Валсартан - ключ к решению вопросов профилактики сердечно-сосудистых осложнений

Валсартан - ключ к решению вопросов профилактики сердечно-сосудистых осложнений

Ю.А. Карпов, А.В. Мелехов

В статье обобщены результаты основных исследований валсартана у больных с заболеваниями, объединяемыми понятием "сердечно-сосудистый континуум". Приведены доказательные данные, обосновывающие рациональность использования валсартана при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, с целью предотвращения поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова: валсартан, сердечно-сосудистый континуум, артериальная гипертония, сердечная недостаточность.

Открытие ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и ее ключевой роли в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний привело к разработке нескольких классов лекарств, подавляющих ее гиперактивность. Это ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ), ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) и их сочетание с ингибитором неприлизина, антагонисты минера-локортикоидных рецепторов. Различия механизма действия этих лекарств обусловливают их неодинаковые клинические эффекты. Наиболее перспективным в отношении эффективности и безопасности представляется применение сар-танов, селективно блокирующих рецепторы 1-го типа от стимуляции ангиотензином II вне зависимости от способа его образования (рис. 1), что обусловливает надежное подавление гиперактивности РАС и прекрасную переносимость.

Одним из наиболее хорошо изученных представителей этого класса является валсартан, необратимый антагонист с высоким сродством к 1-му типу рецепторов к ангиотензину II. Быстрое всасывание, плавное развитие эффекта, длительный период полувыведения, обеспечивающий 24-часовое действие, дополняют фармакологические характеристики валсартана. В отличие от лозартана и канде-сартана валсартан не является пролекарством. Препарат выводится в неизмененном виде (30% - почками, 70% -печенью), что позволяет использовать его у больных с почечной дисфункцией [1, 2].

Доказательная база, позволившая валсартану занять лидирующие позиции в клинических рекомендациях по ве-

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.

Александр Всеволодович Мелехов - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: Мелехов Александр Всеволодович, avmelekhov@gmail.com

дению больных с кардиологическими заболеваниями, объединяемыми в настоящее время понятием "сердечно-сосудистый континуум", включает данные более 150 исследований (основные из них приведены на рис. 2), включавших более 100 000 пациентов [3-5].

Валсартан при артериальной гипертонии

Исследования валсартана при артериальной гипертонии (АГ) начались с конца 1990-х годов с сопоставления его с ИАПФ. В двух исследованиях (п = 348 и п = 148) выраженность снижения артериального давления (АД) и частота его нормализации были одинаковыми при применении валсартана 80 мг 1 раз в сутки и эналаприла 20 мг 1 раз в сутки при ожидаемо более высокой частоте кашля при применении ИАПФ [6, 7].

В более позднем открытом сравнительном исследовании валсартана (160 мг 1 раз в сутки) и эналаприла (20 мг 1 раз в сутки), включавшего 144 пожилых пациентов с АГ, было отмечено даже более выраженное гипотензивное действие валсартана. Кроме того, в отличие от группы эналаприла у пожилых больных, получавших валсартан, улучшились показатели когнитивной функции [8].

Эффекты валсартана дозозависимые, значимое снижение АД наблюдается при его применении начиная с дозы 80 мг, при увеличении дозы выраженность гипотензивного действия возрастает. При этом, по данным суточного мо-ниторирования АД, сохраняются физиологические циркад-ные изменения профиля АД [9].

Еще в одном исследовании, включавшем 90 пациентов с АГ 1-2-й степени, у которых проводилось амбулаторное суточное мониторирование АД, выраженность снижения среднесуточного АД после приема 160 мг валсартана утром или вечером оказалась сопоставимой, а доля пациентов с патологическим профилем (нон-дипперов) сократилась на 73%. Это свидетельствует о способности препарата нор-мализовывать патологический суточный профиль АД [10].

В дальнейшем эффекты валсартана изучались в сравнении с амлодипином в крупном двойном слепом иссле-

с

Рис. 1. Механизмы действия препаратов, подавляющих гиперактивность РАС. АПФ - ангиотензинпревращающий фермент, СНС - симпатическая нервная система, N0 - оксид азота.

Ремоделирование сосудов миокарда VART

ST Инфаркт миокарда, инсульт

Артериальная VALUE

гипертония

Val-Syst

VALISH

Val-MARC

L Факторы риска:

NAVIGATOR

избыточная масса тела, курение, нарушение липидного обмена, сахарный диабет, альбуминурия

Смерть

Рис. 2. Крупные клинические исследования, в которых была подтверждена эффективность валсартана на разных этапах сердечно-сосудистого континуума. ЛЖ - левый желудочек, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

довании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation). В него было включено 15 245 пациентов старше 50 лет с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском, рандомизированных в группы приема валсартана (80-160 мг) и амлодипина. Средний срок наблюдения за пациентами составил 4,2 года. Несмотря на более выраженное снижение АД (особенно в 1-й месяц лечения) в группе амлодипина, сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость

в группах статистически значимо не различались. При этом больные, получавшие валсартан, на 18% реже госпитализировались в связи с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) [11]. Степень снижения АД, достигнутая у пациентов в исследовании VALUE, была выше, чем в ранее проведенных крупных исследованиях [12].

Схожее влияние валсартана в сравнении с амлодипи-ном на АД и прогноз больных было отмечено и в исследо-

Л

вании NAGOYA HEART Study, включавшем 1150 пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) 2-го типа или нарушением толерантности к глюкозе. За 3,2 года наблюдения количество госпитализаций в связи с ХСН было также меньшим в группе валсартана [13].

Сопоставление эффектов валсартана и амлодипина при изолированной систолической АГ у пожилых больных (60-80 лет) было проведено в исследовании Val-Syst. При наблюдении за 421 пациентом в течение 24 нед лечения было установлено, что валсартан в дозах 80-160 мг оказывал такое же гипотензивное действие, что и амлодипин в дозах 5-10 мг. В обеих группах при сохранении повышенного АД к 8-й неделе исследования исходная доза препарата могла быть удвоена, а к 16-й неделе исследования к терапии при необходимости добавляли гидрохлоротиазид. Была продемонстрирована существенно лучшая переносимость лечения валсартаном: частота побочных явлений в группе амлодипина была на 58% выше, чем в группе валсартана (p < 0,003) [14].

Валсартан является прекрасной базой для комбинированного лечения в случае недостижения целевых значений АД на фоне монотерапии. В исследовании у 871 пациента с гипертонической болезнью наблюдалась хорошая переносимость комбинации валсартана (80-160 мг) с гидрохло-ротиазидом (12,5-25 мг) в течение 8 нед при статистически значимо большем снижении АД, чем на фоне монотерапии любым из этих компонентов [15].

Еще в одном исследовании 608 больных тяжелой АГ были рандомизированы в группы начальной монотерапии валсартаном (титрование со 160 до 320 мг за 4 нед) и комбинированной терапии валсартаном/гидрохлоротиазидом (титрование со 160/12,5 до 320/25 мг за 4 нед). Снижение АД оказалось ожидаемо более выраженным в группе комбинированного лечения, количество больных, у которых были достигнуты целевые значения АД, было в ней более высоким уже ко 2-й неделе наблюдения. Частота побочных явлений в группах статистически значимо не различалась, переносимость лечения оценивалась как хорошая [16].

Добавление гидрохлоротиазида пациентам старше 65 лет, у которых не были достигнуты целевые уровни АД на фоне приема начальных доз валсартана, более эффективно, нежели увеличение дозы последнего, что было доказано в исследовании, включавшем 304 пациентов, при помощи суточного мониторирования АД [17].

Комбинированная терапия валсартаном с тиазидным диуретиком является рациональной: помимо взаимного потенцирования гипотензивного действия, сартан способен подавлять активацию РАС, вызываемую приемом мочегонных средств, а также их возможные метаболические побочные действия (гипокалиемию, гиперурикемию, нарушение углеводного обмена). Так, при применении валсартана (320 мг/сут), гидрохлоротиазида (25 мг/сут) или их сочетания для лечения АГ у больных с кардиометаболи-

ческим синдромом была отмечена не только высокая гипотензивная эффективность комбинации, но и отсутствие негативного влияния на уровень гликированного гемоглобина и триглицеридов [18].

Валсартан, применяемый в высоких дозах, позволяет достичь более выраженного снижения АД, чем другие представители класса сартанов. В метаанализе данных 31 рандомизированного исследования гипотензивных эффектов различных БРА, проведенного в 1997-2008 годах (n = 13 110), были выявлены преимущества валсартана, применявшегося в дозах 160-320 мг/сут, перед лозарта-ном (100 мг/сут), кандесартаном (16 мг/сут) и ирбесарта-ном (150 мг/сут) [19].

Валсартан был препаратом первой линии в крупном исследовании VALISH, проведенном с целью уточнения целевых уровней АД у пожилых больных с изолированной систолической АГ: 3260 больных 70-84 лет с АД 160-199 мм рт. ст. были рандомизированы в группы обычного (<150 мм рт. ст.) и интенсивного (<140 мм рт. ст.) снижения АД. Средний срок наблюдения за больными составил 3,07 года. За этот период частота сердечно-сосудистых событий составила 10,6 на 1000 пациенто-лет в группе интенсивного снижения АД и 12,0 на 1000 пациенто-лет в группе обычного снижения АД, однако уровня статистической значимости эти различия не достигли. К концу наблюдения средняя доза валсартана составила 91,2 ± 36,9 и 88,1 ± ± 36,8 мг/сут в группах интенсивного и обычного снижения АД соответственно (p = 0,02). Монотерапию валсартаном получали 56,1 и 57,6% больных соответственно. Наиболее часто к терапии добавляли антагонисты кальция, к концу наблюдения среднее количество назначенных препаратов в группах статистически значимо не различалось [20].

Существенно меньшую, чем ожидалось, частоту событий первичной конечной точки, не позволившую продемонстрировать преимущества более агрессивного подхода, можно связать как с относительно низкой распространенностью в исследуемой когорте сопутствующих сердечнососудистых заболеваний, так и с качественным лечением больных. Данные, полученные в исследовании VALISH, были учтены при планировании дальнейшего изучения этого вопроса, показавшего преимущества более интенсивного, но постепенного снижения АД.

Таким образом, в исследованиях валсартана при АГ были получены данные об эффективности и безопасности его применения в различных клинических ситуациях, при разных режимах, дозах и комбинациях.

Влияние валсартана на органы-мишени и плейотропные эффекты

В исследовании VART, так же как в исследовании VALUE, сердечно-сосудистые осложнения и смертность при лечении 1021 больного АГ в течение 3,4 года валсартаном (80-160 мг) или амлодипином (5-10 мг) оказались сопоставимыми. Динамика АД в группах также статистически

с

140

*

120

100

12 24

Срок наблюдения, мес

о 2

га 0) о.

2 £

36

Валсартан

50

12 24

Срок наблюдения, мес

36

Амлодипин

Рис. 3. Данные исследования VART: динамика ИММЛЖ (а) и отношения альбумин/креатинин мочи (б) в группах валсартана и амлодипина. Статистическая значимость изменений обоих параметров по сравнению с исходным уровнем отмечалась только в группе валсартана (* р < 0,05) (по [22]).

значимо не различалась [21]. Однако в субанализе данных исследования было выяснено, что у пациентов, получавших валсартан, статистически значимо снизился основной параметр, характеризующий выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), - индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), а также отношение альбумин/креатинин мочи, свидетельствующее о выраженности поражения почек (рис. 3). Кроме того, через 36 мес лечения валсартаном статистически значимо снизилась концентрация норадре-налина в плазме. В группе амлодипина подобных изменений зафиксировано не было [22].

Эти данные подтверждаются наблюдениями, сделанными в менее крупных исследованиях. Так, в открытом проспективном исследовании, включавшем 38 больных АГ, за 6 мес терапии валсартаном (80-160 мг) ИММЛЖ снизился со 135 ± 15 до 114 ± 14 г/м2 (р < 0,001), что сопровождалось улучшением параметров, характеризующих диасто-лическую функцию ЛЖ [23]. Меньшие дозы валсартана (40 мг/сут) у 38 больных СД 2-го типа также приводили к регрессии гипертрофии ЛЖ при лечении в течение 1 года. Статистическая значимость отличий от исходных показателей отмечалась уже на 6-м месяце наблюдения. Интересно, что в этом исследовании не было зафиксировано существенных изменений индекса массы тела, уровня гли-кированного гемоглобина, систолического или диастоли-ческого АД, т.е. кардиопротективные эффекты валсартана не были опосредованы снижением постнагрузки на ЛЖ из-за вазодилатации [24]. В дальнейшем были получены доказательства этой гипотезы в экспериментах на животных моделях [25].

Не зависящие от гипотензивных нефропротективные эффекты валсартана были продемонстрированы в исследовании MARVAL, в котором 332 больных СД 2-го типа

с микроальбуминурией были рандомизированы в группы лечения в течение 24 нед валсартаном (80 мг/сут) или ам-лодипином (5 мг/сут) [26]. Несмотря на сопоставимое снижение АД, выраженность уменьшения альбуминурии была статистически значимо большей в группе валсартана.

Результаты исследования Val-MARC позволили сформулировать гипотезу о наличии у валсартана плейотроп-ных эффектов, в частности противовоспалительного. У 1668 больных АГ терапия валсартаном приводила не только к снижению АД (более выраженному при добавлении гидрохлоротиазида), но и к уменьшению концентрации С-реактивного белка. При этом не было обнаружено корреляции между выраженностью снижения АД и динамикой уровня С-реактивного белка [27].

Препарат положительно влияет на свертывающую систему крови. При сравнении данных пациентов с нормальным и повышенным АД было установлено, что показатели коагуляции и фибринолиза (комплекс тромбин-антитромбин и ингибитор активатора человеческого плазминогена 1-го типа) статистически значимо различались исходно и более выраженно реагировали на физическую нагрузку у больных АГ. Применение валсартана в течение 3 мес способствовало нормализации реакции этих параметров на нагрузку [28].

Не менее важно отметить положительное влияние вал-сартана на функцию эндотелия. Так, у больных, перенесших стентирование сонных артерий, уже к 7-му дню наблюдалась статистически значимо более низкая концентрация фактора Виллебранда, одного из важных показателей, характеризующих повреждение эндотелиальных клеток, чем у пациентов, леченных антагонистами кальция. За 1 год наблюдения в группе валсартана статистически значимо реже регистрировалась гиперплазия неоинтимы, что мо-

Л

жет быть важным для пациентов, перенесших имплантацию стента [29].

В исследовании VALUE частота развития СД в группе валсартана была статистически значимо меньшей, чем в группе амлодипина [11]. В дальнейшем превосходство сартанов над другими типами антигипертензивных препаратов (в том числе над ИАПФ) в отношении риска развития СД было продемонстрировано в метаанализе [30]. Имеются данные о более редком развитии СД на фоне применения валсартана в сравнении с лозартаном [31]. В исследовании NAVIGATOR при наблюдении в течение 5 лет за 9306 пациентами с нарушением углеводного обмена и сердечно-сосудистым заболеванием или наличием его факторов риска было установлено, что применение валсартана снижало относительный риск развития СД на 14% даже по сравнению с антидиабетическим препаратом натеглини-дом (стимулятором секреции эндогенного инсулина), хотя частота сердечно-сосудистых событий в группах была одинаковой [32].

Валсартан при ишемической болезни сердца

Применение валсартана у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) получило обоснование более 10 лет назад после проведения исследования VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). В этом исследовании 14 703 больных, перенесших инфаркт миокарда от 12 ч до 10 дней назад и имеющих клинические признаки сердечной недостаточности и/или дисфункции ЛЖ, были рандомизированы в группы приема валсартана (до 160 мг 2 раза в сутки), каптоприла (до 50 мг 3 раза в сутки) или обоих препаратов. Средний срок наблюдения составил 24,7 мес. За этот период частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий в группах статистически значимо не различалась, при этом была отмечена лучшая переносимость валсартана [33].

Известно о положительном влиянии валсартана на вероятность рестеноза после проведенного чрескожного вмешательства. В исследовании VAL-PREST (Valsartan for Prevention of Restenosis after Stenting of Type B2/C lésions) (n = 250) частота рестеноза стента составила 19,2% в группе валсартана и 38,6% в группе плацебо (p < 0,005), а частота повторных вмешательств - 12,1 и 28,7% соответственно (p < 0,005) [34].

В дальнейшем на похожей популяции были продемонстрированы преимущества валсартана перед ИАПФ. В исследование VALVACE (VALsartan Versus ACE inhibition after bare metal stent implantation) было включено 700 больных, которым были установлены голометаллические стенты коронарных артерий. Пациентам с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <50% назначали ИАПФ, а при ФВ ЛЖ >50% - валсартан. По данным повторной коронарографии, через 6 мес частота рестеноза стента была статистически значимо меньшей в группе валсартана, чем в группе ИАПФ (19 и

34% соответственно; р < 0,005). Его преимущества были отмечены в подгруппах больных СД и пациентов, которым стентирование выполнялось по поводу острого коронарного синдрома. При стентировании по поводу стабильной ИБС достоверных различий по этому параметру выявлено не было. За 2,6 года наблюдения частота коронарных событий в группе валсартана также была статистически значимо меньшей в сравнении с группой ИАПФ. Авторы объясняют наблюдавшиеся различия в эффектах препаратов влиянием валсартана на процессы воспаления, активацию нейтрофилов, активность брадикинина и апоптоз гладко-мышечных клеток [35].

Валсартан при ХСН

Доказательная база в отношении эффективности валсартана при X^ была получена в результате проведения многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируе-мого исследования Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), включавшего 5010 стабильных больных с X^ II-IV функционального класса и ФВ ЛЖ <40%: титрование дозы валсартана с 40 до 160 мг 2 раза в сутки статистически значимо снижало вероятность смерти или сердечно-сосудистых событий в сравнении с плацебо (относительный риск 0,87; 97,5% ДИ, 0,77-0,97; р < 0,009), преимущественно за счет снижения вероятности госпитализации из-за X^. Также было отмечено существенное улучшение функционального класса, ФВ ЛЖ, снижение выраженности клинических признаков X^ и повышение качества жизни в группе валсартана [36].

Кроме того, добавление валсартана к терапии X^ статистически значимо снижало вероятность развития фибрилляции предсердий, существенно ухудшавшей прогноз больных [37].

В настоящее время продолжается исследование VANISH, в котором изучается применение валсартана (80-320 мг/сут) с целью модификации течения гипертрофической кардиомиопатии у носителей мутаций саркомер-ных генов в ранней стадии заболевания (бессимптомная или с минимальными симптомами) [38].

Таким образом, при всем многообразии препаратов, воздействующих на активность РАС, валсартан сохраняет лидирующие позиции благодаря обширной доказательной базе, подтверждающей эффективность и безопасность препарата на всех этапах сердечно-сосудистого континуума и позволяющей использовать его в качестве основы лечения АГ с различными коморбидными состояниями.

Список литературы

1. McInnes GT. Angiotensin II antagonism in clinical practice: experience with valsartan. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1999;33(Suppl 1):S29-32; discussion S41-3.

2. Abraham HM, White СМ, White WB. The comparative efficacy and safety of the angiotensin receptor blockers in the management of hypertension and other cardiovascular diseases. Drug Safety 2015 Jan;38(1):33-54.

с

3. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В., Карпов Ю.А., Архипов М.В., Барбараш О.Л., Галявич А.С., Гринштейн Ю.И., Ерегин С.Я., Карпов Р.С., Кисляк О.А., Кобалава Ж.Д., Конра-ди А.О., Кухарчук В.В., Литвин А.Ю., Мартынов А.И., Медведева И.А., Милягин В.А., Небиеридзе Д.В., Невзорова В.А., Огарков М.Ю., Остроумова О.Д., Перепеч Н.Б., Петричко Т.А., Подзолков В.И., Рогоза А.Н., Скибицкий В.В., Терещенко С.В., Ткачева О.Н., Трубачева И.А., Туев А.В., Тюрина Т.В., Фомин В.В., Чихладзе Н.М., Чукаева И.И., Шалаев С.В., Шестако-ва М.В., Шлык С.В., Шапошник И.И., Якушин С.С. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Кардиологический вестник 2015;X(1):3-30.

4. Рабочая группа по лечению стабильной ишемической болезни сердца Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013. Российский кардиологический журнал 2014;7(111):7-79.

5. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ма-реев Ю.В., Овчинников А.Г., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич А.С., Гарганеева А.А., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Козиолова Н.А., Коц Я.И., Лопатин Ю.М., Мартынов А.И., Моисеев В.С., Ревишвили А.Ш., Ситникова М.Ю., Скибиц-кий В.В., Соколов Е.И., Сторожаков Г.И., Фомин И.В., Чесни-кова А.И., Шляхто Е.В. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность 2013;14(7(81)):379-472.

6. Holwerda NJ, Fogari R, Angeli P, Porcellati C, Hereng C, Oddou-Stock P, Heath R, Bodin F. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared with placebo and enalapril. Journal of Hypertension 1996 Sep;14(9):1147-51.

7. Mallion JM, Boutelant S, Chabaux P, Baguet JP, Muller M, Meilen-brock S, Heath R, Bodin F. Valsartan, a new angiotensin II antagonist; blood pressure reduction in essential hypertension compared with an angiotensin converting enzyme inhibitor, enalapril. Blood Pressure Monitoring 1997 Aug;2(4):179-84.

8. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Marasi G, Pasotti C, Poletti L, Rinal-di A, Preti P. Effects of valsartan compared with enalapril on blood pressure and cognitive function in elderly patients with essential hypertension. European Journal of Clinical Pharmacology 2004 Feb;59(12):863-8.

9. Neutel J, Weber M, Pool J, Smith D, Fitzsimmons S, Chiang YT Gatlin M. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihy-pertensive effects over 24 hours. Clinical Therapeutics 1997 May-Jun;19(3):447-58; discussion 367-8.

10. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, Domínguez MJ, Covelo M, Fernández JR, Mojón A, López JE. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension 2003 Sep;42(3):283-90.

11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hans-son L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004 Jun;363(9426):2022-31.

12. Julius S, Kjeldsen SE, Brunner H, Hansson L, Platt F, Ekman S, Laragh JH, McInnes G, Schork AM, Smith B, Weber M, Zanchet-ti A; VALUE Trial. VALUE trial: long term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. American Journal of Hypertension 2003 Jul;16(7):544-8.

13. Muramatsu T, Matsushita K, Yamashita K, Kondo T, Maeda K, Shin-tani S, Ichimiya S, Ohno M, Sone T, Ikeda N, Watarai M, Murohara T; NAGOYA HEART Study Investigators. Comparison between valsar-tan and amlodipine regarding cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with glucose intolerance: NAGOYA HEART Study. Hypertension 2012 Mar;59(3):580-6.

14. Malacco E, Vari N, Capuano V, Spagnuolo V, Borgnino C, Palatini P; Val-Syst study. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group comparison of valsartan and amlodipine in the treat-

ment of isolated systolic hypertension in elderly patients: the Val-Syst study. Clinical Therapeutics 2003 Nov;25(11):2765-80.

15. Benz JR, Black HR, Graff A, Reed A, Fitzsimmons S, Shi Y. Valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A multiple dose, double-blind, placebo controlled trial comparing combination therapy with monotherapy. Journal of Human Hypertension 1998 Dec;12(12):861-6.

16. Calhoun DA, Glazer RD, Pettyjohn FS, Coenen PD, Zhao Y Grosso A. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan/hyd-rochlorothiazide in the initial treatment of severe hypertension. Current Medical Research and Opinion 2008 Aug;24(8):2303-11.

17. Izzo JL Jr, Jia Y Zappe DH. Influence of age and race on 24-hour ambulatory blood pressure responses to valsartan, hydrochlorothiazide, and their combination: implications for clinical practice. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich) 2017;19(2):143-50.

18. Zappe DH, Sowers JR, Hsueh WA, Haffner SM, Deedwania PC, Fonseca VA, Keeling L, Sica DA. Metabolic and antihypertensive effects of combined angiotensin receptor blocker and diuretic therapy in prediabetic hypertensive patients with the cardiometa-bolic syndrome. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich) 2008 Dec;10(12):894-903.

19. Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a me-ta-analytical approach. International Journal of Clinical Practice 2009;63(5):766-75.

20. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, Matsuoka H, Shimamoto K, Shima-da K, Imai Y Kikuchi K, Ito S, Eto T, Kimura G, Imaizumi T, Takishi-ta S, Ueshima H; Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study Group. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: valsartan in elderly isolated systolic hypertension study. Hypertension 2010 Aug;56(2):196-202.

21. Narumi H, Takano H, Shindo S, Fujita M, Mizuma H, Kuwabara Y Komuro I; Valsartan Amlodipine Randomized Trial Investigators. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hypertension Research 2011 Jan;34(1):62-9.

22. Takano H, Hasegawa H, Narumi H, Shindo S, Mizuma H, Kuwabara Y, Kobayashi Y, Komuro I; VART investigators. Effects of valsartan and amlodipine on home blood pressure and cardiovascular events in Japanese hypertensive patients: a subanalysis of the VART. Journal of Human Hypertension 2012 Nov;26(11):656-63.

23. Kucukler N, Kurt IH, Topaloglu C, Gurbuz S, Yalcin F. The effect of valsartan on left ventricular myocardial functions in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Journal of Cardiovascular Medicine (Hagerstown) 2012 Mar;13(3):181-6.

24. Suzuki K, Kato K, Soda S, Kamimura T, Aizawa Y The effect of valsartan on regression of left ventricular hypertrophy in type 2 diabetic patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2004 May;6(3):195-9.

25. Zhang X, Li ZL, Crane JA, Jordan KL, Pawar AS, Textor SC, Ler-man A, Lerman LO. Valsartan regulates myocardial autophagy and mitochondrial turnover in experimental hypertension. Hypertension 2014 Jul;64(1):87-93.

26. Viberti G, Wheeldon NM; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002 Aug;106(6):672-8.

27. Ridker PM, Danielson E, Rifai N, Glynn RJ; Val-MARC Investigators. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension 2006 Jul;48(1):73-9.

28. Gavriilaki E, Gkaliagkousi E, Nikolaidou B, Triantafyllou G, Chatzo-poulou F, Douma S. Increased thrombotic and impaired fibrinolytic response to acute exercise in patients with essential hypertension: the effect of treatment with an angiotensin II receptor blocker. Journal of Human Hypertension 2014;28(10):606-9.

29. Suzuki H, Sano T, Umeda Y, Yamamoto A, Toma N, Sakaida H, Taki W. Valsartan prevents neointimal hyperplasia after carotid artery stenting by suppressing endothelial cell injuries. Neurological Research 2015;37(1):35-42.

30. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007 Jan;369(9557):201-7.

31. Weycker D, Falvey H, Edelsberg J, Oster J. Risk of diabetes in hypertensive patients receiving valsartan versus losartan. Journal of Clinical Hypertension 2007;9(Suppl A):448.

32. NAVIGATOR Study Group; McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, Bethel MA, Holzhauer B, Hua TA, Belenkov Y, Boolell M, Buse JB, Buckley BM, Chacra AR, Chiang FT, Charbonnel B, Chow CC, Davies MJ, Deedwania P, Diem P, Einhorn D, Fonseca V, Fulch-er GR, Gaciong Z, Gaztambide S, Giles T, Horton E, Ilkova H, Jens-sen T, Kahn SE, Krum H, Laakso M, Leiter LA, Levitt NS, Mareev V, Martinez F, Masson C, Mazzone T, Meaney E, Nesto R, Pan C, Prager R, Raptis SA, Rutten GE, Sandstroem H, Schaper F, Scheen A, Schmitz O, Sinay I, Soska V, Stender S, Tamas G, Tognoni G, Tuomilehto J, Villamil AS, Vozar J, Califf RM. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. The New England Journal of Medicine 2010 Apr;362(16):1477-90.

33. McMurray J, Solomon S, Pieper K, Reed S, Rouleau J, Velazquez E, White H, Howlett J, Swedberg K, Maggioni A, K0ber L, Van de Werf F, Califf R, Pfeffer M. The effect of valsartan, captopril, or both on atherosclerotic events after acute myocardial infarction: an analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Journal of the American College of Cardiology 2006 Feb;47(4):726-33.

34. Peters S, Gotting B, Trümmel M, Rust H, Brattström A. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial. Journal of Invasive Cardiology 2001 Feb;13(2):93-7.

35. Peters S, Trümmel M, Meyners W, Koehler B, Westermann K. Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation -results of the VALVACE trial. International Journal of Cardiology 2005 Feb;98(2):331-5.

36. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. The New England Journal of Medicine 2001 Dec;345(23):1667-75.

37. Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere E, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). American Heart Journal 2005 Mar;149(3):548-57.

38. Ho CY, McMurray JJV, Cirino AL, Colan SD, Day SM, Desai AS, Lip-shultz SE, MacRae CA, Shi L, Solomon SD, Orav EJ, Braunwald E; VANISH trial investigators and executive committee. The Design of the Valsartan for Attenuating Disease Evolution in Early Sarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy (VANISH) Trial. American Heart Journal 2017 May; 187:145-55. J

Valsartan for Prevention of Cardiovascular Complications

Yu.A. Karpov and A.V. Melekhov

The article summarizes the results of the main studies of valsartan in patients with diseases considered as cardiovascular continuum. The studies showed that valsartan could be used in patients with arterial hypertension and heart failure to prevent target organ damage and cardiovascular complications.

Key words: valsartan, cardiovascular continuum, arterial hypertension, heart failure.