Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 на разных видах инсулинотерапии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 на разных видах инсулинотерапии

Волкова А.Р., Черная М.Е., Лискер А.В., Соколова М.Н., Федулова Ж. В.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования - изучить вариабельность гликемии (ВГ) у больных сахарным диабетом типа 1 (СД1), находящихся на инсулинотерапии методом множественных инъекций инсулина (МИИ) и постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ), для оптимизации интенсифицированной инсулинотерапии у больных СД1.

Материал и методы. В исследование включены 23 пациента с СД1, получающих инсулинотерапию методом МИИ, и 23 пациента, получающих инсулинотерапию методом ППИИ.

Результаты и обсуждение. Показатели ВГ у пациентов с СД1 значительно отличались от нормальных показателей ВГ для здоровых лиц. Показатели ВГ для пациентов с СД1 требуют дальнейшего изучения на больших когортах пациентов для формирования представлений о целевых значениях индексов ВГ у больных СД. Не выявлено статистически значимых различий в показателях ВГ между пациентами на инсулино-терапии методом ППИИ и МИИ.

Заключение. Большинство включенных в исследование пациентов с СД1: 82,6% из группы ППИИ и 87% из группы МИИ, - не имеют целевых значений НЬА1с. ВГ у пациентов с СД1, получающих терапию как методом ППИИ, так и методом МИИ, значительно выше, чем нормы для здоровых лиц, независимо от способа доставки инсулина. Применение метода ПИИИ не дает преимуществ в контроле СД по сравнению с терапией методом МИИ без должного обучения пациентов. Для достижения лучшего контроля диабета с помощью помповой инсулинотерапии необходимо обучать пациентов использовать расширенные возможности инсулиновой помпы.

Ключевые слова:

сахарный диабет, непрерывное мониторирование глюкозы, вариабельность гликемии, помповая инсулинотерапия

Для цитирования: Волкова А.Р., Черная М.Е., Лискер А.В., Соколова М.Н., Федулова Ж.В. Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 на разных видах инсулинотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 38-43. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13004 Статья поступила в редакцию 28.06.2019. Принята в печать 28.08.2019.

Glycemic variability in patients with type 1 diabetes mellitus with different types of insulin therapy

Volkova A.R., Chernaya M.E., LiskerA.V., Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Sokolova M.N., Fedulova Zh.V. Petersburg, Russia

The aim - to evaluate glycemic variability (GV) in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM) during therapy by multiple insulin injections (MII) and continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) in order to optimisation intensive insulin therapy in patients with T1DM.

Results and discussion. The study included 23 patients with T1DM in insulin therapy by MII and 23 patients with T1DM in insulin therapy by CSII. GV in patients with T1DM were significantly different from the normal GV rates for healthy people. Indexes of GV for patients with T1DM require further study in large cohorts of patients in order to determine thetarget values of GV averages for patients with diabetes mellitus. There are no statistically significant differences in the rates of GV between patients on therapy by MII and CSII.

Conclusions. Most of the sampled patients with T1DM - 82.6% in group CSII and 87% in group MII, - haven't got target glycated haemoglobin values. GV indexes in both groups whatever the type of insulin therapy was significantly higher than normal rates for healthy people. Using CSII doesn't give benefits in glycemic control compared with insulin therapy by MII without quality patient education. It is necessary to educate patients on the use advanced capabilities of insulin pump in order to achieve better glycemic control.

Keywords:

diabetes mellitus, continuous glucose monitoring, glycemic variability, pumpinsulin therapy

For citation: Volkova A.R., Chernaya M.E., Lisker A.V., Sokolova M.N., Fedulova Zh.V. Glycemic variability in patients with type 1 diabetes mellitus with different types of insulin therapy. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 38-43. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13004 (in Russian) Received 28.06.2019. Accepted 28.08.2019.

Вариабельность гликемии (ВГ) - это величина гликеми-ческих колебаний по амплитуде и времени. У лиц без сахарного диабета (СД) ВГ низкая, поскольку колебания гликемии находятся в узком диапазоне [1]. У больных СД нарушена как базальная, так и стимулированная секреция инсулина, что приводит к увеличению амплитуды гликеми-ческих колебаний и прогрессированию микрососудистых осложнений СД [2-6]. Кроме того, ВГ напрямую ассоциирована с высоким риском гипогликемий [7]. ВГ - независимый фактор риска гипогликемии у пациентов с СД типа 1 (СД1) [8]. Именно страх гипогликемических состояний является ограничивающим фактором в вопросе интенсификации инсулинотерапии [9].

На сегодняшний день для оценки эффективности лечения СД и прогнозирования риска осложнений в клинической практике широко используется показатель глико-зилированного гемоглобина, который отражает средний уровень гликемии в течение последних 3 мес. Однако гликозилированный гемоглобин не учитывает размах ВГ, поэтому в последнее время разрабатываются методы математического анализа, позволяющие определять риск гипо-и гипергликемий, амплитуду колебаний гликемии во времени и в диапазоне значений. ВГ можно анализировать с помощью показаний глюкометра или лабораторного исследования глюкозы капиллярной крови. В последние годы интерес к изучению ВГ резко возрос в связи с появлением технологии непрерывного мониторирования уровня глюкозы (НМГ), которая дает возможность подробно изучить структуру гликемических кривых. Изучение ВГ позволяет не только оценить адекватность доз инсулина, частоту дис-гликемических состояний, но и оптимизировать инсулино-терапию. С использованием современных методов доставки инсулина [постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ), или так называемая помповая инсулинотерапия] появилась возможность в определенной степени повлиять на ВГ - увеличить время нахождения пациента в целевом диапазоне гликемии, уменьшить амплитуду колебаний гликемии.

Начиная с 1970-х гг. предложено около 30 различных критериев, характеризующих ВГ [10]. Наиболее часто в качестве показателя ВГ используется средняя амплитуда колебаний гликемии (Mean Amplitude of Glycemic Excursion, MAGE). При расчете MAGE игнорируются все колебания с амплитудой <1SD [11]. Существует мера внутрисуточной ВГ - непрерывное частично перекрывающееся изменение гликемии (Continuous Overlapping Net Glycemic Action, CONGA). При расчете показателя определяются абсолютные разницы значений гликемии в данный момент времени и n часов назад при условии, что n изменяется от 1 до 8 ч [12]. Различия гликемии рассчитываются для каждого определения после n часов мониторинга [11]. Для оценки межсуточных колебаний гликемии предложен показатель различия суточных колебаний (Mean of Daily Differences, MODD). При его расчете вычисляются разницы между уровнями гликемии, измеренными в одно и то же время в течение двух последовательных дней, полученные разницы усредняются [10]. Индекс лабильности гликемии (Lability Index, LI) - показатель, созданный для оценки риска тяжелых гипогликемий. При расчете данного показателя разница между значениями гликемии определяется по каждым трем последовательным точкам (т.е. двум последовательным отрезкам). Вычисления за нужный период времени складывают и делят на количество часов [12]. Индекс MAG (Mean Absolute Glucose) - средняя скорость изменения гликемии в течение суток, показывает среднечасовую скорость изменения гликемии [11].

Референсные значения индексов ВГ хорошо изучены и определены для лиц без СД, а для пациентов с СД показатели ВГ изучены недостаточно и нормативы не определены. Изучение ВГ путем расчета вышеизложенных индексов дает более полное представление о контроле диабета, в частности о степени изменения гликемии, лабильности, риске гипо-и гипергликемии, а также позволяет выявить определенные тенденции изменений гликемии у конкретного пациента и оптимизировать инсулинотерапию. В последнее десятилетие для улучшения гликемического контроля у больных СД1 используется метод доставки инсулина путем ППИИ.

Hесмотря на применение современных технологий для лечения пациентов с СД, лишь 34% пациентов c ОД1 достигают целевого уровня гликированного гемоглобина <7% [13]. Формирование навыков использования помповой инсули-нотерапии является сложной задачей и требует серьезного обучения пациентов. Далеко не все пациенты, получающие терапию методом ППИИ, достигают хорошего контроля гликемии. Представляется актуальным сопоставление показателей гликемического контроля, в том числе уровней гликированного гемоглобина (HbAlc) и индексов ВГ, среди пациентов с СД1, находящихся на разных видах инсулинотерапии.

Цель: изучить показатели вариабельности гликемии у больных СД1, находящихся на инсулинотерапии методом множественных инъекций инсулина (МИИ) и ППИИ, для оптимизации интенсифицированной инсулинотерапии у больных СД1.

Материал и методы

В исследование были включены 46 больных СД1, находившихся на стационарном лечении в эндокринологическом отделении ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России в 2017-2019 гг. Пациенты были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили больные, получающие базис-болюсную инсулинотерапию с помощью шприц-ручек (МИИ); 2-ю - пациенты, получающие помповую инсулинотерапиию (ППИИ). Группы больных были сопоставимы по клинико-лабораторным характеристикам. Уровень HbAlc оценивали классическим методом иммуноингибиро-вания. Для оценки вариабельности гликемии использовали HМГ с датчиком iPro2 (Medtronic, ША), который с помощью сенсора Enlite (Medtronic, ША), находящегося в подкожной жировой клетчатке, измеряет уровень глюкозы в межклеточной жидкости каждые 5 мин. HМГ осуществляли в течение 3-6 дней (в зависимости от клинической необходимости), после чего результаты, записанные в память прибора, загружали в специальную программу (CareLink Pr, Medtronic) для автоматического анализа. Программа обрабатывает 2ВВ измеренных за сутки значений, рассчитывает распределение по длительности, сводку по отклонениям и ряд других параметров. Для калибровки результатов HМГ использовались данные об уровне капиллярной глюкозы, получаемые лабора-торно каждые 4 ч (6 точек в сутки). Мониторирование осуществляли с учетом рекомендаций консенсуса Американской ассоциации клинических эндокринологов по HМГ [14], данные за первые 2 ч мониторинга были исключены из анализа, так как они представляют собой калибровочный период.

ВГ оценивали с помощью индексов вариабельности MAGE, CONGA, MODD, LI, MAG, а также определяли время нахождения в целевом диапазоне по данным графиков гли-кемических кривых, полученных с помощью HМГ.

Для анализа статистических данных использовали программный пакет Statistica. Учитывая, что распределение изучаемых признаков отлично от нормального, применяли методы непараметрической статистики. Данные представлены как медианы. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

В 1-й группе (n=23) было 11 мужчин и 12 женщин, получающих инсулинотерапию в режиме МИИ. 2-я группа (n=23) состояла из 3 мужчин и 20 женщин, находящихся на инсулинотерапии методом ППИИ. Группы были сопоставимы по возрасту (р=0,870), по среднему уровню HbA1c (р=0,902) и длительности СД (р=0,944).

Возраст пациентов в группе МИИ варьировал от 18 до 66 лет и в среднем составил 33,4+13,5 года, в группе ППИИ - от 20 до 55 лет и в среднем составил 30,6+10,3 года. Уровень HbA1c в группе МИИ был от 5,4 до 12,7% (т=8,3+1,8%), в группе ППИИ - от 5,4 до 12,3% (т=8,0+1,6%), р=0,967. Длительность СД1 в группе МИИ составила от 1 года до 48 лет (т=17,1+ 11,6 года), в группе ППИИ - от 1 года до 47 лет (т=16,0+ 10,3 года), р=0,914. Таким образом, группы были сопоставимы по всем исходным характеристикам. С учетом возраста, наличия тяжелых макрососудистых осложнений и/или риска тяжелых гипогликемий для пациентов были определены целевые уровни HbA1c. Так, для 82,6% пациентов из группы МИИ целевыми значениями HbA1c были показатели <6,5%, для 4,4% - <7% и для 13% - <7,5%. Для 87% пациентов из группы ППИИ целевыми значениями HbA1c были показатели <6,5%, для 13% - <7%. Целевые значения HbA1c были достигнуты у 13% пациентов в группе на терапии МИИ, и у 17,4% -в группе на терапии ППИИ. Время нахождения гликемии в целевом диапазоне у пациентов на инсулинотерапии в режиме МИИ было несколько ниже и составило в среднем 32,0+22,3%, у пациентов на инсулинотерапии методом ППИИ - в среднем 40,2+19,5%, однако различия были статистически незначимы (р=0,783). Показатели ВГ представлены в таблице. Референсные значения индексов ВГ у здоровых людей представлены по данным зарубежной литературы [15-17].

Среднюю амплитуду колебаний гликемии оценивали с помощью индекса MAGE. Значение MAGE у больных СД вдвое превышало референсные значения для здоровых лиц, однако различия между группами больных СД оказались статистически незначимы: 4,06+1,47 ммоль/л в группе МИИ, 3,85+1,46 ммоль/л в группе ППИИ, р=0,92. Для оценки изменения гликемии в течение суток использовался индекс CONGA. Значение индекса CONGA у больных СД также вдвое превышало референс для здоровых лиц. В группе МИИ индекс CONGA составил 1,91+0,61 ммоль/л, в группе ППИИ -1,89+0,57 ммоль/л, различия статистически незначимы (р=0,981). Межсуточные колебания гликемии оценивали с помощью индекса MODD. Значение MODD в группе МИИ составило -0,62+2,25 ммоль/л, в группе ППИИ - -0,15+ 1,35 ммоль/л, различия статистически незначимы (р=0,859). Чтобы оценить риск развития тяжелых гипогликемий, использовали LI. LI в группе МИИ составил 17,93+ 12,81 (ммоль/л)2/ч, в группе ППИИ - 17,19+12,10 (ммоль/л)2/ч, различия между группами больных СД статистически незначимы (р=0,967), однако по сравнению с референс-ным интервалом для здоровых лиц LI был выше более чем в 40 раз. Среднечасовая скорость изменения гликемии (индекс MAG) в группе МИИ составила 1,31+0,41 ммоль/л в час, в группе ППИИ - 1,60+1,29 ммоль/л в час, различия

Показатели вариабельности гликемии у пациентов, получающих инсулинотерапию в режиме множественных инъекций инсулина и постоянной подкожной инфузии инсулина

Показатель Референсные 1-я группа 2-я группа Значимость

значения индекса

у здоровых людей

MAGE (средняя амплитуда колебаний гликемии), ммоль/л 1,4±0,7 4,06±1,47 3,85±1,46 0,920

CONGA (изменение гликемии в течение суток), ммоль/л 1,1±0,4 1,91±0,61 1,89±0,57 0,981

MODD (межсуточные колебания гликемии), ммоль/л 0-3,5 -0,62±2,25 -0,15±1,35 0,859

LI (лабильность гликемии), (ммоль/л)2/ч 0,4±2,2 17,93±12,81 17,19±12,10 0,967

MAG (среднечасовая скорость изменения гликемии), ммоль/л в час 0,17±0,05 1,31±0,41 1,60±1,29 0,831

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

между группами статистически незначимы (р=0,831). Значения данного индекса у пациентов с СД более чем в 5 раз превышали референсные для здоровых лиц.

Обсуждение

В представленном исследовании проанализированы показатели ВГ у больных СД1, получающих инсулинотерапию методом МИИ и ППИИ. В настоящее время ВГ у больных СД изучена недостаточно. Нормативы индексов ВГ для больных СД не разработаны. Литературные данные крайне противоречивы. В то же время появление современных методов доставки инсулина позволяет моделировать физиологическую секрецию инсулина. Поскольку ВГ является критерием эффективности инсулинотерапии у больных СД1, изучение индексов ВГ у лиц с СД представляется крайне актуальным.

Существуют определенные особенности при расчете индексов ВГ, которые необходимо учитывать. Так, при расчете индекса CONGA можно использовать данные НМГ за различные промежутки времени. В данном исследовании использовался диапазон в 24 ч. Также можно считать разницу показателей гликемии в интервале от 1 до 8 ч, в данном исследовании использовался интервал в 1 ч. Индекс MODD учитывает разницу в гликемии между двумя последовательными сутками, его значение может быть как положительным, так и отрицательным, в зависимости от того, в какой из анализируемых дней гликемия в среднем была выше. В данном исследовании индекс MODD составил от -5,85 до 5,08 ммоль/л, что говорит о достаточно выраженных различиях показателей гликемии в разные дни. Не выявлено взаимосвязи между значениями LI и частотой гипогликемий, однако высокое значение индекса само по себе прогнозирует высокий риск экстремальных показателей гликемии, поскольку отражает сильные отклонения гликемической кривой от целевого диапазона.

По результатам исследования очевидно, что показатели ВГ у пациентов с СД1 значительно отличаются от референс-ного интервала соответствующих индексов ВГ для здоровых лиц. Показатели ВГ для пациентов с СД1 требуют дальнейшего изучения на больших когортах пациентов для формирования представлений о целевых значениях индексов ВГ у больных СД.

Таким образом, по результатам исследования не выявлено статистически значимых различий в показателях ВГ между пациентами на инсулинотерапии методом ППИИ и МИИ. Вероятно, это в определенной степени связано с неправильным или неполноценным использованием возможностей инсули-новой помпы, таких как временная базальная скорость, многоволновые и квадратные болюсы, из-за недостаточного обучения пациентов.

Выводы

1. Целевых значений НЬА1с не достигли 87% пациентов с СД1 в группе терапии методом МИИ и 82,6% - в группе терапии методом ППИИ.

2. ВГ у пациентов с СД1, получающих терапию как методом ППИИ, так и методом МИИ, значительно выше, чем у здоровых лиц независимо от способа доставки инсулина.

3. Применение метода ППИИ не дает преимуществ в контроле СД по сравнению с методом МИИ без должного обучения пациентов. Для достижения лучшего контроля диабета с помощью помповой инсулинотерапии необходимо обучать пациентов использованию расширенных возможностей инсулиновой помпы.

Финансирование. Государственное бюджетное финансирование.

Конфликт интересов. Не заявлен.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия:

Волкова Анна Ральфовна (Volkova Anna R.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой E-mail: volkovaa@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5189-9365

Черная Мария Евгеньевна (Chernaya Maria E.) - клинический ординатор кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой E-mail: Mashaeatworld@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6567-6990

Лискер Анна Владимировна (Lisker Anna V.) - заведующая эндокринологическим отделением клиники НИИ сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра E-mail: a.lisker@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4295-1202

Соколова Мария Николаевна (Sokolova Mariia N.) - врач-эндокринолог эндокринологического отделения клиники НИИ сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра E-mail: ms.marysokolova@inbox.ru https://orcid.org/0000-0002-3518-9339

Федулова Жанна Владиславовна (Fedulova Zhanna V.) - клинический ординатор кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой E-mail: fedulova.zhanna@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7223-2378

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С., Черникова Н.А., Пуговкина Я.В. Гомеостаз глюкозы у здорового человека в различных условиях. Современный взгляд // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. Т. 5, № 1. С. 45-55.

2. Древаль А.В., Ковалева Ю.А. Старостина Е.Г. Сравнительная характеристика непрерывной гликемической кривой у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа // Леч. врач. 2011. № 11. С. 50.

3. Esposito K. et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress // Circulation. 2002. Vol. 106, N 16. P. 2067-2072.

4. Hirsch I.B. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Of course it does! // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 8. P. 16101614.

5. Paneni F., Costantino S., Cosentino F. Molecular mechanisms of vascular dysfunction and cardiovascular biomarkers in type 2 diabetes // Cardiovasc. Diagn. Ther. 2014. Vol. 4, N 4. P. 324-332.

6. Coutinho M. et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, N 2. P. 233-240.

7. Suh S., Kim J.H. Glycemic variability: how do we measure it and why is it important? // Diabetes Metab. J. 2015. Vol. 39, N 4. P. 273-282.

8. Kilpatrick E.S. et al. Relating mean blood glucose and glucose variability to the risk of multiple episodes of hypoglycaemia in type 1 diabetes // Diabetologia. 2007. Vol. 50, N 12. P. 2553-2561.

9. Cryer P.E. Glycemic goals in diabetes: trade-off between glycemic control and iatrogenic hypoglycemia // Diabetes. 2014. Vol. 63, N 7. P. 2188-2195.

REFERENCES

10. Kovatchev B., Cobelli C. Glucose variability: timing, risk analysis, and relationship to hypoglycemia in diabetes // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 4. P. 502-510.

11. Климонтов В.В., Мякина H.E. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений // Сахарный диабет. 2014. № 2. С. 76-82.

12. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете : монография. 2-е изд., испр. и доп. Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2018. 246 с.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. № 21 (3). С. 144-159.

14. Vivian A. Fonseca, Grunberger G. et al. Glucose monitoring consensus // Endocr. Pract. 2016. Vol. 22, N 8. Р. 1008-1021.

15. Hill N.R., Oliver N.S. et al. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes in different ethnic groups // Diabetes Technol. Ther. 2011. Vol. 13, N 9. P. 921-928.

16. Nomura K., Saitoh T. et al. Glycemic profiles of healthy individuals with low fasting plasma glucose and HbA1c. International Scholarly Research Network // ISRN Endocrinol. 2011. Vol. 2011. Article ID 435047.

17. Mazze R.S., Strock E. et al. Characterizing glucose exposure for individuals with normal glucose tolerance using continuous glucose monitoring and ambulatory glucose profile analysis // Diabetes Technol. Ther. 2008. Vol. 10. P. 149-159.

1. Ametov A.S., Pugovkina Ya.V., Chernikova N.A. Glucose homeostasis in a healthy person under different conditions. The modern view. Endokri-nologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; 5

2. Dreval' A.V., Kovaleva Yu.A., Starostina E.G. Comparative characteristics of continuous glycemic curve in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2011;

3. Esposito K., et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation. 2002; 106 (16): 2067-72.

4. Hirsch I.B. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Of course it does! Diabetes Care. 2015; 38 (8): 1610-4.

5. Paneni F., Costantino S., Cosentino F. Molecular mechanisms of vascular dysfunction and cardiovascular biomarkers in type 2 diabetes. Cardiovasc Diagn Ther. 2014; 4 (4): 324-32.

6. Coutinho M., et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from

20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999; 22 (2): 233-40.

7. Suh S., Kim J.H. Glycemic variability: how do we measure it and why is it important? Diabetes Metab J. 2015; 39 (4): 273-82.

8. Kilpatrick E.S., et al. Relating mean blood glucose and glucose variability to the risk of multiple episodes of hypoglycaemia in type 1 diabetes. Diabetologia. 2007; 50 (12): 2553-61.

9. Cryer P.E. Glycemic goals in diabetes: trade-off between glycemic control and iatrogenic hypoglycemia. Diabetes. 2014; 63 (7): 2188-95.

10. Kovatchev B., Cobelli C. Glucose variability: timing, risk analysis, and relationship to hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care. 2016; 39 (4): 502-10.

11. Klimontov V.V., Myakina N.E. Variability of glycemia in diabetes mellitus: a tool for assessing the quality of glycemic control and risk of complications. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2014; (2): 76-82 (in Russian).

12. Klimontov V.V., Myakina N.E. Variability of Glycemia in Diabetes Mellitus: Monograph. 2nd ed. correct. and suppl. Novosibirsk: IPTs NGU, 2018: 246 p.

13. Dedov I.I., Shestakova M.V., et al. Diabetes mellitus In the Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of carbohydrate metabolism and structure of hypoglycemic therapy according to the Federal register of diabetes mellitus, status 2017. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2018; 21

14. Vivian A. Fonseca, Grunberger G., et al. Glucose monitoring consensus. Endocr Pract. 2016; 22 (8): 1008-21.

15. Hill N.R., Oliver N.S., et al. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose moni-

toring for subjects without diabetes In different ethnic groups. Diabetes Technol Ther. 2011; 13 (9): 921-8.

16. Nomura K., Saitoh T., et al. Glycemic profiles of healthy individuals with low fasting plasma glucose and HbA1c. International Scholarly Research Network. ISRN Endocrinol. 2011; 2011: 435047.

17. Mazze R.S., Strock E., et al. Characterizing glucose exposure for individuals with normal glucose tolerance using continuous glucose monitoring and ambulatory glucose profile analysis. Diabetes Technol Ther. 2008; 10: 149-59.