КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ МАЗИ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ВИТАМИНА D
OINTMENT COMPOSITION CONTAINING VITAMIN D DERIVATIVE

Изобретение относится к новой композиции в форме безводной мази, не содержащей вазелина, в частности для топического нанесения, содержащей производное витамина D, в случае необходимости в комбинации с активным веществом из семейства стероидных противовоспалительных средств.
Витамин D и его производные обычно используют в дерматологии при лечении псориаза, так как они лимитируют избыточное продуцирование кожных клеток на пораженных поверхностях и обладают доказанными преимуществами для лечения данного расстройства, которое характеризуется, в частности, наличием уплотненных, чешуйчатых и сухих патологических изменений.
Известно, что некоторое число действующих начал, проявляющих интересную терапевтическую активность, чувствительны к окислению и подвергаются, в частности, химическому разложению, приводящему к чувствительной потере их активности в присутствии воды.
В частности, витамин D или некоторые из производных витамина D неустойчивы в кислой окружающей среде (они обладают максимальной устойчивостью при величинах рН в окрестности 8).
Кроме того, интересно использовать несколько классов действующих начал, в частности при лечении дерматологических патологий. Это позволяет, равным образом, увеличить эффективность действующих начал и уменьшить их токсичность (Cunliffe W.J., Dermato. Treat. 2000, 11 (suppl. 2) S13-S14). Вдобавок, проблема долговременной химической устойчивости часто встречается при прописывании двух активных веществ в одном и том же связующем. Это имеет место, в частности, в случае комбинации производного витамина D с кортикоидом. В самом деле, некоторые кортикостероиды нестабильны в щелочной окружающей среде (они проявляют максимальную устойчивость при рН приблизительно в интервале от 4 до 6). Тем не менее, указанная комбинация интересна для лечения псориаза.
Таким образом, в случае комбинации, в композициях безводного типа следует прописывать комбинацию витамина D или производного витамина D с активным веществом из семейства стероидных противовоспалительных средств.
Безводные композиции, имеющиеся в настоящее время на рынке, допускающие смешивание действующих начал, чувствительных к воде, обеспечивая их хорошую химическую устойчивость, представляют собой, обычно, композиции типа мази, состоящие, в основном, из вазелина. Однако использование вазелина является неудовлетворительным по следующим причинам.
“Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset al., J. Am. Acad. Dermatol., Oct 1999, pp.581-583”
После нанесения некоторые композиции, содержащие вазелин, ощущаются как клейкие и жирные и, кроме того, являются блестящими. Жирный остаток, остающийся на коже не дает возможности пациенту, больному псориазом, вновь надеть его одежду после лечения без риска оставить на ней жирные пятна, что сильно не способствует тому, чтобы пациент следовал назначенному ему лечению. Нестрогое следование предписанному лечению является одной из основных причин неудачи; в статье  указано, что около 40% пациентов с хроническим заболеванием, таким как псориаз, не следовали предписанному им лечению. Свойства связующего, используемого в фармацевтической композиции, непосредственно связаны с согласием пациента на его лечение.
Кроме того, приготовление композиций в форме мазей на основе вазелина делает неизбежным использование особых соединений и условий. В самом деле, вазелин является твердым при комнатной температуре и имеет температуру плавления выше 40°С. Чтобы иметь возможность смешать его с другими соединениями, необходимо смешивать его в жидком состоянии и, следовательно, изготовлять композиции при температурах выше 40°С. Это так, в частности, в случае международной заявки WO2006/005842. Однако такой способ обладает тем неудобством, что наблюдается явление образования корки. В самом деле, более быстрое охлаждение наружной части композиции по сравнению в ее центральной частью вызывает ее ненормальное отверждение (образование корки), что приводит к замедлению, даже к противодействию осуществления полной гомогенизации.
Наконец, рецептура смесей на основе производных витамина D, в частности кальцитриола, и кортикостероидов, в частности, клобетазола, является леликатной по причине чувствительности указанных активных веществ к нагреву.
Одной из целей настоящего изобретения является разработка безводной фармацевтической композиции без вазелина, предназначенной для топического нанесения, которая имеет вязкость, эквивалентную вязкости мазей, содержащих вазелин, которая проста в приготовлении, которая обеспечивает хорошую химическую стойкость активных веществ и в которой могут быть использованы некоторые летучие соединения. Композиция согласно изобретению проявляет указанные преимущества, в частности благодаря способу ее получения. Следовательно, объектом изобретения, равным образом, является особенно выгодный способ получения такой композиции, в котором стадию введения активных веществ осуществляют при комнатной температуре.
Другой целью настоящего изобретения является разработка безводной фармацевтической композиции без вазелина, предназначенной для топического нанесения, обладающей долговременной устойчивостью, дающей возможность оптимизированного высвобождения активных веществ, оставаясь очень хорошо переносимой.
Таким образом, настоящее изобретение относится к новой стабильной композиции в форме безводной мази, не содержащей вазелина, в частности для топического нанесения, содержащей по меньшей мере одно производное витамина D. Композиция согласно изобретению может содержать, в случае необходимости, по меньшей мере одно стероидное противовоспалительное средство.
Под “безводной” композицией подразумевают композицию, содержащую воду в количестве, меньше или равном 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
Под стабильной композицией подразумевают химически и физически устойчивую композицию.
Под химической стабильностью подразумевают, в частности, что не наблюдается разложения активного вещества во времени и при температурах, находящихся в интервале от 4 до 40°С.
Под мазью согласно изобретению подразумевают композицию, густую при комнатной температуре, обычно называемую “мазь”, но также “помада” или густой “крем”, которая содержит от 80 до 95 мас.% по отношению к общей массе композиции, гидрофобных соединений, отличных от вазелина. Такие соединения выбирают обычно среди жидких масел, индивидуальных или в смеси, причем указанные масла могут представлять собой углеводороды, сложные эфиры, растительные масла и/или силиконовые масла, летучие или нелетучие, которые могут быть желированы липофильными соединениями, твердыми при комнатной температуре, такими как воски, сливочные масла, сложные эфиры жирных кислот.
Под густой подразумевают композицию, имеющую конечную вязкость, строго больше 30000 сП при 25°С, при этом указанную вязкость измеряют при помощи визкозиметра Brookfield RVDVII Mobile 18 при скорости 5 об/мин в течение 30 с. Предпочтительно, вязкость, измеренная при 25°С при помощи визкозиметра Brookfield RVDVII + Mobile 4 при скорости 30 об/мин в течение 30 с, составляет около 90000 сП.
Разумеется, специалист будет подбирать параметры измерения вязкости в зависимости от композиции согласно изобретению.
В рамках настоящей заявки под комнатной температурой подразумевают температуру, находящуюся в интервале от 20 до 30°С.
Безводный характер мази, не содержащей вазелина, согласно изобретению позволяет избежать нестабильности производного витамина D в водной среде. Кроме того, во время нанесения на кожу он позволяет также задерживать испарение воды и увеличивает таким образом непроницаемость рогового слоя; образующаяся гидрофобная пленка способствует таким образом гидратации кожи и прохождению активных веществ.
Таким образом, безводная мазь согласно изобретению содержит:
- по меньшей мере одно производное витамина D;
- глицерилбегенат и/или производные и/или их смеси;
- в случае необходимости по меньшей мере один дополнительный липофильный загуститель или гелеобразующий агент;
- по меньшей мере один растворитель действующих начал, при этом вышеуказанный растворитель имеет температуру кипения выше 40°С;
- по меньшей мере одно жирное вещество.
Предпочтительно, как указано выше, мазь согласно изобретению по существу не содержит вазелина, то есть содержит, самое большее, 1 мас.% вазелина, по отношению к общей массе композиции.
Под термином “производные витамина D” подразумевают соединения, которые обладают биологическими свойствами, подобными свойствам витамина D, в частности свойствами трансактивации элементов, дающих ответную реакцию на витамин D (VDRE), такими как агонистическая или антагонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производным. Указанные соединения обычно не являются природными метаболитами витамина D. В частности, указанные соединения представляют собой синтетические соединения, содержащие скелет витамина D с изменениями в боковых цепочках и/или содержащие также изменения в самом скелете. Производные витамина D, используемые согласно изобретению, включают в себя, таким образом, структурные аналоги, например биароматические.
3
2
В качестве иллюстрации производных витамина D можно назвать, в частности, кальципотриол, кальцитриол, или 1,25-дигидроксивитамин D, доксеркальциферол, секальцитол, максакальцитол, такальцитол, парикальцитол, фалекальцитриол, 1α,24S-дигидроксивитамин D, 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)метокси)метил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)триен, {4-[6-этил-4'-(1-этил-1-гидрокси-пропил)-2'-пропилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол и их смеси.
Согласно предпочтительному способу осуществления изобретения производное витамина D представляет собой кальцитриол.
В качестве производных витамина D, используемых согласно изобретению, можно также назвать производные, описанные в документах WO 02/34235, WO 00/64450, ЕР1124779, ЕР1235824, ЕР1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 и WO 00/26167. Соединения, описанные в WO 00/26167, относятся к структурным аналогам витамина D, которые оказывают селективное действие на пролиферацию и на клеточную дифференциацию, не обладая характерными чертами соединений, повышающих содержание Са в плазме крови.
Предпочтительно, количество производного витамина D составляет от 0,00001 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, от 0,0001 до 1 мас.%, в частности, от 0,0001 до 0,1 мас.%.
Согласно одному предпочтительному способу осуществления изобретения композиция содержит в качестве второго фармацевтически активного вещества стероидный противовоспалительный агент. Предпочтительно, агент выбирают в группе, включающей в себя бетаметазон, клобетазол, клобетазон, дезоксиметазон, дифлукортолон, дифлоразон, флуоцинонид, флуметазон, флуоцинолон, флутиказон, флупредниден, халцинонид, гидрокортизон, мометазон, триамцинолон, их сложные эфиры и фармацевтически приемлемые ацетониды и их смеси.
В качестве примеров сложных эфиров или ацетонидов можно назвать соединения, выбранные в группе, включающей в себя 17-валерат, 17-пропионат, 17,21-дипропионат, ацетонид, ацетонид-21-N-бензоил-2-метил-β-аланинат, ацетонид-21-(3,3-диметилбутират) и 17-бутират.
Согласно предпочтительному способу осуществления изобретения, стероидный противовоспалительный агент представляет собой клобетазол-17-пропионат (называемый в настоящей заявке клобетазолпропионатом).
Предпочтительно, композиция содержит количество стероидного противовоспалительного агента, находящееся в интервале от 0,0001 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, находящееся в интервале от 0,001 до 5%, более предпочтительно, находящееся в интервале от 0,001 до 0,1 мас.%.
Композиция согласно изобретению содержит глицерилбегенат, его производные или их смеси. Под производными глицерилбегената подразумевают, в частности, но не исключительным образом, глицерилмонобегенат, глицерилдибегенат, трибегенин. Предпочтительным образом, композиция согласно изобретению содержит, в частности, смесь глицерилдибегената, трибегенина и глицерилбегената. Такая смесь, в частности, поставляется под названием Compritol 888 фирмой Gattefosse'. В продолжение описания изобретения под глицерилбегенатом подразумевают глицерилбегенат, его производные или их смеси. Глицерилбегенат является загустителем масляной фазы. В композиции согласно изобретению глицерилбегенат со временем схватывается в массе и позволяет получить гидрофобную композицию, конечная вязкость которой достигается только по истечении определенного времени. В частном случае согласно изобретению компоненты и способ эффективно выбраны таким образом, чтобы придать композиции текучесть до окончания непосредственного изготовления, облегчая гомогенизацию различных компонентов, но желаемую конечную вязкость приблизительно через 24 часа после изготовления. Чтобы получить этот результат, композиция содержит от 1 до 40%, предпочтительно, от 5 до 30%, еще более предпочтительно, от 10 до 25 мас.% по отношению к общей массе композиции, глицерилбегената.
Композиция согласно изобретению, равным образом, может содержать по меньшей мере один дополнительный липофильный гелеобразующий агент или загуститель. Такой дополнительный липофильный гелеобразующий агент или загуститель придает композиции лучшую физическую устойчивость, в частности, когда эта последняя подвергается воздействию рабочих температур, увеличивающих устойчивость (критерии ICH), в окрестности 40°С. В самом деле, указанные соединения используют в настоящем изобретении как “регуляторы вязкости”; в частности, выбирая их разумным образом, они обеспечивают устойчивость композиции при 40°С. Следовательно, это придает получаемым композициям лучшее качество.
Под дополнительными липофильными гелеобразующими агентами или загустителями согласно изобретению подразумевают различные соединения глицерилбегената, выбранные, в частности, среди восков, жирных спиртов, гидрогенизированных масел, сложных эфиров жирных кислот.
Под воском подразумевают, обычно, липофильное соединение, твердое при комнатной температуре (25°С), с обратимым изменением состояния твердое вещество/жидкость, имеющее температуру плавления больше или равную 30°С, которая может доходить до 200°С, в частности до 120°С. В качестве используемых восков можно назвать карнаубский воск, микрокристаллические воски, пчелиный воск, поставляемый в продажу под названием Cerabeil blanch фирмой Barlocher, или канделильский воск.
В качестве используемых жирных спиртов можно назвать олеиловый спирт, цетиловый спирт, цетеариловый спирт или октадециловый спирт.
8
32
Под гидрогенизированным маслом подразумевают масла, полученные каталитическим гидрированием животных или растительных масел, имеющих С-С жирные цепочки, линейные или разветвленные. Среди них можно, в частности, назвать гидрогенизированное масло жожобы, изомеризованное масло жожобы, такое как частично гидрогенизированное транс-изомеризованное масло жожобы, изготовляемое или поставляемое в продажу фирмой Desert Whal под коммерческим названием ISO-JOJOBA-50, гидрогенизированное подсолнечное масло, гидрогенизированное касторовое масло, поставляемое в продажу, в частности, под названием Cutina HR фирмой Cognis, гидрогенизированное кокосовое масло и гидрогенизированный ланолиновый жир; предпочтительно, будут использовать гидрогенизированное касторовое масло.
В качестве используемых сложных эфиров жирных кислот можно назвать ланолин, выпускаемый, в частности, под названием Medilan фирмой Croda, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, выпускаемые под названием Gelucire фирмой Gattefosse', гидрогенизированные глицериды кокосового масла, выпускаемые под названием Akosoft 36 фирмой Karlshamns, или диэтиленгликольмоностеарат или пропиленгликольмоностеарат, выпускаемые, соответственно, под названиями Hydrine или Monosteol фирмой Gattefosse'.
Таким образом, предпочтительно, композиция содержит общее количество глицерилбегената и, в случае необходимости, дополнительных липофильных загустителей или гелеобразующих веществ, находящееся в интервале от 1 до 40 мас.%, по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, находящееся в интервале от 5 до 30%. Предпочтительно, композиция содержит от 10 до 25 мас.% глицерилбегената и от 0,5 до 30 мас.% дополнительного липофильного загустителя или гелеобразующего вещества.
Предпочтительным образом, композиция согласно изобретению не содержит полиорганосилоксанового эластомера, а именно любого химически сшитого силоксанового полимера, который обладает вязкоупругими свойствами. В самом деле, желаемая вязкость композиции согласно изобретению получается при помощи, в частности, глицерилбегената и выбора других используемых жирных веществ.
Отсутствие эластомера в среде композиции позволяет, в частности, ввести больше маслянистых соединений, придающих таким образом композиции желаемые мягчительные свойства. Отсутствие эластомера позволяет, в частности, получить более заметный эффект глицерилбегената, а именно текучесть композиции в конце изготовления и достижение конечной вязкости приблизительно через 24 часа после изготовления.
Композиция содержит также по меньшей мере один растворитель активного вещества, имеющий температуру кипения выше 40°С.
В качестве растворителя, имеющего температуру кипения выше 40°С, подразумевают, в частности, растворители типа спиртовых, или гликолевых, или растворители маслянистого типа. Предпочтительно, общее количество растворителя находится в интервале от 1 до 50 мас.%, предпочтительно, от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно, от 5 до 10 мас.%, по отношению к общей массе композиции.
Среди растворителей спиртового или гликолевого типа, используемых согласно изобретению, имеют в виду, в частности, этанол, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, поставляемый в продажу под названием Transculot фирмой Gattefosse', или изопропанол, пропиленгликоль, лауриловый спирт, поставляемый в продажу под названием Nacol фирмой SPCI, или N-метилпирролидон, поставляемый в продажу под названием Pharmasolve фирмой ISP. Согласно одному из предпочтительных способов согласно изобретению растворитель представляет собой этанол.
Согласно другому предпочтительному способу согласно изобретению растворитель представляет собой масло. Такое масло выбирают, предпочтительно, среди:
- минеральных масел, таких как Marcol 152 или Primol 352, выпускаемые фирмой Esso;
- триглицеридов, таких как триглицериды каприловой/каприновой кислот, выпускаемые под названием Migliol 812 N фирмой SPCI;
- сложных эфиров, таких как октилдодецилмиристат, выпускаемый под названием MOD фирмой Gattefosse', С12-С15 алкилбензоат, выпускаемый под названием Tegosoft TN фирмой Goldschmit, или цетеарилизононаноат, выпускаемый под названием Cetiol SN PH фирмой Cognis;
- и их смесей.
Предпочтительно, растворяющее масло, используемое согласно изобретению, представляет собой минеральное масло, триглицериды каприновой/каприловой кислот и цетеарилизононаноат.
Сверх растворяющего масла, или спиртового, или гликолевого растворителя, специалист в данной области может добавить другие жирные вещества, выбранные из следующего списка:
- растительные масла, такие как мягкое миндальное масло, выпускаемое фирмой Sictia, или сезамовое масло, выпускаемое фирмой CPF;
- силиконовые масла, такие как циклометикон, выпускаемый под названием Mirasil CM5 фирмой Rhodia, или диметикон, выпускаемый под названием Q7 9120 silicon fluid фирмой Dow Corning;
- минеральные масла, такие как Marcol 152 или Primol 352, выпускаемые фирмой Esso;
- пергидросквален;
- триглицериды, такие как триглицериды каприловой/каприновой кислот, выпускаемые под названием Migliol 812 N фирмой SPCI;
- сложные эфиры, такие как октилдодецилмиристат, выпускаемый под названием MOD фирмой Gattefosse, С12-С15 алкилбензоат, выпускаемый под названием Tegosoft TN фирмой Goldschmit, или цетеарилизононаноат, выпускаемый под названием Cetiol SN PH фирмой Cognis;
- спирты Гербета (Guerbet), такие как октилдодеканол, выпускаемый под названием Eutanol G фирмой Cognis,
- и их смеси.
В самом деле, помимо их способности растворять действующее вещество, для определенности, указанные жирные вещества могут быть выбраны различным образом специалистом в данной области с тем, чтобы получить композицию, обладающую желаемыми свойствами, например, по консистенции, текстуре или по их мягчительным или увлажняющим свойствам.
Предпочтительно, масла выбирают среди триглицеридов каприновой/каприловой кислот, цетеарилизононаноата, минерального масла, выпускаемого под названием Primol 352 фирмой Esso, циклометикона, выпускаемого под названием Mirasil CM5, диметикона, выпускаемого под названием Q7 9120 silicon fluid фирмой Dow Corning.
В самом деле, минеральное масло является отличным гидратирующим агентом. Его окклюдирующие свойства позволяют блокировать незаметную чрескожную потерю воды и улавливать воду под поверхностью кожи благодаря образованию инертной окклюдирующей мембраны.
Указанный углеводород ускоряет восстановление нормальных свойств кожного барьера в случае поврежденной кожи, как, например, при атопическом дерматите или псориазе. Триглицериды со средней цепью, такие как триглицериды каприловой/каприновой кислот, выбирают из-за того, что они являются значительно менее жирными на ощупь, чем некоторые растительные масла. Кроме того, в силу того, что их химический состав близок к жирным кислотам кожи, они создают идеальную окружающую среду для проникновения активных веществ. Наконец, цетеарилизононаноат представляет собой сложный эфир, обладающий свойством быть сухим и мягким на ощупь на уровне кожи.
Когда кроме растворяющего масла присутствует по меньшей мере одно масло, их количество находится в интервале от 0,05 до 98 мас.%, предпочтительно, от 1 до 80 мас.%.
Композиция согласно изобретению может также содержать по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и/или по меньшей мере одно связующее.
Используемые поверхностно-активные вещества представляют собой, предпочтительно, неионные поверхностно-активные вещества, используемые, например, но не исключительно, для того, чтобы облегчить ведение некоторых компонентов, как гликоли, в маслянистую фазу композиции.
Среди поверхностно-активных веществ, используемых согласно изобретению, можно назвать сложные эфиры глицерина и, в случае необходимости, полиэтиленгликоля, такие как смесь глицерилстеарата и ПЭГ-100-стеарата, выпускаемая под названием Arlacel 165 фирмой Uniqema, смесь глицерилстеарата и ПЭГ-75-стеарата, выпускаемая под названием Gelot 64 фирмой Gattefosse', глицерилстеарат, выпускаемый под названием Cutina GMSV фирмой Cognis; эмульгирующиеся воски, такие как автоэмульгирующийся воск, выпускаемый под названием Polawax фирмой Croda, или пчелиный воск ПЭГ-8, выпускаемый под названием Apifil фирмой Gattefosse'; полисорбат 80, выпускаемый под названием Tween 80 фирмой Uniqema; или еще смесь глицерилстеарата и ПЭГ-2-стеарата, выпускаемая под названием Sedefos 75 фирмой Gattefosse'. Предпочтительно, будут использовать Полисорбат 80.
Количество поверхностно-активных веществ находится в интервале от 0,1 до 20 мас.%, предпочтительно, от 1 до 10 мас.%.
Композиция может также содержать по меньшей мере одно связующее. Среди используемых связующих можно назвать стеарат магния, выпускаемый фирмой Brentag, кукурузный крахмал, выпускаемый фирмой Roquette, тальк, выпускаемый фирмой WCD, холестерин, выпускаемый фирмой Croda, или диоксид кремния, выпускаемый фирмой Degussa.
Связующие могут быть использованы в количестве, составляющем от 1 до 30 мас.%, предпочтительно, от 1 до 20 мас.%.
Чтобы улучшить проникновение активного вещества, или активных веществ, в композиции согласно изобретению могут быть использованы промоторы абсорбции. В качестве примера промоторов абсорбции согласно изобретению имеют в виду, в частности, простой стеариловый эфир ППГ-15 (PPG-15), выпускаемый фирмой Uniquema под названием Arlamol E, или миристиллактат, выпускаемый фирмой Croda под названием Crodamol, ML.
В предпочтительном способе согласно изобретению введение основания позволяет нейтрализовать, в частности, все следы кислот, присутствующих в некоторых маслах или липофильных эксципиентах, следы кислот, которые могут дестабилизировать действующие начала, произведенные из витамина D, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Основания, используемые в композиции, представляют собой, в частности, триэтаноламин, аминометилпропанол, гидроксид натрия, диизопропаноламин и, предпочтительно, триэтаноламин.
Композиция согласно изобретению может, равным образом, содержать добавки, которые специалист в данной области будет выбирать в зависимости от желаемого эффекта.
Среди добавок можно назвать, например, взятые индивидуально или в сочетании:
- антиоксиданты, такие как витамин Е и его производные, как DL-альфа-токоферолацетат фирмы Roche; витамин С и его производные, как аскорбилпальмитат фирмы Roche, гидроксибутилтолуол, выпускаемый под названием Nipanox BHT фирмой Clariant,
- витамины, такие как витамин РР или ниацинамид,
- успокаивающие средства, такие как сополимер ППГ-12/SMDI, выпускаемый фирмой Bertek pharmaceuticals под коммерческим названием Polyolprepolymer-2 или глицирретиновая кислота или ее производные, как, например, Enoxolone, выпускаемый фирмой Cognis,
- гидратирующие или увлажняющие агенты: можно назвать, например, сахара и производные, гликоли, глицерин, сорбит;
- лецитины, холестерин;
- консерванты, такие как метилпарабен, выпускаемый под названием Nipagin M фирмой Clariant, пропилпарабен, выпускаемый под названием Nipasol фирмой Clariant или феноксиэтанол, выпускаемый под названием Phenoxetol фирмой Clariant;
- кислоты или основания, такие как лимонная кислота, цитрат натрия, триэтаноламин, аминометилпропанол, гидроксид натрия, диизопропаноламин;
- другие добавки, позволяющие придать указанному препарату специфические свойства.
Предпочтительно, композиция согласно изобретению содержит, в мас.% по отношению к общей массе:
- от 1 до 25% глицерилбегената, предпочтительно по меньшей мере 10%,
- от 1 до 20% этанола или жидкого растворяющего масла,
- от 0,5 до 10% дополнительного липофильного загустителя или гелеобразующего агента,
- от 1 до 98% жидкого(их) мягчителя(ей), растворяющих или не растворяющих активное вещество,
- от 0,0001 до 1% по меньшей мере одного производного витамина D, предпочтительно кальцитриола,
- от 0 до 20% добавок.
Более предпочтительно, композиция согласно изобретению содержит, в мас.% по отношению к общей массе:
- от 1 до 20% глицерилбегената, предпочтительно по меньшей мере 10%,
- от 1 до 15% этанола или жидкого растворяющего масла,
- от 1 до 5% дополнительного липофильного загустителя или гелеобразующего агента,
- от 10 до 90% жидкого(их) мягчителя(ей),
- от 0 до 20% связующего(их),
- от 0,0001 до 0,1% по меньшей мере одного производного витамина D, предпочтительно кальцитриола,
- от 1 до 10% добавок, в частности, органического основания, как триэтаноламин.
Еще более предпочтительно, композиция согласно изобретению содержит, в мас.% по отношению к общей массе:
- от 10 до 20% глицерилбегената по меньшей мере 10%,
- от 1 до 15% этанола или жидкого растворяющего масла,
- от 1 до 80% жидкого(их) мягчителя(ей),
- от 0 до 10% связующего(их),
- от 0,0001 до 0,001% по меньшей мере одного производного витамина D, предпочтительно кальцитриола,
- от 0,001 до 0,05% по меньшей мере одного стероидного противовоспалительного средства, предпочтительно клобетазола,
- от 0 до 5% добавок, в частности, органического основания, как триэтаноламин.
Равным образом, предметом изобретения является применение композиции, полученной таким образом, в качестве лекарственного средства.
В частности, композиция может быть использована для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения:
,
- дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, отягощенным дифференциацией и пролиферацией, в частности юношеских, обыкновенных, полиморфных, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрейстарческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;
- ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье (Darrier), ладонно-подошвенных кератодерматитов, лейкоплакий и лейкоплакиеподобных состояний, кожного или слизистого (ротового) лишая;
- дерматологических заболеваний с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, в частности псориаза кожи, слизистой оболочки или ногтей, псориатического ревматизма, кожной атопии, такой как экзема, респираторная атопия или десневая атопия;
- дермальных или эпидермических доброкачественных или злокачественных разрастаний, вирусной или невирусной природы, в частности обыкновенных простых бородавок, плоских эпидермодисплазийных пороков, напоминающих бородавку, оральных или цветущих папилломатозов, лимфомы Т;
- разрастаний, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми лучами, в частности базальноклеточных и спиноцеллюлярных эпителиом;
- предраковых кожных патологических изменений, в частности кератоакантом;
- иммунных дерматозов, в частности красной волчанки;
- буллезных иммунных заболеваний;
- коллагенозов, в частности склеродермии;
- дерматологических или общих нарушений с иммунологическим компонентом;
- кожных нарушений, вызванных облучением УФ-лучами, фотоиндуцированного или возрастного старения кожи, или актинических пигментаций и кератозов, или любых патологий, связанных с возрастным или актиническим старением, в частности ксероза;
- расстройств жировой функции, в частности угревой гиперсебореи, простой себореи или себорейного дерматита;
- нарушений заживления или рубцов на коже при ее растяжении;
- расстройств метаболизма липидов, такого как ожирение, гиперлипидемия, инсулиннезависимый диабет или синдром Х;
- воспалительных расстройств, таких как артрит;
- раковых или предраковых состояний;
- облысения различной природы, в частности облысения в результате химиотерапии или воздействия излучений;
- расстройств иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз или другие селективные дисфункции иммунной системы, или
- расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз или гипертония.
Безводная мазь согласно изобретению, хотя и не содержит вазелина, подходит, в частности, для лечения псориаза. В самом деле, псориаз характеризуется сухостью кожи, сопровождающейся утолщением рогового слоя. Благодаря мази согласно изобретению указанная сухость уменьшается за счет придания мягкости.
Равным образом, композиция согласно изобретению подходит, в частности, для лечения атопического дерматита, в частности у детей, когда, предпочтительно, используется растворитель маслянистого типа и любое другое вещество, придающее мягкость.
Наконец, объектом настоящего изобретения является также способ получения композиций согласно изобретению. Такой способ позволяет, в частности, сохранять вещества в жидком состоянии в конце изготовления. Одной из существенных характеристик способа получения композиций согласно изобретению является введение активной фазы при комнатной температуре, то есть то, что конечную стадию смешивания фаз осуществляют при комнатной температуре.
Под комнатной температурой подразумевают температуру, находящуюся в интервале от 20 до 30°С.
В способе согласно изобретению под активной фазой подразумевают фазу, содержащую по меньшей мере одно действующее начало. Так же, в способе согласно изобретению под неактивной фазой подразумевают фазу, состоящую из любого другого ингредиента, отличного от действующего начала. В композиции согласно изобретению неактивная фаза представляет собой, предпочтительно, маслянистую фазу, содержащую по меньшей мере глицерилбегенат, предпочтительно, с другим маслянистым соединением, таким, как описанное ранее.
Благоприятно, способ содержит следующие стадии.
а) Получение неактивной фазы: глицерилбегенат смешивают с другими компонентами неактивной фазы. Эта смесь нуждается в нагреве для того, чтобы сделать жидкими различные компоненты фазы. Некоторые летучие соединения, входящие в состав этой фазы, могут быть введены при перемешивании при 40°С. С момента завершения получения смеси ее охлаждают для того, чтобы достичь комнатной температуры. Одной из характеристик этой фазы является сохранение компонентов в жидком состоянии, несмотря на охлаждение до комнатной температуры.
b) Получение активной фазы: активное(ые) вещество(а) смешивают с его(их) растворителем(ями) (соответствующими), имеющим(ими) температуру кипения выше 40°С, причем указанный(е) компонент(ы) является(ются) потенциально чувствительным(и) к нагреванию и/или горючим(и).
с) Активные и неактивные фазы затем смешивают при комнатной температуре с получением гомогенной композиции.
d) Полученную композицию оставляют в покое в течение времени, необходимого для получения композиции, имеющей такую вязкость, которая определена в настоящей заявке. Предпочтительно, композицию оставляют в покое в течение по меньшей мере 16, предпочтительно 24 ч. В частности, композиция имеет, по истечении по меньшей мере 24 ч, конечную вязкость мази.
Когда композиция содержит также стероидное противовоспалительное средство, способ включает либо прямое введение указанного противовоспалительного средства в раствор, полученный на стадии b), либо стадию смешивания по меньшей мере одного стероидного противовоспалительного средства с растворителем до получения раствора, затем введение полученного раствора в смесь на стадии с).
Предпочтительно, способ получения содержит следующие стадии.
а) Получение неактивной фазы: глицерилбегенат и соединения, отличные от растворителей и активных веществ, предпочтительно, маслянистые соединения, и/или воски и другие потенциальные добавки смешивают при медленном перемешивании при температуре, необходимой для нахождения в расплавленном состоянии, предпочтительно, при температуре по меньшей мере 60°С. Специалист в данной области подберет температуру нагрева соответственно природе смешиваемых компонентов. Некоторые летучие соединения, входящие в состав данной фазы, могут быть введены при перемешивании при 40°С. Полученную смесь, содержащую соединения, отличные от растворителей и активных веществ, охлаждают одним из способов, которые специалист в данной области имеет в своем распоряжении, предпочтительно оставляют остывать при умеренном перемешивании при комнатной температуре, или для того, чтобы достичь комнатной температуры.
b) Получение активной фазы: производное витамина D смешивают с его спиртовым растворителем, а именно, предпочтительно, этанолом, или маслянистым растворителем, а именно, предпочтительно, минеральным маслом, триглицеридом или сложным эфиром.
с) Активную фазу затем вводят в неактивную фазу при умеренном перемешивании при комнатной температуре.
d) Конечную вязкость композиции измеряют по меньшей мере через 24 ч.
Под медленным перемешиванием согласно изобретению подразумевают перемешивание, осуществляемое при помощи мешалки типа Райнери (Rayneri) со скоростью, находящейся в интервале от 100 до 300 об/мин.
Под умеренным перемешиванием согласно изобретению подразумевают перемешивание, осуществляемое при помощи мешалки типа Райнери (Rayneri) со скоростью, находящейся в интервале от 301 до 600 об/мин.
Способ придает продукту следующие преимущества:
- хорошая гомогенность активных веществ, так как совокупность компонентов смешивают в жидкой фазе,
- отсутствие явления образования корки во время охлаждения и хорошая текучесть продукта до окончания получения,
- удобная упаковка вследствие низкой вязкости в конце получения, конечная вязкость композиции типа мази достигается только через 24 ч приблизительно,
- смешивание, осуществляемое при комнатной температуре, избавляет от улетучивания растворителя(ей) и разложения активного вещества, чувствительного к нагреванию, в частности производного витамина D, такого как кальцитриол.
Примеры рецептур, приведенные ниже, позволяют проиллюстрировать композиции согласно изобретению, однако, без ограничения объема патентной охраны изобретения. Количества компонентов выражены мас.% по отношению к общей массе композиции.
Пример 1. Растворимости и устойчивости активных веществ
а) Растворимость клобетазолпропионата
<b>Растворитель</b>
<b>Растворимость</b>
<b>Метод</b>
Этанол 96
50,40 мг/г
ВЭЖХ
Транскутол
120,70 мг/г
ВЭЖХ
Пропиленгликоль
9,10 мг/г
ВЭЖХ
b) Устойчивость кальцитриола в этаноле
Раствор 30 ч/млн кальцитриола в количестве, достаточном для 100%, абсолютного этанола в присутствии 0,02% ВНТ (ГБТ).
Методика количественного определения методом ВЭЖХ в сравнении с эталонным веществом.
Начальное время (То), принимается за 100%.
Условия устойчивости
Т 1 неделя
Т 2 недели
Т 3 недели
Т 4 недели
-18°С
100,9%
100,5%
99,5%
99,5%
+4°С
97,7%
98,6%
98,1%
97,7%
+30°С
/
93,4%
/
93,0%
Пример 2. Способ получения композиций
а) Получение жирной фазы или неактивной фазы
В химический стакан, используемый для получения, ввести все маслянистые компоненты и добавки, влияющие на консистентность. Поставить на перемешивание при нагревании, чтобы получить гомогенный расплав ингредиентов.
Добавить добавки для жирной фазы, если необходимо, затем охладить до комнатной температуры при умеренном перемешивании.
Ввести при 40°С летучие соединения, если они присутствуют в композиции.
b) Активная фаза
Приготовить маточный раствор производного витамина D в соответствующем растворителе, добавить антиоксидант, если необходимо, и перемешать до растворения активного вещества.
В случае присутствия в композиции второго активного вещества, например кортикоида, взвесить на данной стадии кортикоид и его растворитель, перемешать до растворения активного вещества.
Ввести активную фазу или активные фазы в рецептурную основу при температуре ниже 30°С при перемешивании на мешалке Райнери (Rayneri).
Ввести дополнительные фазы, если необходимо.
Гомогенизировать и продолжать охлаждение при перемешивании на мешалке Райнери.
Упаковку осуществляют по окончании получения, так как продукт еще не имеет своей конечной вязкости.
Пример 3
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
10,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
3,00
А
Цетеарилизононаноат
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
41,00
В
Этанол 100
6,00
В
ВНТ (ГБТ)
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Контрольные измерения вязкости наполнителя:
Метод:
Brookfield RVDVII+
Mobile 4.
Скорость: 30 об/мин.
Время: 30 с.
Температура: 25°С.
• Вязкость в конце получения: 15737 сП.
• Вязкость при Тк (ТА) при Т=24 ч: 95991 сП.
Описание при Т0
Макроскопический внешний вид
: густая и мягкая мазь, белая со слабыми желтыми отблесками.
Микроскопический внешний вид
: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазол-17-пропионата.
Устойчивости:
Для всех рецептур физическую устойчивость измеряли путем макроскопического и микроскопического наблюдения рецептуры при комнатной температуре, при 4°С и при 40°С через 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев.
При комнатной температуре макроскопическое наблюдение позволяло гарантировать физическую целостность продуктов, а микроскопическое наблюдение давало возможность проконтролировать, что не происходит перекристаллизация растворенного активного вещества.
При 4°С микроскопическое наблюдение подтверждало отсутствие перекристаллизации растворенных активных веществ.
При 40°С макроскопическое наблюдение подтверждало целостность конечного продукта.
Химическую устойчивость измеряли количественным анализом активных веществ методом ВЭЖХ с калибровкой по внешнему стандарту, результаты выражены в % перекрывания по сравнению с теоретической величиной.
Физическая устойчивость
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Т 4 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
Согласно
Согласно
Согласно
Согласно
описаниям
описаниям
описаниям
описаниям
+4°С
Согласно
Согласно
Согласно
Согласно
описаниям
описаниям
описаниям
описаниям
40°С
Согласно
Согласно
Согласно
Согласно
описаниям
описаниям
описаниям
описаниям
Химическая устойчивость:
╚→ КАЛЬЦИТРИОЛ
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
91,7%
95,4%
92,2%
40°С
96,6%
98,2%
97,5%
╚→ КЛОБЕТАЗОЛ-17-ПРОПИОНАТ
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
96,3%
97,2%
95,1%
40°С
93%
97,6%
97,8%
Пример 4
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
5,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
5,00
А
Цетеарилизононаноат
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
45,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Описания при Тк
Макроскопический внешний вид
: густой и мягкий липогель, белый со слабыми желтыми отблесками.
Микроскопический внешний вид
: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазол-17-пропионата.
Физическая устойчивость
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
Согласно
Согласно
Согласно
описаниям
описаниям
описаниям
+4°С
Согласно
Согласно
Согласно
описаниям
описаниям
описаниям
40°С
Согласно
Согласно
Согласно
описаниям
описаниям
описаниям
Химическая устойчивость:
╚→ КАЛЬЦИТРИОЛ
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
117%
113,4%
В процессе
выполнения
40°С
116,4%
114,3%
В процессе
выполнения
╚→ КЛОБЕТАЗОЛ-17-ПРОПИОНАТ
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
110,8%
109%
В процессе
выполнения
40°С
112,3%
109,4%
В процессе
выполнения
Пример 5
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
10,00
А
Сополимер ПВП и эйкозена (добавка для регулирования консистенции)
3,00
А
Цетеарилизононаноат
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
41,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Описания при Тк
Макроскопический внешний вид
: густой и мягкий липогель, белый со слабыми желтыми отблесками.
Микроскопический внешний вид
: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазол-17-пропионата.
Пример 6
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
10,00
А
Стеарат магния
2,00
А
Цетеарилизононаноат
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
40,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Описания при Тк
Макроскопический внешний вид
: густой и мягкий липогель, белый со слабыми желтыми отблесками.
Микроскопический внешний вид
: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазол-17-пропионата.
Пример 7
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
10,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
3,00
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
30,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Описания при Тк
Макроскопический внешний вид
: густой и мягкий липогель, белый со слабыми желтыми отблесками.
Микроскопический внешний вид
: отсутствие кристаллов кальцитриола и клобетазол-17-пропионата.
Физическая устойчивость
Время →
Т 1 месяц
Т 2 месяца
Т 3 месяца
Условия устойчивости ↓
Тк
Согласно
В процессе
В процессе
описаниям
выполнения
выполнения
+4°С
Согласно
В процессе
В процессе
описаниям
выполнения
выполнения
40°С
Согласно
В процессе
В процессе
описаниям
выполнения
выполнения
Пример 8
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
10,00
А
Глицерилстеарат и ПЭГ-100-стеарат
5,00
А
Цетеарилизононаноат
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
37,00
А
Вода
5,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Пример 9
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
10,00
А
Глицерилстеарат и ПЭГ-100-стеарат
5,00
А
Цетеарилизононаноат
Количество, достаточное для 100
А
Минеральное масло
37,00
Пропиленгликоль
5,00
В
Этанол 100
9,50
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Клобетазол-17-пропионат
0,05
Пример 10
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Цетеарилизононаноат
10,00
А
Минеральное масло
41,00
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Триэтаноламин
1,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
Пример 11
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Минеральное масло
25,00
А
Триэтаноламин
1,00
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Простой эфир ППГ-15 и октадецилового спирта
2,5
А
Миристиллактат
5
В
Циклопентасилоксан
12
В
Этанол 100
10,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
Пример 12
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Минеральное масло
25,00
А
Триэтаноламин
1,00
А
Циклопентасилоксан
22
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Простой эфир ППГ-15 и октадецилового спирта
2,5
А
Миристиллактат
5
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
10
Пример 13
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Минеральное масло
25
А
Триэтаноламин
1,00
А
Циклопентасилоксан
22
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Простой эфир ППГ-15 и октадецилового спирта
2,5
А
Миристиллактат
5
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
3,5
Пример 14
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Диметикон
2
А
Минеральное масло
10
А
Триэтаноламин
0,1
А
Циклопентасилоксан
22
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Цетеарилизононаноат
13,5
Пример 15
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Цетеарилизононаноат
12
А
Триэтаноламин
0,1
А
Циклопентасилоксан
22
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Минеральное масло
3,5
Пример 16
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Минеральное масло
25
А
Триэтаноламин
0,1
А
Циклопентасилоксан
12
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0003
В
Этанол
10
Пример 17
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Минеральное масло
25
А
Триэтаноламин
1,0
А
Циклопентасилоксан
22
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Простой эфир ППГ-15 и октадецилового спирта
2,5
А
Миристиллактат
5
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0015
В
Этанол
13,5
Пример 18
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Минеральное масло
25
А
Триэтаноламин
0,1
А
Циклопентасилоксан
12
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,001
В
Этанол
10
Пример 19
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Цетеарилизононаноат
10,00
А
Минеральное масло
41,00
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Триэтаноламин
1,00
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0015
Пример 20
Фазы
Название по INCI
Рецептурный %
А
Глицерилбегенат
15,00
А
Гидрогенизированное касторовое масло
2,00
А
Цетеарилизононаноат
10,00
А
Минеральное масло
41,00
А
Триглицериды каприновой/каприловой кислот
Количество, достаточное для 100
А
Триэтаноламин
1,00
А
Полисорбат 80
0,2
Пропиленгликоль
2
В
Этанол 100
6,00
В
ГБТ
0,04
В
Кальцитриол
0,0015