УЛУЧШЕННЫЕ СИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
IMPROVED SYNERGIC ANTIDIABETIC COMPOSITIONS

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к улучшенным синергическим композициям, эффективным в лечении диабета и/или гипергликемии. Конкретно, настоящее изобретение относится к синергическим композициям, включающим препараты инулина с определенной характерной степенью полимеризации (DP) и сульфонилмочевину и/или сульфонамид и/или их производные и/или метаболиты, используемые в лечении сахарного диабета типа 2 (T2DM).
Уровень техники
[0002] Любое обсуждение предыдущего уровня техники на протяжении спецификации не должно рассматриваться иначе как признание того, что такой предыдущий уровень техники широко известен или образует часть общих знаний в данной области.
[0003] Предыдущие исследования, описанные в PCT/AU 2011/000622, впервые продемонстрировали, что комбинация инулина и сульфонилмочевины действовала синергично, среди прочего понижая ограничение уровня глюкозы в крови (FBG) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (T2DM). По-видимому, синергизм ограничивается соединениями класса сульфонилмочевин в отличие от другого изучаемого в данном исследовании противодиабетического лечения.
[0004] Препараты инулина могут быть гетерогенными и могут в значительной степени варьироваться по отношению к степени полимеризации (DP). Начиная с того, что в зависимости от природного источника инулин будет иметь DP в различных интервалах (например, DP в настолько низком интервале, как от 2 до примерно 60 для различных природных источников). Инулины с DP в интервале от 2 до примерно 10 также относятся к фруктоолигосахаридам (FOS) и к олигофруктозе (OF). Экстракция и обработка инулина из природных источников будет дополнительно способствовать данной вариации DP, а также расширению интервала DP и/или стандартной ошибки интервала по отношению к более низким значениям DP. Ни одно из ранее опубликованных исследований не обеспечивает никакого указания о применяемом интервале DP для инулина и о том, как данный параметр может влиять на синергизм с сульфонилмочевиной в лечении T2DM.
[0005] Таким образом, существует необходимость получения лучшим образом определенных и улучшенных синергических композиций инулина-сульфонилмочевины с более эффективным и предсказуемым контролем уровня глюкозы в крови, и с улучшенным режимом дозирования.
[0006] Задача настоящего изобретения заключается в преодолении или улучшении, по меньшей мере, одного из недостатков предшествующего уровня техники, или в обеспечении полезной альтернативы.
Сущность изобретения
[0007] Согласно первому аспекту настоящее изобретение обеспечивает улучшенную синергическую композицию, содержащую инулин, имеющую степень полимеризации (DP) ниже примерно 25, и сульфонилмочевину и/или сульфонамид и/или их производные, и/или их метаболиты, или их комбинации, для лечения диабета.
[0008] Для применения в изобретении рассматриваются производные или метаболиты сульфонилмочевин, где такие производные/метаболиты обладают активным эффектом в отношении изменения уровня глюкозы в крови. Соответственно, любое упоминание "сульфонилмочевины" в данном документе также может включать такие производные или метаболиты.
[0009] Предпочтительно, препарат инулина будет иметь DP ниже примерно 25, более предпочтительно в интервале примерно от 2 до примерно 23, более предпочтительно, примерно от 2 до примерно 10 или от 3 до 10, и еще более предпочтительны препараты инулина, имеющие значительную пропорцию DP в интервале примерно от 2 до примерно 5 или примерно от 3 до примерно 5. Особенно предпочтительными являются препараты инулина, содержащие значительную пропорцию F2-F5 (т.е. F2=2 фруктозных компонента, присоединенных посредством β 1-2 связи, F4=4 фруктозных компонента и т.д.).
Сульфонилмочевина может быть выбрана из гликлазида, глизоксепида, глибенкламида (известного также как глибурид), глипизида, глимепирида, глихидона, гликлопиримида, глиборнурида, толазамида, толбутамида, хлорпропамида, ацетогексамида, карбутамида, метагексамида, и их производных или комбинаций.
[0011] Также рассматриваются и могут применяться сульфонамиды и их производные, которые химически сходны с сульфонилмочевиной и которые оказывают эффект в отношении изменения уровня глюкозы в крови. Такие сульфонамиды включают, например, сульфонамидные антибиотики, такие как, в частности, сульфаметоксазол, сульфизомидин (также известный как сульфаизодимидин), сульфацетамид, сульфадоксин, дихлорфенамид (DCP) и дорзоламид.
[0012] Улучшенные синергические композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько эксципиентов, где, по меньшей мере, один из указанных одного или нескольких эксципиентов представляет собой инулин. В некоторых воплощениях, композиции по настоящему изобретению содержат инулин в качестве единственного эксципиента.
[0013] Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению представлены в единой лекарственной форме, такой как таблетки, капсулы и тому подобное. Такие единые лекарственные формы могут содержать примерно от 5 мг до примерно 50 граммов инулина. В одном примере единая лекарственная форма содержит примерно 5-100 мг инулина. В другом примере единая лекарственная форма содержит примерно 100-500 мг инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно 500-1000 мг инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно 1000-2000 мг инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно 2000-3000 мг инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 3000 до примерно 4000 мг инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 4000 до примерно 5000 мг инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 5000 мг до примерно 1 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 1 г до примерно 2 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 2 г до примерно 4 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 4 г до примерно 8 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 8 г до примерно 10 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 10 г до примерно 15 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 15 г до примерно 20 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 20 г до примерно 30 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 30 г до примерно 40 г инулина. В другом примере единая дозированная форма содержит примерно от 40 г до примерно 50 г инулина.
[0014] Инулин единой дозированной формы может быть объединен с сульфонилмочевиной и/или с сульфонамидом и/или с их производными или с их метаболитами или с их комбинациями либо в одной дозированной форме, либо в отдельных дозированных формах, где количество сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов составляет примерно от 0,5 мг до примерно 2000 мг, или примерно от 1 мг до примерно 2 мг, или примерно от 2,5 мг до примерно 5 мг, или примерно от 5 мг до 10 мг, или примерно от 10 мг до примерно 20 мг, или примерно от 20 мг до примерно 30 мг, или примерно от 30 мг до примерно 40 мг, или примерно от 40 мг до примерно 50 мг, или примерно от 50 мг до примерно 60 мг, или примерно от 60 мг до примерно 70 мг, или примерно от 70 мг до примерно 80 мг, или примерно от 80 мг до примерно 90 мг, или примерно от 90 мг до примерно 100 мг, или примерно от 100 мг до примерно 250 мг, или примерно от 250 мг до примерно 500 мг, или примерно от 500 мг до примерно 1000 мг, или примерно от 1000 мг до примерно 1500 мг, или примерно от 1500 мг до примерно 2000 мг.
[0015] Предпочтительно, единая дозированная форма будет содержать примерно от 500 мг до примерно 2000 мг инулина и примерно от 1 мг до примерно 30 мг сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов или их комбинации. Как правило, единая дозированная форма будет содержать 10-20 мг сульфонилмочевины и/или сульфонамид и/или их производные и/или метаболиты, или их комбинации и примерно 500 мг инулина. В конечном счете, содержание сульфонилмочевины будет зависеть от используемого типа сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов, или их комбинаций, и количество, как правило, используемых для эффективного лечения патологического состояния пациента. Это понятно и хорошо известно практикующим врачам, лечащим диабетических пациентов.
[0016] Согласно второму аспекту в настоящем изобретении предлагается способ профилактического или терапевтического лечения диабета, включающий введение объекту, которому требуется такое лечение, композиции, содержащей инулин, имеющий DP ниже примерно 25, и сульфонилмочевину или ее производное, или сульфонамид или его производное и/или их метаболиты.
[0017] Согласно третьему аспекту, в настоящем изобретении предлагается способ лечения гипергликемии, включающий введение объекту, которому требуется такое лечение, инулина, имеющего DP ниже примерно 25, и сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов или их комбинации в количестве и в течение времени, которых достаточно для снижения, регуляции или нормализации концентрации глюкозы в крови.
[0018] Предпочтительно, диабет представляет собой сахарный диабет типа 2 (T2DM).
[0019] Согласно четвертому аспекту, в настоящем изобретении предлагается способ предотвращения развития или ослабления побочных эффектов или патологических состояний у объекта, подвергнутого лечению сульфонилмочевиной и/или сульфонамидом и/или их производными и/или метаболитами или с помощью их комбинаций, где побочные эффекты или патологические состояния возникают или обостряются в результате лечения сульфонилмочевиной и/или сульфонамидом и/или их производными и/или их метаболитами, или с помощью их комбинаций, причем лечение включает введение объекту, которому требуется такое лечение, инулина, имеющего DP ниже примерно 25, в количестве и в течение времени, которых достаточно для предотвращения или ослабления побочных эффектов или патологических состояний.
[0020] Побочные эффекты или патологические состояния могут быть выбраны из гипогликемии, желудочно-кишечного расстройства, усталости, набора веса, плохого настроения, отсутствия желания к физической нагрузке, отрицательных изменений в насыщении и повышенного желания есть подслащенную пищу или из патологических состояний, связанных с диабетом. Такие состояния включают, в частности, заболевания сердца и кровеносных сосудов, поражения нервов, поражения почек, поражения глаз, поражения ступни, патологические состояния кожи и рта, низкую костную минеральную плотность и болезнь Альцгеймера.
[0021] Согласно пятому аспекту, в настоящем изобретении предлагается способ повышения эффективности лечения диабета сульфонилмочевиной у объекта, получающего противодиабетическую терапию в виде сульфонилмочевины, причем способ включает введение указанному объекту инулина, имеющего DP ниже примерно 25. Повышение эффективности действия сульфонилмочевины означает, что нормальная дозировка сульфонилмочевины, вводимая пациенту, может быть уменьшена.
[0022] В данном аспекте, лечение/терапия может включать применение производного сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов или их комбинаций.
[0023] Объект/пациент согласно изобретению может представлять собой любого объекта-человека или объекта-млекопитающего, нуждающихся в таком лечении. Объекты-млекопитающие/пациенты включают, в частности, приматов, горилл, шимпанзе, виды под угрозой исчезновения, племенных животных, например, крупный рогатый скот, свиней, лошадей и домашних животных, например, собак и кошек.
[0024] Предпочтительно, инулин имеет DP в интервале примерно от 2 до примерно 23, более предпочтительно примерно от 2 до примерно 10 и еще более предпочтительно примерно от 2 до примерно 5. Особенно предпочтителен инулин, включающий F2-F5 или F3-F5.
[0025] Инулин может вводиться одновременно или последовательно в любом порядке вместе с сульфонилмочевиной и/или с сульфонамидом и/или с их производными и/или с их метаболитами или с их комбинациями. Предпочтительным путем введения является пероральный.
[0026] Удобно, если инулин вводится в виде пищевой добавки с ежедневным рационом или с напитками (например, в виде порошка или в форме гранул в мерных пакетиках саше). Инулин может вводиться в виде обогащенных или составленных пищевых форм, таких как жвачки, плитки, напитки, жевательные резинки, печенье, конфеты, мучные изделия и т.д. Однако предпочтительно, что инулин вводится в фармацевтической единой дозированной форме, такой как пилюли, таблетки, каплеты, тапсулы или капсулы для лучшего контроля дозирования и соблюдения режима терапии пациентом.
[0027] Количество вводимого инулина, как описано в любом способе данного документа, может содержать примерно от 5 мг до примерно 50 грамм инулина, или примерно от 5 мг до примерно 100 мг инулина, или примерно от 100 мг до примерно 500 мг инулина, или примерно от 500 мг до примерно 1000 мг инулина, или примерно от 1000 мг до примерно 2000 мг инулина, или примерно от 2000 мг до примерно 3000 мг инулина, или примерно от 3000 мг до примерно 4000 мг инулина, или примерно от 4000 мг до примерно 5000 мг инулина, или примерно от 5000 мг до примерно 1 г инулина, или примерно от 1 г до примерно 2 г инулина, или примерно от 2 г до примерно 4 г инулина, или примерно от 4 г до примерно 8 г инулина, или примерно от 8 г до примерно 10 г инулина, или примерно от 10 г до примерно 15 г инулина, или примерно от 15 г до примерно 20 г инулина, или примерно от 20 г до примерно 30 г инулина, или примерно от 30 г до примерно 40 г инулина, или примерно от 40 г до примерно 50 г инулина.
[0028] Количество вводимого инулина может быть объединено с сульфонилмочевиной и/или с сульфонамидом и/или с их производными или с их метаболитами или с их комбинациями либо вместе, либо в по отдельности, где количество сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов составляет примерно от 0,5 мг до примерно 2000 мг, или примерно от 1 мг до примерно 2 мг, или примерно от 2,5 мг до примерно 5 мг, или примерно от 5 мг до 10 мг, или примерно от 10 мг до примерно 20 мг, или примерно от 20 мг до примерно 30 мг, или примерно от 30 мг до примерно 40 мг, или примерно от 40 мг до примерно 50 мг, или примерно от 50 мг до примерно 60 мг, или примерно от 60 мг до примерно 70 мг, или примерно от 70 мг до примерно 80 мг, или примерно от 80 мг до примерно 90 мг, или примерно от 90 мг до примерно 100 мг, или примерно от 100 мг до примерно 250 мг, или примерно от 250 мг до примерно 500 мг, или примерно от 500 мг до примерно 1000 мг, или примерно от 1000 мг до примерно 1500 мг, или примерно от 1500 мг до примерно 2000 мг.
[0029] Предпочтительно, вводимая форма будет содержать примерно от 500 мг до примерно 2000 мг инулина и примерно от 1 мг до примерно 30 мг сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов или их комбинации. Как правило, вводимая форма будет включать 10-20 мг сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или их метаболитов или их комбинации и примерно 500 мг инулина. В конечном счете, содержание сульфонилмочевины будет зависеть от типа сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или метаболитов или их используемых комбинаций, и от количества, обычно используемого для эффективного лечения патологического состояния пациента. Это понятно и хорошо известно врачам, лечащим диабетических пациентов.
[0030] Пока из контекста ясно не следует иное, то на протяжении описания и формулы изобретения слова "содержит", "содержащий" и тому подобные следует рассматривать в смысле включающие в себя в отличие от исключающего или исчерпывающего смысла; иначе говоря, в смысле "содержащий в частности".
[0031] В контексте настоящего изобретения термин "инулин" используется взаимозаменяемо с терминами "олигофруктоза" и/или "фруктоолигосахарид". Следует понимать, что более сложные инулины с высокими значениями DP будут содержать различные пропорции инулинов с низкими значениями DP, которые могут обозначаться как "олигофруктоза" или "фруктоолигосахарид". Такие инулины с низким значением DP могут состоять из смеси F (m) и/или GF (n), где F представляет собой фруктозный компонент, G представляет собой глюкозный компонент и n и m составляет от 2 до примерно 10.
Краткое описание чертежей
Фигура 1: Хроматограмма стандарта инулина
Фигура 2: Хроматограмма Orafti HP инулина (стрелка указывает интервал DP примерно от 2 до 10) и соответствующий эффект данного препарата на уровень FBG пациента с T2DM.
Фигура 3: Хроматограмма Orafti GR инулина (стрелка указывает интервал DP примерно от 2 до 10) и соответствующий эффект данного препарата на уровень FBG пациента с T2DM.
Фигура 4: Хроматограмма коммерчески доступного инулина (CI) (стрелка указывает интервал DP примерно от 2 до 10) и соответствующий эффект данного препарата на уровень FBG пациента с T2DM.
Фигура 5: Хроматограмма Orafti Р95 инулина (стрелка указывает интервал DP примерно от 2 до 10) и соответствующий эффект данного препарата на уровень FBG пациента с T2DM.
Фигура 6: Сравнение эффектов различных препаратов инулина на уровень FBG пациента с T2DM.
Фигура 7: * Исходный уровень FBG, ** Повышение дозы инулина, # добавление 12 г/день инулина.
Фигура 8: * Исходный уровень FBG, ** Повышение дозы инулина, # добавление 12 г/день инулина.
Фигура 9: Профиль уровня FBG объекта в пред-диабетическом состоянии во время и после прекращения лечения с помощью инулина. (¶) коммерчески доступный инулин (CI); (§) инулин (Orafti GR), (€) отмененное лечение с использованием инулина.
Фигура 10: Длительный эффект инулина на уровень FBG у пациента с монотерапией гликлазида в комбинации с 15 гр/день инулина (CI); график демонстрирует исходное исследование лечения, как ранее представлено на фигуре 2 PCT-публикации WO 2011/146981 (левый участок, как отмечено), который дополнительно продолжался после 24 месяцев (правый участок, как отмечено).
Фигура 11: Продолжительный эффект инулина на уровень FBG у пациента при лечении с использованием сульфонилмочевины, глибенкламида, монотерапии в комбинации с 15 гр/день CI; график демонстрирует продолжительное лечение свыше 61 месяца (как отмечено) и представляет собой продолжительность исследования лечения, представленного на фигуре 3 PCT-публикации WO 2011/146981.
Фигура 12: Схематическая диаграмма, демонстрирующая связь между инулином и FOS (слева) и химической структурой scFOS (справа).
Фигура 13: Схематическая диаграмма общего процесса производства для OFP.
Описание предпочтительного воплощения
[0032] Настоящее изобретение основано частично на том наблюдении, что различные препараты инулина, по-видимому, проявляют синергизм с сульфонилмочевинами до различной степени, судя по дозировке инулина, требующейся для достижения эффективного синергизма при лечении пациентов с сахарным диабетом типа 2 (T2DM). Настоящее изобретение касается оценки применяемого интервала степени полимеризации (DP) для препаратов инулина, предпочтительно пищевого класса, для достижения синергизма с сульфонилмочевинами в понижении или в нормализации уровня FBG у пациентов с T2DM.
[0033] Олигофруктоза (OF) состоит из смеси инулин фруктанов, каждый из которых содержит концевую молекулу глюкозы и последовательно связан с молекулами фруктозы. Фруктозил-глюкозная связь представляет собой Бета-(2→1), а фруктозил-фруктозные связи представляют собой Бета-(1→2). Максимальное количество связанных фруктозных компонентов (или степень полимеризации, т.е. DP) зависит от источника материала. Существует растительная, бактериальная и грибная олигофруктоза. Растительные фруктаны не превышают DP 200, где наиболее распространенный цикорий имеет верхний предел значения DP, составляющего приблизительно 60. Бактериальные фруктаны могут иметь DP до 100000. Олигофруктоза представляет собой частично гидролизованный, очищенный экстракт линейных фруктанов, полученных в виде нативного инулина, в основном из корня цикория (Cichorium intybus). При выделении из цикория, нативный инулин очищают посредством последовательной экстракции горячей водой, деминерализации, обработки активированным углем, микрофильтрации и концентрирования, например, как дополнительно описано в примерах.
[0034] В данном документе продемонстрировано, что препараты инулина, которые включают пропорцию, имеющую DP ниже примерно 25, и предпочтительно в интервале примерно от 2 до примерно 23 или примерно от 3 до примерно 23, более предпочтительно, примерно от 2 до примерно 10 или примерно от 3 до примерно 10, и еще более предпочтительно, примерно от 2 до примерно 5, конкретно F2-F5 или F3-F5, вероятно, лучше проявляют синергизм с сульфонилмочевиной для понижения или нормализации уровня FBG, чем препараты инулина с более высокими значениями DP. Инулин с целевыми и предпочтительными значениями DP и/или определенные OF и FOS могут быть получены путем ферментативной обработки инулина, экстрагированного из подходящего растительного источника или полученного из коммерческого источника, например, как дополнительно описано в примерах. Инулины с более низкими значениями DP (например, DP ниже примерно 25 и/или примерно от 2 до 23 или в более низком интервале) могут быть получены с использованием различных методов получения, хорошо известных и описанных в данной области, и, например, как дополнительно описано в примерах. Вкратце или в качестве примера, путем синтеза инулина из основных строительных элементов, начиная от сахарозы (G-F) и добавляя молекулы фруктозы с использованием фруктозил трансферазы (Bornet 1994) (1) или путем частичного ферментативного гидролиза инулина, экстрагированного из природного источника или полученного из коммерческого источника, в цепи более короткой длины (De Leenheer 1996) (2). Дополнительный метод получения инулинов с низкой DP, конкретно, FOS, представлен у Csanadi и Sisak 2008 (3). Конечный продукт затем очищают, стерилизуют и сушат на распылительной сушке с использованием методов, хорошо известных в данной области.
[0035] Препараты инулина по настоящему изобретению могут объединяться с любой из сульфонилмочевин, применяемых в настоящее время для лечения T2DM. Предыдущие исследования (PCT/AU 2011/000622) продемонстрировали, что инулин эффективно проявляет синергизм с сульфонилмочевинами, такими как гликлазид и глибенкламид в понижении или в нормализации уровня FBG у пациентов с T2DM. Настоящее исследование демонстрирует синергизм инулина с другими сульфонилмочевинами, такими как глимепирид и глипизид, дополнительно доказывая исходный постулат о том, что инулин проявляет синергизм с сульфонилмочевиной. Таким образом, на основе химической структуры и способа действия сульфонилмочевин, который может лежать в основе механизма наблюдаемого синергизма с инулином, понятно, что инулин будет проявлять синергизм с другими сульфонилмочевинами, такими как, например, глиборнурид, глизоксепид, глихидон, гликлопиримид, толазамид, толбутамид, карбутамид, метагексамид, хлорпропамид и ацетогексамид.
[0036] Количество сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или их метаболитов или их комбинаций, вводимое пациенту, может варьироваться, включая уменьшение количества, в зависимости от реакции пациента на комбинированную терапию с использованием препарата инулина. Это может достигаться с использованием любых стандартных методов, известных в данной области для мониторинга уровня FBG. Например, FBG может измеряться перед началом терапии и затем отслеживается в течение длительного срока через целевые интервалы для определения реакции пациента на комбинированную терапию с препаратом инулина. Если необходимо, то регуляция вводимого количества сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или их метаболитов или их комбинации, будет понятна практикующему врачу.
[0037] Инулин может вводиться пациенту, получающему агент сульфонилмочевины и/или агент сульфонамида и/или их производные и/или их метаболиты или комбинацию агентов, или в начале лечения агентом, или они могут вводиться периодически по необходимости регуляции/нормализации уровня глюкозы в крови, причем введение продолжается в течение срока лечения пациента с помощью сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или их метаболитов или их комбинаций. Эффект совместного введения инулина и сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или их метаболитов или их комбинаций, оказываемый на уровень глюкозы в крови, может быть не виден в течение короткого срока и, следовательно, может быть необходимым поддержание совместного введения в течение периода времени, достаточно длительного для достижения целевых эффектов, например, свыше 2-3 месяцев и предпочтительно в течение 4-6 месяцев. На основе состояния пациента, характера терапии и реакции, могут потребоваться более продолжительные периоды введения инулина до того момента, как проявится положительный эффект. Разумеется понятно, что такое совместное введение может поддерживаться настолько долго, насколько пациенту требуется лечение диабета или гипергликемии.
[0038] Композиции по настоящему изобретению дополнительно к эффективному использованию в лечении пациентов с T2DM, также могут использоваться для лечения объектов с гипергликемией, которые еще не классифицированы как диабетики (т.е. пре-диабетики), но которые, тем не менее, получают низкий уровень сульфонилмочевины, для предотвращения или для задержки появления диабета.
[0039] Композиции по настоящему изобретению могут вводиться с помощью разнообразных путей, включающих пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутриоболочечный, внутрибрюшинный, внутриназальный и буккальный. В зависимости от назначенного пути доставки соединения предпочтительно включают в состав либо в виде пероральных, инъецируемых или местных композиций.
[0040] Композиции для перорального введения могут принимать форму не дозированных жидких растворов или суспензий или не дозированных порошков и тому подобное. Например, в случае инулина или его природного источника композиции могут быть представлены в форме пищевой добавки, например, порошка или суспензии, которые могут быть легко добавлены к ежедневному рациону перед потреблением пищи. Они также могут принимать форму свежих, высушенных или полу-высушенных частей растений, для использования аналогичным образом.
[0041] Агенты или соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде отдельных композиций либо для последовательного, либо для одновременного введения или могут быть включены вместе в комбинированную композицию/единую лекарственную форму. Понятно, что отдельные композиции также могут быть включены в состав в единой лекарственной форме. Такие композиции вместе с подходящим применяемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом могут помещаться в форму фармацевтических композиций и их единых лекарственных форм и в таких формах могут применяться в виде твердых материалов, таких как таблетки, или в виде заполненных капсул или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные этими жидкостями, для перорального применения.
[0042] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящие водные или не водные носители с буферами, суспендирующими и разбавляющими агентами, красителями, ароматизаторами и тому подобное. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель, или кукурузный крахмал; смазывающий агент, такой как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
[0043] Для некоторых применений композиции также могут быть представлены в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включающих, в частности, внутривенное, подкожное, внутримышечное) применение. Такие фармацевтические композиции и их единые лекарственные формы могут включать ингредиенты в подходящих пропорциях вместе с дополнительными активными соединениями или элементами или без них, и такие единые лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активных ингредиентов соразмерно назначенному ежедневному, еженедельному, ежемесячному применению или соразмерно применению в другом интервале. Инъецируемые композиции, как правило, основаны на инъецируемом стерильном солевом растворе или фосфатно-буферном растворе или на других инъецируемых носителях, известных в данной области.
[0044] Количество каждой композиции, которое фактически вводится, будет, как правило, определяться врачом в свете сопутствующих обстоятельств, включающих патологическое состояние, которое подвергается лечению, выбранный путь введения, фактические вводимые соединения, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов/патологического состояния пациента и тому подобное.
[0045] Вышеописанные компоненты для композиций перорального введения или для инъецируемых композиций являются всего лишь примерами. Композиция может быть составлена для введения. Могут использоваться методы обработки, известные в данной области, а также известные фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты. Для получения таких составов, композиции, описанные в данном документе, содержащие активные ингредиенты, смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, например, путем смешивания с физиологически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами в форме, например, лиофилизованных порошков, взвесей, водных растворов или суспензий (см., в основном Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, (4) и, например, ссылки (5)-(10) и примеры.
[0046] Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением, либо в отдельных лекарственных формах или в комбинированной лекарственной форме. Описание примерных материалов замедленного высвобождения также можно обнаружить в материалах Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, и например, в ссылках (5)-(10). Такое введение также может осуществляться посредством болюсного введения, или посредством имплантируемых устройств или пластырей или тому подобных.
[0047] Предпочтительно, композиции представлены в единых лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин "единые лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим для применения в качестве единых лекарственных форм для объектов-людей и других млекопитающих (например, домашних животных или племенных животных, или для любых других животных, описанных в данном документе), причем каждая единая лекарственная содержит определенное количество активного материала, рассчитанного для получения целевого терапевтического эффекта, совместно с подходящим фармацевтическим эксципиентом, например, как описано в примерах. Типичные единые лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно измеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы, каплеты, тапсулы или тому подобное в случае твердых композиций.
[0048] Единые лекарственные формы по настоящему изобретению, такие как таблетка или капсула, могут включать от 0,5 до примерно 2 г сульфонилмочевины и примерно от 5 мг до примерно 50 г инулина, или, как описано в данном документе. Однако на практике типичная лекарственная форма может включать примерно от 1 мг до примерно 2 мг сульфонилмочевины и/или сульфонамида и/или их производных и/или их метаболитов или их комбинаций, и примерно 500 мг инулина. В типичном режиме лечения это будет означать прием примерно 4 единых лекарственных форм три раза в день для достижения целевого терапевтического эффекта (например, для снижения уровня глюкозы в крови). Однако в зависимости от точной природы инулина и его способности к сжатию (в случае таблетированной единой лекарственной формы), могут использоваться, например, 2000 мг, или еще больше, на лекарственную форму, уменьшая таким образом количество лекарственных форм, которые необходимо принять с целью достижения целевого терапевтического эффекта.
[0049] В композициях по настоящему изобретению, особенно когда они присутствуют в единой лекарственной форме, инулин также может служить в качестве одного из ряда эксципиентов или может быть единственным эксципиентом в составе, действуя, таким образом, и в качестве активного агента и в качестве эксципиента.
[0050] Дополнительный дизайн и критерии включения также рассматриваются на основе способности одного или нескольких дополнительных веществ облегчать или проявлять синергизм по отношению к дозировке композиции посредством, например, высвобождения модифицирующих агентов, которые могут включать физические и/или химические модификации в отношении состава. Физические модификации могут включать, например, диспергирующие агенты, вещества, генерирующие газ, модификации или селекции размера и структуры, включающие наночастицы. Химические модификации могут включать, например, агенты, модифицирующие pH, буферы, ко-растворители, полимеры, пластификаторы. Также могут быть включены агенты, модифицирующие метаболизм, например, жиры, белки, углеводы, соли, минералы, а также вещества, которые, как известно, воздействуют на GI (гликемический индекс), конкуренты за сайты связывания с лекарственными средствами, ингибиторы ферментов, ферменты, гормоны и тому подобные.
[0051] Совместно вводимые лекарственные средства, которые исправляют или модифицируют побочные эффекты сульфонилмочевин, такие как сосудистый криз, панкреатическое истощение; также в композиции по изобретению могут быть добавлены витамины, минералы или другие питательные вещества или могут дополнительно вводиться в способах или применениях по изобретению.
[0052] Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на конкретные, но частные примеры, описывающие конкретные композиции и способы их применения. Однако следует понимать, что подробное описание конкретных процедур, композиций и способов включено исключительно в иллюстративных целях настоящего изобретения. Их не следует понимать, как какое-либо ограничение описания общих черт концепции изобретения, как представлено выше.
Примеры
Пример 1
Аналитическое тестирование препаратов инулина
[0053] Анализы препаратов инулина осуществляли с помощью Австралийской лаборатории протеомного анализа (Research Park Drive, Macquarie University, Sydney, NSW, 2109, Australia), как вкратце описано ниже.
Подробное описание стандарта и образца:
[0054] Для удобства все образцы/препараты инулина получали из коммерческих источников. Стандарт инулина получали из Sigma Aldrich (PN: I2255-10G, LN: 099F71251V) и анализировали четыре различных препарата инулина, а именно, Orafti H.P, Orafti G.R, Orafti P95, все полученные из Orafti Inc., Belgium, и коммерчески доступный инулин (CI), (полученный из Just Like Sugar, Inc., Las Vegas, Nevada, USA).
Процедура анализа:
[0055] Стандартный раствор инулина и четыре препарат инулина готовили в концентрации 1 мг/мл путем растворения в горячей воде MilliQ и путем охлаждения до комнатной температуры перед применением. Раствор каждого получали свежим каждый день и анализировали при идентичных условиях. Все образцы и стандарты осуществляли в течение трех дней подряд. Анализ стандарта и каждого образца проводили в 3 отдельных процедурах согласно графику, приведенному ниже:
[0056] Образцы стандарта и инулина готовили свежими для каждого из различных дней в концентрации 1 мг/мл. Растворитель инулина (вода MilliQ) использовали в качестве пустого контроля. Прибор настраивали для прогона образцов в следующей последовательности:
[0057] Стандарт, пустой контроль, любой образец, пустой контроль, любой образец, пустой контроль, любой образец, пустой контроль, любой образец, пустой контроль, любой образец, пустой контроль, стандарт.
Прибор и способ:
[0058] Анализы стандарта и 4 образцов подвергали высокоэффективной анионообменной хроматографии на системе Dionex с импульсным амперометрическим детектированием (HPAEC-PAD) - (Dionex Pty Ltd, Lane Cove, Australia).
Способ:
Защитная колонка: CarboPac PA200 защитная колонка (3×50 мм)
Колонка CarboPac РА200 колонка (3×250 мм)
Температура колонки: 30°C
Объем инъекции: 25 мкл
Скорость потока: 0,5 мкл/мин
Растворители: A=100 мМ NaOH
3
B=500 мМ CHCOONa в 100 мМ NaOH
C=вода MilliQ
D=200 мМ NaOH
Градиент:
Качество, аккуратность и точность результатов:
[0059] Все три прогона демонстрировали идентичные результаты для стандарта инулина и для четырех тестированных препаратов инулина. Три пика выбирали в качестве эталонных точек (для оценки системы, такой как аккуратность, точность и т.д.), одну впереди, одну посредине и одну в конце профиля. Анализ этих пиков из каждого образца на протяжении трех прогонов продемонстрировал % RSD <1% для времени удержания и <5% для количества детектированных пиков. Площадь и высота варьировались между каждыми повторами анализов из-за отклонений в массах образцов. Количество детектированных пиков, площадь пика и высота зависели от параметров, установленных в программном обеспечении Dionex Chromeleon.
[0060] Цифры, выше пиков хроматограмм, представлены исключительно для целей отметок и дополнительных сведений. В качестве краткого объяснения: когда пик интегрируется в системе, то программа ставит номер поверх пика. Таким образом, пик, отмеченный "1" в каждой из хроматограмм, соответствует пику "1" в таблице, из которой взяты хроматограммы, и позволяет осуществлять перекрестную ссылку на данные, связанные с пиком. Единицы оси X представляют собой время удержания и единицы оси Y представляют собой nC (наноКулоны).
[0061] Стандарт инулина из Sigma Aldrich использовали для стандартизации прибора (фигура 1). После стандартизации прибора с использованием точно такой же процедуры/способа его использовали для оценки хроматограммы для каждого препарата инулина, который использовали в лечении пациента T2DM.
Пример 2
Совместная терапия с использованием глибенкламида/инулина T2DM-пациента - эффект различных препаратов инулина
Клинические данные:
[0062] Данные о пациентах, представленные в данном документе, получали согласно методологии и процедуре, описанной в PCT/AU 2011/000622, включенной в данный документ ссылкой.
Объект:
[0063] Женщина 65 лет с индексом массы тела 30, классифицированная как имеющая ожирение с историей болезни T2DM, с мерцательной аритмией, высоким кровяным давлением, высоким уровнем холестерина и остеоартритом.
История болезни:
[0064] В возрасте 49 лет у пациента диагностировали T2DM. Пациента лечили от диабета с использованием глибенкламида (Alphapharm Pty Ltd) (3×5 мг/день = 15 мг/день).
ОТС или другие добавки:
[0065] Инулин: 12 грамм/день 4 грамма - 3 раза в день
Источники препаратов инулина описаны выше в примере 1.
Измерения глюкозы:
[0067] Уровень глюкозы определяли с использованием устройства Accu-Chek Performa (Roche, Mannheim, Germany) (CAT/TYP 04680464002 ммоль/л и 55404204955) согласно инструкциям производителя. Другие похожие устройства также могут использоваться.
Результаты:
Эффект препарата Orafti HP:
[0068] Перед приемом инулина Orafti HP пациент потреблял CI в количестве 15 г/день со средним месячным уровнем FBG 5,7±0,21 ммоль/л (не показано). Потребление в течение одного месяца ~21 г/день препарата инулина Orafti HP пищевого класса, который отличается интервалом DP выше 23, привело к существенному повышению уровня FBG с 5,7±0,21 ммоль/л до среднего месячного уровня 8,8±0,7 ммоль/л. Хроматограмма препарата инулина и соответствующие эффекты данного препарата инулина на уровень FBG пациента представлены на фигуре 2. Благодаря данному повышению потребление инулина Orafti HP было остановлено, и пациент продолжил принимать CI (отличающийся интервалом DP примерно от 2 до 60) до тех пор, пока уровень FBG не вернулся к нормальному. Пациент заявил, что во время приема инулина Orafti HP симптомы диабета возвращались, такие как заторможенность, потливость, мышечная слабость и головная боль.
Эффект препарата Orafti GR:
[0069] Перед приемом инулина Orafti GR пациент потреблял CI в количестве 15 г/день со средним месячным уровнем FBG 5,2±0,2 ммоль/л (не показано). Потребление в течение одного месяца ~15-21 г/день препарата инулина Orafti GR пищевого класса, который отличается интервалом DP, составляющим примерно 10-60 (также присутствовало определенное количество инулина со значениями DP ниже 10), привело к повышению уровня FBG с 5,2±0,2 ммоль/л до 6,8±0,2 ммоль/л. Дополнительное повышение приема Orafti GR до 30 г/день приводило к нормализации уровня FBG. Хроматограмма препарата инулина и соответствующие эффекты данного препарата инулина на уровень FBG пациента представлены на фигуре 3. Пациент заявил о хорошем самочувствии во время потребления данной высокой дозы Orafti GR.
Эффект препарата инулина CI:
[0070] Пациент, как описано выше, потреблял CI в количестве 15 г/день с нормализацией уровня FBG в каждый момент времени. Хроматограмма препарата инулина и соответствующие эффекты данного препарата инулина на уровень FBG пациента представлены на фигуре 4.
Эффект препарата Orafti Р95:
[0071] Перед приемом инулина Orafti Р95 пациент потреблял CI в количестве 15 г/день со средним месячным уровнем FBG 5,4±0,3 ммоль/л. Потребление в течение одного месяца ~12 г/день препарата инулина пищевого класса Orafti Р95, который отличается интервалом DP 3-10, обеспечивал нормальный уровень FBG. Хроматограмма препарата инулина Orafti Р95 и соответствующие эффекты данного препарата инулина на уровень FBG пациента представлены на фигуре 5. Пациент заявила, что во время приема Orafti Р95 она чувствовала себя хорошо, и никаких симптомов диабета не проявлялось. Она заявила, что данный препарат обеспечивал лучший эффект по отношению к диабетическим симптомам.
Обсуждение:
[0072] Сравнение эффектов различных препаратов инулина на диабет типа 2 пациента с сахарным диабетом продемонстрировало, что препараты инулина с более низким интервалом DP обеспечивали лучший синергизм с сульфонилмочевиной в отношении нормализации уровня FBG.
[0073] Нормализация уровня FBG с помощью Orafti GR требовала более высоких количеств потребляемого инулина (~30 г/день). Так как приблизительно половина данного препарата (ср. хроматограмму на фигуре 3 с фигурой 2 и фигурой 4, интервал представлен стрелкой) содержала инулин с DP ниже 23, то удвоенное количество данного препарата требовалось для нормализации FBG по сравнению с CI (15 г/день). С другой стороны, CI содержал большее количество инулина с DP ниже примерно 23 (приблизительно 70-80%), который приводил в результате к лучшему синергизму с сульфонилмочевиной.
[0074] Напротив, вышеописанные результаты, нормализация FBG с помощью Orafti Р95 требовала меньших количеств потребляемого инулина (~12 г/день). Так как данный препарат (ср. хроматограмму на фигурах 2-5) содержал инулин с DP ниже примерно 10, чуть меньшие количества данного препарата требовались для нормализации FBG по сравнению с CI (15 г/день).
Итоговые заключения:
[0075] На основе этих заключений становится ясно, что инулин с более низким интервалом DP, например, ниже примерно 23, но предпочтительно в интервале примерно от 2 до 23 и более предпочтительно в интервале, составляющем примерно 2-10, и еще более предпочтительно примерно от 2 до примерно 5. Высоко предпочтительным является инулин, включающий F2-F5, который обеспечивает тем лучший синергизм с сульфонилмочевиной, чем более высокие интервалы DP, например, выше примерно 23 (см., фигуры 2-6)
Пример 3
Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 с использованием глимепирида/инулина: история болезни
Объект:
[0076] Женщина 59 лет с индексом массы тела 33, классифицированная как имеющая ожирение с историей болезни T2DM и с остеоартритом.
История болезни:
[0077] В возрасте 55 лет у пациента диагностировали T2DM. Доктор рекомендовал лечение в виде диеты. В возрасте 57 лет из-за повышения уровня FBG пациента лечили с использованием глимепирида (1 мг/день, 1 мг один раз ежедневно). Дозу повышали с добавлением 1 мг и одновременно данный пациент получал глимепирид 4 мг один раз в день.
ОТС или другие добавки:
Глюкозамин 1500 мг/день - дважды в день
Инулин (CI): 12 грамм/день 4 грамма - 3 раза в день
Способы:
Устройство измерения глюкозы:
[0078] Уровень глюкозы в крови определяли с использованием устройства Accu-Chek Performa (Roche, Mannheim, Germany) (CAT/TYP 04680464003 ммоль/л и 55405079196) согласно инструкциям производителя.
Результаты:
[0070] Исследовали эффективность инулина в отношении монотерапии глимепирида. За пару лет до комбинированной терапии инулина уровень FBG пациента был плавающим и не контролировался выше 7 ммоль/л. Фигура 7 изображает средний ежемесячный уровень FBG в указанные моменты времени. Условия лечения описаны ниже:
Июнь 2011:
[0080] Во время исходных измерений уровня FBG пациент получал глимепирид в дозе 4 мг один раз в день ежедневно.
Июль 2011:
[0081] Инулин вводили в количестве 3 г/день (1 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) в течение одной недели. Количество инулина повышали до 6 г/день (2 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) на второй неделе, 9 г/день (3 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) на третьей неделе и 12 г/день (4 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) на четвертой неделе.
Август-Октябрь 2011:
[0082] Пациент продолжал прием инулина с каждым приемом пищи в количестве 4 г/на прием пищи (12 г/день суммарно). Данные демонстрируют снижение ~2 ммоль/л с ~8 ммоль/л в исходной точке до ~6 ммоль/л в конце 3-месячного приема инулина. Результаты представлены на фигуре 7.
[0083] Уровень FBG пациента сохранялся около нормального уровня при потреблении инулина в количестве приблизительно 12 грамм/день в комбинации с глимепиридом. Пациент также заявил, что потребление пищи с добавкой инулина повышало перистальтику кишечника, ослабляло мышечные боли и, в общем, обеспечивало лучшее качество жизни.
Пример 4
Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 с использованием глипизида/инулина: история болезни
Объект:
[0084] Женщина 54 лет с индексом массы тела 29, классифицированная как имеющая ожирение с наследственной историей болезни T2DM.
История болезни:
[0085] В возрасте 50 лет у пациента диагностировали T2DM. Доктор рекомендовал лечение в виде диеты. В возрасте 52 лет из-за повышения уровня FBG пациента лечили с использованием глипизида (5 мг/день, 5 мг один раз ежедневно). Дозу повышали с добавлением 5 мг и одновременно данный пациент получал глипизид 15 мг/день, 5 мг три раза в день.
Другие добавки:
Инулин (CI) 12 грамм/день - 4 грамма - 3 раза в день
Способы:
Устройство измерения глюкозы:
[0086] Уровень сахара в крови определяли с использованием устройства Accu-Chek Performa (Roche, Mannheim, Germany) (CAT/TYP 04680464002 ммоль/л и 55403057614) согласно инструкциям производителя.
Результаты:
[0087] Исследовали эффективность инулина на монотерапию глипизида. За пару лет до комбинированной терапии инулина уровень FBG пациента соответственно контролировали на уровне около 7 ммоль/л. Фигура 8 изображает средний ежемесячный уровень FBG в указанные моменты времени. Условия лечения описаны ниже:
Июль 2011:
[0088] Во время исходного измерения уровня FBG, пациент получал глипизил в дозе 15 мг/день.
Август 2011:
[0089] Инулин вводили в количестве 3 г/день (1 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) в течение одной недели. Количество инулина повышали до 6 г/день (2 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) на второй неделе, 9 г/день (3 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) на третьей неделе и 12 г/день (4 г с каждым приемом пищи, 3 раза в день) на четвертой неделе.
Сентябрь-октябрь 2011:
[0090] Пациент продолжал прием инулина с пищей в количестве 4 г/на прием пищи (12 г/день суммарно). Данные демонстрируют снижение ~1,5 ммоль/л с ~6,5 ммоль/л в исходной точке до ~5 ммоль/л в конце 2-месячного приема инулина. Результаты представлены на фигуре 8.
[0091] Уровень FBG пациента сохранялся около нормального уровня при потреблении инулина в количестве приблизительно 12 грамм/день в комбинации с глипизидом. Пациент также заявил, что потребление инулина повышало перистальтику кишечника и, в общем, обеспечивало лучшее качество жизни с повышенным уровнем энергии, приводящим в результате к ежедневным прогулкам и физическим упражнениям.
Пример 5
Эффект монотерапии инулина и отказа от нее в отношении ограничения уровня глюкозы в крови пре-диабетического индивидуума: история болезни
Объект:
[0092] Мужчина 46 лет с индексом массы тела 28, классифицированным как имеющий ожирение с наследственной историей болезни T2DM.
Способы:
Устройство измерения глюкозы:
[0093] Уровень сахара в крови определяли с использованием устройства Accu-Chek Performa (Roche, Mannheim, Germany) (CAT/TYP 04680464003 ммолъ/л и 55405441515) согласно инструкциям производителя.
[0094] Данный объект, предрасположенный к диабету, но не подвергавшийся лечению с помощью какого-либо противодиабетическго лекарственного средства, и уровень FBG которого был выше нормальных пределов (приблизительно 6 ммоль/л), также потреблял инулин, сначала инулин (CI) (¶), затем инулин (Orafti GR) (§), в течение 13 месяцев. В отличие от пациентов, которые получали терапию в виде сульфонилмочевины, потребление 12-15 г/день инулина в течение периода около 13 месяцев не изменяло уровень FBG у данного объекта. Перерыв потребления инулина (€) в течение шести месяцев не приводил к получению каких-либо значительных изменений уровня FBG данного индивидуума (фигура 9).
Пример 6
Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 с использованием гликлазида/инулина: история болезни
Данный пример демонстрирует расширенные данные от пациента, который получал терапию в виде гликлазида (30 мг один раз в день ежедневно) в течение почти декады с неконтролируемым уровнем глюкозы в крови выше 9 ммоль/л. Данный пациент начал принимать комбинированную терапию с коммерчески доступным инулином (CI), как описано ранее в PCT/AU 2011/000622, содержание которых включено в данный документ ссылкой с полном объеме. Измерения различных параметров крови такие, как описано в PCT/AU 2011/000622. Результаты представлены на фигуре 10 и в таблице 1 ниже, демонстрирующей, что эффективность комбинированной терапии инулина сохранялась в течение свыше 24 месяцев.
Пример 7
Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 с использованием глибенкламида/инулина: оценка длительной эффективности в течение свыше 62 недель
[0095] Данный пример демонстрирует расширенные данные от пациента, как описано в примере 3 PCT/AU 2011/000622, который продолжал прием CI в течение продолжительного периода времени (свыше 5 лет), и комбинированную терапию с глибенкламидом (5 мг, три раза в день) и продолжал следовать аналогичному протоколу, как описано ранее, поддержание пациента на комбинированной терапии с данным препаратом инулина нормализовало уровень FBG и поддерживало его в нормальном интервале. Результаты данного исследования представлены на фигуре 11 и в таблице 2 ниже. Измерения различных параметров крови такие, как описано в PCT/AU 2011/000622. Результаты представлены на фигуре 11 и в таблице 2 ниже, демонстрирующей, что эффективность комбинированной терапии инулина сохранялась в течение свыше 63 месяцев. Поддержание пациента на комбинированной терапии с данным препаратом инулина нормализовало уровень FBG и поддерживало его в нормальном интервале.
Пример 8
Пример структурного руководства препаратов олигофруктозы и название различных молекулярных структур
Таблица 4 ниже изображает содержание олинофруктозы предпочтительного состава инулина, который эффективно проявляет синергизм с сульфонилмочевинами.
Таблицы 5 и 6 ниже изображают дополнительные примеры определенных препаратов инулина, которые эффективно проявляют синергизм с сульфонилмочевинами.
[0098] Для легкости ссылки на фигуре 12 представлена схематическая диаграмма, демонстрирующая связь между инулином и FOS и химической структурой scFOS, эта информация является общедоступной и может быть обнаружена в учебниках по биохимии.
Пример 9
Способы получения инулина для применения в композициях по изобретению
Коммерческие препараты инулина пищевого класса
[0099] Препараты инулина с целевыми и предпочтительными значениями DP и/или с определенным OF и/или FOS для применения в композициях по изобретению могут быть получены из коммерческих источников. Например, OFP, описанный в примере 8, производит Sensus OFP и распространяет с помощью Sensus (Borchwerf 3, 4704 RG Roosendaal, The Netherlands). Коммерческие препараты инулина, такие как Sensus OFP, как правило, выделяют в виде смеси олигосахаридов с помощью контролируемого ферментативного гидролиза материалов, содержащих инулин, например, растительных материалов, таких как цикорий, артишок и тому подобные. Общий обзор процессов представлен на схеме фигуры 13, которая общедоступна на веб-сайте Sensus (http://www.sensus.nl/home-2.0.html). Процесс получения был разработан и осуществлялся в коммерческом масштабе в течение ряда лет согласно ограничениям и требованиям ЕС по технологии производства пищевых продуктов. В основном, процесс получения Sensus OFP включает сбор корней цикория, экстракцию измельченных корней горячей водой. Стадия очистки удаляет твердые примеси и белки. Затем, происходит деминерализация/осветление с использованием методов, известных в данной области. Дальнейшие стадии очистки приводят к получению конечного продукта, который может поставляться в виде сиропа или в виде порошка, например, высушенного с помощью распылительной сушки. Копия спецификации на продукт OFP и аналитический метод, используемый для определения степени полимеризации продукта, могут быть получены из Sensus. Продукт, поставляемый Sensus, может храниться в течение, по меньшей мере, 5 лет после даты изготовления, если он хранится в запаянных мешках в сухих условиях.
[00100] Другие нативные или модифицированные ферменты могут использоваться в любом из процессов, описанных в данном документе, с использованием инулина в качестве субстрата. Такие нативные или модифицированные ферменты включают в частности левансахаразу, 1,4-альфа-глюкан 6-альфа-гликозилтрансферазу, 2,1-фруктан:2, 1-фруктан-1-фруктозилтрансферазу, инулиназу, бета-фруктофуранозидазу, альфа-глюкозидазу сахарозы, 2,6-бета-фруктан 6-леванбиогидролазу, фруктан бета-фруктозидазу, фруктан бета-92,1)-фруктозидазу, фруктотрансферазу инулина (DFA-I-образующую), фруктотрансферазу инулина (DFA-II образующую). Такие ферменты могут быть легко обнаружены с помощью поиска в базе данных, например, http://www.brenda-enzymes.info/).
Получение FOS: инулины с меньшей DP
[00101] FOS (инулины со значением DP менее чем 10, включающие предпочтительные формы F2-F5) для применения в композициях по изобретению могут быть очищены из коммерческих препаратов, как описано выше, или получены из аналогичных OF препаратов с использованием метода, описанного выше. Эти процессы также применяют нативные или модифицированные ферменты, как описано выше.
[00102] FOS может быть получен с использованием любой технологии, описанной в данной области, включая гидролиз субстратов, а также на основе ферментного синтеза из субъединиц (22); процессов с использованием иммобилизованных ферментов (23) и других, которые специфически изменяют кинетику реакции в качестве ключевых свойств (24) или может применяться использование других платформ, таких как мембраны для упорядоченного производства (25). Также предусматривается использование живых организмов для отслеживания хода реакций, как описано в (26).
[00103] Ряд руководств описывает получение FOS, содержание которых включено в данный документ ссылкой в полном объеме (27). Описаны каталитические системы, однако такие системы требуют применения ко-факторов, таких как бивалентные катионы (Zn, Mg, Pb, Pt), а также подходящей модификации и оптимизации кинетики реакции, которые будут включать время, температуру, pH, субстрат и выбор окружающей среды реакции.
[00104] Синтетические стратегии также могут применяться. Синтетические стратегии описывают ряд от самой основной теории до самой продвинутой системы и включают, например, применение стратегических способов, включающих линейное гликозилирование, синтез конвергентных блоков, одностадийную и многостадийную стратегию. Химически селективные стратегии, твердофазные и комбинированные полу-ферментные методы. В некоторых случаях используются миниатюрные реакторы. Более недавние способы включают как системы опосредованные лазерными установками, так и микроволновыми.
[00105] Некоторые из более предпочтительных систем также использовали метод ловушки и высвобождения иона (28), снабженные HPLC автоматизированные системы (29). Системы, применяемые в настоящее время в производстве биотоплива также могут быть адаптированы, они могут включать уменьшение размера, предварительную химическую обработку, клеточный лизис и ферментативные реакции.
[00106] Системы, включающие выделение и применение ферментов, которые конкретно ответственные за разрушение молекул DP до специфических FOS, и в идеале выделение и/или адаптацию новых ферментов или организмов, которые способны усиливать активность, также рассматриваются. Такие ферменты могут быть как из прокариотических, так и из эукариотических источников, причем растительные корневые источники представляют наибольший интерес. Такие ферменты могут быть легко обнаружены с помощью поиска в "он-лайн" базе данных, например, http://www.brenda-enzymes.info/).
[00107] GF2, GF3 и GF4 могут быть получены из сахарозы с использованием фермента β-фруктофуранозилазы, по существу так, как описано в ссылке (30) на стр. 16-17.
[00108] Также предполагается, что может использоваться, если оно доступно, выделение организмов и/или ферментов, которые способны синтезировать FOS с целевой DP, например, аналогично декстранам. Вероятные источники будут включать организмы, которые, как известно, выделяют внеклеточные полисахариды для биопленок (31), а также дрожжи (32), другие интересующие организмы включают те, которые обладают демонстрируемым бифидогенным эффектом (33). Микроорганизмы, представляющие особый интерес, будут наиболее вероятно изолированы или выделены из экстремальной среды, такой как горячая (термофилы), низкокислородная (анаэробы или факультативные анаэробы), и/или из среды с низким содержанием азота (например, псевдомонады).
[00109] Все процессы, относящиеся к определению безопасности приема FOS, опубликованы, например, как описано в ссылке (30), содержание которой включено ссылкой в полном объеме.
Пример 10
Получение единых лекарственных форм композиций инулина
[00110] Препараты инулина, описанные в данном документе, например, любой из OFP, FOS или OF, описанных в примерах 8 и 9, могут поставляться непосредственно в виде твердой или жидкой пероральной лекарственной формы или могут производиться в виде состава, включающего активные агенты и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов в виде части производства лекарственной формы. Лекарственные формы включают, в частности, жидкости (спрей, сироп, эмульсию, суспензию, пасту, жидкий экстракт цикория или другие природные источники инулина, тоник, настойку и т.д.) и включают капсулы, заполненные жидкостью; полутвердые с привлекательным вкусом гели, пленки, камеди или воск; твердую форму, такую как пастилка, гранулы, порошки, таблетки (включая жевательные, диспергируемые, шипучие, с покрытием, энтеральные, твердые и мягкие капсулы и т.д.). Другие примеры включают трансдермальные, подъязычные, инъецируемые, имплантируемые, болюсные и т.д. Могут использоваться методы обработки, известные в данной области, а также известные фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты (см., в общем, Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, (4) и, например, ссылки (5)-(20). Для приготовления таких составов один или несколько препаратов инулина, описанных в данном документе, смешивают вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, например, путем смешивания физиологически приемлемых носителей, эксципиентов или стабилизаторов в форме, например, лиофилизованных порошков, взвесей, водных растворов или суспензий. В широком смысле, фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или стабилизаторы, которые используются, включают те, которые обеспечивают антиоксидантные свойства, наполнение, смазывание капсул, хелатирование, покрытие, окраску, комплексность, высушивание, разбавление, смягчение, эмульгирование, пленкообразование, ароматизацию, глидантные антиспекательные свойства, влагоудержание, сорбентные свойства, загущение, секвестрацию, суспендирование, подслащивание, тонификацию, отталкивание воды увлажнение/растворение и т.д., и как описано в любой из ссылок (4)-(20).
[00111] В одном примере, таблетирование представляет собой твердую лекарственную форму, которая дает возможность получения индивидуальной и контролируемой дозированной формы и обеспечивается известными характеристиками по широкому спектру параметров, включающих:
- Диссоциацию, разделение на части и растворимость
- Высвобождение, растворение и проницаемость и стабильность
- Коммерческие и идентификационные параметры
- Приятный вкус, соблюдение режима дозировки, способность упаковки и т.д.
[00112] Возможности конструкции таблетки среди прочего включают:
- Количество активного агента, доставляемого на дозу
- Целевые свойства расписания дозирования и доставки
- Стабильность или реакционноспособность
[00113] Дополнительно к основным ссылкам, цитированным выше, дополнительные материалы, а также методы производства и обработки таблеток и тому подобные можно найти в главе 1 (ссылка 19) и в главах 6, 8, 11 и 13 (ссылка 20). Например, подходящие эксципиенты, носители и/или другие добавки включают капсульные оболочки, наполнители, осушители, смазывающие агенты и связующие агенты и, как правило, включают один или несколько из следующих компонентов: целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, гипромеллозу, лактозу-моногидрат, стеарат магния, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, натрия гликолят крахмала, крахмал - маиса, крахмал прежелатинизированный, стеариновую кислоту или тальк.
[00114] Другие подходящие эксципиенты, носители и/или другие добавки представлены ниже с помощью частных примеров. Отмеченные жирным шрифтом являются предпочтительными.
<b>Акация</b>
<b>Этилолеат</b>
<b>Полиэтиленоксид</b>
Ацесульфам калия
<b>Этил ванилин</b>
<b>Полиметакрилаты</b>
Уксусная кислота,
<b>Этилцеллюлоза</b>
<b>Поли(метилвиниловый</b>
ледяная
<b>Этиленгликоль</b>
<b>эфир/малеиновый</b>
Ацетон
<b>Пальмитостеарат</b>
<b>ангидирид)</b>
Ацетилтриэтил цитрат
<b>Этилен винил ацетат</b>
<b>Полиоксиэтилен</b>
<b>Агар</b>
<b>Этилпарабен</b>
<b>Алкиловые эфиры</b>
Альбумин
<b>Фруктоза</b>
<b>Производные</b>
Спирт
<b>Фумаровая кислота</b>
<b>Полиоксиэтилен</b>
<b>Альгиновая кислота</b>
<b>Желатин</b>
<b>касторового масла</b>
<b>Алифатические полиэфиры</b>
<b>Глюкоза, жидкая</b>
<b>Эфиры жирных кислот</b>
Алитам
<b>Глицерин</b>
<b>и полиоксиэтилен</b>
Миндальное масло
<b>Глицерилбегенат</b>
<b>сорбитана</b>
<b>Токоферол альфа</b>
<b>Глицерилмоноолеат</b>
<b>Полиоксиэтилен</b>
Адъювант гидроксид
<b>Глицерилмоностеарат</b>
<b>стеараты</b>
алюминия
<b>Глицерилпальмито-</b>
<b>Поливинил ацетат</b>
<b>Оксид алюминия</b>
<b>стеарат</b>
<b>фталат</b>
Адъювант фосфат алюминия
<b>Гликофурол</b>
<b>Поливиниловый спирт</b>
<b>Стеарат алюминия</b>
<b>Гуаровая камедь</b>
<b>Альгинат калия</b>
Раствор аммония
<b>Гекторит</b>
<b>Бензоат калия</b>
Альгинат аммония
<b>Гептафторпропан</b>
<b>Бикарбонат калия</b>
Аскорбиновая кислота
<b>(HFC)</b>
<b>Хлорид калия</b>
Аскорбил пальмитат
<b>Гексетидин</b>
<b>Цитра калия</b>
Аспартам
<b>Углеводороды (НС)</b>
<b>Гидроксид калия</b>
<b>Аттапульгит</b>
<b>Соляная кислота</b>
<b>Метабисульфит калия</b>
<b>Бентонит</b>
<b>Гидроксиэтилцел-</b>
<b>Сорбат калия</b>
Хлорид бензалкония
<b>люлоза</b>
<b>Повидон</b>
Хлорид бензетония
<b>Гидроксиэтилметил-</b>
<b>Пропионовая кислота</b>
Бензойная кислота
<b>целлюлоза</b>
<b>Пропилгаллат</b>
Бензиловый спирт
<b>Гидроксипропилцел-</b>
Пропилен карбонат
Бензил бензоат
<b>люлоза</b>
Пропиленгликоль
Борная кислота
<b>Гидроксипропилцел-</b>
Пропиленгликоль
Бронопол
<b>люлоза,</b>
Альгинат
Бутилированный
<b>слабозамещенная</b>
Пропилпарабен
гидрокситолуол
<b>Оксипропилированный</b>
2-Пирролидон
Бутилпарабен
<b>крахмал</b>
Раффиноза
<b>Альгинат кальция</b>
<b>Гипромеллоза</b>
Сахарин
<b>Карбонат кальция</b>
<b>Гипромеллозы ацетат</b>
Натрия сахарин
<b>Двухосновный безводный</b>
<b>Сукцинат</b>
Сапонит
<b>фосфат кальция</b>
<b>Гипромелозы фталат</b>
Кунжутное масло
<b>Фосфат кальция</b>
Имидомочевина
<b>Шеллак</b>
<b>Двухосновный дигидрат</b>
<b>Инулин</b>
Симетикон
<b>Фосфат кальция</b>
<b>Оксиды железа</b>
Ацетат натрия
<b>Трехосновный</b>
<b>Изо-солод</b>
<b>Альгинат натрия</b>
<b>стеарат кальция</b>
Изопропиловый спирт
Аскорбат натрия
<b>Сульфат кальция</b>
Изопропилмиристат
<b>Бензоат натр</b>ия
Масло канолы
Изопропилпальмитат
Бикарбонат натрия
<b>Карбомер</b>
<b>Каолин</b>
Борат натрия
Диоксид углерода
Молочная кислота
<b>Хлорид натрия</b>
Кальций
<b>Лактитол</b>
Цитрат дигидрат натрия
<b>Карбоксиметилцеллюлоза</b>
<b>Лактоза, безводная</b>
Цикламат натрия
<b>Натрий</b>
<b>Лактоза, моногидрат</b>
<b>Гиалуронат натрия</b>
<b>Карбоксиметилцеллюлоза</b>
<b>Лактоза, высушенная</b>
Гидроксид натрия
<b>Каррагенан</b>
<b>Распылением</b>
<b>Лактат натрия</b>
Касторовое масло
Ланолин
<b>Лаурилсульфат натрия</b>
<b>Касторовое масло,</b>
Ланолиновые спирты
Метабисульфит натрия
<b>гидрогенизированное</b>
Ланолин водный
Фосфат натрия
<b>Целлюлоза,</b>
<b>Лауриновая кислота</b>
Двуосновный фосфат
<b>микрокристаллическая</b>
<b>Лецитин</b>
натрия
<b>Целлюлоза,</b>
<b>Лейцин</b>
Одноосновный пропионат
<b>порошкообразная</b>
Линолевая кислота
натрия
<b>Целлюлоза,</b>
Макрогол 15
<b>Натриевая соль</b>
<b>силикатированная</b>
<b>Гидроксистеарат</b>
<b>гликолята крахмала</b>
<b>Микрокристаллическая</b>
<b>Магния алюминия</b>
<b>Стеарил фумарат натрия</b>
<b>Ацетат целлюлозы</b>
<b>силикат</b>
Сульфит натрия
<b>Фталат ацетат целлюлозы</b>
<b>Карбонат магния</b>
Сорбиновая кислота
<b>Ceratomia</b>
<b>оксид магния</b>
Эфиры сорбитана (эфиры
<b>цетостеариловый спирт</b>
<b>Силикат магния</b>
сорбитана и жирных
Цетримид
<b>Стеарат магния</b>
кислот)
<b>Цетиловый спирт</b>
<b>Трисиликат магния</b>
<b>Сорбит</b>
Цетилпиридин хлорид
Яблочная кислота
Соевое масло
<b>Хитозан</b>
Мальтит
<b>Крахмал</b>
Хлоргексидин
Раствор мальтита
<b>Крахмал</b>
Хлорбутанол
<b>Мальтодекстрин</b>
<b>прежелатинизированный</b>
Холестерин
Мальтол
<b>стерилизуемый</b>
Хлордифторэтан (HCFC)
<b>Мальтоза</b>
<b>маисовый крахмал</b>
Хлорфторуглероды (CFC)
<b>Маннит</b>
<b>Стеариновая кислота</b>
Хлорксиленол
Среднецепочечные
<b>Стеариловый спирт</b>
Холестерин
Триглицериды
Сукралоза
Лимонная кислота
Меглюмин
<b>Сахароза</b>
Моногидрат
Ментол
<b>Сахар, сгущаемый</b>
<b>Коллоидный диоксид</b>
<b>Метилцеллюлоза</b>
<b>Сахар, кондитерский</b>
<b>кремния</b>
Метилпарабен
<b>Сахарные сферы</b>
<b>Красители</b>
Минеральное масло
<b>Сульфобутилэфир b-</b>
<b>Коповидон</b>
легкое минеральное
<b>циклодекстрин</b>
Кукурузное масло
масло и ланолиновые
Серная кислота
Хлопковое масло
спирты
<b>Подсолнечное масло</b>
Крезол
Моноэтаноламин
Основа суппозиториев,
<b>Кроскармелоза натрия</b>
Мононатрия глутамат
Твердый жир
<b>Кросповидон</b>
Монотиоглицерин
<b>Тальк</b>
Циклодекстрины
<b>Миристиновая</b>
Винная кислота
Циклометикон
<b>кислота</b>
Тетрафторэтан (HFC)
Денатониум бензоат
Неогесперидин
Тауматин
<b>Декстраты</b>
Дигидрохалькон
Тимерозал
<b>Декстрин</b>
Азот
Тимол
<b>Декстроза</b>
Оксид азота
Диоксид титана
Дибутил фталат
Октилдодеканол
<b>Трагакант</b>
Дибутил себацат
Олеиновая кислота
<b>Трегалоза</b>
Диэтаноламин
Олеиловый спирт
Триацетин
Диэтил фталат
Оливковое масло
Трибутилцитрат
Дифторэтан (HFC)
<b>Пальмитиновая</b>
Триэтаноламин
Полидиметилсилоксан
<b>кислота</b>
Триэтилцитрат
Диметиловый эфир
Парафин
<b>Ванилин</b>
Диметил фталат
Арахисовое масло
<b>Растительное масло,</b>
Диметилсульфоксид
<b>Пектин</b>
<b>гидрогенизированное</b>
Диметилацетамид
Вазелин
Вода
<b>Динатрий эдетат</b>
Вазелин и
Воск, анионный
Докузат натрия
ланолиновые спирты
Эмульгирующий
<b>Эдетовая кислота</b>
Фенол
воск, карнауба
<b>Эриторбиновая кислота</b>
Феноксиэтанол
Воск, цетиловые эфиры
<b>Эритритол</b>
Фенилэтиловый спирт
<b>Воск, микро-</b>
<b>Этилацетат</b>
Фенилртутьацетат
<b>кристаллический</b>
<b>Этиллактат</b>
Фенилртутьборат
Воск, неионный
<b>Этил мальтол</b>
Фенилртутьнитрат
эмульгирующий
Фосфорная кислота
<b>Воск, белый</b>
<b>Полакрилин калий</b>
<b>Воск, желтый</b>
<b>Полоксамер</b>
<b>Камедь ксантановая</b>
<b>Поликарбофил</b>
<b>Ксилит</b>
<b>Полидекстроза</b>
<b>Зеин</b>
<b>Полиэтиленгликоль</b>
Ацетат цинка
<b>Стеарат цинка</b>
Процесс таблетирования:
[00115] В качестве частного примера, получали таблетки согласно следующему протоколу:
[00116] **Инулиновый порошок в вышеописанном протоколе содержит один из препаратов инулина по изобретению, например, любой из OFP, FOS или OF, описанных в примерах 8 и 9. Получали таблетки, включающие марку Sensus OFP.
[00117] Следует заметить, что оба компонента, натрия гликолят крахмала и стеарат магния, стандартно включают в качестве эксципиентов в таблетки, составленные для терапии диабета типа 2; включая их вместе с сульфонилмочевиной в качестве активного ингредиента. Отсутствуют опубликованные данные о взаимодействии между инулином (или фруктоолигосахаридами) и любым из предлагаемых эксципиентов, каждый из которых включен в ряд фармакопей и признан в качестве эксципиентных ингредиентов.
Натрия гликолят крахмала 63 мг (4% масс./масс.)
[00118] Существует ряд различных вариантов натрия гликолят крахмала с перекрестными сшивками, каждый из которых получают из картофельного крахмала. Он используется в качестве дезитегрирующего агента в производстве таблеток и капсул. Предполагается, что этот эксципиент химически стабилен и химически несовместим с аскорбиновой кислотой. Существуют опубликованные данные о фармакологических взаимодействиях между натрия гликолят крахмалом и гликопептидными антибиотиками и основными (щелочными) лекарственными средствами. Ссылки (11), (13), (14) и (15) содержат дополнительные фармакопейные данные, относящиеся к данному веществу. Предполагается, что используемая концентрация является оптимальной по отношению к типичным концентрациям, включенным в интервал 2-8%.
Стеарат магния 8 мг (0,5% масс./масс.)
36
70
4
3
2
16
2
[00119] Стеарат магния представляет собой соединение, которое действует в качестве смазывающего агента в протоколах таблетирования и инкапсулирования, состоящее из твердых органических кислот (стеарат и пальмитат) и магния. Конкретная площадь поверхности представляет собой важную характеристику соответствия различным лекарственным формам и должна определяться на предмет стабильности в партии. Он имеет молекулярную формулу CHMgO (5911.34 и структурную формулу [CH(CH)СОО]Mg. Будучи химически стабильным, предполагается, что он несовместим с сильными кислотами, сильными щелочами и солями железа. Он не может использоваться совместно с продуктами, содержащими аспирин, некоторыми витаминами и большинством алкалоидных солей. Ссылки (11), (13), (14) и (15) содержат дополнительные фармакопейные данные, относящиеся к данному веществу. Предполагается, что интервал концентраций является подходящим с типичными концентрациями от 0,25 до 5% масс./масс.
[00120] Пример процесса таблетирования описан. Типичные дозы получают с использованием следующих протоколов.
- Приготовление материала
- Сборка лекарственной формы
- Контроль качества и упаковка
[00121] Приготовление материалов исходно включает проверку каждого из веществ на стабильность для предназначенного применения и количественное распределение известных количеств каждого из эксципиентов. За этим следует скрининг, это процесс, посредством которого ингредиенты проходят через физический фильтр или фильтровальное устройство, которое идентифицирует и/или удаляет частицы, которые не подходят для приготовления единой лекарственной формы. Скрининг может быть ручным, полуавтоматизированным или полностью автоматизированным процессом. На данном этапе также могут применяться другие стадии контроля, такие как детектирование металлов или отбор образцов и QC-анализ исходных материалов.
[00122] Приготовление материалов также может включать измельчение, процесс, посредством которого продукты уменьшаются или стандартизируются по размеру; как правило, это может проводиться совместно с другими процессами для индивидуальных ингредиентов и/или смесей. Измельчение помогает гарантировать единообразие и может применяться различными способами, в зависимости от физической природы ингредиентов. Измельчения достигают с использованием любого известного в данной области процесса, и оно включает применение оборудования, включающего крошитель, молотковую мельницу, дробилку, мельницы с вертикальным ударом, сильным сдвигом, грануляторы (и т.д.).
[00123] Для приготовления активного ингредиента для разделения на дискретные лекарственные формы может использоваться смешивание. Смешивание может осуществляться суб-периодически, периодически или в виде непрерывного процесса и, как правило, будет применять физическое смешивание и встряхивание известных количеств материалов ингредиентов. В коммерческих препаратах получение продуктов, как правило, автоматизировано и может включать влажное и сухое смешивание.
[00124] Сухое смешивание, как правило, применяет турбулентный процесс, такой как барабанное смешивание, ленточное смешивание, вибрация и сходные режимы. Характер и продолжительность смешивания будут зависеть от текучих характеристик материалов, интервала размера частиц, гидратации материалов, конкретных профилей абсорбции составов и преобладающего материала и от условий окружающей среды.
[00125] Часто также применяются предварительное смешивание или активности предварительного сжатия, такие как "гранулирование". Гранулы могут быть получены с использованием методов, таких как влажное или сухое гранулирование, сухое гранулирование, активированное влагой, распылительная сушка и тому подобное. Могут использоваться жидкости, например, вода, настойки или растворители, компоненты в виде пара или расплавленные компоненты. Там где применяются влажные компоненты или жидкости, они, как правило, удаляются из гранулированной массы посредством нагревания, вакуума, горячего воздуха, дегидратации, сушки, отверждения, окисления и тому подобное.
[00126] После приготовления ингредиентов таблетки прессуют до их лекарственной формы. Как правило, этот процесс высоко автоматизирован; с использованием "прессов", которые сжимают измеренные количества гранул или порошка между "штампами". Эти штампы включают два комплементарных компонента, которые сталкиваются под давлением и таким образом сжимают препарат в таблетки определенного размера, формы, жесткости и хрупкости. Может использоваться пневматическое, гидролитическое и механическое сжатие.
[00127] Типично сжатые таблетки обеспылены путем галтовки, очистки щеткой и тому подобное.
[00128] После сжатия и если предусмотрено конструкцией лекарственной формы, таблетки могут быть покрыты с использованием подходящих для покрытий веществ, это может осуществляться для целей придания цвета, полировки, модификации вкуса, стабильности или характеристик гидролиза твердой лекарственной формы. Обеспыленное "ядро" таблетки очищают в барабане и затем обрабатывают распылением или наносят покрытие другим способом с помощью жидких или сжиженных материалов покрытия, которые применяют равномерно по внешней поверхности ядер таблеток, обычно в несколько слоев, или в виде продолжительного процесса и затем дают высохнуть.
[00129] Таблетки или таблетки с покрытием проверяют или вручную или автоматизированно на предмет дефектов. Содержание, физические характеристики и ожидаемые биохимические свойства оценивают с использованием анализа, оценки и связанных с этим QC.
[00130] Примеры тестированных физических параметров, например, для таблеток, полученных согласно вышеописанному протоколу, представлены ниже:
* BP-фармакопея Великобритании (ссылка 11).
** USP-Фармакопея США (ссылка 13).
[00131] Массу таблеток затем упаковывают в подходящие упаковки, которые могут включать блистеры, бутылки, дозаторы и т.д. Любые упаковки и маркировки могут использоваться при условии, что они подходят для поддержания идентичности, целостности и эффективности продуктов.
Пример 11
Единые лекарственные составы сульфонилмочевины, содержащие инулин
[00132] Единые лекарственные формы любого из препаратов инулина по изобретению и сульфонилмочевины могут быть легко получены на основе информации, представленной в таблицах 7-12 ниже, которые представляют исключительно в качестве частных примеров различные количества и относительные пропорции инулинов и сульфонилмочевин. Информация, представленная в таблицах, является приблизительной, и из данных понятно, что единые лекарственные формы могут содержать такие количества инулинов и сульфонилмочевин, чтобы достигать эффективного лечения при введении пациенту от одного до нескольких раз в день. Целесообразно, чтобы единые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы или им подобные, были составлены так, чтобы была возможность приема, например, 2-4 единых лекарственных форм 2-3 раза в день. Таким образом, единая лекарственная форма может содержать сульфонилмочевину в количестве примерно от 0,5 до примерно 2000 мг или, как описано в данном документе выше. Количество сульфонилмочевины в единой лекарственной форме может варьироваться в зависимости от используемого типа сульфонилмочевины и требующегося графика лечения, каждый из которых легко определяется врачом-практиком. Абсолютное количество инулина на лекарственную форму будет зависеть от используемого инулина и, если он сжат в таблетированную лекарственную форму, от степени сжатия инулина для обеспечения приемлемого размера таблетки. Количество инулина может находиться в интервале примерно от 5 мг до примерно 50 грамм на лекарственную форму, или как описано в данном документе выше. Подходящая лекарственная форма может быть представлена, например, в виде таблетки, включающей 500-1000 мг инулина и 1-30 мг сульфонилмочевины (но может быть выше в зависимости от используемого типа сульфонилмочевины). Три-четыре такие лекарственные формы могут приниматься 3 раза в день для достижения эффективного лечения (например, для снижения уровня глюкозы в крови). Количество каждого ингредиента может быть выше, если позволяет степень сжатия используемого инулина, с целью достижения лекарственных форм подходящего размера.
62
63
64
65
[00133] Специалисту в данной области понятно, что вышеописанное соотношение будет изменяться в зависимости от формы используемого инулина, поскольку вышеописанные молярные соотношения рассчитаны с использованием Sensus OFP. Соответственно, соотношения будут отличаться между формами инулина более высокой эффективности и дискретными чистыми олигосахаридами. Специалисту в данной области будет понятно, как рассчитать такие соотношения на основе используемой дозировки каждого компонента.
Пример 12
Клиническое испытание
[00134] Клинические испытания осуществляют согласно параметрам, описанным в данном документе, для оценки эффективности различных доз препаратов инулина и/или FOS в отношении гликемического контроля у пациентов с T2DM. Препарат инулина и/или FOS может представлять собой любой препарат инулина и/или FOS, включающий единые лекарственные формы, подходящие для этой цели, например, как описано в любом из Примеров, обозначаемые как "препараты инулина". По меньшей мере, используется одно клиническое испытание, включающее очищенный препарат инулина пищевого класса, который включает содержание OF, как описано в таблице 4 или в таблице 6. В другом клиническом испытании используется ORAFTI Р95. В другом клиническом испытании используется Sensus OFP. Вкратце, клиническое испытание включает индивидуумов, которые подвергались лечению исключительно с помощью монотерапии с использованием сульфонилмочевины второго поколения (предпочтительно, с использованием глибенкламида, гликлазида, глимепирида и глипизида) и которые имеют неконтролируемый уровень глюкозы в крови. Оценивали эффект препарата инулина на конечные параметры, такие как (i) ограничение уровня глюкозы в крови (FGL), (ii) A1c гемоглобина (HA1c) и (iii) масса. Оценивали другие маркеры, связанные с диабетом, такие как (iv) уровень глюкозы после еды (PPGL), (v) фруктозамин, (vi) глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) и (vii) уровень инсулина в крови. Параметры, такие как количество гипогликемических эпизодов, статус активности пациента, чувство сытости, качество жизни пациента, микрофолора стула, циркулирующий липополисахарид (LPS), гематологические, биохимические, липидные профили, степень седиментации эритроцитов, С-реактивный белок, эхокардиография и офтальмическое состояние пациента. Также оценивали фармакокинетику и фармакодинамику препарата инулина, а также безопасность и переносимость препарата инулина и сульфонилмочевины. Определяли эффект добавки препарата инулина на абсорбцию, распределение, метаболизм и выделение сульфонилмочевины.
[00135] Четыре группы обработки, состоящие из 9 пациентов на группу (всего 36 пациентов) были вовлечены в данное испытание. Для каждой группы пациентов рандомизировали в зависимости от их пола, возраста, индекса массы тела и генетических данных. Привлекали пациентов с исходным FGL выше 7 ммоль/л. Группа 1 представляет собой контрольную группу, которая получала противодиабетическое средство сульфонилмочевину в течение всего испытания. Группа 2 состояла из пациентов на сульфонилмочевине и принимавших препарат инулина в дозах 3×1,5 грамма (4,5 грамм/день). Группа 3 состояла из пациентов на сульфонилмочевине и принимавших препарат инулина в дозах 6×1,5 грамма (9 грамм/день). Группа 4 состояла из пациентов на сульфонилмочевине и принимавших препарат инулина в дозах 9×1,5 грамма (13,5 грамм/день). Исходно каждую группу подвергали лечению с использованием рекомендованных доз. В случае, если после 12 недель лечения какой-либо пациент демонстрировал отсутствие улучшения в отношении его/ее FGL, то ему повышали дозу препарата инулина с прибавлением на 4,5 грамм/день в течение следующих 12 недель (таблица 9). Максимальные ежедневные дозы препарата инулина, используемые в данном испытании, представлены ниже и соответствуют средним максимальным ежедневным дозам для потребления здоровыми индивидуумами (41 грамм/день), рекомендованным надзорными органами (например, FSANZ и TGA, FDA). Данный режим лечения тестировал несколько доз и препараты инулина и/или FOS на различных популяциях пациентов.
[00136] Хотя изобретение описано со ссылками на конкретные воплощения, понятно, что изобретением также охвачены вариации и модификации в соответствии с принципами и смыслом описанного изобретения.
ССЫЛКИ
1. Bornet FRJ (1994) Undigestible sugars in food products. American Journal of Clinical Nutrition 59, 763S-769S.
2. De Leenheer L (1996) Production and use of inulin: Industrial reality with a Promising future. In Carbohydrates as Organic
··
Raw Materials III, pp. 67-92 [H Van Bekkum, H Roper and AGJ Voragen, editors]. New York, NY: VCH Publishers Inc.
3. Csanadi, ZS and Sisak CS (2008) Production of short chain fructooligosaccharides. Hungarian Journal of Industrial Chemistry, Vol. 36(1-2), pp. 23-26.
4. Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences (2000), Mack Publishing Company, Easton, PA., USA 20. sup. th Edition, 2000.
5. Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilmanʹs The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.
6. Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.
7. Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY.
8. Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY.
9. Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY.
10. Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.
11. British Pharmacopeia (2011), The Stationary Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).
12. Rowe, et al. (eds.) (2006) Handbook of Pharmaceutical Excipients, Buttler & Tanner, Frome Somerset., Great Britain.
13. United States Pharmacopeia, (2012), US Pharmacopeial Convention.
14. Japanese Pharmacopeia, Fifteenth Edition (2006), Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare.
15. Sweetman S (ed.) (2007), Martindale: The Complete Drug Reference, Pharmaceutical Press, London.
16. Maryadele et al. (eds.) (2006), The Merck Index, Merck Research Laboratories, Merch & Co., Inc. NJ, USA. 17. Katdare and Chaubal (eds.) (2006), Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology, and Drug Delivery Systems, Informa Health Care, USA.
18. Niazi (ed) (2007), Handbook of Preformulation, Chemical, biological, and Botanical Drugs, Informa Health Care, USA.
19. Parikh (ed) (2010), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Informa Healthcare, USA.
20. First Edition (2009), Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice, Elsevier Inc., USA.
21. Ichikawa et al. (1992), Analytical Biochemistry 202: pp. 215-238.
22. Singh and Singh (2010), Food Technol. Biotechnol. 48 (4): pp. 435-450.
23. Nguyen et al. (2011), Process Biochemistry 46: pp. 298-303.
24. Siebel et al. [fuzzy]Adv. Biochem Engin/Biotechnol 54., Extending Synthetic Routes for Oligosaccharides by Enzyme, Substrate and Reaction Engineering.
25. Olano-Martin et al. (2001), Journal of Food Science, 66 (7): pp. 966-971.
26. Kaplan and Hutkins (2012), Appl. Environ. Microbiol. 66 (6): 2682-2684.
27. Polaina and MacCabe (eds.) (2007), Industrial Enzymes, Structure, Function and Applications, Springer, The Netherlands.
28. Tran et al. (2011), Chem. Commun., 47: pp. 4526-4528.
29. Ganesh et al. (2012), Organic Letters, 14 (12): pp. 3036-3039.
30. Generally Recognised as Safe Notification for Short-Chain Fructoooligosaccharide (2000), prepared for GTC Nutrition Company Golden Colorado, Prepared by Environ International Corporation Arlington, Virginia.
35. Harrah et al. (2006), Prokaryotes, 1: pp. 766-776.
36. Pavlova et al. (2009), Folia Microbiol. 54 (4): pp. 343-348.
37. Meyer and Stasse-Wolthuis (2009), European Journal of Clinical Nutrition, 63: pp. 1277-1289.