СПОСОБ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИСФУНКЦИИ МАЛЫХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ НА РАННИХ СТАДИЯХ
METHOD FOR ASSESSING THE DEGREE OF RISK OF MAJOR RESPIRATORY DYSFUNCTION DEVELOPMENT IN PATIENTS WITH EARLY STAGES OF BRONCHIAL ASTHMA

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для оценки степени риска развития дисфункции малых дыхательных путей (МДП) у пациентов с бронхиальной астмой (БА) уже на ранних стадиях заболевания.
Бронхиальная астма на сегодняшний день остается одной из глобальных проблем общественного здравоохранения. Клиническая практика показывает, что адекватный контроль БА отсутствует более чем у 50 % пациентов [Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г., Романовских А.Г. Возможности оптимизации контроля бронхиальной астмы: малые дыхательные пути и экстрамелкодисперсные формы ингаляционных препаратов. Фарматека. 2018;8:49–57. DOI: 10.18565/pharmateca.2018.8.49-57]. Доля больных легкой БА составляет примерно 50-70 % в общей популяции пациентов с БА. Несмотря на то, что БА легкой степени не считается большой проблемой для врача и пациента, в реальной практике нередко встречаются случаи тяжелого обострения этого заболевания и даже астматического статуса [Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Кулбаисов А.М., Курбачева О.М., Лещенко И.В., Ненашева Н.М., Фассахов Р.С. Легкая бронхиальная астма: настоящее и будущее. Пульмонология. 2018;28(1):84-95. DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-1-84-95].
Длительное время БА рассматривалась как заболевание крупных и средних бронхов, однако в настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие об активном участии в патогенезе БА малых дыхательных путей (МДП) – бронхов с внутренним диаметром менее 2 мм [Моисеев С.В. Поражение малых дыхательных путей при бронхиальной астме. Клиническая фармакология и терапия. 2012;21(5):5-10; Dusser D, Devillier P. Small airway impairment in moderate to severe asthmatics without significant proximal airway obstruction. Respir Med. 2013;107(11):1667-1674. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.08.009].
].
Вовлечение в патологический процесс МДП оказывает неблагоприятное влияние на клинические проявления БА, предопределяя ее неконтролируемое течение [Singhania A., Rupani H., Jayasekera N. et al. Altered Epithelial Gene Expression in Peripheral Airways of Severe Asthma. PLoS One. 2017;12(1). DOI: 10.1371/journal.pone.0168680]. Для больных с дисфункцией МДП характерны более частые и клинически выраженные ночные симптомы БА. Поражение МДП значимо повышает риски обострений заболевания [Фассахов Р.С. Большая роль малых дыхательных путей: новые возможности циклесонида в терапии бронхиальной астмы. Медицинский Совет. 2017;18:56-60
C функциональной точки зрения признаками дисфункции МДП является гетерогенность вентиляции вследствие персистирующего воспаления дыхательных путей, что приводит к раннему закрытию бронхов во время выдоха, образованию воздушных “ловушек” и гиперинфляции легких [Berry M. et al., 2010; Ueda T. et al., 2012; Busacker A. et al. 2013; Perez T, Chanez P, Dusser D, Devillier P. Small airway impairment in moderate to severe asthmatics without significant proximal airway obstruction. Respir Med. 2013;107(11):1667-1674. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.08.009].
Диагностика состояния МДП при астме является важной и крайне сложной задачей. Малые дыхательные пути труднодоступны для биопсии и прямой визуализации, а стандартные методы функциональной диагностики имеют ограниченную ценность для выявления их дисфункции [Verbanck S. Physiological measurement of the small airways. Respiration. 2012;84:177-88. DOI: 10.1159/000341742; McNulty W, Usmani OS. Techniques of assessing small airways dysfunction. Eur Clin Respir J. 2014;1:10.3402/ecrj.v1.25898. Published 2014 Oct 17. DOI: 10.3402/ecrj.v1.25898]. Косвенно судить о наличии признаков поражения МДП можно по данным спирометрии на основании изменения параметра форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Ряд авторов рассматривают ФЖЕЛ как индикатор наличия «воздушных ловушек» у больных БА [Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С. и др. Согласованные рекомендации по обоснованию выбора терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с учетом фенотипа заболевания и роли малых дыхательных путей. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013;2:15-26;  Jarjour NN., Erzurum SC., Bleecker ER. et al. Severe asthma: lessons learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(4):356-62. DOI: 10.1164/rccm.201107-1317PP]. Отмечено, что при легкой БА даже при наличии значимой бронхиальной обструкции существенные «воздушные ловушки» не выявляются [Ненашева Н.М. Современное представление о фенотипах бронхиальной астмы. Фарматека. 2013;4:41-46. https://pharmateca.ru/ru/ archive/article/8775; Sorkness R. L., Bleecker E. R., Busse W. W. et al. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation. Journal of Applied Physiology. 2008;104(2):394-403. DOI: 10.1152/japplphysiol.00329.2007].
50
25-75
1
Уменьшение скорости воздушного потока прямо пропорционально степени сужения бронхиального просвета. Ряд авторов для оценки наличия дисфункции МДП при кашлевом варианте астмы использовали показатели МОС (максимальную объемную скорость экспираторного потока на уровне 50 % ФЖЕЛ) и СОС(среднюю объемную скорость в интервале выдоха от 25 % до 75 % ФЖЕЛ)при отсутствии обструкции (ОФВ/ФЖЕЛ> 70%) [Yuan H, Liu X, Li L, et al. Clinical and pulmonary function changes in cough variant asthma with small airway disease. Allergy Asthma Clin Immunol. 2019;15:41. Published 2019 Jul 2. DOI: 10.1186/s13223-019-0354-1].
Для оценки обструктивных изменений МДП предлагается импульсная осциллометрия, которая, обладает меньшей чувствительностью в сравнении со спирометрией в связи с невысокой воспроизводимостью параметров, широким диапазоном нормальных значений, занижением сопротивления при снижении эластичности легких и грудной клетки [Koundinya Desiraju, Anurag Agrawal. Impulse oscillometry: The state-of-art for lung function testing. Lung India. 2016;33(4):410–416. DOI: 10.4103/0970-2113.184875].
Бодиплетизмографический метод рассматривается как основной инструмент для исследования патологии МДП и их ремоделирования у пациентов с БА. Признаками обструкции МДП при этом методе являются увеличение показателей остаточного объема легких (ООЛ), соотношения остаточного объёма легких к общей емкости легких (ООЛ/ОЕЛ) и функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ). Бодиплетизмография более предпочтительна при оценке функциональной остаточной емкости легких, однако данный метод исследования является доступным только в крупных медицинских учреждениях [Dusser D, Devillier P. Small airway impairment in moderate to severe asthmatics without significant proximal airway obstruction. Respir Med. 2013;107(11):1667-1674. DOI: 10.1016/j.rmed. 2013.08.009, Zysman-Colman Z., Lands LC. Whole body plethysmography: practical considerations. Paediatr Respir Rev. 2016;19: 39-41 DOI: 10.1016/j.prrv.2015.11.008].
Таким образом, трудность диагностики дисфункции МДП у больных БА стандартными спирометрическими методами может являться одной из причин недостаточного контроля заболевания. Актуальным является поиск способов диагностики развития дисфункции МДП на ранних стадиях заболевания.
В литературе не найдено способов прогнозирования рискаразвития дисфункции МДП при легкой БА.
Известно, что основными факторами риска развития БА являются генетическая предрасположенность к атопии и бронхиальной гиперреактивности, пол (в детском возрасте БА чаще развивается у мальчиков; в подростковом и взрослом – у женщин), ожирение, сенсибилизация к факторам окружающей среды (аллергены бытовые, эпидермальные, пищевые, растительные или пыльцевые и т.д.), инфекционные агенты (преимущественно вирусные), профессиональные факторы, табачный дым (активное и пассивное курение), наличие внелегочных проявлений аллергических заболеваний (аллергический ринит, крапивница) и т.д. [Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov NS, et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:963-974. Published 2014 Sep 12. DOI:10.2147/COPD.S67283; Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Date last updated, 2019. https://ginasthma.org/; Биличенко Т.Н., Тубекова М.А., Афанасьева М.В., Яхутлова И.Л. Распространенность и факторы риска бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний среди взрослого населения Москвы. Пульмонология. 2019;29(5):555-563. DOI. 10.18093/0869-0189-2019-29-5-555-563; Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Ушакова Е.В., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю. Сравнительная оценка противовоспалительной эффективности терапии бронхиальной астмы комбинированными ингаляционными препаратами у больных с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019; Вып.72: 16-25. DOI: 10.12737/article_5d09d3dd6c0289.88317933].
1
Кроме того, дисфункция МДП при БА у пациентов, ассоциируется с повышением частоты обострений и недостаточным уровнем контроля над заболеванием [Фассахов Р.С. Большая роль малых дыхательных путей: новые возможности циклесонида в терапии бронхиальной астмы. Медицинский Совет. 2017;18:56-60. DOI 10.21518/2079-701X-2017-18-56-60], увеличивается с возрастом и часто наблюдается у пациентов с БА и ожирением. При этом спирометрический показатель ОФВ/ФЖЕЛ, характеризующий наличие бронхиальной обструкции, при легкой БА снижен преимущественно у пациентов с дисфункцией МДП [Минеева Е.Е., Антонюк М.В., Юренко А.В., Гвозденко Т.А. Функциональное состояние малых дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением. Терапевтический архив. 2019; 91 (1): 16–63. DOI: 10.26442/00403660.2019.01.000031].
1
1
25
50
25-75
Ряд авторов проводили исследования для выявления связи показателей объёма легких (ОФВ, ОФВ/ФЖЕЛ, ООЛ, ООЛ/ОЕЛ) с некоторыми спирометрическими показателями (МОС, МОС, СОС) и демографическими показателями (возраст, рост, масса тела, этническая принадлежность). По их данным выявлены корреляции между ООЛ и возрастом и между ООЛ и массой тела [Jain VV, Abejie B, Bashir MH, Tyner T, Vempilly J. Lung volume abnormalities and its correlation to spirometric and demographic variables in adult asthma. J Asthma. 2013;50(6):600-605. DOI: 10.3109/02770903.2013.789058].
В настоящее время, согласно рекомендациям, основным методом диагностики и прогноза развития заболевания является оценка клинико-функционального состояния каждого пациента. Для этого используются опросники по контролю над астмой (Asthma Control Questionnaire – (ACT и ACQ-5 тест), которые служат для определения выраженности симптомов заболевания, а также данные спирометрии (исследования функции внешнего дыхания человека, включающие измерение объёмных и скоростных показателей дыхания) и бодиплетизмографии (метод исследования функции внешнего дыхания путем сопоставления показателей спирографии с показателями механического колебания грудной клетки во время дыхательного цикла).
Известен способ персонализированного прогноза для оценки будущего риска тяжелых обострений и неконтролируемой астмы у пациентов с астмой с использованием клинических параметров и раннего ответа на лечение. Оценка включает в себя 6 простых в получении предикторов: пол, показатель ACQ и обострения в предыдущем году на исходном уровне и при первом наблюдении, а также статус курения и обострения в предыдущие 3 месяца (что указывает на ранний ответ на лечение). Оценка предсказания риска классифицировала пациентов на 3 группы: низкий (абсолютный риск, 11,7 %), промежуточный (47,2 %) и высокий (72,7 %) [Boer S, Sont JK, Loijmans RJB, et al. Development and Validation of Personalized Prediction to Estimate Future Risk of Severe Exacerbations and Uncontrolled Asthma in Patients with Asthma, Using Clinical Parameters and Early Treatment Response. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):175-182.e5. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.06.007]. Несмотря на то, что предложена оценка предсказания риска с учетом клинических параметров, данный способ не может быть нами использован, так как не включает показатели состояния функции внешнего дыхания (ФВД), в том числе МДП.
Известен также способ прогнозирования обострений бронхиальной астмы в течение ближайшего года у пациентов с сопутствующим ожирением, основанный на оценке диагностических показателей: индекс массы тела, уровень лептина и адипонектина в венозной крови, комплаенс пациентов с помощью «Шкалы комплаенса больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких», уровень ситуативной тревожности (СТ) по шкале тревоги Спилбергера, уровень депрессии по шкале самооценки депрессии Цунга; на основании полученных данных, вычисляют индекс вероятности обострения БА в течение 1 года наблюдения [Пат. RU 2655829]. Данный способ не может быть применим, так как не учитывает состояние ФВД, в том числе не позволяет выявить наличие дисфункции МДП.
Известен итерационный алгоритм оценки рисков профессиональной бронхиальной астмы. В качестве возможных факторов риска профессиональной бронхиальной астмы при построении модели были выделены следующие показатели: пенициллины, вакцина гриппол, дезинфицирующие вещества (содержащие и не содержащие хлор), латексные перчатки, плесневые грибы). Был предложен алгоритм, в основу которого положен принцип максимальной вариабельности факторов риска, разработана регрессионная модель, которая дает возможность прогнозирования возникновения профессиональной бронхиальной астмы с высокой достоверностью [Итерационный алгоритм оценки рисков профессиональной бронхиальной астмы / Н.В. Дудинцева, А.В. Жестков, В.С. Лотков, В.В. Стулин // Вестник современной клинической медицины. 2017;10 (2):25-29. DOI: 10.20969/VSKM.2017.10(2).25-29]. Недостатком данного способа является отсутствие возможности определить риск развития дисфункции МДП.
Известен способ прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы у лиц молодого возраста [Пат. RU 2340285]. Сущность известного способа заключается в определении клинических симптомов и факторов риска: продолжительность заболевания, высокая степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином, уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, полипозный риносинусит, атопический дерматит, средняя степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином, пассивное курение, пищевая непереносимость с респираторными проявлениями и соблюдение пациентом гипоаллергенного окружения. Установленным факторам риска присваивают градацию и числовые значения. После чего по формулам определяют величины прогностических коэффициентов F1 и F2. В случае, когда F2 больше F1, делают прогноз о высоком риске тяжелого течения БА у пациента, а если F2 меньше F1 - прогнозируют низкую вероятность тяжелого течения заболевания. Известный способ с точностью 90,3% позволяет прогнозировать риск тяжелого течения бронхиальной астмы у лиц молодого возраста (от 16 до 30 лет). Недостатком способа является то, что он применим к лицам молодого возраста и не применим для расчета возможности дисфункции МДП.
1
1
1
1
Известен способ прогнозирования контроля течения бронхиальной астмы [Пат. RU 2476150]. Для этого определяют объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ) в % от должной величины. Далее проводят бронхопровокационную пробу 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным воздухом. По результатам пробы определяют изменение объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔOФB) в % от исходной величины. С помощью компьютерной томографии легких проводят инспираторно-экспираторный тест. Определяют коэффициент вариации (ν) между денситометрическими показателями шести зон легких в инспираторную фазу дыхания. Далее рассчитывают суммарную разницу (РСЗ) между денситометрическими показателями в средних зонах обоих легких на вдохе и выдохе к денситометрическому показателю на вдохе и выражают в процентах. Решают дискриминантное уравнение D=1287×ν+213×РСЗ+ОФВ+1,25×ΔОФВ и при величине D, равной или больше 139,2, прогнозируют контролируемое течение бронхиальной астмы на протяжении 12-14 месяцев, при D меньше 139,2 прогнозируют отсутствие контроля над течением бронхиальной астмы. Способ позволяет прогнозировать течение данного заболевания в отдаленный период времени и при необходимости своевременно активизировать патогенетически обоснованную терапию. Данный способ включает использование КТ легких для расчета фазы емкости вдоха, что не всегда выполнимо в клинической практике.
25
50
75
1
1
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является известный способ прогнозирования неконтролируемого течения тяжелой бронхиальной астмы, на основе данных спирометрии [Пат. RU 2470582]. Для этого определяют параметры функции внешнего дыхания: ПСВ, ФЖЕЛ, МОС, МОС, МОС, ОФВ до и после теста с сальбутамолом, рассчитывая ΔОФВ. Также учитывают значения Asthma Control Test (АСТ-теста) и показатели концентрации газов в выдыхаемом воздухе - СО, NO, NO2. После чего рассчитывают показатели вероятности отнесения индивида к группе с высоким (R1) и низким (R2) риском развития неконтролируемого течения тяжелой БА по определенным математическим формулам. При R1>R2 - прогнозируют высокий риск развития, при R1<R2 - низкий риск развития неконтролируемого течения данного заболевания. Способ позволяет прогнозировать вероятность развития неконтролируемого течения БА в ответ на базисную терапию и тем самым дает возможность разработать оптимальный план ведения каждого больного. Однако данный способ применим у пациентов с тяжелой БА, для пациентов с легкой, среднетяжелой БА способ не применим. Кроме того, недостатком данного способа является то, что не учитываются дополнительные факторы риска развития БА. Так же, как и все предыдущие способы не предназначен для расчета риска развития дисфункции МДП.
Несмотря на проведенные патентные исследования прямой прототип из уровня техники не выявлен.
Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его от других предложенных способов прогнозирования. В доступной нам литературе не выявлено способа прогнозирования развития дисфункции МДП у взрослых с БА легкого течения по вышеприведенным факторам риска.
Задача изобретения
состоит в том, чтобы создать новый надежный достоверный способ оценки степени риска развития дисфункции МДП у пациентов с легкой формой БА. Способ должен позволять уже на ранних стадиях заболевания определять степень возможности поражения МДП, чтобы своевременно проводить коррекцию лечения и предупреждать прогрессирование заболевания у пациента.
Технический результат
1
заявляемого способа заключается в создании способа, позволяющего определять степени риска развития дисфункции малых дыхательных путей у взрослых пациентов при легком течении БА; это достигается за счет применения нового комплекса значимых при этом заболевании факторов, которые доступны для количественной оценки в клинической практике, и последующего простого расчета величины R, являющегося критериальным показателем дисфункци МДП. Комплексное использование таких параметров как возраст пациента, индекс массы тела, тест ACQ-5 отражающий уровень выраженности симптомов астмы, уровень ОФВ/ФЖЕЛ как показатель, характеризующий наличие бронхиальной обструкции позволяет прогнозировать с высокой степенью достоверности риск развития дисфункции МДП. Применение этого способа в медицинской практике позволит своевременно предупреждать обострение заболевания.
Заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна», так как при проведении патентно-информационных исследований не выявлено источников, порочащих новизну предлагаемого способа.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», поскольку не выявлено технических решений с существенными признаками заявляемого способа.
Изобретение соответствует критерию «промышленная применимость» так как может быть использовано в медицине для оценки риска развития дисфункции МДП при легкой БА.
Сущность изобретения состоит в том, что
R
1
определяют такие факторы как возраст, индекс массы тела, уровень теста ACQ -5, а также показатель спирометрии ОФВ/ФЖЕЛ, затем определяют оценочный коэффициент риска (), по величине которого судят о степени риска развития дисфункции МДП, его рассчитывают по формуле:
=
1
R 191,31 + 0,3229*возраст пациента + 6,9127*тест ACQ-5 – 1,494*индекс массы тела – 0,8763*ОФВ/ФЖЕЛ.
R≥
При значенииR менее 112 у.е. – степень риска развития дисфункции МДП оценивают, как низкую; при значении 112 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП.
Как уже упоминалось выше, важными факторами риска развития БА выступают различные внешние факторы, потенцирующие течение астмы как заболевания гетерогенной природы, основанного на взаимодействии генетически детерминированных реакций организма на тканевое повреждение и ответе дыхательных путей на негативные влияния окружающей среды. При астме показатели функции легких часто не соответствуют клиническим признакам, таким как активность заболевания или контроль.
способ осуществляют
Предлагаемый  следующим образом.
2
1
Пациенту с диагнозом БА легкой степени тяжести при обследовании определяют клинические симптомы (тест ACQ-5), факторы риска и проводят функциональное обследование функции внешнего дыхания. В качестве факторов риска БА определяют возраст пациента (полных лет) и рассчитывают индекс массы тела (масса тела, кг / рост, м). Для определения состояния функции внешнего дыхания проводят спирометрию (определяют уровень ОФВ/ФЖЕЛ в %).
Значения указанных показателей в соответствии с заданными коэффициентами вставляют в формулу уравнения регрессии, после чего оценивают результат и определяют степень риска развития дисфункции МДП у конкретного пациента.
Уравнение имеет следующий вид:
R =
1
191,31 + 0,3229*возраст пациента + 6,9127*тест ACQ-5 – 1,494*индекс массы тела – 0,8763*ОФВ/ФЖЕЛ.
R
Где– определяемый оценочный коэффициент риска дисфункции МДП в у.е.;
191,31 – свободный член регрессии;
2
1
0,3229; 6,9127; 1,494; 0,8763 – численные значения и являются коэффициентами к переменным: возраст пациента; тест ACQ-5 в баллах; индекс массы тела в кг/м; уровень ОФВ/ФЖЕЛ в % (параметр функции внешнего дыхания).
При значении R менее 112 у.е. – степень риска развития дисфункции МДП оценивают, как низкую;
R
При значении ≥112 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП.
Решению поставленной задачи – разработке нового способа предшествовали глубокие клинические исследования, проводившиеся на базе клинического отделения Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ. Работа выполнена в дизайне проспективного одноцентрового сравнительного исследования в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (пересмотр 2013), с одобрения локального Биоэтического комитета и на условиях добровольного информированного согласия.
В исследовании участвовали 141 человек. Основную группу составили 114 пациентов с БА легкой степени тяжести, частично контролируемого течения. Из них 44 (39 %) мужчины и 70 (61 %) женщин, средний возраст 41 (30; 54) лет. Группу контроля составили 27 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными. Критерии включения: БА легкой степени тяжести, частично контролируемого течения, возраст от 20 до 60 лет. Критерии исключения: БА неконтролируемая, хроническая обструктивная болезнь легких, профессиональные заболевания бронхолегочной системы, заболевания внутренних органов в стадии декомпенсации.
2
Всем пациентам проводилось клинико-лабораторное и функциональное обследование в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностики БА [Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Согласованные рекомендации РААКИ и РРО. 2019. https://raaci.ru/dat/pdf/project_BA_2019.pdf], а также выявлялись факторы риска развития БА по единому протоколу. Диагноз БА выставляли в соответствии с рекомендациями GINA, 2019. При анкетировании у пациентов выявляли основные факторы риска развития БА. К таковым были отнесены: возраст старше 44 лет (ВОЗ, 2017), пол, ожирение  (индекс массы тела > 30 кг/м), курение и стаж курения, отягощенная наследственность по БА, наличие аллергии (пищевая, бытовая, пыльцевая), давность заболевания БА, внелегочные проявления аллергических заболеваний (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, крапивница). Для оценки субъективного состояния пациентов, определения уровня контроля над заболеванием использовали тест ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire). Уровень контроля БА отражает выраженность симптомов астмы или насколько уменьшилась их выраженность на фоне базисной терапии. Количество баллов от 0,75 до 1,5 свидетельствовало о частично контролируемой бронхиальной астме [Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. GOAL Committee. Identifying ‘well-controlled’ and ‘not well-controlled’ asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir. Med. 2006;100(4):616-621. DOI: 10.1016/j.rmed.2005.08.012].
1
1
1
1
1
75
50
25
25-75
Исследование функции внешнего дыхания проводили на аппарате Master Screen Body (Германия). По данным спирометрии оценивали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), емкость вдоха (Евд.), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ), процентное соотношение ОФВ к ЖЕЛ (ОФВ/ЖЕЛ), процентное соотношение ОФВ к ФЖЕЛ (ОФВ/ФЖЕЛ), максимальную объемную скорость после выдоха 25 % ФЖЕЛ (МОС), максимальную объемную скорость после выдоха 50 % ФЖЕЛ (МОС), максимальную объемную скорость после выдоха 75 % ФЖЕЛ (МОС), среднюю объемную скорость в интервале выдоха от 25 % до 75 % ФЖЕЛ (СОС) до применения бронхидилататора. Для исследования обратимости обструкции использовали пробу с сальбутамолом (400 мкг).
С помощью бодиплетизмографии оценивали статические легочные объемы и емкости: функциональную остаточную емкость (ФОЕ), остаточный объем легких (ООЛ), общую емкость легких (ОЕЛ), процентное соотношение ООЛ/ОЕЛ и бронхиальное сопротивление на вдохе (Сопр. вд.) и выдохе (Сопр. выд.). О состоянии МДП судили по показателям бодиплетизмографии (ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, ФОЕ). Критерием дисфункции МДП по данным бодиплетизмографии принято наличие «воздушных ловушек» (увеличение ООЛ более 140 % и доли ООЛ в структуре ОЕЛ – более 125 % от должных значений) и признаков гиперинфляции (увеличение ФОЕ более 130 % от должного) [Савушкина О.И., Черняк А.В. Клиническое применение метода бодиплетизмографии. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013;2:38-41.]. Полученные данные обрабатывали с использованием прикладной программы «Statistiсa», версия 6,1 (серия 1203С для Windows). Клинико-функциональная характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-функциональная характеристика обследованных пациентов
<b>Параметры</b>
<b>Группа контроля</b><b>n=27</b>
<b>Пациенты с БА,</b><b>n=114</b>
<b>БА без дисфункции МДП </b><b>(n=88)</b>
<b>БА с дисфункцией МДП,</b><b>(n=26)</b>
Возраст, лет
36 (31,5; 45)
41 (30; 54)
39 (30; 50)
48,5 (40,25; 58,75)
ACQ-5 тест, баллы
-
1,4 (1; 1,4)
1,25 (1; 1,4)
1,4 (1; 1,6)
Индекс массы тела, кг/м<sup>2</sup>
24,9 (23,8; 25,8)
26 ( 23 ; 32 )
25,5 (23; 30)
30,5 (24,93; 33,76)
ЖЕЛ, % от должного
108,4(98,05; 119,7)
107,55(98,78; 119,2)
110,95 (102,23; 120,9)
93,69 (82,28; 102,4) p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
Евд,, % от должного
108,9(93,05; 120,05)
108,8 (94,6; 128,9)
113,2 (100,63; 130,63)
95,3 (88,2; 107,95) p<sub>1</sub>=0,005
ФЖЕЛ, % от должного
107,4 (99,65; 119,5)
107,7 (97,48; 117,48)
110,7 (103; 120,05)
93,35 (80,58; 99,21) p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
ОФВ<sub>1</sub>, % от должного
104,9 (95,05; 111,25)
96,75 (84,8; 108,08)p=0,022
98,45 (90,05; 110,45)p=0,041
87,95 (64,58; 99,58)p=0,001, p<sub>1</sub>=0,022
ОФВ<sub>1</sub>/ЖЕЛ, % от должного
75,98 (72,8; 83,27)
76,96 (69,93; 87,05)
81,04 (73,42; 89,15)
68,91 (58,4; 74,88)p=0,0018, p<sub>1</sub><0,001
ОФВ<sub>1</sub>/ФЖЕЛ, %
79,39 (74,85; 84,75)
75,77 (70,18; 79,9)p= 0,002
76,91 (72,78; 80,45)p=0,025
66,69 (62,44; 74,45)p<0,001, p<sub>1</sub>=0,002
МОС<sub>75</sub>, % от должного
96,2 (87,2; 108,3)
83,8 ( 64,08 ; 105,48 )p <0,001
89,85 (71,85; 110,38)p=0,049
62,2 (33,85; 79,55)p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
МОС<sub> 50</sub>, % от должного
83,5 (66,7; 108,25)
65,5 (47; 81,9)p=0,022
66,9 (49,28; 83,6)р=0,001
48,8 (25,65; 66,3)p<0,001, p<sub>1</sub>=0,020
МОС<sub> 25</sub>, % от должного
50,7 (41,6; 79,15)
44,7 (31,45; 64,1)p=0.023
45,1 (33,73; 64,25)p=0,04
27,3 (16,38; 61,83)p=0,01, p<sub>1</sub>=0,04
СОС<sub>25-75</sub>, % от должного
75,9 (58,95; 92,85)
57,6 (40,6; 75,5)p <0,001
63,6 (43,4; 78,5) p=0,009
47,2 (24,15; 56,38)p<0,001, p<sub>1</sub>=0,004
Сопр. вдоха, kPa*s/L
0,17 (0,13; 0,2)
0,21 (0,1 ; 0,29)p<0,001
0,2 (0,14; 0,27)
0,25 (0,15; 0,48)p=0,005, p<sub>1</sub>=0,003
Сопр. выдоха, kPa*s/L
0,23 (0,15; 0,29)
0,29 (0,2; 0,39)p=0,001
0,28 (0,21; 0,35)
0,44 (0,2; 0,98)p=0,005, p<sub>1</sub>=0,034
ФОЕ, % от должного
106,9 (93,85; 120,65)
104,45 (89,88; 118,6)
99 (88,45; 113,6)
130,9 (113,7; 145,9)p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
ООЛ, % от должного
98 (85,2; 114,1)
105,55 (91,4; 130,88)
99,05 (89,85; 110,55)
148,35 (143,75; 171,93)p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
ОЕЛ, % от должного
98 (92,25; 110,1)
105,15 (96,4; 112,75)
103,45 (94,75; 109,75)
117,8(107,4; 123,6)p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
ООЛ/ОЕЛ, %
91,8 (87,4; 100)
100,2 (85,85; 116,05)p=0,006
96,15 (81,75; 104,03)
132,9 (120,75; 145,3)p<0,001, p<sub>1</sub><0,001
Коэффициент риска, у.е.
96,6
105,05p<0,001
112,15p<0,001 р<sub>1</sub>=0,011
кв
кв
кв
кв
1
Примечание: Дескриптивные статистики представлены как: М±SD, где М – среднее, SD – стандартное отклонение (при нормальном распределении признака); Med (Н, В), где Med – медиана, Н – нижний квартиль, В – верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному). р - статистическая значимость различий по сравнению с группой контроля; p – статистическая значимость различий между группами без дисфункции МДП и с дисфункцией МДП.
1
1
75
50
25
25-75
По данным спирометрии у пациентов с БА частично контролируемого течения легкой степени тяжести в сравнении с контрольной группой статистически значимо были снижены показатели бронхиальной проходимости: ОФВ на 8 % (р=0,022), ОФВ/ФЖЕЛ на 5 % (р=0,002), МОСна 13 % (p=0,001), МОСна 21 % (p=0,002), МОС на 12 % (p=0,023) и СОСна 24 % (p=0,001). По данным бодиплетизмографии у пациентов с легкой БА по сравнению с контролем выявлено статистически значимое увеличение бронхиального сопротивления на вдохе на 24 % (р=0,05) и на выдохе на 26 % (р=0,03), что характерно для проксимальной бронхиальной обструкции, а также показателя процентного соотношения ООЛ/ОЕЛ на 9 % (р=0,006), свидетельствующие о поражении малых дыхательных путей. При этом бронхиальная обструкция имела место только у 30 пациентов (26,3 %).
Сведения о результатах обследования пациентов с БА, имевших факторы риска приведены в таблице 2.
Таблица 2
Распределение факторов риска у пациентов с бронхиальной астмой, %
<b>Параметры</b>
<b>Пациенты с БА, (n=114)</b>
<b>БА без дисфункции МДП,  (n=88)</b>
<b>БА с дисфункцией МДП, (n=26)</b>
Возраст ≥ 44 лет
43%
39%
40%
ИК ≥ 30 кг/м<sup>2</sup>
36%
32%
55%
Пол:   а) муж.           б) жен.
39%61%
37%63%
45%55%
Давность заболевания БА:  а) 1 - 5 лет        б) более 5 лет
49%51%
55%45%
20%80%(X<sup>2</sup><sub>1</sub><sup></sup>=8,251, p=0.005)
Курение
24 (21%)
20 (21%)
4 (20%)
Наследственностьа) не отягощенаб) отягощена по БА
-34%66%
40%60%
20%80%
Вид аллергии:а) бытоваяб) пыльцеваяв) пищевая
-66%55%22%
64%51%19%
75%75%35%
Внелегочная аллергия:а) Аллергический ринитб) Аллергический конъюнктивитв) Крапивница
-41%8,8%11,4%
35%7%9%
70%(X<sup>2</sup><sub>1</sub><sup></sup>=8,287, р=0,004)15%25%(X<sup>2</sup><sub>1</sub><sup></sup>=4,438, р=0,036)
Бронхиальная обструкцияа) нетб) есть
74%26%
80%20%
45%55%(X<sup>2</sup><sub>1</sub><sup></sup>=10,272, р=0,002)
2
1
Примечание: Критерий Хи-квадрат (X) – критерий оценки значимости различий исходов в зависимости от воздействия фактора риска между группами больных БА с дисфункцией МДП и без дисфункции.
2
Среди обследованных пациентов с БА легкой степени тяжести возраст старше 44 лет имели 43% обследованных (табл.2). Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м) выявлено в 36 % случаев. На момент включения в исследование давность БА более 5 лет имели 51 % пациентов, отягощенную наследственность по БА отмечали 66 % пациентов. Из аллергологического анамнеза преобладание сенсибилизации к бытовым аллергенам отмечали 66 % и пыльцевым аллергенам – 55 % обследованных. Внелегочные проявления аллергии выявлены у 61 %, при этом аллергический ринит отмечали 41 %, аллергический конъюнктивит – 8,8 %, крапивницу – 11,4 % пациентов. Следует отметить, что 55 % пациентов имели 3 и более факторов риска.
По результатам обследования с применением кластерного анализа все пациенты были квалифицированы на 2 группы:
1-я группа –88 пациентов с БА легкого течения частично контролируемого течения без дисфункции МДП.
2-я группа – 26 пациентов с БА легкого течения частично контролируемого течения с дисфункцией МДП.
Различия между группами зависели от степени выраженности индекса массы тела, возраста, теста ACQ-5 и показателей ФВД.
Медиана суммарного балла ACQ-5 теста у пациентов с дисфункцией на момент включения составила 1,4 (1,0; 1,6), у пациентов без дисфункции 1,25 (1,0; 1,4) (табл. 1).
Анализ основных факторов риска показал отличия в частоте их встречаемости в зависимости от состояния МДП (табл. 2). Пациенты с БА, не имеющие дисфункцию МДП, чаще указывали на непродолжительный анамнез до 5 лет (55 %), отягощенную наследственность по БА (60 %), аллергию на бытовые (64 %) и пыльцевые факторы (51 %), аллергический ринит (35 %). Преимущественно это были женщины (63 %), при этом в возрасте старше 44 лет только 39 %. Стоит отметить, что у этих пациентов в большинстве случаев (80 %) отсутствовали признаки бронхиальной обструкции.
У пациентов с БА и дисфункцией МДП (табл. 2) наиболее существенными были такие факторы как ожирение (55 % случаев), давность заболевания БА более 5 лет (80 % случаев), отягощенная наследственность по БА (80 % случаев), аллергия бытовая и пыльцевая (по 75 % случаев), аллергический ринит встречался у 70 % пациентов. Бронхиальная обструкция в этой группе была выявлена лишь в 55 % случаев, в то время как в 45 % случаев бронхиальная проходимость была в пределах нормы.
2
2
2
2
2
2
1
1
1
1
Для подтверждения достоверности способа выбора наиболее значимых параметров в  развитии дисфункции МДП  использовали корреляционный анализ Спирмена и критерий Х. Проведена оценка различий исхода (развитие дисфункции МДП) в зависимости от воздействия фактора риска по критерию Хи-квадрат (X) между группами пациентов с дисфункцией МДП и без нее (табл. 2). Статистически значимыми явились давность заболевания более 5 лет (X=8,231 при р=0,005), наличие внелегочных проявлений аллергии по типу аллергического ринита (X=8,287, при р=0,004) и крапивницы (X=4,438, при р=0,036), наличие бронхиальной обструкции (X=10,292, при р=0,002).
1,
25-75
В корреляционном анализе учитывались как критериальные показатели дисфункции МДП (ООЛ, ФОЕ, ООЛ/ОЕЛ), так и показатели, отражающие бронхиальную проходимость и, по данным литературы, косвенно свидетельствующие о состоянии МДП  (ФЖЕЛ, ОВФ СОС) [Айсанов З.Р., Калманова Е.Н. Поражение малых дыхательных путей при бронхиальной астме: новые данные, новая парадигма. Практическая пульмонология. 2019;1:6-14.]. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 3.
Таблица 3
Взаимосвязи между основными показателями дисфункции малых дыхательных путей и факторами риска у пациентов с бронхиальной астмой,
(корреляция Спирмена, r)
<b>ФЖЕЛ %</b>
<b>ОФВ</b><sub><b>1 </b></sub><b>%</b>
<b>СОС</b><sub><b>25-75 </b></sub><b>%</b>
<b>ФОЕ %</b>
<b>ООЛ %</b>
<b>ОЕЛ %</b>
<b>ООЛ/ОЕЛ</b>
Индекс Кетле
-0,43р=0,001
-0,22р=0,020
Возраст
0,27р=0,003
0,29р=0,002
0,20р=0,030
Пол
0,22р=0,020
ACQ 5 – тест
0,27р=0,004
Наследственность
-0,25р=0,009
0,23р=0,015
0,21р=0,028
Давность БА
- 0,23р=0,013
-0,23р=0,013
-0,30р=0,001
0,20р=0,031
Курение
-0,20р=0,034
Стаж курения
-0,22р=0,024
Аллергия бытовая и пищевая
0,21р=0,025
Внелегочные проявления аллергии (аллергический ринит)
0,24р=0,011
0,24р=0,010
Примечание:приведены только статистически значимые корреляционные связи между показателями при р = 0,05.
1
25-75
Установленные ассоциативные связи между показателями спирометрии, бодиплетизмографии и факторами риска показали, что на уровни ФЖЕЛ и ОФВв равной степени оказывает влияние давность анамнеза БА. В то время как показатель СОС имеет прямую корреляционную зависимость с такими факторами риска, как наследственность, давность БА, курение, стаж курения, сенсибилизация к внешним факторам (преимущественно бытовая и пищевая аллергия). Установлены ассоциативные связи между показателем ФОЕ и индексом Кетле, возрастом и ACQ-5 тестом. Выявлена прямая связь между параметрами ООЛ, ООЛ/ОЕЛ и возрастом, полом, наследственностью, внелегочными проявлениями аллергии (преимущественно аллергический ринит). Кроме того, уровень ООЛ/ОЕЛ имеет прямую корреляционную зависимость с давностью анамнеза БА, а показатель ОЕЛ имеет прямую корреляцию с возрастом и полом.
1
Для выделения значимых параметров развития дисфункции МДП был применен многомерный регрессионный анализ, в котором количественные изменения параметров считаются детерминированными (неслучайными) величинами, а результативный наблюдаемый признак складывается из систематической и случайной составляющей. Такому критерию отбора из первоначально отобранных показателей соответствовало только 4 показателя, а именно: возраст, индекс массы тела, тест ACQ-5, ОФВ/ФЖЕЛ.
С помощью логистической регрессии была смоделирована связь между уровнем риска развития дисфункции МДП и характеристиками пациента. На основании полученных данных была построена прогностическая модель развития дисфункции МДП у пациентов БА легкого течения на основе коэффициентов регрессии. В данную формулу вошли коэффициенты показателей, имеющие р< 0,05.
R =
1
191,31+ 0,3229*возраст пациента + 6,9127*тест ACQ-5– 1,494*индекс массы тела - 0,8763*ОФВ/ФЖЕЛ.
R
Где– определяемый оценочный коэффициент риска дисфункции МДП в у.е.;
191,31 – свободный член регрессии;
2
1
0,3229; 6,9127; 1,494; 0,8763 – численный значения и являются коэффициентами к переменным: возраст пациента; тест ACQ-5 в баллах; индекс массы тела в кг/м; уровень ОФВ/ФЖЕЛ в % (параметр функции внешнего дыхания).
R
При значенииR менее 112 у.е. – степень риска развития дисфункции МДП оценивают как низкую; при значении ≥112 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП.
Пример 1.
Пациентка О., 47 лет, поступила на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма легкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.
При поступлении предъявляла жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, кашель приступообразный на резкие запахи, иногда утром после сна, заложенность носа на запахи, цветение трав. Приступы кашля и удушья возникали не более 2 раз за последнюю неделю. Болеет около 5 лет. Обострения в основном в весенне-осенний период. Получает базисную ингаляционную терапию: Симбикорт турбухалер 160/4,5 мкг/доза 2 раза в сутки, 1-2 раза в неделю по требованию.
Объективно: состояние удовлетворительное. Рост 158 см. Вес 60 кг. Индекс массы тела 24,03 кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 78 в 1 минуту. АД 120/80 мм рт. ст. ПСВ 410 л/мин. (107% от должного). SaO2 - 97%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5 = 1,2 балла.
Данные спирографии в пределах нормы: ЖЕЛ 121,6 % от должного, ФЖЕЛ 115,5% от должного, ОФВ1 112% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 82,71%. Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ1 60 мл (+1%)).
Далее проведена оценка наличия дисфункции малых дыхательных путей.
Рассчитали коэффициент (R) по формуле: R = 191,31 + 0,3229*Возраст пациента + 6,9127*тест ACQ-5 – 1,494*Индекс массы тела – 0,8763*ОФВ1/ФЖЕЛ, где возраст =47 лет, тест ACQ-5 = 1,2 балла, индекс массы тела – 24,03 кг/м2, ОФВ1/ФЖЕЛ = 82,71. Расчетный коэффициент R составил 106,402 у.е., что свидетельствует о низком риске развития дисфункции МДП у пациентки.
Для подтверждения расчетных данных пациентке провели дообследование: По данным бодиплетизмографии: ФОЕ 82% от должного, ООЛ 92% от должного, ОЕЛ 104% от должного, ООЛ/ОЕЛ 81 %. Заключение: Статические легочные объемы и емкости не изменены. Полученные данные бодиплетизмографии подтвердили отсутствие у пациентки дисфункции МДП.
Пример 2.
Пациентка К., 44 лет, поступила на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма легкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.
При поступлении предъявляла жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, приступы удушья и кашель приступообразный иногда утром после сна и в течение дня, на резкие запахи, грибок, морепродукты. Болеет около 5 лет. Обострения в основном в весенне-осенний период. Получает базисную ингаляционную терапию: Симбикорт турбухалер 160/4,5 мкг/доза 2 раза в сутки, 1-2 раза в неделю по требованию.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Рост 163 см. Вес 72 кг. Индекс массы тела 27 кг/м2. ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над легкими перкуторно легочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 62 в 1 минуту. АД 140/80 мм рт. ст. ПСВ 420 л/мин. (102% от должного). SaO2 – 96%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5 = 1,4 балла.
Данные спирографии в пределах нормы: ЖЕЛ 121 % от должного, ФЖЕЛ 115 % от должного, ОФВ1 97 % от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ 70,12%. Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ1 70 мл (+1,8%)).
Далее проведена оценка наличия дисфункции малых дыхательных путей.
Рассчитали коэффициент (R) по формуле: R = 191,31 + 0,3229*возраст пациента + 6,9127*тест ACQ-5 – 1,494*индекс массы тела – 0,8763*ОФВ1/ФЖЕЛ, где возраст = 44 года, тест ACQ-5 = 1,4 балла, индекс массы тела = 27 кг/м2, ОФВ1/ФЖЕЛ = 70,12. Расчетный коэффициент R составил 113,411 у.е., что свидетельствует о наличии дисфункции МДП у пациента.
Для подтверждения полученных расчетных данных была проведена бодиплетизмография: ФОЕ 134,7 % от должного, ООЛ 143,5% от должного, ОЕЛ 115,5 % от должного, ООЛ/ОЕЛ 126%. Заключение: Признаки гиперинфляции (ФОЕ увеличена до 134,7 % от должного) и «воздушной ловушки» (ООЛ увеличен до 143,5% от должного, ООЛ/ОЕЛ – до 126%). Результаты бодиплетизмографии подтвердили наличие у пациентки дисфункции МДП.
1
На основании анализа данных был сделан вывод о том, что совместное использование таких параметров как возраст пациента, тест ACQ-5, индекс массы тела, уровень ОФВ/ФЖЕЛ позволяет прогнозировать с высокой степенью достоверности риск развития дисфункции МДП (F (4,104)=10,242 p<00000).
Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет с достаточной точностью прогнозировать развитие у взрослого населения дисфункции малых дыхательных путей при бронхиальной астме легкой степени тяжести частично контролируемого течения, что делает его достаточно перспективным. Использование стандартных методов исследования позволяет без такого обследования, как бодиплетизмография определить риск развития дисфункции МДП у конкретного пациента, что дает возможность лечащему врачу использовать персонифицированный подход и разработать оптимальный план лечения каждого пациента для предупреждения прогрессирования заболевания, достижения контроля над заболеванием.