СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ЦИРКАДНОГО РИТМА СНА
METHODS FOR TREATMENT OF DISORDERS OF CIRCADIAN SLEEP RHYTHM

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США № 62/335599, поданной 12 мая 2016 года, предварительной заявке США № 62/335611, поданной 12 мая 2016 года, предварительной заявке США № 62/413976, поданной 27 октября 2016 года, предварительной заявке США № 62/414599, поданной 28 октября 2016 года, и предварительной заявке США № 62/414,606, поданной 28 октября 2016 года; полное содержание каждой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Раскрываются новые способы и композиции для применения в лечении по меньшей мере одного расстройства циркадного ритма сна с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Нерегулярный ритм сна-бодрствования (ʺISWRDʺ) является международно признанным и общеизвестным расстройством. Паттерн сон-бодрствование, демонстрируемый субъектами с ISWRD, диагностически отличается от бессонницы. В отличие от бессонницы, субъекты с ISWRD засыпают периодически и нерегулярно в течение дня в дополнение к прерывистому сну ночью. В отличие от этого, у субъектов с бессонницей может быть уменьшенное поддержание сна, но они не засыпают периодически и нерегулярно в течение дня. ISWRD расстройства поэтому иногда называют фрагментацией нормального циркадного, или 24-часового, суточного паттерна сна и бодрствования.
ISWRD идентифицировано и закодировано как отдельное расстройство в некоторых Международных Классификационных системах, включая Расстройство Циркадного Ритма Сна, Нерегулярный Тип Сна-Бодрствования G47.23 (ICD-10); Расстройство Циркадного Ритма Сна, Нерегулярный Тип Сна-Бодрствования 307.45-3 (DSM-5); и Нарушение циркадного ритма сна-бодрствования, Нерегулярный Ритм Сна-Бодрствования 307.45-3 (ICSD-3).
Существует неудовлетворенная медицинская потребность в безопасной и эффективной терапии, которую удобно вводить, для лечения нерегулярного паттерна сна и бодрствования, что в свою очередь может помочь справиться с поведенческими (такими как вечерняя спутанность, беспокойство, возбуждение и/или блуждание) и когнитивными проблемами (например, с памятью и/или вниманием), связанными с ISWRD.
Путь нейротрансмиттера орексина непосредственно вовлечен в модуляцию циркадного ритма сна-бодрствования, при этом орексины промотируют бодрствование. Орексиновые рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы, преимущественно присутствующие в головном мозге. Их эндогенные лиганды, орексин-A и орексин-B, экспрессируются нейронами, локализованными в гипоталамусе. Орексин-A представляет собой состоящий из 33 аминокислот пептид, и орексин-B представляет собой состоящий из 28 аминокислот пептид. Sakurai, T., et al., Cell, 1998, 92, 573-85. Существует два подтипа орексиновых рецепторов: орексиновый рецептор 1 и орексиновый рецептор 2. Орексиновый рецептор 1 преимущественно связывается с орексином-A, тогда как орексиновый рецептор 2 связывается как с орексином-A, так и с орексином-B. Согласно наблюдениям, орексины контролируют состояния бодрствования-сна. Chemelli, R.M., et al., Cell, 1999, 98, 437-51. Лемборексант находится в стадии исследования для лечения бессонницы и для лечения по меньшей мере одного расстройства циркадного ритма сна у субъектов, страдающих деменцией вследствие болезни Альцгеймера (ʺADʺ) и/или родственных заболеваний и/или легкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера. См., например, публикацию патентной заявки США № 2012/0095031 и предварительные патентные заявки США №№ 62/335599 и 62/335611, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ лечения по меньшей мере одного расстройства циркадного ритма сна, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно расстройство циркадного ритма сна может быть выбрано из прерывистого сна, фрагментации сна-бодрствования, расстройства циркадного ритма сна и ISWRD. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно расстройство циркадного ритма сна представляет собой ISWRD. В некоторых вариантах осуществления ISWRD вызвано травматическим повреждением головного мозга. В некоторых вариантах осуществления ISWRD вызвано нарушениями нервно-психического развития.
В некоторых вариантах осуществления ISWRD возникает в результате деменции. В некоторых вариантах осуществления ISWRD возникает в результате деменции вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления ISWRD вызвано легкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления ISWRD вызвано легкими когнитивными нарушениями вследствие родственных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления ISWRD возникает в результате деменции вследствие родственных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления деменция вследствие родственных заболеваний выбрана из сосудистой деменции, фронто-темпоральной деменции, болезни Паркинсона и деменций вследствие других причин. В некоторых вариантах осуществления деменция вследствие родственных заболеваний представляет собой болезнь Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает по меньшей мере одним другим расстройством циркадного ритма сна в дополнение к ISWRD.
AD и родственные заболевания вызывают серьезную и растущую озабоченность в области здравоохранения, поскольку число пожилых людей увеличивается во всем мире. Среди многих симптомов, ассоциированных с деменцией, нарушения цикла сна и бодрствования являются типичными и сами являются факторами риска, которые способствуют развитию и обострению нейропатологии и симптоматики, включая когнитивную функцию и поведенческие расстройства, которые обычно в целом называют поведенческими и психологическими симптомами деменции (BPSD), на основании моделей животных и исследований на людях.
Нарушения цикла сна и бодрствования возникают на ранних стадиях заболевания, например, болезни Альцгеймера, деменции и т.д., и обычно связаны с потерей циркадной ритмичности. У пациентов с деменцией наблюдается заметное снижение поддержания сна, когда они пытаются спать ночью и проводят большую часть дня сонными. Этот паттерн называется фрагментацией сна-бодрствования и характеризуется пониженными амплитудами ритмов сна-бодрствования и активности, с меньшей предсказуемостью паттерна сна-бодрствования день за днем.
По мере прогрессирования деменции субъекты часто демонстрируют поведенческие нарушения, такие как возбуждение и ночное блуждание. У них часто бывает беспокойное поведение, которое часто описывают ʺвечерней спутанностьюʺ из-за того, что оно возникает в конце дня и рано вечером. Нарушенный сон также может увеличить риск падения, частично основанный на дезориентации после пробуждения от сна. Было показано, что у субъектов с наиболее беспокойным сном ночью проявляется более проблемное поведение в течение дня, например, беспокойство, волнение и блуждание. Эти поведения, которые также прерывают сон у ухаживающих за больными, являются в некоторых случаях причиной для принятия решений о помещении субъектов с деменцией в специализированные учреждения.
Исследования на животных и людях подтверждают ту точку зрения, что плохой сон связан с амилоидной нагрузкой при AD. Недавние исследования показали, что уровни амилоида бета (ʺAβʺ, тип пептида, который может агрегироваться в токсичные формы) в головном мозге коррелируют со временем, проведенным без сна, снижаясь затем во время сна. Депривация сна увеличивает концентрацию растворимого Aβ и приводит к хронической аккумуляции Aβ, тогда как продление сна имеет противоположный эффект. Kang, J.-E., et al., Science, 2009, 326, 1005-7. Roh, J.H., et al., J. Exp. Med., 2014, 211, 2487-96. Прерванный сон связывают с более высокими уровнями Aβ и ухудшенной способностью к обучению. Mander, B.A., et al., Nat. Neurosci., 2015, 18, 1051-7. После накопления Aβ и образования токсичных агрегатов и нерастворимых фибрилл, которые приводят к появлению амилоидной бляшки, может нарушаться функция головного мозга, и/или это может приводить к дегенерации нейронов, что приводит к повышенному бодрствованию и измененным паттернам сна.
Взятые вместе, эти исследования подчеркивают двунаправленность проблемы. Нейропатологические изменения, ассоциированные с деменцией, ухудшают сон, а плохой сон ухудшает когнитивную функцию и может непосредственно способствовать прогрессированию патологического процесса и клинического течения болезни. Если сон имеет функцию нормализации/уменьшения уровней Аβ, помогая субъектам с AD восстановить нормальные паттерны сна, можно способствовать уменьшению отложений Aβ.
Таким образом, существует неудовлетворенная медицинская потребность в безопасной и эффективной терапии, которую удобно вводить для лечения фрагментации сна-бодрствования у пациентов с ISWRD, что, в свою очередь, может помочь справиться с  поведенческими (таким как вечерняя спутанность, беспокойство, возбуждение и/или блуждание) и когнитивными проблемами (например, с памятью и/или вниманием), ассоциированными с деменцией вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний и/или с легкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера, а также может помочь замедлить дегенерацию головного мозга, которая происходит при AD, путем уменьшения аккумуляции Aβ. Увеличение продолжительности сна, особенно определенных стадий сна, таких как медленный сон и REM сон, может улучшить когнитивную функцию. Эти стадии ассоциируются с выполнением задач на рабочую память и консолидацией памяти, соответственно. Воздействие на сон также может улучшить поведенческие нарушения при AD.
Было обнаружено, что орексин в животных моделях болезни Альцгеймера увеличивает аккумуляцию растворимого Aβ в головном мозге; наоборот, длительное лечение двойным антагонистом орексиновых рецепторов или ʺнокаутʺ гена орексина уменьшало аккумуляцию растворимого Aβ и Aβ бляшек. Kang, J.-E., et al., Science, 2009, 326, 1005-7; Roh, J.H., et al., Journal of Experimental Medicine, 2014, 211, 2487-96. Аккумуляция Aβ бляшек ассоциирована с деменциями, такими как AD. В некоторых вариантах осуществления происходит уменьшение аккумуляции Aβ бляшек в головном мозге. В некоторых вариантах осуществления происходит уменьшение растворимых токсичных Aβ агрегатов.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ улучшения непрерывности ночного сна у субъекта с ISWRD, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ улучшения поведений и когнитивных трудностей, ассоциированных с ISWRD у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ лечения или облегчения ISWRD у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления ISWRD расстройство может быть связано с деменциями, такими как AD.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ лечения чрезмерной сонливости и/или произвольного или непроизвольного засыпания в дневное время у субъекта с ISWRD, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно расстройство циркадного ритма сна выбрано из прерывания сна, фрагментации сна, расстройства циркадного ритма сна и нерегулярного ритма сна-бодрствования.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ стабилизации одного или нескольких циркадных ритмов у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ улучшения одного или нескольких циркадных ритмов у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ улучшения непрерывности ночного сна у субъекта с деменцией, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления деменция вызвана болезнью Альцгеймера и/или родственным заболеванием. В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ улучшения непрерывности ночного сна у субъекта с легкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ улучшения поведений и когнитивных проблем, ассоциированных с деменцией, у субъекта с деменцией, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления деменция вызвана болезнью Альцгеймера и/или родственными заболеваниями.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ лечения чрезмерной сонливости и/или дремоты в дневное время у субъекта с деменцией, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления деменция вызвана болезнью Альцгеймера и/или родственными заболеваниями. В некоторых вариантах осуществления обеспечивается способ лечения повышенной сонливости и/или дремоты в дневное время у субъекта с легкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, могут консолидировать сон в ночное время. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, могут консолидировать бодрствование в дневное время. В некоторых вариантах осуществления может быть повышение эффективности бодрствования. В некоторых вариантах осуществления может быть повышение эффективности сна. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, могут уменьшать дневную сонливость. В некоторых вариантах осуществления может быть уменьшение дневной сонливости и/или дневной дремоты. В некоторых вариантах осуществления уровень бодрствования в дневное время может улучшаться. В некоторых вариантах осуществления может происходить стабилизация одного или нескольких циркадных ритмов. В некоторых вариантах осуществления может происходить улучшение одного или нескольких циркадных ритмов.
В некоторых вариантах осуществления происходит клиническая стабилизация когнитивных нарушений вследствие болезни Альцгеймера у субъекта. В некоторых вариантах осуществления происходит клиническое улучшение когнитивных нарушений вследствие болезни Альцгеймера у субъекта. В некоторых вариантах осуществления происходит клиническое уменьшение скорости ухудшения когнитивных нарушений вследствие болезни Альцгеймера у субъекта. В некоторых вариантах осуществления происходит клиническая стабилизация у субъекта с деменцией вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления происходит клиническое улучшение у субъекта с деменцией вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления происходит клиническое уменьшение скорости ухудшения у субъекта с деменцией вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, уменьшают поведенческие расстройства у субъекта.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1A-1C показывают распределение для каждого из трех состояний при нарушении сна: бодрствование (Фиг. 1A), не-REM сон (Фиг. 1B) и REM сон (Фиг. 1C) между светлым (ʺцайтгеберʺ (ZT) 0.5-12) и темным (ZT 12-24) временем суток и влияние введения соединения формулы (I).
Фиг. 2 показывает латентность сна и REM сна после введения носителя или соединения формулы (I).
В контексте настоящей заявки применяются следующие определения, если не указано иное.
соединение формулы (I)ʺ
В контексте настоящей заявки, термин ʺотносится к лемборексанту, соединению, имеющему структуру:
,
также известному как (1R,2S)-2-(((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)метил)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид или (1R,2S)-2-(((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)метил)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемым солям и сольватам. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) может представлять собой свободное основание, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или другой сольват, полиморф или комбинацию любых двух или более из вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) может представлять собой свободное основание. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) может представлять собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) может представлять собой сольват соединения соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) может представлять собой гидрат соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) может представлять собой полиморф соединения формулы (I).
эффективное количество
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает количество, достаточное для обеспечения предполагаемого результата, включая, но не ограничиваясь этим, лечение по меньшей мере одного симптома, связанного с расстройством или состоянием, таким как, например, ISWRD и/или болезнь Альцгеймера, как проиллюстрировано ниже.
субъект
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает животное, такое как млекопитающее и, например, человека. В контексте настоящей заявки субъект может быть любого возраста. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от меньше чем одного года до больше чем 95 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от меньше чем одного года до 15 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от 10 лет до 30 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от 25 лет до 45 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от 40 лет до 60 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от 55 лет до 75 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от 70 лет до 95 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта может быть в пределах от 60 лет до 95 лет.
лечение
лечащий
В контексте настоящей заявки термины ʺʺ и ʺʺ относятся к подходу для получения благоприятных или желаемых результатов, в том числе, но не ограничиваясь этим, терапевтической пользы и/или профилактической пользы.
ISWRD
нерегулярный паттерн сна-бодрствования
нерегулярный ритм сна-бодрствования
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ, также известный как ʺʺ и ʺʺ, означает цикл сна, который характеризуется тем, что потенциально имеет паттерн сон-бодрствование, однако он может сопровождаться ритмом, при этом амплитуда этого ритма может уменьшаться, или фаза паттерна может замедляться или ускоряться, или период паттерна может укорачиваться или удлиняться, или может происходить фрагментация паттерна.
При ISWRD основной период сна менее хорошо выражен, и в некоторых вариантах осуществления сон фрагментируется на, например, по меньшей мере три или четыре периода в течение суток. В некоторых вариантах осуществления сон фрагментируется на, например, по меньшей мере три периода в течение суток. В некоторых вариантах осуществления сон фрагментируется на, например, по меньшей мере четыре периода в течение суток. Количество фрагментаций сна может варьироваться день ото дня. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013, 394-95. Это расстройство является одним из расстройств циркадного ритма сна и отличается от обычной бессонницы. В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть следствием травматического повреждения головного мозга. См., например, Viola-Saltzman, M. and Watson, N. F., Neurol. Clin., 2012, 30, 1299-1312 (описывающий потенциальную связь между травматическим повреждением головного мозга и нерегулярным ритмом сна-бодрствования). В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть связано с по меньшей мере одним нарушением нервно-психического развития. См., например, Abbott, S.M. and Zee, P.C., Sleep Med. Clin., 2015, 10, 517-22. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно нарушение нервно-психического развития может быть выбрано из синдрома Ангельмана, аутизма, умственной отсталости и синдрома Дауна. См. там же. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно нарушение нервно-психического развития может представлять собой синдром Ангельмана. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно нарушение нервно-психического развития может представлять собой аутизм. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно нарушение нервно-психического развития может представлять собой умственную отсталость. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно нарушение нервно-психического развития может представлять собой синдром Дауна. В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть вследствие деменции. В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть вследствие болезни Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть вследствие деменции из-за болезни Альцгеймера. См., например, Vitiello, M.V. and Zee, P.C., Sleep Med. Clin., 2009, 4, 213-18. В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть вследствие деменции из-за родственного заболевания. См., например, там же. В некоторых вариантах осуществления ISWRD может быть вследствие деменции из-за легкого когнитивного нарушения, например, травматического повреждения головного мозга. См., например, там же.
В соответствии с DSM-V, расстройства циркадного ритма сна-бодрствования нерегулярного типа сон-бодрствование описываются как ʺ[a] временно дезорганизованный паттерн сон-бодрствование так, что распределение периодов сна и бодрствования происходит в соответствии с 24-часовым цикломʺ. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013, 390.
по меньшей мере одно расстройство циркадного ритма сна
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает по меньшей мере одно состояние, выбранное из прерывания сна, фрагментации сна-бодрствования, расстройства циркадного ритма сна и ISWRD.
по меньшей мере одно другое расстройство циркадного ритма сна
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает, что субъект страдает ISWRD и по меньшей мере одним другим состоянием, выбранное из прерывания сна и расстройства циркадного ритма сна.
прерывание сна
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ, что также известно как ʺпрерывистый сонʺ, ʺразбитый сонʺ, ʺфрагментированный сонʺ и ʺсегментированный сонʺ, среди прочих терминов, означает паттерн сна, где ночной сон периодически прерывается одним или несколькими периодами бодрствования, и дневное время прерывается одним или несколькими периодами сна. Прерывание сна можно оценить, например, по времени бодрствования после наступления сна (WASO), эффективности сна, продолжительности периодов бодрствования и/или количеству периодов бодрствования (NAW) и индексу фрагментации сна (SFI).
прерывание бодрствования
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает паттерн бодрствования, где дневное бодрствование прерывается двумя или более периодами сна.
эффективность бодрствования
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ относится к количеству времени бодрствования/времени, проведенному не в постели, и включает количество и продолжительность запланированных или спонтанных периодов засыпания.
фрагментация сна-бодрствования
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ, что также известно как ʺфрагментированный сон и бодрствованиеʺ, представляет собой расстройство, характеризующееся периодом ночного сна, периодически прерывающимся одним или несколькими периодами бодрствования, и который может быть короче по продолжительности, чем период сна у субъекта до возникновения какой-либо из причин расстройств сна. Время, проведенное во сне в период ночного сна, на любой стадии сна, по продолжительности меньше, чем нормальное.
расстройства циркадного ритма сна
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ включает семейство расстройств, которые влияют, в числе прочих физиологических процессов, на регулирование времени сна. Расстройство циркадного ритма сна может характеризоваться по меньшей мере одним прерыванием или нарушением, выбранным из следующих:
A. Постоянное или периодически повторяющееся прерывание паттерна сна, что преимущественно вызвано изменением циркадной системы или несовпадением между эндогенным циркадным ритмом и расписанием сон-бодрствование, требуемым в соответствии с физическим окружением или социальной или профессиональной деятельностью субъекта;
B. Прерывание сна приводит к чрезмерной сонливости или бессоннице, или и тому и другому; и
C. Нарушение сна вызывает клинически значимую патологию или ухудшение в социальной, профессиональной и других важных областях деятельности.
См., например, там же на 390-98.
стабилизация одного или нескольких циркадных ритмов
стабилизирование одного или нескольких циркадных ритмов
стабилизирование циркадного ритма
В контексте настоящей заявки термины ʺʺ, ʺʺ и ʺʺ означают отсутствие увеличения одного или нескольких нарушений и/или прерываний, ассоциированных с расстройством циркадного ритма сна.
улучшать один или несколько циркадных ритмов
улучшение одного или нескольких циркадных ритмов
улучшение циркадного ритма
В контексте настоящей заявки термины ʺʺ, ʺʺ и ʺʺ означает уменьшение одного или нескольких нарушений и/или прерываний, ассоциированных с расстройством циркадного ритма сна.
деменция
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ относится к нейрокогнитивному расстройству. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013, 602-14; Albert, M. S. et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 271-72; McKhann, G. M., et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 265; Dubois, B., et al., Lancet Neurol., 2014, 13, 614-29.
деменция вследствие болезни Альцгеймераʺ
В контексте настоящей заявки термин ʺвключает постепенное развитие и постепенное прогрессирование поведенческих симптомов, включая, но не ограничиваясь этим, когнитивные проблемы, включая потерю памяти и пониженные мыслительные способности. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013, 602-14; Albert, M. S. et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 271-72; McKhann, G. M., et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 265; Dubois, B., et al., Lancet Neurol. 2014, 13, 614-29.
деменция вследствие родственных заболеваний
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ включает постепенное развитие и постепенное прогрессирование поведенческих симптомов, включая, но не ограничиваясь этим, когнитивные проблемы, включая потерю памяти и пониженные мыслительные способности. Родственные заболевания включают, например, сосудистую деменцию, фронто-темпоральную деменцию, болезнь Паркинсона и деменции вследствие других причин (например, травматическое повреждение головного мозга, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и т.д.).
легкие когнитивные нарушения вследствие родственных заболеваний
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает небольшое, но заметное и измеримое ухудшение когнитивных способностей, например, памяти и мыслительных способностей, вследствие расстройств, таких как, например, сосудистая деменция, фронто-темпоральная деменция, болезнь Паркинсона и деменции вследствие других причин (например, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)).
легкие когнитивные нарушения вследствие болезни Альцгеймера
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает небольшое, но заметное и измеримое ухудшение когнитивных способностей, например, памяти и мыслительных способностей, вследствие болезни Альцгеймера, и они обсуждаются, например, в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2013, 602-14; Albert, M. S. et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 271-72; McKhann, G. M., et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 265; Dubois, B., et al., Lancet Neurol., 2014, 13, 614-29.
клиническая стабилизация легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера
клиническая стабилизация деменции вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний
В контексте настоящей заявки термины ʺʺ и ʺʺ означает стабилизацию или незначительное ухудшение или отсутствие ухудшения по меньшей мере в одной области, выбранной из когнитивной, функциональной и поведенческой, включая, но не ограничиваясь этим, настроение, повседневную активность, возбуждение, беспокойство и т.д.
клиническое улучшение легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера
клиническое улучшение деменции вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний
В контексте настоящей заявки термины ʺʺ и ʺʺ означают улучшение по меньшей мере в одной области, выбранной из когнитивной, функциональной и поведенческой, включая, но не ограничиваясь этим, настроение, повседневную активность, возбуждение, беспокойство и т.д.
клиническое уменьшение скорости ухудшения легкого когнитивного расстройства вследствие болезни Альцгеймера
клиническое уменьшение скорости ухудшения деменции вследствие болезни Альцгеймера и/или родственных заболеваний
В контексте настоящей заявки термины ʺʺ и ʺʺ означают уменьшение скорости ухудшения по меньшей мере в одной области, выбранной из когнитивной, функциональной и поведенческой, включая, но не ограничиваясь этим, настроение, повседневную активность, возбуждение, беспокойство и т.д.
клиническая стабилизация ISWRD
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает стабилизацию или незначительное ухудшение или отсутствие ухудшения по меньшей мере в одной области, выбранной из фрагментации сна-бодрствования, амплитуд ритмов сна-бодрствования и активности, паттерна сна-бодрствования день за днем, эффективности сна, эффективности бодрствования и т.д.
клиническое улучшение ISWRD
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает улучшение по меньшей мере в одной области, выбранной из фрагментации сна-бодрствования, амплитуд ритмов сна-бодрствования и активности, паттерна сна-бодрствования день за днем, эффективности сна, эффективности бодрствования и т.д.
клиническое уменьшение скорости ухудшения ISWRD
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает уменьшение скорости ухудшения по меньшей мере в одной области, выбранной из фрагментации сна-бодрствования, амплитуд ритмов сна-бодрствования и активности, паттерна сна-бодрствования день за днем, эффективности сна, эффективности бодрствования и т.д.
непрерывность ночного сна
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ означает сон, который является непрерывным (т.е. с небольшим количеством пробуждений, каждое из которых длится очень недолго) и в ночное время.
время сна
В контексте настоящей заявки, термин ʺʺ относится к времени, которое субъект проводит во сне. Время сна может быть непрерывным или прерывистым.
эффективность сна
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ относится к общему времени сна, достигаемому субъектом в течение времени, которое он или она проводит в постели. Эффективность сна измеряют с использованием следующего уравнения: эффективность сна=100% × (общее время сна/общее время в постели).
поведенческие и психологические симптомы деменции
BPSD
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ, также известные как ʺʺ, означает гетерогенную группу не-когнитивных симптомов и поведений, возникающих у субъектов с деменцией. Эти симптомы так же клинически значимы, как когнитивные симптомы, поскольку они сильно коррелируют со степенью функциональных и когнитивных нарушений. Симптомы включают, например, возбуждение, аберрантное двигательное поведение, беспокойство, эйфорию, раздражительность, депрессию, апатию, расторможенность, бред, галлюцинации, изменения сна и аппетита. См., например, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., Front. Neurol., 2012, 3, Art. 73.
уменьшение дневной сонливости
В контексте настоящей заявки ʺʺ означает увеличение и/или стабилизацию процента времени, в течение которого субъект бодрствует в течение дня.
уменьшение дневной дремоты
В контексте настоящей заявки ʺʺ означает уменьшение количества и продолжительности засыпаний днем (запланированных и незапланированных).
улучшение уровня бодрствования в дневное время
В контексте настоящей заявки ʺʺ означает стабилизацию, улучшение и/или замедленную скорость ухудшения в оценке бодрствования.
уменьшение поведенческих расстройств
В контексте настоящей заявки ʺʺ означает стабилизацию, улучшение и/или замедленную скорость ухудшения в оценке возбуждения и/или поведенческих расстройств.
Субъективные и объективные определения, например, актиграфия, описанных выше расстройств циркадного ритма сна и качества сна известны в данной области. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно нарушение циркадного ритма сна определяют путем субъективных измерений, таких как, например, опрос субъекта, ведение дневника сна или оценка через стандартизованный вопросник, касающийся того, насколько восстановительным и ненарушенным был сон (например, Питтсбургский индекс качества сна (Buysse et al., Psychiatry Research, 1989, 28, 193-213)). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно расстройство циркадного ритма сна определяют путем наблюдения субъекта, например, наблюдения за тем, как долго пациент засыпает, сколько раз субъект просыпается в течение ночи, насколько возбужденным является субъект (например, физическое или вербальное возбуждение), насколько агрессивным является поведение субъекта, насколько дезориентированным является субъект при пробуждении и т.д. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно расстройство циркадного ритма сна определяют с использованием полисомнографии. Полисомнография представляет собой мониторинг множества электрофизиологических параметров во время сна и обычно включает измерение ЭЭГ активности, электроокулографической активности и электромиографической активности, а также другие измерения. Эти результаты, вместе с наблюдениями, можно использовать для измерения не только латентности сна (количество времени, требуемое для засыпания), но также непрерывности сна (общий баланс сна и бодрствования, или процент времени, которое субъект проводит спящим, или количество времени, которое субъект проводит без сна после наступления сна), что может свидетельствовать о качестве сна. Также можно использовать актиграфические методы измерения. Актиграфия является объективным измерением двигательной активности у субъекта с использованием устройства, которое носится на теле, как правило, на недоминирующем запястье.
ʺэксципиентʺ
В контексте настоящей заявки термин  означает неактивный ингредиент, используемый в качестве носителя (например, вода, оболочка капсулы и т.д.), разбавителя или компонента для образования лекарственной формы или фармацевтической композиции, включающей лекарственное средство, такой как лекарственный препарат. Термин также включает неактивный ингредиент, который придает композиции когезионную функцию (например, связующее), функцию размельчения (например, разрыхлитель), смазывающую функцию (например, смазывающий агент) и/или другую функцию (например, растворитель, поверхностно-активное вещество и т.д.).
ʺфармацевтически приемлемый носитель
В контексте настоящей заявки термин ʺ относится к нетоксичному носителю, адъюванту и/или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он сформулирован. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и/или наполнители, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли, электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, циклодекстрины, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
ʺфармацевтически приемлемая сольʺ
В контексте настоящей заявки термин  представляет собой соль, которая сохраняет желаемую биологическую активность исходного соединения и не имеет нежелательных токсических эффектов. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются этим: (а) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.; и соли, образованные с органическими кислотами, например, с уксусной кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, глюконовой кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, аскорбиновой кислотой, бензойной кислотой, дубильной кислотой, пальмитиновой кислотой, альгиновой кислотой, полиглутаминовой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, полигалактуроновой кислотой и т.п.; и (b) соли, образованные из элементарных анионов, таких как хлор, бром и йод. См., например, Haynes, et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94, 10; и Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Лекарственные формы по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты в терапевтически эффективном количестве, например, для лечения ISWRD при введении в соответствии с указаниями, содержащимися в настоящем раскрытии. Стандартная доза эффективного количества в лекарственной форме составляет от 0,5 мг до 100 мг, от 2 мг до 75 мг, от 2 мг до 70 мг, от 2 мг до 65 мг, от 2 мг до 60 мг, от 2 мг до 55 мг, от 2 мг до 50 мг, от 2 мг до 45 мг, от 2 мг до 40 мг, от 2 мг до 35 мг, от 2 мг до 30 мг, от 2 мг до 25 мг, от 2 мг до 20 мг, от 1 мг до 15 мг, от 2 мг до 15 мг, или выбрана из 2 мг, 2,5 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг, 10 мг или 15 мг. Стандартная доза не ограничивается типом лекарственной формы или количеством лекарственных форм для единичной дозы. В некоторых вариантах осуществления стандартная доза может составлять 2,5 мг. В некоторых вариантах осуществления стандартная доза может составлять 5 мг. В некоторых вариантах осуществления стандартная доза может составлять 10 мг. В некоторых вариантах осуществления стандартная доза может составлять 15 мг.
В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма по настоящему изобретению может представлять собой одну или несколько фармацевтических композиций, включающих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
композиция
В контексте настоящей заявки термин ʺʺ, как он используется в настоящей заявке, включает продукт, содержащий конкретный ингредиент в конкретном количестве, и любой продукт, являющийся непосредственным или опосредованным результатом сочетания конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Такой термин, относящийся к фармацевтической композиции, предназначен для включения продукта, включающего активный ингредиент и инертный ингредиент, образующий носитель, и включает каждый продукт, являющийся непосредственным или опосредованным результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или диссоциации, других видов реакций или взаимодействия одного или нескольких ингредиентов. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает каждую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем.
ʺфармацевтически приемлемыйʺ
В контексте настоящей заявки термин означает, что носитель, разбавитель, эксципиент или наполнитель совместим с другими компонентами композиции и не является токсичным для субъекта.
Твердые лекарственные формы по настоящему изобретению включают капсулы, гранулы, лепешки, драже, пилюли, порошки, суспензии и таблетки.
Japanese Pharmacopoeia, 16
Edition
Pharmaceutical Dosage Forms of U.S. Pharmacopoeia-NF
th
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить с использованием стандартных процедур и способов изготовления, хорошо известных в данной области. См., например, монографию ; и , Chapter 1151.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции дополнительно включают по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из фармацевтически приемлемых носителей, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
ʺпарентеральныйʺ
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный компонент в фармацевтических композициях выбирают в зависимости от пути введения, для которого предназначена фармацевтическая композиция. Неограничивающие примеры подходящих путей введения, для которых может использоваться фармацевтическая композиция, включают парентеральное, пероральное, при помощи ингаляционного спрея, местное, ректальное, назальное, буккальное, вагинальное введение и введение с использованием имплантируемого резервуара. Термин , как он используется в настоящей заявке, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, интрасиновиальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или инфузию. В некоторых вариантах осуществления способ введения выбран из внутривенного, перорального, подкожного и внутримышечного введения. Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению могут представлять собой, например, водную или масляную суспензию. Эти суспензии можно сформулировать в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, известных в данной области. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Неограничивающие примеры носителей и растворителей, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя и/или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла.
Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются полезными для получения инъекционных препаратов, а также натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие традиционно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или агенты, повышающие биодоступность, которые обычно используют для получения фармацевтически приемлемых твердых, жидких и/или других лекарственных форм, также можно использовать для формулирования композиций.
Для перорального введения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть представлены в приемлемой пероральной лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, таблетки для рассасывания, заполненные гранулами капсулы и другие пероральные препараты, которые можно легко проглотить. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты представлены в виде таблетки или капсул. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты представлены в виде распадающихся таблеток. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также могут быть добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгатором и/или суспендирующим агентом. При желании можно добавить некоторые подсластители, отдушки или красители.
Для того чтобы описанное раскрытие было более понятным, представлены следующие примеры. Должно быть понятно, что эти примеры представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Таблица 1
<b>Компонент</b><b>(все количества указаны в мг)</b>
<b>Дозировка таблетки</b>
<b>2,5 мг</b>
<b>5 мг</b>
<b>10 мг</b>
<u>Ядро таблетки</u>Внутренняя фаза (добавляется в процессе гранулирования)
Соединение формулы (I) <sup>a</sup>
2,5
5
10
Лактоза моногидрат<sup> b</sup>
96,38
93,88
88,88
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза
10,8
10,8
10,8
Гидроксипропилцеллюлоза
3,6
3,6
3,6
Очищенная вода<sup> c</sup>
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
<u>Внешняя фаза</u> (добавляется в процессе смешивания)
Низкозамещеннаягидроксипропилцеллюлоза<sup> d</sup>
6
6
6
Стеарат магния<sup> d</sup>
0,72
0,72
0,72
Масса ядра таблетки
120
120
120
<u>Пленочное покрытие</u>
OPADRY 03F43101 Orange<sup> e</sup>
7,2
7,2
7,2
Очищенная вода<sup> c</sup>
сколько потребуется
сколько потребуется
сколько потребуется
Общая масса (мг)
127,2
127,2
127,2
a:<sup></sup>Количество соединения формулы (I) корректируют на основании его чистоты (примеси, остаточные растворители и т.д.).b:<sup></sup>Количество моногидрата лактозы для компаундирования корректируют в зависимости от количества соединения формулы (I) для поддержания постоянной массы ядра таблеток.c: Удаляется в процессе сушки.d: Корректируется пропорционально выходу отсортированных по размеру гранул.
Пример 2. Эффект введения соединения формулы (I) на циклы сна у мышей
Соединение формулы (I) тонко измельчали и суспендировали в носителе, представляющем собой смесь 0,5% масс/об метилцеллюлозы 400 cP в дистиллированной воде. Экспериментальные данные получали на самцах мышей, предрасположенных к быстрому старению, штамма prone-8 (ʺSAMP8ʺ или ʺP8ʺ) и самцах мышей, резистентных к быстрому старению, штамма resistant-1 (ʺSAMR1ʺ или ʺR1ʺ), достигших возраста 21 неделя. Известно, что P8 мыши показывают ускоренные симптомы старения, а также патологические и поведенческие симптомы болезни Альцгеймера, тогда как R1 мышей используют как представляющих нормальный процесс старения, а также используют в качестве контрольного штамма для P8 мышей. См., например, Miyamoto, et al., Exp. Geron., 1997, 32, 139-48; Morley et al., Curr. Pharm. Des., 2012, 18, 1123-30.
Электроды для электроэнцефалограмм (ʺЭЭГʺ) и электромиограмм (ʺЭМГʺ) имплантировали каждой мыши возраста 17-18 недель и мышам затем давали восстановиться в течение по меньшей мере 18 дней в индивидуальных клетках для наблюдения и регистрации показаний, где они могли свободно перемещаться, с циклом 12-часов света/12-часов темноты. Амплифицированные ЭЭГ и ЭМГ сигналы регистрировали в цифровом формате в течение 3 дней, разделяли на отдельные 24-часовые записи, которые начинали при каждом включении света. В течение первых 30 минут светлого цикла (ZT 0-0.5) каждой мыши перорально вводили либо носитель, либо 3 мг/кг соединения формулы (I) в носителе или 30 мг/кг соединения формулы (I) в носителе, после этого поведение мышей сон/бодрствование регистрировали до следующего события включения света. Каждая мышь получала каждое лечение перекрестным образом по одному лечению в день в следующем порядке: носитель (10 мл/кг массы тела), 3 мг/кг и затем 30 мг/кг. Некоторые мыши сначала получали носитель в день 1, некоторые мыши сначала получали 3 мг/кг соединения формулы (I) в день 1, и некоторые мыши сначала получали 30 мг/кг соединения формулы (I) в день 1.
Сигналы ЭЭГ частоты и ЭМГ активности анализировали с использованием программы от Kissei Comtec Co., Ltd., чтобы охарактеризовать каждый 10-сек период либо как сон с быстрым движением глаз (REM), как не-REM сон, либо как бодрствование. Затем рассчитывали суммарное время бодрствования, не-REM сна и REM сна для светлого цикла (11,5 часов) и темного цикла (12 часов). Кроме того, латентные периоды сна и REM сна рассчитывали как первое появление 6 или более периодов непрерывного сна или один или несколько периодов REM-сна после введения доз, соответственно. Параметрическую фазу циркадного ритма определяли как точку перегиба косинусоидальной кривой, соответствующей распределению бодрствования с 30-мин шагом в течение дня для каждой отдельной мыши с использованием программы JTK_CYCLE. Hughes, et al., J. Biol. Rhythms, 2010, 25, 372-80.
Разницу между P8 мышами и R1 мышами (контрольные мыши) статистически анализировали путем сравнения поведения сна/бодрствования и циркадного ритма обработанных носителем животных каждого штамма, тогда как эффект введения соединения формулы (I) на поведение сон/бодрствование и циркадный ритм статистически анализировали для каждого штамма как разницу между поведением сон/бодрствование и циркадным ритмом в день введения носителя и поведением сон/бодрствование и циркадным ритмом в день введения лекарственного средства. Статистический анализ времени бодрствования, времени не-REM сна, времени и латентности REM сна и латентности сна осуществляли при помощи линейной смешанной модели, которая определяла животное как случайный эффект, а день, штамм, лечение и взаимодействие между штаммом и лечением как фиксированные эффекты, с использованием метода Кенварда и Роджера для расчета степеней свободы и с использованием программы SAS. Для оценки фазы бодрствования и ее ковариации использовали линейную смешанную модель, которая предполагала гетерогенную дисперсию комбинации штамма и лечения, с использованием метода Кенварда и Роджера для расчета степеней свободы и с использованием программы SAS.
Как показано на Фиг. 1A-1C, обработанные носителем мыши P8 показывают большее бодрствование, меньшее время не-REM сна и меньшее время REM сна, чем обработанные носителем мыши R1, в течение светлого времени, характерный признак, который напоминает нарушения ночного сна у пациентов с болезнью Альцгеймера и/или родственными заболеваниями. При введении в начале светового времени соединение формулы (I) дозозависимым образом уменьшает бодрствование и увеличивает не-REM сон у мышей обоих штаммов, с количествами бодрствования и не-REM сна у обработанных P8 мышей, нормализованными к уровню обработанных носителем мышей R1. Подобным образом, наблюдается дозозависимое увеличение количества REM сна у обоих штаммов в светлое время.
В темное время (ZT12-24) суточного цикла предыдущее введение в светлое время соединения формулы (I) при дозе 30 мг/кг R1 мышам приводило к уменьшению бодрствования и увеличению не-REM сна, как показано на Фиг. 1А и 1В, соответственно, тогда как введение 3 мг/кг, по-видимому, не имеет никакого эффекта на каждое состояние активности. Напротив, введение соединения формулы (I) приводило к дозозависимому увеличению бодрствования и уменьшению не-REM сна и REM-сна у P8 мышей, как показано на Фиг. 1А, 1В и 1С, соответственно. Как показано на Фиг. 2, введение соединения формулы (I) приводит к дозозависимому снижению латентности сна и REM сна у мышей обоих штаммов.
Как показано в Таблице 2, циркадная фаза бодрствования у обработанных носителем P8 мышей существенно продвинулась по сравнению с обработанными носителем R1 мышами. Введение соединения формулы (I) в течение ZT 0-0.5 приводило к дозозависимой и существенной задержке (сдвиг вправо) фазы бодрствования у P8 мышей, приводя к поправке к уровню обработанных носителем R1 мышей.
Таблица 2Циркадная фаза бодрствования
<b>Штамм</b>
<b>Лечение</b>
<b>Фаза (ZT)</b>
<b>Ковариация фазы</b>
<b>R1</b>
носитель
14,45±0,84
4,76
3 мг/кг
15,65±0,87
5,18
30 мг/кг
17,02±0,35<sup>a</sup>
0,05
<b>P8</b>
носитель
10,31±2,04
32,22
3 мг/кг
14,00±0,56
1,32
30 мг/кг
15,41±0,64<sup>b</sup>
2,11
Данные представляют средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и стандартные ошибки
ZT: цайтгебер время в часах (включение света ZT 0.0, выключение света ZT 12.0)
a
: значимая разница по сравнению с когортой введения носителя R1 (P<0,05, линейная смешанная модель с использованием метода Кенварда и Роджера)
b
: значимая разница по сравнению с когортой введения носителя P8 (P<0,05, линейная смешанная модель с использованием метода Кенварда и Роджера)
Как показано при помощи ковариации, изменчивость фазы у P8 мышей также выше, чем у мышей R1. Когда соединение формулы (I) вводили во время ZT0-0.5, наблюдалась дозозависимая значительная задержка (сдвиг вправо) фазы бодрствования у P8 и R1 мышей, в дополнение к уменьшению ковариации фазы и изменчивости фазы.
Пример 3. Лечение субъектов с ISWRD
Субъекты, мужчины и женщины, в возрасте от 60 до 90 лет, имеющие болезнь Альцгеймера-деменцию от легкой до средней степени тяжести, и которые жалуются на нарушение сна или многочисленные пробуждения ночью вместе с частыми периодами засыпания в течение дня, могут пройти скрининг для зачисления в исследование. В исследование зачисляют примерно 125 субъектов, и оно состоит из двух основных фаз: предрандомизационная и рандомизационная фаза, где предрандомизационная фаза дополнительно подразделяется на скрининговый и базовый период, а рандомизационная фаза дополнительно подразделяется на период лечения и период последующего наблюдения.
Предрандомизационная фаза
Скрининговый период
Во время начального визита клиницист должен проверить, что у субъекта был диагностирована болезнь Альцгеймера-деменция, и должен убедиться, что у субъекта имеется расстройство ритма сна-бодрствования. Для этого субъект проходит оценку медицинского, психиатрического состояния и истории сна, а также краткую оценку когнитивных функций (MMSE), в дополнение к оценке электрокардиограммы субъекта, клинических лабораторных тестов, оценки жизненно важных функций, роста и массы тела.
Если определяют, что субъект подходит для участия в исследовании, субъекту предоставляется актриграф для ношения на время исследования. Кроме того, должен быть определен период ночного сна, который определяется как желаемый восьмичасовой период времени для субъекта, который он должен провести в постели. Лицу, осуществляющему наблюдение за субъектом, предоставляется журнал сна, где отслеживается время сна субъекта (время начала и окончания), а также приблизительное время, когда актриграф удалялся и затем снова надевался на запястье субъекта.
Субъект носит актриграф, а лицо, осуществляющее наблюдение за субъектом, продолжает вести журнал сна во время скринингового периода. Скрининговый период состоит из периода по меньшей мере 14 дней (но меньше чем 42 дней) и заканчивается, когда субъект и лицо, осуществляющее наблюдение за субъектом, возвращаются в клинику, чтобы предоставить клиницисту данные актиграфа и журнала сна, а также информацию о побочных явлениях и используемых сопутствующих лекарственных средствах.
Базовый период
В начале базового периода, предполагая, что актиграфические данные подтверждают диагноз ISWRD, лицо, осуществляющее наблюдение за субъектом, встречается с клиницистом и заполняет Опросник о Расстройствах Сна (SDI), Нейропсихиатрический опросник - вариант с 10 пунктами (NPI-10), а также Euro-QOL вариант с 5 измерениями, 5 уровнями (EQ-5D-5L), в дополнение к базовой оценке по шкале Общего Клинического Впечатления об Изменении - Клинической Оценки нерегулярного Ритма Сна-Бодрствования (Шкала CGIC-ISWRD), от имени субъекта и заполняет EQ-5D-5L, Опросник бремени Зарита (ZBI-short) и Питтсбургский Индекс Качества Сна (PSQI) от своего имени. Субъект также заполняет Шкалу Оценки Болезни Альцгеймера - Подшкалу Оценки Когнитивных Функций (ADAS-cog) и EQ-5D-5L.
Рандомизационная фаза
Период лечения
Как только базовый период завершается, субъект начинает период лечения, который длится четыре недели. После рандомизации субъект получает исследуемый препарат либо композицию примера 1, включающую соединение формулы (I), либо его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, при дозе 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 15 мг, или субъекту вводят плацебо. Исследовательский препарат предоставляется лицу, осуществляющему уход за субъектом, это лицо вводит исследуемый препарат субъекту за пять минут перед тем, как субъект предполагает заснуть. Субъектов просят стараться оставаться в постели не менее семи часов каждую ночь и поддерживать время сна, определенное для субъекта в период скрининга.
На двухнедельной отметке периода лечения субъект и лицо, осуществляющее уход за субъектом, возвращаются, чтобы встретиться с клиницистом, чтобы предоставить актиграфические данные и данные журнала сна. Также оцениваются жизненно важные функции субъекта, а также субъект сообщает о неблагоприятных событиях, сопутствующих лекарственных средствах и соблюдении режима лечения.
На четырехнедельной отметке периода лечения введение исследуемого препарата прекращается, а субъект и лицо, осуществляющее уход за субъектом, встречаются с клиницистом для предоставления актиграфических данных и данных журнала сна. Кроме того, субъект проходит клинические лабораторные тесты, у него берут образец крови для PK-анализа, делают электрокардиограмму, определяют показатели жизненно важных функций и массу тела, он сообщает о неблагоприятных событиях, сопутствующих препаратах и соблюдении режима лечения. Лицо, осуществляющее уход за субъектом, заполняет SDI, NPI-10 и EQ-5D-5L от имени субъекта, а также EQ-5D-5L, ZBI-short и PSQI от своего имени. Лицо, осуществляющее уход за субъектом, также предоставляет информацию по шкале CGIC-ISWRD от имени субъекта. Для субъекта применяют шкалу ADAS-cog, MMSE, EQ-5D-5L, eC-SSRS и CGIC-ISWRD.
Период последующего наблюдения
После прекращения введения исследуемого лекарственного препарата субъект продолжает носить актриграф, и лицо, осуществляющее уход за субъектом, продолжает вести журнал сна в течение 14-18 дней. В течение этого времени субъект и лицо, осуществляющее уход за субъектом, встречаются с клиницистом для предоставления актиграфических данных и данных журнала сна. Кроме того, субъект проходит клинические лабораторные тесты, ему делают электрокардиограмму, определяют показатели жизненно важных функций и массу тела, осуществляют анализ места наложения актиграфа, и он сообщает о побочных эффектах и сопутствующих препаратах. Эта встреча завершает участие субъекта и лица, осуществляющего уход за субъектом, в исследовании.
Конечные точки исследования
Конечные точки в этом исследовании должны определять дозозависимые изменения от исходного уровня эффективности сна и эффективности бодрствования в течение последних четырех недель лечения по сравнению с плацебо, как измерено с использованием актиграфии.
Пример возможного использования 1. Лечение субъектов с ISWRD
Субъекты, у которых наблюдаются нерегулярные циклы сна-бодрствования и/или уменьшенный период активного бодрствования в течение больше чем трех месяцев, могут пройти скрининг для зачисления в группу лечения. Перед лечением субъектов можно проконтролировать в течение двух недель с использованием актиграфии.
В исследование может быть зачислено примерно 125 субъектов, мужчин и женщин, в возрасте от 65 до 90 лет, имеющих ISWRD. Субъектам можно вводить препарат, описанный ниже, или плацебо.
Препарат, описанный в настоящей заявке, например, такой как композиция Примера 1, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, при дозе, такой как, например, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 15 мг, можно вводить субъектам, например, ночью, непосредственно перед сном. Препарат можно вводить в соответствии со схемой введения, такой как, например, один раз в день каждый день в течение четырех недель или, в качестве другого примера, через день в течение одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или в течение неопределенного времени.
В период лечения субъектов можно регулярно контролировать с использованием методов, хорошо известных в данной области, например, актиграфии. Другие характерные особенности субъектов можно контролировать до, в процессе и/или после лечения, например, такие как стабильность позы и когнитивная деятельность и работа памяти, например, во временя бодрствования. Субъектов также, или альтернативно, можно контролировать с использованием полисомнографии, актиграфии, журналов, которые ведет лицо, оказывающее помощь пациенту, и опросников и/или серии компьютеризованных когнитивных тестов.
Конечной точкой исследования может быть наблюдение дозозависимого изменения от исходного уровня эффективности сна и эффективности бодрствования в течение последних семи ночей лечения, по сравнению с плацебо, при измерении с использованием актиграфии.
Пример возможного использования 2. Лечение субъектов с болезнью Альцгеймера, страдающих фрагментацией сна-бодрствования
Субъекты, у которых наблюдаются нерегулярные циклы сна-бодрствования и/или уменьшенный период активного бодрствования в течение больше чем трех месяцев, могут пройти скрининг на основании состояния заболевания (например, болезнь Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести) для зачисления в группу лечения. Перед лечением субъектов можно проконтролировать в течение двух недель с использованием актиграфии.
В исследование может быть зачислено примерно 125 субъектов, мужчин и женщин, в возрасте от 65 до 90 лет с нерегулярным ритмом сна-бодрствования и болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести. Субъектам можно вводить препарат, описанный ниже, или плацебо.
Препарат, описанный в настоящей заявке, например, такой как композиция Примера 1, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, при дозе, такой как, например, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 15 мг, можно вводить субъектам, например, ночью, непосредственно перед сном. Препарат можно вводить в соответствии со схемой введения, такой как, например, один раз в день каждый день в течение четырех недель или, в качестве другого примера, через день в течение одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или в течение неопределенного времени.
В период лечения субъектов можно регулярно контролировать с использованием методов, хорошо известных в данной области, например, актиграфии. Другие характерные особенности субъектов можно контролировать до, в процессе и/или после лечения. Субъектов также или альтернативно можно контролировать с использованием полисомнографии, актиграфии, журналов, которые ведет лицо, оказывающее помощь пациенту, и опросников и/или серии компьютеризованных когнитивных тестов.
Конечной точкой исследования может быть наблюдение дозозависимого изменения от исходного уровня эффективности сна и эффективности бодрствования в течение последних семи ночей лечения, по сравнению с плацебо, при измерении с использованием актиграфии.