КОМПОЗИЦИИ АНТИТЕЛ К ROR1 И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ

1. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела, который специфически связывается с внеклеточным доменом человеческого подобного рецепторной тирозинкиназе орфанного рецептора 1 (ROR1) с такой же специфичностью связывания, как у второго антитела, где второе антитело включает последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:14; (2) SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:15; (3) SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:16; (4) SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:17; (5) SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:18; (6) SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:19; (7) SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:20; (8) SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:21; (9) SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:22; (10) SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:23; (11) SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:24; (12) SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:25; (13) SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:26; (14) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (15) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (16) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (17) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (18) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; или (19) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141.
2. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, одна или обе из которых по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95% идентичны последовательности вариабельной области тяжелой цепи и последовательности вариабельной области легкой цепи соответственно, показанным в (1) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:14; (2) SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:15; (3) SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:16; (4) SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:17; (5) SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:18; (6) SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:19; (7) SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:20; (8) SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:21; (9) SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:22; (10) SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:23; (11) SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:24; (12) SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:25; (13) SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:26; (14) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (15) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (16) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (17) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (18) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; или (19) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141.
3. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, одна или обе из которых идентичны последовательности вариабельной области тяжелой цепи и последовательности вариабельной области легкой цепи соответственно, показанным в (1) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:14; (2) SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:15; (3) SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:16; (4) SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:17; (5) SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:18; (6) SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:19; (7) SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:20; (8) SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:21; (9) SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:22; (10) SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:23; (11) SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:24; (12) SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:25; (13) SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:26; (14) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (15) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (16) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (17) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (18) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; или (19) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141.
4. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:14; (2) SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:15; (3) SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:16; (4) SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:17; (5) SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:18; (6) SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:19; (7) SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:20; (8) SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:21; (9) SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:22; (10) SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:23; (11) SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:24; (12) SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:25; (13) SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:26; (14) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (15) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (16) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (17) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (18) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; или (19) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141.
5. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие последовательности CDR тяжелой цепи и последовательности CDR легкой цепи, которые по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95% идентичны, соответственно (1) SEQ ID NO:27-29 и SEQ ID NO:66-68, (2) SEQ ID NO:30-32 и SEQ ID NO:69-71, (3) SEQ ID NO:33-35 и SEQ ID NO:72-74, (4) SEQ ID NO:36-38 и SEQ ID NO:75-77, (5) SEQ ID NO:39-41 и SEQ ID NO:78-80, (6) SEQ ID NO:42-44 и SEQ ID NO:81-83, (7) SEQ ID NO:45-47 и SEQ ID NO:84-86, (8) SEQ ID NO:48-50 и SEQ ID NO:87-89, (9) SEQ ID NO:51-53 и SEQ ID NO:90-92, (10) SEQ ID NO:54-56 и SEQ ID NO:93-95, (11) SEQ ID NO:57-59 и SEQ ID NO:96-98, (12) SEQ ID NO:60-62 и SEQ ID NO:99-101 или (13) SEQ ID NO:63-65 и SEQ ID NO:102-104.
6. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие последовательность CDR тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-65.
7. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 6, дополнительно включающие последовательность CDR легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:66-104.
8. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 6, включающие последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, которые соответственно идентичны SEQ ID NO:27-29, SEQ ID NO:30-32, SEQ ID NO:33-35, SEQ ID NO:36-38, SEQ ID NO:39-41, SEQ ID NO:42-44, SEQ ID NO:45-47, SEQ ID NO:48-50, SEQ ID NO:51-53, SEQ ID NO:54-56, SEQ ID NO:57-59, SEQ ID NO:60-62 или SEQ ID NO:63-65.
9. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 8, включающие CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности тяжелой цепи и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:27-29 и SEQ ID NO:66-68, (2) SEQ ID NO:30-32 и SEQ ID NO:69-71, (3) SEQ ID NO:33-35 и SEQ ID NO:72-74, (4) SEQ ID NO:36-38 и SEQ ID NO:75-77, (5) SEQ ID NO:39-41 и SEQ ID NO:78-80, (6) SEQ ID NO:42-44 и SEQ ID NO:81-83, (7) SEQ ID NO:45-47 и SEQ ID NO:84-86, (8) SEQ ID NO:48-50 и SEQ ID NO:87-89, (9) SEQ ID NO:51-53 и SEQ ID NO:90-92, (10) SEQ ID NO:54-56 и SEQ ID NO:93-95, (11) SEQ ID NO:57-59 и SEQ ID NO:96-98, (12) SEQ ID NO:60-62 и SEQ ID NO:99-101, или (13) SEQ ID NO:63-65 и SEQ ID NO:102-104.
10. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие последовательность CDR легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:66-104.
11. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 10, дополнительно включающие последовательность CDR тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-65.
12. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 10, включающие последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, которые соответственно идентичны SEQ ID NO:66-68, SEQ ID NO:69-71, SEQ ID NO:72-74, SEQ ID NO:75-77, SEQ ID NO:78-80, SEQ ID NO:81-83, SEQ ID NO:84-86, SEQ ID NO:87-89, SEQ ID NO:90-92, SEQ ID NO:93-95, SEQ ID NO:96-98, SEQ ID NO:99-101 или SEQ ID NO:102-104.
13. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие химерное антитело или гуманизированные антитело.
14. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, включающие (1) последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO:130-135, и/или (2) последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO:136-141.
15. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 14, включающие (1) последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, которая идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO:130-135, и/или (2) последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина, которая идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO:136-141.
16. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 14, включающие последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, которые идентичны последовательности вариабельной области тяжелой цепи и последовательности вариабельной области легкой цепи, соответственно показанным в (1) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (2) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (3) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (4) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (5) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; или (6) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141.
17. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, которые представляют собой IgAl, IgA2, IgD, IgE, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, синтетическое IgG, IgM, F(ab)2, Fv, scFv, IgGACH2, F(ab')2, scFv2CH3, Fab, VL, VH, scFv4, scFv3, scFv2, dsFv, Fv, scFv-Fc, (scFv)2, неистощающее IgG, диатело и бивалентное антитело.
18. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, которые конъюгированы с синтетической молекулой.
19. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 18, где синтетическая молекула представляет собой метку, цитотоксическое средство, терапевтический радиоизотоп или липосому.
20. Антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 19, где цитотоксическое средство представляет собой низкомолекулярный токсин или пептидный токсин или белковый токсин.
21. Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), включающий антитело или фрагмент антитела по п. 1 и по меньшей мере одно цитотоксическое средство.
22. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где цитотоксическое средство представляет собой низкомолекулярный токсин, пептидный токсин или белковый токсин.
23. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где антитело или фрагмент антитела конъюгирован с цитотоксическим средством через опосредованную ферментом сортазой конъюгацию антитела (SMAC).
(n)
24. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где цитотоксическое средство представляет собой производное антрациклинового (PNU) токсина Gly-EDA-PNU, где n представляет собой любое число от 1 до 21.
25. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где антитело или фрагмент антитела является химерным или гуманизированным.
26. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где антитело или фрагмент антитела включает последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:27-29 и SEQ ID NO:66-68, (2) SEQ ID NO:39-41 и SEQ ID NO:78-80 или (3) SEQ ID NO:60-62 и SEQ ID NO:99-101.
27. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где антитело или фрагмент антитела включает последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (2) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (3) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (4) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (5) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; (6) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141; (7) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:14; (8) SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:18; или (9) SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:25.
28. Химерный антигенный рецептор (CAR), включающий антитело или фрагмент антитела по п. 1, который слит с трансмембранной областью и внутриклеточным сигнальным доменом T-клеточного рецептора (TCR).
29. Химерный антигенный рецептор по п. 28, где антитело или фрагмент антитела является химерным или гуманизированным.
30. Химерный антигенный рецептор по п. 28, где антитело или фрагмент антитела включает последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:27-29 и SEQ ID NO:66-68.
31. Химерный антигенный рецептор по п. 28, где антитело или фрагмент антитела включает последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, соответственно показанные в (1) SEQ ID NO:130 и SEQ ID NO:136; (2) SEQ ID NO:131 и SEQ ID NO:137; (3) SEQ ID NO:132 и SEQ ID NO:138; (4) SEQ ID NO:133 и SEQ ID NO:139; (5) SEQ ID NO:134 и SEQ ID NO:140; (6) SEQ ID NO:135 и SEQ ID NO:141; или (7) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:14.
32. Фармацевтическая композиция, включающая (1) терапевтически эффективное количество (a) антитела, связывающегося белка на основе антитела или фрагмента антитела по п. 1 или (b) конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) по п. 21 и (2) фармацевтически приемлемый носитель.
33. Набор, включающий (1) антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1 или (2) конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) по п. 21.
34. Полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи или легкой цепи антитела, связывающегося белка на основе антитела или фрагмента антитела по п. 1.
35. Вектор, включающий полинуклеотид по п. 34.
36. Способ киллинга или ингибирования роста клетки, экспрессирующей ROR1, у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции по п. 32 субъекту, нуждающемуся в этом, осуществляя, таким образом, киллинг или ингибирование роста клетки, экспрессирующей ROR1, у субъекта.
37. Способ по п. 36, где клетка представляет собой опухолевую клетку.
38. Способ по п. 36, где фармацевтическая композиция включает конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), включающий антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, который конъюгирован с цитотоксическим средством.
39. Способ по п. 38, где цитотоксическое средство представляет собой низкомолекулярный токсин, пептидный токсин или белковый токсин
40. Способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией ROR1, у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции по п. 32 субъекту, имеющему заболевание или состояние, ассоциированное с повышенной экспрессией ROR1, осуществляя, таким образом, лечение заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией ROR1, у субъекта.
41. Способ по п. 40, где заболевание или состояние представляет собой рак.
42. Способ по п. 40 где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого лимфобластного лейкоза (ALL), лимфомы из клеток мантийной зоны, нейробластомы, саркомы, почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки, рака головы и шеи и меланомы.
43. Способ по п. 40, где фармацевтическая композиция включает конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), включающий антитело, связывающийся белок на основе антитела или фрагмент антитела по п. 1, который конъюгирован с цитотоксическим средством.
44. Способ по п. 43, где цитотоксическое средство представляет собой низкомолекулярный токсин, пептидный токсин или белковый токсин.
45. Способ по п. 40, где антитело или фрагмент антитела слит с трансмембранной областью и внутриклеточным сигнальным доменом T-клеточного рецептора (TCR) с образованием химерного антигенного рецептора (CAR).