МОНОГИДРАТ КАЛИЕВОЙ СОЛИ ПРОИЗВОДНОГО ТИЕНОПИРИДИНОНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения моногидрата калиевой соли формулы (I)
,
причем указанный способ включает следующие стадии:
н
(A) взаимодействие соединения формулы (II) с карбонатом калия в растворе, включающем воду и растворитель, выбранный из -бутилацетата и изопропанола:
;
(В) образование осадка; и
(С) выделение осадка, полученного на стадии (В), предпочтительно фильтрацией.
2. Способ по п.1, в котором стадия (B) включает следующие подстадии:
(b1) нагрев смеси, полученной на стадии (А), до температуры в интервале от 70°С до 120°С; и
(b2) охлаждение смеси, полученной на стадии (b1), до температуры в интервале от -15°С до 35°С для получения осадка.
3. Способ по любому из пп.1, 2, в котором указанный растворитель представляет собой изопропанол.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором количество карбоната калия, используемое на стадии (a), составляет в интервале от 0,25 до 3 эквивалентов, предпочтительно в интервале от 0,5 до 0,6 эквивалента, относительно указанного соединения формулы (II).
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором указанное соединение формулы (II) получено способом, включающим следующие стадии:
1
(a’) взаимодействие 6-ацетил-5-гидрокситетралина с источником электрофильного бензила, предпочтительно бензилбромидом, в присутствии основания B;
(b’) взаимодействие соединения, полученного на стадии (a’), с этилцианоацтатом в присутствии гексаметилдисилазана и уксусной кислоты;
2
(c’) взаимодействие соединения, полученного на стадии (b’), с серой в присутствии основания B;
(d’) необязательно получение соли соединения, полученного на стадии (c’), предпочтительно гидрохлоридной соли;
(e’) взаимодействие соединения, полученного на стадии (c’) или (d’), с источником электрофильного хлора, предпочтительно N-хлорсукцинимидом;
(f’) взаимодействие соединения, полученного на стадии (e’), с фенилацетилхлоридом;
3
(g’) взаимодействие соединения, полученного на стадии (f’), с основанием B;
(h’) взаимодействие соединения, полученного на стадии (g’), с трибромидом или трихлоридом бора, предпочтительно трихлоридом бора; и
(i’) необязательно, выделение соединения, полученного на стадии (h’).
1
6. Способ по п.5, в котором стадия (a’) проводится в ацетонитриле, и B представляет собой карбонат калия.
2
7. Способ по п.5 или 6, в котором основание B представляет собой морфолин или гидрокарбонат натрия.
3
трет
трет
8. Способ по любому из пп.5-7, в котором B представляет собой бис(триметилсилил)амид калия и -бутоксид калия, предпочтительно -бутоксид калия.
9. Моногидрат калиевой соли формулы (I):
.
10. Моногидрат калиевой соли по п.9, представленный в форме твердого вещества, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого, полученная с использованием дифрактометра с Cu K (альфа) источником излучения, содержит следующие пики:
2-тета (°)
Значение d (Å)
13,010
6,7992
14,720
6,0130
17,330
5,1128
19,640
4,5164
21,170
4,1933
22,700
3,9140
23,860
3,7263
24,410
3,6435
26,730
3,3323
28,700
3,1079
30,960
2,8860
34,750
2,5794
35,530
2,5246
35,950
2,4960
36,660
2,4493
11. Фармацевтическая композиция, включающая моногидрат калиевой соли по п.9 или 10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Моногидрат калиевой соли по п.9 или 10 или фармацевтическая композиция по п.11 для применения в качестве лекарственного средства.
13. Моногидрат калиевой соли по п.9 или 10 или фармацевтическая композиция по п.11 для применения в лечении или предотвращении диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатий, невропатий, митохондриальных расстройств и миопатий, включая, но не ограничиваясь только ими, MELAS (митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдром Лейга, LHON (наследственную оптическую нейропатию Лебера) или MNGIE (митохондриальную нейрогастроинтестинальную энцефаломиопатию), нервно-мышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна, прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера (BMD) или спинальная мышечная дистрофия, нейродегенеративных заболеваний, легочного фиброза, возрастных неврологических заболеваний, болезни Альцгеймера или метаболических заболеваний, предпочтительно НАЖБП или НАСГ.
14. Фармацевтическая композиция или моногидрат калиевой соли для применения по п.12 или 13, где моногидрат калиевой соли вводится субъекту в суточной дозе от 20 мг до 1000 мг, предпочтительно от 60 до 500 мг.