Иммунологические и клинические взаимосвязи при ревматоидном артрите, ассоциированном с аутоиммунным тиреоидитом

иммунологические и клинические взаимосвязи при ревматоидном артрите, ассоциированном с аутоиммунным тиреоидитом

А.Э. Дворовкин1, В.И. Один1, О.В. Инамова 2, В.В. Тыренко 1, М.М. Топорков 1, Е.Н. Цыган1 1 Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия 2Клиническая ревматологическая больница №25, Санкт-Петербург, Россия

Immunological and clinical correlation in patients with rheumatoid arthritis associated with autoimmune thyroiditis

A.E. Dvorovkin 1, V.I. Odin 1,0.V. Inamova 2, V.V. Tyrenko 1, M.M. Toporkov 1, E.N. Tzygan 1

1 S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia

2 Rheumatic Clinical Hospital № 25, Saint Petersburg, Russia

Ревматоидный артрит — это системное воспалительное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов, прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной тканей. В сыворотке крови и синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом выявляется широкий спектр аутоантител. Наибольшее значение в лабораторной диагностике заболевания имеют серологические тесты, связанные с определением ревматоидных факторов и антител к циклическому цитруллинированному пептиду. Ревматоидный артрит часто сочетается с другой аутоиммунной патологией, в частности, с аутоиммунным тиреои-дитом. Данные современных исследований свидетельствуют, что аутоиммунный тиреоидит и ревматоидный артрит имеют общие механизмы патогенеза. Цель работы — определение клинико-лабораторных особенностей ревматоидного артрита в ассоциации с аутоиммунным тиреоидитом. Было обследовано 146 больных с данной патологией, имеющих различный иммунологический профиль.

Исследование проводилось в три этапа. На первом этапе определяли только влияние антител к циклическому цитрул-линированному пептиду на клинико-лабораторные особенности ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. На втором этапе определяли влияние ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллини-рованному пептиду. На третьем — оценивали роль антител к циклическому цитруллинированному пептиду и антител к модифицированному цитруллинированному виментину. На первом этапе исследования установлена достоверная связь между иммунологической активностью заболевания и показателями активности болезни, на втором — выявлена достоверная связь наличия в крови ревматоидного фактора и возраста, на третьем — показана связь между иммунологической активностью и развитием деструкции суставов.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что у различных по иммунологическому профилю пациентов, страдающих ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом, имеются различные патогенетические механизмы болезни.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину.

Rheumatoid arthritis is a systemic autoimmune inflammatory disease of unknown etiology characterized by chronic inflammation of the synovial joints and progressive destruction of cartilage and bone. Serum and synovial fluid of RA patients revealed a wide range of autoantibodies. The highest value in the laboratory diagnosis of the disease serological tests is related to the determination of rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide. In rheumatoid arthritis it is often combined with other autoimmune disorders, in particular — with autoimmune thyroiditis. Modern literature suggests that autoimmune thyroiditis and rheumatoid arthritis share common mechanisms of pathogenesis. The aim of the work was to determine the clinical and laboratory features of rheumatoid arthritis in association with autoimmune thyroiditis. We examined 146 patients with this pathology and different immunological profile.

The study was conducted in three phases. In the first phase only the effect of the antibodies was determined by cyclic citrullinated peptide on the clinical and laboratory features of rheumatoid arthritis in combination with autoimmune thyroiditis. The second phase determined the effect of rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide. In the third phase assessed the role of antibodies to cyclic citrullinated peptide and antibodies to citrullinated vimentin modified.

The first phase showed a significant link between the immunological activity of the disease and disease activity indices, the second phase detected reliable correlation between rheumatoid factor presence in blood and age, on the third phase we found a link between immunological activity and joint destruction.

Based on these data we can conclude that in patients with different immunological profile suffering from rheumatoid arthritis in combination with autoimmune thyroiditis, there were various pathogenic mechanisms of the disease.

Keywords: rheumatoid arthritis, autoimmune thyroiditis, rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide, anti-modified citrullinated vimentin.

введение

Ревматоидный артрит (РА) — это системное воспалительное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов, прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани [1]. Согласно статистическим данным, в мире РА страдает более 20 млн. человек [2]. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, общее количество зарегистрированных больных с подтверж-

е-таП: OdinVitali@mail.ru

денным диагнозом РА в 2010 г. составило более 276,9 тыс. человек, а количество больных с впервые установленным диагнозом — 28 963 человека. РА сопровождается высокой степенью инвалидизации: до 50% больных становятся инвалидами в течение первых 5 лет от начала заболевания [3]. Кроме того, РА требует больших финансовых затрат: более частые визиты к врачу, большее, по сравнению с пациентами других профилей, количество исследований, дорогостоящие ЛС, организация социальной помощи [4].

В основе патогенеза РА лежит поликлональ-ная активация В-клеток и гиперпродукция аутоан-тител, которые, активируя систему комплемента и Т-лимфоциты (прямо или через образование иммунных комплексов), индуцируют воспаление и повреждение тканей организма [5, 6]. В сыворотке крови и синовиальной жидкости больных РА выявляется широкий спектр органонеспецифических аутоанти-тел: ревматоидные факторы (РФ), антитела к ци-труллинированным белкам (АЦБ), ПА-33/ЬпП1\1Р-А2, иммуноглобулин-связывающему белку В1р/р68, глюкозо-6-фосфат изомеразе, кальпастатину, коллагену II типа, негистоновым хромосомальным белкам НМЭ1/2, карбамилированным белкам [7—10]. Результаты исследования 1дМ РФ и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в сыворотке крови включены в новые классификационные критерии диагностики РА АСП/Еи1_АП 2010 г. [11].

1дМ РФ — чувствительный, но недостаточно специфичный биомаркер РА, обнаруживающийся в сыворотках и при других ревматических заболеваниях, хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном бил-лиарном циррозе, а также в пожилом возрасте [12]. Выявление 1дМ РФ в высокой концентрации служит хорошим тестом при прогнозировании быстропро-грессирующего деструктивного поражения суставов и развития системных проявлений РА [13—15]. 1дА РФ часто обнаруживается при РА с полиартикуляр-ным вариантом начала заболевания и внесуставны-ми (системными) проявлениями. Положительные результаты исследования 1дА РФ обладают определенной прогностической ценностью в отношении развития тяжелой эрозивной деструкции суставов у больных РА [16].

АЦБ — гетерогенная группа аутоантител, распознающих антигенные детерминанты белков, содержащих цитруллин, образующихся в результате посттрансляционной модификации остатков аргинина под действием фермента пептидиларгининдеиминазы. К семейству АЦБ относятся антиперинуклеарный фактор (АПФ), антикератиновые антитела (АКА), АЦЦП, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ), антитела к цитрул-линированному фибриногену, цитруллинированным гистонам (НСР1 и НСР2), вирусным цитруллиниро-ванным пептидам (ЕВЫА1, ЕВЫА2) и др.

АЦЦП — высокоспецифичный диагностический маркер РА, особенно на ранней стадии заболевания [17—19]. Определение АЦЦП имеет важное значение для диагностики серонегативного по РФ РА (частота обнаружения у 1дМ РФ-отрицательных больных составляет 20—40%), дифференциальной диагностики РА с другими ревматическими заболеваниями, прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов. Обнаружение АЦЦП в сыворотке крови служит предиктором развития РА у здоровых лиц и у пациентов с ранним недифференцированным артритом [17, 20].

В настоящее время выделяют АЦЦП-позитивный и АЦЦП-негативный подклассы РА, различающиеся по молекулярным механизмам патогенеза, тяжести течения заболевания и подходам к проводимой терапии [21]. АЦБ-позитивный РА характеризуется ускоренной рентгенологической прогрессией деструктивного поражения суставов, тяжелым течением болезни с повышением общей летальности и более частым развитием коморбидных состояний (табл. 1).

Широкое распространение в лабораторной диагностике РА получило определение АМЦВ [22—24]. По сравнению с АЦЦП, АМЦВ обладают большей или сходной диагностической чувствительностью, но меньшей диагностической специфичностью [25]. Полагают, что повышение уровня АМЦВ лучше ассоциируется с клинико-лабораторными показателями воспалительной активности РА и развитием тяжелого деструктивного поражения суставов, чем АЦЦП [24].

Однако данные о взаимосвязи АЦБ с клинико-ла-бораторными показателями активности патологического процесса, наличием системных проявлений, тяжестью деструктивного поражения суставов при РА остаются противоречивыми и нуждаются в уточнении [26].

Поскольку для РА характерно одновременное присутствие нескольких разновидностей аутоанти-тел в одном образце сыворотки крови, несомненный интерес представляет изучение диагностической ценности многопараметрического исследования профиля АЦБ и РФ при данном заболевании. Полученные результаты могут иметь существенное значение для ранней диагностики РА и характеристики клини-ко-иммунологических субтипов этого гетерогенного заболевания.

Таблица 1. АЦЦП-подклассы ревматоидного артрита

Признаки РА АЦЦП+ РА АЦЦП-

1. Появление АЦЦП задолго до первых симптомов РА +++ +

2. Развитие РА в течение 3 лет у пациентов с недифференцированным артритом +++ +

3. Развитие тяжелого эрозивного поражения суставов +++ +

4. Увеличение общей летальности ++ +

5. Развитие сердечно-сосудистых осложнений +++ +

6. Ассоциация с генетическими факторами риска (Н1_Д-ОРВ1, Н1_Д-ОР4) +++ -

7. Ассоциация с наличием внешних факторов риска РА (курение) ++ -

8. Ответ на терапию метотрексатом ++ +

9. Ответ на терапию ритуксимабом (анти-Сй20) ++ +

10. Ответ на терапию ингибиторами ФНО-альфа + ++

Примечание: РА — ревматоидный артрит; АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) в настоящее время рассматривается как органоспецифическое аутоиммунное заболевание с образованием ауто-антител, основным морфологическим проявлением которого является лимфоидная инфильтрация ткани щитовидной железы [27]. Распространенность АИТ составляет до 15% в популяции [28]. Среди заболеваний щитовидной железы у больных РА превалирует аутоиммунный тиреоидит, распространенность которого в 3 раза превосходит популяци-онный уровень [29].

Проблеме сочетания двух аутоиммунных заболеваний на протяжении нескольких десятков лет уделяется пристальное внимание. Так, еще в 1961 г. W. Hijmans и D. Doniach обратили внимание на наличие схожих лабораторных данных у пациентов с РА, системной красной волчанкой и АИТ [30], а в 1963 г. K. Becker и R. Ferguson отметили, что у пациентов с АИТ имеются нарушения со стороны соединительной ткани [31].

Современные взгляды на проблему сочетания двух заболеваний говорят о том, что АИТ и РА имеют общие механизмы патогенеза, а вероятным этиологическим фактором могут быть изменения в генотипе пациента [32, 33]. В пользу этой гипотезы говорят и данные, согласно которым у пациентов с АИТ выявлены гены, которые также вовлечены в патогенез РА.

Согласно нашим данным, сочетание АИТ с РА предполагает формирование генетической нестабильности у данной категории пациентов и, соответственно, более пессимистический прогноз течения основного заболевания [34].

Цель настоящей работы — выявдение клиники-иммунологических особенностей ревматоидного артрита, сочетанного с аутоиммунным тиреоидитом.

материал и методы

В исследовании приняли участие пациенты (n = 146) с РА в сочетании с АИТ, подписавшие добровольное информированное согласие. Диагнозы были установлены согласно общепринятым критериям (для РА — критерии ACR/EULAR пересмотра 2010 г., для АИТ — клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых 2003 г.). Все пациенты прошли общеклиническое обследование.

Исследование проводилось в три этапа. На первом этапе определяли влияние АЦЦП на клинико-лабораторные особенности РА в сочетании с АИТ в двух группах пациентов. Группа I a: 52 больных (47 женщин, 5 мужчин, средний возраст — 63,81 ±0,68 лет) РА в сочетании с АИТ без обнаружения в крови АЦЦП в диагностически значимом титре. Группа Ib: 46 больных (41 женщина, 5 мужчин, средний возраст — 59,85±0,83 лет) РА в сочетании с АИТ и обнаружением в крови АЦЦП в диагностически значимом титре. Все пациенты получали стандартную противовоспалительную терапию. Концентрацию АЦЦП определяли с помощью электро-хемилюминесцентного метода на автоматическом анализаторе Cobas e 411 (Roche, Швейцария). АЦЦП-положительным считался пациент с уровнем АЦЦП в крови более 20 Ед/мл. Активность воспаления определяли по шкале DAS-28. В группе la у 29 пациентов отмечался эутиреоз, у 21 — гипотиреоз,

компенсированный приемом L-тироксина, у 2 пациентов — тиреотоксикоз в стадии медикаментозного эутиреоза. В группе Ib у 31 пациента отмечался эутиреоз, у 14 — гипотиреоз, компенсированный приемом L-тироксина, у 1 — тиреотоксикоз в стадии медикаментозного эутиреоза.

На втором этапе исследования определяли влияние РФ и АЦЦП на клинико-лабораторные особенности РА, ассоциированного с АИТ, в двух группах пациентов. Группа IIa: 16 больных (14 женщин, 2 мужчин, средний возраст — 62,37±2,12 лет) РА в сочетании с АИТ и с обнаружением в крови только АЦЦП в диагностически значимом титре. Группа IIb: 16 больных (14 женщин, 2 мужчин, сходных по возрасту с пациентами группы IIa) РА в сочетании с АИТ и обнаружением в крови только РФ в диагностически значимом титре. Все пациенты получали стандартную противовоспалительную терапию. Концентрацию РФ измеряли иммунонефелометрическим методом с латексным усилением на анализаторе BN ProSpec (Siemens, Германия) с использованием реагентов N Latex RF Kit (Siemens, Германия). РФ-положительным считался пациент с уровнем РФ в крови более 12 МЕ/мл. Концентрацию АЦЦП и активность воспаления определяли по методикам, описанным выше. В обеих группах пациенты находились в эутиреоидном состоянии.

На третьем этапе изучалось комбинированное влияние АМЦВ и АЦЦП на клинико-лабораторные особенности РА, ассоциированного с АИТ в двух группах пациентов. Группа IIIa: 16 больных (14 женщин, 2 мужчин, средний возраст — 62,37±2,12 лет) РА в сочетании с АИТ и с обнаружением в крови только АЦЦП в диагностически значимом титре. Группа IIIb: 16 больных (14 женщин, 2 мужчин, средний возраст — 52,31 ±4,94 лет) РА в сочетании с АИТ и обнаружением в крови АЦЦП и АМЦВ в диагностически значимых титрах. Кроме общеклинического обследования пациенты этих групп прошли специальное обследование, в том числе — рентгенологическое и иммунологическое. Количественное определение АМЦВ проводилось методом ИФА с использованием коммерческого набора реагентов «Anti-MCV» (Orgentec Diagnostika, Германия) согласно инструкции фирмы-производителя. АМЦВ-положительным считался пациент с уровнем АМЦВ в крови более 20 Ед/мл. Концентрацию АЦЦП и активность воспаления определяли по методикам, описанным выше. В группе IIIa у 10 пациентов отмечался эутиреоз, у 5 — гипотиреоз, компенсированный приемом L-тироксина, у 1 пациента — тиреотоксикоз в стадии медикаментозного эутиреоза. В группе IIIb у 14 пациентов отмечался эутиреоз, у 2 — гипотиреоз, компенсированный приемом L-тироксина.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 10.0 for Windows». Сравнения совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали непараметрические методы. Сравнение качественных признаков проводилось с использованием таблиц сопряженности 2x2 по критерию х2 Пирсона с поправкой Йетса и точному критерию Фишера. Для анализа силы и направления связи между изучаемыми признаками применяли ранго-

вые коэффициенты корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия данных и корреляция между данными при р<0,05.

Результаты

При определении влияния АЦЦП на клинико-ла-бораторные особенности РА в сочетании с АИТ на первом этапе исследования были получены данные, представленные в табл. 2.

В обеих группах на первом этапе исследования отсутствовали статистически значимые корреляции между эрозиями и остальными исследуемыми показателями (возраст, наличие РФ, активность заболевания по йА8-28, функция щитовидной железы). Данные корреляционного анализа по методу Спирмена на I этапе исследования приведены в табл. 3.

Из табл. 3 следует, что у пациентов в группе 1Ь (сочетание РА и АИТ и выявление в крови АЦЦП) обнаружена прямая достоверная связь между обнаружением в крови РФ и активностью болезни по йА8-28 (П = 0,357, р<0,05), которая отсутствовала в группе 1а (П = 0,124, р<0,05).

При определении влияния РФ и АЦЦП на клини-ко-лабораторные особенности РА, ассоциированного с АИТ, на втором этапе исследования были получены данные, представленные в табл. 4.

В группе IIb у пациентов (сочетание РА и АИТ и выявление в крови РФ) наблюдалась достоверная (R = 0,53, p<0,05) связь между возрастом и числом эрозий, которая существенно ослаблена и недостоверна в группе IIa (сочетание РА и АИТ и обнаружение в крови АЦЦП) (табл. 5).

При изучении комбинированного влияния АМЦВ и АЦЦП на клинико-лабораторные особенности РА, ассоциированного с АИТ, на третьем этапе исследования были получены данные, представленные в табл. 6.

В группе IIIb у пациентов (сочетание РА и АИТ и выявление в крови АЦЦП и АМЦВ) имелась достоверная (R = 0,62, p<0,05) связь между эрозиями и выявлением в крови антител к циклическому ци-труллинированному пептиду, которая многократно ослаблена и недостоверна у пациентов группы Ша (сочетание РА и АИТ и обнаружение в крови только АЦЦП) (табл. 7).

Таблица 2. Средние значения клинико-лабораторных показателей на I этапе исследования

Показатель группа Ia (РА+АИТ), АЦЦП-, n = 52 группа Ib (РА+АИТ), АЦЦП+, n = 46

А) Наличие эрозий при рентгенографии 73% 79%

Б) Высокая степень активности РА по ОД8-28 50% 56%

В) Выявление в крови ревматоидного фактора 35% 83%

Примечание: РА — ревматоидный артрит; АИТ — аутоиммунный тиреоидит; АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.

Таблица 3. Корреляционные взаимосвязи на I этапе исследования

Показатель 1 Показатель 2 группа Ia (n = 52) группа Ib (n = 46) p

А) Возраст А) Выявление РФ 0,048 -0,202 <0,05

Б) Выявление РФ Б) Эрозии 0,094 0,252 <0,05

В) Выявление РФ В) Активность болезни по DAS-28 0,124 0,357 <0,05

Примечание: РФ — ревматоидный фактор.

Таблица 4. Средние значения клинико-лабораторных показателей на II этапе исследования

Показатель

группа IIa (РА+АИТ), АЦЦП+, n = 16

IIb группа (РА+АИТ), РФ+, n = 16

А) Наличие эрозий при рентгенографии Б) Высокая степень активности РА по ОД8-28

68% 62%

87% 68%

Примечание: РА — ревматоидный артрит; АИТ — аутоиммунный тиреоидит; АЦЦП — антитела к циклическому цитрулли-нированному пептиду.

Таблица 5. Корреляционные взаимосвязи на II этапе исследования

Показатель 1 Показатель 2 группа IIa (n = 16) группа IIb (n = 16) p

А) Возраст А) Число эрозий 0,075 0,530 <0,05

Б) Активность болезни по DAS-28 Б) Эрозии 0,212 0,341 <0,05

таблица 6. Средние значения клинико-лабораторных показателей на III этапе исследования

Показатель группа IIIa (РА+АИТ), IIIb группа (РА+АИТ),

АЦЦП+, n = 16 АЦЦП+АМЦВ+, n = 16

А) Наличие эрозий при рентгенографии 68% 50%

Б) Высокая степень активности РА по ОД8-28 62% 43%

В) Средняя степень активности РА по ОД8-28 38% 57%

Примечание: РА — ревматоидный артрит; АИТ — аутоиммунный тиреоидит; АЦЦП — антитела к циклическому цитрулли-нированному пептиду.

таблица 7. Корреляционные взаимосвязи на III этапе исследования

Показатель 1 Показатель 2 группа IIIa (n = 16) группа IIIb (n = 16) p

А) Эрозии А) Выявление в крови АЦЦП 0,048 0,620 <0,05

Б) Активность болезни по DAS-28 Б) Эрозии 0,212 -0,377 <0,05

Примечание: АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.

выводы

1. Серопозитивность по АЦЦП не является ведущим маркером тяжелого эрозивного течения РА, ассоциированного с АИТ.

2. Серопозитивность по РФ обладает худшим прогнозом с точки зрения деструкции и связана с увеличением возраста больных РА в сочетании с АИТ.

3. Сочетание АЦЦП и АМЦВ является маркером более тяжелого эрозивного течения РА у больных, имеющих также АИТ.

4. Иммунопатологические механизмы РА в сочетании с АИТ имеют отличия от патогенетических механизмов, наблюдаемых при «классическом» РА.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит. В: Насонов Е.Л., Кара-теев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. с. 290-331.

2. World Health Organization. The global burden of disease, 2004 Update. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_ report_update/en/.

3. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ-10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 20002010 гг. Научно-практическая ревматология 2012; 52(3): 10-2.

4. Da Silva E., Doran M.F., Crowson C.S. et al. Declining use of orthopedic surgery in patients with RA? Results of a long-term, population-based assessment. Arthr. Rheum. 2003; 49(2): 216-20.

5. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at a stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthr. Rheum. 2007; 56(3): 1736-44.

6. Vallerskog T., Gunnarsson I., Widhe M. et. al. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE. Clin. Immun. 2007; 122: 62-74.

7. Bang Н., Egerer K., Gauliard A. et al. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2007; 56: 2503-11.

8. Conrad K., Roggenbuck D., Reinhold D. et al. Profiling of rheumatoid arthritis associated autoantibodies. Autoimmun. Rev. 2010; 9: 431-35.

9. Kinloch A., Tatzer V., Wait R. et al. Identification of citrullinated alpha-enolase as a candidate autoantigen in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2005; 7: 1421-9.

10. Song Y.W., Kang E.H. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies. QJM 2010; 103: 139-46.

11. Aletaha D., Neogi T., Silman A. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Arthr. Rheum. 2010; 62(9): 2569-81.

12. Shmerling R.H., Delbanco T.L. The rheumatoid factor: an analysis of clinical utility. Am. J. Med. 1991; 91: 528-34.

13. Shmerling R.H., Delbanco T.L. How useful is the rheumatoid factor? An analysis of sensitivity, specificity, and predictive value. Arch. Intern. Med. 1992; 152: 2417.

14. van Leeuwen M.A., Westra J., van Riel P.L. et al. IgM, IgA, and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive of radiological progression? Scand. J. Rheumatol. 1995; 24: 146-53.

15. van Boekel M.A., Vossenaar E.R., Hoogen F.H. et al. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res. 2002; 4: 87-93.

16. Houssien D.A., Jonsson T., Davies E. et al. Clinical significanse of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1997; 24: 2119-22.

17. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Черкасова М.В. и др. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология 2010; 1: 31-45.

18. Block D.R., Jenkins S.M., Dalenberg D.A. et al. Analytical and clinical comparison of anti-CCP assays with rheumatoid factor for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin. Chim. Act. 2012; 413(11): 1015-7.

19. Koivula M.K., Heliovaara M., Rissanen H. et al. Antibodies binding to citrullinated telopeptides of type I and type II collagens and to mutated citrullinated vimentin synergistically predict the development of seropositive rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2012; 14: 23-7.

20. Aggarwal A., Nair R. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2009; 61: 1472-83.

21. van Beers J.J., van Venrooij W.J., Pruijn G.J. Two major classes of rheumatoid arthritis: CCP distinguishes between ACPA-positive and ACPA-negative RA. In: Conrad K., Chan E.K., Fritzler M.J. et al., editors. From pathogenesis to therapy of autoimmune diseases: autoantigens, autoantibodies, autoimmunity. Proceedings of the 9th Dresden Symposium on Autoantibodies; 2009 Sep 2-5; Dresden; 2009. p. 265-78.

22. Bang H., Luthke K., Gauliard A. et al. Mutadetcitrullinated vimentin (MCV) as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 Suppl 11: 144.

23. Dejaco C., Klotz V., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2006; 8(4): 119-125.

24. Mathsson L., Mullazehi M., Wick M.C. et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism 2008; 58: 36-45.

25. Luime J.J., Colin E.M., Hazes J.M. et al. Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional value as a serological marker in the diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis? A systematic review. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 337-44.

26. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for themanagement of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2007; 66(1): 34-45.

27. Braverman L. Disease of the thyroid. Totowa, New Jersey, USA: Human Press; 2003.

28. Dayan C.M., Daniels G.H. Chronic autoimmune thyroiditis. N. Eng. J. Med. 1996; 335(2): 99-107.

29. Andonopoulos A.P., Siambi V., Makri M. et al. Thyroid function and immune profile in rheumatoid arthritis. A controlled study. Clin. Rheum. 1996; 15(6): 599-603.

30. Hijmans W., Doniach D., Roitt I.M. et al. Serological overlap between lupus erythematosus, rheumatoid arthritisand thyroid

auto-immune disease. British Medical Journal 1961; 5257(2): 909-14.

31. Becker K., Ferguson R., McConahey W. The connective-tissue diseases and symptoms associated with Hashimoto's thyroiditis. N. Eng. J. Med. 1963; 268: 277-80.

32. Punzi L., Betterle C. Chronic autoimmune thyroiditis and rheumatic manifestations. Joint Bone Spine 2004; 7114): 275-83.

33. Chistiakov D.A., Turakulov R.I. CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease. J. Mol. Endocrinol. 2003; 31(1): 21-36.

34. Один В.И., Дворовкин А.Э., Колюбаева С.Н. и др. Цитогене-тические нарушения у больных ревматоидным артритом, ассоциированным с аутоиммунным тиреоидитом. Биомедицинский журнал 2015; 16: 826-33.

Поступила: 21.06.2016