Беременность у женщин с совместимостью по hla-системе с супругом

БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С СОВМЕСТИМОСТЬЮ ПО ИЬА-СИСТЕМЕ С СУПРУГОМ

Э.В. Вартанян, К.А. Цатурова

Клиника вспомогательных репродуктивных технологий «Дети из пробирки» ул. Ленская, 15, Москва, Россия, 129327

Восстановление репродуктивной функции женщин, страдающих бесплодием, представляет актуальную медицинскую и социальную проблему, в решении которой наступление зачатия является только первым шагом, за которым следуют задачи обеспечения вынашивания беременности и рождения здорового ребенка. В литературе имеются многочисленные и противоречивые сведения об особенностях течения и исхода беременности у женщин с бесплодием в анамнезе. Женщины, которым проводится экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), как правило, имеют гормональные нарушения, страдают хроническими воспалительными заболеваниями и имеют трудности с наступлением беременностей, сочетающиеся с иммунологическими проблемами, что в ряде случаев ведет к повторным ранним репродуктивным потерям. Сенсибилизация беременных к отцовским HLA-антигенам плода, сходство супругов по HLA, присутствие в HLA-фенотипе родителей определенных антигенов приводит к спонтанным выкидышам, тяжелым формам гестоза, врожденным порокам развития плода, снижению сопротивляемости потомства к неблагоприятным факторам окружающей среды.

В настоящем исследовании представлены данные о 68 случаях наступления беременности у супружеских пар, совместимых по HLA и имеющих длительное бесплодие в анамнезе, которые закончилась родами здоровых детей в срок от 37 до 40 недель в 48 случаях. В 10 случаях беременность закончились преждевременными родами в сроке от 34 до 37 недель. В 10 случаев диагностирована неразвивающаяся беременность в сроке от 5 до 10 недель.

Определение совместимости по HLA-антигенам у супругов с неудачными попытками ЭКО в анамнезе и адекватная терапия приводит к благоприятным условиям для наступления и вынашивания беременностей у 75—80% супружеских пар.

Ключевые слова: бесплодие, беременность, совместимость по HLA, аллели, локусы, антигены.

Восстановление репродуктивной функции женщин, страдающих бесплодием, представляет актуальную медицинскую и социальную проблему, в решении которой зачатие является только первым шагом, за которым следуют задачи обеспечения вынашивания беременности и рождения здорового ребенка. В литературе имеются многочисленные и противоречивые сведения об особенностях течения и исхода беременности у женщин с бесплодием в анамнезе [1]. Это объясняется не только многообразием причин бесплодия и способов его лечения, но и неоднородностью групп контроля. Публикации, посвященные течению и исходам беременности после ЭКО носят единичный характер.

По данным последнего опубликованного Всемирного отчета по методам вспомогательной репродукции в 1995 г., только 14,9% циклов ЭКО завершились рождением живых детей. Значительна частота самопроизвольных абортов 46%, эктопических беременностей до 6,1%, преждевременных родов до 67% [2]. Суммарная же частота невынашивания, сообщаемая различными центрами, как правило, колеблется от 7 до 22%, что сравнимо с популяционными данными. Это свидетельствует о том, что подходы и способы сохранения беременности, применяемые в центрах ЭКО, являются достаточно эффективными [2, 3].

Женщины, которым проводится ЭКО, как правило, страдают эндокринными нарушениями, хроническими воспалительными заболеваниями и как следствие — спаечными процессами в области малого таза, нередко перенесли одно или несколько оперативных вмешательств на матке, яичниках и трубах. При этом трудности с наступлением беременности, решаемые благодаря использованию вспомогательных репродуктивных технологий, сочетаются с иммунологическими проблемами, что в ряде случаев ведет к повторным ранним репродуктивным потерям. У пациенток с повторными потерями плода формируется так называемый порочный круг, когда иммунопатологический процесс активируется с самых ранних этапов развития беременности [4].

Защитные функции иммунной системы на ранних этапах гестации в виде подавления активности естественных киллеров в эндометрии, продукции блокирующих факторов организмом матери обеспечиваются различными, во многом гормонозависимыми механизмами, при нарушении которых возникают неудачи имплантации либо ранние самопроизвольные прерывания беременности [12].

Сенсибилизация беременных к отцовским ЫЬА-антигенам плода, сходство супругов по ЫЬА, присутствие в ЫЬА-фенотипе родителей определенных антигенов приводит к спонтанным выкидышам, тяжелым формам гестоза, врожденным порокам развития плода, снижению сопротивляемости потомства к неблагоприятным факторам окружающей среды [9, 10].

При аутоиммунных процессах предметом агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, т.е. имеет место направленность антительного ответа против собственных антигенов. Развивающееся плодное яйцо поражается в результате тромбоза сосудов трофобласта, ограничения его инвазии, а иногда и в результате прямого повреждающего воздействия аутоанти-тел на фосфолипиды формирующейся плаценты [5, 6, 8, 11]. При совместимости супругов по ЫЬА иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона, полученных от отца, что также препятствует формированию полноценной защитной реакции в эндометрии [7].

В этой связи вопросы предгестационной подготовки, способной нормализовать иммунные взаимодействия в эндометрии и предотвратить каскад патологических изменений, приобретают исключительную значимость, особенно в программах ВРТ.

Кроме того, схемы стимуляции овуляции с использованием высоких доз гормональных препаратов приводят к изменениям иммунологического, гормонального, гемостазиологического статуса женщины, что требует их своевременной диагностики и коррекции.

Целью проведенного исследования, с учетом изложенного, явилась разработка алгоритма профилактики и терапии осложнений у женщин, имеющих с супругом совместимость по ЫЬА, перед проведением ЭКО и при наступлении беременности.

Материалы и методы. Из 237 супружеских пар у 154 была выявлена ЫЬА совместимость по двум и более аллелям, что составило 67%, соответственно у 83 (33%) супружеских пар совпадений по ЫЬА не выявлено. Причем у каждой 5-й супружеской пары определена совместимость по ЫЬА-антигенам по 3 локусам.

Средний возраст женщин (n = 237) составил 34,3 года (от 19 до 47 лет), из них с первичным бесплодием 122 (52%), с вторичным бесплодием — 115 (48%), с привычным невынашиванием — 16 (7%). Средний возраст мужчин составил 38 лет (от 21 до 62 лет).

По программам вспомогательных репродуктивных технологий наступило 94 беременностей, из них при проведении ЭКО в — 28 случаях, при проведении ЭКО + ИКСИ — в 42 случаях, при проведении программ индукции пролиферации с разморозкой криоконсервированных эмбрионов — в 24 случаях.

В целом, после проведенного лечения всего наступило 94 (38%) беременности: из них 1-плодных — 70 (74%), двойней — 23 (25%), троен — 1 (1%). Неразвивающихся беременностей 10 (11%) в сроке от 5 до 8 недель беременности, что и говорит нам об иммунологических нарушениях развития эмбриона.

В основной группе пациенток с совместимостью по HLA (группа А) получено 68 (45%) беременностей: из них при ЭКО (группа 1А) — 16, при ЭКО + ИКСИ (группа 2А) — 36, при индукции пролиферации с разморозкой и имплантацией криоконсервированных эмбрионов (группа 3А) — 16.

Из них в группе 1А одноплодных беременностей наступило — 13, двоен — 3, в группе 2А — одноплодных беременностей — 29, двоен — 6, тройня — 1. В группе 3А наступило одноплодных беременностей — 11, двоен — 5

Таблица 1

Беременность у различных групп исследования

Группа № 1-плодная 2-плодная 3-плодная Всего

Группа М 13 3 0 16

Группа 2А 29 6 1 36

Группа 3А 11 5 0 16

Группа 1В 6 6 0 12

Группа 2В 4 2 0 6

Группа 3В 7 1 0 8

При анализе данных о наступлении беременности в каждой группе ЫЬА-сов-местимости по локусам выявлено, что у супружеских пар с совпадением по ЫЬА-антигенам по 1 локусу — наступило 20 беременностей, по 2 локусам — 14 беременностей, по 3 локусам — 20 беременностей, по 4 локусам — 4 беременностей, по 5 локусам — 3 беременностей, по 6 локусам — 6 беременностей, по 8 локусам — 1 беременность (табл. 2).

Таблица 2

Беременность у женщин с совместимостью по HLA с супругом, в зависимости от локуса

Совпадения по локусам HLA Число беременностей

По 1 локусу 20

По 2 локусам 14

По 3 локусам 20

По 4 локусам 4

По 5 локусам 3

По 6 локусам 6

По 8 локусам 1

У супружеских пар без совпадения HLA (группа В) наступило 26 (29,9%) беременностей из них при ЭКО (группа 1В) — 12, при ЭКО+ИКСИ (группа 2В) — 6, при индукции пролиферации с разморозкой и имплантацией криоконсервирован-ных эмбрионов (группа 3В) — 8. Из них в группе 1В одноплодных беременностей наступило — 6, двоен — 6, в группе 2В — одноплодных беременностей — 4, двоен — 2. В группе 3В наступило одноплодных беременностей — 7, двоен — 1 (см. табл. 1).

Всем женщинам с совпадением по HLA хотя бы по одному локусу наряду с классическим лечением была проведена иммунокоррекция иммуноглобулином в два этапа: первый — на этапе стимуляции овуляции в рамках программы ЭКО, второй — на 5—7-й неделе с момента наступления беременности. Каждый этап включал в себя трехкратное внутривенное ведение препаратов иммуноглобулина, с периодичностью через день.

По данным наших исследований в 75% женщин беременность закончилась родами здоровых детей в срок от 37 до 40 недель. В 12% женщин беременности закончились преждевременными родами в сроке от 34 до 37 недель. У 13% женщин диагностирована неразвивающаяся беременность в сроке от 5 до 10 недель.

Определение совместимости по HLA-антигенам у супругов с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, и адекватная терапия, в виде иммунокоррекции у женщин приводят к благоприятным условиям для наступления и вынашивания беременностей на ранних сроках у 75—80% супружеских пар.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Кулаков В.И. Бесплодный брак. Руководство для врачей. — М.: Геотар. 2005.— 524 с.

[2] Серов В.Н. Руководство по практическому акушерству. — М., 1997. — 463 с.

[3] Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Гинекологическая эндокринология. — М., 1995. — 416 с.

[4] Christiansen O.B. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss // Curr Opin Obstet Gynecol. — 2006. — 18 (3). — P. 304—12.

[5] Halbmayer W.M., Feichtinger W., Kindermann C. et al. Recurrent miscarriage or failed in vitro fertilization: antibodies against annexin V, cardiolipin, beta-2-glycoprotein-1 and APC-resistance // Hamostaseologie. — 2005. — 25 (4). — P. 391—3.

[6] Heilmann L. Antithrombotic therapy in high risk pregnancy // Hematol Oncology Clin North Am. — 2000. — 13 (5). — P. 1133—50.

[7] Laird S.M., Tuckerman E.M., Li T.C. Cytokine expression in the endometrium of women with implantation failure and recurrent miscarriage // Reprod Biomed Online. — 2006. — 13 (1). — P. 13—23.

[8] Matsubayashi H., Arai T., Izumi S. Anti-annexin V antibodies in patients with early pregnancy loss or implantation failures // Fertil Steril. — 2001. — 76 (4). — P. 694—9.

[9] Pfeifer K.A. et al. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясного генеза // Проблемы репродукции. — 2002. — 1. — Т. 8. — C. 36—37.

[10] Porter T.F., LaCoursiere Y., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 19: CD000112.

[11] Stern C., Chamley L. Antiphospholipid antibodies and coagulation defects in women with implantation failure after IVF and recurrent miscarriage // Reprod Biomed Online. — 2006. — 13 (1). — P. 29—37.

[12] Szekeres-Bartho J., Faust Z., Varga P. et al. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production // Am J Reprod Immunol. — 1996. — 35 (4). — C. 348—51.

PREGNANCY AT WOMEN WITH COMPATIBILITY ON HLA-SYSTEM WITH THE SPOUSE

E.V. Vartanyan, K.A. Tsaturova

Clinic of IVF «Test tube babies», Moscow, Russia Lenskaya str., 15, Moscow, Russia, 129327

Restoration of reproductive function of the women, suffering bareness, represents an actual medical and social problem in which decision approach of conception is only a first step which problems of following pregnancy and births of the healthy child. In the literature there are numerous and inconsistent data on features of current and an outcome of pregnancy for women with bareness in the anamnesis of the woman by which it is spent in vitro fertilization (IVF), as a rule, have hormonal problems, suffer chronic inflammatory diseases and how consequence. At compatibility of spouses on HLA the immune answer of the woman is directed against the antigens of an embryo received from the father that also interferes with formation of high-grade protective reaction in endometria's. In view of the carried out research stated by the purpose development of algorithm of diagnostics and therapy at the women having compatibility on HLA before carrying out IVF and at approach of pregnancy was.

According to our researches in 48 pregnancy has ended with sorts of healthy children in time from 37 till 40 weeks. And only 10 pregnancies have ended with premature birth in term from 34 till 37 weeks. In 10 pregnancies has stood on term from 5 till 10 weeks.

Definition of compatibility on HLA — to antigens at spouses with unsuccessful attempts IVF in the anamnesis, and adequate therapy, in the form of therapy by antibodies at women, leads to favorable conditions for approach and of treatment spontaneous abortions on early terms at 75—80 married couples.

Key words: HLA-compatibility, HLA-II class, loci, bareness, pregnancy, antibodies factors of bareness.