СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ HCV

1. Способ получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разрешения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает:
а) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и
b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе;
с) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b);
что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме:
2. Способ получения бициклического лактона VII, включающий восстановление 4-кетоциклопентандикарбоновой кислоты II или ее соли, полученной способом по п.1, до 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (VI), которую циклизуют до лактона (VII), что показано на следующей реакционной схеме:
1
1
1-4
3. Способ получения циклопентанового производного XVIII, где бициклический лактон VII вводят в реакцию с N-метилгексенамином (NMHA) XVI в реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVII), в котором лактоновую группу раскрывают с получением целевого продукта XVIII, что показано ниже на схеме; где R представляет собой С-алкил, в частности, где R представляет собой метил:
4. Соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2), имеющая структуру III.
5. Соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2), имеющая структуру IV.
6. Способ по п.2, включающий проведение восстановления соединения II в воде и проведение циклизации промежуточного соединения VI до соединения VII без выделения соединения VI или удаления воды с добавлением или без добавления органического растворителя с использованием триазинового производного:
1-4
1-4
1-4
7. Способ по п.6, где органическим растворителем является ацетон, метилэтилкетон (МЕК), тетрагидрофуран (ТГФ), МеТГФ, СРМЕ (циклопентилметиловый эфир), С-алкилацетат, С-алкилпропионат, С-алкилбутират или толуол, и триазин представляет собой 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (ТСТ), хлордиметокситриазин (CDMT), дихлорметокситриазин (DCMT) или N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолинийхлорид (DMTMM).
В
В
8. Способ получения промежуточного соединения формулы , причем указанный способ включает: превращение промежуточного соединения II в сложный диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VIII; восстановление кето-группы в соединении VIII с получением промежуточного соединения IX, которое превращают в соединение X путем реакции переэтерификации по гидрокси-группе; превращение гидрокси-группы в соединении Х в хинолинильную простую эфирную группу в соединении XI с помощью реакции Мицуноби, которая включает инверсию несущего гидрокси-группу атома углерода; снятие бензильной группы в соединении XI с получением промежуточного соединения XII; сочетание последнего со сложным эфиром циклопентиламинокислоты до соединения XIII, в котором метиловый эфир гидролизуют с получением соединения XIV; сочетание соединения XIV с N-метилгексенамином с получением в результате промежуточного соединения , что представлено на следующей схеме, где Quin означает хинолиновую группу формулы:
что в общих чертах показано на следующей реакционной схеме:
D
D
1
9. Способ получения промежуточного соединения формулы , причем указанный способ включает: взаимодействие соединения Х с ароматической кислотой, азодикарбоксилатом и фосфином в реакции Мицуноби с получением соединения XIX; взаимодействие соединения XIX с ацетатом палладия и формиатом натрия с получением соединения ХХ; сочетание соединения ХХ с N-метил-5-гексен-1-амином XVI с получением соединения XXI; обработку соединения XXI основанием в метаноле с получением соединения XVIII (R = Ме); обработку соединения XVIII соединением формулы Quin-ОН, где Quin имеет значение, определенное в п.8, в реакции Мицуноби с получением в результате промежуточного соединения :
2
1-4
2
1-4
2
где R представляет собой атом водорода, С-алкил, арил, атом галогена, -SO-C-алкил, CN или NO.
10. Соединение формулы Х:
где Bn представляет собой бензил.
11. Соединение формулы XI:
где Bn представляет собой бензил, и Quin имеет значение, определенное в п.8.
12. Соединение формулы XII:
где Quin имеет значение, определенное в п.8.
13. Соединение формулы XIII:
где Quin имеет значение, определенное в п.8.
14. Соединение формулы XIV:
где Quin имеет значение, определенное в п.8.
15. Соединение формулы XIX:
2
1-4
2
1-4
2
где R представляет собой атом водорода, С-алкил, арил, атом галогена, -SO-C-алкил, CN или NO.
16. Соединение формулы ХХ:
2
1-4
2
1-4
2
где R представляет собой атом водорода, С-алкил, арил, атом галогена, -SO-C-алкил, CN или NO.
17. Соединение формулы XXI:
2
1-4
2
1-4
2
где R представляет собой атом водорода, С-алкил, арил, атом галогена, -SO-C-алкил, CN или NO.
2
2
18. Соединение по пп.15, 16 или 17, где в соединении формулы XIX, соответственно XX или XXI, R представляет собой 4-NO.