Неотложная помощь при осложнениях полихимиотерапии у детей с острым лейкозом

МЕДИЦИНА

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ

Оригинальные исследования

УДК 616.155.302-036.11-085.277.3-06-083.98-053.2

ОАИНЕЦ Ю.В., ПОАЛУБНАЯ И.Н., ГУБАРЬ С.О. Харьковский национальный медицинский университет

НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Резюме. В статье освещены вопросы оказания неотложной помощи при критических состояниях у детей с острым лейкозом, проведен анализ результатов их клинико-лабораторного и инструментального обследования, описан алгоритм назначения антибиотиков, коррекция гемостаза и этапы ориентированной терапия шока.

Ключевые слова: неотложная помощь, осложнения полихимиотерапии, острый лейкоз, дети.

Актуальность

Оказание неотложной помощи при критических состояниях у детей остается одной из самых актуальных задач педиатрии, имеющих свои особенности в детской гематологии. Многочисленные осложнения полихимиотерапии у детей с острым лейкозом ухудшают течение заболевания, снижают эффективность лечения, нередко определяют неблагоприятный прогноз заболевания. Среди прогностически неблагоприятных осложнений особое значение имеют инфекционные осложнения — сепсис, инфекци-онно-токсический шок и кровотечение.

Целью данной работы является оценка тактики оказания неотложной помощи при критических состояниях у детей с острым лейкозом.

Материал и методы исследования

Проведен анализ результатов клинико-лабора-торного и инструментального обследования 70 детей в возрасте от 1 мес. до 18 лет, находившихся на лечении в городской детской клинической больнице № 16 г. Харькова с диагнозом острого лейкоза.

Результаты и их обсуждение

У 42 больных (60 %) острым лимфобластным и миелобластным лейкозами выявлены осложнения полихимиотерапии (ПХТ) с развитием нозокоми-альной инфекции. Среди осложнений цитостати-ческой терапии регистрировали: нейтропению (42), агранулоцитоз (16), тромбоцитопению ниже критического уровня (15) с развитием тяжелого геморрагического синдрома (10) и геморрагического шока (2), постгеморрагическую анемию II—III степени (11), поражение ЖКТ в виде стоматоэзофагогастро-энтероколита (14), гепатит (4), панкреатит (2), кар-диопатию (2).

Инфекционные осложнения были представлены следующим образом: пневмонии (22), в том числе с острой деструкцией легких (5), пиелонефрит (3), дисбактериоз кишечника (16), гнойный отит (3), контактный перитонит (2), менингит (2), флебит центральной вены (4) с синдромом верхней полой

вены (2). Сочетание пневмонии с другими инфекционными очагами отмечалось у 17 больных, у 6 диагностирован сепсис, у 6 первичный очаг инфекции не выявлен и синдром системного воспалительного ответа объяснялся транслокацией инфекции из ЖКТ. Выявлена зависимость между исходной тяжестью состояния больного, количеством осложнений химиотерапии (XT) и инфекционных осложнений. Так, в группе больных ОЛ на этапе лечения в ОРИТ у 65 % регистрировали 3—4 осложнения, у 35 % — 5 и более.

Микробиологические исследования крови, мочи, ликвора, проведенные до начала XT, дали отрицательный результат, в кале патогенная микрофлора не высевалась, в зеве у 9 больных высеяны стрептококки (7) и стафилококки (2). При развитии осложнений (чаще на 2-3-й неделе терапии) микробиологические исследования показали значительную колонизацию. Получено 96 положительных результатов бактериологических исследований: ге-мокультуры (9), мочи (21), дыхательных путей (49), кала (7), ликвора (1), сосудистых катетеров (3), пие-мических очагов на коже и слизистых (5), что составило в среднем 2,2 на одного больного. Частота вы-севаемости различных штаммов микроорганизмов в крови, моче, мокроте и других средах представлена в табл. 1.

Лидирующее место в структуре нозокомиальной инфекции занимает стрепто-стафилококковая флора, а среди грамотрицательной доминирует сине-гнойная палочка. Резистентность ко всем антибиотикам in vitro выявлена у 3 штаммов стафилококка и 3 штаммов Ps.аeruginosa.

Терапия септических осложнений должна включать два обязательных компонента:

1) подавление возбудителя;

2) восстановление иммунитета.

Современный арсенал антибиотиков обеспечивает надежное подавление возбудителей, если антибиотикотерапия является ранней, а при обнаружении возбудителя — целенаправленной. Ранняя антибиотикотерапия назначается исходя из локали-

НЕОТЛОЖНЫХ состояний

р

зации первичного очага инфекции и его распространенности, алгоритм применения которой представлен на рис. 1.

В последние годы изменился микробный пейзаж и чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, поэтому в алгоритм назначения препаратов введены изменения. Так, во 2-й фазе при развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) применяют карбапенемы, фторхинолоны и антимикотики либо комбинацию цефалоспоринов IV поколения с аминогликозидами и антимикотиками. Параллельное применение высокодозного иммуноглобулина внутривенно в дозе 400 мг/кг/сут в течение 5 дней либо 1000 мг/кг/сут в течение 2 дней свидетельствует о его высокой эффективности при сепсисе и ИТШ.

При целенаправленной аптибиотикотерапии рационально использовать следующую тактику. Если предполагается стафилококковый возбудитель, следует исходить из его вероятной резистентности к метициллину. Начинать целесообразно с бета-лактамных полусинтетических пенициллинов или анзамицинов, возможно применение цефалоспоринов III поколения либо линкозаминов в сочетании с аминогликозидами или фторхинолонами. Резервом при грамположительном сепсисе должны быть цефалоспорины IV поколения, гликопептиды либо линезолид/зивокс.

Если предполагается грамотрицательный сепсис, целесообразны карбоксипенициллины, в том числе бета-лактамные, а также монобактамы. Возможно применение цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов в сочетании с аминогликозидами. Резерв при грамотрицательном сепсисе: цефалоспо-рины III—IV поколений и карбапенемы.

При предположительно грибковой или ассоциированной с грибками этиологии сепсиса — ам-фотерицин В/фунгизон, флюконазол/дифлюкан. Препаратами выбора при лечении инвазивного аспергиллеза являются итраконазол и вариконазол.

Сроки отмены антибиотиков при успешном лечении сепсиса определяются эмпирически. Пять суток нормальной температуры при наличии признаков санации септического очага(ов) — ори-

ентировочный срок их отмены. Излишне ранняя отмена антибиотиков может привести к рецидиву сепсиса.

Наиболее перспективным средством иммуновос-становительной терапии сепсиса оказался ронко-лейкин — рекомбинантный интерлейкин-2 (ИЛ-2). Дополнительным средством иммунокорригирую-щей терапии сепсиса являются макрофагальный ко-лониестимулирующий и гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующий факторы при наличии лейкопении.

При развитии тромбоцитопении и геморрагических осложнений с заместительной целью используют тромбоконцентрат. Клинические наблюдения свидетельствуют о прямой зависимости тяжести и частоты развития инфекционных и неинфекционных осложнений у больных с миелодепрессией от длительности тромбоцитопении. Имеет значение утрата капилляротрофической функции тромбоцитов, что сопровождается нарушением трофики сосудистой стенки и развитием синдрома «просачивания». Нами применяется тактика превентивного лечения высокодозным донорским тромбоконцен-тратом у больных острым лейкозом с миелодепрес-сией после полихимиотерапии. Так, в соответствии с протоколом у больных ОМЛ уровень тромбоцитов крови поддерживали не ниже 70—109/л. У больных с ОМЛ при снижении уровня тромбоцитов крови до 20—10 % и ниже даже при отсутствии геморрагических проявлений необходимо применять тромбоконцентрат. Сравнение результатов лечения больных острым лейкозом, не получавших тром-боконцентрат и получивших адекватную заместительную терапию, показало, что число осложнений и тяжесть их проявлений у последних значительно меньше. Частота таких осложнений, как ИТШ, кровотечения, уменьшилась в 4 раза, а тяжелых пневмоний, поражений ЖКТ — в 2 раза.

Помимо аллоиммунизации, переливание донорских гемопрепаратов сопряжено с риском трансфу-зиологических реакций, передачи вирусов гепатита и иммунодефицита человека, что стимулирует развитие альтернативных подходов к предотвращению тромбоцитопении. Перспективным направлени-

Микрофлора Частота выявления Мокрота Моча Кровь Другие среды

Str.pneumonia 24 22 2

Str. faecalis 8 3 1 4

Str. mitis 3 3

Str. epidermitidis 10 2 4 2 2

St.aurheus 14 7 4

Klebsiella Pneumonia 5 3 2

E.coli 6 1 4 1

Ps.aeruginosa 21 10 8 3

Proteus mir.& vulg. 5 1 2 1 1

Всего 96 49 21 12 14

Таблица 1. Спектр микроорганизмов в разных биологических средах у детей с инфекционными осложнениями химиотерапии острого лейкоза

Оригинальные исследования

МЕДИЦИНА

НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ

ем терапии является стимуляция тромбоцитарного ростка гемопоэза. Применение рекомбинантного ИЛ-11 (опрелвекин) у больных, получавших химиотерапию, сопровождается дозозависимым увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге и тромбоцитов в крови, а также уменьшением выраженности и длительности тромбоцитопении. Однако назначение ИЛ-11 может сопровождаться анемизацией, слабостью, отечностью и нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы. Применение его безуспешно после пересадки костного мозга.

Терапия шока в острую фазу основана на проведении целого ряда этапов, среди которых:

— кислородотерапия при спонтанном дыхании либо ИВЛ;

— обеспечение надежного центрального венозного доступа (или доступов) и катетеризация артерий;

— введение седативных препаратов либо релаксантов при проведении ИВЛ;

— обеспечение показателя ЦВД в пределах 80— 120 см вод.ст., для чего проводится активная реги-дратация введением коллоидных и кристаллоидных растворов; стартовый темп инфузии 40—60 мл/кг массы тела за первый час;

— если цель достигнута, среднее артериальное давление (САД) должно поддерживаться в пределах 60—90 мм вод.ст., для чего применяются вазоактив-ные агенты. При высоком САД применяются венозные и артериальные дилататоры (бензогексоний в разовой дозе 0,5—1 мг/кг, нитропруссид натрия либо его аналоги в виде непрерывной инфузии, подбор дозы — индивидуально по эффекту), при низком — вазопрессоры (норадреналин в дозе 0,05—0,1 мг/кг либо допамин в дозе 12 и более мкг/кг/мин);

— если цель достигнута, следует обратить внимание на поддержание сатурации венозной крови в центральной вене, которая должна быть не менее 70 %. Этот показатель достигается 2 путями: а) применением трансфузии Эр-массы, в случае если гематокрит менее 30 % либо гемоглобин менее 90—

День 1 Фаза 1

А

ß-лактамный пенициллин в/в + аминогликози-ды в/в

Цефалоспорины III поколения в/в + аминогликози-ды в/в

В

кроме ОМЛ

ß-лактамный пенициллин в/в + цефалоспорины III поколения в/в

1. Язвенно-некро- 1. Лимфоциты тический стоматит. < 300/мкл.

2. Перианальный целлюлит.

3. Диарея.

1. Билатеральная интерстициаль-ная инфильтрация легочной ткани.

Ванкомицин per os

Метронидазол peros или в/в

Зовиракс 750 мл/м2 в сутки per os х 5 доз

ТМП +SM 20 мг/кг в сутки по ТМП 1/2 в/в 1/2 per os

День 2

+ аминогликозид

(V) Успех?

Продолжать

Возможно использование антибиотиков группы В у пациентов с ОМЛ при включении в I фазу аминогликозида

1. Очаговая легочная инфильтрация у пациентов после высокодозной химиотерапии через 48 часов с 3-х суток.

2. При персистенции фебрилитета — через 72 часа, с 4-х суток у пациентов после высокодозной химиотерапии.

Эмпирическое назначение антимикотика

День 3 Фаза III

Успех? -> Коррекция антибиотикотерапии по данным антибиотикограммы

Ж

Тиенам в/в Рифампицин per os Эритромицин per os или в/в Амфотерицин В в/в

<14 лет

Тиенам в/в Рифампицин per os Ципрофлоксацин в/в

Амфотерицин В в/в

>14 лет

Рисунок 1. Алгоритм назначения антибиотиков при осложнениях химиотерапии у больных острым

лейкозом

Б

+

+

НЕОТЛОЖНЫХ состояний

р

100 г/л; б) применением инотропной поддержки с использованием добутамина (добутрекса) в дозе 5— 12 мкг/кг/мин либо допамина в дозе 5—8 мкг/кг/мин.

Далее следует продолжать терапию основного заболевания. Если цель не достигнута, проводится согревание больного, ситуация анализируется, и мероприятия повторяются, начиная с введения се-дативных препаратов либо релаксантов на фоне коррекции КОС и электролитного баланса.

Выводы

1. Оказание неотложной помощи при критических состояниях у больных острым лейкозом остается одной из самых актуальных задач педиатрии.

2. Ранняя и целенаправленная антибиотикотера-пия у данного контингента больных позволяет предупредить тяжелые инфекционные осложнения — сепсис и инфекционно-токсический шок.

3. Своевременная коррекция гемостаза с использованием современных рекомбинантных препаратов способствует снижению количества и тяжести инфекционных осложнений.

4. Ориентированная терапия шока в острую фазу является адекватным методом выведения больных из критических состояний.

Список литературы

1. Георгиянц М.А., Корсунов В.А. Первый опыт использования отечественного плазмозаменителя «Гекодез» при гипово-лемическом шоке у детей // Быь, знеболювання та штенсивна тератя. — 2006. — № 1-д. — С. 118-120.

2. Георгиянц М.А., Корсунов В.А. Опыт применения «Ре-фортана» для лечения гемодинамических нарушений при септическом шоке у детей // Сучаст проблеми трансфузюлоги. — 2004. — С. 169-175.

3. Глумчер Ф.С. Септический шок: новые концепции патогенеза и лечения // Мистецтво лжування. — 2004. — № 8 (14). — С. 3-8.

4. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Багирова Н.С., Дур-нов Л.А. Профилактика и лечение фебрильных нейтропений у онкологических больных // Инфекции и антимикробная терапия. — 2001. — № 4. — С. 109-111.

5. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. — Москва: Издатель Мокеев, 2001. — 369 с.

6. Одинец Ю.В. Сепсис // Врачебная практика. — 2001. — № 1. — С. 4-8.

7. Одинец Ю.В, Поддубная И.Н. Актуальные вопросы оказания неотложной помощи при заболеваниях системы крови у детей // Неотложная медпомощь: Сб. статей ХГКБСИБ, вып. 5. — Харьков: Основа, 2002. — С. 132-134.

8. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et. al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer // CID. — 2002. — Vol. 34. — P. 730-751.

9. Deitch Т.А., Vincent J.L., Sounders W.B. Sepsis and multiple organ disfunction. — London, 2002. — 435 p.

Получено 17.03.11 D

Одинець Ю.В., Пддубна 1.Н., Губар С.О. Хармвський нацональний медичний ун!верситет

НЕВ1ДКЛАДНА ДОПОМОГА ПРИ УСКЛАДНЕННЯХ ПОЛ|Х|МЮТЕРАПИ В Д|ТЕЙ З ГОСТРИМ ЛЕЙКОЗОМ

Резюме. У статп висвилеш питания надання невщклад-но1 допомоги при критичних станах у дней з гострим лейкозом, проведено анатз результата !х клМко-лабораторного обстеження, описано алгоритм призначення антибютиыв, корекщю гемостазу та етапи с^ентовано1 терапи шоку.

Ключовi слова: невщкладна допомога, ускладнення полшмютерапи, гострий лейкоз, дни.

Odinets Yu.V., Poddubnaya I.N., GubarS.O. Kharkiv National Medical University, Ukraine

EMERGENCY IN COMPLICATED POLYCHEMOTHERAPY IN CHILDREN WITH ACUTE LEUCOSIS

Summary. Questions on emergency in critically ill children with acute leucosis are elucidated in the article. The results of clinical and laboratory examination have been analyzed. Algorithm of antibiotics prescription, hemostasis correction and stages of oriented shock therapy are described.

Key words: emergency, complications of polychemotherapy, acute leucosis, children.