Суточный ритм артериального давления у больных с акромегалией

Оригинальные исследования

21. Jones C.D., Loehr L., Franceschini N., Rosamond W.D., Chang P.P., Shahar E. et al. Orthostatic hypotension as a risk factor for incident heart failure: the atherosclerosis risk in communities study. Hypertension. 2012; 59 (5): 913—8.

22. Ricci F., Fedorowski A., Radico F., Romanello M., Tatasciore A., Di Nicola M. et al. Cardiovascular morbidity and mortality related to orthostatic hypotension: a meta-analysis of prospective observational studies. Eur. Heart J. 2015; 36 (25): 1609—17.

23. Angelousi A., Girerd N., Benetos A., Frimat L., Gautier S., Wery-ha G. et al. Association between orthostatic hypotension and cardiovascular risk, cerebrovascular risk, cognitive decline and falls as well as overall mortality: a systematic review and meta-analysis. J. Hypertens. 2014; 32 (8): 1562—71.

24. Grigorian-Shamagian L., Gonzalez-JuAnatey J.R., Vazquez R., Cin-ca J., Bayes-Genis A., Pascual D. et al. Association of blood pressure and its evolving changes with the survival of patients with heart failure. J. Card. Fail. 2008; 14 (7): 561—8.

25. Banach M., Bhatia V., Feller M.A., Mujib M., Desai R.V., Ahmed M.I. et al. Relation of baseline systolic blood pressure and long-term outcomes in ambulatory patients with chronic mild to moderate heart failure. Am. J. Cardiol. 2011; 107 (8): 1208—14.

26. Messerli F.H., Panjrath G.S. The J-curve between blood pressure and coronary artery disease or essential hypertension: exactly how essential? J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54 (20): 1827—34.

Поступила 01.09.15 Принята в печать 17.11.15

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016

УДК 616.71-007.152-07:616.12-008.331.1

Завьялова Ю.В.1, Боровков Н.Н.1, Дулин П.А.2, Боровкова Н.Ю.1, Занозина О.В.1, Симоненко А.В.2

СУТОЧНЫЙ РИТМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ C АКРОМЕГАЛИЕЙ

1ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России; 2ФКУ «Институт усовершенствования врачей ФГБУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» МО РФ, г. Москва

Для корреспонденции: Дулин Петр Алексеевич — д-р мед. наук, доц., зав. каф. амбулаторно-поликлинической помощи; е-mail: dulinp55@mail.ru

Проведен анализ изменений показателей суточного мониторирования артериального давления (АД) у 46 больных с акромегалией в активной фазе. По данным суточного мониторирования АД, у 2/3 пациентов с акромегалией регистрировалась систолодиастолическая артериальная гипертония. При анализе их суточного профиля АД обращало на себя внимание недостаточное снижение АД ночью (профиль нон-диппер) и достоверное увеличение числа пациентов, у которых АД ночью повышалось (профиль найт-пикер).

Кл ючевые слова: показатели артериального давления; акромегалия; артериальная гипертония. Для цитирования: Завьялова Ю.В., Боровков Н.Н., Дулин П.А., Боровкова Н.Ю., Занозина О.В., Симоненко А.В. Суточный ритм артериального давления у больных c акромегалией. Клин. мед. 2016; 94 (5): 361—366. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-361-366

Zav'yalova Yu. V.', Borovkov N.N.1, Dulin P.A.2, Borovkova N.Yu.1, Zanozina O.V.1, SimonenkoA.V.

DIURNAL RHYTHM OF ARTERIAL PRESSURE IN PATIENTS WITH ACROMEGALY

'Nizhni Novgorod State Medical Academy; 2Institute of Advanced Medical Training «P.V.Mandryka Medical Educational and Clinical Centre», Russian Ministry of Defense, Moscow, Russia

24 hr monitoring of arterial pressure (AP) in 46 patients with acromegaly in active phase revealed systolic-diastolic arterial hypertension. Analysis of diurnal profile showed the absence of the normal nocturnal fall in AP (non-dipper profile) and the significant rise in the number of patients with elevated nocturnal AP (night-peakers). Keywords: indices of arterial pressure; acromegaly; arterial hypertension.

Citation: Zav'yalova Yu.V., Borovkov N.N., Dulin P.A., Zanozina O.V., Simonenko A.V. Diurnal rhythm of arterial pressure in patients with acromegaly. Klin. med. 2016; 94 (5): 361—366. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-361-366 Correspondence to: Pyotr A. Dulin - MD, PhD, DSc, prof.; е-mail: dulinp55@mail.ru

Received 29.0.15 Accepted 15.12.15

Акромегалия — эндокринное заболевание, обусловленное гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) в передней доле гипофиза, характеризуется увеличением размера кистей, стоп, нижней челюсти и внутренних органов, нарушением обмена веществ. Заболеваемость акромегалией колеблется в разных странах от 16 до 76 (в среднем 60—70) случаев на 1 млн жителей. Ежегодно регистрируется 3—4 новых случая акромегалии на 1 млн населения [1, 2], поэтому прове-

дение крупных клинических исследований у этой категории пациентов ограничено редкостью заболевания в популяции.

Для акромегалии патогномоничен рост клеточной массы всех внутренних органов (спланхомегалия). По мере развития заболевания происходит постепенное замещение функционально активной ткани на соединительную ткань с развитием полиорганных склеротических изменений (кардио- и пневмосклероз, цирроз

печени, фиброз поджелудочной железы и др.). Возникновению заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у этих больных способствуют метаболические нарушения, микроангиопатия, гипоксия и артериальная гипертония (АГ), которая встречается у 30—60% пациентов с актомегалией [3], т. е. в 4—5 раз чаще, чем в популяции [4]. У больных с акромегалией формируется концентрическая гипертрофия миокарда, которая в последующем сменяется дилатационной миокардио-дистрофией с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности. Гипертрофия миокарда желудочков сердца приводит к нарушению ритма и проводимости. Кроме того, у 25% больных с акромегалией в результате прямого липолитического действия СТГ наблюдаются симптомы сахарного диабета, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, что способствует быстрому возникновению атеросклероза коронарных артерий [5].

АГ развивается у 20—50% больных с акромегалией. Она считается одним из наиболее сильных негативных прогностических факторов смертности при акромегалии [3—5].

Особенности патогенетических механизмов АГ у больных с акромегалией заключаются в ремоделиро-вании сосудов за счет пролиферации медиальной оболочки сосудов под влиянием СТГ, а также в повышении тонуса сосудов, задержке натрия и воды в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), снижении продукции предсердного на-трийуретического пептида и наличии инсулинорези-стентности [6].

Биологические ритмы у больных с акромегалией изучены недостаточно. Отмечено [7], что при супрасел-лярных опухолях нарушается периодичность циклов повышения и снижения концентрации кортизола и АКТГ в плазме крови, а нарушение ритмической регуляции секреции СТГ лежит в основе развития акромегалии и является не патогенетическим звеном, а причинным фактором.

Суточную периодичность артериального давления (АД) изучали многие отечественные и зарубежные исследователи [8]. Анализ частоты распределения индивидуальных акрофаз суточных ритмов важнейших параметров кровообращения позволил установить, что у 80% здоровых людей имеет место синхронизация суточного ритма показателей гемодинамики с внешними условиями, а у 20% — рассогласование суточных ритмов этих параметров. Это проявляется «ночным» типом суточного ритма АД (найт-пикер) и частоты сердечных сокращений, несогласованностью изменений АД, десинхронизацией суточных ритмов параметров центральной и периферической гемодинамики. Обнаружение явлений десинхронизации рассматривается как ранний диагностический признак наличия функциональной патологии ССС [7, 8].

У больных гипертонической болезнью (ГБ) обнаружено нарушение циркадианного ритма параметров гемодинамики: выявлено смещение акрофазы АД с

Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94

_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-361-366

Original investigations

дневных на вечерние и ночные часы, что является для организма больного невыгодным. При наличии дополнительных воздействий, таких как стресс, неблагоприятные метеорологические и геомагнитные воздействия, создаются условия для дезадаптации ССС к условиям внешней среды и возникновения гемодинамических катастроф. Сравнительный анализ биоритмологических параметров кровообращения у здоровых людей и у больных ГБ и ишемической болезнью сердца (ИБС) с признаками недостаточности кровообращения свидетельствует о том, что степень выраженности хронопа-тологических изменений определяется в большей мере тяжестью сердечно-сосудистой патологии, чем такими факторами, как пол, возраст, время года [8, 9].

В работах С.И. Рапопорта и соавт. [9, 10] показана роль мелатонина в патогенетических механизмах формирования заболеваний различных органов и систем. Ритм продукции мелатонина в течение суток служит маркером степени десинхроноза. В межмышечном слое и эндотелии сосудов обнаружены рецепторы к мелато-нину. По мере увеличения тяжести сердечно-сосудистых заболеваний и с увеличением возраста больных ГБ и ИБС не только снижается продукция мелатонина в целом, но и нарушается циркадианный ритм его продукции. Обнаружено снижение продукции мелатони-на, приводящее к значительному уменьшению разницы между ночным и дневным уровнем гормона в плазме крови [11]. Эти результаты позволили включить мела-тонин в состав традиционного лечения больных ГБ и ИБС. Мелатонин способен оказывать влияние на размер очага поражения при инфаркте миокарда, уменьшать частоту желудочковых аритмий, снижать летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Кроме того, недостаточно изучен вопрос о влиянии ремиссии акромегалии на нормализацию АД. Некоторые исследователи считают, что суточный профиль АД может быть независимым от активности заболевания в связи с тем, что уровень СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) даже при ремиссии акромегалии остается выше показателей у здоровых людей. Ряд исследователей указывают на недостаточное снижение показателей АД в ночные часы; причина этого видится в высокой степени активации симпатоадреналовой системы (САС) у больных с акромегалией. Наличие АГ у таких больных, как и степень повышения АД, больше коррелирует с длительностью заболевания и возрастом пациента, чем с уровнем СТГ [1—6]. В то же время активация САС приводит к накоплению натрия в гладкомышечных клетках сосудов и задержке воды в тканях, что предопределяет их чувствительность к прессорным стимулам. Влияние СТГ обусловливает ремоделирование сосудов вследствие гиперплазии их медиальной оболочки [12].

Таким образом, изучение особенностей суточного ритма АД при акромегалии остается практически важным для совершенствования антигипертензивной терапии у этих редких и сложных для лечения больных.

Оригинальные исследования

Цель работы — уточнить распространенность АГ у больных с акромегалией, провести анализ суточного профиля АД в зависимости от активности, длительности и особенностей лечения акромегалии.

Материал и методы

Обследованы 46 пациентов (21 мужчина и 25 женщин) с акромегалией в активной фазе, которые были госпитализированы в нейроэндокринологическое отделение Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко. Возраст обследованных колебался от 29 до 68 лет (средний возраст 58,7 года). По данным анамнеза, длительность акромегалии варьировала от 5 до 20 лет (средняя длительность 8,6 года). Все больные получали консервативную терапию аналогами СТГ в дозе от 20 до 40 мг 1 раз в 28 дней; 40 больным был назначен октреотид-депо, 6 больных получали сандо-статин ЛАР

Диагноз акромегалии ставили на основании клинических данных, результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга, подтверждающих наличие аденомы гипофиза, и лабораторных данных — повышенного уровня СТГ и ИФР-1.

Группу сравнения составили 34 пациента без акромегалии, сопоставимые по возрасту и степени АГ с пациентами основной группы.

У всех больных выполнено суточное монитори-рование АД (СМАД) с помощью портативного автоматического монитора БРЬаЪ (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород, Россия). Измерения АД проводили в автоматическом режиме с интервалом 15 мин в период бодрствования (с 7 до 23 ч) и 30 мин в ночные часы (с 23 до 7 ч). За 7 дней до СМАД были отменены анти-гипертензивные препараты. Исследование считали достоверным, если количество успешных измерений АД (индекс валидности) в течение суток превышало 85%.

При анализе показателей СМАД определяли среднеарифметические значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные (Ср САДд, Ср ДАДд) и ночные (Ср САДн, Ср ДАДн) часы, среднее пульсовое АД (ПАД) за сутки. Пороговым уровнем АД считали днем 135/85 мм рт. ст., ночью 120/70 мм рт. ст.

Циркадианный ритм оценивали по суточному индексу (СИ) САД и ДАД, отражающему степень ночного снижения АД по отношению к дневному. Значения СИ интерпретировались по отношению к больным следующим образом: дипперы (СИ 10—20%) — пациенты с адекватным ночным снижением АД; нон-дипперы (СИ 0—10%) — пациенты с недостаточным ночным снижением АД; найт-пикеры (СИ менее 0%) — пациенты с ночной гипертонией; гипер-дипперы (СИ >20%) — пациенты с чрезмерным снижением АД в ночное время.

Для количественной оценки величины нагрузки давлением использовали индекс времени (ИВ) САД и ДАД. Показатель ИВ определяется как процент времени, в течение которого величины АД превышают нормальные значения. Нормальным признавали ИВ,

не превышающий 15%, повышенным — ИВ более 30%; ИВ за сутки более 50% и более 30% в течение дня или ночи характерен для стойкой АГ.

Анализировали вариабельность САД и ДАД (Вар-САД, ВарДАД) в дневные и ночные часы путем вычисления стандартного отклонения АД от средних значений. При этом вариабельность считалась повышенной, если было превышено хотя бы одно из критических значений: для САД — 15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для ДАД — 14/12 мм рт. ст. (день/ночь).

Показатели утренней динамики АД оценивали по величине и скорости утреннего подъема САД и ДАД.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы 81аи8иса 6.0. Характер распределения оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. В случае нормального распределения результаты представлены в виде при рас-

пределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей.

0 достоверности межгрупповых различий судили по [/-критерию Манна—Уитни. Анализ корреляционных взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществляли с помощью критерия Спирмена. Различия считали достоверными прир < 0,05.

Результаты и обсуждение

АГ при оценке показателей СМАД зарегистрирована у 33 из 46 обследованных пациентов с акромегалией, что условно определяет ее частоту 2/3 от числа больных.

Сравнительная характеристика показателей СМАД в дневные и ночные часы у пациентов с акромегалией и у пациентов с АГ без акромегалии представлена в табл.

1 и 2 соответственно.

Из табл. 1 видно, что АГ у пациентов с акромегалией в дневные часы имеет систолодиастолический характер. Характерным для нее явился повышенный ИВ САД — 67 [53; 72] и ИВ ДАД — 58 [48; 67]. При СМАД у пациентов с акромегалией и пациентов с АГ без акромегалии также выявлена систолодиастолическая АГ. В то же время, хотя значения СрСАД и СрДАД в обеих группах были сопоставимы, тем не менее показатели ИВ САД и ИВ ДАД, ВарСАД и ВарСАД у пациентов с акромегалией и АГ статистически значимо были выше таковых у пациентов с АГ без акромегалии.

Анализ показателей СМАД в ночное время выявил, что значения СрСАД, СрДАД, ИВ САД и ИВ ДАД, ВарДАД у пациентов с акромегалией и АГ оказались статистически значимо выше таковых в остальных группах, однако ВарСАД ночью оказалась достоверно выше у пациентов с АГ без акромегалии.

Таким образом, у пациентов с акромегалией АГ имеет систолодиастолический характер в течение всех суток, и, кроме того, у них независимо от времени суток повышены показатели как ИВ САД и ИВ ДАД, так и Вар САД и ВарДАД.

Уровень ПАД прямо связан с частотой сердечнососудистых осложнений. По нашим данным, показа-

Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-361-366

Original investigations

Таблица 1. Показатели СМАД в дневные часы у пациентов сравниваемых групп, Ме [25; 75]

Показатель Пациенты с акромегалией и АГ (n=33) — 1 Пациенты с акромегалией без АГ (n=13) — 2 Пациенты с АГ без акромегалии (n=34) — 3 Р1—2 Р1—3

СрСАД , мм рт. ст. 148 [142; 156] 120 [115; 122] 143 [140; 150] 1 х 10"6 0,02

СрДАД, мм рт. ст. 92 [88; 98] 74 [70; 76] 89 [82; 94] 1 х 10"5 0,12

ИВ САД, % 67 [53; 72] 4 [1; 9] 56 [40; 70] 1 х 10-7 0,007

ИВ ДАД, % 58 [48; 67] 2 [1; 6] 42 [35; 61] 1 х 10-7 0,006

ВарСАД, мм рт. ст. 15 [11; 17] 10 [9; 12] 14 [10; 16] 0,02 0,05

ВарДАД, мм рт. ст. 13 [10; 16] 9[7;11] 11 [10; 13] 0,001 0,06

Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей СМАД в ночные часы у пациентов сравниваемых групп, Ме [25; 75]

Показатель Пациенты с акромегалией и АГ (n=33) — 1 Пациенты с акромегалией без АГ (n=13) — 2 Пациенты с АГ без акромегалии (n=34) — 3 Р1—2 Р1—3

СрСАД, мм рт. ст. 138 [134; 142] 113 [106; 122] 135 [122; 146] 1 х 10"6 0,14

СрДАД, мм рт. ст. 82 [78; 88] 68 [60; 73] 79 [70; 87] 3х10"5 0,15

ИВ САД, % 62 [50; 80] 7 [0; 32] 50 [31; 82] 1 х 10-7 0,007

ИВ ДАД, % 76 [54; 92] 24 [2; 30] 55 [23; 88] 1 х 10-7 0,006

ВарСАД, мм рт. ст. 13 [10; 16] 9 [8; 13] 15 [10; 20] 0,02 0,05

ВарДАД, мм рт. ст. 11 [8; 14] 8[7;11] 11 [9; 13] 0,06 0,9

тель ПАД у пациентов с акромегалией и АГ составил 57 мм рт. ст. При сравнении уровня ПАД у пациентов с АГ как с акромегалией, так и без нее различий не отмечено, т. е. на величину ПАД прежде всего влиял уровень АД.

В клинической практике важна оценка показателей утренней динамики АД, таких как величина утреннего подъема САД и ДАД, так как установлено, что именно на эти часы приходится большинство сосудистых катастроф. Данные, полученные при обследовании пациентов, представлены в табл. 3.

Из табл. 3 следует, что показатели утренней динамики АД у пациентов с акромегалией и АГ были выше таковых в остальных группах, однако для скорости утреннего подъема САД и ДАД оказался значимо выше сам факт существования акромегалии независимо от наличия АГ. Можно предположить, что это связано с особой активацией САС и РА АС в ранние утренние часы у этих больных.

При оценке суточного профиля АД у пациентов с акромегалией выявлено его нарушение независимо от наличия АГ в виде преобладания нон-дипперов по

САД (в 56% наблюдений при наличии АГ и в 52% — у нормотензивных пациентов), по ДАД (в 52 и 47% соответственно), профиль найт-пикер по САД и ДАД при наличии АГ отмечен у 38 и 34% пациентов соответственно, у нормотензивных пациентов — у 15 и 16%, профиль диппер по САД и ДАД при наличии АГ отмечен у 6 и 10% пациентов соответственно; встречался также профиль гипер-диппер по ДАД у 4% пациентов с АГ. Профиль диппер по САД отмечен у 33% пациентов с акромегалией и нормальным АД , по ДАД — у 37%. У пациентов с АГ без акромегалии преобладал профиль диппер как по САД, так и по ДАД — у 84% и 90% пациентов соответственно.

Подобные нарушения суточного профиля АД у больных с акромегалией, возможно, также связаны с высокой степенью активации САС у таких больных. Установлено, что избыток гормона роста приводит к нарушению циркадианной секреции катехоламинов, приводящей к изменению суточного профиля АД.

Проведенный нами в группе больных с акромегалией корреляционный анализ показателей СМАД позволил выявить ряд корреляционных связей. Так, при

Таблица 3. Показатели утренней динамики АД у пациентов сравниваемых групп, Ме [25; 75]

Пациенты Пациенты Пациенты с АГ

Показатель с акромегалией с акромегалией без акромегалии Р1 2 Р1 3

и АГ (n=33) — 1 без АГ (n=13) — 2 (n=34) — 3

Величина утреннего подъема САД, мм рт. ст. 58 [48; 66] 40 [29; 56] 55 [49; 58] 0,0005 0,4

Величина утреннего подъема ДАД, мм рт. ст. 38 [33; 42] 33 [26; 41] 38 [30,5; 44] 0,15 0,5

Скорость утреннего подъема САД, мм рт. ст./ч 18 [13; 34] 22 [10; 30] 8 [-3; 24] 0,69 1-10"7

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт. ст./ч 12 [9; 28] 11 [7; 16] 6 [-6; 15] 0,32 0,0006

Оригинальные исследования

Таблица 4. Корреляционные взаимосвязи показателей СМАД и уровня ИФР-1 у пациентов с акромегалией и АГ

Показатель ИВ САДд ИВ САДн ИВ ДАДд ИВ ДАДн ПАД Степень ночного снижения САД

ИФР-1 г=0,51, p=0,002 л=0,41, p=0,01 r=0,36, p=0,04 r=0,41, p=0,02 r=0,39, p=0,02 r=-0,32, p=0,03

оценке влияния возраста на параметры СМАД у больных с акромегалией и АГ получена прямая корреляция со средним уровнем ДАД в дневные часы (r=0,51, p=0,006) и обратная связь со степенью ночного снижения САД (r=-0,34, p=0,01).

Кроме того, у больных с акромегалией и АГ выявлен ряд положительных корреляционных связей длительности акромегалии и показателей СМАД, таких как СрСАД в ночные часы (r=0,37, p=0,01), Ср ДАД в ночные часы (r=0,43, p=0,002), ИВ САД ночью (r=0,35, p=0,03), ИВ ДАД ночью (r=0,31, p=0,01), величина утреннего подъема САД (r=-0,53, p=0,001). Таким образом, для больных с длительной акромегалией типичным является преобладание ночного повышения АД.

Нами изучены корреляционные связи ИФР-1 со следующими показателями СМАД (табл. 4): ИВ САДд, ИВ САДн, ИВ ДАДд и ИВ ДАДн. Также получена прямая связь с уровнем ПАД, обратная связь выявлена со степенью ночного снижения САД.

Уровень СТГ достоверно коррелировал со значением ИВ САДд и ИВ САДн (r=0,46, p=0,008 и r=0,57, p=0,0006 соответственно), а также с уровнем ПАД (r=0,52, p=0,001). Полученные корреляции достоверно свидетельствуют о влиянии активности акромегалии на характер АГ.

Таким образом, по данным СМАД, у 2/3 (66%) больных с акромегалией регистрировалась систоло-диастолическая АГ. Она характеризуется повышением показателей ИВ САД и ИВ ДАД и их вариабельностью независимо от времени суток, а также повышением скорости и величины утреннего подъема АД.

Активность акромегалии сказывается на параметрах СМАД в виде недостаточного снижения АД ночью, а также повышения АД ночью, увеличения времени САД и ДАД, повышения ПАД. Длительность акромегалии сказывается прежде всего на среднем уровне САД и ДАД.

У больных с акромегалией и нормальными показателями АД также определяется нарушение его суточного профиля в виде преобладания профилей нон-диппер и найт-пикер.

СМАД целесообразно проводить у всех больных с акромегалией с целью объективизации уровня АД и его суточной динамики, наличия АГ, уточнения ее особенностей и оптимизации лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Melmed S., Colao A., Barkan A. et al. Guidelines for acromegaly

management. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94( 5): 1509-17.

2. Аметов А.С., Доскина Е.В. Акромегалия и гигантизм. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2010.

3. Fedrizzi, D., Czepielewski M. A. Cardiovascular disturbances in acromegaly . Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2008; 52(9): 1416 —29.

4. Berg C. et al. Cardiovascular risk factors in patients with uncontrolled and long-term acromegaly: comparison with matched data from the general population and the effect of disease control. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 3648 —56.

5. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. Тверь: ООО «Издательство «Триада»», 2006.

6. Пронин В.С., Чаплыгин Е.В., Потешкин Ю.Е. Особенности течения и лечения артериальной гипертензии у больных акромегалией. Фарматека. 2009; 17: 83-7.

7. Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф.И.Комарова. М.: Медицина, 1989.

8. Заславская Р.М., Асланян Н.А., Ганелина Н.А. Хронобилогиче-ские аспекты патологии сердечно-сосудистой системы. В книге: Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф.И.Комарова. М.: Медицина, 1989: 213-36.

9. Рапопорт С.И., Фролова В.А., Хетагурова Л.Г. Хронобиология и хрономедицина. М.: «МИА», 2012,

10. Рапопорт С.И. Хрономедицина, циркадные ритмы. Кому это нужно? Клин. мед. 2012; 8: 73-6.

11. Анасимов В.Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике. Ейск, 2007.

12. Palmeiro et al. C. R Growth hormone and the cardiovascular system. Cardiol. Rev. 2012; 20 (4): 197 — 207.

REFERENCES

1. Melmed S., Colao A., Barkan A. et al. Guidelines for acromegaly management. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94( 5): 1509-17.

2. Ametov A. S.,Doskina E.V. Acromegaly and gigantism. М.: GEOTAR-Media; 2010.

3. Fedrizzi, D., Czepielewski M.A. Cardiovascular disturbances in acromegaly Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2008; 52(9): 1416 —29.

4. Berg C. et al. Cardiovascular risk factors in patients with uncontrolled and long-term acromegaly: comparison with matched data from the general population and the effect of disease control. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 3648 —56.

5. Dedov I.I., Molitvoslovova N.N., Marova E.I. Acromegaly: patho-genesis, clinic, diagnostics, differential diagnostics, methods of treatment. Manual for doctors. Tver': OOO «Izdatel'stvo «Tria-da»,2006.

6. Pronin V.S., Chaplygin E.V., Potashkin Yu.E. Peculiarities of course and treatment of hypertension in patients with acromegaly. Farmateka. 2009; 17: 83-7.

7. Chronobiology and chronomedicine. Ed. F.I. Komarov. M.: Meditsina, 1989.

8. Zaslavskaya R.M., Aslanian N.I., Ganelina N.I. Hronologicheskie aspects of the pathology of the cardiovascular system. In: Chrono-biology and chronomedicine. Ed. F.I. Komarov. M.: Meditsina, 1989: 213-36.

9. Rapoport S.I., Frolov V.A., khetagurova L.G. Chronobiology and chronomedicine. М.: М!А, 2012.

10. Rapoport S.I. Chronomedicine, circadian rhythms. Who needs it? Klin. med. 2012; 8: 73-6.

11. Anisimov V.N. Melatonin. Role in the body, the use in the clinic. Eysk, 2007.

12. Palmeiro et al. C. R Growth hormone and the cardiovascular system. Cardiol. Rev. 2012; 20 (4): 197 — 207.

Поступила 29.10.15 Принята в печать 15.12.15