Доклиническая диагностика плацентарной недостаточности

КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ С ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА______________

Игитова М.Б., Абзалова Н.А.

Алтайский государственный медицинский университет,

г. Барнаул

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Целью исследования явилось провести сравнительную оценку информативности биохимических маркеров и сывороточной концентрации фактора роста плаценты для диагностики плацентарной недостаточности. Обследованы 330 бе-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ременных с ранних сроков беременности, после завершения беременности женщины были разделены на три группы:

I группу составили 119женщин, беременность которых осложнилась плацентарной недостаточностью с неблагоприятными перинатальными исходами, II группу составили 72 женщины, беременность которых завершилась рождением здоровых доношенных детей, однако протекала с клиническими и ультразвуковыми признаками плацентарной недостаточности, III группу составили 139 женщин без признаков плацентарной недостаточности, с физиологическим исходом беременности для новорожденных. Анализ сывороточной концентрации ассоциированного с беременностью протеина А и эстриола в зависимости от перинатального исхода показал, что данные маркеры малоинформативны для прогноза плацентарной недостаточности. Исследование показало, что доклиническая диагностика плацентарной недостаточности может осуществляться с применением мониторинга маркера клеточной пролиферации - фактора роста плаценты. Объективным критерием плацентарной недостаточности в 28-32 недели является снижение сывороточной концентрации фактора роста плаценты менее 350 пкг/мл. Сывороточная концентрация плацентарного фактора роста в 28-32 недели ниже 350 пкг/мл является показателем, значительно (в 3,7 раза) повышающим риск неблагоприятного перинатального исхода.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность; фактор роста плаценты; плацентарная недостаточность; перинатальный исход.

Igitova M.B., Abzalova N.A.

Altai state medical university, Barnaul

EARLY DIAGNOSTICS OF PLACENTA INSUFFICIEN

Research objective was to carry out a comparative appraisal of an informative of biochemical markers concentration of a factor of growth of a placenta for diagnostics of placental insufficiency. 330 pregnant women from early terms of pregnancy are surveyed, after end of pregnancy of the woman were divided into three groups: the I group was made by 119 women which pregnancy became complicated placental insufficiency with the adverse perinatal outcomes, the II group was made by 72 women which pregnancy came to the end with the birth of healthy children, however proceeded with clinical and ultrasonic signs of placental insufficiency, the III group was made by 139 women without signs of placental insufficiency from the physiological outcome of pregnancy for newborns. The analysis of concentration of the protein associated with pregnancy and estriol depending on a perinatal outcome showed that these markers it is insufficiently informative for a forecast of placental insufficiency. Research showed that early diagnostics of placental insufficiency can be carried out with application of monitoring of a marker of a cellular proliferation - a factor of growth of a placenta. Objective criterion of placental insufficiency in 28-32 weeks is decrease in concentration of a factor of growth of a placenta less than 350 pkg/ml. Concentration of a placental factor of growth in 28-32 weeks is lower 350 pkg/ml is an indicator, is considerable (in 3,7 times) raising risk of an adverse perinatal outcome.

KEY WORDS:pregnancy; factor of growth of a placenta; placental insufficiency; perinatal outcome.

Важнейшей проблемой акушерства и перина-тологии является плацентарная недостаточность — патофизиологический феномен, ведущий к нарушению способности плаценты поддерживать адекватный и достаточный обмен между матерью и плодом. Результатом данного осложнения являются неблагоприятные перинатальные исходы, преимущественно в виде задержки роста плода, постгипоксических заболеваний у новорожденных или их сочетания. Несмотря на обилие информации о плацентарной недостаточности, вопросы патогенеза, диагностики и выбора оптимальной акушерской тактики для улучшения перинатальных исходов, до настоящего времени остаются без четкого ответа.

Современные представления о патогенезе плацентарной недостаточности основаны на изучении клеточно-молекулярных диалогов, определяющих ключевые события в процессе формирования и развития плаценты, и важная роль в морфофункциональном становлении фетоплацентарной системы отводится оптимальному влиянию факторов роста, которые стимулируют деление и дифференцировку различных клеток, что определяет их значение для диагностики плацентарной недостаточности [1, 2].

Корреспонденцию адресовать:

АБЗАЛОВА Нина Анатольевна,

656015, Алтайский край, г. Барнаул, пр. Строителей, д. 25, кв. 34. Тел.: 8 (3852) 26-27-87; +7-913-213-79-86.

Е-таИ; abzalova@inbox.ru

Цель исследования — провести сравнительную оценку информативности биохимических маркеров и сывороточной концентрации фактора роста плаценты для диагностики плацентарной недостаточности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находились 330 женщин с ранних сроков гестации. Всем беременным проведено полное клинико-лабораторное обследование в соответствии с нормативными стандартами диспансеризации, выполнено трехкратное ультразвуковое исследование с допплерометрией. Дополнительно к стандарту выполняли исследование концентрации неконьюги-рованного эстриола и фактора роста плаценты в сыворотке крови.

Концентрацию неконьюгированного эстриола определяли с помощью стандартных наборов реагентов «DRG Estriol Free EIA-1612» методом иммунофер-ментного анализа с 12 недель беременности в динамике с интервалом 3-4 недели до завершения гестации.

Концентрацию фактора роста плаценты определяли посредством иммуноферментных тест-систем с использованием стандартных наборов реагентов с 910 недель беременности с интервалом 3-4 недели до 34-36 недель гестации. Согласно литературным данным, максимальная концентрация данного маркера в сыворотке крови регистрируется в конце II — начале III триместров гестации [3, 4], поэтому при доношенной беременности исследование не проводилось.

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы Sta-tistica 6.0 для Windows. Результаты работы представлены в виде значений M (средняя арифметическая) ± m (ошибка средней). Критический уровень достоверности (p) принимался равным 0,05.

Оценку клинической информативности диагностических тестов проводили посредством ROC-анализа (receiver operating characteristic analysis) с использованием компьютерной программы MedCalc 9.1.0.1 для Windows; производили расчет относительного риска (ОР), чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия (ОП), диагностического порога

[5].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

После завершения беременности женщины были разделены на три группы. I группу составили 119 женщин, беременность которых осложнилась плацентарной недостаточностью с неблагоприятными перинатальными исходами: антенатальной гибелью плода (3 случая), преждевременными родами, рождением детей с пренатальной гипотрофией, заболеваниями постгипоксического генеза или их сочетанием. II группу составили 72 женщины, беременность которых завершилась рождением здоровых доношенных детей, однако протекала с клиническими и ультразвуковыми признаками плацентарной недостаточности. III группу составили 139 женщин без признаков плацентарной недостаточности с физиологическим исходом беременности для новорожденных.

Возраст беременных в группах сравнения варьировал в пределах от 18 до 40 лет и не имел достоверных различий. Средний возраст женщин I группы составил 26,4 ± 0,4 лет; II группы — 26,9 ± 0,6 лет; III группы — 26,0 ± 0,4 лет (р > 0,05).

По акушерскому паритету обследованные беременные были сопоставимы, однако при анализе акушерского анамнеза отмечена тенденция к увеличению частоты преждевременных родов (5,9 %, 2,8 % и 2,2 %; р > 0,05) и перинатальных потерь (2,6 %, 1,4 % и 0 %; р >

0,05) у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами.

При анализе соматических заболеваний установлено, что у женщин I группы, в сравнении с пациентками III группы, достоверно чаще регистрировались хроническая артериальная гипертензия (10,1 %, 8,4 % и 3,6 %; р <

0,05), ожирение (15,2 %, 12,5 % и 6,5 %; р <

0,05) и исходный дефицит массы тела (14,3 %,

8,4 % и 4,4 %; р < 0,05).

В ходе проведенного исследования установлено, что, несмотря на различные перина-

тальные исходы, такие осложнения, как ранний токсикоз, угроза прерывания беременности и гестоз, регистрировались у женщин всех групп, однако их частота была существенно выше у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами (табл. 1).

Общая частота преждевременных родов среди обследованных женщин составила 9,3 % (у 31 пациентки), при этом 7 беременным было предпринято досрочное оперативное родоразрешение, показаниями к которому послужили предлежание плаценты, осложнившееся кровотечением (1 случай), декомпен-сированное нарушение состояния плода (1 случай) и неэффективность терапии и прогрессирующее течение гестоза (5 случаев).

На сегодняшний день в практической деятельности наиболее распространенным способом диагностики, дающим объективную информацию о морфологическом и функциональном состоянии фетоплацентарного комплекса, является одновременное использование двух ультразвуковых методов: эхографии и допплерометрии. Исследования выполнены в рамках стандартной программы обследования беременных в сроки гестации 12-14 недель, 22-24 недели и 32-35 недель; дополнительные исследования проводились вне зависимости от срока беременности в процессе лечения акушерских осложнений. Результаты ультразвукового исследования выявили существенные различия, в зависимости от перинатального исхода, в частоте задержки роста плода (ЗРП) как во втором (3,4 % и 0 %, р < 0,05), так и в третьем (15,2 % и 1,4 %, р < 0,01) триместрах беременности. Однако, как показало наше исследование, патологические изменения по результатам ультразвуковой диагностики во II триместре беременности выявлялись только у 18 пациенток (15,2 %) с неблагоприятными перинатальными исходами. Следова-

Таблица 1

Частота осложнений беременности в группах сравнения

Осложнения беременности Группы беременных

I

абс. % абс. % абс. %

Ранний токсикоз 15 12,б** 7 9,8 2 1,5

Угрожающий аборт 17 14,3 1б 22,3* 14 10,1

Истмико-цервикальная недостаточность б 5,1* 2 2,8 0 0

Угрожающие преждевременные роды 17 14,3* 4 5,б б 4,4

Гестоз, всего 34 28,б** 12 1б,7 11 8,0

В том числе:

Гестоз легкой степени 19 1б,0 11 15,3 11 8,0

Гестоз средней и тяжелой степени 15 2,б** 1 1,4 0 0

Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01 в сравнении с III группой.

Сведения об авторах:

ИГИТОВА Марина Борисовна, доктор мед. наук, доцент, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. E-mail: dagdamor@maiI.ru

АБЗАЛОВА Нина Анатольевна, канд. мед. наук, доцент, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. Е-mail: abzalova@inbox.ru

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

тельно, информативные ультразвуковые маркеры, позволяющие объективно оценить состояние плода и составить перинатальный прогноз, регистрируются достаточно поздно (в III триместре беременности). Следует отметить, что в III триместре беременности частота выявления отдельных признаков плацентарной недостаточности, за исключением ЗРП, в группах сравнения существенных различий не имела.

Известно, что значительная роль в формировании и развитии фетоплацентарной системы принадлежит специфическим белкам и гормонам. Мы провели сравнительный анализ сывороточной концентрации ассоциированного с беременностью протеина А в зависимости от перинатального исхода (исследования выполнены в сроке беременности 10-11 недель в рамках стандартной скрининг-программы). Концентрация белка составила 2,35 ± 0,30 мкг/мл у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами; 2,97 ±

0,47 мкг/мл у пациенток с плацентарными нарушениями, родивших здоровых детей, и 2,32 ± 0,29 мкг/мл у женщин без признаков плацентарной недостаточности (р > 0,05). Таким образом, данный маркер оказался малоинформативным для прогноза плацентарной недостаточности.

Для обеспечения физиологического течения беременности ведущая роль принадлежит эстриолу, уровень которого возрастает пропорционально сроку беременности и во многом отражает состояние плода, поскольку его снижение в материнской крови связано с недостаточной продукцией фетальных стероидных предшественников. При исследовании сывороточной концентрации неконъюгированного эстриола (табл. 2) отмечена тенденция к снижению продукции данного гормона у беременных с неблагополучными перинатальными исходами со II триместра беременности и достоверные различия, в сравнении с III группой беременных, при сроках 31-35 недель. Однако концентрации гормона ниже установленной нормы для срока беременности, при котором проводилось тестирование, не было выявлено ни в одном случае.

Проведенный анализ свидетельствует о необходимости поиска новых информативных маркеров плацентарной недостаточности, и наиболее перспективным направлением в современном акушерстве является исследование системы сосудисто-эндотелиальных факторов роста, к числу которых относится фактор роста плаценты (РШБ) [3, 4, 6, 7].

Сывороточная концентрация фактора роста плаценты у пациенток без признаков плацентарных нарушений, как и у женщин с плацентарной недостаточностью и благополучными перинатальными исходами, прогрессивно возрастала в процессе формирования и развития плаценты, достигала пика в 28-32 неде-

Таблица 2

Концентрация неконъюгированного эстриола в сыворотке крови беременных, нг/мл

Сроки Группы беременных

гестации I

12-15 недель 1,89 ± 0,19 1,89 ± 0,23 2,21 ± 0,22

16-20 недель 4,26 ± 0,36 4,16 ± 0,35 4,49 ± 0,24

21-25 недель 6,80 ± 0,59 7,56 ± 1,09 7,99 ± 0,78

26-30 недель 9,78 ± 0,72 10,11 ± 1,11 11,75 ± 0,73

31-35 недель 11,94 ± 0,50* 15,98 ± 2,74 16,43 ± 2,19

36-40 недель 22,5 ± 2,12 25,22 ± 3,15 23,48 ± 2,51

Примечание: * - p < 0,05 в сравнении с III группой.

ли гестации и несколько снижалась к 33-36 неделям (табл. 3). Максимальная скорость количественного прироста концентрации РЮБ, отражающая процессы роста плаценты и увеличение объема плацентарного кровообращения, была отмечена во II триместре. При этом у пациенток с признаками плацентарной недостаточности, беременность которых завершилась рождением здоровых детей (II группа), существенные различия с показателями беременных III группы отсутствовали.

В то же время, у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами снижение экспрессии РЮБ было выявлено в процессе анатомического формирования плаценты, сохранялось и прогрессировало на протяжении всей беременности, а максимальные значения показателя даже не достигали уровня, характерного для женщин с физиологическими исходами беременности для плода в сроки 25-27 недель. Этот факт указывает на нарушение процессов ангиогенеза плаценты и, следовательно, неполноценность ее компенсаторных возможностей. При этом существенные различия в уровне маркера определялись с начала II триместра беременности, значительно опережая появление клинических и ультразвуковых симптомов плацентарной недостаточности. Наибольшая

Таблица 3

Концентрация фактора роста плаценты в сыворотке крови беременных, пкг/мл ^ ± m)

Сроки Группы беременных

гестации I

9-12 недель 25,6 ± 6,6 24,2 ± 4,8 35,5 ± 3,5

13-15 недель 63,9 ± 8,1 70,7 ± 8,7 70,2 ± 8,1

16-19 недель 106,1 ± 14,2Л 160,2 ± 20,2 144,2 ± 25,3

20-24 недель 240,8 ± 45,6Л 350,4 ± 36,1 318,7 ± 41,1

25-27 недель 294,6 ± 35,3*л 510,3 ± 75,2 502,8 ± 69,3

28-32 недель 344,4 ± 45,7**,лл 600,5 ± 65,1 618,4 ± 61,3

33-36 недель 279,3 ± 39,2* 413,3 ± 67,2 402,8 ± 40,7

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 (при сравнении с III группой); л - р < 0,05; лл - р < 0,01 (при сравнении со II группой).

Information about authors:

IGITOVA Marina Borisovna, doctor of medical sciences, docent, chair of obstetrics and gynecology N 2, Altai state medical university, Barnaul, Russia. E-mail: dagdamor@mail.ru

ABZALOVA Nina Anatilyevna doctor of medical sciences, docent, chair of obstetrics and gynecology N 2, Altai state medical university, Barnaul, Russia. E-mail: abzalova@inbox.ru

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

диспропорция показателей была отмечена в начале III триместра: «пиковая» сывороточная концентрация фактора роста плаценты (в 28-32 недели) у женщин I группы была в 1,8 раза ниже, чем у пациенток, родивших здоровых детей (р < 0,01).

Полученные результаты позволяют подчеркнуть исключительно важную роль фактора роста плаценты в формировании и развитии фетоплацентарной системы и свидетельствуют о возможности ранней верификации плацентарной недостаточности и прогнозирования исходов беременности для плода посредством использования данного теста. Поскольку наиболее существенные различия в концентрации маркера выявлялись в начале III триместра беременности, мы провели расчет клинической информативности теста с позиций клинической эпидемиологии. ROC-анализ показал, что диагностический порог теста, судя по отношению правдоподобия (ОП = 20,06), в 28-32 недели беременности составил < 350,0 пкг/мл. Относительный риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 28-32 недели < 350 пкг/мл возрастал в 3,7 раза (ОР = 3,74; 95% ДИ 2,12-6,61; р < 0,0001). Чувствительность теста составила 74,3 % (95% ДИ 56,7-87,5 %); специфичность — 96,3 % (95% ДИ (81,0-99,0 %).

Следует отметить, что определение концентрации данного маркера плацентарного ангиогенеза может также оказать помощь в выборе срока и способа ро-доразрешения, которые во многом должны определяться функциональным состоянием фетоплацентарной системы. В случае снижения показателя ниже 350 пкг/мл в 28-32 недели для оптимизации перинатальных исходов рациональным представляется планирование программированного родоразрешения или кесарева сечения.

ВЫВОДЫ:

1. Доклиническая диагностика плацентарной недостаточности может осуществляться с применением мониторинга маркера клеточной пролиферации — фактора роста плаценты.

2. Объективным критерием плацентарной недостаточности в 28-32 недели является снижение сывороточной концентрации фактора роста плаценты менее 350 пкг/мл.

3. Сывороточная концентрация плацентарного фактора роста в 28-32 недели ниже 350 пкг/мл является показателем, значительно (в 3,7 раза) повышающим риск неблагоприятного перинатального исхода.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Signal transduction in trophoblast invasion /J.S. Fitzgerald, S. Busch, T. Wengenmayer et al. //Chem. Immun. Allergy. - 200S. - V. 88. - P. 181-199.

2. Transcriptional activation of placental growth factor by the forkhead/winged helix transcription factor FoxD1 /H. Zhang, R. Palmer, X. Gao et al. //Curr. Biol. - 2003. - V. 13, N 18. - P. 162S-1629.

3. Бурлев, BA Современные технологии в доклинической диагностике плацентарной недостаточности /BA Бурлев, З.С. Зайдиева, BJI. Тютюнник //Мать и дитя: Матер. VIII Рос. форума. - М., 200б. - С. 49-S0.

4. Игнатко, KB. Профилактика и терапия плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с гипертонической болезнью /KB. Иг-натко, М^. Рыбин, С.П. Налбандян /^опр. гинекол., акуш. и перинат. - 2008. - Т. 7, № S. - С. 20-27.

5. Comparison of eight computer programs for receiver-operating characteristic analysis /C. Stephan, S. Wesseling, T. Schink, K. Jung //Clin. Chem. - 2003. - V. 43. - P. 433-439.

6. Стрижаков, А.Н. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности при гестозе /А.Н. Стрижаков, KB. Игнатко, С.П. Нал-бандян //Мать и дитя: Матер. IX Рос. форума. - М., 2007. - С. 2S0-2S1.

7. The basic residues of placenta growth factor type 2 retrieve sequestered angiogenic factors into a solube form - Implications for tumor an-giogenesis /G. Barrilari, L. Albonici, O. Franzese et al. //Am. J. Pathol. - 1998. - V. 1S2, N S. - P. 11б1-11бб.

4б

№1(52) 2013 с/^иь и^пя вс7|узбассе