ЛЕЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ И РАССТРОЙСТВ ПОБУЖДЕНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ7
TREATMENT OF ADDICTION AND IMPULSE-CONTROL DISORDERS USING PDE7 INHIBITORS

Заявление относительно списка последовательностей
Список последовательностей, представленный к этой заявке, представлен в текстовом формате взамен бумажной копии и, следовательно, включен в качестве ссылки в данное описание. Текстовый файл, содержащий список последовательностей, называется
NE_1_0172_SequenceListingFinal_ST25; и поступает через EFS-Web с подачей заявки.
I. Область техники
Это описание относится к профилактике и лечению наркомании и поведенческих зависимостей с применением ингибиторов фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами или агентами для лечения зависимостей.
II. Уровень техники
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет наркоманию как неоднократное потребление вещества, несмотря на понимание и испытание вредного действия. Наркомания является хроническим рецидивирующим заболеванием, характеризуемым потерей контроля над применением вещества, навязчивым поиском и тягой к веществу, применением, которое настойчиво продолжают, несмотря на негативные последствия, и физической и/или физиологической зависимостью от вещества. Наркомания обычно проходит стадии допустимости, синдрома отмены, навязчивого потребления наркотика, поиска наркотика, практической зависимости и рецидива. Злоупотребление и зависимость от наркотиков являются вопросами здравоохранения и оказывают значительное социальное и экономическое влияние как на зависимых, так и на общество тем, что играют основную роль в увеличении уровня преступности и распространении инфекционных заболеваний. Вещества, вызывающие зависимость, включают алкоголь, кофеин, никотин, каннабис (марихуану) и производные каннабиса, опиаты и другие морфиноподобные агонисты опиоида, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные средства, такие как бензодиазепины и барбитураты, и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и родственные амфетаминам средства, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин.
Алкоголь является одним из наиболее распространенных веществ, вызывающих зависимость на глобальном уровне. Кроме того, алкоголизм приводит к серьезным заболеваниям печени и сердечнососудистой системы и вызывает зависимость, приводящую к тяжелым умственным расстройствам, социальным проблемам и неблагоприятным последствиям, включая разрушение семей, трагические происшествия и снижение работоспособности. Согласно ВОЗ, потребление алкоголя является причиной 20-30% случаев рака пищевода и печени, цирроза печени, самоубийств, эпилепсии и дорожно-транспортных происшествий по всему миру. Глобально, алкогольная зависимость приводит к приблизительно 1,8 миллиона смертей в год. Навязчивое поведение в отношении потребления алкоголя является ключевым симптомом заболевания. В последние годы было изучено несколько подходов к тому, как помочь пациентам с алкоголизмом не только контролировать употребление алкоголя, но также стремление к алкоголю и рецидивы (Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); and O'Brien Science 278: 66-70 (1997)).
Лекарственные средства, такие как налтрексон, акампросат, ондансетрон, дисульфирам, гамма гидроксибутират (ГГБ) и топирамат тестировали на потенциальное терапевтическое действие на алкогольную зависимость, принадлежащую к нескольким классам (Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al., 1997). Было доказано, что некоторые из этих фармакотерапевтических средств, такие как налтрексон, акампросат и дисульфирам, могут применяться, и одобрены для лечения алкоголизма. Среди этих лекарственных средств, неселективный опиоидный антагонист налтрексон в настоящее время считается наилучшим фармакологическим выбором. Однако, несмотря на некоторые обещающие результаты, ни одно из этих лекарственных средств, включая налтрексон, не оказывает достаточно эффективного действия на алкоголизм, и прогноз остается плохим.
Никотин является одним из наиболее широко применяемых вызывающих зависимость веществ, и никотиновая зависимость является наиболее широко распространенной формой токсикомании. По оценкам ВОЗ в мире насчитывается 1,25 миллиарда курильщиков, что равно одной трети мирового населения в возрасте более 15 лет. Также по оценкам ВОЗ ежегодно 5 миллионов смертей являются прямым следствием табакокурения, что делает никотиновую зависимость наибольшей отдельной предотвращаемой причиной смерти по всему миру. В промышленно развитых странах, 70-90% случаев рака легких, 56-80% случаев хронического респираторного заболевания и 22% случаев сердечнососудистого заболевания приписывают никотиновой зависимости. Курение сигарет связывают с 430000 смертей ежегодно только в США, и, по оценкам, это стоит нации 80 миллиардов долларов ежегодно, выделяемых на здравоохранение. Применение табака является причиной одной трети всех случаев рака, включая рак легких, рта, глотки, гортани, пищевода, шеи, почек, уретры и мочевого пузыря. Общее количество смертей от рака в два раза больше среди курящих, по сравнению с некурящими. Курение также вызывает заболевания легких, такие как хронический бронхит и эмфизема; ухудшает симптомы астмы; и повышает риск заболевания сердца, включая удар, сердечный приступ, сосудистое заболевание и аневризму. Предположительно 20% смертей от болезни сердца вызвано курением. Беременные курящие женщины в большей степени рискуют, чем некурящие, преждевременными родами, спонтанным абортом и рождением детей с пониженной массой тела.
Применение никотина повышает уровни нейтротрансмиттера допамина, который активирует пути удовлетворенности для регулирования чувства удовольствия и для медиирования желания потреблять никотин. Симптомы, связанные с отменой никотина, включают тоску, раздражительность, гнев, враждебность, агрессию, утомление, депрессию и ухудшение познавательной способности, что приводит зависимого к необходимости получить еще дозу никотина. Факторы окружающей среды и психологический стресс являются дополнительными факторами, мотивирующими курильщика получить дозу никотина. Многократное получение никотина вызывает развитие устойчивости, требует увеличения дозы никотина для получения той же исходной стимуляции.
Большинство терапевтических подходов, разработанных для никотиновой зависимости, показывают только средний успех в профилактике рецидива, что приводит к большому количеству отказов в попытках бросить курить. Лечение включает применение продуктов, замещающих никотин, антидепрессантов, агентов против гиперчувствительности и поведенческую терапию.
По оценкам Национального института по проблемам злоупотребления наркотиками, 72 миллиона американцев, приблизительно треть населения, пробовали марихуану. Острые эффекты применения марихуаны включают проблемы с памятью и обучаемостью, искаженное восприятие, трудности в решении проблем, потерю координации и повышенное сердцебиение. Долговременная зависимость может вызвать те же проблемы с дыхательными путями, которые наблюдаются у курильщиков табака, такие как ежедневный кашель, образование мокроты, повышенный риск легочных инфекций, и повышенный риск развития рака головы, шеи и легких. Депрессия, тревога и проблемы с работой связаны с применением марихуаны. Длительное курение марихуаны может вызвать привыкание с обязательным потреблением, что мешает повседневной деятельности. Тоска и симптомы синдрома отмены, такие как раздражительность, повышенная агрессивность, бессонница и тревога мешают зависимым превратить употреблять марихуану. Не существует фармацевтических средств, доступных для лечения зависимости от марихуаны и рецидивов.
Согласно ВОЗ, приблизительно 13 миллионов людей страдают опиоидной зависимостью во всем мире, включая 9 миллионов героиновых наркоманов. Более 25% опиоидных наркоманов кончают жизнь самоубийством или умирают от инфекционных заболеваний, таких как ВИЧ и гепатит, в течение 10-20 лет после возникновения зависимости. Устойчивость и физическая зависимость может развиться в течение от двух до трех дней. Хотя зависимость и привыкание к опиоидным агентам являются известным явлением, новостью является ухудшение этой проблемы в последнее время (Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl 1: S4-7 (2006A) и Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)). Эпидемиологические обследования молодежи в Соединенных Штатах в 2003 показали, что опиоидные обезболивающие средства являются наиболее часто применяемыми запрещенными средствами среди учащихся средней школы (двенадцатиклассников), вторыми после марихуаны (Delva et al., Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)). Более того, последние несколько лет отмечено значительное увеличение применения опиоидных лекарственных средств в Соединенных Штатах и даже большее увеличение проблем, связанных с таким применением. Такой быстрый рост применения и проблем является особенно тревожным, так как он является прямым путем к опиоидной зависимости (Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942- 945 (2003)).
Согласно последним эпидемиологическим данным, 4,7% (т.е. 11,0 миллионов) населения Соединенных Штатов в возрасте двенадцати лет были зависимыми от опиоидных лекарственных средств в 2002, и 13,7% таких людей (т.е. 1,5 миллиона) отвечали критериям DSM-IV расстройства употребления опиоидов (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)). Согласно недавнему обзору Compton and Volkow, ежегодное количество случаев возникновения зависимости от опиоидных обезболивающих средств возросло с 628000 новичков в 1990 до 2,4 миллиона новичков в 2001 (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)). Одной из причин, способствующих разрастанию опиоидной зависимости, является повышенное применение обезболивающих средств на фоне медицинских предписаний. Кратковременное применение опиоидного лекарственного средства редко связывают с зависимостью. Наоборот, длительное лечение этими агентами связано с развитием зависимости у вплоть до 18% пациентов.
Целью лечения опиатной зависимости, а также других типов наркомании, является отмена использования опиоида при минимизации болезненных симптомов отмены и профилактика рецидивов. Существующее лечение включает замену вызывающего зависимость вещества заместителем агониста опиоидного рецептора или смешанного агониста/антагониста. Альтернативный подход включает применением антагониста опиоидного рецептора для блокирования эффекта агониста. Антагонисты не облегчают боль или другие симптомы отмены; скорее они могут ускорить вывод, и их терапевтическое применение связано с увеличившимся количеством случаев передозировки опиоидных агонистов и повышенной смертности. Применение агонистов с меньшим сродством к рецепторам дает менее тяжелые симптомы отмены, но оно может вызвать зависимость от заменяющего опиата. Также многие замещающие терапии занимают 3-6 месяцев, что дает возможность наркоманам прекратить лечение на середине пути.
Психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, временно вызывают эйфорию, повышенную активность и повышают физические возможности человека. Эти вещества сначала увеличивают передачу допамина, но длительное применение наркотика приводит к снижению активности допамина, что вызывает нарушение регулирования подкрепляющей системы мозга и дисфорию. По оценкам ВОЗ, 33 миллиона людей во всем мире зависимы от амфетаминов.
Хроническая кокаиновая зависимость приводит к гиперстимуляции, тахикардии, гипертонии, мидриазу, мышечным судорогам, бессоннице, крайней нервозности, галлюцинациям, паранойе, агрессивному поведению и депрессии. Передозировка кокаина может привести к тремору, конвульсиям, бреду и смерти от сердечной аритмии и сердечнососудистой недостаточности. Было показано, что деспирамин, амантадин и бромокриптин снижают симптомы кокаиновой отмены.
Симптомы амфетаминовой отмены включают изменение ЭКГ, утомление и психическую депрессию. В течение времени развивается устойчивость и может быть связана с тахикардией, слуховыми и визуальными галлюцинациями, бредом, тревогой, параноидальным психозом, истощением, спутанностью сознания, потерей памяти и затяжной депрессией с суицидальными тенденциями. Современное лечение амфетаминовой зависимости включает фенотиазины, галоперидол и хлорпромазин для галлюцинаций, но потенциальные побочные эффекты таких лекарственных средств включают постуральную гипотензию и тяжелые экстрапирамидные двигательные расстройства. Пациенты, зависимые от психостимуляторов, иногда проходят через психологическую отмену, а также физиологическую отмену, что повышает вероятность рецидива.
В последнее время лечение наркоманий сфокусировано на поведенческой терапии, но зависимость от многих из этих веществ, вызывающих сильную зависимость, трудно разорвать. В частности, зависимость от алкоголя, кокаина и героина считается хроническим, рецидивирующим заболеванием. Также часто встречается сопутствующая зависимость от множества вещества, таких как никотин, героин, кокаин и алкоголь.
Долговременная хроническая природа многих зависимостей и высокая степень рецидивов представляют серьезную проблему для лечения наркомании и алкоголизма, таким образом, что понимание нейробиологической основы рецидива становится центральным вопросом в исследовании наркомании. Эмоциональные факторы и факторы окружающей среды (обуславливающие стимулы) являются основными причинами рецидивов. Например, известно, что определенные стрессовые состояния, такие как потеря работы и экономические трудности, или стимулы, предшествующие присутствию алкоголя, ранее связываемые с его использованием, например, бутылка предпочитаемого вина и обстановка бара могут сильно способствовать рецидиву у освобожденных от зависимости бывших алкоголиков.
Растущее количество случаев ожирения в Соединенных Штатах, Европе и других вестернизированных обществах также является показателем преобладания пищевой зависимости. В отличие от нормального пищевого поведения, пищевая зависимость является неадаптивным поведением, заставляющим людей, которые едят из-за зависимости, а не из-за чувства голода, чувствовать себя хуже, а не лучше. Переедание у человека, страдающего пищевой зависимостью, также является устойчивым и привычным, регулярно поедается избыточное количество пищи и часто поедается избыточное количество нездоровой пищи. Пищевая зависимость приводит не только к ожирению, но, парадоксально, она может также привести к недостаточности питания. Существует несколько похожих черт между пищевой зависимостью и наркоманией, включая влияние на настроение, внешние ориентиры, вызывающие зависимое поведение, ожидания, сдержанность, амбивалентность и атрибуция.
Существуют два основных теоретических положения, объясняющих устойчивость зависимого поведения и восприимчивости к рецидиву, связанные с наркотической и алкогольной зависимостью, гомеостатическая гипотеза и гипотеза обусловливания.
Гомеостатическая гипотеза относит риск рецидива к нейроадаптивным изменениям и нарушению нейроэндокринного гомеостаза, который считается основой возникновения тревоги, дисгеруляции настроения и соматических симптомов, которые сопровождают острую отмену, и который может сохраняться в течение значительных периодов времени, которые называют фазой "затянувшейся отмены". Эта точка зрения поэтому подразумевает облегчение дискомфорта и отрицательное действие в качестве мотивационной базы для рецидива.
Гипотеза обусловливания основана на наблюдении, что рецидив часто связан с воздействием связанных с наркотиками окружающих стимулов. Эта точка зрения стоит на том, что определенные окружающие стимулы, которые ассоциируются с приносящим удовлетворение действием наркотика через классическое обусловливание, могут вызывать субъективные состояния, которые инициируют возобновление употребления наркотиков. Гомеостатические и обусловливающие гипотезы не являются взаимоисключающими. Фактически, гомеостатические и обусловливающие факторы могут оказывать совокупное воздействие в том, что попадание в связанную с наркотиками окружающую среду может повысить уязвимость к рецидиву, определяемую гомеостатическими нарушениями.
Вкратце, существует необходимость в данной области техники в новых способах лечения и профилактики зависимости и рецидивов приема агентов, вызывающих зависимость. Данное изобретение отвечает этим потребностям, предлагая способы и фармацевтические композиции, применяемые для лечения и профилактики зависимости и рецидивов.
III. Сущность изобретения
В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий определение зависимости у пациента или риска возникновения зависимости и введение ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), эффективного для лечения или профилактики зависимости у пациента.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от вызывающего зависимость агента. Примеры вызывающих зависимость агентов включают алкоголь, никотин, марихуану, производное марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил, кодеин, оксикодеин и героин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.
В одном аспекте изобретения, пациент зависим от аддиктивного или компульсивного поведения или страдает от расстройства побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или компульсивное поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и трудоголизм. В другом варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является пищевая зависимость. В другом варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, аддиктивным или компульсивным расстройством является синдром навязчивых состояний.
В одном аспекте изобретения, ФДЭ7 ингибирующие агенты для лечения зависимости выбирают из следующих описанных здесь: формула 1A, формула 1B, формула 29, формула 30, формула 31, формула 32, формула 33, формула 34, формула 35, формула 36, формула 37, формула 38, формула 39, формула 40, формула 41, формула 42, формула 43A, формула 43B, формула 44, формула 45, формула 46, формула 47, формула 48, формула 49, формула 50, формула 51, формула 52, формула 53, формула 54, формула 6A, формула 6B, формула 6C, формула 6D, формула 6E, формула 6F, формула 6G, формула 6H, формула 16A, соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение 4.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В одном аспекте изобретения, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 1 мкМ. В одном варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 100 нМ. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ1В активности в 5 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ10 активности в 5 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ3 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ3 и ФДЭ4 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ4 и ФДЭ8 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 агент имеет IC для ингибирования ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является селективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной десятой IC, которую агент имеет для ингибирования активности любого другого фермента ФДЭ от ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является селективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной пятнадцатой IC, которую агент имеет для ингибирования активности любого другого фермента ФДЭ от ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет молекулярную массу менее приблизительно 450 г/моль. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент способен преодолевать гематоэнцефалический барьер.
50
50
50
50
В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий определение зависимости у пациента или риска возникновения зависимости и введение химического соединения, которое ингибирует ФДЭ7 активность. Химическое соединение имеет следующие характеристики: (i) IC для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 1 мкМ; и (ii) IC для ингибирования ФДЭ3 в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В одном варианте, химическое соединение имеет IC для ингибирования ФДЭ7А и/или ФДЭ7В активности менее приблизительно 100 нМ. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ1В активности в 5 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ10 активности в 5 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ4 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ8 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 агент имеет IC для ингибирования ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 активности в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является селективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной десятой IC агента для ингибирования активности любого другого ФДЭ фермента от ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент является высокоселективным ФДЭ7 ингибитором, для которого наименьшая IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной пятнадцатой IC агента для ингибирования активности любого другого ФДЭ фермента от ФДЭ 1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет молекулярную массу менее приблизительно 450 г/моль. В другом варианте, ФДЭ7 ингибирующий агент способен преодолевать гематоэнцефалический барьер.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость. Примеры агентов, вызывающих зависимость, включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.
В одном аспекте изобретения, пациент, которого лечат ФДЭ7 ингибитором, зависит от аддиктивного или компульсивного поведения или страдает расстройством побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает первичным расстройством побуждений, т.е. расстройством побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или компульсивное поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующие: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и трудоголизм. В другом варианте, пациент страдает от пищевой зависимости. В другом варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с данным изобретением, имеет синдром навязчивых состояний.
В данном изобретении также представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий введение пациенту, имеющему зависимость, ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7) и дополнительного терапевтического агента, где каждый ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент участвует в эффективном лечении или профилактике зависимости. Дополнительные терапевтические агенты включают, например, опиоидные антагонисты, смешанные опиоидные частичные агонисты/антагонисты, антидепрессанты, противоэпилептические агенты, противорвотные средства, антагонисты рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективные антагонисты серотонина-3 (5-HT3), 5-HT2A/2C антагонисты, антагонист каннабиноидного-1 рецептора (КБ1) и агонисты рецептора допамина или другие допаминергические агенты.
Типовые опиоидные антагонисты включают налтрексон и налмефен. Типовые антидепрессанты включают флуоксетин, миртазапин и бупропион. Типовые противоэпилептические агенты включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является типовым антагонистом РФК-1 рецептора. Ондесетром является типовым селективным антагонистом серотонина-3 (5-HT3). Типовыми антагонистами каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора являются римонабант и танарабант. Бупренорфин является типовым смешанным опиоидным агонистом/антагонистом. Типовые опиоидные агонисты включают морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин.
Типовые допаминергические агенты включают, например, леводопа (также называемый "L-допа"), карбидопа и агонисты и предшественники рецептора допамина, такие как бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин, лизурид, ротиготин и квинаголид, а также фенолдопам, который является селективным к рецептору допамина D1. В одном аспекте, пациент зависим от агента, вызывающего зависимость, например, алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, опиоидного агониста, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, такой как налтрексон, или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист, такой как бупренорфин. В другом варианте, пациент зависит от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент зависит от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион.
В другом аспекте, пациент зависит от аддиктивного или компульсивного поведения, такого как первичное расстройство побуждений, включая, например, патологическое влечение к азартным играм, компульсивное переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, компульсивные занятия спортом и трудоголизм. В одном варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание, и дополнительным терапевтическим агентом является топирамат. В другом аспекте изобретения, пациент, леченный в соответствии с данным изобретением, страдает синдромом навязчивых состояний.
В данном изобретении представлен способ профилактики рецидива использования агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного или компульсивного поведения, лечением пациента, находящегося в периоде абстиненции от, или ограниченного или сниженного потребления агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или компульсивного поведения, включающим введение ФДЭ7 ингибитора пациенту. В данном изобретении также представлен способ профилактики рецидива аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, лечением пациента, который находится в периоде ремиссии, или ограниченной или пониженной практики аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, включающий введение ФДЭ7 ингибитора пациенту. В данном изобретении также представлен способ профилактики аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с синдромом навязчивых состояний, включающий лечение пациента, который находится в периоде ремиссии, или ограниченной или пониженной практики аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с расстройством побуждений, включающий введение ФДЭ7 ингибитора пациенту. Дополнительные терапевтические агенты, которые участвуют в эффективной профилактике рецидива, могут вводиться с ФДЭ7 ингибитором. Такое лечение может вводиться пациентам, которых раньше лечили различными средствами против зависимости, которые больше не используют.
В одном аспекте, рецидивирующее использование агента, вызывающего зависимость, такого как алкоголь, никотин, марихуана, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы, предотвращается введением ФДЭ7 ингибиторов. В предпочтительном варианте предотвращается рецидивирующее использование кокаина, амфетамина или метамфетамина.
В другом аспекте, рецидив аддиктивного или компульсивного поведения, в частности, аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, предотвращается введением ФДЭ7 ингибиторов. В предпочтительном варианте предотвращается рецидив следующего поведения: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, компульсивные траты, анорексия, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и трудоголизм. В одном варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание, которое вызвано стрессом. В другом варианте, пациента лечат для профилактики рецидива аддиктивного или компульсивного поведения, связанного с синдромом навязчивых состояний.
В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, которая включает ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент, где и ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент участвуют в эффективном лечении или профилактике зависимости. Также представлены стандартные лекарственные формы фармацевтической композиции.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость. Примеры агентов, вызывающих зависимость, включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазепины, барбитураты, кокаин и другие психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В предпочтительном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от аддиктивного или компульсивного поведения или страдает расстройством побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или компульсивное поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующие: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, компульсивные траты, анорексию, булимию, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и компульсивный трудоголизм. В предпочтительном варианте, аддиктивным или компульсивным поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с данным изобретением, имеет синдром навязчивых состояний.
В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом фармацевтической композиции является опиоидный антагонист, смешанный опиоидный частичный агонист/антагонист, антидепрессант, противоэпилептический агент, противорвотное средство, антагонист рецептора рилизинг-фактора кортикотропина-1 (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), 5-HT2A/2C антагонист или антагонист каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора.
Типовые опиоидные антагонисты включают налтрексон или налмефен. Типовые антидепрессанты включают флуоксетин, миртазапин или бупропион. Типовые противоэпилептические агенты включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является типовым антагонистом РФК-1 рецептора. Ондесетром является типовым селективным антагонистом серотонина-3 (5-HT3). Типовые антагонисты каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора включают римонабант и танарабант. Бупренорфин является типовым смешанным опиоидным агонистом/антагонистом.
В одном аспекте, пациент имеет зависимость к агенту, вызывающему зависимость, например, алкоголю, никотину, марихуане, производному марихуаны, опиоидному агонисту, бензодиазепину, барбитурату и психостимулятору. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, такой как налтрексон, или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист, такой как бупренорфин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин, и дополнительным терапевтическим агентом является варениклин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент имеет зависимость от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент имеет зависимость от более одного агента, вызывающего зависимость, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, такой как налтрексон, или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист, такой как бупренорфин.
В данном изобретении представлен набор для лечения или профилактики зависимости. Набор включает первый контейнер, содержащий ФДЭ7 ингибитор, и второй контейнер, содержащий дополнительный терапевтический агент. И ФДЭ7 ингибитор, и дополнительный терапевтический агент участвуют в эффективном лечении или профилактике зависимости.
В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом из фармацевтической композиции является опиоидный антагонист, смешанный опиоидный частичный агонист/антагонист, антидепрессант, противоэпилептический агент, противорвотное средство, антагонист рецептора рилизинг-фактора кортикотропина-1 (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), 5-HT2A/2C антагонист или антагонист каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора.
Типовые опиоидные антагонисты включают налтрексон и налмефен. Типовые антидепрессанты включают флуоксетин, миртазапин и бупропион. Типовые противоэпилептические агенты включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является типовым антагонистом РФК-1 рецептора. Ондесетром является типовым селективным серотонин-3 (5-HT3) антагонистом. Типовые антагонисты каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора включают римонабант и танарабант. Бупренорфин является типовым смешанным опиоидным агонистом/антагонистом.
В одном аспекте, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость, например, алкоголя, никотина, марихуаны, производных марихуаны, опиоидного агониста, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, такой как налтрексон или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист, такой как бупренорфин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент имеет зависимость от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент имеет зависимость от более одного агента, вызывающего зависимость, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, такой как налтрексон или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист, такой как бупренорфин.
В другом аспекте изобретения пациенту, находящемуся в зоне риска возникновения зависимости от вещества, вызывающего зависимость, вводят вещество, вызывающее зависимость в сочетании с ФДЭ7 ингибитором. Например, пациенту, которому вводят опиоиднный агонист дл облегчения острой или хронической боли, вводят опиоидный агонист в сочетании с ФДЭ7 ингибитором так, что обеспечивается обезболивание, не вызывающее зависимость или вызывающее меньшую зависимость. Примеры агентов, вызывающих зависимость, которые могут вводиться в сочетании ФДЭ7 ингибитором, либо в виде композиции в фиксированной дозой, либо в виде набора, включают бензодиазепины, барбитураты и лекарственные средства для облегчения боли, такие как альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, бутират диоксафетила, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофенитанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, OXYCONTIN, оксиморфон, параверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен суфентанил, трамадол, тилидин, их соли, смеси любых из представленных выше и смешанные μ-агонисты/антагонисты.
В некоторых вариантах, для любого из способов и композиций, описанных здесь, применяют следующие ФДЭ7 ингибиторы: формула 1A, формула 1B, формула 29, формула 30, формула 31, формула 32, формула 33, формула 34, формула 35, формула 36, формула 37, формула 38, формула 39, формула 40, формула 41, формула 42, формула 43A, формула 43B, формула 44, формула 45, формула 46, формула 47, формула 48, формула 49, формула 50, формула 51, формула 52, формула 53, формула 54, формула 6A, формула 6B, формула 6C, формула 6D, формула 6E, формула 6F, формула 6G, формула 6H, формула 16A, соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение 4.
В другом варианте данного изобретения ФДЭ7 ингибитор дают пациенту, который имеет зависимость или находится в зоне риска возникновения зависимости к веществу, вызывающему зависимость, для снижения мотивации пациента к поиску или получению вещества, вызывающего зависимость.
IV. Краткое описание чертежей
Данное изобретение более подробно описывается, в качестве примера, на представленных ниже чертежах, в которых:
На фигуре 1 показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение кокаина крысами.
На фигуре 2 показано действие OMS 181869, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение кокаина крысами.
На фигуре 3 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение кокаина крысами.
На фигуре 4 показано действие SKF82958, агониста допамина D1, на самовведение кокаина крысами.
На фигуре 5 показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на неподкрепленную реакцию нажатия рычага красами.
На фигуре 6 показано действие SKF82958, агониста допамина D1, на неподкрепленную реакцию нажатия рычага красами.
На фигуре 7 показано хроническое действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение кокаина красами.
На фигуре 8 показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на реакцию нажатия рычага красами на первый день угасания после появления зависимости от кокаина.
На фигуре 9 показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на вызванный йохимбином рецидив к поиску кокаина у крыс.
На фигуре 10 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на вызванный йохимбином рецидив к поиску кокаина у крыс.
На фигуре 11 показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на вызванный сигналом рецидив к поиску кокаина у крыс.
На фигуре 12 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на вызванный сигналом рецидив к поиску кокаина у крыс.
На фигуре 13 показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на вызванный приемом кокаина рецидив у крыс.
На фигуре 14 показано действие SKF82958, агониста допамина D1, на вызванный приемом кокаина рецидив у крыс.
На фигуре 15 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение никотина у крыс с применением модели быстрого доступа.
На фигуре 16 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение никотина у крыс с применением модели длительного доступа.
На фигуре 17 показано действие OMS 182399, ФДЭ7 ингибитора, на самовведение никотина у крыс с применением модели быстрого доступа.
На фигурах 18A и 18B показано, что ФДЭ7 ингибиторы OMS 182399 и OMS 182401, соответственно, не оказывают действие на самовведение пищи.
На фигурах 19A-19C показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на мотивацию никотин-зависимых мышей к приему никотина в исследовании самовведения при прогрессивном соотношении.
На фигуре 20 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, в первый день отмены самовведения никотина.
На фигуре 21 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на вызванное сигналом восстановления поведения поиска никотина.
На фигуре 22 показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на вызванное йохимбином восстановление поведения поиска никотина.
На фигурах 23A-23D показано действие OMS 182401, ФДЭ7 ингибитора, на стресс, вызывающий компульсивное переедание у крыс. На фигуре 23A показаны результаты для контрольных животных, у которых не было стресса или ограничений в питании. На фигуре 23B показаны результаты для экспериментальных животных, у которых не было стресса, но были ограничения в питании. На фигуре 23C показаны результаты для экспериментальных животных, у которых был стресс, но не было ограничений в питании. На фигуре 23D показаны результаты для экспериментальных животных, у которых был стресс и были ограничения в питании.
На фигурах 24A-24D показано действие OMS 182056, ФДЭ7 ингибитора, на стресс, вызывающий компульсивное переедание у крыс. На фигуре 24A показаны результаты для контрольных животных, у которых не было стресса или ограничений в питании. На фигуре 24B показаны результаты для экспериментальных животных, у которых не было стресса, но были ограничения в питании. На фигуре 24C показаны результаты для экспериментальных животных, у которых был стресс, но не было ограничений в питании. На фигуре 24D показаны результаты для экспериментальных животных, у которых был стресс и были ограничения в питании.
На фигурах 25A-25D показано действие топирамата, для сравнения, на стресс, вызывающий компульсивное переедание у крыс. На фигуре 25A показаны результаты для контрольных животных, у которых не было стресса или ограничений в питании. На фигуре 25B показаны результаты для экспериментальных животных, у которых не было стресса, но были ограничения в питании. На фигуре 25C показаны результаты для экспериментальных животных, у которых был стресс, но не было ограничений в питании. На фигуре 25D показаны результаты для экспериментальных животных, у которых был стресс и были ограничения в питании.
На фигуре 26 показано действие ФДЭ7 ингибитора OMS 182399 на вызванный йохимбином рецидив поиска пищи в модели пищевой зависимости.
На фигурах 27 и 28 показано действие OMS 182399, ФДЭ7 ингибитора, на базовое и вызванное никотином, соответственно, выделение допамина в прилежащем ядре у крыс Wistar в in vivo исследовании микродиализа.
На фигурах 29A-29B показано, что OMS 182401, ФДЭ7 ингибитор, ингибирует спонтанную активность нейронов допаминергической вентральной области покрышки (ВОП) и потенцирует ингибирующее действие SKF82958, агониста допамина D1.
На фигуре 30 показано действие ФДЭ7 ингибитора OMS 182401 на выделение GABA в ВОП.
На фигуре 31 показано, что ФДЭ7 ингибитор OMS 182401 ингибирует активацию нейронов допаминергической ВОП никотином и действует синергетически с агонистом допамина D1 SKF82958.
На фигуре 32 показано действие прямого введения ФДЭ7 ингибитора OMS 182401 на ВОП крыс.
На фигуре 33 показано, что ФДЭ7 ингибитор OMS 182399 в зависимости от дозы блокирует вызванное морфином возбуждение допаминовых клеток ВОП.
На фигуре 34 показано, что острое применение ФДЭ7 ингибитора OMS 182399 в зависимости от дозы блокирует вызванное этанолом возбуждение в допаминовых клетках ВОП.
На фигуре 35 показано, что острое применение ФДЭ7 ингибитора OMS 182399 в зависимости от дозы восстанавливает вызванное кокаином возбуждение допаминовых клеток ВОП.
На фигуре 36 показано, что ФДЭ7 ингибитор OMS 182401 потенцирует активность агониста допамина D1 SKF82958 в модели «открытого поля».
V. Подробное описание предпочтительного варианта
Данное изобретение основано на неожиданном открытии авторов данного изобретения, что селективные ингибиторы типа 7 циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы (ФДЭ7) вызывают значительное снижение рецидива зависимости. С применением крысиных моделей такое снижение было показано у пациентов, страдающих зависимостью от агентов, вызывающих зависимость, и у пациентов, которые демонстрируют компульсивное поведение.
A. Способы лечения и профилактики зависимостей с применением ингибитора(ов) ФДЭ7
Таким образом, данное изобретение включает способы лечения или профилактики зависимости, включающие введение одного или более ФДЭ7 ингибиторов пациенту, страдающему зависимостью или находящемуся в зоне риска развития зависимости. В различных вариантах пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость, или поведения, включая, но не ограничиваясь ими, любые агенты, вызывающие зависимость и типы поведения, описанные здесь. Пациент может быть физически или психологически зависим от вещества или поведения; пациент может быть психологически зависим; или пациент может быть физически и психологически зависим. Пациент может страдать зависимостью от одного или более одного агента, вызывающего зависимость, или поведения.
В данном описании, если контекст четко не указывает обратное, "лечить" и подобные термины, такие как "лечение", "лечимый" и т.д., относятся к подходу для получения благоприятных или желаемых результатов, включая, и предпочтительно, клинические результаты. Лечение может включать необязательно или снижение, или облегчение заболевания или состояния (например, зависимости или рецидива применения или поведения) или задержку развития заболевания или состояния (например, зависимости или рецидива применения или поведения).
В данном описании, если контекст четко не указывает обратное, "предотвращать" и подобные термины, такие как "профилактика", "предотвращение" и т.д., относятся к подходу для предотвращения наступления или повторения заболевания или состояния (например, зависимости или рецидива применения или поведения) или предотвращения наступления или повтора симптомов заболевания или состояния или, необязательно, подходу для задержки наступления или повторения заболевания или состояния, или задержки наступления или повторения симптомов заболевания или состояния.
В данном описании термин "ФДЭ7" применяют в общем для обозначения всех продуктов трансляции, кодированных транскриптами на любом или обоих двух генах: ФДЭ7А и/или ФДЭ7В.
В данном описании термин "ингибирующий ФДЭ7 агент" или "ингибитор ФДЭ7" относится к агенту, такому как химическое соединение, пептид или молекула нуклеиновой кислоты, которое прямо или косвенно ингибирует или блокирует активность фосфодиэстеразы ФДЭ7А, ФДЭ7В или ФДЭ7А и ФДЭ7В. В некоторых случаях, агент может связываться или взаимодействовать непосредственно с белком ФДЭ7. Агент, который связывается с ФДЭ7, может ингибировать или блокировать активацию ФДЭ7 любыми подходящими средствами, таким как ингибирование цАМФ или субстратного лиганда с ФДЭ7. В других случаях, ФДЭ7 ингибирующий агент может ингибировать активность ФДЭ7 косвенно, например, через снижение экспрессии белка ФДЭ7. В некоторых случаях, ФДЭ7 ингибирующий агент может ингибировать активность ФДЭ7 через изменение клеточного распределения ФДЭ7, например, через взаимодействие с ассоциацией между ФДЭ7 и внутриклеточным якорным белком.
В данном описании, термин "допаминергический агент" относится к агенту, который действует на улучшение или повторение эффектов, медиированных допамином в центральной нервной системе, включая допамин (если необходимо разработать клинически эффективный способ доставки), предшественники допамина, такие как леводопа (L-допа), софакторы допамина, ингибиторы ферментов, которые метаболизируют допамин, другие агонисты рецептора допамина и предшественники соединений, которые метаболически превращаются в агонист рецептора допамина, а также ингибиторы повторного поглощения допамина и усилители выделения допамина.
В данном описании, термин "агонист рецептора допамина" относится к любой молекуле, которая вызывает активацию одного или более подтипов семейства белков рецепторов допамина.
В данном описании, термин "млекопитающий пациент" включает всех млекопитающих, включая, без ограничений, человека, не человекообразных приматов, собак, кошек, лошадей, овец, коз, коров, кроликов, свиней и грызунов.
В общем, пациенту дают эффективное количество ФДЭ7 ингибитора. В данном описании, "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" вещества, например, ФДЭ7 ингибитора, равно количеству, достаточному для достижения желаемого биологического или психологического эффекта, такого как благоприятные результаты, включая клинические результаты. Например, в контексте лечения зависимости с применением способов в соответствии с данным изобретением, эффективным количеством ФДЭ7 ингибитора является такое количество, которое достаточно для снижения или превращения пациентом использования агента, вызывающего зависимость. В случае зависимого поведения, эффективным количеством ФДЭ7 ингибитора является такое количество, которое достаточно для снижения или прекращения пациентом зависимого поведения.
В одном варианте терапевтически эффективной дозой является количество ФДЭ7 ингибирующего агента, достаточное для ингибирования активности ФДЭ7 фермента в нейронной клетке. В другом варианте способов в соответствии с данным изобретением, терапевтически эффективной дозой является количество ФДЭ7 ингибирующего агента, достаточное для ингибирования активности ФДЭ7 фермента в нейронах полосатого тела или прилежащем ядре. Определение эффективной дозы ФДЭ7 ингибирующего агента, достаточной для пересечения клеточной мембраны и ингибирования активности ФДЭ7 фермента в клетке, производится с помощью клеточного анализа ингибирования ФДЭ7, такого как описан у Smith S.J. et al., Molecular Pharmacology 66(6): 1679-1689 (2004), включенной сюда в качестве ссылки. Определение эффективной дозы ФДЭ7 ингибирующего агента, достаточной для ингибирования активности ФДЭ7 фермента в полосатом теле, может проводиться с помощью анализа для измерения действия ФДЭ ингибирующего агента на уровни цАМФ в полосатом теле, как описано у Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51: 386-396 (2006), включенной сюда в качестве ссылки.
Согласно определенным вариантам данного изобретения, пациенту дают только ФДЭ7 ингибитор, в других вариантах, пациенту дают ФДЭ7 ингибитор в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом. Понятно, что эффективное количество любого или обоих ФДЭ7 ингибитора и дополнительного терапевтического агента может отличаться в случаях, когда их дают отдельно, и когда в сочетании. Например, если ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент действуют синергетически, тогда меньшее количество ФДЭ7 ингибитора, меньшее количество дополнительного терапевтического агента или меньшие количества обоих ФДЭ7 ингибитора или дополнительного терапевтического агента могут потребоваться для достижения того же терапевтического эффекта, которые обеспечивают либо ФДЭ7 ингибитор, либо дополнительный терапевтический агент по отдельности. В других вариантах, то же количество ФДЭ7 ингибитора и дополнительного терапевтического агента применяют для получения улучшенного терапевтического эффекта по сравнению с терапевтическим эффектом, обеспеченным либо ФДЭ7 ингибитором, либо дополнительным терапевтическим агентом по отдельности.
Согласно определенным вариантам данного изобретения, пациенту дают ФДЭ7 ингибитор в сочетании с терапевтическим агентом, вызывающим зависимость, где доза дополнительного терапевтического агента определяется так, чтобы достигать желаемого терапевтического эффекта, и доза ФДЭ7 ингибитора определяется так, чтобы исключить или снизить потенциал возникновения зависимости от терапевтического агента, вызывающего зависимость.
Пациентом может быть любое животное, включая млекопитающее и, особенно, человека.
В одном аспекте изобретения сначала у пациента определяют или диагностируют зависимость или риск развития зависимости диагностическим тестированием, наблюдением или анализами, которые проводит медицинский специалист. Эффективное количество ФДЭ7 ингибитора или эффективное количество ФДЭ7 ингибитора и одного дополнительного терапевтического агента, затем дают пациенту для лечения или профилактики зависимости. В другом аспекте изобретения у пациента сначала определяют или диагностируют зависимость или риск развития зависимости диагностическим тестированием, наблюдением или анализами, которые проводит медицинский специалист, но у пациента не диагностируют или определяют диабет или другое инсулиновое расстройство. Эффективное количество ФДЭ7 ингибитора или эффективное количество ФДЭ7 ингибитора и одного дополнительного терапевтического агента, затем дают пациенту для лечения или профилактики зависимости. Доза ФДЭ7 ингибитора или ФДЭ7 ингибитора и одного дополнительного терапевтического агента, может быть специально определена медицинским специалистом для лечения или профилактики зависимости вместо другого расстройства или заболевания. В конкретных вариантах пациент находится в зоне риска зависимости от любого физического агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или компульсивного поведения, включая, например, любое из описанных ниже. В конкретных вариантах пациент страдает зависимостью от алкоголя, кокаина, никотина, марихуаны, опиата или другого опиоидного агониста или метамфетамина или другого психостимулятора или фенциклидина и производных фенциклидина. В другом варианте пациент страдает первичным расстройством побуждений. В еще одном варианте пациент страдает от синдрома навязчивых состояний. В еще одном варианте, пациент имеет в анамнезе многократные диеты и находится в зоне риска компульсивного переедания.
В конкретных вариантах считается, что пациент находится в зоне риска зависимости или рецидива при применении агента, вызывающего зависимость, или возникновения зависимого поведения, если пациент ранее был зависим от того же или другого агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или компульсивного поведения. В определенном варианте считается, что пациент находится в зоне риска зависимости или рецидива при применении агента, вызывающего зависимость, или возникновения зависимого поведения, если пациент психологически зависим от агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или компульсивного поведения, даже если пациент больше не является физически зависимым. В одном варианте пациент страдает от пищевой зависимости. В других вариантах аддиктивным поведением является компульсивное переедание. Пациенты, находящиеся в зоне риска компульсивного переедания, обычно имеет одно из следующих событий в анамнезе: повторяющиеся пищевые ограничения или йо-йо диеты, еда в ответ на окружающий стресс, предпочтение высокопитательной и высококалорийной пище, еда после насыщения и еда до момента дискомфорта. В другом варианте пациент страдает от первичного расстройства побуждений.
В определенных вариантах пациент страдает зависимостью от или находится в зоне риска возникновения зависимости от терапевтического агента, который дают пациенту для лечения заболевания или расстройства, например, лекарственного средства для облегчения боли. В родственном варианте пациент может быть в зоне риска злоупотребления терапевтического агента, вызывающего зависимость, такого как лекарственное средство для облегчения боли. Под злоупотреблением агентом, вызывающим привыкание, в определенных вариантах понимается применение агента по причинам, отличающимся от, или дополняющим его назначение. В такой ситуации пациенту могут давать и терапевтический агент, вызывающий привыкание, и ФДЭ7 ингибитор, отдельно или в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом. Например, пациенту, страдающему от боли или подверженному риску боли, может быть предоставлен опиоидный агонист и ФДЭ7 ингибитор для обеспечивания обезболивания и предотвращения или лечения зависимости от опиоидного агониста.
В различных вариантах, пациенту дают ФДЭ7 ингибитор одновременно с получением пациентом агента, вызывающего зависимость, после того, как пациенту отменят применение агента, вызывающего зависимость, или до того, как пациент начнет принимать агент, вызывающий зависимость.
Агенты, вызывающие зависимость, и расстройства контроля над побуждениями
Термин "зависимость" применяют для описания повторяющихся компульсивных побуждений человеком для осуществления определенной активности, несмотря на вредные последствия для здоровья человека, психического состояния или социальной жизни. Термин часто применяют для наркотических зависимостей, но он также применяется для других компульсивных побуждений, таких как игорная зависимость и компульсивное переедание. Факторы, которые считаются причинами зависимости, включают генетические, биологические/фармакологические и социальные факторы.
Медицинское сообщество в настоящее время проводит точное теоретическое разделение между физической или физиологической зависимостью (отличающейся симптомами отмены) и психологической зависимостью (иногда называемой просто зависимостью). Зависимость в настоящее время имеет узкое определение "неконтролируемого, компульсивного применения". Если нет вреда, понесенного, или ущерба, нанесенного пациенту или третьей стороне, тогда клинически оно может считаться компульсивным, но определение некоторых из них не относится к категории "зависимости". На практике, два вида зависимости (физиологическая зависимость и психологическая зависимость) не всегда легко разделить. Зависимости часто имеют и физические, и психологические компоненты.
"Физическая зависимость" (или "лекарственная зависимость") относится к состоянию, возникающему при обычном использовании препарата, при котором отрицательные физические симптомы отмены возникают при внезапном прекращении приема. Примеры агентов, вызывающих зависимость, к которым у пациента может развиться физическая зависимость, включают никотин, опиоиды, барбитураты, бензодиазепины, алкоголь, т.е. этиловый спирт, ГГБ и метаквалон.
Полагают, что стимуляторы, которыми обычно злоупотребляют, такие как лекарства класса кокаина или амфетамина, не вызывают значительную физическую зависимость. Однако их потенциал для экстремальной психологической зависимости может вынуждать пациента потреблять количества, которые становятся физически опасными, но угрожающие жизни эффекты отмены не наблюдаются.
В данном описании "агенты, вызывающие зависимость" включают любые и все агенты, к которым может привыкнуть пациент, физически, психологически или и так, и так. Как указано выше, зависимость включает зависимость от химических веществ, таких как лекарственные средства, а также зависимость от поведения, как при расстройствах контроля побуждений.
Агенты, вызывающие зависимость, включают легкие наркотики, вызывающие зависимость, а также лекарственные средства, вызывающие зависимость. Примеры агентов, вызывающих зависимость, включают, но не ограничены ими, алкоголь, например, этиловый спирт, гаммагидроксибутират (ГГБ), кофеин, никотин, каннабис (марихуану) и производные каннабиса, опиаты и другие морфиноподобные опиоидные агонисты, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные средства, такие как бензодиазепины, метаквалон, меклоквалон, этаквалон и барбитураты, и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и родственные амфетамину лекарственные средства, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин. Другие примеры включают ЛСД, псилоцибин, экстази и другие галлюциногены. Примеры вызывающих зависимость лекарственных средств включают, например, бензодиазепины, барбитураты и лекарственные средства против боли, включая альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, бутират диоксафетила, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофенитанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, OXYCONTIN, оксиморфон, параверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен суфентанил, трамадол, тилидин, их соли, смеси любых из представленных выше, смешанные μ-агонисты/антагонисты и подобные.
В определенных вариантах пациент может страдать зависимостью от опиоидного агониста. Термины "опиоидный агонист", "опиоид" и "опиат" являются взаимозаменяемыми и применяются для обозначения группы лекарственных средств, которые, в различной степени, опий- или морфиноподобные по своим свойствам. Их основным предназначением является облегчение боли. Эти агенты работают через связывание с опиоидными рецепторами, которые находятся в основном в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиаты также являются агентами, вызывающими зависимость. Опиаты включают альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, апоморфин, бензилморфин, бета-гидрокси 3-метилфентанил, безитрамид, карфентанил, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, диацетилморфин (героин), диампромид, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, LMM, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, метапон, метазоцин, метадон, ацетат метадила, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, параверин, фенадоксон, феноморфан, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тебаин, тилдин и трамадол.
Природные опиаты включают кодеин, морфин, носкапин, папаверин и тебаин. Полусинтетические опиоиды включают диацетилморфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, метапон, налорфин, налоксон, налтрексон, оксикодон, оксиморфон и трамадол. Синтетические опиоиды включают этогептазин, фентанил, леворфанол, меперидин, метадон, феназоцин, пропоксифен и суфентанил.
Три широкие классификации опиатов включают фенантрены, фенилгептиламины и фенилпиперидины. Примеры фенантренов включают кодеин, эторпин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксикодон и оксиморфон. Примеры фенилгептиламинов включают димегептанол, дименоксадол, дипипанон, изометадон, метадон, ацетат метадила и пропоксифен. Примеры фенилпиперидинов включают алфентанил, альфапродин, бета-промедол, карфентанил, фентанил, лофентанил, меперидин, проперидин и суфентанил.
Конкретные психостимуляторы включают, например, амфетамин, кокаин, декстроамфетамин, метамфетамин, пемолин, Риталин, Адлералл и метилендиоксиметамфетамин.
Как указано выше, зависимость включает зависимость от поведения, например, пищевую зависимость, расстройство компульсивного переедания, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, например, BlackBerry, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных устройств связи, патологическое использование мобильных телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную зависимость, синдром навязчивых состояний, компульсивные траты, синдром эпизодического нарушения контроля, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, навязчивое занятие спортом и трудоголизм.
В одном аспекте изобретения пациент, лечимый ФДЭ7 ингибитором, страдает от пищевой зависимости или расстройства компульсивного переедания, часто при наличии вторичных проблем со здоровьем, таких как ожирение из-за избыточного потребления пищи и/или нарушение питания из-за избыточного потребления пищи, которая имеет высокое содержание жиров и/или сахаров и низкое содержание витаминов и минералов.
В данном описании "расстройство компульсивного переедания" или "компульсивное переедание" включает, по меньшей мере, один из следующих эпизодических симптомов: поедание большого количества пищи, еда даже при насыщении, быстрая еда, ощущение того, что пищевое поведение вышло из-под контроля, поедание значительных количеств пищи при отсутствии голода, частая диета, возможно без потери веса, еда в одиночестве, депрессия или отвращение к привычкам питания, еда в ответ на стресс. Расстройство компульсивного переедания отличается от других типов расстройств питания, включая пищевую зависимость, булимию и синдромы объедания-очищения. В отличие от булимии и синдромов объедания-очищения, пациентом, страдающим от расстройства компульсивного переедания и поведения, подобного пищевой зависимости, является пациент, страдающий от расстройства компульсивного переедания и поведения, подобного пищевой зависимости, у которого отсутствует компенсаторное поведение для ослабления избыточного потребления калорий.
Тексты в научной литературе поддерживают категоризацию определенных типов проблематичного пищевого поведения как зависимостей, при условии, что компульсивное переедание и хроническое избыточное питание имеют много общих характеристик с аддиктивным поведением (например, уменьшенный контроль, постоянное применение, несмотря на негативные последствия). Несмотря на сходство, расстройство компульсивного переедания и пищевая зависимость могут представлять собой отдельные, хотя и дублирующиеся, состояния. Gearhardt, A. N., et al., Binge Eating Disorder and Food Addiction, Curr. Drug Abuse Rev, 4:201-207 (2011).
В данном описании, термин "пищевая зависимость" относится к регулярному, постоянному и привычному перееданию, характеризуемому потребностью и поиском высококалорийной пищи, перееданию в ответ на раздражители, отличные от голода, уменьшенный контроль над потреблением пищи, постоянное потребление, несмотря на отрицательные последствия, и уменьшенная способность сокращать и воздерживаться от потребления избытка пищи. Пищевая зависимость является хроническим рецидивирующим расстройством, которое обычно следует за курсом переедания, отклонения от стандарта, синдрома отмены, поиска высококалорийной пищи и рецидива (начала переедания после периода абстиненции).
Природное предпочтение высокопитательной пищи, богатой жирами и углеводами, развилось по эволюционным причинам из-за высокой калорийной поддержки, которую дает такая пища. Хотя неоспоримо, что пищевое поведение регулируется гомеостатическими механизмами, питание и переедание также регулируется эмоциональными, аффективными и познавательными процессами. Polivy, et al., "Food restriction and binge eating: a study of a former prisoner of war," J Abnorm Psychol 103: 409-411 (1994). В связи с этим существует несколько общих черт между избыточным питанием и потреблением наркотиков (вознаграждение, подкрепление, воздействие на настроение, внешний режиссерский контроль аппетита, вызванная стрессом мотивация). Собраны доказательства того, что избыточное потребление определенной пищи в определенных условиях формирует поведение и изменения в мозге, которое похоже на состояние, подобное зависимости. Gold, et al., "Overeating, binge eating, and eating disorders as addictions," Psychiatr Ann 33:112-116 (2003); Kenny, et al., "Common cellular and molecular mechanisms in obesity and drug addiction," Nat Rev Neurosci 12:638-651 (2011); Pelchat, et al., "Images of desire: food-craving activation during fMRI," Neuroimage 23:1486-1493 (2004); Avena, et al., "Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake," Neurosci Biobehav Rev 32:20-39 (2008); Ifland, et al., "Refined food addiction: a classic substance use disorder," Med Hypotheses 72:518-526 (2009); Gearhardt, et al., "Food addiction: an examination of the diagnostic criteria for dependence," J Addict Med 3:1-7 (2011).
Наркомания может характеризоваться прогрессирующим увеличением потребления наркотика, развитием толерантности, абстиненцией после внезапного прекращения потребления и повторяющимися рецидивами и подобными явлениями, описанными для пищи с высоким содержанием сахарозы и жира. Например, крысы, которых кормили высокопитательным раствором сахарозы, переносят симптомы отмены, похожие на симптомы для опиатов, после отмены сахарозы. Также описана перекрестная сенсибилизация между сахарозой и веществами, вызывающими зависимость. Avena, et al., "Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake," Neurosci Biobehav Rev 32:20-39 (2008); Avena, et al., "Dysregulation of brain reward systems in eating disorders: Neurochemical information from animal models of binge eating, bulimia nervosa, and anorexia nervosa," Neuropharmacology (Epub ahead of print) (Nov. 27, 2011). Более того, было убедительно подтверждено документальными доказательствами, что психологический стресс и дисфорическое настроение играют основную роль в способствовании перееданию, а также избыточному потреблению наркотиков, и играет роль в значительном количестве рецидивов, характерном для обоих расстройств. Corwin, et al., "Feeling and reward: perspective from three rat models of binge eating," Physiol Behav 104:87-97 (2011); Ghitza, et al., "The anxiogenic drug yohimbine reinstates palatable food seeking in a rat relapse model: a role of РФК1 receptors," Neuropsychopharmacology 31(10): 2188-2196 (2006); Mizes, et al., "Bulimia: A review of its symptomatology and treatment," Adv. Behav. Res. Ther. 7: 91-142 (1985); Crowther, et al., "The role of daily hassles in binge eating," Int J Eat Disord 29: 449-454 (2001); Herman, et al., "Anxiety, restraint, and eating behavior," J Abnorm Psychol 84:66-72 (1975).
Было показано, что стимулы окружающей среды играют критическую роль в выявлении пристрастия к наркотикам у людей с зависимостью, а также в пристрастии к еде у людей с ожирением, отвечающих критериям пищевой зависимости. Gearhardt, et al., "Food addiction: an examination of the diagnostic criteria for dependence," J Addict Med 3:1-7 (2011). Сопоставимо с исследованиями на человеке, на лабораторных животных было показано, что факторы окружающей среды и стресс (т.е. йохимбин) являются одинаково эффективными в выявлении возобновления поведения в отношении наркотиков, вызывающих зависимость, и в отношении высокопитательной пищи. Cifani, et al., "Preclinical model of binge-eating elicited by yo-yo dieting and stressful exposure to food: effect of sibutramine, fluoxetine, topiramate and midazolam," Psychopharmacology 204: 113-25 (2009); Cifani, et al., "Pre-exposure to environmental cues predictive of food availability elicits hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation and increases operant responding for food in female rats," Addict Biol. 14(4): 397-407 (Sept. 2009); Pickens, et al., "Effect of fenfluramine on reinstatement of food seeking in female and male rats: implications for the predictive validity of the reinstatement model," Psychopharmacology (Berl) 221(2): 341-353 (May 2012). Также было предположено, что нейронные системы, которые мотивируют и усиливают наркоманию, подчеркивают типы поведения, связанные с компульсивным поиском пищи и избыточным поглощением пищи. Johnson, et al., "Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats," Nat Neurosci 13: 635-641 (2010); Hoebel, et al., "Brain neurotransmitters in food and drug reward," Am J Clin Nutr 42(5 Suppl): 1133-1150 (1985); Volkow, et al., "How can drug addiction help us understand obesity?" Nat Neurosci 8:555-560 (2005); Corwin, et al., "Feeling and reward: perspective from three rat models of binge eating," Physiol Behav 104:87-97 (2011); Gearhardt, et al., "Neural correlates of food addiction," Arch Gen Psychiatry 68:808-816 (2011); Wang, et al., "Enhanced striatal dopamine release during food stimulation during binge eating disorder," Obesity 19(8): 1601-1608 (Aug. 2011). Например, исследования подтверждают, что, как и у наркоманов, измененное регулирование допамина полосатого тела (DA) может существовать у пациентов с нервной булимией.
Интерес к концепции пищевой зависимости в последнее время сильно возрос, в основном из-за сходства между поведенческими признаками зависимости и расстройства компульсивного переедания (РКП). Эпизоды компульсивного переедания у человека характеризуются компульсивным, не гомеостатическим потреблением необычно больших количеств высокопитательной пищи в короткий период времени. Даже если они не голодны, пациенты едят быстрее, чем нормальные люди, до появления чувства некомфортной наполненности. Как описано в DMS-IV-TR (American Psychiatric Association, "Diagnostic and statistic manual of mental disorders," Washington, DC. (2000)), эти эпизоды сопровождаются субъективным чувством потери контроля над питанием, и связаны с чувством дистресса, отвращения, депрессии, вины за переедание и питания в одиночестве из-за смущения.
РКП, описанное впервые у Stunkard, "Eating patterns and obesity," Psychiatry Q 33:284-295 (1959), является, вероятно, наиболее преобладающим расстройством питания. Hudson, et al., "The prevalence and correlates of eating disorders in the National Comorbidity Survey Replication," Biol Psychiatry 61: 348-58 (2007). Оно характеризуется повторяющимися эпизодами компульсивного переедания при отсутствии компенсаторного поведения для избежания увеличения массы тела. Диагностические критерии для РКП в DSM-IV-TR включают то, что эпизоды компульсивного переедания должны случаться, по меньшей мере, 2 дня в неделю в течение шести месяцев. РКП ассоциируется со значительным количеством медицинских и психиатрических сопутствующих заболеваний. Javaras, et al., "Co-occurrence of binge eating disorder with psychiatric and medical disorders," J Clin Psychiatry 269:266-273 (2008); Grucza, et al., "Prevalence and correlates of binge eating disorder in a community sample," Compr Psychiatry 48: 124-131 (2007). По оценкам, компульсивное переедание поражает приблизительно 5% взрослого населения США в определенные моменты их жизни (Foulds, et al., "The biology of binge eating," Appetite 52: 545-553 (2009)) и что оно играет роль в ухудшении ситуации с ожирением и связанными с ним патологиями. Hudson, et al., "The prevalence and correlates of eating disorders in the National Comorbidity Survey Replication," Biol Psychiatry 61:348-58 (2007); Yanovski, "Binge eating disorder and obesity in 2003: could treating an eating disorder have a positive effect on the obesity epidemic?" Int J Eat Disоrd 34 Suppl: S117-S1120 (2003).
Множественные доказательства подтверждают то, что диеты, стресс и отрицательные аффективные состояния являются важными спусковыми механизмами компульсивного переедания у пациентов, страдающих РКП или нервной булимией. Wardle, et al., "Stress, dietary restraint and food intake," J Psychosom Res 48:195-202 (2000); Freeman, et al., "Daily stress, coping и dietary restraint in binge eating," Int J Eat Disord 36: 204-212 (2004). Более того, периоды диеты являются характерными во всех историях болезни пациентов с компульсивным перееданием, хотя голод сам по себе не является достаточным для того, чтобы вызвать компульсивное переедание при отсутствии стресса и отрицательного аффективного состояния. Polivy, et al., "Food restriction and binge eating: a study of former prisoner of war," J Abnorm Psychol 103:409-411(1994); Waters, et al., "Internal and external antecedents of binge eating episodes in a group of women with bulimia nervosa," Int J Eat Disord 29:17-22 (2001). Большое число данных позволяет предположить, что компульсивное переедание может быть вызвано уникальным взаимодействием между диетами и окружающим стрессом; таким образом, воздействие окружающей среды и история циклических пищевых ограничений могут быть ответственны за его увеличение и сохранение. Stice, et al. "Subtyping binge eating-disordered women along dieting and negative affect dimensions," Int J Eat Disord 30:11-27 (2001); Crowther, et al., "The role of daily hassles in binge eating," Int J Eat Disord 29:449-454 (2001). Следовательно, повторяющиеся пищевые ограничения закономерно становятся сильнейшим прогнозирующим параметром переедания в ответ на стресс. Wardle, et al., "Stress, dietary restraint and food intake," J Psychosom Res 48: 195-202 (2000).
Хотя пациент может страдать зависимостью от одного агента, вызывающего зависимость, или типа поведения, часто пациент страдает зависимостью от двух или более агентов, вызывающих зависимость или типов поведения. Зависимость от двух или более агентов, вызывающих зависимость или аддиктивных типов поведения называют полизависимостью.
B. Способы лечения и профилактики зависимости и расстройств побуждений с применением ФДЭ7 ингибитора в сочетании с другими терапевтическими агентами
ФДЭ7 ингибиторы могут эффективно применяться в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения или профилактики зависимости, включая зависимость от одного или более агентов, вызывающих зависимость, описанных здесь, и компульсивное или зависимое поведение. Следовательно, данное изобретение включает способы лечения или профилактики зависимости, включающие введение пациенту, зависимому от агента, вызывающего зависимость, одного или более ФДЭ7 ингибитора(ов) и одного или более дополнительных терапевтических агентов, где каждый из ФДЭ7 ингибиторов и дополнительных терапевтических агентов участвует в эффективном лечении или профилактике зависимости. В одном варианте пациенту дают или вводят ФДЭ7 ингибитор и один дополнительный терапевтический агент. В другом варианте пациент страдает зависимостью от двух или более агентов, вызывающих зависимость.
ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент может вводиться в одно и то же время (т.е. одновременно) или могут вводиться друг за другом в любой последовательности (т.е. последовательно). В общем, и ФДЭ7 ингибитор, и дополнительный терапевтический агент присутствуют в теле пациента в одно и то же время в течение некоторого периода времени и в количестве, достаточном для получения терапевтической пользы для пациента, т.е. лечения или профилактики зависимости или профилактики повторного использования (или возвращения) агента, вызывающего зависимость, или компульсивного, или аддиктивного поведения. ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент могут вводиться одним и тем же или различными путями введения. Обычно ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент вводят пациенту с применением стандартного пути введения коммерчески доступной или другой фармацевтической композиции. В одном варианте, ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент вводят совместно в виде композиции, содержащей оба агента.
Дополнительным терапевтическим агентом, вводимым в сочетании с ФДЭ7 ингибитором, может быть любой терапевтический агент, который участвует в эффективном лечении или профилактике зависимости. Например, дополнительным терапевтическим агентом может быть лекарственное средство, применяемое для лечения зависимости, или лекарственное средство, применяемое для облегчения побочных эффектов, связанных с физиологической отменой агента, вызывающего зависимость. Кроме того, дополнительным терапевтическим агентом может быть любое лекарственное средство, которое поражает нейротрансмиссию серотонина мозга, такое как селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИППС) и ингибиторы повторного поглощения трициклического и тетрациклического серотонина и норэпинефрина (ИППСН), описанные ниже, и агонисты серотонина, такие как симатриптан, эргоновин, дигидроэрготамин и буспирон. В определенных вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист, включая смешанные опиоидные частичные агонисты/антагонисты, антидепрессант, противоэпилептический агент, противорвотное средство, допаминергический агент, такой как агонист рецептора допамина D1, антагонист рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), 5-HT2A/2C антагонист, такой как миансерин, миртазапин и кетансерин, или антагонист каннабиноидного-1 (КБ1) рецептора, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтические агенты, описанные здесь.
В одном варианте агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист. В конкретном варианте опиоидным антагонистом является налтрексон. В другом варианте смешанным опиоидным частичным агонистом/антагонистом является бупренорфин.
В одном варианте агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является топирамат или леветирацетам.
В одном варианте агентом, вызывающим зависимость, является никотин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант. В конкретном варианте антидепрессантом является бупропион.
В одном варианте агентом, вызывающим зависимость, является кокаин, и дополнительным терапевтическим агентом является бупренорфин.
В одном варианте агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант. В конкретном варианте антидепрессантом является бупропион.
В одном варианте аддиктивным поведением является компульсивное переедание, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант или противоэпилептический агент. В одном конкретном варианте антидепрессантом является сибутрамин. В другом конкретном варианте антидепрессантом является флуоксетин. В одном конкретном варианте противоэпилептическим агентом является топирамат.
В одном варианте агентом, вызывающим зависимость, является никотин, и дополнительным терапевтическим агентом является противоэпилептический агент. В конкретном варианте противоэпилептическим агентом является леветирацетам. В другом конкретном варианте противоэпилептическим агентом является налтрексон.
В одном варианте пациент страдает зависимостью от двух или более агентов, вызывающих зависимость, и дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист или смешанный опиоидный частичный агонист/антагонист. В конкретном варианте смешанным опиоидным частичным агонистом/антагонистом является бупренорфин.
В одном варианте пациент страдает зависимостью от алкоголя и никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является противоэпилептическое средство. В конкретном варианте противоэпилептическим агентом является налтрексон.
Для лечения алкогольной зависимости композиции, вводимые в соответствии с данным изобретением, включают ФДЭ7 ингибитор и опиоидный агонист или смешанный опиоидный антагонист/частичный антагонист, ФДЭ7 ингибитор и антидепрессант, ФДЭ7 ингибитор и КБ1 рецептора антагонист/обратный агонист, ФДЭ7 ингибитор и варениклин, ФДЭ7 ингибитор и акампросат, и ФДЭ7 ингибитор и дисульфирам.
Для лечения зависимости от психостимулятора композиции, вводимые в соответствии с данным изобретением, включают, например, ФДЭ7 ингибитор и антидепрессант или ФДЭ7 ингибитор и частичный опиоидный агонист/антагонист, например, бупренорфин.
Для лечения никотиновой зависимости композиции, вводимые в соответствии с данным изобретением, включают, например, ФДЭ7 ингибитор и антидепрессант, ФДЭ7 ингибитор и никотин (в качестве замены, в пероральной, чрезкожной или другой подходящей композиции), ФДЭ7 ингибитор и опиоидный антагонист, ФДЭ7 ингибитор и КБ1 рецептора антагонист/обратный агонист, и ФДЭ7 ингибитор и варениклин. В одном варианте агент, вызывающий зависимость, такой как никотин, и ФДЭ7 ингибитор вводят вместе с применением системы доставки через чрезкожный пластырь. В другом аспекте изобретения представлен набор, включающий множество чрезкожных пластырей, содержащих дозы никотина в уменьшающихся количествах и дозы ФДЭ7 ингибитора в постоянных или уменьшающихся количествах, для последовательного применения пациентом, зависимым от никотина, для отучения пациента от никотиновой зависимости.
Для лечения полинаркомании композиции, вводимые в соответствии с данным изобретением, включают, например, ФДЭ7 ингибитор и опиоидный агонист, или смешанный опиоидный антагонист/частичный антагонист.
Для лечения игромании композиции, вводимые в соответствии с данным изобретением, включают, например, ФДЭ7 ингибитор и антидепрессант, или ФДЭ7 ингибитор и агент, влияющий на нейротрансмиссию допамина, например, прямой или косвенный антагонист допамина.
Эффективное количество любого или обоих ФДЭ7 ингибитора и дополнительного терапевтического агента может быть понижено при введении в сочетании, по сравнению с введением по отдельности. Например, когда ФДЭ7 ингибитор и дополнительный терапевтический агент действуют аддитивно или синергетически, тогда пониженное количество ФДЭ7 ингибитора, пониженное количество дополнительного терапевтического агента или пониженное количество обоих ФДЭ7 ингибитора или дополнительного терапевтического агента может потребоваться для достижения того же терапевтического эффекта, который будет обеспечиваться по отдельности ФДЭ7 ингибитором или дополнительным терапевтическим агентом.
1. Опиоидные антагонисты
Опиоидный антагонист действует на один или более опиоидных рецепторов. По меньшей мере, три типа опиоидных рецепторов: мю-, каппа- и дельта-опиоидные рецепторы - были описаны, и опиоидные антагонисты в общем классифицируют по их действию на опиоидные рецепторы. Опиоидные антагонисты могут вызывать антагонизм у центральных рецепторов, периферийных рецепторов или обоих. Налоксон и налтрексон являются широко применяемыми лекарственными опиоидными антагонистами, которые конкурируют в том, что они связываются с опиоидными рецепторами с большим сродством, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Это эффективно блокирует рецептор, предотвращая реакцию тела на опиаты и эндорфины.
Множество опиоидных антагонистов не являются чистыми антагонистами, а также оказывают некоторое слабое действие частичного опиоидного агониста, и могут оказывать обезболивающее действие при введении в высоких дозах не получавшим опиоиды пациентам. Примеры таких соединений включают налорфин и леваллорфан. Однако обезболивающее действие этих лекарственных средств ограничено и может сопровождаться дисфорией, скорее всего из-за воздействия на каппа-опиоидный рецептор. Так как они вызывают эффект отмены опиоида у людей, которые принимают или ранее принимали полные агонисты опиоида, эти лекарственные средства не считаются антагонистами.
Налоксон является одним из примеров опиоидного антагониста, который не оказывает действие частичного агониста. Наоборот, он является слабым обратным агонистом к мю-опиоидным рецепторам, и его применяют для лечения передозировки опиоида.
Конкретные примеры опиоидных антагонистов, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, включают алвимопан, биналторфимин, бупренорфин, циклазоцин, циклорфан, ципридим, диникотинат, бета-фуналтрексамин, леваллорфан, метилналтрексон, налбуфин, налид, налмефен, налмексон, налорфин, налорфин диникотинат, налоксон, налоксоназин, налтрендол, налтрексон, налтриндол, оксилорфан и пентазоцин.
2. Антидепрессанты
Антидепрессанты включают лекарственные средства, применяемые для лечения депрессии. Полагают, что тремя нейтротрансмиттерами, включенными в депрессию, являются серотонин, допамин и норэпинефрин.
Определенные типы антидепрессантов повышают уровни одного или более из этих нейротрансмиттеров в мозге, блокируя их повторную абсорбцию.
Было идентифицировано несколько классов антидепрессантов, включая селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИППС), трициклические и тетрациклические ингибиторы повторного поглощения серотонина и норэпинефрина (ИППСН), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина (ИППН), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина и допамина (ИППНД), азаспироны, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и атипичные антидепрессанты.
СИППС включают, например, церикламин, циталопрам, кломипрамин, цианодотиепин, дапоксетин, дулоксетин, эсциталопрам, фемоксетин, флуоксетин, флувоксамин, ифоксетин, имипрамин, индалпин, инделоксазин, литоксетин, лофепрамин, миансерин, милнаципран, миртазапин, нефазадон, нортриптилин, пароксетин, сертралин, сибутрамин, томоксетин, тразодон, венлафаксин и зимелдин.
Амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, деспирамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, мапротилин, мелитрацен, метапрамин, миансерин, миртазпин, нортриптилин, пропизепин, протриптилин, квинупрамин, сетиптилин, коаксил и тримипрамин являются трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.
ИППСН включают, например, амоксапин, атомоксетин, бицифадин, деспирамин, десвенлафаксин, дулоксетин, мапротилин, милнаципран, нефазодон, ребоксетин, сибутрамин и венлафаксин.
Низоксетин, нортриптилин, ребоксетин, талсупрам и томоксетин являются примерами ИППН.
ИППНД включают, например, бупропион, гидроксибупропион и тезофензин.
Азаспироны включают, например, буспирон, гепирон, ипсапирон, тандоспирон и тиаспирон. Буспирон является анксиолитиком (частичным агонистом 5-HT1 ауторецепторов), который может даваться с антидепрессантом, таким как СИППС.
Конкретные ИМАО включают, например, амифламин, брофаромин, клоргилин, альфа-этилтриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, моклобемид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, пиразидол, сафразин, селегилин, толоксатон и транлципромин.
Атипичные антидепрессанты включают, например, амесергид, аминептин, бензацин, бупропион, клозапин, фезоламин, левопротилин, литий, медифоксамин, миансерин, минаприн, оланзапин, оксафлозан, окситриптан, ролипрам, тенилоксазин, тофенацин, тразодон, триптофан и вилоксазин.
3. Противоэпилептические агенты
Противосудорожные средства, также называемые противоэпилептические лекарственные средства (ПЭЛС) являются отдельной группой лекарственных средств, применяемых для профилактики наступления эпилептических припадков и биполярных расстройств. ПЭЛС подавляют быстрое и избыточное возбуждение нейронов, которое начинает припадок, и/или предотвращают развитие припадка в мозге и часто защищают от возможных эксайтотоксичных эффектов, которые могут вызвать повреждение мозга. Многие противосудорожные средства блокируют натриевые каналы, кальциевые каналы, AMPA рецепторы или NMDA рецепторы.
Противоэпилептические агенты включают, но не ограничены ими, бензодиазепины, барбитураты, вальпроаты, агенты ГАМК, иминостилибены, гидантоины, антагонисты NMDA, блокаторы натриевых каналов и сукцинимиды.
Бензодиазепины включают, например, алпразолам, хлордиазепоксид, холразепат, клобазам, клоназепам, диазепам, галазапам, лоразепам, оксазепам и празепам.
Барбитураты, применяемые в качестве противоэпилептических средств, включают, например, амобарбитал, мепобарбитал, метилфенобарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал и примидон.
Вальпроаты, применяемые в качестве противоэпилептических средств, включают, например, вальпроат натрия, вальпроевую кислоту, вальпроат полунатрия и вальпромид.
Противоэтилептические агенты ГАМК включают, например, габапентин, лозигамон, прегабалин, ретигабин, руфмнамид и вигабатрин.
Карбамазепин и окскарбазепин являются примерами иминостилбенов.
Гидантоины включают, например, фосфенитоин натрия, мефенитоин и фенитоин натрия.
NMDA антагонисты, такие как харкосерамид, применяют в качестве противоэпилептических средств.
Блокаторы натриевых каналов, такие как ламотригин, также являются противоэпилептическими агентами.
Сукцинимиды включают, например, этосукцимид, метсукцимид и фенсукцимид.
Другие противоэпилептические лекарственные средства включают ацетазоламид, бриверацетам, производное CBD каннабиса, кломтиазол эдисилат, дивалпроекс натрий, фелбамат, изовалерамид, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, метансульфонамид, талампанел, тиагабин, топирамат, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, сультиам, вальроцемид и зонисамид.
4. Противорвотные средства
Противорвотными средствами являются лекарственные средства, эффективные против тошноты и рвоты. Противорвотные средства обычно применяют для лечения болезни движения и побочных эффектов опиоидных обезболивающих средств, средств общей анестезии и химиотерапии.
Классификация противорвотных средств включает, например, антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3), антагонисты рецептора гистамина, антагонисты рецептора допамина, антагонисты мускаринового рецептора, антагонисты рецептора ацетилхолина, антагонисты каннабиноидного рецептора, ингибиторы лимбической системы, антагонисты NK-1 рецептора, кортикостероиды, антагонисты тахикинина, агонисты ГАМК, каннабиноиды, бензодиазепины, антихолинергические агенты и ингибиторы вещества P.
Антагонисты 5-HT3 рецептора включают, например, алосетрон, азасетрон, бемесетрон, цилансетрон, доласетрон, гранисетрон, индисетрон, итасетрон, ондансетрон, палоносетрон, прописетрон, рамосетрон, рензаприд, трописетрон и затосетрон.
Кортикостероидные противорвотные средства включают дексаметазон и метилпреднизолон.
Ингибиторы лимбической системы включают альпразолам, лоразепам и мидазолам.
Антагонисты рецептора допамина включают дифенгидрамин, дронабинол, галоперидол, метоклопрамид и прохлорперазин.
Антагонисты NK-1 рецептора, применяемые в качестве противорвотных средств, включают апрепитант и морфолин, и примером агониста ГАМК является пропофол.
Тиэтилперазин является типом антагониста рецептора гистамина.
Антагонисты или агонисты каннабиноидного рецептора, применяемые в качестве противорвотных средств, включают дронабинол, набилон, римонабант, танарабут и тетрагидроканнабинол.
Примеры других противорвотных средств включают ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, бензхинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, аминазин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифениодол, домперидон, дранисетрон, меклизин, металлтал, метопимазин, оксипендил, пипамазин, пипрингидринат, скополамин, тиопроперзаин и триметобензамид.
5. Антагонисты каннабиноидного рецептора
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс суперсемейства сопряженного с G-белком рецептора. Их лиганды известны как каннабиноиды. В настоящее время существует два известных подтипа, КБ1, который экспрессируется в основном в мозге, но также в легких, печени и почках, и КБ2, который экспрессируется в основном в иммунной системе и в кроветворных клетках. Также полагают, что существуют новые каннабиноидные рецепторы, то есть не-КБ1 и не-КБ2, которые экспрессируются в эндотелиальных клетках и в ЦНС. Антагонисты каннабиноидного рецептора могут быть селективными к любому из КБ1 или КБ2 рецептору. Данное изобретение включает применение антагонистов любого из или обоих КБ1 и КБ2 рецепторов.
Агенты, вызывающие зависимость (например, алкоголь, опиаты, дельта(9)-тетрагидроканнабинол (дельта(9)-ТГК) и психостимуляторы, включая никотин) вызывают множество хронических рецидивирующих расстройств через взаимодействие с эндогенными нейронными проводящими путями в мозге. В частности, они обладают общим свойством активации мезолимбической допаминовой подкрепляющей системы головного мозга и фактически все лекарственные средства, вызывающие зависимость, повышают уровни допамина в прилежащем ядре. Каннабиноидные-1 (КБ1) рецепторы экспрессируются в такой подкрепляющей системе головного мозга и модулируют выделяющие допамин действия дельта(9)-ТГК и никотина.
Римонабант (SR141716), антагонист рецептора КБ1, блокирует и допамин-выделяющие и дифференцировочные и положительные подкрепляющие эффекты дельта(9)-ТГК у животных. Хотя блокада рецептора КБ1 обычно является неэффективной для снижения самовведения кокаина у грызунов и приматов, она снижает восстановление превращенного поведения поиска кокаина, вызванное связанными с кокаином стимулами окружающей среды и инициирующих инъекций кокаина. Также блокада КБ1 рецептора является эффективной для снижения поведения поиска никотина, вызванного повторным воздействием связанных с никотином стимулов. В клинических испытаниях на человеке было показано, что римонабант блокирует субъективные эффекты дельта(9)-ТГК у человека и предотвращает рецидив курения у бывших курильщиков.
Другие примеры антагонистов каннабиноидного рецептора КБ1 включают SR141716A (римонабант), розанабант, таранабант и CP-945598.
6. Допаминергические агенты
Наркомания является хроническим рецидивирующим заболеванием, характеризуемым потерей контроля над использованием наркотика, компульсивным поиском наркотика и желанием наркотика, применением, которое продолжается, несмотря на отрицательные последствия, и физической и/или психологической зависимости от вещества. Фундаментальная роль в патогенезе зависимости принадлежит допамину. Допамин, фактически, проходит через всю историю наркомании на всех уровнях, от его вовлеченности в формировании индивидуальной реакции на факторы уязвимости (т.е. генетику, окружающую среду и стресс) до его роли в механизме действия веществ, вызывающих зависимость.
Мезокортиколимбическая допаминовая система возникает в вентральной области покрышки (ВОП), которая заметно распространяется на прилежащее ядро (ПЯ) и префронтальную кору (ПФК). Это общее определяющая общность для всех веществ, вызывающих зависимость, которые, по меньшей мере, изначально стимулируют трансмиссию допамина в терминальных областях мезолимбической системы, и в частности, в ПЯ оболочке ядра. Nestler, E.J., "Is there a common molecular pathway for addiction?" Nat Neurosci 8:1445-1449 (2005); Pierce, R.C., et al., "The mesolimbic dopamine system: The final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse?" Neurosci Biobehav Rev 30:215-238 (2006). Исследования изображений мозга расширили эти наблюдения до людей. Drevets, W.C., et al., "Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria," Biol Psychiatry 49:81-96 (2001 ); Brody A.L., et al., "Smoking-induced ventral striatum dopamine release," Am J Psychiatry 161:1211-1218 (2004). Считается, что выделение допамина из этих проекций играет важную роль в медиировании вознаграждения, подкрепления наркотика и возникновения компульсивного аддиктивного поведения. Хотя допамин вовлечен в предрасположенность и начальные стадии развития наркомании, это состояние, когда оно установится, связано с долговременными изменениями, связанными с хроническим употреблением самого наркотика.
Эти изменения в совокупности определены как "нейроадаптивные" и считаются субстратом поведенческой сенсибилизации, длительного повышения чувствительности к стимулирующей поведение способности наркотиков и изменений в базовом гедоническом состоянии (гедонический аллостаз). Berridge.C., et al., "What is the role of dopamine in reward: Hedonic impact, reward learning, or incentive salience?" Brain Res Rev 28: 309-369 (1998); Koob, G.F., et al., "Neurobiologieal mechanisms for opponent motivational processes in addiction," Philos Trans R Soc Land B Biol Sci. 363: 3113-3123 (2008). Нейроадаптации возникают также на уровне допаминовой системы, где документально зафиксированы относительное снижение базового уровня активности трансмиссии допамина в вентральных стриарных областях и снижение уровней D2-рецептора допамина. Volkow, N.D., et al., "Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications," Mol Psychiatry 9:557-569 (2004); Volkow, N.D., et al., "Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications," Arch Neurol 64:1575-1579 (2007); Fehr, C, et al., "Association of low striatal dopamine d2 receptor availability with nicotine dependence similar to that seen with other drugs of abuse," Am J Psychiatry 165:507-514 (2008).
Наиболее частым механизмом, через который вещества, вызывающие привыкание, вызывают нейротрансмиссию допамина, является модулирование ВОП пресинаптической активности γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Liischer, C, et al., "The mechanistic classification of addictive drags," PLoSMed 3:e437(2006). В ВОП, ГАМК-нейроны действуют как локальные ингибирующие интернейроны, осуществляющие нервную регуляцию тонуса мышц кортикомезолимбических допаминовых клеток. Снижение нейтротрансмиссии в ГАМК приводит к растормаживанию сети допаминовых нейронов и повышенному выделению допамина в концевых областях, таких как ПЯ, и в ПФК.
Классический пример этого механизма предлагается опиатами, которые после активации γ-опиоидными рецепторами, расположенными в пресинаптических клетках ГАМК, приводят к значительному ингибированию ГАМКэргической нейротрансмиссии с последующим дисингибированием ВОП допаминергических клеток. Johnson, S.W., et al. "Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons," J Neurosci 12:483-488 (1992). Производные каннабиса повышают частоту возбуждения ВОП допамина подобным механизмом, но через селективную активацию каннабиноидного рецептора 1 (КБ1R), расположенного на пресинаптических ГАМК-нейронах. Также никотин повышает нейротрансмиссию допамина, но через комплексную взаимосвязь никотиновых рецепторов на ГАМК и на глутаматергических вложениях в нейроны допамина. Luscher C, et al., The mechanistic classification of addictive drugs., PLoS Med. 3(11): e437 (2006). Фактически, никотин через β2-содержащие nAChRs снижает пресинаптическое выделение ГАМК, приводящее к пролонгированному дисингибированию допамина, одновременно, воздействуя на гомомерные α7-содержащие nAChRs, которые в основном экспрессируются на синаптических окончаниях возбудительных глутаматергических афферентах на допаминовых нейронах в ВОП, что способствует выделению глутамата. Этот эффект также может принимать участие в индуцированном никотином выделении допамина. Более того, недавние доказательства позволяют предположить, что никотин прямо модулирует выделение допамина в ПЯ. Этанол и бензодиазепины также стимулируют нейротрансмиссию ВОП допамина через ингибирование пресинаптической активности ГАМК через модулирование определенных подъединиц рецепторов ГАМК-A.
Психостимуляторы, такие как производные амфетамина и кокаин, составляют один класс вызывающих зависимость веществ, которые воздействуют напрямую на допаминергические окончания через ингибирование механизмов повторного поглощения допамина или через способствование выделению допамина из синапсиса. Через эти механизмы они повышают внеклеточные уровни допамина в концевых областях (т.е. ПЯ и MPF) допаминовой системы мозга. Наиболее примечательно, однако, допаминовые терминалы также присутствуют в ВОП, где D1- и D2-подобные рецепторы экспрессируются на телах допаминергических клеток (ауторецепторов), а также на глутаматергических и ГАМКергических пресинаптических нейронах. Прямое применение кокаина в ВОП вызывает снижение или повышение (в зависимости от дозы) частоту пульсации допамина, эффект, который может быть потенциально медиирован D1 рецепторами, расположенными в пресинаптической ГАМК и глутаматных клетках, соответственно. Следовательно, пресинаптическое модулирование активности ВОП ДА может играть роль также в регулировании вызывающих зависимость свойств психостимуляторов. Brodie, M.S., et al., "Cocaine effects in the ventral tegmental area: Evidence for an indirect dopaminergic mechanism of action," Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 342: 660-665 (1990); Bonci, A., et al., "Increased probability of GABA release during withdrawal from morphine," J Neurosci 17: 796-803 (1997).
Следовательно, в одном варианте данного изобретения, дополнительным терапевтическим агентом, вводимым в сочетании, одновременно или последовательно, с ингибитором ФДЭ7, является допаминергический агент для лечения пациента, страдающего от зависимости или компульсивного расстройства. В другом варианте данного изобретения, ингибитор ФДЭ7 вводят в сочетании, одновременно или последовательно, с агонистом рецептора допамина для лечения пациента, страдающего зависимостью или расстройством побуждений. В другом варианте данного изобретения, ингибитор ФДЭ7 вводят в сочетании, одновременно или последовательно, с агонистом рецептора допамина D1 (т.е. агониста рецептора допамина подтипа D1) для лечения пациента, страдающего зависимостью или расстройством побуждений.
Типовые допаминергические агенты, подходящие для введения в сочетании с ингибиторами ФДЭ7, включают, например, леводопа (также называемый "L-допа"), карбидопа и агонисты рецептора допамин и предшественники, такие как бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, apoморфин, лизурид, ротиготин и квинаголид, а также фенолдопам, который является селективным к рецептору допамина D1.
Подходящие дозы агонистов рецептора D1 для введения в сочетании с ингибитором ФДЭ7 в соответствии с данным изобретением могут быть определены практикующим врачом, но могут составлять, например, в интервале от 0,1 мг до 1000 мг в сутки или дважды в неделю или от 0,25 мг до 100 мг в сутки или дважды в неделю.
C. Способы лечения и профилактики рецидива
Рецидив или восстановление относится к процессу возвращения к приему алкоголя или другого агента, вызывающего зависимость, или к практике аддиктивного поведения после периода абстиненции или ограниченного или пониженного приема агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного поведения. В определенных ситуациях повторное применение агента, вызывающего зависимость, относится к возврату к приему агента, вызывающего зависимость, пациентом, который прошел через физическую отмену агента, вызывающего зависимость. Обычно пациент проходит через физическую отмену агента, вызывающего зависимость, в течение периода без приема или ограниченного или пониженного приема агента, вызывающего зависимость. В одном варианте рецидив возникает у пациента, который ранее прошел лечение эффективный количеством агента против зависимости для снижения или прекращения приема агента, вызывающего зависимость, но который больше не получает эффективное количество агента против зависимости. Агенты против зависимости включают любые и все агенты, применяемые для лечения или профилактики зависимости или симптомов отмены.
Алкоголизм, как многие другие зависимости, является хроническим рецидивирующим расстройством, характеризуемым высокой степенью рецидивов. Двумя основными факторами, вызывающими рецидив, являются стресс и факторы окружающей среды (O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995), которые, вероятно, способствуют рецидиву поиска алкоголя через различные механизмы в мозге. Например, активация мезолимбической допаминовой системы через опиоид-зависимый механизм (или через прямые изменения трансмиссии допамина в базально-латеральном ядре миндалины) медиирует эффект связанных с наркотиком сигналов (Liu and Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), и экстрагипотоламический РФК в опорном ядре краевой полоски и ядре срединного шва медиирует вызванное стрессом восстановление поведения поиска наркотика (Erb et al. 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000).
Несколько наборов доказательств позволяет предположить, что молекулярные механизмы, лежащие в основе рецидива зависимости, являются общими для нескольких различных классов веществ, вызывающих зависимость. Пристрастие к наркотикам и потеря контроля над приемом наркотиков, связанные с рецидивом, являются прямым следствием стресса и стимулов окружающей среды; два основных фактора, влияющих на возобновление приема наркотиков.
Хроническая наркомания вызывает нейроадаптивные изменения не только в системах, вовлеченных в острый усиливающий эффект этанола, но также в других системах мотивации, а именно, стресс-регулирующих механизмах мозга. Стресс играет определенную роль в инициировании и сохранении наркотической зависимости и является основным решающих фактором рецидива у воздерживающихся людей. (Brown, et al., J Studies Alcohol 56:538 (1995); Marlatt, Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of Addictive Behaviours, Guilford, London, (1985); McKay, et al., Drug Alcohol Dep., 38, 35, (1995); и Wallace, J Subst Abuse Treat, 6:95, (1989)). Значимость стресса в поведении поиска наркотика также подробно описана в литературе, относящейся к опытам на животных. Физический, социальный и эмоциональный стресс может способствовать приобретению или повышению самовведения кокаина, героина и этанола у грызунов и нечеловекообразных приматов. (Goeders and Guerin, Psychopharmacology, 114, 63, (1994); Haney, et al., Brain Res., 698, 46, (1995); Ramsey and Van Ree, Brain Res., 608, 216, (1993); Ahmed and Koob, Psychopharmacology, 132, 289, (1997); Shaham and Stewart, Psychopharmacology 119:334 (1995); Nash and Maickel, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12, 653, (1988); Mollenauer, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 46, 35, (1993); Blanchard, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 28, 437, (1987) и Higley, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7261, (1991)). Также показано, что стрессовые стимулы вызывают возобновление поведения поиска кокаина, героина и этанола у не принимающих наркотики животных после возбуждения, и эти открытия являются экспериментальным подтверждением роли стресса в рецидиве. (Ahmed and Koob (1997); Shaham, Psychopharmacology, 111, 477, (1993); и Shaham and Stewart (1995)).
Традиционно считается, что связанное со стрессом поведение поиска наркотиков медиировано через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось. Однако, новые доказательства позволяют предположить, что не нейроэндокринная система рилизинг-фактора кортикотропина (РФК) в центральном ядре миндалины (ЦяМ) может играть значительную независимую роль в регулировании аддиктивного поведения, связанного со стрессом. ЦяМ насыщено телами, окончаниями и рецепторами РФК иммунореактивных клеток, и такая нейронная РФК система вовлечена в медиирование поведенческих и эмоциональных реакций на стрессовые стимулы. (Dunn and Berridge, Brain Res Brain Res Rev, 15, 71, (1990); и Koob et al., Semin Neurosci 6: 221 (1994)). Например, иммобилизационный стресс повышает внеклеточные уровни РФК в ЦяМ, в то время как интра-ЦяМ инъекция антагониста рецептора РФК, α-спирального РФК9-41, снижает поведенческие признаки тревоги, вызванной социальными и окружающими стресс-факторами (Merali et al., J. Neurosci., 18, 4758, (1998); Merlo Pich et al., J. Neurosci., 15, 5439, (1995); Heinrichs et al., Brain Res., 581, 190 (1992); Swiergiel et al., Brain Res, 623, 229 (1993)). Тревога и стрессоподобные симптомы являются центральными для синдромов отмены наркотиков и алкоголя. Учитывая данные о роли РФК нейронов в ЦяМ в регулировании эмоциональных и анксиогенных эффектов стресса, похоже, что анксиогенные и стрессоподобные последствия отмены веществ, вызывающих зависимость, также могут быть медиированы РФК системой в ЦяМ.
Изменения в регулировании активности РФК системы в ЦяМ могут представлять нейроадаптивный механизм, ответственный за развитие зависимости и компульсивного поведения поиска наркотиков.
Представленные выше данные идентифицируют нейроадаптивные изменения в мозговых схемах и расстройства в системах стресса как важный элемент в компульсивном поведении поиска наркотиков и зависимости. Другим важным фактором в долговременном потенциале зависимости веществ, вызывающих зависимость, является согласование из вознаграждающего действия с определенными окружающими стимулами. Сигналы окружающей среды, постоянно ассоциируемые с действием на пациента веществ, вызывающих зависимость, включая алкоголь, могут пробуждать пристрастие к наркотикам или вызывать автоматические поведенческие реакции (Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998) которые, в конечном счете, могут привести к рецидиву. (Childress et al., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: A preliminary report, in NIDA Research Monograph 81, (1988) ; Ehrman et al., Psychopharmacology, 107, 523, (1992); Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Pomerleau et al., Addict. Behav., 8, 1, (1983); Stormark et al., Addict. Behav., 20, 571, (1995); Miller and Gold Ann. Clin. Psychiatry, 6, 99, (1994); и Tiffany and Carter, J Psychopharmacol. 12, 23, (1998)). Изученные реакции на связанные с наркотиком стимулы могут, поэтому, критически влиять на высокую степень рецидивов, связанных с кокаиновой и другими видами наркомании.
Данные моделей оперантной реакции-восстановления, разработанных для исследования поведения поиска наркотиков, ассоциированного со связанными с наркотиками окружающими сигналами у крыс показывают, что дифференциальные стимулы, предвещающие доступность кокаина, этанола или героина, достоверно вызывают значительное восстановление превращенного поведения поиска наркотиков при отсутствии доступности других наркотиков. (Weiss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4321, (2000); Katner et al., Neuropsychopharmacology, 20, 471, (1999); Katner and Weiss, Alcohol Clin Exp Res. 23: 1751 (1999); и Gracy et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 65, 489, (2000)). Эффект восстановления реакции от этих стимулов демонстрирует значительную устойчивость к исчезновению при неоднократном воздействии и, в случае кокаина, может также наблюдаться через несколько месяцев принудительной абстиненции. Кроме того, в случае этанола, было обнаружено, что поведение поиска наркотика, вызванное этанол-предвещающими дифференциальными стимулами, может быть усилено у генетически предпочитающих алкоголь P крыс по сравнению с не предпочитающими алкоголь (НП) и невыбранными крысами Wistar. (Weiss and Ciccocioppo, Soc. Neurosci. Abstr., 25, 1081, (1999)). Это наблюдение демонстрирует, что генетическая предрасположенность к повышенному потреблению этанола отражается также большей предрасположенностью к мотивирующим эффектам этанольных сигналов (т.е. повышенным поиском наркотика в условиях, где поведение не является напрямую усиленным самим этанолом). Вместе эти открытия в значительной степени подтверждают гипотезу о том, что изученные реакции на связанные с наркотиками стимулы являются значительным фактором в долговременной восприимчивости к рецидиву.
У человека риск рецидива включает множество составляющих, которые вероятнее всего взаимодействуют. Например, воздействие на наркотические сигналы может увеличить уязвимость к рецидиву, придаваемую затяжными симптомами отмены, возникающими из нейроадаптивных изменений у зависимых лиц. Эффект взаимодействия, усугубляющий риск рецидива, также может существовать между мотивирующим действием стресса и связанными с наркотиками сигналами. Недавние работы, относящиеся к этим вопросам, подтверждают, что аддитивные взаимодействия между восстанавливающими реакцию эффектами связанных с этанолом сигналов и стрессом могут быть продемонстрированы, и что эти эффекты усиливаются у крыс, имеющих в анамнезе этанольную зависимость. (Liu and Weiss, Soc. Neurosci. Abstr. 26, 786 (2000)).
В экспериментальных лабораториях восстановление поиска наркотиков получают при введении антагониста α-2 адренорецептора йохимбина, который через повышение возбуждения и выделения норадреналиновых клеток мозга действует в качестве фармакологического стресс-фактора. Стресс, вызванный ударом электрического тока по лапам и вызванное йохимбином восстановление поведения поиска наркотика представляют ценные экспериментальные модели для исследования вызванного стрессом алкогольного рецидива (Lee et al., Neuropsychopharmacology 29: 686-93 (2004) и Le et al., Psychopharmacology 150: 317-24 (2000)).
Как показано в представленных ниже примерах, ингибиторы ФДЭ7 значительно снижают вызванный стрессом рецидив использования агента, вызывающего зависимость (Пример 1). Эти данные показывают, поэтому, что ингибиторы ФДЭ7 обладают анти-рецидивными свойствами. Что интересно, различные доклады показывают, что неселективный антагонист опиатного рецептора налтрексон снижает потребность в питье, вызванную представлением алкогольных сигналов у людей с алкогольной зависимостью (Monti et al. 1993, выше) и снижает эффективность алкогольного сигнала для восстановления прекращенных реакций на ранее объединенный с наркотиком рычаг у крыс (Katner et al. 1999, выше). Однако налтрексон не снижает рецидивирующее поведение, вызванное стрессом ((Le A.D. Psychopharmacology 1998).
В похожем варианте изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива применения агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного или компульсивного поведения, включающий введение эффективного количества ингибитора ФДЭ7 пациенту, у которого ранее было уменьшено или превращено применение агента, вызывающего зависимость, или практика аддиктивного или компульсивного поведения в ответ на эффективное количество другого агента против зависимости, где пациент больше не получает эффективное количество агента против зависимости. Агент против зависимости может включать лекарственное средство против зависимости, или может включать не фармакологическую терапию, такую как консультирование, психотерапия или гипноз. Рецидив применения может быть спровоцирован стрессом.
В определенных вариантах пациент больше не получает эффективное количество агента против зависимости, так как пациент становится устойчивым к агенту так, что концентрация агента в плазме крови, которая была ранее эффективна для лечения, перестает быть эффективной. В других вариантах пациент больше не получает эффективное количество агента против зависимости, так как пациент имеет меньшую концентрацию в плазме крови агента против зависимости, и такая концентрация в плазме крови не является эффективной.
В определенных вариантах способов в соответствии с данным изобретением пациент находится в периоде абстиненции или ограниченного или уменьшенного применения агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного или компульсивного поведения. Такой период абстиненции или ограниченного или уменьшенного применения может составлять, например, по меньшей мере, 24 часа, по меньшей мере, 48 часов, по меньшей мере, 3 дня, по меньшей мере, 5 дней, по меньшей мере, одну неделю, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 1 месяц, по меньшей мере, 2 месяца, по меньшей мере, 4 месяца, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, один год, по меньшей мере, 2 года или, по меньшей мере, 5 лет.
В другом варианте данное изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива применения агента, вызывающего зависимость, включающий введение ингибитора ФДЭ7 и опиоидного антагониста пациенту, который находится в периоде физиологической отмены агента, вызывающего зависимость.
В другом варианте данное изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива применения агента, вызывающего зависимость, включающий введение ингибитора ФДЭ7 и КБ1 антагониста, например, дисульфирама, топирамата, леветирацетама, СИППС или ондансетрона, пациенту, который находится в периоде физиологической отмены агента, вызывающего зависимость.
В конкретных вариантах рецидив применения спровоцирован стрессом, фактором окружающей среды или обоими.
Хотя способы в соответствии с данным изобретением могут применяться на практике к пациентам, зависимым от одного агента, вызывающего зависимость, они также могут применяться к пациентам, зависимым от двух или более агентов, вызывающих зависимость. Также, хотя эти способы могут применяться для профилактики рецидива применения агента, вызывающего зависимость, отмену которого претерпевает пациент, они также могут быть адаптированы для профилактики рецидива применения или начала применения агента, вызывающего зависимость, отличного от того, физиологическую отмену которого претерпевает пациент.
D. Фармацевтические композиции, способы введения, стандартные дозированные формы, наборы
В данном изобретении утверждается эффективность применения композиций ингибитора ФДЭ7 в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, такими как опиоидные антагонисты, антидепрессанты, противоэпилептические агенты, противорвотные средства и антагонисты рецептора КБ1. Таким образом, данное изобретение также включает композиции, содержащие один или более ингибиторов ФДЭ7 и один или более дополнительных терапевтических агентов, таких как опиоидные антагонисты, смешанные опиоидные антагонисты/частичные агонисты, антидепрессанты, противоэпилептические агенты, противорвотные средства, антагонисты рецептора РФК1 и антагонисты рецептора КБ1.
В конкретных вариантах композиция содержит один ингибитор ФДЭ7 и один дополнительный терапевтический агент. В определенных вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является опиоидный антагонист или смешанный опиоидный антагонист/частичный агонист. В одном варианте опиоидным антагонистом является налтрексон. В другом варианте смешанным опиоидным частичным агонистом/антагонистом является бупренорфин. В определенных вариантах дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант. В конкретном варианте антидепрессантом является бупропион. В определенных вариантах дополнительным терапевтическим агентом является противоэпилептический агент, противорвотное средство или опиоидный антагонист или смешанный опиоидный частичный агонист/антагонист.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться пациенту в виде фармацевтической композиции или состава. В конкретных вариантах фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть в любой форме, которая позволяет вводить композицию пациенту. Например, композиция может быть в форме твердого вещества, жидкости или газа (аэрозоля). Типовые способы введения включают, без ограничений, пероральное, местное, парентеральное, подъязычное, ректальное, вагинальное и интраназальное. Термин парентеральное в данном описании включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, эпидуральные, интрастернальные инъекции или методы вливания.
Фармацевтические композиции, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат ингибитор ФДЭ7, другой терапевтический агент и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель. "Фармацевтически приемлемые носители" для терапевтического использования хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, могут применяться физиологический раствор и физиологический раствор с фосфатным буфером с физиологическим pH. Консерванты, стабилизаторы, красители и даже вкусовые добавки могут быть добавлены в фармацевтическую композицию. Например, бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты могут быть добавлены в качестве консервантов. Id. при 1449. Кроме того, могут применяться антиоксиданты и суспендирующие агенты. Id.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением обычно составлены так, чтобы позволить активным ингредиентам, содержащимся в них, быть биодоступными при введении композиции пациенту. Композиции, которые вводят пациенту, могут принимать форму одной или более дозированных единиц, где, например, таблетка, капсула или облатка являются однократной дозированной формой, и контейнер, содержащий сочетание агентов в соответствии с данным изобретением в аэрозольной форме, может содержать множество дозированных форм.
В конкретных вариантах, композицию, содержащую ингибитор ФДЭ7 и другой терапевтический агент, вводят в одной или более дозах в виде таблетированной композиции, обычно для перорального введения. Таблетированной композицией может быть, например, композиция с немедленным высвобождением, композиция с контролируемым высвобождением или композиция пролонгированного действия. В одном варианте, таблетированная композиция содержит эффективное количество композиции, содержащей ингибитор ФДЭ7 и другой терапевтический агент. В конкретных вариантах, таблетка содержит приблизительно 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг ингибитора ФДЭ7 и приблизительно 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг другого терапевтического агента.
Данное изобретение также включает стандартные дозированные формы фармацевтических композиций, содержащих ингибитор ФДЭ7 и другой терапевтический агент. Каждая стандартная дозированная форма содержит терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, при применении в рекомендованном количестве. Например, стандартная дозированная форма может включать терапевтически эффективное количество в одной таблетке, или стандартная дозированная форма может включать терапевтически эффективное количество в двух или более таблетках так, чтобы прописанные количества содержали терапевтически эффективное количество. В конкретных вариантах, ингибитор ФДЭ7 дают пациенту в количестве в интервале 0,1-1000 мг/сутки, 1-1000 мг/сутки, 10-100 мг/сутки или 25-50 мг/сутки. В одном варианте, пиоглитазон дают пациенту в дозе приблизительно 30 мг/сутки.
Определенные сочетания ингибиторов ФДЭ7 и других терапевтических агентов могут быть не совсем адаптированы к составлению вместе. Например, один из агентов может быть более подходящим для внутривенного введения, а другой из агентов может быть более подходящим для перорального введения. Или период полувыведения из сыворотки двух агентов может быть таковым, что один нужно вводить более часто, чем другой. Следовательно, данное изобретение включает наборы, содержащие одну или более стандартных дозированных форм ингибитора ФДЭ7 и одну или более стандартных дозированных форм другого терапевтического агента, так, что две стандартные дозированные формы могут даваться пациенту терапевтически эффективным способом.
В одном варианте, данное изобретение включает набор, содержащий стандартные дозированные формы ингибитора ФДЭ7 и стандартные дозированные формы никотина. В одном варианте, стандартные дозированные формы никотина включают множество различных стандартных дозированных форм никотина, где различные дозированные формы никотина включают пониженное количество, которое может даваться последовательно в течение определенного периода времени так, чтобы преодолеть зависимость и выполнить отмену никотина. Стандартные дозированные формы никотина могут быть представлены, например, в виде чрезкожного пластыря, жевательной резинки или пастилки.
E. ФДЭ7 белки и ингибирующие агенты
Циклическая нуклеотидная фосфодиэстераза типа 7 (ФДЭ7) идентифицирована как уникальное семейство на основе ее первичной последовательности аминокислоты и определенной ферментной активности. ФДЭ гены идентифицированы как ФДЭ7 (ФДЭ7А и ФДЭ7В), код для цАМФ-специфических ФДЭ. Биохимическое и фармакологическое исследование ФДЭ7 показало высокое сродство цАМФ-специфической ФДЭ (Km=0,2 мкМ), на которое не влияет ни цГМФ, ни селективные ингибиторы других ФДЭ. ФДЭ7 фермент селективно разлагает цАМФ и характеризуется как фермент, который не ингибируется ролипрамом, селективным ингибитором ФДЭ4, которая является отдельным, цАМФ-специфическим семейством ФДЭ. Два подтипа были идентифицированы в семействе ФДЭ7, ФДЭ7А (Michael, T., et al., J Biol. Chem. 265(17): 12925-12932, 1993; Han, P., et al., J Biol. Chem. 272(26):16152-16157, 1997) и ФДЭ7В (патент США № 6,146,876; Gardner, C, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1): 186-192, 2000; и Saski, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575-583, 2000). Два генных продукта демонстрируют 70% идентичность в их C-концевых каталитических доменах (Hetman J.M., et al., PNAS 97(1):472-476 (2000).
ФДЭ7А имеет три сплайс-варианта (ФДЭ7A1, ФДЭ7A2 и ФДЭ7A3); эти варианты генерируются через альтернативный сплайсинг на обоих N- и C-окончаниях (Bloom, T.J. и J.A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93: 14188-14192, 1996). Нуклеотидная последовательность ФДЭ7А, транскрипт вариант 1, доступен в публичных базах данных под номером доступа NM_002603. Человеческий ФДЭ7A1 белок (SEQ ID NO:  2, кодированный SEQ ID NO:  1) имеет 456 аминокислот и мигрирует при средней молекулярной массе 53-55 кДа на пониженном ДСН-ПААГ.
Нуклеотидная последовательность ФДЭ7А, транскрипт вариант 2, доступен в публичных базах данных под номером доступа NM_002604. Человеческий ФДЭ7A2 белок (SEQ ID NO: 4, кодированный SEQ ID NO: 3) имеет 424 аминокислоты.
ФДЭ7А белок имеет область приблизительно 270 аминокислот на карбокси окончании, которое демонстрирует значительное сходство (~23% гомология) с аналогичными областями других цАМФ-гидролизующих ФДЭ. Эта область служит в качестве каталитического домена. Амино-концевая область этого белка отличается от других ФДЭ и предположительно медиирует отличные и регулирующие свойства, уникальные для этого семейства ферментов.
Последовательность белка человеческого ФДЭ7В доступна в публичных базах данных под номером доступа NM_018945, как SEQ ID NO: 6, кодированный SEQ ID NO: 5. Было описано три сплайс-варианта ФДЭ7В: ФДЭ7B1, ФДЭ7B2 и ФДЭ7B3. ФДЭ7В опубликован в WO 01/62904, патенте США № 6,146,876.
Оба ФДЭ7B2 и ФДЭ7B3 обладают уникальными N-концевыми последовательностями. Человеческие ФДЭ7В генные продукты имеют среднюю молекулярную массу 53-55 кДа на пониженном ДСН-ПААГ (Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biochemical J. 3(57:211-220, 2002). Как и ФДЭ7А, ФДЭ7В имеет значительно консервативную область приблизительно 270 аминокислот, общую для всех ФДЭ на карбокси окончании, которая служит в качестве каталитического домена. Как и ФДЭ7А белок, амино-концевая область ФДЭ7В белка отличается и предположительно отвечает за отличные и регулирующие свойства, уникальные для конкретного семейства ФДЭ. ФДЭ7В белок демонстрирует гомологию к другим цАМФ-зависмым ФДЭ (23%) в каталитическом домене. ФДЭ7В полипептид на 61% гомологичен с ФДЭ7А, согласно WO 2004/044196.
ФДЭ7 также уникально расположен у млекопитающих пациентов относительно других семейств ФДЭ. Экспрессия ФДЭ7А обнаружена в большинстве анализированных тканей, включая мозг, сердце, почки, скелетные мышцы, селезенку и матку (Bloom, et al., PNAS 3: 14188, 1996). В мозге ФДЭ7А широко распространена в популяциях нейронных и не нейронных клеток (Miro, et al., Synapse 40:201, 2001). Широкая экспрессия ФДЭ7А в мозге, включая подкороквые узлы и черную субстанцию, обеспечивает теоретическую базу для роли ФДЭ7А в мозговых функциях.
На практике способов данного изобретения, типовые ФДЭ7 ингибирующие агенты, которые ингибируют активность фосфодиэстеразы ФДЭ7, включают: молекулы, которые связываются с ФДЭ7 и ингибируют фермент активности ФДЭ7 (такие как низкомолекулярные ингибиторы блокирующих пептидов, которые связываются с ФДЭ7 и снижают ферментную активность) и молекулы, которые снижают экспрессию ФДЭ7 на транскрипционном и/или трансляционном уровне (такие как ФДЭ7 антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты, ФДЭ7 специфические РНКи молекулы и ФДЭ7 рибозимы), тем самым предотвращая ФДЭ7 от отщепления цАМФ. ФДЭ7 ингибирующие агенты могут применяться отдельно в качестве первичной терапии, или в сочетании с другими терапевтическим агентами (такими как агонисты рецептора допамина) в качестве вспомогательной терапии для улучшения терапевтической пользы, как описано выше.
Ингибирование ФДЭ7 характеризуется, по меньшей мере, одним из следующих изменений, которые возникают в результате введения ФДЭ7 ингибирующего агента в соответствии со способами данного изобретения: ингибирование ФДЭ7-зависимого ферментного расщепления 3'-фосфолиэфирной связи в цАМФ с образованием 5'-аденозинмонофосфата (5'-АМФ), снижение уровня экспрессии ФДЭ7 в гене или белке, измеренное, например, анализом экспрессии гена (например, РТ-РПЦ анализом) или анализом белка (например, вестерн-блоттингом).
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующим агентом является молекула или композиция, которая ингибирует экспрессию ФДЭ7А, ФДЭ7В или обеих ФДЭ7А и ФДЭ7В, такая как антисмысловой или низкомолекулярный ингибирующий нуклеотид (например, сиРНК), который специфически гибридизируется с клеточной мРНК и/или геномной ДНК, соответствующей гену(ам) целевой ФДЭ7 так, чтобы ингибировать ее транскрипцию и/или трансляцию, и рибозим, который специфически расщепляет мРНК целевой ФДЭ7.
Активность ФДЭ7 ингибирующих агентов
50
50
50
В одном варианте ФДЭ7 ингибирующим агентом, применяемым в способах данного изобретения, является соединением, которое достаточно активно для ингибирования ферментной активности ФДЭ7 (ФДЭ7А, ФДЭ7В или ФДЭ7А и ФДЭ7В) при IC≤1 мкМ, предпочтительно, меньше или приблизительно 0,1 мкМ. В одном варианте ФДЭ7 ингибирующий агент является достаточно активным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7 (ФДЭ7А, ФДЭ7В или ФДЭ7А и ФДЭ7В) при IC от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте ФДЭ7 ингибирующий агент является активным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7 (ФДЭ7А, ФДЭ7В или ФДЭ7А и ФДЭ7В) при IC от приблизительно 1 до приблизительно 100 нМ.
50
Типовые способы определения IC для ФДЭ7 (ФДЭ7А или ФДЭ7В) ингибирующего агента хорошо известны в данной области техники, такие как сцинтилляционный анализ сближения (САС), описанный в Bardelle et al., Anal Biochem 15:275(2): 148-55 (1999).
ФДЭ7А или ФДЭ7В селективные ингибирующие агенты
50
50
50
В одном варианте ингибитором ФДЭ7, применяемым в способе данного изобретения, является ФДЭ7А ингибирующий агент. В одном варианте ФДЭ7А ингибирующий агент является активным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7А при IC от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте ФДЭ7А ингибитор имеет IC от приблизительно 1 до приблизительно 100 нМ. В подходящем анализе для определения ICдля ФДЭ7А ингибитора применяют рекомбинантные человеческие ФДЭ7A2 ферменты, экспрессированные в бакуловирусной системе. Этот аналитический метод является модификацией САС анализа, описанного у Bardelle et al. выше.
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент демонстрирует изозим-селективное действие против ФДЭ7А. ФДЭ7А селективный ингибирующий агент снижает ФДЭ7А активность в, по меньшей мере, два раза больше, чем ФДЭ7В активность, более предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз, по меньшей мере, 20 раз, по меньшей мере, 50 раз или, по меньшей мере, 100 раз. В некоторых вариантах ФДЭ7А ингибирующим агентом является ингибирующий агент, который в, по меньшей мере, 10 раз (например, в, по меньшей мере, 20 раз или, по меньшей мере, 50 раз, или, по меньшей мере, 100 раз) более селективный для ингибирования ФДЭ7А активности, чем для ферментной активности любой другой ФДЭ (ФДЭ 1-6, 7B и 8-11).
50
50
50
50
В одном варианте ФДЭ7В ингибитор имеет IC от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте ФДЭ7В ингибирующий агент является достаточно активным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7В при IC от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте ФДЭ7В ингибитор имеет IC от приблизительно 1 до приблизительно 100 нМ. Способы для определения IC для ФДЭ7В ингибитора хорошо известны в данной области техники, например, исследования, описанные у Bardelle et al., выше.
В некоторых вариантах ингибитор ФДЭ7 демонстрирует изозим-селективную активность против ФДЭ7В. ФДЭ7В селективный ингибирующий агент снижает ФДЭ7В активность в, по меньшей мере, два раза больше, чем ФДЭ7А активность, более предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз. В некоторых вариантах ФДЭ7В ингибирующим агентом является ингибирующий агент, который, по меньшей мере, в 10 раз (например, по меньшей мере, в 20 раз или, по меньшей мере, в 50 раз, или, по меньшей мере, в 100 раз) более селективным для ингибирования ФДЭ7В активности, чем для ферментной активности любой другой ФДЭ (ФДЭ1-6, 7A и 8-11).
ФДЭ7 селективность по сравнению с другими ФДЭ
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ1В активности в 5 раз больше (например, по меньшей мере, в 10 раз, по меньшей мере, в 20 раз или, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. Другими словами, ингибитор ФДЭ7 является более активным (в 5 раз, 10 раз, 20 раз, 50 раз или 100 раз) при ингибировании активности ФДЭ7А или ФДЭ7В (в зависимости от того, к какому из ФДЭ7А или ФДЭ7В изозимов ингибитор ФДЭ7 является наиболее эффективным), чем он является при ингибировании активности ФДЭ1B. Для целей данного изобретения, например, это свойство может быть еще более просто описано, как то, что ингибитор ФДЭ7 более активен (в 5 раз, 10 раз, 20 раз, 50 раз или 100 раз) для ингибирования активности ФДЭ7, чем для ингибирования активности ФДЭ1B.
Двойное ингибирование ФДЭ7 и ФДЭ1В может являться дополнительной пользой при лечении расстройств движения на основе отчета о том, что делеция гена для ФДЭ1В у мышей, у которых моделировали метаболизм допамин и сенсибилизировали животных к действию допаминергических агонистов (Siuciak, et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23 (2007)).
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ10 активности в 5 раз больше (например, по меньшей мере, в 10 раз или, по меньшей мере, в 20 раз или, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. Двойное ингибирование ФДЭ7 и ФДЭ10 может представлять дополнительную пользу в лечении расстройств движения на основе отчета о том, что селективные ингибиторы ФДЭ10 вызывают повышение уровней цАМФ в полосатом теле (Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51(2):386-96 (2006)).
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ3 активности в 10 раз больше (например, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. Это потому, что введение селективных ингибиторов ФДЭ3 пациентам с сердечной недостаточностью показало увеличение их смертности (Packer M. et al., N Eng J Med. 325(21): 1468-75 (1991)).
50
50
50
В некоторых вариантах, ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ4 активности в 10 раз больше (например, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. Это потому, что было показано, что делеция одного из ФДЭ4 генов у мышей приводит к сердечной миопатии (Lehnart S.E. et al., Cell 123(l): 25-35 (2005)).
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет половину максимально эффективной дозы ("ED") в in vivo исследовании ингибирования ФДЭ4 (например, успокоение или ингибирование уровней ФНО-альфа после лечения эндотоксином) в 10 раз больше (например, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей ED в in vivo анализе ингибирования ФДЭ7А и ФДЭ7В (например, профилактике рецидива зависимости от кокаина или другого психостимулятора). Согласно таким вариантам было определено, что некоторые соединения, имеющие двойную ингибирующую активность к ФДЭ4/ФДЭ7, обладают большей селективностью к ФДЭ7, чем к ФДЭ4 in vivo, по сравнению с селективностью к ФДЭ4/ФДЭ7 соединения, как определено в in vitro анализе.
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ3 активности и ФДЭ4 активности в 10 раз больше (например, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности.
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ8 активности в 10 раз больше (например, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности.
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования ФДЭ4 активности и ФДЭ8 активности в 10 раз больше (например, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз или, по меньшей мере, в 100 раз) наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. Согласно этому варианту известно, что ФДЭ семейства, которые специфически/преимущественно гидролизуют цАМФ, включают ФДЭ4, ФДЭ7 и ФДЭ8.
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент имеет IC для ингибирования активности ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4 и ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 в 10 раз больше наименьшей IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности. В соответствии с этим вариантом известно, что ФДЭ семейства, которые специфически/преимущественно гидролизуют цАМФ, включают ФДЭ4, ФДЭ7 и ФДЭ8, и ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ10 и ФДЭ11 семейства демонстрируют значительную активность против цАМФ и цГМФ.
50
50
50
В некоторых вариантах ФДЭ ингибирующим агентом является селективный ингибитор ФДЭ7, для которого наименьшая IC для ингибирования ФДЭ7А активности и IC для ингибирования ФДЭ7В активности меньше одной десятой (например, одной двадцатой, одной пятидесятой или одной сотой) IC агента для ингибирования любого другого ФДЭ фермента из ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11 семейств ферментов.
50
50
Селективный ингибитор ФДЭ7 может быть идентифицирован, например, сравнением способности агента ингибировать активность фермента ФДЭ7 (ФДЭ7А, ФДЭ7В или ФДЭ7А и ФДЭ7В) с его способностью ингибировать ФДЭ ферменты из других семейств ФДЭ. Например, может исследоваться способность агента ингибировать активность ФДЭ7, а также ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ5, ФДЭ6, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. Отношение IC ингибирования для каждого из изозимов ФДЭ (l-6 и 8-11) к IC ингибирования ФДЭ7 (т.е. более чувствительных ФДЭ7А или ФДЭ7В) может быть определено стандартным in vitro, in vivo или ex vivo анализом, таким, как описан здесь.
В некоторых вариантах, ингибитор ФДЭ7 является селективным к ФДЭ7 и практически не активен в отношении других ФДЭ (например, ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4 и ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11) благодаря нацеленности ингибитора ФДЭ7 на одну или более целевые ткани, такие как мозг и/или скелетные мышцы. Как здесь описано, ФДЭ7 исключительно локализована у млекопитающих по сравнению с другими семействами ФДЭ. В мозге ФДЭ7А широко распространена в нейронных и не нейронных популяциях клеток, включая подкорковые узлы и черную субстанцию (Miro et al., Synapse 40:201, 2001). ФДЭ7В экспрессируется в мозге в полосатом теле (Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132: 1173, 2005).
Типы ФДЭ7 ингибирующих агентов
ФДЭ7 ингибирующим агентом может быть агент любого типа, включая, но не ограничиваясь ими, химическое соединение, белок или полипептид, пептидомиметик, молекулу нуклеиновой кислоты или рибозим. В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующими агентами являются низкомолекулярные ингибиторы, включая природные и синтетические вещества, которые имеют низкую молекулярную массу (т.е. менее приблизительно 450 г/моль), такие как, например, пептиды, пептидомиметики и полипептидные ингибиторы, такие как химические соединения.
Химические соединения:
Ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают агенты, которые вводят обычным путем (например, пероральным, внутримышечным, подкожным, чрезкожным, трансбуккальным, внутривенным, и т.д.) в кровоток и в конечном счете переносят через сосудистую систему через гематоэнцефалический барьер для ингибирования ФДЭ7 в мозге. Следовательно, для этих способов введения ингибиторы ФДЭ7 обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. ФДЭ ингибиторы, описанные ниже, которые обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер (например, имеющие молекулярную массу менее приблизительно 450 г/моль и являющиеся достаточно липофильными) применяют в способах в соответствии с данным изобретением, в которых ингибиторы вводят способами, которые в конечном итоге переносят ингибиторы в мозг через кровоток.
Далее описаны типовые ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения.
В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или конкретно описанных в EP 1 454 897, WO 2003/053975 и US 20050148604, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
А является N или CP,
В является атомом водорода или атом галогена,
1
3-7
R является необязательно замещенным C циклоалкилом или трет-бутилом,
2
R является водородом, метилом или этилом,
3
5
6
7
2
5
6
8
8
5
6
8
2
9
8
2
9
1-3
1-6
R является водородом, нитро, циано или атомом галогена, NRR, C(=X)R, SONRR, OR, NRCONRR, NRSOR, NRCOR, гетероарильной группы, необязательно замещенным C алкилом, необязательно замещенным C алкенилом или необязательно замещенным насыщенным или ненасыщенным гетероциклоалкилом,
4
1-3
R является водородом или C алкокси, замещенным, при желании, одним или более атомами фтора,
5
6
1-6
1-4
1-3
2
5
6
9
7
7
R и R одинаковые или разные являются атомом водорода, необязательно замещенным C алкилом, необязательно замещенным гетероциклоалкилом или необязательно замещенным ацилом, или, вместе с атомом азота, к которым они присоединены, образуют ацетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил или гомопиперазинил, где каждая из этих групп необязательно замещена необязательно замещенным C алкилом, OH, C алкокси, COH, NRR, оксогруппой, NRCOR или C(=O)R,
7
1-6
8
5
6
R является необязательно замещенным C алкилом, OH, OR или NRR,
8
1-6
R является водородом, необязательно замещенным C алкильной группой или необязательно замещенным гетероциклоалкилом,
9
1-6
R является необязательно замещенной C алкильной группой, и
Х является O, S или NH.
Относительно указанных выше соединений, "необязательно замещенная" относится к необязательно замещенной линейной, разветвленной или циклической алкильной группе, такой как метил, этил, пропил или циклогексил; гидроксильной группе; цианогруппе; алкоксигруппе, такой как метокси или этокси; необязательно замещенной аминогруппе, такой как амино, метиламино или диметиламино; необязательно замещенной ацильной группе, такой как ацетил или пропионил; карбоксильной группе; необязательно замещенной арильной группе, такой как фенил или нафтил; необязательно замещенной гетероарильной группе, такой как пиридинил, тиазолил, имидазолил или пиразил; необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, такой как пиперазинил или морфонил; необязательно замещенной карбамоильной группе; необязательно замещенной амидогруппе; атому галогена, такому как хлор, фтор или бром; нитрогруппе; необязательно замещенной сульфоновой группе; необязательно замещенной сульфониламидогруппе; оксогруппе; мочевинной группе; и необязательно замещенной линейной, разветвленной или циклической алкенильной группе, такой как этенил, пропенил или циклогексенил.
3
Примеры гетероарильной группы, такой как R, включают 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, включающих атомы кислород, атомы азота или атомы серы, и полициклическую гетероарильную группу, содержащую два или более таких одинаковых или разных моноциклических соединений, конденсированных вместе, где примеры моноциклических и полициклических гетероарильных групп включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиразил, индолил, хинолил, изохинолил и тетразолил.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
Соединение 1
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
В другом варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
Соединение 2
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в EP 1 454 897, WO 2003/053975 и US 20050148604.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или конкретно описанных в US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
3
4
(a) X, X, X и X являются одинаковыми или разными и их выбирают из:
1
2
3
4
N, при условии, что не более двух из групп X, X, X и X одновременно являются атомом азота, или
1
1
C-R, в котором R выбирают из:
1
Q или
2
низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, где эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами Q;
5
5
группы X-R в которой,
5
X выбирают из:
одинарной связи,
2
6
6
6
6
6
7
низшего алкилена, низшего алкенилена или низшего алкинилена; необязательно прерываемого 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, где атом углерода этих групп не замещен или замещен одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из SR, OR, NRR7, =O, =S или =NR, где R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода или низшего алкила, и
5
2
2
3
3
R выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерываемого C(=O) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерываемого C(=O) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, или бициклической группы, где эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из Q, гетероарила, или низшего алкила, необязательно замещенного Q;
1
2
3
где Q, Q и Q являются одинаковыми или разными и их выбирают из:
2
3
2
2
2
2
2
2
3
4
2
3
4
2
3
4
3
2
2
2
3
4
водорода, галогена, CN, NO, SOH, P(=O)(OH), OR, OC(=O)R, C(=O)OR, SR, S(=O)R, NRR, Q-R, Q-NRR, NR-Q-NRR или NR-Q-R, где Q выбирают из C(=NR), C(=O), C(=S) или SO, R выбирают из водорода или низшего алкила, и R, R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из:
2
n
2
n
2
n
2
водорода, низшего алкила, необязательно прерываемого C(=O), (CH)-арила, (CH)-гетероарила, (CH)-циклоалкила, необязательно прерываемого C(=O) или 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, где n равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 или 4;
3
3
2
3
3
2
3
6
6
6
6
7
6
7
2
6
7
6
7
8
8
где эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, CN, CH, SOH, SOCH, CF, C(=O)NHSOCH, OR, COOR, C(=O)R, NRR, C(=O)NRR или SONRR, где R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода или низшего алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из OR, COOR или NRR, где R и R являются водородом или низшим алкилом, и
6
7
3
4
2
R и R, и/или, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S, S(=O), SO или N, и которые могут быть замещены,
4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S или N, и которое может быть замещено низшим алкилом или,
низший алкил, необязательно замещенный OR', NR'R", C(=O)NRR" или COOR', где R' и R" являются одинаковыми или разными и их выбирают из H, низшего алкила, необязательно замещенного OR или COOR, где R является водородом или низшим алкилом, и R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-чденное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S или N; или
9
9
2
2
2
10
10
11
10
11
(b) X является O, S или NR, где R выбирают из водорода, CN, OH, NH, низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, где эти группы не замещены или замещены циклоалкилом, необязательно прерываемым 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенилом, необязательно прерываемым 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, арилом, гетероарилом, OR или NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из водорода или низшего алкила;
12
12
2
2
2
10
10
11
10
u1
(c) Y выбирают из O, S или N-R, где R выбирают из водорода, CN, OH, NH, низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, где эти группы не замещены или замещены циклоалкилом, необязательно прерываемым 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенилом, необязательно прерываемым 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, арилом, гетероарилом, OR или NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из водорода или низшего алкила;
2
13
13
2
2
2
14
14
15
14
14
14
15
(d) Z выбирают из CH-NO, O, S или NR, где R выбирают из водорода, CN, OH, NH, арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, C(=O)R, C(=O)NRR, OR или низшего алкила, не замещенного или замещенного одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными, и их выбирают из OR или NRR;
14
15
14
15
R и R независимо выбирают из водорода или низшего алкила, или, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S или N, и которые могут быть замещены низшим алкилом;
1
3
16
17
16
17
2
2
14
14
15
14
14
14
15
(e) Z выбирают из H, CH или NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из водорода, CN, арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, C(=O)R, C(=O)NRR, OR или низшего алкила, не замещенного или замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR или NRR,
14
15
14
15
16
17
R и R выбирают из водорода или низшего алкила, и, R и R, и/или, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S или N, и которые могут быть замещены низшим алкилом;
(f) A является циклом, выбранным из:
где
1
2
3
4
5
6
2
18
18
2
2
2
2
19
20
19
20
19
19
19
19
20
A, A, A, A, A и A являются одинаковыми или разными, и их выбирают из O, S, C, C(=O), SO, SO или NR, где R выбирают из водорода, арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, низшего алкила, не замещенного или замещенного арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерываемого одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, CN, NRR, C(=O)NRR, OR, C(=O)R или C(=O)O R, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из водорода или низшего алкила;
* является атомом углерода, который разделен между кольцом A и скелетным кольцом, содержащим X и/или Y;
21
21
22
21
21
22
2
19
20
19
19
19
19
20
19
20
19
20
21
21
22
21
21
22
21
22
19
20
21
22
каждый атом углерода кольца A является не замещенным или замещенным 1 или 2 группами, одинаковыми или разными, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного OR, NRR, COOR или CONRR, низшего галоалкила, CN, F, =O, SONRR, OR, SR, C(=O)R, C(=O)NRR или NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из водорода или низшего алкила, необязательно замещенного OR, NRR, COOR или CONRR, где R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода или низшего алкила, и, R и R, и/или, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
2
3
4
5
6
два атома кольца A, которые не являются соседними, могут быть связаны 2, 3 или 4 атомами углерода, которые могут прерываться 1 гетероатомом, выбранным из O, S или N; при условии, что не более двух групп A, A, A, A, A и A одновременно являются гетероатомом; и
их таутомерные формы, их рацемические формы, их изомеры и их фармацевтически приемлемые производные.
2
2
В представленных выше соединениях галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными галогенами являются F и Cl. Низший алкил включает прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, изопропил и трет-бутил. Низший алкенил включает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Примеры таких алкенильных групп включают этенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил и 3-гексен-1-ил. Низший алкинил включает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Примеры таких алкинильных групп включают этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил и 3-пентин-1-ил. Низший галоалкил включает низший алкил, такой, как определен выше, замещенный одним или несколькими галогенами. Примером галоалкила является трифторметил. Арил относится к ароматическому карбоциклу, содержащему от 6 до 10 атомов углерода. Примером арильной группы является фенил. Гетероарил включает ароматические циклы, которые содержат от 5 до 10 атомов в кольце, от 1 до 4 из которых независимо выбраны из группы, включающей O, S и N. Типовые гетероарильные группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатомов в 5- или 6-членном ароматическом кольце. Примеры таких групп включают тетразол, пиридил и тиенил. Типовые циклоалкилы содержат от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "прерывается" означает, что в скелетной цепи атом углерода замещен гетероатомом или группой, такой, как определена выше. Например, в "циклоалкиле или циклоалкениле, необязательно прерываемом C(==O) или 1 гетероатомом, выбранном из O, S, S(==O), SO или N", термин "прерываемом" означает, что C(==O) или гетероатом могут замещать атом углерода в кольце. Примеры таких групп включают морфолин или пиперазин. Циклоалкенил включает 3-10-членный циклоалкил, содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь. Гетероциклические кольца включают гетероарил такой, как определен выше, и циклоалкил или циклоалкенил, такой, как определен выше, прерванный 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из O, S, S(==O), SO или N. Бициклические заместители относятся к двум циклам, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из арила, гетероциклического кольца, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированного вместе с получением указанных бициклических заместителей. Примером бициклического заместителя является индолил.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
Соединение 3
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в EP 1 193 261, WO 2002/28847, US 20030045557, патенте США № 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
Y является S или O;
1
1
10
2
10
2
10
1
4
1
2
6
4
R является C-C алкилом, C-C алкенилом, C-C алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, арилом или полициклической группой; каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами X-R, одинаковыми или разными, где X является одинарной связью, низшим алкиленом, C-C алкениленом, циклоалкиленом, ариленом или двухвалентным гетероциклом, и R является:
2
(1) H, =O, NO, CN, галогеном, низшим галоалкилом, низшим алкилом, биоизоэфиром карбоновой кислоты;
5
5
5
2
5
5
3
5
5
5
(2) COOR, C(=O)R, C(=S)R, SOR, SOR, SOR, SR, OR;
7
8
7
8
2
7
8
7
8
2
2
7
8
7
8
7
8
9
8
9
8
2
7
8
7
8
7
8
5
6
5
6
5
2
5
9
10
9
10
2
9
10
2
2
9
10
9
10
9
10
(3) C(=O)NRR, C(=S)NRR, C(=CH-NO)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=NR)NHR, C(=NR)R, C(=NR)NHR, C(=NR)R, SONRR или NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из OH, R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=NR)NHR, C(=NR)R, C(=CH-NO)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=N-CN)NRR или C(=S)NRR;
2
2
10
2
10
R является низшим алкилом, C-C алкенилом, C-C алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, арилом; каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными, и которые выбирают из:
(1) H, биоизоэфира карбоновой кислоты, низшего галоалкила, галогена,
5
5
2
5
(2) COOR, OR, SOR,
2
11
12
11
12
11
12
11
12
5
6
5
6
5
2
5
9
10
2
9
10
9
10
2
2
9
10
9
10
9
10
(3) SONRR, C(=O)NRR, NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из OH, R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=S)NRR, C(=CH-NO)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=NR)NHR или C(=NR)R;
3
2
3
2
1
4
2
6
2
6
R является X-R', где X является одинарной связью или группой, выбранной из C-C алкилена, C-C алкенилена, C-C алкинилена, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными, и которые выбирают из:
1
3
3
4
(1) H, C-C алкилом, C-C циклоалкилом, арилом, гетероциклом, =O, CN,
5
5
(2) OR, =NR; или
13
14
13
14
5
6
5
6
5
2
5
9
10
2
9
10
9
10
9
10
(3) NRR, где R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=S)NRR, C(=CH-NO)NRR, C(=NR)NHR или C(=NR)R;
3
3
17
3
2
6
2
6
17
R' является циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероциклом или полициклической группой; каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, X-R, где X является одинарной связью, низшим алкиленом, C-C алкениленом, C-C алкиниленом, циклоалкиленом, ариленом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной полициклической группой, и R является:
2
(1) H, =O, NO, CN, низшим галоалкилом, галогеном, биоизоэфиром карбоновой кислоты, циклоалкилом,
5
5
5
2
5
5
3
5
5
5
(2) COOR, C(=O)R, C(=S)R, SOR, SOR, SOR, SR, OR;
15
16
15
16
15
16
2
2
15
16
2
15
16
2
15
16
15
16
15
16
9
16
9
16
15
16
15
16
5
6
5
6
5
2
5
9
10
2
9
10
9
10
2
2
9
10
9
10
9
10
(3) C(=O)NRR, C(=S)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=CH-NO)NRR, SONRR, C(=NR)NHR, C(=NR)R, C(=NR)NHR, C(=NR)R или NRR, где R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из OH, R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=S)NRR, C(=CH-NO)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=NR)NHR или C(=NR)R;
5
(4) гетероциклом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, R;
5
6
2
6
2
6
4
4
4
4
4
4
2
6
20
20
20
где R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из H, низшего алкила, C-C алкенила, C-C алкинила, X-циклоалкила, X-циклоалкенила, X-арила, X-гетероцикла или X-полициклической группы, где X является одинарной связью, низшим алкиленом или C-C алкениленом; каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными, и их выбирают из галогена, =O, COOR, CN, OR, O-низшего алкила, необязательно замещенного OR, C(=O)-низшего алкила, низшего галоалкила,
5
18
19
20
где X является одинарной связью или низшим алкиленом, и R, R и R являются одинаковыми или разными и их выбирают из H или низшего алкила;
6
6
6
6
6
6
21,
21
2
n
21
22
21
22
X-гетероциклом, X-арилом, X-циклоалкилом, X-циклоалкенилом или X-полициклической группой, где X является одинарной связью или низшим алкиленом, эти группы необязательно замещены одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогенов, COOROR или (CH)NRR, где n равно 0, 1 или 2, и R и R являются одинаковыми или разными, и их выбирают из H или низшего алкила;
9
2
2
R выбирают из H, CN, OH, низшего алкила, O-низшего алкила, арила, гетероцикла, SONH или
5
18
19
где X является одинарной связью или низшим алкиленом, и R и Rявляются одинаковыми или разными и их выбирают из H или низшего алкила;
10
R выбирают из водорода, низшего алкила, циклопропила или гетероцикла;
или их фармацевтически приемлемые производные.
3
В представленных выше соединениях, арил относится к ненасыщенному карбоциклу, исключительно содержащему атом углерода в циклической структуре, количество которых составляет от 5 до 10, включая фенил, нафтил или тетрагидронафтил. Гетероцикл относится к ненасыщенному или насыщенному моноциклу, содержащему от 1 до 7 атомов углерода в циклической структуре и, по меньшей мере, один гетероатом в циклической структуре, такой как азот, кислород или сера, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Подходящие гетероциклы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиримидинил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3-тиенил, 2-пиридил, 2- и 3-пиранил, гидроксипиридил, пиразолил, изоксазолил, тетразол, имидазол, триазол и подобные. Полициклические группы включают, по меньшей мере, два цикла, одинаковые или разные, выбранные из арильных, гетероциклильных, циклоалкильных, циклоалкенильных групп, конденсированных вместе с образованием таких полициклических групп, как 2- и 3-бензотиенил, 2- и 3-бензофуранил, 2-индолил, 2- и 3-хинолинил, акридинил, хиназолинил, индолил бензо[1,3]диоксолил и 9-тиоксантанил. Бициклические группы относятся к двум циклам, которые являются одинаковыми или разными, и их выбирают из арила, гетероцикла, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированных вместе с образованием указанных бициклических групп. Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Низший алкил относится к алкилу, линейному или разветвленному, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил, н-бутил, пентил, гексил и подобные. Алкенил относится к линейной или разветвленной ненасыщенной углеродной цепи, содержащей одну или несколько двойных связей, предпочтительно, одну или две двойных связей. Алкинил относится к линейной или разветвленной ненасыщенной углеродной цепи, содержащей одну или несколько тройных связей, предпочтительно, одну или две тройных связей. Низший галоалкил относится к низшему алкилу, замещенному одним или несколькими галогенами; предпочтительные низшие галоалкильные группы включают пергалоалкильные группы, такие как CF. Циклоалкил относится к насыщенному монокарбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода; включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкенил относится к ненасыщенному монокарбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Примеры подходящего циклоалкенила включают 3-циклогексен и 3-циклогептен. Биоизоэфир карбоновой кислоты имеет классическое значение; известные биоизоэфиры карбоновой кислоты включают тетразол-5-ил, C(=O)N(H)OH, изоксазол-3-ил, гидрокситиадиазолил, сульфонамидо, сульфонилкарбоксамидо, фосфоновую кислоту, фосфонамидо, фосфиновую кислоту, сульфоновую кислоту, ацилсульфонамидо, меркаптоазол, ацилцианамиды.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
Соединение 4
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в EP 1 193 261, WO 02/28847, US 20030045557, патенте США № 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2004/111054, US 20060128728 и US 20070270419, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
3-8
R является замещенной или незамещенной C циклоалкильной группой или трет-бутильной группой;
2
1-3
R является атомом водорода или C алкильной группой;
3
5
6
7
0-2
8
R является группой: NRR, C(=O)R или S(O)R;
4
1-3
R является атомом водорода или C алкоксильной группой, которая не замещена или замещена одним или более атомами фтора;
5
6
1-6
5
6
R и R, одинаковые или разные, являются атомом водорода, замещенной или незамещенной C алкильной группой, замещенной или незамещенной ацильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой и замещенным или незамещенным гетероциклоалкильным кольцом, образованным с атомом азота, который связывает R и R;
7
9
5
6
R является группой: OR или NRR;
8
5
6
1-6
R является атомом водорода, атомом галогена, группой: NRR, замещенной или незамещенной C алкильной группой или замещенной или незамещенной арильной группой;
9
1-6
R является атомом водорода или замещенной или незамещенной C алкильной группой;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
1
3
3
8
1
3
1
6
1
3
3
8
1
3
В указанных выше соединениях, термин "C-C алкильная группа" включает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Термин "C-C циклоалкильная группа" включает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Термин "гетероциклоалкильная группа" является 3-7-членной гетероциклической группой, содержащей одинаковые или разные от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом кислорода, азота или серы, примеры могут включать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил и ацетидинил. Термин "C-C алкоксигруппа" означает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Термин "ацильная группа" означает ацильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Термин "арильная группа" включает фенильную, нафтильную, бифенильную группу, содержащую от 6 до 12 атомов углерода, и термин "гетероарильная группа" включает 5-7-членную моноциклическую или полициклическую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода и одинаковые или разные от 1 до 4 гетероатомов, таких как атомы кислорода, азота, серы. Примеры включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил. Примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной С-C алкильной группы" включают гидроксильную группу и атом галогена, и примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной ацильной группы" включают атом галогена и нитрогруппу. Далее, примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной арильной группы" включают С-C алкил, атом галогена, аминогруппу, ацильную группу, амидную группу, гидроксильную группу, ациламиногруппу, карбоксильную группу и сульфонильную группу. Примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной C-C циклоалкильной группы" включают С-C алкил, гидроксильную группу и оксогруппу, и примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы" могут включать карбоксигруппу, ацильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, ациламиногруппу, гидроксильную группу, оксогруппу, этилендиоксигруппу, метильную группу, этильную группу и гидроксиэтильную группу.
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в WO 2004/111054, US 20060128728 и US 20070270419.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в Патенте США № 6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963 и US 20060154949, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
(a) R выбирают из группы, включающей:
5
5
1-8
1-8
20
21
20
21
1-8
3-7
(i) COR, где R выбирают из H, необязательно замещенного C прямого или разветвленного алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного арилалкила; где заместители алкила, арила и арилалкильной группы выбирают из C алкокси, фенилацетилокси, гидрокси, галогена, p-тозилокси, мезилокси, амино, циано, карбоалкокси или NRR, где R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C прямой или разветвленный алкил, Cциклоалкил, бензил или арил;
6
6
1-8
1-8
20
21
20
21
1-8
3-7
(ii) COOR, где R выбирают из H, необязательно замещенного C прямого или разветвленного алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного арилалкила; где заместители алкила, арила и арилалкильной группы выбирают из C алкокси, фенилацетилокси, гидрокси, галогена, p-тозилокси, мезилокси, амино, циано, карбоалкокси или NRR, где R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C прямой или разветвленный алкил, Cциклоалкил, бензил или арил;
(iii) циано;
4
(iv) лактон или лактам, образованный с R;
7
8
7
8
1-8
3-7
(v) CONRR, где R и R независимо выбирают из H, C прямого или разветвленного алкила, C циклоалкила, трифторметила, гидроксила, алкокси, ацила, алкилкарбонила, карбоксила, арилалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; где алкил, циклоалкил, алкокси, ацил, алкилкарбонил, карбоксил, арилалкил, арил, гетероарил и гетероциклил могут быть замещены карбоксилом, алкилом, арилом, замещенным арилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гидроксамовой кислотой, сульфонамидом, сульфонилом, гидрокси, тиолом, алкокси или арилалкилом;
7
8
или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу;
(vi) сложный эфир карбоновой кислоты или биоизоэфир карбоновой кислоты, включая необязательно замещенные гетероарильные группы;
2
3-7
2
(b) R выбирают из группы, включающей необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклилом является 1,3-диоксолан или фуран, или R является ;
3
(c) R выбирают из одной - четырех групп, независимо выбранных из группы, включающей:
1-8
3-7
1-8
1-4
1-8
1-8
(i) водород, гало, C прямой или разветвленный алкил, арилалкил, C циклоалкил, C алкокси, циано, C карбоалкокси, трифторметил, C алкилсульфонил, галоген, нитро, гидрокси, трифторметокси, C карбоксилат, арил, гетероарил и гетероциклил;
10
11
10
11
1-8
3-7
10
11
(ii) NRR, где R и R независимо выбирают из H, C прямого или разветвленного алкила, арилалкила, Cциклоалкила, карбоксиалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу;
12
13
12
13
1-3
30
31
2
p
30
31
2
p
12
13
30
31
(iii) NRCOR, где R выбирают из водорода или алкила, и R выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила, C алкоксила, карбоксиалкила, RRN(CH), RRNCO(CH), арила, арилалкила, гетероарила или гетероциклила, или R и R, взятые вместе с карбонильной группой образуют карбонилсодержащую гетероциклильную группу, где R и R независимо выбирают из H, OH, алкила и алкокси, и p равно целому числу 1-6, где алкильная группа может быть замещена карбоксилом, алкилом, арилом, замещенным арилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гидроксаминовой кислотой, сульфонамидом, сульфонилом, гидрокси, тиолом, алкокси или арилалкилом;
4
1-3
13
14
13
14
1-6
1-3
3-7
1-8
1-4
1-8
1-8
13
14
(d) R выбирают из группы, включающей (i) водород, (ii) C прямой или разветвленный алкил, (iii) бензил и (iv) NRR, где R и R независимо выбирают из водорода и C алкила; где C алкильная и бензильная группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из C циклоалкила, C алкокси, циано, C карбоалкокси, трифторметила, C алкилсульфонила, галогена, нитро, гидрокси, трифторметокси, C карбоксилата, амино, NRR, арила и гетероарила; и
(e) X выбирают из S и O;
и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства.
l
3
4
2
15
16
15
16
1-8
3-7
15
16
В альтернативном варианте, R, R и R такие, как описано выше, и R является NRR, где R и R независимо выбирают из водорода, C прямого или разветвленного алкила, арилалкила, C циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу.
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
В указанных выше соединениях, "алкил" относится к прямому, циклическому и разветвленному алкилу. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более группами, такими как галоген, OH, CN, меркапто, нитро, амино, C-C-алкил, C-C-алкоксил, C-C-алкилтио, C-C-алкиламино, ди(C-C-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галоалкил, формил, карбокси, алкоксикарбонил, C-C-алкил-CO-O-, C-C-алкил-CO-NH-, карбоксамид, гидроксаминовая кислота, сульфонамид, сульфонил, тиол, арил, арил(C-C)алкил, гетероциклил и гетероарил. Термин "сложный биоизоэфир" определен как "группы молекул, которые имеют химические и физические свойства, образующие, как правило, аналогичные биологические свойства." (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, ed. Fifth Edition, Vol. 1, 1995, Pg. 785). Термин "ацил" в данном описании, применяемый отдельно или как часть группы заместителя, означает органический радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (разветвленный или прямой), полученный из органической кислоты удалением гидроксильной группы. "Арил" или "Ar," применяемый отдельно или как часть группы заместителя, относится к карбоциклическому ароматическому радикалу, включающему, но не ограниченному ими, фенил, 1- или 2-нафтил и подобные. Карбоциклический ароматический радикал может быть замещен независимым замещением от 1 до 5 атомов водорода галогеном, OH, CN, меркапто, нитро, амино, C-C-алкилом, C-C-алкоксилом, C-C-алкилтио, C-C-алкиламино, ди(C-C-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галоалкилом, формилом, карбокси, алкоксикарбонилом, C-C-алкил-CO-O-, C-C-алкил-CO-NH- или карбоксамидом. Иллюстративные арильные радикалы включают, например, фенил, нафтил, бифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил и подобные. Термин "гетероарил" относится к циклическому, полностью ненасыщенному радикалу, содержащему от пяти до десяти атомов в кольце, где один атом кольца выбирают из S, O и N; 0-2 атомов в кольце являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из S, O и N; и оставшиеся атомы в кольце являются углеродом. Радикал может быть объединен с остатком молекулы через любой из атомов в кольце. Термины "гетероцикл," "гетероциклический" и "гетероцикл" относится к необязательно замещенной, полностью или частично насыщенной циклической группе, которая является, например, 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или 10-15-членной трициклической системой колец, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом в, по меньшей мере, одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где гетероатомы азота и серы также могут быть необязательно окислены. Атом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода. В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в патенте США № 6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963 и US 20060154949.
1
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,958,328, WO 2002/085894 и US 20030212089, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. Эти ингибиторы ФДЭ7 имеют такую же формулу, как описана выше (например, в патенте США № 6,903,109), за исключением того, что R не является сложным эфиром карбоновой кислоты или биоизоэфиром карбоновой кислоты. Получение этих соединений описано в патенте США № 6,958,328, US 20030212089 и WO 2002/085894.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2006/004040 и EP 1 775 298, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
3-8
R является замещенной или незамещенной C алкильной группой, замещенной или незамещенной циклоалкильной группой или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой (например, циклогексилом, циклогептилом или тетрагидропиранилом);
2
1-3
R является атомом водорода или замещенной или незамещенной C алкильной группой (например, метилом);
3
1-3
R является атомом водорода, замещенной или незамещенной C алкильной группой или атомом галогена; и
4
5
6
2
7
R является замещенной или незамещенной арильной группой, замещенной или незамещенной гетероарильной группой или группой CONRR или COR,
5
6
1-6
7
8
8
9
10
5
6
где R и R, одинаковые или разные, являются атомом водорода; C алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, замещенной или незамещенной арильной группой, замещенной или незамещенной гетероарильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, замещенной или незамещенной циклоалкильной группой, группой NRCOR, COR, NRR; замещенной или незамещенной циклоалкильной группой; замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой; замещенной или незамещенной арильной группой; замещенной или незамещенной гетероарильной группой; или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, где кольцо образуется вместе с атомом азота, связывающим R и R;
7
1-3
где R является атомом водорода или замещенной или незамещенной C алкильной группы;
8
7
9
10
где R является замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой или группой OH, OR или NRR;
9
10
1-3
2
7
5
6
где R и R, одинаковые или разные, являются атомом водорода; замещенной или незамещенной C алкильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой; замещенным или незамещенным ацилом; группой SOR или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, в которой кольцо образовано вместе с атомом азота, связывающим R и R;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
1
8
1
3
1
6
В указанных выше соединениях термин "циклоалкильная группа" означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Термин "гетероциклоалкильная группа" может включать 3-7-членную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую одинаковые или разные 1-4 гетероатома, таких как атом кислорода, азота или серы, и примеры могут включать пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, ацетидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, гексагидропирролидинил, октагидроиндолидинил, октагидрохинолидинил, октагидроиндолил и их оксо-производные. Термин "арильная группа" может включать ароматическую углеводородную группу, которая состоит из моно-бензольного кольца или связанного или конденсированного бензольного кольца, такую как фенил, нафтил, бифенил и подобные; и дициклическую или трициклическую группу, которая состоит из бензольного кольца, конденсированного с циклоалкилом или гетероциклическим кольцом, таким как 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидроинден, индолин, кумарон и подобные. Термин "гетероарильная группа" может включать 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу или полициклическую гетероарильную группу и содержит от 2 до 8 атомов углерода с 1-4 гетероатомами, такими как атом кислорода, азота, серы, где полициклическая гетероарильная группа имеет конденсированную систему колец из одинаковых или разных моноциклического гетероарила или бензольного кольца друг с другом; или полициклическую группу, которая состоит из гетероарильной группы, конденсированной с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом. Примеры подходящего заместителя в соответствии с данным изобретением могут включать прямую, разветвленную или циклическую C-C алкильную группу, которая может быть замещена одним или более метилом, этилом, пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, циклогексилом, циклогептилом, метоксиметилом, гидроксиметилом, трифторметилом, C-C алкоксигруппой, атомом галогена и гидроксильной группой; гидроксильную группу; цианогруппу; замещенную или незамещенную алкоксигруппу, такую как метокси, этоксигруппа; аминогруппу, которая может быть замещена C-C алкильной группой или ацильной группой, такой как амино, метиламино, этиламино, диметиламино, ациламино и подобные; карбоксильную группу; замещенную или незамещенную сложную эфирную группу; фосфатную группу; сульфоновую группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную гетероарильную группу; насыщенную или ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которые могут быть замещены; замещенную или незамещенную карбамоильную группу; замещенную или незамещенную амидную группу; замещенную или незамещенную тиоамидную группу; атом галогена; нитрогруппу; замещенную или незамещенную сульфоновую группу; замещенную или незамещенную сульфониламидную группу; оксогруппу; замещенную или незамещенную мочевинную группу; прямую, разветвленную или циклическую алкенильную группу, такую как этенил, пропенил, циклогексенил и подобные.
В других вариантах ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в EP 1 775 298 и WO 2006/004040.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2004/111053 и US 20060128707, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
4
A является N или CR;
B является N или CH;
1
3-8
R является замещенной или незамещенной C циклоалкильной группой или трет-бутильной группой;
2
1-6
R является атомом водорода или C алкильной группой;
3
1-6
2-6
5
6
7
2
7
8
8
7
8
2
7
R является атомом водорода; нитрогруппой; цианогруппой; атомом галогена; гетероарильной группой; замещенной или незамещенной C алкильной группой; замещенной или незамещенной C алкенильной группой; насыщенной или ненасыщенной гетероциклоалкильной группой, которая замещена или незамещена; группой: NRR, C(O)R, SOR, OR, NRCOR, NRSOR;
4
1-3
R является атомом водорода или C алкоксигруппой, которая не замещена или замещена одним или более атомами фтора;
5
6
1-6
R и R, одинаковые или разные, являются атомом водорода; замещенной или незамещенной C алкильной группой; замещенной или незамещенной ацильной групп; или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой;
7
1-6
8
5
6
R является атомом водорода; замещенной или незамещенной C алкильной группой; замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой; OH; OR или NRR;
8
1-6
R является атомом водорода, замещенной или незамещенной C алкильной группой; или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
1
6
2
6
1
6
3
8
В указанных выше соединениях термин "C-C алкильная группа" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и термин "C-C алкенильная группа" относится к прямой или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Термин "циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "гетероциклоалкильная группа" включает 3-7-членную гетероциклическую группу, содержащую одинаковые или разные 1-4 гетероатома, такие как атомы кислорода, азота или серы, и примеры могут включать пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, ацетидинил и гомопиперазинил. Термин "гетероарильная группа" включает 5-7-членную моноциклическую или полициклическую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, и одинаковые или разные от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом кислорода, азота или серы. Примеры включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил. "Атом галогена" включает фтор, хлор, бром и йод. Примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной C-C алкильной группы", "замещенной или незамещенной C-C циклоалкильной группы", "замещенной или незамещенной алкенильной группы", "замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы" и "замещенной или незамещенной ацильной группы" включают прямую или разветвленную или замещенную или незамещенную алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; гидроксильную группу; цианогруппу; алкоксигруппу, такую как метокси и этокси; замещенную или незамещенную аминогруппу, такую как амино, метиламино, этиламино и диметиламино; замещенную или незамещенную ацильную группу, такую как ацетил и пропионил; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную гетероарильную группу; насыщенную или ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; замещенную или незамещенную карбамоильную группу; замещенную или незамещенную амидную группу; атом галогена; нитрогруппу; замещенную или незамещенную сульфоновую группу; оксогруппу; мочевинную группу; прямую или разветвленную или циклическую алкенильную группу, которая замещена или незамещена, такую как этенил, пропенил и циклогексенил.
В других вариантах ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в US 20060128707 и WO 2004/111053.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,617,357, US 20020156064 и Molecular Pharmacology, 66: 1679-1689, 2004, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
a
b
a
b
1-6
R является NRR, где R и R независимо являются H или C алкилом или является 5-7-членным кольцом, содержащим углерод или углерод и один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из O, N или S;
2
1-8
1-3
1-3
3-6
2-8
2-4
2-4
3-6
R является H, C алкилом, C алкил-Ar, C алкил-C циклоалкилом, C алкенилом, C алкенил-Ar или C алкенил-Cциклоалкилом, где Ar является замещенным или незамещенным фенилом;
3
2
7
1
a
b
a
b
1-6
R является NO, гало, CN, C(O)OR, COR или NRR, где R и R независимо являются H или C алкилом;
4
1-6
a
b
7
1-8
2
2
8
1-3
2
3
R является H, OC алкилом, гало, C(O)NRR, C(O)OR, C алкилом, OCHF, CHOR, OC алкил-Ar или CHNHC(O)CH;
5
R является H, гало или алкилом;
6
1-8
1-4
R является C алкилом, OC алкилом или гало;
7
R является водородом или сложным эфиром или амидобразующей группой;
8
1-6
R является водородом или C алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
Получение указанных выше соединений описано в патенте США № 6,617,357, US 20020156064 и Molecular Pharmacology, 66: 1679-1689, 2004.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,852,720, EP 1 348 433 и WO 2003/082277, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
4
5
2
4
4
5
4
n
4
n
4
5
1
6
4
4
5
2
4
4
5
1
a
1
1
6
a
1
6
P является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, трифторметила, нитро, циано, оксо, NRR, COR, CONRR, OR, S(O)R, S(O)NRR, тетразолила и (C-C) алкила, который необязательно замещен от 1 до 3 группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из OR, NRR и COR; где n равно целому числу от 0 до 2, включительно, R и R являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, являются атомом водорода или группой формулы X-R, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой и R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила,
2
1
6
2
6
2
6
R является группой, выбранной из (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, арила и циклоалкила,
3
1
6
6
6
7
6
2
6
6
7
m
6
m
6
7
6
7
6
2
7
2
7
2
6
7
6
6
7
6
6
7
1
4
6
7
2
b
2
1
6
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
8
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, эти группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, нитро, циано, трифторметила, оксо, (C-C) алкила, OR, NRR, COR, COR, CONHOH, CONRR, S(O)R, S(O)NRR, NRCOR, NRSOR, N(SOR), NRCONRR, C(=NCN)NRR, NRC(=NCN)NRR и тетразолила, необязательно замещенного (C-C) алкилом, где m равно целому числу от 0 до 2, включительно, R и R, одинаковые или разные, независимо друг от друга являются атомом водорода или группой формулы XR, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой, R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, эти группы необязательно замещены от 1 до 3 группами, одинаковыми или разными, выбранными, независимо друг от друга, из гидрокси, (C-C) алкокси, (C-C) алкила, амино, моно(C-C)алкиламино, ди(C-C)алкиламино (каждый алкиламино является одинаковым или разным, независимо друг от друга), карбокси, (C-C)алкоксикарбонила и бензила, и R является атомом водорода или (C-C) алкильной группой;
их рацемическая форма, их изомер, их N-оксид или их фармацевтически приемлемая соль кислоты или основания.
Получение указанных выше соединений описано в патенте США № 6,852,720, EP 1 348 433 и WO 2003/082277.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,753,340, US 20030191167, EP 1 348 701 и WO 2003/082839, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1a
1
6
1
6
R является группой, выбранной из водорода, (C-C) алкила и арил(C-C)алкила,
1b
4
5
2
4
4
5
4
n
4
n
4
5
1
6
4
4
5
2
4
4
5
1
a
1
1
6
a
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где эти группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, трифторметила, нитро, циано, оксо, NRR, COR, CONRR, OR, S(O)R, S(O)NRR, тетразолила и (C-C) алкила, который необязательно замещен от 1 до 3 группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из OR, NRR и COR, где n равно целому числу от 0 до 2, включительно, R и R, одинаковые или разные независимо друг от друга являются атомом водорода или группой формулы X-R, где X является одинарной связью или (C-C)алкиленовой группой, и R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила,
2
1
6
2
6
2
6
R является группой, выбранной из (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, арила и циклоалкила,
3
1
6
6
6
7
6
2
6
6
7
m
6
m
6
7
6
7
6
2
7
2
7
2
6
7
8
6
7
8
6
7
1
4
6
7
2
b
2
1
6
b
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
8
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, эти группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, нитро, циано, трифторметила, оксо, (C-C) алкила, OR, NRR, COR, COR, CONHOH, CONRR, S(O)R, S(O)NRR, NRCOR, NRSOR, N(SOR), NRCONRR, C(=N-CN)NRR, NRC(=N-CN)NRR и тетразолила, необязательно замещенного (C-C) алкилом, где m равно целому числу от 0 до 2, включительно, R и R являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, являются атомом водорода или группой формулы X-R, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой, R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, эти группы необязательно замещены от 1 до 3 групп, одинаковых или разных, выбранных независимо друг от друга из гидрокси, (C-C) алкокси, (C-C) алкила, амино, моно(C-C)алкиламино, ди(C-C)алкиламино (каждый алкиламино является одинаковым или разным, независимо друг от друга), карбокси, (C-C) алкоксикарбонила и бензила, и R является атомом водорода или (C-C) алкильной группой, или
их рацемическая форма, их изомер, их N-оксид или их фармацевтически приемлемая соль кислоты или основания.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,753,340, US 20030191 167, EP 1 348 701 и WO 2003/082839.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,849,638, US 200301 19829 и WO 2002/088138, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
4
5
1
2
8
R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, полностью насыщенный гетероцикл, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и O, арил, содержащий 6-12 атом углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, галоген, галоалкил, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арил, содержащий 6-12 атомов углерода или гетероарил, содержащий 4-11 атомов углерода, и 1, 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, гетероарил, содержащий 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкил, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арил, содержащий 6-12 атомов углерода, или гетероарил, содержащий 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и R-R, или R и R объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членного насыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей NH, NR, S и O, или объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членного ненасыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, S и O,
9
10
где указанное насыщенное или ненасыщенное кольцо может быть замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей OH, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомом углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, полностью насыщенный гетероцикл, содержащий 2-6 атомов углерода, и 1-2 гетероатомов, выбранных из NH, S и O, галоген, галоалкил, содержащий 1-2 атома углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, алкокси of 1-6 атом углерода, галоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, и R-R; или
1
2
R и R объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 8-10-членное бициклическое насыщенное кольцо;
3
2
R выбирают из группы, включающей NH, S, S(=O) и O;
4
2
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, C(=C), S(=O) и C(=O)O;
5
6
7
R выбирают из водорода, OH, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-8 атомов углерода, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода, и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полностью насыщенного гетероцикла, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и O и NRR,
6
7
6
7
R и R независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, или R и R объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 5-7-членного ненасыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S и O, или с получением 5-7-членного насыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из NH, S и O;
8
11
12
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, R-R, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полностью насыщенного гетероцикла, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и O, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атом углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома выбранных из N, S и O, гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогена, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов выбранных из N, S и O;
9
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода,
10
R выбирают из OH, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-6 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, галогена, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранного из N, S и O;
11
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода; и
12
R выбирают из циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полностью насыщенного гетероцикла, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из NH, S и O, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-6 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, галогена, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,849,638, US 200301 19829 и WO 2002/088138.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 2005222138 и WO 2003/064389, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
1-8
R и R каждый независимо является, (1) атомом водорода или (2) C алкилом, или
1
2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1,
1
2
где R и R не являются атомом водорода одновременно;
3
4
Z является (1) CRR, (2) O, (3) S или (4) связью;
3
4
1-8
1-8
R и R каждый независимо является, (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) C алкокси или (4) гидрокси, или
3
4
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1 или C(O);
5
6
1-8
R и R каждый независимо является, (1) атомом водорода или (2) C алкилом или
5
6
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1;
1
2
3
4
5
6
3-10
10
Cyc1, который представлен R и R, R и R, R и R, каждый независимо является, (1) C циклоалкилом или (2) 3-10-членным моноциклическим гетерокольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и Cyc1 может быть замещен R;
10
1-8
1-8
11
2
12
13
R является (1) C алкилом, (2) C алкокси, (3) гидрокси, (4) COOR, (5) оксо, (6) SOR или (7) COR;
11
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
12
13
1-8
1-8
R и R являются (1) C алкилом или (2) фенилом, который может быть замещен C алкилом;
7
8
1-8
1-8
14
15
16
2-8
2-8
51
52
2-8
1-8
1-8
51
52
53
54
55
56
2
57
2
58
59
2-8
14
1-8
60
1-8
61
1-8
1-8
1-8
1-8
2
65
137
R и R каждый независимо является (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) C алкокси, (4) гидрокси, (5) циано, (6) атомом галогена, (7) COOR, (8) CONRR, (9) Cyc2, (10) C алкенилом, (11) C алкинилом, (12) NRR, (13) нитро, (14) формилом, (15) C ацилом, (16) C алкилом, замещенным гидрокси, C алкокси, Cyc2, NRR или NR-Cyc2, (17) NRCOR, (18) NRSOR, (19) SONRR, (20) C алкенилом, замещенным COOR, (21) CH=N-OH, (22) C алкилен-NR-(C алкилен)-R, (23) C алкилтио, (24) C алкилом, замещенным 1-3 атомами галогена, (25) C алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена, (26) C алкокси, замещенным Cyc2, (27) O-Cyc2, (28) OSOR или (29) CH=N-OR;
14
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
15
16
1-8
R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
51
52
58
59
1-8
R и R, R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
53
54
56
60
1-8
R, R, R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
55
1-8
1-8
57
1-8
R является атомом водорода, C алкилом или C алкокси; R является C алкилом;
61
62
63
R является NRR или гидрокси;
62
63
1-8
R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
65
1-8
R является C алкилом;
137
1-8
R является C алкилом;
(далее обозначенный как кольцо) является Cyc2, где группой, которая присоединена к карбонилу, является углерод;
7
8
3-15
R, R и Cyc2, представленные кольцом, каждый независимо является, (1) C моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)карбокольцом или (2) 3-15-членным моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)гетерокольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;
17
17
Cyc2 может быть замещено 1-5 R или R';
17
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
18
19
20
1-8
2-8
1-8
1-8
21
22
23
24
2
25
26
27
28
29
30
31
32
2
33
34
2
35
64
R является (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкинилом, (4) C алкокси, (5) C алкилтио, (6) гидрокси, (7) атомом галогена, (8) нитро, (9) оксо, (10) карбокси, (11) формилом, (12) циано, (13) NRR, (14) фенилом, фенокси или фенилтио, которые могут быть замещены 1-5 R, (15) C алкилом, C алкенилом, C алкокси или C алкилтио, которые могут быть замещены 1-5 R (16) OCOR, (17) CONRR, (18) SONRR, (19) COOR, (20) COCOOR, (21) COR, (22) COCOR, (23) NRCOR, (24) SOR, (25) NRSOR или (26) SOR;
18
19
31
34
1-8
R и R, R и R каждый независимо является, атомом водорода или C алкилом;
20
21
1-8
1-8
36
R и R является C алкилом, C алкокси, гидрокси, атомом галогена, нитро или COOR;
22
24
1-8
R и R каждый независимо является C алкилом;
23
24
25
26
1-8
R, R, R и R каждый независимо является атомом водорода, C алкилом или фенилом;
27
28
29
30
32
33
35
1-8
2-8
1-8
37
1-8
2-8
1-8
2
R, R, R, R, R, R и R являются (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкилом, замещенным 1-5 R, (4) дифенилметилом, (5) трифенилметилом, (6) Cyc3, (7) C алкилом или C алкенилом, замещенным Cyc3, (8) C алкилом, замещенным O-Cyc3, S-Cyc3 или SO-Cyc3;
36
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
37
1-8
1-8
38
R является C алкокси, C алкилтио, бензилокси, атомом галогена, нитро или COOR;
38
1-8
2-8
R является атомом водорода, C алкилом или C алкенилом;
3-15
Cyc3 является (1) C моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)карбокольцом или (2) 3-15-членным моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)гетерокольцом, содержащим 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
39
Cyc3 может быть замещен 1-5 R;
39
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
40
41
42
2
43
44
45
2
46
47
48
49
50
R является (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкинилом, (4) C алкокси, (5) C алкилтио, (6) гидрокси, (7) атомом галогена, (8) нитро, (9) оксо, (10) циано, (11) бензилом, (12) бензилокси, (13) C алкил, C алкокси или C алкилтио, замещенными 1-5 R, (14) фенилом, фенокси, фенилтио, фенилсульфонилом или бензоилом, которые могут быть замещены 1-5 R, (15) OCOR, (16) SOR, (17) NRCOR, (18) SONRR, (19) COOR или (20) NRR;
40
R является атомом галогена;
41
1-8
1-8
R является C алкилом, C алкокси, атомом галогена или нитро;
42
43
45
1-8
R, R и R являются C алкилом;
44
48
1-8
R и R являются атомом водорода или C алкилом;
46
47
49
50
1-8
R и R, R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
17
66
1-8
2-8
2-8
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
2
91
92
93
94
95
96
97
98
2
99
100
2
101
102
103
R' является (1) SH, (2) NRCHO, (3) Cyc5, (4) C алкилом, C алкенилом или C алкинилом, замещенным Cyc5, (5) CO-(NH-остаток аминокислоты-CO)n-OH, (6) NRCONRR, (7) CONRNRR, (8) CONROR, (9) CONRCOR, (10) C(S)NRR, (11) CONRC(S)COOR, (12) NRCOCOOR, (13) NRCOOR, (14) CONRC(S)R, (15) OCOR, (16) SOR, (17) CONRR, (18) SONRR, (19) COOR, (20) COCOOR, (21) COR, (22) COCOR, (23) NRCOR, (24) SOR, (25) NRSOR или (26) NRR;
n равно целому числу 1 или 2;
66
73
75
77
79
81
83
85
97
100
102
1-8
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются атомом водорода или C алкилом;
67
68
70
71
1-8
R и R, R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
89
91
1-8
1-8
1-8
R и R являются (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) фенилом или (4) C алкилом, замещенным циано или C алкокси;
103
R является Cyc6;
69
72
74
76
78
80
82
84
86
87
88
90
92
1-8
2-8
2-8
1-8
104
1-8
2-8
1-8
2
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) Cалкенилом, (4) C алкинилом, (5) C алкилом, замещенным 1-5 R, (6) дифенилметилом, (7) трифенилметилом, (8) Cyc6, (9) C алкилом или C алкенилом, замещенным Cyc6, или (10) C алкилом, замещенным O-Cyc6, S-Cyc6 или SO-Cyc6;
104
1-8
1-8
105
106
107
108
109
3
3
2-8
2-8
110
2
111
1-8
1-8
R является (1) C алкокси, (2) C алкилтио, (3) бензилокси, (4) атомом галогена, (5) нитро, (6) COOR, (7) циано, (8) NRR, (9) NCOR, (10) гидрокси, (11) SH, (12) SOH, (13) S(O)OH, (14) OSOH, (15) C алкенилокси, (16) C алкинилокси, (17) COR, (18) SOR или (19) C алкокси или C алкилтио, замещенный гидрокси;
105
1-8
2-8
R является атомом водорода, C алкилом или C алкенилом;
106
107
1-8
R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
108
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
109
111
1-8
R и R являются C алкилом;
110
1-8
R является C алкилом или атомом галогена;
93
94
95
96
98
99
101
2-8
1-8
128
29
1-8
2-8
1-8
2
128
106
107
108
109
3
3
2-8
2-8
110
2
111
1-8
1-8
R, R, R, R, R, R и R являются (1) C алкинилом, (2) C алкилом, замещенным R, который может быть замещен 1-4 R, (3) Cyc8, (4) C алкилом или C алкенилом, замещенным Cyc8, или (5) C алкилом, замещенным O-Cyc8, S-Cyc8 или SO-Cyc8; R является (1) циано, (2) NRR, (3) NRCOR, (4) гидрокси, (5) SH, (6) SOH, (7) S(O)OH, (8) OSOH, (9) C алкенилокси, (10) C алкинилокси, (11) COR' (12) SOR или (13) C алкокси или C алкилтио, замещенным гидрокси;
129
104
R имеет то же значение, как для R;
112
Cyc5 и Cyc6 могут быть замещены 1-5 R;
112
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
113
114
115
2
116
117
118
2
119
120
121
122
123
124
125
126
1-8
127
R является (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкинилом, (4) C алкокси, (5) C алкилтио, (6) гидрокси, (7) атомом галогена, (8) нитро, (9) оксо, (10) циано, (11) бензилом, (12) бензилокси, (13) C алкилом, C алкокси или C алкилтио, замещенным 1-5 R, (14) фенилом, фенокси, фенилтио или бензоилом, которые могут быть замещены 1-5 R, (15) COR, (16) SOR, (17) NRCOR, (18) SONRR, (19) COOR, (20) NRR, (21) COR, (22) CONRR, (23) SH, (24) C алкилом, замещенным гидрокси или NR-бензоилом, или (25) Cyc7;
113
R является атомом галогена;
114
1-8
1-8
R является C алкилом, C алкокси, атомом галогена или нитро;
115
116
118
1-8
R, R и R являются C алкилом;
117
121
124
127
1-8
R, R, R и R являются атомом водорода или C алкилом;
119
120
122
123
125
126
1-8
R и R, R и R, R и R каждый независимо является атомом водорода или C алкилом;
1-8
1-8
Cyc7 может быть замещен 1-5 группами, выбранными из (1) C алкила, (2) C алкокси, (3) атома галогена или (4) нитро;
130
131
Cyc8 может быть замещен R и он также может быть замещен 1-4 R;
130
124
125
126
1-8
127
R является (1) COR, (2) CONRR, (3) SH, (4) C алкилом, замещенным гидрокси, или NR-бензоилом или (5) Cyc7;
131
112
R имеет такое же значение, как для R;
3-15
Cyc5, Cyc6, Cyc7 и Cyc8 являются (1) C моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)карбокольцом или (2) 3-15-членным моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)гетерокольцом, содержащим 1-4 гетероатомов, выбранных из 1-4 кислорода, азота или серы;
17
1-8
1-8
1-8
где если R является Cyc5, Cyc5 не является фенилом, который может быть замещен 1-5 выбранным из C алкила, C алкокси, гидрокси, атомом галогена, нитро, COOH или COO(C алкила);
где Cyc7 не является фенилом;
5-7
Cyc4 является (1) C моноциклическим карбокольцом или (2) 5-7-членным моноциклическим гетерокольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранного из кислорода, азота и серы; (далее обозначен как пунктирная линия а;) и (далее обозначен как пунктирная линия b;) являются (1) связью или (2) двойной связью;
9
R (1) отсутствует или (2) является атомом водорода;
где
9
(1) если пунктирная линия a является связью, пунктирная линия b является двойной связью, и R отсутствует,
9
6
(2) если пунктирная линия a является двойной связью, пунктирная линия b является связью и R является атомом водорода и R отсутствует, и
(3) 2-(3,3-диметил-3,4-дигидро-(2H)-изохинолин-1-илиден)-1-фенилэтан-1-он исключен, или их фармацевтически приемлемые соли.
Получение этих соединений описано в US 2005222138 и WO 2003/064389.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2003/057149, полностью включенных сюда в качестве ссылок. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
(1) X выбирают из галогена и NRR,
3
(2) Y выбирают из NR, S и O, при условии, что Y не является S если X является Cl,
1
2
4
5
1
2
6
6
7
8
(3) R и R независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полициклоалкила, содержащего 5-9 атомов углерода, гетероциклоалкила, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и O, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогена, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранного из N, S и O, гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и RR, или R и R объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членного моноциклического насыщенного кольца, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей NH, NR, S и O, или объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-10-членного конденсированного полициклического насыщенного кольца, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей NH, NR, S и O, или объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членного ненасыщенного кольца, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, S и O, где указанное моноциклическое насыщенное кольцо, полициклическое насыщенное кольцо или ненасыщенное кольцо могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей OH, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, гетероциклоалкил, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из NH, S и O, галогена, галоалкила, содержащего 1-2 атома углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало и RR,
3
(4) R выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O,
4
2
(5) R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, C(=O), S(=O) и C(=O)O,
5
9
10
(6) R выбирают из водород, OH, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-8 атомов углерода, тиокси, содержащего 1-8 атомов углерода, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, гетероциклоалкила, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и O, и NRR,
6
7
(7) R и R независимо выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода,
8
(8) R выбирают из OH, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-6 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, галогена, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкила, содержащего 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арила, содержащего 6-12 атомов углерода или гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O;
9
10
9
10
11
(9) R и R независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное, ненасыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, S и O, или образуют 5-7-членное, насыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из NH, NR, S и O;
1
(10) R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода и их фармацевтически приемлемые соли.
Получение этих соединений описано в WO 2003/057149.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20030092721, патенте США № 7,022,849, WO 2002/102315 и US 2006116516, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
R является H или алкилом;
2
R является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых необязательно замещен от одной до трех группами T1, T2, T3; или (b) арилом, конденсированным с гетероарилом или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3;
4
4
4
4
3
4
3
4
3
2
4b
L является (a) OR, C(O)R, C(O)OR, SR, NRR, C(O)NRR, NRSOR, галогеном, нитро или галоалкилом; или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a;
1
2
3
4a
Y, Y и Y независимо (a) водородом, гало или -OR; или (b) алкилом, алкенилом или алкинилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b и/или T3b;
3
4
R и R независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a; или
3
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-8-членное гетероциклокольцо, необязательно замещенное от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a;
4a
R является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b и/или T3b;
4b
R является алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a;
Z является N или CH;
T1-1b, T2-2b и T3-3b каждый независимо является;
(1) водородом или T6, где T6 является (i) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом; (ii) группой (i), которая замещена одной или более одинаковыми или разными группами (i); или (iii) группой (i) или (ii), которая независимо замещена одной или более из следующих групп от (2) до (13) из определения T1-1b, T2-2b и T3-3b;
(2) -OH или -OT6;
(3) -SH или -ST6;
t
t
(4) -C(O)H, -C(O)T6 или -O-C(O)T6, где t равно 1 или 2;
3
t
t
(5) -SOH, -S(O)T6 или S(O)N(T9)T6;
(6) гало;
(7) циано;
(8) нитро;
(9) -T4-NT7T8;
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;
(11) -T4-N(T10)-T5-T6;
(12) -T4-N(T10)-T5-H; и
(13) оксо;
t
T4 и T5 каждый независимо является одинарной связью, T11S(O)T12-, T11C(O)T12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)T12, T11C(O)OT12, T11C(=NT9a)T12 или T11C(O)C(O)T12;
T7, T8, T9, T9a и T10 являются:
(1) каждый независимо водородом или группой, представленной в определении T6 или
(2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(3) T7 или T8, вместе с T9, могут быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании T1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу N=CT13T14, где T13 и T14 каждый независимо является H или группой, представленной в определении T6; и T11 и T12 каждый независимо является одинарной связью, алкиленом, алкениленом или алкиниленом.
Получение этих соединений описано в US 20030092721, патенте США № 7,022,849, WO 2002/102315 и US 2006116516.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений в общем или подробно описанных в патенте США № 6,838,559, U.S. 20030100571 и WO 2002/102314, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
R является H или алкилом;
2
R является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1, T2, T3; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами T1, T2, T3 при условии, что по меньшей мере, одна из Т1, T2, T3 отличается от H; или (c) арилом, конденсированным с гетероарилом или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, T2, T3;
Y является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетероцикло, гетероарилом, (арил)алкилом или (гетероарил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1a, T2a, T3a;
4
J является (a) водородом, гало или OR или (b) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b, T3b;
4
4
3
4
3
2
4a
Z является (a) OR, SR, NRR, NRSOR галогеном, нитро, галоалкилом; или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c, T3c;
3
R является H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, там, где позволяет валентность, от одной до трех группами T1c, T2c, T3c;
4
R является алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами Т1d, T2d или T3d; или
3
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть объединены с получением 4-8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
4a
R является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкил или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1d, T2d или T3d;
Т1, Т1a, T1b, T1c, Т1d, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a, T3b, T3c и T3d (далее обозначенные как Т1-1d, T2-2d и T3-3d) независимо являются
(1) водородом или T6, где T6 является
(a) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом;
(b) группой (a), которая замещена одной или более одинаковыми или разными группами (a); или
(c) группой (a) или (b), которая независимо замещена одной или более (предпочтительно, от 1 до 3) из следующих групп (2)-(13) из определения Т1-1d, T2-2d и T3-3d,
(2) OH или OT6,
(3) SH или ST6,
t
t
(4) C(O)H, C(O)T6 или OC(O)T6, где t равно 1 или 2;
3
t
t
(5) SOH, S(O)T6 или S(O)N(T9)T6,
(6) гало,
(7) циано,
(8) нитро,
(9) T4NT7T8,
(10) T4N(T9)-T5NT7T8,
(11) T4N(T10)-T5-T6,
(12) T4N(T10)-T5H,
(13) оксо,
t
T4 и T5 каждый независимо является одинарной связью, Т11-S(O)-T12, Т11-C(O)-T12, T11-C(S)-T12, T11-O-T12, -T11S-T12, -Т11OC(O)-T12, -Т11-C(O)O-T12, -Т11C(=NT9a)-T12 или Т11-C(O)-C(O)-T12;
T7, T8, T9, T9a и T10 являются
(1) каждый независимо водородом или группой, представленной в определении T6 или
(2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образуя 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении Т1-1d, T2-2d и T3-3d, или
(3) T7 или T8, вместе с T9, могут быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании Т1-1d, T2-2d и T3-3d, или
(4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением группы N=CT13T14, где
T13 и T14 каждый независимо является H или группой, представленной в определении T6; и
T11 и T12 каждый независимо является одинарной связью, алкиленом, алкениленом или алкиниленом.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,838,559, U.S. 20030100571 и WO 2002/102314.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 7,087,614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с данным изобретением, имеют:
Заместители указанных выше соединений описаны ниже.
В родственном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1a
2а
1
2
R является водородом или алкилом; R является  W является S; X является алкокси; и X является алкилом;
3a
4a
t
t
6
Z* является галогеном, галоалкилом, оксазолилом, NRR, C(O)-N(H)-алкилен-COOH или фенилом, которые не замещены или замещены гетероарилом, COH или COT;
3a
R является водородом или алкилом;
4a
3a
4a
R является алкилом, алкокси, незамещенным или замещенным (гетероарил)алкилом, незамещенным или замещенным гетероциклом, незамещенным или замещенным (гетероцикло)алкилом или (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и/или T2 и/или далее замещена группой T3; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением незамещенного или замещенного гетероциклокольца;
5a
5a
6a
6a
3
2
8a
8a
R является незамещенным или замещенным (гетероарил)алкилом или (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и/или T2 и/или далее замещена группой T3; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением незамещенного или замещенного гетероциклокольца; R является водородом или алкилом; J* является водородом или алкилом; Т1 и T2 независимо являются алкокси, алкоксикарбонилом, гетероарилом, SOH или SOR, где R является алкилом, амино, алкиламино или диалкиламино; или Т1 и T2 вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, объединены с получением бициклического кольца; T3 является H, алкилом, гало, галоалкилом или циано; t равно 1 или 2; и T6 является алкилом, галоалкилом, циклоалкилом, алкокси или гетероарил.
Получение этих соединений описано в патенте США № 7,087,614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20030104974, WO 2002/088080 и WO 2002/088079, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
3
4
3
4
5
6
R является H или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом или 4-замещенным арилом; R является водородом или алкилом; R является алкилом, необязательно замещенным (арил)алкилом, необязательно замещенным (гетероарил)алкилом, необязательно замещенным гетероцикло или необязательно замещенным (гетероцикло)алкилом; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть объединены с получением необязательно замещенного гетероциклокольца; R является алкилом, необязательно замещенным (арил)алкилом или необязательно замещенным (гетероарил)алкилом; и R является водородом или алкилом.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
la
2a
3a
4a
3a
4a
3a
4a
5a
6a
7a
2
8a
8a
где R является H или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом; Z является галогеном, алкилом, замещенным алкилом, галоалкилом или NRR; R является водородом или алкилом; R является алкилом, необязательно замещенным (гетероарил)алкилом, необязательно замещенным гетероцикло, необязательно замещенным (гетероцикло)алкилом или (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и T2 и, необязательно, также замещена группой T3; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклокольцо; R является (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и T2 и, необязательно, также замещена группой T3; R является водородом или алкилом; R является водородом или алкилом; Т1 и T2 независимо является алкокси, алкоксикарбонилом, гетероарилом или SOR, где R является алкилом, амино, алкиламино или диалкиламино; или Т1 и T2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо (например, бензодиоксол); T3 является H, алкилом, гало, галоалкилом или циано.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеет формулу:
lb
2b
3b
4b
5b
2
v
6b
6b
1
2
1-13
1
2
2
4
5
1
2
7
8
9
7
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
8
9
где R является H или алкилом; R является необязательно замещенного гетероарилом; R является H или алкилом; R является необязательно замещенным (арил)алкилом; R является H, алкилом или C(O)(CH)OYR, где Y является связью или C(O), R является водородом или алкилом и v равно целому числу от 0 до 2; J и J являются независимо необязательно замещенногоым C алкиленом, при условии, что J и J оба не больше C алкилена; X и X являются необязательными заместителями, связанными с любым доступным атомом углерода в одном или обоих J и J, независимо выбранными из водорода, OR, NRR, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероциклоалкила или гетероарила; R является водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, C(O)алкилом, C(O)замещенным алкилом, C(O)циклоалкилом, C(O) замещенным циклоалкилом, C(O)арилом, C(O)замещенным арилом, C(O)O-алкилом, C(O)O-замещенным алкилом, C(O)гетероциклоалкилом, C(O)гетероарилом, арилом, замещенным арилом, гетероциклоалкилом и гетероарилом; и R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, алкинил, C(O) алкил, C(O) замещенный алкил, C(O) циклоалкил, C(O)замещенный циклоалкил, C(O)арил, C(O)замещенный арил, C(O)O алкил, C(O)O замещенный алкил, C(O) гетероциклоалкил, C(O) гетероарил, S(O)алкил, S(O) замещенный алкил, S(O) циклоалкил, S(O) замещенный циклоалкил, S(O)арил, S(O)замещенный арил, S(O) гетероциклоалкил, S(O) гетероарил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил и гетероарил, или R и R взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
lc
2c
3c
4c
4
5
1
2
7
8
9
где R является H или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом; R является H или алкилом; R является необязательно замещенным (арил)алкилом; и X и X являются необязательными заместителями, связанными с любым доступным атомом углерода в одном или обоих J и J, независимо выбранными из водорода, OR, NRR, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероциклоалкила или гетероарила.
Получение этих соединений описано в US 20030104974, WO 2002/088080 и WO 2002/088079.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20030092908 и WO 2002/087513, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
R является водородом или алкилом;
2
R является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1, T2, T3; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами Т1, T2, T3 при условии, что по меньшей мере, одна из Т1, T2, T3 отлична от H; или (c) арилом, конденсированным с гетероарилом или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, T2, T3;
3
4
3
2
4a
4
4
Z является NRR, NRSOR, OR, SR, галоалкилом или галогеном;
3
4
R и R являются независимо H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами Т1a, T2a или T3a; или
3
4
R и R взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероцикло или гетероарильное кольцо, необязательно независимо замещенное там, где позволяет валентность, от одной до трех группами Т1a, T2a или T3a;
4a
R является алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами Т1a, T2a или T3a;
3b
4b
R и R независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом;
5
R является
(1) водородом или циано;
(2) алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами T1b, T2b или T3b; или
6
6
2
6a
(3) C(O)R, C(O)OR, C(O)-C(O)OR или SOR;
6
3b
4b
3b
4b
R является H, алкилом, алкенилом, NRR, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, (арилокси)алкилом, (NRR)алкилом, гетероарилом, арилом или (арил)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
6a
3b
4b
3b
4b
R является алкилом, алкенилом, NRR, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, (арилокси)алкилом, (NRR)алкилом, гетероарилом, арилом или (арил)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
1
2
1-3
1
2
2
J и J независимо являются необязательно замещенным C алкиленом, при условии, что J и J оба не более C алкилена; и
Т1-1b, T2-2b и T3-3b каждый независимо является
(1) водородом или T6, где T6 является (i) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом; (ii) группой (i), которая сама замещена одной или более одинаковыми или разными группами (i); или (iii) группой (i) или (ii), которая независимо замещена одной или более (предпочтительно, от 1 до 3) следующих групп (2)-(13) из определения Т1-1b, T2-2b и T3-3b,
(2) OH или OT6,
(3) SH или ST6,
t
t
(4) C(O)H, C(O)T6 или OC(O)T6, где t равно 1 или 2,
3
t
t
(5) SOH, S(O)T6 или S(O)N(T9)T6,
(6) гало,
(7) циано,
(8) нитро,
(9) T4-NT7T8,
(10) T4-N(T9)-T5-NT7T8,
(11) T4-N(T10)-T5-T6,
(12) T4-N(T10)-T5H,
(13) оксо,
t
T4 и T5 каждый независимо является (1) одинарной связью, (2) Т11-S(O)-T12, (3) Т11-C(O)-T12, (4) T11-C(S)-T12, (5) -T11-O-T12, (6) T11-S-T12, (7) Т11-O-C(O)-T12, (8) Т11-C(O)-O-T12, (9) Т11-C(=NT9a)-T12 или (10) Т11-C(O)-C(O)-T12,
T7, T8, T9, T9a и T10,
(1) каждый независимо является водородом или группой, представленной в определении T6, или
(2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образующим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании Т1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(3) T7 или T8, вместе с T9, могут быть алкиленом или алкениленом, образующим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании Т1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(4) T7 и T8 или T9 и T10, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу N=CT13T14, где T13 и T14 каждый независимо является H или группой, представленной в определении T6; и
T11 и T12 каждый независимо является одинарной связью, алкиленом, алкениленом или алкиниленом.
Получение этих соединений описано в US 20030092908 и WO 2002/087513.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20040127707 и WO 2002/085906, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
R является 1-2C-алкокси или 1-2C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором,
2
R является фтором, бромом или хлором,
3
4
R и R оба являются водородом или вместе образуют дополнительную связь,
5
6
m
2m
7
n
2n
8
9
2
p
2p
12
26
R является R, CH-R, CH-C(O)R, CH(R), CH-Y-Арилом1, R или R, где
6
61
62
R является 1-8C-алкилом, 3-10C-циклоалкилом, 3-7C-циклоалкилметилом, 3-7C-алкенилом, 3-7C-алкинилом, фенил-3-4C-алкенилом, 7-10C-полициклоалкилом, нафтилом, пиридилом, пиразинилом, пиридазинилом, пиримидилом, хиназолинилом, хиноксалинилом, циннолинилом, изохинолинилом, хинолинилом, инданилом, индазолилом, бензоксазолилом, бензотиазолилом, оксазолилом, тиазолилом, N-метилпиперидилом, тетрагидропиранилом, 6-метил-3-трифторметилпиридин-2-илом, 1,3,4-триметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илом, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]тиадиазол-5-илом, 1,1-диоксидтетрагидротиофен-3-илом, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-илом, 4-(4-ил-бут-1-окси)бензойной кислотой или незамещенным или замещенным R и/или R фенильным радикалом, где
61
R является гидроксилом, 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси, нитро, циано, галогеном, карбоксилом, гидроксикарбонил-1-4C-алкилом, 1-4C-алкоксикарбонилом, гидрокси-1-4C-алкилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, 1-4C-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, аминосульфонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламиносульфонилом, 4-метилфенилсульфонамидо, имидазолилом; тетразол-5-илом, 2-(1-4C-алкил)тетразол-5-илом или 2-бензилтетразол-5-илом, и
62
R является 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси, нитро или галогеном,
7
2
71
72
R является гидроксилом, галогеном, циано, нитро, нитрокси(O-NO), карбоксилом, карбоксифенилокси, фенокси, 1-4C-алкокси, 3-7C-цидоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси, 1-4C-алкилкарбонилом, 1-4C-алкилкарбонилокси, 1-4C-алкилкарбониламино, 1-4C-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино или незамещенным или R и/или R замещенным пиперидилом, пиперазинилом, пирролидинилом или морфолинилом, где
71
R является гидроксилом, 1-4C-алкилом, гидрокси-1-4C-алкилом или 1-4C-алкоксикарбонилом, и
72
R является 1-4C-алкилом, карбоксилом, аминокарбонилом или 1-4C-алкоксикарбонилом,
8
81
82
R является незамещенным или замещенным R и/или R фенилом, нафтилом, фенантренилом или антраценилом, где
81
R является гидроксилом, галогеном, циано, 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, 1-4C-алкилкарбонилокси, 1-4C-алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, 1-4C-алкилкарбониламино или 1-4C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором, и
82
R является гидроксилом, галогеном, 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси или 1-4C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором,
9
q
2q
R является CH-фенилом,
Y является связью или O (кислородом),
1
10
11
Арил является незамещенным фенилом, нафтилом, пиридилом, пиразинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, хиназолинилом, хиноксалинилом, циннолинилом, изохинолилом, хинолилом, кумаринилом, бензимидазолилом, бензоксазолилом, бензотиазолилом, бензотриазолилом, N-бензосукцинимидилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, фурилом, тиенилом, пирролилом, 2-(1-4C-алкил)тиазол-4-илом или фенильным радикалом, замещенным R и/или R, где
10
11
R является гидроксилом, галогеном, нитро, циано, 1-4C-алкилом, трифторметилом, 1-4C-алкокси, карбоксилом, гидроксикарбонил-1-4C-алкилом, 1-4C-алкилкарбонилокси, 1-4C-алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, 1-4C-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, имидазолилом или тетразолилом, и R является гидроксилом, галогеном, нитро, 1-4C-алкилом или 1-4C-алкокси,
m равно целому числу от 1 до 8, n равно целому числу от 1 до 4, p равно целому числу от 1 до 6, q равно целому числу от 0 до 2,
12
R является радикалом формулы (a)
13
2
14
2
2
r
2
S
2
17
2
r
18
2
S
19
2
3
14
20
21
22
23
15
20
21
16
20
21
где R является S(O)-R, S(O)-(CH)-R15, (CH)-S(O)R16, C(O)R, C(O)-(CH)-R, (CH)-C(O)-R, Гетарилом1, Арилом или Арил-1-4C-алкилом, R является 1-4C-алкилом, 5-диметиламинонафталин-1-илом, N(R)R, фенилом или фенилом, замещенным R и/или R, R является N(R)R, R является N(R)R,
17
20
21
18
20
21
19
20
21
22
23
24
20
21
20
21
R является 1-4C-алкилом, гидроксикарбонил-1-4C-алкилом, фенилом, пиридилом, 4-этилпиперазин-2,3-дион-1-илом, 2-оксо-имидазолидин-1-илом или N(R)R, R является N(R)R, R является N(R)R, фенилом, фенилом, замещенным R и/или R и/или R, R и R независимо друг от друга являются водородом, l-7C-алкилом, 3-7C-циклоалкилом, 3-7C-циклоалкилметилом или фенилом, или R и R вместе и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинильное кольцо, 1-пирролидинильное кольцо, 1-пиперидинильное кольцо, 1-гексагидроазепиновое кольцо или 1-пиперазинильное кольцо формулы (b) ,
25
22
23
24
где R является пирид-4-илом, пирид-4-илметилом, 1-4C-алкилдиметиламино, диметиламинокарбонилметилом, N-метилпиперидин-4-илом, 4-морфолиноэтилом или тетрагидрофуран-2-илметилом-, R является галогеном, нитро, циано, карбоксилом, 1-4C-алкилом, трифторметилом, 1-4C-алкокси, 1-4C-алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, аминокарбонил 1-4C-алкилкарбониламино или моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, R является галогеном, амино, нитро, 1-4C-алкилом или 1-4C-алкокси, R является галогеном,
1
2
22
23
3
22
23
Гетарил является пиримидин-2-илом, тиено[2,3-d]пиримидин-4-илом, 1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-илом, тиазолилом, имидазолилом или фуранилом, Арил является пиридилом, фенилом или фенилом, замещенным R и/или R, Арил является пиридилом, фенилом, фенилом, замещенным R и/или R, 2-оксо-2H-хромен-7-илом или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилом,
r равно целому числу от 1 до 4, s равно целому числу от 1 до 4,
26
R является радикалом формулы (c) ,
27
28
2
t
29
2
U
30
4
2
28
31
34
35
36
37
29
32
33
30
32
33
31
32
33
где R является C(O)R, (CH)-C(O)R, (CH)R, Арилом, Гетарилом, фенилпроп-1-ен-3-илом или 1-метилпиперидин-4-илом, R водородом, 1-4C-алкилом, OR, фуранилом, индолилом, фенилом, пиридилом, фенилом, замещенным R и/или R или пиридилом, замещенным R и/или R, R является N(R)R, R является N(R)R, тетрагидрофуранилом или пиридинилом, R является 1-4C-алкилом, R является водородом, 1-4C-алкилом, 3-7C-циклоалкилом или 3-7C-циклоалкилметилом, R является водородом, 1-4C-алкилом, 3-7C-циклоалкилом или 3-7C-циклоалкилметилом, или
32
33
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинильное, 1-пирролидинильное, 1-пиперидинильное или 1-гексагидроазепинильное кольцо,
4
34
35
36
37
34
35
36
37
Арил является фенилом, пиридилом, пиримидинилом, фенилом, замещенным R и/или R, пиридилом, замещенным R и/или R, R является галогеном, нитро, 1-4C-алкилом, трифторметилом или 1-4C-алкокси, R является галогеном или 1-4C-алкилом, R является галогеном, нитро, 1-4C-алкилом, трифторметилом или 1-4C-алкокси, R является галогеном или 1-4C-алкилом,
2
Гетарил является индол-4-илом, 2-метилхинолин-4-илом, 5-хлор-6-оксо-1-фенил-1,6-дигидропиридaзин-4-илом, 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илом или 3-o-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илом,
2-
t равно целому числу от 1 до 4, u равно целому числу от 1 до 4, v равно целому числу от 1 до 2, X является -C(O)- или -S(O) и соли этих соединений.
Получение этих соединений описано в US 20040127707 и WO 2002/085906.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,818,651, US 20040044212 и WO 2002/040450, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
1
2
либо R является водородом и R является фтором, хлором, бромом, циано, трифторметилом или фенокси, либо R представляет собой водород, фтор, хлор, бром, трифторметил или циано и R представляет собой водород, R' и R" оба представляет собой водород или вместе являются связью, и Ar является фенильным радикалом формул IIa, IIb или IIc
3
где R представляет собой водород, гидроксил, нитро, амино, карбоксил, аминокарбонил, 1-4C-алкокси, трифторметокси, 1-4C-алкоксикарбонил или моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонил,
4
R является 1-4C-алкилом, нафталинилом, 5-диметиламинонафталин-1-илом, фенилэтен-2-илом, 3,5-диметилизоксазол-4-илом, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-илом, 6-хлоримидазо[2,1b]тиазол-5-илом, или является фенильным или тиофеновым радикалом, который не замещен или замещен одним или более одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группа, включающей галоген, циано, 1-4C-алкил, трифторметил, 1-4C-алкокси, которые замещены полностью или в основном фтором, 1-4C-алкокси, 1-4C-алкилкарбониламино, 1-4C-алкоксикарбонилом, фенилсульфонилом или изоксазолилом или
их гидрат, сольват, соль, гидрат соли или сольват соли.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,818,651, US 20040044212 и WO 2002/040450.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2002/040449, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
либо R представляет собой водород и R представляет собой фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или фенокси, либо
1
2
R представляет собой водород, фтор, хлор, бром, трифторметил или циано и R представляет собой водород,
R' и R" оба представляют собой водород или вместе являются связью,
3
4
5
6
2
R представляет собой водород, гидроксил, нитро, амино, карбоксил, аминокарбонил, 1-4C-алкокси, трифторметокси, 1-4C-алкоксикарбонил или моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонил, и R представляет собой C(O)-X-R, N(H)-C(O)-R или N(H)-C(O)-N(H)-R, где
X представляет собой O или N(H),
5
R представляет собой водород, 1-4C-алкил, 3-7C-циклоалкилметил, 6,6-диметилбицикло[3,3,1]гепт-2-ил, 3-7C-алкинил, 1-4C-алкилкарбонил-1-4C-алкил, аминокарбонил-1-4C-алкил, фуран-2-илметил, 2-пиридин-2-илэт-1-ил, 2-пиридин-3-илметил, N-метилпиперидин-3-ил, 1-бензилпиперидин-4-ил, морфолин-4-илэт-2-ил, морфолин-4-илэт-1-ил, 2-бензо[1,3]диоксол-4-илэт-1-ил, хроман-4-ил, 1-метоксикарбонил-2-индол-3-илэт-1-ил, 1,3-бис-метоксикарбонилпроп-1-ил, 1-метоксикарбонил-3-метилсульфанилэт-1-ил, 1-метоксикарбонил-2-тиазол-2-илэт-1-ил или 4-метилтиазол-5-илэт-2-ил или является бензильным, фенилэт-1-ильным или 1-метоксикарбонил-2-фенилэт-2-ильным радикалом, который не замещен или замещен одним или более радикалом, выбранным из группы, включающей галоген, трифторметил и фенил,
6
R представляет собой 2,4-дихлорфеноксиметил, 2-трет-бутоксикарбониламиноэт-1-ил, 1-ацетилпиперидин-4-ил, Ar1 или Ar2-CH=CH-,
где Ar1 является 3-хлорфенилом, 4-трифторметоксифенилом, 3-феноксифенилом, индол-5-илом, 2-метилпиридин-5-илом, хинолин-6-илом или 2-бензотиазол-6-илом, Ar2 является фуран-2-илом, фуран-3-илом, тиофен-2-илом, индол-3-илом, 3-трифторметилфенилом, 3-метоксифенилом или пиридин-3-илом,
7
R является 1-4C-алкилом, 3-7C-алкенилом, 3-7C-циклоалкилом, 1-этоксикарбонил-2-фенилэт-1-илом, тиофен-2-илэт-1-илом или фенильным радикалом, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранным из группы, включающей галоген, циано, 1-4C-алкил, трифторметил, 1-4C-алкилтио, 1-4C-алкокси, 1-4C-алкокси, которые полностью или преимущественно замещены фтором, 1-4C-алкилкарбонилом и фенокси, или
их соль.
Получение этих соединений описано в WO 2002/040449.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2001/098274, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
5
5
2
5
W, X, Y и Z, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом азота или C(R)группой [где R является водородом или атомом галогена или алкилом, галоалкилом, алкокси, галоалкокси, гидрокси, -NO или -CN группой] при условии, что два или более W, X, Y и Z являются C(R) группами;
1
2
3
1
1
r
2
6
s
1
2
1
6
7
7
7
7
8
8
7
2
2
7
3
7
2
7
2
7
7
8
7
8
7
8
7
7
7
8
7
8
7
8
2
7
8
7
2
8
7
8
9
9
7
8
9
7
2
8
9
7
8
1
2
3
R, R и R, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом или группой -L(Alk)L(R), где L и L, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является ковалентной связью или атомом линкером или группой, r равно нулю или целому числу 1, Alk является алифатической или гетероалифатической цепью, s равно целому числу 1, 2 или 3, и R является водородом или атомом галогена или группой, выбранной из алкила, -OR [где R является атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой], -SR, NRR [где R такой, как определено для R выше и может быть одинаковым или разным], -NO, CN, COR, SOH, S(O)R, SOR, OCOR, CONRR, OCONRR, CSNRR, OCR, OCOR, N(R)COR, N(R)CSR, S(O)NRR, SONRR, N(R)SOR, N(R)CON(R)(R) [где R является атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой], N(R)CSN(R)(R), N(R)SON(R)(R), C(R)=NO(R), циклоалифатической, гетероциклоалифатической, арильной или гетероарильной группой]; при условии, что один или более R, R или R является заместителем, отличным от атома водорода;
4
R является необязательно замещенным фенилом, 1- или 2-нафтилильной, пиридильной, пиримидинильной, пиридазинильной или пиразинильной группой; и
их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
Получение этих соединений описано в WO 2001/098274.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2001/074786, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
R является арильной или гетероарильной группой;
2
2
2
2
3
3
A, B, P и E, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом азота или C(R) группой [где R является атомом водорода или атомом галогена или алкилом, галоалкилом, алкокси, галоалкокси, гидрокси, -NO или -CN группой] при условии, что два или более A, B, D и E являются C(R) группами; X является атомом кислорода или серы или N(R) группой, где R является атомом водорода или алкильной группой;
4
4
1
1
2
5
1
2
5
6
6
6
6
7
7
6
2
2
6
3
6
2
6
2
6
6
7
6
7
7
7
6
6
6
7
6
7
6
7
2
6
7
6
2
7
6
7
8
8
6
7
8
6
2
7
8
6
7
4
Q, R, S и T, которые могут быть одинаковыми или разными каждый является атомом азота или группой C(R) [где R является атомом или группой -L(Alk)rL(R)s где L и L, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является ковалентной связью или атомом линкером, r равен нулю или целому числу 1, Алкил является алифатической или гетероалифатической цепью, s равно целому числу 1, 2 или 3, и R является водородом или атомом галогена или группой, выбранной из алкила, OR [где R является атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой], SR, NRR [где R такой, как определен для R выше, и может быть одинаковым или разным], NO, CN, COR, SOH, S(O)R, SOR, OCOR, CONRR, OCONRR, CSNRR, OCR, OCOR, N(R)COR, N(R)CSR, S(O)NRR, SONRR, N(R)SOR; N(R)CON(R)(R) [где R является атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой], N(R)CSN(R)(R), N(R)SON(R)(R), C(R)=NO(R) циклоалифатической, гетероциклоалифатической, арильной или гетероарильной группой] при условии, что два или более Q, R, S и T являются C(R) группами; и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
Получение этих соединений описано в WO 2001/074786.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2000/068230, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
4
4
X-Y-Z является NR-C=N или N=C-NR;
1
R является H, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом;
2
8
8
9
13
3
R является OR, NRR, SR, алкилом или CF;
3
3
8
R является галогеном, алкилом, CF или OR;
4
R, который может быть присоединен к любому из X или Z, является остатком, выбранным из
6
где присоединение происходит через любое положение в насыщенном кольце, при условии, что присоединение не происходит через положение, соседнее с V, и насыщенное кольцо может быть замещено в любом положении одним или более R;
n
5
A, B, D и E являются одинаковыми или разными и каждый является ClR, N или N-O;
7
m
14
n
14
1
2
V является O, S, NR или C(LR)(LR);
n
5
Q и W являются одинаковыми или разными и каждый является CLR или N;
7
T является O, S или NR;
1
2
15
2
L и L являются одинаковыми или разными и каждый является C(R);
m и n являются одинаковыми или разными и каждый равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
5S
8
8
9
2
10
11
12
2
11
12
11
12
13
2
13
13
13
3
2
R являются одинаковыми или разными и каждый является H, галогеном, алкилом, циклоалкилом, OR, NRR, COR, CONRR, CONHOH, SONRR, SONR, COR, SOR, SOR, SR, CF, NO или CN;
6
8
8
9
2
10
11
12
2
11
12
11
12
13
2
13
13
13
3
R является H, алкилом, циклоалкилом, OR, NRR, COR, CONRR, SONRR, SONR, COR, SOR, SOR, SR, CF, CN или =O;
7
R является H или алкилом;
8
R является H, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероциклом или гетероциклоалкилом;
9
8
R является R или алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилсульфонилом, циклоалкилкарбонилом, циклоалкоксикарбонилом, циклоалкилсульфонилом, циклоалкилалкилкарбонилом, циклоалкилалкоксикарбонилом, циклоалкилалкилсульфонилом, арилкарбонилом, арилсульфонилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклокарбонилом, гетероциклосульфонилом, арилалкилкарбонилом, арилалкоксикарбонилом, арилалкилсульфонилом, гетероарилалкилкарбонилом, гетероарилалкоксикарбонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклоалкилкарбонилом, гетероциклоалкоксикарбонилом или гетероциклоалкилсульфонилом; или
8
9
NRR является гетероциклическим кольцом, таким как морфолин;
10
R является H, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом;
11
12
8
11
12
R и R являются одинаковыми или разными и каждый R или NRR является гетероциклическим кольцом, таким как морфолин;
13
R является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероцикло или гетероциклоалкилом;
14S
8
8
9
2
10
11
12
2
11
12
11
12
13
2
13
13
13
3
2
14
8
8
9
13
8
8
9
13
R являются одинаковыми или разными и каждый выбирают из H алкила, циклоалкила, OR, NRR, COR, CONRR, CONHOH, SONRR, SONR, COR, SOR, SOR, SR, CF, NO и CN, при условии, что когда оба m и n равны 0, если один R является OR, NRR или SR, другой не является OR, NRR или SR; и
15
R является H, алкилом или F; или
их фармацевтически приемлемая соль.
Получение этих соединений описано в WO 2000/068230, полностью включенной сюда в качестве ссылки.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20040106631, EP 1 400 244 и WO 2004/026818, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
1
6
1
6
4
4
4
5
4
4
5
2
4
5
1
2
3
4
m равно 1, 2 или 3; R является метилом, хлором, бромом или фтором; R является -Q-Q-Q-Q или (С-С) алкилом, где указанный (С-С) алкил замещен от одного до трех OR, COOR, NRR, NRC(=O)R, C(=O)NRR или SONRR;
4
1
6
6
3
2
6
7
2
3
7
7
2
6
7
8
7
8
2
7
8
R является (С-С) алкилом, замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, SR, C(=O)-NH-SO-CH, C(=O)R, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR, O-C(=O)NRR или SONRR;
5
1
6
6
3
2
6
7
2
3
7
7
2
6
7
8
7
8
2
7
8
R является H или (С-С) алкилом, необязательно замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, SR, C(=O)-NH-SO-CH, C(=O)R, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR, O-C(=O)NRR или SONRR; или
1
6
указанный (С-С) алкил
4a
4a
3
9
4a
9
4a
5a
9
4a
5a
4a
4a
5a
2
4a
5a
9
4a
2
3
(1) замещен от одного до трех OC(=O)R, SR, S(=O)R, C(=NR)R, C(=NR)-NRR, NR-C(=NR)-NRR, NRCOOR, NR-C(=O)NRR, NR-SO-NRR, NR-C(=NR)-R или NR-SO-R; и
4a
4a
4a
4a
5a
4a
4
5a
2
4a
5a
(2) необязательно замещен одним или двумя OR, COOR, C(=O)-R, NRR, NRC(=O)R, C(=O)NRR или SONRR;
9
3
2
3
2
2
1
6
3
1
6
6
3
2
6
2
3
7
7
7
7
7
8
7
8
7
2
6
7
8
2
7
8
R является H, CN, OH, OCH, SOCH, SONH или (С-С) алкилом; и R является (С-С) алкилом, необязательно замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, C(=O)-NH-SO-CH, OR, SR, COOR, C(=O)R, O-C(=O)NRR, NRR, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR или SONRR;
4a
5а
1
6
6
3
2
6
2
3
7
7
7
7
7
8
7
8
7
2
6
7
8
2
7
8
R и R являются одинаковыми или разными H или (С-С) алкилом, необязательно замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, C(=O)-NH-SO-CH, OR, SR, COOR, C(=O)R, O-C(=O)NRR, NRR, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR или SONRR;
1
2
3
4
1
6
1
6
2
1
6
Q является одинарной связью или (С-С) алкиленом; Q является насыщенным 4-6-членным гетероциклилом, содержащим один или два O или N; Q является (С-С) алкиленом; Q является 4-8-членным, ароматическим или не ароматическим, гетероциклилом, содержащим от 1 до 4 O, S, S(=O), SO или N, где указанный гетероциклил необязательно замещен от одного до трех OR, NRR', -CN или (С-С) алкилом;
1
6
R является H или (С-С) алкилом;
6
1
6
R является (С-С) алкилом, необязательно замещенным одним или двумя OR';
7
8
1
6
R и R являются одинаковыми или разными H или (С-С) алкилом, необязательно замещенным одним или двумя OR';
9
3
2
3
2
2
1
6
R является H, CN, OH, OCH, SOCH, SONH или (С-С) алкилом;
1
6
1
6
R' является H или (С-С) алкилом; и R" является H или (С-С) алкилом;
2
1
4
3
при условии, что (1) атомом Q, связанным с Q, является атом углерода; и (2) атомом Q, связанным с Q, является атом углерода;
или их рацемическая форма, изомер, фармацевтически приемлемое производное.
Получение этих соединений описано в US 20040106631, EP 1 400 244 и WO 2004/026818.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,936,609 и US 20040249148, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
6
10
1
6
1
6
2
5
6
5
6
1
6
5
6
1
6
1
6
R является (C-C)-арилом, который необязательно одинаково или по-разному замещен радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, формил, карбамоил, циано, гидроксил, трифторметил, трифторметокси, нитро, (С-С)-алкил или (С-С)-алкокси и, необязательно, радикалом формулы SONRR, где R и R независимо друг от друга означают водород или (С-С)-алкил или NRR представляет собой 4-8-членный гетероциклил, связанный через атом азота, необязательно одинаково или по-разному замещен радикалами, выбранными из группы, включающей оксо, галоген, (С-С)-алкил и (С-С)-ацил,
2
R является насыщенным или частично ненасыщенным углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода,
3
R является метилом или этилом,
7
7
1
6
1
3
А является O, S или NR, где R представляет собой водород или (С-С)-алкилом, необязательно замещенным (С-С)-алкокси,
1
3
E является связью или (С-С)-алкандиилом,
4
6
10
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
8
9
R является (С-С)-арилом или 5-10-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно одинаково или по-разному замещены радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, формил, карбоксил, карбамоил, -SOH, аминосульфонил, циано, гидроксил, трифторметил, трифторметокси, нитро, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, 1,3-диоксапропан-1,3-диил, (С-С)-алкилтио, (С-С)-алкилсульфинил и (С-С)-алкилсульфонил, -NRR и, необязательно, метилзамещенный 5-6-членный гетероарил или фенил,
8
9
1
6
1
6
где R и R независимо друг от друга означают водород, (С-С)-алкил или (С-С)-ацил или их соль.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,936,609 и US 20040249148.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2006/092692, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
где n равно целому числу от 1 до 4, и где имеются стереоцентры, каждый центр независимо является R или S.
Получение этих соединений описано в WO 2006/092692.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 2006229306 и WO 2004/065391, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
1
2
R и R
(1) независимо представляют:
(a) атом водорода;
(b) группу, выбранную из алкильных, алкенильных и алкинильных групп, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа независимо необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, моно- и ди-алкиламиноацила, оксо, амино и моно- и ди-алкиламиногрупп; или
2
n
6
6
(c) группу формулы (CH)-R, где n равно целому числу от 0 до 4, и R является циклоалкильной или циклоалкенильной группой;
1
2
(2) R и R образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, алкила, гидрокси, алкокси, ацила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, алкилендиокси, амино, моно- и ди-алкиламино, моно- и ди-алкиламиноацила, нитро, циано и трифторметильных групп;
3
2
n-G
R является группой формулы (CH), где n равно целому числу от 0 до 4, и
G является моноциклической или бициклической арильной или гетероарильной группой, содержащей от нуля до четырех гетероатомов, где группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из:
(1) атомов галогена;
(2) алкильных и алкиленовых групп, где каждая алкильная и алкиленовая группа независимо необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена; и
(3) фенила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкилендиокси, арилокси, алкилтио, амино, моно- и ди-алкиламино, ациламино, нитро, ацила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, циано, дифторметокси и трифторметокси групп;
4
R является атомом водорода, алкильной или арильной группой.
Получение этих соединений описано в US 2006229306 и WO 2004/065391.
Другие соединения, применяемые в способах данного изобретения, включают производные имидазопиридина (WO 2001/34601), производные дигидропурина (WO 2000/68203), производные пиррола (WO 2001/32618), производные бензотиопираноимидазолона (DE 19950647), гетероциклические соединения (WO 2002/87519), производные гуанина (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 1081-1083, 2001) и производные бензотиенотиадиазина (Eur. J. Med. Chem. 36:333, 2001). Описание каждой опубликованной заявки на патент и журнальной статьи, перечисленных выше, включено сюда в качестве ссылки полностью.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2008/130619, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
2
X является SO или SO,
1
R является H или алкилом,
2
R является алкилом или галогеном.
1
В конкретных вариантах R является Me. В других конкретных вариантах R1 является F. В определенных вариантах R2 является t-Bu. В конкретных вариантах R1 является метилом. В более конкретных вариантах соединения выбирают из:
В родственном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является алкилом,
R2 является арилом или гетероарилом,
R3 является алкилом, арилом, циклоалкилом или алкиларилом.
В конкретных вариантах R1 является метилом. В определенных вариантах R2 является фуранилом или тиофенилом. В других конкретных вариантах R2 является замещенным фенилом или бензилом. В предпочтительных вариантах R3 является изобутилом. В более конкретных вариантах соединения выбирают из:
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является нитрилом или алкилкарбоксилатом,
R2 является алкилом, арилом или гетероарилом.
В конкретных вариантах R1 является нитрилом или метилкарбоксилатом. В определенных вариантах R2 является пятичленным гетероарилом. В более конкретных вариантах R2 является фуранилом или тиенилом. В других вариантах R2 является шестичленным арилом. В более конкретных вариантах R2 является замещенным фенилом.
В другом родственном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является алкилом, алкенилом или алкилкарбоновой кислотой,
R2 является галогеном.
1-4
В определенных вариантах R1 является бутилом. В других вариантах R1 является концевым алкенилом. В более конкретных вариантах R1 является аллилом или винилом. В других вариантах R1 является Cалкилом. В конкретных вариантах R1 является метилкарбоновой кислотой. В определенных вариантах R2 является Cl или Br. В более конкретных вариантах, соединения выбирают из:
В других родственных вариантах ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является CO или алкиловым спиртом, R2 является алкилом, R3 является алкокси и C4 и C9 стереоцентры независимо являются (R) или (S).
В определенных вариантах R1 является карбонилом или 2-метилпропан-1-олом. В конкретных вариантах R2 является метилом. В определенных вариантах R3 является метокси. В более конкретных вариантах соединения выбирают из:
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является водородом, гидроксилом, карбонилом или алкиловым спиртом,
R2 и R3 независимо выбирают из водорода, алкила, алкилкарбоксилата или карбоновой кислоты,
R4 являются водородом или алкилом,
R5 является водородом, алкилом, гидроксилом или ацетатом,
R6 является водородом или алкокси, и C4 и C9 стереоцентры независимо являются (R) или (S).
В определенных вариантах R1 является 2-метилпропан-1-олом. В конкретных вариантах, R2 является метилом. В определенных вариантах R2 является метилкарбоксилатом. В конкретных вариантах R2 и R3 оба являются метилом. В других вариантах R2 является метилом и R3 является метилкарбоксилатом. В конкретных вариантах R4 является изопропилом. В конкретных вариантах R5 является метилом. В определенных вариантах R6 является метокси. В более конкретных вариантах соединения выбирают из:
В представленных выше соединениях термины "алкил", "алкенил" и префикс "алк-" являются, включительно, прямыми и разветвленными группами и циклическими группами, т.е. циклоалкилом и циклоалкенилом. Если не указано иначе, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, где алкенильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительные группы содержат всего вплоть до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими, и, предпочтительно, содержат от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Типовые циклические группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, адамантил, норборнан и норборнил. Это также справедливо для групп, которые включают префикс "алкил-", таких как алкилкарбоновые кислоты, алкиловый спирт, алкилкарбоксилат, алкиларил и подобные. Примеры подходящих групп алкилкарбоновой кислоты включают метилкарбоновую кислоту, этилкарбоновую кислоту и подобные. Примеры подходящих алкиловых спиртов включают метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, 2-метилпропан-1-ол и подобные. Примеры подходящих алкилкарбоксилатов включают метилкарбоксилат, этилкарбоксилат и подобные. Примеры подходящих алкиларильных групп включают бензил, фенилпропил и подобные.
Термин "арил" в данном описании включает карбоциклические ароматические системы колец. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термин "гетероарил" включает ароматические кольца или системы колец, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом в кольце (например, O, S, N). Подходящие гетероарильные группы включают фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, тиазолил, пирролил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, бензоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хиноксалинил, бензотиазолил, нафтиридинил, изоксазолил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил и так далее.
Арильные и гетероарильные группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, метилендиокси, этилендиокси, алкилтио, галоалкил, галоалкокси, галоалкилтио, галоген, нитро, гидрокси, меркапто, циано, карбокси, формил, арил, арилокси, арилтио, арилалкокси, арилалкилтио, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкокси, гетероарилалкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил, гетероциклоалкил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, галоалкилкарбонил, галоалкоксикарбонил, алкилтиокарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, арилтиокарбонил, гетероарилтиокарбонил, алканоилокси, алканоилтио, алканоиламино, арилкарбонилокси, арилкарбонилтио, алкиламиносульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилдиазинил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, арилалкилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, арилалкилкарбониламино, арилкарбониламиноалкил, гетероарилкарбониламино, гетероарилалкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, арилсульфониламино, арилалкилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, гетероарилалкилсульфониламино, алкиламинокарбониламино, алкениламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, арилалкиламинокарбониламино, гетероариламинокарбониламино, гетероарилалкиламинокарбониламино и, в случае гетероциклила, оксо. Если другие группы описаны как "замещенные" или "необязательно замещенные", тогда эти группы также могут быть замещены одним или более из указанных выше заместителей.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2008/142550, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
m равно 0, 1 или 2, n равно 0, 1, 2 или 3,
X является O, S или N-CN,
1
R является галогеном или CN,
2
A является одинарной связью, CH, O или S,
2
2
1-6
1-6
2
B является одинарной связью, CH или OCH, каждый R независимо является галогеном, (C)алкилом (необязательно замещенным от 1 до 3 атомами фтора), OH, (C)алкилтио или CN,
3
R выбирают из следующих групп (i)-(x):
1-6
1-6
R является H или (C)алкилом (необязательно замещенным от 1 до 3 атомами фтора), R' является (C)алкилом (необязательно замещенным от 1 до 3 атомами фтора) или их фармацевтически приемлемые соли, сольват, полиморф или пролекарство.
В указанных выше соединениях термин "алкил" означает одновалентную, прямую или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-этилбутил и 2,2-диметилбутил. Предпочтительные алкильные группы включают, в частности, метил и этил, особенно, метил.
Где это указано, алкильные группы могут быть замещены от 1 до 3 атомами фтора. Замещение может быть в любом положении алкильной цепи. Предпочтительно, такие фторированные алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, 1 или 2 атома углерода. Моно-, ди- и трифторметильные группы (особенно, трифторметил) и моно-, ди- и трифторэтильные группы (особенно, 2,2,2-трифторэтил) особенно предпочтительны.
1-4
Термин "алкокси" означает "алкил-O-", где "алкил" такой, как определен выше, либо в его широчайшем аспекте, либо в предпочтительном аспекте. Предпочтительные алкоксигруппы включают группы, включающие, в частности, метокси и этокси. Термин "алкилтио" означает "алкил-S-", где "алкил" такой, как определен выше, либо в его широчайшем аспекте, либо в предпочтительном аспекте. Предпочтительные алкилтиогруппы включают (C)алкилтиогруппы, в частности, метилтио и этилтио. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогеновые группы включают фтор и хлор.
Предпочтительно, m равно 0 или 1, более предпочтительно, 1.
Предпочтительно, n равно 0 или 1, более предпочтительно, 0.
Предпочтительно, X является O или N-CN, более предпочтительно, O.
1
Предпочтительно, R является F или Cl, более предпочтительно, Cl.
Предпочтительно, A является одинарной связью или O, более предпочтительно, O.
2
3
Если группа B является OCH, атом кислорода связан с бензольным кольцом и метиленовая группа связана с группой R.
Предпочтительно, B является одинарной связью.
2
Предпочтительно, R является F или Cl, более предпочтительно, F.
3
Предпочтительно, R является группой (i), (ii), (iii), (iv), (v) или (vi), более предпочтительно, группой (i) или (ii), и особенно, группой (ii).
3
3
3
В одном варианте группа -B-R находится в положении 2 фенильного кольца (положение группы A является положением 1). В других вариантах, группа -B-R находится в положении 3. В других вариантах группа -B-R находится в положении 4.
Ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают такие, в которых каждую переменную в указанной выше формуле выбирают из подходящих и/или предпочтительных групп для каждой переменной. Даже более предпочтительные ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают такие, в которых каждую переменную в указанной выше формуле выбирают из более предпочтительных или наиболее предпочтительных групп дл каждой переменной.
В родственном варианте следующие ингибиторы ФДЭ7 применяют в способах данного изобретения:
5-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)]-2-фторбензойная кислота,
3-(8'-хлор-2-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-илбензойная кислота,
5-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-4'-ил)]-2-фторбензойная кислота,
8-хлор-5'-[4-фтор-3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
[3-(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)фенокси]уксусная кислота,
2-{(8'-хлор-2'-оксо-2,3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}-3-фторбензойная кислота,
2-{(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-5'-окси}-3-фторбензойная кислота,
3-хлор-2-{(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}бензойная кислота,
3-хлор-2-{(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}бензойная кислота,
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H- спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фтор-N-(метилсульфонил)бензамид,
N-{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторфенил}-1,1,1-трифторметансульфонамид,
{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторфенил}уксусная кислота,
{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]фенокси}уксусная кислота,
{4-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин-5'-ил)окси]фенокси}уксусная кислота,
метил 2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторбензоат,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
В другом родственном варианте следующие ингибиторы ФДЭ7 применяют в способах данного изобретения:
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спироциклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Следующие соединения наиболее предпочтительны:
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Получение этих соединений описано в WO 2008/142550.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 7498334, US 2005/0059686 и WO 2003/055882, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
X является фенилом или Het, каждый из которых не замещен или монозамещен или полизамещен R1 и/или R2, R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R' и R2 вместе являются альтернативно -OCH2O- или- OCH2CH2O-, R3 является A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' или Hal, R4 является разветвленным или не разветвленным алкилом или алкенилом, содержащим вплоть до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl и/или в котором одна или более групп CH2 могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, или циклоалкил или циклоалкенил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, в котором одна или две группы CH2 могут быть замещены O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, R5 является OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R6 является H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, A и A' каждый, независимо друг от друга, является разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, содержащим вплоть до 10 атомов углерода, который может быть замещен от 1 до 5 атомами F и/или Cl, и/или в котором одна или более групп CH2 могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. A и A' вместе альтернативно являются алкиленом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, в котором одна или две группы CH2 могут быть замещены CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. B является фенилом или Het, каждый из которых не замещен или монозамещен или полизамещен R1 и/или R2, Het является ароматическим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 атома N, O и/или S, которое не замещено или монозамещено, дизамещено или тризамещено A", Hal или CF3, R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, являются разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, содержащим вплоть до 5 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl и/или в котором одна или более CH2 групп могут быть замещены O, S, SO, SO2 или NH, A" являются алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и Hal является F, Cl, Br или I, и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения указанной выше формулы, в которой R5 является OH, которые также могут быть в форме их таутомеров формулы:
В указанных выше соединениях ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы, диастереомеры и гидраты и сольваты этих соединений. Термин «сольваты соединений» означает присоединение молекул инертного растворителя к соединениям, которые образуются благодаря их взаимной силе притяжения. Сольваты включают, например, моногидраты, дигидраты или алкоголяты.
В указанных выше соединениях термин «фармацевтически приемлемые производные» означает, например, соли указанных выше соединений и так называемых пролекарственных соединений. Термин «производные пролекарств» означает, например, указанные выше соединения, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с выделением активных соединений. Они также включают производные биоразлагаемого полимера указанных выше соединений, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
В указанных выше соединениях значения всех радикалов, которые появляются более одного раза, в каждом случае не зависимы друг от друга.
A и A', предпочтительно, являются алкилом, более предпочтительно, алкилом, который замещен от 1 до атомами 5 фтора и/или хлора, еще более предпочтительно, алкенилом.
В указанных выше формулах алкил, предпочтительно, не разветвлен и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, предпочтительно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и, предпочтительно, является метилом, этилом, трифторметилом, пентафторэтилом или пропилом, еще более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или н-гексилом. Особенно предпочтительными являются метил, этил, трифторметил, пропил, изопропил, бутил, н-пентил, н-гексил или н-децил.
A" предпочтительно является алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, метилом, этилом или пропилом, еще более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или н-гексилом. Особенно предпочтительно, метилом, этилом, пропилом, изопропилом или бутилом.
Циклоалкил, предпочтительно, содержит 3-7 атомов углерода и, предпочтительно, является циклопропилом или циклобутилом, еще более предпочтительно, циклопентилом или циклогексилом, также циклогептилом; особенно предпочтительно, циклопентилом.
Алкенил предпочтительно является винилом, аллилом, 2- или 3-бутенилом, изобутенилом или втор-бутенилом; еще более предпочтительно, 4-пентенилом, изопентенилом или 5-гексенилом.
Алкилен предпочтительно является не разветвленным и, предпочтительно, является метиленом или этиленом, еще более предпочтительно, пропиленом или бутиленом.
Hal предпочтительно является F, Cl или Br, также I.
Радикалы R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и, предпочтительно, находятся в положении 2 или 4 фенильного кольца. Они являются, например, независимо друг от друга, A или Hal, или вместе являются метилендиокси.
Однако, предпочтительно, каждый из них является метилом, этилом, пропилом, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бензилокси, а также фтор-, дифтор- или трифторметокси или 1-фтор-, 2-фтор-, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2-трифторэтокси, еще более предпочтительно, фтором или хлором.
R1 особенно предпочтительно является фтором, хлором, метилом, этилом или пропилом.
R2 особенно предпочтительно является фтором, хлором, метилом, этилом или пропилом.
X предпочтительно является фенильным радикалом, который монозамещен R1 или является незамещенным Het.
X особенно предпочтительно является 2-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 4-метилфенилом, 3-хлорфенилом или 4-хлорфенилом.
Het предпочтительно является, например, незамещенным 2- или 3-фурилом, 2- или 3-тиенилом, 1-, 2- или 3-пирролилом, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолилом, 2-, 3- или 4-пиридилом, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилом, еще более предпочтительно, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-илом, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-илом, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-илом, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-илом, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-илом, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-илом или 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-илом.
R3 предпочтительно является, например, COOA" или COOH.
R4 предпочтительно является, например, не разветвленным или разветвленным алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 атомами F или Cl, предпочтительно, метилом, этилом, трифторметилом, пентафторэтилом или пропилом, еще более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутил или трет-бутилом, а также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или н-гексилом. Особенно предпочтительно, метилом, этилом, трифторметилом, пропилом, изопропилом, бутилом, н-пентилом, н-гексилом или н-децилом.
R5 предпочтительно является Cl или OH.
R6 предпочтительно является H.
В указанных выше соединениях, по меньшей мере, один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где X является фенильным радикалом, который монозамещен R1 или является не замещенным Het; R1 является A или Hal; R3 является COOA" или COOH; R4 является не разветвленным или разветвленным алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F или Cl; R5 является Cl или OH; и R6 является H;
В других родственных вариантах ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где X является фенильным радикалом, который монозамещен R1 или является не замещенным Het, R1 является A или Hal, R3 является COOA" или COOH, R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 атомами F или Cl, R5 является Cl или OH, R6 является H, Het является фурилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиридилом или пиримидинилом, A и A" каждый, независимо друг от друга, является не разветвленным или разветвленным алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 атомами F или Cl, Hal является F, Cl или Br, и их фармацевтически приемлемыми производными, сольватами и стереоизомерами, включая их смеси во всех соотношениях.
Получение указанных выше соединений, а также исходных материалов для их получения описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), если быть точным, в условиях реакции, которые известны и подходят для указанных реакций. Также могут применяться варианты, известные сами по себе, но не описанные подробно.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают:
этил 5-изопропил-4-оксо-7-п-толил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(2-фторфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-пропил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(4-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-п-толил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-фенил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-(2-тиенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Получение указанных выше соединений описано в US 7498334 и WO 2003/055882.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6884800 и WO 01/36425, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1 и R2, независимо друг от друга, каждый означают A1, OA1, SA1 или Hal, A1 представляет собой H, A, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил, A представляет собой алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, Hal представляет собой F, Cl, Br или I и x представляет собой O, S, SO или SO2 и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A означает алкил, содержащий 1-10 атомов углерода и содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой метил, этил или пропил, еще более предпочтительно, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, неопентил, изопентил или гексил. В этих радикалах, 1-7 атомов H также могут быть замещены F и/или Cl. A также представляет собой, например, трифторметил или пентафторэтил. Циклоалкил имеет 3-9 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой, например, циклопентил или циклогексил. Алкенил имеет 2-10 атомов углерода, является линейным или разветвленным и, предпочтительно, представляет собой винил, пропенил или бутенил. Алкиленциклоалкил содержит 4-10 атомов углерода и представляет собой, например, метиленциклопентил, этиленциклопентил, метиленциклогексил или этиленциклогексил. R1 и R2 предпочтительно, представляют собой, в каждом случае независимо друг от друга, H, фтор, хлор, метил, этил, пропил, метокси, этокси, пропокси, метилтио, циклопентил или циклогексил.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где
Х является S;
Х является S, R1 является Н;
Х является S, R1 является F или Cl;
Х является S, R2 является Н;
Х является S, R2 является F или Cl;
Х является S, R1 является Н, R2 является F или Cl;
Х является S, R1 является F или Cl, R2 является Н;
Х является S; A1 является Н или A, A является алкилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов углерода;
Х является S, R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет собой A1 или Hal, A1 является Н или A, A является алкилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, Hal является F или Cl; и их физиологически приемлемые соли и сольваты.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
10-Хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 4-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-метокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-пропокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-метилтио-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-фтор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 4,10-дихлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-трифторметил-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 4-циклопентокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-7-окса-11b-азабензо[de]антрацен и 10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин 7,7-диоксид.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,884,800 и WO 01/36425.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,531,498 и WO 01/32175, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1, R2, R3, R4 каждый, независимо друг от друга, являются Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN или CONA1A2,
R5 является COOA1, CN или CONA1A2,
A1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются H, A, алкенилом, циклоалкилом или алкиленциклоалкилом,
A является алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов C,
Hal является F, Cl, Br или I,
и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях A является алкилом, содержащим 1-10 атомов C, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов C и, предпочтительно, является метилом, этилом или пропилом, также предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. Также возможно, чтобы 1-7 атомов H в радикалах были замещены F и/или Cl. A поэтому также является, например, трифторметилом или пентафторэтилом.
Циклоалкил содержит 3-9 атомов C и, предпочтительно, является, например, циклопентилом или циклогексилом. Алкенил содержит 2-10 атомов C, является линейным или разветвленным, и, предпочтительно, является винилом, пропенилом или бутенилом.
Алкиленциклоалкил содержит 4-10 атомов С и является, например, метиленциклопентилом, этиленциклопентилом, метиленциклогексилом или этиленциклогексилом.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения, где
R1 является Н;
R1 и R2 являются H;
R1 является Н и R2 является F или Cl;
R1, R2 каждый, независимо друг от друга, являются H или Hal; R1, R2 каждый, независимо друг от друга, являются H или Hal, A1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются H или A;
A1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются H или A;
R1, R2 каждый, независимо друг от друга, являются H или Hal, A1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются H или A, A является алкилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов С, Hal является F или Cl.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения:
5-[2-(2-фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2,4-дифторфениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(3-метилтиофениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2,4-диметоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-(2-амино-2-фенилвинил)-4-метиламинокарбонил-3-фенилизоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-фенилизоксазол,
5-[2-(5-хлор-2-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(3,4-диметилфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2- хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2-фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-фторфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(3,5-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(3-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-дифторфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(3,5-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-диметоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2-фенилфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-метилфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(3-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-дихлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(3-трифторметоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(3-метилтиофениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2,4-дифторфениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2-фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6531498 и WO 01/32175.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 7491742 и WO 2001/29049, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1 является Н, A, бензилом, индан-5-илом, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-илом, дибензотиен-2-илом или фенилом, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, A-CO-NH, бензилокси, алкокси, COOH или COOA, R2 является Н или A, Х является O или S, Hal является F, Cl, Br или I, A является алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов С, и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях A является алкилом с 1-6 атомами С и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С и, предпочтительно, является метилом, этилом или пропилом, также, предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. A также является циклоалкилом, таким как, например, циклогексил. Алкокси, предпочтительно, является метокси, этокси, пропокси или бутокси. Hal, предпочтительно, является F или Cl. A-CO-NH, предпочтительно, является ацетамидо.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из следующих соединений:
1-Фенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бензил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклогексил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклопентил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бутил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Изопропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Пропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Этил- [1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, [1]Бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 2-Метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Фенил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бензил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклогексил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклопентил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бутил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Изопропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Пропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Этил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, [1]Бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 2-Метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Хлорфенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, l-(4-Метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, l-(4-Фторфенил)- [1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,4-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,4-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,5-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4- Ацетамидофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Бензилоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,6-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(Индан-5-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,3-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-(1H)-4-он, 1-(2,3-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Хлор-4-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,5-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-5-ил)-[1]бензопирано-[3,4-d]имидазол-4-(1-H)-он, 1-(Дибензотиен-2-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Карбокси-2-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,737,436 и WO 01/32618, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет собой H, A, OA, SA или Hal,
R3 представляет собой H или A,
R4 представляет собой A или NH2,
R5 представляет собой H, NH2, NHA или NA2,
A представляет собой алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A представляет собой алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой метил, этил или пропил, еще более предпочтительно, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, неопентил, изопентил или гексил. В этих радикалах, 1-7 атомов H также могут быть замещены F и/или Cl. A также представляет собой, например, трифторметил или пентафторэтил.
A также представляет собой циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой, например, циклопентил или циклогексил.
A также представляет собой алкенил. Алкенил содержит 2-10 атомов углерода, является линейным и разветвленным и представляет собой, например, винил, пропенил или бутенил. A также представляет собой алкиленциклоалкил. Алкиленциклоалкил содержит 4-10 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой, например, метиленциклопентил, этиленциклопентил, метиленциклогексил или этиленциклогексил.
R1 и R2 предпочтительно каждый представляет собой, независимо друг от друга, H, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, S-метил, S-этил, F или Cl.
R3 предпочтительно представляет собой H, метил или этил.
R4 предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, бутил или NH2.
R5 предпочтительно представляет собой H, амино, метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения указанной выше формулы, где R1 и R2 оба не являются H, и где если один из R1 или R2 является Н, другой не может быть CH3, OCH3 или Cl.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения, где
R1, R2, R3 и R5 являются H и R4 является метилом;
R1 является 4-Cl, R2 является Н, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является Н;
R1 и R2 являются H, R3 является этилом, R4 является метилом и R5 является амино;
R1 и R2 являются Н, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является Н;
R1 и R2 являются Н, R3 является этилом, R4 является Н и R5 является амино;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-O-метилом, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является Н;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-O-метилом, R3 является этилом, R4 является метилом и R5 является амино;
R1 является 4-OCF3, R2 является Н, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является Н;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-O-метилом, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является Н;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-O-метилом, R3 является этилом, R4 является метилом и R5 является амино;
R1 является 4-OCF3, R2 является Н, R3 является этилом и R4 является амино и R5 является Н.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,613,778 и WO 01/34601, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1 представляет собой CONR4R5,
R2 представляет собой H или A,
R4 и R5, независимо друг от друга, каждый представляет собой H или Al,
R3 представляет собой Hal,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
A представляет собой алкил, содержащий 1-4 атома углерода,
Al представляет собой алкил, содержащий 1-10 атома углерода,
X представляет собой алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, в котором этиленовая группа также может быть замещена двойной или тройной связью,
и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A представляет собой алкил, содержащий 1-4 атома углерода и имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода и, предпочтительно, представляет собой метил, этил или пропил, еще более предпочтительно, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. 1-7 атомов H в радикалах также могут быть замещены F и/или Cl. A также представляет собой, например, трифторметил или пентафторэтил.
A1 представляет собой алкил, содержащий 1-10 атомов углерода и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и, предпочтительно, представляет собой метил, этил или пропил, еще более предпочтительно, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, неопентил, изопентил или гексил. 1-7 атомов H в радикалах также могут быть замещены F и/или Cl. Al также представляет собой, например, трифторметил или пентафторэтил.
X представляет собой алкилен, содержащий 1-4 атомов углерода, предпочтительно, метилен, этилен, пропилен или бутилен, в котором одна этиленовая группа также может быть замещена двойной или тройной связью. X поэтому также представляет собой, например,-CH2-CH=CH-H2- или -C≡-C-.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
2-(3-Бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N,N-диметилацетамид
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)ацетамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)пропионамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)бутирамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N-гексилацетамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N-октилацетамид,
диметиламид 4-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)бут-2-еновой кислоты.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где
R3 является Cl;
R3 является Cl, и Х является алкиленом, содержащим 1-4 атома углерода;
R3 является Cl, Х является алкиленом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома углерода и A1 является алкилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,613,778 и WO 01/34601.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2008/113881 и ES P 200700762, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
n
n
A является конденсированным карбоцикло или гетероцикло, имеющим 5, 6 или 7 членов и может быть насыщенным или ненасыщенным; пунктирная линия означает, независимо, одинарную или двойную связь; X и Y выбирают, независимо, из группы, включающей алкил, водород, =O, =S, -N(алкил), -N(арил), арил, O-алкил, O-арил, алкил-S и -S-арил; и R1 и R2 выбирают независимо из группы, включающей водород, галоген, алкил, галоалкил, арил, циклоалкил, (Z)-арил, гетероарил, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)-C(O)OR3 и -S(O) или их фармацевтически приемлемую соль, производное, пролекарство или стереоизомер.
Исключение: если A является незамещенным бензолом, X=O, Y=S, если A является незамещенным бензолом, X=O, Y=O, если A является незамещенным бензолом, X=O, Y=S-Me, если A является незамещенным тиофеном, X=O, Y=S, и если A является незамещенным бензотиофеном, X=O, Y=S.
В родственных вариантах указанные выше соединения составляют полезные фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество указанных выше соединений или их смеси, соль, производное, пролекарство, сольваты или фармацевтически приемлемый стереоизомер вместе с носителем, адъювантом или фармацевтически приемлемым носителем, для ВВ введения пациенту.
В других родственных вариантах ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с данным изобретением, включают следующее соединение: 4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:
6-Бром-2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-бром-(2,6-дифторфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-бром-(2,3,4-трифторфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-бром-(2-бромфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,3,4-трифторфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и 3-(2-бромфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующее соединение: 2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:
6-Бром-(2,6-дифторфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 6-Бром-(2,3,4-трифторфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 6-Бром-(2-бромфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-Фенил-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,3,4-Трифторфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(2-Бромфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующее соединение: 2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:
3-Фенил-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и 3-(2,3,4-Трифторфенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующее соединение: (2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин) и его производные, выбранные из следующей группы:
3-Фенил-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,3,4-Трифторфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(2-Бромфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин.
Получение указанных выше соединений описано в WO 2008/113881.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, описаны в ES P 200700762, который включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 7,214,676 и U.S. 2007/0049558, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
Спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-Метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, Спиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 7'-Метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-Фенилспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 7'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-бромспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-фторспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5',8'-дихлорспиро[циклогексан-1- 4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6',7'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5',6'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-йодспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бромспиро[циклобутан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бромспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бром-4-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бромспиро[бицикло[3,2,1]октан-2-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6',8'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-йодспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-фенилспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(4-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлорспиро(циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(1Н-индол-5-ил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(2-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-диметиламинопроп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)-хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-метиламинопроп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(3-N-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(2-N- диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[3-(3-N-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[3-(2-N-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)тион, 8'-Хлор-2'-цианоиминоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин, 8'-хлор-6'-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, Спиро[циклогексан-1-9'-(8',9'-дигидро)пиразоло[4',3'-f]хиназолин]-7'(6'H)он, 8'-Хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 5',8'-дифторспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-6'-(морфолин-4-ил)метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-гидроксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-гидрокси-6'-йодспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-6'-йод-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-6'-циано-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[2-(4-морфолино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(2- аминоэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[2-(метиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[2-(2-аминоэтокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[3-диметиламинопропокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-этоксикарбонилметоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 5'-карбоксиметокси-8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 5'-карбоксипропокси-8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-5'-(3-сульфопропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(2-гидроксиэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(5-этоксикарбонилфуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(5-карбоксифуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-цианометоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(1Н-тетразол-5-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(5-гидрокси[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-6'-йод-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(пиперазин-1- карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-карбамоилфенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-((1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-5'-метокси-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Трифторметилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-6'-цианометилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(3-диметиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(3-метиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-[2-(этоксикарбонилметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, гидрохлорид 8'-Хлор-5'-[2-(карбоксиметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(2-метансульфониламино-2-оксоэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-Хлор-5'-(2-[(5-метилизоксазол-3-илметил)амино]этокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он.
Получение этих соединений описано в патенте США № 7,087,614, U.S. 2007/0049558 и WO 2002/074754.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7 и двойные ингибиторы ФДЭ4/7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 7,087,614, US 2003/0162802 и WO 2002/102313, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают энантиомеры, диастереомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты соединений указанной выше формулы.
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1 является Н или алкил;
R2 является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1, T2, T3; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами Т1, T2, T3 при условии, что по меньшей мере, одна из T1,T2, T3 отлична от H; или (c) арилом, конденсированным с гетероарильным или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, T2, T3;
Z является (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, галогеном, нитро, галоалкилом; или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1a, T2a, T3a;
J является (a) водородом, гало, -OR4a или (b) алкилом, алкенилом или алкинилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
L является (a) водородом, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, галогеном, галоалкилом, нитро или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
R3 и R4 независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1a, T2a или T3a;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть объединены с получением от 4 до 8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами Т1a, T2a или T3a;
R4a является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
R4b является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
R4c и R4d независимо являются алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1a, T2a или T3a;
R5 и R6 независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен там, где позволяет валентность, от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть объединены с получением 4-8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
t
Т1-1c, T2-2c и T3-3c каждый независимо является (1) водородом или T6, где T6 является (i) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом; (ii) группой (i), которая сама замещена одной или более одинаковыми или разными группами (i); или (iii) группой (i) или (ii), которая независимо замещена одной или более (предпочтительно, 1-3) из следующих групп (2)-(13) из определения Т1-1c, T2-2c и T3-3c, (2) -OH или -OT6, (3) -SH или -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 или -O-C(O)T6, где t равно 1 или 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 или S(O)N(T9)T6, (6) гало, (7) циано, (8) нитро, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) оксо,
t
T4 и T5 каждый независимо является (1) одинарной связью, (2) -Т11-S(O)-T12-, (3) -Т11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -Т11-O-C(O)-T12-, (8) -Т11-C(O)-O-T12-, (9) -Т11-C(=NT9a)-T12- или (10) -Т11-C(O)-C(O)-T12,
T7, T8, T9, T9a и T10 (1) каждый независимо является водородом или группой, представленной в определении T6, или (2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образуя 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании Т1-1c, T2-2c и T3-3c, или (3) T7 или T8, вместе с T9, могут быть алкиленом или алкениленом, образующим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании Т1-1c, T2-2c и T3-3c, или (4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть объединены с получением группы -N=CT13T14, где T13 и T14 каждый независимо является H или группой, представленной в определении T6;
и T11 и T12 каждый независимо является (1) одинарной связью, (2) алкиленом, (3) алкениленом или (4) алкиниленом.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с данным изобретением, включают указанные выше соединения, где:
Z является (a) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более Т1a, T2a, T3a (особенно циано, необязательно замещенным алкилом, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6); (c) необязательно замещенным алкилом (особенно, замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6);
J является (a) H или (b) алкилом или алкенилом, любой из которых может быть необязательно замещен (особенно одной или более -OH, -OT6, -COtH или -COtT6);
L является (a) H; (b) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более T1c, T2c, T3c (особенно циано, необязательно замещенным алкилом, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6); или (d) необязательно замещенным алкилом (особенно, замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6);
R1 является Н или алкилом;
R2 является (a) гетероарилом (более предпочтительно, тиазолилом или оксазолилом), необязательно замещенным от одной до трех группами Т1, T2, T3, предпочтительно, включая H, алкил, галоалкил, гало, гетероарил, циано, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами Т1, T2, T3 (предпочтительно, включая гетероарил (предпочтительно, имидазолил, оксазолил или тиазолил, любой из которых может быть далее необязательно замещен), циано, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, гало алкилом и галоалкил); или (c) арилом, конденсированном с гетероциклокольцом (например, 2,3-дигидро-1Н-индолом, связанным через арильное кольцо, хинолилом, связанным через арильное кольцо (особенно хинол-6-илом), хиназолинилом, связанным через арильное кольцо (особенно хиназолин-7-илом), циннолинилом, связанным через арильное кольцо (особенно циннолин-6-илом), изохинолинилом, связанным через арильное кольцо (особенно изохинол-6-илом) и фталазинилом, связанным через арильное кольцо (особенно, фталазин-6-илом)), где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, T2, T3 (особенно гало, OH, OT6, алкилом, -COtH, -COtT6 или -C(O)NT7T8);
R3 является Н или необязательно замещенным алкилом (особенно, замещенным с одной или более -OH или -OT6);
R4 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами Т1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами Т1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами Т1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами Т1a, T2a, T3a (особенно -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NTT8 или -T4-N(T10)-T5-T6); (f) гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами Т1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT2T8);
или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением 4-8-членного гетероциклокольца (особенно, пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила), необязательно замещенного от одной до трех группами Т1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероциклом, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8);
R5 является водородом или алкилом;
R6 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-T6); (f) гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4- NT7T8);
или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением 4-8-членного гетероциклокольца (особенно, пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила), необязательно замещенного от одной до трех группами T1c, T2c, T3c (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8).
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7 применяют в способах в соответствии с данным изобретением, включая указанные выше соединения, где:
Z является (a) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более Т1a, T2a, T3a, выбранных из циано, необязательно замещенного алкила, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6, где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)- или -C(O)O-; T6 является алкилом или галоалкилом; T7 и T8 независимо являются H; алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, гетероарилом, гидрокси или -NT7T8 циклоалкилом; или арилом, необязательно замещенным галогеном; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением гетероциклокольца, необязательно замещенного (гидрокси)алкилом, COtH или COtT6, T10 является водородом; (c) алкилом, необязательно замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6, где T4 является -C(O)-; T5 является -алкилен-O-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом, циклоалкилом, арилом, (арил)алкилом (необязательно замещенным как описано в определении R4) или гетероцикло (необязательно замещенным как описано в определении R3 и R4, объединенных с получением гетероциклокольца); и T10 является Н;
J является (a) H или (b) алкилом или алкенилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более -OH, -OT6, -COtH или -COtT6, где T6 является алкилом;
L является (a) H; (b) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более T1c, T2c, T3c, выбранными из циано, необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного COtH или COtT6), (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6, где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)- или -C(O)O-; T6 является алкилом или галоалкилом; T7 и T8 независимо являются H; алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, гетероарилом, гидрокси или -NT7T8; циклоалкилом; или арилом, необязательно замещенным галогеном; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением гетероциклокольца, необязательно замещенного (гидрокси)алкилом, COtH или COtT6; T10 является водородом; (d) алкилом, необязательно замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6, где T4 является -C(O)-; T5 является -алкилен-O-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом, циклоалкилом, арилом, (арил)алкилом (необязательно замещенным как описано в определении R4) или гетероцикло (необязательно замещенного как описано в определении R3 и R4, объединенных с получением гетероциклокольца); и T10 является Н;
R1 является Н или алкилом;
R2 является (a) гетероарилом (более предпочтительно, тиазолилом или оксазолилом), необязательно замещенным от одной до трех группами Т1, T2, T3, предпочтительно, включая H, алкилом, галоалкилом, гало, гетероарилом, циано, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами Т1, T2, T3 (предпочтительно, включая гетероарил (предпочтительно, имидазолил, оксазолил или тиазолил, любой из которых может быть далее необязательно замещен), циано, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, гало алкилом и галоалкилом); или (c) арилом, конденсированным с гетероциклокольцом (например, 2,3-дигидро-1Н-индолом, связанным через арильное кольцо), где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, T2, T3 (особенно гало, -OH, -OT6, алкилом, -COtH, -COtT6 или -C(O)NT7T8);
R3 является Н или необязательно замещенным алкилом (особенно, замещенным одной или более -OH или -OT6);
R4 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-O-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-O-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-O-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-T6), где T4 является связью; T5 является -C(O)-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T10 является водородом; гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8), где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; T6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением необязательно замещенного гетероциклокольца;
или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением гетероциклокольца, выбранного из пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), любой из которых необязательно независимо замещен от одной до трех группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, - COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8), где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; T6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением необязательно замещенного гетероциклокольца;
R5 является водородом или алкилом;
R6 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-O-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-O-; Т6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила) где T4 является связью, -SO2- или -C (O)-; Т5 является -SO2- или -алкилен-O-; Т6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 являются независимо H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из -OH, -OT6, -OCtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-T6), где T4 является связью; Т5 является -C(O)-; Т6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T10 является водородом; гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4- NT7T8, где T4 является связью или -C(O)-; Т5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; Т6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением необязательно замещенного гетероциклокольца;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением гетероциклокольца, выбранного из пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила), любой из которых необязательно независимо замещен от одной до трех группами Т1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, - COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8, где T4 является связью или -C(O)-; Т5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; Т6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с получением необязательно замещенного гетероциклокольца.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с данным изобретением, включают следующие соединения:
этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; трифторацетат этилового эфира 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(1-пиперазинил)-6-[[(3,4,5- триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2-этоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2,5-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3,5-Диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2,6-Диметилфенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Метоксикарбонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3-Бромфенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(1-пиперазинил)-6-[[[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[3-(Циклопентилокси)-4-метоксифенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[(фенилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Гидрокси-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[[2-(1-метилэтокси)этил]амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил- 5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[3-(4-морфолинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(2-Метокси-1-метилэтил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(Аминокарбонил)-1-пирролидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[2-(Диэтиламино)этил]метиламино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[[(4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[2-[(Ацетиламино)этил]амино]-6-[[[(4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил- 5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Этил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[2-(Диметиламино)этил]амино]-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3-Гидрокси-1-пирролидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(4-Гидроксибутил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(2,3-дигидроксипропил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(4-Амино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Диметиламино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-Бис-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Аминопиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-Бис-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-гидроксипиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[(4-[[[4-(Метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Диметиламино)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[1-пиперизинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперизинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[1-морфолинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперизинил]-6-[[(1,1-диоксидо-3-оксо-l,2-бензизотиазол-2-(3H)-ил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4(Диметиламино)пиперизин-1-ил)-6-(4-((1-пирролидинил)карбонилметил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4- Цианофенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4,дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-(Диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Гидрокси-1-пиперидинил)-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3,4-Дигидро-6,7-дигидрокси-2(1H)-изохинолинил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат 1:1); этиловый эфир 2-[[4-[4-[(Метоксиацетил)амино]-1-пиперидинил]-6-[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-Диметоксифенил)метил]амино]-6-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метилтиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-6-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Диметиламино)-1-пиперидинил]-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидрокси)пиперидин-1-ил]-6-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидрокси)пиперидин-1-ил]-6-[4-(метил)-4-(гидрокси)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-оксопиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Цианофенил)метил]амино]-6-[4-диметиламино)-1-пиперидинил]-2- пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[[(3-нитрофенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-(4-Гидрокси-1-пиперидинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(Диметиламино)пиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-(3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Метилпиперазин-1-ил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Гидроксиметилпиперидин-1-ил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[Пиперазин-1-ил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Формил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[4-диметиламино- 1-пиперидинил]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[Пиперазин-1-ил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Морфолинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(1,1-диоксидо-3-оксо-1,2-бензизотиазол-2-(3H)-ил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(1-метил-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(3-пиридинилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-трет-Бутилоксикарбониламино-1-пиперидинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Цианофенил)метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[4-[[(2-Этокси-2-оксоэтил)амино]карбонил]-1-пиперазинил]-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(Тетрагидро-2- фуранил)метил]амино]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Морфолинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[Бис-4,6-(4-Циано-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Циклопентиламинокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-1-пиперизинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Метилпиперазин-1-ил]-6-[3-(ацетиламино)-1-пирролидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(3-пиридинилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-Метил-3-оксолпиперизинил]-6-[4-метил-1-пиперазинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-(4-диметиламино-1-пиперидинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(2-фурилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Метоксикарбонилфенил)метил]амино]-6-(4-диметил-1-пиперидинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3- (Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[Бис-4,6-(4-Гидрокси-4-метил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[4-диметиламино-1-пиперидинил]-6-[[(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(изопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидроксиметил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(2-(4-морфолинил)этил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; метиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Этиламиносульфонил)фенил]метил]амино]-6-метокси-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[4-Морфолинил]-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4, дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[трет-Бутилоксикарбонил-1-пиперазинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-этоксикарбонил-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(циклопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4- метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Диметиламино-1-пиперазинил)-6-(4-трет-бутилоксикарбониламино-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метоксиметил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-гидроксиэтил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[4-[1-метил-1-гидроксиэтил]-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3-Оксо-1-пиперизинил]-6-[[3-пиридил]окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Метил-1-пиперазинил]-6-[(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Морфолинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперазинил]-6-[(1-окса-3,8-диазоспиро[4.5]декан-2,4, дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(карбокси)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Морфолинил]-6-[[(4-этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Формил-1-пиперазинил]-6-[[(3-(5-(1H)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиметил)-1-Пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(5- тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Метил-1-пиперазинил]-6-[[(2,5-диметил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(1-Морфолинил)]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[4-[метилсульфониламино]-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(2,5-диметил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(4-морфолинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидрокси-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-Оксо-1-пиперазинил]-6-[[(2-(5-(1H)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(2-Фуранилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-Диметоксифенил)метил]амино]-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-[(4-(гидрокси)-4-(фенилметил)пиперидин-1-ил)]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Диметиламино-1- пиперазинил)-6-[[2-(1-морфолинил)этил]амино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(3-пиридинилметил)]окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(2,6-диметилфенил)метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3,4-Дигидро-6,7-диметокси-2(1H)-изохинолинил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Формил-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Карбоксифенил)метил]амино]-6-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Карбоксифенил)метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, моногидрохлорид; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Карбоксифенил)метил]амино]-6-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-[[(2-Метоксиэтил)амино]карбонил]фенил]метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[4,6-Бис-(1-морфолинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4- [метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[4-морфолинил]-2-пиридинилметил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метоксикарбонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-Хлор-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4,дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Гидроксиметил)-1-Пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Гидроксиметил)-1-пирролидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-[метил(фенилметил)амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(Диметиламино)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(3-(5-(1H)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(циклопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-тетрагидропиранил]окси-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Метил-1-пиперазинил]-6-[(4-метоксифенил)окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-Изопропил-6-(4-сульфамоилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-гидроксиметилпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[4-морфолин-4-ил-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-Карбамоилпиперидин-1-ил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино])-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-N,N-диэтилкарбамоил-1-пиперидинил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-Гидрокси-1-пирролидинил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[[2-[4-морфолин-4-ил]этил]амино-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-Метил-2-[[[4-гидроксил]бутил]амино-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Формил-1-пиперазинил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Хлорфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Аминосульфонилфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-Морфолино-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-Диметоксифенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидрокси-4-фенилпиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Метилсульфонилфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидроксипиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Этоксикарбонилпиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-Пиперидинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-Метилпиперазинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-(2-Фурилкарбонил)пиперазинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-Ацетил-[1,4-диазепил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-Метил-N-(N-метил-4-пиперидинил)амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-Метил-[1,4]диазепил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-N,N-Диметоксиэтиламино-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(1',4)Бипиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[(4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Метансульфонилбензиламино)-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-пиримидин-4-илпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Цианофенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Ацетилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксиметилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксифенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Метансульфонилбензиламино)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Метансульфинилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(Амино)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксиметилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(Трифторметилкарбониламино)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(Этоксикарбонилметил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2- иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-(циано)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(Метоксикарбонил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-(Метокси)-5-пиридинил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-трет-Бутилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Метил-1-пиперазинил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Морфолинил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Морфолинил)-6-(3-пиридинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(Пиперадин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-Гидроксипиперидинил]-6-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Цианофенил)-6-(4-метансульфонилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Метансульфонилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Метансульфанилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4- Карбоксифенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-(3-R-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Ацетил[1,4]диазепан-1-ил)-6-(4-карбоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-[N-метил-N-(1-N-метилпиперидин-4-ил)амино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Карбоксифенил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[5-Аллил[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:3); этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[5-Аллил[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2-[2-Метилпроп-3-ен]]-4-[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[(3,4,5-(Триметокси)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат; этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2,3-пропандиол][4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2- пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[3,4,5-(Триметокси)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат; этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2-[2-Метилпроп-3-en]]-4-[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(Аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Триметокси)фенил]метил]-N-метиламино]-5-метил-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-Бис(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-Бис(3-оксопиперазин-1-ил)-5-[этоксикарбонилметил]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-Бис(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Триметокси)фенил]метил]-N-метиламино]-5-метокси-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[3-пиридил]метилокси]-5-(2-пропенил-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[(4-Этоксикарбонилметил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[(4-Этоксикарбонилметил-6-[3-оксо-1-пиперазинил]пиримидин-2-ил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[(4-Карбоксиметил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-Морфолин-4-ил-6-[(3,4,5-триметоксифенилкарбамоил)метил]пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-[(4-сульфамоилбензилкарбамоил)метил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-Хлорфенил)метилкарбамоил]метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-Этоксикарбонилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-[4-(Фуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(Циклогексилметилкарбамоил)метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-Ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[Метил-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил]метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[Бис-(2-метоксиэтил)карбамоил]метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(2-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-Этоксикарбонил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-Карбоксил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(Карбоксиметилкарбамоил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилсульфанилбензил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансульфинилбензил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансульфонилбензил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-трифторметил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[[4-[4-Метилпиперазин-1-ил]-6-(N-метил-N-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-цианотиазол; 2-метоксиэтиловый эфир 2-[[4-[4-Метилпиперазин-1-ил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; бутиловый эфир 2-[[4-[4-Гидроксипиперидин-1-ил]-6-[N-метил[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил][N-метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; бутиловый эфир 2-[[4-[1-морфолинил]-6-[[2-[1-морфолинил]этил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-изопропил-5-тиазолкарбоновой кислоты; метиламид 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(3-Диметиламинопропилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1- ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(Пиридин-4-илметилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(Изобутилкарбомоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(N-Циклогексил-N-метилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(N-Циклопропилметил-N-пропилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(4-Этоксикарбонилпиперидин-1-карбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(3-Гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(N-2-Гидроксиэтил-N-этилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(Тиоморфолин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(Морфолин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; и этиловый эфир 2-[4-[4-(4-Хлорфенилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с данным изобретением, включают следующие соединения:
или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
Получение этих соединений описано патенте США № 7,087,614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 2007/0129388 и WO 2007/063391, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
3-6
1-4
1-2
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом: m равно 0, 1 или 2; Х является O, S или N--CN; R является F, Cl или CN; A является C циклоалкиленовой группой, необязательно замещенной C алкильной группой; и B является одинарной связью или C алкиленовой группой; или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или пролекарство.
В указанных выше соединениях термин "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 или 2 атома углерода. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен и метилметилен, из которых предпочтительным является метилен.
Термин "циклоалкилен" означает двухвалентное насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкиленовых групп включают циклопропилен (например, 1,1-циклопропилен и цис- и транс-1,2-циклопропилен), циклобутилен (например, 1,1-циклобутилен, цис- и транс-1,2-циклобутилен и цис- и транс-1,3-циклобутилен), циклопентилен (например, 1,1-циклопентилен, цис- и транс-1,2-циклопентилен и цис- и транс-1,3-циклопентилен) и циклогексилен (например, 1,1-циклогексилен, цис- и транс-1,2-циклогексилен, цис- и транс- 1,3-циклогексилен) и цис- и транс-1,4-циклогексилен). Предпочтительные примеры включают циклобутилен и циклогексилен, более предпочтительно, циклобутилен, даже более предпочтительно, 1,3-циклобутилен и наиболее предпочтительно, транс-1,3-циклобутилен.
Термин "алкил" означает одновалентную, прямую или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительные примеры включают метил и этил, особенно метил.
1-4
Циклоалкиленовая группа необязательно замещена C алкильной группой. Предпочтительно, алкильным заместителем, если присутствует, является метильная или этильная группа, более предпочтительно, метильная группа. Алкильный заместитель, если присутствует, может присутствовать в любом положении кольца, но предпочтительно, присутствует в положении 1 (т.е. в том же положении, что и группа карбоновой кислоты).
Предпочтительно, m равно 1 или 2, более предпочтительно, 1.
Предпочтительно, Х является O или N-CN, более предпочтительно, O.
Предпочтительно, R является F или Cl, более предпочтительно, Cl.
Предпочтительно, A является циклобутиленовой или циклогексиленовой группой, необязательно замещенной метильной группой. Более предпочтительно, A является циклобутиленовой группой. Даже более предпочтительно, A является 1,3-циклобутиленовой группой, особенно, транс-1,3-циклобутиленовой группой.
Предпочтительно, B является одинарной связью или метиленовой группой. Более предпочтительно, B является одинарной связью.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из следующих соединений:
цис-3-[(8'-Хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновая кислота; транс-3-[(8'-Хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновая кислота; 3-[(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)оксиметил]циклобутанкарбоновая кислота; транс-3-[(8'-циано-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновая кислота; 1-[(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)оксиметил]циклобутанкарбоновая кислота; транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогептил-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновая кислота; и транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопентил-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновая кислота; или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или пролекарства.
Получение указанных выше соединений описано в US 2007/0129388 и WO 2007/063391.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединение ASB16165 (моногидрат 1-Циклогексил-N-[6-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-3-пиридинил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамида), описанное у Kadoshima-Yamaoka, K. et al., "ASB16165, a novel inhibitor for phospodiesterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated T lymphocytes," Immunology Letters 122:193-197, 2009, включенной сюда в качестве ссылки. В одном варианте ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
Способы получения указанного выше соединения описаны в WO 2006/004040.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединение YM-393059 (дифумарат (±)-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-[2-(4-метокси-3-метилфенил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил]бензолсульфонамида), описанное у Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo." European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006, включенной сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Martinez et al., "Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxodes: first phosphodiesterase 7 inhibitors," J. Med. Chem. 43:683-689, 2000, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
2,2-диоксид 1-[(4-Метоксифенил)карбонилметил]бензотиено-[3,2-a]-1,2,6-тиадиазин-493H)она; и 2,2 диоксид 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2,1,3-бензотиадиазин-4(3H)он.
Получение указанных выше соединений описано в J. Med. Chem. 43:683-689, 2000.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Castro, A. et al., "CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an application example," J. Med. Chem. 43: 1349-1359, 2008, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
X=O или S,
R=H, Ph, 4-OMePh, 2,6-диFPh, 2,3,4-триFPh, 2-BrPh, Bn, нафтил или Me. В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
5.2.4. 3-(2,3,4-Трифторфенил)-2-тиоксо-(1H)-хиназолин-4-он;
5.3.2. 3-Фенил-2-тиоксо-(1H)-тиено[3,2-d]пиримидин-4-он;
5.3.3. 3-(2,6-дифторфенил)-2-тиоксо-(1H)-тиено[3,2-d]пиримидин-4-он; и
5.4.2. 3-(2,6-дифторфенил-2-тиоксо-(1H)-бензо[4,5]-тиено[3,2-d]пиримидин-4-он.
Получение указанных выше соединений описано в J. Med. Chem. 43: 1349-1359, 2008.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают BMS-586353, описанное у Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells," J. Immunol 171:6414-6420, 2003, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью.
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Pitts, W.J. et al., "Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7)," Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:2955-2958, 2004 и Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationships," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 1829-1833, 2005, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:
R1 является
R2 является
где этильная группа может быть присоединена в положении 7 или 9.
В родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в данном изобретении, имеют формулы:
В другом родственном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где X=CH2, CH2CH2 или OCH2;
Ar является
и NRR'является
В другом варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Kang, N.S. et al., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors," Molecular Simulation 33: 1109-1117, 2007, которая включена сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
Способы получения указанных выше соединений описаны в Molecular Simulation 33: 1109-1117, 2007.
Полипептидные или пептидные ингибиторы
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующий агент включает выделенные ингибиторы ФДЭ7 полипептида или пептида, включая выделенные природные ингибиторы пептида и синтетические ингибиторы пептида, которые ингибируют ФДЭ7 активность. В данном описании термин "выделенные ингибиторы ФДЭ7 полипептида или пептида" относится к полипептидам или пептидам, которые ингибируют ФДЭ7 зависимое расщепление цАМФ через связывание с ФДЭ7, конкурируя с ФДЭ7 в связывании с субстратом, и/или непосредственно взаимодействуя с ФДЭ7 для ингибирования ФДЭ7-зависимого расщепления цАМФ, которые практически чистые и практически не содержат другие вещества, с которыми они могут находиться в природе, до определенной степени практические и подходящие для предполагаемого применения.
Пептидные ингибиторы успешно применяют in vivo для того, чтобы препятствовать взаимодействиям белок-белок и каталитическим сайтам. Например, пептидные ингибиторы к адгезивным молекулам, структурно родственным LFA-1, недавно были одобрены для клинического применения при коагулопатиях (Ohman, E.M., et al., European Heart J. 16:50-55, 1995). Описаны короткие линейные пептиды (<30 аминокислот), которые предотвращают или препятствуют интегрин-зависимой адгезии (Murayama, O., et al., J. Biochem. 120:445-51, 1996). Большие пептиды, имеющие длину от 25 до 200 аминокислотных остатков, также успешно применяют для блокировки интегрин-зависимой адгезии (Zhang, L., et al., J. Biol. Chem. 271(47):29953-57, 1996). В общем, большие пептидные ингибиторы имеют более высокое сродство и/или меньшие скорости диссоциации, чем короткие пептиды, и поэтому могут быть более активными ингибиторами. Также было показано, что циклические пептидные ингибиторы являются эффективными ингибиторами интегринов in vivo для лечения воспалительных заболеваний у человека (Jackson, D.Y., et al., J. Med. Chem. 40:3359-68, 1997). Один из способов получения циклических пептидов включает синтез пептидов, в которых концевыми аминокислотами пептида являются цистеины, тем самым позволяя пептиду существовать в циклической форме через дисульфидное связывание между концевыми аминокислотами, что улучшает сродство и период полувыведения in vivo при лечении кроветворных новообразований (например, патент США № 6,649,592, Larson).
Синтетические ФДЭ7 пептидные ингибиторы
Ингибирующие ФДЭ7 пептиды, применяемые в способах данного изобретения, представлены последовательностями аминокислоты, которые имитируют целевые области, важные для активности фермента ФДЭ7, такие как каталитический домен ФДЭ7. ФДЭ7А и ФДЭ7В являются идентичными на 70% в каталитическом домене. (Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1):472-476, 2000.) Каталитический домен ФДЭ7A1 состоит из остатков аминокислот от 185 до 456 из SEQ ID NO: 2. Каталитический домен ФДЭ7A2 состоит из остатков аминокислот от 211 до 424 из SEQ ID NO: 4. Каталитический домен ФДЭB состоит из остатков аминокислот от 172 до 420 из SEQ ID NO: 6. Ингибирующие пептиды, применяемые на практике способов данного изобретения, имеют размер от приблизительно 5 аминокислот до приблизительно 250 аминокислот. Можно использовать молекулярное моделирование и рациональное молекулярное проектирование для создания и скриннинга пептидов, которые имитируют молекулярную структуру каталитических областей ФДЭ7 и ингибируют ферментную активность ФДЭ7. Молекулярные структуры, применяемые для моделирования, включают ОКО области анти-ФДЭ7 моноклональных антител. Способы идентификации пептидов, которые связываются с определенной целью, хорошо известны в данной области техники. Например, молекулярный импринтинг может применяться для de novo конструирования макромолекулярных структур, таких как пептиды, которые связываются с определенной молекулой. См., например, Shea, K.J., "Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties," TRIP 2(5), 1994.
В качестве иллюстративного примера один способ получения имитаторов ФДЭ7 связывающих пептидов включает следующее. Функциональные мономеры связывающей области анти-ФДЭ7 антитела, которые могут ингибировать ФДЭ7 (шаблон) полимеризуют. Затем шаблон удаляют с последующей полимеризацией второго класса мономеров в левой пустоте шаблона с получением новой молекулы, которая обладает одним или более желаемыми свойствами, которые схожи с шаблоном. В дополнение к получению пептидов таким образом, также могут быть получены другие ФДЭ7 связывающие молекулы, которые являются ФДЭ7 ингибирующими агентами, такие как полисахариды, нуклеозиды, лекарственные средства, нуклеопротеины, липопротеины, углеводы, гликопротеины, стероиды, липиды и другие биологически активные материалы. Этот способ применяют для создания множества биологических имитаторов, которые более стабильны, чем их природные аналоги, так как их обычно получают свободнорадикальной полимеризацией функциональных мономеров, что дает соединение с не биоразлагаемым скелетом.
Ингибирующие ФДЭ7 пептиды могут быть получены с применением методик, хорошо известных в данной области техники, таких как методы твердофазного синтеза, изначально описанные у Merrifield в J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963. Автоматизированный синтез может быть достигнут, например, с применением синтезатора пептидов Applied Biosystems 431 A Peptide Synthesizer (Foster City, Calif.) в соответствии с инструкциями производителя. Другие методики могут быть найдены, например, у Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, 1976, а также в других ссылочных работах, известных специалистам в данной области техники. Пептиды также могут быть получены с применением стандартных методик генной инженерии, известных специалистам в данной области техники.
Предполагаемый ингибирующий ФДЭ7 пептид может быть протестирован на способность функционировать в качестве ФДЭ7 ингибирующего агента в одном из нескольких анализов, включая, например, анализ ФДЭ7 фосфодиэстеразы.
Ингибиторы экспрессии ФДЭ7
В некоторых вариантах способов данного изобретения ФДЭ7 ингибирующим агентом является ингибитор экспрессии ФДЭ7, способный ингибировать ФДЭ7-зависимое расщепление цАМФ (ФДЭ7А, ФДЭ7В или обе). На практике этого варианта данного изобретения, типовые ингибиторы экспрессии ФДЭ7 включают ФДЭ7 антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты (такие как антисмысловые мРНК, антисмысловые ДНК или антисмысловые олигонуклеотиды), ФДЭ7 рибозимы и ФДЭ7 РНКи молекулы.
Антисмысловые РНК и ДНК молекулы непосредственно блокируют трансляцию ФДЭ7 мРНК через гибридизацию ФДЭ7 мРНК и предотвращение трансляции ФДЭ7 белка. Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты может быть сконструирована множеством различных путей при условии, что она способна препятствовать экспрессии ФДЭ7. Например, антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты может быть сконструирована инвертированием кодирующей области (или ее части) ФДЭ7A1 кДНК (SEQ ID NO:  1), ФДЭ7A2 кДНК (SEQ ID NO: 3) или ФДЭ7В кДНК (SEQ ID NO: 5) по отношению к ее обычной ориентации для транскрипции, чтобы сделать возможной транскрипцию ее комплемента. Способы создания и введения антисмысловых олигонуклеотидов хорошо известны и описаны, например, у Mautino et al., Hum Gene Ther 13: 1027-37, 2002; и Pachori et al., Hypertension 39:969-75, 2002, каждая из которых включена сюда в качестве ссылки.
Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты обычно практически идентична, по меньшей мере, части целевого гена или генов. Однако не обязательно, чтобы нуклеиновая кислота была совершенно идентична для ингибирования экспрессии. В общем, более высокая гомология может применяться для компенсации применения более короткой антисмысловой молекулы нуклеиновой кислоты. Минимальный процент идентичности составляет обычно больше приблизительно 65%, но наивысший процент идентичности может проявлять более эффективное подавление экспрессии эндогенной последовательности. Значительно больший процент идентичности, более чем приблизительно 80%, обычно является предпочтительным, хотя приблизительно 95% абсолютной идентичности обычно наиболее предпочтителено.
Не обязательно, чтобы антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты имела тот же профиль интрона или экзона, как и целевой ген, и не колирующие сегменты целевого гена могут быть в равной степени эффективны для достижения антисмыслового подавления экспрессии целевого гена, как и кодирующие сегменты. Последовательность ДНК, включающая, по меньшей мере, приблизительно 8 или приблизительно нуклеотидов, может применяться в качестве антисмысловой молекулы нуклеиновой кислоты, хотя предпочтительна более длинная последовательность. В данном изобретении типовым примером полезного ингибирующего агента ФДЭ7 является антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты ФДЭ7 которая, по меньшей мере, на девяносто процентов идентична комплементу части ФДЭ7A1 кДНК, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты, представленной в SEQ ID NO:  1. Другие типовые примеры полезного ингибирующего агента ФДЭ7 включают антисмысловую молекулу нуклеиновой кислоты ФДЭ7 которая, по меньшей мере, на девяносто процентов идентична комплементу части ФДЭ7A2 кДНК, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты, представленной в SEQ ID NO: 3. Другие типовые примеры полезного ингибирующего агента ФДЭ7 включают антисмысловую молекулу нуклеиновой кислоты ФДЭ7, которая, по меньшей мере, на девяносто процентов идентична комплементу части ФДЭ7A2 кДНК, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты, представленной в SEQ ID NO: 5.
A
Нацеливание антисмысловых олигонуклеотидов на связывание ФДЭ7 мРНК является другим механизмом, который может применяться для снижения уровня синтеза белка ФДЭ7. Например, синтез полигалактуроназы и ацетилхолинового рецептора мускаринового типа 2 ингибируется антисмысловыми олигонуклеотидами, направленными на их соответствующие мРНК последовательности (патент США № 5,739,119, Cheng, и патент США № 5,759,829, Shewmaker). Кроме того, примеры антисмыслового ингибирования продемонстрированы с ядерным белком циклином, мультирезистентным к лекарственным средствам геном (MDG1), ICAM-1, E-селектином, STK-1, стриарным рецептором ГАМК и человеческим ФРЭ (см., например, патент США № 5,801,154, Baracchini; патент США № 5,789,573, Baker; патент США № 5,718,709, Considine; и патент США № 5,610,288, Reubenstein).
Была описана система, которая позволяет специалисту в данной области техники определить, какие олигонуклеотиды применяются в изобретении, которая включает взятие проб из подходящих сайтов в целевой мРНК с применением расщепления Рназы H в качестве индикатора доступности последовательностей в транскриптах. Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res. 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res. 29:3665-3673, 2001. Смесь антисмысловых олигонуклеотидов, которые комплементарны к определенным областям ФДЭ7 транскрипта, добавляют к экстрактам клеток, экспрессирующих ФДЭ7, и гибридизируют для создания РНКзыH чувствительных сайтов. Этот способ может быть объединен с компьютерным отбором последовательности, который может предсказать выбор оптимальной последовательности для антисмысловых композиций на основе их относительной способности образовывать димеры, «шпильки» или другие вторичные структуры, которые снизят или помешают специфическому связыванию с целевой мРНК в клетке хозяина. Такой анализ вторичной структуры и выбор целевого сайта могут проводиться с применением программы для анализа праймера OLIGO (Rychlik, I., 1997) и программы алгоритма BLASTN 2.0.5 (Altschul, S.F., et al., Nucl. Acids Res. 25:3389-3402, 1997). Антисмысловые соединения, направленные на целевую последовательность, предпочтительно содержат от приблизительно 8 до приблизительно 50 нуклеотидов в длину. Антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие от приблизительно 9 до приблизительно 35 или около того нуклеотидов особенно предпочтительны. Авторы данного изобретения охватили все композиции олигонуклеотидов в интервале от 9 до 35 нуклеотидов (т.е. длиной 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 или около того), которые являются очень предпочтительными для практики способов данного изобретения на основе антисмысловых олигонуклеотидов. Очень предпочтительными целевыми областями ФДЭ7 мРНК являются такие, которые находятся на или рядом с инициирующим кодоном AUG трансляции, и те последовательности, которые практически комплементарны 5' областям мРНК, например, от 0 до +10 областям нуклеотидной последовательности ФДЭ7 гена (SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5).
Термин "олигонуклеотид" в данном описании относится к олигомеру или полимеру рибонуклеиновой кислоты (РНК) или деоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или их имитаторов. Термин также включает такие олигонуклеооснования, которые состоят из природных нуклеотидов, сахаров и ковалентных интернуклеозидных (скелет) связей, а также олигонуклеотиды, имеющие не существующие в природе модификации. Такие модификации позволяют придавать определенные желаемые свойства, которыми не обладают природные олигонуклеотиды, такие как пониженная токсичность, повышенная устойчивость к разложению нуклеазы и улучшенное клеточное поглощение. В иллюстративных вариантах, антисмысловые соединения данного изобретения отличаются от природной ДНК модификацией скелета сложного фосфодиэфира для продления жизни антисмыслового олигонуклеотида, в котором фосфатные заместители замещены фосфотиоатами. Также один или оба конца олигонуклеотида может быть замещен одним или более производными акридина, которые интерполируют между соседними базовыми парами с нитью нуклеиновой кислоты.
Другой альтернативой антисмыслу является применение "РНК интерференции" (РНКи). Двухспиральные РНК (дсРНК) могут вызывать подавление транскрипции гена у млекопитающих in vivo. Природная функция РНКи и совместное подавление является защитой генома от инвазии подвижными генетическими элементами, такими как ретротранспозоны и вирусы, которые дают искаженную РНК или дсРНК в клетке-хозяине, когда они становятся активными (см., например, Jensen, J., et al., Nat. Genet. 21:209-12, 1999). Двухспиральная молекула РНК может быть получена синтезом двух спиралей РНК, способных образовывать двухспиральную молекулу РНК, каждая из которых имеет длину от приблизительно 19 до 25 (например, 19-23 нуклеотидов). Например, молекула дсРНК, применяемая в способах данного изобретения, может содержать РНК, соответствующую части, по меньшей мере, одной из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5 и их комплементу. Предпочтительно, по меньшей мере, одна спираль РНК имеет 3' «липких» конца из 1-5 нуклеотидов. Синтезированные РНК спирали объединяют в условиях, которые позволяют получить двухспиральную молекулу. Последовательность РНК может содержать, по меньшей мере, 8 нуклеотидных частей SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 5 с общей длиной 25 нуклеотидов или менее. Создание последовательностей сиРНК для данной цели находится в компетенции специалиста в данной области техники. Доступны коммерческие сервисы, которые могут создать последовательность сиРНК и гарантируют, по меньшей мере, 70% снижение экспрессии (Qiagen, Valencia, CA). Типовые ФДЭ7 шРНК и сиРНК коммерчески доступны от Sigma-Aldrich Company (продукт # SHДНК_-NM_002603; SASI_Hs01_00183420 до SASI_Hs01_00010490).
дсРНК может вводиться в виде фармацевтической композиции, и ее вводят известными методами, где нуклеиновую кислоту вводят в делаемую целевую клетку. Широко применяемые методы переноса гена включают фосфат кальция, DEAE-декстран, электропорацию, микроинъекции и вирусные методы. Такие методы описаны у Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993. Терапевтические молекулы нуклеиновой кислоты могут быть модифицированы так, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер. Например, было показано, что фосфоротиолятный антисмысловой олигонуклеотид, направленный на среднюю область Abeta амилоидного предшественника белка (АПБ), введенный i.c.v. введением, может обращать дефицит познавательной способности и памяти в модели болезни Альцгеймера у мышей. Banks W. A. et al., Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics, 297(3): 1113 -1121, 2001.
Рибозимы:
В некоторых вариантах ФДЭ7 ингибирующим агентом является рибозим, который специфически расщепляет мРНК целевой ФДЭ7, такой как ФДЭ7А, ФДЭ7В или обе. Рибозимы, которые поражают ФДЭ7, могут применяться в качестве ФДЭ7 ингибирующих агентов для снижения количества и/или биологической активности ФДЭ7. Рибозимы являются молекулами каталитической РНК, которые могут расщеплять молекулы нуклеиновой кислоты, имеющие последовательность, которая полностью или частично гомологична последовательности рибозима. Возможно создавать трансгены рибозима, которые кодируют РНК рибозимов, которые специфически спариваются с целевой РНК и отщепляют фосфодиэфирный скелет в определенном месте, тем самым функционально инактивируя целевую РНК. При проведении такого отщепления, сам рибозим не изменяется и, поэтому, способны рециркулировать и расщеплять другие молекулы. Включение последовательностей рибозима в антисмысловые РНК обеспечивают РНК-расщепляющее действие в них, тем самым повышая активность антисмысловых конструктов.
Рибозимы, применяемые в практике данного изобретения, обычно содержат гибридизирующую область из, по меньшей мере, приблизительно девяти нуклеотидов, которая комплементарна в нуклеотидной последовательности к, по меньшей мере, части целевой ФДЭ7 мРНК, и каталитическую область, которая адаптирована для расщепления целевой ФДЭ7 мРНК (см., европейский патент № 0 321 201; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 354:585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann. Rev. Biochem. 55:599-629, 1986).
Рибозимы могут быть нацелены либо непосредственно на клетки в форме РНК олигонуклеотидов, вводя последовательности рибозима, или могут быть введены в клетки в виде вектора экспрессии, кодирующего желаемую рибозимную РНК. Рибозимы могут применяться практически так же, как описано для антисмысловых полинуклеотидов.
Антисмысловые РНК и ДНК, рибозимы и РНКи молекулы, применяемые в способах данного изобретения, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники, для синтеза ДНК и РНК молекул. Они включают методики химического синтеза олигодеоксирибонуклеотидов и олигорибонуклеотидов, хорошо известные в данной области техники, такие как, например, твердофазный химический синтез фосфорамидита. Альтернативно, РНК молекулы могут быть созданы in vitro и in vivo транскрипцией ДНК последовательностей, кодирующих антисмысловую молекулу РНК. Такие ДНК последовательности могут быть введены во множество векторов, которые включают подходящие промоторы РНК полимеразы, такие как промоторы T7 или SP6 полимеразы. Альтернативно, антисмысловые c ДНК конструкты, которые синтезируют антисмысловую РНК постоянно или индуцируемо, в зависимости от применяемого промотора, могут стабильно вводиться в колонии клеток.
Различные хорошо известные модификации ДНК молекул могут быть введены в качестве средств повышения стабильности и периода полувыведения. Полезные модификации включают, но не ограничены ими, добавление фланкирующих последовательностей рибонуклеотидов или деоксирибонуклеотидов в 5' и/или 3' концы молекулы, или применение фосфоротиоата или 2'O-метила вместо фосфодиэстеразных связей в олигодеоксирибонуклеотидном скелете.
IV. СПОСОБЫ СКРИННИНГА ДЛЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ7, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В другом аспекте представлены способы идентификации агента, который ингибирует активность ФДЭ7, применяемого для лечения зависимости у млекопитающего пациента, нуждающегося в таковом. Способы из этого аспекта данного изобретения включают: (a) определение IC для ингибирования активности ФДЭ7 для каждого из множества агентов; (b) выбор агентов из множества агентов, имеющих IC для ингибирования активности ФДЭ7 менее приблизительно 1 мкМ; (c) определение IC для ингибирования активности ФДЭ4 агентов, имеющих IC для ингибирования активности ФДЭ7 менее приблизительно 1 мкМ; (d) идентификацию агентов, применяемых для лечения зависимости через выбор соединений, имеющих IC для ингибирования активности ФДЭ4 более чем в 10 раз превышающую IC для ингибирования ФДЭ7; и (e) оценку активности идентифицированных соединений в модели системы зависимости, где агент имеет IC для ингибирования ФДЭ7 менее приблизительно 1 мкМ, и IC для ингибирования активности ФДЭ4 более чем в 10 раз превышающую IC для ингибирования ФДЭ7, и определен как эффективный для лечения зависимости в животной модели, показательной для ФДЭ7 ингибирующего агента, применяемого для лечения зависимости у млекопитающего пациента.
Типовые агенты, которые могут применяться на практике способов этого аспекта данного изобретения включают молекулы, которые связываются с ФДЭ7 и ингибируют ферментную активность ФДЭ7 (такие как низкомолекулярные ингибиторы или блокирующие пептиды, которые связываются с ФДЭ7 и снижают ферментную активность) и молекулы, которые снижают экспрессию ФДЭ7 на транскрипционном и/или трансляционном уровне (такие как ФДЭ7 антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты, ФДЭ7 специфические молекулы РНКи и ФДЭ7 рибозимы), тем самым предотвращая отщепление цАМФ от ФДЭ7.
V. ОБЩИЕ ОПИСАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ
В одном аспекте в изобретении представлен способ лечения зависимости, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, количества ФДЭ7 ингибирующего агента, эффективного для ингибирования ферментной активности ФДЭ7, где такое ингибирование ферментной активности ФДЭ7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора ФДЭ7 при лечении зависимости. Зависимости включают зависимости от агентов, вызывающих зависимость, или аддиктивное поведение. Агенты, вызывающие зависимость, включают, без ограничения, психостимуляторы, алкоголь, опиоиды и никотин. Предпочтительным психостимулятором для лечения зависимости с применением ингибиторов ФДЭ7 является кокаин или метамфетамин. Предпочтительным аддиктивным поведением для лечения с применением ингибиторов ФДЭ7 является компульсивное переедание.
Для каждого из ингибирующих ФДЭ7 химических соединений, применяемых в способах данного изобретения, включены все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры. Соединения включают не только рацемические соединения, но также оптически активные изомеры. Если желательно, чтобы ФДЭ7 ингибирующий агент был единственным энантиомером, он может быть получен либо разделением конечного продукта, либо стереоспецифическим синтезом либо из изомерно чистого исходного материала, либо с применением хирального вспомогательного реагента, например, см. Ma, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(6):883-888, 1997. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть достигнуто любым подходящим способом, известным в данной области техники. Дополнительно, в ситуациях, где возможны таутомеры соединений, данное изобретение включает все таутомерные формы соединений.
ФДЭ7 ингибирующие агенты, которые содержат кислотные молекулы, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с подходящими катионами. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы включают катионы щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция или магния). Фармацевтически приемлемые соли ФДЭ7 ингибирующих агентов, которые содержат щелочной центр, включают кислотно-аддитивные соли, полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метанфулгонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. В свете вышесказанного, любые ссылки на соединения, применяемые в способе данного изобретения, появляющиеся здесь, включают ФДЭ7 ингибирующие агенты, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут терапевтически вводиться в виде чистого химического вещества, но предпочтительно вводить ФДЭ7 ингибирующие агенты в виде фармацевтической композиции или состава. Следовательно, в данном изобретении также представлены фармацевтические композиции или составы, содержащие ФДЭ7 ингибирующий агент или их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Подходящие носители совместимы с другими ингредиентами состава и не вредны для реципиента. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут находиться в системах доставки для получения пролонгированного выделения или улучшенного поглощения или активности соединения, таких как липосомная или гидрогельная система для инъекций, микрочастицы, наночастицы или мицеллярная система для пероральной или парентеральной доставки, или постадийной капсульной системы для пероральной доставки.
Гематоэнцефалический барьер:
В некоторых вариантах, ФДЭ7 ингибирующий агент вводят так, чтобы он проникал или обходил гематоэнцефалический барьер. Предпочтительно, ингибирующий агент, соединение или композиция вводимые в способе лечения, может проникать через гематоэнцефалический барьер в достаточных количествах и с достаточной скоростью для того, чтобы позволить лечение расстройства движения. Способы обеспечивания проникновения агентов через гематоэнцефалический барьер известны в данной области техники и включают минимизирование размера агента, создание гидрофобных факторов, которые способствуют прохождению и конъюгированию с молекулой носителя, которая обладает достаточной проходимостью через гематоэнцефалический барьер.
50
50
В некоторых вариантах, эффективным количеством ФДЭ7 ингибирующего агента является количество, которое достигает концентрации в ткани мозга, равной или выше IC для активности данного ФДЭ7 ингибирующего агента. В некоторых вариантах, ФДЭ7 ингибирующий агент вводят способом и в дозе, которая дает пиковую концентрацию в приблизительно 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 10, 20 или более раз превышающую IC концентрацию для ингибирования больше ФДЭ7А или ФДЭ7В.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Ингибирование ФДЭ7 облегчает зависимость от кокаина
a. Снижение самовведения кокаина
Способность ингибирования ФДЭ7 снижать применение кокаина через снижение рецидива кокаиновой зависимости и снижение хронического самовведения кокаина продемонстрирована в крысиной модели кокаиновой зависимости. Гидрохлорид кокаина (полученный от National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD) растворяют в стерильном физиологическом растворе в концентрации 0,25 мг/0,1 мл. Раствор лекарственного средства или носителя вливают в объеме 0,1 мл в течение более 4 секунд. Два ингибитора ФДЭ7 формул 1A (OMS182056) и 1B (OMS181869), представленных выше, и один ингибитор ФДЭ7 формулы 6, представленной выше, (OMS182401) тестируют для определения действия на самовведение кокаина. OMS182056 и OMS181869 дают внутрибрюшинно (в.б.) за 12 часов и 1 час до начала самовведения кокаина. OMS182401 дают внутрибрюшинно.
Используют самцов крыс Wistar, весящих от 180 до 200 г в момент поступления в лабораторию. Крыс помещают в клетки группами по три особи в виварий с контролем влажности (45-55%) и температуры (22 градуса Цельсия) с 12 ч:12 ч реверсивным циклом дня и ночи (вкл. 17:00; выкл. 05:00) со свободным доступом к пище и воде. Эксперименты проводят во время темной фазы цикла дня и ночи. Через неделю после прибытия крысам делают операцию и имплантируют силастиковый катетер в правую яремную вену. Экспериментальные станции состоят из камер оперантного обусловливания (Med Associate Inc.), помещенных в шумоизолированные, вентилируемые климатические кабинки. Кокаин подают в пластиковой трубке, связанной с катетером до начала сессии. Инфузионный дозатор активируется в ответ на активный рычаг, в то время как реакции на неактивный рычаг записываются, но не вызывают каких-либо запланированных последствий. Активация дозатора вызывает подачу 0,1 мл жидкости. IBM-совместимый компьютер контролирует доставку жидкостей и запись данных поведения.
Для исследований, оценивающих ингибиторы ФДЭ7 OMS182056 и OMS181869, крыс тренируют на самовведение кокаина в 2-часовые ежедневные сессии на равновесном 5 схеме подкреплений, в которой каждая реакция вызывает подачу 0,25 мг/0,1 мл жидкого раствора кокаина. Тренировку самовведения кокаина продолжают до достижения стабильной базы реагирования (изменение меньше 10% в течение 3 последовательных дней, рассчитанное для каждой отдельной крысы). В этот момент начинают тестирование лекарственного средства.
Крыс лечат ингибиторами ФДЭ7 (0,0, 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг), вводимыми в.б. за 12 часов и 1 час до начала сессии самовведения. Количество реакций на активный и неактивный рычаги записывают. Между тестированием лекарственных средств делают 3-дневный интервал. Во время этих интервалов самовведение кокаина продолжают до восстановления базовых реакций на рычаг.
Результаты показаны на фигурах 1 и 2. Лечение OMS182056 или OMS181869 не вызывают значительного снижения самовведения кокаина, хотя имеется тенденция к снижению при более высоких дозах.
Для исследований, оценивающих OMS182401, крыс тренируют на самовведение кокаина в ежедневных 2-часовых (короткий доступ) или 6-часовых (длительный доступ) тренировочных сессиях, в которых каждое нажатие активного рычага вызывает подачу 0,25 мг кокаина, а нажатие неактивного рычага не вызывает подачу кокаина; через 1 неделю соотношение повышают так, что 5 нажатий рычага требуется для получения той же дозы кокаина. Тренировку самовведения кокаина продолжают до достижения стабильной базы реагирования (изменение меньше 10% в течение 3 последовательных дней, рассчитанное для каждой отдельной крысы). В этот момент начинают тестирование лекарственного средства. Животным вводят носитель или лекарственное средство за 15 минут до сессии тестирования. Количество реакций на активный и не активный рычаги записывают.
Результаты показаны на фигуре 3. Лечение OMS182401 значительно снижает самовведение кокаина в модели длительного доступа, но не снижает в модели короткого доступа.
Ингибиторы ФДЭ7 повышают клеточные уровни цАМФ посредством снижения деградации цАМФ через активность фосфодиэстеразы-7. Клеточные уровни цАМФ также повышаются через активацию Gs-селективных рецепторов G-сопряженного белка, например, рецептора допамина D1 (DRD1). Для тестирования действия повышения уровня цАМФ через активацию DRD1 на самовведение кокаина, агонист DRD1 SKF82958 вводят в.б. крысам, тренированным на самовведение кокаина. Гидробромид (±)-SKF-82958 [гидробромид (±)-6-Хлор-7,8-дигидрокси-3-аллил-1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина гидробромид 6-Хлор-N-аллил-SKF-38393] или "SKF82958" доступен от Sigma Aldrich. SKF82958 вводят в дозе 1,0 мг/кг. Результаты показаны на фигуре 4. Лечение SKF82958 значительно снижают самовведение кокаина в модели короткого доступа. Модель длительного доступа в данном случае не оценивают. В первый час после начала лечения значительное снижение самовведения наблюдается при обеих дозах. Через два часа после начала лечения тенденция к снижению самовведения является незначительной (данные не показаны). Однако животные также демонстрировали значительно аномальное поведение и были крайне агрессивны, что позволяет предположить, что их способность нажимать рычаг была нарушена введением SK82958 с кокаином. Демонстрируемое поведение было таким же, какое характерно при передозировке кокаина (данные не показаны).
Ингибитор ФДЭ7 OMS182056 и агонист допамина D1 SKF82958 вводят без кокаина в течение периода отмены для того, чтобы определить, обладают ли эти агенты свойствами, вызывающими зависимость. Результаты показаны на фигурах 5 и 6. Ни один из агентов не вызывал увеличение нажатия рычага крысами при введении только его самого. OMS182056 показал слабую, но статистически не значимую, тенденцию к снижению нажатия рычага. Таким образом, ни один из агентов не имеет свойств, вызывающих зависимость.
Хотя ингибиторы ФДЭ7 и агонисты допамина D1 могут повышать клеточные уровни цАМФ, эти два класса агентов вызывают очень разные эффекты при введении с кокаином.
OMS182401 также тестируют для определения его действия на самовведение кокаина в течение более длительного периода времени. Крысам хирургически имплантируют яремные катетеры и позволяют восстановиться в течение одной недели. Затем животных подвергают испытанию ежедневно в шестичасовых (длительный доступ) тренировочных сессиях, в которых каждое нажатие активного рычага вызывает подачу 0,25 мг кокаина. Через одну неделю, соотношение повышают так, чтобы пять нажатий рычага требовалось для получения той же дозы кокаина. Тренировку животных продолжают в течение приблизительно шести недель. После достижения стабильной степени нажатия активного рычага в течение шести последовательных дней, животным вводят в.б. носитель или лекарственное средство (4,5 мг/кг) дважды в сутки. Подкрепленные реакции оценивают в течение двухчасовых периодов.
Результаты показаны на фигуре 7. Постоянное лечение OMS182401 снижает самовведение кокаина в крысиной модели длительного доступа. Действие OMS182401 остается стабильным в течение, по меньшей мере, шести дней лечения. Самовведение кокаина возвращается на базовый уровень, когда останавливают лечение OMS182401. OMS182401 не изменяет нажатие неактивного рычага (данные не показаны). Этот эксперимент подтверждает эффективность ингибиторов ФДЭ7, показанную в острых моделях лечения зависимости от кокаина, и показывает, что OMS182401 может подходить для постоянного введения.
b. Снижение поиска кокаина после отмены
OMS182056 тестируют для определения его действия на поведение поиска кокаина сразу же после отмены. Крыс тренируют на самовведение кокаина, как описано выше, и затем помещают в условия отмены. В первый день кокаин заменяют физиологическим раствором, OMS182056 (1,0 и 3,0 мг/кг) вводят крысам в.б. и считают количество нажатий рычага. Результаты показаны на фигуре 8. OMS182056 в дозе 3 мг/кг значительно снижает степень поведения поиска кокаина в начале процесса отмены, показывая, что OMS182056 способствует отмене кокаина.
c. Снижение поиска кокаина после рецидива
OMS182056 и OMS182401 также тестируют для определения их действия на поведение поиска кокаина после вызванного стрессом рецидива зависимости. Крыс тренируют на самовведение кокаина, как описано выше, и затем помещают в условия отмены. Для фазы восстановления через день после последней сессии отмены крысам вводят йохимбин (1,25 мг/кг) и через тридцать минут помещают в оперантную камеру и отслеживают нажатие рычага в течение тридцати минут. Известно, что введение антагониста α-2 адренорецептора йохимбина, повышающее возбуждение и выделение норадреналиновых клеток мозга, действует как фармакологический фактор стресса и способствует рецидиву поиска алкоголя. (Le et al., Psychopharmacology 179:366-73 (2005)). Результаты показаны на фигурах 9 и 10. В дозах 1,0 и 3,0 мг/кг (фигура 9), OMS182056 демонстрирует значительный эффект предотвращения вызванного стрессом рецидива кокаиновой зависимости. Также в дозах 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг (фигура 10), OMS182401 демонстрирует значительные эффекты предотвращения вызванного стрессом рецидива кокаиновой зависимости.
OMS182056 тестируют для определения его действия на поведение поиска кокаина после вызванного сигналами рецидива зависимости. Крыс тренируют на самовведение кокаина с добавлением визуального или обонятельного сигнала и затем помещают в условия отмены без кокаина. Для фазы восстановления через день после последней сессии отмены крысам повторно подают выученные ранее сигналы. Нажатия рычага отслеживают, и результаты показаны на фигуре 11. Хотя результаты не являются статистически значимыми, введение повышенных количеств OMS182056 (1,0 или 3,0 мг/кг) приводит к тенденции к зависимому от дозы снижению вызванного сигналами рецидива у животных. OMS182401 также тестируют для определения его действия на поведение поиска кокаина после вызванного сигналами рецидива зависимости. Результаты показаны на фигуре 12. Три концентрации OMS182401 тестируют: 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг, и результаты являются статистически значимыми для всех трех концентраций. Введение повышенных количеств OMS182401 дает статистически значимое снижение вызванного сигналами рецидива у животных в зависимости от дозы.
Ингибиторы ФДЭ7 и агонисты DRD1 затем тестируют для определения их действия на вызванный введением кокаина рецидив. Крыс тренируют на самовведение кокаина, как описано выше, и затем помещают в условия отмены. Кокаин заменяют физиологическим раствором. После значительного снижения нажатия рычага начинают процедуры восстановления. Крысам вводят носитель или агент и через десять минут вводят кокаин. Нажатие рычага считают в течение одного часа после введения кокаина. Результаты для ингибитора ФДЭ7 OMS182056 показаны на фигуре 13. Введение OMS182056 не оказывает значительный эффект на вызванную введением кокаина реакцию. Результаты для агониста DRD1 SKF82958 показаны на фигуре 14. Введение SKF82958 значительно снижает количество нажатий рычага, вызванных введением кокаина. Однако, как и выше, животные, лечимые SKF82958, демонстрируют сильно аномальное поведение. Снова, введение ингибиторов ФДЭ7 и агониста допамина D1 дает очень разные результаты у животных с кокаиновой зависимостью.
Пример 2
Ингибирование ФДЭ7 облегчает никотиновую зависимость
a. Снижение самовведения никотина
Способность ингибирования ФДЭ7 снижать потребление никотина демонстрируют на крысиной модели никотиновой зависимости. Используют самцов крыс Wistar, весящих от 180 до 200 г в момент поступления в лабораторию. Крыс помещают в клетки группами по три особи в виварий с контролем влажности и температуры (22°С) с 12 ч: 12 ч реверсивным циклом дня и ночи (вкл. 17:00; выкл. 05:00) со свободным доступом к пище и воде.
Крысам хирургически имплантируют яремные катетеры и позволяют восстановиться в течение одной недели. Крыс подвергают ежедневно двухчасовым (короткий доступ) или шестичасовым (длительный доступ) тренировочным сессиям, в которых каждые три нажатия активного рычага вызывает подачу 0,03 мг никотина. После достижения стабильного количества нажатий активного рычага животным вводят в.б. носитель или лекарственное средство (OMS182401 или OMS182399, другой ингибитор ФДЭ7 формула 6 выше) за 15 минут до начала сессии тестирования. Измеряемым показателем является количество подкрепленных реакций в течение двух часов. Период полувыведения OMS182401 у крыс составляет 1,7-4,9 часов. Результаты показаны на фигурах 15 (OMS182401, короткий доступ), 16 (OMS182401, длительный доступ) и 17 (OMS182399, короткий доступ). ФДЭ7 ингибирование OMS182401 снижает самовведение никотина в зависимости от дозы в обеих крысиных моделях, с коротким и длительным доступом. ФДЭ7 ингибирование OMS182399 снижает самовведение никотина в дозе 3,0 мг/кг и 9,0 мг/кг в крысиной модели с коротким доступом. Соединения не изменяют нажатие неактивного рычага во всех случаях.
b. Действие ФДЭ7 ингибирования на самовведение пищи
Действие ингибиторов ФДЭ7 OMS182399 и OMS1823401 на самовведение пищи оценивают для того, чтобы определить, является ли эффект ФДЭ7 ингибирования специфическим для лекарственных средств, вызывающих зависимость. Восемь самцов крыс Wistar тестируют для каждого соединения. Каждое лекарственное средство тестируют в концентрациях 0,0, 3,0 и 9,0 мг/кг, в композиции с 0,03M винной кислоты. Растворы вводят внутрибрюшинно (в.б.).
Установки для самовведения состоят из камер оперантного обусловливания (Med Associate Inc.), помещенных в светлые, шумоизолированные, вентилируемые климатические кабинки. Передняя дверь и задняя стенка камеры сделаны из прозрачного пластика, и другие стенки сделаны из непрозрачного металла. Каждую камеру оборудуют двумя выдвижными рычагами, установленными на передней панели камеры. Минимальное давление сверху вниз (приблизительно 25 г) на рычаг является достаточным для получения ожидаемой реакции. Углубленная кормушка, в которую гранулированный корм (45 мг каждая порция; Bio-ServInc, Frenchtown, NJ) может засыпаться из раздатчика брикетированных кормов, расположена между двумя рычагами. IBM-совместимый компьютер контролирует подачу жидкостей и записывает данные поведения.
Для оценки данных применяют дисперсионный анализ (ANOVA), затем проводят тестирование по полученным результатам (Newman-Keuls), если это применимо. Данные анализируют для определения эффекта от лечения. Статистическую значимость устанавливают на p<0,05.
На фигурах 18A и 18B показаны результаты, полученные для OMS182399 и OMS182401, соответственно. Ни одно из соединений не показало статистически значимое действие на самовведение пищи по сравнению с носителем, демонстрируя, что действие ФДЭ7 ингибирования является специфическим для веществ, вызывающих зависимость. Исследование предоставило доказательство того, что ранее полученное ингибирование вызванной никотином и кокаином функциональной реакции данными ингибиторами ФДЭ7 является селективным и не зависит от общего ингибирования двигательной активности или мотивации.
c. Снижение самовведения никотина в анализе с прогрессивным отношением
Самцов крыс Wistar сначала тренируют на самовведение никотина как описано выше в данном примере 2 согласно схеме выделения характеристик 1 (FR1) подкрепления. После достижения стабильной базовой реакции на никотин, животных тестируют в условиях прогрессирующего соотношения, при которых требование реакции (т.е. количество нажатий рычага, требуемых для получения одной дозы 0,03 мг никотина) постепенно увеличивают.
Каждая подкрепленная никотином реакция вызывает 20-секундное включение маячка. Сессии заканчивают, когда с момента последней подкрепленной реакции проходит более 60 минут. Собирают такие данные, как переломный момент (количество нажатий рычага в последней сессии), общее количество нажатий рычага (активный рычаг) в течение исследования и общее количество вознаграждений. Пятнадцать животных тестируют с применением Метода латинских квадратов, т.е. каждое животное получает каждую дозу. Действие ингибитора ФДЭ7 OMS182401 в различных дозах сравнивают с чистым носителем.
Результаты для общего количества вознаграждений, переломных моментов и общего количества нажатий активного рычага показаны на фигурах 19A-19C, соответственно. Эти данные показывают, что ингибитор ФДЭ7 снижает в зависимости от дозы мотивацию страдающего зависимостью животного к потреблению никотина, т.е. мотивацию к никотину.
Пример 3
Снижение самовведения при отмене никотина
Способность ингибирования ФДЭ7 усиливать отмену никотина демонстрируют на крысиной модели никотиновой зависимости. Крыс тренируют на самовведение постоянного количества никотина. Активный рычаг не связан с подкрепленной наградой. До сессии первой отмены животным вводят носитель или OMS182401. Общую реакцию на активном рычаге во время первого часа сессии отмены считают. Результаты показаны на фигуре 20. OMS182401 способствует отмене никотина в статистически значимой степени.
В другом исследовании оценивают действие OMS182401 на не подкрепленную реакцию в первый день отмены у крыс, которые тренированы на пищевых брикетах, для подтверждения специфичности действия OMS182401 на вещества, вызывающие зависимость. Шестнадцать самцов крыс Wistar тренируют на самовведение пищевых брикетов в течение восьми дней и затем делят на две группы и вводят либо OMS182401 (9,0 мг/кг в 0,03 M винной кислоты) либо носитель за 15 минут до первой сессии отмены. Результаты показывают, что OMS182401 не снижает не подкрепленную реакцию у тренированных на пищевые брикеты крыс (данные не показаны), что является подтверждением специфичности действия OMS182401 на вещества, вызывающие зависимость.
Пример 4
Снижение применения никотина после восстановления
Способность ингибирования ФДЭ7 снижать применение никотина после вызванного сигналами восстановления демонстрируют на крысиной модели никотиновой зависимости. Крыс тренируют на самовведение постоянного количества никотина и на умение различать доступность никотина и физиологического раствора. Во время никотиновых сессий присутствует звук (7 кГц, 70 дБ) и световой сигнал (над активным рычагом) загорается после реакции. Во время сессий с физиологическим раствором, камера для тестирования всегда освещена маячком и включен белый шум после каждой реакции. Фаза выбора всегда следует после периода отмены, который длится до тех пор, пока нажатия рычага не сократятся на 20% от постоянного количества. Для тестирования соединения, вводят носитель или OMS182401 и животных помещают в условия никотинового стимула. Общее количество реакций на активном рычаге считают в течение первого часа нахождения в условиях никотинового стимула. Результаты показаны на фигуре 21. ФДЭ7 ингибирование OMS182401 статистически значимо снижает вызванный сигналом рецидив приема никотина у животных. На реакцию на неактивном рычаге введение OMS182401 не влияет.
Способность ФДЭ7 ингибирования снижать применение никотина после вызванного стрессом восстановления показана на крысиной модели с применением йохимбина, α-2 адренергического антагониста, в качестве фактора стресса. Йохимбин действует как фармакологический фактор стресса и способствует рецидиву поиска никотина. Тестируют действие OMS182401 на поведение поиска никотина. Крыс тренируют на постоянное количество самовведения никотина. Активный рычаг не связан с какой-либо подкрепленной наградой (отмена) и степень нажатия "активного" рычага снижается в течение нескольких сессий. Когда степень нажатия рычага снижается на менее чем 20% от постоянного уровня, животным вводят 1,25 мг/кг йохимбина внутрибрюшинно (в.б.) либо с носителем, либо с тестируемым соединением. Общее количество реакций на активном рычаге считают во время первого часа после введения йохимбина. Результаты показаны на фигуре 22. ФДЭ7 ингибирование OMS182401 статистически значимо снижает вызванный стрессом рецидив поиска никотина у животных. На реакцию на неактивном рычаге не влияет введение йохимбина или OMS182401.
Пример 5
ФДЭ7 ингибирование снижает компульсивное переедание в ответ на стресс
Для имитации расстройства компульсивного переедания у лабораторных животных разработали модель компульсивного переедания, где компульсивное переедание вызывают циклической диетой и стрессовым воздействием высокопитательной пищи (ВПП). В этой модели самок крыс подвергают повторяющимся циклам ограничения и стрессовой ситуации, характеризуемой демонстрацией животным ВПП без возможности доступа к ней. Эта методика вызывает селективное повышение поглощения высокопитательной пищи, которую переедают в течение очень короткого периода времени. Как описано ниже, с применением этой модели, имеющей значительную прогностическую и очевидную ценность, исследуется действие ингибиторов ФДЭ7 на компульсивное переедание (одну из наиболее значительных форм пищевой зависимости).
Восстановление поведения компульсивного переедания получают у экспериментальных животных через сочетание повторяющихся ограничений в пище и стресса. [Cifani et al., Psychopharmacology 204: 113-125 (2009)]. Для данного изобретения, вызванное стрессом компульсивное переедание тестируют, как описано у Cifani. Эффект двух различных ингибиторов ФДЭ7, OMS182401 и OMS182056, оценивают и сравнивают с носителем и с топираматом, противоэпилептическим лекарственным средством, которое в клинических испытаниях показало ингибирование эпизодов компульсивного переедания.
Крыс помещают в отдельные клетки и им дают корм и воду неограниченно в течение двух недель перед началом эксперимента. Во время эксперимента крысам дают один из двух источников пищи: стандартные пищевые брикеты для крыс (корм) или высокопитательную пищу (ВПП), состоящую из смеси 52% шоколадного крема Nutella TM, 33% брикетов корма для крыс и 15% воды (5,33 ккал/г; 56%, 31% и 7% углеводов, жира и белка, соответственно).
Крыс делят на четыре группы. Отдельные группы подвергают следующим 8-дневным циклам, три раза подряд. Крысам вводят ингибитор ФДЭ7 или носитель на 25 день.
(1) Контрольная группа - без ограничений, без стресса (БО + БС). Крысам дают корм неограниченно в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм неограниченно и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают корм неограниченно. На 25 день животных не подвергают стрессу.
(2) С ограничениями, без стресса (О+БС). Крысам дают корм с ограничением до 66% от обычного потребления корма в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм неограниченно и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают 66% от обычного потребления корма. На 25 день животных не подвергают стрессу.
(3) Без ограничений, со стрессом (БО+С). Крысам дают корм неограниченно в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм неограниченно и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают корм неограниченно. На 25 день животных подвергают стрессу.
(4) С ограничением и со стрессом (О+С). Крысам дают корм с ограничением до 66% от обычного потребления корма в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм неограниченно и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают 66% от обычного потребления корма. На 25 день животных подвергают стрессу.
Стресс вызывают помещением ВПП в недоступный контейнер в пределах видимости и обоняния животного на 15 минут, затем животным позволяют есть ВПП.
На 25 день, после получения стресса соответствующими животными, животным вводят ингибитор ФДЭ7 OMS182401 (1,0 или 3,0 мг/кг в.б.), ингибитор ФДЭ7 OMS182056 (1,0 или 3,0 мг/кг в.б.), топиримат (60 мг/кг в.б.) или контрольный носитель. Через один час животным дают ВПП и неограниченное количество корма. Поглощение ВПП измеряют через два часа.
Результаты показаны на фигурах 23A-23D для OMS182401, на фигурах 24A-24D для OMS182056 и на фигурах 25A-25D для топиримата.
Во всех группах животные едят повышенное количество ВПП в течение двухчасового периода. В БО+БС, БО+С и О+БС группах введение OMS182401 не оказывает значительного влияния на количество ВПП, потребленное животным. В О+С группе исходное количество потребления ВПП и общее количество съеденного за два часа было больше, чем в других трех группах. Таким образом, О+С условия моделируют компульсивное переедание у человека. Кроме того, в О+С группе животные, которым вводили 3,0 мг/кг OMS182401, потребляли меньше ВПП, чем другие животные. Под конец двухчасового периода разница в потреблении ВПП между контрольными животными и животными, которым давали 3,0 мг/кг OMS182401, была значительной. Таким образом, введение ингибитора ФДЭ7 OMS182401 снижает вызванное стрессом компульсивное переедание в крысиной модели состояния.
Статистически значимое действие OMS182056 наблюдалось только в одной (О+С) из четырех групп крыс: О+С группа [F(2,22)=10,79, p<0,001], БО+БС группа [F(2,24)=0,31, p>0,05]; О+БС группа [F(2,24)=0,84, p>0,05]; БО+С группа [F(2,24)=1,41, p>0,05]. Сравнение по полученным результатам показало статистически значимое различие в поглощении ВПП в ответ на обе дозы OMS182056 в О+С группе. Действие более высокой дозы (3 мг/кг в.б.) наблюдают во всех случаях наблюдения, хотя доза 1 мг/кг в.б. является эффективной в 15 и 120 мин (*p<0,05).
Топирамат (60 мг/кг в.б.) также снижает поглощение ВПП только в О+С группе: [F(1,15)=9,03, p<0,01], но не в других: БО+БС группа [F(1,16)=0,84, p>0,05]; О+БС группа [F(1,16)=1,59, p>0,05]; БО+С группа [F(1,16)=0,49, p>0,05]. Сравнение по полученным результатам показало, что действие очевидно в течение всего времени наблюдения (*p<0,05).
Статистический анализ показал, что стресс у животных с историей пищевых ограничений вызывает заметное поведение компульсивного переедания. Эти животные (О+С группа) едят значительно большее количество ВПП по сравнению с контрольными крысами (БО+БС), которых не подвергали пищевым ограничениям и стрессу. Эффективность OMS182401 и OMS182056 в снижении ВПП в О+С группе, а не в других группах (в которых животные не демонстрируют компульсивное переедание) также демонстрирует ценность модели. Эти лекарственные средства снижают поведение компульсивного переедания, не влияя на общее потребление пищи. Интересно, что в более высокой дозе OMS182056 снижает компульсивное переедание более сильно, чем ссылочное лекарственное средство топирамат.
Пример 6
ФДЭ7 ингибирование снижает вызванный стрессом рецидив поиска пищи
Для оценки способности ингибиторов ФДЭ7 предотвращать рецидив избыточного поглощения пищи при пищевой зависимости, ингибитор ФДЭ7 OMS182399 оценивают в модели вызванного йохимбином рецидива поиска пищи. Шестнадцати самцам крыс Long Evans сначала дают адаптироваться, затем кормят в объеме 60% от нормального поглощения пищи ежедневно в течение двухмесячной тренировочной фазы. Во время тренировочной фазы крыс тренируют на постоянный объем самовведения высокопитательной пищи. Крыс тренируют на нажатие активного рычага для доставки 45 мг гранул высокопитательной пищи (ВПП), содержащей высокие уровни жира (35% масс./масс.) и умеренные уровни углеводов (45% масс./масс.), доступных от Bioserve, Frenchtown NJ. Крыс тренируют в течение трех часов/день, через день, по схеме с фиксированным соотношением - 1 подкрепления, где каждое нажатие рычага подкрепляется гранулами ВПП и 20-секундным временным промежутком между нажатиями. Нажатие неактивного рычага не приводит к пищевому подкреплению.
После такой фазы самовведения следует фаза отмены, во время которой нажатие активного рычага не дает какой-либо ВПП или другой награды. Фаза отмены продолжается ежедневно в течение пятнадцати сессий. Во время четырех последних сессий крыс приучают к инъекциям.
После фазы отмены следует фаза тестирования, в которой крысам вводят йохимбин, который действует как фармакологический фактор стресса и способствует рецидиву поиска избыточной пищи. Крысам вводят в.б. OMS182399 (0,3, 1,0 или 3,0 мг/кг) или физиологический раствор, затем через 10 минут вводят йохимбин или дистиллированную воду. Сессию тестирования начинают через 30 минут после инъекции йохимбина или дистиллированной воды, затем крыс снова помещают в тестовую камеру с активным рычагом, дающим ВПП и не активным рычагом. Восстановление поведения (нажатие активного рычага) измеряют в 14, 30, 45, 60 и 180 минут. При сравнении общего количества нажатий активного рычага в течение первого часа у обработанных йохимбином крыс было показано, что OMS182399 снижает вызванный стрессом рецидив поиска пищи статистически зависимым и зависящим от дозы образом, как показано на фигуре 26. На нажатие не активного рычага не влияют ни йохимбин, ни OMS182399 (данные не показаны). В отличие от действия OMS182399 у обработанных йохимбином крыс, в другом эксперименте, инъекции OMS182399 не снижают количество нажатия рычага у обработанных носителем крыс (данные не показаны).
Пример 7
Действие на базовое и вызванное никотином выделение допамина в прилежащей ядре
Для объяснения механизма действия ингибиторов ФДЭ7 на аддиктивное поведение было изучено их воздействие на уровни допамина (ДА) в прилежащем ядре (ПЯ). Известно, что вещества, вызывающие зависимость, повышают уровни ДА в оболочке ПЯ, действие, прямо вовлеченное в их аддиктивные свойства (Laviolette, S.R., Van der Kooy, D., 2004. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the gap from molecules to behavior. Nat. Rev. Neurosci. 5, 55-65). Исследование проводят для оценки действия OMS182399 на базовое и вызванное никотином выделение ДА в ПЯ крыс Wistar в in vivo исследовании микродиализа. Самцов крыс Wistar (Harlan, Italy), весящих 275-300 г, помещают в группы по шесть особей на клетку со стандартной пищей (Morini, Italy) и водой в неограниченных количествах на, по меньшей мере, пять дней в центральном виварии при постоянной температуре (23°C), влажности (60%) и 12-часовом цикле дня и ночи (день с 8 утра до 8 вечера).
2
Концентрические диализные пробы с диализируемой порцией 1,5 мм готовят с AN69 (сополимер акрилонитрила натрия сульфоната металлила) диализным волокном (310 мкм в.д., 220 мкм в.д. Hospal, Dasco, Italy), согласно способу De Luca et al. (2007). Крыс анестезируют хлоральгидратом (400 мг/кг в.б.) и помещают в стереотаксический аппарат. Скальп отсекают, и череп помещают между лямбдой и брегмой. Два небольших отверстия высверливают для обнажения пахименикса, и два датчика вводят вертикально на уровень оболочки и сердцевины ПЯ согласно атласу Paxinos and Watson (1998) (координаты оболочки: A: 2,2, L: 1,0 от брегмы, V: -7,8 от пахименикса; координаты сердцевины: A, 1,4; L, 1,6 от брегмы; V -7,6 от пахименикса). Датчики закрепляют в черепе диагностическим цементом (CX-Plus, Shofu Inc., Japan). Эксперименты проводят на свободно движущихся крысах через 24 часа после имплантации датчика. Раствор Рингера (147 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 2,2 мМ CaCl) закачивают через диализный датчик с постоянной скоростью 1 мкл/мин. Образцы каждой оболочки и сердцевины ПЯ берут каждые 10 или 20 минут (в зависимости от экспериментов) и анализируют.
2
2
Образцы диализата (10 или 20 мкл) впрыскивают в ВЭЖХ, оборудованную колонкой с обращенной фазой (C8 3,5 um, Waters, Mildford, MA, USA) и кулонометрическим детектором (ESA, Coulochem II, Bedford, MA) для количественной оценки ДА. Первый электрод устанавливают на +125 мВ, и второй электрод на -175 мВ. В качестве подвижной фазы применяют следующий раствор: 50 мМ NaHPO4, 0,1 мМ Na-ЭДТК, 0,5 мМ сульфата н-октилнатрия, 15% (об./об.) метанола, pH 5,5. Подвижную фазу закачивают с помощью насоса Jasco pump со скоростью потока 0,6 мл/мин. Чувствительность анализа для ДА составляла 5 фмоль на образец. В конце эксперимента животных умерщвляют транскардиальной перфузией 100 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) и 100 мл формальдегида (10%). Датчики удаляют и мозг разрезают на вибратоме на несколько коронарных срезов для определения положения микродиализных датчиков. Дисперсионный анализ (ANOVA) для повторяющихся измерений применяют к необработанным данным, полученных при серийном анализе ДА после каждой обработки. Результаты обработки, показывающие значительные общие изменения, подвергают критерию Тьюки по полученным результатам, где p<0,05 считается статистически значимым. Средние значения для трех последующих образцов, отличающиеся не более чем на 10%, считаются базовыми значениями.
Для определения действия OMS182399 на базовое и вызванное никотином выделение ДА в оболочке и сердцевине ПЯ крысам имплантируют двойные микродиализные датчики и, через 24 часа, вводят либо носитель, либо OMS182399 (9 мг/кг, в.б.). Диализат ДА из оболочки и сердцевины ПЯ отслеживают в течение, по меньшей мере, трех часов. Если действие на внеклеточные уровни ДА не наблюдается, или, в случае любого действия, по меньшей мере, через два часа после возвращения к базовым уровням ДА, тем же животным вводят носитель или OMS182399 за 10 минут до инъекции никотина (0,4 мг/кг подкожно (п.к.)). Диализат ДА отслеживают в течение, по меньшей мере, трех часов после введения никотина.
На фигуре 27 показан результат действия OMS182399 (9 мг/кг в.б.) на внеклеточные уровни ДА в оболочке/сердцевине ПЯ. Результаты показаны в виде среднего ± СОС изменения внеклеточных уровней экспрессированного ДА в процентах от базовых значений. OMS182399 не оказывает действие на базовые уровни ДА в любой области ПЯ.
На фигуре 28 показан результат действия никотина (0,4 мг/кг п.к.) на внеклеточные уровни ДА в оболочке ПЯ у крыс, предварительно обработанных OMS182399 (9 мг/кг в.б.; 10 минут до никотина). Результаты показаны в виде среднего ± СОС изменения внеклеточных уровней экспрессированного ДА в процентах от базовых значений. Введение никотина повышает выделение ДА в оболочке ПЯ и этот эффект значительно снижается OMS182399.
Пример 8
Действие ФДЭ7 ингибирования на спонтанную активность допаминергических нейронов вентральной области покрышки и против никотина
Следующие исследования электрофизиологии демонстрируют, что селективные ингибиторы ФДЭ7 являются эффективными в модели никотиновой зависимости и действуют через усиление сигналов допамина через DRD1. Полагают, что усиливающее действие никотина возникает из его активации допаминергических нейронов в вентральной области покрышки (ВОП) (Pidoplichko VI et al., Nature 390: 401-404 (1997); Liu L, et al., Nicotine persistently activates ventral tegmental area dopaminergic neurons via nicotinic acetylcholine receptors containing α4 and α6 subunits. Mol Pharmacol, 81(4): 541-8 (2012)). Авторы данного изобретения оценили анти-аддиктивный потенциал ингибиторов ФДЭ7 через изучение их способности модифицировать базовые и вызванные веществом, вызывающим зависимость, изменения в активности допамина ВОП через проведение цельноклеточных записей токопроводящих зажимов из горизонтальных срезов ВОП крысы ex vivo. Для этой цели никотин применяют как пример вещества, вызывающего зависимость. Более того, принимая во внимание то, что изоформа ФДЭ7 широко экспрессируется во всех основных областях мозга и часто совместно экспрессируется в одних и тех же нейронах с DRD1 [Reyes-Irisarri, E., et al., "Neuronal expression of cAMP-specific phosphodiesterase 7B mRNA in the rat brain," Neuroscience 132: 1173-85 (2005); Miro, X., et al., "Differential distribution of cAMP-specific phosphodiesterase 7A mRNA in rat brain and peripheral organs," Synapse 40:201-214 (2001)], и что в анализе активности «в открытом поле» активность агонизма DRD1 стимулируется ингибированием ФДЭ7 (пример 10 ниже), действие этих агентов также сравнивается в электрофизиологическом исследовании.
Допаминергические нейроны идентифицированы присутствием значительного увеличивающего поляризацию тока. Johnson, S.W., et al., "Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons," J Neurosci 12:483-488 (1992). Применение ингибитора ФДЭ7 OMS182401 значительно снижает скорость спонтанного возбуждения допаминергических нейронов ВОП (фигура 29A) при 0,3 и 1,0 мкМ. А именно, подобное действие наблюдается при применении агониста DRD1 SKF82958 в концентрациях 3,0 и 10,0 мкМ, что также показано на фигуре 29A.
Более того, если неэффективные концентрации (т.е. слишком низкие концентрации) обоих SKF82958 и OMS182399 применяют вместе, такое сочетание также обеспечивает значительное снижение активности (фигура 29B), что показывает, что ингибирование ФДЭ7 стимулирует действие активации DRD1, и что ингибитор ФДЭ7 и агонист DRD1 действуют синергетически в этом случае.
Так как стимулирование DRD1 увеличивает амплитуду ГАМКB-медиированных ингибирующих постсинаптических потенциалов (ИПСП) и усиленных цАМФ-PKA ГАМКA-медиированных ингибирующих постсинаптических токов (ИПСТ) [Bonci, A., et al., "Increased probability of GABA release during withdrawal from morphine," J Neurosci 17: 796-803 (1997)], авторы данного изобретения предполагают, что это наблюдение (т.е. снижение спонтанной активности ДА нейронов ВОП после ингибирования ФДЭ7 или активации DRD1) может быть приписано повышенной возможности выделения ГАМК их пресинаптических окончаний. Это предположение частично подтверждается анализом миниатюрных ингибирующих постсинаптических потенциалов (мИПСП) (фигура 30), который демонстрирует увеличение частоты, но не амплитуды мИПСП после ингибирования ФДЭ7. Кроме того, если ингибитор ФДЭ7 применяют в присутствии антагониста рецептора ГАМК-A пикротоксина (100 микроM, данные не показаны), ингибирование все еще присутствует, подтверждая то, что включение рецепторов ГАМК-B в ингибитор ФДЭ7 действует. Конечно, в присутствии антагониста ГАМК-B CGP35348 (100 мкМ), ингибирующее действие OMS182401 на спонтанное возбуждение ДА нейронов ВОП больше не наблюдается (данные не показаны).
В дополнительном исследовании показано, что OMS182401 обращает активацию допаминергических нейронов ВОП никотином (фигура 31). Дополнительно, хотя 30 нМ OMS182401 или 1 мкМ SKF82958 по отдельности являются неэффективными, сочетание 30 нМ OMS182401 с 1 мкМ SKF82958 обращает вызванную никотином активацию (p<0,05). Это показывает, что ингибирование ФДЭ7 усиливает сигналы DRD1, и что сочетание ингибитора ФДЭ7 и агониста DRD1 действует более чем аддитивно в этом случае.
Для демонстрации in vivo того, что ВОП является местом действия эффектов ингибирования ФДЭ7, OMS182401 непосредственно вводят в ВОП крысы, и оценивают его действие на самовведение никотина. Крысам хирургически имплантируют яремные катетеры и позволяют восстановиться в течение одной недели. Их подвергают внутричерепной хирургии для двухсторонней имплантации направляющих канюль в ВОП. После восстановления им проводят ежедневные двухчасовые (короткий доступ) тренировочные сессии, в которых каждое нажатие активного рычага вызывает подачу 0,03 мг никотина. После достижения постоянного количества нажатий активного рычага, носитель или лекарственное средство вводят в ВОП непосредственно перед началом сессии тестирования. Подкрепленные реакции записывают Методом латинских квадратов (т.е. каждое животное получает каждую дозу). Расположение яремных катетеров подтверждают гистологически по окончании экспериментов. Как показано на фигуре 32, прямое введение ингибитора ФДЭ7 в ВОП крысы снижает самовведение никотина, подтверждая то, что ВОП является местом действия эффектов ингибирования ФДЭ7 у животных.
Пример 9
Действие ингибирования ФДЭ7 на нейронную активность допамина вентральной области покрышки и против кокаина, морфина и алкоголя
Дополнительное исследование электрофизиологии проводят для оценки действия ингибитора ФДЭ7 OMS182399 на ДА нейронную активность ВОП при приеме кокаина, морфина или алкоголя. Получение срезов ВОП проводят, как описано выше в примере 8.
Вызванные лекарственным средством изменения в скорости возбуждения рассчитывают вычислением среднего действия после введения лекарственного средства (пять минут) и нормализации до среднего уровня перед введением лекарства. Все численные данные даны как среднее значением ± с.о.с. Данные сравнивают и анализируют с применением двухстороннего ANOVA для повторных измерений (обработка ± время) или критерия Стьюдента для повторных измерений, где это применимо. Статистический анализ проводят с помощью программы GraphPad Prism. Уровень достоверности устанавливают как P<0,05.
3,42
Острое действие OMS182399 исследуют на нейронах допамина ВОП в препаратах срезов горизонтального мозга крысы, содержащих средний мозг. Цельноклеточные записи токопроводящих зажимов проводят из нейронов допамина ВОП. Применение сразу же после ванны OMS182399 (0,05, 0,5 и 2,5 мкМ, 5 мин) значительно снижает спонтанную активность нейронов допамина ВОП в зависимости от дозы, как показано на фигуре 33. Односторонний ANOVA для повторных измерений показал, что средние значения значительно отличаются: F=5,67, P=0,002 (n=15). Данные выражают как среднее ± СОС. **P<0,005.
На фигуре 33 также показано, что резкое введение ингибитора ФДЭ7 OMS182399 (за пять минут до введения морфина) способно блокировать вызванное морфином возбуждение ДА клеток ВОП (морфин 1 мкМ, 3 мин: 224,4±19,5% от основной скорости возбуждения, n=7) в зависимости от дозы, со статистической значимостью (не парный критерий Стьюдента) в дозе 50 нМ (P<0,0001, n=7); 0,5 мкМ (P=0,0001, n=8); 2,5 мкМ (P=0,0002, n=7); что само по себе не влияет на основную спонтанную активность ДА нейронов. Пунктирная линия на фигуре 33 является нормализованной основной спонтанной активностью ДА клеток ВОП. Данные выражены как среднее ± СОС, ***P>0,0001. Причем, статистический анализ (парный критерий Стьюдента) не показывает различие в возбуждении активности ДА клеток ВОП под воздействием OMS182399 в присутствии или отсутствии морфина, т.е. добавление морфина не может преодолеть действие OMS182399 (P>0,05 при всех тестируемых концентрациях).
Как показано на фигуре 34, немедленное введение ингибитора ФДЭ7 OMS182399 (за пять минут до применения в ванной этанола) блокирует вызванное этанолом возбуждение ДА клеток ВОП (Этанол 100 мМ, 5 мин: 158,3±26,7% от базовой степени возбуждения, n=6) в зависимости от дозы, со статистической значимостью (не парный критерий Стьюдента) в дозе 500 нМ (P=0,007, n=8); 0,05 мкМ (P>0,05, n=7); 2,5 мкМ (P=0,02, n=7); которое само по себе снижает базовую спонтанную активность нейронов ДА. Пунктирная линия на фигуре 34 является нормализованной основной спонтанной активностью ДА клеток ВОП. Данные выражены как среднее ± СОС, ** P<0,001, *P<0,05. Причем статистический анализ (парный критерий Стьюдента) не показывает различие в возбуждении активности ДА клеток ВОП под воздействием OMS182399 в присутствии или отсутствии этанола при дозе OMS182399 500 нМ (P=0,01, n=8), в то время как статистические различия не выявлены для других двух тестируемых доз (P=0,6 при обеих тестированных концентрациях).
Как показано на фигуре 35, мгновенное введение ингибитора ФДЭ7 OMS182399 (за пять минут до введения в ванной кокаина) способно блокировать вызванное кокаином ингибирование ДА клеток ВОП (кокаин 1 мкМ, 5 мин: 36,4±9,1% от базовой степени возбуждения, n=7) в дозах 50 нМ (P=0,036, n=7) и 0,5 мкМ (P=0,049, n=7). Пунктирная линия на фигуре 34 является нормализованной основной спонтанной активностью ДА клеток ВОП. Данные выражены как среднее ± СОС, *P<0,05. Причем в наибольшей дозе (2,5 мкМ), которая сама по себе дает качественно подобный кокаину эффект (т.е. снижает скорость возбуждения нейронов допамина), OMS182399 не предотвращает вызванное кокаином ингибирование спонтанной активности нейронов допамина (не парный критерий Стьюдента к кокаину P=0,5; парный критерий Стьюдента к OMS182399 P=0,8). Примечательно, что в присутствии самой низкой тестированной дозы (т.е. 50 нМ) действие кокаина на активность нейронов допамина является противоположным контролю (т.е. возбуждение в отличие от ингибирования).
Как показано в исследованиях электрофизиологии, описанных выше, ингибирование ФДЭ7 блокирует действие обычно применяемых веществ, вызывающих зависимость, безотносительно химической структуры и механизма действия веществ, вызывающих зависимость. В частности, как показано выше, OMS182401 может блокировать вызванное никотином увеличение скорости возбуждения допаминовых клеток, которое может быть приписано активации α4β2 nAChRs, расположенных на соме допамина [Picciotto MR, et al., Nature, 391: 173-177 (1998)]. Также, структурно родственное соединение OMS182399 может блокировать вызванное и морфином и этанолом возбуждение нейронов допамина, которое происходит из-за дисингибирующих механизмов допаминовых клеток [Theile JW, et al. Neuroscience, 172:94-103; Jalabert M, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 108: 16446- 16450 (2011)]. Интересно, что OMS182399 также может обращать действие кокаина. Действие на кокаин является более сложным, так как кокаин вызывает как быстрое повышение допамина increases в стриарных областях, так и снижение возбуждение допаминовых клеток в среднем мозге (через активацию D2 рецепторов, расположенных в соме).
Пример 10
Действие ФДЭ7 ингибирования на медиированное подтипом рецептора допамина D1 стимулирование активности «открытого поля»
Для оценки способности ингибиторов ФДЭ7 улучшать сигналы DRD1 in vivo, действие ингибитора ФДЭ7 OMS182401 и агониста DRD1 SKF82958, отдельно и в сочетании, оценивают в модели активности «открытого поля» с применением мышей дикого типа C57BL/6. Как показано на фигуре 36, агонист DRD1 стимулирует активность «открытого поля» при 1 мг/кг. OMS182401 не оказывает действие как отдельный агент (даже в дозах более 1 мг/кг, данные не показаны), но значительно улучшает стимулирующее действие агониста DRD1 SKF82958.
Хотя иллюстративные варианты показаны и описаны, должно быть понятно, что различные изменения могут быть сделаны, не выходя за суть и объем данного изобретения.