ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА Axl
QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVE USED AS AXL INHIBITOR

Данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):
(где все символы имеют значения, данные ниже), его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству (далее в общем названному «соединение в соответствии с данным изобретением»).
Уровень техники
Axl (также известный как: UFO, ARK, Tyro7) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, принадлежащую к семейству TAM (Axl, Mer и Tyro3), клонированную из опухолевых клеток. Gas6 (специфический белок задержки пролиферации 6), клонированный в виде гена, специфически экспрессированного во время задержки пролиферации клеток, известен как лиганд для Axl. Axl, активированный связыванием Gas6, переносит сигнал через фосфорилирование. Так как сигнал активирует путь Erk1/2 или путь PI3K/Akt, известно, что активация Axl вовлечена в патологические состояния рака, заболеваний иммунной системы, заболеваний кровеносной системы и подобных (см. не патентую литературу 1).
В частности, отношения между Axl и различными типами рака хорошо известны. Например, известно, что экспрессия Axl вовлечена в метастазы и прогнозирование рака груди (см. не патентную литературу 2), и что Axl вовлечен в патологические состояния острой гранулоцитарной лейкемии (ОГЛ) (см. не патентную литературу 3). Поэтому считается что соединения, которые ингибируют активацию Axl, применяют для лечения различных типов рака, заболеваний иммунной системы и заболеваний системы кровообращения.
В частности, известным аналогом из уровня техники для соединения в соответствии с данным изобретением является соединение, представленное общей формулой (A):
(где AA является C-R10A и N; BA является C-R11A и N; DA является гетероциклами следующих общих формул, и подобными.
(где R1A, R4A и R88A независимо являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -OCH3, -OC2H5 или подобными; R2A и R3A независимо являются -R88A или подобными; R5A и R6A могут быть одинаковыми или разными и являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R7A, R8A, R10A и R11A могут быть одинаковыми или разными и являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R9A является -H или подобными; R12A является -CN, фенилом или подобными; R13A является -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R14A является -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN или подобными (где определения групп выбраны)), известное как ингибитор Axl (см. не патентную литературу 1).
Далее, соединение, представленное формулой (B):
(где EB и GB независимо являются атомом водорода, C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R19B, C6-11 арильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R19B или подобными; XB является N или C-R4B; YB является N или C-R1dB; DB является -O-, -S-, -NH- или подобными; WB является CH или N; RaB, RbB, RcB, RdB, R1aB, R1cB, R1dB и R4B независимо являются атомом водорода, -OR110B или подобными; R19B является атомом галогена, -CN или подобными; и R110B является атомом водорода, C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R129B (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор Axl (см. патентную литературу 2).
С другой стороны, соединение, имеющее хинолиновый скелет, и представленное общей формулой (C):
известно как обладающее ингибирующим действием к ASK1, и являющееся агентом для профилактики и/или лечения амиотрофического бокового склероза (АБС) (см. патентную литературу 3).
Кроме того, соединение, представленное общей формулой  (D):
(где RD является
или подобными; TD является фенилом или подобными; ZD является N или CR7D; WD является замещенным или не замещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6-членным азотсодержащим гетероарилом или подобным; XD является O, S, S(=O) или подобными; YD является -NRaDC(=O)-(CR3DR4D)p- или подобными; RaD является атомом водорода, алкильной группой или подобными; и R1D является
или подобными; J2D является O или CR4aDR4aD; QD является 1-5-членным насыщенной или частично насыщенной алкильной цепью или подобными; R1D является необязательно замещенным фенилом или может быть конденсирован с необязательно замещенным 5-6-членным гетероциклом; R3D и R4D каждый независимо является атомом водорода, алкильной группой, арильной группой или подобными; R4aD отсутствует или является атомом водорода, атомом галогена или подобными (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор c-Met (см. патентную литературу 4).
Кроме того, соединение, представленное общей формулой  (E):
(где R1E, R2E и R4E независимо являются H, F, Cl, Br, I, CN, OR10E, C1-C12 алкилом или подобными; LE является C3-C12 углеродным кольцом, C6-C20 арилом или подобными; R5E является -C(=YE)R13E, -C(=YE)R10ER13E, -NR10EC(=YE)R13E или подобными; R10E является H, C1-C12 алкилом, C3-C12 углеродным кольцом, C2-C20 гетероциклом или подобными; R13E является H, C1-C6 алкилом или подобными; и YE является O или S (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор c-Met (см. патентную литературу 5).
Однако ни в одном из источников известного уровня техники не упоминается или не предполагается, что  производное хинолина в качестве соединения в соответствии с данным изобретением, имеющее бициклическую структуру, в которой насыщенное углеродное кольцо конденсировано с пиридоновым кольцом, представленное следующей структурной формулой.
обладает значительным ингибирующим Axl действием.
Источники предшествующего уровня техники
Патентная литература
Патентная литература 1: WO2012/028332
Патентная литература 2: WO2013/074633
Патентная литература 3: WO2012/011548
Патентная литература 4: WO2006/116713
Патентная литература 5: WO2007/146824
Непатентная литература
Непатентная литература 1: Clinical Science, Vol. 122, p. 361-368, 2012
Непатентная литература 2: Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, No. 3, p. 1124-1129, 2010
Непатентная литература 3: Blood, Vol. 121, p. 2064-2073, 2013
Сущность изобретения
Техническая проблема
Проблемой, решаемой данным изобретением, является поиск соединения, обладающего ингибирующим Axl действием, которое будет полезно для лечения рака, такого как ОГЛ, и для получения соединения в виде лекарственного средства, побочные эффекты которого снижены.
Решение проблемы
Для решения указанной выше проблемы авторы данного изобретения  провели тщательный поиск соединения, сильно ингибирующего Axl. В результате, неожиданно, авторы данного изобретения обнаружили, что бициклическая структура, в которой насыщенное углеродное кольцо конденсировано с пиридоновым кольцом, представленное следующей структурной формулой:
улучшает ингибирующее действие Axl, и завершили данное изобретение.
То есть данное изобретение относится к:
[1] соединению, представленному общей формулой (I)
[где R1 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до пяти R11, (2) C3-7 углеродным кольцом, необязательно замещенным от одного до пяти R12 или (3) 4-7-членным гетероциклом, необязательно замещенным от одного до пяти R13, где если C1-8 алкильной группой, представленной R1, является разветвленная алкильная группа, C1-3 алкильная группа, разветвленная от того же атома углерода, вместе с атомов углерода, присоединенным к ней, необязательно образует насыщенное C3-7 углеродное кольцо,
R2 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, (3) C1-4 галоалкильной группой, (4) оксогруппой, (5) -OR21 группой или (6) =NR22 группой,
R3 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена или (3) C1-4 галоалкильной группой,
R4 является (1) C1-4 алкоксигруппой, (2) C1-4 галоалкильной группой, (3) -OR41 группой, (4) C1-4 алкильной группой, (5) C2-4 алкенилоксигруппой или (6) C2-4 алкинилоксигруппой,
R5 является (1) атомом водорода, (2) C1-4 алкильной группой, (3) атомом галогена, (4) C1-4 галоалкильной группой или (5) -OR21 группой,
R11 является (1) -OR101 группой, (2) SO2R102 группой, (3) NR103R104 группой или (4) C3-7 углеродной группой, необязательно замещенной от одного до трех атомами галогена,
R12 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,
R13 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,
R21 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R22 является (1) гидроксильной группой или (2) C1-4 алкоксигруппой,
R41 является
(1) атомом водорода;
(2) C1-8 алкильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу;
(3) C2-8 алкенильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу; или
(4) C2-8 алкинильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу,
R101 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R102 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R103 и R104 - каждый независимо является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R401 и R402 - каждый независимо является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R403 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
A является (1) CH или (2) атомом азота,
L является (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, (4) -CR6R7-, (5) -S-, (6) -S(O)- или (7) -S(O)2-,
R6 и R7 каждый независимо является (1) атомом водорода, (2) атомом галогена, (3) C1-4 алкильной группой, (4) гидроксильной группой или (5) NH2,
кольцо ring1 является 5-7-членной циклической группой,
является одинарной связью или двойной связью,
m является целым числом от 0 до 5,
n является целым числом от 0 до 5,
p является целым числом от 0 до 2,
q является целым числом от 0 до 4,
если m равно двум или больше, радикалы R2 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-7 углеродное кольцо,
если n равно двум или более, радикалы R3 могут быть одинаковыми или разными, и
если q равно двум или больше, радикалы R4 могут быть одинаковыми или разными], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство,
[2] соединение по указанному выше [1], где m равно одному или больше и один из двух R2 обязательно является оксогруппой,
[3] соединение по указанному выше [1] или [2], где ring1 является бензолом или пиридином,
[4] соединение по любому из указанных выше [1]-[3], где L является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,
[5] соединение по указанному выше [1], которое представлено общей формулой (I-1)
[где R2-1 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, (3) C1-4 галоалкильной группой, (4) -OR21 группой или (5) =NR22 группой,
m-1 является целым числом от 0 до 4,
L1 является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,
кольцо ring1-1 является бензолом или пиридином,
если m-1 равно двум или более, радикалы R2-1 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2-1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-7 углеродное кольцо,
и другие символы имеют те же значения, которые определены в указанном выше [1]],
[6] соединение по любому из указанных выше [1]-[5], которым является:
(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо- 1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил} -2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил} -1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил} -6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид или
(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
[7] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), определенное в указанном выше [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство,
[8] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является ингибитором Axl,
[9] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является агентом для профилактики и/или лечения связанного с Axl заболеванием,
[10] фармацевтическая композиция по указанному выше [9], где связанные с Axl заболевания включают рак, заболевания почек, заболевания иммунной системы или заболевания системы кровообращения,
[11] фармацевтическая композиция по указанному выше [10], где раком является острая гранулоцитарная лейкемия, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, меланома, рак груди, рак поджелудочной железы, глиома, аденокарцинома пищевода, рак толстого кишечника, рак почки, рак щитовидной железы, не мелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак желудка, рак печени, увеальная злокачественная меланома, рак яичников, рак эндометрия, лимфома, рак головы и шеи и саркома,
[12] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является подавляющим метастазы агентом для раковых клеток,
[13] способ профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), определенного в указанном выше [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, млекопитающему,
[14] соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство, для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, и
[15] применение соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, определенного в указанном выше [1], для производства агента для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний.
Преимущественные Эффекты данного изобретения
Соединение в соответствии с данным изобретением имеет сильное ингибирующее  Axl действие, имеет Axl-селективное ингибирующее действие к специфической киназе и имеет сниженное CYP ингибирующее действие и, поэтому, полезно в качестве терапевтического лекарственного средства для острой гранулоцитарной лейкемии или подобных, имеет меньший побочный эффект и практически не вовлечено во взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Описание вариантов осуществления изобретения
Данное изобретение более подробно описывается ниже.
В данном изобретении атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
В данном изобретении C1-8 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-8 алкильную группу. Ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и их изомер.
В данном изобретении C1-4 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-4 алкильную группу. Ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
В данном изобретении C1-3 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-3 алкильную группу. Примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропил.
В данном изобретении C1-4 галоалкильная группа включает, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу и 4-бромбутильную группу.
В данном изобретении C2-8 алкенильная группа означает, например, винил группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексенильную группу, гептенильную группу и октенильную группу, и их изомер и тому подобное.
В данном изобретении C2-8 алкинильная группа включает, например, этинильную группу, пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу, гептинильную группу, октинильную группу и их изомер.
В данном изобретении примеры C1-4 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу.
В данном изобретении C2-4 алкенилоксигруппа означает, например, винилокси, пропенилокси, бутенилокси и их изомер.
В данном изобретении C2-4 алкинилоксигруппа означает, например, этинилокси, пропинилокси, бутинилокси и их изомер.
В данном изобретении C3-7 углеродное кольцо включает C3-7 моноциклическое углеродное кольцо и углеродное кольцо, которое может быть частично или полностью насыщено, и их примеры включают циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклобутадиеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольцо.
В данном изобретении C5-7 углеродное кольцо означает C5-7 моноциклическое углеродное кольцо и углеродное кольцо, которое может быть частично или полностью насыщено, и его примеры включают циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольцо.
В данном изобретении примеры насыщенного C3-7 углеродного кольца включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан.
В данном изобретении 4-7-членный гетероцикл означает 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который включает от одного до пяти гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и который частично или полностью насыщен. Его примеры включают азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиэтановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксидиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое или тиадиазепиновое кольцо.
В данном изобретении 5-7-членная циклическая группа означает C5-7 углеродное кольцо и 5-7-членный гетероцикл. Здесь C5-7 углеродное кольцо имеет такое же значение, как определено выше, 5-7-членный гетероцикл включает 5-7-членный ненасыщенный гетероцикл и 5-7-членный насыщенный гетероцикл. Примеры 5-7-членного гетероцикла включают пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксидиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное кольцо, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное кольцо, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное кольцо, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое или тиадиазепиновое кольцо.
В данном изобретении 6-членная циклическая группа означает C6 углеродное кольцо и 6-членный гетероцикл. Его примеры включают циклогексановое, циклогексеновое, циклогексадиеновое, бензольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, пирановое, тиопирановое, оксазиновое, оксадиазиновое, тиазиновое, тиадиазиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксановое и дитиановое кольцо.
В данном изобретении “если C1-8 алкильная группа, представленная R1, является разветвленной алкильной группой, C1-3 алкильная группа, разветвленная от того же атома углерода необязательно образует насыщенное C3-7 углеродное кольцо вместе” означает, что
в частичной структуре следующей общей формулы (I):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше), например, если R1 является разветвленной алкильной цепью, такой как представлена в указанной выше общей формуле, алкильная цепь, разветвленная от того же атома углерода, вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует насыщенное углеродное кольцо, как показано в следующей общей формуле:
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
В данном изобретении “если два из R2 представлены C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, может образовывать C3-7 углеродное кольцо” означает, что
в частичной структуре следующей общей формулы (I):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше), например, если R2 является алкильной группой, представленной в указанной выше общей формуле, и находится на том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует насыщенное углеродное кольцо, как показано в следующей общей формуле:
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
В данном изобретении “если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном атоме углерода, R2-1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-7 углеродное кольцо” имеет такое же определение, которое дано для R2 в фразе: “если два из R2 представлены C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, может образовывать C3-7 углеродное кольцо”.
В данном изобретении предпочтительно, что m было равно одному или более и один из R2 обязательно являлся оксогруппой.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы A являлся CH.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы R4 являлся C1-4 алкоксигруппой или -OR41 группой.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы L являлся -O-, -NH- или -C(O)-.
В данном изобретении ring1 предпочтительно является 6-членной циклической группой и более предпочтительно, бензолом или пиридином.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы соединение, представленное общей формулой (I), являлось соединением, представленным общей формулой (I-1):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
В данном изобретении предпочтительно, чтобы две связывающие дуги в ring1 и ring1-1 были связаны в положении пара.
В данном изобретении в общей формуле (I-1), A предпочтительно является CH и R4 предпочтительно является C1-4 алкоксигруппой или -OR41 группой.
В данном изобретении предпочтительные соединения предпочтительно включают соединения, описанные в примерах, представленные ниже соединения (1)-(17) являются более предпочтительными:
(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо- 1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}- 2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}- 1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}- 6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид.
Изомер
В данное изобретение, если не указано иначе, включены все изомеры. Например, алкильная группа включает группы с прямой цепью и разветвленной цепью. Кроме того, все геометрические изомеры двойных связей, колец и конденсированных колец (E-, Z-, цис-, транс-изомеры), оптические изомеры из-за присутствия асимметричного атома углерода (R-, S-изомер, α-, β-конфигурации, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, имеющие свойство оптического вращения (D, L, d, 1-изомеры), полярные изомеры согласно хроматографическому разделению (более полярный изомер, менее полярный изомер), равновесное соединение, ротамеры, их смеси в любом соотношении и рацемические смеси включены в данное изобретение. Кроме того, данное изобретение также включает все изомеры таутомеров.
Кроме того, оптический изомер в соответствии с данным изобретением не только ограничен оптическим изомером, имеющим чистоту  100%, но также может включать другие оптические изомеры, имеющие чистоту менее 50%.
В данном изобретении если не указано иначе, как очевидно специалисту в данной области техники, символ:
является связью в направлении обратной стороны плоскости листа бумаги (то есть α-конфигурация),
является связью в направлении лицевой стороны плоскости листа бумаги (то есть β-конфигурация), и
является α-конфигурацией, β-конфигурацией или их произвольной смесью.
Соединение, представленное общей формулой  (I), превращают в соответствующую соль хорошо известным способом. Солью предпочтительно является водорастворимая соль. Примеры подходящей соли включают соли щелочного металла (калия, натрия и подобных), соли щелочноземельного металла (кальция, магния и подобных), соли аммония или соли фармацевтически приемлемого органического амина (тетраметилвммония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и подобных), кислотно-аддитивные соли (соли неорганической кислоты (гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, нитрат и подобные), соли органической кислоты (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и подобные).
Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль также могут быть превращены в сольват. Предпочтительно, чтобы сольват был низкотоксичным и водорастворимым. Примеры подходящего сольвата включают сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).
N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, представленное общей формулой (I), в котором атом азота окислен. Кроме того, N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), может быть солью щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, органического амина и кислотно-аддитивной солью, представленными выше.
Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I) означает соединение, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I) в результате реакции с ферментом, желудочным соком и подобными в живом организме. Пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают: соединения, в которых гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боратирована, если соединения, представленные общей формулой (I), имеют гидроксильную группу (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых гидроксильная группа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); и соединения, в которых карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых карбоксильная группа превращена в этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, метиламид и подобные). Эти соединения могут быть получены хорошо известными способами. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть гидратом или не гидратом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть соединением, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, как описано в "Development of Medicaments", vol.7 "Molecular Design", p.163-198, опубликованной Hirokawa Shoten в 1990. Кроме того, соединение, представленное общей формулой (I), может быть мечено изотопом (например, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I и подобные).
Способ получения соединения в соответствии с данным изобретением
Соединение в соответствии с данным изобретением может быть получено хорошо известными способами,  например, способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), или способами, описанными в примерах, или подобными, с подходящими модификациями и в сочетании.
Соединение, представленное общей формулой (I), где L является атомом кислорода и R2 является оксогруппой, то есть соединение, представленное общей формулой (I-A):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше) может быть получено способом, представленным на следующих схемах 1 и 2 реакций:
(где каждый из X1 и X2 независимо являются атомом галогена, X1 и X2 могут быть одинаковыми или разными, и другие символы имеют те же значения, которые определены выше).
На схеме 1 реакций реакция 1 может осуществляться реакцией ароматического нуклеофильного замещения соединения, представленного общей формулой (a), и соединения, представленного общей формулой (II). Реакция ароматического нуклеофильного замещения хорошо известна и проводится, например, в органическом растворителе (хлорбензол, N,N-диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир и подобные), в присутствии или отсутствии катализатора (4-диметиламинопиридин (ДМАП) и подобные) и в присутствии или отсутствии основания (гидрид натрия, триэтиламин, карбонат цезия и подобные), при температуре от 0 до 200°C.
На схеме 1 реакций реакцию 2 проводят взаимодействием соединения, представленного общей формулой (b), в органическом растворителе (тетрагидрофуран и подобные), в присутствии палладиевого катализатора (комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом и подобных), в присутствии основания (бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS) и подобных), соединения фосфина (2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенила (S-Phos), три-трет-бутилфосфина (P(t-Bu)3) и подобных) при температуре от 0 до 100°C с последующим добавлением неорганической кислоты (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные) при температуре от 0 до 150°C. Альтернативно, может применяться способ получения ариламина, описанный в Organic Letters, Vol 3, No. 17, p.2729-2732, 2001.
(где Rd является C1-4 алкильной группой, и другие символы имеют те же значения, которые определены выше).
На схеме 2 реакций реакцию 3 проводят взаимодействием соединения, представленного общей формулой (d) и соединения, представленного общей формулой (III). Реакция хорошо известна и, например, может проводиться при температуре от 0 до 100°C в органическом растворителе (N,N-диметилформамид и подобных), в присутствии основания (трет-бутоксикалия и подобных).
На схеме 2 реакций реакцию 4 можно проводить реакцией присоединения соединения, представленного общей формулой (e) и соединения, представленного общей формулой (IV). Реакция хорошо известна и, например, может проводиться взаимодействием при температуре от 0 до 100°C в спиртовом растворителе (метаноле, этаноле и подобных).
На схеме 2 реакций реакция 5 может проводиться реакцией амидирования соединения, представленного общей формулой (c), и соединения, представленного общей формулой (f). Реакция амидирования хорошо известна и ее примеры включают:
(1) способ с применением галогенангидрида,
(2) способ с применением смешанного ангидрида кислоты, и
(3) способ с применением конденсирующего агента.
Эти способы более конкретно описаны ниже:
(1) Способ с применением галогенангидрида проводят, например, взаимодействием карбоновой кислоты с кислотным галогенирующим агентом (оксалилхлоридом, тионилхлоридом и подобными) в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником с последующим взаимодействием полученного галогенангидрида в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных) в амине и органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) при температуре от 0 до 40°C. Дополнительно, способ также может проводиться взаимодействием галогенангидрида с амином при температуре от 0 до 40°C с применением щелочного водного раствора (раствора бикарбоната натрия в воде или гидроксида натрия и подобного) в органическом растворителе (диоксан, тетрагидрофуран и подобные).
(2) Способ с применением смешанного ангидрида кислоты проводят, например, взаимодействием карбоновой кислоты с галогенангидридом (пивалоилхлоридом, тозилхлоридом, мезилхлоридом и подобными) или производным кислоты (этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и подобными) в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных) в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) или в отсутствии любого растворителя при температуре от 0 до 40°C с последующим взаимодействием полученного смешанного ангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) при температуре от 0 до 40°C.
(3) Способ с применением конденсирующего агента проводят, например, взаимодействием карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) или в отсутствии растворителя при температуре от 0 до 40°C в присутствии или отсутствии основания (диизопропилэтиламина (ДИПЭА), пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина и подобных), с применением конденсирующего агента гексафторфосфата (O-(7-аза-1-бензотриазолил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), (1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (ЭДК), 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ), йодида 2-хлор-1-метилпиридиния, циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (ПФК) и подобных) и с применением или без применения 1-гидроксибензтриазола (HOBt).
Эти реакции (1), (2) и (3) желательно проводить в атмосфере инертного газа (аргоне, азоте и т.д.) в безводных условиях.
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (c), также может быть получено согласно схеме 3 реакций.
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
На схеме 3 реакций соединение, представленное общей формулой (b)’, может быть получено тем же способом, как в указанной выше реакции 1 с применением соединения, представленного общей формулой (a)’ и соединения, представленного общей формулой (V).
На схеме 3 реакций реакция 6 может проводиться реакцией восстановления нитрогруппы соединения, представленного общей формулой (b)’. Реакция восстановления нитрогруппы хорошо известна и может проводиться, например, следующим способом.
(1) Реакцию восстановления проводят, например, в растворителе [простые эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, и т.д.), спирты (метанол, этанол и подобные), бензолы (бензол, толуол и подобные), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и подобные), нитрилы (ацетонитрил и подобные), амиды (диметилформамид и подобные), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель из двух или более из них] в присутствии катализатора гидрирования (палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, двуокиси платины, платины на угле, никеля, никеля Ренея, хлорида рутения и т.д.), в присутствии или отсутствии кислот (хлористоводородной кислоты, серной кислоты, гипохлористой кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и подобных),при нормальном давлении или пониженном давлении в атмосфере водорода, в присутствии аммония муравьиной кислоты или в присутствии гидразина при температуре от 0 до 200°C.
(2) Реакцию проводят, например, в смешиваемом с водой растворителе (этаноле, метаноле, тетрагидрофуране и т.д.) в присутствии или отсутствии кислоты (хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, хлорида аммония, уксусной кислоты, формиата аммония и т.д.) с применением металлического реагента (цинка, железа, олова, хлорида олова, хлорида железа, самария, индия, боргидрида натрия - хлорида никеля и т.д.) при температуре от 0 до 150°C.
На схемах 1-3 реакций, если соединение, представленное каждой общей формулой, включает защитную группу, при необходимости может проводиться реакция снятия защиты. Реакция снятия защитной группы известна и может проводиться способами, указанными ниже. Ее примеры включают: (1) реакции снятия защиты щелочным гидролизом, (2) реакцию снятия защиты в кислых условиях, (3) реакцию снятия защиты гидрогенолизом, (4) реакцию снятия защиты силильной группы, (5) реакцию снятия защиты с применением металла, (6) реакцию снятия защиты с применением металлического комплекса и подобные.
Эти способы далее описаны подробно:
(1) Реакция снятия защиты щелочным гидролизом проводят, например, в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане и т.д.) с гидроксидом щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.д.), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и подобных) или карбоната (например, карбоната натрия или карбоната калия и подобных) или его водного раствора или его смеси при температуре от 0 до 40°C.
(2) Реакцию снятия защиты в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране, анизоле и т.д.), органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-тозиловой кислоте, и т.д.) или неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте, серной кислоте и т.д.) или их смеси (например, гидробромид/уксусная кислота и т.д.) в присутствии или отсутствии 2,2,2-трифторэтанола при температуре от 0 до 100°C.
(3) Реакцию снятия защиты гидрогенолизом проводят, например, в растворителе (например, простых эфирах (тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и т.д.), спиртах (например, метаноле, этаноле и подобных), бензолах (например, бензоле, толуоле и т.д.), кетонах (например, ацетоне, метилэтилкетоне и подобных), нитрилах (например, ацетонитриле и подобных), амидах (например, N,N-диметилформамиде и подобных), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси двух или более из них, и т.д.) в присутствии катализатора (палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия-углерода, оксида платины, никеля Ренея и т.д.) в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°C.
(4) Реакцию снятия защиты силильной группы проводят, например, в смешиваемом с водой органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, ацетонитриле и подобных), с применением фторида тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°C. Реакцию также проводят, например, в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-тозиловой кислоте и т.д.) или в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте, серной кислоте и подобных) или их смеси (например, гидробромиде/уксусной кислоте подобных) при температуре от -10 до 100°C.
(5) Реакцию снятия защиты с применением металла проводят, например, в кислотном растворителе (например, уксусной кислоте, буфере с pH от 4,2 до 7,2, смешанном растворе раствора и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, и т.д.) в присутствии порошка цинка, при необходимости, при облучении микроволнами при температуре от 0 до 40°C.
(6) Реакцию снятия защиты с применением металлического комплекса проводят, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле и т.д.), воде или смешанном растворителе в присутствии улавливающего реагента (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина и т.д.), органической кислоты (например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, 2-этилгексановой кислоты и т.д.) и/или в присутствии соли органической кислоты (например, 2-этилгексаната натрия, 2-этилгексаната калия и подобных) в присутствии или отсутствии фосфинового реагента (например, трифенилфосфина и подобных) с применением металлического комплекса (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), ацетата палладия (II), хлортрис(трифенилфосфин)родия (I) и т.д.) при температуре от 0 до 40°C.
В дополнение к указанным выше способам, реакция снятия защиты может проводиться  способом, описанным, например, в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, 1-этоксиэтильную (ЭЭ) группу, метоксиэтоксиметильную (МЭМ) группу, 2-тетрагидропиранильную (ТГП) группу, триметилсилильную (ТМС) группу, триэтилсилильную (ТЭС) группу, трет-бутилдиметилсилильную (ТБДМС) группу, трет-бутилдифенилсилильную (ТБДФС) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и подобные.
Примеры защитной группы для  аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Bpoc) группу, трифторацетильную группу, 9-фтофенилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (БОМ) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (СЭМ) группу и подобные.
Защитные группы для гидроксильной группы и аминогруппы особенно не ограничены указанными выше группами и также могут рассматриваться группы, в дополнение к указанным выше группам, которые могут отсоединяться легко и селективно. Например, могут применяться группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999).
В каждой реакции в данном описании соединения, применяемые в качестве исходного материала,  например, соединение, представленное общей формулой (a), (a)’, (d), (II), (III), (IV) или (V), хорошо известны или могут быть получены хорошо известными способами.
В каждой реакции в данном описании соединения, как очевидно специалистам в данной области техники, реакции, включающие нагревание, могут проводиться с применением водяной бани, масляной бани, песочной бани или микроволн.
В каждой реакции в данном описании соединения, может подходящим образом применяться реагент на твердой подложке, подложкой которого является высокомолекулярный полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и т.д.).
В каждой реакции в данном описании соединения, продукты реакции могут быть очищены обычными способами очистки, например, дистилляцией при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией с применением силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографией, ионообменной смолой, поглотительной смолой или хроматографией на колонке, промывание, перекристаллизацией и подобными. Очистка может проводиться после каждой реакции или после нескольких реакций.
Токсичность
Токсичность соединения в соответствии с данным изобретением достаточно низка и соединение может безопасно применяться в качестве лекарственного средства.
Применение в качестве лекарственного средства
Так как соединение в соответствии с данным изобретением обладает  Axl ингибирующим действием, оно может применяться в качестве агента для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний у млекопитающих, особенно у человека.
В данном изобретении примеры связанных с Axl заболеваний включают рак, болезнь почек, болезнь иммунной системы и болезнь системы кровообращения.
В данном изобретении рак включает острую гранулоцитарную лейкемию, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, меланому, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, аденокарциному пищевода, рак толстой кишки, рак почки, рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени, злокачественную увеальную меланому, рак яичников, рак эндометрия, лимфому, рак головы и шеи и саркому.
В данном изобретении примеры заболеваний почек включают гломерулонефрит, хронический нефрит, IgA нефрит, последовательный (вторичный) нефрит, нефрозонефрит, острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, подагрическую нефропатию, интерстициальный нефрит и пиелонефрит.
В данном изобретении примеры заболевания иммунной системы включают псориаз и ревматоидный артрит.
В данном изобретении примеры заболевания системы кровообращения включают атерсклероз и тромбоз.
Кроме того, так как соединение в соответствии с данным изобретением обладает  Axl ингибирующим действием, оно может применяться в качестве агента, подавляющего метастазы раковых клеток.
Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться в виде комбинированного лекарственного средства в сочетании с другими лекарственными средствами для достижения следующих целей:
1) для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического эффекта соединения;
2) для улучшения кинетики, улучшения абсорбции и снижения дозы соединения; и/или
3) для исключения побочных эффектов соединения.
Комбинированное лекарственное средство из соединения в соответствии с данным изобретением и других лекарственных средств может вводиться в форме многокомпонентного агента, включающего эти компоненты, смешанные в одну композицию, или может вводиться отдельными композициями. Введение в виде отдельных композиций включает одновременное введение и введение в разное время. При введении в разное время соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться до другого лекарственного средства. Альтернативно, другое лекарственное средство может вводиться дог соединения в соответствии с данным изобретением. Способ введения этих лекарственных средств может быть одинаковым или разным для каждого средства.
Заболевания, на которые оказывается профилактическое и/или терапевтическое действие указанного выше комбинированного лекарственного средства в частности, но неограниченно, могут включать те, в которых профилактическое и/или терапевтическое действие соединения в соответствии с данным изобретением дополняется и/или улучшается.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения  профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против рака включают, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые антибиотики, растительные алкалоиды, гормоны, соединения платины, анти-CD20 антитела, анти-CD52 антитела, анти-PD-1-антитела, G-CSF композиции, агенты, вызывающие дифференциацию острого промиелоцитарного лейкоза, ингибиторы киназы, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы ароматазы и другие противоопухолевые препараты.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения  профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против заболеваний почек включают, например, стероиды, иммунодепрессанты, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антиагрегантные лекарственные средства и антикоагулянты.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения  профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против заболеваний иммунной системы включают, например, иммунодепрессанты, стероиды, модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства, простагландины, ингибиторы простагландин-синтазы, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы металлопротеазы, антицитокиновые белковые композиции, такие как анти-TNF-α композиции, анти-IL-1 композиции и анти-IL-6 композиции, ингибиторы цитокина и нестероидные противовоспалительные агенты.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения  профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против заболеваний системы кровообращения включают антиагрегантные лекарственные средства, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ингибиторы HMG-CoA редуктазы и производные тиазолидина.
Примеры алкилирующих агентов включают  гидрохлорид N-оксида хлорметина, циклофосфамид, изофосфамид, мелфалан, тиотепа, карбоквон, бусульфан, нимустина гидрохлорид, дакарбазин, ранимустин, кармустин, хлорамбуцил, бендамустин и мехлоретамин.
Примеры антиметаболитов включают метотрексат, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, тегафура гиместат отастат калия, гемцитабина гидрохлорид, цитарабина окфосфат, прокарбазина гидрохлорид и гидроксикарбамид.
Примеры противораковых антибиотиков включают  актиномицин D, митомицин С, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, неокарциностатин, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицин (гидрохлорид), идарубицина гидрохлорид, хромомицин А3, блеомицин (гидрохлорид), пепломицина сульфат, терарубицин, зиностатин стималамер, гемтузумаб, озогамицин и подобные.
Примеры растительных композиций включают винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, иринотекана гидрохлорид, этопозид, флутамид, винорелбина тартрат, доцетаксела гидрат, паклитаксел и подобные.
Примеры гормонов включают эстрамустинфосфат натрия, мепитиостан, эпитиостанол, гозерелина ацетат, фосфэстрол (диэтилстилбестрола фосфат), тамоксифена цитрат, торемифена цитрат, фадрозола гидрохлорида гидрат, медроксипрогестерона ацетат, бикалутамид, лейпрорелина ацетат, анастрозол, аминоглутетимид, андроген бикалутамид, фулвестрант и подобные.
Примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин и недаплатин и подобные.
Примеры анти-CD20 антител включают ритуксимаб, ибритумомаб, ибритумомаба тиуксетан и окрелизумаб.
Примеры анти-CD52 антител включают алемтузумаб.
Примеры анти-PD-1 антител включают ниволумаб и пембролизумаб.
Примеры G-CSF композиции включают пегфилграстим, филграстим, ленограстим и нартограстим.
Примеры агента, вызывающего дифференциацию для острой промиелоцитарной лейкемии включают тамибаротен, третиноин и композиции окиси мышьяка.
Примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы РЭФР, включающие эрлотиниба гидрохлорид, гефитиниб, цетуксимаб и панитумумаб; ингибиторы HER2, включающие лапатиниб и трастузумаб; ингибиторы BCR-ABL, включающие иматиниб, дазатиниб и нилотиниб; мультикиназные ингибиторы, включающие сунитиниб, вандетаниб, кризонитиб и сорафениб.
Примеры ингибитора топоизомеразы включают топотекан, тенипозид, иринотекан и собузоксан.
Примеры ингибитора ароматазы включают экземестан.
Примеры других противораковых агентов включают L-аспарагиназу, октреотида ацетат, порифмер натрия, митоксантрона ацетат, ацеглатон, убенимекс, эрибулина мезилат, кладрибин, крестин, бексаротен, денилейкин дифтитокс, темозоломид, неларабин, флударабин, бевацизумаб, пеметрексед, пентостатин, бортезомиб, леналидомид и фолинат кальция.
Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат и лефлуномид.
Примеры стероидов включают амцинонид, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия сукцинат, метилпреднизолона натрия сукцинат, циклесонид, дифлупреднат, бетаметазона пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, галцинонид, дексаметазона пальмитат, гидрококртизон, флуметазона пивалат, преднизолона бутилацетат, будесонид, прастерона сульфат, мометазона фуроат, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазона пропионат, клобетазола пропионат, дексаметазона пропионат, депродона пропионат, флутиказона пропионат, беклометазона пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолона сулептанат, метилпреднизолона натрия сукцинат, дексаметазона натрия фосфат, гидрокортизона натрия фосфат, преднизолона натрия фосфат, дифлукортолона валерат, дексаметазона валерат, бетаметазона валерат, преднизолона валерата ацетат, кортизона ацетат, дифлоразона ацетат, дексаметазона ацетат, триамцинолона ацетат, параметазона ацетат, галопредона ацетат, флудрокортизона ацетат, преднизолона ацетат, метилпреднизолона ацетат, клобетазона бутират, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутирата пропионат и бетаметазона бутирата пропионат.
Примеры антагониста ангиотензина II включают лозартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан и подобные.
Примеры ингибитора ангиотензин-превращающего фермента включают алацеприл, имидаприла гидрохлорид, квинаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, делаприла гидрохлорид, беназеприла гидрохлорид, каптоприл, трандолаприл, периндоприл эрбумин, эналаприла малеат, лизиноприл и подобные.
Примеры антиагрегантных лекарственных средств включают дипиридамол и дилазепа гидрохлорида гидрат.
Примеры антикоагулянтов включают варфарин и гепарин.
Примеры модифицирующих заболевание противоревматических лекарственных средств включают D-пеницилламин, актарит, ауранофин, салазосульфапиридин, гидроксихлороквин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротиоглюкозу и ауротиомалат натрия.
Примеры простагландинов (далее обозначенных как "ПГ") включают композиции PGE1 (примеры: алпростадил альфадекс, алпростадил и подобные), композиции PGI2 (пример: берапрост натрия и подобные), агонисты рецептора ПГ и антагонисты рецептора ПГ. Примеры рецептора ПГ включают рецепторы PGE (EP1, EP2, EP3 и EP4), рецепторы PGD (DP и CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI2 (IP) и рецепторы TX (TP).
Примеры ингибитора простанландинсинтазы включают салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, напроксен, пироксикам, пироксикама циннамат, залтопрофен и пранопрофен.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт, Bay19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 и IC-485.
Примеры анти-TNF-α композиции включают анти-TNF-α антитела, растворимый TNF-α рецептор, антитела анти-TNF-α рецептора и растворимый TNF-α связывающий белок и, в частности, инфликсимаб и этанерцепт.
Примеры анти-IL-1 композиции включают анти-IL-1 антитела, растворимый IL-1 рецептор, анти-IL-1Ra антитела и/или антитела анти-IL-1 рецептора и, в частности, анакинру.
Примеры анти-IL-6 композиции включают анти-IL-1 антитела, растворимый IL-6 рецептор и антитела анти-IL-6 рецептора и, в частности, тоцилизумаб.
Примеры ингибитора цитокина включают суплатаста тозилат, T-614, SR-31747 и сонатимод.
Примеры ингибитора HMG-CoA редуктазы включают аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, симвастатин и розувастатин.
Примеры производного тиазолидина включают пиоглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон.
Кроме того, комбинированные лекарственные средства, объединяемые с соединение в соответствии с данным изобретением, включает не только изобретенные в настоящее время, но также те, которые могут быть изобретены в будущем.
Соединение в соответствии с данным изобретением обычно вводят системно или местно, пероральным или парентеральным путем.  Примеры пероральных агентов включают жидкие лекарственные средства для внутреннего применения (например, эликсиры, сиропы, фармацевтически приемлемые агенты на основе воды, эмульсии и суспензии) и твердые лекарственные средства для внутреннего применения (например, таблетки (включая подъязычные таблетки и перорально рассасываемые таблетки), пилюли, капсулы (в том числе твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и пастилки). Примеры парентеральных агентов включают жидкие лекарственные средства (например, агенты для инъекций (агенты для подкожных инъекций, агенты для внутривенных инъекций, агенты для внутримышечных инъекций, агенты для внутрибрюшинных инъекций и агенты для капельниц и подобные), глазные капли (например, водные глазные капли (водные глазные капли, суспензии водных глазных капель, вязкие глазные капли и солюбилизированные глазные капли и подобные) и не водные глазные капли (например, не водные глазные капли и суспензии не водных глазных капель) и подобные), средства для наружного применения (например, мази (глазные мази и подобные)) и ушные капли и подобные. Эти композиции могут быть агентами с контролируемым выделением, такими как композиции с быстрым выделением, композиции с замедленным выделением и подобные. Эти композиции могут быть получены хорошо известными способами, например, способами, описанными в The Japanese Pharmacopoeia.
Жидкие лекарственные средства для внутреннего применения в виде перорального агента могут быть получены, например, растворением или суспендированием активного ингредиента в обычном разбавителе (например, очищенной воде, этаноле или их смеси или подобных). Жидкое лекарственное средство может включать смачивающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, вкусовую добавку, ароматическое вещество, консервант, буферный агент и подобные.
Твердые лекарственные средства для внутреннего применения в качестве перорального агента составлены, например, смешиванием активного ингредиента с, например, носителем (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и подобными), связующим агентом (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, алюминатом метасиликатом магния и подобными), разрыхлителем (например, карбоксиметилцеллюлозой натрия и подобными), смазывающим агентом (например, стеаратом магния и подобными), стабилизатором, активатором растворения (например, глутаминовой кислотой, аспартиновой кислотой и подобными) и подобными, и составлением обычными способами. При необходимости, может быть нанесено покрытие из покрывающего агента (например, сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и подобных) и может применяться покрытие из двух или более слоев.
Агенты для наружного применения в качестве парентеральных агентов получают хорошо известными способами или по общепринятым  рекомендациям. Например, мазь может быть получена введением или плавлением активного ингредиента в основном материале. Основной материал для мази выбирают из хорошо известных материалов или широко применяемых материалов. Например, один материал или смесь двух или более материалов может быть выбрана из высших жирных кислот и сложных эфиров высших жирных кислот (например, адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, сложных эфиров адипата, сложных эфиров миристата, сложных эфиров пальмитата, сложных эфиров стеарата, сложных эфиров олеата и подобных), восков (например, пчелиного воска, спермацета, церезина и подобных), поверхностно-активных веществ (например, сложных эфиров фосфата полиоксиэтиленалкилового эфира и подобных), высших спиртов (например, цетанола, стеарилового спирта, этостеарилового спирта и подобных), кремниевых масел (например, диметилполисилоксана и подобных), углеводородов (например, гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и подобных), гликолей (например, этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, макроголя и подобных), растительных масел (например, касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла, скипидарного масла и подобных), животных масел (например, норкового масла, масла яичного желтка, сквалана, сквалена и подобных), воды, промоторов абсорбции и анти-раздражителей. Кроме того, могут быть включены увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, отдушка и подобные.
Агенты для инъекций в качестве парентеральных агентов включают растворы, суспензии, эмульсии и твердые агенты для инъекций, которые растворяют или суспендируют в растворителе  перед применением. Агент для инъекций применяют, например, растворением, суспендированием или эмульгированием активного ингредиента в растворителе. Примеры растворителя включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительные масла, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этанол и их смеси. Кроме того, агент для инъекций может содержать стабилизатор, промотор растворения (глутаминовую кислоту, аспартиновую кислоту и Polysorbate 80 (зарегистрированный товарный знак) и т.д.), суспендирующий агент, эмульгирующий агент, успокаивающее средство, буфер, консервант и подобные. Такой агент для инъекции получают стерилизацией на конечной стадии или применением асептического способа. Кроме того, также возможно применять асептический твердый продукт, такой как продукт, полученный сушкой вымораживанием, который стерилизуют или растворяют в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед применением.
Если соединение в соответствии с данным изобретением или комбинированные агенты соединения в соответствии с данным изобретением и других агентов применяют в указанных выше целях, их обычно вводят системно или местно, обычно пероральной или парентерально.  Дозы для введения отличаются в зависимости от возраста, массы тела, симптомов, терапевтического действия, способа введения, времени лечения и подобных. Дозы для взрослого человека обычно составляют от 1 нг до 1000 мг на дозу, один или несколько раз в сутки, перорально, от 0,1 нг до 100 мг на дозу, один или несколько раз в сутки, парентерально или непрерывно от 1 до 24 часов в сутки внутривенно. Безусловно, как отмечено выше, применяемые дозы варьируются в зависимости от различных условий. Поэтому дозы ниже указанных выше пределов могут быть эффективны в некоторых случаях, и дозы выше указанных выше пределов требуются в некоторых случаях.
Примеры
Далее данное изобретение более подробно описано в представленных ниже примерах, но данное изобретение ими не ограничено.
Растворители, указанные в скобках, показанные для хроматографического разделения и ТСХ, обозначают применяемый элюирующий растворитель или проявляющий растворитель, и его доля выражена как объемная доля. Описание “NH двуокись кремния” означает, что применяется CHROMATOREX NH TLC PLATE (каталожный № 3800003) производства FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.; и “DNH двуокись кремния” означает, что применяется CHROMATOREX NH TLC PLATE (каталожный № 3800403) производства FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.;
ЖХ-МС/ИДСР проводят в следующих условиях:
{Колонка: Waters ACQUITY C18 (диаметр частиц: 1,7×10-6; длина колонки: 30×2,1 мм В.Д.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 40°C; подвижная фаза (A): 0,1% водного раствора муравьиной кислоты; подвижная фаза (B): 0,1% раствор муравьиная кислота-ацетонитрил; градиент (доля подвижной фазы (A): подвижной фазы (B)): [0 мин] 95:5; [0,1 мин] 95:5; [1,2 мин] 5:95; [1,4 мин] 5:95; [1,41 мин] 95:5; [1,5 min] 95:5; определитель: УФ (ФДМ), ИДСР, МС}
Описание в скобках в данных ЯМР показывают растворитель, применяемый для измерения.
Наименование соединения, применяемое в этом описании, получено с применением  ACD/Name (зарегистрированный товарный знак) производства Advanced Chemistry Development Inc., которая представляет собой компьютерную программу для наименования соединений по правилам IUPAC, или получено по способу получения наименований IUPAC.
Пример 1
4-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]-6,7-диметоксихинолин
В потоке азота, раствор 4-хлор-6,7-диметоксихинолина (1,00 г) (регистрационный № CAS: 35654-56-9) в хлорбензоле (9 мл), 6-хлорпиридин-3-ола (0,65 г) и триэтиламина (11,3 мл) помещают в 100-мл четырехгорлую колбу и смесь перемешивают при температуре бани (140°C) в течение пяти дней. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют воду и этилацетат и раствор разделяют. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:8) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,52, 8,48, 7,87-7,85, 7,66, 7,49, 7,43, 6,65, 3,95, 3,93.
Пример 2:
5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинамин
В потоке азота, раствор соединения (1,15 г), полученного в Примере 1, в тетрагидрофуране (ТГФ) (18 мл), 1,0 моль/л бис(триметилсилил)амида лития (LHDMS) (5,45 мл), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (0,19 г) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенила (0,15 г) помещают в 200-мл четырехгорлую колбу и смесь перемешивают при температуре бани (80°C) в течение 16,5 часов. Кроме того, туда добавляют 6 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) и смесь перемешивают при температуре бани (80°C) в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют водный раствор гидробикарбоната натрия и этилацетат, и полученный раствор разделяют. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом, и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат → этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=4:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,45, 7,89, 7,51, 7,38-7,36, 6,56, 6,42, 6,05, 3,94.
Пример 3:
этил 2,5-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-2H-хромен-3-карбоксилат
1,3-циклогександион (Регистрационный № CAS: 504-02-9) (13,25 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) при комнатной температуре и туда добавляют трет-бутоксикалий (13,26 г) и этил (E)-2-циано-3-этокси-2-пропеноат (Регистрационный № CAS: 94-05-3) (20,00 г). Смесь перемешивают в течение 21 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, туда добавляют 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают. Добавляют этилацетат воду, и органический слой экстрагируют. Экстракт промывают насыщенным физиологическим раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23,62 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,37, 2,19, 2,61, 2,92, 4,36, 8,63.
Пример 4:
2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоновая кислота
Соединение (10,00 г), полученное в Примере 3, растворяют в этаноле (200 мл) при комнатной температуре, туда добавляют анилин (3,94 г) и смесь перемешивают в течение шести часов. Твердые вещества, выпавшие в осадок из реакционного раствора, собирают фильтрацией через воронку Кирияма и промывают этанолом. Полученный остаток сушат при пониженном давлении при 60°C. Получают указанное в заголовке соединение (4,01 г), имеющее следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,60, 7,25, 7,63, 9,21.
Пример 5:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение (105 мг), полученное в Примере 4, и гексафторфосфат O-(7-аза-1-бензотриазолил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ГАТУ) (192 мг) растворяют в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре, туда добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (0,17 мл) и соединение (100 мг), полученное в Примере 2, и смесь перемешивают в течение 21 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100 → этилацетат:метанол=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,76 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,25, 7,42, 7,53, 7,63, 8,22, 8,48, 8,51, 9,32, 11,93.
Примеры 5(1)-5(54)
Соединение из указанных ниже Примеров получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 2, и соответствующих производных карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в Примере 4.
Пример 5(1):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,43, 2,48, 4,05, 6,45, 7,25, 7,43, 7,54, 7,55-7,65, 8,22, 8,48, 8,51, 9,32, 11,92.
Пример 5(2):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,39, 0,54, 2,41, 2,48, 4,05, 6,45, 7,22, 7,43, 7,53, 7,55-7,62, 8,22, 8,49, 8,51, 9,36, 11,92.
(Побочный продукт) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-8’-гидрокси-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро [циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,44, 0,61, 1,89, 3,39, 3,45, 4,10, 4,14, 6,76, 7,19, 7,47, 7,58-7,65, 7,86, 8,25, 8,63, 9,27, 12,05.
Пример 5(3):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-этил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,70 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,41-1,46, 2,25-2,29, 2,62-2,65, 3,07-3,11, 4,06, 4,26-4,30, 6,45-6,47, 7,43, 7,55, 7,55-7,60, 8,29-8,31,8,50-8,53, 9,21, 12,23.
Пример 5(4):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- фторбензил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14-2,20, 2,58-2,63, 2,96-3,01, 4,06, 5,50, 6,45-6,47, 6,89-7,10, 7,26-7,37, 7,43, 7,55, 7,57-7,61, 8,29-8,30, 8,50-8,54, 9,29, 12,10.
Пример 5(5):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,67 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,20-2,30, 2,60-2,64, 3,00-3,30, 3,45-3,55, 4,06, 4,15-4,20, 4,40-4,60, 6,45-6,47, 7,44, 7,55-7,61, 8,30-8,31, 8,49-8,52, 9,20, 12,17.
Пример 5(6):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,99, 2,09, 2,56, 3,19, 3,94, 4,25, 6,54, 7,40, 7,53, 7,86, 8,39, 8,48, 8,89, 12,19.
Пример 5(7):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,59 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,24-7,35, 7,43, 7,54, 7,57, 8,23, 8,50, 9,32, 11,88.
Пример 5(8):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-6,6- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (дихлорметан:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,13, 1,80-1,90, 2,40-2,60, 3,92, 3,94, 6,53-6,55, 7,40, 7,50-7,53, 7,57-7,66, 7,84-7,88, 8,34-8,36, 8,40-8,43, 8,47-8,49, 8,99, 11,98.
Пример 5(9):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- изобутил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,94, 2,05-2,25, 2,49-2,65, 3,15-3,24, 3,93, 4,13, 6,54, 7,04, 7,53, 7,86, 8,38-8,45, 8,48, 8,89, 12,24.
Пример 5(10):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2R)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,70, 1,11, 2,13, 2,41, 2,87-2,99, 3,35, 4,02, 4,07, 4,19, 4,88, 6,17, 7,19, 7,53, 7,86, 8,17, 8,37, 8,58, 8,61, 12,18.
Пример 5(11):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,70, 1,11, 2,13, 2,41, 2,87-2,99, 3,35, 4,02, 4,07, 4,19, 4,88, 6,17, 7,19, 7,53, 7,86, 8,17, 8,37, 8,58, 8,61, 12,18.
Пример 5(12):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,07, 7,32, 7,43, 7,54, 7,59, 8,23, 8,49, 9,32, 11,85.
Пример 5(13):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[1- (гидроксиметил)циклобутил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,81-1,95, 2,16-2,29, 2,40-2,75, 2,83-3,01, 3,45, 4,05, 4,06, 4,18, 4,48, 6,41, 7,39, 7,55, 7,61, 8,28, 8,46, 8,54, 9,08, 11,99.
Пример 5(14):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00-2,20, 2,45-3,07, 4,05, 4,06, 6,45, 7,03-7,12, 7,18-7,23, 7,43, 7,55, 7,58, 8,28, 8,50, 8,51, 9,23, 12,07.
Пример 5(15):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00-2,20, 2,45-3,07, 4,05, 4,06, 6,45, 7,03-7,12, 7,18-7,23, 7,43, 7,55, 7,58, 8,28, 8,50, 8,51, 9,23, 12,07.
Пример 5(16):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,15, 2,63, 4,05, 6,44, 7,26-7,61, 8,22, 8,49, 9,33, 11,85.
Пример 5(17):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро1’H-спиро[циклобутан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,78-1,93, 2,64, 2,73, 2,93, 3,02, 4,05, 6,45, 7,24, 7,42, 7,53-7,67, 8,22, 8,49, 9,29, 11,92.
Пример 5(18):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-[(1S)-1-фенилэтил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01, 2,55, 2,95, 4,05, 4,06, 6,44, 7,19, 7,29-7,43, 7,55, 7,57, 8,28, 8,49-8,53, 9,25, 12,13.
Пример 5(19):
1-циклопропил-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,69 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 527(M+H)+.
Пример 5(20):
1-(1-циклопропил-2-гидроксиэтил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,71 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 571(M+H)+.
Пример 5(21):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[2- (метилсульфонил)-1-фенилэтил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,20-2,80, 3,14, 3,92, 3,93, 4,61, 6,29, 6,49, 7,33, 7,39, 7,50, 7,83, 8,34, 8,45, 8,92, 11,80.
Пример 5(22):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(3-пентанил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 557(M+H)+.
Пример 5(23):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,66 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 559(M+H)+.
Пример 5(24):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(1- гидрокси-3-метил-2-бутанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,71 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 573(M+H)+.
Пример 5(25):
1-циклобутил-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,74 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 541(M+H)+.
Пример 5(26):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 609 (M+H)+.
Пример 5(27):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(3-пиридинил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,63 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 564(M+H)+.
Пример 5(28):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[2- (диметиламино)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,51 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 558(M+H)+.
Пример 5(29):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,19-1,35, 2,18, 2,62, 2,81, 3,16, 3,83, 4,06, 4,07, 4,99, 6,45, 7,27, 7,44, 7,56, 7,59, 8,31, 8,51, 8,54, 9,23, 12,24.
Пример 5(30):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- гидрокси-3-метил-2-бутанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,70 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 573 (M+H)+.
Пример 5(31):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- оксетанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,68 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 543 (M+H)+.
Пример 5(32):
1-(4,4-дифторциклогексил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 605(M+H)+.
Пример 5(33):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(1- метил-1H-пиразол-4-ил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,63 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 567(M+H)+.
Пример 5(34):
1-(циклопропилметил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,75 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 541 (M+H)+.
Пример 5(35):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- метил-2-бутанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,82 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 557 (M+H)+.
Пример 5(36):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- гексил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,88 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 571 (M+H)+.
Пример 5(37):
1-[(1S)-1-циклогексилэтил]-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,92 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 597 (M+H)+.
Пример 5(38):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(3-фенилпропил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,85 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 605 (M+H)+.
Пример 5(39):
1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,79 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 555 (M+H)+.
Пример 5(40):
1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 555 (M+H)+.
Пример 5(41):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,48, 2,60, 4,05, 6,44, 7,13, 7,42, 7,53, 7,56, 8,21, 8,49, 8,50, 9,31, 11,94.
Пример 5(42):
1-(4-хлорфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,45, 7,22, 7,42, 7,53, 7,57, 7,61, 8,23, 8,48, 8,50, 9,31, 11,85.
Пример 5(43):
1-(2,4-дифторфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,17, 2,62, 4,06, 6,44, 7,14, 7,31, 7,43, 7,54, 7,57, 8,24, 8,50, 9,33, 11,79.
Пример 5(44):
1-(2-хлорфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14, 2,54, 2,64, 4,05, 6,44, 7,34, 7,43, 7,55, 7,57, 7,69, 8,23, 8,49, 8,51, 9,35, 11,85.
Пример 5(45):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,15, 2,36, 2,58-2,65, 4,05, 6,44, 7,15, 7,43-7,59, 8,23, 8,48-8,52, 9,35, 11,97.
Пример 5(46):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14, 2,48, 3,04, 3,30, 4,04, 4,05, 4,51, 5,11, 6,22, 7,19-7,42, 7,53, 7,73, 8,16, 8,40, 8,51, 8,86, 11,89.
Пример 5(47):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,25, 2,30-2,70, 2,97-3,16, 3,16-3,40, 4,05, 4,06, 4,45-4,60, 4,88-5,19, 5,67-6,15, 6,26, 7,16-7,42, 7,53, 7,72, 8,18, 8,43, 8,52, 8,94, 11,90.
Пример 5(48):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-[(1R)-1-фенилэтил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,99-2,10, 2,40-2,70, 2,91, 4,06, 6,45, 7,21, 7,30-7,43, 7,55, 7,58, 8,29, 8,52, 9,26, 12,14.
Пример 5(49):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=10:1)
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,10-2,40, 2,48-2,73, 2,95-3,15, 3,96, 4,06, 4,07, 6,45, 7,43, 7,52-7,64, 8,31, 8,47-8,56, 9,21, 12,27.
Пример 5(50):
1-(3-хлорфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98-2,07, 2,48-2,60, 3,93, 6,54, 7,40, 7,45-7,51, 7,67-7,69, 7,90, 8,36, 8,41, 8,48, 8,97, 11,89.
Пример 5(51):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,89-2,04, 2,36-2,62, 3,92-3,94, 6,54, 7,10-7,56, 7,86, 8,35, 8,42, 8,47-8,49, 8,97, 11,97.
Пример 5(52):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2R)-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,10-2,38, 2,49-2,75, 2,93-3,15, 3,88-4,02, 4,06, 4,07, 6,45, 7,43, 7,52-7,63, 8,31, 8,46-8,58, 9,21, 12,27.
Пример 5(53):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,27, 2,14, 2,59, 2,73, 3,20, 4,05, 4,18, 6,44, 7,43, 7,53, 7,54, 7,70, 8,24, 8,49, 8,51, 9,28, 11,88.
Пример 5(54):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-циклогепта[b]пиперидин-3-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,80, 1,91, 2,71, 2,77, 4,05, 6,45, 7,25, 7,43, 7,53-7,66, 8,21, 8,48, 8,50, 9,11, 11,99.
Пример 6:
1-(4-фторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 1 → Примера 2 → Примера 3 → Примера 4 → Примера 5, с применением 4-хлор-7-метоксихинолина (Регистрационный № CAS: 68500-37-8) вместо 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,92-2,09, 2,40-2,70, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41-7,60, 7,87, 8,21, 8,36, 8,41, 8,61, 8,97, 11,94.
Примеры 6(1)-6(38)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 6 с применением 4-хлор-7-метоксихинолина или соответствующего производного хинолина вместо него и соединения, полученного в Примере 4 или соответствующего производного карбоновой кислоты вместо него.
Пример 6(1):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98, 2,45-2,57, 3,92, 6,52, 7,28, 7,40, 7,44, 7,46, 7,57-7,67, 7,85, 8,20, 8,35, 8,40, 8,60, 8,97, 11,95.
Пример 6(2):
N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,77 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,05-2,20, 2,51-2,68, 3,97, 6,52, 7,25-7,26, 7,27-7,29, 7,41, 7,54-7,67, 8,00, 8,22, 8,50, 8,55, 9,33, 11,93.
Пример 6(3):
1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,72, 1,12, 2,18, 2,48, 2,92-3,02, 3,31, 3,95, 4,04, 4,17, 4,77, 5,23, 6,23, 7,21, 7,78, 8,21, 8,24, 8,51, 8,55, 8,77, 12,16.
Пример 6(4):
1-[(2R)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,72, 1,12, 2,18, 2,48, 2,92-3,02, 3,31, 3,95, 4,04, 4,17, 4,77, 5,23, 6,23, 7,21, 7,78, 8,21, 8,24, 8,51, 8,55, 8,77, 12,16.
Пример 6(5):
1-(3-фторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,93-2,08, 2,40-2,65, 3,93, 6,54, 7,27-7,55, 7,65-7,76, 7,87, 8,21, 8,34-8,47, 8,62, 8,98, 11,91.
Пример 6(6):
2,5-диоксо-1-фенил-N-(5-{[7-(трифторметил)-4-хинолинил] окси}-2-пиридинил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 1,06 мин);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,00, 2,52-2,55, 6,88, 7,46-7,48, 7,58-7,66, 7,93-7,96, 8,40-8,44, 8,46, 8,57, 8,85, 8,99, 11,99.
Пример 6(7):
1-циклобутил-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-1,90, 1,95-2,10, 2,35-2,60, 2,73-2,89, 3,04-3,15, 3,94, 4,89-5,03, 6,55, 7,30, 7,42, 7,88, 8,22, 8,40, 8,42, 8,62, 8,83, 12,16.
Пример 6(8):
1-(2,2-диметилпропил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,99, 2,00-2,16, 2,48-2,65, 3,15-3,22, 3,94, 4,12-4,38, 6,55, 7,30, 7,42, 7,88, 8,22, 8,39, 8,42, 8,62, 8,90, 12,20.
Пример 6(9):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,13, 1,80-1,90, 2,34-2,56, 3,92, 6,54, 7,29, 7,41, 7,48-7,68, 7,87, 8,20, 8,35, 8,41, 8,61, 8,99, 11,98.
Пример 6(10):
1-(4-хлорфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,91-2,04, 2,37-2,60, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41, 7,52, 7,72, 7,88, 8,20, 8,34, 8,41, 8,61, 8,97, 11,91.
Пример 6(11):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,91-2,03, 2,42, 2,40-2,60, 3,93, 6,54, 7,26-7,46, 7,87, 8,20, 8,36, 8,41, 8,61, 8,96, 11,97.
Пример 6(12):
1-(4,4-дифторциклогексил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,81, 2,25, 2,31, 2,62, 3,08, 3,30, 3,98, 4,10, 6,43, 7,25, 7,42, 7,57, 8,24, 8,30, 8,51, 8,61, 9,19, 12,08.
Пример 6(13):
1-(циклопропилметил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,62, 1,15, 2,26, 2,64, 3,15, 3,98, 4,20, 6,43, 7,23, 7,42, 7,57, 8,23, 8,29, 8,51, 8,61, 9,22, 12,23.
Пример 6(14):
1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,06, 0,30, 0,56, 0,77, 1,80, 2,24, 2,60, 2,89, 3,43, 3,98, 6,44, 7,22, 7,43, 7,56, 8,23, 8,30, 8,51, 8,61, 9,20, 12,29.
Пример 6(15):
1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,06, 0,30, 0,56, 0,77, 1,80, 2,24, 2,60, 2,89, 3,43, 3,98, 6,44, 7,22, 7,43, 7,56, 8,23, 8,30, 8,51, 8,61, 9,20, 12,29.
Пример 6(16):
1-(4-фторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 3,97, 6,52, 7,29-7,35, 7,41, 7,55-7,60, 8,00, 8,23, 8,49, 8,54, 9,32, 11,88.
Пример 6(17):
1-изобутил-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6):δ 0,94, 2,08-2,20, 2,40-2,60, 3,12-3,26, 3,94, 4,12, 6,55, 7,30, 7,42, 7,88, 8,22, 8,39, 8,41, 8,62, 8,90, 12,24.
Пример 6(18):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклобутан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,91, 2,63-2,74, 3,93, 7,29, 7,45, 7,46-7,53, 7,58-7,71, 7,87, 8,20, 8,36, 8,41, 8,61, 8,94, 11,94.
Пример 6(19):
1-(2,4-дифторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,16, 2,62, 3,97, 6,42, 7,10-7,33, 7,42, 7,56, 8,21-8,24, 8,49, 8,60, 9,33, 11,79.
Пример 6(20):
1-(2-хлорфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14, 2,55, 2,63, 3,97, 6,41, 7,23, 7,35, 7,42, 7,53-7,58, 7,68, 8,21, 8,23, 8,49, 8,60, 9,34, 11,84.
Пример 6(21):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,15-2,20, 2,35, 2,58-2,67, 3,97, 6,41, 7,15, 7,24, 7,41-7,49, 7,56, 8,21, 8,23, 8,49, 8,60, 9,34, 11,96.
Пример 6(22):
1-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-N-{5-[(6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,87, 2,18, 2,40, 2,62, 2,94, 3,44, 3,98, 4,10, 4,18, 4,50, 6,46, 7,38, 7,58, 7,62, 7,92, 8,28, 8,49, 8,57, 9,02, 12,02.
Пример 6(23):
1-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,95, 2,21, 2,38-2,69, 2,95, 3,42, 3,68, 3,97, 4,15, 4,46, 6,40, 7,23, 7,39, 7,61, 8,24, 8,28, 8,53, 8,58, 9,10,11,99.
Пример 6(24):
N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,12, 2,26, 2,60, 3,97, 6,51, 7,15, 7,40-7,49, 7,58, 8,00, 8,23, 8,49, 8,55, 9,34, 11,98.
Пример 6(25):
1-(2-хлорфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,15, 2,57, 2,63, 3,97, 6,51, 7,35-7,61, 7,68, 8,00, 8,23, 8,50, 8,55, 9,34, 11,86.
Пример 6(26):
1-(2,4-дифторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,18, 2,62, 3,97, 6,51, 7,18, 7,21-7,40, 7,41, 7,57, 8,01, 8,24, 8,50, 8,55, 9,32, 11,79.
Пример 6(27):
1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,03-0,13, 0,20-0,40, 0,49-0,67, 0,69-0,89, 1,81, 2,09-2,42, 2,47-2,72, 2,89, 3,31-3,52, 3,98, 6,53, 7,42, 7,55-7,64, 8,00, 8,31, 8,53, 8,56, 9,21, 12,30.
Пример 6(28):
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,29, 2,36-2,68, 2,97-3,16, 3,17-3,43, 3,96, 4,45-4,62, 4,95-5,23, 5,68-6,05, 6,22, 7,12-7,43, 7,72, 8,17, 8,23, 8,47-8,56, 8,86, 11,90.
Пример 6(29):
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00, 2,05, 2,40-2,80, 2,96, 3,98, 6,43, 7,08, 7,18-7,29, 7,42, 7,58, 8,24, 8,28, 8,51, 8,61, 9,25, 12,07.
Пример 6(30):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-[(1R)-1- фенилэтил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,99-2,10, 2,40-2,70, 2,90, 3,98, 6,43, 7,22, 7,27-7,43, 7,59, 8,24, 8,28, 8,52, 8,61, 9,26, 12,13.
Пример 6(31):
1-(2-фторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,25, 2,63, 3,97, 6,52, 7,42, 7,51-7,67, 7,99, 8,23, 8,50, 8,55, 9,33, 11,85.
Пример 6(32):
1-(3-фторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,04-2,26, 2,53-2,70, 3,97, 6,52, 6,99-7,14, 7,27-7,36, 7,37-7,44, 7,52-7,68, 7,99, 8,23, 8,49, 8,55, 9,32, 11,85.
Пример 6(33):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-3- метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,10-2,34, 2,45-2,76, 2,94-3,14, 3,86-3,96, 3,98, 6,42, 7,21-7,25, 7,43, 7,58, 8,24, 8,30, 8,52, 8,61, 9,21, 12,27.
Пример 6(34):
1-(2-фторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,96-2,18, 2,30-2,60, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41, 7,44-7,72, 7,88, 8,21, 8,36, 8,41, 8,61, 9,00, 11,81.
Пример 6(35):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,94-2,05, 2,40, 2,45-2,60, 3,93, 6,54, 7,22-7,55, 7,87, 8,21, 8,36, 8,42, 8,62, 8,97, 11,97.
Пример 6(36):
1-(3-хлорфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98-2,07, 2,45-2,60, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41, 7,46-7,51, 7,66-7,69, 7,87, 8,20, 8,36, 8,41, 8,61, 8,97, 11,89.
Пример 6(37):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2R)-3- метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,12-2,38, 2,47-2,74, 2,95-3,20, 3,90-3,95, 3,98, 6,43, 7,20-7,25, 7,43, 7,58, 8,24, 8,30, 8,52, 8,61, 9,21, 12,26.
Пример 6(38):
1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-{5-[(7- метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,14, 2,62, 2,75, 3,10, 3,97, 4,18, 6,41, 7,22, 7,42, 7,52-7,60, 7,70, 8,21, 8,23, 8,48, 8,60, 9,27, 11,87.
Пример 7:
трет-бутил N-[5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)амино]-2-пиридил]карбамат
4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (Регистрационный № CAS: 13790-39-1) (450 мг) и трет-бутил (5-аминопиридин-2-ил)карбамат (420 мг) растворяют в N,N-диметилацетамиде (ДМА) (20 мл) при комнатной температуре. Туда добавляют 4 моль/л хлористоводородной кислоты - диоксана (0,5 мл) при 50°C и смесь перемешивают. Затем полученный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение трех часов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, метил трет-бутиловый эфир (МТБЭ) добавляют в реакционный раствор, твердые вещества, выпавшие в осадок из реакционного раствора, собирают фильтрацией через воронку Кирияма и промывают МТБЭ. Полученный остаток сушат при пониженном давлении при 60°C. Получают указанное в заголовке соединение (821 мг), имеющее следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,49, 4,00, 7,34, 7,88, 8,05, 8,32, 8,56, 8,84, 10,02, 11,54.
Пример 8:
N5-(6,7-диметокси-4-хиназолинил)пиридин-2,5-диамин
Соединение (800 мг), полученное в Примере 7, растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, туда добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шесть часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде добавляют к реакционному раствору и перемешивают. Затем добавляют этилацетат и воду и органический слой экстрагируют. ТГФ и воду добавляют к водному слою и органический слой экстрагируют. Органический слой собирают, промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Этилацетат и гексан добавляют к полученному остатку, затем перемешивают при комнатной температуре. Твердое вещество промывают простым эфиром в форме суспензии. Остаток собирают фильтрацией через воронку Кириямы и сушат при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (598 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,16 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,91, 5,83, 6,49, 7,12, 7,65, 7,82, 8,09, 8,30, 9,36.
Пример 9:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)амино]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 4 (76 мг), и ГАТУ (154 мг) растворяют в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют ДИПЭА (0,14 мл) и соединение, полученное в Примере 8 (80 мг), и смесь перемешивают в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и перемешивают. Затем добавляют этилацетат и воду, и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100 → этилацетат:метанол=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,58, 4,04, 7,04, 7,13, 7,25, 7,59, 8,20, 8,41, 8,50, 8,64, 9,30, 11,82.
Примеры 9(1)-9(4)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 7 → Примера 8 → Примера 9, с применением 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина или соответствующего производного хинолина вместо него, трет-бутил (5-аминопиридин-2-ил)карбамата или соответствующего производного амина вместо него и соединение, полученное в Примере 4.
Пример 9(1):
трифторацетат N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамида
ТСХ: Rf 0,21 (дихлорметан:метанол=10:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,86-2,14, 2,49-2,62, 3,98, 4,02, 6,75, 7,35-7,40, 7,41-7,52, 7,53-7,73, 7,94-8,07, 8,36-8,56, 8,99, 10,42, 12,03, 14,00.
Пример 9(2):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]фенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,75 мин);
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,04-2,13, 2,56-2,64, 4,01, 4,02, 6,82, 7,24, 7,35-7,42, 7,59-7,67, 7,69, 7,75-7,79, 8,19, 9,17.
Пример 9(3):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)амино]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол:аммиак в воде=9:1:0,5);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,90-2,05, 2,40-2,60, 3,89, 6,70, 7,18, 7,25, 7,42-7,50, 7,54-7,68, 7,86, 8,22-8,40, 8,97, 8,99, 11,85.
Пример 9(4):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)амино]фенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,79 мин);
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,94-2,07, 2,50-2,58, 3,94, 3,96, 7,18, 7,43-7,51, 7,57-7,68, 7,75, 7,87, 8,50, 8,95, 9,69, 11,48.
Пример 10:
5-[(E)-{[3-(бензилокси)фенил]имино}метил]-2,2-диметил-1,3- диоксан-4,6-дион
3-бензилоксианилин (25 г), кислоту Мельдрума (22 г), этилортоформиат (22 г) и этанол (25 мл) помещают в 200-мл круглодонную колбу. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 80 мин и охлаждают до комнатной температуры. Затем выпавший в осадок порошок собирают фильтрацией. Порошок промывают этанолом (50 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения (43 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат=2:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,66, 5,15, 6,88, 7,11, 7,30 - 7,45, 8,60, 11,2.
Пример 11:
7-(бензилокси)-4(1H)-хинолинон
Соединение, полученное в Примере 10 (42 г), и 1,2-дихлорбензол (420 мл) помещают в 1 л круглодонную колбу. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем выпавший в осадок порошок собирают фильтрацией. Порошок промывают метанолом (84 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения (18 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,19, 5,92, 6,98, 7,32-7,43, 7,77, 7,97.
Пример 12:
7-(бензилокси)-4-хлорхинолинон
В атмосфере аргона соединение, полученное в Примере 11 (17 г), толуол (34 мл) и оксихлорид фосфора (10 г) помещают в 300-мл круглодонную колбу. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов, охлаждают до 70°C и разбавляют этилацетатом (135 мл). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 2 моль/л водным раствором гидроксида натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=2:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,22, 7,34-7,51, 8,13, 8,86.
Пример 13:
7-(бензилокси)-4-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]хинолинон
Соединение, полученное в Примере 12 (15 г), 6-хлорпиридин-3-ол (8,3 г), 4-диметиламинопиридин (7,5 г) и толуол (75 мл) помещают в 300-мл круглодонную колбу. Смесь нагревают при 110°C в течение 6,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Туда добавляют воду и этилацетат и полученный раствор разделяют. Экстрагированный раствор промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Затем полученный остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют добавлением метанола к раствору. Осадки собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (15 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,37 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,24, 6,46, 7,31-7,52, 8,19, 8,34, 8,65.
Пример 14:
5-{[7-(бензилокси)-4-хинолинил]окси}-2-пиридинамин
В атмосфере аргона раствор соединения, полученного в Примере 13 (5 г), в ТГФ (25 мл), 1,0 моль/л LHMDS (3,5 мл), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (0,63 г) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (0,73 г) помещают в 200-мл круглодонную колбу диаметром 4 и смесь перемешивают при 70°C. Исчезновение исходного сырья подтверждают, полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду и этилацетат и раствор разделяют. После экстрагирования этилацетатом, раствор промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют ацетонитрилом (100 мл) и 2,0 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) добавляют к суспензии и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия, насыщенный водный раствор гидробикарбоната натрия и этилацетат и раствор разделяют. Экстрагированный раствор промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,33 (дихлорметан:этилацетат:метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,29, 6,06, 6,41, 6,55, 7,31-7,52, 7,88, 8,20, 8,56.
Пример 15:
N-(5-{[7-(бензилокси)-4-хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 14 (800 мг), соединение, полученное в Примере 4 (660 мг), ДИПЭА (1,2 мл) и ДМФ (16 мл) помещают в 30-мл круглодонную колбу и, наконец, туда добавляют ГАТУ (1,1 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения сырья добавляют воду и этилацетат, и полученный раствор разделяют. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным физиологическим раствором последовательно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют добавлением метанола. Осадок фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,59, 5,23, 6,42, 7,25-7,63, 8,20, 8,24, 8,49, 8,59, 9,32, 11,92.
Пример 16:
N-{5-[(7-гидрокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 15 (500 мг), 20% гидроксид палладия на угле (250 мг), этилацетат (18 мл) и метанол (2 мл) помещают в 200-мл круглодонную колбу. В атмосфере водорода смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, затем фильтруют через Целит. Фильтрат отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (360 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,00, 2,50, 6,44, 7,19, 7,25, 7,46, 7,60, 7,85, 8,15, 8,34, 8,41, 8,53, 8,97, 10,28, 11,95.
Пример 17:
N-[5-({7-[3-(диметиламино)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 16 (50 мг), растворяют в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре и последовательно добавляют 3-(диметиламино)-1-пропанол (30 мг), 1,1‘-азобис(N,N-диметилформамид) (50 мг) и трибутилфосфин (0,071 мл). Смесь перемешивают при 60°C в течение 20 часов и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100 → этилацетат:метанол=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,34, 2,59, 4,19, 6,40, 7,25, 7,40, 7,54, 7,62, 8,20, 8,23, 8,49, 8,59, 9,33, 11,92.
Примеры 17(1)-17(8)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 16 → Примера 17, с применением соединения, полученного в Примере 16, и соответствующих производных спирта вместо 3-(диметиламино)-1-пропанола.
Пример 17(1):
N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-хинолинил]окси}-2- пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,78 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,35, 2,09, 2,60, 4,36, 6,41, 7,21, 7,44, 7,55, 7,58-7,65, 8,21, 8,22, 8,49, 8,60, 9,32, 11,92.
Пример 17(2):
N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00-2,20, 2,45-2,52, 2,53-2,65, 3,72-3,75, 4,18-4,22, 6,40-6,42, 7,20-7,30, 7,40-7,41, 7,53-7,70, 8,19-8,22, 8,47-8,50, 8,58-8,60, 9,32, 11,92.
Пример 17(3):
N-[5-({7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,80 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,56-2,64, 2,90, 3,76, 4,29, 6,42, 7,22-7,28, 7,40, 7,53-7,65, 8,20, 8,22, 8,49, 8,60, 9,33, 11,92.
Пример 17(4):
1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-N-[5-({7-[3-(4- морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо- 1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,73, 1,13, 1,98-2,11, 2,12-2,26, 2,38-2,63, 2,82-3,08, 3,18-3,41, 3,70-3,79, 3,99-4,08, 4,09-4,27, 4,56-4,79, 6,26, 7,21, 7,26-7,29, 7,74, 8,18-8,27, 8,48-8,59, 8,86, 12,15.
Пример 17(5):
1-(2,2-диметилпропил)-N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,01-2,13, 2,14-2,30, 2,44-2,52, 2,53-2,69, 3,01-3,16, 3,67-3,79, 4,21, 6,42, 7,23, 7,42, 7,57, 8,23, 8,29, 8,53, 8,60, 9,22, 12,18.
Пример 17(6):
1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[5-({7-[3-(4-морфолинил) пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01-2,21, 2,46-2,52, 2,54-2,66, 2,76, 3,69-3,77, 4,03, 4,20, 6,42, 7,22, 7,41, 7,52, 7,53-7,60, 8,17-8,26, 8,48, 8,59, 9,28, 11,90.
Пример 17(7):
1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-[5-({7- [3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5- диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,01-2,22, 2,45-2,53, 2,54-2,66, 2,69-2,80, 3,20, 3,68-3,78, 4,16-4,25, 6,41, 7,19-7,25, 7,41, 7,52-7,60, 7,69, 8,16-8,26, 8,49, 8,59, 9,28, 11,87.
Пример 17(8):
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-N-[5-({7-[3-(4-морфолинил) пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,93-2,17,2,41-2,64, 2,81-3,13, 3,74, 4,21, 6,42, 7,02-7,13, 7,18-7,26, 7,42, 7,57, 8,23, 8,28, 8,51, 8,60, 9,25, 11,99-12,11.
Пример 18:
(4-бромфенил)(6,7-диметокси-4-хиназолинил)метанон
При комнатной температуре, 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (224 мг), 4-бромбензальдегид (221 мг) и йодид 1,3-диметилимидазолия (74 мг) помещают в 50-мл круглодонную колбу и смесь суспендируют в 1,4-диоксане (3 мл). При комнатной температуре, добавляют 60% гидрид натрия (52 мг) и перемешивают. Затем смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение одного часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляют этилацетатом (10 мл) и к раствору добавляют воду (10 мл). Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (196 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,99, 4,10, 7,42, 7,43, 7,64-7,68, 7,84-7,88, 9,23.
Пример 19:
2-метил-2-пропанил{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил) карбонил]фенил}карбамат
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 18 (149 мг), трет-бутил карбамат (51 мг), продукт присоединения трис(дибензилиденацетон)дипалладия-хлороформа (21 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (35 мг) и карбонат цезия (182 мг) суспендируют в 1,4-диоксане (4 мл) в 50-мл круглодонной колбе. Затем суспензию нагревают до 100°C, перемешивают в течение 12 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Туда добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают водой и насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, с последующей очисткой хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,53, 3,96, 4,09, 6,73, 7,33, 7,40, 7,47-7,51, 7,92-7,96, 9,22.
Пример 20:
гидрохлорид (4-аминофенил)(6,7-диметокси-4-хиназолинил) метанона
Соединение, полученное в Примере 19 (41 мг), суспендируют в метаноле (0,5 мл) в 50-мл круглодонной колбе при комнатной температуре. Добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида/этилацетата (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (35 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,79, 4,01, 6,57-6,60, 7,06, 7,46, 7,54-7,57, 9,14.
Пример 21:
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)карбонил]фенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 20, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,55 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,14, 2,54-2,63, 3,95, 4,11, 7,26-7,29, 7,33, 7,41, 7,61-7,70, 7,82-7,86, 7,94-7,97, 9,23, 9,32, 11,70.
Пример 22:
4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин
4-аминофенол (500 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) (5 мл) при комнатной температуре и туда добавляют 55% гидрид натрия (98 мг). Затем добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (244 мг) и смесь перемешивают при 100°C в течение трех часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и смесь перемешивают. Затем добавляют этилацетат и воду и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают метанолом с получением указанного в заголовке соединения (442 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,71, 4,04, 6,41, 6,76, 6,98, 7,39, 7,57, 8,44.
Пример 23:
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо-1- фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 22, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,60, 4,05, 6,49, 7,14, 7,28,7,43, 7,56, 7,61-7,70, 7,80, 8,47, 9,34, 11,46.
Примеры 23(1)-23(3)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 22 → Примера 23, с применением 4-хлор-6,7-диметоксихинолина или соответствующего производного хинолина вместо него, 4-аминофенола или соответствующего производного фенола вместо него.
Пример 23(1):
2,5-диоксо-1-фенил-N-[4-(4-хинолинилокси)фенил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,79 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,05-2,18, 2,53-2,69, 6,56, 7,12-7,20, 7,26-7,34, 7,54-7,85, 8,08, 8,36, 8,66, 9,34, 11,45.
Пример 23(2):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-метилфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,05-2,15, 2,32, 2,53-2,63, 4,04, 4,05, 6,50, 7,00, 7,06, 7,26-7,30, 7,42, 7,55-7,68, 8,30, 8,48, 9,35, 11,23.
Пример 23(3):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2,6-дифторфенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,14, 2,55-2,63, 4,03, 4,05, 6,69, 6,78-6,83, 7,26-7,30, 7,41, 7,45, 7,56-7,68, 8,58, 9,32, 10,77.
Пример 24:
4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6,7-диметоксихинолин
6,7-диметоксихинолин-4-ол (5,0 г), карбонат цезия (1,3 г) и 1,2-дифтор-4-нитробензол (3,5 мл) добавляют в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и затем органический слой промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом дважды, и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,62 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4,04, 4,07, 6,55, 7,31-7,38, 7,45, 7,47, 8,11-8,26, 8,19,8,58.
Пример 25:
4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]-3-фторанилин
Соединение, полученное в Примере 24 (2,1 г), растворяют в ДМФ:воде=3:1 (45 мл). К раствору добавляют цинк (3,9 г) и хлорид аммония (1,9 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем реакционный раствор фильтруют через Целит. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к фильтрату и твердый осадок удаляют фильтрацией через Целит. Туда добавляют этилацетат и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют. Получают указанное в заголовке соединение (1,9 г), имеющее следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,93, 5,48, 6,38, 6,42-6,48, 6,54, 7,06, 7,37, 7,49, 8,44.
Пример 26:
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 25, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,20, 2,54-2,68, 4,06, 6,43, 7,15-7,47, 7,57-7,74, 7,94, 8,48, 9,32, 11,55.
Примеры 26(1)-26(3)
Соединения из представленных ниже Примеров получают по методике Примера 26, с применением производного карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в Примере 4.
Пример 26(1):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,99, 2,00-2,16, 2,54-2,60, 3,11-3,24, 3,94, 4,28, 6,47, 7,40-7,57, 8,05, 8,47, 8,84, 11,81.
Пример 26(2):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1-(3- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,21, 2,51-2,71, 4,05, 4,06, 6,39-6,45, 7,01-7,13, 7,15-7,23, 7,29-7,40, 7,42, 7,57, 7,60-7,74, 7,85-8,00, 8,48, 9,33, 11,38-11,49.
Пример 26(3):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан- 1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,32-0,44, 0,50-0,61, 2,40, 2,48, 4,05, 4,06, 6,42, 7,14-7,25, 7,34-7,40, 7,42, 7,58, 7,59-7,70, 7,93, 8,49, 9,37, 11,54.
Пример 27:
4-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]-6,7-диметоксихиназолин
В атмосфере аргона, ДМАП (4,4 г) добавляют к 4-хлор-6,7-диметоксихиназолину (8,0 г) и ДМСО суспензии (20 мл) 6-хлорпиридин-3-ола (4,6 г), нагревают и перемешивают при температуре бани (80°C) в течение двух часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток промывают гексаном - этилацетатом (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,16 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,97, 3,99, 7,41, 7,58, 7,69, 7,97, 8,50, 8,57.
Пример 28:
гидрохлорид 5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинамина
В атмосфере аргона, 1,0 моль/л LHMDS (4,7 мл), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (140 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (170 мг) добавляют в раствор в ТГФ (15 мл) соединения, полученного в Примере 27 (1,0 г). Смесь перемешивают при температуре бани (70°C) в течение четырех часов. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и помещают в ледяную воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток суспендируют в ацетонитриле (30 мл) и туда добавляют 2,0 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадки, выпавшие в реакционном растворе, собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (591 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,16 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,96, 3,99, 4,24, 7,10, 7,42, 7,53, 8,00-8,20, 8,07, 8,20, 8,61.
Пример 29:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 28, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,59, 4,07, 7,26, 7,33, 7,54, 7,58-7,69, 8,27, 8,52, 8,61, 9,33, 11,91.
Примеры 29(1) - 29(6):
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 27 → Примера 28 → Примера 29, с применением соответствующих производных хинолина вместо 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, 6-хлорпиридин-3-ола и соединения, полученного в Примере 4, или соответствующих производных карбоновой кислоты вместо него.
Пример 29(1):
N-{5-[(7-метокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,99 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,02-2,21, 2,57, 3,99, 7,24-7,25, 7,27-7,29, 7,30-7,33, 7,55-7,69, 8,23, 8,26, 8,51, 8,67, 9,33, 11,89.
Пример 29(2):
1-циклобутил-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75-1,95, 1,96-2,10, 2,11-2,25, 2,40-2,54, 2,55-2,65, 2,92-3,16, 4,08, 4,09, 4,74-4,93, 7,34, 7,56, 7,68, 8,36, 8,56, 8,62, 9,16, 12,13.
Пример 29(3):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,18-2,27, 2,63, 3,02-3,18, 4,08, 4,09, 7,34, 7,56, 7,69, 8,36, 8,56, 8,61, 9,22, 12,17.
Пример 29(4):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,13, 2,09-2,34, 2,41-2,72, 2,77-3,39,3,90-4,20, 4,07, 4,09, 4,44-4,69, 7,32, 7,55, 7,70, 8,32, 8,53, 8,60, 9,15, 12,07.
Пример 29(5):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат=1:9, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,12, 2,56-2,63, 4,07, 7,23-7,35, 7,53, 7,66, 8,26, 8,50, 8,60, 9,30, 11,84.
Пример 29(6):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2R)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,72, 1,11, 2,22, 2,52, 2,94, 3,34, 4,07, 4,08, 4,16, 4,40, 4,72, 7,27, 7,54, 7,72, 8,24, 8,45, 8,56, 8,86, 91,5, 12,14.
Пример 30:
4-(2-фтор-4-нитрофенил)-7-метоксихиназолин
4-хлор-7-метоксихиназолин (50 мг) и 2-фтор-4-нитрофенол (60 мг) добавляют к дифениловому эфиру (10 мл) и смесь перемешивают при 150°C в течение двух часов с применением микроволн. Реакционный раствор охлаждают и добавляют воду. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
МАСС (ИЭР, Полож.): 286 (M+H)+.
Пример 31:
3-фтор-4-[7-метоксихиназолин-4-ил)окси]анилин
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 25 с применением соединения, полученного в Примере 30.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,70, 3,98, 6,49-6,57, 7,06, 7,24-7,30, 8,25, 9,47.
Пример 32:
N-{3-фтор-4-[(7-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 31 и соединения, полученного в Примере 4.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 1,02 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,20, 2,53-2,68, 3,98, 7,19-7,44, 7,58-7,73, 7,93, 8,25, 8,67, 9,32, 11,51.
Пример 33:
трет-бутил [4-(хиназолин-4-илокси)фенил]карбамат
4-хлорхиназолин (0,95 г), карбонат кальция (3,5 г) и трет-бутиловый эфир (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (0,90 г) добавляют к ацетонитрилу (10 мл) и смесь перемешивают при 100°C в течение трех часов. К реакционному раствору добавляют воду, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,53, 6,63, 7,18-7,20, 7,47, 7,64-7,68, 7,89-7,93, 8,00, 8,37, 8,76.
Пример 34:
Гидрохлорид 4-(хиназолин-4-илокси)анилина
4 моль/л раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют к раствору в ТГФ (5 мл) соединения, полученного в Примере 33 (100 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (81 мг), имеющего следующие значения физических свойств.
МАСС (ИЭР, Полож.): 238 (M+H)+.
Пример 35:
2,5-диоксо-1-фенил-N-[4-(4-хиназолинилокси)фенил]- 1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 34, и соединения, полученного в Примере 4.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,98 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,13, 2,54-2,63, 7,21-7,29, 7,60-7,68, 7,82-7,84, 7,91-7,93, 8,00, 8,37, 8,76, 9,34, 11,43.
Пример 36:
5-{[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]метилен}-2,2-диметил- 1,3-диоксан-4,6-дион
В атмосфере аргона, раствор кислоты Мелдрума в ортоформиате (50 мл) (8,0 г) нагревают при 100°C в течение 5 ми и затем 3-гидрокси-4-метоксианилин (7,0 г) добавляют к раствору и полученный раствор нагревают и перемешивают при 105°C в течение 25 мин. Нагревание останавливают для охлаждения водой и выпавший в осадок порошок собирают фильтрацией, промывают метилортоформиатом и МТБЭ и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75, 3,92, 5,82, 6,73, 6,84-6,88, 8,53, 11,2.
Пример 37:
5-({[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]амино}метилен)-2,2- диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 36 (12,0 г), растворяют в ДМА (80 мл) при 50°C. Температуру понижают до комнатной температуры. Затем туда добавляют карбонат калия (7,35 г) и бензилбромид (8,75 г). Полученный раствор нагревают и перемешивают при 60°C в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель концентрируют, затем добавляют этилацетат и воду и встряхивают. После выпадения осадка его собирают фильтрацией, промывают водой и этилацетатом и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75, 3,90, 5,17, 6,76-6,85, 6,91, 7,30-7,48, 8,48, 11,2.
Пример 38:
N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил} окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 11 → Примера 12 → Примера 13 → Примера 14 → Примера 15 → Примера 16 → Примера 17, с применением соединения, полученного в Примере 37.
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,19, 2,45-2,64, 3,73, 4,02, 4,27, 6,43, 7,25, 7,43, 7,52-7,65, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Примеры 38(1)-38(7):
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 38 с применением соответствующего соединения вместо соединения, полученного в Примере 37.
Пример 38(1):
N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,34, 2,07-2,15, 2,56-2,64, 3,28, 4,01, 4,43, 6,45, 7,25, 7,43, 7,53-7,67, 8,21, 8,48, 8,51, 9,33, 11,93.
Пример 38(2):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,42, 1,52-1,64, 2,08-2,15, 2,38-2,45, 2,50-2,63, 4,02, 4,24, 6,42, 7,21-7,28, 7,42, 7,51, 7,55-7,66, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Пример 38(3):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,79, 2,15, 2,56, 2,67, 4,02, 4,27, 6,42, 7,25, 7,42, 7,51, 7,53-7,65, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Пример 38(4):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пиперазинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,55, 2,71, 3,15, 4,01, 4,26, 6,44, 7,26, 7,42, 7,51-7,67, 8,21, 8,49, 9,31, 11,92.
Пример 38(5):
N-(5-{[7-(2-бутин-1-илокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2- пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,86, 2,00-2,21, 2,48-2,74, 4,04, 4,90, 6,45, 7,22-7,31, 7,50-7,68, 8,22, 8,45-8,54, 9,33, 11,94.
Пример 38(6):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(метилсульфонил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,16 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,02-2,19, 2,40-2,68, 2,99, 3,29-3,40, 4,02, 4,32, 6,45, 7,22-7,29, 7,40, 7,49-7,69, 8,22, 8,44-8,55, 9,33, 11,94.
Пример 38(7):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,29, 2,48-2,65, 4,02, 4,25, 6,42, 7,21-7,28, 7,42, 7,51, 7,52-7,67, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Пример 39:
N-[5-({7-[(3-метил-2-бутен-1-ил)окси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
В атмосфере аргона, карбонат цезия (94 мг) и 1-бром-3-метил-2-бутен (140 мг) добавляют к раствору в ДМФ (15 мл) соединения, полученного в Примере 16 (100 мг), и смесь перемешивают при температуре бани (-10°C) в течение двух часов. Водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционному раствору, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:4, NH двуокись кремния) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,79, 1,82, 2,08-2,17, 2,46-2,63, 4,67, 5,57, 6,39, 7,23-7,26, 7,46, 7,48-7,65, 8,18, 8,22, 8,45, 8,49, 9,29, 11,90.
Пример 40:
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
В атмосфере аргона, трет-бутиловый спирт (0,5 мл), воду (0,5 мл), AD-микс-β (50 мг) и метансульфонамид (7 мг) добавляют к раствору в дихлорметане (0,5 мл) соединения, полученного в Примере 39 (20 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Водный раствор тиосульфата натрия добавляют к реакционному раствору, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат, NH двуокись кремния) с получением указанного в заголовке соединения (3 мг).
ТСХ: Rf 0,10 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,32, 1,36, 2,11, 2,37, 2,60, 2,87, 3,92, 4,20, 4,32, 6,42, 7,23, 7,43, 7,53-7,66, 8,20, 8,23, 8,48, 8,60, 9,32, 11,93.
Примеры 40(1)-40(6)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 39 → Примера 40 с применением соответствующего соединения вместо соединения, полученного в Примере 16, 1-бром-3-метил-2-бутена и AD-микс-β или AD-микс-α.
Пример 40(1):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,32, 1,36, 1,99-2,19, 2,50-2,68, 3,04, 3,15-3,23, 3,74-3,90, 4,01, 4,21-4,33, 4,37-4,48, 6,45, 7,24-7,29, 7,42, 7,54, 7,54-7,69, 8,18-8,23, 8,46-8,52, 9,32, 11,93.
Пример 40(2):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28-1,32, 2,07-2,15, 2,56-2,64, 2,90-3,40, 3,85, 4,01, 4,27, 4,43, 6,45, 7,25-7,29, 7,42, 7,53-7,66, 8,21, 8,48, 8,50, 9,32, 11,93.
Пример 40(3):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 1,33, 1,37, 2,11-2,33, 2,55-2,71, 3,04, 3,06-3,15, 3,16-3,24, 3,79-3,91, 4,03, 4,21-4,33, 4,39-4,48, 6,46, 7,43, 7,53-7,61, 8,27-8,33, 8,48-8,56, 9,22, 12,18.
Пример 40(4):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 1,33-1,37, 2,18-2,26, 2,63, 3,00-3,20, 3,87, 4,02, 4,28, 4,44, 6,46, 7,43, 7,55-7,60, 8,30, 8,49-8,55, 9,21, 12,18.
Пример 40(5):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,37-0,40, 0,53-0,56, 1,32-1,36, 2,41, 2,48, 2,98, 3,19, 3,85, 4,01, 4,27, 4,43, 6,46, 7,21-7,24, 7,42, 7,54-7,65, 8,22, 8,49-8,52, 9,36, 11,94.
Пример 40(6):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,32, 1,36, 2,05-2,22, 2,53-2,71, 2,98-3,09, 3,11-3,26, 3,77-3,92, 4,01, 4,20-4,30, 4,39-4,47, 6,45, 7,00-7,13, 7,28-7,36, 7,42, 7,51-7,69, 8,23, 8,45-8,54, 9,32, 11,86.
Пример 41:
бис(2-метил-2-пропанил)(5-{[7-бензилокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)имидодикарбонат
5-{[7-(бензилокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2- пиридинамин (1,6 г) растворяют в растворе 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)-пиримидинона (15 мл) в ди-трет-бутилдикарбонате (Регистрационный № CAS:24424-99-5) (3,95 мл). Триэтиламин (9,37 мл) и ДМАП (52 мг) добавляют к полученному раствору, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Реакционный раствор разбавляют смешанным раствором гексана:этилацетата (1:3) и промывают водой. Затем органический слой концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1 → 0:1 → этилацетат:метанол=50:1 → 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,49, 4,04, 5,33, 6,45, 7,30-7,43, 7,44-7,62, 8,41, 8,50.
Пример 42:
бис(2-метил-2-пропанил){5-[(7-гидрокси-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}имидодикарбонат
В атмосфере аргона этилацетат (10 мл) и этанол (30 мл) добавляют и растворяют в соединении, полученном в Примере 41 (1,4 г). Туда добавляют гидроксид палладия (20% масс., 420 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение пяти часов. Гидроксид палладия удаляют через Целит и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,50, 4,08, 6,44, 7,36, 7,46-7,60, 8,42, 8,53.
Пример 43:
бис(2-метил-2-пропанил)[5-({6-метокси-7-[(3-метил-3-бутен-1-ил)окси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]имидодикарбонат
3-метил-3-бутен-1-ол (231 мг), N,N,N’,N’-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД) (462 мг) и три-н-бутилфосфин (544 мг) добавляют к суспензии в ТГФ (20 мл) соединения, полученного в Примере 42 (500 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и концентрируют с удалением нерастворимых веществ. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2 → 0:1) с получением указанного в заголовке соединения (570 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=3:7);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,49, 1,86, 2,68, 4,03, 4,33, 4,76-4,99, 6,46, 7,35, 7,45, 7,50, 7,55, 8,42, 8,52.
Пример 44:
бис(2-метил-2-пропанил){5-[{7-[(3S)-3,4-дигидрокси-3- метилбутокси]-6-метокси-4-хинолинил}окси]-2-пиридинил} имидодикарбонат
Дихлорметан:трет-бутанол:воду=1:1:1 (1,5 мл) добавляют и растворяют в соединении, полученном в Примере 43 (170 мг), туда добавляют AD-микс-β (431 мг) и сульфонамид метана (58 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой собирают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1 → 0:1 → этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (152 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,29, 1,50, 2,06-2,17, 2,19-2,36, 2,90-3,32, 3,45-3,65, 4,02, 4,28-4,51, 6,48, 7,36, 7,45, 7,51, 7,56, 8,42, 8,52.
Пример 45:
4-(4-{4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-6-метокси-7-хинолинил} окси)-(2S)-2-метил-1,2-бутандиол
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют к раствору в дихлорметане (5 мл) соединения, полученного в Примере 44 (152 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом дважды. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (NH двуокись кремния, этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол=9:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,01-2,15, 2,17-2,34, 2,74-2,94, 3,08-3,23, 3,44-3,66, 4,03, 4,26-4,46, 4,52, 6,43, 6,61, 7,31, 7,41, 7,56, 8,03, 8,48.
Пример 46:
N-{5-[(7-{[(3S)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 45, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: 0,43 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,05-2,30, 2,56-2,64, 2,70-3,30, 3,48-3,60, 4,02, 4,31-4,45, 6,45, 7,25-7,28, 7,33, 7,43-7,67, 8,21, 8,48-8,51, 9,32, 11,93.
Примеры 46(1)-46(3)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 46 с применением соединения, полученного в Примере 45 или соединения, полученного обработкой соединения, полученного в Примере 43, по методике, описанной для Примера 44 → Примера 45 с применением AD-микс-α вместо AD-микс-β и соединения, полученного в Примере 4 или соответствующего производного карбоновой кислоты вместо него.
Пример 46(1):
N-{5-[(7-{[(3R)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: 0,40 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 1,97-2,17, 2,18-2,35, 2,52-2,69, 2,74-2,89, 3,13, 3,40-3,69, 4,02, 4,23-4,52, 6,45, 7,20-7,30, 7,42, 7,53, 7,54-7,70, 8,21, 8,45-8,52, 9,32, 11,93.
Пример 46(2):
N-{5-[(7-{[(3S)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,37-0,41, 0,53-0,56, 1,28, 2,05-2,30, 2,42, 2,48, 2,70-3,30, 3,48-3,60, 4,02, 4,31-4,45, 6,45, 7,21-7,24, 7,42, 7,48-7,65, 8,21, 8,48-8,51, 9,36, 11,93.
Пример 46(3):
N-{5-[(7-{[(3R)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: 0,50 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,33-0,43, 0,50-0,61, 1,28, 1,98-2,14, 2,16-2,33, 2,42, 2,48, 2,73-2,91, 3,08-3,18, 3,42-3,68, 4,02, 4,23-4,51, 6,46, 7,19-7,25, 7,42, 7,54, 7,55-7,66, 8,22, 8,46-8,54, 9,36, 11,94.
Пример 47:
(5E)-5-(гидроксиимино)-4-метил-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоновая кислота
Раствор в пиридине (1,0 мл) соединения, полученного в Примере 4 (142 мг), и гидрохлорида гидроксиламина (208 мг) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают 1 моль/л хлористоводородной кислотой. Полученный органический слой концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (151 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,63-1,81, 2,26-2,36, 2,60, 7,38-7,46, 7,51-7,68, 8,90, 11,30, 14,03.
Пример 48:
N-{(5E)-5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-5-(гидроксиимино)-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 47, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,77-1,94, 2,38, 2,77, 4,05, 6,46, 7,20-7,25, 7,43, 7,50-7,65, 7,99-8,07, 8,22, 8,48, 8,52, 9,33, 12,23.
Пример 48(1):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-(5E)-5-(метоксиимино)-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 48 с применением соответствующего производного карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в Примере 47, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: 0,18 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,74-1,92, 2,29-2,40, 2,62-2,75, 4,00, 4,05, 6,45, 7,20-7,28, 7,42, 7,50-7,66, 8,20-8,24, 8,46-8,52, 9,36, 12,26.
Пример 49:
7-(бензилокси)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метоксихинолин
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 24 с применением 7-бензилокси-6-метоксихинолин-4-ола вместо 6,7-диметоксихинолин-4-ола.
ТСХ: Rf 0,76 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4,03, 5,34, 6,54, 7,28-7,43, 7,45, 7,47-7,55, 8,10-8,15, 8,19, 8,56.
Пример 50:
гидробромат 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-хинолинола
5,1 моль/л раствор бромистоводородной кислоты - уксусной кислоты (10 мл) добавляют к соединению, полученному в Примере 49 (1,6 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. МТБЭ (50 мл) добавляют к реакционному раствору, и полученный раствор перемешивают. Выпавший осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 4,14, 7,05, 7,43, 7,76-7,85, 7,86, 8,30-8,38, 8,39-8,46, 8,69.
Пример 51:
4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил) пропокси]хинолин
Карбонат цезия (4,0 г) и 4-(3-хлорпропил)морфолин (517 мг) добавляют к раствору в ДМФ (9,8 мл) соединения, полученного в Примере 50 (1,0 г) и смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом дважды. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (NH двуокись кремния, гексан:этилацетат=1:1 → 0:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,90-2,07, 2,32-2,43, 3,25-3,35, 3,48-3,64, 3,92, 4,21, 6,77, 7,45, 7,55-7,67, 8,14-8,25, 8,41-8,50, 8,56.
Пример 52:
3-фтор-4-{(6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолин-4-ил) окси}анилин
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 51 (300 мг), растворяют в этилацетате:этаноле=1:1 (30 мл) и к раствору добавляют гидроксид палладия (20% масс., 99 мг) и атмосферу аргона меняют на атмосферу водорода. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение восьми часов, реакционный раствор фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (240 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,03-2,23, 2,43-2,53, 2,57, 3,66-3,77, 3,86, 4,03, 4,26, 6,40, 6,45-6,61, 7,03, 7,42, 7,58, 8,46.
Пример 53:
N-[3-фтор-4-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)фенил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 52, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,88-2,07, 2,34-2,41, 2,41-2,46, 2,51-2,57, 3,31-3,37, 3,52-3,64, 3,94, 4,20, 6,42-6,49, 7,39, 7,40-7,53, 7,54-7,71, 8,04, 8,46, 8,95, 11,64.
Пример 54:
метил 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиридин-3-карбоксилат
2-оксо-1,5,6,7-тетрагидроциклопента[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (Регистрационный № CAS: 115122-63-9) (200 мг) растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре и к раствору добавляют концентрированную серную кислоту (0,006 мл). Смесь перемешивают при температуре бани (70°C) в течение четырех часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении и туда добавляют водный раствор гидробикарбоната натрия и дихлорметана и раствор разделяют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (155 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13-2,20, 2,80-2,84, 2,97-3,03, 3,91, 8,10.
Пример 55:
метил 2-оксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиридин-3- карбоксилат
Соединение, полученное в Примере 54 (140 мг), растворяют в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре. К раствору добавляют фенилбороновую кислоту (220 мг), ацетат меди (263 мг) и пиридин (0,234 мл), и раствор перемешивают в течение 20 часов. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:2 → этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,02-2,12, 2,53-2,58, 2,83-2,88, 3,88, 7,20-7,23, 7,44-7,53, 8,21.
Пример 56:
2-оксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиридин-3-карбоновая кислота
Соединение, полученное в Примере 55 (120 мг), растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. К раствору добавляют 2 моль/л водный раствор гидроксид натрия (0,891 мл) и раствор перемешивают в течение одного часа. 2N хлористоводородную кислоту (0,891 мл) и этилацетат добавляют к реакционному раствору и раствор разделяют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (109 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,19, 2,63-2,68, 2,92-2,97, 7,25-7,30, 7,52-7,62, 8,51, 14,24.
Пример 57:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиперидин-3- карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 56, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,03-2,13, 2,60-2,65, 2,92-2,97, 3,97, 3,99, 6,58, 7,45, 7,47-7,52, 7,57, 7,58-7,68, 7,86-7,90, 8,38, 8,48, 8,53, 8,60, 12,58.
Примеры 57(1)-57(2)
Соединения из Примеров, каждое из которых имеет следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 55 → Примера 56 → Примера 57 с применением соответствующего производного вместо соединения, полученного в Примере 54, и соединения, полученного в Примере 2.
Пример 57(1):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,71-1,83, 2,20-2,29, 2,68-2,76, 4,05, 6,44, 7,19-7,24, 7,42, 7,46-7,62, 8,21, 8,44-8,50, 12,51.
Пример 57(2):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[b]пиперидин-3- карбоксамид
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,68-2,81, 4,05, 6,45, 7,35, 7,43, 7,53, 7,55-7,68, 8,24, 8,49, 8,51, 9,03, 11,91.
Пример 58:
N-{5-[(7-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-6- метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 17 с применением соединения, полученного обработкой соединения, полученного в Примере 37, по методике Примера 11 → Примера 12 → Примера 13 → Примера 14 → Примера 15 → Примера 16 и (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,42, 1,50, 2,11, 2,60, 4,01, 4,14-4,29, 4,64, 6,44, 7,42, 7,52-7,65, 8,21, 8,47, 8,50, 9,32, 11,92.
Пример 59:
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 58 (35 мг), растворяют в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре. К раствору добавляют метанол (1 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 → 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,56-2,64, 3,89, 4,02, 4,21-4,36, 6,45, 7,25-7,28,7,44, 7,53-7,66, 8,21, 8,48-8,51, 9,32, 11,93.
Примеры 59(1)-59(3)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 59 с применением соединения, полученного в Примере 58 или соответствующего соединения вместо него.
Пример 59(1):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,56-2,64, 3,90, 4,02, 4,21-4,36, 6,44, 7,24-7,29, 7,44, 7,52-7,66, 8,22, 8,48-8,51, 9,33, 11,94.
Пример 59(2):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,22, 2,63, 3,09, 3,89, 4,02, 4,22, 4,34, 6,44, 7,43, 7,55, 7,58, 8,30, 8,52, 8,54, 9,21, 12,18.
Пример 59(3):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,22, 2,63, 3,09, 3,89, 4,02, 4,22, 4,34, 6,44, 7,43, 7,55, 7,58, 8,30, 8,52, 8,54, 9,21, 12,18.
Пример 60:
5-гидрокси-N-{5-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 11 → Примера 12 → Примера 13 → Примера 14 → Примера 15 → Примера 16 с применением соединения, полученного в Примере 37.
ТСХ: Rf 0,26 (дихлорметан:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,62-1,93, 2,27, 4,08, 4,85, 6,42, 7,23, 7,52-7,62, 8,21, 8,46, 8,51, 8,80, 12,37.
Пример 61:
N-{5-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 60 (300 мг), растворяют в дихлорметане (5 мл). К раствору последовательно добавляют триэтилсилан (127 мг) и трифторуксусную кислоту (0,081 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (183 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,77 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75, 2,23, 2,72, 4,08, 6,42, 7,22, 7,51-7,60, 8,21, 8,44-8,51, 8,49, 12,51.
Пример 62:
4-метил-7,8-дигидро-2H-хромен-2,5(6H)-дион
Этил ацетоацетат (Регистрационный № CAS:141-97-9) (17,40 г), 1,3-циклогександион (Регистрационный № CAS:504-02-9) (10,00 г), ДМАП (0,22 г) и пиридин (30 мл) помещают в 200-мл круглодонную колбу и перемешивают при температуре бани (140°C) в течение одного дня. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,81 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,48, 2,57, 2,87, 5,99.
Пример 63:
3-бром-4-метил-7,8-дигидро-2H-хромен-2,5(6H)-дион
N-бромсукцинимид (Регистрационный № CAS: 128-08-5) (2,00 г) добавляют в раствор в ДМФ (40 мл) соединения, полученного в Примере 62, в 100-мл круглодонной колбе, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,76 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,12, 2,59, 2,69, 2,87.
Пример 64:
3-бром-4-метил-1-фенил-7,8-дигидро-2,5(1H,6H)-хинолиндион
Соединение, полученное в Примере 63 (1,15 г), и анилин (1,25 г) помещают в 30-мл круглодонную колбу. Смесь перемешивают при температуре бани (70°C) в течение 20 часов. 1 моль/л хлористоводородной кислоты добавляют к реакционному раствору. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным физиологическим раствором последовательно, в указанном порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 1,12 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,96, 2,43, 2,54, 2,79, 7,16-7,20, 7,49-7,58.
Пример 65:
метил 4-метил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксилат
Соединение, полученное в Примере 64 (1,11 г), ацетат калия (0,66 г), ДМФ (11 мл) и метанол (11 мл), и, после дегазирования, комплекс дихлорида [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (1:1) [PdCl2(dppf)2 CH2Cl2] (0,27 г) помещают в 200-мл круглодонную колбу. После замены на окись углерода перемешивание при температуре бани (70°C) проводят в течение 17 часов. 1 моль/л хлористоводородной кислоты добавляют к реакционному раствору. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным физиологическим раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,75 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,97, 2,48, 2,53, 2,56, 3,89, 7,17-7,20, 7,48-7,56.
Пример 66:
4-метил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновая кислота
Соединение, полученное в Примере 65 (1,85 г), и 5 моль/л хлористоводородную кислоту (19 мл) помещают в 50-мл круглодонную колбу. Смесь перемешивают при температуре бани (50°C) в течение 26 часов. Осадок удаляют фильтрацией, и растворитель фильтрата отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают в суспензии метанолом и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,66 мин);
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,97, 2,54, 2,63, 7,29-7,32,7,54-7,63.
Пример 67:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-4-метил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 66, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: Rf 0,62 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01, 2,53, 2,58, 2,86, 4,05, 6,42, 7,22, 7,42, 7,49-7,61, 8,20, 8,45, 8,50, 9,73.
Пример 67(1):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-4-метил-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 67 с применением соединения, полученного в Примере 66, и соединения, полученного в Примере 22.
ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01, 2,52, 2,59, 2,93, 4,04, 6,45, 7,14, 7,23, 7,41, 7,55-7,68, 7,72, 8,47, 9,79.
Экспериментальный Пример
Ниже описаны Биологические Примеры. На основе этих экспериментальных способов подтверждают действие соединения в соответствии с данным изобретением.
Биологический Пример 1: Измерение Axl ингибирующего действия (тест in vitro)
Ингибирующее действие на Axl фермент измеряют с помощью системы LanthaScreen (зарегистрированный товарный знак) (Invitrogen) в соответствии с прилагаемой инструкцией. Применяемые реагенты показаны ниже.
Реакционный буферный раствор: раствор, содержащий 50 ммоль/л HEPES (pH7,5), 0,01% Brij35, 10 ммоль/л MgCl2 и 1 ммоль/л ЭГТК получают с применением очищенной воды.
Тестируемый раствор вещества: раствор, содержащий тестируемое соединение в 5-кратной концентрации по сравнению с конечной концентрацией, получают 20-кратным разведением ДМСО раствора тестируемого соединения каждой концентрации реакционным буферным раствором.
Ферментный раствор: раствор, содержащий 400 нг/мл Axl фермента, получают с применением реакционного буферного раствора.
Раствор субстрата: раствор, содержащий 45 мкмоль/л АТФ и 500 нмоль/л Fluorescein-Poly GT (Invitrogen) получают с применением реакционного буферного раствора.
Раствор для обнаружения: раствор, содержащий 20 мМ ЭДТК и 4 нМ PY20 (Invitrogen), получают с применением Dilution B (Invitrogen).
10 ммоль/л раствор в ДМСО тестируемого соединения распределяют в 96-луночном планшете (Nunc) и затем готовят 3-кратные разведения с применением ДМСО. В каждую лунку 96-луночного планшета для измерения, 5 мкл в каждую, добавляют реакционный буферный раствор, содержащий ДМСО, в Контрольную группу и в среднюю группу, и 5 мкл раствора тестируемого вещества добавляют в группу тестируемого вещества, соответственно. Затем 10 мкл/лунку реакционного буферного раствора добавляют в Контрольную группу и 10 мкл/лунку каждого ферментного раствора добавляют в среднюю группу и группу тестируемого соединения, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения перемешивания 10 мкл каждого раствора субстрата добавляют в каждую лунку, затем перемешивают комнатной температуре с экранированным светом в течение одного часа. После завершения реакции 25 мкл каждого раствора для определения добавляют в каждую лунку и выдерживают при комнатной температуре с экранированным светом в течение 30 мин. После выстаивания интенсивность флуоресценции при 520 нм и 495 нм во время облучения возбуждающим светом 340 нм измеряют с помощью Analyst GT (Molecular Devices). Фосфорилированием искусственного субстрата количественно оценивают способом времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (TR-FRET). Отношение TR-FRET рассчитывают делением 520 нм флуоресцентного сигнала на 495 нм флуоресцентный сигнал для каждой лунки, и степень ингибирования (%) в группе тестируемого соединения рассчитывают на основе следующей математической формулы.
Мат. 1
Степень ингибирования (%)=[1-(отношение TR-FRET группы тестируемого соединения - A)/(B-A)×100
A: среднее значение отношений TR-FRET Контрольной группы
B: среднее значение отношений TR-FRET средней группы
Значения 50% степени ингибирования (значения IC50) тестируемого соединения рассчитывают из кривой ингибирования на основе степени ингибирования тестируемого соединения в каждой концентрации.
В результате, для соединений в соответствии с данным изобретением, значения  IC50 соединения, например, из Примеров 5, 5(1), 5(6), 17(2) и 23(2) равно 0,0022 мкМ, 0,0056 мкМ, 0,0043 мкМ, 0,0044 мкМ и 0,0011 мкМ, соответственно.
С другой стороны, в качестве сравнительных соединений, измеряют Axl ингибирующее действие каждого из соединения из Примера 8, описанного в Патентной литературе 1 (сравнительное соединение A) и соединения 2 из Примера 3, описанного в Патентной литературе 3 (сравнительное соединение B), имеющих представленные ниже структуры. В обоих случаях значение IC50 выше 10 мкМ.
Биологический Пример 2: Измерение степени подавления пролиферации с применением колонии клеток мышей pro-B (Ba/F3 Axl), стабильно экспрессирующих Axl
0,1 ммоль/л раствора в ДМСО тестируемого соединения распределяют в 96-луночном планшете и 3-кратные серийные разведения получают с применением ДМСО. Растворы в ДМСО тестируемых соединений, имеющие различные концентрации, далее 500-кратно разводят средой RPMI1640 (содержащей 10% HI-FBS, 1% пенициллина) и получают разведенный раствор тестируемого соединения, имеющий 500-кратную концентрацию по отношению к конечной концентрации. В каждую лунку 96-луночного планшета (BD Biosciences) для измерения, 50 мкл среды RPMI добавляют к Контрольной группе, 50 мкл среды RPMI, содержащей 0,2% ДМСО, добавляют к средней группе, и 50 мкл разведенного раствора тестируемого соединения добавляют к группе тестируемого соединения, соответствия. Ba/F3 Axl разводят средой до плотности 2×105 клеток/мл для получения суспензии клеток. В каждую лунку 96-луночного планшета для измерений 50 мкл среды RPMI добавляют к Контрольной группе и 50 мкл суспензии клеток добавляют к средней группе и группе тестируемого соединения, соответственно, и группы выдерживают неподвижно при 37°C при 5%CO2 в течение 48 часов. После неподвижного выстаивания, относительные световые единицы (ОСЕ) измеряют с применением CELLTITER-GLO (зарегистрированный товарный знак) LUMINESCENT CELL VIABILITY ASSAY (Promega). Измерение проводят согласно прилагаемой инструкции. В каждую лунку добавляют по 100 мкл светоизлучающего раствора. Планшет перемешивают при комнатной температуре в течение 3 мин и затем выдерживают неподвижно при комнатной температуре с экранированным светом в течение 10 мин, и ОСЕ измеряют с применением Микропланшетного Ридера (SpectraMax M5e, Molecular Devices). Средние значения ОСЕ Контрольной группы и средней группы, соответственно, рассчитывают, и рассчитывают степень подавления пролиферации группы тестируемого соединения.
Мат. 2
Степень подавления пролиферации (%)=
{1-(ОСЕ группы тестируемого соединения - A)/(B-A)}×100
A: среднее значение отношений ОСЕ Контрольной группы
B: среднее значение отношений ОСЕ средней группы
Значение 50% степени ингибирования (значение IC50) тестируемого соединения рассчитывают из кривой ингибирования на основе степени ингибирования тестируемого соединения в каждой концентрации.
В результате в соединениях в соответствии с данным изобретением значения IC50 соединений из, например, Примеров 5, 5(1), 5(6), 17(2) и 23(2) составляют 0,0007 мкМ, 0,0008 мкМ, 0,0078 мкМ, 0,0012 мкМ и 0,0012 мкМ, соответственно.
С другой стороны, значения IC50 сравнительных соединений A и B составляют 0,62 мкМ и >10 мкМ, соответственно.
Биологический Пример 3: оценка киназной селективности (тест in vitro)
Как и в Биологическом Примере 1, измеряют значения 50% степени ингибирования (значение IC50) в отношении различных киназ (KDR, DDR1, FLT4 и ROS) тестируемым соединением. Axl селективное ингибирующее действие тестируемого соединения по отношению к киназам, например, KDR, рассчитывают на основе указанного выше соотношения значений IC50. Рассчитанные значения показаны в Таблице 1 ниже. В качестве тестируемого соединения, в качестве соединения в соответствии с данным изобретением, используют соединения из Примеров 5, 5(1), 17(2) и 23(2), и в качестве сравнительных соединений используют соединение из Примера 5 (Сравнительное соединение C) и соединение из Примера 92 (Сравнительное соединение D), описанные в Патентной литературе 5, имеющие следующую структуру.
Таблица 1
KDR [IC50]/Axl [IC50]
Пример 5
около 900 раз
Пример 5(1)
около 1800 раз
Пример 17(2)
около 650 раз
Пример 23(2)
около 520 раз
Сравнительное соединение C
около 0,2 раз
Сравнительное соединение D
около 28 раз
Результаты показали, что соединение в соответствии с данным изобретением обладает Axl селективным ингибирующим действием на KDR по сравнению со сравнительными соединениями. KDR является киназой, также называемой рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (Рецептор 2 СЭФР). Известно, что ингибирование KDR может вызывать побочный эффект повышения кровяного давления (Hypertension, vol. 39, p. 1095-1100, 2002). Поэтому полагают, что соединения в соответствии с данным изобретением являются превосходными соединениями, способными не создавать побочный эффект, который являлся проблемой для сравнительных соединений, например, гипертонию. Более того, можно предположить, что другие три типа киназ (DDR1, FLT4 и ROS) могут вызывать избегаемый побочный эффект, у фенотипа KO мышей или трансгенных мышей. Становится очевидным, что соединение в соответствии с данным изобретением имеет превосходную селективность к таким специфическим киназам и, поэтому, способно исключить побочный эффект.
Биологический Пример 4: Измерение ингибирующего действия на фермент, метаболизирующий лекарственное средство (ингибирование CYP2C8)
Реакцию проводят в 384-луночном планшете. В качестве вещества положительного контроля (CYP2C8: кверцетин), получают раствор, который доводят ДМСО так, чтобы он имел концентрацию в 300 выше конечной концентрации (CYP2C8: 22,5 и 225 мкмоль/л) и был 75-кратно разведен очищенной водой, содержащей 2,7% ацетонитрил (CYP2C8: 0,3 и 3 мкмоль/л). Получают тестируемые соединения, имеющие концентрацию 0,3 и 3 моль/л с ДМСО, и затем их 75-кратно разводят очищенной водой, содержащей 2,7% ацетонитрил до 4 и 40 мкмоль/л. Затем реакционный раствор готовят добавлением буфера фосфата калия (pH 7,4), хлорида магния (5 моль/л), субстрата (CYP2C8: Luciferin-ME, 150 мкмоль/л) и экспрессирующей E. coli микросомы печени CYP2C8 (Cypex, 30 пмоль/л) (числовые значения означают конечные концентрации). Реакцию начинают добавлением 8 мкл этой реакционной смеси, по 4 мкл каждого тестируемого соединения и раствора положительного контроля, который приготовлен как описано выше, и 4 мкл раствора системы производства NADPH (5,2 мМ NADP, 13,2 мМ глюкозы-6-фосфата, 1,6 ед./мл дегидрогеназы глюкозы-6-фосфата), и инкубирование проводят при 37°C в течение 30 мин. Затем добавляют 16 мкл раствора люциферазы для остановки реакции и оставляют люциферин испускать свет, и измеряют интенсивность люминесценции реакционного раствора. Степенью ингибирования является степени снижения (степень ингибирования) интенсивности люминесценции по сравнению с контролем, в котором реакцию проводят добавлением ДМСО вместо раствора тестируемого соединения. Степень ингибирования рассчитывают по следующей математической формуле.
Мат. 3
Степень ингибирования (%)=100-{(интенсивность люминесценции тестируемого соединения-фоновая интенсивность люминесценции)/(интенсивность люминесценции контроля-фоновая интенсивность люминесценции)×100}
Определенное значение IC50 составляет <1 мкМ, когда степень ингибирования при 1 мкмоль/л не менее 50%; и >10 мкМ, когда степень ингибирования при 10 мкмоль/л не более 50%. Интервал в пределах указанного выше интервала (не более 50% при 1 мкмоль/л и не менее 50% при 10 мкмоль/л) рассчитывают с применением следующей математической формулы:
Мат. 4
IC50=(50-b)/a
где a и b являются наклоном и отсекаемым отрезком усредняющей прямой: y=ax+b, которая проходит через две точки: концентрация и степень ингибирования при 1 мкмоль/л и концентрация и степень ингибирования при 10 мкмоль/л.
Значения IC50 сравнительных соединений и соединений в соответствии с данным изобретением измеряют с применением описанного выше способа измерения.
В результате, значение IC50 для CYP2C8 составляет 2,6 мкМ для сравнительного соединения E (Пример 133, описанный в Патентной литературе 4). С другой стороны, для соединения в соответствии с данным изобретением значения IC50 для CYP2C8 составляет >10 мкМ для соединений из, например, Примеров 5, 5(1), 17(2) и 23(2). Поэтому было показано, что соединение в соответствии с данным изобретением имеет меньшее ингибирующее действие на CYP по сравнению со сравнительным соединением.
Пример композиции
Пример композиции 1
Указанные ниже компоненты смешивают стандартным способом, затем прессуют смесь в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
карбоксиметилцеллюлоза кальция (разрыхлитель)
стеарат магния (смазывающий агент)
микрокристаллическая целлюлоза
Пример композиции 2
Указанные ниже компоненты смешивают стандартным способом, фильтруют через обеспыливающий фильтр, заливают в ампулы так, чтобы каждая ампула содержала 5 мл и подвергают термической стерилизации в автоклаве с получением 10000 ампул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
маннит
дистиллированная вода
Промышленная применимость
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает сильным  Axl ингибирующим действием и поэтому применяется для лечения связанных с Axl заболеваний, например, рака, заболеваний почек, заболеваний иммунной системы и заболеваний системы кровообращения.