ШПРИЦ И СПОСОБ ПОДГОТОВКИ ШПРИЦА
SYRINGE AND SYRINGE PREPARATION METHOD

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к шприцу согласно преамбуле независимого пункта 1 формулы изобретения, конкретнее способу подготовки соответствующего шприца. Такой шприц, имеющий продольный корпус с внутренним пространством, в котором расположено фармацевтическое вещество, иглу, соединенную с одним продольным концом корпуса, а также эластомерный колпачок иглы, заключающий в себя иглу, может использоваться для введения фармацевтического вещества пациенту.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Многие фармацевтические продукты применяются для пациентов в жидкой форме, при этом инъецирование продукта часто является наиболее эффективным и предпочтительным. В особенности для подкожного, внутримышечного, интрадермального или интравитреального введения фармацевтические вещества часто предоставляются в предварительно заполненных шприцах, при этом предварительно заполненные шприцы с несъемной иглой доказали, что они достаточно удобны в обращении и использовании. В таких шприцах фармацевтическое вещество находится во внутреннем пространстве шприца в растворенном виде, готовое к применению. Таким образом, пользователь получает готовый к проведению инъекции шприц, при этом заполнение шприца фармацевтическим раствором или ручная сборка иглы с корпусом шприца не требуется. Тем самым можно свести к минимуму появление травм или ненадлежащее обращение в процессе применения.
[0003] Как правило, предварительно заполненные шприцы с несъемной иглой состоят из корпуса шприца, несъемной иглы и жесткого кожуха для иглы (RNS). RNS представляет собой крышку для иглы, предназначенную для недопущения случайных ранений, вызванных уколом иглой, утечки фармацевтического вещества и попадания загрязнений. Обычно RNS имеет внутреннюю эластомерную часть, примыкающую к игле и заключающую ее в себя, а также наружную твердую часть, которая может быть выполнена из термореактивного пластикового материала или подобного ему.
[0004] Для подготовки такого предварительно заполняемого шприца с несъемной иглой шприц обычно предварительно стерилизуется, так чтобы он был готов к заполнению перед заправкой фармацевтическим веществом. Процесс стерилизации, как правило, проводится с помощью газа этиленоксида или иными способами стерилизации. Стерилизация этиленоксидом требует, чтобы жесткий кожух для иглы был проницаем для газа, чтобы простерилизовать поверхность иглы. По этой причине жесткий кожух для иглы часто обладает существенной газовой проницаемостью для других газов, в том числе водяного пара. После предварительной стерилизации фармацевтическое вещество загружается во внутреннее пространство корпуса шприца, после чего проксимальное отверстие корпуса шприца закрывается эластомерным плунжером.
[0005] В предварительно заполненных шприцах (PFS) с несъемной иглой (SIN), описанных выше, некоторые фармацевтические вещества проявляют тенденцию к закупориванию, в особенности в игле или вблизи нее, так что фармацевтическое вещество более не может должным образом проталкиваться через шприц. В частности, если фармацевтическое вещество представляет собой биофармацевтическое вещество и, например, содержит белок, концентрация которого сравнительно высока, закупоривание может индуцироваться агрегатами или преципитатами, образованными белком. Такое закупоривание является нежелательным, поскольку оно может не позволить пациентам получать полные дозы фармацевтических веществ или лекарственных препаратов. Следовательно, предотвращение закупоривания иглы может быть решающим фактором обеспечения возможности использования биофармацевтического вещества в SIN-PFS.
[0006] Таким образом, существует потребность в системе, позволяющей минимизировать или исключить закупоривание иглы, например, несъемной иглы предварительно заполненного шприца, и тем самым обеспечивающей возможность надлежащего введения фармацевтических веществ, в частности биофармацевтических веществ, содержащих белки или не содержащих их, посредством предварительно заполненного шприца.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Согласно изобретению эта потребность удовлетворяется с помощью шприца, определяемого признаками по независимому пункту 1 формулы изобретения, а также с помощью способ, определяемого признаками по независимому пункту 14 формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления являются объектами зависимых пунктов формулы изобретения.
[0008] В частности, в одном варианте осуществления изобретения предложен шприц, имеющий продольный корпус с внутренним пространством, в котором расположено, как правило, жидкое фармацевтическое вещество, иглу, соединенную с одним продольным концом корпуса, а также жесткий кожух для иглы, заключающий в себя иглу. Таким образом, жесткий кожух для иглы непроницаем для водяного пара.
[0009] Термин ʺжесткий кожух для иглыʺ или RNS в контексте настоящего описания может относиться к крышке, накрывающей иглу. Она не допускает получения случайной травмы от укола иглой, а также служит в качестве затвора, предотвращающего утечку раствора лекарственного продукта и попадание микробиологических или других загрязнений.
[0010] Термин ʺнепроницаемый для водяного параʺ в контексте настоящего описания может относиться к отсутствию или сравнительно низкой проницаемости для водяного пара. Сравнительно низкая проницаемость в данном контексте может относиться к проницаемости, составляющей 1,2 грамма на один квадратный метр за день () водяного пара при 5 градусах Цельсия (°C) и 60% относительной влажности (rh) или меньше, а также 1,3 водяного пара при 25°C и 60% rh или меньше, а также 1,5 водяного пара при 40°C и 75% rh или меньше. Материал или узел, удовлетворяющий этим требованиям, может считаться непроницаемым для водяного пара в настоящем контексте.
[0011] Корпус шприца может быть выполнен из любого инертного материла, имеющего подходящие свойства в отношении жесткости и эксплуатационной пригодности. Например, он может быть выполнен из стекла или содержать его. В другом примере он может быть выполнен из пластиковых материалов или содержать их.
[0012] В процессе изготовления, хранения, транспортировки и эксплуатации предварительно заполненные шприцы с несъемной иглой подвергаются различным воздействиям окружающей среды, в том числе повышенной температуры, пониженной относительной влажности и пониженному атмосферное давление. В частности, перепад атмосферного давления и перепад давления водяного пара между внутренним пространством корпуса шприца и окружающим пространством могут приводить к попаданию фармацевтического вещества в иглу, а также испарению путем переноса водяного пара через общеизвестные жесткие кожухи для игл. Таким образом, фармацевтическое вещество или раствор в игле может отверждаться путем высыхания или схожим способом.
[0013] Согласно изобретению проблему закупоривания иглы в предварительно заполненных шприцах можно решить или предотвратить ее возникновение путем модификации жесткого кожуха для иглы. В данном контексте термин ʺзакупориваниеʺ может относиться к закупориванию иглы, представляющему собой блокирование иглы, препятствующее или существенно уменьшающее выведение фармацевтического вещества из шприца.
[0014] Как поясняется подробнее на примерах ниже, такой жесткий кожух для иглы позволяет существенно уменьшить или даже исключить образование закупоривания иглы. Таким образом, предварительно заполненный шприц согласно изобретению позволяет надлежащим образом вводить фармацевтические вещества, в частности путем подкожной, внутримышечной, глазной, интрадермальной или интравитреальной инъекции.
[0015] Предпочтительно смежная с иглой часть жесткого кожуха для иглы, прилегающая к игле, имеет низкую степень выщелачивания, в частности низкую степень выщелачивания цинка (Zn). Говоря о закупоривании иглы в шприцах, в дополнение к значимости проницаемости жесткого кожуха для иглы в отношении водяного пара, фармацевтический раствор в игле может также отверждаться вследствие взаимодействия с материалом, выщелачиваемым из материала жесткого кожуха для иглы. В частности, ионы цинка, которые могут выщелачиваться из части жесткого кожуха для иглы, смежной с иглой, которая традиционно является эластомерной частью, могут взаимодействовать с фармацевтическим веществом или его компонентами, такими как белки. Такое вызванное выщелачиванием или индуцированное ионами цинка взаимодействие может приводить к сравнительно сильному увеличению вязкости фармацевтического вещества, которое может вызывать или создавать закупоривание в игле.
[0016] Таким образом, создание смежной с иглой части жесткого кожуха для иглы из материала, рассчитанного на то, чтобы по существу не подвергаться выщелачиванию, или имеющего низкую степень выщелачивания, в частности в отношении цинка, может предотвратить такое увеличение вязкости. В данном контексте термин ʺнизкая степень выщелачиванияʺ или ʺнизкая степень выщелачивания цинкаʺ может относиться к материалу или части, претерпевающей выщелачивание до такой степени, при которой влияние на вязкость фармацевтического вещества не оказывается или по существу не оказывается. В частности, материал может иметь указанную низкую степень выщелачивания цинка, если его максимальное высвобождение ионов цинка составляет 5 мкг в день для смежной с иглой части после выдерживания в течение 1 дня при 25°C в 1 мл водного раствора 20 mM гистидин-HCl, 100 mM агрипин-HCl, 30 mM L-метионина, 0,02% полисорбата 80, pH 6,0 ± 0,5. Таким образом, смежная с иглой часть жесткого кожуха для иглы разделяется на 4 равных по размеру фрагмента.
[0017] Следовательно, такой непроницаемый для водяного пара жесткий кожух для иглы, имеющий пониженную проницаемость для водяного пара, также в меньшей степени подвергается выщелачиванию, в частности ионов цинка. Предпочтительный усовершенствованный жесткий кожух для иглы, таким образом, обладает объединенными свойствами пониженной проницаемости для водяного пара и уменьшенным выщелачиванием материала или компонентов, в частности ионов цинка.
[0018] Предпочтительно жесткий кожух для иглы содержит непроницаемую для водяного пара оболочку. Такая паронепроницаемая оболочка может располагаться в качестве наружной оболочки жесткого кожуха для иглы. Она позволяет адаптировать обычный шприц для реализации шприца согласно изобретению, проявляющего меньшую тенденцию к закупориванию иглы. В частности, это позволяет эффективно подготавливать шприцы по существу в соответствии с известными системами, а затем отдельно добавлять оболочку в качестве барьера для пара.
[0019] В одном предпочтительном варианте осуществления оболочка содержит воск, например органический воск. Добавка воска к колпачку для иглы позволяет эффективно обеспечить жесткий кожух для иглы барьером для водяного пара. Она также позволяет адаптировать традиционно подготавливаемые шприцы, наделив их улучшенными свойствами в отношении предотвращения закупоривания иглы. Материалы, отличные от воска, также возможны для применения к традиционно подготовленным шприцам.
[0020] В другом предпочтительном варианте осуществления оболочка дополнительно или в качестве альтернативы содержит непроницаемый для водяного пара контейнер, заполненный текучей средой на водной основе. Например, контейнер может быть выполнен из алюминия. Текучая среда на водной основе, в частности, может представлять собой воду или водоподобный раствор. Внутри контейнера может располагаться соответствующая матрица, например, в виде хлопкового шарика, для сбора или удерживания водного раствора. Предоставление для шприца заполненного контейнера - альтернативный способ эффективного обеспечения жесткого кожуха для иглы барьером для водяного пара, что также позволяет адаптировать традиционно подготавливаемые шприцы, чтобы наделить их улучшенными свойствами в отношении предотвращения закупоривания иглы.
[0021] В качестве альтернативы оболочке жесткий кожух для иглы предпочтительно содержит смежную с иглой часть, прилегающую к игле, которая выполнена из непроницаемого для водяного пара материала. Такой жесткий кожух для иглы позволяет за один этап обеспечить иглу барьером для водяного пара.
[0022] В связи с этим, непроницаемый для водяного пара материал предпочтительно представляет собой термопластичный эластомер на основе этилен-пропилен-диен-метилена. Такой материал позволяет создать паронепроницаемый барьер, который, с одной стороны, не настолько проницаем для воды, чтобы допустить существенное закупоривание иглы, а с другой стороны, обладает достаточной проницаемостью для газа, чтобы по-прежнему обеспечивать возможность традиционной стерилизации иглы, например, путем газовой стерилизации этиленоксидом. Он также обеспечивает возможность эффективного изготовления или подготовки шприца.
[0023] В качестве альтернативы непроницаемый для водяного пара материал предпочтительно представляет собой стирол-бутадиеновое каучуковое соединение, свободное от 2-меркаптобензотиазола. Такой материал также позволяет создать паронепроницаемый барьер, который, с одной стороны, не настолько проницаем для воды, чтобы допустить существенное закупоривание иглы, а с другой стороны, обладает достаточной проницаемостью для газа, чтобы по-прежнему обеспечивать возможность традиционной стерилизации иглы, например, путем газовой стерилизации этиленоксидом. Кроме того, он обеспечивает возможность эффективного изготовления или подготовки шприца.
[0024] Предпочтительно внутреннее пространство корпуса уплотнено плунжером на стороне, противоположной игле. Плунжер может быть выполнен из упругого материала или упруго-пластичного материала, например, бутилкаучука, ламинированного фторкаучуком, либо содержать такой материал. Подобный плунжер позволяет надежно уплотнить внутреннее пространство корпуса. Помимо этого, он может легко проталкиваться в проксимальное отверстие корпуса шприца, что позволяет эффективно подготовить шприц. Кроме того, он может дополнительно проталкиваться активационным штоком в направлении иглы для подачи фармацевтического вещества из иглы. Помимо этого, из бутилкаучуковых плунжеров цинк существенно не выщелачивается, что может являться дополнительным преимуществом.
[0025] Предпочтительно игла выполнена за одно целое с корпусом шприца. Такие шприцы также называют шприцами с несъемной иглой. Их производство может быть сравнительно эффективным. Кроме того, с ними можно сравнительно легко обращаться, например, при выполнении автоинъекции, поскольку перед применением устанавливать иглу не требуется.
[0026] Предпочтительно фармацевтическое вещество представляет собой биофармацевтическое вещество. Термин ʺбиофармацевтическое веществоʺ может относиться к любой биологической терапевтической композиции в жидкой форме. Многие биофармацевтические вещества содержат сравнительно большие молекулы и проявляют сравнительно высокую тенденцию к закупориванию, так что создание паронепроницаемого барьера и/или снижение степени выщелачивания в отношении жесткого кожуха для иглы соответствующего шприца, в частности выщелачивания цинка, может быть в особенности полезным.
[0027] Таким образом, биофармацевтическое вещество предпочтительно содержит белок. Белок может представлять собой, например, моноклональное антитело и т.п. Среди биофармацевтических веществ такие субстанции могут иметь даже более высокую тенденцию к закупориванию, так что, опять же, создание паронепроницаемого барьера и/или снижение степени выщелачивания в отношении жесткого кожуха для иглы соответствующего шприца, в частности выщелачивания цинка, может быть в особенности полезным.
[0028] Таким образом, вещество предпочтительно содержит белок, концентрация которого лежит в диапазоне от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл или до около 300 мг/мл. В данном контексте сокращение ʺмгʺ относится к миллиграммам, а сокращение ʺмлʺ - к миллилитрам. В шприцах, содержащих биофармацевтические вещества, концентрация белков в которых лежит в указанном диапазоне, закупоривание происходит легко и часто, при этом показано, что непроницаемый для водяного пара жесткий кожух для иглы согласно изобретению в особенности эффективен для предотвращения такого закупоривания.
[0029] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подготовки шприца, имеющего продольный корпус с внутренним пространством и иглу, соединенную с одним продольным концом корпуса. Способ содержит этапы: заправка фармацевтического вещества во внутреннее пространство корпуса шприца; уплотнение внутреннего пространства корпуса шприца путем проталкивания плунжера через отверстие, сформированное на продольном конце корпуса, противоположном игле; а также заключение иглы в непроницаемый для водяного пара жесткий кожух для иглы. Такой способ позволяет эффективно подготовить шприц, обладающий эффектами и преимуществами, описанными выше.
[0030] Предпочтительно заключение иглы в жесткий кожух для иглы содержит накрытие колпачка для иглы непроницаемой для водяного пара оболочкой. Такая оболочка может представлять собой воск или контейнер, заполненный жидкостью согласно вышеприведенному описанию.
[0031] Настоящее раскрытие также содержит нижеследующие варианты осуществления шприцов.
[0032] В варианте осуществления 1 представлен шприц, имеющий продольный корпус с внутренним пространством, в котором расположено фармацевтическое вещество, иглу, соединенную с одним продольным концом корпуса, а также жесткий кожух для иглы, заключающий в себя иглу, при этом смежная с иглой часть жесткого кожуха для иглы, прилегающая к игле, имеет низкую степень выщелачивания, например низкую степень выщелачивания цинка. Как упоминалось выше, говоря о закупоривании иглы в шприцах, в дополнение к значимости проницаемости жесткого кожуха для иглы в отношении водяного пара, фармацевтический раствор в игле может также отверждаться вследствие взаимодействия с материалом, выщелачиваемым из жесткого кожуха для иглы. В частности, материал или компоненты, такие как ионы цинка, которые могут выщелачиваться из части жесткого кожуха для иглы, смежной с иглой, которая традиционно является эластомерной частью, могут взаимодействовать с фармацевтическим веществом или его компонентами, такими как белки. Такое порождаемое ионами цинка или выщелачиваемым материалом взаимодействие может приводить к сравнительно сильному увеличению вязкости фармацевтического вещества, что может индуцировать закупоривание иглы. Таким образом, создание смежной с иглой части жесткого кожуха для иглы из материала, в котором происходит выщелачивание, в частности выщелачивание цинка, в незначительной степени либо который имеет низкую степень выщелачивания или низкую степень выщелачивания цинка, может предотвратить такое увеличение вязкости вне зависимости от того, является ли жесткий кожух для иглы непроницаемым для водяного пара или нет. В данном контексте, термин ʺнизкая степень выщелачиванияʺ или ʺнизкая степень выщелачивания цинкаʺ может относиться к материалу или части, в которой происходит выщелачивание материала или компонентов, таких как цинк, до такой степени, при которой влияние на вязкость фармацевтического вещества не оказывается или по существу не оказывается. В частности, материал может иметь указанную низкую степень выщелачивания цинка, если его максимальное высвобождение ионов цинка составляет 5 мкг в день для смежной с иглой части после выдерживания в течение 1 дня при 25°C в 1 мл водного раствора 20 mM гистидин-HCl, 100 mM агрипин-HCl, 30 mM L-метионина, 0,02% полисорбата 80, pH 6,0 ± 0,5. Таким образом, смежная с иглой часть жесткого кожуха для иглы разделяется на 4 равных по размеру фрагмента.
[0033] В варианте осуществления 2 представлен шприц по варианту осуществления 1, при этом жесткий кожух для иглы непроницаем для водяного пара. Эффекты и преимущества, обеспечиваемые непроницаемым для водяного пара жестким кожухом для иглы, также как и для нижеследующих предпочтительных вариантов осуществления шприцов, пояснены выше в связи с рассмотрением изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления.
[0034] В варианте осуществления 3 представлен шприц согласно варианту осуществления 1 или 2, при этом жесткий кожух для иглы содержит непроницаемую для водяного пара оболочку.
[0035] В варианте осуществления 4 представлен шприц согласно варианту осуществления 3, при этом оболочка содержит воск, в частности органический воск.
[0036] В варианте осуществления 5 представлен шприц согласно варианту осуществления 3 или 4, при этом оболочка содержит непроницаемый для водяного пара контейнер, заполненный текучей средой на водной основе.
[0037] В варианте осуществления 6 представлен шприц согласно варианту осуществления 1 или 2, при этом жесткий кожух для иглы содержит смежную с иглой часть, прилегающую к игле, которая выполнена из непроницаемого для водяного пара материала.
[0038] В варианте осуществления 7 представлен шприц согласно варианту осуществления 6, при этом непроницаемый для водяного пара материал представляет собой термопластичный эластомер на основе этилен-пропилен-диен-метилена.
[0039] В варианте осуществления 8 представлен шприц согласно варианту осуществления 6, при этом непроницаемый для водяного пара материал представляет собой стирол-бутадиеновое каучуковое соединение, свободное от 2-меркаптобензотиазола.
[0040] В варианте осуществления 9 представлен шприц по любому из предшествующих вариантов осуществления 1-8, при этом внутреннее пространство корпуса уплотнено плунжером на стороне, противоположной игле.
[0041] В варианте осуществления 10 представлен шприц по любому из предшествующих вариантов осуществления 1-9, при этом игла выполнена за одно целое с корпусом.
[0042] В варианте осуществления 11 представлен шприц по любому из предшествующих вариантов осуществления 1-10, при этом фармацевтическое вещество представляет собой биофармацевтическое вещество.
[0043] В варианте осуществления 12 представлен шприц согласно варианту осуществления 11, при этом биофармацевтическое вещество содержит белок.
[0044] В варианте осуществления 13 представлен шприц согласно варианту осуществления 12, при этом вещество содержит белок, концентрация которого лежит в диапазоне от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл.
[0045] В варианте осуществления 14 представлен шприц согласно варианту осуществления 12 или 13, при этом белок представляет собой моноклональное антитело.
[0046] Упомянутые выше аспекты изобретения и другие аспекты станут очевидны и будут объяснены со ссылкой на варианты осуществления, описанные ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0047] Шприц и способ согласно изобретению подробнее описаны ниже на примерах осуществления и со ссылкой на прилагаемые чертежи, где:
на Фиг. 1 показан вид первого варианта осуществления иглы согласно изобретению, в котором имеется жесткий кожух для иглы с непроницаемой для водяного пара эластомерной смежной с иглой частью;
на Фиг. 2 показан вид второго варианта осуществления иглы согласно изобретению, в котором имеется жесткий кожух для иглы с оболочкой из воска;
на Фиг. 3 показан вид третьего варианта осуществления иглы согласно изобретению, в котором имеется жесткий кожух для иглы вместе с выполняющим роль оболочки контейнером, заполненным водным раствором;
на Фиг. 4 показана диаграмма, представляющая зависимость вязкости от температуры и времени выдерживания для множества примеров шприцов согласно изобретению.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0048] В нижеследующем описании для удобства используются определенные термины, не направленные на ограничение изобретения. Термины ʺправыйʺ, ʺлевыйʺ, ʺвверхʺ, ʺвнизʺ, ʺподʺ и ʺнадʺ относятся к направлениям на Фигурах. Эта терминология содержит термины, выраженные в явном виде, а также их производные и термины схожего значения. Кроме того, термины, связанные с пространственными отношениями, например "под", "ниже", "нижний", "над", "верхний", "проксимальный", "дистальный" и т.п. могут использоваться для описания взаимного расположения одного элемента или одной детали по отношению к другому элементу или другой детали, проиллюстрированным на чертежах. Эти термины, связанные с пространственными отношениями, призваны охватывать различные положения и ориентации устройства, находящегося в эксплуатации или в работе, в дополнение к положению и ориентации, показанным на Фигурах. Например, если устройство на Фигурах находится в перевернутом виде, элементы, описанные как "находящиеся ниже" или "под" другими элементами или деталями, в этом случае станут "находящимися выше" или "над" другими элементами или деталями. Таким образом, например, термин "под" может охватывать одновременно положения и ориентации, подразумевающие «над» и «под». Устройство может иметь иную ориентацию (повернуто на 90 градусов или находится в других ориентационных положениях), при этом связанные с пространственными отношениями описательные термины, использованные в настоящем документе, должны интерпретироваться соответствующим образом. Аналогичным образом описания перемещений вдоль и вокруг различных осей включают в себя указание различных частных положений и ориентаций устройства.
[0049] Во избежание повторений на Фигурах и в описании различных аспектов и иллюстративных вариантов осуществления следует понимать, что многие признаки являются общими для многих аспектов и вариантов осуществления. Отсутствие какого-либо аспекта в описании или на Фигуре не означает, что этот аспект отсутствует в вариантах осуществления, включающих в себя этот аспект. Наоборот, этот аспект может быть опущен для упрощения, чтобы избежать излишне подробного описания. В данном контексте следующие положения применимы к оставшейся части данного описания. Если в целях пояснения чертежей Фигура содержит ссылочные позиции, которые не объясняются в непосредственно связанной с ней части описания, следует обратиться к предшествующим или последующим разделам описания. Помимо этого, чтобы упростить понимание, если на участке чертежа не все детали некоторой части снабжены ссылочными позициями, следует обратиться к другим участкам того же чертежа. Одинаковые ссылочные позиции на двух или более Фигурах представляют одинаковые или схожие элементы.
[0050] На Фиг. 1 показан предварительно заполненный шприц (PFS) 1 с несъемной иглой (SIN) по первому варианту осуществления шприца согласно изобретению. Шприц SIN-PFS 1 имеет продольный полый стеклянный корпус, который на одном своем конце вдоль своей продольной оси 6 переходит в иглу через шейку 5. На продольном конце, противоположном шейке 5, корпус 2 имеет отверстие. Граница отверстия выполнена в виде фланца 21 для пальцев.
[0051] Внутреннее пространство 22 корпуса 2 в направлении вдоль оси 6 противоположно игле определяется границей с бутилкаучуковым плунжером 4. Плунжер 4 уплотняет внутреннее пространство 22 корпуса 2. Во внутреннем пространстве 22 находится жидкое биофармацевтическое вещество, содержащее белки, концентрация которых лежит в диапазоне от 50 мг/мл до 250 мг/мл.
[0052] Игла шприца SIN-PFS 1 защищена жестким кожухом 3 для иглы, содержащим эластомерный покрывающий элемент 31 для иглы в качестве смежной с иглой части и колпачок 32 из термореактивного материала. Жесткий кожух 3 для иглы продолжается от кончика иглы до шейки 5.
[0053] Покрывающий элемент 31 для иглы выполнен либо из термопластичного эластомера на основе этилен-пропилен-диен-метилена, либо из стирол-бутадиенового каучукового соединения, свободного от 2-меркаптобензотиазола. Он непосредственно заключает в себя иглу шприца SIN-PFS 1.
[0054] Колпачок 32 жесткого кожуха 3 для иглы является сравнительно твердым и стойким к воздействию механических нагрузок. Он заключает в себя покрывающий элемент 31 для иглы, при этом он имеет множество аксиальных щелей, расширяющихся в дистальном направлении. Через щели колпачка 32 можно получить доступ к покрывающему элементу 31 иглы. В частности, через щели колпачка 32 можно простерилизовать иглу обычным способом, например путем газовой стерилизации этиленоксидом и т.п. Таким образом, материал покрывающего элемента 31 для иглы является проницаемым в отношении соответствующей стерилизации и в то же время непроницаемым для водяного пара в том смысле, который придается этому понятию в изобретении. Кроме того, материал покрывающего элемента 31 для иглы имеет низкую степень выщелачивания цинка.
[0055] На Фиг. 2 показан другой предварительно заполненный шприц 18 с несъемной иглой в качестве второго варианта осуществления шприца согласно изобретению. Шприц SIN-PFS 18 имеет корпус 28, шейку 58, плунжер 48, иглу и продольную ось 68, реализованные идентично тем же частям шприца SIN-PFS 1, представленного на Фиг. 1. В частности, корпус 28 содержит идентичное отверстие с фланцем 218 для пальцев и идентичное внутреннее пространство 228 между плунжером 48 и иглой, заполненное жидким биофармацевтическим веществом.
[0056] Шприц SIN-PFS 18 дополнительно имеет жесткий кожух 38 для иглы, защищающий иглу шприца SIN-PFS 18. Жесткий кожух 38 для иглы содержит эластомерный покрывающий элемент 318 для иглы в качестве смежной с иглой части, колпачок 328 из термореактивного материала, а также оболочку 338. Покрывающий элемент 318 для иглы выполнен из традиционного материала, такого, например, как полиизопрен. Он непосредственно заключает в себя иглу шприца SIN-PFS 18.
[0057] Колпачок 328 реализован идентично колпачку 32 жесткого кожуха 3 для иглы шприца SIN-PFS 1 по Фиг. 1. Он покрыт оболочкой 338, выполненной из органического воска, которая расположена на колпачке 328, шейке 58 и участке корпуса 28. Таким образом, жесткий кожух 38 для иглы продолжается от кончика иглы до корпуса 28.
[0058] Подготовка шприца SIN-PFS 18 может выполняться установленным способом. Иными словами, внутреннее пространство 228 корпуса 28 шприца SIN-PFS 18 заполняется биофармацевтическим веществом и уплотняется путем проталкивания плунжера 48 через отверстие корпуса 228, после чего игла заключается в традиционный покрывающий элемент 318 для иглы и колпачок 328 для иглы. Затем полученный шприц SIN-PFS 18 может погружаться иглой вниз в жидкий органический воск до участка корпуса 228. Через короткий интервал времени шприц SIN-PFS 18 извлекают из жидкого воска, при этом слой, налипший на шприце SIN-PFS 18, после охлаждения и тем самым отверждения создает оболочку 338.
[0059] Фиг. 3 показан еще один предварительно заполненный шприц 19 с несъемной иглой в качестве третьего варианта осуществления шприца согласно изобретению. Шприц SIN-PFS 19 имеет корпус 29, шейку 59, плунжер 49, иглу и продольную ось 69, реализованные идентично тем же частям шприца SIN-PFS 1, представленного на Фиг. 1. В частности, корпус 29 содержит идентичное отверстие с фланцем 219 для пальцев и идентичное внутреннее пространство 229 между плунжером 49 и иглой, заполненное жидким биофармацевтическим веществом.
[0060] Шприц SIN-PFS 19 дополнительно имеет жесткий кожух 39 для иглы, защищающий иглу шприца SIN-PFS 19. Жесткий кожух 39 для иглы содержит эластомерный покрывающий элемент 319 для иглы в качестве смежной с иглой части, колпачок 329 из термореактивного материала, а также контейнер 339 в качестве оболочки. Покрывающий элемент 319 для иглы выполнен из традиционного материала, такого, например, как полиизопрен. Он непосредственно заключает в себя иглу шприца SIN-PFS 19. Колпачок 329 реализован идентично колпачку 32 жесткого кожуха 3 для иглы шприца SIN-PFS 1 по Фиг. 1.
[0061] Все части упомянутого выше шприца SIN-PFS упакованы в контейнер 339. Таким образом, все эти части герметично уплотнены контейнером 339. Внутри контейнера располагается водный раствор, заполняемый через входной канал 349 контейнера 339. Таким образом, контейнер 339 для жесткого кожуха 39 для иглы и водного раствора полностью заключает в себя другие части шприца SIN-PFS 19.
[0062] Подготовка шприца SIN-PFS 19 может выполняться установленным способом согласно вышеприведенному описанию, связанному с подготовкой шприца SIN-PFS 18 по Фиг. 2. Затем полученный шприц SIN-PFS 19 может помещаться в контейнер 339, после чего внутрь контейнера 339 через входной канал 349 может подаваться водный раствор. Для приема или сбора водного раствора внутри контейнера 339 может быть создана матрица, например в виде хлопкового шарика. Таким образом, контейнер 339 совместно с водным раствором образуют оболочку.
[0063] Ниже будут определены, оценены и сопоставлены друг с другом несколько примеров шприцов согласно изобретению. Таким образом, Пример 1 - шприц предшествующего уровня техники, выступающий в качестве референсного образца. Референсный шприц представляет собой предварительно заполненный стеклянный шприц с несъемной иглой, имеющий жесткий кожух для иглы, который в свою очередь имеет внутреннюю сердцевину, выполненную из полиизопренового эластомера (композиция 4800, Stelmi), и наружный покрывающий элемент из термореактивного материала. Внутреннее пространство референсного шприца заполняли концентрированной композицией на основе тоцилизумаба (доступного от компании F. Hoffmann La Roche AG, INN, или предоставляемого ею) в качестве биофармацевтического вещества с использованием заполнителя кюветы (tray filler) (Inova V122) с целевым извлекаемым объемом 0,959 мл.
[0064] Для получения концентрированной композиции на основе тоцилизумаба повышали концентрацию исходной композиции на основе тоцилизумаба (180 мг/мл тоцилизумаба, 20 mM L-гистидин-HCL, 30 mM L-метионина, 100 mM L-агрипин-HCL, 0,02% полисорбата 80, pH 6,0) до концентрации тоцилизумаба, составляющей 189 мг/мл, используя способ танценциальной поточной фильтрации с применением полупроницаемой мембраны с пределом отсечения по молекулярной массе 30 kD. Концентрированный раствор тоцилизумаба подвергали стерильной фильтрации через 0,22 мкм-фильтрующую мембрану из поливинилидендифторида.
[0065] Пример 2 - предварительно заполненный стеклянный шприц с несъемной иглой, имеющий жесткий кожух для иглы, который в свою очередь имеет внутреннюю сердцевину, выполненную из полиизопренового эластомера (композиция 4800, Stelmi), и наружный покрывающий элемент из термореактивного материала. Внутреннее пространство шприца заполняли той же концентрированной композицией на основе тоцилизумаба, что упоминалась выше, с использованием заполнителя кюветы (Inova V122) с целевым извлекаемым объемом 0,959 мл. Шприц упаковывали в непроницаемый для водяного пара алюминиевый контейнер, заполненный водным раствором, в качестве непроницаемой для водяного пара оболочки.
TM
[0066] Контейнер из алюминиевой фольги выполнен из адгезивного ламината из 12 мкм-пригодного для печатания полиэстера, 20мкм-белого полиэтилена, 9мкм-алюминиевой фольги и 65мкм-снимающегося полиэтиленового уплотнительного слоя CleanPeel (240 X 240 мм), WVTR менее 0,01 г/(м2 x день) (при 38°C/90%rh). Шприцы PFS помещали в контейнер из алюминиевой фольги вместе с хлопковой тканью 5×5 см, поглощающей 5 мл чистой воды, после чего алюминиевый контейнер запечатывали путем нагрева (170-200°C).
[0067] Пример 3 - предварительно заполненный стеклянный шприц с несъемной иглой, имеющий жесткий кожух для иглы, который в свою очередь имеет внутреннюю сердцевину, выполненную из термопластичного эластомера на основе этилен-пропилен-диен-метилена (EPDM) (композиция 8550, Stelmi) в качестве непроницаемой смежной с иглой части, и наружный покрывающий элемент из термореактивного материала. Внутреннее пространство шприца заполняли той же концентрированной композицией на основе тоцилизумаба, что упоминалась выше, с использованием заполнителя кюветы (Inova V122) с целевым извлекаемым объемом 0,959 мл.
[0068] Пример 4 - предварительно заполненный стеклянный шприц с несъемной иглой, имеющий жесткий кожух для иглы, который в свою очередь имеет внутреннюю сердцевину, выполненную из стирол-бутадиенового каучукового соединения, свободного от 2-меркаптобензотиазола (MBT) (композиция FM30, Datwyler), в качестве непроницаемой смежной с иглой части, и наружный покрывающий элемент из термореактивного материала. Внутреннее пространство шприца заполняли той же концентрированной композицией на основе тоцилизумаба, что упоминалась выше, с использованием заполнителя кюветы (Inova V122) с целевым извлекаемым объемом 0,959 мл.
[0069] Пример 5 - предварительно заполненный стеклянный шприц с несъемной иглой, имеющий жесткий кожух для иглы, который в свою очередь имеет внутреннюю сердцевину, выполненную из полиизопренового эластомера (композиция 4800, Stelmi), и наружный покрывающий элемент из термореактивного материала. Внутреннее пространство шприца заполняли той же концентрированной композицией на основе тоцилизумаба, что упоминалась выше, с использованием заполнителя кюветы (Inova V122) с целевым извлекаемым объемом 0,959 мл. Покрывающий элемент из термореактивного материала жесткого кожуха для иглы покрывали непроницаемым для водяного пара материалом, таким как воск, после заливки раствора лекарственного продукта.
[0070] Все предварительно заполненные шприцы согласно вышеприведенным примерам хранили при 40°C/25%rh до 1 месяца.
[0071] Внутренний каучуковый материал жесткого кожуха для иглы (RNS) или смежную с иглой часть соответствующих вариантов RNS разрезали на четыре фрагмента и выдерживали с 1 мл раствора тоцилизумаба (180 мг/мл, 20 mM L-гистидин-HCL, 30 mM L-метионина, 100 mM L-агрипин-HCL, 0,02% полисорбата 80, pH 6,0) в запечатанной стеклянной пробирке при 5°C, 25°C и 40°C соответственно. После выдерживания в течение 4 недель, 8 недель и 13 недель образцы исследовали на предмет динамической вязкости.
[0072] Как показано на Фиг. 4, после четырех недель выдерживания при 40°C и 8 недель выдерживания при 25°C при использовании композиции 4800 от Stelmi для каучука RNS вязкость композиции на основе тоцилизумаба существенно увеличивалась, при этом раствор пробы превращался в полутвердый гелеобразный материал. Каучуковые фрагменты, выполненные из каучуковых композиций 8550 от Stelmi и FM30 от Datwyler, не показали увеличения вязкости композиций на основе тоцилизумаба и вели себя как образцы тоцилизумаба в отсутствие каучуковых фрагментов RNS (DP w/o RNS).
[0073] В нижеследующей Таблице подытожены данные по закупориванию иглы за один месяц. Референсный пример 1 показывает скорость закупоривания, принятую за 100%. Пример 2 демонстрирует, что надлежащее упаковывание полностью предотвращает закупоривание иглы после одного месяца хранения при 40°C/25%rh. Пример 3 демонстрирует, что альтернативный вариант RNS с меньшей скоростью переноса водяного пара и улучшенной совместимостью материалов существенно уменьшает закупоривание иглы по сравнению с Примером 1. Пример 4 не показал уменьшения скорости закупоривания по сравнению с Примером 1, хотя в исследовании по выдерживанию RNS продемонстрирована совместимость с композицией на основе тоцилизумаба (INN). Предполагается, что Пример 5 покажет результаты, схожие с результатами в Примере 2.
<b>Пример</b>
<b>Тип RNS</b>
<b>ID иглы</b>
<b>Упаковка</b>
<b>Комментарии</b>
<b>Скорость закупоривания % после 1 месяца при 40°C/25%rh</b>
1
Stelmi 4800
27G RW
нет
Референсный
100%
2
Stelmi 4800
27G RW
Алюминиевый контейнер+смачиваемый водой хлопок
Доп. вспомогательная упаковка+100% относительная влажность внутри
0%
3
Stelmi 8550 (TPE)
227G RW
нет
Новый материал RNS
1,7
4
Datwyler FM30
227G TW
нет
Новый материал RNS
98,7%
5
Stelmi 4800
227G RW
RNS имеет покрытие
Поверхностное покрытие RNS существенно снижает WVTR
Таблица: Скорость закупоривания иглы после 1 месяца хранения при 40°C 25% rH (размер образцов составляет 59 PFS)
[0074] Данное описание и сопроводительные чертежи, иллюстрирующие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения, не должны восприниматься как ограничивающие объем притязаний формулы изобретения, определяющей объем правовой защиты изобретения. Другими словами, в то время как изобретение было проиллюстрировано на чертежах и подробно изложено в предшествующем описании, такие иллюстрации и описание следует рассматривать как показательные или приведенные в качестве примера, но не ограничивающие. Могут быть внесены различные механические, композиционные, структурные, электрические и операционные изменения без отступления от существа и объема данного описания и формулы изобретения. В некоторых случаях общеизвестные схемы, конструкции и технологии подробно не описаны, чтобы не затруднять понимание изобретения. Таким образом, следует понимать, что средними специалистами могут быть внесены изменения и предложены модификации, не выходя за границы объема и сущности изобретения согласно нижеследующей формуле изобретения. В частности, настоящее изобретение охватывает дополнительные варианты осуществления, имеющие любую комбинацию признаков из различных вариантов осуществления, описанных выше или ниже.
[0075] Раскрытие также охватывает все дополнительные признаки, представленные на Фигурах по отдельности, хотя они могут быть не описаны в вышеприведенном или нижеследующем описании. Кроме того, одиночные альтернативные варианты осуществления, представленные на Фигурах и в описании, а также их одиночные альтернативные признаки могут быть удалены из объекта изобретения или из раскрытого объекта. Раскрытие содержит объект изобретения, состоящий из признаков, определяемых в формуле изобретения или примерах осуществления, а также объект изобретения, содержащий упомянутые признаки.
[0076] Кроме того, в формуле изобретения термин "содержащий" не исключает наличия других элементов или этапов, а неопределенный артикль "a" или "an" не исключает множественности. Единственный блок или этап может выполнять функции нескольких элементов или этапов, перечисленных в формуле изобретения. Тот факт, что определенные меры упоминаются во взаимно отличных зависимых пунктах формулы изобретения, не означает, что сочетание этих мер не может быть использовано с выгодой. Термины ʺпо существуʺ, ʺоколоʺ, ʺприблизительноʺ и т.п., используемые в отношении показателя или величины, в частности также определяют точное значение показателя или точное значение величины соответственно. Термин ʺоколоʺ, связанный с заданным численным значением или диапазоном, относится к значению или диапазону, лежащему, например, в пределах 20%, в пределах 10%, в пределах 5% или в пределах 2% от заданного значения или диапазона. Компоненты, описанные как связанные или соединенные, могут быть электрически или механически связаны напрямую, либо они могут быть связаны косвенно посредством одного или нескольких промежуточных компонентов. Ни одну из ссылочных позиций в формуле изобретения не следует толковать как ограничивающую объем ее притязаний.