КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ РУБЦОВ

1. Применение фармацевтической композиции для производства лекарственного средства для обработки ткани кожи, замещенной фиброзной тканью, которая образуется при заживлении раны на фоне воспаления, а не путем регенерации, у пациента с раной,
причем фармацевтическая композиция содержит терапевтическое количество ингибитора митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 2 (MK2) с аминокислотной последовательностью YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1), и фармацевтически приемлемый носитель, причем
терапевтическое количество является эффективным (a) для сокращения частоты возникновения, тяжести или частоты возникновения и тяжести кожной фиброзной замещающей ткани без нарушения нормального заживления раны, (b) для лечения кожной фиброзной замещающей ткани у пациента, таким образом, чтобы уменьшалось по меньшей мере одно из следующего: размер раны, область шрама и образование витков коллагена в ране, по сравнению с контролем; и (с) для ингибирования по меньшей мере 65% киназной активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 2 (MK2), митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 3 (MK3), кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы 1 (CaMK1), рецептора факторов роста BDNF/NT-3 (TrkB) или их комбинации, без существенного ингибирования нецелевого белка.
2. Применение по п.1, при котором
(а) рана представляет собой царапину, рваную рану, раздавленную рану, закрытую травму, колотую рану, отрыв, ожог, язву, операционную рану, растяжение или их комбинацию; или
(b) ткань кожи, замещенная фиброзной тканью, представляет собой патологический рубец, послеоперационный рубец или их комбинацию; или
(с) терапевтическое количество эффективно для снижения либо уровня экспрессии трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) в ране; либо количества по меньшей мере одной иммуномодулирующей клетки или клетки-предшественника, инфильтрирующей рану, либо и того, и другого; или
(d) терапевтическое количество эффективно для модуляции уровня экспрессии по меньшей мере одного гена, с которым связано образование рубца, или белка, с которым связано образование рубца, в ране, выбранного из группы, состоящей из трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), коллагена, интерлейкина-6 (IL-6), хемокинового (С-С мотив) лиганда 2 (CCL2) (или моноцитарного хематактического белка-1 (MCP-1)), хемокинового (С-С мотив) рецептора 2 (CCR2), EGF-подобного модуль-содержащего муцин-подобного белка рецептора, подобного гормональному 1 (EMR1) или sma/mad-родственного белка (SMAD); или
(e) фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовоспалительного средства, обезболивающего средства, противоинфекционного средства или их комбинации; или
(f) фармацевтическая композиция дополнительно содержит низкомолекулярный ингибитор МК2, который представляет собой аналог пирролопиридона или полициклический аналог лактама; или
(g) фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с контролируемым высвобождением; или
(h) фармацевтически приемлемый носитель включает частицы.
3. Применение по п.2, причем патологический рубец
(а) выбран из группы, состоящей из гипертрофического рубца, келоидного рубца, атрофического рубца, рубцовой контрактуры или их комбинации; или
(b) образуется в результате растяжения, расположенного в непосредственной близости от сустава, в том числе, коленного, локтевого, лучезапястного, плечевого, тазобедренного, остистого отростка или их комбинации; или
(c) образуется в результате царапины, рваной раны, разреза, раздавленной раны, ушиба, колотой раны, отрыва, ожога, язвы, аутоиммунного заболевания кожи или их комбинации.
4. Применение по п.3, причем аутоиммунное заболевание кожи выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (SLE), системного склероза (склеродермии), пузырчатки, витилиго, герпетиформного дерматита, псориаза или их комбинации.
5. Применение по п.1, при котором терапевтическое количество полипептидного ингибитора MK2 в фармацевтической композиции составляет от примерно 0,000001 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела.
6. Применение по п.2, при котором
(а) иммуномодулирующая клетка выбрана из группы, состоящей из моноцитов, тучных клеток, дендритных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, фиброцитов или их комбинации; или
(b) клетка-предшественник выбрана из группы, состоящей из гематопоэтической стволовой клетки, мезенхимальной стволовой клетки или их комбинации; или
(с) дополнительное терапевтическое средство включает EXC001 (антисмысловую РНК против фактора роста соединительной ткани (CTGF)), AZX100 (фосфопептидный аналог белка теплового шока 20 (HSP20)), PRM-151 (рекомбинантный сывороточный амилоид человека P/Пентаксин 2), PXL01 (синтетический пептид, полученный из лактоферрина человека), DSC127 (аналог ангиотензина), RXI-109 (соединение само-доставляющейся РНКи, которая нацелена на фактор роста соединительной ткани (CTGF)), TCA (трихлоруксусная кислота), ботулиновый токсин типа A или их комбинацию; или
(d) дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из масла семян шиповника, витамина E, 5-фторурацила, блеомицина, экстракта лука, пентоксифиллина, пролил-4-гидроксилазы, верапамила, такролимуса, тамоксифена, третиноина, колхицина, траниласта, цинка, антибиотика и их комбинации.
7. Применение по п.1, при котором фармацевтическая композиция находится в форме повязки.
8. Применение по п.7, причем повязка:
(а) выбрана из группы, состоящей из марлевой повязки, сетчатого перевязочного материала, альгинатной повязки, полиуретановой повязки, силиконовой повязки, коллагеновой повязки, синтетического полимерного каркаса, пропитанного пептидом шовного материала или их комбинации; или
(b) представляет собой окклюзионную повязку, выбранную из группы, состоящей из пленочной повязки, полупроницаемой пленочной повязки, гидрогелевой повязки, гидроколлоидной повязки и их комбинации; или
(с) дополнительно содержит заменитель кожи, заключенный в ней или находящийся на поверхности повязки, вместе с фармацевтически приемлемой композицией, и при этом заменитель кожи обеспечивает трехмерный внеклеточный каркас; или
(d) представляет собой механо-активную повязку, дополнительно содержащую противоинфекционное средство, фактор роста, витамин, коагулянт или их комбинацию.
9. Применение по п.7, причем заменитель кожи изготовлен из природного биологического материала, структурного биологического материала или синтетического материала.
10. Применение по п.9, при котором
(а) природный биологический материал включает трупную кожу человека, свиную трупную кожу или подслизистый слой тонкой кишки свиньи; или
(b) природный биологический материал включает матрицу; или
(c) природный биологический материал по существу состоит из матрицы, которая лишена клеточных остатков; или
(d) структурный биологический материал включает коллаген, гликозаминогликан, фибронектин, гиалуроновую кислоту, эластин или их комбинацию; или
(e) структурный биологический материал представляет собой двухслойную неячеистую матрицу для регенерации кожи или однослойную ячеистую матрицу для регенерации кожи; или
(f) синтетический заменитель кожи содержит гидрогель; или
(g) синтетический заменитель кожи дополнительно содержит пептид RGD с аминокислотной последовательностью аргинин(R)-глицин(G)-аспартат(D).
11. Применение по п.7, при котором
(а) рана представляет собой царапину, рваную рану, раздавленную рану, закрытую травму, колотую рану, отрыв, ожог, язву, операционную рану, растяжение или их комбинацию; или
(b) ткань кожи, замещенная фиброзной тканью, представляет собой патологический рубец, послеоперационный рубец или их комбинацию; или
(с) повязка дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовоспалительного средства, обезболивающего средства, противоинфекционного средства или их комбинации; или
(d) повязка дополнительно содержит низкомолекулярный ингибитор МК2, который представляет собой аналог пирролопиридона или полициклический аналог лактама; или
(e) фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с контролируемым высвобождением; или
(f) фармацевтически приемлемый носитель включает частицы.
12. Применение по п.11, причем патологический рубец:
(а) выбран из группы, состоящей из гипертрофического рубца, келоидного рубца, атрофического рубца, рубцовой контрактуры или их комбинации; или
(b) образуется в результате растяжения, расположенного в непосредственной близости от сустава, в том числе, коленного, локтевого, лучезапястного, плечевого, тазобедренного, остистого отростка или их комбинации; или
(c) образуется в результате царапины, рваной раны, разреза, раздавленной раны, ушиба, колотой раны, отрыва, ожога, язвы, аутоиммунного заболевания кожи или их комбинации.
13. Применение по п.12, причем аутоиммунное заболевание кожи выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (SLE), системного склероза (склеродермии), пузырчатки, витилиго, герпетиформного дерматита, псориаза или их комбинации.
14. Применение по п.11, при котором
дополнительное терапевтическое средство включает EXC001 (антисмысловую РНК против фактора роста соединительной ткани (CTGF)), AZX100 (фосфопептидный аналог белка теплового шока 20 (HSP20)), PRM-151 (рекомбинантный сывороточный амилоид человека P/Пентаксин 2), PXL01 (синтетический пептид, полученный из лактоферрина человека), DSC127 (аналог ангиотензина), RXI-109 (соединение само-доставляющейся РНКи, которая нацелена на фактор роста соединительной ткани (CTGF)), TCA (трихлоруксусная кислота), ботулиновый токсин типа A или их комбинацию; или
дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из масла семян шиповника, витамина E, 5-фторурацила, блеомицина, экстракта лука, пентоксифиллина, пролил-4-гидроксилазы, верапамила, такролимуса, тамоксифена, третиноина, колхицина, траниласта, цинка, антибиотика и их комбинации.
15. Применение по п.7, где терапевтическое количество является эффективным:
(а) для ингибирования по меньшей мере 65% киназной активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 2 (MK2), митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 3 (MK3), кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы 1 (CaMK1), рецептора факторов роста BDNF/NT-3 (TrkB) или их комбинации, без существенного ингибирования нецелевого белка; или
(b) для модуляции уровня экспрессии по меньшей мере одного гена, с которым связано образование рубца, или белка, с которым связано образование рубца, в ране, выбранного из группы, состоящей из трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1), фактора некроза опухоли-α(TNF-α), коллагена, интерлейкина-6 (IL-6), хемокинового (С-С мотив) лиганда 2 (CCL2) (или моноцитарного хематактического белка-1 (MCP-1)), хемокинового (С-С мотив) рецептора 2 (CCR2), EGF-подобного модуль-содержащего муцин-подобного белка рецептора, подобного гормональному 1 (EMR1) или sma/mad-родственного белка (SMAD); или
(с) для снижения либо уровня экспрессии трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) в ране; либо количества по меньшей мере одной иммуномодулирующей клетки или клетки-предшественника, инфильтрирующей рану, либо и уровня экспрессии и количества клеток; или
16. Применение по п.15, причем
(а) иммуномодулирующая клетка выбрана из группы, состоящей из моноцитов, тучных клеток, дендритных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, фиброцитов или их комбинации; или
(b) клетка-предшественник выбрана из группы, состоящей из гематопоэтической стволовой клетки, мезенхимальной стволовой клетки или их комбинации.
17. Способ обработки ткани кожи, замещенной фиброзной тканью, которая образуется при заживлении раны на фоне воспаления, а не путем регенерации, у пациента с раной, где у пациента имеется рана, включающий
введение фармацевтической композиции содержащей терапевтическое количество ингибитора митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 2 (MK2) с аминокислотной последовательностью YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO:1), причем
терапевтическое количество является эффективным (a) для сокращения частоты возникновения, тяжести или частоты возникновения и тяжести кожной фиброзной замещающей ткани без нарушения нормального заживления раны, (b) для лечения кожной фиброзной замещающей ткани у пациента, таким образом, чтобы уменьшалось по меньшей мере одно из следующего: размер раны, область шрама и образование витков коллагена в ране, по сравнению с контролем; и (с) для ингибирования по меньшей мере 65% киназной активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 2 (MK2), митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 3 (MK3), кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы 1 (CaMK1), рецептора факторов роста BDNF/NT-3 (TrkB) или их комбинации, без существенного ингибирования нецелевого белка.
18. Способ по п.17, в котором
(а) рана представляет собой царапину, рваную рану, раздавленную рану, закрытую травму, колотую рану, отрыв, ожог, язву, операционную рану, растяжение или их комбинацию; или
(b) ткань кожи, замещенная фиброзной тканью, представляет собой патологический рубец, послеоперационный рубец или их комбинацию; или
(c) фармацевтическая композиция составлена для местного применения; или
(d) фармацевтическая композиция составлена для введения посредством наложения повязки, содержащей фармацевтическую композицию; или
(e) фармацевтическая композиция составлена для введения посредством заменителя кожи, причем фармацевтическая композиция заключена в заменитель кожи, который обеспечивает трехмерный каркас; или
(f) фармацевтическая композиция составлена для введения внутрибрюшинно, внутривенно, внутрикожно, внутримышечно или их комбинации; или
(g) фармацевтическая композиция составлена для введения посредством инъекционного устройства, которое пропитывают фармацевтической композицией перед применением; или
(h) фармацевтическая композиция составлена для введения посредством инъекционного устройства, которое выбрано из группы, состоящей из иглы, канюли, катетера, шовного материала или их комбинации; или
фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовоспалительного средства, обезболивающего средства, дезинфицирующего средства или их комбинации; или
(j) фармацевтическая композиция дополнительно содержит низкомолекулярный ингибитор МК2, который представляет собой аналог пирролопиридона или полициклический аналог лактама.
19. Способ по п.18, в котором
(а) рана представляет собой царапину, рваную рану, раздавленную рану, закрытую травму, колотую рану, отрыв, ожог, язву, операционную рану, растяжение или их комбинацию; или
(b) ткань кожи, замещенная фиброзной тканью, представляет собой патологический рубец, послеоперационный рубец или их комбинацию; или
(с) повязка дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовоспалительного средства, обезболивающего средства, противоинфекционного средства или их комбинации; или
(d) повязка дополнительно содержит низкомолекулярный ингибитор МК2, который представляет собой аналог пирролопиридона или полициклический аналог лактама; или
(e) фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель с контролируемым высвобождением; или
(f) фармацевтически приемлемый носитель включает частицы.
20. Способ по п.17, причем патологический рубец:
(а) выбран из группы, состоящей из гипертрофического рубца, келоидного рубца, атрофического рубца, рубцовой контрактуры или их комбинации; или
(b) образуется в результате растяжения, расположенного в непосредственной близости от сустава, в том числе, коленного, локтевого, лучезапястного, плечевого, тазобедренного, остистого отростка или их комбинации; или
(c) образуется в результате царапины, рваной раны, разреза, раздавленной раны, ушиба, колотой раны, отрыва, ожога, язвы, аутоиммунного заболевания кожи или их комбинации.
21. Способ по п.20, причем аутоиммунное заболевание кожи выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (SLE), системного склероза (склеродермии), пузырчатки, витилиго, герпетиформного дерматита, псориаза или их комбинации.
22. Способ по п.18, в котором
(а) по меньшей мере одна поверхность повязки пропитана фармацевтической композицией; или
(b) повязка выбрана из группы, состоящей из марлевой повязки, сетчатого перевязочного материала, альгинатной повязки, полиуретановой повязки, силиконовой повязки, повязки с синтетическим полимерным каркасом или их комбинации; или
(с) повязка представляет собой окклюзионную повязку, выбранную из группы, состоящей из пленочной повязки, полупроницаемой пленочной повязки, гидрогелевой повязки, гидроколлоидной повязки и их комбинации; или
(d) заменитель кожи изготовлен из природного биологического материала, структурного биологического материала или синтетического материала.
23. Способ по п.22, причем природный биологический материал:
(а) включает трупную кожу человека, свиную трупную кожу или подслизистый слой тонкой кишки свиньи; или
(b) содержит матрицу; или
(c) по существу состоит из матрицы, которая лишена клеточных остатков.
24. Способ по п.22, в котором
(а) структурный биологический материал включает коллаген, гликозаминогликан, фибронектин, гиалуроновую кислоту, эластин или их комбинацию; или
(b) структурный биологический материал представляет собой двухслойную неячеистую матрицу для регенерации кожи или однослойную ячеистую матрицу для регенерации кожи; или
(c) синтетический заменитель кожи содержит гидрогель; или
(d) синтетический заменитель кожи дополнительно содержит пептид RGD с аминокислотной последовательностью аргинин(R)-глицин(G)-аспартат(D).
25. Способ по п.18, в котором терапевтическое количество полипептидного ингибитора MK2 c аминокислотной последовательностью FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3) для внутрикожного введения посредством инъекции находится в интервале от 50 нг/100 мкл/линейный сантиметр края раны до 500 нг/100 мкл/линейный сантиметр края раны.
26. Способ по п.18, в котором терапевтическое количество полипептидного ингибитора MK2 c аминокислотной последовательностью FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) для введения внутрибрюшинно находится в интервале от 70 мкг/кг до 80 мкг/кг.
27. Способ по п.18, в котором дополнительное терапевтическое средство:
(а) включает EXC001 (антисмысловую РНК против фактора роста соединительной ткани (CTGF)), AZX100 (фосфопептидный аналог белка теплового шока 20 (HSP20)), PRM-151 (рекомбинантный сывороточный амилоид человека P/Пентаксин 2), PXL01 (синтетический пептид, полученный из лактоферрина человека), DSC127 (аналог ангиотензина), RXI-109 (соединение само-доставляющейся РНКи, которая нацелена на фактор роста соединительной ткани (CTGF)), TCA (трихлоруксусная кислота), ботулиновый токсин типа A или их комбинацию; или
(b) выбрано из группы, состоящей из масла семян шиповника, витамина E, 5-фторурацила, блеомицина, экстракта лука, пентоксифиллина, пролил-4-гидроксилазы, верапамила, такролимуса, тамоксифена, третиноина, колхицина, траниласта, цинка, антибиотика и их комбинации.
28. Способ по п.18, в котором введение осуществляют перед, во время или после закрытия раны.
29. Способ по п.28, в котором закрытие раны проводят посредством по меньшей мере наложения одного подкожного шва, по меньшей мере одной хирургической скобки, по меньшей мере одного лейкопластыря, хирургического клея или их комбинации.
30. Способ по п.29, в котором хирургический клей включает октил-2-цианоакрилат или фибриновый тканевой клей.
31. Способ по п.17, причем терапевтическое количество:
эффективно для модуляции уровня экспрессии по меньшей мере одного гена, с которым связано образование рубца, или белка, с которым связано образование рубца, в ране, выбранного из группы, состоящей из трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1), фактора некроза опухоли-α(TNF-α), коллагена, интерлейкина-6 (IL-6), хемокинового (С-С мотив) лиганда 2 (CCL2) (или моноцитарного хематактического белка-1 (MCP-1)), хемокинового (С-С мотив) рецептора 2 (CCR2), EGF-подобного модуль-содержащего муцин-подобного белка рецептора, подобного гормональному 1 (EMR1) или sma/mad-родственного белка (SMAD); или
эффективно для снижения либо уровня экспрессии трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) в ране; количества по меньшей мере одной иммуномодулирующей клетки или клетки-предшественника, инфильтрирующей рану, либо и уровня экспрессии и количества клеток.
32. Способ по п.31, в котором
(а) иммуномодулирующая клетка выбрана из группы, состоящей из моноцитов, тучных клеток, дендритных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, фиброцитов или их комбинации; или
(b) клетка-предшественник выбрана из группы, состоящей из гематопоэтической стволовой клетки, мезенхимальной стволовой клетки или их комбинации.
33. Способ по п.17, в котором фармацевтическая композиция находится в форме повязки.
34. Способ по п.33, в котором повязка:
(а) выбрана из группы, состоящей из марлевой повязки, сетчатого перевязочного материала, альгинатной повязки, полиуретановой повязки, силиконовой повязки, коллагеновой повязки, синтетического полимерного каркаса, пропитанного пептидом шовного материала или их комбинации; или
(b) представляет собой окклюзионную повязку, выбранную из группы, состоящей из пленочной повязки, полупроницаемой пленочной повязки, гидрогелевой повязки, гидроколлоидной повязки и их комбинации; или
(с) дополнительно содержит заменитель кожи, заключенный в ней или находящийся на поверхности повязки, вместе с фармацевтически приемлемой композицией, и при этом заменитель кожи обеспечивает трехмерный внеклеточный каркас; или
(d) представляет собой механо-активную повязку, дополнительно содержащую противоинфекционное средство, фактор роста, витамин, коагулянт или их комбинацию.
35. Способ по п.34, причем заменитель кожи изготовлен из природного биологического материала, структурного биологического материала или синтетического материала.
36. Способ по п.35, в котором
(а) природный биологический материал включает трупную кожу человека, свиную трупную кожу или подслизистый слой тонкой кишки свиньи; или
(b) природный биологический материал включает матрицу; или
(c) природный биологический материал по существу состоит из матрицы, которая лишена клеточных остатков; или
(d) структурный биологический материал включает коллаген, гликозаминогликан, фибронектин, гиалуроновую кислоту, эластин или их комбинацию; или
(e) структурный биологический материал представляет собой двухслойную неячеистую матрицу для регенерации кожи или однослойную ячеистую матрицу для регенерации кожи; или
(f) синтетический заменитель кожи содержит гидрогель; или
(g) синтетический заменитель кожи дополнительно содержит пептид RGD с аминокислотной последовательностью аргинин(R)-глицин(G)-аспартат(D).
37. Способ по п.36, причем патологический рубец:
(а) выбран из группы, состоящей из гипертрофического рубца, келоидного рубца, атрофического рубца, рубцовой контрактуры или их комбинации; или
(b) образуется в результате растяжения, расположенного в непосредственной близости от сустава, в том числе, коленного, локтевого, лучезапястного, плечевого, тазобедренного, остистого отростка или их комбинации; или
(c) образуется в результате царапины, рваной раны, разреза, раздавленной раны, ушиба, колотой раны, отрыва, ожога, язвы, аутоиммунного заболевания кожи или их комбинации.
38. Способ по п.37, причем аутоиммунное заболевание кожи выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (SLE), системного склероза (склеродермии), пузырчатки, витилиго, герпетиформного дерматита, псориаза или их комбинации.
39. Способ по п.36, в котором
(а) дополнительное терапевтическое средство включает EXC001 (антисмысловую РНК против фактора роста соединительной ткани (CTGF)), AZX100 (фосфопептидный аналог белка теплового шока 20 (HSP20)), PRM-151 (рекомбинантный сывороточный амилоид человека P/Пентаксин 2), PXL01 (синтетический пептид, полученный из лактоферрина человека), DSC127 (аналог ангиотензина), RXI-109 (соединение само-доставляющейся РНКи, которая нацелена на фактор роста соединительной ткани (CTGF)), TCA (трихлоруксусная кислота), ботулиновый токсин типа A или их комбинацию; или
(b) дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из масла семян шиповника, витамина E, 5-фторурацила, блеомицина, экстракта лука, пентоксифиллина, пролил-4-гидроксилазы, верапамила, такролимуса, тамоксифена, третиноина, колхицина, траниласта, цинка, антибиотика и их комбинации.
40. Способ по п.33, причем терапевтическое количество является эффективным:
(а) для ингибирования по меньшей мере 65% киназной активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 2 (MK2), митоген-активированной протеинкиназы-активированной протеинкиназы 3 (MK3), кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы 1 (CaMK1), рецептора факторов роста BDNF/NT-3 (TrkB) или их комбинации, без существенного ингибирования нецелевого белка; или
(b) для модуляции уровня экспрессии по меньшей мере одного гена, с которым связано образование рубца, или белка, с которым связано образование рубца, в ране, выбранного из группы, состоящей из трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1), фактора некроза опухоли-α(TNF-α), коллагена, интерлейкина-6 (IL-6), хемокинового (С-С мотив) лиганда 2 (CCL2) (или моноцитарного хематактического белка-1 (MCP-1)), хемокинового (С-С мотив) рецептора 2 (CCR2), EGF-подобного модуль-содержащего муцин-подобного белка рецептора, подобного гормональному 1 (EMR1) или sma/mad-родственного белка (SMAD); или
(с) для снижения либо уровня экспрессии трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) в ране; либо количества по меньшей мере одной иммуномодулирующей клетки или клетки-предшественника, инфильтрирующей рану, либо и уровня экспрессии и количества клеток; или
41. Способ по п.40, в котором
(а) иммуномодулирующая клетка выбрана из группы, состоящей из моноцитов, тучных клеток, дендритных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, фиброцитов или их комбинации; или
(b) клетка-предшественник выбрана из группы, состоящей из гематопоэтической стволовой клетки, мезенхимальной стволовой клетки или их комбинации.