СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМАТИНИБА В ВИДЕ СВОБОДНОГО ОСНОВАНИЯ ИЛИ В ВИДЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ
METHOD OF PRODUCING IMATINIB IN FORM OF FREE BASE OR ACID ADDITION SALT

Данное изобретение относится к способу получения иматиниба в виде свободного основания или в виде его кислотно-аддитивных солей, а также к свободному основанию и кислотно-аддитивным солям иматиниба, полученным способом данного изобретения.
Иматиниб - это международное непатентованное название N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина.
В публикации ЕР 0565509 описывается получение иматиниба и его применение, особенно в качестве противоопухолевого лекарственного средства. В частности, в примере 21 описывается получение свободного основания иматиниба. Но конкретный способ получения соли иматиниба в ЕР 0565509 не представлен.
Синтез мезилата иматиниба описывается в WO 99/03854. В указанной публикации описывается получение мезилата иматиниба из свободного основания иматиниба, причем в качестве ссылки, в которой описан способ получения последнего, указана ЕР 0564409.
Синтез иматиниба предшествующего уровня, описанный в ЕР 0564409, включает восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) и последующее амидирование, включающее взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (I) с 4- (4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa). В способах предшествующего уровня, описанных в ЕР 0564409, реакция восстановления обычно проводится в присутствии палладиевого катализатора в условиях гидрирования. Конденсация проводится в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.п. Бензоилхлорид формулы (IIIа) обычно получают в форме дигидрохлорида и используют непосредственно в стадии амидирования, и далее в процессе взаимодействия N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с бензоилхлоридом формулы (IIIa) высвобождается эквивалент соляной кислоты. Следовательно, квалифицированный специалист в данной области может понять, что основание применяется в качестве акцептора кислоты, высвобождаемой в процессе реакции, а также для нейтрализации бензоилхлорида формулы (IIIa) перед взаимодействием с N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамином формулы (II).
Авторами данной заявки было установлено, что указанная выше реакция, описанная в предшествующем уровне, является неудовлетворительной, поскольку при восстановительном гидрировании используются большие объемы растворителя, реакция протекает в течение нескольких часов и приводит к получению продукта с низким выходом (40-45%). Реакция конденсации также была медленной, приводила к получению нежелательных побочных продуктов и включала трудоемкие методики обработки. Установлено, что применение на последней стадии растворителя, такого как пиридин, является нежелательным, так как его остаточные следовые количества трудно поддаются удалению из конечного продукта. Кроме того, установлено, что вследствие дополнительных стадий очистки, необходимых для удаления примесей, выход продукта в данном способе получения невысок.
В настоящее время авторами данного изобретения был разработан неожиданно простой способ получения иматиниба, который включает усовершенствованную стадию восстановления (2- метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) и усовершенствованную стадию амидирования N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) бензоилгалогенидом формулы (III), и данный способ получения решает проблемы способа предшествующего уровня.
Таким образом, данное изобретение предоставляет способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, способ включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)
в присутствии инертного органического растворителя с получением гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор или йод (в частности, бром или хлор, особенно хлор), в безводной или гидратированной форме (в частности, в форме гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида), которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Конкретная гидрохлоридная соль иматиниба формулы (I), полученная согласно данному изобретению, представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
Таким образом, в предпочтительном примере осуществления данного изобретения представлен способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa)
в присутствии инертного органического растворителя с получением гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3 в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Конкретной гидрохлоридной солью иматиниба формулы (Iа), полученной согласно способу данного изобретения, является моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
Данное изобретение предоставляет также гидрогалогенидную соль иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме
где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в частности, где гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
В частности, данное изобретение предоставляет гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме
где n равно 1, 2 или 3.
Конкретной гидрохлоридной солью иматиниба, полученной согласно данному изобретению, является моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
Данное изобретение предоставляет также гидрогалогенидную соль иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме, полученную способом, по существу описанным выше
где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в частности, где гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
В частности, данное изобретение предоставляет гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме (особенно, моногидрат тригидрохлорида иматиниба), полученную способом, по существу описанным выше
где n равно 1, 2 или 3.
Подходящая гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I), в частности гидробромидная или гидрохлоридная соль иматиниба, и особенно гидрохлоридная соль иматиниба формулы (Ia), которая по существу описана выше, может применяться в качестве промежуточного продукта при получении свободного основания иматиниба или другой кислотно-аддитивной соли иматиниба, такой как мезилат иматиниба, как, по существу, более подробно описано ниже.
Термин «инертный органический растворитель» означает органический растворитель, который в условиях реакции способа согласно данному изобретению не вступает в любую заметную реакцию с реагентами или продуктами. Подходящий инертный органический растворитель для применения в способе согласно данному изобретению может быть выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан, тетрагидрофуран и другие органические растворители, известные в данной области техники. Особенно подходящим инертным органическим растворителем для применения в описанном выше способе согласно данному изобретению является диметилформамид.
Из описания, представленного выше, понятно, что в описанной выше стадии способа основание в качестве акцептора не применяется, как это указывалось для способа предшествующего уровня, но реакция проводится в мягких условиях, в результате чего во время реакции образуется незначительное количество побочных продуктов. Обработка описанной выше стадии способа является очень простой, и продукт фильтруется из реакционной массы в виде гидрогалогенидной соли формулы (I). Выделение иматиниба в виде гидрогалогенидной соли и является способом очистки продукта. Кроме того, описанный выше способ подходит для крупномасштабного производства и экономически эффективен.
В случае, когда гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I), особенно гидрохлоридная соль иматиниба формулы (Ia), подвергается превращению в свободное основание иматиниба согласно способу данного изобретения, подходящая гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) может подвергаться обработке подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба. Способ согласно данному изобретению может дополнительно включать превращение гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), особенно гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), в другую кислотно-аддитивную соль иматиниба подходящей обработкой свободного основания иматиниба, полученного как описано выше, подходящим количеством кислоты. Предпочтительно для получения мезилата иматиниба согласно способу данного изобретения используется метансульфоновая кислота.
В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения представлен способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод (в частности бром или хлор и особенно хлор) в безводной или гидратированной форме (в частности, гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида, обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата) и последующее превращение полученной гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) в свободное основание иматиниба. Обычно превращение включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как описано выше.
В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения предоставлен способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил) бензоилхлоридом формулы (IIIa)
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в безводной или гидратированной форме (обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата) и последующее превращение полученной гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) в свободное основание иматиниба. Обычно превращение включает обработку гидрохлорида иматиниба формулы (Ia) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как описано выше.
Следовательно, данное изобретение предоставляет также свободное основание иматиниба, полученное способом согласно данному изобретению, по существу описанным выше.
Данное изобретение представляет также способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод (в частности, бром или хлор и особенно хлор) в безводной или гидратированной форме (в частности гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида, обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата), полученная соль подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль. Обычно превращение включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме (в частности, гидробромида или гидрохлорида, и особенно гидрохлорида) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как по существу описано выше, и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой (обычно метансульфоновой кислотой) для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба (обычно мезилата иматиниба).
Предпочтительно данное изобретение представляет способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (IIIa)
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в безводной или гидратированной форме (обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата), которая подвергается дополнительному превращению в другую кислотно-аддитивную соль. Обычно превращение включает обработку гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как по существу описано выше, и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой (обычно метансульфоновой кислотой) для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба (обычно мезилата иматиниба).
Данное изобретение предоставляет также кислотно-аддитивную соль иматиниба, полученную способом согласно данному изобретению, как по существу описано выше. Кислотно-аддитивная соль данного изобретения может представлять собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме, как по существу описано выше (обычно моногидрат тригидрохлорида иматиниба), или мезилат иматиниба, подходящим образом полученный из гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме через свободное основание иматиниба, и опять же - как по существу описано выше.
Способ согласно данному изобретению предпочтительно дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV)
которое проводится в присутствии химического восстановителя обычно в кислотном растворе или более точно, где химический восстановитель включает металл или соль металла, и в особенно предпочтительном способе согласно данному изобретению - проводится в присутствии хлорида олова и соляной кислоты.
Будет ясно, что в способе согласно данному изобретению не используется гидрирование, но используется способ химического восстановления предпочтительно хлоридом олова, что приводит к повышенным выходам (65-70%), меньшему применению растворителей и повышенной чистоте продукта.
Способ согласно данному изобретению может быть приемлемо представлен следующим образом:
где восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-(пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) для получения N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III) проводится в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n и Hal принимают значения, по существу определенные выше, в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль, по существу как описано выше.
Таким предпочтительным способом согласно данному изобретению может быть следующий:
где восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) для получения N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa) проводится в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n принимает значения, по существу определенные выше, в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль, как по существу описано выше.
Иматиниб в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли согласно данному изобретению является особенно подходящим для применения в качестве противоопухолевого средства, как описано более подробно в публикации предшествующего уровня WO 99/033854. Следовательно, данное изобретение дополнительно предоставляет фармацевтически приемлемую композицию, включающую эффективное количество иматиниба, по существу описанного выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Термин «эффективное количество», используемый в данном описании, означает количество иматиниба, которое способно предотвращать, облегчать или устранять болезненное состояние, в частности, опухолевое заболевание, для которого показано введение противоопухолевого средства. Обычно иматиниб применяется таким образом, поскольку проявляет антипролиферативное и особенно опухоль-ингибирующее действие.
Термин «фармацевтически приемлемая композиция» означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть совместимыми с иматинибом и не быть вредными для их реципиента. Подходящие фармацевтически приемлемые композиции согласно данному изобретению могут представлять собой композиции, приемлемые для местного применения, введения в тонкий кишечник, например, перорального или ректального, или парентерального введения и могут быть твердыми или жидкими. В частности, таблетки или желатиновые капсулы, содержащие иматиниб, по существу описанный выше, в сочетании с адъювантами или разбавителями могут использоваться для перорального введения. Растворы для инъекции могут также приготавливаться согласно данному изобретению растворением иматиниба, по существу описанного выше, в растворителе для инъекции, кроме того, могут вводиться подходящие добавки, стандартно используемые в данной области.
Из публикации W0 99/03854 также известно, что мезилат иматиниба может предотвращать развитие множественной устойчивости к лекарственному средству при терапевтическом лечении раковых болезней другими противоопухолевыми средствами или устраняет уже существующую устойчивость к другим противоопухолевым средствам. Следовательно, данное изобретение предоставляет также изделие, содержащее иматиниб в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, по существу описанный выше, и другое противоопухолевое лекарственное средство для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении опухолевого заболевания.
Данное изобретение предоставляет также иматиниб в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли, как по существу описано выше, для применения при производстве лекарственного средства для лечения болезненного состояния, которое предотвращается, облегчается или устраняется введением противоопухолевого средства.
Данное изобретение предоставляет также способ лечения болезненного состояния, которое предотвращается, облегчается или устраняется введением противоопухолевого средства животному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в частности опухолевого заболевания, указанный способ включает введение пациенту эффективного количества иматиниба, по существу описанного выше. В частности, такие способы согласно данному изобретению могут включать применение иматиниба для лечения опухолей, таких как глиомы, опухоли яичника, опухоли предстательной железы, опухоли толстой кишки и опухоли легких, особенно мелкоклеточной карциномы легких, и опухоли молочной железы или другие гинекологические опухоли. Эффективные дозы зависят от вида, возраста, индивидуального состояния, способа введения и наблюдаемой клинической картины, например, вводимые суточные дозы могут составлять примерно 1-2500 мг, обычно 1-1000 мг, более часто 5-500 мг.
Далее данное изобретение будет дополнительно иллюстрироваться примерами получения промежуточных продуктов и примерами, которые, тем не менее, никоим образом не ограничивают область данного изобретения.
Промежуточные продукты
Получение (2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина
(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амин (25 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл). К полученному раствору добавляют хлорид олова (90 г) и полученную смесь выдерживают при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Твердый продукт растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение (2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина
(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амин (25 г) суспендируют в воде (200 мл) и 200 мл концентрированной соляной кислоты. К полученной смеси добавляют хлорид олова (75 г) и полученную смесь выдерживают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют гидроксидом натрия. Твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Примеры
Пример 1
Получение гидрохлорида N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (моногидрат тригидрохлорида иматиниба)
N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин (5,0 г) суспендируют в диметилформамиде (25 мл). К полученной смеси при перемешивании добавляют дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида (7,5 г). Реакционную смесь выдерживают в течение 15 часов при 70°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20°С, перемешивают в течение 2 часов и фильтруют. Полученный продукт сушат в вакууме при 60°С в течение 6 часов, получая указанное в заголовке соединение (6 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 2
N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиперидил)-2-пиримидинамин в виде свободного основания (иматиниб в виде свободного основания)
Тригидрохлорид N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (25 г), полученный в соответствии с методикой примера 1, растворяют в 100 мг воды, обрабатывают углем и фильтруют. Значение рН прозрачного фильтрата доводят до примерно 10 водным раствором аммиака. Твердый осадок фильтруют и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 3
Мезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (мезилат иматиниба)
N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин в виде свободного основания (50 г) суспендируют в изопропаноле (500 мл). К полученной суспензии добавляют метансульфоновую кислоту (9,85 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют до объема примерно 100 мл, охлаждают и указанный в заголовке продукт выделяют в виде мезилатной соли (55 г).