КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ КАРИЕСА ЗУБОВ
COMPOSITIONS AND METHODS FOR CARIES TREATMENT

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Кариес зубов проявляется в виде деминерализации и повреждения твердой структуры и тканей зубов, включая эмаль, дентин и цемент. Основной причиной кариеса зубов является выработка кислоты вследствие бактериальной ферментации остатков пищи, накопившейся на поверхности зуба. Следует понимать, что частота, с которой на зубы действует кислая среда (низкое значение pH), влияет на вероятность развития кариеса.
Сохраняется необходимость в композиции для ухода за полостью рта, которая эффективна для поддержания надлежащего значения pH в полости рта и уменьшения вероятности возникновения и/или прогрессирования кариеса зубов. Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на решение этой задачи.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям для ухода за полостью рта, включающим основную аминокислоту в свободной форме или в форме соли и сесквитерпеновый спирт. Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам лечения или предупреждения кариеса зубов с использованием композиций, описанных в настоящем изобретении.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
При использовании в настоящем изобретении диапазоны использованы для краткого описания всех и каждого значений, которые находятся в диапазоне. Любое значение, которое находится в диапазоне, можно выбрать в качестве конца диапазона. Кроме того, вся литература, цитированная в настоящем изобретении, во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. В случае различий между определением, приведенным в настоящем изобретении и в цитированной литературе, определяющим является настоящее изобретение. Следует понимать, что, если составы описаны, то их можно описать с помощью их ингредиентов, как это обычно принято в данной области техники, несмотря на то, что эти ингредиенты в реальном составе могут взаимодействовать друг с другом после его приготовления, храниться и использоваться и такие продукты входят в число описанных составов.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям для ухода за полостью рта, включающим сесквитерпеновый спирт и основную аминокислоту в свободной форме или в форме соли. В некоторых вариантах осуществления сесквитерпеновый спирт представляет собой моноциклический сесквитерпеновый спирт. В некоторых вариантах осуществления моноциклический сесквитерпеновый спирт представляет собой бисаболол. В некоторых вариантах осуществления моноциклический сесквитерпеновый спирт представляет собой α-(-)-бисаболол. В некоторых вариантах осуществления моноциклический сесквитерпеновый спирт представляет собой смесь α-(-)-бисаболола и α-(+)-бисаболола. В некоторых вариантах осуществления основная аминокислота представляет собой аргинин. В некоторых вариантах осуществления аргинин представляет собой L-аргинин.
В некоторых вариантах осуществления сесквитерпеновый спирт представляет собой бисаболол, аминокислота представляет собой аргинин. В некоторых вариантах осуществления бисаболол и аргинин содержатся в отношениях количества бисаболола к количеству аргинина, составляющих от 1:2 до 2:1 мас./мас.
В некоторых вариантах осуществления полная концентрация комбинации сесквитерпенового спирта и основной аминокислоты равна 1 мас.% или менее.
В некоторых вариантах осуществления композиция находится в форме, выбранной из группы, включающей пасту, жевательную резинку, жидкость (например, жидкость для полоскания рта) и гель.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или предупреждения кариеса зубов, включающему введение любой из композиций, описанных в настоящем изобретении, в полость рта нуждающегося в нем субъекта.
Основные аминокислоты, которые можно использовать в композициях и способах, предлагаемых в настоящем изобретении, включают не только природные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, но также любые основные аминокислоты, содержащие в молекуле карбоксигруппу и аминогруппу, которые растворимы в воде и дают водный раствор, обладающий значением pH, равным примерно 7 или более.
В соответствии с этим основные аминокислоты включают, но не ограничиваются только ими, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли или их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления основные аминокислоты выбраны из группы, включающей аргинин, цитруллин и орнитин.
В некоторых вариантах осуществления основная аминокислота представляет собой аргинин, например, l-аргинин, или его соль.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для местного применения во рту и поэтому соли, предназначенные для применения в настоящем изобретении, должны быть безопасны для такого применения в использующихся количествах и концентрациях. Подходящие соли включают соли, известные в данной области техники, как фармацевтически приемлемые соли, обычно считаются физиологически приемлемыми в использующихся количествах и концентрациях. Физиологически приемлемые соли включают образованные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например, соли присоединения с кислотами, образованные кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, гидрохлорид или бромид, и соли присоединения с основаниями, образованные основаниями, которые образуют физиологически приемлемый катион, например, образованные с щелочными металлами, такими как калий и натрий, или щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний. Физиологически приемлемые соли можно получить по стандартным методикам, известным в данной области техники, например, по реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой с получением физиологически приемлемого аниона.
В различных вариантах осуществления основная аминокислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,5 мас.% до примерно 20 мас.% в пересчете на полную массу композиции, от примерно 1 мас.% до примерно 10 мас.% в пересчете на полную массу композиции, например, примерно 1,5 мас.%, примерно 3,75 мас.%, примерно 5 мас.% или примерно 7,5 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно включать один или большее количество источников фторид-ионов, например, растворимые фториды. Широкий диапазон материалов, образующих фторид-ионы, можно использовать в качестве источников растворимого фторида в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении. Примеры подходящих материалов, образующих фторид-ионы, приведены в патенте U.S. № 3535421, выданном Briner et al.; патенте U.S. № 4885155, выданном Parran, Jr. et al., и патенте U.S. № 3678154, выданном Widder et al., которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Типичные источники фторид-ионов включают, но не ограничиваются только ими, фторид олова(II), фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид амина, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов включает фторид олова(II), фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси.
В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта, предлагаемая в настоящем изобретении, также может содержать источник фторид-ионов или поставляющих фтор ингредиентов в количествах, достаточных для предоставления от примерно 25 ч./млн до примерно 5000 ч./млн фторид-ионов, обычно не менее примерно 500 ч./млн, например, от примерно 500 до примерно 2000 ч./млн, например, примерно 1000 - примерно 1600 ч./млн, например, примерно 1450 ч./млн.
Источники фторид-ионов можно добавить в композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от примерно 0,01 мас.% до примерно 10 мас.% в одном варианте осуществления или от примерно 0,03 мас.% до примерно 5 мас.%, и в другом варианте осуществления от примерно 0,1 мас.% до примерно 1 мас.% в пересчете на массу композиции в другом варианте осуществления. Разумеется, массы фторидов, необходимые для предоставления достаточного количества фторид-ионов, меняются в зависимости от массы противоионов в соли.
Если композиция включает бикарбонат кальция, то по соображениям стабильности монофторфосфат натрия предпочтительнее, чем фторид натрия.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям для ухода за полостью рта, дополнительно включающим физиологически приемлемую соль калия в количестве, эффективном для уменьшения чувствительности зубов. В некоторых вариантах осуществления соль калия выбрана из группы, включающей нитрат калия и хлорид калия.
3
4
2
10
4
6
2
4
2
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать абразив - осажденный карбонат кальция (PCC), абразив - фосфат кальция, например, трикальцийфосфат (Ca(PO)), гидроксиапатит (Ca(PO)(OH)), или дигидрат дикальцийфосфата (CaHPO ⋅ 2HO, в настоящем изобретении также иногда обозначаемый, как DiCal).

Композиции могут включать один или большее количество дополнительных абразивов, например, абразивы на основе диоксида кремния, такого как осажденные диоксиды кремния, обладающие частицами со средним размером, равным до примерно 20 мкм, такого как Zeodent 115, продающийся фирмой J. M. Huber. Другие подходящие абразивы включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, прокаленный оксид алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации.

Абразивные полирующие материалы, применимые в настоящем изобретении, обычно обладают частицами со средним размером, равным от примерно 0,1 до примерно 30 мкм, от примерно 5 до примерно 15 мкм. Абразивы на основе диоксида кремния могут быть получены из осажденного диоксида кремния или силикагелей, таких как ксерогели диоксида кремния, описанные в патенте U.S. № 3538230, выданном Pader et al., и патенте U.S. № 3862307, выданном Digiulio, которые оба включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Конкретные ксерогели диоксида кремния продаются под торговым названием Syloid фирмой W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Осажденные диоксиды кремния включают продающиеся фирмой J. M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent, включая диоксид кремния под названием Zeodent 115 и 119. Эти абразивы на основе диоксида кремния описаны в патенте U.S. № 4340583, выданном Wason, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления абразивные материалы, применимые при практическом использовании композиций для ухода за полостью рта, предлагаемых в настоящем изобретении, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, обладающие маслоемкостью, равной примерно менее 100 см/100 г диоксида кремния и находящейся в диапазоне от примерно 45 см/100 г до примерно 70 см/100 г диоксида кремния. Маслоемкость определяют в соответствии со стандартом ASTA Rub-Out Method D281. В некоторых вариантах осуществления диоксиды кремния являются коллоидными частицами, обладающими средним размером, равным от примерно 3 мкм до примерно 12 мкм и от примерно 5 до примерно 10 мкм.
В предпочтительных вариантах осуществления абразивные материалы представляют собой очень мелкие частицы, например, обладающие значением d50, равным менее примерно 5 мкм. Например, мелкодисперсный диоксид кремния (SPS), обладающий значением d50, равным примерно 3 - примерно 4 мкм, например, Sorbosil AC43 (Ineos). Такие мелкие частицы являются особенно подходящими для составов, предназначенных для уменьшения гиперчувствительности. Содержащий мелкие частицы компонент может содержаться в комбинации со вторым, содержащим более крупные частицы абразивом. В некоторых вариантах осуществления, например, состав содержит от примерно 5 до примерно 25% мелких частиц, например, SPS, и от примерно 10 до примерно 30% обычного абразива.

3
Обладающие низкой маслоемкостью абразивы на основе диоксида кремния, особенно подходящие для практического осуществления настоящего изобретения, продаются под торговым названием Sylodent XWA фирмой Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA, гидрогель диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, обладающий содержанием воды, составляющим примерно 29 мас.%, диаметром, равным в среднем от примерно 7 до примерно 10 мкм, и маслоемкостью, равной менее примерно 70 см/100 г диоксида кремния, является примером обладающего низкой маслоемкостью абразива на основе диоксида кремния, применимого для практического осуществления настоящего изобретения. Абразив содержится в композиции для ухода за полостью рта, предлагаемой в настоящем изобретении, в концентрации, равной от примерно 10 до примерно 60 мас.%, в другом варианте осуществления от примерно 20 до примерно 45 мас.% и в другом варианте осуществления от примерно 30 до примерно 50 мас.%.
Композиции для ухода за полостью рта, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут включать агент, который увеличивает количество пены, которая образуется, когда полость рта чистят зубной щеткой.
Иллюстративные примеры агентов, которые увеличивают количество пены, включают, но не ограничиваются только ими, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, включая, но не ограничиваясь только ими, альгинатные полимеры.

Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и толщину слоя пены, образованной компонентом-носителем средства для ухода за полостью рта, предлагаемым в настоящем изобретении. Полиоксиэтилен также общеизвестен под названием полиэтиленгликоль ("PEG") или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для настоящего изобретения, обладают молекулярной массой, равной от примерно 200000 до примерно 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса равна от примерно 600000 до примерно 2000000 и в другом варианте осуществления от примерно 800000 до примерно 1000000. Polyox является торговым названием обладающего большой молекулярной массой полиоксиэтилена, выпускающегося фирмой Union Carbide.
Полиоксиэтилен может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1% до примерно 90%, в одном варианте осуществления от примерно 5% до примерно 50% и в другом варианте осуществления от примерно 10% до примерно 20 мас.% в пересчете на компонент-носитель средства для ухода за полостью рта композиций для ухода за полостью рта, предлагаемых в настоящем изобретении. Дозировка вспенивающего агента в композиции для ухода за полостью рта (т.е. разовая доза) составляет от примерно 0,01 до примерно 0,9 мас.%, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мас.% и в другом варианте осуществления от примерно 0,1 до примерно 0,2 мас.%.
Другим агентом, необязательно включенным в композицию для ухода за полостью рта, предлагаемую в настоящем изобретении, является поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ. Подходящими поверхностно-активными веществами являются те, которые достаточно стабильны в широком диапазоне pH, например, анионогенные, катионогенные, неионогенные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества.
Подходящие поверхностно-активные вещества полнее описаны, например, в патенте U.S. № 3959458, выданном Agricola et al.; патенте U.S. № 3937807, выданном Haefele; и патенте U.S. № 4051234, выданном Gieske et al., которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления анионогенное поверхностно-активное вещество, применимое в настоящем изобретении, включает растворимые в воде алкилсульфаты, содержащие от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода в алкильном радикале, и растворимые в воде соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, содержащие от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и кокомоноглицеридсульфонаты натрия являются примерами анионогенных поверхностно-активных веществ этого типа. Также можно использовать смеси анионогенных поверхностно-активных веществ.
В другом варианте осуществления катионогенные поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, можно в широком смысле определить, как производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, включающие одну длинную алкильную цепь, содержащую от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, такие как лаурилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмонийхлорид, кокоалкилтриметиламмонийнитрит, цетилпиридинийфторид и их смеси.
Иллюстративными катионогенными поверхностно-активными веществами являются четвертичные фториды аммония, описанные в патенте U.S. № 3535421, выданном Briner et al., который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Некоторые катионогенные поверхностно-активные вещества также могут действовать в композициях, как гермициды.
Иллюстративные неионогенные поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно в широком смысле определить, как соединения, полученные конденсацией алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое по природе может быть алифатическим или алкилароматическим. Примеры подходящих неионогенных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются только ими, Pluronics, продукты конденсации этиленоксида с алкилфенолами, продукты, образованные из продуктов конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами, длинноцепочечные третичные аминоксиды, длинноцепочечные третичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких веществ.
В некоторых вариантах осуществления цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, можно в широком смысле описать, как производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут обладать линейной или разветвленной цепью и в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода и один содержит анионную солюбилизирующую в воде группу, например, карбоксигруппу, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную группу. Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ, пригодных для введения в композицию, включают, но не ограничиваются только ими, алкилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия, кокоамидопропилбетаин и полисорбат 20 и их комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит анионогенное поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия.
Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут содержаться в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от примерно 0,1% до примерно 5,0%, в другом варианте осуществления от примерно 0,3% до примерно 3,0% и в другом варианте осуществления от примерно 0,5% до примерно 2,0 мас.% в пересчете на всю композицию.
Композиции для ухода за полостью рта, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут включать вкусовой агент. Вкусовые агенты, которые используются для практического осуществления настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются только ими, эфирные масла, а также различные вкусовые альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества. Примеры эфирных масел включают масла мяты колосистой, мяты перечной, винтергрена, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также применимы такие химикаты, как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах осуществления используют масла мяты перечной и мяты колосистой.
Вкусовой агент вводят в композицию для ухода за полостью рта в концентрации, равной от примерно 0,1 до примерно 5 мас.% и от примерно 0,5 до примерно 1,5 мас.%. Дозировка вкусового агента в отдельной дозе композиции для ухода за полостью рта (т.е. разовая доза) составляет от примерно 0,001 до примерно 0,05 мас.% и в другом варианте осуществления от примерно 0,005 до примерно 0,015 мас.%.
Композиции для ухода за полостью рта, предлагаемые в настоящем изобретении, также необязательно могут включать один или большее количество хелатных агентов, способных образовывать комплекс с кальцием, находящимся на стенках клеток бактерий. Связывание этого кальция ослабляет стенки клеток и способствует лизису бактерий.
Другой группой агентов, подходящих для использования в качестве хелатных агентов в настоящем изобретении, являются растворимые пирофосфаты. Пирофосфаты, использующиеся в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут представлять собой любые из пирофосфатов щелочных металлов. В некоторых вариантах осуществления соли включают четырехзамещенный пирофосфат щелочного металла, двухзамещенный кислый пирофосфат щелочного металла, трехзамещенный кислый пирофосфат щелочного металла и их смеси, в которой щелочными металлами являются натрий или калий. Эти соли применимы и в гидратированных, и в негидратированных формах. Эффективное количество пирофосфата, применимое в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, обычно достаточно для образования не менее примерно 1,0 мас.% пирофосфатных ионов, от примерно 1,5 мас.% до примерно 6 мас.%, от примерно 3,5 мас.% до примерно 6 мас.% таких ионов.
Композиции для ухода за полостью рта, предлагаемые в настоящем изобретении, также необязательно включают один или большее количество полимеров, таких как полиэтиленгликоли, сополимеры винилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза, или полисахаридные камеди, например, ксантановая камедь или каррагенан). Кислые полимеры, например, полиакрилатные гели, можно использовать в форме их свободных кислот или частично или полностью нейтрализованных растворимых в воде солей щелочного металла (например, калия и натрия) или аммония. Некоторые варианты осуществления включают в отношении от 1:4 до 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленовоненасыщенным мономером, например, метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), обладающим молекулярной массой (ММ), равной от примерно 30000 до примерно 1000000. Эти сополимеры выпускаются, например, под названием Gantrez AN 139 (ММ равна 500000), AN 119 (ММ равна 250000) и S-97 Pharmaceutical Grade (ММ равна 70000) фирмой GAF Chemicals Corporation.
Другие подходящие полимеры включают такие, как 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилат, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний выпускается, например, под названиями Monsanto EMA No. 1103, ММ равна 10000 и EMA Grade 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.
Подходящими обычно являются полимеризованные олефиново- или этиленовоненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную двойную олефиновую связь углерод-углерод и по меньшей мере одну карбоксигруппу, т.е. кислоту, содержащую двойную олефиновую связь, которая легко вступает в полимеризацию вследствие ее наличия в мономерной молекуле в альфа-бета-положении по отношению к карбоксигруппе или в качестве части концевых метиленовых групп. Иллюстративными примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стрилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, умбелловая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризующиеся с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Сополимеры содержат количество карбоксильных солевых групп, достаточное для обеспечения растворимости в воде.
Другой класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их соли, в частности, в которой полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из числа акриламидалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, обладающая молекулярной массой, равной от примерно 1000 до примерно 2000000, описанная в патенте U.S. № 4842847, выданном Zahid 27 июня 1989 г., который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Другой подходящий класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, в особенности частично содержащие анионогенные поверхностно-активные аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, как это раскрыто в патенте U.S. № 4866161, выданном Sikes et al., который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
При приготовлении композиций для ухода за полостью рта иногда необходимо добавить какое-либо загущающее вещество для обеспечения желательной консистенции или для стабилизации или улучшения рабочих характеристик состава. В некоторых вариантах осуществления загущающими агентами являются карбоксивинильные полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлоза и растворимые в воде соли простых эфиров целлюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и натриевая соль карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы. Также можно включать натуральные камеди, такие как камедь карайи, гуммиарабик и трагакантовая камедь. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкоизмельченный диоксид кремния можно использовать в качестве компонента загущающей композиции для дополнительного улучшения текстуры композиции. В некоторых вариантах осуществления используют загущающие агенты в количестве, составляющем примерно 0,5% до примерно 5,0 мас.% в пересчете на всю композицию.
Вода также может содержаться в композициях для ухода за полостью рта, предлагаемых в настоящем изобретении. Вода, использующаяся для приготовления поступающих в продажу композиций для ухода за полостью рта, должна быть деионизирована и не содержать органических примесей. Вода обычно является остальной частью композиций и содержится в количестве, составляющем от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 60% или от примерно 10% до примерно 30 мас.% в пересчете на массу композиций для ухода за полостью рта. Это количество воды включает свободную воду, которую добавляют, и то количество, которое вводят с другими веществами, такими как сорбит или любые компоненты, предлагаемые в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления композиций для ухода за полостью рта также желательно включать влагоудерживающее средство для предупреждения затвердевания композиции при воздействии воздуха. Некоторые влагоудерживающие средства также могут придавать желательную сладость или вкус композициям для чистки зубов. Влагоудерживающее средство в пересчете на чистое влагоудерживающее средство обычно содержится в количестве, составляющем от примерно 15% до примерно 70% в одном варианте осуществления или примерно 30% до примерно 65% в другом варианте осуществления в пересчете на массу композиции для чистки зубов.
Подходящие влагоудерживающие средства включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих влагоудерживающих средств. Смеси глицерина и сорбита в настоящем изобретении можно использовать в некоторых вариантах осуществления в качестве компонента - влагоудерживающего средства композиций зубной пасты.
В дополнение к описанным выше компонентам варианты осуществления настоящего изобретения могут включать множество необязательных ингредиентов для чистки зубов, некоторые из них описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но не ограничиваются только ими, связующие, вспенивающие агенты, вкусовые агенты, подсластители, дополнительные средства для предупреждения образования зубного налета, абразивы и окрашивающие агенты. Эти и другие необязательные компоненты дополнительно описаны в патенте U.S. № 5004597, выданном Majeti; патенте U.S. № 3959458, выданном Agricola et al., и патенте U.S. № 3937807, выданном Haefele, которые все включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в способе защиты зубов вследствие облегчения излечивания и реминерализации, в частности, уменьшения или подавления образования кариеса зубов, уменьшения или подавления деминерализации и стимулирования реминерализации зубов, уменьшения гиперчувствительности зубов и уменьшения, излечивания или подавления прекариозных поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной индуцированной светом флуоресценции (QLF) или электронного мониторинга кариеса (ECM).
Количественная индуцированная светом флуоресценция является флуоресценцией в видимой области спектра, которая может регистрировать начальные поражения и обеспечивать мониторинг прогрессирования или регрессирования в продольном направлении. Здоровые зубы флуоресцируют в видимой области спектра; деминерализованные зубы не флуоресцируют или флуоресцируют в меньшей степени. Можно количественно определить площадь деминерализации и следить за ее увеличением. Для обеспечения аутофлуоресценции зубов используют синее излучение лазера. Участки, в которых утрачены минеральные вещества, обладают менее интенсивной флуоресценцией и выглядят темнее, чем поверхность здорового зуба. Для количественного исследования флуоресценции меловых пятен или определения площади/объема, связанных с поражением, используют программное обеспечение. Обычно в качестве участников исследований используют субъектов, у которых имеются "белые" поражения. Измерения проводят in vivo на реальных зубах. В начале клинического исследования измеряют площадь/объем поражения. Уменьшение (улучшение) площади/объема поражения определяют после завершения 6-месячного использования средства. Данные часто представляют в виде улучшения в процентах по сравнению с исходным состоянием.
Электрический мониторинг кариеса является методикой, использующейся для измерения содержания минеральных веществ в зубе на основе сопротивления электрическому току. При измерении сопротивления электрическому току используют тот факт, что заполненные жидкостью канальцы, открытые вследствие деминерализации и эрозии эмали, проводят электрический ток. По мере того, как зуб теряет минеральные вещества, уменьшается его сопротивление электрическому току, что обусловлено увеличением пористости. Поэтому уменьшение проводимости зубов пациента может указывать на деминерализацию. Обычно проводят исследование поверхностей пораженных корней. Измерения проводят in vivo на реальных зубах. Определяют изменения сопротивления электрическому току до и после лечения в течение 6 месяцев. Кроме того, с помощью тактильного датчика определяют классический показатель кариеса для поверхностей корней. Твердость определяют по трехбалльной шкале: твердый, плотный или мягкий. При исследовании такого типа результаты обычно представляют в виде сопротивления электрическому току (более значительные значения являются лучшими) по данным измерений с помощью ECM и уменьшения степени поражения на основе показателей тактильного датчика.
Таким образом, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в способе уменьшения прекариозных поражений эмали (по данным QLF или ECM) по сравнению со случаем использования композиции, в которой не содержатся эффективные количества фтора и/или аргинина.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в способах уменьшения содержания вредных бактерий в полости рта, например, в способах уменьшения или подавления гингивита, уменьшения содержания кислотообразующих бактерий, увеличения относительных содержаний аргинолитических бактерий, подавления образования микробной биопленки в полости рта, повышения и/или поддержания значения pH зубного налета, равного не менее pH 5,5 после сахарной нагрузки, уменьшения накопления зубного налета и/или очистки зубов и полости рта.
Кроме того, вследствие уменьшения значения pH в полости рта и подавления патогенных бактерий, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для стимулирования излечивания язв или порезов в полости рта.
Улучшение состояния здоровья полости рта также благоприятно влияет на общее состояние здоровья, поскольку ткани полости рта могут быть участками для введения системных инфекций. Хорошее состояние здоровья полости связано с общим состоянием, включая состояние сердечно-сосудистой системы. Композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, обеспечивают дополнительные преимущества, поскольку основные аминокислоты, в особенности аргинин, являются источниками азота, который поддерживает пути синтеза NO и тем самым улучшает микроциркуляцию в тканях полости рта. Обеспечение менее кислой среды в полости рта также полезно для уменьшения желудочно-кишечного расстройства и приводит к образованию среды, менее благоприятной для Heliobacter, который связан с язвами желудка. Аргинин особенно необходим для значительной экспрессии специфических рецепторов иммунных клеток, например, рецепторов T-клеток, так что аргинин может усиливать эффективный иммунный ответ. Таким образом, композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для улучшения общего состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для ухода за полостью рта включает смесь бисаболола и аргинина. Бисаболол в настоящем изобретении означает α-(-)-бисаболол, α-(+)-бисаболол и/или их смеси. Бисаболол, в настоящем изобретении, также означает малораспространенную форму бисаболола, известную под названием β-бисаболол, который отличается от α-бисаболола только положением гидроксигруппы.
В других вариантах осуществления композицию для ухода за полостью рта получают путем приготовления смеси сесквитерпенового спирта и основной аминокислоты и ее объединения с подходящим носителем.
В некоторых вариантах осуществления композицию для ухода за полостью рта наносят на зубы и десны в полости рта с помощью зубной щетки, электрической зубной щетки и орошающей системы, гелевых полосок или любых других подходящих средств доставки. Затем, по истечении некоторого периода времени, по меньшей мере часть композиции для ухода за полостью рта вымывают из полости рта, например, водой.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по различным методикам, известным в области средств для ухода за полостью рта.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам получения композиций для ухода за полостью рта, описанным в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления эти способы включают: a) приготовление смеси сесквитерпенового спирта и основной аминокислоты; и b) объединение смеси сесквитерпенового спирта и основной аминокислоты с носителем.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам лечения или предупреждения кариеса зубов в полости рта, включающим: a) нанесение композиции для ухода за полостью рта на зубы в полости рта, где композиция для ухода за полостью рта включает смесь сесквитерпенового спирта и аминокислоты и носителя, которая представляет собой один или большее количество из следующих: пасту, жевательную резинку, жидкость и гель; и b) удаление части композиции для ухода за полостью рта из полости рта путем полоскания, где композиция для ухода за полостью рта снижает значение pH в полости рта для борьбы с кариесом зубов.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу, включающему нанесение эффективного количества композиции для ухода за полостью рта, описанной в настоящем изобретении, в полость рта нуждающегося в нем субъекта для уменьшения, излечивания или подавления прекариозных поражений эмали, уменьшения или подавления деминерализации и стимулирования реминерализации зубов, уменьшения гиперчувствительности зубов, уменьшения или подавления гингивита, стимулирования излечивания язв или порезов в полости рта, уменьшения содержания кислотообразующих бактерий, увеличения относительных содержаний аргинолитических бактерий, подавления образования микробной биопленки в полости рта, повышения и/или поддержания значения pH зубного налета, равного не менее pH 5,5 после сахарной нагрузки, уменьшения накопления зубного налета, лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, очистки зубов и полости рта, уменьшения эрозии, иммунизации зубов по отношению к кариогенным бактериям; и/или стимулирование общего укрепления здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы.
Приведенные ниже примеры дополнительно описывают и демонстрируют иллюстративные варианты осуществления, входящие в объем настоящего изобретения. Эти примеры приведены только для иллюстрации и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение, поскольку без отклонения от его сущности и объема возможны многочисленные изменения. Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к приведенным и описанным в настоящем изобретении, должны быть очевидны для специалистов в данной области техники и входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
ПРИМЕРЫ
Для исследования влияния только аргинина, смеси аргинина и бисаболола и только бисаболола на выработку аммиака бактериями, находящимися в полости рта проводят следующие процедуры. Стимулированную цельную слюну собирают на льду и центрифугируют в течение 15 мин при 4000 об/мин и получают таблетку и слюнную надосадочную жидкость. Таблетка, которую называют слюнным осадком, содержит типичный набор микробов, обнаруживаемых в полости рта. Эту таблетку дважды промывают холодной стерилизованной фильтрованием деионизированной водой с центрифугированием в течение 10 мин при 4000 об/мин.
Затем слюнный осадок разбавляют до 50% холодной стерилизованной фильтрованием деионизированной водой. Готовят исходные растворы, содержащие 1% аргинина и 1% сахарозы в стерилизованной фильтрованием деионизированной воде, и также готовят исходный раствор, содержащий 1% бисаболола в этаноле. Исследуемые реакционные смеси обладают равной 16,7% конечной концентрацией слюнного осадка, равной 0,1% конечной концентрацией сахарозы и равной 0,0871 % конечной концентрацией аргинина. Контрольная реакционная смесь содержит только слюнный осадок, сахарозу и аргинин в основной слюнной надосадочной жидкости. Исследуемые растворы обладают конечной концентрацией бисаболола, равной 0,05 и 0,1 соответственно. Затем реакционные смеси инкубируют при 37°C в течение 30 мин при медленном перемешивании и после этого определяют выработку аммиака. Для определения количества выработанного аммиака используют стандартный диагностический набор для определения содержания аммиака.
В таблице 1 приведены результаты использования методик, описанных выше, в которых выработку аммиака выражают в наномолях на миллиграмм (нМ/мг).
Таблица 1
A
B
C
D
E
Аргинин (контроль)
0,05% Бисаболол + Аргинин
0,05% Бисаболол
0,1% Бисаболол + Аргинин
0,1% Бисаболол
Исследование 1 (нМ/мг)
1532,40
2106,36
200,61
2028,34
133,74
Исследование 2 (нМ/мг)
1799,88
2524,28
27,86
3298,84
562,81
Исследование 3 (нМ/мг)
986,31
1861,17
66,87
2658,02
228,47
Среднее значение (нМ/мг)
1439,53
2163,94
98,45
2661,74
308,34
В столбце A в таблице 1 приведены данные, полученные из трех исследований с использованием содержащих L-аргинин (контроль) реакционных смесей, которые содержат слюнный осадок и слюнную надосадочную жидкость при конечных концентрациях, равных 0,1% для сахарозы и 0,0871% для L-аргинина. В столбце B в таблице 1 приведены данные, собранные для трех исследований с использованием содержащих 0,05% бисаболола с добавлением аргинина реакционных смесей, которые содержат слюнный осадок и слюнную надосадочную жидкость при конечных концентрациях, равных 0,1% для сахарозы, 0,05% для бисаболола и 0,0871% для L-аргинина. В столбце C в таблице 1 приведены данные, собранные для трех исследований с использованием содержащих 0,05% бисаболола реакционных смесей, которые содержат слюнный осадок и слюнную надосадочную жидкость при конечных концентрациях, равных 0,1% для сахарозы и 0,05% для бисаболола. В столбце D в таблице 1 приведены данные, собранные для трех исследований с использованием содержащих 0,1% бисаболола с добавлением аргинина реакционных смесей, которые содержат слюнный осадок и слюнную надосадочную жидкость при конечных концентрациях, равных 0,1% для сахарозы, 0,1% для бисаболола и 0,0871% для L-аргинина. В столбце E в таблице 1 приведены данные, собранные для трех исследований с использованием содержащих 0,1% бисаболола реакционных смесей, которые содержат слюнный осадок и слюнную надосадочную жидкость при конечных концентрациях, равных 0,1% для сахарозы и 0,1% для бисаболола.
Данные, приведенные в таблице 1, показывают, что комбинация основной аминокислоты (например, аргинина) и сесквитерпенового спирта (например, бисаболола) приводит к синергетическому увеличению выработки аммиака бактериями, находящимися в полости рта.