Возможности клинического применения глибенкламида в XXI в

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Возможности клинического применения глибенкламида в XXI в.

Аметов А.С., Кондратьева Л.В.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

Глибенкламид представляет собой препарат II поколения производных сульфонилмочевины и является одним из самых популярных и изученных сахароснижающих препаратов. Вот уже более 60 лет он используется во многих странах как надежное и проверенное временем средство терапии сахарного диабета типа 2. В экспериментальных и клинических исследованиях глибенкламид не только является эталоном для оценки эффективности новых сахароснижающих препаратов и терапевтических подходов, но и дополнительно демонстрирует потенциально полезные свойства. В обзоре представлена традиционная информация о препарате и перспективы применения глибенкламида в клинической практике.

Ключевые слова:

сахарный диабет, препараты сульфонилмочевины, глибенкламид, плейотропные эффекты

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 33-43.

Статья поступила в редакцию: 20.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.

The possibilities of clinical use of glibenclamide in the 21st century

AmetovA.S., Kondrtieva L.V.

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow

Glibenclamide is a drug of the II generation of sulfonylureas and is one of the most popular and studied of glucose-lowering drugs, which is more than 60 years is used in many countries as a reliable and time-tested means of therapy of diabetes of type 2. In experimental and clinical studies, glibenclamide not only is the standard for evaluation of new glucose-lowering drugs and therapeutic approaches, but also demonstrates potentially useful additional properties. This review presents the traditional information of the drug and prospects for the use of glibenclamide in clinical practice.

Keywords:

diabetes mellitus, sulfonylureas, glibenclamide, pleiotropy effects

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 33-43.

Received: 20.11.2017. Accepted: 29.11.2017.

Сахарный диабет (СД) по-прежнему остается чрезвычайно важной и до настоящего времени практически непобедимой проблемой современной медицины. Из года в год увеличиваются распространенность и численность вновь заболевших людей. Во многом это связано с изменением характера питания и низкой физической активностью, приводящими к увеличению лиц с избыточной массой тела и ожирением. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), сегодня в мире насчитывается 415 млн пациентов с установ-

ленным диагнозом СД [1]. Ожидается, что к 2040 г. численность пациентов с СД составит 642 млн, но это лишь данные по результатам проспективных исследований. На самом деле эта цифра может оказаться значительно выше. Большинство составляют пациенты с СД типа 2 (СД2) - 90-95%.

В Российской Федерации, как и во многих странах мира, отмечается значительный рост СД. По данным федерального регистра СД, на окончание 2016 г. на диспансерном учете состояло 4,35 млн человек (3,0% населения), из них 4 млн (92%) - пациенты с СД2, 255 тыс. (6%) - пациенты с СД типа

1 и 2% (75 тыс.) - пациенты с СД другого типа. Между тем результаты первого масштабного национального эпидемиологического кросс-секционного исследования (NATION) подтвердили, что диагностируется лишь 50% случаев СД2 [2]. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в нашей стране составляет не менее 8-9 млн человек (т.е. около 6% населения), что, бесспорно, представляет большую угрозу для долгосрочной перспективы, поскольку у значительной части пациентов диабет остается недиагно-стированным, а следовательно, они не получают лечения и имеют высокий риск развития сосудистых осложнений.

Несмотря на достигнутые успехи в области диабето-логии - это касается методов диагностики СД, совершенствования традиционных методов лечения, создания разных классов инновационных гипогликемизирующих средств, персонифицированного подхода к терапии, динамично совершенствующихся алгоритмов, специализированной медицинской помощи пациентам СД, модернизации методов самоконтроля, а также обучения в школах по управлению СД, достижение целевого гликемического контроля, равно как и других обменных процессов у пациентов с СД оставляет желать лучшего. В совокупности все это неизбежно влечет формирование специфических сосудистых осложнений (микроангиопатий), а также быстрое развитие и прогрессирование атеросклероза. Основной причиной летальных исходов у большинства пациентов с СД2 являются атеросклеротические поражения коронарных, церебральных и периферических сосудов [3-6]. Сегодня доказано, что именно гипергликемия в сочетании с повышенным уровнем холестерина и артериальным давлением является фактором риска кардиоваскулярной летальности, которая у данных пациентов в 4-5 раз больше, нежели в общей популяции [7]. Согласно данным IDF, сегодня в мире каждые 6 с умирает

I пациент с СД. За 2015 г. летальность пациентов СД составила 5 млн, превысив суммарную летальность от таких заболеваний, как малярия, туберкулез и СПИД.

К сожалению, СД2 - прогрессирующее заболевание, сопряженное с постоянной потерей массы функционирующих р-клеток. В настоящее время рассматриваются уже

II патогенетических звеньев СД2, но ведущими и общепризнанными патофизиологическими характеристиками являются инсулинорезистентность и дисфункция р-клеток различной степени выраженности, проявляющиеся на самых ранних стадиях развития СД2 (рис. 1). Сочетание этих двух феноменов у каждого конкретного пациента с СД2 индивидуально. В связи с этим в последние годы мы говорим о пациентоориентированном подходе при назначении терапии, потому что нужно учитывать и такие факторы, как возраст, ожидаемая продолжительность жизни и сопутствующие заболевания [8, 9]. В последние несколько лет в нашей стране, как и в других странах мира, активно используется термин «управление хроническим заболеванием», в частности СД, и это вполне обоснованно, поскольку вылечить пациента с СД2 в настоящее время невозможно, но вполне осуществимо эффективное и безопасное управление хроническим заболеванием с помощью патогенетически обоснованной терапии. Основная цель проводимой терапии - максимальное приближение к физиологическим параметрам регулиро-

вания гомеостаза глюкозы и, конечно же, достижение других целевых параметров, в частности липидов и артериального давления [10, 11].

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) в клинической практике начали применять с середины 1960-х гг. Но несмотря на прошедшие десятилетия и появление на фармацевтическом рынке новых классов сахароснижающих препаратов и сегодня ПСМ не утратили актуальности и прочно сохраняют свои позиции в современной стратегии гипогликемизирую-щей терапии СД2, успешно продолжая применяться практически во всех странах мира, о чем свидетельствуют современные алгоритмы ведения этих пациентов [12]. К наиболее широко применяемым среди всех доступных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), обладающих высокой эффективностью, хорошей переносимостью, экономической доступностью, а главное, проверенных временем, относятся метформин и глибенкламид, в варианте как моно-, так и комбинированной терапии.

Глибенкламид относится к самым изученным ПСМ II поколения. Он имеет самую высокую степень аффинности к рецепторам р-клеток по сравнению с другими ПСМ. И по сей день во всех крупномасштабных многоцентровых исследованиях, посвященных лечению СД2 и оценке отдаленных последствий заболевания, все производимые до настоящего времени сахароснижающие препараты по эффективности действия на доклинических и клинических стадиях исследований по силе сахароснижающего действия сравнивают именно с глибенкламидом [13].

Основной механизм действия глибенкламида, как и других ПСМ, хорошо изучен на молекулярно-рецептор-ном уровне. ПСМ относятся к классу секретогогов, и механизм их стимулирующего влияния на секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы включает взаимодействие или комплексирование со специфическими рецепторами, локализованными на плазматических мембранах р-клеток поджелудочной железы, интегрированных в структуру аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых К+-каналов [14]. При поступлении глюкозы в р-клетку внутриклеточная концентрация АТФ повышается, меняя активность К+-АТФазы, что способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, приводя к деполяризации мембраны и открытию вольтаж-зависимых Са2+-каналов с последующим проникновением ионов Са2+ в клетку. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации ионов Са2+ происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и секреции инсулина, ранее синтезированного и накопленного в р-клетке. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулин-зави-симой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ-чувствительные К+-каналы, являющиеся октамерами и состоящие из 4 рецепторов к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140 кДа (SUR)] и специфического белка (Kir 6.2). Рецепторы к ПСМ (SUR) - неотъемлемый компонент АТФ-зависимых К+-каналов. Каждый канал состоит из 4 белков Kir 6.2, формирующих центральную пору, и 4 регуляторных SUR-рецепторов, имеющих видовые отличия в разных тканях. Так, рецептор SUR1 расположен в р-клетке, SUR2A - в кардиомиоците, SUR2B - в гладкомы-шечных клетках. Селективность действия различных препа-

8. Кишечник/биом

Нарушение микрофлоры ^секреции ГПП-1

г

9.Иммунные

нарушения/

воспаление

!ам

илина

1. Панкреатические клетки ^функции ß-клеток !массы ß-клеток ^секреции инсулина

10. Желудок/тонкий

кишечник

Табсорбции глюкозы

Гипергликемия^^-

7. Мозг: дисфункция нейротрансмиттеров

Инсулинорезистентность 6. Печень

5. Мышцы

4.Жировая ткань

11. Почки

Треабсорбции глюкозы

Рис. 1. Патогенетические звенья гипергликемии

Адаптировано по Schwartz S.S. Diabetes Care. 2016. Vol. 19, N 2.

Рис. 2. Регуляция уровня глюкозы посредством гормонов островков Лангерганса у здорового человека

Адаптировано по Wardlaw G.M., Hampl J.S. Perspectives in Nutrition. 7th. NY, 2007.

ратов из группы сульфонилмочевины определяется аффинностью к данным рецепторам. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем дольше его ингибирующее влияние на АТФ-зависимый К+-канал, тем сильнее стимуляция секреции инсулина за счет поступления в р-клетки ионов Са2+. Производные сульфонилмочевины по-разному связываются с рецепто-

рами АТФ-зависимых К+-каналов - это зависит от наличия или отсутствия в их химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. Глибенкламид содержит обе группы, поэтому наиболее быстро и мощно способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, стимулируя деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са2+ и секрецию инсу-

Рис. 3. Структурная схема рецепторов к сульфонилмочевине

SUR1 - изоформа рецептора в-клетки поджелудочной железы; SUR 2A - изоформа рецептора кардиомиоцита; SUR 2B -изоформа рецептора гладкомышечных волокон; Kir 6.2 формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов K+. Адаптировано по Gribble F.M. et al., 1998.

лина. Для закрытия К+-канала необходимо связать один из 4 сульфонилмочевинных связывающих мест на канальном комплексе, представленном октаметрической структурой (SUR/Kir 6x)4 (рис. 3).

Глибенкламид обладает самым выраженным сахаро-снижающим эффектом среди всех ПСМ и по праву считается «золотым стандартом». Столь выраженная активность связана с наличием в его структуре не только сульфонил-мочевинной, но и бензамидной группы. Взаимодействуя с двумя связывающими местами рецепторов ß-клетки поджелудочной железы, препарат наиболее быстро и активно способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, стимулируя деполяризацию мембраны, повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и секрецию инсулина. Более того, микронизация частиц глибенкламида позволила увеличить площадь всасывания, степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз. Согласно результатам разных научных исследований, разница в площади всасывания между обычным и микронизированным веществом может составлять 56 раз [15]. Эффект стимуляции секреции инсулина напрямую зависит от принятой дозы глибенкламида и может проявляться как в условиях гипергликемии, так и при нормальном или сниженном уровне глюкозы крови [16].

Все ПСМ в той или иной степени оказывают внепанкреати-ческие (периферические) эффекты, заключающиеся в повышении чувствительности периферических тканей, в первую очередь жировой и мышечной, к действию инсулина и улучшении усвоения глюкозы клетками [17]. Увеличение чувствительности тканей к инсулину под действием глибенкламида не зависит от уровней гликемии и инсулинемии, а реализуется через активацию рецепторной тирозинкиназы, которая стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани. Установлено, что глибенкламид повышает коэффициент активности гликоген-синтетазы до 45-50 % от максимального эффекта инсулина, а глицерин-3-фосфатацилтрансферазы - до 35-40% [18]. Внепанкреатический механизм действия глибенкламида способствует утилизации дополнительного количества глюкозы и снижению уровня гликемии [19, 20]. Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность к инсулину периферических тканей, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД2.

Практически все ПСМ имеют определенные недостатки, поэтому в ряде случаев с помощью терапии препаратами этого класса не удается добиться стойкой компенсации СД и достичь целевого гликемического контроля. Нельзя обойти стороной вопрос, касающийся развития гипогликемических реакций на фоне приема ПСМ. Действительно, глибенкламид, обладая наибольшей аффинностью к АТФ-зависимым К+-каналам р-клеток поджелудочной железы, оказывает значительный сахароснижающий эффект, что нередко служит причиной развития гипогликемических состояний. Однако следует помнить, что приверженность пациентов с СД2 к выполнению рекомендаций врача не столь высока, и это тоже может стать одной из возможных причин повышенного риска развития гипогликемии (нарушение режима питания, неадекватные физические нагрузки). В то же время возможно неправильное титрование дозы или отсутствие информированности пациентов о необходимости приема пищи после приема препарата. Говоря о гипогликемии, мы подразумеваем главным образом прием немикронизирован-ных форм глибенкламида. Для традиционных препаратов глибенкламина характерны медленно и постепенно нарастающий гипогликемизирующий эффект и низкая биодоступность препарата. Пик действия и постабсорбционное повышение уровня гликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови, с другой - к развитию гипогликемии в следующие после приема пищи часы. Еще раз следует подчеркнуть, что частота и выраженность гипогликемических состояний во многом определяются приемом конкретного препарата. Микронизированные формы глибенкламида имеют почти 100% биодоступность и практически совпадающий с постабсорбционной гипергликемией пик сахаро-снижающего эффекта, что, без сомнения, способствует снижению риска развития гипогликемических реакций между приемами пищи. Микронизация препарата увеличивает степень его растворимости и площадь всасывания в желудочно-кишечном тракте. В исследовании по сравнению частоты развития гипогликемических состояний микрони-зированного глибенкламида с препаратом репаглинид относительный риск гипогликемий в обеих группах был сопоставим [21]. Мы акцентируем внимание на гипогликемических состояниях еще и потому, что ПСМ принимают в том числе лица пожилого возраста. Этой категории пациентов необходимо назначать препараты чрезвычайно осторожно, медленно титруя их дозу. Результаты одного из проспективных популяционных исследований по оценке частоты возникновения эпизодов тяжелых гипогликемий у пациентов с СД2 пожилого возраста, полученных на протяжении 4-летнего периода наблюдения, показали, что тяжелые гипогликемии были зарегистрированы у 145 из 30 768 пациентов с СД2. Среди 145 пациентов 45 человек получали препараты ПСМ, из них 4 - монотерапию глимепиридом, 28 - монотерапию глибенкламидом, 7 - терапию глибенкламидом и метформи-ном, 2 - глимепиридом и метформином, 1 пациент - глимепи-рид и глибенкламид. Практически все пациенты имели тяжелые сопутствующие заболевания: хроническая почечная или сердечная недостаточность, злокачественные новообразования и деменция. Уровень гликированного гемоглобина

в данной группе составил 5,4%, что свидетельствует об удовлетворительном контроле заболевания у большинства пациентов. Частота тяжелых гипогликемий на фоне терапии гли-мепиридом составила 0,86/1000 человеко-лет, на терапии глибенкламидом - 5,6/1000 человеко-лет. Авторы считают, что сопутствующие хроническая почечная недостаточность и когнитивные нарушения у пациентов старше 60-70 лет уже сами по себе являются факторами риска развития гипогликемий и не требуют жесткого подхода к достижению целевых показателей гликемического контроля. В то же время на основании полученных результатов авторы сделали вывод о меньшей частоте возникновения тяжелых гипо-гликемий на фоне монотерапии глимепиридом по сравнению с глибенкламидом [22-24]. Минимизировать риск развития гипогликемических состояний можно, определяя индивидуальные целевые значения гликемического контроля, правильного дробного питания, рассчитанного под конкретного пациента, дозированной физической активности, необходимости проведения самоконтроля, а главное, мотивации пациента на выполнение всех этих рекомендаций. Безусловно, необходимо учитывать сопутствующие заболевания. Для снижения риска возможного развития гипогликемических состояний целесообразно использовать микронизированные формы глибенкламида с индивидуальным подбором дозы [25], которые позволяют повысить биодоступность и длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при его приеме в более низких дозах.

Одним из недостатков в терапии ПСМ, особенно при их длительном применении, является увеличение массы тела. В этом отношении они несколько проигрывают современным инновационным препаратам, многие из которых либо не влияют на массу тела, либо способствуют ее снижению. И это, безусловно, имеет существенное значение в терапии пациентов с СД2. К настоящему времени уже накоплено немало доказательств, что снижение массы тела у пациентов с СД2 улучшает гликемический контроль, метаболические процессы, замедляет прогрессирование СД2 и уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Необходимо также отметить, что ПСМ, будучи секрета-гогами, способствуют при их длительном применении истощению функционального состояния р-клеток островков Лангерганса, что в свою очередь ухудшает метаболический контроль СД. Учитывая этот факт, нецелесообразно применять препараты этой группы на ранних сроках развития СД для предотвращения более быстрого истощения инсуляр-ного аппарата.

До настоящего времени вопросы, связанные с кардио-васкулярной безопасностью сахароснижающих средств и возможности снижения сердечно-сосудистого риска путем оптимизации терапии СД, остаются актуальными и требуют дальнейших научных изысканий. Проведено немало научных исследований, посвященных оценке сердечно-сосудистых исходов на фоне лечения СД2 различными ПСМ, однако кардиотоксичность этого класса препаратов и его отдельных представителей не подтверждается. По проблеме долгосрочных сердечно-сосудистых исходов пероральной саха-роснижающей терапии в 2008 г. было проанализировано

40 контролируемых исследований, в которых регистрировались кардиоваскулярные события (в основном инфаркт миокарда и инсульты) у пациентов с СД2, получающих ПСМ II генерации: бигуаниды, тиазолидиндионы или меглити-ниды. При этом статистический анализ не выявил никакой ассоциации приема ПСМ с повышением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности [26]. Уточнение механизмов влияния ПСМ на сердце и сосуды стало возможно по мере совершенствования методов изучения молекулярно-рецептор-ных взаимодействий препаратов. В середине 1990-х гг. в экспериментах in vitro было показано, что глибенкламид способен блокировать АТФ-зависимые К+-каналы не только на мембранах р-клеток поджелудочной железы, но и в кар-диомиоцитах. Длительная блокада К+-АТФ-каналов кардио-миоцитов большими дозами ПСМ в условиях эксперимента с моделированием ишемии миокарда усугубляла нарушения обмена калия в кардиомиоцитах и теоретически могла бы оказывать неблагоприятное влияние на исходы инфаркта миокарда (ИМ) у больных СД2 [27, 28]. Однако кардиотроп-ность глибенкламида не подтвердилась in vivo: установлено, что кардиомиоцит имеет существенно более низкую чувствительность к ПСМ, чем р-клетка [29-31]. В проспективном исследовании LAMBDA (The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment -Лангендрерское исследование острого инфаркта миокарда и уровня глюкозы крови у пациентов с СД) на протяжении более 3 лет оценивали выживаемость 562 пациентов, поступивших в реанимацию с диагнозом острый инфаркт миокарда (ОИМ). На момент госпитализации пациенты были распределены на несколько групп: группу А - 324 пациента без СД, группу Б - 86 пациентов с впервые выявленным СД2, группа В - 75 пациентов с СД2, получающих любые ПСМ, кроме глибенкламида, и группу Д - 77 пациентов с СД2, получающих терапию только глибенкламидом, до развития ОИМ. Выживание пациентов оценивали по методу Каплана-Мей-ера. Убедительно доказано, что долгосрочная выживаемость у больных с СД2 значительно короче по сравнению с пациентами без СД2 (р<0,0001). Однако не отмечено существенных различий между пациентами с СД2, получающих лечение глибенкламидом до развития ОИМ, и теми, кто получал другие ПСМ (р=0,53). Сделано заключение, что предшествующий прием глибенкламида, как и других ПСМ, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД2 после перенесенного ОИМ [32]. В другом исследовании ретроспективно оценивали летальность 409 пациентов с СД2, умерших от ОИМ. До развития ОИМ все пациенты принимали ПСМ. После исключения пациентов, которые принимали производные сульфонилмочевины I поколения, бигуаниды или тиазолидиндионы, далее летальность анализировали ретроспективно у оставшихся 386 пациентов, которые до ОИМ получали монотерапию ПСМ II поколения (n=120), инсулинотерапию (n=180) или немедикаментозное лечение СД (n=86). В последующем после статистического исключения таких факторов, как возраст, пол, сердечная недостаточность, длительность СД, почечная дисфункция, проведение реперфузии или реваскуляризации миокарда, оказалось, что на фоне приема монотерапии ПСМ леталь-

ность от ОИМ была достоверно меньше, чем в группе инсу-линотерапии (относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал 0,21-0,80; р=0,009) [33].

В рамках исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ставшего классикой, со средним сроком наблюдения 10 лет интенсивная терапия ПСМ (пациенты принимали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) или инсулином позволила снизить риск развития всех микрососудистых осложнений на 25% (p=0,0099) по сравнению с группой немедикаментозного ведения больных. За счет выраженного снижения частоты микрососудистых осложнений отмечалось статистически достоверное влияние интенсивной гипогликемизирующей терапии на комбинированную конечную точку исследования (-12%; р=0,029), которая включала любые осложнения СД (внезапная смерть, смерть от гипер- или гипогликемии, фатальный или нефатальный ИМ, развитие стенокардии, сердечной или почечной недостаточности, инсульта, ампутация конечностей, кровоизлияние в стекловидное тело, ретинопатия, требующая фотокоагуляции, слепота, удаление катаракты). При этом влияние на все конечные точки оказалось сопоставимо для хлорпропамида, глибенкламида и инсулинотера-пии. В группах лечения ПСМ у пациентов реже развивались гипогликемические состояния, отмечался меньший прирост массы тела по сравнению с группой инсулинотерапии [34]. По завершении исследования UKPDS часть пациентов была включена в дальнейшее наблюдение длительностью 10 лет. К моменту окончания периода наблюдения в группе приема ПСМ или инсулинотерапии наблюдалось дальнейшее снижение частоты микрососудистых осложнений СД на 24%, частота ИМ уменьшилась на 15%, смертность от других причин - на 13% [35]. Таким образом, прием ПСМ, как было продемонстрировано, снижал риск развития микро- и макросо-судистых осложнений СД2 в течение длительного времени.

Если посмотреть на механизм взаимодействия глибенкламида с АТФ-зависимыми К+-каналами кардиомиоцитов с другой стороны, его можно оценивать как позитивный. Это связано с антиаритмическим действием препарата при ОИМ. Антиаритмический эффект препарата ассоциирован с его свойством закрывать АТФ-зависимые К+-каналы

по сравнению с пациентами на других сахароснижающих препаратах (7,9%) и контролем (9,9%) [37]. Таким образом, с позиции доказательной базы, накопленной к настоящему времени, можно смело утверждать, что глибенкламид и другие ПСМ не повышают кардиоваскулярный риск. Наличие у пациента ишемической болезни сердца никоим образом не должно отражаться на выборе сахароснижающего препарата из данной группы. Кроме того, результаты ряда клинических исследований указывают на наличие у глибенкламида опосредованного антиаритмического эффекта, который проявляется на фоне критической ишемии миокарда и, по всей видимости, обусловлен блокированием АТФ-зависимых К+-каналов кардиомиоцитов. Сегодня изучение кардиова-скулярной безопасности, согласно FDA, является обязательной дорегистрационной опцией клинического исследования любого вновь созданного сахароснижающего препарата.

Как известно, гестационный сахарный диабет (ГСД) является одним из частых осложнений беременности. Стандартная терапия этого состояния включает применение инсулина, однако в последнее время наблюдается повышенный интерес к ПССП, таким как глибенкламид и метформин. Несмотря на то что они не одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) при ГСД, в некоторых руководствах они рекомендованы к применению в качестве дополнительной терапии. Например, рекомендации ВОЗ, Австралийского общества акушеров-гинекологов (2014), рекомендации IDF (2009) и канадские рекомендации (2013) разрешают ограниченное применение метформина только в тех случаях, когда назначение инсулина сопряжено с некими трудностями или при отказе пациентки от его применения в качестве второй линии [38]. Национальный институт качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and CLinicaL Excellence) для контроля гликемии при ГСД рекомендует применять человеческие инсулины короткого действия, аналоги инсулина и/или ПССП метформин и глибенкламид. Подобные рекомендации присутствуют в практическом бюллетене Американского сообщества акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists). Вместе с тем российские рекомендации, Немецкое диабетологическое сообщество и Немецкое сообщество акушеров-гинекологов во время беременности запрещают применение всех ПССП [39, 40].

Повышенный интерес к использованию ПССП при ГСД возник не случайно. Вне сомнения, это связано с более удобным применением, меньшей стоимостью и более высоким комплайенсом. Применение ПССП при ГСД, по крайней мере в США, все больше распространяется. Так, по данным масштабного ретроспективного исследования, проведенного в Северной Америке в 2000 г., только 7,4% беременных с ГСД принимали глибенкламид, а уже к 2011 г. эта цифра увеличилась до 64,5%. Согласно данным систематического обзора с метаанализом, опубликованным в «British Medical Journal», по ряду исходов глибенкламид несколько уступает метформину и инсулину. Это заключение основано на анализе результатов 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований. При этом оценивались как материнские, так и фетальные исходы. Первые включали уро-

вень гликированного гемоглобина (в III триместре), тяжелую гипогликемию, преэклампсию, увеличение массы тела во время беременности, кесарево сечение и неуспешность лечения. Изучаемые исходы в отношении плода включали гестационный возраст на момент родов, преждевременные роды, массу тела при рождении, макросомию (>4000 г), плод с избыточной (или недостаточной) массой тела для данного срока беременности, неонатальную гипогликемию и перинатальную смертность. Также оценивали ряд вторичных конечных точек. Результаты исследования показали, что применение глибенкламида по сравнению с инсулином достоверно ассоциировалось с большей массой тела при рождении, повышением риска макросомии и неонатальной гипогликемии. Метформин по сравнению с инсулином достоверно уменьшал набор массы тела во время беременности, но повышал риск преждевременных родов. При сравнении метформина и глибенкламида обращало внимание достоверно большее снижение массы тела беременных, массы тела при рождении, снижение риска макросомии при приеме метформина. Таким образом, несмотря на большие удобства в применении таблетированных препаратов, они тем не менее обладают существенными недостатками. В частности глибенкламид повышает риск макросомии и неона-тальной гипогликемии. Метформин в свою очередь обладает преимуществами в отношении материнских исходов, но существенно повышает риск преждевременных родов. Не изучена также безопасность данных препаратов при длительном применении. Для лечения СД2 у беременных ПСМ, как и прежде, противопоказаны [41-45].

Недавно появились публикации о нейропротективном эффекте глибенкламида у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. В экспериментальных работах, проведенных с 2001 по 2006 г., было показано, что ишемия клеток головного мозга стимулирует экспрессию на мембранах нейронов неселективных Са2+ и АТФ-зависимых кати-онных каналов особого типа (NCCa-ATP). При истощении запасов АТФ повышается проницаемость этих каналов для ионов натрия и молекул воды, что может играть важную роль в развитии отека мозга и повышении летальности [46, 47]. Оказалось, что проницаемость NCCa-ATP регулируется рецепторами к сульфонилмочевине 1-го типа (SUR1) подобно АТФ-зависимым К+-каналам ß-клеток поджелудочной железы. Теоретически этот механизм можно заблокировать препаратами класса ПСМ. И действительно, на модели ишемического инсульта у грызунов было показано, что инфузии глибенкламида предотвращали расширение зоны инфаркта мозга и снижали смертность в 2 раза [48]. Ретроспективный анализ 33 пациентов с ишемическим инсультом, которые получали препараты группы ПСМ, показал, что пациенты, принимавшие ПСМ (глибенкламид, глимепирид или глибурид), на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с 28 пациентами контрольной группой: улучшение по шкале NIHSS более чем на 4 балла или нулевая оценка (р=0,007). Пациенты были функционально более независимыми (оценку проводили по модифицированной шкале Ренкина <2 балла; р=0,035). Динамика гликемии во время стационарного лечения не влияла на исходы инсульта. Прогноз зависел от подтипа инсульта: наилучшие

результаты лечения отмечались у пациентов с атеросклеро-тической окклюзией крупных мозговых артерий или кардио-эмболическим инсультом, в то время как на течение мелкоочаговых инсультов прием ПСМ после исключения всех остальных факторов практически не влиял. К сожалению, малая выборка не позволяет сделать значимые выводы, но вместе с тем полученный авторами положительный результат по применению ПСМ до и во время острой фазы ишемического инсульта у пациентов с СД2 дает импульс для проведения дальнейших исследований, чтобы дать окончательный ответ на вопрос о наличии у ПСМ нейропротектив-ного эффекта. В настоящее время, как сообщается в ленте медицинских новостей, проходит этап клинических исследований III фазы препарата глибурид для внутривенного введения. Препарат назначается пациентам с более поздней стадией ишемического инсульта для улучшения исхода заболевания.

Особо следует отметить номинацию препарата глибенкламид, в частности его микронизированной формы на премию Ганса Герхарда Крейцфельда (H.G. CreutzfeLdt Drug Prize). Премия присуждается за достижения в области фармакологии, которой и был удостоен данный препарат в 2010 г.

Основные критерии, необходимые для присуждения премии:

1. Эффективность, подтвержденная многолетней клинической практикой.

Глибенкламид применяется в клинической практике более 60 лет. Его выраженный сахароснижающий эффект доказан в многочисленных клинических исследованиях и в повседневной практике. Монотерапия у пациентов с СД2 способствует снижению уровня HbA1c на 1,2-1,9% в зависимости от исходного уровня.

2. Препарат предотвращает отдаленные последствия заболевания.

Согласно результатам исследования UKPDS, снижение HbA1c на 1% уменьшает относительный риск развития микрососудистых осложнений на 37%, инфаркта миокарда - на 14%. Показанием к монотерапии глибенкламидом в сочетании с немедикаментозными методами лечения СД2 служит непереносимость метформина или противопоказания к его назначению. Исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression TriaL) продемонстрировало сахароснижающую активность глибенкламида в течение 1-го года терапии и наиболее значимое снижение риска сердечно-сосудистых осложнений [49].

3. Эффективность и безопасность подтверждены в долгосрочных клинических исследованиях.

Эффективность и безопасность демонстрируют многочисленные клинические исследования, в частности UKPDS (10-летний период наблюдения), ADOPT, LAMBDA и др. Индивидуальный подбор дозы облегчается благодаря наличию нескольких дозировок глибенкламида, в частности 1,75; 3,5 и 5 мг.

4. Препарат легко комбинируется с другими лекарственными средствами.

Помимо высокой эффективности и хорошей переносимости большим преимуществом глибенкламида является его

совместимость с другими противодиабетическими препаратами. Показано, что комбинация глибенкламида с метфор-мином приводит к дополнительному улучшению метаболического контроля [50]. Если монотерапия глибенкламидом не обеспечивает должного эффекта, к нему также можно добавить ингибитор а-гликозидазы или агонист рецепторов РРАК-у (при непереносимости метформина или наличии противопоказаний), также возможна 3-компонентная комбинация. Препарат можно комбинировать с любыми сахаросни-жающими препаратами, известными на сегодняшний день, за исключением секретагогов и прандиального инсулина.

5. Возможность применения у пожилых пациентов и больных с множественной коморбидностью.

Преимущества глибенкламида у пациентов старших возрастных групп убедительно доказаны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими

препаратами [51, 52]. Глибенкламид также можно назначать больным с множественными сопутствующими заболеваниями и факторами риска дополнительно к другим лекарственным средствам с учетом противопоказаний.

6. Наличие в списке основных лекарственных средств ВОЗ.

Глибенкламид включен в перечень основных лекарственных средств ВОЗ 16-го пересмотра (март 2010 г.). Как известно, перечень содержит наиболее эффективные, безопасные и экономически доступные средства для лечения социально значимых заболеваний.

Таким образом, еще раз хочется подчеркнуть, что сегодня ПСМ сохраняют свои позиции в управлении СД2, главным образом при сочетанной терапии в дополнение к метфор-мину или другим ПССП, обеспечивая продолжительное достижение гликемического контроля при минимальных неблагоприятных рисках для пациента.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член правления Российской ассоциации эндокринологов, Москва E-maiL: endocrine@mtu-net.ru

Кондратьева Лариса Васильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-maiL: kondratieva88@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. International Diabetes Federation. Diabetes AtLas. 7th ed., 2015.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112. doi: 10.14341/DM 20041 16-17.

3. Reaven G.M. The roLe of insulin resistance and hyperinsuLinemia in coronary heart disease // MetaboLism. 1992. VoL. 41, N 5. SuppL. 1. P. 16-19.

4. Hsueh W.A., Law R.E. CardiovascuLar risk continuum: impLications of insuLin resistance and diabetes // Am. J. Med. 1998. VoL. 105, N 1A. P. 4S-14S.

5. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K., FuLLer J.H. et aL. MortaLity and causes of death in the WHO MuLtinationaL Study of VascuLar Disease in Diabetes // DiabetoLogia. 2001. VoL. 44, suppL. 2. P. S14-S21.

6. Budoff M.J. Not aLL diabetics are created equaL (in cardiovascuLar risk) // Eur. Heart J. 2008. VoL. 29, N 18. P. 2193-2194.

7. Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y. et aL. The reLationship between gLucose and incident cardiovascuLar events. A metaregression anaLysis of pubLished data from 20 studies of 95,783 individuals foLLowed for 12.4 years // Diabetes Care. 1999. VoL. 22, N 2. P. 233-240.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (5-й выпуск) // Сахарный диабет. Приложение. 2011. № 3.

9. Дедов И.И., Шестакова, М.В., Майоров А. Алгоритмы специализированной медицинской диабетом. 8-й выпуск // Сахарный диабет. 2017. С. 1-112. doi: 1014341/помощи больным сахарным DM20171S8.

10. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учебное пособие. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. Т. 6. С. 13-19.

11. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учебное пособие. 2-е изд., перераб. и доп. / под. ред. А.С. Аметова. М. : ГЭОТАР-Медиа. 2014. Т. 2. С. 273-277.

12. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes, 2017. URL: http://care.diabetesjournaLs.org/content/40/SuppLe-ment_1/S4. For cite: Pochki. 2017. VoL. 6. P.47-63. doi: 10.22141/23071257.6.1.2017.93784.

13. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et aL. GLycemic durability of rosigLitazone, metformin, or gLyburide monotherapy // N. EngL. J. Med. 2006. VoL. 355, N 23. P. 2427-2443.

14. Балаболкин М.И. Клебанова Е.М. Применение глибенкламида и метформина в виде препарата комбинированного действия в лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2006. № 13. С. 977.

15. Rogers T.L., NeLsen A.C., Hu J.H. et aL. A noveL particLe engineering technoLogy to enhance dissoLution of poorLy water-soLubLe drugs: spray-freezing into Liquid // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002. VoL. 54. P. 271280.

16. Groop L., BarziLai N., Ratheiser K. et aL. Dose-dependent effects of gLyburide on insuLin secretion and gLucose uptake in humans // Diabetes Care. 1991. VoL. 14. P. 724-727.

17. Haupt A., Kausch Ch., Dah D. Effect of GLimepiride on InsuLin-StimuLated GLycogen Synthesis in CuLtured Human SkeLetaL MuscLe CeLLs // Diabetes Care 2002. VoL. 25, N 12. P. 2129-2132. doi: org/10.2337/ diacare.25.12.2129.

18. Groop L., Luzi L., Melanger A. et al. Different effects of glyburide and glipizide on insulin secretion and hepatic glucose production in normal and NIDDM subjects // Diabetes. 1987. Vol. 36. P. 1320-1328.

19. DeFronzo R.A., Simonson D.C. Oral sulfonylurea agents suppress hepatic glucose production in non-insulin-dependent diabetic individuals // Diabetes Care. 1984. Vol. 7, suppl. 1. P. 72-80.

20. Simonson D.C., Ferrannini E., Bevilacqua S. et al. Mechanism of improvement in glucose metabolism after chronic glyburide therapy // Diabetes. 1984. Vol. 33. P. 838-845. doi: org/10.2337/diab.33.9.838/

21. Wolfenbuttel B.H., Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, N 3. P. 463-467.

22. Fowler M.J. Diabetes treatment, part 2: oral agents for glycemic management // Clin. Diabetes. 2007. Vol. 25, N 4. P. 131-134.

23. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001. Vol. 17, N 6. P. 467-473.

24. UK Hypoglycaemia Study Group. Examining hypoglycaemic risk in diabetes: effect of treatment and type of diabetes // Diabetologia.

2007. Vol. 50. P. 1140-1147.

25. Draeger K., Wernicke-Panten K. et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28, N 9. P. 419-425.

26. Selvin E., Bolen S., Yeh H.-C. et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review // Arch. Intern. Med.

2008. Vol. 168, N 19. P. 2070-2080.

27. Ghosh S., Standen N., Galinanes M. Evidence for mitochondrial KATP channels as effect of myocardial preconditioning // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45, N 4. P. 934-940.

28. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+-channel blocker // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 700-705.

29. Gribble F.M., Tucker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. Tissue specificity of sulfonylureas: studies on cloned cardiac and (3-cell KATP channels) // Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 1412-1418.

30. Murray C., Jennings R., Reimer K. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. Vol. 74. P. 1124-1136.

31. Fralix T.A., Steenbergen C., London R.E. et al. Glibenclamide does not abolish the protective effect of preconditioning on stunning in the isolated perfused rat heart // Cardiovasc. Res. 1993. Vol. 27. P. 630637.

32. Meier J.J., Deifuss S., Klamann A. et al. Influence of an antidiabetic treatment with sulfonylurea drugs on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment (LAMBDA) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. Vol. 111, N 6. P. 344350. doi: 10.1055/s-2003-42725.

33. Arruda-Olson A.M. Effect of second-generation sulfonylureas on survival in patients with diabetes mellitus after myocardial infarction // Mayo Clin. Proc. 2009. Vol. 84, N 1. P. 28-33.

34. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

35. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 15. P. 1577-1589.

36. Koltai M.Z., Aranyi Z., Ballagi-Podany G., Pogatsa G. The role of hypoglycemic sulphonylureas in arrhythmias contributing to the mortality in acute myocardial ischemia // Acta Physiol. Hung. 1990. Vol. 75. P. 175-176.

37. Lomuscio A. Effects of glibenclamide on ventricular fibrillation in non-insulin-dependent diabetics with acute myocardial infarction // Coron. Artery Dise. 1994. Vol. 5. P. 767-771.

38. Singh A.K., Singh R. Metformin in gestational diabetes: An emerging contender // Indian J. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 19, N 2. P. 236-244. doi: 10.4103/2230-8210.149317.

39. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный 14. консенсус гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4-10.

40. Kleinwechter H., Schafer-Graf U., Buhrer C. et al. Gestational diabetes mellitus (GDM) diagnosis, therapy and follow-up care: Practice Guideline of the German Diabetes Association(DDG) and the German Association for Gynaecology and Obstetrics (DGGG) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2014. Vol. 122, N 7. P. 395-405. doi: 10.1055/s-0034-1366412.

41. Balsells M., Garcia-Patterson A., Sola I. et al. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis // BMJ. 2015. Vol. 350. P. h102. PMID:25609400.

42. Buschur E., Brown F., Wyckoff J. Using oral agents to manage gestational diabetes: what have we learned? // Curr. Diabetes Rep. 2015. Vol. 15, N 2. P. 1-8.

43. Tura A., Gobl C., Pacini G. Effects of antidiabetic agents on pancreatic beta-cell function in gestational diabetes: is there enough evidence? // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2016. Vol. 12, N 2. P. 129-133.

44. Simmons D. Safety considerations with pharmacological treatment of gestational diabetes mellitus // Drug Saf. 2015. Vol. 38, N 1. P. 65-78.

45. Badakhsh M., Balouch A., Amirshahi M., Hashemi Z. Gestational diabetes and its maternal and neonatal complications: a review article // Int. J. Pharm. Technol. 2016. Vol. 8, N 3. P. 18 868-18 878.

46. Chen M., Simard J.M. Cell swelling and a nonselective cation channel regulated by internal Ca2 and ATP in native reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 6512-6521.

47. Chen M., Dong Y., Simard J.M. Functional coupling between sulfonylurea receptor type 1 and a nonselective cation channel in reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 8568-8577.

48. Simard J.M., Chen M., Tarasov K.V. et al. Newly expressed SUR1-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke // Nat. Med. 2006. Vol. 12. P. 433-440.

49. Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M. et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 5. P. 845-851.

50. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 854-865.

51. Olsson J., Lindberg G., Gottsater M. et al. Increased mortality in type 2 diabetic patients using sulfonylurea and metformin in combination: a population-based observational study // Diabetologia. 2000. Vol. 43, N 5. P. 558-560.

52. Reaven G.M., Johnston P., Hollenbeck C.B. et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with non-insulin dependent diabetes in fair to poor glycemic control // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 74. P. 1020-1026.

REFERENCES

1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 7th ed., 2015.

2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of diabetes type 2 in the adult population of Russia

3. Reaven G.M. The role of insulin resistance and hyperinsulinemia in coronary heart disease. Metabolism. 1992; 41 (5, Suppl 1): 16-9.

4. Hsueh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes. Am J Med. 1998; 105 (1A): 4S-14S.

5. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K., Fuller J.H., et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001; 44 (2): S14-S21.

6. Budoff M.J. Not all diabetics are created equal (in cardiovascular risk). Eur Heart J. 2008; 29 (18): 2193-4.

7. Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999; 22 (2): 233-40.

8. Dedov 1.1., Shestakova M.V., Aleksandrov A.A., et al. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes. 5th ed. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2011;

9. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Algorithms for specialised medical diabetes. 8th ed. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2017:1-112. doi:1014341/ aid to the patients suffering DM20171S8.

10. Ametov A.S. Diabetes type 2 diabetes. Problems and solutions textbook. 3rd ed., revised and suppl. Moscow: GEOTAR-Media, 2017; 6: 13-9.

11. Ametov A.S. Diabetes type 2 diabetes. Problems and solutions textbook. 2nd ed., revised and suppl. In: A.S. Ametov. Moscow: GEOTAR-Media. 2014; 2: 273-7.

12. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes, 2017. URL: http://care.diabetesjournals.org/content/40/ Supplement_1/S4. For cite: Pochki. 2017. Vol. 6. P.47-63. doi: 10.22141/2307-1257.6.1.2017.93784.

13. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006; 355 (23): 2427-43.

14. Balabolkin M.I., Klebanova E.M. Application of glibenclamide and Metformin in combined drug action in the treatment of diabetes mellitus type 2. RMJ [Russian Medical Journal]. 2006;

15. Rogers T.L., Nelsen A.C., Hu J.H., et al. A novel particle engineering technology to enhance dissolution of poorly water-soluble drugs: spray-freezing into liquid. Eur J Pharm Biopharm. 2002; 54: 271-80.

16. Groop L., Barzilai N., Ratheiser K., et al. Dose-dependent effects of glyburide on insulin secretion and glucose uptake in humans. Diabetes Care. 1991; 14: 724-7.

17. Haupt A., Kausch Ch., Dah D. Effect of Glimepiride on Insulin-Stimulated Glycogen Synthesis in Cultured Human Skeletal Muscle Cells. Diabetes Care. 2002; 25 (12): 2129-32. doi: org/10.2337/ diacare.25.12.2129.

18. Groop L., Luzi L., Melanger A., et al. Different effects of glyburide and glipizide on insulin secretion and hepatic glucose production in normal and NIDDM subjects. Diabetes. 1987; 36: 1320-8.

19. DeFronzo R.A., Simonson D.C. Oral sulfonylurea agents suppress hepatic glucose production in non-insulin-dependent diabetic individuals. Diabetes Care. 1984; 7 (1): 72-80.

20. Simonson D.C., Ferrannini E., Bevilacqua S., et al. Mechanism of improvement in glucose metabolism after chronic glyburide therapy. Diabetes. 1984; 33: 838-45. doi: org/10.2337/diab.33.9.838/

21. Wolfenbuttel B.H., Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care. 1999; 22 (3): 463-7.

22. Fowler M.J. Diabetes treatment, part 2: oral agents for glycemic management. Clin Diabetes. 2007; 25 (4): 131-4.

23. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17 (6): 467-73.

24. UK Hypoglycaemia Study Group. Examining hypoglycaemic risk in diabetes: effect of treatment and type of diabetes. Diabetologia. 2007; 50: 1140-7.

25. Draeger K., Wernicke-Panten K., et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res. 1996; 28 (9): 419-25.

26. Selvin E., Bolen S., Yeh H.-C., et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med. 2008; 168 (19): 2070-80.

27. Ghosh S., Standen N., Galinanes M. Evidence for mitochondrial KATP channels as effect of myocardial preconditioning. Cardiovasc Res. 2000; 45 (4): 934-40.

28. Tomai F., Crea F., Gaspardone A., et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+-channel blocker. Circulation. 1994; 90: 700-5.

29. Gribble F.M., Tucker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. Tissue specificity of sulfonylureas: studies on cloned cardiac and (3-cell KATP channels). Diabetes. 1998; 47: 1412-8.

30. Murray C., Jennings R., Reimer K. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986; 74: 1124-36.

31. Fralix T.A., Steenbergen C., London R.E., et al. Glibenclamide does not abolish the protective effect of preconditioning on stunning in the isolated perfused rat heart. Cardiovasc Res. 1993; 27: 630-7.

32. Meier J.J., Deifuss S., Klamann A., et al. Influence of an antidiabetic treatment with sulfonylurea drugs on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment (LAMBDA). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003; 111 (6): 344-50. doi: 10.1055/s-2003-42725.

33. Arruda-Olson A.M. Effect of second-generation sulfonylureas on survival in patients with diabetes mellitus after myocardial infarction. Mayo Clin Proc. 2009; 84 (1): 28-33.

34. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837-53.

35. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359 (15): 1577-89.

36. Koltai M.Z., Aranyi Z., Ballagi-Podany G., Pogatsa G. The role of hypoglycemic sulphonylureas in arrhythmias contributing to the mortality in acute myocardial ischemia. Acta Physiol Hung. 1990; 75: 175-6.

37. Lomuscio A. Effects of glibenclamide on ventricular fibrillation in non-insulin-dependent diabetics with acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 1994; 5: 767-71.

38. Singh A.K., Singh R. Metformin in gestational diabetes: An emerging contender. Indian J Endocrinol Metab. 2015; 19 (2): 236-44. doi: 10.4103/2230-8210.149317.

39. Dedov I.I., Krasnopol'skiy V.I., Sukhikh G.T. Russian national 14. consensus on gestational diabetes mellitus: diagnostics, treatment, post-Natal care. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2012;

40. Kleinwechter H., Schafer-Graf U., Buhrer C., et al. Gestational diabetes mellitus (GDM) diagnosis, therapy and follow-up care: Practice Guideline of the German Diabetes Association(DDG) and the German Association for Gynaecology and Obstetrics (DGGG). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2014; 122 (7): 395-405. doi: 10.1055/s-0034-1366412.

41. Balsells M., Garcia-Patterson A., Sola I., et al. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015; 350: h102. PMID:25609400.

42. Buschur E., Brown F., Wyckoff J. Using oral agents to manage gestational diabetes: what have we learned? Curr Diabetes Rep. 2015; 15 (2): 1-8.

43. Tura A., Gobl C., Pacini G. Effects of antidiabetic agents on pancreatic beta-cell function in gestational diabetes: is there enough evidence? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016; 12 (2): 129-33.

44. Simmons D. Safety considerations with pharmacological treatment of gestational diabetes mellitus. Drug Saf. 2015; 38 (1): 65-78.

45. Badakhsh M., Balouch A., Amirshahi M., Hashemi Z. Gestational diabetes and its maternal and neonatal complications: a review article. Int J Pharm Technol. 2016; 8 (3): 18 868-78.

46. Chen M., Simard J.M. Cell swelling and a nonselective cation channel regulated by internal Ca2 and ATP in native reactive astrocytes from adult rat brain. J Neurosci. 2001; 21: 6512-21.

47. Chen M., Dong Y., Simard J.M. Functional coupling between sulfonylurea receptor type 1 and a nonselective cation channel in reactive astrocytes from adult rat brain. J Neurosci. 2003; 23: 8568-77.

48. Simard J.M., Chen M., Tarasov K.V., et al. Newly expressed SUR1-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke. Nat Med. 2006; 12: 433-40.

49. Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M., et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care. 2008; 31 (5): 845-51.

50. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854-65.

51. Olsson J., Lindberg G., Gottsater M., et al. Increased mortality in type 2 diabetic patients using sulfonylurea and metformin in combination: a population-based observational study. Diabetologia. 2000; 43 (5): 558-60.

52. Reaven G.M., Johnston P., Hollenbeck C.B., et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with non-insulin dependent diabetes in fair to poor glycemic control. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 1020-6.