Изолированная сосудистая перфузия малого таза в эксперименте

ИЗОЛИРОВАННАЯ СОСУДИСТАЯ ПЕРФУЗИЯ МАЛОГО ТАЗА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Беляев А.М.1 Соловьев И.А.2, Гафтон Г.И.1, Сенчик К.Ю.1, УДК: 616.718.192:615-032

Васильченко М.В.2, Суров Д.А.2, Хомчук И.А.2, Лихачёв Е.А.2, Алексеев В.В.2, Киреева Г.С.1

1ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

2 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Резюме

При хирургическом лечении местно-распространенного рака органов малого таза у трети прооперированных больных развивается местный рецидив из-за не удаленных во время операции пораженных опухолью лимфатических узлов и имплан-тационных метастазов, что требует повторных операций. Изолированная сосудистая перфузия малого таза направлена на противоопухолевое воздействие химиопрепаратов в бассейне внутренней подвздошной артерии.

Экспериментальную часть работы выполняли на 4 свиньях массы 25-35 кг. Создана экспериментальная модель для изучения изолированной регионарной перфузии органов малого таза. Исследовали функциональные и клинические изменения в организме животного во время проведения эксперимента и в течение 3 суток после его завершения.

Все животные перенесли изолированную регионарную перфузию органов малого таза удовлетворительно, без развития каких-либо послеоперационных осложнений как во время, так и после эксперимента. Интегральные показатели ЧСС, АД, ЧД и Нв до сеанса и во время операции.

Изолированная интраоперационная сосудистая перфузия органов малого таза является технически осуществимым и относительно безопасным методом.

Ключевые слова: опухоли малого таза, эвисцерация таза, местнора-спространенный рак, сосудистая перфузия таза.

ISOLATED VASCULAR PELVIC PERFUSION IN TEST

Belaev A.M., Solovjev I.A., Gafton G.I., Senchin K.Yu., Vasilchenko M.V., Surov D.A., Homchuk I.A., Lihachev E.A., Alekseev V.V, Kireeva G.S.

Due to the fact that lymphatic glands and implanted metastases suffered with cancer were not deleted while surgery of locally advanced pelvic cancer, one third of after surgery patients has local cancer relapse. As a result, they need repeated surgery. Isolated regional pelvic perfusion reinforces and consolidates antitumor results of surgery.

To test regional isolated pelvic perfusion on laboratory animals and estimate possibility and safety of this method.

Experimental part of work was performed at 7 pigs weighted 25-35 kg. An experimental model was made to study isolated regional pelvic perfusion. Functional and clinical changes in animal body were investigated during the experiment and 3 days after it was finished.

All animals underwent isolated regional pelvic perfusion satisfactorily, without complications during and after operation. Integral indications of heart rate, arterial blood pressure, breathing rate and before, during experiment, and after 24 hours were not changed essentially.

Isolated intraoperational hyperthermic regional pelvic perfusion is a reproducible and relatively safe method of local advanced malignant pelvic cancer treatment.

Keywords: cancer pelvic, pelvic evisceration, locally advanced cancer, vascular pelvic perfusion.

Введение

В структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли малого таза составляют в совокупности более 25,0%. В эту группу входят рак прямой кишки, злокачественные новообразования яичников, матки и влагалища у женщин, рак предстательной железы у мужчин и рак мочевого пузыря. В настоящее время у каждого третьего больного этой группы к моменту установления диагноза процесс носит местно- и реги-онарнораспространенный характер. Этот показатель остаётся неизменным уже несколько десятилетий, а в последнее время имеет выраженную тенденцию к росту [1, 3, 5, 7, 11].

В настоящее время по данным современной литературы выполнение радикальных операций возможно всего у 50-85% больных с местнораспространенным раком органов малого таза (МРРОМТ), в остальных случаях проводятся или циторедуктивные операции, или симптоматическая терапия. Стоит отметить, что результаты хирургического лечения МРРОМТ в настоящее время остаются неудовлетворительными, в связи с высокой частотой развития местных рецидивов (26,0-37,0%) и низкой пятилетней выживаемостью (38,0-52,0%) [1, 3, 5].

При стандартном лечении МРРОМТ процент рецидива рака достаточно велик, несмотря на проведение

расширенных и комбинированных оперативных вмешательств, лучевой и химиотерапии. Причина малой эффективности химиотерапии состоит в невозможности создания достаточной концентрации химиопрепарата в области малого таза ввиду большой токсичности препаратов при системном их введении [8, 9, 12].

Таким образом, отдаленные результаты хирургического лечения МРРОМТ определяются развитием в послеоперационном периоде местного рецидива рака и отдаленных метастазов [1, 3, 5, 11].

Неудовлетворительные результаты только хирургического метода лечения обусловили поиск и разработку новых комбинированных подходов к лечению данной категории больных. Одной из возможных попыток терапии онкологических заболеваний малого таза является идея регионального введения химиопрепаратов с целью исключения преобразования их в печени и повышения концентрации в пораженном органе малого таза. В современной литературе наиболее широко представлена научная информация об изолированной перфузии легкого и верхних и нижних конечностей человека. Однако, в настоящее время, в современной литературе имеется лишь небольшое число публикаций по изолированной регионарной химиогипертермической перфузии таза [2, 4, 6, 7, 11, 12].

Регионарная (сосудистая) химиотерапевтическая перфузия - метод противоопухолевого воздействия в зоне локализации первичной опухоли и ее регионарных метастазов, который достигается изолированным введением высоких доз цитостатиков, в 15-25 раз превышающих стандартные. Изолированная регионарная химиоперфузия таза представляет собой хирургическую процедуру, в процессе которой происходит временное выключение органов малого таза из кровообращения и перфузия его 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида, содержащим высокие концентрации противоопухолевого препарата, что позволяет осуществить доставку высоких доз цитостатика в органы малого таза, избегая при этом системного воздействия препарата. По данным современной литературы, с целью изоляции пер-фузионного круга малого таза используют ангиографию, под контролем которой через бедренные артерию и вену заводятся баллоны, которые раздувают ниже почечных сосудов в аорте и нижней полой вене (НПВ) и выполняется химиоперфузия. С целью дистальной изоляции пер-фузионного круга на нижние конечности накладываются турникеты [8, 10]. Самые крупные такие исследования были выполнены ШапеЬо Н.1. с соавторами (2008 г.) и S. Вопуа^ (2009 г.) у 49 и 27 пациентов с местнораспро-страненным колоректальным раком, соответственно [6, 11]. Описание методики интраоперационного изолирования перфузионного контура малого таза и введения катетеров для подачи химиопрепаратов в аорту и НПВ во время выполнения операции в доступной литературе нами не встречалось.

По нашему мнению, интраоперационная изолированная сосудистая химиоперфузия таза предполагает выполнение основного этапа операции, выключение из кровообращения органов малого таза, канюляцию аорты и НПВ, обеспечение системной гепаринизации и оксигенации, перфузию органов малого таза по сформированному временному контуру раствором с высокими дозами противоопухолевых препаратов. Перфузию можно проводить как в условиях нормотермии, так и гипертермии - до 41-42° С. В завершении метода - «отмывание» перфузируемого органа от цитостатика, деканюляция, инактивация гепарина протамином сульфатом, восстановлением кровообращения в органе. Продолжительность процедуры составляет 60 мин.

Обоснованием целесообразности применения сосудистой локальной химиоперфузии малого таза является возможность создать максимальную концентрацию хи-миопрепарата в опухолевом очаге и в области поражения и, в то же время, минимизировать системное распространение препарата, и как следствие уменьшить действие химиопрепарата на организм в целом.

Таким образом, изолированная регионарная перфузия органов малого таза в настоящее время является перспективным направлением в комплексном лечении МРРОМТ. Актуальность данной проблемы определяет необходимость её дальнейшего исследования, в том

числе режимов и методов проведения перфузии, состава раствора для перфузии, переносимость пациентами при интраоперационном способе регионарной химиопер-фузии.

Цель исследования - оценить возможности выполнения и безопасность интраоперационной сосудистой перфузии органов малого таза. Для достижения цели проведены серии экспериментов на лабораторных животных, отработана методика регионарной изолированной перфузии органов малого таза и оценена возможность и безопасность данного метода. Методика проведения исследования рассмотрена и одобрена этическим комитетом Военно-медицинской академии.

Материалы и методы

Экспериментальная часть работы выполнена на 4 свиньях породы вьетнамская вислобрюхая массой 25-35 кг. Создана экспериментальная модель для изучения изолированной регионарной перфузии органов малого таза. Исследовали функциональные и клинические изменения в организме животного во время проведения эксперимента и через 24 часа после его завершения. Кровь для исследования забирали перед операцией и во время проведения сеанса изолированной сосудистой перфузии органов малого таза. Во время эксперимента исследовали функциональное состояние организма свиньи по следующим показателям: ЧСС, АД и ЧД. Сеанс изолированной сосудистой перфузии органов малого таза проводили животному на операционном столе под внутривенным наркозом (Золетил 25 мг/кг массы животного). Животное наблюдали в течение 3-х суток.

Методика выполнения изолированной регионарной перфузии органов малого таза состояла из следующих этапов:

1. Выделение магистральных сосудов. По срединной линии живота выполняли лапаротомию, выделяли ниже почечных сосудов аорту и нижнюю полую вену (рис. 1), общие, наружные и внутренние подвздошные сосуды с обеих сторон (рис. 2). На все выделенные сосуды накладывали турникеты.

2. Сосудистая изоляция органов малого таза. Последовательно на сосуды накладывались зажимы Блелока: аорта - нижняя полая вена - наружные подвздошные артерии - наружные подвздошные вены. На аорте и нижней полой вене ниже наложенных зажимов накладывали кисетные швы, через которые, после рассечения сосудистой стенки, вводили канюли 10 и 6Fr соотв (рис. 3). Проводили системную гепаринизацию в дозе 100 Ед/кг.

3. Заполнение первичного объема перфузатом и подключение канюлей к системе искусственного кровообращения (рис. 4). Первичный объем перфузата заполняли 0,9%-500,0 раствора натрия хлорида и гепарином 5000 ЕД. В эксперименте на животном химиопрепарат не применяли.

Рис. 1. Этап выделения нижней полой вены (1) и аорты (2). Ножницами рассекают париетальную брюшину над НПВ

Рис. 3. Введение канюлей в нижнюю полую вену

Рис. 2. Выделены ниже почечных сосудов аорта (2), нижняя полая вена (1), общие (3), наружные (5) и внутренние (4) подвздошные сосуды с обеих сторон

Рис. 4. Подключение канюлей к системе экстракорпорального контура

Контур изолированной регионарной перфузии органов малого таза состоял из следующих элементов:

- термостатическая водяная баня;

- теплообменник;

- магистрали, канюли (6 и 10Fr) и роликовый насос;

- техническое оснащение для контроля температуры и давления в контуре;

- малый таз животного - как элемент перфузион-ного контура.

4. Изолированная сосудистая перфузия малого таза в условиях локальной гипертермии. После включения роликового насоса перфузат поступает в бассейн внутренних подвздошных артерий с обеих сторон через аорту. Венозная кровь из НПВ собирается в резервуар, проходит через оксигенатор (рис. 5), теплообменник и поступает в аорту (рис. 6). Скорость перфузии

- 300 мл/мин., давление в контуре 100 мм ^ пер-фузата = 41° С. Длительность перфузии 60 мин.

5. Отмывание. В конце изолированной операции перфу-зат с циркулирующей кровью собирали в резервуар. Параллельно в контур изолированной циркуляции добавляли 1 л 0,9% раствора натрия хлорида. Длительность процедуры составляет 10 мин. Остановка экстракорпорального контура.

6. Завершающий этап. Сначала извлекали канюлю из нижней полой вены, дефект стенки ушивали. Затем извлекали канюлю из аорты, стенку ушивали. Снимали турникеты в обратной последовательности: наружные подвздошные вены - наружные подвздошные артерии

- нижняя полая вена - аорта. Нейтрализация гепарина

- 1% протамин-сульфат 1,5 мг - на введенные 100 ЕД гепарина.

7. Послойное ушивание ран.

Рис. 5. Оксигенирование венозной крови. Поступление венозной крови из НПВ

Животное наблюдали в течение 3 суток после процедуры, после чего выводили из эксперимента путём передозировки препарата для наркоза Золетил 100 мг/кг внутримышечно.

Результаты исследования

Все животные перенесли изолированную сосудистую перфузию органов малого таза удовлетворительно, без развития каких-либо осложнений как во время, так и после эксперимента. Интегральные показатели ЧСС, АД, ЧД и Нв до сеанса, во время и через 24 час. представлены в таблице 1.

Во время изолированной регионарной перфузии органов малого таза отмечено увеличение ЧСС, снижение АД и возникновение умеренной одышки. Тахикардия была выражена во время введения свиньи в наркоз и проведения самой процедуры. АД на протяжении всего эксперимента имело тенденцию к снижению в среднем на 20-30 мм рт.ст. В дальнейшем, после операции оно медленно нормализовалось. Уровень гемоглобина так же

Табл. 1. Динамика показателей жизненно важных функций животного

Показатели До проведения Во время После

ИПОМТ ИПОМТ ИПОМТ

ЧСС 72 ± 12,2 138 ± 28,9 86 ± 17,3

АД 122 ± 13,3 111 ± 21,3 105 ± 18,2

ЧД 20 ± 3 34 ± 8 22 ± 4

Нв 124 ± 6% 118 ± 3% 103 ± 7%

Рис. 6. Изолированная сосудистая перфузия малого таза: приток осуществляется через аорту

имел тенденцию к уменьшению, что по нашему мнению, было связано с этапом отмывания контура, при котором кровь, находящаяся в системе удалялась и замещалась 0,9% раствором натрия хлорида. Объём интраопераци-онной кровопотери составил около 70-100 мл.

Обсуждение

При хирургическом лечении МРРОМТ приблизительно у трети прооперированных больных развивается местный рецидив рака, так как в процессе оперативного вмешательства микрометастазы могут остаться в не удаленных лимфатических узлах и клетчатке малого таза. В ряде случаев приходится выполнять повторные операции, которые отличаются повышенной травматичностью и тяжелым послеоперационным периодом. В связи с этим, возникает необходимость в поиске и разработке новых подходов в лечении данной категории больных. Весьма перспективным методом профилактики местного рецидива опухоли является сочетание операции и изолированной перфузии органа малого таза химиопрепаратом, в дозе, в разы превышающую его лечебную при системном введении. В пользу такого подхода можно привести пример клинической эффективности изолированной регионарной перфузии конечностей при опухолях мягких тканей и изолированной перфузии легких [2, 4].

В эксперименте показано, что методика проведения сосудистой интраоперационной гипертермической регионарной химиоперфузии органов малого таза является относительно безопасной и технически воспроизводимой во время проведения оперативного вмешательства, при которой показатели функционального состояния организма существенно не изменялись.

Таким образом, необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования возможности применения ИХПМТ для лечения больных МРРОМТ и рецидивным раком ОМТ, разработка и поиск оптималь-

ных условий проведения ИХПМТ (выбор цитостатика или комбинации нескольких противоопухолевых препаратов разного механизма действия, их дозы, температурный режим, временной интервал и пр.) с целью увеличения эффективности и снижения риска развития осложнений.

Выводы

Сосудистая интраоперационная гипертермическая перфузия органов малого таза является технически выполнимой и безопасной. Она позволит создать максимальную концентрацию химиопрепарата в опухолевом очаге и в области поражения и избежать системного воздействия химиопрепарата на организм при комплексном лечении больных местнораспространенным раком органов малого таза.

Литература

1. Бойко В.В. 10-летний опыт применение комбинированных операций при местнораспространенном раке прямой кишки / В.В. Бойко, И.В. Криворотько // Международный медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 50-57.

2. Гафтон Г.И. Перспективные методы терапии больных саркомами мягких тканей конечностей (изолированная регионарная перфузия, локальная перфузия) / Г.И. Гафтон, Н.Р. Пхакадзе, К.Ю. Сенчик, В.М. Гельфольд // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, № 4. - С. 276-284.

3. Косенко И.А. Экзентерация таза у больных раком шейки матки: обзор литературы / И.А. Косенко, О.П. Матылевич // Онкологический журнал. - 2008. - Т. 2, № 4. - С. 82-89.

4. Тимофеева Е.С. Изолированная перфузия легкого цитостатиками / Е.С. Тимофеева, Е.В. Левченко, В.М. Моисеенко// Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 2. - С. 147-154.

5. Широкорад В.И. Хирургическое лечение местно-распространенных опухолей органов малого таза / В.И. Широкорад. - М.: Медицина, 2008. - 192 с.

6. Bonvalot S. La perfusion pelvienne sous circulation extracorporelle dans les tumeurs pelviennes localement évoluées / S. Bonvalot, J. Muret, T. Debaere // Bulletin du cancer. - 2009. - Vol. 96, N 1. - P. 103-109.

7. Bree E. Complications and Toxicity After Abdominal and Pelvic Hypoxic Stop-Flow Perfusion Chemotherapy: Incidence and Assessment of Risk Factors / E. Bree, J. Romanos, J. Tsogkas, J. Askoxylakis et al. // Ann. surg. oncol. - 2012. - Vol. 19.

- P. 3591-3597.

8. IJken van M.G.A. Balloon catheter hypoxic abdominal and pelvic perfusion with tumour necrosis factor-alpha, Melphalan and Mitomycin C: a pharmacokinetic study in pigs / M.G.A. van IJken, E.A. de Bruijn, T.L.M. ten Hagen, G. de Boeck // EJSO.

- 2004 - Vol. 30. - P. 699-707.

9. Pencavel T. Locoregional intravascular viral therapy of cancer: precision guidance for Paris's arrow? / T. Pencavel, R. Seth, A. Hayes, A. Melcher et al. // Gene Therapy.

- 2010 - Vol. 17. - P. 949-960.

10. Petralia G. CT perfusion in oncology: how to do it / G. Petralia, L. Bonello, S. Viotti, L. Preda et al // Cancer Imaging. - 2010. - Vol. 10. - P. 8-19.

11. Varker К.А. Salvage of Pelvic Recurrence of Colorectal Cancer / К.А. Varker, H.J. Wanebo // Journal of Surgical Oncology. - 2010 - Vol. 101. - P. 649-660.

12. Wanebo H. J. Isolated chemotherapeutic perfusion of the pelvis for advanced rectal cancer / H. J. Wanebo, J. Belliveau, G. Begossi, A. Levy // Colorectal Disease.

- 2003. - Vol. 5. - P. 508-514.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru