Прогностическая значимость различных методов оценки риска ИБС у лиц среднего и пожилого возраста

СРОЧНО В НОМЕР

УДК 616.12 - 008:612.67

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ РИСКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ЛИЦ СРЕДНЕГО И ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Ю.И. Журавлев, Г.И. Назаренко, В.В. Рязанов, Е.Б. Клейменова1

Медицинский центр Банка России, Вычислительный центр им. A.A. Дородницына РАН

Обследован 131 пациент с диагнозом ИБС, верифицированным при коронарографии, и 159 человек — контрольная группа. Традиционные факторы риска оценивали по общепринятой методике и рассчитывали риск по шкале Framingham, PROCAM, SCORE. В исходную информацию о каждом пациенте включались: традиционные факторы риска, лабораторные показатели, данные инструментального исследования, генетические маркеры. Полученные данные анализировались при помощи системы «Распознавание», которая для решения задач прогноза использует различные подходы и алгоритмы теории распознавания по прецедентам. Прогностическая эффективность общепринятых алгоритмов для оценки риска ИБС недостаточна. Прогнозирование с использованием методов теории распознавания позволяет оптимизировать количество изучаемых признаков (и соответственно количество исследований для определения коронарного риска) и формировать решающие правила. Использование комплекса различных методов прогнозирования позволяет повысить точность прогноза сердечнососудистых осложнений. Система «Распознавание» позволяет объединить данные комплексного обследования в единую прогностическую модель риска ИБС. Разработанный комплекс лабораторно-инструментальных исследований может быть рекомендован для уточнения риска ИБС в сомнительных случаях. Прогнозирование методами распознавания по прецедентам может быть использовано для стратификации риска и поддержки принятия оптимальных решений о профилактике.

Ключевые слова: ИБС, традиционные факторы риска, лабораторные маркеры, структурные маркеры атеросклероза, генетические маркеры, полиморфизм генов, прогнозирование, теория «Распознавание»

Key words: association of gene polymorphisms with, myocardial infarction, treatment, of cardiovascular disease, «Recognition» theory

1 Клейменова Елена Борисовна, Вычислительный центр им. A.A. Дородницина. Тел.: (495)676-8-31 e-mail: kleymenova@gmail.com.

Прогресс в понимании факторов риска за последние 50 лет привел к ощутимому снижению смертности от ИБС. Однако заболеваемость ИБС в последние годы сохраняется на стабильном уровне, поднимая вопросы об эффективности действующих профилактических стратегий [1]. В результате растет интерес к новым стратегиям профилактики и скрининга. Два различных, но взаимодополняющих подхода используется для профилактики ИБС [1]. Попу-ляционная стратегия направлена на перераспределение факторов риска в популяции в целом на более низкий уровень. Альтернативная профилактическая стратегия называется стратегией «высокого риска», которая подразумевает оценку уровня риска и применение лечебных мероприятий у конкретных пациентов с уровнем риска выше порогового. Существуют методы оценки 10-летнего риска коронарных событий [2]:

1. Диаграммы/таблицы риска

2. Шкалы риска

3. Алгоритмы с использованием компьютерных программ

• модель пропорционального риска Кокса

• распределение Вейбулла

• нейросетевые модели

В России в соответствии с рекомендациями ВНОК индивидуальное определение фатального риска, т. е. возможности умереть от ИБС, атеросклероза периферических и мозговых артерий у лиц без клинических проявлений перечисленных заболеваний в ближайшие 10 лет, проводится по таблице SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation). В настоящее время разработана аналогичная таблица для российской популяции с учетом данных национальной статистики и особенностей распространения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в России.

Основная проблема современных алгоритмов состоит в том, что в них используются математические допущения относительно взаимоотношений между отдельными переменными. В результате более сложные (более высокого порядка) связи могут быть пропущены, приводя к утрате прогностической информации. Нейросе-тевые модели являются попыткой моделирова-

ния способности человеческого мышления [3]. Человеческий мозг рассматривается как множество элементарных элементов — нейронов, соединенных друг с другом многочисленными связями. Преимущество нейросетевых моделей состоит в отсутствии жестко детерминированных связей между переменными. Нейросетевая модель риска предложена в исследовании РБОСЛМ, в котором показаны ее преимущества по сравнению с оценкой пропорционального риска Кокса [2]. Однако эта модель имеет экспериментальный характер и не рекомендована для практического применения.

Любая статистическая модель использует понятия «случайных событий», в то время как взаимосвязи между различными параметрами исследуемых объектов или явлений детерминированы [3]. Само применение статистических методов подразумевает определенное число наблюдений для обоснованности конечного результата, т. е. в ситуациях анализа в принципе непредставительных данных или на этапах начала накопления данных статистические подходы становятся неэффективными как средство анализа и прогноза. Многочисленность анализируемых факторов, приближенность оценки данных требует привлечения математических методов и компьютерных средств, которые позволили бы анализировать имеющийся слабо формализованный материал и результативно использовать его для поддержки принятия решений по диагностике и профилактике у конкретного пациента. Весьма перспективным представляется применение методов математической теории распознавания по прецедентам [3]. Данные подходы не требуют наличия математических моделей заболеваний, а в качестве исходной информации используют лишь признаковое описание прецедентов.

Цель исследования — сравнить прогностическую значимость традиционных алгоритмов для оценки риска ишемической болезни сердца (ИБС) и алгоритмов математической теории распознавания по прецедентам, реализованных в системе «Распознавание».

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследован 131 пациент с ИБС: 85 (64,9%) мужчин и 46 (35,1%) женщин. Средний возраст

составил 57,1 ± 9,2 года. У 66% обследованных пациентов был инфаркт миокарда, у 21% — нестабильная стенокардия в анамнезе, 13% перенесли стенти-рование и аортокоронарное шунтирование. Определяли традиционные факторы риска ИБС: артериальная гипертония (систолическое АД 1 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 1 90 мм рт. ст.), гипер-холестеринемия (>5,2 ммоль/л и/или прием ги-полипидемического препарата), сахарный диабет (глюкоза в сыворотке натощак 17 ммоль/л, глико-зилированный гемоглобин А1 1 6,5% или прием сахароснижающего препарата), ожирение (индекс массы тела 1 25 кг/м ) и курение (110 сигарет в день). У всех пациентов изучен семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний. Семейный анамнез считали положительным при наличии у родственников I степени родства инфаркта, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте моложе 55 лет для мужчин и 65 лет для женщин или при наличии более одного родственника с ИБС, особенно женского пола [4].

Выбор полиморфизмов генов. Для исследования было выбрано 27 генов-кандидатов, которые, согласно международным базам данных, ассоциируются с ИБС. Эти гены участвуют в различных механизмах развития ИБС: липидный обмен, артериальная гипертония, сосудистый тонус, агрегация тромбоцитов, тромбообразование, воспаление, углеводный обмен, гипергомоцистеинемия. Учитывалось расположение генов в экзонах или промотор-ных участках ДНК, что предполагает изменение функции или экспрессии кодируемого белка. Было изучено 29 полиморфизмов в 27 генах, которые имеют отношение к различным звеньям патогенеза ИБС:

• нарушения липидного обмена: ApoE

• эндотелиальная дисфункция и воспаление: ecNOS

• артериальная гипертония: AGT

• тромбообразование и нарушение агрегации тромбоцитов: FV

• гипергомоцистеинемия: MTHFR

• инсулинорезистентность: PPAR-a (2528G > C), PPAR-y (34C > G), PPAR-8 (+294T > C), UCP2 (G866A), DQB1 (201/302).

Венозную кровь брали натощак в количестве 10 мл в стандартные одноразовые пробирки, содержащие EDTA KE/2,7 мл. В работе использовали образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической крови. Полиморфизм генов исследовали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Генетические исследования выполнялись в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии им Д.О. Отта (г. Санкт-Петербург).

Биохимические исследования. Сывороточные маркеры воспаления не исследовались в остром периоде инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Пациенты не принимали антикоагулянты. Липидный профиль, липопротеин (а), высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) определяли в сыворотке крови турбодиметрическим методом на автоматическом анализаторе ADVIA-1650, Bayer. Уровень гомоцистеина в сыворотке определяли на автоматическом иммунохемилюминесцент-ном анализаторе Centaur, Bayer. Для определения D-димера использовали фотометрическую регистрацию агглютинации латексных частиц на автоматическом анализаторе Sysmex CA-1500, Dade Benring. Фибриноген определяли по скорости образования сгустка при добавлении избытка тромбина к разведенной плазме (метод Клауса) на автоматическом анализаторе Sysmex CA-1500, Dade Benring.

Инструментальные исследования. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий выполнялось на приборе Logic-9, GE с использованием многочастотного линейного ультразвукового датчика 10L. Толщину комплекса интима-медиа измеряли по стандартному протоколу на 3 уровнях билатерально: в области бифуркации общей сонной артерии, на 1 см ниже бифуркации и на внутренней сонной артерии, согласно методике P. Pignoli [5]. Степень стеноза при эксцентрических бляшках оценивали по диаметру внутреннего просвета артерии, при полуциркулярных и циркулярных бляшках — по площади. Мультиспиральная компьютерная томография сердца выполнялась на компьютерном томографе Light Speed, GE. Протокол исследования: толщина среза 2,5 мм в сегментарном режиме при задержке дыхания на вдохе и частоте сердечных сокращений 60-80 уд/мин. Расчет кальциевого индекса проводился на рабочей станции AW 4.1, GE. Для количественной оценки использовалась шкала Agatston. Общий кальциевый индекс — сумма показателей, полученных при анализе 4 основных коронарных артерий, в норме этот индекс = 0. ЭхоКГ выполнялась широкополосным фазированным датчиком на ультразвуковом прибо-

ре iE33, Philips, по стандартному протоколу. Гипертрофия левого желудочка оценивалась из парас-тернального доступа по длинной оси. Измерялась толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки в средней трети левого желудочка в М-ре-жиме в диастолу. Учитывалось максимальное значение. Гипертрофию левого желудочка устанавливали при толщине стенки >11 мм.

Статистический анализ. Способность данных исследования прогнозировать сердечно-сосудистые заболевания оценивалась с помощью характеристической кривой (AR0C). Для сравнения различных алгоритмов рассчитывалась площадь под кривой (AUC ROC). В литературе приводится следующая экспертная шкала для значений AUC, по которой можно судить о качестве модели [6] (таблица):

Для количественного сравнения AUC ROC рассчитывался индекс «Z» (J. Hanley, 1983) [6]. Индекс «Z» l 1,96 свидетельствует о том, что различия между площадями под характеристической кривой достоверны.

Статистический анализ проводили при помощи компьютерных программ SPSS 12,0 for Windows (Chicago IL, USA) и SAS JMP7 by SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Анализ данных методами теории распознавания. Полученные данные подвергались анализу при помощи системы «Распознавание» [7,8]. Данная система позволяет по обучающей выборке построить оптимальные алгоритмы для автоматической классификации (прогноза) состояний произвольных новых пациентов по их признаковым описаниям. В процессе построения алгоритма классификации (обучения) выявляются причинно-следственные связи между признаками и исходами, оцениваются факторы риска, находятся типичные ситуации и другие характеристики задачи прогноза.

Для решения задач прогноза использовались различные основные подходы и алгоритмы теории распознавания по прецедентам:

• Статистические алгоритмы распознавания (метод k-ближайших соседей, линейный дискриминант Фишера).

• Алгоритмы распознавания, основанные на построении разделяющих поверхностей (линейная машина, метод опорных векторов).

• Логические методы распознавания (тестовый алгоритм [9], вычисление оценок по системам логических закономерностей [8,11], бинарные решающие деревья [10]).

• Распознавание коллективами алгоритмов.

В исходную информацию о каждом пациенте включались следующие параметры — традиционные факторы риска, лабораторные показатели, данные инструментального исследования, генетические маркеры. Генотип оценивался в виде двух моделей: доминантной (комбинация вариантной гомозиготы и гетерозиготы по сравнению с нормальной гомозиготой) и рецессивной (вариантная гомозигота по сравнению с комбинацией нормальной гомозиготы с гетерозиготой). Таким образом, для каждой группы пациентов (пациенты с ИБС и контрольная группа) была сформирована база клинических данных по результатам проведенного исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Данные исследований подтвердили прогностическую ценность ряда дополнительных биомаркеров для стратификации риска [1,12]. Они могут быть использованы для пересмотра категории риска в сторону его повышения. Все дополнительные биомаркеры можно разделить на две группы [12]:

• Ранние (доклинические) биомаркеры риска (генетические маркеры, липопротеин (а), го-моцистеин).

• Биомаркеры уже существующего заболевания

Если генетические маркеры свидетельствуют о предрасположенности к ИБС уже с момента рождения, структурные маркеры атеросклероза сами по себе — повод для пересмотра категории риска. Исследованные нами генетические маркеры ассоциируются с атеросклерозом. Наследственный анамнез ИБС — самостоятельный фактор риска. Полиморфизмы генов, участвуя в патогенезе заболевания, определяют фенотипи-ческие проявления атеросклероза. При анализе генетических маркеров с помощью системы «Распознавание» удалось выбрать генотип, оптимальный для прогнозирования. Из дальней-

Интервал AUC Качество модели

0,9-1,0 Отличное

0,8-0,9 Очень хорошее

0,7-0,8 Хорошее

0,6-0,7 Среднее

0,5-0,6 Неудовлетворительное

10

15 20 25 % пациентов

30

35

40

Рис. 1. Генетический индекс пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями и в контрольной группе.

шего рассмотрения исключались генотипы, которые имели близкие к нулевым оценки информативности по мнению метода «логические закономерности» и не имели содержательного толкования. На основании проведенного анализа для расчета генетического индекса из 29 полиморфизмов были отобраны 15 полиморфизмов, перечисленных ниже:

• нарушения липидного обмена: ApoE4 s4 аллель, ApoCIII 3238

• эндотелиальная дисфункция и воспаление: ecNOS

• артериальная гипертензия: ACE D аллель

• тромбообразование и нарушение агрегации тромбоцитов: FV R506Q

• гипергомоцистеинемия: MTHFR C 677T

• инсулинорезистентность: PPAR-Ъ T 294C (T/T + T/C), PPAR-a G 2528C (G/C + C/C) UCP2 G866A (G/G + G/A).

Для каждого пациента рассчитывался индивидуальный генетический индекс, представляющий собой суммарное количество имеющихся полиморфизмов + семейный анамнез. Показатели индивидуального генетического индекса колебались от 0 (отсутствие полиморфизмов генов и семейной отягощенности) до 8. Взаимосвязь генетического индекса с частотой ИБС представлена на рис. 1. Анализ, выполненный с помощью логистической регрессии, выявил неза-

висимую ассоциацию генетического индекса с сердечно-сосудистыми заболеваниями с поправкой на традиционные факторы риска (p = 0,0002). Отношение шансов составило 2,03, что превышает показатели для большинства отдельных маркеров (рис. 2).

AUC ROC для генетического индекса составила 62% (см. рис. 2). На рис. 3 представлено дерево регрессии с использованием индекса Фремингема и генетического индекса для скрининга сердечно-сосудистых заболеваний, рассчитанный по данным нашего исследования с помощью статистической программы SAS JMP7. Оптимальные точки разделения и порядок обследования оптимизирован с учетом статистической значимости показателей. Структура дерева определяется рекурсивным делением обследованных пациентов на подгруппы с использованием специального алгоритма. Каждое деление производится таким образом, чтобы максимально различать показатели в группах, т. е. последовательно выбирается самый сильный фактор риска для изучаемых клинических исходов. Начальная точка разделения (оптимальный порог отсечения) для риска Фремингем — 6 % (см. рис. 2), вторая точка — генетический индекс — 5. У пациентов с индексом 15 следующий порог отсечения для риска Фремингем — 16%, у пациентов с индексом <5 — 21%, что свидетельствует о недооценке риска сосудистых осложнений преимущественно у пациентов в группе среднего риска 10—20%. Именно в этой группе целесообразны генетические исследования. Оптимальная точка разделения генетического индекса 15 для оценки риска коронарных событий. Таким образом, для построения эффективной модели скрининга необходимо учитывать не только диагностическую ценность используемых методов, но и последовательность диагностического поиска, а также порог чувствительности изучаемых показателей.

На сегодняшний день, по литературным данным, заслуживающим доверия, сообщается об ассоциации с атеросклерозом по крайней мере 150 полиморфизмов в 80 генах [12]. Поскольку распространенность полиморфизмов достаточно высока, большинство пациентов имели различные комбинации аллелей риска. Оценить количественно риск отдельных комбинаций не пред-

0

5

Рис. 2. Характеристическая кривая для модели риска с использованием генетического индекса * Sensitivity — чувствительность, True positive — истинно положительный. ** 1-Specificity — 1-специфичность, False positive — ложноположительный.

ставлялось возможным из-за недостаточного количества наблюдений. Однако мы смогли проследить тенденцию: у пациентов с ИБС чаще встречаются комбинации из 4 полиморфизмов и более по сравнению с контрольной группой. В контрольной группе больше пациентов, у которых отсутствуют полиморфизмы исследованных генов. Таким образом, увеличение количества заинтересованных генов приводит к повышению риска ИБС. Изучение генетического риска при комплексных заболеваниях — сложная проблема ввиду их полигенной природы и незначительного вклада отдельных генов, что объясняет разноречивые данные исследований [13,14]. С увеличением количества исследованных генов растет число их возможных комбинаций, что значительно затрудняет их изучение

Рис. 3. Построение дерева регрессии (рекурсивное разбиение).

Фремингем* — 10-летний риск возникновения ССЗ по шкале Фремингем.

методами традиционной статистики. Кроме того, для стратификации риска необходима интеграция генетической и фенотипической информации в прогностическую модель. Оптимально стратификация риска — создание модели, учитывающей генетический риск и фенотипические проявления одновременно, что значительно улучшает ее качество. Однако некоторые гены могут влиять на факторы риска, уже входящие в алгоритм.

Сравнение прогностической эффективности различных алгоритмов. Мы сравнили прогностическую значимость общепринятых алгоритмов (Framingham, PROCAM, SCORE) на изучаемой выборке пациентов. Для количественного определения диагностической ценности различных алгоритмов рассчитывалась площадь под характеристической кривой (AUC ROC). AUC ROC для риска Framingham составила 0,73 ± 0,04 и была сопоставима с AUC ROC для PROCAM (0,75 ± 0,04), т. е. добавление дополнительных факторов риска не улучшило значимо диагностическую эффективность скрининга. В основу современных алгоритмов положены данные эпидемиологических исследований, выполненных на определенной популяции. Существуют этнические и территориальные различия в уровне заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что требует коррекции при использовании общепринятых алгоритмов. Разработчики алгоритма PROCAM предлагают калибровать результат расчета риска, учитывая данные Всемирной организации

% пациентов

Framingham PROCAM SCORE

Низкий передний  Высокий

Рис. 4. Оценка коронарного риска у пациентов с ИБС.

здравоохранения. В проекте MONICA (ВОЗ) осуществляется мониторирование трендов сердечно-сосудистых заболеваний в различных странах [16]. Фактор конверсии по шкале риска PROCAM для Москвы (Россия) составляет 1,82 для мужчин и 1,34 для женщин [2, 15].

Мы изучили влияние фактора конверсии на диагностическую значимость риска PROCAM у наших пациентов, что также не привело к заметному улучшению качества диагностики. Однако оценка тяжести риска среди пациентов с ИБС более адекватна по модифицированной шкале PROCAM (рис. 4) У 50,7% пациентов с ИБС риск PROCAM оказался >20%, в то время как для риска Фремингем этот показатель составил всего 34,8%, а для оценки риска по таблицам SCORE — 45%. Однако все три алгоритма не дооценили риск у 49,3, 65,2 и 55% пациентов соответственно.

Затем мы сравнили прогностическую значимость стандартных алгоритмов с точностью прогноза, полученного с применением системы «Распознавание«. Различные математические алгоритмы оценивают процент правильных решений по двум классам: 1 класс — контрольная группа, 2 класс — пациенты с ИБС (см. рис. 2).

Различные математические алгоритмы оценивают процентом правильных решений по двум классам: I класс — контрольная группа, II класс — пациенты с ИБС (см. рис. 2).

При сравнении AUC ROC для риска Framingham и PROCAM индекс Z составляет 0,44 (<1,96), что свидетельствует об отсутствии значимых различий между двумя алгоритмами, несмотря на введение поправки для изучаемой популяции. AUC ROC, полученная при анализе данных прогнозирования в программе «Распознавание», составляет 92% по I классу (контрольная группа) и 78% по II (пациенты с ИБС), что значительно улучшало качество прогноза по

сравнению со стандартными алгоритмами (индекс Z составляет 3,26 l 1,96, p < 0,05).

Обращает внимание более низкий процент правильных решений у пациентов с ИБС, что свойственно всем проанализированным методам. В клинической практике наличие ИБС и ее эквивалентов является критерием, который автоматически относит пациентов к высокой категории риска. Нашей основной задачей является не ретроспективная оценка коронарного риска, а адекватное его прогнозирование у здоровых. Полученные данные свидетельствуют о значительном улучшении качества прогноза при использовании программы «Распознавание».

Для принятия решений о медикаментозной профилактике у пациента хотя бы один раз в жизни должен быть применен полный алгоритм для оценки коронарного риска. В последней редакции руководства Национального института сердца, легких и крови (2004) (ATP III) [17] были расширены показания для применения ги-полипидемических препаратов и изменен целевой уровень холестерина. Стратификация риска в этом руководстве основана на комбинации оценки риска по шкале Фремингем и традиционных факторах риска. Традиционные факторы риска в соответствии с этим руководством, по сути дела, учитываются дважды. С одной стороны, учитывается количество факторов риска, с другой — на основании этих же факторов риска количественно рассчитывается 10-летний риск коронарных событий по шкале Фремингем [12]. Фремингемская шкала риска не может быть универсальной для всех популяций. Например, в Германии показано, что эта шкала переоценивает риск коронарных событий почти в 2 раза [11]. Кроме того, следует иметь в виду, что проведение проспективных эпидемиологических исследований, таких как Framingham и PROCAM, практически невозможно, так как многие пациенты принимают статины, аспирин, гипотензивные препараты, модифицирующие риск. Отмена этих препаратов по этическим соображениям не возможна. Наиболее эффективный путь адекватной стратификации риска ИБС — использовать алгоритм, пригодный для изучаемой популяции. Внедрение компьютерных систем делает реальным перевод на качественно новый уровень системы разработки методик прогнозиро-

вания, основанных на современных математических методах анализа данных и распознавания, и создает предпосылки для внедрения сложных прогностических алгоритмов в широкую клиническую практику.

выводы

1. Использование комплекса различных методов прогнозирования позволяет повысить точность прогноза сердечно-сосудистых осложнений.

2. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам позволяет оптимизировать количество изучаемых признаков и соответственно количество исследований для оценки коронарного риска.

3. Система «Распознавание» позволяет объединить данные комплексного обследования пациентов в единую прогностическую модель риска ИБС. Прогнозирование методами распознавания по прецедентам может быть использовано для стратификации риска и поддержки принятия оптимальных решений о профилактике.

4. Генетический индекс, представляющий собой суммарное количество имеющихся аллелей риска + семейный анамнез, является количественным критерием, позволяющим комплексно оценить риск ИБС по данным генетического тестирования.

ЛИТЕРАТУРА

1. De Lemos J.A. Biomarkers in Heart Disease. P. 238.

2. Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart Disease (2003). The International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease in collaboration with the International Atherosclerosis Society.

3. Журавлев Ю.И., Рязанов B.B. с соавт. «Распознавание». Математические методы. Программная система. Практические применения. М.: ФАЗИС, 2006. С. 176.

4. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Levy D., Belanger A.M., Silbershatz H., Kannel W.B. Prediction of coronary

heart disease using risk factor categories // Circulation. 1998. № 97. P. 1837-1847.

5. Pignoli P., Tremoli E., Poli A. et al. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging // Circulation. 1986. № 74. P. 1399-1406.

6. Hanley J.A, McNeil B.J. A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases // Radiology. 1983. № 148. P. 839-843.

7. Журавлев Ю.И. Избранные научные труды. М.: Магистр. 1998. 420 с.

8. Журавлев Ю.И., Рязанов B.B., Сенько O.B. «Распознавание». Математические методы. Программная система. Практические применения. М.: ФАЗИС, 2006. С. 179.

9. Дмитриев А.Н., Журавлев Ю.И., Кренделев Ф.П. O математических принципах классификации предметов и явлений. Сб. «Дискретный анализ». Bbm. 7. Новосибирск, ИМ СО АН СССР. 1966. С. 3-11. 4.

10. Донской B.^, Башта А.И. Дискретные модели принятия решений при неполной информации. Симферополь: Таврия, 1992. 166 с.

11. Рязанов B.B. Логические закономерности в задачах распознавания (параметрический подход) // Журн. вычислительной математики и математической физики. 2007. Т. 47. № 10. С. 1793-1808.

12. Assman G., Cullen Р. et al. Implications of emerging risk factors for therapeutic intervention. An Expert Panel Report, Munich, August 27, 2004 // Nutr. Me-tab. Cardiovasc. Dis. 2005. № 15. P. 373-381.

13. Nishihama K, Yamada Y, Matsuo H. et al. Association of gene polymorphisms with myocardial infarction in individuals with or without conventional coronary risk factors // Intern. J. Molec. Med. 2007. № 19. P. 129141.

14. Arnett D.K, Baird A.E, Barkley R.A. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart association Council on epidemiology and prevention, the Stroke Council, and Functional genom-ics and Transnational biology interdisciplinary working group // Circulation. 2007. № 115. P. 2878-2901.

15. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of Conventional Risk Factors in Patients with Coronary Heart Disease // J. Amer. Med. Assoc. 2003. № 290. P. 898-904.

16. Tustall-Pedoe H. et al. WHO MONICA PROJECT // Lancet. 1999. № 353. P. 1547-1557.

17. Grundy S.M, Cleeman J.I, Bairey Merz C.N. et al. Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines // Circulation. 2004. № 110. P. 227-239.

Поступила 22.05.2009