Что общего у нейронов с яичницей

Можно ли победить старость? А научиться распознавать рак в тот момент, когда опухоль только зарождается? Возвращается ли большая наука в Россию? Обо всем этом рассказывает Евгений Нудлер, профессор медицинской школы Нью-Йоркского университета, исследователь медицинской школы Говарда Хьюза, много лет сотрудничающий и с российскими научными центрами, в том числе с Институтом молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН (ИМБ РАН).

Золотистый стафилококк

Фото: NIAID / ТАСС

— Евгений, вы занимаетесь нейродегенеративными заболеваниями, в частности, болезнью Альцгеймера, у вас есть уникальные разработки в этой области. Почему именно такое направление деятельности вы выбрали?

— На самом деле это одно из многих наших направлений. Мы достаточно необычная группа ученых с точки зрения широты наших интересов. Не все, что мы делаем, напрямую связано с медициной. Упор все же делается на фундаментальную науку. Но такая фундаментальная наука рано или поздно приводит к прикладным вещам.

Например, в журнале Nature Communication вышла наша статья о механизмах старения. В ней, в частности, мы показали, что общепринятое представление, что антиоксиданты очень полезны, неверно.

Червячки и свободные радикалы

— Я и раньше слышала такую точку зрения, но она звучала как предположение. Как вы это доказали?

— Самая распространенная на сегодня модель старения основана на так называемой свободно-радикальной теории. Принято считать, что процесс старения связан с выработкой свободных радикалов, которые все портят.

Это не совсем так, а скорее всего, совсем не так. На самом деле окислительный стресс, возникающий при выработке этих свободных радикалов, нам полезен. Без него организм стареет быстрее. Выясняется, что эти свободные радикалы обеспечивают важнейший регуляторный механизм в работе генов. Если пытаться их убрать, «выключить», что пытаются делать многие люди и даже врачи, советующие постоянно употреблять антиоксиданты в качестве пищевой добавки, ничего хорошего не будет. На модельных организмах мы показали, что их употребление не просто бесполезно, но может быть и вредно.

— На ком проводились эксперименты?

— Не на людях и даже не на мышах — это слишком сложно, дорого и долго. Мы используем маленьких червячков — нематод Caenorhabditis elegans, которые живут всего лишь пару недель, но их биохимия не слишком отличается от нашей, поэтому на них очень удобно изучать старение.

Мы задались вопросом: а что будет, если здоровым червякам постоянно давать антиоксиданты? Оказалось, что они — на удивление — живут гораздо короче. Мы выяснили, почему это происходит. В частности, антиоксиданты снижают активность целого ряда генов, которые сопряжены с удлинением жизни.

— Значит, антиоксиданты употреблять нельзя?

— Здоровым людям лучше этого не делать. Существуют заболевания, при которых они могут применяться. Например, интоксикация организма, передозировка лекарственными препаратами, такими как парацетамол, особенно в сочетании с алкоголем. Большие дозы такого «коктейля» резко сажают печень. От этого можно умереть. В таком случае антиоксиданты показаны — они могут вас спасти.

— Ну хорошо, антиоксиданты для продления жизни не годятся. А что тогда?

— Самый универсальный и доступный способ продления жизни — занятия спортом. Все знают, что это так, но мало кто понимает, почему это так. Между тем одна из основных причин — именно окислительный стресс. Во время занятий спортом интенсивность дыхания клетки возрастает, в митохондриях, где происходит сжигание органических веществ и выработка энергии, образуются свободные радикалы, что вызывает гормезис — процесс запуска защитных систем в ответ на умеренные дозы стрессоров.

Получается, что необходимо что-то немного повредить, чтобы запустить эти системы. Если ничего не делать, повреждения всё равно будут происходить, но они будут ниже порогового уровня, и отвечающие на стресс защитные системы не будут активированы.

Например, ДНК все время повреждается, что приводит к мутациям, но существуют системы починки ДНК. То же самое с белками. Эти системы починки, наши внутренние ремонтники, должны быть всегда заняты делом, но за это им надо платить, эти системы очень энергозатратные. Это сейчас мы можем не думать о добыче и не убегать от врага, а пойти в «Макдональдс» и наесться до отвала. Сотни тысяч лет, пока мы существуем как Homo sapiens, а до этого миллионы лет — как приматы, такого не было. Ресурсов всегда не хватало. И эволюция позаботилась, чтобы сохранять ресурсы и включать системы починки только во время стресса, именно когда это необходимо. Поэтому накопление фоновых повреждений проходит незамеченным.

В эволюционном плане мы не изменились. Изменилось только то, что мы теперь не так ограничены ресурсами и можем себе позволить все время платить за включение защитных систем. Занятия спортом, вызывающие клеточный стресс, важны именно тем, что включают системы починки. В результате работы всех этих систем у вас повреждений в клетках меньше, чем если бы они не включались.

— Вы сказали об умеренных стрессовых нагрузках. Означает ли это, что здесь важна мера, и каждый день с утра до вечера заниматься спортом не нужно?

— Да, важны интенсивные, но не чаще двух-трех раз в неделю, занятия спортом. Профессиональный спорт с регулярными высокими нагрузками тоже не полезен.

Бактерии и сероводород

Евгений Нудлер, профессор факультета биохимии и молекулярной фармакологии Медицинской Школы Университета Нью-Йорка

Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ

— Очень часто мы слышим советы врачей, что нам надо бороться со стрессом, избегать его. А вы наоборот говорите о пользе стресса. Наверное, есть полезные и вредные стрессы? Как их различить?

— Стресс — понятие очень общее. Если мы говорим конкретно об окислительном стрессе, то это биохимический термин. Нервный стресс, приводящий к срывам и депрессиям,— это совсем другое, и ставить их в один ряд нельзя.

— Окислительный стресс — единственный такого рода феномен?

— Другой стресс, сопряженный с ним,— это стресс ограничения по калориям. Голодание — чуть ли не единственный универсальный случай, когда организмы живут дольше. Включаются те же самые защитные системы, о которых я уже говорил. Когда ресурсы ограничены, организм решает: лучше не тратить ресурсы на размножение, а тратить их на починку, чтобы дожить до того момента, когда ресурсы будут доступны, и тогда можно будет размножаться. Пока их нет, нужно беречь силы и чинить организм.

Конечно, и тут важна мера. Если голодать слишком долго, мы умрем. Но голодать периодически полезно. Но надо помнить, что далеко не все могут и хотят это делать. Поэтому мы сейчас думаем, как заменить голодание фармацевтически, разрабатываем вещества, которые имитируют процесс голодания. У нас здесь имеются идеи — например, использовать те же бактерии как инструмент. Сейчас все больше внимания уделяется роли бактериальной микрофлоры в регуляции нашего собственного метаболизма, и мы пытаемся создать бактериальный пробиотик, который был бы способен вводить наш организм в состояние калорийной диеты, даже несмотря на калорийную пищу.

Результаты совершенно другого проекта мы в июне описали в Science — как можно решить проблему бактерий, устойчивых к антибиотикам. Сейчас все думают про ковид и вакцины, но ведь с вирусами проще бороться именно потому, что есть вакцины. Против вирусов вакцины, как правило, эффективны. Против бактерий чаще неэффективны.

Слава Богу, есть антибиотики, иначе мы бы жили в среднем гораздо меньше. Но сейчас сложилась такая ситуация, когда практически ко всем антибиотикам имеются устойчивые бактерии.

— Что с этим делать?

— Конечно, все время разрабатываются новые антибиотики, но в этой гонке все время выигрывают бактерии. Причин тут много, в частности, экономических, потому что разрабатывать новый антибиотик дорого, но даже если его довести до клиники, уже через пару лет к нему возникает устойчивость. Да и в клинике их могут не разрешить использовать, чтобы избежать устойчивости и хранить на крайний случай. В результате большим фармкомпаниям и биотехкомпаниям стало невыгодно разрабатывать новые антибиотики. Ситуация тупиковая.

Мы решили сосредоточить усилия не на создании новых антибиотиков, а на создании принципиально новых подходов, а именно на подавлении систем защиты от антибиотиков, которые бактерии активно используют, тем самым делая их чувствительными к уже существующим лекарствам, которые отлично себя зарекомендовали. Мы открыли одну из таких защитных систем.

В ответ на стресс, в том числе антибиотический, многие виды бактерий производят газ сероводород, который раньше никто всерьез не воспринимал. Всегда считалось, что это токсичный побочный продукт метаболизма серы. Но мы выяснили, что производство сероводорода — это ключевая защитная система.

Для исследований мы взяли два очень важных патогена — золотистый стафилококк и синегнойную палочку — один грамположительный, другой грамотрицательный. Они особенно распространены в больницах, где становятся устойчивыми ко всем антибиотикам, и это реальная угроза здравоохранению.

Мы нашли ферменты, ответственные за синтез сероводорода. Они используют аминокислоту цистеин в качестве субстрата. Если этот механизм выключить у бактерий, они становятся гораздо более чувствительными к антибиотикам. А самое главное — мы нашли низкомолекулярные вещества, которые способны подавлять активность этих ферментов в бактериях. Комбинация этих веществ с антибиотиками дает очень хороший результат. Антибиотики становятся в разы эффективнее — мы это показали как в пробирке, так и на животных. Безусловно, это очень перспективное направление, и мы ожидаем, что очень скоро оно найдет практическое применение.

— Знаю, что ваши разработки на основе сероводорода используются при лечении сепсиса, который чрезвычайно распространен в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Так ли это?

— Спасти пациента на стадии сепсиса очень сложно. Задача врачей — предотвратить сепсис, а если этого сделать не удалось, практически никаких лекарств от него не существует. Такие пациенты могут погибать, даже если им была сделана успешная операция и никаких других осложнений не предвиделось. Антибиотики в этом случае давать поздно — их обычно дают превентивно, чтобы предотвратить сепсис, что и делают в отделениях реанимации.

Но проблема как раз в том, что если бактерия устойчива к антибиотику, результат может быть тот же самый — сепсис. Получается замкнутый круг.

Значит, надо искать какие-то методы, которые заставили бы антибиотики работать. И здесь тоже возможно применение усилителей действия антибиотиков, над которыми мы и работаем в сотрудничестве с ИМБ РАН и АНО ВО «Университет "Сириус"». Это позволяет не только сделать антибиотики более эффективными, но и снизить дозу.

Почему, скажем, не все могут до конца вылечиться от туберкулеза? Микобактерия чрезвычайно устойчива к антибиотикам, требуются большие дозы и длительный курс лечения. Мы знаем, что антибиотики небезобидны, они часто дают побочные эффекты, особенно при длительном приеме, поэтому если возможно снизить дозу и сократить курс, при этом повышая эффективность, то так гораздо больше людей будут вылечиваться.

Шапероны и починка белка

— Давайте вернемся к разговору о старении и вашим разработкам, связанным с возрастными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, старческая деменция. Здесь тоже поможет сероводород?

— Возможно. Так называемыми нейродегенеративными заболеваниями мы тоже занимаемся в сотрудничестве с российскими коллегами. Нам интересно, как работает система починки белков. Все эти болезни на самом деле имеют общую этиологию — это неправильное сворачивание белков, когда они начинают агрегировать, агрегаты становятся токсичными и убивают нейрон.

В нейронах и вокруг них в результате этого процесса происходит нечто похожее на яичницу. Почему белок сначала был жидким и прозрачным, а в процессе жарки стал белым и твердым? Это тот самый случай, когда белок агрегирует, разворачивается при нагревании, становится липким и нерастворимым. Получается яичница. Обратно ее превратить в исходное состояние уже нельзя.

— Иначе говоря, с возрастом наши нейроны превращаются в яичницу?

— Ну, в каком-то смысле да. Эти белковые агрегаты убивают наши клетки, но особенно это губительно для нейронов, поскольку нейроны — наиболее долгоживущие клетки, они практически не заменяются с возрастом. Нейроны уникальны по многим параметрам. За свою уникальность они расплачиваются тем, что система починки белков у них плохо работает.

— Почему так?

— Эволюционно не было необходимости держать эту систему постоянно в активном состоянии, так как не стояло задачи жить долго. А сейчас в связи с тем, что мы живем все дольше, эти болезни появляются все чаще. Процесс, когда белки начинают разворачиваться и слипаться, вызывает защитный ответ клетки, так называемый ответ теплового шока. Его можно спровоцировать повышением температуры или любым другим стрессом — в том числе окислительным, который приводит к повреждению белковой структуры. В результате накапливаются специальные белки, так называемые шапероны, которые следят, чтобы остальные белки не денатурировали и не агрегировали. И мы хотим понять, как можно стимулировать эту систему шаперонов в нейронах, где она плохо работает. Если мы научимся манипулировать системой починки белков в нейронах, то мы сможем предотвращать или даже лечить нейродегенеративные заболевания. Сейчас мы заняты разработкой таких веществ на доклиническом уровне.

— А какие-то из ваших разработок дошли до клинических испытаний?

— У нас есть новый подход для диагностики рака, который мы проверяем сейчас на пациентах. Это еще одна история, которая появилась у нас недавно и довольно неожиданно.

Мы разрабатывали чувствительную систему секвенирования ДНК, с помощью которой могли бы мерить частоту мутаций в бактериях. К раку тоже приводят мутации. Вообще раковые клетки отличаются уникальным набором мутаций, и их присутствие в организме в принципе всегда можно определять именно таким образом.

Разрабатывая нашу систему секвенирования, мы задались вопросом, почему бы не попытаться использовать ее для диагностики рака по крови. Это так называемая жидкая биопсия, о которой сейчас много говорят. Метод очень многообещающий, но пока малоэффективный, потому что не хватает чувствительности. Нужно определить, например, одну мутантную молекулу ДНК на миллион других, где этой мутации нет. Даже если опухоль еще не видна ни при каких диагностических методах, но она существует, какое-то количество раковой ДНК выходит в кровь. Выходит крайне мало, и тут нужен очень чувствительный метод.

— Ваш метод как раз такой?

— Да, и мы надеемся, что уже близки к клинике, поскольку испытали это на реальных пробах крови пациентов, больных раком. Например, у них был диагностирован рак легких на начальной стадии. У них вырезали опухоль. Выяснили последовательность ДНК, увидели мутации. А нам предоставили их пробы крови, и мы нашим методом определили эти же мутации и таким образом независимо подтвердили диагноз рака по крови.

Все это открывает очень широкие возможности — например, мониторинга, подтверждения или снятия диагноза, а также можно в динамике следить, правильно ли подобрано лечение, работает ли химиотерапия и так далее. Если все получится, это может быть серьезным прорывом в диагностике и лечении онкологии.

Положительная динамика

— Что вам в научном плане дает сотрудничество с российскими организациями?

— Для меня это дополнительные возможности. Вообще в науке очень важна коллаборация с другими учеными. Сейчас практически невозможно делать науку в изоляции. Мне всегда было комфортно общаться с российскими учеными, поскольку я сам из России. У меня осталось много контактов, друзей, общих интересов. Считаю, что все это выросло в очень продуктивное сотрудничество.

— Как вы оцениваете перспективы России в науке?

— Мое мнение все больше меняется в положительную сторону. Вскоре после распада Союза был период, когда российская наука, по крайней мере биология, фактически перестала существовать.

— Поэтому вы, видимо, и уехали в свое время?

— У меня не было выбора. Если я хотел оставаться в науке, надо было уезжать. Либо оставаться и переходить в коммерческие структуры, как сделали многие мои друзья. Но мне хотелось заниматься наукой. Поэтому я никогда о своем решении не жалел.

— А сейчас, значит, ситуация изменилась?

— Да, изменилась. Конечно, в связи с отъездом в 1990-е многих талантливых ученых образовался пробел, который долгое время заполнить было нечем. Вторая проблема — не было денег, чтобы заниматься наукой. А это дорого, особенно молекулярная и клеточная биология. Возможности заниматься этим не было, ученые выживали кто как мог. Поэтому произошло отставание, но сейчас я вижу положительную динамику.