СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АРИЛБУТИЛАМИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
METHOD OF PRODUCING SUBSTITUTED 3-ARYLBUTYLAMINE COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к способу дегидратации замещенных 1-амино-3-арилбутан-3-олов для получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений.
Лечению хронических и нехронических болезненных состояний придается в медицине важное значение. Эта проблема находит свое отражение в многочисленных публикациях.
Из ЕР 0693475 известны относящиеся к классу фармацевтических действующих веществ 3-арилбутиламиновые соединения, прежде всего диметил(3-арилбутил)аминовые соединения, обладающие исключительно высокой анальгетической эффективностью и очень хорошей переносимостью.
При получении этих фармацевтических действующих веществ исходят из третичных спиртов, которые сначала переводят в соответствующее хлоридное соединение, а затем восстанавливают с помощью борогидрида цинка, цианоборогидрида цинка или цианоборогидрида олова. Недостаток данного способа состоит в необходимости применять для получения хлоридного соединения сравнительно агрессивные хлорирующие агенты, такие как тионилхлорид, которые к тому же приходится использовать с высоким избытком. Кроме того, реагенты гидрирования являются источником повышенной пожароопасности и не безвредны для здоровья. В заключение следует отметить и то, что этот способ не во всех случаях обеспечивает удовлетворительный выход продукта.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ элиминирования третичной спиртовой функции из замещенных 4-амино-2-арилбутан-2-олов, который позволял бы получать соответственно замещенные 3-арилбутиламиновые соединения в безвредных для окружающей среды условиях с высоким выходом. Еще одна цель при разработке способа состояла в том, чтобы в случае применения замещенных стереохимически чистых соединений была обеспечена возможность их получения с соответствующей энантиомерной чистотой.
Согласно изобретению эту задачу удается решить с помощью описанных далее способов дегидратации замещенных 1-амино-3-арилбутан-3-олов приведенной ниже общей формулы II для получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений приведенной ниже общей формулы I. Указанные соединения общей формулы I предназначены предпочтительно для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодны прежде всего для борьбы с болью.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I
в которой
1
1
3
R обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил,
2
3
1
4
R и R независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Салкил либо
2
3
4
7
R и R вместе образуют насыщенный незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Сциклоалкильный остаток,
4
1
3
R обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил,
7
8
1
3
R и R независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил,
9
13
14
14
17
18
14
17
18
2
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
1
6
R-R независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, CHF, CHF, СF, ОН, SH, OR, ОСF, SR, NRR, SОСН, SОСF, SОСН, SОCF, CN, COOR, NО, CONRR, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил или незамещенный или одно- либо многозамещенный фенил, при этом
14
17
18
15
15
16
16
14
15
16
1
6
1
4
2
1
5
6
4
1
3
1
5
6
4
1
3
2
2
1
4
R представляет собой C-Салкил или пиридил, тиснил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или представляет собой РО(O-С-Салкил), СО(ОС-Салкил), СONН-СН-(С-Салкил), СО(С-Салкил), CO-CHR-NHR или СО-СН-R, где R представляет собой орто-OCOC-Салкил или мета- либо пара-CHN(R), где R представляет собой С-Салкил или 4-морфолиногруппу, причем алкильные группы в остатках R, R и R могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и
17
18
1
6
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Салкил или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или
9
10
10
11
2
2
2
3
3
2
4
R и R либо R и R вместе образуют ОСНO-, ОСНСНO-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН)O-, ОС(СН)=СН-, (СН)- или ОСН=СНО-цикл, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, отличающийся тем, что на первой стадии а) используют 1-амино-3-арилбутан-3-ол общей формулы II
1
2
3
4
7
8
9
10
11
12
13
в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, и под действием соответствующей кислоты указанный 1-амино-3-арилбутан-3-ол элиминируют с получением замещенного 3-арилбут-3-ениламинового соединения общей формулы III
1
2
3
4
7
8
9
10
11
12
13
в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, и затем на второй стадии б) полученное замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III гидрируют в присутствии металлического катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.
Предлагаемый в изобретении способ позволяет синтезировать требуемый продукт с высоким выходом в безвредных для окружающей среды условиях и с высокой стереоселективностью.
1
2
1
2
1
3
1
2
3
1
4
1
2
3
4
1
5
1
2
3
4
5
1
6
1
2
3
4
5
6
1
7
1
2
3
4
5
6
7
1
8
1
2
3
4
5
6
7
8
1
10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
18
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
3
4
3
4
3
5
3
4
5
3
6
3
4
5
6
3
7
3
4
5
6
7
3
8
3
4
5
6
7
8
4
5
4
5
4
6
4
5
6
4
7
4
5
6
7
5
6
5
6
5
7
5
6
7
2
3
2
Согласно изобретению под понятием "алкильные", соответственно "циклоалкильные", остатки подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом C-Салкил представляет собой C- или Салкил, C-Салкил представляет собой С-, С- или Салкил, С-Салкил представляет собой С-, С-, С- или Салкил, С-Салкил представляет собой C-, С-, С-, C- или Салкил, C-Салкил представляет собой С-, С-, С-, C-, C- или Салкил, С-Салкил представляет собой C-, С-, С-, С-, C-, С- или Салкил, C-Cалкил представляет собой C-, С-, С-, C-, C-, С-, C- или Салкил, C-Салкил представляет собой C-, С-, С-, С-, C-, С-, C-, C-, C- или Салкил и С-Салкил представляет собой C-, С-, С-, С-, C-, С-, C-, C-, C-, С-, С-, C-, C-, C-, C-, C-, C- или Салкил. С-Сциклоалкил представляет собой С- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой С-, С- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой С-, C-, С-или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой С-, C-, С-, С- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой С-, С-, C-, С-, C- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой C- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой C-, C- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой С-, C-, С- или Сциклоалкил, С-Сциклоалкил представляет собой C- или Сциклоалкил и С-Сциклоалкил представляет собой C-, С- или Сциклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также насыщенные циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Однако в понятие "циклоалкил" прежде всего включены также моно- либо полиненасыщенные, предпочтительно мононенасыщенные, циклоалкильные группы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными, остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, кроме того, адамантил, CHF, СF или СНОН, а также пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.
2
3
2
1
3
1
3
3
При этом в контексте настоящего описания под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Вr, I, группой NH, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их полизамещения, имеется в виду полизамещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например, тризамещение по одному и тому же С-атому, как в случае СF, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен на OC-Салкил или C-Салкил (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего на метил, этил, н-пропил, изопропил, группу СF, метоксигруппу или этоксигруппу.
2
3-6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4-5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Под остатком "(СН)" подразумеваются группы -СН-СН-СН-, -СН-СН-СН-СН-, -СН-СН-СН-СН-СН- и -СН-СН-СН-СН-СН-СН-, под остатком "(CH)" подразумеваются группы -СН-, -СН-СН-, -СН-СН-СН- и -СН-СН-СН-СН-, а под остатком "(СН)" подразумеваются группы -СН-СН-СН-СН- и -СН-СН-СН-СН-СН-.
Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.
Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.
23
23
24
25
3
2
1
6
1
6
3
8
3
8
2
6
При этом под понятием "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, подразумевается замещение арила или гетероарила остатком R, OR, галогеном, предпочтительно атомом F и/или Сl, группой СF, CN, NО, NRR, C-Салкилом (насыщенным), C-Салкоксигруппой, С-Сциклоалкоксигруппой, С-Сциклоалкилом или С-Салкиленом.
23
24
25
24
25
26
26
1
10
1
6
1
3
1
10
1
6
1
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3-6
1
10
1
6
1
3
При этом остаток R представляет собой Н, С-Салкильный, предпочтительно C-Салкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через C-Салкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R и R имеют идентичные или разные значения и представляют собой Н, C-Салкильный, предпочтительно C-Салкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через C-Салкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R и R вместе представляют собой СНСНОСНСН, CHCHNRСНСН или (СН), и остаток R представляет собой Н, C-Салкильный, предпочтительно C-Салкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через C-Салкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.
Под понятием "соль" в контексте настоящего описания подразумевается любая форма предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой оно принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворенном виде. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий.
4
+
Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с катионами или основаниями) в контексте настоящего описания имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH , но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.
6
Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с анионами или кислотами) в контексте настоящего описания подразумеваются далее соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например, по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего описания относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно: соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей некоторых кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.
Пригодными согласно настоящему изобретению солями при любой описанной методике их применения и при их использовании в составе любого из описанных лекарственных средств являются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами и/или заменителем сахара, таким как сахарин, цикламат или ацесульфам. Наиболее предпочтителен, однако, гидрохлорид.
Соединения формулы I, равно как и соединения формулы II, и их получение известны из DE 4426245 А1, соответственно US 6248737. Соединения формулы III известны из ЕР 799819, соответственно US 5811582.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в некоторых случаях продукт предпочтительно выделять между стадией а) и стадией б). С этой целью после элиминирования согласно стадии а) сначала добавлением соответствующего основания, предпочтительно аммониевого соединения либо гидроксидного соединения, прежде всего раствора гидроксида щелочного либо щелочноземельного металла, предпочтительно NaOH- либо КОН-раствора, нейтрализуют и/или сначала значение рН устанавливают на щелочное, предпочтительно не менее 9, прежде всего не менее 10, наиболее предпочтительно от 10 до 12,5. Затем добавляют органический растворитель, предпочтительно малорастворимый в воде, полярный органический растворитель, прежде всего эфир органической кислоты, особенно предпочтительно этиловый либо метиловый эфир уксусной кислоты, и перемешивают. Данную операцию можно проводить и без растворителя или с использованием простого диизопропилового эфира. В завершение оставшуюся водную фазу отбрасывают, а требуемый продукт выделяют из органической фазы, предпочтительно путем дистилляции, прежде всего в вакууме.
4
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R обозначает Н или СН, наиболее предпочтительно Н.
1
1
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил.
4
1
3
1
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R представляет собой Н или СН, наиболее предпочтительно Н, и/или R представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил.
7
8
7
8
7
8
3
3
3
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R и R независимо друг от друга обозначают Н или СН, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН или R представляет собой Н, а R представляет собой СН, прежде всего R и R представляют собой СН.
1
1
3
3
2
5
3
2
5
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, предпочтительно СН, СН, изопропил или н-пропил, прежде всего СН или СН.
2
3
1
4
3
2
5
3
2
5
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R и R независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, наиболее предпочтительно Н, СН, СН, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН или СН.
3
2
3
2
3
2
3
2
5
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R представляет собой Н, а R представляет собой СН или СН, прежде всего R представляет собой Н, а R представляет собой СН.
2
3
5
6
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R и R вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, более предпочтительно насыщенный и незамещенный, С-Сциклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил.
9
13
14
14
14
12
11
9
11
13
10
12
14
14
9
13
11
10
12
9
10
12
13
11
10
11
1
9
13
2
3
1
4
1
3
2
3
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
5
3
7
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III остатки R-R, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают H, Cl, F, ОН, CFH, СF, насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, OR или SR, где R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, наиболее предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CFH, СF, ОСН или SСН, или R и R образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CFH, СF, OR или SR, предпочтительно ОН, CFH, ОСН или SСН, или, если R и R представляют собой Н, а R представляет собой ОН, ОСН, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R, R, R и R представляют собой Н, то R обозначает СF, CFH, Cl или F, предпочтительно F, или, если R, R и R2 представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН или ОСН.
1
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
4
7
8
7
8
7
8
9
13
14
14
14
12
11
9
11
13
10
12
14
14
9
13
11
10
12
9
10
12
13
11
10
11
12
9
13
1
3
3
2
5
3
7
3
2
5
1
4
3
2
5
3
2
5
3
2
5
3
5
6
3
3
3
3
2
3
1
4
1
3
2
3
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
5
3
7
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, предпочтительно СН, СН или СН, прежде всего СН или СН, и/или R и R независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, предпочтительно Н, СН, СН, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН или СН, наиболее предпочтительно R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R представляет собой Н, а R представляет собой СН или СН, прежде всего R представляет собой Н, а R представляет собой СН, или R и R вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С-Сциклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил, и/или R представляет собой Н и/или R и R независимо друг от друга представляют собой Н или СН, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН или R представляет собой Н, а R представляет собой СН, прежде всего R и R представляют собой СН, и/или остатки R-R, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CFH, СF или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, OR или SR, где R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, СFН, СF, ОСН или SСН, или R и R образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CFH, СF, OR или SR, предпочтительно ОН, CFH, ОСН или SСН, или, если R и R представляют собой Н, a R представляет собой ОН, ОСН, Сl или F, предпочтительно Сl, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН, Сl или F, предпочтительно Сl, или, если R, R, R и R представляют собой Н, то R представляет собой СF, CFH, Сl или F, предпочтительно F, или, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН или ОСН.
3
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы I, в которых R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib
3
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы II, в которых R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIа или IIb
либо в конфигурациях IIc или IId
3
2
4
1
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы III, в которых R представляет собой Н, R имеет значения, отличные от Н, R представляет собой Н и R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIa или IIIb
2
4
1
или соединения формулы III, в которых 3 представляет собой Н, R имеет значения, отличные от Н, R представляет собой Н и R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIc или IIId
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтил]димeтилaмин,
(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин, более предпочтительно из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин, прежде всего из группы, включающей
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из используемых соединений формулы II, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2RR,3RS)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтaн-3-oл]димeтилaмин,
{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,
(2S,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,
(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,
(2SS,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,
(2R,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,
(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,
(2RR,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин, предпочтительно из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1 -этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, прежде всего из группы, включающей
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,
(2R,3S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтaн-3-oл]димeтилaмин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, предпочтительно из группы, включающей
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и
(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, или из группы, включающей
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и
(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2E)-3-(3-димeтилaминo-l-этeнил-2-мeтилпpoпил)фeнoл,
(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,
(E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.
{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z,E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z,E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
предпочтительно из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
прежде всего из группы, включающей
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(27?)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
предпочтительно из группы, включающей
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
или из группы, включающей
(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и
(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа особенно предпочтительно наличие в используемом соединении формулы II в положении 2 согласно формуле II хирального центра.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа особенно предпочтительно наличие в соединении формулы I в положении 2 согласно формуле I хирального центра.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно наличие в соединении формулы III в положении 2 согласно формуле III хирального центра.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II предпочтительно представляет собой чистый энантиомер.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II предпочтительно представляет собой чистый диастереомер.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II предпочтительно представляет собой чистый энантиомер и чистый диастереомер.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин или смесь (2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина и (2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина, соответственно (2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин или смесь (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина, соответственно (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол или смесь (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, соответственно (2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол или смесь (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, соответственно (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать органические кислоты или галоген-/водородсодержащие кислоты.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать муравьиную кислоту, соляную кислоту или бромисто-водородную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать муравьиную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать соляную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать бромисто-водородную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа кислоту на стадии а) предпочтительно использовать в высокой концентрации.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соляную кислоту на стадии а) предпочтительно использовать в концентрации выше 20%, более предпочтительно выше 30%, прежде всего выше 35%.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа по завершении стадии а) элиминированные соединения формулы III предпочтительно кристаллизовать с использованием хлористого водорода.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа реакцию на стадии а) предпочтительно проводить в течение 2-10 ч, более предпочтительно в течение 3-8 ч, прежде всего в течение 4-6 ч.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа реакцию на стадии а) предпочтительно проводить при температуре в интервале от 35 до 100°С, более предпочтительно от 45 до 80°С, прежде всего от 50 до 60°С.
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии а) предпочтительно использовать НО или спирт либо водные растворы спиртов.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии а) предпочтительно использовать водную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединение формулы II предпочтительно использовать на стадии а) в растворенном в водной кислоте виде.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединение формулы II предпочтительно использовать на стадии а) в растворенном в водной соляной кислоте виде.
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии б) предпочтительно использовать НО или спирт либо водные растворы спиртов или кислот, наиболее предпочтительно водные растворы кислот.
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии б) предпочтительно использовать НО или этанол либо водный раствор этанола или водную соляную кислоту, наиболее предпочтительно водную соляную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве катализатора на стадии б) предпочтительно использовать катализатор на основе благородного металла, предпочтительно на основе платины, золота или палладия, прежде всего палладия.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве катализатора на стадии б) предпочтительно использовать палладий на активированном угле или хлорид палладия(II).
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве катализатора на стадии б) предпочтительно использовать палладий на активированном угле (1-10%-ный по массе, предпочтительно 5%-ный по массе).
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа температуру реакции на стадии б) предпочтительно поддерживать в интервале от 20 до 40°С, более предпочтительно от 20 до 35°С, прежде всего на уровне 25°С.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа перед гидрированием на стадии б) предпочтительно создавать атмосферу защитного газа, используя с этой целью прежде всего азот.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа гидрирование на стадии б) предпочтительно проводить при начальном давлении водорода от 3 до 10 бар, более предпочтительно от 4 до 7 бар, прежде всего 5 бар, и/или при внутреннем давлении водорода от 0,5 до 3 бар, более предпочтительно от 0,75 до 2 бар, прежде всего 1 бар.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии б) исходные продукты предпочтительно использовать в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо разбавлять их непосредственно перед проведением стадии б).
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на обеих стадиях а) и б) предпочтительно использовать водный раствор кислоты, преимущественно водную соляную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в технологической цепочке между стадией а) и стадией б) продукт предпочтительно не выделять. Особенно предпочтительно при этом использовать исходные продукты в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо растворять их непосредственно перед проведением реакции или используемое соединение формулы II растворять в водной кислоте, прежде всего в водной соляной кислоте.
Еще одним объектом изобретения является называемый в дальнейшем частным способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I
1
2
3
2
3
4
1
3
1
4
4
7
1
3
в которой R представляет собой Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил, R и R независимо друг от друга представляют собой Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Салкил либо R и R вместе образуют насыщенный незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Сциклоалкильный остаток, R представляет собой Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Салкил,
7
8
1
3
R и R независимо друг от друга представляют собой H или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С-Салкил,
9
13
14
14
17
18
14
17
18
2
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
1
6
R-R независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, CHF, CHF, СF, ОН, SH, OR, ОСF, SR, NRR, SOСН, SОСF, SOСН, SOCF, CN, COOR, NO, CONRR, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил или незамещенный или одно- либо многозамещенный фенил, при этом
14
17
18
15
15
16
16
14
15
16
1
6
1
4
2
1
5
6
4
1
3
1
5
6
4
1
3
2
2
1
4
R представляет собой C-Салкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или представляет собой РО(O-С-Салкил), СО(ОС-Салкил), СОНН-СН-(С-Салкил), СО(С-Салкил), CO-CHR-NHR или СО-СН-R, где R представляет собой орто-ОСОС-Салкил или мета- либо пара-CHN(R), где R представляет собой С-Салкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R, R и R могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и
17
18
1
6
R и R независимо друг от друга представляет собой Н, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C-Салкил или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или
9
10
10
11
2
2
2
3
3
2
4
R и R либо R и R вместе образуют OCHO-, ОСHСНО-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН)O-, ОС(СН)=СН-, (СН)- или ОСН=СНО-цикл, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, который отличается тем, что замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III
1
2
3
4
7
8
9
10
11
12
13
в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, гидрируют в присутствии металлического катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.
4
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R представляет собой Н или СН, наиболее предпочтительно Н.
1
1
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил.
4
1
3
1
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R представляет собой Н или СН, наиболее предпочтительно Н, и/или R представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил.
7
8
7
8
7
8
3
3
3
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R и R независимо друг от друга представляют собой Н или СН, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН или R представляет собой Н, а R представляет собой СН, прежде всего R и R представляют собой СН.
1
1
3
3
2
5
3
2
5
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, наиболее предпочтительно СН, CH, изопропил или н-пропил, прежде всего СН или СН.
2
3
1
4
3
2
5
3
2
5
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R и R независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, наиболее предпочтительно Н, СН, CH, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН или СН.
3
2
3
2
3
2
3
2
5
3
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, наиболее предпочтительно R представляет собой Н, а R представляет собой СН или СН, прежде всего R представляет собой Н, а R представляет собой СН.
2
3
5
6
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R и R вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С-Сциклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил.
9
13
14
14
14
12
11
9
11
13
10
12
14
14
9
13
11
10
12
9
10
12
13
11
10
11
12
9
13
2
3
1
4
1
3
2
3
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
5
3
7
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R-R, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают Н, Cl, F, ОН, СFН, СF, насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, OR или SR, где R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, наиболее предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CFH, СF, ОСН или SСН, или R и R образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, СFН, СF, OR или SR, предпочтительно ОН, CFH, ОСН или SСН, или, если R и R представляют собой Н, а R представляет собой ОН, ОСН, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R, R, R и R представляют собой Н, то R обозначает СF, CFH, Cl или F, предпочтительно F, или, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН или ОСН.
1
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
4
7
8
7
8
7
8
9
13
14
14
14
12
11
9
11
13
10
12
14
14
9
13
11
10
12
9
10
12
13
11
10
11
12
9
13
1
3
3
2
5
2
7
3
2
5
1
4
3
2
5
3
2
5
3
2
5
3
5
6
3
3
3
3
2
3
1
4
1
3
2
3
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
5
3
7
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, предпочтительно СН, СН или СН, прежде всего СН или CH, и/или R и R независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, предпочтительно Н, СН, CH, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН или СН, наиболее предпочтительно R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, более предпочтительно R представляет собой Н, а R представляет собой СН или СН, прежде всего R представляет собой Н, а R представляет собой СН, или R и R вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С-Сциклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил, и/или R представляет собой H и/или R и R независимо друг от друга представляют собой Н или СН, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН или R представляет собой Н, а R представляет собой СН, прежде всего R и R представляют собой СН, и/или остатки R-R, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, СFН, СF или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С-Салкил, OR или SR, где R представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C-Салкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, СFН, СF, ОСН или SСН, или R и R образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CFH, СF, OR или SR, предпочтительно ОН, СFН, ОСН или SСН, или, если R и R представляют собой Н, а R представляет собой ОН, ОСН, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R, R, R и R представляют собой Н, то R представляет собой СF, CFH, Cl или F, предпочтительно F, или, если R, R и R представляют собой Н, то один из остатков R либо R также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН или ОСН.
3
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда соединения формулы I, в которых R представляет собой Н, а R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib
3
2
4
1
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда соединения формулы III, в которых R представляет собой Н, R имеет значения, отличные от Н, R представляет собой Н и R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIa или IIIb
3
2
4
1
или соединения формулы III, в которых R представляет собой Н, R имеет значения, отличные от Н, R представляет собой Н и R имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIс или IIId
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1 -этил-2-метилпропил)фенол,
(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
(25,35)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,
предпочтительно из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
прежде всего из группы, включающей
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1 -этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.
{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z,E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
(Z,E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,
предпочтительно из группы, включающей
3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,
(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1 -этенил-2-метилпропил)фенол,
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,
(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,
прежде всего из группы, включающей
[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
наиболее предпочтительно из группы, включающей
(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и
(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
или из группы, включающей
(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,
(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и
(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно наличие в используемом соединении формулы III в положении 2 согласно формуле III хирального центра.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно наличие в соединении формулы I в положении 2 согласно формуле I хирального центра.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представлено в виде чистого энантиомера.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представлено в виде чистого диастереомера.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представлено в виде чистого энантиомера и чистого диастереомера.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представляет собой (Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин, (E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин или смесь (Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина, соответственно (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представляет собой (Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин, (E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин или смесь (Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина, соответственно (Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина.
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве растворителя особенно предпочтительно использовать НО или спирт либо водные растворы спиртов или кислот, предпочтительно водные растворы кислот.
2
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве растворителя особенно предпочтительно использовать НО или этанол либо водный раствор этанола или водную соляную кислоту, предпочтительно водную соляную кислоту.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве катализатора предпочтительно использовать катализатор на основе благородного металла, предпочтительно на основе платины, золота или палладия, прежде всего палладия.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на активированном угле или хлорид палладия(II).
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на активированном угле (1-10%-ный по массе, предпочтительно 5%-ный по массе).
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа температуру реакции особенно предпочтительно поддерживать в интервале от 20 до 40°С, более предпочтительно от 20 до 35°С, прежде всего на уровне 25°С.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа перед гидрированием на стадии б) предпочтительно создавать атмосферу защитного газа, используя с этой целью прежде всего азот.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа гидрирование предпочтительно проводить при начальном давлении водорода от 3 до 10 бар, более предпочтительно от 4 до 7 бар, прежде всего 5 бар, и/или при внутреннем давлении водорода от 0,5 до 3 бар, более предпочтительно от 0,75 до 2 бар, прежде всего 1 бар.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа исходные продукты особенно предпочтительно использовать в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо растворять их непосредственно перед проведением реакции.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно растворять в водной кислоте.
При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно растворять в водной соляной кислоте.
При осуществлении предлагаемого в изобретении основного способа, равно как и при осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно осаждать продукты на заключительном этапе в органическом растворителе.
При осуществлении предлагаемого в изобретении основного способа, равно как и при осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно осаждать продукты на заключительном этапе с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.
При осуществлении предлагаемого в изобретении основного способа, равно как и при осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно осаждать продукты на заключительном этапе в органическом растворителе с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.
Общие положения
Элиминирование (стадия а)) предлагаемым в изобретении способом
При создании изобретения было установлено, что для элиминирования на стадии а) третичной ОН-группы, равно как и для достижения высокого выхода требуемого продукта наиболее пригодными зарекомендовали себя муравьиная кислота, соляная кислота и бромисто-водородная кислота.
При наличии рядом с ОН-группой хирального центра элиминирование необходимо проводить региоселективно с целью сохранения данных о хиральности ("хиральной информации"). Благодаря использованию муравьиной кислоты, соляной кислоты и бромисто-водородной кислоты эту информацию неожиданно удается сохранить исключительно эффективно. Из трех названных кислот при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать прежде всего недорогую соляную кислоту, которую по завершении реакции путем нейтрализации можно превращать в хлорид натрия. Положительное влияние на региоселективность элиминирования можно оказывать, кроме того, соответствующим регулированием продолжительности реакции, температуры реакции и концентрации кислоты. Высокая концентрация кислоты позволяет более эффективно получать требуемые соединения. Для создания наиболее благоприятных условий реакции рекомендуется использовать 36%-ную соляную кислоту при 5-часовой продолжительности реакции и при температуре 55°С.
В результате кристаллизации элиминированных соединений в растворителях, осуществляемой с помощью хлористого водорода, с хорошим выходом получают Z-изомеры. При наличии небольших остаточных количеств нежелательных для этого способа (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений они присутствуют в растворенном виде либо их можно вывести (удалить) путем кристаллизации.
Гидрирование (стадия б)) предлагаемым в изобретении способом и предлагаемым в изобретении частным способом
Указанный частный способ, соответственно стадия б), важен прежде всего для соединений, у которых рядом с ОН-группой имеется хиральный центр.
Как уже указывалось выше при описании стадии элиминирования, его можно регулировать таким образом, чтобы хиральный центр участвовал в нем лишь в самой минимальной степени. Путем кристаллизации (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовые соединения удается удалить, что позволяет после гидрирования избежать рацемизации у соседнего по отношению к ОН-группе атома углерода.
У (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений в описанных условиях гидрирования, проводимого при осуществлении данного способа, неожиданно отсутствует способность к гидрированию по двойной связи, и даже более того, на первой стадии реакции имеет место утрата диметиламиногруппы с последующими реакциями гидрирования. Благодаря этому элиминированные продукты можно без очистки подвергать гидрированию.
Из остаточных количеств (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений, содержащихся в сырых продуктах элиминирования, в процессе элиминирования отщепляют диметиламиногруппу. При осаждении гидрированных соединений с помощью хлористого водорода в органических растворителях деаминированные соединения не могут образовывать соли и присутствуют поэтому в органическом маточном растворе в растворенном виде. В результате, как неожиданно было установлено, и в этих случаях не может происходить рацемизация, даже при условии, что предназначенные для гидрирования исходные продукты все еще содержат остаточные количества (Z,Е)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений.
Первое гидрирование проводили в этаноле при добавлении 10%-ного палладия на угле с получением, что оказалось неожиданным, диастереомеров в соотношении 70:30 в пользу требуемых при осуществлении этого способа диастереомеров, а именно: (R,R)-(3-арил-2-метилпентил)аминов.
При создании изобретения было установлено, что при значительном разбавлении исходных веществ в растворителе доля требуемых диастереомеров еще более возрастает, достигая 90%.
За счет медленного добавления компонента с двойной связью к предварительно загруженному в реактор растворителю с катализатором и водородом концентрирование диастереомеров неожиданно удается повысить до 75%. Добавление каталитических количеств соляной кислоты позволяет и при более слабом разбавлении увеличить долю требуемого диастереомера до 85%. При использовании комбинации, включающей разбавление и подкисление водной соляной кислотой, долю требуемого диастереомера удается повысить до 90%.
Помимо палладия можно использовать также хлорид палладия. В этом случае также с хорошим выходом получают требуемый продукт с диастереомерным избытком, достигающим 70%. Существенное преимущество данного способа состоит в возможности повторного растворения образующегося палладия по завершении гидрирования в азотной кислоте и его использования практически без потерь при последующем гидрировании.
Комбинация обоих способов (предлагаемый в изобретении способ)
Особенно неожиданной оказалась возможность проводить элиминирование и гидрирование по так называемому способу получения продуктов в одном аппарате, т.е. без выделения промежуточного соединения.
По результатам проведенных исследований было установлено, что Z/E-соотношение у (Z,E)-(2RS)-диметил(3-арил-2-метилпент-3-енил)аминовых соединений неожиданно не оказывает никакого влияния на соотношение между диастереомерами в гидрированных конечных продуктах. По этой причине отпала необходимость выделять путем кристаллизации элиминированный чистый Z-продукт.
Элиминирование проводили сначала в водной соляной кислоте, затем добавляли палладиевый катализатор, после чего гидрировали. Таким путем получали требуемый (R,R)-диастереомер с выходом 73%.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые лишь иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем.
Примеры
Пример 1
В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (59,7 моля) (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе (308 молей) водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13 л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе (256 молей) раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемый (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин. Выход продукта составил 13,6 кг (98% от теории) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и Z/E-соотношением 70:30.
Пример 2
В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (52,15 моля) (25,35)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе (308 молей) водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе (256 молей) раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемый (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин. Выход продукта составил 11,9 кг (98% от теории) (54,4 моля) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и Z/E-соотношением 70:30.
Пример 3
В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (59,68 моля) смеси (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в соотношении 70:30 при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе (307,9 моля) водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13 л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе (256 молей) раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемый (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин. Выход продукта составил 13,6 кг (58,3 моля) (98% от теории) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и ZIE-соотношением 70:30.
Пример 4
В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (59,68 моля) смеси (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (35 мас.%), (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (35 мас.%), (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (15 мас.%) и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (15 мас.%) при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13 л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемую смесь (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина. Выход продукта составил 13,6 кг (98% от теории) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и Z/E-соотношением 70:30.
Пример 5
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (25,35)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 150 мл муравьиной кислоты. Затем смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. Далее смесь охлаждали, сливали в круглодонную колбу вместимостью 500 мл и муравьиную кислоту отгоняли с помощью 5-литрового роторного испарителя фирмы Büchi при 60°С и давлении порядка 10 мбар. Маслянистый остаток смешивали с 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл воды. С помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 92%, Z/E-соотношением 2,2:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 0,37% непрореагировавшего исходного продукта и 2,01% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.
Пример 6
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (25,35)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 75 мл 47%-ной по массе бромисто-водородной кислоты. Затем смесь нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 93%, Z/E-соотношением 4:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 1,52% непрореагировавшего исходного продукта и 2,1% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.
Пример 7
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 75 мл 47%-ной по массе бромисто-водородной кислоты. Затем смесь нагревали до 35°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 90,5%, Z/E-соотношением 2,9:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 4,92% непрореагировавшего исходного продукта и 1,5% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.
Пример 8
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 75 мл 47%-ной по массе бромисто-водородной кислоты. Затем смесь нагревали до 35°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 90,5%, Z/E-соотношением 2,9:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 4,92% непрореагировавшего исходного продукта и 1,5% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.
Пример 9
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 150 мл водной 36%-ной по массе соляной кислоты. Затем смесь нагревали до 55°С и выдерживали при этой температуре в течение 19 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 40%, Z/E-соотношением 3,5:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты было установлено полное отсутствие исходного продукта и обнаружено 40% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламина.
Пример 10
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 150 мл водной 36%-ной по массе соляной кислоты. Затем смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 86%, Z/E-соотношением 6,5:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты было установлено полное отсутствие исходного продукта и обнаружено 8,5% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламина.
Пример 11
В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 10 кг (42,85 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 25 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 750 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) в 5 л этанола. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 9,96 кг (42,3 моля) (99% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,8:1.
Пример 12
В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 0,8 кг (3,43 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 25 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 60 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) в 5 л этанола. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 0,80 кг (99% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 94%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 5,9:1.
Пример 13
В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 5 кг (21,43 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 13 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, 375 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) взмучивали в 0,675 кг 32%-ной по массе соляной кислоты. Эту суспензию катализатора добавляли при перемешивании к реакционной смеси. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Мутноватый фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Образовавшуюся белую суспензию твердого вещества растворяли в 10 л этилацетата и смешивали при 20°С с 3,7 л 10%-ного по массе раствора едкого натра, устанавливая значение рН на 10-12. Нижнюю водную фазу отделяли и отбрасывали. Верхнюю же органическую фазу с помощью роторного испарителя при 45-50°С и непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,5 кг (90% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 5,5:1 после выделения основания.
Пример 14
В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 5 кг (21,43 моля) (Z,E)-(2/R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 12,5 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 1,87 кг палладия на активированном угле (1 мас.%-ного) в 2,5 л этанола и 630 г воды. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,90 кг (98% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 89%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,7:1 после выделения основания.
Пример 15
В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 5 кг (21,43 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 12,5 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 0,19 кг палладия на активированном угле (10%-ного по массе) в 2,5 л этанола и 630 г воды. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,90 кг (98% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 87%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 3,0:1 после выделения основания.
Пример 16
В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ 100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин загружали 5,76 кг (22,9 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и в течение 10 мин смешивали с 12,22 л 36%-ной по массе водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 70°С и при этой температуре перемешивали в течение 1 ч. После этого раствор охлаждали до 20°С и смешивали с 10 л 25%-ного по массе раствора едкого натра и 5 кг NaCl. При этом образовывалась белая суспензия. Эту суспензию направляли в аппарат для гидрирования.
В охлаждаемом, соответственно обогреваемом аппарате для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" к указанной суспензии в атмосфере защитного газа, которым служил азот, добавляли суспензию 0,230 кг палладия на активированном угле (1%-ного по массе) в 2,5 л воды и обе суспензии смешивали при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин. Аппарат продували азотом. Затем при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат смешивали с 19 л 32%-ного по массе раствора едкого натра и значение рН устанавливали на 11-12, что сопровождалось выпадением осадка. Далее добавляли трет-бутилметиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,10 кг (76% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,7:1 после выделения основания.
Пример 17
В охлаждаемом, соответственно обогреваемом аппарате для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" 5,42 кг (20 молей) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина в виде гидрохлорида растворяли при 45°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин в 25 л воды. Аппарат продували азотом. Затем в атмосфере защитного газа, которым служил азот, раствор смешивали с суспензией 0,086 кг палладия на активированном угле (5%-ного по массе) в 2,5 л воды. После повторной продувки аппарата при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат смешивали с 1,5 л 10%-ного по массе раствора едкого натра, при этом наблюдалось выпадение осадка. Далее добавляли трет-бутилметиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,10 кг (87% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 85%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,6:1 после выделения основания.
Пример 18
В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 0,8 кг (3,44 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 25 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, 60 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) взмучивали в 0,675 кг 32%-ной по массе соляной кислоты. Эту суспензию катализатора добавляли при перемешивании к реакционной смеси. После повторной продувки азотом при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 0,80 кг (99% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 94%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 8,5:1.
Пример 19
В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ 100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин загружали 5,76 кг (22,9 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и в течение 10 мин смешивали с 12,22 л 36%-ной по массе водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После этого раствор охлаждали до 20°С и смешивали с 10 л 25%-ного по массе раствора едкого натра и 5 кг NaCl. При этом образовывалась белая суспензия. Эту суспензию направляли в аппарат для гидрирования.
В охлаждаемом, соответственно обогреваемом аппарате для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" к указанной суспензии в атмосфере защитного газа, которым служил азот, добавляли суспензию 0,288 кг хлорида палладия(II) в 2,5 л воды и обе суспензии смешивали при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин. Аппарат продували азотом. Затем при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат смешивали с 18 л 32%-ного по массе раствора едкого натра и значение рН устанавливали на 11-12, что сопровождалось выпадением осадка. Далее добавляли трет-бутилметиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[З-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,10 кг (76% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 10:1 после выделения основания.
Методика ГХ-анализа
Подготовка образцов
К образцам добавляют трет-бутилметиловый эфир. Гидрохлориды высвобождают с помощью Dowex MWA-1 с получением соответствующего основания. Далее инжектируют (впрыскивают) прозрачную органическую фазу.
Условия проведения ГХ-анализа
Капиллярная колонка:
6% цианопропилфенила и 94% диметилполисилоксана, например, OPTIMA 1301-DF, 1,0 мкм; длина 30 м, внутренний диаметр 0,32 мм
Газ-носитель:
гелий
Начальное давление:
70 кПа, скорость потока: 20 мл/мин
Программа изменения температуры в печи:
начальная температура 160°С/5 мин, повышение температуры со скоростью 5°С/мин, выдержка при 190°С в течение 9 мин, повышение температуры со скоростью 10°С/мин, выдержка при 250°С в течение 14 мин
Детектор:
пламенно-ионизационный
Температура детектора:
260°С
Температура инжектирования:
250°С