Теоретическое обоснование особенностей реакционной способности некоторых 1-фенилпиразолов в реакции сульфохлорирования и синтез сульфамидов на их основе

УДК 547.7/8

Ю.В. Новожилов, О.А. Ясинский, М.В. Дорогов, М.К. Корсаков, М.В. Блюмина

Теоретическое обоснование особенностей реакционной способности некоторых 1-фенилпиразолов в реакции сульфохлорирования и синтез сульфамидов на их основе

Проведён синтез ранее не описанных сульфопроизводных 1-фенилпиразолов, а также была проанализирована реакционная способность 1-фенил-пиразола и 1-фенил-3,5-диметилпиразола в реакциях сульфирования и сульфохлорирования. В рамках полуэмпирической схемы РМ6 показано, что региоселективность этих реакций определяется стабильностью соответствующих а-комплексов. На основе синтезированных сульфохлоридов получены новые сульфадные производные.

Ключевые слова: пиразол, 1-фенилпиразол, сульфохлорирование, региоселективность, а-комплекс, электрофил, сульфамид, сульфохлорид, 'Н ЯМР спектр, реакционный центр, сульфогруппа, гетероцикл.

Ju.V. Novozhilov, O.A. Yasinsky, M.V. Dorogov, M.K. Korsakov, M.V. Blumina

Theoretical Explanation of Reactivity of Some 1-Phenylpyrazoles in Sulfochlorination Reaction and

Preparation of Their Sulfamide Derivatives

Synthesis of new sulfo-derivatives of 1-phenylpyrazoles has been carried out, also reactivity of 1-phenyl-pyrazole and 1-phenyl-3,5-dimethylpyrazole in sulfonation and sulfochlorination reactions was analyzed. It has been shown, using PM6 calculations, that regioselectivity of these reactions is determined by stability of corresponding а-complexes. Synthesized sulfo-derivatives were used to prepare new sulfamide derivatives.

Key words: pyrazole, 1-phenylpyrazole, sulfochlorination, regioselectivity, а-complex, electrophile, sulfamide, sulfonyl-chloride, NMR spectre, reaction center, sulfo-group, heterocycle.

Разработка методов синтеза сульфамидных производных, содержащих гетероциклический фрагмент, представляет особый интерес с точки зрения медицинской химии, поскольку такие молекулы интересны для исследований в качестве объектов для биоскрининга. В частности, производные пиразола представляют особый интерес для исследований, поскольку существует множество примеров проявления биологической активности пиразолсодержащими молекулами [1-4].

В ходе экспериментальных исследований по синтезу сульфамидных производных 1-фенилпиразолов молекулярные структуры 1-фенилпиразола 1 и 1-фенил-3,5-диметил-пиразола 2 проявили интересные особенности в реакции сульфохлорирования. В частности, структура 1 при сульфировании давала при условиях реакции исключительно замещение в фениле и в пара-положение к пиразольному циклу 3, сульфохлорирование структуры 2 приводило к 3,5-диметил-1-фенил-пиразол-4-сульфонил хлориду 4.

о

12 3 4

Наблюдаемые особенности в реакционной способности подобных структур требуют подробного рассмотрения и объяснения.

Сам пиразол - это пятичленный ароматический гетероцикл - аналог пиррола, где соседний атом углерода в состоянии ¿^-гибридизации замещён на атом азота в той же степени гибридизации. Введение гетероатомов в углеродный скелет повышает реакционную способность соответствующих гетероциклов, например, пиррол реагирует даже с такими слабыми электрофилами, как бензолдиазонийхлорид. Однако по данным [5], введение второго гетероатома в структуру пиррола не приводит к дальнейшему повышению реакционной способности по отношению

© Новожилов Ю.В., Ясинский О.А., Дорогов М.В., Корсаков М.К., Блюмина М.В., 2010

к электрофильным агентам и пиразол гораздо менее реакционноспособен в таких реакциях, чем пиррол. Очевидно, эффект большей электроотрицательности атомов азота по сравнению с атомами углерода перекрывает эффект сопряжения за счёт электронных пар, поставляемых ато-

мами азота в п-систему, и гетероцикл приобретает «катионный» характер [5].

Использованные в исследовании фенилпира-золы 1 и 2 были синтезированы из фенилгидра-зина и 1,1,3,3-тетраметоксипропана или ацетил-ацетона соответственно (схема 1).

H3C I Т CH3

HjC CH,

N

°°

CH3

N

и

N

H3C

N„

4N

СН3

1 2

Реакцию сульфохлорирования полученных фенилпиразолов проводили в 10-кратном избытке хлорсульфоновой кислоты при 60 °С (схема 2).

5

В качестве критерия реакционной способности фенилпиразолов в реакции сульфирования мы выбрали стабильность о-комплексов, которую оценивали по разности энтальпий образования ароматической структуры и соответствующего о-аддукта с сульфирующим агентом (величина АН).

Из данных расчёта (табл.) можно сделать следующие выводы: комплексы 8 и 9 сравнимы по стабильности и разница в величинах АН очень невелика (~ 16 кдж/моль), что вполне может быть причиной кинетического или орбитального контроля реакции. Плотность ^-орбитали в структуре 5 на реакционном центре 1 выше, чем на реакционном центре 2 (табл.), что и ведёт к преимущественному образованию продукта замещения в углеродном кольце. Субстрат 1, таким образом, обладает двумя реакционными центрами, которые примерно одинаковы по реакционной способности.

Теоретическое обоснование особенностей реакционной способности некоторых 1-фенилпиразолов в реакции сульфохлорирования и синтез сульфамидов на их основе

N

HO3S

C H

н-

4-

SO3H

Л

C4 /N

N

H CH3

-н 3

HO3S

НзС N

H3C

CH

N

H

C

SO3H

8

9

10

11

Иначе обстоит дело с метилзамещённым субстратом: о-комплекс с сульфогруппой в гетеро-цикле гораздо более стабилен (~ 50 кДж/моль), чем таковой в ароматическом кольце (табл.). Это

совпадает с экспериментальными данными.

Таблица

Структура АН, кДж/моль Г Плотность Р~ орбиталей реакционных центров в ВЗМО

8 524, 52 0,396

9 508, 34 0,359

10 372,11 0,377

11 424,32 0,333

Метильные группы стабилизируют комплекс 10 по сравнению со структурой 11, что делает возможным преимущественное замещение в пи-разольный гетероцикл (реакционный центр 2). В общем случае метильные группы в таких положениях должны затруднять вхождение реагента в гетероцикл, но, с другой стороны, они могут достаточно эффективно стабилизировать о-комплекс за счёт своего индуктивного электро-нодонорного эффекта, причем в заряженных структурах этот эффект может значительно уси-

ливаться. Очевидно, в рассматриваемой реакции указанные причины и реализуются.

Строение полученных сульфохлоридов было доказано методом 1Н ЯМР спектроскопии. В частности, для продукта 6 характерно наличие двух дуплетных сигналов в области 7,2 - 8,0 м.д., что соответствует четырем протонам фенильного фрагмента. Это подтверждает нахождение суль-фогруппы в пара-положении. Для спектра суль-фохлорида 7 характерно отсутствие синглетного сигнала 4Н протона пиразольного цикла, что подтверждает присутствие сульфогруппы в положении 4- пиразольного цикла.

Наличие активного галогена в сульфогруппе подтверждается также реакцией сульфамидиро-вания, в которую вступают продукты сульфо-хлорирования структур 1 и 2. Путем взаимодействия полученных сульфохлоридов 6 и 7 с аминами различного строения (как алифатических, так и ароматических) нами показана возможность получения широкого ряда сульфамидных производных 1-фенилпиразолов (схема 3).

+

+

+

fN

SO2Cl

H ТЭА

CH3CN

f"N

R

4

O

12

НзС

ClO2S^\ ^N

CH

N ТЭА

H

CH3CN

H3C

O

rn w r o

CH

7

13

Нуклеофильное замещение галогена в суль-фогруппе на амин проходит при комнатной температуре в течение 2 часов с образованием сульфамидных производных 12 и 13. Для связывания выделяющегося хлороводорода в качестве основания был использован триэтиламин.

Таким образом, нами были показаны возможности теоретического обоснования различий в реакционной способности некоторых 1-фенилпиразолов в реакции сульфохлорирования с помощью полуэмпирического метода РМ6, а также были синтезированы сульфопроизводные 1-фенилпиразолов и показана возможность получения широкого структурного разнообразия молекулярной периферии этих производных с помощью реакции сульфамидирования.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Синтез 1-фенил-1Н-пиразола 1. Эквимоляр-ные количества солянокислого фенилгидразина и 1,1,3,3-тетраметокиспропана кипятили в этаноле 4 часа. Полученное после отгонки растворителя масло было использовано в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход - 93 %. 'И ЯМР (СБСЬ) 5, м.д.: 6.46 (дд, 1И, I = 2.4 Гц, 12 =1.8 Гц, И4), 7.29 (м, 1И), 7.45 (м, 2И), 7.70 (м, 3И), 7.92 (дд, 1И, . = 2.4 Гц, .2 = 0.5 Гц).

3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол 2 был синтезирован аналогично соединению 1 за исключением того, что 1,1,3,3-тетраметоксипропан был заменен ацетилацетоном. Выход - 90%. 1И ЯМР

(СБСЬ) 5, м.д.: 2.25 (с, 3И, СН3), 2.27 (с, 3И, СН3), 5.95 (с, 1И, И4), 7.25-7.40 (м, 5И).

Синтез сульфохлоридов 6,7. К 10-кратному мольному избытку хлорсульфоновой кислоты порциями прибавляли соответствующий фенил-гидразин при Т = 5-10 °С. Далее реакционную смесь перемешивали 2 часа при 60 °С, охлаждали и выливали на лед. Продукт экстрагировали хлороформом, очищали флеш-хроматографией, растворитель упаривали.

4-Пиразол-1-ил-бензолсульфонил хлорид 6.

Выход - 58 %. Т.пл. 94...6 °С. 1И ЯМР

3,5-Диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-сульфонил хлорид 7. Выход - 58 %. Т.пл. 94.6 °С. 1И ЯМР (СБСЬ) 5, м.д.: 1И ЯМР (СБСЬ) 5, м.д.: 2.45 (с, 3И, СН3), 2.68 (с, 3И, СН3), 7.44-7.68 (м, 5И).

Общая методика синтеза сульфамидов 12 и

13. К смеси 0,011 моль амина и 0,011 моль три-этиламина в 5 мл сухого ацетонитрила прибавляли 0,01 моль соответствующего сульфохлорида 6 или 7. Перемешивали полученную смесь при комнатной температуре 2 часа и заливали водой. Полученный осадок отфильтровывали и пере-кристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 50-80 %.

6

Теоретическое обоснование особенностей реакционной способности некоторых 1-фенилпиразолов в реакции сульфохлорирования и синтез сульфамидов на их основе

Библиографический список

1. Graul, A.M. Martel, J. Castaner. Cele-coxib. // Drugs Fut 1997, 22, 7, p.711.

2. Пат. № EP 0941994, JP 2000186090. (F. Hoffmann-La Roche AG). Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity. / H. Stadler, M. Boes, C. Riemer. // 2000.

3. Пат. № EP 0946508, WO 9828269. (DuPont Pharmaceuticals Co.) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors. / M.J. Orwat, J. Cacciola, Q. Han, J.M. Fevig, et al. // 2001.

4. T.D. Penning, J.J. Talley, S.R. Bertenshaw, et al. Synthesis and biological evaluation of the 1, 5-diarylpyrazole class of cyclooxy-genase-2 inhibitors: Identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3 -(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, cele-coxib). // J. Med. Chem. 1997, 40, 9, p.1347.

5. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Pyrazoles and their Benzo Derivatives, Pergamon, 1997.