БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ/АКТИВАЦИИ PD1/PD-L1
BICYCLIC COMPOUNDS AS PD1/PD-L1 INTERACTION/ACTIVATION INHIBITORS

ОБЛАСТЬ
ТЕХНИКИ,
К
КОТОРОЙ
ОТНОСИТСЯ
ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим соединениям формулы I вместе с их полиморфами, стереоизомерами, таутомерами, пролекарствами, сольватами и фармацевтически приемлемыми солями, которые являются ингибиторами взаимодействия PD1/PD-L1. Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединений формулы I.
Описанные здесь соединения являются ингибиторами активации PD1/PD-L1 и могут применяться в лечении рака и других заболеваний или состояний, связанных с активацией PD1/PD-L1.
УРОВЕНЬ
ТЕХНИКИ
et
al.
et
al.
Развитие и выживание опухоли включает взаимодействие между раковыми клетками, нормальными стромальными клетками и защитными механизмами хозяина (Vinay D.S. , Seminars in Cancer Biology, 2015, 35: S185-S198). В общем, CD8+ цитотоксические T клетки (CTL) и CD4+ хелперные T (Th1) клетки останавливают развитие рака через механизмы, обычно вовлекающие образование интерферона (ИФН)-γ и цитотоксины (Zamarron BF , Intl. J. Biol. Sciences, 2011, 7(5): 651-658). Однако в опухолях развилось множество механизмов, позволяющих избежать уничтожения иммунитетом. Молекулярный путь PD-1/PD-L1 является одним из таких первичных механизмов раковой иммунной эвазии.
PDCD1
et
al
et
al.
PD-1 является трансмембранным белком 1 типа, кодированным геном . Он является членом расширенного семейства иммуноглобулина CD28/CTLA-4 и одним из наиболее важных ингибирующих сорецепторов, экспрессируемых T клетками (He J.., Scientific Reports, 2015, 5: 1-9). PD-1 отсутствует на отдыхающих T клетках, но индуцируется на активированных T клетках. Он также экспрессируется на B клетках, NK клетках, дендритных клетках (DC) и макрофагах. Белок запрограммированной смерти клетки (PD-1) подавляет иммунную систему и не дает ей убивать раковые клетки, присутствующие в теле. При раке высокие уровни PD-1 определяются в инфильтрующих опухоль T клетках, и эта экспрессия ассоциирована с ухудшенной функцией CD8+ T клетки (Leung J , Immune Network, 2014, 14(6):265-276).
et
al.
et
al.
et
al
et
al
et
al
et
al.
et
al.
et
al.
et
al
et
al.
et
al
et
al.
PD-1 имеет два лиганда: PD-L1 (также называемый B7-H1; CD274) и PD-L2 (B7-DC; CD273), оба которые являются соингибирующими (Flies D.B., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4): 409-421). PD-L1, экспрессированный на почти всех клетках мышиной опухоли, является основным лигандом для медиированной PD-1 подавления иммунитета. Они постоянно экпрессируются на APC могут широко индуцироваться на клетках а лимфоидных тканях и не лимфоидных периферических тканях после клеточной активации (Flies D.B. , Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4): 409-421; Dong Y.., Oncotarget, 2017, 8(2): 2171-2186). Цитокин ИФН-γ является особенно эффективным при активации экспрессии PD-L1 из-за элементов ответа ИФН-γ в области промотора PD-L1 (Lee S.J. ., FEBS Letters, 2006, 580:755-762; Flies D.B. ., Immunotherapy, 2007, 30(3):251-260). Экспрессия B7-DC/PD-L2 в значительной степени ограничивается миелоидными дендритными клетками (DC) и макрофагами в лимфоидных компартментах и в незначительной степени экспрессируется в периферических тканях (Flies D.B. , Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421). При раке PD-L1 экспрессируется на поверхности раковых клеток в различных солидных злокачественных образованиях, таких как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, меланома, карциномы мозга, щитовидной железы, вилочковой железы, пищевода, легкого, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, ободочной и прямой кишки, печени, поджелудочной железы, почек и т.д. (Topalian S.L. , Curr. Opin. Immunol., 2012, 24(2):207-212; Wang X. , Oncotargets and Therapy, 2016, 9:5023-5039). При печеночно-клеточной карциноме, меланоме и раке молочной железы, положительный тест на PD-L1 коррелирует с плохим прогнозом (Muenst S. ., Breast Cancer Res. Treat., 2014, 146(1):15-24; Leung J., Immune Network, 2014, 14(6):265-276; Wang Q.., Medicine (Baltimore), 2017, 96(18):e6369). Наоборот, нормальные человеческие ткани редко экспрессируют белок PD-L1 на поверхности их клеток, показывая, что PD-L1 может быть селективной целью для противоопухолевой терапии (Chen L., J. Clin. Invest., 2015, 125(9):3384-3391).
et
al
et
al.
et
al.
et
al.
et
al
et
al.
Раковая микросреда управляет путем PD-1/PD-L1; начало экспрессии PD-L1 связано с ингибированием именных ответов против рака, тем самым позволяя раку развиваться и метастазировать (He J.., Scientific Reports, 2015, 5:1-9; Bardhan K., Frontiers in Immunology, 2016, 7(550):1-17). Активация пути PD-1/PD-L1 вызывает апоптоз активированных T клеток (Dong H., Nature Medicine, 2002, 8(8):793-800; Curiel T.J., Nature Medicine, 2003, 9(5):562-567), способствует анегрии и истощению T клетки (Barber D.L. ., Nature, 2005, 439(7077):682-687), улучшает функцию регуляторных T клеток (Francisco L.M. et al., J. Exp. Med., 2009, 206(13):3015-3029) и ингибирует пролиферацию T клеток (Sheppard K.A. et al., FEBS Letters, 2004, 574:37-41; Patsoukis N. , Cell Cycle, 2012, 11(23):4305-4309). Поэтому блокирование этого пути восстанавливает пролиферацию и цитотоксичность CTL, ингибируя функцию регуляторных T клеток (Tregs) и вызывает снижение апоптоза T клеток.
et
al.
Было показано, что блокада пути PD-1/PD-L1 терапевтическими антителами предотвращает подачу ингибирующего сигнала от раковых клеток и позволяет CTL выдавать иммунный ответ против целевых/раковых клеток (Zou W. , Sci. Transl. Med., 2016, 8(328):328rv4; Smahel M., Int. J. Mol. Sci., 2017, 18(6):1331). Ряд противораковых иммунотерапевтических агентов, нацеленных на PD-1, был разработан до настоящего времени и одобрен для лечения ряда злокачественных новообразований, включая меланому, рак легких, рак почки, лимфому Ходжкина, рак головы и шеи и рак уротелия. Первое терапевтическое антитело против PD-L1 было одобрено FDA в мае 2016 года для лечения пациентов с метастатической карциномой уротелия и немелкоклеточным раком легкого, с рядом дополнительных методов лечения, находящихся в разработке. В настоящее время ведется, по крайней мере, 500 клинических исследований антител к PD-1/PD-L1 против 20 типов солидных и гематологических злокачественных опухолей. Однако все еще существует потребность в мощных и селективных низкомолекулярных ингибиторах пути PD-1/PD-L1.
et
al.
et
al.
Общие лекарственные побочные эффекты (ПЭ) обоих анти-PD-1 и анти-PD-L1 антител включают усталость, сыпь, диарею, зуд, снижение аппетита, артралгию и тошноту. Связанные с иммунитетом ПЭ (сиПЭ), такие как дерматит, колит, гепатит, витилиго и тироидит, были описаны, и у около 10% пациентов развиваются сиПЭ 3 или 4 степени (Hamanishi J., Int. J. Clin. Oncol., 2016, 21:462-473). Длительное время пребывания моноклональных антител (mAb) может играть роль в этих ПЭ, которые могут быть частично обойдены с применением низкомолекулярного ингибитора. Кроме того, исследования с применением меньших проникающих в клетку биологических агентов и ДНК аптамеров показали, что они обладают функциями, имитирующими антитела, и являются преимущественными по сравнению с антителом благодаря их химически синтетической природе, низкой иммуногенности и эффективному проникновению в ткани (Lai W.Y. , Mol. Therapy-Nucl. Acids, 2016, 5:e397). Низкомолекулярные ингибиторы, поэтому, могут обеспечивать повышенную пероральную биодоступность, повышенную биоэффективность и укороченное время активной полужизни для более контролируемого лечения, в частности, в случае аутоиммунных или других побочных эффектов.
Как обсуждалось, соединения, ингибирующие PD-1/PD-L1, обладают огромной полезностью в активации иммунной системы для эффективной борьбы с раком. Следовательно, необходима идентификация химической группы, особенно низкомолекулярных ингибиторов, которая способствует этому ингибированию, при необходимости. Следовательно, идентификация и разработка новых соединений, ингибирующих PD-1/PD-L1 для лечения рака и других заболеваний или состояний, связанных с активацией PD-1/PD-L1, откроют новые возможности в области лечения рака.
СУЩНОСТЬ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте данного описания представлено соединение формулы I
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
3
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
c
f
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; X выбирают из CR или N; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-Cалкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
g
p
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
и
r
q
q
8
8
8
8
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
5-10
3-6
5-10
3-6
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членного гетероарил, 4-10-членного гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членного гетероарил, 4-6-членного гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогена, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом; m равен 1 или 2; кольцо A выбирают из замещенного или незамещенного C арила, замещенного или незамещенного C циклоалкила и замещенного или незамещенного 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O; кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В другом аспекте данного описания представлено соединение формулы II
его полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей,
1
2
2
где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-;
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила;
a1
b1
c1
1-6
R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила;
5
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
a
d
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Cалкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
c
f
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
или
r
r
q
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
и
r
q
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
R, R, R, R R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
q
8
8
8
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогена, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом;
5-10
3-6
Кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В еще одном аспекте данного описания представлено соединение формулы III
его полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей,
1
2
2
где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-;
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила;
a1
b1
c1
1-6
R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила;
5
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
a
d
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-Cалкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членного гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
c
f
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
r
q
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членного гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
q
8
8
8
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогена, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом.
В одном аспекте данного описания представлено соединение формулы IV
его полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей,
5
1-4
1-4
где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
a
d
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
c
f
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
или
r
r
q
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членного гетероарил, 4-10-членного гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
и
r
q
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
R, R, R, R R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
q
8
8
8
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом.
В одном аспекте данного описания представлено соединение формулы V
его полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей,
5
1-4
1-4
где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкила необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила;
a1
b1
c1
1-6
R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила;
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
a
d
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
c
f
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
и
r
q
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
R, R, R, R R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
q
8
8
8
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом.
В одном аспекте данного описания представлено соединение формулы VI
его полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей,
5
1-4
1-4
где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкила необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила;
a1
b1
c1
1-6
R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила;
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
a
d
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
c
f
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителей;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
r
q
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
q
8
8
8
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом.
В данном описании далее описан способ получения соединений Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI или их полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В данном описании также описан способ лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая рак и инфекционные заболевания, включающий введение субъекту, страдающему от пролиферативного заболевания или рака, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI или фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V или Формулы VI, с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами субъекту, нуждающемуся в таковом.
В данном описании также описано применение соединений Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI или фармацевтической композиции, содержащей соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V или Формулы VI, для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая пролиферативное расстройство или рак; или лечения рака вместе с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами.
В данном описании также описан способ лечения рака, где указанный способ включает введение сочетания соединений Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI или фармацевтической композиции, содержащей соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V или Формулы VI, с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами субъекту, нуждающемуся в таковом.
В данном описании далее описан способ лечения рака, где указанный способ включает введение сочетания соединений Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI или фармацевтической композиции с другими клинически релевантными иммуномодулирующим агентами субъекту, нуждающемуся в таковом.
Эти и другие особенности, аспекты и преимущества объекта настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее описание. Это краткое описание предоставлено для ознакомления с выбором концепций в упрощенной форме. Это краткое описание не предназначено для определения ключевых характеристик или существенных особенностей описания, а также не предназначено для использования для ограничения объема объекта изобретения.
ПОДРОБНОЕ
ОПИСАНИЕ
Специалистам в данной области техники будет известно, что данное раскрытие может быть подвергнуто изменениям и модификациям, кроме тех, которые конкретно описаны. Следует понимать, что данное раскрытие включает в себя все такие изменения и модификации. Раскрытие также включает все такие стадии, признаки, композиции и соединения, упомянутые или указанные в данном описании, индивидуально или вместе, и любые и все сочетания любых или нескольких таких стадий или признаков.
Определения
Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего раскрытия здесь собраны некоторые термины, используемые в описании и примерах. Эти определения следует рассматривать в свете оставшейся части раскрытия и понимать специалисту в данной области. Используемые здесь термины имеют значения, признанные и известные специалистам в данной области, однако для удобства и полноты конкретные термины и их значения изложены ниже.
Артикли «a», «an» и «the» используются для обозначения одного или более чем одного (то есть, по крайней мере, одного) грамматического объекта статьи.
Во всем описании и следующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово «содержать» и варианты, такие как «содержит» и «содержащий», будут пониматься как подразумевающие включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел, но не за исключением любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
Термин «включая» используется для обозначения «включая, но не ограничиваясь». «Включая» и «включая, но не ограничиваясь» используются как синонимы.
В структурных формулах, приведенных здесь и во всем настоящем раскрытии, следующие термины имеют указанные значения, если специально не указано иное.
Кроме того, соединение формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI может быть его производными, аналогами, стереоизомерами, диастереомерами, геометрическими изомерами, полиморфами, сольватами, сокристаллами, промежуточными соединениями, метаболитами, пролекарствами или фармацевтически приемлемые солями и композициями.
Соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI и их полиморфы, стереоизомеры, пролекарства, сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты также могут называться «соединениями в соответствии с данным раскрытием».
Соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI могут содержать один или несколько асимметрических центров (также называемых хиральными центрами) и, следовательно, могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров, диастереоизомеров или других стереоизомерных форм или их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, также могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в Формуле I, Формуле II, Формуле III, Формуле IV, Формуле V, Формуле VI или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не указана, предполагается, что эта структура включает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения формулы I-VI, содержащие один или несколько хиральных центров, могут использоваться в качестве рацемических модификаций, включая рацемические смеси и рацематы, энантиомерно обогащенные смеси или в качестве энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
2
3
11
13
14
15
18
35
36
125
3
13
14
Описанные здесь соединения включают изотопы водорода, углерода, кислорода, фтора, хлора, йода и серы, которые могут быть включены в соединения, такие как, не ограничиваясь ими, H (D), H (T), C, C, C, N, F, S, Cl и I. Соединения в соответствии с данным изобретением, в которых атомы были мечены изотопами, например радиоизотопами, такими как H, C, C и подобными, могут быть использованы в метаболических исследованиях и кинетических исследованиях. Соединения в соответствии с данным изобретением, в которых водород заменен дейтерием, могут улучшать метаболическую стабильность и фармакокинетические свойства лекарственного средства, такие как период полувыведения in vivo.
Индивидуальные стереоизомеры соединения формулы I-VI, которые содержат один или несколько асимметричных центров, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области. Например, такое разделение может осуществляться (1) образованием диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективной реакцией со стереоизомер-специфическим реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральной подложке, такой как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Будет понятно, что если желаемый стереоизомер превращается в другое химическое соединение с помощью одной из описанных выше методик разделения, требуется дополнительная стадия для высвобождения желаемой формы.
Альтернативно, определенные стереоизомеры могут быть синтезированы асимметричным синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой асимметричным превращением.
Следует понимать, что ссылки в данном документе на соединения формул I-VI и их соли охватывают соединения формул I-VI в виде свободных оснований или их солей, например, в виде их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном варианте, изобретение относится к соединениям формул I-VI в виде свободного основания. В другом варианте, изобретение относится к соединениям формул I-VI и их солям. В дополнительном варианте, изобретение относится к соединениям формул I-VI и их фармацевтически приемлемым солям.
Следует понимать, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI. Действительно, в некоторых вариантах изобретения, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I-VI могут быть предпочтительнее соответствующего свободного основания, поскольку такие соли придают молекуле большую стабильность или растворимость, тем самым облегчая приготовление дозированной формы. Соответственно, изобретение дополнительно направлено на соединения формул I-VI и их фармацевтически приемлемые соли.
В объем «соединений в соответствии с данным изобретением» включены все сольваты (включая гидраты), комплексы, полиморфы, пролекарства, меченые радиоактивными изотопами производные и стереоизомеры соединений формул I-VI и их солей.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в кристаллической или не кристаллической форме или в виде их смеси. Для соединений в соответствии с данным изобретением, которые находятся в кристаллической форме, специалист в данной области техники поймет, что могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты, если молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать не водные растворители, такие как этанол, изопропиловый спирт, диметилсульфоксид (ДМСО), уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат или они могут включать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, который включен в кристаллическую решетку, обычно называют «гидратами». Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
Кроме того, следует понимать, что некоторые соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность образовывать различные кристаллические структуры). Эти различные кристаллические формы обычно известны как «полиморфы». Изобретение включает такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы, следовательно, могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворения. Полиморфы обычно имеют разные точки плавления, ИК-спектры и порошковые рентгенограммы, которые могут использоваться для идентификации. Следует понимать, что различные полиморфы могут быть получены, например, изменением или корректировкой условий реакции или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к образованию полиморфов. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф при определенных условиях. Термин «полиморфы» относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы, и разные полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как, например, температуры плавления, теплоты плавления, растворимости, скорости растворения и/или колебательные спектры в результате расположения или конформации молекул в кристаллической решетке.
Термин «замещенная» в отношении группы указывает, что атом водорода, присоединенный атому в группе, замещен. Следует понимать, что термин «замещенная» включает положение, вытекающее из смысла, о том, что такое замещение должно соответствовать допустимой валентности замещенного атома и заместителя и что замещение дает стабильное соединение (т. е. то, которое не претерпевает спонтанных превращений, таких как перегруппировка, циклизация или удаление). В определенных вариантах, один атом может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что такое замещение соответствует допустимой валентности атома. Подходящие заместители определены здесь для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
in
vivo
Термин «пролекарства» относится к предшественнику соединения формулы Ia и формулы I, который при введении подвергается химическому превращению в результате метаболических процессов перед тем, как стать активным фармакологическим веществом. Как правило, такие пролекарства будут функциональными производными соединения в соответствии с данным изобретением, которые легко превращаются  в соединение в соответствии с данным изобретением.
1-6
Термин «алкил» относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей определенное количество атомов углерода. В качестве примера, который не ограничен, C алкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Алкильные группы могут быть группами с прямой или разветвленной цепью. Типовые разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три ответвления. Предпочтительные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
1-6
3
2
5
Термин «алкокси» относится к алкильной группе, присоединенной через кислородную связь к остальной части молекулы. Например, C алкокси относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода, присоединенной через кислородную связь к остальной части молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают, без ограничения, -OCH (метокси), -OCH (этокси) и подобные.
1-6
2
2
Термин «галоалкил» относится к галогену в алкильной группе, как определено выше, присоединенному через алкильную связь к остальной части молекулы. Например, C галоалкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода, где один или несколько атомов водорода заменены таким же количеством одинаковых или разных атомов галогена. Предпочтительные галоалкильные группы включают, без ограничения, -CHCl, -CHCl, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и подобные.
1-6
2
2
Термин «галоалкокси» относится к галогену в алкоксигруппе, как определено выше, дополнительно присоединенному через кислородную связь с остальной части молекулы. Например, C галоалкокси относится к алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, дополнительно присоединенных через галогеновую связь. Предпочтительные галоалкоксигруппы включают, без ограничения, -OCHCl, -OCHCl и подобные.
Термин «гало» или «галоген» относится к галогеновому радикалу, например фтору, хлору, брому или йоду.
3-10
3-6
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному углеводородному кольцу, имеющему определенное число атомов углерода, которое может быть моноциклическим или полициклическим. Например, без ограничений, Cциклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей 3-10 атомов или 3-6 атомов. Полициклическое кольцо обозначает углеводородные системы, содержащие две или более кольцевые системы с одним или более атомами углерода в кольце в общем, то есть спиро, конденсированные или мостиковые структуры. В качестве примера, который не ограничен, C циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-6 атомов. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклооктанильные, пергидронафтильные, адамантильные, норадамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро[4.4]нон-2-ил, и подобные.
5-6
6-10
Термин «арил» относится к ароматическому кольцу, имеющему определенное число атомов углерода. Например, C арил относится к арильной группе, имеющей 5 или 6 атомов или 6 атомов. C арил относится к арильной группе, содержащей 6-10 атомов. Предпочтительные арильные группы включают, без ограничения, фенил и подобные.
1-6
Термин «гетероарил» относится к ароматическим кольцам, содержащим 1-3 гетероатомов в кольце. «Гетероарильные» группы могут быть замещены одним или одним или несколькими заместителями, если так определено здесь. «C гетероарильные» кольца, содержат 1 или 6 атомов углерода. Термин «5-14-членный гетероарил» содержит 5-14 атомов углерода. «Гетероарил» включает пиридинил, тетразолил и пиразолил. «Гетероатом» относится к атому азота, серы или кислорода, например, атому азота или атому кислорода.
Термин «гетероциклический» относится или к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 членов в кольце, включая 1-3 гетероатома или к насыщенным или ненасыщенным бициклическим, трициклическим, тетрациклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 членов в кольце, включая 1-3 гетероатома, которые могут включать спиро, конденсированные или мостиковые кольцевые системы. В некоторых вариантах, «гетероциклические» группы являются насыщенными. В других вариантах, «гетероциклические» группы являются ненасыщенными. «Гетероциклические» группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать разные гетероатомы. «Гетероциклические» группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, как определено здесь. «Гетероциклический» включает пиперидинил, тетрагидропиранил, азепинил, оксазепинил, азабицикло[3.1.0]гексанил.
Термин «гетероциклоалкил» относится к гетероциклической группе, как определено выше, дополнительно присоединенной через алкильную связь к остальной части молекулы. Например, 4-10-членный гетероциклоалкил относится к гетероциклической группе, как определено выше, дополнительно присоединенной через алкильную связь к остальной части молекулы.
Фраза «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, материалам, композициям и дозированным формам, которые, в рамках разумного медицинского заключения, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, соизмеримо с разумным соотношением польза/риск.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения или отдельной реакцией очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой.
Соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных продуктов при получении других соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формула VI и их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, один вариант изобретения охватывает соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI и их соли. Соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI содержат основную функциональную группу и, следовательно, способны образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при обработке подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Типовые фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, нафтоат, гидроксинафтоат, миндалят, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.
Термин «ингибитор PD-1/PD-L1 или ингибирующие соединения» или «ингибиторы активации PD-1/PD-L1» используют для идентификации соединения, которое способно блокировать путь PD-1/PD-L1 для предотвращения подачи ингибирующего сигнала от раковых клеток и обеспечения возможности CTL вызывать иммунный ответ против целевых/раковых клеток и, таким образом, лечить рак и другие заболевания или состояния, связанные с активацией PD1/PD-L1.
Термин «цитотоксические агенты» или «ингибиторы» используют для идентификации любых агентов или лекарственных средств, которые способны убивать клетки, включая раковые клетки. Эти агенты или 10 ингибиторы могут останавливать рост и деление раковых клеток и могут вызывать уменьшение размеров опухоли.
Термин «не цитотоксические агенты» или «ингибиторы» используют для обозначения любых агентов или ингибиторов, которые не убивают напрямую клетки, а вместо этого влияют на клеточный транспорт и метаболические функции, в конечном итоге вызывающие гибель клеток.
Термин «агенты, ингибиторы иммунных контрольных точек» или «агенты иммуномодуляторы» используют для идентификации любых агентов или ингибиторов, которые блокируют определенные белки, вырабатываемые некоторыми типами клеток иммунной системы, такими как Т-клетки и некоторые раковые клетки. Эти белки помогают контролировать иммунный ответ и не дают Т-клеткам убивать раковые клетки. Когда эти белки блокируются, «тормоза» иммунной системы освобождаются 20 и Т-клетки способны лучше убивать раковые клетки. Ингибиторы иммунных контрольных точек включают ингибиторы против молекул иммунных контрольных точек, таких как CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, аргиназа, CD137 (также известная как 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 и PD-L2. Термины “агенты иммуномодуляторы” и “ингибиторы иммунных контрольных точек” применяют взаимозаменяемо в данном раскрытии.
Как обсуждалось в разделе "Уровень техники", идентификация и разработка новых соединений ингибиторов PD-1/PD-L1 для лечения рака и других заболеваний или состояний, связанных с активацией PD-1/PD-L1, откроют новые возможности в области лечения рака.
Однажды описанный термин имеет одинаковое значение для него во всем раскрытии.
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы I
Формула
(I)
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
3
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
c
f
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; X выбирают из CR или N; R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил, независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
g
p
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
5-10
3-6
5-10
3-6
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом; m равен 1 или 2; Кольцо A выбирают из замещенного или незамещенного C арила, замещенного или незамещенного C циклоалкила и замещенного или незамещенного 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O; кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
3
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
5-10
5-10
3-6
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
c
f
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
g
p
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы I, его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; X является CR; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, Cциклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом; m равен 1 или 2; кольцо A выбирают из замещенного или незамещенного C арила; кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы II
Формула
II
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
5
1-4
1-4
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, Cалкила, C галоалкила, Cалкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
5-10
3-6
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом; кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
5
1-4
1-4
3
,
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
1
2
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы II, его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкила необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R независимо выбирают из водорода, галогена, C(O)OR C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила или C циклоалкила; R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
5-10
3-6
R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом; кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы III
Формула
III
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
5
1-4
1-4
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, Cарил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, Cциклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членного гетероарил, 4-10-членного гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членного гетероарил, 4-6-членного гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом.
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
5
1-4
1-4
3
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
1
2
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы III, его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где X выбирают из -CHO-, -OCH- или -C(O)NH-; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R независимо выбирают из водорода, галогена, C(O)OR, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила или C циклоалкила; R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом;
8
1-6
R является C алкилом.
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы IV
Формула
IV
5
1-4
1-4
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-Cалкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членныйгетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
c
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом.
5
1-4
1-4
3
,
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
1
2
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы IV, его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R независимо выбирают из водорода, галогена, C(O)OR C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила или C циклоалкила; R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, Cциклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом.
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы V
Формула
V
5
1-4
1-4
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R, R, R,R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членного гетероциклоалкил и 5-6-членного гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом.
5
1-4
1-4
4
1-6
a1
b1
c1
1-6
3
,
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
1
2
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
1-6
1-6
6-10
3-10
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
3-10
6-10
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы V, его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R независимо выбирают из водорода, галогена, C(O)OR C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила или C циклоалкила; R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил или 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом.
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы VI
Формула
VI
5
1-4
1-4
его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила;
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
1
2
3
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила; где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом.
5
1-4
1-4
4
1-6
a1
b1
c1
1-6
3
,
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
1
2
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
1-6
1-6
6-10
3-10
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
3-10
6-10
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
c
f
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
g
p
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
В одном варианте данного раскрытия представлено соединение формулы VI, его полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из C алкила, циано или C галоалкила; R выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; R независимо выбирают из водорода, галогена, C(O)OR C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила или C циклоалкила; R, R, R и R независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила или 4-10-членного гетероциклоалкила, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил или 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом.
В одном варианте, данное раскрытие относится к соединениям формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI или их полиморфам, стереоизомерам, таутомерам, пролекарствам, сольватам и их фармацевтически приемлемым солям, которые выбирают из группы, состоящей из:
(S)-1-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (1),
N-(2-(((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (2),
(S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилбензил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (3),
(S)-1-((6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (4),
(S)-1-((6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (5),
Метил 7-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоксилата (6),
(S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (7),
(S)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (8),
(S)-1-((5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (9)
N-(2-(((5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (10)
(S)-5-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновой кислоты (11)
(S)-1-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (12)
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)-N-метилацетамида(13)
N-(2-(((5-(1-(3-цианофенил)этокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (14)
N-(1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)ацетамида (15)
N-(2-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (16)
6-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (17)
2-(гидроксиметил)-2-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)пропан-1,3-диола (18)
1-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)циклопропан-1-карбоновой кислоты (19)
((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицина (20)
3-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)пропановой кислоты (21)
N-метил-N-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицина (22)
3-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бутановой кислоты (23)
((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)аланина (24)
(2S,4R)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (25)
(S)-1-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (26)
1-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (27)
N-(2-(((6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (28)
(2S,4R)-4-гидрокси-1-((6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (29)
N-(2-(((6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (30)
(2S,4R)-1-((6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (31)
N-(2-(((7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (32)
(2S,4R)-1-((7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (33)
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (34)
(2S,4R)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (35)
(S)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (36)
(S)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоксамида (37)
3-(((4-(((1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (38)
3-(((4-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (39)
3-(((4-((3-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (40)
((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицина (41)
(S)-5-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновой кислоты (42)
рац-(1R,6S)-2-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоновой кислоты (цис, рацемической) (43)
4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бутановой кислоты (44)
(1R,6S)-2-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоновой кислоты (цис, рацемической) (45)
(S)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (46)
(2S,4R)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (47)
N-(2-(((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (48)
5-(((4-(((1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинонитрила (49)
(S)-4-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты (50)
рац-(1R,6S)-2-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоновой кислоты (цис, рацемической) (51)
(S)-5-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновой кислоты (52)
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)(метил)амино)этил)ацетамида (53)
N-(2-(((5-((4-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (54)
(S)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (55)
N-(2-(((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (56)
(2S,4R)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (57)
3-(((7-(((1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)амино)метил)-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (58)
(S)-4-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты (59)
((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицина (60)
(S)-5-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновой кислоты (61)
рац-(1R,6S)-2-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоновой кислоты (цис, рацемической) (62)
2-(1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)уксусной кислоты (63)
N-(2-(((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)(метил)амино)этил)-N-метилацетамида (64)
5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентановой кислоты (65)
5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентанамида (66)
(S)-1-((5-(4-карбоксибутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (67)
(S)-1-((5-((5-амино-5-оксопентил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (68)
(S)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (69)
(2S,4R)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (70)
(R)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (71)
рац-(1R,6S)-2-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-1-карбоновой кислоты (цис; рацемической) (72)
метил 4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (73)
4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (74)
(S)-1-((5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (75)
(2S,4R)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (76)
(2S)-1-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (77)
(S)-1-((5-(4-карбоксибутокси)-7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (78)
N-(2-(((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (79)
(S)-1-((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоксамида (80)
(2S,4R)-1-((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (81)
(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-карбоксициклопропил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (82)
(1R,2S)-2-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (83)
(S)-1-((7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (84)
(2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (85)
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (86)
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((4'-фтор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (87)
(S)-1-((5-((3-карбамоилбензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (88)
3-(((4-(аминометил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (89)
N-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)ацетамида (90)
6-ацетамидо-N-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)гексанамида (91)
3-(((4-((диметиламино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (92)
5-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотиновой кислоты (93)
5-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинамида (94)
3-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензамида (95)
(S)-1-((3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (96)
N-(2-(((3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (97)
(S)-4-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты (98)
5-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (99)
В одном из вариантов, настоящее раскрытие относится к способу получения соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V и формулы VI, как описано здесь, или их полиморфов, стереоизомеров, таутомеров, пролекарств, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к способу получения формулы I, включающему стадии: (a) взаимодействия соединений формулы I(a) с замещенными аминами с получением соединений формулы
1
2
2
4
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
1-6
a1
b1
c1
5-6
1-6
a1
b1
c1
1-6
3
1
2
6
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
d
b
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
d
c
f
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к способу получения формулы I, включающему стадии: (a) взаимодействия соединений формулы I(a), где X формулы I (a) и формулы I выбирают из -CHO-, -OCH-, -C(O)NH- или -NHC(O)-; R формулы I (a) и формулы I выбирают из водорода, гидроксила, C алкила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила или C гетероарила, где C алкил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, -C(O)OR, C(O)NRR, C арила и C гетероарила; R, R и R независимо выбирают из водорода или C алкила; X формулы I (a) и формулы I выбирают из CR или N; R, R, R и R формулы I (a) и формулы I независимо выбирают из водорода, галогена, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-14-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, CN, NO, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, C(=NR)R, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-14-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R заместителями; R выбирают из водорода, циано, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-Cалкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, C алкила, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, C галоалкокси, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, NRC(O)NRR, NRS(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R или S(O)NRR; где C алкил, C алкенил, C алкинил, C галоалкил, C галоалкокси, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями;
d
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
e
f
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
R выбирают из циано, амино, C алкила, C галоалкила, галогена, C арила, 5-10-членного гетероарила, C циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C арил, 5-10-членный гетероарил, C циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями;
f
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
g
n
g
p
n
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
q
p
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
r
q
e
i
k
o
r
q
q
8
8
8
8
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-4
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
2
2
2
2
1-4
3-10
6-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-6
2-6
2-6
1-4
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
3-10
6-10
1-4
3-10
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
6-10
1-4
2-4
2-4
1-4
3-6
6-10
2-4
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
3-6
1-4
1-6
5-6
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
5-6
3-10
1-6
5-10
3-6
5-10
3-6
R выбирают из C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, галогена, CN, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR; где C алкил, C галоалкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R заместителями; R выбирают из водорода, C алкила, C галоалкила, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, где C алкил, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из циано, галогена, C алкила, C циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, C арила, 5-6-членного гетероарила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-6-членный гетероарил)-C алкила-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C галоалкила, R, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, C арил, 5-6-членный гетероарил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-6-членный гетероарил)-C алкил-, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C алкил-, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил и C галоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из галогена, циано, C алкила, C галоалкила, C галоалкокси, C алкенила, C алкинила, C арила, C циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C арил-C алкила-, C циклоалкил-C алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C алкила-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкила-, NHOR, OR, SR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)R, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, NRC(=NOH)NRR, NRC(=NCN)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)R, NRS(O)R, NRS(O)NRR или S(O)NRR, где C алкил, C галоалкил, C галоалкокси, C алкенил, C алкинил, C арил, C циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C арил-C алкил-, C циклоалкил-C алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R, R, R, R и R независимо выбирают из водорода, C алкила, C циклоалкила, C арила, 5 или 6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C галоалкила, C алкенила или C алкинила, где C алкил, C циклоалкил, C арил, 5 или 6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены 1, 2 или 3 R заместителями; R выбирают из гидрокси, циано, амино, галогена, COOH, C галоалкила, C алкила, C алкокси, C алкилтио, C арила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C циклоалкила, NHR, NRR и C галоалкокси, где C алкил, C арил, C циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано, COOH, амино, C алкилом, C алкокси, C галоалкилом, C галоалкокси, C арилом, C циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом и 4-6-членным гетероциклоалкилом; R является C алкилом; m равен 1 или 2; кольцо A выбирают из замещенного или незамещенного C арила, замещенного или незамещенного C циклоалкила и замещенного или незамещенного 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O; кольцо B выбирают из C арила, C циклоалкила, 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, с замещенными аминами в присутствии растворителей с получением соединений формулы I.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или формулы II или формулы III или формулы IV или формулы V или формулы VI, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтическими композициями.
В другом варианте, данное раскрытие относится к фармацевтической композиции, как описано здесь, где композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля и суспензии.
В одном из вариантов данного раскрытия представлены соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V и формулы VI или их фармацевтически приемлемая соль, как описано здесь, где выбранную фармацевтически приемлемую соль получают из неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; содей органических оснований, таких как N, N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, дициклогексиламин, бензиламин, триалкиламин, тиамин, гуанидин, диэтаноламин, α-фенилэтиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин, аммоний, замещенные соли аммония, соли алюминия и подобные. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин и гуанидин. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, где это возможно, которыми являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к способу лечения и/или профилактики пролиферативного расстройства или рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таковом, страдающему пролиферативным расстройством или раком, терапевтически эффективного количества соединений формулы I или формулы II или формулы III или формулы IV или формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к применению соединений формулы I или формулы II или формулы III или формулы IV или формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, для лечения и/или профилактики пролиферативного расстройства или рака; или лечения рака вместе с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к применению соединений формулы I или формулы II или формулы III или формулы IV или формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, для лечения и/или профилактики разных заболеваний, включая пролиферативное расстройство или рак; или лечения рака вместе с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами, где 30 другие клинически релевантные цитотоксические агенты или не цитотоксические агенты выбирают из группы, состоящей из карбоплатина, бортезомиба, карфилзомиба, леналидомида, помалидомида, доксорубицина, даунорубицина, децитабина, денилейкина, денилейкина, дифтитокса, декстразоксана, доцетаксела, доксорубицина, дромостанолона пропионата, циклофосфамида, 5-фторурацила, иматиниба, метотрексата, иринотекана, топтекана, винбластина, этопозида, винкристина, кармустина, паклитаксела, вориностата, белиностата, панбиностата, ромидепсина, хиадамида, энтиностата, моцетиностата, афатиниба, босутиниба, цетуксимаба, энтерктиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, рукслотиниба, сорафениба, сунитиниба, вермурафениба, акситиниба, гефитиниба, кобиметиниба, карбозантиниба, темозоломида, идарубицина, абареликса, альдеслейкина, алемтузумаба, аллопуринола, альтретамина, анастрозола, аспарагиназы, бексаротена, барицитиниба, блеомицина, бусульфана, капецитабина, кладрибина, клофарабина, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, натрия, дазатиниба, летрозола, тамоксифена, оксалиплатина, прокарбазина, золероната и их сочетаний.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к способу лечения рака, как описано здесь, где указанный способ включает введение сочетания соединений формулы I или формулы II или формулы III или формулы IV или формулы V или формулы VI или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем, с другими клинически релевантными цитотоксическими агентами или не цитотоксическими агентами, субъекту, нуждающемуся в таковом.
В одном аспекте данного раскрытия представлен способ лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая рак и инфекционные заболевания, включающий введение субъекту, страдающему вирусными инфекционными заболеваниями, такими как ВИЧ, грипп, вирус герпеса, гепатит А, гепатит B, гепатит C и гепатит D, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V и формулы VI или фармацевтической композиции с другими клинически релевантными противовирусными лекарственными препаратами, субъекту, нуждающемуся в таковом.
В одном из вариантов, данное раскрытие относится к способу лечения рака, как описано здесь, где указанный способ включает введение сочетания соединений формулы I или формулы II или формулы III или формулы IV или формулы V или формулы VI или их фармацевтической композиции с другими клинически релевантными иммуномодулирующими агентами, субъекту, нуждающемуся в таковом.
ПРИМЕРЫ
Journal
of
the
American
Chemical
Society
Journal
of
Biological
Chemistry
Используемые здесь символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например,  или . Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. В частности, в примерах и по всему описанию могут использоваться следующие сокращения:
Journal
of
the
American
Chemical
Society
Journal
of
Biological
Chemistry
Используемые здесь символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например,  или . Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. В частности, в примерах и по всему описанию могут использоваться следующие сокращения:
Аббревиатуры:
Ac
Ацетил
Ac<sub>2</sub>O
Уксусный ангидрид
АЦН
Ацетонитрил
АИБН
Азобис(изобутиронитрил)
BINAP
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
BMS
Комплекс боран-диметилсульфид
Bn
Бензил
Boc
трет-Бутоксикарбонил
Boc<sub>2</sub>O
Ди-трет-бутилдикарбонат
BuLi
Бутиллитий
CsF
Фторид цезия
ДХЭ
1,2-дихлорэтан
ДХМ
Дихлорметан
ДДХ
2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
ДМС
Диметилсульфид
ATP
Аденозина трифосфат
Бис-пинаколатодиборон
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан
АБС
Альбумин бычьей сыворотки
C18
Относится к 18-углеродным алкильным группам на диоксиде кремния в неподвижной фазе ЖХВД
CH<sub>3</sub>CN
Ацетонитрил
Cy
Циклогексил
ДИПЭА
Основание Хюнига, N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин
Диоксан
1,4-диоксан
ДМАП
4Dдиметиламинопиридин
ДМЭ
1,2-диметоксиэтан
ДМФ
N, N-диметилформамид
ДМСO
Диметилсульфоксид
ДФФА
Дифенилфосфорилазид
EtOAc
Этилацетат
EtOH
Этанол
Et<sub>2</sub>O
Диэтиловый эфир
HOAc
Уксусная кислота
ЖХВД
Жидкостная хроматография высокого давления
ГМДС
Гексаметилдисилазид
ИПС
Изопропиловый спирт
АГЛ
Алюмогидрид лития
ДАЛ
Диизопропиламид лития
ГМДСЛ
Гексаметилдисилазид лития
MeOH
Метанол
ЖХСД
Жидкостная хроматография среднего давления
МТБЭ
Метил-трет-бутиловый эфир
мХПБК
м-Хлорпербензойная кислота
Na ГМДС
Гексаметилдисилазид натрия
NBS
N-бромсукцинимид
ЯМР
Ядерный магнитный резонанс
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Комплекс Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>.ДХМ
Комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(II).дихлорметан
ОФ ЖХВД
Жидкостная хроматография высокого давления с обращенной фазой
КТ
Комнатная температура
Насыщ.
Насыщенный
ХСГ
Хроматография на силикагеле
ИМ
Исходный материал
ТСХ
Тонкослойная хроматография
ТЭА
Триэтиламин
ТФК
Трифторуксусная кислота
ТГФ
Тетрагидрофуран
Следующие примеры предоставляют подробные сведения о синтезе, активности и применениях соединений в соответствии с данным изобретением. Следует понимать, что нижеследующее является только репрезентативным и что изобретение не ограничивается деталями, изложенными в этих примерах.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная продолжит иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные общие способы синтеза представлены на следующих схемах и могут быть легко адаптированы для получения других соединений в соответствии с данным изобретением.
Также представлен способ, показанный на следующей схеме 1, для получения соединений формулы I, где все группы такие, как определены ранее.
Общие
методы
синтеза
соединений,
раскрытых
в
формуле
I:
VI
Соединения в соответствии с данным изобретением () получают, в основном, согласно схеме 1.
Схема
1:
B
A
B
C
C
D
D
E
E
E1
F.
E1
E1a
F
E
E1
(VI)
VI
E
E1
E5
E5a,
E6
E6
VI
3
1
Соединение  получают из диметоксифенилпропионовой кислоты  взаимодействием с полифосфорной кислотой. Селективное деметилирование соединения  проводят с применением BBr с получением соединения . При декарбонилировании  с применением восстанавливающего агента получают соединение . Формилирование соединения  с применением дихлор(метокси)метана и тетрахлорида титана дает соединение . O-алкилирование  с применением замещенных бифенилметилбромидов  дает соединение  В некоторых случаях данного изобретения вместо бифенилметилбромида , применяют бифенилметиловый спирт , и далее применяют условия реакции Мицунобу для получения промежуточного соединения . Восстановительное аминирование промежуточного соединения  разными замещенными алифатическими, ароматическими, гетероциклическими и циклическими аминами () дает соединения общей формулы  в соответствии с данным изобретением. Альтернативно, модификации R, такие как O-бензил-замещенные соединения общей формулы  получают деметилированием  с получением 5,7-дигидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида. Селективное бензилирование 7-гидрокси с применением  с последующим вторым бензилированием 5-гидрокси с применением  или  дает промежуточное соединение . Восстановительное аминирование  различными аминами дает соединения общей формулы ().
G
H
V
VI
Альтернативно, незамещенную индановую основу получают согласно схеме 2. Декарбонилирование  проводят с применением трифторуксусной кислоты и триэтилсилана с получением промежуточного соединения . Последующие стадии проводят согласно методу, описанному на схеме 1, с получением соединений общей формулы  и .
Схема
2:
L
L
M
N
N
O
O
Q
VI
Алкилзамещенные производные индана получают согласно схеме 3. Формилирование o-крезола дает соединение . Взаимодействием промежуточного соединения  с уксусной кислотой получают соединение , которое гидрируют с получением 8-метилхроман-2-она . Соединение  обрабатывают хлоридом алюминия с получением производного инденона . Декарбонилирование  с последующим формилированием дает промежуточное соединение . Последующие стадии проводят согласно методике, описанной на схеме 1 с получением соединений общей формулы .
E1
Бифенилметилбромиды () или соответствующие спирты получают реакцией сочетания Сузуки с применением подходящих замещенной фенилбороновой кислоты и замещенного бромбензола.
Схема
3:
S
U
U
V
VI
Галогензамещенные производные индана получают согласно схеме 4. Декарбонилирование 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она  с последующим хлорированием дает 5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-4-ол . Промежуточное соединение  формилируют с получением 6-хлор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида . Последующие стадии проводят согласно методике, описанной на схеме 1 с получением соединений общей формулы .
Схема
4:
Y
Z
Z
Z1
Z1
Z2
VI
Замещенные сложным эфиром производные индана получают согласно схеме 5. O-алкилирование 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбальдегида дает промежуточное соединение . Окисление альдегида до кислоты с применением дигидрофосфата натрия и перекиси водорода дает промежуточное соединение . Промежуточное соединение  превращают в соответствующий сложный эфир  с применением метилйодида в присутствии карбоната калия. Промежуточное соединение  обрабатывают ТФК и гексамином с получением соединения бензильного альдегида со снятой защитой метил 7-формил-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоксилата . Последующие стадии проводят согласно методике, описанной на схеме 1, с получением соединений общей формулы .
Схема
5:
VI
Соединения в соответствии с данным изобретением () получают также согласно схеме 6:
Схема-6:
E6
E7
E8
VI
VI
VI
VI
Соединение  восстанавливают боргидридом натрия с получением , которое взаимодействует с фталимидом в присутствии TPP и ДИАД с получением промежуточного соединения . Снятие защиты с фталимидной группы дает свободный амин общей формулы (). Амин общей формулы  подвергают взаимодействию с алкилагалогенидами в присутствии основания или восстановительного аминирования с применением альдегидов дает алкиламины общей формулы . Амиды общей формулы  получают взаимодействием реакционного амина с замещенными кислотами или хлорангидридами.
I
E11
E12
E14
E15
E15
E16
E6
E1a
E17
E19
E19
Азотсодержащие бициклические гетероциклические соединения формулы  получают согласно схеме 7. Взаимодействие циклопентанона с маланонитрилом и дисульфидом углерода дает бициклическое гетероциклическое промежуточное соединение . Гидролиз и декарбоксилирование проводят с применением основания с получением . Метилирование тиольной группы с применением основания и метилйодида и O-алкилирование с применением алкилгалогенида в присутствии оксида серебра или основания дает промежуточное соединение . Бромирование дает промежуточное соединение . Сульфоксидирование  дает промежуточное соединение . Нуклеофильное замещение  с  дает промежуточное соединение . Превращение брома в винил проводят сочетанием Стилла, винильную группу окисляют до альдегида с получением . Восстановительное аминирование  различными аминами дает соединения общей формулы I.
Схема
7:
Некоторые промежуточные соединения, применяемые в соответствии с данным изобретением, получают согласно методике, описанной на следующих схемах.
Схема
8:
Синтез
5-(хлорметил)никотинонитрила
Стадия
1:
3
4
6
1
J=
J=
Перемешиваемый раствор 5-бромникотинонитрила (22 г, 0,120 моль) и трибутилвинилолово (95,3 г, 0,300 моль) в ДМФ (200 мл) продувают азотом в течение 10 мин. К этой смеси добавляют Pd(PPh) (13,84 г, 0,012 моль) и снова продувают азотом в течение 20 мин. Затем смесь нагревают при 80°C в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют EtOAc (3×200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 10% EtOAc в гексане с получением 5-винилникотинонитрила в виде беловатого твердого вещества (Выход: 10,5 г, 67%). H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.): δ 5,55 (д, 10,8 Гц, 1H), 6,17 (д, 17,6 Гц, 1H), 6,80 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).
Стадия
2:
3
4
4
6
1
К перемешиваемому раствору 5-винилникотинонитрила (10,5 г, 0,081 моль) в ацетоне (200 мл) и воде (40 мл) при 0°C добавляют OsO (82 мл, 2,5% масс. раствор в трет-бутаноле, 0,0081 моль) и N-оксид N-метилморфолина (29 г, 0,242 моль) и перемешивают в течение 3 ч. К этой смеси добавляют NaIO (60 г, 0,282 моль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют ДХМ (2×400 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт хроматографией на системе Combiflash с применением 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-формилникотинонитрила () в виде желтого твердого вещества (Выход: 7,9 г, 74%). H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.): δ 8,77 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 10,12 (с, 1H).
Стадия
3:
1
6
К перемешиваемому раствору 5-формилникотинонитрила (12 г, 0,091 моль) в метаноле (100 мл) при 0°C боргидрид натрия (5,12 г, 0,136 моль) добавляют порциями в течение 30 минут и перемешивают смесь при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток разбавляют водой (100 мл) и ДХМ (200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 1% MeOH в ДХМ с получением 5-(гидроксиметил)никотинонитрила в виде желтого твердого вещества (Выход: 7,4 г, 60,7%). H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.): δ, 8,91 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,50 (шс, 1H).
Стадия
4:
1
6
J=
J=
К перемешиваемому раствору 5-(гидроксиметил)никотинонитрила (3 г, 0,022 моль) в ДХМ (30 мл), добавляют 4M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и концентрируют смесь под вакуумом. К полученному остатку добавляют тионилхлорид (20 мл) и перемешивают смесь при 60°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют толуолом (150 мл) и отфильтровывают выпавшее в осадок твердое вещество. Фильтрат разбавляют ДХМ (200 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 5-(хлорметил)никотинонитрила (Выход: 1,2 г, 35%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.): δ 4,86 (с, 2H), 8,42 (с, 1H), 8,94 (д, 2,0 Гц, 1H), 8,99 (д, 2,0 Гц, 1H).
Схема
9:
Синтез
3-(гидроксиметил)-[1,1
-бифенил]-2-карбонитрила
'
Стадия
1:
2
2
6
+
+
1
J=
J=
J=
Раствор 2-амино-3-бромбензойной кислоты (10,0 г, 0,046 моль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°C добавляют боран-ДМС (118 мл, 1M в ТГФ, 5 экв.) и перемешвают смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения, реакцию гасят метанолом (20 мл) и концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют EtOAc (500 мл) и промывают водой (300 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл), насыщенным раствором соли (200 мл) и концентрируют с получением (2-амино-3-бромфенил)метанола (Выход: 7,3 г, 78%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=183,96 [M-HO+H]& 185,93 [M+2-HO+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.) δ ч./млн.: 4,43 (м, 2H), 5,05 (шс, 2H), 5,21 (м, 1H), 6,50 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,10 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,29 (д, 7,6 Гц, 1H).
Стадия
2:
3
2
2
6
+
1
J=
J=
J=
J
Раствор (2-амино-3-бромфенил)метанола (9,70 г, 0,048 моль) и фенилбороновой кислоты (7,65 г, 0,062 моль) в воде (60 мл), толуоле (60 мл) и метаноле (70 мл) дегазируют азотом в течение 15 минут. К этой смеси добавляют Pd(PPh)Cl (3,37 г, 0,0048 моль) и карбонат натрия (13,4 г, 0,127 моль), и перемешивают смесь при 80°C в течение 8 ч. После завершения, смесь фильтруют над целитом и промывают EtOAc (2×200 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением (2-амино-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (Выход: 8,2 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=200,34 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.) δ : 4,46 (м, 2H), 4,57 (шс, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,67 (т,  7,6 Гц, 1H), 6,93 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,47 (т, =7,6 Гц, 2H).
Стадия
3:
4
6
+
1
J=
J
К раствору (2-амино-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (2,5 г, 12,5 ммоль) в воде (15 мл) и толуоле (15 мл) добавляют конц. HCl (6 мл) и охлаждают смесь до 0°C. К этой смеси медленно добавляют раствор нитрита натрия (1,7 г, 18,8 ммоль) в воде (5 мл) и продолжают перемешивание при 0°C в течение 1,5 ч. pH раствора доводят до 6,0 с применением раствора карбоната натрия. Этот раствор диазония медленно добавляют к раствору CuSO (2,3 г, 15 ммоль) и цианиду натрия (3,07 г, 62,5 ммоль) в воде (15 мл) и толуоле (15 мл) при 60°C. После перемешивания при 60°C в течение 2 ч, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют и промывают EtOAc (100 мл). Органический слой фильтрата промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Выход: 450 мг, 17%) в виде коричневой жидкости. ЖХМС (ЭР) m/z=210,36 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.) δ: 4,73 (м, 2H), 5,63 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 6H), 7,67 (д, 8,4 Гц, 1H), 7,77 (т, =7,6 Гц, 1H).
Стадия
4
1
6
: К перемешиваемому раствору 3-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (3,5 г, 16,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C добавляют трифенилфосфин (6,5 г, 25,1 ммоль) и тетрабромид углерода (8,31 г, 25,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г SNAP) с применением 0-20% EtOAc в гексане с получением 3-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Выход: 3,05 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d, ч./млн.) δ: 4,87 (с, 2H), 7,49-7,59 (м, 6H), 7,75-7,80 (м, 2H).
Схема
10:
Синтез
3-(хлорметил)-5-фторпиридина
Стадия
1:
4
6
+
1
J
J=
J=
К перемешиваемому раствору метил 5-фторникотината (9,2 г, 59 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) в атмосфере азота при -78°C добавляют по каплям 2,5M раствор LiAlH в ТГФ (31 мл, 77 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 минут. После завершения, реакционную смесь гасят при той же температуре насыщенным хлоридом аммония (10 мл) и выливают в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×100 мл) и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением (5-фторпиридин-3-ил)метанола (Выход: 7,1 г, 95%) в виде красной жидкости. ЖХМС (ЭР) m/z=128,30[M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 4,57 (м, 2H), 5,46 (т, =5,6Гц, 1H), 7,62 (д, 10,0 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,45 (д, 2,8 Гц, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J=
J=
К раствору (5-фторпиридин-3-ил)метанола (0,5г, 3,93 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляют триэтиламин (1,63 мл, 11,80 ммоль) и п-тозилхлорид (2,24 г, 5,90 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют ДХМ (3×40 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(хлорметил)-5-фторпиридина (Выход: 502 мг, 87%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=146,28[M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 4,85 (с, 2H), 7,85 (д, 9,2 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,57 (д, 2,4 Гц, 1H).
Схема
11:
Синтез
N-(2-аминоэтил)-N-метилацетамида
Стадия
1:
+
1
6
J
К раствору трет-бутил (2-аминоэтил)(метил)карбамата (4,2 г, 25,7 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляют N-гидроксифталимид (4,50 г, 25,7 ммоль), и перемешивают смесь при 60°C в течение 6 ч. После завершения, концентрируют смесь под вакуумом. Остаток промывают диэтиловым эфиром (2×10 мл) с получением трет-бутил (2-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)этил)(метил)карбамата (Выход: 5,8 г, 74%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=305,42 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,97 (с, 6H), 1,09 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,43 (м, 2H), 3,72 (т, =5,2 Гц, 2H), 7,86 (м, 4H).
Стадия
2:
+
1
6
J
К раствору трет-бутил (2-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)этил)(метил)карбамата (6 г, 19,7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют 4M HCl в 1,4-диоксане (50 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения, концентрируют смесь под вакуумом. Полученный остаток промывают диэтиловым эфиром (2×10 мл) с получением соли HCl 2-(2-(метиламино)этил)изоиндолин-1,3-диона (Выход: 4,0 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=205,40 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,56 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 3,89 (т, =5,6 Гц, 2H), 7,88 (м, 4H), 8,83 (шс, 1H).
Стадия
3:
+
К раствору 2-(2-(метиламино)этил)изоиндолин-1,3-диона (3,5 г, 17,1 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляют триэтиламин (5,2 г, 51,3 ммоль) и ацетилхлорид (2 г, 25 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток промывают диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)этил)-N-метилацетамида (Выход: 2,5 г, 59%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=247,20 [M+H].
Стадия
4:
1
6
К раствору N-(2-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)этил)-N-метилацетамида (2,2 г, 8,93 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют гидрат гидразина (0,58 г, 11,6 ммоль) и перемешивают смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения, смесь концентрируют. Полученный остаток разбавляют пентаном (50 мл) и фильтруют. Концентрация фильтрата дает N-(2-аминоэтил)-N-метилацетамид (Выход: 106 мг, 10,2%) в виде масла. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,78 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,48 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 3,22 (м, 2H).
Схема
-12:
Синтез
N-(2-аминоэтил)-N-метилацетамида
Стадия
1:
1
6
J=
J=
J=
J=
К перемешиваемому раствору 3-ацетилбензонитрила (2,0 г, 13,7 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют боргидрид натрия (0,62 г, 15,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане с получением 3-(1-гидроксиэтил)бензонитрила (Выход: 1,8 мг, 91%) в виде бесцветной жидкости. ЖХМС (ЭР) m/z=146,05 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,32 (д, 6,4 Гц, 3H), 4,77 (м, 1H), 5,39 (д, 4,4 Гц, 1H), 7,53 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, 7,6 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H).
Стадия
2:
1
6
J=
J=
J=
J=
К перемешиваемому раствору 3-(1-гидроксиэтил)бензонитрила (1,0 г, 6,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют тетрабромид углерода (2,67 г, 10 ммоль) и трифенилфосфин (3,37 г, 10 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и разделяют слои. Водный слой затем экстрагируют ДХМ (2×20 мл) и объединенный органический слой сушат и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане с получением 3-(1-бромэтил)бензонитрила (Выход: 600 мг, 42%) в виде бесцветной жидкости. ЖХМС (ЭР) m/z=146,05 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,0 (д, 6,8 Гц, 3H), 5,54 (м, 1H), 7,61 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,79 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,87 (д, 7,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H).
Схема
13:
Синтез
N-(пиперидин-3-ил)ацетамида
Стадия
1:
1
6
К перемешиваемому раствору 3-аминопиридина (3,0 г, 31,9 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°C добавляют уксусный ангидрид (3,70 г, 38 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением N-(пиридин-3-ил)ацетамида (Выход: 2,5 г, 58%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,07 (с, 3H), 7,32 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 8,23 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).
Стадия
2:
2
+
Раствор N-(пиридин-3-ил)ацетамида (1,5 г, 11,0 ммоль), HCl (3 мл) в этаноле (50 мл) дегазируют азотом в течение 10 мин. К этой смеси добавляют PtO (300 мг, 22 ммоль) и смесь гидрируют при давлении 100 ф./кв.д. в течение 24 ч. После завершения, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Полученный остаток промывают EtOAc (10 мл) с получением N-(пиперидин-3-ил)ацетамида (Выход: 1,0 г, 64%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=143,18 [M+H].
Схема
14:
Синтез
3-(бромметил)-2-(трифторметил)-1,1
-бифенила
'
Стадия
1:
2
6
1
J=
J=
Смесь 1-бром-3-фтор-2-(трифторметил)бензола (15 г, 62 ммоль), фенилбороновой кислоты (22,7 г, 186 ммоль), 2M карбоната натрия (150 мл), толуола (225 мл) и MeOH (75 мл) дегазируют азотом в течение 10 минут. К этой смеси добавляют комплекс PdCl(dppf)ДХМ (5,75 г, 8,21 ммоль) и дегазируют в течение еще 5 минут азотом. Сосуд герметично закрывают, смесь нагревают при 90°C в течение 12 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-1% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-2-(трифторметил)-1,1'-бифенила (Выход: 17 г, 39%) в виде бесцветной жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 7,21 (д, 7,6 Гц, 1H) 7,31-7,34 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,65 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 1H).
Стадия
2:
1
6
J=
J=
J=
К раствору 3-фтор-2-(трифторметил)-1,1'-бифенила (17,0 г, 70,83 ммоль) в ДМСO (30 мл) добавляют KCN (4,6 г, 70,83 ммоль) и перемешивают смесь при 150°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-5% EtOAc в гексане с получением 2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила (Выход: 10,0 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 7,31-7,34 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,74 (д, 6,4 Гц, 1H), 7,91 (т, 8,0 Гц, 1H), 8,19 (д, 7,6 Гц, 1H).
Стадия
3:
1
6
J=
J=
J=
К раствору 2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила (1,0 г, 4,0 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) при -65°C, DIBAl-H (1M раствор в гексане, 6,0 мл, 6,0 ммоль) добавляют по каплям и перемешивают смесь при -65°C в течение 1 ч. После завершения, реакцию гасят холодной водой (20 мл) и экстрагируют ДХМ (3×25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-10% EtOAc в гексане с получением 2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (Выход: 0,4 г, 39,5%) в виде бесцветной жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 7,35 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,67 (д, 6,4 Гц, 1H), 7,89 (т, 8,0 Гц, 1H), 7,99 (д, 7,6 Гц, 1H), 10,37 (с, 1H).
Стадия
4:
1
6
J=
J=
J=
J=
К раствору 2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (3,0 г, 12 ммоль) в EtOH (30 мл) и ТГФ (10 мл) при 0°C добавляют боргидрид натрия (0,90 г, 24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением (2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (Выход: 2,70 г, 90%) в виде желтой липкой жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 4,73 (с, 2H), 5,53 (м, 1H), 7,21 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, 6,8 Гц, 2H), 7,38-7,43 (м, 3H), 7,66 (т, 8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, 7,6 Гц, 1H).
Стадия
5:
1
6
К раствору (2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (0,1 г, 0,39 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют трифенилфосфин (0,25 г, 0,99 ммоль) и тетрабромид углерода (0,33 г, 0,99 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3×20 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 3-(бромметил)-2-(трифторметил)-1,1'-бифенила (Выход: 100 мг, 80%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 4,87 (с, 1H), 4,95 (с, 1H), 7,26-7,28 (м, 2H), 7,30-7,36 (м, 1H), 7,42 (м, 3H), 7,68-7,76 (м, 2H).
Схема
15:
Синтез
метил
(1R,2S)-2-((тозилокси)метил)циклопропан-1-карбоксилата
Стадия
1:
1
6
К перемешиваемому раствору диметил (1R,2S)-циклопропан-1,2-дикарбоксилата (2,0 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) медленно добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (0,53 г, 12,6 ммоль) в воде (40 мл) и перемешивают в течение около 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и pH доводят до 5-6. Водную смесь экстрагируют 5% MeOH в ДХМ (3×50 мл), и объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением (1S,2R)-2-(метоксикарбонил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (Выход: 0,80 г, 44%) в виде бесцветной жидкости. ЖХМС (ЭР) m/z=143 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,17 (м, 1H), 1,32 (м, 1H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,10-2,16 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 12,33 (с, 1H).
Стадия
2:
1
6
К раствору (1S,2R)-2-(метоксикарбонил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (0,80 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляют боран-ДМС (0,84 г, 11,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакцию гасят MeOH (10 мл) при 0°C и концентрируют под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 5% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением метил (1R,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата (Выход: 0,550 г, 76%) в виде бесцветной жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,82 (м, 1H), 1,05 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,62 (м, 1H), 4,51 (м, 1H).
Стадия
3:
К перемешиваемому раствору метил (1R,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата (0,25г, 1,9 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют триэтиламин (0,58 г, 5,7 ммоль) и ДМАП (23 мг, 0,19 ммоль) и перемешивают в течение 10 минут. К этой смеси добавляют тозилхлорид (0,55 г, 2,8 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3×15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 5% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением метил (1R,2S)-2-((тозилокси)метил)циклопропан-1-карбоксилата (Выход: 0,330 г, 60%) в виде бесцветной жидкости.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее служат руководством для квалифицированного специалиста по приготовлению и использованию соединений, композиций и способов в соответствии с данным изобретением. Хотя описаны конкретные варианты данного изобретения, квалифицированный специалист поймет, что различные изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за пределы сущности и объема изобретения.
Таблица
1:
Способы
преп-ЖХВД:
Способ
Колонка
Подвижная фаза
Соединения, очищенные преп. ЖХВД
A
Xbridge Shield C-18, 19×250 мм, 10 u
5 Мм Ацетат аммония в воде:Ацетонитрил
32, 12, 86
B
Xselect CSH фенилгексил, 19×250 мм, 5u
5 Мм Ацетат аммония в воде:Ацетонитрил
46, 49, 85, 56, 93, 94
C
Xselect CSH фенилгексил, 19×250 мм, 5u
0,1% ТФК в воде:Ацетонитрил
47
D
Sunfire C18, 19×250 мм, 10μ
5 мМ Ацетат аммония в воде:Ацетонитрил.
76, 52, 81
E
Sunfire C18, 19×250 мм, 10μ
0,1% муравьиной кислоты в воде:Ацетонитрил.
79
F
XTERRA C18, 19×250 мм, 10μ
5 мМ бикарбонат аммония в воде:Ацетонитрил
63
Пример
1
(S)-1-((7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая
кислота
(1)
'
Стадия
1:
1
d
J=
J
J
J
J
6
К раствору 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (2,0 г, 13,5 ммоль) в ТФК (20 мл) при комнатной температуре добавляют триэтилсилан (5,3 мл, 33,72 ммоль). Смесь перемешивают при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток гасят раствором бикарбоната натрия, экстрагируют в этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (1,8 г, неочищенный) в виде бледно-коричневой жидкости, H ЯМР (400 MГц, ДМСO-) δ ч./млн.: 1,90-1,96 (м, 2H), 2,71 (т, 7,4 Гц, 2H), 2,79 (т, =7,6 Гц, 2H), 6,52 (д, =8,0 Гц, 1H), 6,64 (д, =7,6 Гц, 1H), 6,89 (т, =7,8 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H).
Стадия
2:
4
6
m/z
J
J
J
J
+
1
К смеси 2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (1,8 г, 13,43 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют TiCl (2,7 мл, 24,17 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Дихлор(метокси)метан (1,3 мл, 14,77 ммоль) добавляют к реакционной смеси при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят холодной водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,31 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =163,1 [M+H.]. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,00-2,04 (м, 2H), 2,73 (т, =7,4 Гц, 2H), 3,16 (т, =7,4 Гц, 2H), 6,75 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, =8,0 Гц, 1H), 9,86 (с, 1H), 10,34 (с, 1H).
Стадия
3:
m/z
J
J
J
J
+
1
6
К смеси 7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,31 г, 1,91 ммоль, 1 экв.) в АЦН (10 мл) добавляют карбонат калия (0,39 г, 2,87 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,5 г, 1,91 ммоль, 1,0 экв.) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,6 г, 92%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =343,2 [M+H.]. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,02-2,09 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,81 (т, =7,4 Гц, 2H), 3,20 (т, =7,6 Гц, 2H), 5,28 (с, 2H), 7,18 (т, =9,0 Гц, 2H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 3H), 7,72 (д, =8,4 Гц, 1H), 9,95 (с, 1H).
Стадия
4:
m/z
J
J
J
1
6
К смеси 7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,1 г, 0,29 ммоль) и (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,045 г, 0,35 ммоль) в ДМФ:MeOH (10 мл) добавляют одну каплю уксусной кислоты при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Цианоборгидрид натрия (0,054 г, 0,87 ммоль) добавляют к реакционной смеси и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой промывают раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (15 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =456,2 [M+H. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,35-1,46 (м, 3H), 1,71-1,73 (м, 2H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,18-2,25 (м, 4H), 2,78-3,05 (м, 6H), 3,41-3,71 (м, 2H), 3,81-4,45 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,87 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,08 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,42-7,45 (м, 3H).
Пример
2
N-(2-(((5-метокси-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
(2)
'
Стадия
1:
m/z
+
1
6
Раствор 3-(3,5-диметоксифенил)пропановой кислоты (10,0 г, 147,61 ммоль) в полифосфорной кислоте (100 мл) перемешивают в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой, экстрагируют с применением этилацетата. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5,7-диметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (4,0 г, 43%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =193,1 [M+H]. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,63-2,69 (м, 2H), 3,00-3,03 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 6,29 (с, 1H), 6,48 (с, 1H).
Стадия
2:
3
6
m/z=
+
1
К раствору 5,7-диметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (3,5 г, 18,22 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют BBr (1,71 мл, 17,18 ммоль) по каплям в течение 5 мин при 0°C и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (3,5 г, неочищенный) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) 179,0 [M+H]. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,48-2,52 (м, 2H), 2,92-2,95 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 6,24 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Стадия
3:
3
2
6
1
К смеси боргидрида натрия (2,24 г, 58,98 ммоль) в ТГФ (50мл) добавляют BF.EtO (24,2 мл, 196,66 ммоль) по каплям в течение 10 мин при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 1 ч, 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (3,5 г, 19,66 ммоль) in ТГФ(20 мл) добавляют к реакционной смеси, которую затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят ледяной водой, экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (2,5 г, неочищенный) в виде бледно-коричневого твердого вещества, H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,89-1,96 (м, 2H), 2,61-2,65 (м, 2H), 2,72-2,76 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 6,12 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 9,08 (с, 1H).
Стадия
4:
4
6
m/z
+
1
К раствору 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (2,5 г, 15,24 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют TiCl (3,0 мл, 27,13 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 15 мин. Дихлор(метокси)метан (1,5 мл, 16,76 ммоль) добавляют к реакционной смеси при 0°C и перемешивают в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят холодной водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,1 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =193,1 [M+H]. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,91-1,97 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 6,34 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 10,41 (с, 1H).
Стадия
5:
m/z
+
1
6
К раствору 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,1 г, 0,52 ммоль) в АЦН (15 мл) добавляют карбонат калия (0,10 г, 0,78 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 15 мин и 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,13 г, 0,52 ммоль) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,1 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =373,2 [M+H]. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,96-2,00 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,65-2,70 (м, 2H), 3,08-3,11 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,19-7,21 (м, 1H), 7,27-7,38 (м, 4H), 7,42-7,50 (м, 3H), 10,29 (с, 1H).
Стадия
6:
m/z
+
1
6
К смеси 5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,05 г, 0,13 ммоль) и N-(2-аминоэтил)ацетамида (0,02 г, 0,20 ммоль) в ДМФ:MeOH (10 мл) добавляют одну каплю уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 15 мин и цианоборгидрид натрия (0,025 г, 0,40 ммоль) добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой промывают раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением N-(2-(((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (10 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) =459,2 [M+H.]. ЖХВД чистота 98,29%, H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,22 (шс, 2H), 1,75 (с, 3H), 1,94-1,97 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,71-2,75 (м, 2H), 2,82-2,86 (с, 2H), 3,08-3,09 (с, 2H), 3,57(с, 2H), 3,77 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,16-7,38 (м, 5H), 7,42-7,47 (м, 3H), 7,73 (шс, 1H).
Пример
3
(S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилбензил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая
кислота
(3)
Стадия
1:
m/z
J
J
J
J
J
+
1
6
К раствору 5-броминдола (1 г, 5,1 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляют NaH (0,22 г, 5,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем 1-бром-3-хлорпропан (0,88 г, 5,6 ммоль) добавляют к реакционной смеси при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют в этилацетат (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного остатка, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 9% этилацетата в гексане с получением 4-бром-1-(3-хлорпропил)-1H-индола в виде желтой вязкой жидкости (1,2 г, 86%). ЖХМС (ЭР)  =272,0 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,18 (т, =5,4 Гц, 2H), 3,53 (т, =6,0 Гц, 2H), 4,31 (т, =6,8 Гц, 2H)), 6,40(шс, 1H), 7,07 (т, =8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, т, =7,6 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H).
Стадия
2:
2
3
6
m/z
d
J
J
J
J
J
J
+
1
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-(3-хлорпропил)-1H-индола (0,9 г, 3,3 ммоль) и (2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола (0,98 г, 3,97 ммоль) в диоксане:воде (20 мл:4 мл) одновременно добавляют Xphos (0,3 г, 0,33 ммоль), CsF (1 г, 6,6 ммоль) и Pd(dba) (0,27 г, 0,33 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревают при 85°C в течение14 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь фильтруют над целитом, фильтрат разбавляют водой и экстрагируют в этилацетат (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного остатка, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 10% этилацетата в гексане с получением (3-(1-(3-хлорпропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилфенил)метанола в виде коричневой вязкой жидкости (0,8 г, 96%). ЖХМС (ЭР)  =314,1 [M+H], H ЯМР (400 MГц, ДМСO-) δ ч./млн.: 1,13-1,22 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 2,19-2,24 (м, 2H), 3,58 (т, =6 Гц, 2H), 4,32 (шс, 2H), 4,54-4,55 (м, 2H), 5,07 (шс, 1H), 6,00 (с, 1H), 6,84 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,11 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,20 (кв, =8 Гц, 2H), 7,33-7,34 (м, 1H), 7,40 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,47 (д, =8,4 Гц, 1H).
Стадия
3:
2
3
6
1
d
J
J
J
J
К раствору (3-(1-(3-хлорпропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилфенил)метанола (0,2 г, 0,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) одновременно добавляют гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (0,133 г, 0,95 ммоль), йодид натрия (0,143 г, 0,95 ммоль) и KCO (0,172 г, 1,27 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением неочищенного остатка который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 15% этилацетата в гексане с получением (3-(1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилфенил)метанола в виде коричневой вязкой жидкости (0,13 г, 43%); H ЯМР (400 MГц, ДМСO-) δ ч./млн.: 1,90-1,97 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 2,12-2,18 (м, 2H), 2,37-2,48 (м, 2H), 2,62-2,64 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 2H), 4,18-4,25 (шс, 2H), 451-4,52 (м, 2H), 5,12-5,20 (м, 1H), 5,97 (с, 1H), 6,83 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,11 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,32 (шс, 1H), 7,39 (д, =7,6 Гц, 2H), 7,45 (д, =8,4 Гц, 1H).
Стадия
4:
3
m/z
+
К перемешиваемому раствору (3-(1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилфенил)метанола (0,3 г, 0,78 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют PBr(0,42 г, 1,56 ммоль) по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 4-(3-(бромметил)-2-метилфенил)-1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индола в виде бесцветной вязкой жидкости (0,2 г, 59%). ЖХМС (ЭР)  =447, 449 [M, M+2H].
Стадия
5:
2
3
6
m/z
d
J
J
+
1
К перемешиваемому раствору 7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,05 г, 0,13 ммоль) и 4-(3-(бромметил)-2-метилфенил)-1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индола (0,2, 0,34 ммоль) в АЦН (10 мл) добавляют KCO (0,07 г, 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой, экстрагируют в этилацетате (2×50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Неочищенный продукт очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 20%-этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-((3-(1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилбензил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида в виде бесцветного вязкого масла (0,09 г, 36%). ЖХМС (ЭР)  =529,3, [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-) δ ч./млн.: 1,14-1,18 (м, 3H), 1,91-1,94 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 2,05-2,10 (м, 5H), 2,19-2,26 (м, 2H), 2,81-2,88 (м, 4H), 4,23 (шс, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,99 (с, 1H), 6,88 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,16-7,28 (м, 4H), 7,35-7,36 (м, 1H), 7,47 (д, =8,0 Гц, 2H), 7,72-7,25 (м, 1H), 9,95 (с, 1H).
Стадия
6:
3
6
m/z
J
J
+
1
К раствору 7-((3-(1-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-1H-индол-4-ил)-2-метилбензил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,05г, 0,09 ммоль) в MeOH (2 мл) и ДМФ (2 мл) одновременно добавляют (S)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,28 ммоль) и уксусную кислоту (0,05 мл), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°C, добавляют NaCNBH (0,030 г, 0,283 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривают; неочищенный продукт помещают ДХМ (15 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют с получением неочищенного остатка, который очищают ЖХСД на системе Combiflash с применением 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением 1-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (0,006 г, 10%). ЖХМС (ЭР) =642,3 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,35-1,55 (м, 5H), 1,72 (шс, 2H), 1,92-1,99 (м, 5H), 2,09 (с, 3H), 2,21-2,26 (м, 3H), 2,31-2,37 (м, 4H), 2,81-2,91 (м, 7H), 3,81-3,84 (м, 1H), 4,22 (шс, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,99 (с, 1H), 6,87 (д, =7,2 Гц, 2H), 7,08 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 3H), 7,35 (с, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H).
Пример
4
(
S
)-1-((6-метил-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1
H
-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая
кислота
(4)
'
Стадия
1:
o
J=
J
1
3
К раствору -крезола (4,0 г, 0,0369 моль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют хлорид магния (5,2 г, 0,055 моль) и триэтиламин (9,35 г, 0,092 моль) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют параформальдегид (5,5 г, 0,185 моль) и смесь нагревают при 90°C в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют водным раствором 1N HCl (100 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (2×100 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г) с применением 4% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (Выход: 1,7 г, 34%) в виде светло-зеленого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.:2,28 (с, 3H), 6,93 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,39 (д, =7,6 Гц, 2H), 9,88 (с, 1H),11,27 (с, 1H).
Стадия
2:
H
J=
J
J
J=
J
1
3
К раствору 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (10 г, 70 ммоль) в уксусном ангидриде (15 г, 146 ммоль) добавляют ацетат натрия (15 г, 183 ммоль). Смесь нагревают при 180°C в течение 10 ч. После завершения реакции смесь охлаждают и разбавляют водой (300 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×500 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученную неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией (силикагель, 40 г) с применением 15% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 8-метил-2-хромен-2-она (Выход: 4,1 г, 35%) в виде беловатого твердого вещества, H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 2,46 (с, 3H), 6,41 (т, 9,6 Гц, 1H), 7,18 (т,  =7,6 Гц, 1H), 7,32 (д,  =7,6 Гц, 1H), 7,38 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,70 (д, =9,6 Гц, 1H).
Стадия
3:
H
J
1
3
К раствору 8-метил-2-хромен-2-она (8,0 г, 50 ммоль) в AcOH (60 мл) добавляют 10% палладий на угле (50% влажный, 4,0 г) под азотом и полученную смесь гидрируют с применением водородного баллона в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют над слоем целита и слой промывают EtOAc (20 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением 8-метилхроман-2-он (3,40 г, неочищенный). H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 2,30 (с, 3H), 2,77 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 7,10 (д, =6,0 Гц, 1H).
Стадия
4:
3
6
H
J
J
1
Смесь 8-метилхроман-2-она (2,0 г, 13,5 ммоль) и безводного AlCl (5,4 г, 40,5 ммоль) нагревают при 180°C в течение 2 ч. После завершения реакции, смесь охлаждают и гасят ледяной водой (100 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (3×100 мл) и экстракт EtOAc сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток растирают с пентаном и фильтруют с получением 4-гидрокси-5-метил-2,3-дигидро-1-инден-1-она (Выход: 1,7 г, 67%) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,24 (с, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 7,04 (д,  =7,6 Гц, 1H), 7,15 (д,  =7,6 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H).
Стадия
5:
H
H
J
J
2
3
1
К раствору 4-гидрокси-5-метил-2,3-дигидро-1-инден-1-она (0,70 г, 4,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота медленно добавляют цианоборгидрид натрия (0,8 г, 12,9 ммоль) и ZnI (5,5 г, 17 ммоль) и полученную смесь нагревают при 80°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь гасят водой (50 мл) и фильтруют через слой целита. Слой промывают EtOAc (200 мл) и фильтрат сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 20% EtOAc в гексане с получением 5-метил-2,3-дигидро-1-инден-4-ола (Выход: 0,50 г, 72%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 2,10 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 6,73 (д, =7,2 Гц, 1H), 6,92 (д, =7,2 Гц, 1H).
Стадия
6:
H
H
J=
J=
2
4
6
+
1
К раствору 5-метил-2,3-дигидро-1-инден-4-ола (0,50 г, 3,3 ммоль) в ТФК (12,5 мл) добавляют гексамин (0,56 г, 4,0 ммоль) и смесь перемешивают при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения смеси до 0°C добавляют 10% водный раствор HSO (12,5 мл) и смесь нагревают при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят твердым бикарбонатом натрия пока не остановится выделение газа. После разбавления смеси водой (50 мл), ее экстрагируют ДХМ (3×50 мл) и органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 20% EtOAc в гексане с получением 7-гидрокси-6-метил-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 220 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=177,24 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,18 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,82 (т, 7,2 Гц, 2H), 3,29 (т, 7,2 Гц, 2H), 5,05 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).
Стадия
7:
H
H
J
+
1
К раствору 7-гидрокси-6-метил-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,22 г, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (0,25 г, 1,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,32 г, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,35 г, 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=357,19 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d6) δ ч./млн.: 2,07 (м, 2H), 2,24 (с, 6H), 2,99 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,19 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,27-7,32 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 10,01 (с, 1H).
Стадия
8:
H
S
S
H
Раствор 6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (100 мг, 0,28 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,42 ммоль) и уксусной кислоты (1 капля) в ДМФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют цианоборгидрид натрия (50 мг, 0,84 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь концентрируют, и остаток разбавляют водой (10 мл). Водную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением ()-1-((6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 62 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.
+
1
6
J
J
J
ЖХМС (ЭР) m/z=470,20 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,22-1,34 (м, 2H), 1,48 (м, 3H), 1,78 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,88 (м, 4H), 3,09 (м, 1H), 3,41 (д, =12,8 Гц, 1H), 3,81 (д, =12,8 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,19 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,27-7,32 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
5
(
S
)-1-((6-хлор-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1
H
-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая
кислота
(5)
'
Стадия
1:
H
H
J
J
2
3
1
К раствору 4-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-1-она (5,0 г, 33,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота медленно добавляют цианоборгидрид натрия (8,48 г, 135 ммоль) и ZnI (43 г, 135 ммоль) и полученную смесь нагревают при 80°C в течение 5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля в теплых условиях и промывают теплым ДХМ (500 мл). Фильтрат концентрируют под вакуумом с получением 2,3-дигидро-1-инден-4-ола (Выход: 3,3 г, 75%) в виде коричневого вязкого твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 1,99 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 6,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,65 (д,  =7,6 Гц, 1H), 6,91 (т,  =7,6 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H).
Стадия
2:
H
H
J
J
1
6
К раствору 2,3-дигидро-1-инден-4-ола (3,3 г, 24,6 ммоль) в хлороформе (150 мл) при 60°C добавляют N-хлорсукцинимид (3,2 г, 24,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют конц. HCl (1 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. После завершения, реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (100 мл). Водную смесь экстрагируют ДХМ (2×100 мл) и объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г) с применением 0-40% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-хлор-2,3-дигидро-1-инден-4-ола (Выход: 1,3 г, 32%) в виде желтой жидкости, H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,99 (м, 2H), 2,82 (м, 4H), 6,69 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,07 (д,  =8,0 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H).
Стадия
3:
H
H
J
J
1
6
К раствору 5-хлор-2,3-дигидро-1-инден-4-ола (1,3 г, 7,7 ммоль) в ТФК (50 мл) добавляют гексамин (940 мг, 9,25 ммоль) и смесь нагревают при 120°C в течение 2 ч. После завершения, реакционную смесь гасят твердым бикарбонатом натрия (5 г). После разбавления водой (30 мл), смесь экстрагируют EtOAc (2×50 мл) и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель) с применением 0-40% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 6-хлор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,6 г, 40%) в виде желтой жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,06 (м, 2H), 2,83 (т, =7,6 Гц, 2H), 3,16 (т, =7,6 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 10,52 (шс, 1H).
Стадия
4:
H
J
J
J
+
1
6
К раствору 6-хлор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,60г, 3,06 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют карбонат калия (0,63 г, 4,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. К этой смеси добавляют 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,79 г, 3,06 ммоль) и продолжают в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-40% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,70 г, 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=377,41 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,08 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,99 (т, =7,6 Гц, 2H), 3,19 (т, =7,6 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,21 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,27-7,30 (м, 3H), 7,36 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,82 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).
Стадия
5:
H
S
H
J
J
J=
J
+
1
6
Раствор 6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (120 мг, 0,30 ммоль), (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,40 ммоль) и уксусной кислоты (1 капля) в ДМФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют цианоборгидрид натрия (54 мг, 0,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением ()-1-((6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 80 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=490,14 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,22-1,34 (м, 2H), 1,48 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,82-2,88 (м, 5H), 3,08 (м, 1H), 3,36 (д, =13,6 Гц, 1H), 3,74 (д, =13,6 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 7,20 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,27-7,32 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
6
Метил
7-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-4-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1
H
-инден-5-карбоксилат
(6)
'
Стадия
1:
H
H
J
J
J
J=
+
1
3
К раствору 4-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-5-карбальдегида (0,50 г, 3,08 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют карбонат калия (0,64 г, 4,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После перемешивания, добавляют 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,79 г, 3,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбальдегида (Выход: 1,05 г, 99,5%) в виде липкого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=343,44 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 2,13 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,98 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,03 (т, =7,2 Гц, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,17 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,38-7,44 (м, 4H), 7,70 (д, 7,6 Гц, 1H), 10,29 (с, 1H).
Стадия
2:
H
H
J
2
4
6
-
1
К раствору 4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбальдегида (0,80 г, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и воде (2 мл) при 0°C последовательно добавляют NaHPO (112 мг, 0,9 ммоль), 30% перекиси водорода (4 мл) и хлорита натрия (0,63 г, 7,0 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением 4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоновой кислоты (Выход: 0,80г, 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=357,43 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,02 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,87 (м, 4H), 5,06 (с, 2H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,17 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 2H), 12,77 (шс, 1H).
Стадия
3:
H
H
J
J
J
J
+
1
6
К раствору 4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоновой кислоты (0,30 г, 0,837 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют карбонат калия (0,29 г, 2,09 ммоль) и метилйодид (0,18 г, 1,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель) с применением 5% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением метил 4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (Выход: 0,30 г, 96%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=373,18 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,04 (м, 2H), 2,23 (с, 3H),2,92 (м, 4H),3,74 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 7,10 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,18 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,31 (д, =7,6 Гц, 2H) 7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,54 (д, =7,6 Гц, 1H).
Стадия
4:
H
H
J
J
2
4
6
+
1
К раствору метил 4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (0,20 г, 0,537 ммоль) в ТФК (5 мл) добавляют гексамин (0,112 г, 0,805 ммоль). Смесь перемешивают при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения смеси до 0°C добавляют 10% водный раствор HSO (5 мл) и нагревают при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят твердым бикарбонатом натрия, пока не остановится выделение газа. После разбавления смеси водой (25 мл), ее экстрагируют ДХМ (3×50 мл) и органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 10% EtOAc в гексане с получением метил 7-формил-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (Выход: 80 мг, 67,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=221,32 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,10 (м, 2H), 2,83 (т, =7,6 Гц, 2H), 3,25 (т, =7,6 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 8,22 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 11,13 (шс, 1H).
Стадия
5:
H
H
+
К раствору метил 7-формил-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (0,12г, 0,54 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют карбонат калия (0,11 г, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. К этой смеси добавляют 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,14 г, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением метил 7-формил-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (Выход: 70 мг, 58%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=401,14 [M+H].
Стадия
6:
H
H
J
+
1
6
Раствор метил 7-формил-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (70 мг, 0,175 ммоль), N-(2-аминоэтил)ацетамида (30 мг, 0,26 ммоль) и уксусной кислоты (1 капля) в ДМФ (2,5 мл) и MeOH (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. К этой реакционной смеси добавляют цианоборгидрид натрия (33 мг, 0,525 ммоль) и реакционную смесь перемешивают далее в течение 8 ч. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением метил 7-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-карбоксилата (Выход: 33 мг, 41%) в виде липкого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=487,21 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,88 (с, 3H), 2,03 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,56 (м, 2H), 2,91 (м, 4H), 3,14 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 5,01 (с, 2H), 7,18 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,55 (с, 1H), 7,77 (м, 1H).
Пример
7
(
S
)-1-((7-((3
-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2
-диметил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1
H
-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая
кислота
(7)
'''
Стадия
1:
1
3
J
J
К раствору 3-бром-2-метилфенола (9,8 г, 52 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляют 1,3-дихлорпропан (11,73 г, 10 ммоль) и карбонат калия (21,5 г, 156 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции, смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (100 мл), промывают ледяной водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 10% EtOAc в гексане с получением 1-(3-(3-бром-2-метилфенокси)пропил)-3,3-дифторпирролидина (Выход: 10,1 г, 73,7%) в виде желтой жидкости, H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 2,25-2,31 (м, 5H), 3,77 (м, 2H), 4,12 (м, 2H), 6,80 (д, =8,2 Гц, 1H), 6,98-7,02 (м,1H), 7,17 (д, =8 Гц, 1H).
Стадия
2:
1
3
J
J
К перемешиваемому раствору 1-бром-3-(3-хлорпропокси)-2-метилбензола (10,1 г, 38 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляют 3,3-дифторпирролидин (11 г, 76 ммоль), карбонат калия (22,5 г, 163 ммоль) и йодид натрия (8,5 г, 57 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 12 ч и в атмосфере азота. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (100 мл), промывают ледяной водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 15% EtOAc в гексане с получением 1-(3-(3-бром-2-метилфенокси)пропил)-3,3-дифторпирролидина (7,1 г, 56,3%) в виде желтой жидкости, H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ ч./млн.: 1,96 (м, 2H), 2,22-2,33 (м, 5H), 2,66 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 6,78 (д, =8,0 Гц, 1H), 6,96-7,00 (м,1H), 7,15 (д, =8,0 Гц, 1H).
Стадия
3:
2
6
1
J
J
J
К раствору 1-(3-(3-бром-2-метилфенокси)пропил)-3,3-дифторпирролидина (2 г, 0,059 моль) и (2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола (1,78 г, 71 ммоль) в толуоле:этаноле:воде (1:1:1) (30 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (2,47 г, 17 ммоль) и реакционную смесь продувают азотом в течение 15 минут. К этой смеси добавляют Pd(dppf)Cl·ДХМ (0,24 г, 0,29 ммоль) и реакционную смесь снова продувают азотом в течение 10 мин и нагревают при 95°C в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат разбавляют водой (100 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (2×500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного соединения. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением (3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (Выход: 2 г, 90%) в виде беловатого твердого вещества, H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,77 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 2,20-2,32 (м, 4H), 2,62-2,68 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 4,06 (м, 2H), 4,54 (м, 2H), 5,09 (м, 1H), 6,64 (д, =7,44 Гц, 1H), 6,94 (д, =7,84 Гц, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,39 (д, =7,44 Гц, 1H).
Стадия
4:
H
H
+
К перемешиваемому раствору (3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (0,55 г, 14 ммоль) и 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,28 г, 14 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляют трифенилфосфин (0,96 г, 35 ммоль) и ДЭАД (1,15 г, 66 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают ледяной водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 30% EtOAc в гексане с получением 7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,110 г, 13%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=550,25 [M+H].
Стадия
5:
H
S
S
H
J
J
J
J
+
1
6
Раствор 7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (100 мг, 0,185ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (36 мг, 0,27 ммоль) и уксусной кислоты (1 капля) в ДМФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (34 мг, 0,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (10 мл) и водную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают преп-ТСХ с применением 10% MeOH в ДХМ в качестве системы растворителей с получением ()-1-((7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (36, Выход: 50 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (ЭР) m/z=663,31 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,76 (м, 2H), 1,82(с, 3H), 1,90-2,00 (м, 9H), 2,19 (м, 4H), 2,50-2,72 (м, 7H), 2,75-2,89 (м, 5H), 2,98-3,11 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,89 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,86 (д, =7,48 Гц, 1H), 6,96 (д, =8,16 Гц, 1H), 7,06 (д, =7,36 Гц, 1H), 7,17-7,28 (м, 2H), 7,47 (д, =7,52 Гц, 1H).
Пример
8
(
S
)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1
H
-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая
кислота
(8)
'
Стадия
1:
H
H
J
J
+
1
6
Смесь 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-1-она (20 г, 0,1122 моль) в ДХЭ (200 мл), йодида цинка (107,48 г, 0,337 моль) и цианоборгидрида натрия (28,21 г, 0,448 моль) нагревают при 75°C в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют и остаток промывают ДХМ (200 мл). Фильтрат промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 6-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-ола (Выход: 17г, 92%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=165,04 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,95 (м, 2H), 2,65 (т, =7,2 Гц, 2H), 2,76 (т, =7,6 Гц, 2H), 3,64 (с, 3H), 6,14 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 9,11 (с, 1H).
Стадия
2:
H
H
J
J
+
1
6
К раствору 6-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-ола (1г, 0,006 моль) в 10% водном растворе NaOH (45 мл) добавляют β-циклодекстрин (8 г, 0,007 моль) и смесь нагревают до 60°C. К этой смеси медленно добавляют хлороформ (6 мл, 0,125 моль) в течение 3 ч. После потребления исходного материала, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют раствором 1N HCl до pH=2. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×200 мл), и объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель) с применением 30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 200 мг, 17%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=193,03 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,99 (м, 2H), 2,64 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,08 (т, =7,6 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 6,36 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 10,45 (с, 1H).
Стадия
3:
H
H
J
J
3
6
1
К раствору 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (600 мг, 3,12 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°C медленно добавляют 1M раствор BBr в ДХМ (4,7 мл, 4,68 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь гасят водой (100 мл) и экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5,7-дигидрокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 405 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=177,28 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,00 (м, 2H), 2,63 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,08 (т, =7,6 Гц, 2H), 6,177 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 10,59 (с, 1H), 11,10 (с, 1H).
Стадия
4:
H
H
J
J
J
+
1
6
К раствору 5,7-дигидрокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,40г, 2,247 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют карбонат калия (0,37 г, 2,69 ммоль) и 3-(бромметил)-2-метил-1,1'-бифенил (0,59 г, 2,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,70 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=359,35 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,05 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,71 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,14 (т, =7,2 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,55 (с, 1H), 7,21 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 10,05 (с, 1H), 11,31 (с, 1H).
Стадия
5:
H
H
J
J
J
J
+
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,50 г, 1,39 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют карбонат калия (0,35 г, 2,5 ммоль) и 3-(хлорметил)бензонитрила (0,41 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 0,505 г, 75%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=474,41 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,00 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,70 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,13 (т, =7,2 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,22 (д, =7,6 Гц, 1H),7,27-7,33 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,63 (т, =7,6 Гц, 1H),7,85 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 10,39 (с, 1H).
Стадия
6:
H
S
S
H
J
J
J
J=
J
J
+
1
6
Раствор 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (100 мг, 0,21 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (40,8 мг, 0,32 ммоль), цианоборгидрида натрия (66,4 мг, 1,06 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 70°C в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь выливают в ледяную воду (10 мл). Твердое вещество фильтруют и растворяют в ДХМ. Органический растворитель сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением ()-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 26 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=587,15 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,32-1,45 (м, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,32 (м, 1H), 2,73 (м, 2H), 2,81 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 3,71 (д, =12,4 Гц, 1H), 3,88 (д, =12,4 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,25-7,33 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,61 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,86 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H).
Пример
9
Синтез
(S)-1-((5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
H
J
J
+
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,40 г, 1,117 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют карбонат калия (0,46 г, 3,38 ммоль) и 3-(хлорметил)-5-фторпиридин (0,325 г, 2,25 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением ДХМ в качестве элюента с получением 5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,201 г, 38%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=468,16 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,99-2,00 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,22 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,92 (д, =9,2 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 10,35 (с, 1H).
Стадия
2:
S
J
J
J
J
+
1
6
К раствору 5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (50 мг, 0,11 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (52 мг, 0,32 ммоль) в MeOH (3 мл) и ДМФ (3 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (19 мг, 0,32 ммоль) и уксусную кислоту (2 капли) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 30 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=581,47 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,32-1,45 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,32 (м, 3H), 2,49 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 2,81-3,05 (м, 3H), 3,14 (м, 1H), 3,68 (д, =12,8 Гц, 1H), 3,88 (д, =12,4 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,26 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,25-7,33 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 3H), 7,92 (д, =9,6 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,61 (с, 1H).
Пример
10
N-(2-(((5-((5-фторпиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1
H
-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
'
получают по методике, аналогичной примеру 9
+
1
6
J
J
ЖХМС (ЭР) m/z=554,44 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,75 (с, 3H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,20 (м, 3H), 2,61 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 5,26 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,25-7,33 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 3H), 7,80 (шс, 1H), 7,86 (д, =9,2 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,59 (с, 1H).
Пример
11
Синтез
(S)-5-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
+
1
6
К раствору (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (1,0г, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0°C добавляют по каплям 4M HCl в 1,4-диоксане (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением гидрохлорида (S)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (700 мг, неочищенный) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=142,28 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,64 (м, 4H), 1,97-2,02 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 3,12 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 8,91 (шс, 1H), 10,24 (шс, 1H).
Стадия
2:
S
J
+
1
6
Раствор 5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (200 мг, 0,42 ммоль), гидрохлорида (S)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (89 мг, 0,50 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в MeOH (2,5 мл) и ДМФ (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (39 мг, 0,63 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×15 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением ()-5-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (Выход: 90 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=498,43 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,46 (м, 1H), 0,58-0,64 (m 3H), 1,81-1,99 (м, 1H), 1,99-2,04 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,86-3,06 (м, 4H), 3,85 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,15 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,20 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,50 (м, 3H).
Пример
12
Синтез
(S)-1-((7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
1
6
J
J
К раствору трифторэтанола (500 мг, 5,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют триэтиламин (1,5 г, 15 ммоль) и охлаждают до 0°C. К этой смеси добавляют п-толуолсульфонилхлорид (1,2 г, 6,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и разделяют слои. Водный слой затем экстрагируют EtOAc (2×10 мл) и объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 2,2,2-трифторэтил 4-метилбензолсульфоната (Выход: 405 мг, 31%) в виде масла. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,44 (с, 3H), 4,86 (м, 2H), 7,52 (д, =8,0 Гц, 2H), 7,86 (д, =8,0 Гц, 2H).
Стадия
2:
+
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,40 г, 1,12 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил 4-метилбензолсульфоната (0,34 г, 1,34 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют карбонат калия (0,28 г, 2,0 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 102 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=441,57 [M+H].
Стадия
3:
S
S
J
+
1
6
Раствор 7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (100 мг, 0,23 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (87 мг, 0,68 ммоль), цианоборгидрида натрия (42,2 мг, 0,68 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в MeOH (2 мл) и ДМФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×25 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток разбавляют ДХМ (10 мл) и промывают ДМ водой (4 мл). Органический слой концентрируют и очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-A с получением ()-1-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 20 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=554,47 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,47 (м, 1H), 1,60 (м, 3H), 1,73 (м, 1H), 2,03 (м, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,79 (м, 2H), 2,83 (шс, 1H), 3,11 (м, 3H), 3,85 (шс, 1H), 3,95-4,02 (м, 2H), 4,84 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,21 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 3H).
Пример
13
Синтез
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)-N-метилацетамида
'
Стадия
5:
H
J
J
+
1
6
К раствору 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (135 мг, 0,29 ммоль) добавляют N-(2-аминоэтил)-N-метилацетамида (100 мг, 0,86 ммоль) в 1:1 смеси MeOH и ДМФ (5 мл), уксусную кислоту (2 капли) и перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (53 мг, 0,86 ммоль) и продолжают перемешивать реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)-N-метилацетамида (Выход: 46 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=574,54 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,72 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,36 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,59-7,61 (м, 2H), 7,81 (т, =8,8 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H).
Пример
14
Синтез
N-(2-(((5-(1-(3-цианофенил)этокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида
'
Стадия
1:
H
J
J
J
J
J
J
+
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,250 г, 0,68 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (0,192 г, 1,39 ммоль) и 3-(1-бромэтил)бензонитрил (0,22 г, 1,04 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(1-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)этил)бензонитрила (Выход: 0,275 г, 80%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=488,34 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,63 (д, =6,4 Гц, 3H), 1,97 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,65 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 5,10 (д, = 12,4 Гц, 1H), 5,26 (д, = 12,4 Гц, 1H), 5,86 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,30-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,55 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,74 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,83 (д, =7,6 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 10,45 (с, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J
=
J=
J=
J=
J
J
В раствор 3-(1-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)этил)бензонитрила (150 мг, 0,31 ммоль) добавляют N N-(2-аминоэтил)ацетамида (47 мг, 0,46 ммоль) в 1:1 смеси MeOH и ДМФ (5 мл), уксусную кислоту (5 капли) и перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси, добавляют цианоборгидрид натрия (38 мг, 0,62 ммоль) и продолжают перемешивание реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением N-(2-(((5-(1-(3-цианофенил)этокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (Выход: 55 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=574,51 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,57 (д, 6,4 Гц, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,94-1,97 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,61 (м, 2H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 3,69 (шс, 2H), 4,89 (д, 12,0 Гц, 1H), 5,07 (д, 12,4 Гц, 1H), 5,60 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,54 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,78 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,82 (шс, 1H), 7,94 (с, 1H).
Пример
15
Синтез
N-(1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)ацетамида
'
Стадия
1:
+
1
6
J
J
J
Раствор 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (150 мг, 0,40 ммоль), N-(пиперидин-3-ил)ацетамида (170 мг, 1,20 ммоль) в триэтиламине (82 мг) и уксусной кислоты (5 капель) перемешивают в течение 1 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (74,6 мг, 1,20 ммоль) и продолжают перемешивать реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением N-(1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)ацетамидав (Выход: 23 мг, 9,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=600,55 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,10 (м, 1H), 1,39 (м, 1H), 1,58-1,74 (м, 6H), 1,83-1,99 (м, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,61,2,76 (м, 4H), 2,88 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,20 (д, =7,52 Гц, 1H), 7,25-7,33 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 3H), 7,63 (м, 2H), 7,80 (д, =7,36 Гц, 1H), 7,86 (д, =7,52 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Таблица
2
№
Структура
ЖХМС m/z [M+H]<sup>+</sup>
<sup>1</sup>H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d<sub>6</sub>) δ ч./млн.
16
<img file="00000054.jpg" he="12" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
429,3
1,78 (с, 3H), 1,98-2,02 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,64-2,66 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,16-3,18 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,6Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,34-7,46 (м, 4H), 7,81 (с, 1H)
17
<img file="00000055.jpg" he="12" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />6-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан
426,3
1,96-1,99 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,79-2,81 (м, 4H), 3,26-3,31 (м, 6H), 4,58 (с, 4H), 5,11 (с, 2H), 6,85 (шс, 1H), 6,99 (шс, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,24-7,38 (м, 4H), 7,42-7,44 (м, 3H)
18
<img file="00000056.jpg" he="17" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(гидроксиметил)-2-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)пропан-1,3-диол
448,0
1,99-2,01 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,81-2,89 (м, 4H), 3,30 (с, 6H), 3,65 (шс, 2H), 4,32 (шс, 3H), 5,12 (с, 2H), 6,81-6,89 (м, 1H), 7,04-7,20 (м, 2H), 7,22-7,39 (м, 4H), 7,42-7,44 (м, 3H)
19
<img file="00000057.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />1-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)циклопропан-1-карбоновая кислота
428,2
0,86-0,87 (м, 2H), 1,08-1,09 (м, 2H), 1,94-2,02 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,77-2,88 (м, 4H), 3,73 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,37 (м, 4H), 7,42-7,45 (м, 3H)
20
<img file="00000058.jpg" he="14" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицин
402,1
1,98-2,02 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,80-2,94 (м, 4H), 3,08 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,21(м, 2H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,36-7,37 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 3H)
21
<img file="00000059.jpg" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)пропановая кислота
417,2
1,98-2,02 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,25-2,28 (м, 2H), 2,80-2,91 (м, 6H), 3,74 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09-7,17 (м, 2H), 7,23-7,37 (м, 4H), 7,42-7,44 (м, 3H), 8,01-9,91 (шс, 2H)
22
<img file="00000060.jpg" he="12" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-метил-N-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицин
417,2
1,94-1,99 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,84-2,91 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 3H), 7,33-7,44 (м, 4H)
23
<img file="00000061.jpg" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бутановая кислота
430,2
1,15-1,16 (м, 3H), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 5H), 2,81-2,95 (м, 4H), 3,09-3,11 (м, 1H), 3,73 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,87 (д, J=12,8 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,24-7,37 (м, 4H), 7,42-7,44 (м, 2H), 9,98 (шс, 1H)
24
<img file="00000062.jpg" he="16" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)аланина
415,2
1,25-1,26 (м, 3H), 1,98-2,02 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,80-2,97 (м, 4H), 3,16-3,18 (м, 1H), 3,78-3,90 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,37 (м, 6H), 7,42-7,44 (м, 2H), 7,56-8,34 (шс, 1H)
25
<img file="00000063.jpg" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоновая кислота
488,5
1,13-1,19 (м, 1H), 1-98-2,0 (м, 3H), 2,15-2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,89-2,97 (м, 2H), 3,19 (шс, 1H), 3,74 (шс, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,07-4,08 (м, 2H), 4,23 (шс, 1H), 4,19 (с, 2H), 4,21 (шс, 1H), 6,69 (с, 1H), 7,19-7,21 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 3H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 3H)
26
<img file="00000064.jpg" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-1-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота
486,5
1,35-1,51 (м, 4H), 1,75 (шс, 2H), 1,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,52 (с, 2H), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,68-2,78 (м, 1H), 2,79-2,93 (м, 1H), 3,10-3,11 (м, 1H), 3,71-3,74 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,82-3,84 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 7,18(д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 3H)
27
<img file="00000065.jpg" he="19" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />1-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота
468,2
1,47(шс, 2H), 1,63-1,70 (м, 8H), 2,03 (шс, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,65 (шс, 2H), 2,80-2,89 (м, 1H), 3,07 (шс, 1H), 3,86 (шс, 2H), 4,21 (шс, 1H), 5,13 (с, 2H), 6,86-7,14 (м, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,27-7,38 (м, 4H), 7,42-,47 (м, 3H)1,47(шс, 2H), 1,63-1,70 (м, 8H), 2,03 (шс, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,65 (шс, 3H), 2,80-2,89 (м, 2H), 3,07 (шс, 1H), 3,86 (шс, 2H), 4,21 (шс, 1H), 5,13 (с, 1H), 6,86-7,14 (м, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,27-7,38 (м, 4H), 7,42-,47 (м, 3H)
28
<img file="00000066.jpg" he="14" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
443,20
1,96-1,99 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,79-2,81 (м, 4H), 3,26-3,31 (м, 6H), 4,58 (с, 4H), 5,11 (с, 2H), 6,85 (шс, 1H), 6,99 (шс, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,24-7,38 (м, 4H), 7,42-7,44 (м, 3H)
29
<img file="00000067.jpg" he="17" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-4-гидрокси-1-((6-метил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоновая кислота
472,18
1,99 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,43 (м, 1H),2,83-2,93 (м, 5H), 3,16 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,60 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,21 (шс, 1H), 4,95 (с, 2H), 5,01 (шс, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,27-7,32 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H).
30
<img file="00000068.jpg" he="13" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
463,17
1,79 (с, 3H), 2,01 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,54 (м, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 4H), 7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,80 (шс,1H).
31
<img file="00000069.jpg" he="17" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-1-((6-хлор-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
492,09
1,99 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,83-2,93 (м, 4H), 3,16 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,60 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,21 (шс, 1H), 4,9 (шс, 1H), 5,05 (с, 2H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (с, 2H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 11,0-13,0 (шс, 1H).
32
<img file="00000070.jpg" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
636,92
1,76 (с, 3H), 1,82 (с,3H), 1,87-2,00 (м, 5H),2,01 (с, 3H), 2,20-2,28 (м, 4H), 2,75-2,59 (м, 6H), 2,83-2,92 (м, 4H), 3,06 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,05 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,59 (с, 1H), 6,68 (д, J=7,48 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,16 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,36 Гц, 1H), 7,17-7,28 (м, 2H), 7,47 (шс, 1H).
33
<img file="00000071.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-1-((7-((3'-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
665,241
1,82 (с, 2H), 1,90-2,09 (м, 8H), 2,10-2,30 (м, 4H), 2,55-3,00 (м, 11H), 3,10-3,49 (шс, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,00-4,09 (м, 4H), 4,11 (м, 1H), 5,20 (м, 3H), 6,86 (м, 2H), 6,96 (д, J=8,16 Гц,1H), 7,06 (д, J=7,36 Гц, 1H), 7,17-7,28 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,52 Гц, 1H).
34
<img file="00000072.jpg" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
560,30
1,76 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,66 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,36-7,48 (м, 4H), 7,61 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,84 (шс, 1H) 7,97 (с, 1H)
35
<img file="00000073.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
589,28
1,99-2,10 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,83-3,02 (м, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 4,12-4,20 (м, 2H), 4,26 (шс, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,36-7,49 (м, 4H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H).
36
<img file="00000074.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота
587,15
1,45 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,32 (м, 2H), 2,66-3,14 (м, 4H), 3,32 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,44 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 3H), 7,37-7,45 (м, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,80 (д, J=7,26 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H).
37
<img file="00000075.jpg" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоксамид
586,55
1,49-1,58 (м, 4H), 1,73 (м, 1H), 1,91-1,97 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,59-2,74 (м, 4H), 2,82 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,19 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,69 (д, J=12 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,95 (шс, 1H), 7,06 (шс, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 4H), 7,59 (м, 1H), 7,78-7,82 (м, 2H), 7,93 (с, 1H).
38
<img file="00000076.jpg" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(((4-(((1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрил
579,39
1,97 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,41 (с, 6H), 3,69 (шс, 2H), 4,22 (шс, 3H), 5,13 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 4H), 7,59 (м, 1H), 7,78 (д, J=7,96 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,88 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H).
39
<img file="00000077.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(((4-((2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрил
557,41
1,97 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 4,55 (с, 4H), 5,13 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 4H), 7,62 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,98 (с, 1H).
40
<img file="00000078.jpg" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(((4-((3-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрил
559,41
1,23-1,33 (м, 4H), 1,35 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,98 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,74-2,76 (м, 3H), 2,87 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 4,49 (шс, 1H), 5,13 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 3H), 7,63 (м, 1H), 7,80 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,85 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H).
41
<img file="00000079.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицин
533,49
2,00 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,07 (с, 2H), 3,99 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,44 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,24 Гц, 1H), 7,36-7,47 (м, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,81 (д, J=7,52 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,76 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H).
42
<img file="00000080.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-5-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновая кислота
599,49
0,43-0,54 (м, 4H), 1,77 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,31 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,88-2,92 (м, 4H), 3,60 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 5,16 (м, 2H), 5,31 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,12 Гц, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 3H), 7,67 (м, 1H), 7,83 (д, J=7,62 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H).
43
<img file="00000081.jpg" he="32" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />рац-(1R,6S)-2-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4,1,0]гептан-1-карбоновая кислота(цис, рацемический)
599,55
1,20-1,40 (м, 4H), 1,58 (м, 1H), 1,71-1,79 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,32 (м, 2H), 2,72-2,79 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 3,60 (д, J=12,48 Гц, 1H), 3,67 (д, J=12,52 Гц, 1H), 5,11(м, 2H), 5,31 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,12 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,32 (д, J=7 Гц, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 11,90 (шс, 1H).
44
<img file="00000082.jpg" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бутановая кислота
561,46
1,66 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 2,76 (м, 4H), 2,93 (м, 2H), 3,81 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,26 -7,45 (м, 9H), 7,61 (м, 1H), 7,80-7,85 (м, 2H), 7,99 (с, 1H).
45
<img file="00000083.jpg" he="18" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(1R,6S)-2-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4,1,0]гептан-1-карбоновая кислота (цис, рацемический)
498,49
1,15-1,33 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 2,18 (м, 3H), 2,32 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 3,09 (с, 1H), 3,49 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,21 (д, J=7,44 Гц, 1H), 7,27-7,31 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,50 (м, 3H)
Пример
46:
Синтез
(S)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
H
J
+
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,20г, 0,55 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют карбонат калия (0,30 г, 2,23 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (5, 0,25 г, 1,67 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при КТ в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинонитрила (Выход: 0,07 г, 26%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=475,47 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,97-2,00 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,22 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,29-7,40 (м, 3H), 7,44-7,48 (м, 3H), 8,52 (с, 1H), 9,01 (с, 2H), 10,37 (с, 1H).
Стадия
6:
S
J
J
J
+
1
6
Раствор 5-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинонитрила (100 мг, 0,21 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (40,8 мг, 0,32 ммоль), цианоборгидрида натрия (66,4 мг, 1,06 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в ДМФ (5 мл), реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и собирают белое твердое вещество фильтрацией. Раствор белого твердого вещества в ДХМ (20 мл) сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Продукт затем очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-B с получением (S)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 26 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=588,38 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,32-1,45 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,32 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,81-3,03 (м, 3H), 3,11 (м, 1H), 3,68 (д, =12,28 Гц, 1H), 3,88 (д, =12,4 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 5,28 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,25-7,33 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 3H), 8,48 (с, 1H), 9,01 (м, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Таблица
3
№
Структура
ЖХМС m/z [M+H]<sup>+</sup>
<sup>1</sup>H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d<sub>6</sub>) δ ч./млн.
47
<img file="00000085.jpg" he="32" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
590,35
1,96-2,10 (м, 5H), 2,20 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,83-3,02 (м, 2H), 3,27 (шс, 1H), 3,66 (м, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,18 (м, 3H), 5,36 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 4H), 8,53 (с, 1H), 9,03 (м, 2H)
48
<img file="00000086.jpg" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
561,39
1,76 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,62 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,11-3,16 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,36-7,48 (м, 4H), 7,80 (шс, 1H), 8,43(с, 1H), 8,99 (с, 2H).
49
<img file="00000087.jpg" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-(((4-(((1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинонитрил
579,39
1,97 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,77 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 3,39 (с, 6H), 3,66 (шс, 2H), 4,00-4,50 (шс, 3H), 5,14 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,39 (м, 1H),7,43-7,47 (м, 3H), 8,45 (с, 1H), 9,00 (с, 2H).
50
<img file="00000088.jpg" he="35" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-4-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота
588,42
1,98 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,87 (м, 2H), 2,92-2,94 (м, 1H), 2,96-3,00 (м, 2H), 3,09 (шс, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,50-3,64 (м, 4H), 3,80 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,26 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,28 Гц, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,04 Гц, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 8,44 (с, 1H), 9,01 (д, J=10,5 Гц, 2H), 12,32 (шс, 1H).
51
<img file="00000089.jpg" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />рац-(1R,6S)-2-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4,1,0]гептан-1-карбоновая кислота(цис, рацемический)
600,57
1,09-1,40 (м, 4H), 1,56 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,32-2,40 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 3H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,28 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,04 Гц, 2H), 7,37-7,47 (м, 4H), 8,41 (с, 1H), 8,96 (м, 1H), 8,99 (м, 2H), 11,73 (шс, 1H).
52
<img file="00000090.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-5-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты
600,52
0,41 (м, 1H), 0,53 (м, 3H), 1,75-1,79 (м, 1H), 1,99-2,01 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,31 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,89-3,31 (м, 4H), 3,60 (м, 1H), 4,13 (м, 2H), 5,18 (м, 2H), 5,33 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 3H), 8,55 (с, 1H), 9,02 (м, 1H), 9,05 (м, 1H)
Пример
53:
Синтез
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)(метил)амино)этил)ацетамида
'
Стадия
1:
+
1
6
J=
J
J=
J=
К перемешиваемому раствору N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (1, 0,3 г, 0,523 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют формальдегид (64,4 мг, 2,14 ммоль) и муравьиную кислоту (98 мг, 2,14 ммоль) и перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (133 мг, 2,14 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% ДХМ в MeOH (3×25 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента, затем перекристаллизовывают из ТГФ и пентана с получением N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)(метил)амино)этил)ацетамида (Выход: 68 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=574,60 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,72 (с, 3H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,36 (м, 2H), 2,74 (т, 7,2 Гц, 2H), 2,88 (т,  =7,4 Гц, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 7,19 (д, 7,6Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,59-7,63 (м, 2H), 7,81 (т, 8,4 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H).
Пример
54:
Синтез
N-(2-(((5-((4-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида
'
Стадия-1:
Получение
4-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила
'
H
H
,
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (1 0,30г, 0,83 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (0,34 г, 2,4 ммоль) и 4-(хлорметил)бензонитрил (0,16 г, 0,83 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при КТ в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 0,35 г, 89,27%) в виде белого твердого вещества.
+
1
6
J
J
J
J
ЖХМС (ЭР) m/z=474,41 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,00 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,70 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,13 (т, =7,2 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,22 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,63 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,85 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 10,39 (с, 1H).
Стадия-2:
N-(2-(((5-((4-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
'
+
1
6
J
J=
J=
J=
J
Раствор 4-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (150 мг, 0,31 ммоль), N-(2-аминоэтил)ацетамида (32 мг, 0,31 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в ДМФ (3 мл) и MeOH (3 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (60 мг, 0,93 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и собирают белое твердое вещество фильтрацией. Раствор белого твердого вещества в ДХМ (20 мл) сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением N-(2-(((5-((4-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (Выход: 90 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=560,49 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,77 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,74-2,78 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,85 (шс, 2H), 5,14 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 7,20 (д, =7,48 Гц, 1H), 7,25 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, 7,08 Гц, 2H), 7,36-7,48 (м, 4H), 7,70 (д, 5,92 Гц, 2H), 7,87 (д, =8,16 Гц, 2H), 7,92 (шс, 1H).
Пример
55:
Синтез
(S)-1-((7-((2-циано-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия-1:
+
1
6
К раствору 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (918 мг, 4,7 ммоль) и 3-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (1,0 г, 4,7 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляют трифенилфосфин (3 г, 0,035 моль) и охлаждают смесь до 0°C. К этой смеси добавляют ДЭАД (266 мг, 0,014 моль) и перемешивают смесь в течение 2 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((7-формил-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Выход: 450 мг, 24,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=384,44 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,95-2,01 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,48-7,65 (м, 6H), 7,78-7,84 (м, 2H), 10,30 (с, 1H).
Стадия-2:
+
1
6
J=
J=
К раствору 3-(((7-формил-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (60 мг, 0,156 ммоль) и (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (26 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют уксусную кислоту (3 капли) и перемешивают реакционную смесь в течение 10 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (29 мг, 0,47 ммоль) и перемешивают при 70°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (10 мл) и собирают полученное твердое вещество фильтрацией. Твердое вещество далее растворяют в ДХМ (30 мл) и сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 15 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=497,25 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,48 (м, 4H), 1,77 (м, 2H), 1,95-2,01 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 3,07 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,88 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,48-7,62 (м, 6H), 7,77 (т, 7,2 Гц, 1H), 7,82 (т, 7,6 Гц, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
№
Структура
ЖХМС m/z [M+H]<sup>+</sup>
<sup>1</sup>H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d<sub>6</sub>) δ ч./млн.
56
<img file="00000094.jpg" he="17" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-(2-(((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид
470,32
1,78 (с, 3H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 3,64 (шс, 2H), 3,79 (с, 3H), 5,35 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 3H).
57
<img file="00000095.jpg" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
499,31
1,95-1,99 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,77 (м, 3H), 2,87-2,99 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,08 (м, 2H), 4,23 (шс, 1H), 5,26 (шс, 1H), 5,38 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 2H).
58
<img file="00000096.jpg" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-(((7-(((1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)амино)метил)-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
489,32
1,96-1,99 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 3,52 (шс, 7H), 3,80 (с, 3H), 4,03 (м, 2H), 4,71 (шс, 2H), 5,36 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 2H).
59
<img file="00000097.jpg" he="20" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-4-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота
499,34
1,94-1,98 (м, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,61-3,68 (м, 3H), 3,74 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,48-7,62 (м, 6H), 7,77 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,6 Гц, 1H).
60
<img file="00000098.jpg" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)глицин
443,44
1,95-1,99 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,09 (шс, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,93 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,50-7,62 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 2H).
61
<img file="00000099.jpg" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)-5-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновая кислота
509,45
0,48 (м, 1H), 0,61 (м, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,36 (м, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,87-3,03 (м, 5H), 3,85 (с, 3H), 4,18 (м, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 2H).
62
<img file="00000100.jpg" he="19" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />рац-(1R,6S)-2-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4,1,0]гептан-1-карбоновая кислота(цис, рацемический)
509,39
1,19 (м, 1H), 1,25 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 2,66-2,78 (м, 3H), 2,93-3,03 (м, 1H), 3,48 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,58 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 5,37 (с, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 2H).
63
<img file="00000101.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-(1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)уксусная кислота
511,48
1,37 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,13-2,19 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,78 (м, 3H), 2,84-2,99 (м, 3H), 3,66 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,85 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 2H).
Пример-64:
Синтез
N-(2-(((7-((2-циано-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)(метил)амино)этил)-N-метилацетамида
'
Стадия-1:
1
2
+
К раствору 3-(((7-формил-6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (250 мг, 0,65 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диамина (115 мг, 1,30 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в ДМФ (3 мл) и MeOH (3 мл), реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (40 мг, 0,130 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3×50 мл) и органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 3-(((6-метокси-7-((метил(2-(метиламино)этил)амино)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Выход: 100 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=456,30 [M+H].
Стадия-2:
+
1
6
К перемешиваемому раствору 3-(((6-метокси-7-((метил(2-(метиламино)этил)амино)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (80 мг, 0,176 ммоль), AcOH (5 капель) в ДМФ (5 мл) добавляют HOBt (35 мг, 0,26 ммоль), EDC.HCl (50 мг, 0,26 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (68 мг, 0,53 ммоль) и перемешивают смесь в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения, разбавляют смесь водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×20 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением N-(2-(((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)(метил)амино)этил)-N-метилацетамида (Выход: 12 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=498,25 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,90-2,14 (м, 8H), 2,48 (м, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,77-2,86 (м, 6H), 3,32-3,37 (шс, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,75-7,84 (м, 3H).
Пример
65:
Синтез
5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентановой
кислоты
'
Стадия
1:
H
J
+
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,40 г, 1,12 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (0,46 г, 3,38 ммоль) и метил 5-бромпентаноат (0,217 г, 1,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением метил 5-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (Выход: 0,310 г, 58%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=473,50 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,71-1,81 (м, 4H), 1,99-2,00 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,41 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 4,16 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,22 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,28-7,40 (м, 4H), 7,44-7,50 (м, 3H), 10,35 (с, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J
К раствору метил 5-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (150 мг, 0,32 ммоль) в MeOH (3 мл) и ДМФ (3 мл) добавляют N-(2-аминоэтил)ацетамид (32,7 мг, 0,48 ммоль) и уксусную кислоту (3 капли) и перемешивают реакционную смесь в течение 10 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (57 мг, 0,935 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением метил 5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (Выход: 80 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=559,55 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,70-1,76 (м, 4H), 1,78 (с, 3H), 1,99-2,00 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,72 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,22 (д, =8,0 Гц, 1H), 7,28-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,86 (шс, 1H).
Стадия
3:
+
1
6
J
К перемешиваемому раствору метил 5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (70 мг, 0,125 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляют гидроксид лития (10,5 мг, 0,25 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и подкисляют 1N HCl. Водную смесь экстрагируют EtOAc (3×20 мл) и объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением аммонированного раствора 10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентановой кислоты (Выход: 20 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=545,46 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,67-1,74 (м, 4H), 1,76 (с, 3H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,98 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,18 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,39 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,83 (шс, 1H).
Пример-66:
Синтез
5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентанамида
'
Стадия
1:
+
1
6
J
К перемешиваемому раствору метил 5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (60 мг, 0,107 ммоль) в MeOH (10 мл) при -60°C в стальном автоклаве продувают аммиак в течение 10 минут, после герметизации стального автоклава смесь нагревают при 60°C и перемешивают в течение 16 ч. После завершения, избыток аммиака удаляют промыванием азотом и реакционную смесь концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 5-((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентанамида (Выход: 30 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=544,42 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,67-1,74 (м, 4H), 1,76 (с, 3H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,98 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,74 (шс, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,39 (м, 5H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,80 (шс, 1H).
Пример
67:
Синтез
(S)-1-((5-(4-карбоксибутокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
1
6
J=
J
=
J
К раствору метил 5-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (340 мг, 0,71 ммоль) в MeOH (4 мл) и ДМФ (4 мл) добавляют (S)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (102 мг, 0,79 ммоль) и уксусную кислоту (3 капли) и перемешивают в течение 2 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (134 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-((5-метокси-5-оксопентил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 245 мг, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=584,63 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,45 (м, 4H), 1,74 (м, 7H), 1,96-2,00 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,75 (д, 12,0 Гц, 1H), 3,88 (д, 12,0 Гц, 1H), 4,00 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27-7,40 (м, 4H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Стадия
2:
+
1
6
J
К перемешиваемому раствору (S)-1-((5-((5-метокси-5-оксопентил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (70 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляют гидроксид лития (10,5 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и подкисляют 1N HCl. Водную смесь экстрагируют EtOAc (3×20 мл) и объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением аммонированного раствора 10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-(4-карбоксибутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 38 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=572,39 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,38-1,49 (м, 4H), 1,74 (м, 6H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,81 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,98 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 7,18 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,39 (м, 4H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
68:
Синтез
(S)-1-((5-((5-амино-5-оксопентил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия-1:
+
1
6
J
К перемешиваемому раствору (S)-1-((5-((5-метокси-5-оксопентил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (103 мг, 0,18 ммоль) в MeOH (10 мл) при -35°C в стальном автоклаве продувают аммиак в течение 5 минут, после герметизации стального автоклава смесь нагревают при 55°C и перемешивают в течение 36 ч. После завершения, избыток аммиака удаляют промыванием азотом и реакционную смесь концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 8% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-((5-амино-5-оксопентил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 60 мг, 60%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=571,45 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,43-1,74 (м, 5H), 1,74 (м, 4H), 1,95-1,98 (м, 3H), 2,11-2,13 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 3,05 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,96-4,03 (м, 4H), 5,19 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,75 (шс, 1H), 7,20 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,39 (м, 5H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
69:
Синтез
(S)-1-((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)
метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
H
J
J
+
1
6
К раствору 5,7-дигидрокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,34 г, 1,92 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют карбонат калия (0,31 г, 2,30 ммоль) и 3-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,50 г, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((7-формил-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Выход: 0,50 г, 71%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=370,45 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,04 (м, 2H), 2,73 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,14 (т, =7,6 Гц, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,53 (с, 1H), 7,51-7,63 (м, 6H), 7,75 (м, 1H), 7,83 (м, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J=
К раствору 3-(((7-формил-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,75 г, 2,03 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (0,82 г, 6,09 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (0,92 г, 6,09 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (30 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-50% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-(((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-формил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинонитрила (Выход: 0,55 г, 57%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=486,50 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,99-2,02 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,49 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,51-7,64 (м, 6H), 7,74 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,51 (с, 1H), 9,01 (д, 5,2 Гц, 2H), 10,38 (с, 1H).
Стадия
3:
S
J
J
J
J=
+
1
6
К раствору 5-(((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-формил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинонитрила (180 мг, 0,37 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (2 мл) и MeOH (2 мл) добавляют уксусную кислоту (2 капли) и перемешивают смесь в течение 2 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (68 мг, 1,11 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и экстрагируют 5% MeOH в ДХМ (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-20% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 30 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=599,55 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,33-1,46 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,93-2,00 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,81 (м, 2H), 2,82-3,08 (м, 4H), 3,62 (д, =12,4 Гц, 1H), 3,86 (д, =12,4 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,33 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,72 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,79 (т, 7,6 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,00 (с, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Таблица
4:
№
Структура
ЖХМС m/z [M+H]<sup>+</sup>
<sup>1</sup>H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d<sub>6</sub>) δ ч./млн.
70
<img file="00000108.jpg" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,4R)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
601,50
1,96-2,09 (м, 4H), 2,73-2,78 (м, 3H), 2,87-3,05 (м, 2H), 3,27 (шс, 1H), 3,66 (м, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 5,19 (с, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,35 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 7,51-7,62 (м, 6H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,01 (с, 1H).
71
<img file="00000109.jpg" he="32" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-3-карбоновая кислота
599,45
1,33-1,42 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,56 (м, 1H), 2,78 (м, 3H), 2,88 (м, 2H), 3,42 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,33 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,49-7,61 (м, 6H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,99 (с, 1H).
72
<img file="00000110.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />рац-(1R,6S)-2-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-2-азабицикло[4,1,0]гептан-1-карбоновая кислота(цис; рацемической)
611,48 [M+H]<sup>+</sup>
1,13-1,33 (м, 4H), 1,56 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,32-2,38 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 3H), 2,99-3,03 (м, 1H), 3,66 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,33 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,50-7,61 (м, 6H), 7,69 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,99 (с, 1H).
73
<img file="00000111.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />метил 4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат
641,39
0,95 (м, 1H), 1,52 (м, 6H), 1,75 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,50-3,56 (м, 5H), 5,14-5,18 (м, 4H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 3H), 7,61 (т, J=8,56 Гц, 1H), 7,81 (м, 2H), 8,02 (с, 1H).
Пример
74:
Синтез
4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой
кислоты
'
Стадия-1:
+
1
6
J
J=
К раствору метил 4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилата (160 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воде (4 мл) добавляют гидроксид лития (83 мг, 1,99 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (30 мл). Водный слой подкисляют до pH 4 с применением 3N раствора HCl и реакционную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (2×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 4-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (Выход: 50 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=627,37 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,73 (м, 12H), 2,00 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,77 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 3,86 (м, 2H), 5,20-5,22 (м, 4H), 6,82 (с, 1H), 7,19 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 3H), 7,66 (т, 8,56 Гц, 1H), 7,87 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,43( шс, 1H), 12,14 (шс,1H).
Пример
75:
Синтез
(S)-1-((5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
+
1
6
J=
J=
J=
К раствору 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,50 г, 1,5 ммоль) и 3-(бромметил)-2-(трифторметил)-1,1'-бифенила (0,29 г, 1,5 ммоль) в АЦН (10 мл) добавляют карбонат калия (0,31 г, 2,25 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×40 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,3 г, 47%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=427,45 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,98-2,04 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,47 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,30 (д, 6,0 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 4H), 7,73 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,79 (д, 7,6 Гц, 1H), 10,31 (с, 1H).
Стадия
2:
S
J
J=
J=
J=
J=
+
1
6
К перемешиваемому раствору 5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,10 г, 0,23 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (27 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют уксусную кислоту (2 капли) и продолжают перемешивать смесь в течение 1 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (40 мг, 0,69 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч и смесь нагревают при 50°C в течение 5 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 30 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=540,36 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,33-1,46 (м, 4H), 1,77 (м, 2H), 1,97-2,00 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,84 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 3,02-3,09 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 4H), 3,88 (д, =12,4 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H), 6,54 (с, 1H), 7,30 (д, 6,4 Гц, 2H), 7,35 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,71 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,79 (д, 7,6 Гц, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Пример
76
(2S,4R)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-((2-(трифторметил)-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
'
+
1
6
J=
J=
J=
J=
ЖХМС (ЭР) m/z=542,41 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,95-1,99 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,26-2,79 (м, 3H), 2,86-3,02 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,05-4,12 (м, 2H), 4,23 (шс, 1H), 5,26 (шс, 1H), 5,36 (с, 2H), 6,59 (с, 1H), 7,30 (д, 6,4 Гц, 2H), 7,35 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,71 (т, 7,6 Гц, 1H), 7,79 (д, 7,6 Гц, 1H).
Пример
77:
Синтез
(2S)-1-((7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1
+
1
6
J
J
: К перемешиваемому раствору 1-метил-3-гидроксиметилпиперидина (2 г, 15,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°C добавляют триэтиламин (4,9 г, 46 ммоль) и тозилхлорид (4,41 г, 23,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением (1-метилпиперидин-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (Выход: 2,50 г, 58%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=284,36 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,87-0,95 (м, 1H), 1,33-1,50 (м, 4H), 1,63 (м, 1H),1,80-1,85 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,46-2,52 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 7,48 (д, =8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, =8,0 Гц, 2H).
Стадия
2:
+
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (200 мг, 0,558 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют карбонат калия (231 мг, 1,67 ммоль) и (1-метилпиперидин-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (238 мг, 0,84 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (15 мл) и экстрагируют 5% MeOH в ДХМ (3×20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,15 г, 57%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=470,54 [M+H];
Стадия
3:
S
J
J
J
+
1
6
В раствор 7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (150 мг, 0,319 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (123 мг, 0,96 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) и MeOH (2,5 мл), добавляют уксусную кислоту (3 капли) и перемешивают смесь в течение 1 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (60 мг, 0,96 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (2S)-1-((7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 18 мг, 9,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=583,57 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,47 (м, 5H), 1,64 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,98-2,04 (м, 4H), 2,21 (с, 6H), 2,74 (м, 2H), 2,82 (м, 3H), 2,98-3,04 (м, 3H), 3,15 (м, 1H), 3,72 (д, =12,4 Гц, 1H), 3,89 (м, 3H), 5,17 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,19 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,38 (т, =7,2 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H).
Пример
78:
Синтез
(S)-1-((5-(4-карбоксибутокси)-7-((2-циано-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
+
1
6
К раствору 3-(((7-формил-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,25 г, 0,697 ммоль) в АЦН (10 мл) добавляют карбонат калия (0,280 г, 2,03 ммоль) и метил 5-бромпентаноат (0,396 г, 2,03 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением метил 5-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-формил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (Выход: 0,150 г, 45%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=484,26 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,69-1,80 (м, 4H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 4,16 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,49-7,58 (м, 6H), 7,75 (м, 1H), 7,83 (м, 1H), 10,33 (с, 1H).
Стадия
2:
S
J
J
+
1
6
Раствор метил 5-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-формил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаноата (220 мг, 0,46 ммоль), ()-пиперидин-2-карбоновой кислоты (176 мг, 1,366 ммоль) в ДМФ (2 мл) и MeOH (2 мл), уксусной кислоты (6 капли) перемешивают в течение 30 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (86 мг, 1,366 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3×15 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-метокси-5-оксопентил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 80 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=597,68 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,33-1,46 (м, 4H), 1,69-1,80 (м, 5H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,82-3,08 (м, 4H), 3,12 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,71 (д, =12,4 Гц, 1H), 3,86 (д, =12,8 Гц, 1H), 3,98 (м, 2H), 5,34 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,50-7,62 (м, 6H), 7,75 (м, 1H), 7,83 (м, 1H).
Стадия
3:
+
1
6
J
J
К перемешиваемому раствору (S)-1-((7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-((5-метокси-5-оксопентил)окси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (70 мг, 0,117 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляют гидроксид лития (9,8 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и подкисляют 1N HCl. Водную смесь экстрагируют EtOAc (3×20 мл) и объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-15% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-(4-карбоксибутокси)-7-((2-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 15 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=583,48 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,38-1,49 (м, 4H), 1,76 (м, 6H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,81 (м, 1H), 3,03 (м, 3H), 3,15 (м, 1H), 3,78 (д, =12,4 Гц, 1H), 3,90 (д, =12,8 Гц, 1H), 3,99 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 7,50-7,62 (м, 6H), 7,75 (м, 1H), 7,83 (м, 1H).
Пример-79:
Синтез
N-(2-(((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида
'
Стадия
1:
H
J
+
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,50 г, 1,39 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (0,288 г, 2,08 ммоль) и 5-бромпентаннитрил (0,25 г, 1,53 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 5-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаннитрила (Выход: 0,425 г, 69%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=440,51 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,74-1,80 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,22 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,28-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H), 10,34 (с, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J
К раствору 5-((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)пентаннитрила (150 мг, 0,35 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют N-(2-аминоэтил)ацетамид (45 мг, 0,44 ммоль) и уксусную кислоту (2 капли) и перемешивают смесь в течение 10 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (32 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Полученный продукт затем очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-E с получением N-(2-(((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (Выход: 40 мг) в виде липкой жидкости. ЖХМС (ЭР) m/z=526,50 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,78-1,82 (м, 5H), 1,84 (м, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,76 (шс, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Пример
80
+
1
6
J=
J
=
J
(S)-1-((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоксамид, ЖХМС (ЭР) m/z=552,52 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,47 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,72-1,79 (м, 6H), 1,93-1,97 (м, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,59 (м, 3H), 2,66-2,83 (м, 5H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,15 (д, 12,0 Гц, 1H), 3,63 (д, 12,0 Гц, 1H), 4,02 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,06 (шд, 2H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27-7,40 (м, 4H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
81
+
1
6
J=
J=
J
(2S,4R)-1-((5-(4-цианобутокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, ЖХМС (ЭР) m/z=551,51 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,78-1,81 (м, 2H), 1,84-1,90 (м, 2H), 1,96-2,05 (м, 3H), 2,13 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,59 (т, 7,2 Гц, 2H), 2,74-2,81 (м, 3H), 2,88-2,98 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 3,70 (т, 8,0 Гц, 1H), 4,03-4,18 (м, 4H), 4,25 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,29 (шс, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27-7,40 (м, 4H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
82
Синтез
(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-карбоксициклопропил)метокси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
H
J
1
6
К раствору 5-гидрокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,20 г, 0,55 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют карбонат калия (0,227 г, 1,6 ммоль) и метил (1R,2S)-2-((тозилокси)метил)циклопропан-1-карбоксилат (0,321 г, 1,39 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (6 мл) и экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением метил (1R,2S)-2-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбоксилата (Выход: 0,330 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,85 (м, 1H), 1,07 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,22 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,28-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H), 10,24 (с, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J
К раствору метил (1R,2S)-2-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбоксилата (150 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (2 мл) и MeOH (2 мл) добавляют (S)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (61 мг, 0,48 ммоль) и уксусную кислоту (2 капли) и перемешивают смесь в течение 30 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (60 мг, 0,95 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-12% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-(метоксикарбонил)циклопропил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 180 мг) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=584,59 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,95 (м, 1H), 1,03 (м, 1H), 1,39 (м, 1H), 1,43-1,54 (м, 5H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,97-1,99 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,79 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 6,59 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H).
Стадия
3:
+
1
6
J
К перемешиваемому раствору (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-(метоксикарбонил)циклопропил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляют гидроксид лития (14 мг, 0,35 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и подкисляют 1N HCl (pH 5-6). Водную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×10 мл) и объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-30% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Полученный продукт затем очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой с получением (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-карбоксициклопропил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 45 мг, 46%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=570,57 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,95 (м, 1H), 1,07 (м, 1H), 1,39 (м, 1H), 1,43-1,54 (м, 3H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,97-1,99 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 3,03 (м, 3H), 3,79 (м, 1H), 3,97 (м, 2H), 4,39 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,26-7,40 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 3H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Пример
83
+
1
6
J
J
(1R,2S)-2-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, ЖХМС (ЭР) m/z=543,54 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 0,95 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,78 (с, 3H), 1,97-2,00 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,88 (м, 4H), 3,26-3,32 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,95 (д,  =12,8 Гц, 1H), 4,56 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,27-7,39 (м, 4H), 7,44-7,49 (м, 3H), 8,64 (шс, 1H).
Пример
84
Синтез
(S)-1-((7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
Стадия
1:
2
6
1
J=
J=
J
J=
Смесь 6-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (5 г, 0,023 моль), (2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола (8,6 г, 0,034 моль), карбоната калия (9,5 г, 0,069 моль), толуола (50 мл), воды (50 мл) и EtOH (50 мл) дегазируют азотом в течение 15 минут. К этой смеси добавляют PdCl(dppf)ДХМ (0,93 г, 1,15 ммоль) и дегазируют в течение еще 5 минут азотом. Сосуд герметично закрывают, смесь нагревают при 90°C в течение 8 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-30% EtOAc в гексане с получением (3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (Выход: 5,8 г, 97%) в виде желтой липкой жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,11 (с, 3H), 4,27 (с, 4H), 4,51 (м, 2H), 5,10 (м, 1H), 6,69-6,74 (м, 2H), 6,89 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,18 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, 7,2 Гц, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J=
J=
J
J=
К раствору 7-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (500 мг, 2,6 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (866 мг, 3,3 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при 0°C добавляют трифенилфосфин (1,7 г, 6,5 ммоль) и перемешивают смесь в течение 10 минут при 0°C. К этой смеси добавляют ДЭАД (1,355 г, 7,8 ммоль) и перемешивают смесь в течение 30 минут. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 350 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=431,43 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,95-2,01 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 4,28 (с, 4H), 5,31 (с, 2H), 6,73-6,79 (м, 3H), 6,92 (д, 8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,26 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,47 (д, 7,2 Гц, 1H), 10,30 (с, 1H).
Стадия
3:
+
1
6
J
J
J=
J=
J
J=
К раствору 7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегид (100 мг, 0,23 ммоль) и (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (36 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют уксусную кислоту (3 капли) и перемешивают в течение 10 минут. К этой смеси, цианоборгидрид натрия (43 мг, 0,69 ммоль) добавляют и перемешивают смесь при 80°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3x твердое вещество затем растворяют в ДХМ (30 мл) и сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Продукт затем очищают преп-ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-B с получением (S)-1-((7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 35 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=544,39 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,38 (м, 1H), 1,48 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,42 (м, 1H), 2,73 (м, 2H), 2,82-2,90 (м, 2H), 3,00-3,08 (м, 2H), 3,70 (д, =12,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,87 (д, =12,4 Гц, 1H), 4,28 (с, 4H), 5,16 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,91 (д, 8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,24 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, 7,2 Гц, 1H).
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Пример
85
+
1
6
J=
J=
J
J=
(2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, ЖХМС (ЭР) m/z=546,31 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,95-1,99 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,73-2,77 (м, 3H), 2,86-2,96 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,09 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,28 (с, 4H), 5,18 (с, 2H), 5,27 (шс, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,91 (д, 8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,25 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, 7,2 Гц, 1H).
Пример
86:
Синтез
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2,2
-диметил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида
''
Стадия
1:
3
4
6
1
J=
J=
J=
Смесь (3-бром-2-метилфенил)метанола (2 г, 9,95 ммоль), o-толилбороновой кислоты (4,06 г, 29,84 ммоль), карбоната натрия (12,4 г, 0,117 моль), толуола (27 мл), воды (9 мл) и MeOH (9 мл) дегазируют азотом в течение 15 минут. К этой смеси добавляют Pd(PPh) (1,1 г, 0,99 ммоль) и дегазируют еще 5 минут азотом. Сосуд герметично закрывают, смесь нагревают при 90°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-20% EtOAc в гексане с получением (2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (Выход: 2,05 г, 97%) в виде бесцветной жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,90 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 4,54 (м, 2H), 5,12 (м, 1H), 6,95 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, 6,8 Гц, 1H), 7,19-7,28 (м, 4H), 7,39 (д, 7,2 Гц, 1H).
Стадия
2:
3
6
1
J=
J=
К раствору (2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (1,7 г, 8,01 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляют PBr (2,38 г, 8,8 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь концентрируют под вакуумом и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(бромметил)-2,2'-диметил-1,1'-бифенила (Выход: 1,7 г, 77%) в виде бесцветной липкой жидкости. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,97 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 7,05 (д, 7,2 Гц, 2H), 7,18-7,33 (м, 4H), 7,43 (д, 8,8 Гц, 1H).
Стадия
3:
H
J
J
J=
J=
+
1
6
К раствору 5,7-дигидрокси-2,3-дигидро-1-инден-4-карбальдегида (0,31 г, 1,7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют карбонат калия (0,28 г, 2,01 ммоль) и 3-(бромметил)-2,2'-диметил-1,1'-бифенил (0,47 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 7-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (Выход: 0,61 г, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=373,16 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,97 (с, 3H), 2,02 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,71 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,14 (т, =7,2 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,55 (с, 1H), 7,05 (д, 7,2 Гц, 2H), 7,18-7,33 (м, 4H), 7,43 (д, 8,8 Гц, 1H), 10,35 (с, 1H), 11,31 (с, 1H).
Стадия
4:
+
1
6
J
J=
J
К раствору 7-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-5-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (0,56 г, 1,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (0,416 г, 3,0 ммоль) и 3-(хлорметил)бензонитрил (0,29 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-50% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((7-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-формил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 0,705 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=488,41 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,00 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,70 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,13 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,05-7,07 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,42 (д, 7,2Гц, 1H), 7,63 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,96 (с, 1H), 10,37 (с, 1H).
Стадия
5:
+
1
6
J
J
J=
J
К раствору 3-(((7-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-формил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (150 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (4 мл) и MeOH (4 мл) добавляют N-(2-аминоэтил)ацетамид (31 мг, 0,30 ммоль) и уксусную кислоту (2 капли) и перемешивают смесь в течение 10 минут. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (56 мг, 0,90 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Полученный продукт далее очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-A с получением N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (Выход: 100 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=574,52 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,74 (с, 3H), 1,96-2,00 (м, 8H), 2,53 (м, 2H), 2,73 (т, =7,2 Гц, 2H), 2,88 (т, =7,2 Гц, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,05-7,07 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,42 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,61 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,80-7,82 (м, 2H), 7,94 (с, 1H),
Следующие соединения получают по методикам, описанным выше
Пример
87
+
1
6
J
J=
J=
J
N-(2-(((5-((3-цианобензил)окси)-7-((4'-фтор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид, ЖХМС (ЭР) m/z=578,44 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,79 (с, 3H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,77 (т, =7,2 Гц, 2H), 2,90-2,97 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,19 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,23-7,37 (м, 5H), 7,41 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,62 (т, =7,6 Гц, 1H), 7,81-7,87 (м, 2H), 8,00 (шс, 1H), 8,07 (шс, 1H),
Пример
88:
Синтез
(S)-1-((5-((3-карбамоилбензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
+
1
6
J
J
J=
J=
К раствору (S)-1-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (90 мг, 0,15 ммоль) в MeOH (5 мл), воде (5 мл) добавляют 1,4-диоксан (3 мл) и гидроксид натрия (10 мг) и перемешивают смесь при 90°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×20 мл). Органический слой концентрируют и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-15% MeOH в ДХМ с получением (S)-1-((5-((3-карбамоилбензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 40 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=605,37 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,33-1,48 (м, 4H), 1,79 (м, 2H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 3H), 3,17 (м, 1H), 3,82 (д, =12,0 Гц, 1H), 4,04 (д, =12,8 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 6,79 (шс, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,25-7,33 (м, 4H), 7,39 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 4H), 7,65 (д, 8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, 7,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,31 (шс, 1H).
Пример
89:
Синтез
3-(((4-(аминометил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила
'
Стадия
1:
1
6
J
К раствору 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (60 мг, 0,126 ммоль) в MeOH (2 мл), ТГФ (2 мл) при 0°C медленно добавляют боргидрид натрия (12 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. После завершения, реакцию гасят водой (10 мл) и экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((4-(гидроксиметил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 50 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=476 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,94-2,02 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,32 (д, =7,28 Гц, 1H) 7,35-7,47 (м, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,95 (с, 1H).
Стадия
2:
+
К раствору 3-(((4-(гидроксиметил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил) бензонитрила (250 мг, 0,526 ммоль) и фталимида (229 мг, 1,31 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют трифенилфосфин (345 мг, 1,31 ммоль) и охлаждают смесь до 0°C. К этой смеси добавляют ДИАД (266 мг, 1,31 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×40 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((4-((1,3-диоксоиндолин-2-ил)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 300 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=605,31 [M+H]
Стадия
3:
+
1
6
J
J
К раствору 3-(((4-((1,3-диоксоиндолин-2-ил)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (300 мг, 0,495 ммоль) в EtOH (15 мл) при комнатной температуре медленно добавляют раствор гидрата гидразина (2 мл) и перемешивают смесь при КТ в течение 3 ч. После завершения, реакцию гасят водой (10 мл) и экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-(((4-(аминометил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 35 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=475,6 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,98 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,17 (д, =7,24 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (д, =7,04 Гц, 1H), 7,37-7,47 (м, 4H), 7,59 (м, 1H), 7,78-7,86 (м, 2H), 7,91(м, 1H).
Пример-90:
Синтез
N-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)
метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)ацетамида
'
Стадия
1:
1
6
J
J
Раствор 3-(((4-(аминометил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (40 мг, 0,084 ммоль), триэтиламина (12,7 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (5 мл) охлаждают до 0°C. К этой смеси добавляют ацетилхлорид (16 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (10 мл) и водную смесь экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением N-((5-((3-цианобензил) окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил) метил) ацетамида (Выход: 32 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=517,34 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.:1,79 (с, 3H), 1,98 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,87 (м, 2H),4,21 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (д, =7,08 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (д, =7,04 Гц, 2H), 7,40-7,47 (м, 4H), 7,59 (м, 1H), 7,78-7,82 (м, 3H), 7,91(с, 1H).
Пример
91:
Синтез
6-ацетамидо-N-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)гексанамида
'
Стадия
1:
.
J
J
J
1
6
Раствор 3-(((4-(аминометил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (150 мг, 0,31 ммоль), 6-ацетамидогексановой кислоты (82 мг, 0,47 ммоль), ГОБт (64 мг, 0,47 ммоль), EDCHCl (90 мг, 0,47 ммоль) и ДИПЭА (244 мг, 1,89 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (20 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (2×50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 6-ацетамидо-N-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)гексанамида (Выход: 80 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=630,68 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.:1,16-1,21 (м, 2H), 1,29-1,36 (м, 2H), 1,41-1,49 (м, 2H), 1,75 (с, 3H), 1,93-2,06 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,66-2,74 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,19 (д, =7,36 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (д, =7,04 Гц, 1H), 7,37-7,47 (м, 4H), 7,59 (т, =7,76 Гц, 1H), 7,78-7,82 (м, 4H), 7,93 (с, 1H).
Пример
92:
Синтез
3-(((4-((диметиламино)метил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила
'
Стадия
1:
1
6
J
J
Раствор 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (120 мг, 0,25 ммоль), раствора диметиламина в метаноле (4 мл) и уксусной кислоты (1 капля) в ДМФ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (47 мг, 0,76 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и собирают белое твердое вещество фильтрацией. Раствор белого твердого вещества в ДХМ (20 мл) сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 3-(((4-((диметиламино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (Выход: 12 мг, 9,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=503,5 [M-H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,01 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,62-2,79 (м, 8H), 2,97 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 6,84 (с, 1H), 7,19 (д, =7,08 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,38-7,48 (м, 4H), 7,62 (т, =7,04 Гц, 1H), 7,82-7,88 (м, 2H), 8,03 (с, 1H).
Пример-93:
Синтез
5-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотиновой
кислоты
'
+
1
6
J
К раствору N-(2-(((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (0,12г, 0,21 ммоль) в этаноле (8 мл) и воде (8 мл) добавляют гидроксид калия (60 мг, 1,07 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и промывают EtOAc (30 мл). Водный слой подкисляют до pH 4 с применением 6N раствора HCl и затем смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (2×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Соединение затем очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-B с получением 5-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотиновой кислоты (Выход: 20 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=580,58 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,76 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,74-2,83 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,87 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,85 (с, 1H), 7,18 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,43-7,48 (м, 3H), 8,32 (с, 1H), 8,40 (ш, 1H), 8,74(с, 1H), 8,96 (с,1H).
Пример
94:
Синтез
5-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинамида
'
Стадия
1:
,
+
1
6
J
К раствору N-(2-(((5-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)амино)этил)ацетамида (1 0,15г, 0,25 ммоль) в этаноле (8 мл) и воде (8 мл) добавляют гидроксид калия (60 мг, 1,07 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и промывают EtOAc (30 мл). Водный слой подкисляют до pH4 с применением 6N раствора HCl, и реакционную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (2×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента. Соединение затем очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением способа-B с получением 5-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)никотинамида (Выход: 30 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=579,6 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,74 (с, 3H), 1,84 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 3,61 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,18 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,43-7,48 (м, 3H), 7,64 (м,1H), 7,73 (м, 1H), 8,21 (шс, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,81(с, 1H), 8,99 (с,1H).
Пример
95:
Синтез
3-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]
-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензамида
'
Стадия
1:
К раствору 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензонитрила (0,30г, 0,63 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляют гидроксид калия (0,15 г, 2,67 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (30 мл). Водный слой подкисляют до pH 4 с применением 6N раствора HCl, и реакционную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (2×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт дает смесь 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензамида (240 мг; неочищенный) в виде желтой вязкой жидкости, которую применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия
2:
+
1
6
J
J=
J=
J
Раствор 3-(((4-формил-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензамида (240 мг, 0,487 ммоль), N-(2-аминоэтил)ацетамида (50 мг, 0,487 ммоль) и уксусной кислоты (1 капля) в ДМФ (4 мл) и MeOH (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (92 мг, 1,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют ледяной водой (10 мл) и водную смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением 3-(((4-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)бензамида (32 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=578,62 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,73 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,53 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 7,18 (д, =7,26 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,31 (д, 8,16 Гц, 2H), 7,36-7,48 (м, 6H), 7,61 (д, 7,6 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,82 (д, =7,76 Гц, 1H), 8,01 (м, 2H).
Пример
96:
Синтез
(S)-1-((3-метокси-1-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
2
6
1
J
J
К раствору циклопентанона (40 г, 476,19 ммоль) и малононитрила (30 мл, 476,19 ммоль) в MeOH (100 мл) и ДМФ (30 мл) добавляют CS (100 мл, 1664,2 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси медленно по каплям добавляют триэтиламин (35 мл, 237,7 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения, реакционную смесь фильтруют и промывают холодным MeOH (30 мл) и сушат под вакуумом с получением 3-гидрокси-1-меркапто-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-карбонитрила (Выход: 13,0 г, неочищенный) в виде красного твердого вещества. H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,86-1,96 (м, 2H), 2,74 (т, =8,0 Гц, 2H), 2,93 (т, =8,0 Гц, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).
Стадия
2:
+
1
6
J
J
J
Раствор 3-гидрокси-1-меркапто-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-карбонитрила (13 г, 67,56 ммоль) в 1N NaOH (250 мл) перемешивают при 150°C в течение 8 ч. После завершения, реакционную смесь подкисляют водным раствором 6N HCl и фильтруют твердое вещество. Твердое вещество промывают холодной водой (20 мл) и сушат под вакуумом с получением 1-меркапто-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ола (Выход: 6,2 г, неочищенный) в виде красного твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=168,32 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,90 (т, =8,0 Гц, 2H), 2,60 (т, =8,0 Гц, 2H), 2,78 (т, =8,0 Гц, 2H), 5,94 (с, 1H), 11,50-12,76 (шс, 2H).
Стадия
3:
+
1
6
J
J
К раствору 1-меркапто-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ола (4,0 г, 23,95 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляют карбонат калия (5,0 г, 36,17 ммоль) и MeI (3,39 г, 2,39 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакцию гасят водой (100 мл) и экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 1-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ола (Выход: 1,9 г, 44%) в виде красного твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=182,31 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,96-2,01 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,57 (т, =8,0 Гц, 2H), 2,75 (т, =8,0 Гц, 2H), 6,18 (с, 1H), 10,44 (с, 1H).
Стадия
4:
2
6
+
1
J
J
К раствору 1-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ола (3,0 г, 16,55 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляют AgO (2,18 г, 9,40 ммоль) и MeI (2,58 г, 18,23 ммоль) и перемешивают смесь при 80°C в течение 16 ч. После завершения, реакцию гасят водой (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж) с применением 10% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-метокси-1-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (Выход: 2,3 г, 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=196,35 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,06-1,99 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,60 (т, =7,2 Гц, 2H), 2,80 (т, =8,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 6,39 (с, 1H).
Стадия
5:
2
6
+
+
1
J
J
К раствору 3-метокси-1-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (2,3 г, 11,73 ммоль) в ДХМ (30 мл) медленно добавляют Br (2,0 г, 11,73 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения, реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением 4-бром-3-метокси-1-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (Выход: 2,0 г, 62%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=274,31 [M+H] & 276,32 [M+2H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,06-2,12 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,73 (т, =8 Гц, 2H), 2,85 (т, =8,0 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H).
Стадия
6:
3
6
+
+
1
J
J
К раствору 4-бром-3-метокси-1-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (2,0 г, 10,24 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C добавляют мХПБК (4,0 г, 25,60 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения, реакцию гасят водным насыщенным раствором NaHCO (100 мл) и экстрагируют ДХМ (2×70 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением 4-бром-3-метокси-1-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (Выход: 1,9 г, 80%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=306,25 [M+H] & 308,21 [M+2H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,10-2,13 (м, 2H), 2,92 (т, =8 Гц, 2H), 3,23 (т, =8,0 Гц, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,97 (с, 3H).
Стадия
7:
3
6
+
+
1
J
К раствору (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (0,92 г, 4,64 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляют NaH (0,25 г, 6,37 ммоль) и перемешивают при 0°C в течение 30 мин. К этой смеси добавляют 4-бром-3-метокси-1-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин (1,3 г, 4,24 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь гасят водным насыщенным раствором NaHCO (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2×80 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением ДХМ в качестве элюента с получением 4-бром-3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (Выход: 700 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=424,38[M+H]and 426,39 [M+2H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,06 (т, =8,0 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,83 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 5,46 (с, 2H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,43-7,46 (м, 3H).
Стадия
8:
3
4
6
+
1
J=
J=
11,6
Гц,
1H
18,8
Гц,
1H
К раствору 4-бром-3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (0,7 г, 1,64 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют трибутил(винил)олово (1,3 г, 4,10 ммоль) и дегазируют азотом в течение 5 мин. К этой смеси добавляют Pd(PPh) (0,2 г, 0,16 ммоль)и снова дегазируют азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивают при 90°C в течение 16 ч. После завершения, реакцию гасят водой (30 мл) и экстрагируют EtOAc (2×80 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г Картридж) с применением гексана в качестве элюента с получением 3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-винил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (Выход: 550 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=372,48 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 2,03-2,08 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,71-2,94 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 5,27 (д, ), 5,48 (с, 2H), 5,67 (д, ), 7,17 (м, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 3H).
Стадия
9:
4
2
+
Раствор 3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-4-винил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридина (0,55 г, 1,48 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (3 мл) охлаждают до 0°C, добавляют тетроксид осмия (0,41 г, 1,62 ммоль) и перемешивают при 0°C в течение 15 мин. К этой смеси добавляют NaIO (1,1 г, 5,18 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакцию гасят водой (10 мл) и экстрагируют EtO (2×20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-карбальдегида (Выход: 220 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=374,47 [M+H].
Стадия
10:
+
1
6
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
8
Гц,
2H
8
Гц,
2H
8
Гц,
1H
8
Гц,
1H
8
Гц,
2H
8,0
Гц,
1H
8,0
Гц,
3H
Раствор 3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-карбальдегида (90 мг, 0,241 ммоль), (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (37 мг, 0,289 ммоль), цианоборгидрида натрия (44 мг, 0,71 ммоль) и уксусной кислоты (2 капли) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 80°C в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь выливают на ледяную воду (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (2×30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-1-((3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-ил)метил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (Выход: 35 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=487,46 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,39-1,48 (м, 4H), 1,70-1,78 (м, 2H), 2,02 (т, ), 2,22 (с, 3H), 2,36-2,43 (м, 1H), 2,71 (т, ), 2,85-3,06 (м, 3H), 3,68-3,77 (м, 1H), 3,78-3,80 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 5,45 (с, 2H), 7,17 (д, ), 7,25 (т, ), 7,30 (д, ), 7,37 (т, ), 7,44 (т, ).
Следующее соединение получают по методикам, описанным выше
Пример
97
+
1
6
J=
J=
J=
J=
J=
J
J=
J=
J=
J=
7,2
Гц,
2H
7,6
Гц,
2H
7,2
Гц,
2H
7,2
Гц,
2H
6,0
Гц,
2H
=
7,6
Гц,
1H
7,6
Гц,
1H
7,6
Гц,
2H
6,8
Гц,
1H
6,8
Гц,
3H
1H
N-(2-(((3-метокси-1-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-ил)метил)амино)этил)ацетамид, ЖХМС (ЭР) m/z=460,40 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,76 (с, 3H), 2,02 (т, ), 2,22 (с, 3H), 2,47 (т, ), 2,72 (т, ), 2,86 (т, ), 3,09 (т, ), 3,54 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 5,44 (с, 2H), 7,16 (т, ), 7,25 (т, ), 7,30 (д, ), 7,37 (т, ), 7,45 (т, ), 7,73 (м, ).
Пример
98
Синтез
(S)-4-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой
кислоты
'
Стадия
1:
S
J
+
1
6
Раствор 5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбальдегида (150 мг, 0,403 ммоль), ()-морфолин-3-карбоновой кислоты (158 мг, 1,209 ммоль), в ДМФ (3 мл) и MeOH (3 мл), добавляют AcOH (2 капли) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляют цианоборгидрид натрия (74 мг, 1,20 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь выливают в ледяную воду (10 мл) и экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3×20 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 4 г картридж) с применением 0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением (S)-4-((5-метокси-7-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты (Выход: 12 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР) m/z=486,37 [M+H]; H ЯМР (400 MГц, ДМСO-d) δ ч./млн.: 1,95-1,98 (м, 2H), 2,22 (м, 3H), 2,26-2,32 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,84 (м, 1H), 2,93-2,99 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,75 (с, 4H), 5,17 (с, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,19 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,25-7,33 (м, 3H), 7,37 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H).
Пример
99
5-((5-((3-цианобензил)окси)-7-((2-метил-[1,1
-бифенил]-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновой
кислоты
'
+
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 15, ЖХМС (ЭР) m/z=625,35 [M+H]
Общая
методика
биологической
оценки
PD-L1
ферментный
анализ:
анализ
связывания
гомогенной
флуоресценцией
с
временным
разрешением
(ГФВР)
3+
3+
4
Все исследования связывания проводят с применением PD-1/PD-L1 Binding Assay Kit от CisBio (№ по каталогу 63ADK000CPAPEG) согласно протоколу производителя. Взаимодействие между Tag1-PD-1 и Tag2-PD-1 определяют через анти-Tag1-Eu (донор ГФВР) и анти-Tag2-XL665 (акцептор ГФВР). Когда донорные и акцепторные антитела сближаются благодаря связыванию PD-1 и PD-L1, возбуждение донорного антитела запускает резонансный перенос энергии флуоресценции (РПЭФ) в направлении акцепторного антитела, которое, в свою очередь, испускает специфически при 665 нм. Этот специфический сигнал положительно пропорционален взаимодействию PD-1/PD-L1. Соединения, блокирующие взаимодействие PD-1/PD-L1, вызывают снижение сигнала ГФВР. Необходимые реагенты смешивают в следующем порядке: 2 мкл соединений (или буфера разбавителей), 4 мкл PD-L1 белка, 4 мкл PD-1 белка. После инкубирования в течение 15 минут, добавляют 5 мкл анти-Tag1-Eu и 5 мкл анти-Tag2-XL665. Планшет герметично закрывают и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Испускание флуоресценции считывают при двух разных длинах волн (665 нм и 620 нм) на мультипланшетном ридере BMG PheraStar. Результаты рассчитывают из сигнала флуоресценции при 665 нм и 620 нм и выражают в виде соотношения ГФВР=(665 нм/620 нм) x 10.
Оценка
биологической
активности:
таблице
5
В  ниже показана биологическая активность соединений в соответствии с данным изобретением в анализе ингибирования PD1/PD-L1. Соединения, имеющие IC50 <100 нМ, обозначены как "A"; 100-500 нМ обозначены как "B"'; и >500 нМ обозначены как "C", соответственно.
Таблица
5:
Биохимические
данные
ингибирования
PD1/PD-L1
Соединение
Активность PD1/PD-L1
1
B
2
B
3
C
4
B
5
B
6
C
7
C
8
A
9
A
10
A
11
A
12
A
13
A
14
C
15
A
16
C
17
C
18
B
19
B
20
B
21
C
22
B
23
C
24
C
25
A
26
B
27
B
28
C
29
B
30
B
31
B
32
B
33
C
34
A
35
A
36
A
37
A
38
A
39
B
40
A
41
A
42
A
43
A
44
A
45
B
46
A
47
A
48
A
49
A
50
A
51
A
52
A
53
A
54
B
55
A
56
A
57
A
58
A
59
A
60
A
61
A
62
A
63
B
64
B
65
A
66
B
67
A
68
A
69
A
70
A
71
A
72
A
73
B
74
A
75
C
76
C
77
A
78
A
79
A
80
C
81
A
82
B
83
B
84
A
85
B
86
B
87
B
88
B
89
A
90
C
91
C
92
A
93
A
94
A
95
A
96
НО
97
A
98
A
99
НО
НО - не определяли.
Указанные выше соединения имеют потенциал для развития в качестве лекарственные средств для ослабления активности PD1/PD-L1 и, следовательно, лечения рака и других заболеваний или состояний, связанных с активацией PD1/PD-L1.