Влияние мексидола на функцию митохондриий мозга в раннем посттравматическом периоде

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963.

5. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии //Психофармакология, биологическая наркология. - 2001.- Т.1.- С.27-37.

6. Воронина Т. А., Смирнов Л. Д., Гарибова Т. Л. и соавт. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга //Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция. Материалы 3-ей Всероссийской конференции. Москва, 7-9 октября 2002 г. Тез. докл.- М. - 2002 г. - С.32-33.

7. Лукьянова Л.Д. Биохимические основы формирования механизмов адаптации к гипоксии // Эколого-физиологические проблемы адаптации. - М - 1994. - С.161-164.

8. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Изучение антигипоксических свойств новых производных 3-оксипиридина // Вест. Смоленской мед. академии. - 2002.- №3.- С.9-10.

9. Парфенов Э.А., Володин А.И., Стратиенко Е.Н. и соавт. Изучение антигипоксических свойств новых антиоксидантов // Гипоксия: механизм, коррекция, адаптация: Мат. Всеросс. конф.- М. - 1999. - С.56.

10. Miyamoto O., Auer RN. Hypoxia, hyperoxia, ishemia and brain necrosis. // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - № 2. - P. 362.

УДК: 616.831-001+615.015

ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА ФУНКЦИЮ МИТОХОНДРИИЙ МОЗГА В РАННЕМ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ К. Н. Кулагин, В. Е. Новиков, Л. А. Ковалева

Смоленская государственная медицинская академия

В динамике черепно-мозговой травмы изучено окислительное фосфорилирование митохондрий мозга и влияние на эти процессы препарата с антигипоксантным и антиоксидантным действием мексидола в дозе 50 мг/кг.

Одним из ведущих патогенетических синдромов при черепно-мозговой травме (ЧМТ) является гипоксия. Эффективным и перспективным путем её профилактики и терапии представляется применение антигипоксантов - фармакологических средств, ослабляющих или ликвидирующих ги-поксические нарушения путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохонд-риального окислительного фосфорилирования. Все атигипоксанты в той или иной степени влияют на процессы свободнорадикального окисления и эндогенную антиоксидантную систему. Это влияние заключается в прямом или косвенном действии. Косвенное действие присуще всем анти-гипоксантам и вытекает из основного - поддержания достаточно высокого энергетического потенциала при дефиците О2, что, в свою очередь, предотвращает негативные метаболические сдвиги, которые в конечном счете и приводят к активации свободнорадикального окисления и угнетению антиоксидантной системы. Прямое действие может и отсутствовать [3]. Антигипоксанты способны ускорять репарационный и адаптивный синтез РНК, ферментов, функциональных и структурных белков. Эту сторону активности условно обозначают как «репарационную» или «восстанавливающую» [1].

Из данной группы препаратов прошел успешную клиническую апробацию при критических состояниях с гипоксическими и ишемическими расстройствами мексидол (сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина), являющийся антигипоксантом прямого энергизирующего типа действия. Эффекты мексидола обусловлены гидролизом препарата и высвобождением во внутриклеточное пространство сукцината, окисляющегося затем в митохондриях и направленного на восстановление в условиях кислородной недостаточности нарушений процесса окислительного фосфорилирования. Экзогенный сукцинат плохо проникает в клетки и поэтому вызывает слабо-выраженный эффект. Сукцинат обладает и антиоксидантными свойствами, причем его роль в качестве антиокислителя соизмерима с эффектом синтетического антиоксиданта ионола [2]. Все вышеперечисленное делает мексидол перспективным антигипоксантом и антиоксидантом.

Цель настоящей работы заключалась в выяснении динамики изменений процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга в раннем посттравматическом периоде ЧМТ и возможностей фармакологической коррекции возникающих нарушений мексидолом .

Методы исследования. Работа выполнена на белых лабораторных крысах массой 150-220 г. ЧМТ моделировали путем нанесения уколов градуированной иглой через трепанационное отверстие в проекции левой теменной доли [6]. Операцию проводили под эфирным наркозом. Опытным животным ежедневно внутрибрюшинно вводили мексидол в дозе 50 мг/кг, первое введение осуществляли за 30 минут до травмы. Через 24 часа и 4 суток после травмы животных декапитировали, забирали головной мозг, из которого дифференциальным центрифугированием выделяли мито-

хондрии. Дыхание и фосфорилирование митохондрий регистрировали полярографически с помощью закрытого электрода Кларка по стандартной методике [5]. Полученные данные обрабатывали с помощью пакета 81аИ8Иса 6.0 с подсчетом 1>критерия Стьюдента для непарных выборок. Данные считались достоверными при р <0,05.

Результаты и их обсуждение. Результаты проведенных экспериментов представлены в таблице 1. Митохондрии, выделенные из ткани головного мозга интактных крыс, имели следующие показатели окислительного фосфорилирования при использовании в качестве субстрата окисления глутаминовой кислоты: скорости окисления в различных метаболических состояниях были равны У0 - 22,07; У3 - 57,88; У4 - 25,72; УДНФ - 24,32 наног-атом О2 / мин/ мг белка; ДКЛ - 2,66; ДКЧ - 2,27; коэффициент АДФ/О - 1,64; скорость фосфорилирования АДФЛ - 87,16 нмоль/ мин/ мг белка; 2,4 - динитрофенол увеличивал скорость окисления (ДНФ) в 2,54 раза.

Через сутки после ЧМТ наблюдалось резкое угнетение всех скоростей окисления в митохондриях мозга. Начальная скорость окисления субстрата (У0) снижалась на 31,13%, скорость фосфорили-рующего окисления (У3) - на 42,99%, скорость окисления после фосфорилирования (У4) - на 30,36%, скорость разобщенного окисления (УДНФ) - на 52,55%. Через 4 суток после травмы изменения функции митохондрий сохранялись и отмечалось дальнейшее снижение некоторых показателей (У3, УДНФ, ДКл, ДКч, ДНФ), что характеризует прогрессирование метаболических нарушений в ткани головного мозга в ранний постравматический период. Снижение скорости окисления в митохондриях можно расценивать как следствие угнетения активности ферментов дыхательной цепи. Угнетение УДНФ свидетельствует об истощении резервных возможностей дыхательной цепи митохондрий к усилению дыхания, а угнетение процессов сопряжения позволяет говорить о серьезных органических повреждениях в дыхательной цепи и мембране митохондрий.

На фоне введения мексидола через сутки после ЧМТ наблюдалась некоторая положительная динамика: увеличение скорости начального окисления (У0), скорости фосфорилирующего окисления (У3), скорости разобщенного окисления (УДНФ) и скорости фосфорилирования (АДФЛ), что указывает на положительный фармакотерапевтический эффект препарата, хотя отмеченные показатели и не восстанавливались до уровня интактных животных.

Таблица 1. Показатели окислительного фосфорилирования митохондрий мозга в динамике ЧМТ и при ее коррекции мексидолом

Группа Животных У0 У3 У4 УДНФ ДКл ДКч АДФ/ 0 АДФН ДНФ

Контроль 22,07+ 57,88+ 25,72+0,7 24,32+ 2,66+ 2,27+ 1,64+ 87,16+ 2,54+

(п=12) 0,7 1,54 9 0,69 0,06 0,05 0,04 4,9 0,05

Травма 1сут. 15,20+ 33,0+ 17,91+0,7 11,54+ 2,19+ 1,93+ 1,39+ 24,69+ 2,12+

(п=10) 0,44* 1,5* 6* 0,5* 0,1* 0,1* 0,07* 1,73* 0,12*

Травма 14,57+ 28,02+ 17,51+0,6 9,25+ 1,97+ 1,67+ 1,39+ 25,62+ 1,71+

4 сут. (п=10) 0,52* 0,76* 8* 0,38* 0,07* 0,08* 0,04* 1,56* 0,08*

Мексидол 18,61+ 42,17+ 18,86+0,5 13,17+0, 2,28+ 2,24+ 1,3+ 34,17+ 2,37+

50мг/кг+ Травма 1 сут. (п=8) 0,53** 2,28** 56** 0,12 0,1** 0,05 3,29** 0,1

Мексидол 14,05+ 27,75+ 14,49+ 7,57+ 1,94+ 1,74+ 1,36+ 21,8+ 1,77+

50мг/кг+ Травма 0,79 1,26 1,05 *** 0,32 *** 0,12 0,15 0,06 1,55 *** 0,15

4 сут.

Примечание:* - в сравнении с контролем; ** - в сравнении с травмой через 1 сутки; *** - в сравнении с травмой через 4 суток

Через 4 суток после ЧМТ мексидол в указанной дозе не проявлял положительного влияния на функцию митохондрий. По некоторым показателям (У4, УДНФ и АДФЛ) отмечалась даже тенденция к их ухудшению, что может быть обусловленно наличием у препарата в указанной дозировке прооксидантного действия, потенцирующего возникающие метаболические и органические нарушения [4]. Таким образом, в раннем посттравматическом периоде после ЧМТ наблюдается угнетение окислительной функции митохондрий в различных метаболических состояниях, что может быть причиной энергодифицита и нарушения транспортных систем клеточных структур мозга. Мексидол в дозе 50 мг\кг уменьшает выраженность изменений окислительного фосфори-лирования митохондрий через 1 сутки после ЧМТ, но не оказывает положительного влияния через

4 суток. Возможно, в этой дозе при курсовом применении препарат оказывает прооксидантное действие.

Литература

1. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита головного мозга от гипоксии // Психо-фармакол. биол. наркол.- 2001.- №1.- С.27-37.

2. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия // Вестн. Рос. АМН. - 1999.- №3.- С.18-24.

3. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция - одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии // Анест. и реаниматолия.- 1997.- №3.- С.97-98.

4. Цыганкова Г.М. Влияние мексидола на развитие токсического гепатита: Дис. .. .канд. мед. наук. - Смоленск, 2003.

5. Шаров А.Н. Состояние энергетического обмена в тканях головного мозга при воздействии на организм высокой внешней температуры и введении в этих условиях ионола и углекислого газа: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Смоленск, 1984.

6. Яснецов В. В., Новиков В. Е. Фармакотерапия отека головного мозга. - М.: ВИНИТИ, 1994. -176 с.

УДК 615:616.33

ГАСТРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ГИПОКСЕНА С. О. Лосенкова, В. Е. Новиков

Смоленская государственная медицинская академия

В экспериментах на крысах на модели стрессорного повреждения слизистой оболочки желудка изучено влияние гипоксена. Показано, что профилактическое введение препарата в дозе 50 мг/кг уменьшает количество и общую площадь эрозивных повреждений слизистой желудка, снижает активность ПОЛ, уменьшает инволюцию тимуса. Такое действие препарата можно расценивать как гастропротективное.

Стресс составляет неотъемлемую часть повседневной жизни человека. В стрессорную реакцию организма почти всегда вовлекаются органы пищеварения [1,2]. Стрессовые язвы пищеварительного тракта известны более 150 лет [3]. Одним из важных патогенетических механизмов эрозивного поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) является окислительный стресс, проявляющийся в ускорении процессов ПОЛ и снижении антиоксидантной системы крови. Поэтому проблема повышения резистентности организма к стрессу и связанные с ней аспекты профилактики патологических последствий с помощью антиоксидантов и антигипоксантов в настоящее время очень актуальны [2]. Целью нашего исследования явилось изучение влияния отечественного препарата с антиоксидантным и антигипоксантным действием гипоксена на развитие стрессовой уль-церации СОЖ.

Материалы и методы исследования. Опыты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 грамм. Животные были разделены на 4 группы: И - интактная группа; К - контрольная группа, подвергавшаяся воздействию стресса; ГП - группа животных, получавшая ги-поксен профилактически в течение 5 дней перед воздействием стресса; ГО - группа животных, получавшая гипоксен однократно непосредственно перед иммобилизацией. Количество животных в каждой группе составляло 8-10 особей. Гипоксен производства ЗАО «Корпорация Олифен» (г. Москва) вводили крысам в виде водного раствора внутрижелудочно с помощью специального зонда в дозе 50 мг/кг. Использовали классическую модель стресса - 18-часовую иммобилизацию в положении на спине [4]. Предварительно крысы голодали в течение 24 часов без ограничения потребления воды. По истечении 18 часов животных взвешивали, фиксируя степень снижения массы тела по сравнению с исходным уровнем, и декапитировали. Все болезненные манипуляции выполняли под эфирным наркозом. Желудок разрезали по малой кривизне и промывали изотоническим раствором натрия хлорида. На СОЖ с помощью увеличительного стекла регистрировали количество эрозий и геморрагий в расчете на одно животное, общую площадь поражения. Коэффи-