Вторичные метаболиты морских микроорганизмов. Ii. Морские грибы и места их обитания

Вторичные метаболиты морских микроорганизмов. II. Морские грибы и места их обитания

Т. И. ОРЛОВА, В. Г. БУЛГАКОВА, А. Н. ПОЛИН

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Москва

Secondary Metabolites from Marine Microorganisms. II. Marine Fungi and Their Habitats

T. I.ORLOVA, V. G. BULGAKOVA, A. N. POLIN M. V. Lomonosov Moscow State University, Moscow

Морские грибы представляют большой интерес, как новый многообещающий источник биологически активных веществ — противоопухолевых соединений, антибиотиков, ингибиторов биохимических процессов. Поскольку морские организмы обитают в биологически конкурентной среде с уникальными условиями, вторичные метаболиты морских грибов отличаются значительным многообразием. Последние исследования в области генома показали, что грибы могут быть носителями генных кластеров, кодирующих образование ранее неизвестных вторичных метаболитов. Активизация таких ослабленных или спящих генов может быть использована как для повышения активности известных соединений, так и для выделения новых веществ.

Ключевые слова: морские грибы, биоактивные вторичные метаболиты, активизация спящих генов биосинтеза, глубоководные гидротермальные выбросы (чёрные курильщики), солеустойчивые грибы, экстримофильные грибы.

Marine-derived fungi are of great interest as a new promising source of biologically active products such as anticancer compounds, antibiotics, inhibitors of biochemical processes. Since marine organisms inhabit biologically competitive environment with unique conditions, the chemical diversity of the secondary metabolites from marine fungi is considerably high. Recent genomic studies demonstrated that fungi can carry gene clasters encoding production of previously unknown secondary metabolites. Activation of the attenuated or silent genes would be useful either for improving activities of the known compounds or for discovery of new products.

Key words: marine fungi, bioactive secondary metabolites, activation of silent biosynthetic genes, deep-sea hydrothermal vents, halo-tolerant fungi, extremophilic fungi.

Последние пять-семь лет отмечены публикациями о биологически активныгх природныгх продуктах из морских организмов (губки, асцидии, звёзды), водорослей и морских микроорганизмов (бактерии, актиномицеты, грибы). Многие из них образуют соединения разных типов: липополиса-хариды, липиды, поликетиды, пептиды, циклопеп-тиды, гетероциклы, алкалоиды, терпеноиды и другие чрезвычайно важные для медицины соединения. Это могут быть противоопухолевые и противовоспалительные вещества, антибиотики, активные против микроорганизмов с множественной устойчивостью, ингибиторы метаболитиче-ских процессов [1—6].

Морские микроорганизмы являются важным и неисчерпаемым источником вторичных метаболитов как основы для получения лекарственных препаратов. Один из важнейших источников активных природных продуктов — морские грибы.

© Коллектив авторов, 2016

Адрес для корреспонденции: 119234 Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12. Биологический факультет МГУ

Процесс изоляции морских микроорганизмов и их культивирование требуют систематических исследований в каждом случае. 99% микроорганизмов из отобранной пробы не образуют колоний на традиционных средах, возможно из-за отсутствия специфических питательных веществ и других факторов (сигнальных молекул, электронных доноров и акцепторов, экстрактов губок). Методы выделения и культивирования морских грибов, ассоциированных с различными морскими организмами (губки, звёзды, водоросли, кораллы и др.), детально описаны в работе [7]. Изоляты морских грибов далее культивируются для вымвле-ния биосинтеза ими новых веществ, обладающих определёнными биологическими свойствами.

У выщеленных культур можно идентифицировать кластеры биосинтетических генов конкретных метаболитов. При комбинировании данных гомологической базы и филогенетического анализа скрининг генов даёт возможность быстро определить тип структуры нового метаболита [8]).

В настоящем обзоре представлены достаточно новые (2007—2015/16 гг.) данные о морских грибах как продуцентах новых вторичных метаболи-

тов: места их обитания, ассоциация с другими морскими организмами, особенности культивирования, химическая структура и биологическая активность новых метаболитов. Особое внимание уделяется цитотоксическим свойствам и антимикробной активности в отношении клинических изолятов, устойчивых к антибиотикам.

1. Активация «молчащих» генов

Биосинтетический потенциал морских микроорганизмов, в частности, грибов, значительно больше, чем тот объём соединений, которые уже обнаружены и выделены. Многие микробные кластеры биосинтетических генов не проявляются в лабораторных условиях и остаются «молчащими», в состоянии репрессии. Предложен ряд стратегий для их активации, основанных на создании тем или иным способом стрессовой ситуации. Доминирующий тип репрессии — положительная регуляция трансляционных белков. Члены семейства белков-регуляторов LysR, обладающие активностью «угнетение», являются мишенью действия для снятия этой регуляции. Удаление или дезактивация супрессорных белков даёт шанс освободить «молчащие» гены и активировать их [9].

Химический мутагенез как один из методов создания стресса также был использован для активации «молчащих» генов. Морской гриб Penicilliumpurpurogenum подвергали действию ди-этилсульфата, полученный мутант G59 образовывал три новых и два известных С25 стероидов необычной структуры. Вещества не синтезировались до обработки микроорганизма мутагеном, т.е. идентифицированные стероиды являются продуктами активированных мутагенезом генов. Все эти стероиды цитотоксичны против ряда линий раковых клеток [10].

Споры глубоководного гриба Aspergillus versicolor ZBY-3 не образующего активных веществ, обрабатывали ультразвуком в различных режимах в присутствии высокой концентрации неомици-на. Ультразвук увеличивал поступление в клетку экзогенного неомицина. Получено 30 устойчивых к неомицину штаммов, 22 мутанта ингибиро-вали рост клеток рака человека К562. Видимо, возникновение устойчивости в условиях стресса, активировало «молчащие» гены. Показан синтез четырёх циклодипептидов (дикетопиперазинов) и двух соединений другого типа [11].

Известно, что кластеры генов биосинтеза вторичных метаболитов расположены в дистальных отделах хромосом, находящихся в виде гетеро-хроматина, для экспрессии которого возможен эпигенетический контроль. Это даёт возможность с помощью эпигенетических модификаторов воздействовать на «молчащие» гены. У морского гриба Leucostoma persoînii — продуцента

Рис. 1. Цитоспороны [12]

антибиотиков цитоспоронов В, С, Е и Я (рис. 1) при выращивании в присутствие эпигенетических модификаторов (гистендеацетилаза, ДНК-метилтрансфераза, бутират натрия, 5-аза-цити-дин) синтез цитоспоронов увеличивался в 3—8 раз по сравнению с культурой, растущей в лабораторных условиях без модификаторов. Цитоспорон Е активен против малярийного плазмодия, цито-токсичен в отношении линии клеток А549 [12].

Активация «молчащих» генов может произойти в результате так называемого абиотического стресса, например, при воздействии солей металлов. Клаватустиды В и С синтезируются морским штаммом Axlawatш C2WU, выделенным из краба, обитающего вблизи гидротермального источника (Тайвань), воды которого богаты соединениями серы и солями металлов, в частности, цинка. Клаватустиды представляют собой цикло-депсипептиды, содержащие, кроме аминокислот, димер антраниловой кислоты, ранее не обнаруживаемый в природных продуктах. Клаватустиды получают, культивируя аспергилл на среде с солями цинка. Вещества оказывают сильное цито-токсическое действие в отношении различных линий раковых клеток. Механизм их действия состоит в блокировке перехода в, 1-8 клеточного цикла, индуцируемой клаватустидом. Клаватус-тид В предположительно может быть использован как препарат для лечения химио- и радиоустойчивых видов рака [13, 14].

Pestalotiopsis 8р. 2233, выделенный из морской водоросли, культивировали на среде, содержащей абиотический стресс-агент СиС12. В этих условиях образовывались два дополнительных соединения, идентифицированные как сесквитерпены, обладающие активностью ингибитора тирозиназы, сравнимой по величине с активностью эталонного ингибитора тирозиназы. Содержащий медь многофункциональный фермент тирозиназа используется в клинике при лечении дерматологических заболеваний, связанных с меланингипер-пигментацией [15].

Индукция включения «молчащих» генов в ряде случаев может быть вызвана совместным куль-

тивированием пар микроорганизмов: гриб—гриб, гриб—бактерия, бактерия—бактерия. Появляющиеся при этом антагонизм и конкуренция между микроорганизмами ведут к увеличению выхода первоначальной продукции или к накоплению новых соединений, которые не обнаруживаются в чистой культуре продуцента из-за их ничтожного содержания. Это явление представляет собой результат стресса, вызванного конкурентным микроорганизмом и, видимо, является частью химической защиты и ингибирования антагониста [16]. При совместном культивировании эндофит-ного гриба Fusarium tricinctum и Bacillus subtilis на плотной рисовой среде в 78 раз увеличивается накопление вторичных метаболитов (латеропирон, энниатины, липопептид фузаристатин и три новых продукта-макрокарпон С, 2-(карбоксимети-ламино)-бензойная кислота, цитриокумаринол). Латеропирон ингибировал рост большого числа бактерий при 2—8 мкг/мл, энниатины подавляли рост B.subtilis при 8—16 мкг/мл [17].

Морской гриб Emericella sp. при совместном культивировании с морским штаммом стрепто-мицета Salinospora arenicola синтезирует новые циклодепсипептиды эмерицелламиды А и В, в состав которых входит 3-гидрокси-2,4-диметил-декановая и 3-гидрокси-2,4,6-триметилдодека-новая кислоты. Соединения активны против ме-тициллиноустойчивых стафилококков [18].

Стрессовая ситуация может быть создана варьированием состава ферментационной среды и условий культивирования: источники углерода и других компонентов, плотная или жидкая среда, аэрация, температура выращивания и др. При разных вариантах культивирования образуются разные метаболиты согласно принципу: один штамм — много соединений.

Морской гриб Ascotricha sp. ZJ-M-5 на авто-трофной среде синтезирует аналоги циклонера-диола, 3,4-ланостан тритерпеноид и дикетопипе-разин. На олиготрофной среде Чапека образуются три новых производных кариофилле-на и известные 1,3,6-тригидрокси-8-метилксан-тон и деметилпесталотиопсины А и С, которые ингибируют рост клеток рака легких [19].

Морской гриб P.adametzioides AS-53 на картофельном декстрозном бульоне образует два новых производных бис-тиодикетопиперазинов адаметизины А и В. На плотной рисовой среде образуются два новых сесквитерпена адаметкеро-лы А и В. Все соединения активны против бактерий, но очень токсичны [20].

Штамм Neosartorya pseudofishery, выделенный из морской звезды, на среде с глицерином, пептоном и дрожжевым экстрактом синтезирует два новых дикетопиперазина неосартины А и В вместе с двумя известными родственными дикетопи-перазинами. При замещении в среде глицерина

глюкозой состав метаболитов значительно изменяется, появляются новый глиотоксиновый алкалоид — меротерпеноид и другие производные глиотоксина [21]

2. Морские грибы в ассоциациях с кораллами

Сложные микробные взаимоотношения чрезвычайно важны для многих экосистем, особенно для экосистем с участием кораллов. Однако о роли микроорганизмов в таких экосистемах известно мало.

Изучение разнообразия симбиотических грибов, связанных с кораллом Echinogorgia rebekka из рифа Weizhou Южнокитайского моря, привело к выделению 18 штаммов, принадлежащих к группе Ascomycota (7 родов, относящихся к 5 порядкам). Большую часть изолятов составляли представители Penicillium, Aspergillus и Cladosporium. Все штаммы показали тот или иной уровень антибиотической активности. Большинство изоля-тов было активно против патогенных стафилококков и Micrococcus tetragenus [22].

Ассоциированный с кораллом Penicillium sp. SCSGAF0023 синтезировал два новых поликети-да — 6,8,5',6'-тетрагидрокси-3-метилфлавон и пецилин С, а также шесть аналогов секалоновой кислоты. Эти аналоги и пецилин С активны против патогенных бактерий и личинок Balanus amphitrite [23].

При культивировании гриба Cladosporium sp. получен новый бициклический лактам кладоспо-рилактам (7-окса-бицикло-[6,3,0]-лактам) — первый пример бициклического лактама из природных источников (рис. 2). Выделено также шесть известных 12-членных макролидов, некоторые из них активны против ряда патогенных бактерий, одно вещество — против различных линий раковых клеток [24].

P.pinophilum XS-20090E18 синтезирует производные азафилона пинофилины и новый дифе-ниловый эфир гидроксипеницилид. Некоторые соединения в нетоксичных концентрациях инги-бируют рост личинок Balanus amphitrite и прояв-

О

Рис. 2. Кладоспорилактам [24]

Рис. 3. Поликетид [28]

ОН

Рис. 4. Лумазиламид [29]

ляют цитотоксичность в отношении линий клеток Hep-2, RD и Hela [25].

Два новых пренилированных дигидрохино-лоновых производных BI и BII и два известных аналога — а-хинолоны А(3) и D были выделены из мицелия Aspergillus sp. XS-20090B15 — симбионта коралла. Пренилированный участок молекул BI и BII ацилирован N-метилвалином. Соединение BII имеет очень высокую (IC50 42 нМ) активность против респираторного вируса RSV — в 500 раз эффективнее контрольного препарата рибаверина [26].

Шесть стероидных производных (1—6) и пять производных бутиролактона (7—11) были выделены из ферментативной среды штамма Aspergillus sp., извлечённого из кораллового рифа. Соединение I — новый высококонъюгированный стероид и некоторые другие из полученных веществ ингибируют рост личинок B.amphitrite, два соединения проявляют высокую антибиотическую активность против S.aureus [27].

Грибной штамм Xylariaceae sp. SCSGAF 0086, выделенный с поверхности кораллового рифа, образует 18 поликетидов (рис. 3), включая цитри-нины, производные фенола, циклопентенон, тет-ралоны и нафталиновые производные, однако никакой биологической активности у соединений обнаружить не удалось [28].

Четыре лумазиновых пептида — пенилумами-ды, в том числе три новых, а также новый цикло-пептид асперпептид А получены из Aspergillus XS-20090B15, выделенного из кораллового рифа. Новые лумазиновые пептиды — редкие соединения (рис. 4) [29].

Грибы из мягких кораллов

Sarcophyton tortuosum — наиболее обильный мягкий коралл, обитающий на мелководье ЮжноКитайского моря. Из этих кораллов было выделено много разнообразных терпеноидов, однако в последние годы интерес переключился на микроорганизмы, находящиеся в симбиозе с кораллами.

ОН

13

Рис. 5. Хондростерин [30]

Из мягкого коралла выделен гриб Скопйго-stereum 8р., при культивировании которого на декс-трозной среде быио получено пять новый трикви-нан-сесквитерпеноидов — хондростерины А-Е (рис. 5) и известный сесквитерпеноид хирсутанол. Препарат А имеет значительную цитотоксическую активность против линий клеток рака А549, СКЕ2 и ЬоУо (1С50 2,45, 4,95 и 5,47 мкМ, соответственно), остальные препараты не обладают биологической активностью [30]. Синтезируемый этим грибом ранее описанный инкарнал быи цитотоксичен против различный линий раковых клеток. Цитотоксичность препарата А и инкарнала объясняют наличием в их структурах фрагмента а-метиленкетона [31].

Выделенный из мягкого коралла гриб Ьоркш^та образует новый меросесквитерпено-ид кратереллин Б, ранее известные кратереллин А2 и пять 10-членных макролидов. Кратереллины1 обнаруживают антибактериальную активность против Б.еетк (МИК 3,12 мкМ ) [32].

Два новых поликетида кладосполиды Е и Б вместе с известным изокладосполидом были получены при культивировании Cladosporium 8р. Т2Р-29, выделенного из мягкого коралла. Компонент Е является мощным продуцентом липо-липидемической Нерв2 гепатоцитов [33].

Морской гриб ЛМегпапа 8р. 21-2008003, выделенный из внутренних тканей мягкого коралла, образует пять новых производных антрахинона и пять новых антраноидных димеров альтерпорри-олов. Некоторые из соединений активны против

вируса свиного репродуктивного и респираторного синдрома [34].

Четыре новых поликетида синтезируются грибом Paecillomyces variotii, выделенным из медузы. Полученные соединения были активны против патогенных бактерий, включая устойчивый к метициллину S.aureus 3089 и обладающий множественной устойчивостью Vibrio parahemolyticus 7001 (МИК 5—40 мкг/мл) [35]. Из этого же гриба были изолированы производные спирокеталей — паецилокетали. Одно из соединений активно против морского патогена Vibrio ichthyoenteri [36].

Особенностью вторичных метаболитов, выделенных из обитающих в кораллах (рифы и мягкие кораллы) грибов, является их ингибиру-ющее действие на морские грамположительные патогены, а также на бактерии с устойчивостью к метициллину и с множественной устойчивостью. Кроме того, эти соединения токсичны для личинок B.amphitrite, что снижает обрастание предметов в морской воде. Соединения относятся к различным группам химических веществ. Грибы из рифов и мягких кораллов принадлежат к разным родам.

3. Грибы, выделенные с больших глубин из гидротермальных источников

Геологическое окружение и геохимическая природа гидротермальных глубоководных источников привлекают различные микроорганизмы, благодаря которым идут процессы хемосинтеза, формируется метаболитическое разнообразие, в том числе вторичных метаболитов. Гидротермальные источники очень важны как «горячие пятна», дающие обширный материал для исследования обитающих там микроорганизмов и образуемых ими природных продуктов [37, 38].

Гриб Aspergillus sp. 16-021 был выделен из глубинных осадков вблизи гидротермального источника Lau Basin на юго-западе Тихого океана (t° 114°С). При культивировании на жидкой среде гриб синтезировал только ранее известные метаболиты, на плотной среде получено девять новых компонентов и пять известных. Новые соединения являются поликетидами и происходят из ß-ненасыщенного у-лактона или ненасыщенного ó-лактона. Все полученные поликетиды ингиби-руют в различной степени раковые клетки человека К562, HL-60, BGC-823, НеLа [39].

Гриб A.terreus, выделенный из горячей зоны источника (Тайвань) синтезирует два новых ме-ротерпеноида. Ферментация проводится при 40°. Предполагается, что биосинтез этих веществ определяется взаимодействием сесквитерпена с фе-нил-а-пироном. Одно из соединений ингибирует экспрессию циклооксигеназы-2 в LPS-стимули-рованных макрофагах [40].

A.clavatus C2WU, выделенный из краба, обитающего в экстремальных токсических условиях вблизи гидротермальных источников (Тайвань), в лабораторных условиях синтезирует два новых циклодепсипептида — клаватустиды А и В. Кла-ватустиды представляют собой циклодепсипеп-тиды, содержащие остатки D-фенил-молочной кислоты и димер антраниловой кислоты, ранее не обнаруживаемый в природных продуктах. Циклопептиды такого состава очень редки в природных продуктах, однако димеры антраниловой кислоты используются в медицинской химии. Циклопептиды А и В угнетают пролиферацию в гепатоклеточной карциноме, клеточных линиях НерС2, SMMC-7721, ВеЬ-7402 [13].

Тот же микроорганизм, также выделенный из краба, при культивировании в присутствии солей цинка, синтезирует новый циклопептид клавату-стид C вместе с уже известным клаватустидом В. Клаватустид C цитотоксичен против целого ряда клеточных линий рака человека [14].

Из донного осадка с глубины 5115 м выделен Penicillium sp., образующий при культивировании на плотной среде три новых биоактивных спиродитер-пеноида—бревионы. Вещества обладают значительной цитотоксичностью против клеток MCF-7 [41].

Зоны вокруг гидротермальных источников, видимо, предпочтительны для представителей рода Aspergillus.

Грибы из зон с низкими температурами

Trichoderma sp. MF-106 — гриб из Гренландского моря синтезирует два новых пиридона — триходины А и В и известное соединение пири-доксантин. Триходины, возможно, образовались в результате межмолекулярной циклизации пиридинового основания и фенильной группы. Триходин А и пиридоксантин активны против клинических изолятов S.epidermidis с IC50 24 и 4 мкМ, соответственно [42].

Pseudogymnoascus sp. — морской гриб из антарктической губки образует четыре производных нитроастерриновой кислоты. Эти вещества — первые нитропроизводные известного метаболита грибов астерриновой кислоты. Новые соединения не проявляют активности против бактерий и грибов [43].

Penicillium sp. PR19 N-I выделен с глубины 1000 м антарктического океана, из зоны с экстремально неблагоприятными условиями существования. Гриб образует четыре новых хлорсодержа-щих эремофилан сесквитерпена (рис. 6), в основе структуры которых декалиновый цикл. Одно из соединений представляет собой 1-хлор-3-в-аце-токси-7-гидрокси-тринорэремофилан-6-9-три-ен-8-ОН, вещество цитотоксично против двух клеточных линий рака человека [44].

Penicillium sp. К3620, выделенный из вод Северного моря, синтезирует четыре новых ароматических эутироида, являющихся ингибиторами активности гликогенсинтазы киназы [45].

Морские грибы из крайне экстремальных условий обитания (низкие температуры) сохраняют способность к синтезу вторичных метаболитов, обладающих биологической активностью. Это отмечено и для грибов, выделенных из почв Антарктиды и Арктики.

Охрацеопоны А-Е — новые высоко оксегени-рованные а-пирон меросесквитерпеноиды вместе с новым изомером астелтоксина — изоастел-токсином и рядом известных метаболитов были получены при культивировании гриба A.ochraceopetaliformis SCSIO 05702, выделенного из почв Антарктиды. Охрацеопоны А-D являются первым примером а-пирон меросесквитерпенои-да с линейным тетрациклическим углеродным скелетом. Компонент А и изоастелтоксин активны против вирусов гриппа HINI и H3N2 [46].

Два новых дитерпена — либертелленоны G и Н были выделены из гриба Eutypella sp. D-1, изолированного из почвы высоких широт Арктики. Компонент Н активен против семи линий опухолевых клеток, IC50 между 0,31 и 44,1 мкМ [47].

Грибы из Berkeley Pit Lake

Berkeley Pit Lake (Монтана) — заброшенный медный рудник глубиной в 540 м, содержащий 1140 млн л отработанной кислотной воды с растворёнными в ней сернокислыми солями металлов. Из воды этого «озера» с глубины 270 м было выделено несколько штаммов экстремофильных грибов, способных синтезировать метаболиты, некоторые из которых обладали биологической активностью.

Три меротерпена — беркелидион, беркелитри-он и беркелиацетали А-С были получены при культивировании штамма Penicillium sp. [48]. Несколько новых биологически активных гибридных поликетид-терпеноидов и новых беркелиамидов синтезировала культура P.rubrum [49]. Выделен-

ный штамм P.solitum образовывал драймен-сеск-витерпеноиды беркелидраймены А и В. Эти вещества ингибируют сигнал трансдукции ферментов каспазы-1 и каспазы-3, что снижает образование интерлейкина 1-в в индуцированных клетках клеточной линии про-моноцитной лейкемии [50].

Из культуральной жидкости P.rubrum выделены новые берказафилоны, производные беркедиено-вой кислоты, беркединолактон, а также описанные ранее азафилон, вермистатин, дигидровермиста-тин. Берказафилоны активны против некоторых клеточных линий лейкемии [51].

Экстремофильный штамм Pleurostomophora на жидкой среде образует беркхетоазафилоны А-С и красный пигмент беркхеторубрамин. Беркхетофи-лон В ингибирует биосинтез интерлейкинов-1в и -6, TNF-а, цитотоксичен в отношении клеточной линии ретинобластомы Y79 человека (IC50 1,1 мкМ), клеток лейкемии линий CCRF-CEM и SR и линии клеток меланомы LOX IMVI (IC5010 мкМ) [52].

Галотолерантные грибы

Галотолерантные грибы относят к экстремо-фильным микроорганизмам, так как они обитают в среде с высоким содержанием хлористого натрия, (например, Мёртвое море, соляные озера, соляные разработки, морские водоросли). Предполагается, что высокое содержание соли может пробудить «молчащие» гены, активировать уникальные биосинтетические пути и сделать возможным образование новых уникальных метаболитов. В связи с этим галотолерантные грибы привлекают внимание микробиологов и химиков. Грибы выделяют из морских водорослей [53], морских соляных разработок [54, 55], соляных озер [56], морей [57, 58].

За последние годы с использованием галотоле-рантных штаммов грибов получен ряд новых метаболитов с новыми свойствами. Было установлено, что культивирование этой группы грибов приводит к биосинтезу новых компонентов только при содержании в среде не менее 10% NaCl [55, 56, 59].

Эндотрофный галотолерантный гриб Aspergillus sp. F00785 из морской водоросли синтезирует три новых соединения типа асперентина. Некоторые из них активны в отношении патогенных микроорганизмов [53].

Выделенный из морских соляных разработок штамм Alternaria синтезирует три новых церебро-зида — альтернарозиды, различающиеся по структуре жирной кислоты и обладающие слабой антимикробной активностью [54].

При культивировании выделенного из соляного бассейна Внутренней Монголии (Китай) штамма Aspergillus variecolor В-17 синтезируется два новых ци-тотоксичных хинона — вариколорхиноны А и В (рис. 7) и ряд родственных известных соединений. Огрук-

Рис. 7. Вариехинонколор [55]

тура компонента А представляет собой (2^)-2,3-ди-гидроксипропил-1,6,8-три-гидрокси-метил-9,10-ди-оксоантрацен-2- карбоновую кислоту. Новые вещества обладают цитотоксической активностью [55].

Галотолерантный штамм P.notatum D-52, выделенный из соляного озера Китая, синтезирует новое производное димера цитринина пенницитринон D (рис. 8) вместе с ранее известными пенницитрино-ном А, цитринином и микофеноловой кислотой, которые, возможно, являются предшественниками при биосинтезе нового соединения [56].

Штамм Spicaria elegans KLA-03, выделенный из морских отложений, образует одно новое соединение — производное диакриловой кислоты (рис. 9) и четыре известных метаболита. Новый метаболит обладает активностью против P.aeruginosa и E.coli (МИК 0,038 и 0,767 мМ, соответственно) [57].

A.terreus РТ06-2, выделенный из осадков разработок морской соли, синтезирует три новых соединения — терремиды А и B и террелактон А, а также ранее известные метаболиты. Терремиды А и B активны против P.aeruginosa и Enterobacter aeruginosa, МИК 63,9 и 33,5, соответственно [59].

Морской гриб Trichoderma brevicompactum на среде с пресной водой образует глиовирин, пре-триходермамид А и триходермамид А. Первые два вещества — эпидитиодикетопиперазины, содержащие необычные дисульфидные связи. B морской воде дополнительно образуются 5-хлоро-5-дезокси-производные этих веществ, а при добавлении к среде NaBr2 или NaJ2 — 5-бром- и 5-йод-производные, соответственно [60].

Культивирование морского гриба Fusarium tricinctum в присутствии CaBr2 приводит к образованию бромированных аналогов хламидоспоро-лов А и B вместе с двумя известными хламидос-поролами. Основу этих структур составляют пиранопираноны. Bсе выделенные метаболиты умеренно активны против стафилококков, обладающих множественной устойчивостью, в том числе устойчивостью к метициллину [61].

Галогенированные природные соединения широко распространены в природе, многие из

Рис. 8. Пенницитринон [56]

Рис. 9. Производное диакриловой кислоты [57]

них биологически активны. Поскольку для введения атома галогена в молекулу химическим путем требуются весьма жёсткие условия реакций, большой интерес представляет изучение процесса биосинтеза галогенированных природных продуктов и биотехнологического потенциала гало-генирующих ферментов [62].

Среди микроскопических грибов, обитающих в морях, наиболее часто встречаются грибы родов Penicillium и Aspergillus. Литература об этих грибах как продуцентах новых биологически активных продуктов чрезвычайно обширна. Bыше приведены лишь сведения относительно морских пени-циллов и аспергиллов, связанные с проблемой

Рис. 10. Акремолид [64] Рис. 11. Эмериксантон [70]

активации «молчащих» генов или с особенностями мест обитания грибов. Авторы считают целесообразным представить данные об этих двух категориях морских грибов и их продуктах в отдельной публикации.

Достаточно обширен и материал о некоторых других морских грибах, которые редко встречаются и редко культивируются. Однако таких грибов относительно много, и они также являются потенциальными источниками новых биологически активных соединений.

Ниже представлены данные относительно морских грибов разных родов, часто выделяемых из морских организмов и синтезирующих ряд новых, ранее не описанных метаболитов, обладающих биологической активностью.

Acremonium persicinum SCSIO 115 образует новые циклические гептапептиды (кордигептапеп-тиды С-Е). Соединения цитотоксичны в отношении ряда линий клеток рака в диапазоне IC50 2,5-12,1 мкМ [63].

Acremonium sp. М^Т-МР588а синтезирует новое семейство липодепсипептидов - акремолиды А-D (рис. 10). В состав липопептидов входят аминокислоты фенилаланин и пролин, оксижирная оксикислота, между карбоксилом пролина и гид-роксилом оксижирной кислоты установлена лак-тонная связь [64].

Новый трициклический лактон с уникальным скелетом акремостриктин синтезирует гриб Acremonium strictum, выделенный из морской губки с побережья Кореи. Лактон имеет незначительную антибиотическую активность и умеренные антиоксидантные свойства [65].

Два новых бензофенона акрединоны А и В были выделены из культуральной жидкости Acremonium sp. F9A015, изолированного из морской губки. Вещества А и В ингибируют выброс

ионов К+ из линии клеток, секретирующих инсу-лин-1 с IC50 0,59 и 1,0 мкМ [66].

Acremonium sp. образует четыре новых сескви-терпеноида уникальной структуры и шесть ранее описанных производных. Скрининг, направленный на обнаружение противовоспалительных метаболитов (определение уровня провоспалитель-ных медиаторов NO, интерлейкина-6, TNFa в макрофаговых клетках мыши), показал, что только некоторые из уже известных метаболитов ин-гибируют образование NO и TNFa при концентрации 100 мкМ [67]

Пять новых метаболитов — фузарантрахинон, три фузарнафтохинона и фузарон — были получены при культивировании штаммов гриба Fusarium sp. PSU, PSU-F14 и PSU-F135, выделенных из морских организмов. Одновременно синтезировалось еще 18 известных метаболитов [68].

Глубоководный гриб Cladosporium sphaerosper-mum синтезирует пять новых гибридных полике-тидов кладозинов. Структуры соединений находятся в равновесном состоянии таутомерных превращений. Один из кладозинов незначительно активен против вируса гриппа H1N1 [69].

Cladosporium sp., выделенный из коралловых рифов Южно-Китайского моря, образует новый бициклический лактам и шесть известных 12-членных макролидов [24].

Два новых поликетида — кладосполиды Е и F синтезирует гриб Cladosporium TZP-29. Соединения обладают сильным гиполипидемическим действием [33].

Грибы рода Emericella могут продуцировать разнообразные метаболиты — индольные алкалоиды, пренилированные поликетиды и другие структуры с различной биологической активностью.

Штамм Emericella sp. SCSIO 05240, выделенный из глубоководных морских осадков, при

Рис. 12. Трихокетид [73]

культивировании на твёрдой среде образует четыре новых пренилированных ксантона — эмерик-сантоны А-Б (рис. 11) и шесть известных аналогов. Новые варианты ксантона возникли в результате модификации заместителей в дигид-рогенированном цикле ксантона, предположительно путём гидроксилирования, окисления, хлорирования, метилирования и перегруппировок. Соединения А и С имеют незначительную антибактериальную активность, соединение Б — умеренную антигрибную активность против сельскохозяйственных патогенов [70].

Выделенный из морской губки штамм Emericella variecolor синтезирует семь новых поли-кетидов — вариоксиранолы А-в, новый гибридный преноидный метаболит 19-0-метил-22-ме-токсипре-шамиксаитон, а также 9 его известных аналогов. 0дин из этих аналогов является ингибитором накопления липида в Нерв2 клетках без цитотоксического эффекта, что сопровождается значительным снижением общего холестерина и триглицеридов. Вызываемое этим веществом снижение аккумуляции липидов происходит в результате понижающей регуляции экспрессии ключевого липогенного транскрипционного фактора 8ЯБВР-1с [71].

Два новых октакетида трихокетиды А и В выделены из культуральной жидкости гриба

Trichoderma TPU1237, полученного из морской водоросли.

Вещества являются эпимерами при С-8 диги-дрофуранового цикла. Одновременно синтезируются два известных аналога — триходермакетоны С и D. Все соединения являются ингибиторами активности тирозинфосфатазы с 1С50 53,1. 65,1. 68,0, и 55,9 мкМ. Этот фермент играет ключевую роль в понижающем регулировании инсулин- и лептин-сигнальных систем, его активность важна при лечении таких заболеваний, как диабет, дисфункция иммунных систем [72].

Пять новых поликетидов, 7-О-метил-конинги-нин D и триходермакетоны A-D выделены из морского гриба Trichoderma koningii. Триходермакетоны В и С имеют необычный для поликетидов тетра-циклический битетрафурановый скелет (рис. 12). Соединение В показало синергизм с кетоконазолом (0,05 мкг/мл против Candida albicans [73].

Морской гриб из губки, собранной в районе острова Окинава, определён как Beauveria bassiana TPU 942. Из культуральной жидкости гриба выделено новое соединение 1-гидрокси-Ю-метоксидибенз^^оксепин-бДТ Соединения такой структуры редки в природе, это седьмой по счёту природный продукт этого класса. Гриб синтезирует также два известных вещества — хриса-зин и глобосуксантон, обнаруживающих антигрибную активность. Последнее соединение активно в отношении двух линий раковых клеток человека НСТ-15 и Т-клеток лимфомы [74].

Один новый циклодепсипептид изо-изареин D, два новых О-содержащих гетероциклических соединения — фелиноны A и В и четыре известных циклодепсипептида получены при культивировании энтомопатогенного гриба Beauveria feline EN-135, выделенного из морских полипов. Новое вещество содержит аминокислоты аланин, лейцин, Валин, пролин и остаток в-гидрокси-алифа-тической кислоты, т.е. является циклогептадеп-сипептидом [75].

Выделенный из морской губки гриб Stachybotrys sp. XX1-ZSDSIF-1-2 синтезирует два

Таблица 1. Цитотоксичные вторичные метболиты из морских грибов

Название метаболита Продуцент Источник

Стероиды С-25 Penicillium purpurogenum 10

Цитоспорон Е Leucostoma persoonii 12

Клаватустид В Aspergillus clawatus C2WU 13,14

Кариофиллены Ascotricha sp. ZJ-M-5 19

Бициклический лактам Cladosporium sp. 24

Поликетиды, содержащие ненасыщенный лактон Aspergillus sp.16-021 39

Эремофилан сесквитерпен Penicillium sp. PR19 N-I 44

Берказафилон Penicillium rubrum 51

Беркхетоазафилоны Pleurostomophora sp. 52

Вариколорхиноны Aspergillus variecolor B-17 55

Кордигептапептиды Acremonium persicinum SCSIO 115 63

Глобосуксантон A Beauveria bassiana TPU 942 74

Производные ксантонов Stachybotrys sp. XX1-ZSDSIF-1-2 76

Таблица 2. Антимикробные вторичные метаболиты (антибиотики) из морских грибов

Название метаболита Продуцент Источник

Цитоспорон E Leucostoma persoonii 12

Энниатины Fusarium tricinctum h Bacillus subtilis 17

Эмерицелламид Emericella sp. h Salinospora arenicola 18

Не идентифицированы Pénicillium, Aspergillus h Cladosporium 22

Поликетид пецилин C Penicillium sp. SCSGAF0023 23

Гидроксипенициллид Penicillium pinophilum XS-20090E18 25

Триходины А и В Trichoderma sp. MF-106 42

Терремиды А и В Aspergillus terreus PT06-2 59

Диакриловая кислота (производные) Spicaria elegans KLA-03 57

Пиранопираноны А и В Fusarium tricinctum 61

Пренилированные ксантоны Emericella sp. SCSIO 05240 70

Акремостриктин Acremonium strictum 65

Триходермакетон Trichoderma koningii 73

Таблица 3. Ингибиторы метаболитических процессов или вирусов — вторичные метаболиты из морских грибов

Название метаболита Действие Продуцент Источник

Кладосполид E Гиполипидемическая активность в НерО-2 гепатоцитов Cladosporium sp. TZP-29 33

Яминтерритрем В Ингибитор экспрессии циклооксигеназы Aspergillus terreus 40

в LPS-стимулированных макрофагах

Охрацеопоны Ингибиторы вирусов HINI и H3N2 Aspergillus ochraceopetaliformis 46

SCSIO 05702

Беркелидраймены Ингибиторы сигнала трансдукции каспаз-1 и -3 Penicillium solitum 50

Кладозин C Ингибитор вируса HINI Cladosporium sphaerospermum 69

Вариоксиранол Ингибитор накопления липидов в клетках НерО-2 Emericella variecolor 71

Трихокетиды Ингибиторы тирозинфосфатазы E Trichoderma TPU1237 72

Производные Ингибиторы кишечного вируса EV71 Stachybotrys sp. XX1-ZSDSIF-1-2 76

ксантона

Сесквитерпены Ингибиторы тирозиназы Pestalotiopsis sp. Z233 15

Дигидрохинолоны Ингибиторы респираторного вируса RSV Aspergillus sp. XS-20090В15 26

Производные Активность против вируса свиного репродуктивного Alternaria sp. ZJ-2008003 34

антрахинона и респираторного синдрома

Эутипоиды В-E Ингибиторы активности гликоген синтазы киназы Penicillium sp.K3620 47

Акрединоны Ингибиторы выброса ионов К+ из клеток, Acremonium sp. F9A01 66

образующих инсулин

новых и четыре известных сесквитерпеноида, а также два новых и восемь известных производных ксантина. Некоторые из полученных соединений цитотоксичны, ингибируют активность циклооксидазы-2, действуют на вирус EV71 кишечника [76]. Из культуральной жидкости морского штамма Stachybotrys sp. выделены два спи-роциклических драймена. Один из них состоит из двух блоков — спиродигидробензофуранлактама и спиродигидроизобензофурана, место связывания структур — C-N вместо традиционной N-N связи. Одновременно образуется ряд спироцик-лических известных драйменов, а также сескви-терпен. Два спироциклических драймена и сеск-витерпен активны против клинических изолятов устойчивых к метициллину стафилококков [77].

В табл. 1—3 приведены суммарные данные о характере биологической активности описанных выше вторичных метаболитов, синтезируемых морскими грибами. В табл. 1 представлены метаболиты, обладающие цитотоксической активностью, в табл. 2 — метаболиты с антимикробной активностью, в табл. 3 — метаболиты,

ингибирующие различные метаболитические процессы или вирусы.

Заключение

Приведенные нами экспериментальные данные, опубликованные в специализированных научных журналах, создают картину интенсивного изучения морских грибов в качестве продуцентов потенциальных или резервных биологически активных природных продуктов. Предложены и используются стратегии пробуждения «молчащих» генов, в частности: «Один штамм — много соединений».

Просматривается зависимость между условиями обитания и некоторым предпочтением тех или иных условий для определённых родов грибов. Морские грибы чаще всего находятся в ассоциации с другими морскими организмами, особенно с губками. Для морских грибов характерно большое разнообразие синтезируемых химических структур, которые устанавливаются современными без-деградационными методами. Химическое разнообразие возникает за счёт модификаций пептидов,

дикетопиперазинов, дитиокетопиперазинов, ме-ро- и сесквитерпеноидов, гетероциклов, полике-тидов и др. Спектр биологической активности веществ: цитотоксичные по отношению к большому количеству клеточных линий рака человека, антивирусные, антибактериальные (в том числе активные против устойчивых к антибиотикам штам-

ЛИТЕРАТУРА

1. Dyshlovoy S.A., Honecker F. Marine compounds and cancer: Where do we stand? Mar Drugs 2015; 13: 5657—5665.

2. Zheng L-N, Wang Y-J, Sheng J. et al. Antitumor peptides from marine organisms. Mar Drugs 2011; 9: 1840—1859.

3. Stonic V.A., Fedorow S. Marine low molecular weight natural products as potential cancer preventive compounds.Mar Drugs 2014; 12: 2: 636—671.

4. Fouilaud M, Venkatachlam M, Girand- Valenciennes E. et al. Antraquinone and derivatives from marine-derived fungi: structural diversity and selected biological activities. Mar Drugs 2016; 14: 4: pii E64

5. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A. et al. Marine natural products. Nat Prod Rep 2016; 33: 3: 382—431.

6. Imhoff J. Natural products from marine fungi — still an underrepresented resourse. Mar Drugs 2016; 14: 1: 19.

7. Kjer J., Debbab A., Aly A.N., Proksch P. Methods for isolation of marine-derived endophytic fungi and their bioactive secondary products. Nat Protoc 2010; 5: 3: 479—490.

8. XiongZ-Q, Wang J-F, Hao Y-Y, Wang Y. Recent advances in the discovery and development of marine microbial products. Mar Drugs 2013; 11: 3: 700—717.

9. Reen F.J., Romano S, Dobson A.D., O'Gara. The sound of silence: activating silent biosynthetic gene clasters in marine microorganisms. Mar Drugs 2015; 13: 8: 4754—4783.

10. Xia M-W, Cui C-B, Li C-W, Wu C-J. Three new and eleven known unusual C25 steroids: activated production of silent metabolites in a marine-derived fungus by chemical mutagenesis strategy using diethyl sulphate. Mar Drugs 2014; 12: 3: 1545—1568.

11. Dong Y, Cui C-B, Li C-W et al. Activation of dormant secondary metabolite production by introducing neomycin resistance into the deep-sea fungus, Aspergillus versicolor ZBY-3. Mar Drugs 2014; 12: 8: 4326—4352.

12. Bean J., Mahid N, Burda W.N. et al. Epigenetic tailoring for the production of anti-infective cytosporones from the marine fungus Leucostoma persoonii. Mar Drugs 2012; 10: 4: 762—774.

13. Jiang W, Ye P., Chen C.T. et al. Two novel hepatocellular carcinoma cycle inhibitory cyclodepsipeptides from a hydrothermal vent crab-associated fungus Aspergillus clavatus C2WU. Mar Drugs 2013; 11: 12: 4761—4772.

14. Ye P., Shen L, Jiang W. et al. Zn-driven discovery of a hydrothermal vent fungal metabolite clavatustide C, and an experimental study of the anticancer mechanism of clavatustide B. Mar Drugs 2014; 12: 6: 3203—3217.

15. Wu B, Wu X., Sun M. et al. Two novel tyrosinase inhibitory sesquiterpenes induced by CuCl2 from a marine-derived fungus Pestalotiopsis sp.Z233. Mar Drugs 2013; 11: 8: 2713—2721.

16. Marmann A., Aly A.N., Lin W. et al. Co-cultivation — a powerful emerging tool for enhancing the chemical diversity of microorganisms. Mar Drugs 2014; 12: 2: 1043—1065.

17. Ola A.R.B., Thomy D, Lai D. et al. Inducing secondary metabolite production by endophytic fungus Fusarium tricinctum coculture with Bacillus subtilis. J Nat Prod 2013; 76: 11: 2094—2099.

18. Oh D-C, Kaufman C.A., Jensen P.R., Fenical W. Induced production of emericellamides A and B from the marine-derived fungus Emericella sp. In competing co-culture. J Nat Prod 2007; 70: 4: 515—520.

19. Wang W-J, Li D-Y, Li Y-C. et al. Caryophyllene sesquiterpenes from the marine-derived fungus Ascotricha sp. ZJ-M-5 by the one strain — many compounds strategy. J Nat Prod 2014; 77: 6: 1367—1371.

20. Liu Y, Li X-M, Meng L-H et al. Bisthiodiketopiperazines and acorane sesquiterpenes produced by from the marine-derived fungus Penicillium adametzioides AS-53 on different culture media. J Nat Prod 2015; 78: 6: 1294—1299.

21. Liang W-L., Le X., Li H-J et al. Exploring the chemodiversity and biological activities of secondary metabolites from the marine fungus Neosartorya pseudofischeri. Mar Drugs 2014; 12: 11: 5657—5676.

22. Wang Y-N., Shao C-L., Zheng C-J. et al. Diversity and antibacterial activities of fungi derived from the Gorgonian Echinogorgia rebekka from the South China Sea. Mar Drugs 2011; 9: 8: 1379—1390.

23. ao J., Sun U-L, ZhangX-Yet al. Antifouling and antibacterial polyketides from marine gorgonian coral-associated fungus Penicillium sp. SCSGAF 0023. J Antibiot 2013; 66: 4: 219—223.

mob), ингибиторы метаболитических процессов, важных для лечения ряда заболеваний.

Исследования в области синтетической микробиологии [78] показали, что нитчатые грибы достаточно доступны для генетических манипуляций и могут стать бесценной основой для развития синтетической микробиологии.

24. Cao F., Yang Q, Shao C-L et al. Bioactive 7-oxabicyclic{6.3.0]lactam and 12-membered macrolides from a gorgonian-derived Cladosporium sp. fungus. Mar Drugs 2015; 13: 7: 4171-4178.

25. Zhao D-L, Shao C-L., Zhang Q. et al. Asaphilone and diphenyl ether derivatives from a gorgonian-derived strain of the fungus Penicillium pinophilum. J Nat Prod 2015; 78: 9: 2310-2314.

26. Chen M, Shao C-L, Meng H. et al. Anti-respiratory syncytial virus preny-lated dihygroquinolone derivatives from the gorgonian-derived fungus Aspergillus sp. XS-20090B15. J Nat Prod 2014; 77: 12: 2720-2724.

27. Chen M, Wang K-L, Liu M. et al. Bioactive steroid derivatives and buty-rolactone derivatives from a gorgonian-derived Aspergillus sp. fungus. Chem Biodivers 2015; 12: 9: 1398-1406.

28. Nong X-H, Zheng Z-H, Zhang X-Y. et al. Polyketides from a marine-derived fungus Xylariaceae sp. Mar Drugs 2013; 11: 5: 1718—1727.

29. Chen M, Shao C-L., Fu X-M. et al. Lumazine peptides penilumamides BD and the cyclic pentapeptide asperpeptide A from a gorgonian-derived Aspergillus sp. fungus. J Nat Prod 2014; 77: 7: 1601—1606.

30. Li H-J, Xie Y-L, Xie Z-L. et al. Chondrosterins A-E, triquinane-type sesquiterpenoids from soft coral-associated fungus Chondrostereum sp. Mar Drugs 2012; 10: 3: 627—638.

31. Li H-J, Chen T., Xie Y-L. et al. Isolation and structural elucidation of chondrosterins F-H from the marine fungus Chondrostereum sp. Mar Drugs 2013; 11: 2: 551—558.

32. Zheng C-J., Shao C-L., Chen M. et al. Merosesquiterpenoids and ten-membered macrolides from a soft coral-derived Lophiostoma sp. fungus. Chem Biodivers 2015; 12: 9: 1407—1414.

33. Zhu M, Gao H, Wu C. et al. Lipid-lowering polyketides from a soft coral-derived fungus Cladosporium sp. TZP29. Bioorg Med Chem Lett 2015; 25: 17: 3606—3609.

34. ZhengC-J, Shao C-L., Guo Z-Y. et al. Bioactive hydroanthraquinones and anthraquinone dimers from a soft coral-derived Alternaria sp. fungus. J Nat Prod 2012; 75: 2: 189—197.

35. Liu J., Li F., Kim E.L. et al. Antibacterial polyketides from the jellyfish-derived fungus Paecilomyces variotii. J Nat Prod 2011; 74: 8: 1826—1829.

36. Wang H., Hong J., Yin J. et al. Dimeric octaketide spiroketals from the jellyfish-derived fungus Paecilomyces variotii J08NF-1. J Nat Prod 2015; 78: 11: 2832—2836.

37. Teske A., Reysenbach A-L. Editorial: Hydrothermal microbial ecosystems. Front Microbiol 2015; 6: 884.

38. Thornburg C.C., Zabriskie T.M., McPhail K.L. Deep-sea hydrothermal vents:potential hot spots for natural products discovery. J Nat Prod 2010; 73: 3: 489—499.

39. Chen X-W., Li C-W., Cui C-B. et al. Nine new and five known polyketides derived from a deep sea-sourced Aspergillus sp.16-02-1. Mar Drugs 2014; 12: 6: 3116—3137.

40. Liaw C-C., Yang Y-L., Lin C-K. et al. New meroterpenoids from Aspergillus terreus with inhibition of cyclooxygenase-2 expression. Org Lett 2015; 17: 10: 2330—2333.

41. Li Y., Ye D., Shao Z. et al. A sterol and spiroditerpenoids from a Penicillium sp. isolated from a deep sea sediment sample. Mar Drugs 2012; 10: 2: 497—506.

42. Wu B., Oesker V., Wiese J. et al. Two new antibiotic pyridones produced by a marine fungus, Trichoderma sp. strain MF106. Mar Drugs 2014; 12: 3: 1208—1219.

43. Figueroa L., Jime 'nez C., Rodriques J. et al. 3-Nitroasterric acid derivatives from an antarctic sponge-derived Pseudogymnoascus sp. fungus. J Nat Prod 2015; 78: 4: 919—923.

44. Wu G., Lin A., Gu Q. et al. Four new chloro-eremophilane sesquiterpenes from an antarctic deep-sea derived fungus, Penicillium sp. PR19N-1. Mar Drugs 2013; 11: 4: 1399—1408.

45. Schulz D., Ohlendorf B., Zinecker H. et al. Eutypoids B-E produced by a Penicillium sp. strain from the North sea. J Nat Prod 2011; 74: 1: 99—101.

46. Wang J., Wei X., Qin X. et al. Antiviral merosesquiterpenoids produced by the antarctic fungus Aspergillus ochraceopetaliformis SCSIO 05702. J Nat Prod 2016; 79: 1: 59—65.

47. Lu X-L., Liu J-T., Liu X-Y. et al. Pimarane diterpenes from the arctic fungus Eutypella sp. D-1. J Antibiot 2014; 67: 2: 171—174.

48. Stierle D.B, Stierle A.A., Patacini B. The berkeleyacetals, three meroter-penes from a deep water acid mine waste Penicillium. J Nat Prod 2007; 70: 11: 1820-1823.

49. Stierle A.A., Stierle D.B., Patacini B. The berkeleyamides, amides from the acid lake fungus Penicillium rubrum. J Nat Prod 2008; 71: 5: 856—860.

50. Stierle D.B., Stierle A.A., Girtsman T. et al. Caspase-1 and -3 inhibiting dri-mane sesquiterpenoids from the extremophilic fungus Penicillium solitum. J Nat Prod 2012; 75: 2: 262—266.

51. Stierle D.B., Stierle A.A., Girtsman T. Caspase-1 inhibitors from an extremophilic fungus that target specific leukemia cell lines. J Nat Prod 2012; 75: 3: 344—350.

52. Stierle A.A., Stierle D.B., Girtsman T. et al. Azaphilones from an acid mine extremophile strain of a Pleurostomophora sp. J Nat Prod 2015; 78: 12: 2917—2923.

53. Tang Q, Guo K, Li X-Y et al. Three new asperentin derivatives from the algicolous fungus Aspergillus sp. F00785. Mar Drugs 2014; 12: 12: 5993—6002.

54. Wang W, Wang Y, Tao H. et al. Cerebrosides of the halotolerant fungus Alternaria raphani isolated from a sea salt field. J Nat Prod 2009; 72: 9: 1695—1698.

55. Wang W, Zhu T., Tao H. et al. Two new cytotoxic quinine type compounds from the halotolerant fungus Aspergillus variecolor. J Antibiot 2007; 60: 10: 603—607.

56. Xin Z-H, Wang W-L, Zhang Y-P. et al. Pennicitrinone D, a new citrinin dimmer from the halotolerant fungus Penicillium notatum B-52. J Antibiot 2009; 62: 4: 225—227.

57. Wang Y, Lu Z, Sun K, Zhu W. Effect of high salt stress on secondary metabolite production in the marine-derived fungus Spicaria elegans. Mar Drugs 2011; 9: 4: 535—542.

58. Li Y, Ye D, Chen X. et al. Breviane spiroditerpenoids from an extremetolerant Penicillium sp. isolated from a deep sea sediment sample. J Nat Prod 2009; 72: 5: 912—916.

59. Wang Y, Zheng J., Liu Pm et al. Three new compounds from Aspergillus terreus PT06-2 grown in a high salt medium. Mar Drugs 2011; 9: 8: 1368—1378.

60. Yamazaki H, Rotinsulu H, Narita R et al. Induced production of halo-genated epidithiodiketopiperazines by a marine-derived Trichoderma cf. brevicompactum with sodium halides. J Nat Prod 2015; 78: 10: 2319—2321.

61. Nenkep V., Yun K, Zhang D. et al. Induced production of bro-momethylchlamydosporols A and B from the marine-derived fungus Fusarium tricinctum. J Nat Prod 2010; 73: 12: 2061—2063.

62. Wagner C, El Omari M, König G.M.Biohalogenation: nature's way to synthesize halogenated metabolites. J Nat Prod 2009; 72: 3: 540—553.

63. Chen Z, Song Y, Chen Y. et al. Cyclic heptapeptides, cordyheptapeptides C-E, from the marine-derived fungus Acremoniumpersicinum SCSIO 115 and their cytotoxic activities. J Nat Prod 2012; 75: 6: 1215—1219.

64. Patnayake R, Fremlin L.J., Lacey E. et al. Acremolides A-D, lipodep-sipeptides from an australian marine-derived fungus, Acremonium sp. J Nat Prod 2008; 71: 3: 403—408.

65. Julianti E, Oh H, Jang K.H. et al. Acremostrictin, a highly oxygenated metabolite from the marine fungus Acremonium strictum. J Nat Prod 2011; 74: 12: 2592—2594.

66. Kim H, Yang I., Ryu S-Yet al. Acredinones A and B, voltage-dependent potassium channel inhibitors from the sponge-derived fungus Acremonium sp. J Nat Prod 2015; 78: 3: 363—367.

67. Zhang P., Bao B, Dang H.T. et al. Anti-inflammatory sesquiterpenoids from a sponge-derived fungus Acremonium sp. J Nat Prod 2009; 72: 2: 270—275.

68. Trisuwan K., Khamthong N., Rukachaisirikul V. et al. Anthraquinone, cyclopentanone and naphthoquinone derivatives from the sea fan-derived fungi Fusarium spp. PSU-F14 and PSU-F135. J Nat Prod 2010; 73: 9: 1507—1511.

69. Wu G., Sun X., Yu G. et al. Cladosins A-E, hybrid polyketides from a deep-sea -derived fungus, Cladosporium sphaerospermum. J Nat Prod 2014; 77: 2: 270—275.

70. Fredimoses M., Zhou X., Lin X. et al. New prenylxanthones from the deep-sea derived fungus Emericella sp. SCSIO 05240. Mar Drugs 2014; 12: 6: 3190—3202.

71. Wu Q., Wu C, Long R. et al. Varioxiranols A-G and 19-O-methyl-22-methoxypre-shamixanthone, PKS and hybrid PKS-derived metabolites from a sponge-associated Emericella variecolor fungus. J Nat Prod 2015; 78: 10: 2461—2470.

72. Yamazaki H., Saito R., Takahashi O. et al. Trichoketides A and B, two new protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from the marine-derived fungus Trichoderma sp. J Antibiot 2015; 68: 10: 628—632.

73. Song F., Dai H., Tong Y. et al. Trichodermaketones A-D and 7-0-methylkoninginin D from the fungus Trichoderma koningii. J Nat Prod 2010; 73: 5: 806—810.

74. Yamazaki H., Rotinsulu H., Kaneko T. et al. A new dibenz[b,e]oxepine derivative, 1-hydroxy-10-methoxy- dibenz[b,e]oxepine-6,11-dione, from a marine-derived fungus Beauveria bassiana TPU942. Mar Drugs 2012; 10: 12: 2691—2697.

75. Du F-Y, Li X-M, Zhang P. et al. Cyclodepsipeptides and other O-contain-ing heterocyclic metabolites from Beauveria felina EN-135, a marine-derived entomopathogenic fungus. Mar Drugs 2014; 12: 5: 2816—2826.

76. Oin C., Lin X., Lu X. et al. Sesquiterpenoids and xanthones derivatives produced by sponge-derived fungus Stachybotrys sp.HH1 ZSDS1F1-2. J Antibiot 2015; 68: 2: 121—125.

77. Wu B., Oesker V., Wiese J. Spirocyclic drimanes from the marine fungus Stachybotrys sp. strain MF347. Mar Drugs 2014; 12: 4: 1924—1938.

78. Mattern D.J., Valiante V., Unkles S.E., Brakhage A.A. Synthetic biology of fungal natural products. Front Microbiol 2015; 6: 775.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Орлова Тамара Ивановна — д.м.н., старший научный сотрудник; старший научный сотрудник кафедры микробиологии биологического факультетата МГУ, Москва Булгакова Вера Георгиевна — к.б.н., старший научный сотрудник; старший научный сотрудник кафедры микробиологии биологического факультета МГУ, Москва

Полин Анатолий Николаевич — д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник кафедры микробиологии биологического факультета МГУ, Москва