СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ПОДРОСТКОВ И ВЗРОСЛЫХ
METHOD OF CORRECTION OF DIFFERENTIATED CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA IN ADOLESCENTS AND ADULTS

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности к терапии, и может быть использовано для коррекции нарушений метаболизма соединительной ткани у подростков и взрослых.
В основе нарушений метаболических процессов в соединительной ткани лежат отклонения от нормы в каскаде ферментативных реакций синтеза и деградации коллагена, приводящих к патологии многих органов и систем организма. Для запуска начального этапа внутриклеточного образования молекулы коллагена необходимо наличие аминокислотных остатков пролина и лизина, которые образуются в ходе гидроксилирования пролина и лизина. Отсутствие должного количества субстрата (пролина и лизина) приводит к нарушениям в структуре соединительной ткани, при которых образуются менее прочные, нестабильные коллагеновые волокна, и формированию дисплазии соединительной ткани различной степени выраженности.
Известен способ коррекции недифференцированной дисплазии соединительной ткани, включающий прием детьми и подростками β-адреноблкатора - пропранолола в суточной дозе 1-8 мг/кг массы тела с кратностью приема препарата - 4 раза в сутки в течение 2-х недель (см. Соболева М.К., Чупрова А.В., Нефедова Ж.В., Зорькина Т.В. Интенсивность реакции перекисного окисления липидов и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у детей и подростков с артериальной гипертензией // Педиатрия. - 2003. - №2. - С. 11-16).
Недостатком известного способа является то, что он направлен в первую очередь на устранение сопровождающей заболевание артериальной гипертензии. Данная группа препаратов обладает ярко выраженным гемодинамическим эффектом и менее выраженным влиянием на метаболизм соединительной ткани. Коррекция нарушений метаболизма соединительной ткани связана с устранением ингибирующего эффекта β-адренергической стимуляции на синтез белков внеклеточного матрикса. Данный эффект от приема β-адреноблакаторов является побочным проявлением фармакологического действия препарата на организм пациента. Прием препарата у детей с нормальными показателями артериального давления закономерно приведет к его снижению, что может негативно отразиться на состоянии здоровья пациента. Кроме того, пропранолол имеет ряд противопоказаний (бронхиальная обструкция, нарушение атриовентрикулярной проводимости, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотония, брадикардия) и обладает серьезными побочными эффектами (головная боль, головокружение, бронхоспазм, ринит, нарушение атриовентрикулярной проводимости, ортостатическая гипотензия и др.).
И хотя препарат нормализует уровень артериального давления на 3-4 сутки лечения, он не оказывает положительного влияния на состояние липидного обмена и не обладает антиоксидантным эффектом. Кроме того, короткий курс приема препарата - всего 2 недели - не дает возможности добиться стойкой коррекции нарушения метаболизма соединительной ткани и пропранолол не может быть рекомендован для широкого применения у подростков с НДСТ (недифференцированной дисплазией соединительной ткани).
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ коррекции недифференцированной дисплазии соединительной ткани, заключающийся во введении средства, предназначенного для нормализации микрофлоры кишечника, содержащего бифидобактерии, в терапевтических дозах за 20-30 минут до еды в течение трех-четырех недель (см. Пат. 2353377 РФ, 2009 г).
Однако известный способ коррекции недифференцированной дисплазии соединительной ткани имеет существенные недостатки. Как известно, бифидобактерии могут синтезировать аминокислоты, но лишь некоторые из них в результате этого не оказывают достаточного влияния на метаболизм соединительной ткани. Необходимо отметить, что на одном из этапов процесса жизнедеятельности бифидобактерии, наоборот, используют аминокислоты - пролин и лизин, которые принимают участие в процессе синтеза коллагена. Так, штаммы бифидобактерий (B. Bifidum №792) утилизируют преимущественно 4 аминокислоты (из 14): пролин, тирозин, лизин и триптофан.
Около 80-90% населения находится в состоянии дисбиоза, однако зачастую заместительная терапия бифидобактериями является неэффективной. Донорские штаммы бифидобактерий могут быть чужеродными, иметь несовместимость с микробиотой кишечника реципиента (индивидуума) и постепенно положительный эффект приема пробиотиков сходит на нет.
Задачей предлагаемого изобретения является усовершенствование способа.
Технический результат - поступление экзогенных живых микробных клеток нормальной микрофлоры кишечника, увеличение выработки эндогенных факторов, улучшающих метаболические процессы в соединительной ткани.
Технический результат достигается за счет того, что в способе, включающем прием средства для нормализации микрофлоры кишечника в терапевтических дозах во время еды, курсовой прием препарата в течение года, используют препараты, содержащие штаммы пропионовокислых бактерий, продуцирующих биологически активные вещества, такие как витамин В12, фолиевая кислота, аминокислоты и принимающих активное участие в процессе белкового синтеза коллагена с постепенным увеличением дозы препарата от начальной в  суточной дозы в течение 3-4 дней до  суточной дозы в течение еще 3-4 дней с переходом на стандартную суточную дозу через 7-8 дней от начала приема препарата, при этом курс лечения проводят не менее двух раз в год, продолжительность курса составляет два месяца с недельным перерывом между месячным приемом лекарственного препарата, а перерыв между курсами составляет не менее 1-2 месяцев.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. Назначают прием препарата для нормализации микрофлоры кишечника, содержащего штаммы пропионовокислых бактерий в терапевтических дозах во время еды, продуцирующих биологически активные вещества, такие как витамин В12, фолиевая кислота, аминокислоты, и принимающих активное участие в процессе белкового синтеза коллагена. Терапию проводят с постепенным увеличением дозы препарата от начальной в  суточной дозы в течение 3-4 дней до  суточной дозы в течение еще 3-4 дней с переходом на стандартную суточную дозу через 7-8 дней от начала приема препарата, при этом курс лечения проводят не менее двух раз в год, продолжительность курса составляет два месяца с недельным перерывом между месячным приемом лекарственного препарата, а перерыв между курсами составляет не менее 1-2 месяцев.
Для осуществления способа могут быть использованы различные средства, содержащие пропиновокислые бактерии (в комплексе или отдельно), выпускаемые российскими и зарубежными производителями, а именно:
7
3
3
«Селенпропионикс» - препарат пробиотик, который представляет собой концентрированную биомассу пропионовокислых бактерий, содержащую селен в биодоступной органической форме. Состав: сыворотка творожная, агар пищевой, кислота аскорбиновая, натрий лимоннокислый трехзамещенный, калий фосфорнокислый однозамещенный, натрий углекислый, натрия селенит, пропионовокислые бактерии - не менее 10 КОЕ/см на конец срока годности, содержание селена не менее 15 мкг/см. Свидетельство о государственной регистрации RU.77.99.11.003.E.000598.02.16 от 08.02.2016 г. Производитель ООО Бифит Малое инновационное предприятие при ФГБОУ ВПО «Восточно-Сибирский государственный университет технологии и управления».
7
3
3
«Йодпропионикс» - препарат пробиотик, который представляет собой концентрированную биомассу пропионовокислых бактерий, содержащую йод в биодоступной органической форме. Состав: сыворотка творожная, йодистый калий, агар пищевой, кислота аскорбиновая, натрий лимоннокислый трехзамещенный, калий фосфорнокислый однозамещенный, натрий углекислый, пропионовокислые бактерии - не менее 10 КОЕ/см на конец срока годности, содержание йода не менее 20 мкг/см. Свидетельство о государственной регистрации RU.77.99.11.003.E.000597.02.16 от 08.02.2016 г. Производитель ООО Бифит Малое инновационное предприятие при ФГБОУ ВПО «Восточно-Сибирский государственный университет технологии и управления».
Кисломолочный продукт "Эвита" - препарат пробиотик с повышенной биологической активностью. Необходима процедура заквашивания. Состав "Эвиты": ароматобразующие молочнокислые пропионобактерии, продуценты витаминов А, В1, В2, В6, фолиевая кислота, В12, коферментная форма, микроэлементы и железо в легкоусвояемой форме (производитель НПФ ГРИММ Н Россия ТУ 9222-002-52435948-03). Для осуществления способа могут быть использованы различные препараты, содержащие пропионовокислые бактерии при условии соблюдения доз, соответствующих суточной потребности организма, а также соблюдения рекомендованной продолжительности и периодичности приема препаратов.
7
3
3
3
Например, при реализации заявленного способа может быть использован БАД «Селенпропионикс», в состав которого входят концентрированная биомасса пропионовокислых бактерий - не менее 1×10 КОЕ/см на конец срока годности и селен не менее 15 мкг/см в биодоступной органической форме. «Селенпропионикс» принимают один раз в день по 1 чайной ложке (5 см) с 30 мл воды с температурой не выше 40°С во время приема пищи в течение 1 месяца. После недельного перерыва прием лекарственного средства продолжают еще один месяц. Перерыв между курсами лечения составляет 1-2 месяцев, после чего курс можно повторить по схеме. Курс лечения проводят не менее двух раз в год.
По основному назначению БАД «Селенпропионикс» применяют для защиты микрофлоры кишечника при дисфункции желудочно-кишечного тракта, дисбактериозах различного происхождения, обусловленных наличием условно-патогенной и патогенной микрофлоры кишечника; при патологии иммунной системы, сердечно-сосудистых заболеваниях, витамин- и селендефицитных состояниях. Из уровня техники не известно влияние БАД «Селенпропионикс» и других средств, содержащих пропионовокислые бактерии, на метаболизм соединительной ткани у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
Эффективность препарата изучена у 12 подростков (9 девочек, 3 мальчика) в возрасте от 15 до до 18 лет. Наличие и степень выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани устанавливали по фенотипическим признакам, подвижность суставов оценивали по стандартным методикам Бейтона и результатам биохимического обследования. Диспластические изменения внутренних органов и сосудов выявляли ультразвуковыми методами исследования органов брюшной полости, сердца. Установлена высокая распространенность признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани, основными клиническими проявлениями которой явилась патология опорно-двигательного аппарата. Так, у 10 пациентов были выявлены сколиоз, плосковальгусная деформация стоп - у 6, дисплазия тазобедренных суставов - у 5 и гипермобильность суставов - у 6 больных. Среди обследуемых детей у 4 была выявлена миопия, дискинезия билиарного тракта диагностирована у 2 больных, а синдром вегетативной дисфункции - у 8 пациентов и рецидивирующие ОРВИ - у 6 больных с НДСТ. По данным УЗИ обследования были выявлены пролапс митрального клапана у 2 детей, добавочные хорды левого желудочка - у 6, деформация желчного пузыря - у 3, нефроптоз у 1 пациента.
После приема препарата наблюдалась заметная положительная динамика как клинических, так и лабораторно-инструментальных данных.
Клинический пример.
Пациентка Г., 15 лет. Жалобы на повышенную утомляемость, ухудшение переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок, нарушение сна, частые головные боли напряжения, периодические боли в сердце. Жалуется на боли в коленных и локтевых, а также лучезапястных суставах после физической нагрузки. В анамнезе - частые ОРВИ. При клиническом осмотре отмечены многочисленные внешние маркеры ДСТ - астеническое телосложение, пониженное питание. Выявлена генерализованная гипермобильность суставов (наиболее поражены коленные, локтевые и лучезапястные суставы, положительные тесты I пальца и запястья), сколиоз, дисплазия тазобедренных суставов, двусторонняя плоско-вальгусная деформация стоп, скошенность подбородка и близорукость. В результате инструментального обследования были установлены аномально расположенная хорда в полости правого желудочка, пролапс митрального клапана, нефроптоз справа, перегиб желчного пузыря.
Исследование биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани до начала лечения показало значительное увеличение их уровней (коллаген I типа - 5,27 нг/мл, коллаген II типа - 6,12 нг/мл, аггрекан - 198,31 нг/мл, гиалуронан - 39,23 нг/мл) по отношению к группе контроля (коллаген I типа - 2,8 нг/мл, коллаген II типа - 3,0 нг/мл, аггрекан - 63 нг/мл, гиалуронан - 14,2 нг/мл). Установлено исходное выраженное повышение концентрации VEGF (392,32 пг/мл) и количества FGF (33,21 пг/мл).
Проведено лечение по заявленному способу в течение 2 месяцев. В течение первой недели проводилось постепенное увеличение дозы «Селенпропионикса» для исключения аллергической реакции на селен, содержащийся в препарате. В течение первых 3-4 дней прием препарата составлял по  чайной ложки один раз в день, затем в течение следующих 3-4 дней: по  чайной ложки один раз в день с последующим переходом на стандартный прием препарата: один раз в день по 1 чайной ложке с 30 мл воды во время приема пищи в течение 1 месяца. После недельного перерыва, прием лекарственного средства был возобновлен и продолжен еще в течение одного месяца. Уже через 1 месяц приема пациентка отметила улучшение самочувствия, восстановления сна, уменьшились головные боли, что способствовало улучшению общего настроения. Значительно уменьшились боли в суставах верхней и нижней конечности. К концу курса лечения пациентка отметила отсутствие болей в сердце и головных болей, повысилась устойчивость к физическим и психоэмоциональным нагрузкам. Боли в суставах практически не беспокоят.
Данные биохимического исследования по окончанию двухмесячного курса лечения. Так, зафиксировано снижение уровня коллагена I типа (3,12 нг/мл), коллагена II типа (4,13 нг/мл), аггрекана (129,4 нг/мл), гиалуронана (22,34 нг/мл) и факторов ангиогенеза VEGF (127,25 пг/мл) и FGF (13,27 пг/мл), что указывает на улучшение показателей метаболизма соединительной ткани.
Таким образом, проведенное лечение препаратом позволило добиться снижения показателей коллагена I и II типа, уровня аггрекана, гиалуронана и факторов ангиогенеза VEGF и FGF, что свидетельствует о нормализации метаболизма соединительной ткани. Осложнений, непереносимости препарата не отмечено.
Таким образом, лечение больных по заявленному способу позволило нормализовать метаболизм основного вещества соединительной ткани - аггрекана, гиалуронана и коллагена (основного белка соединительной ткани). У всех больных детей, получивших курс лечения препаратом «Селенпропионикс», улучшился аппетит, цвет кожных покровов, купировался болевой синдром при гипермобильности суставов, что дает возможность рекомендовать его к использованию в терапии недифференцированной дисплазии соединительной ткани. За период лечения препаратом «Селенпропионикс» отрицательных побочных явлений не отмечалось.
Селен играет огромную роль во многих жизненно важных процессах организма человека, предупреждает образование свободных радикалов, разрушающих клетки организма, важное свойство селена - синергизм с витаминами С и Е, селен предупреждает разрушение нуклеиновых кислот, стимулирует выработку эндогенного коэнзима Q10. Дефицит селена является одним из факторов риска возникновения заболеваний сердца и сосудов, болезней суставов и катаракты, т.е. как раз той патологии, которая достаточно часто встречается у пациентов с НДСТ.
Продукты жизнедеятельности пропионовокислых бактерий оказывают прямое влияние на метаболизм соединительной ткани. В отличие от бифидобактерий пропионовые бактерии могут за счет ассимиляции азота синтезировать все аминокислоты. Биосинтез белков пропионовыми бактериями сопровождается созданием пула из 15 аминокислот: цистина, гистидина, аргинина, аспартата, глутаминовой кислоты, глицина, серина, треонина, β-аланина, тирозина, валина, метионина, пролина, фенилаланина и лейцина. В результате пропионовокислые бактерии активно влияют на выработку собственных эндогенных факторов, влияющих на процессы синтеза коллагена.
В процессе синтеза коллагена активное участие принимают две аминокислоты - пролин и лизин. Микробная клетка пропионовокислых бактерий синтезирует амнокислоту пролин и предшественник лизина - аспартат. В последующем лизин синтезируется из аспарагиновой кислоты (аспартат) через ряд промежуточных этапов в клетках бактерий нормальной микрофлоры кишечника. В дальнейшем лизин и пролин принимают непосредственное участие в каскаде ферментативных реакций синтеза молекулы коллагена в виде аминокислотных остатков. Пропиновокислые бактерии синтезируют в большом количестве витамин В12, который регулирует основные обменные процессы в организме, способствует активизации белкового, углеводного и жирового обмена, участвует в синтезе различных аминокислот, нуклеиновых кислот. Нарушение обмена нуклеиновых кислот, в частности синтеза ДНК в клетках соединительной ткани (фибробластах и остеобластах) приводит к дефектам синтеза коллагена. Пропионокислые бактерии продуцируют фолиевую кислоту, которая также оказывает влияние на синтез коллагена и метаболизм соединительной ткани. Фолиевая кислота (ТГФК) вовлекается в метаболизм аминокислот: серина и глицина, оказывающих непосредственное влияние на состояние структурных элементов соединительной ткани. Пропионовокислые бактерии обладают бифидогенными свойствами, прием «Селенпропионикса» на протяжении уже одной-двух недель сопровождается заметным увеличением содержания в толстой кишке как пропионибактерий, так и бифидобактерий. В свою очередь, бифидобактерии и пропионовокислые бактерии способны синтезировать достаточное количество важных для организма человека витаминов, т.е. эти микроорганизмы являются по отношению к этим витаминам автотрофными бактериями.
Пропионовокислые бактерии в процессе жизнедеятельности синтезируют экзополисахариды и пропионовую кислоту, которые стимулируют рост бифидо- и лактобактерий, увеличивая выработку биологически активных веществ, принимающих участие в синтезе коллагена (метаболизме соединительной ткани). Пропионовокислые бактерии принимают участие в липидном обмене. Синтезируемая пропионовая кислота и ее производные способны снижать уровень холестерина в сыворотке крови за счет ингибирования синтеза этого стерола гепатоцитами. Штаммы пропионовокислых бактерий обладают достоверно выраженными антиоксидантными свойствами. Синтезируемые пропионовокислыми бактериями ферменты, супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, образуют антиоксидантную пару, которая борется со свободными радикалами кислорода, не давая им возможности запустить процессы цепного окисления.
Таким образом, способ дает возможность за счет поступления экзогенных живых микробных клеток нормальной микрофлоры кишечника, увеличить выработку эндогенных факторов, улучшающих метаболические процессы в соединительной ткани.