Противовирусные агенты. Ii. Синтез производных 1-[5-(фенокси)пентил]урацила

Затем 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидин, полученный нагреванием урацила с избытком гексаме-тилдисилазана в присутствии хлорида аммония, конденсировали с полученными бромидами 1-4 по методу Гилберта-Джонсона, что позволило с высокой селективностью вводить заместитель в положение № [2]. Выход целевых соединений 5-8 составил 68—80 %.

Чистота полученных соединений (5-8) определялась методом тонкослойной хроматографии, строение подтверждено данными 1Н ЯМР-спектроскопии, их физико-химические свойства представлены в табл. Свойства синтезированных соединений

H3C

O

>fn

O

Соединение n Rf * T °С I пл, ^ Выход, %

5 2 0,49 89,5—91 71

6 3 0,43 152—153 68

7 4 0,58 96—98 80

8 5 0,54 130—131,5 76

Элюент — этилацетат.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами синтезированы 4 новых, ранее не описанных в литературе производных урацила, содержащих в положении N1 пиримидино-вого цикла ю-(3,5-диметилфенокси)алкильный фрагмент и различающихся длиной ациклической цепи, соединяющей ароматические ядра, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют большой интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Новиков М. С., Озеров А. А., Орлова Ю. А., Букхайт Р. В. // Химия гетероцикл. соед. — 2005. — Т. 41. — C. 726—731.

2. Новиков М. С., Озеров А. А. // Химия гетероцикл. соед. — 2005. — Т. 41. — C. 1071—1075.

3. Balzarini J. // Curr. Top. Med. Chem. — 2004. — Vol. 32. — P. 921—944.

4. Diana G. D, Cutcliffe D, Volkots D. L, et. al. // J. Med. Chem. — 1993. — Vol. 36. — P. 3240—3250.

5. Martins S., Ramos M. J., Fernandes P. A. // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15. — P. 1083—1095.

6. Zhan P., LiuX., LiZ., et. al. // Curr. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16. — P. 3903—3917.

М. П. Парамонова, Д. А. Бабков, А. А. Озеров, Г. Н. Солодунова, М. С. Новиков ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ.

II. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 1-[5-(ФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]УРАЦИЛА

УДК 615.3:547.854.4

Конденсацией эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина и 1-бром-5-(арилокси)пента-на был осуществлен синтез 1-[5-(арилокси)пентил]-производных урацила, выход которых составил 62—83 %. Изучены физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений. Данные соединения представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.

Ключевые слова: синтез, урацил, 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидины,

потенциальные противовирусные агенты.

M. P. Paramonova, D. A. Babkov, A. A. Ozerov, G. N. Solodunova, M. S. Novikov ANTIVIRAL AGENTS.

II. SYNTHESIS OF 1-[5-(PHENOXY)PENTYL]URACIL DERIVATIVES

Condensation of equimolar quantities of 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidine and 1-bromo-5-(aryloxy)pentanes led to 1-[5-(aryloxy)pentyl]uracil derivatives. The yields of target compounds amounted to 62—83 %. Physico-chemical and spectral properties of the synthesized compounds were studied. These compounds appear to be potential antiviral agents.

Key words: synthesis, uracil, 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidines, potential antiviral agents.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). Согласно данным

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на конец 2009 г. число ВИЧ-инфицированных превышало 33,4 млн человек. Несмотря на все усилия ВОЗ

по профилактике и лечению СПИДа, в некоторых регионах, в том числе и в России, наблюдается рост заболевания [1]. В частности, в некоторых регионах России темпы распространения ВИЧ с 2006 г. выросли на 700 %. Кроме того, СПИД обостряет демографическую проблему России. Поэтому эффективная терапия ВИЧ-инфекции является одним из самых актуальных вопросов современной медицины [2].

Современный способ лечения ВИЧ-инфекции (высокоэффективная антиретровирусная терапия) способен существенно замедлить прогресс ВИЧ-инфекции и переход ее в стадию СПИД, позволяя ВИЧ-инфицированному человеку жить полноценной жизнью. Это достигается применением комбинации нескольких препаратов. В качестве мишеней высокоэффективной антиретро-вирусной терапии служат вирусные ферменты: обратная транскриптаза (ОТ) и вирусная протеаза [10].

Наиболее хорошо изучена как мишень ОТ ВИЧ. Этот фермент осуществляет следующие каталитические функции: (а) РНК-зависимую ДНК полимеризацию, приводящую к образованию РНК:ДНК-гибрида; (б) деградацию цепи РНК в РНК:ДНК-гибриде; (в) ДНК-зависимую ДНК полимеризацию, приводящую к образованию провирусной ДНК [6].

В настоящее время известны два класса ингибиторов ОТ: нуклеозидные ингибиторы ОТ ВИЧ-1 (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы ОТ ВИЧ-1 (ННИОТ).

НИОТ по своему механизму действия являются терминаторными субстратами. Они сходны в строении с природными нуклеозидами и нуклеотидами. Однако для того чтобы НИОТ были активны против ВИЧ, необходимо, чтобы активное вещество проникло в клетку, подверглось там фосфорилированию клеточными ки-

назами до 5"-трифосфатной формы, связалось с поли-меразным центром и проявило себя как имитатор субстрата, который мог бы быть включен в вирусную ДНК при помощи вирусной ОТ. После включения НИОТ в 3"-конец цепи ДНК происходит блокирование дальнейшей элонгации. Данные процессы останавливают синтез ДНК, что приводит к остановке репродукции вируса. Однако НИОТ, являясь аналогами природных нуклеозидов, также подвергаются фосфорилиро-ванию до трифосфатов, конкурируя с нормальными нуклеозидами. Происходит уменьшение количества трифосфатных форм природных нуклеозидов, а количество трифосфатов НИОТ возрастает, что вызывает неблагоприятные последствия в организме. Главным побочным эффектом приема НИОТ является нарушение картины крови, выражающееся в острых лейкопении и гранулоцитопении, анемии и т. д. [4].

ННИОТ ВИЧ-1, в отличие от нуклеозидных, попадая в клетку, не участвуют в клеточных метаболических процессах, обладают заметно меньшей токсичностью, их использование сопровождается минимумом побочных эффектов. ННИОТ ВИЧ-1 являются высокоспецифичными в отношении вирусного фермента. Они связываются с гидрофобным «карманом» ОТ ВИЧ-1, расположенным в 10А от полимеразного сайта фермента, и аллостерически блокируют его активность. Закрепление ингибитора изменяет структуру активного участка ОТ и инактивирует фермент, что блокирует включение нуклеотидов в состав провирусной ДНК.

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД в клинике используются четыре препарата: невирапин, делавердин, эфавиренц и недавно введенный в практику этравирин (рис. 1).

Из^ч/ СН3

^эо2сн3

Невирапин

И О

Делавердин

CN

О N

И

Эфавиренц

НзС

Этравирин

Рис. 1. Ненуклеозидные ингибиторы ОТ ВИЧ-1, применяемые в клинике

Однако главным недостатком ННИОТ ВИЧ-1 является быстрое формирование к ним резистентности вируса. Для возникновения резистентности достаточно одной мутации—замены аминокислотного остатка в гидрофобном «кармане» вирусного фермента, что способствует механизму «потери контакта» и стерическим препятствиям связывания ННИОТ с ОТ ВИЧ-1. Причем чаще всего наблюдается кросс-резистенция. Поэтому наличие в составе молекулы пространственно подвижного мостка, связывающего арильный фрагмент и остаток урацила, может благоприятно влиять на связывание ННИОТ с ОТ ВИЧ-1 и препятствовать развитию резистентности.

Соединения данного ряда до настоящего времени в литературе описаны не были. По этой причине они являются интересным и многообещающим классом соединений, способных ингибировать репродукцию ВИЧ-1 как дикого штамма, так его клинически важные мутантные изоляты.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез 1 -[5-(фенокси)пентил]-производных ура-цила, являющихся потенциальными противовирусными агентами (рис. 2).

O

HN

А

O N

O

R

Рис. 2. R = H, CH3, t-Bu, Br, CN МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker DRX-500» (500 МГц) в ДМСО^6, внутренний стандарт тетраметилсилан. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Silufol UV-254», проявление в парах йода. В качестве элюента использовали этилацетат. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

1-Бром-5-(фенокси)пентан (1). Кипятили 15 г фенола (0,159 моль), 33 г (0,239 моль) безводного карбоната калия и 90 мл (0,658 моль) дибром-пентана в 200 мл метилэтилкетона в течение 25 часов. Осадок отфильтровывали, промывали на фильтре небольшим количеством этилацетата, фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток разгоняли в вакууме. Собирали фракцию, кипящую при 149—154 оС (5 мм рт. ст.). Получили 30,7 г (выход 79%) бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР спектр (CCl4) 5, м.д., J (Гц): 1,57 п (2Н, J = 6,3, СН2); 1,74 п (2Н, J = 6,3, СН2); 1,87 п (2Н, J = 6,8, СН2); 3,32 т (2Н, J = 6,3, СН2); 3,85 т (2Н, J = 6,6, СН2); 6,69-6,80 м (3Н, ароматические Н); 7,09-7,14 м (2Н, ароматические Н).

Соединения 2-8 получали аналогично. 1-Бром-5-(2-Метилфенокси)пентан (2).

Ткип = 137—141 оС (5 мм рт. ст.); выход 49%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,60 п (2Н, J = 6,9, СН2); 1,78 п (2Н, J = 7,5, СН2); 1,89 п (2Н, J = 7,2, СН2); 2,12 с (3Н, СН3); 3,33 т (2Н, J = 6,9, СН2); 3,87 т (2Н, J = 6,0, СН2); 6,59-6,69 м (2Н, ароматические Н); 6,936,97 м (2Н, ароматические Н).

1-Бром-5-(3-Метилфенокси)пентан (3). Ткип = 143—148 оС (5 мм рт. ст.); выход 75%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,55 п (2Н, J = 6,3 СН2);

1.71 п (2Н, J = 6,3, СН2); 1,86 п (2Н, J = 6,8, СН2); 2,20 с (3Н, СН3); 3,31 т (2Н, J = 6,6, СН2); 3,81 т (2Н, J = 6, СН2); 6,59 д (2Н, J = 8,4, Н-3, Н-5); 6,89 д (2Н, J = 8,1, Н-2, Н-6).

1-Бром-5-(4-Метилфенокси)пентан (4). Ткип = 145—151 оС (5 мм рт. ст.); выход 68%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,54 п (2Н, J = 6,9, СН2);

1.72 п (2Н, ^4 = 6, СН2); 1,85 п (2Н, J = 6,8, СН2); 3,331 т (2Н, J=6,6, СН2); 3,81 т (2Н, J = 6,3, СН2); 6,62 д (2Н, J = 9,6, Н-3, Н-5); 7,23 д (2Н, J = 8,4, Н-2, Н-6).

1 -Бром-5-(3,5-Диметилфенокси)пентан (5). Ткип = 146—151 оС (5 мм рт. ст.); выход 63%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,55 п (2Н, J = 6,3, СН2);

1.71 п (2Н, J = 6,6, СН2); 1,86 п (2Н, J = 7,2, СН2); 2,19 с (6Н, СН3); 3,31 т (2Н, J = 6,9, СН2); 3,81 т (2Н, J = 6,6, Н2); 6,351 с (2Н, Н-2, Н-6); 6,39 с (1Н, Н-4).

1 -Бром-5-(4-Трет-бутилфенокси)пентан (6). Ткип = 190—192 оС (5 мм рт. ст.); выход 75%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,17 с (9Н, СН3), 1,24 к (2Н, J = 7, СН2), 1,60 к (2Н, J = 7, СН2), 1 ,66 к (2Н, J = 7,2, СН2), 3,63 т (2Н, J = 7, NCH2), 3,84 т (2Н, J = 6,2, ОСН2), 6,81 д (2Н, J = 8,4, Н-3', Н-5'), 7,25 д (2Н, J = 8,4, Н-2', Н-6').

1-Бром-5-(4-Бромфенокси)пентан (7). Ткип = 188—190 оС (5 мм рт. ст.); выход 76%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,54 п (2Н, J = 6,9, СН2);

1.72 п (2Н, J = 6 СН2); 1,85 п (2Н, J = 6,8, СН2); 3,31 т (2Н, J=6,6, СН2); 3,81 т (2Н, J=6,3, СН2); 6,62 д (2Н, J = 9,6, Н-3, Н-5); 7,23 д (2Н, J = 8,4, Н22, Н-6).

1-Бром-5-(4-Цианофенокси)пентан (8). Ткип = 210—212 оС (5 мм рт. ст.); выход 68%; 1Н ЯМР спектр (СС14) 5, м.д., J (Гц): 1,58 п (2Н, J = 6,5 СН2); 1,71 п (2Н, J = 6,2, СН2); 1,85 п (2Н, J = 6,5, СН2); 3,33 т (2Н, J = 6,2, СН2); 3,93 т (2Н, J = 6,2, СН2) 6,83 д (2Н, J = 9, Н-3, Н-5); 7,45 д (2Н, J = 8,4, Н-2, Н-6).

1-[2-(Фенокси)пентил]урацил (9). В кругло-донной колбе объемом 100 мл кипятили 1,5 г (13,38 ммоль) урацила и 0,2 (3,74 ммоль) хлорида аммония в 15 мл ГМДС без доступа влаги до образования прозрачного раствора. Избыток силилирую-щего агента удаляли при пониженном давлении. Полученное силилированное основание урацила нагревали с 3,3 (13,57 ммоль) 1-бром-5-(фенокси)пента-ном (1) при 160 оС без доступа влаги в течение 1 часа и оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную массу обрабатывали 40 мл этилацетата и гидролизовали 10 мл изопропилового спирта. Через 30 минут полученную смесь упарили

досуха при пониженном давлении. Остаток перекри-сталлизовывали из смеси 30 мл пропанол-2, 15 мл ДМФА и 40 мл воды. Получили 2,41 г белого мелкокристаллического продукта, выход которого составил 83 %, Тпл = 151—152,5 оС. 1Н ЯМР спектр (ДМСО-D6) 5, м.д., J (Гц): 1,39 к (2H, J = 5,3, CH2); 1,63 к (2H, J = 7,2, CH2); 1,72 к (2H, J = 7,2, CH2); 3,67 т (2H, J = 7,2, NCH2); 3,93 т (2H, J = 6,5, OCH2); 5,55 дд (1H, J = 7,7, и 2,1, H-5); 6,89-6,92 м (3H, ароматический H); 7,26 т (2H, J = 8, H-3', H-5'); 7,64 д (1H, J = 7,8, H-6); 11,25 с (1H, NH).

Соединения 10-16 были получены аналогично. 1 -[5-(2-Метилфенокси)пентил]урацил (10). 1Н ЯМР спектр (ДМСО-De / CDCl3) 5, м.д., J (Гц): 1,41 к (2H, J = 7, CH2); 1,64 к (2H, J = 7,3, CH2); 1,74 к (2H, J = 7,3, CH2); 2,12 с (3H, CH3); 3,68 т (2H, J = 7, NCH2); 3,92 т (2H, J = 6,3, OCH2); 5,55 дд (1H, J = 7,8, и 2, H-5); 6,80 т (1H, J = 7,5, ароматический H); 6,87 д (1H, J = 8, ароматический H); 7,09-7,13 м (2H, ароматический H); 7,64 д (1H, J = 7,9, H-6); 11,25 с (1H, NH).

1-[5-(3-Метилфенокси)пентил]урацил (11). 1Н ЯМР спектр (ДМСО-De/ CDCl3) 5, м.д., J (Гц): 1,40 к (2H, J = 7,8, CH2); 1,64 к (2H, J = 7, CH2); 1,71 к (2H, J = 7,6, CH2); 2,25 с (3H, CH3); 3,67 т (2H, J = 7,2, NCH2); 3,90 т (2H, J = 6,2 OCH2); 5,55 дд (1H, J = 7,8, и 2,1, H-5); 6,68-6,72 м (3H, ароматические Н); 7,11-7,15 м (1H, ароматические Н); 7,63 д (1H, J = 7,9, H-6); 11,23 с (1H, NH).

1 -[5-(4-Метилфенокси)пентил]урацил (12). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6/ CDCl35, м.д., J (Гц): 1,42 к (2H, J = 8, CH2); 1,66 к (2H, J = 7,1, CH2); 1,73 к (2H, J = 7,8, CH2); 2,21 с (3H, CH3); 3,67 т (2H, J = 7,3, NCH2); 3,88 т (2H, J = 6,5, OCH2); 5,49 дд (1H, J = 7,8 и 2, H-5); 6,73 д (2H, J = 8,7, H-3', H-5'); 7,01 д (2H, J = 8,3 H-2', H-8'); 7,47 д (1H, J = 7,8, H-6); 11,07 с (1H, NH).

1 -[5-(3,5-Диметилфенокси)пентил]урацил (13).

1Н ЯМР спектр (ДМСО-Ов) 5, м.д., и (Гц): 1,37 к (2Н, и = 6,8, СН2); 1,62 к (2Н, и = 7,2, СН2); 1,67 к (2Н, и = 7,2, СН^; 2,21 с (6Н, СН3); 3,66 т (2Н, и = 7,1, NCH2); 3,88 т (2Н, и = 6,4, ОСН2); 5,55 дд (1Н, и = 7,9, и 2,2, Н-5); 6,51 с (2Н, Н-2', Н-6'); 6,53 с (1Н, Н-4'); 7,64 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 11,25 с (1Н, NH).

1 -[5-(4-Трет-бутилфенокси)пен™л]урацил (14). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., и (Гц): 1,23 с (9Н, СН3); 1,38 к (2Н, и = 7,2, СН2); 1,62 к (2Н, и = 7,2, СН2); 1,70 к (2Н, и = 7,5, СН2); 3,67 т (2Н, и = 7,1, NCH2); 3,90 т (2Н, и = 6,7, ОСН2); 5,55 дд (1Н, и = 7,8, и 2,2, Н-5); 6,81 д (2Н, и = 8,9, Н-3', Н-5'); 7,25 д (2Н, и = 8,9, Н-2', Н-6'); 7,64 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 11,25 с (1Н, NH).

1-[5-(4-Бромфенокси)пентил]урацил (15).

1Н ЯМР спектр (ДМСО-D6) 5, м.д., J (Гц): 1,39 к (2Н, и = 8,3, СН2); 1,62 к (2Н, и = 7,2, СН2); 1,71 к (2Н, и = 7,2, СН2); 3,66 т (2Н, и = 7,2, NCH2); 3,92 т (2Н, и = 6,3, ОСН2); 5,55 дд (1Н, и = 7,8, и 2,2, Н-5); 6,87 д (2Н, и = 9, Н-3', Н-5'); 7,41 д (2Н, и = 8,9, Н-2', Н-6'); 7,64 д (1Н, и = 7,8, Н-6); 11,23 с (1Н, NH).

1 -[5-(4-Цианофенокси)пентил]урацил (16). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) 5, м.д., J (Гц): 1,40 к (2Н, и = 7,9, СН2); 1,64 к (2Н, и = 7,3, СН2); 1,75 к (2Н, и = 7,2 СН2); 3,67 т (2Н, и = 7,2, NCH-); 4,05 т (2Н, и = 6,5, ОСН2); 5,54 дд (1Н, и = 7,9, и 2, Н-5); 7,07 д (2Н, и = 8,8, Н-3', Н-5'); 7,62 д (1Н, и = 7,9, Н-6); 7,72 д (2Н, и = 9, Н-2', Н-6'); 11,14 с (1Н, NH).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез производных урацила, содержащих в положении 1 различные феноксипентильные фрагменты, был осуществлен во 2-й стадии, как это представлено на рис. 3.

OH Br

К2СОз

Br

CH3COC2H5

O

Br

OSiMe,

N

Л

N OSiMe,

1600C

1-8

Т

O

O

NH

9-16

Рис. 3. Схема синтеза производных 1-[5-(фенокси)пентил]урацила

Первая стадия заключалась в обработке соответствующего фенола четырехкратным мольным избытком 1,5-дибромпентана в присутствии 1,5-кратного мольного избытка безводного карбоната калия в бутаноне в соответствии с методиками [5—9]. При этом образовывались соответствующие 1 -бром-5-(арилокси)пента-ны 1 -8, выход которых составил 49—79 %.

Вторая стадия заключалась в конденсации эквимолярных количеств бромида 1-8 и 2,4-бис

Свойства синтезированных соединений

H

Comp R Выход, % Т. пл., °С Rf*

9 H 83 151,0—152,5 0,53

10 2-CH3 64 147,5—149,0 0,51

11 3-CH3 72 100,7—102,4 0,49

12 4-CH3 82 146—147 0,56

13 3,5-(CHs)2 80 96—98 0,58

14 t-Bu 71 125—127 0,50

15 4-Br 62 174,5—176,0 0,43

16 4-CN 79 184,5—185,6 0,14

* Элюент этилацетат.

Объемные триметилсилильные группы экранируют положение 3-пиримидинового цикла и препят-

ствуют взаимодействию неподеленной пары электронов атома азота N и алкилирующего агента.

Чистоту полученных соединений (9-16) определяли методом тонкослойной хроматографии, строение - ПМР-спектроскопией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами синтезированы 8 новых, ранее не описанных в литературе производных урацила, содержащих в положении 1 различные феноксипентильные фрагменты, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют интерес в плане поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Доклад Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) Женева. / Шанхай, 24 ноября 2009 г.

2. Доклад Детского фонда ООН (ЮНИСЕФ), июль 2010 г.

3. Новиков М. С., Озеров А. А. // Химия гетероциклич. соед. — 2005. — № 6. —С. 887—892.

4. Balzarini J. // Curr Top Med Chem. — 2004. — Vol. 4. — P. 921—944.

5. Chen X., Yu P., Zhang L, Liua B. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — Vol. 18. — P. 1442—1445.

6. Dodean R. A., Kelly J. X., Peyton D, et al. // Bioorg. Med. Chem. — 2008. — Vol. 16. — P. 1174—1183.

7. Ghosh R. K., Ghosh S. M, Chawla S. // Expert Opin Pharmacother. — 2011. — Vol. 12. — P. 31—46.

8. Kamal A, Reddy P. S. M, Reddy D. R, Laxman E. // Bioorg. Med. Chem. — 2006. — Vol. 14. — P. 385—394.

9. Kamal A, Reddy K. S, Khan M. N. A. // Bioorg. Med. Chem. — 2010. — Vol. 18. — P. 4747—4761.

10. Shafer R. W, Vuitton D. A. // Biomed. Pharmacother. — 1999. — Vol. 53, № 2. — Р. 73—86.