Анализ причин рецидива тиреотоксикоза при болезни Грейвса после радиойодтерапии

Раздел - ядерная медицина

Анализ причин рецидива тиреотоксикоза при болезни Грейвса после радиойодтерапии

Солодкий В.А., Фомин Д.К., Струева Н.В., Пестрицкая Е.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, г. Москва Контактная информация:

Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ

Пестрицкая Елена Александровна - врач - эндокринолог ГБУЗ ГП№3 ДЗМ Струева Наталья Викторовна - к.м.н., врач - эндокринолог отделения радионуклидной терапии клиники ядерной и радиационной медицины ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии», Москва

Фомин Дмитрий Кириллович - д.м.н., заведующий клиники ядерной и радиационной медицины ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии», Москва Солодкий Владимир Алексеевич - д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии», Москва

Резюме

Болезнь Грейвса (БГ) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваний щитовидной железы. Одним из радикальных методов лечения БГ является радиойодтерапия (РЙТ). Результаты зарубежных исследований свидетельствуют, что, несмотря на высокую эффективность РЙТ, в 17 - 20% случаев после лечения развивается рецидив тиреотоксикоза. В статье представлен анализ неудовлетворительных результатов радиойодтерапии у пациентов с болезнью Грейвса, описанных в литературе, а также собственный опыт неудач в данном вопросе. Ключевые слова: болезнь Грейвса, радиойодтерапия

Analysis of the causes of relapse thyrotoxicosis in Graves' disease after radioiodine therapy

V.A. Solodkiy, D.K. Fomin, N.V. Strueva, E.A. Pestritskaya.

Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Address: 117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Resume. The article presents an analysis of unsatisfactory results radioiodine therapy in patients with Graves' disease.

Key worlds: Graves' disease, radioiodine therapy.

Болезнь Грейвса (БГ) занимает одно из ведущих мест среди заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). В регионах с различным йодным потреблением БГ конкурирует с тиреотоксикозом на фоне функциональных автономий (узлового и многоузлового зоба). Высокая социальная значимость БГ обусловлена ее встречаемостью преимущественно у лиц трудоспособного возраста (Дора, 2012; Ma, 2016; Wang, 2016). Ввиду массовой профилактики в регионах дефицита йода, изменился и характер течения БГ. Отмечается ускорение манифестации БГ у предрасположенных лиц, резкое снижение количества пациентов с ремиссией тиреотоксикоза и ее продолжительностью на фоне консервативной терапии (Ma, 2016; Wang, 2016). Особенностью тиреотоксикоза на фоне болезни Грейвса является быстро нарастающая клиническая картина и, в основном, молодой возраст пациентов. Это определяет медико-социальную значимость данного заболевания.

При неэффективности медикаментозной терапии, либо при рецидиве болезни Грейвса показано радикальное лечение - хирургическое или радионуклидное. Радиойодтерапия (РЙТ) тиреотоксикоза используется более 60 лет. В последние десятилетия этот метод зарекомендовал себя как эффективный и безопасный, и во многих странах применяется даже в качестве первой линии терапии БГ без предварительного консервативного лечения. Согласно данным большинства зарубежных исследований, критерием эффективности РЙТ считается достижение стойкого снижения функции щитовидной железы, или гипотиреоза (Солодкий, 2013, Ma, 2016; Wang, 2016). Результаты зарубежных исследований свидетельствуют что, несмотря на высокую эффективность РЙТ, в 17 - 20% случаев после лечения развивается рецидив тиреотоксикоза (Cardoso, 2016; Manohar, 2013). Конкретных рекомендаций о профилактике рецидивов БГ после РЙТ не существует, точно так же как нет единых критериев назначения лечебной активности радиоактивного йода. Применяемые активности I-131 при лечении БГ варьируют в значительных пределах, составляя от 200 до 1000 МБк.

Существуют различные подходы к радионуклидному лечению БГ, в частности использование метода дозиметрического планирования РЙТ, или применение фиксированных активностей I-131. Liu M. и соавторы (показали, что в течение года после РЙТ с использованием метода дозиметрического планирования, в результате которого рассчитанные активности составляли от 370 до 555 МБк, 49,7% пациентов

достигли эутиреоза, 38,3% - гипотиреоза, а у 12,0% развился рецидив тиреотоксикоза. При анализе причин неэффективности РЙТ, единственным критерием оказался уровень 2-х часового поглощения радиоактивного йода ЩЖ более 58,5% (Liu, 2014). По данным Manjunatha R. с соавт. при введении фиксированной активности 400 МБк только у 76,27% пациентов через 6 месяцев наблюдения был достигнут гипотиреоз (Manjunatha, 2014). Manohar K. с соавт. показали, что в течение года после РЙТ, у 16.6% пациентов развился рецидив тиреотоксикоза. Применяемые активности I-131 составляли от 259 до 370 МБк. Множественный регрессионный анализ показал, что не было статистически значимой связи между результатами РЙТ и полом, возрастом, уровнем тиреоидных гормонов, объемом щитовидной железы, а также введенной терапевтической активностью радиоактивного йода. Единственным критерием неэффективности РЙТ в данном исследовании являлся индекс захвата РФП при сцинтиграфии щитовидной железы с 99тТс-пертехнетатом. Так, у пациентов с поглощением РФП на 20 минуте исследования больше чем 17.75%, риск рецидива тиреотоксикоза был 3 раза выше (отношение шансов OR= 3.14; p = 0,014) (Manohar, 2013). Высокий уровень поглощения щитовидной железой может отражать быстрый оборот йодида в тиреоцитах, что сокращает время пребывания в них терапевтического I-131, что в свою очередь способствует неэффективности лечения.

В имеющихся российских публикациях о лучевом лечении БГ, как правило, не анализируются причины неудовлетворительного лечения, что послужило поводом для настоящего исследования. Цель исследования

Провести анализ причин рецидива тиреотоксикоза после радиойодтерапии у пациентов с болезнью Грейвса. Материалы и методы

Мы представляем описание клинических наблюдений пациентов с БГ, проходивших радиойодтерапию в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России с 2011 по 2013 год. Изначально применялся персонализированный подход к радионуклидному лечению. Расчет активности I-131' проводился с учетом предтерапевтического комплексного обследования, на основании опыта радионуклидной терапии отечественных радиологов (Елишев, 2013; Масалова, 2010; Цыб, 2009). В дальнейшем, учитывая собственные результаты лечения, мы использовали преимущественно высокодозную терапию, фиксированной активностью I-131 - 700 МБк (Солодкий, 2013). Обследование пациентов перед РЙТ включало ультразвуковое исследование (УЗИ) с определением объема щитовидной железы (ЩЖ), сцинтиграфию ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом, или тиреосцинтиграфию (ТСГ) с определением захвата РФП тканью ЩЖ (в процентах от

3

счета над всем телом), исследование гормональных показателей (тиреотропный гормон -тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (свТ4), свободный трийодтиронин (свТ3) с использованием радиоиммуннометрического анализа. В посттерапевтическом периоде оценивались: клиническая картина и динамика уровней ТТГ, свТ4 и свТ3 через 3, 6 недель, а также через 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Критерием эффективности лечения являлось достижение гипотиреоза. Эутиреоз, субклинический и клинический тиреотоксикоз, сохраняющейся в течение 6 месяцев и более после введения активности рассматривались как рецидив, требующий повторного лечения.

Критериями исключения из исследования являлся объем ЩЖ более 60 мл. Этим пациентам проводилось программированное ступенчатое радионуклидное лечение с введением первоначально сниженных активностей I-131, с последующей высокодозной радиойодтерапией.

Для реализации поставленной цели были проанализированы 9 клинических наблюдений пациентов с БГ. Во всех случаях диагноз был установлен на основании повышенного захвата РФП по данным ТСГ и высокого уровня титра антител к рецептору ТТГ в крови.

Клиническое наблюдение №1

Пациентка М., 65 лет, поступила в отделение радионуклидной терапии с жалобами на сердцебиение, смену настроения, тревожность на фоне 2-х недельной отмены тиамазола в дозе 15 мг. Учитывая гормональные показатели (субклинический тиреотоксикоз), большой объем щитовидной железы по данным УЗИ (38 мл), высокий захват радиофармпрепарата (РФП) по данным ТСГ - 30% от счета над всем телом, а также наличие клинических симптомов тиреотоксикоза, курс РЙТ проведен активностью 1-131, сниженной до 450 МБк.

Таблица 1. Результаты обследования пациентки М. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ свТ4 свТ3 Объем ЩЖ ТСГ

мкМЕ/мл пмоль/л пмоль/л мл %

Референсные 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

значения/нормы

До 1-го курса РЙТ 0,05 17 3,1 38 30

До 2-го курса РЙТ 0,04 23,4 2,7 5 9,4

Несмотря на значительное уменьшение объема щитовидной железы через 6 и 9 месяцев после РЙТ, у пациентки сохранялся субклинический тиреотоксикоз с тенденцией к росту уровней свТ4 и свТ3. Это послужило основанием к проведению повторного курса РЙТ активностью 1-131 - 600 МБк. Через 3 недели после лечения по данным лабораторной диагностики подтвержден гипотиреоз (ТТГ - 62 мкМЕ/мл) и назначена заместительная гормональная терапия Ь - тироксином.

В данном клиническом наблюдении, у пациентки с исходно большим объемом щитовидной железы, причиной рецидива тиреотоксикоза явилось введение недостаточной активности 1-131. Клинический случай №2

Пациентка Ф., 62 лет поступила в отделение радионуклидной терапии с жалобами на периодически учащенное сердцебиение. Отмена тиреостатика (тиамазол в дозе 10 мг) была проведена в стандартные сроки - за 2 недели до РЙТ. Учитывая гормональный фон -эутиреоз, объем щитовидной железы по данным УЗИ (32 мл) и высокий захват РФП по данным ТСГ (20% от счета над всем телом), курс радионуклидной терапии проведен активностью сниженной до 500 МБк (таблица 2).

Таблица 2. Результаты обследования пациентки Ф. до первого и второго курса РЙТ

Параметры ТТГ свТ4 свТ3 V ЩЖ ТСГ

мкМЕ/мл пмоль/л пмоль/л мл %

Референсные 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

значения/нормы

До 1-го курса РЙТ 1,18 11,4 2,07 32 20

До 2-го курса РЙТ 0,02 18 3,4 20 28

Через 1 месяц после РЙТ у пациентки отмечались клинические симптомы тиреотоксикоза (сердцебиение, тревожность, тремор рук), подтвержденные лабораторными данными (свТ4 - 38 пмоль/л, свТ3 - 18,4 пмоль/л). Данное состояние по месту жительства расценено как рецидив заболевания, в связи с чем была назначена тиреостатическая терапия тиамозолом 30 мг в сутки с последующим снижением дозы до 5 мг в течение 3 месяцев. При его отмене подтвержден рецидив тиреотоксикоза и рекомендовано повторное радионуклидное лечение, которое проведено через 6 месяцев. Учитывая повторный курс РЙТ, наличие субклинического тиреотоксикоза, объем ЩЖ (20 мл) и высокий уровень захвата РЙП по данным сцинтиграфии (28% от счета над всем телом), введенная активность 1-131 была повышена до 700 МБк. Через 6 недель был

достигнут гипотиреоз (ТТГ - 57 мкМЕ/мл) и назначена заместительная гормональная терапия левотироксином.

Неудовлетворительный результат лечения, на наш взгляд, обусловлен назначением тиреостатического препарата в ранние посттерапевтические сроки (2 - 8 недель), при незавершившемся процессе постлучевой деструкции. Блокирование оставшейся ткани ЩЖ привело к невозможности вовлечения функционирующих тиреоцитов в процесс деструкции после РЙТ, что в дальнейшем способствовало сохранению аутоиммунной агрессии, и как следствие - рецидиву заболевания. Клиническое наблюдение №3

Пациентка С., 55 лет, при поступлении в отделение радионуклидной терапии жалоб не предъявляла. Отмена тиреостатика (проилтиоуроцил 100 мг в сутки) была проведена за 2 недели до РЙТ. Учитывая гормональные показатели (эутиреоз), небольшой объем щитовидной железы по данным сонографии (21,3 мл), захват РФП по данным ТСГ (10% от счета над всем телом), курс РЙТ проведен активностью I-131, сниженной до 400 МБк (таблица 3).

Таблица 3. Результаты обследования пациентки С. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ мкМЕ/мл свТ4 пмоль/л свТ3 пмоль/л Объём ЩЖ мл ТСГ %

Референсные значения/нормы 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

До 1-го курса РЙТ 1,35 15,8 4,5 21,3 10

До 2-го курса РЙТ 0,14 14,8 2,6 7,9 4,8

Через 6 и 9 месяцев после проведенного лечения у пациентки сохранялся субклинический тиреотоксикоз и повышенный захват РФП по данным ТСГ (таблица 3), в связи с чем, проведен повторный курс РЙТ, активностью 700 МБк. Через 3 недели по данным лабораторного исследования установлен гипотиреоз (ТТГ - 21 мкМЕ/мл), назначена заместительная гормональная терапия левотироксином.

В представленном клиническом наблюдении показано, что медикаментозная компенсация тиреотоксикоза (или стойкий эутиреоз) может снижать эффективность радионуклидного лечения. На основании этого, эутиреодное состояние пациента перед РЙТ является основанием для увеличения терапевтической активности Ы31. Клиническое наблюдение №4

Пациент Т. , 43 лет поступил в отделение радионуклидной терапии с жалобами на повышение артериального давления до 150/90 мм.рт.ст. Тиамазол в дозе 5 мг был отменен за 2 недели до госпитализации. Учитывая гормональные показатели (эутиреоз), небольшой объем щитовидной железы по данным УЗИ (16 мл), а также высокий захват РЙП по данным ТСГ (22% от счета над всем телом), курс радионуклидной терапии проведен активностью, сниженной до 250 МБк (таблица 4).

Таблица 4. Результаты обследования пациента Т. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ мкМЕ/мл свТ4 пмоль/л свТ3 пмоль/л Объем ЩЖ мл ТСГ %

Референсные значения/нормы 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

До 1-го курса РЙТ 0,54 18,2 3,1 22 20

До 2-го курса РЙТ 0,082 11,8 2,9 10,7 9,4

При динамическом наблюдении через 3, 6 и 9 месяцев после РЙТ, у исследуемого уровни тиреоидных гормонов (ТТГ, свТ4 и свТ3) оставались в пределах референсных значений (эутиреоз). Однако через 11 месяцев после РЙТ у пациента появились жалобы на тремор пальцев рук, учащённое сердцебиение. По данным лабораторных методов обследования был установлен рецидив тиреотоксикоза и назначена тиреостатическая терапия.

Повторное радионуклидное лечение было проведено через 6 месяцев по семейным обстоятельствам пациента. Перед проведением второго курса РЙТ: наличие субклинического тиреотоксикоза по лабораторным данным, объем щитовидной железы (10,7 мл), уровень захвата РФП при ТСГ (9,4% от счета над всем телом), активность 1-131 составила 700 МБк.

Через 4 недели после радионуклидного лечения подтвержден гипотиреоз (ТТГ -более 20 мкМЕ/мл) и назначена заместительная гормональная терапия Ь - тироксином.

В данном клиническом случае, снижение первоначальной активности 1-131, было обосновано высоким захватом РФП на фоне небольшого объема щитовидной железы. По мере накопления клинического опыта, нами установлено, что повышенный захват РФП при сцинтиграфии ЩЖ с Те-99ш-пертехнетатом перед проведением РЙТ, не является фактором для снижения активности 1-131. При этом достижение эутиреодного состояния через 6 месяцев после РЙТ может рассматриваться как один из факторов развития

рецидива тиреотоксикоза в дальнейшем. Таким образом, всем пациентам с эутиреозом через 6 месяцев после РЙТ целесообразно проводить сцинтиграфию щитовидной железы с 99тТс-пертехнетатом и, при подтверждении повышенного захвата РФП, - рекомендовать повторное лечение в максимально короткие сроки. Клиническое наблюдение № 5

Пациентка Ж., 52 лет, поступила в отделение радионуклидной терапии с жалобами на учащенное сердцебиение, тремор рук, раздражительность, плаксивость, повышенную потливость. Отмена тиреостатика (тиамазол в дозе 30 мг) была проведена за 2 недели до РЙТ. При осмотре в стационаре: артериальное давление 120/100 мм.рт.ст., ЧСС - 110 ударов в минуту. Учитывая гормональные показатели (декомпенсированный тиреотоксикоз), небольшой объем щитовидной железы по данным УЗИ (22 мл), высокий захват РФП по данным ТСГ (36% от счета над всем телом), а также наличие клинически выраженных симптомов тиреотоксикоза, курс радионуклидной терапии проведен активностью I-131, сниженной до 370 МБк (таблица 5).

Таблица 5. Результаты обследования пациентки Ж. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ мкМЕ/мл свТ4 пмоль/л свТ3 пмоль/л Объем ЩЖ мл ТСГ %

Референсные значения/нормы 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

До 1-го курса РЙТ 0,002 26,8 16,1 22 36

До 2-го курса РЙТ 0,001 21,1 10,7 23,3 30

Через 3 недели у пациентки развилась развернутая клиническая картина тяжелого тиреотоксикоза (ЧСС более 130 ударов в минуту, экстрасистолия по данным ЭКГ на фоне приема максимальной дозы Р-блокаторов). В поликлинике по месту жительства пациентке был назначен тиамазол в начальной дозе 30 мг в сутки, с последующим снижением дозы до 5 мг в сутки, без достижения стойкого эутиреодного состояния. Через 7 месяцев пациентке была проведена повторная РЙТ.

При расчете активности учитывалось наличие тиреотоксикоза средней степени тяжести, по данным лабораторных показателей, объем щитовидной железы (23,3 мл) и захват РФП по данным ТСГ (30% от счета над всем телом) в связи с чем вводимая активность I-131 была снижена до 600 МБк.

Через 2,5 месяца, по данным лабораторной диагностики гормонального статуса, выявлен гипотиреоз и назначена заместительная гормональная терапия левотироксином.

Таки образом, введение радиоактивного йода при выраженном тиреотоксикозе, когда уровень свободных тиреоидных гормонов превышает 3-кратную норму, нецелесообразно, так как ведет за собой еще более выраженный тиреотоксикоз вследствие деструкции тиреоцитов, утяжеляя соматическое состояние пациента. Учитывая это, больным, имеющим в анамнезе быстро нарастающую декомпенсацию тиреотоксикоза, необходимо проводить рациональную отмену тиреостатиков в более короткие сроки от РЙТ - от 1 до 7 дней. При этом назначение тиреостатических препаратов в ранние посттерапевтические сроки (через 2 - 8 недель после РЙТ) должно быть обосновано не только клинико-лабораторными данными, но и патогенетически. Для этого необходимо проводить дифференциальную диагностику деструктивного тиреотоксикоза с ранним рецидивом БГ, посредством определения захвата таканью ЩЖ при сцинтиграфии с 99тТс-пертехнетатом. Клиническое наблюдение № 6

Пациентка П., 53 лет, при поступлении в отделение радионуклидной терапии жалоб не предъявляла. Отмена тиреостатического препарата (тиамазол 5 мг) была проведена за 7 дней до РЙТ.

Учитывая гормональные показатели (эутиреоз), значительный объем щитовидной железы (44,2 мл) и высокий уровень захвата РЙП по данным ТСГ (18% от счета над всем телом), курс РЙТ проведен активностью 1-131, сниженной до - 500 МБк (таблица 6).

Таблица 6. Результаты обследования пациентки П. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ свТ4 свТ3 Объем ЩЖ ТСГ

мкМЕ/мл пмоль/л пмоль/л мл %

Референсные 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

значения/нормы

До 1-го курса РЙТ 2,86 10,8 3,1 44,2 18

До 2-го курса РЙТ 0,58 11,5 3,82 34,9 6,6

Через 3 месяца при гормональном исследовании был выявлен гипотиреоз и назначено 50 мкг левотироксина. Далее при контрольном обследовании через 3 месяца препарат отменен в связи с развитием субклинического тиреотоксикоза. Клиническая и лабораторная картина тиреотоксикоза стойко сохранялись в течение 3 месяцев после

отмены левотироксина, а по данным ТСГ подтвержден повышенный захват РФП (6,6% от счета над всем телом). При сборе анамнеза установлено неполноценное соблюдение рекомендованной низкойодной диеты перед проведением радионуклидного лечения. Учитывая рецидив БГ после высокодозной РЙТ, повторное лечение было проведено активностью, повышенной до 750 МБк. Данные обследования пациентки представлены в таблице 6. Через 6 недель уровень ТТГ составил 62 мкМЕ/мл, в связи с чем назначена заместительная гормональная терапия L - тироксином.

Таким образом, наступление гипотиреоза через 3 месяца после РЙТ имело транзиторный характер. Мы предполагаем, что рецидив тиреотоксикоза в данном случае был спровоцирован недостаточной подготовкой пациента к лечению: нарушением низкойодной диеты в совокупности с несвоевременной отменой тиамазола. Как представлено в данном клиническом наблюдении, перед первой РЙТ, у пациентки отмечался стойкий эутиреоз с тенденцией к снижению гормонов щитовидной железы к нижней границе нормы. Патогенетически это могло повлечь за собой угнетение натрий -йодного симпортера и снижение захвата радиоактивного йода, как следствие - сохранение интактной ткани ЩЖ и рецидиву заболевания. Клиническое наблюдение №7

Пациентка Н., 42 лет, поступила в отделение радионуклидной терапии с жалобами на сонливость, прибавку массы тела, отечность лица. При сборе анамнеза установлено, что за 3 месяца до РЙТ объем щитовидной железы увеличился с 27,6 до 56 мл на фоне медикаментозного гипотиреоза, вследствие приема блокирующей дозы тиамазола. Контроль гормонального фона проводился не регулярно, отмена тиреостатического препарата была проведена в стандартные сроки - 2 недели до госпитализации.

Учитывая гормональные показатели (стойкий гипотиреоз), большой объем щитовидной железы по данным УЗИ (56 мл) и высокий уровень захвата РФП при ТСГ (27% от счета над всем телом), курс РЙТ проведен активностью I-131, сниженной до 500 МБк (таблица 7).

Таблица 7. Результаты обследования пациентки Н. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ мкМЕ/мл свТ4 пмоль/л свТ3 пмоль/л Объем ЩЖ мл ТСГ %

Референсные значения/нормы 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

До 1-го курса РЙТ 63,4 8,2 1,69 60 27

До 2-го курса РЙТ 0,01 18,1 5,2 36 13

При динамическом обследовании в течение года после радиойодтерапии сохранялся субклинический гипотиреоз, а также гиперфункция по данным сцинтиграфии (13% от счета над всем телом).

Учитывая рецидив БГ, проведен повторный курс РЙТ активностью 1-131, повышенной до 750 МБк. Через 3 недели после проведенного лечения у пациентки диагностирован гипотиреоз, назначен Ь - тироксин.

В данном случае была допущена ошибка при подготовке к лечению. Нерациональная консервативная терапия привела к развитию медикаментозного гипотиреоза и «зобогенному» эффекту тиреостатических препаратов (увеличению размеров щитовидной железы вследствие чрезмерной блокады синтеза тиреоидных гормонов тиреостатиками с последующим выбросом ТТГ) и, как следствие, к снижению чувствительности тиреоцитов к радиоактивному йоду. Ретроспективно оценивая данную клиническую ситуацию, можно говорить о том, что лечение должно было быть отсрочено. Клиническое наблюдение № 8

Пациентка А., 30 лет, при поступлении в отделение радионуклидной терапии жалоб не предъявляла. Отмена тиамазола в дозе 10 мг была проведена за 2 недели до госпитализации. Учитывая гормональные показатели (эутироез), большой объем тиреоидной ткани по данным УЗИ (45 мл) и высокий уровень захвата РФП по данным ТСГ (29,4% от счета над всем телом), проведена высокодозная РЙТ, активностью 700 МБк (таблица 8).

Таблица 8. Результаты обследования пациентки А. до первого и второго курса радиойодтерапии

Параметры ТТГ мкМЕ/мл свТ4 пмоль/л свТ3 пмоль/л Объем ЩЖ мл ТСГ %

Референсные значения/нормы 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 18 2-4

До 1-го курса РЙТ 2,57 14,2 4,8 45 29,4

До 2-го курса РЙТ 0,01 16,2 4,2 13 6,9

Через 3 месяца после РЙТ развился гипотиреоз (ТТГ - 38,39 мкМЕ/мл), в связи с чем был назначен левотироксин в дозе 50 -100 мкг, который пациентка принимала нерегулярно в течение 2-х месяцев. При динамическом контроле установлен стойкий

тиреотоксикоз и заместительная гормональная терапия отменена. Через 6 месяцев после первого курса радиойодтерапии, проведено повторное лечение активностью 1-131 в 700 МБк. Через 3 недели после лечения достигнут гипотиреоз (ТТГ - 47 мкМЕ/мл), назначена заместительная гормональная терапия L - тироксином.

В данном клиническом случае не удалось выявить причину рецидива тиреотоксикоза. Низкойодную диету пациентка строго соблюдала в течение 2-х недель перед госпитализацией. Исследования с внутривенным контрастированием не проводились. Однако обращает на себя внимание большой объем щитовидной железы (45 мл) и высокий захват РЙП при ТСГ (29,4% от счета над всем телом). При этом у пациентки отмечалось стойкое эутиреодное состояние (ТТГ - 2,57 мкМЕ/мл) перед проведением РЙТ. Это может быть одним из факторов, приводящих к снижению чувствительности к радиоактивному йоду, отсутствием вовлечения всей ткани ЩЖ в процесс лучевой деструкции и развитию рецидива тиреотоксикоза. Таким образом, обоснована необходимость персонализированного определения сроков отмены тиреостатиков с целью достижения оптимального гормонального фона перед радионуклидным лечением. Клиническое наблюдение №9

Пациент И., 42 лет, при поступлении в отделение радионуклидной терапии жалоб не предъявлял. Отмена тиреостатического препарата (тиамазол в дозе 5 мг) была проведена за 1 неделю до госпитализации.

Учитывая гормональные показатели (субклинический тиреотоксикоз), большой объем щитовидной железы по данным УЗИ (50 мл) и высокий уровень захвата РФП по данным ТСГ (25% от счета над всем телом), пациенту проведена высокодозная РЙТ активностью 700 МБк (таблица 9).

Таблица 9. Результаты обследования пациента И. перед первым и вторым курсом радиойодтерапии

Параметры ТТГ мкМЕ/мл свТ4 пмоль/л свТ3 пмоль/л Объем ЩЖ мл ТСГ %

Референсные значения/нормы 0,25-4,0 9,0-22,0 2,6-5, до 25 2-4

До 1-го курса РЙТ 0,08 17,2 5,8 50 25

До 2-го курса РЙТ 0,01 18,4 4,43 41 29,6

После проведения радиойодтерапии отмечалось повышение уровней свТ4 и свТ3 в течение 2-х месяцев без положительной динамики с развитием выраженных симптомов тиреотоксикоза. В связи с данными показателями возобновлена тиреостатическая терапия и запланирован повторный курс РЙТ, который проведен через 2 месяца активностью, повышенной до 750 МБк. Через 2 месяца после проведенной терапии у пациента диагностирован гипотиреоз (ТТГ - 16,4 мкМЕ/мл), назначен заместительная терапия левотироксином.

Аналогично предыдущему клиническому примеру, нам не удалось установить причину рецидива тиреотоксикоза после адекватной подготовки пациента, включая оптимальный гормональный профиль и высокодозный режим РЙТ.

Мы считаем, что одним из факторов, влияющих на эффективность лечения, может явиться соотношение захвата РФП клетками ЩЖ на единицу объема ткани. Высокий уровень захвата Те-99ш-пертехнетата может косвенно свидетельствовать о быстром клиренсе йодида в тиреоцитах, что сокращает время воздействия в них терапевтического I-131 и, в свою очередь, способствует неэффективности лечения (Manohar, 2013/ При нерациональном сочетании объема щитовидной железы и данных сцинтиграфии перед проведением РЙТ, в частности большой объем при высоком индексе захвата РФП, возможно изначально планировать двухэтапное радионуклидное лечение. Преимуществами ступенчатого подхода является профилактика деструктивного тиреотоксикоза с нивелированием рисков развития осложнений (нарушение ритма сердца, постлучевой отек шеи, тиреотоксический криз), а также снижение лучевой нагрузки на пациента. Как в клиническом наблюдении 8, так и в примере 9, целесообразно изначальное планирование двухэтапной РЙТ. При этом суммарная лучевая нагрузка могла бы быть меньше, при введении по 300 МБк при первом этапе радионуклидного лечения и по 700 МБК на завершающем этапе высокодозной РЙТ. Данная гипотеза требует дальнейшего изучения на большей выборке пациентов.

Заключение

Суммируя наш опыт и литературные данные, можно предложить к обсуждению следующие направления профилактики рецидива болезни Грейвса при терапии радиоактивным йодом.

1. Отсутствие преимуществ низкодозной радионуклидной терапия болезни Грейвса в плане отдаленных результатов, при наличии существенного недостатка - риска рецидива заболевания (Manjunatha, 2014).

2. Необходимость строгого подхода к подготовке и срокам назначения радионуклидного лечения. Недопустимость проведения радиойодтерапии при медикаментозной блокаде щитовидной железы, или гипотиреозе, а также при выраженном тиреотоксикозе.

3. При избыточном объеме щитовидной железы и высоком удельном захвате Tc-99m-пертехнетата тиреоидной тканью целесообразно планирование этапной радиойодтерапии с целью снижения суммарной терапевтической активности.

4. Проведение дифференциальной диагностики деструктивного тиреотоксикоза и рецидива болезни Грейвса в ранние посттерапевтические сроки после РЙТ (2 - 8 недель) и назначение патогенетически обоснованного лечения.

5. Проведение сцинтиграфии ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом при сохранении эутиреоза через 6 месяцев после радиойодтерапии для оценки функциональной активности ЩЖ и определения показаний к повторному радионуклидному лечению.

Список литературы

1. Дора С.В. Красильникова Е.И., Баранова Е.И. и др. Изменения характера течения болезни Грейвса в Санкт-Петербурге за период с 1970 по 2010 г. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2012. Т.8. № 2. С. 59-63.

2. Елишев В. Г., Аверина Н. В., Шабалина Т. И. Опыт применения радиойодтерапии тиреотоксикоза. Тюменский медицинский журнал. 2013. Т. 15. №. 4.

3. Солодкий В. А., Фомин Д.К., Галушко Д.А., Пестрицкая Е.А. Высокодозная радиойодтерапия болезни Грейвса. Вестник РНЦРР. 2013. URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/galushko_v13.htm

4. Масалова Н. Н., Захаренко Р. В. Эффективность радиойодтерапии тиреотоксикоза методом двухэтапного курса с использованием стандартной активности 131I . Дальневосточный медицинский журнал. 2010. № 3.

5. Цыб А.Ф., Древаль А.В., Гарбузов П.И. Радиойодтерапия тиреотоксикоза. Москва. ГЕОТАР-Медиа. 2009. 160 с.

6. Cardoso Lu., Rodrigues D., Silva M., et al. Predictive factors of outcomes in radioiodine treatment for Graves' disease. Endocrine Abstracts. 2016. 41. GP207. DOI:10.1530/endoabs.41.GP207

7. Liu M., Jing D., Hu J., Yin S. Predictive factors of outcomes in personalized radioactive iodine ((131)I) treatment for Graves' disease. Am J Med Sci. 2014. V. 348. N. 4 P. 288293.

8. Ma C., Xie J., Wang H., et al. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016. V.2:CD010094. doi: 10.1002/14651858.CD010094.pub2

9. Manjunatha R., Harris K., Nawaz S., et al. Fixed dose radioactive iodine treatment for hyperthyroidism: experience of a district general hospital. Endocrine Abstracts. 2014. 34 P57. D0I:10.1530/endoabs.34.P57.

10. Manohar K., Mittal B.R., Bhoil A., et al. Factors Predicting Treatment Failure in Patients Treated with Iodine-131 for Graves' Disease. World J Nucl Med. 2013. V. 12. N. 2. P. 57-60.

11. Wang J., Qin L. Radioiodine therapy versus antithyroid drugs in Graves' disease: a metaanalysis of randomized controlled trials. Br J Radiol. 2016. DOI:

10.1259/bjr.20160418.