого резистором R7, таким образом, обеспечивается сдвиг фазы для использования при калибровке. C6 выполнен с возможностью усиления предварительно заданного незначительного фазового смещения, например для компенсирования фазовых задержек, причиной которых явилась паразитная емкость в трассах прохождения сигналов на пути к ячейке для пробы или для фазовых задержек в электрических контурах (ФНЧ и TIA).
Контур фазового детектора Quadrature DEMUX на фиг. 6 включает в себя два раздела: один раздел для сопротивления входящего сигнала переменного тока, другой для индукции входящего сигнала переменного тока. Использование этих двух разделов позволяет одновременно измерять как сопротивление, так и индукцию сигнала переменного тока в диапазоне измерений от 0 до 360 градусов. Контур детектора Quadrature DEMUX на фиг. 6 генерирует два раздельных напряжения на выходе. Один из видов напряжения на выходе представляет собой «синфазное измерение» и пропорционален резистивной составляющей сигнала переменного тока. Другой вид напряжения на выходе представляет собой «квадратурное измерение» и пропорционален реактивной составляющей сигнала переменного тока. Фазовое смещение рассчитывается следующим образом:
-1
КВАДР. ФАЗА
СИНФАЗА
Φ=tan(V/V)
Контур такого фазового детектора, как Quadrature DEMUX, также может измерять комплексное сопротивление (импеданс) физиологической жидкости в ячейке для пробы. Гипотетически (необязательно) импеданс может быть использован наравне с фазовым смещением или по отдельности для определения гематокрита в физиологической пробе. Амплитуду сигнала, пропущенного через ячейку для пробы, можно вычислить с помощью двух выходных напряжений контура детектора Quadrature DEMUX следующим образом:
КВАДР. ФАЗА
СИНФАЗА
2
2
Амплитуда = SQR ((V)+(V))
Для определения комплексного сопротивления эту амплитуду затем сравнивают с измеренной амплитудой имеющегося резистора стандартного блока нагружения 126.
Диапазон измерения части фазового детектора XOR (исключающее ИЛИ) от 0° до 180°, или наоборот, диапазон измерений от -90° до +90° зависит от того, синфазен ли «входной сигнал с прямоугольной формой волны по сравнению с мкC» синусоидальному колебанию или имеет сдвиг по фазе на 90°. Фазовый детектор XOR (исключающее ИЛИ) вырабатывает выходную частоту, которая всегда вдвое выше частоты входного сигнала, однако цикл нагрузки может изменяться. Если оба входных сигнала совершенно синфазны, то выходной сигнал считается НИЗКИМ. Если оба входа смещены на 180°, то уровень на выходе будет ВЫСОКИМ. Путем интегрирования сигнала на выходе, например при помощи простого элемента RC, напряжение можно преобразовывать, и оно будет прямопропорционально фазовому смещению между двумя входными сигналами.
При ознакомлении с настоящей информацией квалифицированный специалист придет к выводу, что подузлы фазового детектора, применяемые в варианте осуществления настоящего изобретения, могут быть любой соответствующей формы и могут включать, например, формы, где применяется техника XOR (исключающее ИЛИ) и техники синхронного детектирования.
Так как подузел фильтра низких частот 122, подузел трансимпедансного усилителя 128 и подузел фазового детектора 130 могут передавать остаточное фазовое смещение в блок для измерения гематокрита на основе фазового смещения 114, стандартный узел калибровочной нагрузки 126 может быть опционально включен в узел для измерения гематокрита на основе фазового смещения. Стандартный узел калибровочной нагрузки 126 выполнен таким образом, чтобы нагрузка имела резистивный характер (например, нагрузка 33 кОм), поэтому он не вызывает смещения фазы между напряжением возбуждения и вырабатываемым током. Стандартный узел калибровочной нагрузки 126 выполнен таким образом, чтобы при подключении к контуру показывать «нулевое» значение при калибровке. Откалиброванный ручной диагностический прибор может измерять фазовое смещение проб физиологической жидкости при помощи вычитания «нулевого» значения, чтобы вычислить скорректированное фазовое смещение и в дальнейшем вычислить уровень гематокрита в физиологической пробе на основании скорректированного фазового смещения.
На фиг. 7 изображена функциональная диаграмма с описанием этапов в способе 200 для использования ручного диагностического прибора и аналитической тест-полоски (например, аналитическая тест-полоска на электрохимической основе). Способ 200 на этапе 210 включает в себя введение пробы цельной крови в измерительную ячейку аналитической тест-полоски.
На этапе 220 фазовое смещение пробы цельной крови в измерительной ячейке измеряется при помощи измерительного узла на основе фазового смещения и узла микроконтроллера ручного диагностического прибора. Далее способ 200 включает в себя вычисление гематокрита в пробе цельной крови, основанное на измерении фазового смещения при помощи узла микроконтроллера (см. этап 230 на фиг. 7).
После ознакомления с настоящим описанием специалисту в данной области станет понятно, что способы в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, включая способ 200, можно легко модифицировать для включения любых из методик, преимуществ и характеристик ручных диагностических приборов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, описанными в настоящем документе. Например, при необходимости может определяться анализируемое вещество в представленной пробе физиологической жидкости при помощи аналитической тест-полоски, ручного диагностического прибора и измеренного гематокрита.
Так как здесь были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалиста в данной области будет очевидно, что такие варианты предоставляются только в качестве примера. Многочисленные изменения, модификации, замены будут актуальны для специалистов в данной области в связи с изобретением. Следует понимать, что при осуществлении настоящего изобретения на практике можно использовать различные альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения, описанного в настоящем документе. Предполагается, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения, и устройства и способы, а также их эквиваленты охвачены формулой изобретения.