СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1. Способ получения соединения формулы (IIA):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты по отношению к соединению (IA).
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют 0,75 молярного эквивалента или 0,85 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят в DMF.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA):
8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин, и азодикарбоксилат выбирают из группы, состоящей из: диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’- (азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутил-азодикарбоксилата (DTAD).
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин и азодикарбоксилат представляет собой диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат сначала смешивают вместе с образованием комплекса трифенилфосфин-азодикарбоксилат перед смешиванием комплекса с соединением формулы (IIA) и соединением формулы (а).
12. Способ по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что соединение формулы (IIIA) вводят в реакцию с соединением формулы (b) в присутствии основания.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
15. Способ по любому из пп. 7-14, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия или йодида цезия.
16. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA):
iii) введения в реакцию соединения формулы (VA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA):
1
где X представляет собой эфир сульфокислоты.
17. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
(IIIA); и
ii) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA):
1
где Xi представляет собой эфир сульфокислоты.
18. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA):
iii) введения в реакцию соединения формулы (VA) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIA):
(IIIA); и
iv) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA):
1
где X представляет собой эфир сульфокислоты.
19. Способ получения соединения формулы (IIB):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB).
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что используют от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты по отношению к соединению (IB).
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что используют 0,75 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
23. Способ по любому из пп. 19-22, отличающийся тем, что реакцию проводят в DMF.
24. Способ по любому из пп. 19-23, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB):
26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин, и азодикарбоксилат выбирают из группы, состоящей из: диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’- (азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутил-азодикарбоксилата (DTAD).
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин и азодикарбоксилат представляет собой диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат сначала смешивают вместе с образованием комплекса трифенилфосфин-азодикарбоксилат перед смешиванием комплекса с соединением формулы (IIB) и соединением формулы (а).
30. Способ по любому из пп. 25-29, отличающийся тем, что соединение формулы (IIIB) вводят в реакцию с соединением формулы (b) в присутствии основания.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
33. Способ по любому из пп. 25-32, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия или йодида цезия.
34. Способ по любому из пп. 19-23, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VB):
iii) введения в реакцию соединения формулы (VB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVB):
35. Способ по любому из пп. 19-23, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
iii) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB):
1
где X представляет собой эфир сульфокислоты.
36. Способ по любому из пп. 19-23, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VB):
iii) введения в реакцию соединения формулы (VB) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIB):
iv) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB).