АНТИТЕЛА К FGFR2 В КОМБИНАЦИИ С ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА

1. Способ лечения рака желудка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к рецептору фактора роста фибробластов 2 IIIb (анти-FGFR2-IIIb) и применение модифицированного режима химиотерапии FOLFOX6 (mFOLFOX6).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb обладает одним или более из следующих свойств:
связывается с FGFR2-IIIb с более высокой аффинностью, чем с FGFR2-IIIc, или не связывается с FGFR2-IIIc обнаруживаемым образом;
ингибирует связывание FGF2 с человеческим FGFR2;
ингибирует связывание FGF7 с человеческим FGFR2;
ингибирует рост опухоли человека в мышиной модели опухоли;
индуцирует активность АЗКЦ;
обладает повышенной активностью АЗКЦ;
является афукозилированным; и
способно увеличивать количество одной или более положительных по PD-L1 клеток, NK-клеток, CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток, CD8+ T-клеток и макрофагов в опухолевой ткани в мышиной модели опухоли по сравнению с контролем.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, причем вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
а вариабельная область легкой цепи содержит:
(iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;
(v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и
(vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что вариабельный домен легкой цепи антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
6. Способ по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
7. Способ по любому из пп. 3-6, отличающийся тем, что вариабельный домен легкой цепи антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что тяжелая цепь антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
9. Способ по п. 3 или 8, отличающийся тем, что легкая цепь антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
10. Способ по любому из пп. 3, 8 или 9, отличающийся тем, что тяжелая цепь антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
11. Способ по любому из пп. 3 или 8-10, отличающийся тем, что легкая цепь антитела к FGFR2-IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb является химерным, гуманизированным или человеческим.
2
13. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb выбрано из Fab, Fv, scFv, Fab’ и (Fab’).
14. Способ по любому из пп. 3-13, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb является афукозилированным.
15. Способ по любому из пп. 3-14, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb обладает одним или более из следующих свойств:
отсутствует фукоза в положении Asn297;
содержит константную область легкой цепи κ;
содержит константную область тяжелой цепи IgG1;
обладает повышенной активностью АЗКЦ in vitro по сравнению с антителом, имеющим ту же аминокислотную последовательность, которое фукозилировано в положении Asn297;
обладает повышенной аффинностью к Fc-гамма RIIIA по сравнению с антителом, имеющим ту же аминокислотную последовательность, которое фукозилировано в положении Asn297; и
способно увеличивать количество одной или более положительных по PD-L1 клеток, NK-клеток, CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток, CD8+ T-клеток и макрофагов в опухолевой ткани в мышиной модели опухоли по сравнению с контролем.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что рак желудка является локально-распространенным, неоперабельным или метастатическим.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят в дозе 6-15 мг/кг, 10-15 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг, 14 мг/кг или 15 мг/кг.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят один раз в 7-21 сутки, один раз в 7-15 суток, один раз в 7-10 суток, один раз в 10-14 суток, один раз в 11-17 суток, один раз в 12-16 суток, один раз в 13-15 суток, один раз в 7 суток, один раз в 8 суток, один раз в 9 суток, один раз в 10 суток, один раз в 11 суток, один раз в 12 суток, один раз в 13 суток, один раз в 14 суток, один раз в 15 суток, один раз в 16 суток, один раз в 17 суток, один раз в 18 суток, один раз в 19 суток, один раз в 20 суток или один раз в 21 сутки.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят в следующем режиме дозирования:
(a) в дозе 6-15 мг/кг, причем антитело к FGFR2-IIIb вводят один раз в 14 суток;
(b) в дозе 6 мг/кг, причем антитело к FGFR2-IIIb вводят один раз в 14 суток;
(c) в дозе 10 мг/кг, причем антитело к FGFR2-IIIb вводят один раз в 14 суток; или
(d) в дозе 15 мг/кг, причем антитело кFGFR2-IIIb вводят один раз в 14 суток.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что (a) антитело к FGFR2-IIIb вводят в дозе 6-15 мг/кг, 10-15 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг, 14 мг/кг или 15 мг/кг один раз в 11-17 суток, в 12-16 суток, в 13-15 суток или в 14 суток, и тем, что (b) по меньшей мере одну промежуточную дозу 3-8 мг/кг, 5-8 мг/кг, 7-8 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг или 8 мг/кг вводят между двумя дозами (a), и причем доза (b) ниже, чем доза (a).
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что:
(i) доза (a) составляет 10-15 мг/кг один раз в 13-15 суток;
(ii) доза (a) составляет 15 мг/кг один раз в 13-15 суток;
(iii) доза (b) составляет 5-8 мг/кг и вводится через 6-8 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 6-8 суток до последующей дозы (a);
(iv) доза (a) составляет 10-15 мг/кг один раз в 13-15 суток, а доза (b) составляет 7-8 мг/кг и вводится через 6-8 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 6-8 суток до последующей дозы (a);
(v) доза (a) составляет 15 мг/кг один раз в 14 суток, а доза (b) составляет 7-8 мг/кг и вводится через 7 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 7 суток до последующей дозы (a);
(vi) доза (a) составляет 15 мг/кг один раз в 14 суток, а доза (b) составляет 7,5 мг/кг и вводится через 7 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 7 суток до последующей дозы (a); и/или
(vii) дозу (b) вводят после первого введения дозы (a) в любом из (i)-(vi).
22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят в дозе 15 мг/кг один раз в 14 суток, и тем, что через 6-8 суток после первого введения антитела к FGFR2-IIIb, антитело к FGFR2-IIIb дополнительно вводят в дозе 7,5 мг/кг.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят в дозе 15 мг/кг один раз в 14 суток, и тем, что через 7 суток после первого введения антитела к FGFR2-IIIb антитело к FGFR2-IIIb вводят в дозе 7,5 мг/кг.
2
2
2
24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что mFOLFOX6 включает введение 85 мг/м оксалиплатина, 400 мг/м лейковорина и 400 мг/м 5-фторурацила (5-ФУ) путем внутривенной (в/в) инфузии или внутривенной болюсной инъекции.
2
2
2
2
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что mFOLFOX6 включает введение 85 мг/м оксалиплатина, 400 мг/м лейковорина и 400 мг/м 5-фторурацила (5-ФУ) путем внутривенной (в/в) инфузии или внутривенной болюсной инъекции с последующим введением 2400 мг/м 5-ФУ путем внутривенной инфузии в течение 44-48 часов.
26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что mFOLFOX6 вводят один раз в 10-21 сутки, один раз в 10-15 суток, один раз в10 суток, один раз в 11 суток, один раз в 12 суток, один раз в 13 суток, один раз в 14 суток, один раз в 15 суток, один раз в 16 суток, один раз в 17 суток, один раз в 18 суток, один раз в 19 суток, один раз в 20 суток или один раз в 21 сутки.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что mFOLFOX6 вводят один раз в 14 суток.
2
2
2
2
28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что mFOLFOX6 включает введение 85 мг/м оксалиплатина, 400 мг/м лейковорина и 400 мг/м 5-фторурацила (5-ФУ) путем внутривенной (в/в) инфузии или внутривенной болюсной инъекции с последующим введением 2400 мг/м 5-ФУ путем внутривенной инфузии в течение 44-48 часов, и при этом mFOLFOX6 вводят один раз в 14 суток.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb и mFOLFOX6 вводят одновременно или последовательно.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что одно или несколько введений mFOLFOX6 проводят до введения антитела к FGFR2-IIIb.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что два введения mFOLFOX6 проводят до введения антитела к FGFR2-IIIb.
32. Способ по п. 29, отличающийся тем, что два введения mFOLFOX6 проводят до введения антитела к FGFR2-IIIb.
33. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят в те же сутки, что и mFOLFOX6, и до введения mFOLFOX6.
34. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что ранее было определено, что рак желудка сверхэкспрессирует FGFR2-IIIb, и/или ранее было определено, что рак желудка имеет амплификацию гена FGFR2.
35. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что способ дополнительно включает определение того, сверхэкспрессирует ли рак желудка FGFR2-IIIb, и/или определение того, имеет ли рак желудка амплификацию гена FGFR2.
36. Способ по п. 34 или 35, отличающийся тем, что сверхэкспрессия FGFR2-IIIb определяется иммуногистохимией (ИГХ).
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что сверхэкспрессия была определена ранее или определяется сигналом ИГХ +2 или 3+ по меньшей мере в 10%, 20%, 30%, 40% или 50% опухолевых клеток.
38. Способ по п. 34 или 35, отличающийся тем, что амплификация гена FGFR2 была определена ранее или определяется путем получения отношения FGFR2 к центромере хромосомы 10 (CEN10) с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), где ген FGFR2 считается амплифицированным, если отношение FGFR2/CEN10, определенное посредством FISH, больше или равно 2.
39. Способ по п. 34, 35 или 38, отличающийся тем, что амплификация FGFR2 была ранее обнаружена или обнаруживается в циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК).
40. Способ лечения локально распространенного, неоперабельного или метастатического рака желудка, который сверхэкспрессирует FGFR2-IIIb, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к FGFR2-IIIb и применение модифицированного режима химиотерапии FOLFOX6 (mFOLFOX6),
отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb является афукозилированным и содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
а вариабельная область легкой цепи содержит:
(iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;
(v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и
(vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11;
2
2
2
2
и отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb вводят внутривенно в дозе 6-15 мг/кг с последующим введением mFOLFOX6, включающим введение 85 мг/м оксалиплатина, 400 мг/м лейковорина и 400 мг/м 5-фторурацила (5-ФУ) путем внутривенной инфузии или внутривенной болюсной инъекции с последующим введением 2400 мг/м 5-ФУ путем внутривенной инфузии в течение 44-48 часов; и
отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb и mFOLFOX6 вводят каждые 13-15 суток и, необязательно, при этом однократную дозу антитела к FGFR2-IIIb 3-8 мг/кг вводят через 6-8 суток после первой дозы 6-15 мг/кг антитела к FGFR2-IIIb и перед второй дозой 6-15 мг/кг антитела к FGFR2-IIIb.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что (a) антитело к FGFR2-IIIb вводят внутривенно в дозе 15 мг/кг, (b) антитело к FGFR2-IIIb и mFOLFOX6 вводят один раз в 14 суток в одни и те же сутки, и (c) однократную дозу 7,5 мг/кг антитела к FGFR2-IIIb вводят через 7 суток после первой дозы 15 мг/кг антитела к FGFR2-IIIb и перед второй дозой 15 мг/кг антитела к FGFR2-IIIb.
42. Способ по п. 40 или 41, отличающийся тем, что ранее было определено, что рак желудка сверхэкспрессирует FGFR2-IIIb, на что указывает сигнал ИГХ 2+ или 3+ по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, и/или в котором ранее было определено, что рак желудка имеет амплификацию гена FGFR2 в цоДНК.
43. Способ по любому из пп. 40-42, отличающийся тем, что субъект получал два введения mFOLFOX6 до первого введения антитела к FGFR2-IIIb.
44. Применение антитела к FGFR2-IIIb по любому из пп. 1-15 и каждого из оксалиплатина, лейковорина и 5-ФУ для приготовления лекарственного средства для лечения рака желудка у пациента в соответствии со способом по любому из пп. 1-43.
45. Композиция, содержащая антитело к FGFR2-IIIb по любому из пп. 1-15 и каждый из оксалиплатина, лейковорина и 5-ФУ, для применения при лечении рака желудка у пациента в соответствии со способом по любому из пп. 1-403.
46. Композиция, содержащая комбинацию антитела к FGFR2-IIIb по любому из пп. 1-15 и по меньшей мере одного из оксалиплатина, лейковорина и 5-ФУ.
47. Композиция по п. 46, отличающаяся тем, что антитело к FGFR2-IIIb и по меньшей мере один из оксалиплатина, лейковорина и 5-ФУ находятся в отдельных контейнерах или отсеках.
48. Композиция по п. 47, содержащая каждый из оксалиплатина, лейковорина и 5-ФУ в отдельных контейнерах или отсеках.
49. Композиция по любому из пп. 46-48, дополнительно содержащая инструкции по применению при лечении рака желудка.
50. Композиция по любому из пп.46-48 для применения при лечении рака.