СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ В КОРЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА СЕНСОМОТОРНЫХ ЗОН, ОТВЕТСТВЕННЫХ ЗА ЛОКОМОЦИЮ
METHOD OF IDENTIFYING RESPONSIBLE FOR LOCOMOTION SENSOMOTOR ZONES IN CEREBRAL CORTEX

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для оценки состояния зон активации сенсомоторной системы при двигательной реабилитации у пациентов с перенесенным нарушением мозгового кровотока с целью коррекции реабилитационных мероприятий.
Одно из важнейших мест в системе реабилитационного лечения занимают методы, позволяющие, с одной стороны, обеспечивать мобильность пациентов независимо от степени обездвиженности, с другой, активизировать афферентные потоки в центральную нервную систему (ЦНС). Исследования последних десятилетий показали, что структурной составляющей восстановления при поражениях ЦНС является пластичность головного мозга. Анатомической основой пластичности является реорганизация кортикальных отделов, увеличение эффективности функционирования сохранившихся структур и активное использование альтернативных восходящих путей, например интенсификация афферентной информации, поступающей в ЦНС. Однако использование методов сенсорной коррекции в отрыве от функционального состояния больного может приводить к формированию патологических симптомов, таких как спастичность, повышенная рефлекторная активность и т.д. Именно поэтому приоритетной задачей является изучение возможности выявления в коре головного мозга сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию, с целью адекватного управления нейропластическими процессами и регуляции двигательной активности у больных, перенесших инсульт.
В последние годы все чаще для изучения нейропластических процессов, происходящих в головном мозге, применяется методика BOLD-контрастной функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), в основе которой лежит визуализация изменений гемодинамики в отдельных участках головного мозга в ответ на их активацию, приводящую к повышению соотношения окси-дезоксигемоглобина с последующим повышением гомогенности магнитного поля и усилением интенсивности сигнала на серии Т2* изображений. Особый интерес и в то же время особую сложность представляет собой изучение процессов локомоции,  таких как ходьба, у различных групп пациентов. Разработанные фМРТ парадигмы представлены в виде либо воображаемого движения (ходьбы), либо с использованием различных устройств, имитирующих ходьбу. И те и другие имеют определенные ограничения: первый вариант парадигмы с воображаемым движением довольно сложен для воспроизведения не только больными, но и здоровыми испытуемыми, требует определенных навыков и тренировки; второй вариант - отсутствие устройств, которые можно было бы использовать в условиях сильного магнитного поля без выраженных артефактов.
Существует оригинальная сенсомоторная фМРТ-парадигма, имитирующая опорную нагрузку при ходьбе в условиях обследования на магнитно-резонансном томографе, что позволяет получить визуализационные данные функциональной организации сенсомоторных систем, ответственных за локомоцию как в норме, так и у больных с постинсультными гемипарезами (Патент на изобретение №2428931 от 20.09.2011). Однако при ее использовании с целью оценки в динамике эффективности проводимого лечения (реабилитации) для восстановления ходьбы активируются различные зоны коры головного мозга, участвующие в осуществлении этого сложного локомоторного акта, и поэтому трудно дать оценку развития нейропластических процессов в конкретной сенсомоторной зоне.
В последние годы для оценки реорганизации корковых представительств моторных зон, помимо фМРТ, используется навигационная транскраниальная магнитная стимуляция (нТМС) NBS eXimia Nexstim (Neuvonen Т, Niskanen Е, Hannula Н, Kumpula Н, Ruohonen J, Laine J, et al. Functional MRI agrees with navigated transcranial magnetic stimulation in primary motor cortex localization. In: Congress of Neurological Surgeons. 2009. New Orleans, 24-9), при которой можно локализовать область стимуляции с помощью наложения электродов на соответствующие участки коры головного мозга, ответственные за локомоцию, используя МРТ-изображения головного мозга пациента. Однако необходимо отметить, что у различных людей, особенно у пациентов, перенесших инсульт, зоны стимуляции двигательной активации различные и их выбор не всегда соответствует локализации сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию в каждом конкретном случае. В связи с этим точно повторить поле стимуляции, а также получить сравнительную информацию о глубине стимуляции и «дозе» стимула у конкретного пациента в динамике невозможно.
2
Помимо стандартных МРТ исследований, для определения зоны стимуляции при нТМС используют зоны активации отдельных участков головного мозга, выявляемые во время фМРТ. При этом в исследовании Sack et al. (Alexander Т. Sack, Roi Cohen Kadosh, Teresa Schuhmann, Michelle Moerel, Vincent Walsh and Rainer Goebel. Optimizing Functional Accuracy of TMS in Cognitive Studies: A Comparison of Methods. J Cogn Neurosci. 2009 Feb;21(2):207-21.) показано, что в определенных случаях (в зависимости от цели и задачи исследования) навигация по данным фМРТ может быть более эффективной, чем по данным стандартных МРТ. Сенсомоторные зоны, ответственные за локомоцию, не изучались.
Имеются лишь отдельные исследования, в которых применяют фМРТ с последующей нТМС для уточнения локализации отдельных мозговых функций (Neuvonen Т et al. (2009) (Neuvonen Т, Niskanen Е, Hannula Н, Kumpula H, Ruohonen J, Laine J, et al. Functional MRI agrees with navigated transcranial magnetic stimulation in primary motor cortex localization. In: Congress of Neurological Surgeons. 2009. New Orleans, 24-9). Авторы используют «активную» парадигму при проведении фМРТ - произвольное движение пальца руки в рамке и затем уточняют локализацию моторного представительства мышц указательного пальца руки с помощью нТМС. Парадигма имеет ограничения применения у больных с центральными и периферическими парезами, у которых невозможно произвольное движение пальцев руки из-за их пареза, и не обладает точностью локализации адекватных зон управления области моторного представительства мышц в коре головного мозга. Данный источник использован нами в качестве ближайшего аналога.
Нами предлагается принципиально новый подход выявления сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию, сочетающий в себе метод фМРТ с использованием сенсомоторной пассивной парадигмы, имитирующей ходьбу (аппарат «Корвит» - Патент на изобретение №2428931 от 20.09.2011), и нТМС.
Техническим результатом данного способа является повышение точности выявления зон моторного представительства в коре головного мозга мышц, участвующих в ходьбе, за счет навигации зон стимуляции по предварительно проведенной фМРТ с оригинальной сенсомоторной пассивной парадигмой, имитирующей опорную нагрузку при ходьбе (аппарат «Корвит»), с целью выявления в коре головного мозга сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию, и построения индивидуальной карты моторного представительства мышц-мишеней в коре головного мозга.
Полученный технический результат достигается тем, что обследуемому для выявления в коре головного мозга сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию, проводят МРТ в режиме Tl MPR (Multiplanar reconstruction) и фМРТ с применением сенсомоторной пассивной парадигмы, имитирующей опорную нагрузку при ходьбе с помощью аппарата «КОРВИТ», и последующим проведением навигационной транскраниальной магнитной стимуляции (нТМС), при этом полученные данные МРТ в режиме Tl MPR и фМРТ загружают в систему NBS eXimia Nexstim и строят в этой системе индивидуальную трехмерную модель головного мозга обследуемого с нанесением на нее области активации, выявленной на фМРТ с помощью сенсомоторной пассивной парадигмы, и соотносят реальные анатомические образования головы с данными, полученными на МРТ в режиме Tl MPR, после чего накладывают электромиографические электроды системы eXimia Nexstim на исследуемые мышцы голени - m. gastrocnemius, m.soleus, m.tibialis anterior, участвующие в процессе ходьбы, и регистрируют вызванные моторные ответы путем проведения в зонах активации навигационной транскортикальной магнитной стимуляции - нТМС- с напряженностью магнитного поля в точке стимуляции 80-110 В/м, определяют вызванные моторные ответы на исследуемых мышцах голени амплитудой 100-500 мкВ в области активации, полученной на фМРТ, и выявляют из них точку с максимальной амплитудой вызванных моторных ответов в указанном интервале, характерной для обследуемого, в которой определяют пассивный моторный порог по минимальной интенсивности магнитной стимуляции, при которой более чем в половине повторных стимулов регистрируются вызванные моторные ответы с амплитудой более 50 мкВ, а локализацию сенсомоторных зон головного мозга, ответственных за локомоцию, картируют по интенсивности вызванных моторных ответов 110% от выбранного моторного порога для каждого конкретного пациента с построением индивидуальной карты моторных ответов на индивидуальной трехмерной модели головного мозга.
Способ осуществляется следующим образом.
Выполняют МРТ-исследование в стандартном режиме Т2 турбо-спин-эхо в аксиальной проекции для исключения патологических изменений вещества головного мозга; для получения анатомических данных выполняют исследование в режиме 3D-T1 градиентное эхо (T1-MPR) с получением набора из 176 сагиттальных срезов, покрывающих весь объем вещества мозга, последовательно получают 2 набора функциональных данных (для каждой из парадигм) в режиме Т2* - градиентное эхо в аксиальной проекции, время повторения (TR) - 3800 мс, время эхо (ТЕ) - 50 мс, угол наклона - 90 град., матрица - 64×64 мм, толщина среза - 3,0 мм, размер воксела - 3×3×3 мм, 36 срезов в серии). Каждый Т2* режим включал в себя 60 измерений всего объема вещества мозга. При проведении фМРТ используют оригинальную сенсомоторную фМРТ-парадигму - аппарат «Корвит», разработанный совместно с сотрудниками ГНЦ РФ ИМБП РАН и ООО «ЦАМ» (патент на изобретение №2428931 от 20.09.2011). Имитатор «Корвит» позволяет воспроизводить физиологические режимы реакции опоры, возникающие в процессе локомоции, и состоит из блока управления, блока питания, МРТ-совместимых воздуховодов, ортезов со встроенными в стельки пневмокамерами, закрепляющихся на ступнях обследуемого. Работа аппарата осуществляется по принципу создания пневмомеханического давления на соответствующие опорные зоны стопы с помощью пневмокамер, работающих в режимах реальных локомоций. В течение одной сессии было заранее прорепетировано до начала исследования и непосредственно в комнате сканирования. Парадигма имеет блоковый дизайн, состоящий из 6 чередующихся блоков периода активации и периода покоя продолжительностью по 38 с каждый. Задание начинают с периода покоя, во время которого любая стимуляция отсутствует, затем следует период активации - стимуляции опорных зон стопы в режиме имитации медленной ходьбы с давлением на стопы 40 кПА (килопаскали) и частотой 75 шагов/мин. Во время каждого блока получают 10 серий изображений головного мозга. Общая продолжительность каждой парадигмы составляет 3 мин 53 с, в течение которых получают 60 серий изображений головного мозга.
коррект
Оценку полученных данных проводят при помощи пакета для статистической обработки SPM5 (Welcome Trust Centre of Neuroimaging, London, UK) отдельно для каждой парадигмы на этапе препроцессинга. Все объемы функциональных данных выравнивают относительно первого для коррекции движения испытуемого, после чего средний функциональный файл линейно корегистрируется с соответствующим анатомическим файлом с последующей пространственной нормализацией первого (3×3×3 мм) и второго (1×1×1 мм) относительно стандартного пространства координат Монреальского Неврологического Института - Montreal Neurological Institute (MNI). Непосредственно перед статистическим анализом преобразованные функциональные данные размываются при помощи Гауссовой функции с размером кернеля 10×10×10 мм для увеличения соотношения сигнал-шум (за счет ослабления высокочастотного шума) и компенсации вариабельности строения извилин между субъектами. Статистические параметрические карты генерируют на основании повоксельного сравнения при помощи общей линейной модели (general linear model). Для снижения артефактов от движения обследуемого параметры ригидной трансформации при выравнивании вводят в качестве регрессоров при статистической обработке первого уровня (для каждого испытуемого). При групповом анализе применяют модель со случайными уровнями факторов (random effects model) с установленным порогом статистической значимости р<0,001 (без коррекции) для выявления значимых зон активации. В результатах выявляют только зоны активации (кластеры) с р <0,05 на кластерном уровне. Далее осуществляют загрузку данных МРТ и фМРТ в систему навигационной транскраниальной магнитной стимуляции (нТМС) eXimia Nexstim и строят в этой системе индивидуальную трехмерную модель головного мозга обследуемого с нанесением на нее области активации, выявленной на фМРТ с помощью сенсомоторной пассивной парадигмы, и соотносят реальные анатомические образования головы с данными, полученными на МРТ в режиме Tl MPR. В состав системы eXimia Nexstim входит: транскраниальный магнитный стимулятор; электромиограф для регистрации вызванных моторных ответов на магнитный стимул на мышцах голени; навигационная система для локализации магнитного поля на МРТ пациента. Стимуляцию производят 8-образной двухимпульсной катушкой BiPulse Nexstim. Длительность магнитного импульса 280 мкс, максимальная напряженность магнитного поля 199 В/м. Далее производят картирование моторного представительства мышц, участвующих в ходьбе, в коре головного мозга с интенсивностью 110% от выбранного моторного порога на индивидуальной трехмерной модели головного мозга обследуемого, получая тем самым индивидуальную карту моторного представительства мышц-мишеней, ответственных за локомоцию, в коре головного мозга конкретного обследуемого.
В исследовании участвовали 4 здоровых добровольца в возрасте 24,4±2,2 года. От всех добровольцев было получено письменное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Выявление сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию, проводили по следующему алгоритму:
1. Проведение обследуемому МРТ в режимах Т2-ВИ для исключения патологических изменений вещества головного мозга, T1 MPR (Multiplanar reconstruction) и фМРТ с применением парадигмы, имитирующей опорную нагрузку при ходьбе (аппарат «КОРВИТ»), на магнитно-резонансном томографе 1,5 Т Siemens MAGNETOM Avanto.
2. Загрузка данных T1 MPR и фМРТ в систему NBS eXimia Nexstim; построение индивидуальной трехмерной модели головного мозга обследуемого с нанесением зон активации фМРТ.
3. Соотнесение реальных анатомических образований с данными, полученными на МРТ в режиме T1 MPR.
4. Наложение ЭМГ электродов на исследуемые мышцы голени - m.gastrocnemius, m.soleus, m.tibialis anterior согласно атласу Ливенсона и Синельникова.
5. Проведение предварительной магнитной стимуляции - нТМС - зоны активации коры головного мозга, полученной на фМРТ, с определением вызванных моторных ответов (ВМО), имеющих амплитуду 100-500 мкВ, при напряженности магнитного поля в точке стимуляции 80-110 В/м.
6. Определение точки на индивидуальной трехмерной реконструкции головного мозга с максимальной амплитудой ВМО.
7. Определение пассивного моторного порога в точке с максимальной амплитудой ВМО с использованием специального режима NBS eXimia Nexstim «Повтор стимула». Данный режим позволяет с точностью до 2 мм наносить стимул в выбранную точку. Моторным порогом называют минимальную интенсивность магнитной стимуляции (в %), при которой более чем в половине повторных стимулов регистрируется ВМО с амплитудой более 50 мкВ.
8. Картирование с помощью нТМС моторного представительства мышц на интенсивности 110% от выбранного моторного порога на индивидуальной трехмерной реконструкции головного мозга, создание индивидуальной карты представительства в коре головного мозга сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию.
Таким образом, при выполнении группой добровольцев разработанной нами парадигмы отмечается распространенная активация сенсомоторной коры, участвующей в осуществлении локомоции. С помощью нТМС у обследуемого локализуют участки активации головного мозга, ответственные за локомоцию.
В результате процедуры нТМС для каждого пациента строят индивидуальную карту моторного представительства мышц-мишеней (сенсомоторных зон), ответственных за локомоцию, на трехмерной реконструкции головного мозга. Выявлено, что зона активации по фМРТ совпадает с зоной активации нТМС, но имеет и некоторые различия. На Рис.1 показано сопоставление карты активации фМРТ и навигационной ТМС (индивидуальная карта) у здорового добровольца 25 лет (активные электроды на m. tibialis ant. dex et sin.). Пунктиром обведены зоны активации, полученные на фМРТ с использованием сенсомоторной парадигмы (аппарат «КОРВИТ»). Белыми точками показаны зоны с наличием ВМО, ответственными за локомоцию; серыми точками обозначены зоны, не ответственные за локомоцию. Особый интерес вызывает то, что в большинстве точек ВМО ответы вызываются сразу в 3х мышцах (82%). Латентные периоды ВМО m. gastrocnemius, m.soleus и m.tibialis anterior были близки по значению - 31,12±2,14 мс, 31,88±2,12 мс и 30,65±1,12 мс соответственно. Такой высокий процент свидетельствует, во-первых, о мозаичном расположении нейронов, иннервирующих обследуемые мышцы, а, во-вторых, отведение может использоваться только от одной мышцы, например m. tibialis anterior для картирования моторной зоны (Таблица 1).
Таблица 1
Амплитуды и латентности вызванных моторных ответов при проведении нТМС
M.gastrocnemius (Mean±St.Dev)
M.soleus (Mean±St.Dev)
М. tibialis anterior (Mean±St.Dev)
Амплитуда ВМО (мкВ)
174,33±137,58
188,84±141,46
234,12±155,14
Латентность (мс)
31,12±2,14
31,88±2,12
30,65±1,12
Таким образом было получено, что одновременное использование оригинальной пассивной парадигмы, имитирующей опорную нагрузку при ходьбе - аппарат «Корвит», фМРТ и навигационную ТМС, дает возможность точно локализовать в коре головного мозга сенсомоторную зону, ответственную за локомоцию. Построение и использование индивидуальной карты сенсомоторных зон, отвественных за локомоцию, у больных с последствиями ишемического инсульта дает возможность адресно проводить нТМС и получать достоверную информацию из одной и той же области о глубине стимуляции и «дозе» магнитного стимула для коррекции реабилитационных мероприятий в динамике в процессе восстановления у больных после нарушения мозгового кровообращения (НМК).
Пример
Больная М, 56 лет. Диагноз: Последствия острого нарушения мозгового кровообращения с развитием инфаркта в бассейне левой СМА от 18.03.2011.
В клинической картине: Центральный умеренный правосторонний гемипарез, центральный парез 8 и 12 пары черепно-мозговых нервов справа. Паретическая походка. Пациентке проводилась стандартная программа нейрореабилитации, включающая ЛФК, массаж, электростимуляцию нижних конечностей.
До и после реабилитационных мероприятий проводился полный комплекс обследований для выявления сенсомоторных зон, ответственных за локомоцию, и оценки динамики нейропластических процессов.
На Рис.2 представлена индивидуальная карта совмещения навигационной ТМС и фМРТ с использованием парадигмы имитатора опорной нагрузки «Корвит» до начала нейрореабилитационных мероприятий (Дата обследования: 15.11.2011). Как видно из иллюстрации, зона активации фМРТ (очерчена) недостаточно полно совпадает с областью моторного представительства ходьбы по данным навигационной ТМС (белые точки -  вызванный моторный ответ; серые - ответа нет). Наибольшее число ответов выявляются с непораженного правого полушария. До начала лечения зона нТМС превосходит зону активации по фМРТ.
На Рис.3 представлена индивидуальная карта совмещения навигационной ТМС и фМРТ с парадигмой имитатора опорной нагрузки «Корвит» после проведения нейрореабилитации. (Навигационная ТМС проведена для каждого полушария отдельно, зоны активации на фМРТ очерчены). Как видно из иллюстрации, изменения фМРТ и нТМС были различны. Значительно увеличилась и локализовалась зона активация по фМРТ в обоих полушариях мозга (пораженном и непораженном). При проведении навигационной ТМС число моторных ответов, вызываемых при стимуляции пораженного полушария, возросло, а при стимуляции здорового полушария несколько снизилось. Данный факт является хорошим прогностическим признаком восстановления и адекватной направленности нейропластических процессов.
Данный клинический пример иллюстрирует эффективность и необходимость совместного применения нТМС и МРТ в оценке развития нейропластических процессов. Функциональная МРТ, визуализируя увеличение кровотока, отражает, как правило, сам факт течения нейропластических процессов (увеличение зоны активации в обоих полушариях). Навигационная ТМС, напротив, отражает направленность этих процессов (латерализацию, повышение или снижение возбудимости, изменение характера меж- и внутриполушарных взаимодействий).
Таким образом, оценка динамики восстановления сложных локомоторных программ (например, ходьбы) после нарушений мозгового кровообращения не может быть полной при применении только одной методики (фМРТ или нТМС). Совмещение двух нейровизуализационных приемов позволяет детально мониторировать нейропластические процессы, адекватно управлять ими, а построение индивидуальной карты для конкретного пациента дает возможность подбирать необходимые нейрореабилитационные программы для восстановления двигательной активности.