Бронхиальная астма и гельминтные инвазии: особенности клеточного иммунного ответа

Бронхиальная астма и гельминтные инвазии: особенности клеточного иммунного ответа

Елисеева О.В.

Bronchial asthma and helminth invasion: particularity of the cellular immunity

Eliseyeva O.V.

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

© Елисеева О.В.

Обсуждаются механизмы участия гельминтов в регуляции иммунного ответа при бронхиальной астме (БА). Гель-минтная инвазия приводит к повышению уровня Т-регуляторных клеток (T-reg) и подавлению аллергического воспаления при БА. Антигельминтная терапия приводит к снижению уровня T-reg-клеток. Дефицит или дисфункция T-reg могут быть причиной аллергических заболеваний.

Ключевые слова: инвазия Opistorchis felineus, бронхиальная астма, иммунный ответ, регуляторные T-клетки.

In this review we discuss the mechanisms of human immune response modification by helminth in bronchial asthma. Helminth invasion causes increase of level to regulatory T-cells and to suppression of an allergic inflammation in bronchial asthma. Anti-helminth therapy leads to decrease of level Treg cells. Deficiency or dysfunction of Treg cells can be a cause of allergic diseases.

Key words: Opistorchis felineus invasion, bronchial asthma, immunity, regulatory T-cells.

УДК 616.248:616.995.1]-092.19-097:577.27

Бронхиальная астма (БА) является чрезвычайно распространенным заболеванием в мире, причиняющим значительный ущерб обществу, связанный не только с экономическими затратами на лечение, но также с потерей трудоспособности и ухудшением качества жизни больных [18]. В этой связи актуальны исследование фундаментальных механизмов развития болезни и разработка новых технологий профилактики и иммунокоррекции, отличающихся безопасностью и универсальностью.

Цель обзора — проанализировать результаты экспериментальных исследований, посвященных изучению функциональной активности регуляторных Т-клеток (T-reg) в регуляции иммунного ответа при БА и гельминтозах.

Эпидемиологические исследования, проведенные в ряде стран, демонстрируют существенные различия в распространенности астмы в зависимости от климатических, культурных, экологических условий и социально-экономического развития исследуемого региона [25]. Результаты исследований подтверждают, что гель-

минтные инвазии влияют на распространенность, клиническое течение аллергических болезней и выраженность сенсибилизации к различным аллергенам [2, 7]. По всей видимости, подобное воздействие гельминтов на иммунную систему является филогенетически сформировавшимся сложным комплексом механизмов, обеспечивающих долговременное выживание паразита в организме хозяина [3, 27]. К числу таких механизмов можно отнести антигенную вариабельность экспонируемых паразитарных белков, эффект «сбрасывания» поверхностных белков, продукцию протеаз, способных нарушать функционирование различных компонентов иммунной системы человека [9]. Достаточно широко распространена «молекулярная мимикрия» — секреция паразитами или экспрессия на их поверхности белков, воспроизводящих структуру ряда иммуноре-гуляторных белков хозяина, что способствует возникновению иммунопатологических или аутоиммунных процессов [10]. Также паразиты могут нарушать функционирование иммунной системы человека, ис-

пользуя цитокины хозяина в качестве ростовых факторов [31].

Инфицирование гельминтами приводит к изменению уровня цитокинов Т-хелперов (Th) типа 1 или 2 в организме человека, немаловажную роль здесь играет вид гельминта, степень или фаза инвазии (острая или хроническая) [8]. Так, инфицирование нематодами приводит к увеличению цитокинов Th2-профиля, что ассоциировано с повышением уровня иммуноглобулина Е (IgE) и секреции слизи бокаловидными клетками, а также возрастанием неспецифической реактивности бронхов [50].

При астме инвазия трематодами, такими как Schistosoma mansoni, japonicum, haematobium, напротив, приводит к уменьшению воспалительной активности в дыхательных путях и увеличению количества эозино-филов и мононуклеаров [45, 49]. Обнаружено, что у больных БА, инвазированных Schistosoma mansoni, предрасположенность к атопии в несколько раз ниже, чем при изолированной астме. Кожная чувствительность к клещу домашней пыли также выше у больных БА, не инвазированных Schistosoma mansoni [63]. Вероятно, гельминты, воздействуя на дендритные клетки продуктами своей жизнедеятельности, обусловливают формирование особого пула регуляторных Т-клеток, которые угнетают активность Th2, что ассоциировано с уменьшением экспрессии интерлейкинов-4, -5, -13.

Механизм формирования аллергического воспаления при БА напрямую связан с дисбалансом и изменением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Цитокины Thl-клеток являются мощным активатором фагоцитоза, а также индуцируют диффе-ренцировку Th0 в направлении Th1 и ингибируют формирование Th2-клеток. В свою очередь, цитокины Th2-клеток направляют дифференцировку Th0 в сторону Th2, ингибируя образование Thl-лимфоцитов и некоторые функции макрофагов [52]. По данным некоторых авторов, Th0 секретируют IL-4, что приводит к спонтанной дифференцировке СБ4+-лимфоцитов в Th2-клетки [54]. Регуляция пула Thl и Th2, а также их функциональная активность осуществляется дендритными клетками и T-регуляторами CD4+CD25+ [26].

В настоящее время описано несколько популяций регуляторных Т-лимфоцитов. Естественные регуля-торные Т-клетки развиваются в тимусе в ходе реализации онтогенетической программы вне зависимости от внешних воздействий [56]. Индуцибельные Т-

клетки образуются в ходе иммунного ответа под влиянием антигенной стимуляции, их ингибирующее действие связано с продукцией иммуносупрессорных цитокинов. В зависимости от преобладающего типа продуцируемых цитокинов их обозначают как Th3-клетки, продуцирующие трансформирующий фактор роста в (transforming growth factor в — TGF-в) и Tr1-клетки — IL-10 [33].

Все регуляторные клетки экспрессируют на своей поверхности ко-рецептор CD4; среди поверхностных молекул, найденных на CD4+-регyляторных клетках, экспрессия CD25 (а-цепь рецептора IL-2) является наиболее постоянной [16]. Однако следует отметить, что функцию естественных T-reg-клеток выполняют только лимфоциты с высоким уровнем экспрессии молекулы CD25 (Ш4+ОТ25ы-клетки), на их долю приходится 5—10% от общего числа CD4+-клеток [56].

Кроме того, естественные T-reg характеризуются экспрессией таких поверхностных маркеров, как glu-cocorticoid-induced tumornecrosis factor receptor (GITR), 0X40 (CD 134), L-selectin, galectin-1, CD38, CD103, TNF-R2, CD5, CD62L и цитотоксический Т-лимфоцитассоциированный антиген 4 (CTLA-4 или CD 152), CD45R0, lymphocyte activation gene LAG3 [12]. T-reg-клетки также несут на своей поверхности ряд Toll-like-рецепторов: TLR-4, -5, -7 и -8 экспресси-руются только на T-reg-клетках, а TLR-1, -2 и -6 определяются также на других разновидностях CD4+-T-клеток [34]. Однако ни одна из названных молекул не может служить специфичным маркером этой функциональной субпопуляции Т-клеток. Однозначная связь с супрессорной активностью CD4+-T-reg-клеток показана только для одной молекулы — транскрипционного фактора Foxp3, локализующегося внутрикле-точно [6].

Foxp3 — это ген, кодирующий транскрипционный фактор, который обладает ДНК-связывающим доменом (fox head box — Fox). Мутации данного гена, локализованного на хромосоме Х, приводят к развитию IPEX-синдрома (Immune disregulation, Polyendocri-nopathy, Enteropathy, X-linked syndrome) [62]. Исследование связи Foxp3 с развитием и функционированием T-reg-клеток мышей позволило авторам прийти к выводу, что экспрессия Foxp3 является основным маркером T-reg-клеток, а его продукт отвечает за реализацию иммунорегулирующей функции T-reg-клеток

[25]. В настоящее время установлен еще один интересный факт — на эффекторных клетках в большом количестве экспрессируется маркер CD127 (а-цепь гетеродимерного рецептора ГЬ-7), однако его экспрессия на регуляторных Т-клетках снижена или отсутствует [32, 59].

В отличие от естественных действие индуцибель-ных Т-регуляторных клеток опосредуется секрети-руемыми цитокинами [40]. При дистантном механизме цитокины, выделяемые Т-reg-клетками (TGF-P, ГЬ-10), связываются со своими рецепторами на поверхности Т-эффекторных клеток и ингибируют их активацию, тем самым супрессируя иммунный ответ [21].

Индуцибельные T-reg могут дифференцироваться на периферии из общих с Т-эффекторными клетками предшественников при условии субоптимальной презентации антигена и недостаточной костимуляции. Для индуцибельных Т-клеток характерна экспрессия поверхностных молекул CD4, CD25, СТЬА-4, GГTR, CD28, для их развития нужны костимулирующие молекулы CD80/CD86, CD28 или CD40/CD40L. Недостаточная стимуляция Т-клеток в случае презентации антигена в отсутствие костимулирующих факторов ведет к индукции Т-reg-клеток [13].

Другой способ генерации индуцибельных Т-регу-ляторных клеток — презентация антигена незрелыми дендритными клетками. Зрелые наивные Т-клетки на периферии, получившие «неполную стимуляцию» от незрелых дендритных клеток, дифференцируются в Т-reg-клетки [46].

Круг заболеваний, при которых дефицит T-reg-клеток или их повышенная активность играют важную роль, включает в себя аутоиммунные болезни, злокачественные опухоли, невынашивание беременности, сепсис, аллергическую патологию [4, 5, 11, 14, 15].

На экспериментальных моделях животных показано, что T-reg-клетки могут подавлять ТЬ2-ответ на аллергены, эозинофилию в дыхательных путях, гиперсекрецию слизи и бронхиальную гиперреактивность [39].

Тем не менее информация о состоянии T-reg при аллергических заболеваниях достаточно противоречива. Установлено, что развитие аутоиммунных и аллергических заболеваний у человека ассоциировано со снижением количества и (или) функциональной активности T-reg-клеток [43, 52]. Так, исследование,

выполненное в Норвегии, продемонстрировало, что у детей (21 человек, средний возраст 24 мес) с гиперчувствительностью к лактальбумину в раннем постна-тальном периоде снижено содержание T-reg, а утрата гиперчувствительности совпадает с нормализацией численности этих клеток [37]. В ряде исследований показано, что при обострении БА происходит снижение уровня CD4+CD25+-регyляторных клеток и ГЬ-10 и повышение уровня TGF-Pl, что приводит снижению иммуносупрессивного эффекта у данной группы больных [42]. При обострении астмы уровень CD4+CD25+ и Foxp3 значительно ниже, чем при ремиссии заболевания и в группе контроля [65]. У больных БА снижение уровня CD4+CD25+-T-reg-клеток в периферической крови и бронхоальвеолярной жидкости сопровождается снижением или отсутствием способности подавлять пролиферацию и цитокиновую продукцию ТЬ2-клеток легких.

Однако имеются противоположные данные о повышении численности T-reg-клеток при аллергических заболеваниях, что, как правило, сочетается со снижением их функциональной (супрессорной) активности [58]. Повышение содержания CD4+CD25+-клеток наблюдается при атопическом дерматите, аллергическом рините, обострении атопической формы БА [20, 48, 58]. Многочисленные данные демонстрируют способность T-reg-клеток подавлять активность как ТЫ-, так и ТЬ2-клеток, однако их эффект наиболее сильно проявляется на тех субпопуляциях Т-хелперов, функция которых повышена [20]. Так, при БА преимущественно наблюдается подавляющее действие CD4+CD25+-клеток на ТЬ2-ответ, вызванный аллергенами [51, 57].

На экспериментальных моделях БА получены данные о способности регуляторных Т-клеток подавлять аллергические процессы. Так, введение регуляторных CD4+-CD25+-Foxp3-клеток, индуцированных TGF-P, предотвращает развитие патологии у мышей, сенсибилизированных клещевыми аллергенами [23]. Наоборот, уменьшение содержания CD4+CD25+-клеток вызывает накопление ТЬ2-клеток, индуцирующих эозинофильное воспаление дыхательных путей [30].

Применение глюкокортикоидов при БА повышает экспрессию Foxp3, что рассматривается как один из механизмов их терапевтического действия. Так, в исследовании, проведенном отечественными учеными (обследован 121 человек в возрасте от 1 мес до 18 лет),

показано статистически значимое повышение экспрессии мРНК Foxp3 после применения ингаляционных глюкокортикоидов [1]. Подобные результаты получены в исследовании, проведенном в Швеции и Финляндии (50 человек, средний возраст 45 лет). Авторами показано значительное увеличение экспрессии Foxp3 при применении как системных, так и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Экспрессия Foxp3 сильно коррелировала с экспрессией IL-10, однако не отражалась на уровне TGF-ß1. Кроме того, глюкокортикоиды индуцировали экспрессию IL-10 и Foxp3 в краткосрочных и долгосрочных культурах in vitro [36]. Исследование, проведенное в Китае, демонстрирует, что у больных БА (122 человека) при применения ИГКС уровень Т-reg и IL-10 в периферической крови повышается и становится сопоставим с группой контроля, однако TGF-ßj остается на более низком уровне, при обострении астмы наблюдается обратная зависимость [41].

Противоречивые данные получены при изучении T-reg-клеток у больных с аллергопатологией в процессе специфической иммунотерапии. Часть исследователей указывают на отсутствие изменения числа и функциональной активности T-reg-клеток при иммунотерапии больных с сенсибилизацией к пыльце березы [22]. Однако противоположная информация получена в исследовании, проведенном J.N. Francis при иммунотерапии больных с сенсибилизацией к пыльце трав (33 человека, средний возраст 35 лет) наблюдается накопление СБ4+СБ25+-клеток, содержащих внутриклеточный IL-10, и выработка этого супрессорного цитокина возрастает более чем в 3 раза по сравнению с его уровнем у больных, не подвергшихся иммунотерапии [29]. Подобная тенденция продемонстрирована в исследовании, проведенном в Австралии, где оценивался уровень Treg-клеток, IL-10, IL-4 через 9 мес после терапии. При успешной иммунотерапии больных с аллергией к клещам Dermatophagoides pteronyssinus повышается содержание СБ4+СБ25+-клеток, продуцирующих IL-10, тогда как содержание СБ4+-клеток — продуцентов IL-4 — снижается [35]. При сублин-гвальной иммунотерапии (СИТ) аллергеном клеща домашней пыли отмечается снижение уровня IL-5 максимально через 12 мес после СИТ и уровня IL-4 через 24 мес, одновременно происходит увеличение CD4+CD25+CD127low/Foxp3+-регyляторных клеток [47].

Клинические и эпидемиологические исследования последних лет демонстрируют важную роль Т-регуляторных клеток в патогенезе гельминтных инвазий [56].

Инфицирование мышей Trichinella spiralis позволило обнаружить интересный факт: Filariasis приводит к пролиферации и активации СБ4+^охр3+-Т-г^-клеток in vivo и повышению экспрессии молекул CTLA-4, Foxp3, GITR, и CD25 [60]. В другом исследовании установлено, что при инвазировании мышей Trichinella spiralis, CD4(+)CD25()-эффекторные клетки лучше, чем CD4(+)CD25(+)-регуляторные клетки, подавляют воспаление в мышцах через IL-10-опосредованный механизм. При отсутствии IL-10 контроль за выживание паразитов и локальное воспаление в инфицированных мышцах принимает на себя TGF-ß [19].

Отмечается значительное увеличение естественных Т-регуляторных клеток в печеночных гранулемах и лимфоидной ткани мышей, инфицированных Schistosoma mansoni [17].

Имеются данные, что у пациентов, инвазирован-ных Ascaris lumbricoides, регистрируется более высокий уровень T-reg-клеток, сочетающийся с более низким уровнем IL-10, что, по всей видимости, способствует выживанию паразита в организме хозяина [44].

Инфицирование человека Schistosoma mansoni сопровождается повышением уровня ОТ3+Ш4+Ш251ч?ь-Т^-клеток, однако после эффективной терапии празиквантелом уровень данной популяции клеток значительно снижается [61].

Дефицит T-reg-клеток при паразитарных инвазиях приводит к активации Th2-ответа и увеличению частоты аллергических болезней [55]. В настоящее время изучение влияния T-reg-клеток на течение аллергии в основном проведено на экспериментальных моделях животных. Так, при инвазии мышей с моделью астмы Shistosoma japonicum CD4+CD25+Foxp3-клетки инги-бируют Th2-ответ, препятствуя развитию БА [64]. Инвазия Heligosomoides polygyrus подавляет эозинофи-лию и бронхиальную гиперреактивность за счет выработки IL-10, а в грудных лимфатических узлах обнаруживается высокий уровень CD4+CD25+Foxp3-клеток. In vitro стимуляция клеток селезенки от инфицированных и аллергенсенсибилизированных мышей приводит к повышению уровня IL-10 и снижению секреции IL-5 [38].

В бронхоальвеолярной лаважной жидкости мышей, инвазированных Schistosoma mansoni и дополнительно сенсибилизированных овальбумином, отмечается снижение уровня IL-4, IL-5, IgE и увеличение уровня СВ4+СБ25+Рохр3+-Т-клеток и IL-10, что, в свою очередь, приводит к подавлению аллергического воспаления в дыхательных путях [49].

В другом исследовании инвазия мышей Schistosoma japonicum и сенсибилизация к овальбумину сопровождаются повышением активности CD4+CD25+-Т-клеток и увеличением уровня IL-10 (но не IL-4), недостаток CD25+-Т-клеток приводит к увеличению уровня IL-4 и IL-5; однако у сенсибилизированных мышей без гельминтной инвазии отмечается увеличение уровня CD25+-Т-клеток, IL-4, IL-5 [64].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что гельминты вносят существенный вклад в модификацию иммунного ответа при бронхиальной астме и аллергии. Однако на настоящем этапе окончательно не установлено, каким образом эти патологические процессы связаны с защитными проти-вопаразитарными иммунными реакциями. По всей видимости, гельминты, воздействуя на дендритные клетки продуктами своей жизнедеятельности, обусловливают формирование особого пула регулятор-ных Т-клеток, которые угнетают активность Th2, что, в свою очередь, приводит к подавлению аллергического воспаления. Однако, учитывая противоречивость имеющихся данных, необходимо проведение экспериментальных исследований по изучению функциональной активности Т-регуляторных клеток при разнополярных иммунологических состояниях с целью использования полученных данных при разработке иммунокорригирующих препаратов на основе клеточных технологий для лечения и профилактики аллергических болезней в эндемичных по гельминтным инвазиям регионах.

Литература

1. Донецкова А.Д., Шарова Н.И., Литвина М.М. и др. Регу-ляторные Т-клетки при аллергии у детей // Мед. иммунология. 2008. Т. 10, № 2—3. С. 159—166.

2.Евдокимова Т.А., Огородова Л.М. Влияние хронической описторхозной инвазии на клиническое течение и иммунный ответ при атопической бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2005. № 6. С. 12—14.

3. ЗапрудновАМ., Сельникова С.И., Мазанкова Л.Н. Гель-минтозы у детей: практическое руководство для врачей. М: ГОЭТАР-МЕД. 2002. С. 128.

4. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Черткова А.И. Регулятор-ные Т-клетки и опухолевый иммунитет // Мед. иммунология. 2005. Т. 7, № 2—3. С. 198—199.

5. КрошкинаН.В., СотниковаН.Ю., ЧухинаС.И., БойкоЕ.Л. Влияние ИЦТ на содержание регуляторных Т-лимфоцитов у женщин с угрозой невынашивания // Мед. иммунология. 2009. Дни иммунологии. СПб., 2009. С. 410.

6. Курганова Е.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А. и др. Генерация в культуре in vitro и характеристика регуляторных Т-клеток человека // Мед. иммунология. 2008. Т. 10, № 2—3. С. 173—180.

7. Куропатенко Н.В., Желенина Л.А. Бронхиальная астма и паразитозы у детей // Аллергология. 2005. № 2. С 28—34.

8. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Э. и др. Влияние инвазии Opistorchis felineus на иммунный ответ при бронхиальной астме // Бюл. сиб. медицины. 2010. Т. 9, № 3. С. 85—90.

9. Озерецковская Н.Н. Органная патология в острой стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2000. № 3. С. 3—8

10. Озерецковская Н.Н. Органная патология в хронической стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2000. № 4. С. 9—14.

11. Олейник Е.К., Олейник В.М., Чуров А.В. Экспрессия молекулярных маркеров иммунной супрессии FOXP3, TGFP и TGFP-RII в лимфоцитах периферической крови у больных с различными иммунными патологиями // Мед. иммунология. 2009. Т. 11, № 4—5. С 430—431.

12. Свиридова В.С., Кологривова Е.Н., Пронина Н.А. и др. Т-лимфоциты — ключевые иммунорегуляторные клетки // Бюл. сиб. медицины, 2007. № 1. С. 83—87.

13. Фрейдлин И.Г. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функция // Медицинская иммунология. 2005. Т. 7, № 4. С. 347—354.

14. Черных Е.Р., Курганова Е.В., Сенюков В.В. и др. Цито-кинзависимые механизмы Т-клеточной дисфункции при хирургическом сепсисе // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 2. С. 45—53.

15. Ярилин А.А. Регуляторные FOXP3 Т-клетки и их роль при аллергии // Рос. аллерголог. журн. 2005. № 2. С. 22— 26.

16.Athanassakis I., Vassiliadis S. T-regulatory cells: are we re-discovering T suppressor? // Lettes. 2002. V. 84. P. 179—183.

17. Baumgart M., Tompkins F., Leng J., Hesse M. Naturally occurring CD4+Foxp3+ regulatory T cells are an essential, IL-10-independent part of the immunoregulatory network in Schistosoma mansoni egg-induced inflammation // J. Immunol. 2006. № 176 (9). Р. 5374—5387.

18. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. Электрон. дан. Режим доступа: http://www.ginasthma.org.

19. Beiting D.P., Gagliardo L.F., Hesse M. et al. Coordinated control of immunity to muscle stage Trichinella spiralis by IL-10, regulatory T cells, and TGF-beta // J. Immunol. 2007. № 178 (2). Р. 1039—1047.

20.Bellinghausen I., Klosterman B., Knop J., Saloga J. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress Thl and Th2 cytokine production // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 862—868.

21. Bertbelot J.M., Maugars Y. Role for suppressor T cells in the pathogenesis of autoimmune diseases (including rheumatoid arthritis). Rat and hypotheses // Joint Bone Spine. 2004. V. 71, № 5. P. 374—380.

22.Bolhaar S.T., Tiemessen M.M., Zuidmeer L. et al. Efficacy of birch-pollen immunotherapy on cross-reactive food allergy confirmed by skin tests and double-blind food challenge // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 761—769.

23. Chen W., Jin W., Hardegen N. et al. Conversion of peripheral CD4+ CD25- naive T cells to CD4+ CD25+ regulatory T cells by TGFp induction of transcription factor Foxp3 // J. Exp. Med. 2003. V. 198. P. 1875—1886.

24. Coffer P., Burgering M. Forkhead-box transcription factors and their role in the immune system // Nat. Rev. Immunol. 2004. V. 4. P. 889—899.

25. Cooper P.J. et al. Intestinal worms and human allergy // Parasite Immunol. 2004. № 26 (11—12). P. 455—467.

26. Dewson G. Interleukin-5 inhibits translocation of BAX to the mitochondria, cytochromecrelease, and activation of cas-pases in human eosinophils // Blood. 2001. V. 98, № 7. P. 2239—2247.

27. Figueiredo S.D., Taddei J.A., Menezes J.J. et al. Clinical epidemiological study of toxocariasis in a pediatric population // Pediatr (Rio J). 2005. № 81 (2). P. 126—132.

28.Flohr C., Quinnell R.J., Britton J. Do helminth parasites protect against atopy and allergic disease? // Clin. Exp. Allergy. 2009. № 39 (1). P. 20—32.

29.Francis J.N., Till S.J., Durham S.R. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy // J. Allergy Clin. IL-4 Immunol. 2003. V. 111. P. 1255— 1261.

30. Jaffar Z., Sivakuru T., Roberts K. CD4+CD25+ T cells regulate airway eosinophilic inflammation by modulating the TH2 cell phenotype // J. Immunol. 2004. V. 172. P. 3842— 3849.

31. Hall I.P. Genetics and pulmonary medicine: asthma // Thorax. 1999. V. 54. P. 65—69.

32.Hartigan-O 'ConnorD.J., Poon C., Sinclair E., McCune J.M. Human CD4+ regulatory T cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD127), allowing consistent identification and sorting of live cells // J. Immunol. 2007. P. 41—52.

33.Hawrylowicz C.M., O'Garra A. Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. P. 271—283.

34. Gambineri E., Torgerson R.T., Ochs H.D. Immune dys-regulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of Foxp3, a critical regulator of T-cell homeostasis // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. Vol. 15. P. 430—435.

35. Gardner L.M., Thien F.C., Douglass J.A. et al. Induction of T "regulatory" cells by standardized house dust immunotherapy: an increase in CD4+CD25+IL10+ cells expressing peripheral tissue trafficking markers // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 1209—1219.

36. Karagiannidis C., Akdis M., Holopainen P. et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 1425— 1433.

37. Karisson M.R., Rugtveit J., Brandtzaeg P. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children which have outgrown cow,s milk allergy // J. Exp. Med. 2004. V. 199. P. 1679—1688.

38. Kitagaki K., Businga T.R., Racila D. et al. Intestinal helminths protect in a murine model of asthma // J. Immunol.

2006. № 177. P. 1628—1635.

39. Larché M. Regulatory T cells in allergy and asthma // Chest.

2007. № 132 (3). P. 1007—1014.

40. Levings M.K., Roncarolo M.G. Phenotypic and functional differences between human CD4+CD25+ and type 1 regulatory T cells // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2005. V. 293. P. 303—326.

41. Li M., Song L., Zhang J.B. at al. Effect of glucocorticoid on CD4+CD25+ T regulatory cells in asthmatic mice // Zhong-guo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2008. V. 10, № 4. P. 527—530.

42. LiM., Song L., Zhang J.B. et al. Changes of CD4+CD25+ regulatory T cells, IL-10 and TGF-beta1 levels in peripheral blood in children with asthma // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009. V. 10. P. 829—832.

43. Mamessier E., Botturi K., Vervloet D., Magnan A. T regulatory lymphocytes, atopy and asthma: a new concept in three dimensions // Rev. Mal. Respir. 2005. V. 22. P. 305—311.

44. Matera G., Giancotti A., Scalise S. et al. Ascaris lumbri-coides-induced suppression of total and specific IgE responses in atopic subjects is interleukin 10-independent and associated with an increase of CD25(+) cells // Diagn. Mi-crobiol. Infect. Dis. 2008. № 62 (3). P. 280—286.

45. Maria Ilma AraújoII; Bradford S HoppeIII; Manoel Medeiros JrI; Edgar M CarvalhoI Schistosoma mansoni infection modulates the immune response against allergic and auto-immune diseases // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2004. V. 99, suppl. 1.

46. Morel P., Feili-Hariri M., Coates P., Thomson A. Dendritic cells, T cell tolerance and therapy of adverse immune reaction // Ciin. Exp. Immunol. 2003. V. 133. P. 1— 10.

47. O'Hehir R.E., Gardner L.M., de Leon M.P. et al. House dust mite sublingual immunotherapy — the role for TGF-beta and functional regulatory T cells // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009.

48. Ou L.S., Goleva E., Hall C. et al. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 756—763.

49. Pacífico L.G., Marinho F.A., Fonseca C.T. et al. Infect Immun. 2009. 77(1). P. 98—107.

50. Pesce J., Kaviratne M. et al. The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation // J. Clin. Invest. 2006. 116 (7). P. 2044—2055.

51. Robinson D.A. Regulation: the art of control? Regulatory T cells and asthma and allergy // Thorax. 2004. V. 59. P. 640— 643.

52. Robinson D.S. The Th1 and Th2 concept in atopic allergic disease // Chem. Immunol. 2000. V. 78. P. 50—61.

53. Robinson D.S. Regulatory T cells and asthma // Clin. Exp. Allergy. 2009. V. 39 (9). P. 1314—1323.

54. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 105, № 3. P. 399— 408.

55. Roumier T., Capron M., Dombrowicz D., Faveeuw C. Pathogen induced regulatory cell populations preventing allergy through the Th1/Th2 paradigm point of view // Immunol. Res. 2008. 40: P. 1—17.

56. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self // Nature Immunology. 2005. V. 6. P. 345—352.

57. Schmidt-Weber C.B., Blaser K. The role of the FOXP3 transcription factor in the immune regulation of allergic asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2005. V. 5. P. 356—361.

58. Shi H.Z., Li S., Xie Z.F., Qin X.J., Zhong X.N. Regulatory CD4+ CD25+ T lymphocytes in peripheral blood from patient with atopic asthma // Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 172—178.

59. Seddiki N., Santner-Nanan B., Martinson J. et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells // J. Exp. Med. 2006. P. 1693—1700.

60. Taylor M.D., van der Werf N., Harris A. et al. Early recruit-

ment of natural CD4+ Foxp3+ Treg cells by infective larvae determines the outcome of filarial infection // Eur. J. Immunol. 2009. 39 (1). P. 192—206.

61. Watanabe K., Mwinzi P.N., Black C.L. et al. T regulatory cell levels decrease in people infected with Schistosoma mansoni on effective treatment // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007. 77 (4). P. 676—682.

62. Wildin R.S., Smyk-Pearson S., Filipovich A.H. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendo-crinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome // J. Med. Genet. 2002. V. 39. P. 537—545.

63. Van den Biggelaar A.H., van Ree R., Rodrigues L.C. et al. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasite-induced interleukin-10 // Lancet. 2000. 356 (9243). P. 1723—1727.

64. Yang J., Zhao J., Yang Y. et al. Schistosoma japonicum egg antigens stimulate CD4 CD25 T cells and modulate airway inflammation in a murine model of asthma // Immunology. 2006. 120. P. 8—18.

65.Xue K., Zhou Y., Xiong S. et al. Analysis of CD4+ CD25+ regulatory T cells and Foxp3 mRNA in the peripheral blood of patients with asthma // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2007. 27 (1). P. 31—33.

Поступила в редакцию 27.01.2011 г. Утверждена к печати 01.04.2011 г.

Сведения об авторах

О.В. Елисеева, кафедра факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск). Для корреспонденции

Елисеева Ольга Владимировна, тел. 8-952-808-4898; e-mail: ovelis2010@yandex.ru