МЕМБРАННАЯ ОБОЛОЧКА ИМПЛАНТИРУЕМОЙ ДОЗИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ
MEMBRANE ENVELOPE OF IMPLANTED DOSING SYSTEM

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение касается мембранной оболочки системы дозирования активного агента, в особенности мембранной оболочки дозирующей системы для подкожного применения и выделения активного агента в постоянном количестве в течение увеличенного отрезка времени. Конкретнее, изобретение касается мембранной оболочки, содержащей замыкаемое соединение. Изобретение также касается имплантируемой дозирующей системы, или имплантата, содержащей мембранную оболочку согласно изобретению, а также внутренний элемент или внутренние элементы, встроенные в нее и содержащие активный агент.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Дозирующие системы для подкожного применения и выделения активного агента на заданный период времени с заданной скоростью, предпочтительно с постоянной скоростью, или имплантаты, можно грубо поделить на четыре группы.
В имплантатах матричного типа активный агент рассеян в матрице материала-носителя. Материал-носитель может быть пористым или не иметь пор, твердым или полутвердым, он может пропускать активный агент или не пропускать его. Имплантаты матричного типа могут быть биоразлагаемыми, так чтобы они медленно разлагались после окончания доставки лекарственного средства. С другой стороны, не подверженные разложению имплантаты матричного типа выделяют активный агент путем диффузии через стенки или поры матрицы. Имплантаты матричного типа просто изготавливать, но их нельзя использовать для доставки определенных активных агентов. Проблема, связанная с имплантатами матричного типа, заключается в достижении постоянной скорости выделения (кинетика нулевого порядка), поскольку скорость выделения обычно зависит от концентрации активного агента в матрице.
Имплантаты с внутренним элементом содержат внутренний элемент/полость, содержащий/содержащую активный агент (резервуар), а также мембрану, которая его окружает и регулирует скорость выделения (мембрана регулирования скорости, мрс). Мембрана может быть пористой или не иметь пор, и обычно она не подвержена биоразложению. Скорость выделения в имплантатах с внутренним элементом обычно легче сохранить постоянной, т.к. скорость выделения главным образом зависит только от площади поверхности мембраны.
Третья группа представляет собой группу так называемых гибридных имплантатов, которые содержат матричный внутренний элемент внутри мембраны регулирования скорости.
Другие системы выделения лекарственного средства могут быть механическими по своей природе и содержат миниатюрную электронную или осмотическую помпу, заполненную лекарственным средством. С таким типом устройств легко достигается стабильное выделение, однако они являются весьма дорогостоящими, а потому не могут конкурировать с имплантатами матричного типа и имплантатами с внутренним элементом.
В публикации GB 1157370 раскрыт имплантат для подкожного использования, который состоит из пористых (ячеистых) верхнего и нижнего слоев, сравнительно толстого инертного внутреннего слоя для таблеток лекарственного средства, а также круговой боковой стенки. Оболочки имплантата могут быть изготовлены, например, путем формования из полиэтилена в виде двух отдельных частей или соединенными друг с другом посредством шарнирной петли. Такое решение предполагает очень сложную конструкцию, состоящую из набора отдельных частей, при этом сборка имплантата становится трудоемкой и затруднительной.
В публикации ЕР 1100669 раскрыта имплантируемая дозирующая система, изготовленная литьем под давлением. Согласно публикации форма имплантата может определяться его назначением, в частности упоминаются имплантаты в форме кольца или стержня. Внутренний элемент внутри оболочки или мембраны может быть по существу раствором, или он может содержать воздух, или он может представлять собой суспензию активного агента в растворе или активный агент в порошкообразной форме. При такой технологии производства лекарственное средство внедряется в имплантат в процессе изготовления мембранной оболочки.
Документ WO 02/053129 описывает устройство доставки лекарственного средства непрерывного выпуска, которое включает пробку, проницаемую для прохождения активного агента, и чашу, по существу непроницаемую для прохождения указанного агента. Чаша содержит открытый верхний конец с, по меньшей мере, одной углубленной выемкой или, по меньшей мере, одним выступом вокруг, по меньшей мере, одной части указанного открытого верхнего конца, где указанная, по меньшей мере, одна выемка или, по меньшей мере, один выступ взаимодействуют с пробкой, удерживая ее в таком положении и закрывающую указанный открытый верхний конец. Сама пробка является гладкой без каких-либо углублений или выступов в ней.
В системах дозирования активного агента для подкожного использования по предшествующему уровню техники количество и эффективность активного агента в получаемом продукте в большинстве случаев требовалось определить еще до изготовления конечного продукта или, по меньшей мере, в ходе его изготовления. Например, в технических решениях с внутренним элементом либо внутренний элемент, содержащий активный агент, встраивался внутрь мембраны в процессе изготовления оболочки мембраны, либо оболочку формировали впоследствии на внутреннем элементе, применяя, например, нанесение покрытия погружением.
Имплантаты, содержащие мембрану и основанные на технологии экструзии, обычно представляют собой имплантаты в форме стержня или кольца, и в них также активный агент внедряется в имплантат либо одновременно с экструзионным формованием мембраны, либо оболочка формируется на законченном внутреннем элементе впоследствии.
При том, что известно, как изготовить имплантаты различных форм и размеров с использованием различных технологий, существует проблема в том, что имплантаты, созданные определенным образом и для определенных целей, сильно ограничены определенной моделью и определенным способом внедрения активного агента внутрь мембраны. Было бы предпочтительно иметь возможность использовать оболочку мембраны одной и той же конструкции/формы для различных целей и, например, определять требуемую композицию и эффективность активного агента по применению для конкретного случая.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение касается мембранной оболочки имплантируемой дозирующей системы, содержащей первую половину и вторую половину, причем обе половины содержат внутреннюю поверхность и наружную поверхность, так что эти половины выполнены с возможностью присоединения друг к другу посредством смыкаемого соединения, содержащего запирающую кромку первой половины, выполненную непрерывной на внутренней поверхности первой половины, по существу по ее внешнему периметру, а также запирающую кромку второй половины, выполненную непрерывной на внутренней поверхности второй половины, по существу по ее внешнему периметру, при этом запирающие кромки этих половин содержат, по меньшей мере, одну выемку и/или, по меньшей мере, один выступ, выполненные непрерывными или прерывистыми, при этом мембранная оболочка выполнена с возможностью замыкания, так чтобы, по меньшей мере, один выступ и/или, по меньшей мере, одна выемка второй половины становились противоположными, по меньшей мере, одной выемке и/или, по меньшей мере, одному выступу первой половины посредством защелкивающегося соединения.
По одному варианту осуществления запирающая кромка первой половины мембранной оболочки по изобретению содержит непрерывную выемку, а запирающая кромка второй половины содержит непрерывный выступ.
Первая половина и вторая половина мембранной оболочки по изобретению могут соединяться друг с другом посредством шарнирной петли мембраны.
Мембранная оболочка может быть изготовлена предпочтительно из полидиметилсилоксана, пригодного для литья под давлением.
Половины мембранной оболочки по изобретению содержат в дополнение к запирающим кромкам, по меньшей мере, одно полостное углубление, или просто углубление, на внутренней поверхности первой половины и/или второй половины, по существу в середине нее. По одному варианту осуществления, по меньшей мере, одно полостное углубление первой половины выполнено с возможностью становиться противоположным, по меньшей мере, одному полостному углублению второй половины при замыкании мембранной оболочки со смыканием друг с другом ее внутренних сторон.
Изобретение также касается имплантируемой дозирующей системы, или имплантата, содержащей мембранную оболочку по изобретению, а также внутренний элемент/внутренние элементы, содержащий/содержащие активный агент и выполненный/выполненные с возможностью встраивания, по меньшей мере, в одну полость внутри мембранной оболочки.
Готовый внутренний элемент или готовые внутренние элементы можно встраивать в полостное углубление или полостные углубления мембранной оболочки перед замыканием оболочки посредством защелкивающегося соединения. Альтернативно внутренний элемент или внутренние элементы можно внедрить, по меньшей мере, в одну полость внутри замкнутой мембранной оболочки.
Мембранная оболочка по настоящему изобретению, содержащая замыкаемое соединение, делает возможным введение лекарственного средства внутрь имплантата различными путями и в различных формах. Таким образом, можно оказывать влияние, например, на выделение лекарственного средства. Поступление активного агента в полностью собранную мембранную оболочку обеспечивает возможность определения дозы, состояния и эффективности агента для конкретного случая после изготовления самой оболочки имплантата. При том, что толщина и площадь поверхности мембранной оболочки влияют на скорость выделения активного агента, на нее также может частично повлиять та форма, в которой активный агент внедрен в мембранную оболочку.
Технология литья под давлением дает возможность свободного придания формы, при этом форма может выбираться в соответствии с задачей терапевтического воздействия.
Известно, что активные агенты работают не со всеми системами с перекрестными связями. Имплантат по настоящему изобретению позволяет внутреннему элементу, содержащему активный агент, иметь систему перекрестных связей, отличную от той, что у мембраны. Таким образом, на систему перекрестных связей, используемую в мембранной оболочке, не накладываются ограничения со стороны системы перекрестных связей, пригодной для активного агента.
ЧЕРТЕЖИ
На Фиг. 1 показана мембранная оболочка имплантата по изобретению перед замыканием в виде сверху, а также ее сечение А-А.
На Фиг. 2 показан контур мембранной оболочки имплантата по изобретению в открытом положении (Фиг. 2а) и в замкнутом положении (Фиг. 2b).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем описании имплантатом, или системой дозирования активного агента для подкожного применения, называется комплекс, образованный мембранной оболочкой и внутренним элементом, содержащим активный агент.
Активным или эффективным агентом называется агент, пригодный для использования в имплантатах для людей и животных, например лекарственное средство или гормон, обеспечивающий желаемый лечебный или иной эффект.
Мембранная оболочка имплантируемой дозирующей системы по изобретению изготавливается литьем под давлением из пластикового материала, пригодного для применения с назначенной целью. Могут быть использованы различные термореактивные пластики. Предпочтительными материалами являются эластомеры, такие как силиконовые сополимеры. В особенности предпочтительным материалом для использования в мембранной оболочке по изобретению является полидиметилсилоксан, ПДМС.
На Фиг. 1а и 1b показана мембранная оболочка (3) имплантируемой дозирующей системы по изобретению, которая содержит первую половину (1) и вторую половину (2). Имплантат, изготовленный с использованием мембранной оболочки согласно Фиг. 1а и 1b, имеет форму цилиндра, так что поверхность горизонтального сечения цилиндра круглая, а высота цилиндра, т.е. толщина имплантата, по существу постоянна по всей поверхности сечения. Половины (1, 2) могут соединяться друг с другом посредством шарнирной петли (12) мембраны, таким образом, различные половины могут сохранять более качественное соединение, что помимо прочего способствует выравниванию половин при замыкании мембранной оболочки, а кроме того, облегчает манипулирование малыми по размеру предметами посредством того, что согласующиеся части остаются присоединенными друг к другу. Однако шарнирная петля (12) не является обязательной и может быть удалена из мембранной оболочки (3) перед установкой имплантата.
Первая половина (1) содержит наружную поверхность (4), которая относится к поверхности первой половины, остающуюся в пределах видимости, когда мембранная оболочка находится в замкнутом положении. Наружная поверхность (4) первой половины ограничивается внешней кромкой (13) первой половины, которая относится к месту на кромке первой половины, в котором первая половина (1) и вторая половина (2) соприкасаются друг с другом, когда оболочка (3) находится в замкнутом положении.
Первая половина содержит также внутреннюю поверхность (5), которая относится к поверхности первой половины (1), которая остается за пределами видимости внутри мембранной оболочки (3), когда мембранная оболочка находится в замкнутом положении. Внутренняя поверхность (5) первой половины (1) ограничивается внешней кромкой (13) первой половины. На внутренней поверхности первой половины, по существу в ее середине, имеется полостное углубление (18) первой половины. Углубление (18) первой половины образует первую сторону полости (17), образуемой внутри мембранной оболочки. Углубление первой половины ограничивается внутренней кромкой (14) первой половины.
На внутренней поверхности (5) первой половины (1) имеется запирающая кромка (8) первой половины, которая содержит область, продолжающуюся от внешней кромки (13) первой половины до внутренней кромки (14) первой половины. Ширина запирающей кромки первой половины равна расстоянию от внешней кромки (13) до внутренней кромки (14). На Фиг. 1 между внешней кромкой (13) и внутренней кромкой (14) первой половины, или в области запирающей кромки (8) первой половины, располагается непрерывная выемка (10). Выемка (10) запирающей кромки (8) первой половины имеет определенный поперечный профиль, т.е. поперечный профиль выемки.
Соответственно вторая половина (2) содержит наружную поверхность (6), которая относится к поверхности второй половины, остающуюся в пределах видимости, когда мембранная оболочка находится в замкнутом положении. Наружная поверхность (6) второй половины ограничивается внешней кромкой (15) второй половины, которая относится к месту на кромке второй половины, в котором первая половина (1) и вторая половина (2) соприкасаются друг с другом, когда оболочка находится в замкнутом положении.
Вторая половина (2) также содержит внутреннюю поверхность (7), которая относится к поверхности второй половины, которая остается за пределами видимости внутри мембранной оболочки (3), когда мембранная оболочка находится в замкнутом положении. Внутренняя поверхность (7) второй половины (2) ограничивается внешней кромкой (15) второй половины. На внутренней поверхности (7) второй половины, по существу в ее середине, имеется полостное углубление (19) второй половины. Углубление (19) второй половины образует вторую сторону полости (17), образованной внутри мембранной оболочки (3). Углубление (19) второй половины ограничивается внутренней кромкой (16) второй половины.
На внутренней поверхности (7) второй половины имеется запирающая кромка (9) второй половины, которая содержит область, продолжающуюся от внешней кромки (15) второй половины до внутренней кромки (16) второй половины. Ширина запирающей кромки второй половины равна расстоянию от внешней кромки (15) до внутренней кромки (16). На Фиг. 1 между внешней кромкой (15) и внутренней кромкой (16) второй половины, или в области запирающей кромки (9) второй половины, располагается непрерывный выступ. Непрерывный выступ (11) запирающей кромки (9) второй половины имеет определенный поперечный профиль, т.е. поперечный профиль выступа.
В соответствии с Фиг. 1b мембранная оболочка (3) и полость (17) в ней выполнены в виде первой части (1) и второй части (2), которые соединяются друг с другом с расположением внутренних поверхностей напротив друг друга посредством замыкаемого соединения. Замыкаемое соединение, которое здесь также называется защелкивающимся соединением, относится к комплексу, образованному непрерывной запирающей кромкой (8) первой половины и непрерывной запирающей кромкой (9) второй половины. По варианту осуществления, представленному на Фиг. 1а и 1b, замыкание мембранной оболочки выполняется путем расположения внутренних поверхностей первой половины и второй половины напротив друг друга так, чтобы непрерывный выступ второй половины оказался противоположным непрерывной выемке первой половины. Что касается плотного замыкания мембранной оболочки (3) по изобретению, существенно, чтобы запирающие кромки первой и второй половин стали бы противолежащими, так чтобы выступ плотно вошел в углубление.
Замыкаемое соединение по изобретению, показанное на Фиг. 1а и 1b, содержит непрерывную запирающую кромку первой половины, которая содержит непрерывную выемку, а также непрерывную запирающую кромку второй половины, которая содержит непрерывный выступ. По изобретению выемки и выступы запирающих кромок могли бы также располагаться иным образом, не выходя за рамки идеи изобретения, т.е. мембранной оболочки, содержащей замыкаемое соединение. Существует также возможность того, чтобы запирающая кромка содержала, в дополнение к выемке и/или выступу, плоскую область без каких бы то ни было выемок или выступов. В плоской области запирающей кромки внутренние поверхности половин становятся противоположными друг другу без защелкивающегося соединения. Пропорции и местоположение этой плоской области в пределах запирающей кромки следует определять так, чтобы сцепление между двумя половинами оставалось достаточно прочным.
Например, выемка первой половины может быть прерывистой, при этом выступ второй половины должен соответственно быть прерывистым, так чтобы выемки первой половины и выступы второй половины становились противоположными, когда внутренние поверхности этих половин располагаются напротив друг друга. «Прерывистость» здесь означает, что запирающая кромка, проходящая по периметру половины мембранной оболочки, содержит чередующиеся отдельные выемки или выступы определенной длины, а также плоские области между ними, так что запирающая кромка становится непрерывной областью, продолжающейся по существу по всему периметру половины.
Замыкаемое соединение может иметь вид зубчатого колеса, причем непрерывная запирающая кромка первой половины содержит как выступы, так и выемки, которые чередуются с определенной периодичностью. Соответственно непрерывная запирающая кромка второй половины будет содержать выемки и выступы, чередующиеся с определенной периодичностью. Замыкаемое соединение по изобретению выполнено в виде половин, которые располагаются так, что внутренние поверхности находятся напротив друг друга так, чтобы выступы первой половины были расположены в выемках второй половины и, с другой стороны, выступы второй половины были расположены в выемках первой половины. Количество последовательных выемок и выступов в области запирающей кромки может определяться отдельно в каждом конкретном случае.
В вышеописанном варианте осуществления выступы и выемки были расположены так, что запирающая кромка содержала только одну выемку или только один выступ на единицу длины в латеральном направлении (на Фиг. 1 - в области между внутренней кромкой и внешней кромкой половины).
По изобретению возможно также, чтобы запирающая кромка содержала множество выемок и/или выступов, например два, расположенных рядом друг с другом в латеральном направлении запирающей кромки. Выемки и/или выступы могут идти рядом друг с другом по всей длине запирающей кромки или только ее части. Количество соседствующих выемок и/или выступов ограничивается тем, что, с одной стороны, размер имплантата нельзя беспредельно увеличивать, а с другой стороны, следует оставить достаточно места для внутреннего элемента, содержащего активный агент.
В дополнение к описанным выше альтернативным запирающим кромкам можно представить себе и другие схемы размещения выступов, и/или выемок, и/или плоских зон в области запирающих кромок. Согласно изобретению существенно, чтобы выемка (выемки) и/или выступ (выступы) первой половины мембранной оболочки стали противоположными выступу (выступам) и/или выемке (выемкам) второй половины, что приводит к плотному соединению половин посредством защелкивающегося соединения. По изобретению замыкаемое соединение располагается по существу на кромке, или по периметру, половины.
На Фиг. 1 показан наиболее предпочтительный вариант осуществления изобретения в отношении замыкаемого соединения. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления замыкаемое соединение содержит непрерывную запирающую кромку первой половины, содержащей непрерывную выемку, а также непрерывную запирающую кромку второй половины, содержащей непрерывный выступ.
Поперечный профиль, по меньшей мере, одного выступа и одной выемки замыкаемого соединения может быть любым поперечным профилем, который пригоден в практических целях. Например, он может иметь т.н. профиль «ласточкина хвоста», при котором выступ (охватываемая деталь) до некоторой степени расширяется и выемка (охватывающая деталь) соответственно расширяется в направлении основания выемки.
Конструкция/размеры выступа и выемки удовлетворяют принципам, известным специалисту в данной области техники, которые, с одной стороны, касаются технологии литья под давлением, а с другой стороны, функциональности замыкаемого соединения. В соответствии с технологией литья под давлением следует принимать во внимание, например, что выступ второй половины должен отделяться от литейной формы или что обратная конусность (определяемая отрицательным углом) не должна быть слишком большой. В конструкции замыкаемого соединения наиболее существенно то, что половины присоединяются друг к другу посредством этого соединения.
Термин «защелкивающееся соединение», используемый здесь для замыкаемого соединения, не обязательно означает, что должен прозвучать щелчок по определению этого соединения, слышимый при присоединении половин друг к другу, когда выступ становится противоположным выемке. Принцип защелкивающегося соединения, однако, наилучшим образом описывает замыкающий механизм, используемый в соединении половин мембранной оболочки по изобретению.
Замыкаемое соединение по изобретению, т.е. защелкивающееся соединение, - соединение однонаправленного типа, имея в виду тот факт, что это соединение не предполагается размыкать. Если соединение потребуется по какой-либо причине позже разомкнуть, например, для проверки возможной идентификационной информации, это неизбежно приведет к разрушению конструкции мембранной оболочки, по меньшей мере, до некоторой степени.
По одному варианту осуществления агент, способствующий адгезии между половинами, такой как клей, который пригоден для применения, предпочтительно силиконовый клей, может наноситься на запирающие кромки первой половины и/или второй половины.
Как ясно видно на Фиг. 1b, полость (17) образуется между половинами при замыкании мембранной оболочки согласно Фиг. 1а посредством замыкаемого соединения. Полостное углубление (18) первой половины образует первую сторону полости (17), а полостное углубление (19) второй половины образует вторую сторону полости (17). Размер и форма полости (17) могут выбираться по назначению.
Мембранную оболочку можно также сконструировать таким образом, чтобы в ней было образовано две или более полостей. Такой вариант осуществления может быть использован, например, тогда, когда в один и тот же имплантат желательно ввести несколько различных активных агентов.
В случае двух или более полостных углублений ширина запирающей кромки половины мембранной оболочки определяется расстоянием между самой наружной точкой углубления, которая располагается на самом близком расстоянии к внешней кромке, и внешней кромкой. Самая наружная точка углубления, расположенная на самом близком расстоянии к внешней кромке, относится к точке углубления, расстояние до которой от внешней кромки половины является самым коротким. В случае множества полостных углублений половина не имеет фактической внутренней кромки, однако ширина запирающей кромки определяется так, как описано выше.
Запирающая кромка, содержащая область, продолжающуюся от внутренней кромки (14, 16) половины до внешней кромки (13, 15) половины, должна иметь такую конструкцию, чтобы замыкаемое соединение функционировало путем соединения половин друг с другом. Понятие конструкции запирающей кромки относится, среди прочего, к ширине запирающей кромки (например, расстоянию между внутренней кромкой половины и наружной кромки половины), к конструкции выемки и выступа (например, поперечному профилю), а также к местоположению выемки и/или выступа в области запирающей кромки в боковом и продольном направлениях (например, по схеме один за другим и/или один возле другого, а также непрерывны они или прерывисты).
По одному варианту осуществления полостное углубление (полостные углубления) может (могут) располагаться только в одной половине, при этом внутренняя часть запирающей кромки другой половины плоская. Ширина запирающей кромки части, лишенной углубления, определяется по ширине запирающей кромки части, которая служит ей дополнением. Возможно также, чтобы углубления, расположенные в отдельных половинах, не становились противоположными, при этом полости образуются в отдельных половинах.
Полостное углубление может иметь произвольную форму, например оно может быть круглой формы или овальной формы. Возможно также, чтобы углубление (углубления) проходило (проходили) по периферии в области, ограниченной запирающей кромкой (запирающими кромками) одной половины и/или половин.
Глубина полостных углублений должна определяться так, чтобы механический ресурс имплантата был бы достаточным при его эксплуатации. Толщина половин мембранной оболочки, или расстояние между внутренней поверхностью и наружной поверхностью, должны быть по всей площади половин такими, чтобы имплантат выдержал эксплуатацию в течение необходимого времени без поломок, например без выхода из строя.
По варианту осуществления, показанному на Фиг. 1, который представляет собой наиболее предпочтительный вариант осуществления в отношении полости, мембранная оболочка содержит одну полость (17), которая образована противоположными углублениями (18, 19) первой и второй половин.
На Фиг. 2 показан контур мембранной оболочки, соответствующей Фиг. 1, до и после замыкания. На этой фигуре также показана шарнирная петля мембраны.
Форма и конструкция мембранной оболочки по изобретению может выбираться без ограничений, что также относится к внешнему виду имплантата, изготовленного с ее помощью. Мембранная оболочка по изобретению должна содержать замыкаемое соединение, расположенное по существу на кромке, а также полость или полости, которые сохраняются между половинами мембранной оболочки для размещения внутреннего элемента или внутренних элементов, содержащих активный агент. Внешний вид имплантата может выбираться в соответствии с объектом терапевтического воздействия. Предпочтительный вариант осуществления по изобретению имеет конструкцию цилиндрической формы, так что горизонтальное сечение цилиндра по существу круглое (Фиг. 1а) или овальное. Высота имплантата цилиндрической формы может быть по существу постоянной, или же, например, она может уменьшаться на его кромках. Имплантат цилиндрической формы с овальным сечением по изобретению может быть, в частности, меньшим по глубине на концах овала.
Имплантат может также содержать выступающие части различных форм и конструкций, например, для того, чтобы способствовать сцеплению при удалении имплантата из объекта терапевтического воздействия. Форма выступающей части и ее местоположение в имплантате могут выбираться на основе требований, налагаемых целевым назначением выступающей части и/или применением имплантата. Выступающая часть может, например, иметь форму ручки, так чтобы при удалении имплантата крюк для удаления помещался в отверстие ручки и имплантат вытягивался с помощью крюка. В имплантатах для долгосрочного применения дополнительных выступающих частей следует избегать, поскольку выступающие части могут способствовать образованию рубцов в ткани. Существенным моментом в отношении формы имплантата является то, что имплантат должен быть как можно более удобным в своем применении.
Размер, форма и толщина стенки мембранной оболочки должны быть такими, чтобы имплантат мог выдержать эксплуатацию в течение требуемого времени. Срок службы имплантата по изобретению может варьироваться от нескольких дней или недель до нескольких лет. Как правило, срок службы составляет от нескольких месяцев до пяти лет. Имплантат по изобретению может использоваться для подкожного регулируемого выделения активного агента как для людей, так и для животных.
Конструкция мембранной оболочки и соответствующие полные размеры имплантата могут варьироваться в зависимости от назначения. Внешний диаметр имплантата в рабочем состоянии, или тогда, когда оболочка замкнута, а внутренний элемент (внутренние элементы), содержащий (содержащие) активный агент, находится (находятся) в оболочке, может составлять, например, 5-40 мм, предпочтительно 5-20 мм, наиболее предпочтительно 10 мм. В частности, имплантат овальной формы может иметь длину, превышающую 20 мм, например 40 мм. Высота имплантата может составлять 1-10 мм, обычно она составляет 1,5-5 мм, предпочтительно высота равна 2-3 мм. В качестве ограничивающего фактора для конструкции может рассматриваться то, что проектирование замыкаемого соединения должно обеспечить возможность его выполнения посредством технологии литья под давлением, а его работа должна осуществлялась путем соединения половин друг с другом.
Толщина стенки мембраны и площадь поверхности оболочки вносят свой вклад в скорость выделения лекарственного средства, что тоже должно приниматься во внимание при определении формы и конструкции оболочки. Скорость выделения агента, которая может быть эффективной с использованием знаний специалиста в данной области техники, может подвергаться влиянию со стороны геометрии поверхности, например складок, выемок и ручек, к примеру, путем увеличения площади выделения активного агента.
Состав мембранной оболочки можно изменять посредством модифицированных ПДМС эластомеров. Например, состав может влиять на выделение активного агента. В качестве примера можно заметить, что, если мембранная оболочка изготовлена из фторсилоксана, например (трифторпропил)силоксана, или его смеси с ПДМС, выделение активного агента замедляется, а с другой стороны, если мембранная оболочка изготовлена из силоксана, содержащего группы из полиалкиленоксидов, или его смеси с ПДМС, выделение лекарственного средства ускоряется.
Выделение лекарственного средства может также регулироваться связующей матрицей лекарственного средства в дополнение к толщине, форме и составу мембранной оболочки.
Половины (1, 2) мембранной оболочки могут отливаться под давлением отдельно или в соединении друг с другом, выполненном посредством шарнирной петли (12) мембраны. Шарнирная петля мембраны может удаляться из имплантата после соединения половин. Что касается замыкаемого соединения по изобретению, шарнирная петля удерживает отдельные половины в должном соединении между собой, благодаря чему замыкание легко осуществить.
Желаемая маркировка, например касающаяся идентификационной информации, может быть произведена на внутренней поверхности мембранной оболочки в процессе литья под давлением путем гравировки текста на литьевой форме, так чтобы он воспроизводился на внутренней поверхности оболочки. Маркировку также можно выполнить, например, лазером на внутренней поверхности мембранной оболочки после литья под давлением. С использованием этих способов конфиденциальная идентификационная информация может быть скрыта.
Внутренний элемент имплантата, содержащий активный агент, может быть встроен в полость (17) до или после замыкания оболочки, предпочтительно до замыкания оболочки.
Активный агент, который может представлять собой, например, лекарственное средство, может внедряться в полость или полости, образованные внутри мембраны, различными путями. Кроме того, внутренний элемент, содержащий активный агент, может быть элементом матричного типа, либо активный агент может находиться во внутреннем элементе без какой бы то ни было матрицы. Таким образом, имплантат, содержащий замыкаемое соединение по изобретению, может представлять собой имплантат гибридного типа (с матричным внутренним элементом и мембранной оболочкой, регулирующими скорость выделения активного агента) или же имплантат с внутренним элементом (с внутренним элементом, содержащим активный агент, и мембранной оболочкой, регулирующей скорость его выделения). В обоих случаях внутренний элемент (внутренние элементы) должен (должны) по существу заполнять полость или полости, образованные внутри мембранной оболочки. Предпочтительно эластичность материала мембранной оболочки способствует заполнению полости внутренним элементом. Незаполненное пространство между внутренним элементом и полостью нежелательно в плане диффузии активного агента.
Активный агент, например, может быть связан с ПДМС эластомером, из которого выполнена пластина с использованием перекрестных связей. Из пластины вырезают диск и помещают внутрь мембранной оболочки, а оболочку замыкают посредством защелкивающегося соединения. По альтернативному варианту на внутреннюю поверхность мембранной оболочки может быть сначала введен полиэтиленгликоль (ПЭГ), после чего диск размещают внутри оболочки и оболочку замыкают. Введение полиэтиленгликоля на внутреннюю поверхность мембранной оболочки улучшает контакт между внутренним элементом и оболочкой.
Внутренний элемент, содержащий активный агент и предназначенный для размещения в полость мембранной оболочки, может быть отлит под давлением из ПДМС эластомера, с которым связано лекарственное средство. После размещения внутреннего элемента оболочка замыкается посредством защелкивающегося соединения.
Лекарственное средство может быть связано с полиэтиленгликолем, имеющим кристаллическую структуру при комнатной температуре. Фрагмент отливают из массы и помещают внутрь мембранной оболочки. Будучи помещенным в организм, ПЭГ размягчается и изменяет диффузию лекарственного средства. Путем регулировки температуры размягчения ПЭГ можно обеспечить его «таяние» при превышении нормальной температуры тела.
Существует возможность также вводить активный агент, связанный с полиэтиленгликолем или силиконовым маслом, которые находятся в жидком состоянии при комнатной температуре, внутрь замкнутой мембранной оболочки.
Отдельная мембранная оболочка дает возможность получить иную систему с перекрестными связями в эластомере, содержащем лекарственное средство, чем та, что у мембранной оболочки.
Существует также возможность прессовать пластину из активного агента совместно со связующим, после чего из этой пластины вырезают диски. Диск помещают в полостное углубление, а оболочку замыкают посредством защелкивающегося соединения. При таком варианте осуществления лекарственное средство не связано матрицей.
Независимо от количества и формы полостей все вышеописанные способы добавления и внедрения активного агента представляются возможными.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Изготовление мембранной оболочки
ПДМС эластомер, пригодный для литья под давлением, и жидкую силиконовую резину (ЖСР), составляющие части A и B, смешивают в объемном соотношении 1:1. Часть A содержит платиновый катализатор, а часть B содержит перекрестносшивающий агент, что, таким образом, обеспечивает перекрестносшиваемый эластомер. ЖСР эластомер отливают под давлением в литейной форме и допускают образование перекрестных связей, например, в течение 5 минут при 115°С. Затем мембранную оболочку удаляют из литейной формы.
Изготовление внутреннего элемента с лекарственным средством
ПДМС эластомер и лекарственное средство смешивают, например, в весовом отношении 1:1. Массу прессуют под гидравлическим прессом, например, в течение 5 минут при 115°С. Из тонкой пластины с помощью дыропробивного пресса вырубают диск/капсулу.
Сборка имплантата
Диск внутреннего элемента, содержащий лекарственное средство, помещают в одну из половин мембранной оболочки и оболочку замыкают путем расположения внутренних поверхностей половин напротив друг друга посредством защелкивающегося соединения. При замыкании мембранной оболочки на запирающую кромку может быть нанесен силиконовый клей вулканизации при комнатной температуре.