ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ И/ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR TREATING AND/OR PREVENTING DISORDERS RELATED TO OVERWEIGHT AND/OR OBESITY, AND BASED METHOD OF TREATING

Изобретение относится к медицине, в частности к комбинации для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением. Изобретение относится также к применению вышеуказанной комбинации лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых, деменции, синдрома апноэ, бронхолегочных заболеваний и других не менее значимых. Действительно с увеличением показателя индекса массы тела прогрессивно увеличивается смертность вследствие развития тяжелых заболеваний. Таким образом, любое лечение, направленное на изменение массы тела может рассматриваться как положительный шаг в сторону увеличения продолжительности жизни.
На сегодняшний день можно выделить три подхода к терапии ожирения. Первый подход связан с изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок. Второй подход опирается на возможность снижения веса посредством хирургического лечения. Третий отражает применение лекарственных препаратов для контроля веса.
Каждый из подходов имеет свои достоинства и недостатки.
В частности многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders / Ed. By A.J. Giannim, A.E. Slaby. - Springer-Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P. Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.
2
Хирургический путь лечения связан с наличием большого круга противопоказаний, что ограничивает его использование для всей целевой группы больных, например больных с индексом массы тела меньше 40 кг/м.
В то же время использование медикаментозной терапии имеет меньшее число противопоказаний и способно применяться, например и у лиц страдающих морбидным ожирением.
На сегодняшний день для терапии ожирения применяются препараты центрального действия, периферического и комбинированного.
Препараты центрального действия обладают значимыми побочными эффектами при условии их постоянного применения, что ограничивает эффект их применения для целей постоянной терапии.
Лекарственные средства периферического действия включают средства, в том числе действующие или на уменьшение аппетита, или уменьшающие поступление калорий в организм больного.
Препараты, действующие на уменьшение аппетита, имеющие доказанное и достоверное действие, представляют собой разнородную группу, включающую в себя, в частности сибутрамин или флуоксетин.
Уменьшение поступления калорий из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата.
Однако проведенные исследования, включающие метаанализ (Padwal R., Li S.K., Lau D.C.W. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight / Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3), показали, что эффективность использования монотерапии данными препаратами является недостаточной. При этом она является несколько большей у сибутрамина.
1
1А
1В
2С
2С
1
2
3
1
2
1
2
1
max
max
max
Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват могоаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-НТ, 5-НТ, 5-НТ, 5-НТ, 5-НТ), адренергические (бета бета; бета, альфа, альфа), дофаминовые (D, D), мускариновые, гистаминовые (H), бензодиазепиновые и NMDA рецепторы. После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не менее чем на 77%. При "первичном прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (M1) и дидесметилсибутрамин (М2)). После приема разовой дозы 15 мг максимальная концентрация в крови (C) монодесметилсибутрамина (M1) составляет 4 нг/мл (3,2-4,8 нг/мл), дидесметилсибутрамина (М2) - 6,4 нг/мл (5,6-7,2 нг/мл). C достигается через 1,2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (активные метаболиты). Одновременный прием пищи понижает C метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Быстро распределяется по тканям. Связь с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). Равновесная концентрация активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками. Период полувыведения сибутрамина - 1,1 ч, M1 - 14 ч, М2 -16 ч.
Одним из факторов, действующих на развитие ожирения, является нарушения присутствующие в углеводном обмене и которые могут выражаться, например, в виде нарушения толерантности к углеводам или гипергликемии натощак. Поэтому использование средств действующих на углеводный обмен является оправданным с точки зрения стратегии лечения ожирения.
max
1/2
Таким средством, в частности может являться метформин. Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет мнгибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. После приема препарата внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2,5 ч. Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. В очень незначительной степени подвергается метаболизму. Выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина (КК)), что свидетельствует об активной канальцевой секреции. Период полувыведения (Т) составляет приблизительно 6,5 ч. Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В., Bergis К. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17], позволила считать метморфин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
Однако поскольку ожирение является полиэтиологическим заболеванием и поэтому использование препаратов действующих на несколько патогенетических путей одновременно представляется более предпочтительным с точки зрения эффективности фармакотерапии данного заболевания.
Следуя данной логике, были проведены испытания комбинаций метформина с орлистатом, сибутрамином и флуоксетином.
В плацебо-контролированном проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании, посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n=195) сибутрамином (15-20 мг/сутки) и метформином, было достоверно доказано преимущество такой комбинированной терапии. При этом снижение веса в группе пациентов, которые принимали метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15-20 мг/сутки, составляло до 8,0±0,9 кг по сравнению с монотерапией метформином 1250 мг/сутки - 0,2±0,5 кг (р<0,001). Кроме того, при комбинированной терапии 10% снижение веса было достигнуто в 14 и 27%, а 5% снижение веса - в 46 и 65% в группах пациентов, которые принимали сибутрамин 15 мг и 20 мг соответственно (К.О. Зуев, Метформин как средство снижения веса, Международный эндокринологический журнал 5(11) 2007).
2
В рандомизированном плацебо-контролированном исследовании с участием 503 пациентов с ожирением (ИМТ=28-43 кг/м) на протяжении 1 года терапии метформином в дозе 2000 мг/сутки снижение веса от исходного уровня составляло 1,7±0,3%, тогда как в группе комбинированной терапии метформином и орлистатом 120 мг 3 раза в день - 4,6±0,3% (р<0,001) (К.О. Зуев, Метформин как средство снижения веса, Международный эндокринологический журнал, 5(11), 2007).
В открытом проспективном контролируемом клиническом исследовании, посвященном комбинированной терапии ожирения метформином и флуоксетином, приняли участие женщины (n=91) с ожирением и избыточной массой тела, которые предварительно прошли обучение навыкам диеты и получили курс поведенческой терапии. Исследуемая группа получала лечение в виде комбинации флуоксетина 20 мг и метформина 500 мг 3 раза в сутки. Через 6,68 месяца в исследуемой группе было отмечено уменьшение веса на 7,89 кг (9,32%), а также снижение ИМТ на 10,14%, тогда как в контрольной группе в среднем через 8,12 месяца масса тела уменьшилась лишь на 0,48 кг (0,52%), а ИМТ - на 0,42%. Разница была недостоверной. При этом в исследуемой группе пациентами не было отмечено серьезных побочных эффектов терапии (К.О. Зуев, Метформин как средство снижения веса, Международный эндокринологический журнал, 5(11), 2007).
Из вышеуказанного следует, что наиболее предпочтительным с точки зрения фармакотерапии ожирения является комбинация метформина и сибутрамина в суточной дозе метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15-20 мг/сутки.
Таким образом, с учетом изложенного, прототипом предлагаемой нами группы изобретений является комбинация и способ лечения с использованием данной комбинации, описанные в заявке WO 2010151565, опубликованной 29.12.2010. Данная заявка раскрывает комбинацию из сибутрамина и метформина с учетом их суточной дозы от 0,001-250 мг/кг в день метформина и 0,1-25 мг/кг сибутрамина. Данная широта доз в заявке никак не обоснована и экспериментально не подтверждена, что не позволяет считать такую терапевтическую широту доказанной. В то же время как уже отмечалось выше комбинация метформина и сибутрамина в суточной дозе метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15-20 мг/сутки имеет значимый эффект.
Не оспаривая приведенные данные, нами было неожиданно, что включение в состав такой комбинации микрокристаллической целлюлозы способно значительно усилить эффективность действия комбинации сибутрамина и метформина.
Микрокристаллическая целлюлоза, известная также как МКЦ или целлюлозный гель, обычно используется в качестве связующего вещества и разрыхлителя в пероральных формах, в качестве суспендирующего агента в жидких фармацевтических препаратах и в качестве связующего вещества и стабилизатора в пищевых применениях, включая напитки, а также в качестве стабилизаторов, связующих веществ, разрыхлителей и вспомогательных технологических добавок в промышленных областях применения, товарах бытовой химии, таких как таблетки детергентов и/или отбеливающих средств, агрохимические препараты и изделия, предназначенные для личной гигиены, такие как зубные пасты и косметические препараты.
Действительно использование дополнительных вспомогательных компонентов, к которым и относится микрокристаллическая целлюлоза, в составе единой лекарственной формы обеспечивает поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации, что сказывается на достигаемом фармакологическом эффекте (Промышленная технология лекарств, под ред. Проф. В.И. Чуешова, Харьков, МТК Книга, 2002).
Однако проведенные ранее исследования показали, что использование микрокристаллической целлюлозы в составе метформина является наименее предпочтительным по сравнению с другими вспомогательными веществами, такими как гидроксипропилцеллюлоза или коповидон при изготовлении лекарственной формы, такой как таблетка (Эдмонт В. Стоянова и другие. Роль связующего при прямом прессовании таблеток метформина пролонгированного действия: больше чем просто связующее, «Фармацевтическая отрасль», июнь №3 (38) 2013).
Как уже отмечалось ранее, нами экспериментально было установлено, что включение в составе комбинации микрокристаллической целлюлозы в определенном диапазоне суточных доз способно усилить эффективность действия комбинации сибутрамина и метформина.
Авторами настоящего изобретения впервые предложена фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающая в качестве компонентов метформин или его соли, сибутрамин или его соли, а также целлюлозу микрокристаллическую в суточной дозе:
сибутрамин или его соли 4-17 мг
метформин или его соли 800-2700 мг
целлюлоза микрокристаллическая (25-153,4) или (153,6-158,4), или (158,6-500) мг.
Комбинация обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе комбинации метформина, сибутрамина и вспомогательного вещества, такого как целлюлоза микрокристаллическая при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете П типа или метаболическом синдроме. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования метформина, сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом.
Еще один аспект изобретения касается применения фармацевтической комбинации согласно изобретению для профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом.
Также изобретение касается способа профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом, включающего назначение пациенту фармацевтической комбинации согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве, указанным выше.
Также может быть заявлен набор, который содержит следующие компоненты метформин или его соли, сибутрамин или его соли, а также целлюлозу микрокристаллическую в суточной дозе:
сибутрамин или его соли 4-17 мг
метформин или его соли 800-2700 мг
целлюлоза микрокристаллическая (25-153,4) или (153,6-158,4), или (158,6-500) мг.
Фармацевтическая комбинация согласно предложенному изобретению представляет собой комбинированное лекарственное средство, включающее пероральные средства, содержащие в качестве гипогликемического средства метформин и его соли и в качестве средства против ожирения сибутрамин и его соли, а также в качестве одного из компонентов - микрокристаллическую целлюлозу».
Пероральные средства согласно изобретению представляет собой твердую форму, включающую порошки, таблетки, пилюли, драже, капсулы, гранулы. Порошки представляют сыпучие твердые лекарственные формы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных порошкообразных, гранулированных активных веществ согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными или целлюлозными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую методом прессования. Драже - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая в результате множественных наслаиваний лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы.
2
Предложенный способ профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа или метаболическом синдроме эффективен, в частности, при сахарном диабете II типа у пациентов с ожирением с индексом массы тела 27 кг/м и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок
Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта.
При терапии следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения веса. Если через одну-две недели не достигнуты оптимальные значения концентрации глюкозы в крови, увеличивают дозу метформина. Предпочтительно, сибутрамин и метформин в составе композиции назначают 1-2 раза в сутки. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности в указанных в заявке пределах.
Ниже приведен частный случай осуществления изобретения на примере комбинации включающей таблетки и капсулы в составе комбинированного лекарственного средства.
Комбинированное лекарственное средство содержит два отдельных лекарственных средства в одной упаковке: гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов в лекарственной форме таблетки - метформин и целлюлозу микрокристаллическую, а также средство для лечения ожирения в лекарственной форме капсулы, содержащее в своем составе сибутрамин и целлюлозу микрокристаллическую.
Каждая таблетка содержит:
метформина гидрохлорид 850 мг.
целлюлоза микрокристаллическая - 25,5 мг,
кроскармеллоза натрия - 51,0 мг,
вода очищенная - 17,0 мг,
повидон (поливинилпирролидон) - 68,0 мг,
магния стеарат - 8,5 мг.
Таблетки овальной двояковыпуклой формы белого или почти белого цвета с риской с одной стороны.
Каждая капсула дозировкой 10 мг + 158,5 мг содержит:
- сибутрамина гидрохлорида моногидрата - 10 мг,
- целлюлозы микрокристаллической - 158,5 мг,
- кальция стеарат 1,5 мг.
Состав капсулы: титана диоксид - 2,0000%, краситель азорубин - 0,0041%, краситель бриллиантовый голубой - 0,0441%, желатин - до 100%.
Каждая капсула дозировкой 15 мг + 153,5 мг содержит:
- сибутрамина гидрохлорида моногидрата - 15 мг,
- целлюлозы микрокристаллической - 153,5 мг,
- кальция стеарат 1,5 мг.
Состав капсулы: титана диоксид - 2,0000%, краситель синий патентованный - 0,2737%, желатин - до 100%.
Капсулы голубого цвета для дозировки 10 мг + 158,5 мг или синего цвета для дозировки 15 мг + 153,5 мг. Содержимое капсул - порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая начальная доза составляет 1 таблетку, содержащую 850 мг метформина и 1 капсулу, содержащую 10 мг сибутрамина и содержащие, соответственно, 184 мг микрокристаллической целлюлозы. Таблетки и капсулы следует принимать утром одновременно, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.
Следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения массы тела. Если через одну-две недели не достигнуты оптимальные значения концентрации глюкозы в крови, следует увеличить дозу метформина до 2 таблеток с увеличением количества микрокристаллической целлюлозы соответственно.
Обычная поддерживающая доза метформина составляет 1700 мг в сутки. Максимальная суточная доза метформина составляет 2550 мг. Для уменьшения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта суточную дозу метформина можно разделить на 2 приема. Например, принимать 1 таблетку утром и 1 таблетку вечером.
Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 2 кг, то доза сибутрамина увеличивается до 15 мг/сут.
Лечение средством не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3-х месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного показателя. Лечение не следует продолжать, если при дальнейшей терапии после достигнутого снижения массы тела пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения не должна превышать 1 года, поскольку в отношении более продолжительного периода приема сибутрамина данные об эффективности и безопасности отсутствуют.
Лечение комбинированным средством должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.
Поскольку метформин выводится почками, перед началом приема препарата и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.
Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).
Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.
Средство следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3-х месяцев составило менее 5 кг. Лечение средством должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.
У пациентов, принимающих, необходимо измерять артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение частоты сердечных сокращений в покое ≥10 ударов в минуту или систолического/диастолического давления ≥10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии артериальное давление выше 145/90 мм. рт.ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых артериальное давление дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом должно быть приостановлено.
У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать артериальное давление.
Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости, и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.
Форма выпуска
Набор: таблетки 850 мг + капсулы 10 мг + 184 мг; таблетки 850 мг + капсулы 15 мг + 178,5 мг.
По 10, 60 таблеток метформина + целлюлозы микрокристаллической в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 7, 10, 14 или 15 капсул сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 7, 10, 14, 15, 28, 30, 60, 90, 120, 150, 160 или 180 капсул сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической в контейнер полимерный для лекарственных средств.
По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 или 120 таблеток метформина + целлюлозы микрокристаллической в банки полимерные для лекарственных средств.
По 1 банке, содержащей таблетки метформина + целлюлозы микрокристаллической и по 1 контейнеру, содержащему капсулы сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической или по 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 или 22 контурных ячейковых упаковок, содержащих таблетки метформина + целлюлозы микрокристаллической и по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 контурных ячейковых упаковок, содержащих капсулы сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической, соответственно, вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Приготовление таблеток содержащих метформин и целлюлозу микрокристаллическую, а также капсул сибутрамина и целлюлозы микрокристаллической осуществляется следующим образом:
Приготовление таблеток.
Подготавливают очищенную воду, например с помощью установки мембранной обратноосмотической двухступенчатой "Альмус 330". Осуществляют развешивание сырья, где:
Метформина гидрохлорида 3502,0
МКЦ 26,265
Кроскармеллоза натрия 52,53
Повидон (ПВП) в смесь 43,775
Повидон (ПВП) в раствор 105,06
Магния стеарат 35,02
Вода очищенная 420,24
После чего приготовливают гранулирующий раствор путем смешивания воды очищенной 420,24 и Повидон (ПВП) 105,06 г. Раствор перемешивают в приблизительно в течение 60 минут. Далее смешивают метформина гидрохлорида, кроскармеллозу натрия и МКЦ, и добавляют раствор Повидона, перемешивают в течение 30 секунд с последующей фильтраций через сито с размером ячеек 1 мм. Получившийся гранулят высушивают при температуре 55°С в течение 5-20 минут. Далее гранулят опудривают магнием стеаратом. Из получившейся смеси для таблетирования осуществляют формирование таблеток с последующим анализом подлинности, распадаемости, растворения, наличия посторонних примесей, количественным определением. После чего таблетку помещают в блистер и запаивают в нем.
Получившейся продукт содержит примеси 1 - цианогуанидина - не более 0,02%. Любой неидентифицированной примеси - не более 0,1%. Сумма примесей - не более 0,6%. Количественное определение, например, для дозировки 500 мг: от 475 мг до 525 мг; для дозировки 850 мг: от 808 мг до 893 мг для дозировки 1000 мг: от 950 мг до 1050 мг метформина гидрохлорида, считая на среднюю массу одной таблетки
Пример приготовления капсул
Осуществляют развешивание сырья, где
№
Наименование компонентов, НТД
Содержание в одной
п/п
капсуле
мг
%
%
1
2
3
4
5
1.
Сибутрамина гидрохлорида моногидрат
10,00
5,88
4,29
2.
Целлюлоза микрокристаллическая МКЦ-200
158,50
93,24
68,03
3.
Кальция стеарат
1,50
0,88
0,64
Масса содержимого капсулы
170,0
100,0
72,96
4.
Капсула желатиновая №2
63,0
-
27,04
Масса капсулы с содержимым
233,0
-
100,0
Водопроводная вода поступает в комплекс водоочистки, далее проходит стадию фильтрации, откуда вода, очищенная, из отделения водоподготовки поступает в емкость для воды очищенной.
Субстанция сибутрамина гидрохлорида моногидрата поступает со склада в емкость для сибутрамина г/х моногидрата, далее происходит взвешивание, просеивание сырья на вибростоле. Отсеянное сырье поступает в емкость для отсева сибутрамина г/х моногидрата, остальное сырье поступает в емкость для просеивания сибутрамина г/х моногидрата, откуда попадает в смеситель барабанного типа.
Целлюлоза микрокристаллическая поступает со склада в емкость для целлюлозы микрокристаллической, далее на весы электронные и в емкость для отвешивания целлюлозы микрокристаллической, откуда попадет в смеситель барабанного типа.
Таким образом, в смеситель барабанного типа попадет сибутрамина г/х моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая и вспомогательные вещества. Из барабана смесь поступает в емкость для капсульной смеси, далее на весы электронные, далее в автоматическую машину для наполнения твердых капсул. Происходит фасовка по капсулам, далее каждая капсула проходит этап взвешивания на весах лабораторных. Далее три варианта: вариант 1 - капсулы попадают в емкость для кондиционных капсул, вариант 2 - в емкость для некондиционных капсул, вариант 3 - в емкость для брака. Далее кондиционные капсулы в машине для полировки капсул проходят данный этап и попадают в емкость для полированных капсул, откуда поступают в автомат упаковки капсул в контурную ячейковую упаковку. Одновременно, в автомат поступает фольга и пленка ПВХ. Далее ячейковая упаковка поступает в емкость для упаковки и одновременно с пачками со склада, попадает на стол для упаковки контурных ячейковых упаковок в пачки; для упаковки пачек в гофроящики. Далее упакованный продукт поступает на склад готовой продукции.
Получившейся продукт содержит примеси с относительным временем: удерживания около 0,9 не более 1,0%. Содержание любой неидентифицированной примеси не более 0,1%. Суммарное содержание всех неидентифицированных примесей не более 1,0%. Количественное определение, например, для дозировки сибутрамина гидрохлорида моногидрата 10 мг должно быть от 9,0 до 11,0 мг и от 13,5 до 16,5 мг, соответственно для дозировки 15, считая на среднюю массу содержимого одной капсулы.
Данное изобретение иллюстрируется следующими данными.
2
Влияние метформина и сибутрамина, а также микрокристаллической целлюлозы в составе фармацевтической комбинации согласно изобретению на контроль массы тела при усиленном питании и на уровень содержания глюкозы в крови было исследовано на группе из 595 пациентов, женщинах и/или мужчинах в возрасте 35-55 лет, проявляющих, в частности признаки ожирения с индексом массы тела 27 кг/м и имеющие признаки диабета II типа.
Влияние фармацевтической комбинации, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу и метформина гидрохлорид, на контроль массы тела было изучено при усиленном питании со спортивными нагрузками средней степени: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул и таблеток.
В исследовании было достоверно доказано преимущество комбинированной терапии сибутрамином и метформином, а также микрокристаллической целлюлозы как относительно снижении веса (табл. 1), так и контроля уровня содержания глюкозы в крови (табл. 2), по сравнению с аналогами. Действие комбинации носило ярко выраженный дозозависимый эффект, что позволило определить нам оптимальный диапазон доз.
Из представленных экспериментальных данных видно, что комбинация обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении метформина, сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете II типа. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования метформина, сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы в заявленных соотношениях позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом.