ХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГЕЛЬМИНТАМИ
QUINOLINE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF INFECTIONS CAUSED BY HELMINTHS

Настоящее изобретение охватывает новые хинолиновые производные общей формулы (I), как описано и определено в описании настоящего изобретения, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, полезные для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения, и способы контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности, инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, в которых указанные соединения применяются в качестве единственного агента или в сочетании с другими активными ингредиентами.
Уровень техники
Возникновение резистентности против всех коммерчески доступных антигельминтных агентов, как оказалось, является увеличивающейся проблемой в области ветеринарной медицины. Широкое использование антигельминтных агентов для управления борьбы с нематодами привело к значительному выбору высокорезистентных популяций гельминтов. Поэтому распространение сопротивления против всех классов антигельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с гельминтами у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза сердца у собак, которая в настоящее время опирается исключительно на использование макроциклических лактонов, находится под угрозой, так как потеря эффективности для множества макроциклических лактонов была описана для некоторых областей Соединенных штатов Америки - особенно в тех областях, где проблема заражения сердечным гельминтом высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции с личинками Dirofilaria immitis из предполагаемой области случаев потери эффективности в Lower Mississippi Дельта подтвердили in vivo существование резистентности к макроциклическому лактону.
Хотя резистентность человеческих гельминтов к антигельминтным агентам в настоящее время является редкой, распространение антигельминтной резистентности в ветеринарной области, как упоминалось ранее, необходимо учитывать при лечении гельминтоза у человека. Продолжительные терапии с регулярным введением доз против филяриоза могут приводить к высокорезистентным генотипам, и резистентности уже были описаны для определенных антигельминтных агентов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).
Поэтому срочно требуются преодоляющие резистентность антигельминтные агенты с новыми молекулярными режимами действия.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве антигельминтных агентов в медицине, особенно ветеринарии, обладающих удовлетворительной или улучшенной антигельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для организма, подлежащего лечению.
Определенные хинолинкарбоксамиды описаны в JP 2008-214323A в качестве средств, подходящих для лечения и/или профилактики кожных заболеваний, таких как обыкновенные угри, дерматит или тому подобное.
В WO2017103851 описаны хинолин-3-карбоксамиды в качестве ингибиторов H-PGDS, полезные для лечения атеросклероза, псориаза, синусита и мышечной дистрофии дюшенна.
Однако в уровне техники не описываются новые хинолиновые производные общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в описании настоящего изобретения.
Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению имеют удивительные и предпочтительные свойства.
В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с Slo-1 нематод. Это взаимодействие характеризуется достижением паралича/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, не паразитирующих нематод и филярий, для которых данные приводятся в части экспериментов по биологической активности. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве антигельминтных агентов для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечных гельминтных, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярии.
Описание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):
(I),
в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, -S(O)-C-C-галогенoалкила и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
8
9
7
8
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CRR, или
9
9
9
2
2
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR-, -S(O)-NR-, -SO-NR- и -SO-O-,
1
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
3
4
3
4
1
4
1
4
3
6
1
3
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, C-C-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-циклоалкил-C-C-алкила, циано-C-C-алкила, -NH-C-C-алкила, -N(C-C-алкила), NH-C-C-алкила-, C-C-алкил-NH-C-C-алкила-, (C-C-алкил)N-C-C-алкила-, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -SO-C-C-алкила, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
2
R выбран из группы, состоящей из
1
4
2
1
4
1
4
2
водорода, галогена, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила);
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
6
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила или фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галоген, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
3
1
4
1
4
R представляет собой водород, галоген, -OH, C-C-алкил или C-C-алкокси,
4
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкил-C(O)-, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила,
5
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкил-C(O)-, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила,
6
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкил-C(O)-, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила,
7
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C-C-алкила и C-C-алкокси,
8
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
3
6
или R и R образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C-C-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
9
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C-C-алкокси,
10
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C-C-алкила и C-C-алкокси,
11
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-C-алкила и C-C-алкокси,
10
11
3
6
или R и R образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C-C-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
водорода, -OH, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -NH(-C(O)-C-C-алкила), -N(C-C-алкил)(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси, C-C-алкокси-C(O)-;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, -N(C-C-алкил)(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
2
1
4
1
4
2
-NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила);
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
Q выбран из группы, состоящей из
водорода;
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), -NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила),
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила
9
7
8
10
11
9
7
8
где, когда Y представляет собой O, S или N-R, ни один из R, R, R и R не представляет собой -OH, и где, когда X представляет собой O, S или N-R, ни один из R и R не представляет собой -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
Определения
Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.
Как применено в описании настоящего изобретения, термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает «1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2».
Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.
Термин «заместитель в кольце» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (C-C-алкокси) -(C1-C4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного сложного заместителя, то есть C-C-алкокси часть может быть присоединена к любому атому углерода C-C-алкильной части указанной (C-C-алкокси)-(C-C-алкильной) группы. Дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом.
Как применяется в настоящей заявке, положение, через которое соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может в показанной структуре быть изображено знаком «решетка» (#) или пунктирной линией в указанном заместителе.
Термин «содержащий» при использовании в описании настоящего изобретения включает «состоящий из».
Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается «как указано в описании настоящего изобретения», это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.
Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения:
Термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома.
1
6
1
4
1
5
Термин «C-C-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин «C-C-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода («C-C-алкил»), например, метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, 2-пентильная (втор-пентильная), 3-пентильная, изопентильная или нео-пентильная группа.
1
4
1
4
Термин «C-C-гидроксиалкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеродную группу, в которой термин «C-C-алкил» определен выше, и в которой 1 или 2 атома водорода замещены гидроксигруппой, например, гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 2-гидроксиэтильная, 1,2-дигидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2-гидроксипропильная, 1-гидроксипропильная, 1-гидроксипропан2-ильная, 2-гидроксипропан2-ильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1,3-дигидроксипропан2-ильная, 3-гидрокси-2-метил-пропильная, 2-гидрокси-2-метил-пропильная, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.
1
4
1
4
2
1
4
Термин «-NH(C-C-алкил)» или «-N(C-C-алкил)» означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин «C-C-алкил» имеет значение, как указано выше, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламино группа.
1
4
1
4
1
4
1
4
3
1
4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
2
3
3
Термин «-NH(C-C-алкил-C(O)-)» или «-NH(C-C-алкокси-C(O)-)» означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин «C-C-алкил» и «C-C-алкокси», каждый имеют значения, как указано выше, например, ациламино, как например ацетиламино [CH-C(O)-NH-] и C-C-алкил-карбониламино, как например метилкарбониламино [CH-O-C(O)-NH-], этилкарбониламино [CH-CH-O-C(O)-NH-], пропилкарбониламино [CH-CH-CH-O-C(O)-NH-], изо-пропилкарбониламино [CH-(CH-CH)-O-C(O)-NH-], бутилкарбониламино [CH-CH-CH-CH-O-C(O)-NH-], или трет-бутилкарбониламино [(CH)C-O-C(O)-NH-].
1
4
1
4
2
1
4
1
4
Термин «-S-C-C-алкил», «-S(O)-C-C-алкил» или «-SO-C-C-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин «C-C-алкил» имеет значение, как указано выше, например, метилсульфанильную, этилсульфанильную, н-пропилсульфанильную, изопропилсульфанильную, н-бутилсульфанильную, втор-бутилсульфанильную, изобутилсульфанильную или трет-бутилсульфанильную группу, метилсульфинильную, этилсульфинильную, н-пропилсульфинильную, изопропилсульфинильную, н-бутилсульфинильную, втор-бутилсульфинильную, изобутилсульфинильную или трет-бутилсульфинильную группу, или метилсульфонильную, этилсульфонильную, н-пропилсульфонильную, изопропилсульфонильную, н-бутилсульфонильную, втор-бутилсульфонильную, изобутилсульфонильную или трет-бутилсульфонильную группу.
1
4
1
4
1
4
1
4
Термин «C-C-галогеналкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеродную группу, в которой термин «C-C-алкил» имеет значение, как указано выше, и в которой один или более из атомов водорода замещены, идентично или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогенов представляют собой атомы фтора («C-C-фторалкил»). Указанная C-C-галогеналкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.
1
4
1
4
1
4
Термин «C-C-алкокси» означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу формулы (C-C-алкил)-O-, в которой термин «C-C-алкил» имеет значение, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группу, или ее изомер.
1
4
1
4
1
4
Термин «C-C-галогеналкокси» означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную C-C-алкокси группу, как указано выше, в которой один или более атомов водорода замещены, идентично или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная C-C-галогеналкокси группа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентaфторэтокси.
2
6
2
6
Термин «C-C-алкенил» означает линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь и которая имеет 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанная C-C-алкенильная группа представляет собой, например, этенильную (или «винильную»), проп-2-ен-1-ильную (или «аллильную»), проп-1-ен-1-ильную, бут-3-енильную, бут-2-енильную, бут-1-енильную, проп-1-ен-2-ильную (или «изопропенильную»), 2-метилпроп-2-енильную, 1-метилпроп-2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, 1-метилпроп-1-енильную, пент-1-енильную, пент-2-енильную (цис или транс), 2-метил-бут-1-енильную, 2-метил-бут-2-енильную (или «изопентенильную»), 3-метил-бут-1-енильную, 1-гексенил, 2-гексенильную (цис или транс), 3-гексенильную (цис или транс), 2-метил-1-пентенильную, 2-метил-2-пентенильную, 3-метил-1-пентенильную, 3-метил-2-пентенильную (цис или транс), 4-метил-1-пентенильную, 4-метил-2-пентенильную (цис или транс), 2-этил-1-бутенильную, 2,3-диметил-1-бутенильную, 2,3-диметил-2-бутенильную, 3,3-диметил-1-бутенильную группу и т.д. В частности, указанная группа представляет собой аллил или проп-1-ен-2-ил («изопропенил»).
2
6
2
6
Термин «C-C-алкинил» означает линейную моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанная C-C-алкинильная группа представляет собой, например, эинил, проп-1-инил, проп-2-инил (или «пропаргил»), бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 1-метилпроп-2-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, 3-метил-бут-1-инил (или «изопентинил»), гекс-1-инил (или «бутилэтинил»), гекс-2-инил, (или «пропилметилэтинил»), гекс-3-инил, (или «диэтилэтинил»), 4-метил-2-пентинил (или «изопропилметилэтинил»), 4-метил-1-пентинил (или «изобутилэтинил»), 3-метил-1-пентинил (или «втор-бутилэтинил»), или 3,3-диметил-1-бутинил (или «трет-бутилэтинил») группу. В частности, указанная алкинильная группа представляет собой проп-1-инил, проп-2-инил, или 3-метил-бут-1-инил («изопентинил»).
3
10
3
10
3
10
5
7
Термин «C-C-циклоалкил» означает насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода («C-C-циклоалкил»). Указанная C-C-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононильную или циклодецильную группу. В частности, указанная циклоалкильная группа содержит 5, 6 или 7 атомов углерода («C-C-циклоалкил») и представляет собой, например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил.
3
10
3
10
3
10
5
7
Термин «C-C-циклоалкенил» означает моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит одну двойную связь и которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода («C-C-циклоалкенил»). Указанная C-C-циклоалкенильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропенильную, циклобутенильную, циклопентенильную, циклогексенильную, циклогептенильную, циклооктенильную, циклононенильную или циклодеценильную группу. В частности, указанная циклоалкенильная группа содержит 5, 6 или 7 атомов углерода («C-C-циклоалкенил») и представляет собой, например, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.
3
6
3
6
3
6
Термин «C-C-галогенциклоалкил» означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин «C-C-циклоалкил» имеет значение, как указано выше, и в котором один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная C-C-галогенoциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенные одним или двумя атомами фтора или хлора, например, 1-фтор-циклопропильная, 2-фторциклопропильная, 2,2-дифторциклопропильная, 2,3-дифторциклопропильная, 1-хлорциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2,2-дихлорциклопропильная, 2,3-дихлорциклопропильная, 2-фтор-2-хлорциклопропильная и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа.
5
6
5
6
5
6
Термин «бензо-C-C-циклоалкил» означает моновалентное, бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода («C-C-циклоалкил»), аннелировано с фенильным кольцом. Указанная бензо-C-C-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индан (т.е. 2,3-дигидро-1H-инден) или тетралин (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновая) группа.
Термин «спироциклоалкил» означает насыщенную, моновалентную бициклическую углеводородную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.
Термин «гетероциклоалкил» означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами в общем («4-10-членная гетероциклоалкильная» группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевыми атомами («4-6-членная гетероциклоалкильная» группа), которая содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, O и S, причем, возможно, указанная гетероциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота (N-связанный моноциклический или бициклический гетероцикл).
Указанная гетероциклоалкильная группа, без ограничения к этому, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1-диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-триазолидинил, например; или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, дигидропиранил (3,4-дигидро-2H-пиранил или 3,6-дигидро-2H-пиранил) тетрагидротиопиранил, тетрагидропиридинил (1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, или 2,3,4,5-тетрагидропиридинил), пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4H-фуро[2,3-c]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-членное кольцо, такое как октагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидро-изоиндол, 2,3-дигидро-индол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.
Термин «гетероспироциклоалкил» означает бициклический, насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8, 9, 10 или 11 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий атом углерода, где «гетероспироциклоалкил» содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома из ряда: N, O, S; причем, возможно, указанная гетероспироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода (C-связанный моноциклический или бициклический гетероцикл), за исключением атома углерода спирогруппы, или, если присутствует, атома азота.
Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октитл, азаспиро[5.5]ундецил, или один из других гомологичных вриантов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.
Термин «6- или 10-членный арил» означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, например, фенильную или нафтильную группу.
Термин «гетероарил» означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов («5-10-членная гетероарильная» группа), в частности 5 или 6 кольцевых атомов («5- 6-членная гетероарильная» группа), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатомов из ряда: N, O и/или S, и которая связана через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если допускается валентностью).
Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарилую группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, дигидропиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тетрагидропиримидинил, пиразинил или триазинил.
Термин «гетероциклил» означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин «4-6-членный гетероциклил» означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-членный гетероциклоалкил, и 5-6-членного гетероарила.
В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например: таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.
1
4»
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Термин «C-C, как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C-C-алкил», «C-C-галогенoалкил», «C-C-гидроксиалкил», «C-C-алкокси» или «C-C-галогенoалкокси» означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.e. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
3
6
3
6
3
6
Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин «C-C», как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C-C-циклоалкил» или C-C-галогенциклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.e. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
5
7
5
7
5
7
Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин «C-C», как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C-C-циклоалкил» или «C-C-циклоалкенил», означает циклоалкильную или циклоалкенильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 5 до 7, т.e. 5, 6 или 7 атомов углерода.
Когда задан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.
Например:
1
4
1
2
3
4
1
4
1
3
1
2
2
4
2
3
3
4
«C-C» охватывает C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, и C-C;
2
6
2
3
4
5
6
2
6
2
5
2
4
2
3
3
6
3
5
3
4
4
6
4
5
5
6
«C-C» охватывает C, C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, и C-C;
3
4
3
4
3
4
«C-C» охватывает C, C и C-C;
3
10
3
4
5
6
7
8
9
10
3
10
3
9
3
8
3
7
3
6
3
5
3
4
4
10
4
9
4
8
4
7
4
6
4
5
5
10
5
9
5
8
5
7
5
6
6
10
6
9
6
8
6
7
7
10
7
9
7
8
8
10
8
9
9
10
«C-C» охватывает C, C, C, C, C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C;
3
8
3
4
5
6
7
8
3
8
3
7
3
6
3
5
3
4
4
8
4
7
4
6
4
5
5
8
5
7
5
6
6
8
6
7
7
8
«C-C» охватывает C, C, C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C;
3
6
3
4
5
6
3
6
3
5
3
4
4
6
4
5
5
6
«C-C» охватывает C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, и C-C;
4
8
4
5
6
7
8
4
8
4
7
4
6
4
5
5
8
5
7
5
6
6
8
6
7
7
8
«C-C» охватывает C, C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C;
4
7
4
5
6
7
4
7
4
6
4
5
5
7
5
6
6
7
«C-C» охватывает C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C;
4
6
4
5
6
4
6
4
5
5
6
"C-C» охватывает C, C, C, C-C, C-C и C-C;
5
10
5
6
7
8
9
10
5
10
5
9
5
8
5
7
5
6
6
10
6
9
6
8
6
7
7
10
7
9
7
8
8
10
8
9
9
10
«C-C» охватывает C, C, C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C;
5
7
5
6
7
5
7
5
6
6
7
«C-C» охватывает C, C, C, C-C, C-C, и C-C;
6
10
6
7
8
9
10
6
10
6
9
6
8
6
7
7
10
7
9
7
8
8
10
8
9
9
10
"C-C» охватывает C, C, C, C, C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C, C-C и C-C.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин «уходящая группа» означает атом или группу атомов, которая замещается в ходе химической реакции в виде стабильной группы, взятой вместе со связывающими электронами. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.
Оксо заместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода через двойную связь.
Для соединений общей формулы (I) возможно существование в виде изотопных вариантов. Поэтому настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I).
Термин «изотопный вариант» соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Термин «изотопный вариант соединения общей формулы (I)» определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Выражение «не существующая в природе доля» означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в «Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
2
3
11
13
14
15
17
18
32
33
33
34
35
36
18
36
82
123
124
125
129
131
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например H (дейтерий), H (тритий), C,C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I, I и I, соответственно.
3
14
18
11
13
В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящей заявке, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий («дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I)»). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как H или C, включены, полезны, например, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как F или C, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерий-содержащие и C-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах масс-спектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.
2
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерий-содержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из DO может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
Термин «дейтерий-содержащее соединение общей формулы (I)» определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерий-содержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, даже более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).
Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], основность [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], липофильность [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и следовательно могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект дейтерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фармакокинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.
450
Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерий-водородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерий-содержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединения общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия на метаболизирующие ферменты, такие как, например, цитохром P.
Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и тому подобное, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.
Под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» понимается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и состава в эффективный терапевтический агент.
Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.
Предпочтительными изомерами являются те, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chirасel OD и Chirасel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.
Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R) - или (S) - изомеров в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, достигается с помощью любого подходящего способа из уровня техники, такого как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит модель замещения, приводящую к α-CH-составляющей при хинолине, которая имеет повышенную CH-кислотность, может существовать в виде таутомера или даже смеси в любом количестве двух таутомеров.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, при любом соотношении.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как N-оксиды, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Настоящее изобретение также охватывает полезные формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться при стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к неорганической или органической соли кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите S. M. Berge, et al. «Pharmaceutical Salts,» J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или «минеральной кислотой», такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2- (4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.
Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метил-глюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.
Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.
3
+
Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х HCl», «x CFCOOH», «x Na», например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.
Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы соединений согласно настоящему, изобретению либо в виде отдельного полиморфа, либо в виде смеси более одного полиморфа, при любом соотношении.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения означает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению во время их пребывания в организме.
Согласно альтернативному или первому варианту осуществления первого объекта настоящего изобретения выше, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как определено в первом варианте осуществления выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
водорода;
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила;
и другие заместители имеют значения, как определено для первого варианта осуществления выше.
В соответствии со вторым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, -S(O)-C-C-галогенoалкила и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
8
9
7
8
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CRR, или
9
9
9
2
2
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR-, -S(O)-NR-, -SO-NR- и -SO-O-,
1
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
3
4
3
4
1
4
1
4
3
6
1
3
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, C-C-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-циклоалкил-C-C-алкила, циано-C-C-алкила, -NH-C-C-алкила, -N(C-C-алкила), NH-C-C-алкила-, C-C-алкил-NH-C-C-алкила-, (C-C-алкил)N-C-C-алкила-, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -SO-C-C-алкила, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
2
R выбран из группы, состоящей из
1
4
2
1
4
1
4
2
водорода, галогена, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила);
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
6
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила или фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и 4-10-членного гетероциклоалкила,
3
1
4
1
4
R представляет собой водород, галоген, -OH, C-C-алкил или C-C-алкокси,
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
5
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
6
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C-C-алкила и C-C-алкокси,
8
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C-C-алкила и C-C-алкокси,
9
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C-C-алкокси,
10
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C-C-алкила и C-C-алкокси,
11
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-C-алкила и C-C-алкокси,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
водорода, -OH, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -NH(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, -N(C-C-алкил)-(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
2
1
4
1
4
2
-NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила);
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), -NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила),
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила
9
7
8
10
11
9
7
8
где, когда Y представляет собой O, S или N-R, ни один из R, R, R и R не представляет собой -OH, и где, когда X представляет собой O, S или N-R, ни один из R и R не представляет собой -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе второго варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4- 10-членного гетероциклоалкила;
и другие заместители имеют значения, как определено для второго варианта осуществления выше.
В соответствии с третьим вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o представляет собой 0, 1 или 2,
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси, циано, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
8
9
7
8
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CRR,
1
1
4
3
6
3
4
3
4
1
4
1
4
3
6
1
3
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-циклоалкил-C-C-алкила, циано-C-C-алкила,
2
R выбран из группы, состоящей из
1
4
2
1
4
1
4
2
водорода, галогена, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила);
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
4
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила или фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
3
1
4
1
4
R представляет собой водород, галоген, -OH, C-C-алкил или C-C-алкокси,
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
5
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
6
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
8
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
9
1
4
R представляет собой C-C-алкила,
10
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C-C-алкила и C-C-алкокси,
11
R представляет собой водород,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
1
4
1
4
водорода, -NH(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, -N(C-C-алкил)-(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
фенила, бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
1
4
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклилильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
C-C-алкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), -NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила),
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила
9
10
где, когда Y представляет собой O, S или N-R, R не представляет собой -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе третьего варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4- 10-членного гетероциклоалкила;
и другие заместители имеют значения, как определено для третьего варианта осуществления выше.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
1
1
4
R представляет собой водород или C-C-алкил,
2
R выбран из группы, состоящей из
галогена, водорода,
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
4
3
6
2
4
3
6
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила или C-C-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкокси-C(O)- и -C(O)-NH; и
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила, и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C-C-алкила-, C-C-алкокси-C-C-алкила-, -NH, -N(C-C-алкила), и 4-10-членного гетероциклоалкила,
3
1
4
1
4
R представляет собой водород, галоген, -OH, C-C-алкила или C-C-алкокси,
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
5
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
6
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
8
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
9
1
4
R представляет собой C-C-алкил,
10
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH и C-C-алкила,
11
R представляет собой водород,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
1
4
1
4
водорода, -NH(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-циклоалкила, -NH, -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и C-C-алкокси;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
фенила и бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
1
4
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
3
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C-C-алкила, C-C-алкокси и C-C-циклоалкила; и
4-10-членного гетероциклоалкила,
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
C-C-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
6-членного гетероарила,
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
2
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(C-C-алкил-C(O)-), -NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе четвертого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила;
и другие заместители имеют значения, как определено для второго варианта осуществления выше.
В соответствии с пятым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A выбран из группы, состоящей из
,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора,
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
2
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH; и
2
2
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, тетрагидропирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоoморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH, -NMe, пирролидина,
3
R представляет собой водород, хлора, -OH, метила или метокси,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;
2
2
2
2
2
2
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NMe, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH, NMe, S-метила, S(O)-метила, SO-метила и (EtO)P(=O)-;
гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из пирролидина, морфолина, пиразола, 1,2,4-оксадиазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;
фенила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, метила;
14
R выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидин и тетрагидропиран,
15
R выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
пиридина,
Q выбран из группы, состоящей из
2
3
3
3
3
3
2
-NH, -NH(CH), -NH-циклогексила, CH-C(O)-NH-, (CH)C-O-C(O)-NH-, -N(CH),
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
метила, этила, изопропила, изобутила, изопентила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, аллила, проп-1-ен-2-ила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, проп-1-инила, проп-2-инила, 3-метил-бут-1-инила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тиоoморфолина, пиперидина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, и метила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе пятого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
метила, этила, изопропила, изобутила, изопентила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, аллила, проп-1-ен-2-ила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, проп-1-инила, проп-2-инила, 3-метил-бут-1-инила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
C- связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, и метила;
и другие заместители имеют значения, как определено для пятого варианта осуществления выше.
В соответствии с шестым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A выбран из группы, состоящей из
,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из
водорода,
хлора,
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
2
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, пропенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH; и
2
2
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперазина, 1,2-оксазолидина, дигидро-2H-пирана, тетрагидропирана, морфолина, тиоoморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH, -NMe, пирролидина,
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;
2
2
2
2
2
метила, этила, пропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NMe, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH-NMe и (EtO)P(=O)-;
-метил-гетероциклила, -этил-гетероциклила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из пирролидина, пиразола, 1,2,4-оксадиазола, морфолина, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из оксо и метила;
фенила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола;
14
R выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,
15
R выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
пиридина,
Q выбран из группы, состоящей из
3
3
3
-NH-циклогексила, CH-C(O)-NH-, (CH)C-O-C(O)-NH-,
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
метила, этила, изопропила, изобутила, изопентила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, аллила, проп-1-ен-2-ила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, проп-1-инила, проп-2-инила, 3-метил-бут-1-инила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тиоoморфолина, пиперидина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, метила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе шестого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
метила, этила, изопропила, изобутила, изопентила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, аллила, проп-1-ен-2-ила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, проп-1-инила, проп-2-инила, 3-метил-бут-1-инила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
C- связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, метила;
и другие заместители имеют значения, как определено для шестого варианта осуществления выше.
В соответствии с седьмым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A выбран из группы, состоящей из
,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила, (2-ацетамидоэтил)амино, (2-амино-2-оксоэтил)амино, (2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино, (2-гидроксиэтил)амино, (2-гидроксиэтил)окси, (2-метокси-2-оксоэтил)амино, (2-метоксиэтил)(метил)амино, (2-метоксиэтил)амино, (2-метоксиэтил)окси, (2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-карбоксилатопирролидин-1-ила, (2R)-2-карбоксипирролидин-1-ила, (2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ила, (2rac)-2-карбоксипирролидин-1-ила, (2S)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-карбамоилпирролидин-1-ила, (2S)-2-карбоксипирролидин-1-ила, (2S)-2-метилморфолин-4-ила, (3,3,3-трифторпропил)амино, (3-амино-3-оксопропил)(метил)амино, (3-амино-3-оксопропил)амино, (3-метокси-3-метилбутил)окси, (3-метоксибензил)окси, (3R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (3R)-3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (3R)-3-аминопирролидин-1-ила, (3R)-3-карбоксипирролидин-1-ила, (3R)-3-гидроксипирролидин-1-ила, (3R)-пирролидин-3-илокси, (3rac,4rac)-3-амино-4-фторпирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (3S)-3-гидроксипирролидин-1-ила, (карбоксилатометил)амино, (карбоксиметил)(метил)амино, (циклопропилметил)(метил)амино, (rac)-3-гидроксипирролидин-1-ила, [(1R,3S)-3-амино-2,2-диметилциклопропил]амино, [(2R)-1-гидроксибутан-2-ил]амино, [(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]амино, [2-(диметиламино)этил]амино, [2-(пирролидин-1-ил)этил]амино, [3-(диметиламино)-3-оксопропил]амино, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, 2,2-диметилморфолин-4-ила, 2-ацетилгидразино, 2-амино-2-оксоэтила, 3,3-дифторазетидин-1-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-метилазетидин-1-ила, 4-оксоимидазолидин-1-ила, бис(2-метоксиэтил)амино, хлора, цианометила, циклобутил(метил)амино, циклопропила, циклопропил(этил)амино, циклопропил(метил)амино, циклопропиламино, этил(2-метоксиэтил)амино, этилокси, этилсульфанила, этилсульфинила, этилсульфонила, изобутил(метил)амино, изопропилокси, метокси(метил)амино, метоксиамино, метил(1-фенилэтил)амино, метил(2,2,2-трифторэтил)амино, метил(оксетан-3-ил)амино, метил(фенил)амино, метил[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, метилокси, метилсульфанила, морфолин-4-иламино, нитрилометила, проп-1-ен-2-ила, пропила, пропиламино, тетрагидро-2H-пиран-4-иламино, тетрагидро-2H-пиран-4-илокси, и тиоoморфолин-4-ила,
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
циклогексиламино, ацетиламино и трет-бутилкарбоксиламино, изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата, пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, 3-метилморфолин-4-ила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 3,5-диметилпиперидин-1-ила, 4,4-дифторпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе седьмого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата;
и другие заместители имеют значения, как определено для седьмого варианта осуществления выше.
В соответствии с восьмым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
циклогексиламино, ацетиламино и трет-бутилкарбоксиламино, изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата, морфолин-4-ила, 3-метилморфолин-4-ила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила и 3,5-диметилпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе восьмого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата;
и другие заместители имеют значения, как определено для восьмого варианта осуществления выше.
В соответствии с девятым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
циклогексиламино, ацетиламино и трет-бутилкарбоксиламино, изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата, морфолин-4-ила, 3-метилморфолин-4-ила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила и 3,5-диметилпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе девятым вариантом осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, и трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата;
и другие заместители имеют значения, как определено для девятого варианта осуществления выше.
В соответствии с другой альтернативой девятого варианта осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A2
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 3,5-диметилпиперидин-1-ила и 4,4-дифторпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с другой альтернативой девятого варианта осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
1
R представляет собой водорода или метила,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 3,5-диметилпиперидин-1-ила и 4,4-дифторпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с десятым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A3 или A4
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
1
1
4
R представляет собой водород или C-C-алкил,
2
R выбран из группы, состоящей из
галогена, водорода,
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
4
3
6
2
4
3
6
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила или C-C-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкокси-C(O)- и -C(O)-NH; и
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C-C-алкила-, C-C-алкокси-C-C-алкила-, -NH, -N(C-C-алкила), и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
3
1
4
1
4
R представляет собой водород, галоген, -OH, C-C-алкила или C-C-алкокси,
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
5
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
6
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
8
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
9
1
4
R представляет собой C-C-алкил,
10
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH и C-C-алкила,
11
R представляет собой водород,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
1
4
1
4
водорода, -NH(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-циклоалкила, -NH, -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и C-C-алкокси;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
фенила и бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
1
4
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
3
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C-C-алкила, C-C-алкокси и C-C-циклоалкила; и
4- 10-членного гетероциклоалкила,
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
C-C-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
6-членного гетероарила,
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила),
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе десятого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
и другие заместители имеют значения, как определено для десятого варианта осуществления выше.
В соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A3
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
циклогексиламино, ацетиламино и трет-бутилкарбоксиламино, изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата, морфолин-4-ила, 3-метилморфолин-4-ила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила и 3,5-диметилпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Согласно альтернативе одиннадцатого варианта осуществления первого объекта настоящего изобретения выше,
Q выбран из группы, состоящей из
изопропила, изопентила, 4-метилпннтан-2-ила, 3-метоксипропила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, 4-(трифторметил)циклогексила, 4,4-диметилциклогексила, проп-1-ен-2-ила, циклопент-1-ен-1-ила, циклогекс-1-ен-1-ила, циклогепт-1-ен-1-ила, 4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ила, 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ила, 3-метилбут-1-ин-1-ила, 3-метоксипроп-1-ин-1-ила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, и трет-бутил-азетидин-1-карбоксилата;
и другие заместители имеют значения, как определено для одиннадцатого варианта осуществления выше.
В соответствии с другой альтернативой одиннадцатого варианта осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A2
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 3,5-диметилпиперидин-1-ила и 4,4-дифторпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с другой альтернативой одиннадцатого варианта осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
1
R представляет собой водород или метил,
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метила, этила, изопропила и морфолин-4-ила;
3
R представляет собой водород,
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила,
Q выбран из группы, состоящей из
пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 3,5-диметилпиперидин-1-ила и 4,4-дифторпиперидин-1-ила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
Другие варианты осуществления первого объекта настоящего изобретения:
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2, предпочтительно A1,
,
o представляет собой 0, 1 или 2,
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси, циано, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
7
8
9
7
8
X, Y независимо выбраны из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CRR,
7
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
8
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
9
1
4
R представляет собой C-C-алкил,
10
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C-C-алкила и C-C-алкокси, и
11
R представляет собой водород,
9
10
где, когда Y представляет собой O, S или N-R, R не представляет собой -OH,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2, предпочтительно A1,
,
o представляет собой 0 или 1,
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила и C-C-алкокси,
7
8
9
X выбран из группы, состоящей из CRR, O, S и N-R,
7
8
Y представляет собой CRR,
7
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
8
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода и C-C-алкила,
9
1
4
R представляет собой C-C-алкил,
10
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, -OH м C-C-алкила, м
11
R представляет собой водород,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A выбран из группы, состоящей из
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A выбран из группы, состоящей из
,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
2
R выбран из группы, состоящей из
1
4
2
1
4
1
4
2
водорода, галогена, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила);
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
4
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила или фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; м
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
1
4
1
4
водорода, -NH(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, -N(C-C-алкил)-(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
фенила, бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
1
4
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклилильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
C-C-алкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
2
R выбран из группы, состоящей из
галогена, водорода,
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
1
4
3
6
2
4
3
6
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила или C-C-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкокси-C(O)- и -C(O)-NH; а
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила, и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C-C-алкила-, C-C-алкокси-C-C-алкила-, -NH, -N(C-C-алкила), и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
1
4
1
4
водорода, -NH(-C(O)-C-C-алкила), C-C-алкокси;
1
4
3
6
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-N(C-C-алкила), -NH-C(O)-C-C-алкила, C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-циклоалкила, -NH, -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, и (C-C-алкокси)P(=O)-;
1
4
1
4
1
4
1
4
гетероциклил-C-C-алкила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и C-C-алкокси;
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
фенила и бензо-C-C-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
1
4
1
4
1
4
1
4
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
14
R выбран из группы, состоящей из
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
3
6
C-C-алкила, C-C-циклоалкила, фенил-C-C-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C-C-алкила, C-C-алкокси и C-C-циклоалкила; и
4- 10-членного гетероциклоалкила,
15
R выбран из группы, состоящей из
1
4
C-C-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
6-членного гетероарила,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
2
R выбран из группы, состоящей из
водорода, хлора,
12
13
-NRR;
14
-OR;
15
15
15
2
-SR, -S(O)R, -SOR;
2
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH; и
2
2
2
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, тетрагидропирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоoморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH, -NMe, и пирролидина,
12
13
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;
2
2
2
2
2
2
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NMe, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH, NMe, S-метила, S(O)-метила, SO-метила и (EtO)P(=O)-;
гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из пирролидина, морфолина, пиразола, 1,2,4-оксадиазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;
фенила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;
14
R выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,
15
R выбран из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
пиридина,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
3
1
4
1
4
1
4
R представляет собой водород, галогена, -OH, C-C-алкила или C-C-алкокси; предпочтительно галогена, водорода или C-C-алкила;
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
3
R представляет собой водорода, хлора, -OH, метила или метокси; предпочтительно водорода, хлора или метила;
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила, и трифторметокси,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
5
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
5
R выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
6
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, и C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
фенил-C-C-алкила-, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
гетероциклил-C-C-алкила-, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C-или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
3
10
2
6
3
10
2
6
-NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), -NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкенила, C-C-алкинила,
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO, циано, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, бензилокси-C(O)-, C-C-алкокси-C-C-алкил-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила и гетероспироциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C-C-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-NH(C-C-алкила), -C(O)-N(C-C-алкила), C-C-алкила, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси-C-C-алкила-, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-циклоалкила, -NH, -NH(C-C-алкила), -N(C-C-алкила), -S-C-C-алкила, -S(O)-C-C-алкила, -SO-C-C-алкила, -S-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO-C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
2
3
3
3
3
3
2
-NH, -NH(CH), -NH-циклогексила, CH-C(O)-NH-, (CH)C-O-C(O)-NH-, -N(CH),
метила, этила, изопропила, изобутила, изопентила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, аллила, проп-1-ен-2-ила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, проп-1-инила, проп-2-инила, 3-метил-бут-1-инила,
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
C- или N-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тиоoморфолина, пиперидина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, метила;
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, изобутила, изопентила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, аллила, проп-1-ен-2-ила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, проп-1-инила, проп-2-инила, 3-метил-бут-1-инила,
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C-алкил-C(O)-, C-C-галогеналкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси-C(O)-, C-C-галогеналкокси-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкила, C-C-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C-C-алкокси, C-C-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
1
4
1
4
C-связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, метила;
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
Q выбран из группы, состоящей из
2
3
3
3
3
3
2
-NH, -NH(CH), -NH-циклогексила, CH-C(O)-NH-, (CH)C-O-C(O)-NH-, -N(CH), или
1
4
1
4
N- связанного моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, азетидина, тиетана, пирролидина, морфолина, тиоoморфолина, пиперидина, тетрагидропирана и тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, C-C-алкил-C(O)-, C-C-алкокси-C(O)-, метила;
и где оставшиеся заместители имеют значения, как определено в любом из вариантов осуществления выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой
A представляет собой A3 или A4
,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой A представляет собой A3, выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В другом варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой A представляет собой A4, выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
2
В конкретном варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления выше, где в определении заместителя R значение водорода исключено.
В конкретном другом варианте выполнения первого объекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеуказанных вариантов выполнения настоящего изобретения, обозначенных как «другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения».
Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта выполнения настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения соединений общей формулы (I), выше.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в части Примеры в описании настоящего изобретения, ниже.
1
2
3
4
5
6
rd
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) может быть получено согласно схемам 1, 2, 3, 4 и 5, как показано в Экспериментальной части настоящего изобретения (Общие методики). Описанные схемы и методики иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области ясно, что порядок преобразований, как показано на схемам 1, 2, 3, 4 и 5, может быть модифицирован различными способами. Следовательно, порядок преобразований, приведенный в качестве примера на этих схемах, не является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей Q, A, R, R, R, R, R или R, может быть достигнуто до и/или после приведенных примеров преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (смотрите, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.
Далее несколько путей получения соединений общей формулы (I) описаны на схеме 1, 2, 3, 4 и 5.
В соответствии со вторым объектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:
1N,
1
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1F:
2
RH
1F,
2
12
13
14
15
в которой R представляет собой NRR, OR, или SR, каждый как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T:
1T,
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,
в реакцию с соединением общей формулы 1H:
2
Q-B(OR)
1H,
в которой Q имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, и каждый R может индивидуально представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:
1W,
2
3
4
5
6
В которой Q, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1M:
1M,
1
в которой R и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:
1X,
1
3
4
5
6
в которой Q, A, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1Y:
2
RH
1Y,
2
14
в которой R представляет собой OR, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
3
4
5
6
2
14
в которой A, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше, и R представляет собой OR, как указано выше.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:
1N,
1
3
4
5
6
В которой Q, A, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 2A:
2
RMet-X
2A,
2
1
4
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
в которой R представляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, C-C-циклоалкенил, C-C-алкинил или фенил-C-C-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, Met представляет собой магний или цинк, и X представляет собой хлор, бром или иод,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
3
4
5
6
2
1
4
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
в которой A, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше, и R представляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, C-C-циклоалкенил, C-C-алкинил или фенил-C-C-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как указано выше.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1J:
1J
1
3
4
5
6
12
13
в которой A, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1XY:
Q-H
1XY,
в которой
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
Q выбран из группы, состоящей из -NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила)
2
12
13
как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, таким образом, получая соединение общей формулы (I), где R представляет собой NRR, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, далее указанное в виде формулы (I-ZZ):
(I-ZZ)
1
3
4
5
6
12
13
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
в которой A, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, как указано выше, и Q представляет собой -NH, -NH(C-C-алкил), -NH(C-C-циклоалкил), -NH(фенил-C-C-алкил), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила), как указано выше.
В соответствии с третьим объектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:
1N,
1
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1F:
2
RH
1F,
2
12
13
14
15
в которой R представляет собой NRR, OR, или SR, каждый как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше,
затем необязательно превращая указанные соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления третьего объекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T:
1T,
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,
в реакцию с соединением общей формулы 1H:
2
Q-B(OR)
1H,
в которой Q имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, и каждый R может индивидуально представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше,
затем необязательно превращая указанные соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления третьего объекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:
1W,
2
3
4
5
6
в которой Q, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1M:
1M,
1
в которой R и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
2
3
4
5
6
в которой A, R, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше,
затем необязательно превращая указанные соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления третьего объекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:
1X,
1
3
4
5
6
в которой Q, A, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1Y:
2
RH
1Y,
2
14
в которой R представляет собой OR, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
3
4
5
6
2
14
в которой A, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше, и R представляет собой OR, как указано выше,
затем необязательно превращая указанные соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления третьего объекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:
1N,
1
3
4
5
6
в которой Q, A, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 2A:
2
RMet-X
2A,
2
1
4
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
в которой R представляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, C-C-циклоалкенил, C-C-алкинил или фенил-C-C-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, Met представляет собой магний или цинк, и X представляет собой хлор, бром или иод,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
(I),
1
3
4
5
6
2
1
4
3
6
2
4
3
6
2
4
1
4
в которой A, R, R, R, R, R, и Q имеют значения, как указано выше, и R представляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, C-C-циклоалкенил, C-C-алкинил или фенил-C-C-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как указано выше,
затем необязательно превращая указанные соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления третьего объекта, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1J:
1J
1
3
4
5
6
12
13
в которой A, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,
в реакцию с соединением общей формулы 1XY:
Q-H
1XY,
в которой
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
Q выбран из группы, состоящей из -NH, -NH(C-C-алкила), -NH(C-C-циклоалкила), -NH(фенил-C-C-алкила), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкила)
2
12
13
как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, таким образом, получая соединение общей формулы (I), где R представляет собой NRR, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, далее указанное в виде формулы (I-ZZ):
(I-ZZ)
1
3
4
5
6
12
13
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
в которой A, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, как указано выше, и Q представляет собой -NH, -NH(C-C-алкил), -NH(C-C-циклоалкил), -NH(фенил-C-C-алкил), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкил), как указано выше,
затем необязательно превращая указанные соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.
Настоящее изобретение охватывает получение соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I), причем указанный способ включает стадии, как описано в экспериментальной части в настоящем документе.
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений общей формулы (I), выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (II):
(II),
в которой
2
R представляет собой -OH или, как определено для соединения общей формулы (I) выше,
3
4
5
6
R, R, R, R, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, и
A
1
4
R представляет собой H или C-C-алкил,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (III):
(III),
в которой
2
R представляет собой -OH или, как определено для соединения общей формулы (I) выше,
1
3
4
5
6
A, R, R, R, R, и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, и
Hal представляет собой галоген,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (IV):
(IV),
в которой
1
3
4
5
6
12
13
A, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, и
Hal представляет собой галоген,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, и их смеси.
В соответствии с пятым объектом настоящее изобретение охватывает применение указанных промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I), как указано выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (II):
(II),
в которой
2
R представляет собой -OH или, как определено для соединения общей формулы (I) выше,
3
4
5
6
R, R, R, R, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, и
A
1
4
R представляет собой H или C-C-алкил,
для получения соединения общей формулы (I), как указано выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает также применение промежуточных соединений общей формулы (III):
(III),
в которой
2
R представляет собой -OH, как определено для соединения общей формулы (I) выше,
1
3
4
5
6
A, R, R, R, R, и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, и
Hal представляет собой галоген,
для получения соединения общей формулы (I), как указано выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает также применение промежуточных соединений общей формулы (IV):
(IV),
в которой
1
3
4
5
6
12
13
A, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, и
Hal представляет собой галоген,
для получения соединения общей формулы (I), как указано выше.
Настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые раскрыты в Экспериментальной части в описании настоящего изобретения, ниже.
Соединения общей формулы (I), согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящей заявке, любым способом, который известен специалисту в данной области техники. Аналогично любая соль соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению продемонстрировали ценный фармакологический спектр действия, которого нельзя было предсказать. Соединения соответствовали настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно взаимодействовать с Slo-1, и поэтому можно использовать указанные соединения для лечения или профилактики заболеваний, особенно гельминтоза, в частности, желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций с нематодами у людей и животных.
Соединения согласно настоящему можно использовать изобретению для контроля, лечения и/или профилактики гельминтоза, в частности желудочно-кишечных и внекишечного гельминтоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему небольшого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.
В альтернативном варианте этот способ включает введение птицам, а именно птицам клеточного содержания или, в частности, домашней птице, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.
В частности, в области ветеринарной медицины соединения согласно настоящему изобретению подходят с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве, разведении животных, зоопарке, лаборатории, у экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.
Сельскохозяйственные животные включают, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, олени, палевые олени и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птиц, таких как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята; или рыб или ракообразных, например, в аквакультуре.
Домашние животные включают, например, млекопитающих, таких как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; амфибии или аквариумные рыбы.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Эти нарушения хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Термин «лечить» или «лечение», используемый в описании настоящего изобретения, используется традиционно, например, контроль или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния болезни или нарушения, таких как инфекция, вызванная нематодами. В частности, и особенно в области здоровья животных или ветеринарной области, термин «лечить» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.
Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, скребни, нематоды, пентастомы и плоские черви (например, моногенеи, цестоды и трематоды).
Примерные гельминты включают, без какого-либо ограничения:
Моногенеи: например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
Цестоды: из отряда Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
из отряда Циклофиллиды, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Трематоды: из класса дигенетические сосальщики, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
из отряда Тиленхиды, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.
из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
из отряда Спируриды, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Tоxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.
из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Пентастомы: из отряда Porocephalida, например: Linguatula spp.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения и предотвращения, т.e. профилактики, гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Посредством применения соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с животными паразитами, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить болезнь, случаи смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), так что становится возможным более экономичное и простое разведение животных и достижение лучшего благополучия животных.
Термин «борьба» или «контроль», как применяется в описании настоящего изобретения в отношении области защиты животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для снижения частоты возникновения соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безобидных уровней. Более конкретно, «борьба», как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть пояснена посредством их взаимодействия с ионным каналом Slo-1.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, применяя эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности его фармацевтически приемлемых солей или их смесей.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антиэндопаразтарного средства.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антигельминтного средства, в частности для применения в качестве нематицидного средства, платигельминтоцидное средство, акантоцефалицидное средство или пентастомицидное средство
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, в частности ветеринарную композицию, содержащую соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидроксид, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов, в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Можно использовать обычные методики для приготовления таких фармацевтических композиций в соответствующих лекарственных формах.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидроксида, сольвата, соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, с одним или более эксципиентами, в частности одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности ветеринарным композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Такое введение может быть проведено профилактически, метафилактически или терапевтически.
Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.
Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например, мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.
Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего,
- наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos)),
- основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),
- основания для суппозиторий (например, полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир),
- растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),
- поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic),
- буферы, кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин),
- изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),
- адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния),
- повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol); альгинаты, желатин),
- дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol)),
- регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil)),
- покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например, поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit)),
- материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),
- синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры),
- пластификаторы (например полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),
- усилители проникновения,
- стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),
- консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),
- красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),
- ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.
В соответствии с другим объектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительные активные ингредиенты, в частности для лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарной инфекции.
Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к членистоногим, в частности насекомым или акаридам.
В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, в частности ветеринарную комбинацию, которая содержит:
один или более первых активных ингредиентов, в частности соединений общей формулы (I), как указано выше, и
один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.
Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может быть фиксированной комбинацией, нефиксированной комбинацией или набором из частей.
«Фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозировке или в одной лекарственной форме. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и другой активный ингредиент присутствуют в одной единице без смешивания.
Нефиксированная комбинация или «набор из частей» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора из частей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора из частей можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, в одно и то же время или в хронологическом порядке
Соединения согласно настоящему зрения могут быть введены в виде единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.
Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящей заявке под их «общим названием», известны и описаны, например, в справочнике пестицидов («The Pesticide Manual» 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на принципе системы IRAC, действующей на момент подачи заявки на заявки на патент.
Примерами эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов являются инсектициды, акарициды и нематоциды, и они включают, в частности:
(1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), например карбаматы, например, аланикарб, альдикарб, Бендиокарб, Бенфуракарб, Бутокарбоксим, Бутоксикарбоксим, Карбарил, Карбoфуран, Карбoсульфан, Этиофенкарб, Фенобукарб, Форметанат, Фуратиокарб, изопрокарб, Meтиокарб, Метомил, Метолкарб, Оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, XMC, и Ксилилкарб; или фосфорорганические соединения, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, Кадузафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, Кумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, Этион, Этопрофос, Фамфур, Фенамифос, Фенитротион, Фентион, Фостиазат, гептенофос, Имициафос, изофенфос, изопропил-O-(метоксиаминотио-фосфорил) салицилат, изоксатион, Малатион, Meкарбам, Метамидофос, Метидатион, Мевинфос, Монокротофосфос, Налед, Oметоат, Оксидеметон-метил, Паратион, Паратион-метил, Фентоат, Форат, Фосалон, Фосмет, Фосфамидон, Фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, Хиналфос, Сульфотеп, Тебупиримфос, Темефос, Тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и Вамидотион.
(2) Антагонисты GABA-зависимого хлоридного канала, например циклодиеновые хлорорганические соединения, например, хлордан и Эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, Этипрол и Фипронил.
(3) Модуляторы натриевого канала/Блокаторы потенциал-зависимого натриевого канала, например пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс Аллетрин, d-транс-аллетрин, Бифентрин, Биоаллетрин, Биоаллетрина S-циклопентенил-изомер, Биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомеры], дельтаметрин, Эмпентрин [(EZ)-(1R) изомеры), Эсфенвалерат, Этофенпрокс, Фенпропатрин, Фенвалерат, Флуцитринат, Флуметрин, тау-Флувалинат, галфенпрокс, Имипротрин, Кадетрин, Перметрин, Фенотрин [(1R)-транс-изомер), Праллетрин, пиретрин (пиретрум), Ресметрин, Силафлуофен, Teфлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1R) изомеры)], Тралометрин, и Трансфлутрин; или ДДТ; или метоксихлор.
(4) Агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, Клотианидин, динотефуран, Имидаклоприд, Нитенпирам, тиаклоприд, и Тиаметоксам; или Никотин; или Сульфоксахлор или флупирадифурон.
(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как например спиносины, например, Спинеторам и Спиносад.
(6) Аллостерические модуляторы глутамат-зависимого хлоридного канала (GluCl), например авермектины/мильбемицины, например, абамектин, Эмамектина бензоат, Лепимектин и Мильбемектин.
(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, Кинопрен и Метопрен; или Феноксикарб; или Пирипроксифен.
(9) Модуляторы органа слуха у насекомых, например, пиметрозин; или Флоникамид.
(10) Ингибиторы роста клещей, например, Клофентезин, гекситиазокс, и Дифловидазин; или Этоксазол.
(12) ингибиторы митохондриального АТФ-синтеза, такие как ATФ-дезинтеграторы, такие как, например; диафентиурон или оловоорганические митициды, например, азоциклотин, цигексатин, и Фенбутатина оксид; или Пропаргит; или тетрадифон.
(13) Средства, разобщающие окислительное фосфорилирование посредством разрушения протонового градиента, например, хлорфенапир, DNOC и Сульфлурамид.
(14) Блокаторы никотинергического ацетилхолинового рецептора, такие как, например, Бенсультап, Картапа гидрохлорид, тиоциклам и Тиосультап-натрий.
(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 0, например Бистрифлурон, Хлофлуазурон, дифлубензурон, Флуциклоксурон, Флуфеноксурон, гексафлумурон, Луфенурон, Новалурон, Новифлумурон, Тефлубензурон и Трифлумурон.
(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 1, например Бупрофезин.
(17) Ингибиторы линьки (в частности для Двукрылых, т.e. мух), такие как, например, циромазин.
(18) Агонисты рецептора экдизона, например Хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и Тебуфенозид.
(19) Октопаминергические агонисты, такие как, например, амитраз.
(20) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса III, например Гидраметилнон; или Ацехиноцил; или Флуакрипирим.
(21) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса I, например, из группы METI акарицидов, например, Феназахин, Фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, Тебуфенпирад и Толфенпирад; или Ротенон (Деррис).
(22) Блокаторы потенциалзависимого натриевого канала, например, Индоксакарб; или Метафлумизон.
(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетраминовой кислоты, например, Спиродиклофен, Спиромезифен и Спиротетрамат.
(25) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса II, например, бета-кетонитрильная производная, например, циенопирафен и Цифлуметофен, и Карбоксанилид, как например, Пифлубумид.
(28) Модуляторы рианодинового рецептора, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипол и флубендиамид,
Другие активные ингредиенты с неизвестным или недоказанным механизмом действие, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, бромфланилид, бромпропилат, хинометионат, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, диклоромезотиаз, дикофол, дифловидазин, флометоквин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, трифлумезопирим и иодметан; кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие активные соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2H)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2, 6-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-этилкарбонат (известный из EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP2010/018586) (CAS-Reg.No. 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1H)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид и (-)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид (известный из WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1H-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиоxoметил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид, (Liudaibenjiaxuanan, известный из CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)пиримидин (известный из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид (известный из CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); циклопропанкарбоновая кислота-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1H-бензимидазол-2-ил)фениловый сложный эфир (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]индено[1,2-e][1,3,4]оксадиазин-4a(3H)-карбоновая кислота метиловый сложный эфир (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-O-метил-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известный из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-пиримидин (известный из WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]decane-2,4-дион (известный из WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид (известный из DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (известный из WO 2016005276 A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (CAS 1702305-40-5), 3-эндо-3-[2-пропокси-4-(трифторметил)фенокси]-9-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]-9-азабицикло[3.3.1]нонан (известный из WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).
Активные ингредиенты с неизвестными или неспецифическими механизмами действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетразул, олеат калия, керосин, метоксадиазон, госсиплур, флутензин, бромпропилат, криолит;
Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос(-этил), Паратион(-этил), метакрифос, Изопропил-о-салицилат, трихлорфон, сулпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, Протоат, дихлофентион, деметон-S-метилсульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос(-метил), азинфос(-этил), хлорпирифос(-этил), фосметилан, иодфенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;
Хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептaхлор; или Фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолин, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;
Пиретроиды, например, (цис-, транс-)метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, флубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пирезметрин, RU15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биoэтанoметрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда), хловапортрин, или галогенированные углеводородные соединения (HCH);
неоникотиноиды, например, нитиазин;
дихлормезотиаз, трифлумезопирим;
макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектинбензоат; милбемициноксим;
Трифен, Эпофенонан, диофенолан;
Биологические вещества, гормоны, феромоны, например, природные продукты, например, турингиенсин, кодлемон или ним-компоненты Codlemon или Neem;
динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;
бензоилмочевины, например, флуазурон, пенфлурон,
Амидиновые производные, например, Хлормебуформ, симиазол, демидитраз;
Акарициды для защиты пчел от клещей Варроа, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.
th
Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для использования для здоровья животных, представляют собой и включают в частности [т.е. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4 edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
Эффекторы на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндокулфан. Диэльдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сисапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флюксаметамид, бромфланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектин;
Модуляторы октопаминовых рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;
Эффекторы натриевых каналов членистоногих, зависящих от напряжения: DDT, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, джасмолин I, джасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацисфлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, гальфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;
Эффекторы никотиновых холинергических синапсов членистоногих (ацетилхолиновая эстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, этнон, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;
Эффекторы процессов развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флюазурон, люфенурон, трифлюмурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.
Примерные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, антигельминтно активные соединения и антипротозойно активные соединения.
Антигельминтные агенты включают, например, следующие активные вещества против нематод, трематод и/или цестод:
из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, эмамектин, милбемицин;
из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантел, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазолсульфоксид, альбендазол, флубендазол;
из класса депсипетидов, предпочтительно циклических депсипетидов, особенно 24-членных циклических депсипетидов, например: эмодепсид, PF1022A;
из класса тетрагидропиримидинов, например: морантел, пирантел, оксантел;
из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;
из класса аминофениламидинов, например: амидантел, диацилированный амидантел (dAMD), трибендимидин;
из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;
из класса парагерквиамидов, например: парагерквиамид, дерквиантел;
из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клосантел, никлосамид, оксиклозанид, рафоксанид;
из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дикoфенол, гексахлорфен, никлофолан, мениклофолан;
из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, коумафос, галоксон;
из класса пиперазинов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантел;
из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;
из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин;
из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантел, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамниквин, миразан, Мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефениум, амосканат, клорсулон;
Активными ингредиентами против простейших согласно настоящему изобретению являются, без ограничения к этому, следующие активные ингредиенты:
из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;
из класса полиэфирных ионофоров, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;
из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;
из класса хининов, например: хлорoквин;
из класса пиримидинов, например: пириметамин;
из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;
из класса тиаминов, например: ампролиум;
из класса линкозамидов, например: клиндамицин;
из класса карбанилидов, например: имидокарб;
из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;
из класса алкалоиды хиназолинона, например: галофугинон;
из других классов, например: оксамниквин, паромомицин,
из класса вакцины или антигены микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis, Dictyocaulus viviparus.
Все вышеупомянутые смесительные партнеры могут, если они способны на основании их функциональных групп, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.
Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гельминтоза, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.
Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен «отдых от лекарственного средства», при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, можно проводить лечение длительного действия, когда субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.
Экспериментальная часть
Аббревиатуры:
атм
стандартная атмосфера
DAD
диодно-матричный детектор
DMSO
диметилсульфоксид
ELSD
испарительный детектор светорассеяния
ESI
электрораспылительная ионизация
ч
час(ы)
LC-MS
Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
LED
светоизлучающий диод
мин
минута(ы)
ЯМР
спектрометрия ядерного магнитного резонанса
R<sub>t</sub>
время удерживания
TLC
тонкослойная хроматография
Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Экспериментальная часть - общая часть
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.
Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящему изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil или KP-NH, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4 или Isolera Four) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращеннофазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящей заявке, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.
Аналитические и хроматографические способы
Аналитическая и препаративная жидкостная хроматография
Аналитическую (UP) LC-MS проводили с помощью различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) приводятся на основе ионизации электрораспылением из ионизации с электрораспылением положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-).
Способ 1:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 30x2.1мм, 3.5мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 35°C; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 - 800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°C, зонд: 50°C.
Способ 2:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50x2.1мм, 3.5мкм); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°C; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°C, зонд: 50°C.
Способ 3:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 30x2.1мм, 3.5мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 25°C, элюент A: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде, элюент B: 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 4:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 50x2.1мм, 3.5мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°C; элюент A: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; элюент B: 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 5:
тип инструмента: Reveleris™ Система флеш-хроматографии; колонки: Reveleris™ C18 Flash Cartridge; 4 г, поток 18 мл/мин; 12 г, поток 30 мл/мин; 40 г, поток 40 мл/мин; 80 г, поток 60 мл/мин; 120 г, поток 80 мл/мин; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; градиент: t=0 мин 5% A, t=1 мин 5% A, t=13 мин 100% A, t=16 мин 100% A; обнаружение: УФ (200-360 нм), ELSD.
Способ 6:
тип инструмента: Reveleris™ Система флеш-хроматографии; колонки: GraceResolv™ Silica Cartridge; 4 г, поток 15 мл/мин; 12 г, поток 28 мл/мин; 24 г, поток 30 мл/мин; 40 г, поток 40 мл/мин; 80 г, поток 55 мл/мин; 120 г, поток 80 мл/мин; 220 г, поток 150 мл/мин и Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 микрон); 300 г, поток 70 мл/мин; 500 г, поток 70 мл/мин; элюенты: см. эксперимент; обнаружение: УФ (200-360 нм), ELSD.
Способ 7:
тип инструмента: Büchi Pump Manager C-615, Büchi Pump Module C-601; колонки: GraceResolv™ Silica Cartridge; 4 г, поток 15 мл/мин; 12 г, поток 28 мл/мин; 24 г, поток 30 мл/мин; 40 г, поток 40 мл/мин; 80 г, поток 55 мл/мин; 120 г, поток 80 мл/мин и Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 микрон); 300 г, поток 70 мл/мин; 500 г, поток 70 мл/мин; элюенты: см. эксперимент; обнаружение: TLC пластины; TLC силикагель 60 F254 (Merck).
Способ 8:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50x2.1мм, 3.5мкм); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°C; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=8 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°C, зонд: 50°C.
Способ 9:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1200 препаративная LC; колонка: Waters Sunfire (C18, 150x19мм, 5 мкм); поток: 25 мл/мин; температура колонки: RT; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800; сбор фракции на основе MS и DAD, или тип инструмента MS: ACQ-SQD2; Тип инструмента ВЭЖХ: Waters Modular Preparative HPLC System; колонка: Waters XSelect (C18, 150x19 мм, 10 мкм); поток: 24 мл/мин предварительный насос, 1 мл/мин загрузочный насос; температура колонки: RT; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 - 800; сбор фракции на основе MS и DAD.
Способ 10:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1200 preparative LC; колонка: Waters XSelect (C18, 150x19мм, 5 мкм); поток: 25 мл/мин; температура колонки: RT; элюент A: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0, элюент B: 10мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 - 800; сбор фракции на основе MS и DAD, или Тип инструмента MS: ACQ-SQD2; Тип инструмента ВЭЖХ: Waters Modular Preparative HPLC System; колонка: Waters XSelect (C18, 150x19мм, 10мкм); поток: 24 мл/мин предварительный насос, 1 мл/мин загрузочный насос; температура колонки: RT; элюент A: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.5, элюент B: 10мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.5; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 - 800; сбор фракции на основе MS и DAD или тип инструмента MS: Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1200 preparative LC; колонка: Phenomenex Gemini-NX(C18, 100x21.2мм, 10 мкм); поток: 25 мл/мин; температура колонки: RT; элюент A: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0, элюент B: 10мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100 - 800; сбор фракции на основе MS и DAD.
Способ 11:
TM
TM
тип инструмента: Reveleris Prep; обнаружение: UV (220-360 нм), ELSD; колонка: XSelect CSH C18, 145x25мм, 10 мкм или GEMINI C18, 185x25мм, 10 мкм поток: 40 мл/мин; элюент A: 10мМ бикарбоната аммония в воде (pH=9.0), элюент B: 99% ацетонитрила + 1% 10мМ бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле или элюент A: 250мМ аммиака в воде, элюент B: 250мМ аммиака в ацетонитриле.
Способ 12:
Тип инструмента MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип инструмента ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Phenomenex Gemini NX (C18, 50x2.0мм), 3.0мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°C; элюент A: 95% ацетонитрила + 5% 10мМ бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле pH=9.0; элюент B: 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 13:
Устройство: Agilent 1260 Quart. Насос: G1311C, автоматический пробоотборник, ColCom, DAD: Agilent G4212B, 220-320 нм; колонка: Chiralcel OD-H 250x4.6мм, 5 мкм; температура: 25°C; поток: 1 мл/мин, изократно: 50/50, время: 30 мин, элюент A: гептан, элюент B: этанол.
Способ 14:
2
SFC устройство: Waters Prep100q SFC System, PDA: Waters 2998, сбор фракций: Waters 2767; колонка: Phenomenex Lux Cellulose-1 (250x20мм, 5 мкм), температура колонки: 35°C; поток: 100 мл/мин; ABPR: 120 бар; элюент A: CO, элюент B: MeOH с 20мМ аммиака; изократно 30% B, время: 10 мин; обнаружение: PDA (210-320 нм); сбор фракции на основе PDA.
Способ 15:
тип инструмента: Reveleris Prep; обнаружение: UV (220-360 нм), ELSD; колонка: Phenomenex LUNA C18(3) (150x25 мм, 10 мкм); поток: 40 мл/мин; температура колонки: комнатная температура; элюент A: 0.1% (v/v) муравьиной кислоты в воде, элюент B: 0.1% (v/v) муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Способ 16:
Устройства: Agilent 1100 Bin. Насос: G1312A, дегазатор; автоматический пробоотборник, ColCom; колонка: Phenomenex GeminiNX C18, 150x4.6 мм, 3 мкм; температура: 25 °C; поток: 1 мл/мин, элюент A: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле, элюент B: 10мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.5; градиент: t=0 мин 5% A, t=15 мин 98% A, t=18 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI, pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ 17:
Тип инструмента: Waters UPLC system; колонка: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 мм x 2,1 мм, 1,8 мкм; элюент A: ацетонитрила + 1 мл муравьиной кислоты / л, элюент B: прошедшая ультратонкую фильтрацию вода + 0,9 мл муравьиной кислоты / л; градиент: 0.0 мин 10% A → 1.7 мин 95% A → 2.40 мин 95% A → 2.41 мин 10% A → 2.5 мин 10% A; печь: 55°C; поток: 0.85 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм. Waters SQD2 MS детектор: 100-1000 Amu, ES-ионизация, положительная.
Способ 18:
Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 1 мм; Элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ой муравьиной кислоты, Элюент B: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ой муравьиной кислоты; Градиент: 0.0 мин 90% A → 1.2 мин 5% A → 2.0 мин 5% A печь: 50°C; поток: 0.40 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.
GC-MS способы
Устройство: GC: Agilent 6890N, FID: температура обнаружения: 300°C и MS: 5973 MSD, EI-положительная, температура обнаружения: 280°C Диапазон масс: 50-550; Колонка: RXi-5MS 20 м, ID 180 мкм, df 0.18 мкм; средняя скорость: 50 см/с; впрыскиваемый объем: 1 мкл; температура инжектора: 250°C; соотношение разделения: 20/1; газ-носитель: He.
Способ S:
Начальная температура: 60°C; Начальное время: 1.0 мин; Удерживание растворителя: 1.3 мин; скорость 50°C/мин; Конечная температура 250°C; Конечное время 3.5 мин.
Способ A:
Начальная температура: 100°C; Начальное время: 1.5 мин; Удерживание растворителя: 1.3 мин; скорость 75°C/мин; Конечная температура 250°C; Конечное время 2.5 мин.
Способ C:
Начальная температура: 100°C; Начальное время: 1.0 мин; Удерживание растворителя: 1.3 мин; скорость 75°C/мин; Конечная температура 280°C; Конечное время 2.6 мин.
Способ U:
Начальная температура: 100°C; Начальное время: 1.0 мин; Удерживание растворителя: 1.3 мин; скорость 120°C/мин; Конечная температура 280°C; Конечное время 6.5 мин.
Ионообменная хроматография
Анионообменная хроматография: ISOLUTETM SAX; химическое описание: функционализированный четвертичным амином (некеппированный на конце) диоксид кремния. Изготовлено с использованием трехфункционального силана; тип сорбента: сильный анионный обмен; средний размер частиц: 50 мкм; диаметр пор: 60 Å; обменная емкость: 0,6 миллиэкв/г.
Микроволны
Biotage™ Initiator, Микроволновый синтезатор; диапазон температур: 40°C - 250°C; диапазон давления: 0 - 20 бар; диапазон мощности: 0-400 Вт.
Светоизлучающий диод
полоса голубого светодиодного индикатора; 14.4 Вт/м; длина: 0.5 м
1
H-ЯМР данные
1
1
13
1
13
1
13
1
13
3
3
6
H-ЯМР данные определили с помощью Bruker Avance 400 (оборудованного проточной ячейкой (объем 60 мкл), или с помощью Bruker AVIII 400, оборудованного 1.7 мм cryo CPTCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 400 (400.13МГц), оборудованного 5 мм зондом, или с помощью Bruker AVII 600 (600.13 МГц), оборудованного 5 мм cryo TCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 600 (601.6 МГц), оборудованного 5 мм cryo CPMNP зондом, или с помощью Bruker AVIII 500 (500.13МГц), оборудованного 5 мм широкополосным зондом или 5 мм Prodigy™ зондом, с тетраметилсиланом в качестве контроля (0.0) и растворителями CDCN, CDCl или D-ДМСО. Альтернативные H- и C-ЯМР типы устройств: Bruker DMX300 (H-ЯМР: 300 МГц; C ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 (H-ЯМР: 400 МГц; C ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield (H-ЯМР: 400 МГц; C ЯМР: 100 МГц).
Химические сдвиги (δ) показаны в частях на миллион [ppm]; используются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br. = расширенный; константы связывания приводятся в Герцах [Гц].
Формы пиков ЯМР указаны по мере их появления в спектрах, возможные эффекты более высокого порядка не рассматривались.
Перечень ЯМР пиков
Данные 1H-ЯМР выбранных примеров записаны в виде списков сигналов 1H-ЯМР. Для каждого сигнала, перечислены d-значение в ppm и интенсивность сигнала в круглых скобках. Между парами d-значений и значений интенсивности стоят точка с запятой в качестве разделителей.
Пример списка сигналов имеет поэтому вид:
1
1
2
2
i
i
n
n
d (интенсивность), d (интенсивность),……..; d (интенсивность),……, d (интенсивность)
Интенсивность узких сигналов коррелирует с высотой сигналов в печатном примере ЯМР-спектра в см и показывает реальные отношения интенсивностей сигналов. Из широких сигналов несколько пиков или середина сигнала и их относительная интенсивность в сравнении с наиболее интенсивным сигналом могут быть показаны.
Для калибровки химического сдвига для спектров 1H, мы использовали тетраметилсилан и/или химический сдвиг растворителя, используемого, в частности, в случае спектров, измеренных в ДМСО. Поэтому в списки сигналов ЯМР может входить пик тетраметилсилана, но не обязательно.
Списки сигналов 1H-ЯМР аналогичны классическим 1Н-ЯМР и содержат поэтому, как правило, все пики, которые перечислены в классической ЯМР-интерпретации.
Кроме того, они могут показать аналогичные классическим 1H-ЯМР сигналам растворителей, стереоизомеров целевых соединений, которые также являются объектом настоящего изобретения, и/или пики примесей.
6
Для того, чтобы показать сигналы в дельта-диапазоне растворителей и/или воды, обычные пики растворителей, например, пики ДМСО в ДМСО-D и пик воды показаны в наших списках сигналов 1H-ЯМР и имеют, как правило, в среднем высокую интенсивность.
Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой > 90%).
Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью «отпечатков пальцев побочных продуктов».
Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H-ЯМР.
Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации «Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications» в Research Disclosure Database Number 564025.
Экспериментальная часть - общие методики
Синтез соединений формулы (I) может быть осуществлен аналогично следующим схемам (схема 1, 2, 3, 4 и 5).
Общая схема реакции 1
3
2-Галогензамещенные анилины 1A (Hal = йод, бром, хлор) являются коммерчески доступными и могут быть легко превращены с (алкоксиметилен)малонатами 1B, растворенными в соответствующем спиртовом растворителе, предпочтительно в условиях кипения, в (анилинометилен)малонаты 1C, как описано в Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146 (2), 291-302, или без какого-либо растворителя, как описано в WO 2002004444. Замыкание кольца выполняют в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, для получения гидроксихинолинов 1D, как описано в WO 2013118071. Гидроксихинолины 1D могут быть легко превращены в соответствующие соединения хлора 1E с реагентом хлорирования, предпочтительно дефлегмируя POCl, как описано в WO 2013118071.
12
13
В зависимости от природы нуклеофила HNRR 1F, хлорхинолины 1E реагируют с 1F в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропилэтиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия или тому подобного, с получением сложноэфирных промежуточных соединений 1G.
1G могут быть легко омылены, например, с помощью гидроксида лития, в результате чего будет получена соответствующая хинолинкарбоновая кислота 1H. Впоследствии желаемые карбоксамиды 1J получают в условиях сочетания амидов, например, с помощью хлоридов карбоновых кислот, образованных из 1H, которые объединяют с аминами 1I в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или путем образования амида из карбоновых кислот 1H, которые объединяют с аминами 1I и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC) или HATU. Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, например.
Наконец, хинолинкарбоксамиды 1J могут быть превращены посредством реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 или в Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, в 1L. Затем катализированное палладием гидрогенирование дает целевые соединения 1M (см. Negishi, E.-I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002)
Общая схема реакции 2
Сочетание карбоксильного амида 1J с алкилгалогеном 1N с получением целевого соединения 1O может быть осуществлено посредством перекрестного сочетания C-C с фоторедокс-катализом видимым светом, описанным в Chem. Rev. 2013, 113 (7), 5322-5363.
Общая схема реакции 3:
Наконец, хинолинкарбоксамиды 1J могут быть превращены посредством реакции сочетания по типу Соногаширы с ацетиленами 1P, как описано в Negishi, E.-I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002, в 1Q. Затем катализированное палладием гидрогенирование дает целевые соединения 1R (см. Negishi, E.-I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002)
Общая схема реакции 4:
3
2-алкилзамещенные анилины 1S являются коммерчески доступными и могут быть легко превращены с (алкоксиметилен)малонатами 1B1T растворенными в соответствующем спиртовом растворителе, предпочтительно в условиях кипения, в (анилинометилен)малонаты 1U, как описано в Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146 (2), 291-302, или без какого-либо растворителя, как описано в WO 2002004444. Замыкание кольца выполняют в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, для получения гидроксихинолинов 1V, как описано в WO 2013118071. Гидроксихинолины 1V могут быть легко превращены в соответствующие соединения хлора 1W с реагентом хлорирования, предпочтительно дефлегмируя POCl, как описано в WO 2013118071.
12
13
В зависимости от природы нуклеофила HNRR 1F, хлорхинолины 1W реагируют с 1F в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропилэтиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия или тому подобного, с получением сложноэфирных промежуточных соединений 1X.
1X могут быть легко омылены, например, с помощью гидроксида лития, в результате чего будет получена соответствующая хинолинкарбоновая кислота 1Y. Впоследствии желаемые карбоксамиды 1Z получают в условиях сочетания амидов, например, с помощью хлоридов карбоновых кислот, образованных из 1Y, которые объединяют с аминами 1I в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или путем образования амида из карбоновых кислот 1Y, которые объединяют с аминами 1I и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC) или HATU. Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, например.
Общая схема реакции 5:
2
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
Хинолинкарбоксамиды 1J могут быть превращены посредством аминирования по Бухвальду-Хартвигу с помощью аминов 1XY Q-H (Q = -NH, -NH(C-C-алкил), -NH(C-C-циклоалкил), -NH(фенил-C-C-алкил), -NH(C-C-алкокси), -NH(C-C-алкил-C(O)-), (-NH(C-C-алкокси-C(O)-), -N(C-C-алкил) (как определено для соединения общей формулы (I) выше)), как описано в Chemical Reviews 2016, 116(19), 12564-12649, в 1ZZ.
Экспериментальная часть - примеры
Промежуточные соединения
Пример 1A
Этил 8-бром-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат
Смесь 2-броманилина (502 г, 2918 ммоль, 318 мл) и диэтил этоксиметиленмалоната (631 г, 2918 ммоль, 584 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч и при 80°C в течение 24 ч. Посредством LC-MS наблюдали полное превращение исходных веществ в соответствующее промежуточное соединение. Перемешивание продолжали в вакууме (70 мбар) при 200°C в течение 3 ч и при температурах от 210°C до 230°C в течение 23 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество суспендировали в этилацетате при возврате флегмы (2 л). Осадок отфильтровали, промыли этилацетатом (2x1 L) и высушили на воздухе. Это вещество объединили с веществом, которое было получено из предшествующих реакций в направлении указанного в названии соединения, начиная с в общем 4993 ммоль 2-броманилина. 1707 г (5447 ммоль; 68% теоретического выхода, на основе 7911 ммоль) указанного в названии соединения получали.
t
+
LC-MS (Способ 1): R = 1.69 мин; m/z = 296/298 (M+H)
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Гц, 3H).
Пример 2A
Этил 8-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилат
К перемешиваемому оксихлориду фосфора (3000 г, 19.6 моль, 1824 мл) добавляли этил 8-бром-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат (1704 г, 5.8 моль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч и позволяли охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь нагревали до 50°C. Полученную суспензию добавляли к механически перемешиваемой ледяной воде (20 л) в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока весь лед не расплавился. Осадок отфильтровали, и остаток на фильтре промывали водой до достижения нейтрального значения рН водного фильтрата. Твердое вещество высушили на воздухе. 2036 г (5.8 ммоль; 100% теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.16 мин; m/z = 314/316 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Гц, 3H).
Пример 3A
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксилат
К суспензии этил 8-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилата (991 г, 2802 ммоль; чистота 89%) и триэтиламина (637 г, 6295 ммоль, 875 мл) в сухом тетрагидрофуране (1250 мл) добавляли диметиламин (2.0 M в тетрагидрофуране; 1558 г, 3500 ммоль, 1750 мл) в течение 20 мин. В ходе добавления применяли ледяную баню для поддержания температуры ниже 25°C. Через 30 мин ледяную баню удаляли. После перемешивания в течение 22 ч осадок отфильтровали, и остаток на фильтре промывали диэтиловым простым эфиром (3x1 л). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 902 г (2698 ммоль; 96% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 1): R = 1.56 мин; m/z = 323/325 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.11 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Гц, 3H).
Пример 4A
8-Бром-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь этил 8-бром-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксилата (1.50 г, 4.64 ммоль) и водного моногидрата гидроксида лития (1 M; 9.28 ммоль, 9.28 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 60°C всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Хлорид водорода в диоксане (4 M; 9.28 ммоль, 2.32 мл) добавляли, и полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток применяли в таком виде в следующей реакции.
t
+
LC-MS (Способ 1): R = 0.75 мин; m/z = 295/297 (M+H)
Пример 5A
(S)-8-Бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии неочищенной 8-бром-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (4.64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли триэтиламин (1,41 г, 13.92 ммоль, 1.94 мл). К полученному раствору добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (2.12 г, 5.57 ммоль) и (S)-хроман-4-амина гидрохлорид (0.95 г, 5.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и переливали в воду (500 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой (100 мл) и сушили в вакууме с получением 1.31 г (3.07 ммоль; 66% теоретического выхода за две стадии) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 1): R = 4.65 мин; m/z = 426/428 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H).
Пример 6A
трет-бутил-(S)-4-(3-(хроман-4-илкарбамоил)-4-(диметиламино)хинолин-8-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (200 мг, 0.47 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетрарметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-пиридин-1(2H)-карбоксилата (121 мг, 0.39 ммоль) и карбоната натрия (149 мг, 1.41 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3.00 мл) и воды (0.45 мл) продували аргоном в течение 3 минут. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (17 мг, 0.02 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетрарметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (58 мг, 0.19 ммоль) добавляли. Реакционную смесь продували аргоном, и 1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (343 мг, 0.47 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Этилацетат (3 мл) добавляли, и полученную смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 g; гептан, 3-54% этилацетат) дала 248 мг (0.47 ммоль; 96% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 1): R = 1.81 мин; m/z = 529 (M+H)
Пример 7A
Диэтил ({[2-(4-метилпентан-2-ил)фенил]амино}метилен)малонат
Смесь 2-(4-метилпентан-2-ил)анилин (CAS 203448-76-4) (6.5 г, 36.6 ммоль) и диэтил этоксиметиленмалоната (9.9 г, 45.8 ммоль, 9.2 мл) растворяли в этаноле (30 мл) и нагревали с возвратом флегмы в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, оставшееся твердое вещество очищали посредством MPLC хроматографии на силикагеле с циклогексан/этилацетат градиентом.
Выход: 8.5 г (24.5 ммоль, 66.9% теоретического выхода).
t
+
LC-MS (Способ 17): R = 1.83 мин, m/z = 348 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1H, NH), 8.37 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (q, 2H), 4.14 - 4.09 (q, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 1.55- 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.56 (m, 9H), 0.85 - 0.80 (dd, 6H).
Пример 8A
Этил 8-(4-метилпентан-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат
Диэтил ({[2-(4-метилпентан-2-ил)фенил]амино}метилен)малонат (6.0 г, 17.2 ммоль) суспендировали в ксилене (50 мл). Устройство было оснащено ловушкой Дина-Старка, и смесь нагревали до 160 °C в течение 24 ч. Смесь ксилен/этанол в ловушке удаляли, и смесь нагревали до 160 °C в течение еще 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, оставшийся остаток применяли в таком виде на следующей стадии.
t
+
LC-MS (Способ 17): R = 1.23 мин, m/z = 302 (M+H).
Пример 9A
Этил 4-хлор-8-(4-метилпентан-2-ил)хинолин-3-карбоксилат
Этил 8-(4-метилпентан-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат (3.08 г, 8.58 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора (25 мл) и охлаждали до от 0 до -5°C. N,N-диэтиланилин (1.61 г, 10.8 ммоль) медленно добавляли по каплям в эту смесь при контроле температуры не выше 0°C. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 4 ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляли в вакууме, оставшуюся смесь непрерывно гасили водой, трижды экстрагировали метил трет.-бутиловым простым эфиром, и собранные органические фазы промывали насыщенным бикарбонатом натрия, а затем солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток применяли в таком виде на следующей стадии.
t
+
LC-MS (Способ 17): R = 1.99 мин, m/z = 320 (M+H).
Пример 10A
Этил 8-(4-метилпентан-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксилат
Этил 4-хлор-8-(4-метилпентан-2-ил)хинолин-3-карбоксилат (2.3 г, 6.11 ммоль) и морфолин (1.46 г, 16.8 ммоль) растворяли в диоксане (100 мл) и дефлегмировали до полного превращения исходного вещества, контролируемого тонкослойной хроматографией. Растворитель удаляли в вакууме, и оставшуюся смесь очищали посредством MPLC хроматографии на силикагеле с циклогексан / этилацетат градиентом.
Выход: 0.64 г (1.73 ммоль, 28.3% теоретического выхода).
t
+
LC-MS (Способ 17): R = 1.72 мин, m/z = 371 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (d, 1H), 7.70 - 7.68 (d, 1H), 7.64 - 7.60 (t, 1H), 4.44 - 4.39 (q, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 4H), 3.24 - 3.22 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (m, 7H), 1.24 - 1.22 (d, 3H), 0.85 - 0.81 (t, 3H).
Пример 11A
8-(4-Метилпентан-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоновая кислота
Этил 8- (4-метилпентан-2-ил) -4- (морфолин-4-ил) хинолин-3-карбоксилат (400 мг, 0,72 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл) с последующим добавлением гидроксида натрия (43,4 мг, 1,08 ммоль), растворенного в воде (5 мл). Смесь для омыления нагревали до 80°С до полного превращения исходного вещество, контролируемого тонкослойной хроматографией. Растворитель диоксан удаляли в вакууме, а оставшуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли 1 Н HCl до pH 2 и экстрагировали дихлорметаном. Отделенную фазу дихлорметана концентрировали в вакууме, оставшийся остаток применен в таком виде на следующей стадии.
Выход: 0.12 г (0.35 ммоль, 48.7% теоретического выхода).
t
+
LC-MS (Способ L1): R = 1.01 мин, m/z = 343 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H, COOH), 8.84 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (d, 1H), 7.68 - 7.67 (d, 1H), 7.63 - 7.59 (t, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 4H), 3.28 - 3.25 (m, 4H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.23 - 1.22 (d, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 6H).
Иллюстративные соединения
Пример 1
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(3-метилбут-1-ин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
К дегазированному (аргон, 1 мин) раствору (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (300 мг, 0.704 ммоль) in пиперидин (1.00 мл) добавляли 3-метилбут-1-ин (0.144 мл, 1.407 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (16 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x3 мл), применяя разделитель фаз. Органические слои объединяли, и растворители удалили в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 10-40% этилацетат) дала 79 мг (0.191 ммоль, 27% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.82 мин, m/z = 414 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.38 (q, J = 5.5 Гц, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Гц, 6H).
Пример 2
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
К дегазированному (аргон, 1 мин) раствору (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметил-амино)хинолин-3-карбоксамида (300 мг, 0.704 ммоль) в пиперидине (1.00 мл) добавляли 3-метоксипроп-1-ин (99 мг, 1.407 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 60°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x3 мл), применяя разделитель фаз. Органические слои объединяли, и растворители удалили в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 10-40% этилацетат) дала 75 мг (0.180 ммоль, 26% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.53 мин, m/z = 416 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.1 Гц, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 7.3 Гц, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 5.38 (q, J = 5.5 Гц, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H).
Пример 3
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-изопентилхинолин-3-карбоксамид
Смесь (S)-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(3-метилбут-1-ин-1-ил)хинолин-3-карбоксамида (35 мг, 0.085 ммоль) и палладия на углероде (10 мг, 0.009 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через кизельгур. Растворители удалили в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 г; гептан, 5-35% этилацетат) дала 34 мг (0.081 ммоль, 96% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 4): R= 4.57 мин, m/z = 418 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.55 (d, J = 6.1 Гц, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Гц, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.3 Гц, 6H).
Пример 4
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(3-метоксипропил)хинолин-3-карбоксамид
Смесь (S)-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)хинолин-3-карбоксамида (35 мг, 0.084 ммоль) и палладия на углероде (10 мг, 0.009 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение двух дней. Палладий на углероде (9 мг, 0.008 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через кизельгур. Растворители удалили в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 г; гептан, 10-50% этилацетат) дала 15 мг (0.036 ммоль, 43% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.52 мин, m/z = 420 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.15 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.57 (d, J = 6.7 Гц, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 5.39 (q, J = 5.4 Гц, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H).
Пример 5
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(оксетан-3-ил)хинолин-3-карбоксамид
В сосуде с закручивающейся крышкой объемом 8 мл безводный гидроксид лития (11 мг, 0.469 ммоль) сушили феном в потоке аргона. В атмосфере аргона сосуду позволяли охладиться до комнатной температуры, и (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид (100 мг, 0.235 ммоль), 3-бромоксетан (0.03 мл, 0.352 ммоль), [4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1,N1']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-C]иридия(III) гексафторфосфат (3 мг, 0.002 ммоль) и трис(триметилсилил)силан (0.07 мл, 0.235 ммоль) добавляли. Смесь дегазировали посредством продувания аргоном. 1,2-Диметоксиэтан (4.0 мл) (дегазированный посредством продувания азота) добавляли. В другом сосуде с закручивающейся крышкой смесь комплекса хлорида никеля (II) и простого диметилового эфира этиленгликоля (2 мг, 0.009 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (3 мг, 0.009 ммоль) дегазировали посредством продувания аргоном. 1,2-Диметоксиэтан (2.0 мл) (дегазированный посредством продувания азота) добавляли. Смесь мягко нагревали феном и позволяли охладиться до комнатной температуры при перемешивании в течение 5 мин. Посредством шприца 0.9 мл этого раствора, содержащего никелевый катализатор, добавляли к реакционной смеси. Полученный раствор продували аргоном в течение 1 мин и затем перемешивали при облучении голубым светодиодным светом в течение 18 ч при охлаждении с помощью вентилятора. Реакционную смесь распределяли между водой (5 мл) и дихлорметаном (10 мл). Слои разделяли с применением разделителя фаз. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Все органические слои объединяли, сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (Способ 11) дала 30 мг (0.074 ммоль; 31% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 4): R = 3.52 мин; m/z = 404 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 5.06 (t, J = 2.8 Гц, 3H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
Пример 6
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
В сосуде с закручивающейся крышкой объемом 8 мл смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (200 мг, 0.469 ммоль), 4-бромтетрагидро-2H-пирана (0.079 мл, 0.704 ммоль), [4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1,N1']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-C]иридия(III) гексафторфосфата (5 мг, 0.005 ммоль), трис(триметилсилил)силана (0.145 мл, 0.469 ммоль) и безводного карбоната натрия (99 мг, 0.938 ммоль) дегазировали посредством продувания азота. 1,2-Диметоксиэтан (4.0 мл) (дегазированный посредством продувания азота) добавляли. В другом сосуде с закручивающейся крышкой смесь комплекса хлорида никеля (II) и простого диметилового эфира этиленгликоля (1 мг, 0.005 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (1 мг, 0.005 ммоль) дегазировали посредством продувания азота. 1,2-Диметоксиэтан (2.0 мл) (дегазированный посредством продувания азота) добавляли. Эту смесь мягко нагревали с помощью фена и позволяли ей охладиться до комнатной температуры при перемешивании в течение 5 мин. Посредством шприца 1.0 мл этого раствора, содержащего никелевый катализатор, добавляли к реакционной смеси. Полученный раствор продували азотом в течение 1 мин и затем перемешивали при облучении голубым светодиодным светом в течение 18 ч при охлаждении с помощью вентилятора. Твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и диизопропиловым простым эфиром и сушили в вакууме при 40°C. 61 мг (0.141 ммоль; 30% теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
t
+
LC-MS (Способ 1): R = 1.60 мин; m/z = 432 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Гц, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.26 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.56 (t, J = 10.2 Гц, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.26 - 2.16 (m, 1H) 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 4H).
Пример 7
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-(циклопент-1-ен-1-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
Смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (250 мг, 0.59 ммоль), циклопентен-1-илбороновой кислоты пинаколового сложного эфира (300 мг, 1.55 ммоль) и карбоната натрия (186 мг, 1.76 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3.75 мл) и воды (0.56 мл) продували аргоном в течение 3 минут. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (21 мг, 0.03 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 17 ч и позволяли охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь продували аргоном. Циклопентен-1-илбороновой кислоты пинаколовый сложный эфир (300 мг, 1.55 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (21 мг, 0.03 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 14 ч. Очистка неочищенной реакционной смеси посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 5-50% этилацетат), препаративной ВЭЖХ (Способ 11) и растирания в порошок в диизопропиловом простом эфире дала 118 мг (0.28 ммоль; 48% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.65 мин; m/z = 414 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.12 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.62 (t, J = 2.1 Гц, 1H), 5.38 (q, J = 5.4 Гц, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 2H).
Пример 8
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-циклопентил-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
Раствор (S)-N-(хроман-4-ил)-8-(циклопент-1-ен-1-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (81 мг, 0.20 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) продували аргоном. Палладиевую чернь (рабочий шпатель) добавляли. Реакционную смесь продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 22 ч. Реакционную смесь продували аргоном и катализатор удаляли через целит. Остаток на фильтре промывали дихлорметаном, и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 г; гептан, 3-33% этилацетат) дала 56 мг (0.13 ммоль; 68% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.72 мин; m/z = 416 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.39 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 2H).
Пример 9
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(проп-1-ен-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
Смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (250 мг, 0.59 ммоль), 4,4,5,5-тетрарметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (118 мг, 0.70 ммоль) и карбоната натрия (186 мг, 1.759 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3.00 мл) и воды (0.45 мл) продували аргоном в течение 3 минут. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)-ферроцен палладия(II) дихлорид (21 мг, 0.03 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Этилацетат (3 мл) добавляли, и полученную смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 г; гептан, 3-33% этилацетат) дала 122 мг (0.31 ммоль; 53% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.48 мин; m/z = 388 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 2H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 1H).
Пример 10
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-изопропилхинолин-3-карбоксамид
Раствор (S)-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(проп-1-ен-2-ил)хинолин-3-карбоксамида (84 мг, 0.22 ммоль) в этилацетате (8 мл) продували аргоном. Палладиевую чернь (рабочий шпатель) добавляли. Реакционную смесь продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 19 ч. Реакционную смесь продували аргоном и катализатор удаляли через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 г; гептан, 5-50% этилацетат) дала 52 мг (0.13 ммоль; 61% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.52 мин; m/z = 390 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Гц, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 5.39 (q, J = 5.4 Гц, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Гц, 6H).
Пример 11
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
Смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид (250 мг, 0.59 ммоль), циклогексен-1-илбороновой кислоты сложного пинаколового эфира (159 мг, 0.76 ммоль) и карбоната натрия (186 мг, 1.76 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3.00 мл) и воды (0.45 мл) продували аргоном в течение 3 минут. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (21 мг, 0.03 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 19 ч. Этилацетат (3 мл) добавляли, и полученную смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 5-50% этилацетат) дала 167 мг (0.39 ммоль; 67% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.74 мин; m/z = 428 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.38 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 3H), 1.80 (m, 4H).
Пример 12
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-циклогексил-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
Раствор (S)-N-(хроман-4-ил)-8-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (113 мг, 0.26 ммоль) в смеси этилацетата (12 мл) и тетрагидрофурана (8 мл) продували аргоном. Палладиевую чернь (рабочий шпатель) добавляли. Реакционную смесь продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 16 ч. Реакционную смесь продували аргоном, и катализатор удаляли через целит. Остаток на фильтре промывали дихлорметаном, и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 г; гептан, 3-30% этилацетат) дала 55 мг (0.13 ммоль; 48% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.86 мин; m/z = 430 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.17 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 5.38 (q, J = 5.4 Гц, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.3 Гц, 2H), 1.85 (t, J = 15.7 Гц, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (d, J = 12.5 Гц, 1H).
Пример 13
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
Смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (200 мг, 0.47 ммоль), 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты сложного пинаколового эфира (118 мг, 0.56 ммоль) и карбоната натрия (149 мг, 1.41 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3.00 мл) и воды (0.45 мл) продували аргоном в течение 3 минут. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (17 мг, 0.02 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Этилацетат (3 мл) добавляли, и полученную смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 12 g; гептан, 12-100% этилацетат) дала 143 мг (0.33 ммоль; 70% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.43 мин; m/z = 430 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.38 (q, J = 5.5 Гц, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H).
Пример 14
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-(циклогепт-1-ен-1-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
Перемешиваемую смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид (200 мг, 0.47 ммоль), 2-(циклогепт-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетрарметил-1,3,2-диоксаборолана (125 мг, 0.56 ммоль) и карбоната натрия (149 мг, 1.41 ммоль) барботировали азотом. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (17 мг, 0.02 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 70°C всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (2 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6; 24 г; гептан, 5-100% этилацетат) дала 116 мг (0.26 ммоль; 56% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 2.91 мин; m/z = 442 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.87 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.55 (d, J = 9.7 Гц, 2H), 2.28 (q, J = 6.4 Гц, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
Пример 15
(S)-N-(Хроман-4-ил)-8-циклогептил-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид
В атмосфере азота к перемешиваемому раствору (S)-N-(хроман-4-ил)-8-(циклогепт-1-ен-1-ил)-4-(диметиламино)-хинолин-3-карбоксамида (70 мг, 0.16 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли палладий (10% на активированном угле; 17 мг, 0.02 ммоль). Полученную смесь наполняли водородом и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре всю ночь. Полученную смесь отфильтровывали через слой кизельгура, которую промывали этилацетатом (5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на обращено-фазовой колонке (Способ 11) дала 52 мг (0.14 ммоль; 74% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 4): R = 4.60 мин; m/z = 444 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.2 Гц, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.54 (m, 4H).
Пример 16
N-((S)-Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
Перемешиваемую смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид (200 мг, 0.47 ммоль), 4,4,5,5-тетрарметил-2-(4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (155 мг, 0.56 ммоль) и карбоната натрия (149 мг, 1.41 ммоль) барботировали азотом. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (17 мг, 0.02 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 70°C всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (2 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6, 24 г; гептан, 5-100% этилацетат) дала 167 мг (0.34 ммоль; 72% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R= 2.96 мин; m/z = 496 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.82 - 2.57 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 1H).
Пример 17
N-((S)-Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(4-(трифторметил)циклогексил)хинолин-3-карбоксамид
В атмосфере азота к перемешиваемому раствору N-((S)-хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил)хинолин-3-карбоксамида (107 мг, 0.22 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли палладий (10% на активированном угле; 23 мг, 0.02 ммоль). Полученную смесь наполняли водородом и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре всю ночь. Полученную смесь отфильтровывали через слой кизельгура, которую промывали этилацетатом (5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на обращено-фазовой колонке (Способ 11) дала 89 мг (0.18 ммоль; 83% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 4): R = 4.38 мин; m/z = 498 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.67 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.74 (m, 8H), 1.68 - 1.44 (m, 1H).
Пример 18
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
Перемешиваемую смесь (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамид (200 мг, 0.47 ммоль), 2-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетрарметил-1,3,2-диоксаборолана (133 мг, 0.56 ммоль) и карбоната натрия (149 мг, 1.41 ммоль) барботировали азотом. 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) дихлорид (17 мг, 0.02 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (2 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной флеш-хроматографии (Способ 6, 24 г; гептан, 5-100% этилацетат) дала 113 мг (0.25 ммоль; 53% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 2): R = 3.03 мин; m/z = 456 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.1 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.63 (d, J = 20.5 Гц, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.61 (s, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 1.03 (s, 6H).
Пример 19
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(4,4-диметилциклогексил)хинолин-3-карбоксамид
В атмосфере азота к перемешиваемому раствору (S)-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)хинолин-3-карбоксамида (65 мг, 0.14 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли палладий (10% на активированном угле; 15 мг, 0.01 ммоль). Полученную смесь наполняли водородом и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре всю ночь. Полученную смесь отфильтровывали через слой кизельгура, которую промывали этилацетатом (5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на обращено-фазовой колонке (Способ 11) дала 51 мг (0.11 ммоль; 78% теоретического выхода) указанного в названии соединения.
t
+
LC-MS (Способ 4): R = 4.71 мин; m/z = 458 (M+H)
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Гц, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.35 (m, 4H), 1.00 (d, J = 15.5 Гц, 6H).
Пример 20
трет-бутил(S)-3-(3-(хроман-4-илкарбамоил)-4-(диметиламино)хинолин-8-ил)азетидин-1-карбоксилат
В пробирке объемом 20 мл смесь безводного карбоната натрия (99 мг, 0.938 ммоль), (S)-8-бром-N-(хроман-4-ил)-4-(диметиламино)хинолин-3-карбоксамида (200 мг, 0.469 ммоль), трет-бутил 3-бромазетидин-1-карбоксилата (166 мг, 0.704 ммоль), [4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1,N1']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-C]иридия(III) гексафторфосфата (5 мг, 0.005 ммоль) и трис(триметилсилил)силана (0.145 мл, 0.469 ммоль) дегазировали посредством продувания аргоном. 1,2-Диметоксиэтан (8.0 мл) (дегазированный посредством продувания азота) добавляли. В сосуде с закручивающейся крышкой объемом 8 мл смесь комплекса хлорида никеля (II) и простого диметилового эфира этиленгликоля (4 мг, 0.019 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (5 мг, 0.019 ммоль) дегазировали посредством продувания аргоном. 1,2-Диметоксиэтан (4.0 мл) (дегазированный посредством продувания азота) добавляли. Эту смесь мягко нагревали с помощью фена и позволяли ей охладиться до комнатной температуры при перемешивании в течение 5 мин. Посредством шприца 2.0 мл этого раствора, содержащего никелевый катализатор, добавляли к реакционной смеси. Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали при облучении голубым светодиодным светом в течение 18 ч при охлаждении с помощью вентилятора. Летучие соединения удаляли в вакууме. Очистка посредство флеш-хроматографии с на обращено-фазовой колонке (Способ 5; 40 г) и препаративной ВЭЖХ (Способ 11) дала 51 мг (0.102 ммоль; 21% теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
t
+
LC-MS (Способ 4): R = 4.04 мин; m/z = 503 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.58 (p, J = 7.8 Гц, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Пример 21
(S)-N-(Хроман-4-ил)-4-(диметиламино)-8-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
К раствору трет-бутил (S)-4-(3-(хроман-4-илкарбамоил)-4-(диметиламино)хинолин-8-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (497 мг, 0.94 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл, 51.90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Летучие соединения удаляли в вакууме. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Способ 10). 73 мг (0.16 ммоль; 17% теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
t
+
LC-MS (Способ 12): R = 4.10 мин; m/z = 429 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 8.59 (d, J = 11.0 Гц, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.26 (q, J = 5.8 Гц, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 3.14 - 2.58 (m, 10H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Пример 22
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(4-метилпентан-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
В колбу загружали 8-(4-метилпентан-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоновую кислоту (0.12 г, 0.35 ммоль), (4S)-хроман-4-амина гидрохлорид (78.1 мг, 0.42 ммоль), N,N-диизопропил этиламин (90.6 мг, 0.70 ммоль), 4-(N,N-диметиламино) пиридин (21.4 мг, 0.17 ммоль), 1-гидрокси-1H-бензотриазол (23.7 мг, 0.17 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (67.2 мг, 0.35 ммоль) в 8 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем смешивали с водой, фазу дихлорметана отделяли, сушили посредством сульфата натрия/картриджа силикагеля, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан / этилацетат градиент) с получением соединения, указанного в названии.
Выход: 0.144 г (0.30 ммоль, 87,2% теоретического выхода).
t
+
LC-MS (Способ 17): R = 1.44 мин, m/z = 474 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.15 (d, 1H, NH), 8.68 (s, 1H), 8.05 - 8.03 (d, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.39 (d, 1H), 7.20 - 7.16 (t, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.81 - 6.79 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.25 - 3.23 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.24 - 1.21 (m, 3H), 0.85 - 0.82 (m, 6H).
Пример 23
N-[(4S)-3,4-Дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
В атмосфере аргона, 8-бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (80.0 мг, 192 мкмоль) вместе с дегазированным сухим толуолом (800 мкл) помещали в микроволновый сосуд. Последовательно добавляли натрия трет-бутилат (36.8 мг, 383 мкмоль), BINAP (23.9 мг, 38.3 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12.3 мг, 13.4 мкмоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15.5 мг, 13.4 мкмоль) и (3S)-3-метилморфолин (95.0 мг, 939 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение около 2 мин. Сосуд затем закрывали и перемешивали при 100°C в течение около 3 часов. В ходе обработки растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в DMSO/ACN с 5 M водной муравьиной кислоты. Целевой продукт выделяли посредством препаративной ВЭЖХ и концентрации содержащих продукт фракций.
Выход: 16.0 мг (97% чистота, 14% теоретический)
Примеры 24-49, приведенные в следующей таблице, были получены аналогичным образом.
Экспериментальные данные для примеров № 23-49:
Пример №
Название по ИЮПАК
Структура
LC/MS данные
23
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000101.jpg" he="51" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
24
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4,8-ди(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000102.jpg" he="53" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS (Способ 18): Rt = 0.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
25
8-(циклогексиламино)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000103.jpg" he="50" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS (Способ 18): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
26
трет-бутил {3-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-илкарбамоил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-8-ил}карбамат
<img file="00000104.jpg" he="60" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
27
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000105.jpg" he="53" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.66 мин; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
28
8-(ацетиламино)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000106.jpg" he="52" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
29
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(пиперидин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000107.jpg" he="53" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
30
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(пиперидин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000108.jpg" he="46" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
31
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000109.jpg" he="55" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+
32
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000110.jpg" he="58" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.74 мин; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+
33
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000111.jpg" he="59" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
34
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000112.jpg" he="53" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
35
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(пиперидин-1-ил)-4-(propan-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000113.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.76 мин; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
36
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]-4-(propan-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000114.jpg" he="49" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
37
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-фтор-8-(пиперидин-1-ил)-4-(propan-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000115.jpg" he="46" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
38
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]-7-фтор-4-(propan-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000116.jpg" he="50" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
LC-MS Способ 18): Rt = 1.26 мин; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
39
8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоксамид
<img file="00000117.jpg" he="53" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
40
8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-7-фтор-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000118.jpg" he="60" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
41
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(диметиламино)-8-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-7-фторхинолин-3-карбоксамид
<img file="00000119.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
42
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(диметиламино)-7-фтор-8-(пирролидин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000120.jpg" he="44" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
43
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-7-фтор-4-(морфолин-4-ил)-8-(пиперидин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000121.jpg" he="53" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
44
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(диметиламино)-7-фтор-8-(пиперидин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000122.jpg" he="47" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
45
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-7-фтор-4,8-ди(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000123.jpg" he="54" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
46
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(диметиламино)-8-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-7-фторхинолин-3-карбоксамид
<img file="00000124.jpg" he="53" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
47
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-(диметиламино)-7-фтор-8-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000125.jpg" he="46" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
48
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-7-фтор-4-(морфолин-4-ил)-8-(пирролидин-1-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000126.jpg" he="43" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
49
N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-8-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-7-фтор-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид
<img file="00000127.jpg" he="57" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ЯМР данные для примеров № 23-49:
Пример №
ЯМР данные
23
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (16.00), 0.008 (9.23), 0.147 (1.12), 0.814 (15.04), 0.830 (14.88), 2.076 (1.65), 2.209 (1.55), 2.327 (1.92), 2.366 (1.23), 2.670 (1.76), 2.710 (0.96), 2.897 (1.76), 2.927 (1.76), 3.230 (4.53), 3.419 (1.55), 3.442 (2.13), 3.508 (2.24), 3.519 (2.19), 3.536 (2.40), 3.546 (2.35), 3.705 (1.44), 3.726 (2.40), 3.747 (1.44), 3.817 (5.33), 3.830 (8.37), 3.879 (3.04), 3.906 (3.95), 3.931 (2.45), 4.254 (2.56), 4.273 (3.84), 4.281 (4.00), 4.444 (1.65), 5.271 (2.29), 5.291 (2.13), 6.787 (4.32), 6.808 (4.69), 6.920 (2.13), 6.939 (4.59), 6.957 (2.61), 7.156 (6.19), 7.174 (7.79), 7.191 (1.87), 7.360 (3.84), 7.379 (3.36), 7.472 (3.31), 7.492 (4.91), 7.511 (3.04), 7.802 (4.75), 7.822 (3.95), 8.601 (15.73), 9.117 (3.89), 9.138 (3.73).
24
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.61), 0.146 (2.35), 2.082 (1.18), 2.207 (1.31), 2.327 (3.79), 2.366 (3.79), 2.668 (3.53), 2.709 (3.46), 3.241 (6.79), 3.832 (16.00), 4.277 (2.68), 5.262 (1.63), 5.754 (0.85), 6.790 (2.42), 6.810 (2.55), 6.924 (1.24), 6.944 (2.74), 6.963 (1.50), 7.121 (2.29), 7.140 (2.74), 7.157 (1.50), 7.178 (2.22), 7.374 (2.48), 7.392 (2.35), 7.462 (1.37), 7.481 (2.55), 7.502 (1.63), 7.773 (2.61), 7.793 (2.35), 8.605 (6.01), 9.118 (2.16), 9.139 (2.16).
25
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.73), 0.008 (1.93), 1.179 (0.49), 1.198 (0.51), 1.233 (1.94), 1.262 (2.77), 1.291 (3.90), 1.317 (3.62), 1.345 (2.23), 1.363 (2.10), 1.394 (3.37), 1.423 (2.73), 1.452 (0.92), 1.599 (1.80), 1.620 (1.38), 1.630 (1.56), 1.706 (3.39), 1.734 (2.69), 1.990 (3.24), 2.020 (3.18), 2.043 (1.64), 2.051 (1.44), 2.062 (1.46), 2.078 (2.03), 2.086 (1.72), 2.093 (1.21), 2.101 (0.85), 2.185 (0.81), 2.194 (1.32), 2.206 (1.81), 2.218 (1.76), 2.228 (1.68), 2.240 (1.15), 2.249 (0.88), 2.261 (0.57), 2.327 (0.45), 2.366 (0.45), 2.523 (1.55), 2.669 (0.50), 2.710 (0.47), 3.208 (1.81), 3.228 (5.00), 3.239 (11.11), 3.251 (11.58), 3.262 (5.55), 3.282 (2.17), 3.292 (1.60), 3.426 (3.90), 3.450 (4.66), 3.804 (9.56), 3.815 (16.00), 3.826 (9.07), 4.217 (0.77), 4.224 (1.01), 4.245 (2.96), 4.252 (2.35), 4.271 (3.55), 4.278 (3.38), 4.285 (2.55), 4.294 (2.58), 4.306 (0.86), 4.313 (0.99), 4.322 (0.70), 5.238 (1.20), 5.253 (2.73), 5.272 (2.77), 5.287 (1.22), 6.729 (2.58), 6.748 (2.75), 6.792 (5.08), 6.813 (5.63), 6.922 (2.52), 6.940 (5.34), 6.959 (3.13), 7.158 (2.57), 7.162 (2.76), 7.179 (4.36), 7.197 (2.12), 7.200 (2.15), 7.244 (2.64), 7.265 (3.75), 7.340 (4.48), 7.361 (9.85), 7.381 (7.03), 8.133 (0.47), 8.487 (15.01), 9.095 (4.74), 9.116 (4.66).
26
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.63), 0.008 (0.48), 1.524 (16.00), 3.257 (0.64), 3.268 (1.52), 3.280 (1.60), 3.290 (0.81), 3.833 (1.23), 3.844 (2.03), 3.855 (1.17), 4.275 (0.44), 6.797 (0.65), 6.817 (0.73), 6.941 (0.70), 6.959 (0.41), 7.184 (0.57), 7.372 (0.60), 7.391 (0.56), 7.534 (0.45), 7.555 (0.82), 7.575 (0.57), 7.748 (0.76), 7.768 (0.61), 8.236 (0.67), 8.255 (0.64), 8.616 (2.26), 8.988 (1.43), 9.183 (0.63), 9.203 (0.62).
27
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.89), -0.008 (8.64), 0.008 (7.63), 0.146 (0.86), 0.825 (16.00), 0.841 (16.00), 2.046 (1.20), 2.054 (1.25), 2.072 (6.00), 2.082 (1.87), 2.089 (1.58), 2.193 (1.27), 2.205 (1.66), 2.217 (1.63), 2.227 (1.54), 2.240 (1.03), 2.250 (0.86), 2.260 (0.55), 2.327 (0.65), 2.366 (0.50), 2.670 (0.60), 2.709 (0.46), 2.911 (1.85), 2.942 (1.97), 3.155 (2.25), 3.162 (2.35), 3.178 (3.29), 3.185 (3.38), 3.193 (3.74), 3.272 (4.08), 3.281 (3.98), 3.287 (4.32), 3.419 (1.39), 3.440 (2.33), 3.462 (1.32), 3.513 (2.30), 3.523 (2.42), 3.541 (2.59), 3.551 (2.57), 3.704 (1.42), 3.725 (2.61), 3.746 (1.63), 3.784 (1.90), 3.791 (1.68), 3.804 (4.44), 3.811 (4.49), 3.819 (5.33), 3.828 (6.04), 3.837 (5.37), 3.845 (4.56), 3.852 (4.39), 3.874 (3.77), 3.901 (4.01), 3.906 (4.65), 3.927 (2.64), 3.934 (2.42), 4.216 (0.65), 4.223 (0.82), 4.244 (2.64), 4.251 (2.21), 4.264 (4.10), 4.273 (4.08), 4.289 (2.30), 4.308 (0.82), 4.317 (0.55), 4.434 (1.78), 5.236 (1.10), 5.250 (2.49), 5.269 (2.47), 5.284 (1.06), 6.791 (4.49), 6.811 (4.94), 6.927 (2.23), 6.945 (4.73), 6.962 (2.78), 7.159 (6.55), 7.179 (8.16), 7.198 (1.92), 7.201 (1.90), 7.388 (4.13), 7.407 (3.77), 7.470 (3.36), 7.490 (5.25), 7.510 (3.21), 7.805 (5.01), 7.824 (4.29), 8.600 (15.28), 9.113 (4.27), 9.133 (4.17).
28
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): d [ppm] = 10.06 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.65-8.57 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, наложенный на сигнал воды), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.15-1.98 (m, 1H)
29
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.45), 1.586 (3.37), 1.597 (3.13), 1.733 (6.82), 2.052 (1.01), 2.060 (1.07), 2.079 (1.12), 2.087 (1.67), 2.095 (1.43), 2.185 (0.65), 2.195 (1.12), 2.207 (1.43), 2.218 (1.39), 2.228 (1.29), 2.242 (0.81), 2.261 (0.43), 2.327 (0.49), 2.366 (0.54), 2.523 (2.05), 2.669 (0.58), 2.709 (0.60), 3.226 (15.82), 3.235 (16.00), 3.816 (7.98), 3.827 (12.36), 3.838 (7.60), 4.226 (0.54), 4.233 (0.69), 4.253 (2.30), 4.261 (2.10), 4.272 (3.49), 4.280 (4.00), 4.295 (2.14), 4.313 (0.69), 4.323 (0.45), 5.250 (0.96), 5.263 (2.15), 5.283 (2.17), 5.297 (0.94), 5.753 (1.29), 6.792 (3.87), 6.812 (4.33), 6.930 (1.99), 6.948 (4.13), 6.965 (2.44), 7.106 (3.75), 7.125 (4.14), 7.158 (2.05), 7.161 (2.19), 7.179 (3.51), 7.197 (1.77), 7.200 (1.76), 7.380 (3.62), 7.398 (3.35), 7.429 (2.90), 7.449 (4.65), 7.469 (2.88), 7.726 (4.49), 7.746 (3.76), 8.600 (13.83), 9.106 (3.69), 9.126 (3.62).
30
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.29), 1.585 (1.97), 1.739 (4.20), 2.037 (0.68), 2.045 (0.73), 2.072 (1.21), 2.085 (8.20), 2.165 (0.46), 2.176 (0.75), 2.188 (0.88), 2.199 (0.84), 2.210 (0.78), 3.033 (13.68), 3.093 (0.43), 3.197 (4.28), 4.227 (0.54), 4.248 (1.51), 4.256 (1.49), 4.267 (2.11), 4.274 (2.33), 4.288 (1.26), 5.230 (0.67), 5.245 (1.31), 5.264 (1.25), 5.279 (0.53), 5.753 (16.00), 6.793 (2.37), 6.812 (2.61), 6.918 (1.24), 6.937 (2.50), 6.956 (1.46), 7.156 (1.87), 7.178 (2.13), 7.195 (1.02), 7.357 (2.22), 7.375 (2.05), 7.401 (1.25), 7.421 (2.07), 7.442 (1.13), 7.706 (1.34), 7.726 (1.13), 8.132 (8.35), 8.543 (6.40), 9.050 (1.65), 9.070 (1.56), 12.720 (1.25).
31
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.118 (10.64), 1.132 (16.00), 1.146 (10.63), 2.050 (0.76), 2.058 (0.80), 2.085 (1.28), 2.093 (1.01), 2.192 (0.84), 2.204 (1.08), 2.216 (1.08), 2.226 (1.01), 2.239 (0.67), 2.348 (1.35), 2.376 (3.54), 2.402 (3.60), 2.430 (1.45), 3.199 (0.90), 3.228 (6.21), 3.239 (6.33), 3.269 (1.12), 3.767 (1.67), 3.799 (3.06), 3.821 (6.34), 3.831 (10.55), 3.842 (5.82), 3.870 (2.05), 3.890 (2.47), 3.909 (1.71), 4.230 (0.52), 4.250 (1.71), 4.258 (1.50), 4.270 (2.67), 4.279 (2.88), 4.294 (1.52), 4.312 (0.51), 5.243 (0.74), 5.257 (1.63), 5.277 (1.61), 5.291 (0.69), 6.793 (2.99), 6.813 (3.35), 6.928 (1.46), 6.946 (3.11), 6.964 (1.83), 7.110 (2.15), 7.129 (2.35), 7.163 (1.63), 7.180 (2.58), 7.198 (1.26), 7.381 (2.74), 7.400 (2.51), 7.450 (1.90), 7.470 (3.23), 7.490 (1.91), 7.765 (3.15), 7.785 (2.70), 8.611 (9.62), 9.125 (2.60), 9.146 (2.54).
32
¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ [ppm]: 1.248 (0.65), 1.255 (0.52), 1.263 (0.69), 1.413 (8.00), 1.429 (8.18), 1.584 (16.00), 2.287 (0.64), 2.375 (0.45), 2.388 (0.51), 2.400 (0.59), 2.411 (0.55), 3.151 (0.76), 3.167 (1.01), 3.180 (1.22), 3.195 (1.38), 3.213 (0.77), 3.304 (0.86), 3.311 (0.94), 3.324 (1.38), 3.331 (1.96), 3.367 (3.24), 3.376 (3.35), 3.388 (1.85), 3.488 (0.50), 3.753 (0.74), 3.771 (1.33), 3.782 (1.74), 3.793 (1.75), 3.802 (1.72), 3.816 (1.60), 3.825 (1.11), 3.840 (0.59), 4.191 (0.42), 4.220 (0.85), 4.244 (0.62), 4.290 (1.29), 4.359 (0.71), 4.372 (0.57), 4.386 (0.50), 5.386 (0.91), 5.403 (0.91), 6.877 (1.54), 6.898 (1.75), 6.931 (0.49), 6.949 (1.08), 6.966 (0.66), 7.070 (1.49), 7.089 (1.64), 7.210 (0.80), 7.229 (1.34), 7.307 (0.92), 7.324 (0.94), 7.337 (0.62), 7.413 (1.20), 7.433 (1.82), 7.453 (1.25), 7.466 (0.58), 7.483 (0.70), 7.769 (1.68), 7.790 (1.50), 8.962 (3.63).
33
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.662 (0.58), 0.692 (1.77), 0.722 (1.91), 0.751 (0.67), 0.870 (9.62), 0.885 (16.00), 0.899 (10.02), 1.819 (1.27), 1.856 (1.45), 1.911 (1.68), 2.056 (0.81), 2.064 (0.84), 2.090 (1.25), 2.098 (1.10), 2.162 (1.48), 2.191 (4.52), 2.205 (1.58), 2.218 (4.61), 2.246 (1.76), 2.366 (0.42), 2.710 (0.43), 3.192 (0.79), 3.222 (6.90), 3.233 (7.20), 3.263 (0.97), 3.773 (1.49), 3.801 (3.25), 3.817 (6.71), 3.827 (10.93), 3.838 (6.38), 4.233 (0.57), 4.253 (1.71), 4.261 (1.64), 4.272 (2.70), 4.281 (3.10), 4.295 (1.67), 4.314 (0.55), 5.245 (0.73), 5.260 (1.67), 5.279 (1.70), 5.293 (0.75), 5.754 (1.31), 6.794 (3.07), 6.814 (3.47), 6.931 (1.54), 6.950 (3.25), 6.969 (1.91), 7.107 (2.85), 7.126 (3.19), 7.163 (1.73), 7.181 (2.70), 7.201 (1.33), 7.388 (2.83), 7.406 (2.59), 7.424 (2.07), 7.444 (3.47), 7.464 (2.03), 7.722 (3.44), 7.743 (2.92), 8.602 (9.44), 9.123 (2.80), 9.143 (2.76).
34
¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.50), 0.713 (0.62), 0.744 (0.65), 0.917 (6.97), 0.933 (7.06), 2.102 (2.17), 2.214 (0.99), 2.222 (0.88), 2.242 (1.41), 2.250 (1.33), 2.269 (0.51), 2.278 (0.47), 3.074 (16.00), 3.730 (0.70), 4.233 (0.59), 4.239 (0.44), 4.255 (0.45), 4.338 (0.40), 5.299 (0.75), 5.377 (0.52), 5.395 (0.53), 6.864 (0.90), 6.884 (1.01), 6.920 (0.45), 6.939 (0.95), 6.957 (0.57), 7.166 (0.78), 7.187 (1.10), 7.210 (0.76), 7.320 (0.81), 7.339 (0.74), 7.391 (0.74), 7.411 (1.09), 7.431 (0.73), 7.641 (1.00), 7.662 (0.87), 8.024 (0.45), 8.042 (0.44), 9.095 (3.22).
35
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (2.06), 1.474 (14.92), 1.492 (16.00), 1.500 (15.66), 1.518 (15.07), 1.592 (3.51), 1.604 (3.13), 1.741 (6.80), 2.014 (0.46), 2.030 (1.04), 2.039 (1.06), 2.049 (1.06), 2.057 (1.11), 2.065 (1.67), 2.073 (1.39), 2.081 (1.04), 2.165 (0.65), 2.175 (1.11), 2.187 (1.34), 2.198 (1.31), 2.209 (1.17), 2.223 (0.77), 2.242 (0.46), 2.327 (0.41), 2.669 (0.44), 3.217 (6.99), 3.230 (6.92), 3.746 (0.65), 3.764 (1.62), 3.781 (2.17), 3.800 (1.57), 3.817 (0.59), 4.218 (0.43), 4.226 (0.65), 4.245 (2.41), 4.256 (2.88), 4.268 (3.74), 4.273 (3.90), 4.283 (2.28), 4.301 (0.63), 5.261 (0.99), 5.276 (2.16), 5.296 (2.15), 5.310 (0.96), 5.754 (1.24), 6.781 (3.94), 6.783 (4.28), 6.801 (4.50), 6.803 (4.68), 6.921 (2.07), 6.923 (2.13), 6.939 (4.29), 6.942 (4.28), 6.958 (2.67), 6.961 (2.56), 7.136 (4.16), 7.153 (6.74), 7.171 (3.58), 7.188 (1.70), 7.192 (1.68), 7.348 (3.60), 7.367 (3.35), 7.464 (3.10), 7.485 (4.46), 7.505 (3.04), 7.843 (4.30), 7.864 (3.77), 8.143 (0.99), 8.653 (15.44), 9.041 (3.56), 9.062 (3.47).
36
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.57), 0.008 (1.61), 0.666 (0.55), 0.696 (1.50), 0.726 (1.61), 0.755 (0.60), 0.870 (8.88), 0.886 (16.00), 0.902 (8.59), 1.472 (9.21), 1.490 (9.95), 1.498 (9.58), 1.516 (8.91), 1.823 (1.04), 1.856 (1.03), 1.909 (1.28), 1.917 (1.29), 1.935 (1.22), 2.033 (0.69), 2.043 (0.70), 2.052 (0.68), 2.060 (0.71), 2.068 (1.06), 2.077 (0.85), 2.084 (0.64), 2.093 (0.42), 2.166 (1.66), 2.194 (3.16), 2.203 (2.03), 2.222 (1.87), 2.230 (2.71), 2.257 (1.08), 2.523 (1.81), 3.743 (1.48), 3.762 (1.85), 3.779 (2.91), 3.798 (1.37), 3.814 (1.26), 4.227 (0.44), 4.246 (1.58), 4.256 (2.00), 4.268 (2.37), 4.274 (2.35), 4.283 (1.37), 5.260 (0.66), 5.275 (1.36), 5.295 (1.29), 5.309 (0.58), 6.782 (2.38), 6.784 (2.53), 6.803 (2.68), 6.805 (2.71), 6.923 (1.30), 6.926 (1.31), 6.942 (2.61), 6.944 (2.55), 6.960 (1.59), 6.963 (1.49), 7.137 (2.55), 7.155 (4.11), 7.172 (2.14), 7.190 (1.03), 7.193 (0.99), 7.354 (2.17), 7.373 (2.00), 7.459 (1.91), 7.480 (2.65), 7.500 (1.77), 7.837 (2.62), 7.857 (2.26), 8.160 (0.89), 8.653 (9.19), 9.060 (2.22), 9.081 (2.13).
37
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.48), 0.008 (2.67), 1.462 (14.75), 1.480 (16.00), 1.488 (15.81), 1.505 (14.91), 1.609 (3.03), 1.620 (3.60), 1.631 (2.97), 1.665 (6.60), 1.675 (7.09), 2.021 (1.01), 2.029 (1.06), 2.039 (1.12), 2.046 (1.12), 2.056 (1.61), 2.063 (1.36), 2.071 (1.01), 2.079 (0.65), 2.163 (0.63), 2.172 (1.04), 2.184 (1.39), 2.196 (1.36), 2.206 (1.28), 2.221 (0.82), 2.240 (0.44), 2.327 (0.74), 2.366 (0.49), 2.665 (0.57), 2.669 (0.74), 2.709 (0.52), 3.329 (10.68), 3.744 (0.65), 3.762 (1.66), 3.780 (2.24), 3.798 (1.64), 3.816 (0.63), 4.208 (0.52), 4.216 (0.74), 4.236 (2.37), 4.244 (2.07), 4.255 (3.79), 4.263 (4.06), 4.279 (2.15), 4.298 (0.71), 4.307 (0.46), 5.252 (0.95), 5.266 (2.18), 5.286 (2.21), 5.301 (0.95), 6.781 (4.14), 6.800 (4.58), 6.917 (2.02), 6.920 (1.99), 6.936 (4.31), 6.955 (2.59), 7.149 (2.10), 7.153 (2.24), 7.171 (3.52), 7.188 (1.66), 7.192 (1.64), 7.345 (3.63), 7.363 (3.38), 7.428 (2.75), 7.451 (3.33), 7.457 (3.13), 7.480 (2.92), 7.990 (2.59), 8.004 (2.75), 8.014 (2.64), 8.028 (2.48), 8.702 (13.19), 9.047 (3.57), 9.068 (3.52).
38
¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.59), 0.699 (0.49), 0.729 (1.45), 0.759 (1.55), 0.791 (0.43), 0.838 (15.21), 0.854 (16.00), 1.462 (8.90), 1.480 (9.88), 1.487 (9.67), 1.505 (9.01), 1.808 (1.36), 1.834 (2.39), 2.023 (0.65), 2.032 (0.70), 2.048 (0.71), 2.058 (1.04), 2.066 (0.88), 2.074 (0.64), 2.170 (0.69), 2.182 (0.90), 2.194 (0.86), 2.204 (0.81), 2.214 (0.52), 2.831 (0.80), 2.858 (2.30), 2.885 (2.29), 2.910 (0.79), 3.268 (2.26), 3.747 (0.41), 3.765 (1.03), 3.783 (1.37), 3.801 (1.00), 4.216 (0.45), 4.236 (1.49), 4.244 (1.34), 4.255 (2.29), 4.263 (2.54), 4.278 (1.36), 4.297 (0.43), 5.250 (0.63), 5.264 (1.38), 5.284 (1.39), 5.299 (0.62), 5.754 (2.13), 6.782 (2.60), 6.802 (2.87), 6.921 (1.26), 6.937 (2.67), 6.956 (1.59), 7.150 (1.34), 7.153 (1.39), 7.171 (2.20), 7.189 (1.08), 7.192 (1.06), 7.349 (2.37), 7.368 (2.19), 7.428 (1.62), 7.452 (2.04), 7.456 (1.93), 7.480 (1.74), 7.987 (1.51), 8.000 (1.61), 8.011 (1.53), 8.024 (1.42), 8.701 (8.12), 9.057 (2.32), 9.077 (2.28).
39
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9156(0.9); 8.8875(0.9); 8.6196(3.2); 7.8932(0.7); 7.8737(0.8); 7.8618(0.8); 7.8428(0.8); 7.4445(0.9); 7.4132(1.5); 7.4077(1.5); 7.3861(0.9); 7.3762(0.9); 7.2943(0.4); 7.2777(0.7); 7.2628(1.4); 7.2471(2.5); 7.2367(1.5); 7.2285(1.3); 7.2178(1.0); 5.7524(0.4); 5.5477(0.8); 5.5211(0.8); 3.4667(2.7); 3.4511(1.8); 3.3072(13.0); 3.0122(16.0); 2.9739(0.5); 2.9576(0.5); 2.9459(0.5); 2.9114(0.3); 2.8849(0.7); 2.8583(0.5); 2.8316(0.3); 2.5462(0.5); 2.5319(0.9); 2.5049(10.6); 2.4994(13.3); 2.4940(10.1); 2.1955(0.5); 2.1765(0.8); 2.1483(1.1); 2.1298(1.4); 2.1107(1.0); 2.0838(0.7); 2.0631(0.5); 1.9634(0.5); 1.9367(0.5); 1.9218(0.5); 1.8948(0.4); -0.0005(8.1)
40
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9156(0.9); 8.8875(0.9); 8.6196(3.2); 7.8932(0.7); 7.8737(0.8); 7.8618(0.8); 7.8428(0.8); 7.4445(0.9); 7.4132(1.5); 7.4077(1.5); 7.3861(0.9); 7.3762(0.9); 7.2943(0.4); 7.2777(0.7); 7.2628(1.4); 7.2471(2.5); 7.2367(1.5); 7.2285(1.3); 7.2178(1.0); 5.7524(0.4); 5.5477(0.8); 5.5211(0.8); 3.4667(2.7); 3.4511(1.8); 3.3072(13.0); 3.0122(16.0); 2.9739(0.5); 2.9576(0.5); 2.9459(0.5); 2.9114(0.3); 2.8849(0.7); 2.8583(0.5); 2.8316(0.3); 2.5462(0.5); 2.5319(0.9); 2.5049(10.6); 2.4994(13.3); 2.4940(10.1); 2.1955(0.5); 2.1765(0.8); 2.1483(1.1); 2.1298(1.4); 2.1107(1.0); 2.0838(0.7); 2.0631(0.5); 1.9634(0.5); 1.9367(0.5); 1.9218(0.5); 1.8948(0.4); -0.0005(8.1)
41
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9039(0.9); 8.8769(0.9); 8.5923(3.2); 7.8235(0.7); 7.8047(0.8); 7.7923(0.8); 7.7740(0.8); 7.4222(0.7); 7.4053(1.0); 7.3961(1.5); 7.3653(0.9); 7.3585(1.0); 7.3272(0.8); 7.2622(1.5); 7.2475(2.5); 7.2367(1.5); 7.2290(1.3); 7.2179(1.0); 5.5455(0.7); 5.5198(0.8); 3.3949(0.3); 3.3723(0.4); 3.3049(28.6); 3.2822(1.2); 3.2566(1.0); 2.9994(16.0); 2.9574(0.5); 2.9457(0.5); 2.9084(0.7); 2.8849(1.0); 2.8575(1.3); 2.8290(0.7); 2.5441(0.8); 2.5054(31.1); 2.4997(40.2); 2.4941(29.6); 1.9870(0.5); 1.9649(0.5); 1.9389(0.5); 1.9241(0.5); 1.9100(0.3); 1.8960(0.6); 1.8683(0.6); 1.8353(1.1); 1.8001(0.7); 1.2352(0.5); 1.1142(0.4); 1.0903(0.6); 0.8574(6.9); 0.8359(6.7); 0.8049(0.4); 0.7550(0.6); 0.7146(0.6); -0.0004(30.6)
42
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9124(0.8); 8.8851(0.8); 8.5171(3.2); 7.6324(0.7); 7.6142(0.7); 7.6013(0.9); 7.5834(0.8); 7.4049(0.6); 7.3892(0.8); 7.3758(0.8); 7.3536(0.9); 7.3225(0.8); 7.3102(0.9); 7.2793(1.3); 7.2627(1.3); 7.2464(2.4); 7.2360(1.4); 7.2281(1.2); 7.2170(1.0); 5.5484(0.7); 5.5221(0.7); 3.7060(2.4); 3.3059(11.9); 2.9935(16.0); 2.9574(0.5); 2.9448(0.4); 2.8831(0.7); 2.8570(0.5); 2.5706(0.4); 2.5574(0.5); 2.5445(0.8); 2.5056(15.9); 2.5001(19.9); 2.4947(14.0); 1.9877(0.7); 1.9633(0.6); 1.9248(1.8); 1.9038(3.8); 1.8948(2.1); 1.8822(1.4); 0.0001(11.5)
43
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 13.5391(0.9); 12.7799(0.8); 12.6671(0.8); 8.9828(4.5); 8.9541(4.5); 8.6460(16.0); 7.8811(3.5); 7.8623(3.8); 7.8495(3.9); 7.8303(3.2); 7.4452(6.0); 7.4305(4.9); 7.4151(8.0); 7.3756(3.5); 7.2671(9.0); 7.2547(13.9); 7.2441(9.0); 7.2253(5.4); 5.5830(1.5); 5.5579(4.0); 5.5321(3.8); 5.5053(1.6); 4.1697(0.9); 4.1124(0.8); 4.0408(1.2); 4.0169(1.3); 3.9946(0.8); 3.9481(0.8); 3.8198(15.8); 3.7633(0.8); 3.4304(0.9); 3.3721(3.2); 3.3312(17.0); 3.3050(132.2); 3.2238(14.5); 3.0442(1.5); 2.9811(3.0); 2.9671(2.6); 2.9540(2.4); 2.9177(1.9); 2.8934(3.5); 2.8684(2.6); 2.8425(2.3); 2.8133(1.4); 2.7597(0.8); 2.7249(2.2); 2.6771(0.9); 2.6659(1.2); 2.6596(1.5); 2.5056(207.5); 2.5001(249.4); 2.2692(1.7); 1.9878(4.7); 1.9766(2.6); 1.9492(3.1); 1.9327(2.2); 1.9064(2.2); 1.7620(1.0); 1.6623(11.0); 1.1982(1.3); 1.1743(2.1); 1.1513(1.2); 0.0000(138.4)
44
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.8999(0.8); 8.8724(0.8); 8.5964(3.2); 7.8277(0.7); 7.8093(0.7); 7.7966(0.8); 7.7779(0.8); 7.4140(0.7); 7.3977(1.5); 7.3864(0.9); 7.3664(0.9); 7.3598(1.0); 7.3286(0.8); 7.2934(0.4); 7.2621(1.5); 7.2482(2.4); 7.2377(1.5); 7.2298(1.2); 7.2183(1.0); 5.5497(0.7); 5.5242(0.7); 3.3060(22.2); 3.0788(0.5); 3.0626(0.6); 3.0416(0.6); 3.0259(0.7); 3.0003(16.0); 2.9748(0.7); 2.9556(0.5); 2.9461(0.5); 2.9128(0.4); 2.8858(0.7); 2.8599(0.5); 2.5056(26.4); 2.5001(32.2); 2.4947(22.7); 1.9877(1.0); 1.9630(0.5); 1.9372(0.5); 1.9234(0.4); 1.8946(0.4); 1.6552(2.0); 1.4688(0.4); 1.4557(0.4); 1.1744(0.5); -0.0001(18.4)
45
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9980(4.4); 8.9690(3.5); 8.6622(16.0); 7.9318(3.0); 7.9132(3.4); 7.9017(3.6); 7.8817(3.3); 7.4799(3.8); 7.4415(6.7); 7.4292(4.3); 7.4112(6.2); 7.2678(8.8); 7.2550(12.8); 7.2433(8.1); 7.2260(4.6); 5.7524(2.4); 5.5779(1.5); 5.5568(4.2); 5.5312(3.6); 5.5056(1.5); 3.8232(13.8); 3.7752(10.7); 3.7603(14.0); 3.7445(11.4); 3.3952(13.1); 3.3047(272.9); 3.2806(8.9); 3.2450(10.3); 3.2303(12.3); 3.0344(1.6); 2.9827(2.6); 2.9633(2.3); 2.9551(2.4); 2.9183(2.1); 2.8914(3.8); 2.8682(2.4); 2.8386(1.9); 2.7259(2.4); 2.6253(1.3); 2.5054(285.4); 2.4996(373.0); 2.4940(271.6); 2.2715(1.8); 1.9737(2.6); 1.9496(2.3); 1.9362(2.0); 1.9081(2.2); 1.2349(3.0); 0.1933(1.2); -0.0004(275.0); -0.1979(1.5)
46
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9354(0.9); 8.9080(1.0); 8.6466(3.4); 7.9372(0.7); 7.9181(0.8); 7.9058(0.8); 7.8866(0.8); 7.4754(0.9); 7.4403(1.2); 7.4076(1.3); 7.3882(0.8); 7.2947(0.4); 7.2642(1.6); 7.2492(2.6); 7.2391(1.6); 7.2307(1.4); 7.2195(1.1); 5.5475(0.8); 5.5200(0.8); 3.7522(2.4); 3.3057(14.1); 3.2801(2.9); 3.0205(16.0); 2.9885(0.7); 2.9761(0.6); 2.9589(0.6); 2.9477(0.5); 2.9120(0.4); 2.8866(0.7); 2.8605(0.5); 2.8335(0.4); 2.5051(19.5); 2.4994(24.5); 2.4942(18.3); 1.9872(1.4); 1.9656(0.5); 1.9387(0.5); 1.9239(0.5); 1.8973(0.4); 1.1979(0.4); 1.1740(0.7); 1.1504(0.3); -0.0005(16.4)
47
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9144(0.9); 8.8870(0.9); 8.6095(3.2); 7.8816(0.7); 7.8628(0.8); 7.8503(0.8); 7.8316(0.8); 7.4308(0.9); 7.4138(0.7); 7.3995(1.6); 7.3928(1.5); 7.3612(0.8); 7.2936(0.4); 7.2787(0.7); 7.2625(1.5); 7.2478(2.6); 7.2374(1.6); 7.2294(1.3); 7.2181(1.1); 5.7526(0.4); 5.5489(0.8); 5.5223(0.7); 3.7709(2.2); 3.7566(3.0); 3.7410(2.4); 3.3988(2.3); 3.3876(2.7); 3.3070(8.5); 3.0487(0.8); 3.0086(16.0); 2.9880(0.7); 2.9749(0.6); 2.9566(0.5); 2.9456(0.4); 2.9119(0.3); 2.8853(0.7); 2.8582(0.5); 2.5474(0.5); 2.5331(0.6); 2.5054(7.8); 2.4996(9.8); 2.4940(7.3); 1.9634(0.5); 1.9362(0.5); 1.9217(0.4); 1.8947(0.4); 1.2341(0.6); -0.0003(6.6)
48
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9991(3.5); 8.9712(3.4); 8.5572(13.3); 7.6812(2.5); 7.6631(3.0); 7.6504(3.1); 7.6323(2.9); 7.4300(2.5); 7.4176(3.3); 7.3982(4.8); 7.3667(3.0); 7.3538(3.5); 7.3232(2.9); 7.2966(1.5); 7.2787(3.1); 7.2657(6.7); 7.2531(10.4); 7.2418(6.5); 7.2359(4.7); 7.2233(4.0); 5.5809(1.1); 5.5555(3.0); 5.5291(2.8); 5.5025(1.0); 4.0413(0.7); 4.0178(0.7); 3.8269(8.6); 3.8138(11.6); 3.7986(8.6); 3.7247(10.1); 3.3674(0.4); 3.3069(37.9); 3.2363(8.8); 3.2243(10.6); 3.0468(0.7); 3.0323(0.8); 3.0163(1.0); 2.9932(1.8); 2.9808(1.9); 2.9637(1.9); 2.9518(1.6); 2.9185(1.3); 2.8903(2.7); 2.8637(1.8); 2.8380(1.3); 2.8111(0.8); 2.7256(0.4); 2.6183(0.4); 2.5863(1.3); 2.5601(2.4); 2.5455(3.2); 2.5114(26.8); 2.5058(45.9); 2.4999(55.7); 2.4942(39.4); 2.2706(0.3); 2.0034(1.0); 1.9877(3.5); 1.9755(2.2); 1.9485(3.0); 1.9266(7.1); 1.9051(16.0); 1.8832(5.8); 1.1983(0.8); 1.1746(1.6); 1.1507(0.7); 0.8582(0.4); 0.8365(0.4); 0.0000(34.5); -0.0110(1.9)
49
¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков: δ [ppm]: 8.9869(2.2); 8.9589(2.4); 8.6436(8.0); 7.8773(1.5); 7.8583(1.7); 7.8458(1.9); 7.8272(1.8); 7.4438(2.9); 7.4218(2.2); 7.4129(2.5); 7.4064(2.5); 7.3743(1.7); 7.2980(1.0); 7.2662(4.4); 7.2541(6.7); 7.2425(4.0); 7.2247(2.4); 5.5798(0.7); 5.5544(1.8); 5.5291(1.8); 5.5014(0.7); 4.0562(0.4); 4.0411(0.7); 4.0172(0.6); 3.8207(7.4); 3.8049(5.4); 3.3047(61.5); 3.2803(4.4); 3.2274(6.6); 3.0326(0.6); 2.9942(1.2); 2.9807(1.3); 2.9635(1.2); 2.9519(1.2); 2.8925(3.0); 2.8638(3.3); 2.8381(1.6); 2.7254(0.5); 2.5888(0.7); 2.5606(1.3); 2.5460(1.9); 2.5051(72.7); 2.4996(92.8); 2.4942(69.0); 2.4359(0.5); 2.4155(0.5); 2.4005(0.4); 2.3702(0.3); 2.2708(0.7); 1.9873(2.2); 1.9759(1.3); 1.9496(1.3); 1.9353(1.1); 1.9080(1.4); 1.8357(2.7); 1.8031(1.8); 1.1975(0.4); 1.1740(1.0); 1.1506(0.5); 0.9916(0.4); 0.8585(16.0); 0.8371(15.3); 0.7600(1.6); 0.7408(0.5); 0.7198(1.5); 0.6808(0.5); 0.1944(0.3); -0.0004(65.6); -0.1991(0.4)
Экспериментальная часть
биологические анализы
-
Соединения 1-49 тестировали в отдельных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные сообщаются как средние значения, и как медианные значения, где
- среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенное на количество повторений тестирования, и
- медианное значение представляет собой среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, медианным является среднее значение. Если число значений в наборе данных четное, медианное значение является средним арифметическим для двух средних значений.
Соединения 1-49 были синтезированы один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют в виде средних значений или медианных значений, вычисленных с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более синтетических партий.
in vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих значениях:
In vitro анализ 1: C. elegans Slo-1a - действие в отношении рекомбинантной клеточной линии C. elegans
Получение стабильной клеточной линии C. elegans CHO
2
CHO клеточную линию получили из ATCC, код ATCC CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК, чтобы экспрессировать C. elegans Slo-1a (номер доступа AAL28102) Клетки CHO пассировали до 40% конфлюэнции перед добавлением трансфекционного раствора в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкмл OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 мкмл (= 6 мкмг) плазмидной ДНК, содержащей ген C. elegans Slo 1 и 9 мкмл FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), и его добавили к клеткам перед инкубацией в течение 48 часов при 37°C, 5% CO. Трансфекционную среду заменили на среду отбора, которая содержала дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131), и клетки высеяли в 384-луночный планшет (300 клеток/лунка). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки были протестированы с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr.: R8034) на экспрессии K+ канала. Клоны положительных клеток очищали методом ограниченного разбавления. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночном планшете (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это создает конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую C. elegans Slo-1a.
Условия клеточной культуры
2
Клетки культивировали при 37 °С и 5% CO в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), с добавкой 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 ( 1 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131). Клетки отделяли с использованием Accutase (Sigma, Nr.: A6964).
Измерения мембранного потенциала
2
2
2
2
4
Лабораторное тестирование соединений 1-49 проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 клеток/лунка высеевали на 384-луночные MTP и культивировали в течение 20-24 часов при 37 °C и 5% CO. После удаления клеточной культуральной среды клетки промывали один раз тиродом (150 мМ NaCl, 0.3 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 1мМ MgCl, 0.8 мМ NaHPO, 5мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, pH 7.4), а затем загружали чувствительный к напряжению краситель набора Membrane Potential Аssay, разбавленный в тироде в течение 1 часа при комнатной температуре.
2
2
2
4
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, Emm. 565-625 нм) соединения 1-49 добавили с последующим добавлением KCl тирода (конечная концентрация анализа: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 1мМ MgCl, 0.8 мМ NaHPO, 5мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, pH 7.4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.
50
Данные оценивались с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подгонки кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (EC) и сообщаются как отрицательный десятичный логарифм (pE50).
50
Для следующих примеров pE >5,3 - 6,5 было обнаружено для: 2, 4, 5, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 32, 46, 47.
50
Для следующих примеров pE >6,5-7,5 было обнаружено для: 1, 6, 9, 10, 13, 18, 19, 29, 30, 31, 35, 42, 45.
50
Для следующих примеров pE >7,5-8,5 было обнаружено для: 3, 7, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 22, 25, 26, 36, 37, 39, 40, 41, 43, 44, 48.
50
Для следующих примеров pE >8,5 было обнаружено для: 8, 33, 34, 38, 49.
In vitro анализ 2: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)
50
≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, которые были свеже очищены от крови, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестируемое соединение (соединения 1-49) в DMSO. Соединения 1-49 протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не соединений 1-49, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC-значения вычисляли.
50
Для следующих примеров EC составляла < 0.1 частей на миллион: 8, 12, 14, 15, 17, 22, 26, 29, 33, 35, 36, 37, 38, 40, 43, 49.
50
Для следующих примеров EC составляла < 1 частей на миллион: 3, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 16, 19, 27, 30, 32, 34, 39, 41, 44, 45, 48.
50
Для следующих примеров EC составляла < 10 частей на миллион: 1, 2, 4, 5, 18, 20, 21, 23, 24, 25, 28, 31, 42, 46, 47.
In vitro анализ 3: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)
10 личинок третьей стадии Dirofilaria immitis, которые только выделили из их вектора (промежуточный хозяин), добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение (соединения 1-49) в DMSO. Соединения 1-49 протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не соединений 1-49, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. В течение этих 72 часов инкубации большинство личинок отрицательного контроля перешли в личинки четвертой стадии. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.
50
Для следующих примеров EC составляла < 0.1 частей на миллион: 15, 22, 33, 34, 37, 38, 40, 43, 49.
50
Для следующих примеров EC составляла < 1 частей на миллион: 18.
In vitro анализ 4: Litomosoides sigmodontis (LTMOSI L3)
10 личинок третьей стадии Litomosoides sigmodontis, которые только выделили из плевральной полости инфицированного грызуна, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение (соединения 1-49) в ДМСО. Соединения 1-49 протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию ДМСО, но не соединений 1-49, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.
50
Для следующих примеров EC составляла < 0.1 частей на миллион: 15, 22, 40, 49.
Примеры композиции
Примерные композиции состояли из активного вещества в 10% Transcutol, 10% Cremophor EL и 80% изотоническом солевом растворе. Сначала активное вещество растворяли в Transcutol. После растворения в Transcutol добавляли Cremophor и изотонический солевой раствор. Эти композиции использовались в качестве рабочих композиций в следующем анализе in vivo.
Примером композиции согласно настоящему изобретению является следующая примерная композиция F1. Затем активное вещество растворили в Transcutol с образованием сток-раствора A. Затем 0.100 мл этого сток-раствора A взяли, и 0.100 мл Cremophor EL и 0.800 мл изотонического солевого раствора добавили. Полученная жидкая композиция (пример композиции F1) имела объем 1 мл.
Сток-раствор A:
4.0 мг примерного соединения (соединения 1-49) согласно настоящему изобретению
0.100 мл Transcutol
Пример композиции F1:
0.100 мл сток-раствора A,
0.100 мл Cremophor EL, и
0.800 мл изотонического солевого раствора.
In vivo анализ
Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / песчанка
Песчанок, экспериментально зараженных Haemonchus и/или Trichostrongylus, обрабатывали один раз во время поздней препотентности. Соединения 1-49 получали в виде растворов или суспензий и применяли перорально или интраперитонеально. Для обоих применений использовалась одна и та же форма применения. Объем применения обычно составлял максимум 20 мл/кг. В качестве примера, песчанку с массой тела 40 г обрабатывали 0,200 мл композиции примера F1. Это соответствовало обработке 20 мг/кг массы тела.
Эффективность определяли для каждой группы как уменьшение количества червей в желудке и тонкой кишке, соответственно, после вскрытия по сравнению с количеством червей в контрольной группе, инфицированной и получавшей плацебо.
Активность >70% или выше при данной обработке может быть определена.