СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛОВ
METHOD OF PRODUCING 2,3-DISUBSTITUTED INDOLES

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US No. 60/652072, поданной 11 февраля 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов, применимых в качестве фармацевтических средств, и в особенности фармацевтических средств, предназначенных для лечения инфекции вирусом гепатита С (ВГС).
2. ИНФОРМАЦИЯ ПО ОБЛАСТИ ТЕХНИКИ
Замещенные индолы применяют в качестве фармацевтических средств. Примеры замещенных индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, включают противовоспалительные средства индометацин и тропесин, антигистаминное средство метгидролин и сосудорасширяющее средство винпоцетин. Другими примерами индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, являются такие индолы, как раскрытые в заявке US No. 10/198384, поданной 7 июля 2002 г., и в предварительной заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.
Одной из ключевых стадий синтеза дизамещенных индолов является проведение реакции сочетания с заместителями в положениях 2, 3 индола и для проведения этого сочетания предложен целый ряд общих методик. Примером одной методики является использование промежуточного дипиридилцинка и палладиевого катализатора, как это показано в предварительной заявке US No. 60/551107, поданной 8 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика А.
МЕТОДИКА А
В другом подходе используется катализируемое Pd индолирование 2-бром- или хлоранилинов алкинами, содержащими тройную связь внутри цепи, и оно описано в предварительной заявке US No. 60/553596, поданной 16 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика В
МЕТОДИКА В
Хотя методики А и В можно использовать для получения 2,3-дизамещенных индолов, обе методики характеризуются некоторыми ограничениями. Если продукт содержит арилбромидный фрагмент, как в представленном ниже случае, то методика А может привести к образованию продукта полимеризации по конкурентной побочной реакции искомого продукта с нуклеофильным реагентом, т.е. с реагентом, содержащим цинк.
Аналогичным образом, если заместители алкинов, содержащих тройную связь внутри цепи, содержат винилбромидный, винилйодидный, арилбромидный или арилйодидный фрагмент, который будет конкурировать с 2-галогенанилинами за включение в палладиевый катализатор, то методика В может привести к низкому выходу.
Пути синтеза арилбороновых сложных эфиров 1-3 посредством катализируемого палладием борилирования разработали Miyaura and Murata и синтез проводят по реакции бис(пинаколято)дибора 1-1 с арилгалогенидами [Ishiyama, Т.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508] или по реакции диалкоксигидроборана 1-2 с арилгалогенидами или трифлатами [Murata, M.; Oyama, Т.; Watanabe, S., Masuda, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]. Однако в зависимости от структуры субстратов оптимальные условия проведения реакции часто существенно различаются.
Поэтому в данной области техники требуется способ получения 2,3-дизамещенных индолов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):
указанный способ включает стадии
а) введения в реакцию броминдола (i):
1
5
с диалкокси-С-С-бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (ii);
или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
2
R-Hal с получением искомого продукта общей формулы I:
в которой:
1
2
3
R, R и R, Х и Hal определены в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы III:
1
10
в которой R-R определены в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые являются активными в виде фармацевтических средств, таких как средства, подавляющие ВГС, и применимы в качестве промежуточных продуктов для синтеза средств, подавляющих ВГС.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и термины
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать такие значения, которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако при использовании в настоящем описании, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.
1
8
3
7
В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах, перед группой часто указано количество атомов углерода, например, (С-С)алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и (С-С)циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую в кольце от 3 до 7 атомов углерода. Обычно в группах, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя названная группа является положением присоединения радикала, например, "циклоалкилалкил" означает одновалентный радикал формулы циклоалкил-алкил- и фенилалкил означает одновалентный радикал формулы фенил-алкил-. Если ниже не указано иное, то во всех формулах и группах используются обычные определения терминов и обычные валентности атомов.
Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные заместители, содержащие указанное количество атомов углерода.
Термин "алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает алкильную группу, определенную выше, в качестве заместителя присоединенную через атом кислорода: алкил-O-.
Если в названии или структуре соединения не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, то обычно подразумеваются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, как отдельные геометрические изомеры или оптические изомеры, так и рацемические или нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения.
+
+
++
Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении включает соли, образованные из фармацевтически приемлемых оснований. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Соли Na, K и Са также входят в объем настоящего изобретения (см. также публикацию Pharmaceutical Salts. Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки).
Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает сложные эфиры соединения формулы I, в котором любая из карбоксигрупп молекулы, но предпочтительно концевая карбоксигруппа, заменена на алкоксикарбонильную группу:
,
e
1
4
1
4
в которой фрагмент R сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (например, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил), алкоксиалкил (например, метоксиметил), алкоксиацил (например, ацетоксиметил), арилалкил (например, бензил), арилоксиалкил (например, феноксиметил), арил (например, фенил), необязательно замещенный галогеном, (С-С)алкилом или (C-С)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры пролекарств приведены в публикации Design ofProdrugs. Bundgaard, H.Ed.Elsevier (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры после инъекции млекопитающему обычно гидролизуются in vivo и превращаются в кислотную форму соединения формулы I.
В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно - от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу.
1
16
1
6
1
6
В частности, эти эфиры могут представлять собой (С-С)алкиловый эфир, незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С-С)алкилом, (С-С)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.
Указанные ниже соединения могут быть обозначены приведенными ниже аббревиатурами:
Таблица I
Аббревиатура
Химическое название
NMP
1-Метил-2-пирролидинон
ДМА
N,N'-Диметилацетамид
Рh<sub>3</sub>Р
Трифенилфосфин
Net<sub>3</sub> или Et<sub>3</sub>N, или ТЭА
Триэтиламин
ИПС
Изопропиловый спирт
ДМАП
Диметиламинопиридин
ДМФ
N,N-Диметилформамид
TBTU
O-(Безотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат
МТБЭ
Метил-трет-бутиловый эфир
ЭГН
2-Этилгексаноат натрия
ТГФ
Тетрагидрофуран
EDAC
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид
ДМЭ
Диметоксиэтан
ТФФ
Три(2-фурил)фосфин
HATU
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ВОР
Бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)-гексафторфосфат
ВrOР
Бром-трис(диметиламино)фосфонийгектафторфосфат
ДЦК
N,N'-дициклогексилкарбодиимид
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА
На приведенных ниже схемах синтеза, если не указано иное, все замещающие группы в химических формулах обладают такими же значениями, как и в общей формуле (I). Реагенты, использующиеся в описанных ниже схемах синтеза, можно получить так, как описано в настоящем изобретении, или, если это не описано в настоящем изобретении, то или они имеются в продаже, или их можно получить из имеющихся в продаже веществ по методикам, известным в данной области техники. Например, некоторые исходные вещества можно получить по методикам, описанным в заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.
Оптимальные условия проведения и длительность проведения реакций могут меняться в зависимости от использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуру, давление и другие условия проведения реакции без затруднений может выбрать специалист с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе, посвященном примерам синтеза. Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле и/или перекристаллизации.
I. Получение броминдолов
На приведенной ниже схеме представлена общая методика получения исходных броминдолов, предназначенных для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.
3'
Конденсацию производного индола (1) можно провести с циклоалкилоном (2), таким как циклопропанон или циклогексанон, в присутствии водного раствора основания. Подходящие основания включают водный раствор гидроксида натрия, который можно использовать для получения 3-циклоалкенила R(3), который затем можно гидрировать в присутствии каталитического количества палладия на угле и получить соответствующее производное циклоалкилиндола (4). В случае, если заместитель Х содержит активные группы, может потребоваться защита активных групп. Например, если Х обозначает карбоксигруппу, то можно провести метилирование карбоксигруппы. На этой стадии также можно провести метилирование атома азота индольного кольца. Затем проводят бромирование производного индола бромом в ацетонитриле и получают 2-бром-3-циклоалкилиндол (6).
II. Общая методика получения 2,3-дизамещенных индолов из броминдолов
3
2
Производное броминдола (1) можно превратить в производное диалкилборонатиндола (2) по методике А, в которой используется диалкоксиборан в присутствии лиганда, такого как ТФФ, палладиевого катализатора и основания. Предпочтительными являются следующие условия проведения реакции: 1,2 экв. пинаколборана, 1,5 экв. EtN, каталитическое количество Pd(OAc) (3 мол.%) и три(2-фурил)фосфин (12 мол.%) в растворителе, таком как ДМЭ или ТГФ. Реакцию проводят при температуре 70-80°С.
2
2
Альтернативно, для получения продукта (2) можно использовать методику В. Методика В включает реакцию с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом. Диапазон приемлемых условий проведения этой реакции является следующим: обработка броминдола 1 соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, таким как iso-PrHexMgLi (от 0,5 до 0,7 экв.) при температуре от -20 до 0°С с последующим прибавлением бората, такого как 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, при 0°С. Затем производное индола (2) можно ввести в реакцию с йод- или бромпроизводным гетероцикличесвого соединения общей формулы R-Hal с получением искомого продукта общей формулы I.
2
3
3
4
Лиганды - лиганд, который можно использовать в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включает три(2-фурил)фосфин, позволяющий проводить реакцию сочетания типа Судзуки в мягких условиях. Использование три(2-фурил)фосфина также позволяет использовать простые неорганические соли, такие как КСО или КРО. Кроме того, три(2-фурил)фосфин также может катализировать первую стадию способа (борилирование) и тем самым позволяет провести две стадии реакции в одном реакторе.
1
3
1
6
2
2
Соединение магния - другой особенностью настоящего изобретения является проведение обмена Вr-металл в 2-броминдоле с помощью соединения магния. Примеры соединений магния, которые можно использовать, включают (G-G)MgLi, в котором G обозначает любую (С-С)алкильную группу. Предпочтительным соединением магния является i-Pr(n-Hex)MgLi или i-Pr(n-Bu)MgLi и т.п. Применение соединения магния в методике В может обеспечить легкое образование 2-индольного аниона при температуре выше -20°С в присутствии карбоксилатной группы в положении X.
2
3
2
4
Основания - другой особенностью настоящего изобретения является применение водных растворов оснований. Основания, которые можно применять в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включают КСО и КРO.
Проведение реакций в одном реакторе - в некоторых вариантах осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно осуществить в виде однореакторного получения 2,3-дизамещенных индолов из промежуточных 2-броминдолов посредством катализируемого палладием борилирования и реакций сочетания по Судзуки. Такая методика позволяет получить различные 2,3-дизамещенные индолы без двукратного использования дорогостоящего палладиевого катализатора. Три(2-фурил)фосфин можно использовать в качестве общего лиганда на двух стадиях способа (т.е. борилирования и реакций сочетания по Судзуки), и он является предпочтительным лигандом для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.
Получение соединений общей формулы III
Производные индола общей формулы III, такие как описанные в предварительной заявке U.S. 60/546213, и в частности, приведенные в таблице 1 указанной заявки, можно синтезировать в контексте настоящего изобретения и предпочтительно - по общей методике, представленной ниже на схеме 1.
Схема 1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
5
6
Соединения общей формулы III, в которой R, R, R, R, R, R, R, R, Rи R являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, предпочтительно получать путем сочетания карбоновых кислот общей формулы I' с аминами общей формулы II, как это показано выше на схеме 1, с использованием реагентов, активирующих карбоксигруппу, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Альтернативно, карбоновые кислоты общей формулы I' можно превратить в соответствующие хлорангидриды с использованием стандартных реагентов, а затем ввести в реакцию сочетания с аминопроизводными общей формулы II. В случаях, когда R или R содержит фрагмент карбоновой кислоты со сложноэфирной защитной группой, проводят омыление (по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники) и получают конечный ингибитор в виде свободной карбоновой кислоты.
Промежуточные карбоновые кислоты общей формулы I' можно получить по методикам, описанным в WO 03/010141, или по методикам, описанным в приведенных ниже примерах. Промежуточные амины формулы II можно получить по общим методикам, представленным ниже на схемах 2 и 3.
Схема 2
Соединения, указанные на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV' по реакции сочетания с подходящими гидрохлоридами хлорангидридов α,α-дизамещенных аминокислот. Подходящие гидрохлориды хлорангидридов α,α-дизамещенных аминокислот можно получить из соответствующих α,α-дизамещенных аминокислот так, как это описано в WO 03/007945 или WO 03/010141, или по методике, описанной в публикации Е. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 7, 1157), или с помощью измененного варианта указанной методики. Затем промежуточные амиды, полученные по реакции сочетания, циклизуют и получают промежуточные амины общей формулы II.
Схема 3
2
Альтернативно, промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV по реакции сочетания с подходящей содержащей защитную группу Воc α,α-дизамещенной аминокислотой, как это показано на схеме 3, с использованием реагентов реакции сочетания, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Соответствующие содержащие защитную группу Воc α,α-дизамещенные аминокислоты можно получить из свободных α,α-дизамещенных аминокислот при стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как реакция с ВосО в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, и т.п. Затем промежуточный амид, полученный по реакции сочетания, циклизуют путем нагревания в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Удаление защитной группы Воc с получением промежуточного амина общей формулы II, приведенной на схеме 1, проводят с использованием стандартных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, трифторуксусную кислоту, раствор НСl в диоксане и т.п.
Диаминовые предшественники общей формулы IV, приведенной на схемах 2 и 3, предпочтительно получают по методикам, описанным в примерах, включая любые измененные методики, и/или путем проведения дополнительных стадий синтеза, известных специалисту в данной области техники.
5
6
50
50
5
6
5
50
6
50
5
6
5
6
50
50
1
6
Промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, в которой один из R и R обозначает -CH=C(R)-COOR, где R выбран из группы, включающей (С-С)алкил и галоген, и где R, например, обозначает метил или этил, можно получить из соответствующих промежуточных аминов общей формулы III, или их соответствующим образом защищенных производных, где один из R и R обозначает -COOR, где R обозначает, например, метил или этил, по методикам, представленным ниже на схеме 4. Хотя на схеме 4 специально проиллюстрировано получение промежуточных аминов общей формулы II, в которой R обозначает -CH=C(R)-COOR, специалист в данной области техники должен понимать, что, если R обозначает -COOR, то представленные методики или их измененные варианты приведут к продукту, в котором R обозначает -CH=C(R)-COOR. Специалист в данной области техники также должен понимать, что методики, представленные на схеме 4, или их измененные варианты также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV', приведенной выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или промежуточного продукта, подходящего для его получения, в котором один из R и R обозначает -COOR, в диаминовый предшественник общей формулы IV', или его соответствующим образом защищенное производное, или промежуточный продукт, подходящий для его получения, в котором один из R и R обозначает -CH=C(R)-COOR, a R и R являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Схема 4
Подходящий защищенный промежуточный амин общей формулы IIIa', приведенной выше на схеме 4, можно превратить в промежуточный спирт общей формулы IIIb' путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид и т.п. Подходящие защитные группы (ЗГ) включают, но не ограничиваются только ими, карбаматные защитные группы, такие как Воc (трет-бутоксикарбонил) и т.п. Получение защищенных промежуточных аминов общей формулы IIIa из промежуточных аминов общей формулы II, приведенной выше на схеме 1, можно выполнить по стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.
Промежуточный спирт IIIb' можно превратить в промежуточный альдегид IIIс' с использованием стандартных окислительных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как 1,1,1-трис(ацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (так же известный, как перйодинан Десса-Мартина) и т.п.
Промежуточный альдегид IIIс' можно превратить в промежуточный амин общей формулы IIId' по стандартной методике Хорнера-Эммонса или по аналогичным методикам, таким как реакция Виттига и т.п., хорошо известным специалисту в данной области техники, с последующим удалением ЗГ по стандартным методикам. В случае, когда ЗГ означает Воc, такие методики включают, но не ограничиваются только ими, обработку в кислой среде, такой как трифторуксусная кислота, раствор НСl в диоксане и т.п.
1
4
4
+
Фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящем изобретении, включают соли, полученные с помощью фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такую как щавелевая кислота, которая не является фармацевтически приемлемой, можно использовать для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные с помощью подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и содержащие N-((С-С)алкил) .
Варианты осуществления изобретения
Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):
указанный способ включает стадии
а) введения в реакцию броминдола (i):
1
5
с диалкокси-С-С-бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы ii;
или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
2
R-Hal
с получением соединения общей формулы I;
в которой:
1
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил;
2
21
R обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R;
21
N2
N1
N2
N1
1
6
1
6
1
6
в которой R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R)R, галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R)R;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
3
5
6
R обозначает (С-С)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;
1
6
1
6
Х обозначает: Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу;
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
в которой
4
7
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R и R все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, -NH, -NН(С-С)алкил, -n((c-С)алкил) и галоген;
5
6
N2
N1
1
1
N1
N2
N1
50
2
6
2
6
один из R и R выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R)R, Het и (С-С)алкенил, где Het, (С-С)алкенил и R или любой гетероцикл, образованный между R и R, необязательно замещен с помощью R;
50
N2
N1
N2
N1
1
6
где R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С-С)алкил, -СООН, -N(R)R, -CO-N(R)R и галоген;
5
6
N2
N1
1
6
1
6
1
6
и другой из R и R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (C-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу и N(R)R;
8
1
6
3
7
3
7
1
6
R обозначает (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил или (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-;
1
6
1
6
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
9
10
9
10
1
6
3
7
5
7
R и R все независимо выбраны из группы, включающей (С-С)алкил; или Rи R ковалентно связаны друг с другом с образованием (С-С)циклоалкила, (С-С)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
1
4
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С-С)алкилом;
N1
1
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-, -СО-(С-С)алкил, -СО-O-(С-С)алкил и Het;
1
6
1
6
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу; и
N2
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил, или
N2
N1
R и R могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
N2
N1
1
6
1
6
1
6
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R и R, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой
1
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил;
2
21
R обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R;
21
N2
N1
N2
N1
1
6
1
6
1
6
в которой R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R)R, галоген, (С-С)алкил, (C-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R)R;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
3
R обозначает циклопентил;
1
6
1
6
Х обозначает Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу,
Hal обозначает I или Вr;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
в которой
4
7
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R и R все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, -NH, -NН(С-С)алкил, -N((C-С)алкил) и галоген;
5
6
N2
N1
1
1
N1
N2
N1
50
2
6
2
6
один из R и R выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R)R, Het и (С-С)алкенил, где Het, (С-С)алкенил и R или любой гетероцикл, образованный между R и R, необязательно замещен с помощью R;
50
N2
N1
N2
N1
1
6
где R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С-С)алкил, -СООН, -N(R)R, -CO-N(R)R и галоген;
5
6
N2
N1
1
6
1
6
1
6
и другой из R и R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (C-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу и N(R)R;
8
1
6
3
7
3
7
1
6
R обозначает (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил или (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-;
1
6
1
6
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
9
10
9
10
1
6
3
7
5
7
R и R все независимо выбраны из группы, включающей (С-С)алкил; или Rи R ковалентно связаны друг с другом с образованием (С-С)циклоалкила, (С-С)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
1
4
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С-С)алкилом;
N1
1
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-, -СО-(С-С)алкил, -СО-O-(С-С)алкил и Het;
1
6
1
6
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу; и
N2
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил, или
N2
N1
R и R могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
N2
N1
1
6
1
6
1
6
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R и R, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой
1
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил;
2
R выбран из группы, включающей , , , , , , , , , ;
3
5
6
R обозначает (С-С)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;
1
6
1
6
Х обозначает: Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу,
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
в которой
4
7
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R и R все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, -NH, -NН(С-С)алкил, -N((C-С)алкил) и галоген;
5
6
N2
N1
1
1
N1
N2
N1
50
2
6
2
6
один из R и R выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R)R, Het и (С-С)алкенил, где Het, (С-С)алкенил и R или любой гетероцикл, образованный между R и R, необязательно замещен с помощью R;
50
N2
N1
N2
N1
1
6
где R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С-С)алкил, -СООН, -N(R)R, -CO-N(R)R и галоген;
5
6
N2
N1
1
6
1
6
1
6
и другой из R и R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (C-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу и N(R)R;
8
1
6
3
7
3
7
1
6
R обозначает (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил или (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-;
1
6
1
6
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
9
10
9
10
1
6
3
7
5
7
R и R все независимо выбраны из группы, включающей (С-С)алкил; или Rи R ковалентно связаны друг с другом с образованием (С-С)циклоалкила, (С-С)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
1
4
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С-С)алкилом;
N1
1
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-, -СО-(С-С)алкил, -СО-O-(С-С)алкил и Het;
1
6
1
6
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу; и
N2
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил, или
N2
N1
R и R могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
N2
N1
1
6
1
6
1
6
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R и R, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
где Het определен, как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу по пункту 1 формулы изобретения, в котором
1
1
6
R обозначает и или (С-С)алкил;
2
21
R обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R;
21
N2
N1
N2
N1
1
6
1
6
1
6
где R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R)R, галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R)R;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
3
R обозначает циклопентил;
Х обозначает карбоксиметил;
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
в которой
4
7
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R и R все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, -NH, -NН(С-С)алкил, -N((C-С)алкил) и галоген;
5
6
N2
N1
1
1
N1
N2
N1
50
2
6
1
6
один из R и R выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R)R, Het и (С-С)алкенил, где Het, (С-С)алкенил и R или любой гетероцикл, образованный между R и R, необязательно замещен с помощью R;
50
N2
N1
N2
N1
1
6
где R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С-С)алкил, -СООН, -N(R)R, -CO-N(R)R и галоген;
5
6
N2
N1
1
6
1
6
1
6
и другой из R и R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу и N(R)R;
8
1
6
3
7
3
7
1
6
R обозначает (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил или (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-;
1
6
1
6
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
9
10
9
10
1
6
3
7
5
7
R и R все независимо выбраны из группы, включающей (С-С)алкил; или Rи R ковалентно связаны друг с другом с образованием (С-С)циклоалкила, (С-С)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
1
4
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С-С)алкилом;
N1
1
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-, -СО-(С-С)алкил, -СО-O-(С-С)алкил и Het;
1
6
1
6
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу; и
N2
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил, или
N2
N1
R и R могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1 -3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
N2
N1
1
6
1
6
1
6
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R и R, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы III:
указанный способ включает стадии:
а) введения в реакцию броминдола (iv):
с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (v);
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
2
R-Hal
с получением искомого продукта общей формулы III,
в которой:
1
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил;
2
21
R обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R;
21
N2
N1
N2
N1
1
6
1
6
1
6
в которой R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R)R, галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R)R;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
3
5
6
R обозначает (С-С)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;
1
6
1
6
Х обозначает: Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу,
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
в которой
4
7
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
R и R все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу, -NH, -NН(С-С)алкил, -N((С-С)алкил) и галоген;
5
6
N2
N1
1
1
N1
N2
N1
50
2
6
2
6
один из R и R выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R)R, Het и (С-С)алкенил, где Het, (С-С)алкенил и R или любой гетероцикл, образованный между R и R, необязательно замещен с помощью R;
50
N2
N1
N2
N1
1
6
где R обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С-С)алкил, -СООН, -N(R)R, -CO-N(R)R и галоген;
5
6
N2
N1
1
6
1
6
1
6
и другой из R и R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу, (С-С)алкилтиогруппу и N(R)R;
8
1
6
3
7
3
7
1
6
R обозначает (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил или (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-;
1
6
1
6
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
9
10
9
10
1
6
3
7
5
7
R и R все независимо выбраны из группы, включающей (С-С)алкил; или Rи R ковалентно связаны друг с другом с образованием (С-С)циклоалкила, (С-С)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
1
4
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С-С)алкилом;
N1
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкил-, -СО-(С-С)алкил, -СО-O-(С-С)алкил и Het;
1
6
1
6
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу; и
N2
1
6
R обозначает Н или (С-С)алкил, или
N2
N1
R и R могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
N2
N1
1
6
1
6
1
6
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R и R, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкоксигруппу и (С-С)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к катализируемому палладием способу борилирования, в котором диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы I, в котором борат, использующийся для обмена Br-Mg, представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы I, в котором стадия (а) включает стадию введения в реакцию броминдола формулы (vi):
с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с получением (vii)
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
или
с получением:
с) проведения гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):
В другом варианте осуществления настоящего изобретения лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
В другом варианте осуществления настоящего изобретения палладиевый катализатор выбран из группы, включающей Pd(OAc), PdCl, PdBr, Pd(dba), Pd(dba).CHCl, [Pd(ally)Cl], Рd(СНСN)Сl, Pd(PhCN)Cl, Pd/C и капсулированный Pd.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение vi в vii, растворителем является ДМЭ или ТГФ и основанием является триэтиламин. Для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.
1
3
1
6
1
3
2
2
3
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G-G)MgLi, в котором G обозначает любую (С-С)алкильную группу и предпочтительно, если (G-G)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)MgLi или i-Pr(n-Bu)MgLi, n-BuMgLi.
Вся литература, цитированная в настоящем изобретении, включая опубликованные в журналах статьи или рефераты или соответствующие представленные в США или других странах заявки, выданные в США или других странах патенты или любые другие публикации во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, включая любые таблицы, чертежи и тексты, содержащиеся в цитированной литературе.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Соединения, представленные в таблице 2, получали в соответствии с указанными в таблице примерами.
Таблица 2
Пример №
AR
1
<img file="00000040.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
<img file="00000041.tif" he="16" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
<img file="00000042.tif" he="19" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
<img file="00000043.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
5
<img file="00000044.tif" he="16" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
б
<img file="00000045.tif" he="17" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
7
<img file="00000046.tif" he="16" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
8
<img file="00000047.tif" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
9
<img file="00000048.tif" he="18" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
10
<img file="00000049.tif" he="17" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
11
<img file="00000050.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример 1: Однореакторное борилирование/сочетание по Судзуки
3
2
2
К раствору 2-броминдола (1) (13,45 г, 40,0 ммоля) в сухом ДМЭ (100 мл) прибавляли EtN (13,4 мл, 96,0 ммоля), три-(2-фурил)фосфин (2) (1,11 г, 4,8 ммоля, 0,12 экв.) и Pd(OAc) (269,4 мг, 1,2 ммоля, 0,03 экв.). Смесь дегазировали с помощью N и к смеси при комнатной температуре по каплям прибавляли пинаколборан (14,12 мл, 94,40 ммоля, 2,36 экв.). Полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 6 ч, после чего реакция завершалась. Полученную таким образом реакционную смесь непосредственно использовали в последующей реакции сочетания.
2
3
4
2
2
4
К реакционной смеси, содержащей пинаколятборонат (3) (20,0 ммоля в 71,4 мл ДМЭ), полученной посредством описанного выше борилирования, последовательно прибавляли НО (11 мл, 15% от объема ДМЭ), КРO·НО (25,0 г, 108,56 ммоля, 5,4 экв.) и (4) (6,5 г, 22,82 ммоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение примерно 7 ч, после чего по данным ВЭЖХ реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью 100 мл 10% водного раствора NaCl. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×120 мл) и объединенные органические слои сушили над NaSO и выпаривали в роторном испарителе. Неочищенное твердое вещество диспергировали в 20 мл холодного ацетона и затем отфильтровывали. Твердое вещество дополнительно промывали 2 порциями холодного ацетона (2×10 мл) и получали 6,23 г продукта (5) в виде желтоватого твердого вещества (выход 75%, чистота 97,9%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, СDСl) δ 8,94 (2Н, s), 8,15 (1Н, s), 7,81-7,75 (2H, m), 3,96 (3Н, s), 3,90 (3Н, s), 3,73 (1Н, m), 2,20-1,95 (6H, m), 1,74-1,71 (2H, m);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,1, 158,8, 157,7, 138,2, 135,6, 129,2, 124,6, 123,4, 121,0, 119,8, 118,2, 112,6, 52,0, 36,8, 33,3, 31,9, 26,7.
Пример 2:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодтиофен (231,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)(11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,2:92,7:4,1. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 91%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,10 (1Н, s), 7,78 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,71 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,49 (1H, d, J=3,9 Гц), 7,18-7,10 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=0,9 Гц), 3,94 (3Н, s), 3,64 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,01-1,88 (6H, m), 1,68-1,65 (2H, m);
13
3
C ЯМР (100 МГц, СDСl) δ 168,2, 137,2, 133,1, 132,0, 129,8, 129,2, 127,9, 127,3, 123,4, 120,0, 119,9, 119,8, 112,1, 52,0, 37,5, 33,5, 30,8, 26,5.
Пример 3:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 1-фтор-4-йодбензол (244,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 90 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 10,7: 87,3: 2,0. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NаSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,28 г, 80%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, СDСl) δ 8,11 (1H. s), 7,80 (1H, d. J=6,3 Гц), 7,70 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,34-7,31 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,02-1,89 (6H, m), 1,26 (2H, bs);
13
3
С ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,3, 139,9, 137,0, 132,5, 132,5, 129,6, 123,0, 112,0, 119,7, 117,4, 115,7, 115,5, 112,0, 51,9, 37,4, 33,5, 30,8, 26,4.
Пример 4:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-хлор-5-йодпиридин (263,4 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 8,0:90,2:1,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,32 г, 86%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,45 (1Н, d, J=1,8 Гц), 8,12 (1Н, s), 7,80 (1H, d,J=6,3 Гц), 7,74-7,68 (2Н, m), 7,50 (1Н, d, J=6,3 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 2,98 (1Н, m), 2,05-1,89 (6H, m), 1,69-1,66 (2Н, m);
13
3
С ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,1, 151,6, 151,0, 140,5, 137,5, 135,5, 129,2, 126,8, 124,2, 123,7, 120,2, 120,0, 119,1, 112,1, 52,0, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4.
Пример 5:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), бромбензол (172,7 мг, 116 мкл, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80 С.Через 120 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 13,2:80,0:6,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,25 г, 76%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,11 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J= 6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H. m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), l,66-l,63(2H,m);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129,6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.
Пример 6:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодбензол (204,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО(690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,6:95,5:0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,30 г, 91%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,11 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H, m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), 1,66-1,63 (2H, m);
13
3
С ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129.6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.
Пример 7:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодацетофенон (270,7 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 9,1: 90,3: 1,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 83%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,12-8,05 (3H, m), 7,80 (1Н, d, J=6,6 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,50 (2H, d, J=6,0 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,68 (3Н, s), 2,04-1,90 (6H, m), 1,67-1,64 (2H, m);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 197,6, 168,2, 139,6, 137,4, 136,8, 136,6, 130.9, 129,5, 129,0, 128,4, 127,5, 123,3, 120,0, 119,9, 118,0, 112,1, 52,0, 37,3, 33,4, 31,1, 26,7, 26,4.
Пример 8:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодбензотрифторид (299,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 7,5: 89,9: 2,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,33 г. 83%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,13 (1Н, s), 7,83-7,73 (4H, m), 7,50 (2H, J=6,0 Гц), 3,92 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,03 (1Н, m), 2,03-1,90 (6H, m), 1,65 (2H. bs);
13
3
С ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,1, 139,2, 137,4, 135,6, 131,1, 129,4, 125,5, 125,4, 123,4, 120,1, 119,9, 118,1, 112,2, 51,9, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4, 25,2.
Пример 9:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодпиразол (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО(690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 45 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,3:85,3:11,4. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,27 г, 81%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,77 (2Н, bs), 8,60 (1Н, s), 8,16 (1H, s), 7,82-7,76 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,08-1,92 (6H, m), 1,72-1,69 (2H, m);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,0, 147,4, 146,6, 144,4, 143,2, 138,0, 135,3, 129,0, 124,2, 120,5, 120,3, 120,0, 112,4, 52,0, 37,3, 33,6, 31,3, 26,5.
Пример 10:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодпиридин (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), КСО (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 23,5:74,2:2,3. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,23 г, 68%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81 (1H, d, J=0,6 Гц), 8,14 (1H, s), 7.83-7,75 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=5,4 Гц), 7,35 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,04 (1H, m), 2,04-1,91 (6H, m), 1,69-1,66 (2H, m);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168,3, 151,4, 150,0, 139,1, 137,5, 136,3, 129,4, 126,2, 123,4, 122,6, 120,1, 119,7, 118,6, 112,2, 51,9, 37,3, 33,4, 31,1, 26,5.
Пример 11:
2
2
3
2
4
В колбу помещали пинаколборонат (766,0 мг, 2,0 ммоля), 2-йоданизол (514,9 мг, 2,2 ммоля), Pd(OAc) (22,4 мг, 0,1 ммоля), ТФФ (92,9 мг, 0,4 ммоля), КСО (1380 мг, 10 ммоля), воду (6 мл) и ДМЭ (4 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 4,6: 94,5: 0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над NаSО и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,64 г, 88%).
1
3
H ЯMP (300 MГц, CDCl) δ 8,11 (1Н, s), 7,80 (1Н, d, J=6,3 Гц), 7,71 (lH,d,J=6,3 Гц), 7,21 (2Н, d, J=6,6 Гц), 7,00 (2Н, d, J=6,3 Гц), 3,92 (3H. s), 3,83 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,07 (1Н, m), 2,02-1,87 (6H, m), 1,65-1,62 (2Н, m);
13
3
С ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 168.4, 159,8, 141,1, 136,9, 131,9, 129,7, 124,0, 122,6, 119,8, 119,5, 117,0, 114.0, 112,0, 55,3, 51,9, 37,5, 33,4, 30,8, 26,4.
Пример 12: Получение броминдола
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанному ниже общему многостадийному способу синтеза промежуточных соединений общей формулы I, представленному на приведенной ниже схеме I, a также к отдельным стадиям и указанным на ней промежуточным продуктам:
Конденсация индолкарбоновой кислоты с циклопентаноном в присутствии водного раствора гидроксида натрия давала циклопентенеилиндолкарбоновую кислоту, которую гидрировали в присутствии каталитического количества палладия на угле и с суммарным выходом, равным 80%, получали соответствующую циклопентилкарбоновую кислоту. Двойное метилирование -карбоксигруппы и атома азота - с помощью метилкарбоната в NMP при 130°С давало метиловый эфир N-метилкарбоксилата с выходом 90%. Бромирование индолкарбоксилата бромом в ацетонитриле давало 2-бром-3-циклопентилиндолкарбоксилат с выходом 90%.
Пример 13: Получение бороната (3) с помощью борилирования, катализируемого посредством Pd
3
2
2
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную холодильником, устройством регулирования температуры и капельной воронкой, помещали бромид (50 г, 148,7 ммоля), сухой ТГФ (500 мл), EtN (49,6 мл, 357 ммоля), 2-дициклогексилфосфинобифенил (2,08 г, 6 ммоля) и Pd(dAc) (0,33 г, 1,5 ммоля). В капельную воронку помещали пинаколборан (32,4 мл, 223 ммоля) и систему откачивали в течение 5-10 мин и заполняли посредством N. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляли пинаколборан и после завершения прибавления (примерно через 30-45 мин) смесь нагревали при 60°С до завершения реакции (по данным ВЭЖХ).
Остаток отфильтровывали и промывали с помощью ТГФ (100 мл) и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенный продукт диспергировали в МеОН (200 мл) в течение примерно 15 мин и затем отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали еще одной порцией МеОН (100 мл) и затем сушили на воздухе до постоянной массы (53,74 г, выход 94%, чистота 97%).
Пример 14: Получение бороната (3) путем обмена Br-Mg с использованием соединений магния
2
К раствору i-PrMgCl (9,75 мл, 19,5 ммоля, 2 М в ТГФ) в 22,5 мл ТГФ при 0°С прибавляли n-HexLi (16,96 мл, 39 ммоля, 2,3 М в гексане). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Концентрация раствора i-Pr(n-Hex)MgLi в ТГФ составляла 0,4 М.
2
В другую колбу помещали раствор индолбромида (33,6 г, 0,1 моля) в ТГФ (30 мл). После охлаждения раствора до -15°С по каплям прибавляли i-Pr(n-Hex)MgLi, поддерживая температуру в колбе равной примерно -15°С. Реакция завершалась примерно через 15 мин после прибавления.
4
К полученному раствору при -15°С прибавляли неразбавленный 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (40,8 мл, 0,2 моля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водного раствора NHCl. Органический слой отделяли и промывали водой. Удаление растворителя давало маслообразный продукт. Масло разбавляли с помощью МеОН (примерно 30 мл). Раствор непродолжительное время, перемешивали при комнатной температуре и образовывался твердый осадок. Твердое вещество собирали, сушили в вакууме и непосредственно использовали для реакции сочетания по Судзуки.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,07 (1Н, s), 7,73 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,68 (1H, d, J=6,3 Гц), 3,99 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,88 (1H, m), 2,02-1,94 (6H, m), 1,78-1,75 (2H, m), 1,37(12H,s);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 166,1, 137,6, 130,4, 127,2, 122,0, 118,5, 116,7, 110,2, 81,4, 49,7, 35,1, 31,8, 30,2, 24,6, 22,6.
Броминдолы, содержащие в положении 2' группы, не являющиеся циклопентилом, можно получить по описанной выше общей методике.