Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типАв лечении симптомов нижних мочевых путей и эректильной дисфункции у пациентовс доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в лечении симптомов нижних мочевых путей и эректильной дисфункции у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

ниткин д.м.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Nitkin D.M.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of symptoms of lower urinary tract and erectile dysfunction in patients with benign prostatic hyperplasia

Резюме. Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа (ФДЭ-5) значительно улучшают эректильную функцию у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и являются перспективной группой препаратов для лечения пациентов с нарушениями акта мочеиспускания (симптомами нижних мочевых путей). Уденафил (Зидена) - высокоселективный ингибитор ФДЭ-5 с доказанной эффективностью применения у пациентов с симптомами нижних мочевых путей с эректильной дисфункцией или без таковой. Препарат имеет оптимальную продолжительность действия и надежный профиль безопасности.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа, симптомы нижних мочевых путей, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция.

Summary. Phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE -5 inhibitor) improve significantly the urinary tract symptoms in the men with benign prostatic hyperplasia and are a prospective group of medications for the treatment of patients with acraturesis (lower urinary tract symptoms). Udenaiil (Zidena) - a highly selective PDE-5 inhibitor with proven efficacy in patients with lower urinary tract symptoms with erectile dysfunction, or without it. The medication has an optimal duration of action and a reliable safety profile.

Keywords: phosphodiesterase-5 inhibitors, lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction.

Эпидемиологические данные

последних лет указывают на четкую взаимосвязь между симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и эректильной дисфункцией (ЭД) [2, 4, 8]. Оба состояния являются возраст-ассоциированными и существенно снижают качество жизни современного мужчины.

Понятие «симптомы нижних мочевых путей» было введено для описания наиболее часто встречаемых проявлений нарушений акта мочеиспускания, которые делят на симптомы наполнения (поллакиурия, никтурия, ургентные позывы), симптомы опорожнения (чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, странгурия) и симптомы

51 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

после мочеиспускания (подтекание, дриблинг).

Под эректильной дисфункцией понимают нарушение половой функции у мужчин, проявляющееся неспособностью достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для совершения полового акта. Исследования показали высокую корреляцию степени выраженности и скорости прогрессирования ЭД у мужчин с СНМП, что невозможно объяснить только тем, что эти заболевания встречаются в сходных возрастных группах.

Так, Lukacs и соавт., проведя исследование с участием 5894 мужчин, сделали одно из первых научно обоснованных заключений о взаимосвязи эректильной дисфункции с СНМП, вызванными доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). При этом риск развития ЭД у пациентов с СНМП оказался на 40% выше по сравнению с контрольной группой. Braun и соавт., выполнив анкетирование 5000 мужчин в возрасте от 30 до 80 лет, установили сочетание СНМП и ЭД у 72,2% из них, лишь у 27,7% мужчин с СНМП не было ЭД [2].

ЭД и СНМП имеют общие факторы риска: возраст, курение, стрессы, ожирение, метаболический синдром, возрастной андрогенный дефицит, малоподвижный образ жизни, депрессивные состояния. Но патофизиологические

взаимосвязи ЭД и СНМП окончательно не определены. Существует четыре теории, подтверждающие эту взаимосвязь:

1) теория уменьшения синтеза оксида азота (NO) в эндотелии органов малого таза;

2) теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности вегетативной нервной системы;

3) теория увеличения активности Rho-киназы (фермента, регулирующего тонус гладкой мускулатуры);

4) теория атеросклероза сосудов малого таза.

Перечисленные выше механизмы могут действовать как раздельно, так и дополнять друг друга [3, 8, 16].

Важную роль в понимании взаимосвязи ЭД и СНМП играет оксид азота (NO). NO (нейронального или эндотелиального происхождения) проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу, приводя к усиленному образованию циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ). При этом изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов, что вызывает расслабление миоцитов шейки мочевого пузыря, задней уретры и простаты (Ehren и соавт.).

Также важно отметить скоордини-рованное с эффектом NO-ергического механизма

участие холин- и адренер-гических

53 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

компонентов регуляции автономной нервной системы (угнетение нейротрансмиссии в уретральные и мочепузырные афферентные волокна). Повышение тонуса в ЦНС за счет увеличения продукции цГМФ способствует расслаблению гладких миоцитов, а расщепление цГМФ фосфодиэстеразой пятого типа (ФДЭ-5) приводит к снижению его активности и сокращению гладкомышечной клетки.

Кроме того, оксид азота может участвовать в мочеиспускании как нейромедиатор, подавляя рефлекторные проводящие пути спинного мозга и нейротрансмиссию в уретре, простате и мочевом пузыре [13].

Таким образом, факторы, влияющие на продукцию NO и цГМФ, опосредованно будут повышать тонус шейки мочевого пузыря и задней уретры и поддерживать СНМП, а также определять качество эректильной функции.

Параметры метаболического синдрома (гипергликемия, ожирение, гиперлипидемия, артериальная гипертензия) и автономная гиперактивность вегетативной нервной системы также коррелируют с частотой развития ЭД и СНМП. Нарушение эрекции полового члена может быть обусловлено повышенным тонусом симпатической системы [4, 5]. Исследование McVary и соавт. пока-

зало, что автономная гиперактивность вегетативной нервной системы ведет к возникновению СНМП [8, 9].

Другое объяснение связано с пролиферативными процессами в предстательной железе на фоне возрастного андрогенного дефицита и метаболического синдрома. Метаболический синдром сопряжен со снижением чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность) и гиперинсулинемией, что приводит к стимуляции инсулиноподобного фактора роста - одного из основных активаторов пролиферативных процессов в предстательной железе [5].

Еще одна теория сопряженного развития ЭД и СНМП - теория возрастного увеличения активности Rho-киназы, фермента, регулирующего тонус гладкой мускулатуры. Rho-киназа влияет на ряд факторов (в том числе на уменьшение активности NO), ведущих к повышению тонуса гладкомышечных клеток, способствующих возникновению ЭД и СНМП, что является связующим механизмом между данными заболеваниями [12]. Повышенная активность Rho-киназы наблюдается при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме.

теория атеросклероза сосудов малого таза объясняет развитие СНМП и ЭД вследствие атеросклеротического поражения сосудов полового члена, мочевого

54 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

пузыря, уретры и предстательной железы [1]. Развивающаяся при этом хроническая ишемия приводит к замещению гладкомышечных элементов фиброзной тканью, что проявляется снижением сократительной способности гладкомышечного аппарата нижних мочевых путей [1]. Вследствие этого снижается эластичность и растяжимость уретры, шейки мочевого пузыря, детрузора, что лежит в основе СНМП, а уменьшение диаметра кавернозных артерий и эластичности кавернозных тел вызывает ЭД.

Вышеизложенные механизмы указывают на патофизиологическую общность развития СНМП и ЭД, что объясняет эффективность лекарственных средств, применяемых для лечения ЭД, при терапии СНМП. В первую очередь это касается ингибиторов ФДЭ-5 [10, 14-16]. Данная группа препаратов относится к первой линии терапии ЭД благодаря их высокой эффективности. Влияя на активность ФДЭ-5, они не только улучшают эректильную функцию, но и существенно снижают проявления СНМП.

Рандомизированные контролируемые исследования применения ингибиторов ФДЭ-5 показали значительное улучшение при терапии СНМП и ЭФ у мужчин, имеющих одно или оба этих состояния. Первые данные об эффективности ин-

гибиторов ФДЭ-5 в терапии СНМП получены уже более 10 лет назад, они указывали на их достоверную эффективность по сравнению с плацебо (Sairam и соавт., 2002; Montorsi и соавт., 2004; Truss и соавт., 2006). Исследования Fibbi и соавт. (2010) показали, что ФДЭ-5 преимущественно локализуется в эндотелии сосудов и миоцитах мочевого пузыря, простаты и уретры, при этом экспрессия м-РНК ФДЭ-5 более выражена в мочевом пузыре. Porst и соавт. (2008) считают, что ингибиторы ФДЭ-5 положительно влияет на СНМП за счет более выраженного влияния на детрузор, а не на простату, оказывая не только миолити-ческий, но и трофический эффект за счет улучшения кровообращения. Ингибиторы ФДЭ-5 повышают концентрацию и продлевают активность внутриклеточного цГМФ, снижая тонус гладкой мускулатуры детрузора, простаты и уретры, что отражается в устойчивом снижении IPSS на 17-35% (S. Gravas, EAU, Treatment of Non-neurogenic Male LUTS, Guidelines, 2015). Применение ингибиторов ФДЭ-5 способствует стабилизации синтеза NO в органах мочеполовой системы, оказывая положительный эффект на динамическую систему «NO - NO-синтаза - ФдЭ-5», что может свидетельствовать о новой стратегии патогенетической терапии СНМП (S. Uckert, M. Oelke, 2011).

55 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Метаанализ проведенных исследований позволил сделать вывод, что ингибиторы ФДЭ-5 могут существенно улучшить состояние при СНМП и ЭФ у мужчин с ДГПЖ и являются перспективным вариантом лечения пациентов с СНМП.

В настоящее время доступны четыре формулы ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции: силденафил, тадалафил, вардана-фил и уденафил. Формула уденафил (зидена) появилась относительно недавно и синтезирована компанией Dong-A ST (Республика Корея) [6, 11].

Уденафил - это селективный оригинальный ингибитор ФДЭ-5 с уникальными фармакокинетическими характеристиками: Tmax составляет 1-1,5 часа, период полувыведения T 1/2 - 11-13 часов, что обусловливает быстрое наступление действия и длительный эффект. Уденафил по своему фармакологическому действию аналогичен другим препаратам из группы ингибиторов ФДЭ-5.

Отличительная особенность уденафила - наибольшая селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с другими ингибиторами. Уденафил в 10 000 раз более мощный ингибитор в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах. Он не ин-

гибирует ФДЭ-11 и, как следствие, не обладает тестикулярной токсичностью, не вызывает мышечных болей, а также не приводит к нарушению цветовосприятия вследствие низкого сродства к ФДЭ-6. Поскольку уденафил не угнетает сперматогенез, он является препаратом выбора у молодых пациентов, планирующих зачатие. Таким образом, высокая селективность в отношении ФДЭ-5 обеспечивает высокий профиль безопасности по сравнению с другими ингибиторами [6, 11].

Уденафил (зидена) продемонстрировал высокую эффективность после первого приема препарата у пациентов при любых формах эректильной дисфункции. Препарат назначается внутрь в дозах 100 или 200 мг. При этом обе дозы статистически достоверно по сравнению с плацебо повышали частоту успешных пенетраций, длительность сохранения эрекции и частоту успешных половых актов (по опросникам IIEf, SEP GAQ). Прием пищи и алкоголя не влияет на его эффективность, что не ограничивает пациентов в естественном поведении [6, 7, 11].

Клинические исследования показали, что уденафил (зидена) также эффективен и безопасен у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией [10].

56 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

По данным нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, большинство нежелательных явлений, зафиксированных у пациентов при применении удена-фила, были выражены в легкой степени, разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата. Наиболее распространенным нежелательным явлением были приливы крови к лицу (около 10%), реже (110%) наблюдались головная боль, диспепсия и конъюнктивная гиперемия. Случаев возникновения миалгии и нарушений цветовосприятия не отмечалось [6, 11].

Особый интерес представляет использование лекарственного средства уденафил (зидена) у пациентов с СНМП с ЭД или без ЭД. В этой связи было проведено несколько исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины.

Chen Zhao и соавт. включили в исследование 30 пациентов с ЭД, которые вследствие проявлений СНМП, обусловленных ДГПЖ, подверглись трансуретральной резекции простаты. У всех пациентов, принимавших уденафил, достоверно улучшились показатели, характеризующие накопительную функцию мочевого пузыря, а также отмечена положительная динамика по шкале IPSS по сравнению с контрольной группой. При этом

уровень цГМФ значительно вырос в ткани простаты и стенке мочевого пузыря, а соотношение тканевого и плазменного цГМФ было достоверно выше в группе пациентов, принимавших уденафил по сравнению с группой пациентов, принимавших тадала-фил [16].

В исследовании Chung и соавт. показана безопасность и эффективность уденафила при одновременном назначении его с альфа-адреноблокаторами у пациентов с ЭД и СНМП, обусловленных ДГПЖ. В исследование было включено 120 пациентов, которые в течение минимум 12 недель до включения в исследование стабильно принимали один из альфа-адреноблокаторов (тамсулозин, доксазозин, альфузо-зин). После включения в исследование пациенты начинали принимать уденафил 100 мг 1 раз в неделю в течение 8 недель. При завершении терапии отмечена достоверная положительная динамика по шкалам IPSS, IIEF5, без увеличения частоты побочных эффектов по сравнению с контрольной группой [3].

Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, которые традиционно используются как лекарственные средства первой линии терапии ЭД, показали свою клиническую эффективность при терапии СНМП, обусловленных ДГПЖ. Это, в первую очередь, объясняется общими этиопатогенетиче-

57 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

скими механизмами развития данных состояний.

Учитывая вышеизложенное, можно с уверенностью говорить о появлении новой группы лекарственных средств для лечения СНМП, особенно у пациентов с жалобами на ЭД (EAU Guideline, 2015). Особый интерес представляет комбинированная терапия ФДЭ-5 с другими лекарственными средствами для лечения СНМП. Это позволяет ускорить и усилить терапевтический эффект. Но такой подход требует максимальной селективности со стороны ФДЭ-5 с целью снижения вероятных побочных эффектов и минимизации влияния на артериальное давление. Таким требованиям на сегодняшний день отвечает уденафил (зидена). Несомненно, необходимо дальнейшее изучение эффективности и безопасности его использования как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения СНМП и ЭД с целью оптимизации режимов лечения у различных категорий пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Azadzoi K.M., Babayan R.K., Kozlowski R., Siroky MB. // J. Urol. - 2003. - Vol.170. - P.659663.

2. Braun M.H., Sommer F, Haupt G. et al. // Eur. Urol. - 2003. - Vol.44. - P.588-594.

3. Chung B.H. et al. // Int. J. Impotenc. Research. -

2009. - Vol.21. - P.122-128.

4. Giuliano F// BJU Int. - 2008. - Vol.101, suppl.3. -P.22-26.

5. Hammarsten J., Hogstedt B, Holthuis N, Mellstrom D. // Prostate Cancer Prostatic Dis. -1998. - Vol.1. - P.157-162.

6. Kim B.-H, Lim H.-S, Chung J.-Y et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol.65. - P.848-854.

7. Kim T-E. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - Vol.68, N1. - P.43-46.

8. McVaryK. // BJU Int. - 2006. - Vol.97, suppl.2. -P.23-28.

9. McVary K, Monnig W, Camps Jr. J.L et al. // J. Urol. - 2007. - Vol.177. - P.1071-1077.

10. Pack J.-S. et al. // J. Sex. Med. - 2009. -Vol.6. - P.3166-3176.

11. Paick J.S, Kim S.W., Yang DY et al. // J. Sex. Med. - 2008. - Vol.5. - P.946-953.

12. Rajasekaran M, White S, Baquir A., Wilkes N. // J. Androl. - 2005. - Vol.26. - P.182-188.

13. Richter K, Heuer O, Ckert S. et al. // J. Urol. -2004. - Vol.171, suppl.4. - P.347.

14. Roehrborn C.G., McVary KT, Elion-Mboussa A, Viktrup L. // J. Urol. - 2008. - Vol.180. - P.12281234.

15. Stief C.G, Porst H, Neuser D. et al. // Eur. Urol. -2008. - Vol.53. - P.1236-1244.

16. Zhao Ch, Kim S.H. et al. // Brit. J. Urology. -

2010. - Vol.107, issue 12.

Поступила 23.07.2015 г.

58 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 5 2015