Современные возможности органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой

DOI: 10.15690/onco.v5i3.1935

О.В. Горовцова1, Т.Л. Ушакова1' 2, В.Г. Поляков1' 2

1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологи им. Н.Н. Блохина,

Москва, Российская Федерация 2 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Российская Федерация

Современные возможности органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой

Ретинобластома относится к высококурабельным заболеваниям, в настоящее время общая пятилетняя выживаемость больных ретинобластомой превышает 95%. В нашей статье обобщен современный мировой опыт лечения пациентов с интраокулярной ретинобластомой. Искусство лечения ребенка с внутриглазной злокачественной опухолью — это баланс между жизнью пациента и сохранением глаза как органа и его зрительных функций. Сложной задачей является лечение распространенных интраокулярных ретинобластом групп С, Д, Е, когда большие размеры или локализация опухоли не позволяют применить методы локального (фокального) разрушения опухоли. В таких случаях, как правило, на первом этапе проводится неоадъювантная химиотерапия (НХТ) с целью уменьшения размеров опухоли для ее подготовки к фокальной терапии. Однако анализ эффективности НХТ в комбинации с фокальной или дистанционной лучевой терапией свидетельствует об ограниченных возможностях предлагаемой терапии. Настоящим прорывом в органосохраняющем лечении детей с большими интраокулярными ретинобластомами стала технология локальной доставки химиопрепарата к опухоли. К методам локальной доставки, наиболее широко применяемым в мире на сегодняшний день, относятся интравитреальная (ИВХТ) и селективная интраартериальная (СИАХТ) химиотерапия в монорежиме или в комбинации с НХТ и фокальной терапией, что значительно увеличивает процент сохраненных глаз без применения дистанционного лучевого разрушения ретинобластомы и ущерба для выживаемости пациентов. В обзоре рассматриваются различные методики ИВХТ и СИАХТ, схемы химиотерапии, дозировки химиопрепаратов, методы фокальной терапии, непосредственные и отдаленные осложнения лечения.

Ключевые слова: ретинобластома, химиохирургия, органосохраняющее лечение, интравитреальная и селективная интраартериальная химиотерапия.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Общие сведения

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки, встречающаяся преимущественно в детском возрасте, чаще в возрасте до 2 лет [1]. В структуре злокачественных опухолей у детей на долю ретинобластомы приходится около 3% случаев. Среди злокачественных внутриглазных опухолей у детей частота ретинобластомы достигает 90-95% [2]. Уровень заболеваемости составляет 1 на 16 000-18 000 новорожденных [3].

Ретинобластома — генетическое заболевание, в основе которого лежит инактивация гена RB1 — супрессора опухолевого роста, расположенного в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13 [4, 5].

Существует две формы заболевания — наследственная и спорадическая. Наследственный

тип ретинобластомы выявляется в 40% случаев и обусловлен герминальной мутацией в одном из аллелей гена RB1, передающейся потомству аутосомно-доминантным путем с варьированием экспрессивности и неполной пенетрантностью [2]. Опухоль развивается в результате инактивации второго аллеля гена, происходящей в клетках сетчатки у детей в раннем возрасте. Как правило, наследственный тип представлен билатеральной формой заболевания с полифокусным характером опухолевого роста [6]. Наследственная ретинобластома может диагностироваться при рождении ребенка, но чаще в возрасте до одного года [6]. Спорадическая форма проявляется в основном как односторонняя монофокусная опухоль; диагностируется в 60% случаев; возникает в первые 3 года жизни [2]. Эта форма обусловлена мутацией в обоих аллелях гена RB1 только в клетках сетчатки [2].

Ретинобластома относится к высококурабель-ным заболеваниям: в настоящее время общая пятилетняя выживаемость больных ретиноблато-мой превышает 95% [7].

Стадирование ретинобластомы

В настоящее время используют две основные классификации интраокулярной ретинобластомы,

Таблица 1. Классификация ABC [8]

отдельно для каждого глаза. В первую очередь, это Международная классификация интраокулярной ретинобластомы по системе АВС (2005) (табл. 1) [8], определяющая возможности и виды органо-сохраняющего лечения, и классификация Reese-Ellsworth (R-E; 1963) (табл. 2) [1], которая ранее широко использовалась для определения возможности сохранения глаза с применением наружного облучения.

176

Группа Характеристика

А Малые интраретинальные опухоли вдали от диска зрительного нерва и центральной ямки: все опухоли интраретинальные, максимальный размер опухоли — 3 мм и менее; расположение опухоли — не ближе чем 1,5 мм от диска зрительного нерва и 3 мм от центральной ямки

В Все остальные отдельные опухоли, ограниченные сетчаткой (кроме группы А); опухольассоциированная субретинальная жидкость — менее чем в 3 мм от основания опухоли, без субретинального опухолевого обсеменения

С Дискретная локальная опухоль с минимальным витреальным субретинальным опухолевым обсеменением: дискретная опухоль с локальным нежным опухолевым обсеменением стекловидного тела над опухолью или субретинальным обсеменением менее чем в 3 мм от опухоли; с наличием субретинальной жидкости более 3 мм и менее 6 мм от основания опухоли

D Диффузные субретинальные и витреальные отсевы: массивное витреальное/субретинальное опухолевое обсеменение более чем в 3 мм от опухоли; крупные опухолевые массы в стекловидном теле и/или суб-ретинально; с наличием субретинальной жидкости более 6 мм от основания опухоли вплоть до тотальной отслойки сетчатки

E Наличие одного и более факторов неблагоприятного прогноза для сохранения зрения и глаза: опухоль занимает более 2/3 глазного яблока; опухоль достигает хрусталика и располагается в проекции цилиарно-го тела, в переднем отрезке; вторичная глаукома, непрозрачные преломляющие среды в связи с кровоизлиянием (гемофтальм, гифема), орбитальный целлюлит, субатрофия глаза

Olga V. Gorovtsova1, Tatiana L. Ushakova1' 2, Vladimir G. Polyakov1' 2

1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russian Federation 2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russian Federation

Modern Possibilities of Organ-Preserving Treatment in Children with Intraocular Retinoblastoma

Retinoblastoma is one of highly curable diseases; today the total 5-year survival rate in patients with retinoblastoma exceeds 95%. The article summarizes the current world experience on treatment of patients with intraocular retinoblastoma. The treating skills of intraocular malignant tumor in children are a balance between the patient's life and the preservation of an eye and its visual functions. The complex and challenging task is the treatment of common intraocular retinoblastoma groups «C», «D», «E» when the large size or localization of the tumor does not allow performing the local (focal) destruction of the tumor. As a rule, in such cases neoadjuvant chemotherapy (CT) is performed at the first stage in order to reduce the size of the tumor for further focal therapy. However, the analysed data on the effectiveness of neoadjuvant CT in combination with focal or radiotherapy demonstrated the limited possibilities of the proposed therapy. Local drug delivery in cancer therapy became a real breakthrough in the organ-preserving treatment of children with large intraocular retinoblastoma. The most widely used current methods of local drug delivery are intravitreal (IVitC) and selective intra-arterial chemotherapy (SIAC) as monotherapy or in combination with neoadjuvant CT and focal therapy which significantly increased the percentage of preserved eyes without radiotherapy administration or damage to the patient survival. The review discusses the different IVitC and SIAC techniques, chemotherapy schemes, dosages of chemotherapy, immediate and long-term complications of treatment. Key words: retinoblastoma, chemosurgery, organ-preserving treatment, intravitreal and selective intra-arterial chemotherapy.

Таблица 2. Классификация Reese-Ellsworth (R-E) [1]

Группа Характеристика

Группа I Очень благоприятная Солитарная опухоль, размером менее чем 4 диаметра диска (диаметр одного диска — 1,5 мм) у/позади экватора Множественные опухоли, но не более 4 диаметров диска, все позади экватора

Группа II Благоприятная Солитарная опухоль, от 4 до 10 диаметров диска, позади экватора Множественные опухоли от 4 до 10 диаметров диска, позади экватора

Группа III Сомнительная Любая опухоль впереди экватора Солитарная опухоль больше 10 диаметров диска, позади экватора

Группа IV Неблагоприятная Множественные опухоли, некоторые больше чем 10 диаметров диска Любое поражение, распространяющееся кпереди от ora serrata

Группа V Очень неблагоприятная Опухоль, занимающая более половины сетчатки Опухолевые отсевы в стекловидном теле

Примечание. ora serrata — зубчатая линия.

Выбор программы лечения

В настоящее время методы лечения ретинобластомы можно условно разделить на две группы — органосохраняющие и без возможности сохранения глаза. К сожалению, в России ввиду отсутствия онкологической настороженности и нерегулярных диспансерных офтальмологических осмотров детей с рождения ретинобластома в большинстве случаев диагностируется на стадии выраженной внутриглазной распространенности опухолевого процесса, когда методом выбора лечения становится энуклеация глаза (мнение автора). Органосохраняющее лечение не проводится при вторичных осложнениях опухолевого процесса (увеит, вторичная глаукома, гемофтальм, катаракта), при опухолевом поражении переднего отрезка глаза, гифеме, субатрофии глазного яблока, а также при экстрабульбарном распространении опухоли. Энуклеация глаза на первом этапе проводится только при возможности радикальной операции. В противном случае операции предшествует системная полихимиотерапия. Наличие регионарных или отдаленных метастазов также не предполагает органосохраняющего лечения.

Существуют различные программы лечения, одним из этапов которых является органоунося-щая операция [1, 9]. Некоторые авторы придерживаются мнения, что для лечения интраокулярной ретинобластомы группы Е по классификации «АВС» органосохраняющее лечение бесперспективно, так как удается сохранить от 0 до 29-35% глаз [10, 11]. Мы также считаем, что для лечения ретинобластомы группы Е на первом этапе оптимальным методом является энуклеация глаза.

Для менее распространенных интраокулярных ретинобластом групп А, В, С и D применяется органосохраняющее лечение.

ЛЕЧЕНИЕ МАЛЫХ И СРЕДНИХ

ИНТРАОКУЛЯРНЫХ РЕТИНОБЛАСТОМ

По данным разных авторов, для лечения малых и средних интраокулярных ретинобластом эффективно применяются методы фокальной терапии —

брахитерапия, криодеструкция, лазеркоагуляция, транспупиллярная термотерапия. Выбор метода зависит от размера и локализации опухоли [1, 2, 12].

Брахитерапия (БТ) — метод контактного облучения радиоактивными пластинками, которые подводят к склере в проекции основания опухоли [1, 12].

Для лечения ретинобластомы в настоящее время применяют офтальмоаппликаторы с изотопами 125 I, 106 Ru, 90 Sr, 103 Pd, 192 Ir. По мнению разных авторов, для применения БТ опухолевый очаг должен располагаться кпереди от экватора глаза; в зависимости от вида аппликатора проминенция очага должна быть не более 3-5-6 мм, основание — не более 8-14-15 мм; допускается наличие опухолевых отсевов в стекловидном теле не дальше 2 мм от верхушки опухоли; задний край опухоли должен отстоять от диска зрительного нерва не менее чем на 2-3 мм [1, 13].

• Для БТ с изотопом 125 I средние параметры опухолевого очага: проминенция — 4 мм (от 2,5 до 8 мм); диаметр основания — 7 мм (от 4 до 16 мм); рекомендуемые дозы облучения — 35-68 Гр на вершину очага и 60-208 Гр на склеру. Эффективность — 79-96%.

• Для БТ с изотопом 106 Ru средние параметры опухолевого очага: проминенция — не более 5 мм; диаметр основания — не более 8 DD (12 мм); рекомендуемые дозы облучения — 67-138 Гр на вершину очага и 207-630 Гр на склеру. Эффективность при соблюдении вышеуказанных параметров составляет 73-86,5%.

• Для БТ с изотопом 90 Sr средние параметры опухолевого очага: проминенция — не более 3 мм; доза облучения на вершину очага — 180-200 Гр и 600-1000 Гр на склеру в зависимости от высоты опухоли. Эффективность при этом составляет 100%, осложнений не наблюдалось [12].

Частота интраокулярных осложнений БТ составляет 2,2-27% в зависимости от вида радионуклида. Среди осложнений БТ различают непролифератив-ную ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, экссудативную отслойку сетчатки, папиллопатию,

частичный гемофтальм, субкапсулярную катаракту, вторичную глаукому [12, 13].

Несомненно, БТ как метод лучевого воздействия на ретинобластому является предпочтительнее дистанционной лучевой терапии, поскольку не вызывает выраженных косметических дефектов, таких как атрофия мягких тканей и костей орбиты; не увеличивает риск возникновения вторых злокачественных опухолей; в меньшем проценте случаев приводит к формированию катаракты, ретинопатии, нейропатии (мнение автора).

Криодеструкция вызывает внутриклеточное образование кристаллов льда, денатурацию белка, изменение рН, что приводит к увеличению опухолевой клетки и ее разрыву с выраженной экссудативной реакцией [2]. Криодеструкцию применяют для лечения очагов проминенцией до 2-3 мм, диаметром основания 4-5-7 мм, расположенных преэкваториально, без распространения на зону переднего отрезка глаза и без отсевов в стекловидное тело. В качестве хладагента применяют жидкий азот, углекислый газ или закись азота. Температура крионаконечника составляет -195,8 °С и -90 °С с экспозицией промораживания, по мнению ряда авторов, от 15 до 90 сек [2, 12, 13]. Относительно редкая встречаемость опухолевых очагов с заданными параметрами ограничивает применение криодеструкции и проводится не более чем у 14% больных ретинобластомой . У 1/3 пациентов после криодеструкции отмечаются разрывы и/или отслойка сетчатки по краю рубца [12]. Эффективность данного метода составляет 79-100% [2, 12].

Лазеркоагуляция — метод лазерного лечения ретинобластомы, при котором температура в тканях достигает ~60 °С, вызывая коагуляцию белков и гибель опухолевых клеток. Показанием к лазеркоагуляции служит опухоль проминен-цией 1,5-2 мм, диаметром основания 6-8 мм, расположенная постэкваториально, без вовлечения диска зрительного нерва и макулы [2, 12]. Лечение начинают с формирования отграничи-тельного барьера, начиная от видимых границ опухоли; ширина барьера при этом должна быть не менее 1500 мкм. Затем лазерные аппликации накладываются черепицеобразно и концентрично от периферии к центру по всей поверхности опухоли с обязательным выключением собственных сосудов опухоли и подходящих к ней ретинальных сосудов [13]. Число сеансов колеблется от 1 до 6 с интервалом 2-4 нед. Осложнения данного метода: ретинальные, преретинальные кровоизлияния; «взрывной» эффект с опухолевым обсеменением стекловидного тела, развитие субретинальных неоваскулярных мембран (около 50% случаев), эпиретинальный фиброз, тракционная и регмато-генная отслойка сетчатки [2, 13]. Эффективность данного метода составляет порядка 70% [13].

Транспупиллярная термотерапия — лазерное воздействие на интраокулярную опухоль путем

ее прогревания до 42-45 °С с помощью диодного лазера длиной волны 810 нм, вызывающего опосредованный процесс апоптоза клеток без прямого коагуляционного эффекта. Оптимальными критериями для выбора данного метода являются опухоль проминенцией менее 3 мм, диаметром основания не более 2 DD (3 мм); мультифокальный рост опухоли; локализация опухоли в центральных отделах глазного дна; возможно, наличие субретинальной жидкости не более 1 мм; сочетание с системной химиотерапией [12]. По данным других авторов, диаметр основания опухоли может составлять от 6-8 [2] до 19,5 мм (13 DD) [14], а проминенция — 5 мм [15]. Эффективность лечения с образованием плоского рубца составляет 95% [14]. Транспупиллярная термотерапия является более предпочтительным методом лазерного воздействия, т.к. вызывает меньше осложнений и обладает большей эффективностью [12].

Вышеперечисленные методы локального разрушения ретинобластомы обладают высокой эффективностью и минимальной частотой осложнений, в связи с чем широко используются как самостоятельные методы лечения, так и в комбинации с системной и локальной химиотерапией, о чем будет упомянуто ниже.

ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

РАСПРОСТРАНЕННОЙ ИНТРАОКУЛЯРНОЙ

РЕТИНОБЛАСТОМЫ

Неоадъювантная химиотерапия

Проблемой является лечение более распространенных интраокулярных ретинобластом групп С, D, Е, с которыми наиболее часто приходится сталкиваться практикующему врачу в России. Когда большие размеры или локализация опухоли (в макуле, парамакулярно, в области диска зрительного нерва, парапапиллярно) не позволяют применить методы фокальной терапии, как правило, на первом этапе проводится неоадъювантная химиотерапия (НХТ).

НХТ — использование лекарственных средств, обладающих способностью тормозить пролиферацию опухолевых клеток или необратимо их повреждать, в результате чего происходит уменьшение и разрушение опухоли [1]. Использование НХТ позволяет добиться уменьшения опухоли в размерах для успешного применения локальных методов лечения [1, 2]. Не следует забывать и о системном действии НХТ, предотвращающем развитие метастазов [2].

НХТ в качестве монотерапии используется редко. Наиболее часто применяется схема VEC (винкристин + этопозид + карбоплатин); количество курсов НХТ варьирует от двух [16], трех [17] до шести [18]. Эффективность в группе В (ABC) составляет 50% [17], в группе С — 60% [18].

Комбинированное лечение с применением НХТ и фокальной терапии. Благодаря основным схемам НХТ [VC (винкристин + карбоплатин) [2],

VEC (винкристин + этопозид + карбоплатин)] [10, 19] в сочетании с фокальной терапией удается сохранить больший процент глаз со следующим распределением по стадиям:

• в группах T1-T3 (TNM 1997) — 89% [2];

• в группах I, II (RE) — 100% [20];

• в группе III (RE) — от 71 [21] до 100% [20];

• в группе IV (RE) — от 67 [20] до 100% [19].

При распространенных внутриглазных ретино-бластомах групп V (RE), D, Е (АВС) предложенные методы лечения имеют ограниченные возможности. Органная выживаемость глаз с ретинобластомой группы D составляет 40% [10], группы V — от 20-25 [22] до 47% [20], группы Е — 0% [10].

Дистанционная лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) широко использовалась в органосохраняющем лечении ретинобластомы во второй половине прошлого века как в монорежиме [23, 24], так и в комбинации с НХТ [25, 26] и фокальными методами воздействия [1, 24]. ДЛТ в монотерапии позволяет сохранить до 53,4% глаз [23]. По данным разных авторов, процент сохраненных глаз увеличивается до 56; 67 [11], 73,5 [24] и 80% [1] при присоединении НХТ или фокальной терапии [1, 11, 24]. Несмотря на достаточно высокую эффективность, применение ДЛТ приводит к нежелательным явлениям в виде атрофии орбиты (от 33 [25] до 100% [1] случаев), деформации лицевого скелета, лучевой катаракты (от 20 [11] до 75% [1] случаев). По другим данным, ДЛТ в 52,4% случаев (на 33 глазах из 63) приводит к развитию выраженных побочных эффектов, таких как катаракта (24 глаза из 63; 38%), постлучевая ретинопатия (1/63; 1,6%), кровоизлияние в стекловидное тело (13/63; 20,6%), глаукома (3/63; 4,8%) [23].

Следует отметить, что применение ДЛТ у больных ретинобластомой увеличивает риск развития вторых злокачественных опухолей в зоне облучения [27]. Наиболее распространенными вторыми злокачественными опухолями в зоне облучения являются фибросаркомы, остео- и веретенокле-точные саркомы, а вне зоны облучения — мягко-тканные саркомы, остеосаркома, рак щитовидной железы, меланома [28-30].

Частота развития вторых злокачественных опухолей связана с возрастом проведения дистанционного облучения. T. Marees и соавт. отметили, что если ДЛТ проведена до 12 мес жизни, то риск развития вторых злокачественных опухолей составляет 14-34% в зависимости от давности облучения. При облучении ребенка после года жизни возникновение вторых злокачественных опухолей снижается до 13%, что коррелирует с частотой возникновения второй опухоли в группе детей с ретинобластомой,которым облучение не проводилось [31].

Учитывая нежелательные последствия ДЛТ, применение данного метода лечения на современ-

ном этапе требует ограничений и строгих показаний, а также стимулирует к поиску других безопасных и не уступающих в эффективности методов органосохраняющего лечения ретинобластомы.

Представленные данные свидетельствуют об ограниченных возможностях НХТ в комбинации с ДЛТ или методами фокального разрушения опухоли для сохранения глаз с распространенной ретинобластомой групп V (RE); C, D, Е (АВС). Для расширения возможностей органосохраняющего лечения интраокулярной ретинобластомы в настоящее время в практику широко внедряют методы локальной химиотерапии, повышающие биодоступность химиопрепарата, с одной стороны,и снижающие системную токсичность — с другой [3234]. Следует отметить, что применение локальной химиотерапии рекомендуется только при внутриглазной ретинобластоме, поскольку не оказывает действия на очаги экстраокулярного распространения заболевания [2].

Локальная химиотерапия ретинобластомы

Далее будут освещены существующие в настоящее время виды локальной химиотерапии.

Субконъюнктивальные и субтеноновые инъекции

Субконъюнктивальные и субтеноновые инъекции в качестве локальной химиотерапии ретинобластомы применяли и как самостоятельный вид лечения [32], и как вспомогательный при системной и локальной химиотерапии с целью повышения интравитреальной концентрации химиопрепарата [33, 34]. Для инъекций использовали карбоплатин [33-35].

Ввиду недостаточной противоопухолевой эффективности и выраженных местных осложнений [30, 35] применение субконъюнктивальных и субтеноновых инъекций себя не оправдывает.

Интравитреальная химиотерапия

Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) — введение химиопрепарата в стекловидное тело.

Техника выполнения ИВХТ, дозы интравитреальных агентов, эффективность, осложнения

A. Kaneko описал технику ИВХТ мелфаланом для лечения рецидивных ретинобластом: 8 мкг мелфалана растворяют в 0,2 или 0,1 мл физиологического раствора, затем с помощью иглы 32G на расстоянии 3 мм от лимба, чаще на 12 ч, делается инравитреальная инъекция [36]. Если опухоль располагается в том же месте, то инъекция должна быть выполнена на противоположном участке и том же расстоянии от лимба. После инъекции производится встряска и массаж глазного яблока для равномерного распределения химиопрепарата в стекловидном теле [36].

S. Suzuki и A. Kaneko доложили об успешном применении 896 инъекций мелфалана в дозах от 8 до 30 мкг в сочетании с глазной гипертермией на 237 глазах у 227 пациентов, при этом удалось сохранить 51% глаз; у 10 пациентов (4,4%) развились метастазы [37].

Н.Ф. Боброва и Т.А. Сорочинская применяли для ИВХТ мелфалан в дозе 10 мкг [38]. Выполнялось от 1 до 4 инъекций на глаз параллельно с курсами НХТ по схеме VEC (от 1 до 3 курсов) с дополнительным применением фокальной терапии, у 2 пациентов — ДЛТ. Пролечено 29 детей (35 глаз) с рети-нобластомой. Осложнений ИВХТ не наблюдалось. Отдаленные результаты со средним сроком наблюдения 6,3 мес отслежены на 19 глазах (54%): удалось сохранить 78,9% глаз (15 из 19) [38].

С целью минимизации осложнений F. Munier и соавт. (2012) [39] сформулировали противопоказания к ИВХТ:

• абсолютные: при пристеночном расположении

опухоли в месте предполагаемой инъекции;

• относительные: расположение отсевов в области передней гиалоидной мембраны и отслойка

сетчатки в месте предполагаемой инъекции.

Также была предложена другая методика ИВХТ

[39]. На первом этапе путем парацентеза передней камеры глаза создается транзиторная гипотония, затем с помощью иглы 32G, отступя 2,5-3,5 мм от лимба, в необходимом меридиане под контролем хирургического микроскопа делается вкол, пока кончик иглы не достигнет центра витреальной полости; доза вводимого мелфалана составляет в большинстве случаев 20 мкг, но может быть увеличена на 2-4 мкг, но не более 30 мкг, при возрасте пациента старше 2 лет, или при диффузных отсевах, или после проведения интраартериаль-ной химиотерапии, или при рецидиве после предыдущей ИВХТ. После удаления иглы проводится трехкратная криопексия места инъекции. Затем глаз взбалтывается во всех направлениях [39]. Такая методика ИВХТ мелфаланом, применявшаяся на 23 глазах с опухолевыми отсевами в стекловидном теле при рецидивной (74%) и резистентной (26%) ретинобластомах, после проведения в среднем 4 инъекций на глаз показала высокую (до 84,14%) органную двухлетнюю выживаемость. Из осложнений в 10 (43%) глазах наблюдалось развитие токсического поражения сетчатки в виде локальной ретинопатии по типу «соль с перцем»

[40]. Авторы рекомендовали также и частоту ИВХТ 1 раз в 7-10 дней с возможным проведением до 8 инъекций на глаз. Для оценки эффективности были предложены критерии ответа опухолевых отсевов в стекловидном теле; была создана классификация ретинальной токсичности в зависимости от площади распространения ретинопатии [41].

F. Ghassemi и C. Shields (2012) оценили эффективность и токсичность мелфалана в зависимости от дозы у детей с опухолевыми отсевами в стекловидное тело в 12 глазах [42]. Доза 8 мкг ока-

залась эффективной лишь в 43% случаев, доза 50 мкг показала 100% эффективность, но вызывала гипотонию и субатрофию глаза. Идеально сбалансированными по эффективности и токсичности оказались дозы от 20 до 40 мкг [42].

Имеется сообщение о 100% эффективности применения ИВХТ мелфаланом в дозе от 20 до 30 мкг, в среднем по 5 процедур на глаз, у 11 пациентов с витреальными отсевами при рецидивной и резистентной ретинобластомах. Средний срок наблюдения составил 9 мес. В 2 случаях отмечалось помутнение хрусталика [43].

В другой работе представлены результаты комбинированной ИВХТ мелфаланом и топотеканом у 9 детей с рецидивной и резистентной ретинобла-стомой группы D в 6 глазах и группы Е в 3 глазах [44]. Во время комбинированной ИВХТ все 9 детей не получали другого противоопухолевого лечения. Процедура выполнялась иглой 30G с однократной криопексией места инъекции. Проводилось от 1 до 3 инъекций по следующей схеме: мелфалан 40 мкг (0,04 мл), топотекан 8 мкг (0,02 мл) или 20 мкг (0,04 мл). Топотекан в дозе 8 мкг у 2 пациентов оказался неэффективным, в дальнейшем всем пациентам использовалась доза 20 мкг. В общей сложности проведено 40 комбинированных инъекций. Из осложнений в 2 глазах отмечалась гипотония в течение 2 нед, в 1 — интравитреальное кровоизлияние. Эффективность лечения составила 67% (6 из 9 глаз) со средним сроком наблюдения 15,2 мес [44].

Таким образом, проведенные исследования по применению ИВХТ подтверждают высокую эффективность данного вида локальной химиотерапии, позволяющей добиться в 51-100% случаев полной регрессии опухолевых отсевов в стекловидном теле с сохранением глаз даже при резистентной и рецидивной ретинобластоме [37, 43].

Данный вид лечения мы считаем перспективным, однако существует необходимость уточнения количества используемых противоопухолевых агентов, их эффективных дозировок, кратности, частоты введения и оценки осложнений.

Селективная интраартериальная

химиотерапия

Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) в настоящее время широко используется более чем в 45 странах мира для лечения интра-окулярных ретинобластом [45].

Применяемые методики СИАХТ

В 2004 г. Т. Yamane и соавт. описали технику «селективной инъекции глазной артерии»: микрокатетер с баллоном через пункцию бедренной артерии позиционируют в шейном сегменте внутренней сонной артерии, затем баллон раздувают дистальнее устья глазной артерии. Далее болю-сно вводят химиопрепарат и распределяют его по кровотоку проксимальнее места расположения

баллона — в глазную артерию и другие ветви внутренней сонной артерии. Таким образом, авторы отметили, что такая методика не является истинно селективной [46].

D. Abramson и соавт. сообщили о новой методике прямой интраартериальной инфузии в глазную артерию с помощью микрокатетера без баллона, которая стала применяться с 2006 г. для лечения детей с первичной интраокулярной ретинобластомой и показала свою эффективность [47]. Перед процедурой пациенту вводят гепарин, через пункцию бедренной артерии микрокатетер устанавливают у устья глазной артерии, при последующей артериографии должен визуализироваться «румянец хориоидеи», указывающий на необходимое контрастирование сосудов сетчатки [48]. Примерно в 12,5% интраартериальная инфузия в глазную артерию не проводится по различным причинам: малый размер или аномальное отхо-ждение глазной артерии; спазм глазной артерии во время процедуры; альтернативные пути кровоснабжения глаза, чаще всего из средней менингеальной артерии [49]. Когда из-за анатомических особенностей катетеризация глазной артерии невозможна или имеется гемодинамиче-ское перераспределение кровотока, используют либо микрокатетер с баллоном-окклюдером, либо микрокатетер вводят через наружную сонную артерию в орбитальный филиал средней менинге-альной артерии или другие ветви наружной сонной артерии, получая необходимое контрастирование сосудов сетчатки [50].

Химиопрепарат(ы) разводят в 30 мл физиологического раствора и вводят в среднем за 30 мин [48]. При использовании метода с баллоном 4-минутную инфузию химиопрепарата (перекрытие кровотока выше отхождения глазной артерии путем раздувания баллона) чередуют с 2-минутной реперфузией (восстановление кровотока выше отхождения глазной артерии путем сдува-ния баллона), что необходимо для обеспечения адекватного церебрального кровоснабжения. При баллонной технике препарат разводят в 6 мл физиологического раствора и вводят во время раздутого баллона в течение 4 мин. Если планируется многоагентная терапия, то число циклов раздувания баллона не должно превышать 3 [48, 49].

Интраартериальные агенты,

используемые для лечения ретинобластомы:

мелфалан, топотекан, карбоплатин

Мелфалан является наиболее широко используемым интраартериальным химиотерапевтиче-ским агентом для лечения внутриглазных рети-нобластом. При интраартериальном введении хорошо переносится в дозах менее чем 0,5 мг/кг [48]. По данным разных исследовательских групп, в один пораженный глаз интраартериально вводят дозу 2,5-7,5 мг [48, 51], 5 или 7,5 мг/м2 [52], чаще 5 мг [48, 53].

Топотекан вводят в дозе от 0,3-0,4 [51] до 0,5-1 мг [54] интраартериально в один пораженный глаз.

Карбоплатин был использован в трех клинических контекстах в Нью-Йорке. Во-первых, в тех случаях, когда опухоль не смогла отреагировать на мелфалан или топотекан, карбоплатин использовался интраартериально в монотерапии [48]. Во-вторых, чаще всего он использовался в одновременной многоагентной тройной терапии (мелфалан + топотекан + карбоплатин) при отсутствии регрессии опухоли после СИАХТ одним или двумя агентами или системной внутривенной химиотерапии [55]. В-третьих, карбоплатин может использоваться как дополнительный агент в «тандемной терапии» у пациентов с двусторонней ретинобластомой, когда интраартериально вводится мелфалан в обе глазные артерии во время одного сеанса в уменьшенной дозе, чтобы избежать миелосу-прессии [48]. Наиболее часто в пораженный глаз интраартериально вводят по 15-30 [51], 50 [56], чаще 30 мг [48].

СИАХТ может использоваться успешно как первичная терапия [47, 57, 58], особенно на глаза с ретинобластомой со стадиями IV, V (R-E) [48, 59], при двусторонних ретинобластомах (лечение обоих глаз, «тандем-терапия») [60] и для лечения глаз, которые ранее получали традиционное лечение, включая ДЛТ и системную химиотерапию [47, 48, 52]. Есть также работы о совместном применении СИАХТ и ИВХТ, что позволяет повысить эффективность лечения с сохранением 57% глаз с ретино-бластомами групп D и E [60].

Результаты применения СИАХТ

в различных исследованиях

С 1989 по 2007 г. проведено 1083 СИАХТ (микрокатетер с баллоном) с использованием мелфалана 287 пациентам с односторонней (п=118) и двусторонней (п=169) ретинобластомой. Степень технического успеха составила 98,6%. Большинство СИАХТ комбинировалось с лазеркоагуляцией, криолечением, ИВХТ. Продемонстрирована эффективность органосохраняющего лечения в зависимости от стадий (R-E): Ia — 81,3% (13 глаз из 16), Ib — 88% (22/25); IIa — 83,3% (30/36), IIb — 80,8% (21/26); 111 a — 74,3% (26/35), 111 b — 72,3% (8/11); IVa — 75% (15/20), IVb — 80% (16/20); Va — 44,8% (30/67), Vb — 59,2% (61/103) [61].

В 2009 г. S. Suzuki и A. Kaneko сообщили, что 343 пациентам (408 глаз) проведено 1470 процедур СИАХТ (микрокатетер с баллоном) с использованием мелфалана в дозе 5-20 мг/м2: удалось сохранить глаза с ретинобластомой группы В в 60% случаев при первичной СИАХТ, группы D — в 50%, группы Е — в 35% [62].

В 2010 г. D. Abramson и соавт. сообщили о трехлетнем опыте СИАХТ у 28 пациентов с интраокулярной ретинобластомой: в среднем проводилось по 3 процедуры с мелфаланом на 1 глаз, лишь

в одном случае (3,5%) потребовалась энуклеация в связи с опухолевой прогрессией [58].

^ Gobin и соавт. сообщили о результатах СИАХТ у 78 больных (95 глаз) в период с 2006 по 2010 г. [48]. Стадии R-E в пораженных глазах распределились следующим образом: Vb — 73, Vа — 10, IV — 4, 1-111 — 8; 52 глаза (54,7%) ранее безуспешно лечились системной химиотерапией или ДЛТ. Степень технического успеха составила 98,5% (255 из 259 процедур). Число процедур на 1 глаз в среднем равнялось 3 (диапазон 2-7). Мелфалан был наиболее используемым химиопрепаратом с/без топотекана; некоторым пациентам назначался карбоплатин, в 2 случаях — метотрексат. Методом Каплана-Майера было показано, что удалось избежать энуклеации или ДЛТ в течение 2 лет в 70,0% случаев всех пораженных глаз, причем 81,7% глаз удалось сохранить в группе, где СИАХТ применялась в качестве первичного лечения, а 58,4% глаз удалось сохранить в группе предлеченных детей [48].

Для глаз с ретинобластомой стадии группы V двухлетняя бессобытийная выживаемость составила 66,5% для всех глаз, из них 80,5% глаз удалось сохранить в группе, которая получала СИАХТ в качестве первичного лечения, и 51,5% глаз — в группе, которая ранее получала системную химиотерапию или ДЛТ. Средний срок наблюдения — 13 мес [48]. Все дети живы, двое детей (2,6%) развили метастатическую болезнь, которая в настоящее время находится в стадии ремиссии. Ни одному из глаз IV стадии R-E не потребовалась энуклеация, но удалены 19 (23%) из 83 глаз стадии R-E группы V [48].

Имеется сообщение о двухлетнем опыте применения СИАХТ с оценкой эффективности лечения в отношении стекловидного тела и/или субрети-нальных отсевов. В ретроспективном исследовании (с 2006 по 2010 г., Нью-Йорк) оценены 76 глаз у 67 пациентов с ретинобластомой с субретиналь-ными и/или витреальными отсевами, в программе лечения которых была СИАХТ (первично или после предварительного лечения). Распределение по стадиям пораженных ретинобластомой глаз в зависимости от используемой классификации R-E таково: Vb — 68 глаз, Va — 8 (группа С — 17 глаз, группа D — 49 глаз, группа Е — 10 глаз). Предлеченными оказались 47 из 76 глаз: получили системную химиотерапию или ДЛТ 43/76 (56,5%), местное лечение, включавшее криотерапию и лазер, — 4/76 (5,3%). В терапии 29/76 (38,2%) глаз СИАХТ проводилась как первичный метод лечения. Для глаз, не получавших предыдущего лечения, двухлетняя вероятность сохранения составила 83% для глаз только с субретинальными отсевами, 64% — для глаз с поражением только стекловидного тела, 80% — для глаз с обоими типами отсевов; для глаз, которые получали предыдущее лечение, — 50; 76 и 54% соответственно. Из данной работы следует, что СИАХТ более эффективна в качестве первичного лечения по сравнению с применением ее

в качестве дополнительного метода при недостаточном ответе на предыдущее лечение [61].

В России СИАХТ начала применяться с 2011 г. одновременно в двух клиниках — НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» (Москва) [52] и ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко» (Москва) [56].

В работе А. Жаруа сообщается о проведении 75 процедур СИАХТ 29 детям на 37 глазах с первичной, далеко зашедшей (6 детей, 8 глаз) и резистентной (23 ребенка, 29 глаз) ретинобластомой. В качестве химиопрепаратов использовали мелфалан в дозе 7,5 мг при лечении одного глаза, в дозе 5 мг при лечении сразу двух глаз; карбоплатин (7 детям из группы резистентных ретинобластом ) в дозе 50 мг при лечении одного глаза, в дозе 30 мг при лечении сразу двух глаз. В первой группе у 6 детей удалось сохранить 5 (62,5%) из 8 глаз, средний срок наблюдения — 19,1 мес. Во второй группе из 23 пациентов (29 глаз) на первом этапе проводилась НХТ по схеме VC с последующим локальным или безлокальным лечением, затем в связи с интраокулярной прогрессией проводилась СИАХТ. Удалось сохранить 72,4% глаз (21 из 29). Средний срок наблюдения составил 19,4 мес [56].

Доступны результаты СИАХТ в качестве первичного лечения 36 глаз с ретинобластомой (распределение по группам ABC: В — 1, С — 4, D — 17, Е — 14) и 34 глаз после системной химиотерапии. Органная выживаемость глаз в течение 19 мес у пациентов, получивших СИАХТ первично, составила 72% против 62 в группе предлеченных. В частности, сохранено 100% (п=1) глаз с ретинобластомой группы B, 100% (4) — группы C, 94% (16/17) — группы D, 36% (5/14) — группы Е [63].

Риски, осложнения СИАХТ

Риск метастазирования. После внедрения в практику СИАХТ, несмотря на увеличение процента сохраненных глаз [45], проведение этого метода лечения сопряжено с риском метастазирования. Имеются сообщения о развитии метастатической болезни после проведения СИАХТ в 2,6 (2/78) [48] и 3,1% (3/96) [45] случаев у детей с распространенной внутриглазной ретинобластомой. Некоторые авторы считают, что применение СИАХТ противопоказано у пациентов с ретинобластомой группы Е, так как отсутствует системное действие химиопре-парата для ликвидации микрометастазов и экстраокулярных опухолевых клеток, вероятность наличия которых высока у этой категории больных [64]. Мы также считаем, что у пациентов с ретинобластомой группы Е оптимальным методом лечения на первом этапе является энуклеация.

C. Shields и соавт. (2011) сформулировали противопоказания для СИАХТ:

• возраст пациента менее 4 мес;

• ретинобластома с признаками врастания в зрительный нерв, сосудистую оболочку, склеру,

орбиту;

182

• генерализованная ретинобластома;

• непрозрачность оптических сред, препятствующая визуализации глазного дна [65].

К интраоперационным осложнениям СИАХТ относятся окулопульмонарный рефлекс (бронхо-спазм, кардиореспираторный рефлекс), острое нарушение кровообращения головного мозга (инсульт), спазм глазной артерии.

Окулопульмонарный рефлекс (~8-16% случаев) [48, 66], или бронхоспазм (~26%) [48, 57, 65], или кардиореспираторный рефлекс (~29%) [67] — это три названия одного рефлекса по данным различных исследовательских групп, наблюдаются в виде внезапного снижения податливости легких в момент, когда микрокатетер начинает позиционироваться в пещеристой части [67] внутренней сонной артерии, или в устье глазной артерии [67, 68], или во время последующей ангиографической серии [66], но не позднее 5 мин после описанных событий. Дыхательный объем может снизиться за несколько секунд, развивается десатурация; хрипы над поверхностью легких не выслушиваются. Для борьбы с окулопульмонарным рефлексом необходимо прекратить манипуляции с микрокатетером или удалить его [66-68], перейти на ручную вентиляцию (гипервентиляцию) со 100% кислородом [67], ввести эпинефрин болюсно в дозе 0,5-1 мкг/кг. Если эпинефрин не вводится сразу, то развиваются нестабильность гемодинамики со снижением артериального давления, тахи- [66] и брадикардия [67, 68]. После своевременных активных реанимационных действий кардиореспираторный рефлекс купируется во всех случаях, и в подавляющем большинстве процедура СИАХТ продолжается, при этом повторных реакций не наблюдается. Большинство авторов сообщают о развитии этого рефлекса только при повторных процедурах СИАХТ [66, 67]. Однако рефлекс наблюдался и при первых процедурах, хотя и с меньшей частотой (18 против 32%) [69]. Несмотря на возможность развития такой серьезной реакции, существуют меры успешной борьбы с ней [66-68].

Острое нарушение мозгового кровообращения [70, 71] и спазм глазной артерии [68, 72] наблюдаются крайне редко.

Из системных осложнений следует указать гематологическую токсичность 3-4-й степени — 11,4 [48], 13,3 [57] и 15,7% [65] случаев, в основном при увеличении дозы мелфалана более 0,4 [48] или 0,5 мг/кг [73]. Гематологическая токсичность при СИАХТ отмечается гораздо реже, чем при системной химиотерапии.

Из локальных осложнений СИАХТ наблюдаются незначительные последствия, в большинстве случаев транзиторные: синдром верхушки орбиты — 2 случая (0,14%) из 1470 процедур [61]; отек век — 5-34% [58, 63, 65], птоз века — 5 [63] и 26% [65]; гиперемия половины кожи лба —2% [58, 63]; выпадение ресниц [58, 63, 65]; дисфункция глазодвигательных мышц — 32% [48, 65]; окклюзия глазной артерии —2% [63]; кровоизлияние в стекловидное тело — 2 [63] и 28%

[74]; оптическая нейропатия —1% [63]; отслойка сетчатки — 7% [74]; частичная ишемия хориоидеи и сетчатки — 2 [63] и 23% [57]; изменения ретинального пигментного эпителия — 47 [74] и 56% [65]. Атрофия хориоидеи встречается, по данным разных авторов, с частотой 0,14 (2 случая из 1470 процедур) [62], 4 [48] и 31% [65]. Чем выше доза вводимого химиопре-парата, тем больше выражены изменения ретинального пигментного эпителия и атрофия хориоидеи [65]. Предыдущее лечение, наличие в анамнезе отслойки сетчатки, погрешности в технике проведения СИАХТ (длительная катетеризация, неравномерное — порциями — поступление химиопрепарата) повышают процент развития внутриглазных осложнений [50, 51].

Из проанализированных данных следует, что применение таких методов локальной химиотерапии, как ИВХТ и/или СИАХТ, повышает эффективность органосохраняющего лечения распространенной интраокулярной ретинобластомы и позволяет сохранить до 75-100% глаз с рети-нобластомой IV стадии, до 44,8-77% глаз с рети-нобластомой V стадии [48, 57], 100% [52, 63] глаз с ретинобластомой группы С, до 50 [62] и 94% [63] глаз группы D, до 35 [62] и 36% [63] глаз группы Е.

При лечении рецидивных и резистентных ретино-бластом с применением СИАХТ также удается спасти от 50 [61] до 72,4% [56] глаз. Подключение ИВХТ при резистентной и рецидивной ретинобластомах позволяет сохранить от 51 [37] до 100% [43] глаз, которые в прошлые годы удалялись или подвергались ДЛТ.

На рис. представлен пример эффективности комбинированного лечения ^ЕС + 2СИАХТ)

Рис. Пациентка Б. с односторонней ретинобластомой группы Э: пример эффективности комбинированного лечения

Примечание. А — до начала лечения: тотальная складчатая отслойка сетчатки, под сетчаткой большой опухолевый очаг (стрелка); Б — после лечения (4УЕС + 2СИАХТ): полная кальцинация очага, локальная отслойка сетчатки без признаков активной опухоли (стрелка); В — рецидив через 9 мес после окончания лечения: грибовидная опухоль над кальцинатом (стрелка); Г — после противорецидивного лечения (4СИАХТ + 8ИВХТ): полная кальцинация рецидивного очага без признаков активной опухоли (стрелка).

и противорецидивной локальной химиотерапии (4СИАХТ + 8ИВХТ) у пациентки Б. с односторонней ретинобластомой группы D.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты обзора данных литературы по основным аспектам проблем лечения интраокулярной ретинобластомы свидетельствуют о значительном прорыве в органосохраняющем лечении, в основном за счет повышения биодоступности опухоли с помощью селективного интраартериального и интравитреального введения химиотерапевти-ческих агентов непосредственно в глазное яблоко. В большинстве случаев выбор метода лечения зависит от технических возможностей и научной школы той или иной клиники, занимающейся проблемой ретинобластомы.

Актуальным является дальнейшее изучение возможностей локальной химиотерапии (СИАХТ и ИВХТ) как в монорежиме, так и в составе комбинированного лечения. При этом необходимо уточнение схем, показаний и противопоказаний

к существующим органосохраняющим методам лечения. Ясным становится, что для оказания своевременной и необходимой специализированной помощи для каждого пациента с ретинобла-стомой необходимо освоение, развитие и применение современных методик лечения и создание эффективной и безопасной программы терапии, направленной на снижение риска последствий лечения, в первую очередь вторых злокачественных опухолей.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

ВКЛАД АВТОРОВ

О.В. Горовцова: сбор данных.

Т.Л. Ушакова, В.Г. Поляков: критические замечания, коррекция, редактирование.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ушакова Т.Л. Риск-адаптированная терапия рети-ноблатомы у детей: Дис. ... канд. мед. наук. — М.; 2011. [Ushakova TL. Risk-adaptirovannaya terapiya retinoblatomy u detei. [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ).] Доступно по: http://www.eyepress.ru/arti-cle.aspx?12740. Ссылка активна на 12.06.2018.

2. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). — М.: Медицина; 2005. — 198 с. [Saakyan SV. Retinoblastoma (klinika, diagnostika, lechenie). Moscow: Meditsina; 2005. 198 p. (In Russ).]

3. Kaliki S, Shields CL, Eagle RC, et al. High-risk intraocular retinoblastoma: comparison between Asian Indians and Americans from two major referral centers. Retina. [Internet]. 2017 Aug [cited 2018 Aug 22]:[about 1 p.]. Available from: https://jour-nals.lww.com/retinajournal/Abstract/publishahead/

HIGH_RISK_INTRAOCULAR_RETINOBLASTOMA__

Comparison.96798.aspx. doi: 10.1097/ IAE.0000000000001816.

4. Francke U. Retinoblastoma and chromosome 13 [abstract]. Cytogenet Cell Genet. 1976;16(1-5):131-134. doi: 10.1159/000130573.

5. Залетаев Д.В. Цитогенетическое изучение менде-лирующих форм МВПРЮ. В кн.: Хромосомы человека в норме и патологии. — М.: Наука; 1989. — С. 14-23. [Zaletaev DV. Tsitogeneticheskoe izuchenie mendeliruyushchikh form MVPRYu. In: Khromosomy cheloveka vnorme ipatologii. Moscow: Nauka; 1989. pp. 14-23. (In Russ).]

6. Brinkert AW, Moll AC, Jager MJ, et al. Distribution of tumors in the retina in hereditary retinoblastoma. Ophthalmic Genet. 1998;19(2):63-67. doi: 10.1076/opge.19.2.63.2320.

7. MacCarthyA, BrichJM, Draper GJ, et al. Retinoblastoma: treatment and survival in Great Britain 1963 to 2002.

Br J Ophthalmol. 2009;93(1):38-39. doi: 10.1136/ bjo.2008.139626.

8. Murphree AL. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am. 2005;18(1):41-53. doi: 10.1016/j. ohc.2004.11.003.

9. Dunkel IJ, Chan HS, Jubran R, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for stage 4B retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(1):149-152. doi: 10.1002/pbc.22491.

10. Qian J, Xue K, Gao YJ, et al. [Clinical therapeutic efficiency of chemoreduction and local therapy for children with retinoblastoma. (In Chinese).] Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2010;46(4):312-316.

11. Белкина Б.М. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы у детей: Дис. ... докт. мед. наук. — М.; 1993. [Belkina BM. Klinika, diagnostika i lechenie retinoblastomy u detei. [dissertation] Moscow; 1993. (In Russ).]

12. Яровой А.А., Кривовяз О.С., Горовцова О.В., и др. Роль локальных методов в системе органосохра-няющего лечения интраокулярной ретинобластомы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2015. — Т.26. — №2 — С. 15-22. [Yarovoy AA, Krivovyaz OS, Gorovtsova OV, et al. The role of local methods in the organ-preserving treatment of intraocular retinoblastoma. Vestnik RONC im. N.N. Blohina RAMN. 2015;26(2):15-22. (In Russ).]

13. Саакян С.В., Тацков Р.А., Мякошина Е.Б. Начальная ретинобластома: ранняя диагностика и комбинированное органосохраняющее лечение // Вестник офтальмологии. — 2012. — Т.128. — №2 — С. 55-60. [Saakian SV, Tatskov RA, Miakoshina EB. Small retinoblastoma: early diagnosis and combined eye-preserving treatment. Annals of ophthalmology. 2012;128(2):55-60. (In Russ).]

14. Кривовяз О.С., Булгакова Е.С., Яровой А.А. Способ потенцирования транспупиллярной лазерной термотерапии при ретинобластоме // Современные технологии в офтальмологии. — 2015. — №3 — С. 91-93. [Krivovyaz OS, Bulgakova ES, Yarovoi AA. Sposob potentsirovaniya transpupillyarnoi lazernoi termoterapii pri retinoblastome. Sovremennye tekh-nologii v oftalmologii. 2015;(3):91-93. (In Russ).]

15. Abramson DH. The evolution of treatments for retinoblastoma. Retina today [Internet]. 2010 Nov/ Dec[cited 2018 Aug 20]:[about 1p.]. Available from: http://retinatoday.com/2010/12/the-evolution-of-treatments-for-retinoblastoma/.

16. Shields CL, De Potter P, Himelstein BP, еt al. Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 1996;114(11):1330-1338. doi: 10.1001/ archopht.1996.01100140530002.

17. Jurban RF, Murphree AL, Villablanca JG. Low dose carboplatin/etoposide/vincristine and local therapy for intraocular retinoblastoma group 11—IV eyes. In: Proceedings 10th International Symposium on Retinoblastoma; 2001 May 4; Fort Lauderdale, Florida, USA. Fort Lauderdale, Fl, USA; 2001.

18. Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2004; 122(5):729—735. doi: 10.1001/ archopht.122.5.729.

19. Murphree AL, Villablanca JG, Deegan WF, et al. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 1996;114(11):1348—1356. doi: 10.1001/ archopht.1996.01100140548005.

20. Friedman DL, Himelstein B, Shields CL, et al. Chemoreduction and local ophthalmic therapy for intraocular retinoblastoma. J Clin Oncol. 2000;18(1):12— 17. doi: 10.1200/JCO.2000.18.1.12.

21. Beck MN, Balmer A, Dessing C, et al. First-line chemotherapy with local treatment can prevent external-beam irradiation and enucleation in low-stage intraocular retinoblastoma. J Clin Oncol. 2000;18(15):2881—2887. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2881.

22. Reese AB, Ellsworth RM. The evaluation and current concept of retinoblastoma therapy. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1963;67:164-172.

23. Abramson DH, Beaverson KL, Chang ST, et al. Outcome following initial external beam radiotherapy in patients with Reese-Ellsworth group Vb retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2004;122(9):1316—1323. doi: 10.1001/archopht.122.9.1316

24. Hernandez JC, Brady LW, Shields JA, et al. External beam radiation for retinoblastoma: results, patterns of failure, and a proposal for treatment guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;35(1):125—132. doi: 10.1016/S0360-3016(96)85020-6.

25. Ушакова Т.Л. Возможности органосохраняющего лечения местнораспространенной ретинобласто-мы: Дис. ... канд. мед. наук. — М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина, НИИ детской онкологии; 2002. [Ushakova TL. Vozmozhnosti organosohhranyayush-chego lecheniya mestnorasprostranennoi retinoblas-tomy. [dissertation] Moscow: RONTs im. N.N. Blohina, NII detskoi onkologii; 2002. (In Russ).]

26. Kingston JE, Hungerford JL, Madreperla SA, Plowman PN. Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 1996;114(11):1339-1343. doi: 10.1001/archopht.1996.01100140539004.

27. Abramson DH, Ellsworth RM, Kitchin FD, Tung G. Second nonocular tumors in retinoblastoma survivors. Are they radiationinduced? Ophthalmology. 1984;91(11):1351-1355. doi: 10.1016/S0161-6420(84)34127-6.

28. Draper GJ, Sanders BM, Kingston JE. Second primary neoplasms in patients with retinoblastoma. Br J Cancer. 1986;53(5):661-671. doi: 10.1038/bjc.1986.110.

29. Roarty JD, McLean IW, Zimmerman LE. Incidence of second neoplasms in patients with bilateral retinoblastoma. Ophthalmology. 1988;95(11):1583-1587. doi: 10.1016/S0161-6420(88)32971-4.

30. Eng C, Li FP, Abramson DH, et al. Mortality from second tumors among long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst. 1993;85(14):1121-1128. doi: 10.1093/jnci/85.14.1121.

31. Marees T, Moll AC, Imhof SM, et al. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst. 2008;100(24):1771-1779. doi: 10.1093/jnci/ djn394.

32. Elsawy E, Zico O, Murphree L. Subconjunctival injection of carboplatin as a sole treatment of recurrent and advanced retinoblastoma. In: Proceedings of the XI International Congress of Ocular Oncology; 2004 Jan 23-27; Hyderabad, India. Hyderabad, India; 2004.

33. Abramson DH, Frank CM, Dunkel IJ. A phase I/II study of subconjunctival carboplatin for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology. 1999;106(10):1947-1950. doi: 10.1016/S0161-6420(99)90406-2.

34. Ghose S, Mahindrakar A, Thavaraj V, et al. Efficacy and problems of subconjunctival carboplatin as an adjuvant therapy in recalcitrant retinoblastoma — a preliminary report. In: Proceedings of the XI International Congress of Ocular Oncology; 2004 Jan23-27; Hyderabad, India. Hyderabad, India; 2004.

35. Villablanca JG, Jubran R, Murphree AL. Phase I study of subtenon carboplatin I with systemic high dose carboplatin/etoposide/vincristine (CEV) for eyes with disseminated intraocular retinoblastoma (RB). In: Proceedings of the XIII Biannual Meeting of ISGED and Х International Symposium on Retinoblastoma; 2001 May 4; Fort Lauderdale, Florida, USA. Fort Lauderdale, Fl, USA; 2001.

36. Kaneko A. How to perform vitreous injection of mel-phalan to treat recurrent vitreous seeding of retinoblastoma [Internet]. Tokyo, Japan [cited 2018 Aug 20]. Available from: http://akikaneko.sakura.ne.jp/ image/616312Poster200&100V-PVI-070216.pdf.

37. Suzuki S, Kaneko A. Vitreous injection therapy of melphalan for retinoblastoma. In: (Conference proceedings) XV Biannual Meeting ISOO 2011. Buenos Aires, Argentina; 2011.

38. Боброва Н.Ф., Сорочинская Т.А. Комбинированная (интравитреальная и внутривенная) полихимиотерапия в системе органосохранного лечения ретинобластомы // Офтальмологический жур-

нал. — 2011. — №2 — С. 3S-44. [Bobrova NF, Sorochinskaya TA. Combined (intravitreal and intravenous) polychemotherapy in the system of organ-preserving treatment of retinoblastoma. Oftalmologicheskii zhurnal. 2011;(2):3S-44. (In Russ).]

39. Munier FL, Soliman S, Moulin AP, et al. Profiling safety of intravitreal injections for retinoblastoma using an anti-reflux procedure and sterilisation of the needle track. Br J Ophthalmol. 2012;96(S):10S4-10S7. doi: 10.1136/bjophthalmol-2011-301016.

40. Munier FL, Gaillard MC, Balmer A, et al. Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblas-toma revisited: from prohibition to conditional indications. Br J Ophthalmol. 2012;96(S):107S-10S3. doi: 10.1136/bjophthalmol-2011-301450.

41. Munier FL. Classification and management of seeds in retinoblastoma. Ellsworth lecture Ghent August 24th 2013. Ophthalmic Genet. 2014;35(4):193-207. doi: 10.3109/13S16S10.2014.973045.

42. Ghassemi F, Shields CL. Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2012; 130(10): 126S-12 71. doi: 10.1001/ archophthalmol.2012.19S3.

43. Shields CL, Manjandavida FP, Arepalli S, et al. Intravitreal melphalan for persistent or recurrent retinoblastoma vitreous seeds: preliminary results. JAMA Ophthalmol. 2014;132(3):319-325. doi: 10.1001/ jamaophthalmol.2013.7666.

44. Ghassemi F, Shields CL, Ghadimi H, et al. Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma.. JAMA Ophthalmol. 2014;132(S):936-941. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.414.

45. Abramson DH, Fabius AW, Issa R, et al. Advanced unilateral retinoblastoma: the impact of ophthalmic artery chemosurgery on enucleation rate and patient survival at MSKCC. PLoS One. 2015;10(12):e0145436. doi: 10.1371/journal. pone.0145436.

46. Yamane T, Kaneko A, Mohri M. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. Int J Clin Oncol. 2004;9(2):б9-73. doi: 10.1007/s10147-004-0392-б.

47. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al. A phase I/II study of direct intraarterial (ophthalmic artery) chemotherapy with melphalan for intraocular retinoblastoma initial results. Ophthalmology. 200S;115(S):139S-1404. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.12.014.

4S. Gobin YP, Dunkel IJ, Marr BP, et al. Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: four-year experience. Arch Ophthalmol. 2011;129(6):732-737. doi: 10.1001/archophthalmol.2011.5.

49. Klufas MA, Gobin YP, Marr B, et al. Intra-arterial chemotherapy as a treatment for intraocular retinoblastoma: alternatives to direct ophthalmic artery catheterization. AJNR Am J Neuroradiol. 2012;33(S):160S-1614. doi: 10.3174/ajnr.A3019.

50. Pham CT, Blanc R, Lumbroso-Le Rouic L, et al. Access to the ophthalmic artery by retrograde approach through the posterior communicating

artery for intra-arterial chemotherapy of retinoblas-toma. Neuroradiology. 2012;54(S):S45-S4S. doi: 10.1007/s00234-011-097S-4.

51. Abramson DH. Chemosurgery for retinoblastoma: what we know after 5 years. Arch Ophthalmol. 2011;129(11):1492-1494. doi: 10.1001/archoph-thalmol.2011.354.

52. Ушакова ТЛ., 1рофимов ИА, Яровой A.A., и др. Первый опыт локальной химиотерапии интраоку-лярной ретинобластомы у детей // Диагностическая и интервенционная радиология. — 2011. — T.5. — №4 — С. 77-S3. [Ushakova TL, Trofimov IA, Yarovoi AA, et al. Pervyi opyt lokalnoi khimioterapii intraokulyarnoi retinoblastomy u detei. Diagnosticheskaya i interven-tsionnaya radiologiya. 2011;5(4):77-S3. (In Russ).]

53. Shields CL, Kaliki S, Shah SU, et al. Minimal exposure (one or two cycles) of intra-arterial chemotherapy in the management of retinoblastoma. Ophthalmology. 2012;119(1):1SS-192. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.06.036.

54. Taich P, Ceciliano A, Buitrago E, et al. Clinical pharmacokinetics of intra-arterial melpl^^ and topo-tecan combination in patients with retinoblasto-ma. Ophthalmology. 2014;121(4):SS9-S97. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.10.045.

55. Abramson DH, Gobin YP, Marr BP, et al. Intra-arterial Chemotherapy for Retinoblastoma. Ophthalmology. 2012 ;119(S): 1720-1721. doi: 10.1016/j.oph-tha.2012.03.039.

56. Жаруа A.A^. Комбинированное лечение далеко-зашедших и резистентных форм ретинобластомы: Дис. ... канд. мед. наук. — М.; 2013. — 11S с. [Zharua AAV. Kombinirovannoe lechenie daleko-zashedshikh i rezistentnykh form retinoblastomy. [dissertation] Moscow; 2013. 11S p. (In Russ).] Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/ kombinirovannoe-lechenie-dalekozashedshih-i-rezistentnyh-form-retinoblastomy. Ссылка активна на 10.06.201S.

57. Peterson EC, Elhammady MS, Quintero-Wolfe S, et al. Selective ophthalmic artery infusion of chemotherapy for advanced intraocular reti-noblastoma: initial experience with 17 tumors. J Neurosurg. 2011;114(6):1603-160S. doi: 10.3171/2011.1.JNS10466.

5S. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al. Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). Ophthalmology. 2010;117(S):1623-1629. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.12.030.

59. Aziz HA, Boutrid H, Murray TG, et al. Supraselective injection of intraarterial melphalan as the primary treatment for late presentation unilateral multifocal stage Vb retinoblastoma. Retina. 2010;30(4 Suppl):S63-65. doi: 10.1097/ IAE.0b013e31S1cbda0f.

60. Shields CL, Kaliki S, Rojanaporn D, et al. Intravenous and intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: what have we learned? Curr Opin Ophthalmol. 2012;23(3):202-209. doi: 10.1097/ ICU.0b013e32S3524130.

61. Abramson DH, Marr BP, Dunkel IJ, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in eyes with vitre-

ous and/or subretinal seeding: 2-year results. Br J Ophthalmol. 2012;96(4):499-502. doi: 10.1136/ bjophthalmol-2011-300498.

62. Suzuki S, Kaneko A. Ocular and systemic prognosis of selective ophthalmic arterial injection for intraocular retinoblastoma. In: ISOO Meeting 2009: abstract book of the Meeting; 2009 Sep 8-12; Cambridge, England. Cambridge, UK; 2009. p. 283.

63. Shields CL, Manjandavida FP, Lally SE, et al. Intraarterial chemotherapy for retinoblastoma in 70 eyes: outcomes based on the international classification of retinoblastoma. Ophthalmology. 2014;121(7):1453-1460. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.01.026.

64. Shields CL, Shields JA. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: the beginning of a long journey. Clin Exp Ophthalmol. 2010;38(6):638-643. doi: 10.1111/j.1442-9071.2010.02297.x.

65. Shields CL, Bianciotto CG, Jabbour P, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: report No. 2, treatment complications. Arch Ophthalmol. 2011;129(11):1407-1415. doi: 10.1001/ archophthalmol.2011.151.

66. Klumpp S, Jorge LM, Aziz-Sultan MA. Hemodynamic instability induced by superselective angiography of the ophthalmic artery. Case Rep Anesthesiol. 2013;2013:408670. doi: 10.1155/2013/408670.

67. Phillips TJ, McGuirk SP, Chahal HK, et al. Autonomic cardio-respiratory reflex reactions and superselective ophthalmic arterial chemotherapy for retinoblastoma. Paediatr Anaesth. 2013;23(10):940-945. doi: 10.1111/pan.12162.

68. Scharoun JH, Han JH, Gobin YP. Anesthesia for ophthalmic artery chemosurgery. Anesthesiology. 2017;126(1):165-172. doi: 10.1097/ ALN.0000000000001381.

69. Kato MA, Green N, O'Connell K, et al. A retrospective analysis of severe intraoperative respiratory compliance changes during ophthalmic arterial che-mosurgery for retinoblastoma. Paediatr Anaesth. 2015;25(6):595-602. doi: 10.1111/pan.12603.

70. Jabbour P, Chalouhi N, Tjoumakaris S, et al. Pearls and pitfalls of intraarterial chemotherapy for retinoblastoma. J Neurosurg Pediatr. 2012;10(3):175-181. doi: 10.3171/2012.5.PEDS1277.

71. Трофимов И.А., Долгушин Б.И., Летягин И.А. и др. Осложнения трансартериальной химиотерапии ретинобластомы у детей. / VII Научно-практическая конференция интервенционных онкорадио-логов; Май 28-30, 2015; Москва. [Trofimov IA, Dolgushin BI, Letyagin IA, et al. Oslozhneniya tran-arterialnoi khimioterapii retinoblastomy u detei. (Conference proceedigs) VII Nauchno-prakticheskaya konferentsiya interventsionnykh onkoradiologov; 2015 may 28-30; Moscow. (In Russ).]

72. Abruzzo TA, Geller JI, Kimbrough DA, et al. Adjunctive techniques for optimization of ocular hemodynamics in children undergoing ophthalmic artery infusion chemotherapy. J NeurointervSurg. 2015;7(10):770-776. doi: 10.1136/neurintsurg-2014-011295.

73. Schaiquevich Р, Вuitrаgо Е, Taich Р, et al. Pharmacokinetic analysis of melphalan after superselcctive ophthalmic а^е^ infusion in ple-clinical models and ^mob^te^^ patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(7):4205-4212. doi: 10.1167/iovs.12-9501.

74. Muen WJ, Kingston JE, Robertson F, et al. Efficacy and complications of super-selective intra-ophthal-mic artery melphalan for the treatment of refractory retinoblastoma. Ophthalmology. 2012;119(3):611-616. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.08.045.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Горовцова Ольга Валерьевна, врач-офтальмолог хирургического отделения № 1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологи имени Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-59-15,

e-mail: o25091977@mail.ru, SPIN-код: 1606-1039, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5402-062X

Ушакова Татьяна Леонидовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник хирургического отделения № 1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологи имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-59-15, e-mail: ushtat07@mail.ru, SPIN-код: 2065-8779, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3263-6655

Поляков Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий хирургическим отделением № 1, заместитель директора по научной работе НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологи имени Н.Н. Блохина Минздрава России; главный внештатный детский специалист-онколог Минздрава России; заведующий кафедрой детской онкологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России

Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, SPIN-код: 8606-3120, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8096-0874