ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
HETEROARYLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION

I. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[1] Согласно настоящему изобретению предложены гетероарильные соединения, которые подходят для лечения различных расстройств или заболеваний, таких как расстройства или заболевания центральной нервной системы и метаболические расстройства. Также согласно настоящему изобретению предложены композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения.
II. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
th
[2] Расстройствами центральной нервной системы (ЦНС) с различной степенью тяжести страдает широкий круг населения. Например, шизофрения представляет собой психопатологическое расстройство неизвестного происхождения, которое, как правило, впервые возникает в начале взрослой жизни и характеризуется, в частности, психотическими симптомами, фазовой прогрессией и развитием, а также ухудшением социального поведения и профессиональных способностей. Характерные психотические симптомы включают расстройства мышления по содержанию (например, множественное, отрывочное, бессвязное, неправдоподобное или просто бредовое содержание мышления или идеи преследования) и расстройства психики (например, утрата способности к образованию ассоциативных связей, яркое воображение, непоследовательность или невразумительность), также как расстройства восприятия (например, галлюцинации), эмоций (например, поверхностные или неадекватные эмоции), расстройства самовосприятия, намерений, побуждений и межличностных отношений и психомоторные расстройства (например, кататония). Другие симптомы также связаны с этим расстройством. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
[3] Шизофрению можно разделить на различные подгруппы. Например, параноидальный тип характеризуется бредом и галлюцинациями и отсутствием расстройства мышления, неорганизованного поведения и аффективного уплощения. Дезорганизованный тип, который также называют гебефренической шизофренией, характеризуется наличием как нарушения мышления, так и аффективного уплощения. Кататонический тип характеризуется значительными психомоторными нарушениями, включая симптомы кататонического ступора и восковой гибкости. В случае недифференцированного типа присутствуют психотические симптомы, но критерии параноидального, дезорганизованного или кататонического типов не наблюдаются.
[4] Симптомы шизофрении обычно проявляются в трех основных категориях, то есть позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Позитивными симптомами являются такие симптомы, которые представляют собой превышение нормальных переживаний, такие как галлюцинации, дезорганизованная речь и бред. Негативными симптомами являются такие, при которых пациент страдает от отсутствия нормальных переживаний, такого как ангедония, отсутствие мотивации, неспособность испытывать удовольствие и отсутствие социального взаимодействия. Когнитивные симптомы относятся к когнитивным нарушениям у больных шизофренией, таким как отсутствие устойчивого внимания, ухудшение памяти и сложность принятия решений. Современные антипсихотические средства в некоторой степени эффективны для лечения позитивных симптомов, но менее эффективны для лечения негативных или когнитивных симптомов. Например, современные типичные или атипичные антипсихотические средства не направлены на когнитивные и негативные симптомы шизофрении и лечат только позитивные симптомы примерно у 40% пациентов.
[5] Когнитивные нарушения включают ухудшение когнитивных функций или когнитивных доменов, например, рабочей памяти, внимания и бдительности, вербального обучения и памяти, зрительного обучения и памяти, рассуждения и решения проблем, например, исполнительных функций, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, когнитивные нарушения могут указывать на дефицит внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, затруднение понимания, плохую концентрацию, ухудшение способности решения проблем, плохую память, трудности в выражении мыслей, трудности в интеграции мыслей, чувств и поведения или трудности в избавлении от посторонних мыслей.
[6] Состояние перевозбуждения является хорошо узнаваемым поведенческим расстройством с рядом симптомов, в том числе враждебностью, крайним возбуждением, несдержанностью, напряженностью и неконтактностью. Состояние перевозбуждения обычно встречается у пожилых людей и часто связано с деменцией, такой как вызванная болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и болезнью Хантингтона, и заболеваниями, которые влияют на кровеносные сосуды, такими как инсульт или мультиинфарктная деменция, которая вызвана множественными инсультами головного мозга. По оценкам, пять процентов людей в возрасте 65 лет и старше и до 20 процентов людей в возрасте 80 лет и старше страдают деменцией. Из этих больных почти у половины обнаруживают поведенческие расстройства, такие как состояние перевозбуждения, блуждания и вспышки агрессии. Возбужденное поведение также может проявляться у когнитивно интактных пожилых людей и лиц с психическими расстройствами, отличными от деменции.
[7] Деменция характеризуется несколькими когнитивными нарушениями, включая значительный дефицит памяти, и может наблюдаться отдельно или быть основным характерным признаком различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и рассеянный склероз.
[8] Таким образом, остается большая потребность в эффективных способах лечения различных расстройств ЦНС.
[9] Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (ФДЭ) представляют собой суперсемейство ферментов, кодируемых посредством двадцати одного гена, и разделены на одиннадцать известных семейств на основании структуры и функций. ФДЭ представляют собой модульные ферменты, имеющие каталитический домен в С-концевой части белка и регуляторные элементы в N-концевой части. ФДЭ гидролизуют фосфодиэфирные связи циклических нуклеотидов, например, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), превращая их в соответствующие монофосфаты. цАМФ и цГМФ действуют в качестве внутриклеточных вторичных мессенджеров, регулирующих широкий спектр внутриклеточных процессов. Например, в нейронах цАМФ и цГМФ активируют циклонуклеотид-зависимые киназы и последующее фосфорилирование белков, участвующих в неотложной регуляции синаптической передачи и в дифференцировке и выживаемости нейронов. Таким образом, ФДЭ являются важными регуляторами широкого спектра физиологических процессов. ФДЭ дифференцированно экспрессируются в организме, и сигнальные пути циклических нуклеотидов четко разделены внутри отдельных клеток. Таким образом, различные изоферменты ФДЭ могут осуществлять различные физиологические функции. Соединения, которые могут избирательно ингибировать различные семейства или изоферменты ФДЭ, могут иметь дополнительные терапевтические преимущества, меньше побочных эффектов или и то, и другое.
m
m
max
[10] ФДЭ-10 впервые была описана в 1999 (Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96, 7071-76; Loughney et al., Gene, 1999, 234, 109-17; Fujishige et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45). С помощью скрининга гомологов выявили ФДЭ-10А мышей в качестве первого члена семейства ферментов ФДЭ-10. Последовательность ФДЭ-10 человека является высоко гомологичной к ферментам ФДЭ-10 как крыс, так и мышей. Семейство ферментов ФДЭ-10 имеет более низкую степень гомологии последовательности по сравнению с ранее идентифицированными семействами ФДЭ. ФДЭ-10 может гидролизовать как цАМФ (K=0,26 мкМ), так и цГМФ (K=7,2 мкМ), и для цГМФ имеет в пять раз большее значение V, чем для цАМФ.
[11] ФДЭ-10А главным образом экспрессируется в головном мозге, а также встречается в семенниках. мРНК и белок ФДЭ-10А в значительных количествах находятся в тканях головного мозга, и в большом количестве обнаружены в основном в срединных шипиковых нейронах (СШН) стриатума, при этом распределение сохраняется среди видов млекопитающих. Стриарные СШН оказывают содействие цепи базальных ганглиев, оказывая влияние на выбор и выполнение действий, а также подавление нежелательных ответов на сенсорные стимулы. ФДЭ-10А стала новой мишенью для разработки новых антипсихотических средств. Ингибиторы ФДЭ-10А показали повышение количества цАМФ и цГМФ в стриарной ткани и продемонстрировали эффективность не только против позитивных, но и против негативных и когнитивных симптомов на моделях животных с шизофренией. ФДЭ-10А также подходит для лечения метаболических расстройств, таких как диабет, ожирение и метаболический синдром.
[12] Цитирование любых ссылок в данном разделе заявки не следует принимать как уровень техники для настоящей заявки.
III. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[13] Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:
где X, Y, Z, R, B, m, и n определены где-либо в настоящем документе. Указанные соединения подходят для лечения различных заболеваний или расстройств, таких как расстройства ЦНС и метаболические расстройства.
[14] Также в настоящем изобретении предложены композиции и лекарственные формы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Композиции и лекарственные формы, предложенные согласно настоящему изобретению, могут дополнительно содержать один или более дополнительных активных ингредиентов.
[15] Также согласно настоящему изобретению предложены способы лечения, предотвращения и/или контроля различных расстройств, таких как расстройство ЦНС или метаболическое расстройство, например, лечения, предотвращения и/или снижения интенсивности одного или более симптомов расстройства с применением соединений и композиций согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства согласно настоящему документу включают, но не ограничиваются ими, шизофрению, психоз, когнитивные расстройства, расстройства настроения, расстройства дефицита внимания и нейродегенеративные заболевания. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства включают, но не ограничиваются ими, неврологическое расстройство, шизофрению, расстройство, связанное с шизофренией, расстройство шизофренического спектра, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, парафрению, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипическое расстройство личности, бредовое расстройство, психоз, заболевание с психотическим компонентом, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психоз Альцгеймера, психоз Паркинсона, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением наркотических веществ (например, кокаина, алкоголя, амфетамина), психотическое расстройство, связанное с общим медицинским состоянием, психо-эмоциональное расстройство, агрессию, бред, психоз возбужденного состояния, синдром Туретта, маниакальное расстройство, органический психоз, неуточненный психоз, конвульсии, пароксизм, состояние перевозбуждения, посттравматическое стрессовое расстройство, поведенческое расстройство, нейродегенеративное заболевание, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, деменцию, расстройство настроения, биполярное расстройство, тревогу, депрессию, большое депрессивное расстройство, униполярную депрессию, депрессию, устойчивую к лечению, дистимию, аффективное расстройство, сезонное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром дефицита внимания (СДВ), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), головокружение, боль, нейропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую нейропатическую боль, воспалительную боль, фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, связанное с шизофренией, когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера, когнитивный дефицит при болезни Паркинсона, двигательное расстройство, синдром беспокойных ног (СБН), рассеянный склероз, расстройство сна, злоупотребление наркотическими веществами или зависимость от них (например, никотина, кокаина), привыкание, расстройство питания, аутизм, ожирение, нежелательное сохранение веса или набор веса, метаболический синдром, диабет, инсулиннезависимый диабет, нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемию.
[16] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля шизофрении или связанных расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, парафрению, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и шизотипическое расстройство личности; заболевание с психотическим компонентом, включая, но не ограничиваясь ими, психоз Альцгеймера, психоз Паркинсона, индуцированное психотическое расстройство и психотическое расстройство, связанное с употреблением наркотических веществ; когнитивное нарушение, включая, но не ограничиваясь ими, когнитивное нарушение, связанное с шизофренией, когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера и когнитивный дефицит при болезни Паркинсона; расстройство настроения, включая, но не ограничиваясь ими, биполярное расстройство; синдром дефицита внимания, включая, но не ограничиваясь им, синдром дефицита внимания с гиперактивностью; нейродегенеративное заболевание, включая, но не ограничиваясь им, болезнь Хантингтона; или депрессию, включая, но не ограничиваясь ими, большое депрессивное расстройство, униполярную депрессию и депрессию, устойчивую к лечению. В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства, перечисленного где-либо в настоящем документе (например, расстройства ЦНС или метаболического расстройства), у субъекта, такого как млекопитающее, например, человек, грызун (например, мыши и крысы), кошка, собака и примат, не относящийся к человеку, среди прочих. В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или снижения интенсивности одного или более симптомов, связанных с расстройством, перечисленным где-либо в настоящем документе (например, расстройство ЦНС или метаболическое расстройство), у субъекта, такого как млекопитающее, например, человек, грызун (например, мыши и крысы), кошка, собака и примат, не относящийся к человеку, среди прочих. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение соединения согласно настоящему изобретению в контакт с ферментом ФДЭ. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение соединения согласно настоящему изобретению в контакт с ферментом ФДЭ, экспрессированным в центральной нервной системе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение соединения согласно настоящему изобретению в контакт с ФДЭ-10A. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение клетки в контакт с соединением согласно настоящему изобретению. Согласно примерному варианту реализации настоящего изобретения, клетка представляет собой клетку головного мозга, такую как, например, клетка типа СШН, нейронная клетка или глиальная клетка.
IV. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[17] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понятны обычному специалисту в данной области техники. Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
А. Определения
[18] В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, термины в неопределенной и определенной форме включают как единственное, так и множественное число, если контекст явно не обозначает иное.
1-20
1-15
1-12
1-10
1-6
3-20
3-15
3-12
3-10
3-6
1-6
3-6
1-6
[19] В настоящем документе и если не обозначено иное, термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, причем алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C), от 1 до 15 (C), от 1 до 12 (C), от 1 до 10 (C) или от 1 до 6 (C) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C), от 3 до 15 (C), от 3 до 12 (C), от 3 до 10 (C) или от 3 до 6 (C) атомов углерода. В настоящем документе, линейные C и разветвленные C алкильные группы также обозначены как «низший алкил». Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы, например, н-пропил, изопропил), бутил (включая все изомерные формы, например, н-бутил, изобутил, m-бутил), пентил (включая все изомерные формы), и гексил (включая все изомерные формы). Например, C алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, или к разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкил необязательно замещен одним или более галогенами.
2-6
2-20
2-15
2-12
2-10
2-6
3-20
3-15
3-12
3-10
3-6
[20] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до пяти, двойных связей углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями. Термин «алкенил» также охватывает радикалы, имеющие «цис» и «транс» конфигурации, или, кроме того, «E» и «Z» конфигурации, как определено специалистами в данной области техники. В настоящем документе, термин «алкенил» охватывает как линейный, так и разветвленный алкенил, если не обозначено иное. Например, C алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородной радикал, содержащий от 2 до 20 (C), от 2 до 15 (C), от 2 до 12 (C), от 2 до 10 (C) или от 2 до 6 (C) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (C), от 3 до 15 (C), от 3 до 12 (C), от 3 до 10 (C) или от 3 до 6 (C) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкенил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкенил необязательно замещен одним или более галогенами.
2-20
2-15
2-12
2-10
2-6
3-20
3-15
3-12
3-10
3-6
2
2-6
[21] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одной до пяти тройных связей углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещен одним или более заместителями. Термин «алкинил» также охватывает как линейный, так и разветвленный алкинил, если не обозначено иное. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 20 (C), от 2 до 15 (C), от 2 до 12 (C), от 2 до 10 (C) или от 2 до 6 (C) атомов углерода, или разветвленной одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (C), от 3 до 15 (C), от 3 до 12 (C), от 3 до 10 (C) или от 3 до 6 (C) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CHC≡CH). Например, C алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкинил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкинил необязательно замещен одним или более галогенами.
3-20
3-15
3-12
3-10
3-7
[22] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «циклоалкил» относится к циклическому полностью или частично насыщенному соединенному и/или не соединенному мостиковой связью углеводородному радикалу или кольцевой системе, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, циклоалкил имеет от 3 до 20 (С), от 3 до 15 (C), от 3 до 12 (C), от 3 до 10 (C) или от 3 до 7 (C) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, циклоалкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, циклоалкил необязательно замещен одним или более галогенами.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
3
[23] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероалкил» относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, состоящей из определенного количества атомов углерода и от одного или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и причем атомы азота и серы необязательно окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. В одном варианте реализации настоящего изобретения, гетероатом(ы) O и N могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, гетероатом(ы) S и Si могут находиться в любом положении гетероалкильной группы (например, внутреннем или терминальном положении), включая положение, при котором алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -CH-CH-O-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH=CH-O-CH, -Si(CH), -CH-CH=N-OCH и -CH=CH-N(CH)-CH. Не более двух гетероатомов могут быть последовательными, такие как, например, -CH-NH-O-CH и -CH-O-Si(CH). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероалкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, гетероалкил необязательно замещен одним или более галогенами.
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
[24] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «алкоксил» или «алкокси» относится к стабильной линейной или разветвленной цепи или к циклическому углеводородному радикалу или к их комбинациям, состоящим из определенного количества атомов углерода и от одного или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до трех атомов O, причем по меньшей мере один атом O находится в положении, где алкоксил или алкокси группа присоединены к остатку молекулы. Примеры алкоксила включают, но не ограничиваются ими, -O-CH, -O-CF, -O-CH-CH, -O-CH-CH-CH, -O-CH-(CH) и -O-CH-CH-O-CH. В одном варианте реализации настоящего изобретения, алкоксил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкоксил необязательно замещен одним или более галогенами.
3
3
2
2
3
3
2
3
3
2
2
2
3
2
[25] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «аминоалкил» или «алкиламино» относится к стабильной линейной или разветвленной цепи или к циклическому углеводородному радикалу или их комбинациям, состоящим из определенного количества атомов углерода и от одного или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до трех атомов N, где по меньшей мере один атом N находится в положении, где аминоалкильная или алкиламиногруппа присоединена к остатку молекулы. Примеры аминоалкила включают, но не ограничиваются ими, -NH-CH, -N(CH), -NH-CH-CH, -N(CH)-CH-CH, -NH-CH-(CH) и -NH-CH-CH-N(CH). В одном варианте реализации настоящего изобретения, аминоалкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, аминоалкил необязательно замещен одним или более галогенами.
[26] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «арил» относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил имеет от 6 до 20, от 6 до 15 или от 6 до 10 атомов в кольце. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим и другое(ие) из колец может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил может быть бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и одно или более колец является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил необязательно замещен одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.
[27] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «арилалкил» или «аралкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. Пример аралкила включает, но не ограничивается им, бензил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, как алкил, так и арил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.
[28] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной гетероарилом. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, как алкил, так и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.
[29] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероарил» относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждое кольцо в гетероарильной группе может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов в кольце. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероарил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим кольцам, где одно из колец является ароматическим, имеющим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, и другое(ие) из колец может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и может быть карбоциклическим или содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.
[30] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклил» относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере одно неароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклильная или гетероциклоалкильная группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов в кольце. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклил или гетероциклоалкил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированную или связанную мостиковой связью систему колец, и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, атомы азота могут быть необязательно кватернизованы, атомы углерода в кольце могут быть необязательно замещены оксо, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклоалкил или гетероциклил могут быть присоединены к основной структуре в гетероатоме или в атоме углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, в которых гетероциклильное или гетероциклоалкильное кольцо содержит один или более атомов O, гетероциклил или гетероциклоалкил может также быть обозначен как «циклоалкоксил». В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.
[31] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «галоген», «галид» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
1
2
3
[32] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «водород» охватывает протон (H), дейтерий (H), тритий (H) и/или их смеси. В соединении, описанном в настоящем документе, одно или более положений, занятых водородом, могут быть обогащены дейтерием и/или тритием. Такие обогащенные изотопами аналоги могут быть получены из подходящего меченого исходного материала, полученного из коммерческого источника, или получены с применением способов, известных в литературе.
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
1
a
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
a
b
c
a
a
b
c
b
c
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
d
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
b
c
a
b
c
d
1
b
c
1
[33] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «необязательно замещенный» предназначен обозначать, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, алкоксил, аминоалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из, например, (a) C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C арила, C аралкила, гетероарила и гетероциклила, при этом каждая необязательно замещена одним или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO), оксо (=O), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо представляет собой (i) водород; (ii) C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C арил, C аралкил, гетероарил или гетероциклил, при этом каждый необязательно замещен одним или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q. В настоящем документе, все группы, которые могут быть замещены, являются «необязательно замещенными», если не обозначено иное.
1
e
e
f
g
e
f
g
e
e
e
f
g
e
f
g
e
e
f
g
f
g
f
g
e
h
e
h
e
f
g
e
h
f
g
e
h
e
h
e
f
g
e
f
g
e
e
e
f
g
f
g
e
f
g
h
f
g
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
[34] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждая Q представляет собой независимо выбранную из группы, состоящей из (а) циано, галогена, оксо и нитро; и (b) C алкила, C алкенила, C алкинила, C циклоалкила, C арила, C аралкила, гетероарила, и гетероциклила; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR; где каждый R, R, R и R независимо представляет собой (i) водород; (ii) C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C арил, C аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.
[35] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты и органические кислоты; или из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную, альгиновую, антраниловую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, муравьиную, фумаровую, фуранкарбоновую, глюконовую, глутаминовую, глюкореновую, галактуроновую, глицидную, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фенилуксусную, пропионовую, фосфорную, салициловую, стеариновую, янтарную, сульфаниловую, серную, винную кислоту и n-толуолсульфоновую.
[36] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «сольват» относится к соединению согласно настоящему изобретению или его соли, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Если растворителем является вода, то сольват является гидратом.
[37] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «стереоизомер» охватывает все энантиомерно/стереоизомерно чистые и энантиомерно/стереоизомерно обогащенные соединения согласно настоящему изобретению.
[38] В настоящем документе и если не обозначено иное, термин «стереоизомерно чистый» обозначает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и является по существу свободной от других стереоизомеров данного соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, должна быть свободной от противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, должна быть свободной от других диастереомеров соединения. Обычное стереоизомерно чистое соединение содержит более примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее примерно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее примерно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более примерно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее примерно 5% по массе других стереоизомеров соединения, более примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее примерно 3% по массе других стереоизомеров соединения, более примерно 99% по массе одного стереоизомера соединения и менее примерно 1% по массе других стереоизомеров соединения.
[39] В настоящем документе и если не обозначено иное, термин «стереоизомерно обогащенный» обозначает композицию, которая содержит более примерно 55% по массе одного стереоизомера соединения, более примерно 60% по массе одного стереоизомера соединения, более примерно 70% по массе или более примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения.
[40] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «энантиомерно чистый» обозначает стереоизомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Подобным образом, термин «энантиомерно обогащенный» обозначает стереоизомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.
[41] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, в настоящем документе и если не обозначено иное, «оптически активный» и «энантиомерно активный» относится к группе молекул, которая имеет энантиомерный избыток, составляющий не менее примерно 50%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 91%, не менее примерно 92%, не менее примерно 93%, не менее примерно 94%, не менее примерно 95%, не менее примерно 96%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98%, не менее примерно 99%, не менее примерно 99,5% или не менее примерно 99,8%. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, соединение содержит примерно 95% или более необходимого энантиомера и примерно 5% или меньше менее предпочтительного энантиомера по отношению к общей массе исследуемого рацемата.
[42] При описании оптически активного соединения, префиксы R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть направления, в котором оптически активное соединение вращает плоскость поляризованного света. Префикс (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света влево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света вправо или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения, (+) или (-), не связан с абсолютной конфигурацией молекулы, R или S.
[43] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «примерно» или «приблизительно» означает допустимую погрешность для конкретного значения, установленную специалистами в данной области, которая частично зависит от того, как это значение измеряют или устанавливают. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, термин «примерно» или «приблизительно» означает погрешность в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, термин «примерно» или «приблизительно» означает погрешность в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% от заданного значения или диапазона.
[44] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемое вспомогательное вещество» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или капсулирующий материал. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый компонент является «фармацевтически приемлемым» в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения в контакте с тканью или органом человека или животных, не вызывая излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммунного ответа или других проблем или осложнений, в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. См., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[45] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «активный ингредиент» и «активное вещество» относятся к соединению, которое вводят субъекту, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для лечения, предотвращения или снижения интенсивности одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания. В настоящем документе «активный ингредиент» и «активное вещество» может быть оптически активным изомером соединения, описанным в настоящем документе.
[46] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «лекарственное средство» и «терапевтический агент» относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, предотвращения, контроля или снижения интенсивности одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания.
[47] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «лечить», «обработка» и «лечение» относятся к устранению или снижению интенсивности заболевания или расстройства или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, термины относятся к минимизации распространения или увеличения тяжести заболевания или расстройства в результате введения одного или более профилактических или терапевтических агентов субъекту с таким заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, термины относятся к введению соединения согласно настоящему изобретению совместно или не совместно с одним или несколькими дополнительными активными агентами после появления симптомов конкретного заболевания.
[48] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «предотвращать», «предотвращение» и «превентивное лечение» относятся к предотвращению начала, рецидива или распространения заболевания или расстройства или одного или более его симптомов. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, термины относятся к лечению или введению соединения согласно настоящему изобретению совместно или не совместно с другими дополнительными активными соединениями до появления симптомов, в частности, пациентам с риском заболевания или расстройств согласно настоящему документу. Термины охватывают ингибирование или ослабление симптома конкретного заболевания. Пациенты с семейным анамнезом заболевания в частности являются кандидатами на превентивное лечение в конкретных вариантах реализации настоящего изобретения. Кроме того, пациенты, в анамнезе которых присутствуют рецидивирующие симптомы, также являются потенциальными кандидатами на превентивное лечение. В этом отношении термин «превентивное лечение» можно использовать взаимозаменяемо с термином «профилактическое лечение».
[49] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «контролировать», «контроль течения (managing)» и «контроль (management)» относятся к предотвращению или замедлению развития, распространения или ухудшения заболевания или расстройства или одного или более его симптомов. Зачастую положительное воздействие, которое субъект получает от профилактического и/или терапевтического агента, не приводит к излечению заболевания или расстройства. В этом отношении термин «контроль» охватывает лечение пациента, который страдал от конкретного заболевания, в попытке предотвратить или минимизировать рецидив заболевания.
[50] В настоящем документе, и если не обозначено иное, «снижение интенсивности» симптомов конкретного расстройства посредством введения конкретной фармацевтической композиции относится к любому уменьшению, постоянному или временному, устойчивому или кратковременному, которое можно объяснить или связать с введением композиции.
[51] В настоящем документе, и если не обозначено иное, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или контроле заболевания или расстройства или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или контроле течения заболевания или расстройства. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает терапию в целом, позволяет избежать или снижает симптомы или причины заболевания или расстройства или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
[52] В настоящем документе, и если не обозначено иное, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, отдельно или в сочетании другими агентами, которое обеспечивает профилактическую пользу при превентивном лечении заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает профилактику в целом или увеличивает профилактическую эффективность другого профилактического агента.
[53] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «субъект» определен в настоящем документе, чтобы включить животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь ими, приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и им подобных. В конкретных вариантах реализации, субъектом является человек.
[54] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «неврологическое расстройство» относится к любому состоянию центральной или периферической нервной системы млекопитающего. Термин «неврологическое расстройство» включает, но не ограничивается ими, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофический латеральный склероз), нейропсихиатрические заболевания (например, шизофрению и тревожные состояния, такие как общее тревожное расстройство), и аффективные расстройства (например, депрессию и синдром дефицита внимания). Примеры неврологических расстройств включают, но не ограничиваются ими, MLS (мозжечковую атаксию), болезнь Хантингтона, синдром Дауна, мультиинфарктную деменцию, депрессию (например, большое депрессивное расстройство, дистимию и биполярное депрессивное расстройство), деменции, двигательные расстройства, психозы, алкоголизм, посттравматическое стрессовое расстройство и им подобные. «Неврологическое расстройство» также включает любое состояние, связанное с расстройством. Например, способ лечения нейродегенеративного расстройства включает способы лечения потери памяти и/или потери когнитивности, связанной с нейродегенеративным расстройством. Пример способа также будет включать лечение или предотвращение потери характеристики нейронной функции нейродегенеративного расстройства.
th
[55] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «психоз», «шизофрения», «обсессивно-компульсивное расстройство», «зависимость от наркотических веществ», «тревога», «расстройства питания», «мигрень» и другие расстройства ЦНС, описанные где-либо в настоящем документе, применяют в соответствии с их принятыми значениями в данной области. См, например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
th
[56] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «аффективное расстройство» включает депрессию, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярные и маниакальные состояния и им подобные. Термины «синдром дефицита внимания» (СДВ) и «синдром дефицита вниманиям с гиперактивностью» (СДВГ), или расстройство дефицита внимания/гиперактивности (AD/HD), применяют в настоящем документе в соответствии с их принятыми значениями, которые можно найти в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
[57] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «депрессия» включает все формы депрессии, включая, но не ограничиваясь ими, большое депрессивное расстройство (БДР), биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство (САР), дистимию и депрессию, устойчивую к лечению. Термин «большое депрессивное расстройство» применяют в настоящем документе как взаимозаменяемый с термином «униполярная депрессия» и «глубокая депрессия». «Депрессия» может также включать любое состояние, в целом связанное с депрессией, такое как все формы усталости (например, синдром хронической усталости) и когнитивное расстройство.
[58] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «боль» относится к неприятным сенсорным и эмоциональным ощущениям. Термин «боль» в настоящем документе относится ко всем категориям боли, включая боль, которую описывают терминами стимул или нервный ответ, например, к соматической боли (нормальный нервный ответ на болевой раздражитель) и нейропатической боли (ненормальный ответ поврежденного или измененного сенсорного пути, часто без определенного болевого раздражителя); боли, которую разделяют на категории по времени, например, хроническая боль и острая боль; боли, которую разделяют на категории по степени ее тяжести, например, легкая, средняя или сильная; и боли, которая является симптомом или результатом состояния болезни или синдрома, например, воспалительная боль, боль при раковом заболевании, боль при СПИД, артропатии, мигрени, тригеминальной невралгии, ишемической болезни сердца и диабетическая периферийная нейропатическая боль (См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al, J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки). «Боль» также включает боль смешанной этиологии, боль двойного механизма, аллодинию, каузалгию, центральную боль, гиперестезию, гиперпатию, дисестезию и гипералгезию. Кроме того, термин «боль» включает боль в результате дисфункции нервной системы: состояния органической боли, которые подразделяют на клинические признаки нейропатической боли и возможные общие патофизиологические механизмы, но не инициированные идентифицируемым поражением любой части нервной системы.
[59] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «фибромиалгия» относится к хроническому состоянию, характеризующемуся диффузной или специфической болью в мышцах, суставах или костях, совместно с усталостью и рядом других симптомов. Ранее фибромиалгия была известна под другими названиями, такими как фиброзит, синдром хронической мышечной боли, психогенный ревматизм и миалгии, связанные с напряжением.
2
2
[60] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термины «избыточная масса тела» и «ожирение» относятся к взрослым людям 18 лет или старше, имеющим массу тела более идеальной (например, более идеальной жировой составляющей тела), которая может быть измерена посредством индекса массы тела (ИМТ), который в целом коррелирует с общей жировой составляющей тела и относительным риском преждевременной смерти или инвалидности из-за заболеваний в результате избыточного веса или состояния ожирения. ИМТ рассчитывают как массу в килограммах, разделенную на рост в метрах в квадрате (кг/м), или кроме того как массу в фунтах, умноженную на 703, разделенную на рост в дюймах в квадрате (фунт×703/дюйм). Индивиды с избыточной массой тела обычно имеют ИМТ между примерно 25 и примерно 29, тогда как ожирение индивидов обычно имеет ИМТ примерно 30 или более (см., например, National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, D.C., U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998). Другие значения для обозначения избытка массы тела, избытка жировой составляющей тела и ожирения включают непосредственное измерение жировой составляющей тела и/или измерение соотношения обхвата талии к обхвату бедер.
2
[61] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «метаболический синдром» применяют в соответствии с его обычным значением в данной области. Американская Кардиологическая Ассоциация характеризует метаболический синдром как синдром с наличием по меньшей мере трех или более следующих симптомов: 1) повышенная окружность талии [>102 см (40 дюймов) у мужчин; >88 см (35 дюймов) у женщин]; 2) повышенное количество триглицеридов [≥150 мг/дл (>1,695 ммоль/л) или медикаментозное лечение повышенных триглицеридов]; 3) сниженный холестерин ЛПВП [<40 мг/дл (1,036 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,295 ммоль/л) у женщин; или медикаментозное лечение сниженного холестерина ЛПВП]; 4) повышенное кровяное давление [≥130/85 мм рт.ст. или медикаментозное лечение гипертензии]; и 5) повышенный уровень глюкозы натощак [≥110 мг/дл или медикаментозное лечение повышенного уровня глюкозы]. Согласно Всемирной Организации Здравоохранения, метаболический синдром включает индивидов, страдающих от диабета, нарушения толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак или устойчивости к инсулину в совокупности с двумя или более следующими симптомами: 1) повышенное кровяное давление [≥160/90 мм рт.ст.]; 2) гиперлипидемия [концентрация триглицеридов ≥150 мг/дл (1,695 ммоль/л) и/или холестерина ЛПВП <35 мг/дл (0,9 ммоль/л) у мужчин и <39 мг/дл (1,0 ммоль/л) у женщин]; 3) центральное ожирение [соотношение обхвата талии к обхвату бедер >0,90 для мужчин и >0,85 для женщин и/или ИМТ >30 кг/м]; и 4) микроальбуминурия [скорость выделения белка с мочой ≥20 мкг/мин или соотношение альбумина к креатинину ≥20 мг/кг).
В. Соединения
[62] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем
n равен 1, 2 или 3;
m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; при условии, что (i) когда n равен 1, m равен 0, 1, 2, 3 или 4; (ii) когда n равен 2, m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и (iii) когда n равен 3, m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
1
4
каждый R независимо представляет собой галоген или (C-C)алкил;
1
2
каждый X независимо представляет собой N, CR, O или NR;
каждый Z независимо представляет собой N или C;
3
каждый Y независимо представляет собой N или CR;
при условии, что  содержит 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота в кольце;
1
R представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
2
R представляет собой водород, алкил, алкенил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил;
3
3
каждый R независимо представляет собой (i) водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил; или (ii) два смежных положения R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;
B представляет собой  или
4
5
4
5
(i) R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или полициклическое арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо; или (ii) R и R независимо представляют собой водород, циано, галоген, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, амино, имино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
1
8
B представляет собой O, S или NR;
2
9
B представляет собой CR или N;
6
R представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
7
R представляет собой водород, алкил, алкенил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил;
8
R представляет собой водород, алкил, алкенил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил; и
9
R представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
[63] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I-A)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем
n равен 1, 2 или 3;
m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; при условии, что (i) когда n равен 1, m равен 0, 1, 2, 3 или 4; (ii) когда n равен 2, m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и (iii) когда n равен 3, m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
1
4
каждый R независимо представляет собой галоген или (C-C)алкил;
1
2
X представляет собой (i) N или CR; или (ii) O или NR;
каждый Z независимо представляет собой N или C;
3
каждый Y независимо представляет собой N или CR;
при условии, что  содержит 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота в кольце;
1
R представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
2
R представляет собой водород, алкил, алкенил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил;
3
3
каждый R независимо представляет собой (i) водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил; или (ii) два смежных положения R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;
B представляет собой  или
4
5
4
5
(i) R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или полициклическое арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо; или (ii) R и R каждый независимо представляет собой водород, циано, галоген, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, амино, имино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
1
8
B представляет собой O, S или NR;
2
9
B представляет собой CR или N;
6
R представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
7
R представляет собой водород, алкил, алкенил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил;
8
R представляет собой водород, алкил, алкенил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил; и
9
R представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
[64] В одном варианте реализации настоящего изобретения, n равен 1. В одном варианте реализации настоящего изобретения, n равен 2. В одном варианте реализации настоящего изобретения, n равен 3. В одном варианте реализации настоящего изобретения, n равен 1 или 2.
[65] В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 0. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 1. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 2. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 3. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 4. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 5. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 6. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 7. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 8. В одном варианте реализации настоящего изобретения, m равен 1 или 2.
[66] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены соединения следующих формул:
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, где X, Y, Z, n, B и R определены в настоящем документе.
[67] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены соединения следующих формул:
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, где X, Y, Z, n, B и R определены в настоящем документе.
[68] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены соединения следующих формул:
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, причем X, Y, Z, B и R определены согласно настоящему документу.
[69] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены соединения следующих формул:
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, причем X, Y, Z, B и R определены согласно настоящему документу.
[70] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены соединения следующих формул:
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, причем X, Y, Z, B и R определены согласно настоящему документу.
[71] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены соединения следующих формул:
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, причем X, Y, Z, B и R определены согласно настоящему документу.
1
4
[72] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген (например, F, Cl или Br). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (C-C)алкил (например, Me, Et, Pr или Bu, включая необязательно замещенный Me, Et, Pr или Bu). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой метил.
1
2
1
2
[73] В одном варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой CR. В одном варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой O. В одном варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой NR. В одном варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой CR или N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, X представляет собой O или NR.
[74] В одном варианте реализации настоящего изобретения, Z представляет собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, Z представляет собой C. Одно положение Z может быть одинаковым или отличным от другого положения Z.
[75] В одном варианте реализации настоящего изобретения, в соединении формулы (I) все положения Z представляют собой C. В одном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере одно положение Z представляет собой C. В одном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере два положения Z представляют собой C. В одном варианте реализации настоящего изобретения, все положения Z представляют собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере одно положение Z представляет собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере два положения Z представляют собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, одно положение Z представляет собой C, и другие два положения Z представляют собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, одно положение Z представляет собой N, и другие два положения Z представляют собой C.
[76] В одном варианте реализации настоящего изобретения, в соединении формулы (I-а), два положения Z представляют собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два положения Z представляют собой C. В одном варианте реализации настоящего изобретения, одно положение Z представляет собой N, и другое положение Z представляет собой C. В одном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере одно из положений Z представляет собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере одно из положений Z представляет собой C.
3
[77] В одном варианте реализации настоящего изобретения, Y представляет собой N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, Y представляет собой CR. Одно положение Y может быть одинаковым или отличным от другого положения Y.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
[78] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циано. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аминоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амидо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой тиол. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфинил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. Каждый R необязательно замещен.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[79] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. Каждый R необязательно замещен.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
[80] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циано. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аминоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амидо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой тиол. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфинил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют арильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо. Каждый R необязательно замещен.
3
3
3
[81] В одном варианте реализации настоящего изобретения, два положения R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, необязательно замещенное фенильное, пиридильное, пиримидильное, пиразинильное, пиридазинильное, имидазолильное, тиенильное или тиазолильное или 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арильное или гетероарильное кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, тиенил или тиазолил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный пиридил.
[82] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой .
4
5
[83] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R каждый независимо представляет собой водород, циано, галоген, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, амино, имино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
[84] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циано. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аминоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероаралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гидроксил. В одном варианте реализаций настоящего изобретения, R представляет собой амино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой имино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амидо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой тиол. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфинил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил.
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
[85] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циано. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аминоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероаралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гидроксил. В одном варианте реализаций настоящего изобретения, R представляет собой амино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой имино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амидо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализаций настоящего изобретения, R представляет собой тиол. В одном варианте реализаций настоящего изобретения, R представляет собой сульфинил. В одном варианте реализаций настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил.
4
5
4
5
[86] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно образуют моноциклическое кольцо, и B представляет собой бициклическую кольцевую систему. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно образуют полициклическое кольцо, и B представляет собой трициклическую кольцевую систему.
4
5
4
5
4
5
4
5
4
5
4
5
4
5
4
5
[87] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое арильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют полициклическое арильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое гетероарильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют полициклическое гетероарильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое циклоалкильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют полициклическое циклоалкильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклильное кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют полициклическое гетероциклильное кольцо. Каждое моноциклическое или полициклическое арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо необязательно замещено.
4
5
[88] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное ароматическое кольцо (например, арильное или гетероарильное кольцо), включая, но не ограничиваясь ими, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, пиримидильное кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено.
4
5
[89] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, необязательно замещенное фенильное, пиридильное, пиримидильное, пиразинильное, пиридазинильное, имидазолильное, тиенильное или тиазолильное или 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо.
1
1
1
8
[90] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой O. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой S. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой NR.
2
9
2
[91] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой CR. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой N.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
[92] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циано. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аминоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероаралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амидо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой тиол. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфинил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. Каждый R необязательно замещен.
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
[93] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. Каждый R необязательно замещен.
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
[94] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. Каждый R необязательно замещен.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
[95] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циано. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аминоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой аралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероаралкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой арил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амино. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой амидо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой карбонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой тиол. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфинил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой сульфонил. Каждый R необязательно замещен.
[96] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 3 до 4, от 3 до 5, от 4 до 5 атомов азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит один атом азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит два атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит три атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит четыре атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит пять атомов азота в кольце.
[97] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 3 до 4, от 3 до 5 или от 4 до 5 атомов азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит один атом азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит два атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит три атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит четыре атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения,  содержит пять атомов азота в кольце.
3
3
[98] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой бициклическое кольцо (например, когда два или более положений Y представляют собой CR, два смежных положения R не образуют кольцо).
3
3
[99] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой трициклическое кольцо (например, когда два или более положений Y представляют собой CR, два смежных положения R образуют моноциклическое кольцо).
[100] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой , причем Y определен где-либо в настоящем документе.
1
[101] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой , причем Y и R определены где-либо в настоящем документе.
1
[102] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой , причем Y и R определены где-либо в настоящем документе.
1
3
[103] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой H, галоген, циано, метил, этил или CF.
2
[104] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем Y и R определены где-либо в настоящем документе.
[105] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем Y определен где-либо в настоящем документе.
[106] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем Y определен где-либо в настоящем документе.
3
[107] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем R и Y определены где-либо в настоящем документе.
3
[108] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем R и Y определены где-либо в настоящем документе.
[109] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой
или
3
причем R определен где-либо в настоящем документе.
[110] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой
или
3
причем R определен где-либо в настоящем документе.
[111] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой
или
1
3
[112] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем R, R и Y определены где-либо в настоящем документе.
1
3
[113] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой , причем R, R и Y определены где-либо в настоящем документе.
[114] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой  или
1
3
причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
[115] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой
или
3
причем R определен где-либо в настоящем документе.
3
[116] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой , причем R определен где-либо в настоящем документе.
[117] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой ,
3
причем R определен где-либо в настоящем документе.
[118] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляет собой .
[119] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  не представляют собой .
[120] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой .
[121] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  не представляют собой .
3
[122] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  представляют собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой метил.
3
[123] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  не представляют собой . В одном варианте реализации настоящего изобретения, R не представляет собой метил.
3
[124] В одном варианте реализации настоящего изобретения,  или  необязательно имеют не более трех заместителей. В одном варианте реализации настоящего изобретения, не более трех положений R, которые являются заместителями в  или , не представляют собой водород.
1
1
1
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
[125] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, циклоалкил, арил или гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил или (C-C)гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой H, галоген, циано, метил или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой H или метил.
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
[126] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, циклоалкил, арил или гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил или (C-C)гетероалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой H, метил или этил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой H или метил.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
[127] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, циклоалкил, арил или гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил или от 3- до 6-членный циклоалкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген (например, F, Cl или Br), циано, метил, этил, метоксил, этоксил, CF, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, F, Cl, циано, метил, этил, метоксил, этоксил, CF, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, F, Cl, метил, этил, CF, метоксил или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, хлор или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой H, галоген (например, F или Cl), циано, метил, CF, метоксил, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, CF или галоген. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, Cl, метил или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород или метил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо от арильного до гетероарильного (например, необязательно замещенный бензол или пиридин). В одном варианте реализации настоящего изобретения, два смежных положения R не образуют кольцо.
1
2
4
5
[128] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой  или , причем B, B, R и R определены где-либо в настоящем документе.
1
8
2
9
[129] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой NR, и B представляет собой CR или N.
1
2
3
[130] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой NH или NCH. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой CH или N.
[131] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой бициклическое кольцо. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой трициклическое кольцо.
[132] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4, от 2 до 6, от 2 до 5, от 2 до 4, от 2 до 3, от 3 до 4 или от 3 до 5 атомов азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит один атом азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит два атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит три атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит четыре атома азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит пять атомов азота в кольце. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B содержит шесть атомов азота в кольце.
3
3
[133] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой необязательно замещенный не более чем одним, не более чем двумя, не более чем тремя, не более чем четырьмя, не более чем пятью или не более чем шестью заместителями. В одном варианте реализации настоящего изобретения, B необязательно замещен одним или более атомами галогена, циано, метил, этил, CF, метоксил, этоксил, OCF или циклопропил.
[134] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой бициклическую кольцевую систему.
[135] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой
или
9
12
13
13
14
13
14
13
14
13
13
13
13
13
13
13
14
13
14
13
14
13
14
12
2
2
причем R определен где-либо в настоящем документе; и каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, =O, -OR, -NRR, -N(R)C(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; причем каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; или когда R и R присоединены к одному атому азота, R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 10 членов. В других вариантах реализации настоящего изобретения, R определен где-либо в настоящем документе.
9
12
[136] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой , причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
12
[137] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой , причем R определен где-либо в настоящем документе.
12
[138] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой , причем R определен где-либо в настоящем документе.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
3
3
3
3
3
3
3
[139] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, циклоалкил, арил или гетероарил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 членов. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген (например, F, Cl или Br), циано, метил, этил, метоксил, этоксил, CF, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, F, Cl, циано, метил, этил, метоксил, этоксил, CF, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, F, Cl, метил, этил, CF, метоксил или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, метил, этил, хлор или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой H, галоген (например, F или Cl), циано, метил, CF, метоксил, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, F, Cl, метил или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или метил.
12
12
12
12
12
12
12
12
12
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
3
3
3
3
3
3
3
[140] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, (C-C)алкил, (C-C)алкоксил или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 членов. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген (например, F, Cl или Br), циано, метил, этил, метоксил, этоксил, CF, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, F, Cl, циано, метил, этил, метоксил, этоксил, CF, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, F, Cl, метил, этил, CF, метоксил или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, хлор или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой H, галоген (например, F или Cl), циано, метил, CF, метоксил, OCF или циклопропил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, Cl, метил или CF. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород или метил.
[141] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой трициклическую кольцевую систему.
[142] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
или
8
12
13
13
14
13
14
13
14
13
13
13
13
13
13
13
14
13
14
13
14
13
14
12
12
12
8
12
2
2
причем R определен где-либо в настоящем документе; каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, =O, -OR, -NRR, -N(R)C(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; причем каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; или когда R и R присоединены к одному атому азота, R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 10 членов; и кольцо C представляет собой гетероарильное кольцо, имеющее 5 или 6 членов, или циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, имеющее от 5 до 7 членов. В других вариантах реализации настоящего изобретения, R определен где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C представляет собой гетероарильное кольцо, имеющее 5 или 6 членов (например, необязательно замещенное пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое, пиридазиновое, тиофеновое, фурановое, пиррольное, имидазольное, пиразольное, оксазольное, изоксазольное, тиазольное или изотиазольное кольцо). В другом варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C представляет собой циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, имеющее от 5 до 7 членов (например, необязательно замещенное циклогексеновое или дигидрофурановое кольцо). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклильное кольцо содержит от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном варианте реализации, кольцо C представляет собой 6-членное арильное кольцо (например, необязательно замещенное бензольное кольцо). В одном варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C представляет собой необязательно замещенное одним или более R, причем R определен где-либо в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации, R представляет собой водород или метил. В конкретных вариантах реализации, R представляет собой водород.
[143] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
или
8
12
причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
[144] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
9
12
13
13
14
13
14
13
14
13
13
13
13
13
13
13
14
13
14
13
14
13
14
12
12
12
9
12
2
2
причем R определен где-либо в настоящем документе; каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, =O, -OR, -NRR, -N(R)C(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; причем каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; или когда R и R присоединены к одному атому азота, R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 10 членов; и кольцо C представляет собой гетероарильное кольцо, имеющее 5 или 6 членов или циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, имеющее от 5 до 7 членов. В других вариантах реализации настоящего изобретения, R определен где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C представляет собой гетероарильное кольцо, имеющее 5 или 6 членов (например, необязательно замещенное пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое, пиридазиновое, тиофеновое, фурановое, пиррольное, имидазольное, пиразольное, оксазольное, изоксазольное, тиазольное или изотиазольное кольцо). В другом варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C представляет собой циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, имеющее от 5 до 7 членов (например, необязательно замещенное циклогексеновое или дигидрофурановое кольцо). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклильное кольцо содержит от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном варианте реализации, кольцо C представляет собой 6-членное арильное кольцо (например, необязательно замещенное бензольное кольцо). В одном варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C является необязательно замещенным одним или более R, причем R определен где-либо в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации, R представляет собой водород или метил. В конкретных вариантах реализации, R представляет собой водород.
[145] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
или
9
12
причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
[146] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
12
13
13
14
13
14
13
14
13
13
13
13
13
13
13
14
13
14
13
14
13
14
12
12
12
2
2
причем каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, =O, -OR, -NRR, -N(R)C(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; причем каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил или гетероциклил; или когда R и R присоединены к одному атому азота, R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 10 членов; и кольцо C представляет собой гетероарильное кольцо, имеющее 5 или 6 членов, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, имеющее от 5 до 7 членов или 6-членное арильное кольцо. В других вариантах реализации настоящего изобретения, R определен где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, кольцо C необязательно замещено одним или более R, причем R определен где-либо в настоящем документе.
[147] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
или
8
12
причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
[148] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
или
8
12
причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
[149] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой:
или
9
12
причем R и R определены где-либо в настоящем документе.
6
6
6
6
6
1
4
1
4
1
4
[150] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген, циано или алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген, циано или (C-C)алкил (например, метил или этил). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород, галоген или (C-C)алкил (например, метил или этил). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или (C-C)алкил (например, метил или этил). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или метил.
7
7
7
1
4
[151] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или (C-C)алкил (например, метил или этил). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или метил.
8
8
8
1
4
[152] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или алкил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или (C-C)алкил (например, метил или этил). В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой водород или метил.
12
13
12
12
1
4
3
1
4
3
[153] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, циано, алкил или алкоксил (например, -OR). В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород, галоген (например, F или Cl), циано, (C-C)алкил (например, метил или CF) или (C-C)алкоксил (например, метоксил или OCF). В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой водород или метил.
8
12
[154] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R и R независимо представляет собой водород или метил.
9
12
9
12
9
12
1
4
3
1
4
3
[155] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, алкил или алкоксил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген (например, F или Cl), циано, (C-C)алкил (например, метил или CF) или (C-C)алкоксил (например, метоксил или OCF). В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R и R независимо представляет собой водород или метил.
[156] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (II-A):
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем Y и B представлены где-либо в настоящем документе.
[157] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы:
или
3
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем R и B определены где-либо в настоящем документе.
[158] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой
или
1
2
4
5
причем B, B, R и R определены где-либо в настоящем документе.
[159] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой бициклическую кольцевую систему. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
или
2
1
4
5
4
5
3
3
2
2
3
3
2
2
[160] В конкретных вариантах реализации, B представляет собой CH или CMe. В конкретных вариантах реализации, B представляет собой NH или NMe. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пиридильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, такими как, F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF, OCF, OCHF, OCHF, OH или циклопропил. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, такими как, F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF, OCF, OCHF, OCHF, OH или циклопропил.
[161] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой трициклическую кольцевую систему. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
или
2
4
5
4
5
[162] В конкретных вариантах реализации, B представляет собой , причем B представляет собой CH или CMe; и R и R определены в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют изохинолинильное, нафтиридинильное или 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено (например, такими заместителями, как галоген).
[163] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (II-B):
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем Y и B определены где-либо в настоящем документе.
[164] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы:
или
3
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем R и B определены где-либо в настоящем документе.
[165] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой
или
1
2
4
5
причем B, B, R и R определены где-либо в настоящем документе.
[166] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой бициклическую кольцевую систему. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
или
2
1
4
5
4
5
3
3
2
2
3
3
2
2
[167] В конкретных вариантах реализации, B представляет собой CH или CMe. В конкретных вариантах реализации, B представляет собой NH или NMe. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пиридильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, такими как, F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF, OCF, OCHF, OCHF, OH или циклопропил. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, такими как F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF, OCF, OCHF, OCHF, OH или циклопропил.
[168] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой трициклическую кольцевую систему. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
2
4
5
4
5
[169] В конкретных вариантах реализации, B представляет собой , причем B представляет собой CH или CMe; и R и R определены в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют изохинолинильное, нафтиридинильное или 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено (например, такими заместителями, как галоген).
[170] В одном варианте реализации, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (II-C):
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем Y и B определена где-либо в настоящем документе.
[171] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы:
или
3
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем R и B определены где-либо в настоящем документе.
[172] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (II-D):
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем Y и B определены где-либо в настоящем документе.
[173] В других вариантах реализации настоящего изобретения, B представляет собой
или
4
5
6
7
причем R, R, R и R определены где-либо в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
или
6
7
4
5
[174] В конкретных вариантах реализации, R представляет собой H. В конкретных вариантах реализации, R представляет собой метил. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пиридильное или пиримидильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено.
2
4
5
6
[175] В других вариантах реализации настоящего изобретения, B представляет собой  или , причем B, R, R и R определены где-либо в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
или
6
4
5
2
[176] В конкретных вариантах реализации, R представляет собой H или метил. В конкретных вариантах реализации, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное, пиридильное или тетрагидропиридильное кольцо; каждое из которых необязательно замещено. В конкретных вариантах реализации, B представляет собой CH.
[177] В одном варианте реализации настоящего изобретения, B представляет собой
4
5
4
5
4
5
1
, и R и R каждый независимо представляет собой водород, циано, галоген, алкил, алкенил, алкоксил, аминоалкил, гетероалкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, амино, имино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил. В одном варианте реализации настоящего изобретения, один из R и R представляет собой водород, а другой не представляет собой водород. В одном варианте реализации настоящего изобретения, один из R и R представляет собой водород, а другой представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, имеющий 5 или 6 членов. В конкретных вариантах реализации, B представляет собой NH или NMe. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими:
[178] В других вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), причем n равен 2. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими:
или
[179] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру:
или
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
[180] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
[181] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
[182] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
[183] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение формулы (I), предложенное согласно настоящему изобретению, не представляет собой:
или
или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
[184] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение формулы (I), предложенное согласно настоящему изобретению, не представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
[185] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение формулы (I), предложенное согласно настоящему изобретению, не представляет собой:
или
или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
[186] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение формулы (I), предложенное согласно настоящему изобретению, не представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
[187] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и  или  представляет собой , тогда B не представляет собой .
[188] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и  или  представляет собой , тогда B представляет собой бициклическую кольцевую систему.
4
5
[189] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и  или  представляет собой , тогда B не представляет собой , причем R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.
[190] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и  или  представляет собой , тогда B не представляет собой трициклическую кольцевую систему.
[191] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и B представляет собой , тогда  или  не представляет собой .
[192] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и B представляет собой , тогда  или  представляет собой бициклическую кольцевую систему.
[193] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и B представляет собой , тогда  или  не представляет собой .
[194] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, и B представляет собой , тогда  или  не представляет собой трициклическую кольцевую систему.
[195] В одном варианте реализации настоящего изобретения, когда n равен 1, m равен 0, B и  или  представляют собой бициклические кольцевые системы.
1
12
12
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
6
[196] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (i) водород, галоген или циано; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R, причем R определен в настоящем документе.
2
12
12
1
6
2
6
1
6
3
6
[197] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (i) водород; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R, причем R определен в настоящем документе.
3
12
3
12
12
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
6
[198] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой (i) водород, галоген или циано; (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R; или (iii) два смежных положения R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
4
5
12
12
[199] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или полициклическое арильное, гетероарильное, циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
4
5
12
12
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
6
[200] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R и R каждый независимо представляет собой (i) водород, циано или галоген; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, амино, имино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
6
12
12
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
6
[201] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (i) водород, галоген или циано; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
7
12
12
1
6
2
6
1
6
3
6
[202] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (i) водород; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
8
12
12
1
6
2
6
1
6
3
6
[203] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (i) водород; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбонил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
9
12
12
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
3
6
[204] В одном варианте реализации настоящего изобретения, R представляет собой (i) водород, галоген или циано; или (ii) (C-C)алкил, (C-C)алкенил, (C-C)алкоксил, (C-C)аминоалкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, гетероциклил, амино, амидо, карбонил, тиол, сульфинил или сульфонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R; причем R определен в настоящем документе.
12
13
13
14
13
14
13
14
13
13
13
13
13
13
13
14
15
15
15
15
15
15
15
15
13
14
15
2
2
1
10
1
10
3
10
7
12
3
12
[205] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R независимо представляет собой (i) водород, галоген, циано, =O, -OR, -NRR, -N(R)C(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR; или (ii) (C-C)алкил, необязательно замещенный одним или более R, (C-C)гетероалкил, необязательно замещенный одним или более R, (C-C)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более R, (C-C)аралкил, необязательно замещенный одним или более R, (C-C)гетероаралкил, необязательно замещенный одним или более R, (6-10-членный) арил, необязательно замещенный одним или более R, (5-10-членный) гетероарил, необязательно замещенный одним или более R или (3-12-членный) гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R; причем R, R и R определены в настоящем документе.
15
13
13
13
13
14
13
14
13
14
13
13
13
13
13
13
13
14
13
14
1
6
3
6
2
2
[206] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждое положение в R независимо представляет собой водород, (C-C)алкил, необязательно замещенный одним или более R, (C-C)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более R, галогенами, циано, =O, -OR, -NRR, -N(R)C(O)R, -C(O)NRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R или -S(O)NRR; причем R и R определены в настоящем документе.
13
14
13
14
13
14
1
6
1
6
3
6
7
10
3
12
[207] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждый R и R независимо представляет собой водород, (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)аралкил; (C-C)гетероаралкил, (6-10-членный) арил, (5-10-членный) гетероарил или (3-12-членный) гетероциклил; или когда как R, так и R присоединены к одному атому азота, R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 10 членов.
1
2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
12
13
14
15
[208] Любые комбинации B, m, n, X, Y, Z, B, B, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и кольца C охвачены данным описанием и конкретно предложены в настоящем изобретении.
[209] Следует отметить, что, если присутствует несоответствие между изображенной структурой и химическим названием, данным этой структуре, изображенную структуру следует считать приоритетной. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначены, например, полужирным шрифтом или пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры. В тех случаях, где соединение согласно настоящему изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, соединение может существовать в виде одного геометрического (например, цис/транс) изомера или смеси геометрических (например, цис/транс) изомеров.
[210] Если структурные изомеры переходят друг в друга, соединение может существовать в виде одного таутомера или смеси таутомеров. Это может принимать форму протонной таутомерии в соединении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемой валентной таутомерии в соединении, которое содержит, например, ароматический фрагмент. Отсюда следует, что одно соединение может демонстрировать более чем один тип изомерии.
[211] Если не обозначено иное, термин «соединение», относящийся в настоящем документе к таким терминам, как, например, соединение формулы (I), (I-A), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D), предназначен охватывать одно или более из следующих: свободнее форму соединения или его соль, стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров, твердую форму (например, кристаллическую форму или аморфную форму) или смесь двух или более его твердых форм или его сольват (например, гидрат). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, термин «соединение» согласно настоящему документу предназначен охватывать фармацевтически приемлемую форму соединения, включая, но не ограничиваясь ими, свободную форму, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров, твердую форму (например, кристаллическую форму или аморфную форму) или смесь двух или более твердых форм, сольват (например, гидрат) или их сокристалл. В одном варианте реализации настоящего изобретения, термин «соединение», относящийся в настоящем документе к таким терминам, как, например, соединение формулы (I), (I-A), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D), предназначен охватывать его сольват (например, гидрат).
[212] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть энантиомерно чистыми, такими как единичный энантиомер или единичный диастереомер, или быть смесью стереоизомеров, такой как смесь энантиомеров, например, рацемической смесью двух энантиомеров; или смесью двух или более диастереомеров. В некоторых случаях, для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, специалистам в данной области техники очевидно, что введение соединения в его (R) форме эквивалентно введению соединения в его (S) форме, и vice versa. Традиционные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают синтез из подходящего оптически чистого предшественника, асимметричный синтез из ахиральных исходных материалов или разделение энантиомерной смеси, например, с помощью хиральной хроматографии, перекристаллизации, разделения, образование диастереомерной соли или получение диастереомерных аддуктов с последующим разделением.
[213] Когда соединение согласно настоящему изобретению содержит кислотную или основную часть, оно может быть также обеспечено в форме фармацевтически приемлемой соли (См., Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и «Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties and Use», Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
[214] Подходящие кислоты для применения для получения фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту; альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислому, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафтален-2-сульфоновую кислоту, нафтален-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, сахаристую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.
[215] Подходящие основания для применения в получении фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные алифатические и ароматические амины, включая L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичною амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.
[216] Соединение согласно настоящему изобретению может быть также обеспечено в форме пролекарства, которое представляет собой функциональное производное соединения, например, формулы I и легко превращается в исходное соединение in vivo. Пролекарства часто являются подходящими, так как в некоторых ситуациях они могут быть более простыми для введения, чем исходные соединения. Они могут быть, например, биодоступными для перорального применения, тогда как исходное соединение не является таковым. Пролекарство может также иметь увеличенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным соединением. Пролекарство может быть превращено в исходное лекарственное средство посредством различных механизмов, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 1 15-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; и Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
[217] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение согласно настоящему изобретению имеет улучшенные свойства, такие как, например, растворимость, метаболическая стабильность, проницаемость и/или биодоступность. В одном варианте реализации, соединение согласно настоящему изобретению имеет улучшенную растворимость. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение согласно настоящему изобретению характеризуется сниженным P-гликопротеиновым транспортом (PGP efflux) по сравнению с контрольным соединением. В одном варианте реализации, соединение согласно настоящему изобретению имеет увеличенное соотношение концентрации в головном мозге к концентрации в плазме по сравнению с контрольным соединением.
[218] В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой модуляторы фермента ФДЭ. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы фермента ФДЭ. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы ФДЭ-10. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы ФДЭ-10А. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой селективные ингибиторы ФДЭ-10. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой селективные ингибиторы ФДЭ-10А. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению являются активными на одной или более моделях животных с расстройствами, перечисленными где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению являются активными на одной или более моделях животных с расстройствами ЦНС, указанными где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению являются активными на одной или более моделях животных с психозом, шизофренией или антипсихотической активностью, включая, но не ограничиваясь, исследование условной реакции избегания (УРИ), и на любых других моделях животных с психозом, шизофренией или антипсихотической активностью, которые известны в данной области техники. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему являются активными на одной или более моделях животных с психозом, шизофренией или антипсихотической активностью, включая, но не ограничиваясь ими, условную реакцию избегания (УРИ), преимпульсное ингибирование (PPI), PCP-индуцированную гиперлокомоцию и другие модели животных, указанные где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения, которые являются активными в исследованиях in vitro (например, ингибирование ФДЭ-10А) или in vivo на моделях с психозом, шизофренией или антипсихотической активностью (например, УРИ), дополнительно оптимизируют для увеличения активности в исследованиях in vitro и in vivo и лекарственноподобных свойств, таких как, например, растворимость и липофильность. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения, предотвращения или снижения интенсивности одного или более симптомов шизофрении, включая позитивные, негативные и когнитивные симптомы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению вызывают меньше побочных эффектов, таких как набор массы тела, у субъекта, получавшего лечение данным соединением. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению вызывают меньше побочных эффектов, таких как экстрапирамидальные побочные эффекты, у субъекта, получавшего лечение данным соединением. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению являются активными на одной или более моделях животных с ожирением, нежелательным удерживанием веса или набором веса, метаболическим синдромом, диабетом, инсулиннезависимым диабетом, нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией, включая, но не ограничиваясь ими, глюкозотолерантный тест in vivo (ГТТ), модель вызванного диетой ожирения, модель ожирения от приема пищи и любые другие модели животных, известные специалистам в данной области техники, указанные где-либо в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения, которые являются активными в исследованиях in vitro (например, ингибировании ФДЭ-10А) или в моделях in vivo с ожирением, нежелательным удерживанием веса или набором веса, метаболическим синдромом, диабетом, инсулиннезависимым диабетом, нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией, дополнительно оптимизируют для улучшения активности в исследованиях in vitro и in vivo и лекарственноподобных свойств, таких как, например, растворимость и липофильность.
C. Схемы синтеза
[219] Согласно нижеприведенным схемам предложены примерные способы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению. Специалистам в данной области техники понятно, что аналогичные способы могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению. Другими словами, специалисту в данной области будет понятно, что для получения необходимого варианта реагенты, защитные групп, условия реакции и последовательности реакций могут быть подходящим образом скорректированы. Реакции могут быть пересчитаны на большее или меньшее количество, чтобы соответствовать количеству материала, которое необходимо получить.
[220] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение формулы (I) может быть получено согласно следующим схемам с применением подходящих исходных материалов, известных в данной области, и/или доступных из коммерческих источников. В одном варианте реализации настоящего изобретения, исходные материалы могут быть получены из коммерчески доступных соединений с применением способов и условий, известных в данной области. Примерные способы и условия предложены где-либо в настоящем документе.
Схема 1
2
[221] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий циклопропановый альдегид (например, цис- или транс-изомер) вступает в реакцию с иминодиазинаминовой или иминопиридинаминовой солью (например, 2-имино-3,6-диметилпиразин-1(2H)-амина 2,4,6-триметилбензолсульфонатом) в присутствии основания и кислорода с образованием конденсированного гетероциклического соединения, которое в дальнейшем может быть преобразовано в один или более вариантов реализации соединения формулы (I). Например, подходящий циклопропановый сложный эфир карбоновой кислоты может быть гидролизован с применением условий, известных в данной области. Полученную кислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают этилмагния бромидом с образованием кетонового промежуточного соединения. Введение альфа-галогена может быть осуществлено с применением условий и реагентов, известных в данной области (например, NBS, Br, PTT). Полученный бромэтилкетон затем вступает в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием имидазопиридинового соединения (например, схема 1).
Схема 2
[222] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий циклопропановый сложный эфир карбоновой кислоты гидролизуют с применением условий, известных в данной области, и полученную кислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают диазометаном в присутствии HCl. Полученный хлорметилкетон вступает в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием имидазопиридинового соединения (например, схема 2).
Схема 3
4
4
4
2
[223] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий циклопропановый сложный эфир карбоновой кислоты гидролизуют с применением условий, известных в данной области, и полученную кислоту обрабатывают подходящим бромацетофеноновым исходным материалом (например, на основе апротонного растворителя). Полученный сложный кетоэфир конденсируют в присутствии подходящей аммонийной соли (например, NHOAc, NHCl или NHOCH (формиат аммония)) при условиях температурной дегидратации с получением фенилимидазольного соединения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, имидазольное соединение алкилируют подходящим алкилгалогенидом с образованием алкильного производного (например, схема 3).
Схема 4
[224] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий циклоалкановый сложный эфир дикарбоновой кислоты (например, транс-изомер) гидролизуют с применением условий, известных в данной области, и полученную дикислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают диазометаном в присутствии HCl. Полученный хлорметилкетон может вступать в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием симметричного димерного продукта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, неполная реакция позволяет реагировать второму аминопиридину с образованием смешанного бис-имидазопиридинового конгенера (например, схема 4).
Схема 5
2
2
[225] В одном варианте реализации настоящего изобретения, коммерчески доступный этил-2-формилциклопропанкарбоксилат преобразуют в этилкетон посредством реакции присоединения Гриньяра, за которой следует подходящая реакция окисления (например, Десс-Мартина, PCC или MnO) с получением кетонового продукта. Введение альфа-галогена может быть осуществлено с применением условий и реагентов, известных в данной области (например, NBS, Br или PTT). Полученный бромэтилкетон может вступать в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с получением имидазопиридинциклопропанового сложного эфира карбоновой кислоты (например, схема 5).
[226] В одном варианте реализации настоящего изобретения, циклопропановый сложный эфир карбоновой кислоты гидролизуют с применением условий, известных в данной области, и полученную кислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают диазометаном в присутствии HCl. Полученный хлорметилкетон вступает в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием имидазопиридинового соединения (например, схема 5).
Схема 6
[227] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий гетероарильный альдегид обрабатывают при условиях Хорнера-Вадсворта-Эммонса, чтобы получить α,β-ненасыщенный сложный эфир, который превращают в циклическую форму при кислых условиях (например, РРА) с подходящим 1,2-диаминобензолом с получением винилбензимидазола. Данный олефин может быть преобразован в циклопропановый фрагмент с применением условий и реагентов, известных в данной области (например, схема 6).
Схема 7
2
[228] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий α,β-ненасыщенный сложный эфир преобразуют в циклопропановый фрагмент с применением условий и реагентов, известных в данной области, с получением циклопропанового сложного эфира карбоновой кислоты. Циклопропановый сложный эфир карбоновой кислоты гидролизуют с применением условий, известных в данной области, и полученную кислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают этилмагния бромидом с образованием кетонового промежуточного соединения. Введение альфа-галогена может быть осуществлено с применением условий и реагентов, известных в данной области (например, NBS, Br или PTT). Полученный бромэтилкетон вступает в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием имидазопиридинового соединения (например, схема 7).
Схема 8
2
2
3
2
[229] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий винилборонат вступает в реакцию с подходящим гетероарилгалогенидом при условиях реакции присоединения Сузуки. К полученному винилгетероарильному соединению добавляют метил или этил-2-диазоацетат в присутствии Pd(II) (например, Pd(OAc) или Pd(dba)) с получением циклопропанового сложного эфира карбоновой кислоты. Циклопропановый сложный эфир карбоновой кислоты гидролизуют с применением условий, известных в данной области, и полученную кислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают этилмагния бромидом с образованием кетонового промежуточного соединения. Введение альфа-галогена может быть осуществлено с применением условий и реагентов, известных в данной области (например, NBS, Br или PTT). Полученный бромэтилкетон вступает в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием имидазопиридинового соединения (например, схема 8).
Схема 9
2
[230] В одном варианте реализации настоящего изобретения, подходящий альдегид вступает в реакцию с 2-бром-3-фторпиридином в присутствии изопропилмагния бромида с получением промежуточного соединения пиридилметилового спирта, которое последовательно окисляют с применением подходящей реакции (например, Сверна, Десс-Мартина или MnO), а затем обрабатывают подходящим производным гидразина с получением замещенного пиразопиридина в форме смеси региоизомеров (например, схема 9).
2
[231] В одном варианте реализации настоящего изобретения, пиразопиридин присоединяют к циклопропановому сложному эфиру карбоновой кислоты, который может быть гидролизован с применением условий, известных в данной области. Полученную кислоту обрабатывают подходящим активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, сульфонилхлоридом или изобутилхлорформиатом), а затем обрабатывают этилмагния бромидом с образованием кетонового промежуточного соединения. Введение альфа-галогена может быть осуществлено с применением условий и реагентов, известных в данной области (например, NBS, Br или PTT). Полученный бромэтилкетон вступает в реакцию с необязательно замещенным аминопиридином с образованием имидазопиридинового соединения (например, схема 9).
Схема 10
[232] В одном варианте реализации настоящего изобретения, циклобутандикарбоновую кислоту (например, цис- или транс-изомер) превращают в циклическую форму при кислых условиях (например, PPA) с подходящим 1,2-диаминобензолом с получением бензимидазольного соединения (например, схема 10).
[233] В других вариантах реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением общих методик, описанных в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами синтеза согласно настоящему документу.
[234] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению получают в форме смеси двух или более стереоизомеров или диастереоизомеров. В одном варианте реализации настоящего изобретения, стереоизомеры или диастереоизомеры разделяют с применением техник, известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, хроматографию на хиральной колонке и хиральное разделение посредством образования соли с подходящим хиральным противоионом. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению получают согласно одной или более стереоселективным реакциям. В некоторых вариантах реализации, соединения согласно настоящему изобретению получают в форме по существу чистого стереоизомера.
D. Способы применения
1. Модуляция ферментативной активности ФДЭ
[235] В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ связывания соединения согласно настоящему изобретению с ферментом ФДЭ, таким как ФДЭ-10, в одном варианте реализации настоящего изобретения ФДЭ-10A. Способ включает контактирование фермента ФДЭ с соединением согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, связывание с ферментом ФДЭ оценивают с применением исследования связывания in vitro, такого как исследования, известные в данной области.
[236] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ модуляции (например, ингибирования или увеличения) активности фермента ФДЭ, такого как ФДЭ-10, в одном варианте реализации настоящего изобретения ФДЭ-10A. В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования активности фермента ФДЭ, такого как ФДЭ-10, в одном варианте реализации настоящего изобретения, ФДЭ-10A. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает контактирование фермента ФДЭ, такого как ФДЭ-10A, с соединением согласно настоящему изобретению, in vitro или in vivo. В одном варианте реализации настоящего изобретения, фермент ФДЭ, такой как ФДЭ-10A, приводят в контакт с соединением согласно настоящему изобретению посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера. Субъектом может быть человек. В одном варианте реализации настоящего изобретения, фермент ФДЭ представляет собой ФДЭ-10. В одном варианте реализации настоящего изобретения, фермент ФДЭ представляет собой ФДЭ-10A.
[237] В других вариантах реализации настоящего изобретения, соединение согласно настоящему изобретению ингибирует активность фермента ФДЭ, такого как ФДЭ-10A. Ингибирование активности ФДЭ можно измерить с применением методов анализа, известных в данной области. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, активность фермента ФДЭ ингибируется или снижается на примерно 1%, примерно 5%, примерно 10%, примерно 20%, примерно 30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 99% или более чем примерно 99%, по сравнению с активностью без контактирования фермента ФДЭ с соединением согласно настоящему изобретению (например, условия среды). В одном варианте реализации настоящего изобретения, ингибирование активности фермента является зависимым от дозы. Примерные методы анализа включают, но не ограничиваются ими, исследования связывания in vitro и функциональные исследования in vitro. В одном варианте реализации настоящего изобретения, в функциональных исследованиях применяют подходящие клеточные линии, экспрессирующие необходимый фермент ФДЭ, такой как ФДЭ-10А. В одном варианте реализации настоящего изобретения, в функциональном исследовании используют очищенный после экспрессии фермент ФДЭ с применением подходящей рекомбинантной системы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, ингибирование активности фермента ФДЭ можно оценить с применением флуоресцентного анализа, например, с применением субстрата цАМФ/цГМФ, меченного флуоресцеином. В одном варианте реализации настоящего изобретения, в функциональном исследовании используют синаптосомы, изолированные из ткани головного мозга подходящего организма. В одном варианте реализации, исследование проводят in vivo, и исследование включает лечение тестируемого субъекта (например, грызуна) соединением согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, тестируемый субъект лечат с применением сравнительного вещества или среды в качестве положительного и отрицательного контролей. В одном варианте реализации настоящего изобретения, после исследования проводят изолирование ткани головного мозга и ex vivo анализ концентрации субстрата (например, цАМФ или цГМФ) в ткани головного мозга. В одном варианте реализации настоящего изобретения, после исследования проводят изолирование микродиализатов мозга и ex vivo анализ концентрации субстрата (например, цАМФ или цГМФ) в микродиализатах.
[238] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложены способы ингибирования активности фермента ФДЭ, например, ФДЭ-10А, у субъекта (например, человека), включающие введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, активность фермента ФДЭ ингибируется на примерно 1%, примерно 5%, примерно 10%, примерно 20%, примерно 30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 99% или более чем примерно 99%, которая измерена с применением исследований, описанных где-либо в настоящем документе.
[239] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования фермента ФДЭ для увеличения концентрации субстрата циклических нуклеотидов. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает контактирование клетки с соединением согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, клетка представляет собой клетку мозга, такую как срединный шипиковый нейрон. В одном варианте реализации настоящего изобретения, ингибирование фермента происходит in vitro. В одном варианте реализации настоящего изобретения, ингибирование фермента происходит in vivo. Таким образом, в конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложены способы увеличения количества субстрата циклических нуклеотидов (например, цАМФ или цГМФ), включающие введение субъекту (например, человеку) эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
50
50
50
[240] Ингибирование фермента ФДЭ может быть показано, например, посредством проведения различных функциональных исследований in vitro, с применением типа клеток, которые экспрессируют конкретный тип фермента ФДЭ, такой как ФДЭ-10A, совместно с подходящим меченым субстратом циклических нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют фермент ФДЭ дозозависимым образом, имея EC, составляющую, например, от примерно 0,1 нМ до примерно 10 мкМ, от примерно 1 нМ до примерно 1 мкМ, от примерно 1 нМ до примерно 500 нМ и от примерно 1 нМ до примерно 100 нМ, в функциональном исследовании ингибирования ФДЭ, таком как описанные в настоящем документе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, EC составляет менее чем примерно 0,01 нМ, менее чем примерно 0,1 нМ, менее чем примерно 1 нМ, менее чем примерно 3 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее чем примерно 30 нМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 300 нМ, менее чем примерно 1000 нМ, менее чем примерно 3000 нМ или менее чем примерно 10000 нМ. В одном варианте реализации настоящего изобретения, EC составляет примерно 0,01 нМ, примерно 0,1 нМ, примерно 1 нМ, примерно 3 нМ, примерно 10 нМ, примерно 30 нМ, примерно 100 нМ, примерно 300 нМ, примерно 1000 нМ, примерно 3000 нМ или примерно 10000 нМ.
2. Лечение, предотвращение и/или контроль расстройств
[241] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля различных расстройств, включая расстройство центральной нервной системы, включающий введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или снижения интенсивности одного или более симптомов расстройства (например, расстройства ЦНС), включающий введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, шизофрению, психоз, когнитивные расстройства, расстройства настроения, депрессию, расстройства дефицита внимания и нейродегенеративные заболевания. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства включают, но не ограничиваются ими, неврологическое расстройство, шизофрению, расстройства, связанные с шизофренией, расстройство шизофренического спектра, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, парафрению, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипическое расстройство личности, бредовое расстройство, психоз, заболевание с психотическим компонентом, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психоз Альцгеймера, психоз Паркинсона, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением наркотических веществ (например, кокаина, алкоголя, амфетамина), психотическое расстройство, связанное с общим медицинским состоянием, психоэмоциональное расстройство, агрессию, бред, психоз возбужденного состояния, синдром Туретта, маниакальное расстройство, органический психоз, неуточненный психоз, конвульсии, пароксизм, состояние перевозбуждения, посттравматическое стрессовое расстройство, поведенческое расстройство, нейродегенеративное заболевание, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, деменцию, расстройство настроения, биполярное расстройство, тревогу, депрессию, большое депрессивное расстройство, униполярную депрессию, депрессию, устойчивую к лечению, дистимию, аффективное расстройство, сезонное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром дефицита внимания (СДВ), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), головокружение, боль, нейропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую нейропатическую боль, воспалительную боль, фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, связанное c шизофренией, когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера, когнитивный дефицит при болезни Паркинсона, двигательное расстройство, синдром беспокойных ног (СБН), рассеянный склероз, расстройство сна, злоупотребление веществами или зависимость (например, никотина, кокаина), привыкание, расстройство питания, аутизм, ожирение, нежелательное сохранение веса или набор веса, метаболический синдром, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемию. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройство согласно настоящему изобретению представляет собой расстройство, известное в данной области техники, которое влияет на центральную нервную систему (то есть, расстройство ЦНС).
[242] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ введения соединения согласно настоящему изобретению модели заболевания, известной в данной области. В одном варианте реализации настоящего изобретения, модель заболевания представляет собой модель животного. В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ введения соединения согласно настоящему изобретению в модели животного, которая позволяет прогнозировать эффективность при лечении некоторых заболеваний у человека. Способ включает введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает лечение тестового субъекта (например, мыши или крысы) соединением согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает лечение тестового субъекта (например, мыши или крысы) соединением согласно настоящему изобретению, а также контрольным соединением. В одном варианте реализации настоящего изобретения, активность соединения согласно настоящему изобретению in vivo зависит от дозы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, не ограничиваясь конкретной теорией, способ согласно настоящему изобретению включает введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению для ингибирования активности ФДЭ-10 у субъекта. В одном варианте реализации настоящего изобретения, не ограничиваясь конкретной теорией, способ согласно настоящему изобретению включает введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению для ингибирования активности ФДЭ-10А у субъекта.
[243] В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему являются активными для одной или более моделей животных с шизофренией или психозом, таких как условный рефлекс избегания (УРИ), слуховая память (например, вызванное амфетамином нарушение слуховой памяти), вызванная фенциклидином (РСР) гиперлокомоция, вызванная стимулятором гиперлокомоция/гиперактивность, вызванная РСР гиперактивность и вызванная амфетамином гиперактивность. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют исследовательскую двигательную активность и/или гиперактивность, вызванную агентом, высвобождающим дофамин, таким как амфетамин и/или антагонист NMDA-рецептора, такой как фенциклидин (PCP). В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют условный рефлекс избегания. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему являются активными в преимпульсном ингибировании (PPI) модели с акустической реакцией испуга. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют спонтанную двигательную активность. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению улучшают когнитивную функцию у субъекта, получающего лечение. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению улучшают социальное взаимодействие у субъекта, подлежащего лечению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению улучшают социальное познание у субъекта, подлежащего лечению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению улучшают способность к целенаправленной деятельности у субъекта, подлежащего лечению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению вызывают снижение побочных эффектов паркинсонизма у субъекта, подлежащего лечению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению вызывают относительно низкие уровни каталепсии по сравнению с другими терапевтическими агентами. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению оказывают нейрон-защитное действие на нейроны, такие как срединные шипиковые нейроны, у субъекта, подлежащего лечению. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему являются активными для модели стриарного повреждения хинолиновой кислотой при болезни Хантингтона. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему являются активными при гиперактивности, вызванной дизоцилпином, и стереотипном шмыгании носом у модели с психозом. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют лазанье, вызванное апоморфином. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют дефицит преимпульсного ингибирования акустической реакции испуга, вызванный антагонистом N-метил-D-аспартата. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению улучшают базовую фильтрацию сенсорной информации. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению увеличивают социальность в исследовании социального подхода/социального избегания. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению усиливают социальное распознавание запахов. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению улучшают распознавание новых объектов. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению, являются активными в модели болезни с расстройством, перечисленным где-либо в настоящем документе, которое известно в данной области. См, например, Grauer et al., Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical Models of the Positive, Cognitive, and Negative Symptoms of Shizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 331(2), 574-90; Threlfell et al, Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases the Responsiveness of Striatal Projection Neurons to Cortical Stimulation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328(3), 785-95; Schmidt et al., Preclinical Characterization of Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic Approach to the Treatment of Shizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325(2), 681-90.
[244] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля различных расстройств, включая, но не ограничиваясь им, расстройство центральной нервной системы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает введение субъекту (например, человеку) терапевтически или профилактически эффективного количества композиции или соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, субъектом является человек. В одном варианте реализации настоящего изобретения, субъектом является животное. В одном варианте реализации, соединения согласно настоящему изобретению являются высоко проницаемыми в мозг субъекта. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, эффективная концентрация соединения согласно настоящему изобретению составляет менее 10 нМ, менее 100 нМ, менее 1 мкМ, менее 10 мкМ, менее 100 мкМ или менее 1 мМ. В одном варианте реализации настоящего изобретения, активность соединения может быть оценена на различных моделях животных, известных в данной области, как описано где-либо в настоящем документе или известно в литературе.
[245] В одном варианте реализации настоящего изобретения, не ограничиваясь конкретной теорией, лечение, предотвращение и/или контроль осуществляют посредством введения соединения согласно настоящему изобретению, которое проявило эффективность in vivo на моделях животных, прогнозирующих эффективность у людей.
[246] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства, связанного с расстройством ЦНС, неврологического расстройства, шизофрении, расстройства, связанного с шизофренией, расстройства шизофренического спектра, острой шизофрении, хронической шизофрении, неуточненной шизофрении, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, парафрении, параноидного расстройства личности, шизоидного расстройства личности, шизотипического расстройства личности, бредового расстройства, психоза, заболевания с психотическим компонентом, психотического расстройства, кратковременного психотического расстройства, психоза Альцгеймера, психоза Паркинсона, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, связанного с употреблением наркотических веществ (например, кокаина, алкоголя, амфетамина), психотического расстройства, связанного с общим медицинским состоянием, психоэмоционального расстройства, агрессии, бреда, психоза возбужденного состояния, синдрома Туретта, маниакального расстройства, органического психоза, неуточненного психоза, конвульсий, пароксизма, состояния перевозбуждения, посттравматического стрессового расстройства, поведенческого расстройства, нейродегенеративного заболевания, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, дискинезий, деменции, расстройства настроения, биполярного расстройства, тревоги, депрессии, большого депрессивного расстройства, униполярной депрессии, депрессии, устойчивой к лечению, дистимии, аффективного расстройства, сезонного аффективного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома дефицита внимания (СДВ), синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), головокружения, боли, нейропатической боли, сенсибилизации, сопровождающей нейропатическую боль, воспалительной боли, фибромиалгии, мигрени, когнитивного нарушения, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера, когнитивного дефицита при болезни Паркинсона, двигательного расстройства, синдрома беспокойных ног (СБН), рассеянного склероза, расстройства сна, злоупотребления веществами или зависимости (например, никотина, кокаина), привыкания, расстройства питания, аутизма, ожирения, нежелательного удерживания веса или набора веса, метаболического синдрома, диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе или гипергликемии, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства, выбранного из шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, когнитивного нарушения, психоза, депрессии и болезни Хантингтона, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[247] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля неврологического расстройства, приведенного где-либо в настоящем документе, такого как шизофрения, психоз, когнитивное нарушение, депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и им подобные, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[248] В одном варианте реализации, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля шизофрении или расстройства, связанного с шизофренией, включая, но не ограничиваясь ими, расстройство шизофренического спектра, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, парафрению, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипическое расстройство личности, бредовое расстройство и психоз, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению лечат, предотвращают и/или улучшают один или более позитивных симптомов шизофрении. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению лечат, предотвращают и/или улучшают один или более негативных симптомов шизофрении. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению лечат, предотвращают и/или улучшают один или более когнитивных симптомов шизофрении.
[249] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля заболевания с психотическим компонентом, включая, но не ограничиваясь ими, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психоз Альцгеймера, психоз Паркинсона, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением веществ (например, кокаина, алкоголя или амфетамина), психотическое расстройство, связанное с общим медицинским состоянием, психоэмоциональное расстройство, агрессию, бред, психоз возбужденного состояния, синдром Туретта, маниакальное расстройство, органический психоз и неуточненный психоз, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[250] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля когнитивного нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, когнитивное нарушение, связанное с шизофренией, когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера, когнитивный дефицит при болезни Паркинсона, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[251] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства настроения, биполярного расстройства, тревоги, депрессии, большого депрессивного расстройства, униполярной депрессии, депрессии, устойчивой к лечению, дистимии, аффективного расстройства, сезонного аффективного расстройства или обсессивно-компульсивного расстройства, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[252] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля синдрома дефицита внимания (СДВ) или синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[253] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля нейродегенеративного заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля болезни Хантингтона, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[254] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля состояния перевозбуждения, посттравматического стрессового расстройства или поведенческого расстройства, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[255] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля деменции, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[256] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля головокружения, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[257] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля боли, нейропатической боли, сенсибилизации, сопровождающей нейропатическую боль, воспалительной боли, мигрени или фибромиалгии, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[258] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля двигательного расстройства или синдрома беспокойных ног (СБН), включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[259] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля рассеянного склероза, расстройства сна, злоупотребления веществами или зависимости (например, никотина, кокаина), привыкания, расстройства питания или аутизма, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[260] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства, связанного с когнитивными нарушениями, такими как связанные с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, шизофренией и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и им подобными, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Например, не ограничиваясь конкретной теорией, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь прокогнитивные эффекты, такие как пассивное избегание, распознавание новых объектов, социальное распознавание и переключение внимания. Дополнительно, не ограничиваясь конкретной теорией, соединения согласно настоящему изобретению могут улучшить социальную память, увеличить восприимчивость окружающей среды и оказывать обратное действие при дефиците, связанном с скополамином. Соединения согласно настоящему изобретению могут также оказывать обратное действие при дефиците, связанном с скополамином, в тесте памяти пассивного избегания.
[261] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля психотического расстройства или психотического состояния, включая, но не ограничиваясь ими, шизофрению, бредовые расстройства и психоз, вызванный приемом наркотических средств, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[262] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля тревожного расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, паническое и обсессивно-компульсивное расстройство, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[263] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля двигательного расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[264] В одном варианте реализации настоящего изобретения, психотические расстройства, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать с применением соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, шизофрению, например, параноидального, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного и/или остаточного типа; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например, бредового и/или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, связанное с употреблением веществ, например, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами и/или фенциклидином; расстройство личности параноидального типа; и расстройство личности шизоидного типа.
[265] В одном варианте реализации настоящего изобретения, двигательные расстройства, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать с применением соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, болезнь Хантингтона, дискинезию, связанную с терапией агонистами дофамина, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног и эссенциальный тремор.
[266] В одном варианте реализации настоящего изобретения, другие расстройства, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать с применением соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта и тиковые расстройства.
[267] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля тревожного расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, паническое расстройство, агорафобию, специфическую фобию, социофобию, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство и общее тревожное расстройство, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[268] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля наркотической зависимости, включая, но не ограничиваясь ими, алкогольную, амфетаминовую, кокаиновую и/или опиатную зависимость, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, наркотическая зависимость согласно настоящему изобретению представляет собой ненормальное желание наркотика и в целом характеризуется мотивационными нарушениями, такими как непреодолимое влечение принять нужный препарат и эпизоды интенсивного пристрастия к наркотикам.
[269] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства, включающего симптом дефицита внимания и/или восприятия, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, дефицит внимания и/или восприятия согласно настоящему изобретению может представлять собой ненормальное функционирование одного или более когнитивных аспектов, таких как, например, память, интеллект, способность к обучению и/или способность к логике у конкретного субъекта относительно других субъектов в той же генеральной совокупности и/или возрастной группе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, дефицит внимания и/или восприятия согласно настоящему изобретению может представлять собой снижение функционирования конкретной субпопуляции по одному или более когнитивному аспекту, такое как, например, снижение когнитивных способностей, связанное с возрастом.
[270] В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства, включающие симптом дефицита внимания и/или восприятия, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать посредством соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, деменцию, например, деменцию при болезни Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию, наркотическую деменцию, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями, деменцию, связанную с черепно-мозговой травмой, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИД; бред; амнестическое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; задержку умственного развития; нарушение способности к обучению, например, нарушение способности к чтению, нарушение способности к счету или нарушение способности к письму; расстройство дефицита внимания/гиперактивности; и снижение когнитивных способностей, связанное с возрастом.
[271] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства настроения или эпизодов смены настроения, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства настроения или эпизоды смены настроения, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать посредством соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, основной депрессивный эпизод легкой, средней и тяжелой степени; маниакальный или смешанный эпизоды смены настроения; гипоманиакальный эпизод смены настроения; депрессивный эпизод с атипичными признаками; депрессивный эпизод с меланхолическими признаками; депрессивный эпизод с кататоническими признакам; эпизод смены настроения в послеродовом периоде; постинсультную депрессию; большое депрессивное расстройство; депрессию, устойчивую к лечению; дистимическое расстройство; малое депрессивное расстройство; предменструальное дисфорическое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство в рамках шизофрении; большое депрессивное расстройство, наложенное на психотическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения; биполярное расстройство, например, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство.
[272] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля нейродегенеративного расстройства или нейродегенеративного состояния, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, нейродегенеративное расстройство или нейродегенеративное состояние, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать посредством соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, представляют собой расстройство или состояние, которое вызвано дисфункцией и/или гибелью нейронов в центральной нервной системе. Лечение данных расстройств и состояний может быть обеспечено посредством введения агента, который предотвращает дисфункцию или гибель нейронов, подверженных риску, и/или улучшает функционирование поврежденных или здоровых нейронов, чтобы компенсировать снижение функционирования, вызванное дисфункцией или гибелью нейронов, подверженных риску. В одном варианте реализации настоящего изобретения, нейродегенеративные расстройства или нейродегенеративные состояния, которые согласно настоящему изобретению можно лечить, предотвращать и/или контролировать посредством соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; деменцию, например, при болезни Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, деменцию, связанную со СПИД и фронто-темпоральную деменцию; нейродегенерацию, связанную с черепно-мозговой травмой; нейродегенерацию; связанную с инсультом; нейродегенерацию, связанную с инфарктом головного мозга; нейродегенерацию, вызванную гипогликемией; нейродегенерацию, связанную с отравлением нейротоксином; и мультисистемную атрофию. В одном варианте реализации настоящего изобретения, нейродегенеративные расстройства или нейродегенеративные состояния согласно настоящему изобретению включают нейродегенерацию стриарных срединных шипиковых нейронов у субъекта. В одном варианте реализации настоящего изобретения, нейродегенеративное расстройство или нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Хантингтона.
[273] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля психотического расстройства, бредового расстройства, психоза, вызванного приемом наркотических средств, тревожного расстройства, двигательного расстройства, расстройства настроения, нейродегенеративного расстройства или наркотической зависимости, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[274] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля неврологического расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, деменцию, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию, наркотическую деменцию, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями, деменцию, связанную с черепно-мозговой травмой, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, деменцию, связанную со СПИД, бред, амнестическое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, задержку умственного развития, нарушение способности к обучению, нарушение способности к чтению, нарушение способности к счету, нарушение способности к письму, расстройство дефицита внимания и гиперактивности, снижение когнитивных способностей, связанное с возрастом, основной депрессивный эпизод легкой, средней и тяжелой степени, маниакальный или смешанный эпизод смены настроения; гипоманиакальный эпизод смены настроения; депрессивный эпизод с атипичными признаками; депрессивный эпизод с меланхолическими признаками; депрессивный эпизод с кататоническими признаками; эпизод смены настроения в послеродовом периоде, постинсультную депрессию, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, малое депрессивное расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, постпсихотическое депрессивное расстройство в рамках шизофрении, большое депрессивное расстройство, наложенное на психотическое расстройство, включающее бредовое расстройство или шизофрению, биполярное расстройство, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, деменцию, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, деменцию, связанную со СПИД, фронто-темпоральную деменцию, нейродегенерацию, связанную с черепно-мозговой травмой, нейродегенерацию, связанную с инсультом, нейродегенерацию, связанную с инфарктом головного мозга, нейродегенерацию, вызванную гипогликемией, нейродегенерацию, связанную с отравлением нейротоксином, мультисистемную атрофию, шизофрению параноидального, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного и/или остаточного типа, шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство бредового типа или депрессивного типа, бредовое расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением веществ, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами или фенциклидином, расстройство личности параноидального типа и расстройство личности шизоидного типа, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[275] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля неврологического расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, психотические расстройства, бредовые расстройства, психоз, вызванный приемом наркотических средств, тревожные расстройства, двигательные расстройства, расстройства настроения, нейродегенеративные расстройства и наркотическую зависимость, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[276] В одном варианте реализации, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля зависимости от веществ, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Например, не ограничиваясь конкретной теорией, соединения согласно настоящему изобретению могут изменять бесконтрольный прием метамфетамина крысами, и таким образом соединения согласно настоящему изобретению могут снизить тягу к наркотическим средствам.
[277] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве психостимуляторов, которые могут снизить аддиктогенный потенциал, как правило, связанный с другими классами психостимуляторов.
[278] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, дискинезии, вызванные L-ДОФА (L-дигидрофенилаланином), дискинезии пика дозы, синдром беспокойных ног (СБН) и болезнь Хантингтона, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[279] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению являются активными по меньшей мере для одной модели, которую можно применять для измерения активности соединений и оценивать их эффективность для лечения расстройств ЦНС. Например, соединения согласно настоящему изобретению являются активными по меньшей мере для одной модели с шизофренией, такой как, например, модели с условным рефлексом избегания, вызванным амфетамином нарушением слуховой памяти, фенциклидин-индуцированной гиперлокомоцией или гиперактивностью и амфетамин-индуцированной гиперактивностью. Соединения являются активными, когда они вызывают необходимую реакцию у животного (например, мыши) на статистически значимом количестве по сравнению с животными, обработанными средой.
[280] В других вариантах реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ осуществления терапевтического эффекта, как описано где-либо в настоящем документе. Способ включает введение субъекту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Конкретные терапевтические эффекты могут быть измерены с применением любой модельной системы, известной в данной области и описанной в настоящем документе, такой как системы, включающие модели животного с заболеванием.
[281] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство согласно настоящему изобретению представляет собой: депрессию (например, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, униполярное расстройство, депрессию, устойчивую к лечению, дистимию и сезонное аффективное расстройство); когнитивное расстройство; фибромиалгию; боль (например, нейропатическую боль); расстройства, связанные со сном (например, апноэ во сне, бессонница, нарколепсия, катаплексия), включая такие расстройства сна, которые вызваны психическими расстройствами; синдром хронической усталости; синдром дефицита внимания (СДВ); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); синдром беспокойных ног; шизофрению; тревожные состояния (например, общее тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство); синдром навязчивых состояний; посттравматическое стрессовое расстройство; сезонное аффективное расстройство (САР); предменструальное дисфорическое расстройство; постменопаузальные вазомоторные симптомы (например, приступы жара, ночные приливы); нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и амиотрофический латеральный склероз); маниакальные состояния; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; ожирение; и злоупотребление веществами или зависимость (например, привыкание к кокаину, привыкание к никотину). В другом варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения, предотвращения и/или контроля двух или более состояний/расстройств, которые являются сопутствующими, такие как психоз и депрессия.
[282] Неврологические расстройства могут также включать расстройства церебральной функции, включая, но не ограничиваясь ими, сенильную деменцию, деменцию типа Альцгеймера, потерю когнитивности, памяти, амнезию/амнестический синдром, сниженное внимание, расстройства речи, аутизм и гиперкинетический синдром.
[283] Нейропатическая боль включает, не ограничиваясь, постгерпетическую (или после опоясывающего лишая) невралгию, симпатическую рефлекторную дистрофию/каузалгию или травму нервов, фантомную боль, синдром карпального канала и периферическую нейропатию (такую как диабетическая нейропатия или нейропатия, возникающая от хронического употребления алкоголя).
[284] Другие примерные заболевания и состояния, которые можно лечить, предотвращать и/или контролировать с применением способов, соединений и/или композиций согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: ожирение, избыточный вес, метаболический синдром, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемию.
[285] В одном варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой избыточную дневную сонливость. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой когнитивное нарушение. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой расстройства настроения. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой двигательные расстройства. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой шизофрению. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой расстройства внимания. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой тревожное расстройство. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой пароксизм. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой психоз. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой головокружение. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой боль. В другом варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой нейропатическую боль. В другом варианте реализации настоящего изобретения, нейропатическая боль представляет собой диабетическую нейропатию.
[286] В одном варианте реализации настоящего изобретения, неврологическое расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание. В одном варианте реализации настоящего изобретения, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В другом варианте реализации настоящего изобретения, нейродегенеративное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
[287] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения, описанные в настоящем документе, лечат, предотвращают и/или контролируют расстройство центральной нервной системы, не вызывая привыкания к указанным соединениям.
[288] Любой подходящий путь введения может быть использован для обеспечения пациента терапевтически или профилактически эффективной дозой активного ингредиента. Например, можно применять пероральный, мукозальный (например, интраназальный, сублингвальный, трансбуккальный, ректальный, вагинальный), парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный), трансдермальный и подкожный пути. Примерные пути введения включают пероральный, трансдермальный и мукозальный. Подходящие лекарственные формы для таких путей включают, но не ограничиваются ими, трансдермальные пластыри, офтальмологические растворы, спреи и аэрозоли. Трансдермальные композиции могут также быть в форме кремов, лосьонов и/или эмульсий, которые могут быть включены в подходящие адгезивы для нанесения на кожу или могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, которые являются традиционными в данной области для этих целей. Примерная трансдермальная лекарственная форма представляет собой пластырь «резервуарного типа» или «матричного типа», который наносят на кожу и носят в течение конкретного периода времени, чтобы позволить проникнуть необходимому количеству активного ингредиента. Пластырь можно заменить свежим пластырем, когда необходимо обеспечить постоянное введение активного ингредиента пациенту.
[289] Количество, которое необходимо вводить пациенту для лечения, предотвращения и/или контроля расстройств, описанных в настоящем документе, зависит от различных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости экскреции или метаболизма конкретного используемого соединения, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, которые применяют в комбинации с конкретным используемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и предшествующей истории болезни пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
[290] Терапевт или ветеринар, обычный специалист в данной области, может легко определить или прописать эффективное количество, которое требуется. Например, терапевт или ветеринар может начать с доз используемых соединений в количестве менее требуемого для достижения необходимого терапевтического эффекта и постепенно повышать дозировку до достижения необходимого эффекта.
[291] В целом, подходящая суточная доза соединения согласно настоящему изобретению составляет такое количество соединения, которое составляет самую низкую дозу, эффективную для обеспечения терапевтического или профилактического эффекта. Такая эффективная доза в целом зависит от факторов, описанных выше. Дозировка может быть приготовлена в форме состава с единичной или многократной дозировкой. В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединение принимают в форме единых или раздельных доз в день.
[292] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, соединения, описанные в настоящем документе, можно применять в комбинации с одним или более вторыми активными агентами для лечения, предотвращения и/или контроля расстройств, описанных в настоящем документе (например, введенных субъекту, который в этом нуждается). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент представляет собой антипсихотический агент. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент представляет собой нетипичный антипсихотический агент. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент представляет собой агент, который подходит для лечения болезни Альцгеймера. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент представляет собой ингибитор холинэстеразы. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент представляет собой антидепрессантный агент. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент выбран из СИОЗС, СИОЗСН и трициклических антидепрессантов. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, второй активный агент представляет собой луразидон, оланзапин, рисперидон, арипипразол, амисульприд, азенапин, блонансерин, клозапин, клотиапин, илоперидон, мозапрамин, палиперидон, кветиапин, ремоксиприд, сертиндол, сульпирид, зипрасидон, зотепин, пимавансерин, локсапин, донепезил, ривастигмин, мемантин, галантамин, такрин, амфетамин, метилфенидат, атомоксетин, модафинил, сертралин, флуоксетин, венлафаксин, дулоксетин или L-ДОФА.
3. Фармацевтические композиции и лекарственные формы
[293] Фармацевтические композиции можно применять для получения отдельных лекарственных форм с однократной дозировкой. Фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер, клатрат или пролекарство. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут дополнительно содержать одно или более вспомогательных веществ.
[294] Фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут также содержать один или более дополнительных активных ингредиентов (например, второй активный агент, приведенный где-либо в настоящем документе). Примеры необязательных вторых или дополнительных активных ингредиентов также описаны а настоящем документе.
[295] Лекарственные формы с однократной дозировкой согласно настоящему изобретению подходят для перорального, мукозального (например, интраназального, сублингвального, вагинального, трансбуккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсного струйного, внутримышечного или интраартериального), местного (например, глазные капли или другие офтальмологические лекарственные средства), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими: таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; лекарственные леденцы; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, интраназальные спреи или ингаляционные препараты); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального или мукозального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и настойки; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмологические лекарственные средства, подходящие для местного применения; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть растворены для получения жидкой лекарственной формы, подходящей для парентерального введения пациенту.
[296] Композиция, форма и тип лекарственных форм обычно варьируются в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, которую применяют для лечения острой формы заболевания, может содержать большее количество одного или более активных ингредиентов, чем лекарственная форма, которую применяют для лечения хронической формы того же заболевания. Аналогично, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшее количество одного или более активных ингредиентов, чем пероральная лекарственная форма, которую применяют для лечения того же заболевания. Эти и другие способы, посредством которых применяют конкретные лекарственные формы, отличаются друг от друга и очевидны специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[297] В одном варианте реализации настоящего изобретения, фармацевтические композиции и лекарственные формы содержат одно или более вспомогательных веществ. Подходящие вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в области фармации и не ограничены примерами подходящих вспомогательных веществ, приведенных в настоящем документе. Возможность применения конкретного вспомогательного вещества для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму зависит от множества факторов, хорошо известных в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, путь введения лекарственной формы пациенту. Например, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать вспомогательные вещества, которые не подходят для применения в парентеральных лекарственных формах. Возможность применения конкретного вспомогательного вещества может также зависеть от конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме. Например, некоторые вспомогательные вещества, такие как лактоза, или будучи помещенными в воду, могут ускорять разложение некоторых активных ингредиентов. Активные ингредиенты, которые содержат первичные или вторичные амины, особенно подвержены такому ускоренному разложению. Следовательно, согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые, при наличии, содержат маленькое количество других моно- или дисахаридов лактозы. В настоящем документе, термин «не содержащий лактозы» означает, что количество присутствующей лактозы, при наличии, является несущественным, чтобы значительно увеличить степень разложения активного ингредиента.
[298] Композиции, не содержащие лактозу, могут содержать вспомогательные вещества, которые хорошо известны в данной области и перечислены, например, в Фармакопее США (USP) 25-NF20 (2002). В целом, композиции, не содержащие лактозу, содержат активные ингредиенты, связывающее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. В одном варианте реализации настоящего изобретения, лекарственные формы, не содержащие лактозу, содержат активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал и стеарат магния.
[299] Также предложены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активные ингредиенты, так как вода может способствовать разрушению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко принято в области фармацевтики в качестве средства имитации долговременного хранения для того, чтобы определить характеристики, такие как срок годности или стабильность составов во времени. См., например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. По действию, вода и нагревание ускоряют разложение некоторых веществ. Таким образом, действие воды на состав может иметь большое значение, так как влага и/или влажность обычно встречаются в процессе производства, обработки, упаковки, хранения, перевозки и применения составов.
[300] Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы могут быть изготовлены с применением безводных или содержащих небольшое количество влаги ингредиентов и условий небольшого увлажнения или небольшой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин, являются предпочтительно безводными, если ожидается значительный контакт с влагой и/или влажностью в процессе производства, упаковки и/или хранения.
[301] Безводную фармацевтическую композицию следует получать и хранить таким образом, чтобы поддерживать ее безводную природу. Соответственно, безводные композиции в одном варианте реализации настоящего изобретения упаковывают с применением материалов, известных для предотвращения воздействия воды, таким образом, они могут быть включены в подходящие составные наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничиваются ими, герметично запечатанные фольгой пластиковые контейнеры для единичной дозы (например, виалы), упаковки блистеров и контурные упаковки.
[302] Также согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или более соединений, которые снижают степень разрушения активных ингредиентов. Такие соединения, которые в настоящем документе называют «стабилизаторы», включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH буферы или солевые буферы.
[303] Как и количество и типы вспомогательных веществ, количество и конкретные типы активных ингредиентов в лекарственной форме могут отличаться, в зависимости от факторов, таких как, не ограничиваясь, путь, посредством которого она будет введена пациенту.
[304] В других вариантах реализации настоящего изобретения, лекарственные формы содержат второй активный ингредиент. Конкретное количество второго активного агента зависит от конкретного использованного агента, заболеваний или расстройств, подлежащих лечению или контролю, и количества соединения согласно настоящему изобретению и любых необязательных дополнительных активных агентов, одновременно вводимых пациенту.
(а) Пероральные лекарственные формы
[305] Фармацевтические композиции, которые подходят для перорального применения, могут быть предложены в форме дискретных лекарственных форм, таких как, не ограничиваясь, таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат предварительно определенные количества активных ингредиентов и могут быть получены посредством способов фармации, хорошо известных специалистам в данной области. См., в целом, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[306] Пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению получают смешиванием активных ингредиентов до состояния однородной смеси по меньшей мере с одним вспомогательным веществом согласно традиционным фармацевтическим методикам смешивания. Вспомогательные вещества могут иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы лекарственного средства, которое необходимо вводить. Например, вспомогательные вещества, подходящие для применения в пероральной жидкой или аэрозольной лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты и красящие агенты. Примеры вспомогательных веществ, подходящих для применения в твердых пероральных лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и каплетах) включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества и агенты для улучшения распадаемости таблеток.
[307] В одном варианте реализации настоящего изобретения пероральные лекарственные формы представляют собой таблетки или капсулы, в случае которых применяют твердые вспомогательные вещества. В другом варианте реализации настоящего изобретения, таблетки могут быть покрыты с применением стандартных водных и неводных методик. Такие лекарственные формы могут быть получены посредством любых способов фармации. В целом, фармацевтические композиции и лекарственные формы получают посредством равномерного и тщательного перемешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или и теми, и другими, а затем посредством придания продукту необходимой формы, если это необходимо.
[308] Например, таблетки могут быть получены посредством прессования или формования. Спрессованные таблетки могут быть получены посредством прессования активных ингредиентов на подходящем оборудовании в свободной сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с вспомогательным веществом. Формованные таблетки могут быть получены посредством формования на подходящем оборудовании смеси порошкообразных соединений, увлажненных инертным жидким разбавителем.
[309] Примеры вспомогательных веществ, которые можно применять в пероральных лекарственных формах согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, связывающие вещества, наполнители, агенты для улучшения распадаемости таблеток и смазывающие вещества. Связывающие вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные или синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошок трагаканта, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, (например, Nos. 2208, 2906, 2910), микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.
[310] Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но не ограничиваются ими, материалы, распространяемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (доступные от FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Конкретное связывающее вещество представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, распространяемое как AVICEL RC-581. Подходящие безводные или с низкой влажностью вспомогательные вещества или добавки включают AVICEL-PH-103™ и крахмал 1500 LM.
[311] Примеры наполнителей, подходящих для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал и их смеси. Связывающее вещество или наполнитель в фармацевтической композиции в одном варианте реализации настоящего изобретения присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 99 массовых процентов от фармацевтической композиции или лекарственной формы.
[312] Агенты для улучшения распадаемости таблеток можно применять в композициях для получения таблеток, которые распадаются при помещении в водную среду. Таблетки, которые содержат слишком большое количество агента для улучшения распадаемости таблеток, могут разрушиться в процессе хранения, тогда как таблетки, которые содержат слишком маленькое количество, могут не распадаться в необходимой степени при необходимых условиях. Таким образом, для получения твердой пероральной лекарственной формы можно применять достаточное количество агента для улучшения распадаемости таблеток, которое не является ни слишком большим, ни слишком маленьким, чтобы с ущербом изменить высвобождение активных ингредиентов. Количество используемого агента для улучшения распадаемости таблеток варьируется на основании типа состава и может быть легко определено специалистами в данной области. В одном варианте реализации настоящего изобретения, фармацевтические композиции содержат от примерно 0,5 до примерно 15 массовых процентов агента для улучшения распадаемости таблеток или от примерно 1 до примерно 5 массовых процентов агента для улучшения распадаемости таблеток.
[313] Агенты для улучшения распадаемости таблеток, которые можно применять в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмалгликолят, картофельный или тапиоковый крахмал, другие крахмалы, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси.
[314] Смазывающие вещества, которые можно применять в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбитол, маннитол, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидратированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллауреат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают, например, коллоидный силикагель (AEROSIL 200, произведенный W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (распространяемый Degussa Co. of Piano, ТХ), CAB-O-SIL (пирогенетический продукт диоксида кремния, распространяемый Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. Если их применяют, смазывающие вещества можно применять в количестве менее чем примерно 1 массового процента от фармацевтических композиций или лекарственных форм, в которые они включены.
[315] В одном варианте реализации настоящего изобретения, твердая пероральная лекарственная форма содержит соединение согласно настоящему изобретению и необязательные вспомогательные вещества, такие как безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, стеариновая кислота, коллоидный безводный кремний и желатин.
(b) Лекарственные формы с контролируемым высвобождением
[316] Активные ингредиенты согласно настоящему изобретению можно вводить посредством контролируемого высвобождения или посредством устройств для доставки, которые хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются ими, описанные в патентах США Nos.: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки. Такие лекарственные формы можно применять для получения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов с применением, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации в варьируемых пропорциях для получения необходимого профиля высвобождения. Подходящие составы с контролируемым высвобождением, известные специалистам в данной области, включая описанные в настоящем документе, могут быть выбраны для применения с активными ингредиентами согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации, согласно настоящему изобретению предложены лекарственные формы с однократной дозировкой, подходящие для перорального применения, такие как, не ограничиваясь, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и каплеты, которые адаптированы для контролируемого высвобождения.
[317] В одном варианте реализации настоящего изобретения, фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением улучшают терапию лекарственными средствами по сравнению с терапией их эквивалентами без контролируемого высвобождения. В другом варианте реализации настоящего изобретения, применение лекарственного средства с контролируемым высвобождением в медицинском лечении характеризуется минимумом лекарственного вещества, использованного для лечения или контроля состояния в минимальный период времени. Преимущества составов с контролируемым высвобождением включают увеличенную активность препарата, сниженную частоту дозировки и улучшенное соблюдение режима лечения пациентом. Кроме того, составы с контролируемым высвобождением можно применять, чтобы влиять на время начала действия или другие характеристики, такие как количества препарата в крови и, таким образом, влиять на возникновение побочных (например, обратного) эффектов.
[318] В другом варианте реализации настоящего изобретения, составы с контролируемым высвобождением предназначены, чтобы изначально высвобождать количество лекарственного средства (активного ингредиента), которое незамедлительно производит необходимый терапевтический или профилактический эффект, и постепенно и непрерывно высвобождать другие количества лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В одном варианте реализации настоящего изобретения, для поддержания постоянного уровня лекарственного средства в организме, лекарственное средство может быть высвобождено из лекарственной формы в количестве, которое заменит количество метаболизированного и выведенного из организма лекарственного средства. Контролируемое высвобождение активного ингредиента можно стимулировать различными условиями, включая, но не ограничиваясь ими, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.
(c) Парентеральные лекарственные формы
[319] Парентеральные лекарственные формы можно вводить пациентам различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, подкожный, внутривенный (включая болюсные струйные инъекции), внутримышечный и интраартериальный. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, введение парентеральной лекарственной формы обходит естественную защиту пациента против загрязнений, и, таким образом, в данных вариантах реализации парентеральные лекарственные формы являются стерильными или могут быть стерилизованы перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими, растворы, готовые для инъекций, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемой среде для инъекции, суспензии, готовые для инъекций и эмульсии.
[320] Подходящие среды, которые можно применять для получения парентеральных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются ими: воду для инъекций USP; водные среды, такие как, не ограничиваясь, инъекционный хлорид натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор декстрозы, инъекционный раствор декстрозы и хлорида натрия и инъекционный раствор Рингера с лактатом; смешиваемые с водой среды, такие как, не ограничиваясь, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, не ограничиваясь, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
[321] Соединения, которые увеличивают растворимость одного или более активных ингредиентов согласно настоящему изобретению, могут также быть включены в парентеральные лекарственные формы. Например, циклодекстрин и его производные можно применять, чтобы увеличить растворимость соединения согласно настоящему изобретению. См., например, патент США No. 5134127, который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.
(d) Местные и мукозальные лекарственные формы
[322] Местные и мукозальные лекарственные формы согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, спреи, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, глазные капли, или другие офтальмологические лекарственные средства или другие формы, известные специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, подходящие для обработки слизистых тканей в полости рта, могут быть приготовлены в форме ополаскивателей для полости рта или в форме оральных гелей.
[323] Подходящие вспомогательные вещества (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые можно применять для получения местных и мукозальных лекарственных форм, охваченных в настоящем документе, хорошо известны специалистам в области фармацевтики и зависят от конкретных тканей, на которые данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма будет нанесена. В одном варианте реализации настоящего изобретения, вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси для получения растворов, эмульсий или гелей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. Увлажнители или влагоудерживающие вещества могут также быть добавлены в фармацевтические композиции и лекарственные формы. Примеры дополнительных ингредиентов хорошо известны в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
[324] pH фармацевтической композиции или лекарственной формы может также быть доведен до определенного значения, чтобы улучшить доставку одного или более активных ингредиентов. Также, для улучшения доставки может быть доведена полярность растворителя в носителе, его ионная сила или тоничность. Соединения, такие как стеараты, могут также быть добавлены в фармацевтические композиции или лекарственные формы, чтобы изменять гидрофильность или липофильность одного или более активных ингредиентов для улучшения доставки. В других вариантах реализации настоящего изобретения, стеараты могут служить в качестве липидного носителя для состава, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества или в качестве агента, улучшающего доставку или проникновение. В других вариантах реализации настоящего изобретения, соли, сольваты, пролекарства, клатраты или стереоизомеры активных ингредиентов можно применять, чтобы дополнительно скорректировать свойства полученной композиции.
4. Наборы
[325] В одном варианте реализации настоящего изобретения, активные ингредиенты согласно настоящему изобретению не вводят пациенту одновременно или одним путем введения. В другом варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложены наборы, которые могут облегчить введение подходящих количеств активных ингредиентов.
[326] В одном варианте реализации настоящего изобретения, набор содержит лекарственную форму соединения согласно настоящему изобретению. Наборы могут дополнительно содержать один или более вторичных активных ингредиентов, как описано в настоящем документе, или его фармакологически активный мутант или производное или их комбинацию.
[327] В других вариантах реализации настоящего изобретения, наборы могут дополнительно содержать устройства, которые применяют для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются ими, шприцы, капельницы, пластыри и ингаляторы.
[328] Наборы могут дополнительно содержать клетки или кровь для трансплантации, так же как и фармацевтически приемлемые среды, которые можно применять для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предложен в твердой форме, который должен быть растворен для парентерального введения, набор может содержать запечатанный контейнер подходящей среды, в которой активный ингредиент может быть растворен с образованием не содержащего частиц стерильного раствора, подходящего для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых сред включают, но не ограничиваются ими: воду для инъекций USP; водные среды, такие как, не ограничиваясь, инъекционный хлорид натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор декстрозы, инъекционный раствор декстрозы и хлорида натрия и инъекционный раствор Рингера с лактатом; смешиваемые с водой среды, такие как, не ограничиваясь, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, не ограничиваясь, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
V. ПРИМЕРЫ
[329] Конкретные варианты реализации проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.
А. Общие методики синтеза соединений
[330] В нижеописанных примерах, если не обозначено иное, все температуры приведены в градусах Цельсия и все части и проценты приведены по массе. Реагенты можно приобретать у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich Chemical Company, и можно использовать без дополнительной очистки, если не обозначено иное. Реагенты могут быть также приготовлены в соответствии со стандартными литературными методиками, известными специалистам в данной области. Растворители можно приобретать в Aldrich в бутылках Sure-Seal и применять в состоянии поставки. Все растворители можно очищать с применением стандартных способов, известных специалистам в данной области, если не обозначено иное.
4
[331] Реакции, приведенные ниже, проводили в целом при температуре окружающей среды, если не обозначено иное. Реакционные сосуды закрывали резиновыми септами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили с применением предварительно покрытых силикагелевых пластин на стеклянной основе и элюировали подходящими соотношениями растворителей (об./об.). Реакции анализировали посредством ТСХ или жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХМС) и об окончании судили по расходованию исходного материала. Визуализацию пластин ТСХ проводили с применением УФ света (длина волны 254) или с применением подходящего растворителя, визуализирующего ТСХ, такого как щелочной раствор KMnO, активированный нагреванием. Колоночную флэш-хроматографию (см, например, Still et al, J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)) проводили с применением силикагеля 60 или различных систем жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (таких как разделительные системы Biotage или ISCO).
1
1
3
6
6
6
3
[332] Структуры соединений в нижеприведенных примерах подтверждали посредством одного или более следующих способов: спектроскопия протонного магнитного резонанса, масс-спектроскопия, элементный микроанализ и температура плавления. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (H ЯМР) определяли с применением ЯМР-спектрометра, работающего при определенной напряженности поля. Химические сдвиги приводили в частях на миллион (м.д., δ) в сторону слабого поля от внутреннего стандарта, такого как тетраметилсилан (ТМС). Кроме того, спектры H ЯМР для сигналов от остаточных протонов в дейтерированных растворителях приводили следующим образом: CDCl=7,25 м.д.; ДМСО-d=2,49 м.д.; CD=7,16 м.д.; CDOD=3,30 м.д.. Мультиплетность пиков обозначали следующим образом: s, синглет; d, дублет; dd, двойной дублет; t, триплет; dt, двойной триплет; q, квадруплет; br, уширенный; и m, мультиплет. Константы взаимодействия приводили в Герц (Гц). Данные масс-спектра (MS) получали с применением масс-спектрометра с APCI (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении) или ESI (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением) ионизацией.
1. Общая методика А
а. транс-этил-2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоксилат
3
3
+
1
[333] Смесь 2-имино-3,6-диметилпиразин-1(2H)-амин-2,4,6-триметилбензол-сульфоната (10,1 г, 30 ммоль) и TEA (8,08 г, 80 ммоль) в CHCN (100 мл) нагревали до 70°C, добавляли транс-этил-2-формилциклопропанкарбоксилат (2,84 г, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Удаляли растворитель и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 5:1) с получением этил-2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоксилата (3,0 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 261 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,82 (d, J=2,0 Н, 1H), 4,18 (q, J=7,6, 14,4 Гц, 2H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,35-2,37 (m, 1H), 1,73 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H).
b. 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
+
1
[334] Смесь этил-2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоксилата (3,0 г, 11,5 ммоль) в EtOH (40 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли раствор гидроксида натрия (920 мг, 23 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, в водном слое устанавливали pH = 5 концентрированным гидрохлоридом. Твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,58 г, 97%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 233 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,94 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,63-2,67 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 1H), 1,54-1,58 (m, 2H).
c. 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбонилхлорид
[335] Смесь 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,95 г, 8,4 ммоль) в дихлориде серы (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь немедленно концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбонилхлорида (2,1 г, 100%) для следующего этапа.
d. 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-N-метокси-N-метилциклопропанкарбоксамид
+
1
3
[336] Смесь N,O-диметилгидроксиламингидрохлорида (815 мг, 8,4 ммоль) и TEA (1,7 г, 16,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при 0°C, добавляли раствор 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбонилхлорида (2,1 г, 8,4 ммоль) в ДХМ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 1:1) с получением 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-N-метокси-N-метил-циклопропанкарбоксамида (1,55 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 276 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,81 (d, J=0,4 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,85-2,87 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,65-1,82 (m, 2H).
e. 1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)пропан-1-он
+
1
3
[337] Смесь 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-N-метокси-N-метил-циклопропанкарбоксамида (1,55 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивали при 0°C, медленно добавляли раствор этилмагния бромида в ТГФ (1,0 M, 8,4 мл, 8,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный раствор аммония хлорида и водного слоя экстрагировали EtOAc (50 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 1:1) с получением 1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-пропан-1-она (1,0 г, 73%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 245 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85 (s, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, 3H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,2 Гц, 3H).
f. 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)пропан-1-он
+
[338] Смесь 1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-пропан-1-она (530 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревали до 40°C, добавляли PTT (1,24 г, 3,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 2:1) с получением 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)пропан-1-она (438 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 323 [M+1].
g. 2-(2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
[339] Смесь 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)пропан-1-она (64 мг, 0,2 ммоль), 4-метилпиридин-2-амина (32 мг, 0,3 ммоль) и натрия бикарбоната (17 мг, 0,2 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили с применением натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством Prep-TLC (ДХМ:MeOH = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.
2. Общая методика B
3
+
[340] Смесь 3-хлорпиридин-2-амина (384 мг, 3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (516 мг, 6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (275 мг, 0,3 ммоль), трициклогексилфосфина (168 мг, 0,6 ммоль) и калия трет-бутоксида (672 мг, 6 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали до 120°C и перемешивали в течение 2 дней. Растворитель удаляли, добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (30% CHCN в воде с 1% гидроксидом аммония) с получением 3-циклопропилпиридин-2-амина (50 мг, 12%) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z 135 [M+1].
b. 2-(2-(8-циклопропил-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
[341] Смесь 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)пропан-1-она (Общая методика 1f, 48 мг, 0,15 ммоль), 3-циклопропилпиридин-2-амина (24 мг, 0,18 ммоль) и бикарбоната натрия (13 мг, 0,15 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали 80°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили натрием и концентрировали. Неочищенный продукт очищали Prep-TLC (ДХМ:MeOH = 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества.
3. Общая методика C
+
[342] Смесь 1,6-нафтиридин-5(6H)-она (1,46 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 0°C, добавляли трихлорид фосфора (16 г, 100 ммоль), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,45 г, 50 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и осадок разбавляли ДХМ, в смеси устанавливали pH = 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Отделенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 2:1) с получением 5-хлор-1,6-нафтиридина (400 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 165 [M+1].
b. 5-азидо-1,6-нафтиридин
+
[343] Смесь 5-хлор-1,6-нафтиридина (378 мг, 2,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли азид натрия (299 мг, 4,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-азидо-1,6-нафтиридина (282 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 172 [M+1].
c. 1,6-нафтиридин-5-амин
+
1
3
[344] Смесь 5-азидо-1,6-нафтиридина (282 мг, 1,65 ммоль) и концентрированного гидрохлорида (2 мл) в MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли олова хлорид дигидрат (1,56 г, 8,25 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 4 часов. Растворитель удаляли, добавляли воду и устанавливали в водной фазе pH = 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия, водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили натрием и концентрировали с получением 1,6-нафтиридин-5-амина (120 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 146 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,07 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,14 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,44 (q, J=4,0, 8,0 Гц, 2H), 7,31 (d, J=6,0 Гц, 1H).
d. 2-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-3-метилимидазо[2,1-f][1,6]нафтиридин
[345] Смесь 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)пропан-1-она (Общая методика 1f, 48 мг, 0,15 ммоль), 1,6-нафтиридин-5-амина (33 мг, 0,23 ммоль) и бикарбоната натрия (13 мг, 0,15 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили натрием и концентрировали. Неочищенный продукт очищали Prep-TLC (ДХМ:MeOH = 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
4. Общая методика D:
[346] Соединение, указанное в заголовке, синтезировали, как описано в Общей методике 1c.
b. 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)этанон
+
1
3
[347] Смесь 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбонилхлорида (710 мг, 2,84 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 0°C, по каплям добавляли раствор триметилсилилдиазометана в гексане (6 мл, 11,36 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 30% раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (2 мл, 9,94 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию среды доводили до pH = 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 5:1) с получением 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)этанона (400 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 349 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,84 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,05-4,13 (m, 2H), 2,95-3,0 (m, 1H), 2,89-2,94 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H).
c. 5,8-диметил-2-(2-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
[348] Смесь 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)этанона (61, 0,2 ммоль), 4-метилпиридин-2-амина (33 мг, 0,31 ммоль) и бикарбоната натрия (16 мг, 0,2 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили натрием и концентрировали. Неочищенный продукт очищали Prep-TLC (ДХМ:MeOH = 30:1) с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг, 29%), в виде желтого твердого вещества.
5. Общая методика E
+
1
3
[349] Смесь 4-метоксипиридин-2-амина (1,24 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 0°C, медленно добавляли раствор лития гексаметилдисилазида в ТГФ (22 мл, 22 ммоль, 1,0 М). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли дитрет-бутил дикарбонат (2,26 г, 10,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (PE:EtOAc = 30:1) с получением трет-бутил-4-метоксипиридин-2-илкарбамата (1,8 г, 80%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z 225 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,77 (ds, 1H), 8,14 (q, J=2,8, 5,6 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,50 (q, J=2,4, 6,0 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
b. трет-бутил-4-метокси-3-метилпиридин-2-илкарбамат
+
1
3
[350] Смесь трет-бутил-4-метоксипиридин-2-илкарбамата (224 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 0°C, добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1 мл, 2,5 ммоль, 2,5 М) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли раствор йодметана в ТГФ (170 мг, 1,2 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор аммония хлорида и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали Prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) с получением трет-бутил-4-метокси-3-метилпиридин-2-илкарбамата (120 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z 239 [M+1]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,17 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,64 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,1 1 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
c. 4-метокси-3-метилпиридин-2-амин
+
[351] Смесь трет-бутил-4-метокси-3-метилпиридин-2-илкарбамата (120 мг, 0,5 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию смеси доводили до pH = 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-метокси-3-метилпиридин-2-амина (66 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 139 [M+1].
d. 2-(2-(7-метокси-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
[352] Смесь 2-бром-1-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)этанона (Общая методика 4b, 61 мг, 0,2 ммоль), 4-метокси-3-метилпиридин-2-амина (33 мг, 0,24 ммоль) и бикарбоната натрия (16 мг, 0,2 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили натрием и концентрировали. Неочищенный продукт очищали Prep-TLC (ДХМ:MeOH = 30:1) с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг, 29%), в виде желтого твердого вещества.
6. Общая методика F
2
3
3
2
4
[353] К раствору 2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Общая методика 1b, 0,25 г, 1,1 ммоль) в EtOH (11 мл) добавляли CSCO (0,35 г, 1,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 25°C. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученное твердое вещество суспендировали в ДМФ (11 мл) и обрабатывали 2-бромацетофеноном (0,24 г, 1,2 ммоль), и желтую смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, после чего реакционную смесь переливали в делительную воронку, разбавляли NaHCO (насыщенный водный раствор) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Полученную объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 2-оксо-2-фенилэтил-2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоксилата, который применяли в последующей стадии без дополнительной очистки.
b. 5,8-диметил-2-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
4
+
[354] К 2-оксо-2-фенилэтил-2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропанкарбоксилату (385 мг, 1,1 ммоль) в реакционный сосуд для микроволновой печи добавляли NHOAc (1 г) и  MS (2 г) и м-ксилол (15 мл) и реакционный сосуд запечатывали алюминиевой обжимаемой крышкой. Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 30 минут, и после возврата к комнатной температуре реакционную смесь помещали непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 10% MeOH в EtOAc. Выделенное соединение представляло собой смесь региоизомерных фенилимидазолов MS (ES+): m/z 331,31 [M+1].
c. 5,8-диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
2
[355] К смеси региоизомеров фенилимидазолов (112 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли йодметан (1 мл, 3 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции летучие вещества удаляли под вакуумом и полученное неочищенное масло растворяли в MeOH (3 мл) и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% градиент 0,1% муравьиная кислота/HO в ацетонитриле). Соединение, указанное в заголовке, в форме формиатной соли получали посредством лиофильной сушки собранных фракций.
7. Общая методика G
[356] К раствору транс-диэтилциклопропан-1,2-дикарбоксилата (558 мг, 3 ммоль) и хлорйодметана (1,06 г, 6 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) по каплям добавляли LDA (6 мл, 12 ммоль) при -78°C в азоте. После 2 ч смесь нагревали до -30°C. В реакционную смесь по каплям добавляли AcOH (2,40 г, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительного 1 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением 1,2 г неочищенного продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
b. 1,2-бис(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан
2
3
3
[357] Раствор неочищенного 1,1'-(циклопропан-1,2-ди-ил)бис(2-хлорэтанона) (1,2 г, 3 ммоль), NaCO (106 мг, 1 ммоль) и 3-метилпиридин-2-амина (216 мг, 2 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенную органическую фазу концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:CHOH = 1:10) с получением 25 мг целевого продукта в виде белого бесцветного твердого вещества.
8. Общая методика H
2
2
[358] К раствору транс-циклобутан-1,2-дикарбоновой кислоты (0,222 г, 1,54 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли оксалилхлорид (1,7 мл, 3,39 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, при этом летучие вещества удаляли под вакуумом и полученное масло применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
b. транс-1,1'-(циклобутан-1,2-ди-ил)бис(2-хлорэтанон)
3
2
2
3
2
4
[359] К раствору транс-циклобутан-1,2-дикарбонилдихлорида (0,27 г, 1,54 ммоль) в CHCN (4 мл), охлажденному до 0°C в ледяной бане, добавляли TMSCHN (2,0 М раствор в EtO,1,54 мл, 3,08 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали в течение 2 ч, при этом смесь охлаждали до 0°C в ледяной бане и затем добавляли 4 М HCl в диоксане (1,0 мл, 4 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C при перемешивании в течение 16 ч. После окончания реакции, летучие вещества удаляли под вакуумом, и масло отделяли в EtOAc и NaHCO (насыщенный водный раствор), экстрагировали EtOAc (3×50 мл), объединенные органические фракции промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный транс-1,1'-(циклобутан-1,2-ди-ил)бис(2-хлорэтанон) исследовали посредством газовой хроматографии-масс-спектрометрии (GC-MS) как m/z 156 (предполагали фрагментацию в процессе хроматографии) и применяли без дополнительной очистки.
c. 1,2-бис(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутан и 2-хлор-1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)этанон.
2
[360] К раствору транс-1,1'-(циклобутан-1,2-ди-ил)бис(2-хлорэтанона) (62 мг, 0,3 ммоль) в EtOH (3 мл), помещенному в реакционный сосуд для микроволновой печи, добавляли 3-хлорпиридин-2-амин (84,5 мг, 0,66 ммоль), реакционный сосуд запечатывали алюминиевой обжимаемой крышкой. Реакционную смесь нагревали до 90°C посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, при этом непосредственно неочищенную реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% градиент 0,1% муравьиная кислота/HO в ацетонитриле). Соединение, указанное в заголовке, в форме формиатной соли и моно-аддукта 2-хлор-1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)этанона, которое применяли в последующей реакции, получали посредством лиофильной сушки собранных фракций.
d. 8-хлор-2-(2-(7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутил)имидазо[1,2-а]пиридин
2
[361] К раствору 2-хлор-1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-этанона (15 мг, 0,05 ммоль) в EtOH (2 мл), помещенному в реакционный сосуд для микроволновой печи, добавляли 3-хлорпиридин-2-амин (15 мг, 0,13 ммоль) и реакционный сосуд запечатывали алюминиевой обжимаемой крышкой. Реакционную смесь нагревали до 90°C посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, при этом непосредственно неочищенную реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% градиент 0,1% муравьиная кислота/HO в ацетонитриле). Соединение, указанное в заголовке, в форме формиатной соли получали посредством лиофильной сушки собранных фракций.
9. Общая методика I
6
2
3
2
2
4
2
3
[362] В колбу, содержащую транс-циклобутан-1,2-дикарбоновую кислоту (0,1 г, 0,7 ммоль) и N-метилхинолин-5,6-диамин (WO 2011150156 A2, 0,132 г, 0,76 ммоль) добавляли реагент Итона (9 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Исчезновение исходных материалов определяли посредством жидкостной хроматомасс-спектрометрии и реакцию осторожно останавливали посредством KCO (насыщенный водный раствор) и проводили разделение между EtOAc и HO. Водные слои экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и полученные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Полученное неочищенное масло разбавляли 3 мл MeOH и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% градиент, 0,1% муравьиная кислота в HO в CHCN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка.
10. Общая методика J
2
3
1
[363] Раствор этил-2-формилциклопропанкарбоксилата (Aldrich) (1 г, 7 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) перемешивали при -78°C под N. Затем к раствору по каплям добавляли этилмагния бромид (1,0 М в ТГФ, 7 мл, 7 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем с помощью ТСХ определяли окончание реакции, и гасили смесь насыщенным раствором хлорида аммония, разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл×3), объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении и осадок очищали хроматографией на силикагеле с применением PE:EtOAc (V:V, 10:1) в качестве элюента. 1,0 г, бесцветное масло, выход: 83%. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 4,08-4,15 (m, 2H), 3,01-3,19 (m, 1H), 1,50-1,64 (m, 4H), 1,23-1,27 (m, 3H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,94-1,00 (m, 3H), 0,83-0,94 (m, 1H).
b. этил-2-пропионилциклопропанкарбоксилат
1
3
[364] Раствор этил-2-(1-гидроксипропил)циклопропанкарбоксилата (1 г, 5,81 ммоль) в ДХМ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем к раствору добавляли периодинат Десс-Мартина (5,2 г, 12,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем к смеси добавляли раствор гидроксида натрия (2 н., 30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл×3), объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, и осадок очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением PE:EtOAc (V:V: 25:1) в качестве элюента. 0,80 г, бесцветное масло, выход: 80%. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,64 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,42-2,47 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,09 (t, J=7,2 Гц, 3H).
c. этил-2-(2-бромпропаноил)циклопропанкарбоксилат
+
[365] Раствор этил-2-пропионилциклопропанкарбоксилата (0,85 г, 5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем к раствору добавляли триметилфениламмония трибромид (1,68 г, 5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем окончание реакции определяли с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии. Затем смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл×5), органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, и осадок, 1,50 г, желтое масло, применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z 249, 251 [M+H].
d. этил-2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксилат
+
[366] Раствор этил-2-(2-бромпропаноил)циклопропанкарбоксилата (1,50 г, вышеуказанный неочищенный продукт) в EtOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем к раствору добавляли 4-метилпиридин-2-амин (0,65 г, 6 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов. Затем окончание реакции определяли с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии, охлаждали смесь до комнатной температуры и удаляли EtOH при пониженном давлении, и осадок растворяли в EtOAc (40 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл×4), органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали, и удаляли растворитель при пониженном давлении, и осадок очищали посредством Prep-TLC с применением PE:EtOAc (V:V, 1:1) в качестве элюента. 0,39 г, белое твердое вещество, выход: 30%. MS (ESI): m/z 259 [M+H].
e. 2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
3
3
+
1
[367] Раствор этил-2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксилата (1-5) (0,39 г, 1,51 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем к раствору по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (2 н. в воде, 3 мл, 6 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов. Затем окончание реакции определяли с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии, охлаждали смесь до комнатной температуры и удаляли ТГФ при пониженном давлении, раствор подкисляли хлористоводородной кислотой (2 н.) до достижения pH значения 5-6, затем смесь очищали обратно-фазовой колоночной хроматографией с применением CHCN в качестве элюента и удаляли ацетонитрил при пониженном давлении с получением 2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. 310 мг, выход: 90%. MS (ESI): m/z 231 [M+H]. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 8,57 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,49 (br, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,54-1,58 (m, 2H).
f. 2-хлор-1-(2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)этанон
2
2
3
2
2
3
2
4
[368] К раствору 2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,09 г, 0,4 ммоль) в CHCl (2,5 мл) добавляли оксалилхлорид (1,7 мл, 3,39 ммоль), после чего добавляли ДМФ (0,05 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, при этом летучие вещества удаляли под вакуумом и полученное масло растворяли в CHCN (3 мл), охлаждали до 0°C в ледяной бане, и добавляли TMSCHN (2,0 М раствор в EtO, 0,45 мл, 0,9 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали в течение 2 ч, при этом смесь охлаждали до 0°C в ледяной бане, и затем добавляли 4 М HCl в диоксане (0,4 мл, 0,8 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C с перемешиванием в течение 16 ч. После окончания реакции летучие вещества удаляли под вакуумом, и масло разделяли EtOAc и NaHCO (насыщенный водный раствор), экстрагировали EtOAc (3×50 мл), объединенные органические фракции промывали солевым раствором и сушили над NaSO, фильтровали и удаляли растворитель под вакуумом. Полученное желтое масло применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
g. 2-(2-(7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-3,7-диметилимидазо-[1,2-а]пиридин
2
3
[369] К раствору 2-хлор-1-(2-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)этанона (105 мг, 0,4 ммоль) в EtOH (4 мл), добавленному в реакционный сосуд для микроволновой печи, добавляли 4-фторпиридин-2-амин (45 мг, 0,4 ммоль) и реакционный сосуд запечатывали алюминиевой обжимаемой крышкой. Реакционную смесь нагревали до 90°C посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, при этом непосредственно неочищенную реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% градиент 0,1% муравьиная кислота/HO в CHCN). Соединение, указанное в заголовке, в форме формиатной соли получали посредством лиофильной сушки собранных фракций.
11. Общая методика K
2
+
[370] В сухую 100 мл колбу добавляли гидрид натрия (60%, 360 мг) в N. Гидрид натрия промывали гептаном (10 мл×2), и затем добавляли безводный ТГФ (25 мл). К смеси при 0°C медленно добавляли раствор метил-2-(диэтоксифосфорил)ацетата (2,08 г) в ТГФ (2,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К смеси добавляли раствор хинолин-2-карбальдегида (470 мг) в ТГФ (3,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем выливали в солевой раствор (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл×2). Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии (PE:EtOAc = 4:1) с получением (E)-метил-3-(хинолин-2-ил)акрилата (588 мг, 88%) в виде бледно-фиолетового твердого вещества. MS (ESI): m/z 214,1 [M+H].
b. (E)-2-(2-(хинолин-2-ил)винил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолин
2
+
[371] Смесь (E)-метил-3-(хинолин-2-ил)акрилата (197 мг), хинолин-5,6-диамина (WO 2011150156 A2, 197 мг) в полифосфорной кислоте (5 мл) нагревали до 170°C в течение 1 ч в N. Реакцию останавливали насыщенным раствором гидроксида калия (10 мл) при 90°C по каплям. Раствор выливали в водный раствор гидроксида калия (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×2). Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали и очищали на флэш-колонке (ДХМ:MeOH = 50:1) с получением (E)-2-(2-(хинолин-2-ил)винил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолина (270 мг, 91%) в виде красного твердого вещества. MS (ESI): m/z 323,1 [M+H].
c. (E)-3-метил-2-(2-(хинолин-2-ил)винил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолин
+
[372] К смеси (E)-2-(2-(хинолин-2-ил)винил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолина (50 мг) в ДМФ (2 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 80 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем добавляли метил-n-толуолсульфонат (400 мг) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин, реакцию останавливали водным раствором гидроксида калия (1 мл). Смесь разбавляли водным раствором гидроксида калия (30 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл×3). Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали и очищали на флэш-колонке (EtOAc:MeOH = 20:1) с получением (E)-3-метил-2-(2-(хинолин-2-ил)винил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолина (40 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 337,0 [M+H].
d. 3-метил-2-(2-(хинолин-2-ил)циклопропил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолин
[373] К смеси триметилсульфоксония йодида (580 мг) в ДМФ (2,0 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 144 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем добавляли (E)-3-метил-2-(2-(хинолин-2-ил)винил)-3H-имидазо[4,5-f]хинолин (35 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, затем выливали в ледяной водный раствор гидроксида калия (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×2). Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали и очищали на флэш-колонке (PE:EtOAc = 2:3) с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества.
12. Общая методика CS
[374] Прямофазное хиральное разделение рацемических соединений согласно настоящему изобретению проводили с применением колонок Chiral Technologies AS, AD, OJ и OD и конкретных систем растворителей.
[375] Применяли следующие аббревиатуры:
IHD 5 = 5% изопропанол/95% гексан/0,1% диэтиламин
IHD 10 = 10% изопропанол/90% гексан/0,1% диэтиламин
MEHD 5 = 2,5% метанол/2,5% этанол/95% гексан/0,1% диэтиламин
MEHD 2,5 = 1,25% метанол/1,25% этанол/97,5% гексан/0,1% диэтиламин
[376] Энантиомер, двигающийся быстрее (FME), является раньше элюирующимся энантиомером, и энантиомер, двигающийся медленнее, является позже элюирующимся энантиомером.
2
2
[377] SFC (сверхкритическое CO жидкостное хроматографическое) хиральное разделение проводили с применением изократического способа с применением конкретной колонки и сорастворителя и общим потоком CO от 60 до 80 г в минуту.
B. Соединения
[378] Следующие соединения были получены с применением вышеописанных методик.
Следующие соединения синтезировали согласно способам, описанным в настоящем документе:
Соединение 30: (±)-2-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-7-фторо-3-метилимидазо[2,1-а]изохинолин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,29 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,99-1,89 (m, 2H), LC/MS: m/e=387 (M+H).
Соединение 31: (±)-2-(2-(8-(дифторметокси)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
1
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,80 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=6,8 Гц, J=0,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=0,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,74 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 2H), LC/MS: m/e=385 (M+H).
Соединение 32: (±)-2-(2-(8-этокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,78 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,43 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,28 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,56 (t, J=7,2 Гц, 3H), LC/MS: m/e=363 (M+H).
Соединение 33: (±)-2-(2-(6-фтор-3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,79 (m, 1H), 7,65 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,35 (m, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), LC/MS: m/e=351 (M+H).
Соединение 34: (±)-2-(2-(6-фтор-8-метокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
1
2
1
2
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,79 (m, 1H), 7,40 (dd, J=4,0 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 6,40 (dd, J=10,4 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), LC/MS: m/e=351 (M+H).
Соединение 35: (±)-9-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-8-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,78 (m, 1H), 7,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,49 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), LC/MS: m/e=377 (M+H).
Соединение 36: (±)-2-(2-(8-метокси-3,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,77 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), LC/MS: m/e=363 (M+H).
Соединение 37: (±)-2-(2-(6,8-диметокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,77 (m, 1H), 6,96 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,26 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), LC/MS: m/e=379 (M+H).
Соединение 38: (±)-9-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклобутил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3]имидазо[1,2-а]пиридин
1
4
+
H ЯМР (400 МГц, d - MeOH): δ 7,88 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), LC/MS: m/e=377 (M+H).
Соединение 39: (±)-9-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,78 (s, 1H), 7,55 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), LC/MS: m/e=363 (M+H).
Соединение 40: (±)-2-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклобутил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-f]хинолин (цис-изомер)
1
4
+
H ЯМР (400 МГц, d - MeOH): δ 9,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,77 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (m, 3H), LC/MS: m/e=384 (M+H).
Соединение 41: (±)-2-(3-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклобутил)-3-метилимидазо[2,1-f][1,6]нафтиридин
1
4
+
1
2
1
2
1
2
H ЯМР (400 МГц, d - MeOH): δ 9,05 (dd, J=8,0 Гц, J=0,4 Гц, 1H), 8,84 (dd, J=4,4 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8,23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,69 (dd, J=8,4 Гц, J=4,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), LC/MS: m/e=384 (M+H).
Соединение 42: (±)-2-(2-(8-метокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
4
+
H ЯМР (400 МГц, d - MeOH): δ 7,81 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), LC/MS: m/e=363 (M+H).
Соединение 43: (±)-2-(2-(7-метокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
4
+
1
2
H ЯМР (400 МГц, d - MeOH): δ 7,85 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=7,6 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), LC/MS: m/e=363 (M+H).
Соединение 44: (±)-2-(2-(3-фтор-8-метокси-6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,71 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), LC/MS: m/e=367 (m+H).
Соединение 45: (±)-2-(2-(5,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,81 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,86, (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 2H), LC/MS: m/e=334 (M+H).
Соединение 46: (±)-2-(2-(4-метокси-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,82 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 2H), 6,91 (d, J=8,0 Гц, 1H); 6,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), LC/MS: m/e=349 (m+H).
Соединение 47: (±)-2-(2-(4-метокси-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,81 (s, 1H), 7,13 (t, J=8,0 Гц, 2H), 6,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,94 (m, 1H), LC/MS: m/e=335 (M+H).
Соединение 48: (±)-9-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)циклопропил)-8-фтор-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,79 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,54 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), LC/MS: m/e=381 (M+H).
Соединение 49: 2-(2-(6-фтор-8-метокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 1 соединения 34. LC/MS: m/e=351 (M+H). Абсолютная стереохимия неизвестна.
Соединение 50: 2-(2-(6-фтор-8-метокси-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 2 соединения 34 LC/MS: m/e=351 (M+H). Абсолютная стереохимия неизвестна.
Соединение 51: 5,8-диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 1 соединения 19. LC/MS: m/e=351 (M+H). Абсолютная стереохимия неизвестна.
Соединение 52: 5,8-диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 2 соединения 19. LC/MS: m/e=351 (M+H). Абсолютная стереохимия неизвестна.
Соединение 53: 2-(2-(8-метокси-3,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 1 соединения 36. LC/MS: m/e=351 (M+H). Абсолютная стереохимия неизвестна.
Соединение 54: 2-(2-(8-метокси-3,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 2 соединения 36. LC/MS: m/e=351 (M+H). Абсолютная стереохимии неизвестна.
Соединение 55: (±)-2-(2-(3-фтор-8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Рацемат. LC/MS: m/e=353 (M+H).
Соединение 56: 2-(2-(3-фтор-8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 1 соединения 55. Абсолютная стереохимия неизвестна. LC/MS: m/e=353 (M+H).
Соединение 57: 2-(2-(3-фтор-8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
Хиральный пик 2 соединения 55. Абсолютная стереохимия неизвестна. LC/MS: m/e=353 (M+H).
Соединение 58: (±)-8-хлор-2-(2-(7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутил)-имидазо[1,2-а]пиридин
+
LC/MS: m/e=341 (m+H).
Соединение 59: (±)-2-(2-(8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропил)-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
+
LC/MS: m/e=336 (M+H).
C. Фармакология in vitro
[379] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению исследовали на их способность ингибировать ФДЭ-10А человека. В одном варианте реализации настоящего изобретения, активности соединений определяли с применением поляризационного флуоресцентного анализа ФДЭ с применением молекулярных устройств IMAP с применением рекомбинантного фермента ФДЭ-10 человека, экспрессируемого в бакуловирусной системе. Кратко, 10 мкл соединения (0,2 нМ-20 мкМ) добавляли в 96-луночный черный планшет с половинным объемом лунок или в 384-луночный черный планшет вместе с 10 мкл меченного флуоресцеином субстрата цАМФ/цГМФ согласно инструкциям производителя и 10 мкл фермента ФДЭ (активность 0,1 U). После инкубации при 37°C в течение 40 минут добавляли 60 мкл связывающего реагента IMAP. Далее планшет считывали с помощью Perkin Elmer Victor (480-535 нм). Данные анализировали с применением программного обеспечения Prism Software (GraphPad Inc, Сан Диего, Калифорния, США).
50
[380] Активность соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с анализом ингибирования ФДЭ-10 человека (анализ IC фермента) обобщили в таблице ниже.
50
IC≤0,01 мкМ ++++;
50
0,01<IC≤0,1 мкМ +++;
50
0,1<IC≤0,5 мкМ ++;
50
IC>0,5 мкМ +.
[381] Варианты реализации, описанные выше, предназначены быть только в качестве примеров, и специалисты в данной области техники смогут понять или установить многочисленные эквиваленты конкретных соединений, процедур и материалов с применением не более чем рутинных экспериментов. Все такие эквиваленты предназначены находиться в пределах объема раскрытия и охватываются прилагаемой формулой изобретения.
[382] Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки. Цитирование или идентификация любой ссылки в данной заявке не является признанием, что такая ссылка является предшествующим уровнем техники для данной заявки. Полный объем раскрытия легче понять со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения.