Лираглутид: новая ступень на пути к сердечно-сосудистой безопасности и эффективности сахароснижающей терапии

Лираглутид: новая ступень на пути к сердечно-сосудистой безопасности и эффективности сахароснижающей терапии

Е.Г. Старостина, Ю.А. Карпов

Вопросы сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих препаратов находятся в центре внимания кардиологов и диабетологов. В обзоре представлены экспериментальные и клинические данные о потенциальном благоприятном влиянии лираглутида, агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, на сердечно-сосудистую систему. Продемонстрировано положительное влияние лираглутида на основные факторы сердечно-сосудистого риска - гликемию, массу тела, липидный спектр, артериальное давление, некоторые показатели гемостаза и системного воспаления и эндотелиальную дисфункцию. Подробно обсуждаются результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования лираглутида LEADER, которое показало не только сердечнососудистую безопасность препарата, но и его сердечно-сосудистую эффективность: статистически значимое снижение частоты сердечно-сосудистых событий на 13%, сердечно-сосудистой смертности на 22% и общей смертности на 15%. Эти результаты позволяют считать лираглутид одним из препаратов выбора при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, лираглутид, сердечно-сосудистая безопасность.

Заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа (СД2) продолжает возрастать, и число больных СД2 в мире достигло почти 400 млн., причем ежегодно от этого заболевания и ассоциированных с ним осложнений умирает примерно 4,9 млн. человек [1]. В России в 2016 г было зарегистрировано приблизительно 4 млн. больных СД2 [2]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2 примерно в 2 раза выше, чем у лиц без СД2; эти заболевания служат и основной причиной смерти пациентов [3]. Так, по данным российского Регистра сахарного диабета за 2016 г., инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и острые сердечно-сосудистые нарушения стали причиной смерти в 49,5% случаев от общего количества умерших больных СД2; а по результатам анализа в отношении больных с установленной причиной смерти доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре смертности пациентов с СД2 возрастает до 67% [2]. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных СД2 во многом объясняется воздействием гипергликемии и окислительного стресса, гипогликемии, гиперинсу-линемии и инсулинорезистентности [4]. Однако, как было

Елена Георгиевна Старостина - докт. мед. наук, профессор кафедры эндокринологии ФУВ ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского", Москва. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: Старостина Елена Георгиевна, elena.starostina@rambler.ru

выявлено в нескольких крупных проспективных рандомизированных исследованиях, снижение гликемии у больных СД2 совсем не обязательно сопровождается уменьшением частоты сердечно-сосудистых конечных точек [5-7].

Исходя из изложенного понятно, почему вопрос о сердечно-сосудистой безопасности современных сахароснижающих препаратов находится в фокусе внимания эндокринологов и кардиологов. Впервые эта проблема возникла еще в 1961 г., когда было досрочно прекращено исследование UGDP из-за повышения сердечно-сосудистой смертности в группе толбутамида

с

постановило, что все новые препараты для лечения СД2 должны проходить изучение в специальных проспективных крупномасштабных исследованиях безопасности с оценкой сердечно-сосудистых конечных точек [11]. Аналогичные требования выработало и ЕМА (European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам) [12]. С тех пор было опубликовано несколько исследований такого типа по ингибиторам дипептидилпептида-зы-4 (ДПП-4), агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторам натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа, аналогам инсулина. Их результаты продемонстрировали, что далеко не все препараты внутри одного класса обладают одинаковой сердечно-сосудистой безопасностью и эффективностью, а значит, и в дальнейшем каждый препарат должен проходить подобную оценку в отдельном исследовании. В настоящей публикации рассмотрены вопросы сердечно-сосудистой безопасности ли-раглутида (Виктоза, Ново Нордиск) - препарата из класса агонистов ГПП-1.

Глюкагоноподобный пептид-1 и углеводный обмен

Агонисты ГПП-1 наряду с ингибиторами ДПП-4 условно объединяют под названием "инкретины". Первые представители семейства инкретиновых гормонов были открыты в 1970-х годах и включали глюкозозависимый инсулинотроп-ный полипептид и ГПП-1. Глюкагоноподобный пептид-1 представляет собой пептид из 30 аминокислот, который продуцируют энтероэндокринные L-клетки, расположенные в дистальных отделах тонкой и в толстой кишке [13, 14]. Основной эффект ГПП-1 как одного из регуляторов углеводного обмена заключается в воздействии на рецепторы ГПП-1 на р-клетках поджелудочной железы, что приводит к стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина после приема пищи. Глюкагоноподобный пептид-1 повышает чувствительность р-клеток к глюкозе, увеличивая содержание в них белка-переносчика глюкозы и активность глюкокина-зы. Повышение секреции ГПП-1 сопровождается угнетением секреции глюкагона (гормона-антагониста инсулина) a-клетками поджелудочной железы; предположительно, ГПП-1 влияет на глюкагон опосредованно, способствуя продукции ингибирующих факторов р-клетками и стимулируя локальную секрецию соматостатина 5-клетками [15]. Экспериментально установлено, что ГПП-1 регулирует экспрессию генов проинсулина и его биосинтез в поджелудочной железе, а также оказывает протективный эффект на Р-клетки, подавляя их апоптоз, способствуя пролиферации и дифференцировке [16]. У человека различные генетические полиморфизмы рецептора ГПП-1 разнонаправленно ассоциированы с уровнем гликемии, риском развития СД2 и секрецией инсулина [17]. Имеются данные и о том, что ГПП-1 усиливает инсулинозависимую утилизацию глюкозы периферическими тканями при ожирении, снижая, таким образом, инсулинорезистентность [18]. Кроме того, ГПП-1

подавляет секрецию желудочного сока и угнетает моторику желудка и тонкой кишки, что приводит к замедлению всасывания питательных веществ и дополнительному снижению постпрандиальной гликемии; ГПП-1 также ускоряет наступление чувства насыщения, уменьшает аппетит и снижает массу тела [16, 19, 20].

Все эти эффекты ГПП-1 легли в основу разработки са-хароснижающих препаратов-агонистов рецепторов ГПП-1: эксенатида, лираглутида, дулаглутида, ликсисенатида, альбиглутида и семаглутида (последние два препарата еще не зарегистрированы). Сам ГПП-1 обладает коротким периодом полужизни, так как быстро разрушается ферментом ДПП-4. В отличие от нативного ГПП-1 агонисты рецепторов ГПП-1 устойчивы к биодеградации и обладают достаточно продолжительным действием, чтобы оказывать стойкий фармакологический эффект.

Все агонисты ГПП-1 эффективно снижают концентрацию глюкозы в крови у больных СД2 при относительно низком риске гипогликемии. По данным клинических исследований, среднее снижение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) при их применении составляет 1,0-2,5%. Кроме того, они способствуют снижению массы тела, что также благоприятно влияет на контроль гликемии у пациентов с СД2, большинство из которых имеют избыточную массу тела или ожирение. Основные побочные действия агонистов ГПП-1 развиваются со стороны желудочно-кишечного тракта, чаще в начале лечения, и заключаются в тошноте, диарее, реже - рвоте, диспепсии, болях в эпи-гастрии, запорах, гастрите, метеоризме, вздутии живота, гастроэзофагеальном рефлюксе и отрыжке. Обычно эти побочные эффекты являются менее выраженными или отсутствуют при медленном подборе дозы.

Лираглутид (Виктоза, Ново Нордиск, Дания) - аналог ГПП-1 человека для подкожного введения, имеющий 97% гомологичность с эндогенным человеческим ГПП-1. Он предназначен для лечения СД2. Благодаря замедленному всасыванию препарата в результате самоассоциации молекул, а также связыванию с альбумином плазмы и более высокой ферментативной устойчивости к ДПП-4 и нейтральной эндопептидазе лираглутид имеет период полувыведения из плазмы 13 ч и обеспечивает стабильный фармакотерапевтический эффект в течение суток при введении 1 раз в сутки. По сравнению с другим агонистом ГПП-1, эксенатидом, лираглутид более эффективно снижает уровень НЬА1с (-1,12 ± 0,08 против -0,79 ± 0,08%; средняя разница между препаратами -0,33; 95% доверительный интервал (ДИ) -0,47 ... -0,18; р < 0,0001) и гликемию натощак (-1,61 ± 0,20 против -0,60 ± 0,20 ммоль/л; разница между препаратами -1,01 ммоль/л; 95% ДИ -1,37 ... -0,65; р < 0,0001). Уровня НЬА1с <7% при лечении лираглутидом удается достичь у большего количества пациентов, чем при лечении эксенатидом (у 54 и 43% соответственно; отношение шансов (ОШ) 2,02; 95% ДИ 1,31-3,11; р = 0,0015).

Применение лираглутида реже сопровождается гипогликемией, чем терапия эксенатидом (1,93 против 2,60 эпизода на 1 больного в год; отношение частот 0,55; 95% ДИ 0,34-0,88; р = 0,013), причем гипогликемии возникают у меньшего количества пациентов (25,5 против 33,6%). Кроме того, лираглутид реже вызывает тошноту, чем эксенатид (ОШ 0,448; р < 0,0001) [21].

Внепанкреатические эффекты ГПП-1 и влияние

на сердечно-сосудистые факторы риска

Рецепторы к ГПП-1 экспрессируются не только в клетках поджелудочной железы, но и в других тканях, например, кишечнике, легких, почках, молочной железе и головном мозге [22-24]. В частности, выявлено, что рецепторы ГПП-1 присутствуют в гипоталамусе у грызунов, человекообразных обезьян и человека, причем именно в тех ядрах, которые отвечают за регуляцию энергетического обмена; интересно, что при СД2 плотность этих рецепторов в гипоталамусе снижена, что может играть роль в нарушении пищевого поведения, аппетита и углеводного обмена [25].

Рецепторы ГПП-1 обнаружены в проксимальных канальцах почек, возможно и в клубочках, и, по-видимому, агони-сты ГПП-1 могут усиливать натрийурез [22, 26]. Описано положительное действие агонистов рецепторов ГПП-1 на альбуминурию при СД2. Так, применение лираглутида в течение года сопровождалось уменьшением экскреции альбумина и снижением артериального давления (АД) [27, 28]. Ренопротективное действие агонистов рецепторов ГПП-1 при СД2 может опосредоваться подавлением фиброти-ческих процессов в почке, на что указывает уменьшение мочевой экскреции TGF-p1 (трансформирующий фактор роста в 1) и коллагена IV [29].

Наибольший интерес применительно к проблеме сердечно-сосудистой безопасности препаратов-агонистов ГПП-1 представляет обнаружение рецепторов ГПП-1 в сердце, а именно в кардиомиоцитах, эндотелии и гладко-мышечных клетках коронарного русла [30]. Ряд экспериментальных и клинических данных указывают на протек-тивное влияние ГПП-1 на функции сердца. Так, у мышей с выключенными рецепторами ГПП-1 развивались гипертрофия левого желудочка, брадикардия и повышение конечно-диастолического давления [31]. Инфузия ГПП-1 у мышей с экспериментальной СН и ишемически-реперфузионным повреждением миокарда улучшала насосную функцию сердца [30]. Инфузия (9-36)-метаболита ГПП-1 у мышей с выключенными рецепторами ГПП-1 также повышала сократимость миокарда, что может свидетельствовать о потенциальном действии ГПП-1 не через свои специфические рецепторы, а через цАМФ- и NO-зависимые механизмы (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, N0 - оксид азота). Лираглутид положительно влиял на выживаемость и ремоделирование миокарда после экспериментального инфаркта у мышей [32]. У больных в остром периоде ИМ

введение ГПП-1 после восстановления перфузии путем первичной ангиопластики улучшало локальную и глобальную сократительную функцию миокарда [33]. Повторные инфузии ГПП-1 в течение 5 нед у больных с ХСН III-IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association -Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) увеличивали фракцию выброса левого желудочка, повышали функциональный статус и улучшали качество жизни [34].

Потенциальными кардиопротективными механизмами агонистов рецепторов ГПП-1 могут быть усиление экспрессии фосфорилированной протеинкиназы В (Akt) в миокарде, уменьшение экспрессии активной каспазы-3, повышение активности антиоксидантных ферментов и снижение окислительного стресса, влияние на поглощение глюкозы миокардом [35-37]. Они могут напрямую влиять на эндотелиальные клетки сосудов через рецепторы ГПП-1, уменьшая экспрессию к рецепторам конечных продуктов гликирования, в избытке образующихся при СД [38, 39]. Активация рецепторов ГПП-1 в эндотелии сосудов приводит к образованию цАМФ с последующей активацией протеинкиназы А и эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и высвобождением NO [16, 40]. Взаимодействие сигналинга ГПП-1 и активации eNOS имеет важное значение для регуляции активации и агрегации тромбоцитов под действием агонистов рецепторов ГПП-1, что может играть роль в гене-зе атеротромбоза [41].

Лираглутид оказывает гипотензивное действие у мышей за счет увеличения секреции предсердного нат-рийуретического пептида, обусловленного стимуляцией рецепторов ГПП-1 [42]. Предположительно, механизмы антигипертензивного действия агонистов ГПП-1 включают секрецию предсердного натрийуретического пептида, выведение натрия, релаксацию гладкомышечного слоя и вазодилатацию через NO-независимые цАМФ-зависимые механизмы и высвобождение NO в эндотелии через активацию Akt-eNOS. Однако у больных СД2 с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением терапия лираглутидом в течение 3 нед сопровождалась увеличением экскреции натрия с мочой независимо от уровней предсердного натрийуретического пептида и АД [43]. Это указывает на то, что антигипертензивные эффекты агони-стов ГПП-1 у таких пациентов не зависят от вовлечения кар-диоренальной оси ГПП-1 -предсердный натрийуретиче-ский пептид, описанной у грызунов [42]. У больных с ХСН и у пациентов с СД2 агонисты ГПП-1, в том числе лираглутид, либо не влияют на уровень АД, либо снижают его [44-46]. Предполагается также, что ГПП-1 может действовать на АД через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [47].

В метаанализе 16 рандомизированных клинических исследований было выявлено, что терапия лираглути-дом в дозе 1,2 мг/сут сопровождалась снижением систолического АД на 5,60 мм рт. ст. (95% ДИ -5,84 ... -5,36; p < 0,00001) по сравнению с таковым в группе плацебо и на

с

2,38 мм рт. ст. (95% ДИ -4,75 ... -0,01; р = 0,05) в сравнении с группой глимепирида. В дозе 1,8 мг/сут лираглутид снижал систолическое АД в сравнении с плацебо и глимепири-дом на 4,49 мм рт. ст. (95% ДИ -4,73 ... -4,26; р < 0,00001) и на 2,62 мм рт. ст. (95% ДИ -2,90 ... -2,33; р < 0,00001) соответственно; при этом снижение систолического АД отмечалось еще до того, как уменьшалась масса тела [48]. Частота сердечных сокращений (ЧСС) при лечении лираглутидом значимо увеличивалась на 2,32 в 1 мин при дозе 1,2 мг и на 3,94 в 1 мин при дозе 1,8 мг (р = 0,0002 и р < 0,0001 соответственно) [49].

Еще один механизм возможного положительного влияния лираглутида на сердечно-сосудистую систему - снижение массы тела. Так, применение лираглутида в течение 56 нед в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2 и ожирением сопровождалось снижением массы тела на 4,7%, что значимо больше, чем при приеме плацебо (-2,0%); при этом известно, что уменьшение массы тела на 5-10% от исходной способствует снижению кардиометаболических факторов риска [50].

Лираглутид приводит к снижению уровня триглицери-дов, причем в большей степени, чем препарат той же группы эксенатид, а после приема пищи - в той же степени, что и эксенатид [21, 51]. Еще в одном исследовании у больных СД2 лираглутид статистически значимо снижал уровни общего холестерина и триглицеридов - на 10%, холестерина липопротеидов низкой плотности - на 19% и повышал уровень холестерина липопротеидов высокой плотности на 18%; одновременно отмечалось значимое уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии, не коррелировавшее с вышеуказанными изменениями липид-ного спектра [52].

Сахарный диабет, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания имеют еще один важный общий патофизиологический механизм - системный воспалительный ответ. Провоспалительные молекулы могут стимулировать и подавлять продукцию ГПП-1 энтероэндокринными клетками. Глюкагоноподобный пептид-1, в свою очередь, может уменьшать локальное воспаление в кишечнике, воздействуя на рецепторы в кишечных интраэпителиальных лимфоцитах. Он может уменьшать воспаление и в других периферических органах косвенным образом, за счет снижения массы тела, улучшения гликемии или действия на рецепторы ГПП-1 в циркулирующих иммунных клетках и других клетках, экспрессирующих эти рецепторы [53]. В клетках сосудистой стенки и в почках ГПП-1 оказывает противовоспалительное действие за счет торможения образования свободных кислородных радикалов и активации нуклеар-ного фактора транскрипции NF-кB [39, 54-56]. Лираглу-тид уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови, включая фактор некроза опухоли а, интерлейкин-1Ь и интерлейкин-6, причем снижение уровня маркеров воспаления не коррели-

ровало с показателями компенсации углеводного обмена и массы тела. Это указывает на то, что лираглутид может напрямую влиять на экспрессию цитокинов в макрофагах [57]. Лираглутид угнетает продукцию цитокинов (фактора некроза опухоли а, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), внутриклеточной молекулы адгезии-1 и молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1) и в эндотелии сосудов человека [58]. В клиническом исследовании SCALE diabetes у пациентов с ожирением и СД2 терапия лираглутидом сопровождалась снижением уровня высокочувствительного С-реактивного белка, PAI-1, фибриногена и отношения альбумин/креатинин мочи [50].

Однако не все экспериментальные и клинические данные однозначно свидетельствуют о положительном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Например, некоторые агонисты рецепторов ГПП-1 при однократном введении грызунам вызывали неблагоприятные для сердечно-сосудистой системы изменения: увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, повышение ЧСС и АД [59, 60]. Также в отдельных исследованиях было отмечено, что некоторые агонисты ГПП-1 (PF-04603629) могут повышать диастолическое АД и ЧСС у больных СД2 [61]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у больных ишемической болезнью сердца с избыточной массой тела и впервые выявленным СД2 лираглутид увеличивал ЧСС в ночной период и уменьшал вариабельность сердечного ритма (ВСР), несмотря на значимое снижение массы тела и улучшение метаболических показателей; эти изменения могут свидетельствовать о возможном влиянии лираглутида на вагосимпатический баланс [62]. При этом увеличение ЧСС не коррелировало с динамикой АД, т.е. не было компенсаторным по отношению к снижению АД или системной вазодилатации. Эти данные следует интерпретировать с учетом того, что и СД, и СН связаны с уменьшением ВСР, а более высокая ЧСС и сниженная ВСР ассоциированы с более высокой сердечно-сосудистой смертностью [63-65]. В связи с этим окончательный ответ на вопрос о сердечно-сосудистой безопасности лираглутида можно получить только при анализе клинических исследований с оценкой конечных точек, которые и обсуждаются ниже.

Клинические данные о сердечно-сосудистой безопасности и эффективности лираглутида

Еще в 2011 г. S.P. Marso et al. опубликовали обобщенный анализ по главным сердечно-сосудистым событиям, зарегистрированным во всех завершенных к тому времени рандомизированных исследованиях средней и большой продолжительности, проведенных в рамках программы клинической разработки лираглутида [66]. Отношение шансов для сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта на фоне лечения лираглутидом уже тогда было меньше 1,0 (в сравнении с контрольной группой), а верхняя граница 95% ДИ была ниже 1,8, что удовлетворяет выбранному FDA

Сравнение лираглутида и плацебо по конечным точкам в исследовании LEADER [68]

Конечные точки Количество пациентов, у которых отмечались клинические события, относящиеся к различным конечным точкам, % ОР 95% ДИ p

лираглутид плацебо

Комбинированная главная конечная точка 13,0 14,9 0,87 0,78-0,97 <0,001* 0,01**

Смертность от сердечнососудистых заболеваний 4,7 6,0 0,78 0,66-0,93 0,007

Общая смертность 8,2 9,6 0,85 0,74-0,97 0,02

* Для доказательства того, что лираглутид не уступает плацебо. ** Для доказательства преимущества лираглутида. Обозначения: ОР - отношение рисков.

критерию для регистрации новых сахароснижающих препаратов [67].

Основополагающим для оценки сердечно-сосудистой безопасности лираглутида стало двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results), опубликованное в 2016 г. [68]. Основная цель исследования заключалась в том, чтобы доказать, что лираглутид не уступает плацебо по главной конечной точке - сроку до наступления любого из следующих событий: смерть по сердечно-сосудистым причинам, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт (MACE (major adverse clinical events - главные неблагоприятные клинические исходы)). В исследование включали больных СД2 с уровнем HbAlc >7,0%, если они удовлетворяли следующим критериям: предшествующая диетотерапия или лечение пероральными сахароснижающими препаратами либо инсулином продленного действия или комбинированным инсулином (включая их комбинации), возраст от 50 лет в сочетании как минимум с одним сердечно-сосудистым заболеванием (ишемическая болезнь сердца, церебровас-кулярная болезнь, облитерирующий атеросклероз периферических артерий, хроническая болезнь почек >III стадии, ХСН II или III функционального класса по NYHA) или возраст от 60 лет в сочетании как минимум с одним сердечно-сосудистым фактором риска (микроальбуминурия или про-теинурия, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка, лодыжечно-плечевой индекс менее 0,9). Рандомизацию прошли в общей сложности 9340 пациентов, из них 81% уже имели сердечно-сосудистые заболевания. Медиана наблюдения составила 3,8 года, медиана продолжительности терапии лираглутидом или плацебо - 3,5 года, медиана суточной дозы лираглутида -1,78 мг. Частота выбывания из исследования составляла примерно 3%, комплайнс пациентов - 84% в группе лираглутида и 83% в группе плацебо, что является дополнительным фактором надежности полученных результатов. Было установлено, что терапия лираглутидом статистически значимо снижает частоту комбинированной главной конеч-

ной точки, преимущественно за счет сердечно-сосудистой смертности, а также сопровождается уменьшением общей смертности (таблица).

По данным исследования LEADER, расчетное число пациентов, которых необходимо лечить лираглутидом в течение 3 лет для предотвращения одного клинического события, относящегося к главной конечной точке (NNT (number needed to treat)), равнялось 66, а соответствующий показатель NNT для смерти по любой причине - 98. У пациентов, имевших сердечно-сосудистые заболевания уже на момент включения в исследование, выявленный положительный эффект лираглутида был более выраженным, чем у тех, кто исходно не имел поражения сердечно-сосудистой системы.

Значимых различий по частоте нефатальных ИМ и инсульта, а также госпитализации в связи с СН в группах лираглутида и плацебо не было. Кривые, отражающие частоту главной комбинированной конечной точки в исследовании LEADER, начали расходиться примерно через 12-18 мес после рандомизации (рисунок). При отсутствии значимо-

- £

ш о -

о с^ ф

« Я 8

с о. и

о с m

S >< О

I- л 5

о о. а>

а) о <о

з" i— оа

S 5 5

с; * i о а>

о

Плацебо

Лираглутид

6 12 18 24 30 36 42 48 54 Срок после рандомизации, мес Количество пациентов с риском, абс.

Лираглутид 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 Плацебо 4672 4588 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407

Главная комбинированная конечная точка в исследовании LEADER: сроки до смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ или нефатального инсульта (по [68]). Отношение рисков 0,87 (95% ДИ 0,78-0,97; p < 0,001 для доказательства того, что лираглутид не уступает плацебо; p = 0,01 для доказательства преимущества лираглутида). Расчет кумулятивной частоты проводился методом Капла-на-Мейера, отношения рисков - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса.

го влияния на риск развития ХСН это позволяет предполагать, что лираглутид уменьшает частоту возникновения сердечно-сосудистых событий в основном за счет замедления развития атеросклероза, скорее всего, за счет лучшего контроля факторов риска (подробно обсуждавшихся выше). Однако следует отметить, что положительные эффекты лираглутида на сердечно-сосудистые факторы риска, будучи статистически значимыми, всё же не достигали клинической значимости: так, в сравнении с группой плацебо разница массы тела за 3 года составила 2,3 кг, уровня систолического АД - 1,2 мм рт. ст., диастолического АД -всего 0,6 мм рт. ст., при этом небольшое увеличение ЧСС не ассоциировалось с ухудшением прогноза. Еще одним фактором, который мог повлиять на более высокую частоту сердечно-сосудистых событий и смертности в группе плацебо, было то, что в ней отмечалась более высокая частота тяжелых гипогликемий (3,3 против 2,4%; p = 0,02), поскольку большее количество больных, чем в группе лираглутида, получали инсулин или препараты сульфонилмочевины. Важно отметить, что небольшое, хотя и статистически значимое увеличение ЧСС (на 3 в 1 мин) в группе лираглутида не оказало негативного влияния на сердечно-сосудистые конечные точки.

Что касается диабетических микроангиопатий, то частота комбинированной конечной точки, отражающей прогрессирование ретинопатии и нефропатии, в группе лираглутида была меньше, чем в группе плацебо (7,6 против 8,9%; отношение рисков (ОР) 0,84; 95% ДИ 0,73-0,97; p = 0,02). Эта разница была обусловлена исключительно меньшей частотой почечных событий (к ним относили первое появление макроальбуминурии или удвоение уровня креатинина сыворотки в сочетании со скоростью клу-бочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин, необходимость почечной заместительной терапии или смерть от поражения почек) - 5,7 против 7,2% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,67-0,92; р = 0,003). Интересно, что положительная динамика по главной конечной точке отмечалась у больных с СКФ <60 мл/мин (15,4% в группе лираглутида и 21,4% в группе плацебо; ОР 0,69; 95% ДИ 0,57-0,85; р = 0,01), в то время как у пациентов с СКФ >60 мл/мин она отсутствовала (12,3 и 13,0% соответственно; ОР 0,94; 95% ДИ 0,83-1,07), что может указывать на потенциальный нефропротективный эффект лираглутида.

Таким образом, результаты исследования LEADER доказали не только сердечно-сосудистую безопасность ли-раглутида, но и его сердечно-сосудистую эффективность у больных СД2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями (именно они составляли большинство включенных в исследование пациентов). Для ответа на вопрос, будет ли препарат способствовать снижению частоты сердечно-сосудистых конечных точек у больных СД2 без связанных с атеросклерозом заболеваний и если да, то в каком объеме, необходимо дальнейшее проведение исследований.

Отдельного внимания заслуживают результаты применения лираглутида у больных с ХСН. Как уже отмечалось, по предварительным данным, ГПП-1 оказывает кардио-протективное влияние у больных с тяжелой ХСН со снижением фракции выброса левого желудочка, и результаты ретроспективного анализа показали, что агонисты рецепторов ГПП-1 способны снижать частоту госпитализаций у больных СД2 с ХСН [34, 69]. Изучению сердечно-сосудистой безопасности лираглутида при ХСН посвящено двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование FIGHT (Functional Impact of GLP-1 for Heart failure Treatment) [70]. В него вошло 300 больных с ХСН со сниженной фракцией выброса (медиана 25%), которые недавно были госпитализированы в связи с ХСН; 52% из них имели СД2. Терапию лираглутидом в дозе 1,8 мг/сут проводили в течение полугода. Главной конечной точкой исследования был так называемый суммарный ранговый балл, при расчете которого учитывали срок до фатального исхода, срок до повторной госпитализации и усредненную динамику уровней NT-proBNP (N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида) от исходной точки до конца исследования; более высокие значения этого балла указывали на лучшее состояние здоровья и более стабильное течение ХСН. В сравнении с плацебо на фоне применения лираглутида не было выявлено значимых различий по главной конечной точке, а также отдельно по смертности, повторным госпитализациям в связи с ХСН, расстоянию, пройденному в тесте с 6-минутной ходьбой, качеству жизни и функциональным показателям миокарда. В подгруппе больных СД2 были получены точно такие же результаты. Таким образом, хотя в этом исследовании лираглутид и не продемонстрировал кардиопротективного действия, была полностью подтверждена его сердечно-сосудистая безопасность у больных с выраженной ХСН.

Как соотносятся результаты изучения сердечно-сосудистых аспектов применения лираглутида с данными по другим агонистам рецепторов ГПП-1? Два из них - ликси-сенатид (исследование ELIXA) и эксенатид (исследование EXSCEL) подтвердили сердечно-сосудистую безопасность, не уступающую таковой плацебо, но не продемонстрировали сердечно-сосудистой эффективности, так как не снижали сердечно-сосудистые конечные точки [71, 72]. Означает ли это отсутствие "классового эффекта" или же связано с различиями в популяции пациентов и дизайнах указанных исследований, еще предстоит выяснить. Так, в исследовании ELIXA участвовали больные СД2, в последние полгода перед включением перенесшие острый коронарный синдром, а продолжительность наблюдения была существенно меньше, чем в исследовании LEADER. В исследовании EXSCEL исходно имели сердечно-сосудистые заболевания меньшее количество пациентов, чем в исследовании LEADER. Еще один агонист рецепторов ГПП-1, семаглутид, предназначенный для введения 1 раз в неделю (в настоя-

щее время еще не зарегистрирован в России), изучался в исследовании SUSTAIN-6 у больных СД2, 83% из которых уже имели либо сердечно-сосудистые заболевания, либо хроническую болезнь почек. За 2 года терапии семаглутид продемонстрировал значимое снижение частоты главной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт) - на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; p < 0,001) в сравнении с плацебо [73]. Динамика частоты главной конечной точки при лечении семаглутидом была обусловлена снижением сердечно-сосудистой смертности и риска нефатального инсульта, в то время как значимого уменьшения риска нефатального ИМ не наблюдалось.

Заключение

Лираглутид обеспечивает хороший контроль гликемии при низком риске гипогликемии, способствует уменьшению массы тела и в сравнении с плацебо значимо снижает частоту сердечно-сосудистых событий (на 13%), сердечнососудистую смертность (на 22%) и общую смертность (на 15%). Это позволяет говорить не только о его доказанной сердечно-сосудистой безопасности, но и о сердечно-сосудистой эффективности у больных СД2. В основе благоприятного влияния лираглутида на сердечно-сосудистый прогноз у больных СД2 лежит его мультифакториальное действие на снижение массы тела, АД и уровня гликемии при невысокой частоте гипогликемий, а также уменьшение системного воспаления, постпрандиальной липемии, прямые эффекты на тромбоциты, сосудистый эндотелий, иммунные клетки и миокард. Таким образом, этот препарат показан для применения у больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском.

Список литературы

1. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 386(9965): 743-800.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-стати-стический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет 2017; 20(1): 13-41.

3. Rao Kondapally Seshasai S., Kaptoge S., Thompson A., Di Angelantonio E., Gao P., Sarwar N., Whincup P.H., Mukamal K.J., Gil-lum R.F., Holme I., Nj0lstad I., Fletcher A., Nilsson P., Lewington S., Collins R., Gudnason V., Thompson S.G., Sattar N., Selvin E., Hu F.B., Danesh J.; Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med 2011; 364(9): 829-841.

4. Avogaro A., Fadini G.P., Sesti G., Bonora E., Del Prato S. Continued efforts to translate diabetes cardiovascular outcome trials into clinical practice. Cardiovasc Diabetol 2016; 15(1): 111-121.

5. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2545-2559.

6. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M., Marre M., Cooper M.,

Glasziou P, Grobbee D., Hamet P, Harrap S., Heller S., Liu L., Man-cia G., Mogensen C.E., Pan C., Poulter N., Rodgers A., Williams B., Bompoint S., de Galan B.E., Joshi R., Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-2572.

7. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanuele N.. Reaven P.D., Zieve F.J., Marks J., Davis S.N., Hayward R., Warren S.R., Goldman S., McCarren M., Vitek M.E., Henderson W.G., Huang G.D.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360(2): 129-139.

8. Nissen S.E. Cardiovascular effects of diabetes drugs: emerging from the dark ages. Ann Intern Med 2012; 157(9): 671-672.

9. Nissen S.E., Wolski K., Topol E.J. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2005; 294(20): 2581-2586.

10. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocar-dial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356(24): 2457-2471.

11. Center for Drug Evaluation and Research. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: http://www.fda.gov/downloads/drugs/ guidancecomplianceregulatoryinformation/%20guidances/ ucm071627.pdf. Accessed 2017 December 19.

12. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256. pdf. Accessed 2017 December 19.

13. Asmar M., Holst J.J. Glucagon-like peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide: new advances. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17(1): 57-62.

14. Phillips L.K., Prins J.B. Update on incretin hormones. Ann N Y Acad Sci 2011; 1243: E55-E74.

15. Campbell J.E., Drucker D.J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab 2013; 17(6): 819-837.

16. Drucker D.J. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3(3): 153-165.

17. Wessel J., Chu A.Y., Willems S.M., Wang S., Yaghootkar H., Bro-dy J.A., Dauriz M., Hivert M.F., Raghavan S., Lipovich L., Hidalgo B., Fox K., Huffman J.E., An P., Lu Y., Rasmussen-Torvik L.J., Grarup N., Ehm M.G., Li L., Baldridge A.S., Stancakova A., Abrol R., Besse C., Boland A., Bork-Jensen J., Fornage M., Freitag D.F., Garcia M.E., Guo X., Hara K., Isaacs A., Jakobsdottir J., Lange L.A., Layton J.C., Li M., Hua Zhao J., Meidtner K., Morrison A.C., Na-lls M.A., Peters M.J., Sabater-Lleal M., Schurmann C., Silveira A., Smith A.V., Southam L., Stoiber M.H., Strawbridge R.J., Taylor K.D., Varga T.V., Allin K.H., Amin N., Aponte J.L., Aung T., Barbieri C., Bi-hlmeyer N.A., Boehnke M., Bombieri C., Bowden D.W., Burns S.M., Chen Y., Chen Y.D., Cheng C.Y., Correa A., Czajkowski J., Deh-ghan A., Ehret G.B., Eiriksdottir G., Escher S.A., Farmaki A.E., Franberg M., Gambaro G., Giulianini F., Goddard W.A. 3rd, Goel A., Gottesman O., Grove M.L., Gustafsson S., Hai Y, Hallmans G., Heo J., Hoffmann P., Ikram M.K., Jensen R.A., J0rgensen M.E., J0rgensen T., Karaleftheri M., Khor C.C., Kirkpatrick A., Kraja A.T., Kuusisto J., Lange E.M., Lee I.T., Lee W.J., Leong A., Liao J., Liu C., Liu Y., Lindgren C.M., Linneberg A., Malerba G., Mamakou V., Marouli E., Maruthur N.M., Matchan A., McKean-Cowdin R., McLe-od O., Metcalf G.A., Mohlke K.L., Muzny D.M., Ntalla I., Palmer N.D., Pasko D., Peter A., Rayner N.W., Renström F., Rice K., Sala C.F., Sennblad B., Serafetinidis I., Smith J.A., Soranzo N., Speliotes E.K., Stahl E.A., Stirrups K., Tentolouris N., Thanopou-lou A., Torres M., Traglia M., Tsafantakis E., Javad S., Yanek L.R., Zengini E., Becker D.M., Bis J.C., Brown J.B., Cupples L.A., Hansen T., Ingelsson E., Karter A.J., Lorenzo C., Mathias R.A., Norris J.M., Peloso G.M., Sheu W.H., Toniolo D., Vaidya D., Var-ma R., Wagenknecht L.E., Boeing H., Bottinger E.P., Dedoussis G.,

с

Deloukas P., Ferrannini E., Franco O.H., Franks P.W., Gibbs R.A., Gudnason V., Hamsten A., Harris T.B., Hattersley A.T., Hayward C., Hofman A., Jansson J.H., Langenberg C., Launer L.J., Levy D., Oostra B.A., O'Donnell C.J., O'Rahilly S., Padmanabhan S., Pankow J.S., Polasek O., Province M.A., Rich S.S., Ridker P.M., Rudan I., Schulze M.B., Smith B.H., Uitterlinden A.G., Walker M., Watkins H., Wong T.Y., Zeggini E.; EPIC-InterAct Consortium; Laakso M., Borecki I.B., Chasman D.I., Pedersen O., Psaty B.M., Tai E.S., van Duijn C.M., Wareham N.J., Waterworth D.M., Boerwin-kle E., Kao W.H., Florez J.C., Loos R.J., Wilson J.G., Frayling T.M., Siscovick D.S., Dupuis J., Rotter J.I., Meigs J.B., Scott R.A., Goo-darzi M.O. Low-frequency and rare exome chip variants associate with fasting glucose and type 2 diabetes susceptibility. Nat Commun 2015; 6: 5897.

18. Egan J.M., Meneilly G.S., Habener J.F., Elahi D. Glucagon-like peptide-1 augments insulin-mediated glucose uptake in the obese state. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(8): 3768-3773.

19. Aroor A.R., Sowers J.R., Jia G., DeMarco V.G. Pleiotropic effects of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitors on the cardiovascular system. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014; 307(4): H477-H492.

20. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like pep-tide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368(9548): 1696-1705.

21. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E., Montanya E., Brett J.H., Zychma M., Blonde L.; LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374(9683): 39-47.

22. Korner M., Stockli M., Waser B., Reubi J.C. GLP-1 receptor expression in human tumors and human normal tissues: potential for in vivo targeting. J Nucl Med 2007; 48(5): 736-743.

23. Llewellyn-Smith I.J., Reimann F., Gribble F.M., Trapp S. Prepro-glucagon neurons project widely to autonomic control areas in the mouse brain. Neuroscience 2011; 180: 111-121.

24. Hisadome K., Reimann F., Gribble F.M., Trapp S. Leptin directly depolarizes preproglucagon neurons in the nucleus tractus solitarius: electrical properties of glucagon-like peptide 1 neurons. Diabetes 2010; 59(8): 1890-1898.

25. Ten Kulve J.S., van Bloemendaal L., Balesar R., IJzerman R.G., Swaab D.F., Diamant M., la Fleur S.E., Alkemade A. Decreased hypothalamic glucagon-like peptide-1 receptor expression in type 2 diabetes patients. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(5): 2122-2129.

26. Schlatter P., Beglinger C., Drewe J., Gutmann H. Glucagon-like peptide 1 receptor expression in primary porcine proximal tubular cells. Regul Pept 2007; 141(1-3): 120-128.

27. Zavattaro M., Caputo M., Sama M.T., Mele C., Chasseur L., Marzul-lo P., Pagano L., Mauri M.G., Ponziani M.C., Aimaretti G., Prodam F. One-year treatment with liraglutide improved renal function in patients with type 2 diabetes: a pilot prospective study. Endocrine 2015; 50(3): 620-626.

28. von Scholten B.J., Hansen T.W., Goetze J.P., Persson F., Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): long-term effect on kidney function in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2015; 29(5): 670-674.

29. Zhang H., Zhang X., Hu C., Lu W. Exenatide reduces urinary transforming growth factor-beta1 and type IV collagen excretion in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Kidney Blood Press Res 2012; 35(6): 483-488.

30. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J., Bolz S.S., Drucker D.J., Hu-sain M. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like pep-tide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation 2008; 117(18): 2340-2350.

31. Gros R., You X., Baggio L.L., Kabir M.G., Sadi A.M., Mungrue I.N., Parker T.G., Huang Q., Drucker D.J., Husain M. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology 2003; 144(6): 2242-2252.

32. Noyan-Ashraf M.H., Momen M.A., Ban K., Sadi A.M., Zhou Y.Q., Riazi A.M., Baggio L.L., Henkelman R.M., Husain M., Drucker D.J. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009; 58(4): 975-983.

33. Nikolaidis L.A., Mankad S., Sokos G.G., Sadi A.M., Zhou Y.Q., Riazi A.M., Baggio L.L., Henkelman R.M., Husain M., Drucker D.J. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109: 962-965.

34. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S., Elahi D., Shannon R.P Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12(9): 694-699.

35. Chilton R.J. Potential cardiovascular effects of the glucagon-like peptide-1 receptor agonists. J Diabetes Metab 2015; 6(1): 483.

36. Ravassa S., Zudaire A., Diez J. GLP-1 and cardioprotection: from bench to bedside. Cardiovasc Res 2012; 94(2): 316-323.

37. Clarke S.J., McCormick L.M., Dutka D.P. Optimising cardioprotection during myocardial ischaemia: targeting potential intracellular pathways with glucagon-like peptide-1. Cardiovasc Diabetol 2014; 13: 12.

38. Ishibashi Y, Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 mRNA levels in endothelial cells by suppressing AGE receptor (RAGE) expression. Biochem Biophys Res Commun 2012; 391(3): 1405-1408.

39. Ishibashi Y., Nishino Y, Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Gluca-gon-like peptide-1 suppresses advanced glycation end product-induced monocyte chemoattractant protein-1 expression in mesangial cells by reducing advanced glycation end product receptor level. Metabolism 2011; 60(9): 1271-1277.

40. Hallbrink M., Holmqvist T., Olsson M., Ostenson C.G., Efendic S., Langel U. Different domains in the third intracellular loop of the GLP-1 receptor are responsible for Gas and Gai/Gao activation. Biochim Biophys Acta 2001; 1546(1): 79-86.

41. Guanghong J.G., Aroor A.R., Sowers J.R. Glucagon-like peptide 1 receptor activation and platelet function: beyond glycemic control. Diabetes 2016; 65(6): 1487-1489.

42. Kim M., Platt M.J., Shibasaki T., Quaggin S.E., Backx P.H., Seino S., Simpson J.A., Drucker D.J. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. Nat Med 2013; 19(5): 567-575.

43. Lovshin J.A., Barnie A., DeAlmeida A., Logan A., Zinman B., Drucker D.J. Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1): 132-139.

44. Halbirk M., N0rrelund H., M0ller N., Holst J.J., Schmitz O., Nielsen R., Nielsen-Kudsk J.E., Nielsen S.S., Nielsen T.T., Eiskjaer H., B0tker H.E., Wiggers H. Cardiovascular and metabolic effects of 48-h glucagon-like peptide-1 infusion in compensated chronic patients with heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 298(3): H1096-H1102.

45. Yang W., Chen L., Ji Q., Liu X., Ma J., Tandon N., Bhattacharyya A., Kumar A., Kim K.W., Yoon K.H., Bech O.M., Zychma M. Liraglutide provides similar glycaemic control asglimepiride (both in combination with metformin) and reduces body weightand systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China, South Korea and India: a 16-week, randomized, double-blind, active control trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13(1): 81-88.

46. Gallwitz B., Vaag A., Falahati A., Madsbad S. Adding liraglutide to oral antidiabetic drug therapy: onset of treatment effects over time. Int J Clin Pract 2009; 64(2): 267-276.

47. Goud A., Zhong J., Peters M., Brook R.D., Rajagopalan S. GLP-1 agonists and blood pressure: a review of the evidence. Curr Hyper-tens Rep 2016; 18(2): 16-26.

48. Wang B., Zhong J., Lin H., Zhao Z., Yan Z., He H., Ni Y., Liu D., Zhu Z. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists

exenatide and liraglutide: a meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013; 15(8): 737-749.

49. Pratley R.E., Nauck M., Bailey T., Montanya E., Cuddihy R., Fi-letti S., Thomsen A.B., S0ndergaard R.E., Davies M.; 1860-LI-RA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375(9724): 1447-1456.

50. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B., Kushner R.F., Lewin A., Skj0th T.V., Andreasen A.H., Jensen C.B., DeFronzo R.A.; NN8022-1922 Study Group. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial. JAMA 2015; 314(7): 687-699.

51. Voukali M., Kastrinelli I., Stragalinou S., Tasiopoulou D., Paras-kevopoulou P., Katsilambros N., Kokkinos A., Tentolouris N., Ioan-nidis I. Study of postprandial lipaemia in type 2 diabetes mellitus: exenatide versus liraglutide. J Diabetes Res 2014; 2014: 304032.

52. Rizzo M., Chandalia M., Patti A.M., Di Bartolo V., Rizvi A.A., Montal-to G., Abate N. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes: 8-month prospective pilot study. Cardiovasc Diabetol 2014; 13: 49.

53. Drucker D.J. The cardiovascular biology of glucagon-like pep-tide-1. Cell Metabolism 2016; 24(1): 15-30.

54. Wang D., Luo P., Wang Y, Li W., Wang C., Sun D., Zhang R., Su T., Ma X., Zeng C., Wang H., Ren J., Cao F. Glucagon-like peptide-1 protects against cardiac microvascular injury in diabetes via a cAMP/PKA/Rho-dependent mechanism. Diabetes 2013; 62(5): 1697-1708.

55. Lee Y.S., Park M.S., Choung J.S., Kim S.S., Oh H.H., Choi C.S., Ha S.Y, Kang Y., Kim Y., Jun H.S. Glucagon-like peptide-1 inhibits adipose tissue macrophage infiltration and inflammation in an obese mouse model of diabetes. Diabetologia 2012; 55(9): 2456-2468.

56. Kodera R., Shikata K., Kataoka H.U., Takatsuka T., Miyamoto S., Sasaki M., Kajitani N., Nishishita S., Sarai K., Hirota D., Sato C., Ogawa D., Makino H. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia 2011; 54(4): 965-978.

57. Hogan A.E., Tobin A.M., Ahern T., Corrigan M.A., Gaoatswe G., Jackson R., O'Reilly V., Lynch L., Doherty D.G., Moynagh P.N., Kir-by B., O'Connell J., O'Shea D. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis. Diabetologia 2011; 54(11): 2745-2754.

58. Liu H., Dear A.E., Knudsen L.B., Simpson R.W. A long-acting gluca-gon-like peptide-1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type-1 and vascular adhesion molecules. J Endocrinol 2009; 201(1): 59-66.

59. Advani A., Bugyei-Twum A., Connelly K.A. Cardiovascular effects of incretins in diabetes. Can J Diabetes 2013; 37(5): 309-314.

60. Yamamoto H., Lee C.E., Marcus J.N., Williams T.D., Overton J.M., Lopez M.E., Hollenberg A.N., Baggio L., Saper C.B., Drucker D.J., Elmquist J.K. Glucagon-like peptide-1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons. J Clin Invest 2002; 110(1): 43-52.

61. Gustavson S.M., Chen D., Somayaji V., Hudson K., Baltrukonis D.J., Singh J., Boyden T.L., Calle R.A. Effects of a long-acting GLP-1 mimetic (PF-04603629) on pulse rate and diastolic blood pressure in

patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2011; 13(11): 1056-1058.

62. Kumarathurai P., Anholm C., Larsen B.S., Olsen R.H., Madsbad S., Kristiansen O., Nielsen O.W., Haugaard S.B., Sajadieh A. Effects of liraglutide on heart rate and heart rate variability: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study. Diabetes Care 2017; 40(1): 117-124.

63. Vinik A.I., Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007; 115(3): 387-397.

64. Hillis G.S., Woodward M., Rodgers A., Chow C.K., Li Q., Zoun-gas S., Patel A., Webster R., Batty G.D., Ninomiya T., Mancia G., Poulter N.R., Chalmers J. Resting heart rate and the risk of death and cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2012; 55(5): 1283-1290.

65. Anselmino M., Ohrvik J., Ryden L.; Euro Heart Survey Investigators. Resting heart rate in patients with stable coronary artery disease and diabetes: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Eur Heart J 2010; 31(24): 3040-3045.

66. Marso S.P., Lindsey J.B., Stolker J.M., House J.A., Martinez Ravn G., Kennedy K.F., Jensen T.M., Buse J.B. Cardiovascular safety of liraglutide assessed in a patients-level pooled analysis of phase 2: 3 liraglutide clinical development studies. Diab Vasc Dis Res 2011; 8(3): 237-240.

67. Goldfine A.B. Assessing the cardiovascular safety of diabetes therapies. N Engl J Med 2008; 359(11): 1092-1095.

68. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F., Nauck M.A., Nissen S.E., Pocock S., Poulter N.R., Ravn L.S., Steinberg W.M., Stockner M., Zinman B., Ber-genstal R.M., Buse J.B.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 311-322.

69. Velez M., Peterson E.L., Wells K., Swadia T., Sabbah H.N., Williams L.K., Lanfear D.E. Association of antidiabetic medications targeting the glucagon-like peptide 1 pathway and heart failure events in patients with diabetes. J Card Fail 2015; 21(1): 2-8.

70. Margulies K.B., Hernandez A.F., Redfield M.M., Givertz M.M., Oliveira G.H., Cole R., Mann D.L., Whellan D.J., Kiernan M.S., Felker G.M., McNulty S.E., Anstrom K.J., Shah M.R., Braunwald E., Cappola T.P.; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 316(5): 500-508.

71. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R., Dickstein K., Gerstein H.C., K0ber L.V., Lawson F.C., Ping L., Wei X., Lewis E.F., Maggioni A.P., McMurray J.J., Probstfield J.L., Riddle M.C., Solomon S.D., Tardif J.C.; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373(23): 2247-2257.

72. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J., Thompson V.P., Lokhnygi-na Y., Buse J.B., Chan J.C., Choi J., Gustavson S.M., Iqbal N., Maggioni A.P., Marso S.P., Öhman P., Pagidipati N.J., Poulter N., Ram-achandran A., Zinman B., Hernandez A.F.; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(13): 1228-1239.

73. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jodar E., Leiter L.A., Lingvay I., Rosenstock J., Seufert J., Warren M.L., Woo V., Hansen O., Holst A.G., Pettersson J., Vilsb0ll T.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19): 1834-1844.

Источник финансирования. Обзор подготовлен по инициативе и силами авторов, без привлечения стороннего финансирования. Исследования препарата лираглутид в рамках программ LEAD, SCALE, исследований 1860-LIRA-DPp-4, BOLT (Blood Pressure Outcomes With Liraglutide Therapy) и LEADER спонсированы компанией Novo Nordisk A/S, Дания. Компания Ново Нордиск не оказывала влияния на выбор исследований, анализ и интерпретацию данных.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии каких-либо конфликтов интересов, связанных с написанием данной статьи.