ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА/ПИПЕРАЗИНА
PIPERIDINE/PIPERAZINE DERIVATIVES

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания путем увеличения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1. Настоящее изобретение также относится к пиперидиновым/пиперазиновым производным, обладающим активностью ингибрования DGAT, в частности активностью ингибрования DGAT1. Настоящее изобретение также относится к способам их получения и включающим их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, DGAT1.
Предпосылки создания изобретения
Триглицериды представляют собой основную форму энергии, накапливающейся в эукариотах. Расстройства или дисбаланс метаболизма триглицеридов связаны с патогенезом и повышенным риском ожирения, синдром резистентности к инсулину и диабета типа II, не связанной с алкоголем жировой инфильтрацией печени и коронарным сердечным заболеванием (см. Lewis, et al., Endocrine Reviews (2002) 23:201, и Malloy and Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1).
Кроме того, гипертриглицеридемия часто является неблагоприятным последствием терапии рака (см. Bast, et al. Cancer Medicine, 5th Ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA).
Ключевым ферментом в синтезе триглицеридов является ацил CoA:диацилглицеринацилтрансфераза, или DGAT. DGAT представляет собой микросомальный фермент, который широко экспрессируется в тканях млекопитающих и который катализирует объединение 1,2-диацилглицерина (DAG) и жирнокислотной CoA для образования триглицеридов (TG) в эндоплазматической сети (см. обзор Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188, и Farese, et al., Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229). Изначально считалось, что DGAT уникальным образом контролирует катализ конечной стадии ацилирования диацилглицерина до триглицерида в двух основных путях синтеза триглицеридов, которые представляют собой путь глицеринфосфата и путь моноацилглицерина. Поскольку триглицериды считаются существенными для выживания, и их синтез, как считалось, осуществляется посредством одного механизма, ингибирование синтеза триглицеридов через ингибирование активности DGAT в основном оставалось неисследованным.
Гены, кодирующие мышиный DGAT1 и соответствующие человеческие гомологи ARGP1 (человеческий DGAT1) и ARGP2 (человеческий ACAT2), были клонированы и охарактеризованы (Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:26765). Гены для мышиного DGAT1 использовали для получения мышей с DGAT “нокаутом” для более полного выяснения функции DGAT гена.
Неожиданно было обнаружено, что мыши, неспособные экспрессировать функциональный DGAT1 фермент (DGAT1-/- мыши), были жизнеспособными и сохраняли способность синтезировать триглицериды, что указывает на сложные каталитические механизмы, вносящие вклад в синтез триглицеридов (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87). Также были идентифицированы другие ферменты, которые катализируют синтез триглицеридов, например DGAT2 и диацилглицеринтрансацилаза (Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870). Исследование генного “нокаута” у мышей показало, что DGAT2 играет фундаментальную роль в синтезе триглицеридов у млекопитающих и необходим для их выживания. Дефицитные по DGAT2 мыши имеют дефицит липидов в организме и умирают сразу после рождения, по-видимому, от слишком большого сокращения субстратов для энергетического метаболизма и от нарушенной проницаемости барьерной функции кожи.(Farese, et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767).
Важным является тот факт, что DGAT1-/- мыши являются резистентными к индуцированному питанием ожирению и остаются тощими. Даже когда они получают пищу с высоким содержанием жиров (21% жира), DGAT1-/- мыши сохраняют массу тела, сопоставимую с массой тела мышей, получающих обычный рацион питания (4% жира), и имеют более низкие общие уровни триглицеридов в организме. Резистентность к ожирению у DGAT1-/- мышей не связана с пониженным потреблением калорий, а является результатом повышенного расхода энергии и пониженной резистентности к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87; Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; и Chen, et al., J. Clin. Invest. (2002) 109:1049). Кроме того, DGAT1-/- мыши имеют пониженную скорость абсорбции триглицеридов (Buhman, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:25474). Помимо улучшенного метаболизма триглицеридов, DGAT1-/- мыши также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после глюкозной нагрузки по сравнению с мышами дикого типа (Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188).
Обнаружение того факта, что многие ферменты вносят свой вклад в катализ синтеза триглицеридов из диацилглицерина, является важным, поскольку это предоставляет возможность модулировать один каталитический механизм этой биохимической реакции для достижения терапевтических результатов у индивидуума с минимальными неблагоприятными побочными эффектами. Соединения, которые ингибируют конверсию диацилглицерина в триглицерид, например, путем специфического ингибирования активности DGAT1, будут полезными для снижения концентраций и абсорбции триглицеридов в организме в целях терапевтического противодействия патогенным эффектам, вызванным аномальным метаболизмом триглицеридов при ожирении, синдроме резистентности к инсулину и развитии диабета типа II, застойной сердечной недостаточности и атеросклерозе и, как, следствие противораковой терапии.
В связи со все возрастающим превалированием ожирения, диабета типа II, сердечных заболеваний и рака в различных странах мира существует настоятельная необходимость в разработке новых способов лечения для эффективного лечения и профилактики этих заболеваний. Поэтому существует интерес в разработке соединений, которые могут сильно и специфическим образом ингибировать каталитическую активность DGAT, в частности DGAT1.
Неожиданно, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют ингибиторную активность в оношении DGAT, в частности ингибиторную активность в оношении DGAT1, и поэтому их можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, связанного с, или опосредованного, DGAT, такого как, например, ожирение, диабет типа II, сердечное заболевание и рак. Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений предшествующего уровня техники по структуре, их фармакологической активности, фармакологической эффективности и/или фармакологическому профилю.
Также авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что ингибиторы DGAT можно использовать для повышения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности глюкагон-подобного-пептида-1 (GLP-1), и поэтому ингибиторы DGAT, в частности ингибиторы DGAT1, также можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней гормона насыщения, в частности GLP-1. Глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой кишечный гормон, который в основном стимулирует секрецию инсулина при гипергликемии, подавляет секрецию глюкагона, стимулирует биосинтез (про) инсулина и уменьшает скорость опорожнения желудка и секрецию кислоты. GLP-1 секретируется из L клеток в тонком и толстом кишечнике после переваривания жира и белков. GLP-1 был предложен, среди других показаний, в качестве возможного терапевтического средства для лечения 2 инсулин-независимого сахарного диабета типа 2, а также связанных с этим метаболических расстройств, таких как ожирение.
Таким образом, посредством такого открытия заболевание, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней GLP-1, можно лечить при помощи малых молекул (по сравнению с крупными молекулами, такими как белки или протеин- подобные соединения, например GLP-1 аналоги).
Предшествующий уровень техники
WO 2006/034441 раскрывает гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов стероил CoA десатуразы (ингибиторы SCD-1).
WO 2006/086445 относится к комбинированной терапии с использованием ингибитора SCD-1 и другого лекарственного средства для лечения неблагоприятного прибавления веса.
WO 2006/004200 и JP2007131584 относятся к карбамид- и амино-производным, обладающим активностью ингибрования DGAT.
WO 2004/047755 относится к конденсированным бициклическим азот-содержащим гетероциклам, обладающим активностью ингибрования DGAT.
WO2005/072740 относится к аноректическому действию соединения, обладающего активностью ингибрования DGAT.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения, в особенности для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен благодаря повышенным уровням одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
A представляет собой CH или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X
X
X
X
X
X
X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -NR-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR-C(=S)-Z-;
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей Салкандиил, Cалкендиил или Cалкиндиил; где каждый из указанных Салкандиила, Cалкендиила или Cалкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксильной или аминогруппой; и где два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода в Салкандииле, необязательно, могут быть замещены Салкандиилом;
x
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
X
X
Y представляет собой -C(=O)-NR- или -NR-C(=O)-;
1
1
1
3-6
R представляет собой адамантанил, Cциклоалкил; арил или Het;
2
4
3
4
3
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-4
p
1-4
1-6
3-6
3
6
1-4
3
6
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cциклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные Cциклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалоген-Салкилокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; Салкилкарбониламино; -S(=O)-Салкил; RRN-C(=O)-; RRN-Салкил; Сциклоалкил; C-циклоалкилСалкил; C-циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
3
6
5
6
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород; Салкил, необязательно замещенный гидроксилом или Салкилокси; RRN-Салкил; Салкилокси; Het; Het-Салкил; арил; RRN-C(=O)-Салкил;
4
1-4
R представляет собой водород или Салкил;
5
1-4
1-4
R представляет собой водород; Салкил; Салкилкарбонил;
6
1-4
R представляет собой водород или Салкил;
5
6
P
1-4
или R и R могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O) или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен Салкилом;
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, галоген, Салкил, Салкил, замещенный гидроксилом;
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой С алкилокси, амино или моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С алкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; -S(=O)-Салкил;
1
4
3
x
x
X
x
x
x
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
3
6
3-6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3
6
3
6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
арил представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; при этом каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный карбоксилом, Салкилоксикарбонилом или арил-C(=O)-; гидроксиСалкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилокси-карбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; RRN-Салкил; C-циклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; СциклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Салкил; C-циклоалкил; C-циклоалкилСалкил; Сциклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p
p
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный Салкилоксигруппой, амино или моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; -S(=O)-Салкил;
1
4
3
X
x
X
x
x
x
p
p
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиСалкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; RRN-Салкил Сциклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; СциклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Салкил; Сциклоалкил; СциклоалкилСалкил; Сциклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСлкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p имеет значение 1 или 2; при условии, что следующие соединения
исключаются;
его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности, для лечения заболевания, где благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности DGAT1, где соединение формулы (I''') представляет собой сединение формулы
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
A представляет собой CH или N; пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X
X
X
X
X
X
X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -S(=O)p-; -NR-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR-C(=S)-Z-;
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из Салкандиила, Cалкендиила или Cалкиндиила; где каждый из указанных Салкандиила, Cалкендиила или Cалкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксилом или аминогруппой; и где два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода в Салкандииле, необязательно, могут быть замещены Салкандиилом;
x
1-4
R представляет собой водород или Салкил;
X
X
Y представляет собой -C(=O)-NR- или -NR-C(=O)-;
1
1
1
3
6
R представляет собой адамантанил, C-циклоалкил; арил или Het;
2
4
3
4
3
1-6
2
6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-4
p
1-4
1-6
3
6
3
6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Салкил, C-алкенил, С циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные Сциклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалоген-Салкилокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; Салкилкарбониламино; -S(=O)-Салкил; RRN-C(=O)-; RRN-Салкил; C-циклоалкил; C-циклоалкилСалкил; Сциклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
3
6
5
6
5
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород; Слкил, необязательно замещенный группой гидрокси или Салкилокси; RRN-Салкил; Салкилокси; Het; Het-Салкил; арил; RRN-C(=O)-Салкил;
4
1-4
R представляет собой водород или Салкил;
5
1-4
1-4
R представляет собой водород; Салкил; Салкилкарбонил;
6
1-4
R представляет собой водород или Салкил; или
5
6
P
1-4
R и R могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O) или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен Салкилом;
7
1-4
1-4
R представляет собой водород, галоген, Салкил, Салкил, замещенный гидроксилом;
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный Салкилоксигруппой, амино или моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; -S(=O)-Салкил;
1
4
3
x
x
X
x
x
x
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
3
6
3-6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
арил представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; при этом каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила, необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный карбоксилом, Салкилоксикарбонилом или арил-C(=O)-; гидроксиСалкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилокси-карбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; RRN-Салкил; C-циклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; СциклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Салкил; Сциклоалкил; СциклоалкилСалкил; Сциклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
P
p
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O) или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой Салкилокси, амино или моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; -S(=O)-Салкил;
1
4
3
X
x
X
x
x
x
p
p
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3-6
3-6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиСалкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенСалкилокси; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилоксиокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; RRN-Салкил; Сциклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; СциклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Салкил; Сциклоалкил; СциклоалкилСалкил; Сциклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p имеет значение 1 или 2;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности, для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности DGAT1.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен при повышенных уровнях одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (I''') для получения лекарственного средства для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен при повышенных уровнях GLP-1.
0-3
1-2
1-4
1-5
1-4
1-6
1-4
1-5
1-6
2
6
2
6
2
6
3-6
Как это используется выше или далее в тексте настоящего описания, Салкил в качестве группы или части группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 0 (тогда он представляет собой прямую связь) до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метил- этил; Салкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1 или 2 атома углерода, такие как метил, этил; Салкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; Салкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как группа, определенная для Салкила, и пентил, 2-метилбутил и подобные; Салкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для Салкила и для Салкила, и гексил, 2-метилпентил и подобные; Салкандиил означает насыщенные бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден, 1,5-пентандиил и подобные; C-алкенил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 3-метилбутенил и подобные; C-алкендиил означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как 1,2-этендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бутендиил, 1,5-пентендиил и подобные; C-алкиндиил, в качестве группы или части группы, означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как 1,2-этиндиил, 1,3-пропиндиил, 1,4-бутиндиил, 1,5-пентиндиил и подобные; Сциклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин галоген представляет собой родовой термин, относящийся к фтору, хлору, брому и йоду. Как используется выше или далее в тексте настоящего описания, полигалогенСалкилокси, в качестве группы или части группы, определяется как Салкил, замещенный одним или несколькими, например 2, 3, 4 или 5, атомами галогена, например метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трифторэтил и подобные. В случае, когда более чем один атом галогена присоединены к Салкильной группе, подпадающей под определение полигалогенСалкил, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Как это используется выше в настоящем описании, термин (=О) образует карбонильную группу, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, когда присоединен к атому серы, и сульфонильную группу, когда два из указанных терминов присоединены к атому серы. Оксо означает =О.
1
1
4
3
x
x
X
x
X
x
P
P
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3
6
3
6
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
Радикал Het или Het, как определено выше в настоящем описании, может представлять собой необязательно замещенный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, в частности 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O) или N; или необязательно замещенный би- или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, в частности 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O) или N. Примеры таких незамещенных моноциклических гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, неароматические (полностью насыщенные или частично насыщенные) или ароматические 4-, 5-, 6- или 7-членные моноциклические гетероциклы, такие как, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, гексагидродиазепинил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил и подобные. Примеры таких незамещенных бициклических или трициклических гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, неароматические (полностью насыщенные или частично насыщенные) или ароматические 8-17-членные бициклические или трициклические гетероциклы, такие как, например, декагидрохинолинил, октагидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, имидазопиразолил; изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и подобные. Необязательные заместители для Het гетероциклов представляют собой гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой Салкилокси, амино или моно- или ди(Салкил)амино; полигалогенСалкилокси; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилоксиокси; Салкил-оксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; -S(=O)-Салкил. Необязательные заместители для Het представляют собой гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидрокси Салкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенСалкилокси; Салкилокси, необязательно замещенный Салкилоксигруппой; Салкилтио; полигалоген Салкилоксиокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Салкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; RRN-СалкилС циклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; СциклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Салкил; C-циклоалкил; C-циклоалкилСалкил; Сциклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Салкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-.
2
Примерами 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома N, в определении R являются пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил.
Когда любая переменная встречается более одного раза в любом составе (например, арил, Het), каждое определение является независимым.
1
Термин Het или Het означает, что включены все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил.
1
1
3
Карбоциклы или гетероциклы охваченные, например, терминами арил, арил, Het, Het или R, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой кольцевой атом углерода или гетероатом, в зависимости от соединения, если не определено иное. Таким образом, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т.п., или когда карбоцикл представляет собой нафталинил, он может быть 1-нафталинилом, 2-нафталинилом и т.п..
Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
X
X
2
2
Когда X определен как, например, -NR-C(=O)-, это означает, что атом азота группы NR связан с заместителем R и атом углерода группы C(=O) связан с атомом азота кольца . Таким образом, левая часть бивалентного радикала в определении X связана с заместителем R, а правая часть бивалентного радикала в определении X связана с кольцевой группой .
Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя и не указаны явным образом в приведенной выше формуле, должны быть включены в объем настоящего изобретения.
3
4
Во всех случаях, когда выше или далее в настоящем описании указано, что заместители могут быть выбраны каждый независимо из перечисленных различных определений, таких как, например, для R и R, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть полезными, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, указанные выше или далее в настоящем описании, включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Они удобным образом могут быть получены путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и подобные; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и подобные кислоты. И наоборот, форма соли может быть преобразована путем обработки щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть преобразованы в формы их терапевтически активных нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Фармацевтически приемлемые соли, указанные выше и далее в настоящем описании, также включают формы терапевтически активных нетоксичных солей присоединения металла или амина (формы основно-аддитивной соли), которые могут образовывать соединения формулы (I). Подходящие формы основно-аддитивной соли включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
И наоборот, форма соли может быть преобразована путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин соль также включает соли четвертичного аммония (четвертичные амины), которые могут образовывать соединения формулы (I) посредством реакции между основным атомом азота соединения формулы (I) и подходящим агентом кватернизации, таким как, например, необязательно замещенный Cалкилгалогенид, арилгалогенид, Cалкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид или арилСалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Также могут быть использованы другие реагенты с удобными отщепляемыми группами, такие как, например, Cалкилтрифторметансульфонаты, Cалкилметансульфонаты и Cалкилпара-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Предпочтительный противоион может быть введен с использованием ионно-обменных смол.
Термин сольват включает гидраты и формы добавления растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
N-оксидные формы соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Является предпочтительным, чтобы некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, соли и сольваты могли содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин "стереохимически изомерные формы", как он используется выше или далее в тексте настоящего описания, означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I), и их N-оксиды, соли или сольваты. Если не отмечено или не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их N-оксиды, соли или сольваты, по существу не содержащии, то есть в ассоциации с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и наиболее предпочтительно менее чем 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) является, например, определенным как (E), это означает, что соединение по существу не содержит (Z) изомера.
В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E (entgegen) или Z (zusammen)-стереохимию по указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалистам в данной области.
Является очевидным, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Следуя правилам CAS-номенклатуры, если в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, R или S обозначение присваивается (на основании правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) хиральному центру с наименьшим номером, центру отсчета. Конфигурация второго стереогенного центра указана с использованием условных обозначений [R*,R*] или [R*,S*], где первый R* всегда определяется как центр отсчета, и [R*,R*] указывает центры с одинаковой хиральностью, а [R*,S*] указывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет S конфигурацию, а второй центр имеет R конфигурацию, стереохимия может быть указана как S-[R*,S*]. Если используют "α" и "β": положение наиболее высокоприоритетного заместителя на асимметричном атоме углерода в кольцевой системе с наименьшим номером кольца, всегда произвольно в "α" положении средней плоскости, определяемой этой кольцевой системой. Положение наиболее высокоприоритетного заместителя на другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе относительно положения наиболее высокоприоритетного заместителя на взятом в качестве точки отсчета атоме обозначают как "α", если он расположен с той же самой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или как "β", если он расположен с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
Соединения формулы (I) можно получить в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя процедурам разделения, хорошо известным в данной области. Рацемические соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, при помощи селективной или фракционированной кристаллизации и из них выделяют энантиомеры при помощи щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно выделить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция будет стереоспецифической. Когда необходимо получить конкретный стереоизомер, предпочтительно осуществление синтеза указанного соединения при помощи стереоспецифичеких способов получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
Во всех случаях использования далее в тексте настоящего описания термина "соединения формулы (I)" или их любая подгруппа, предполагается, что этот термин также включает их N-оксидные формы, их соли, их стереохимически изомерные формы и их сольваты. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.
Первый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), имеющие следующую формулу:
включая их любые стереохимически изомерные формы, где
A представляет собой CH или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X
X
X
X
X
X
X представляет собой -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR-C(=O)-Z-; - C(=S)-; -NR-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR-C(=S)-Z-;
1-6
2-6
2
6
1-6
2-6
2-6
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей Салкандиил, Cалкендиил или C-алкиндиил; где каждый из указанных Салкандиила, Cалкендиила или Cалкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксилом;
x
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
X
X
Y представляет собой -C(=O)-NR- или -NR-C(=O)-;
1
1
1
3-6
R представляет собой Cциклоалкил; арил или Het;
2
4
3
4
3
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
p
1-4
1-6
3
6
3-6
1-4
3
6
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cциклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, где указанные Cциклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, необязательно, могут быть замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалоген-Салкилокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=O)-Cалкил; RRN-C(=O)-; RRN-Салкил; C-циклоалкил; CциклоалкилСалкил; C-циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Салкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
3
1-4
1-4
R представляет собой водород; Cалкил, необязательно замещенный гидроксилом или Cалкилокси;
6
5
6
5
1-4
1-4
1-4
RRN-Cалкил; Cалкилокси; Het; арил; RRN-C(=O)-Cалкил;
4
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
5
1-4
1-4
R представляет собой водород; Cалкил; Cалкилкарбонил;
6
1-4
R представляет собой водород или Cалкил; или
5
6
P
1-4
R и R взятые вместе в атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать насыщенный моноциклический 5, 6 или 7-членный гетероцикл, который также может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S, S(=O) или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен Cалкилом;
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой, амино или моно- или ди(Cалкил)амино; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалоген Салкилоксиокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=O)-Cалкил;
1
x
x
X
x
x
x
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
3-6
3
6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3
6
3
6
1-4
3
6
1-4
1-4
арил представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиСалкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенСалкилокси; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилоксиокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; Cциклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; C-циклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Cалкил; C-циклоалкил; C-циклоалкилСалкил; C-циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
р
p
1-6
1-4
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O) или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O) или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой Cалкилокси, амино или моно- или ди(Cалкил)амино; полигалогенСалкилокси; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилоксиокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=О)-Cалкил;
1
x
x
X
x
x
x
P
p
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
3-6
3-6
1-4
1-4
1-4
p
1-4
3
6
3
6
1-4
3
6
1-4
1-4
1-4
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O) или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O) или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиСалкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилоксиокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Салкил)амино; Cциклоалкил-NR-; арил-NR-; Het-NR-; CциклоалкилСалкил-NR-; арилСалкил-NR-; HetCалкил-NR-; -S(=O)-Cалкил; C-циклоалкил; C-циклоалкилСалкил; C-циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-; Het; Het-C(=O)-Салкил; HetCалкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p имеет значение 1 или 2;
при условии, что следующие соединения
исключаются;
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Второй вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где X представляет собой -O-C(=O)-; -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR-C(=O)-Z-; -NR-C(=S)-; в частности, где X представляет собой -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR-C(=O)-Z-; -NR-C(=S)-; более конкретно, где X представляет собой -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; еще более конкретно, X представляет собой -NR-C(=O)- или -Z-NR-C(=O)-; или X представляет собой -NR-C(=O)- или -Z-C(=O)-. Или X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -C(=S)-; -NR-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR-C(=S)-.
Третий вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где A представляет собой N.
Четвертый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где A представляет собой CH, в частности где A представляет собой CH и пунктирная линия не является связью.
1
1
1
p
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Пятый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R представляет собой арил или Het; в частности, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный флуоренил или необязательно замещенный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O) или N, в частности S или N; более конкретно, фенил или флуоренил, при этом указанный фенил или флуоренил необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанные заместители независимо выбирают из группы, включающей оксо, карбоксил, галоген, Салкил, необязательно замещенный карбоксилом или Cалкилоксикарбонилом, Салкилокси, Салкилоксикарбонил, амино, арил, Het или полигалогенСалкил; или 4-, 5- или 6-членный неароматический или ароматический гетероцикл, такой как, например, азетидинил, тиазолидинил, тиазолил, пирролидинил, пиперидинил, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанные заместители независимо выбирают из группы, включающей гидроксил, оксо, Салкил, Салкилоксикарбонил, арил или Het.
2
4
3
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
Шестой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R представляет собой Cциклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, такой как, например, пиридил, где указанный фенил или гетероцикл необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, где каждый заместитель, предпочтительно, независимо выбирают из группы, включающей галоген, Салкил, Салкилокси, Салкилтио, Салкилоксикарбонил, нитро, амино, моно- или ди(Cалкил)амино, арилокси, RRN-Салкил, Het-C(=O)-Cалкил.
Седьмой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I')
3a
3b
3c
4
3
4
3
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
p
1-4
1-6
3
6
1-4
1-4
1-4
1-4
где R и R, каждый независимо, представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилоксиокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=O)-Cалкил; и где R представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный группой Cалкилокси; Салкилтио; полигалоген-Салкилокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=O)-Cалкил; RRN-C(=O)-; RRN-Салкил; C-циклоалкил; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Cалкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Cалкил; Het-C(=O)-; Het-O-.
Восьмой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I")
3a
3b
3c
4
3
4
3
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
p
1-4
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
p
1-4
1-6
3
6
1-4
1-4
1-4
1-4
где R и R, каждый независимо, представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=O)-Cалкил; и где R представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; Салкил; полигалогенСалкил; Салкилокси, необязательно замещенный Cалкилоксигруппой; Салкилтио; полигалоген-Салкилокси; Салкилоксикарбонил, где Салкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; Салкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; -S(=O)-Cалкил; RRN-C(=O)-; RRN-Салкил; C-циклоалкил; арил; арилокси; арилСалкил; арил-C(=O)-Cалкил; арил-C(=O)-; Het; HetCалкил; Het-C(=O)-Cалкил; Het-C(=O)-; Het-O-.
3a
3b
3a
3b
3a
3b
1-6
1-6
1-6
Девятый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I') или (I") и где R и R, каждый независимо, представляет собой галоген, Салкил или Салкилокси; в частности, галоген или Салкил; более конкретно, оба R и R представляют собой галоген, более конкретно, оба R и R представляют собой хлор.
3c
4
3
4
3
3c
1-4
1-6
1-4
Десятый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I') или (I") и где R представляет собой амино; моно- или ди(Cалкил)амино; RRN-C(=O)-; RRN-Салкил; Het-C(=O)- или HetCалкил; или R представляет собой водород.
Одиннадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где p имеет значение 2.
1-6
2-6
1-6
2
Двенадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Z представляет собой Салкандиил или Cалкендиил, в частности Салкандиил, более конкретно, -CH-.
x
Тринадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R представляет собой водород.
X
Четырнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Y представляет собой -NR-C(=O)-.
X
Пятнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Y представляет собой -C(=O)-NR-.
7
Шестнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R представляет собой водород.
7
1-4
1-4
Семнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R представляет собой галоген, Cалкил или Cалкил, замещенный гидроксилом; в частности, галоген.
1-6
1-6
1-6
Восемнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, Салкил, полигалогенСалкилокси или Салкилоксикарбонил.
P
P
1-6
Девятнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O) или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O) или N, в частности N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей оксо; или Салкил.
Двадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где применимы одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:
X
X
X
a) X представляет собой -NR-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; или -NR-C(=S)-;
1
1
1
b) R представляет собой арил или Het;
2
3
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
c) R представляет собой C-циклоалкил, фенил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где указанный фенил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей галоген, Салкил, Салкилокси, Салкилтио, Салкилоксикарбонил, нитро, амино, моно- или ди(Cалкил)амино, арилокси;
d) A представляет собой N;
e) A представляет собой CH;
1-6
2-6
f) Z представляет собой Салкандиил или Cалкендиил;
x
g) R представляет собой водород.
1
1-6
1-6
h) арил представляет собой фенил или флуоренил, где указанный фенил или флуоренил необязательно замещен галогеном, Салкилом или полигалогенСалкилом;
1
1-6
1-6
i) Het представляет собой 4-, 5- или 6-членный неароматический или ароматический гетероцикл, такой как, например, азетидинил, тиазолидинил, тиазолил, пирролидинил, пиперидинил, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен гидрокси, оксо, Салкилом, Салкилоксикарбонилом, арилом или Het;
X
j) Y представляет собой -NR-C(=O)-;
7
k) R представляет собой водород.
Двадцать первый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где применимы одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:
a) A представляет собой CH;
b) A представляет собой N;
c) пунктирная линия представляет собой связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
d) пунктирная линия не представляет собой связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X
X
X
e) X представляет собой -O-C(=O)-; -NR-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR-C(=O)-; -NR-C(=S)-;
1-6
f) Z представляет собой Салкандиил;
x
g) R представляет собой водород;
X
X
h) Y представляет собой -C(=O)-NR- или -NR-C(=O)-;
1
1
1
i) R представляет собой арил или Het;
2
4
3
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-4
j) R представляет собой Cциклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный Cциклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним-четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей галоген; Салкил; Салкилокси; Салкилтио; Салкилоксикарбонил; нитро; моно- или ди(Cалкил)амино; RRN-Салкил; арилокси; Het-C(=O)-Cалкил;
3
1-4
k) R представляет собой Cалкил;
4
1-4
l) R представляет собой Cалкил;
7
m) R представляет собой водород или галоген;
1-6
1-6
1-6
n) арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; Салкилом; полигалогенСалкилокси; Салкилоксикарбонилом;
1
1-6
1-4
1-6
1-6
o) арил представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила необязательно замещены одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; Салкил, необязательно замещенный карбоксилом или Cалкилоксикарбонилом; Салкилокси; Салкилоксикарбонил; амино; арил; Het;
p
1-6
p) Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О) или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей оксо или Салкил;
1
1-6
1-6
q) Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; Салкил; С алкилоксикарбонил; арил; Het;
r) p имеет значение 2.
Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из
их N-оксидов, их фармацевтически приемлемых солей или их сольватов.
2
1-6
2
6
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I"), указанного выше, где соединение формулы (I") представляет собой соединение, в котором R представляет собой водород, Cалкил или C-алкенил.
Варианты воплощения, указанные выше для соединений формулы (I), также применимы во всех случаях, когда возможно, к соединению формулы (I''').
X
Как правило, соединения формулы (I), где Y представляет собой -NR-C(=O)-, при этом указанные соединения представлены формулой (I-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат О-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин или N,N-диэтил-этанамин
Указанную выше реакцию можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), связанный с подходящим носителем, например полистиролом. Также для очистки реакционной смеси можно использовать подходящие реагенты быстрого синтеза, такие как, например, 1-этенил-4-(изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом.
Соединения формулы (I-a) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III'), где Wi представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, бикарбонат натрия, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран
1
1
1
2
2
Соединения формулы (I), где X представляет собой X-NH-C(=О)- и X представляет собой простую связь или Z, при этом указанные соединения представлены формулой (I-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или дихлорметан, или спирт, например метанол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин. Промежуточные соединения формулы (IV) являются коммерчески доступными, или их можно получить путем взаимодействия R-X-ΝH с фосгеном в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол
Указанную выше реакцию также можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, для очистки реакционной смеси можно использовать 1-этенил-4-(изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом и трис-2-аминоэтиламин, связанный с полистиролом.
1
3
2
Соединения формулы (I-b), где X представляет собой простую связь, при этом указанные соединения представлены формулой (I-b-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV') с ClCOC(=O)-Cl или C(=O)Cl, необязательно в присутствии HCl в диэтиловом эфире, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол или ацетонитрил, с последующим взаимодействием с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или дихлорметан, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин или N,N-диизопропил-этанамин
1
1
Соединения формулы (I), где X представляет собой X-NH-C(=S)- и X представляет собой простую связь или Z, при этом указанные соединения представлены формулой (I-c), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран
1
1
Соединения формулы (I), где X представляет собой -X-C(=O)- и Xпредставляет собой простую связь или Z, при этом указанные соединения представлены формулой (I-d), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазол или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Эту реакцию промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (V) также можно осуществить в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
1
1
Соединения формулы (I-d), где X представляет собой простую связь, при этом указанные соединения представлены формулой (I-d-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII'), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N-метилморфолин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид
P
3
Соединения формулы (I'''), где X представляет собой -S(=O)-, при этом указанные соединения представлены формулой (I'''-e), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
2-6
Соединения формулы (I), где X представляет собой -C(=O)-Cалкендиил-, при этом указанные соединения представлены формулой (I-f), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол
2
4
3
2
2'
3
4
3
4
1-6
1-6
4
3
2
3
2
Соединения формулы (I), где R замещен RRN-Cалкилом, при этом указанный R представлен формулой -R-Cалкил-NRR и указанные соединения представлены формулой (I-g), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IXX), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, CH-S(=O)-O-, с NHRR в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Промежуточное соединения формулы (IXX) можно получить путем взаимодействия соответствующих OH производных с CH-S(=O)-Cl в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
1
Соединения формулы (I), где заместитель R замещен аминогруппой, можно получить из соответствующего соединения, где функциональная аминогруппа защищена подходящей защитной группой, такой как, например, третичная бутилоксикарбонильная группа, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Указанные защищенные соединения могут быть получены в соответствии с протоколом синтеза, описанным выше для соединений формулы (I), исходя из промежуточного соединения формулы (II).
X
Соединения формулы (I), где Y представляет собой -C(=O)-NR-, при этом указанные соединения представлены формулой (I-h), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXV) с промежуточным соединением формулы (XXVI) в присутствии DECP, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин или N,N-диизопропил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или ацетонитрил
7
1-4
Соединения формулы (I), где R представляет собой Cалкил, замещенный гидроксилом, при этом указанные соединения представлены формулой (I-i), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLIII) с подходящей кислотой, такой как, например, HCl и подобные, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например 2-пропанол
1
1
1
2
2
2
Соединения формулы (I), где X содержит Z, при этом указанный Z представляет собой Z, замещенный аминогруппой, указанный X представлен формулой Z(NH)-X, где X представляет собой остальную часть линкера X, и указанные соединения представлены формулой (I-j), можно получить путем удаления защиты у промежуточного соединения формулы (XLIV), где P представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, с использованием подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
Соединения формулы (I) также можно получить путем преобразования соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными из уровня техники реакциями преобразования групп.
Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие N-оксидные формы, следуя процедурам, известным из уровня техники для преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления, как правило, можно осуществить путем взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или пероксиды щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галоген-замещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители включают, например, воду, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
1
2
1
2
1-4
p
1-4
p
5
5
Соединения формулы (I), где R или R является незамещенным, можно преобразовать в соединение, где R или R содержат Cалкил-S(=O)- заместитель, путем взаимодействия с Cалкил-S(=O)-W, где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
1
2
1
2
1-6
Соединения формулы (I), где R или R содержит Cалкилоксикарбонильный заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R или R содержат карбоксильный заместитель, путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
1
2
1
2
1-6
2
Соединения формулы (I), где R или R содержат Cалкилоксикарбонильный заместитель, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R или R содержат CH-OH заместитель, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, LiBH, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан.
1
2
1
2
1-6
Соединения формулы (I), где R или R содержат Cалкилоксикарбонильный заместитель, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R или R являются незамещенными, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота и подобные.
1
2
1
2
1-5
1-5
4
Соединения формулы (I), где R или R содержат Cалкил-карбонильный заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R или R содержат Cалкил-CH(OH)- заместитель, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, NaBH, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
1
2
1
2
1-6
3
Соединения формулы (I), где R или R содержат Cалкилокси заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R или R содержат OH заместитель, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, BBr, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или дихлорэтан.
1
2
1
2
Соединения формулы (I), где R или R содержат карбоксильный заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R или R содержат Het-C(=O)- заместитель, где Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один N атом, при этом указанный гетероцикл связан через N атом с группой C(=O), путем взаимодействия с указанным гетероциклом в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H- бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (HBTU) или 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Эту реакцию также можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) или карбонилдиимидазол (CDI), связанный с подходящим носителем, например полистиролом. Также для очистки реакционной смеси можно использовать подходящие реагенты быстрого синтеза, такие как, например, 1-этенил-4- (изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом.
Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получить путем применения процедур, известных из уровня техники. Например, диастереоизомеры можно разделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например методом противоточного распределения, хиральной жидкостной хроматографии и подобными методами. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей с использованием подходящих агентов разделения, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений при помощи, например, селективной кристаллизации или хроматографических методов, например методом жидкостной хроматографии и подобными методами; и, наконец, путем преобразования указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что используемые для этого реакции протекают стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию или SCF (сверх-критическую жидкостную) хроматографию, в частности, с использованием хиральной неподвижной фазы.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными из уровня техники.
1
1
1-4
3
Промежуточные соединения формулы (II), где X представляет собой X-NH-C(=O)- и X представляет собой простую связь или Z, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VIII), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, третичный бутилоксикарбонил, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (IX) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Перед осуществлением реакции удаления защиты промежуточное соединение формулы (IX), необязательно, может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (IX') путем взаимодействия с Cалкилгалогенидом, например CHI, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
x
2
2
4·
2
1-4
3
Промежуточные соединения формулы (II-a), где R представляет собой водород, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим гидрированием (H или NHHO) полученного промежуточного соединения формулы (XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле или никель Ренея, необязательно в присутствии подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол. Перед осуществлением реакции гидрирования промежуточное соединение формулы (XI), необязательно, может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XI') путем взаимодействия с Cалкилгалогенидом, например CHI, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
x
1
3
2
2
4
2
1-4
3
Промежуточные соединения формулы (II-a), где R представляет собой водород и где X представляет собой простую связь, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a-2), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с ClCOC(=O)-Cl с последующим взаимодействием с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с последующим гидрированием (H или NH·HO) полученного промежуточного соединения формулы (XX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле или никель Ренея, необязательно подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол. Перед осуществлением реакции гидрирования промежуточное соединение формулы (XX), необязательно, может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XX') путем взаимодействия с Cалкилгалогенидом, например CHI, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
3
2
Промежуточные соединения формулы (II), где X представляет собой -O-C(=O)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVII) с промежуточным соединением формулы (XXVIII), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии NaH и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с последующим гидрированием полученного продукта формулы (XXIX) на следующей стадии в присутствии H, подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, тиофен, и подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота
1
1
1
Промежуточные соединения формулы (III) можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XII) с использованием подходящего основания, такого как, например, гидроксид или гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода, тетрагидрофуран, диоксан или спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XII), где R представляет собой Het, где указанный Het представляет собой гетероцикл, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклом, можно получить путем взаимодействия защищенного гетероцикла с необязательно замещенным фенилом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда катализатора, такого как, например, 1,1'-(1,5-пентандиил)бис[1,1'-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N-метил-пирролидин-2-он, или путем взаимодействия необязательно замещенного гетероцикла с необязательно замещенным фенилом, содержащим подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и подобные, или необязательно замещенным гетероциклом, содержащим подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и подобные, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда катализатора, такого как, например, 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, ацетат калия или карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, N-метил-пирролидин-2-он
X
2
2
Промежуточные соединения формулы (V), где Y представляет собой -NR-C(=O)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (V-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бензил, с промежуточным соединением формулы (XIV), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (XV) с использованием H в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и/или подходящий спирт, например метанол.
2
Промежуточные соединения формулы (V-a) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, оксалилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (XV) с использованием H в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и/или подходящий спирт, например метанол. Удаление защиты также можно осуществить в присутствии эфира 1-хлорэтилкарбонохлоридиновой кислоты в качестве агента снятия защиты, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан и спирт, например метанол
6
3
2
3
2
Промежуточные соединения формулы (V-a) также можно получить в соответствии со следующей реакционной схемой, где промежуточное соединение формулы (XXI), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бензилоксикарбонил или третичный бутилокси или бензил, и где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XXII), с последующим осуществлением на следующей стадии гидрирования (H) указанного промежуточного соединения формулы (XXII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и спирта, например метанола, с получением промежуточного соединения формулы (XXIII). На следующей стадии указанное промежуточное соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXIV), у которого удаляют защиту на следующей стадии в присутствии H, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол; или в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или диоксан; или в присутствии формиата аммония, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол
2
На представленной выше схеме реакций, промежуточное соединение формулы (XXIII) также можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, SOCl или Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин или N,N-диизопропил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N'-диметилформамид. Или промежуточное соединение формулы (III) можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-1-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид(HBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (HCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин.
1-4
3
Промежуточное соединение формулы (XXIV) также можно подвергнуть взаимодействию с Cалкилгалогенидом, например CHI, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXIV'), у которого можно удалить защиту в соответствии с описанным выше протоколом с получением промежуточного соединения формулы (V-a').
X
2
Промежуточные соединения формулы (V), где Y представляет собой -C(=O)-NR-, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (V-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бензил или третичный бутилоксикарбонил, с промежуточным соединением формулы (XXVI) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (XXXI) с использованием H, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или путем удаления защиты с использованием подходящей кислоты, такой как, например, HCl, трифторуксусная кислота и подобные, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например изопропанол или дихлорметан
1
1-4
2
Промежуточные соединения формулы (IV), где X представляет собой простую связь и R содержит Het-Cалкильный заместитель, где Het представляет собой моноциклический, насыщенный N-содержащий гетероцикл, представленный формулой (XXXII), при этом указанное промежуточное соединение формулы (IV) представлено формулой (IV-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) с промежуточным соединением формулы (XXXIII) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Полученное промежуточное соединение формулы (XXXIV) затем может быть восстановлено на следующей стадии в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, боран, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, до промежуточного соединения формулы (XXXV), которое может быть затем преобразовано в промежуточное соединение формулы (IV-a) с использованием фосгена, в присутствии HCl в диэтиловом эфире и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или ацетонитрил.
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) также можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (IV-b) с использованием фосгена, в присутствии HCl в диэтиловом эфире и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или ацетонитрил или дихлорметан
4
Промежуточные соединения формулы (IV-a) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) с промежуточным соединением формулы (XXXVI), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXV'), которое можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (IV-a), как описано выше для промежуточного соединения (XXXV).
2
1-4
5
4
1
2
1-4
2
Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XL) в присутствии LiOH, кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XL), где R содержит Het-Cалкил в качестве заместителя, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XL-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLI), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, с промежуточным соединением формулы (XXXII). Промежуточные соединения формулы (XLI-a), представленные ниже, можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLII) с N-бромсукцинимидом в присутствии 2,2'-(1,2-диазендиил)бис[2-метилпропаннитрил]а и подходящего растворителя, такого как, например, CCl. Промежуточные соединения формулы (XLII), где X представляет собой CH, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XLII-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLV) с металлическим натрием, в присутствии подходящего Cалкил-OH, с последующим добавлением подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота. Промежуточные соединения формулы (XLV) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV'-a) с эфиром 1,1-диметилэтил-азотистой кислоты, CuCl, 1,1-дихлорэтеном в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил
1
Промежуточные соединения формулы (XXV), где X представляет собой -X-HN-C(=О)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXV-a), можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XXXVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Промежуточные соединения формулы (XXXVII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
1
Промежуточные соединения формулы (XXV), где X представляет собой -X-(=O)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXV-b), можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XXXVII-a) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и, необязательно, спирта, например метанола. Промежуточные соединения формулы (XXXVII-a) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин
12
2
3
2
2
Промежуточные соединения формулы (XLIII-a) можно получить в соответствии со следующей реакционной схемой. На первой стадии промежуточное соединение формулы (XLVI), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, фтор, подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в присутствии 4-метил-бензолсульфоновой кислоты и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XLVII). Указанное промежуточное соединение на следующей стадии подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XLVIII), где P представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, бензил, в присутствии NaOC и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XLIX). На следующей стадии указанное промежуточное соединение подвергают гидрированию с использованием H в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле, каталитического яда, такого как, например, тиофен, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (L). Это промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимида (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид(HBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (HCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Эту реакцию промежуточного соединения формулы (L) с промежуточным соединением формулы (III) также можно осуществить в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Эту реакцию можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), связанный с подходящим носителем, например полистиролом. Также для очистки реакционной смеси можно использовать подходящие реагенты быстрого синтеза, такие как, например, 1-этенил-4-(изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом. На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (LI) подвергают реакции удаления защиты с использованием H, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (LII), которое на следующей стадии можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XLIII-a)
1
Промежуточные соединения формулы (XLIV-a) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где X замещен защищенной (P, например, представляет собой третичный бутилоксикарбонил) аминогруппой, при этом указанное промежуточное соединение представлено формулой (VII-a), с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид(HBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (HCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин
1
2
3
3
13
Промежуточные соединения формулы (VII), где X представляет собой CHOH, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-b), можно получить путем восстановления промежуточного соединения формулы (LIII) в присутствии ZnBr, Si(CH)-CN и кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточные соединения формулы (LIII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LIV), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, с N,N-диметилформамидом в присутствии BuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран
Фармакологическая часть
Как было указано выше, настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для повышения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1 уровней. Настоящее изобретение также относится к использованию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения, в частности для лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня одного или нескольких гормонов насыщения, в частности заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. В частности, уровни GLP-1 повышаются в плазме или в крови из воротной вены, более конкретно, в плазме. Под повышенными уровнями GLP-1, например повышенными уровнями GLP-1 в плазме или повышенными уровнями GLP-1 в крови из воротной вены, подразумевается, что уровень GLP-1 у субъекта, которому был введен ингибитор DGAT1, является повышенным или увеличился по сравнению с субъектом, находящимся в тех же условиях, но которому не вводили ингибитор DGAT1. В частности, уровни GLP-1 являются повышенными в условиях голодания или после приема пищи, более конкретно, после приема пищи.
Терапевтические применения для соединения, которое повышает уровень GLP-1, включают, но не ограничиваются этим, улучшение способности к обучению, повышение нейро-защиты и/или облегчение симптома заболевания или расстройства центральной нервной системы, например, через модуляцию нейрогенеза и, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), удар, кровоизлияние, сердечно-сосудистые заболевания, ADD и нейропсихиатрические синдромы; преобразование стволовых клеток/клеток предшественников печени в функциональные панкреатические клетки; предотвращение деградации бета-клеток и стимуляция бета-клеточной пролиферации; лечение панкреатита; лечение ожирения; подавление аппетита и индукция насыщения; лечение синдрома раздраженной толстой кишки или воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит; снижение заболеваемости и/или смертности, связанных с инфарктом миокарда и ударом; лечение острого коронарного синдрома, характеризующегося отсутствием зубца Q(на электрокардиограмме) инфаркта миокарда; ослабление пост-операционных катаболических изменений; лечение гибернации миокарда или диабетической кардиомиопатии; подавление уровней норэпинефрина в плазме крови; повышение экскреции натрия в моче, снижение концентрации калия в моче; лечение состояний или расстройств, связанных с токсической гиперволемией, например почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, цирроза, отека легких и гипертензии; индукция инотропного ответа и повышение частоты сердечных сокращений; лечение поликистозного синдрома яичников; лечение респираторного дистресс-синдрома; улучшение питания не через пищеварительный путь, т.е. через внутривенную, подкожную, внутримышечную, перитонеальную или другую инъекцию или инфузию; лечение нефропатии; лечение систолической дисфункции левого желудочка, например, с аномальным левым желудочковым выбросом; ингибирование антро-дуоденальной двигательной функции, например, для лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, таких как диарея, пост-операционный демпинг-синдром и синдром раздраженной толстой кишки, и в качестве премедикации при эндоскопических процедурах; лечение критического заболевания полинейропатии (CIPN) и синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); модуляция уровней триглицеридов и лечение дислипедемии; лечение повреждения тканей органов (например, повреждения ткани головного мозга), вызванного реперфузией кровотока после ишемии; улучшение функции ишемической и поврежденной реперфузией ткани головного мозга; лечение синдрома фактора риска коронарного сердечного заболевания (CHDRF). Другие заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, включают, но не ограничиваются этим, приступы ишемического заболевания миокарда; ишемическое/реперфузионное поражение; острый инфаркт миокарда; дисфункция левого желудочка; сосудистое заболевание; невропатию, включая периферическую сенсорную невропатию, связанную с диабетом типа II; болезни костей, включая остеопороз, ожирение, диабет. Благодаря их эффекту на GLP-1 ингибиторы DGAT также можно использовать для обеспечения кардиозащиты.
Ссылочные документы, подтверждающие перечисленные выше показания, включают Experimental Neurology, Vol. 203(2), pp 293-301 (2007); US7186683; J. Pharm. Exp. Ther. vol. 312, No. 1, pp 303-308 (2005); Diabetes, vol. 54, pp 146-151 (2005); US2007/0021339, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
В свете ингибиторной активности в отношении DGAT, в частности ингибиторной активности в отношении DGAT1, соединения по настоящему изобретению формулы (I), формы их N-оксидов, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты, можно использовать в качестве лекарственного средства. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), форме его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, такого как заболевания и расстройства, указанные выше.
В свете описанной выше полезности ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, обеспечивается способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от, или способ профилактики у теплокровного млекопитающего, включая человека, заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, в частности, способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Указанные способы включают введение эффективного количества ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, теплокровному млекопитающему, включая человека.
В свете ингибиторной активности соединений формулы (I) в отношении DGAT, обеспечивается способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от, или способ профилактики у теплокровного млекопитающего, включая человека, заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, в частности, способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Указанные способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата теплокровному млекопитающему, включая человека.
В свете ингибиторной активности в отношении DGAT, в частности ингибиторной активности в отношении DGAT1, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), форме его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания или расстройства, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1. Заболевания или расстройства, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1, включают, но не ограничиваются этим, метаболические расстройства, такие как ожирение и связанные с ожирением расстройства (включая заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, ишемию миокарда, церебральную ишемию, сердечные миопатии), диабет, в частности сахарный диабет типа II, и возникающие при этом осложнения (такие как ретинопатия, невропатия, нефропатия), синдром X, резистентность к инсулину, нарушенную толерантность к глюкозе, состояния нарушенных уровней глюкозы натощак, гипогликемию, гипергликемию, гиперурикемию, гиперинсулинемию, панкреатит, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, дислипедемию, дислипедемию смешанного типа, гипертриглицеридемию и не связанное с алкоголем жировую инфильтрацию печени, жировую инфильтрацию печени, увеличение мезентериального жира, неалкогольный стеатогепатит, фиброз печени, метаболический ацидоз, кетоз, дисметаболический синдром; дерматологические состояния, такие как акне, псориаз; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия, ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз и сосудистый стеноз; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома и эндотелиальный рак, например рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак желудка, другие типы рака желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак мочевого пузыря, цервикальный рак, рак матки, тестикулярный рак и рак яичников; и другие заболевания и состояния, которые являются чувствительными или респонсивными к модуляции, в частности ингибированию функции DGAT, в частности функции DGAT1.
Конкретные заболевания или расстройства, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1, выбраны из ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипедемии, дислипедемии смешанного типа, гипертриглицеридемии, жировой инфильтрации печени, не связанной с алкоголем жировой инфильтрации печени, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита и диабета, в частности диабета типа II.
В свете ингибиторной активности соединений формулы (I) в отношении DGAT, обеспечивается способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от, или способ профилактики у теплокровного млекопитающего, включая человека, заболевания, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности, способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от заболевания, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT. Указанные способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата теплокровному млекопитающему, включая человека.
Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, или где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1, в частности, для лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней GLP-1, или где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1. Указанные композиции включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по настоящему изобретению можно формулировать в различные фармацевтические формы, предназначенные для введения. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом такой носитель может принимать различные формы в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции предоставлялись в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные вещества в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные вещества в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные лекарственные формы, в этом случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно получить также суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и подобные вещества. Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкие формы препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент усиления пенетрации и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в минорных количествах, при этом такие добавки не оказывают существенно вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными для получения желаемой композиции. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, путем нанесения пятна, в виде мази.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить путем ингаляции или инсуффляции с использованием способов и фармацевтических композиций, обычно используемых для введения таким путем. Таким образом, как правило, соединения по настоящему изобретению можно вводить легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензиий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, является подходящей для введения соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить местным путем в форме капель, в частности глазных капель. Указанные глазные капли могут быть в форме раствора или суспензии. Любая система, разработанная для доставки растворов или суспензий в форме глазных капель, является подходящей для введения соединений по настоящему изобретению.
Особенно выгодно, когда указанные выше фармацевтические композиции сформулированы в стандартную лекарственную форму для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма, как это используется в настоящем описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на обеспечение делаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым для этого фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., и их дробные дозы.
Точная доза и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести такого состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может принимать пациент, как это хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от ответа субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно должна включать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I), и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты указаны в расчете на общую массу композиции.
В свете описанных выше эффектов ингибиторов DGAT и/или эффекта на уровни GLP-1, оказываемого ингибиторами DGAT, настоящее изобретение также относится к a) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ингибитор DPP-4).
DPP-4 представляет собой распространенную на мембране клеточно-поверхностную аминопептидазу, широко экспрессируемую в различных тканях, таких как печень, легкое, почка, кишечные щеточные каемки, лимфоциты, эпителиальные клетки. DPP-4 расщепляет пептиды с пролиновым или аланиновым остатком во втором амино-концевом положении. Многие желудочно-кишечные гормоны являются субстратами для DPP-4, среди них GLP-1. Ингибитор DPP-4, таким образом, ингибирует расщепление GLP-1 и, следовательно, обеспечивает повышение уровня GLP-1. Поэтому указанное выше сочетание можно использовать для объединения активности ингибитора DGAT и ингибитора DPP4 для повышения уровней GLP-1. Путем введения ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, с ингибитором DPP4 можно прицельно воздействовать на разные механизмы для достижения повышенных уровней GLP-1. Таким образом, использование такого сочетания может снизить дозу ингибитора DGAT и ингибитора DPP4, необходимую для желаемого повышения уровня GLP-1, по сравнению с дозой, когда ингибитор DGAT или ингибитор DPP4 вводят в качестве монотерапии. Поэтому эти сочетания могут привести к уменьшению или устранению побочных эффектов монотерапии, без вмешательства в активность, направленную на повышение уровня GLP-1. Также, сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с ингибитором DPP4 можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) ингибитор DPP4, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанный ингибитор DPP4, который можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, в частности ингибитором DGAT1, может быть известным ингибитором DPP4, таким как, например, ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин.
b) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с аналогом GLP-1. Указанный аналог GLP-1 можно рассматривать в качестве агониста на GLP-1 рецепторе. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с аналогом GLP-1 можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) аналог GLP-1, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Указанный аналог GLP-1, который можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным аналогом GLP-1, таким как, например, эксенатид, эксенатид LAR или лираглутид.
c) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, с противодиабетическим средством. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с противодиабетическим средством можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) противодиабетическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанное противодиабетическое средство, которое можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным противодиабетическим средством, таким как, например, метформин, глибенкламид, розиглитазон, пиоглитазон, репаглинид, глимепирид, акарбоза, гликазид, глипизид, натеглинид, толбутамид, ингибитор протеинтирозинфосфатазы 1 или ингибитор 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы,
d) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитором PDE10A или PDE11A. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибиторы PDE10A или PDE11A, являются известными как средства, стимулирующие секрецию инсулина, и как усиливающие сигнальную активность GLP-1 путем ингибирования гидролиза cAMP. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитором PDE10A или PDE11A, можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитор PDE10A или PDE11A, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанный ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитор PDE10A или PDE11A ингибитор, который можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным ингибитором PDE, таким как, например, папаверин, PQ-10, дипиридамол, ибудиласт или тадалафил.
e) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, со средством для подавления аппетита.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата со средством для подавления аппетита можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) средство для подавления аппетита, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные средства для подавления аппетита, которые можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, могут быть известными средствами для подавления аппетита, такими как, например, сибутрамин и фентермин.
f) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с лекарственным средством против ожирения, действующим на ЦНС (центральную нервную систему), таким как, например, антагонист или обратные агонисты CB1.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибиторв DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с лекарственным средством против ожирения, действующим на ЦНС (центральную нервную систему), можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) лекарственное средство против ожирения, действующее на ЦНС (центральную нервную систему), в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные лекарственные средства против ожирения, действующие на ЦНС (центральную нервную систему), которые можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, могут быть известными лекарственными средствами против ожирения, такими как, например, Римонабант, орлистат, SLV-319 или MK-0364.
g) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гиполипидемическим лекарственным средством, таким как, например, ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы, ингибиторы скваленсинтазы, лиганды FXR (фарнезоидного X рецептора) и LXR (печеночного X рецептора), холестирамин, фибраты, никотиновая кислота и аспирин.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гиполипидемическим лекарственным средством можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) гиполипидемическое лекарственное средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанное гиполипидемическое лекарственное средство, которое можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным гиполипидемическим лекарственным средством, таким как, например, ловастатин, правастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин.
h) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с агонистом рецептора активатора пролиферации пероксисомы, таким как, например, фенофибрат.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с агонистом рецептора активатора пролиферации пероксисомы, такие как, например, фенофибратом, можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) агонист рецептора активатора пролиферации пероксисомы, такой как, например, фенофибрат, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями:
i) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гипотензивным средством. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гипотензивным средством можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) гипотензивное средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанный гипотензивное средство, которое можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным гипотензивным средством, таким как диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемиде и торсемиде, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моексиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы мембранного насоса Na-K-АТФазы, такие как дигоксин; ингибиторы нейтралендопептидазы (NEP); ингибиторы ACE/NEP, такие как омапатрилат, сампатрилат и фазидотрил; антагонисты ангиотензина-II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, в частности валсартан; ингибиторы ренина, такие как дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, RO 66-1132 и RO-66-1168; блокаторы β-адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, низолдипин и верапамил; антагонисты рецептора альдостерона; и ингибиторы альдостеронсинтазы.
Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3
2
Далее в настоящей заявке термин "т.пл." означает температуру плавления, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "EtOAc" означает этилацетат, "MeOH" означает метанол, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид, "EtN" означает триэтиламин, "DPPENT" означает 1,1'-(1,5-пентандиил)бис[1,5-дифенилфосфин], "связанный со смолой -N=C=O" означает смолу на основе полистирола, функционализованную изоцианато-группами, такую как, например, полимер 1-этенил-4-(изоцианатометил)-бензола с этенилбензолом, "PS-карбодиимид" означает связанный на полистирольной смоле N-циклогексилкарбодиимид, "PS-NMM" означает 3-(морфолино)пропилполистиролсульфонамид (связанный со смолой эквивалент N-метилморфолина), "PS-TsOH" означает полистирол-пара-толуолсульфоновую кислоту, "PS-Трисамин" означает трис-(2-аминоэтил)-аминометилполистирол HL (200-400 меш.), "DECP" означает диэтилцианофосфонат, "EtO" означает диэтиловый эфир, "p.a." означает про-анализ, "экв." означает эквивалент, "DIPEA" означает диизопропилэтиламин, "ТФУК" означает трифторуксусную кислоту, "TBTU" означает тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония и "MP-карбонат" представляет собой макропористый триэтиламмонийметилполистиролкарбонат (макропористая полистирольная анионо-обменная смола, которая представляет собой связанный со смолой эквивалент тетраалкиламмонийкарбоната).
Распределительное устройство ArgoScoop™ для смолы (Biotage) представляет собой устройство для забора смолы с регулируемым объемом, разработанное для удобного распределения полимерных поглотителей и реагентов.
MiniBlock™ (Mettler Toledo) представляет собой гибкое, легкое в использовании устройство, разработанное для параллельного синтеза.
A. Получение промежуточных соединений
Пример A1
a. Получение промежуточного соединения 1
2
2
2
2
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира [4-(4-пиперидинил)фенил] карбаминовой кислоты (0,025 моль) в CHCl (100 мл) перемешивали при охлаждении на ледяной бане. По каплям добавляли раствор 1,3-дихлор-2-изоцианатобензола (0,027 моль) в CHCl (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывали, промывали при помощи DIPE и сушили. Выход: 6,2 г промежуточного соединения 1. Соответствующий растворитель фильтрата выпаривали. Остаток обрабатывали при помощи DIPE, отфильтровывали и сушили. Выход: 4,2 г промежуточного соединения 1.
b. Получение промежуточного соединения 2
2
2
2
2
Смесь промежуточного соединения 1 (полученного в соответствии с A1.a) (0,022 моль) и трифторуксусной кислоты (25 мл) в CHCl (250 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали при помощи DIPE, отфильтровывали и сушили. Эту фракцию (11,2 г) преобразовывали в свободное основание путем добавления водного раствора аммиака. Эту смесь экстрагировали при помощи CHCl. Разделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 7,6 г промежуточного соединения 2.
c. Получение промежуточного соединения 3
2
2
2-[[1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бензойную кислоту (0,001 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) с получением маточного раствора (I). Часть маточного раствора (I) (1,2 мл, содержащая 0,00024 моль 2-[[1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бензойной кислоты) помещали в MiniBlock. Добавляли PS-карбодиимид, 1,9 ммоль/г (0,0004 моль) с использованием ArgoScoop. Добавляли раствор 1-гидрокси-1H-бензотриазола (0,00030 моль) в ДМФА (1 мл) и смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с A1.b) (0,0002 моль) в ДМФА (3,5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 2,8 ммоль/г (0,00090 моль) и связанный со смолой-N=C=O, 1,8 ммоль/г (0,0002 моль) с использованием ArgoScoop. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, затем фильтровали. Добавляли CHCl (4 мл) и смесь встряхивали в течение 2 часов. Смесь фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac). Остаток (± 0,120 г) очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,008 г промежуточного соединения 3.
Пример A2
Получение промежуточного соединения 4
2
2
2
2
Смесь 1-(4-нитрофенил)-пиперазина (0,02413 моль) в CHCl p.a. (100 мл) перемешивали на ледяной бане. Затем по каплям добавляли 1,3-дихлор-2-изоцианатобензол (0,02660 моль) в CHCl p.a. (20 мл), перемешивая при этом реакционную смесь на ледяной бане. В течение 2 часов реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали при помощи DIPE (сколько потребуется (q.s.)). Осадок сушили в вакууме. Выход: 8,923 г промежуточного соединения 4 (94%; желтый порошок).
b. Получение промежуточного соединения 5
3
2
2
2
Смесь промежуточного соединения 4 (полученного в соответствии с A2.a) (0,047 моль) в MeOH (200 мл), ТГФ (200 мл) и NH в MeOH (100 мл) перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и затем гидрировали при комнатной температуре (атмосферное давление) с Pt/C 5% (4 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (3 мл; 4% в DIPE). После поглощения H (3 эквив.) катализатор отфильтровывали (продукт также был в виде осадка, и поэтому его растворяли путем промывки фильтровального остатка при помощи CHCl). Объединенный растворитель фильтрата выпаривали. Выход: 14,616 г промежуточного соединения 5.
Пример A3
a. Получение промежуточного соединения 6
2
Смесь этилового эфира 2-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты (0,1 моль), 1-йод-4-(1-метилэтил)бензола (0,3 моль), KOAc (0,3 моль), Pd(OAc) (0,005 моль) и DPPENT (0,001 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (150 мл) перемешивали в течение 24 часов при 140°C. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали четыре раза при помощи EtOAc. Органические слои объединяли, дважды промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: промежуточное соединение 6 (неочищенное, использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки).
b. Получение промежуточного соединения 7
2
2
2
2
2
4
3
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 6 (полученного в соответствии с A3.a) (приблизительно 0,1 моль; неочищенное) в HO (500 мл) и MeOH (500 мл) перемешивали при комнатной температуре. Порциями добавляли KOH (0,3 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение уикенда при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду. Эту смесь промывали 3 раза при помощи CHCl. Слои разделяли. Водную фазу подкисляли до pH 3. Кислотную смесь экстрагировали четыре раза при помощи CHCl. Полученный после разделения органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (21 г) очищали при помощи ВЭЖХ (градиентное элюирование с использованием (NHOAc 0,5% в смеси вода/CHCN 90/10)/MeOH/CHCN). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и подкисляли до pH 2-3. Эту смесь экстрагировали при помощи CHCl. Полученный в результате разделения органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10 г) перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили. Выход: Промежуточное соединение 7 (неочищенное; использовали непосредственно на следующей стадии реакции).
Пример A4
a. Получение промежуточного соединения 8
2
2
3
Смесь 4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензоламина (0,185 моль) в CHCl p.a. (1500 мл) и EtN (50 мл) перемешивали на бане со льдом в течение 5 минут. Добавляли по каплям 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорид (0,37 моль). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 99,8 г промежуточного соединения 8 (100%).
b. Получение промежуточных соединений 9 и 10
2
2
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 8 (полученного в соответствии с A4.a) (0,19 моль) в MeOH (600 мл) и ТГФ (600 мл) гидрировали в течение ночи с использованием Pd/C 10% (3 г) в качестве катализатора. После поглощения H (1 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 76 г (94%). Часть соединения преобразовывали в соль HCl с использованием способов, известных из уровня техники, с получением промежуточного соединения 10 (соль HCl). (Часть (1 г) этой фракции перекристаллизовывали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,36 г промежуточного соединения 10.) Остальную часть неочищенного продукта растворяли в HO. Эту смесь подщелачивали при помощи NaCO и затем экстрагировали при помощи CHCl. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: Промежуточное соединение 9.
Пример A5
a. Получение промежуточного соединения 11
2
2
2
2
3
2
2
3
Смесь [4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (0,09 моль) в CHCl (500 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивали. По каплям добавляли этандиоилдихлорид (0,09 моль). Смесь перемешивали в течение 1 часа (смесь A). Гидрохлорид 4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-бензоламина (0,046 моль) в CHCl (500 мл) и EtN (20 мл) перемешивали на ледяной бане и эту смесь добавляли по каплям к смеси A. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHC1/CHOH 98/2). Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 5,6 г промежуточного соединения 11.
b. Получение промежуточного соединения 12
3
2
Смесь промежуточного соединения 11 (полученного в соответствии с A5.a) (0,025 моль) в CHOH (250 мл) гидрировали при 50°C в течение ночи с использованием Pd/C 10% (2 г) в качестве катализатора. После поглощения H (1 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 7,7 г промежуточного соединения 12 (73%).
Пример A6
a. Получение промежуточного соединения 13
2
2
3
[4'-(Трифторметил)-1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорид (0,12 моль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 4-[1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4-пиридинил]бензоламина (полученного в соответствии с указаниями WO2002/081460, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки) (0,095 моль) в CHCl p.a. (300 мл) и EtN (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, вливали в воду и затем перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 43 г (88%). Часть (2 г) этой фракции перекристаллизовывали из EtOH. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,32 г промежуточного соединения 13.
b. Получение промежуточного соединения 14
3
1-Хлорэтилхлорформиат (0,078 моль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 13 (полученного в соответствии с A6.a) (0,039 моль) в 1,2-дихлорэтане (500 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Добавляли CHOH (500 мл). Смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 20,8 г промежуточного соединения 14 (Соль HCl).
Пример A7
a. Получение промежуточного соединения 15
2
2
3
2
3
Смесь метилового эфира 2-йод-бензойной кислоты (0,20 моль), 2-этил-4-метилтиазола (0,20 моль), Pd(OAc) (1,120 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфина] (4,120 г) и CsCO (65 г) в 1-метил-2-пирролидиноне (200 мл) перемешивали в течение 36 часов при 140°C. Добавляли дополнительное количество CsCO (32,5 г) и метилового эфира 2-йод-бензойной кислоты (0,1 моль) и катализатора и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 140°C. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали при помощи EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: промежуточное соединение 15 (неочищенное; использовали непосредственно на следующей стадии реакции).
b. Получение промежуточного соединения 16
3
2
2
2
2
Смесь промежуточного соединения 15 (полученного в соответствии с A7.a) (0,00765 моль) в ТГФ (20 мл), CHOH (20 мл) и NaOH, в (20 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду. Эту смесь промывали 3 раза при помощи CHCl. Слои разделяли. Водную фазу подкисляли 1н. раствором HCl (20 мл). Кислотную смесь экстрагировали при помощи CHCl. Полученный в результате разделения органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили. Выход: 0,450 г промежуточного соединения 16.
Пример A8
a. Получение промежуточного соединения 17
2
Смесь этилового эфира 2-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты (0,054 моль), 5-бром-1,3-бензодиоксола (0,18 моль), Pd(OAc) (1,041 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфина] (3,831 г) и KOAc (18,6 г) в 1-метил-2-пирролидиноне (30 мл) перемешивали в течение 16 часов при 140°C. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали при помощи EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: Промежуточное соединение 17 (неочищенное, использовали непосредственно на следующей стадии реакции).
b. Получение промежуточного соединения 18
3
2
2
2
2
Смесь промежуточного соединения 17 (полученного в соответствии с A8.a) (0,054 моль) в CHOH (100 мл) и NaOH, 1н. (100 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду. Эту смесь промывали 3 раза при помощи CHCl. Слои разделяли. Водную фазу нейтрализовали при помощи 1н. раствора HCl (100 мл). Смесь экстрагировали при помощи CHCl (3 раза). Разделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2,5 г промежуточного соединения 18.
Промежуточное соединение  2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)тиазол-4-карбоновой кислоты получали соответствующим образом (смотри B1.b)
Пример A9
a. Получение промежуточного соединения 19
2
2
3
2
2
3
4
2
2
2
2
3-Пирролидин-1-иланилин (8 г, 0,0478 моль) растворяли в CHCl (50 мл). Добавляли сначала EtN (25 мл, 0,178 моль), а затем 4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензойную кислоту (11,27 г, 0,038 моль) и дополнительное количество CHCl (100 мл). В конце добавляли DECP (11,37 мл, 0,0761 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Затем смесь перемешивали в растворе NaHCO. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 98/2). Самые чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в EtO, отфильтровывали и промывали (EtO). Продукт сушили (50°C, 48 часов, в вакууме). Выход: 9,437 г промежуточного соединения 19 (55%).
b. Получение промежуточного соединения 20
2
2
2
2
Pd/C 10% (1 г) суспендировали в MeOH (150 мл) под потоком N. Добавляли промежуточное соединение 19 (5,62 г, 0,0126 моль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере H до тех пор, пока 1 экв. H не абсорбировался. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю (Dicalite). Растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в EtO и отфильтровывали. Продукт сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 4,23 г промежуточного соединения 20 (96%).
Пример A10
a. Получение промежуточного соединения 21
2
2
3
2
3
4
2
2
CHCl (75 мл) добавляли к 4-амино-3,5-дихлор-бензолуксусной кислоте (2,86 г, 0,013 моль) и смесь перемешивали. Добавляли EtN (5,5 мл, 0,0391 моль) и пирролидин (1,3 мл, 0,0158 моль). В конце добавляли DECP (2,5 мл, 0,015 моль). Реакционную смесь помещали под поток N на несколько минут и затем сосуд закрывали. Через 18 часов добавляли раствор NaHCO и слои разделяли. Полученный в результате разделения органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток (4,317 г) очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 97/3). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Выход: 3,104 г промежуточного соединения 21 (88%).
b. Получение промежуточного соединения 22
2
2
3
2
2
2
4
2
3
2
2
2
4
2
2
2
Раствор борана в ТГФ (30 мл, 0,03 моль; 1 M раствор) добавляли к промежуточному соединению 21 (2,88 г, 0,0105 моль) в ТГФ (60 мл; сухой) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь добавляли к перемешиваемому раствору HO (300 мл) и концентрированной HCl (300 мл) на ледяной бане. Эту смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали, помещали на ледяную баню и медленно добавляли порошок KCO для подщелачивания смеси. При pH 8 к смеси добавляли CHCl и HO (для экстракции). Слои разделяли. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в EtO и эту смесь дважды экстрагировали при помощи HCl (1 н. раствор). Слои HCl объединяли, нейтрализовали (при помощи NaHCO) до достижения pH 8 и экстрагировали при помощи CHCl и HO. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Продукт перемешивали в EtO с HCl/EtO (15 мл; 1 M). Продукт отфильтровывали и промывали при помощи EtO с получением 3,05 г промежуточного соединения 22 (98%; соль HCl).
c. Получение промежуточного соединения 23
2
3
Промежуточное соединение 22 (3 г, 0,0101 моль) растворяли в растворе HCl в EtO (10 мл, 0,01 моль; 1 M раствор) и CHCN (150 мл; сухой) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Порциями добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (7,6 мл, 0,0152 моль) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Смесь фильтровали и неотстоявшийся фильтрат упаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом (сухой) с получением 2,89 г неочищенного промежуточного соединения 23 (количественный выход; соль HCl).
Пример A11
a. Получение промежуточных соединений 24 и 25
3
2
2
3
4
2
2
2
2
3
2
4
2
2
2,6-Дихлор-4-хлорметил-фениламин (11 г, 0,0445 моль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору пирролидина (15,84 г, 0,223 моль) в CHCN (250 мл). Реакционную смесь помещали в водяную баню (экзотермическая реакция). Растворитель выпаривали и остаток растворяли в CHCl (150 мл) и 50% насыщенном растворе NaHCO (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Органический слой отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Маслянистый остаток (11,46 г) перемешивали в DIPE (30 мл) в течение 15 минут и затем снова выпаривали DIPE. Остаток объединяли с 2,65 г другой партии и общее количество неочищенного продукта очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 95/5). Чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE (25 мл). DIPE сливали, оставляя твердое вещество, получая слой DIPE (*) и твердое вещество. Оставшийся на твердом веществе DIPE выпаривали и твердое вещество сушили (50°C, в вакууме), получая 2,75 г промежуточного соединения 24 (28,18%). Содержащие примеси фракции из колонки объединяли и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток (7,45 г) растворяли в DIPE (20 мл) и добавляли 6н. раствор HCl в 2-пропаноле (5 мл) при одновременном интенсивном перемешивании смеси. Образовывалось желтоватое масло, которое становилось твердым после продолжительного перемешивания. Твердое вещество отфильтровывали и промывали при помощи DIPE, получая фильтрат (*) и твердое вещество. Твердое вещество сушили (50°C, в вакууме). Выход: 5,19 г промежуточного соединения 25 (41,37%; соль HCl). Фильтрат (*) и слой DIPE (*) объединяли и растворитель выпаривали. Остаток (2,59 г) растворяли в CHCl и NaHCO в HO. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель частично выпаривали. Концентрированный раствор повторно очищали на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 1,85 г промежуточного соединения 24 (17%).
b. Получение промежуточного соединения 26
2
3
2
2
3
HCl в EtO (10,32 мл, 0,0206 моль; 1 M) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 24 (4,6 г, 0,0188 моль) в CHCN (75 мл; p.a. сушили на молекулярных ситах) и CHCl (10 мл; p.a.). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовывался осадок. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (14,073 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество 20% раствора фосгена в толуоле (7 мл) и реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт отфильтровывали, промывали при помощи CHCN (3 раза) и сушили (50°C, 1 час, в вакууме), получая 5,45 г промежуточного соединения 26 (94%; соль HCl). Это промежуточное соединение использовали сразу на следующей стадии реакции (гигроскопичное промежуточное соединение).
c-1. Получение промежуточного соединения 27
2
2
3
3
4
2
2
1-(4-Этоксикарбонилфенил)пиперазин (3,732 г, 0,0159 моль) добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 26 (4,9 г, 0,0159 моль) и CHCl (100 мл). Добавляли EtN (4,478 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в EtO и твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи EtO (3 раза) и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 6,55 г промежуточного соединения 27 (81%).
c-2. Получение промежуточного соединения 37
3
2
2
2
4
2
2
Промежуточное соединение 26 (приблизительно 24 ммоль, неочищенное) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 1-(4-нитрофенил)пиперазина (5 г, 24 ммоль) в EtN (10 мл, 7,2 ммоль) и CHCl (125 мл; p.a.) (температура достигала приблизительно 30°C). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и затем промывали при помощи HO. Полученный в результате разделения органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток фильтровали на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 96/4). Самые чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали совместно с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 2,9 г промежуточного соединения 37.
d-1. Получение промежуточного соединения 28
2
Промежуточное соединение 27 (5,88 г, 0,0116 моль) добавляли к 1,4-диоксану (75 мл) и смесь перемешивали. Добавляли раствор NaOH (35 мл, 0,035 моль; 1 M) и смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Затем добавляли MeOH (25 мл) и смесь снова перемешивали в течение 72 часов. Затем добавляли HCl (35 мл; 1 н раствор) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали при помощи HO. Твердое вещество сушили (50°C, 24 часа, в вакууме). Выход: 4,88 г промежуточного соединения 28 (88%).
d-2. Получение промежуточного соединения 38
2
2
2
3
4
2
2
Раствор промежуточного соединения 37 (2,19 г, 0,00458 моль) в уксусной кислоте (125 мл) гидрировали с использованием Pt/C 5% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,3 мл; 4% в DIPE). После поглощения 3 экв. H катализатор отфильтровывали. Растворитель выпаривали (водяная баня при 40°C). Остаток перемешивали в CHCl и этот раствор промывали полунасыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 93/7). Требуемые фракции объединяли и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом, получая промежуточное соединение 38.
Пример A12
a. Получение промежуточного соединения 29
3
2
2
3
2
2
4
2
2
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-аминофенил)пиперазина (15,12 г, 0,0545 моль) и 3-(1-пирролидинил)бензойной кислоты (11,47 г, 0,06 моль) в EtN (23 мл, 0,164 моль) и CHCl (200 мл) при комнатной температуре добавляли DECP (12,5 мл, 0,0836 моль). Через 20 часов добавляли насыщенный раствор NaHCO и слои разделяли. Слой CHCl сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в EtO, отфильтровывали, промывали при помощи EO и сушили (50°C, 20 часов, в вакууме). Выход: 24,682 г промежуточного соединения 29 (90%).
b. Получение промежуточного соединения 30
2
2
2
2
2
2
2
3
4
3
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29 (15 г, 0,03 моль) в CHCl (50 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУК (25 мл). Через 18 часов растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в HO и CHCl и нейтрализовали при помощи порошка NaCO и NaHCO до тех пор, пока смесь не становилась щелочной. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Затем слои разделяли. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Затем продукт нагревали при кипячении с обратным холодильником в CHCN. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали и сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 8,580 г промежуточного соединения 30 (75%).
Пример A13
a. Получение промежуточного соединения 31
2
2
3
2
3
2
4
2
2
3
3
2
2
2
4
CHCl (25 мл) добавляли к 4-амино-3,5-дихлор-бензолуксусной кислоте (0,754 г, 0,00343 моль) и смесь перемешивали. Добавляли EtN (1,45 мл, 0,0103 моль) и 1-метилпиперазин (0,46 мл, 0,00415 моль). Добавляли DECP (0,65 мл, 0,00391 моль) и смесь продували при помощи N и плотно закрывали. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали в насыщенном растворе NaHCO в HO и слои разделяли. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в CHCl и насыщенном водном растворе KCO. Слои разделяли (для хорошего разделения добавляли избыточное количество HO). Слой CHCl сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с ксилолом. Остаток растворяли в DIPE и добавляли смесь HCl/2-пропанол (3 мл; 6 н.). Смесь перемешивали в течение 15 часов и затем твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи DIPE и сушили (50°C, 1 час, в вакууме). Выход: 1,3 г промежуточного соединения 31 (99%; соль HCl).
b. Получение промежуточного соединения 32
2
3
Промежуточное соединение 31 (1,3 г, 0,00384 моль) растворяли в HCl в EtO (4,2 мл, 0,0042 моль; 1 M раствор) и CHCN (20 мл; сухой) при 0°C. При перемешивании добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (5,8 мл, 0,0116 моль). Через 2 часа ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 часов. Добавляли избыточное количество 20% раствора фосгена в толуоле (1,92 мл) и смесь перемешивали в течение 36 часов. Затем добавляли третью порцию 20% раствора фосгена в толуоле (1 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с безводным толуолом. Остаток (1 г неочищенного промежуточного соединения 32; количественный выход; соль HCl) непосредственно использовали на следующей стадии реакции.
Пример A14
a. Получение промежуточных соединений 33 и 33'
3
4
3
3
3
2,6-Дихлор-4-хлорметил-фениламин (3,68 г, 0,0149 моль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 1-мезилпиперазина (2,971 г, 0,0181 моль) и диизопропиламина (8,2 мл, 0,058 моль) в CHCN (100 мл) на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Продукт очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 90% 0,5% раствора NHOAc в воде + 10% CHCN; фаза B: CHOH; фаза C: CHCN). Различные, содержащие продукт фракции собирали и обрабатывали. Растворители выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом, получая 2,24 г промежуточного соединения 33' и 0,732 г желаемого промежуточного соединения 33 (18%).
b. Получение промежуточного соединения 34
2
3
2
2
Промежуточное соединение 33 (0,732 г, 0,00266 моль) растворяли в растворе HCl в EtO (3,2 мл, 0,0032 моль; 1 M) и CHCN (20 мл; сухой) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем порциями добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (2 мл, 0,004 моль; 2 M). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и затем растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с безводным толуолом. Остаток (неочищенное промежуточное соединение 34 в виде соли HCl) растворяли в CHCl и этот раствор сразу использовали на следующей стадии реакции.
Пример A15
a. Получение промежуточного соединения 35
2
2
NaH (0,396 г, 0,0099 моль; 60%) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 2,6-дихлорфенола в ТГФ (50 мл; p.a. сушили на молекулярных ситах) в атмосфере N. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли 4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинкарбонилхлорид (0,89 г, 0,0033 моль). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа при комнатной температуре и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом (200 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут, затем продукт отфильтровывали, промывали при помощи HO и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 1,3 г промежуточного соединения 35 (99%).
b. Получение промежуточного соединения 36
2
2
2
3
4
2
2
Раствор промежуточного соединения 35 (1,3 г, 0,00328 моль) в уксусной кислоте (50 мл) и раствор тиофена (6,901 мл, 0,00328 моль; 4% в DIPE) гидрировали с использованием Pt/C 5% (0,3 г) в качестве катализатора. После поглощения 3 экв. H катализатор отфильтровывали. Фильтрат упаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом (2×). Остаток растворяли в CHCl и раствор промывали при помощи насыщенного водного раствора NaHCO. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в EtO, отфильтровывали и промывали при помощи EtO (3×). Продукт сушили (50°C, в вакууме). Выход: 0,94 г промежуточного соединения 36.
Пример A16
a. Получение промежуточного соединения 39
4
4
Метиловый эфир 2,6-дихлор-4-метил-бензолуксусной кислоты (10,27 г, 0,044 моль) растворяли в 100 мл CCl. Затем к раствору добавляли N-бромсукцинимид (0,053 моль) и 2,2'-(1,2-диазендиил)бис[2-метилпропаннитрил] (0,0022 моль). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 часов. Раствор охлаждали и пропускали через слой силикагеля. Силикагель промывали CCl (около 100 мл) и гексаном (около 200 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Полученный остаток кристаллизовался после охлаждения (12,85 г). После перекристаллизации из гексана получали 10,30 г промежуточного соединения 39.
b. Получение промежуточного соединения 40
2
2
2
Промежуточное соединение 39 (8,682 г) и пирролидин (6,86 мл) смешивали и нагревали при 90-100°C в течение 5 минут. Добавляли HO (50 мл) и полученную смесь экстрагировали при помощи CHCl (3×50 мл). Объединенный органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный остаток (8,178 г в виде коричневого масла) обрабатывали эфирным раствором HCl (2 M, 25 мл). Получали полукристаллический осадок. Избыток эфирного раствора HCl сливали, добавляли некоторое количество эфира (около 30 мл) и по каплям при перемешивании добавляли некоторое количество ацетона до образования кристаллического продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили на воздухе. Выход: 5,347 г промежуточного соединения 40 (соль HCl).
c. Получение промежуточного соединения 41
2
2
Промежуточное соединение 40 (5,00 г, 14,76 ммоль) и LiOH.HO (1,24 г, 29,53 ммоль) растворяли в смеси HO (20 мл) и MeOH (40 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 минут. Затем добавляли концентрированную HCl (3 мл) и смесь упаривали в вакууме. Затем добавляли концентрированную HCl (5 мл) и полученную суспензию разбавляли ацетоном (около 20 мл). Суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минут и охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся желтоватый кристаллический продукт отфильтровывали, промывали при помощи ацетона и сушили на воздухе. Выход: 3,791 г промежуточного соединения 41 (соль HCl) (79%).
Пример A17
a. Получение промежуточного соединения 42
3
3
2
1,1-Диметилэтиловый эфир 4-(4-аминофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (1,00 г, 3,61 ммоль), 1-метиловый эфир 1,3-бензолдикарбоновой кислоты (4,33 ммоль), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) (5,03 ммоль) и EtN (1,50 мл, 10,7 ммоль) смешивали в CHCN (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Кристаллический продукт отфильтровывали из реакционной смеси, промывали при помощи HO и сушили на воздухе. Выход: 1,262 г промежуточного соединения 42 (80%).
b. Получение промежуточного соединения 43
4 н. раствор HCl в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 42 (1,262 г, 2,87 ммоль) и 15 мл диоксана. Полученную суспензию перемешивали при 45-50°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и кристаллический продукт отфильтровывали, промывали ацетоном, гексаном и сушили в вакууме. Выход: 1,118 г промежуточного соединения 43 (95%; ·2 HCl).
B. Получение конечных соединений
Пример B1
a. Получение соединения 1
2
2
Сложный 1-(1,1-диметилэтиловый)эфир-1,3-азетидиндикарбоновой кислоты (0,001 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) для получения маточного раствора (I). Часть маточного раствора (I) (1,2 мл, содержащая 0,00024 моль эфира 1-(1,1-диметилэтил)-1,3-азетидиндикарбоновой кислоты) помещали в MiniBlock. Добавляли PS-карбодиимид, 1,9 ммоль/г (0,0004 моль) с использованием ArgoScoop. Добавляли раствор 1-гидрокси-1H-бензотриазола (0,00030 моль) в ДМФА (1 мл) и смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с A1.b) (0,0002 моль) в ДМФА (3,5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 2,8 ммоль/г (0,00090 моль) и связанный со смолой-NCO, 1,8 ммоль/г (0,0002 моль) с использованием ArgoScoop. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, затем фильтровали. Добавляли CHCl (4 мл) и смесь встряхивали в течение 2 часов. Смесь фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac). Остаток (±0,120 г) очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,014 г соединения 1.
b. Получение соединения 2
2
2
Промежуточное соединение 7 (полученное в соответствии с A3.b) (0,00012 моль) растворяли в ДМФА (1,2 мл). Добавляли PS-карбодиимид, 2,1 ммоль/г (0,0002 моль) и 1-гидрокси-1H-бензотриазол (0,00015 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 5 (полученного в соответствии с A2.b) (0,0001 моль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 6,2 ммоль/г (0,00045 моль) и связанный со смолой-N=C=O. Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CHCl (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, затем снова фильтровали. Растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac). Содержащие примеси остатки очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,0128 г соединения 2.
Соединение 65 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)-тиазол-4-карбоновой кислотой (полученной в соответствии с A8.b).
Соединение 18 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли промежуточным соединением 16 (полученным в соответствии с A7.b).
c. Получение соединения 3
2
2
Промежуточное соединение 7 (полученное в соответствии с A3.b) (0,00012 моль) растворяли в ДМФА (1,2 мл). Добавляли PS-карбодиимид, 2,1 ммоль/г (0,0002 моль) и 1-гидрокси-1H-бензотриазол (0,00015 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с A1.b) (0,0001 моль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 6,2 ммоль/г (0,00045 моль) и связанный со смолой-N=C=O (0,0001 моль). Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CHCl (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, затем снова фильтровали. Растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac). Содержащий примеси остаток очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,015 г соединения 3.
Соединение 54 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)-тиазол-4-карбоновой кислотой (полученной в соответствии с A8.b).
Соединение 55 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли промежуточным соединением 18 (полученным в соответствии с A8.b).
d. Получение соединения 4
2
2
4
2
3
3
3
Раствор PS-карбодиимида и 1-гидрокси-1H-бензотриазола в ДМФА (1 мл) добавляли к раствору 2-(2-фуранил)бензойной кислоты в ДМФА (1,2 мл) и затем встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли раствор промежуточного соединения 5 (полученного в соответствии с A2.b) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли MP-карбонат (q.s.) и связанный со смолой N=C=O полимер (q.s.) и снова встряхивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с получением фильтрата F1. Остаток встряхивали в течение 2 часов в CHCl (3 мл). Эту смесь фильтровали с получением фильтрата F2. F1 и F2 объединяли и растворители выпаривали. Остаток очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (Основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Испоьзовали градиент с указанными подвижными фазами (фаза A: (0,5% NHOAc в HO)/CHCN 90/10); фаза B: CHOH (необязательная); фаза C: CHCN). Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,002 г соединения 4.
Пример B2
a. Получение соединения 5
2
2
(Изоцианатометил)циклогексан (0,00011 моль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли промежуточное соединение 9 (полученное в соответствии с A4.b) (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли PS-Трисамин (3,2 ммоль/г) (0,0001 моль) и связанный со смолой-N=C=O, 1,8 ммоль/г (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CHCl (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали. Выход: 0,051 г соединения 5.
b. Получение соединения 6
4
2
3
3
3
2
2
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного в соответствии с A4.b) (0,00023 моль) и PS-NMM (2,03 ммоль/г) (0,00023 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 15 минут. Добавляли раствор 2,6-дихлорбензоилхлорида (0,00035 моль) в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество PS-NMM (2,03 ммоль/г; Argonaut) (0,05 г) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли избыточное количество 2,6-дихлорбензоилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли PS-Трисамин (4,35 ммоль/г; Novabiochem) (0,0002 моль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат перемешивали с PS-TsOH (0,1 г) в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат очищали при помощи ВЭЖХ на Purospher Star RP-18 (20 г, 5 мкм; элюент: ((0,5% NHOAc в HO)/CHCN 90/10)/CHOH/CHCN (0 минут) 75/25/0, (10,00 минут) 0/50/50, (16,00 минут) 0/0/100, (18,10-20 минут) 75/25/0). Нужные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат экстрагировали при помощи CHCl и растворитель выпаривали. Выход: 0,127 г соединения 6.
c. Получение соединения 7
2
2
1-изоцианато-2-метилбензол (0,00011 моль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли промежуточное соединение 12 (полученное в соответствии с A5.b) (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли PS-Трисамин (0,0001 моль; 3,2 ммоль/г) и связанный со смолой-N=C=O, 1,8 ммоль/г (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CHCl (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали. Наименее чистые остатки очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,0048 г соединения 7.
Пример B3
a. Получение соединения 8
3
2
2
4
4
2
3
3
3
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного в соответствии с A4.b) (0,00023 моль) и EtN (0,1 мл) в CHCl (5 мл) перемешивали до полного растворения. Добавляли 1,3-дихлор-2-изотиоцианатобензол (0,0003 моль) и смесь встряхивали в течение ночи. Смесь промывали насыщенным водным раствором NHCl (2 мл), затем фильтровали через Extrelut и растворитель экстракта выпаривали. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ на Hyperprep RP-C18 BDS (100 г, 100 A, 8 мкм; элюент: [(0,5% NHOAc в HO)/CHCN 90/10)]/CHOH/CHCN (0 минут) 75/25/0, (10 минут) 0/50/50, (16 минут) 0/0/100, (18,10-20,00 минут) 75/25/0). Чистые фракции собирали и обрабатывали. Выход: 0,059 г соединения 8.
Температура плавления: 224,5°C.
b. Получение соединения 9
3
2
2
2
2
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного в соответствии с A4.b) (0,00023 моль) и EtN (0,1 мл) в безводном CHCl (5 мл) перемешивали до полного растворения. Добавляли 1,3-дихлор-2-изоцианатобензол (0,0003 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи, затем фильтровали и осадок промывали при помощи CHCl, затем сушили. Выход: 0,104 г соединения 9.
Температура плавления: 289,0°C.
Пример B4
Получение соединения 10
2
2
Смесь промежуточного соединения 3 (полученного в соответствии с A1.c) (0,0002 моль; приблизительно, неочищенное промежуточное соединение) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в CHCl (2 мл) встряхивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель частично выпаривали (Genevac испаритель растворителя). К концентрату добавляли толуол и смесь подвергали азеотропной перегонке на роторном испарителе. Выход: 0,008 г соединения 10.
Пример B5
Получение соединения 11
2
3
2
3
N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиаминмоногидрохлорид (0,000302 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 5 (полученного в соответствии с A2.b) (0,000275 моль), 1-метил-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты (0,000275 моль), 1-гидрокси-1H-бензотриазола (0,000028 моль) и N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,000329 моль) в ТГФ, сушили на 3Å молекулярных ситах (5 мл) и затем перемешивали в течение 64 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали (в атмосфере N). Остаток перемешивали в CΗOΗ (5 мл) и HO (5 мл) и затем нагревали до температуры кипения. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры без перемешивания. Осадок отфильтровывали, промывали при помощи CHOH и сушили (вакуум, в течение ночи). Выход: 0,082 г соединения 11.
Пример B6
Получение соединения 129
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
4
Промежуточное соединение 20 (0,55 г, 1,569 ммоль) (полученное в соответствии с A9.b) растворяли в EtN (1,1 мл) и CHCl (50 мл). Добавляли неочищенное промежуточное соединение 23 (0,448 г) (полученное в соответствии с A10.c) и CHCl (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов и затем смесь перемешивали в насыщенном растворе NaHCO в HO. Добавляли смесь CHCl/MeOH 90/10 и HO и слои разделяли. Разделенный органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в DIPE и отфильтровывали. Продукт промывали при помощи EtOH и DIPE (однократно). Продукт сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 0,727 г соединения 129 (73%).
Пример B7
Получение соединения 130
3
2
2
3
3
2
2
4
2
2
4
3
3
3
3
2
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 28 (0,57 г, 0,00119 моль) (полученного в соответствии с A11.d-1) и 3-(1-пирролидинил)бензоламина (0,25 г, 0,00143 моль) в EtN (0,671 мл, 0,00478 моль) и CHCl (35 мл) при комнатной температуре добавляли DECP (0,357 мл, 0,00239 моль). Через 48 часов добавляли дополнительное количество DECP (0,0893 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество EtN (0,336 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHO и смесь перемешивали. Слои разделяли и слой CHCl сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель; элюент: CHCl/MeOH от 99/1 до 97/3). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,491 г) очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 90% 0,5% раствора NHOAc в воде + 10% CHCN; фаза B: CHOH; фаза C: CHCN). Требуемые фракции собирали и растворители частично выпаривали. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и органические продукты экстрагировали при помощи CHCl. Слои разделяли и слой CHCl сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE и твердое вещество отфильтровывали и сушили (50°C, 72 часа, в вакууме). Выход: 0,184 г соединения 130.
Пример B8
Получение соединения 131
3
К раствору промежуточного соединения 20 (0,175 г, 0,499 ммоль) в CHCN (5 мл; сухой) и ДМФА (2 мл; сухой) добавляли 2,6-дихлор-бензолуксусную кислоту (0,102 г, 0,499 ммоль) и DIPEA (0,6 мл). Добавляли DEPC (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле. Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,155 г соединения 131 (58%).
Пример B9
Получение соединения 136
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
4
4
3
3
3
3
2
2
4
2
Промежуточное соединение 32 (0,5 г, 0,00152 моль) (полученное в соответствии с A13.b) перемешивали в CHCl (10 мл). Эту смесь добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 30 (0,54 г, 0,00153 моль) (полученного в соответствии с A12.b) в EtN (1 мл, 0,00712 моль) и CHCl (20 мл). Через 2 часа добавляли CHCl (50 мл) и полунасыщенный раствор NaHCO (q.s.) и смесь перемешивали. Затем добавляли MeOH (10 мл) и CHCl (10 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Затем смесь оставляли без перемешивания в течение 48 часов, но нужного разделения слоев не наблюдали. Поэтому смесь фильтровали через диатомовую землю (Dicalite). Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом с получением 1,006 г. Неочищенное соединение очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep C18 BDS (основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 0,25% раствор NHHCO в воде; фаза B: CHOH; фаза C: CHCN). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали до тех пор, пока не получали один только водный слой. Этот водный слой нейтрализовали при помощи NaHCO и экстрагировали при помощи CHCl. Полученный в результате разделения органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в EtO и твердое вещество отфильтровывали с получением 0,032 г соединения 136.
Пример B10
Получение соединения 137
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
Промежуточное соединение 30 (0,465 г, 0,00133 моль) (полученное в соответствии с A12.b) растворяли в CHCl (10 мл) и EtN (1 мл, 0,00712 моль) с получением мутной коричневой смеси. Промежуточное соединение 34 (0,4 г, 0,00133 моль) (полученное в соответствии с A14.b) растворяли в CHCl (10 мл) и этот раствор добавляли к мутной коричневой смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем отфильтровывали и промывали (2× с CHCl, 1× с CHCN и снова 1× с CHCl). Твердое вещество сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 0,505 г соединения 137 (56%).
Пример B11
Получение соединения 139
2
2
3
2
3
2
2
2
4
2
2
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 36 (0,564 г, 0,00154 моль) (полученного в соответствии с A15.b) и 3-(1-пирролидинил)бензойной кислоты (0,309 г, 0,00162 моль) в CHCl (20 мл; p.a.) и EtN (0,433 мл, 0,00308 моль) добавляли DECP (0,253 мл, 0,00169 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов в атмосфере N. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (15 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли смесь CHCl/MeOH 90/10 (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделяли и органический слой промывали (HO), сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в смеси EtO/EtOAc (10 мл/10 мл), отфильтровывали, промывали (EtOAc/EtO сначала 1/1, затем 0/1) и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 0,655 г соединения 139 (79%).
Пример B12
Получение соединения 140
3
2
2
3
2
2
2
2
2
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38 (2,1 г, 0,00468 моль) (полученного в соответствии с A11.d-2) и 1-метилового эфира 1,3-бензолдикарбоновой кислоты (0,886 г, 0,00492 моль) в EtN (1,316 мл, 0,00937 моль) и CHCl (100 мл; p.a.) добавляли DECP (1,167 мл, 0,00703 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл) и смесь CHCl/MeOH 1/1 (40 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли и органический слой перемешивали с HO (50 мл) и оставляли выстаиваться в течение ночи в делительной воронке. Осадок, образовавшийся в органическом слое, отфильтровывали, промывали (CHCl) и сушили (50°C, в вакууме) с получением 0,54 г соединения 140 (19%). Фильтрат упаривали и остаток перемешивали в ацетоне, отфильтровывали, промывали (ацетон) и сушили (50°C, в вакууме) с получением 1 г соединения 140 (35%).
Пример B13
Получение соединения 145
3
3
К суспензии промежуточного соединения 41 (3,60 ммоль) (полученного в соответствии с A16.c) в CHCN (10 мл) добавляли TBTU (4,20 ммоль) и EtN (2,08 мл, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли промежуточное соединение 43 (2,71 ммоль) (полученное в соответствии с A17.b). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Кристаллический продукт отфильтровывали, промывали при помощи небольшого количества ацетона и сушили на воздухе. Выход: 1,406 г соединения 145 (85%).
В таблицах 1-7 представлены соединения, полученные способом, в соответствии с одним из описанных выше примеров.
C. Аналитическая часть
(ЖХ)МС
Для (ЖХ)МС анализа соединений по настоящему изобретению использовали следующие способы.
Общая процедура A
Анализ ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Alliance HT 2790 (Waters), включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автоматическое устройство для ввода проб, колоночный термостат (установленный на 40°C, если не указано иное), диодный детектор (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения MS спектрометр. MS детектор был соединен с источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 секунду, с временем выдержки в течение 0,1 секунды. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура B
0
Анализ ЖХ осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (Waters), включающей двухкомпонентный насос, устройство для ввода проб, нагреватель для колонки (установленный на 55°C), диодный детектор (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения MS спектрометр. MS детектор был соединен с источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 секунд, с временем выдержки в течение 0,02 секунды. Напряжение на игле капилляра было 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура C
ЖХМС анализы соединений осуществляли на Surveyor MSQ™ (Thermo Finnigan, USA), включающем фотодиодный детектор (PDA; 190-800 нм) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения MS спектрометр. MS детектор был соединен с APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении, + или - ионы). Масс-спектры получали путем сканирования от 45 до 1000 (единиц атомной массы) за 0,3 секунды. Типичные APCI включали использование тока коронного разряда 10 мкА и напряжения на конусе 30 В. Температура APCI зонда была 640°C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Xcalibur™.
Способ 1
2
В дополнение к общей процедуре B: Обращенно-фазовую СВЭЖХ (сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография) осуществляли на колонке C18 со связанным мостиком гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) (1,7 мкм, 2,1×50 мм; Waters Acquity), со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в HO/метаноле 95/5; подвижная фаза B: метанол) с осуществлением условий градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B в течение 1,3 минуты и удерживание в течение 0,2 минуты. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 2
В дополнение к общей процедуре A: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) с осуществлением условий градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% C в течение 6,5 минут до 1% A и 99% B в течение 1 минуты и удерживание этих условий в течение 1 минуты, и снова уравновешивали с использованием 100% A в течение 1,5 минут. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 3 (только MS)
Для ряда соединений были получены только масс-спектры (без R(t)). MS детектор был соединен с источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 1 секунды, с временем выдержки в течение 0,1 секунды. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 4
2
В дополнение к общей процедуре A: Нагреватель для колонки был установлен на 45°C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в HO/метаноле 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол), с осуществлением условий градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% C в течение 7 минут, и удерживание этих условий в течение 1 минуты. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации.
Способ 5
2
2
В дополнение к общей процедуре A: Нагреватель для колонки был установлен на 45°C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке C18 Atlantis (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 70% метанола + 30% HO; подвижная фаза B: 0,1% муравьиной кислоты в HO/метаноле 95/5), с осуществлением условий градиента от 100% B до 5% B + 95% A в течение 9 минут, и удерживание этих условий в течение 3 минут. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6
В дополнение к общей процедуре A: Нагреватель для колонки был установлен на 60°C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол), с осуществлением условий градиента от 100% A до 50% B и 50% C в течение 6,5 минут, до 100% B в течение 0,5 минут, и удерживание этих условий в течение 1 минуты, и снова уравновешивали с использованием 100% A в течение 1,5 минут. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 7
В дополнение к общей процедуре C: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Waters XTerra MS C18 (3,5 мкм, 2,1×30 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил). Сначала 100% A удерживали в течение 0,1 минуты. Затем использовали градиент до 5% A и 95% B в течение 3 минут и удерживание в течение 0,8 минут. Объем вводимой пробы был 1 мкл. Колонку поддерживали при комнатной температуре.
t
+
Таблица 8: (ЖХ)МС аналитические данные - R означает время удерживания (в минутах), [MH] означает протонированную массу соединения (свободное основание), Способ относится к способу, используемому для (ЖХ)МС.
Таблица 9
(ЖХ)МС аналитические данные - Rt означает время удерживания (в минутах), [MH]<sup>-</sup> означает протонированную массу соединения (отрицательный режим), Способ относится к способу, используемому для (ЖХ)МС
<b>Соед.№</b>
<b>R</b><sub>t</sub>
<b>[MH]</b><sup>-</sup>
<b>Способ</b>
<b>52</b>
<b>-</b>
<b>573</b>
<b>3</b>
<b>32</b>
<b>1,05</b>
<b>535</b>
<b>1</b>
Температуры плавления
Для ряда соединений температуру плавления (т.пл.) определяли с использованием DSC823e (Mettler-Toledo). Температуру плавления измеряли с использованием градиента температуры 30°C/минута. Максимальная температура была 400°C. Значения представляют собой пики температур. Результаты представлены в Таблице 10
Таблица 10
<b>Соед.№</b>
<b>т.пл. (</b><sup>о</sup><b>С)</b>
<b>132</b>
<b>238,13</b>
<b>136</b>
<b>254,77</b>
<b>137</b>
<b>270,85</b>
<b>139</b>
<b>212,69</b>
<b>140</b>
<b>247,52</b>
Для ряда соединений т.пл. определяли с использованием устройства Gallenkamp от компании Sanyo Gallenkamp.
Соед.№ 138: 198-199°C; Соед.№ 143: 249-250°C; Соед.№ 133: 237-239°C; Соед.№ 145: 218-221°C; Соед.№ 146: 208-210°C.
D. Фармакологический пример
A) Измерение ингибирования активности DGAT1 соединениями по настоящему изобретению
Ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению в отношении активности DGAT1 определяли при помощи скринингового анализа с осуществлением процедуры в одной лунке, с использованием мембранных препаратов, включающих DGAT1, и мицелл, включающих субстрат DGAT1, и путем определения образовавшегося радиоактивного триацилглицерина, появляющегося в непосредственной близости от поверхности флэш-пластины, методом радиолюминесценции.
Указанный анализ подробно описан в WO2006/067071, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Под DGAT1 активностью подразумевается осуществляемый ферментом DGAT1 перенос активированных жирных кислот кофермента A в 3-положение 1,2-диацилглицеринов с образованием, таким образом, молекулы триглицерида.
СТАДИЯ 1 АНАЛИЗА: Экспрессия DGAT1
DGAT1 человека (NMO 12079.2) клонировали в pFastBac вектор, содержащий сайт инициации трансляции, FLAG-метку по N-концу, как описано в литературе, и вирусную Kozak последовательность (AAX), предшествующую ATG, для улучшения экспрессии в клетках насекомого. Экспрессию осуществляли, как описано в литературе (Cases, S., Smith, S.J., Zheng, Y., Myers H.M., Lear, S.R., Sande, E., Novak, S., Collins, C, Welch, C.B., Lusis, A.J., Erickson, S.K. and Farese, R.V. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 13018-13023.), с использованием SF9 клеток.
СТАДИЯ 2 АНАЛИЗА: Получение DGAT1 мембран
2
4
Клетки SF9 после 72-часовой трансфекции собирали центрифугированием (13000 об/мин-15мин-4°C) и лизировали в 2×500 мл лизисного буфера (0,1M Сазарозы, 50 мМ KCl, 40 мМ KHPO, 30 мМ EDTA pH 7,2. Клетки гомогенизировали с использованием устройства для разрыва клеток. После центрифугирования 1380 об/мин-15 мин-4°C (супернатант сливали), клеточный осадок снова суспендировали в 500 мл лизисного буфера и общее количество клеточных мембран собирали путем ультрацентрифугирования при 34000 об/мин (100000 g) в течение 60 минут (4°C). Собранные мембраны снова суспендировали в лизисном буфере, разделяли на аликвоты и хранили с 10% раствором глицерина при -80°C до их использования.
СТАДИЯ 3 АНАЛИЗА: Получение содержащих DGAT субстрат мицелл
Материалы
a) 1,2-диолеоил-sn-глицерин, 10 мг/мл (1,2-диацилглицерин (DAG))
Растворяют в ацетонитриле; выпаривают ацетонитрильный раствор в атмосфере азота и восстанавливают в хлороформе при конечной концентрации 10 мг/мл.
b) L-α-фосфатидилхолин, 1 мг/мл (фосфатидилхолин (PC))
Растворяют в хлороформе при конечной концентрации 1 мг/мл и хранят при 4°C.
c) L-α-фосфатидил-L-серин, 1 мг/мл (фосфатидилсерин (PS)) Растворяют в хлороформе при конечной концентрации 1 мг/мл и хранят при 4°C.
Способ
Добавляют 1 мл диолеоил-sn-глицерина (10 мг/мл) к 10 мл L-α-фосфатидилхолина (1 мг/мл) и 10 мл L-α-фосфатидил-L-серина (1 мг/мл) в толстой стеклянной емкости. Выпаривают в атмосфере азота и помещают на лед на 15 минут. Восстанавливают в 10 мл Трис/HCl (10 мМ, pH 7,4) путем обработки ультразвуком на льду. Процесс ультразвуковой обработки состоит из 10-секундных циклов ультразвуковой обработки в ультразвуковой ванне, затем 10 секунд охлаждения на льду с повторением этого цикла ультразвуковой обработки до получения гомогенного раствора (занимает около 15 минут). Полученные таким образом мицеллы хранят при -20°C до последующего использования, и они содержат DAG в конечной концентрации 1,61 мМ.
СТАДИЯ 4 АНАЛИЗА: DGAT FlashPlate™ анализ
Материалы
a) Буфер для анализа
2
50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 150 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 0,2% BSA.
b) N-этилмалеимид, 5M
Растворяют 5 г в конечном объеме 8 мл DMSO 100% и хранят при -20°C в аликвотах до последующего использования.
c) Смесь субстрата (для 1384-луночного планшета = 3840 мкл)
612 мкл исходного раствора мицелл (конечная концентрация 51 мкМ)
16,6 мкл олеоилСоА 9,7 мМ
3
23 мкл [H]-олеоилСоА (49 Ки/ммоль, 500 мкКи/мл)
3188,4 мкл Трис pH 7,4, 10 мМ
d) Смесь фермента (для 1384-луночного планшета = 3520 мкл) (5 мкг/мл)
Добавляют 11,73 мкл исходного раствора DGAT мембран (исходный раствор 1500 мкг/мл) к 3508 мкл буфера для анализа
e) Смесь для остановки реакции (для 1384-луночного планшета = 7,68 мл) (250 мМ)
Добавляют 384 мкл N-этилмалеимида (5M) к 3,456 мл DMSO 100% и далее разбавляют 3,84 мл указанного раствора при помощи 3,84 мл DMSO 10%.
Способ
2
3
Активность DGAT в мембранных препаратах анализировали в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 150 мМ MgCl, 1 мМ EDTA и 0,2% BSA, содержащем 50 мкМ DAG, 32 мкг/мл PC/PS и 8,4 мкМ [H]-олеоилСоА (при специфической активности 30 нКи/лунка) в конечном объеме 50 мкл, в 384-луночном формате с использованием Basic Image FlashPlate™ со сдвигом цвета в область красного (Perkin Elmer Cat.No. SMP400).
Более подробно, 10 мкл смеси фермента и 10 мкл смеси субстрата добавляли к 30 мкл буфера для анализа, необязательно в присутствии 1 мкл DMSO (не содержащие соединения и контрольные растворы) или 1 мкл испытываемого соединения. Эту реакционную смесь инкубировали в течение 120 минут при 37°C и ферментную реакцию останавливали добавлением 20 мкл смеси для остановки реакции. Планшеты герметично закрывали и везикулам давали осадиться в течение ночи при комнатной температуре. Планшеты центрифугировали в течение 5 минут при 1500 об/мин и осуществляли измерения в Leadseeker.
min
min
Осуществляли эксперименты с различными концентрациями испытываемого соединения и рассчитывали и строили кривые на основании % CTRL (% от нормализованного контроля). % CTRLрассчитывали в соответствии с уравнением 1,
min
Уравнение 1:% CTRL =(образец - LC)/(HC - LC)
где HC (высокий контроль) относится к среднему значению радиолюминесценции, измеренной в лунках с ферментом и субстратом, но без испытываемого соединения, LC (низкий контроль) относится к среднему фоновому значению радиолюминесценции, измеренной в лунках с субстратом без фермента и без испытываемого соединения, и образец относится к значению радиолюминесценции, измеренной в лунках с субстратом, ферментом и испытываемым соединением при конкретных концентрациях.
min
50
50
50
50
Рассчитанные значения % CTRL на основании сигмоидальной понижающейся кривой доза-ответ и на основании этой кривой рассчитывали значения pIC (-logIC, где IC представляет собой концентрацию, при которой испытываемое соединение обеспечивает 50% ингибирование активности DGAT1). В Таблице 11 представлены значения pIC для соединений формулы (I).
Для определения селективности соединений по настоящему изобретению в отношении DGAT1 по сравнению с DGAT2 определяли также активность соединений по ингибированию DGAT2 при помощи описанного выше анализа, несколько модифицированного для получения условий анализа для DGAT2. Испытываемые соединения не показали ингибиторную активность в отношении DGAT2 (DGAT2 человека (NM032564) клонировали и экспрессировали, как описано в J. Biolog. Chem. 276(42), pp38870-38876 (2001)).
B) Испытание in vivo эффекта испытываемого соединения на уровни GLP-1 в плазме
Повышение уровней GLP-1 в плазме под действием ингибитора DGAT можно исследовать следующим образом:
Собак лишали пищи на период 22 часа. Во время 0 животным давали жидкую пищу, содержащую 18% жира (масс/масс), через желудочный зонд. Испытываемое соединение вводили перорально вместе с пищей. Затем определяли профиль плазмы на содержание GLP-1 после приема пищи. Поэтому кровь собирали с предварительно установленными интервалами времени в охлажденные льдом, содержащие EDTA пробирки для сбора плазмы Vacutainers и измеряли уровни GLP-1 в образцах, взятых во время 0 часов (непосредственно перед едой) и во время 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часов после дозирования. В каждую группу введения соединений включали по шесть собак (3 мужского рода и 3 женского рода) и профиль GLP-1 в плазме сравнивали с профилем GLP-1 у этих же собак, определенным ранее в тех же условиях, но без введения испытываемого соединения.
Определение уровней GLP-1 в плазме осуществляли с использованием 96-луночного планшета с набором ELISA, содержащим Глюкагон-подобный пептид-1 (активный), от LINCO Research.
E. Примеры композиций
"Активный ингредиент" (а.и.), как это используется в этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая любую его стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности, к любому из проиллюстрированных соединений.
Типичные примеры рецептур для формулирования композиций по настоящему изобретению включают следующие:
1. Таблетки
Активный ингредиент
от 5 до 50 мг
Дикальций фосфат
20 мг
Лактоза
30 мг
Тальк
10 мг
Стеарат магния
5 мг
Картофельный крахмал
до общего количества 200 мг
2. Суспензия
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до объема 1 мл.
3. Композиция для инъекций
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (мас./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl.
4. Мазь
Активный ингредиент
от 5 до 1000 мг
Стеариловый спирт
3 г
Ланолин
5 г
Белый вазелин
15 г
Вода
до общего количества 100 г