ЛЕЧЕНИЕ СИМПТОМОВ, СВЯЗАННЫХ С ГАСТРОПАРЕЗОМ У ЖЕНЩИН
TREATMENT OF GASTROPARESIS ASSOCIATED SYMPTOMS FOR WOMEN

Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительным заявкам США на патент №61/583,447, поданной 05 января 2012 г., и №61/527,563, поданной 25 августа 2011 г, содержание которых включено полностью в данную заявку посредством отсылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Метоклопрамид одобрен в США и применяется в виде орального раствора, оральной таблетки, орально растворяющейся таблетки и растворов для инъекции. Wenig предложил применение вводимого назально метоклопрамида для лечения воты или тошноты. (См. патент США №4,624,965, выданный 25 ноября 1986 г., который включен в данную заявку полностью посредством отсылки.) Psilogenis предложил назальное введение метоклопрамида для лечения замедленного появления рвоты. (См. патент США №5,760,086, выданный 02 июня 1998 г., который включен в данную заявку полностью посредством отсылки.) Lehman et al. предложили введение назальных составов метоклопрамида для лечения гастропареза. (См. патент США №6,770,262, выданный 03 августа 2004 г., который включен в данную заявку полностью посредством отсылки.)
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
По указанию изобретателей было выполнено клиническое исследование эффективности применения назального метоклопрамида для лечения мужчин и женщин, страдающих от гастропареза. В результате клинического исследования изобретатели обнаружили, что, несмотря на сходство фармакокинетики у женщин и мужчин, которым вводили назальный метоклопрамид, гастропарез у женщин положительно реагировал на лечение назальным метоклопрамидом по сравнению с введением плацебо, в то время как гастропарез у мужчин не поддавался этому лечению.
Ни в одном из более ранних исследований не была отмечена разница в ответной реакции на действие метоклопрамида между женщинами и мужчинами по сравнению с введением плацебо. Даже принимая во внимание известные различия между женским и мужским организмами, такие как разница в среднем весе и частота возникновения гастропареза у женщин и мужчин, можно отметить, что разница в ответных реакциях на введение назального метоклопрамида была статистически значимой. Так, изобретатели установили, что назальное применение метоклопрамида эффективно при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, по меньшей мере, в тех дозах, которые применялись при проведении указанного исследования, но не при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин.
Таким образом, некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, относятся к способу лечения гастропареза у женщин, включающему введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Эффективное количество метоклопрамида является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин.
Согласно некоторым вариантам метоклопрамид вводят с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 160 мг (например, от 40 мг до 80 мг). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 5-25 мг (например, от 10 мг до 20 мг) каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 10 мг каждая. Согласно некоторым предпочтительным вариантам интраназальные аликвоты примерно равны друг другу. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 70 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3 или 4 интраназальных аликвот примерно по 20 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым предпочтительным вариантам интраназальные аликвоты примерно равны друг другу. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 50 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, включает лечение симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин.
Таким образом, некоторые варианты, описанные в данной заявке, относятся к композиции для лечения симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, при этом такое лечение включает введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально.
Эффективное количество метоклопрамида является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин. Согласно некоторым вариантам метоклопрамид вводят с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 160 мг (например, от 40 мг до 80 мг). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 5-25 мг (например, от 10 мг до 20 мг) метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 10 мг каждая.
Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл.
Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 70 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3 или 4 интраназальных аликвот примерно по 20 мг метоклопрамида каждая.
Согласно некоторым конкретным вариантам интраназальные аликвоты примерно одинаковы. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 50 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, включает лечение симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин. Некоторые варианты изобретения предусматривают применение композиции, описанной в данной заявке, для приготовления лекарственного средства для лечения гастропареза у женщин, например диабетического гастропареза у женщин.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, относятся к способу улучшения качества жизни у субъекта, страдающего от гастропареза у женщин, при этом женщина получает лечение метоклопрамидом, которое включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения боли в верхней части живота, связанной с гастропарезом, у женщин, принимающих метоклопрамид, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения тошноты, связанной с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения метеоризма, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения чувства раннего насыщения, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат интраназально метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения рвоты, связанной с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения позывов на рвоту, связанных с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения чувства ненасыщенности (неспособности перестать есть), связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения потери аппетита, связанной с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения чувства переполнения желудка, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения заметного увеличения желудка, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения дискомфорта в верхней части живота, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения двух, трех, четырех, пяти, шести или более симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, выбранных из боли в верхней части живота, тошноты, метеоризма, чувства раннего насыщения, рвоты, позывов на рвоту, чувства ненасыщенности (неспособности перестать есть), потери аппетита, чувства переполнения желудка, заметного увеличения желудка, дискомфорта в верхней части живота, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Согласно некоторым вариантам изобретения каждый из перечисленных выше симптомов лечится у женщин, но менее половины этих симптомов лечатся с теми же дозами у мужчин. Согласно некоторым вариантам изобретения каждый из перечисленных выше симптомов лечится у женщин, но три или менее, предпочтительно два или менее, а согласно некоторым вариантам один симптом или менее подвергаются лечению у мужчин с теми же дозами. Эффективное количество метоклопрамида является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводят с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 160 мг (например, от 40 мг до 80 мг). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-8 интраназальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 5-25 мг (например, от 10 мг до 20 мг) метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 10 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 70 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3 или 4 интраназальных аликвот примерно по 20 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым конкретным вариантам интраназальные аликвоты примерно одинаковы. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 50 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, включает лечение симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин. Некоторые варианты изобретения предусматривают применение композиции,
Другие варианты, признаки и преимущества данного изобретения станут более понятными после рассмотрения следующего ниже подробного описания.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ОТСЫЛКИ
Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данную заявку посредством отсылок в той же самой степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была специально указана с целью включения посредством отсылки.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 представлен график, показывающий фармакокинетические данные в ходе клинического исследования после введения дозы, среднеарифметическое значение и среднегеометрическое значение параметров (уровень в плазме крови в нг/мл) в моменты 3-го визита и 7-го визита всех пациентов, получавших интраназально (IN) метоклопрамид с дозой 10 мг и 14 мг метоклопрамида.
На Фигуре 2 приведен график, показывающий фармакокинетические данные в ходе клинического исследования после введения дозы, среднеарифметическое значение и среднегеометрическое значение параметров (уровень в плазме крови в нг/мл) в моменты 3-го визита и 7-го визита мужчин и женщин, получавших интраназально (IN) метоклопрамид с дозой 10 мг и 14 мг метоклопрамида. Между результатами у мужчин и женщин не было статистически значимой разницы в фармакокинетических (РК) данных.
На Фигуре 3 приведен график, показывающий средние значения показателей по шкале определения основных общих симптомов гастропареза (mGCSI-DD) у женщин на исходном уровне и через 4 недели.
На Фигуре 4 приведен график, показывающий средние значения mGCSI-DD у мужчин на исходном уровне и через 4 недели.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретатели установили, что, несмотря на сходство фармакокинетических данных и демографических показателей у мужчин и женщин, которые получали интраназально метоклопрамид, интраназальное введение метоклопрамида приводило к облегчению симптомов, связанных с гастопарезом, у женщин, но не ослабляло симптомы, связанные с гастопарезом, у мужчин. Даже принимая во внимание известные различия между женским и мужским организмами, такие как разница в среднем весе и частота возникновения гастропареза у женщин и мужчин, можно отметить, что разница в ответных реакциях на интраназальное введение метоклопрамида была статистически значимой. Так, изобретатели установили, что назальное применение метоклопрамида, по меньшей мере, в тех дозах, которые применялись в ходе клинического исследования, было эффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, но не при лечении симптомов, связанных с гастропарезом, у мужчин. Более того, изобретатели считают, что, принимая во внимание похожие фармакокинетические данные, полученные у женщин и мужчин при интраназальном введении, эти данные могут быть применены для лечения гастропареза и, в частности, диабетического гастропареза.
Таким образом, некоторые варианты, описанные в данной заявке, относятся к способу лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, включающему введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Некоторые варианты данного изобретения относятся к лечению симптомов, связанных с диабетическтим гастропарезом, у женщин.
Так, некоторые варианты, описанные в данной заявке, относятся к способу лечения по меньшей мере одного, предпочтительно двух или более симптомов гастропареза у женщин, включающему введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения по меньшей мере одного, предпочтительно двух или более симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, выбранных из тошноты (ощущения боли в желудке и тошноты), позывов на рвоту (чувства тошноты, но не ее появления), рвоты, чувства переполнения желудка, неспособности закончить прием нормальной порции пищи, чувства перенасыщения после приема пищи, потери аппетита, метеоризма, заметного увеличения желудка или живота, дискомфорта в верхней части живота (выше пупка). Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или всех одиннадцати симптомов, выбранных из тошноты (ощущения боли в желудке и тошноты), позывов на рвоту (чувства тошноты, но не ее появления), рвоты, чувства переполнения желудка, неспособности закончить прием нормальной порции пищи, чувства перенасыщения после приема пищи, потери аппетита, метеоризма, заметного увеличения желудка или живота, боли в верхней части живота (выше пупка), дискомфорта в верхней части живота (выше пупка). Согласно некоторым вариантам гастропарез у женщин представляет собой диабетический гастропарез у женщин.
Применяемый в данной заявке термин "гастропарез у женщин" относится к симптомам, связанным с гастропарезом, которым страдают женщины.
Применяемый в данной заявке термин "метоклопрамид" относится к метоклопрамиду в виде раствора, включая соль метоклопрамида. При указании веса метоклопрамида, если иное не указано, все цифры относятся к весу метоклопрамида в идее свободного основания, молекулярный вес которого равен 299.80. Один из способов получения метоклопрамида описан в патенте США 3,177,252, который полностью включен в данную заявку посредством отсылки.
Термин "эффективное количество" метоклопрамида (или его фармацевтически приемлемой соли) означает количество метоклопрамида, которое является эффективным для получения статистически значимого облегчения при наличии одного или более симптомов гастропареза у группы женщин. "Эффективное количество" определяют по сравнению с введением плацебо. Согласно некоторым вариантам эффективность оценивают с учетом шкалы ежедневного определения индекса основных симптомов гастропареза (Gastroparesis Cardinal Symptom Index - Daily Diary (GCSI-DD)) и согласно некоторым вариантам об эффективности судят при измерении результатов по модифицированной шкале GCSI-DD (mGCSI-DD), эта шкала описана более подробно в данной заявке. Дополнительным инструментом определения симптомов при определении эффективности является Оценка Симптомов Гастропареза (GSA). Этот метод дает статистические результаты, похожие на результаты, полученные по mGCSI-DD, см. Пример 1.
Как указывалось в данной заявке, эффективное количество метоклопрамида, применяемое для лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, таких как диабетический гастропарез, является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом, у мужчин. Согласно некоторым вариантам метоклопрамид вводится с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 60 мг. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-6 интраназальных аликвот (например, в виде спрея). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот, содержащих примерно от 5 мг до 15 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот, содержащих примерно от 10 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам интраназальные аликвоты примерно равны. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот, содержащих примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно 70 мкл.
Согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к назальному метоклопрамиду для лечения гастропареза у женщин, который является стабильным при хранении, в особенности при длительном хранении. Согласно некоторым вариантам назальные растворы метоклопрамида прозрачны и/или бесцветны. Некоторые варианты данного изобретения предусматривают применение растворов назального метоклопрамида для приготовления лекарственного средства для лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, таких как симптомы, связанные с диабетическим гастропарезом.
Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, предусмотрены назальный состав метоклопрамида и его применение для лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, при этом состав содержит метоклопрамид (или его фармацевтически приемлемую соль), цитратный буфер и бензалконийхлорид, с величиной рН равной по меньшей мере 5. Согласно некоторым вариантам назальный состав метоклопрамида представляет собой состав, который описан в сопутствующей заявке США на патент №12/645,108, поданной 22 декабря 2009 г. (опубликована 01 июля 2010 г. под № US 2010/0163032), которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают изделие, содержащее фармацевтическую композицию на основе метоклопрамида, например, описанную в сопутствующей заявке США на патент №12/645,108, поданной 22 декабря 2009 г. (опубликована 01 июля 2010 г. под № US 2010/0163032), которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки.
Согласно некоторым вариантам средство для назального введения включает резервуар, который содержит композицию, насос, сообщающийся при помощи жидкости с композицией в резервуаре, и наконечник, насос, сообщающийся при помощи жидкости с насосом, при этом приведение в действие насоса подает заданное количество указанной композиции из резервуара и заставляет указанное заданное количество указанной композиции выходить из наконечника. Согласно некоторым вариантам заданное количество указанной композиции на один запуск ("спрей" или "аликвота") составляет от примерно 10 мкл до примерно 200 мкл, от примерно 10 мкл до примерно 150 мкл, от примерно 50 мкл до примерно 150 мкл, примерно 50 мкл, примерно 55 мкл, примерно 60 мкл, примерно 75 мкл, примерно 70 мкл, примерно 75 мкл, примерно 80 мкл, примерно 85 мкл, примерно 90 мкл, примерно 95 мкл, примерно 100 мкл, примерно 110 мкл, примерно 120 мкл, примерно 125 мкл, примерно 150 мкл, примерно 175 мкл или примерно 200 мкл.
Для того чтобы избежать вредного действия света на метоклопрамид, изделие может включать контейнер, в частности непрозрачный контейнер, а имеено контейнер, который по меньшей мере частично или полностью является непроницаемым для света. Согласно некоторым вариантам подходящий непрозрачный контейнер может иметь коричневый или янтарный цвет, предпочтительно, он изготавливается из стекла коричневого или янтарного цвета. Согласно другим вариантам непрозрачный контейнер изготавливается из непрозрачного полимера, обычно применяемого в фармацевтической промышленности.
Термины, используемые в данной заявке в единственном числе, означают "по меньшей мере один", если иное не указано". Точно так же, когда какой-либо термин означает определенный элемент, то, если иное не указано, он означает "по меньшей мере, этот элемент" в контексте данной заявки или, если требуется для указания того, что этот термин является открытым, то есть неограничительным.
Термин "устройство для назального введения", используемый в данной заявке, относится к устройству, способному вводить дозу композиции, содержащей метоклопрамид, в нос пациентке. Согласно некоторым вариантам устройство для назального введения представляет собой аэрозольный аппарат, адаптированный для того, чтобы содержать раствор метоклопрамида, и насос, адаптированный для подачи заданного количества раствора метоклопрамида из резервуара для распределения заданного количества раствора метоклопрамида через наконечник устройства в по меньшей мере одну ноздрю пациентки. Подходящие устройства для назального введения являются коммерчески доступными.
Применяемый в данной заявке термин "спрей" означает объем распыляемой жидкости, выходящий из наконечника устройства для назального введения после единичной активации указанного устройства для назального введения. В общем, каждый спрей вводится в одну ноздрю пациентки. Термин "спрей" в контексте данной заявки - для обозначения "аликвоты", при этом последний термин является общим термином, который относится к количеству жидкости, распыляемой, закапываемой или вводимой другим способом в ноздрю субъекта, такого как пациентка.
Применяемый в данной заявке термин "метоклопрамид" означает метоклопрамид (-амино-5-хлор-N-(2-(диэтиламино)этил)-2-метоксибензамид) или его фармацевтически приемлемую соль. Когда указывается конкретный вес метоклопрамида, эта величина дана для свободного основания метоклопрамида, если не указано иное.
Применяемый в данной заявке термин "оральная" означает лекарственную форму, вводимую через рот, такую как таблетка, порошок, мягкая гелевая капсула, твердая гелевая капсула, растворяющаяся во рту таблетка или тонкая пленка и т.п.
Другие термины, используемые в данной заявке, имеют общеизвестное значение, если не указано иное.
Состав назальных композиций метоклопрамида (применение для приготовления лекарственного средства)
Назальные композиции метоклопрамида могут быть приготовлены для введения в качестве лекарственного средства пациентке согласно одному из показаний к применению. Согласно некоторым вариантам назальная композиция представляет собой композицию, описанную в сопутствующей заявке США на патент №12/645,108, поданной 22 декабря 2009 г. (опубликована 01 июля 2010 г. под № US 2010/0163032), которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки. Говоря вкратце, можно получить некоторый объем, который меньше конечного объема раствора, из метоклопрамида, буфера, бензалконийхлорида и необязательных других ингредиентов (таких, как хлорид натрия или другой агент, регулирующий осмолярность, сорбит, подсластитель, ароматизирующий агент и т.п.). Затем эти ингредиенты перемешивают до полного растворения всех этих ингредиентов. Можно регулировать величину рН, если это необходимо, путем добавления подходящих кислоты или основания, таких как НСl, NaOH, или дополнительных кислоты или основания, входящих в состав буферного раствора. После достижения желаемой величины рН раствор доводят до нужного полного объема с помощью воды. Полученный раствор может быть затем упакован в контейнер, пригодный для перевозки и распространения.
Согласно некоторым вариантам подходящий контейнер включает насос для назального введения, описанный более подробно ниже. Согласно другим вариантам подходящий контейнер может представлять собой флакон, такой как флакон из стекла янтарного цвета, стеклянную ампулу, стеклянную бутылочку с верхней каучуковой мембраной и винтовой крышкой или другой подходящий фармацевтический сосуд.
Приготовление назальных составов
Некоторые варианты, описанные в данной заявке, предусматривают комбинацию стабильного прозрачного и/или бесцветного раствора метоклопрамида и средства для интраназального введения раствора метоклопрамида. Согласно некоторым вариантам такое изделие содержит один из растворов метоклопрамида, описанных в данной заявке, и устройство для введения в нос, включающее резервуар, в котором содержится раствор метоклопрамида, насос, сообщающийся через жидкость с резервуаром, и наконечник, сообщающийся через жидкость с насосом. В процессе применения насос активируется, выпуская из резервуара количество раствора метоклопрамида и распределяя раствор из наконечника в виде спрея-аэрозоля. Подходящие устройства для введения в нос коммерчески доступны. Среди поставщиков устройств для введения в нос, которые могут комбинироваться со стабильным практически прозрачным и/или практически бесцветным раствором метоклопрамида по изобретению, можно упомянуть Aptar (Valois of America, Congers, New York, and Pfeiffer of America, Princeton, N.J.). Согласно некоторым вариантам устройство для введения в нос является частично или полностью непрозрачным для того, чтобы защитить содержимое устройства от действия света.
Способы лечения путем интраназального введения метоклопрамида
Назальные составы на основе метоклопрамида могут использоваться в способах лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин.
Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, симптомы, связанных с гастропарезом, у женщин облегчаются при интраназальном введении малыми дозами (инстилляции) фармацевтически эффективного количества назального раствора метоклопрамида. Согласно некоторым вариантам назальный метоклопрамид вводится женщинам, у которых был диагностирован гастропарез. Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, эффективная доза назального метоклопрамида вводится женщине в течение от примерно 1 до примерно 12 нед, от примерно 1 до примерно 8 нед, от примерно 5 до примерно 12 нед, от примерно 5 до примерно 8 нед, или в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более недель.
Согласно некоторым вариантам эффективная суточная доза метоклопрамида составляет от примерно 20 мг/день до примерно 100 мг/день и она может быть введена 1-8, 1-6, 1-4, или 1-3 аликвотами (например, "спрея"). Согласно некоторым вариантам эффективная суточная доза метоклопрамида составляет от примерно 40 мг/день до примерно 80 мг/день. Согласно некоторым вариантам, когда у пациента больны почки или ему вводят также лекарство, изменяющее метаболизм или клиренс метоклопрамида, доза может быть уменьшена на 25-75%, например, до дневной дозы равной 20 мг, которая может быть введена, например, в виде 4 аликвот по 5 мг каждая или 2 аликвот по 10 м г каждая.
Согласно некоторым вариантам суточная доза, вводимая женщинам, эффективна при лечении гастропареза у женщин, но не при лечении гастропареза у мужчин. Согласно некоторым вариантам суточная доза назального метоклопрамида равна от примерно 30 мг/день до примерно 80 мг/день, она вводится в виде 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза равна 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70,72,74,76, 78 или 80 мг/день, она вводится в виде 1, 2, 3, 4, 5 или 6 аликвот. Согласно некоторым вариантам аликвоты практически эквивалентны по объему.
Согласно некоторым вариантам объемы аликвот (например, порций "спрея") равны от 25 мкл до 150 мкл, например от 25 мкл до 100 мкл, от 30 мкл до 80 мкл, от 40 мкл до 75 мкл. Согласно некоторым вариантам объемы аликвот составляют 25-60 мкл, 30-70 мкл, 40-60 мкл, 50-90 мкл или 60-80 мкл. Согласно некоторым вариантам объемы аликвот составляют 20 мкл, 22 мкл, 24 мкл, 25 мкл, 26 мкл, 28 мкл, 30 мкл, 32 мкл, 34 мкл, 35 мкл, 36 мкл, 38 мкл, 40 мкл, 42, мкл, 44 мкл, 45 мкл, 46 мкл, 48 мкл, 50 мкл, 55 мкл, 54 мкл, 55 мкл, 56 мкл, 58 мкл, 60 мкл, 62 мкл, 64 мкл, 65 мкл, 66 мкл, 68 мкл, 70 мкл, 72 мкл, 74 мкл, 75 мкл, 76 мкл, 78 мкл, 80 мкл, 82 мкл, 84 мкл, 85 мкл, 86 мкл, 88 мкл, 90 мкл, 92 мкл, 94 мкл, 95 мкл, 96 мкл, 98 мкл или 100 мкл. Согласно некоторым вариантам общая эффективная суточная доза равна 40 мг/день основания метоклопрамида или 56 мг/день основания метоклопрамида и она вводится в виде четырех аликвот в день (4×50 мкл или 4×70 мкл). Согласно некоторым вариантам общая эффективная суточная доза равна 80 мг/день основания метоклопрамида и она вводится в виде 8 аликвот в день (одна аликвота в каждую ноздрю, четыре раза в течение дня).
Согласно некоторым вариантам способ включает лечение симптомов, связанных с гастопарезом у женщин различной этиологии, включая гастопарез у женщин, возникший, связанный с диабетом или вызванный диабетом (включая диабет 1 типа и 2 типа), поствирусными синдромами, нервной анорексией, хирургией желудка и блуждающего нерва и наркотическими прператами, которые имеют тенденцию подавлять кишечные и гастроэзофагеальные сокращения, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, расстройством сокращений гладкой мускулатуры (например, амилоидозом и склеродермией), заболеваниями нервной системы (включая абдоминальную мигрень и и болезнь Паркинсона) и/или метаболическими расстройствами (включая гипотиреоидизм). Согласно некоторым вариантам гастропарез имеет диабетическое происхождение, включая диабет 1 типа и 2 типа, и лечение включает интраназальное введение назальной композиции на основе метоклопрамида, описанной выше, в виде назального спрея в течение от примерно от 1 до примерно 8 нед, от примерно 2 нед до 8 нед или в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более недель. Согласно некоторым вариантам лекарство вводят перед завтраком и перед обедом.
Введение лекарства может быть предписано за 30 мин до приема пищи, если пищу принимают 3 раза в день, и перед сном. Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде одной назальной аликвоты (например, порций спрея), согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде двух аликвот (например, одна порция спрея в каждую ноздрю).
Согласно некоторым вариантам фармацевтическая композиция, применяемая для лечения симптомов, связанных с гастопарезом у женщин, как описано в данной заявке, состоит из метоклопрамида (например, гидрохлорида метоклопрамида), лимонной кислоты (например, в виде дигидрата), бензалконийхлорида (например, в виде 50% раствора, N.F.), сорбитола (например, в виде раствора, такого как 70% раствор, USP), эдетата натрия, хлорида натрия и очищенной воды. Согласно некоторым вариантам фармацевтическая композиция, применяемая для лечения симптомов, связанных с гастопарезом у женщин, состоит из метоклопрамида (например, гидрохлорида метоклопрамида), лимонной кислоты (например, в виде моногидрата), цитрата натрия (например, в виде дигидрата), бензалконийхлорида (например, в виде 50% раствора, N.F.), хлорида натрия и очищенной воды.
Назальные композиции на основе метоклопрамида, описанные в данной заявке, могут вводиться женщине в виде 1 порции спрея в одну ноздрю четыре раза в день (1 порция спрея ежедневно в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 нед), или 1 порции спрея в ноздрю четыре раза в день (2 порции спрея ежедневно в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 нед).
Согласно некоторым вариантам назальный метоклопрамид вводится в отсутствие других препаратов для лечения гастропареза. Согласно некоторым вариантам, если это необходимо, можно применять дополнительный препарат. Согласно некоторым вариантам способы лечения, предусмотренные в данной заявке, могут включать совместное введение одного или более дополнительных терапевтических агентов вместе с назальными составами на основе метоклопрамида. Дополнительные терапевтические агенты вводятся совместно с метоклопрамидом или в разные интервалы времени. Согласно некоторым вариантам одно или более лекарств может быть введено в назальный состав на основе метоклопрамида. Дополнительные терапевтические агенты могут включать средства от боли, инсулин и другие лекарства, пригодные для лечения диабета, стероиды, особенно стероиды, которые предотвращают раздражение носовой полости, и антидепрессанты.
Для оценки степени серьезности гастропареза и опорожнения желудка могут быть применены различные методы, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие методы включают опрос пациента о симптомах гастропареза при помощи Patient Reported Outcome (PRO) symptom measurement instrument (сбора данных непосредственно от пациентов), по результатам таких методов, как дыхательный тест с применением в качестве индикатора октановой кислоты, беспроводная капсульная эндоскопия, радиосцинтиграфия, ультразвуковое исследование и рентгеновское исследование с применение радионепрозрачных маркеров, таких как барий.
Согласно некоторым вариантам клиницист прописывает меньшую дозу метоклопрамида на основе медицинского состояния или других клинических факторов. Например, в случае почечной недостаточности клиницист прописывает дозу, которая соответствует степени почечной недостаточности или другому фактору для более медленного метаболизма или клиренса метоклопрамида, например дозу, которая на 25-75% меньше, в некоторых случаях на 50% меньше, чем доза, назначенная пациентке без почечной недостаточности. Согласно некоторым вариантам суточная доза будет равна 20 мг и будет вводиться в виде двух интраназальных доз, например одна доза перед завтраком и другая - перед обедом. Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде одной интраназальной аликвоты (например, порций спрея). Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде двух интраназальных аликвот (например, в виде 2 порций спрея, по одной в каждую ноздрю).
Дозы для лечения и контроля гастропареза, указанные выше, могут вводиться перед приемом пищи и/или перед сном. Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде одной интраназальной аликвоты (например, 1 порция спрея в одну ноздрю); в некоторых случаях доза может быть разделена на 2 или более интраназальные аликвоты (например, 2 порции спрея, по одной в каждую ноздрю).
Получение других составов
Некоторые варианты данного изобретения вкючают введение метоклопрамида перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно.
Метоклопрамид можно вводить перорально. Подходящие оральные лекарственные формы включают проглатываемые таблетки, капсулы, порошки и жидкости. Подходящие оральные лекарственные формы включают также орально распадающиеся таблетки, мягкие гелевые капсулы, которые высвобождают жидкость во рту. Метоклопрамид доступен в виде оральной жидкости и его можно приобрести в целом ряде источников, например препарат Гидрохлорид Метоклопрамида, описанный в заявке на сокращенную процедуру выдачи патента ANDA074703 в компании Wockhardt. Метоклопрамид доступен также в виде орально распадающейся таблетки под названием Metozolv ODT в Salix Pharmaceuticals, Inc., он описан в заявке на сокращенную процедуру выдачи патента NDA022246 и в патенте США №6,413,549, который включен полностью в данную заявку посредством отсылки. Метоклопрамид доступен также в виде оральной (проглатываемой) таблетки под названием Reglan в ANI Pharmaceuticals, Inc., он описан в заявке на сокращенную процедуру выдачи патента NDA017854.
Метоклопрамид можно вводить трансбуккально или подъязычно. Подходящие буккальные формы включают таблетки, пластыри и пленки, которые наносятся на буккальную поверхность и поглощаются слизистой оболочкой. Буккальные таблетки описаны, inter alia, в патентах США №№7,651,698; 7,122,198; 6,916,485; 5,888,534 и 5,624,677. Буккальные пластыри описаны, inter alia, в патенте США №6,197,331. Подъязычные формы включают таблетки и пленки, например, описанные в патентах США №№6,974,590; 6,572,891; 6,200,604; 5,888,534 и 5,624,677. Каждый из указанных выше патентов включен в данную заявку посредством отсылки.
Метоклопрамид может быть введен в легкие путем ингаляции. Метоклопрамид может быть введен в виде сухого порошка из дозирующего ингалатора или путем распыления с помощью небулайзера.
Метоклопрамид может быть также введен топически или трансдермально. Для трансдермального введения применяют составы на основе метоклопрамида в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как это общеизвестно из уровня техники.
Метоклопрамид может быть также введен внутривенно. Внутривенный Метоклопрамид одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, он доступен в Baxter Healthcare Corp. Под торговой маркой REGLAN. Раствор для внутривенного введения описан в заявке на регистрацию нового лекарственного средства NDA017862.
Примеры
Пример 1: Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плаебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах с подбором оптимальной дозы для оценки эффективности и безопасности назального распыляемого раствора метоклопрамида для субъектов с диабетом и гастропарезом. Цель этого исследования состоит в оценке безопасности и эффективности двух доз назального распыляемого раствора метоклопрамида 10 мг и 14 мг по сравнению с введением плацебо для уменьшения проявления симптомов диабетического гастропареза и в определении концентраций в плазме крови при введении указанных доз метоклопрамида у субъектов с диабетическим гастропарезом после введения одной дозы и в устойчивом состоянии.
Указанные выше дозы для лечения и регулирования течения гастропареза водили перед едой и/или сном. Субъектов, которые отвечали критериям отбора после периода отмывки от предыдущего исследования (день 7 - день 1), произвольно распределяли, используя IVRS (систему интерактивного голосового ответа) на субъектов, получающих 10 мг метоклопрамида в виде назального спрея, получающих 14 мг и получающих плацебо (при соотношении субъектов в разных группах 1:1:1) с применением заданной схемы рандомизации внутри блоков. Схема была предварительно разработана централизованно.
Назальный раствор метоклопрамида, 200 мг/мл основания (моногидрохлорида моногидрата) представляет собой прозрачный водный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, производимый Evoke Pharma. Назальный раствор метоклопрамида в виде спрея был упакован в стеклянные флаконы янтарного цвета объемом 10 мл, с дозирующим насосом для распыления. Этот флакон доставлял 50 мкл или 70 мкл спрея (10 мг или 14 мг основания метоклопрамида соответственно) при каждом запуске. Один флакон объемом 10 мл содержал назальный спрей метоклопрамида в количестве, достаточном для доставки 120 доз по 10 мг или по 14 мг.
Контрольный носитель применяли в качестве плацебо при применении назального спрея метоклопрамида. Спрей плацебо был упакован в стеклянные флаконы янтарного цвета с дозирующим насосом для распыления спрея. Этот флакон доставлял 50 мкл спрея при каждом запуске. Один флакон объемом 10 мл содержал назальный спрей метоклопрамида в количестве, достаточном для доставки 120 доз. Доставка или 50 мкл, или 70 мкл спрея неразличима для субъекта или персонала, проводящего исследование.
Рандомизации предшествовал 7-дневный период отмывки от предыдущего исследования. В течение этого времени и во время проведения исследования субъектов просили прекращать применение всех лекарств, которые известны как препараты для улучшения или исключения симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом. Субъектов обучили пользоваться системой интерактивного голосового ответа (IVRS) для записи степени проявления девяти симптомов гастропареза GCSI-DD и дополнительных симптомов, таких как степень абдоминальной боли и абдоминального дискомфорта, количество часов наличия тошноты, количество эпизодов рвоты и общей степени серьезности симптомов гастропареза, каждый день в дневнике. Система IVRS использовалась в течение периода лечения для самооценки. Субъекты заканчивали записи в дневнике каждый вечер, применяя IVRS.
После окончания периода отмывки субъекты, которые отвечали всем критериям отбора и имели средний дневной балл от ≥ 1 до ≤ 4 во время 7-дневного периода отмывки по шкале оценки девяти симптомов GCSI-DD, произвольно распределялись в 0 день на одну-три группы, получающие или назальный спрей метоклопрамида в дозах 10 мг или 14 мг, или плацебо, одну дозу спрея в каждую ноздрю, четыре раза в день, за 30 мин до еды и перед сном. Субъекты со средним баллом по шкале GCSI-DD<2.0 или >4.0 во время 7-дневного периода отмывки были исключены из исследования.
В день, когда проходила рандомизация (день 0), пациентам и исследователю раздали вопросник для оценки пациентами симптомов расстройств в верхней части желудочно-кишечного тракта (PAGI-SYM) и опросники состояния здоровья пациента (индекс инвалидизации) и провели оценку общей серьезности симптомов гастропареза (OGS) перед ведением испытуемого лекарства. Пациенты начали прием испытуемого лекарства в одной дозе в день 0 в месте проведения клинического исследования. Пациенты возвращались в клинику для оценки безопасности и эффективности лекарства (визиты 4, 5, 6 и 7) в дни 7, 14, 21 и 28.
Во время каждого визита по схеме в клинику рассматривали данные дневника с помощью IVRS. Кроме того, во время 5-го визита (в день 14) пациенту и исследователю давали вопросник PAGI-SYM и пациент оценивал симптомы по OGS. В день последнего визита (в день 28) пациенты получали последнюю дозу испытуемого лекарства в месте проведения клинического исследования и возвращали флаконы с неиспользованным/оставшимся лекарством. Пациент заканчивал работу с PAGI-SYM и опросником состояния здоровья пациента. Исследователь и пациенты оценивали OGS и полные результаты лечения (ОТЕ).
Испытуемое лекарство вводили в нос (одна порция спрея или в правую, или в левую ноздрю) четыре раза в день, за 30 мин до еды или перед сном. Пациентов инструктировали, как правильно обращаться с назальным аэрозолем, напоминали о том, что нельзя вводить спрей больше четырех раз в день, они получали первую и последнюю дозы испытуемого лекарства в клинике в день 0 и в 28-й день.
Образцы крови для определения фармакокинетических данных (РК), концентрации метоклопрамида, отбирали у всех пациентов в день 3 визита, в день 0 (до приема препарата и через 30 мин после приема [одной дозы]) и в день последнего визита (в 28-й день) через 30 мин после приема дозы (устойчивое состояние).
Основным показателем эффективности в этом исследовании было изменение среднего значения индекса основных симптомов гастропареза (mGCSI-DD) от семидневного исходного уровня (дни 7-1) до последних 7 дней (дни от 21 до 28 для пациентов, исследование которых проходило 28 дн) курса лечения у двух разных групп, с активным лечением и получавших плацебо. Баллы по шкале mGCSI-DD, самооценки пациентами выраженности симптомов гастропареза, были инструментом исследования при записи ежедневных симптомов во время периода отмывки (исходный уровень) и во время фазы дозирования. Баллы в дневнике записывались с применением системы интерактивного голосового ответа (IVRS) в одно и то же время каждый вечер.
Шкала mGCSI-DD была выбрана для этого исследования, так как этот инструмент был создан специально для обнаружения симптомов гастропареза и был испытан на пациентах с диабетическим гастропарезом. Интервал средних значений баллов GCSI-DD, выбранный для включения в исследование, основан на выраженности симптомов гастропареза. Пациенты со средним значением балла по шкале GCSI-DD<2.0 считаются пациентами с очень умеренными симптомами, в то время как пациенты со средним значением балла >4.0 считаются пациентами с симптомами от тяжелых до очень тяжелых, которых лучше лечить родительским метоклопрамидом.
Исследование состояло из 23-дневного периода скрининга, 7-дневного периода отмывки (дни 7-1) с последующим периодом лечения испытуемым лекарством в течение четырех недель. Общая продолжительность участия пациентов в исследовании была равна примерно 8 нед. 287 пациентов были произвольно разделены для исследования на следующие группы: получавшие плацебо (n=95), получавшие 10 мг назального спрея (n=96) и 14 мг назального спрея (n=96). Из этих субъектов только 259 закончили исследование (~90%). Не было случаев, которые привели к появлению токсичности, ограничивающей величину доз, и сообщений о поздней дискинезии. В числе пациентов, не завершивших исследование, 4 были из группы, которая получала плацебо, 3 - из группы с IN введением 10 мг лекарства и 8 - из группы с IN введением 14 мг метоклопрамида.
Ежедневный дневник записи симптомов
Пациентам, участвующим в исследовании, задавали ежедневно несколько вопросов о симптомах гастропареза. Записи вносились в дневник каждый вечер. Пациентам объяснили, как выбирать значение балла из интервала 0-5, что наилучшим образом могло описать выраженность симптома в течение предыдущих 24 ч. Пациентов инструктировали, как отвечать на каждый вопрос. Использовались следующие значения баллов: 0 = отсутствие симптома, 1 = симптом выражен очень слабо; 2 = умеренный симптом; 3 = средний симптом; 4 = выраженный симптом; 5 = выраженный в значительной степени симптом.
Используя IVRS, каждому пациенту задавали вопрос о наличии следующих симптомов: 1. Тошнота (пациент испытывает тошноту как если бы его тошнит или сейчас вырвет); 2. Позывы на рвоту (то есть наблюдаются рвотные движения, но без приступов рвоты); 3. Рвота; 4. Чувство переполнения желудка; 5. Неспособность съесть нормальную порцию пищи; 6. Чувство излишней сытости после еды; 7. Потеря аппетита; 8. Метеоризм (вздутие желудка); 9. Видимое увеличение желудка или живота; 10. Боль в верхней части живота (выше пупка); 11. дискомфорт в верхней части живота (выше пупка). Пациентам, принимавших участие в исследовании, задавали следующие вопросы: "Как были выражены у вас симптомы гастропареза (в течение последних 24 ч)?" "Сколько приступов тошноты в течение последних 24 ч вы испытывали?" "Какова была продолжительность приступов тошноты в течение последних 24 ч?".
Опросник для оценки симптомов расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (PAGI-SYM)
В этом вопроснике содержатся вопросы о выраженности симптомов, связанных с желудочно-кишечными проблемами. Для каждого симптома пациент выбирал значение балла, которое лучше всего описывает выраженность симптома в течение предыдущих двух недель. Если у пациента не было этого симптома, он должен был выбрать 0. Если этот симптом был выражен слабо, он должен был выбрать 1. Если он был умеренно выражен, он должен был выбрать 3. Если он был выражен очень сильно, он должен был выбрать 5. Пациенты были проинструктированы отвечать на каждый вопрос и как можно точнее. Пациенты должны были оценивать следующие симптомы: 1. Тошнота (чувство тошноты и ощущения приступа рвоты); 2. Позывы на рвоту (то есть наблюдаются рвотные движения, но без приступов рвоты); 3. Рвота; 4. Чувство переполнения желудка; 5. Неспособность съесть нормальную порцию пищи; 6. Чувство излишней сытости после еды; 7. Потеря аппетита; 8. Метеоризм (вздутие желудка); 9. Видимое увеличение желудка или живота; 10. Боль в верхней части живота (выше пупка); 11. Дискомфорт в верхней части живота (выше пупка); 12. Боль в нижней части живота (ниже пупка); 13. Дискомфорт в нижней части живота (ниже пупка); 14. Изжога в течение дня (ощущение боли в груди или горле); 15. Изжога и отрыжка в лежачем состоянии (ощущение боли в груди или горле); 16. Ощущение дискомфорта в груди в течение дня; 17. Ощущение дискомфорта в груди ночью (во время сна); 18. Срыгивание или заброс в течение дня (когда жидкость или жидкость из желудка подходят к горлу); 19. Срыгивание или заброс в лежачем сосоянии (когда жидкость или жидкость из желудка подходят к горлу); 20. Горький или кислый вкус во рту.
Основной показатель эффективности - ITT: изменение от исходного уровня до недели 4 по шкале mGCSI-DD.
В следующей ниже Таблице показаны значения баллов по шкале mGCSI-DD для всех субъектов (без различия полов) для принимавших плацебо, 10 мг IN метоклопрамида и 14 мг IN метоклопрамида (группы воздейсвия). Как можно видеть из парных p-величин, ни в одной группе воздействия не наблюдалось существенного увеличения баллов по mGCSI-DD по сравнению с введением плацебо.
Момент времени
Плацебо
10 мг IN
14 мг IN
На исходном уровне
2.8
2.9
2.9
Неделя 4
1.8
1.6
1.7
Среднее изменение в период от исходного уровня до недели 4
-1.0
-1.2
-1.2
Парная р-величина по
Нет сведений
0.1504
0.3005
сравнению с плацебо
Парная p-величина по сравнению с 10 мг
Нет сведений
Нет сведений
0.6830
Основной показатель эффективности - ITT: изменение от исходного уровня до недели 4 в среднем балле по mGCSI-DD для женщин (мужчин). Когда пациентов делили по половому признаку (как было предусмотрено планом статистического анализа), наблюдалась выраженная разница в баллах по mGCSI-DD у женщин и мужчин.
Как видно из следующей Таблицы, при рассмотрении p-величин, у женщин, получавших IN 10 мг и 14 мг метоклопрамида (в группах воздействия) наблюдалась статистически значимая разница в значении баллов по mGCSI-DD при сравнении с плацебо, в то время как у мужчин в обеих группах воздействия этого не наблюдалось.
Момент времени
Плацебо
10 мг IN
14 мг IN
На исходном уровне
2.7 (2.9)
2.9 (2.8)
2.9 (2.5)
Неделя 4
1.9 (1.4)
1.6 (1.6)
1.7 (1.7)
Среднее изменение в период от исходного уровня до недели 4
-0.8 (-1.4)
-1.2 (-1.2)
-1.3 (-0.9)
Парная p-величина по сравнению с плацебо
Нет сведений
0.0247 (0.4497)
0.0215 (0.2174)
Парная p-величина по сравнению с 10 мг
Нет сведений
Нет сведений
0.69864 (0.5805)
Основные и второстепенные показатели эффективности по половому признаку на 4-ю неделю.
В следующей ниже Таблице показаны результаты (А = благоприятное действие активного агента, Р = благоприятное действие плацебо) при определении основных показателей (шкала mGCSI-DD) и второстепенных показателей эффективности при проведении исследования. Как можно видеть из этой Таблицы, для женщин в обеих группах воздействия (вводили 10 мг и 14 мг) результаты по шкале mGCSI-DD и различные второстепенные показатели эффективности улучшались при воздействии активного агента (метоклопрамида, вводимого в нос). В противоположность этому, у мужчин в обеих группах воздействия результаты по шкале mGCSI-DD улучшались при введении плацебо, так же как и каждый второстепенный показатель, кроме наличия тошноты.
Второстепенные показатели у женщин и мужчин на 4 неделю
В этом исследовании рассматривали также эксплоративные конечные точки. В следующей Таблице приведены результаты (А = благоприятное действие активного вещества, Р = благоприятное действие плацебо для основных конечных показателей (по шкале mGCSI-DD) и эксплоративные конечные точки. Точно также у женщин наблюдалось благоприятное действие активного агента в большинстве эксплоративных конечных точек. В противоположность этому у мужчин в обеих группах воздействия по шкале mGCSI-DD наблюдалось благоприятное действие плацебо в большинстве эксплоративных конечных точек.
Демографические данные пациентов - ITT (популяция назначенного лечения): в следующей Таблице показано, что группы, которым вводили дозы лекарства, сравнимы по многим характеристикам, включая средние баллы по шкале GCSI-DD and mGCSI-DD в исходном состоянии.
METO-IN-002: Демографические данные и исходные показатели (ITT)
Плацебо (N=95)
Метоклопрамид 10 мг IN (N=96)
Метоклопрамид 14 мг IN (N=96)
Возраст (лет) Среднее отклонение (SD)
52.4 (10.03)
51.6 (12.08)
50.4 (12.40)
Пол
Мужчины
27 (28.4%)
31 (32.3%)
26 (27.1%)
Женщины
68 (71.6%)
65 (67.7%)
70 (72.9%)
Этническая принадлежность
Испанец или латиноамериканец
19 (20.0%)
7 (7.3%)
13 (13.5%)
Не испанец или латиноамериканец
76 (80.0%)
89 (92.7%)
83 (86.5%)
Раса
азиат
0 (0.0%)
1 (1.0%)
0 (0.0%)
негр или афроамериканец
23 (24.2%)
28 (29.2%)
31 (32.3%)
белый
67 (70.5%)
62 (64.6%)
65 (67.7%)
другая
3 (3.2%)
2 (2.1%)
0 (0.0%)
смешанные расы
2(2.1%)
3 (3.1%)
0 (0.0%)
BMI (кг/м<sup>2</sup>)
Среднее (SD)
34.6 (7.96)
33.5 (8.01)
32.9 (7.89)
GCSI-DD
Среднее отклонение (SD)
2.7 (0.49)
2.7 (0.49)
2.7 (0.47)
mGCSI-DD
Среднее (SD)
2.8 (0.57)
2.9 (0.60)
2.8 (0.62)
Сахарный диабет 1 типа
15 (15.8%)
17 (17.7%)
19 (19.8%)
2 типа
80 (84.2%)
79 (82.3%)
77 (80.2%)
Демографические данные пациентов - ITT (популяция назначенного лечения): по половому признаку (М/Ж): следующая Таблица показывает, что различия в демографических данных с учетом полового признака или баллов по шкалам симптомов отсутствуют.
Принципиальные демографические данные и исходные показатели по половой идентичности (ITT)
Статистический анализ данных верхнего уровня взаимодействий показал, что взаимодействие между лечением, полом и основными конечными показателями - изменение по шкале mGCSI-DD от исходного уровня до недели 4 значительно различается у мужчин и женщин (р=0.0381). Как видно из следующей Таблицы, эффект лечения оказался противоположным у женщин и мужчин.
Момент времени
Плацебо (N=95)
Метоклопрамид 10 мг IN (N=96)
Метоклопрамид 14 мг IN (N=96)
ВСЕ ПАЦИЕНТЫ
Исходный уровень<sup>[1]</sup>
Количество
95
96
96
Среднее отклонение (SD)
2.8 (0.57)
2.9 (0.60)
2.8 (0.62)
Неделя 4
Количество
95
96
96
Среднее отклонение (SD)
1.8 (1.00)
1.6 (1.06)
1.7 (0.90)
Изменение от исходного уровня до недели 4
Количество
95
96
96
Среднее отклонение (SD)
-1.0 (0.89)
-1.2 (1.18)
-1.2 (0.94)
Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI, доверит, интервал)
-0.20 (-0.47, 0.07)
-0.14 (-0.42, 0.13)
Парная р-величина по сравн. с плацебо<sup>[2]</sup>
0.1504
0.3005
Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI)
0.06 (-0.22, 0.33)
Парная р-величина по сравнению с 10 мг метоклопрамида<sup>[2]</sup>
0.6830
Р-величина для лечения по взаимоотношению полов<sup>[3]</sup>
0.0381
ЖЕНЩИНЫ
Исходный уровень<sup>[1]</sup>
Количество
68
65
70
Среднее отклонение (SD)
2.7 (0.54)
2.9 (0.62)
2.9 (0.62)
Неделя 4
Количество
68
65
70
Среднее отклонение (SD)
1.9 (1.02)
1.6 (1.08)
1.7 (0.94)
Изменение от исходного уровня до недели 4
Количество
68
65
70
Среднее отклонение (SD)
-0.8 (0.79)
-1.2 (1.18)
-1.3 (0.98)
Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI, доверит, интервал)
-0.38 (-0.71, -0.05)
-0.38 (-0.71, -0.06)
Парная р-величина по сравн. с плацебо<sup>[2]</sup>
0.0247
0.0215
Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI)
-0.00 (-0.33, 0.32)
Парная р-величина по сравнению с 10 мг метоклопрамида<sup>[2]</sup>
0.9864
МУЖЧИНЫ
Исходный уровень<sup>[1]</sup>
Момент времени
Плацебо (N=95)
Метоклопрамид10 мг IN (N=96)
Метоклопрамид 14 мг IN (N=96)
Количество
27
31
26
Среднее отклонение (SD)
2.9 (0.63)
2.8 (0.54)
2.5 (0.56)
Неделя 4
Количество
27
31
26
Среднее отклонение (SD)
1.4 (0.84)
1.6 (1.05)
1.7 (0.79)
Изменение от исходного уровня до недели 4
Количество
27
31
26
Среднее отклонение (SD)
-1.4 (0.98)
-1.2 (1.21)
-0.9 (0.78)
Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI, доверит, интервал)
0.18 (-0.30, 0.66)
0.32 (-0.19, 0.83)
Парная р-величина по сравн. с плацебо<sup>[2]</sup>
0.4497
0.2174
Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI)
0.14 (-0.35, 0.63)
Парная р-величина по сравнению с 10 мг метоклопрамида<sup>[2]</sup>
0.5805
<sup>[1]</sup> Данные на исходном уровне определены как средние баллы по шкале mGCSI-DD во время периода отмывки
<sup>[2]</sup> P-values для парного сравнения получены на модели ANCOVA с эффектами для группы воздействия и на исходном уровне в качестве ковариат
<sup>[3]</sup> P-value для полового признака путем определения взаимодействий лечения определена на модели ANCOVA model с эффектами для группы воздействия, полового признака лечения при взаимодействии полов и величины на исходному ровне в качестве ковариат
Результаты определения ключевых симптомов по шкале mGCSI-DD: наличия тошноты, метеоризма, чувства раннего насыщения и боли в животе:
Фармакокинетика: фармакокинетика (РК) испытуемого лекарства оценивалась у всех пациентов. На Фигуре 1 приведены фармакокинетические данные (концентрация метоклопрамида в плазме крови в нг/мл) у пациентов в обеих группах воздействия (интраназально вводили 10 мг и 14 мг) в день 3 визита и в день седьмого визита. Данные отдельных пациентов обозначены кружками, а среднеарифметическое значение и среднегеометрическое значение в каждой группе обозначены линиями. (В каждом случае верхняя линия представляет арифметическое значение и нижняя линия представляет геометрическое значение.) На Фигуре 2 отражен анализ РК данных для обоих полов. Как и на Фигуре 1, данные отдельных пациентов обозначены кружками, в то время как линии обозначают средние значения (верхняя линия представляет арифметическое значение и нижняя линия представляет геометрическое значение). Как видно из этой Фигуры 2, РК данные для мужчин и женщин были похожими, при сравнении одних и тех же доз в те же самые дни. Статистический анализ показал, что любые различия в средних значениях у женщин и мужчин не были статистически значимыми.
Результаты фазы 2: как видно из Таблиц, приведенных выше, для женщин 11 из 11 симптомов, по которым были собраны данные, имели статистическую отделимость или улучшенный тренд по сравнению с введением плацебо (р=0.001). В противоположность этому у мужчин только 1 из 11 симптомов имел положительный тренд (р=0.0118). Этим различиям нельзя дать разумное объяснение на основе разницы фармакокинетических данных у женщин и мужчин, так как не было статистически значимых различий в РК данных между мужчинами и женщинами в группах воздействия (интраназально вводили 10 мг и 14 мг) в любой из дней (дни визита 3 и визита 7). Сходство в РК данных у двух гендерных групп позволяет предположить, что вряд ли разница в эффективности может быть объяснена разницей в дозировании. Таким образом, из этих результатов нельзя сделать вывод, что увеличение дозы у мужчин приведет к повышению эффективности в этой группе. Не было очевидных демографических различий между женщинами и мужчинами, которые объяснили бы разницу в эффективности между двумя группами. Исходя из этих результатов, можно дать разумное объяснение, состоящее в том, что вводимый интраназально метоклопрамид эффективен при лечении гастропареза у женщин, но не у мужчин. По меньшей мере, можно сделать вывод о том, что в случае испытанных доз - 10 мг и 14 мг - вводимый интраназально метоклопрамид эффективен при лечении симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин, но не эффективен при лечении симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у мужчин.
На Фигурах 3 и 4 графически показаны средние общие баллы по шкале mGCSI-DD в исходном состоянии и изменения от исходного состояния до недели 4 у мужчин и женщин соответственно.
Как видно на этих графиках, у женщин наблюдалось статистически значимое улучшение по mGCSI-DD от исходного уровня при обеих дозах 10 мг и 14 мг (что соответствует дневным дозам 40 мг и 56 мг соответственно), в то время как у мужчин не было значительного улучшения.
Хотя в данной заявке были показаны и описаны предпочтительные варианты данного изобретения, специалистам в данной области очевидно, что такие варианты были описаны только в качестве примеров. Не выходя за рамки данного изобретения, можно осуществить различные варианты, изменения и замены. Следует также иметь в виду, что различные альтернативы вариантам данного изобретения могут быть использованы при его осуществлении. Следующая далее формула изобретения определяет объем изобретения и оно охватывает методы и структуры в объеме этой формулы изобретения.