Современная гормонотерапия рака эндометрия89 Федина Е.В. Исследование системы гемостаза для решения проблемы выбора тактики ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде

СОВРЕМЕННАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих, Г.И. Михайлюк

СПбМАПО МЗ РФ,

НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

Гормонотерапия диссеминированного и рецидивного рака эндометрия

Гормональная терапия прогестинами основывается на их физиологическом ингибировании эндометриальной стимуляции, индуцированной эстрогенами. Роль прогестинов в лечении метастатического рака эндометрия впервые была продемонстрирована Kelley и Baker (1961). В этом сообщении 21 пациентка получала 17 альфа-гидрокскипрогестерона кап-ронат в дозе от 150 до 1000 мг в нед, объективный эффект был достигнут у 6 (29 %) с хорошей толерантностью. Reifenstein (1974) проанализировал сообщения 113 исследователей о 992 пациентках, лечившихся данным препаратом, и отметил, что эффект лечения не регистрировался до 7 нед, а наибольший - был после 12 нед приема препарата. Общий ответ на терапию был также не выше 30 %.

Несомненно, эффект прогестинотерапии определяется рецепторным статусом опухоли. По данным Creasman et al. (1985), высокодифференцированные опухоли в 70 % экспрессируют эстроген- и прогестероновые рецепторы, умереннодифференцированные - в 55 %, низкодифференцированные -в 41 %. В GOG-исследовании 40 % пациенток с позитивным эстроген/прогестероновым статусом отреагировали на прогестинотерапию и только 12 % - с прогестероннегативными опухолями. Соответственно, 40 % больных с высокодифференцированными опухолями были чувствительны к прогестинотерапии и только 2,4 % - с низкой дифференцировкой, по результатам работы Podratz et al. (1985).

Другими факторами, помимо дифференциров-ки и рецепторного статуса опухоли, предсказывающими эффект прогестинотерапии, являются длительный интервал между первичным лечением и прогес-тинотерапией (более 36 мес) и минимальные размеры опухолевого очага (менее 10 см3) (Piver et al.,1980; Podratz et al., 1985). Возраст, число и место метастазов, а также их локализация в зоне предыдущего облучения не имеют существенного прогностическо-

го значения (Lentz, 1994). Эскалация дозы прогести-нов не способствовует улучшению результатов про-гестинотерапии (Thigpen et al., 1999; Lentz et al., 1996).

Базируясь на успешном применении антиэстрогенов в лечении рака молочной железы, тамоксифен широко изучался при распространенном раке эндометрия. Общий ответ при использовании 20-40 мг тамоксифена ежедневно у пациенток, ранее не получавших прогестины, составляет 21-22 % (Moore et al., 1991; Edmonson et al., 1986), тогда как среди больных, ранее получавших прогестины, не наблюдается эффекта от тамоксифена (Slavik et al., 1984). Результаты последнего исследования (Thigpen et al., 2001) определили эффективность тамоксифена в 10 % (4 % полных и 6 % частичных ремиссий) из 68 больных распространенным и рецидивирующим раком эндометрия, ранее не получавших прогестинотерапию. Клинические исследования не продемонстрировали преимуществ комбинации тамоксифена с прогестина-ми в постоянном или последовательном режимах по сравнению с прогестинотерапией в монорежиме (Kline et al., 1987; Pandya et al., 1989; и др.).

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) широко используются при таких гормонозависимых опухолях, как рак предстательной и молочной желез. Действительно, в клиническом испытании II фазы лейпрорелина ацетата и гозерелина ежемесячно у 8 из 32 (25 %) пациенток с рецидивом рака тела матки были достигнуты полные или частичные ремиссии с медианой продолжительности до 20 мес (Gallagher et al., 1996). Однако результаты последующих двух исследований менее оптимистичны (Covens et al., 1997; Lhomme et al., 1999). Ни у одной из 30 пациенток с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия не зарегистрирована ремиссия.

Таким образом, объективный ответ на гормонотерапию у больных диссеминированным или рецидивирующим раком эндометрия составляет око-

ло 25 % со средней продолжительностью ремиссии до 9 мес. В клинической практике предпочтение должно быть отдано прогестинам, особенно когда опухоль хорошо дифференцирована и экспрессирует прогестероновые рецепторы. Оптимальным режимом является ежедневный пероральный прием 200-400 мг медроксипрогестерона ацетата (Проверад) или 160 мг мегестрола ацетата (Мегейсд). Эффект прогестинотерапии начинает реализовываться не ранее 8-12 нед приема препарата.

Гормонотерапия рака эндометрия I-II стадий

В течение двух десятилетий прогестины широко использовались в адъювантной терапии рака эндометрия после хирургического лечения с/без радиотерапии. Первые неконтролируемые исследования позволили предположить, что назначение прогестинов снижает риск рецидивов у больных с I или II стадиями заболевания. Для подтверждения этих данных было предпринято несколько рандомизированных исследований. В первом многоцентровом американском исследовании (Lewis et al., 1974) 285 больных раком эндометрия I стадии после хирургического лечения получали 500-1000 мг медроксипрогестерона ацетата в/м еженедельно в течение 14 нед, другие 287 - плацебо. К концу 4-го года наблюдения частота рецидивов была в обеих группах около 9 %, а риск смерти - 1,6 в группе больных, получавших гормонотерапию. В английском исследовании (MacDonald et al., 1988) 429 пациенток с I , II, III стадиями после комбинированного лечения были рандомизированы на получающих в течение 5 лет орально 100 мг медроксипрогес-терона ацетата после предварительного 5-дневного в/м введения 1000 мг гидроксипрогестерона капро-ната и одного года приема по 300 мг ежедневно и наблюдающихся без гормонотерапии. Окончательно в исследование была включена 281 пациентка. Пятилетняя выживаемость в обеих группах составила 76 % с риском смерти - 1,06: ассоциированным с раком эндометрия - 1,26, с интеркуррентными заболеваниями - 0,77. В итальянском исследовании (Depalo et al., 1993) также изучалась адъювантная терапия медрок-сипрогестерона ацетатом в дозе 100 мг ежедневно в течение 1 года у больных с I стадией заболевания. Риск смерти в гормональной группе составил 1,17, при этом ассоциированный с раком эндометрия -

1,5, а с интеркуррентными заболеваниями - 1,6. Наиболее неблагоприятный эффект адъювантной проге-стинотерапии был выявлен в небольшом рандомизированном американском исследовании (Malkasian et al., 1978), в котором 18 больных раком эндометрия I стадии получали медроксипрогестерона ацетат в/м 500 мг еженедельно в течение 14 нед после предварительно 1000 мг в/м после операции, контрольную группу составили 17 больных. Общий риск смерти в гормональной группе был 2,1, ассоциированный с опухолью эндометрия - 2,0, с интеркуррентными заболеваниями - 2,0. Только в одном польском исследовании (Urbanski et al., 1993) был выявлен положительный эффект адъювантной гормонотерапии гидро-ксипрогестерона капронатом по 500 мг дважды в нед в течение одного года. Общий риск смерти был 0,07. Однако данное исследование подвергается наибольшей критике в мета-анализе рандомизированных исследований Martin-Hirsch et al. (2001) из-за его гетерогенности, с включением больных с более благоприятными прогностическими факторами в группу адъювантной гормонотерапии. Наиболее крупным рандомизированным исследованием была работа из Норвегии (Vergote et al., 1989), включавшая 553 больных с адъювантной гормонотерапией гидроксипро-гестерона капронатом 1000 мг 5 дней после операции, далее дважды в нед в течение 1 года и 531 пациентку в контрольной группе. Общий риск смерти составил 1,19, ассоциированный с раком эндометрия -0,93, а с интеркуррентными заболеваниями - 1,6. По мнению Vergote et al. (1989), адъювантная гормонотерапия нецелесообразна, особенно для больных раком эндометрия с низким риском рецидива, и, кроме того, опасна из-за серьезных побочных осложнений.

Возможно, адъювантная гормонотерапия показана больным раком эндометрия с высоким риском рецидива? На данный вопрос должно было ответить международное рандомизированное исследование COSA-NZ-UK группы, которое было опубликовано в 1998 г. (COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups, 1998). Одна тысяча двенадцать больных с высоким риском эндометриального рака (низкая дифференци-ровка эндометриоидного рака, серозно-папиллярный, светлоклеточный, аденосквамозный рак, любой гистотип опухоли с инвазией в миометрий более 1/3 или с вовлечением шейки /придатков матки) были рандомизированы на получение медроксипрогестерона

ацетата 200 мг/день в течение трех лет или без гормонотерапии. К окончанию исследования, хотя и было выявлено снижение рецидивов в группе с адъювантной гормонотерапией, но не было отмечено существенных различий в выживаемости больных в обеих группах. Объяснением этого, возможно, является то, что 64 из 107 больных с рецидивами в контрольной группе в дальнейшем получали медроксипрогесте-рона ацетат, медиана выживаемости этих больных была 10 мес по сравнению с 4 мес у не получавших гормоны. Общий риск смерти в гормональной группе составил 0,9. Интересным явился тот факт, что гормональный рецепторный статус не влиял на прогноз. По заключению COSA-NZ-UK объединенной группы, выявленное незначительное увеличение выживаемости не является основанием для применения адъювантной гормонотерапии медроксипрогестеро-на ацетата с данной дозировкой и длительностью даже у пациенток с высоким риском эндометриального рака. На основании метаанализа всех рандомизированных исследований, опубликованных с 1966 до 2000 г. (Martin-Hirsch et al. 2001), можно прийти к заключению о нецелесообразности адъювантной прогестинотерапии у больных раком эндометрия: из-за ее низкой эффективности и неблагоприятных побочных проявлений (относительный риск смерти - 1,05, ассоциированный с раком эндометрия - 0,88, с интеркуррентными заболеваниями -1,33). Подтверждением данного заключения являются и результаты многоцентрового немецкого рандомизированного исследования (von Minckwitz et al., 2002), в котором З88 больных были рандомизированы на адъювантную гормонотерапию медроксипро-гестерона ацетатом (п=1ЗЗ) или тамоксифеном (n=122) в течение 2 лет и только наблюдение (п=1З4). После мониторинга в течение в среднем 56 мес не было выявлено различий по показателям безрецидив-ного периода и общей выживаемости в трех группах, с большими побочными проявлениями у получавших медроксипрогестерона ацетат по сравнению с тамоксифеном.

Гормонотерапия молодых больных раком эндометрия

В 1999 г. в журнале Cancer была опубликована статья Y. Kim et al. о результатах лечения рака эндометрия только прогестинами у 7 молодых пациенток

с высокодифференцированным раком эндометрия в клинике Лос-Анжелесского университета. Из 7 больных в возрасте от 19 до 41 года, получавших по 160 мг мегестрола ацетата ежедневно в течение З мес, только у 4 был получен первичный ответ, у двух из которых в дальнейшим был рецидив через 7 и 46 мес. Одна из них повторно получала прогестины, другая - была оперирована, как и все пациентки, не чувствительные к гормонотерапию. Ни у одной из двух пациенток, получавших только консервативное лечение, не было беременностей. В данной статье был проведен реанализ всех сообщений, опубликованных к тому времени о прогестинотерапии молодых больных раком эндометрия. Из 14 больных в возрасте от 15 до З5 лет, получавших прогестины в различных режимах, первичный эффект был отмечен у 9, у одной из которых на 2-м году наблюдения был выявлен рецидив, а через 27 мес после операции -региональные метастазы. У трех пациенток после успешного лечения родились 6 здоровых детей, из них у одной - тройня после экстракорпорального оплодотворения. Таким образом, у 1З из 21 (62 %) был первичный ответ на прогестинотерапию. Среди З2 больных раком эндометрия, получавших лечение гидроксипрогестерона капронатом в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, первичный ответ был достигнут у 24 больных (75 %), у 7 в дальнейшем развился рецидив: у З - в первые 5 лет, а у 4 - после 5 лет. При неэффективности первичного лечения и рецидивах больные (17) были оперированы, одна из них в дальнейшем погибла от прогрессирования заболевания, а у одной затем был выявлен рак толстой кишки. Из 15 пациенток после успешного консервативного лечения было 8 беременностей, четверо из которых завершились родами (Бохман Я.В. с соавт., 1992). В настоящее время благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям возможно достичь больших успехов в восстановлении фертильности, что продемонстрировано в нескольких сообщениях, когда сразу после успешного лечения медроксипрогестерона ацетатом в высоких дозах (400-600 мг ежедневно в течение З мес) было осуществлено экстракорпоральное оплодотворение, и в двух случаях были тройни (Jobo et al., 2000; Ogawa et al., 2001; Gotlieb et al., 2003). Однако столь оптимистичные результаты несколько омрачаются двумя сообщениями о рецидивах сразу после родов (Mitsumoto et al., 2000; Pinto et al., 2001).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о возможном успешном лечении про-гестинами молодых больных высокодифференцированным раком эндометрия с восстановлением фертильности и репродукции. Однако такого рода терапия таит в себе и риск, так как возможны ранние и поздние рецидивы с дальнейшим метастази-рованием при опухоли, которая на первоначальном этапе могла быть оперирована с благоприятным исходом заболевания.

Заместительная гормонотерапия в реабилитации

Большинство больных раком эндометрия - женщины старше 50-60 лет, однако 25 % больных находятся в пременопаузальном возрасте, а 5 % - моложе 40 лет. Выполнение операции в объеме пангистерэктомии (удаление матки с придатками) ± радиотерапии гарантирует высокие показатели общей выживаемости (выше 85 %). Такого рода лечение у пациенток пременопаузального возраста может быть причиной их инвалидизации из-за возникающих явлений хирургической менопаузы.

В гинекологической практике в настоящее время широко используется заместительная эстрогенная терапия пациенткам с хирургической менопаузой. Цель такого рода терапии - ликвидировать явления постовариэктомического синдрома (гипоэстроге-нии), а именно его ранних (психоэмоциональных и вазомоторных симптомов), средневременных (дерма-тоурологических) и поздних (остеопороза) симптомов. Число работ по применению ЗГТ пациенткам после лечения рака эндометрия невелико, что объясняется опасениями увеличения риска рецидивов заболевания на основании сведений о роли экзогенных и эндогенных эстрогенов в канцерогенезе рака эндометрия. Во всех имеющихся исследованиях (СгеаБшап й а1., 1986; Ьее й а1., 1990; 8ипапо й а1., 2000) не было отмечено увеличения риска рецидивов в гормональной группе, и даже число рецидивов и смертей было ниже. Возможно, это связано с некоторой селекцией более прогностически благоприятных клинических случаев для заместительной гормонотерапии. Наши данные при обследовании 66 больных пременопаузального возраста (средний возраст - 47 лет), получавших хирургическое лечение по поводу рака тела матки I

стадии в Ленинградском областном онкологическом диспансере, также выявили у 6 % из них симптомы хирургической менопаузы тяжелой степени, у 35 % - умеренной, у 59 % - слабой степени. Назначение эстроген/гестагенной терапии (Инди-винад, Климодиенд, Ливиалд) уже после 6 мес привело к снижению модифицированного менопаузального индекса на 70 %, что в первую очередь выражалось в улучшении психоэмоционального состояния пациенток и уменьшении вазомоторных проявлений.

Несомненно, для объективных выводов о возможности применения заместительной эстрогенной терапии молодым пациенткам после хирургического лечения рака эндометрия необходимы международные рандомизированные исследования с использованием двойного слепого метода, которые осуществляются в настоящее время. Основной целью американского исследования (GOG) является оценка относительного риска рецидива и смертности при ЗГТ у пациенток после лечения рака эндометрия, европейского (EORTC GCG) - оценка качества жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. и др. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб.: Гиппократ, 1992. 157 с.

2. COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups Adjuvant medroxyprogesterone acetate in high-risk endometrial cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 1998. Vol. 8. P. 387-391.

3. Covens A., Thomas G., Shaw P., et al. A phase II study of leuprolide in advanced/recurrent endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 64. P. 126-129.

4. Creasman W.T., Henderson D., Hinshaw W., Clarke-Pearson D.L. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer // Obstet. Gynecol. 1986. Vol. 67. P. 326-330.

5. Creasman W.T., Soper J.T., McCarty K.S. Jr. et al. Influence of cytoplasmic steroid receptor content on prognosis of early stage endometrial carcinoma // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. Vol. 151. P. 922.

6. De Palo G., Mangioni C., Periti P., et al. Treatment of FIGO (1971) stage I endometrial carcinoma with intensive surgery, radiotherapy and hormonotherapy according to pathological prognostic groups. Long-term results of a randomised multicentre study // Eur. Cancer. 1993. № 29A. Р. 1133-1140.

7. Edmonson J.H., Krook J.E., Hilton J.F., et al. Ineffectiveness of tamoxifen in advanced endometrial carcinoma after failure of progestin treatment // Cancer Treat. Rep. 1986. Vol. 70. P. 1019.

8. Gallagher C.J., Oram D.H., Jeyarajah A.R, et al. Gonadotrophin-releasing hormone analogue (GnRH) treatment for recurrent progestagenresistant endometrial cancer // Br. J. Cancer.

1996. Vol. 74. P. 16.

9. Gotlieb W.H., Beiner M.E., Shalmon B. et al. Outcome

of fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 102, № 4. P. 718-725.

10. Jobo T., Imai M., Kenmochi M., Kurato H. Successful conservative treatment of endometrial carcinoma permitting subsequent pregnancy: report of two cases // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000. Vol. 21, № 2. P. 119-122.

11. Kelley R.M., Baker W.H. Progestational agents in the treatment of carcinoma of the endometrium // N. Engl. J. Med. 1961. Vol. 264. P. 216.

12. Kim Y.B., Holschneider C.H., Ghosh K. et a.l Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women // Cancer. 1997. Vol. 79, № 2. P. 320-326.

13. Kline R.C., Freedman R.S., Jones LA., Atkinson E.N. Treatment of recurrent or metastatic poorly differ entailed adenocarcinoma of the endometrium with tamoxifen and medroxyprogesterone acetate // Cancer Treat. Rep. 1987. Vol. 71. P. 327-328.

14. Lee R.B., Burke T.W., Park R.C. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 1990. Vol. 36. P. 189-191.

15. Lentz S.A., Brady M.F., Major F.J. et al. High-dose megestrol acetate in advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. 1996. Vol.14. P 357.

16. Lentz S.S. Advanced and recurrent endometrial carcinoma: hormonal therapy // Semin. Oncol. 1994. Vol. 21. P. 100-106.

17. Lewis G.C. Jr., Slack N.H., Mortel R., Bross I.D. Adjuvant progestogen therapy in primary definitive treatment of endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 1974. Vol. 2. P. 368-376.

18. Lhomme C., Vennin P., Callet N. et al. A multicenter phase II study with triptorelin (sustained releaseLHRH agonist) in advanced or recurrent endometrial carcinoma: a French anticancer federation study // Gynecol. Oncol. 1999. Vol. 75. P. 187-193.

19. Macdonald R.R., Thorogood J.,Mason M.K. A randomized trial of progestogens in the primary treatment of endometrial carcinoma // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1988. Vol. 95. P. 166-174.

20. Malkasian G.D. Jr., Decker D.G. Adjuvant progester one therapy for stage I endometrial carcinoma // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1978. Vol. 16. P 48-49.

21. Markman M., Kennedy A., Webster K. et al. Leuprolide in the treatment of endometrial cancer. [Letter] // Gynecol. Oncol.

1997. Vol. 66. P. 542.

22. Martin-Hirsch P.L., Jarvis G., Kitchener H., LilfordR. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane Review) // In The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2001.

23. McDonnell D.P., Clemm D.L., Hermann T. et al. Analysis of estrogen receptor function in vitro reveals three distinct classes of antiestrogens // Med. Endocrinol. 1995. Vol. 9.

P. 659.

24. Mitsushita J., Toki T, Kato K., Konishi I. Endometrial carcinoma remaining after term pregnancy following conservative

25. Moore T.D., Phillips P.H., Nerenstone S.R., Cheson B.D. Systemic treatment of advanced and recurrent endometrial carcinoma: current status and future directions // J. Clin. Oncol. 1991. Vol. 9. P. 1071.

26. Ogawa S., Koike T., Shibahara et al. Assisted reproductive technologies in conjunction with conservatively treated endometrial adenocarcinoma. A case report // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. Vol. 51, № 3. P. 214-216.

27.Pandya K.J., Yeap B.Y., Davis T.E. Phase II study of megestrol and mwgestrol+tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. Abstract // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1989. Vo. 30. A. 1037.

28. Pinto A.B., Gopal M., Herzog TJ. et al. Successful in vitro fertilization pregnancy after conservative management of endometrial cancer // Fertil. Steril. 2001. Vol. 76, № 4. P 826-829.

29. Piver M.S., Barlow J.J., Lurain J.R., Blumenson L.E. Medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera) vs. hydroxyp-rogesterone caproate (Delalutin) in women with metastatic endometrial adenocarcinoma // Cancer. 1980. Vol. 45. P. 268272.

30. Podratz K.G., O’Brien P.C., Malkasian G.D. Jr. et al. Effects of progestational agents in treatment of endometrial carcinoma // Obstet. Gynecol. 1985. Vol. 66. P. 106-110.

31. Reifenstein E.C. Jr. The treatment of advanced endometrial cancer with hydroxyprogesterone caproate. [Review]// Gynecol. Oncol. 1974. Vol. 2. P. 377.

32. Slavik M., Petty W.M., Blessing J.A. et al. Phase II clinical study of tamoxifen in advanced endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study // Cancer Treat. Rep. 1984. Vol. 68. P. 809.

33. Suriano KA., McHale M., McLaren C.E.et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study // Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 97. P 555-60.

34. Thigpen T, Grady M.F., Homesley H.D. et al. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / / Clin. Oncol. 2001. Vol. 15. P. 364-367.

35. Thigpen J.T., Brady M.F., Alvarez R.D. et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose - response study by the Gynecologic Oncology Group // Clin. Oncol. 1999. Vol.17. P. 1736-1744.

36. Vergote I., Kjorstad K., Abeler V, Kolstad P. A randomized trial of adjuvant progestagen in early endometrial cancer // Cancer. 1989. Vol. 64. P. 1011-1016.

37. Von Minckwitz G., Loibl S., Brunnet K. Adjuvant endocrine treatment with medroxyprogesterone acetate or tamoxifen in stage I and II endometrial cancer- a multicentre, open, controlled, prospectively randomized trial // Eur. J. Cancer. 2002. Vol. 38, №17. P. 2265-2267.