ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ BCMA И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит домен, связывающий BCMA (например, человеческий домен, связывающий BCMA), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где домен, связывающий BCMA, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющую комплементарность область 1 тяжелой цепи (CDR1 HC), определяющую комплементарность область 2 тяжелой цепи (CDR2 HC) и определяющую комплементарность область 3 тяжелой цепи (CDR3 HC), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющую комплементарность область 1 легкой цепи (CDR1 LC), определяющую комплементарность область 2 легкой цепи (CDR2 LC) и определяющую комплементарность область 3 легкой цепи (CDR3 LC), где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 86, 130, 88, 95, 131 и 132 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 44, 45, 84, 54, 55 и 56 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 179, 180, 181, 147, 182 и 183 соответственно.
2. Выделенный CAR, содержащий домен, связывающий BCMA (например, человеческий домен, связывающий BCMA), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где домен, связывающий BCMA, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющую комплементарность область 1 тяжелой цепи (CDR1 HC), определяющую комплементарность область 2 тяжелой цепи (CDR2 HC) и определяющую комплементарность область 3 тяжелой цепи (CDR3 HC), определяющую комплементарность область 1 легкой цепи (CDR1 LC), определяющую комплементарность область 2 легкой цепи (CDR2 LC) и определяющую комплементарность область 3 легкой цепи (CDR3 LC), где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 86, 130, 88, 95, 131 и 132 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 44, 45, 84, 54, 55 и 56 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 179, 180, 181, 147, 182 и 183 соответственно.
3. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 1 или 2, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 86, 130, 88, 95, 131 и 132 соответственно.
4. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 3, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 86, 87, 88, 95, 96 и 97 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 86, 109, 88, 95, 114 и 115 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 86, 109, 88, 95, 114 и 97 соответственно.
5. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 3 или 4, где VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 93 или 112 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
6. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 3-5, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую VH, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 260, 94 или 113 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
7. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 3-6, где VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 102, 118 или 124 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
8. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 3-7, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую VL, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 261, 103, 119 или 125 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
9. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 3-8, где VH и VL содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 93 и 102 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 112 и 118 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 112 и 124 соответственно.
10. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 3-9, где домен, связывающий BCMA, содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105, 120 или 126 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
11. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-10, где домен, связывающий BCMA, содержит scFv, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую scFv, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 253, 106, 121 или 127 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
12. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 3-11, где CAR содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107, 122 или 128 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
13     13. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 3-12, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 259, 258, 108, 123 или 129 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
14. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 1 или 2, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 44, 45, 84, 54, 55 и 56 соответственно.
15. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 14, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 44, 45, 76, 54, 55 и 56 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 44, 45, 46, 54, 55 и 56 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 44, 45, 68, 54, 55 и 56 соответственно.
16. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 14 или 15, где VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 78, 52 или 70 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
17. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 14-16, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую VH, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 79, 53 или 71 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
18. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 14-17, где VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
19. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 14-18, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую VL, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 62 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
20. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 14-19, где VH и VL содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 78 и 61 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 52 и 61 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 70 и 61 соответственно.
21. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 14-20, где домен, связывающий BCMA, содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 80, 64 или 72 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
22. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 14-21, где домен, связывающий BCMA, содержит scFv, при этом молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую scFv, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 81, 65 или 73 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
23. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 14-22, где CAR содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82, 66 или 74 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
24. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 14-23, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 83, 67 или 75 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
25. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 1 или 2, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 179, 180, 181, 147, 182 и 183 соответственно.
26. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 25, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 137, 138, 139, 147, 148 и 149 соответственно; или
(ii) SEQ ID NO: 160, 161, 162, 147, 170 и 171 соответственно.
27. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по п. 25 или 26, где VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или 168 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
28. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 25-27, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую VH, при этом последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 146 или 169 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
29. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 25-28, где VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или 173 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
30. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 25-29, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую VL, при этом последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 155 или 174 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
31. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 25-30, где VH и VL содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 145 и 154 соответственно или
(ii) SEQ ID NO: 168 и 173 соответственно.
32. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 25-31, где домен, связывающий BCMA, содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или 175 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
33. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 25-32, где домен, связывающий BCMA, содержит scFv, при этом молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую scFv, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 157 или 176 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
34. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 25-33, где CAR содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 158 или 177 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
35. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 25-34, где молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 159 или 178 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
36. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-35, где VH и VL соединены линкером, при этом необязательно линкер содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63 или 104.
37. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-36, где
(i) трансмембранный домен предусматривает трансмембранный домен белка, выбранного из альфа-, бета- или дзета-цепи T-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 или CD154;
(ii) трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или
(iii) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую трансмембранный домен, при этом последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 17 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
38. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-37, где домен, связывающий BCMA, соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области, при этом необязательно
(i) шарнирная область содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, 3 или 4 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или
(ii) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую шарнирную область, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 13, 14 или 15 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
39. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-38, где внутриклеточный сигнальный домен предусматривает первичный сигнальный домен, при этом необязательно
(i) первичный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен, полученный из CD3-дзета, TCR-дзета, FcR-гамма, FcR-бета, CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 (ICOS), FcεRI, DAP10, DAP12 или CD66d;
(ii) первичный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или
(iii) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую первичный сигнальный домен, при этом последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 или SEQ ID NO: 256 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
40. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-39, где внутриклеточный сигнальный домен предусматривает костимулирующий сигнальный домен, при этом необязательно
(i) костимулирующий сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен, полученный из молекулы MHC I класса, белка рецептора TNF, иммуноглобулиноподобного белка, рецептора цитокина, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов (белка SLAM), активирующего рецептора NK-клеток, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, 4-1BB (CD137), B7-H3, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD28-OX40, CD28-4-1BB или лиганда, который специфично связывается с CD83;
(ii) костимулирующий сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или
(iii) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую костимулирующий сигнальный домен, при этом последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 255 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
41. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-40, где внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен, полученный из 4-1BB, и функциональный сигнальный домен, полученный из CD3-дзета, при этом необязательно внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней) и аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10 (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней), при этом необязательно внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10.
42. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-41, где CAR дополнительно содержит лидерную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1.
43. Выделенные молекула нуклеиновой кислоты или CAR по любому из пп. 1-42, где CAR обладает одним или несколькими (например, 1, 2 или всеми) из следующих свойств:
(i) CAR при экспрессии в клетке (например, T-клетке) активирует передачу сигнала с помощью NFAT в клетке в присутствии клеток, экспрессирующих BCMA, например, как измерено с помощью скринингового репортерного анализа с использованием клеток JNL, описанного в примере 1, например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 1 со ссылкой на фиг. 1A или 1C;
(ii) CAR при экспрессии в клетке (например, T-клетке) индуцирует цитотоксичность клеток, экспрессирующих ВСМА, например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 1 со ссылкой на фиг. 3A; и
(iii) CAR при экспрессии в клетке (например, T-клетке) индуцирует экспрессию цитокина (например, IFN-γ) в клетке в присутствии клеток, экспрессирующих BCMA, например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 1 со ссылкой на фиг. 3C.
44. Выделенная полипептидная молекула, кодируемая молекулой нуклеиновой кислоты по любому из п. 1 или пп. 3-43.
45. Домен, связывающий BCMA, содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющую комплементарность область 1 тяжелой цепи (CDR1 HC), определяющую комплементарность область 2 тяжелой цепи (CDR2 HC) и определяющую комплементарность область 3 тяжелой цепи (CDR3 HC), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющую комплементарность область 1 легкой цепи (CDR1 LC), определяющую комплементарность область 2 легкой цепи (CDR2 LC) и определяющую комплементарность область 3 легкой цепи (CDR3 LC), где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 86, 130, 88, 95, 131 и 132 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 44, 45, 84, 54, 55 и 56 соответственно; или
(iii) SEQ ID NO: 179, 180, 181, 147, 182 и 183 соответственно.
46. Домен, связывающий BCMA, по п. 45, где CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 86, 87, 88, 95, 96 и 97 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 44, 45, 76, 54, 55 и 56 соответственно;
(iii) SEQ ID NO: 86, 109, 88, 95, 114 и 115 соответственно;
(iv) SEQ ID NO: 86, 109, 88, 95, 114 и 97 соответственно;
(v) SEQ ID NO: 44, 45, 46, 54, 55 и 56 соответственно;
(vi) SEQ ID NO: 44, 45, 68, 54, 55 и 56 соответственно;
(vii) SEQ ID NO: 137, 138, 139, 147, 148 и 149 соответственно; или
(viii) SEQ ID NO: 160, 161, 162, 147, 170 и 171 соответственно.
47. Домен, связывающий BCMA, по п. 45 или 46, где VH и VL содержат аминокислотные последовательности под
(i) SEQ ID NO: 93 и 102 соответственно;
(ii) SEQ ID NO: 78 и 61 соответственно;
(iii) SEQ ID NO: 112 и 118 соответственно;
(iv) SEQ ID NO: 112 и 124 соответственно;
(v) SEQ ID NO: 52 и 61 соответственно;
(vi) SEQ ID NO: 70 и 61 соответственно;
(vii) SEQ ID NO: 145 и 154 соответственно или
(viii) SEQ ID NO: 168 и 173 соответственно.
48. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1 или 3-43 или молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR по любому из пп. 2-5, 7, 9, 10, 12, 14-16, 18, 20, 21, 23, 25-27, 29, 31, 32, 34 или 36-43, при этом необязательно вектор выбран из ДНК-вектора, РНК-вектора, плазмиды, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора или ретровирусного вектора.
49. Вектор по п. 48, дополнительно содержащий промотор EF-1, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 11.
50. Клетка (например, T-клетка или NK-клетка), содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1 или 3-43, CAR по любому из пп. 2-5, 7, 9, 10, 12, 14-16, 18, 20, 21, 23, 25-27, 29, 31, 32, 34 или 36-43, полипептидную молекулу по п. 44 или вектор по п. 48 или 49.
51. Способ получения клетки, включающий трансдуцирование клетки (например, T-клетки или NK-клетки) вектором по п. 48 или 49.
52. Способ получения РНК-сконструированной клетки, включающий введение транскрибируемой in vitro РНК или синтетической РНК в клетку (например, T-клетку или NK-клетку), где РНК содержит молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1 или 3-43 или молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR по любому из пп. 2-5, 7, 9, 10, 12, 14-16, 18, 20, 21, 23, 25-27, 29, 31, 32, 34 или 36-43.
53. Способ обеспечения противоопухолевого иммунитета у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества клетки по п. 50.
54. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, включающий введение субъекту эффективного количества клетки по п. 50.
55. Способ по п. 53 или 54, где клетка представляет собой аутологичную Т-клетку или аллогенную Т-клетку.
56. Способ по п. 54 или 55, где заболевание, ассоциированное с экспрессией BCMA, представляет собой
(i) рак, или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, выбранное из одного или нескольких из миелодисплазии, миелодиспластического синдрома или предлейкоза, или
(ii) не связанное с раком показание, ассоциированное с экспрессией BCMA.
57. Способ по любому из пп. 54-56, где заболевание представляет собой гематологический рак или солидный рак.
58. Способ по любому из пп. 54-57, где заболевание выбрано из острого лейкоза, B-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("BALL"), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("TALL"), острого лимфоидного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластной плазмоцитоидной дендритноклеточной неоплазии, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT-лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, плазмоцитоидной дендритноклеточной неоплазии, макроглобулинемии Вальденстрема, рака предстательной железы (например, кастрационнорезистентного или резистентного к терапии рака предстательной железы или метастатического рака предстательной железы), рака поджелудочной железы, рака легкого, нарушения пролиферации плазматических клеток (например, бессимптомной миеломы ("тлеющей" множественной миеломы или вялотекущей миеломы), моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (MGUS), макроглобулинемии Вальденстрема, плазмоцитомы (например, плазмоклеточной дискразии, солитарной миеломы, солитарной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы и множественной плазмоцитомы), системного амилоидоза в форме амилоидоза легких цепей или POEMS-синдрома (также известного как синдром Кроу-Фукаса, болезнь Такатсуки и PEP-синдром)) или их комбинации.
59. Способ по любому из пп. 54-58, где заболевание представляет собой множественную миелому.
60. Способ по любому из пп. 53-59, дополнительно включающий введение субъекту второго терапевтического средства, где необязательно второе терапевтическое средство выбрано из
(i) ингибитора PD-1, где необязательно ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 и AMP-224;
(ii) ингибитора PD-L1, где необязательно ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба и BMS-936559;
(iii) ингибитора LAG-3, где необязательно ингибитор LAG-3 выбран из группы, состоящей из LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 и REGN3767;
(iv) ингибитора TIM-3, где необязательно ингибитор TIM-3 выбран из группы, состоящей из MBG453, TSR-022 и LY3321367;
(v) ингибитора CTLA-4, где необязательно ингибитор CTLA-4 представляет собой ипилимумаб или тремелимумаб;
(vi) полипептида интерлейкина-15 (IL-15), полипептида альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-15 (IL-15Ra) или комбинации как полипептида IL-15, так и полипептида IL-15Ra, например, hetIL-15;
(vii) полипептида интерлейкина-12 (IL-12); или
(viii) ингибитора mTOR, где необязательно ингибитор mTOR представляет собой RAD001 или рапамицин.