ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИОНИЗИРУЕМЫХ АГЕНТОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ НИЗКОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В ВОДЕ ПРИ НИЗКИХ ЗНАЧЕНИЯХ pН, И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Твердая фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активного агента в желудочно-кишечном тракте, включающая:
(а) по крайней мере, один активный агент с кислотными свойствами, растворимость которого в воде при рН не более приблизительно pKa активного кислотного агента при температуре приблизительно 37°С, составляет приблизительно менее 0,3 мг/мл, или его фармацевтически приемлемую соль,
(б) по крайней мере один гидрофильный полимер, и,
(в) по крайней мере, один подщелачивающий агент,
при этом композиция снижает период опорожнения желудка и
обеспечивает высвобождение по крайней мере приблизительно 70% активного агента в течение периода времени от приблизительно 7 ч до приблизительно 12 ч после перорального введения.
2. Твердая композиция по п.1, причем растворимость в воде указанного активного агента или его фармацевтически приемлемой соли при рН не более приблизительно pKa активного кислотного агента при температуре приблизительно 37°С составляет менее приблизительно 0,2 мг/мл.
3. Твердая композиция по п.1, причем растворимость в воде указанного активного агента или его фармацевтически приемлемой соли, при рН не более приблизительно pKa активного кислотного агента при температуре приблизительно 37°С, составляет менее приблизительно 0,1 мг/мл.
4. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция обеспечивает профиль высвобождения приблизительно нулевого порядка независимо от значений рН в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 7,4.
5. Твердая композиция по п.1, где растворимость активного агента в воде при значениях рН от приблизительно 1 до приблизительно 6,8 составляет менее приблизительно 0,1 мг/мл.
6. Твердая композиция по п.1, где активный агент характеризуется формулой (I):
где
1
1
10
1
6
где R выбирают из группы, включающей Н, галоген, -ОН, -C-Cалкил и C-Салкиламиногруппу, а
Х выбирают из группы, включающей F и I.
7. Твердая композиция по п.1, в которой активным агентом является калиевая соль [4-(6-фтор-7-метиламино-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)фенил]-5-хлортиофен-2-илсульфонилмочевины.
8. Твердая композиция по п.1, в которой количество активного агента составляет приблизительно 50 мг.
9. Твердая композиция по п.1, в которой количество гидрофильного полимера составляет менее приблизительно 27,8 мас.% в расчете на массу композиции.
10. Твердая композиция по п.1, в которой количество гидрофильного полимера составляет от приблизительно 27,8 мас.% до приблизительно 15 мас.% в расчете на общую массу композиции.
5
5
11. Твердая композиция по п.1, в которой средняя молекулярная масса гидрофильного полимера составляет от приблизительно 0,82×10 Да до приблизительно 9×10 Да.
12. Твердая композиция по п.11, в которой по крайней мере один гидрофильный полимер представляет собой комбинацию гидрофильных полимеров.
13. Твердая композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей простой эфир целлюлозы, полиэтиленоксид, акриловую кислоту и комбинации указанных соединений.
ТМ
14. Твердая композиция по п.1, в которой простым эфиром целлюлозы является Methocel K4M или К100М.
ТМ
15. Твердая композиция по п.1, в которой полиэтиленоксидом является Polyox WSR1105.
16. Твердая композиция по п.1, в которой подщелачивающий агент выбирают из группы, включающей карбонат кальция, оксид магния, бикарбонат натрия и аргинин, а также его фармацевтически приемлемые соли.
17. Твердая композиция по п.1, в которой общее количество подщелачивающего агента составляет от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 50 мас.% в расчете на общую массу композиции.
18. Твердая композиция по п.1, в которой общее количество подщелачивающего агента составляет от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 30 мас.% в расчете на общую массу композиции.
19. Твердая композиция по п.18, в которой общее процентное содержание подщелачивающего агента равно процентному содержанию активного агента или более.
20. Твердая композиция по п.1, в которой массовое соотношение указанный подщелачивающий агент/указанный гидрофильный полимер составляет от приблизительно 0,9 до приблизительно 0,69.
21. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция включает от приблизительно 7,6 мас.% до приблизительно 8,9 мас.% активного агента, от приблизительно 27,8 мас.% до приблизительно 15 мас.% гидрофильного полимера и от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 30 мас.% подщелачивающего агента в расчете на общую массу композиции.
22. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция обеспечивает высвобождение по крайней мере приблизительно 70% активного агента в течение от приблизительно 7 ч до приблизительно 9 ч после перорального введения.
23. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция обеспечивает высвобождение по крайней мере приблизительно 70% активного агента в течение от приблизительно 10 ч до приблизительно 12 ч после перорального введения.
24. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция представляет собой нераспадающуюся матричную таблетку.
25. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция представляет собой медленно распадающуюся матричную таблетку.
26. Твердая композиция по п.1, которая дополнительно включает буферную систему, выбранную по крайней мере из одного подщелачивающего агента или комбинации подщелачивающего агента и лимонной кислоты.
27. Твердая композиция по п.1, причем указанная композиция представляет собой флотирующую таблетку.
28. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, нуждающегося в указанном лечении, причем указанный способ заключается в том, что указанному субъекту вводят композицию по п.1.
29. Способ по п.28, где сердечно-сосудистым заболеванием является тромбоз.
30. Способ получения таблетки, который заключается в том, что:
(1) получают смесь, включающую:
(а) по крайней мере, один активный агент со слабокислотными свойствами, растворимость которого в воде, при рН не более приблизительно pKa активного агента при температуре приблизительно 37°С, составляет приблизительно менее 0,1 мг/мл, или его фармацевтически приемлемую соль,
(б) по крайней мере, один гидрофильный полимер, который не сразу растворяется в желудочных жидкостях, и
(в) подщелачивающий агент,
при этом композиция снижает период опорожнения желудка и
обеспечивает высвобождение, по крайней мере, приблизительно 70% активного агента в течение периода времени от приблизительно 7 ч до приблизительно 12 ч после перорального введения, и
(2) прессуют смесь, при этом получают таблетку.