Циклоферон в терапии респираторной микоплазма пневмонии инфекции у детей с отягощенным преморбидным фоном

перспективе и целесообразность лечения детей с ХГ в наиболее ранние сроки от момента инфицирования с учетом существующей опасности циррозировании печени во взрослом возрасте.

Концентрация сывороточных маркеров фиброза печени у детей с ХГ, получавших лечение вифероном, имеет тенденцию к снижению, тогда как у больных, не подвергавшихся терапии отмечена тенденция к нарастанию уровня ГК в сыворотке крови и отсутствует динамика содержания К!У. Представленные результаты подтверждают полученные нами данные, основанные на результатах ультразвуковой диагностики, указывающие на анти-фибротический эффект терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь у детей с хроническими вирусными гепатитами.

Проведенные исследования свидетельствуют о возможности использования сывороточных маркеров фиб-

роза печени для мониторинга процесса фиброзирования печени в качестве дополнительного критерия определения показания к назначению и эффективности терапии хронических вирусных гепатитов у детей.

Литература:

1. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. — М.: Новая волна, 2003. — 432 с.

2. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.

3. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis С and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group / J. G. McHutchison et al.// J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — V. 15. — P. 945—951.

4. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C / Y. Murawaki et al.//J. Gastroenterol. — 2001.— V. 36. — P. 399—406.

5. Serum hyaluronic acid as a marker of hepatic fibrosis / J. A. Khan et al. // J. Coll. Physicians. Surg. Pak. — 2007. — V.17. — P. 323—326.

Цикаоферон в терапии респираторной микоплазма пневмонии инфекции у детей с отягошЕнным преморбидным фоном

Е. Г. Королева1, Е. Г. Головачева1, А. В. Орлов2, К. К. Милькинт1, Е. В. Образцова1, Л. В. Осидак1, В. П. ДринЕвский1

ГУ НИИ гриппа РАМН1, Детская городская больница Св. Ольги2, Санкт-Петербург

В наблюдении за 90 детьми в возрасте 4—14 лет показана эффективность включения в комплексную терапию верифицированной острой респираторной микоплазма пневмонии инфекции, протекающей на отягощенном преморбидном фоне (респираторный аллергоз, бронхиальная астма, частые ОРИ), низкомолекулярного индуктора интерферона — Циклоферона. У получавших Циклоферон сокращалась продолжительность лихорадочного периода, интоксикации, катарального синдрома в носоглотке и легких, бронхиальной обструкции, улучшались показатели иммунного статуса.

Ключевые слова: преморбидный фон, микоплазма пневмонии инфекция, респираторный микоплазмоз, дети, иммунитет,

Циклоферон

УДК 616.24-022

CYOLOFERONE IN THE TREATMENT OF RESPIRATORY MYCOPLASMA PNEUMONIA INFECTION IN CHILDREN WITH PREMORBID ANAMNESIS RECORD

E. G. KOROLEVA1, E. G. GOLOVACHEVA1, A. V. ORLOV2, K. K. MlLKINT1, E. V. OBRAZCOVA1, L. V. OSIDAK1,V. P. DRINEVSKIJ1

Statement Scientific Institute of InfLuenza of the Russian Academy of MedicaL Sciences1, St. Olga CiTY Children Hospital2, Saint-Petersburg

In the study of 90 children age 4-14 years was demonstrated the effectiveness of inclusion of low-molecular interferone - cycloferone to the complex treatment of verified acute respiratory M. pneumoniae infection in case of premorbid anamnesis record (respiratory allergic disease, bronchial asthma, frequent SARS). Children who received cycloferone had shorter temperature reaction period, intoxication, catarrhal syndrome in epipharynx and lungs, less bronchial obstruction; the increase of immune status markers was seen as well.

Key words: premorbid anamnesis record, M. pneumoniae infection, respiratory micoplasmosis, children, immunity, cyclopherone

В настоящее время микоплазменная инфекция становится особенно актуальной в детском возрасте, в связи с возрастающим участием возбудителя микоплазмы пневмонии в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних отделов респираторного

Королева Елена Генриховна — к.м.н., ст. научный сотрудник НИИ гриппа РАМН, 1 971 83, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова 15/17, тел. (812) 234-49-08

тракта, но и у части больных — в формировании рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания, посредством длительного внутриклеточного существования в ретикулогистиоцитарной системе организма и макрофагах [1—6]. Микоплазма пневмонии оказывает цито-патическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, и нарушая эвакуаторную функцию. Кроме того, возбудитель не-

посредственно воздействует на метаболизм и на генетическую систему иммунокомпетентных клеток, форменных элементов крови и их предшественников, извращает в различной степени их структуру и функции [8, 9]. С помощью этих механизмов возбудитель закрепляет собственную персистенцию и определяет затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса [2, 7—9].

В связи с вышесказанным, параллельно с разработкой этиотропной терапии ведутся поиски способов, предотвращающих возможность репродукции персисти-рующего возбудителя и, следовательно, развития затяжного и/или хронического инфекционного процесса. Учитывая такую проблему, совершенствование схем (методов) терапии этой инфекции, представляется чрезвычайно актуальным, особенно для пациентов групп риска и тем более у детей.

Поэтому, учитывая полученные к настоящему времени данные о свойствах отечественного препарата — низкомолекулярного индуктора эндогенного интерферона — Циклоферона (таблетки — 1аЬи!еИае сус!о[егот оЬСис1ае — активным веществом которого является акридонуксусная кислота (метилглюкамин акридонацетат), производимого научно-технологической фармацевтической фирмой (НТФФ) «Полисан» и обладающего поли функциональной биологической активностью (в т. ч. противовоспалительным, интерферониндуцирующим, иммунокорри-гирующим действием), представилось практически значимым и перспективным применить его при микоп-лазменной инфекции у детей с отягощенным премор-бидным фоном.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 90 детей в возрасте 4—14 лет, госпитализированных в инфекцион-но-пульмонологическое отделение ДГБ Св. Ольги с верифицированной микоплазменной инфекцией (моно-, микст), протекающей на фоне отягощенного преморбид-ного анамнеза. Все пациенты принадлежали к контингенту часто и длительно болеющих (ЧБД) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), с наличием 2-х и более очагов инфекции ЛОР органов; кроме того, из них в

86,7% случаев были дети с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания, в том числе с бронхиальной астмой, респираторным аллергозом (т. н. дети «угрожаемые по формированию бронхиальной астмы»), и рецидивирующим на фоне ОРИ бронхообструктивным синдромом.

Методом случайной выборки, по очередности поступления и верификации экспресс иммунофлуоресцентным методом этиологического диагноза (2 : 1), были сформированы 2 наблюдаемые группы: 60 детей, которые получали препарат Циклоферон, дополнительно к базисной терапии по 10 мг/кг однократно с первых суток заболевания в течение 5—7 дней по схеме, указанной в инструкции, и группа сравнения из 30 человек, которые получали только базисную, патогенетически обоснованную терапию.

Этиологию заболевания устанавливали: экспресс им-мунофлуоресцентным методом обнаружения антигенов возбудителей в эпителии носовых ходов и задней стенки глотки со стандартными препаратами флуоресцирующих антител, а также серологически (РСК, РТГА, РНГА и ИФА) и определением в РНГА динамики содержания специфических, коротко живущих антител в носовых секретах.

С целью оценки эффективности Циклоферона анализировалось клинико-лабораторное сопоставление результатов наблюдения за детьми, вошедших в состав указанных групп. Для достижения этой цели помимо рутинных лабораторных и инструментальных методов исследования, проводимых в инфекционно-пульмонологическом отделении, использовали и иммунологические тесты в динамике наблюдения с определением в носовых смывах секреторного иммуноглобулина A (sIgA), а в парных сыворотках крови — IgA, IgE, фактора некроза опухоли (TNF-а), с применением стандартных наборов для ИФА «Вектор Бест». Показатели активности общего сывороточного интерферона (IFN), продукции спонтанного и индуцированного интерферона а и Y (IFN-а, IFN -у) in vitro, определяли биологическим методом на культуре клеток L-41, с использованием тест-вируса VVS (ГУ НИИ гриппа РАМН) [10].

Таблица 1. Продолжительность клинических симптомов при микоплазма пневмонии инфекции у детей

Наблюдаемые группы Число детей Продолжительность клинических симптомов в днях

Температурной реакции Интоксикации Катарального синдрома в БОС Всего заболевания

носоглотке легких

Циклоферон 60 3,4 ± 0,27 2,9 ± 0,2 4,3 ± 0,5 7,7 ± 0,7 3,3 ± 0,4 9,6 ± 0,8

Контроль 30 4,3 ± 0,4 4,5 ± 0,1 5,0 ± 0,4 10,3 ± 0,4 4,4 ± 0,3 12,1 ± 0,2

p < 0,05 + + - + + +

Результаты и их обсуждение

Как показали наши исследования, проведенные ранее, на клинические проявления микоплазменной инфекции у детей существенно негативное значение оказывает неблагоприятный преморбидный анамнез, на фоне которого протекает респираторный микоплазмоз (особенно наличие рецидивирующих заболеваний органов дыхания, бронхиальной астмы, очагов хронической инфекции) [11, 12]. Одновременно с этим, как и присутствие микоплазменного патогена, так и течение микоп-лазменной инфекции инициируют не только приступ бронхиальной астмы и способствуют более тяжелому ее течению, но и провоцируют развитие синдрома бронхо-

обструкции при других заболеваниях дыхательных путей. Кроме того, микоплазменная инфекция влияет на формирование и поддержание иммуносупрессии с недостаточностью макрофагального звена иммунитета как на протяжении всего заболевания, так и в период реконвалесцен-ции, что, в свою очередь, проявляется в длительном сохранении воспалительного процесса в респираторном тракте, затяжном, а нередко, и осложненном течении инфекции.

После перенесенной респираторной микоплазма пневмонии инфекции у детей с негладким, затяжным, осложненным ее течением, в ходе катамнестического двухлетнего наблюдения было выявлено, что неоднократно

Таблица 2. Динамика уровня интерферона у детей с микоплазменной инфекцией при оценке лечебной эффективности Циклоферона

Показатель (МЕ/мл) Порядок исследования Уровень интерферона в группах

Циклоферон, n = 36 Контроль, n = 20

М ± m % М ± m %

* = * U =

Индуцированный 1РЫ-а (Ы 230-500) I 44,4 ± 3,2 46,4 ± 3,5

II 72,9 ± 6,4* 69,4* 2,0* 25,0* 44,8 ± 3,5 30,0 70,0 0,0

111 66,7 ± 6,4* 11,1 16,7* 72,2* 30,4 ± 1,7 20,0 60,0 20,0

Индуцированный 1РЫ-у (Ы 110-250) 27,3 ± 3,2 20,8 ± 1,7

45,3 ± 3,2* 61,1* 5,6* 33,3 18,4 ± 2,5 20,0 60,0 20,0

III 32,8 ± 3,2* 0,0 38,9 61,1 14,4 ± 0,9 15,0 35,0 50,0

Суммарный спонтанный (Ы <10) 20,0 ± 1,6 20,0 ± 2,5

29,3 ± 1,1 50,0 0,0* 50,0* 26,4 ± 2,5 50,0 35,0 15,0

III 21,3 ± 1,1 0,0 50,0* 50,0* 20,8 ± 1,7 0,0 30,0 70,0

Суммарный в сыворотке (Ы <10) 19,6 ± 1,6 25,2 ± 1,7

II 28,4 ± 1,1* 55,5* 5,6* 38,9 24,0 ± 1,7 20,0 55,0 25,0

III 20,4 ± 1,6* 0,0 47,2 52,8 14,4 ± 2,5 10,0 30,0 60,0

I — при поступлении; II — на 2-е сутки лечения; III — через 10—14 дней; п — число детей; * — различия показателей достоверны при сравнении с «Циклофероном»; А — повышение показателя в динамике; и — снижение показателя в динамике; = — показатель без динамики; N — нормальные значения [10]

Таблица 3. Динамика уровня иммунологических показателей у детей с микоплазма пневмонии инфекцией при апробации лечебной эффективности Циклоферона

Показатели Циклоферон, n = 36 Контроль, n = 20

% M ± m % M ± m

* = I II * = I II

$1дД (Ы 1,5—3,5 мкг/мл) 66,7 16,7 16,6 0,7 ± 0,07 0,9 ± 0,07** 50,0 30,0 20,0 0,7 ± 0,06 0,7 ± 0,1

1дА (Ы 0,8—3,5 г/л) 73,3* 20,0* 6,7* 1,6 ± 0,2 1,9 ± 0,3 20,0 50,0 30,0 1,6 ± 0,3 1,2 ± 0,3

1дЕ (Ы 5—70 КЕ/мл) 27,8* 38,9 33,3 113,3*5,6 115,3 ± 5,9 70,0 0 30,0 108,0 ± 5,4 114,5 ± 7,0

ТЫР-а (Ы 0—50 пкг/мл) 6,7 86,6* 6,7* 45,7 ± 2,2 41,7 ± 2,5 10,0 30,0 60,0 40,6 ± 3,3 40,2 ± 2,7

п — число детей; I — показатели при поступлении; II — показатели в период выздоровления; * — различия показателей в сравниваемых группах достоверны; — различия показателей достоверны по отношению к I исследованию; А — повышение показателя в динамике; и — снижение показателя в динамике; = — показатель без динамики

микоплазменный антиген обнаруживали у половины наблюдавшегося и обследованного контингента. При этом среди пациентов с продолжающимся выявлением микоп-лазменного антигена (особенно в группе с микоплазмен-но-аденовирусной ассоциацией антигенов), установлено достоверное преобладание числа детей, длительно болеющих респираторными заболеваниями в течение года (с частотой более 6 раз), чем среди детей, у которых антигены) впоследствии не обнаруживали. Подобная закономерность зафиксирована и в отношении наличия ЛОР патологии, которая была диагностирована у всех детей с носительством микоплазменно-аденовирусной ассоциации. Иммунологическое обследование пациентов в период катамнестического наблюдения выявило у детей с длительным выделением микоплазма пневмонии антигена сохраняющуюся иммуносупрессию, особенно низкое содержание секреторного !дА и высокий уровень общего !дЕ в крови [11, 12].

В настоящем исследовании при сравнительном анализе клинической симптоматики в наблюдаемых 2-х группах, было установлено, что применение Циклоферона в

комплексе с этиотропной, патогенетической базисной терапией способствовало сокращению продолжительности острого периода заболевания, с достоверно более быстрым угасанием основных симптомов инфекционного процесса по сравнению с контрольной группой детей (табл. 1). Параллельно с этим, при заболеваниях, сопровождающихся синдромом бронхиальной обструкции (БОС), введение Циклоферона дополнительно к базисной, бронхо-литической и противовоспалительной терапии способствовало более быстрой ликвидации симптомов нарушения вентиляции (что подтверждалось объективно клинически и положительной динамикой показателей пикфлоуметрии).

Анализ названных показателей иммунитета показал, что признаки иммуносупрессии у детей присутствовали в обеих наблюдаемых группах.

В интерфероновом статусе имело место увеличение уровней сывороточных интерферонов, а также спонтанной их продукции на фоне уменьшения способности лимфоцитов к индуцированной продукции как IFN-а, так и IFN-y in vitro по сравнению с нормальными показателями (табл. 2).

АА (А СеОЬьЪАл ' УНИКАЛЬНОЕ

ЦИКЛОФЕРОН

** Л ж

НТФФ "ПОЛИСАН"

www.polysan.ru

О Первый российский низкомолекулярный индуктор интерферона

О Оригинальный механизм

фармакологического действия

О Идеальная совместимость

О Безопасность, надежность и доказанная эффективность

О Производителе соответствии с международным стандартом качества GMP

Форма выпуска:

раствор для инъекций 12,5% в ампулах по 5 мл №5; таблетки по 0,15 г, покрытые кишеннорастворимой оболочкой; линимент 5% во флаконах по 5 мл №5 и тубы по 5 мл

ЩИТ И МЕЧ

ИММУННОЙ

ЗАЩИТЫ

Показания к применению: Таблетки

(Рег№ 001049/02-2002): вирусные инфекции (грипп, ОРЗ, гепатиты, герпес), кишечные инфекции, нейроинфекции инъекции

(Рег№ 001049/03-2002): вирусные инфекции, заболевания передаваемые половым путем, кишечные инфекции, нейроинфекции Линимент

(Рег№ 001049/01-2002): уретриты, баланопаститы, вагиниты, стоматиты, парадонтиты

ЦИКЛОФЕРОН

Таблетки, покрытые кишеннорастворимой оболочкой

cov^

00 OMPPJI

ио.п*»«&3SSS&»

На 2-е сутки после начала лечения отмечалось повышение уровня IFN-а в 69,4% случаев, IFN-y — в 61,1%, общего сывороточного IFN — в 55,5% случаев против 30,0%, 20,0% и 20,0% соответственно в контрольной группе. При этом в среднем отмечалось увеличение индуцированной продукции IFN-а в 1,6 раз, IFN-y — в 1,9 раз и активность сывороточного IFN — в 1,5 раза, тогда как у детей, не получавших препарат, достоверных изменений этих показателей не отмечалось.

При выздоровлении уровень активности всех типов IFN снижался, но оставался достоверно более высоким, чем у детей в группе контроля, при этом способность клеток продуцировать IFN-а снижалась только у 16,7% пациентов, тогда как в контрольной группе — у 60%.

При лечении Циклофероном отмечалось снижение уровня IFN-а в 86,6% наблюдений против 30% у пациентов в контрольной группе, что свидетельствовало о более быстрой ликвидации воспалительного процесса в организме детей, принимавших препарат.

Кроме того, в 66,7% случаев среди получивших препарат, наблюдалось восстановление и даже достоверный прирост изначально сниженного содержания sIgA в носовом секрете как показателя активизации местного иммунитета и фактора неспецифической защиты, в то время как у 1/2 пациентов контрольной группы этот показатель оставался без динамики на низком уровне и/или продолжал снижаться (табл. 3).

Параллельно с положительной динамикой sIgA в носовых секретах у детей, принимавших Циклоферон, отмечалась и положительная динамика сывороточного IgA, содержание которого повысилось у 73,3% больных, в отличие от группы контроля, где этот показатель в 50,0% случаев снизился, а средние значения его также уменьшились.

О безопасности лечения Циклофероном свидетельствовало отсутствие увеличения в сыворотке крови по отношению к исходному уровню у большинства пациентов концентрации IgE, при этом у детей из группы контроля этот показатель повышался в 70,0% случаев, что усугуб-ляюще влияло на поддержание воспаления у детей с ато-пией и склонностью к гиперреактивности бронхов с развитием бронхиальной обструкции.

Результаты проведенного клинико-лабораторного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и целесообразности использования Циклоферона в комплексном лечении детей с микоплазменной инфекцией респираторного тракта, протекающей на фоне отягощенного преморбидного анамнеза с низким индексом здоровья.

Выводы

Включение Циклоферона в комплексную терапию микоплазменной инфекции, протекающей у детей на фоне

отягощенного преморбидного анамнеза, способствовало более быстрой ликвидации основных симптомов инфекционного процесса и предотвращало затяжное течение заболевания.

Введение Циклоферона положительно влияло на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствуя стимуляции интерферонообразования и положительной динамике IgA в сыворотке крови, sIgA в носовых смывах, тем самым активизируя неспецифическую защиту организма, что особенно важно у детей часто и длительно болеющих, имеющих аллергопатологию в анамнезе.

Каких-либо нежелательных клинических проявлений и повышения содержания общего IgE в сыворотке крови пациентов не наблюдалось, что свидетельствовало об отсутствии побочного действия данного индуктора интерферона на организм больного ребенка.

Литература:

1. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегало-вирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза / Л. Г. Кузьменко и др. // Педиатрия. — 1999. — № 1. — С. 15—20.

2. Раковская И. В. Роль трудов С. В. Прозоровского в разработке проблемы персистенции бесстеночных форм микроорганизмов // Вестн. РАМН. — 2001. — № 11. — С. 5—8.

3. Epier G. R. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia // Semin. Respir. Infect. — 1 995. — V. 10, № 2. — P. 65—77.

4. Tow cases of hypoxemic acute bronchiolitis due to Mycoplasma pneumoniae / M. Kawamoto et al.//Kansenshogaku Zasshi. — 2000. — V. 74, № 3. — P. 259—263.

5. Whyte K. F. Bronchoectasis after Mycoplasma pneumoniae / K. F.Whyte, G. R.Williams//Thorax. — 1985.— №39.— P. 390.

6. A tissue culture system to study respiratory ciliary epithelial adherence of selected swine mycoplasmas / T. F. Young, E. E. Thacker, B. Z. Erickson, R. F. Ross//Vet. Microbiol.— 2000.— V. 71, № 3—4. — P. 269—279.

7. Осин А. Я. Диагностика вторичной мукоцилиарной недостаточности у детей // Сб. матер. 8 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. — М., 1998. — С. 136.

8. Чернова О. А. Биохимические аспекты патогенеза при персистенции микоплазм у человека: Автореф. дисс. ... д. б. н. — М., 1997. — 51 с.

9. Чернова О. А. Хромосомные аберрации, индуцированные ми-коплазмами в лимфоцитах периферической крови человека / О. А. Чернова, Е.Н.Волкова, В. М. Чернов//Генетика. — 1996. — № 6. — С. 754—763.

10. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии / М.: Медицина. — 1996. — 240 с.

11. Королева Е. Г. Роль острой микоплазмапневмонии инфекции в формировании и течении рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания у детей: Автореф. дисс. ... к. м. н. — Санкт-Петербург. — 2003. — 25 с.

12. Респираторная микоплазменная инфекция у детей с отягощенным преморбидным фоном / Е. Г. Королева и др.//Детские инфекции. — 2004. — № 4. — С. 17—22.