АНТИ-SIRPα АНТИТЕЛА

1. Анти–SIRPα антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее определяющие комплементарность области (CDR) вариабельных областей (VR) тяжелой цепи (HC) и легкой цепи (LC), выбранные из группы, состоящей из:
а. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 3, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 4;
b. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 5, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 6;
c. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 7, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 8;
d. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 9, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 10;
e. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 11, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 12;
f. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 13, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 14;
g. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 15, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 16;
и h. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 17, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 18;
причем CDR определены согласно нумерации Кабат.
2. Антитело по п.1, которое является химерным, гуманизированным или человеческим.
3. Антитело по п.2, содержащее CDR HCVR и LCVR, выбранные из группы, состоящей из а. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 7, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 8; и b. аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 13, и аминокислотных последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3, приведенных в SEQ ID NO: 14; причем антитело является гуманизированным.
4. Гуманизированное антитело по п.3, содержащее
а. аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 7, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 8, аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO: 30, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO: 31;
b. аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 7, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 8, аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO: 32, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO: 33;
c. аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 7, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 8, аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO: 34, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO: 8;
d. аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 13, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO: 35, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO: 36;
e. аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 13, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO: 35, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO: 37;
f. аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO:13, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO:14, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO:38; или
g. аминокислотную последовательность HCVR, приведенную в SEQ ID NO:13, аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, приведенные в SEQ ID NO:14, и аминокислотную последовательность LCVR, приведенную в SEQ ID NO:37.
5. Анти–SIRPα антитело по любому из пп. 1–4, содержащее модифицированную Fc–область, которая имеет пониженное связывание с человеческим рецептором Fcα или Fcγ по сравнению с тем же анти–SIRPα антителом, содержащим Fc–область дикого типа.
1
6. Анти–SIRPα антитело по любому из пп. 1–5, содержащее модифицированную человеческую Fc–область IgG, содержащую одну или более аминокислотных замен в одном или более положениях, выбранных из группы, состоящей из L234, L235, G237, D265, D270, N297, A327, P328 и P329 согласно нумерации Eu.
7. Анти–SIRPα антитело по п.6, содержащее аминокислотные замены L234A и L235A, L234E и L235A, L234A, L235A и P329A или L234A, L235A и P329G.
8. Анти–SIRPα антитело по п.7, содержащее аминокислотные замены L234A и L235A или L234E и L235A.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая анти–SIRPα антитело по любому из пп. 1–8 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
10. Анти–SIRPα антитело по любому из пп. 1–8 или фармацевтическая композиция по п.9 для применения в качестве лекарственного средства.
11. Анти–SIRPα антитело или фармацевтическая композиция для применения по п.9 для применения в лечении солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований у человека.
12. Комбинация анти–SIRPα антитела или фармацевтической композиции для применения по п.10 с одним или более другими противораковыми терапевтическими средствами для применения в лечении солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований у человека.
13. Комбинация для применения по п.12, в которой один или более противораковых терапевтических средств представляют собой терапевтические средства направленного действия или иммунотерапевтические агенты.
14. Комбинация для применения по п.12, в которой терапевтическое средство направленного действия представляет собой терапевтическое антитело или конъюгат антитело–лекарственное вещество.
15. Комбинация для применения по п.14, в которой терапевтическое антитело представляет собой терапевтическое антитело к мембраносвязанной мишени на поверхности опухолевых клеток, которое содержит человеческую Fc–область, которая связывается с активирующими Fc–рецепторами, присутствующими на человеческих иммунных эффекторных клетках.