Роль биологических маркеров в неотложной кардиологии

МЕДИЦИНА

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ

Научный обзор

УДК 616.12-078

ПАРХОМЕНКО А.Н., ИРКИН О.И., ЛУТАЙ Я.М.

Отдел реанимации и интенсивной терапии, Национальный научно-исследовательский центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско», г. Киев

РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В НЕОТЛОЖНОЙ КАРДИОЛОГИИ

Болезни системы кровообращения занимают ведущее место в структуре заболеваемости и общей смертности населения большинства стран мира и Украины в частности. Основной причиной кардиальной смерти являются острые коронарные синдромы, острая сердечная недостаточность, тромбоэмболии и жиз-неугрожающие нарушения ритма сердца. Правильная и ранняя диагностика острых состояний позволяет своевременно назначить лечение, а определение вероятности развития осложнений — обеспечить индивидуальный подход к терапии. Большую помощь в реализации такого подхода оказывают биологические маркеры (биомаркеры). Под термином «биомаркеры» в медицине принято понимать белки крови, концентрация которых отражает наличие или выраженность того или иного патологического состояния.

Сфера применения биомаркеров при различных острых состояниях в кардиологии:

1. Острый коронарный синдром:

— диагностика острого инфаркта миокарда;

— стратификация риска;

— выбор оптимальной тактики лечения.

2. Острая сердечная недостаточность:

— идентификация пациентов с сердечной недостаточностью (скрининг);

— подтверждение степени выраженности сердечной недостаточности;

— направленный мониторинг пациентов с сердечной недостаточностью (СН);

— мониторинг терапии и ее оптимизация.

502010521

— Миоглобин

- -  Кардиальный тропонин

при ОИМ — МБ-фракция КФК --- Кардиальный тропонин при ОКС без элевации сегмента ST

3. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА):

— дифференциальная диагностика;

— стратификация риска.

При остром коронарном синдроме (ОКС) биомаркеры в первую очередь применяют для диагностики повреждения миокарда. В настоящее время используется целый ряд маркеров, что обусловлено характерными для каждого из них уровнями кар-диоспецифичности и особенностями попадания в кровь после повреждения кардиомиоцитов, определяющими различия во времени достижения диагностического и пикового значений, длительность циркуляции маркера (рис. 1).

Миоглобин. Сложный белок мышц, связывающий переносимый гемоглобином кислород с образованием оксимиоглобина и, таким образом, обеспечивающий работающую мышцу некоторым запасом кислорода, перенося его к цитохромокси-дазе мышечных митохондрий (рис. 2).

Рисунок 1. Временные характеристики появления биохимических маркеров

Рисунок 2

Поскольку миоглобин является довольно низкомолекулярным протеином, он легко диффундирует через мембраны поврежденных мышечных клеток и быстро появляется в периферической крови при повреждении миокарда. Содержание миоглобина при инфаркте миокарда (ИМ) повышается в сыворотке крови в пределах 2 ч после возникновения симптомов. Он в неизмененном виде выводится с мочой и уже через 24 часа с момента начала заболевания исчезает из кровотока. Диагностическим уровнем для ИМ считается повышение концентрации миоглоби-на до 20 нг/мл/ч. Большое содержание миоглобина в скелетной мускулатуре и зависимость его концентрации от функции почек ограничивают его применение для диагностики ИМ.

Факторы, влияющие на изменение концентрации миоглобина в крови:

— острый ИМ;

— сердечно-сосудистая операция;

— повреждение скелетной мускулатуры (в том числе при приеме статинов);

— чрезмерная физическая нагрузка;

— прогрессирующие мышечные дистрофии;

— шок;

— почечная недостаточность.

Преимущества применения миоглобина: высокая

чувствительность, эффективен при ранней диагностике ИМ, полезен при исключении инфаркта миокарда, может быть маркером реперфузии. Недостатки: низкая специфичность при повреждении скелетной мускулатуры, травмах, быстро возвращается к нормальным значениям, что ограничивает возможности поздней диагностики.

Клинические рекомендации: не должен использоваться как самостоятельный диагностический маркер ввиду низкой специфичности.

МБ-фракция креатинфосфокиназы (МБ-КФК) — это гетеродимер с молекулярной массой 86 кДа. Среди традиционных маркеров именно определение активности МБ-КФК до последнего времени рассматривалось в качестве золотого стандарта в биохимической диагностике ОИМ. Изоформа МБ-КФК при ОИМ появляется в сыворотке крови через 3—4 ч после начала симптомов и достигает диагностически значимого уровня к 4—6-му часу. Повышенный уровень может сохраняться до 48—72 часов. Доля МБ-КФК среди общей КФК, превышающая 5—6 %, является специфичным признаком некроза миокарда.

При использовании МБ-КФК для диагностики ИМ необходимо неоднократное, динамическое определение концентрации этого маркера в крови, так как МБ-КФК обладает низкой чувствительностью в раннем (до 6—8 ч) и позднем (после 48 ч) периодах ИМ. Эксперты Европейского кардиологического общества считают предпочтительным расчет индекса МБ-КФК: индекс МБ-КФК = (МБ-КФК х х 100)/общая КФК.

Индекс МБ-КФК выше 3—6 % на фоне подъема общей КФК подтверждает диагноз ИМ. В настоящее время МБ-КФК разделяют на две изофор-мы: МБ1-КФК и МБ2-КФК. В норме соотношение МБ-КФК : МБ2-КФК = 1 : 1. Соотношение МБ1-КФК : МБ2-КФК = 1 : 1,5 — ранний маркер повреждения миокарда: пик — 2—4 ч; возвращается к норме — 18—30 ч; нормальное соотношение МБ1-КФК : МБ2-КФК через 6 ч после приступа исключает ИМ. МБ2-КФК — тканевая форма, которая, попадая в кровоток, превращается в МБ1-КФК, поэтому соотношение МБ2-КФК/МБ1-КФК больше 1,5 через 12 ч после начала болевого синдрома может свидетельствовать о развитии некроза миокарда.

Преимущества исследования МБ-КФК: быстрое, дешевое, доступное и точное определение, возможность диагностики раннего реинфаркта.

Недостатки: низкая специфичность при повреждении скелетной мускулатуры, травмах, после хирургических вмешательств, низкая чувствительность в ранние (< 6 часов) или поздние (> 36 часов) сроки от развития симптомов острого ИМ; низкая чувствительность при минимальном повреждении миокарда (положительный тест тропонина).

Клинические рекомендации: является стандартом в прошлом и в настоящее время; приемлем для большинства клинических ситуаций. Наибольшее значение имеет для диагностики реинфарктов.

Тропонины Т и I. Основная структурная сократительная единица миоцита — саркомер, который образуют упорядоченно расположенные толстые и тонкие волокна. Тонкие содержат волокна актина и тропонин-тропомиозиновый комплекс. Тропонино-вый регуляторный комплекс в поперечнополосатых мышцах состоит из трех полипептидов; при диагностике инфаркта миокарда определяют в крови содержание только тропонина Т и тропонина I (рис. 3).

T НI T Н C T н T

/

0 1

1 Тропомиозин

Актин

Рисунок 3

Для экстренной диагностики инфаркта миокарда на догоспитальном этапе наиболее подходит качественный иммунологический тест для определения содержания в крови специфического миокардиаль-ного белка тропонина Т. При инфаркте миокарда наблюдаются два пика повышения его концентрации в крови. Первый начинается через 2—3 ч, достигает максимума через 8—10 ч, второй начинается через трое суток. Нормализация концентрации тропонина Т в крови при ОИМ происходит через 10—14 суток. Чувствительность теста через 3 ч — примерно 60 %, через 10 ч приближается к 100 %, специфичность близка к 100 %. С помощью этого метода удается диагностировать инфаркты миокарда с зубцом Q, а также он используется для дифференциальной диагностики инфаркта миокарда без зубца Q и острого коронарного синдрома без повреждения миокарда — нестабильной стенокардии.

Новой проблемой в диагностике поражения миокарда при острых коронарных синдромах стали ультрачувствительные тропонины. Благодаря применению новых подходов (рекомбинантные белки, нанотехнологии) нижний уровень определения кардиальных тропонинов снижен в 10—100 раз. Разработчики таких тестов называют их или ультрачувствительными (ultra sensitive), или высокочувствительными (highly sensitive). Что «чувствуют» ультрачувствительные тесты? Молекулы тропонинов, «вытекающие» из нормального миокарда? Повреждения кардиомиоцитов, связанные только с ишемией? Или начало мионекроза?

р

Повышенный ультрачувствительный тропо-нин — показатель ишемии? Повышение уровня hs-cTnl > 1,3 пг/мл — это независимый предиктор ишемии.

У 195 лиц с подозрением на ИБС вызывали экспериментальную ишемию, которую контролировали с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Уровни hs-TnT определяли перед стрессом, затем через 18 мин, через 4 и 24 ч. Показано, что повышение hs-TnT — это скорее следствие необратимой смерти миоцитов, нежели результат обратимой миокардиальной ишемии, наступающей после физических упражнений или после фармакологического воздействия.

Среди 50 больных с установленным ИМ без подъема ST-сегмента и с отрицательными результатами стандартных cTnI-тестов 86 и 100 % лиц имели положительный us-cTnI-тест в 0 и 2 ч после начала болевого синдрома соответственно. У лиц без ОКС и без ИМ результаты обоих тестов были отрицательными. Таким образом, us-cTnI обнаруживает повреждения миокарда у большинства пациентов, у которых, согласно текущей классификации, диагностируется нефротический синдром (НС). Это, по мнению авторов, свидетельствует о том, что ишемическая загру-динная боль без повреждения миокарда — событие довольно редкое. Более чувствительный cTn-тест повысит количество положительных результатов и позволит раннюю диагностику кардиальных нарушений, хотя и будет выявлять патологии, не связанные с ОКС. Применение ультрачувствительных тестов на тропонины повышает количество как истиннополо-жительных, так и ложноположительных результатов при диагностике ОИМ.

Повышенный ультрачувствительный тропонин — маркер мионекроза? Для подтверждения или исключения ОИМ следует проводить серийное определение ultra cTnl, при этом его повышение на 46 % или снижение на 32 % является основанием для интерпретации результатов.

Рекомендации для использования

биохимических маркеров

для диагностики инфаркта миокарда

Класс I

1. Биомаркеры некроза миокарда должны быть измерены всем больным, госпитализированным с симптомами острого коронарного синдрома (уровень обоснованности C).

2. Клинические признаки (история заболевания, данные осмотра) и ЭКГ должны быть использованы вместе с биомаркерами в диагностическом обследовании при подозрении на ИМ (уровень обоснованности C).

3. Сердечный тропонин является предпочтительным маркером в диагностике ИМ. Измерение массы МБ-КФК является приемлемой альтернативой, если тропонин недоступен (уровень обоснованности A).

4. Кровь для анализа должна браться при поступлении и серийно в последующее время в зависи-

мости от клинической ситуации. Для большинства больных — при поступлении и 6—9 часов спустя (уровень обоснованности C).

5. При наличии клинической картины, свидетельствующей в пользу острого коронарного синдрома, полученные в дальнейшем результаты считаются диагностическими в отношении некроза, сопровождающего ИМ, если (уровень обоснованности C):

а) максимальная концентрация сердечного тро-понина превышает 99-й перцентиль значения в эталонной контрольной группе хотя бы однократно в течение 24 часов после клинического события (наблюдение повышения и снижения уровня полезно при установлении времени возникновения повреждения);

б) максимальная концентрация МБ-КФК — 99-й перцентиль значения в эталонной контрольной группе, адаптированной по полу больных, в двух последовательно взятых образцах (значение МБ-КФК должно повышаться и снижаться).

Класс IIb

1. У больных, госпитализированных в первые 6 часов после начала симптомов, в добавление к сердечному тропонину может быть рассмотрено использование раннего маркера некроза миокарда. Миоглобин является наиболее изученным маркером из применяющихся с этой целью (уровень обоснованности B).

2. Раннее выявление инфаркта миокарда с помощью частого взятия крови для определения маркеров некроза может быть приемлемо, если связано с лечебной стратегией (уровень обоснованности C).

Класс III

1. Общая КФК, аспатратаминотрансфераза (АсАТ), дигидроксибутиратдегидрогеназа и/или лактатдегидрогеназа не должны применяться как биомаркеры при диагностике ИМ (уровень обоснованности C).

2. У больных с диагностическими изменениями ЭКГ (например, с подъемами сегмента ST) принятие решения о диагнозе и лечении не должно откладываться из-за ожидания результатов определения биомаркеров (уровень обоснованности C).

Однако уже в настоящее время существуют и даже активно используются новые биомаркеры поражения миокарда, для некоторых даже созданы экспресс-диагностические полоски. Новые маркеры в своем большинстве являются специфичными и быстро проявляющимися маркерами поражения кардиомиоцитов: MLC-I — легкая цепь миозина I (myosin light chain I), DNAsel — дезоксирибонукле-аза-l, S100A1 — кардиальный сенсорный белок, зависимый от кальция (cardiac-specific Ca2+-sensor protein), H-FABP — кардиальный белок, связывающий свободные жирные кислоты (heart-type fatty-acid binding protein), GP-BB — гликогенфосфорилаза BB, карбоангидраза III.

Научный обзор

МЕДИЦИНА

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ

Новые биомаркеры: диагностика повреждения миокарда

Кардиальная форма белка, связывающего жирные кислоты. В последнее время внимание исследователей обращено на кардиальную форму белка, связывающего жирные кислоты (БСЖК). Впервые предложение использовать БСЖК в качестве раннего маркера ИМ было высказано J. Glatz в 1988 г. БСЖК по последовательности аминокислот идентичен БСЖК, содержащемуся в поперечнополосатой мышечной ткани, однако представлен в скелетной мускулатуре в минимальном количестве. Максимальное количество БСЖК находится в миокарде — 0,5 мг/г ткани. Специфичность БСЖК не абсолютна, небольшое его количество имеется и вне миокарда, в частности в скелетной мускулатуре, а особенно в диафрагме. БСЖК содержится также в тканях аорты, и можно предположить, что при расслаивающей аневризме аорты содержание его в крови повышается. В крови здоровых людей циркулирует небольшое количество БСЖК; у женщин уровень БСЖК статистически значимо ниже, чем у мужчин (0,7 против 1,2 мкг/л), что, по-видимому, связано с различием в мышечной массе. Кинетика содержания БСЖК в крови больных ИМ сходна с кинетикой миоглобина. Его содержание при ИМ повышается в течение первых

........МБ-КФК

20 -Миоглобин

f<r-\ ---Белок,связывающииЖК ! \\ ----ГликогенфосфорилазаВВ ч

15 /\ь / / / \

10 \\

А \ / V \ ..........

5  \\ \  \\ \ \\ *

0 •*

10 20 30 40

Рисунок 4

Головки миозина

Легкий Тяжелый

меромиозин меромиозин

3 ч после появления симптомов и возвращается к нормальному значению через 12—14 часов. Несмотря на то что уровень БСЖК в миокарде меньше, чем миоглобина (0,5 против 2,5 мг/кг), минимальная определяемая концентрация БСЖК в 15 раз ниже, чем миоглобина (2 против 32 мкг/л). Этим обусловлена большая чувствительность БСЖК по сравнению с миоглобином при выявлении некроза миокарда. По данным F. Ghani и соавт., чувствительность БСЖК в диагностике ИМ составила 39 %, специфичность — 95 %, при этом чувствительность миоглобина не превышала 28 %. Однако БСЖК еще недостаточно изучен в отдельных клинических ситуациях.

Ca^-АТФаза саркоплазматического ретикулума. В 2009 г. L. Ciobanu создана тест-система ELISA для определения Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума (СР) в качестве маркера ОИМ. При исследовании с использованием новой диагностической системы 56 больных с ОИМ, подтвержденным повышением тропонина I и МБ-КФК, повышение уровня Са2+-АТФазы СР было выявлено у всех пациентов. Увеличение концентрации этого маркера начиналось примерно через 4—6 ч после появления симптомов, а нормализация происходила в течение 6 суток. Титр Са2+-АТФазы СР коррелировал с массой пораженного миокарда, степенью подъема

Рисунок 5

S1

Рисунок 6

р

сегмента ST и наличием у больного факторов риска сердечно-сосудистого осложнения.

Легкие цепи миозина. Миозин является частью сар-комера — основной составляющей контрактильного аппарата скелетной и сердечной мышцы. Молекула миозина гетерополимерна и состоит из 2 тяжелых и 2 легких цепей (рис. 6). Существуют 2 типа легких цепей миозина (ЛЦМ): ЛЦМ-1 (молекулярная масса 27 кДа) и ЛЦМ-2 (молекулярная масса 20 кДа).

Физиологическая роль ЛЦМ состоит в осуществлении взаимодействия между актином и миозином. ЛЦМ-1 появляется в крови через 3—6 ч после развития приступа болей, его высокие концентрации сохраняются в течение 4 дней, а повышенный уровень ЛЦМ-1 отмечается до 10—14 дней. Тяжесть клинических проявлений, прогноз заболевания и размер зоны инфаркта коррелируют с уровнем ЛЦМ-1 в крови. Изменение концентрации ЛЦМ-1 также коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности и позволяет выделять группу риска среди больных с НС.

Карбоангидраза III. Растворимый белок в больших количествах определяется только в скелетной мускулатуре (мышечные волокна I типа), в небольшом количестве — в гладкой мускулатуре и мио-эпителиальных клетках. Повышение уровня кар-боангидразы III отмечается при нейромышечных заболеваниях и после значительной физической нагрузки. Уровень карбоангидразы III в плазме тесно коррелирует с выбросом миоглобина из скелетных мышц, а благодаря тому, что концентрация карбо-ангидразы III не отражает повреждения миокарда, отношение миоглобин/карбоангидраза III может использоваться для разграничения причин повышения уровня миоглобина в крови.

Рисунок 7

Гликогенфосфорилаза ВВ. Гликогенфосфорилаза катализирует расщепление гликогена в саркоплаз-матической сети. Она представляет собой димерный фермент с молекулярной массой 18,8 кДа (рис. 7).

Существуют 3 изомера гликогенфосфорилазы: ВВ, содержащийся в мозге и сердце, ММ — в скелетной мускулатуре, LL — в печени. В результате метаболизма гликогена в ишемизированной ткани гликогенфосфорилаза ВВ переходит из саркоплазма-тической сети в цитоплазму, а затем в кровь через поврежденную клеточную мембрану. Повышение концентрации гликогенфосфорилазы ВВ наблюдается через 2—4 ч после повреждения миокарда, а возвращение к норме — спустя 36 ч. В исследовании J. Mair (1998 г.) продемонстрирована высокая информативность этого маркера в диагностике повреждений миокарда после операций реваскуляризации миокарда. Ограничением использования гликогенфосфори-лазы ВВ в клинической практике является отсутствие коммерческих наборов для ее определения.

Стратификация риска и выбор оптимальной тактики лечения

При стратификации риска осложнений у больных с ОКС наиболее часто используются маркеры поражения миокарда — тропонины, сердечной недостаточности — proBNP и показатели системного воспалительного процесса, наиболее адекватным и чувствительным является С-реактивный белок (ЦРБ) и его высокочувствительный компонент.

Эффективность в стратификации риска больных с ОКС по маркеру поражения миокарда была доказана во множестве исследований. Наиболее доказанным и подтверждающим свою прогностическую значимость является тест тропонина (рис. 8).

Следующим биомаркером, также эффективно предсказывающим осложненное течение ОКС, является один из лучших показателей активности воспалительного процесса в организме — ЦРБ. С-реактивный белок (англ. C-reactive protein — CRP) — белок плазмы крови, относящийся к группе белков острой фазы, концентрация которых повышается при воспалении. Играет защитную роль, связывая бактериальный полисахарид Streptococcus pneumoniae. С-реактивный белок используется в клинической диагностике наряду со скоростью

40 30 20 О 10 0

34 %

30 %

CD

Тропонин + ш Тропонин -

22 %

23 %

12 %

11 %

12 %

2 %

Hamm

4 % 4 %

19 %

19 %

FRISC TRIM Pettijohn

1 %

Hamm

6 %

0 %

6 %

Hamm Polanczyk Galvanni

Рисунок 8. Тропонины как маркеры риска у больных с ОКС

Гликогенфосфорилаза В неакт.

АТФ

у \/ Киназа

ФП-фосфатаза (ГР) [ 1 фосфорилазы

А К акт.

H2O V a P У АДФ

Гликогенфосфорилаза А акт.

оседания эритроцитов (СОЭ) как индикатор воспаления.

Предсказательную точность данного биомаркера показали во множестве исследований. Нашим исследованием была показана предсказательная точность в зависимости от выраженности повышения показателя ЦРБ. Разделяя уровни повышения ЦРБ на тертили, было показано достоверное влияние не только повышения ЦРБ на прогноз течения ОКС.

Многомаркерный подход к стратификации риска

Наиболее качественным и точным в определении вероятности развития осложнений при ОКС был многомаркерный анализ. При сопоставлении нескольких маркеров, показывающих различные процессы в организме, был достигнут наиболее точный прогноз течения болезни и ее осложнений. Комбинация маркера поражения кардиомиоцитов — тро-понина, показателя системного воспалительного процесса — ЦРБ и показателя наличия и выраженности сердечной недостаточности — мозгового на-трийуретического пептида (МНП, или BNP) оказалась наиболее точным предсказателем осложнений течения ОКС. В исследованиях OPUS-TIMI 16 и TACTICS-TIMI 18 у больных с ОКС регистрировали повышение уровня трех диагностических биомаркеров: тропонина I, ЦРБ и МНП. По данным исследований, при повышении только одного биомаркера

Рисунок9

30-дневная летальность повышалась в два раза, если же все три биомаркера были повышены, то риск развития смерти в течение месяца после развития ОКС вырастал в 6 или до 13 раз. Результат исследований показал высокую прогностическую ценность многомаркерного подхода в стратификации риска неблагоприятного течения при ОКС (рис. 11).

В других исследованиях оценивалось большое количество биомаркеров. У 664 пациентов, поступивших в отделения неотложной терапии с ОКС, была проведена оценка прогностической значимости следующих маркеров: сТпТ, И-РЛБР (БСЖК), гликогенфосфорилазы ВВ, КТ-ргоБКР, фибриногена и Б-димера, И8СРР, МПО (миелопероксида-за), ММП-9 (матриксная металлопротеиназа-9), РЛРР-Л, или ПБАБ-А (плазменный белок А, ассоциированный с беременностью), 8СБ40Ь (растворимый фрагмент мембранного гликопротеина СБ40Ь). По данным исследования, наилучшей прогностической способностью обладала панель сТпТ, БСЖК и ОТ-ргоБОТ.

NT-proBNP, ЛП-ФЛА, холин в цельной крови. Еще в одном исследовании наблюдали 432 пациента, также поступивших в отделение неотложной терапии с ОКС. Оценивали прогностическую значимость сТп1, наилучшей прогностической способностью обладала панель сТпТ, БСЖК и КТ-ргоБКР, И8СРР, РЮР, или ПлФР (плацентарный фактор роста), ЛП-ФЛА2 (липопротеин-ассоциированная фосфо-липаза А2).

D-димер, холин в цельной крови, холин в плазме. Наилучшая комбинация: КТ-ргоБКР, холин в цельной крови и ЛП-ФЛА2.

Стратификация рисков при острой сердечной недостаточности

Цистатин С, сTnT, NT-proBNP. Эффективно предсказывают риск неблагоприятных исходов при острой сердечной недостаточности. 138 пациентов.

100

80

60

40

Смерть/нефатальный ИМ/НС

%, без событий

- V^s^

. Р = 0,013

Р = 0,006

t, месяцы

12

100

80

60

40

Смерть/нефатальный ИМ

%, без событий

Р = 0,034 Р = 0,034

t, месяцы

12

Уровень ЦРБ:

— Подгруппа 1А (47 чел.) — от 2,08 до 7,8 мг/л

— Подгруппа1Б(47чел.) — от8,00до15,1 мг/л Подгруппа 1В (47 чел.) — от 15,20 до71,0 мг/л

Рисунок 10. Результаты отдаленного наблюдения больных с различным исходным уровнем ЦРБ

р

Стратификация рисков при острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности

BNP, cTnI, hs-CRP. 577 пациентов. Чем выше уровни указанных маркеров, тем выше риск 30-дневной летальности.

Плазменные уровни B-типа натрийуретическо-го пептида для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью использовались в ряде рандомизированных контролируемых исследований. Тем не менее преимущества этого лечения были неопределенными. Поэтому был проведен ме-таанализ, изучающий общий эффект влияния изменения BNP под действием лекарственной терапии на сердечно-сосудистые события у пациентов с хронической СН.

Результаты восьми рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством 1726 пациентов и средней продолжительностью 16 месяцев были включены в метаанализ. Отмечен более низкий риск смертности от всех причин (относительный риск (ОР) 0,76; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,63—0,91; P = 0,003) в группе терапии под контролем BNP по сравнению с основной группой. В подгруппе пациентов моложе 75 лет смертность от всех причин была также значительно ниже в группе BNP (ОР 0,52; 95% ДИ 0,33-0,82; P = 0,005). Однако не было сокращения смертности у пациентов 75 лет

или старше (ОР 0,94; 95% ДИ 0,71-1,25; Р = 0,70). Риск госпитализации от всех причин и выживание без каких-либо госпитализаций незначительно отличаются между группами (ОР 0,82; 95% ДИ 0,641,05; Р = 0,12 и ОР 1,07; 95% ДИ 0,85-1,34; P = 0,58 соответственно). Дополнительный процент пациентов, достигших целевых доз ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента и Р-блокатора в ходе этих исследований, составил в среднем 21 и 22 % в группе BNP и 11,7 и 12,5 % в основной группе соответственно.

Выводы свидетельствуют, что терапия, осуществляемая под контролем В-типа натрийуретического пептида, снижает смертность от всех причин у пациентов с хронической СН по сравнению с обычным лечением, особенно у пациентов моложе 75 лет (рис. 12).

Тромбоэмболия легочной артерии

У большинства больных с венозным тромбозом наблюдается эндогенный фибринолиз, который вызывает разрушение определенного количества фибрина с образованием продукта распада перекрестно связанного фибрина — D-димера.

Увеличение концентрации D-димера более 500 мкг/л свидетельствует о спонтанной активации фибринолитической системы крови в ответ на массивное тромбообразование в бассейне венозной системы. Этот показатель характеризуется высо-

THI, ЦРБ, МНП

0

1,8

1

3,5 1

Количество биомаркеров выше нормы OPUS-TIMI 16

14 12 10 8 6 4 2 0

0

2,1

1

5,7 1

13

Количество биомаркеров выше нормы TACTICS-TIMI 18

Общие данные

Субанализ больных с коррекцией терапии

35 30 25 20 15 10 5 0

57/171 33,3 %

46/174 26,5 %

p = 0,196

Контроль терапии Клинический контроль NT-proBNP терапии

35

30

п 25

1-

О 20

1-

<х 0) 15

?

О 10

5

0

57/171 33,3 %

11/101 10,9 % p < 0,001

Контроль терапии Клинический контроль NT-proBNP терапии

Рисунок 12. Мониторинг терапии под контролем BNP и N-proBNP (PRIMA Study; АСС Congress Orlando

March 29th 2009)

6

1

1

Рисунок 11. Многомаркерный подход: 3 маркера — влияние на 30-дневную летальность (Sabatine //

Circulation. — 2002)

«

Научный обзор

МЕДИЦИНА

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ

Рисунок 13. Алгоритм диагностики и лечения гемодинамически стабильных пациентов с подозрением на ТЭЛА

кой чувствительностью (95—96 %) и отрицательной предсказательной ценностью (95—99 %), однако низкой специфичностью (около 40—50 %).

В настоящее время D-димер является основополагающим биомаркером и включен во все схемы дифференциальной диагностики тромбоэмболии легочной артерии (рис. 13). D-димер применяется при диагностике ТЭЛА мелких ветвей и реже — субмассивной эмболии. Однако там, где недоступно проведение компьютерной томографии, определение D-димера может использоваться для исключения ТЭЛА, так как отрицательный тест категорически исключает развитие ТЭЛА, а позитивный предполагает дальнейшее обследование пациента с подозрением на ТЭЛА, потому что повышение его уровня может наблюдаться и при других тромботи-ческих состояниях (сепсис, острый инфаркт миокарда, злокачественные новообразования, воспаление, после оперативных вмешательств и др.).

При обследовании больных ТЭЛА с целью выявления группы высокого риска необходимо определять уровни тропонина (Тп) или белка, связывающего жирные кислоты, и мозгового натрийуретического пептида (BNP). Вследствие ишемии миокарда ПЖ в крови определяется повышение уровней Тп1 и TnT, которые являются чувствительными маркерами необратимо поврежденных кардиомиоцитов. Повышение уровня Тп тесно коррелирует с выраженностью дисфункции ПЖ, увеличением летальности, осложнений и рецидивов ТЭЛА. Другим важным маркером неблагоприятного прогноза является мозговой натрийуретический пептид (BNP). В ответ на перерастяжение кардиомиоцитов ПЖ, вследствие его перегрузки и дилатации, уже через несколько часов в миокарде ПЖ начинает вырабатываться про-гормон BNP (proBNP), который индуцирует появление биологически активного BNP и конечной части proBNP (NT-proBNP). Повышение в крови уровня этих биомаркеров является предиктором дисфункции ПЖ, развития правожелудочковой недостаточности и увеличения летальности.

Таким образом, достаточно ярко видны необходимость и распространенность применения биомаркеров различных патологических процессов, происходящих в организме при кардиологических заболеваниях. Мы видим, насколько велик вклад исследования биомаркеров в диагностику и стратификацию риска развития осложнений у наших пациентов, что ведет к коррекции терапии, применению более агрессивных методов лечения. Биомаркеры в кардиологии играют огромную роль в определении как тактики, так и стратегии лечения данного конкретного больного. Правильное использование биомаркеров в медицине не только спасает врача от ошибок в диагностике какого-либо заболевания, но и ведет к правильному отношению к отдельно взятому больному для правильного выбора групп препаратов, необходимых пациенту, предотвращения осложнений заболевания и достаточно агрессивного лечения, чтобы не навредить, а помочь больному.

Список литературы

1. Beuerle J.R., Azzazy H.M., Styba G. et al. Characteristics of myoglobin, carbonic anhydrase III and the myoglobin/carbonic anhydrase IIIratio in trauma, exercise, and myocardial infarction patients// Clin. Chim. Acta. — 2000. — 294, 1. — 115-28.

2. Ciobanu L. Ca2+-ATPaza — un marker biologic in dia-gnosticul infarctului miocardic acut: Autoreferat al tez,ei de doctor in medicina // Chi^na. — 2009. — 22.

3. Ghani F., Wu A.H., Graff L. et al. Role of heart-type fatty acidbinding protein in early detection of acute myocardial infarction // Clin. Chem. — 2000. — 46, 5. — 718-19.

4. Glatz J.F., van Bilsen M., Paulussen R.J. et al. Release of fatty acidbinding protein from isolated rat heart subjected to ischemia and reperfusion or to the calcium paradox // Biochem. Bio-phys. Acta. — 1988. — 961. — 1. — 148-52.

5. Hillis G.S., Taggart P., Wardlaw D. et al. The relative utility of cardiac troponin I, creatine kinase-MBmass, and myosin light chain-1 in the long-term risk stratification of patients with chest pain // Clin. Cardiol. — 2003. — 26. — 3. — 147-52.

6. Ibanez, J.I., Sobrado R., Rivero M. et al. Use of troponin-I, CPKMB and myoglobin in the diagnosis of myocardial infarct and

р

processes of muscular necrosis of non-cardiac origin // An. Sist. Sanit. Navar. — 2001. — 24, 1. — 15-3.

7. Kaptein W, Cheng S., Glatt J. et al. Early detection of acute myocardial infarction with the new marker fatty acid-binding protein: kinetic release and diagnostic value // Eur. Heart. J. — 2000. — 21, Suppl. 524.

8. Katus H.A., Diederich K.W., Mehmel H.C. et al. Acute myocardial infarct: myosin-light-chain liberation and ventricular function//Klin. Wochenschr. — 1988. — 66, 17. — 784-89.

9. Krause E.G., Rabitzsch G., Noll F. et al. Glycogen phos-phorylase isoenzyme BB in diagnosis of myocardial ischaemic injury and infarction //Mol. Cell. Biochem. — 1996. — 160-61. — 289-95.

10. Lassen D., Lucke C., Kveder M. et al. Three-dimensional structure of bovine heart fatty-acid-binding protein with bound palmitic acid, determined by multidimensional NMR spectrosco-py//Eur. J. Biochem. — 1995. — 230. — 1. — 266-80.

11. Mair J. Glycogen phosphorylase isoenzyme BB to diagnose ischaemic myocardial damage // Clin. Chim. Acta. — 1998. — 272, 1. — 79-86.

12. Morrow D.A., Cannon C.P., Jessa R.L. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes // Clin. Chem. — 2007. — 53, 4. — 552-74.

13. Pelsers M.M., Chapelle J.P., Knapen M. et al. Influence of age and sex and day-to-day and within-day biological variation on plasma concentrations of fatty acid-binding protein and myoglobin in healthy subjects// Clin. Chem. — 1999. — 45, 3. — 441-43.

14. Plebani M., Zaninotto M. Diagnostic strategies using myoglobin measurement in myocardial infarction // Clin. Chim. Acta. — 1998. — 272. — 69-77.

15. Rabitzsch G., Mair J., Lechleitner P. et al. Immunoenzy-mometric assay of human glycogen phosphorylase isoenzyme BB in diagnosis of ischemic myocardial injury //Clin. Chem. — 1995. — 41, 7. — 966-978.

16. Santos E.S., Pereira M.P., Minuzzo L. et al. Electrical cardioversion and myocardial injury: evaluation by new cardiac injury markers // Arq. Bras. Cardiol. — 2006. — 86, 3. — 191-97.

17. Tanasijevic J.M. Non-invasive assessment of coronary artery patency after thrombolysis using serum myoglobin measurements // Prilozi. — 2007. — 28, 1. — 5-1.

18. Van Nieuwenhoven F.A., Kleine A.H., Wodzig W.H. et al. Discrimination between myocardial and skeletal muscle injury by assessment of the plasma ratio of myoglobin over fatty acid-binding protein // Circulation. — 1995. — 92, 10. — 2848-854.

19. Van Nieuwenhoven F.A., Verstijnen C.P., Abumrad N.A. et al. Putative membrane fatty acid translocase and cytoplasmic fatty acidbinding protein are co-expressed in rat heart and skeletal muscles//Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — 207, 2. — 747-52.

20. Casals G., Filella X., Bedini J.L. et al. Evaluation of a new ultrasensitive assay for cardiac troponin I// Clin. Biochem. — 2007. — 40(18). — 1406-13.

21. Kavsak P.A., MacRae A.R., Yerna M.J. et al. Analytic and clinical utility of a next-generation, highly sensitive cardiac troponin I assay for early detection of myocardial injury // Clin. Chem. — 2009. — 55(3). — 573-7.

22. Van de Kerkhof D., Peters B., Scharnhorst V. Performance of the Advia Centaur second-generation troponin assay TnI-Ultra compared with the first-generation cTnI assay // Ann. Clin. Biochem. — 2008. — 45(Pt 3). — 316-7.

23. Melanson S.E., Morrow D.A., Jarolim P. Earlier detection of myocardial injury in a preliminary evaluation using a new troponin I assay with improved sensitivity // Am. J. Clin. Pathol. — Aug 2007. — 128(2). — 282-6.

24. Kurz K., Giannitsis E., Zehelein J. et al. Highly sensitive cardiac troponin T values remain constant after brief exercise- or pharmacologic-induced reversible myocardial ischemia // Clin. Chem. — 2008. — 54(7). — 1234-8.

25. Wilson S.R., Sabatine M.S., Sloan S. et al. Novel Nanoparticle Cardiac Troponin I Assay Detects Myocardial Injury in Most Patients with Unstable Angina: Observations from the PROTECT-TIMI 30 Trial // Circulation. — 2008. — 118. — S 636-S637.

26. Melanson S.E., Conrad M.J., Mosammaparast N. et al. Implementation of a highly sensitive cardiac troponin I assay: test volumes, positivity rates and interpretation of results // Clin. Chim. Acta. — 2008. — 395(1-2). — 57-61.

27. Apple F.S., Smith S.W., Pearce L.A. et al. Use of the Centaur TnI-Ultra assay for detection of myocardial infarction and adverse events in patients presenting with symptoms suggestive of acute coronary syndrome // Clin. Chem. — 2008. — 54(4). — 723-8.

28. Apple F.S., Smith S.W., Pearce L.A. et al. Use of the bioMrnieux VIDAS troponin I ultra assay for the diagnosis of myocardial infarction and detection of adverse events in patients presenting with symptoms suggestive of acute coronary syndrome // Clin. Chim. Acta. — 2008. — 390(1-2). — 72-5.

29. Mingels A., Jacobs L., Michielsen E. et al. Referencepopu-lation and marathon runner sera assessed by highly sensitive cardiac troponin T and commercial cardiac troponin Tand I assays// Clin. Chem. — 2009. — 55(1). — 101-8.

30. McCann C.J., Glover B.M., Menown I.B. et al. Prognostic value of a multimarker approach for patients presenting to hospital with acute chest pain // Am. J. Cardiol. — 2009. — 103(1). — 22-8.

31. Moeckel M., Danne O., Muller R. et al. Development of an optimized multimarker strategy for early risk assessment of patients with acute coronary syndromes // Clin. Chim. Acta. — 2008. — 393(2). — 103-109.

32. Manzano-Fern6ndez S., Boronat-Garcia M., Albaladejo-Otyn M.D. et al. Complementary prognostic value of cystatin C, N-terminal pro-B-type natriuretic Peptide and cardiac troponin T in patients with acute heart failure // Am. J. Cardiol. — 2009. — 103(12). — 1753-9.

33. Porapakkham P., MD; Porapakkham P., MD; Zimmet H., MD; Billah B., MD; Crum H., MD. B-Type Natriuretic Peptide-Guided Heart Failure//Arch. Intern. Med. — 2010. — 170(6). — 507-514.

34. Troughton R.W., Frampton C.M. and Nicholls M.G. Use of a single target level of BNP or NT-proBNP, perhaps adjusted for clinical covariates such as age, appears to offer the best opportunity for the biomarker-guided strategy to alter management // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — 56. — 20902100.

35. Zairis M.N., Tsiaousis G.Z, Georgilas A.T. et al. Multi-marker strategy for the prediction of 31 days cardiac death in patients with acutely decompensated chronic heart failure // Int. J. Cardiol. — 2009.

36. Le Gal G., Righini M., Roy P.-M. et al. Value of D-Dimer Testing for the Exclusion of Pulmonary Embolism in Patients With Previous Venous Thromboembolism //Arch. Intern. Med. — Jan. 23, 2006. — 166. — 176-180.

Получено 17.09.11