НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4-МЕТОКСИПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
NOVEL 4-METHEXIPIROLS DERIVATIVES OR SALTS THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF

Область техники
Данное изобретение относится к производному 4-метоксипиррола или его фармацевтически приемлемой соли и содержащей его фармацевтической композиции.
Уровень техники
Helicobacter
2
Язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс-эзофагит возникают, когда равновесие между агрессивными факторами (например, желудочным соком, пепсином бактерии , стрессом, алкоголем и табаком и т.д.) и защитными факторами (например, слизистая желудка, бикарбонатом, простагландином, степенью кровоснабжения и т.д.) нарушается. Поэтому терапевтические агенты для лечения повреждений желудочно-кишечного тракта, таких как язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс-эзофагит разделены на лекарственные средства для ингибирования агрессивных факторов и лекарственные средства для улучшения защитных факторов. В качестве лекарственных средств для ингибирования агрессивных факторов известны антацид, антихолинергическое лекарственное средство, антагонист рецептора H, ингибитор протонного насоса (ИПН), антагонист кислотного насоса (АКН), также называемый ингибитором обратимого протонного насоса, и подобные. Например, в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием насосу желудочного сока, в WO2006/025716 описаны производные пирроло[2,3-c]пиридина и в WO2007/072146 описаны производные бензимидазола. Кроме того, в WO2006/036024 описаны производные пиррола, обладающие ингибирующим действием на обратимый протонный насос.
С другой стороны, описано, что язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс-эзофагит вызывают язвы даже без увеличения секреции желудочного сока. Таким образом, при увеличении агрессивных факторов считается, что снижение защитного фактора из-за патологического изменения слизистой желудка играет важную роль в возникновении желудочных язв. Таким образом, кроме лекарственных средств для ингибирования агрессивных факторов, лекарственные средства для улучшения защитных факторов применяют для лечения язвы пищеварительного тракта и гастрита. В качестве лекарственных средств для улучшения защитных факторов известны лекарственные средства для защиты слизистой, которые присоединяются к месту язвы для образования физико-химической мембраны, и лекарственные средства, которые способствуют синтезу и секреции слизи.
Helicobacter pylori
H. pylori
H. pylori
С другой стороны, известно, что  (), которая представляет собой бактерию, присутствующую в желудке, вызывает хронический гастрит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и подобные, и множество пациентов с повреждениями желудочно-кишечного тракта заражены . Поэтому такие пациенты должны принимать антибиотики, такие как кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, тетрациклин, вместе с противоязвенными агентами, такими как ингибитор протонного насоса или антагонист кислотного насоса. Следовательно, были описаны различные побочные эффекты.
H. pylori
Поэтому существует необходимость в разработке противоязвенных лекарств, которые ингибируют выделение желудочного сока (например, ингибируют протонный насос) и улучшают защитные факторы (например, увеличение секреции слизи) и, одновременно, обладают уничтожающим действием против .
Далее также были проведены исследования сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), который вызывает серьезные заболевания.
Более конкретно, 5-гидрокситриптамин (5-ГТ, серотонин) является эффективным фактором желудочно-кишечного тракта, регулятором тромбоцитов и нейтротрансмиттером центральной нервной системы, полученным из триптофана, и может влиять на практически все физиологические и поведенческие функции, такие как эмоции, аппетит, познавательная способность, рвота, функция эндокринной системы, функция пищеварительной системы, двигательные функции, нейротрофическая, восприятие, чувствительность, секс, сон и сердечнососудистая функция.
Также 5-ГТ вовлечен в различные функции, и причина, как известно, обусловлена клеточными телами 5-ГТ, которые концентрируются в соединении ядра ствола головного мозга, анатомической структуре серотонергической системы, имеющей большой нейрит, который влияет на все области осевой части центральной нервной системы, молекулярным различием разных подтипов рецептора 5-ГТ, присутствующих в клеточной мембране, и характеристического цитологического распределения (Mohammad-Zadeh, L. F.; Moses, L.; Gwaltney-Brant, S. Serotonin: a review. J. Vet. Pharmacol. Therap. (2008) 31, 187-199, Glennon, R. A.; Dukat, M.; Westkaemper, R. B. Psychopharmacology - The Fourth Generation of Progress).
Эти 5-ГТ рецепторы классифицированы на семь семейств (от 5-ГТ1 до 5-ГТ7), включая 14 подтипа рецептора, в зависимости от структурных, функциональных и фармакологических стандартов, вреди них, за исключением 5-ГТ3 рецептора, который является открывающим/закрывающим проходом лиганда, все рецепторы соответствуют GPCR. В частности, 5-ГТ2 рецепторы классифицированы на 5-ГТ2A, 5-ГТ2B и 5-ГТ2C рецепторы, и все эти рецепторы повышают производство инозит 1,4,5-трифосфата (ИФ3) через активацию фосфолипазы C (ФЛС). Таким образом известно, что большинство лекарственных средств, которые применяют для лечения психиатрических расстройств (например, депрессии, маниакальной депрессии, шизофрении, аутизма, обсессивно-компульсивного невроза, тревожного расстройства и т.д.), действуют через серотогенный механизм. Далее, описано, что заболевания, такие как мигрень, гипертензия, расстройства питания и синдром раздраженного кишечника (СРК), также ассоциируются с 5-ГТ.
С другой стороны, ацетилхолин является нейротрансмиттером автономной нервной системы и действует на центральную нервную систему и периферийную нервную систему, тем самым влияя на мозговую и мышечную систему. Такой ацетилхолиновый рецептор может быть поделен на никотиновый рецептор ацетилхолина (nAChR) в качестве ионного рецептора и мускариновый рецептор ацетилхолина (mAChR) в качестве метаболитного рецептора. Среди них мускариновый ацетилхолиновый рецептор (mAChR) идентифицирован как включающий пять разных подтипов рецептора, каждый из которых обозначен как M1-M5 рецепторы, и они также соответствуют GPCR.
В частности, M1 рецепторы присутствуют в коре головного мозга и гиппокампе и вовлечены в вегетативный нерв, слюнную железу, желудочную секрецию и подобные. M2 рецепторы присутствуют в сердце, коре головного мозга и гиппокампе, и вовлечены в снижение частоты сердечных сокращений, снижение силы сокращения предсердий, снижение скорости проведения импульса АВ-узла и подобные. Конкретно, под воздействием ацетилхолина в течение вплоть до нескольких секунд, пирамидальный нейрон коры головного мозга ингибируется через M1 мускариновый рецептор, связанный с альфа подъединицей G белков Gq-типа. Поэтому, когда активирован M1 рецептор, кальций, хранящийся в клетках, выделяется с образованием проведения калия, активированного выделением кальция, тем самым может ингибироваться выбросы пирамидальных нейронов.
Ингибированием действия этих M1 и M2 рецепторов можно лечить или предотвращать множество заболеваний. Конкретно, в качестве терапевтических агентов для ингибирования действия M1 рецепторов известны терапевтический агент для лечения пептической язвы, такой как пирензепин, с применением эффектов предотвращения секреции выброса желудочного сока и снижения желудочных колик, терапевтический агент для лечения диабетической невропатии с применением эффекта снижения скорости проводимости нерва и предотвращения тактильной аллодинии и тепловой гипоальгезии, и подобные. В качестве терапевтических агентов для ингибирования действия рецепторов M2 известны терапевтический агент для лечения гиперреактивности мочевого пузыря с применением эффектов ингибирования аллергических реакций, вызванных рецепторами M2, терапевтический агент для лечения астмы и подобные. Поэтому представляется, что мускариновый антагонист ацетилхолина вероятно будет разрабатываться как терапевтический агент для лечения таких заболеваний, как пептическая язва, диабетическая невропатия, астма и гиперактивность мочевого пузыря.
Следовательно, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с 5-ГТ и ацетилхолином, необходимо изучать соединения, которые могут обладать ингибирующим действием на их GPCR, в частности, 5-ГТ2A, M1 и M2 мускариновые рецепторы.
H. pylori
H. pylori
С учетом вышесказанного, авторы данного изобретения провели множество исследований и обнаружили, что производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходным противоязвенным действием (т.е. ингибирующим действием на протонный насос, и т.д.) и уничтожающим действием против , и поэтому могут быть полезными для профилактики и лечения повреждений желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или . Кроме того, авторы данного изобретения обнаружили, что эти производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием против GPCR, которые вызывают заболевания, например, 5-ГТ2A, M1 и M2 мускариновых рецепторов и подобных, и поэтому могут эффективно применяться для профилактики и лечения заболеваний, медиированных 5-ГТ рецептором или мускариновым рецептором ацетилхолина. Данное изобретение было завершено на основе этих открытий.
Подробное описание изобретения
Техническая проблема
Объектом данного изобретения является получение производного 4-метоксипиррола или его фармацевтически приемлемой соли и содержащей его фармацевтической композиции.
Техническое решение
H. pylori
Согласно одному варианту изобретения представлено производное 4-метоксипиррола или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее противоязвенным действием (т.е., ингибирующим действием на протонный насос, и т.д.), уничтожающим действием против  и ингибирующим действием против GPCR.
H. pylori
Согласно одному варианту изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения повреждений желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или , содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному варианту изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения медиированных 5-ГТ рецептором или медиированных мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваний, содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Преимущественное действие
H. pylori
H. pylori
Соединения в соответствии с данным изобретением, то есть производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли, обладают не только превосходным ингибирующим действием на протонный насос, ингибирующим действием на повреждения желудочно-кишечного тракта и улучшающим защитные факторы действием, но также обладают превосходным уничтожающим действием против . Поэтому производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли могут эффективно применяться для профилактики и лечения повреждения желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или . Более того, соединения в соответствии с данным изобретением, то есть производные 4-метоксипиррола или их фармацевтически приемлемые соли, обладают ингибирующим действием против GPCR и, таким образом, могут эффективно применяться для профилактики и лечения медиированных 5-ГТ рецептором или медиированных мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваний.
Подробное описание вариантов
В данном изобретении описано соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
Химическая формула 1
в химической формуле 1,
1
2
3
R, R и R каждый независимо является водородом или галогеном,
4
5
1-4
1-4
1-4
1-4
R и R каждый независимо является водородом, галогеном, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом или C галоалкокси,
1
2
3
4
5
при условии, что R, R и R не могут быть водородом одновременно, и R и R не могут быть водородом одновременно.
1
2
3
Предпочтительно, R, R и R каждый независимо является водородом, фтором или хлором.
4
5
Также предпочтительно, R и R каждый независимо является водородом, хлором, фтором, метилом, трифторметилом, метокси или дифторметокси.
Согласно одному варианту, указанные выше соединения могут быть представлены следующей химической формулой 1-1:
Химическая формула 1-1
1
2
3
1
2
3
в химической формуле 1-1, R, R и R каждый может быть независимо водородом или галогеном. Однако R, R и R не могут быть водородом одновременно.
1
2
3
Предпочтительно, R, R и R каждый независимо является водородом, фтором или хлором.
1
2
3
Также предпочтительно, R является галогеном, и R и R каждый независимо является водородом или галогеном.
1
2
3
1
2
3
Еще более предпочтительно, R является фтором, и R и R каждый независимо является водородом, фтором или хлором; или R является хлором и R и R могут быть водородом.
4
5
1-4
1-4
1-4
1-4
4
5
В химической формуле 1-1, R и R каждый независимо является водородом, галогеном, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом или C галоалкокси. Однако R и R не могут быть водородом одновременно.
4
5
Предпочтительно, R и R каждый независимо является водородом, хлором, фтором, метилом, трифторметилом, метокси или дифторметокси.
4
5
4
5
Также предпочтительно, R является водородом, R является хлором, фтором, метилом, трифторметилом, метокси или дифторметокси; или R и R каждый может быть независимо хлором или фтором.
1
2
3
4
5
Также предпочтительно, R является фтором, и R и R каждый независимо является водородом или фтором, R является водородом, и R может быть хлором или трифторметилом.
Согласно одному варианту, указанные выше соединения могут быть выбраны из группы, представленной следующими химическими формулами от 1-2 до 1-4, но не ограничены ими:
Химическая формула 1-2
Химическая формула 1-3
Химическая формула 1-4
1
5
в химических формулах от 1-2 до 1-4, R - R такие, как определены выше.
Согласно одному варианту, указанное выше соединение выбирают из группы, включающей следующие соединения:
1) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
2) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
3) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
4) 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-дифторметоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
5) 1-(5-(2-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
6) 1-(5-(2-фтор-4-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
7) 1-(5-(2-фтор-4-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
8) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
9) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
10) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
11) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
12) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-дифторметоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
13) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
14) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
15) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
16) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
17) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
18) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
19) 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
20) 1-(5-(2-фтор-6-хлорфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
21) 1-(5-(2-фтор-6-хлорфенил)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
22) 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
23) 1-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
24) 1-(1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
25) 1-(1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
26) 1-(1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метанамин;
27) 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
28) 1-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
29) 1-(1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
30) 1-(1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
31) 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин;
32) 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин; и
33) 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин.
Соединение, представленное химической формулой 1, или его соль могут иметь замещающую группу, содержащую асимметрический атом. В таком случае, соединение химической формулы 1 или его соль могут быть представлены как оптический изомер, такой как (R), (S) или рацемат (RS). Поэтому, если не указано иначе, соединение химической формулы 1 или его соль включает все оптические изомеры, такие как (R), (S) или рацемат (RS).
Соединение, представленное химической формулой 1, может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Соль включает обычные кислотно-аддитивные соли, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метандисульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Предпочтительно, соль может быть гидрохлорид или фумарат.
В качестве примера, соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено способом, показанным на следующей схеме реакции 1:
Схема реакции 1
1
5
на схеме реакции 1, R - R такие, как определены выше.
Также соединение, представленное химической формулой 2 на схеме реакции 1, пожжет быть получено способом, показанным на следующей схеме реакции 2 или 3:
Схема реакции 2
Схема реакции 3
1
3
на схемах реакций 2 и 3, R - R такие, как определены выше, и 'Ac' означает ацетил.
Сначала, способ, представленный на схеме реакции 2, которым могут быть получены соединения химической формулы 2, может проводиться через стадии I-1 - I-3.
Стадия I-1 является стадией взаимодействия диметил 2-(метоксиметилен)малоната, представленного химической формулой 7, с тозилметилизоцианатом с получением соединения, представленного химической формулой 8, что является стадией циклизации пиррола. Реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как ацетонитрил.
Стадия I-2 является стадией бромирования соединения, представленного химической формулой 8, с получением соединения, представленного химической формулой 9. Бромирование может проводиться с применением реагента, такого как N-бромсукцинимид (NBS), который может ввести бром в положение водорода пиррола в соединении, представленном химической формулой 8. Также, реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.
3
4
2
2
2
4
2
2
2
3
2
Стадия I-3 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 9 с соединением, представленным химической формулой 10 в присутствии металлического катализатора с получением соединения, представленного химической формулой 2. В качестве металлического катализатора может применяться обычный палладиевый (Pd) катализатор. Не ограничивающие примеры могут включать Pd(PPh), Pd(OAc), PdCl, PdCl(PPh3), PdBr, Pd(acac), Pd(dba), Pd(dba) и подобные. Здесь 'Ph' означает фенил, 'acac' означает ацетилацетонат и 'dba' означает дибензилиденацетон. Также, реакция может проводиться в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил или вода.
Альтернативно, соединения химической формулы 2 могут быть получены по схеме реакции 3, и способ, представленный на схеме реакции 3, может проводиться через стадии II-1 - II-4.
Стадия II-1 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, с диметил 2-(метоксиметилен)малонатом, представленным химической формулой 7, с получением соединения, представленного химической формулой 12. Реакция может проводиться в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или трет-бутанол, в течение от 1 до 4 часов.
2
Стадия II-2 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 12, с уксусным ангидридом (AcO) с получением соединения, представленного химической формулой 13, что является стадией циклизации пиррола. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин, в течение от 1 до 2 часов.
Стадия II-3 является стадией гидролиза соединения, представленного химической формулой 13, с получением соединения, представленного химической формулой 14. На этой стадии гидроксигруппа может быть введена в пиррол. Также, гидролиз может проводиться с применением основания, такого как гидроксид натрия, в течение от 10 минут до 30 минут.
2
2
Стадия II-4 является стадией метилирования соединения, представленного химической формулой 14, с получением соединения, представленного химической формулой 2. Метилирование может проводиться с применением метилирующего агента, такого как триметилсилилдиазометан (TMS-CHN) или взаимодействием с диметилсульфатом в присутствии гидроксида натрия. Также, реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как диметилформамид или диэтиловый эфир, в течение от 1 до 48 часов.
Затем соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено согласно схеме реакции 1. Способ, представленный на схеме реакции 1, может осуществляться через стадии III-1 - III-4.
Стадия III-1 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3, с получением соединения, представленного химической формулой 4, что является стадией введения замещенной фенилсульфонильной группы в пиррол соединения, представленного химической формулой 2. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии гидрида натрия в течение от 20 до 30 минут.
Стадия III-2 является стадией восстановления соединения, представленного химической формулой 4, с получением соединения, представленного химической формулой 5. Восстановление может проводиться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с применением восстанавливающего агента, такого как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL).
Стадия III-3 является стадией окисления соединения, представленного химической формулой 5, с получением соединения, представленного химической формулой 6. Окисление спиртовой группы соединения, представленного химической формулой 5, может проводиться в органическом растворителе, таком как дихлорметан, с применением окисляющего агента, такого как хлорформиат пиридиния (PCC) в течение от 30 минут до 2 часов.
Стадия III-4 является стадией взаимодействия соединения, представленного химической формулой 6, с метиламином с получением соединения, представленного химической формулой 1, что является стадией восстановительного аминирования. Восстановительное аминирование может проводиться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с применением восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в течение от 30 минут до 1 часа.
При необходимости, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид или фумарат, могут быть получены добавлением кислоты, такой как хлористоводородная кислота или фумаровая кислота, к соединению, представленному химической формулой 1, полученному как описано выше. Например, соединение, представленное химической формулой 1, может взаимодействовать с раствором кислоты в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в течение от 1 до 2 часов с получением кислотно-аддитивной соли.
H. pylori
С другой стороны, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения повреждения желудочно-кишечного тракта из-за язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс-эзофагита или , содержащая соединения, представленные химической формулой 1, или их фармацевтически приемлемые соли.
Также в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения медиированных 5-ГТ рецептором или медиированных мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваний, содержащая соединения, представленные химической формулой 1, или их фармацевтически приемлемые соли. В этом случае медиированными 5-ГТ рецептором или медиированными мускариновым рецептором ацетилхолина заболеваниями могут быть депрессия, маниакальная депрессия, шизофрения, аутизм, обсессивно-компульсивный невроз, тревожное расстройство, мигрень, гипертензия, расстройства питания, синдром раздраженного кишечника (СРК), пептическая язва, диабетическая невропатия, астма и гиперреактивность мочевого пузыря.
Фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемые носители, которые обычно применяют, такие как наполнители, разрыхлители, подсластители, смазывающие или вкусовые агенты. Фармацевтическая композиция может быть составлена в препараты для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или сиропы; или препараты для парентерального введения, такие как инъекции, с применением обычных способов. Препараты могут быть составлены в различных формах, например, в виде единичной лекарственной формы или множественных лекарственных форм.
Композиции могут вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Композиции могут предпочтительно вводиться перорально. Поэтому композиция может быть составлена в различные формы, такие как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В таблетки для перорального введения обычно добавляют носители, такие как лактоза или кукурузный крахмал, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В капсулах для перорального введения в качестве разбавителя может применяться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Если водная суспензия вводится перорально, активный ингредиент может быть объединен с эмульсиями и/или суспензиями. При необходимости могут быть добавлены определенные подсластители и/или вкусовые добавки. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента, и pH раствором должен быть соответственно скорректирован и буферирован. Для внутривенного введения общая концентрация растворимых веществ должна контролироваться для того, чтобы препарат оставался изотоническим. Композиция может быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемый носитель, например, солевой раствор, при уровне pH 7,4. Раствор может быть введен во внутримышечный кровоток пациента местной инъекцией болюса.
В этом случае фармацевтическая композиция может вводиться в терапевтически эффективном количестве. Поэтому соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, содержащееся в фармацевтической композиции, может вводиться пациенту в эффективном количестве от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг в сутки. Конечно, доза может быть изменена в соответствии с возрастом, массой тела, восприимчивостью пациента, симптомами или эффективностью соединения.
Ниже данное изобретение описано с помощью примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры представлены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.
Анализ соединений, полученных в примерах ниже, проводят следующим образом: анализ спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводят на спектрометре Bruker 400 МГц, химический сдвиг анализируют в ч./млн., хроматографию на колонке проводят на силикагеле (Merck, 70-230 меш) (W.C. Still, J. Org. Chem., (43), 2923, 1978). А также исходные материалы в каждом примере синтезируют из известных соединений или покупают в Sigma Aldrich.
Пример 2: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метиламина
(Стадия 2-1) Получение 2-(2-фторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоты
2-Фторфенилглицин (200,0 г, 1,18 моль), диметил 2-(метоксиметилен)малонат (187,2 г, 1,07 моль) и ацетат натрия (97,0 г, 1,18 моль) добавляют к метанолу (1000,0 мл), и смесь затем кипятят с обратным холодильником при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду (140,0 мл) и 1N водный раствор HCl (561,0 мл) и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 301,0 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 81,8%).
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 9,97 (кв, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,20 (т, 1H), 5,57 (д, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,64 (с, 3H)
(Стадия 2-2) Получение метил 4-ацетокси-1-ацетил-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Уксусный ангидрид (1440,0 мл), молекулярные сита (4Å, 96,0 г) и триэтиламин (960,0 мл) добавляют к 2-(2-фторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоте (301,0 г, 0,96 моль), полученной на стадии 2-1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 140°C в течение 1 часа и затем охлаждают до 0°C. К реакционной смеси добавляют ледяную воду (2425,0 мл) при 0°C, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:3 (об./об.)) с получением 48,8 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 15,1%).
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,87 (с, 1H), 7,40-7,38 (кв, 1H), 7,30-7,26 (кв, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,11 (т, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,21 (с, 3H)
(Стадия 2-3) Получение метил 5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1H-пиррол-3-карбоксилата
Тетрагидрофуран (130,0 мл) и воду (32,5 мл) добавляют к метил 4-ацетокси-1-ацетил-5-(2-фторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилату (48,8 г, 152,8 ммоль), полученному на стадии 2-2. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, туда добавляют гидроксид натрия (11,7 г, 305,6 моль) и затем перемешивают при 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь нейтрализуют с применением 1N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 30,5 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 89,05%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,92 (с, 1H), 8,20-8,16 (м, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,14-7,06 (м, 3H), 3,87 (с, 3H)
(Стадия 2-4) Получение метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1H-пиррол-3-карбоксилата
Метил 5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1H-пиррол-3-карбоксилат (30,3 г, 128,7 ммоль), полученный на стадии 2-3, растворяют в диметилформамиде (150,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине) (5,2 г, 128,7 ммоль) при 0°C и затем перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Диметилсульфат (12,2 мл, 128,7 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 22,8 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 71,0%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,91 (с, 1H), 8,17-8,15 (м, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,14-7,09 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 3H)
(Стадия 2-5) Получение метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1H-пиррол-3-карбоксилат (22,47 г, 90,0 ммоль), полученный на стадии 2-4, растворяют в диметилформамиде (113,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине) (4,35 г, 108,2 ммоль) при 0°C и затем перемешивают при 0°C в течение 20 минут. 3-(Трифторметил)бензолсульфонилхлорид (28,77 г, 108,2 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 28,04 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 92,2%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,01 (с, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,17-7,15 (м, 2H), 6,96 (т, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,59 (с, 3H)
(Стадия 2-6) Получение (5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)метанола
Метил 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (27,7 г, 60,8 ммоль), полученный на стадии 2-5, растворяют в тетрагидрофуране (140,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид диизопропилбутилалюминия (1,0 M раствор в тетрагидрофуране) (182,2 мл, 182,2 ммоль) при 0°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси при 0°C и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 21,55 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 82,6%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,80 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,57-7,54 (м, 2H), 7,40(кв, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,19-7,12 (м, 2H), 6,98 (т, 1H), 4,57 (д, 2H), 3,46 (с, 3H)
(Стадия 2-7) Получение 5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида
(5-(2-Фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)метанол (21,4 г, 50,0 ммоль), полученный на стадии 2-6, растворяют в дихлорметане (214,0 мл). К полученному раствору добавляют хлорхромат пиридиния (32,4 г, 150,0 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтруют через слой целита (32,4 г). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)) с получением 15,1 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 70,7%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 9,91 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 6,95 (т, 1H), 3,60 (с, 3H)
(Стадия 2-8) Получение 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
5-(2-Фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (14,9 г, 34,9 ммоль), полученный на стадии 2-7, растворяют в тетрагидрофуране (74,5 мл). Метиламин (2,0 M раствор в тетрагидрофуране) (174,2 мл, 348,4 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Боргидрид натрия (5,27 г, 139,3 ммоль) добавляют к реакционной смеси, перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, нейтрализуют 1N водным раствором хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)) с получением 9,2 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 70,7%)
1
H-ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,01 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 3H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (т, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)
(Стадия 2-9) Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
1-(5-(2-Фторфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин (9,2 г, 20,8 ммоль), полученный на стадии 2-8, растворяют в дихлорметане (18,4 мл). Раствор хлористоводородной кислоты (2,0 M раствор в диэтиловом эфире) (21,8 мл, 43,6 ммоль) добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°C в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 9,48 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 88,5%)
Молекулярная масса: 478,89
1
H-ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,00 (д, 1H), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,50 (кв, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (т, 1H), 7,03 (т, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,67 (с, 3H)
Пример 8: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
(Стадия 8-1) Получение 2-(2,4-дифторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоты
2,4-Дифторфенилглицин (150,0 г, 801,5 ммоль), диметил 2-(метоксиметилен)малонат (126,9 г, 728,6 ммоль) и ацетат натрия (65,8 г, 801,5 ммоль) добавляют к метанолу (800,0 мл) и затем кипятят с обратным холодильником при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении для удаления около 70% метанола и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 190,0 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 79,2%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,02-7,99 (м, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,00-6,95 (м, 2H), 5,16 (с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,76 (с, 3H)
(Стадия 8-2) Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1H-пиррол-3-карбоксилата
Уксусный ангидрид (1731,2 мл) и триэтиламин (577,1 мл) добавляют к 2-(2,4-дифторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоте (190,0 г, 577,1 ммоль), полученной на стадии 8-1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 140°C в течение 30 минут и затем охлаждают до 0°C. К реакционной смеси добавляют ледяную воду (577,1 мл) при 0°C, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное соединение фильтруют с применением силикагеля для удаления твердого вещества и затем концентрируют при пониженном давлении.
Тетрагидрофуран (140,0 мл) и воду (120,0 мл) добавляют к полученному остатку, охлаждают до 0°C, затем добавляют гидроксид натрия (46,17 г, 1154,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, нейтрализуют с применением 1N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 22,0 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 15,1%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,80 (с, 1H), 8,17-8,12 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,86-6,83 (м, 1H), 3,88 (с, 3H)
(Стадия 8-3) Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1H-пиррол-3-карбоксилата
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1H-пиррол-3-карбоксилат (22,0 г, 86,9 ммоль), полученный на стадии 8-2, растворяют в тетрагидрофуране (434,5 мл) и метаноле (173,9 мл). (Триметилсилил)диазометан (2,0 M раствор в диэтиловом эфире, 173,8 мл) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 18,1 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 75,3%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,78 (с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H)
(Стадия 8-4) Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1H-пиррол-3-карбоксилат (18,0 г, 67,4 ммоль), полученный на стадии 8-3, растворяют в диметилформамиде (335,0 мл). Гидрид натрия (60% дисперсия в жидком парафине) (4,0 г, 101,0 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. 3-Фторбензолсульфонилхлорид (13,37 мл, 101,0 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 26,1 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 91,1%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,98 (с, 1H), 7,43-7,39 (м, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,15 (кв, 1H), 7,67 (кв, 1H), 6,91 (т, 1H), 6,77 (т, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,61 (с, 3H)
(Стадия 8-5) Получение 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегида
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (26,0 г, 61,1 ммоль), полученный на стадии 8-4, растворяют в тетрагидрофуране (300,0 мл). Гидрид диизобутилалюминия (1,0 M раствор в тетрагидрофуране) (183,4 мл, 183,4 ммоль) добавляют к полученному раствору при 0°C, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, нейтрализуют с применением 1N раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (300,0 мл), туда добавляют целит (26,0 г) и хлорхромат пиридиния (39,5 г, 183,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)) с получением 17,2 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 70,9%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 9,89 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,18 (кв, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,77 (т, 1H), 3,63 (с, 3H)
(Стадия 8-6) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин
5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (17,0 г, 43,0 ммоль), полученный на стадии 8-5, растворяют в метаноле (430,0 мл). Метиламин (9,8 M раствор в этаноле) (87,8 мл, 860,0 ммоль) добавляют к полученному раствору и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Боргидрид натрия (16,3 г, 430,0 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляют к реакционной смеси и затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)) с получением 15,2 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 86,1%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,39-7,35 (м, 1H), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,15 (кв, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,78 (т, 1H), 3,60 (д, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,45 (с, 3H)
(Стадия 8-7) Получение гидрохлорида 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметана
1-(5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин (15,0 г, 36,6 ммоль), полученный на стадии 8-6, растворяют в этилацетате (36,6 мл) и затем туда добавляют раствор хлористоводородной кислоты (2,0 M раствор в диэтиловом эфире) (36,6 мл, 73,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 15,1 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 92,5%).
Молекулярная масса: 446,87
1
H-ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,69 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,02-6,94 (м, 2H), 4,07 (д, 2H), 3,46 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 22: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
(Стадия 22-1) Получение метил 4-ацетокси-1-ацетил-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Цианид натрия (16,1 г, 327,9 ммоль) и хлорид аммония (17,5 г, 327,9 ммоль) добавляют к воде (156 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор 2,4,6-трифторбензальдегида (50,0 г, 312,3 ммоль) в метаноле (156,0 мл) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. 6 N водный раствор хлористоводородной кислоты (312,0 мл) добавляют к полученному остатку и кипятят с обратным холодильником при 100°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем сушат при пониженном давлении с получением 2,4,6-трифтор-фенилглицина.
Полученный 2,4,6-трифторфенилглицин, диметил-2-(метоксиметилен)малонат (61,5 г, 272,7 ммоль) и ацетат натрия (24,6 г, 300,0 ммоль) растворяют в метаноле (300,0 мл) и затем кипятят с обратным холодильником при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и затем фильтруют. Уксусный ангидрид (900,0 мл) и триэтиламин (300,0 мл) добавляют к фильтрату. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 140°C в течение 30 минут и затем охлаждают до 0°C. Ледяную воду (900,0 мл) добавляют к реакционной смеси при 0°C, перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 10,3 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 9,3%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,86 (с, 1H), 6,75-6,75 (кв, 3H), 3,82 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,17 (с, 3H)
(Стадия 22-2) Получение метил 4-гидрокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Тетрагидрофуран (24,0 мл) и воду (6,0 мл) добавляют к метил 4-ацетокси-1-ацетил-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилату (10,0 г, 28,1 ммоль), полученному на стадии 22-1. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, туда добавляют гидроксид натрия (2,3 г, 56,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, нейтрализуют с применением 1 N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 4,7 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 61,7%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,18 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,76 (т, 3H), 3,87 (с, 3H)
(Стадия 22-3) Получение метил 4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Метил 4-гидрокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (4,5 г, 16,6 ммоль), полученный на стадии 22-2, добавляют к тетрагидрофурану (83,0 мл) и метанолу (33,2 мл). (Триметилсилил)диазометан(2,0 M раствор в диэтиловом эфире) (33,2 мл) добавляют к полученному раствору и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Воду добавляют к реакционной смеси и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 3,9 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 81,3%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,17 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 6,7 (т, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,84 (с, 3H)
(Стадия 22-4) Получение метил 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилата
Метил 4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (3,8 г, 13,3 ммоль), полученный на стадии 22-3, растворяют в диметилформамиде (150,0 мл). Гидрид натрия (60% дисперсия в жидком парафине) (0,78 г, 20,0 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. 3-фтор-бензолсульфонилхлорид (2,64 мл, 20,0 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:4 (об./об.)) с получением 4,4 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 74,1%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,01 (с, 1H), 7,47-7,43 (м, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,69 (т, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,67 (с, 3H)
(Стадия 22-5) Получение 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегида
Метил 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (4,3 г, 9,7 ммоль), полученный на стадии 22-4, растворяют в тетрагидрофуране (100,0 мл). Гидрид диизобутилалюминия (1,0 M раствор в тетрагидрофуране) (29,1 мл, 29,1 ммоль) добавляют к полученному раствору при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, нейтрализуют с применением 1N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (100,0 мл), туда добавляют целит (4,3 г) и хлорхромат пиридиния (6,3 г, 29,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:2 (об./об.)) с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 44,9%)
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 9,89 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,70 (т, 2H), 3,68 (с, 3H)
(Стадия 22-6) Получение 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (1,5 г, 3,6 ммоль), полученный на стадии 22-5, растворяют в метаноле (35,0 мл). Метиламин (9,8 M раствор в метаноле) (7,4 мл, 72,6 ммоль) добавляют к полученному раствору и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Боргидрид натрия (1,4 г, 36,3 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол=10:1 (об./об.)) с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 84,9%)
1
H-ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,51-7,52 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,91 (т, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 2,39 (с, 3H)
(Стадия 22-7) Получение гидрохлорида 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин (1,2 г, 3,1 ммоль), полученный на стадии 22-6, растворяют в этилацетате (5,0 мл). Раствор хлористоводородной кислоты (2,0 M раствор в диэтиловом эфире) (3,1 мл, 6,1 ммоль) добавляют к полученному раствору, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения. (Выход: 77,6%)
Молекулярная масса: 464,86
1
H-ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,64 (с, 1H), 7,60-7,56 (м, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,95 (т, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)
Указанные в заголовках соединения следующих дополнительных примеров получают способом получения, таким как описан в примерах выше, однако их получают подходящей заменой исходных материалов в соответствии со структурой получаемых соединений, со ссылкой на схемы реакций 1-3 в описании.
Пример 1: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 445,33
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,69 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,54 (кв, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,08 (т, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)
Пример 3: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 440,91
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,67 (с, 1H), 7,50 (кв, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,02-7,12 (м, 3H), 6,83 (с, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 4: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фторфенил)-4-метокси-1-((3-дифторметоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 476,9
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,70 (с, 1H), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,46 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,11-7,13 (м, 2H), 7,06 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 5: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 457,37
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,66 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,32 (т, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,82 (т, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 6: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фтор-4-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 479,77
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,70-7,72 (м, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,27 (дд, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,15 (т, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,46 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 7: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фтор-4-хлорфенил)-4-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 513,33
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,81 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,59-7,55 (м, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,16-7,11 (м, 2H), 7,05 (д, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,45 (с, 3H), 2,46 (с, 3H)
Пример 9: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 496,88
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,91 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,66 (т, H), 7,53 (с, 1H), 7,18-7,13 (кв, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,74 (т, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,67 (с, 3H)
Пример 10: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 442,91
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,78 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,36-7,20 (м, 3H), 7,15-7,10 (кв, 1H), 6,86 (т, 1H), 6,74 (т, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,65 (т, 3H), 2,33 (с, 3H)
Пример 11: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 458,9
1
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): 7,78 (д, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,87 (м, 2H), 6,74 (т, 1H), 4,03 (д, 2H), 3,75 (д, 3H), 3,42 (д, 3H), 2,65 (с, 3H)
Пример 12: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-дифторметоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 494,89
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,41 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,15-7,13 (м, 2H), 6,87 (т, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,65-6,37 (т, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,48 (с, 3H)
Пример 13: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 446,87
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,74 (с, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,47 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,01 (т, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 14: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 463,32
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,75 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,02 (т, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 15: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 466,85
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 8,03 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,76 (т, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,59 (т, 1H), 6,99 (т, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,49 (с, 3H), 2,69 (с, 3H)
Пример 16: Получение фумарата 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 522,52
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,70 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,97 (т, 2H), 6,67 (с, 2H), 4,60 (с, 3H), 4,04 (д, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,69 (т, 3H), 2,33 (с, 3H)
Пример 17: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 458,9
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,71 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,99 (т, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,03 (д, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 2,68 (д, 3H)
Пример 18: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 481,31
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,71 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,05 (т, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 2,72 (с, 3H)
Пример 19: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,6-дифторфенил)-1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 464,86
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,73 (с, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,58-7,02 (м, 4H), 7,02 (т, 2H), 4,07 (с, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 20: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фтор-6-хлорфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 463,32
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,54-7,48 (м, 3H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,12 (т, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,45 (с, 3H), 2,43 (с, 3H)
Пример 21: Получение гидрохлорида 1-(5-(2-фтор-6-хлорфенил)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 479,77
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,70 (с, 2H), 7,56-7,55 (м, 3H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,18-7,16 (м, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,66 (с, 3H)
Пример 23: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 481,31
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,74-7,72 (м, 2H), 7,54 (т, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 6,95 (т, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,69 (с, 3H)
Пример 24: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 514,87
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,88-7,78 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 6,94-6,91 (м, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)
Пример 25: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 476,90
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,74 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,95-6,91 (м, 3H), 4,07 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 26: Получение гидрохлорида 1-(1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,4,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 482,85
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,73 (с, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,41-7,39 (м, 1H), 6,99-6,96 (м, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,69 (с, 3H)
Пример 27: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 464,86
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,61 (с, 1H), 7,60~7,49 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,72 (с, 3H)
Пример 28: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 481,31
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,78 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,73~7,48 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,72 (с, 3H)
Пример 29: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 514,87
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 8,55 (д, 1H), 7,87~7,77 (м, 3H), 7,68 (с, 1H), 7,55~7,52 (м, 1H), 7,03~6,99 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 30: Получение гидрохлорида 1-(1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-5-(2,3,6-трифторфенил)-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 476,9
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,77 (с, 1H), 7,54~7,48 (м, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,04~6,99 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 31: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 446,87
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,71 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,27-7,30 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,08-7,12 (м, 1H), 6,90-6,93 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,49 (с, 3H), 2,72 (с, 3H)
Пример 32: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-трифторметилфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 496,88
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 8,02 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,05-7,10 (м, 1H), 6,91-6,94 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Пример 33: Получение гидрохлорида 1-(5-(2,5-дифторфенил)-1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина
Молекулярная масса: 458,9
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD): 7,71 (с, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,07-7,10 (м, 2H), 6,89 (т, 1H), 6,82-6,86 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)
Тестовый пример 1: Ингибирующее действие на активность протонного насоса (H
/K
-АТФаза)
+
+
+
+
Ингибирующее действие на активность протонного насоса (H/K-АТФаза) соединений, полученных в примерах 2, 8 и 22, измеряют следующим образом.
+
+
Гастрические носители получают из желудка свиньи известным способом (Edd C. Rabon et al., Preparation of Gastric H,K-ATPase., Methods in enzymology, vol,157 Academic Press Inc.,(1988), pp,649-654). Содержание белка полученных гастрических носителей количественно измеряют с применением набора с бицинхониновой кислотой (БХК) (Thermo Co.).
2
50
+
+
80 мкл (заданная концентрация тестируемого соединения, 0,5% ДМСО, 2,5 мМ MgCl, 12,5 мМ KCl, 1,25 мМ ЭДТК, 60 мМ Tris-HCl, pH 7,4) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета. 10 мкл реакционного раствора, содержащего гастрические носители (60 ммоль/л, Tris-HCl буферный раствор, pH 7,4) и 10 мкл раствора Tris буфера, содержащего аденозинтрифосфат (10 мМ АТФ, Tris-HCl буферный раствор, pH 7,4) добавляют в каждую лунку и подвергают ферментной реакции при 37°C в течение 40 минут. Туда добавляют 50 мкл раствора малахитового зеленого (0,12% раствор малахитового зеленого в 6,2 N серной кислоте, 5,8% аммония-молибдена и 11% Tween 20, смешанный в соотношении 100:67:2) для остановки ферментной реакции, и туда добавляют 50 мкл 15,1% цитрата натрия. Количество монофосфата (Pi) в реакционном растворе измеряют при 570 нм с применением микропланшетного ридера (FLUOstar Omega, BMG Co.). Степень ингибирования (%) измеряют из значения активности контрольной группы и значения активности тестируемого соединения в различных концентрациях и концентрацию (IC), которая ингибирует активность H/K-АТФазы на 50% рассчитывают из каждого значения % ингибирования соединений с применением логарифмической 4-параметрической функции программы Sigmaplot 8,0. Результаты показаны в таблице 1 ниже.
Таблица 1
IC<sub>50</sub>
Пример 2
0,015 мкМ
Пример 8
0,024 мкМ
Пример 22
0,014 мкМ
Тестовый пример 2. Ингибирующее действие на базальную секрецию желудочного сока у крыс с лигированным привратником.
Ингибирующее действие соединений, полученных в примерах 2, 8 и 22, на базальную секрецию желудочного сока измеряют на крысиной модели Шея (Shay, H., et al., 1945, gastroenterology, 5, p43-61). Самцов крыс Sprague Dawley (SD) (масса тела 180-220 г) делят на 4 группы (n=6-7) и держат голодными в течение 18 часов при свободном доступе к воде. Под анестезией изофлураном брюшину крыс рассекают и затем лигируют привратник. Сразу после лигирования контрольной группе вводят 2 мл/кг 0,5% водного раствора метилцеллюлозы (МЦ) в двенадцатиперстную кишку, и другим группам вводят тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы (МЦ) в дозе 2,0 мг/кг/2 мл. Через 5 часов после лигирования тестируемых животных умерщвляют и удаляют содержимое желудка. Удаленное содержимое центрифугируют при 4000×g в течение 10 минут, и надосадочную жидкость отделяют с получением желудочного сока. Количество и pH желудочного сока измеряют, и кислотность желудочного сока измеряют 0,1 N объемом NaOH (мэкв/мл), требуемым для титрования желудочного сока до pH 7,0. Общую кислотную продукцию измеряют умножением кислотности желудочного сока на количество желудочного сока. % ингибирующего действия тестируемых соединений рассчитывают согласно следующему уравнению, и результаты показаны в таблице 2.
Уравнение 1
% ингибирующего действия тестируемого соединения=[(общая кислотная продукция контрольной группы - общая кислотная продукция группы, леченной тестируемыми соединениями)/общая кислотная продукция контрольной группы] × 100
Таблица 2
% ингибирующего действия
Пример 2
93,5%
Пример 8
90,5%
Пример 22
88,1%
Тестовый пример 3: Ингибирующее действие на повреждение желудка, вызванное индометацином у крыс
Ингибирующее действие на повреждение желудка соединений, полученных в примерах 2 и 8 измеряют с применением модели индометацина (Chiou., Et al., 2005, gastroenterology, 128, p63-73). Самцов крыс Sprague Dawley (SD) (масса тела 180-220 г) делят на 5 групп (n=10) и держат голодными в течение 24 часов при свободном доступе к воде. Контрольной группе перорально вводят 5 мл/кг 0,5% водного раствора метилцеллюлозы (MC) и другим группам перорально вводят тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы (MC) в дозе 2,0 мг/кг/5 мл. Для сравнения соединение из примера 134 (сравнительный пример 1) и соединение из примера 165 (сравнительный пример 2) в публикации международного патента № WO2006/036024 перорально вводят в дозе 2,0 мг/кг/5 мл, суспендируя в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы (MC), соответственно. Через 1 час после перорального введения перорально вводят индометацин в дозе 80 мг/кг/10 мл. Через 4 часа 30 минут тестируемых животных умерщвляют для удаления желудка. Поверхность удаленных желудков промывают солевым раствором и затем отсекают половину вдоль большой кривизны желудка. Рассеченный желудок помещают в зажим, фиксируют фиксирующим штифтом, раскладывая с усилием и затем измеряют площадь повреждения желудка. % ингибирующего действия тестируемых соединений рассчитывают согласно уравнению 2, и результаты показаны в таблице 3.
Уравнение 2
% ингибирующего действия тестируемого соединения=[1-(% площади повреждения желудка группы, леченной тестируемыми соединениями)/(% площади повреждения желудка контрольной группы)] × 100
Таблица 3
% ингибирующего действия
Пример 2
91,8%
Пример 8
92,2%
Сравнительный пример 1
66,8%
Сравнительный пример 2
44,4%
Тестовый пример 4: Противомикробное действие против
H. pylori
H. pylori
H. pylori
Helicobacter
H. pylori
2
Противомикробное действие против  соединений, полученных в примерах 8 и 22 оценивают измерением значений минимальной ингибирующей концентрации (МИК) через тестирование чувствительности методом разведений в агаре. Штаммы  получают из банка выделенных штаммов  (HpKTCC, KNMRRC) в Microbiology Classroom of the Professional Graduate School of Medicine in Gyeongsang National University, South Korea. Тестируемый материал, растворенный в ДМСО, подвергают двукратному серийному разведению стерильным буфером с получением раствор образца. В это время каждую концентрацию серийно разведенного раствора корректируют до 10-кратной концентрации, применяемой для тестирования чувствительности. Таким образом, концентрацию корректируют так, чтобы добавлять в объеме 1/10 во время получения среды. При нагревании резервуара для воды до 55-60°C, 5 мл раствора образца с каждой концентрацией серийно разбавленного раствора, нагретого до той же температуры, добавляют в агарную среду Brucella (каждая 45 мл аликвота), содержащую 10% бычью сыворотку и готовят до конечной тестируемой концентрации (тестируемая концентрация: 5000 мкг/мл, 2500 мкг/мл, 1250 мкг/мл, 625 мкг/мл, 312,5 мкг/мл, 150 мкг/мл, 75 мкг/мл, 37,5 мкг/мл, 18,75 мкг/мл, 9 мкг/мл, 4,5 мкг/мл, 2,25 мкг/мл). Перед затвердеванием среды ее делят и распределяют в две чашки Петри с получением агарной среды для планшеты. , культивированные в агарной среде Brucella, готовят в каждой бактериальной суспензии с ФРФБ (5,0×108 КОЕ/мл) и распределяют в ячейку множественного инокулятора Steers. Бактерии инокулируют на поверхность планшетной среды от стороны с низкой концентрацией вещества в направлении стороны с высокой концентрацией вещества с применением множественного инокулятора Steers. После культивирования в 10% CO инкубаторе при 37°C в течение 5 дней присутствие или отсутствие роста каждой бактерии визуально идентифицируют для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК, наименьшей концентрации, при которой бактерии не наблюдаются). Результаты показаны в таблицах 4 и 5 ниже.
Таблица 4
№
Номер доступа в банке
Общее наименование (штамм)
МИК (мкг/мл)
Пример 8
Пример 22
1
HPKTCC B0508
CH24
75
75
2
HPKTCC B0582
CH94
37,5
75
3
HPKTCC B0494
CH173
75
75
4
HPKTCC B0498
CH189
75
75
5
HPKTCC B0500
CH192
75
75
6
HPKTCC B0516
CH272
75
75
7
HPKTCC B0524
CH381
75
75
8
HPKTCC B0536
CH498
75
75
9
HPKTCC B0537
CH502
75
75
10
HPKTCC B0548
CH541
75
75
11
HPKTCC B0558
CH609
75
75
12
HPKTCC B0560
CH631
75
75
13
HPKTCC B0564
CH674
75
75
14
HPKTCC B0556
CH588
75
75
15
HPKTCC B0562
CH635
75
75
16
HPKTCC B0541
CH523
75
75
17
HPKTCC B0522
CH369
75
75
18
HPKTCC B0559
CH612
75
75
19
HPKTCC B0487
CH1056
75
75
20
HPKTCC B0007
52
75
75
21
HPKTCC B0004
45
75
75
22
HPKTCC B0017
118
150
75
23
HPKTCC B0021
127
75
75
24
HPKTCC B0024
134
75
75
25
HPKTCC B0040
164
75
75
26
HPKTCC B0051
193
75
75
27
HPKTCC B0606
CJH7
75
75
28
HPKTCC B0610
CJH9
75
75
29
HPKTCC B0594
CJH31
75
75
30
HPKTCC B0595
CJH33
75
75
Таблица 5
№
Номер доступа в банке
Общее наименование (штамм)
МИК (мкг/мл)
Пример 8
Пример 22
31
HPKTCC B0599
CJH50
75
75
32
HPKTCC B0596
CJH43
75
75
33
HPKTCC B0589
CJH13
75
75
34
HPKTCC B0587
CJH10
75
75
35
HPKTCC B0608
CJH8
37,5
75
36
HPKTCC B0100
26695
75
75
37
HPKTCC B3412
26695 CHGKG
150
150
38
HPKTCC B0006
51
75
75
39
HPKTCC B0748
J99
75
75
40
HPKTCC B0047
183
150
75
41
HPKTCC B0055
198
75
75
42
HPKTCC B0058
205
75
75
43
HPKTCC B0061
210
75
75
44
HPKTCC B0068
221
75
75
45
HPKTCC B0071
228
75
75
46
HPKTCC B0088
302
75
75
47
HPKTCC B0075
236
75
75
48
HPKTCC B0496
CH175
75
75
49
HPKTCC B0074
235
75
75
50
HPKTCC B0722
G88001
75
75
51
HPKTCC B0725
G88007
75
75
52
HPKTCC B0020
126
150
75
53
HPKTCC B0026
138
75
75
54
HPKTCC B0023
133
37,5
75
55
HPKTCC B0035
156
150
75
56
HPKTCC B0037
159
150
75
57
HPKTCC B0233
92-82-1
75
75
58
HPKTCC B0152
92-157
75
75
59
HPKTCC B0182
92-33-1
75
75
60
HPKTCC B3392
SS1-P-4'
37,5
75
Тестовый пример 5: Ингибирующее действие на вызванное 100% этанолом (EtOH) повреждение желудка у крыс и эффект усиления защитных факторов (слизь)
50
50
Ингибирующее действие и эффект усиления защитного фактора соединение, полученным в примере 8, измеряют с применением модели вызванного 100% этанолом (EtOH) повреждения желудка (Paul V. Tan et al., 2002, Journal of Ethnopharmacology, 82, p 69-74). Самцов крыс Sprague Dawley (SD) (масса тела 180-200 г) держат голодными в течение 24 часов при свободном доступе к воде. Контрольной группе перорально вводят 5 мл/кг 0,5% водный раствор метилцеллюлозы (МЦ), и другим группам перорально вводят тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% водном растворе МЦ в дозе 3,0, 10,0 и 30,0 мг/кг/5 мл. Для сравнения соединение из примера 134 (сравнительный пример 1), соединение из примера 165 (Сравнительный пример 2) и соединение из примера 166 (Сравнительный пример 3) в публикации международного патента № WO2006/036024 перорально вводят в той же дозе, суспендируя в 0,5% водном растворе МЦ, соответственно. Через 1 час после перорального введения перорально вводят 1 мл 100% EtOH. Через 1 час после введения EtOH тестируемых животных умерщвляют для удаления желудка. У десяти из 20 животных соскабливают слизь желудка с помощью предметного стекла, и содержимое слизи анализируют для расчета ED. Результаты показаны в таблице 6. У оставшихся 10 животных поверхность удаленных желудков промывают солевым раствором и затем половину отсекают вдоль большой кривизны желудка. Рассеченный желудок помещают в зажим, фиксируют фиксирующим штифтом, раскладывая с усилием, и затем измеряют площадь повреждения желудка для расчета ED. Результаты показаны в таблице 7.
Таблица 6
Секреция слизи ED<sub>50</sub>(мг/кг)
Пример 8
12,2
Сравнительный пример 1
26,9
Сравнительный пример 2
21,6
Сравнительный пример 3
22,1
Таблица 7
Желудочный показатель ED<sub>50</sub>(мг/кг)
Пример 8
13,4
Сравнительный пример 1
29,5
Сравнительный пример 2
30,9
Сравнительный пример 3
19,2
H. pylori
H. pylori
Из результатов тестовых примеров 1-5 видно, что соединения в соответствии с данным изобретением обладают не только превосходным ингибирующим действием на протонный насос, ингибирующим действием на повреждения желудка и усиливающим защитный фактор действием, но также превосходным уничтожающим действием против . В частности, соединение в соответствии с данным изобретением обладает не только превосходным ингибирующим действием на протонный насос, ингибирующим действием на повреждения желудка и усиливающим защитный фактор действием, но также превосходным уничтожающим действием против  по сравнению со структурно похожим соединением, например, соединением, не имеющим заместителей или замещенным метилом в положении 4 пиррола.
Тестовый пример 6. Ингибирующее действие на GPCR
Для подтверждения того, что соединения, полученные в примерах выше, действуют как агонисты или антагонисты цели GPCR, проводят анализ избыточного выделения кальция в аналитическом планшете, в который добавляют соединения, полученные в примерах, контрольный носитель и ссылочные соединения с применением ридера флуорометрической рентгенографической пластины (FLIPR tetra).
50
Анализ избыточного выделения кальция оценивают, передавая анализ профайлера GPCR в анализы панели безопасности Eurofins. С применением кальциевого красителя Fluo-8AM, возбуждение измеряют при длине волны от 470 до 495 нм, и испускание измеряют при длине волны в интервале 515-575 нм. GPCR аналитический буфер для анализа избыточного выделения кальция получают добавлением 20 мМ HEPES и 2,5 мМ Пробенецида в сбалансированный солевой раствор Хэнкса (ССРХ) до pH 7,4. Соединения из примеров для оценки GPCR разводят ДМСО в концентрации 10 мМ с получением исходного раствора, и затем готовят разведением в GPCR аналитическом буфере в концентрации, эквивалентной трехкратной конечной концентрации. Сначала для оценки GPCR ингибирующее действие соединений из примеров оценивают в единой концентрации 10 мкМ, и затем соответствующие выбранные цели четырехкратно разводят от 10 мкМ в нижнюю сторону для расчета 50% ингибирующей концентрации (IC), с получением всего 8 концентраций 10, 2,5, 0,62, 0,15, 0,04, 0,01, 0,0024, 0,0006 мкм, и проводят анализ избыточного выделения кальция для GPCR. Для оценки агониста и антагониста, определяют % степени ингибирования активности GPCR до и после лечения соединениями и ингибирующее действие соединений из примеров.
50
В результате, если эффективность в отношении альфа-гет-5-ГТ и ацетилхолина соединений, полученных в примерах, была 100%, оценивают степень ингибирования (%) в единой концентрации 10 мкМ, результаты показаны в таблице 8. 50% ингибирующие концентрации (IC, мкМ) для некоторых соединений, полученных в примерах, обладающих превосходной степенью ингибирования, рассчитывают и показывают в таблице 9 ниже.
Таблица 8
Пример
5-ГТ2A
M1
M2
1
96,4
99,6
66,5
2
39,5
92,7
-4,7
3
94,0
87,0
76,9
4
96,0
55,8
22,0
5
69,1
93,7
75,1
6
101,9
93,1
15,1
7
42,3
65,6
0,8
8
101,7
101,3
100,7
9
61,1
74,7
18,3
10
100,9
96,2
77,6
11
101,7
97,2
79,4
12
101,4
93,1
28,7
13
101,8
100,2
99,4
14
99,9
94,9
48,1
15
30,1
87,1
62,1
16
101,9
95,4
69,7
17
101,9
85,2
60,1
18
98,1
91,2
42,1
19
101,8
100,8
101,8
20
99,2
102,7
90,5
22
102,1
98,0
100,3
24
62,2
93,4
22,0
26
99,0
101,2
89,2
27
99,1
101,1
100,3
28
97,6
99,4
61,9
29
35,7
68,4
19,4
30
100,4
94,3
43,0
31
101,3
100,0
98,6
32
10,6
52,6
10,8
33
96,7
81,5
29,0
Таблица 9
Пример
5-ГТ2A
M1
M2
1
0,25
1,7
-
3
0,18
-
-
4
0,85
-
-
6
0,16
~3,0
-
8
0,11
0,14
0,65
10
0,36
1,3
-
11
0,2
1,8
-
13
0,076
0,11
0,51
14
0,21
~2,2
-
16
0,058
1,9
-
17
2,2
-
-
18
0,21
~2,1
-
19
0,12
0,43
0,82
22
0,033
0,37
1,0
24
0,062
>1,0
>10,0
27
0,057
0,051
0,18
28
0,067
0,55
-
30
-
1,4
-
31
0,042
0,073
-
33
1,7
-
-
Как показано в таблице 8, можно увидеть, что соединения, полученные в примерах, имеют высокую степень ингибирования в отношении 5-ГТ2A, M1 и M2 рецептором и, следовательно, могут применяться в качестве антагонистов этих рецепторов. Далее, как показано в таблице 9, соединения, имеющие высокую степень ингибирования в отношении 5-ГТ2A, M1 и M2 рецепторов, демонстрируют превосходное ингибирующее действие на рецепторы даже в незначительном количестве 3 мкМ или менее.