СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА У ДЕТЕЙ
METHOD FOR CHRONIC INFECTIOUS MONONUCLEOSIS SEVERITY DETERMINATION IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, к педиатрии и инфекционным болезням, а именно хроническим формам инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и/или цитомегаловирусом (ЦМВ), и может использоваться для определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей, что позволит оптимизировать проводимую терапию.
Вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус, относящиеся к семейству Herpesviridae, широко распространены в человеческой популяции, пожизненно персистируют в организме человека и способны поражать практически все органы и системы хозяина, вызывая латентную, острую или хроническую формы инфекции. Сероконверсия, свидетельствующая об инфицированности вирусом Эпштейна-Барр, у 50% популяции происходит до пяти лет. Антитела к ЦМВ выявляются у 40-60% детей в возрасте до 5 лет и у 30-90% взрослых старше 25 лет. ВЭБ и ЦМВ являются общепризнанными этиологическими агентами инфекционного мононуклеоза.
Инфекционный мононуклеоз - инфекционное вирусное заболевание, характеризующееся системным лимфопролиферативным процессом доброкачественного характера и сопровождающееся лихорадкой, генерализованной лимфоаденопатией, тонзиллитом, гепатолиенальным синдромом и специфическими изменениями гемограммы. По длительности заболевания принято выделять острое (до 3 мес), затяжное (от 3 до 6 мес) и хроническое (более 6 мес) течение ИМ.
В настоящее время установлено, что ВЭБ и ЦМВ могут вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза. Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, тяжесть в правом подреберье. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности.
Известно, что хроническое течение инфекционного мононуклеоза, как правило, формируется вследствие активной персистенции двух и более вирусов из семейства Herpesviridae в условиях иммуносупрессии, связанной как с врожденными дефектами иммунной системы, так и внешними факторами, негативно влияющими на иммунитет. Кроме того, сами представители семейства Herpesviridae способны вызывать значительные нарушения в иммунной системе макроорганизма: изменение количества и свойств отдельных популяций лимфоцитов и гранулоцитов, нарушение функциональной активности моноцитов/макрофагов, угнетение интерфероногенеза, дисбаланс продукции других цитокинов, регулирующих иммунный ответ. Таким образом, активная репликация ВЭБ, ЦМВ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита, замыкая тем самым порочный круг: иммунодефицит - хроническая активная вирусная инфекция - иммунодефицит. Помимо проявлений инфекционного мононуклеоза данное состояние ребенка характеризуется наслоением вторичных бактериальных и повторных вирусных инфекций.
По степени тяжести выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы инфекционного мононуклеоза. Наиболее информативными показателями тяжести являются следующие: уровень максимальной температуры, продолжительность лихорадки, степень увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки, выраженность и длительность сохранения аденоидита, характер поражения миндалин, уровень лейкоцитов и атипичных мононуклеаров в общем анализе крови (Корнеева С.А. // Инфекционный мононуклеоз у детей и прогноз последствий после перенесенного заболевания: Автореф. дис.… канд. мед. наук. - Тверь, 2001.; Поляков В.Е., Лялина В.Н., Воробьева М.Л. // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 1998. - N 6. - С.50-54; Иванова В.В. Инфекционные болезни у детей. Руководство под редакцией Ивановой В.В. Москва, 2002 - с.312-323).
Однако данные критерии тяжести применимы в основном к острой форме инфекционного мононуклеоза, поскольку клиническая картина хронической ВЭБ и ЦМВ инфекции принципиально отличается от клиники острых форм. Таким образом данные способы не обеспечивают точности определения степени тяжести заболевания.
Известны источники, в которых также по степени тяжести определяли формы инфекционного мононуклеоза, в которых использовались клинические, вирусологические, гематологические критерии:; Симованьян Э.Н., Сизякина Л.П., Сарычев A.M., Денисенко В.Б. Хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: комплексная терапия и возможности интенсификации лечения. Доктор Ру. 2006; 2: 37-44.; Малашенкова И.К. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения. / И.К.Малашенкова, Н.А.Дидковский, Ж.Ш.Сарсания, М.А.Жарова, Е.Н.Литвиненко, И.Н.Щепеткова, Л.И.Чистова, О.В.Пичужкина, Т.С.Гусева, О.В.Паршина. Лечащий Врач, #09/2003 (с.34))
Однако авторы данных источников использовали многие критерии только для постановки диагноза инфекционного мононуклеоза, определение же степени тяжести хронического мононуклеоза как задача не ставилась.
Наиболее близким к предлагаемому является способ определения тяжести хронического процесса на основании оценки всех встречающихся у этих детей симптомов: генерализованной лимфаденопатии, хронического тонзиллита, хронического аденоидита, гепатоспленомегалии, симптомов хронической интоксикации, повышения температуры, лабораторных и клинических признаков формирования вторичного иммунодефицита (высокая частота острых респираторных инфекций), проявлений кардиального синдрома (боли в сердце, сердцебиение), артралгий (Сарычев A.M. Особенности клинических проявлений и иммунопатогенеза хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции. Автореф. дис.… канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2004). Однако из огромного множества симптомов, встречающихся у детей с хроническим инфекционным мононуклеозом, свидетельствующих об активной форме заболевания, не описана методика определения степени тяжести хронического мононуклеоза у детей. Не определены наиболее информативные критерии тяжести, нет указаний на количественные характеристики выраженных симптомов заболевания, что не позволяет определить степень тяжести хронических форм инфекционного мононуклеоза у детей и в конечном счете не обеспечивает точности определения.
С целью устранения этих недостатков авторы предлагают принципиально новый способ определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей, вызванного вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и/или цитомегаловирусом (ЦМВ), который основан на комплексной оценке наиболее значимых и информативных клинических, лабораторных данных.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении точности определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей, что способствует адекватной противовирусной и иммуномодулирующей терапии. Сущность изобретения заключается в том, что проводится оценка клинических критериев: выраженность астении, размеры печени в сантиметрах, частота острых респираторных заболеваний в год, степень гипертрофии миндалин, отличается тем, что определяют гематологические критерии: относительное содержание атипичных мононуклеаров, моноцитов и лимфоцитов, серологические критерии: наличие диагностического титра IgM к капсидному и IgG к ядерному антигену ВЭБ, определяют значения линейно-классификационных функций, специфичные для легкой формы (ЛКФ 1), среднетяжелой (ЛКФ2) и тяжелой формы (ЛКФ3) хронического мононуклеоза по формулам:
ЛКФ1=-17,9+3,3×Х1-0,3×Х2+1,4×Х3+0,9×Х4+2,5×Х5+7,8×Х6+0,6×Х7+0,45×Х8-1,85×Х9
ЛКФ2=-38,7+8,3×Х1+3,3×Х2+2,3×Х3+1,25×Х4+5,45×Х5+11,5×Х6+0,94×Х7+0,6×Х8-2,7×X9
ЛКФ3=-54,0+12,5×X1+4,8×X2+3,1×X3+1,8×X4+7,8×X5+12,6×X6+0,9×X7+0,63×X8-3,9×X9,
где X1 - выраженность астении: отсутствие симптомов астении - 0 баллов, умеренная астения, проявляющаяся повышенной утомляемостью - 1 балл, выраженная астения, проявляющаяся такими симптомами как слабость, сонливость, боли в мышцах после физической нагрузки - 2 балла,
Х2 - увеличение размеров печени в сантиметрах,
Х3 - частота острых респираторных заболеваний в год,
Х4 - относительное содержание атипичных мононуклеаров в гемограмме в %,
Х5 - определение IgM к капсидному антигену ВЭБ в диагностическом титре при серологическом исследовании крови - 1 балл, отрицательный результат исследования - 0 баллов,
Х6 - определение IgG к ядерному антигену ВЭБ в диагностическом титре при серологическом исследовании крови - 1 балл, отрицательный результат исследования - 0 баллов,
Х7 - относительное содержание моноцитов в гемограмме в %,
Х8 - относительное содержание лимфоцитов в гемограмме в %,
Х9 - степень гипертрофии небных миндалин: не гипертрофированы - 0 баллов, гипертрофия 1 степени - 1 балл, 2 степени - 2 балла, 3 степени - 3 балла.
При ЛКФ1>ЛКФ2 и ЛКФ3 определяют легкую степень хронического инфекционного мононуклеоза, при ЛКФ2>ЛКФ1 и ЛКФ3 определяют среднетяжелую форму и при ЛКФ3>ЛКФ1 и ЛКФ2 определяют тяжелую форму.
Занимаясь данной проблемой многие годы, авторы методом отсева впервые установили, что именно комплексный анализ клинических и лаборатоных данных с выявлением наиболее информативных критериев приводит к повышению точности определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей.
Предложено впервые использовать кроме клинических критериев гематологические (относительное содержание атипичных мононуклеаров, моноцитов и лимфоцитов) и серологические (наличие диагностического титра IgM к капсидному и IgG к ядерному антигену ВЭБ) для определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей.
Авторы обнаружили и доказали, используя множество других, наиболее ценные критерии степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза, обнаружили их высокую информативность, что было неочевидным для них. Самыми информативными критериями тяжести, используя которые предполагается с высокой точностью (89,3%) определять степень тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей, оказались:
выраженность астении (в баллах) как проявление общеинфекционного синдрома;
степень увеличения размеров печени (в сантиметрах) и небных миндалин (степень), отражающие выраженность лимфопролиферативного синдрома;
частота острых респираторных заболеваний в год как клиническое проявление формирующегося при хронической герпесвирусной инфекции вторичного иммунодефицита;
относительное содержание атипичных мононуклеаров, моноцитов и лимфоцитов в гемограмме (в процентах), отражающих активность вирусной инфекции и напряженность противовирусного иммунитета;
выявление в диагностическом титре IgM к капсидному антигену ВЭБ и IgG к ядерному антигену ВЭБ (в баллах), характеризующих активность специфического гуморального ответа на ВЭБ-инфекцию.
Принципиально новым является то, что в результате пошагового дискриминантного анализа авторы получили статистически достоверные (р<0,0000) и информативные формулы линейно-классификационных функций, в которые были включены наиболее значимые (уровень значимости которых >90% (р<0,1)) для оценки тяжести хронической ВЭБ и ЦМВ-инфекции показатели, а именно: выраженность астении (в баллах), степень увеличения размеров печени (в сантиметрах) и небных миндалин (степень), частота острых респираторных заболеваний в год, относительное содержание атипичных мононуклеаров, моноцитов и лимфоцитов в гемограмме (в процентах), выявление в диагностическом титре IgM к капсидному антигену ВЭБ и IgG к ядерному антигену ВЭБ в баллах.
Нами проанализированы клинические и лабораторные данные 76 детей от 1 года до 16 лет с хроническим инфекционным мононуклеозом, вызванным ВЭБ и ЦМВ вирусом. Был использован дискриминантный анализ, в результате которого получена статистически значимая (р<0,0000) классификационно способная на 89,3% модель определения тяжести хронической ВЭБ и ЦМВ инфекции по совокупности наиболее значимых признаков, уровень значимости которых >90% (р<0,1).
Выявлена высокая чувствительность способа в определении степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза - 89,3%.
Существенным отличием полученного авторами метода является высокая информационная способность в определении степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза. Это способствует повышению точности диагностики хронических форм ВЭБ и ЦМВ инфекции, что позволяет проводить рациональную терапию.
В доступной нам литературе подобных способов определения тяжести хронического инфекционного мононуклеоза у детей мы не обнаружили, а совокупность предложенных авторами признаков позволяет нам заявить способ как заявочный материал на изобретение.
Способ осуществляется следующим образом: при постановке диагноза: хронический инфекционный мононуклеоз на основании характерных клинических симптомов, продолжающихся более 6 месяцев, и результатов вирусологических исследований (обнаружение антител к ВЭБ и ЦМВ и/или ДНК вируса) ребенку проводится клиническое обследование с определением выраженности астении, степени гепатомегалии и гипертрофии небных миндалин, уточняется частота респираторных заболеваний в год, проводится гематологическое исследование (с определением процента атипичных мононуклеаров, моноцитов и лимфоцитов).
После клинического, гематологического и серологического обследования проводится кодирование выраженности астении и результатов серологического исследования, используемых в формуле.
Выявленные у конкретного пациента показатели заносят в формулы ЛКФ1 (легкая степень тяжести), ЛКФ2 (среднетяжелая) и ЛКФ3 (тяжелая форма хронического инфекционного мононуклеоза) наряду с коэффициентами ЛКФ и константой.
Таблица 1Коэффициенты линейных классификационных функций для легкой, среднетяжелой и тяжелой форм хронической ВЭБ и ЦМВ инфекции, отработанные в результате проведения пошагового дискриминантного анализа
Коэффициенты для ЛФК1 (легкая форма ВЭБ и ЦМВ инфекции)
Коэффициенты для ЛФК2 (среднетяжелая форма ВЭБ и ЦМВ инфекции)
Коэффициенты для ЛФК3 (тяжелая форма ВЭБ и ЦМВ инфекции)
Астения (X1) (в баллах)
3,3
8,3
12,5
Гепатомегалия (Х2) (см)
-0,3
3,3
4,8
Частота острых респираторных заболеваний (число в год) (Х3)
1,4
2,3
3,1
Атипичные мононуклеары (%) (Х4)
0,9
1,25
1,8
IgM к капсидному антигену ВЭБ (в баллах) (Х5)
2,5
5,45
7,8
IgG к ядерному антигену ВЭБ (в баллах) (Х6)
7,8
11.5
12,6
моноциты (%) (Х7)
0,6
0,94
0,9
Лимфоциты (%) (Х8)
0,45
0,6
0,63
Гипертрофия небных миндалин (степень) (Х9)
-1,85
-2,7
-3,9
Constant
-17,9
-38,7
-54,0
На персональном компьютере все показатели умножают на соответствующие им коэффициенты, данные суммируют, к сумме прибавляют константу. Полученные суммы по формулам ЛФК1, ЛФК2 и ЛФК3 сравнивают между собой и тяжесть хронического заболевания определяют по преобладающему абсолютному значению одной из ЛФК, т.е. при ЛФК1>ЛФК2 и ЛФКЗ определяют легкую форму хронического инфекционного мононуклеоза, при ЛКФ2>ЛКФ1 и ЛКФ3 определяют среднетяжелую форму и при ЛКФЗ>ЛКФ1 и ЛКФ2 определяют тяжелую форму.
Эффективность предлагаемого способа определения степени тяжести хронического инфекционного мононуклеоза оценена у 76 детей в возрасте от 1 года до 17 лет, наблюдавшихся в НИИ ДИ с хронической ВЭБ и ЦМВ инфекциями. Эффективность предлагаемого способа подтверждается следующими примерами.
Пример 1.
Больная С.9 лет. История болезни 4366. Поступила с жалобами на затрудненное носовое дыхание, храп по ночам, слабость, повышенную утомляемость, частые респираторные заболевания (раз в 1-1,5 месяца). Данные симптомы появились после перенесенного в 2004 году инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр (были выявлены IgM и IgG). При осмотре выявлена гипертрофия небных миндалин 3 степени. Печень и селезенка не увеличены. В анализе крови лимфоцитов 36%, моноцитов 8%, атипичных мононуклеаров не обнаружено. При вирусологическим исследовании выявлены антитела класса М к капсидному антигену ВЭБ, IgG к нуклеарному антигену не обнаружены в диагностическом титре. При проведении расчета по формулам:
ЛКФ1=-17,9+3,3×1-0,3×0+1,4×10+0,9×1+2,5×1+7,8×0+0,6×8+0,45×36-1,85×3=17,55
ЛКФ2=-38,7+8,3×1+3,3×0+2,3×10+1,25×1+5,45×1+11,5×0+0,94×8+0,6×36-2,7×3=18,94
ЛКФ3=-54,0+12,5×1+4,8×0+3,1×10+1,8×1+7,8×1+12,6×0+0,9×8+0,63×36-3,9×3=15,13
В данном случае ЛКФ2>ЛКФ1 и ЛКФ3. Следовательно, ребенок переносит хронический инфекционный мононуклеоз средней степени тяжести. С учетом тяжести проводилась терапия индукторами интерферона с противовирусной и иммуномодулирующей целью.
Пример 2.
Больная М. 7 лет. История болезни 8290. Поступила с жалобами на частые респираторные заболевания в холодное время года последние 3-4 года (примерно 6 раз в год). В 3 года перенесла инфекционный мононуклеоз, после чего периодически отмечалось заложенность носа, храп по ночам, затяжные респираторные заболевания, сопровождающиеся лимфоцитозом. В 2008 году выявляли IgG к раннему белку ВЭБ. Общее самочувствие не нарушено, девочка активна. При осмотре гипертрофия миндалин 2 степени, печень не увеличена, в анализе крови моноцитов и атипичных мононуклеаров не выявлено, лимфоциты - 46%. При вирусологическом исследовании антитела к ЦМВ не выявлены, обнаружено IgG к нуклеарному антигену ВЭБ и ДНК ВЭБ в слюне методом ПЦР.
При проведении расчета по формулам:
ЛКФ1=-17,9+3,3×0-0,3×0+1,4×6+0,9×0+2,5×0+7,8×1+0,6×0+0,45×46-1,85×2=15,43
ЛКФ2=-38,7+8,3×0+3,3×0+2,3×6+1,25×0+5,45×0+11,5×1+0,94×0+0,6×46-2,7×2-8,31
ЛКФ3=-54,0+12,5×0+4,8×0+3,1×6+1,8×0+7,8×0+12,6×1+0,9×0+0,63×46-3,9×2=-1,87
В данном случае ЛФК1>ЛФК2 и ЛФК3. Следовательно, ребенок переносит легкую форму хронического инфекционного мононуклеоза. С учетом тяжести получал терапию иммуномодулятором - деринатом.
Пример 3.
Больной Т. 4 года. История болезни 1194. Ребенок в феврале 2008 года перенес инфекционный мононуклеоз, после чего у мальчика отмечались частые ангины, ринофарингиты, сопровождающиеся повышением температуры до фебрильных цифр, увеличением шейных лимфоузлов (примерно, 1 или 2 раза в месяц, за исключением лета, когда ребенок практически не болел). Ребенок активен, аппетит снижен. При осмотре гипертрофия миндалин 2 степени, гепатомегалия +3 см. При обследовании в анализе крови лимфоцитоз 58%, моноциты - 8%, атипичных мононуклеаров - 2%. Выявлены антитела к ВЭБ (IgM к капсидному, IgG к ядерному и раннему антигенам) и ЦМВ (IgM). При проведении расчета по формулам:
ЛКФ1=-17,9+3,3×1-0,3×3+1,4×12+0,9×2+2,5×1+7,8×1+0,6×8+0,45×58-1,85×2-40,81
ЛКФ2=-38,7+8,3×1+3,3×3+2,3×12+1,25×2+5,45×1+11,5×1+0,94×8+0,6×58-2,7×2=63,10
ЛКФ3=-54,0+12,5×1+4,8×3+3,1×12+1,8×2+7,8×1+12,6×1+0,9×8+0,63×58-3,9×2=69,80
В данном случае ЛФК3>ЛФК1 и ЛФК2. Следовательно, ребенок переносит тяжелую форму хронического инфекционного мононуклеоза. С учетом тяжести получал противовирусную терапию реафероном внутримышечно курсом 10 дней с последующей длительной постепенной отменой иммуномодуляторов с противовирусным действием - циклоферон, ронколейкин.
Использование способа позволяет повысить точность определения степени тяжести хронической Эпштейна-Барр и цитомегаловирусной инфекции. Благодаря применению предложенного способа возрастает точность определения хронического инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом, что позволит проводить противовирусную, иммуномодулирующую терапию дифференцированно в зависимости от степени тяжести заболевания и улучшить результаты лечения.
Данный способ может найти широкое применение в клинической практике инфекционистов в стационарах и консультативно-диагностических центрах для уточнения тяжести хронического инфекционного мононуклеоза и назначения дифференцированной противовирусной, иммуномодулирующей терапии.