КОМПОЗИЦИЯ, УЛУЧШАЮЩАЯ РАСТВОРИМОСТЬ ПЛОХОРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. Композиция твердых веществ, содержащая (А) и (В);
(A) гранулированная субстанция, которая содержит
(i) плохорастворимое лекарственное вещество, имеющее в составе молекулы кислотную группу,
(ii) щелочной агент,
(iii) поверхностно-активное вещество,
и гранулированная субстанция практически не содержит разрыхлитель,
(B) разрыхлитель, находящийся только на внешней поверхности гранулированной субстанции.
2. Композиция твердых веществ по п.1, где кислотная группа представляет собой одну или несколько групп, выбранных из группы, включающей в себя карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу и фенольную гидроксигруппу.
3. Композиция твердых веществ по п.2, где кислотная группа представляет собой карбоксильную группу.
4. Композиция твердых веществ по п.3, где плохорастворимое лекарственное вещество представляет собой оптически активное соединение, представленное формулой (I):
Химическая формула 1
где R1 представляет собой атом галогена или С1-С3 алкилокси; R2 представляет собой С1-С8 алкил; R3 представляет собой С1-С8 алкил; R4 и R5 представляют собой каждый независимо атом фтора или атом хлора; R6 представляет собой С1-С3 алкил или С1-С3 алкилокси; и атом углерода со знаком "*" представляет собой асимметричный атом углерода, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
5. Композиция твердых веществ по п.4, где плохорастворимое лекарственное вещество представляет собой (S)-(Е)-3-(2,6-дихлор-4-{4-[3-(1-гексилоксиэтил)-2-метилоксифенил]тиазол-2-илкарбамоил}фенил)-2-метилакриловую кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или ее сольват.
6. Композиция твердых веществ по п.3, где плохорастворимое лекарственное вещество представляет собой нестероидное противовоспалительное средство или желчную кислоту.
7. Композиция твердых веществ по п.3, где плохорастворимое лекарственное вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей индометацин, ибупрофен, мефенамовую кислоту и урсодезоксихолевую кислоту.
8. Композиция твердых веществ по любому из пп.1-7, где щелочной агент представляет собой одно или более соединений, содержащих в составе молекул один или более элементов, выбранных из группы, включающей магний, кальций и алюминий.
9. Композиция твердых веществ по п.8, где щелочной агент представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из оксида магния, гидроксида магния, гидроксиалюмината магния, синтетического гидрокситалькита, карбоната кальция, карбоната магния и силиката кальция.
10. Композиция твердых веществ по п.9, где щелочной агент представляет собой оксид магния и/или гидроксид магния.
11. Композиция твердых веществ по п.10, где содержится от 0,5 до 30 мас.% оксида магния и/или от 0,5 до 30 мас.% гидроксида магния в виде щелочных агентов относительно массы указанной гранулированной субстанции.
12. Композиция твердых веществ по п.1, где поверхностно-активное вещество представляет собой ионогенное поверхностно-активное вещество.
13. Композиция твердых веществ по п.12, где ионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой соль эфира серной кислоты.
14. Композиция твердых веществ по п.13, где соль эфира серной кислоты представляет собой лаурилсульфат натрия.
15. Композиция твердых веществ по п.14, содержащая от 0,2 до 50 мас.% лаурилсульфата натрия относительно массы указанной гранулированной субстанции.
16. Композиция твердых веществ по п.1, где разрыхлитель представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, включающей производное целлюлозы, производное поливинилпирролидона и производное крахмала.
17. Композиция твердых веществ по п.16, где разрыхлитель представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кальциевую соль кармеллозы, кросповидон и карбоксиметилкрахмал натрия.
18. Композиция твердых веществ по п.17, содержащая от 0,2 до 30 мас.% кальциевой соли кармеллозы относительно массы указанной композиции твердых веществ.
19. Композиция твердых веществ по п.18, содержащая от 3 до 7 мас.% кальциевой соли кармеллозы относительно массы указанной композиции твердых веществ.
20. Композиция твердых веществ по п.1, где гранулированная субстанция содержит гидроксипропилцеллюлозу.
21. Композиция твердых веществ по п.20, содержащая от 0,1 до 20 мас.% гидроксипропилцеллюлозы относительно массы указанной гранулированной субстанции.
22. Композиция твердых веществ по п.1, содержащая от 0,5 до 30 мас.% оксида магния, от 0,5 до 30 мас.% гидроксида магния, от 0,2 до 50 мас.% лаурилсульфата натрия и от 0,1 до 20 мас.% гидроксипропилцеллюлозы относительно массы указанной гранулированной субстанции, где содержится от 0,2 до 30 мас.% кальциевой соли кармеллозы в виде разрыхлителя относительно массы указанной композиции твердых веществ.
23. Композиция твердых веществ по п.22, где плохорастворимое лекарственное вещество представляет собой (S)-(Е)-3-(2,6-дихлор-4-{4-[3-(1-гексилоксиэтил)-2-метилоксифенил]тиазол-2-илкарбамоил}фенил)-2-метилакриловую кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или ее сольват.
24. Композиция твердых веществ по п.22 или 23, где в композиции твердых веществ содержится от 3 до 7 мас.% кальциевой соли кармеллозы.
25. Композиция твердых веществ по п.1, где растворимость плохорастворимого лекарственного вещества в любым растворителе с рН 7 или менее при 37°С равна 1 мг/мл или менее.
26. Композиция твердых веществ по п.1, где растворимость плохорастворимого лекарственного вещества в растворителе с рН 4 при 37°С равна 1 мг/мл или менее.
27. Композиция твердых веществ по п.1, где растворимость плохорастворимого лекарственного вещества в растворителе с рН 7 при 37°С равна 1 мг/мл или менее.
28. Композиция твердых веществ, содержащая (А) и (В);
(A) гранулированная субстанция, которая содержит
(i) плохорастворимое лекарственное вещество, имеющее в составе молекулы основную группу,
(ii) кислоту,
(iii) поверхностно-активное вещество,
и гранулированная субстанция практически не содержит разрыхлителя,
(B) разрыхлитель, находящийся только на внешней поверхности гранулированной субстанции.
29. Композиция твердых веществ по п.1 или 28, где лекарственная форма композиции твердых веществ представляет собой таблетку или капсулу.
30. Композиция твердых веществ по п.1 или 28, где лекарственная форма композиции твердых веществ представляет собой таблетку.
31. Способ получения композиции твердых веществ по любому из пп.1-27, 29 и 30, включающий:
(А) смешивание
(i) плохорастворимого лекарственного вещества, имеющего в составе молекулы кислотную группу,
(ii) щелочного агента,
(iii) поверхностно-активного вещества,
и гранулирование смеси,
(В) смешивание гранулированной субстанции, приготовленной в (А) с разрыхлителем.
32. Способ улучшения растворимости плохорастворимого лекарственного вещества, имеющего в составе молекулы кислотную группу, включающий
(A) смешивание
(i) плохорастворимого лекарственного вещества, имеющего в составе молекулы кислотную группу,
(ii) щелочного агента,
(iii) поверхностно-активного вещества,
и гранулирование смеси,
(B) смешивание гранулированной субстанции, приготовленной в (А) с разрыхлителем.