Эффекты комбинации ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина на толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса

Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний • Том 7, № 24, декабрь 2019

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Издание Фонда содействия развитию кардиологии «Кардиопрогресс»

Эффекты комбинации ингибитора неприлизина и блокатора рецептора

ангиотензина на толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса

Авторы

Mohamed Abdel shafy Tabl*, ассистент кафедры кардиологии, врач кардиологического отделения, Университет Бенхи, Бенха, Египет.

Tarek Samy Essawy, врач отделения заболеваний грудной клетки и легких, Университет Бенхи, Бенха, Египет.

Известно, что комбинация ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина (сакубитрил/валсартан1 по сравнению с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ1 или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА1 более эффективно снижает сердечно-сосудистую смертность у пациентов с сердечной недостаточностью (СН1 и сниженной фракцией выброса (СНснФВ). В то же время, влияние сакубитрила/валсартана на физическую нагрузку менее изучено. Материалы и методы. В данное обсервационное рандомизированное исследование было включено 100 пациентов со СНснФВ. Всем пациентам был проведён тест на сердечно-легочную нагрузку (СРЕТ1 в начале и через 6 месяцев после непрерывной терапии сакубитрилом/валсартаном и оптимальной терапии при СН. Переход с иАПФ/БРА на комбинацию ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина осуществлялся перед началом исследования согласно рекомендациям.

Результаты. После 6-ти месяцев после приема сакубитрила/валсартана фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ1 возросла с 26±5 от 29,6±8%, пиковое потребление кислорода (VO2l возросло с 14,6±4 до 17,3±5,2 мл/кг/мин, кислородный пульс возрос с 11,6±4 до 13,6±5 мл/кг/мин и отношение AVO2 /Аработа возросло с 9,1 ±2.5до 10,2± 1,6 мл/мин/вт (p=0,0001 для всех1.

Заключение. Терапия сакубитрилом/валсартаном улучшила толерантность к физической нагрузке, а также показатели потребления кислорода и ФВЛЖ в течение 6-месячного наблюдения.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, сакубитрил/валсартан, тест на сердечно-легочную нагрузку.

* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. Тел./Те1.: +2 01223723050, Е-mail: mshafytabl0yahoo.com

Mohamed Abdel shafy Tabl, Tarek Samy Essawy

Университет Бенхи, Бенха, Египет.

22 Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. Том 7, № 24, декабрь 2019. Оригинальные статьи

Конфликт интересов: не заявлен.

Поступила: 09.07.2019 г.

Принята: 12.09.2019 г.

Effects of Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor on Exercise Capacity in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction

Mohamed Abdel shafy Tabl, Tarek Samy Essawy Autors

Mohamed Abdel Shafy Tabl, MD Cardiology, Department of Cardiology, Benha University, Egypt

Tarek Samy Essawy, MD Chest and pulmonary diseases, Department of Chest and pulmonary diseases, Benha

University, Egypt

Objective. Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (sacubitril/valsartanl is well known to be superior over angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEIl or angiotensin receptor blockers (ARBs) in terms of reducing cardiovascular mortality in heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). However the impact of sacubitril/valsartan therapy on exercise capacity versus ACEI/ARBs for such patients is less tested.

Methods. This non randomized observational study enrolled 100 patients with HFrEF. All participants underwent two sets of cardiopulmonary exercise tests (CPET) at baseline and after 6 months of non interrupted sacubitri/valsartan therapy in addition to optimal anti failure medications. Bridging from ACEI/ARBs to ARNI was done at baseline according to guidelines. Results. After 6 months, patients received sacubitril/valsartan had significant improvement in LVEF from 26±5 to 29.6±8 %, peak oxygen consumption (VO2l improved from 14.6 ±4 to 17.3±5.2 mL/kg/min, oxygen pulse increased from 11.6 ±4 to 13.6±5 mL/kg/min andAVO2 /AWork increased from 9.1±2.5 to 10.2± 1.6 mL/min/watt (p=0.0001 for alll. Conclusion. Sacubitril/valsartan therapy improved exercise tolerance, peak oxygen consumption and LVEF up to 6 months of follow-up.

Keywords: Heart failure; sacubitril/valsartan; cardiopulmonary exercise test. Conflict of interests: none declared.

Список сокращений

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина ДАД — диастолическое артериальное давление

иАПФ —ингибитор ангиотензин-превращаю-

щего фермента САД — систолическое артериальное давление СКФ — скорость клубочковой фильтрации СН — сердечная недостаточность СНснФВ — сердечная недостаточностью и сниженная фракция выброса

СРЕТ — тест на сердечно-легочную нагрузку

ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ЛЖ — левый желудочек

ЧДД — частота дыхательных движений

CO2 — углекислый газ

O2 —кислород

PARADIGM-HF — Prospective Comparison of ARNI

with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

VO,

— пиковое потребление кислорода

Введение

Исследование Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF), выявило

что терапия сакубитрилом/валсартаном значительно снизила сердечно-сосудистую и общую смертность у пациентов со сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса (СНснФВ) по срав-

нению с ингибитором ангиотензин-превращающе-го фермента (иАПФ) эналаприлом [1]. Напротив, существует только несколько небольших исследований, направленных на изучение улучшения толерантности к физической нагрузке у пациентов с СНснФВ [2]. В 2019 году Palau и другие провели пилотное исследование, которое продемонстрировало увеличение пикового потребления кислорода (VO2) после начала терапии сакубитрилом/ валсартаном, но время наблюдения было очень коротким — всего 1 месяц, а также выборка была небольшой [3].

Тест на сердечно-легочную нагрузку (СРЕТ) является наиболее точным в оценке функциональных возможностей у пациентов с СНснФВ, а также изучает такие параметры как: VO2, кислородный пульс и отношение скорости потребления кислорода к работе в Вт (AVO2 /Дработа) [4]. Целью данного исследования является оценка влияния терапии сакубитрилом/валсартаном на различные параметры CPET при большем размере выборки и в течение более длительного периода наблюдения.

Материалы и методы

Дизайн исследования и критерии включения

Нерандомизированное обсервационное исследование проводилось в отделении кардиологии в госпитале университета Бенхи и страховом госпитале Бенхи с февраля по август 2019 года. Исследование включало в себя 100 пациентов с СНснФВ и низкой фракцией выброса (ФВ) (<35 %). Сакубитрил/ валсартан в минимальной переносимой дозе был назначен 2 р/д всем пациентам. Переход с иАПФ/ блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) на сакубитрил/валсартан осуществлялся перед началом исследования согласно рекомендациям. Пациенты получали сакубитрил/валсартан согласно последней стратегии национального страхования Египта. Все пациенты подписали добровольное согласие на участие в данном исследовании.

Критерии включения:

• симптоматическая сердечная недостаточность (СН) II -IV класса по NYHA, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию;

• фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35 %о, измеренная с помощью 2D эхокардио-графии;

• предыдущее лечение максимально переносимой дозой ИАПФ/БРА в течение не менее 4-х месяцев.

Критерии исключения:

• госпитализация по поводу СН в течение последних 2-х месяцев;

• реваскуляризация миокарда в течение последних 3-х месяцев;

• сопутствующая сердечная ресинхронизирую-щая терапия во время наблюдения или в течение последних 6-ти месяцев;

• систолическое артериальное давление (САД) <100 мм рт.ст.;

• расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2 или уровень К+в сыворотке^,4 мэкв/л.;

• физическая неспособность выполнить СРЕТ.

Тест на сердечно-легочную нагрузку

СРЕТ выполнялся до назначения терапии сакубитрилом/валсартаном и через 6 месяцев после.

Все СРЕТ проводились на эргометре с использованием стандартного протокола. Стандартный разогрев проводился с исходной рабочей нагрузкой, равной 1 0 Вт, с посте пенн ым ее увел и чен и ем (10 Вт/60 с). Был выполнен анализ выдыхаемого кислорода (02), углекислого газа (С02) и объемов. Во время теста шла запись ЭКГ в 12-ти отведениях, пульсоксиметрия и измерение частоты сердечных сокращений. Конечной точкой была сильная одышка или усталость [5].

Момент перехода с аэробного на анаэробный метаболизм (анаэробный порог) был вычислен с помощью анализа У-уклона с использованием вентиляционных эквивалентов и конечных давлений газов (02 и С02). Взаимосвязь между минутной вентиляцией и выработкой диоксида углерода (УЕ/УС02) также использовалась в качестве меры вентиляционной эффективности. Прогнозируемый процент У02 представляет собой достигнутый пик У02 с поправкой на возраст, вес и рост, выраженный в процентах с помощью уравнений Вассермана и Хансена [6].

Статистический анализ

Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Результаты СРЕТ сравнивались с помощью и-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных переменных соответственно.

Результаты

Средний возраст исследуемой популяции — 59,8±3 года. Женщины составили 15 % популяции.

24 Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. Том 7, № 24, декабрь 2019. Оригинальные статьи

Таблица 1

Начальные демографические данные

Начальные демографические данные

Возраст, годы, среднее±СО 59,8±3

Женский пол,

САД, мм рт.ст., среднее±СО 116 ± 13

ДАД, мм рт.ст., среднее±СО 72 ±2

Частота сердечных сокращений, удары/мин, среднее±СО 66 ±12

Гипертензия,

Сахарный диабет

СКФ расчетная, мл/мин/1,73 м2, среднее±СО 67,5 ± 24,1

ФВЛЖ (%), среднее±СО 26 ±5

II класс по NYHA,

III класс по NYHA,

IV класс по NYHA,

Начальная доза сакубитрила/валсартана 24/26 мг 69 пациентов

Начальная доза сакубитрила/валсартана 49/51 мг 31 пациент

Согласно классификации СНснФВ по NYHA, большинство пациентов относились к II и III классам (60 % и 38 %), тогда как только два пациента (2 %) — к IV классу. Средняя ФВ ЛЖ составила 26±5 %. Среднее САД и диастолическое артериальное давление (ДАД) составили 116±13 и 72±2 мм рт.ст., соответственно. Начальная доза сакубитрила/ валсартана составила (49/51 мг) у 31 % пациентов, однако у большинства пациентов (69 %) она была ниже (24/26 мг) (таблица 1).

Тест на сердечно-легочную нагрузку и ФВЛЖ

Результаты СРЕТ показали значительное увеличение пикового потребления O2 (VO2) с 14,6±4 до 17,3±5 мл/кг/мин (p<0,0001). Было также зарегистрировано значительное увеличение предполагаемого VO2 в процентах (10,9 %) 53,8± 14,1 до 64,7 ± 17,8 (p < 0,0001), а также значительное увеличение кислородного пульса с 11,5±3,0 до 13,4±4,3 мл/удары (p < 0,0007). Кроме

Результаты теста на сердечно-легочную

того, наблюдалось значительное увеличение в отношении ДУ02 /Дработа с 34,1 ±6,3 до 31,7±6,1 (р= 0,005). Все результаты СРЕТ представлены в таблице 2.

Во время наблюдения значительно снизилось САД с 116± 13 до 109± 1 мм рт.ст. (р<0,0001), но не являлось ограничением для терапии сакуби-трилом/валсартаном ни в одном случае. Средняя ФВЛЖ взросла с 26±5 до 29,7±7% (р<0,0001), и конечный объем ЛЖ возрос с 26±5 до 29,7±7% (р<0,0001), а также левожелудочковый конечный систолический объем снизился с 152±53 до 146±62 мл (р = 0,002).

Результаты СРЕТ и ФВЛЖ, стратифицированные по максимальной переносимой дозе сакубитрила/ валсартана

Сорок один пациент получал максимально высокую переносимую дозу сакубитрила/валсартана от 49/51 до 97/103 мг 2 р/д (группа 1), 59 пациентов получали максимально низкую переносимую дозу от 24/26 до 49/51 мг р/д (группа 2).

Во время наблюдения, в группе 1 было отмечено статистически значимое увеличение У02 (15,43 ±2,2 против 12,34±2,5 мл/кг/мин в группе 2; р = 0,0008). В группе 1 также зарегистрировано значительное увеличение ФВЛЖ 31,2±2% против 28,1 ±3% в группе 2 (р <0,001) и незначительное уменьшение САД — 115±53 против 116± 1 мм рт.ст. для группы 2 (р = 0,07) (Рис. 1).

Обсуждение

Традиционно СРЕТ использовался для отбора кандидатов для трансплантации сердца у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). С недавних пор СРЕТ начал использоваться для стратификации риска и оценки стратегий лечения [5]. СРЕТ является ценным методом диагностики

Таблица 2

нагрузку в начале и спустя 6 месяцев

Параметры СРЕТ В начале Через 6 месяцев р

У0,, мл/кг/мин, среднее±СО 14,6 ± 4 17,3 ± 5 <0,0001

Предполагаемое У0,,%, среднее±СО 53,8 ±14,1 64,7± 17,8 <0,0001

Кислородный пульс (мл/удар) 11, 5±3,0 13,4 ± 4,3 0,0007

Пиковое респираторное дыхательное отношение (РДО), среднее±СО 1,12 ±0,09 1,13 ±0,09 0,45

Пиковая работа, Вт, среднее±СО 70±22 88±29 <0,0001

ДУ0,/Дработа, мл/мин/Ватт, среднее±СО 9,2 ±1,5 10,1 ±1,8 0,0001

Пиковая вентиляция, л/мин, среднее±СО 48,7± 12,7 59,3± 18,9 <0,0001

Пиковый дыхательный объем, л, среднее±СО 1,57±0,43 1,75±0,53 0,009

Пиковая частота дыхательных движений (ЧДД), ЧДД/мин, среднее±СО 30,5±6,7 33,3±7,2 0,006

УЕ/УС0, уклон, среднее±СО 34,1 ±6.3 31,7 ± 6,1 0,005

Рис. 1. Результаты СРЕТ теста. ФВЛЖ и АД стратифицированные по максимально переносимой дозе сакуберила/валсартана: снизу — высокая доза ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина; низкая доза ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина; справа — У02, ФВЛЖ, САД

у пациентов с СН [7]. В исследовании PARADIGM-HF сакубитрил/валсартан снижали смертность и количество госпитализаций у пациентов с СНснФВ по сравнению с эналаприлом. Тем не менее, до сих по мало известно о том, как сакубитрил/валсартан влияет на сердечно-легочную функцию [1]. Только некоторые исследования показали увеличение толерантности к физической нагрузке после начала терапии сакубитрилом/валсартаном у пациентов с СНснФВ [2].

В исследовании Palau и другие показали увеличение VO2 у пациентов с СНснФВ после начала терапии сакубитрилом/валсартаном, в основном маленькими дозами. Исследование было ограничено очень коротким периодом наблюдения — 1 месяц и ограниченной выборкой — 33 пациента [3].

В настоящем исследовании мы изучали большую выборку (100 пациентов) в течение более длительного периода времени (6 месяцев), а также использовали более высокие дозы сакубитрила/ валсартана до 97/103 мг 2 р/д у 41 %о пациентов. Наблюдалось заметное улучшение всех параметров CPET во время терапии сакубитрилом/валсартаном в результате увеличения VO2 (от 14,6±4 до 17,3±5 мл/кг/мин), вторично по отношению к улучшению работы сердца (таблица 2). Похожие результаты были получены Vitale G. и другими — увеличение VO2 (+17 % по отношению к начальному значению) и VE/VCO2 (-7 % по отношению к начальному значению) за время наблюдения, они заключили, что

терапия сакубитрилом/валсартаном ассоциировалась с значительным улучшением толерантности к физической нагрузке, VO2, вентиляторной эффективности через 6,2 месяца наблюдения [7].

Последнее время изучалось прогностическое значение СРЕТ у пациентов с СНснФВ, особенно в сочетании с другими заболеваниями [5]. Swank и другие продемонстрировали, что на каждом 6 % увеличения VO2 соответствует 8 %о снижения сердечно-сосудистой смертности или госпитализации в связи с СН (р<0,001) [8]. Arena и другие продемонстрировали ухудшение выживаемости в течение года от сердечно-сосудистых заболеваний (83,1 % против 99,2%; p<0,0001) и увеличение сердечно-сосудистых госпитализаций (50,6 % против 84,6%; p<0,0001) у пациентов с VE/VCO2 уклоном г34 [9].

Анализ Vardeny и других в исследовании PARADIGM-HF продемонстрировал, что более низкие дозы сакубитрила/валсартана обладают сходным действием с эналаприлом; однако пациенты, принимающие низкие дозы, имели более высокий риск первичных конечных событий [10].

В данном исследовании пациенты, принимающие более высокие дозы, продемонстрировали улучшение параметров CPET по сравнению с пациентами, принимающими более низкие дозы. У 41 пациента, получающего сакубитрил/валсартан в дозах от 49/51 до 97/103 мг, VO2 увеличился до 15,43±2,2 по сравнению с 12,34±2,5 мл/ кг/мин у 59 пациентов, получавших более низкие дозы — от 24/26 до 49/51 мг (р = 0,0008). В связи с этим ФВЛЖ была выше у пациентов, получавших более высокие дозы — 31,2±2% против 28,1 ±3% (р <0,001) и незначительно сниженное САД 115±53 против 116± 1 мм рт.ст. (р = 0,07) (см. рис. 1).

Ограничения исследования

Важным ограничением текущего исследования является небольшой размер выборки. Однако ни одна другая работа с большим размером выборки не изучало параметры СРЕТ у пациентов с СНснФВ. Данное обсервационное исследование не имело контрольной группы. В конечном итоге, в исследование было включено только 2 пациента IV классом СН по NYHA, и большинство пациентов имели II и III классы по NYHA во время приема препаратов.

Очевидно, необходимы дальнейшие исследования по этой теме.

26 Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. Том 7, № 24, декабрь 2019. Оригинальные статьи

Заключение

Терапия сакубитрилом/валсартаном улучшила толерантность к физической нагрузке у пациентов с СНснФВ в течение 6-месячного наблюдения. Более высокие дозы соответствовали лучшим по-

Литература / References

1. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S., Gong J., Lefkowitz M., Rizkala A.R. et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371:993-1004.

2. Sgorbini L., Rossetti A. and Galati A. Sacubitril/valsartan: Effect on walking test and physical capability. Cardiology. 201 7; 138, 17-20.

3. Palau P., Mollar A. Dominguez E., Sanchis, J., Bayes-Genfs, A., Nunez, J. Early Sacubitril/valsartan-driven benefit on exercise capacity in heart failure with reduced ejection fraction: A pilot study. Rev. Esp. Cardiol. 2019; 72, 167-169.

4. Myers J., Gullestad L. The role of exercise testing and gasexchange measurement in the prognostic assessment of patients with heart failure. Curr. Opin. Cardiol. 1998; 13, 145155.

5. Corra U., Agostoni P.G., Anker, S.D., Coats A.J.S., Crespo Leiro M.G., de Boer R.A. et al. Role of cardiopulmonary exercise testing in clinical stratification in heart failure. A position paper from the Committee on Exercise Physiology and Training of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur. J. Heart Fail. 2018; 20, 3-15.

6. Wasserman K., Hansen J.E., Sue D.Y., Stringer W., Whipp B.J. Normal Values. In Principles of Exercise Testing and

казателям толерантности к физической нагрузке и ФВЛЖ.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Interpretation, 4-th ed.; Weinberg, R., Ed.; Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2005. — pp. 160-182.

7. Vitale G., Romano G., Di Franco A., Caccamo G., Nugara C., Ajello L et. Al. Early Effects of Sacubitril/Valsartan on Exercise Tolerance in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. J. Clin. Med. 2019; 8 (2), 262.

8. Swank A.M., Horton, J., Fleg, J.L., Fonarow, G.C., Keteyian, S., Goldberg, L., et al. HF-ACTION Investigators. Modest increase in peak VO2 is related to better clinical outcomes in chronic heart failure patients: Results from heart failure and a controlled trial to investigate outcomes of exercise training. Circ. Heart Fail. 2012; 5, 579-585.

9. Arena R., Myers J., Aslam S.S., Varughese E.B., Peberdy M.A. Peak VO2 and VE/VCO2 slope in patients with heart failure: A prognostic comparison. Am. Heart J. 2004; 147, 354-360.

10. Vardeny O., Claggett B., Packer M., Zile M.R., Rouleau J., Swedberg K. et al. Efficacy of sacubitril/valsartan vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: The PARADIGM-HF trial. Eur. J. Heart Fail. 2016; 18, 1228-1234.