Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных острыми нелимфобластным и лимфобластным лейкозами

Сибирский медицинский журнал, 2006, № 1 © СМИРНОВА О.В., САВЧЕНКО A.A., МАНЧУК В.Т., МОСКОВ В.И. - 2006

ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ НЕЛИМФОБЛАСТНЫМ И ЛИМФОБЛАСГНЫМ ЛЕЙКОЗАМИ

О.В. Смирнова, A.A. Савченко, В. Т. Манчук, В.ИМосков

((ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, директор — д.м.н, проф. В.Т. Манчук; краевая клиническая

больница № 1, КрасноЯрск, гл. врач — Б.Н. Маштаков)

Резюме. У больных острыми лейкозами на всех стадиях заболевания выявляются нарушения иммунного статуса, характеризующиеся изменением содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов крови и концентрации иммуноглобулинов в сыворотке. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса у больных острым нелимфобластным лейкозов установлены на стадиях ремиссии и рецидива заболевания, тогда каку больных острым лимфобластным лейкозом — только при ремиссии заболевания. Независимо от стадии острых лейкозов выявляется снижение содержания в крови ЫК-клеток, однако их минимальное количество обнаруживается при повторном рецидиве. Восстановление параметров клеточного иммунитета в ремиссии острого лимфобластного лейкоза происходит быстрее, чем при остром нелимфобластном лейкозе.

Ключевые слова. Острый нелимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, бласты, иммунный статус, лимфоциты, иммуноглобулины.

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний крови, характеризующихся первичным поражением костного мозга бласт-ными клетками с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией ими различных тканей и органов [1,5]. Наибольшую актуальность вызывают изучение больных острым нелимфобластным и острым лимфобластным лейкозами, так как в последнее время количество случаев этих заболеваний возросло [2,6]. Многочисленные проведенные исследования посвящены изучению клинических и лечебных аспектов ведения этих больных [5,6,7]. Однако остаются малоизученными многие патогенетические аспекты данной патологии. В частности недостаточно исследованы иммунологические механизмы, способствующие возникновению осложнений, не оценена их роль в прогрессиро-вании гемобластозов. Все это определяет чрезвычайную актуальность дальнейшего изучения патогенеза острых нелимфобластного и лимфобластного лейкозов с позиций механизмов иммунореактивности. Целью исследования явилось оценка особенностей состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных на разных стадиях острых нелимфобластного и лимфобластного лейкозов.

Материалы и методы

В исследование были включены больные, поступившие в гематологическое отделение Краевой клинической больницы № 1 г. Красноярска. Обследовано 122 больных острыми лейкозами. Из них у 68 диагностировался острый нелимфобластный лейкоз и у 54 — острый лимфобластный лейкоз. У 24 из 68 больных острым нелимфобластным лейкозом была зарегистрирована первая атака, у 34 — стадия полной ремиссии после проведенного лечения и у 10 — наблюдался повторный рецидив. В другой группе у 24 из 54 больных острым лимфобластным лейкозом была первая атака, у 26 — полная ремиссия после проведенного лечения и у 6 — регистрировался повторный рецидив. Больные с острыми лимфобластным и нелимфобластным лейкозами на стадии ремиссии поступали в гематологическое отделение для продолжения цитостатической терапии с целью поддержания ремиссии. Больные данной категории обследовались до начала патогенетической терапии через 1 месяц после первой атаки. В качестве контроля обследовано 106 здоровых лиц аналогичного возраста.

Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода напрямой им-мунофлуоресценции с использованием моноклональных ангителк CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-DR (ТОО «Сорбент», г.Москва). Дополнительно вычислялись имму-норегуляторный индекс (CD4+/CD8+), лейко-Т-клеточ-ный (лейкоциты/CD3+), лейко-В-клеточный индекс (лей-коциты/^19+) и индекс активации Т-лимфоцитов (HLA-DR+/CD72+) [3,4]. Концентрация иммуноглобулинов клас-

са A, M, и G в сыворотке определяли иммуноферментныш методом. Оценка клеточного и гуморального иммунитета проводилась при поступлении больных до начала патогенетического лечения.

Для всех полученных данных определяли среднее арифметическое значение (X) и ошибку средней арифметической (m). Проверку гипотезы о статистической достоверности выборок проводили критерием Манна-Уитни с помощью пакета прикладных программ SPSS 10,0.

Результаты и обсуждение

При исследовании иммунного статуса у больных острыми нелимфобластным и лимфобластным лейкозами на разных стадиях обнаружена иммунная недостаточность, характеризующаяся отличающимся от контрольного диапазона уровнем концентрации и соотношением популяций и субпопуляций лимфоцитов и фракций иммуноглобулинов (табл. 1 и 2). При этом, независимо от формы острого лейкоза, наименьшие изменения иммунного статуса были выявлены при первичной атаке, более выраженные — при повторном рецидиве заболевания и наиболее значимые — на стадии ремиссии. Так, независимо от формы острого лейкоза, при первичной атаке снижается количество лейкоцитов и NK-клеток, а также повышается содержание HLA-DR+-клеток. Необходимо отметить, HLA-DR-рецептор экспрессируется на всех В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах [6,10]. Чтобы определить, с какой клеточной популяцией связано увеличение HLA-DR+-лимфоцитов, мы вычисляли индекс активации Т-лимфоцитов. Установлено, что на данной стадии заболевания величина индекса активации Т-лимфоцитов повышена только у больных острым лимфобластным лейкозом. Следовательно, если у больных острым нелимфобластным лейкозом при первичной атаке повышение количества HLA-DR+-клеток связано с популяцией В-лимфоцитов, тогда как у больных острым лимфобластным повышенное количество клеток с HLA-DR-рецептором определяется увеличением содержания активированных Т-лимфоцитов. Основной популяцией лимфоцитов являются NK-клетки, осуществляющие иммунитет против раковых и лейкозных клеток [7,8,9]. По-видимому, недостаточность функционирования NK-клеток может быть одной из причин развития острого лейкоза. Причем, недостаточность содержания данной популяции лимфоцитов отслеживается на всех стадиях острых лейкозов, тогда как их минимальное количество при повторном рецидиве заболевания.

Таблица 1

Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных на разных стадиях нелимфобластного лейкоза

Показатели Средние величины показателей в группах

Здоровые

Лейкоциты (109/л) 6,40±0,16 5,35±0,73 0,1>Р,>0,05 4,52±0,38 Р1<0,001 3,90±0,82 Р1<0,01

Лимфоциты (%) 38,5±0,8 48,0±6,0 Р1<0,01 27,7±1,4 Р12<0,001 40,6±9,3 Р3<0,05

СШ+ (%) 66,6±0,6 66,6±2,5 55,7±2,3 Р1<0,001 Р2<0,05 59,4±1,4 Р1<0,05

СБ4+ (%) 41,5±0,8 38,5±2,4 34,3±1,7 Р1<0,001 36,7±3,8

СБ8+ (%) 26,6±0,7 24,9±1,3 23,8±1,4 21,7±3,8

СБ16+ (%) 19,5±0,5 13,4±1,6 Р,<0,001 14,4±1,5 Р1<0,001 10,3±1,9 Р1<0,001

СБ72+ (%) 12,5±0,4 9,3±1,1 Р1<0,01 10,9±1,05 0,1>Р1>0,05 8,0±1,1 Р1<0,01

Н1А-БЯ+ (%) 15,9±0,5 20,6±2,9 Р1<0,01 16,8±1,4 8,9±1,3 р1„<0,01

Лейкоциты/ СБ3+ 4,27±0,09 2,94±0,25 Р1<0,001 6,70±0,36 Р12<0,001 6,48±1,31 Р1<0,001 Р2<0,05

Лейкоциты/ СБ72+ 22,08±0,81 44,41±9,33 Р1<0,001 46,93±5,21 Р1<0,001 29,34±4,21 Р13<0,05

Н1А-БЯ+/СБ72+ 1,23±0,05 1,39±0,15 1,62±0,17 Р1<0,01 1,12±0,28

СБ4+/СБ8+ 1,51±0,04 1,43±0,09 1,58±0,10 1,40±0,19

!бА (г/л) 2,23±0,08 2,56±0,42 2,31±0,30 1,41±0,42 Р13<0,05

^М (г/л) 1,20±0,06 1,13±0,16 1,39±0,17 0,98±0,29

IgG (г/л) 10,94±0,32 29,06±3,54 Р1<0,001 11,97±2,02 Р2<0,001 6,06±0,80 Р12<0,001 Р3<0,05

^СБ72+ (нг/клетку) 8,65±0,71 8,77±1,86 54,49±12,90 Р1<0,01 Р7<0,05 7,08±2,60 Р3<0,01

IgM/CD72+ (нг/клетку) 7,39±0,78 4,52±0,75 17,86±3,17 Р12<0,01 14,52±5,44 Р1 ,<0,05

IgG/CD72+ (нг/клетку) 39,43±2,33 347,85±90,52 Р1<0,001 144,43±25,06 Р1<0,001 57,59±18,75 Р23<0,05

Примечание: Р1 — статистически достоверные различия с показателями контрольной группы; Р2 — с больными на стадии первичной атаки; Р3 — с больными на стадии ремиссии.

го иммунитета у больнык данной группы установлен повышенный синтез IgG В-лимфо-цитами и, соответственно, увеличение концентрации данного класса иммуноглобулина в сыторотке крови.

На стадии ремиссии состояния клеточного звена иммунной системы практически не различается у больных острыми не- и лимфобластныш лейкозами и характеризуется снижением содержания всех исследуемых популяций и субпопуляций лимфоцитов крови. Со стороны гуморального иммунитета обнаружены менее выграженные изменения. Так, у больных острыш нелимфобла-стным лейкозом выявляется снижение концентрации IgG и уровня относительного синтеза IgA В то же время у больных острым лимфобластным лейкозом при снижении содержания В-лимфоцитов в крови повышается их функциональная активность, что характеризуется значительным повышением уровней относительного синтеза IgA, IgM и IgG. Подобное состояние иммунного статуса определяется цитостатической терапией, которая в наибольшей степени вызывает угнетение клеточного звена иммунитета.

На стадии ремиссии данных форм острого лейкоза значительно различается система взаимосвязей между содержанием костномозговых бластов и параметрами иммунного статуса. Так, если у больных ост-

Особенностью клеточного иммунитета при первичной атаке острого нелимфобластного лейкоза быто повышение относительного содержания лимфоцитов в крови, снижение количества В-лимфоцитов с соответствующим увеличением величины лейко-В-клеточно-го коэффициента и понижением величины лейко-Т-клеточного коэффициента. Сниженное количество В-лимфоцитов также характеризуется изменением их функциональной активности: увеличение уровня относительного синтеза IgA и снижение уровня относительного синтеза ^М. Особенностью состояния клеточного звена иммунной системы при первичной атаке острого лимфобластного лейкоза явилось увеличение величины лейко-Т-клеточного коэффициента, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов и величины иммунорегуляторного индекса за счет пониженного уровня фракции Т-хелперов/индукторов и повышения количества CD8+-клеток. Со стороны гуморально-

рым нелимфобластным лейкозом с увеличением уровня костномозговых бластов снижается содержание Ти В-лимфоцитов, при увеличении величины индекса активации Т-лимфоцитов, тогда как у больных острыш лимфобластным лейкозом при повышении количества костномозговык бластных клеток содержание Т-лим-фоцитов также повышается, но при снижении уровня HLA-DR+-клеток и величины индекса активации Т-лимфоцитов. По-видимому, цитостатическая терапия при остром нелимфобластном лейкозе в большей степени повреждает лимфоцитарный росток, что характеризуется продолжением снижения величин клеточного иммунитета уже при восстановлении содержания бластных клеток в костном мозге. При остром лимфо-цитарном лейкозе восстановление содержания костномозговых бластов соответственно сопровождается восстановлением показателей клеточного иммунитета.

Значительно различается состояние иммунного ста-

Таблица 2

Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных на разных стадиях лимфобластного лейкоза

Показатели Средние величины показателей в группах

Здоровые

Лейкоциты (109/л) 6,40±0,16 4,11±0,66 Р,<0,01 5,89±0,44 Р2<0,05 5,19±0,97

Лимфоциты (%) 38,5±0,8 43,2±5,3 23,9±1,9 Р1 2<0,01 50,2±13,3 Р3<0,01

СО3+ (%) 66,6±0,6 54,8±3,9 Р,<0,01 54,4±1,9 Р1<0,001 61,0±1,0 Р1<0,05

С04+ (%) 41,5±0,8 36,0±3,4 Р1<0,05 36,9±0,91 Р1<0,01 33,8±8,2

CD8+ (%) 26,6±0,7 31,0±1,7 Р,<0,01 22,4±1,4 Р1 2<0,05 24,8±5,4

CD16+ (%) 19,5±0,5 21,23±2,85 20,0±2,3 5,7±2,2 ^„<0,01

CD72+ (%) 12,5±0,4 13,9±1,9 10,2±1,3 Р1<0,05 9,3±4,9 Р1<0,05

HLA-DR+ (%) 15,9±0,5 22,8±3,5 Р,<0,01 16,0±2,2 Р2<0,05 11,0±4,6

Лейкоциты/ CD3+ 4,27±0,09 5,06±0,61 Р.<0,05 9,52±1,30 Р12<0,01 5,55±1,16 Р13<0,05

Лейкоциты/ CD72+ 22,08±0,81 20,58±4,59 105,68±24,28 Р12<0,01 104,40±52,58 Р12<0,05

HLA-DR+/CD72+ 1,23±0,05 1,62±0,09 Р1<0,01 1,78±0,20 Р1<0,001 6,19±2,09 Р1<0,01

CD4+/CD8+ 1,51±0,04 1,26±0,08 Р1<0,05 1,61±0,10 Р2<0,05 1,30±0,31

^ (г/л) 2,23±0,08 1,81±0,26 2,19±0,37 0,72±0,09 Р13<0,05 0,1>Р2>0,05

IgM (г/л) 1,20±0,06 1,48±0,25 1,10±0,14 0,40±0,05 Р13<0,01 0,1>Р2>0,05

IgG (г/л) 10,94±0,32 18,42±2,86 7,30±0,52 Р12<0,01 7,32±1,25 Р12<0,05

IgA/CD72+ (нг/клетку) 8,65±0,71 15,24±4,47 Р1<0,05 5,15±1,02 Р1<0,05 0,1>Р2>0,05 15,96±7,61 Р3<0,05

IgM/CD72+ (нг/клетку) 7,39±0,78 4,12±1,02 Р1<0,05 6,53±1,29 15,91±7,08 Р1<0,05 0,1>Р2>0,05

IgG/CD72+ (нг/клетку) 39,43±2,33 50,18±9,96 40,24±4,32 119,26±52,76 Р1,2,3<0,05

При рецидиве острого лимфобластного лейкоза установлено снижение содержания Т-, NK- и В-лимфоци-тов при повышении величин лейко-Т-клеточного и лейко-В-клеточного индексов, а также индекса активации Т-лимфоцитов. Состояние гуморального иммунитета характеризуется снижением концентрации IgA и IgG в сыворотке, но при повышении уровня относительного синтеза ^М.

Таким образом, у больных острыми нелимфобластным и лимфобластным лейкозами на всех стадиях заболевания выявляются нарушения иммунного статуса, характеризующиеся изменением содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов крови и концентрации иммуноглобулинов в сыворотке. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса у больных острым нелимфобластным лейкозом определялись на стадиях ремиссии и рецидива заболевания, тогда как у больных острым лимфоблас-тным лейкозом — только при ремиссии заболевания. Значительное нарушение иммунного статуса у больных на стадии ремиссии определяется тем, что они поступали в гематологическое отделение через 1 месяц после адекватной агрессивной химиотерапии и костный мозг больных еще не успевал полностью восстановиться. Независимо

Примечание. то же, что и для таблицы 1.

туса при повторном рецидиве острого нелимфобласт-ного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза. Так, у больных острым нелимфобластным лейкозом величина параметров клеточного звена иммунитета при повторном рецидиве практически не отличается от состояния клеточного иммунитета на стадии ремиссии заболевания и также характеризуется снижением содержания всех исследуемых популяций и субпопуляций лимфоцитов. В то же время, при рецидиве острого не-лимфобластного лейкоза обнаруживаются выраженные изменения в состоянии гуморального иммунитета, что выражалось снижением концентрации трех основных фракций иммуноглобулинов. В то же время, на фоне снижения содержания В-лимфоцитов в крови повышается их функциональная активность, что характеризуется повышенным уровнем синтеза иммуноглобулинов.

от стадии острых лейкозов

регистрируется снижение содержания в крови NK-кле-ток, однако их минимальное количество обнаруживается при повторном рецидиве. Снижение содержания исследуемых популяций и субпопуляций лимфоцитов крови на стадии ремиссии острых нелимфобластного и лимфобластного лейкозов определяется цитостатичес-кой терапией, что приводит к значительному нарушению параметров клеточного иммунитета. С помощью корреляционного анализа установлено, что восстановление параметров клеточного иммунитета в ремиссии острого лимфобластного лейкоза происходит быстрее, чем при остром нелимфобластном лейкозе. Различия в состоянии иммунного статуса на стадиях первичной атаки и повторного рецидива острых не- и лимфоблас-тного лейкозов в большей степени характеризуют им-мунопатогенетические аспекты лейкозов.

THE PECULIARITIES OF CELLULAR AND HUMORAL IMMUNITY IN PATIENTS WITH ACUTE ALYMPHOBLASTIC AND ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

O.V. Smirnova, A.A. Savchenko, V.T. Manchouk, V.I. Moscov (Institute of Medical Problems of the North, Siberian Division, Russian Academy of Medical Sciences, Regional

Clinical Hospital № 1, Krasnoyarsk, Russia)

Patients with acute leukemia in all disease's stages had immune status disturbances, connected with changes in blood lymphocytes population and subpopulation and serum concentration of immunoglobulins. The most important immune status disturbances in patients with acute alymphoblastic leukemia were revealed during remission and recurrence, but patients with acute lymphoblastic leukemia had them only in remission. In spite of stage of acute leukemia, depression of the blood amount NK cells was revealed, and its minimal amount was during secondary recurrence. With the nelp of correlation's analysis, we established, that repayment of cell immunity patameters in patients with acute lymphoblastic leukemia was quicker than in patients with acute alymphoblastic leukemia.

ripheral blood lymphocyte phenotypes applicable to the healthy adult population in Switzerland // Eur.J. Haematol. - 2004. - Vol. 72. - P.203-212.

7. Faray S.S., Fehniger T.A., Ruggeri L., et al. Natural killer cell receptors: new biology andinsights into the graft-ver-sus-leukemia effect // Blood. - 200Z - Vol. 100. - P. 19351947.

8. Lanier L.L. Natural killer cell receptor signaling // Current Opinion in

9. Lian R..H., Kumar V. Murine natural killer cell progenitors and their requirements for development // Immunology. -2002. - Vol 14. - P.453-460.

10. Nakamura H.. Idiris A, Kato Y., Kato H. An increase in the percentage of HLA-DR-positive peripheral leukocytes predicts a poor prognosis in patients with squamous cell carcinoma of the lung // Oncol. Rep. - 2004. - № 11. - P.673-676.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волкова M.A. Клиническая онкогематология. — M.: Медицина, 2001. - С.156-214.

2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии в 3-х томах.

- М.: НьюдиаМед, 2002. - Т.1. - С.147-251.

3. Жук ЕА., Галенок ВА. Значимость расчетного показателя Т-клеточной активации при инсулинзависимом сахарном диабете // Тер. архив. - 1999. - № 4. - С.55-

4. Земское A.M., Земское В.М. Дополнительные методы оценки иммунного статуса // Клин. лаб. диагностика.

- 1994. - №№ 3. - С.34-35.

5. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. - М.: Медицина, 1990.

- 212 с.

6. Bisset L.R., Lung T.L., Kaelin M. Reference values for pe-

© ДОБРЫНИНА И.Ю., ДОБРЫНИН Ю.В., ЕСЬКОВ В.М. - 2006

НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ, ПОСТОЯННО ПРОЖИВАЮЩИХ В

УСЛОВИЯХ СЕВЕРА РФ.

И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М.Есъков

Резюме. У болъных СД-2 с различными вариантами течения, постоянно проживающих на территориях, приравненных по климатическим условиям к районам Крайнего Севера, неадекватное функционирование иммунной системы усугубляется, помимо воздействия комплекса гелио-геофизических факторов болъшой силы и изменчивости, специфическими феноменами генерализованной глюкозотоксичности, в том числе и иммунокомпетентных клеток, инсулина-резистентности, а также многочисленным спектром каскаднонарастающих нарушений атеросклеротической направленности.

Ключевые слова. Метаболический синдром, сахарный диабет типа 2.

Целый ряд клинических и эпидемиологических исследований выявил и подтвердил, что наиболее значимыми медицинскими последствиями ожирения являются сахарный диабет типа 2 и сердечно-сосудистые заболевания [1]. Исследованиями В. И. Хаснулина [2] быто установлено, что характерным явлением для фун-кционалыного иммунодефицита на Севере является уменышение количественных и качественных показателей клеточного иммунитета, в связи с этим, изучение системности сочетания признаков метаболического синдрома, характеризующих нарушения иммунологического статуса, у болыныгх сахарным диабетом (СД) типа 2 с различными клиническими вариантами течения, постоянно проживающих в условиях Севера РФ, представляется чрезвычайно актуалыным.

Материалы и методы Обследовано 90 болыных СДтипа 2 (мужчин, женщин) в возрасте 52,5±4,3 лет, из них 30 болыныгх СД типа 2 в стадии компенсации (I группа), 30 — СД типа 2 в стадии субкомпенсации (II), 30 — СД типа 2 в стадии декомпенсации (III). Продолжигелыность заболевания равняется 5,1±3,2 года. С целыю компенсации углеводного обмена болыные

принимали ПСП (гликлазид 30-120 мг/сут., метформин 500-2500 мг/сут.) В работе использована классификация сахарного диабета, разработанная Комитетом экспертов ВОЗ (1 999); гематологические и биохимические методы исследования (показатели периферической крови: количество форменный элементов, лейкоцитарную формулу, СОЭ). Капиллярную кровь брали из пальца по общепринятой методике утром натощак в пробирки «Mюrowette» (Германия) объемом 1 мл, содержащих стандартное количество антикоагулянта, и капилляр Панченкова для определения СОЭ. Непосредственно после взятия крови проводили ее анализ на гематологическом анализаторе «Вектап-СоиЙег» (фирма «Вектап-СоиЙе» США). Кровь для определения биохимических показателей забирали утром натощак из локтевой вены и центрифугировали 10 минут при 3000 об/мин. После центрифугирования сразу же отделяли сыворотку от эритроцитов. Показатели иммунологического статуса включали исследования популяций лимфоцитов на проточном цитофлюорометре фирмы «Вектап-СоиЙег» (процентное содержание Т и В-лимфо-цитов, соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры методом проточной цитометрии с использованием моноклональ-ныгх антител к рецепторам CD3, CD4, CD8, CD20, лейко-цитарно-Т-лимфоцитарныш индекс- Л / Т-л индекс); сывороточные иммуноглобулины (1&А, IgG, ^М) - методом одномерной радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по J.Manchini с соавт. (1965). Дополнительные тесты для оценки противовоспалительной функции моноцитов и макрофагов: «Свободные» формы человеческого цитоки-на фактора интерлеикина ГС-о - имунно-ферментным ме-