ПРОАДРЕНОМЕДУЛЛИН В КАЧЕСТВЕ МАРКЕРА, УКАЗЫВАЮЩЕГО НА НЕБЛАГОПРИЯТНОЕ СОБЫТИЕ

1. Способ диагностики, прогнозирования, оценки риска и/или стратификации риска неблагоприятного события у субъекта, включающий
определение уровня проадреномедуллина (проАДМ) в образце данного субъекта, где данный уровень проАДМ указывает на данное неблагоприятное событие у данного субъекта, где
данный уровень проАДМ сравнивают с референсным уровнем проАДМ; и
при этом данное неблагоприятное событие у данного субъекта идентифицируют на основании сравнения
(a) где референсный уровень проАДМ составляет от приблизительно 0,7 нмоль/л до приблизительно 2,0 нмоль/л, или
(b) где
(i) референсный уровень проАДМ составляет приблизительно 1,8 нмоль/л для субъектов, имеющих симптомы, соответствующие оценке по шкале динамической оценки органной недостаточности (SOFA) ≤ 6;
(ii) референсный уровень проАДМ составляет приблизительно 3,2 нмоль/л для субъектов, имеющих симптомы, соответствующие оценке по шкале SOFA от 7 до 12; или
(iii) референсный уровень проАДМ составляет приблизительно 5,5 нмоль/л для субъектов, имеющих симптомы, соответствующие оценке по шкале SOFA ≥ 13.
2. Способ по п. 1(a),
где снижение уровня, или более низкий уровень, или равный уровень данного проАДМ у данного субъекта по сравнению с данным референсным уровнем данного проАДМ указывает на то, что данное неблагоприятное событие не происходит, предпочтительно в течение приблизительно 28 дней; или
где повышение уровня проАДМ или более высокий уровень проАДМ по сравнению с референсным уровнем проАДМ указывает на данное неблагоприятное событие у данного субъекта, причем предпочтительно данное неблагоприятное событие наступает в течение приблизительно 28 дней.
3. Способ по п. 1(а) или 2, где референсный уровень проАДМ составляет от приблизительно 0,8 нмоль/л до приблизительно 1,9 нмоль/л.
4. Способ по любому из пп. 1(a), 2 или 3, где данное неблагоприятное событие представляет собой летальный исход.
5. Способ по п. 4, где уровень проАДМ, превышающий приблизительно 0,9 нмоль/л, предпочтительно превышающий приблизительно 1,9 нмоль/л, более предпочтительно превышающий приблизительно 2,0 нмоль/л, указывает на невыживание субъекта в течение приблизительно 28 дней.
6. Способ по п. 1(a) или 2, где уровень проАДМ ниже приблизительно 1,0 нмоль/л, предпочтительно ниже приблизительно 0,9 нмоль/л, наиболее предпочтительно ниже приблизительно 0,88 нмоль/л указывает на выживание субъекта в течение приблизительно 28 дней.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где дополнительно определяют оценку по шкале динамической оценки органной недостаточности (шкале SOFA) данного субъекта.
8. Способ по п. 1(b), где
снижение уровня или равный уровень данного проАДМ у данного субъекта по сравнению с референсным уровнем проАДМ, составляющим приблизительно 1,8 нмоль/л, и оценка по шкале SOFA данного субъекта ≤ 6 указывают на то, что данное неблагоприятное событие не происходит;
снижение уровня или равный уровень данного проАДМ у данного субъекта по сравнению с референсным уровнем проАДМ, составляющим приблизительно 3,2 нмоль/л, и оценка по шкале SOFA данного субъекта от 7 до 12 указывают на то, что данное неблагоприятное событие не происходит; или
снижение уровня или равный уровень данного проАДМ у данного субъекта по сравнению с референсным уровнем проАДМ, составляющим приблизительно 5,6 нмоль/л, и оценка по шкале SOFA данного субъекта ≥ 13 указывают на то, что данное неблагоприятное событие не происходит; и
где предпочтительно данное неблагоприятное событие не наступает в течение приблизительно 28 дней.
9. Способ по п. 1(b), где
повышение уровня проАДМ у данного субъекта по сравнению с референсным уровнем проАДМ, составляющим приблизительно 1,8 нмоль/л, и оценка по шкале SOFA данного субъекта ≤ 6 указывают на данное неблагоприятное событие у данного субъекта;
повышение уровня проАДМ у данного субъекта по сравнению с референсным уровнем проАДМ, составляющим приблизительно 3,2 нмоль/л, и оценка по шкале SOFA данного субъекта от 7 до 12 указывают на данное неблагоприятное событие у данного субъекта; или
повышение уровня проАДМ у данного субъекта по сравнению с референсным уровнем проАДМ, составляющим приблизительно 5,6 нмоль/л, и оценка по шкале SOFA данного субъекта ≥ 13 указывают на данное неблагоприятное событие у данного субъекта,
где предпочтительно данное неблагоприятное событие наступает в течение приблизительно 28 дней.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где оценку по шкале SOFA данного субъекта увеличивают на основании уровня проАДМ данного субъекта, и где данная модифицированная оценка по шкале SOFA указывает на данное неблагоприятное событие.
11. Способ по п. 10, где модифицированную оценку по шкале SOFA субъекта увеличивают на единицу, если уровень проАДМ у субъекта превышает приблизительно 1,8 нмоль/л.
12. Способ по любому из пп. 2-4, где повышенный уровень данного проАДМ приблизительно в два раза превышает данный референсный уровень проАДМ.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где данный проАДМ представляет собой среднерегиональный проадреномедуллин (СР-проАДМ) или зрелый АДМ.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где данный уровень проАДМ у данного субъекта указывает на данное неблагоприятное событие, предпочтительно летальный исход, у данного субъекта в течение 28 дней.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий определение по меньшей мере одного маркера и/или параметра данного субъекта, выбранного из группы, состоящей из уровня по меньшей мере одного гистона, уровня прокальцитонина (ПКТ) в данном образце, оценки по упрощенной шкале острых физиологических состояний (шкала SAPSII), оценки по ускоренной шкале SOFA (qSOFA), оценки по шкале острых физиологических состояний и хронического состояния здоровья II (APACHE II) данного субъекта, оценки индекса тяжести пневмонии (PSI) данного субъекта и оценки по шкале CURB-65 данного субъекта.
16. Способ по п. 15, где уровень маркера или параметра определяют в течение приблизительно 12 часов после поступления данного субъекта.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где уровень проАДМ определяют в течение приблизительно 12 часов после поступления данного субъекта.
18. Способ по любому из пп. 1-17, включающий определение данного уровня проАДМ и данной оценки по шкале SOFA данного субъекта.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где данный субъект страдает от заболевания или медицинского состояния.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где данный субъект представляет собой пациента в критическом состоянии, предпочтительно где данный субъект поступил в отделение интенсивной терапии или в отделение скорой помощи, предпочтительно где данный субъект поступил в отделение интенсивной терапии.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где данный субъект страдает от заболевания или медицинского состояния, выбранного из группы, состоящей из заболевания органов дыхания, инфекции мочевыводящих путей, воспалительного ответа, связанного с инфекционной и неинфекционной этиологией, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока, органной(ых) недостаточности(ей), сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, злокачественного новообразования, заболевания печени, заболевания почек, иммунодепрессии, вирусной инфекции, грибковой инфекции, бактериальной инфекции, грамотрицательной бактериальной инфекции, грамположительной бактериальной инфекции и угнетения иммунитета.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где данный субъект страдает от сепсиса.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где данный субъект представляет собой субъекта с угнетенным иммунитетом, такого как субъект, страдающий от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), субъект, проходящий радиационную терапию, и/или субъект, получающий иммуносупрессивные препараты.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где данный образец представляет собой биологическую жидкость, кровь, плазму крови, сыворотку крови или мочу.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где данный уровень проАДМ определяют с применением способа, выбранного из группы, состоящей из масс-спектрометрии (МС), люминесцентного иммуноанализа (LIA), радиоиммуноанализа (RIA), хемилюминесцентного и флуоресцентного иммуноанализов, иммуноферментного анализа (EIA), твердофазных методов иммуноферментного анализа (ELISA), матриц на основе гранул с люминесцентными метками, матриц на основе магнитных гранул, анализов на основе белковых микрочипов, ускоренных методов исследований и анализа с применением криптатов редкоземельных элементов.
26. Способ по п. 25, где способ представляет собой иммуноанализ и где анализ проводят в гомогенной фазе или в гетерогенной фазе.
27. Способ по п. 26, где способ представляет собой иммуноанализ, включающий следующие стадии:
а) приведение образца в контакт с
(i) первым антителом или его антигенсвязывающим фрагментом или производным, специфичным к первому эпитопу проАДМ, и
(ii) вторым антителом или его антигенсвязывающим фрагментом или производным, специфичным ко второму эпитопу проАДМ; и
b) детектирование связывания первого и второго антител или их антигенсвязывающих фрагментов или производных с проАДМ.
28. Способ по п. 27, где одно из первого или второго антител мечено, а другое антитело связано или может быть селективно связано с твердой фазой.
29. Способ по п. 27 или 28, где первое антитело и второе антитело присутствуют в диспергированном виде в жидкой реакционной смеси, и где первый метящий компонент, который является частью системы мечения на основе гашения или усиления флуоресценции или хемилюминесценции, связан с первым антителом, и второй метящий компонент данной системы мечения связан со вторым антителом, так что после связывания обоих антител с данным детектируемым проАДМ генерируется измеримый сигнал, позволяющий детектировать полученные в результате сэндвич-комплексы в растворе для измерения.
30. Способ по п. 29, где система мечения содержит криптат или хелат редкоземельного элемента в сочетании с флуоресцентным или хемилюминесцентным красителем, в частности цианинового типа.
31. Набор для осуществления способа по любому из пп. 1-30, содержащий реагенты для детектирования для определения данного уровня проАДМ в данном образце данного субъекта, и референсные данные, включающие данный референсный уровень проАДМ, где повышение уровня проАДМ в данном образце данного субъекта по сравнению с данным референсным уровнем проАДМ указывает на неблагоприятное событие у данного субъекта.
32. Набор для осуществления способа по любому из пп. 1-30, содержащий реагенты для детектирования для определения данного уровня проАДМ в данном образце данного субъекта и референсные данные, включающие данный референсный уровень проАДМ, и где снижение уровня проАДМ или близкий уровень проАДМ в данном образце данного субъекта по сравнению с данным референсным уровнем проАДМ указывает на то, что неблагоприятное событие у данного субъекта не наступит в течение приблизительно 28 дней.
33. Применение набора по пп. 31, 32 в способе по любому из пп. 1-27.
34. Применение набора по п. 31 или 32 для диагностики, прогнозирования, оценки риска и/или стратификации риска неблагоприятного события у субъекта,
где определяют данный уровень проАДМ в данном образце данного субъекта,
где данный уровень проАДМ сравнивают с данным референсным уровнем проАДМ, и
где данное неблагоприятное событие у данного субъекта идентифицируют на основании сравнения данного уровня проАДМ, определенного в данном образце, и данного референсного уровня проАДМ.
35. Применение набора для диагностики, прогнозирования, оценки риска и/или стратификации риска неблагоприятного события у субъекта,
где данный набор содержит реагенты для детектирования для определения уровня проАДМ в образце субъекта, и
где данный уровень данного проАДМ указывает на данное неблагоприятное событие у данного субъекта.
36. Способ по любому из пп. 1-30, где данное сравнение проводят в компьютерной системе.
37. Способ по пп. 1-30, где определенное значение проАДМ применяют при вычислении оценки, указывающей на данный диагноз, прогноз, оценку риска и/или стратификацию риска неблагоприятного события у субъекта.
38. Способ по п. 37, где дополнительно для вычисления данной оценки применяют по меньшей мере один дополнительный маркер и/или параметр субъекта.
39. Способ по п. 38, где по меньшей мере один дополнительный маркер и/или параметр данного субъекта выбран из группы, состоящей из уровня по меньшей мере одного гистона, уровня прокальцитонина (ПКТ) в данном образце, оценки по упрощенной шкале острых физиологических состояний (шкале SAPSII), оценки по ускоренной шкале SOFA (qSOFA), оценки по шкале острых физиологических состояний и хронического состояния здоровья II (APACHE II) данного субъекта, оценки индекса тяжести пневмонии (PSI) данного субъекта и оценки по шкале CURB-65 данного субъекта.