ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛАМИНОМ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНОНА
CYCLOALKYLAMINE-SUBSTITUTED ISOQUINOLINE AND ISOQUINOLINONE DERIVATIVES

Настоящее изобретение относится к новым производным изохинолина и изохинолинона, описываемым в формуле изобретения, их получению и их применению при лечении и/или предотвращении заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредуемого Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.
Активация малой ГТФазы RhoA после стимуляции агонистом приводит к превращению RhoA из неактивной ГДФ-связанной формы в активную ГДФ-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и ее активацией. Две изоформы Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2 являются известными. Rho-киназа 2 экспрессируется в клетках васкулярных гладких мышц и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной ГТФ-связанной RhoA приводит к сенсибилизации к кальцию клеток гладких мышц посредством опосредуемого фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легкой цепи миозина и тем самым позитивной регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа принимает участие в сужении кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тонуса и гиперсократимость гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), сокращение бронхиальных гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-8; Nakahara, et al. Eur. J. 2000, 389, 103) и хроническое закупоривающее легочное заболевание (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), при гипертензии, легочной гипертензии (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) и глазной гипертензии и регуляции внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальной дисфункции (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардии (Masumoto et al. Circ. 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатии, включая индуцированную гипертензией, индуцированную не гипертензией и диабетическую нефропатии, почечную недостаточность и периферическое артериальное обтурирующее заболевание (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), инфаркте миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), сердечной гипертрофии и недостаточности (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ. 2005, 111, 2741-2747), коронарном сердечном заболевании, атеросклерозе, рестенозе (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur. 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211), диабете, диабетических осложнениях, утилизации глюкозы и метаболическом синдроме (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), половой дисфункции, например дисфункции эрекции полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатии, воспалении, иммунных заболеваниях, СПИД, остеопорозе, эндокринных дисфункциях, например гиперальдостеронизме, нарушениях центральной нервной системы, таких как нейрональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara, et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94), церебральной ишемии (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci. 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-11), спазм сосудов головного мозга (Sato, et al. Circ. Res. 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), боли, например невропатической боли (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), инфицировании пищеварительных трактов бактериями (WO 98/06433), развитии и прогрессирующем развитии рака, неоплазии, в которой ингибирование Rho-киназы, как было обнаружено, ингибирует рост опухолевых клеток и метастаз (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res. Commun. 2000, 269, 652), ангиогенезе (Uchida, et al. Biochem. Biophys. Res. 2000, 269, 633-40, Gingras, et al. Biochem. J. 2000, 348, 273), пролиферации и подвижности клеток сосудов гладких мышц (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферации эндотелиальных клеток, ретракции и подвижности эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образовании «стрессорного волокна» (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботических заболеваниях (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегации лейкоцитов (Kawaguchi, et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403: 203-8; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-10), и резорбции костей (Chellaiah, et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-97), активации системы переноса-обмена Na/H (Kawaguchi, et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-8), болезни Альцгеймере (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активации аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и в передаче сигнала SREB (элементе реакции связывания стерина) и его влияниях на метаболизм липидов (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Следовательно, соединения, обладающие ингибирующим действием на Rho-киназу и/или опосредуемое Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, являются применимыми для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний, в которых Rho-киназа принимает участие в качестве основной или дополнительной причины заболевания, подобного гипертензии, легочной гипертензии, глазной гипертензии, ретинопатии и глаукомы, нарушению периферического кровообращения, периферическому артериальному обтурирующему заболеванию (PAOD), коронарному заболеванию сердца, стенокардии, сердечной гипертрофии, сердечной недостаточности, ишемическим заболеваниям, ишемической недостаточности органа (повреждению нервных окончаний), пневмофиброзу, фиброзу печени, легочной недостаточности, нефропатии, включающей нефропатию, индуцированную гипертензией, индуцированную не гипертензией, и диабетическую нефропатию, почечной недостаточности, фиброидной почки, почечному гломерулонефриту, гипертрофии органа, астме, хроническому обструктивному заболеванию легких (CORD), респираторному дистресс-синдрому взрослых, тромботическим нарушениям, удару, церебральному вазоспазму, церебральной ишемии, боли, например невропатической боли, нейрональной дегенерации, повреждению спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременным родам, эректильной дисфункции, эндокринной дисфункции, артериосклерозу, гипертрофии простаты, диабету и осложнениям диабета, метаболическому синдрому, рестенозу кровеносных сосудов, атеросклерозу, воспалению, аутоиммунным заболеваниям, СПИД, остеопатии, такой как остеопороз, инфекции пищеварительных трактов бактериями, сепсису, развитию и прогрессирующему развитию рака, например раковым болезням молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, головного мозга и легких и их метастазов.
2
1-6
2
0-6
2
0-6
2
0-6
2
0-6
В WO 01/64238 описаны производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH)-O-(CH)-, -(CH)-S-(CH)- или -(CH)-связанной гетероциклической группой, применимые в качестве нейрозащитных агентов.
В WO 2004/106325 (Schering AG) описаны пролекарства ингибитора Rho-киназы, фасудила, имеющего группу простого или сложного эфира в 1-положении кольца изохинолина.
0
10
В WO 2001/039726 в общем описаны -О-(С-С)алкилгетероарилзамещенные циклогексилпроизводные, применимые для лечения микробных инфекций.
Heliobacter pylori
0
6
0-1
В патенте JP 10087629 А описаны производные изохинолина, применимые для лечения заболеваний, вызванных , таких как, например, рак или язва желудка. Производные изохинолина могут быть замещены ОН в 1-положении и предпочтительно замещены в 5-положении Х-[(С-С)алкилен]-Y, где Х может быть кислородом и Y может быть арильной или гетероциклической группой.
Heliobacter pylori
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описали 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных .
1
m
1
n
2
1
3-7
В патенте США 5480883 в общем описаны в качестве ингибиторов рецептора EGF и/или PDGF, применимых для ингибирования пролиферации клеток, соединения формулы “ArI-X-ArII”, где X может быть (CHR)-Z-(CHR), например Z-CH, где Z может быть O, R представляет собой водород или алкил, ArI может быть среди других значений необязательно замещенным изохинолоном и ArII может быть среди других значений необязательно замещенной Смоноциклической насыщенной гетероциклической системой.
e
f
43
43
51
52
51
52
43
81
p
3
10
1
6
В WO 2005/030791 (Merck & Co.) в общем описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечной аритмии, удара, застойной сердечной недостаточности и т.д. производные изохинолона, которые необязательно замещены в 6-положении группой (CRR)OR, где p может быть равно нулю и R представляет собой, например, (C-C)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NRR, где R и R могут быть водородом, (C-C)алкилом и т.д.; или R представляет собой группу R, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, и замещены непосредственно (прямой связью) необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.
e
f
43
43
51
52
51
52
43
81
p
3
10
1
6
В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общем описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечной аритмии, удара, застойной сердечной недостаточности и т.д. производные изохинолина, которые могут быть замещены гидроксилом в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CRR)OR, где p может быть равно нулю и R представляет собой, например, (C-C)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NRR, где R и R могут быть водородом, (C-C)алкилом и т.д.; или R представляет собой группу R, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, и замещены непосредственно (прямой связью) необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.
В WO 03/053330 (Ube) в общем описаны производные изохинолона формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I)
где
1
2
R представляет собой H, OH или NH;
2
R представляет собой
R',
7
8
(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С)алкенил,
2
6
(С-С)алкинил,
1
6
1
6
(С-С)алкилен-О-(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-O-R',
1
6
2
(С-С)алкилен-CH[R'],
1
6
(С-С)алкилен-C(O)-R',
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH2,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-R',
1
6
1
6
,
(С-С)алкилен-C(O)NH-(С-С)алкил
1
6
1
6
2
(С-С)алкилен-C(O)N[(С-С)алкил],
1
6
2
(С-С)алкилен-C(O)N[R'],
1
6
1
6
(С-С)алкилен-C(O)O-(С-С)алкил,
1
6
C(O)O-(С-С)алкил,
C(O)OR',
1
6
C(O)(С-С)алкил,
C(O)R',
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
2
6
C(O)-NH-(С-С)алкенил,
2
6
C(O)-NH-(С-С)алкинил,
1
6
C(O)-NH(С-С)алкилен-R',
1
6
C(O)N[(С-С)алкил]R',
1
6
2
C(O)N[(С-С)алкил],
1
6
C(O)-(С-С)алкилен-R',
1
6
C(O)O(С-С)алкилен-R';
2
1
6
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
или R представляет собой (С-С)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
1
4
1
4
или R представляет собой (С-С)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;
3
R представляет собой
H,
галоген,
1
6
(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-R',
OH,
O-R'',
2
NH,
NHR'',
NR''R'' или
NH-C(O)-R'';
4
R представляет собой
H,
галоген,
гидрокси,
CN,
1
6
(С-С)алкил,
R',
1
6
(С-С)алкилен-R';
5
R представляет собой
Н,
галоген,
CN,
2
NO,
1
6
(С-С)алкил,
2
6
(С-С)алкенил,
R',
1
6
6
10
(С-С)алкилен-(С-С)арил,
2
6
6
10
(С-С)алкенилен-(С-С)арил,
1
6
5
10
(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил,
1
6
СН(ОН)-(С-С)алкил,
2
NH,
NH-R',
2
NH-SOH,
2
1
6
NH-SO-(С-С)алкил,
2
NH-SO-R',
1
6
NH-C(O)-(С-С)алкил,
NH-C(O)-R',
1
6
2
C(O)N[(С-С)алкил],
C(O)OH или
1
6
C(O)O-(С-С)алкил;
6
6
R и R' представляют собой независимо друг от друга
H,
R',
1
8
(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-O-(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-O-R',
1
6
(С-С)алкилен-CH[R']2,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)-R',
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH2,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-(С-С)алкил,
1
6
1
6
2
(С-С)алкилен-C(O)N[(С-С)алкил],
1
6
(С-С)алкилен-C(O)N[R']2,
1
6
1
6
(С-С)алкилен-C(O)O-(С-С)алкил,
1
6
C(O)O-(С-С)алкил,
C(O)OR',
1
6
C(O)(С-С)алкил,
C(O)R',
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
1
6
С(O)N[(С-С)алкил]R',
1
6
2
C(O)N[(С-С)алкил],
1
6
C(O)-(С-С)алкилен-R',
1
6
С(O)O(С-С)алкилен-R',
6
6'
5
10
или R и R вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу;
7
R представляет собой
Н,
галоген,
CN,
2
NO,
1
6
(С-С)алкил,
1
6
О-(С-С)алкил,
2
6
(С-С)алкенил,
R',
2
6
6
10
(С-С)алкенилен-(С-С)арил,
1
6
(C-C)алкилен-R',
1
6
СН(ОН)-(C-C)алкил,
2
NH,
NH-R',
2
NH-SOH,
2
1
6
NH-SO- (C-C) алкил,
2
NH-S0-R',
2
2
SO-NH,
2
SO-NHR',
1
6
NH-C(O)-(С-С)алкил,
NH-C(O)-R',
1
6
2
C(O)N[(С-С)алкил],
C(O)OH или
1
6
C(O)O-(С-С)алкил;
8
1
6
R представляет собой H, галоген или (С-С)алкил;
n равно 1, 2, 3 или 4;
m равно 1, 2, 3, 4 или 5;
r равно 0, 1 или 2 и
2
р
2
р
2
р
2
2
р
2
р
1
6
2
р
3
6
2
р
1
6
2
р
1
3
2
р
L представляет собой O(CH), S(CH), S(O)(CH), SO(CH), NH(CH), N(С-С)алкил-(CH), N(С-С)циклоалкил-(CH), N[CO(С-С)алкил]-(CH) или N[(С-С)алкилен-R']-(CH);
p равно 0, 1, 2, 3 или 4;
где
R' представляет собой
3
8
(С-С)циклоалкил,
5
10
(С-С)гетероциклил,
6
10
(С-С)арил и
R'' представляет собой
3
8
(С-С)циклоалкил,
5
10
(С-С)гетероциклил,
6
10
(С-С)арил,
1
6
(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-O-(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-O-R' или
1
6
x
y
(С-С)алкилен-NRR и
x
y
где R и R представляют собой независимо друг от друга
1
6
(С-С)алкил,
5
10
(С-С)гетероциклил,
6
10
(С-С)арил,
1
4
5
10
(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил,
1
4
6
10
(С-С)алкилен-(С-С)арил,
1
4
1
6
(С-С)алкилен-NH(С-С)алкил,
1
4
1
6
2
(С-С)алкилен-N[(С-С)алкил],
1
4
6
10
2
(С-С)алкилен-N[(С-С)арил] или
1
4
5
l0
2
(С-С)алкилен-N[(C-C)гетероциклил];
2
4
5
6
6'
7
8
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
где в остатках R, R, R, R, R, R и R алкил, алкилен или циклоалкил может быть необязательно замещен один или несколько раз ОН, ОСН,  СООН, СООСН, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
8
где в остатках R-R алкил или алкилен может быть необязательно замещен один или несколько раз атомом галогена;
2
8
6
10
5
10
2
3
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
3
8
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
10
2
5
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
1
6
5
10
1
6
5
10
6
10
5
10
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
где в остатках R-R (С-С)арил и (С-С)гетероциклил являются незамещенными или замещенными один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена, ОН, NO, N, CN, С(О)-(С-С)алкила, С(O)-(С-С)арила, СООН, COO(C-С)алкила, CONH, CONH(C-C)алкила, CON[(C-C)алкил], (С-С)циклоалкила, (C-C)алкила, (С-С)алкилен-ОН, (С-С)алкилен-NH, (С-С)алкилен-NH(С-С)алкила, (С-С)алкилен-N[(С-С)алкила], (С-С)алкенила, (С-С)алкинила, О-(С-С)алкила, O-С(O)-(С-С)алкила, POH, SOH, SO-NH, SONH(С-С)алкила, SON[(С-С)алкил], S-(С-С)алкила, SO-( С-С)алкила, SO-(С-С)алкила, SO-N=CH-N[(С-С)алкила], C(NH)(NH), NH, NH-(С-С)алкила, N[(С-С)алкила], NH-C(О)-( С-С)алкила, NH-C(O)O-(C-С)алкила, NH-SO-(С-С)алкила, NH-SO-(С-С)арила, NH-SO-(С-С)гетероциклила, N(С-С)алкил-C(O)-(С-С)алкила, N(С-С)алкил-C(O)O-(С-С)алкила, N(С-С)алкил-C(O)-NH-(С-С)алкила, (С-С)арила, (С-С)алкилен-(С-С)арила, O-(С-С)арила, O-(С-С)алкилен-(С-С)арила, (С-С)гетероциклила, (С-С)алкилен-(С-С)гетероциклила или О-(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклила, где (C-С)арил или (C-C)гетероциклил может быть замещен один-три раза группой, независимо выбранной из галогена, OH, NO, CN, О-(С-С)алкила, (С-С)алкила, NH, NH(С-С)алкила, N[(С-С)алкил], SOCH, COOH, C(O)O-(С-С)алкила, CONH, (С-С)алкилен-O-(С-С)алкила, (С-С)алкилен-O-(C-C)арила или O-(С-С)алкилен-(C-C)арила;
6
10
1
6
или где (C-C)арил вицинально замещен группой O-(С-С)алкилен-O, в результате чего атомы кислорода связываются с атомами углерода арила и образуют 5-8-членное кольцо;
6
10
5
10
и где арильные или гетероциклические заместители (C-C)арильных и (С-С)гетероциклических групп не могут быть дополнительно замещены арил- или гетероциклилсодержащей группой;
или его стереоизомерные и/или таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли.
1
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н и соединение характеризуется формулой (II)
1
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R представляет собой ОН и соединение характеризуется формулой (III)
1
Производное изохинолина формулы (I), в которой R представляет собой ОН, включает соответствующее таутомерное производное 1-изохинолона, которое характеризуется формулой (III')
Данная таутомерная форма является также вариантом осуществления настоящего изобретения.
1
2
В следующем варианте осуществления R представляет собой NH и соединение характеризуется формулой (IV)
Следующие варианты осуществления относятся к соединениям формул (I), (II), (III), (III') и (IV).
1
R предпочтительно представляет собой Н или ОН;
3
1
4
3
3
5
6
5
6
R предпочтительно представляет собой Н, галоген, (С-С)алкилен-R', O-R” или NHR”. Более предпочтительно, R представляет собой Н или NHR”. Наиболее предпочтительно, R представляет собой Н, NH-(C-С)гетероциклил или NH-фенил, особенно предпочтительными являются Н, NH-(С-С)гетероарил, содержащий один или несколько атомов N, или NH-фенил.
3
Наиболее предпочтительно, R представляет собой Н.
3
Примерами заместителей R являются
4
1
6
4
1
4
4
Предпочтительно, R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил. Более предпочтительно, R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой Н.
5
1
6
2
6
6
10
1
6
5
1
6
2
6
6
10
1
6
5
1
6
2
6
6
10
6
10
1
2
6
10
5
10
5
1
6
2
6
6
10
5
6
5
Предпочтительно, R представляет собой Н, галоген, CN, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, R', NH-(C-C)арил или (С-С)алкилен-R'. Более предпочтительно, R представляет собой Н, галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, R', NH-(C-C)арил или (С-С)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R представляет собой Н, галоген, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (C-C)арил, NH-(C-C)арил, (С-С)алкил-(C-C)арил или (C-C)гетероарил. Особенно предпочтительный R представляет собой Н, галоген, фенил, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (C-C)арил или (C-C)гетероарил. Наиболее особенно предпочтительный R представляет собой Н, галоген, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
5
5
5
Примерами R являются водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, нитро, (п-метокси)фенил, N-анилин, бензил, 2-пропенил, втор-бутенил, циклопропил, тетразол, амино, 4-метоксианилин или N-ацетил, предпочтительно водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил. Более предпочтительный R представляет собой Н, галоген, метил или этил, наиболее предпочтительный R представляет собой Н.
6
6
1
6
1
4
3
8
1
4
5
10
1
6
6
10
1
6
1
6
1
4
5
10
1
4
6
10
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
6
6
5
10
Предпочтительно, R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, (С-С)алкил, R', (С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, (С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил, (С-С)алкилен-(C-C)арил, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(О)-(С-С)гетероциклил, (С-С)алкилен-С(О)-(С-С)арил, (С-С)алкилен-С(О)N[(С-С)алкил], (С-С)алкилен-С(О)NH-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(О)О-(С-С)алкил, С(О)R', С(О)(С-С)алкил, С(О)О-(С-С)алкил, С(О)NH-(С-С)алкил, C(O)N[(С-С)алкил] или С(О)(С-С)алкилен-R' или R и R' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу.
6
6
1
6
5
10
3
8
6
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
1
6
2
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
6
6'
5
10
В следующем предпочтительном варианте осуществления R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, (С-С)алкил, (С-С)гетероциклил, (С-С)циклоалкил, (С-С)арил, (С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, (С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил, (С-С)алкилен-(C-C)арил, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(O)N[(С-С)алкил], (С-С)алкилен-С(О)NH-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(О)О-(С-С)алкил, С(О)О-(С-С)алкил, С(О)(С-С) алкил, С(О)(С-С)циклоалкил, С(О)NH-(С-С)алкил, С(О)N[(С-С)алкил], С(О)(С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)арил или R и R вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу.
6
1
6
3
6
1
4
3
6
6'
1
6
3
8
5
10
6
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
1
6
2
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
6
6'
5
10
В более предпочтительном варианте осуществления Rпредставляет собой Н, (C-C)алкил, (С-С)циклоалкил или (C-С)алкилен-(С-С)циклоалкил и R представляет собой Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)гетероциклил, (С-С)арил, (C-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, (C-C)алкилен-(С-С)гетероциклил, (С-С)алкилен-(С-С)арил, (C-С)алкилен-О-С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(О)NH-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(О)N[(С-С)алкил], (С-С)алкилен-С(О)О-(С-С)алкил, С(О)О-( С-С)алкил, С(О)( С-С)алкил, С(О)(С-С)циклоалкил, С(О)NH-(С-С)алкил, С(О)N[(С-С)алкил], С(О)(С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, С(О)(С-С)алкилен-(C-C)гетероциклил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)арил или R и R вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу.
6
1
6
6'
1
6
3
8
6
10
5
10
1
4
3
8
1
4
5
10
1
6
6
10
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
6
5
10
6
6
5
10
В следующем более предпочтительном варианте осуществления Rпредставляет собой Н, (С-С)алкил и R представляет собой Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, (С-С)арил, (С-С)гетероциклил, (C-C)алкилен-(С-С)циклоалкил, (С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил, (C-C)алкилен-(С-С)арил, (С-С)алкилен-O-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-С(O)N[(С-С)алкил], (C-C)алкилен-С(O)NH(С-С)алкил, С(O)(С-С)алкил, С(O)(С-С)алкилен-с-С)гетероциклил или R и R' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу.
6
1
6
6
В следующем еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой Н, (С-С)алкил и R' представляет собой
Н,
1
6
(С-С)алкил;
3
8
(С-С)циклоалкил;
1
4
3
8
(С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил;
1
4
1
4
(С-С)алкилен-O-(С-С)алкил;
1
4
1
4
2
(С-С)алкилен-С(О)N[(С-С)алкил];
1
4
5
10
(С-С)алкилен-(C-C)гетероциклил или
1
4
6
10
(С-С)алкилен-(С-С)арил;
1
4
С(О)(С-С)алкил;
1
4
5
10
С(О)(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил;
6
6
5
6
или R и R' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу.
Предпочтительно, образованной гетероциклической группой является морфолино, пиперидино, пирролидино или пиперазино. Более предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой морфолино или пиперазино.
6
1
6
6
1
6
3
8
В наиболее предпочтительном варианте осуществления R представляет собой Н, (С-С)алкил и R' представляет собой Н, (С-С)алкил или (С-С)циклоалкил.
6
6
1
6
3
8
6
6
В следующем наиболее предпочтительном варианте осуществления R представляет собой Н и R' представляет собой Н, предпочтительно незамещенный (С-С)алкил или предпочтительно незамещенный (С-С)циклоалкил. Особенно предпочтительные R и R' представляют собой Н.
6
6
В качестве примеров для этих вариантов осуществления R и R' представляют собой независимо друг от друга водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбранный из группы, состоящей из
Звездочка (*) означает положение, в котором имеется связь с N-атомом амина.
7
1
6
1
6
2
6
1
6
3
8
7
1
4
1
4
2
4
5
6
7
7
7
Предпочтительно, R представляет собой Н, галоген, CN, (С-С)алкил, O-(С-С)алкил, (С-С)алкенил, R' или (С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил. Более предпочтительный R представляет собой Н, галоген, CN, (С-С)алкил, О-( С-С)алкил, (С-С)алкенил, фенил, циклопропил или (С-С)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R представляет собой Н, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил, наиболее особенно предпочтительный R представляет собой Н, фтор, хлор, метил или метокси. Более конкретный предпочтительный R представляет собой Н или хлор, наиболее конкретный предпочтительный R.
8
1
4
8
8
R предпочтительно представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил. Более предпочтительный R представляет собой Н, Cl, F, метил или этил. Наиболее предпочтительный R представляет собой Н.
2
Предпочтительно, R представляет собой
R',
7
8
(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С)алкенил,
1
6
2
(С-С)алкилен-С(O)NH,
1
6
(С-С)алкилен-С(O)NH-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-С(O)NH-(С-С)алкил,
1
6
1
6
2
(С-С)алкилен-С(О)N[(С-С)алкил],
1
6
2
(С-С)алкилен-С(О)N[R'],
1
6
1
6
(С-С)алкилен-С(О)О-(С-С)алкил,
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
2
6
С(O)-NH-(C-C)алкенил,
2
6
С(О)-NH-(С-С)алкинил,
1
6
С(О)-NH(С-С)алкилен-R',
1
6
C(O)N[(С-С)алкил]R',
1
6
2
С(O)N[(С-С)алкил],
1
6
С(О)-(С-С)алкилен-R',
1
6
С(О)О(С-С)алкилен-R';
2
1
6
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
или R представляет собой (С-С)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на ОН, ОСН, СООН, СООСН, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
1
4
1
4
или R представляет собой (C-C)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (C-C)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;
2
Более предпочтительно, R представляет собой
R',
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С)алкенил,
1
6
2
(С-С)алкилен-С(О)NH,
1
6
(С-С)алкилен-С(О)NH-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-С(О)NH-( С-С)алкил,
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
1
6
С(О)-NH(С-С)алкилен-R';
2
1
3
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
или R представляет собой (С-С)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
1
4
1
4
или R представляет собой (С-С)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо.
2
Наиболее предпочтительно, R представляет собой
R',
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С)алкенил,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-(С-С)алкил,
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
2
6
C(O)-NH(С-С)алкенил,
1
6
C(O)-NH(С-С)алкилен-R',
2
1
4
1
4
или R представляет собой (С-С)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо.
2
3
3
8
2
6
Еще более предпочтительный R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным один или два раза галогеном, ОН, ОМе или CF; (С-С)циклоалкил, который является незамещенным, или представляет собой (С-С)алкенил, предпочтительно аллил,
2
1
4
1
4
или R представляет собой (С-С)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомом углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо.
2
6
6
R может быть связан с любым атомом углерода кольца, включая положение, в котором связана линкерная группа L, предпочтительно у атома углерода, где связана группа -NRR'.
2
В качестве примеров этих вариантов осуществления R представляет собой
Звездочка (*) означает положение, в котором имеется связь с С-атомом кольца.
2
1
4
Примеры вариантов осуществления, в которых R представляет собой С-Салкилен, который образует систему второго кольца с циклическим амином, включают
Другими примерами являются
В конкретном варианте осуществления образованной системой колец является
Звездочка (*) означает связь с L.
6
6
Аминогруппа в образованном бициклическом остатке циклоалкиламина замещена остатками R и R', как указано выше в общей формуле (I).
Предпочтительно, n равно 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n равно 1 или 2. Наиболее предпочтительно, n равно 1.
Предпочтительно, m равно 2, 3 или 4. Более предпочтительно, m равно 3. В дополнительном варианте осуществления m равно 1, 2, 4 или 5.
Предпочтительно, r равно 0 или 1, более предпочтительно, r равно 0.
Линкерная группа L может быть связана с кольцом в любом положении через атом углерода кольца. В предпочтительном варианте осуществления m равно 3 и L присоединена к 4-положению кольца аминоциклогексана.
или L присоединена к 3-положению кольца аминоциклогексана
во всех их стереохимических формах.
В особенно предпочтительном варианте осуществления L присоединена к 4-положению кольца аминоциклогексана.
2
р
2
р
2
р
2
2
р
2
p
1
6
2
p
3
6
2
p
1
6
2
p
1
3
2
p
1
3
5
6
2
p
2
p
1
6
2
p
1
6
1
4
3
2
3
3
2
p
2
p
2
p
В другом варианте осуществления L представляет собой О(СН). В следующем варианте осуществления L представляет собой S(СН), S(О)(СН) или SO(СН). В другом варианте осуществления L представляет собой NH(CH), N(C-C)алкил-(CH), N(C-C)циклоалкил-(CH), N[CO(C-C)алкил]-(CH), N[(C-C)алкиленарил]-(CH) или N[(C-C)алкилен-(С-С)гетероциклил]-(CH), причем более предпочтительными являются NH(CH), N(C-C)алкил-(CH). Предпочтительным N(C-C)алкилом является N(C-C)алкил, более предпочтительно NCH или NCHCH, причем более предпочтительным является NCH. Еще более предпочтительная L представляет собой О(CH), S(CH)или NH(CH). Наиболее предпочтительная L представляет собой О, S или NH, причем особенно предпочтительно О.
Предпочтительно, р равно 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно, 0 или 1, причем наиболее предпочтительно 0.
Более предпочтительно, m равно 3 и L представляет собой О, S или NH и присоединена в 4-положении кольца аминоциклогексана.
2
8
В остатках R-R алкил или алкилен может быть необязательно замещен один или несколько раз галогеном. Предпочтительно, алкил или алкилен замещен один-три раза галогеном, выбранным из хлора или брома, но может быть замещен фтором один или несколько раз, например, является перфторированным. Галоген предпочтительно является фтором. Более предпочтительный алкил или алкилен является негалогенированным.
2
4
5
6
6
7
8
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
В остатках R, R, R, R, R' R и R алкил, алкилен или циклоалкил может быть необязательно замещен один или несколько раз группой, выбранной независимо из OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH).
4
5
7
8
4
5
6
6
7
8
Если остаток замещен, число заместителей предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2, еще более предпочтительно 1. Предпочтительно, алкилен или циклоалкил является незамещенным. Более предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил является незамещенным. Предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил в R, R, R и R является незамещенными. В следующем варианте осуществления алкил, алкилен или циклоалкил в R, R, R, R', R и R является незамещенным.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения одна или несколько или все из групп, содержащихся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь любые из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных значений групп, указанных выше, или любое одно или несколько из определенных значений, которые представлены определениями групп и указаны выше, причем все комбинации предпочтительных значений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или определенных значений являются предметом настоящего изобретения. Кроме того, что касается всех предпочтительных вариантов осуществления, изобретение включает соединения формулы (I) во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм во всех отношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
3
Знак “*-“ в приведенных в качестве примеров заместителях, см. выше, отмечает точку, где присоединен заместитель, он означает, например, для заместителя R
с r=0 и m=3 соединение формулы
Предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I), где
1
R представляет собой Н или ОН,
2
R представляет собой
R',
7
8
(С-С)алкил,
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С)алкенил,
1
6
2
(С-С)алкилен-C(O)NH,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-R',
1
6
1
6
,
(С-С)алкилен-C(O)NH-(С-С)алкил
1
6
1
6
2
(С-С)алкилен-C(O)N[(С-С)алкил],
1
6
2
(С-С)алкилен-C(O)N[R'],
1
6
1
6
(С-С)алкилен-C(O)O-(С-С)алкил,
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
2
6
C(O)-NH-(С-С)алкенил,
2
6
C(O)-NH-(С-С)алкинил,
1
6
C(O)-NH(С-С)алкилен-R',
1
6
C(O)N[(С-С)алкил]R',
1
6
2
C(O)N[(С-С)алкил],
1
6
C(O)-(С-С)алкилен-R',
1
6
C(O)O(С-С)алкилен-R';
2
1
6
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
или R представляет собой (С-С)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
1
4
1
4
или R представляет собой (С-С)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;
3
1
4
R представляет собой Н, галоген, (С-С)алкилен-R', О-R” или NHR”;
4
1
6
R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил;
5
1
6
2
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
1
6
5
10
R представляет собой Н, (С-С)алкил, галоген, CN, (С-С)алкенил, (С-С)арил, NH-(С-С)арил, (С-С)алкилен-(С-С)арил, (С-С)гетероциклил или (С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил;
6
6
1
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
4
2
1
6
2
1
6
1
6
3
8
5
10
1
6
1
6
2
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
6
6
5
6
R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, R', (С-С)алкил, (С-С)алкилен-R', (С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-О-R', (С-С)алкилен-СН[R'], (С-С)алкилен-C(O)NH, (С-С)алкилен-C(O)NH-R', (С-С)алкилен-С(О)N[(С-С)алкил], (С-С)алкилен-С(О)N[R'], С(О)О-(С-С)алкил, С(О)(С-С)алкил, C(О)(С-С)циклоалкил, C(O)(С-С)гетероциклил, С(О)NH-(С-С)алкил, С(О)N[(С-С)алкил], С(О)-(С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)арил или R и R' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С-С)гетероциклическую группу;
7
1
6
1
6
2
6
R представляет собой Н, галоген, CN, (С-С)алкил, О-(С-С)алкил, (С-С)алкенил или R';
8
1
6
R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил;
m равно 2, 3 или 4;
n равно 1, 2 или 3 и
r равно 0, 1 или 2;
2
р
2
р
2
р
1
6
2
р
L представляет собой О(СН), S(СН), NH(СН) или N(С-С)алкил-(СН) и
р равно 0, 1 или 2;
и его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I), где
1
R представляет собой Н или ОН;
2
R представляет собой
R',
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С)алкенил,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH2,
1
6
(С-С)алкилен-C(O)NH-R',
1
6
1
6
,
(С-С)алкилен-C(O)NH-(С-С)алкил
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
2
6
C(O)-NH-(С-С)алкинил,
1
6
C(O)-NH(С-С)алкилен-R';
2
1
3
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
или R представляет собой (С-С)алкил, при условии, что в указанном алкильном остатке по меньшей мере один водород заменен на OH, OCH, COOH, COOCH, NH, NHCH, N(CH), CONH, CONHCH или CON(CH);
2
1
4
1
4
или R представляет собой (С-С)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;
3
R представляет собой Н, галоген или NHR”, где R” имеет значения, указанные выше;
4
1
4
R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил;
5
1
6
2
4
6
10
1
6
6
10
5
10
R представляет собой Н, (С-С)алкил, галоген, (С-С)алкенил, (С-С)арил, (С-С)алкилен-(С-С)арил или (С-С)гетероциклил;
6
6
3
8
1
8
1
6
1
6
1
3
1
6
3
8
5
10
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
6
10
R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, (С-С)циклоалкил, (С-С)алкил, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, (С-С)алкилен-R', С(О)(С-С)алкил, C(О)(С-С)циклоалкил, C(O)(С-С)гетероциклил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклил или С(О)(С-С)алкилен-(С-С)арил;
7
1
6
1
6
2
6
R представляет собой Н, галоген, CN, (С-С)алкил, О-(С-С)алкил, (С-С)алкенил или R';
8
1
6
R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил;
m равно 2, 3 или 4,
n равно 1, 2 или 3;
r равно 0, 1 или 2, и
2
р
2
р
2
р
L представляет собой О(СН), S(СН) или NH(СН),
р равно 0 или 1;
или его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I), где
1
R представляет собой Н или ОН;
2
R представляет собой
1
6
(С-С)алкилен-R',
2
6
(С-С) алкенил,
1
6
(С-С)алкилен-С(О)NH-R',
1
6
1
6
(С-С)алкилен-С(О)NH-(C-C)алкил,
1
6
C(O)NH-(С-С)алкил,
C(O)NHR',
2
6
С(О)-NH-(С-С)алкинил,
1
6
С(О)-NH(С-С)алкилен-R',
2
1
4
1
4
или R представляет собой (C-C)алкилен, связанный с циклоалкиламином, где (С-С)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода кольца циклоалкиламина и образует вместе с атомами углерода циклоалкиламина второе, 4-8-членное кольцо;
3
5
6
R представляет собой Н, NH-(С-С)гетероарил или NH-фенил;
4
1
4
R представляет собой Н, галоген или (С-С)алкил;
5
1
4
2
4
6
10
1
2
6
10
5
6
R представляет собой Н, (С-С)алкил, галоген, (С-С)алкенил, (С-С)арил, (С-С)алкил-(С-С)арил или (С-С)гетероарил;
6
3
6
1
4
6'
3
8
1
8
1
3
1
6
1
6
3
8
5
6
1
3
3
6
1
3
5
6
1
3
R представляет собой Н, (С-С)циклоалкил или (C-C)алкил; R представляет собой Н, (С-С)циклоалкил, (С-С)алкил, (С-С)алкилен-R', С(O)О(С-С)алкил, С(O)(С-С)алкил, С(O)(С-С)циклоалкил, С(О)(C-C)гетероциклил, С(О)(С-С)алкилен-(С-С)циклоалкил, С(О)(C-C) алкилен-(С-С)гетероциклил или C(O)(C-С)алкиленфенил;
7
1
4
1
4
2
4
5
6
R представляет собой Н, галоген, CN, (C-C)алкил, O(С-С)алкил, (С-С)алкенил, фенил, циклопропил, (С-С)гетероарил;
8
1
4
R представляет собой Н, галоген или (C-C)алкил;
m равно 3,
n равно 1;
r равно 0 или 1, и
L представляет собой О, S или NH;
или его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (20),
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-она (21)
6-(4-Амино-4-бенэилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (69)
6-(4-Амино-4-фенилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (71)
6-(4-Аминометил-4-фенилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (108)
6-[4-Аминометил-4-(4-хлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (109)
6-[4-Аминометил-4-(3-хлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (110)
6-[4-Аминометил-4-(3-метилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (111)
6-[4-Аминометил-4-(3,4-диметоксифенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (112)
6-[4-Аминометил-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (113)
6-[4-Аминометил-4-(4-метоксифенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (114)
6-[4-Аминометил-4-(4-метилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (115)
6-[4-Аминометил-4-(3,4-хлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (116)
или
C-[4-(7-Хлоризохинолин-6-илокси)-1-фенилциклогексил]метиламина (120)
или их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-4,7-диметил-2H-изохинолин-1-она (22),
6-(цис-4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (24),
6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (41),
6-(транс-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (42),
6-(транс-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (43),
6-(цис-1-аминобициклогексил-4-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (44),
6-(транс-1-аминобициклогексил-4-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (45),
6-(5-Аллил-5-аминоциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (46),
6-[цис-4-амино-4-(3-метоксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (47),
6-[транс-4-амино-4-(3-метоксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (48),
6-(транс-4-бензиламино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (49),
7-Хлор-6-(транс-4-циклопропил-4-изопропиламиноциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-она (50),
7-Хлор-6-(4-циклопропил-4-этиламиноциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-она (51),
6-[цис-4-амино-4-(3-гидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (54),
6-[транс-4-амино-4-(3-гидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (55),
6-[4-Амино-4-(2,3-дигидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (57),
6-[5-Амино-5-(3-гидроксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (60),
6-[5-Амино-5-(3-метоксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (62),
6-[5-Амино-5-(2,3-дигидроксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (64),
6-[цис-4-амино-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (81),
6-(цис-4-амино-4-фенилциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (82),
6-(транс-4-амино-4-фенилциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (83),
6-[цис-4-амино-4-(4-трифторметилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (84),
6-[цис-4-амино-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-4-бензил-7-метил-2H-изохинолин-1-она (85),
6-[цис-4-амино-4-(3,5-диметилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (86),
6-[цис-4-амино-4-(3,5-диметилфенил)циклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она (87),
6-[цис-4-амино-4-(2,4-дифторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (88),
6-[цис-4-амино-4-(2,6-дифторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (89),
6-[цис-4-амино-4-(2,6-дифторфенил)циклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она (90),
6-[цис-4-амино-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она (91),
6-[цис-4-амино-4-(2,6-дифторфенил)циклогексилокси]-4-бензил-7-метил-2H-изохинолин-1-она (92),
6-[цис-4-амино-4-(2,4-дифторфенил)циклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она (93),
6-[цис-4-амино-4-(2-фторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (94),
6-[цис-4-амино-4-(2-фторфенил)циклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она (95),
6-[цис-4-амино-4-(3,5-диметилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (96),
6-((1R,5R)-6-аминобицикло[3.3.1]нон-2-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (103),
6-((1R,5R)-6-аминобицикло[3.3.1]нон-2-илокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (104),
6-((1R,5R)-6-аминобицикло[3.3.1]нон-2-илокси)-4-бензил-7-метил-2H-изохинолин-1-она (105),
6-(4-Амино-бицикло[2.2.2]окт-1-илокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (106),
6-{[(3-эндо)-3-аминобицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она (126),
6-{[(3-экзо)-3-аминобицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она (131),
6-{[(3-эндо,8-син)-3-аминобицикло[3.2.1]окт-8-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она (133) или
6-{[(3-эндо,8-анти)-3-аминобицикло[3.2.1]окт-8-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2H)-она (134),
или их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
Как в любом варианте осуществления изобретения, в предыдущих вариантах осуществления, которые содержат предпочтительные, более предпочтительные, наиболее предпочтительные или примерные определения соединений согласно изобретению, одна или несколько или все из групп могут иметь любые из его предпочтительных, более предпочтительных, наиболее предпочтительных значений, указанных выше, или любое одно или несколько из указанных значений, которые включаются его определениями и указываются выше.
Модель замещения изохинолина нумеруют согласно правилам ИЮПАК (IUPAC):
Все ссылки на “соединение(я) формулы (I)” в дальнейшем относятся к соединению(ям) формул (I), (II), (III), (III') и (IV), описываемых выше, и их фармацевтически приемлемым солям и/или их стереоизомерным формам, полиморфам и сольватам. Включены в них также описываемые физиологически функциональные производные.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) означают как их органические, так и неорганические соли, описываемые в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Вследствие физической и химической стабильности и растворимости предпочтение отдается кислотным группам, среди прочего, их солям натрия, калия, кальция и аммония; предпочтение отдается основным группам, среди прочего, их солям малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, например гидрохлоридам, гидробромидам, фосфатам, сульфатам, метансульфонатам, ацетатам, лактатам, малеатам, фумаратам, малатам, глюконатам и солям аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение фармацевтически приемлемых солей из соединений формулы (I), которые способны образовывать соли, включая их стереоизомерные формы, проводят способом, известным per se. Соединения формулы (I) образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенных аммонийных солей с основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммиак, или органические основания, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол, или же основные аминокислоты, например, лизин, орнитин или аргинин. Когда соединения формулы (I) имеют основные группы, стабильные кислотно-аддитивные соли можно также получить с сильными кислотами. Подходящими фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений изобретения являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Хлористоводородная соль является предпочтительной солью.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, также находятся в объеме изобретения в качестве применимых промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических, например, in vitro, применениях.
Термин “физиологически функциональное производное”, применяемый в описании, относится к любому физиологически толерантному производному соединения формулы (I) изобретения, например N-оксиду, которое при введении млекопитающему, такому как, например, человек, способно образовывать (непосредственно или опосредованно) соединение формулы (I) или его активный метаболит.
Физиологически функциональные производные включают пролекарства соединений изобретения, как описано, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства можно метаболизовать in vivo в соединение изобретения. Эти пролекарства сами могут быть активными или неактивными.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их стереоизомерных форм, которые включают рацематы, рацемические смеси, чистые энантиомеры и диастереомеры и их смеси.
Соединения изобретения могут также существовать в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений изобретения находятся в объеме изобретения и являются дополнительным аспектом изобретения.
Если радикалы или заместители могут встречаться в соединениях формулы (I) более чем один раз, они все могут независимо друг от друга иметь указанное значение и могут быть одинаковыми или разными.
1
2
1
4
1
6
1
8
1
6
3
2
3
3
3
2
2
Термины «(С-С)алкил», «(С-С)алкил», «(С-С)алкил», «(С-С)алкил» и соответствующие алкиленовые заместители предполагаются как углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. имеет неразветвленную цепь, или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, соответственно. Его применяют также, если алкильная группа присутствует в качестве заместителя на другой группе, например в алкоксигруппе (О-алкиле), S-алкиле или -О(С-С)алкилен-О-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы могут быть, - если не указано иначе, - моно- или полигалогенированными, например, алкильные группы могут быть фторированными, например перфторированными. Примерами галогенированных алкильных групп являются CF и CHCF, OCF, SCF или -О-(CF)-O-.
2
6
Термин «(С-С)алкенил» означает углеводородный остаток, углеродная цепь которого является неразветвленной или разветвленной, содержит 2-6 атомов углерода и имеют в зависимости от длины цепи 1, 2 или 3 двойные связи, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил. Двойная связь может, когда возможно, иметь E- или Z-ориентацию. Двойные связи могут находиться как внутри, так и на концах молекулы.
2
6
(С-С)алкинильные группы являются углеводородными радикалами, углеродная цепь которых является неразветвленной или разветвленной цепью, содержат 2-6 атомов углерода и имеют в зависимости от длины цепи 1 или 2 тройные связи, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил. Тройные связи могут находиться как внутри, так и на концах молекулы. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
3
8
(С-С)циклоалкильные группы являются циклическими алкильными группами, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в цикле, подобными циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклооктилу, могут быть также замещены и/или содержат 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), подобные, например, циклопентенилу или циклогексенилу, и могут быть связаны через любой атом углерода.
6
10
6
10
(С-С)арильная группа означает ароматическое кольцо или систему колец, которая содержит два ароматических кольца, которые конденсированы или связаны иным образом, например, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралонильная, инданильная или индан-1-онильная группа. Предпочтительной (С-С)арильной группой является фенил.
5
10
5
10
(С-С)гетероциклическая группа означает моно- или бициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинации разных гетероатомов. Гетероциклические остатки могут быть связаны в любых положениях, например в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. (С-С)гетероциклические группы могут быть (1) ароматическими [= гетероарильные группы], или (2) насыщенными, или (3) смешанными ароматическими/насыщенными.
5
10
,
Подходящая (С-С)гетероциклическая группа включает акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофурил, бензоморфолинил, бензотиенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, фуранил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, хромен-2-онил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-тиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пролинил, птеридинилпуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридонил, пиридооксазолы, пиридоимидазолы, пиридотиазолы, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3, 4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил, Фурил означает как 2-, так и 3-фурил. Включены также соответствующие N-оксиды этих соединений, например 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.
5
10
Замещения в (С-С)гетероциклических остатках могут иметь место на свободных атомах углерода или на атомах азота.
5
10
5
10
5
6
Предпочтительными примерами (С-С)гетероциклических остатков являются пиразинил, пиридил, пиримидинил пиразолил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тиенил, бензофурил, хинолинил, тетразолил и триазолил. Предпочтительным (С-С)гетероциклилом является (С-С)гетероциклил.
6
10
5
10
2
3
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
3
8
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
(С-С)арильные и (С-С)гетероциклические группы являются незамещенными или, если не указывается иначе, замещенными один или несколько раз, предпочтительно один-три раза, подходящими группами, независимо выбранными из ОН, NO, N, CN, C(O)-(C-C)алкила, С(О)-(C-C)арила, СООН, COO(C-C)алкила, CONH, CONH(C-C)алкила, CON[(C-С)алкила], (C-C)циклоалкила, (C-C)алкила, (C-C)алкилен-OH, (C-C)алкилен-NH, (С-С)алкилен-NH(C-C)алкила, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкила], (C-C)алкенила,
2
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
10
2
5
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
1
6
5
10
1
6
5
10
6
10
5
10
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
4
6
10
5
10
(С-С)алкинила, О-(С-С)алкила, О-С(О)-(С-С)алкила, РОН, SOH, SO-NH, SONH(С-С)алкила, SON[(С-С)алкила], S-(С-С)алкила, SO-(С-С)алкила, SO-(С-С)алкила, SON=CH-N[(С-С)алкил], C(NH)(NH), NH, NH-(С-С)алкила, N[(С-С)алкила], NH-C(O)-(С-С)алкила, NH-C(O)O-(С-С)алкила, NH-SO-(С-С)алкила, NH-SO-(С-С)арила, NH-SO-(С-С)гетероциклила, N(С-С)алкил-C(O)-(С-С)алкила, N(С-С)алкил-C(O)О-(С-С)алкила, N(С-С)алкил-С(О)-NH-(С-С)алкила, (C-C)арила, (С-С)алкилен-(С-С)арила, О-(С-С)арила, О-(С-С)алкилен-(С-С)арила, (С-С)гетероциклила, (С-С)алкилен-(С-С)гетероциклила, О-(С-С)алкилен-(С-С)гетероциклила, где (С-С)арил или (С-С)гетероциклил может быть замещен один-три раза группой, независимо выбранной из галогена, ОН, NO, CN, О-(С-С)алкила, (С-С)алкила, NH, NH(С-С)алкила, N[(С-С)алкила], SOCH, СООН, СОО-(С-С)алкила, CONH, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкила, (С-С)алкилен-О-(С-С)арила, О-(С-С)алкилен-(С-С)арила; или где (С-С)арил вицинально замещен группой О-(С-С)алкилен-О, в результате чего атомы кислорода связываются с атомами углерода арила и образуют 5-8-членное кольцо. Арильные или гетероциклические заместители (С-С)арильных и (С-С)гетероциклических групп не могут быть дополнительно замещены арил- или гетероциклилсодержащей группой.
6
10
1
4
1
4
1
6
1
4
2
2
2
2
1
4
2
1
6
2
2
1
4
2
1
4
3
8
1
4
1
4
2
1
6
2
1
4
2
1
4
6
10
6
10
1
4
1
4
1
6
6
10
1
6
6
10
1
4
6
10
1
4
3
1
4
3
1
4
3
1
4
3
3
1
4
3
2
2
2
1
4
2
3
2
3
2
1
4
2
2
3
2
Предпочтительными заместителями для (С-С)арильных групп являются (С-С)алкил, О-(С-С)алкил, О-фенил, фенил, С(О)О-(С-С)алкил, С(О)ОН, С(О)-(С-С)алкил, галоген, NO, SONH, CN, SO-(С-С)алкил, SO-N=CH-N[(С-С)алкил], NH-SO-(С-С)алкил, NH, NH-C(O)-(С-С)алкил, (C-C)циклоалкил, (С-С)алкил-ОН, С(О)N[(С-С)алкил], CONH(С-С)алкил, C(O)NH, N[(С-С)алкил], (С-С)алкилен-(С-С)арил, где (С-С)арил может быть дополнительно замещен один-три раза, предпочтительно один раз, (С-С)алкилом, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкилом, (С-С)арилом, О-(С-С)алкил-(С-С)арилом, или может быть вицинально замещен группой О-(С-С)алкилен-О, в результате чего атомы кислорода связываются с атомами углерода арила и образуют 5-8-членное кольцо. Более предпочтительными заместителями для (С-С)арила являются галоген, CN, фенил, О-фенил, NH-C(O)-(С-С)алкил, особенно NH-C(O)-CH, C(O)-(С-С)алкил, особенно С(О)-СН, С(О)-О(С-С)алкил, особенно С(О)-ОСН, (С-С)алкил, особенно СН или CF, О-(С-С)алкил, особенно О-СН, SO-NH, SO-(С-С)алкил, особенно SO-CH или SO-CF; или SO-N=CH-N[(С-С)алкил], особенно SO-N=CH-N[(СН)].
В монозамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2-положении, 3-положении или 4-положении, причем предпочтительными являются 3-положение и 4-положение. Если фенильная группа имеет два заместителя, они могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В фенильных группах, имеющих три заместителя, заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении.
Указанные выше высказывания, относящиеся к фенильным группам, соответственно применяют для двухвалентных групп, образованных из фенильных групп, т.е. фенилена, который может быть незамещенным или замещенным 1,2-фениленом, 1,3-фениленом или 1,4-фениленом. Указанные выше высказывания соответственно применяют также для арильной подгруппы в арилалкиленовых группах. Примерами арилалкиленовых групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в арильной подгруппе, а также в алкиленовой подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенилпропилен.
5
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
5
10
1
4
1
4
2
6
10
6
10
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
6
10
1
4
5
10
1
4
1
4
1
4
1
4
Предпочтительными заместителями для (С-С)гетероциклических групп являются (С-С)алкил, О-(С-С)алкил, (С-С)алкиленфенил, галоген, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, (С-С)гетероциклил, (С-С)алкилен-N[(С-С)алкил] или (С-С)арил, где (С-С)арил может быть дополнительно замещен галогеном, (С-С)алкилом, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилен-О-(С-С)алкилом, О-(С-С)алкил-(С-С)арилом или может быть вицинально замещен группой О-(С-С)алкилен-О, в результате чего атомы кислорода связываются с атомами углерода арила и образуют 5-8-членное кольцо. Более предпочтительными заместителями для (С-С)гетероциклических групп являются (С-С)алкил, О(С-С)алкил, галоген или фенил, где фенил может быть дополнительно замещен один-три раза, предпочтительно один раз, галогеном, (С-С)алкилом или О-(С-С)алкилом.
6
10
5
10
1
2
3
4
5
6
6
7
8
Общие и предпочтительные заместители (С-С)арильных и (С-С)гетероциклических групп можно объединить с общими и предпочтительными значениями R, R, R, R, R, R, R', R, R, n, m и L, как описано выше.
Настоящее изобретение, следовательно, относится также к соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям и/или их пролекарствам для применения в качестве фармацевтических средств (или лекарственных средств), к применению соединений формулы (I), и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или их пролекарств для получения фармацевтических средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с Rho-киназой и/или опосредуемого Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина, т.е. для лечения и/или предотвращения гипертензии, легочной гипертензии, глазной гипертензии, ретинопатии и глаукомы, нарушения периферического кровообращения, периферического артериального обтурирующего заболевания (PAOD), коронарного заболевания сердца, стенокардии, сердечной гипертрофии, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, ишемической недостаточности органа (повреждения нервных окончаний), пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, включая нефропатию, индуцированную гипертензией, индуцированную не гипертензией и диабетическую нефропатию, почечную недостаточность, фиброидной почки, почечного гломерулосклероза, гипертрофии органа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (CORD), респираторного дистресс-синдрома взрослых, тромботических нарушений, удара, церебрального вазоспазма, церебральной ишемии, боли, например невропатической боли, нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринной дисфункции, артериосклероза, гипертрофии простаты, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, СПИД, остеопатии, такой как остеопороз, инфекции пищеварительных трактов бактериями, сепсиса, развития и прогрессирующего развития рака, например раковых болезней молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, головного мозга и их метастазов.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей (или наполнителей) и/или добавок (или эксципиентов). Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, лакированных таблеток, таблеток с покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Введение, однако, можно проводить также ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, в форме растворов для инъекций или растворов для инфузии, микрокапсул, имплантатов или палочек, или подкожно или местно, например, в форме мазей, растворов или настоек, или другими путями, например, в форме аэрозолей или назальных спреев.
Фармацевтические препараты согласно изобретению получают способом, по существу известным и знакомым специалисту в данной области, причем помимо соединения(й) формулы (I) и/или его (их) фармацевтически приемлемых солей, и/или его (их) пролекарств применяют фармацевтически приемлемые инертные неорганические, и/или органические вещества-носители, и/или добавки. Для получения пилюль, таблеток, таблеток с покрытиями и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Веществами-носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.д. Подходящими веществами-носителями для получения растворов, например растворов для инъекции или эмульсий или сиропов, являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла и т.д. Подходящими веществами-носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% мас. соединений формулы (I) и/или фармацевтически приемлемых солей и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или его пролекарств в фармацевтических препаратах обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг.
Помимо активных ингредиентов формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и веществ-носителей фармацевтические препараты могут содержать одну или несколько добавок, таких как, например, наполнители, дезинтегрирующие средства, связывающие вещества, смазывающие вещества, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие средства, красящие средства, корригенты, ароматизаторы, загустители, разбавители, вещества-буферы, растворители, солюбилизирующие агенты, агенты для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, агенты для образования покрытий или антиоксиданты. Они могут содержать также два или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. В случае, когда фармацевтический препарат содержит два или более соединений формулы (I), выбор отдельных соединений может быть направлен на достижение определенного общего фармакологического профиля фармацевтического препарата. Например, очень сильнодействующее соединение с более короткой продолжительностью действия можно сочетать с долгодействующим соединением с более низкой активностью. Гибкость, разрешенная в отношении выбора заместителей в соединениях формулы (I), позволяет регулировать большую часть биологических и физико-химических свойств соединений и тем самым позволяет выбрать такие желательные соединения. Кроме того, помимо по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтические препараты могут содержать также один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
При применении соединений формулы (I) доза может варьировать в широких пределах и, как обычно и как известно врачу, должна быть подходящей для отдельных состояний в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от определенного применяемого соединения, от природы и тяжести подвергаемого лечению заболевания, от способа и схемы введения или от того, лечат ли острое или хроническое состояние или проводят ли профилактику. Подходящую дозу можно установить с применением клинических подходов, хорошо известных в области медицины. В общем, суточная доза для достижения требуемых результатов у взрослого пациента, вес которого приблизительно 75 мг, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, в особенности от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточную дозу можно разделить, в особенности в случае введения относительно больших количеств, на несколько частей, например, для 2, 3 или 4 введений. Как обычно, в зависимости от отдельного поведения, может быть необходимо отклоняться в сторону увеличения или в сторону уменьшения от указанной суточной дозы.
Кроме того, соединения формулы (I) можно применять в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения других соединений, в особенности других фармацевтически активных ингредиентов, которые доступны из соединений формулы (I), например, введением заместителей или модификацией функциональных групп.
В общем, защитные группы, которые могут все же присутствовать в продуктах, полученных в реакции сочетания, затем удаляют стандартными методиками. Например, трет-бутильные защитные группы, в особенности трет-бутоксикарбонильную группу, которая является формой защиты аминогруппы, можно удалить, т.е. превратить защищенную группу в аминогруппу обработкой трифторуксусной кислотой. Как уже объясняли, после реакции сочетания функциональные группы можно также генерировать из подходящих групп-предшественников. Кроме того, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно затем проводить известными способами.
В общем, реакционную смесь, содержащую конечное соединение формулы (I) или (I') или промежуточный продукт, обрабатывают и, при необходимости, продукт затем очищают обычными способами, известными специалистам в данной области. Например, синтезированное соединение можно очищать с применением известных способов, таких как кристаллизация, хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ) или другие способы разделения, основанные, например, на размере, заряде или гидрофобности соединения. Аналогично этому, хорошо известные способы, такие как анализ аминокислотной последовательности, ЯМР-, ИК-спектрометрия и масс-спектрометрия (МС), можно применять для характеризации соединения изобретения.
(2,2-Диметоксиэтил)-(4-фторбензил)амин (1)
t
-
+
12,4 г 4-фторбензальдегида растворяли в 100 мл толуола и подвергали взаимодействию с 10,5 г диметилацеталя 2-аминоацетальдегида и 1,90 г моногидрата п-тоуолсульфоновой кислоты в течение двух часов в аппарате Дина-Старка. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры, экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Сырой продукт растворяли в 100 мл этанола. Порциями добавляли 1,89 г боргидрида натрия. Перемешивание продолжали на протяжении ночи. Для обработки продукта добавляли уксусную кислоту до тех пор, пока не могли наблюдать выделение газа. Затем раствор упаривали досуха, растворяли в дихлорметане и промывали дважды водой. Органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт (20 г) применяли для следующих реакций без очистки. R=0,86 мин (способ В). Детектированная масса: 182,1 (M-OMe), 214,2 (M+H).
N-(2,2-Диметоксиэтил)-N-(4-фторбензил)-4-метилбензолсульфонамид (2)
t
-
20 г (2,2-диметоксиэтил)-(4-фторбензил)амина (сырой продукт 1) растворяли в 120 мл дихлорметана. Добавляли 20 мл пиридина. При 0°С по каплям добавляли раствор 23,8 г хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты в дихлорметане. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали до завершения превращения. Для обработки реакционную смесь промывали дважды 2 М хлористоводородной кислотой, дважды раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали досуха и полученный сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 22,95 г соединения 2 в виде оранжевого масла. R=1,71 мин (способ С). Детектированная масса: 336,1 (М-ОМе).
6-Фторизохинолин (3)
3
t
+
41,6 г AlCl суспендировали в 400 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляли раствор 22,95 г N-(2,2-диметоксиэтил)-N-(4-фторбензил)-4-метилбензолсульфонамида (2) в 150 мл дихлорметана. Перемешивание продолжали при комнатной температуре на протяжении ночи, раствор выливали на лед, слои разделяли, водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном и объединенные органические слои затем промывали дважды раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали досуха и полученный сырой продукт (8,75 г) очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 2,74 г соединения 3. R=0,30 мин (способ С). Детектированная масса: 148,1 (М+Н).
7-Хлор-6-фторизохинолин (4)
t
+
Исходя из 3-хлор-4-фторбензальдегида указанное в заголовке соединение получали такой же последовательностью реакций, какую применяли для синтеза 6-фторизохинолина (3). R=0,77 мин (способ А). Детектированная масса: 182,1 (М+Н).
2-Оксид 7-хлор-6-фторизохинолина (5)
t
+
25,0 г 7-хлор-6-фторизохинолина (4) растворяли в 500 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляли 50,9 г м-хлорпербензойной кислоты (70%) и смесь перемешивали при комнатной температуре до достижения полного превращения. Для обработки осадок отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали дважды раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фазы сушили сульфатом магния и упаривали. Таким образом полученное твердое вещество (18,4 г) применяли без дополнительной очистки. R=0,87 мин (способ С). Детектированная масса: 198,1 (М+Н).
1,7-Дихлор-6-фторизохинолин (6)
3
t
+
2,6 г 2-оксида 7-хлор-6-фторизохинолина (5) нагревали в 40 мл POCl при кипячения с обратным холодильником в течение 4 час. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее выливали на лед. Водный раствор экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и упаривали, получая при этом 2,91 г указанного в заголовке соединения 6, которое применяли без дополнительной очистки. R=2,34 мин (способ А). Детектированная масса: 216,0 (М+Н).
7-Хлор-6-фтор-2Н-изохинолин-1-он (7)
t
+
41,13 г 1,7-дихлор-6-фторизохинолина (6) растворяли в 670 мл уксусной кислоты. После добавления 148,8 г ацетата аммония раствор перемешивали при 100°С. Спустя 3 час растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток выливали на воду. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном, объединенный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси этилацетат:гептан, получая при этом 14,85 г требуемого продукта. Еще 4,5 г можно было получить после упаривания и хроматографии на силикагеле маточного раствора. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 9,91 г указанного в заголовке соединения. R=1,33 мин (способ В). Детектированная масса: 198,0 (М+Н).
6-Фторизохинолинон (8)
4,8 мл тионилхлорида добавляли по частям к раствору 10 г 3-фторкоричной кислоты в 44 мл хлороформа и 1 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 час. Затем растворители отгоняли, получая при этом 11,4 г сырого хлорангидрида кислоты, который применяли без дополнительной очистки.
3
2
4
Хлорангидрид кислоты растворяли в 45 мл ацетона. При 0°С порциями добавляли 8,03 г NaN. Затем добавляли 41 мл воды, в то время как температуру поддерживали ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 час. Затем добавляли 55 мл хлороформа. Смесь экстрагировали 80 мл воды с последующей экстракцией 40 мл насыщенного раствора соли. После сушки над NaSO и фильтрования добавляли 14 мл дифенилового простого эфира и большую часть хлороформа удаляли в вакууме (без нагревания). Следует избегать полного удаления хлороформа.
+
Раствор, содержащий азид, дифениловый простой эфир и оставшийся хлороформ, добавляли по каплям при 260°С в пределах 15 минут к раствору 10 мл трибутиламина в 97 мл дифенилового простого эфира. Во время добавления можно было наблюдать бурную реакцию. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 минут при 260°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 270 мл н-гептана. Осажденный продукт отделяли фильтрованием и промывали эфиром, получая при этом 5,65 г указанного в заголовке соединения. МС (DCI). Детектированная масса: 164,0 (М+Н).
6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (9)
2
3
t
+
169 мкл п-метоксибензилхлорида добавляли к суспензии 200 мг 6-фторизохинолинона (8) и 368 мг (1,36 ммоль, 1,2 экв.) CsCO в 3 мл ДМФА. Смесь перемешивали в течение 2 час и затем выливали на лед. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая при этом 300 мг указанного в заголовке соединения R=1,76 мин (способ В). Детектированная масса: 284,14 (М+Н).
7-Хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (10)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2Н-изохинолин-1-она (7) указанное в заголовке соединение получали по протоколу, описанному для 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (9). R=1,66 мин (способ С). Детектированная масса: 318,3 (М+Н).
1-Бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолин (11)
t
+
14,7 г 7-хлор-6-фтор-2Н-изохинолин-1-она (7) растворяли в 150 мл толуола. После добавления 30,9 г карбоната серебра и 15,3 г бензилбромида смесь перемешивали при 80°С в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой, сушили сульфатом магния и упаривали. Конечная очистка препаративной ВЭЖХ давала 11,6 г указанного в заголовке соединения. R=2,51 мин (способ В). Детектированная масса: 288,1/290,1 (М+Н).
6-Фтор-7-метил-2Н-изохинолин-1-он (12)
t
+
К раствору 10,0 г 3-фтор-4-метилкоричной кислоты в 80 мл ацетона последовательно добавляли при 0°С 6,74 г триэтиламина в 10 мл ацетона, затем 7,83 г этилхлорформиата. После перемешивания в течение 2 час при 0-5°С добавляли раствор 4,0 г азида натрия в 9,5 мл воды. После перемешивания в течение 1 дополнительного часа реакционную смесь выливали на 200 мл ледяной воды и экстрагировали дважды хлороформом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, добавляли 40 мл дифенилового простого эфира и хлороформ осторожно удаляли в вакууме. Остаток затем по каплям добавляли в 50 мл дифенилового простого эфира, который был предварительно нагрет до 245°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 дополнительного часа при 230-250°С. После охлаждения до 150°С реакционную смесь выливали в 270 мл гептана и после дополнительного охлаждения на ледяной бане осажденный продукт отделяли фильтрованием с отсасыванием и получали 4,1 г 6-фтор-7-метил-2Н-изохинолин-1-она (12). R=1,25 мин (способ В). Детектированная масса: 178,1 (М+Н).
6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2Н-изохинолин-1-он (13)
t
+
К раствору 9,17 г 6-фтор-7-метил-2Н-изохинолин-1-она (12) в 80 мл ДМФА добавляли 20,2 г карбоната цезия и затем 8,92 г 4-метоксибензилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут реакционную смесь выливали в 600 мл воды, перемешивали в течение 1 час и затем осажденный продукт фильтровали с отсосом. Из маточного раствора выделяли дополнительный продукт хроматографией с применением смеси гептан/этилацетат (80:20). Объединенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и получали 8,39 г 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2Н-изохинолин-1-она (13). R=1,83 мин (способ В). Детектированная масса: 298,1 (М+Н).
1-Бензилокси-6-фтор-7-метилизохинолин (14) и 4-бензил-1-бензилокси-6-фтор-7-метилизохинолин (15)
t
t
+
+
13,23 г 6-фтор-7-метил-2Н-изохинолин-1-она (12) растворяли в 175 мл ТГФ. После добавления 41,17 г карбоната серебра по каплям добавляли 15,3 г бензилбромида. Смесь перемешивали на протяжении ночи. Смесь нагревали до 70°С и добавляли еще 3 мл бензилбромида. Нагревание продолжали до тех пор, пока не наблюдали дальнейшее превращение. Смесь растворяли в большом количестве этилацетата, фильтровали через целит, упаривали и остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата. Образованный осадок отделяли фильтрованием, получая при этом 3,0 г соединения 14. Маточный раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле, получая при этом еще 8,6 г 14. Соединение 15, которое образуется как побочный продукт реакции, можно было выделить хроматографией на другом силикагеле. 14: R=4,00 мин (способ Н), детектированная масса: 268,1 (М+Н); 15: R=4,00 мин (способ Н), детектированная масса: 358,1 (М+Н).
4-Аллил-4-аминоциклогексанол (16)
а) 1-Аллил-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексиламин
3
t
+
К раствору 1,0 г (4,38 ммоль) 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанона в 6,2 мл (43,8 ммоль) 7 н. аммиака в метаноле, предварительно перемешанному в течение 15 мин при комнатной температуре, добавляли по каплям 3,5 мл (7,0 ммоль) 2 М раствора 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в метаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли в вакууме и осадок можно было очистить хроматографией на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/водный NH в качестве элюента. R=1,19 мин (способ С). Детектированная масса: 270,3 (М+Н).
b) 4-Аллил-4-аминоциклогексанол (16)
t
+
Неочищенный 1-аллил-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексиламин (16, стадия а) растворяли в 100 мл диэтилового эфира. Затем по каплям добавляли 100 мл 1 н. водного HCl и образовавшуюся двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли, водный слой промывали диэтиловым эфиром и рН регулировали до рН 8 добавлением твердого гидроксида натрия. Суспензию затем экстрагировали смесью 3:1 дихлорметана и 2-пропанола и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая при этом 0,54 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (1,5:1). R=0,15 мин, 0,27 мин (способ С). Детектированная масса: 156,2 (М+Н).
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (17)
t
+
155 мг (3,86 ммоль) гидрида натрия (60%) суспендировали в 3 мл диметилацетамида и по каплям добавляли 220 мг (1,42 ммоль) 4-аллил-4-аминоциклогексанола (16), растворенного в 1 мл диметилацетамида. После 1 час добавляли 409 мг (1,29 ммоль) 2-(4-метоксибензил)-6-фтор-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (10), растворенного еще в 2 мл диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Смесь гасили добавлением по каплям воды, экстрагировали смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1) и объединенные органические слои упаривали. Добавляли воду и неочищенный продукт подвергали лиофилизации для удаления остатков диметилацетамида. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 148 мг указанного в заголовке соединения (17) в виде диастереомерной смеси. R=1,35 мин, 1,40 мин (способ В). Детектированная масса: 453,3 (М+Н).
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (18)
t
+
422 мг 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (18) синтезировали в виде диастереомерной смеси, исходя из 641 мг (2,26 ммоль) 2-(4-метоксибензил)-6-фтор-2Н-изохинолин-1-она (9) и 370 мг (2,38 ммоль) 4-аллил-4-аминоциклогексанола (16), по протоколу, описанному для 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (17). R=1,07 мин, 1,10 мин (способ С). Детектированная масса: 419,2 (М+Н).
6-(цис-4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (19)
t
+
957 мг 6-(цис-4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (19) синтезировали, исходя из 2,49 г (8,37 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2Н-изохинолин-1-она (13) и 1,30 г (8,37 ммоль) 4-аллил-4-аминоциклогексанола (16) по протоколу, описанному для 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (17). R=1,14 мин (способ С). Детектированная масса: 433,3 (М+Н).
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (20)
t
+
138 мг (0,30 ммоль) 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (17) растворяли в 2 мл TFA и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 час. Добавляли метанол и реакционную смесь упаривали. Сырой продукт выделяли посредством препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт в виде трифторацетата. Для получения хлористоводородной соли образовавшиеся трифторацетаты растворяли в 1 н. HCl и лиофилизовали два раза. Соответствующий остаток снова растворяли в воде и снова лиофилизовали, получая при этом 42 мг диастереомерной смеси 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (20) в виде гидрохлорида. R=1,02 мин, 1,08 мин (способ В). Детектированная масса: 333,2 (М+Н).
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он (21)
t
+
30 мг 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-она (21) в виде диастереомерной смеси, полученного как гидрохлорид, синтезировали из 114 мг (0,27 ммоль) 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (18) по методике 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (20). R=0,93 мин, 0,98 мин (способ В). Детектированная масса: 299,2 (М+Н).
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-4,7-диметил-2Н-изохинолин-1-он (22)
t
+
6-(4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-4,7-диметил-2Н-изохинолин-1-он (22) в виде диастереомерной смеси, полученной как гидрохлорид, синтезировали способом, аналогичным описанному для синтеза (20), с применением 2-(4-метоксибензил)-4,7-диметил-2Н-изохинолин-1-она (который можно получить из 3-(3-фтор-4-метилфенил)бут-2-еновой кислоты по методике, описанной для синтеза 12 и 13). R=2,11 мин, 2,18 мин (способ Н). Детектированная масса: 327,2 (М+Н).
6-(цис-4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он (23)
t
+
Чистое соединение 23 получали разделением диастереомерной смеси соединения 21 посредством препаративной ВЭЖХ и лиофилизацией остатка из 2 н. HCl и воды, соответственно получая при этом гидрохлорид. R=1,01 мин (способ В). Детектированная масса: 299,2 (М+Н).
6-(цис-4-Аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-он (24)
t
+
11 мг 6-(цис-4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-она (24, хлористоводородная соль) синтезировали из 100 мг (0,23 ммоль) 6-(цис-4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (19) по методике 6-(4-аллил-4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (20). R=1,01 мин (способ F). Детектированная масса: 313,2 (М+Н).
[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексилиден]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (25)
4
3
4
t
+
К раствору 5,00 г (21,9 ммоль) 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексанона в 100 мл ТГФ добавляли 9,18 мл (43,8 ммоль) Ti(OEt) и 2,78 г (23,0 ммоль) 2-метил-2-пропансульфинамида. Образовавшуюся смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 час перед тем, как ее выливали в равный объем насыщенного водного NaHCO с быстрым перемешиванием и фильтровали через целит. Фильтровальный осадок промывали этилацетатом, водный слой отделяли и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 5,12 г указанного в заголовке соединения (25) в виде диастереомерной смеси. R=1,87 мин, 1,92 мин (способ С). Детектированная масса: 332,3 (М+Н).
[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-циклопропилциклогексил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (26)
2
4
4
t
+
Раствор 3,00 г (9,05 ммоль) [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексилиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (25) в 15 мл диэтилового эфира добавляли по каплям к 54,3 мл (27,1 ммоль) 0,5 М раствора циклопропилмагнийбромида в диэтиловом эфире, предварительно охлажденного до -78°С. Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 час и давали ему возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного водного NaSO, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 800 мг указанного в заголовке соединения (26) в виде диастереомерной смеси. R=2,22 мин, 2,25 мин (способ С). Детектированная масса: 374,3 (М+Н).
[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бициклогексил-1-ил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (27)
t
+
1,13 г [4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бициклогексил-1-ил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (27) в виде диастереомерной смеси синтезируют из 2,00 г (6,03 ммоль) [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексилиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (25) и 15 мл (30,2 ммоль) 2 М раствора циклогексилмагнийхлорида в ТГФ по методике для [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-циклопропилциклогексил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (26). R=1,90 мин, 2,00 мин (способ I). Детектированная масса: 416,3 (М+Н).
4-Амино-4-циклопропилциклогексанол (28)
t
+
К раствору 1,00 г (2,68 ммоль) [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-циклопропилциклогексил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (26) в 6 мл 2-пропанола добавляли 2 мл 2 н хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре до достижения полного превращения. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром, водную фазу концентрировали в вакууме и лиофилизовали, получая при этом диастереомерную смесь 4-амино-4-циклопропилциклогексанола (28) в виде гидрохлорида, которую в неочищенном виде применяли на следующей стадии. R=0,21 мин (способ С). Детектированная масса: 156,2 (М+Н).
1-Аминобициклогексил-4-ол (29)
t
3
+
+
425 мг диастереомерного 1-аминобициклогексил-4-ола (29) синтезировали в виде гидрохлорида из 1,13 г (2,72 ммоль) [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бициклогексил-1-ил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (27) по методике для 4-амино-4-циклопропилциклогексанола (28). R=0,61 мин, 0,76 мин (способ С). Детектированная масса: 198,3 (М+Н), 163,0 (М-NH+H).
5-Аллил-5-аминоциклооктанол (30)
t
+
0,89 г 5-аллил-5-аминоциклооктанола (30) синтезировали в виде диастереомерной смеси, исходя из 1,50 г (5,85 ммоль) 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклооктанона, 8,4 мл (58,5 ммоль) 7 н. аммиака в метаноле и 1,7 мл (9,36 ммоль) 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана по протоколу, описанному для 4-аллил-4-аминоциклогексанола (16). R=0,44 мин, 0,49 мин (способ С). Детектированная масса: 184,3 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [1-аллил-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]карбаминовой кислоты (31)
t
+
К раствору 3,00 г (11,1 ммоль) 1-аллил-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексиламина (16, стадия а) в 150 мл дихлорметана при 0°С добавляли 2,92 г (13,4 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 1,5 мл (10,7 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 час при комнатной температуре перед промыванием дважды водой, сушкой над сульфатом магния и концентрированием. 3,24 г указанного в заголовке соединения можно было выделить с чистотой, достаточной для дальнейшего превращения. R=1,85 мин (способ I). Детектированная масса: 270,2 (М-Вос+Н).
трет-Бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-гидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (32)
t
+
16,2 мл (8,12 ммоль) 0,5 М раствора 9-BBN в ТГФ добавляли к раствору 1,00 г (2,71 ммоль) трет-бутилового эфира [1-аллил-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]карбаминовой кислоты (31) в 5 мл ТГФ при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи перед охлаждением ее до 0°С. Затем медленно добавляли 20 мл 3 М водного гидроксида натрия и 20 мл 30% водного пероксида водорода и смесь перемешивали в течение 12 час. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. 0,85 г указанного в заголовке соединения 32 можно было выделить в виде смеси диастереоизомеров с чистотой, достаточной для дальнейшего превращения. R=2,03 мин, 2,10 мин (способ С). Детектированная масса: 388,3 (М+Н).
4-Амино-4-(3-метоксипропил)циклогексанол (33)
а) трет-Бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-метоксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты
t
+
+
Раствор 250 мг (0,65 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-гидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (32) в 3 мл ТГФ добавляли по каплям в суспензию 28,3 мг (0,71 ммоль) гидрида натрия (60%) в 8 мл ТГФ при 0°С. Добавляли 120 мкл (1,94 ммоль) йодметана и после перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре добавляли еще 120 мкл (1,94 ммоль) йодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 час при комнатной температуре, затем добавляли 5 мл метанола и летучие компоненты удаляли в вакууме. R=2,32 мин, 2,37 мин (способ С). Детектированная масса: 402,3 (М+Н), 302,3 (М-Вос+Н).
b) 4-Амино-4-(3-метоксипропил)циклогексанол (33)
t
+
200 мг неочищенного трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-метоксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (33, стадия а) растворяли в 10 мл дихлорметана и обрабатывали 370 мкл трифторуксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре до достижения полного превращения добавляли 2 М водную хлористоводородную кислоту, смесь перемешивали в течение дополнительных 60 мин и водную фазу упаривали. Неочищенный аминоспирт лиофилизовали из воды и применяли в виде неочищенного гидрохлорида в следующей реакции. R=0,18 мин, 0,37 мин (способ С). Детектированная масса: 188,3 (М+Н).
цис-4-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-циклопропилциклогексиламин (34) и транс-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-циклопропилциклогексиламин (35)
t
+
К суспензии 312 мг (7,80 ммоль) гидрида натрия (60%) в 12 мл диметилацетамида добавляли раствор 404 мг (2,60 ммоль) 4-амино-4-циклопропилциклогексанола (28) в 6 мл диметилацетамида. После перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре добавляли раствор 823 мг (2,86 ммоль) 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11) в 12 мл диметилацетамида и перемешивание продолжали сначала при комнатной температуре, затем при 50°С до достижения завершения реакции. Реакцию гасили добавлением 30 мл воды и реакционную смесь экстрагировали три раза смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1). Объединенные органические слои упаривали, добавляли воду и неочищенный продукт подвергали лиофилизации для удаления остатков диметилацетамида. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 63 мг цис-изомера 34, 78 мг транс-изомера 35 и 148 мг указанного в заголовке соединения в виде диастереомерной смеси. R=1,30 мин (34), 1,35 мин (35) (способ С). Детектированная масса: 423,2 (М+Н).
Нижеследующие продукты получали такой же методикой, как описана для синтеза 34/35, с применением 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11) или 1-бензилокси-7-метил-6-фторизохинолина (13) и соответствующих аминоспиртов.
Таблица 1
Пример
Изо-хинолин
Амино-спирт
Продукт
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
R<sub>t</sub>/[мин]
Способ
36
13
28
<img file="00000053.tif" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(1-бензилокси-7-метилизохинолин-6-илокси)-1-циклопропилциклогексиламин
403,3
1,27
С
37
11
29
<img file="00000054.tif" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)бициклогексил-1-иламин
465,3
1,06
G
38
11
16
<img file="00000055.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-аллил-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексиламин
423,2
1,37,1,43
C
39
11
30
<img file="00000056.tif" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-аллил-5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктиламин
451,2
1,44,1,50
C
40
11
33
<img file="00000057.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-метоксипропил)циклогексиламин
455,3
1,31,1,39
C
6-(цис-4-Амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (41)
t
+
Раствор 63 мг (0,15 ммоль) цис-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-циклопропилциклогексиламина (34) в 9 мл 2-пропанола обрабатывали 3 мл 2 н. водной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали завершение превращения. Реакционную смесь упаривали, дважды лиофилизовали из воды и перекристаллизовывали из 2-пропанола. 30 мг указанного в заголовке соединения можно было выделить в виде его гидрохлорида. R=0,99 мин (способ В). Детектированная масса: 333,2 (М+Н).
Нижеследующие продукты синтезировали в виде гидрохлоридов с применением стандартной методики удаления защитной группы, описанной для синтеза 6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (41). Если диастереоизомеры не могли быть разделены предварительно, продукты с удаленной защитной группой очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизовали из 1 н HCl и воды.
Таблица 2
Пример
Исходное соединение
Продукт
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
R<sub>t</sub>/[мин]
Способ
42
35
<img file="00000059.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-(транс-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
333,1
1,13
B
43
36
<img file="00000060.tif" he="25" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-(транс-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-он
313,2
2,24
F
44
37
<img file="00000061.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-(цис-1-аминобициклогексил-4-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
375,3
2,35
H
45
37
<img file="00000062.tif" he="25" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-(транс-1-аминобициклогексил-4-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
358,2 (М-NH<sub>3</sub>+H<sup>+</sup>)
2,60
F
46
39
<img file="00000063.tif" he="120" wi="216" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-(5-аллил-5-аминоциклооктилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
361,2
1,70,1,77
Е
47
40
<img file="00000064.tif" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-[цис-4-амино-4-(3-метоксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
365,2
2,28
F
48
40
<img file="00000065.tif" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-[транс-4-амино-4-(3-метоксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
365,3
2,46
J
6-(транс-4-Бензиламино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (49)
t
+
55,0 мг (0,17 ммоль) 6-(транс-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (42) растворяли в 1,0 мл метанола и добавляли молекулярные сита 4 А. Затем добавляли 45,8 мкл (0,34 ммоль) триэтиламина, 94,5 мкл (1,65 ммоль) уксусной кислоты и 52,6 мг (0,49 ммоль) бензальдегида. После перемешивания в течение 60 мин по каплям добавляли раствор 31,2 мг (0,49 ммоль) цианоборгидрида натрия в 0,5 мл метанола и смесь перемешивали сначала при комнатной температуре, затем при 70°С до достижения полного превращения. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу снова экстрагировали три раза дихлорметаном, органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток растирали с 2-пропанолом, фильтровали и осадок лиофилизовали из воды. 24 мг указанного в заголовке соединения можно было выделить в виде его гидрохлорида. R=2,50 мин (способ Н). Детектированная масса: 423,3 (М+Н).
Нижеследующие два продукта получали в виде гидрохлоридов общей методикой для реакции восстановительного аминирования, описанной для синтеза 6-(транс-4-бензиламино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (49), с применением 6-(4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она в виде диастереомерной смеси (34 и 35) или в виде чистого транс-изомера (35) и соответствующих альдегидов или кетонов. Моноалкилированные продукты очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизовали из 1 н. HCl и воды.
Таблица 3
Пример
Исходное соединение I
Исходное соединение II
Продукт
Химическое название
[М+H<sup>+</sup>]
R<sub>t</sub>/[мин]
Способ
50
35
Ацетон
<img file="00000067.tif" he="34" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-хлор-6-(транс-4-циклопропил-4-изопропиламиноциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он
375,2
2,49
F
51
Смесь 34/35
Ацетальдегид
<img file="00000068.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-хлор-6-(4-циклопропил-4-этиламиноциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он
361,2
0,90, 0,95
С
трет-Бутиловый эфир [1-аллил-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексил]карбаминовой кислоты (52)
t
+
К раствору 1,21 г (2,87 ммоль) 1-аллил-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексиламина (38) в 50 мл дихлорметана при 0°С добавляли 938 мг (4,30 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 0,60 мл (4,30 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 час при комнатной температуре перед концентрированием в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, фильтровали через целит и упаривали. 1,14 г указанного в заголовке соединения можно было выделить в виде смеси стереоизомеров с чистотой, достаточной для дальнейшего превращения. R=1,83 мин, 1,88 мин (способ I). Детектированная масса: 523,2 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [4-(1-безилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (53)
t
+
2,87 мл (1,43 ммоль) 0,5 М раствора 9-BBN в ТГФ добавляли к раствору 250 мг (0,48 ммоль) трет-бутилового эфира [1-аллил-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексил]карбаминовой кислоты (52) в 5 мл ТГФ при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи перед охлаждением ее до 0°С. Затем медленно добавляли 5 мл 3 М водного гидроксида натрия и 5 мл 30% водного пероксида водорода и смесь перемешивали в течение 5 час. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. 196 мг указанного в заголовке соединения 53 можно было выделить в виде смеси диастереоизомеров с чистотой, достаточной для дальнейшего превращения. R=2,05 мин (способ С). Детектированная масса: 541,3 (М+Н).
6-[цис-4-Амино-4-(3-гидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (54) и 6-[транс-4-амино-4-(3-гидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (55)
t
+
13,2 мг 6-[цис-4-амино-4-(3-гидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (54) и 19,6 мг 6-[транс-4-амино-4-(3-гидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (55) синтезировали в виде гидрохлоридов из 184 мг (0,34 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(1-безилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (53) с применением стандартной методики удаления защитной группы, описанной для синтеза 6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (41). Диастереоизомеры разделяли препаративной ВЭЖХ и лиофилизовали из 1 н. HCl и воды. R=1,93 мин (54), 2,01 мин (55) (способ Н). Детектированная масса: 351,2 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (56)
t
+
Раствор 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутилового эфира [1-аллил-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексил]карбаминовой кислоты (52) в смеси 250 мкл воды и 500 мкл ацетона обрабатывали 36,2 мг (0,27 ммоль) моногидрата оксида N-метилморфолина и 24,0 мкл (1,91 мкмоль) 2,5% раствора тетроксида осмия в трет-бутаноле. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не было показано полное превращение методом ЖХ-МС. Реакцию затем гасили добавлением насыщенного водного бисульфита натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. 68 мг неочищенного трет-бутилового эфира [4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (56) можно было выделить в виде смеси стереоизомеров. R=1,92 мин (54) (способ С). Детектированная масса: 557,3 (М+Н).
6-[4-Амино-4-(2,3-дигидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (57)
t
+
16,4 мг 6-[4-амино-4-(2,3-дигидроксипропил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (57) можно было выделить в виде гидрохлорида смеси стереоизомеров согласно стандартной методике снятия защиты, описанной для синтеза 6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (41), исходя из 60 мг (0,11 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (56). R=0,80 мин, 0,85 мин (способ С). Детектированная масса: 367,2 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [1-аллил-5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктил]карбаминовой кислоты (58)
t
+
По методике, описанной для синтеза трет-бутилового эфира [1-аллил-4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексил]карбаминовой кислоты (52), 2,34 г трет-бутилового эфира [1-аллил-5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктил]карбаминовой кислоты (58) синтезировали в виде смеси диастереомеров из 4,00 г (8,87 ммоль) 1-аллил-5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктиламина (39), 2,90 г (13,3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 1,86 мл (13,3 ммоль) триэтиламина. Указанное в заголовке соединение 58 очищали хроматографией на силикагеле. R=1,97 мин (способ I). Детектированная масса: 551,0 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (59)
t
+
1,14 г трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (59) синтезировали с применением методики, описанной для синтеза трет-бутилового эфира [4-(1-безилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (53), исходя из 1,17 г (2,12 ммоль) трет-бутилового эфира [1-аллил-5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктил]карбаминовой кислоты (58) и 12,7 мл (6,37 ммоль) 9-BBN (0,5 М раствор в ТГФ). R=1,71 мин (способ I). Детектированная масса: 569,3 (М+Н).
6-[5-Амино-5-(3-гидроксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (60)
t
+
168 мг 6-[5-амино-5-(3-гидроксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (60) синтезировали в виде гидрохлорида диастереомерной смеси из 300 мг (0,53 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (59) с применением стандартной методики удаления защитной группы, описанной для синтеза 6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (41). R=2,07 мин, 2,12 мин (способ Н). Детектированная масса: 379,2 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-метоксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (61)
t
+
Раствор 405 мг (0,71 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-гидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (59) в 5 мл ТГФ по каплям добавляли в суспензию 31,3 мг (0,78 ммоль) гидрида натрия (60%) в 5 мл ТГФ при 0°С. Добавляли 88,6 мкл (1,42 ммоль) йодметана и после перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре еще 88,6 мкл (1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока способ ЖХ/МС не показал полное превращение, затем добавляли 5 мл метанола и летучие компоненты удаляли в вакууме. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле. 196 мг трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-метоксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (61) можно было выделить в виде диастереомерной смеси. R=1,89 мин, 2,02 мин (способ I). Детектированная масса: 583,3 (М+Н).
6-[5-Амино-5-(3-метоксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (62)
t
+
Исходя из 94 мг (0,16 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(3-метоксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (61), получали 48 мг диастереомерной смеси 6-[5-амино-5-(3-метоксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (62) в виде гидрохлорида по стандартной методике удаления защитной группы, описанной для синтеза 6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (41). R=2,38 мин, 2,46 мин (способ Н). Детектированная масса: 393,2 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (63)
t
+
58 г трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (63) синтезировали с применением методики, описанной для синтеза трет-бутилового эфира [4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклогексил]карбаминовой кислоты (56), исходя из 90,0 мг (0,16 ммоль) трет-бутилового эфира [1-аллил-5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктил]карбаминовой кислоты (58), 30,9 мг (0,23 ммоль) моногидрата оксида N-метилморфолина и 16,6 мкл (1,63 мкмоль) 2,5% раствора тетроксида осмия в трет-бутаноле. R=1,58 мин (способ I). Детектированная масса: 585,3 (М+Н).
6-[5-Амино-5-(2,3-дигидроксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (64)
t
+
Исходя из 50 мг (0,09 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклооктил]карбаминовой кислоты (63), получали 12 мг 6-[5-амино-5-(2,3-дигидроксипропил)циклооктилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (64) в виде гидрохлорида диастереомерной смеси по стандартной методике удаления защитной группы, описанной для синтеза 6-(цис-4-амино-4-циклопропилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (41). R=0,82 мин, 0,84 мин (способ С). Детектированная масса: 395,2 (М+Н).
7-Хлор-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (65)
t
+
1,49 г (9,44 ммоль) диоксаспиро[4.5]декан-8-ола растворяли в 30 мл диметилацетамида и добавляли 283 мг (11,8 ммоль) гидрида натрия (60%). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли раствор 2,50 г (7,87 ммоль) 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) в 20 мл диметилацетамида и перемешивание продолжали при комнатной температуре. После того как реакция была завершена, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом магния и упаривали. Очистка хроматографией на силикагеле дала 1,84 г указанного в заголовке соединения. R=2,00 мин (способ В). Детектированная масса: 456,1 (М+Н).
7-Хлор-2-(4-метоксибензил)-6-(4-оксоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он (66)
t
+
1,00 г (2,19 ммоль) 7-хлор-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (65) перемешивали в 9 мл смеси 6 н. HCl/ацетон (1:2) при комнатной температуре. Спустя 2 час реакционную смесь выливали на насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили сульфатом магния и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 630 мг указанного в заголовке соединения. R=1,81 мин (способ В). Детектированная масса: 412,2 (М+Н).
7-Хлор-6-(4-оксоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он (67)
t
+
800 мг (1,94 ммоль) 7-хлор-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (65) растворяли в 3 мл TFA и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 3 час. Добавляли метанол и реакционную смесь упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 230 мг 7-хлор-6-(4-оксоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он (67). R=1,02 мин (способ С). Детектированная масса: 292,1 (М+Н).
{1-Бензил-4-[7-хлор-2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси]циклогексил}амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (68)
t
+
К раствору 200 мг (0,49 ммоль) 7-хлор-2-(4-метоксибензил)-6-(4-оксоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-она (66) в 6 мл ТГФ добавляли 61,9 мг (0,51 ммоль) 2-метил-2-пропансульфинамида и 204 мкл (0,97 ммоль) этоксида титана(IV) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 1,22 мл (2,43 ммоль) 2 М раствора бензилмагнийхлорида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до достижения полного превращения. Реакционную смесь наливали на воду и образовавшуюся суспензию фильтровали через целит. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смеси диастереомеров с чистотой, достаточной для дальнейшего превращения. R=1,89 мин, 1,93 мин (способ С). Детектированная масса: 607,2 (М+Н).
6-(4-Амино-4-бензилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (69)
t
+
50 мг (0,08 ммоль) {1-бензил-4-[7-хлор-2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси]циклогексил}амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (сырой, 68) растворяли в 1 мл трифторуксусной кислоты, содержащей 200 мкл воды, и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 час. Добавляли метанол и реакционную смесь упаривали. Сырой продукт выделяли посредством препаративной ВЭЖХ. Образовавшиеся трифторацетаты дважды растворяли в 1 н. HCl и лиофилизовали. Соответствующие остатки снова растворяли в воде и снова лиофилизовали, получая при этом 3 мг и 2 мг соответственно выделенных диастереоизомеров 6-(4-амино-4-бензилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-она (69) в виде гидрохлоридов. R=1,14 мин, 1,21 мин (способ В). Детектированная масса: 383,2 (М+Н).
[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-1-фенилциклогексил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (70)
t
+
К раствору 100 мг (0,34 ммоль) 7-хлор-6-(4-оксоциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-она (67) в 3 мл ТГФ добавляли 44 мг (0,36 ммоль) 2-метил-2-пропансульфинамида и 144 мкл (0,69 ммоль) этоксида титана(IV) и смесь перемешивали на протяжении ночи при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 0,86 мл (1,72 ммоль) 2 М раствора фенилмагнийхлорида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до достижения полного превращения. Реакционную смесь выливали на воду и образовавшуюся суспензию фильтровали через целит. Смесь экстрагировали смесью дихлорметан/2-пропанол (3:1) и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде неразделяемой смеси диастереомеров с чистотой, достаточной для дальнейшего превращения. R=1,38 мин (способ С). Детектированная масса: 473,2 (М+Н).
6-(4-Амино-4-фенилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (71)
t
+
4,5 мг указанного в заголовке соединения 71 получали в виде диастереомерной смеси из 190 мг (0,40 ммоль) [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-1-фенилциклогексил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (сырой, 70) перемешиванием в смеси 2-пропанол/0,5 н. водный HCl (2:1) до полного превращения. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ. Образовавшийся трифторацетат растворяли дважды в 1 н. HCl и лиофилизовали. Соответствующий остаток снова растворяли в воде и снова лиофилизовали, получая при этом гидрохлорид. R=0,91 мин, 0,94 мин (способ С). Детектированная масса: 369,2 (М+Н).
Метиловый эфир 5-циано-5-(4-фторфенил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (72)
t
+
70 мл метилакрилата и 44,4 мл 4-фторфенилацетонитрила растворяли в 200 мл ТГФ и 50 мл метанола. Медленно добавляли 150 мл 30% раствора метилата натрия в метаноле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час и в течение 4 час при 50°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на охлажденную 2 н. HCl. Водный слой промывали три раза этилацетатом, объединенные органические слои экстрагировали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом 101,5 г сырого продукта, который был достаточно чистым для дальнейшего превращения. R=1,60 мин (способ С). Детектированная масса: 276,2 (М+Н).
1-(4-Фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрил (73)
t
+
102,5 г сырого метилового эфира 5-циано-5-(4-фторфенил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (72) растворяли в 680 мл этанола. Добавляли 170 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 час. Смесь упаривали досуха, остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 50,4 г требуемого продукта. R=1,26 мин (способ С). Детектированная масса: 218,2 (М+Н).
8-(4-Фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил (74)
t
+
25 г 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила (73) растворяли в 850 мл толуола. Добавляли 9 мл этиленгликоля и 1,5 г п-толуолсульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником с аппаратом Дина-Старка в течение 6 час. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и экстрагировали дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом 30,15 г сырого продукта, который был достаточно чистым для дальнейшего превращения. R=1,47 мин (способ С). Детектированная масса: 262,2 (М+Н).
8-(4-Фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновая кислота (75)
t
+
30,1 г 8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (74) растворяли в 91 мл этиленгликоля. Добавляли 19,4 г порошковидного гидроксида калия и смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником до завершения превращения. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и выливали в 300 мл воды. рН регулировали до 4 добавлением 2 н. HCl и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха, получая при этом 29,85 г требуемого продукта. R=1,81 мин (способ В). Детектированная масса: 281,2 (М+Н).
Бензиловый эфир [8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]карбаминовой кислоты (76)
t
+
3 г 8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновую кислоту (75) и 3,3 мл триэтиламина растворяли в 50 мл сухого толуола. При 0°С по каплям добавляли 2,83 мл дифенилфосфорилазида. Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения, затем раствор нагревали до 90°С до прекращения выделения газа. Добавляли 3,4 мл бензилового спирта и перемешивание при 90°С продолжали в течение еще 18 час. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и добавляли 500 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали два раза 1 н. HCl и один раз насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 2,85 г требуемого продукта. R=2,52 мин (способ Е). Детектированная масса: 386,2 (М+Н).
Бензиловый эфир [1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексил]карбаминовой кислоты (77)
t
2
+
2,75 г бензилового эфира [8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]карбаминовой кислоты (76) растворяли в 30 мл ацетона и 15 мл 5 н. HCl. Когда превращение было завершено, смесь осторожно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенный органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха, получая при этом 2,36 г требуемого продукта. R=2,35 мин (способ Е). Детектированная масса: 324,2 (М+Н-НО).
Бензиловый эфир [1-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты (78)
t
+
1,5 г бензилового эфира [1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексил]карбаминовой кислоты (77) растворяли в 30 мл сухого ТГФ и добавляли 182 мг боргидрида натрия. Когда превращение было завершено, смесь выливали в 15 мл воды. рН регулировали до 2 добавлением 2 н. HCl и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха, получая при этом 1,38 г требуемого продукта в виде смеси цис- и транс-изомеров, причем цис-изомер (относящийся к положению спирта и Z-амина) является основным изомером. R=2,20 мин (способ Е). Детектированная масса: 344,2 (М+Н).
4-Амино-4-(4-фторфенил)циклогексанол (79)
t
2
3
+
0,5 г бензилового эфира [1-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты (78) растворяли в 50 мл метанола и добавляли 57 мг палладия-на-угле (10%). Смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения превращения. Катализатор отделяли фильтрованием и органический слой упаривали досуха, получая при этом 290 мг требуемого продукта. R=0,73 мин (способ Е). Детектированная масса: 175,2 (М+Н-НО-NH ).
цис-4-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(4-фторфенил)циклогексиламин (80)
t
+
285 мг 4-амино-4-(4-фторфенил)циклогексанола (79) перегоняли совместно с толуолом дважды и растворяли в 8 мл сухого диметилацетамида в атмосфере аргона. Добавляли 98 г гидрида натрия (95%) и 431 мг 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11) и перемешивание продолжали на протяжении ночи. Осторожно добавляли воду (приблизительно 10 мл) и смесь экстрагировали смесью дихлорметан:изопропанол (3:1). Объединенный органический слой экстрагировали дважды водой и один раз насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Сырое вещество растворяли в воде и лиофилизовали для удаления оставшегося DMA, остаток растворяли в небольшом количестве метанола. Оставшийся осадок отделяли фильтрованием, получая при этом 337 мг требуемого продукта в виде гидрохлорида цис-изомера (относящегося к положению спирта и амина). R=2,35 мин (способ Е). Детектированная масса: 477,2 (М+Н). При желании, дополнительное вещество можно было выделить хроматографией на силикагеле из остатка, являющегося результатом упаривания маточного раствора.
6-[цис-4-Амино-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (81)
t
+
316 мг [цис-4-(1-бензилокси]-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(4-фторфенил)циклогексиламина (80) суспендировали в 3,5 мл изопропанола и добавляли 3,5 мл 1 н. HCl. Смесь перемешивали на протяжении ночи и упаривали досуха. Добавляли воду и смесь лиофилизовали. Очистку можно было достичь разделением ВЭЖХ или титрованием сырого продукта небольшими количествами изопропанола. В этом случае титрование приводило к выделению 254 мг требуемого продукта в виде гидрохлорида. R=1,72 мин (способ Е). Детектированная масса: 387,2 (М+Н). Иногда небольшие количества соответствующего транс-изомера можно было выделить очисткой ВЭЖХ упаренного маточного раствора.
Нижеследующие соединения примеров получали в виде гидрохлоридов последовательностью, аналогичной последовательности, описываемой для примера 81, исходя из указанных исходных соединений.
Моноэтиленкеталь бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона (97)
t
+
5 г бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона суспендировали в 27 мл сухого этиленгликоля и добавляли 283 мг п-толуолсульфоновой кислоты. После 2 час все исходное вещество было превращено. Добавляли 80 мл воды и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 0,5 г требуемого продукта вместе с 6,75 г дикеталя. Дикеталь растворяли в 135 мл ацетона и добавляли 13,5 мл 2 М HCl. Смеси предоставляли возможность для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь нейтрализовали добавлением 2 н. NaOH, ацетон удаляли в вакууме и оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией, получая при этом еще 4,38 г требуемого продукта. R=0,84 мин (способ С). Детектированная масса: 197,2 (М+Н).
Этиленкеталь 6-аминобицикло[3.3.1]нонан-2-она (98)
t
+
4,2 г моноэтиленкеталя бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона (97) растворяли в 54 мл 2 М аммиака в этаноле и добавляли 12,6 мл изопропоксида титана(IV). Смесь перемешивали при 60°С на протяжении ночи. Нагревание продолжали до тех пор, пока уже не наблюдалось дальнейшего превращения, на протяжении периода реакции порциями добавляли еще 22 мл аммиака в этанол. Смесь охлаждали до комнатной температуры и порциями добавляли 1,21 г боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 2 час и затем выливали в 100 мл 2 М водного аммиака. Образованный осадок отделяли фильтрованием на целите и промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт растворяли в воде и лиофилизовали, получая при этом 1,97 г требуемого продукта. R=0,52 мин (способ С). Детектированная масса: 198,3 (М+Н).
Этиленкеталь 6-бензилоксикарбониламинобицикло[3.3.1]нонан-2-она (99)
t
+
1,97 г этиленкеталя 6-аминобицикло[3.3.1]нонан-2-она (98) растворяли в 30 мл сухого дихлорметана и добавляли 1,52 мл сухого триэтиламина и 1,42 мл бензилхлорформиата. Смесь перемешивали на протяжении ночи, растворяли в воде и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией, получая при этом 0,92 г требуемого продукта. R=3,18 мин (способ Е). Детектированная масса: 332,2 (М+Н).
Бензиловый эфир (6-оксобицикло[3.3.1]нон-2-ил)карбаминовой кислоты (100)
3
t
+
915 мг этиленкеталя 6-бензилоксикарбониламинобицикло[3.3.1]нонан-2-она (99) суспендировали в 7,6 мл ацетона и добавляли 2,9 мл 5 н. HCl. Смесь перемешивали в течение 2 час, ацетон выпаривали и оставшуюся жидкость медленно добавляли к насыщенный NaHCO. Водный слой экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом 0,79 г требуемого продукта. R=2,87 мин (способ Е). Детектированная масса: 288,2 (М+Н).
Бензиловый эфир (6-гидроксибицикло[3.3.1]нон-2-ил)карбаминовой кислоты (101)
t
+
780 мг бензилового эфира (6-оксобицикло[3.3.1]нон-2-ил)карбаминовой кислоты (100) растворяли в 14 мл ТГФ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С и добавляли 113 мг боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 2 час при 0°С, добавляли воду и рН раствора регулировали до 2 добавлением 2 М HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом 0,72 г требуемого продукта. R=1,23 мин (способ С). Детектированная масса: 290,3 (М+Н).
6-Аминобицикло[3.3.1]нонан-2-ол (102)
t
+
0,72 г бензилового эфира (6-гидроксибицикло[3.3.1]нон-2-ил)карбаминовой кислоты (101) растворяли в 50 мл метанола и добавляли 97 мг палладия-на-угле (10%). Смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения превращения. Катализатор отделяли фильтрованием и органический слой упаривали досуха, получая при этом 407 мг требуемого продукта. R=0,17 мин (способ С). Детектированная масса: 156,2 (М+Н).
Нижеследующие примеры соединений получали с применением указанных изохинолинов и аминокислот по методике, аналогичной методике, описываемой для синтеза соединений 80 и 81.
Таблица 5
Пример
Амино-спирт
Изо-хинолин
Продукт
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
R<sub>t</sub>/[мин]
Способ
103
102
11
<img file="00000106.tif" he="35" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-((1R,5R)-6-Аминобицикло[3.3.1]нон-2-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
332,12
2,06
Е
104
102
14
<img file="00000107.tif" he="32" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-((1R,5R)-6-Аминобицикло[3.3.1]нон-2-илокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-он
312,18
2,03
Е
105
102
15
<img file="00000108.tif" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-((1R,5R)-6-Аминобицикло[3.3.1]нон-2-илокси)-4-бензил-7-метил-2Н-изохинолин-1-он
402,23
2,91
J
106
4-Амино-бицикло-[2.2.2]-октан-1-ол
11
<img file="00000109.tif" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-(4-Аминобицикло[2.2.2]окт-1-илокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он
319,0
1,49
Е
6-(4-Аминометил)-4-фенилциклогексилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (108)
t
+
110 мг 4-аминометил-4-фенилциклогексанола растворяли в 4 мл сухого ДМФА и добавляли 60 мг гидрида натрия. Смеси предоставляли возможность для перемешивания в течение 20 минут, затем добавляли 143 мг 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11). Перемешивание при комнатной температуре продолжали до завершения превращения. Добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали и образовавшийся остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ. Продукт сочетания растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и раствор оставляли на ночь. Полученную соль TFA растворяли в 2 н. HCl и упаривали. После растворения остатка в воде и лиофилизации выделили 78 мг указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида. R=1,17 мин (способ В). Детектированная масса: 383,2 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(4-хлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (109)
t
+
110 мг 4-аминометил-4-(4-хлорфенил)циклогексанола растворяли в 3 мл сухого ДМФА и добавляли 40 мг гидрида натрия. Смеси предоставляли возможность для перемешивания в течение 20 мин, затем добавляли 127 мг 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-он (10). Перемешивание при комнатной температуре продолжали до завершения превращения. Добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали и образовавшийся остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ, получая при этом 121 мг продукта сочетания, который растворяли в 2 мл трифторуксусной кислоты и нагревали в микроволновой печи при 150°С до тех пор, пока не наблюдали полного превращения. Смесь распределяли между 1 н. HCl и дихлорметаном. Содержащий продукт слой, который в этом случае был органическим слоем, концентрировали (в противном случае лиофилизовали) и сырое вещество очищали ВЭЖХ, получая при этом 8 мг требуемого продукта в виде трифторацетата. R=1,25 мин (способ В). Детектированная масса: 417,1 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(3-хлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (110)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(3-хлорфенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(3-хлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (110) можно было получить в виде трифторацетата, как описано для соединения 109. R=1,24 мин (способ В). Детектированная масса: 417,1 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(3-метилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (111)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(3-метилфенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(3-метилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (111) можно было получить в виде гидрохлорида, как описано для соединения 109. R=1,22 мин (способ В). Детектированная масса: 397,2 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(3,4-диметоксифенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (112)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(3,4-диметоксифенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(3,4-диметоксифенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (112) можно было получить в виде гидрохлорида, как описано для соединения 109. R=1,13 мин (способ В). Детектированная масса: 443,2 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (113)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(4-фторфенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(4-фторфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (113) можно было получить в виде гидрохлорида, как описано для соединения 109. R=1,23 мин (способ В). Детектированная масса: 401,1 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(4-метоксифенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (114)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(4-метоксифенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(4-метоксифенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (114) можно было получить в виде трифторацетата, как описано для соединения 109. R=1,24 мин (способ В). Детектированная масса: 413,2 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(4-метилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (115)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(4-метилфенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(4-метилфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (115) можно было получить в виде трифторацетата, как описано для соединения 109. R=1,24 мин (способ В). Детектированная масса: 397,2 (М+Н).
6-[4-Аминометил-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (116)
t
+
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2Н-изохинолин-1-она (10) и 4-аминометил-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексанола, 6-[4-аминометил-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексилокси]-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он (116) можно было получить в виде трифторацетата, как описано для соединения 109. R=1,35 мин (способ В). Детектированная масса: 451,1 (М+Н).
7-Бром-6-фторизохинолин (117)
t
+
Исходя из 3-бром-4-фторбензальдегида, указанное в заголовке соединение получали такой же последовательностью реакций, как применяли для синтеза 6-фторизохинолина (3). R=0,91 мин (способ В). Детектированная масса: 226,0 (М+Н).
С-[4-(7-Хлоризохинолин-6-илокси)-1-фенилциклогексил]метиламин (120)
t
+
123,3 мг (4-аминометил-4-фенил)циклогексанол растворяли в 4 мл сухого ДМФА и добавляли 60 мг гидрида натрия. Смеси предоставляли возможность для перемешивания в течение 20 минут, затем добавляли 91 мг 7-хлор-6-фторизохинолина (4). Перемешивание при комнатной температуре продолжали до завершения превращения. Добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали и образовавшийся остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ. Полученную TFA-соль растворяли в 2 н. HCl и раствор упаривали. После растворения остатка в воде и лиофилизации указанное в заголовке соединение выделяли в виде гидрохлорида. R=0,97 мин (способ В). Детектированная масса: 367,2 (М+Н).
Метил-(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (121)
3
По опубликованной методике (Tetrahedron 1974, 633-640) коммерческий метиловый эфир 3-бром-2-бромметилпропионовой кислоты (24,5 г, 94,21 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-циклогекс-1-енилпирролидина (15,96 мл, 99,17 ммоль) и триэтиламина (13,13 мл, 94,21 ммоль) в сухом ацетонитриле (180 мл). После добавления смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 2 час перед добавлением водной 5% уксусной кислоты (10 мл) и нагревание продолжали в течение еще 1 час. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между эфиром и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO и насыщенным раствором соли. Ее затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая при этом сырой метил-(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (17,7 г), который применяли без какой-либо дополнительной очистки.
Бензил-[(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (122)
Перемешиваемый раствор сырого метил-(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (121,5 г, 25,48 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл) обрабатывали водным 1 н. NaOH (127 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 1 час. Этанол выпаривали и смесь подкисляли медленным добавлением водной 1 н. HCl. Образовавшуюся водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая при этом сырую (3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту (4,45 г), которую применяли без какой-либо дополнительной очистки.
t
+
Сырую (3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту (3 г, 16,46 ммоль) суспендировали в сухом толуоле (30 мл) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (3,9 мл, 18,11 ммоль) и триэтиламина (2,52 мл, 18,11 ммоль). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 час, затем медленно нагревали до 110°С и перемешивали при такой температуре в течение 2 час. Раствор изоцианата незначительно охлаждали и обрабатывали безводным бензиловым спиртом (17,04 мл, 0,164 моль). Образовавшийся раствор нагревали при 110°С на протяжении ночи, охлаждали и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,36 г). R=4,61 мин (способ L). Детектированная масса: 288 (М+Н).
Бензил-[(3-эндо)-9-гидроксибицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (123)
t
+
К перемешиваемой суспензии бензил-[(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамата (122, 0,7 г, 2,44 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) добавляли боргидрид натрия (138 мг, 3,65 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час, затем выливали на лед и перемешивали в течение 0,5 час. Этанол выпаривали при пониженном давлении и образовавшийся водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой бензил-[(3-эндо)-9-гидроксибицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (123, 0,7 г) получали в виде син/анти-смеси и применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. R=4,53 мин, 4,67 мин (способ L). Детектированная масса: 290 (М+Н).
(3-эндо)-3-Аминобицикло[3.3.1]нонан-9-ол (124)
2
2
5
Гидрогенолиз бензил-[(3-эндо)-9-гидроксибицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамата (123, 0,84 г, 2,90 ммоль) проводили в метаноле (30 мл), содержащем 20% Pd(OH) (163 мг, 1,16 ммоль) при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию перемешивали 1 час в атмосфере Н (10 Па (1 бар)), фильтровали и концентрировали в вакууме досуха, получая при этом (3-эндо)-3-аминобицикло[3.3.1]нонан-9-ол (124, 0,45 г) в виде син/анти-смеси. Полученное сырое вещество применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Детектированная масса: 155 (m/z, EI).
(3-эндо)-9-{[1-(Бензилокси)-7-хлоризохинолин-6-ил]окси}бицикло[3.3.1]нонан-3-амин (125)
t
+
К раствору (3-эндо)-3-аминобицикло[3.3.1]нонан-9-ола (124, 0,148 г, 0,96 ммоль) в безводном N,N-диметилацетамиде (8 мл) при 0°С добавляли порциями 60% гидрид натрия (0,104 г, 2,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли 1-(бензилокси)-7-хлор-6-фторизохинолин (11, 0,250 г, 0,87 ммоль) и перемешивание продолжали на протяжении ночи. Суспензию выливали на лед и образовавшуюся водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт (2,18 г) очищали хроматографией на силикагеле (элюирование 0-5% метанолом в дихлорметане с 1% водным аммиаком), получая при этом (3-эндо)-9-{[1-(бензилокси)-7-хлоризохинолин-6-ил]окси}бицикло[3.3.1]нонан-3-амин (125, 0,26 г) в виде син/анти-смеси. R=5,82 мин, 6,02 мин (способ L). Детектированная масса: 423 (М+Н).
6-{[(3-эндо)-3-Аминобицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он (126)
t
+
(3-эндо)-9-{[1-(Бензилокси)-7-хлоризохинолин-6-ил]окси}бицикло[3.3.1]нонан-3-амин (125, 0,26 г, 0,61 ммоль) суспендировали в 2-пропаноле (5 мл) и добавляли 1 н. HCl в диэтиловом эфире (3,1 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрировали в вакууме досуха. Полученное твердое вещество растирали в метаноле и диэтиловом эфире, фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,217 г) в виде гидрохлорида син/анти-смеси. R=6,29 мин, 7,04 мин (способ М). Детектированная масса: 333 (М+Н).
Метил-(3-экзо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (127)
По незначительно модифицированной опубликованной методике (Organic Letters 2006, 3963-3966) амберлист 15 (0,1 г) добавляли к раствору метил-(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (3 г, 15,29 ммоль) и триметилортоформиата (5,02 мл, 45,86 ммоль) в сухом метаноле (15 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 час, ее затем фильтровали через слой диоксида кремния и промывали диэтиловым эфиром. Образовавшийся сырой метил-(3-эндо)-9,9-диметоксибицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (15,29 ммоль) добавляли к раствору 0,5 М метоксида натрия в метаноле (46,43 мл, 23,21 ммоль) при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 12 час перед тем, как ее охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и 0,5 н. HCl. Органический слой отделяли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение 127, которое применяли без какой-либо дополнительной очистки.
Бензил-[(3-экзо)-9-оксобицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (128)
t
+
Исходя из метил-(3-экзо)-9-оксобицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (127), указанное в заголовке соединение получали по последовательности реакций, описанной для синтеза бензил-[(3-экзо)-9-оксобицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамата (122). R=7,75 мин (способ К). Детектированная масса: 288 (М+Н).
Бензил-[(3-экзо)-9-гидроксибицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (129)
t
+
Бензил-[(3-экзо)-9-оксобицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (128) восстанавливали, как описано для бензил-[(3-эндо)-9-оксобицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамата (123). Указанное в заголовке соединение получали в виде син/анти-смеси. R=7,47 мин, 7,80 мин (способ К). Детектированная масса: 290 (М+Н).
(3-экзо)-3-Аминобицикло[3.3.1]нонан-9-ол (130)
Бензил-[(3-экзо)-9-гидроксибицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамат (129) подвергали гидрогенолизу, как описано для бензил-[(3-эндо)-9-гидроксибицикло[3.3.1]нон-3-ил]карбамата (124). Указанное в заголовке соединение получали в виде син/анти-смеси. Детектированная масса: 155 (m/z, EI).
6-{[(3-экзо)-3-Аминобицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он (131)
t
+
Исходя из (3-экзо)-3-аминобицикло[3.3.1]нонан-9-ола (130) и 1-(бензилокси)-7-хлор-6-фторизохинолина (11), указанное в заголовке соединение получали в виде гидрохлорида син/анти-смеси по методике, описанной для 6-{[(3-эндо)-3-аминобицикло[3.3.1]нон-9-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-она (126). R=5,57 мин, 5,85 мин (способ К). Детектированная масса: 333 (М+Н).
(3-эндо)-3-Аминобицикло[3.2.1]октан-8-ол (132)
Исходя из метил-(3-эндо)-8-оксобицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (получение, описанное в ЕР 0130882), указанное в заголовке соединение получали в виде гидрохлорида по последовательности реакций, описанной для (3-эндо)-3-аминобицикло[3.3.1]нонан-9-ола (124).
6-{[(3-эндо,8-син)-3-Аминобицикло[3.2.1]окт-8-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он (133) и 6-{[(3-эндо,8-анти)-3-аминобицикло[3.2.1]окт-8-ил]окси}-7-хлоризохинолин-1(2Н)-он (134)
t
+
Исходя из (3-эндо)-3-аминобицикло[3.2.1]октан-8-ола (132) и 1-(бензилокси)-7-хлор-6-фторизохинолина (11), указанные в заголовке соединения получали в виде гидрохлоридов по последовательности реакций, описанной для соединения 126. R=0,62 мин, 0,63 мин (способ N). Детектированная масса: 319 (М+Н).
Способы ЖХ/МС
Способ А:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere 33×2
Градиент
ACN+0,05% TFA: H<sub>2</sub>O + 0,05% TFA5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин), до 95:5 (4,4 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ В:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere 33×2
Градиент
ACN+0,05% TFA : H<sub>2</sub>O + 0,05% TFA5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин), до 95:5 (3,0 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ С:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент
ACN : H<sub>2</sub>O + 0,05% TFA4:96 (0 мин) до 95:5 (2,0 мин), до 95:5 (2,4 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ D:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere 33×2,1
Градиент
ACN+0,08% FA:H<sub>2</sub>O+0,1% FA (муравьиная кислота)5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин), до 95:5 (3 мин)
Поток
1,3 мл/мин
Способ E:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere 33×2
Градиент
ACN+0,05% TFA : H<sub>2</sub>O + 0,05% TFA5:95 (0 мин) до 5:95 (0,5 мин), до 95:5 (3,5 мин), до 95:5 (4 мин)
Поток
1,3 мл/мин
Способ F:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere 33×2,1
Градиент
ACN+0,05% TFA : H<sub>2</sub>O+0,05% TFA2:98 (0 мин) до 2:98 (1 мин), до 95:5 (5 мин), до 95:5 (6,25 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ G:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент
ACN : H<sub>2</sub>O+0,05% TFA7:93 (0 мин) до 95:5 (1,2 мин), до 95:5 (1,4 мин)
Поток
1,1 мл/мин
Способ H:
Неподвижная фаза
Waters XBridge C18
Градиент
ACN+0,05% TFA : H<sub>2</sub>O+0,05% TFA5:95 (0 мин) до 5:95 (0,3 мин), до 95:5 (3,5 мин), до 95:5 (4 мин)
Поток
1,3 мл/мин
Способ I:
Неподвижная фаза
Колонка YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент
ACN : H<sub>2</sub>O + 0,05% TFA20:80 (0 мин) до 98:2 (1,6 мин), до 98:2 (2,4 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ J:
Неподвижная фаза
Waters XBridge C18 4
Градиент
H<sub>2</sub>O + 0,1% FA : ACN + 0,08% FA97:3 (0 мин) до 40:60 (3,5 мин), до 2:98 (5 мин)
Поток
1,3 мл/мин
Способ K:
Неподвижная фаза:
Колонка кромасил С18, 50×2,1 мм, 3,5 мкм
Градиент
Н<sub>2</sub>О/ACN/TFA (1000/30/0,5) : ACN/TFA (1000/0,5)100:0 (0 мин) до 0:100 (12 мин), до 0:100 (15 мин)
Поток
0,5 мл/мин
Способ L:
Неподвижная фаза
Колонка Gemini C18, 30x4,6 мм, 3 мкм
Градиент
Н<sub>2</sub>О + 0,1% FA : ACN + 0,1% FA95:5 (0 мин) до 0:100 (5,5 мин), до 0:100 (7,5 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ M:
Неподвижная фаза
Колонка Gemini C18, 30x4,6 мм, 3 мкм
Градиент
Н<sub>2</sub>О + 0,1% FA : ACN + 0,1% FA95:5 (0 мин) до 95:5 (1 мин), до 0:100 (9 мин), до 0:100 (12 мин)
Поток
1 мл/мин
Способ N:
Неподвижная фаза
Колонка Acquity BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм
Градиент
Н<sub>2</sub>О + 0,05% TFA : ACN + 0,035% TFA98:2 (0 мин) до 0:100 (1,6 мин), до 0:100 (2,1 мин), до 98:2 (3 мин)
Поток
1 мл/мин
Определение ингибирования Rho-киназы
50
Для измерения ингибирования Rho-киназы величины IC определяли согласно следующему протоколу.
Активный рекомбинантный фермент ROCK II человека (остатки 11-552 His6-меченного по N-концу рекомбинантного ROCK-II человека) был куплен у Upstate Ltd., Dundee, UK. Пептидный субстрат флуоресцеин-AKRRRLSSLRA-COOH был куплен у JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany. Аденозин-5'-трифосфат (АТФ), бычий сывороточный альбумин (BSA), диметилсульфоксид (ДМСО), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота (Hepes), Brij-35 и дитиотреит (DTT) были куплены у Sigma-Aldrich, Munich, Germany. Трис(гидроксиметил)аминометан (трис), хлорид магния, NaOH, 1 М HCl и EDTA были получены от Merck Biosciences, Darmstadt, Germany. “Полный” ингибитор протеазы был от Roche Diagnostics, Mannheim, Germany.
2
2
-6
Испытуемые соединения разводили до подходящих концентраций в буфере 1 (25 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT, 0,02% (мас./об.) BSA и 3% ДМСО). Фермент ROCK II разводили до концентрации 100 нг/мл в буфере 2 (25 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT и 0,02% (мас./об.) BSA). Пептидный субстрат и АТФ разводили до концентраций 3 мкМ и 120 мкМ, соответственно, в буфере 2. Два мкл раствора соединения смешивали с 2 мкл разведенного фермента в 384-луночном титрационном микропланшете малого объема (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany) и реакцию киназы инициировали добавлением 2 мкл раствора, содержащего пептидный субстрат и АТФ. После 60 мин инкубации при 32°С реакцию останавливали добавлением 20 мкл раствора, содержащего 100 мМ Hepes-NaOH, рН 7,4, 0,015% (об./об.) Brij-35, 45 мМ EDTA и 0,227% покрывающего чип реагента 1 (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Фосфорилирование пептида субстрата затем детектировали на инструменте Caliper 3000 по существу, как описано Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). Условия разделения были следующими: давление - 1,785·10 Па (1,3 пси), напряжение верхнего поля - 1562 В, напряжение нижнего поля - 500 В, время sip образца 200 мсек. Анализы положительных контролей (буфер 1 вместо соединения) и отрицательных контролей (буфер 1 вместо соединения и буфер 2 вместо ROCK II) проводили параллельно на каждом планшете. Нижеследующие продукты/соединения испытывали в указанном анализе с применением соответствующей формы (соли или свободного основания), полученной, как в примерах, описанных выше, и были получены следующие активности.
№ соединения
PIC50
20
+++++
41
+++++
57
+++++
107
+++++
108
+++++
109
+++++
110
+++++
111
++++
112
+++++
113
+++++
114
+++++
116
+++++
118
+++++
119
++++
120
+++++
50
50
Данная активность указывается как отрицательный десятичный логарифм IC (pIC) следующим образом:
+
pIC<sub>50</sub>≤3,0
++
3,0≤pIC<sub>50</sub><4,0
+++
4,0≤pIC<sub>50</sub><5,0
++++
5,0≤pIC<sub>50</sub><6,0
+++++
6,0≤pIC<sub>50</sub>