Молекулярные механизмы инициации и развития нейровоспаления в модели посттравматического стрессового расстройства

DOI: 10.23868/201808019

молекулярные механизмы инициации и развития нейровоспаления в модели посттравматического стрессового расстройства

О.П. Тучина, М.В. Сидорова, А.В. Туркин, Д.А. Швайко, И.Г. Шалагинова, И.А. Ваколюк

Институт Живых Систем Балтийского Федерального Университета им. И. Канта, Калининград, Россия

molecular mechanisms of neuroinflammation initiation and development in a model of post-traumatic stress disorder

O.P. Tuchina, M.V. Sidorova, A.V. Türkin, D.A. Shvaiko, I.G. Shalaginova, I.A. Vakolyuk

School of Life Sciences, Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad, Russia

e-mail: otuchina@kantiana.ru

Нейровоспаление как морфофункциональное изменение нервной ткани может возникать под воздействием различного рода стрессовых факторов. Развитие нейровоспаления на фоне посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) связано с изменением морфологии нейронов и клеток глии, а также активацией микроглиальных клеток, однако конкретные молекулярные механизмы этих изменений до сих пор неизвестны. В данном обзоре рассматриваются связи между эндокринной, иммунной и лимбической системами при стрессе, их вклад в формирование ПТСР, роль гематоэнцефалического барьера, а также современные методические подходы к исследованию нейровоспаления.

ключевые слова: стресс, цитокины, астроциты, микроглия, нейро-иммунные взаимодействия.

хронический стресс и феномен нейровоспаления

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — тяжелая психическая патология, механизмы развития которой все еще остаются неясны. По МКБ-10, эта психопатология относится к группе реакций на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43) [1]. ПТСР возникает как отсроченный или затянувшийся ответ на стрессовое событие (краткое или продолжительное) исключительно угрожающего или катастрофического характера. При ПТСР группа характерных симптомов, среди которых отмечают высокий уровень тревожности, сохраняется на протяжении более месяца после психологической травмы. Тревога как психическое состояние характеризуется ожиданием потенциальной угрозы, в отличие от страха, который является эмоциональной реакцией на непосредственное воздействие конкретного угрожающего раздражителя [2]. Тревога эволюционно консервативна и, будучи частью универсального механизма адаптации к неблагоприятным условиям, сопровождается как поведенческими, так и физиологическими реакциями, включая избегание, чрезмерную бдительность, возбуждение и сопутствующие вегетативные проявления [3].

Имеется множество доказательств тому, что центральные механизмы, лежащие в основе страха и тревожных состояний, у людей и животных похожи [2], в связи с чем открываются широкие перспективы для исследований патофизиологии тревожных расстройств на модельных объектах. Из всего многообразия поведенческих моделей ПТСР на грызунах две считаются наиболее валидными: модель повторного социального поражения (Repeated Social Defeat, RSD) и модель стресса, вызванного хищником (Predator Stress Model), где животное в течение определенного времени находится в непосредственной близости с кошкой, либо ему предъявляется запах хищника. На данных моделях показаны изменения, происходящие на клеточном уровне, а также изменения в поведении у грызунов, схожие с характеристиками ПТСР у человека [4]. При моделировании

Neuroinflammation causes morphological and functional changes in the nervous tissue and it can be triggered by different kind of stressors. Progress of neuroinflammation as a result of post-traumatic stress disorder (PTSD) is associated with morphological changes in neurons and glial cells, as well as activation of microglia, however the exact molecular mechanisms of these changes are still unknown. In this review we discuss the connections between endocrine, immune and limbic systems during stress, the contributions of each system, the role of blood-brain barrier, as well as current methods and approaches in studying neuroinflammation.

Keywords: stress, cytokines, astrocytes, microglia, neuro-immune interactions.

хронического стресса, когда мышь помещают в клетку с агрессивным сородичем на 6 ночей (RSD), обнаружено увеличение уровня моноцитов в крови, активация микроглиальных клеток в мозге, а также усиление тревожного поведения по истечении 8 дней после последнего стрессового воздействия. Через 24 дня после RSD также наблюдаются симптомы социального избегания и высокие уровни мРНК провоспалительных цитокинов: интерлей-кинов 1 р и 6 (ИЛ-1 р и ИЛ-6) и фактора некроза опухолей (ФНО-а) в микроглиальных клетках [5].

Есть убедительные данные наличия признаков нейровоспаления при ПТСР у человека и у животных на моделях данного расстройства. В большинстве исследований оценивают уровни провоспалительных цитокинов в крови пациентов с ПТСР. Обнаружено, что в крови у пациентов с ПТСР по сравнению с контролем и с лицами, перенесшими травму без развития ПТСР, значимо повышены уровни таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а, а также компонентов системы комплемента (причем уровни последних позитивно коррелируют с тяжестью симптомов ПТСР) [6].

Эти данные говорят о том, что периферическое воспаление присутствует при ПТСР, но не свидетельствуют о его роли в патогенезе заболевания. Тем не менее, более высокие уровни цитокинов, выявленные в плазме крови военных перед их участием в боевых действиях, связаны с повышенным риском развития ПТСР после их возвращения из горячих точек [7]. Кроме того, более высокий уровень глюкокортикоид-зависимой продукции цитокинов и Т-клеточной пролиферации в плазме крови перед военными действиями, связан с повышенной выраженностью симптомов ПТСР у солдат после возвращения из зоны боевых действий [8]. Однако отсутствие убедительных данных о признаках нейровоспаления в мозге пациентов, перенесших ПТСР, не позволяет однозначно ответить на вопрос о том, насколько уровень периферических цитокинов отражает вовлеченность нейроиммун-ных процессов в патогенез ПТСР.

Использование моделей ПТСР на животных дает возможность прояснить данный вопрос. У мышей на 8 день после стрессового воздействия было выявлено увеличение уровня циркулирующих в крови моноцитов и повышение тревожности в поведенческих тестах. На 24 день после стрессового воздействия тревожное поведение и повышенный уровень мРНК провоспали-тельных цитокинов в микроглиальных клетках (ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а) все еще наблюдались, при этом периферические признаки воспаления отсутствовали [5]. Также есть данные о повышенной экспрессии ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а в гиппокампе крыс при моделировании ПТСР, причем данный эффект сохранялся через 2 недели после воздействия стресса [6].

Эксперименты на грызунах показали, что гиппокам-пальные проекции нейронов из основания и СА1 поля в префронтальную кору задействованы в регуляции когнитивных функций и эмоций [7]. В то же время у пациентов, страдающих ПТСР (а также у пациентов с шизофренией и депрессией), обнаружены структурные и функциональные изменения в нейронных связях между гиппокампом и префронтальной корой [8]. Установлено, что в генерации и поддержании патологической тревоги [2, 5], а также патогенезе депрессии [9] участвуют пре-фронтальная кора, гиппокамп, миндалина, голубое пятно и некоторые другие структуры мозга.

Морфологические изменения ткани мозга затрагивают все типы нервных клеток. В последние годы все больше клинических исследований и работ на модельных объектах свидетельствуют о вовлечении глиаль-ных клеток в патофизиологию тревоги. Например, изучение постмортальных образцов человеческого мозга, а также иммуногистохимические и гистологические данные показывают снижение плотности глиальных клеток в специфических областях коры и лимбической системы у пациентов с данными психопатологиями [10]. Морфологические изменения нейронов и глиальных клеток рассматривают как одну из причин снижения объема гиппокампа при тревожных и депрессивных расстройствах. При использовании различных моделей хронического стресса наблюдаются морфологические изменения нейронов в гиппокампе и миндалине у крыс. Хронический иммобилизационный стресс приводит к атрофии дендритов и нарушению ветвления пирамидных нейронов в зоне СА3 гиппокампа. При этом пирамидные и звездчатые нейроны в базолатеральном комплексе миндалины демонстрируют, наоборот, увеличение дендритного ветвления в ответ на иммобилизационный стресс. Хронический стресс непредсказуемости, однако, оказывает незначительное влияние на СА3 пирамидные нейроны гиппокампа и индуцирует атрофию только биполярных нейронов базолатеральной миндалины. Стоит отметить, что различия имеют место и на уровне поведения экспериментальных животных: при хроническом иммобилизационном стрессе у крыс наблюдается тревожное поведение (снижается активность в открытом рукаве лабиринта), в то время как при хроническом стрессе непредсказуемости подобных поведенческих паттернов не выявлено [11]. Эти результаты демонстрируют, что некоторые формы хронического стресса, воздействуя на нервные клетки в миндалине и гиппокампе, могут привести к поведенческим проявлениям повышенной тревожности. Таким образом, индуцированная стрессом нейрональная пластичность указанных структур мозга может рассматриваться как биологическая основа тревожных расстройств, вызванных хроническим стрессом. Исследования с применением магнитно-резонансной томографии, проведенные на людях, также

указывают на существенный вклад морфологических изменений нервной ткани в патофизиологию тревожных расстройств, вызванных стрессом. При изучении связи между изменениями уровня стресса и изменениями плотности серого вещества было показано, что снижение субъективно ощущаемого уровня стресса позитивно коррелирует со снижением плотности серого вещества в правой базолатеральной миндалине. Было также продемонстрировано, что нейропластические изменения связаны с улучшением психологического состояния [12].

Активно изучается также роль микроглиальных клеток как резидентных макрофагов в патофизиологии стресса. Известно, что клетки микроглии способны изменять фенотип (поляризоваться, активироваться) в ответ на определенные воздействия. М.А. Са!с1а с со-авт. (2016) в обзоре о влиянии стресса на микрогли-альную активность в гиппокампе, рассмотрели 11 научных работ, включающих 13 различных протоколов формирования стресса у животных [13]. Во всех 11 исследованиях сообщается о значительном увеличении 1Ьа-1 -иммунореактивности в гиппокампе (1Ьа-1 часто используется как маркер микроглиальных клеток, в том числе реактивных), хотя данные варьировались при использовании различных протоколов.

Несмотря на очевидные изменения морфологии клеток нервной ткани, конкретные молекулярные механизмы этих изменений остаются неизвестными. Эксперименты на животных показывают, что в ответ на психологический стресс, а также при различных психопатологиях в нервной ткани происходят воспалительные процессы, сходные с иммунными реакциями в ответ на повреждение ткани или проникновение инфекционных агентов — нейровоспа-ление. Нейровоспаление может носить как адаптивный, защитный характер (например, в случае острого стресса), так и маладаптивный, приводящий к изменению морфологии клеток, их атрофии и даже гибели (хронический стресс) [14]. Воспалительные процессы в нервной ткани наблюдаются при различных психологических расстройствах, в том числе ПТСР, и сопровождаются повышенной реактивностью иммунной системы в целом и изменением фенотипа микроглиальных клеток — активированием микроглии [15]. Было показано, что тревожным расстройствам сопутствуют нарушения иммунной регуляции и активация воспалительной системы реагирования [16-19]. Иммунная активация у тревожных пациентов выражалась в увеличении количества циркулирующих в крови лимфоцитов и фагоцитов, повышались уровни активированных иммунных клеток, и соответственно, увеличивалась выработка ИЛ-1 р, ИЛ-6 и ФНО-а через активирование макрофагов [17, 20-22]. На экспериментальных моделях у животных продемонстрирована корреляция между числом периферических моноцитов и симптоматикой ПТСР [23]. Замечено, что у крыс с удаленной селезенкой наблюдается меньшее повреждение нервной ткани после стресса [23, 24]. Исследование, проведенное Э.М. Lewitus с соавт. (2008), показало, что Т-лимфоциты проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) после эпизодов стресса [25]. В то же время цитокины и их рецепторы повсеместно распространены в мозге, и их продуцирование происходит не только лейкоцитами, проникающими через ГЭБ, но также и глиальными клетками, эндотели-альными клетками мозга и нейронами [26].

В связи с этим возникает вопрос, возможно ли, что изменения в морфологии клеток мозга, происходящие при хроническом стрессе, обусловлены повышенной реактивностью иммунной системы в целом и проникновением лимфоцитов и (или) провоспалительных цитокинов из крови в нервную ткань?

В ходе развития воспаления провоспалительные цитокины могут получить доступ к центральной нервной системе и взаимодействовать с цитокиновой сетью мозга [27], влияя на баланс между М1 и М2 фенотипами микроглиальных клеток. Цитокины воздействуют на нейромедиаторные системы и, таким образом, на нейросети мозга, в частности, в дорсальной области передней части поясной извилины коры головного мозга, что приводит к значительным изменениям в уровнях тревожности и возбуждения [17, 22, 27]. С другой стороны, провоспалительные цитокины являются одним из факторов снижения пролиферативной активности нервных клеток в гиппокампе, а также активации ги-поталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА) оси [16, 26, 28]. Показано, что у пациентов с нейропсихическими расстройствами, вызванными стрессом, ИЛ-6 может через гипоталамические нейроны стимулировать выход кортикотропина и, как следствие, приводить к выбросу кортизола в кровь надпочечниками. С другой стороны, повышение уровня этого провоспалительного фактора в нервной ткани сопровождается атрофией дендритов и гибелью нейронов в пределах гипоталамуса [18]. ПТСР вызывает изменения не только в нервной ткани отделов лимбической системы, но также сопровождается повышением уровня глюкокортикоидов в плазме [29], что, в свою очередь, приводит к сдвигу в балансе иммунной системы в сторону доминирования ТИ2 лимфоцитов. С другой стороны, проходя через гематоэнцефаличе-ский барьер, глюкокортикоиды получают доступ к нервной ткани. Гиппокамп является одним из регионов мозга с наиболее высокой плотностью глюкокортикоидных рецепторов, что указывает на важную роль этой структуры в регуляции взаимодействия между периферией (висцеральными системами) и центром (головной мозг) при развитии стрессовой реакции [30]. Однако роль глюко-кортикоидных и минералкортикоидных рецепторов гип-покампа в поддержании активности ГГА оси, вероятно, различна. Активация глюкокортикоидных рецепторов гиппокампа приводит к подавлению выброса кортизола в кровь, в то время как минералокортикоидные рецепторы гиппокампа, обладающие высокой афинностью и также связывающие глюкокортикоиды даже в период базальной секреции, видимо, опосредуют поддержание исходного уровня активности ГГА оси [30, 31]. Тот факт, что паравентрикулярные ядра гипоталамуса, непосредственно регулирующие активность адреналового звена, имеют прямые нейрональные проекции как от гиппо-кампа, так и от миндалины и префронтальной коры, свидетельствует о значительном регуляторном эффекте лимбической системы на состояние системы гуморального контроля стресса [29, 32].

Таким образом, сложность связей между эндокринной, иммунной и лимбической системами оставляет открытым вопрос о последовательности процессов в развитии и поддержании ПТСР. Взаимодействие многочисленных гуморальных факторов, таких как цитоки-ны и гормоны, с нервной тканью осуществляется через ГЭБ, поэтому его проницаемость, вероятно, играет существенную роль в развитии нейровоспаления.

Роль состояния гематоэнцефалического барьера в развитии нейровоспаления

Центральная нервная система долгое время считалась «привилегированной в иммунологическом отношении» благодаря наличию ГЭБ, роль которого состоит не только в защите нервной ткани от проникновения токсинов, ксенобиотиков и флуктуаций в составе плазмы, но также в ограничении доступа в нервную ткань

иммунных клеток, цитокинов, что делает невозможным развитие иммунных реакций, подобных тем, которые мы наблюдаем на периферии. Однако как показывают последние данные, ГЭБ представляет собой динамичную структуру, через которую происходит сложное взаимодействие между кровью и нервной тканью, и результатом этого взаимодействия могут быть как дегенеративные (способствующие развитию болезни), так и, вероятно, адаптивные изменения.

ГЭБ состоит из трех основных типов клеток: эндо-телиальных клеток, соединенных плотными и адгезивными контактами, а также перицитов и астроцитарных отростков. Плотные контакты «сшивают» клетки эндотелия между собой, обеспечивая барьерную функцию. При определенных условиях в ГЭБ происходят изменения, которые можно наблюдать на гистологическом уровне (нарушение целостности плотных контактов, изменение морфологии клеток, апоптоз клеток эндотелия) и (или) молекулярном уровне (изменение экспрессии транспортеров без нарушения целостности барьера). В регуляции экспрессии плотных контактов играют роль перициты, микроглиальные клетки, астроциты и нейроны, поэтому проницаемость ГЭБ может существенно изменяться. Повышение проницаемости может произойти вследствие механической травмы мозга [33] или ишемиче-ского инсульта [34], в этом случае происходит нарушение целостности контактов, деградация гликокаликса и дегенеративные изменения в клетках глии. Медиаторы воспаления также влияют на проницаемость, хотя результаты исследований неоднозначны и зависят от экспериментальной модели, типа медиатора, его дозы и времени экспозиции. Известно, что воспаление, возникающее на периферии, изменяет уровень экспрессии плотных контактов: снижение экспрессии окклюдинов и повышение экспрессии белков ZO-1 [35], однако нарушения целостности барьера может и не наблюдаться [36]. При хроническом воспалении происходит снижение экспрессии монокарбоксилатных транспортеров, переносчиков аминокислот, лептина, простагландинов и амилоида, в то время, как экспрессия транспортеров инсулина, ФНО-а и моноаминов увеличивается [37]. Клетки эндотелия экспрессируют рецепторы к ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а и способны активироваться под воздействием этих цитокинов [38]. Возможны три варианта передачи сигнала цитокинами из периферической крови в мозг: 1) посредством активирования рецепторов эндотелия и образования вторичных мессенджеров, таких, как простагландины; 2) через специфические транспортеры цитокинов; 3) при непосредственном проникновении цитокинов через ГЭБ в областях, где его проницаемость повышена в нормальном состоянии (циркумвентрикулярные органы, сосудистое сплете-ление желудочков мозга) [14, 39]. Предполагают, что в случае периферического воспаления проникновение цитокинового сигнала в центральную нервную систему активирует микроглиальные клетки (что сопровождается увеличением уровня экспрессии Iba-1 и изменением морфологии клеток) и способствует de novo синтезу цитокинов в мозге (преимущественно ИЛ-1 и ФНО-а) и развитию нейровоспаления [39, 40]. При этом моноциты крови во время стресса могут проникать через ГЭБ в нервную ткань, где они принимают микроглиальный фенотип. Интересно, что в этом случае наблюдается региональная гетерогенность: путь входа моноцитов в центральную нервную систему влияет на их дальнейшую специализацию и фенотип. Проникновение через оболочки мозга инициирует фенотип по типу М1 микроглии, тогда как вход через сосудистое сплетение приводит

к М2-поляризации моноцитов. Сам процесс миграции моноцитов крови может привести к дополнительным повреждениям ГЭБ, что, в свою очередь, облегчает дальнейшую миграцию, в том числе лимфоцитов и нейтрофи-лов [23, 41, 42]. Процесс проникновения клеток через ГЭБ носит название диапедеза и происходит в два этапа: преодоление эндотелиального и глиального барьеров [37]. ИЛ-1 р, ФНО-а и липополисахарад способны активировать эндотелиальные клетки, которые начинают экспрессировать Р- и Е-селектины и молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1, облегчающие миграцию иммунных клеток через ГЭБ. Дальнейшее проникновение иммунных клеток в нервную ткань обеспечивается разрушением базальной мембраны металлопротеина-зами МРР2 и МРР9, источниками которых являются перициты и глиальные клетки [43]. Однако есть данные о том, что реактивные астроциты препятствуют миграции иммунных клеток в нервную ткань, подавляя, таким образом, развитие нейровоспаления [44].

Данные о влиянии стресса на состояние ГЭБ противоречивы. В частности, P. Esposito с соав. (2001) продемонстрировали, что у крыс, подвергшихся острому иммобилизационному стрессу, происходит увеличение проницаемости ГЭБ в промежуточном мозге и мозжечке (но не в церебральной коре) [45], в то время как М. Roszkowski с соав. (2016), протестировав на мышах несколько протоколов острого и хронического стресса, не обнаружили увеличения проницаемости [46]. Возможно, что имеет место избирательное изменение проницаемости ГЭБ, происходящее за счет изменения уровней экспрессии определенных транспортеров под воздействием провоспалительных цитокинов.

Резюмируя вышесказанное, нужно отметить, что ГЭБ является сложно организованной и динамичной структурой, через которую происходит взаимодействие иммунной и нервной систем. Периферическое воспаление изменяет состояние ГЭБ через сигнализацию цитокинами, что может привести к нарушению целостности барьера, миграции иммунных клеток и дальнейшему развитию воспалительных процессов в нервной ткани. Медиаторы воспаления — цитокины — синтезируются как клетками крови, так и активированными глиальными клетками de novo. Возможно, что синтез провоспалительных цитокинов de novo клетками мозга способствует поддержанию нейровоспалительных процессов, которые наблюдаются при хроническом стрессе. Однако на сегодняшний день до сих пор неизвестно, что является первичным сигналом, запускающим ней-ровоспаление: активация клеток глии периферическими провоспалительными цитокинами, уровень которых в крови зависит от степени активации ГГА оси (периферическая активация), или же существуют центральные механизмы, запускающие синтез провоспалительных цитокинов в мозге (центральная активация), а ГГА ось стресса играет роль в поддержании уже начавшихся процессов нейровоспаления в мозге.

цитокины и нервный контроль иммунных функций

Стресс активирует симпато-адренало-медуллярную (быструю, нервную) и гипоталамо-гипофизарно-адрена-ловую (медленную, гуморальную) оси стресса, что приводит к выделению в кровь катехоламинов мозгового вещества надпочечников — адреналина и норадрена-лина, а также кортикостероидных гормонов (кортизола у человека и кортикостерона у грызунов), в совокупности обеспечивающих общую мобилизацию организма, известную как реакция «бей или беги» [14]. Адреналин увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает

кровяное давление и концентрацию глюкозы в крови, подготавливая организм к устранению угрозы или ее избеганию, в то время как кортикостероиды, наряду с другими функциями, угнетают определенные компоненты иммунного ответа, снижая концентрацию провос-палительных интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-6 и ФНО-а и, в то же время, способствуя повышению уровня антивоспалительных интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 в крови [47]. Предполагается, что подавление определенных иммунных реакций в данном случае способствует сохранению энергии, необходимой для общей мобилизации организма [14]. В крови глюкокортикостероиды связаны с транскортином, или кортикоид-связывающим глобулином, и это единственное, что препятствует их прямому прохождению через ГЭБ [48]. Количество кортикоид-связывающего глобулина в крови относительно стабильно (однако, уменьшается с возрастом), но в случае резкого увеличения уровня глюкокортикостероидов (например, при стрессе), можно ожидать, что их уровень в нервной ткани может резко возрасти. Однако динамика изменения уровня гормонов при остром и хроническом стрессах различается: при остром стрессе наблюдается резкое, но недлительное повышение уровня глюкокортикостероидов и вазопрессина, в то время как при хроническом стрессе уровень глюкокортикостерои-дов со временем понижается, а вазопрессина — компенсаторно повышается [48, 49].

В мозге экспрессируются рецепторы к глюко- и ми-нералкортикоидам [50]. Существует предположение, что первоначальное стрессирование и/или экспозиция глюкокортикостероидов создают эффект «иммунно-логического прайминга», то есть увеличивают вероятность развития хронического нейровоспаления в ответ на последующий стресс [15]. В то же время F.R. Walker с соавт. (2016) в своём обзоре сообщают, что лабильность уровня кортизола в ответ на стресс притуплена у испытуемых с малоустойчивой психикой (присутствует ПТСР-подобная симптоматика) [51]. Также соотношение уровней кортизола/дегидроэпиандростерона ниже у пациентов с ПТСР, чем у здоровых людей. Так как деги-дроэпиандростерон обладает антиглюкокортикоидным действием, повышение его уровня может обуславливать завышенную реакцию на стресс.

Глюкокортикоиды изменяют уровень интерлейкинов и других цитокинов в крови, и цитокины подают сигнал в мозг посредством медленного (гуморального) и быстрого (нервного) путей. Гуморальный путь сигнализации заключается в том, что цитокины проходят через ГЭБ или же активируют вторичные посредники, например, простагландины, которые, в свою очередь, передают ци-токиновый сигнал в мозг. Кроме того, противовоспалительные нестероиды, проникая в мозг, блокируют внутриклеточную циклооксигеназу, что приводит к снижению выработки простагландинов клетками нервной ткани и препятствует развитию воспаления. Нервный путь сигнализации включает активацию нервных волокон в ответ на повышение концентрации цитокинов. Например, повышенный уровень цитокинов, в частности ИЛ-1, в селезенке и лимфатических узлах стимулирует активацию блуждающего нерва и передачу цитокинового сигнала в мозг [14, 51]. Предполагается, что передача сигнала происходит следующим образом: повышенный уровень цитокинов, ИЛ-1 р в частности, в селезенке и лимфатических узлах активирует интерлейкиновые рецепторы на хе-мочувствительных клетках параганглиев и афферентных окончаниях блуждающего нерва, что приводит к электрической активации волокон блуждающего нерва; афферентные нейроны, тела которых находятся в узловатом

и яремном ганглиях, посылают отростки в ядро одиночного пути в продолговатом мозге, откуда информация о содержании провоспалительных цитокинов передается далее в гипоталамус и конечный мозг [52]. Возможна также активация волокон блуждающего нерва посредством образования вторичных мессенджеров — про-стагландинов [53]. Более того, в клетках узловатого ганглия экспрессируются То!!-рецепторы (^134) [54] и, таким образом, активация блуждающего нерва возможна и в ответ на непосредственное воздействие типичного воспалительного агента — липополисахарида. При сильно повышенном уровне цитокинов на периферии основным путем сигнализации в мозг считается гуморальный, в то время как активация блуждающего нерва происходит в ответ на сравнительно небольшое повышение локального уровня интерлейкинов [52]. Локальная стимуляция блуждающего нерва в то же время снижает уровень провоспалительных цитокинов, а ацетилхолин — нейротрансмиттер, высвобождающийся из терминалей блуждающего нерва, ингибирует продукцию провоспа-лительных интерлейкинов ИЛ-1 р, ИЛ-18 и ФНО-а макрофагами, которые были предварительно стимулированы липополисахаридом [55]. Нервный контроль иммунных функций посредством чувствительности блуждающего нерва к интерлейкинам и эфферентного холинэргиче-ского антивоспалительного действия волокон блуждающего нерва называют также воспалительным рефлексом [52]. Эфферентная дуга воспалительного рефлекса, предположительно, модулируется, однако, конкретные механизмы неизвестны. На периферии никотиновый ацетилхолиновый рецептор а7пАСИП обеспечивает антивоспалительное действие эфферентных волокон блуждающего нерва [56]. а7пАСИП экспрессируется в макрофагах, моноцитах, дентритных клетках, Т-лимфоцитах, эндотелии и других клетках [57]. Антивоспалительное действие, вызванное действием агонистов а7пАСИП или стимуляцией блуждающего нерва, связывают со снижением экспрессии СЮ14 и ^134 на иммунных клетках [58]. Холинэргическое ингибирование продукции провоспалительных интерлейкинов обеспечивается ингибированием транслокации 1\1Р-кВ в ядро [51]. При антивоспалительном действии, которое оказывает стимуляция блуждающего нерва, наблюдается также активация адренэргического селезеночного нерва [59], который берет начало в висцеральном ганглии, иннерви-руемом эфферентными волокнами блуждающего нерва. Субпопуляция Т-лимфоцитов, которые экспрессируют адренорецепторы, продуцирует ацетилхолин в селезенке, что является важным условием для осуществления воспалительного рефлекса, как показывают эксперименты на мышах, у которых нет данной субпопуляции ацетилхо-лин-продуцирующих Т-лимфоцитов [59].

Из приведенных данных следует, что не только продукция и собственно уровень цитокинов — медиаторов воспаления — находится под контролем гуморальных и нервных воздействий, но и цитокины по механизму обратной связи сигнализируют в мозг о степени развития воспаления на периферии. Наличие чувствительности блуждающего нерва к интерлейкинам обеспечивает нервный механизм регуляции иммунных функций.

стресс и серотонинергическая система

Известно, что глиальные клетки, например, астроци-ты способны модулировать синаптическую активность, опосредованную нейротрансмиттерами, и, более того, сами выделяют ряд так называемых глиотрансмиттеров, таких, как АТФ, глутамат, О-серин и лактат [60]. Участие астроцитов является обязательной частью нормального

функционирования глутаматергических синапсов [61]. Микроглиальные клетки, в свою очередь, проводят постоянное сканирование окружающего пространства, охватывая своими отростками пре- и постсинаптические контакты [62]. Микроглиальные отростки взаимодействуют и выборочно устраняют неактивные синапсы и шипики близлежащих нейронов, что указывает на их способность модулировать активность мозга и нейрональную пластичность [63]. Способность глиальных клеток модулировать нейрональную активность и пластичность подразумевает наличие рецепторов к нейротрансмиттерам. Существуют данные, что острый и хронический стресс влияют на серотонинергическую систему мозга, в частности, на выброс, обратный захват и уровень внеклеточного серотонина, а также на количество пре- и пост-синаптических серотониновых рецепторов в регионах мозга, ответственных за формирование страха и тревоги: фронтальной коре, гиппокампе, миндалине и ядрах шва [64]. Показано, что у млекопитающих стрессовые воздействия увеличивают уровень триптофана в центральной нервной системе [65-67]. Это может влиять на активность серотонинергических нейронов, так как триптофан является ключевой аминокислотой в синтезе важнейшего нейромедиатора — серотонина [68]. Уровень серотонина тесно связан с контролем страха и тревоги. Нарушения в работе серотонинергической системы приводят к различным психическим и неврологическим заболеваниям [69, 70]. Регуляция уровня серотонина является одним из наиболее популярных методов лечения депрессий и стрессовых расстройств.

Согласно A. Dahlstrom и K. Fuxe (1964), основным источником серотонина в мозге являются нейроны ядер шва, расположенные в стволе головного мозга: от передней части среднего мозга до нижних отделов продолговатого мозга. Ядра шва в зависимости от своего анатомического нахождения классифицируются авторами с В1 по В9 [71] и подразделяются на ростральный отдел, включающий ядра среднего мозга и моста (B4-B9), и каудальный отдел, расположенный в продолговатом мозге (B1-B3). Нейроны рострального отдела посылают аксоны в передний мозг, а каудального отдела — к структурам ствола и спинного мозга [72]. Среди всех ядер шва наибольшее внимание получили дорсальное и среднее, их проекции отходят к ряду регионов, ответственных за формирование страха и тревоги [73], включая миндалину, гиппокамп, гипоталамус и префронтальную кору [74]. Кроме того, ядра шва получают информацию от афферентных волокон из различных регионов мозга, формируя стрессовую сеть [74, 75].

Помимо классической синаптической передачи, серотонин может высвобождаться из расширений, которые присутствуют на аксонах серотонинергических нейронов, диффундировать на расстояние в несколько микрометров и активировать удаленные рецепторы (объемная передача сигнала) [76-78]. Существуют различные типы рецепторов серотонина (HTR), обеспечивающие многообразие его регуляторных механизмов и эффектов. Известно, что культивируемые микрогли-альные клетки, полученные из мозга крыс, экспрессиру-ют пять подтипов серотониновых рецепторов: 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT7, а также некоторое количество подтипов 5-HT1A и 5-HT1F. Экспрессии рецепторов 5-HT1B, 5-HT3A, 5-HT5B, 5-HT6, серото-нинового транспортера (SERT) и ферментов синтеза серотонина — триптофангидроксилазы 1 или 2 обнаружено не было. Функции микроглиальных серотониновых рецепторов неизвестны. В мозге человека на данный момент идентифицирована экспрессия лишь одного

подтипа серотонинового рецептора — 5-HT7 и установлена его роль как модулятора внутриклеточного уровня цАМФ [79]. С помощью метода конфокальной микроскопии было показано, что микроглиальные клетки находятся в непосредственной близости (менее 1 мкм) от аксонов серотонинергических нейронов [80]. Возможно, что увеличение активности серотонинергических нейронов, вызванное стрессом, способствует активации близлежащих микроглиальных клеток по механизму объемной нейропередачи. Следует отметить, что активированный статус микроглии не всегда приводит к выделению про-воспалительных агентов (цитокины, оксиды азота, активные формы кислорода), всё больше исследований указывают на неоднородность микроглиальной популяции и одновременное наличие микроглии с про- и антивоспалительной активностью. В ответ на стимуляцию серотонином увеличивается подвижность микроглиаль-ных клеток, чувствительность к АТФ, но фагоцитарная активность в таких клетках не наблюдается [81]. С другой стороны, активация серотониновых рецепторов ми-кроглии может стимулировать выброс цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1 р, ИЛ-1 а, ИЛ-6 [82].

Было отмечено, что ингибирование SERT и следующее за ним понижение уровня серотонина в межклеточном пространстве, индуцирует активацию микроглии, последующий выброс оксида азота, и как следствие гибель нейронов, в особенности, допаминергических [83]. Предполагается, что микроглия подобно моноцитам крови, способна существовать в двух поляризационных формах — М1 и М2, и недавнее исследование продемонстрировало, что человеческие макрофаги в зависимости от их поляризации экспрессируют разные уровни рецепторов к серотонину. Было установлено, что рецепторы 5-HTR2B и 5-HTR7 предпочтительно экспрессируются противовоспалительными М2-подобными клетками, что указывает на роль серотонина в поляризации человеческих макрофагов. Действительно, стимуляция серотони-ном этих клеток вызывала увеличение экспрессии генов, связанных с поляризацией M2, и уменьшение экспрессии маркеров M1. Кроме того было доказано, что действие серотонина опосредуется 5-HTR2B и 5-HTR7 рецепторами, а фармакологический анализ показал, что серотонин через эти рецепторы также способствует цитокинозави-симой поляризации моноцитов человека [84].

Важно отметить, что существование в анксиоген-ных структурах мозга серотонинергических проекционных связей, наряду с данными о наличии у микроглии серотониновых рецепторов, дают основание говорить об участии серотонина в развитии и поддержании патологических тревожных состояний не только в роли ней-ромедиатора, но также и как модулятора процесса нейровоспаления.

современные методические подходы к исследованию нейровоспаления

Для изучения механизмов развития нейровоспале-ния и его возможной роли в патогенезе нейродегене-ративных и психических расстройств активно используются в качестве объектов исследований как модели на животных, так и пациенты, страдающие тем или иным заболеванием. Преимущества моделей на животных заключаются в возможности применения инвазивных методов, позволяющих получить важную информацию о процессах нейровоспаления, как на молекулярно-кле-точном уровне, так и на уровне целого мозга.

В подавляющем большинстве работ эксперименты проводят на крысах и мышах. Широко распространенный метод моделирования нейровоспаления у лабораторных

животных — стереотаксическое введение липополисаха-рида в мозг [85]. Липополисахарид — компонент клеточной стенки грамм-отрицательных бактерий и мощный индуктор воспалительных процессов, воздействующий на клетки иммунной системы через Toll-подобные рецепторы 4 (TLR4) [86, 87]. Интрацеребральное введение крысам липополисахарида активирует глиальные клетки in vivo [88], а также вызывает экспрессию ци-токинов: ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1р, ИЛ-10 в плазме крови; ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-1р в префронтальной коре, гиппо-кампе и миндалине мозга крысы [87]. Кроме того, что липополисахарид является активатором периферической и центральной иммунной систем, его введение также вызывает у животных поведенческие изменения, схожие с симптомами ПТСР [89, 90].

Для выяснения роли в патогенезе ПТСР конкретных сигнальных путей, связанных с нейровоспалением, активно используются генно-модифицированные животные. Например, показано, что трансгенные линии мышей с нокаутом ИЛ-1р, ФНО-а и рецептора к ИЛ-1 демонстрируют снижение симптомов тревоги в поведенческих тестах по сравнению с животными дикого типа [91-93].

Анализ транскриптома позволяет установить молекулярные индикаторы стресс-индуцированного нейро-воспаления в моделях ПТСР. С помощью таких методов выявлено, что сигнальные пути, связанные с синаптиче-ской пластичностью и нейрогенезом, активируются в раннем посттравматическом периоде и ингибируются на более поздних временных этапах. При этом воспалительные сигнальные пути активны на протяжении всего периода наблюдения, за исключением миндалины, где в более позднем посттравматическом периоде они угнетаются [94].

В последние десятилетия эпигенетическая регуляция экспрессии генов рассматривается как механизм взаимодействия среды и генома. Вполне вероятно, что травматическое событие вызывает долговременные эпигенетические модификации в локусах, связанных с иммунной дисрегуляцией, и повышает риск развития ПТСР. Для проверки данной гипотезы широко применяются методы анализа эпигенетических модификаций участков генома, связанных с нейровоспалением. На сегодняшний день есть данные о значимом снижении уровня метилирования ДНК в промоторах генов провоспалительных цитокинов у мышей с моделированным ПТСР [94]. Перспективным способом in vivo визуализации нейровоспаления в мозге является молекулярный имиджинг. За последнее десятилетие были разработаны и протестированы на животных ряд агентов для молекулярной визуализации, некоторые из них уже проходят клинические испытания на людях. Наиболее многообещающими считают такие техники визуализации, как ПЭТ, СПЭКТ и оптическая визуализация, которые позволяют получить изображение молекул адгезии для визуализации активации эндотелиальных и ми-кроглиальных клеток, инфильтрации моноцитов, а также процессов демиелинизации и гибели нейронов [95]. С помощью иммуногистохимии удалось установить, что хронический психосоциальный стресс ассоциирован с морфологическими изменениями в микроглиальных клетках, свидетельствующими о развитии нейровоспале-ния. Так, в моделях ПТСР показано значимое увеличение экспрессии микроглиального маркера Iba-1 во многих регионах мозга, и эти данные хорошо воспроизводимы [13]. В последнее десятилетие активно развиваются методы оптогенетики, которые используют генетически модифицированные светочувствительные ионные каналы для неинвазивного и целенаправленного контроля нейронной активности in vivo. Однако новейшие исследования показывают, что методом оптогенетики можно также

контролировать активность глиальных клеток, в частности, астроцитов [95]. Несмотря на то, что пока нет данных об успешной оптогенетической манипуляции микрогли-альными клетками, активный поиск новых светочувствительных каналов и сигнальных молекул позволяет рассчитывать на успешное применение данного метода для изучения микроглии в ближайшие годы. Наиболее перспективными в этом отношении считают светозависимый рецептор opto-XR и светочувствительный активатор кальциевого сигналинга optoSTIM1 [96]. Поскольку данные, полученные на животных при моделировании ряда заболеваний, трудно прямо экстраполировать на человека, изучение роли нейровоспаления в патогенезе ПТСР активно проводится на популяциях пациентов, имеющих соответствующий диагноз. В большинстве подобных исследований оценивают уровни провоспалительных цитокинов в периферической крови пациентов с ПТСР с помощью иммуноферментного анализа. Обнаружено, что в крови у пациентов с ПТСР по сравнению с контролем и с лицами, перенесшими травму без развития ПТСР, значимо повышены уровни таких провоспалительных цитокинов как ИЛ-1 р, ИЛ-6 и ФНО-а, а также С-реактивного белка. При этом уровни цитокинов в крови позитивно коррелируют с тяжестью симптомов ПТСР [87]. Подобные работы в перспективе позволят выявить биологические маркеры ПТСР и повышенного риска развития данного расстройства.

Для выяснения молекулярно-генетических механизмов ПТСР успешно используется полногеномный поиск ассоциаций — GWAS [97]. Анализ взвешенной сети ко-экспрессии генов (WGCNA) применяют для идентификации уровней коэкспрессии генов, ассоциированных с иммунным ответом у пациентов с ПТСР [98]. Все больше работ посвящено анализу эпигенетических модификаций, в том числе промоторов конкретных генов, связанных с нейровоспалением. Уже есть данные о более низком уровне метилирования генов, связанных с иммунным ответом, в том числе с выработкой провоспали-тельных ИЛ-18, ИЛ-8 у пациентов с ПТСР по сравнению с контролем [99, 100].

С целью диагностики, разработки новых методов лечения и контроля лечения в последние 1 5 лет активно развиваются методы визуализации нейровоспаления. На сегодняшний день доступен широкий спектр неинва-зивных или минимально инвазивных методов для характеристики воспалительных процессов в мозге. Так, для изучения процесса активации микроглии в центральной нервной системе человека in vivo применяют ПЭТ трей-сер 11CPBR28, который специфичен к транслокатор-ному белку TSPO. Нарушение гематоэнцефалического

ЛИТЕРАТУРА:

1. The National Center for Health Statistics [US] International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10), 2010, http://apps.who.int/classifications/icd10/ browse/2010/en.

2. Tovote P., Fadok J.P., Luthi A. Neuronal circuits for fear and anxiety. Nat. Rev. Neurosci. 2015; 16: 317-31.

3. Domingos da Silveira da Luz A.C., Dias G.P., Nascimento Bevilaqua M.C. et al. Translational findings on brain-derived neurotrophic factor and anxiety: contributions from basic research to clinical practice. Neuropsycho-biology 2013; 68: 129-38.

4. Matar M.A., Zohar J., Cohen H. Translationally relevant modeling of PTSD in rodents. Cell Tissue Res. 2013; 354: 127-39.

5. Wohleb E.S., McKim D.B., Shea D.T. et al. Re-establishment of anxiety in stress-sensitized mice is caused by monocyte trafficking from the spleen to the brain. Biol. Psychiatry 2014; 75: 970-81.

6. Deslauriers J., Powell S., Risbrough V.B. Immune signaling mechanisms of PTSD risk and symptom development: insights from animal models. Curr. Opin. Behav. Sci. 2017; 14: 123-32.

7. Eraly S.A., Nievergelt C.M., Maihofer A.X. et al. Assessment of plasma C-reactive protein as a biomarker of posttraumatic stress disorder risk. JAMA Psychiatry 2014; 71: 423.

барьера визуализируют с помощью МРТ, используя гадолиний в качестве контраста. МРТ с наночастицами оксида железа дает возможность визуализировать инфильтрацию моноцитов в нервную ткань [101].

Хотя методы визуализации нейровоспаления в мозге предоставляют важную информацию для понимания ПТСР, эти стратегии не позволяют детально изучить молекулярные и клеточные изменения, происходящие в мозге пациентов. Посмертные патологоанатомические исследования срезов головного мозга являются важнейшим направлением изучения патогенеза ПТСР. К сожалению, во всем мире отмечается серьезная нехватка тканей мозга человека с ПТСР. В литературе имеются единичные работы, посвященные изучению срезов мозга пациентов с данным расстройством, показывающие снижение числа нейронов в голубом пятне и митохондри-альную дисфункцию в нейронах дорсолатеральной пре-фронтальной коры [102].

Таким образом, с помощью уже существующих методов нейровизуализации и разработки новых подходов станет возможным всесторонне проанализировать воспалительные процессы, протекающие в нервной ткани при ПТСР, сложность которых и наличие большого количества регуляторных механизмов, однако, представляет собой большую проблему для целостного понимания картины развития данной патологии. Вопреки мнению, что активированное нейровоспаление связано с ингибирова-нием нейрогенеза и снижением синаптической пластичности, приводящими к развитию и сохранению поведенческих проявлений ПТСР, в то время как периферическое воспаление непосредственно участвует в повреждении ткани, вызывая и поддерживая соматические сопутствующие патологии, наш комбинированный анализ событий, происходящих в организме при развитии ПТСР, указывает на активное участие периферии в процессах регуляции нейровоспаления. Нервная, эндокринная и иммунная системы тесно переплетены друг с другом, оказывая сильное взаимное влияние и обеспечивая поддержание гомеостаза в системе на каждом этапе развития патологической тревоги, и, видимо, не только данной патологии.

конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Благодарности

Статья написана при поддержке ФЦП № 14575.21.0074 (ЙГМБП57514Х0074). Авторы выражают признательность редактору журнала и рецензенту за проделанную работу и справедливые замечания.

8. van Zuiden M., Heijnen C.J., Maas M. et al. Glucocorticoid sensitivity of leukocytes predicts PTSD, depressive and fatigue symptoms after military deployment: a prospective study. Psychoneuroendocrinology 2012; 37: 1822-36.

9. Jin J., Maren S. Fear renewal preferentially activates ventral hippo-campal neurons projecting to both amygdala and prefrontal cortex in rats. Sci. Rep. 2015; 5: 8388.

10. Godsil B.P., Kiss J.P., Spedding M. et al. The hippocampal-prefrontal pathway: the weak link in psychiatric disorders? Eur. J. Psychotraumatol. 2013; 23: 1165-81.

11. Adhikari A., Topiwala M.A., Gordon J.A. Synchronized activity between the ventral hippocampus and the medial prefrontal cortex during anxiety. Neuron 2009; 65: 257-69.

12. Mendez-Davida I., Hen R., Gardiera A.M. et al. Adult hippocampal neurogenesis: An actor in the antidepressant-like action. Ann. Pharm. Fr. 2013; 71: 143-9.

13. Calcia M.A., Bonsall D.R., Bloomfield P.S. et al. Stress and neuroinflammation: a systematic review of the effects of stress on microglia and the implications for mental illness. Psychopharmacology 2016; 233: 1637-50.

14. Maier S.F. Bi-directional immune-brain communication: Implications for understanding stress, pain, and cognition. Brain, Behav. Immun. 2003; 17: 69-85.

15. Jones K.A., Thomsen C. The role of the innate immune system in psychiatric disorders. Mol. Cell. Neurosci. 2013; 53: 52-62.

16. Hou R., Baldwin D.S. A neuroimmunological perspective on anxiety disorders. Hum. Psychopharmacol. 2012; 27: 6-14.

17. Miller A.H., Haroon E., Raison C.L. et al. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress. Anxiety 2013; 30(4): 297-306.

18. Erta M., Quintana A., Hidalgo J. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system. Int. J. Biol. Sci. 2012; 8: 1254-66.

19. Müller N., Manfred A. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders. Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry 1998; 22: l-33.

20. Garay P.A., McAllister A.K. Novel roles for immune molecules in neural development: implications for neurodevelopmental disorders. Front. Synaptic Neurosci. 2010; 2: 136.

21. Gola H., Engler H., Sommershof A. et al. Posttraumatic stress disorder is associated with an enhanced spontaneous production of pro-inflammatory cytokines by peripheral blood mononuclear cells. BMC Psychiatry 2013; 13: 40.

22. Simen B.B., Duman C.H., Simen A.A. et al. TNFa signaling in depression and anxiety: behavioral consequences of individual receptor targeting. Biol. Psychiatry 2006; 59: 775-85.

23. Andrews J.A., Neises K.D. Cells, biomarkers, and post-traumatic stress disorder: evidence for peripheral involvement in a central disease. J. Neurochem. 2012; 120: 26-36.

24. Ajmo C.T. Jr., Vernon D.O., Collier L. et al. The spleen contributes to stroke-induced neurodegeneration. J. Neurosci. Res. 2008; 86: 2227-34.

25. Lewitus G.M., Cohen H., Schwartz M. Reducing posttraumatic anxiety by immunization. Brain, Behav. Immun. 2008; 22: 1108-14.

26. Haas H.S., Schauenstein K. Neuroimmunomodulation via limbic structures — the neuroanatomy of psychoimmunology. Prog. Neurobiol. 1997; 51: 195-222.

27. Capuron L., Miller A.H. Immune system to brain signaling: neuropsy-chopharmacological implications. Pharmacol. Ther. 2011; 130: 226-38.

28. Kheirbek M.A., Klemenhagen K.C., Sahay A. et al. Neurogenesis and generalization: a new approach to stratify and treat anxiety disorders. Nat. Neurosci. 2012; 15: 1613-20.

29. Griffin G.D., Charron D., Al-Daccak R. Post-traumatic stress disorder: revisiting adrenergics, glucocorticoids, immune system effects and ho-meostasis. Clin. Transl. Immunology 2014; 3(11): e27.

30. Умрюхин А.Е. Нейромедиаторные гиппокампальные механизмы стрессорного поведения и реакций избегания. Вестник новых медицинских технологий 2013; 1.

31. Herman J.P. Limbic system mechanisms of stress regulation: hy-pothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2005; 29: 1201-13.

32. Fanselow M.S. Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures? Neuron 2010; 65: 7-19.

33. Nicholson L.B. The immune system. Essays Biochem. 2016; 60: 275-301.

34. Morganti-Kossmann M.C., Rancan M., Stahel P.F. et al. Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a double-edged sword. Curr. Opin. Crit. Care 2002; 8: 101-5.

35. Itzecka J. The structure and function of blood-brain barrier in isch-aemic brain stroke process. Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. 1996; Section D: Medicina; 51: 123-7.

36. Papadopoulos M.C., Lamb F.J., Moss R.F. et al. Faecal peritonitis causes oedema and neuronal injury in pig cerebral cortex. Clin. Sci. 1999; 96(5): 461-6.

37. Varatharaj A., Galea I. The blood-brain barrier in systemic inflammation. Brain, Behav. Immun. 2017; 60: 1-12.

38. Ericsson A., Liu C., Hart R.P. et al. Type 1 interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation, and relationship to sites of IL-1-in-duced cellular activation. J. Comp. Neurol. 1995; 361(4): 681-98.

39. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids. J. Psychopharmacol. 2000; 14: 139-51.

40. Ganong W.F. Circumventricular organs: definition and role in the regulation of endocrine and autonomic function. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000; 27: 422-7.

41. Cottrell G.T., Ferguson A.V. Sensory circumventricular organs: Central roles in integrated autonomic regulation. Regul. Pept. 2004; 117: 11-23.

42. Joly J.S., Osorio J., Alunni A. et al. Windows of the brain: towards a developmental biology of circumventricular and other neurohemal organs. Seminars in cell & developmental biology 2007; 18(4): 512-24.

43. Agrawal S., Anderson P., Durbeej M. et al. Dystroglycan is selectively cleaved at the parenchymal basement membrane at sites of leukocyte extravasation in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Exp. Med. 2006; 203(4): 1007-19.

44. Bush T.G., Puvanachandra N., Horner C.H. et al. Leukocyte infiltration, neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablation of scar-forming, reactive astrocytes in adult transgenic mice. Neuron 1999; 23(2): 297-308.

45. Esposito P., Gheorghe D., Kandere K. et al. Acute stress increases permeability of the blood-brain-barrier through activation of brain mast cells. Brain Res. 2001; 888(1): 117-27.

46. Roszkowski M., Bohacek J. Stress does not increase blood-brain barrier permeability in mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2016; 36(7): 1304-15.

47. Frank M., Weber M.D., Watkins L.R. et al. Stress-induced neuroin-flammatory priming: A liability factor in the etiology of psychiatric disorders. Neurobiol. Stress 2016; 4: 62-70.

48. Wohleb E.S., McKim D.B., Sheridan J.F. et al. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front. Neurosci. 2015; 8: 447.

49. Herbert J., Goodyer I.M., Grossman A.B. et al. Do corticosteroids damage the brain? J. Neuroendocrinol. 2006; 18: 393-411.

50. Heegde F., De Rijk R.H., Vinkers C. The brain mineralocorticoid receptor and stress resilience. Psychoneuroendocrinology 2015; 52: 92-110.

51. Walker F.R., Yirmiya R. Microglia, Physiology and Behavior: A Brief Commentary. Brain Behav. Immun. 2016; 55: 1-5.

52. Pavlov V., Tracey K. The vagus nerve and the inflammatory reflex-linking immunity and metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 8: 743-54.

53. Olshansky B. Vagus nerve modulation of inflammation: Cardiovascular implications. Trends Cardiovasc. Med. 2016; 26: 1-11.

54. Ek M., Kurosawa M., Lundeberg T. et al. Activation of vagal afferents after intravenous injection of interleukin-1beta: role of endogenous prostaglandins. J. Neurosci. 1998; 18: 9471-9.

55. Hosoi T., Okuma Y., Matsuda T. et al. Novel pathway for LPS-induced afferent vagus nerve activation: possible role of nodose ganglion. Auton. Neurosci. 2005; 120: 104-7.

56. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M. et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405: 458-62.

57. Wang H., Yu M., Ochani M. et al. Nicotinic acetylcholine receptor a7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003; 421: 384-8.

58. Gallowitsch-Puerta M., Pavlov V.A. Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway. Life Sciences 2007; 80: 2325-9.

59. Hamano R., Takahashi H.K., Iwagaki H. et al. Stimulation of a7 nicotinic acetylcholine receptor inhibits CD14 and the toll-like receptor 4 expression in human monocytes. Shock 2006; 26: 358-64.

60. Rosas-Ballina M., Ochani M., Parrish W.R. et al. Splenic nerve is required for cholinergic antiinflammatory pathway control of TNF in endotox-emia. PNAS USA 2008; 105: 11008-13.

61. Hamilton N.B., Attwell D. Do astrocytes really exocytose neurotransmitters? Nat. Rev. Neurosci. 2010; 11: 227-38.

62. Hertz L., Zielke H.R. Astrocytic control of glutamatergic activity: as-trocytes as stars of the show. Trends Neurosci. 2004; 27: 735-43.

63. Kettenmann H., Hanisch U.K., Noda M. et al. Physiology of microglia. Physiol. Rev. 2011; 91: 461-553.

64. Wake H., Moorhouse A.J., Jinno S. et al. Resting microglia directly monitor the functional state of synapses in vivo and determine the fate of ischemic terminals. J. Neurosci. 2009; 29: 3974-80.

65. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids. J. Psychopharmacol. 2000; 14: 139-51.

66. Curzon G., Joseph M.H., Knott P.J. Effects of immobilization and food deprivation on rat brain tryptophan metabolism. J. Neurochem. 1972; 19: 1967-74.

67. Neckers L., Sze P.Y. Regulation of 5-hydroxytryptamine metabolism in mouse brain by adrenal glucocorticoids. Brain Res. 1975; 93: 123-32.

68. Dunn A.J., Welch J. Stress and endotoxin induced increases in brain tryptophan and serotonin metabolism depend on sympathetic nervous system activity. J. Neurochem. 1991; 57: 1615-22.

69. Boadle-Biber M.C. Biosynthesis of serotonin. In: Osborne N.N., editor. Biology of Serotonergic Transmission. Chichester: John Wiley & Sons; 1982. p. 63-87.

70. Green R.A. Neuropharmacology of 5-hydroxytryptamine. Br. J. Pharmacol. 2006; 147: 145-52.

71. Dahlstrom A., Fuxe K. Localization of monoamines in the lower brain stem. Experientia 1964; 20: 398-9.

72. Tork I. Anatomy of the serotonergic system. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990; 600: 9-34.

73. Risch S.C., Nemeroff C.B. Neurochemical alterations of serotonergic neuronal systems in depression. J. Clin. Psychiatry 1992; 53: 3-7.

74. Temel Y., Boothman L.J., Blokland A. et al. Inhibition of 5-HT neuron activity and induction of depressive-like behavior by high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus. PNAS USA 2007; 43: 17087-92.

75. Graeff F.G. Role of 5-HT in defensive behavior and anxiety. Rev. Neurosci. 1993; 4: 181-212.

76. Umbriaco D., Garcia S., Beaulieu C. et al. Relational features of acetylcholine, noradrenaline, serotonin and GABA axon terminals in the stratum radiatum of adult rat hippocampus (CA1). Hippocampus 1995; 5(6): 605-20.

77. Bunin M.A., Wightman R.M. Quantitative evaluation of 5-hydroxy-tryptamine (serotonin) neuronal release and uptake: an investigation of ex-trasynaptic transmission. J. Neurosci. 1998; 18(13): 4854-60.

78. Zoli M., Jansson A., Sykova E. et al. Volume transmission in the CNS and its relevance for neuropsychopharmacology. Trends Pharmacol. Sci. 1999; 20(4): 142-50.

79. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system. Physiol. Rev. 1992; 72(1): 165-229.

80. Peyron C., Petit J.M., Rampon C. et al. Forebrain afferents to the rat dorsal raphe nucleus demonstrated by retrograde and anterograde tracing methods. Neurosci. 1997; 82; 443-68.

81. Mahe C., Loetscher E., Dev K.K. et al. Serotonin 5-HT 7 receptors coupled to induction of interleukin-6 in human microglial MC-3 cells. Neuropharmacology 2005; 49: 40-7.

82. Kolodzie czak M., Béchade C., Gervasi N. et al. Serotonin modulates developmental microglia via 5-HT2B receptors: potential implication during synaptic refinement of retinogeniculate projections. ACS Chem. Neurosci. 2015; 6: 1219-30.

83. MacGillivray L., Reynolds K.B., Sickand M. et al. Inhibition of the serotonin transporter induces microglial activation and downregulation of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Synapse 2011; 65(11): 1166-72.

84. de las Casas-Engel M., Dominguez-Soto A., Sierra-Filardi E. et al. Serotonin skews human macrophage polarization through HTR2B and HTR7. J. Immunol. 2013; 190(5): 2301-10.

85. Hayley S., Merali Z., Anisman H. Stress and cytokine-elicited neuroendocrine and neurotransmitter sensitization: implications for depressive illness. Stress 2003; 6: 19-32.

86. Bertrand J., José L.V. A brief overview of multitalanted microglia. In: Bertrand J., José L.V., editors. Microglia: Methods and Protocols. New York: Humana Press Inc; 2013. p. 3-8.

87. Burrell R. Immunomodulation by bacterial endotoxin. Crit. Rev. Microbiol. 1990; 17: 189-208.

88. Montero-Menei C.N., Sindji L., Garcion E. et al. Early events of the inflammatory reaction induced in rat brain by lipopolysaccharide intracerebral injection: relative contribution of peripheral monocytes and activated microglia. Brain Res. 1996; 724: 55-66.

89. Pugh C.R., Kumagawa K., Fleshner M. et al. Selective effects of peripheral lipopolysaccharide administration on contextual and auditory-cue fear conditioning. Brain, Behav. Immun. 1998; 12: 212-29.

90. Swiergiel A.H., Dunn A.J. Effects of interleukin-1beta and lipopolysaccharide on behavior of mice in the elevated plus-maze and open field tests. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 86: 651-9.

91. Silverman M.N., Macdougall M.G., Hu F. et al. Endogenous glucocorticoids protect against TNF-alpha-induced increases in anxiety-like behavior in virally infected mice. Mol. Psychiatry 2007; 12: 408-17.

92. Koo J.W., Duman R.S. Interleukin-1 receptor null mutant mice show decreased anxiety-like behavior and enhanced fear memory. Neurosci. Lett. 2009; 456: 39-43.

93. Murray C.L., Obiang P., Bannerman D. et al. Endogenous IL-1 in Cognitive Function and Anxiety: A Study in IL-1RI2/2 Mice. PLoS One 2013; 8: 10.

94. Muhie S., Gautam A., Chakraborty N. et al. Molecular indicators of stress-induced neuroinflammation in a mouse model simulating features of post-traumatic stress disorder. Transl. Psychiatry 2017; 7: 5.

95. Pulli B., Chen J.W. Imaging Neuroinflammation — from Bench to Bedside. J. Clin. Cell. Immunol. 2014; 5: 226.

96. Cho W., Barcelon E., Lee S. Optogenetic Glia Manipulation: Possibilities and Future Prospects. Exp. Neurobiol. 2016; 25: 197-204.

97. Almli L.M., Fani N., Smith A.K. et al. Genetic approaches to understanding post-traumatic stress disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014; 17(2): 355-70.

98. Breen M., Maihofer A., Glatt S. et al. Gene networks specific for innate immunity define post-traumatic stress disorder. Mol. Psychiatr. 2015; 20: 1538-45.

99. Uddin M., Aiello A.E., Wildman D.E. et al. Epigenetic and immune function profiles associated with posttraumatic stress disorder. PNAS USA 2010; 107: 9470-5.

100. Rusiecki J., Byrne C., Galdzicki Z. et al. PTSD and DNA methyla-tion in select immune function gene promoter regions: a repeated measures case-control study of U.S. military service members. Front. in Psychiatry 2013; 4: 56.

101. Albrecht D., Granziera C., Hooker J. et al. In vivo imaging of human neuroinflammation. ACS Chem. Neurosci. 2016; 7: 470-83.

102. De Lange G.M. Understanding the cellular and molecular alterations in PTSD brains: The necessity of post-mortem brain tissue. Eur. J. Psy-chotraumatol. 2017; 8: 1.

Поступила: 05.02.2018