СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО СРЕДСТВА (ВАРИАНТЫ)
METHOD FOR PREPARING ANTIVIRAL AGENTS (VERSIONS)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и может быть использовано в промышленной технологии производства препарата для профилактики и лечения вирусных заболеваний различной этиологии.
Известен противовирусный препарат римантадин, механизм действия которого хорошо изучен. Вследствие присущих этому препарату особых свойств он имеет большой круг противопоказаний, а в РФ не разрешен для применения у детей в возрасте до 12 лет.
Известна полимерная форма римантадина с полимерным носителем на основе сополимера винилового спирта с N-виниламиноянтарной кислотой (RU 2071323). Пришивка римантадина к полимеру существенно улучшает свойства препарата.
Известна растворимая форма римантадина в сочетании с альгинатом натрия, которая позволяет использовать форму сахарного сиропа для приготовления препарата под названием «Альгирем», который получают путем смешения комплекса римантадин - альгинат натрия и сахарного сиропа 20-60% (патент RU 2185822, A61K 31/734, 01.08.2000 г.).
Это средство обладает меньшей токсичностью по сравнению с римантадином и при этом обеспечивает оказание лечебного воздействия на частоту выделения резистентных к римантадину вирусов гриппа, а также вирусов клещевого энцефалита.
Известен способ получения растворимой полимерной формы римантадина с альгинатом натрия, который позволяет получать стабильный при хранении препарат с концентрацией сахара (сахарозы в виде кристаллов по ГОСТ 21-94) 76,9-78,5 об.% (патент ЕА 007919 В1 от 27.02.2007 г.).
Данный препарат под названием «Орвирем» зарегистрирован в качестве лекарственного средства в РФ - Р-000044/01.
При этом в соответствии с Фармакопейной статьей предприятия ФСП-42-0064-0024-05 данное лекарственное средство должно представлять собой сироп розового или светло-красного цвета сладкого вкуса с горьковатым привкусом.
В то же время необходимо отметить, что в соответствии с классификацией («Стандарты качества ЛС. Основные понятия, Приказ МЗ РФ №82 от 29.02.00) ЛС подразделяются на твердые, жидкие и газообразные, причем сироп относится к жидким лекарственным средствам.
Заявителем неожиданно было установлено, что при производстве препарата по известному способу может (до 30% партий) образовываться после смешения сахарного сиропа, приготовленного из сырья, соответствующего ГОСТ 21, с раствором альгината натрия не только сироп в виде вязкой жидкости, но и гель и даже студень, которые не только не могут быть квалифицированы как жидкость, но и не могут быть использованы как для розлива во флаконы, так и потребителями вследствие потери текучести. Т.е. при изготовлении продукта (лекарственного средства) в соответствии с фармакопейной статьей и использовании сырья, соответствующего ГОСТу, до 30% продукции может не соответствовать качеству, предъявляемому к ней.
Задача настоящего изобретения заключается в усовершенствовании технологии, позволяющей гарантированно получать лекарственное средство в виде жидкой лекарственной формы.
Задача решается тем, что в способе получения средства, обладающего противовирусной активностью, на основе комплекса римантадина и альгината натрия используется сахарный сироп, предназначенный для смешения с раствором солевого комплекса альгината с римантадином, в котором концентрация кальция от 0 и не более 120 мг/л, а вязкость 1% раствора альгината натрия в воде составляет 9-26 мПа·с.
Задача решается тем, что в способе получения средства, обладающего противовирусной активностью, на основе комплекса римантадина и альгината натрия используется сахарный сироп, предназначенный для смешения с раствором солевого комплекса альгината с римантадином, в котором концентрация кальция от 0 и не более 80 мг/л, а вязкость 1% раствора альгината натрия в воде составляет 26-90 мПа·с.
Задача решается тем, что в способе получения средства, обладающего противовирусной активностью, на основе комплекса римантадина и альгината натрия используется сахарный сироп, предназначенный для смешения с раствором солевого комплекса альгината с римантадином, в котором концентрация кальция от 0 и не более 60 мг/л, а вязкость 1% раствора альгината натрия в воде составляет 90-250 мПа·с.
Альгинат натрия может быть приобретен, например, у изготовителя ISP (Великобритания) в виде следующих марок - МануколLF - вязкость 1% раствора 9-26 мПа·с; МануколDH - вязкость 1% раствора 26-90 мПа·с; МануколDM - вязкость 1% раствора 90-250 мПа·с.
Техническим результатом изобретения является усовершенствование технологии производства противовирусного средства, в связи с чем получаемый готовый препарат не подвергается гелеобразованию как сразу после изготовления, так и в процессе хранения и обладает всеми необходимыми технологическими и эксплуатационными характеристиками.
Сущность предлагаемого изобретения раскрывается ниже.
Предложен способ получения средства, обладающего противовирусной активностью, на основе комплекса римантадина и альгината натрия, при котором римантадин растворяют при температуре 55-65°С в воде, затем в охлажденный до 15-35°С раствор вводят альгинат натрия (вязкость 1% раствора в воде 9-26 мПа·с) при условии, что массовое соотношение римантадин-альгинат натрия составляет (0,56-0,64):1, оставляют набухать в течение 5-10 ч, а затем диспергируют при температуре 15-35°С в течение 30-60 мин высокоскоростной мешалкой до образования стабильного коллоидного раствора солевого комплекса с последующим введением его при температуре 60-80°С в раствор сахара, окрашенный с помощью пищевого красителя, с концентрацией сахара 85-95 об.% с таким расчетом, чтобы концентрация римантадина в готовом препарате составляла 1,8-2,2 г/л, и при условии, что концентрация кальция в окрашенном растворе сахара, в который вводят солевой комплекс римантадин-альгинат натрия, должна быть не более 120 мг/л.
Предложен способ получения средства, обладающего противовирусной активностью, на основе комплекса римантадина и альгината натрия, при котором римантадин растворяют при температуре 55-65°С в воде, затем в охлажденный до 15-35°С раствор вводят альгинат натрия (вязкость 1% раствора в воде 26-90 мПа·с) при условии, что массовое соотношение римантадин-альгинат натрия составляет (0,56-0,64):1, оставляют набухать в течение 5-10 ч, а затем диспергируют при температуре 15-35°С в течение 30-60 мин высокоскоростной мешалкой до образования стабильного коллоидного раствора солевого комплекса с последующим введением его при температуре 60-80°С в раствор сахара, окрашенный с помощью пищевого красителя, с концентрацией сахара 85-95 об.%, при условии что концентрация кальция в окрашенном растворе сахара, в который вводят солевой комплекс римантадин-альгинат натрия, должна быть не более 80 мг/л.
Предложен способ получения средства, обладающего противовирусной активностью, на основе комплекса римантадина и альгината натрия, при котором римантадин растворяют при температуре 55-65°С в воде, затем в охлажденный до 15-35°С раствор вводят альгинат натрия (вязкость 1% раствора в воде 90-250 мПа·с) при условии, что массовое соотношение римантадин-альгинат натрия составляет (0,56-0,64):1, оставляют набухать в течение 5-10 ч, а затем диспергируют при температуре 15-35°С в течение 30-60 мин высокоскоростной мешалкой до образования стабильного коллоидного раствора солевого комплекса с последующим введением его при температуре 60-80°С в раствор сахара, окрашенный с помощью пищевого красителя, с концентрацией сахара 85-95 об.%, при условии что концентрация кальция в окрашенном растворе сахара, в который вводят солевой комплекс римантадин-альгинат натрия, должна быть не более 60 мг/л.
Заявителем неожиданно было обнаружено, что при использовании сиропа из сахара, произведенного на различных заводах, может быть получено лекарственное средство с различными характеристиками по агрегатному состоянию. При этом было предположено, что неблагоприятное агрегатное состояние может происходить от наличия в сахаре ионов кальция, которые действующим ГОСТом не нормируются.
Для приготовления лекарственного средства в соответствии с фармакопейной статьей были взяты образцы сахара, произведенные на пяти заводах РФ, которые были приобретены в розничной сети и соответствовали ГОСТ 21-94. Из этих образцов сахара варился сахарный сироп с концентрацией сахара 85-95 об.%, в который затем вводился приготовленный раствор римантадин-низкомолекулярный альгинат натрия (вязкость 1% раствора альгината составляла 9-26 мПа·с). Результаты приведены в Таблице 1.
Таблица 1
Агрегатное состояние средства, обладающего противовирусной активностью, приготовленного на основе сахара различных производителей
№ п/п
Завод-изготовитель сахара
Концентрация кальция, мг/кг в сахаре*
Концентрация кальция в сиропе, мг/кг
Агрегатное состояние
через 24 часа
через 3 мес
1
Сахар-песок ОАО «Добринский сахарный завод». Липецкая область, ст. Плавица группы Sucres&Denress, Франция
38,65
36,7
Вязкая жидкость
Вязкая жидкость
2
Сахар-песок ЗАО «Сахарный комбинат «Колинянский» Орловская область
52,90
47,6
Вязкая жидкость
Вязкая жидкость
3
Сахар-песок сахарного завода ОАО «Валуйкисахар» Белгородская область
113,31
97,0
Густая вязкая жидкость
Густая вязкая жидкость
4
Сахар-песок «Успенский» ООО Группа компаний «Русс Групп», Москва
175,44
157,5
Желеобразный гель
Желеобразный гель
5
Сахар ОАО «Евросахар» г. Орел
120,29
112,1
Густая вязкая жидкость
Густая вязкая жидкость с признаками желеобразования
* Здесь и далее концентрацию кальция определяли с использованием атомно-абсорбционного спектрометра Spectr AA-220 (Varian)
С целью установления точных границ желирования готового продукта были поставлены модельные опыты, в которых вместо сахарного сиропа готовился модельный водный раствор с заданной концентрацией кальция, в который вводили приготовленный солевой комплекс римантадин-альгинат натрия различных молекулярных масс: НМ - низкомолекулярный, вязкость 1% раствора составляла 9-26 мПа·с, CM - среднемолекулярный, вязкость 1% раствора составляла 26-90 мПа·с, ВМ - высокомолекулярный, вязкость 1% раствора составляла 90-250 мПа·с. Результаты приведены в Таблице 2.
Таким образом, представленные в таблице 2 данные подтверждают возможность достижения указанного технического результата, а именно получения лекарственных средств на основе сахарного сиропа в виде жидкого (негелеобразного) препарата:
- в случае если концентрации кальция в сиропе не превышает 120 мг/л и более 0 мг/л при вязкости 1% раствора альгината натрия в воде 9-26 мПа·с;
- в случае если концентрация кальция в сиропе не превышает 80 мг/л и более 0 мг/л при вязкости 1% раствора альгината натрия в воде 26-90 мПа·с;
- в случае если концентрация кальция в сиропе не превышает 60 мг/л и более 0 мг/л при вязкости 1% раствора альгината натрия в воде 90-250 мПа·с.