СОЧЕТАННАЯ ТЕРАПИЯ

1. Фармацевтическая комбинация, включающая
(i) ингибитор тирозинкиназы MET, который представляет собой INC280, имеющий формулу
или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат,
(ii) ингибитор тирозинкиназы EGFR, который представляет собой соединение, имеющее формулу (X), или его таутомер:
(X)
где кольцо A представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил; 5-10-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 4-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо;
кольцо B представляет собой фенил; 5-6-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 5-6-членный гетероциклил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо;
2
Е представляет собой NH или CH;
1
1'
2
1
3
1
3
1
3
1
4
5
1
4
3
3
1
4
3
6
1
4
5
1
4
2
3
1
4
2
3
1
4
2
4
5
1
4
3
6
1
4
6
1
6
1
3
1
4
3
1
4
6
1
4
4
5
1
6
1
3
4
5
1
4
3
6a
6b
1
4
1
6a
6b
1
1
6a
6b
1
6a
1
4
5
1
6a
6b
1
4
5
1
2
1-6
1-6
0-2
0-2
2
2
0-2
0-2
0-2
2
1-6
1-6
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород; галоген; циано; С-алкил; С-галогеналкил; 5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; фенил, 5-6-членный гетероциклил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S и P, и необязательно замещенный оксо; - X-C(O)OR; -X-O-C(O)R; -X-C(O)R; -X-C(O)NRR; -X-C(O)NR-X-C(O)OR; -X-C(O)NR-X-S(O)R; -X-NRR; -XNR-X-C(O)R; -X-NR-X-C(O)OR; -X-NR-X-C(O)NRR; -X-NR-X-S(O)R; -X-NRS(O)R; -X-OS(O)R; -X-OR; -X-O-X-OR; -X-O-X-S(O)R; -X-O-X-NRR; -X-S(O)R; -X-S(O)-X-NRR; -X-C(O)NR-X-P(O)RR; -X-NR-X-P(O)RR; -X-O-X-P(O)RR; -X-P(O)R-X-NRR; -X-P(O)RR или -X-S(O)NRR; где каждый фенил, гетероарил или гетероциклил в R или R является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из ОН, галогена, С-алкила; С-галогеналкила; и С-галогеналкокси;
3
4
5
4
5
4
5
7
1-6
1-6
R, R и Rнезависимо представляют собой водород, С-алкил или С-галогеналкил; или где R и R вместе с N в NRR могут образовывать 4-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S и P, и необязательно замещенное 1-4 R;
6
1-6
1-6
R представляет собой С-алкил или С-галогеналкил;
6a
6b
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой гидрокси, С-алкил, С-галогеналкил, С-алкокси, С-галогеналкокси, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил; 5-10-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 4-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо;
Z представляет собой
или
10
где Y представляет собой O или NR;
8
R представляет собой
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
R и Rнезависимо представляют собой водород, галоген, С-алкил, С-галогеналкил, ОН, циано, С-алкокси, С-галогеналкокси;
11a
11b
11c
11d
11e
11f
11g
11h
11i
11j
11k
11l
1-6
1-6
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, С-алкил или С-галогеналкил;
12
13
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой водород, галоген, циано, С-алкил или С-галогеналкил;
14
15
1
23
a
b
c
2
d
14
15
14
15
18
1-6
2-3
Rи Rнезависимо представляют собой водород, C-алкил, -L-R, -(CRR)-R или -L-R; или R и R совместно с N в NRR могут образовывать 4-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S и P, и необязательно замещенное 1-4 группами R;
16
17
16
17
1-6
3-6
R и R независимо представляют собой водород или C-алкил; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C-циклоалкил;
1
2
1-6
X и X независимо представляют собой связь или C-алкил;
3
1-6
X представляет собой C-алкил;
4
2-6
X представляет собой C-алкил;
19
20
20
20
21
20
1-6
2
R представляет собой водород, C-алкил, COR, COOR, CONRR или S(O)R;
20
1-6
1-6
R представляет собой C-алкил, C-галогеналкил, или циклоалкил;
21
20
21
20
21
22
1-6
R представляет собой водород или C-алкил; или R и R совместно с N в NRR могут образовывать 4-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S, P и необязательно замещенное 1-4 группами R;
7
18
22
1-6
1-6
1-6
1-6
R, R и R независимо представляют собой оксо, галоген, гидрокси, C-алкил, C-галогеналкил, C-алкокси или C-галогеналкокси;
23
23
3
e
4
f
3-7
1-6
1-6
R независимо представляет собой C-циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо; и Rне замещен или замещен C-алкилом, C-галогеналкилом, -L-R или -L-R;
c
e
24
25
24
26
26
25
25
2
2
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой галоген, циано, гидрокси, -OR, -NRR, -NR-COR, -NR-SO-R, -NR-COR, -NR-C(O)-NRR, -OC(O)-NRRили C-алкил, замещенный галогеном, C-алкокси, гидрокси или циано;
d
f
25
25
24
26
26
2
2
R и R независимо друг от друга представляют собой -SONRR, -CONRR, -C(O)OR, -SOR или C(O)R;
24
2
23a
a
b
a
b
1-6
1-6
2-3
2
R представляет собой C-алкил, C-галогеналкил, -L-Rили-(CRR)-N(RR);
25
2
23b
a
b
1-6
1-6
2
2-3
2
R представляет собой водород, C-алкил, C-галогеналкил, -L-Rили -(CR)-N(RR);
26
2
23c
a
b
a
b
1-6
1-6
1-3
2
R представляет собой C-алкил, C-галогеналкил, -L-Rили -(CRR)-N(RR);
23a
23b
23c
23
R, R и R независимо выбраны из R;
a
b
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород или C-алкил;
1
2
3
4
a
b
1-3
L, L, L и L независимо представляют собой связь или -(CRR); и
n и m независимо равны 1-3; и p и q равны 1-4;
или его фармацевтически приемлемую соль,
и необязательно
(iii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
2. Комбинация по п. 1, где ингибитор тирозинкиназы EGFR представляет собой (R,E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Комбинация по п. 1 или 2, где соединение INC280 находится в форме дигидрохлоридной соли кислоты.
4. Комбинация по пп. 1, 2 или 3, где соединение INC280 находится в форме дигидрохлоридной моногидратной соли.
5. Комбинация по любому из пп. 2-4, где ингибитор тирозинкиназы EGFR представляет собой гидрохлоридную соль или мезилатную соль (R,Е)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бенз[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамида.
6. Комбинация по любому из предшествующих пунктов, где (i) и (ii) вводят одновременно, раздельно или последовательно.
7. Способ лечения заболевания, опосредованного активностью тирозинкиназы EGFR и/или активностью тирозинкиназы MET, особенно рака, включающий введение фармацевтической комбинации, включающей
(i) ингибитор тирозинкиназы MET, который представляет собой соединение INC280, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат,
(ii) ингибитор тирозинкиназы EGFR, который представляет собой соединение, имеющее формулу (X), или его таутомер:
(X)
где кольцо A представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил; 5-10-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 4-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо;
кольцо B представляет собой фенил; 5-6-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 5-6-членный гетероциклил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо;
2
Е представляет собой NH или CH;
1
1'
2
1
3
1
3
1
3
1
4
5
1
4
3
3
1
4
3
6
1
4
5
1
4
2
3
1
4
2
3
1
4
2
4
5
1
4
3
6
1
4
6
1
6
1
3
1
4
3
1
4
6
1
4
4
5
1
6
1
3
4
5
1
4
3
6a
6b
1
4
1
6a
6b
1
1
6a
6b
1
6a
1
4
5
1
6a
6b
1
4
5
1
2
1-6
1-6
0-2
0-2
2
2
0-2
0-2
0-2
2
1-6
1-6
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород; галоген; циано; С-алкил; С-галогеналкил; 5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; фенил, 5-6-членный гетероциклил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S и P, и необязательно замещенный оксо; - X-C(O)OR; -X-O-C(O)R; -X-C(O)R; -X-C(O)NRR; -X-C(O)NR-X-C(O)OR; -X-C(O)NR-X-S(O)R; -X-NRR; -XNR-X-C(O)R; -X-NR-X-C(O)OR; -X-NR-X-C(O)NRR; -X-NR-X-S(O)R; -X-NRS(O)R; -X-OS(O)R; -X-OR; -X-O-X-OR; -X-O-X-S(O)R; -X-O-X-NRR; -X-S(O)R; -X-S(O)-X-NRR; -X-C(O)NR-X-P(O)RR; -X-NR-X-P(O)RR; -X-O-X-P(O)RR; -X-P(O)R-X-NRR; -X-P(O)RR или -X-S(O)NRR; где каждый фенил, гетероарил или гетероциклил в R или R является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из ОН, галогена, С-алкила; С-галогеналкила; и С-галогеналкокси;
3
4
5
4
5
4
5
7
1-6
1-6
R, R и Rнезависимо представляют собой водород, С-алкил или С-галогеналкил; или где R и R вместе с N в NRR могут образовывать 4-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S и P, и необязательно замещенное 1-4 R;
6
1-6
1-6
R представляет собой С-алкил или С-галогеналкил;
6a
6b
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой гидрокси, С-алкил, С-галогеналкил, С-алкокси, С-галогеналкокси, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил; 5-10-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; или 4-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо;
Z представляет собой
или
10
где Y представляет собой O или NR;
8
R представляет собой
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
R и Rнезависимо представляют собой водород, галоген, С-алкил, С-галогеналкил, ОН, циано, С-алкокси, С-галогеналкокси;
11a
11b
11c
11d
11e
11f
11g
11h
11i
11j
11k
11l
1-6
1-6
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, С-алкил или С-галогеналкил;
12
13
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой водород, галоген, циано, С-алкил или С-галогеналкил;
14
15
1
23
a
b
c
2
d
14
15
14
15
18
1-6
2-3
Rи Rнезависимо представляют собой водород, C-алкил, -L-R, -(CRR)-R или -L-R; или R и R совместно с N в NRR могут образовывать 4-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S и P, и необязательно замещенное 1-4 группами R;
16
17
16
17
1-6
3-6
R и R независимо представляют собой водород или C-алкил; или R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C-циклоалкил;
1
2
1-6
X и X независимо представляют собой связь или C-алкил;
3
1-6
X представляет собой C-алкил;
4
2-6
X представляет собой C-алкил;
19
20
20
20
21
20
1-6
2
R представляет собой водород, C-алкил, COR, COOR, CONRR или S(O)R;
20
1-6
1-6
R представляет собой C-алкил, C-галогеналкил или циклоалкил;
21
20
21
20
21
22
1-6
R представляет собой водород или C-алкил; или R и R совместно с N в NRR могут образовывать 4-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O, S, P и необязательно замещенное 1-4 группами R;
7
18
22
1-6
1-6
1-6
1-6
R, R и R независимо представляют собой оксо, галоген, гидрокси, C-алкил, C-галогеналкил, C-алкокси или C-галогеналкокси;
23
23
3
e
4
f
3-7
1-6
1-6
R независимо представляет собой C-циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо; и Rне замещен или замещен C-алкилом, C-галогеналкилом, -L-R или -L-R;
c
e
24
25
24
26
26
25
25
2
2
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой галоген, циано, гидрокси, -OR, -NRR, -NR-COR, -NR-SO-R, -NR-COR, -NR-C(O)-NRR, -OC(O)-NRRили C-алкил, замещенный галоген, C-алкокси, гидрокси или циано;
d
f
25
25
24
26
26
2
2
R и R независимо друг от друга представляют собой -SONRR, -CONRR, -C(O)OR, -SOR или C(O)R;
24
2
23a
a
b
a
b
1-6
1-6
2-3
2
R представляет собой C-алкил, C-галогеналкил, -L-Rили-(CRR)-N(RR);
25
2
23b
a
b
1-6
1-6
2
2-3
2
R представляет собой водород, C-алкил, C-галогеналкил, -L-Rили -(CR)-N(RR);
26
2
23c
a
b
a
b
1-6
1-6
1-3
2
R представляет собой C-алкил, C-галогеналкил, -L-Rили -(CRR)-N(RR);
23a
23b
23c
23
R, R и R независимо выбраны из R;
a
b
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород или C-алкил;
1
2
3
4
a
b
1-3
L, L, L и L независимо представляют собой связь или -(CRR); и
n и m независимо равны 1-3; и p и q равны 1-4;
или его фармацевтически приемлемую соль, и
(iii) необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ по п. 7, где ингибитор тирозинкиназы EGFR представляет собой (R,E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ по п. 7 или 8, где соединение INC280 находится в форме дигидрохлоридной соли кислоты.
10. Способ по пп. 7, 8 или 9, где соединение INC280 находится в форме дигидрохлоридной моногидратной соли.
11. Способ по любому из пп. 7-10, где ингибитор тирозинкиназы EGFR представляет собой гидрохлоридную соль или мезилатную соль (R,Е)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бенз[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамида.
12. Способ по любому из пп. 7-11, где (i) и (ii) вводят одновременно, раздельно или последовательно.
13. Способ по любому из пп. 7-12, где рак представляет собой карциному (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциному, ободочной и прямой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, почки, печени, легкого, носоглотки, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы); саркому опорно-двигательного аппарата (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркому мягких тканей (например, MFH/фибросаркому, леймиосаркому, саркому Капоши); гемопоэтическое злокачественное новообразование (например, множественную миелому, лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, острый миелобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз); и другие новообразования (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вильмса).
14. Способ по любому из пп. 7-13, где рак представляет собой опухоль, резистентную к EGFR с активацией/амплификацией c-MET.
15. Способ по любому из пп. 7-14, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
16. Способ по любому из пп. 7-15, где рак представляет собой метастатический немелкоклеточный рак легкого.
17. Способ по п. 14, или 15, или 16, где рак является устойчивым к лечению эрлотинибом, гефитинибом или афатинибом; предпочтительно, где рак является устойчивым к лечению эрлотинибом или устойчивым к лечению гефитинибом.
18. Способ по п. 14, или 15, или 16, или 17, где рак является устойчивым к лечению соединением А в качестве монотерапии.
19. Способ по любому из пп. 7-12, где рак представляет собой колоректальный рак (CRC).
20. Способ по любому из пп. 7-12, где рак представляет собой метастатический колоректальный рак (mCRC).
21. Способ по любому из пп. 7-12, где рак представляет собой рак головы и шеи.
22. Способ по любому из пп. 7-12, где рак представляет собой метастатический рак головы и шеи.
23. Способ по любому из пп. 7-12, где рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC).