ПРЕВРАЩЕНИЕ 2-ПИРАЗОЛИНОВ В ПИРАЗОЛЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БРОМА
CONVERSION OF 2-PYRAZOLINES TO PYRAZOLES USING BROMINE

Область изобретения
Изобретение относится к превращению 4,5-дигидро-1Н-пиразолов (известных также как 2-пиразолины) в соответствующие пиразолы.
Уровень техники
Патентная публикация РСТ WO 03/016283 раскрывает способ получения пиразолов формулы i
1
2
3
4
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
где R представляет галоген, Rпредставляет, в числе других, С-С алкил, С-С галогеналкил, галоген, CN, С-С алкокси или С-С галогеналкокси; R представляет С-С алкил; Х представляет N или CR; Rпредставляет Н или R; и n равно от 0 до 3, при условии, что когда Х представляет СН, тогда n равно по меньшей мере 1, которые применимы в качестве промежуточных соединений для получения инсектицидов. Способ предусматривает обработку соответствующих 2-пиразолов формулы ii окислителем, необязательно в присутствии кислоты.
2
Когда Х представляет CR, предпочтительным окислителем является пероксид водорода, и когда Х представляет N, предпочтительным окислителем является персульфат калия. Однако продолжает существовать потребность в новых способах, которые были бы менее затратными, более эффективными, более гибкими или более удобными для работы.
Сущность изобретения
Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1
где
3
Х представляет Н, галоген, OR или необязательно замещенную углеродную группу,
L представляет необязательно замещенную углеродную группу,
1
R представляет Н или необязательно замещенную углеродную группу,
2
4
2
2
R представляет Н, необязательно замещенную углеродную группу, NO или SOR,
3
R представляет Н или необязательно замещенную углеродную группу и
4
R представляет необязательно замещенную углеродную группу,
включающему контактирование 2-пиразолина формулы 2
с бромом при температуре по меньшей мере приблизительно 80°С.
Изобретение относится также к способу получения соединения формулы 3
где
9
Z представляет N или CR,
5
1
4
каждый Rнезависимо представляет галоген или С-С галогеналкил,
6
3
R представляет CH, F, Cl или Br и
7
3
R представляет F, Cl, Br, I, CN или CF,
8a
1-
4
R представляет СС алкил,
8b
3
R представляет Н или CH,
9
1
4
R представляет Н, галоген или С-С галогеналкил, и
n представляет целое число от 0 до 3,
с использованием соединения формулы 1а
10
где R представляет Н или необязательно замещенную углеродную группу, который характеризуется получением соединения формулы 1а (т.е. подвида формулы 1) способом, который раскрыт выше.
Подробное описание изобретения
Используемые здесь термины "содержит", "содержащий", "включает", "включающий", "имеет", "имеющий" или какая-либо другая их вариация предназначены для охвата не эксклюзивного включения. Например, композиция, процесс, способ, предмет или аппарат, который содержит перечень элементов, необязательно ограничивается только указанными элементами, но может включать другие элементы, специально не перечисленные или присущие такой композиции, процессу, способу, предмету или аппарату. Далее, если специально не указано в обратном смысле, "или" относится к инклюзивному или, а не к эксклюзивному или. Например, условие А или В удовлетворяется одним из следующего: А является истинным (или присутствует) и В является ложным (или отсутствует), А является ложным (или отсутствует) и В является истинным (или присутствует), и А и В являются истинными (или присутствуют).
Также, неопределенные артикли "а" и "an" перед элементом или компонентом изобретения не должны рассматриваться как ограничительные в отношении числа отдельных примеров (т.е. случаев) элемента или компонента. Поэтому "а" или "an" следует понимать как включающий один или по меньшей мере один, и словесная форма единственного числа элемента или компонента также включает множественное, если не очевидно, что число должно быть единственным.
1
2
3
4
10
При использовании в данном описании термин "углеродная группа" относится к радикалу, в котором атом углерода присоединен к остальной части формулы 1 и 2. Когда углеродные группы L, R, R, R, R, R и Х являются заместителями, отделенными от реакционноспособного центра, они могут охватывать большое разнообразие групп на основе углерода, получаемых современными способами синтетической органической химии. Способ по изобретению в целом применим для широкого диапазона исходных соединений формулы 2 и продуктов формулы 1. Как правило, предпочтительно, чтобы углеродные группы не были чувствительны к брому в условиях реакции. Однако данное изобретение является особенно подходящим для превращения соединений формулы 2, имеющих углеродные группы, которые являются чувствительными к брому в других условиях реакции (например, при температуре ниже 80°С). "Углеродная группа", таким образом, включает алкил, алкенил и алкинил, которые могут иметь прямую или разветвленную цепь. "Углеродная группа" включает также карбоциклические и гетероциклические кольца, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными. Более того, ненасыщенные кольца могут быть ароматическими, если удовлетворяют правилу Хюкеля. Карбоциклические и гетероциклические кольца углеродной группы могут образовывать полициклические кольцевые системы, содержащие несколько колец, соединенных вместе. Термин "карбоциклическое кольцо" означает кольцо, в котором атомы, образующие основное кольцо, представлены только атомами углерода. Термин "гетероциклическое кольцо" означает кольцо, в котором по меньшей мере один из основных атомов кольца является иным, чем углерод. "Насыщенное карбоциклическое" относится к кольцу, имеющему основу, состоящую из атомов углерода, связанных друг с другом одинарными связями; если не указано иначе, остальные углеродные валентности заняты атомами водорода. Термин "ароматическая кольцевая система" означает полностью ненасыщенные карбоциклы и гетероциклы, в которых по меньшей мере одно кольцо в полициклической кольцевой системе является ароматическим. Ароматический указывает на то, что каждый из кольцевых атомов находится по существу в той же плоскости и имеет п-орбитальный перпендикуляр к плоскости кольца, и в котором (4n+2)π электронов, когда n равно 0 или положительному числу, связаны с кольцом с соблюдением правила Хюкеля. Термин "ароматическая карбоциклическая кольцевая система" включает полностью ароматические карбоциклы и карбоциклы, в которых по меньшей мере одно кольцо полициклической кольцевой системы является ароматическим. Термин "неароматическая карбоциклическая кольцевая система" означает полностью насыщенные карбоциклы, а также частично или полностью ненасыщенные карбоциклы, в которых ни одно из колец в кольцевой системе не является ароматическим. Термины "ароматическая гетероциклическая кольцевая система" и "гетероароматическое кольцо" включают полностью ароматические гетероциклы и гетероциклы, в которых по меньшей мере одно кольцо полициклической кольцевой системы является ароматическим. Термин "неароматическая гетероциклическая кольцевая система" означает полностью насыщенные гетероциклы, а также частично или полностью ненасыщенные гетероциклы, в которых ни одно из колец в кольцевой системе не является ароматическим. Термин "арил" означает карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и ароматическое кольцо обеспечивает присоединение к остальной части молекулы.
1
2
3
4
10
1
2
3
4
10
1
2
2
2
Углеродные группы, указанные для L, R, R, R, R, R и Х, являются необязательно замещенными. Термин "необязательно замещенный" в связи с указанными углеродными группами относится к углеродным группам, которые являются незамещенными или имеют по меньшей мере один неводородный заместитель. Примеры необязательных заместителей включают алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гидроксикарбонил, формил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкоксикарбонил, гидрокси, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкокси, арилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, циклоалкилтио, арилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, циклоалкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, ариламинокарбонилокси, алкоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино и арилоксикарбониламино, каждый из которых необязательно дополнительно замещен, и галоген, циано и нитро. Необязательные дополнительные заместители независимо выбраны из групп, подобных тем, которые приведены в качестве примеров самих заместителей, чтобы получить дополнительные группы заместителей для L, R, R, R, R, R и Х, такие как галогеналкил, галогеналкенил и галогеналкокси. В качестве дополнительного примера, алкиламино может быть дополнительно замещен алкилом с образованием диалкиламино. Заместители могут быть также связаны вместе, фигурально удалением одного или двух водородных атомов из каждого из двух заместителей или заместителя, и опорной молекулярной структурой и соединением радикалов с образованием циклических или полициклических структур, конденсированных или связанных с молекулярной структурой, несущей заместители. Например, связывание вместе соседних гидрокси и метоксигрупп, прикрепленных, например, к фенильному кольцу, дает конденсированную структуру диоксолана, содержащую связующую группу -О-СН-О-. Связывание вместе гидроксигруппы и молекулярной структуры, к которой она прикреплена, может давать циклические простые эфиры, включая эпоксиды. Примеры заместителей также включают кислород, который при присоединении к углероду образует карбонильную функциональную группу. Подобным образом, сера при присоединении к углероду образует тиокарбонильную функциональную группу. Когда группа 4,5-дигидропиразола формулы 2 составляет одно кольцо, связывание вместе R и R или L и Rбудет иметь результатом конденсированную бициклическую или полициклическую кольцевую систему.
2
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
Как упоминается в данном описании, "алкил", используемый или один, или в составных словах, таких как "алкилтио" или "галогеналкил", включает прямой или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил или различные изомеры бутила, пентила или гексила. Термин "1-2 алкил" указывает, что одно или два положения, доступных для заместителя, могут быть заняты алкилами, которые выбраны независимо. "Алкенил" включает прямые или разветвленные алкены, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил и различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. "Алкенил" включает также полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. "Алкинил" включает прямые или разветвленные алкины, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. "Алкинил" включает также группы, содержащие множественные тройные связи, такие как 2,5-гексадиинил. "Алкокси" включает, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные изомеры бутокси, пентокси и гексилокси. "Алкенилокси" включает алкенилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью. Примеры "алкенилокси" включают НС=СНСНО, (СН)С=СНСНО, (СН)СН=СНСНО, (СН)СН=С(СН)СНО и СН=СНСНСНО. "Алкинилокси" включает алкинилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью. Примеры "алкинилокси" включают НС≡ССНО, СНС≡ССНО и (СН)С≡ССНСНО. Алкилтио включает алкилтиогруппы с прямой или разветвленной цепью, такие как метилтио, этилтио и различные изомеры пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио. "Алкилсульфинил" включает оба энантиомера алкилсульфинилгруппы. Примеры "алкилсульфинила" включают CHS(O), CHCHS(O), CHCHCHS(O), (CH)CHS(O) и различные изомеры бутилсульфинила, пентилсульфинила и гексилсульфинила. Примеры "алкилсульфонила" включают CHS(O), CHCHS(O), CHCHCHS(O), (CH)CHS(O) и различные изомеры бутилсульфонила, пентилсульфонила и гексилсульфонила. "Алкиламино", "алкенилтио", "алкенилсульфинил", "алкенилсульфонил", "алкинилтио", "алкинилсульфинил", "алкинилсульфонил" и тому подобное определены аналогично указанным выше примерам. Примеры "алкилкарбонила" включают С(О)СН, С(О)CHCHCH и С(О)CH(СН). Примеры "алкоксикарбонила" включают CHOC(=O), CHCHOC(=O), CHCHCHOC(=O), (CH)CHOC(=O) и различные изомеры бутокси- или пентоксикарбонила. "Циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "циклоалкокси" включает такие же группы, связанные через атом кислорода, такие как циклопентилокси и циклогексилокси. "Циклоалкиламино" означает, что атом азота аминогруппы присоединен к циклоалкилрадикалу и атому водорода, и включает группы, такие как циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циклогексиламино. "(Алкил)(циклоалкил)амино" означает циклоалкиламиногруппу, где атом водорода аминогруппы заменен алкилрадикалом, примеры включают группы, такие как (метил)(циклопропил)амино, (бутил)(циклобутил)амино, (пропил)циклопентиламино, (метил)циклогексиламино и тому подобное. "Циклоалкенил" включает группы, такие как циклопентенил и циклогексенил, а также группы с более чем одной двойной связью, такие как 1,3- и 1,4-циклогексадиенил.
3
2
3
2
3
2
Термин "галоген" или один, или в сложных словах, таких как "галогеналкил", включает фтор, хлор, бром или йод. Термин "1-2 галоген" показывает, что одно или два положения, доступные для заместителя, могут быть заняты атомами галогена, которые выбраны независимо. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как "галогеналкил", указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры "галогеналкила" включают FC, ClCH, CFCH и CFCCl.
i
j
1
3
Общее число атомов углерода в группе заместителя указано префиксом "C-C", где i и j означают, например числа от 1 до 3, например, С-C алкил обозначает группы от метила до пропила.
1
2
3
4
10
1
2
3
4
10
v
v
v
v
v
Как указано выше, углеродные группы L, R, R, R, R, R и Х могут содержать ароматическое кольцо или кольцевую систему. Примеры ароматических колец или кольцевых систем включают фенильное кольцо, 5- или 6-членные гетероароматические кольца, ароматические 8-, 9- или 10-членные конденсированные карбобициклические кольцевые системы и ароматические 8-, 9- или 10-членные конденсированные гетеробициклические кольцевые системы, где каждое кольцо или кольцевая система являются необязательно замещенными. Термин "необязательно замещенный" в связи с указанными углеродными группами L, R, R, R, R, R и Х относится к углеродным группам, которые являются незамещенными или имеют по меньшей мере один неводородный заместитель. Эти углеродные группы могут быть замещены таким количеством необязательных заместителей, которое может быть предоставлено путем замены атома водорода неводородным заместителем на любом доступном атоме углерода или азота. Обычно число необязательных заместителей (когда они присутствуют) находится в пределах от одного до четырех. Примером фенила, необязательно замещенного одним-четырьмя заместителями, является кольцо, представленное как U-1 в приложении 1, где R представляет неводородный заместитель и r представляет целое число от 0 до 4. Примеры ароматических 8-, 9- или 10-членных конденсированных карбобициклических кольцевых систем, необязательно замещенных одним-четырьмя заместителями, включают нафтильную группу, необязательно замещенную одним-четырьмя заместителями, представленную как U-85, и 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно замещенную одним-четырьмя заместителями, представленную как U-86 в приложении 1, где R представляет какой-либо заместитель и r представляет целое число от 0 до 4. Примеры 5- или 6-членных гетероароматических колец, необязательно замещенных одним-четырьмя заместителями, включают кольца от U-2 до U-53, показанные в приложении 1, где R представляет какой-либо заместитель и r представляет целое число от 1 до 4. Примеры ароматических 8-, 9- или 10-членных конденсированных гетеробициклических кольцевых систем, необязательно замещенных одним-четырьмя заместителями, включают структуры от U-54 до U-84, представленные в приложении 1, где R представляет какой-либо заместитель и r представляет целое число от 0 до 4. Другие примеры L и R включают бензильную группу, необязательно замещенную одним-четырьмя заместителями, представленную как U-87, и бензоильную группу, необязательно замещенную одним-четырьмя заместителями, представленную как U-88 в приложении 1, где R представляет какой-либо заместитель и r представляет целое число от 0 до 4.
v
v
v
v
v
v
r
r
Хотя группы R показаны в структурах от U-1 до U-85, следует отметить, что их присутствие не является необходимым, так как они являются необязательными заместителями. Атомы азота, которые требуют замещения для заполнения их валентности, замещены Н или R. Примечательно, что некоторые группы U могут быть замещены только менее чем 4 группами R (например, U-14, U-15, U-18 до U-21 и U-32 до U-34 могут быть замещены только одной группой R). Следует отметить, что, когда точка соединения между (R) и группой U иллюстрируется как плавающая, группа (R) может быть присоединена к любому доступному атому углерода или атому азота группы U. Следует отметить, что, когда точка присоединения на группе U иллюстрируется как плавающая, группа U может быть присоединена к остальной части структуры формулы 1 и 2 через любой доступный атом углерода группы U путем замены атома водорода.
Приложение 1
1
2
3
4
10
1
2
3
4
10
2
3
8
3
8
2
Как указано выше, углеродные группы L, R, R, R, R, R и Х могут содержать насыщенные или частично насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольца, которые могут быть дополнительно необязательно замещенными. Термин "необязательно замещенный" в связи с указанными углеродными группами L и R относится к углеродным группам, которые являются незамещенными или имеют по меньшей мере один неводородный заместитель. Эти углеродные группы могут быть замещены таким количеством необязательных заместителей, которое может быть предоставлено путем замены атома водорода неводородным заместителем на любом доступном атоме углерода или азота. Обычно число необязательных заместителей (когда они присутствуют) находится в пределах от одного до четырех. Примеры насыщенных или частично насыщенных карбоциклических колец включают необязательно замещенный С-С циклоалкил и необязательно замещенный С-С циклоалкил. Примеры насыщенных или частично насыщенных гетероциклических колец включают 5- или 6-членные неароматические гетероциклические кольца, необязательно содержащие один или два кольцевых члена, выбранные из группы, состоящей из C(=O), S(O) или S(O), необязательно замещенные. Примеры таких углеродных групп L, R, R, R, R, R и Х включают те, которые показаны как структуры от G-1 до G-35 в приложении 2. Следует отметить, что, когда точка присоединения на указанных группах G иллюстрируется как плавающая, группа G может быть присоединена к остальной части структуры формулы 1 или 2 через любой доступный атом углерода или азота группы G путем замены атома водорода. Необязательные заместители могут быть присоединены к любому доступному атому углерода или азота путем замены атома водорода (указанные заместители не показаны в приложении 2, так как они являются необязательными заместителями). Следует отметить, что, когда G содержит кольцо, выбранное из структур от G-24 до G-31, G-34 и G-35, Q может быть выбран из O, S, NH или замещенного N.
Приложение 2
1
2
3
4
10
1
2
3
4
10
1
2
3
4
10
Примечательно, что углеродные группы L, R, R, R, R, R и Х могут быть необязательно замещенными. Как отмечалось выше, углеродные группы L, R, R, R, R, R и Х могут обычно содержать, наряду с другими группами, группу U или группу G, дополнительно необязательно замещенную одним-четырьмя заместителями. Так, углеродные группы L, R, R, R, R, R и Х могут содержать группу U или группу G, выбранные из структур от U-1 до U-88 или от G-1 до G-35 и дополнительно замещенные дополнительными заместителями, включая от одной до четырех групп U или G (которые могут быть одинаковыми или разными), причем и основная группа U или G, и замещающие группы U или G могут быть дополнительно необязательно замещенными. Особо примечательными являются углеродные группы L, содержащие группу U, необязательно замещенную одним-тремя дополнительными заместителями. Например, L может быть группой U-41.
Варианты воплощения данного изобретения включают:
Вариант воплощения 1
. Способ получения соединения формулы 1, где молярное отношение брома к соединению формулы 2 является отношением от примерно 3:1 до примерно 1:1.
Вариант воплощения 2
. Способ по варианту воплощения 1, где молярное отношение брома к соединению формулы 2 составляет от примерно 2:1 до примерно 1:1.
Вариант воплощения 3
. Способ по варианту воплощения 2, где молярное отношение брома к соединению формулы 2 составляет от примерно 1,5:1 до примерно 1:1.
Вариант воплощения 4
. Способ получения соединения формулы 1, где бром добавляют в виде газа к соединению формулы 2.
Вариант воплощения 5
. Способ по варианту воплощения 4, где газообразный бром разбавляют инертным газом.
Вариант воплощения 6
. Способ по варианту воплощения 5, где инертный газ является азотом.
Вариант воплощения 7
. Способ по варианту воплощения 5, где молярное отношение инертного газа к брому составляет от примерно 50:1 до 2:1.
Вариант воплощения 8
. Способ по варианту воплощения 7, где молярное отношение инертного газа к брому составляет от примерно 30:1 до 4:1.
Вариант воплощения 9
. Способ получения соединения формулы 1, где температура выше примерно 100°С.
Вариант воплощения 10
. Способ по варианту воплощения 9, где температура выше примерно 120°С.
Вариант воплощения 11
. Способ получения соединения формулы 1, где температура ниже примерно 180°С.
Вариант воплощения 12
. Способ по варианту воплощения 11, где температура ниже примерно 150°С.
Вариант воплощения 13
. Способ по варианту воплощения 12, где температура ниже примерно 140°С.
Вариант воплощения 14
. Способ получения соединения формулы 1, где основание объединяют с соединением формулы 2 или до, или после контактирования с бромом.
Вариант воплощения 15
. Способ по варианту воплощения 14, где основание выбрано из третичных аминов (включая необязательно замещенные пиридины) и неорганических оснований.
Вариант воплощения 16
. Способ по варианту воплощения 15, где основанием является карбонат кальция и количество основания составляет от примерно 0 до 10,0 эквивалентов по отношению к брому.
Вариант воплощения 17
. Способ по варианту воплощения 16, где количество основания составляет от примерно 0 до 4,0 эквивалентов по отношению к брому.
Вариант воплощения 18
. Способ по варианту воплощения 15, где количество основания составляет от примерно 0 до 2,4 эквивалента по отношению к брому.
Вариант воплощения 19
. Способ получения соединения формулы 1, где растворитель объединяют с соединением формулы 2 для образования смеси перед контактированием с бромом.
Вариант воплощения 20
. Способ по варианту воплощения 19, где растворитель является необязательно галогенированным углеводородом с температурой кипения выше, чем 100°С.
Вариант воплощения 21
. Способ по варианту воплощения 20, где растворителем является необязательно хлорированный ароматический углеводород или дибромалкан.
Вариант воплощения 22
. Способ по варианту воплощения 21, где растворителем является трет-бутилбензол, хлорбензол или 1,2-дибромэтан.
Вариант воплощения 23
. Способ по варианту воплощения 22, где растворителем является трет-бутилбензол.
Вариант воплощения 24
. Способ по варианту воплощения 22, где растворителем является хлорбензол.
Вариант воплощения 24b
. Способ по любому из вариантов воплощения 19-24, где температура близка температуре кипения растворителя.
Вариант воплощения 25
. Способ получения соединения формулы 1, где молярные эквиваленты растворителя по отношению к соединению формулы 2 составляют от примерно 5:1 до 50:1.
Вариант воплощения 26
. Способ по варианту воплощения 25, где молярные эквиваленты растворителя по отношению к соединению формулы 2 составляют от примерно 8:1 до 40:1.
Вариант воплощения 27
. Способ по варианту воплощения 26, где молярные эквиваленты растворителя по отношению к соединению формулы 2 составляют от примерно 10:1 до 30:1.
Вариант воплощения 28
3
. Способ получения соединения формулы 1, где Х представляет галоген, OR или необязательно замещенную углеродную группу.
Вариант воплощения 29
1
4
. Способ по варианту воплощения 28, где Х представляет галоген или С-С галогеналкил.
Вариант воплощения 30
3
. Способ по варианту воплощения 29, где Х представляет Br или CF.
Вариант воплощения 31
. Способ по варианту воплощения 30, где Х представляет Br.
Вариант воплощения 32
3
. Способ по варианту воплощения 28, где Х представляет OR.
Вариант воплощения 33
3
1
4
. Способ по варианту воплощения 32, где R представляет Н или С-С галогеналкил.
Вариант воплощения 34
3
2
2
3
. Способ по варианту воплощения 33, где R представляет CFH или CHCF.
Вариант воплощения 35
3
. Способ по варианту воплощения 32, где R представляет Н.
Вариант воплощения 36
5
. Способ получения соединения формулы 1, где L представляет фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R.
Вариант воплощения 37
5
5
1
4
. Способ по варианту воплощения 36, где L представляет пиридинил или фенил, необязательно замещенный 1-3 R, и каждый R независимо представляет галоген или С-С галогеналкил.
Вариант воплощения 38
. Способ по варианту воплощения 37, где L представляет
Вариант воплощения 39
9
9
1
4
. Способ по варианту воплощения 38, где Z представляет N или CR, и Rпредставляет Н, галоген или С-С галогеналкил.
Вариант воплощения 40
. Способ по варианту воплощения 39, где Z представляет N.
Вариант воплощения 41
5
3
. Способ по варианту воплощения 40, где каждый R независимо представляет галоген или CF.
Вариант воплощения 42
5
. Способ по варианту воплощения 41, где кольцо замещено в положении 3 радикалом R, представляющим галоген.
Вариант воплощения 43
. Способ по варианту воплощения 42, где n равно 1.
Вариант воплощения 44
5
. Способ по варианту воплощения 43, где R представляет Br или Cl.
Вариант воплощения 45
9
. Способ по варианту воплощения 39, где Z представляет CR.
Вариант воплощения 46
9
3
. Способ по варианту воплощения 45, где R представляет Н, галоген или CF.
Вариант воплощения 47
9
. Способ по варианту воплощения 46, где R представляет галоген.
Вариант воплощения 48
9
. Способ по варианту воплощения 47, где R представляет Br или Cl.
Вариант воплощения 49
1
1
4
. Способ получения соединения формулы 1, где R представляет Н или С-С алкил.
Вариант воплощения 50
1
. Способ по варианту воплощения 49, где R представляет Н.
Вариант воплощения 51
2
10
4
10
1
4
2
2
2
1
4
. Способ получения соединения формулы 1, где R представляет Н, CN, С-С алкил, COR, NO или SOR, и R представляет Н или С-С алкил.
Вариант воплощения 52
2
10
2
. Способ по варианту воплощения 51, где R представляет COR.
Вариант воплощения 53
10
1
4
. Способ по варианту воплощения 52, где R представляет Н или С-С алкил.
Вариант воплощения 54
10
1
4
. Способ по варианту воплощения 53, где R представляет С-С алкил.
Вариант воплощения 55
10
. Способ по варианту воплощения 54, где R представляет метил или этил.
Вариант воплощения 56
4
1
4
. Способ по варианту воплощения 51, где R представляет С-С алкил или необязательно замещенный фенил.
Вариант воплощения 57
4
. Способ по варианту воплощения 56, где R представляет метил, фенил или 4-толил.
Дополнительные варианты воплощения включают способ получения соединения формулы 3 с использованием соединения формулы 1а, полученного способом по любому из вариантов воплощения 1-57.
Примечательны следующие варианты воплощения.
Вариант воплощения А
. Способ получения соединения формулы 1, где
3
1
4
Х представляет галоген, OR или С-С галогеналкил,
5
L представляет фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R,
1
R представляет Н,
2
10
4
1
4
2
2
2
R представляет Н, CN, С-С алкил, COR, NO или SOR,
3
1
4
R представляет Н или С-С галогеналкил,
4
1
4
R представляет С-С алкил или необязательно замещенный фенил,
5
1
4
каждый R независимо представляет галоген или С-С галогеналкил, и
10
1
4
R представляет Н или С-С алкил.
Вариант воплощения В
. Способ по варианту воплощения А, где соединение формулы 1 представлено формулой 1а
и соединение формулы 2 представлено формулой 2а
9
Z представляет N или CR,
9
1
4
R представляет Н, галоген или С-С галогеналкил, и
n представляет целое число от 0 до 3.
Вариант воплощения С
. Способ по варианту воплощения В, где
3
Х представляет Br или CF,
Z представляет N,
5
3
каждый R независимо представляет галоген или CF, и
10
R представляет метил или этил.
Вариант воплощения D
. Способ по варианту воплощения В, где
3
Х представляет OR,
3
1
4
R представляет Н или С-С галогеналкил, и
10
1
4
R представляет Н или С-С алкил.
Вариант воплощения Е
. Способ по варианту воплощения D, где
2
2
3
Х представляет ОН, OCFH или OCHCF,
Z представляет N,
5
3
каждый R независимо представляет галоген или CF, и
10
R представляет метил или этил.
Вариант воплощения F
. Способ получения соединения формулы 1, где температура составляет от примерно 120°С до 140°С.
Вариант воплощения G
. Способ получения соединения формулы 1, где основание объединяют с соединением формулы 2 или до, или после контактирования с бромом и молярные эквиваленты основания по отношению к брому составляют от примерно 0:1 до 4:1.
Вариант воплощения Н
. Способ получения соединения формулы 1, где молярные эквиваленты брома по отношению к соединению формулы 2 составляют от примерно 2:1 до 1:1.
Вариант воплощения I
. Способ получения соединения формулы 1, где растворитель объединяют с соединением формулы 2 для образования смеси перед контактированием с бромом и температура близка температуре кипения растворителя.
Вариант воплощения J
. Способ получения соединения формулы 1, где бром добавляют в виде газа к соединению формулы 2 и газообразный бром разбавляют инертным газом.
Вариант воплощения К
. Способ получения соединения формулы 3
где
3
1
4
Х представляет галоген, OR или С-С галогеналкил,
9
Z представляет N или CR,
3
1
4
R представляет Н или С-С галогеналкил,
5
1
4
каждый Rнезависимо представляет галоген или С-С галогеналкил,
6
3
R представляет CH, F, Cl или Br, и
7
3
R представляет F, Cl, Br, I, CN или CF,
8a
1-
4
R представляет СС алкил,
8b
3
R представляет Н или CH,
9
1
4
R представляет Н, галоген или С-С галогеналкил, и
n представляет целое число от 0 до 3,
с использованием соединения формулы 1а
10
1-
4
где R представляет Н или СС алкил,
который характеризуется получением соединения формулы 1а способом по варианту воплощения В.
Вариант воплощения L
. Способ по варианту воплощения К, где
Z представляет N,
5
3
каждый Rнезависимо представляет Cl, Br или CF,
5
один R находится в положении 3, и
10
R представляет метил или этил.
Вариант воплощения М
5
. Способ по варианту воплощения L, где Х представляет Br, n равно 1 и Rпредставляет Cl.
Как показано в сравнительном примере 1, попытки окислять 2-пиразолины формулы 2 до пиразолов формулы 1, используя бром в качестве окислителя, при температуре близкой к окружающим условиям часто приводят к побочным реакциям, вовлекающим бромирование заместителя на кольце пиразолина или пиразола. Было обнаружено, что контактирование 2-пиразолина формулы 2 с бромом при приблизительно 80°С или выше может обеспечить с превосходной селективностью соответствующий пиразол формулы 1, как показано на схеме 1.
Схема 1
Реакцию проводят путем приведения в контакт 2-пиразолина формулы 2, обычно в виде раствора в инертном растворителе, с бромом при повышенной температуре. Побочный продукт бромистый водород удаляют либо химически, например, добавлением соответствующего основания, либо физически, например, барботированием реакционной массы инертным газом. После завершения реакции продукт выделяют способами, известными специалистам в данной области, например, кристаллизацией или дистилляцией.
Процесс может быть проведен в разнообразных инертных растворителях, предпочтительно от низкой до умеренной полярности. Походящие растворители включают алифатические углеводороды, галогенуглероды, ароматические растворители и смеси вышеупомянутых. Алифатические углеводородные растворители включают алканы с прямой или разветвленной цепью, такие как октан, нонан, декан и тому подобное, а также смеси алифатических углеводородов, такие как уайт-спирит и лигроин. Галогенуглеродные растворители включают алканы с прямой или разветвленной цепью, замещенные по меньшей мере одним галогеном, такие как 1,1,2,2-тетрахлорэтан, 1,2-дибромэтан и тому подобное. Ароматические растворители включают бензол, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, третичного алкила и алкила с прямой или разветвленной цепью, полностью замещенного галогеном на атоме углерода, присоединенном к бензольному кольцу, и необязательно замещенного галогеном на других атомах углерода, например, бензол, трет-бутилбензол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, бензотрифторид, бензотрихлорид и тому подобное. Оптимальный выбор растворителя зависит от желательных температуры и давления процесса. Если желательно, процесс может быть проведен при более высоких, чем окружающее, давлениях для того, чтобы повысить температуру кипения растворителя. Пониженное давление также может быть использовано. Для облегчения работы, однако, предпочтительным рабочим давлением является давление окружающей среды, в этом случае температура кипения растворителя должна быть такой же, как желательная рабочая температура или больше. В одном варианте воплощения данного изобретения растворителем является необязательно галогенированный углеводород с температурой кипения выше, чем 100°С. Особенно подходящие растворители включают трет-бутилбензол, хлорбензол и 1,2-дибромэтан. Молярное отношение растворителя к соединению формулы 2 составляет обычно от примерно 50:1 до 5:1, предпочтительно от примерно 40:1 до 8:1 и наиболее предпочтительно от примерно 30:1 до 10:1.
Согласно данному изобретению температура реакции должна быть повышена до уровня, благоприятного для окисления в течение завершения бромирования, чтобы максимально увеличить выход процесса. В одном варианте воплощения способа по данному изобретению температуры реакции обычно находятся в пределах от примерно 80°С до 180°С. В дополнительных вариантах воплощения температуры находятся в пределах от примерно 100°С до 150°С и от примерно 120°С до 140°С.
По данному изобретению окислитель бром может быть добавлен либо в виде жидкости, либо в виде газа. В одном варианте воплощения газообразный бром может быть разбавлен инертным газом, таким как азот, гелий, аргон и тому подобное. Бром может быть добавлен в течение такого короткого периода, как это позволяет удаление бромистого водорода. В одном варианте воплощения, для практических целей, время добавления брома составляет обычно от 0,5 до 20 часов, предпочтительно от 0,5 до 10 часов и наиболее предпочтительно от 1,5 до 4 часов. Хотя возможен широкий диапазон соотношений реагентов, номинальное молярное отношение брома к соединению формулы 2 обычно составляет от примерно 3 до 1, предпочтительно от примерно 2 до 1 и наиболее предпочтительно от примерно 1,5 до 1.
Так как в реакции по данному изобретению в качестве побочного продукта образуется бромистый водород, который в других обстоятельствах мог бы связываться с центрами основного характера на соединениях формулы 1 и 2, или влиять на реакцию окисления, способ обычно проводят, удаляя бромистый водород из раствора химически путем добавления подходящего неорганического или органического основания, и/или барботированием инертным газом, и/или нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником. Могут быть использованы различные неорганические основания, включая оксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, оксид кальция или тому подобное. Могут быть использованы различные органические основания, включая тризамещенные амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диэтиланилин или тому подобное, или гетероароматические основания, такие как пиридин, пиколин, имидазол или тому подобное. В одном варианте воплощения данного изобретения карбонат кальция является подходящим основанием по причинам стоимости и доступности. Основание обычно добавляют перед добавлением брома. Как показано на схеме 1, при образовании каждого мольного эквивалента пиразола 1 образуется 2 мольных эквивалента побочного продукта бромистого водорода. Поэтому по меньшей мере 2 мольных эквивалента основания на каждый моль соединения формулы 2 требуется для нейтрализации побочного продукта бромистого водорода. Избыток основания может быть использован в пределах экономической целесообразности. В одном варианте воплощения номинальное молярное эквивалентное отношение загружаемых неорганических оснований к загружаемому брому составляет от примерно 2 до 10. В другом варианте воплощения номинальное молярное эквивалентное отношение загружаемых органических оснований к загружаемому брому составляет от примерно 2 до 4.
Побочный продукт бромистый водород может быть также удален из реакционной массы физическими средствами, например, барботированием раствора инертным газом или нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником. Варианты подходящих инертных газов включают азот, гелий, аргон и диоксид углерода. Инертный газ может быть смешан с бромом перед введением в реактор. Количество инертного газа должно быть достаточным для эффективного удаления бромистого водорода при скорости, с которой он образуется. Количество необходимого инертного газа зависит от растворителя, температуры реакции и скорости добавления брома. В одном варианте воплощения данного изобретения номинальное молярное отношение инертного газа к брому составляет обычно от примерно 50:1 до 2:1, и инертный газ добавляют в течение того же периода времени, когда происходит добавление брома. В дополнительном варианте воплощения номинальное молярное отношение инертного газа к брому составляет от примерно 30:1 до 4:1. При нагревании с обратным холодильником при температуре кипения растворителя реакции испаренный растворитель сам по себе может функционировать в качестве инертного газа для удаления бромистого водорода. В одном варианте воплощения номинальное молярное отношение испаренного растворителя к брому выше примерно 5 в ходе добавления брома. В дополнительных вариантах воплощения отношение выше примерно 10 и ниже примерно 50 испаренного растворителя к брому в ходе добавления брома.
Согласно способу по данному изобретению, когда побочный продукт бромистый водород удаляют из реакционной массы барботированием раствора инертным газом или нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником, молярное отношение основания, присутствующего в реакционной смеси, к брому может быть менее чем 2:1. Номинальное молярное отношение основания, добавленного к реакционной смеси, к брому составляет обычно от примерно 0 до 10, предпочтительно от примерно 0 до 4 и наиболее предпочтительно от примерно 0 до 2,4.
Согласно данному изобретению, растворитель обычно объединяют с соединением формулы 2 для образования смеси и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником перед контактированием с бромом. Когда бром добавляют к реакционной смеси, побочный продукт реакции бромистый водород удаляют одновременным барботированием реакционной смеси инертным газом и нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником, температура реакции, следовательно, близка температуре кипения растворителя. Поэтому в варианте воплощения согласно данному изобретению растворитель объединяют с соединением формулы 2 для получения смеси перед контактированием с бромом, и температура реакции близка температуре кипения растворителя.
1
Реакция обычно завершается в течение периода от одного часа до одного дня, протекание реакции может быть отслежено методами, известными специалистам в этой области, такими как тонкослойная хроматография и анализ спектра Н-ЯМР. Полученные пиразолы формулы 1 могут быть выделены из реакционной смеси методами, известными специалистам в этой области, включая экстракцию, кристаллизацию и дистилляцию.
5
10
Как показано на схеме 2, соединение формулы 1а является подвидом соединения формулы 1, где Х, R, R и Z имеют значения, указанные выше. Соединения формулы 1а могут быть получены из соответствующих соединений формулы 2а, которые являются подвидом соединений формулы 2, способом по данному изобретению, как описано выше.
Схема 2
Соединения формулы 2 могут быть получены с использованием широкого разнообразия современных методов синтеза, известных специалистам в данной области. Как правило, соединения формулы 2, где Х представляет углеродную группу, могут быть получены при взаимодействиях α,β-ненасыщенных кетонов формулы 4 и гидразинов формулы 5, как показано в общих чертах на схеме 3.
Схема 3
где Х представляет углеродную группу
3
3
2
3
2
3
2
3
Соединения формулы 2b могут быть получены контактированием соединений формулы 4а с гидразинами формулы 5 (Схема 4). Соединения формулы 2b могут быть затем алкилированы алкилирующим агентом Lg-R формулы 6 в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы 2с. Реакцию алкилирования обычно проводят в растворителе, который может содержать простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и в полярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное. Основание может быть выбрано из неорганических оснований, таких как карбонат калия, гидроксид натрия или гидрид натрия. Предпочтительно реакцию проводят, используя карбонат калия с N,N-диметилформамидом или ацетонитрилом в качестве растворителя. В алкилирующем агенте Lg-R Lg представляет нуклеофуг (т.е. уходящую группу), такой как галоген (например, Br, I), OS(O)CH (метансульфонат), OS(O)CF, OS(O)Ph-p-CH (п-толуолсульфонат) и тому подобное. Продукт формулы 2с может быть выделен традиционными методами, такими как экстракция.
Схема 4
Как показано в общих чертах на схеме 5, соединения формулы 2d, где Х представляет галоген, могут быть получены галогенированием из соответствующих соединений формулы 2b.
Схема 5
Реагенты галогенирования, которые могут быть использованы, включают оксигалогениды фосфора, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, тионилхлорид, дигалогентриалкилфосфораны, дигалогентрифенилфосфораны, оксалилхлорид и фосген. Предпочтительными являются оксигалогениды фосфора и пентагалогениды фосфора. Типичные растворители для этого галогенирования включают галогенированные алканы, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбутан и тому подобное, ароматические растворители, такие как бензол, ксилол, хлорбензол и тому подобное, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, п-диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное. Необязательно может быть добавлено органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин или тому подобное. Добавление катализатора, такого как N,N-диметилформамид, также возможно.
Альтернативно, соединения формулы 2d, где Х представляет галоген, могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы 2d, где Х представляет другой галоген (например, Cl для получения соединения формулы 2d, где Х представляет Br), бромистым водородом или хлористым водородом, соответственно. Этим способом заместитель галоген Х на исходном соединении формулы 2d заменяют Br или Cl из бромистого водорода или хлористого водорода, соответственно. Исходные соединения формулы 2d, где Х представляет Cl или Br, могут быть получены из соответствующих соединений формулы 2d, как уже описано.
2002
1985
5
10
Основные ссылки на получение 2-пиразолинов см. Levai A., J. Heterocycl. Chem. , 39(1), pp 1-13; El-Rayyes, N.R., Al-Awadi N.A., Synthesis , 1028-22 и ссылки, процитированные в них. Так как соединения формулы 2а являются подвидом соединений формулы 2, где Х, R, R и Z имеют указанные выше значения, соединения формулы 2а могут быть получены способами, уже описанными ранее на схемах 3, 4 и 5. Дополнительные ссылки на получение соединений формулы 2а см. в публикации РСТ WO 2003/016283 и WO 2004/011453.
nd
Понятно, что некоторые реагенты и условия реакции, описанные выше для получения соединений формулы 2, могут быть несовместимыми с конкретными функциональными группами, присутствующими в промежуточных соединениях. В таких случаях включение в процесс синтеза последовательностей защита/снятие защиты или взаимопревращений функциональных групп будет способствовать получению желательных продуктов. Применение и выбор защитных групп будет очевидным для специалиста в области химического синтеза (см., например, Greene, T. W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2 ed., Wiley: New York, 1991). Специалисту должно быть понятно, что, в некоторых случаях, после введения заданного реагента, как это указано на какой-либо отдельной схеме, может быть необходимо провести не указанные подробно дополнительные рутинные стадии синтеза, чтобы завершить синтез соединений формулы 2. Специалисту также должно быть понятно, что может быть необходимо осуществить комбинацию стадий, поясняемых на указанных выше схемах, в другом порядке, чем предполагаемый конкретной последовательностью, представленной для получения соединений формулы 2. Специалисту также должно быть понятно, что описанные здесь соединения формулы 2 и промежуточные соединения могут быть подвергнуты различным электрофильным, нуклеофильным, радикальным, металлорганическим, окислительным и восстановительным реакциям для присоединения заместителей или модифицирования присутствующих заместителей.
Предполагается, что без дополнительной разработки специалист в данной области с помощью предшествующего описания может использовать данное изобретение во всей его полноте. Следующие примеры сфокусированы на бромировании 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата, как представлено в общих чертах на схеме 6. Возможно образование трех продуктов (формул 8, 9 и 10), когда бром используют в качестве окислителя для окисления 2-пиразолина формулы 7. Эти примеры должны быть истолкованы просто как пояснительные и не ограничивающие раскрытия каким-либо образом.
Схема 6
1
ВЭЖХ (HPLC) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Спектр Н-ЯМР представлен в м.д. нижней области от тетраметилсилана; "с" означает синглет, "д" означает дублет, "т" означает триплет, "кв" означает квартет, "м" означает мультиплет, "дд" означает дублет дублетов, "дт" означает дублет триплетов, и "шир.с" означает широкий синглет.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1
Бромирование 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата при температуре близкой к температуре окружающей среды
1
В четырехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, обратным холодильником и впускным отверстием для азота, загружают 50,0 г (0,150 моль) этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксила (для получения см. WO 2003/16283, пример 9), 500 мл дихлорметана, 200 мл воды и 15,0 г (0,179 моль) бикарбоната натрия. Двухфазную смесь обрабатывают по каплям в течение периода примерно 20 минут 25,0 г (0,156 моль) брома, растворенного в 25 мл дихлорметана. Температура реакционной массы растет от 19 до 25°С, и газ выделяется быстро во время добавления. Полученную оранжевую смесь выдерживают в условиях окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную массу переносят в делительную воронку. Дихлорметановый слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют на роторном испарителе. Полученное коричневое масло (59,9 г) содержит, как определено Н-ЯМР, этил 3-бром-1-(5-бром-3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилат (91% по массе, формула 8) наряду с этил 3-бром-1-(5-бром-3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (2%, формула 9), этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (2%, формула 10) и дихлорметаном (5%).
Соединение формулы 8:
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d)δ 8,25 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 5,16 (дд, 1H), 4,11 (кв, 2H), 3,61 (дд, 1H, 3,31 (дд, 1H), 1,15 (т, 3H).
Соединение формулы 9:
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d)δ 8,76 (д, 1H), 8,73 (д, 1H), 7,37 (с, 1H), 4,18 (кв, 2H), 1,12 (т, 3H).
Соединение формулы 10:
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d)δ 8,59 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,16 (кв, 2H), 1,09 (т, 3H).
ПРИМЕР 1
Бромирование этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата в присутствии пиридина
А: Аппарат для добавления газообразного брома
Экспериментальный аппарат для примеров 1А-1С содержит расходомер, шприц-насос, смесительную камеру, ловушку, скруббер и 2-горлую колбу на 10 мл, в одно горло которой вставлен охлаждаемый водой конденсатор и покрытая Teflon термопара с проводами, проходящими через конденсатор к измерительному прибору. Смесительная камера позволяет смешивать бром с газообразным азотом перед его введением в 2-горлую колбу, которая служит реакционным сосудом. Смесительная камера состоит из стеклянного пузырька на 7 мл, закрытого каучуковой мембраной. Газообразный азот проходит через расходомер и трубку из фторполимера Teflon (1,6 мм O.D.), пронизывающую каучуковую мембрану смесительной камеры. Бром впрыскивают из шприц-насоса в смесительную камеру через иглу шприца, прокалывающую каучуковую мембрану смесительной камеры. Смесь брома и азота выходит из смесительной камеры через трубку из Teflon, пронизывающую каучуковую мембрану, и течет через трубку, пронизывающую каучуковую мембрану на другом горле 2-горлой колбы так, что конец трубки погружен ниже поверхности реакционного раствора. Реакционную колбу нагревают, используя масляную баню, и температуру реакции отслеживают измерительным прибором с термопарой. Трубка, соединенная с верхом конденсатора, направляет отходящий газообразный азот и неконденсированный пар в ловушку и затем в скруббер, содержащий водный раствор бисульфита натрия, для улавливания побочного продукта бромистого водорода и какого-либо избытка брома.
ПРИМЕР 1А
В присутствии пиридина
В двухгорлую колбу в описанном выше аппарате добавляют 0,500 г (1,503 ммоль) этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата, 0,256 г (3,23 ммоль) пиридина и 5,05 г хлорбензола и нагревают до 115°С. Бром (0,265 г, 85 мкл, 1,66 ммоль) впрыскивают из шприца в смесительную камеру в течение 2 ч (т.е. 40 мкл/ч), в то время как азот пропускают через смесительную камеру в реакционную смесь при скорости 0,41 мл/с. Поток азота поддерживают следующие полчаса. Окрашенную в оранжевый цвет реакционную смесь охлаждают и затем анализируют путем количественной ВЭЖХ, используя О-терфенил (61,4 мг) в качестве внутреннего стандарта. Аналитические образцы для анализа ВЭЖХ готовят добавлением взвешенного О-терфенила к реакционной смеси и 5 мл диметилсульфоксида, чтобы растворить все осажденные соли. Аликвотную пробу 20 мкл полученного раствора отбирают и разбавляют 1 мл ацетонитрила и фильтруют через фритту 0,2 мкм, чтобы получить аналитический образец для ВЭЖХ. Выход представлен в мол.%. ВЭЖХ показывает, что полученный раствор, иной чем хлорбензол и пиридин, содержит 89% этил 3-бром-1-(5-бром-3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (формула 10) и 9% этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (формула 7).
ПРИМЕР 1В
В присутствии карбоната кальция
В двухгорлую колбу на 10 мл в описанном выше аппарате, снабженную также мешалкой для облегчения перемешивания, добавляют 0,500 г (1,507 ммоль) этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата, 0,507 г (5,06 ммоль) карбоната кальция и 5,00 г хлорбензола и нагревают до 130°С. Бром (0,265 г, 85 мкл, 1,66 ммоль) впрыскивают из шприца в смесительную камеру в течение 2 ч (40 мкл/ч), в то время как азот пропускают через смесительную камеру в реакционную смесь при скорости 0,41 мл/с. Поток азота поддерживают следующие 10 минут. Реакционную смесь охлаждают и затем анализируют путем количественной ВЭЖХ, используя О-терфенил (51,1 мг) в качестве внутреннего стандарта. ВЭЖХ показывает, что полученный раствор, иной чем хлорбензол, содержит 96% этил 3-бром-1-(5-бром-3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (формула 10) и 2% этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (формула 7).
ПРИМЕР 1С
С барботированием азотом и без добавления основания
В двухгорлую колбу описанного выше аппарата добавляют 0,25 г (0,76 ммоль) этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата и 2,5 г хлорбензола и нагревают до 130°С. Бром (0,233 г, 75 мкл, 1,46 ммоль) впрыскивают из шприца в смесительную камеру в течение 3 ч (15 мкл/ч), в то время как азот пропускают непрерывно через смесительную камеру в реакционную смесь при скорости 0,46 мл/с. Реакционную смесь охлаждают и затем анализируют путем количественной ВЭЖХ, используя О-терфенил (32,7 мг) в качестве внутреннего стандарта. ВЭЖХ показывает, что полученный раствор, иной чем хлорбензол, содержит 88% этил 3-бром-1-(5-бром-3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (формула 10) и 0% этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (формула 7).
ПРИМЕР 3
Бромирование этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата при различных условиях реакции
Следующую общую процедуру используют для примеров от 3-1 до 3-38. В плоскодонный цилиндрический стеклянный сосуд (15 мм I.D. на 80 мм) загружают этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилат, хлорбензол и необязательно карбонат кальция. Стеклянный сосуд затем снабжают магнитной мешалкой, охлаждаемым водой конденсатором и покрытой Teflon термопарой для измерения температуры. Реакционную смесь нагревают до желательной температуры на масляной бане и поток азота при конкретном расходе пропускают через трубку из Teflon, вставленную в реакционную смесь. Бром добавляют с контролируемой скоростью из шприца, присоединенного к шприц-насосу, шприц соединяют посредством Т-образного соединителя с трубкой из Teflon, по которой течет поток азота, и, таким образом, бром доставляют в парообразной фазе в реакционную смесь. Отходящие газы пропускают через водяную ловушку, которую используют для сбора бромистого водорода и какого-либо избытка брома, который проходит через реакционную смесь. После добавления всего брома реакционную смесь охлаждают, поддерживая протекание азота. Реакционную смесь получают для анализа добавлением взвешенного количества диметилсульфоксида (4,3-4,4 г), содержащего известное количество орто-терфенила в качестве внутреннего стандарта. После тщательного перемешивания аликвотную пробу от 7,5 до 15 мкл этой смеси разбавляют 900 мкл ацетонитрила, пропускают через фильтр 0,2 мкм и анализируют на приборе для высокоэффективной жидкостной хроматографии серии 1100 Agilent. Количество соединения формулы 7, молей растворителя (хлорбензола) и брома по отношению к исходному соединению формулы 7, скорость добавления брома, мольные эквиваленты основания (карбоната кальция) и азота по отношению к брому, расход азота, температура реакции и результаты реакции, включая % превращения исходного соединения формулы 7 и % выходов соединений формул 10, 9 и 8, перечислены в таблице 1 для каждого примера. Выход при реакции каждого соединения реакционной смеси указан как мол.% для каждого примера в таблице 1.
Таблица 1
Пр.
Количество соед. 7
Моли раствори-теля к соед. 7
Экв. CaCO<sub>3</sub> к Br<sub>2</sub>
Экв. Br<sub>2</sub> к соед. 7
Скорость добавления Br<sub>2</sub> (мкл/ч)
Экв. N<sub>2</sub> к Br<sub>2</sub>
Расход N<sub>2</sub> (мл/мин)
Темп. (°C)
% конверсии соед. 7
Мол.% соед. 10
Мол.% соед. 9
Мол.% соед. 8
3-1
1,00
15
0,0
1,0
154
3
4,0
110
52,9
32,8
1,5
18,0
3-2
1,00
15
0,4
1,4
216
2
20,0
110
69,8
33,3
3,1
31,8
3-3
0,67
22
0,0
1,0
103
5
12,0
110
52,6
35,7
1,1
15,1
3-4
0,67
23
1,0
1,2
123
4
20,0
110
62,3
36,8
2,4
21,8
3-5
0,50
30
1,2
1,0
77
7
4,0
110
50,8
36,8
0,8
13,5
3-6
0,50
30
0,0
1,4
108
5
4,0
110
61,8
37,4
2,1
21,8
3-7
1,00
16
0,9
1,4
86
6
4,0
110
68,8
39,9
4,5
17,7
3-8
1,00
16
1,2
1,0
39
13
20,0
110
59,5
45,9
3,3
8,3
3-9
0,50
30
0,0
1,0
19
26
4,0
110
56,7
47,8
1,5
5,5
3-10
0,50
29
0,0
1,0
31
16
20,0
110
59,5
48,0
2,1
7,1
3-11
1,00
15
0,0
1,4
54
9
20,0
110
73,3
48,2
10,3
11,4
3-12
0,67
22
0,5
1,2
31
16
4,0
110
66,7
49,1
3,2
7,6
3-13
0,50
30
0,9
1,4
27
19
20,0
110
80,9
63,5
10,6
5,8
3-14
1,00
16
0,0
1,2
185
3
20,0
120
58,6
38,2
1,9
15,0
3-15
1,00
16
1,0
1,2
185
3
12,0
120
65,9
42,3
2,6
16,3
3-16
0,50
27
0,0
1,0
31
16
4,0
120
65,1
56,9
1,0
3,2
3-17
0,50
30
0,4
1,4
108
5
20,0
120
77,7
60,9
4,9
10,1
3-18
0,67
21
0,4
1,4
36
14
4,0
120
89,5
75,3
4,6
1,7
3-19
0,67
22
0,5
1,0
43
12
12,0
120
84,3
77,7
2,6
2,3
3-20
1,00
15
1,2
1,0
39
13
4,0
130
95,9
63,6
0,4
0,0
3-21
0,50
27
0,0
1,0
77
7
4,0
130
70,5
63,6
0,7
0,0
3-22
1,00
16
1,2
1,0
154
3
20,0
130
78,0
67,0
1,2
0,0
3-23
1,00
16
0,0
1,4
216
2
12,0
130
92,3
69,3
8,1
1,4
3-24
0,50
27
0,6
1,0
31
16
12,0
130
88,7
74,2
0,3
2,5
3-25
0,50
30
0,0
1,0
77
7
20,0
130
87,0
74,3
0,1
0,0
3-26
1,00
16
0,5
1,2
74
7
4,0
130
93,7
74,7
1,5
0,0
3-27
0,50
27
1,2
1,0
19
26
20,0
130
94,2
78,7
0,3
0,0
3-28
1,00
16
0,0
1,0
39
13
20,0
130
95,6
81,1
0,2
0,0
3-29
0,67
23
0,8
1,4
144
4
4,0
130
92,3
81,2
2,7
1,0
3-30
1,00
15
0,0
1,4
54
9
4,0
130
100,0
83,9
1,4
0,0
3-31
0,50
27
0,9
1,4
27
19
4,0
130
98,6
84,5
0,7
0,0
3-32
1,00
16
0,9
1,4
54
9
20,0
130
99,5
88,5
0,2
0,0
3-33
0,50
27
0,9
1,4
108
5
20,0
130
95,6
89,4
2,2
1,1
3-34
0,67
21
0,0
1,4
58
9
20,0
130
100,0
90,1
0,8
2,3
3-35
0,50
27
0,0
1,4
27
19
20,0
130
99,1
90,3
0,7
0,0
3-36
0,59
25
0,7
1,4
42
12
20,0
130
99,2
92,6
0,0
0,0
3-37
0,60
24
0,8
1,5
43
12
20,0
130
99,3
93,5
0,3
0,0
3-38
0,59
25
0,7
1,4
42
12
20,0
130
100,0
94,9
0,0
0,0
Следующие сокращения использованы в таблице 2: t означает третичный, s означает вторичный, n означает нормальный, i означает изо, Ме означает метил, Et означает этил, Pr означает пропил, i-Pr означает изопропил и Bu означает бутил. Таблица 2 иллюстрирует конкретные превращения для получения соединений формулы 1а из соединений формулы 2а, согласно способу по данному изобретению.
Полезность
Селективное окисление 2-пиразолинов бромом по данному изобретению может быть использовано для получения широкого разнообразия соединений формулы 1, которые применимы в качестве промежуточных соединений для получения агентов для защиты сельскохозяйственных культур, фармацевтических агентов и других тонких химикатов. Среди соединений, получаемых согласно способу по данному изобретению, соединения формулы 1а особенно применимы для получения соединений формулы 3
5
6
7
8a
8b
3
3
1
4
3
где Х, Z, R и n имеют указанные выше значения, R представляет СН, F, Cl или Br, R представляет F, Cl, Br, I, CN или CF, R представляет С-С алкил и R представляет Н или СН.
Соединения формулы 3 применимы в качестве инсектицидов, как описано, например, в публикации РСТ № WO 01/015518. Получение соединений формулы 2 и 3 также описано в WO 01/015518 и патентной заявке США 60/633899, поданной 7 декабря 2004 [BA9343 US PRV], которые включены в данное описание путем ссылки во всей их полноте.
Соединения формулы 3 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 1а способами, представленными на схемах 7-10.
10
10
nd
10
1
4
Соединения карбоновых кислот формулы 1а, где R представляет Н, могут быть получены гидролизом из соответствующих соединений сложных эфиров формулы 1а, где, например, R представляет С-С алкил. Карбоксильные сложноэфирные соединения могут быть превращены в соединения карбоновых кислот многочисленными способами, включая нуклеофильное расщепление в безводных условиях или гидролитические методы, предусматривающие применение либо кислот, либо оснований (для обзора методов см. T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2 ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp 224-269). Для соединений формулы 1а предпочтительны катализируемые основанием гидролитические методы. Подходящие основания включают гидроксиды щелочных металлов (таких как литий, натрий или калий). Например, сложный эфир может быть растворен в смеси воды и спирта, такого как этанол. При обработке гидроксидом натрия или гидроксидом калия сложный эфир подвергается омылению с образованием натриевой или калиевой соли карбоновой кислоты. Подкисление сильной кислотой, такой как хлористо-водородная или серная кислота, дает карбоновую кислоту формулы 1а, где R представляет Н. Карбоновая кислота может быть выделена известными специалистам способами, включая экстракцию, дистилляцию и кристаллизацию.
10
10
Как поясняется на схеме 7, связывание пиразолкарбоновой кислоты формулы 1а, где R представляет Н, с антраниловой кислотой формулы 11 обеспечивает бензоксазинон формулы 12. В способе по схеме 7 бензоксазинон формулы 12 получают непосредственно последовательным добавлением метансульфонилхлорида к пиразолкарбоновой кислоте формулы 1а, где R представляет Н, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, с последующим добавлением антраниловой кислоты формулы 11, затем вторым добавлением третичного амина и метансульфонилхлорида. Эта процедура обычно дает хорошие выходы безоксазинона формулы 12.
Схема 7
5
6
7
где R, R, R, Х, Z и n имеют значения, указанные для формулы 3.
Альтернативный способ получения бензоксазинонов формулы 12 показан на схеме 8, он предусматривает связывание хлорангидрида пиразолкарбоновой кислоты формулы 14 с изатоевым ангидридом формулы 13, чтобы получить непосредственно бензоксазинон формулы 12.
Схема 8
5
6
7
где R, R, R, Х, Z и n имеют значения, указанные для формулы 3.
10
Растворители, такие как пиридин или пиридин/ацетонитрил, являются подходящими для этой реакции. Хлорангидриды формулы 14 доступны из соответствующих кислот формулы 1а, где R представляет Н, с использованием известных методик, таких как хлорирование тионилхлоридом или оксалилхлоридом.
8a
8b
Соединения формулы 3 могут быть получены взаимодействием бензоксазинонов формулы 12 с аминами NHRR формулы 15, как представлено на схеме 9.
Схема 9
5
6
7
8a
8b
где R, R, R, R, R, Х, Z и n имеют значения, указанные ранее для формулы 3.
2000
1999
Реакция может быть проведена непосредственно между ними или в большом разнообразии растворителей, включая ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорметан или хлороформ, при оптимальных температурах в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Эта основная реакция бензоксазинонов с аминами для получения антраниламидов хорошо документально представлена в химической литературе. Для обзора по химии бензоксазинона см. Jakobsen et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry , 8, 2095-2103 и процитированные там ссылки. См. также Coppola, J. Heterocyclic Chemistry , 36, 563-588.
10
Соединения формулы 3 могут быть также получены способом, показанным на схеме 10. Непосредственное связывание соединений формулы 11 с соединениями формулы 1а, где R представляет Н, с использованием подходящего реагента сочетания, такого как метансульфонилхлорид, дает антраниламиды формулы 3.
Схема 10
Какие бы ни были средства для превращения соединения формулы 1а в соединение формулы 3, данное изобретение обеспечивает эффективный способ получения соединения формулы 3, который характеризуется получением соединения формулы 1а способом получения соединения формулы 1, как описано выше.