ПРИМЕНЕНИЕ РЕЦЕПТОРА АНТАГОНИСТА ЕР4 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРЯЩЕВОЙ БОЛЕЗНИ
USE OF EP4 RECEPTOR ANTAGONIST IN TREATMENT OF CARTILAGE DISEASE

Область техники
Данное изобретение относится к соединениям для применения при терапевтическом лечении организма человека. В частности, оно относится к соединениям с избирательным антагонизмом к рецептору EP4, которые применимы для лечения хрящевой болезни, или для предотвращения, или для задержки начала или прогрессирования указанной болезни.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения хрящевой болезни, эта композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение относится к способу лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно данное изобретение относится к способу лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпосылки к созданию изобретения
Нарушение в суставе является болезнью, главным телесным поражением при которой является дегенерация суставного хряща. Хрящ является структурой, образованной коллагеном и протеогликаном. По различным причинам синтезирующая способность протеогликана в этой структуре хряща ухудшается, и протеогликан начинает высвобождаться из структуры. Одновременно возрастает высвобождение коллагенaзы типа-I (металлопротеазы I), и коллаген хрящевой структуры рассасывается. Деструкция хрящевой структуры происходит из-за последовательного ряда таких ответных реакций. И в зависимости от стадии поражения происходит гиперплазия синовиальной мембраны, деструкция субхрящевой кости, гиперплазия или неоплазия околосуставного хряща, которые сопровождаются деформацией хряща, которая может приводить к дисфункции в тяжелом случае. Хотя нарушение в суставе случается наиболее часто в коленном суставе, оно может возникать также в локтевых, бедренных суставах, в суставах ног и пальцев. Из болезней суставов, болезнь, которая наблюдается у наибольшего числа пациентов, - это остеоартрит, и предполагается, что эта тенденция будет усиливаться в обществе с доминированием пожилых людей в ближайшем будущем, так как одной из причин этой болезни является старение человечества. При лечении используют аналгезирующий противовоспалительный агент или препарат гиалуроновой кислоты для облегчения боли из-за дегенерации хряща или деструкции субхрящевой кости. Однако все терапевтические способы являются только симптоматическими и не дают достаточных эффектов. Подавление деструкции хряща, промотирование хондрогенеза и стимулирование дифференцировки хрящевых клеток предположительно должны быть эффективны для профилактики и лечения хрящевой болезни.
В области терапевтических и профилактических агентов против хрящевых болезней, которые являются не более чем симптоматическими, в настоящее время, существует потребность в новом профилактическом и/или лечебном агенте против хрящевых болезней, который был бы более радикальным и лучшим в смысле характеристик, необходимых для применимых фармацевтических средств (например, таких как стабильность, абсорбция, биодоступность).
Простагландин E2 (PGE2) является сильным модулятором, вовлекаемым в патогенез различных болезней, таких как воспаление, боль, артрит и рак. PGE2 связывается по меньшей мере с четырьмя подтипами рецептора PGE, обозначенными как EP1, EP2, EP3 и EP4. Молекулярные фармакологические исследования выявили, что все подтипы являются 7-трансмембранными соединяющими рецепторами, принадлежащими к суперсемейству G-белок связывающего рецептора. Активация EP1 стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция; стимуляция обоих EP2 и EP4 активирует аденилатциклазу, но отличается по их отклику на конкретные лиганды; и стимуляция EP3 ингибирует аденилатциклазу через ингибиторные G-белки (NPL 1).
Многие соединения, которые проявляют антагонизм к рецептору EP4, были описаны.
Однако никогда не сообщалось, что соединения с селективным антагонизмом к рецептору EP4, применимы для лечения хрящевой болезни.
Список цитируемой литературы
Непатентная литература
NPL 1: Biochim Biophys Acta 1259: 109-19, 1995
Сущность изобретения
Техническая проблема
Как упоминалось выше, для лечения хрящевой болезни все терапевтические способы являются только симптоматическими и не обнаруживают достаточных эффектов. Поэтому очень желательны соединения, действительно эффективные при хрящевой болезни.
В частности, целью данного изобретения является предоставить соединение с селективным антагонизмом к рецептору ЕР4, которые применимы для лечения хрящевой болезни, или для профилактики, или для задержки начала или прогрессирования хрящевой болезни.
Целью данного изобретения является предоставить фармацевтическую композицию для лечения хрящевой болезни, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Целью данного изобретения является предоставить способ лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно целью данного изобретения является предоставить способ лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли.
Решение проблемы
Авторы данного изобретения предприняли много попыток разработать фармацевтическое средство, способное оказать непосредственное влияние на хрящевую клетку для подавления деструкции хряща и также способное промотировать хрящевую регенерацию костной ткани, и наконец обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемая соль гарантирует полезные воздействия на индуцируемую цитокином кальцификацию хряща на модели суставных эксплантатов во всю глубину, на крысиной модели болезни, вызываемой моно-иодацетатом и/или рассечением мениска, модели болезни, вызываемой рассечением мениска, крысиной модели рассечения мениска и/или овариэктомии, которые явно применимы для профилактики и/или лечения хрящевой болезни.
Конкретно, сущность данного изобретения заключается в следующем:
[1] Применение соединения с EP4 антагонистической активностью или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта;
[2] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта:
[Хим. 1]
1
2
3
4
где Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
1
3
3
1
1
1
1
1
1
1
3
1
3
3
1-8
2-8
2-8
3-7
1-8
1-8
1-8
1-8
1-4
1-4
1-8
2-8
2-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R означает Н, Cалкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, Cалкокси, замещенный галогеном C алкокси, Cалкил-S(О)m-, Q-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(Cалкил)амино, Cалкил-C(=О)-N(R)- или C алкил-S(О)m-N(R)-, где указанные C алкил, C алкенил и C алкинил являются необязательно замещенными галогеном, C алкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил-S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(=О)-, Q-O-, Q-S(О)m-, Q-C алкил-O-, Q-C алкил-S(О)m-, Q-Cалкил-C(О)-N(R)-, Q-C алкил-N(R)- или C алкил-C(О)-N(R)-;
1
3
4
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси-C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, RN (R)C(=О)-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом, RC(=О)N(R)- или NH(HN=)C-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
3
4
3
4
A представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, выбранных из галогена, C алкила, замещенного галогеном Cалкила, гидрокси, Cалкокси, замещенного галогеном C алкокси, Cалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкила, Cалкокси-Cалкила, C алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, RN(R)C(=О)-, HО(О=)C-, Cалкил-О(О=)C-, Cалкилсульфониламино, C циклоалкила, RC(=О)N(R)- и NH(HN=)C-;
1-6
3-7
2-6
2-6
1-5
1-2
1-2
1-6
1-3
В означает замещенный галогеном C алкилен, C циклоалкилен, C алкенилен, C алкинилен, -О-C алкилен, C алкилен-O-C алкилен или C алкилен, необязательно замещенный оксо- группой или C алкилом;
1-4
5
W представляет NH, N-C алкил, O, S, N-OR или ковалентную связь;
2
1-4
1-4
R означает Н, C алкил, OH или C алкокси;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
3
4
2
2
2
3
2
Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо является необязательно замещенным галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкинилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси-C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=О)-, RC(=О)N(R)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, Cалкилсульфониламино, C циклоалкилом, NH(HN=)C-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, замещенный галогеном C алкокси, циано, НО-Cалкил, Cалкокси-Cалкил, Cалкилсульфонил, аминосульфонил, CалкилC(=О)-, HО(О=)C-, Cалкил-О(О=)C-, Cалкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)N(R)-, NH(HN=)C-, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-C алкил-O-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и Cалкила;
5
1-4
1-4
1-4
R означает Н, C алкил, Cалкил-(О=)C- или C алкил-О-(О=)-C- и
2
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
2
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо является необязательно замещенным галогеном, Cалкилом, замещенным галогеном Cалкилом, Cалкенилом, Cалкинилом, гидрокси, Cалкокси, замещенным галогеном Cалкокси, Cалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, HO-Cалкилом, Cалкокси-Cалкилом, Cалкилсульфонилом, аминосульфонилом, Cалкил-(О=)C-, R(R)C(=О)N-, HО(О=)C-, Cалкил-О(О=)C-, Cалкилсульфониламино, C циклоалкилом, Cалкил-C(=О)NH- или NH(HN=)C-;
[Хим. 2]
где A представляет фенильную группу или пиридильную группу; В представляет арильную группу или гетероарильную группу;
E представляет группу 1,4-фенилена;
1
2
R и R независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
3
4
3
4
R и R независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R и R могут быть соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 2-6 атомов углерода;
5
2
2
R представляет -CОH, CОW,
[Хим. 3]
6
R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов кольца, арильную группу или гетероарильную группу;
X представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы; указанные арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода;
указанные гетероарильные группы являются 5-10-членными ароматическими гетероциклическими группами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;
указанные арильные группы и указанные гетероарильные группы рассматриваемые в определениях В, являются незамещенными или являются замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа;
указанная группа 1,4-фенилена, относящаяся к определению E, является незамещенной или является замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;
6
указанные арильные группы и указанные гетероарильные группы, относящиеся к определениям R и альфа, являются незамещенными или являются замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;
указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов кольца, гетероарильных групп, арильных групп, аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, причем две соседние альфа-группы необязательно соединены вместе с образованием цепи алкилена или алкенилена, имеющей 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода и в алканоильной, и в алкильной части, алканоил(алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкоксичасти, и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
указанные заместители бета выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и цианогрупп;
1
2
W представляет фармацевтически приемлемую сложноэфирную пролекарственную группу при условии, что R и R не представляют атом водорода одновременно;
[Хим. 4]
где X представляет -CH- или атом азота;
4
Y представляет -NR, атом кислорода или атом серы;
4
R представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;
Z представляет атом водорода или атом галогена;
1
1
R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа; или группу Het, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа;
1
Het представляет гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 атомов кольца, которая содержит либо от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота в кольце и 1 гетероатом кислорода или 1 серы в кольце;
2
3
2
3
R и R независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или R и R вместе образуют цепь алкилена, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, и
указанный заместитель альфа выбран из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галоген алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси и алкильных группах, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильных групп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или фармацевтически приемлемого сложного эфира такого соединения;
[Хим. 5]
[Хим. 6]
[Хим. 7]
11
11
1-4
где X и Y независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(R), где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и Cалкила;
5
6
5
6
7
8
5
6
5
6
5
6
5
6
2
2
В выбран из группы, состоящей из -C(R)(R)-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO, -C(R)(R)-C(R)(R)-, -О-C(R)(R)-, -S-C(R)(R)-, -S(О)-C(R)(R)- и -SО-C(R)(R)-;
10
С выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила или конденсированного аналога арила или гетероарила, причем каждый необязательно замещен одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R;
1-4
E выбран из группы, состоящей из -C(О)OH, -C(О)ОСалкила, тетразолила и
[Хим. 8]
1-4
10
где R выбран из группы, состоящей из Cалкила, арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, где арил и гетероарил или их конденсрованные аналоги являются необязательно замещенными одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R;
1
8
12
1
2
5
6
7
8
5
6
7
8
1-6
3-6
R-R независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -O-R, Cалкила и Cциклоалкила, и одна или несколько пар R и R, R и R и R и Rмогут быть соединены вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-5-членного моноциклического циклоалкильного кольца и R и R или R и R могут быть соединены вместе с образованием карбонила;
9
1-4
R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и Cалкила;
10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R выбран из группы, состоящей из галогена, циано, Cалкила, CФторалкила, C алкокси, Cтиоалкокси и Cфторалкокси, и
12
1-4
3-6
каждый R выбран из группы, состоящей из H, Cалкила, Cциклоалкила и гетероциклила;
[3] Применение [2], где соединение (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) выбрано из следующих:
3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-1-[(4-метил бензол)сульфонил]мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
3-(2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-(4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил] фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат;
3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси) метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси) метил] бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил]бензойная кислота;
4-{(1S)-1-([5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойная кислота;
4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид,
5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил] этил]-2-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил] фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота,
4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота,
4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота,
4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил]бензойная кислота,
4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота и
4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота,
или их фармацевтически приемлемые соли;
[4] Применение [2] или [3], где соединение (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) выбрано из следующих:
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота;
4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид;
4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота,
или их фармацевтически приемлемые соли;
[5] Применение [4], где соединение (I), (II), (III) или (IV) выбрано из следующих:
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил }бензойная кислота и
4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид,
или их фармацевтически приемлемые соли;
[6] Применение какого-либо из [2]-[5], где соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или их фармацевтически приемлемые соли применяют в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, известными как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов;
[7] Применение [6], где одно или несколько дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов, выбраны из NSAIDs, COX-2 ингибиторов, стероидов, ингибиторов матричной металлопротеиназы и гиалуроновой кислоты;
[8] Фармацевтическая композиция для лечения хрящевой болезни, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в [2] или его фармацевтически приемлемой соли;
[9] Фармацевтическая композиция по [8], которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов;
[10] Способ лечения хрящевой болезни у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по [2] или его фармацевтически приемлемой соли;
[11] Способ по [10], который дополнительно содержит введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни;
[12] Способ лечения хрящевых болезней, который содержит введение животному субъекту, включая млекопитающего субъекта, при необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по [2] или его фармацевтически приемлемой соли;
[13] Способ по [12], который дополнительно содержит введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, известных как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни у него; и
[14] Соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по [2] или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта.
Полезные эффекты изобретения
А именно, авторы данного изобретения обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль показывает: 1) зависимое от дозы ингибирование деструкции хряща на ex vivo бычьей модели хрящевого эксплантата, 2) зависимое от дозы ингибирование деструкции хряща и сывороточных биохимических маркеров, связанных с деградацией хряща, на крысиной модели болезни, вызванной моно-иодацетатом и/или рассечением мениска, и 3) ингибирование деструкции хряща и сывороточных биохимических маркеров, связанных с деградацией хряща, в зависимости от дозы на крысиной модели рассечения мениска и/или после овариэктомии.
Эти результаты ясно показывают, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемая соль применимо для лечения и/или профилактики хрящевой болезни.
Краткое описание рисунков
В разделе "Краткое описание рисунков", знак "+/-" означает "плюс или минус".
[фиг. 1] Фиг. 1 представляет графические данные по аккумулированному высвобождению C2M в кондиционированную среду. P-величина теста ANOVA показана в правом углу.**** p<0,0001. Средняя величина +/- SEM. O: онкостатин M, T: TNF-альфа
[фиг. 2] Фиг. 2 представляет графические данные по аккумулированному высвобождению AGNx2 в кондиционированную среду. P-величина теста ANOVA показана в правом углу.**** p<0,0001. Средняя величина +/- SEM. O: онкостатин M, T: TNF-альфа
Описание вариантов осуществления
Данное изобретение характеризует применение антагониста рецептора ЕР4 в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней.
В дополнительном аспекте изобретение характеризует способ лечения хрящевых болезней у животного субъекта, включая млекопитающего субъекта, например, млекопитающего, включая человека, содержащий введение эффективного количества антагониста рецептора ЕР4.
Термин "животный субъект", который применяется в данном описании, включает млекопитающего субъекта или не млекопитающего субъекта. Примеры подходящего млекопитающего субъекта могут включать, без ограничения, человека, грызунов, животных-компаньонов, крупный рогатый скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но без ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие животные-компаньоны могут включать, но без ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий крупный скот включает, но без ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак. Подходящие приматы могут включать, но без ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящего немлекопитающего субъекта могут включать, но без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничительные примеры птиц включают кур, индеек, уток и гусей.
В дополнительном аспекте изобретение характеризует фармацевтическую композицию, содержащую антагонист рецептора ЕР4 для применения при лечении хрящевых болезней.
Предпочтительно, антагонист рецептора ЕР4, применяемый в данном изобретении, является селективным антагонистом рецептора ЕР4.
В другом предпочтительном аспекте, лиганд рецептора EP4 (антагонист), который раскрыт в WO 02/32900, является содержащим арил или гетероарил конденсированным соединением имидазола следующей Формулы (I)
[Хим. 9]
или его фармацевтически приемлемой солью, где
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y предпочтительно независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
1
3
3
1
1
1
1
1
1
1
3
1
3
3
1-4
2-8
2-8
3-7
1-8
1-8
1-8
1-8
1-4
1-4
1-8
2-8
2-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R означает Н, С алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, С алкокси, замещенный галогеном С алкокси, Салкил-S(О)m-, Q-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С алкил)амино, С алкил-C(=О)-N(R)- или Салкил-S(О)m-N(R)-, где указанный С алкил, C алкенил и С алкинил являются необязательно замещенными галогеном, C алкилом, гидрокси, оксо, С алкокси-, С алкил-S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(=О)-, Q-O-, Q-S(О)m-, Q- С алкил-O-, Q- С алкил-S(О)m-, Q-С алкил-C(О)-N(R)-, Q- С алкил-N(R)- или С алкил-C(О)-N(R)-;
1
3
4
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С алкилом, замещенным галогеном С алкилом, гидрокси, С алкокси, замещенным галогеном С алкокси, Салкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С алкил)амино, циано, НО-С алкил, С алкокси-С алкилом, С алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С алкилC(=О)-, HО(О=)C-, С алкил-О(О=)C-, RN(R)C(=О)-, С алкилсульфониламино, C циклоалкилом, RC(=О)N(R)- или NH(HN=)C-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
3
4
3
4
А представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, выбранных из галогена, С алкила, замещенного галогеном С алкила, гидрокси, С алкокси, замещенного галогеном С алкокси, С алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С алкил)амино, циано, НО-С алкила, С алкокси-С алкила, С алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, RN(R)C(=О)-, HО(О=)C-, С алкил-О(О=)C-, С алкилсульфониламино, C циклоалкила, RC(=О)N(R)- и NH(HN=)C-;
1-6
3=7
2-6
2-6
1-5
1-2
1-2
1-6
1-3
В означает замещенный галогеном C алкилен, C циклоалкилен, C алкенилен, C алкинилен, -О-C алкилен, C алкилен-О-C алкилен или C алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или Cалкилом;
1-4
5
W представляет NH, N-C алкил, O, S, N-OR или ковалентную связь;
2
1-4
1-4
R означает Н, C алкил, OH или C алкокси;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
3
4
2
2
2
3
2
Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкинилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси- C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=О)-, RC(=О)N(R)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом, NH(HN=)C-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, замещенный галогеном C алкокси, циано, HO-C алкил, C алкокси-C алкил, C алкилсульфонил, аминосульфонил, C алкилC(=O)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, Cалкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=О)-, R3N(R)S(О)m-, Q2-, Q2-C(=О)-, Q2-О-, Q2- C алкил-O-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила;
5
1-4
1-4
1-4
R означает Н, C алкил, C алкил-(О=)C- или C алкил-О-(О=)-C-; и
2
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
2
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкинилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси-C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкил-(О=)C-, R(R)C(=О)N-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом, C алкил-C(=О)NH- или NH(HN=)C-.
В соединениях формулы (I)
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y предпочтительно независимо выбраны из N, CH и C(L);
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, моно- или ди-(Cалкил)амино, замещенный галогеном C алкокси, циано, НО- C алкил, C алкокси- C алкил, C алкилсульфонил, аминосульфонил, C алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)N(R)-, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-Cалкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкинилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси-C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкил-(О=)C-, R(R)C(=О)N-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом или C алкил-C(=О)NH-.
1
2
3
4
Более предпочтительно Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, моно- или ди-(C алкил)амино, замещенный галогеном C алкокси, циано, НО-C алкил, C алкилсульфонил, аминосульфонил, C алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)N(R)-, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-Cалкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном,
1
2
3
4
более предпочтительно Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, моно- или ди-(C алкил)амино, замещенный галогеном C алкокси, циано, НО-C алкил, C алкилсульфонил, аминосульфонил, C алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)N(R)-, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-Cалкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 атом серы, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном,
1
2
3
4
более предпочтительно Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном Cалкил, гидрокси, C алкокси, замещенный галогеном C алкокси, циано, HO-C алкил, ацетил, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-Cалкил-О-, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы;
m равно 0, 1 или 2
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему,
1
2
3
4
более предпочтительно Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
2
L означает хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы,
1
2
3
4
более предпочтительно Y, Y, Y и Y выбраны из группы, состоящей из следующих членов:
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет CH и Y представляет N;
1
2
3
4
Y представляет CH, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет N и Y представляет CH;
1
2
3
4
Y представляет C(L) и Y, Y и Y представляют CH;
1
3
4
2
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют CH;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют CH;
1
4
2
3
Y и Y представляют CH и Y и Y представляют C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют CH, Y представляет C(L) и Y представляет N;
1
3
2
4
Y и Y представляют CH, Y представляет C(L) и Y представляет N;
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y представляют CH;
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет CH и Y представляет N;
1
2
4
3
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет N и Y представляет CH;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют N;
1
2
3
4
Y представляет C(L), Y и Y представляют CH и Y представляет N;
2
1
3
4
Y представляет C(L), Y и Y представляют CH и Y представляет N; и
!
2
3
4
Y, Y и Y представляют C(L) и Y представляет CH
2
L представляет хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы,
1
2
3
4
наиболее предпочтительно Y, Y, Y и Y выбраны из группы, состоящей из из следующих членов:
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет CH и Y представляет N;
1
2
3
4
Y представляет CH, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет N и Y представляет CH;
1
2
3
4
Y представляет C(L) и Y, Y и Y представляют CH;
1
3
4
2
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют CH;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют CH;
1
4
2
3
Y и Y представляют CH и Y и Y представляют C(L); и
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют C(L) и Y представляет CH
2
L представляет хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.
В соединениях формулы (I)
1
1
3
3
1
1
1
1
1
1
1
3
1
3
3
1-8
2-8
2-8
3-7
1-8
1-8
1-8
1-8
1-4
1-4
1-8
2-8
2-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R предпочтительно представляет H, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C алкокси, замещенный галогеном C алкокси, C алкил-S(О)m-, Q-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C алкил]амино, Cалкил-C(=О)-N(R)- или Cалкил-S(О)m-N(R)-, где указанные C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены галогеном, C алкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил-S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(=О)-, Q-O-, Q-S(О)m-, Q-C алкил-О-, Q- C алкил-S(О)m-, Q- Cалкил-C(O)-N(R)-, Q- Cалкил-N(R)- или Cалкил-C(О)-N(R)-;
1
3
4
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси-Cалкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=О)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О)C-, RN(R)C(=О)-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом, RC(=О)N(R)- или NH(HN=)C-;
m равно 0, 1 или 2; и
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила.
В соединениях формулы (I)
1
1
1
1
1
1
1
3
1-8
2-8
2-8
3-7
1-8
1-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
более предпочтительно R означает Н, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, Q-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(Cалкил]амино, где указанный C алкил необязательно замещен галогеном, Cалкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил-S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(O)-, Q-O-, Q-S- или Q-Cалкил-O- или Cалкил-C(О)-N(R)-;
1
1-4
1-4
1-4
Q представляет 5-l2 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, C алкилом, C алкилсульфонилом и C алкилC(=О)-;
m равно 0, 1 или 2; и
3
1-4
R означает Н или C алкил.
В соединениях формулы (I),
1
1
1
1
1
1
1
1-8
2-8
2-8
3-7
1-8
1-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
более предпочтительно R означает Н, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, Q- или моно- или ди-(C алкил)амино, где указанный C алкил необязательно замещен галогеном, C алкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил-S(O)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(=O)-, Q-O-, Q-S-, Q-C алкил-O- или Cалкил-C(O)-N(H)-;
1
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S; и
m равно 0, 1 или 2.
В соединениях формулы (I)
1
1
1
1-5
3-7
1-8
1-5
1-3
1-4
более предпочтительно R представляет C алкил, C циклоалкил или Q-, моно- или ди-(C алкил]амино, где указанный C алкил необязательно замещен C алкилом, гидрокси, оксо, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q- или Cалкил-C(О)-N(H)-; и
1
Q представляет 5-l2 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N и S.
В соединениях формулы (I)
1
1-5
1-8
1-3
1-4
более предпочтительно R представляет C алкил, моно- или ди-(C алкил)амино, пирролидинил или пиридил, необязательно замещенные C алкилом, гидрокси, оксо, 5 или 6 членным моноциклическим ароматическим кольцом, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и S, или Cалкил-C(О)-N(H)-.
В соединениях формулы (I)
1
наиболее предпочтительно R представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил.
2
1-4
В соединениях формулы (I) R предпочтительно представляет H или C алкил, наиболее предпочтительно H.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
В соединениях формулы (I) A предпочтительно представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно имеет вплоть до 2 заместителей, выбранных из галогена, C алкила, замещенного галогеном Cалкила, гидрокси, C алкокси и замещенного галогеном C алкокси, более предпочтительно 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенне галогеном, C алкилом или C алкокси, более предпочтительна или 6 членная моноциклическая ароматическая кольцевая система, необязательно замещенная галогеном или C алкилом, более предпочтительна 5 или 6 членная моноциклическая ароматическая кольцевая система, наиболее предпочтителен фенил или пиридил.
3-7
1-6
1-3
1-3
1-3
1-2
В соединениях формулы (I) В предпочтительно представляет C циклоалкилен или C алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C алкилом, более предпочтителен C алкилен, необязательно замещенный C алкилом, более предпочтителен C алкилен, необязательно замещенный метилом, наиболее предпочтителен этилен или пропилен.
1-4
1-4
3
В соединениях формулы (I) W предпочтительно представляет NH, N-C алкил, О или N-OH, более предпочтительно NH, N-C алкил или O, наиболее предпочтительно NH, N-CH или O.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
2
2
2
3
2
В соединениях формулы (I) Z предпочтительно представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, гидрокси, C алкокси, нитро, амино, циано, НО-C алкил, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=О)-, RC(=О)N(R)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C алкил-C(=О)NH-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкинилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, моно- или ди-(C алкил)амино, циано, НО-C алкил, C алкокси-Cалкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкил-(О=)C-, R(R)C(=О)N-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом или C алкил-C(=О)NH-.
В соединениях формулы (I)
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
2
2
2
3
2
более предпочтительно Z представляет 5-l2 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкокси, нитро, амино, циано, RC(=О)N(R)-, C алкил-О(О=)C-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.
В соединениях формулы (I)
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
2
2
2
3
2
более предпочтительно Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкокси, нитро, амино, циано, RC(=О)N(R)-, C алкил-О(О=)C-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо или необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.
В соединениях формулы (I)
1-4
3
4
2
более предпочтительно Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, нитро, RC(=О)N(R)- или Q-;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
3
Q представляет 5 или 6 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно Z представляет 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-10 членное моноциклическое ароматическое кольцо является необязательно замещенным хлором, бромом, метилом, нитро, CHC(=О)NH-, tBuC(=О)NH- или фенилом.
В соединениях формулы (I),
наиболее предпочтительно Z представляет фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, причем указанные фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил, необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила.
Предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
1
3
3
1
1
1
1
1
1
1
3
3
1-8
2-8
2-8
3-7
1-8
1-8
1-8
1-8
1-4
1-4
1-8
2-8
2-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
1-4
R означает Н, Cалкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, Cалкокси, замещенный галогеном Cалкокси, Cалкил-S(О)m-, Q-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(Cалкил)амино, Cалкил-C(=О)-N(R)- или C алкил-S(O)m-N(R)-, где указанные C алкил, C алкенил и C алкинил являются необязательно замещенными галогеном, С алкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил-S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(=O)-, Q-O-, Q-S(О)m-, Q-C алкил-O-, Q- C алкил-S(О)m-, Q-Cалкил-C(=О)-N(R)- или Cалкил-C(=О)-N(R)-;
1
3
4
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-( C алкил)амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси-Cалкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=O)-, HО(О=)C-, Cалкил-О(О)C-, RN(R)C(=О)-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом, RC(=О)N(R)- или NH(HN=)C-;
1-4
1-4
1-4
1-4
A представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно имеет вплоть до 2 заместителей, выбранных из галогена, C алкила, замещенного галогеном C алкила, гидрокси, C алкокси и замещенного галогеном C алкокси;
3-7
1-6
1-3
В представляет C циклоалкилен или C алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или Cалкилом;
1-4
W представляет NH, N-C алкил, О или N-OH;
2
1-4
R означает Н или C алкил;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
2
2
2
3
2
Z представляет 5-l2 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, причем указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, гидрокси, C алкокси, нитро, амино, циано, НО-C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=О)-, RC(=О)N(R)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C алкил-C(=О)NH-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, моно- или ди-(Cалкил)амино, замещенный галогеном C алкокси, циано, НО-C алкил, C алкокси- C алкил, C алкилсульфонил, аминосульфонил, C алкилC(=О)-, НО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)N(R)-, RN(R)C(=O)-, RN(R)S(O)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-Cалкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
3
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
Q представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, причем указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкинилом, гидрокси, C алкокси, замещенным галогеном C алкокси, C алкилтио, моно- или ди-(C алкил]амино, циано, НО-C алкилом, C алкокси- C алкилом, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С алкил-(О=)C-, R(R)C(=О)N-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом или C алкил-C(=О)NH-.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
1
1
1
1
1
1
3
1-8
2-8
2
8
3-7
1-8
1-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
R означает Н, C алкил, Cалкенил, C- алкинил, C циклоалкил, Q-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C алкил)амино, причем указанный C алкил необязательно замещен галогеном, C алкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил-S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(O)-, Q-O-, Q-S-, Q-C алкил-O- или C алкил C(O)-N(R)-;
1
1-4
1-4
1-4
Q представляет 5-12 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном C алкилом, C алкилсульфонилом и C алкилC(=О)-;
1-4
1-4
A представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, C алкилом или C алкокси;
3-7
1-6
1-3
В представляет C циклоалкилен или C алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C алкилом;
1-4
W представляет NH, N-C алкил, О или N-OH;
2
1-4
R означает Н или C алкил;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
2
2
2
3
2
Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, причем указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном C алкилом, C алкенилом, C алкокси, нитро, амино, циано, RC(=О)N(R)-, C алкил-О(О=)C-, Q-S(O)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном Cалкил, гидрокси, C алкокси, замещенный галогеном C алкокси, моно- или ди-(Cалкил)амино, циано, НО-C алкил, C алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C алкилC(=O)-, HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкилом, RC(=О)N(R)-, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=O)-, Q-О-, Q-Cалкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещенно галогеном.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
1
1
1
1
1
3
1-8
2-8
2-8
3-7
1-8
1-3
1-4
1-4
3-7
1-4
1-4
R означает Н, C алкил, C алкенил, C алкинил или C циклоалкил, где указанный C алкил необязательно замещен галогеном, C алкилом, гидрокси, оксо, C алкокси-, C алкил- S(О)m-, C циклоалкилом-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q-, Q-C(=О)-, Q-O-, Q-S-, Q-C алкил-O- или Cалкил-C(О)-N(R)-;
1
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S;
1-4
A представляет 5 или 6 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогенои или C алкилом;
3-7
1-6
1-3
В представляет C циклоалкилен или C алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C алкилом;
1-4
W представляет NH, N-Cалкил, О или N-OH;
1-4
R2 означает Н или C алкил;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
4
2
2
2
3
2
Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, причем указанное 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C алкилом, замещенным галогеном Cалкилом, C алкенилом, C алкокси, нитро, амино, циано, R3C(=О)N(R)-, C алкил-О(О=)C-, Q-S(О)m-, Q-О-, Q-N(R)- или Q-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
1-4
3
4
3
4
3
4
2
2
2
2
L означает галоген, C алкил, замещенный галогеном C алкил, гидрокси, C алкокси, замещенный галогеном C алкокси, циано, НО-C алкил, C алкилсульфонил, аминосульфонил, C алкилC(=О), HО(О=)C-, C алкил-О(О=)C-, C алкилсульфониламино, C циклоалкил, RC(=О)NR-, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, Q-О-, Q-C алкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и C алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо или необязательно содержащее 1 атом серы, причем указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
1
1-5
3-7
1-5
1-3
1-4
R представляет C алкил или C циклоалкил, где указанный C алкил необязательно замещен C алкилом, гидрокси, оксо, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q- или Cалкил-C(О)-N(H)-;
1
Q представляет 5-12 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N и S,
A представляет 5 или 6 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему;
1-3
1-3
В представляет C алкилен, необязательно замещенный C алкилом;
1-2
W представляет NH, N- Cалкил или O;
2
R означает Н;
1-4
3
4
2
Z представляет 5-12 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, причем указанное 5-12 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С алкилом, нитро, RC(=О)N(R)- или Q-;
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
4
3
4
2
2
L означает галоген, С алкил, замещенный галогеном С алкил, гидрокси, С алкокси, замещенный галогеном С алкокси, циано, НО-С алкил, ацетил, RN(R)C(=О)-, RN(R)S(О)m-, Q-, Q-C(=О)-, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из H и С алкила; и
2
Q представляет 5 или 6 членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
3
1-5
1-3
1-4
R представляет C алкил, необязательно замещенный C алкилом, гидрокси, оксо, 5 или 6 членным моноциклическим ароматическим кольцом, причем указанное 5 или 6 членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и S, или Cалкил-C(О)-N(R)-;
A представляет фенил;
1-2
В представляет C алкилен, необязательно замещенный метилом;
3
W представляет NH, N-CH или O;
2
R означает Н;
3
1-4
R означает Н или C алкил;
3
Z представляет 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, причем указанное 5-10 членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитро, CHC(=О)NH-, tBuC(=О)NH- или фенилом; и
2
L представляет хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y независимо выбраны из N, CH и C(L);
1
R представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;
A представляет фенил;
В представляет этилен или пропилен;
3
W представляет NH, N-CH или О;
2
R означает Н;
Z представляет фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, указанные фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил могут быть необязательно замещенными одним - тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и
2
L представляет хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y выбраны из группы, состоящей из следующих членов:
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет CH и Y представляет N;
1
2
3
4
Y представляет CH, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет N и Y представляет CH;
1
2
3
4
Y представляет C(L) и Y, Yи Y представляют CH;
1
3
4
2
Y, Yи Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют CH;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L) и Y и Y представляют CH;
1
4
2
3
Y и Y представляют CH и Y и Y представляют C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют CH, Y представляет C(L) и Y представляет N;
1
3
2
4
Y и Y представляют CH, Y представляет C(L) и Y представляет N;
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y представляют CH;
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет CH и Y представляет N;
1
2
4
3
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет N и Y представляет CH;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), и Y и Y представляют N;
1
2
3
4
Y представляет C(L), Y и Y представляют CH и Y представляет N; и
2
1
3
4
Y представляет C(L), Y и Y представляют CH и Y представляет N;
1
R представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;
A представляет фенил;
В представляет этилен или пропилен;
3
W представляет NH, N-CH или О;
2
R означает Н;
Z представляет фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, указанные фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранныи из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и
2
L представляет хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.
Дополнительная предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, в которых
1
2
3
4
Y, Y, Y и Y выбраны из группы, состоящей из следующих членов:
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет CH и Y представляет N;
1
2
3
4
Y представляет CH, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют C(L) и Y представляет N;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), Y представляет N и Y представляет CH;
1
2
3
4
Y представляет C(L) и Y, Y и Y представляют CH;
1
3
4
2
Y, Y и Y представляют CH и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y, Y и Y представляют CH, и Y представляет C(L);
1
2
3
4
Y и Y представляют C(L), и Y и Y представляют CH;
1
3
2
4
Y и Y представляют C(L), и Y и Y представляют CH; и
1
4
2
3
Y и Y представляют CH, и Y и Y представляют C(L);
1
R представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;
A представляет фенил;
В представляет этилен или пропилен;
3
W представляет NH, N-CH или O;
2
R означает Н;
Z представляет фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, указанные фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил могут быть необязательно замещенными одним - тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и
2
L представляет хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=О)NH, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две соседние L группы соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.
Предпочтительными отдельными соединениями формулы (I) является следующие:
3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил] амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
N-[5-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино]карбонил]амино}сульфонил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид;
6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил) амино]этил}фенил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-{4-[2-({[(4-бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-{4-[2-({[(1-бензотиен-2-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил]фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
5-хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин;
4-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
7-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
4,6-диметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил] амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
5,6-дихлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенетил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[([[(4-метилфенил)сульфонил]амино]карбонил)амино]этил]фенил)-1H-бензимидазол;
6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-этил-3-{4-[2-({[({3-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил[амино)этил]фенил}-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
n-[4-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропанамид;
3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-{4-[2-({[({4-хлор-3-нитирофенил} сульфонил)амино] карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил[этил)амино]карбонил]-4-метилбензолсульфонамид;
N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил]-4-метилбензолсульфонамид;
2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил}амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;
2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил} этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил] фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил) фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;
2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-[[(2-[4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазо-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил[-4-метилбензолсульфонамид;
N-[[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
2-4{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
6-хлор-2-этил-1-(4-[2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид и их соли.
Наиболее предпочтительными отдельными соединениями формулы (I) являются следуюшие:
6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;
6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил 4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил[-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино} карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин;
5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино} карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[([[(4-метилфенил)сульфонил]амино} карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол;
5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино} карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил] амино}карбонил)амино[этил}фенил)-1H-бензимидазол;
2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил] амино}карбонил)амино}этил}фенил)-1H-бензимидазол;
4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил) фенетил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат и
6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино} карбонил)амино}этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил) фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-[[(2-[4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;
2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил] фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;
2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-e]пиридин-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил)фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1 -ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил 4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
N-{[(2-(4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-l-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;
2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c] пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;
2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил) сульфонилкарбамат;
6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил] амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид и их соли.
В другом предпочтительном аспекте лиганд рецептора EP4 (антагонист), который раскрыт в WO 2005/021508, представляет собой фенильные или пиридильные амидные соединения следующей Формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли.
[Хим. 10]
где A представляет фенильную группу или пиридильную группу;
В представляет арильную группу или гетероарильную группу;
E представляет группу 1,4-фенилена;
1
2
R и R независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;
3
4
3
4
R и R независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или R и R могут быть соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей от 2 до 6 атомов углерода;
5
2
2
R представляет -CОH, CОW,
[Хим. 11]
6
R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов кольца, арильную группу или гетероарильную группу;
X представляет группу метилена, атом кислорода или атом серы;
указанные арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода; указанные гетероарильные группы являются 5-10-членными ароматическими гетероциклическими группами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота; указанные арильные группы и указанные гетероарильные группы, упомянутые в определениях В, являются незамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей альфа;
указанная группа 1,4-фенилена, упомянутая в определениях E, является незамещенной или имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей бета;
6
указанные арильные группы и указанные гетероарильные группы, упомянутые в определениях R и альфа, являются незамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей бета;
указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов кольца, гетероарильных групп, арильных групп, аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонилбных групп, причем две соседние альфа группы необязательно соединены вместе с образованием цепи алкилена или алкенилена, имеющей 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в обеих алканоильной и алкильной частях, алканоил(алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкоксичасти и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
указанные заместители бета выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода и циано групп;
1
2
W представляет фармацевтически приемлемую сложноэфирную пролекарственную группу при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода.
В соединениях формулы (II)
В предпочтительно представляет арильную или гетероарильную группу, такую как фенил, нафтил, пиридил, хинолил или изохинолил. В предпочтительно является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена (напр. фтора, хлора), алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. метил, этил), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. метокси), галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. трифторметокси), цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода (напр. этинил), алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода (напр. ацетил), циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов кольца (напр. циклопентил), гетероарильных групп (напр. 2-, 3- или 4-пиридил, 1-метилимидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 2-метилтиазол-4-ил), арильных групп (напр. фенил), аралкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода (напр. бензилокси), арилкарбонильных групп (напр. бензоил), две соседние альфа группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. метилтио) и диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части; указанные гетероарильные группы, упомянутые в определениях альфа, являются незамещенными или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода (напр. метил). В определении B арил предпочтительно представляет фенил или нафтил и гетероарил представляет 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую либо 1-3 гетероатом азота, либо 1 или 2 гетероатома азота и/или 1 гетероатом кислорода или 1 серы.
Более предпочтительно В представляет фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена (напр. фтор, хлор), алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. метил, этил), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. метокси), галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. трифторметокси), цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода (напр. этинил), алканоильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. ацетил), циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов кольца (напр. циклопентил), алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (напр. метилтио), диалкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части, тиазолильных групп, изотиазолильных групп, оксазолильных групп, изоксазолильных групп, имидазолильных групп, пиридильных групп, бензилоксигрупп, фенильных групп или бензоильных групп; указанные тиазолильные группы, изотиазолильные группы, оксазолильные группы, изоксазолильные группы, имидазолильные группы и пиридильные группы, упомянутые в определениях альфа, являются незамещенными или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода. Более предпочтительно В представляет фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, трифторметоксигрупп, цианогрупп, этинильных групп, ацетильных групп, циклопентильных групп, метилтиогрупп, диметиламиноэтильных групп, фенильных групп, имидазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, тиазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, пиридильными группами или бензилоксигруппами. Более предпочтительно, В представляет фенильную группу, замещенную 1 или 2 фторными или хлорными заместителями. Более предпочтительно, В представляет фенильную группу, замещенную 1 фторным или хлорным заместителем.
Наиболее предпочтительно, В представляет 3-фторфенил.
В соединениях формулы (II)
X предпочтительно представляет группу метилена или атом кислорода. Более предпочтительно, X представляет атом кислорода.
В соединениях формулы (II)
1
2
1
2
предпочтительно R и R независимо представляют атом водорода, атом фтора, атом хлора, трифторметил, циано или аминокарбонил. Более предпочтительно, Rпредставляет атом галогена (напр. фтор, хлор) и R представляет атом водорода.
В соединениях формулы формулы (II),
3
4
3
4
3
4
предпочтительно, R и R независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (напр. метил, этил). Более предпочтительно R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (напр. метил, этил), и R представляет атом водорода. Наиболее предпочтительно R представляет метильную группу и R представляет атом водорода.
В соединениях формулы (II)
5
2
R предпочтительно представляет -CОH,
[Хим. 12]
6
5
2
и R предпочтительно представляет арильную группу, необязательно замещенную атомами галогена, или представляет гетероарильную группу. Более предпочтительно, R представляет -CОH,
[Хим. 13]
6
6
5
2
и R представляет арильную группу, необязательно замещенную атомами галогена. Более предпочтительно R представляет метил, циклогексил, фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена (такую как 2-, 3- или 4-хлорфенил, 3-фторфенил), 3-метилфенил, 3-метоксифенил или 5-метил-2-пиридил. Еще более предпочтительно, R представляет -CОH или
[Хим. 14]
5
2
Наиболее предпочтительно R представляет -CОH.
Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых каждая переменная составляющая в формуле (II) выбрана из предпочтительных групп для каждой переменной.
Еще более предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых каждая переменная составляющая в Формуле (II) выбрана из более предпочтительных групп для каждый переменной.
Предпочтительное отдельное соединение формулы (II) выбрано из следующих:
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил]амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино] этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил)амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил]карбонил)амино]этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-хлорфенокси)пиридин3-ил]карбонил] амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси) пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси) пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино] этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино] этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино] этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино] этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси) пиридин-3-ил] карбонил)амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота и
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота
или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно предпочтительное отдельное соединение формулы (II) выбрано из следующих:
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил] амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
-
4-[(1S)-1(1[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино] этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино] этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота и
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота
или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном аспекте лиганд рецептора EP4 (антагонист), который раскрыт в WO 05/105732, является замещенным метильным арильным или гетероарильным амидным соединением следующей Формулы (III)
[Хим. 15]
где X представляет -CH- или атом азота;
4
Y представляет -NR, атом кислорода или атом серы;
4
R представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;
Z представляет атом водорода или атом галогена;
1
1
R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа; или группу Het, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа;
1
Het представляет гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 атомов кольца, которая содержит либо от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце или от 0 до 2 гетероатомов азота в кольце и 1 гетероатом кислорода или 1 гетероатом серы в кольце;
2
3
2
3
R и R независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или R и R вместе образуют цепь алкилена, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; и
указанный заместитель альфа выбран из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси и алкильных группах, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильных групп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;
или фармацевтически приемлемого сложного эфира такого соединения;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В соединениях формулы (III)
4
4
3
Y предпочтительно представляет NR или атом кислорода; и R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительно, Y представляет NCH или атом кислорода. Наиболее предпочтительно, Y представляет атом кислорода.
В соединениях формулы (III)
Z предпочтительно представляет атом галогена. Более предпочтительно, Z представляет атом хлора или атом фтора.
1
1
В соединениях формулы (III) R предпочтительно представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа; или группу Het, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями альфа;
1
Het представляет гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 6 атомов кольца, которая содержит либо от 1 до 2 гетероатомов азота в кольце, либо от 0 до 2 гетероатомов азота в кольце и 1 гетероатом кислорода или 1 гетероатом серы в кольце; указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогенов, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси и алкильных группах, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода.
1
1
Более предпочтительно, R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, фенильную группу, пиридильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, тетрагидрофуранильную группу или тетрагидропиранильную групп; указанные фенильная группа, пиридильная группа, оксазолильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, тетрагидрофуранильная группа и тетрагидропиранильная группа, упомянутые в определениях R, являются незамещенными или замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 2 атомов углерода, и цианогрупп.
1
1
Более предпочтительно, R представляет бутильную группу, пиридильную группу, фенильную группк, оксазолильную группу, пиразолильную группу или тиазолильную группу; указанные фенильная группа, пиридильная группа, оксазолильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, упомянутые в определениях R, являются незамещенными или замещенными 1 - 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей альфа; указанные заместители альфа выбраны из группы, состоящей из атомов галогена и алкильных групп, имеющих от 1 до 2 атомов углерода.
1
Наиболее предпочтительно, R представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1-2 группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и метильной группы.
В соединениях формулы (III)
2
3
2
3
предпочтительно, R и R независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительно, R представляет атом водорода, и R представляет метильную группу.
Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых каждая переменная составляющая в Формуле (III) выбрана из предпочтительных групп для каждой переменной. Еще более предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых каждая переменная составляющая в Формуле (III) выбрана из более предпочтительных групп для каждой переменной.
Предпочтительное отдельное соединение формулы (III) выбрано из следующих:
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-метилфенокси)метил]бензоил} амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,3-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил} бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил} карбонил)амино]этил} бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,6-дифторфенокси)метил]бензоил} амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-фторфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,5-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота и
4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил} карбонил)амино]этил} бензойная кислота;
или фармацевтически приемлемый сложный эфир такого соединения;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом предпочтительном аспекте, лиганд рецептора EP4 (антагонист), который раскрыт в WO 2004/067524, является соединением следующей формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой солью.
[Хим. 16]
Более предпочтительным соединением формулы (IV) является натрий (4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метилфуран-2-карбонил)(o-толилсульфонил)амид.
В другом предпочтительном аспекте, лиганд рецептора EP4 (антагонист), который раскрыт в Marc Blouim et al., J. Med. Сhem. (DOI 10.1021/jm901771h) и W02008/017164, является соединением следующей Формулы (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой солью.
[Хим. 17]
[Хим. 18]
11
11
1-4
где X и Y независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(R), где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и Cалкила;
5
6
5
6
7
8
5
6
5
6
5
6
5
6
2
2
В выбран из группы, состоящей из -C(R)(R)-, -О-, -S-, -S(O)-, -SО-, -C(R)(R)-C(R)(R)-, -О-C(R)(R)-, -S-C(R)(R)-, -S(О)-C(R)(R)- и -SО-C(R)(R)-;
10
С выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила или конденсированного аналога арила или гетероарила, каждый необязательно замещен одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R;
1-4
E выбран из группы, состоящей из -C(О)OH, -C(О)ОСалкила, тетразолила и [Хим. 19]
1-4
10
где R выбран из группы, состоящей из Cалкил, арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, где арил и гетероарил или их конденсированные аналоги являются необязательно замещенными одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R;
1
8
12
1
2
5
6
7
8
5
6
7
8
l-6
3-6
R-R независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена\ , -O-R, Cалкила и Cциклоалкила, и одна или несколько пар R и R, R и R и R и Rмогут быть соединены вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-5-членного моноциклического циклоалкильного кольца, и R и R или R и R могут быть соединены вместе с образованием карбонила;
9
1-4
R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и Cалкила;
10
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R выбран из группы, состоящей из галогена, циано, Cалкила, Cфторалкила, Cалкокси, Cтиоалкокси и Cфторалкокси; и
12
1-4
3-6
каждый R выбран из группы, состоящей из H, Cалкила, Cциклоалкила и гетероциклила.
Предпочтительное отдельное соединение формулы (Va) или (Vb) выбрано из следующих:
5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил) фенил]этил]-2-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил] фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил] фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил] метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил] карбонил]амино]метил] бензойная кислота,
4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино] этил]-бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил] амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил] амино]метил] бензойная кислота,
4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил] бензойная кислота,
4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил] амино]этил] бензойная кислота, и
4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил]бензойная кислота.
Предпочтительное соединение по данному изобретению выбрано из следующих:
3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил} фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил} фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил] фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил) фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-(4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил} фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил} фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол) сульфонил]мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол) сульфонил] карбамат;
3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат;
3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b] пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
4-((1S)-1-[[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил) бензойнаякислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-([[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-([[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-([[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-[[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино} этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино} этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил]амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил]карбонил)амино]этил (бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил} карбонил)амино]этил} бензойная кислота;
4-{(1S)-1-({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил} амино)этил} бензойная кислота;
4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид и
4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота
или его фармацевтически приемлемая соль.
Специалисту в этой области будут полностью понятны термины, используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения. Тем не менее, если здесь не предусмотрено иное, следующие термины описаны непосредственно ниже.
Термин "хрящевая болезнь", используемый в данном описании, означает болезни, связанные с деструкцией, повреждением или ранением суставного хряща. Примеры такой хрящевой болезни включают остеоартрит, ревматоидный артрит и артрит/воспаление связанное с деградацией хряща, и тому подобное.
Под "рецептором антагониста ЕР4" подразумевается химическое вещество, которое снижает или ослабляет биологическую активность рецептора EP4. Такие антагонисты могут включать белки, такие как анти-EP4 антитела, нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, углеводы, малые молекулы (органические или неорганические) или какое-либо другое соединение или композицию, которые снижают активность рецептора EP4, либо уменьшая количество рецептора EP4, присутствующего в клетке, либо снижая связывающую или сигнальную активность рецептора EP4.
Термин "алкил", используемый в данном описании, означает линейный или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и тому подобное.
Термин "алкенил", используемый в данном описании, означает углеводородный радикал, имеющий по меньшей мере одну двойную связь, включая, но без ограничения, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.
Термин "алкинил", используемый в данном описании, означает углеводородный радикал, имеющий по меньшей мере одну тройную связь, включая, но без ограничения, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное.
Термин "галоген", используемый в данном описании, относится к F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl.
Термин "циклоалкил", используемый в данном описании, означает насыщенный карбоциклический радикал, включая, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное.
Термин "алкокси", используемый в данном описании, означает O-алкильную группу, где "алкил" определен выше.
Термин "моноциклическое ароматическое кольцо", используемый в данном описании, означает моноциклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранные из O, N и S), включая, но без ограничения, фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил и тому подобное.
Термин "бициклическое ароматическое кольцо", используемый в данном описании, означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранные из O, N и S), включая, но без ограничения, нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и тому подобное.
Термин "алкилен", используемый в данном описании, означает насыщенный углеводород (линейный или разветвленный), где атом водорода удален от каждого из концевых атомов углерода, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и тому подобное.
Термин "циклоалкилен", используемый в данном описании, означает двухвалентные циклоалкильные группы, включая, но без ограничения, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, цикло- гексилен и циклогептилен и тому подобное.
2
3
Термин "алкенилен", используемый в данном описании, означает разделительный радикал с линейной или разветвленной углеводородной цепью, имеющий по меньшей мере одну двойную связь, включая, но без ограничения, - CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH)- и тому подобное.
Термин "алкинилен", используемый в данном описании, означает разделительный радикал с линейной или разветвленной углеводородной цепью, имеющий по меньшей мере одну тройную связь, включая, но без ограничения,
[Хим. 20]
и тому подобное.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Выражение "две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода", используемое в данном описании, означает, но без ограничения, -О-CH-О-, -CH-О-CH-, -О-CHCH-, -CHCH-О-, -О-CHCH-О-, -CHCHCH-О-, -О-CHCHCH-, -CH-О-CHCH-, -CHCH-О-CH- и тому подобное.
Термин "арил", используемый в данном описании, означает ароматические радикалы, включая, но без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и тому подобное.
Термин "защитная группа", используемый в данном описании, означает гидрокси или амино защитную группу, которая выбрана из типичных гидрокси или амино защитных групп, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
Термин "сложноэфирная пролекарственная группа" означает защитную группу, которая может быть отщеплена in vivo биологическим способом, таким как гидролиз, и образует свободную кислоту или ее соль. Является ли соединение таким производным или нет, может быть определено введением его путем внутривенной инъекции экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследованием жидкостей животного, чтобы определить так или иначе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть обнаружены.
Предпочтительные примеры групп для сложного эфира карбоксильной группы или гидроксигруппы включают: (1) алифатические алканоильные группы, например: алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонaдеканоил, эйкозаноил и эйкозаноил; галогенированные алкилкарбонильные группы, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; алкоксиалканоильные группы, такие как метоксиацетил, и ненасыщенные алканоильные группы, такие как акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и (E)-2-метил-2-бутеноил; (2) ароматические алканоильные группы, например: арилкарбонильные группы, такие как бензоил, альфа-нафтоил и бета-нафтоил; галогенированные арилкарбонилбные группы, такие как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; алкилированные арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; алкоксилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-анизоил; азотированные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил; алкоксикарбонилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоил, и арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоил; (3) алкоксикарбонильные группы, например: алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил, и замещенные галогеном или три(алкил)силилом алкоксикарбонильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил; (4) тетрагидропиранильные или тетрагидротиопиранильные группы, такие как: тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; тетрагидрофуранильные или тетрагидротиофуранильные группы, такие как: тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил; (5) силильные группы, например: три(алкил)силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метил-ди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил, и силильные группы, замещенные одной или несколькими арильными и алкильными группами, такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил; (6) алкоксиметильные группы, например: алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил; алкоксилированные алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил, и галоген(алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил; (7) замещенные этильные группы, например: алкоксилированные этильные группы, такие как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил, и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; (8) аралкильные группы, например: алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, такими как бензил, альфа-нафтилметил, бета-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, альфа-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил; алкильные группы, замещенные 1-3 замещенными арильными группами, причем одна или несколько арильных групп замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, алкокси, нитро, галоген или циано, например 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил; алкенилоксикарбонильные группы, такие как винилоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил; и аралкилокси- карбонильные группы, в которых арильное кольцо может быть замещенным 1 или 2 алкокси- или нитрогруппами, такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил.
Термин "лечение", используемый в данном описании, относится к изменению направления развития расстройства на обратное, излечиванию, облегчению, ингибированию или предотвращению начала или прогрессирования расстройства или состояния, к которым этот термин применяют, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Термин "обработка", используемый в данном описании, относится к действию лечения, тогда как определение "лечения" дано непосредственно выше.
Известно, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) проявляет превосходные EP4 антагонистические активности и что оно демонстрирует различные эффекты на основе этих активностей. Однако не было известно, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) нормализует состояние поражения хряща путем превосходного хондрозащитного действия, эффекта подавления деструкции хряща и антикатаболического воздействия на хрящ.
В этом пункте данное изобретение совершенно отличается от указанного выше предшествующего уровня техники. Следовательно, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) по данному изобретению применима для профилактики или лечения хрящевой болезни, она особенно эффективна для профилактики или лечения такой болезни прежде, чем заболевание достигнет самой кости. Следовательно, композиция может быть применима не только для лечения ранней стадии хрящевого дефекта, хронического ревматоидного артрита и остеоартрита, но также для профилактики этих болезней.
Так как соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) проявляет сильный эффект подавления деструкции хряща, хондрозащитный эффект, антикатаболическое воздействие на хрящ, ингибирование опосредуемой матричной металлопротеазой (MMP) деградации коллагена типа II и опосредуемой MMP деградации и лучше в смысле характеристик клинической применимости, таких стабильность, абсорбция, биодоступность, оно может быть применено для профилактики и лечения деструкции хряща в суставе при какой-либо из разнообразных хрящевых болезней, таких как дефект хряща, хронический ревматоидный артрит, вовлекающий хрящ, остеоартрит, вовлекающий хрящ, а также расстройств имеющих к этому отношение, у животных (например, у человека, крыс, мышей, кошек, собак, кроликов, крупного рогатого скота, свиней, лошадей и т.п.).
Другие характерные особенности и преимущества изобретения станут очевидными из следующего подробного описания и из формулы изобретения. Хотя изобретение описано в связи с конкретными вариантами осуществления, должно быть понятно, что другие изменения и модификации, которые могут быть осуществлены на практике, также являются частью этого изобретения и также находятся в сфере действия прилагаемой формулы изобретения. Эта заявка предназначается для того, чтобы охватывать любые эквиваленты, изменения, применения или адаптации изобретения, которые следуют, в основном, принципам изобретения, включая отступления от данного раскрытия, которые относятся к известной или обычной практике в этой области. Все упомянутые в данном описании публикации приобщены к сему ссылкой во всей их полноте.
Данное изобретение относится к применению антагониста рецептора ЕР4 в производстве медикамента для лечения хрящевых болезней.
Терапевтические методы
Агенты, идентифицированные как антагонист рецептора ЕР4, вводят в дозе эффективной для лечения хрящевых болезней. Такие терапевтически эффективные количества следует определять с использованием обычных методов оптимизации, они зависят от конкретного состояния, требующего лечения, состояния пациента, пути введения, состава, решения лечащего врача и других факторов, очевидных в свете данного раскрытия, для специалиста в этой области.
2
Агент, который ингибирует активность EP4 может быть введен в состав терапевтической композиции. Такие антагонисты рецептора ЕР4 могут включать малые молекулы, нуклеиновые кислоты, например, EP4 антисмысловые нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, углеводы и анти-EP4 антитела. Предпочтительно, такие агенты объединяют с фармацевтически приемлемым средством доставки или носителем. Примеры EP4 антитела включают, например, поликлональные, моноклональные, гуманизированные, анти-идиотипические, химерные или одноцепочечные антитела, фрагменты библиотеки экспрессии Fab, F(ab') и Fab, молекулы scFV и эпитоп-связывающие фрагменты их. Антисмысловой олигонуклеотид, направленный на ген EP4 или на mRNA для ингибирования экспрессии получают согласно стандартным методикам (смотри, например, Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20(1993)).
Используемое в данном описании фармацевтически приемлемое средство доставки включает растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты и изотонические и продлевающие абсорбцию агенты, которые совместимы с фармацевтическим введением. Средство доставки может также включать другие активные или инертные компоненты и/или могут быть нацелены на ткань сустава посредством их состава.
th
Терапевтическую композицию составляют так, чтобы она была совместима с предполагаемым путем введения. Неограничительные примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, пероральное (например, путем проглатывания или ингаляции), трансдермальное (местное), трансмукозальное и ректальное введение. Растворы или суспензии могут быть приготовлены, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, (18 ed., Gennaro, ed„ Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).
50
Терапевтическая эффективность таких антагонистов EP4 может быть определена в свете данного раскрытия стандартными терапевтическими процедурами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения ED (дозы терапевтически эффективной в 50% популяции).
50
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследования на животных, могут быть использованы для формулировки диапазона дозирования для применения для людей. Дозирование может изменяться в зависимости от состава и пути введения. Для какого-либо антагониста EP4, применяемого в способе по изобретению, терапевтически эффективная доза первоначально может быть приблизительно установлена из анализов клеточных культур. Доза может быть разработана на животных моделях, чтобы определить диапазон концентраций, циркулирующих в плазме, который включает IC, которая определена на клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения применимых доз для людей. Уровни в плазме могут быть измерены, например, жидкостной хроматографией высокого разрешения.
Соединение с EP4 антагонистической активностью или его фармацевтически приемлемая соль могут быть применены в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, известными как применимые для лечения или профилактики хрящевой болезни или ее симптомов. Такой пример включает, но без ограничения, NSAIDs, COX-2 ингибиторы, стероиды, ингибиторы матричной металлопротеиназы и гиалуроновую кислоту.
Специалист должен учитывать, что конкретные факторы могут влиять на дозирование и на установление времени, необходимого для для эффективного лечения млекопитающего, включая, но без ограничения, тяжесть болезни или расстройства, предшествующие методы лечения, общее состояние здоровья и/или возраст млекопитающего и наличие других заболеваний. Более того, лечение млекопитающего терапевтически эффективным количеством EP4 антагониств может включать единственную обработку или, предпочтительно, может включать серию обработок.
Примеры
Список соединений:
3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил} фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил] мочевина;
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил} фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина (соединение A);
1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-3-[(4-метил бензол)сульфонил]мочевина;
3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил] этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил] мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этилN-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил) фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;
2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил] фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил) фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;
1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил] фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил] мочевина;
1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил]этил)-3-[(4-метилбензол) сульфонил]мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил] карбамат;
3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил] мочевина;
2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-1,3-бензодиазол-1-ил] фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат;
3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b] пиридин-3-ил]фенил]этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил] мочевина;
4-((1S)-1-[[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил) бензойнаякислота;
4-[(1S)-1-([[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил] амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-([[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота (соединение B);
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-[[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил}амино)этил] бензойная кислота;
4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-((1S)-1-[[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино]этил) бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил] карбонил]амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил} карбонил)амино]этил} бензойная кислота (соединение C);
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил} амино)этил] бензойная кислота;
4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино) этил] бензойная кислота;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил} карбонил)амино]этил (бензойная кислота;
4-{(1S)-1-({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил} амино)этил} бензойная кислота;
4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид (соединение D),
4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил} карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота (соединение E),
5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил) фенил]этил]-2-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил] фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил] фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2,5-диметил-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид,
2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил] бензойная кислота,
4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]- бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил] амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил] карбонил]амино]этил] бензойная кислота,
4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил] амино]метил] бензойная кислота,
4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил] бензойная кислота,
4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил] амино]этил] бензойная кислота, и
соединение A, соединение B, соединение C, соединение D или соединение E являются типичными соединениями формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) и формулы (Va, Vb), соответственно.
Соединение, которое имеет активность антагониста рецептора ЕР4, может быть подтверждено известным методом (например, Eur J Pharmacol. 1997: 340: 227-241).
Анализы in vitro для оценки активности антагониста рецептора ЕР4 являются обычно анализом мембранного связывания и функциональным анализом на клеточной основе. Активность связывания соединений для EP4 рецептора определяли с помощью мембраны, приготовленной из клеток HEK293, экспрессирующих EP4 рецептор, и меченных радиоактивным изотопом лигандов PGE2. Антагонистическую активность соединений по отношению к EP4 рецептору определяли с использованием клеток HEK293, экспрессирующих EP4 рецептор и PGE2. Анализировали ингибирование соединениями PGE2-вызванного уровня cAMP.
Пример 1: ex vivo модель эксплантата бычьего хряща
Способ этого анализа описан в следующей литературе (Rheumatol Int. 2013 Feb;33(2):401-11).
Эксплантаты хряща на всю глубину собирали с колена одной из двух задних ног коровы в возрасте менее 24 месяцев. Все эксплантаты FDC разделяли на группы различной обработки согласно массе эксплантатов и метаболической активности (жизнеспособности) измеренной с помощью Alamar Blue. Соединения вновь добавляли к эксплантатам при каждой замене среды. Эксплантаты культивировали в условиях без сыворотки. Супернатанты, изъятые из культуры, анализировали биомаркерами (P2NP, C2M, AGNx1, AGNx2) на день 7, 14 и 21.
Эти результаты показаны на фиг. 1 и фиг. 2.
Из результатов фиг. 1, соединение A и соединение В показывают зависимое от дозы ингибирование деструкции хряща на ex vivo модели эксплантата бычьего хряща.
Подобное ингибирование деструкции хряща на ex vivo моделях эксплантата бычьего хряща продемонстрировано с соединением С
(4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил} бензойная кислота), соединением D
(4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(o-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид) и соединением E
(4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил} бензойная кислота).
Соединения, указанные в списке соединений, подобным образом подвергали такому анализу деструкции хряща. Зависимое от дозы ингибирование деструкции хряща на ex vivo модели эксплантата бычьего хряща наблюдали во всех случаях.
##
*p<0,0001 против контроля болезни тестом ANOVA.
Пример 2: крысиная модель остеоартрита, вызванного моно-иодацетатом и/или рассечением мениска
Соединения, указанные в списке соединений, испытывали на крысиной модели остеоартрита, вызванного моно-иодацетатом и/или рассечением мениска. Эти соединения обнаруживают сильные ингибирующие активности по отношению к деструкции хряща и сывороточным биохимическим маркерам, связанным с деградацией хряща и воспалением ткани, на крысиной модели болезни, вызванной моно-иодацетатом и/или рассечением мениска.
Исследование проводили на самках крыс Sprague-Dawley, возраст 6 месяцев при хирургии MNX.
Через 7 дней после MNX хирургии моноиодацетат 2 мг/0,2 мл вводили внутрисуставно в правый коленный сустав. Испытуемые соединения или средство доставки впрыскивали животным после MNX. В группе MNX или группе симуляции, испытуемые соединения или средство доставки вводили до конца.
Еженедельно пробы крови натощак отбирали для анализа биомаркера (P2NP, C2M, AGNx1, AGNx2). В конце коленные суставы отделяли. Оценку поражения хряща проводил опытный гистопатолог согласно показателю Коломбо.
Соединения, указанные в списке соединений, подобным образом испытывали на крысиной модели болезни, вызванной моноиодацетатом и/или рассечением мениска. Сильные активности наблюдали во всех случаях.
Пример 3: крысиная модель болезни, вызванной рассечением мениска и/или овариэктомией.
Соединения, указанные в списке соединений, испытывали на крысиной модели остеоартрита, вызванного рассечением мениска (MNX) и/или овариэктомией (OVA). Эти соединения обнаруживают превосходные ингибиторные активности в отношении деструкции хряща и сывороточных биохимических маркеров, связанных с деградацией хряща и воспалением ткани на крысиной модели болезни, вызванной рассечением мениска и/или овариэктомией.
Исследование проводили на самках крыс Sprague-Dawley с хирургией MNX и OVX.
Испытуемые соединения или средство доставки впрыскивали животным после хирургии. В группе MNX/OVX или группе симуляции, испытуемые соединения или средство доставки вводили до конца.
Еженедельно пробы крови натощак отбирали для анализа биомаркера (P2NP, C2M, AGNx1, AGNx2). В конце коленные суставы отделяли. Оценку поражения хряща проводил опытный гистопатолог согласно показателю Коломбо.
Соединения, указанные в списке соединений, подобным образом испытывали на крысиной модели болезни, вызванной моноиодацетатом и/или рассечением мениска. Сильные активности наблюдали во всех случаях.
Промышленная применимость
Согласно данному изобретению соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемая соль применимо для лечения и/или профилактики хрящевой болезни.
Все публикации, включая, но без ограничения, выданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, цитируемые в данной заявке, все приобщены к данному описанию ссылкой во всей их полноте. Хотя изобретение описано выше со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, специалист в данной области легко разберется в том, что подробно описанные конкретные варианты осуществления представлены только для пояснения изобретения. Должно быть понятно, что различные модификации могут быть осуществлены, не выходя из сферы действия изобретения.
Соответственно, изобретение ограничено только следующей формулой изобретения.