Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка: первый опыт применения схемы ptl11-08

Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3

Отдаленные результаты трансплантации стволовых кроветворных клеток в терапии резистентных

аутоиммунных заболеваний

И.А. Лисуков \ Н.Э. Осипова \ А.Д. Кулагин \ В.Н. Вавилов \ М.А. Эстрина \ Е.И.Дарская \ В.В.Сергеевичева 2, С.А. Сизикова 2, И.В. Крючкова 2, А.В. Гилевич 2, А.Э. Сизиков 2, Л.П. Коненкова 2, Е.Р. Черных 2, В.С. Кожевников 2, В.А. Козлов 2, Т.Н. Сентякова 3,

О.С. Котова3, А.А. Демин3, Б.В. Афанасьев1

1 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2 Институт клинической иммунологии СО РАМН,

Новосибирск; 3 Новосибирский государственный медицинский университет

Введение. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток (АТСКК) активно используется в последние годы в лечении больных с аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), резистентными к стандартной иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Представлены объединенные результаты АТСКК двух трансплантационных центров России с 1998 по 2011 г у больных системной красной волчанкой (СКВ) и рассеянным склерозом (РС).

Материалы и методы. Средний возраст больных СКВ в группе АТСКК (п = 16) составил 27 лет (16-41 лет). Контрольная группа включала 15 пациенток с резистентной СКВ, продолжающих получать ИСТ. Средний возраст больных в группе контроля составил 38 лет (15-48 лет). Длительность заболевания в группе АТСКК и группе контроля: 64 ±

11,6 мес и 60 ± 11,7 мес. Показания к АТСКК: резистентное течение СКВ, SLEDAI > 6. Предшествующая терапия в обеих группах - 3-6 линий ИСТ. Аутологичные СКК были получены аспирацией костного мозга (п = 4) и при сепарации из периферической крови (п = 12). Режимы кондиционирования: BEAM (п = 2), мелфалан 140 мг/м2 + этопозид 1600 мг/м2 (п = 2), ци-клофосфан (ЦФ) 120-200 мг/кг ± АТГ (п = 12). Средний период наблюдения: 45 ± 10 мес.

Результаты и обсуждение. Группа АТСКК: полные ремиссии (ПР) - 6 (40%), частичные ремиссии - 6 (40%), ранняя летальность - сепсис (п = 2), поздняя летальность - сепсис (п = 2), спонтанный пневмоторакс (п = 1). Рецидив наблюдался у 7 (64%), при этом тяжелое обострение (SLEDAI >12) у 2 больных, легкое обострение (SLEDAI 3-8) у 5 больных. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 81%, пятилетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) - 22%. При

последнем обследовании (январь 2012 г.) в ПР были 3 больных, в ЧР - 3. В группе контроля ремиссии не были достигнуты. Поздняя смертность констатирована у 3 больных (прогрессия СКВ, инфекции). Пятилетние ОВ составила 70%, БРВ - 0%. Полные ремиссии у больных после АТСКК ассоциировались с нормализацией титров антинуклеарных антител и антител против нативной ДНК, повышением количества CD4+CD45RA+ T-клеток и CD4+Foxp3+ регуляторных Т-клеток. В исследование также были включены 33 больных РС (14 мужчин и 19 женщин) в возрасте 22-55 лет (средний возраст составил 34,5 года). Первично прогрессирующую форму диагностировали у 5 больных, вторично-прогрессирующую форму - у 22, ремитирующую форму - у 6. Среднее значение EDSS перед АТСКК: 5,8 (1,5-7,5). Продолжительность заболевания перед АТСКК - 6,8 года. Предшествующая терапия: 2-3 линии ИСТ. Режимы кондиционирования: BEAM + ATr (п = 19), мелфалан + флюдарабин + АТГ (п = 6), ЦФ 200 мг/кг + АТГ (п = 6), мелфалан 140 мг/кг + АТГ (п = 2). Средний период наблюдения: 4,9 года (0,5-9). Ранняя летальность - сепсис (п = 1), поздняя летальность - ОМЛ М3 (п = 1), несчастный случай (п = 1). Среднее значение EDSS:

5,1 (0,5-8). Объективный ответ (ремиссии, улучшение, стабилизация) - 61%. Благоприятные прогностические факторы для достижения объективного ответа: EDSS < 6,5 и продолжительность заболевания перед АТСКК < 3,5 года.

Заключение. АТСКК у резистентных к стандартной терапии больных АИЗ может приводить к достижению длительных ремиссий. АТСКК эффективна в лечении тяжелой, резистентной СКВ и имеет преимущества перед тактикой продолжения стандартной ИСТ.

Диагностика и лечение болезни Виллебранда

Е.А. Лихачева, В.Ю. Зоренко, О.П. Плющ, Н.И. Коняшина, С.А. Махиня, Т.Ю. Полянская ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Введение. Цель исследования - разработка алгоритма диагностики и стандартных лечебных протоколов болезни Виллебранда (БВ).

Материалы и методы. Обследовано 380 больных с БВ в возрасте от 17 до 63 лет. Скрининговые диагностические тесты: FVIII:C (одностадийным методом) ,VWF:Rco (с фиксированными тромбоцитами), RIPA (по стандартной методике), VWF:Ag (ELISA). Наблюдались 40 женщин репродуктивного возраста с БВ в период беременности. Все женщины серонегативные по HIV, из них две женщины серопозитивные по HCV.

Результаты и обсуждение. Представлено состояние проблемы, дан анализ современных гемостатических препаратов, используемых для лечения БВ во всем мире. Обоснован алгоритм диагностики, 1-й тип БВ установлен у 88% больных, 2-й тип БВ - у 10%, 3-й тип БВ - у 2%. На основе тестов фармакокинетики определены дозы и режим введения pd FVIII, содержащих VWF при различных видах кровоточивости. У 40 больных БВ беременность протекала без ослож-

нений. Коагулогический контроль осуществляли в 28-30 нед беременности. У 3 (7,5%) из 40 больных сохранялся дефицит FVIII:C (6,4-42%) и в родах назначали терапию pd FVIII, содержащим VWF. Разработаны схемы терапии больных БВ pd FVIII при оперативных вмешательствах, связанных с гинекологической и общехирургической патологией. Успешно проведена операция протезирования митрального клапана у пациента с синдромом БВ на фоне специально подобранной коагулянтной и антикоагулянтной терапии.

Заключение. Разработан стандарт медицинской помощи пациентам с болезнью Виллебранда, утвержден Минздрав-соцразвития России в 2007 г. и "Протокол ведения больных. Болезнь Виллебранда", утвержден Госстандартом РФ в 2008 г. В настоящее время начато внедрение лечебных протоколов в клиническую практику в регионах России, что будет способствовать повышению эффективности диагностики и лечения, а, следовательно, сохранению социальной адаптации больных.

Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка: первый опыт применения схемы PTL11-08

А.И. Лукина 1, Е.Е. Звонков 2, Т.Н. Пересторонина 1, Е.С. Нестерова 2, А.К. Морозова 2, А.В. Губкин 3, Э.Г. Гемджян 2, О.А. Гаврилина 2,

А.М. Кременецкая2, С.К. Кравченко2, А.И. Воробьев2.

1 Городская клиническая больница им. С.П. Боткина; 2 ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва;

3 Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко;

Введение. Первичную диффузную В-крупноклеточную агрессивным течением, тенденцией к раннему метастазиро-

лимфому (B-ККЛ) яичка относит к одному из самых неблаго- ванию в центральную нервную систему и малой эффектив-приятных вариантов нодальной диффузной B-ККЛ, отличаясь ностью хирургического лечения, хирургического лечения,

60

Приложение

лучевой терапии и стандартной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме СНОР/RCHOP. Подобно гематоэнцефалическиму барьеру (ГЭБ), при диффузной B-ККЛ головного мозга возможно наличие гематотестикулярного барьера (ГТБ) препятствует проникновению цитостатиков в опухоль. Продолжается поиск эффективных схем ПХТ для первичной диффузной B-ККЛ яичка, включающие цитостатики, способные проникать одновременно через ГЭБ и ГТБ. Цель работы - оценить эффективность 11-компонентной, ротирующей схемы PTL11-08 для лечения первичной диффузной B-ККЛ яичка.

Материалы и методы. С августа 2008 г по февраль 2012 г лечение по программе PTL11-08 получили 8 больных первичной диффузной B-ККЛ яичка в возрасте от 52 до 70 лет (средний 59 лет). У 3 больных было поражено правое яичко, у 2 левое яичко и у 2 оба яичка. У 2 больных выявлена IIE стадия, у 5 - 1УЕ стадия (вовлечение легочной ткани - у 4, головного мозга - у 1). У 3 больных был повышен уровень лактатдегидрогеназы, у 2 - отмечены В-симптомы. У 5 больных первично проведена орхофуникулэктомия по поводу предполагаемой семиномы, после которой у всех больных отмечена быстрая прогрессия заболевания. Программа PTL11-08 состояла из 2 чередующихся "блоков" ПХТ, включающих 11 препаратов, проникающих через ГЭБ и, возможно, ГТБ: "блок №1" (внутривен-

но: метотрексат 1000 мг/м2 1-й день, винкристин 2 мг 1-й день, ифосфамид 800 мг/м2 1-5-й дни, вепезид 120 мг/м2 4-5-й дни, цитозар 150 мг/м2 4-5-й дни, идарубицин 20 мг/м2 3-й день, дек-саметазон 10 мг/м2 1-5-й дни; внутрь: темодал 150 мг/м2 1-5-й дни), "блок №2" (внутривенно: мюстофоран 100 мг/м2 1-й день, цисплатин 100 мг/м2 1-й день, дексаметазон 10 мг/м2 1-5-й дни; внутрь: натулан 35 мг/м2 1-14-й дни, темодал 150 мг/м2 1-5 дни). Всем больным проведено от 2 до 6 "блоков" ПХТ с профилактикой нейролейкемии. Лучевую терапию не проводили.

Результаты и обсуждение. У 7 больных без поражения головного мозга получена ремиссия заболевания при сроках наблюдения от 6 до 38 мес (средний 24 мес). У 1 больного с исходным поражением головного мозга и яичка на фоне ПХТ наблюдалась фатальная прогрессия интракраниальной опухоли. Гематологическая токсичность IV степени отмечена у всех больных, летальных осложнений не было.

Заключение. Первый опыт применения программы PTL11-08 для лечения первичной диффузной B-ККЛ яичка оказался успешным. Учитывая возможность позднего мета-стазирования первичной диффузной B-ККЛ яичка необходимо увеличить сроки наблюдения. Продолжается дальнейший поиск терапии первичной диффузной B-ККЛ яичка с вовлечением головного мозга.

Прогностическое значение комплексных транслокаций у больных хроническим миелолейкозом

А.С. Лукьянова ', М.А. Вальчук ', Е.В. Зотова ', К.Б. Котлярчук ', Л.М. Лукавецкий ', Ю.С. Кароль 2, Б. Пеньковска-Греля 3, З.В. Масляк 1 'ГУ Институт патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины, Львов; коммунальная 5 городская клиническая больница, Львов;

"Онкологический центр, Институт им. М. Склодовской-Кюри, Варшава, Польша

Введение. Характерным цитогенетическим маркером хронического миелолейкоза (ХМЛ) является филадельфийская (Ph) хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации t(9;22)(q34;q11). Приблизительно в 10-15% случаев Ph-хромосома образуется вследствие комплексных транслокаций (КТ) с участием одной или более дополнительных хромосом. Целью работы являлось определение частоты и спектра КТ у больных ХМЛ, а также их прогностического значения при лечении ингибитором тирозинкиназы иматинибом.

Материалы и методы. Цитогенетические исследования проведены у 212 больных с клинически установленным диагнозом ХМЛ. Использовали классический цитогенетический метод (кариотипирование дифференциально окрашенных хромосом) и флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH) с соответствующими зондами. Результаты описывали согласно требованиям ISCN 2009. Цитогенетический мониторинг у больных, получавших лечение иматинибом, проводили после 3, 6, 12, 24, 36 и 48 мес лечения. Время наблюдения составляло 3-49 мес.

Результаты и обсуждение. Из 212 больных с цитогенетически подтвержденным диагнозом ХМЛ у 192 (91%) Ph-хромосома была образована путем стандартной транслокации t(9;22)(q34;q11), у 20 (9%) - путем КТ. У 18 больных КТ были обнаружены во всех Ph-позитивных метафазах, у 2 больных выявлено наличие клеток, как с типичной, так и с комплексной транслокацией. Во всех 20 случаях в КТ принимали участие хромосомы 9 и 22 с типичными для ХМЛ точками разрыва 9q34 и 22q11. Трижды отмечено участие в КТ хромосомы 2; дважды - хромосом 1, 3, 4 и 17; по 1 разу - хромосом 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16 и 19. Лечение иматинибом проведено у 12 из 20 пациентов с КТ, из них у 5 был применен иматиниб

в качестве препарата 1-й линии. В этой подгруппе у 3 больных, получавших иматиниб в дозе 400 мг/сут, полный цитогенетический ответ (ПЦО) был достигнут через 3, 6 и 12 мес и стабильно удерживался до 24-36 мес наблюдения. У 1 больного, получавшего иматиниб в дозе 600 мг/сут, через 12 мес был достигнут большой цитогенетический ответ (БЦО), через 37 мес - ПЦО, который был стабильным до 49 мес наблюдения. Одна больная отказалась от лечения по собственному желанию через 6 мес до проведения контрольного цитогенетического исследования. У 7 больных лечению иматинибом в дозе 400-800 мг/сут предшествовал длительный (от 6 мес до 8 лет) прием химиотерапевтических препаратов (гидрок-симочевина, бусульфан). Из них у 2 больных был достигнут БЦО через 35 и 41 мес лечения, который далее был утрачен. У 1 больного через 39 мес был достигнут малый цитогенетический ответ и зафиксированы цитогенетические аберрации в Ph-отрицательных клетках. У остальных 3 больных какой-либо цитогенетический ответ отсутствовал, из них у 2 наблюдали клональную эволюцию в Ph-положительных клетках.

Заключение. Частота КТ в нашем исследовании составила 9%, что согласуется с данными литературы. Частота ПЦО на 12-м мес лечения у больных, получивших иматиниб в качестве 1-й линии, составила 75%, однако все эти больные достигли стабильного ПЦО. У всех предлеченных больных ПЦО отсутствовал. На наш взгляд, наличие КТ не ухудшает цитогенетического ответа у больных при использовании иматиниба в 1-й линии терапии. Однако для окончательных выводов необходимы более длительные наблюдения за большим количеством больных, а также мониторинг молекулярного ответа.

Критические синдромы, возникающие при лечении больных множественной миеломой

П.М. Макарова, Г.М. Галстян, В.В. Рыжко ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

Введение. Современная химиотерапия позволяет значительно улучшить лечение многих опухолевых заболеваний системы крови, в том числе и больных множественной миеломой (ММ). В то же время в процессе лечения у них нередко возникают угрожающие жизни состояния, требующие проведения интенсивной терапии. Зачастую исход этих

состояний, а не эффективность химиотерапии определяет судьбу больного. Цель работы - изучить структуру и характер критических состояний, возникающих в процессе химиотерапевтического лечения больных ММ, а также установить прогностические факторы, определяющие эффективность лечения этих состояний.

61