Международный опыт проведения предрегистрационных консультаций

Ю.В. ОЛЕФИР, д.м.н., В.А. МЕРКУЛОВ, д.м.н., профессор, Б.К. РОМАНОВ, д.м.н., К.А. КОШЕЧКИН, к.м.н.,

А.Н. ЯВОРСКИЙ, д.м.н., профессор, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

10.21518/1561-5936-2016-10-62-66

Международный опыт проведения

ПРЕДРЕГИСТРАЦИОННЫХ КОНСУЛЬТАЦИЙ

В статье анализируется международный опыт решения проблемы повторяющихся системных ошибок при подготовке материалов регистрационного досье и документов, представляемых для получения разрешения на проведение клинических исследований средств медицинского применения. Авторами обоснована необходимость проведения научного консультирования заявителей в экспертном учреждении и предложены подходы к его организации, позволяющие сократить потенциальный риск возникновения конфликта интересов.

Опыт многолетней работы Научного центра экспертизы средств медицинского применения позволяет говорить о наличии проблемы повторяющихся системных ошибок при подготовке материалов регистрационного досье и документов, представляемых для получения разрешения на проведение клинического исследования. Это могут быть как ошибки при планировании и проведении исследований, так и недочеты, связанные с оформлением документов. В дальнейшем наличие таких недоработок приводит к увеличению срока проведения экспертизы, предусмотренного ФЗ-61 от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» [1] в связи с направлением от регуляторного органа к заявителям запросов на предоставление дополнительных материалов. Заявителям приходится в авральном режиме готовить требуемую информацию, чтобы предоставить ее в короткие сроки.

В результате увеличивается длительность регуляторных процедур, возрастает риск получения отрицательного экспертного решения. Таким образом, от некачественного оформления материалов досье страдают конечные потребители лекарственных средств, не получающие своевременно доступ к новым лекарственным препаратам. С этой проблемой фармацевтическое сообщество Российской Федерации столкнулось не первым, и в мировой практике можно

Ключевые слова:

лекарственный препарат, клиническое исследование, регистрация, экспертиза, консультирование

найти несколько примеров успешного решения данной проблемы. Одним из способов повышения качества проводимых предрегистрационных исследований и оформления документов, подаваемых в составе регистрационного досье, является проведение предварительных предрегистрацион-

Keywords: drug, clinical trial, registration, evaluation, pre-submission meeting

The results of the analysis of the international experience in solving problems of a recurring system errors in the preparation of materials of registration CTD of medical products are presented. The authors justified the need for scientific advice provided to applicants by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products and the proposed approaches to the organization of the pre-submission meeting, which will reduce the potential risk of conflict of interest. Yu.V. OLEFIR, MD, V.A. MERKULOV, MD, Prof., B.K. ROMANOV, MD, K.A. KOSHECHKIN, PhD in medicine, A.N. YAWORSKI, MD, Prof. Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products», Ministry of Health of the Russian Federation. INTERNATIONAL EXPERIENCE OF PRE-SUBMISSION MEETING.

ных консультаций (так называемое научное консультирование). Эта процедура позволяет потенциальным заявителям легально получить точную информацию о требованиях, предъявляемых к образцам лекарственных препаратов и документам регистрационного досье, подаваемым в ходе экспертизы в рамках процедуры допуска на рынок лекарственных средств.

Испытательным центрам, проводящим экспертизу, предрегистрационные консультации позволяют, прежде всего, получить информацию о новых методах контроля качества, используемых производителями инновационных лекарственных средств. Именно для этой категории продукции предрегистрацион-ные консультации являются наиболее актуальными, т. к. в ряде случаев информация о требованиях к контролю качества, эффективности и безопасности нового оригинального лекарственного средства формируется только в процессе проведения экспертизы. Кроме того, для инновационных лекарственных средств используется самое современное испытательное оборудование, новейшие материалы (хроматографичес-кие колонки и др.) и химические реактивы. Испытательной лаборатории экспертного учреждения необходимо на максимально раннем этапе получить информацию о предлагаемых методах контроля, используемых реактивах и оборудовании.

В рамках предрегистрационных консультаций может быть выработано согласованное решение о пересмотре перечня используемых для контроля качества материалов и оборудования и замене их на более распространенные, имеющиеся в наличии в экспертном учреждении, если данная замена не влияет на качество проводимой оценки. Будучи заранее проинформированным, учреждение, проводящее научную экспертизу, в случае необходимости может своевременно закупить нужное оборудование и ре-

активы, а также обучить сотрудников использованию новых лабораторных методов.

Не секрет, что стоимость оборудования и расходных материалов, используемых для оценки качества высокотехнологичной продукции, представленной на фармацевтическом рынке, может быть очень высокой. Для их закупки необходимо планирование бюджетного финансирования и проведение ряда согласований с регуляторными структурами. Аналогичная ситуация и с редкими, дорогостоящими химическими реактивами. В ряде случаев в нормативной документации приводятся требования использовать реактивы, имеющиеся в наличии только у очень ограниченного числа зарубежных производителей. При этом срок их поставки может во много раз превышать срок, установленный на проведение экспертизы. На процедуру закупки, проводимой согласно 44-ФЗ от 05.04.2013 «О контрактной системе в сфере закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд» [2], требуется более месяца. Таким образом, без организации предрегистрационных консультаций возникает объективная предпосылка для затруднений в соблюдении установленных сроков проведения лабораторной экспертизы из-за отсутствия необходимого оборудования, материалов, реактивов и обученного персонала лабораторий. Также необходимо учитывать время, требуемое на овладение практическими навыками работы с новым оборудованием и на запуск его в эксплуатацию.

Международный опыт свидетельствует, что проведение предрегистрационных консультаций — рутинный метод работы экспертных органов с фармацевтическими компаниями. При этом требования по доступности используемых реактивов и оборудования постулируются в документах зарубежных регулятор-ных органов [3]. Большим опытом в деле регламентации и организации предварительной экспертизы обладает Европейское агентство по оценке продуктов медицинского назначения (англ. The European Medicines Agency, сокр. EMA). Эта организация занимается координацией испытаний и мониторингом ряда контролируемых видов про-

дукции, в частности, за счет разработки технических руководств и научного консультирования.

ЕМА занимается административными вопросами регулирования, а также располагает техническими консультационными группами по научной оценке лекарственных средств для применения в медицинской практике и ветеринарии. Они включают представителей каждой из стран — участников Европейского союза (ЕС) и сотрудников агентства, обеспечивающих организацию работы. Задачами ЕМА, в частности, являются: + обеспечение национальных и общесоюзных учреждений ЕС научно-консультативной помощью по вопросам качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов; ф консультирование фармацевтических компаний по вопросам проведения различных тестов и испытаний, необходимых для подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. ЕМА осуществляет научное консультирование фармацевтических компаний по вопросам разработки препаратов, особенно при создании инновационных средств или новых терапевтических подходов. Чаще всего предметом консультаций являются следующие темы: требования к досье и их законное обоснование, вопросы централизованной процедуры регистрации, подача нескольких заявлений, выбор рецептурного или безрецептурного режима реализации, отнесение к орфанным препаратам, референтные препараты. На этапе разработки лекарственного средства ЕМА может проводить научные консультации (англ. Scientific Advice, сокр. SA). Вопросами для обсуждения могут являться условия одобрения для медицинского применения, особые обстоятельства, планы пострегистрационного мониторинга, применение у детей. В отношении орфанных препаратов обсуждению подлежат вопросы наличия схожих продуктов на рынке. В рамках встреч обсуждаются также вопросы по регуляторной стратегии (англ. Regulatory Strategy Meeting).

Для рассмотрения вопросов, касающихся производственных площадок, лицензирования производства, производства за пределами ЕС, проводятся консульта-

ции «Pre-submission meeting» (в пер. с англ. «предрегистрационные консультации»), в ходе которых также обсуждаются вопросы выбора торгового наименования, возможности применения ускоренной процедуры регистрации, статуса новой активной субстанции. Возможно рассмотрение вопросов процедурного характера, которые не представлены в регуляторной документации на сайте агентства, а также проведение полной валидации подготовленного досье. Оценка проводится по вопросам соответствия выбранной законодательной процедуре, требованиям надлежащих практик (стандарты GxP), требованиям применения в педиатрии, признания статуса орфанности. Виды предре-гистрационного консультирования на различных этапах перед подачей регистрационного досье представлены на рисунке.

Процедура консультаций проводится независимо от обычного пути подачи заявлений на экспертизу. Обсуждается наличие серьезных возражений против выбранных аналитических процедур и исследований. Основой для выносимых суждений служит документация, предоставляемая компанией, и современный уровень научных знаний. Принимаемые решения не являются обязательными к исполнению, ответственность за производимую продукцию остается полностью на производителе. EMA не несет юридической ответственности за применение результатов проведенных консультаций на практике [4]. Разъяснения по вопросам, часто выносимым на обсуждение в рамках проводимых консультаций, размещены на сайте ЕМА и постоянно обновляются. Основные из них касаются порядка выбора процедуры проводимой экспертизы, законных оснований того или иного действия, дат и порядка предоставления документов. Также в ответ на часто возникающие вопросы дано подробное описание контактной информации ответственных сотрудников, что необходимо для поддержания связи при проведении экспертизы. Представлена информация по вопросам, касающимся финансовой стороны проводимой оценки. Например, заявления на продукты орфанного назначения рассматриваются бесплатно, размер опла-

ты снижается для небольших и средних организаций [5]. Опыт предрегистрационного консультирования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, сокр. FDA), которое является агентством в структуре Министерства здравоохранения и социальных служб США (англ. U.S. Department of Health and Human Services, сокр. HHS), также может быть ценным источником информации о надлежащей организации работ по регистрации лекарственных средств.

Экспертиза в CDER FDA (сокр. от англ. The Center for Drug Evaluation and Research — Центр экспертизы и исследований лекарственных средств) связана с системой координирующих комитетов, на которые возложены функции руководства в решении разнообразных технических и других вопросов. Один из них — это Координирующий Комитет по химии, производству и контролю (англ. Chemistry, Manufacturing and Controls Coordinating Committee, сокр. CMC CC), который руководит работой нескольких технических комитетов и рабочих групп. Технические комитеты СМС СС разрабатывают и реализуют политику по регулированию фармацевтической отрасли. Они также оказывают консультативные услуги организациям — представителям фармацевтической отрасли.

Консультационные услуги предоставляются в наиболее удобной для заказчика форме: проводятся как очные встречи (англ. face-to-face), так и видеоконференции или телефонные переговоры. Чаще всего необходимость в них возникает, когда дело касается инновационных лекарственных средств. С помощью консультаций разработчик, дистрибьютор и регуляторное сообщество могут быстро и эффективно достичь вывода препарата на рынок [6]. Инициатором встречи является заявитель. В направляемом запросе указывается цель консультации, предполагаемая повестка и краткая информация о препарате, краткий обзор проведенных клинических испытаний, предлагаемые показания, информация о производителях фармацевтических субстанций. Целью встречи является получение информа-

рисунок ^¡^ Предрегистрационное консультирование в EMA [4] ОСНОВНЫЕ ПРЕДРЕГИСТРАЦИОННЫЕ ДЕЙСТВИЯ

ДО РЕГИСТРАЦИИ

Совещание по регуляторной стратегии

Совещание по орфанным препаратам

Совещание по планам исследований в педиатрии

Совещание по поводу научных консультаций

Встреча с рабочей группой по инновациям

Инструктаж для предприятий малого и среднего бизнеса

I I II

предрегистрационные консультации -1 т

Заявка на рассмотрение в ускоренном порядке Назначение докладчика

Встреча с докладчиками -7 т

Письмо о намерениях

У

-18 т/-12т

Соответствие централизованной процедуре Пересмотр торгового названия

-12т Ь) -36 т

Научные консультации Рабочая группа по инновациям Требования по применению в педиатрии Статус предприятия малого или среднего бизнеса Статус орфанного препарата

ции по определенному вопросу, а не предварительная оценка досье [7]. Для повышения качества проводимых встреч применяется стандарт Надлежащая практика проведения совещаний (англ. Good Meeting Management Practices, сокр. GMMP). В нем описываются стандартные процедуры запроса встречи, подготовки к ней, составления повестки встречи, ее проведения и документирования результатов [8]. Основными ошибками при проведении встреч являются нечеткое обозначение цели, отсутствие подготовленных вопросов для обсуждения, отвлечение от первоначальной цели встречи, наличие скрытых мотивов, недостаточная подготовка участников, отсутствие документального подтверждения принятых решений. Чтобы избежать этих ошибок, стандарт GMMP предписывает придерживаться следующих принципов: не проводить встречу, если для этого нет крайней необходимости, информировать всех участников о теме, других участвующих сторонах, месте проведения и других существенных вопросах, обозначать цели встречи явно, поддерживать обратную связь с участниками встречи до ее проведения. Регламент проведения встречи должен быть определен заранее, с обозначением порядка выступлений и их продолжительности. Также обозначается возможность и порядок проведения дискуссии: во время каждого выступления или по окончании всех докладов [9].

Следуя стандарту GMMP, представители FDA стараются свести количество встреч (консультаций) к минимально возможному. Обычно их число ограничивается одной для каждого этапа регистрационной экспертизы. Высокое качество проводимых исследований и описывающих их материалов, представленных на экспертизу, определяется уровнем развития справочных источников. К ним в первую очередь относится руководство FDA и International Conference on Harmonization (сокр. ICH, от англ. Международная конференция по гармонизации) [8]. Консультации FDA координируются с этапами регистрационного цикла. Встреча, проводимая после проведения доклинических испытаний и перед получением разрешения на проведение клинических исследований, носит название «Pre-IND Meeting» (IND сокр. от англ. Investigational New Drug Application, исследование оригинального лекарственного средства). На Pre-IND Meeting обсуждается дизайн и охват предстоящего клинического исследования, а также мониторинг безопасности, рассматривается процесс производства и его контроль как для субстанций, так и для готового продукта. Обсуждается спецификация и тесты, химическая совместимость, необходимая информация о стабильности, охватывающая период проводимых клинических исследований. В ходе встречи предлагаются и рассматриваются показания к примене-

нию, обсуждается возможность участия в различных программах, таких как отнесение к орфанным препаратам, ускоренная экспертиза, новые методы лечения. Поводом для проведения консультации могут служить и такие вопросы, как ранее не охваченные другими препаратами показания, отсутствие регуля-торных документов по обсуждаемому вопросу, уникальные молекулы в составе препарата, новые разработчики и спонсоры исследований, проблемные фармацевтические направления. Второй этап консультаций проводится после второй фазы клинических исследований — EOP2 Meeting (от англ. End of Phase 2). На нем обсуждаются данные, полученные при проведении первых двух фаз клинических исследований, а также рассматриваются вопросы, связанные с протоколами проведения третьей фазы. Возможно обсуждение планов по клиническим исследованиям в педиатрии. Чаще всего данная консультация проводится для разработчиков препаратов на основе новых лекарственных молекул, биотехнологических продуктов, комплексных систем дозирования, связанных с техническими устройствами, средств с уникальными физико-химическими и биологическими свойствами.

Основными целями данного типа консультаций являются определение программы дальнейших действий, обсуждение спецификаций, куда входят аналитические процедуры и критерии их прохождения, определение примесей. Также в повестку вносятся вопросы маркетингового характера, например формулировки в описании режима дозирования. Для новых лекарственных препаратов важным вопросом является определение стабильности. Возможно обсуждение специализированных систем дозирования и доставки препаратов. Особенно часто эти вопросы возникают в отношении ингаляционных лекарственных форм, пластырей, инъекционных ручек или новых лекарственных форм.

Последний этап консультаций возможен перед подачей заявления на регистрацию для допуска в обращение, так называемое Pre-NDA/BLA Meeting (NDA сокр. от англ. New Drug Application, заявление на регистрацию нового лекарст-

венного средства, BLA сокр. от англ. Biologic License Application, заявление на регистрацию биологического лекарственного средства). На этой стадии предметом обсуждения являются элементы досье, в частности методы статистического анализа данных, а также вопросы формата предоставления данных для подачи в рамках eCTD (Electronic Common Technical Document — англ. Электронный Общий технический документ). На данном этапе оценивается статус проведенных исследований безопасности и эффективности при использовании препарата у детей. Возможно обсуждение режима проведения экспертизы: стандартный или приоритетный. Обсуждению подлежат вопросы пострегистрационного управления рисками (англ. REMS-Risk Evaluation and Mitigation Strategy).

Кроме классических встреч, возможно проведение консультации в электронной форме (англ. Electronic Pre-submis-sion Meeting). Этот формат предполагает преимущественно решение технических вопросов [10].

Международный опыт научного консультирования уже находит практическое применение в странах Евразийского экономического союза. В Республике Казахстан на платной основе проводятся научные, предрегистрационные, информационно-методические консультации по всем вопросам, связанным с проведением экспертизы при государственной регистрации, перерегистрации и внесении изменений в регистрационное досье. В этой работе участвует экспертный орган Министерства здравоохранения республики Казахстан «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники». Данная задача возложена на Центр по повышению квалификации и оказанию консультативных услуг наравне с обучением сотрудников фармотра-сли [11].

Востребованность процедуры научного консультирования в Российской Федерации в рамках предрегистрационной экспертизы новых лекарственных средств подтверждается рядом публикаций в отечественной прессе [12—14]. Суть поднимаемой в них проблемы заключается в подаче досье на экспертизу

без соответствующей согласованности с экспертами регуляторного органа. Это приводит к необходимости направления запросов для получения дополнительной информации в ходе проведения экспертизы. В свою очередь, из-за этого возникает задержка в оформлении экспертного заключения и, как следствие, задержка выхода препарата на рынок. Такие случаи особенно критичны в условиях реализации стратегии ускоренного импортозамещения, а также экспортно ориентированного этапа инновационного развития отечественной фармацевтическоой индустрии. В свою очередь, министр здравоохранения РФ Вероника Скворцова, выступая на сессии РАН, обратила внимание на необходимость «...не разрывать «инновационную цепочку» и координировать все ее этапы — от научных исследований до внедрения» [15]. Проведение научных консультаций на всех этапах жизненного цикла лекарственного препарата является одним из доступных координирующих решений, способствующих продвижению отечественных инновационных препаратов. В Российской Федерации научное консультирование регламентировано 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 (статья 13, часть 7), где сказано: «По запросу (в электронной форме или на бумажном носителе) субъекта обращения лекарственных средств соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим государственную регистрацию лекарственных препаратов, в установленном им порядке осуществляется научное консультирование по вопросам, связанным с проведением доклинических исследований, клинических исследований лекарственных препаратов, экспертизы качества лекарственных средств, эффективности и безопасности, с осуществлением государственной регистрации лекарственных препаратов. Консультирование осуществляется с привлечением федеральных государственных бюджетных учреждений, подведомственных данному федеральному органу исполнительной власти и не участвующих в организации проведения экспертизы качества лекарственных средств в целях осуществления их государственной ре-

гистрации в соответствии со статьей 16 настоящего Федерального закона, в виде ответа в письменной форме уполномоченного федерального органа исполнительной власти на запрос. Размер взимаемой с заявителя платы определяется в соответствии с законодательством Российской Федерации об организации предоставления государственных и муниципальных услуг. Информация об осуществлении научного консультирования, в том числе статьи, обзоры, справочные материалы и иная информация об осуществлении научного консультирования, размещается на официальном сайте уполномоченного федерального органа исполнительной власти в сети Интернет с соблюдением ограничений, установленных законодательством о персональных данных, коммерческой и (или) государственной тайне» [1].

Этим положением закона исключается возможность проведения предварительной оценки регистрационного досье наиболее компетентными экспертами, в чью задачу входит оценка досье лекарственных препаратов. Эта норма направлена в первую очередь на исключение потенциального конфликта ин-

тересов, возникающего при контакте представителей фармацевтических организаций и сотрудников экспертной организации. Однако, на наш взгляд, данная норма является чрезмерной и не способствующей адекватному решению проблемы предварительного консультирования заявителей. Описанная в федеральном законе процедура незначительно отличается от процедуры запроса и предоставления дополнительных материалов в ходе проведения экспертизы. Участие в научном консультировании экспертов, которые в дальнейшем принимают решение о возможности проведения клинических исследований и допуске на фармацевтический рынок, положительно скажется как на качестве и скорости проводимой экспертизы, так и на работе фармацевтической промышленности. При этом возможность избежать конфликта интересов может быть достигнута как минимум двумя способами, применимыми в конкретных ситуациях. Например, предрегистрационное консультирование может быть организовано за счет создания внутри экспертного учреждения отдельного подразделения, которое будет осуществлять научное

консультирование, но при этом не будет иметь возможности оказывать влияние на экспертные подразделения (аналог Центра по повышению квалификации и оказанию консультативных услуг в Республике Казахстан, технических консультационных групп ЕМА и координирующих комитетов FDA). Другим подходом к решению проблемы является организация в экспертном учреждении учета участия экспертов в консультировании производителя лекарственного средства для исключения их последующего привлечения к экспертизе препаратов данного производителя. Также могут быть разработаны Правила надлежащей практики предре-гистрационного консультирования для использования их экспертным учреждением в качестве стандарта при проведении данной процедуры. Принимая во внимание успешный международный опыт, можно предполагать, что предрегистрационное консультирование заявителей в экспертном учреждении имеет реальные перспективы для внедрения в практику регулирования фармацевтического рынка Российской Федерации.

ИСТОЧНИКИ

1. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 12.04.2010.

2. Федеральный закон «О контрактной системе в сфере закупок товаров от работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд» №44-ФЗ от 05.04.2013.

3. Guidance for Industry Reporting Drug Sample Information Under Section 6004 of the Affordable Care Act [электронный ресурс]. URL: http://www.fda.gov/ downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinfor-mation/guidances/ucm404473.pdf (дата обращения 17.06.2016).

4. MAA pre-submission issues and EMA meeting opportunities Session 4: Regulatory issues in the run-up to dossier submission (part I) [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB /document_library/Presentation/2013/05/WC500143121.pdf (дата обращения 17.06.2016).

5. Rare Disease Research Forum - Challenges and Solutions KI, Febr. 21, 2011 Support from the EMA/COMP' Kerstin Westermark, MD, Ph.D [электронный ресурс]. URL: http://ki.se/sites/default/files/westermark_ki_febr.pdf (дата обращения 17.06.2016).

6. Good Review Practice: Review of Marketing Applications for Breakthrough Therapy-Designated Drugs and Biologics That Are Receiving an Expedited Review // Manual Of Policies And Procedures Center For Drug Evaluation And Research MAPP 6025.7 [электронный ресурс]. URL: http://www.fda.gov /downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cde r/manualofpoliciesprocedures/ucm437281.pdf (дата обращения 17.06.2016).

7. Meetings with CDER Judit Milstein Chief Project Management Staff Division of Transplant and Ophthalmology Products // Center for Drug Evaluation and search REdI Conference Meetings with CDER [электронный

ресурс]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Development ApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM441146.pdf.

8. Guidance for Industry Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration // Center for Drug Evaluation and Research (CDER) // Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2009 Procedural [электронный ресурс]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM079744.pdf (дата обращения 17.06.2016).

9. Good Meetings Practice: How to improve the quality of meetings in your organization Dr. Gary J. Evans, PMP January, 2006

10. Opportunities for Interactions with FDA: CDER and CDRH Perspectives FDA Small Business Regulatory Education for Industry (REdl) Burlingame, CA June 16, 2014 [электронный ресурс]. URL: http://www.fda.gov/downloads/ Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM407884.p df (дата обращения 17.06.2016).

11. В Астане состоялось совещание по вопросам обращения лекарственных средств и медицинских изделий с участием специалистов центра. [электронный ресурс]. URL: http://www.dari.kz/pages/yanvarya-2016g-v-g-astana-sostoyalos-soveshchanie-posvyashchennoe-voprosam-obrashcheniya-ls-imn-i-mt_1453471737/ (дата обращения 22.01.2016).

12. «Биокад» проиграл суд Минздраву. Posted By lAlS On 09.04.2016.

13. ФАС: Минздрав необоснованно задержал регистрацию аналога Копа-ксона. Posted By lAlS On 08.04.2016.

14. Даны разъяснения в части госрегистрации лекарственных препаратов. Новости GMP. [электронный ресурс]. URL: http://gmpnews.ru/2016/03/dany-razyasneniya-v-chasti-gosregistracii-lekarstvennyx-preparatov/ (дата обращения 17.06.2016).

15. Скворцова: Необходимо укоротить «цепочку»» от идеи и молекулы до создания конечного продукта минимум в два раза. Posted By lAlS On 22.12.2015 (дата обращения 17.06.2016).