СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-[ДИ(4-ЦИАНФЕНИЛ)МЕТИЛ]-1,2,4-ТРИАЗОЛА
METHOD OF PRODUCING 1-[DI (4-CYANOPHENYL)METHYL]-1,2,4-TRIAZOLE

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно летрозола - 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I).
Соединение I впервые синтезировано авторами препарата (US 4978672, 5352795) двумя путями: аралкилированием 1,2,4-триазола 4-цианбензилбромидом с получением 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II), который арилируют 4-фторбензонитрилом, либо аралкилированием 1,2,4-триазола ди(4-цианфенил)хлорметаном (III, Х=Cl, схема 1).
Реакции 1 и 3 приводят к образованию смесей соединений II и I с их 4-изомерами, которые разделяют хроматографическими либо иными методами.
Заявленные позже многие способы направлены на усовершенствование условий проведения реакции 2 и разделения смесей, использование в реакциях типа 3 других α-замещенных 4,4'-дициандифенилметана, а также на повышение региоселективности замещения в триазольном цикле. Полная региоспецифичность получения соединения II достигается по способу US 2006/0128775 A1 введением в реакцию с 4-цианбензилбромидом 4-амино-1,2,4-триазола с получением 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида (IV), который реакцией 2 превращают в соединение I (схемы 1 и 2).
Этот способ можно принять как прототип данного изобретения.
4-Цианбензилбромид (300 г, 1,53 М) и 4-амино-1,2,4-триазол (141,5 г, 1,683 М) в 3 л изопропанола нагревают 5 часов при 80-85°С, постепенно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0-5°С, перемешивают 2 часа, отфильтровывают осадок, промывают изопропанолом, затем гексаном и получают 310 г 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида (IV), выход 72,2%.
К раствору соединения IV (275 г, 0,982 М) в 1,1 л воды при 0-5°С прибавляют 196,5 мл (1,08 М) соляной кислоты, а затем раствор 74,5 г (1,08 М) нитрита натрия в 275 мл воды, перемешивают 6 часов при 0-5°С, а затем 2-3 часа при 30-35°С. Избыток азотистой кислоты разлагают мочевиной и экстрагируют примеси метиленхлоридом, добавляют 25%-ный раствор аммиака до pH 8-8,5 и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и концентрируют до сиропообразной жидкости, к которой добавляют смесь изопропанол : гексан (20:80), перемешивают 2 часа при 8-10°С, отфильтровывают, промывают 75 мл гексана и получают 150 г 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II), выход 82,9%.
Раствор 100 г (0,543 М) соединения II в 50 мл диметилформамида прибавляют при -(10-5)°С к раствору 122 г (1,085 М) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида, перемешивают 1 час, затем прибавляют раствор 77 г (0,592 М) 4-фторбензонитрила в 500 мл диметилформамида и перемешивают 3 часа при -(10-5)°С. Реакционную смесь нейтрализуют 700 мл 1N соляной кислоты до pH 7,5-8 и отгоняют диметилформамид под вакуумом. К остатку добавляют изопропанол, перемешивают 1 час и отфильтровывают 125 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 1,37 л этилацетата и получают 90 г 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, чистота 99,9% (ВЭЖХ), выход 58%. Суммарный выход ~35%.
Недостатком этого способа является низкий выход. Кроме того, известно, что арилирование 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II) 4-фторбензонитрилом протекает очень трудно. Так, условия реакции 2 по прототипу те же, что в US 4978672, но в нем выделение соединения I очень сложное и не приводится выход (примеры 20 и 2). На сложность этой реакции указывают и варианты усовершенствования условий ее проведения: температурного и временного режимов, реакционной среды, состава и порядка введения реагентов, а также приемов очистки продукта (например, WO 2007/090464 A1, WO 2009/069140 A1, WO 2007/054964 A2).
Следовательно, достоинством прототипа является региоспецифичность получения промежуточного продукта II, а недостатком - сложность получения из него целевого продукта I и низкий выход.
Задачей данного изобретения является региоспецифический способ получения соединения I с высокими выходом и чистотой.
Поставленная задача решается новым путем синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I) через соли 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 (V), которые подвергаются дезаминированию (схема 3).
Соли триазолия V можно получить взаимодействием 4-амино-1,2,4-триазола с ди(4-цианфенил)галогенметанами III (Х=Hal), способы получения которых известны (US 4978672, 5352795, WO 2007/144896 Al, US 2007/0112202 A1). Условия реакции (растворитель, температура, продолжительность) зависят от атома галогена. Так, при кипячении раствора стехиометрических количеств 4-амино-1,2,4-триазола и бромида III в изопропаноле в течение 25-30 часов бромид триазолия V по мере образования выпадает в осадок и отфильтровывается в практически чистом виде (непрореагировавшие исходные вещества и примеси уходят в фильтрат) с выходом около 70%.
Дезаминирование солей триазолия V протекает очень легко и количественно при действии нитрита натрия в кислой среде, преимущественно в разбавленной соляной кислоте. Так, бромид триазолия V уже при комнатной температуре превращается с выходом ≥97% в соединение I с т.пл. 185-186°С (лит. т.пл. 181-183°С [US 4978672], 186°С [WO 2007/144896 A1]) и чистотой >99,5% (ВЭЖХ). Суммарный выход соединения I составляет 68%, по прототипу - 35%.
Соли 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 (V) получены впервые. Помимо галогенид-ионов они могут содержать другие анионы. Это имеет и практическое значение, например, при замене аниона для более полного выделения соли V либо при ее получении из 4-амино-1,2,4-триазола и, например, тозилата ди(4-цианфенил)метанола.
Таким образом, найден новый путь региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I, летрозола), имеющий неоспоримые преимущества перед всеми известными путями и способами его получения. Они состоят в том, что последний интермедиат - соль триазолия V получается с хорошими выходами и необходимой степенью чистоты даже без очистки и количественно превращается в летрозол фармакопейной чистоты.
Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами конкретного исполнения.
Пример 1
4-Амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромид
Раствор 30 г (0,1 М) ди(4-цианфенил)бромметана и 11 г (0,13 М) 4-амино-1,2,4-триазола в 300 мл изопропилового спирта кипятят 25 часов, затем охлаждают до 0°С, отфильтровывают осадок, промывают изопропанолом, сушат и получают 26,7 г 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида, выход 70%. Белые кристаллы, т.пл. 215-216°С. Найдено, %: С 53,74; Н 3,54; N 21.93; Br 20,81.
17
13
6
СНNBr
Вычислено, %: С 53,56; Н 3,41; N 22,05; Br 20,98.
Пример 2
1-[Ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазол
К 10 г (0,026 М) 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида, полученного в примере 1, в 50 мл воды при 0-5°С прибавляют 5 мл (0,06 М) конц. соляной кислоты, а затем прикапывают раствор 2,1 г (0,03 М) нитрита натрия в 50 мл воды, перемешивают 2 часа при 0-5°С и 2 часа при комнатной температуре, нейтрализуют аммиаком до pH 8-8,5 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают досуха и получают 7,3 г (0,025 М) 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола. Выход 97%, т.пл. 185-186°С, чистота 99,6% (ВЭЖХ).
Аналогично получают 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазол из 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)хлорида.