СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ ИЛИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ
METHOD FOR PREDICTION OF FATAL OUTCOMES IN PATIENTS SUFFERING VIRAL OR ALCOHOLIC CIRRHOSIS

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, и касается способа прогнозирования летального исхода в течение шести месяцев у больных циррозом печени (ЦП) вирусной или алкогольной этиологии. Способ может использоваться в стационарах, поликлиниках, диагностических центрах.
В настоящее время прогнозирование течения ЦП и его осложнений важно для своевременного определения лечебной тактики. Определение точного индивидуального прогноза важно и для решения социальных и психологических вопросов (получение группы инвалидности, моральная подготовка родственников больного к вероятному исходу, составление завещания).
В настоящее время одним из способов прогнозирования летального исхода у больных циррозом печени является способ определения печеночно-клеточной дисфункции по Чайлд - Пью (10-летняя выживаемость), включающий оценку качественных клинических показателей (наличие или отсутствие асцита, энцефалопатии) и количественных (серологические уровни билирубина, альбумина и протромбиновый индекс - ПТИ) и последующего расчета по шкале [1]. Показателям присваивают баллы от 1 до 3. Асцит (отсутствует - 1 балл, контролируемый - 2 балла, рефрактерный - 3 балла), энцефалопатия (отсутствует - 1 балл, минимальная - 2 балла, выраженная - 3 балла), билирубин (менее 34 мкмоль/л - 1 балл, 34-51 мкмоль/л - 2 балла, более 51 мкмоль/л - 3 балла), альбумины (более 35 г/л - 1 балл, 28-35 г/л - 2 балла, менее 28 г/л - 3 балла), ПТИ (более 50% - 1 балл, 40-50% - 2 балла, менее 40% - 3 балла). Затем все баллы суммируют и пациентов распределяют на 3 класса: класс А (5-6 баллов), класс В (7-9 баллов) и класс С (10-15 баллов). У больных, имеющих более высокий счет или класс, летальный исход прогнозируют в более ранний срок, чем у больных, имеющих более низкий счет. Способ позволяет прогнозировать наступление летального исхода в популяции больных ЦП в течение 10 лет после обследования.
Недостатком способа является определение качественных показателей (асцит и энцефалопатия), клиническая интерпретация которых у разных исследователей может отличаться, что приводит к прогностическим разногласиям [2, 3]. Способ удобен для создания очередности в листе ожидания на трансплантацию печени, но не позволяет определять индивидуальный прогноз, т.е. вероятность наступления летального исхода у конкретного больного в течение значительно меньшего промежутка времени, то есть в течение 6-ти месяцев после обследования.
e
е
е
Известен также способ прогнозирования летального исхода в популяции больных ЦП, включающий определение сывороточных уровней креатинина, билирубина и определение MHO (международные нормализованные отношения) с последующим расчетом по шкале MELD (model for end-stage liver disease - модель терминальной стадии болезни печени) значений, соответствующих последовательности наступления летальных исходов в популяции больных ЦП [2]. Летальный исход прогнозируют по значению R: R=9,6×log (креатинин мг/дл) + 3,8×lоg (билирубин мг/дл)×11,2×log (МНО)+6,4. Максимальное значение R, определенное эмпирически, равно 40, а минимальное - 6. Следовательно, шкала MELD представляет собой непрерывную переменную со значениями от 6 до 40 [4]. Больные ЦП с более высокими значениями R умирают раньше больных с более низкими значениями R. Способ имеет достаточную прогностическую точность в прогнозировании выживаемости больных ЦП, перенесших операцию трансюгулярного внутрипеченочного шунтирования [5]. По вышеприведенному способу с использованием шкалы MELD можно определять вероятность летального исхода в популяции больных, однако он не позволяет определять вероятность наступления летального исхода у отдельных больных (индивидуальный прогноз). Шкала MELD разработана на популяции больных в США, что может дать ограничения в применимости данного способа в других популяциях больных, в частности в России.
Точность прогноза летального исхода при ЦП, рекомендованного для использования его на практике, должна быть не менее 70% [3]. Поэтому рубеж в 70% определен как минимальный, при котором целесообразно применять предлагаемые способы.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу и выбранным нами в качестве прототипа является способ прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени, вирусной и алкогольной этиологии в заданные промежутки времени (один, три и шесть месяцев), разработанной в г.Томске в 2008 г. (патент RU №2373533). Способ заключается в определении биохимических показателей крови - сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (ACT, Ед./л) и креатинина (мкмоль/л), с 75% вероятностью наступления летального исхода в течение шести месяцев после обследования, который вычисляют по формуле:
где
Р - вероятность наступления летального исхода (в %),
е - математическая константа=2,72,
0
b - константа регрессионного уравнения,
1
b - регрессионный коэффициент для ACT,
2
b - регрессионный коэффициент для креатинина, при этом:
0
1
2
для шести месяцев b=-3,1898, b=0,008796, b=0,016355, и при Р>50% прогнозируют летальный исход.
Недостатком прототипа является недостаточно высокая точность способа.
Техническим результатом изобретения является повышение точности способа прогнозирования летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии в течение 6 месяцев после обследования.
иcxoд
исход
Поставленный технический результат достигается тем, что у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии с помощью ритмокардиографа и программно-аппаратного комплекса "Омега-С" осуществляют многоуровневый нейродинамический анализ кардиоритмограмм, определяют следующие индексы, отражающие - «А» - сопряженность всех, но преимущественно периферических ритмических процессов, «B1» - степень сбалансированности симпатических и парасимпатических влияний на синусовый узел сердца, «С1» - состояние центральной подкорковой регуляции, «Д1» - состояние центральной корковой регуляции с последующим вычислением вероятности наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной или алкогольной этиологии по формуле: У=-2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1, и при значении У менее -0,41 прогнозируют летальный исход у данной категории больных в течение 6 месяцев после обследования.
Способ осуществляется следующим образом.
При осуществлении способа используют одномоментный многоуровневый нейродинамический анализ кардиоритмограмм (патент RU №2233616, 2004 г. - Способ диагностики нарушений центральной нейрогормональной регуляции и патент RU №31943, 2003 г. - Устройство для формирования ритмограмм сердца). Нами использовался ПАК «Омега-С» (производитель ООО «МедКосмос-Е», Россия, г.Москва). Для этой же цели может быть использован такой ритмокардиограф, как "Валента+".
При проведении многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм исключают воздействие на пациента раздражающих факторов: физических нагрузок, разговоров, резких звуков. В исследование не включают пациентов, имеющих сложные нарушения ритма сердца, подтвержденные электрокардиографией сердца (ЭКГ), и применяющих антиаритмическую терапию, ввиду влияния этих факторов на результаты обследования.
Для прогнозирования летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии оценивают следующие индексы, полученные при проведении одномоментного многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм [6, 7]:
«А» - Сопряженность всех, но преимущественно периферических ритмических процессов (фрактальный анализ общего ритмического рисунка системно-регуляторной деятельности организма, оценка уровня долгосрочной адаптации).
«B1» - Вегетативного равновесия (степень сбалансированности симпатических и парасимпатических влияний на синусовый узел сердца, оценка уровня текущей адаптации).
«C1» - Центральной подкорковой регуляции (нейродинамический анализ пейсмекерных управляющих кодов, формирующихся на уровне ГГНК, краткосрочно прогнозируемая оценка уровня адаптации).
«Д1» - Функциональной активности коры (нейродинамический анализ пейсмекерных управляющих кодов, формирующихся на уровне коры больших полушарий, краткосрочно прогнозируемая оценка уровня психофункции).
исход
исход
Вероятности наступления летального исхода в течение шести месяцев вычисляют по формуле У=-2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1. При значении У менее -0,41 прогнозируют летальный исход у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии в течение 6 месяцев.
Отличительными существенными признаками заявляемого способа являются:
- с помощью ритмокардиографа и программно-аппаратного комплекса "Омега-С" осуществляют многоуровневый нейродинамический анализ кардиоритмограмм, определяют следующие индексы, отражающие - «А» - сопряженность всех, но преимущественно периферических ритмических процессов, «B1» - степень сбалансированности симпатических и парасимпатических влияний на синусовый узел сердца, «C1» - состояние центральной подкорковой регуляции, «Д1» - состояние центральной корковой регуляции.
исход
- вероятность наступления летального исхода в течение шести месяцев вычисляют по формуле: У=-2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1;
исход
- при значении У менее -0,41 прогнозируют летальный исход у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии в течение 6 месяцев после обследования.
Причинно-следственная связь между существенными отличительными признаками и достигаемым эффектом:
- При ЦП имеет место поражение сердечно-сосудистой системы, вследствие нейрорефрактерных, дисэлектролитных и дисметеболических нарушений. Основными факторами, влияющими на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ЦП, являются: нарастание печеночно-клеточной недостаточности, цитолитического и холестатического синдромов. Нарушения гемодинамики печени (портальная гипертензия) при ЦП запускает каскад вегетативных, нейрогуморальных и метаболических реакций, обуславливающих изменения центральной гемодинамики, то есть сердца, поэтому осуществляют многоуровневый нейродинамический анализ кардиоритмограмм с помощью ритмокардиографа.
- Метод многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм позволяет не только оценивать статистические и вариационные показатели кардиоритма и через них степень напряжения вегетативной регуляции, сердечной деятельности, но и дает информацию о функционировании центральных звеньев системной регуляции (кора больших полушарий и область ГТНК) и организма в целом («фрактальный портрет») [7, 8, 9].
В основу данной технологии положен принцип монопараметрического многоуровневого анализа состояния системной регуляции путем извлечения устойчивых, повторяющихся, инвариантных к помехам нейродинамических кодов, которые содержатся в любых ритмограммах (в данной технологии в кардиоритмограммах). Процесс их извлечения получил название нейродинамического декодирования. Физиологическая расшифровка этих кодов дает представление о типе, темпах и направленности течения патологического процесса, что позволяет оценивать текущую и перспективную степень тяжести больного и осуществлять управление лечебной деятельностью.
Метод многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм предусматривает регистрацию 300 кардиоциклов. После чего из исходной графической записи автоматически извлекаются 5 ритмограмм [6, 7]:
- R-R интервалограмма - последовательность R-R интервалов
- R-P интервалограмма - последовательность R-P интервалов
- R-T интервалограмма - последовательность R-T интервалов
- Отношение амплитуд R и Т зубцов - последовательность значений отношения амплитуд R и Т зубцов
- Скважность ЭКС - последовательность значений отношения периода следования кардиокомплекса к его длительности.
Все 5 ритмограмм преобразуются из аналогового формата в цифровой и передаются на компьютер для последующего программного преобразования. Второй этап программной обработки исходной записи кардиоинтервалограммы разделен на 4 стадии. На первой стадии применен набор методов статистической и вариационной оценки единственной стандартной R-R кардиоритмограммы (индексы «В» программы). На второй стадии использован нейродинамический анализ всех 5 кардиоритмограмм (индексы «С» программы). На третьей стадии применяется нейродинамический анализ искусственно синтезированной псевдоэнцефалограммы (индексы «Д» программы), а на четвертой - оценивается сопряженность всех ритмических процессов, протекающих в организме (индекс «А» программы). На первых трех стадиях рассчитывается множество промежуточных параметров, которые группируются в два индекса (В1, В2, С1, С2, Д1, Д2). Все индексы с цифрой 1 - отнесены к показателям так называемой «быстрой» регуляции, а индексы с цифрой 2 - к показателям - «медленной» регуляции.
Выбранные нами индексы, то есть «В1» - степень сбалансированности симпатических и парасимпатических влияний на синусовый узел сердца, «С1» - состояние центральной подкорковой регуляции, «Д1» - состояние центральной корковой регуляции - обладают наибольшей чувствительностью и отражают изменение состояния быстрой общеорганизменной регуляции, в то время как индекс А - сопряженность всех, но преимущественно периферических ритмических процессов, отражает состояние всех общерегуляторных процессов (быстрых и медленных) (Патент РФ №2233616, 2004 г. - Способ диагностики нарушений центральной нейрогормональной регуляции).
Смысл данной диагностической технологии заключается в оценке качества общеорганизменной (системной) регуляции, через оценку качества управляющих кодов. Эталонные коды не зависят от возраста и пола и всегда отражают идеальную степень адаптированности организма. Изменение кодов при любых хронических болезнях происходит по одному сценарию, который отражает степень адаптации - дезадаптации организма в ответ на действие тех или иных повреждающих факторов. Поэтому технология по своей методологической направленности альтернативна большинству используемых диагностических технологий, обслуживающих методологию мультипараметрического описания отдельных органофункциональных подсистем организма.
Следствием изменения методологического подхода становится возможность получения прогностической информации, т.к. изменение параметров управляющих кодов происходит намного раньше, чем сдвиги в периферических органах и тканях, на которые направлены эти регулирующие воздействия. Происходит это в силу вертикальной функциональной иерархии регулирующих структур. На практике это позволяет предвидеть риск развития осложнений по совокупности регуляторных критериев [7, 10]. Данный метод системно-регуляторной нейродинамической оценки кардиоритмограмм дает информацию о функционировании системы регуляции сердечного ритма, включающей 4 уровня:
а) уровень вегетативного гомеостаза, отражающий оценку сбалансированности периферических вегетативных влияний на синусовый узел сердца;
б) уровень активности гипоталамо-гипофизарного нейрогормонального комплекса (ГГНК), определяющий состояние центральной подкорковой регуляции;
в) уровень активности коры больших полушарий, отражающий состояние центральной корковой регуляции;
г) уровень сбалансированности в основном периферических ритмов организма (так называемый «фрактального портрета организма»).
4-уровневая модель регуляции сердечного ритма виртуальна, однако информация, получаемая с ее помощью, вполне реальна, но не может быть получена методами, исследующими конкретные структурно-морфологические образования сердечно-сосудистой или нервно-эндокринной системы. Происходит это потому, что согласованное функционирование всех подуровней и подсистем организма осуществляется в силу действия единых управляющих кодов, которые отличаются в разных органах и структурах лишь своей пространственно-временной размерностью.
Создание нового способа прогнозирования летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии путем многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм проводилось на базе кафедры внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии факультета повышения квалификации Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.
Проведено обсервационное одномоментное проспективное исследование 44 больных ЦП вирусной (В, С, В+С), алкогольной и смешанной (алкогольно-вирусной) этиологии с оценкой конечной твердой точки - наступления летального исхода от ЦП или его осложнений. Возраст больных от 27 до 72 лет (М±m=49±8,5 лет), 26 мужчин и 18 женщин.
Момент включения в исследование - верификация в стационаре ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией ЦП. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (биопсией) у 12 больных, у остальных - выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Этиология ЦП определялась указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем и данными вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, а/т классов М и G к HBcorAg, ДНК HBV), С (а/т классов М и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV).
Из исследования были исключены больные с тяжелой сопутствующей патологией: хронической сердечной недостаточностью, нарушением ритма, перенесенным инсультом в анамнезе, сахарным диабетом тяжелого течения, онкопатологией, туберкулезом, болезнями почек с почечной недостаточностью, болезнями легких с дыхательной недостаточностью. Период наблюдения составил от 14 дней до 6 месяцев.
Все больные ЦП были разделены на 2 группы (выжившие - 1 гр., умершие - 2 гр.) За все время наблюдения умерло 14 пациентов. Группы умерших и выживших больных ЦП были сопоставимы по полу и возрасту. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения, поэтому сопоставимость групп по полу и возрасту, а также сравнение показателей между группами проводилось при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни.
Группы 1 и 2 сравнивались по клиническим данным (асциту, энцефалопатии, выраженности астенического, диспепсического и геморрагического синдромов, а также гепато- и спленомегалии), доплеровским показателям печеночной гемодинамики.
Клинико-биохимические показатели крови групп представлены в таблице 1 - Клинические показатели крови больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии и в таблице 2 - Биохимические показатели крови больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии.
В результате оценки клинико-биохимических показателей групп выявлено, что независимыми факторами неблагоприятного прогноза являются лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопенея, ускорение СОЭ, гипербилирубинемия, повышение ACT, АЛТ, ГГТП, повышение креатинина, снижение ПТИ. Статистически значимые факторы неблагоприятного прогноза отмечены в таблицах 1 и 2 жирным шрифтом и считались таковыми при р<0,05.
При проведении многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм с использованием ПАК «Омега-С» (производитель ООО «МедКосмос-Е», Россия, г.Москва) были получены результаты индексов A, B1, C1 и Д1, представленные в таблице 3, - Ритмокардиографические параметры пациентов циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии. Индексы А, B1, C1 и Д1 оказались статистически значимыми.
В таблице 4 (Связь информационных индексов с показателями лабораторных методов обследования пациентов циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии) представлена корреляционная зависимость информационных индексов А, B1, C1 и Д1 с данными клинико-биохимическими показателями крови.
исход
С помощью компьютерной программы SPSS 13.0 при использовании дискриминантного анализа была создана дискриминантная функция для прогнозирования летального исхода в течение шести месяцев у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии: У=-2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1, где A, B1, C1 и Д1 - индексы, получаемые с помощью многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм.
2
Все коэффициенты уравнений значимы (р<0,05), а учтенные факторы имеют высокий вклад и объясняют 93,2% (R=0,74) вариации зависимых переменных соответственно.
исход
В таблице 5 (Тест равенства групповых средних значений уравнения летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии) представлен тест равенства групповых средних значений, используемых в формуле, где F - F-критерий, р - значимость. При помощи Лямбда Уилкса произведен тест на значимость отличий друг от друга средних значений дискриминантной функции в группах: Лямбда Уилкса=0,439, Хи - квадрат - 32,9147, р<0,000005. При значении У<-0,41 прогнозируют летальный исход у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии.
Таким образом, отличительные существенные признаки являются новыми и повышают, по сравнению с прототипом, точность прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии в течение 6 месяцев после обследования.
Приводим примеры клинического выполнения способа.
Пример 1. Больная А., 54 лет, карта №16595. 16.11.09 г.
Жалобы: на общую слабость, вялость, тяжесть в правом подреберье, отеки.
9
9
Из анамнеза: известно, что с апреля 2008 г. впервые стала отмечать тяжесть в правом подреберье, увеличение в объеме живота, выраженную слабость, тошноту, снижение массы тела на 2,5-3 кг за 3 месяца, с этими жалобами обратилась в поликлинику по месту жительства, при обследовании выявлено: тромбоциты - 62*10, гемоглобин - 134 г/л, HBsAg - положительный, АнтиHCV - отрицательный. При биохимическом обследовании: АЛТ - 328 ед./л, ACT - 299 ед./л, общий билирубин - 28 ед./л. В 2008 г. по данным УЗИ: диффузное уплотнение печени, поджелудочной железы, спленомегалия, асцит, умеренная портальная гипертензия (v. porte - 14 мм). ФГДС: гастродуоденит. Была госпитализирована в городскую инфекционную больницу имени С.П.Боткина. Состояние расценено как хронический вирусный гепатит В, умеренной активности, специфическую противовирусную терапию не получала, принимала гепатопротекторы: гептрал, эсслевер форте, ферменты - креон, диуретики, дюфалак с положительным эффектом. С января 2009 г. при обследовании в поликлинике по ФГДС: выявлено впервые варикозно-расширенные вены пищевода (ВРВ пищевода 2-ая степень), атрофический гастрит. По УЗИ брюшной полости: умеренный асцит, спленомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы, расширение воротной вены - v. porte - 14 мм. Состояние расценено как хронический вирусный гепатит В, цирротическая стадия. Портальная гипертензия: ВРВ пищевода, гиперспленизм. Отечно-асцитический синдром. При обследовании тромбоциты - 41*10, гемоглобин - 139 г/л, АЛТ - 234 ед./л, ACT - 218 ед./л, общий билирубин - 28 ед./л. Получала курсами - гептрал, эссенциале, дюфалак, диуретики, на фоне лечения отечно-асцитический синдром уменьшился. В октябре 2009 г. по ФГДС: выявлено ВРВ пищевода 3-4 степень, с учетом высокого риска развития кровотечения - в 122 МСЧ в октябре выполнено легирование вен пищевода. Ухудшение в течение последнего месяца, когда больная А. стала отмечать вновь увеличение живота в объеме, наросла общая слабость.
Объективно: на момент осмотра - в сознании, ориентирована во времени и пространстве, на вопросы отвечает правильно, характер почерка не изменен.
Кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, чистые.
Пульс 68 ударов в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление - 110/70 мм рт.ст. При аускультации сердца - тоны приглушены, ритмичные. При исследовании легких патологических изменений не выявлено. Живот правильной формы, активно участвует в актах дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет асцита. Печень +6 см от края реберной дуги. Селезенка +1 см от края реберной дуги. Поколачивание по пояснице - безболезненное.
12
9
9
Клинико-лабораторные анализы при обращении больной А.: Уровень гемоглобина - 135 г/л, эритроцитов - 4,1×10/л, лейкоцитов - 3,4×10/л, СОЭ - 20 мм/ч, тромбоцитов - 42×10/л, АЛТ - 289 ед./л, ACT - 323 ед./л, щелочная фосфатаза - 148 ед./л, ГГТП - 28 ед./л, общий билирубин - 21 ед./л, общий белок - 68 г/л, альбумин - 20 г/л, креатинин - 54 мкмоль/л, ПТИ 62%.
ФГДС: Вены пищевода не напряжены. Состояние после лигирования вен пищевода. Хронический гастродуоденит, вне обострения. На момент осмотра признаков кровотечения не выявлено.
УЗИ брюшной полости: гепатоспленомегалия, v. porte 15 мм, асцит.
Маркеры гепатитов:
HBsAg - положительный,
АнтиHCV - отрицательный,
RW - отрицательные,
Тест связи чисел (ТСЧ) - 37 с,
Тест Линии (ТЛ) - 56 с,
ТЛ
Количество ошибок при выполнении ТЛ (КО) - 5.
По психометрическому тестированию определяется энцефалопатия латентная.
Консультация невролога: Неврологический анамнез не отягощен.
В неврологическом статусе - сознание ясное, ориентировка всех видов сохранена, речь нормальная по темпу, в беседе инициативна, на вопросы отвечает правильно, иногда медленно, нехотя. Элементы эмоциональной лабильности. Характер почерка не изменен. Поля зрения не изменены, легкая анизокория (зрачки S=D), фотореакции - живые, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма - нет, мимическая мускулатура симметрична, бульбарных расстройств - нет, чувствительных расстройств на лице - не предъявляет. Точки выхода тройничного нерва - безболезненные. Нарушений обоняния, слуха - не выявлено. Симптомов орального автоматизма - нет. Силовых парезов в конечностях, патологических стопных знаков - не выявлено. Глубокие рефлексы D=S, средней живости, поверхностные брюшные рефлексы сохранены, D=S. Предъявляет гиперестезию с гиперпатическим оттенком по типу «носков» от уровня лодыжек. Вибрационная чувствительность на пальцах ног и рук не снижена. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга - устойчива. Менингиальных симптомов - нет.
Заключение: на момент осмотра данных за острую неврологическую патологию нет. Имеет место энцефалопатия латентная, более вероятно печеночного генеза.
При ЭЭГ: Данных за патологическую активность не получено, α-ритм регулярный, распределен правильно, симметричный, веретенообразный, не искажен, без вспышек гиперсинхронизации с частотой 8,5-12 колебаний в 1 с, амплитудой до 80 мкВ, индексом 85%.
Одиночная вспышка света: депрессия α-ритма четкая, одномоментная во всех отведениях, восстановление α-ритма в пределах нормы. Угашение ориентировочной реакции в пределах нормы.
Ритмическая фотостимуляция. Диапазон усвоения ритма 8-24 Гц. Усвоение ритма не выше фоновой активности, длительное, симметричное.
Триггерная фотостимуляция не вызывает появления патологической активности.
Заключение: Патологических отклонений не выявлено.
Заключение: На основании жалоб, осмотра и клинико-лабораторных данных у больной А. диагностировано:
Хронический вирусный гепатит В, цирротическая стадия по Child Pugh В.
Синдром портальной гипертензии (ВРВ пищевода 3 степень, гиперспленизм).
Лигирование вен пищевода от октября 2009 г.
Асцитический синдром.
Хронический гастродуоденит, вне обострения.
Осложнение: Печеночно-клеточная недостаточность, класс В,
печеночная энцефалопатия латентная стадия.
Учитывая наличие у пациентки А. асцитического синдрома, плохо корригирующегося терапией, а также тромбоцитопении, необходимо было определить прогноз течения заболевания (возможность летального исхода) на ближайшие 6 месяцев для решения семейных вопросов при жизни больной и с целью назначения дорогостоящей терапии. Прогноз летального исхода в течение 6 месяцев больной А. по способу-прототипу (по показателям ACT - 323 ед./л, креатинин - 54 мкмоль/л), составил 63%, то есть прогноз неблагоприятный.
При использовании многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм с помощью ПАК "Омега-С" получены следующие данные:
Индекс А - 27%, Индекс В1 - 18%, Индекс С1 - 9%, Индекс Д1 - 1%.
По заявляемой формуле:
исход
У=-2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1
исход
У=-2,217+0,031*27+0,064*18+0,012*9+0,025*1=-0,09
Полученный коэффициент -0,09 свидетельствует о благоприятном прогнозе.
12
9
9
В дальнейшем больной проводилась патогенетическая паллиативная терапия. В дальнейшем прогноз подтвердился - больная жива по настоящее время (2011 г.). Прогноз по способу-прототипу оказался ложно-положительный. Амбулаторные клинико-биохимические анализы в феврале 2011 г.: Уровень гемоглобина - 125 г/л, эритроцитов - 3,5×10/л, лейкоцитов - 3,3×10/л, СОЭ - 22 мм/ч, тромбоцитов - 56×10/л, АЛТ - 143 ед./л, ACT - 152 ед./л, щелочная фосфатаза - 186 ед./л, ГГТП - 27 ед./л, общий билирубин - 27 ед./л, общий белок - 68 г/л, альбумин - 23 г/л, креатинин - 64 мкмоль/л, ПТИ 63%.
Пример 2. Больной К., 58 лет, карта №16853. 19.11.09 г. Жалобы: на общую слабость, тяжесть в правом подреберье, отеки. Из анамнеза: В 2003 г. впервые стал отмечать шелушение кожных покровов. Не обследовался, не лечился. С сентября по декабрь 2003 г. отметил похудание на 15 кг. Далее постепенно нарастала слабость, похудание, боли в эпигастральной области, не связанные с приемом пищи, и в марте 2004 г. по скорой медицинской помощи был госпитализирован в больницу Петра Великого (24/4 павильон - отделение терапии). При обследовании: HBsAg - положительный, АнтиHCV - отрицательный. ФГДС - эрозии в желудке, ВРВ - не выявлено. Состояние расценено как хронический вирусный гепатит В. Получал инфузионную и гепатопротективную терапию. Выписан с улучшением. В 2006 г. периодически отмечал боли в правом подреберье, обследовался: по ФГДС ВРВ пищевода, по УЗИ брюшной полости - диффузные изменения печени, v. porte - 13 мм. Маркеры гепатита В:
RNA HBV-DNA(+). При биохимическом обследовании АЛТ - 76 ед./л, ACT - 64 ед./л, общий билирубин - 26 ед./л. Состояние расценено как хронический вирусный гепатит В, цирротическая стадия (ВРВ пищевода, гиперспленизм), RNA HBV-DNA(+), получал в течение 6 месяцев комбинированную противовирусную терапию (IFN-A) с достижением вирусологической ремиссии и курсами гепатопротокторов (гептрал, фосфоглив).
В августе 2009 г. стал отмечать увеличение в размерах живота, отеки ног.
Принимал триампур, фуросемид с незначительным эффектом. Маркеры гепатита В: RNA HBV-DNA(+), наблюдался у инфекциониста, принимал - араклюд по 0,5 г, циклоферон 2 раза в неделю по схеме, гепатопротекторы, диуретики, дюфалак. Работал, инвалидность - 3 группа.
В течение последнего месяца постепенно нарастала общая слабость, вялость, увеличился в объеме живот, в связи с чем был госпитализирован на терапевтическое отделение.
Объективно: на момент осмотра - в сознании, ориентирован во времени и пространстве, на вопросы отвечает правильно, замедленно, характер почерка изменен.
Кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, чистые.
Пульс 65 ударов в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление - 105/70 мм рт.ст.
При аускультации сердца - тоны приглушены, ритмичные. При исследовании легких патологических изменений не выявлено. Живот правильной формы, активно участвует в актах дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет асцита. Печень  +7 см от края реберной дуги. Селезенка +1 см от края реберной дуги.
Поколачивание по пояснице - безболезненное.
Клинико-лабораторные анализы при обращении больного К.:
12
9
Уровень гемоглобина - 117 г/л, эритроцитов - 3,27×10/л, лейкоцитов - 4,4×10%, СОЭ - 51 мм/ч, тромбоцитов - 72×10/л, АЛТ - 90 ед./л, ACT - 116 ед./л, щелочная фосфатаза - 202 ед./л, ГГТП - 154 ед./л, общий билирубин - 53 ед./л, общий белок - 67 г/л, альбумин - 27 г/л, креатинин - 83 мкмоль/л, ПТИ 65%.
ФГДС: ВРВ пищевода 3 степени. Хронический гастродуоденит, вне обострения. На момент осмотра признаков кровотечения не выявлено. УЗИ брюшной полости: гепатоспленомегалия, v. porte 15 мм, асцит.
Маркеры гепатитов:
HBsAg - положительный,
АнтиHCV - отрицательный,
RW - отрицательные,
Тест связи чисел (ТСЧ) - 50 с,
Тест Линии (ТЛ) - 69 с.
ТЛ
Количество ошибок при выполнении ТЛ (КО) - 8.
По психометрическому тестированию определяется печеночная энцефалопатия 1 степени клинически выраженной стадии. Консультация невролога: Неврологический анамнез не отягощен.
В неврологическом статусе - сознание ясное, ориентировка всех видов сохранена, речь нормальная по темпу, в беседе не инициативен, на вопросы отвечает правильно, медленно, нехотя. Элементы эмоциональной лабильности. Характер почерка изменен. Поля зрения не изменены, легкая анизокория (зрачки S=D), фотореакции - живые, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма - нет, мимическая мускулатура симметрична, бульбарных расстройств - нет, чувствительных расстройств на лице - не предъявляет. Точки выхода тройничного нерва - безболезненные. Нарушений обоняния, слуха - не выявлено. Симптомов орального автоматизма - нет. Силовых парезов в конечностях, патологических стопных знаков - не выявлено. Глубокие рефлексы D=S, средней живости, поверхностные брюшные рефлексы сохранены, D=S. Предъявляет гиперестезию с гиперпатическим оттенком по типу «носков» от уровня лодыжек. Вибрационная чувствительность на пальцах ног и рук не снижена. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга - устойчив. Менингиальных симптомов - нет.
Заключение: на момент осмотра данных за острую неврологическую патологию нет. Имеет место энцефалопатия 1 степени клинически выраженной стадии, более вероятно печеночного генеза.
При ЭЭГ: Данных за патологическую активность не получено, α-ритм регулярный, распределен правильно, симметричный, веретенообразный, не искажен, без вспышек гиперсинхронизации с частотой 9-11 колебаний в 1 с, амплитудой до 75 мкВ, индексом 83%.
Одиночная вспышка света: депрессия α-ритма четкая, одномоментная во всех отведениях, восстановление α-ритма в пределах нормы. Угашение ориентировочной реакции в пределах нормы.
Ритмическая фотостимуляция: диапазон усвоения ритма 8-24 Гц. Усвоение ритма не выше фоновой активности, длительное, симметричное.
Триггерная фотостимуляция: не вызывает появления патологической активности.
Заключение: Патологических отклонений не выявлено.
Заключение: На основании жалоб, осмотра и клинико-лабораторных данных у больного К. диагностировано:
Хронический вирусный гепатит В, цирротическая стадия по Child Pugh С.
Синдром портальной гипертензии (ВРВ пищевода 3 степень, гиперспленизм). Асцитический синдром.
Хронический гастродуоденит, вне обострения.
Хронический панкреатит, вне обострения.
Осложнение: Печеночно-клеточная недостаточность, класс С, печеночная энцефалопатия 1 степени клинически выраженной стадии.
Учитывая наличие асцитического синдрома, тромбоцитопении, высокого риска развития кровотечения у пациента К., для дальнейшего трудового прогноза (больной К. имел открытый больничный лист), а также назначения дорогостоящей терапии необходимо было определить прогноз течения заболевания (возможность летального исхода) на ближайшие 6 месяцев.
Прогноз летального исхода в течение 6 месяцев больного К. по способу-прототипу (по показателям ACT - 116 ед./л, креатинин - 83 мкмоль/л), составил 30,7%, то есть прогноз благоприятный, что позволяло надеяться на выживание больного в ближайший период - 6 месяцев.
При использовании многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм с помощью ПАК "Омега-С" получены следующие данные:
Индекс А - 9%, Индекс В1 - 10%, Индекс С1 - 2%, Индекс Д1 - 1%.
По заявляемой формуле:
исход
У=-2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1
исход
У=-2,217+0,031*9+0,064*10+0,012*2+0,025*1=-1,25
Полученный коэффициент -1,25 свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
В дальнейшем больному проводилась патогенетическая паллиативная терапия. В декабре 2009 г. выполнено лигирование вен пищевода. В феврале 2010 г. у пациента К. развилась печеночная кома и пациент К. скончался.
Пример 3. Больная Ш., 53 лет, карта №18897. 26.11.09 г.
Жалобы: на общую слабость, сонливость, тяжесть в правом подреберье, отеки.
Из анамнеза: известно, в течение 15 лет злоупотребление алкоголем - около 500 мл в сутки, с апреля 2005 г. появилась желтушность кожи, потемнение мочи, снижение аппетита. Лечилась амбулаторно - из мед. карты - HBsAg отрицательный, АнтиHCV - отрицательный, УЗИ брюшной полости - гепатоспленомегалия; ACT - 196 ед./л, АЛТ - 76 ед./л, ЩФ - 231 ед./л, ГГТП - 298 ед./л, принимала курсами гепатопротекторы - гептрал, эссенциале форте Н, карсил. В 2008 г. в Александровской больнице выявлено варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода 2 степень, асцит, проходила курс лечения гепатопротекторами, мочегонной и дезинтоксикационной терапии. Состояние расценено: хронический токсический гепатит (ASH), цирротическая стадия, портальная гипертензия (гиперспленизм, ВРВ пищевода 2 степени). После выписки принимала периодически гепатопротекторы (карсил, хофитол, здравушка). Продолжала злоупотреблять алкоголем - 200-300 мл в неделю. В 2009 г. при амбулаторном обследовании: ЭКГ: ЧСС 65 синусовый, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, маркеры гепатитов - В и С (HBsAg, АнтиНCV) - отрицательные. В течение последних 2-3 недель стала отмечать тремор верхних конечностей, слабость, снижение аппетита, сонливость в дневные часы.
Объективно: на момент осмотра - в сознании, ориентирована во времени и пространстве, на вопросы отвечает правильно, замедленно, характер почерка изменен.
Кожные покровы и видимые слизистые желтушной окраски, чистые. Пульс 68 ударов в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление - 100/65 мм рт.ст. При аускультации сердца - тоны приглушены, ритмичные. При исследовании легких патологических изменений не выявлено. Живот правильной формы, активно участвует в актах дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет асцита. Печень +7 см от края реберной дуги. Селезенка +1 см от края реберной дуги. Поколачивание по пояснице - безболезненное.
Клинико-лабораторные анализы при обращении больной Ш.:
12
9
9
Уровень гемоглобина - 123 г/л, эритроцитов - 3,21×10/л, лейкоцитов - 14,2×10/л, СОЭ - 48 мм/ч, тромбоцитов - 130×10/л, АЛТ - 44 ед./л, ACT - 48 ед./л, щелочная фосфатаза - 200 ед./л, ГГТП - 94 ед./л, общий билирубин - 224 ед./л, общий белок - 69 г/л, альбумин - 24 г/л, креатинин - 45 мкмоль/л, ПТИ 45%.
ФГДС: ВРВ пищевода 3 степени. Хронический гастродуоденит, вне обострения. На момент осмотра признаков кровотечения не выявлено. УЗИ брюшной полости: гепатоспленомегалия, v. porte 16 мм, асцит.
Маркеры гепатитов:
HBsAg - отрицательный,
АнтиHCV - отрицательный,
RW - отрицательные,
Тест связи чисел (ТСЧ) - 54 с,
Тест Линии (ТЛ) - 89 с.
ТЛ
Количество ошибок при выполнении ТЛ (КО) - 9
По психометрическому тестированию определяется печеночная энцефалопатия 1 степени клинически выраженной стадии.
Консультация невролога: Неврологический анамнез не отягощен.
В неврологическом статусе - сознание ясное, ориентировка всех видов сохранена, речь замедленна по темпу, в беседе не инициативна, на вопросы отвечает правильно, медленно, односложно, нехотя. Элементы эмоциональной лабильности. Характер почерка изменен. Поля зрения не изменены, анизокория (зрачки S<D), фотореакции - живые, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма - нет, мимическая мускулатура симметрична, бульбарных расстройств - нет, чувствительных расстройств на лице - не предъявляет.Точки выхода тройничного нерва - безболезненные. Нарушений обоняния, слуха - не выявлено. Симптомов орального автоматизма - нет. Силовых парезов в конечностях, патологических стопных знаков - не выявлено. Глубокие рефлексы D=S, средней живости, поверхностные брюшные рефлексы сохранены, D=S. Предъявляет гиперестезию с гиперпатическим оттенком по типу «носков» от уровня лодыжек. Вибрационная чувствительность на пальцах ног и рук не снижена. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга - устойчива. Менингиальных симптомов - нет.
Заключение: на момент осмотра данных за острую неврологическую патологию нет. Имеет место энцефалопатия 1 степени клинически выраженной стадии, более вероятно печеночного генеза.
При ЭЭГ: Данных за патологическую активность не получено, α-ритм нерегулярный, с деформированием, симметричный, веретенообразный, без вспышек гиперсинхронизации с частотой 7-8 колебаний в 1 с, амплитудой до 75 мкВ, индексом 80%.
Одиночная вспышка света: депрессия α-ритма четкая, одномоментная во всех отведениях, восстановление α-ритма в пределах нормы. Угашение ориентировочной реакции в пределах нормы. Ритмическая фотостимуляция: диапазон усвоения ритма 8-24 Гц. Усвоение ритма не выше фоновой активности, длительное, симметричное.
Триггерная фотостимуляция: не вызывает появления патологической активности.
Заключение: Патологических отклонений не выявлено, отмечается деформированием α-ритма с частотой 7-8 колебаний в 1 с.
Заключение: На основании жалоб, осмотра и клинико-лабораторных данных у больной Ш. имеет место хронический токсический гепатит (ASH), цирротическая стадия Child Pugh С.
Портальная гипертензия (гиперспленизм, ВРВ пищевода 3 степени).
Отечно-асцитический синдром.
Хронический гастродуоденит, вне обострения.
Хронический панкреатит, вне обострения.
Осложнение: печеночно-клеточная недостаточность, класс С, печеночная энцефалопатия I степени клинически выраженной стадии.
Учитывая наличие асцитического синдрома, тромбоцитопении, высокого риска развития кровотечения у пациентки Ш., для назначения дорогостоящей терапии необходимо было определить прогноз течения заболевания (возможность летального исхода) на ближайшие 6 месяцев.
Прогноз летального исхода в течение 6 месяцев больной Ш, по способу-прототипу (по показателям ACT - 48 ед./л, креатинин - 45 мкмоль/л), составил 11,5%, то есть прогноз благоприятный, что позволяло надеяться на выживание больной в ближайший период - 6 месяцев.
При использовании многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм с помощью ПАК "Омега-С" получены следующие данные:
Индекс А - 5%, Индекс В1 - 15%, Индекс С1 - 1%, Индекс Д1 - 1%. По заявляемой формуле:
исход
У=- 2,217+0,031*А+0,064*В1+0,012*С1+0,025*Д1
исход
У=- 2,217+0,031*5+0,064*15+0,012*1+0,025*1=-1,06
Полученный коэффициент -1,06 свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
В дальнейшем больной проводилась патогенетическая паллиативная терапия. В феврале 2010 г. у пациентки Ш. развилась печеночная кома и пациентка Ш. скончалась.
Точность прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии по заявляемому способу составляет 93,2%. Из 44 больных ЦП у 41 больного прогноз был подтвержден - у 30 больных прогноз был благоприятный, у 11 - неблагоприятный. Ошибка - 3 человека (6,8%), то есть благоприятный прогноз не оправдался.
По способу-прототипу точность прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии составляет 84,1%. Из 44 больных ЦП у 37 больного прогноз был подтвержден - у 29 больных прогноз был благоприятный, у 8 - неблагоприятный. Ошибка - 7 человек (15,9%), то есть неблагоприятный прогноз у 1 человека не подтвердился, а благоприятный прогноз не оправдался у 6 человек.
Таким образом, заявляемый способ диагностики прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии повышает точность диагностики на 9,1% по сравнению со способом, выбранным нами в качестве прототипа.
Таблица 1
Клинические показатели крови больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии
Показатели
Выжил, N=30
Умер, N=14
Р
Нb, г/л
116,0±2,47
94,4±4,10
<0,05
Еr,×10<sup>12</sup>/л
3,40±0,10
2,8±0,13
<0,01
Тr,×10<sup>9</sup>/л
127,2±12,50
83,4±11,48
<0,05
L,×10<sup>9</sup>/л
4,7±0,48
8,3±0,89
<0,01
СОЭ, мм/ч
28,3±3,12
47,3±4,15
<0,01
Таблица 2
Биохимические показатели крови больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии
Показатели
Выжил, N=30
Умер, N=14
Р
Общий белок, г/л
70,4±1,71
70,0±1,42
>0,05
Альбумины, г/л
26,8±1,31
25,4±1,23
>0,05
ACT, ед./л
91,3±14,51
194,8±16,12
<0,005
АЛТ, ед./л
73,5±14,55
125,0±11,91
<0,05
Билирубин общ., мкмоль/л
35,7±3,74
89,4±4,56
<0,05
ЩФ, ед./л
204,8±13,56
221,5±10,90
>0,05
ГГТП, ед./л
67,2±10,10
169,7±9,41
<0,001
Креатинин, мкмоль/л
62,0±2,75
105,2±5,49
<0,0005
ПТИ, %
68,4±2,11
53,1±2,41
<0,05
Таблица 3
Ритмокардиографические параметры пациентов циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии
индексы
Выжил, N=30
Умер, N=14
Р
А
38,9±3,60
7,9±1,71
<0,00001
В1
22,0±1,76
5,2±1,52
<0,00001
С1
13,2±1,90
0,8±0,21
<0,0001
Д1
8,6±2,47
0,5±0,20
<0,05
Таблица 4
Связь информационных индексов с показателями лабораторных методов обследования пациентов циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии
Параметры
ИНДЕКС
А
В1
С1
Д1
ACT
-0,34*
-0,36*
-0,32*
-0,20*
ГГТП
-0,38*
-0,46**
креатинин
-0,35*
-0,45**
эритроциты
0,41*
СОЭ
-0,38*
*-р<0,05**-р<0,01
Таблица 5
Тест равенства групповых средних значений уравнения летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии
индексы
Лямбда Уилкса
F
р
А
0,563
32,555
<0,00001
В1
0,537
36,203
<0,00001
С1
0,686
19,193
<0,00001
Д1
0,894
4,997
<0,05
Источники информации
1. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. // Br J Surg 1973, - 60. - P.646-9.
2. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. // Semin Liver Dis. 2008, - 28(1), - P.110-22.
3. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M., Terreni N., Patch D., Burroughs A.K. Systematic Review: The Model for End-Stage Liver Disease - Should it Replace Child-Pugh's Classification for Assessing Prognosis in Cirrhosis? // Aliment Pharmacol Ther - 2005. - 22(11), - P.1079-89.
4. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. // Hepatology - 2001, - 33, - P.464-70.
5. Salerno F., Merii M., Cazzaniga M. et al. MELD score is better than Child-Pugh score in predicting 3-month survival of patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. // J Hepatology - 2002, - 36, - P.494-500.
6. Бибикова Л.А. Ярилов С. В. Системная медицина. Путь от проблем к решению // СПб: НИИХ СПб университета - 2000. - С.154.
7. Козлов В.К. и соавт. Системная медицина: идеологический базис, методология, технологии // В. Новгород. - 2007. - С.198.
8. Вейн A.M. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение // M.: Медицинское информационное агентство. - 1998. - С.752.
9. Степура О.Б. Остроумова О.Д. Оценка автономной регуляции сердечного ритма методом вариабельности интервалов RR (по материалам XVII и XVIII Конгрессов Европейского общества кардиологов) // Клин. медицина. - 1997. - №4 - С.57-59.
10. Мехтиева О.А. Успенский Ю.П. и др. Ритмокардиография в диагностике нарушений ритма и проводимости сердца у больных хроническими заболеваниями печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - №5. - С.199.