Динамика показателей про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом

Я 2009

О

CN

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРО- И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА С HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННЫМ ГАСТРИТОМ

Ахмедов В. А., Критевич М. А., Остапенко В. А., Соколова Т. Ф.

Омская государственная медицинская академия Росздрава

РЕЗЮМЕ

Целью исследования было оценить динамику изменения показателей провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-8) и противоспалительного цитокина (ИЛ-4) у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом и оценить влияние дегельминтизации бильтрицидом на эти показатели. Было обследовано 55 больных хроническим описторхозом: 35 пациентов с сочетанной паразитарно-инфекционной патологией и группа сравнения — 20 пациентов с изолированной описторхозной инвазией. Вторую группу сравнения составили 20 пациентов с изолированным Helicobacter ру/ог/'-ассоциированным гастритом. У обеих групп пациентов выявлялось нарастание активности как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Терапия бильтрицидом приводила к снижению активности провоспалительных и повышению активности противовоспалительных цитокинов, особенно выраженное при микст-патологии.

Ключевые слова: хронический описторхоз, провоспалительные цитокины, противовоспалительные цитокины.

SUMMARY

The aim of our study was to estimate the cytokins changes (TNFa, IL-1 p, IL-8, IL-4) in patients with combination of chronic opisthorhosis and Helicobacter pylori associated gastritis and to estimate degelmintizational therapy with biltricid on cytokine levels. The 55 patients were investigated and divided on two groups: isolated opisthorhosis — 20 patients and opisthorhosis in combination with Helicobacter pylori associated gastritis — 35 patients. In both groups of patients was estimated the increase of TNFa, IL-ip, IL-8, IL-4 levels. The treatment with biltricid allow to decrease the TNFa, IL-1 p, IL-8 levels and to increase IL-4 level, especially in patients with combination of chronic opisthorhosis and Helicobacter pylori associated gastritis.

Key words: opisthorhosis, cytokines.

Описторхоз является одним из распространенных социально значимых гельминтозов в Российской Федерации [7]. Заболеваемость описторхозом в условиях Обь-Иртышского бассейна достигает эпидемически значимых показателей в 76-100 % [7], а с 1996 года отмечается рост уровня заболеваемости описторхозом в Омской области. Инфекция микробом Helicobacter pylori занимает одно из ключевых мест в современной гастроэнтеро-

логии во всем мире, способствуя поражению желудка и двенадцатиперстной кишки. Имеющиеся в литературе данные [5, 6], касающиеся клиникоэндоскопических особенностей сочетания хронического описторхоза с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с микроорганизмом Helicobacter pylori, показали нарастание частоты и интенсивности болевого, диспепсического симптомов при микст-патоло-

гии, усиление атрофических процессов в слизистой оболочке тела и антрального отдела желудка, а также удлинение сроков рубцевания язвенного дефекта у пациентов с микст-патологией. Вместе с тем в современной литературе не встречаются исследования, посвященные механизмам поражения органов желудочно-кишечного тракта у пациентов с микст-патологией, в частности при сочетании хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом.

Цель исследования. Оценить динамику изменения показателей провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-8) и противоспалительного цито-кина (ИЛ-4) у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом и оценить влияние дегельминтизации бильтрицидом на эти показатели.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели нами было обследовано 55 больных хроническим опистор-хозом. Пациенты были разделены на две группы: основная — 35 пациентов с сочетанной паразитарноинфекционной патологией и группа сравнения — 20 пациентов с изолированной описторхозной инвазией. Среди обследованных было 27 женщин и 28 мужчин. Вторую группу сравнения составили 20 пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (12 мужчин и 8 женщин). Для диагностики описторхоза использовались иммуноферментный анализ, выявление яиц паразитов в кале и желчи. Для диагностики хеликобактериоза использовались уреазный тест и иммуноферментный анализ.

Для оценки характера поражения органов верхних отделов желудочно-кишечного тракта всем пациентам проводилось эндоскопическое исследование с прицельным осмотром слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, оценивались состояние пилорического сфинктера желудка и нижнего пищеводного сфинктера. Для оценки гистологического состояния слизистой оболочки желудка и верификации гастрита проводилась биопсия из тела, антрума с последующей окраской гемотоксилин-эозином, по Гимзе и пикрофуксином по Ван Г изону и гистологической оценкой биоптатов на предмет воспалительной инфильтрации, степени атрофии, метаплазии и кол-лагенизации стромы.

Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов проводилось стандартизированным методом твердофазного им-муноферментного анализа (ИФА). Исследования проведены на тест-системах производства «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии (заведующая — д. м. н., профессор Т. И. Долгих).

Основным биологическим материалом для лабораторного исследования служила сыворотка крови.

Постановка реакции проводилась согласно прилагаемой к каждому набору инструкции с построением калибровочного графика и обязательным контролем стандартных позитивных и негативных сывороток, входящих в состав тест-системы. Регистрация результатов анализа осуществлялась на плашеч-ном спектрофотометре при длинах волн 492 и 405 (450) нм в зависимости от особенностей наборов с ранжированием результатов в строгом соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции. Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m), среднего квадратического отклонения (5). Для определения достоверности различий вычислялся доверительный коэффициент Стьюдента (t), точный критерий Фишера, критерий Крускала — Уоллиса. Различие считалось достоверным при р < 0,05, когда вероятность различия превышала 95 %. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с процессором Pentium IV, с использованием программы Biostat.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке клинических особенностей пациентов с сочетанной микст-патологией нами было отмечено более частое сочетание болевого, диспепсического, астеновегетативного синдромов, а также усиление выраженности их проявлений в сравнении с пациентами с изолированной описторхозной инвазией (табл. 1).

Как видно из данных, представленных в табл. 1, именно при сочетании хронического описторхоза с гастритом, ассоциированным с микроорганизмом Helicobacter pylori, наиболее часто у пациентов преобладали клинически выраженные изжога, болевой синдром и ощущение горечи во рту, в то время как изолированная описторхозная инвазия у большей части обследованных — жителей эндемичного по описторхозу региона — протекала бессимптомно и выявлялась при случайном обследовании.

Характеру выраженных клинических проявлений у пациентов с микст-патологией соответствовали более интенсивные эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки в виде отека, интенсивной гиперемии и более выраженные гистологические изменения слизистой оболочки желудка в виде преобладания атрофии и воспалительной инфильтрации.

терапевтическая гастроэнтерология

therapeutic gastroenterology

Я 2009

(N

(N

Таблица 1

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОПИСТОРХОЗОМ И ПРИ СОЧЕТАННОЙ МИКСТ-ПАТОЛОГИИ

Симптомы Вид нозологии

описторхоз + Нр-ассоциированный гастрит, N = 35 описторхоз, N = 20

число больных % число больных %

Изжога 25 71,4 4 20

Боль в подложечной области 26 74,2 8 40

Ощущение горечи во рту 27 77,1 11 55

Тошнота 21 60 5 25

Лихорадка 5 14,2 4 20

Боль в правом подреберье 20 57,1 5 25

В последние годы активно изучается роль ци-токинов при различных иммунопатологических состояниях.

Между тем в литературе имеется немного данных об участии и особенностях выработки фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-lß, интерлейкина-8 и интерлейкина-4 в сыворотке крови пациентов с хроническим описторхозом [3], а литературные данные об особенностях выработки данных цитокинов при сочетании хронического описторхоза с Helicobacter py/оп-ассоциированным гастритом нами не встречались.

Учитывая результаты исследований о важной роли ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-8, ИЛ-4 в обострении воспалительных процессов при большинстве заболеваний желудочно-кишечного тракта [11], нами было проведено исследование сыворотки крови наблюдаемых пациентов трех групп (хроническим опиторхозом, сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом, Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом) на содержание данных цитокинов (табл. 2).

Как видно из представленной табл. 2, уровень ФНОа в сыворотке крови у обследуемых был повышенным у всех трех групп пациентов. Наименьшие изменения показателей данного цитокина были выявлены у лиц с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (64,7 ± 0,35 pg/ml), несколько более высокие показатели — у больных с хроническим описторхозом (71,181 ± 0,28 pg/ml) при верхней границе нормы этого цитокина до 50 pg/ml. Наиболее существенные изменения ФНОа отмечались в сыворотке пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (256,793 ± 0,27 pg/ml), что более чем в 5 норм превышает верхние границы нормальных показателей для данного цитокина. Данное увеличение было достоверно выше р < 0,05 в сравнении с показателями пациентов с хроническим опис-торхозом.

Как видно из табл. 2, показатели ИЛ-ф в сыворотке крови у двух групп обследуемых были также повышенными у всех трех групп пациентов. Наименьшие изменения показателей данного

Таблица 2

ПОКАЗАТЕЛИ ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-8 И ИЛ-4 У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ОПИСТОРХОЗОМ, С СОЧЕТАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА С Helicobacterpylor -АССОЦИИРОВАННЫМ ГАСТРИТОМ И С Helicobacter pylor -АССОЦИИРОВАННЫМ ГАСТРИТОМ

Хронический описторхоз, M ± m Хронический описторхоз + Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит, M ± m Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит, M ± m

Уровень ФНОа в сыворотке крови, pg/ml (норма 5-50 pg/ml) 71,181 ± 0,28 256,793 ± 0,27* 64,7 ± 0,35

Уровень ИЛ-ір в сыворотке крови, pg/ml (норма 5-50 pg/ml) 52,302 ± 0,75 161,460 ± 0,9* 58,7 ± 1,79

Уровень ИЛ-8 в сыворотке крови, mg/ml (норма 0-50 рg/ml) 22,64 ± 5,8 42,71 ± 3,9 59,7 ± 2,37

Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови, mg/ml (норма 0-50 рg/ml) 86,182 ± 0,75 128,61 ± 0,59** 78,5 ± 3,12

* достоверное различие, р < 0,05; ** р < 0,01 в сравнении с пациентами с описторхозом.

со

(N

цитокина были выявлены у лиц с хроническим описторхозом (52,302 ± 0,75 pg/ml) при верхней границе нормы этого цитокина до 50 pg /ml, несколько более повышенные показатели — у больных Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (58,7 ± 1,79 pg/ml). Наиболее существенные изменения данного цитокина отмечались в сыворотке пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (161,460 ± 0,9 pg/ml), что более чем в 3 нормы превышает верхние границы нормальных показателей для данного цитокина. Данное увеличение было также достоверно выше р < 0,05 в сравнении с показателями пациентов с хроническим описторхозом.

Как видно из табл. 2, наименее выраженные изменения из показателей провоспалительных ци-токинов в сыворотке крови касались ИЛ-8. При этом у пациентов с описторхозом и при сочетании хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом средние показатели данного цитокина не выходили за пределы установленной производителем тест-систем нормы. Вместе с тем отмечалась тенденция повышения данных показателей у лиц с микст-патологией — 42,71 ± 3,9 pg/ml в сравнении с 22,64 ± 5,8 pg/ml у пациентов с изолированной описторхозной инвазией. Повышение уровня данного цитокина выше установленной нормы наблюдались только у пациентов с изолированным Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом до (59,7 ± 2,37 pg/ml), что может быть связано с активным включением данного цитокина как одного из ключевых факторов вирулентности микроорганизма Helicobacter pylori.

Для выяснения участия противовоспалительных цитокинов в патогенетических механизмах нами проводилось исследование уровня ИЛ-4 у обследованных пациентов (табл. 2).

Как видно из результатов, представленных в табл. 2, увеличение показателей про-тивоспалительного цитокина ИЛ-4 было отмечено у всех групп пациентов. Изменения превышали 2-3 нормы, установленные производителем тест-систем. Наименьшие изменения показателей ИЛ-4 были выявлены у лиц с изолированным Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (78,5 ±

3,12 pg/ml). Более высокие показатели выявлялись при хронической описторхозной инвазии (86,182 ± 0,75 pg/ml), превышая верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Наиболее существенные изменения данного цитокина отмечались в сыворотке пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (128,61 ± 0,59 pg/ml), что более чем в 2,5 раза превышает верхние границы нормальных показателей для данного цитокина. Данное увеличение было достоверно выше р < 0,01 в сравнении с показателями пациентов с хроническим описторхозом.

Оценив динамику выработки про- и противовоспалительных цитокинов у обследованных пациентов, нам представлялось важным провести оценку влияния дегельминтизационной терапии празиквантелем (бильтрицид) на характер выработки цитокинов.

Дегельминтизационная терапия проводилась всем пациентам с верифицированной описторхоз-ной инвазией и пациентам с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом. При оценке показателей ФНОа у пациентов с хроническим описторхозом до и после дегельминтизационной терапии были выявлены следующие особенности (табл. 3).

Таблица 3

ПОКАЗАТЕЛИ ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-8 И ИЛ-4 У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ОПИСТОРХОЗОМ И С СОЧЕТАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА С Helicobacter pylori-АССОЦИИРОВАННЫМ ГАСТРИТОМ ДО И ПОСЛЕ ДЕГЕЛЬМИНТИЗАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ БИЛЬТРИЦИДОМ

Хронический описторхоз, M ± m Хронический описторхоз + Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит, M ± m

до дегельминтизации после дегельминтизации до дегельминтизации после дегельминтизации

Уровень ФНОа в сыворотке крови, pg/ml (норма 5-50 pg/ml) 71,181 ± 0,28 52,7 ± 0,18* 256,793 ± 0,7 175,65 ± 0,4*

Уровень ИЛ-ір в сыворотке крови, pg/ml (норма 5-50 pg/ml) 52,302 ± 0,75 45,7 ± 2,7 161,460 ± 0,9 97,6 ± 0,7**

Уровень ИЛ-8 в сыворотке крови, mg/ml (норма 0-50 рg/ml) 22,64 ± 5,8 18,76 ± 6,5 42,71 ± 3,9 38,73 ± 4,9

Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови, mg/ml (норма 0-50 рg/ml) 86,182 ± 0,75 111,124 ± 0,5* 128,61 ± 0,59 187,76 ± 0,78*

* достоверное различие, р < 0,05; ** р < 0,01 в сравнении с показателями до дегельминтизации.

терапевтическая гастроэнтерология

therapeutic gastroenterology

Как видно на представленной табл. 3, у пациентов с хроническим описторхозом отмечалось достоверное снижение (р < 0,05) уровня провоспа-лительного цитокина ФНОа по сравнению с показателем до дегельминтизации (71,181 ± 0,28 и 52,7 ± 0,18 pg/ml соответственно).

Аналогичная тенденция прослеживалась и при оценке характера выработки провоспалительного цитокина ФНОа у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом (256,793 ± 0,7 и 175,65 ± 0,4 pg/ml соответственно, р < 0,05).

При оценке динамики изменений показателей ИЛ-ф и ИЛ-8 прослеживалась сходная тенденция — уменьшение показателей ИЛ-ф с 52,302 ±

0,75 pg/ml до дегельминтизации до 45,7 ± 2,7 pg/ml после у пациентов с изолированным описторхозом и со 161,460 ± 0,9 pg/ml до дегельминтизации до 97,6 ± 0,7 pg/ml после (р < 0,01) при микст-патологии. Показатели ИЛ-8 уменьшались с 42,71 ± 3,9 pg/ml до дегельминтизации до 38,73 ± 4,9 pg/ml после у пациентов с микст-патологией и с изолированным описторхозом с 22,64 ± 5,9 pg/ml до дегельминтизации до 18,76 ± 6,5 pg/ml после соответственно.

Противоположная тенденция прослеживалась в показателях противовоспалительного цитокина ИЛ-4. При этом у обеих групп пациентов выявлялось увеличение показателей данного цитокина с 86,182 ± 0,75 pg/ml до дегельминтизации до 111,124 ± 0,5 pg/ml (р < 0,05) после у пациентов с изолированным описторхозом и со 128,61 ± 0,59 pg/ml до дегельминтизации до 187,76 ± 0,78 pg/ml после при микст-патологии (p < 0,05).

Таким образом, исходя из вышеизложенных результатов и литературных данных о взаимодействии и взаимоактивации цитокинов [9], можно проследить цепь встраивания цитокинов в патологический процесс у пациентов с хроническим описторхозом, а также при его сочетании с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом: при развитии воспалительного процесса происходит увеличение выработки плейотропного провоспалительного цитокина ИЛ-ф, наиболее быстро включающегося в патогенетический «каскад». Увеличение выработки данного цитокина приводит к нарастанию активации нейтрофилов, Т, В-лимфоцитов и увеличению синтеза ФНОа и ИЛ-8, что в свою очередь приводит к увеличению цитотоксической активности клеток и увеличению окислительного «стресса» и в итоге оказывает прямое цитотокси-ческое и цитолитическое воздействие на слизистую оболочку желудка. Наиболее активное вовлечение ИЛ-8 в воспалительный процесс отмечается при изолированном Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите, что может быть связано с активной выработкой данного цитокина под влиянием антигена цитотоксичности Helicobacter pylori [11]. Угнетение выработки интерлейкина-8 при

сочетанной патологии может быть связано с развитием дискинетических расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта за счет опис-торхозной инвазии [2], когда вследствие частого присоединения дуоденогастрального рефлюкса, сопутствующего описторхозной инвазии, и заброса в антральный отдел желудка содержимого двенадцатиперстной кишки наблюдается определенное угнетение вирулентности Helicobacter pylori в условиях неблагоприятной для него среды, а дополняет возникшее при паразитировании микроорганизма повреждение слизистой оболочки желудка содержимое двенадцатиперстной кишки, содержащее желчь и протеолитические ферменты, также обуславливая и выраженные клинические проявления, встречающиеся у пациентов с микст-патологией.

Нарастание выработки противоспалительно-го цитокина ИЛ-4 у пациентов двух групп после дегельминтизационной терапии можно рассматривать в свете многочисленных протективных свойств данного цитокина [10] как мобилизацию защитных свойств организма на подавление синтеза провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-1Р и ФНОа.

Вместе с тем наиболее высокие показатели ИЛ-4 у пациентов с аллергическим дегельминтизацион-ным синдромом, проявляющимся разнообразными тяжелыми аллергическими реакциями [1] после лечения описторхозной инвазии, позволяет использовать исходно высокие показатели данного цитокина как предиктор развития дегельминти-зационного синдрома, учитывая его известные свойства потенцировать аллергические состояния за счет увеличения продукции IgE [4].

Принимая по внимание, что наиболее выраженное увеличение показателей ИЛ-4 наблюдается именно при сочетании хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом, нецелесообразно сразу проводить эрадикационную терапию пациентам, так как это может способствовать формированию у них тяжелых аллергических реакций.

ВЫВОДЫ

1. Развитие хронического Helicobacterpylori-ассоциированного гастрита в условиях распространенного в Обь-Иртышском бассейне хронического описторхоза определяет частое их сочетание, влияющее на тяжесть течения хронического гастрита.

2. У пациентов с сочетанием хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом отмечается усиление клинических проявлений заболевания — диспепсического и болевого синдромов.

3. Описторхоз как паразитарно-аллергическое заболевание протекает с активацией про-

ю

CN

воспалительных (ИЛ-ф, ФНОа, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов, особенно выраженное при паразитарно-инфекционной микст-патологии.

4. В комплексном лечении микст-патологии необходимо проводить дегельминтизацию, в значительной мере снижающую активность провос-палительных цитокинов.

5. Учитывая наиболее выраженные увеличения показателей ИЛ-4 при сочетании хронического описторхоза с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом, нецелесообразно сразу после дегельминтизации проводить эрадикационную терапию пациентам, так как это может способствовать формированию у них тяжелых аллергических реакций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жуков, Н. А. Аллергический дегельминтизационный синдром при описторхозе /Н.А. Жуков, С.К. Климова / / Тер. арх.— 1993.— № 11. — С. 49-53.

2. Жуков, Н. А. Этапность нарушения двигательной функции двенадцатиперстной кишки в формировании дуоденогастраль-

ного рефлюкса у больных хроническим дуоденитом в сочетании с описторхозом / Н. А. Жуков, В. А. Ахмедов, Н.С.Турилова / / Росс. гастроэнтерол. журн. — 2001. — № 2. — С. 26-30.

3. Карбышева, Н. В. Иммунный ответ у больных хроническим описторхозом / Н.В. Карбышева, А. Н. Трунов,И. Н. Киушкина / / Консилиум. — 2001. — № 6. — С. 15-18.

4. Медуницын, Н. В. Цитокины и аллергия, опосредованная ^Е/Н. В. Медуницын//Иммунология. — 1993. — № 5. — С. 11-18.

5. Наумова, Т. Ю. Эрадикационная и антигельминтная терапии больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим описторхозом / Т. Ю. Наумова / / Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 112.

6. Наумова, Т.Ю. Эффективность омегаста (омепразола) и эра-дикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадца-

типерстнои кишки в сочетании с хроническим описторхозом / Т. Ю. Наумова / / Сиб. журн. гастроэнтерол.

и гепатол. — 2001. — № 12. — С. 175.

7. Пальцев, А. И. Заболевания органов пищеварения при хроническом описторхозе (клиника, диагностика, лечение)/А. И. Пальцев. — Новосибирск, 1996. — 174 с.

8. Пасечников, В. Д. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helycobacter pylori/В. Д. Пасечников, С.З.Чуков / / Клинич. медицина. — 2000. — № 1. — С. 9-13.

9. Фрейдлин, И. С. Ключевая позиция макрофагов в ци-токиновой регуляционной сети / И.С. Фрейдлин / /Иммунология. — 1995. — № 3. — С. 44-48.

10. Фрейдлин, И. С. Регуляторные функции провоспали-тельных цитокинов и острофазных белков/И. С. Фрейдлин, П. Г. Назарова / / Вестник РАМН. — 1997. — № 11. — С. 13-17.

11. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии/Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. — М.: Анахархис, 2003.— 96 с.

терапевтическая гастроэнтерология

therapeutic gastroenterology