Лекарственные формы с приятным вкусом
DOSAGE FORMS WITH A PLEASANT TASTE

Область техники
В данном изобретении описана стабильная, приятная на вкус мягкая жевательная композиция, которая содержит по меньшей мере один приемлемый для ветеринарии активный ингредиент, по меньшей мере один палатант на животной основе, по меньшей мере один палатант не на животной основе и по меньшей мере одно дополнительное приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество; и способы применения для лечения и/или предотвращения многих заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, болезни костей и другие метаболические нарушения. Предложенные мягкие жевательные таблетки получают без экструзии и прессуют на ротационном таблеточном прессе.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих фосфорилирование определенных остатков в белках, которые широко классифицируют на тирозин- и серин/треонинкиназы. Неправильная активность киназы, возникающая вследствие мутации, сверхэкспрессии или ненадлежащей регуляции, дисрегуляции или дерегуляции, а также избыточного продуцирования или недостаточного продуцирования факторов роста или цитокинов, вовлечена во многие заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, рак, аллергию, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания. Неправильная активность киназы запускает различные биологические клеточные ответы, касающиеся клеточного роста, клеточной дифференцировки, выживания, апоптоза, митогенеза, регулирования клеточного цикла и клеточной подвижности.
Таким образом, протеинкиназы являются важным классом ферментов как мишеней для терапевтического вмешательства. В частности, семейство клеточных протеинтирозинкиназ JAK (JAK-1, JAK-2, JAK-3 и Тук-2) играет центральную роль в передаче цитокиновых сигналов (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). При связывании с их рецепторами, цитокины активируют JAK, которые затем фосфорилируют цитокиновый рецептор, создавая докинг-сайты для сигнальных молекул, в частности, членов семейства передатчиков сигналов и активаторов транскрипции (STAT), что, в конечном итоге, приводит к экспрессии гена. Известны многие цитокины, активирующие семейство JAK.
Составление лекарственного соединения (т.е. активного агента) в съедобный медицинский препарат, такой как приятная на вкус жевательная лекарственная форма, может улучшать восприятие медицинского препарата субъектом, особенно животными, которые обычно противятся проглатыванию таблеток или капсул и жеванию горьких и/или гранулированных лекарственных форм. Для обеспечения некоторой степени приятного вкуса лекарственной формы широко используют ароматизаторы и полимерные покрытия. Жевательные композиции могут быть получены гранулированием активного ветеринарного ингредиента с маслами, жирами, восками и водой с получением пастообразной композиции для процессов экструзии. Однако такие композиции обычно являются маслянистыми и вязкими. Другие жевательные композиции могут быть получены таким же образом, но пасту раскатывают в листы различной толщины и затем нарезают пуансонами до соответствующих размеров. В настоящем изобретении получена приятная на вкус мягкая жевательная композиция, которую можно прессовать в таблетки посредством ротационного прессования.
Мягкие жевательные композиции были описаны ранее. Однако известные таблетки с приятным вкусом получают с применением палатантов не на животной основе (WO2004/016252), с применением частично предварительно желатинизированного крахмала (WO2005/013714); композиции с содержанием 5-30% по массе жиров, восков и масел (WO2014/033230), которые обычно обусловливают ощущение «жирности» таблетки; посредством смешивания АФИ (с маслом или без масла) с сухими вспомогательными веществами в условиях низкого усилия сдвига, и при этом каждую технологическую стадию проводят без нагрева (WO2007/067582) термолабильных активных соединений; посредством формования пастообразных композиций для прессования на ротационной формовочной машине (WO2014/079825); с применением сахара (5-75%) в качестве сладкого наполнителя (WO2004/014143); и посредством получения мягкой (<2 кПа) таблетки, содержащей 5-20% масла и 5-20% глицерина (WO2017/106812). Композиция по данному изобретению не содержит жиры, масла, предварительно желатинизированные крахмалы, сахар(а) и т.п.; напротив, получают обычный смешанный и измельченный гранулят, который можно без труда прессовать в таблетки на роторном таблеточном прессе.
Сущность изобретения
В соответствии с данным изобретением, обнаружено, что пероральные композиции по данному изобретению являются стабильными, приятными на вкус, безопасными и эффективными. Улучшенная стабильность коррелирует с увеличенным сроком хранения и оптимальной эффективностью, а приятный вкус улучшает соблюдение пациентом схемы лечения. Кроме того, гранулят можно прессовать на роторном таблеточном прессе.
В одном аспекте данного изобретения описаны мягкие жевательные ветеринарные композиции, содержащие или включающие активный ветеринарный ингредиент; и по меньшей мере один палатант на животной основе, по меньшей мере один палатант не на животной основе; и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии. В другом аспекте по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, включает по меньшей мере по одному разрыхлителю, связующему веществу, увлажнителю, скользящей добавке и смазывающему агенту; и при этом композицию прессуют на роторном таблеточном прессе.
В одном аспекте данного изобретения описаны мягкие жевательные ветеринарные композиции, содержащие или включающие активный ветеринарный ингредиент, причем указанный активный ингредиент представляет собой ингибитор JAK, по меньшей мере один палатант на животной основе, по меньшей мере один палатант не на животной основе и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, включающее по меньшей мере по одному разрыхлителю, связующему веществу, увлажнителю, скользящей добавке и смазывающему агенту; и при этом композицию прессуют на роторном таблеточном прессе.
В одном аспекте данного изобретения описаны мягкие жевательные ветеринарные композиции, содержащие или включающие активный ветеринарный ингредиент, причем указанный активный ингредиент представляет собой ингибитор JAK, оклацитиниб, N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-метансульфонамид или его соль, приемлемую для ветеринарии; по меньшей мере один палатант на животной основе, по меньшей мере один палатант не на животной основе и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии. В другом аспекте активный ингредиент представляет собой малеат оклацитиниба (Apoquel; (2Z)-2-бутендиоат(малеат) N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-метансульфонамида), и указанная композиция содержит по меньшей мере один палатант на животной основе, по меньшей мере один палатант не на животной основе и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, выбранное из по меньшей мере одного из каждого из разрыхлителя, связующего вещества, увлажнителя, скользящей добавки и смазывающего вещества. В одном аспекте количество малеата оклацитиниба представляет собой количество от около 4% мас./мас. до 5% мас./мас. от общей массы таблетки. В одном аспекте количество малеата оклацитиниба представляет собой количество около 4% мас./мас. (4,03% мас./мас.) от общей массы таблетки.
В другом аспекте данного изобретения композиция содержит или включает по меньшей мере два палатанта в количестве от около 55% мас./мас. до около 70% мас./мас., включая один палатант на животной основе и один палатант не на животной основе. В другом аспекте данного изобретения палатант на животной основе содержится в количестве от около 45% мас./мас. до около 55% мас./мас. от общей массы таблетки. В другом аспекте палатант на животной основе содержится в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительное количество палатанта на животной основе составляет от около 48% мас./мас. до около 50% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительный палатант на животной основе получают из свиней. Более предпочтительный палатант на животной основе получают из свиной печени. Наиболее предпочтительный палатант на животной основе представляет собой порошок свиной печени. В другом аспекте данного изобретения палатант не на животной основе содержится в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас. от общей массы таблетки. В другом аспекте предпочтительное количество палатанта не на животной основе представляет собой количество от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительный палатант не на животной основе представляет собой дрожжи. Предпочтительные дрожжи представляют собой пивные дрожжи. В другом аспекте данного изобретения композиция содержит от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас. палатанта на животной основе и от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас. палатанта не на животной основе, в каждом случае % мас./мас. рассчитан относительно общей массы таблетки.
В другом аспекте данного изобретения композиция содержит или включает от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас. модификатора вкуса от общей массы таблетки. Предпочтительный модификатор вкуса представляет собой хлорид натрия или хлорид калия. Предпочтительный модификатор вкуса представляет собой хлорид натрия.
В другом аспекте данного изобретения композиция дополнительно содержит или включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, выбранное из по меньшей мере одного из каждого из разрыхлителя, связующего вещества, увлажнителя, смазывающего вещества и скользящего агента.
В одном аспекте данного изобретения по меньшей мере один разрыхлитель содержится в количестве от около 8% мас./мас. до около 18% мас./мас. от общей массы таблетки. В другом аспекте по меньшей мере один разрыхлитель содержится в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас. от общей массы таблетки. В одном аспекте разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, крахмалгликолята натрия или их смеси. В другом аспекте разрыхлитель представляет собой смесь стеарата магния и глицерилмоностеарата.
В другом аспекте данного изобретения по меньшей мере одно связующее вещество содержится в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас. от общей массы таблетки. В другом аспекте связующее вещество содержится в количестве от около 5% мас./мас. до около 6,5% мас./мас. от общей массы таблетки. В одном аспекте по меньшей мере одно связующее вещество выбрано из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, камеди или их смеси. Предпочтительный полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 3350; и предпочтительная камедь представляет собой ксантановую камедь. В одном аспекте композиция содержит или включает смесь полиэтиленгликоля 3350 и ксантановой камеди. В одном аспекте количество полиэтиленгликоля 3350 представляет собой количество от около 5% мас./мас. до около 6% мас./мас. от общей массы таблетки.
В другом аспекте данного изобретения по меньшей мере один увлажнитель содержится в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас. от общей массы таблетки. В другом аспекте увлажнитель содержится в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас. от общей массы таблетки. В одном аспекте увлажнитель представляет собой глицерин.
В другом аспекте данного изобретения по меньшей мере одно смазывающее вещество содержится в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас. от общей массы таблетки. В другом аспекте смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, моностеарата глицерина или их смеси. В другом аспекте смазывающее вещество представляет собой смесь стеарата магния и глицерилмоностеарата.
В другом аспекте данного изобретения по меньшей мере один скользящий агент содержится в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительное количество скользящего агента составляет от около 1,5% мас./мас. до около 2,5% мас./мас. от общей массы таблетки. В одном аспекте скользящий агент представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В другом аспекте данного изобретения предложена приятная на вкус ветеринарная композиция в форме мягкой жевательной таблетки, содержащая или включающая терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; по меньшей мере один увлажнитель в количестве от 11% мас./мас. до около 14% мас./мас., по меньшей мере один скользящий агент в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас., и по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки. В другом аспекте данного изобретения предложена приятная на вкус ветеринарная композиция в форме мягкой жевательной таблетки, содержащая терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; по меньшей мере один увлажнитель в количестве от 11% мас./мас. до около 14% мас./мас, по меньшей мере один скользящий агент в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас., и по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при таблетку прессуют на роторном таблеточном прессе.
В другом аспекте данного изобретения предложена приятная на вкус ветеринарная композиция в форме мягкой жевательной таблетки, содержащая или включающая терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас; палатант на животной основе, который представляет собой порошок свиной печени, в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе, который представляет собой пивные дрожжи, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса, который представляет собой хлорид натрия, в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель, который представляет собой смесь кросповидона и крахмалгликолята натрия, в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество, которое представляет собой смесь полиэтиленгликоля 3350 и ксантановой камеди, в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель, который представляет собой глицерин, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; скользящий агент, который представляет собой коллоидный диоксид кремния, в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас.; и по меньшей мере одно смазывающее вещество, которое представляет собой смесь моностеарата глицерина и стеарата магния, в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас.выражено относительно общей массы таблетки. В другом аспекте данного изобретения предложена приятная на вкус ветеринарная композиция в форме мягкой жевательной таблетки, содержащая терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе, который представляет собой порошок свиной печени, в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе, который представляет собой пивные дрожжи, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса, который представляет собой хлорид натрия, в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель, который представляет собой смесь кросповидона и крахмалгликолята натрия, в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество, которое представляет собой смесь полиэтиленгликоля 3350 и ксантановой камеди, в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель, который представляет собой глицерин, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; скользящий агент, который представляет собой коллоидный диоксид кремния, в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас.; и по меньшей мере одно смазывающее вещество, которое представляет собой смесь моностеарата глицерина и стеарата магния, в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки; и причем таблетку прессуют на роторном таблеточном прессе.
В другом аспекте данного изобретения предложена приятная на вкус ветеринарная композиция в форме мягкой жевательной таблетки, содержащая или включающая терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе, который представляет собой порошок свиной печени, в количестве от около 48% мас./мас. до около 50% мас./мас.; палатант не на животной основе, который представляет собой пивные дрожжи, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса, который представляет собой хлорид натрия, в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель, который представляет собой смесь кросповидона и крахмалгликолята натрия, в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество, которое представляет собой смесь полиэтиленгликоля 3350 и ксантановой камеди, в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель, который представляет собой глицерин, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас; скользящий агент, который представляет собой коллоидный диоксид кремния, в количестве от около 1,5% мас./мас. до около 2,5% мас./мас.; и по меньшей мере одно смазывающее вещество, которое представляет собой смесь моностеарата глицерина и стеарата магния, в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки. В другом аспекте данного изобретения предложена приятная на вкус ветеринарная композиция в форме мягкой жевательной таблетки, содержащая терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе, который представляет собой порошок свиной печени, в количестве от около 48% мас./мас. до около 50% мас./мас.; палатант не на животной основе, который представляет собой пивные дрожжи, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса, который представляет собой хлорид натрия, в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель, который представляет собой смесь кросповидона и крахмалгликолята натрия, в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество, которое представляет собой смесь полиэтиленгликоля 3350 и ксантановой камеди, в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель, который представляет собой глицерин, в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; скользящий агент, который представляет собой коллоидный диоксид кремния, в количестве от около 1,5% мас./мас. до около 2,5% мас./мас.; и по меньшей мере одно смазывающее вещество, которое представляет собой смесь моностеарата глицерина и стеарата магния, в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки; и причем таблетку прессуют на роторном таблеточном прессе.
В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или предотвращения рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушения, зуда, связанного с аллергическим дерматитом, аллергии и хронического респираторного заболевания у домашнего животного посредством перорального введения композиции в форме мягкой жевательной таблетки, содержащей или включающей терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель в количестве от 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; скользящий агент в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас.; и по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки; и причем таблетку прессуют на роторном таблеточном прессе.
Предпочтительно, композиция предназначена для лечения и предотвращения атопического дерматита, зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и аллергии у домашнего животного. Предпочтительно, домашнее животное представляет собой собаку или лошадь.
В другом аспекте данного изобретения предложено применение композиции в форме мягкой жевательной таблетки, содержащей или включающей терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель в количестве от 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; скользящий агент в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас.; по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки; и причем таблетку прессуют на роторном таблеточном прессе; для лечения или предотвращения рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений, зуда, связанного с аллергическим дерматитом, аллергии и хронического респираторного заболевания у домашнего животного; посредством перорального введения композиции в форме мягкой жевательной таблетки домашнему животному, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, такое применение предназначено для лечения и предотвращения атопического дерматита, зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и аллергии у домашнего животного. Предпочтительное домашнее животное представляет собой собаку или лошадь.
В другом аспекте данного изобретения предложено применение мягкой жевательной композиции, содержащей или включающей терапевтически эффективное количество малеата оклацитиниба в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас.; палатант на животной основе в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас.; палатант не на животной основе в количестве от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; модификатор вкуса в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас.; по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от около 5% мас./мас.до около 7% мас./мас.; увлажнитель в количестве от 11% мас./мас. до около 14% мас./мас.; скользящий агент в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас.; по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки; и причем таблетку прессуют на роторном таблеточном прессе; для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений, зуда, связанного с аллергическим дерматитом, аллергии и хронического респираторного заболевания у домашнего животного. Предпочтительно, для лечения и предотвращения атопического дерматита, зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и аллергии у домашнего животного. Предпочтительное домашнее животное представляет собой собаку или лошадь.
В другом аспекте данного изобретения предложена мягкая жевательная композиция, содержащая или включающая палатант на животной основе в количестве от около 45% мас./мас. до около 55% мас./мас/; палатант не на животной основе в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас/; модификатор вкуса в количестве от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас/; по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от около 8% мас./мас. до около 18% мас./мас; по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас.; увлажнитель в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас.; скользящую добавку в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас/; по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас.; и при этом каждое значение % мас./мас. выражено относительно общей массы таблетки; для получения мягкой лекарственной формы для лечения домашнего животного; и причем указанную лекарственную форму прессуют на роторном таблеточном прессе.
Определения
Для целей данного изобретения, описанного и заявленного в данном документе, использованы следующие определения терминов и выражений:
«Животное» в данном контексте, если не указано иное, относится к позвоночному животному, которое не является человеком и является членом таксономического класса «животные». Неограничивающие примеры животного включают домашних животных и сельскохозяйственных животных. Неограничивающие примеры домашних животных включают: собак (псовые), кошек (кошачьи) и лошадей (лошадиные). Предпочтительные домашние животные представляют собой собак и кошек. Более предпочтительными являются собаки. Неограничивающие примеры сельскохозяйственных животных включают: свиней, коз, овец и крупный рогатый скот. Данный термин также относится к другим животным, например, оленям, хорькам, морским свинкам, кроликам, животным из зоопарка (например, медведям, большим кошкам, верблюдам, кенгуру и т.п.).
«По меньшей мере один» в данном контексте, если не указано иное, относится к одному или более агентам, например, по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, означает одно вспомогательное вещество; такое описание также относится к 2 вспомогательным веществам, 3 вспомогательным веществам, 4 вспомогательным веществам и т.п.
«Композиция по данному изобретению» или «композиция» в данном контексте, если не указано иное, относится к стабильной, приятной на вкус, мягкой жевательной композиции, предназначенной для перорального введения животному, предпочтительно животному семейства псовых, животному семейства кошачьих или животному семейства лошадиных.
«Терапевтически эффективное количество» в данном контексте, если не указано иное, относится к количеству активного агента или комбинации активных агентов, которое обеспечивает лечение, предотвращение, ослабление, облегчение, отсрочку возникновения или исключение одного или более симптомов у животного, подлежащего лечению.
«Лечение», «лечить» и т.п. в данном контексте, если не указано иное, относится к реверсированию, облегчению или подавлению, например, зуда, астмы, аллергического дерматита и т.п. В данном контексте указанные термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение возникновения расстройства или патологического состояния, или симптомов, связанных с расстройством или патологическим состоянием, включая снижение тяжести расстройства или патологического состояния, или симптомов, связанных с ним, до заражения возникновения указанного состояния. Таким образом, лечение может относиться к введению композиции с по меньшей мере одним ветеринарным агентом животному, которое в момент введения не страдает от указанного состояния. Лечение также включает предотвращение рецидива симптомов, связанных с ним.
«Приемлемый для ветеринарии» в данном контексте, если не указано иное, означает, что данное вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав лекарственной формы, композиции, и/или с организмом животного, подлежащего лечению.
i
tot
i
tot
В данном контексте процент компонентов композиции относится к проценту от общей массы жевательной таблетки и описан как «% мас./мас.» или «мас./мас.%», и указанный термин означает массовую долю композиционного компонента, выраженную в процентах, которую определяют по формуле m/m × 100, где m представляет собой массу рассматриваемого вещества, присутствующего в композиции, и m представляет собой общую массу композиции. Значение % мас./мас. также определяет количество активного ингредиента или другого композиционного компонента в гранулированной смеси, например, количество палатанта в жевательном грануляте.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении предложена стабильная, приятная на вкус, мягкая жевательная композиция для перорального введения терапевтически эффективного количества активного агента, приемлемого для ветеринарии, и при этом указанную жевательную таблетку прессуют на роторном компрессионном таблеточном прессе.
Таблеточный пресс представляет собой механическое устройство, в котором прессуют порошок (т.е. грануляты и/или смеси) в таблетки одинакового размера и массы. Для формования таблетки гранулированный необходимо дозировать в полость, образованную двумя пуансонами и матрицей, а затем пуансоны необходимо прижимать друг к другу с большой силой для спекания материала в единое целое. Таблетку формуют посредством совместного прессующего действия двух пуансонов и матрицы. На первом этапе типичной эксплуатации нижний пуансон опускают в матрице с образованием полости, в которую подают гранулированное сырье. Можно четко регулировать точную глубину нижнего пуансона для дозирования определенного количества порошка, который заполняет полость. С верхней части матрицы соскребают излишек, а нижний пуансон опускают вниз и временно закрывают, чтобы предотвратить просыпание. Затем опускают верхний пуансон и приводят его в контакт с порошком после снятия крышки. Силу прессования передают через прижимные валки высокого давления, что обеспечивает спекание гранулированного материала в твердую таблетку. После прессования поднимают нижний пуансон для выталкивания таблетки.
Существует 2 типа таблеточных прессов: однопуансонные и роторные таблеточные прессы. Большинство высокоскоростных таблеточных прессов имеют форму вращающегося барабана, который содержит любое количество пуансонов. При вращении вокруг барабана, пуансоны приходят в контакт с кулачками, которые контролируют вертикальное положение пуансона. Пуансоны и матрицы обычно изготавливают по индивидуальному заказу для каждого применения, и они могут быть изготовлены самых разных размеров, форм и могут быть специализированы в соответствии с кодами и линиями подсчета производителя. В зависимости от размера, формы, материала таблетки и конфигурации пресса, обычный современный пресс может производить от 250000 до более 1000000 таблеток в час. Известные производители таблеточных прессов включают Natoli, Stokes, Fette Compacting, Korsch, Kikusui, Manesty, B&D, PTK, IMA и Courtoy.
Мягкие жевательные таблетки обычно производят посредством смешивания и экструзии, смешивания и выколачивания из формы, а также с применением литьевых форм, с использованием воскообразных, маслянисты, пастообразных смесей. Для экструзии предварительно смешанные ингредиенты загружают в цилиндр экструдера, содержащий одинарный или двойной шнек, затем смешивают, коагулируют, вальцуют и разминают с получением перемешанной смеси, с последующим дополнительным нагреванием или использованием воды для надлежащей экструзии. Затем смешанной и экструдированной смеси придают желаемую форму на фильере и разрезают на отдельные части. Текстура, форма и масса жевательных композиций от партии к партии экструдированного материала могут быть непостоянными, и они могут иметь тенденцию к снижению эффективности.
Ротационные формовочные машины (например, Formax F6™ производства компании Formax Corporation) работают, перемещая пастообразную смесь между вращающимися валками формы и удаляя ее из формы без пробивного механизма. Литье под давлением состоит из впрыска сырья под высоким давлением и потенциально при высокой температуре в форму, которая придает материалу любую требуемую форму. Чаще всего такой способ используют в процессах массового производства, когда одну и ту же деталь создают тысячи или даже миллионы раз подряд. Формы могут иметь одну или несколько полостей. В пресс-формах с несколькими полостями все полости могут быть одинаковыми и обеспечивать получение одинаковых деталей, или они могут быть уникальными и обеспечивать получение нескольких различных геометрических форм за один цикл. Обычно готовый продукт необходимо извлекать из формы. Использование экструдеров, формовочных машин и ротационных формовочных машин вызывает проблемы, связанные с массой и физическими формами конечной лекарственной формы. Более того, использование таких технологий может потребовать кондиционирования конечной лекарственной формы (например, сушки или отверждения окончательно сформированной структуры) для закрепления формы и структуры сформированной структуры. Использование таких технологий, оборудования и процессов является сложным, обременительным, и обычно их не используют в типичных производственных установках для получения фармацевтических пероральных твердых лекарственных форм.
Как описано в данном документе, стабильную, приятную на вкус, мягкую жевательную таблетку прессуют на стандартной роторной машине для прессования таблеток.
В соответствии с данным изобретением, предпочтительный активный агент, приемлемый для ветеринарии, представляет собой оклацитиниб или его соль, приемлемую для ветеринарии. Оклацитиниб представляет собой соединение формулы 1,
и имеет химическое название: N-метил-1-{транс-4-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}метансульфонамид. Соединение формулы (1) и его коммерческая соль, малеат, в данном контексте упомянуты как Apoquel; изображение которого представлено выше.
Дополнительные соли оклацитиниба, приемлемые для ветеринарии, включают, но не ограничиваясь ими: ацетатные, аскорбатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, эдизилатные, этоглутаратные, эзилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, глицерофосфатные, гексафторфосфатные, гибензатные, гидрохлоридные/хлоридные, гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напзилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, тартратные и трифторацетатные соли.
Apoquel представляет собой ингибитор Янус-киназы (JAK-i) с эффективностью против Янус-киназы-1 (JAK-1), Янус-киназы-2 (JAK-2) и Янус-киназы-3 (JAK-3) и, в частности, JAK-1. Соответственно, он пригоден в качестве терапевтического агента для лечения рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений, сдерживания зуда, аллергии, хронического респираторного заболевания и других показаний, при которых желательна иммуносупрессия и/или иммуномодулирование. Предпочтительным применением является сдерживание зуда, связанного с аллергическим дерматитом, и сдерживание атопического дерматита у домашних животных, в частности, собак.
Соответственно, соединение формулы 1 или его соли, приемлемые для ветеринарии, и ветеринарные композиции могут быть использованы для лечения различных патологических состояний или заболеваний, таких как:
- астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую или застарелую астму, позднюю астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная астма, приобретенная астма, астма от пыли, рецидивирующая обструкция дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких;
- аутоиммунные заболевания или расстройства, включая те, которые определены как аутоиммунные расстройства одного органа или одного типа клеток, например, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный атрофический гастрит или злокачественная анемия, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, язвенный колит и мембранозная гломерулопатия, те, которые определены как затрагивающие системное аутоиммунное нарушение, например, системная красная волчанка, системный склероз и буллезный пемфигоид, остеоартрит (т.е. дегенеративное заболевание суставов), неэрозивный иммуноопосредованный полиартрит, травматический артрит и дополнительные аутоиммунные заболевания, в основе которых могут быть О-клетки (гуморальные) или Т-клетки, включая аутоиммунную алопецию и тиреоидит;
- раковые заболевания или опухоли, включая рак пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая мастоцитому и плоскоклеточную карциному, рак молочной железы и маммарный рак, рак яичника, рак предстательной железы, лимфому, лейкоз, включая острый миелогенный лейкоз и хронический миелогенный лейкоз, рак почек, рак легких, мышечный рак, рак кости, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, меланому, включая меланому полости рта и метастатическую меланому, саркому Капоши, миелому, включая множественную миелому, миелопролиферативные расстройства, пролиферативную диабетическую ретинопатию и ангиогенные нарушения, включая солидные опухоли;
- заболевания, нарушения или патологические состояния глаз, включая аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит и сухой кератоконъюнктивит (сухость глаз);
- воспаления, аллергия или патологические состояния кишечника, включая язвенный колит, воспалительную болезнь кишечника, целиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит и мастоцитоз;
- заболевания, патологические состояния или нарушения кожи, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, зуд и другие пруритные состояния;
- аллергические реакции, включая аллергический дерматит у животных, в том числе аллергические заболевания лошадей, такие как гиперчувствительность к укусам, летняя экзема и сладкий зуд.
Соединение формулы 1 можно вводить в форме, приемлемой для ветеринарии (например, мягкой жевательной таблетки), отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными агентами, которые модулируют иммунную систему животного, или с противовоспалительными агентами. Указанные агенты могут включать, но не ограничиваясь ими, циклоспорин А, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолят, азатиоприн, даклизумаб, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон). Указанные агенты можно вводить в составе одной или разных лекарственных форм, одним и тем же разными способами введения и по одной и той же или по разным схемам введения, в соответствии со стандартной ветеринарной практикой, известной специалистам в данной области техники.
В соответствии с данным изобретением, другие активные ветеринарные агенты-ингибиторы JAK, которые можно составлять мягкую жевательную композицию с приятным вкусом, помимо Apoquel, включают: 3-(3-((2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил и l-((3R,4S)-4-цианотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-3-((2-фтор-6-метоксипиридин-4-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид. Помимо агентов-ингибиторов JAK, в мягкую жевательную композицию с приятным вкусом по данному изобретению можно составлять следующие неограничивающие активные ветеринарные агенты, которые включают: противомикробные/антибактериальные агенты (например, хинолоны, фторхинолоны, цефалоспорины (1 го, 2 го, 3 го и 4 го поколения), тетрациклины, пенициллины, β-лактамы, макролиды, фениколы, пирантелпамоат (эмбонат), карбапенемы и т.п.); антипаразитарные агенты, включая аналоги изоксазола (например, (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,Г-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он (сароланер); 4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1-нафтамид (афоксоланер); 4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамид (флураланер); и 3-метил-N-{2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид (лотиланер)); макроциклические лактоны и мильбемицины (например, дорамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин, мильбемициноксим и т.п.); антипротозойные агенты (например, метронидазол, доксициклин, ампролиум, атоваквон, бензнидазол и т.п.); противогрибковые агенты (например, кетоконазол, флуконазол и т.п.); инотропы (например, пимобендан); неврологические агенты (например, габапентин, прегабалин, диазепам, фенобарбитал и т.п.); сердечнососудистые агенты (например, ингибиторы АСЕ (например, беназеприл, лизиноприл, аккуприл, рамиприл и т.п.), бета-блокаторы (например, надалол, метопролол, атенолол, пропранолол и т.п.) и ингибиторы 5НТ2 В); NSAID и другие анальгетики (карпрофен, кетопрофен, деракоксиб, флуникситин, нимесулид, фирококсиб, мавакоксиб, робенакоксиб, мелоксикам, трамадол, амантадин, дексаметазон и т.п.); агенты щитовидной железы (например, левотироксин, метимазол и т.п.); стероиды (например, преднизон, преднизолон, дексаметазон и т.п.); и агенты, модифицирующие поведение, а также седативные агенты (например, диазепам, ксилазин, алпразолам, ацепромазин, детомидин, амитриптилин, кломипрамин, мидазолам и т.п.).
В предпочтительном аспекте данного изобретения композиция содержит или включает ветеринарный активный агент: малеат оклацитиниба (Apoquel) в количестве от около 4% мас./мас. до около 5% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительное количество активного агента, малеата оклацитиниба, составляет около 4% мас./мас. (например, 4,03% мас./мас).
Композиция по данному изобретению содержит или включает по меньшей мере один палатант на животной основе и один палатант не на животной основе. Палатанты содержатся в количестве от около 55% мас./мас. до около 70% мас./мас. от общей массы таблетки. Палатанты используют для изменения или усиления вкуса(ов) природных пищевых продуктов, таких как мясо и овощи, или для создания дополнительного вкуса пищевых продуктов, которые не имеют желательного вкуса, таких как снеки и пероральные лекарственные средства. Большинство типов палатантов ориентированы на аромат и вкус. Искусственные палатанты представляют собой химически синтезированные соединения, которые используют для ароматизации пищевых продуктов и часто содержат такие же химические соединения, которые встречаются в природных палатантах. Большинство искусственных ароматизаторов являются специфическими и часто сложными смесями отдельных природных ароматических соединений для имитации или усиления естественного аромата. Такие смеси составляют специалисты по ароматизации для получения пищевого продукта с уникальным запахом и для сохранения единообразия запаха между различными партиями продукта или после изменения рецептуры. Перечень известных ароматизаторов включает тысячи молекулярных соединений, и их можно комбинировать для получения таких запахов как курица, индейка, говядина, свинина, баранина, рыба, яйца, сыр, морепродукты, дым и многие другие. Натуральный палатант определяют как эфирное масло, олеорезин, эссенцию или экстракт, гидролизат белка, дистиллят или любой продукт обжарки, нагревания или ферментолиза, который содержит ароматизирующие компоненты, полученные из специй, фруктов или фруктовых соков, овощей или овощных соков, пищевых дрожжей (активных и неактивных), трав, коры, почек, корней, листьев или любых других съедобных частей растений, мяса, морепродуктов, птицы, яиц, молочных продуктов или продуктов их ферментации; и может содержать подсластители, такие как сахароза; основная функция которых заключается в ароматизации пищи, а не в обеспечении питательных веществ. Натуральные палатанты включают курицу, индейку, говядину, свинину, баранину, рыбу, яйца, сыр, морепродукта, растения и растительные материалы, дрожжи (например, пивные дрожжи) и их смеси. Экстракты дрожжей также включены в природные ароматизаторы. Модификаторы запаха (вкуса), например, хлорид натрия, хлорид калия, в данном документе также считают палатантами. Натуральные мясные палатанты могут быть получены из мяса, мясных продуктов, мяса отдельных органов, дрожжевых экстрактов, растительных материалов и их смесей. Например, пероральная композиция ветеринарного лекарственного средства может содержать ароматизаторы на основе животных продуктов, такие как высушенное или порошкообразное мясо и мясные части, например, говядину, свинину, курицу, индейку, рыбу и баранину; можно использовать мясо отдельных органов, например, печени и почек; мясную муку, костную муку и дробленые кости; и продукты животного происхождения, такие как казеин, молоко (которое может включать сухие формы и формы со сниженным содержанием жира, такие как сухое обезжиренное молоко), йогурт, желатин, сыр и яйца (в совокупности «ароматизаторы животного происхождения»). Натуральные продукты могут быть или не быть стерилизованы нагреванием или другими типами облучения, например, гамма-облучением. Предпочтительный палатант для стабильной жевательной композиции с приятным вкусом представляет собой натуральный палатант на животной основе. Композиция по данному изобретению содержит или включает по меньшей мере два палатанта в количестве от около 55% мас./мас. до около 70% мас./мас. от общей массы жевательной таблетки. Композиция содержит или включает по меньшей мере один палатант на животной основе в количестве от около 45% мас./мас. до около 55% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительный палатант на животной основе содержится в количестве от около 46% мас./мас. до около 52% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительный палатант на животной основе содержится в количестве от около 48% мас./мас. до 50% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительный палатант на животной основе получают из мяса определенного органа. Предпочтительное мясо из определенного органа получают из свиной печени. Предпочтительный палатант на животной основе представляет собой порошок свиной печени. Предложенная композиция содержит или включает от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас. палатанта не на животной основе от общей массы таблетки; и предпочтительно от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительно, палатант не на животной основе представляет собой дрожжи. Предпочтительные дрожжи представляют собой пивные дрожжи. Предложенная композиция также содержит или включает от около 0,4% мас./мас.до около 0,6% мас./мас. модификатора вкуса от общей массы таблетки. Предпочтительный модификатор вкуса представляет собой хлорид натрия. Предложенная композиция содержит или включает от около 48% мас./мас. до около 50% мас./мас. палатанта на животной основе от общей массы таблетки; от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас. палатанта не на животной основе, и при этом % мас./мас. выражен относительно общей массы таблетки.
Стабильная, приятная на вкус жевательная композиция содержит или включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии. Вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, включает вспомогательные вещества, которые рассматривают как связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие агенты, увлажнители, антиоксиданты и окрашивающие вещества. Мягкая жевательная таблетка содержит или включает активный агент, малеат оклацитиниба, палатант на животной основе, палатант не на животной основе, модификатор вкуса и по меньшей мере по одному из связующего агента, разрыхлителя, увлажнителя, смазывающего вещества и спользящего агента; и ее прессуют на роторном таблеточном прессе.
2
2
n
Связующие вещества используют для повышения когезионной способности композиции, обеспечивая необходимое связывание с получением когезивной массы, и для обеспечения подходящей формы прессованной таблетки. Указанные связующие агенты традиционно используют для прямого прессования таблеток, и они описаны в Lieberman et.al., Veterinary Dosage Forms, 2 изд., том 1, (1990). Неограничивающие примеры связующих веществ, приемлемых для ветеринарии, включают, но не ограничиваются ими: микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон (например, повидон (Kollidon 25, 30 и 90) и коповидон (Kollidon VA 64), полиэтиле нгликоль (ПЭГ), гуммиарабик, твердый кукурузный сироп, трагакантовую камедь, ксантановую камедь, желатин, карнаубский воск, альгинат и их смеси. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) представляет собой простое полиэфирное соединение, имеющее множество применений, от промышленного производства до медицины. ПЭГ также известен как полиэтиленоксид (ПЭО) или полиоксиэтилен (ПОЭ), в зависимости от его молекулярной массы. Структуру ПЭГ обычно записывают как H(OCHCH)OH, где n представляет собой целое число ≥3. ПЭГ получают полимеризацией этиленоксида, и они доступны в продаже в широком диапазоне молекулярных масс от 300 г/моль до 10000000 г/моль. ПЭГ доступны в продаже. ПЭГ с n, равным 9, имеет среднюю массу около 400 дальтон (г/моль) и обычно обозначается ПЭГ 400. Аналогично, ПЭГ с n, равным 45, имеет среднюю массу около 2000 дальтон и обычно обозначается ПЭГ 2000. ПЭГ 3350 представляет собой ПЭГ с молекулярной массой 3350 г/моль. Его обычно используют в фармацевтической и ветеринарной промышленности. Композиция по данному изобретению содержит или включает от около 5% мас./мас. до около 7% мас./мас. по меньшей мере одного связующего вещества относительно общей массы таблетки. Предпочтительный связующий агент для композиции по данному изобретению представляет собой ПЭГ 3350. Композиция дополнительно содержит или включает по меньшей мере одно связующее вещество, представляющее собой камедь, выбранную из группы, состоящей из трагакантовой камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, целлюлозной камеди, гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева или их смеси; и предпочтительно ксантановую камедь в количестве от около 0,3% мас./мас. до около 0,7% мас./мас. от общей массы таблетки, предпочтительно от около 0,4% мас./мас. до около 0,6% мас./мас. от общей массы таблетки, и более предпочтительно около 0,5% мас./мас. от общей массы таблетки. Композиция также содержит или включает от около 5% мас./мас. до около 6% мас./мас. ПЭГ 3350 от общей массы таблетки.
Предложенная стабильная, приятная на вкус композиция содержит или включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, которое представляет собой разрыхлитель, что обеспечивает возможность более быстрого набухания и растворения лекарственной формы при смачивании и/или разрушении в процессе жевания. Разрыхлители традиционно используют для прямого прессования таблеток, и они описаны в Lieberman et.al., Veterinary Dosage Forms, 2 изд., том 1, (1990). Неограничивающие примеры разрыхлителей, приемлемых для ветеринарии, включают: крахмал, включая предварительно желатинизированные и модифицированные крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон, алюмосиликат магния, гуаровую камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, альгинат кальция, хитозан, кроскармеллозу натрия (например, Ac-Di-Sol), крахмалгликолят натрия и т.п., а также их смеси. Предпочтительный разрыхлитель(и) выбран из группы, состоящей из крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, кросповидона, кроскармеллозы натрия и крахмалгликолята натрия, а также их смесей. Более предпочтительные разрыхлители представляют собой крахмалгликолят натрия и кросповидон или их смеси. Наиболее предпочтительный разрыхлитель представляет собой смесь кросповидона и крахмалгликолята натрия. Количество разрыхлителя(ей) в композиции составляет от около 8% мас./мас. до около 18% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительное количество разрыхлителя(ей) в композиции составляет от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас. от общей массы таблетки. Композиция содержит или включает от около 4% мас./мас. до около 9% мас./мас. кросповидона от общей массы таблетки и от около 4% мас./мас. до около 9% мас./мас. крахмалгликолята натрия от общей массы таблетки.
Предложенная стабильная, приятная на вкус композиция содержит или включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, которое представляет собой увлажнитель. Увлажнители являются гигроскопичными в том отношении, что они увлажняют в композицию. Неограничивающие примеры увлажнителей для предложенной композиции включают, но не ограничиваются ими: глицерин, гиалуроновую кислоту, сорбит, мочевину, альфа-гидроксикислоты, сахара, молочную кислоту, пропиленгликоль, глицерилтриацетат, хлорид лития, полиолы, такие как сорбит, ксилит и мальтит, полимерные полиолы, такие как полидекстроза, природные экстракты, такие как квиллайя, гексадециловые, миристиловые, изодециловые и изопропиловые эфиры адипиновой, молочной, олеиновой, стеариновой, изостеариновой, миристиновой и линолевой кислот, а также многие соответствующие сложные эфиры спиртов (например, изостеароил-2-лактилат натрия, каприллактилат натрия). Предпочтительный увлажнитель представляет собой глицерин, и он присутствует в количестве от около 10% мас./мас. до около 15% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительное количество увлажнителя составляет от около 11% мас./мас. до около 14% мас./мас. от общей массы таблетки.
Предложенная стабильная, приятная на вкус композиция содержит или включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, которое представляет собой смазывающее вещество. Смазывающие вещества используют для повышения сыпучести продукта посредством снижения трения между частицами и для предотвращения комкования композиционных ингредиентов друг с другом и налипания на таблеточные пуансоны. Смазывающие вещества также обеспечивают возможность формования и выталкивания таблетки с низким трением между таблеткой и стенкой матрицы. Неограничивающие примеры смазывающих веществ включают: тальк, стеарат магния, глицерилмоностеарат, борную кислоту, бензоат натрия, олеат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и их смеси. Предпочтительные смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния и глицерилмоностеарат. Более предпочтительные смазывающие вещества представляют собой стеарат магния, моностеарат глицерина и их смеси. Предложенная композиция содержит моностеарат глицерина и стеарат магния в качестве смазывающих агентов в количестве от около 1% мас./мас. до около 2% мас./мас. от общей массы таблетки.
Предложенная стабильная, приятная на вкус композиция содержит или включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, которое представляет собой скользящий агент. Скользящие агенты используют для ускорения потока порошка посредством снижения трения и когезии между частицами. Их используют в комбинации со смазывающими веществами, поскольку они не обладают способностью снижать трение со стенкой матрицы. Примеры включают пирогенный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и карбонат магния. Предпочтительный спользящий агент представляет собой коллоидный диоксид кремния, и он присутствует в количестве от около 1% мас./мас. до около 3% мас./мас. от общей массы таблетки. Предпочтительное количество скользящего агента в композиции составляет от около 1,5% мас./мас. до около 2,5% мас./мас. от общей массы таблетки.
Предложенная стабильная, приятная на вкус композиция может дополнительно содержать или включать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, которое представляет собой антиоксидант. Неограничивающие примеры антиоксидантов включают: аскорбиновую кислоту, витамин Е (токоферол), производные витамина Е, метабисульфат натрия, аскорбилпальмитат, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, аскорбат натрия, бутилгидроксианизол (ВНА) и бутилгидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, тиоглицерин и т.п., а также их смеси. Предпочтительные антиоксиданты включают ВНА, ВНТ, лимонную кислоту и пропилгаллат, а также их смеси. Количество антиоксиданта(ов) в композиции может составлять от около 0% мас./мас. до около 0,05% мас./мас. от общей массы таблетки.
Предложенная стабильная, приятная на вкус композиция может также содержать или включать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, которое представляет собой окрашивающий агент. Окрашивающие агенты можно добавлять в композицию для улучшения ее внешнего вида, и они могут присутствовать в количестве около 1% мас./мас. (или менее) от общей массы таблетки.
Стабильную, приятную на вкус композицию получают как обычную смесь, которую можно таблетировать с получением таблеток различного размера с одинаковыми значениями % мас./мас. активного агента, палатантов и вспомогательных веществ, которые могут быть изготовлены общими способами гранулирования, смешивания, измельчения, просеивания, прессования и упаковки.
Композиция по данному изобретению может быть получена известными способами производства обычных смесей и таблетирования роторным прессованием.
Раствор связующего вещества получают посредством плавления и смешивания связующего вещества, ПЭГ 3350, со смазывающим агентом (глицерилмоностеаратом) и глицерином при температуре около 90-100°С с получением раствора связующего вещества (А). Альтернативно, может быть получен второй раствор связующего вещества, содержащий солюбилизированную ксантановую камедь в глицерине, с получением раствора связующего вещества (В). Гранулят, полученный сухим смешиванием и содержащий активный ароматизатор, получают посредством смешивания (перемешивания) и гранулирования активного агента (например, малеата оклацитиниба) с палатантом, разрыхлителями, связующим веществом (ксантановой камедью), модификатором вкуса и скользящей добавкой в грануляторе с высоким усилием сдвига. Сухую смесь измельчают и затем смешивают с раствором связующего вещества (А) с получением влажного гранулята. Альтернативно, гранулят, полученный сухим смешиванием и содержащий активный ароматизатор, сначала смешивают с частью глицерина до добавления и последующего смешивания с раствором связующего вещества (А) с получением влажного гранулята. Кроме того, гранулят, полученный сухим смешиванием и содержащий активный ароматизатор (без связующего вещества), может быть смешан с растворами связующих веществ (А) и (В) с получением влажного гранулята. Влажный гранулят измельчают и затем высушивают в течение около 1-3 часов при около 45°С - 65°С в сушилке с псевдоожиженным слоем. Экстрагранулярную композицию, содержащую скользящий агент, палатант и разрыхлитель, получают смешиванием указанных компонентов друг с другом и последующим измельчением. Высушенный гранулят с активным ароматизатором и экстрагранулярную композицию смешивают друг с другом в смесителе бункерного типа с низким усилием сдвига и добавляют в смесь смазывающее вещество через сито. Затем прессуют полученную смесь на роторном таблеточном прессе. Готовые таблетки упаковывают во флаконы из ПЭВД и/или блистеры.
Готовые таблетки содержат около 4,03% мас./мас. малеата оклацитиниба от общей массы таблетки. В зависимости от размера таблетки, предпочтительная дозировка таблетки составляет 3,6 мг, 5,4 мг и 16,0 мг оклацитиниба на одну таблетку. Кроме того, могут быть получены таблетки, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 7, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 мг и т.п. оклацитиниба, включая дополнительные дробные значения, например, 2,5, 7, 7, 12,3, 16,6, 22,3 и т.п., посредством изменения размера таблеточной матрицы при прессовании, поскольку указанная композиция представляет собой общую смесь.
Терапевтически эффективная доза оклацитиниба для собак составляет от 0,4 до 0,6 мг/кг массы тела, которую вводят перорально два раза в сутки на протяжении до 14 дней, а затем вводят один раз в сутки в качестве поддерживающей терапии. В зависимости от массы собаки, можно вводить одну жевательную таблетку или несколько таблеток для обеспечения эффективного размера дозы в мг/кг, которую вводят собакам более крупных пород. Кроме того, соответствующий размер дозы можно вводить кошкам, лошадям и другим животным; указанные дозы могут быть различными и могут составлять от 0,1 до 1 мг/кг массы тела в зависимости от животного и фармакокинетики полувыведения оклацитиниба у животных, не относящихся к семейству псовых.
Средние результаты таблеток, полученных из общей смеси жевательной композиции с Apoquel, представлены в таблице 1.
Композиционные примеры
Данное изобретение описано далее в следующих примерах, которые дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но которые не предназначены для ограничения объема данного изобретения и не должны интерпретироваться как таковые.
Биологический пример
Получали мягкие жевательные композиции с приятным вкусом, содержащие малеат оклацитиниба, и оценивали их с точки зрения приятного вкуса и стабильности.
Вкусовые качества
Для оценки вкусовых качеств половозрелых собак породы бигль в возрасте от 3 до 9 лет (N=48) случайным образом распределяли для 2-последовательного 2-периодного перекрестного исследования. Животным предлагали мягкую жевательную таблетку с плацебо (Т01) или экспериментальную мягкую жевательную таблетку, содержащую 5,4 мг Apoquel (Т02 - композиция 1). Каждой группе собак предлагали одну таблетка для не принудительного перорального приема ежедневно в течение трех дней подряд (N=24/группа). Приемлемость мягких жевательных таблеток плацебо (Т01) и Apoquel (Т02) составляла 79,9% и 78,5%, соответственно.
В другом исследовании вкусовых качеств собак смешанных пород (N=96) в возрасте >1 года случайным образом распределяли для 4-периодного исследования с перекрестным дизайном. Животным предлагали мягкую жевательную таблетку с плацебо (Т01) или экспериментальную мягкую жевательную таблетку, содержащую 5,4 мг Apoquel [Т02 - композиция 1; Т03 - композиция 2; и Т04 - композиция 3]. Каждой группе собак предлагали одну таблетка для не принудительного перорального приема ежедневно в течение трех дней подряд (N=24/группа). Приемлемость мягких жевательных таблеток плацебо (Т01) и Apoquel (Т02) составляла 85% (Т01), 84% (Т02), 83% (Т03) и 83% (Т04). В целом, композиции, содержащие оклацитиниб, были приятными на вкус.
Стабильность
Было показано, что мягкие жевательные таблетки стабильны через 1 и 2 месяца при 40°С/относительной влажности 75% во флаконах из ПЭВД для мягких жевательных таблеток по 3,6 мг, 5,4 мг и 16 мг с результатами анализа (% заявленного на этикетке) от 98,3 до 101,5%.