СПОСОБ ОТБОРА АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
METHOD FOR EXTRACTION OF ANALGETIC AGENTS

Изобретение относится к биологии и медицине и предназначено для отбора новых веществ в рядах NH-замещенных (галоген)антраниловых кислот, их амидов, ариламидов и гидразидов, обладающих анальгетической активностью (АА) по тесту «горячей пластинки», молекулы которых содержат общий фрагмент: карбонил-фенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа.
Известен способ отбора противовоспалительных средств из химических соединений, содержащих общий фармакофорный фрагмент: карбонил - фенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа, в котором все вещества разделены на четыре ряда: NH-замещенные антраниловые кислоты, ариламиды и гидразиды NH-алкенилантраниловых кислот, ариламиды N-ацетил-N-алкенилантраниловых кислот и аллиламиды NH-ацилантраниловых кислот (см. патент РФ №2242754, МПК 7 G01N 33/15). Данный способ взят за прототип. Этот способ позволяет определить уровень противовоспалительной активности (ПВА) на модели «каррагенинового отека» лапы крыс с помощью уравнений многопараметровой регрессии (четырех- и пятипараметровых). При проведении действий, операций и использовании биологических объектов, предложенных в данном способе невозможно определить уровень анальгетической активности.
Патентуемый способ заключается в возможности прогнозировать уровень анальгетической активности по тесту «горячей пластинки», путем теоретического расчета (ААрасч.) с помощью многопараметрических (трехпараметровых) уравнений зависимости АА от квантовохимических параметров. Для достижения результата необходимо выполнить следующие действия: производные антраниловой кислоты, разделить на четыре ряда: NH-замещенные антраниловые кислоты, ариламиды NH-замещенных антраниловых кислот, ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот, амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот, для данных соединений определить анальгетическую активность по тесту «горячая пластинка» на мышах, определить параметры электронной структуры молекул каждого соединения и выбрать дескрипторы, которые максимально влияют на уровень АА, затем составить многопараметрические уравнения, по которым определить теоретический уровень анальгетической активности и сравнить полученные данные с экспериментально найденным уровнем (ААэксп.), определенным на лабораторных животных. Затем путем моделирования расширить ряд химических соединений, определить параметры электронной структуры этих молекул и рассчитать уровень ААрасч. по многопараметрическим уравнениям и отобрать соединения, у которых теоретически рассчитанная АА (ААрасч.) равна или превосходит таковую препарата сравнения.
Предлагаемая в способе последовательность действий и операций над химическими соединениями и лабораторными животными, наряду с расчетными формулами, характеризующими взаимосвязь между анальгетической активностью и квантовохимическими характеристиками молекул, позволяет получить технический результат - способ прогнозной оценки уровня АА, позволяющий сократить затраты на синтез и на испытания биологической активности новых химических соединений.
Все исследуемые 37 соединений обладают различным уровнем анальгетического действия (ААэксп.) (среди которых встречаются и запатантованные), разделены на 4 ряда:
1. NH-замещенные антраниловые кислоты (табл.1, 2).
2. Ариламиды NH-замещенных антраниловых кислот (табл.3, 4).
3. Ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот (табл.5, 6).
4. Амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот (табл.7, 8).
Для всех соединений была определена АА на беспородных белых мышах массой 18-23 г на модели «горячей пластинки» [N.B. Eddy and D.J. Leimbach // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 1953. - Soc.107. - P.385-393.]. Исследуемые соединения вводили внутрь в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на металлическую пластинку, нагретую до 53,5°С. Каждое соединение испытывали на 5 животных. Показателем изменения болевой чувствительности служила измеряемая в секундах длительность пребывания животных на горячей пластине до момента облизывания ими задних лапок.
HF
TERM
Расчеты квантовохимических характеристик молекул веществ выполнены методом РМ-3 (Parametrison-3) с полной оптимизацией геометрии молекул с использованием программы GAUSSIAN-2003. Рассчитывались следующие параметры молекул: полная энергия молекулы (энергия Хартри-Фока) (E), полная тепловая энергия (E), заряд на атоме азота (qN) в аминогруппе NH-ацильного фрагмента, а также заряды на атомах углерода (qC) и кислорода (qO) карбонильной группы амидного фрагмента.
В каждом ряду соединений установлена зависимость ААэксп. от каждого параметра квантово-механических характеристик молекулы и установлен коэффициент парной линейной корреляции Пирсона (r). Выбраны те параметры, по расчетам которых был получен высокий коэффициент корреляции. По данным параметрам были составлены многопараметрические уравнения, имеющие наибольшие коэффициенты корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S), представленные в табл.9. На основе составленных уравнений для каждого ряда соединений проведен теоретический расчет уровня АА (ААрасч.), которые приведены в таблицах 1-8.
NH-замещенные антраниловые кислоты
Для восьми NH-замещенных антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных, а затем рассчитаны квантовохимические параметры молекул (табл.1). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 11,7 до 27,0 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 1,5-4,3 сек. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции с анальгетической активностью.
Таблица 1
NH-замещенные антраниловые кислоты
№
R
АА эксп, сек
S, эксп
E<sub>TEPM</sub>
qC
qO
АА расчет, сек.**
1*
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
27,0
±2,9
141,51
0,418883
-0,3443
25,8
2
COAd
17,1
±1,9
237,92
0,463743
-0,40645
18,2
3
фурил
17,0
±1,8
129,69
0,415961
-0,32774
17,2
4
COCH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
22,8
±3,6
166,78
0,443282
-0,37009
21,3
5
COCH<sub>2</sub>Cl
21,3
±1,5
108,41
0,41526
-0,32692
22,0
6
СО-2,4Cl<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>3</sub>
17,3
±2,1
138,65
0,419603
-0,33634
19,2
7
СО-3СН<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
11,7
±2,8
167,25
0,416998
-0,33111
10,5
8
СО-2-OCH<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
17,6
±4,3
170,19
0,410685
-0,3349
18,1
r
-0,2857
0,051249
-0,10788
* - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты.
** S расчет для всех соединений =±1,66
На основе полученных данных составлены многопараметрические уравнения зависимости ААрасч. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от таких параметров, как термальная энергия, заряды на атомах углерода и кислорода карбонильного фрагмента карбоксильной группы имеет наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 1:
term
ААрасч.=-0,231·E=-823,77·qC-829,62·qO+117,94(r=0,96, s=±1,66)
Пример 1. Уравнение 1 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примерах соединений 9 и 10 из ряда NH-замещенных антраниловых кислот (таб.2). Вначале были проведены расчеты квантово-химических параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч, а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и определена ААэксп.
Таблица 2
№
R
АА расчет, сек.**
E<sub>term</sub>
qC
qO
ААэксп, сек
S, эксп
9
(CO)<sub>2</sub>NHCH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
15,8±1,66
153,39
0,417250
-0,333964
16,2
±1,1
10
CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
17,7±1,66
159,03
0,442676
-0,363466
14,6
±3,3
Теоретически найденный уровень ААрасч. для соединения 9 составляет 15,8 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный экспериментально на лабораторных животных составляет 15,1-17,3 (16,2±1,1) сек. Для соединения 10 - теоретически найденный уровень ААрассч. - 17,7 сек, а установленный на лабораторных животных интервал ААэксп. - 11,3-17,9 (14,6±3,3) сек. Рассчитанные значения ААрасч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал ААэксп, найденный экспериментально. Таким образом, уравнение 1 используется для прогнозирования уровня анальгетической активности в ряду NH-замещенных антраниловых кислот.
Ариламиды NH- замещенных антраниловых кислот
Для десяти соединений из ряда ариламидов NH - алкенил, алкил антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных, рассчитаны квантовохимические параметры молекул (таб.3). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 10,8 до 28,0 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 1,9-5,2. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции анальгетической активности с отдельными квантово-механическими параметрами.
Таблица 3
Ариламиды NH-алкенил, алкил антраниловых кислот
№
R
R<sup>1</sup>
ААэксп, сек
S, эксп
E<sub>HF</sub>
qC
qN
АА расчет, сек. **
11
4-Br-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
15,3
±4,7
0,038662
0,306532
0,006747
20,1
12
4-ОСН<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
10,8
±2,1
-0,03381
0,30063
0,012938
9,9
13*
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
20,2
±3,5
0,026033
0,304779
0,008193
18,0
14*
2-СН<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
15,2
±1,9
0,012528
0,306713
-0,00269
14,7
15
4-СН<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
14,6
±3,9
0,011664
0,30253
0,012387
16,2
16
4-СН<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
14,2
±3,1
0,049028
0,300973
0,002979
17,2
17
4-Cl-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
20,0
±5,2
0,039963
0,304414
-0,00431
16,2
18
4-Br-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
28,0
±1,9
0,063572
0,297448
0,042475
27,2
19
4-Br-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
28,0
±4,3
0,078174
0,306972
0,012275
26,3
20
4-Br-C<sub>5</sub>H<sub>3</sub>N
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
21,0
±2,5
0,039707
0,306965
0,010553
21,4
r
0,804162
0,020067
0,527102
* - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты.
** S расчет для всех соединений =±3,11
На основе полученных данных составлены многопараметррические уравнения зависимости ААэксп. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от параметров: энергия Хартри-Фока, заряды на атомах углерода карбонильной группы и азота вторичной аминогрупы общего фрагмента имеют наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 2:
HF
ААрасч.=116,59·E+547,41·qC+257,89·qN-153,99 (r=0,90, s=±3,11)
Пример 2. Уравнение 2 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примере соединения 21 из этого ряда (таб.4). Вначале были проведены расчеты квантовохимческих параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч, а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и найдена ААэксп.
Таблица 4
№
R
R<sup>1</sup>
АА расчет, сек. **
E<sub>HF</sub>
qC
qN
ААэксп, сек
S, эксп
21
3-CH<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
16,4±3,11
0,0117303
0,303004
0,012241
13,6
±3,6
Теоретически найденный уровнь ААрасч. для соединения 21 составляет 16,4 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный на лабораторных животных составляет 10,0-17,2(13,6±3,6) сек. Рассчитанные значения АА расч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал АА эксп., найденный экспериментально. Таким образом, уравнение 2 используется для прогнозирования уровня анальгетического действия в ряду арила-мидов NH-замещенных антраниловых кислот.
Ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот
Для девяти соединений из ряда ариламидов N-ацил-N-алкенил антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных и рассчитаны квантовохимические параметры молекул (таб.5). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 11,3 до 29,0 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 2,7-5,1. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции с анальгетической активностью.
Таблица 5
Ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот
№
R
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
ААэксп, сек
S, эксп
E<sub>TEPM</sub>
qO
qN
АА расчет, сек.**
22
4-Br-С<sub>5</sub>Н<sub>3</sub>Н
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
27,0
±2,9
214,39
-0,358237
-0,07067
26,5
23
4-Br-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
14,1
±4,6
221,71
-0,33715
-0,03356
20,4
24
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
фурил
11,3
±2,7
243,12
-0,34656
-0,02026
12,4
25
2-CH<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
CH<sub>2</sub>Cl
13,6
±3,3
208,18
-0,34119
-0,0215
11,3
26
4-Br-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
CH<sub>3</sub>
27,0
±5,1
240,05
-0,34637
-0,04795
24,2
27
4-OCH<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
21,8
±3,1
248,45
-0,35921
-0,05362
20,8
28
4-CH<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
15,2
±4,2
245,54
-0,36912
-0,05977
18,2
29
2-CH<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
19,8
±4,8
245,67
-0,36193
-0,05206
18,3
30
4-Cl-С<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
CH<sub>3</sub>
29,0
±3,7
208,81
-0,32843
-0,04132
27,9
r
-0,2180
0,110015
-0,59736
* - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты.
** S расчет для всех соединений =±3,69
На основе полученных данных составлены многопараметрические уравнения зависимости ААрасч. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от параметров: термальная энергия, заряды на атомах кислорода карбонильной и азота амидной групп общего фрагмента имеют наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 3:
TEPM
ААрасч.=0,09·E-486,77·qN+540,26·qO+166,39(r=0,90, s=±3,69)
Пример 3. Уравнение 3 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примерах соединений 31 и 32 из данного ряда (таб.6). Вначале, были проведены расчеты квантовохимческих параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч., а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и найдена ААэксп.
Таблица 6
№
R
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
АА расчет, сек.**
E<sub>TEPM</sub>
qO
qN
ААэксп, сек
S, эксп
31
3-CH<sub>3</sub>-С<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
23,8±3,69
245,59
-0,35649
-0,0573
22,0
±3,5
32
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
СН<sub>2</sub>СН=CCH<sub>3</sub>Cl
CH<sub>3</sub>
18,6±3,69
226,78
-0,3394
-0,03123
15,2
±3,9
Теоретически найденный уровнь ААрасч. для соединения 31 составляет 23,8 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный на лабораторных животных составляет 18,5-25,5(22,0±3,5) сек. Для соединения 32 - теоретически найденный уровень ААрасч. - 18,6 сек, а установленный экспериментально на лабораторных животных интервал ААэксп. - 11,3-19,1(15,2±3,9) сек. Рассчитанные значения ААрасч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал ААэксп, найденный экспериментально. Таким образом, по уравнению 3 осуществляется прогноз уровня анальгетического действия в ряду ариламидов N-ацил-N-алкенил(алкил) ан-траниловых кислот.
Амиды и гидразиды NH-ацил (галген)антраниловых кислот
Для десяти соединений из ряда амидов и гидразидов NH-ацил антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных и рассчитаны квантовохимические параметры молекул (таб.7). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 18,0 до 31,6 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 1,7-6,5. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции с анальгетической активностью.
Таблица 7
Амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот
№
R
R<sup>1</sup>
х
АА эксп, сек
S, эксп
E<sub>TEPM</sub>
qO
qN
АА расчет, сек.**
33*
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
CONHCH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
Н
31,6
±4,6
200,12
-0,363844
0,547103
32,2
34
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
Ad
Н
27,0
±2,7
284,87
-0,425763
-0,077181
28,2
35
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
CONHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
Н
26,0
±3,5
199,69
-0,401609
0,03707
23,8
36
CH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
СООН
Н
24,4
±5,2
153,49
-0,359317
0,046409
20,0
37
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>2</sub>
CONHCH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
Н
31,3
±6,5
280,26
-0,384262
0,035945
29,2
38
СН<sub>2</sub>СН=СН<sub>2</sub>
CF<sub>3</sub>
Н
18,0
±4,5
147,81
-0,414971
-0,028159
19,1
39
CH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
СООС<sub>2</sub>Н<sub>5</sub>
Н
24,0
±2,1
189,06
-0,389574
0,13919
24,6
40
СН<sub>2</sub>С(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>
CONHCH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
Н
27,0
±2,8
251,88
-0,406612
0,035827
27,5
41
NH<sub>2</sub>
CONHCH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
Н
18,0
±4,1
171,62
-0,37463
0,038243
21,4
42
C<sub>6</sub>H<sub>11</sub>
CH<sub>3</sub>
3,5-Br<sub>2</sub>
19,6
±1,7
204,83
-0,311421
-0,04608
21,3
r
0,636
-0,17773
0,511627
* - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты.
** S расчет для всех соединений =±2,79
На основе полученных данных составлены многопараметрические уравнения зависимости ААрасч. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от параметров: термальная энергия, заряды на атомах кислорода карбонильной и азота амидной групп общего фрагмента имеют наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 4:
TEPM
ААрасч=0,07·E+17,69·qN-15,25·qO+2,81(r=0,89, s=±2,79)
Пример 4. Уравнение 4 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примерах соединений 43 и 44 из данного ряда (таб.8). Вначале были проведены расчеты квантовохимческих параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч., а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и найдена ААэксп.
Таблица 8
№
R
R<sup>1</sup>
X
AA расчет, сек. **
E<sub>TEPM</sub>
qO
qN
ААэксп, сек
S, эксп
43
CH<sub>2</sub>CH=CH<sub>2</sub>
4-CH<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
I
24,5±2,79
207,91
-0,422448
0,031742
23,2
±1,4
44
NH<sub>2</sub>
CH<sub>3</sub>
3,5-Br<sub>2</sub>
16,1±2,79
122,09
-0,353211
-0,042399
16,4
±2,4
Теоретически найденный уровень ААрасч. для соединения 43 составляет 24,5 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный на лабораторных животных, составляет 21,8-24,6(23,2±1,4) сек. Для соединения 44 - теоретически найденный уровень ААрасч. - 16,1 сек, а установленный на лабораторных животных интервал ААэксп.- 14,0-18,8 (16,4±2,4) сек. Рассчитанные значения ААрасч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал ААэксп., найденный экспериментально. Таким образом, по уравнению 4 проводится прогноз уровня ААрасч. в рядах амидов и гидра-зидов N-ацил(галоген)антраниловых кислот.
Таблица 9
Корреляционные уравнения связи АА с квантовохимическими параметрами
№ ряда
Структурная формула
Уравнения
r
S
1
NH-замещенные антраниловые кислоты
ААрасч.=-0,231·E<sub>term</sub>-823,77·qC-829,62·qO+117,94
0,96
1,66
2
Ариламиды NH-замещенных антраниловых кислот
ААрасч.=116,59·E<sub>HF</sub>+547,41·qC+257,89·qN-153,99
0,90
3,11
3
Ариламиды N-ацил N-замещенных антраниловых кислот
ААрасч.=0,09·E<sub>term</sub>-486,77·qN+540,26·qO+166,39
0,90
3,69
4
Амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот
ААрасч.=0,07·E<sub>term</sub>+17,69·qN-15,25·qO+2,81
0,89
2,79
Предлагаемый способ экономически выгоден и прост, так как позволяет по структурной формуле рассчитать с достаточно высокой достоверностью (коэффициент корреляции от 89% до 96%) уровень АА с учетом разброса (s=1,66-3,69), который обычно наблюдается при исследованиях АА на лабораторных животных.