СИСТЕМА ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ НИКОТИНА
NICOTINE TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM

Настоящее изобретение относится к системе трансдермальной доставки никотина, которая приклеивается на внешнюю поверхность кожи для обеспечения трансдермального всасывания никотина в организм.
Хорошо известно, что содержащийся в сигаретах никотин очень сильно вовлечен в привычку к курению. Для подавления привычки к курению в качестве способа уменьшения курения было предложено введение никотина в живой организм в иной форме, чем курение, и с ростом в мире настроя против курения были предложены различные способы введения никотина. Такие способы, называемые вспомогательной никотиновой терапией, включают в себя следующие способы.
Один из них представляет собой способ введения никотина, содержащегося в жевательной резинке или лекарственном леденце, в организм через ротовую полость. Согласно такому способу введения никотин всасывается через слизистую оболочку ротовой полости по мере того, как пациенты пережевывают резинку или лекарственный леденец в ротовой полости. Однако в действительности большое количество никотина поглощается со слюной, с помощью которой никотин, в основном, метаболизируется и выводится из крови во время прохождения через печень также как в случае перорального введения обычных лекарственных средств, что не позволяет рассчитывать на высокий эффект. Кроме того, поскольку такой способ представляет собой кратковременный способ введения, необходимо частое применение, и поскольку никотин непосредственно соприкасается с внутренней стенкой рта и пищевода, он вызывает дискомфортные побочные эффекты, такие как неприятный привкус, изжога, тошнота, икота и т.п.
Существует способ, при котором никотинсодержащий раствор помещают в одноразовый пластиковый контейнер или контейнер многоразового применения, который затем вводят в носовое отверстие для непосредственного введения раствора никотина, находящегося в контейнере, через слизистую оболочку носа. Однако такой способ нежелателен с точки зрения гигиены, поскольку контейнер непосредственно контактирует со слизистой оболочкой носа. Кроме того, обращение с контейнером и способ использования затруднительны. Кроме того, поскольку ожидается только кратковременный эффект, необходимо частое введение, как в упомянутом выше способе. В частности, такой способ является проблематичным, поскольку он включает в себя введение контейнера в носовое отверстие, которое делает введение спереди смущающим других и т.п.
В качестве способа, при котором решаются проблемы двух упомянутых выше способов введения, в последние годы осуществлен на практике способ, включающий в себя введение никотина трансдермально с помощью системы трансдермальной доставки никотина (например, в патенте США № 4597961). Способ, при котором применяется система трансдермальной доставки никотина путем одноразового приклеивания, может поддерживать концентрацию никотина в крови на постоянном уровне в течение длительного времени и не имеет дискомфортных побочных эффектов, связанных со способом, включающим в себя введение через ротовую полость. Кроме того, способ непрерывного введения никотина путем трансдермального всасывания предпочтительно используется, поскольку он легок в обращении и т.п. и очень удобен для применения.
Для применения указанных систем трансдермальной доставки никотина разработана программа прекращения курения, согласно которой обычно требуется однодневное приклеивание в течение нескольких недель в соответствие с программой. Несмотря на то, что для постепенного уменьшения суточной дозы никотина размер пластыря изменяется, для окончания программы требуется максимально от 8 до 10 недель. Во время указанного периода пациентам каждый день требуется замена системы трансдермальной доставки никотина.
При таком применении система трансдермальной доставки никотина, в которой для фиксации препарата на коже в качестве адгезива в адгезивном слое применяется традиционный акриловый клей или резиновый клей, связана с такой проблемой как раздражение кожи во время снятия препарата для замены. Кроме того, для удобства способа изготовления препарата в адгезивный слой препарата вводят нетканый материал или бумагу, что делает препарат в целом более толстым и в свою очередь вызывает ощущение шершавости во время применения, обусловленное физическим воздействием, и не обязательно хорошее ощущение во время приклеивания.
Применяемый здесь термин «хорошее ощущение во время приклеивания» означает, что в общем случае приклеиваемый препарат обладает превосходными качествами для фиксации на коже, для создания приятного ощущения и т.п., и что у пациентов нет ощущения инородности рядом с местом приклеивания препарата. Плохое ощущение во время приклеивания означает, что в общем случае приклеиваемый препарат обладает неудовлетворительными качествами для фиксации на коже, для создания приятного ощущения и т.п., и что у пациентов есть ощущение инородности (ощущение шершавости и т.д.) рядом с местом приклеивания препарата.
Несмотря на то, что обычные резиновые клеи хорошо приклеиваются к сухой коже, поскольку обладают низкой гидрофильностью, во время их применения на границе между кожей и клейкой поверхностью накапливается пот, который может приподнимать клей и вызывать отслаивание, тем самым приводя к отставанию препарата во время применения. Кроме того, пот приводит к заполнению пространства, легко вызывая раздражение, и необязательно создает хорошее ощущение во время приклеивания.
В случае полиизобутиленового (PIB) клея, который представляет собой типичный резиновый клей, существует доступный способ, включающий в себя смешение компонента, имеющего высокую молекулярную массу, и компонента, имеющего низкую молекулярную массу, для придания хорошей адгезивности и когезии по отношению к коже человека (например, JP-B-3035346). Однако для достижения хорошей адгезии по отношению к коже иногда необходимо пожертвовать когезией, и если адгезивность считается предпочтительной, возникает проблема, связанная с тем, что вследствие пониженной когезии клей вытекает по краям препарата во время хранения, тем самым приводя к текучести в холодном состоянии (текучести при низкой температуре). Текучесть в холодном состоянии создает трудности при извлечении препарата из упаковочного материала вследствие соединения клея с упаковочным материалом. В частности, в системе трансдермальной доставки никотина заметно выражено упомянутое выше явление текучести в холодном состоянии, поскольку никотин обладает сильным пластифицирующим действием в отношении клея.
Как упомянуто выше, система трансдермальной доставки никотина с адгезивным слоем, обладающая хорошей адгезивностью и когезией, неизвестна.
С точки зрения упомянутой выше ситуации, на сегодняшний день считается, что для применения системы трансдермальной доставки никотина желательно менять место приклеивания каждый раз при замене препарата, тем самым предупреждая раздражение кожи во время применения. Однако, поскольку препарат заменяют на новый, нельзя не учитывать воздействие при снятии препарата.
Следовательно, требуется усовершенствование системы трансдермальной доставки никотина с целью получения системы с высокой адгезивностью и когезией и одновременно дающей низкое раздражение кожи во время снятия системы и хорошее ощущение во время приклеивания.
Кроме того, поскольку никотин представляет собой высоколетучее и высокотоксичное лекарственное средство, известны способы изготовления различных систем трансдермальной доставки никотина, учитывающие такие свойства. Известен способ, включающий в себя поглощение высоколетучего соединения никотина материалом, обладающим абсорбционными свойствами, таким как нетканый материал, и прослаивание материала адгезивными слоями (например, JP-B-2708391). Согласно такому способу изготовления нетканый материал помещают между адгезивными слоями. Поскольку нетканый материал представляет собой элемент, применяемый для удобства осуществления стадии, который при этом не имеет функции препарата, препарат приобретает толщину, соизмеримую с нетканым материалом, помещенным между адгезивными слоями, что в свою очередь лишает получаемый препарат приятного ощущения и оказывает отрицательное влияние на ощущение во время приклеивания.
Кроме того, известен способ изготовления, который включает в себя получение раствора адгезивного покрытия путем растворения силиконового клея в растворителе с низкой точкой кипения, таком как гексан и т.п., и нанесение раствора при низкой температуре для уменьшения улетучивания никотина насколько возможно (например, JP-A-2002-531488). Однако низкотемпературное покрытие согласно такому способу не может полностью решить проблему улетучивания никотина, и для достижения необходимого количества никотина требуется операция по внесению дополнительного количества. Кроме того, способ изготовления является слишком сложным, что обусловлено специальным устройством для осуществления способа, а получаемый препарат для трансдермального всасывания имеет недостаточную адгезивность.
Задача настоящего изобретения состоит в получении системы трансдермальной доставки никотина с хорошей адгезивностью и когезией, одновременно соответствующей требованию низкого раздражения кожи во время снятия и создания приятного ощущения во время приклеивания.
Авторы настоящего изобретения, пытаясь решить упомянутые выше проблемы, провели тщательные исследования и обнаружили, что применение в качестве системы трансдермальной доставки никотина сшитого адгезивного слоя, содержащего никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, в упомянутом ниже конкретном соотношении позволяет получить хорошую адгезивность и когезию и одновременно достичь низкого раздражения кожи и создания приятного ощущения во время приклеивания, что привело к завершению настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.
(1) Систему трансдермальной доставки никотина с адгезивным слоем, содержащим никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, в которой адгезивный слой является сшитым, а жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-75 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом.
(2) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(1), в которой упомянутый выше жидкий ингредиент представляет собой сложный алкиловый эфир жирной кислоты и/или сложный глицериновый эфир жирной кислоты.
(3) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(1) или (2), в которой упомянутый выше жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-60 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом.
4) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(1) или (3), в которой упомянутый выше жидкий ингредиент представляет собой изопропилмиристат и/или каприловый/каприновый триглицерид.
(5) Систему трансдермальной доставки никотина по любому из упомянутых выше п.п.(1)-(4), в которой клей, содержащийся в адгезивном слое, представляет собой акриловый клей.
(6) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(5), в которой акриловый клей содержит сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты и виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, при массовом отношении 40-99,9: 0,1-10.
(7) Систему трансдермальной доставки никотина по упомянутому выше п.(6), в которой сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты представляет собой 2-этилгексилакрилат, а виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, представляет собой акриловую кислоту и/или 2-гидроксиэтилакрилат.
(8) Систему трансдермальной доставки никотина по любому из упомянутых выше п.п.(1)-(7), в которой адгезивный слой содержит никотин в форме свободного основания в пропорции 1-40 мас.%.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (поток) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 1-5 и контрольного образца.
На фиг.2 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (поток) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 6-10 и контрольного образца.
На фиг.3 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 1-5 и контрольного образца.
На фиг.4 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости змеиной кожи выползка (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 3 с применением препаратов по примерам 6-10 и контрольного образца.
На фиг.5 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 4 с применением препаратов по примерам 11-14 и контрольного образца.
На фиг.6 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 4 с применением препаратов по примерам 11-14 и контрольного образца.
На фиг.7 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 5 с применением препаратов по примерам 15-17 и контрольного образца.
На фиг.8 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 5 с применением препаратов по примерам 15-17 и контрольного образца.
На фиг.9 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 6 с применением препаратов по примеру 18 и контрольного образца.
На фиг.10 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (поток) в экспериментальном примере 6 с применением препаратов по примерам 19-22.
На фиг.11 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости безволосой мышиной кожи (суммарное количество проникающего лекарственного средства) в экспериментальном примере 6 с применением препаратов по примерам 19-22.
Эффекты изобретения
Поскольку система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению содержит в адгезивном слое никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, в конкретном диапазоне концентраций, и адгезивный слой подвергается сшиванию, ей присуща хорошая адгезивность и когезия, превосходная фиксация и приятное ощущение во время применения, а также меньшее раздражение кожи во время снятия препарата. Следовательно, препарат можно удобно применять в течение длительного времени с ежедневной заменой препарата.
Система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению обычно содержит в адгезивном слое никотин в форме свободного основания и жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом в адгезивном слое, где адгезивный слой является сшитым, а жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-75 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом.
В настоящем изобретении применяется никотин в форме свободного основания (то есть в виде свободной формы никотина без образования соли), поскольку он обладает высокой трансдермальной всасываемостью, находится в жидком состоянии при температуре окружающей среды и может наноситься непосредственно. Несмотря на то, что содержание никотина в форме свободного основания можно соответствующим образом определить в соответствии с целью введения, обычно он содержится в адгезивном слое в пропорции приблизительно 1-40 мас.%, предпочтительно 5-30 мас.%. Когда содержание составляет менее 1 мас.%, нельзя ожидать высвобождения никотина в эффективном для лечения количестве; когда содержание превышает 40 мас.%, лечебный эффект может быть ограничен и можно понести экономический ущерб.
В настоящем изобретении адгезивный слой содержит жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом в адгезивном слое. Добавление жидкого ингредиента направлено на обеспечение приятного ощущения путем пластификации клея и уменьшения боли и раздражения кожи, вызванного приклеиванием к коже во время снятия системы трансдермальной доставки никотина с кожи. Следовательно, жидкий ингредиент специально не ограничивается при условии, что он совместим с этим адгезивом и обладает пластифицирующим действием, и для улучшения трансдермальной всасываемости никотина в форме свободного основания предпочтительно применяется жидкий ингредиент, обладающий активностью, промотирующей всасывание. В качестве жидкого ингредиента можно упомянуть, например, жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п.; органические растворители, такие как диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, метилпирролидон, додецилпирролидон и т.п.; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипинат, сложный (ди)эфир фталевой кислоты (например, диизононилфталат, ди-(2-этилгексил)фталат и т.п.), пластификаторы, такие как диэтилсебацат и т.п.; углеводороды, такие как жидкий парафин; сложные эфиры жирных кислот, такие как сложный алкиловый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейный алкил, алкил с разветвленной цепью или циклический алкил, содержащий от 1 до 13 атомов углерода, с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода и т.п., в частности этилолеат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, этиллаурат и т.п.), сложный глицериновый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир глицерина и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода и т.п., в частности, каприловый/каприновый триглицерид и т.п.), сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности дикаприлат пропиленгликоля и т.п.), сложный алкиловый эфир пирролидонкарбоновой кислоты и т.п.; сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейный алкил, алкил с разветвленной цепью или циклический алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной дикарбоновой кислоты алифатического ряда, содержащей от 6 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности диизопропиладипинат, диэтилсебацат и т.п.); силиконовое масло; этоксилированный стеариловый спирт и т.п. Один или более видов из перечисленного применяется в сочетании. Из упомянутого выше предпочтительными являются представленные в качестве примера сложный алкиловый эфир жирной кислоты, сложный глицериновый эфир жирной кислоты, сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда, и особенно предпочтительными являются сложный алкиловый эфир жирной кислоты и сложный глицериновый эфир жирной кислоты, особенно с точки зрения низкого раздражения кожи, безвредности и легкой доступности. Более конкретно, особенно предпочтительными являются диизопропилмиристат, каприловый/каприновый триглицерид, изопропилпальмитат, диэтилсебацат и дикаприлат пропиленгликоля, и более предпочтительными являются изопропилмиристат и каприловый/каприновый триглицерид.
Каприловый/каприновый триглицерид представляет собой сложный триэфир каприловой кислоты, каприновой кислоты и глицерина. В настоящем изобретении несмотря на то, что отношение каприловой кислоты к каприновой кислоте специально не ограничивается, обычно отношение каприловая кислота:каприновая кислота составляет приблизительно от 5:5 до приблизительно 9:1 (в массовом отношении). Каприловый/каприновый триглицерид может представлять собой коммерчески доступный продукт (например, Coconad MT (производимый корпорацией Kao Corporation) и т.п.).
В качестве жидкого ингредиента предпочтительным является сложный алкиловый эфир жирной кислоты, в частности изопропилмиристат, особенно исходя из аспекта хорошей трансдермальной всасываемости. В частности, исходя из аспекта хорошего приклеивания, предпочтительным является сложный глицериновый эфир жирной кислоты, особенно каприловый/каприновый триглицерид. В частности, можно обеспечить хорошее приклеивание и надлежащую трансдермальную всасываемость, которая не слишком высокая или слишком низкая, например, в упомянутой выше программе прекращения курения (особенно, в программе с применением приклеивания один раз в день), в результате которой с помощью одноразового приклеивания можно поддерживать концентрацию никотина в крови на постоянном уровне в течение длительного времени. Исходя из такого аспекта, предпочтительной является система, содержащая совместное присутствие изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида.
Несмотря на то, что относительное содержание изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида при их совместном присутствии специально не ограничивается, исходя из аспекта обеспечения надлежащей трансдермальной всасываемости и хорошего приклеивания, в частности, отношение изопропилмиристат: каприловый/каприновый триглицерид приблизительно составляет 1:8-2:1 (в массовом отношении).
Концентрация в смеси (относительное содержание) жидкого ингредиента составляет 20-75 вес. частей, предпочтительно 20-60 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом, и исходя из аспекта низкого раздражения кожи она составляет, в частности, предпочтительно 25-55 вес. частей, и более предпочтительно 30-50 вес. частей на 100 вес. частей адгезивного слоя в целом. Когда относительное содержание жидкого ингредиента составляет менее 20 вес. частей, сила адгезии становится слишком сильной и при снятии препарата с поверхности кожи легко возникает раздражение кожи. Когда относительное содержание жидкого ингредиента превышает 75 вес. частей, сила адгезии становится слишком слабой, что с высокой вероятностью приводит к отставанию препарата от поверхности кожи во время применения.
Клей, применяемый в настоящем изобретении для образования адгезивного слоя, специально не ограничивается при условии, что его можно подвергать сшиванию, и что он может представлять собой, например, резино-полимерные материалы, такие как силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стиролбутадиеновый каучук, стирол-изопрен-стирольный блоксополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блоксополимерный каучук и т.п., винилполимерные материалы, такие как поливиниловый спирт, простой поливинилалкиловый эфир, поливинилацетат и т.п., а в качестве основного компонента можно упомянуть упоминаемый ниже акриловый клей, содержащий сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты. В качестве клея, применяемого в настоящем изобретении, предпочтительно применяется акриловый клей (в частности, акриловый клей, содержащий в качестве основного компонента сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты).
Сшивание проводят путем химического сшивания, сшивания под действием физических факторов и т.п. Из указанного в качестве сшивания под действием физических факторов предпочтительным является сшивание при облучении электронным пучком или УФ-облучением, или в качестве химического сшивания предпочтительным является сшивание с добавлением сшивающего агента. Кроме того, упомянутый выше клей предпочтительно содержит функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, такую как гидроксильная группа, карбоксильная группа, винильная группа и т.п.
Конкретные примеры клея, содержащего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, приведены ниже. Например, клей сшивают обычным способом, включающим в себя во время синтеза полимера, применяемого в качестве клея, сополимеризацию мономеров с гидроксильной группой, таких как гидроксиэтил(мет)акрилат и т.п., или мономеров с карбоксильной группой, таких как акриловая кислота, малеиновая кислота и т.п., взаимодействующих со сшивающим агентом, или введение реакционной точки для сшивания при облучении, или добавление мономера с двумя или более винильными группами, такого как дивинилбензол, диметакрилат этиленгликоля и т.п., и сополимеризацию мономера и других мономеров, тем самым вызывая сшивание во время реакции сополимеризации между молекулами или внутри молекул и т.п.
В качестве клея, содержащего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, предпочтительным является акриловый клей, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, поскольку легко можно проводить сшивание.
В качестве конкретного примера клея, содержащего функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания, в дальнейшем подробно описывается акриловый клей, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания.
Исходя из аспекта легкости сшивания, в качестве такого акрилового клея предпочтительно применять сополимерную композицию, содержащую в качестве основного компонента сополимер сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, в качестве второго мономерного компонента - виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, и если необходимо, содержащей третий мономерный компонент.
В качестве примеров сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты можно упомянуть сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.д.) и т.п., отдавая предпочтение сложному алкиловому эфиру (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.п.). Указанные сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты можно применять при сочетании одного или более их видов.
Чтобы обеспечить адгезивность при температуре окружающей среды, более предпочтительным является мономер, который снижает температуру перехода полимера в стеклообразное состояние. Таким образом, более предпочтительным является сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил и т.п., предпочтительно, бутил, 2-этилгексил, циклогексил, особенно предпочтительно 2-этилгексил). В частности, более предпочтительным является бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат и т.п., и наиболее предпочтительным является 2-этилгексилакрилат.
В качестве второго мономерного компонента применяют виниловый мономер с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания. В качестве примеров функциональной группы, способной участвовать в реакции сшивания, можно упомянуть гидроксильную группу, карбоксильную группу, винильную группу и т.п., отдавая предпочтение гидроксильной группе и карбоксильной группе. В качестве винилового мономера с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания, в частности, можно упомянуть гидроксиэтил(мет)акрилат, гидроксипропил(мет)акрилат, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, метаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и т.п. Исходя из аспекта легкой доступности предпочтительными являются акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтилакрилат (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат). Указанные вторые мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.
Третий мономерный компонент можно применять для регулирования когезии адгезивного слоя, регулирования растворимости/высвобождения никотина в форме свободного основания. В качестве третьего мономерного компонента можно упомянуть, например, сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и т.п.; простые виниловые эфиры, такие как простой метилвиниловый эфир, простой этилвиниловый эфир и т.п.; виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и т.п.; мономеры, содержащие алкоксильную группу, такие как сложный метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты и т.п.; мономеры, содержащие гидроксильную группу, такие как гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и т.п. (не рассматривая их в качестве точки сшивания, так как они применяются в качестве третьего мономерного компонента); мономеры, содержащие амидогруппу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид и т.п.; виниловые мономеры, такие как стирол, винилпиридин, винилимидазол, винилморфолин и т.п. Указанные третьи мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.
Акриловый клей предпочтительно получают сополимеризацией сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и второго мономера (винилового мономера с функциональной группой, способной участвовать в реакции сшивания) при массовом отношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты: второй мономер, равном 40-99,9:0,1-10.
Когда необходимо присутствие третьего мономерного компонента, акриловый клей предпочтительно получают сополимеризацией при добавлении сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, второго мономера и третьего мономера при массовом отношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер:третий мономер, равном 40-99,9:0,1-10:0-50, более предпочтительно при массовом отношении, равном 60-95:3-5:15-30.
Реакция полимеризации специально не ограничивается и может проводиться согласно известному по существу способу. Например, можно упомянуть способ, включающий в себя реакцию упомянутого выше мономера при добавлении инициатора полимеризации (например, перекиси бензоила, азобисизобутиронитрила и т.п.) в растворителе (например, этилацетате и т.п.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.
В настоящем изобретении в качестве сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты предпочтительно применяется 2-этилгексилакрилат в сочетании с акриловой кислотой и/или 2-гидроксиэтилакрилатом в качестве второго мономера.
В настоящем изобретении смесь упомянутого выше клея и жидкого ингредиента подвергают сшиванию, чтобы обеспечить надлежащую когезию при нанесении на кожу человека. Сшивание можно проводить путем химического сшивания с применением сшивающего агента, путем сшивания под действием физических факторов с применением облучения электронным пучком (например, γ-лучами), УФ-облучения и т.п. Сшивание можно проводить согласно способу, обычно используемому в соответствующей области техники.
В качестве сшивающего агента, который можно применять для химического сшивания, можно упомянуть изоцианатные соединения (например, Coronate HL (название продукта, производимого корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) и т.п.), хелатные соединения металлов (например, хелатные соединения металлов, получаемые из титана, циркония, цинка или алюминия, в частности, этилацетоацетат/диизопропилат алюминия (например, ALCH (название продукта производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) и т.п.)), органический пероксид, эпоксисоединение, меламиновую смолу, алкоголят металла и т.п. Исходя из аспекта реакционной способности и свойств, связанных с эксплуатацией, предпочтительными являются изоцианатные соединения (например, Coronate HL (название продукта, производимого корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) и т.п.); хелатное соединение металла, получаемое из титана, циркония, цинка или алюминия, в частности этилацетоацетат/диизопропилат алюминия (например, ALCH (название продукта производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) и т.п.). Указанные сшивающие агенты не вызывают загустения раствора вплоть до нанесения покрытия и сушки и имеют превосходные качества по технологичности.
Содержание сшивающего агента составляет приблизительно 0,01-5 вес. частей на 100 вес. частей клея. Когда содержание составляет менее 0,01 вес. частей, может присутствовать слишком мало точек сшивания, нельзя обеспечить достаточную когезию адгезивного слоя, остается остаток клея и может быть выражено сильное раздражение кожи, обусловленное когезионным разрушением поверхности кожи при снятии. Когда содержание составляет более 5 вес. частей, когезия становится высокой, однако нельзя достичь достаточного прилипания к коже, что вызывает возможность раздражения кожи и разложение никотина в форме свободного основания, обусловленные оставшимся непрореагировавшим инициатором.
После добавления сшивающего агента можно проводить химическое сшивание при нагревании до температуры, не меньшей, чем температура реакции сшивания. Температуру нагревания можно соответствующим образом определить в соответствии с видом сшивающего агента. Поскольку стадию изготовления можно упростить, если реакцию сшивания осуществлять параллельно с сушкой при нагревании во время стадии сушки, температура нагревания составляет предпочтительно от 50°C до 140°C, более предпочтительно от 60°C до 100°C. Время нагревания предпочтительно составляет от одного дня до одной недели, более предпочтительно от одного дня до трех дней.
Толщина адгезивного слоя в системе трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению специально не ограничивается, однако обычно составляет 40-300 мкм, предпочтительно 50-200 мкм.
Система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению обычно содержит подложку, адгезивный слой и покровную пленку. То есть система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению имеет структуру, где упомянутый выше адгезивный слой ламинируется на подложку, и клейкую поверхность адгезивного слоя (поверхность адгезивного слоя по другую сторону от того места, где ламинируют подложку) предпочтительно защищают нанесением покровной пленки вплоть до непосредственного применения. Кроме того, на подложку можно наносить средство для покрытия ее с обратной стороны, такое как силикон, фторсодержащий полимер, воск и т.п., чтобы образовывать рулон без применения покровной пленки.
Несмотря на то, что подложка специально не ограничивается и можно применять любую известную подложку, содержащийся в адгезивном слое никотин в форме свободного основания предпочтительно не должен просачиваться (теряться) через обратную сторону подложки, приводя к его низкому содержанию. Соответственно, подложку предпочтительно изготавливают из материала, не пропускающего никотин в форме свободного основания. В частности, можно применять одинарную пленку из сложного полиэфира, нейлона, сарана, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, металлической фольги, полиэтилентерефталата и т.п., ламинированную пленку, в которой ламинированы один или более видов пленки, и т.п. Чтобы улучшить адгезию (характеристику сцепления) между подложкой и адгезивным слоем, подложка, среди других, предпочтительно представляет собой ламинированный лист из непористого листа, изготовленного из упомянутого выше материала, и следующего за ним пористого листа, а адгезивный слой предпочтительно образуют со стороны пористого листа.
2
2
Пористый лист специально не ограничивается при условии, что может быть улучшена характеристика сцепления с адгезивным слоем, и можно упомянуть, например, бумагу, тканый материал, нетканый материал (например, нетканый материал из сложного полиэфира, нетканый материал из полиэтилентерефталата и т.п.), лист, получаемый путем механического перфорирования упомянутой выше пленки (например, одинарной пленки из сложного полиэфира, нейлона, сарана, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, металлической фольги, полиэтилентерефталата и т.п., ламинированной пленки, в которой ламинирован один или более видов пленки и т.п.), и т.п. В частности, предпочтительными являются бумага, тканый материал, нетканый материал (например, нетканый материал из сложного полиэфира, нетканый материал из полиэтилентерефталата и т.п.). Если принимать во внимание улучшение характеристики сцепления и гибкости адгезивного слоя, толщина пористого листа обычно должна находиться в диапазоне 10-500 мкм. Когда для улучшения характеристики сцепления в качестве пористого листа применяют тканый материал или нетканый материал, величина поверхностной плотности материала предпочтительно составляет 5-50 г/м, предпочтительно 8-40 г/м. В качестве ламинированного листа, состоящего из непористого листа и пористого листа, можно упомянуть ламинированный лист из полиэтилентерефталатной пленки и нетканого материала из сложного полиэфира или нетканого материала из полиэтилентерефталата и т.п.
Несмотря на то, что толщина подложки в системе трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению специально не ограничивается, обычно она составляет 10-500 мкм, предпочтительно 10-200 мкм.
Покровная пленка специально не ограничивается, и можно применять любую известную покровную пленку. В частности, в качестве покровной пленки можно упомянуть покровную пленку, на поверхности подложки которой образуется слой с антиадгезионным средством, содержащий антиадгезионное средство; пластиковую пленку с высокими антиадгезионными свойствами как таковыми; покровную пленку с устройством, при котором упомянутый выше материал пластиковой пленки с высокими антиадгезионными свойствами образуется на поверхности подложки покровной пленки, и т.п. Антиадгезионной поверхностью покровной пленки может являться только одна поверхность или обе поверхности подложки.
В такой покровной пленке средство для обработки поверхностного слоя специально не ограничивается и можно упомянуть, например, антиадгезионные средства, такие как полимер, содержащий алкильную группу с длинной цепью, силиконовый полимер (силиконовое антиадгезионное средство), фторсодержащий полимер (фторсодержащее антиадгезионное средство) и т.п.
В качестве подложки для покровной пленки можно упомянуть, например, пластиковые пленки, такие как полиэтилентерефталатная пленка, полиимидная пленка, полипропиленовая пленка, полиэтиленовая пленка, поликарбонатная пленка, пленка из сложного полиэфира и т.п., и пластиковую пленку с осажденным из паровой фазы металлом, где металл осаждается на такую пленку из паровой фазы; бумаги, такие как японский пергамент, тонкая почтовая бумага, крафт-бумага, пергамин, качественная бумага и т.п.; подложки, изготовленные из волокнистого материала, такого как нетканый материал, ткань и т.п.; металлическую фольгу и т.п.
В качестве пластиковой пленки с высокими антиадгезионными свойствами как таковыми можно применять, например, сополимеры этилена-α-олефина (блоксополимер или статистический сополимер), такие как полиэтилен (полиэтилен низкой плотности, линейный полиэтилен низкой плотности и т.д.), полипропилен, сополимер этилена-пропилена и т.п., полиолефиновую пленку, изготовленную из полиолефиновой смолы, которая представляет собой смесь полиолефинов; тефлоновую пленку (торговая марка) и т.п.
Антиадгезионный слой, образуемый на поверхности подложки упомянутой выше покровной пленки, можно образовывать путем ламинирования или нанесения покрытия упомянутого выше материала пластиковой пленки с высокими антиадгезионными свойствами на подложку упомянутой выше покровной пленки.
Толщина (толщина в целом) покровной пленки специально не ограничивается и ее можно выбирать в диапазоне, например, не менее 15 мкм (предпочтительно 25-500 мкм).
Систему трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению можно производить, например, с помощью следующего способа, отличающегося тем, что никотин в форме свободного основания вносят в предварительно образованный, сшитый адгезивный слой (слой сшитого клея) путем непосредственного контакта никотина в форме свободного основания с адгезивным слоем.
Никотин в форме свободного основания представляет собой высоко токсичное и высоко летучее лекарственное средство, которое трудно поддается сушке при нагревании. Поскольку никотин в форме свободного основания согласно указанному способу сам по себе наносится на адгезивный слой после стадии образования адгезивного слоя, которая требует нагревания, после нанесения покрытия нет необходимости в сушке путем нагревания, и нет необходимости беспокоиться об улетучивании никотина в форме свободного основания.
Добавляют клей, жидкий ингредиент, совместимый с этим адгезивом, и сшивающий агент (когда применяется химическое сшивание), раствор полученной смеси тщательно перемешивают, наносят на подложку и/или покровную пленку и сушат, получая при этом адгезивный слой с подложкой и/или адгезивный слой с покровной пленкой. Температура сушки обычно составляет от 40°C до 120°C, предпочтительно от 60°C до 100°C, и время сушки обычно составляет 3-30 минут, предпочтительно 10-15 минут.
В данном изобретении адгезивный слой с подложкой и/или адгезивный слой с покровной пленкой можно образовывать путем нанесения упомянутого выше раствора смеси на покровную пленку, сушки раствора, приклеивания подложки и/или покровной пленки к клейкой поверхности адгезивного слоя, образованного таким образом.
Затем проводят сшивание при облучении электронным пучком, УФ-облучении или при нагревании, когда к упомянутому выше раствору смеси добавляют сшивающий агент, и т.п., получая при этом сшитый адгезивный слой. Когда сшивание проводят путем химического сшивания для того, чтобы проводить сшивание на стадии сушки одновременно с сушкой, для реакции сшивания применяют сшивающий агент, для которого требуется температура не выше, чем температура сушки. В таком случае после стадии сушки для повышения степени сшивания можно использовать дополнительное нагревание. Температура дополнительного нагревания обычно составляет 50-140°C, и время нагревания обычно составляет от одного дня до одной недели.
После образования сшитого адгезивного слоя никотин в форме свободного основания (жидкий) приводят в непосредственный контакт с сшитым адгезивным слоем путем нанесения покрытия, пропитки и т.п. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является непосредственное покрытие сшитого адгезивного слоя никотином в форме свободного основания (жидким).
Для нанесения покрытия можно применять известные способы нанесения покрытия в виде тонкой пленки жидкости, поскольку никотин в форме свободного основания имеет вязкость, одинаковую с водой. В качестве известного способа нанесения покрытия в виде тонкой пленки жидкости, в частности, можно упомянуть способ, применяемый в полиграфической области. В таком случае, когда используют способ, применяемый в полиграфической области, необходимо регулировать вязкость, добавку можно применять в такой степени, чтобы она не сказывалась на трансдермальной всасываемости и эксплуатационных характеристиках клея.
Примеры применяемого в полиграфической области способа включают в себя способ непосредственного добавления по каплям, способ, при котором применяется устройство для нанесения покрытий рифленым валиком, устройство для флексографской печати, календарное печатающее устройство, устройство для нанесения покрытия распылением, устройство для нанесения покрытия поливом, фонтанное меловальное устройство, штемпельное устройство для нанесения покрытия или щелевое штемпельное устройство для нанесения покрытия, сопло для распыления краски и т.п. Указанные способы можно адаптировать для нанесения покрытия в виде тонкой пленки, для чего обычно требуется прецизионность, а когда требуется равномерность распределения (содержания) лекарственного средства, как в настоящем изобретении, предпочтительно используют способ нанесения покрытия с высокой прецизионностью нанесения покрытия. Кроме того, поскольку никотин в форме свободного основания применяют здесь в виде раствора для нанесения покрытия, предпочтительным является способ нанесения покрытия, при котором высоко прецизионное покрытие можно обеспечить с помощью однородного раствора для нанесения покрытия с низкой вязкостью. Исходя из такого аспекта, предпочтительным является способ, при котором применяется устройство для нанесения покрытий рифленым валиком или устройство для флексографской печати. С помощью полиграфического способа можно легко получать покрытие, наносимое по трафарету на поверхность адгезивного слоя, и такой способ является экономически предпочтительным.
После нанесения покрытия, когда сшитый адгезивный слой, покрытый никотином в форме свободного основания, имеет подложку, клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя приклеивают к клейкой поверхности сшитого адгезивного слоя с покровной пленкой или к покровной пленке, получая при этом систему трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению. Когда сшитый адгезивный слой, покрытый никотином в форме свободного основания, имеет покровную пленку, клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя приклеивают к подложке или к клейкой поверхности сшитого адгезивного слоя с подложкой, получая при этом систему трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению. Систему трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению также можно получать путем приклеивания клейкой поверхности сшитого адгезивного слоя с подложкой, покрытого никотином в форме свободного основания, к клейкой поверхности сшитого адгезивного слоя с покровной пленкой, покрытого никотином в форме свободного основания.
Из указанных способов предпочтительным является способ, включающий в себя нанесение никотина в форме свободного основания на клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя, образованного на подложке, и приклеивание к клейкой поверхности покровной пленки, или способ, включающий в себя нанесение никотина в форме свободного основания на одну или обе клейкие поверхности сшитого адгезивного слоя, образованного на покровной пленке, и на клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя, образованного на подложке, и приклеивание таких клейких поверхностей друг к другу.
Поскольку адгезивный слой заранее подвергается сшиванию, он проявляет более низкую адгезивность по отношению к подложке. Следовательно, нанесение никотина в форме свободного основания на клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя, образованного на покровной пленке, за которым следует приклеивание к подложке, не является предпочтительным с точки зрения возможности заметного влияния на характеристику сцепления между адгезивным слоем и подложкой.
2
Форма и размер системы трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению специально не ограничивается, и можно использовать любые формы и размеры в соответствие с местом приклеивания и т.п. Форма включает в себя, например, ленту, лист и т.п. Размер препарата составляет, например, 5-30 см.
Предпочтительно закрывать клейкую поверхность адгезивного слоя покровной пленкой для защиты системы трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению до непосредственного приклеивания на кожу. В процессе применения покровную пленку снимают, чтобы обнажить клейкую поверхность, которую затем приклеивают к месту приклеивания для введения никотина в форме свободного основания.
Систему трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению можно применять для вспомогательной никотиновой терапии и т.п. курильщиков (в частности, тех, кто хочет бросить курить) согласно программе прекращения курения, традиционно применяемой на практике или подлежащей применению на практике в будущем, которая направлена на подавление привычки к курению.
2
Несмотря на то, что доза никотина в форме свободного основания, вводимая с помощью системы трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению, различается в зависимости от возраста и веса пациентов, серьезности заболевания и т.п., препарат для трансдермального всасывания, содержащий 5-120 мг никотина в форме свободного основания, обычно приклеивают к коже (5-30 см) совершеннолетнего человека один раз или приблизительно на срок от 0,5 до 2 дней.
Примеры
Настоящее изобретение подробно описывается с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие изобретение. Если не сделано специальной оговорки, в дальнейшем часть и % означают весовые части и весовые проценты соответственно.
(Примеры 1-5)
2-этилгексилакрилат (95 частей), акриловую кислоту (5 частей), этилацетат (100 частей) и перекись бензоила (0,2 части, BPO, продукт, производимый корпорацией NOF Corporation под наименованием Nyper BW) подвергали полимеризации в атмосфере азота в отдельной колбе, оборудованной обратным холодильником, мешалкой, термометром, капельной воронкой и подводящей трубкой для азота, при 60°C в течение 15 часов, получая при этом раствор клея (упоминаемый далее как раствор клея A). Отмеряли полученный раствор клея A в количествах, соответствующих содержанию сухого клея 49,93; 54,923; 59,916; 64,909 и 69,902 частей, и помещали в соответствующие реакционные контейнеры. В каждый реакционный контейнер добавляли изопропилмиристат в количестве 50, 45, 40, 35 и 30 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли Coronate HL (производимый корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) в пропорции 0,07, 0,077, 0,084, 0,091 и 0,098 частей, соответственно (0,14% от клея) и тщательно перемешивали смесь. Каждый из полученных растворов применяли для получения сшитых адгезивных слоев по примерам 1-5, упомянутым ниже.
2
2
Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из сложного полиэфира с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 120 мкм после сушки и сушили при 100°C в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканый материал из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината (далее упоминаемого как ламинат 1). Поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из бумаги с обработанным поверхностным слоем отдельно приклеивали к клейкой поверхности адгезивного слоя, образованного на упомянутой выше покровной пленке таким же образом, как указано выше, получая при этом ламинат (далее упоминаемый как ламинат 2). Ламинат 1 и ламинат 2 плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя. Затем ламинат 2 (бумажную покровную пленку) снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность, в устройстве для нанесения флексографской печати (производства компании RK Print Coat Instruments Ltd., наименование продукта: K-Lox Proofer) устанавливали ролик для нанесения узора (наносимое количество: из расчета 1,8 мг/см), и наносили никотин в форме свободного основания (производимый компанией Sigma) непосредственно на клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя ламината 2. Скорость нанесения покрытия была постоянной и составляла 0,1 м/мин. Затем снимали ламинат 1 (покровную пленку из сложного полиэфира), чтобы обнажить клейкую поверхность, которую приклеивали к клейкой поверхности сшитого адгезивного слоя упомянутого выше ламината 2, которая покрыта никотином в форме свободного основания, получая при этом системы трансдермальной доставки никотина по примерам 1-5.
(Примеры 6-10)
Таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что вместо изопропилмиристата применяли Coconad МТ (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Као Corporation), применяли раствор клея А в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 49,93, 54,923, 59,916, 64,909, 69,902 частей, применяли Coconad МТ в количестве 50, 45, 40, 35 и 30 частей в расчете на содержание сухого клея и добавляли Coronate HL (производства компании Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) в пропорции 0,07, 0,077, 0,084, 0,091 и 0,098 частей, соответственно (0,14% от клея), получая при этом системы трансдермальной доставки никотина по примерам 6-10.
(Примеры 11-14)
Отмеряли DURO-TAK2196 производства компании National Starch & Chemical Company в количествах, соответствующих содержанию сухого клея 79,68, 69,72, 59,76 и 49,80 частей, и каждый состав помещали в реакционный контейнер. В каждый реакционный контейнер добавляли Coconad МТ (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Као Corporation) в пропорции 20, 30, 40 и 50 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.,) в пропорции 0,32, 0,28, 0,24 и 0,20 частей (0,4% от клея) и тщательно перемешивали смесь. Каждый из полученных растворов применяли для получения сшитых адгезивных слоев по примерам 11-14, упомянутым ниже.
2
2
Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из сложного полиэфира с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 80 мкм после сушки и сушили при 100°С в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м), с помощью экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Полученный ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°С в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя. Затем покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность, в установке для нанесения флексографской печати (производства компании RK Print Coat Instruments Ltd., наименование продукта: K-Lox Proofer) устанавливали ролик для нанесения узора (наносимое количество: из расчета 1,75 мг/см) и наносили никотин в форме свободного основания (производимый компанией Sigma) непосредственно на клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя. Скорость нанесения покрытия была постоянной и составляла 0,1 м/мин. Адгезивный слой пропитывали никотином в форме свободного основания, и клейкую поверхность покрывали покровной пленкой из сложного полиэфира, получая при этом системы трансдермальной доставки никотина по примерам 11-14.
(Пример 15)
2-этилгексилакрилат (72 частей), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части) загружали в колбу в атмосфере азота и для начала полимеризации в качестве инициатора полимеризации добавляли азобисизобутиронитрил (0,3 части). Температуру внутри бани доводили до 58-62°C путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата, и проводили полимеризацию, получая при этом раствор клея.
Отмеряли полученный раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 59,82 частей, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Kao Corporation) в пропорции 40 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.,) в пропорции 0,18 частей (0,3% от клея) и тщательно перемешивали смесь. Полученный раствор применяли для получения сшитого адгезивного слоя по примеру 15, который упоминается ниже.
2
2
Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из сложного полиэфира с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 40 мкм после сушки и сушили при 100°C в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Полученный ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя. Затем покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность, в установке для нанесения флексографской печати (производства компании RK Print Coat Instruments Ltd., наименование продукта: K-Lox Proofer) устанавливали стержневое устройство для нанесения № 10 (толщина пленки: приблизительно 22,9 мкм) и с помощью стержневого устройства равномерно наносили никотин в форме свободного основания на пластину из нержавеющей стали. К этому приклеивали клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя и пропитывали никотином в форме свободного основания (1,75 мг/cm, производства компании Sigma). Затем к клейкой поверхности сшитого адгезивного слоя упомянутого выше ламината, которая была покрыта никотином в форме свободного основания, приклеивали покровную пленку из сложного полиэфира, получая при этом систему трансдермальной доставки никотина по примеру 15.
(Пример 16)
2
Систему трансдермальной доставки никотина по примеру 16 получали таким же образом как в примере 15, за исключением того, что толщина адгезивного слоя после сушки вместо 40 мкм составляла 80 мкм, и применяемые стержневые устройства для нанесения представляли собой устройства № 10 (толщина пленки: приблизительно 22,9 мкм) и № 3 (толщина пленки: приблизительно 6,87 мкм); сначала для пропитки сшитого адгезивного слоя никотином в форме свободного основания (производимого компанией Sigma) применяли стержневое устройство № 10 (толщина пленки: приблизительно 22,9 мкм), и затем для пропитки сшитого адгезивного слоя никотином в форме свободного основания (3,93 мг/см, производимого компанией Sigma) применяли стержневое устройство № 3 (толщина пленки: приблизительно 6,87 мкм).
(Пример 17)
Систему трансдермальной доставки никотина по примеру 17 получали таким же образом как в примере 16, за исключением того, что толщина адгезивного слоя после сушки вместо 80 мкм составляла 40 мкм.
(Пример 18)
2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части) загружали в колбу в атмосфере азота и для начала полимеризации в качестве инициатора полимеризации добавляли азобисизобутиронитрил (0,3 части). Температуру внутри бани доводили до 58-62°C путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата, и проводили полимеризацию, получая при этом раствор клея.
Отмеряли полученный раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 59,82 частей, добавляли изопропилмиристат в пропорции 20 частей в расчете на содержание сухого клея, добавляли Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Kao Corporation) в пропорции 20 частей в расчете на содержание сухого клея и добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в качестве сшивающего агента в пропорции 0,18 части (0,3% от клея) и тщательно перемешивали смесь.
2
Полученный раствор наносили на поверхность покровной пленки из полиэтилентерефталата с обработанным поверхностным слоем, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 60 мкм после сушки и сушили при 70°C в течение 2 минут и затем при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из полиэтилентерефталата (величина поверхностной плотности материала 12 г/м), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.
2
Затем покровную пленку снимали во время нанесения никотина в форме свободного основания на адгезивный слой при 1,8 г/см с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия. К покрытой никотином поверхности приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом систему трансдермальной доставки никотина (ширина 100 мм, длина 10 м).
(Примеры 19-22)
2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части) загружали в колбу в атмосфере азота и для начала полимеризации в качестве инициатора полимеризации добавляли азобисизобутиронитрил (0,3 части). Температуру внутри бани доводили до 58-62°C путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата, и проводили полимеризацию, получая при этом раствор клея.
Отмеряли полученный раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 59,82 частей, и помещали в соответствующие реакционные контейнеры. В реакционные контейнеры добавляли изопропилмиристат и/или Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Kao Corporation) в пропорции изопропилмиристата (40 частей, пример 19), изопропилмиристата (20 частей) и Coconad MT (20 частей, пример 20), изопропилмиристат (10 частей) и Coconad MT (30 частей, пример 21), и Coconad MT (40 частей, пример 22), соответственно, в расчете на содержание сухого клея; в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.,) в пропорции 0,18 части (0,3% от клея) и тщательно перемешивали смеси. Полученные растворы применяли для получения сшитых адгезивных слоев по примерам 19-22, упомянутым ниже.
2
2
Полученные растворы наносили на поверхность покровных пленок из сложного полиэфира с обработанным поверхностным слоем, имеющих поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 80 мкм после сушки и сушили при 100°C в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Образованную таким образом клейкую поверхность адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м), путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Полученный ламинат плотно запечатывали, оставляя стоять при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя. Затем покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность, в установке для нанесения флексографской печати (производства компании RK Print Coat Instruments Ltd., наименование продукта: K-Lox Proofer) устанавливали стержневое устройство для нанесения № 10 (толщина пленки: приблизительно 22,9 мкм) и с помощью стержневого устройства равномерно наносили никотин в форме свободного основания на пластину из нержавеющей стали. К этому приклеивали клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя и пропитывали никотином в форме свободного основания (1,8 мг/см, производимым компанией Sigma). Затем на клейкую поверхность сшитого адгезивного слоя упомянутого выше ламината, которая была покрыта никотином в форме свободного основания, приклеивали покровную пленку из сложного полиэфира, получая при этом системы трансдермальной доставки никотина по примерам 19-22.
(Пример для сравнения 1)
Систему трансдермальной доставки никотина получали таким же образом как в примере 1, за исключением того, что количество раствора клея A в расчете на содержание сухого клея задавали 89,874 частей, количество изопропилмиристата задавали 10 частей и количество Coronate HL задавали 0,126 части.
(Пример для сравнения 2)
Систему трансдермальной доставки никотина получали таким же образом как в примере для сравнения 1, за исключением того, что вместо изопропилмиристата применяли Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид производства корпорации Kao Corporation,).
(Пример для сравнения 3)
Систему трансдермальной доставки никотина получали таким же образом как в примере для сравнения 1, за исключением того, что количество изопропилмиристата задавали 80 частей вместо 10 частей, количество раствора клея A в расчете на содержание сухого клея задавали 19,97 частей вместо 89,874 частей, и количество Coronate HL задавали 0,03 части вместо 0,126 части.
(Экспериментальный пример 1) [Оценка препаратов]
Следующую оценку проводили в отношении систем трансдермальной доставки никотина (образцов), полученных в примерах 1-10 и примерах для сравнения 1 и 2.
Оценка адгезивности, адгезивных свойств
Образцы нарезали на куски шириной 24 мм и длиной 80 мм и незамедлительно приклеивали к испытательной панели из фенольной смолы, имеющей ширину 30 мм, длину 150 мм и толщину 2 мм, с одним из концов образцов, выровненным по одному из концов панели. Непосредственно по образцам дважды проходили резиновым валиком весом 850 г со скоростью 300 мм в минуту. Образцы оставляли стоять при 23 ± 2°C в течение 30 минут. Приблизительно 5 мм приклеенного образца отделяли с одного конца и отгибали в обратную сторону на 180°. Чтобы увеличить длину, приклеивали вспомогательную бумагу, и, применяя динамометр (EZTest производства корпорации Shimadzu Corporation), тянули один конец вспомогательной бумаги с помощью защелки в верхней части динамометра, испытательную панель тянули с помощью защелки в нижней части динамометра, образцы непрерывно отдирали (снимали) со скоростью 300 мм в минуту и взвешивали.
Оценка боли при снятии
2
Образцы в виде кусков по 10 см приклеивали к плечу шести клинически здоровых добровольцев на 24 часа и оценивали боль при снятии образца с кожи по 5 уровневой оценочной шкале.
1: не болезненно
2: лишь слегка болезненно
3: слегка болезненно
4: немного болезненно
5: очень болезненно
Оценка легкости, с которой образец вынимается из упаковки
2
От образца отрезали по 20 см и плотно запечатывали в пакете (5 см x 5 см), изготовленном из ламинированной пленки, состоящей из полиэтилена/алюминия/полиакрилнитрильной смолы. Затем образец хранили при комнатной температуре и при 40°C и оценивали легкость, с которой образец вынимается из упаковки.
Для оценки легкости, с которой образец вынимается из упаковки, состояние описывали следующим образом: когда образец можно вынимать из упаковки без какой-либо проблемы, указывали «без проблемы» и описывали состояние, когда клей выделялся через кромку образца, вызывая приклеивание образца внутри пакета, делая легкость выемки из пакета трудно достижимой.
Результаты оценки адгезивности, оценки боли при снятии и оценки легкости, с которой образец вынимается из упаковки, показаны в таблице 1. Из результатов, приведенных в таблице 1, видно, что системы трансдермальной доставки никотина по примерам 1-10 показывали превосходную фиксацию и приятное ощущение во время применения благодаря добавлению жидкого ингредиента, совместимого с этим адгезивом, при относительном содержании в конкретном диапазоне.
Таблица 1
Жидкий ингредиент
Адгезив-ность(N=3)N/24 мм
Боль приснятии
Отставаниеобразца у6 добро-вольцевво время приклеивания на24 часа
Легкостьвыемкииз паке-та
Название
Вес. частейв расчетена адге-зивныйслой в це-лом (100вес. частей)
Среднее
Средняяоценка вбаллах
Число доб- ровольцев с отвалившимсяобразцом
Пример 1
Изопропил-миристат
50
1,7
1,0
0/6
б.п.
Пример 2
Изопропил-миристат
45
1,9
1,1
0/6
б.п.
Пример 3
Изопропил-миристат
40
2,0
1,0
0/6
б.п.
Пример 4
Изопропил-миристат
35
2,4
1,5
0/6
б.п.
Пример 5
Изопропил-миристат
30
2,8
1,6
0/6
б.п.
Пример 6
Coconad MT
50
3,3
1,2
0/6
б.п.
Пример 7
Coconad MT
45
3,0
1,2
0/6
б.п.
Пример 8
Coconad MT
40
3,3
1,3
0/6
б.п.
Пример 9
Coconad MT
35
2,6
1,6
0/6
б.п.
Пример 10
Coconad MT
30
3,0
1,5
0/6
б.п.
Пример длясравнения 1
Изопропил-миристат
10
3,6
4,7
0/6
б.п.
Пример длясравнения 2
Coconad MT
10
3,3
4,3
0/6
б.п.
Пример длясравнения 3
Изопропил-миристат
80
-*
-*
-*
-*
б.п. - без проблемы* Изготовление невозожно из-за чрезмерно жидкого ингредиента, который мешает достаточной когезии.
(Экспериментальный пример 2)
Количественное определение содержания никотина
2
2
Системы трансдермальной доставки никотина по примерам 1-22 в виде кусков по 10 см экстрагировали метанолом, содержание в экстракте никотина в форме свободного основания определяли количественно с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и рассчитывали содержание никотина в форме свободного основания на 1 смпрепарата (среднее значение по 3 образцам) и процент содержания никотина в форме свободного основания в адгезивном слое (среднее значение по 3 образцам). Результаты приведены в таблице 2. В таблице также приведено стандартное отклонение SD.
Жидкий ингредиент
Содержание никоти-на в форме свобод-ного основания
Процентное содержание никотина в формесвободного основания
Название
Вес. частейв расчетена адге-зивныйслой в це-лом (100вес. частей)
мг/см<sup>2</sup>
SD
(%)
SD
Пример 1
Изопропил-миристат
50
1,819
0,052
5,99
0,19
Пример 2
Изопропил-миристат
45
1,794
0,045
6,10
0,32
Пример 3
Изопропил-миристат
40
1,834
0,026
6,66
0,33
Пример 4
Изопропил-миристат
35
1,819
0,066
6,70
0,19
Пример 5
Изопропил-миристат
30
1,796
0,070
6,68
0,31
Пример 6
Coconad MT
50
1,776
0,011
6,15
0,42
Пример 7
Coconad MT
45
1,832
0,038
6,08
0,24
Пример 8
Coconad MT
40
1,859
0,019
6,37
0,42
Пример 9
Coconad MT
35
1,765
0,064
6,29
0,29
Пример 10
Coconad MT
30
1,724
0,060
6,09
0,31
Пример 11
Coconad MT
20
1,80
0,02
13,14
0,24
Пример 12
Coconad MT
30
1,79
0,02
12,39
0,46
Пример 13
Coconad MT
40
1,85
0,02
13,86
0,32
Пример 14
Coconad MT
50
1,81
0,06
13,37
0,50
Пример 15
Coconad MT
40
1,80
0,02
31,27
0,34
Пример 16
Coconad MT
40
3,00
0,13
25,68
0,87
Приер 17
Coconad MT
40
3,81
0,17
30,58
0,95
Пример 18
Изопропил-миристатCoconad MT
40
2,09
0,058
24,71
0,75
Пример 19
Изопропил-миристат
40
1,84
0,01
18,58
0,10
Пример 20
Изопропил-миристатCoconad MT
40
1,87
0,10
18,87
0,81
Пример 21
Изопропил-миристатCoconad MT
40
1,81
0,08
17,88
0,67
Пример 22
Coconad MT
50
1,83
0,02
17,40
0,44
В таблице в примерах 18 и 20 обозначение «вес. частей (40 частей) на 100 частей адгезивных слоев в целом» соответствует общему количеству изопропилмиристата (20 частей) и препарата Coconad MT (20 частей), и в примере 21 обозначение «вес. частей (40 частей) на 100 частей адгезивного слоя в целом» соответствует общему количеству изопропилмиристата (10 частей) и препарата Coconad MT (30 частей).
(Экспериментальные примеры 3-6)
Исследование проницаемости змеиной кожи выползка и исследование проницаемости безволосой мышиной кожи в следующих экспериментальных примерах 3-6 проводили согласно следующему способу.
[Исследование проницаемости змеиной кожи выползка]
Аппаратура для исследования проникновения органических соединений: полностью автоматизированная аппаратура для исследования потока через диффузионную ячейку (производства компании VANGUARD INTERNATIONAL)
2
Площадь образца: 0,2826 см
принимающий (рецепторный) раствор: фосфатный буфер (pH 7,4), содержащий 0,02% азида натрия.
поток: приблизительно 10 мл/4 час./ячейку (число оборотов насоса: 20 об/мин)
2
2
2
2
Препарат (образец) приклеивали в центре с наружной стороны (со стороны гладкой поверхности) достаточно увлажненной змеиной кожи выползка (африканский питон African Rock Python), вырезали образец размером 2,5434 см и устанавливали в ячейку для исследования проницаемости. Для начала эксперимента пропускали принимающий раствор, сохраняемый при 32°C, чтобы активировать коллектор фракций. Принимающий раствор извлекали каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 20, 24 часа. С помощью ВЭЖХ в извлеченном принимающем растворе количественно определяли содержание никотина в форме свободного основания. Рассчитывали единицу времени (час), количество проникающего лекарственного средства (мкг/см/час) на единицу площади (см) и суммарное проникающее количество (мкг/см) на единицу площади.
[Исследование проницаемости безволосой мышиной кожи]
Аппаратура для исследования проникновения органических соединений: вертикальный PERMCELL TP-20 (производства компании Vidrex Company Limited)
2
Площадь образца: 2,0096 см
принимающий (рецепторный) раствор: фосфатный буфер (pH 7,4), содержащий 0,02% азида натрия.
2
2
2
Препарат (образец) приклеивали в центр безволосой мышиной кожи и немедленно устанавливали в ячейку для исследования проницаемости. Принимающий раствор (ca. 20 мл), подогретый до 32°C, помещали в ячейку, за исключением воздушной пены. Орошающий ячейку раствор при 32°C поступал из термостатируемой емкости в рубашку ячейки и энергично перемешивался мешалкой в ячейке при атмосферном давлении и температуре 32°C. Весь принимающий раствор в ячейке извлекали каждые 20 минут, 40 минут, 60 минут, 100 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 24 часа, и добавляли в ячейку свежий принимающий раствор (20 мл), нагретый до 32°C. С помощью ВЭЖХ в извлеченном принимающем растворе количественно определяли содержание никотина в форме свободного основания. Рассчитывали единицу времени (час), количество проникающего лекарственного средства (мкг/см/час) на единицу площади (см) и суммарное проникающее количество (мкг/см) на единицу площади.
(Экспериментальный пример 3) Исследование проницаемости
Проницаемость лекарственного средства систем трансдермальной доставки никотина (образцов) по примерам 1-10 оценивали на змеиной коже выползка (африканский питон African Rock Python). В качестве контрольного образца применяли систему трансдермальной доставки никотина Nicotinell TTS (производства компании Novartis Pharma K.K.). Результаты приведены на Фиг.1-4. Результаты представляют собой средние значения 3 измерений.
(Экспериментальный пример 4) Исследование проницаемости
Проницаемость лекарственного средства систем трансдермальной доставки никотина (образцов) по примерам 11-14 оценивали на коже, удаленной у безволосой мыши. В качестве контрольного образца применяли систему трансдермальной доставки никотина Nicotinell TTS (производства компании Novartis Pharma K.K.). Результаты приведены на Фиг. 5-6. Результаты представляют собой средние значения 6 измерений.
(Экспериментальный пример 5) Исследование проницаемости
Проницаемость лекарственного средства систем трансдермальной доставки никотина (образцов) по примерам 15-17 оценивали на коже, удаленной у безволосой мыши. В качестве контрольного образца применяли систему трансдермальной доставки никотина (NICODERM CQ CLEAR производства корпорации ALZA Corporation). Результаты приведены на Фиг. 7-8. Результаты представляют собой средние значения 3 измерений.
(Экспериментальный пример 6) Исследование проницаемости
Проницаемость лекарственного средства систем трансдермальной доставки никотина (образцов) по примерам 18-22 оценивали на коже, удаленной у безволосой мыши (интактной). В примерах 18 в качестве контрольного образца применяли систему трансдермальной доставки никотина (NICODERM CQ CLEAR производства корпорации ALZA Corporation) (фиг.9). Результаты приведены на Фиг. 9-11. Результаты представляют собой средние значения 3 измерений.
Как показано выше, система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению характеризуется весьма превосходной адгезией по отношению к коже и заметно небольшой болью при снятии по сравнению с препаратами по примерам для сравнения. Такая характеристика является предпочтительной для системы трансдермальной доставки никотина, которую следует приклеивать каждый день. Кроме того, риск отставания во время применения небольшой и препарат высокоэкономичный.
Кроме того, при исследовании проницаемости никотина препарат по настоящему изобретению показал проницаемость, эквивалентную или не меньшую, чем проницаемость контрольных препаратов Nicotinell TTS и NICODERM CQ CLEAR.
Кроме того, как видно из результатов, приведенных на Фиг.10 и 11, было показано, что применение системы из совместно присутствующих изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида (пример 20 и пример 21), в частности, обеспечивает надлежащую трансдермальную всасываемость, которая не является слишком высокой или слишком никой. Сказанное означает, что система из совместно присутствующих изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида эффективна при определенном виде применения, например при программе приклеивания один раз в день.
Промышленная применимость
Система трансдермальной доставки никотина по настоящему изобретению показывает хорошую адгезивность и когезию и одновременно обеспечивает низкое раздражение кожи во время снятия и приятное ощущение во время приклеивания. Следовательно, препарат можно применять для тех, кто желает бросить курить, в частности, в следующей программе прекращения курения, которая на сегодняшний день применяется на практике.
Данная заявка основана на заявке Японии 2005-180785, содержание которой полностью включено здесь путем ссылки.