Компенсаторные реакции эндокринной системы в ответ на нагрузку синактеном

УДК 612.4:615.357

ВЕРЕЩАГИНА Евгения Викторовна, младший научный сотрудник лаборатории эндокринологии имени профессора А.В. Ткачёва Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения РАН (г. Архангельск). Автор двух научных публикаций.

ТИПИСОВА Елена Васильевна, доктор биологических наук, заведующая лабораторией эндокринологии имени профессора А.В. Ткачёва Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения РАН (г. Архангельск). Автор 123 научных публикаций, в т. ч. 6 монографий, двух учебных пособий

КОМПЕНСАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

В ОТВЕТ НА НАГРУЗКУ СИНАКТЕНОМ

В ходе теста с «Синактен-депо» показано повышение уровней кортизола и снижение содержания ти-ротропина и лютропина в крови через 60 мин. Через 1 сут регистрировали понижение уровней кортизола, тиротропина, трийодтиронина и тестостерона при повышении лютропина и фоллитропина. Через 4 сут содержание лютропина, фоллитропина и тестостерона соответствовало базальным уровням, а уровень трийодтиронина был ниже исходного. Содержание эстрадиола было повышенным во все периоды теста.

Ключевые слова: Север, «Синактен-депо», компенсаторные реакции, кортизол, система «гипофиз-гонады», система «гипофиз - щитовидная железа».

Повышенные уровни кортизола у жителей Европейского Севера непосредственно оказывают влияние на изменение функционирования других звеньев эндокринной системы [8, 9, 1114]. В публикациях, посвященных изучению гормональных механизмов адаптации, рассматриваются, как правило, изменения, происходящие не более чем в двух звеньях эндокринной системы [1, 8, 13, 14]. Понимание и раскрытие компенсаторных механизмов, происходящих в ответ на изменение одного параметра, невозможно без проведения экспериментальных нагрузочных тестов.

Материалы и методы. Для выявления реактивности эндокринной системы у мужчин -жителей Европейского Севера использовался препарат «Синактен-депо» («Novartis», Швей-

© Верещагина Е.В., Типисова Е.В., 2013

цария). Это синтетический аналог адренокор-тикотропного гормона (АКТГ) гипофиза в дозе 0,25 мг (в/м). Препарат, подобно АКТГ, стимулирует функцию коры надпочечников; замедленное высвобождение тетракозактида из «Си-нактен-депо» обеспечивает пролонгированное действие препарата.

В исследовании участвовал 31 мужчина в возрасте от 20 до 30 лет, родившийся и проживающий на территории г. Архангельска. Исследование практически здоровых добровольцев на введение синактена осуществлялось по схеме: базальная проба (контроль), 30 мин, 60 мин, 1 сут [4] и 4 сут. Время наблюдения было продлено до 4 сут с целью выявления пролонгированного действия препарата.

Уровни гормонов в сыворотке крови определяли методом радиоиммунометрического in vitro анализа на установке «Гамма-800, НАРКОТЕСТ (ГАММА НТ)». Содержание кортизола (F), инсулина (ИРИ), общего трийодтиронина (Т3), общего тироксина (Т4), тестостерона (Т), эстра-диола (Е2), прогестерона (Д4-р) определяли с использованием коммерческих наборов фирм «Белорис», «УП ХОП ИБОХ» (Беларусь); лютропина (ЛГ), фоллитропина (ФСГ); пролакти-на (ПРЛ) - «QS» (Франция), «Immunotech» (Чехия); тиреотропина (ТТГ) - «ByK - Mallincrodt» (ФРГ), «Immunotech» (Чехия).

Все полученные цифровые показатели обрабатывали статистически с помощью программ «Excel 7.0» и «Statistika». Достоверность различий осуществлялась с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок. Для выявления межгормональных взаимосвязей использован метод корреляционного анализа по Пирсону.

Авторами статьи проводился набор лиц для обследования, выполнялись лабораторные исследования уровней гормонов в сыворотке крови, статистический анализ и интерпретация результатов исследования.

Результаты и обсуждение. Средние значения уровней гормонов в сыворотке крови у исследованных мужчин при нагрузке с препаратом «Синактен-депо» (в/м, 0,25 мг) представлены в таблице. За общепринятую норму (ОПН) принимались нормативы, прилагаемые к тест-наборам для определения уровней гормонов.

У обследованных мужчин уровень F увеличивался к 30 и 60 мин теста (р < 0,001), выходя за верхние границы среднеширотных норм; через 1 и 4 дня теста наблюдались спады уровня гормона (р < 0,001). На 4-й день нагрузки обнаружилась тенденция более низкого уровня F относительно базальной пробы (р < 0,1). Достоверных отличий по уровню Д4-р не наблюдалось, хотя известно, что при введении аналога АКТГ синтез F в коре надпочечников начинается с выработки Д4-р [6].

Средние уровни ИРИ в базальной пробе (5,54 мкЕд/мл) смещены к нижней границе

ОПН (3,0-25,0 мкЕд/мл). Выявлено, что уровни ИРИ при введении препарата выше, чем в базальной пробе (р < 0,1-0,01), кроме того показана тенденция последовательного увеличения уровня ИРИ через 1 и 4 дня (р < 0,01) теста. Известно, что введение аналога АКТГ стимулирует в коре надпочечников синтез F [5], который приводит к повышению в крови уровня глюкозы - основного стимулятора выброса ИРИ [6]. Таким образом, наблюдаемое у мужчин повышенное содержание уровня ИРИ на фоне высоких концентраций F (30 мин и 60 мин теста) соответствовало его характеру реагирования в ответ на стимуляцию глюкозой. Однако в нашем исследовании данная реакция ИРИ сохранялась и при понижении уровня F в крови мужчин вплоть до 4-го дня исследования.

Средний базальный уровень ЛГ (5,20 мЕд/л) был несколько смещен к верхней границе нормы (1,8-8,4 мЕд/л); сверхнормативные концентрации ЛГ или приближенные к верхней границе ОПН были зарегистрированы у 19 % исследованных мужчин. Концентрация ЛГ у мужчин уменьшалась через 60 мин теста (р < 0,1), увеличивалась через 1 день исследования (р < 0,01) и снова уменьшалась через 4 дня (р <

0,01), приближаясь к исходным значениям. По уровню ФСГ отмечена тенденция увеличения его уровня к 1-му дню (р < 0, 1) и приближение к исходным значениям через 4 сут.

Средний уровень Т в базальной пробе у мужчин (20,67 нмоль/л) указывает на его смещение к нижней границе ОПН (10,4-41,6 нмоль/л). У мужчин уровень Т на введение препарата уменьшался через 1 сут (р < 0,05) и возвращался к исходным значениям через 4 сут (р < 0,05).

В нашем исследовании высокие дозы F в динамике теста с синактеном привели к снижению уровня Т. Вероятно, у мужчин ^ действуя опосредованно (через прессинг продукции ЛГ), подавляет Т гонадного происхождения, являющегося основным источником Т в организме мужчины [2]. Повышение у исследованных мужчин Т через 4 сут пробы, когда уровень F снизился, свидетельствует о нормализации синтеза Т гонадного происхождения.

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ГОРМОНОВ

Гормон (норма) Контроль Время после введения препарата

30 мин 60 мин 1 день 4 дня

F (260-720), нмоль/л 616,20 ± 169,54 818,80 ± 181,60 1*** 940,39 ± 204,35 1 2*** 638,17 ± 206,84 2,3*** 579,78 ± 161,79 1A; 2,3***

Д4-р (0,4-4,0), нмоль/л 2,95 ± 1,65 3,06 ± 1,50 2,81 ± 1,69 2,90 ± 1,90 3,06 ± 1,46

ОТИ, (3,0-25,0) мкЕд/мл 5,54 ± 4,57 6,62 ± 5,50 1** 6,65 ± 6,60 1A 7,99 ± 6,12 1**; 2,3A 7,80 ± 6,12 1*; 2,3A

ЛГ, (1,8-8,4) мЕд/л 5,20 ± 2,01 4,94 ± 1,83 4,71 ± 1,44 1,2A 6,17 ± 2,33 1,2,3** 5,12 ± 1,48 4**

ФСГ, (2,2-10,0) мЕд/л 3,83 ± 1,72 3,88 ± 1,86 3,70 ± 1,85 4,06 ± 1,99 3A 3,97 ± 1,55

T, (10,4-41,6) нмоль/л 20,67 ± 8,53 21,01 ± 6,55 20,10 ± 6,54 18,03 ± 6,97 1*; 2**; 3* 20,30 ± 8,01 4*

Е2, (0,07-0,2) нмоль/л 0,18 ± 0,07 0,30 ± 0,20 1** 0,31 ± 0,23 1** 0,28 ± 0,16 1** 0,31 ± 0,17 1**

ГОЛ, (2,8-11,0) нг/мл 6,59 ± 4,09 6,72 ± 3,96 5,92 ± 4,00 7,86 ± 3,77 3A 8,55 ± 5,14 1*; 2,3**

TTT, (0,17-4,05) мЕд/л 1,96 ± 0,92 1,78 ± 1,06 1,75 ± 1,08 1A 1,60 ± 0,94 1* 1,85 ± 0,88

T4, (60,0-160,0) нмоль/л 103,46 ± 21,09 104,30 ± 19,63 104,95 ± 18,79 99,67 ± 16,97 108,79 ± 19,72 2,3,4A

T3, (1,2-2,8) нмоль/л 1,64 ± 0,38 1,63 ± 0,39 1,65 ± 0,39 1,47 ± 0,30 1,2,3** 1,52 ± 0,25 1A

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р<0,001 - достоверность различий; A - р < 0,1 - тенденция к достоверности.

Кроме того, эффект препарата был более выражен для ЛГ и менее - для ФСГ

На введение препарата у мужчин наблюдалась противоположная динамика уровней ЛГ и Т. Известно, что ЛГ регулирует синтез Т в клетках Лейдига семенников, поэтому сниженные уровни Т к 1-му дню пробы сопровождались увеличением концентрации ЛГ, что закономерно стимулировало образование гонадного Т (отрицательная обратная связь). Таким образом, F оказывает блокирующее действие сначала на центральное звено системы «гипофиз-гонады», а затем и на периферическое.

Средний уровень Е2 в базальной пробе у мужчин (0,18 нмоль/л) указывает на его смещение к верхней границе ОПН (0,07-0,20 нмоль/л). Сверхнормативные концентрации Е2 до нагрузки (0,21-0,32 нмоль/л) наблюдались у 55 % исследованных мужчин. Через 30 мин наблюдалось достоверное увеличение уровня Е2 (р <

0,01), которое превышало ОПН вплоть до 4-х сут. Соотношение Т/Е2 у мужчин в различные интервалы нагрузки (114,8; 70,0; 64,8; 64,4; 65,5) указывало на смещение стероидогенеза в сторону Е2 на всех этапах теста (см. рисунок).

К 1-му дню пробы наблюдали тенденцию к увеличению уровня ПРЛ (р < 0,1), к 4-му дню теста (р < 0,01) выявлено достоверное увеличе-

Т/Е2 130

120

110

100

90

80

70

60

50

контр 30 мин 60 мин 1день 4 день Периоды нагрузки

Динамика отношения тестостерон/эстрадиол (Т/Е2) при проведении теста с препаратом «Синактен-депо» (в/м 0,25 мг) у мужчин Архангельска

ние уровня гормона. Таким образом, у мужчин к 4-му дню пробы на фоне снижения уровня F наблюдалось увеличение концентрации ПРЛ, т. е. стандартная фармакологическая доза АКТГ (0,25 мг), по данным нашего исследования, оказывала у мужчин стимулирующее влияние на синтез ПРЛ. Отмечается, что увеличение выработки ПРЛ на повышенную секрецию АКТГ рассматривается как ограничитель избыточной реакции ГГНС [2, 7]. Повышение уровней ПРЛ наблюдали только к 4-му дню нагрузки синактеном, что рассматривается нами как постстрессорная реакция.

На нагрузку синактеном система «гипофиз - щитовидная железа» отвечала следующими изменениями уровня гормонов: через 60 мин теста (р < 0,1) и через 1 сут исследования (р < 0,05) регистрировали снижение значений ТТГ; через 1 сут наблюдалось снижение уровня Т3 (р < 0,01) по сравнению с контрольными значениями, ниже исходных значений оно оставалось до 4-х сут исследования (р < 0,1); достоверных изменений уровня Т4 в динамике пробы не наблюдали, хотя отмечено некоторое снижение его уровня через 1 сут и тенденция его нарастания к 4-м сут по сравнению с предыдущими периодами (р < 0,1).

Таким образом, при нагрузке синактеном (0,25 мг) у мужчин на фоне высоких концентрации F был выявлен спад уровня ТТГ Данное наблюдение можно объяснить тем, что активация гипофизарно-надпочечниковой оси приводит к уменьшению числа рецепторов к тиреотропин-рилизинг-гормону (ТРГ), стимулирующему синтез ТТГ [3, 5, 10]. Понижение уровня ТТГ (1-й день теста) закономерно сопровождалось и снижением уровня Т3, которое сохранялось до 4-го дня. Некоторое повышение уровней гормонов системы «гипофиз -щитовидная железа» наблюдали только к 4-му дню исследования, что было наиболее выражено для Т4, вероятно, в связи с тем, что Т3 образуется преимущественно путем периферической конверсии из Т4 [3]. Таким образом, в системе «гипофиз - щитовидная железа», как и в случае с гонадной осью, F оказывает блоки-

рующее действие сначала на центральное звено, а затем и на периферическое.

Таким образом, при нагрузке препаратом «Синактен-депо» показано блокирующее действие повышенного уровня кортизола на систему «гипофиз-гонады» и «гипофиз - щитовидная железа». В системе «гипофиз-гонады» преимущественному прессингу подвержен синтез лютропина, что приводит к снижению уровня тестостерона в крови. То есть наблюдается подавляющее влияние высоких уровней кортизола сначала на центральные звенья систем «гипофиз-гонады» и «гипофиз - щитовидная железа», что в дальнейшем приводит к снижению уровней периферических гормонов. Снижение уровня кортизола через 1 сут исследования сопровождается подъемом уровня лютропина в крови и последующим подъемом уровня тестостерона. Через 4 сут теста уровни гормонов системы «гипофиз-гонады» возвращались к исходному уровню, в то время как восстановление системы «гипофиз - щитовидная железа» наблюдалось не в полной степени: уровень трийодтиронина был ниже исходного значения при тенденции повышения уровня тироксина. Содержание эстрадиола сохранялось повышенным на всех этапах теста, что может быть обусловлено его физиологическим влиянием на систему «гипофиз - щитовидная же-

леза» [5]. Уровни инсулина и пролактина повышались к 4-му дню теста, что свидетельствует о долговременном изменении гормонального статуса при проведении нагрузочного теста с препаратом «Синактен-депо».

Исходя из вышесказанного, можно сделать соответствующие выводы:

1. В ответ на нагрузку с синактеном показано отсутствие динамики по уровню прогестерона, являющегося предшественником кортизола.

2. Выявлена тенденция снижения уровня лютропина через 60 мин теста с повышением значений лютропина и фоллитропина через 1 день и их приближением к базальному уровню через 4 дня.

3. Показано снижение уровней тестостерона через 1 день и его приближение к базальному уровню через 4 дня после нагрузки.

4. H. пробу с препаратом «Синактен-депо» у мужчин было выявлено смещение стероидоге-неза в сторону эстрадиола на всех этапах теста.

5. Показано последовательное увеличение уровня инсулина и нарастание значений про-лактина через 1 и 4 сут.

6. Pегистрировали тенденцию снижения уровней тиреотропина через 60 мин и достоверное снижение тиреотропина и трийодти-ронина через 1 день с тенденцией нарастания тироксина через 4 сут.

Список литературы

1. Барашков В.А., Теддер Ю.Р. Адаптивные реакции организма при различном статусе щитовидной железы: моногр. Архангельск, 2004. 78 с.

2. Биохимия человека: в 2 т.: пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. Т. 2. М., 2004. 414 с.

3. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. Эндокринология: учебник для мед. вузов. СПб., 2007. 400 с.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М., 2007. 632 с.

5. Инструкция по применению препарата «Синактен-депо» от 17.12.1998 г. Basel, 1998. 2 с.

6. ЛейкокД.Ф., ВайсП.Г. Основы эндокринологии. М., 2000. 504 с.

7. Малышев В.В., Стрижков В.С. Антистрессорный эффект пролактина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. Т. 97, № 1. С. 31-34.

8. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск, 1983. 231 с.

9. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области: информ. материалы / сост. и отв. ред. Л.К. Добродеева. Архангельск, 2005. 52 с.

10. Самсонова В.М., Бабичев В.Н. Щитовидная железа и гонады; их взаимосвязь и взаимодействие // Физиол. человека. 1990. Т. 16, № 2. С. 113-120.

11. Типисова Е.В. Реактивность и компенсаторные реакции эндокринной системы у мужского населения Европейского Севера. Екатеринбург, 2009. 201 с.

12. Типисова Е.В. Реактивность коры надпочечников у жителей Европейского Севера в динамике АКТГ-теста в различные световые периоды года // Вестн. Помор. ун-та. Сер.: Физиол. и психол.-пед. науки. 2006. № 2 (10). С. 32-38.

13. Шацова Е.Н. Функциональные резервы коры надпочечников у жителей Европейского Севера СССР -здоровых и больных диффузным токсическим зобом // Физиол. человека. 1990. № 5. С. 161-164.

14. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере. Сыктывкар, 1992. 156 с.

References

1. Barashkov VA., Tedder Yu.R. Adaptivnye reaktsii organizma pri razlichnom statuse shchitovidnoy zhelezy [Adaptive Responses of the Body with Different Thyroid Status]. Arkhangelsk, 2004. 78 p.

2. Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W. Harper’s Biochemistry. Norwalk, San Mateo, 1988. (Russ. ed.: Marri R., Grenner D., Meyes P., Roduell V. Biokhimiya cheloveka: in 2 vols. Vol. 2. Moscow, 2004. 414 p.).

3. Blagosklonnaya Ya.V, Shlyakhto E.V, Babenko A.Yu. Endokrinologiya [Endocrinology]. St. Petersburg, 2007. 400 p.

4. Dedov I.I., Mel’nichenko G.A., Fadeev V.V. Endokrinologiya [Endocrinology]. Moscow, 2007. 632 p.

5. Instruktsiya po primeneniyu preparata “Sinakten-depo” ot 17.12.1998 g. [Instructions for the Use of “Synacthen Depot” of 17.12.1998]. Basel, 1998.

6. Leykok D.F., Vays P.G. Osnovy endokrinologii [Fundamentals of Endocrinology]. Moscow, 2000. 504 p.

7. Malyshev V.V., Strizhkov V.S. Antistressornyy effekt prolaktina [Anti-Stress Effect of Prolactin]. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny, 1984, vol. 97, no. 1, pp. 31-34.

8. Panin L.E. Biokhimicheskie mekhanizmy stressa [Biochemical Mechanisms of Stress]. Novosibirsk, 1983. 231 p.

9. Predely fiziologicheskogo kolebaniya v perifericheskoy krovi metabolitov, gormonov, limfotsitov, tsitokinov i immunoglobulinov u zhiteley Arkhangel ’skoy oblasti: inform. materialy [The Range of Physiological Variations of Metabolites, Hormones, Lymphocytes, Cytokines and Immunoglobulins in the Peripheral Blood of Arkhangelsk Region Residents: Information Materials]. Comp. and ed. by Dobrodeeva L.K. Arkhangelsk, 2005. 52 p.

10. Samsonova V.M., Babichev V.N. Shchitovidnaya zheleza i gonady: ikh vzaimosvyaz’ i vzaimodeystvie [Thyroid Gland and Gonads: Their Relationship and Interaction]. Fiziologiya cheloveka, 1990, vol. 16, no. 2, pp. 113-120.

11. Tipisova E.V Reaktivnost’i kompensatornye reaktsii endokrinnoy sistemy u muzhskogo naseleniya Evropeyskogo Severa [Reactivity and Compensatory Responses of the Endocrine System in Male Population of the European North]. Yekaterinburg, 2009. 201 p.

12. Tipisova E.V Reaktivnost’ kory nadpochechnikov u zhiteley Evropeyskogo Severa v dinamike AKTG-testa v razlichnye svetovye periody goda [Adrenal Cortex Reactivity in the Population of the European North in ACTH-test Dynamics in Various Light Periods of the Year]. VestnikPomorskogo universiteta. Ser.: Fiziologicheskie ipsikhologo-pedagogicheskie nauki, 2006, no. 2 (10), pp. 32-38.

13. Shatsova E.N. Funktsional>nye rezervy kory nadpochechnikov u zhiteley Evropeyskogo Severa SSSR -zdorovykh i bol>nykh diffuznym toksicheskim zobom [Functional Reserves of the Adrenal Cortex in the Population of the European North of the USSR - Healthy and with Grave’s Disease]. Fiziologiya cheloveka, 1990, no. 5, pp. 161-164.

14. Endokrinnaya sistema i obmen veshchestv u cheloveka na Severe [Human Endocrine System and Metabolism in the North]. Syktyvkar, 1992. 156 p.

Vereshchagina Evgeniya Viktorovna

The Institute of Environmental Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Tipisova Elena Vasilyevna

The Institute of Environmental Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

COMPENSATORY REACTIONS OF THE ENDOCRINE SYSTEM IN RESPONSE TO THE TEST WITH SYNACTHEN DEPOT

During the test with Synacthen Depot we found increased levels of cortisol and decreased thyrotropin and lutropin levels in the blood after 60 minutes. After 1 day we recorded a decline in cortisol, thyrotropin, triiodothyronine and testosterone levels and an increase in lutropin and follitropin levels. After 4 days the content of lutropin, follitropin and testosterone corresponded to the basal levels, while the level of triiodothyronine was lower than the initial one. Estradiol level was increased during all periods of the test.

Keywords: North, test with Synacthen Depot, compensatory mechanisms, cortisol, pituitary-gonadal system, pituitary-thyroid system.

Контактная информация: Верещагина Евгения Викторовна адрес: 163000, г. Архангельск, просп. Ломоносова, д. 247;

e-mail: evgenia.ver@yandex.ru Типисова Елена Васильевна адрес: 163000, г. Архангельск, просп. Ломоносова, д. 247;

e-mail: tipisova@rambler.ru

Рецензент - Нотова С.В., доктор медицинских наук, профессор кафедры профилактической медицины Оренбургского государственного университета