Способ диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов
METHOD FOR DIAGNOSING HIGH GASTROESOPHAGEAL REFLUXES

Изобретение относится к медицине. а именно к стоматологии и гастроэнтерологии, и может быть использовано для диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР).
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это комплекс характерных симптомов с наличием воспалительных изменений слизистой пищевода, а иногда и вышерасположенных органов, возникающих вследствие повторяющихся забросов в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1].
Специфика клинических проявлений высоких гастроэзофагеальных рефлюксов определяется особенностями их патофизиологии. Подобное состояние является следствием дисфункции верхнего пищеводного сфинктера на фоне эпизодов преходящей релаксации нижнего пищеводного сфинктера, в связи с чем традиционные методики хирургической коррекции нижнего пищеводного сфинктера при высоких ГЭР являются неэффективными.
Известны следующие способы диагностики гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР).
1. Рентгенологический диагностика
Основное место в рентгенодиагностике желудочных-пищеводных рефлюксов и рефлюкс-эзофагита, грыж пищеводного отверстия диафрагмы занимают полипозиционная рентгеноскопия и рентгенография пищевода. При исследовании пациентов в позе Тренделенбурга и в горизонтальном положении ГЭР выявляются по появлению рентгеноконтрастного вещества в пищеводе. У больных с четкими клиническими данными наличия патологических рефлюксов и осложнений рентгенологическое исследование дает положительные результаты в 86% случаев [3]. Недостатком рентгенологического метода диагностики ГЭР является небезопасное воздействие ионизирующего излучения на организм и невысокая чувствительность метода в случае отсутствия осложнений [2].
2. Эндоскопическая диагностика ГЭР
Эндоскопический метод исследования пищевода позволяет выявить и установить степень тяжести рефлюкс-эзофагита, одного из основных осложнений ГЭР. При эзофагофиброскопии у большей части больных удается наблюдать зияющую кардию и забрасывание желудочного содержимого в пищевод. Частота выявления ГЭР при рентгенологическом и эндоскопическом исследовании примерно одинакова и составляет 47-60%. Главная область применения эзофагоскопии - выявление эзофагита и лечение стриктур пищевода, связанных с ГЭР. Недостатком метода является его инвазивность, высокая стоимость [4] и ряд противопоказаний к проведению: тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность; нарушение мозгового кровообращении; дыхательная недостаточность.
3. Измерение рН в просвете пищевода (суточный мониторинг рН в пищеводе)
При суточном внутрипищеводном рН-мониторинге выявляют эпизоды рефлюксов в дистальный отдел пищевода, о чем говорит снижение показателей рН до 4 и меньше. Регистрируется общее количество рефлюксов, число эпизодов продолжительностью более 5 мин, длительность самого большого эпизода, средняя продолжительность рефлюкса, общее время исследования, в течение которого рН было ниже 4. Недостатком методов выявления ГЭР по измерению рН в просвете пищевода является необходимость рентгенологического или манометрического контроля положения зонда, наличие только одного электрода, чрезмерно высокая стоимость аппаратуры для суточного мониторинга рН, нежелание части больных (18-30%) участвовать в этих исследованиях. Необходимость постановки суточного назогастрального зонда, формирующего дискомфорт в носоглотке, а также затрудняющего носовое дыхание и прием пищи, не выявляет повреждение пищевода, в 14-29% случаев дает нормальные показатели у больных с эндоскопически подтвержденным эзофагитом.
4. Эзофагеальная манометрия
Позволяет определить давление нижнего пищеводного сфинктера, решить вопрос об оперативном лечении ГЭРБ [2].
Исследование нижнего пищеводного сфинктера производится путем введения водно-перфузионного катетера и ЭВМ. Проводятся измерения общей длины нижнего пищеводного сфинктера (в норме 2-5 см), длины его абдоминальной части (в норме 1-5 см), среднего уровня базального давления (в норме 14.3-34,5 мм). Регистрируются периоды преходящей релаксации, не связанные с глотанием (расслабление сфинктера продолжительностью более 10 сек), оценивается способность сфинктера к расслаблению при глотании [5]. Недостатком метода является некомфортность для больного, трудоемкость и дороговизна.
5. Диагностика с помощью импедансометрии
Методика исследования гастроэзофагеального рефлюкса импедансным способом основана на регистрации уменьшения внутрипищеводного импеданса при обратном забросе содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод [6]. Данный способ позволяет определить высоту гастроэзофагеального рефлюкса, скорость пищеводного клиренса на всем протяжении органа, характер рефлюктата (кислый, слабокислый, слабощелочной) и его агрессивность, зависящую от рН и объема.
6. Тест Бернштейна (перфузия 0.1N раствора соляной кислоты в пищевод)
При положительном результате тест сопровождается развитием состояния, характерного для симптоматики ГЭРБ [2]. Ограничениям недостатки: развитие симптомов ГЭРБ при проведении, которые требуют купирования; сложность точной установки катетера в нижней трети пищевода (требуется рентгеновский контроль): чувствительность теста не более 50-70%.
Перечисленные недостатки существующих методов диагностики требуют разработки новых простых, информативных, пригодных для использования в условиях поликлиники косвенных методов диагностики ГЭРБ.
В результате проведенного патентно-информационного поиска были отобраны для последующего анализа следующие патенты.
Известен способ диагностики гастроэзофагеального рефлюкса и мпедансометрическим методом, включающий определение интрагастральной кислотности с помощью зонда, дальнейшую установку его дистального конца на 2-3 см выше уровня пищеводно-желудочного перехода и регистрацию внутрипищеводного импенданса. Зонд вводят в желудок. определяют интрагастральную кислотность в базальную фазу секреции, после чего зонд выводят из желудка и устанавливают в пищеводе, регистрируют внутрипищеводный импеданс в восьми зонах на всем протяжении пищевода и время, в течение которого величина импеданса не превышает 100 Ом, определяют агрессивность рефлюкса (AR), учитывая значение интрагастральной кислотности, скорость локального пищеводного клиренса (CL) и высоту рефлюкса (HR), и при значениях AR>10% диагностируют патологический гастроэзофагеальный рефлюкс, а если значения CL<10%, то определяют нарушение пищеводного клиренса (патент РФ №2191537).
Известен способ прогнозирования развития ГЭРБ. Для этого проводят эзофагеальную манометрию и измеряют среднереспираторное давление в области нижнего пищеводного сфинктера. По изменению последнего прогнозируют низкий, средний, высокий или отсутствие риска развития ГЭРБ (патент РФ №2283020). Недостатком данного способа является трудоемкость выполнения и высокая стоимость.
Известен способ диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, включающий регистрацию и анализ колебаний рН пищевода, а также количества и силы кашлевых толчков, отличающийся тем, что одновременно производится 24-часовая пищеводная рН-метрия и туссография с помощью туссографа ИКТ-1 с последующим совместным анализом полученной рН-граммы и туссограммы и, если снижение рН ниже 4 происходило одновременно или в пределах 5 мин до возникновения кашля, диагностируется гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (патент РФ №2257142). Недостатком способа является дороговизна аппаратуры, сложность выполнения предложенной методики и то, что метод пищеводной манометрии является инвазивным.
2
2
Известен способ прогнозирования развития и прогрессировать рефлюкс-эзофагита, включающий эндоскопическую оценку степени поражения пищевода. При этом производят окрашивание пищевода раствором конго красного через спрей-катетер при максимальной инсуффляции воздуха, измеряют длину прокрашенного участка пищевода h от Z-линии с измененным цветом красителя на сине-черный в сантиметрах, оценивают визуально коэффициент K полноты окрашивания окружности пищевода как 1 при полном окрашивании или ¾, 1/2, 1/4 при частичном окрашивании и на основании этих данных вычисляют площадь поражения пищевода S по формуле: S=2πrhK, где r=1 см и, если у пациента с отсутствием эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита, но при наличии патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса S>3,14 см, то прогнозируют высокий риск развития рефлюкс-эзофагита 1-й степени, а при значении S>9,42 см у пациента с 1-й степенью рефлюкс-эзофагита прогнозируют высокий риск прогрессирования с трансформацией в рефлюкс-эзофагит 2-й степени (патент РФ 2512942).
В качестве прототипа выбран способ диагностики хронического гастродуоденита и функциональной диспепсии у детей (патент РФ №2270610). Данный способ диагностики высокого гастроэзофагеального рефлюкса заключается в исследовании секрета слюнных желез для последующего определения физиологических и патофизиологических состояний организма. Способ позволяет диагностировать хронический гастродуоденит и функциональную диспепсию у детей. Газохроматографическим методом определяют в слюне уксусную, пропионовую и масляную кислоты и при концентрации любой из трех кислот: уксусной больше 0.910 ммоль/л, пропионовой больше 0.150 ммоль/л, масляной больше 0,013 ммоль/л, диагностируют хронический гастродуоденит, а при концентрациях кислот: уксусной в пределах больше 0,010 до 0,910 ммоль/л, пропионовой до 0.150 ммоль/л, масляной до 0.013 ммоль/л, диагностируют функциональную диспепсию у детей.
Причины, мешающие проводить точную диагностику: наличие у пациентов гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС) с сопутствующей гипертонической болезнью, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА) на фоне проведения традиционной лекарственной терапии, наличие стресса (при этом происходит повышение артериального давления), сахарного диабета (СД) 1 типа, муковисцидоза, кровотечения, септического шока, ожоговой болезни, системной красной волчанки (СКВ), наличие любого хронического воспалительного процесса в организме; необходимость соблюдения строгой диеты; курение.
Также могут возникнуть трудности, связанные, например, с жалобами на сухость полости рта, так как сухость рта может быть связана с приемом лекарственных препаратов, наличием стресса. Жалобы на «ошпаренность» языка могут быть связаны с неврологической симптоматикой.
Наличие различных осложнений и подходов к лечению ГЭРБ диктует необходимость дифференцировать кислотность гастроэзофагеальных рефлюксов. Предлагаемый способ диагностики не имеет перечисленных выше недостатков. Жалобы пациентов при наличии кислого рефлюкса или слабокислого могут быть одинаковыми.
Кислые рефлюксы (уровень кислотности <4 рН, определяемый с помощью многоканальной рН- импендансометрии пищевода) у пациентов с рефлюксной болезнью чаще встречаются, легко поддаются стандартному лечению, представляют собой забросы из желудка в пищевод агрессивного кислого содержимого, которое долго находится в пищеводе и не подвергается нейтрализации; такие рефлюксы чаще приводят к образованию язв, эрозий и опухолей пищевода.
Слабокислые рефлюксы (кислотность пищевода составляет от 4 до 7 рН, определяемая с помощью многоканальной рН-импендансометрия пищевода) у пациентов с рефлюксной болезнью трудно поддаются диагностике, опять же трудно лечатся (стандартная терапия ингибиторами протонной помпы не помогает). Это рефлюксы, которые представляют собой, вероятнее всего, нейтрализованное пищей или содержимым двенадцатиперстной кишки кислое содержимое желудка. Они очень редко приводят к возникновению эрозий, язв и опухолей пищевода (низкий процент встречаемости), вызывают в основном легкую степень воспаления.
Слабощелочные или дуоденогастральные рефлюксы у пациентов с рефлюксной болезнью (с уровнем кислотности >4 рН, определяемым с помощью многоканальной рН-импендансометрии) содержат в своем составе ферменты поджелудочной железы, желчные кислоты, лизолецитин. Это самые агрессивные и трудно выявляемые рефлюксы: они не лечатся стандартной терапией и почти всегда приводят к малигнизации пищевода.
Задача изобретения - разработка способа диагностики, позволяющего получить достоверную информацию о ГЭРБ, лишенного вышеуказанных недостатков.
Техническим результатом является повышение эффективности дифференциальной диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, упрощение способа диагностики высоких ГЭР, раннее выявление пациентов, относящихся к группе риска по развитию и прогрессированию рефлюкс-эзофагита, пищевода Барретта для своевременного назначения адекватной терапии, разработка простого информационного и неинвазивного способа первичной диагностики болезней органов гепатопанкреатогастродуоденальной зоны, особенно доклинических их форм.
Технический результат достигается использованием способа диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов путем исследования секрета слюнных желез для последующего определения физиологических и патофизиологических состояний организма. Из области устья протока правой околоушной слюнной железы собирают стимулированную лимонной кислотой слюну пациента, содержащую в качестве одного из компонентов секрета слюнной железы оксид азота, освобождают ее от белка, с помощью реакции Грисса переводят оксид азота в нитрит и определяют уровень конечных метаболитов оксида азота (нитритов) в слюне; если уровень конечных метаболитов оксида азота в слюне составляет менее 10,4 мкмоль/л, судят об отсутствии высоких гастроэзофагеальных рефлюксов, при значениях 14,8-20,8 мкмоль/л судят о наличии у пациента слабокислого характера рефлюктата,, при значениях 10.5-14.7 мкмоль/л - о наличии кислого характера рефлюктата, при значениях более 20,9 мкмоль/л - о наличии слабощелочного характера рефлюктата.
Предлагаемый способ диагностики может быть использован на стоматологическом приеме при условии тщательного сбора анамнеза и исключения другой патологии для последующего направления на обследование и лечение к гастроэнтерологам. Предложенный способ может помочь также врачам-гастроэнтерологам не только в дифференциальной диагностике высоких ГЭР, имеющих различную кислотность, но и выборе определенного вида лечения.
Предлагаемый метод диагностики может использоваться в качестве дополнительного средства диагностики ГЭРБ в гастроэнтерологии. Показаниями к проведению данного исследования могут явиться типичные пищеводные проявления у пациентов (частая изжога, отрыжка, рвота, загрудинная боль), а также экстра пищеводные проявления:
1. стоматологическая симптоматика (эрозии эмали зубов, кариес, стоматит, пародонтит, неприятный запах изо рта, чувство «кома» в горле, чувство «ошпаренности» языка, ксеростомия и др.);
2. оториноларингологическая симптоматика (осиплость голоса, покашливание, ларингит, фарингит, средний отит, ринит и др.);
3. бронхолегочная симптоматика (хронический бронхит, пневмония, кровохарканье, ночная задержка дыхания и др.);
4. боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца.
При бессимптомном течении ГЭРБ данный метод исследования может предварять инвазивные инструментальные исследования, проводимые врачами-гастроэнтерологами (внутрижелудочная рН-метрия, эндоскопическая pH-метрия и др.). Он может использоваться и при отсутствии выраженных эндоскопических изменений у больных с типичной симптоматикой, а также при наличии противопоказаний к проведению инструментальных исследований. Метод может быть использован для оценки эффективности проводимого лечения данной патологии, до и после оперативного вмешательства.
2
Для определения оксида азота используется непрямой метод, основанный на определении стабильных метаболитов оксида азота (нитритов) в слюне из правой околоушной слюнной железы. Данный метод включает восстановление нитрата до нитрита, определение которого проводится с помощью реакции Грисса. Предел чувствительности метода составляет 0,9 мкмоль/л, а количественная чувствительность - 2,1 мкмоль/л. Методика характеризуется линейностью большого диапазона концентраций NO - для калибровочной кривой.
В результате проведенных исследований авторами была получена следующая информация, сведенная в табл. 1 и 2, где:
1. Сухость во рту: отсутствует - норма; присутствует (может сопровождать ГЭРБ).
2. Чувство кислого во рту: отсутствует (норма); присутствует (может сопровождать ГЭРБ).
3. Чувство горечи во рту: отсутствует (норма); присутствует (может сопровождать ГЭРБ).
4. Чувство «кома» в горле и, или «ошпаренности» языка: отсутствует (норма); присутствует (может сопровождать ГЭРБ).
5. Уровень содержания оксида азота в слюне из правой околоушной слюнной железы: 2,9; 6,6; 10,4 мкмоль/л - норма; 10,5; 12,6; 14,7 мкмоль/л - кислый рефлюктат; 14,8; 17,8; 20,8 мкмоль/л - слабокислый рефлюктат; 20.9 мкмоль/л и выше - слабощелочной рефлюктат.
Методика проведения исследований
За основу взята известная и описанная методика [7].
Пациент до проведения исследования соблюдает строгую диету, состоящую из каш и кисломолочных продуктов. Овощи, фрукты, мясо, кофе, чай, алкоголь, копчености, рыба исключаются из рациона с целью исключения попадания источников нитратов, поступающих с пищей. Курение запрещается за 2 часа до исследования. Перед сбором слюны обследуемые тщательно прополаскивают рот дистиллированной водой и сплевывают 2-3 раза. Слюну собирают из правой околоушной слюнной железы (из-за асинхронной работы слюнных желез, выделяющих различный по количеству и по концентрации NO секрет; так как секрет из подъязычной и поднижнечелюстной слюнной железы смешанный и выходит больше по объему, но содержит меньшую концентрацию NO), поместив специальный хлопковый гигроскопичный тампон из центрифужной пробирки Salivette фирмы Sarstedt (Германия), пропитанный лимонной кислотой, в область устья протока правой околоушной слюнной железы (в преддверии полости рта, на уровне верхнего правого второго моляра), и попросив исследуемого тщательно рассосать данный тампон в течение 10 минут. Таким образом, используется стимулированная слюна, так как у пациентов с ГЭРБ отмечается низкая скорость слюноотделения, а собрать слюну в достаточном количестве (1-1,5 мл нужно в течение 10 мин).
3
2
3
Для предотвращения факторов, способных повлиять на состав и количество выделяемого секрета, обследуемые сидели, дышали через нос, не разговаривали. Забор слюны производится всегда строго в определенное время (08:58), соответствующее повышенной концентрации оксида азота в секрете правой околоушной слюнной железы. Далее слюну центрифугируют со скоростью 3500 об/мин в течение 3,5 мин. Полученную отцентрифугированную слюну переливают в эппендорфы и хранят при температуре -30°С до измерения. Затем образцы (0.4 мл) размораживают и депротеинизируют (освобождают от белка) добавлением к ним 0,8 мл 0,5 M NaOH и 0.8 мл 10% раствора сульфата цинка с целью исключения помутнения проб. После этого содержание белка в пробах не превышает 20-50 мг/л. Содержимое пробирки перемешивают в течение 30 секунд и центрифугируют в течение 15 минут при 9000 об/мин. В надосадочную жидкость вносят гранулы кадмия 0,5 граммов (массовая доля гранулированного кадмия >99,96%) для восстановления NO- в NO. Предварительно гранулы кадмия промывают бидистиллированной водой. 1М HCl и снова бидистиллированной водой до получения нейтральной реакции среды. Параметры полноты восстановления гранулами кадмия, добавленного в пробы, нитрата в нитрит определяют по концентрационной зависимости нитрита, верифицированного с помощью реакции Грисса. Возврат NO, добавленного к образцам слюны, под действием гранул кадмия составлял 96-105%. После этого к надосадочной жидкости (1,5 мл) добавляют равный объем реактива Грисса (1% сульфаниламид, 0,1% нафтилендиамин, 2,5% фосфорная кислота) и инкубируют 10 минут при комнатной температуре. Измерение абсорбции раствора проводят на спектрометре при длине волны 546 нм. Концентрацию нитрита определяют с помощью стандарта, в качестве которого используют нитрит натрия.
После проведения измерений в лаборатории необходимо провести оценку полученных результатов. Если уровень конечных метаболитов оксида азота (нитритов) в слюне, полученной из околоушной слюнной железы, составляет менее 10,4 мкмоль/л, то можно судить об отсутствии патологии; при значениях от 10,5 до 14,7 мкмоль/л можно заподозрить наличие у исследуемого кислого характера рефлюктата; если значения составляют от 14,8 до 20,8 мкмоль/л, то характер рефлюктата - слабокислый, при значениях более 20,9 мкмоль/л - слабощелочной.
Клинический пример 1
Пациентка И., 30 лет. Обратилась в стоматологическую поликлинику с жалобами на чувство «ошпаренного» языка, чувство «кома» в горле, обильный налет на языке, чувство кислого во рту. Также пациентка предъявляла жалобы на изжогу, боль в эпигастральной области. Наличие ГБ, ИБС, ХОБЛ, БА, СД I типа. СКВ, наличие вредных привычек отрицала. Результаты использования метода по определению нитритов в стимулированной слюне из правой околоушной слюнной железы: 13,8 мкмоль/л. По клиническим признакам и концентрации в слюне и концентрации в слюне данного пациента конечных метаболитов оксида азота (нитритов) больше 10,5 мкмоль/л, но меньше 14,7 мкмоль/л установлен диагноз: ГЭРБ с преобладанием кислого характера рефлюктата. Дополнительное обследование: 24-часовая рН-импендансометрия пищевода выявила преобладание кислых высоких гастроэзофагеальных рефлюксов в верхней трети пищевода. Окончательный диагноз: ГЭРБ с преобладанием кислого характера рефлюктата совпадает с диагнозом, установленным заявленным способом.
Клинический пример 2
Пациентка П., 38 лет. Обратилась в стоматологическую поликлинику с жалобами на чувство «ошпаренного» языка, чувство отечности нижней губы, обильный налет на языке, чувство горечи и кислого во рту, ощущение скопления слизи в горле. Также пациентка предъявляла жалобы на сильнейшую изжогу. Наличие ГБ, ИБС, ХОБЛ, БА, СД I типа, СКВ, наличие вредных привычек отрицала. Результаты использования метода по определению нитритов в слюне из правой околоушной слюнной железы: 18,4 мкмоль/л. По клиническим признакам и концентрации в слюне данного пациента конечных метаболитов оксида азота (нитритов) больше 14,8 мкмоль/л, но меньше 20,8 мкмоль/л - установлен диагноз: ГЭРБ с преобладанием слабокислого характера рефлюктата. Дополнительное обследование: 24-часовая рН-импендасометрия пищевода выявила преобладание слабокислых высоких гастроэзофагеальных рефлюксов в верхней трети пищевода. Окончательный диагноз: ГЭРБ с преобладанием слабокислого характера рефлюктата совпадает с диагнозом, установленным заявленным способом.
Клинический пример 3
Пациент П., 45 лет. Обратился в стоматологическую поликлинику с жалобами на чувство «припухшего» и «ошпаренного» языка, чувство «першения» и «кома» в горле, обильный налет на языке, чувство горечи во рту. Также пациент предъявлял жалобы на боли в надчревной области жгучего характера, тошноту и рвоту с примесью желчи. Наличие ГБ, ИБС, ХОБЛ, БА. СД I типа, СКВ, наличие вредных привычек отрицал. Результаты использования метода по определению нитритов в с слюне из правой околоушной слюнной железы: 22,3 мкмоль/л. По клиническим признакам и концентрации в слюне данного пациента конечных метаболитов оксида азота (нитритов) больше 20,9 мкмоль/л установлен диагноз: ГЭРБ со слабощелочным характером рефлюктата. Дополнительное обследование: 24-часовая рН-импендансометрия пищевода выявила преобладание слабощелочных высоких гастроэзофагеальных рефлюксов в верхней трети пищевода. Окончательный диагноз: ГЭРБ с преобладанием слабощелочного характера рефлюктата совпадает с диагнозом, установленным заявленным способом.
Но всех примерах отмечено, что применение предложенного способа позволило повысить точность диагностики и своевременно назначить эффективное лечение.
Использование данной диагностики в стоматологии и гастроэнтерологии позволит с высокой степенью достоверности выявить пациентов высокие гастроэзофагеальные рефлюксы с возможностью дифференциации характера рефлюктата и возможность гастроэнтерологам своевременно назначать адекватное лечение, что позволит значительно повысить эффективность лечения, предотвратить прогрессирование болезни и возникновение осложнений, будет содействовать повышению качества их жизни.
Использование заявляемого способа позволяет повысить точность диагностики высокого ГЭР и своевременно назначать лечение двойными дозами ингибиторов протонной помпы или урсольфаком, которое также поможет устранить негативное влияние агрессивной среды на слизистую оболочку рта.
Заявленный способ высокоинформативен, прост в применении, не имеет каких-либо существенных ограничений и противопоказаний, неинвазивен и может использоваться с целью улучшения эффективности диагностики и лечения высоких ГЭР.
Источники информации
1. Тимошенко В.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: история, принципы диагностики и лечения // Альманах эндоскопии. - 2002. - №1. - С. 126-1332.
2. Рекомендации но обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (пособие для врачей) / Под ред. В.Т. Ивашкина. - 2002. - 17 с.
3. Вайнштейн Г.И. Новая методика рентгенодиагностики желудочно-пишеводного рефлюкса и грыж пищеводного отверстия диафрагмы. // Клиническая медицина. 1964. 4. с. 54-58.
4. Лаймен И. Билхари. Осложнения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гематологии, колопроктологии. 1998, 5, с. 69-76.
5. Чернова Т.Г., Кубышкин В.А., Корпяк Б.С., Азимов Р.Х. Функциональные методы исследования в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский гастроэнтерологический журнал, 1999, 4, с. 16-26.
6. Голубев Д.А., Муталимов М.Э. Исследование моторной функции желудка при помощи реогастрографии // Итоговая конференция военно-научного общества курсантов и слушателей ВМА: Тезисы докладов - ВМА. СПб., 1999, с. 19) .
7. Хронобиологический анализ содержания оксида азота в секрете слюнных желез человека. О.В. Мячина и др. Вестник ВГУ. Серия: химия, Биология Фармацевтика. 2006. №1. С 141-145.
• +, - чаще встречаются
• -, + реже встречаются
• * Достоверность по отношению к группе контроля (p<0,01)