НОВЫЕ АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
NEW AMIDE DERIVATIVES AND USING THEM AS MEDICINAL PRODUCT

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому амидному производному, проявляющему селективное ингибирующее действие на продукцию MMP-9, и его фармацевтическому применению.
Уровень техники
Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой группу ферментов, играющих ключевую роль в деградации соединительной ткани в живых организмах. Активность MMP регулируется каждым этапом 1) продукции латентного фермента (proMMP) путем экспрессии гена, 2) активации proMMP, 3) ингибирования активности TIMP, который представляет собой ингибитор активных ферментов. MMP включают MMP двух типов, гемостатического и индукционного, причем первый включает MMP-2 и MMP-14, а второй - множество MMP, таких как MMP-1, 3, 9, 13 и т.д. В частности, усиленная выработка или экспрессия MMP-9 была подтверждена при ревматоидном артрите, остеоартрите, рассеянном склерозе, системной красной волчанке и воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифическом язвенном колите, болезни Крона), и было предположено участие MMP-9 в указанных патологиях [Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999) (непатентный документ 1); J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993) (непатентный документ 2); Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002) (непатентный документ 3); Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003) (непатентный документ 4); Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004) (непатентный документ 5); Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006) (непатентный документ 9)].
Кроме того, исходя из исследований на нокаутных по MMP мышах, было предположено, что MMP-9 вовлечена в образование и прогрессирование рака, и что MMP-9 играет важную роль в развитии артрита и разрушении суставов [J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, 1134-1142 (2002) (непатентный документ 6); J. Immunol., vol. 169, 2643-2647 (2002) (непатентный документ 7)]. С другой стороны, MMP-2 обладает противовоспалительным действием, и, предположительно, механизм ее действия заключается в разрушении MCP-3, и тому подобное [Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000) (непатентный документ 8)]. Поэтому лекарственное средство, которое не влияет на продукцию MMP-2 и селективно ингибирует продукцию MMP-9, может рассматриваться в качестве нового терапевтического средства.
В JP-A-2004-359657 (патентный документ 1) раскрыт лептомицин B, который представляет собой лекарственное средство, ингибирующее продукцию MMP-9, и его производное.
Список документов
Патентные документы
Патентный документ 1: JP-A-2004-359657
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999)
Непатентный документ 2: J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993)
Непатентный документ 3: Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002)
Непатентный документ 4: Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003)
Непатентный документ 5: Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004)
Непатентный документ 6: J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, page 1134-1142 (2002)
Непатентный документ 7: J. Immunol., vol. 169, page 2643-2647 (2002)
Непатентный документ 8: Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000)
Непатентный документ 9: Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006)
Краткое описание сущности изобретения
Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением
Задачей настоящего изобретения является предоставление низкомолекулярного соединения, которое ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа.
Средства решения задач
Принимая во внимание упомянутые выше задачи, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке обнаружить низкомолекулярное соединение, проявляющее ингибирующее действие на продукцию MMP-9. В результате авторы обнаружили, что амидное производное согласно настоящему изобретению ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа, что привело к созданию настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение описано ниже.
[1] Амидное производное, представленное следующей формулой (I):
,
где A представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой:
,
4
5
6
7
где каждый из Z, Z, Z и Z представляет собой атом углерода или атом азота,
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
1
6
1
6
1
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
2
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
3
6
3
6
2
7
6
10
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
1
6
3
6
6
10
причем указанный фенилен и гетероарилен необязательно замещены одним или одинаковыми или различными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; нитро; циано; меркапто; C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкенила; C-Салкинила; C-Сциклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C-Салкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сацилокси; C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Сциклоалкилтио; C-Сциклоалкилсульфинила; C-Сциклоалкилсульфонила; амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом (где C-Салкил необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C-Салкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, C-Сарилом, необязательно замещенным представленным ниже заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B), C-Сциклоалкилом (где C-Сциклоалкил необязательно замещен представленным ниже заместителем B), C-Салкоксикарбонилом, C-Сарилом, необязательно замещенным представленным ниже заместителем B, гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; C-Сциклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C-Салкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкокси, арилалкилом, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), C-Салкокси (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси) или C-Сацила; карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B (где карбонил связан с атомом азота неароматической гетероциклической группы); и R'-NH-CO-NH- (где R' представляет собой C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена; неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена; C-Сарил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; или гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с заместителем W);
1
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
2
7
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
R представляет собой гидроксильную группу; циано; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкенил; C-Салкинил; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C-Салкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкоксикарбонил; карбокси; C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфинил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенный C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; или C-Сциклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
2
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
2
7
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
R представляет собой атом галогена; гидроксильную группу; нитро; циано; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкенил; C-Салкинил; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфинил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенный C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; или C-Сциклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
3
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
7
R представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; нитро; циано; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкенил; C-Салкинил; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Салкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкоксикарбонил; или карбокси;
4a
4b
4c
1
6
1
6
R, R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, C-Салкил, оксо или C-Салкокси;
1
6
3
6
W представляет собой связь, C-Салкилен или C-C циклоалкилиден;
4a
4b
4c
X представляет собой атом углерода (каждый из R, R и R может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой связь, то атом азота может быть окислен с образованием N-оксида);
1
6
Y представляет собой связь, карбонил, C-Салкилен, атом кислорода или -NH-;
m равен 1 или 2;
1
2
3
1
2
3
Z, Z и Z являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, причем Z, Z и Z не являются одновременно атомами азота;
a
b
1
6
1
6
1
6
3
6
6
10
6
10
2
7
1
6
1
6
1
6
6
10
2
7
1
6
3
6
1
6
3
6
7
11
1
6
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; арилалкил, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; формил; C-Сацил; алкилкарбонил, где C-Салкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; арилкарбонил, где C-Сарильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилкарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C-Салкоксикарбонил; C-Салкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Сциклоалкилсульфонил; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сариламинокарбонил, где арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероариламинокарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; аминосульфонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 3-7 составляющих кольцо атомов, или
a
b
R и R образуют вместе со смежным атомом азота гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и 0-1 атом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и содержащий 5 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащий 6-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
8
9
10
где Z представляет собой атом углерода или атом азота, Z представляет собой атом азота или атом кислорода, Z представляет собой атом углерода, атом азота или атом кислорода, n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2;
4
5
6
7
2
1
3
1
6
3
6
если A представляет собой 5-членный гетероарилен или любые два или несколько из Z, Z, Z и Z представляют собой атомы азота, Z представляет собой атом азота, и один из Z и Z представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, или W представляет собой C-Салкилен или C-Сциклоалкилиден, то тогда он может представлять собой представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
1
6
1
6
1
6
6
10
3
6
6
10
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
1
6
1
6
1
6
6
10
2
7
2
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
2
7
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
причем вышеупомянутая азотсодержащая циклическая группа необязательно замещена 1-6 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; оксо; C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкокси, арилалкилокси, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C-Сциклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; арилалкила, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкила, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C-Салкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сацила; алкилкарбонила, где C-Салкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; арилкарбонила, где C-Сарильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; C-Сацилокси; C-Салкоксикарбонила; карбокси; C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; C-Салкила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена или пирролидинилалкилом, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; и карбонила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино или аминокарбонилом, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкилом, пиперидином, пиперазином или морфолином; и кроме того, атом углерода вышеупомянутой азотсодержащей циклической группы необязательно образует спиросвязь с C-Сциклоалканом или гетерокольцом, содержащим 1 или 2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода, и содержащим 3-6 составляющих кольцо атомов; и кроме того, два атома из числа атомов, составляющих вышеупомянутую азотсодержащую циклическую группу, к которым могут быть присоединены заместитель(и) двух атомов, необязательно связаны через метилен, этилен или винилен с образованием конденсированного кольца или сшитого кольца;
если формула (I) представляет собой следующее соединение:
1
2
то R и R не являются одновременно метильными группами;
заместитель B
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
1
6
атом галогена; гидроксильная группа; циано; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Салкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; амино, необязательно моно- или дизамещенный C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов и необязательно замещенной атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C-Салкилом или C-Салкокси;
или его фармакологически приемлемая соль.
[2] Амидное производное согласно [1], где X представляет собой атом азота или N-оксид, где атом азота окислен и Y представляет собой связь, или его фармакологически приемлемая соль.
[3] Амидное производное согласно [1] или [2], где A представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой:
,
4
5
6
7
где каждый из Z, Z, Z и Z представляет собой атом углерода или атом азота;
указанные фенилен и гетероарилен необязательно замещены одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
1
6
1
6
1
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
2
7
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
6
10
атома галогена; гидроксильной группы; нитро; циано; меркапто; C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Салкенила; C-Салкинила; C-Сциклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C-Салкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сацилокси; C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Сциклоалкилтио; C-Сциклоалкилсульфинила; C-Сциклоалкилсульфонила; амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; C-Сциклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C-Салкилом или C-C алкокси; и R'-NH-CO-NH- (где R' представляет собой C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена; неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена; C-Сарил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; или гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с заместителем W);
a
b
1
6
1
6
1
6
3
6
6
10
6
10
2
7
1
6
1
6
1
6
6
10
2
7
1
6
3
6
1
6
3
6
7
11
1
6
R и R являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; арилалкил, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; формил; C-Сацил; алкилкарбонил, где C-Салкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; арилкарбонил, где C-Сарильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилкарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C-Салкоксикарбонил; C-Салкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Сциклоалкилсульфонил; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сариламинокарбонил, где арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероариламинокарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; аминосульфонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 3-7 составляющих кольцо атомов, или
a
b
R и R образуют вместе со смежным атомом азота гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и 0-1 атом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и содержащий 5 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащий 6-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
8
9
10
где Z представляет собой атом углерода или атом азота, Z представляет собой атом азота или атом кислорода, Z представляет собой атом углерода, атом азота или атом кислорода, n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2;
4
5
6
7
2
1
3
1
6
3
6
если A представляет собой 5-членный гетероарилен или любые два или несколько из Z, Z, Z и Z представляют собой атомы азота, Z представляет собой атом азота, и один из Z и Z представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, или W представляет собой C-Салкилен или C-Сциклоалкилиден, то тогда он может представлять собой представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
1
6
1
6
1
6
6
10
3
6
6
10
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
1
6
1
6
1
6
6
10
2
7
2
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
2
7
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
причем вышеупомянутая азотсодержащая циклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; оксо; C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкокси, арилалкилокси, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C-Сциклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Сарила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; арилалкила, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилалкила, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C-Салкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сацила; алкилкарбонила, где C-Салкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; арилкарбонила, где C-Сарильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; C-Сацилокси; C-Салкоксикарбонила; карбокси; C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C-Салкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом; C-Салкила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена или пирролидинилалкилом, и где алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; и карбонила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино или аминокарбонилом, и где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкилом, пиперидином, пиперазином или морфолином; и кроме того, атом углерода вышеупомянутой азотсодержащей циклической группы необязательно образует спиросвязь с C-Сциклоалканом или гетерокольцом, содержащим 1 или 2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода, и содержащим 3-6 составляющих кольцо атомов; и, кроме того, два атома из числа атомов, составляющих вышеупомянутую азотсодержащую циклическую группу, к которым могут быть присоединены заместитель(и) двух атомов, необязательно связаны через метилен, этилен или винилен с образованием конденсированного кольца или сшитого кольца;
заместитель B
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
3
6
1
6
1
6
атом галогена; гидроксильная группа; циано; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C-Салкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; амино, необязательно моно- или дизамещенный C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов и необязательно замещенной атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C-Салкилом или C-Салкокси;
или его фармакологически приемлемая соль.
[4] Амидное производное согласно любому из [1]-[3], где A представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, или его фармакологически приемлемая соль.
a
b
a
b
2
7
2
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
[5] Амидное производное согласно любому из [1]-[4], где R представляет собой C-Сацил; C-Салкоксикарбонил; C-Салкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, R представляет собой атом водорода; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, или R и R образуют вместе со смежным атомом азота показанную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
1
6
1
6
1
6
где n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2, которая необязательно замещена C-Салкилом, необязательно замещенным амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси или оксо, или его фармакологически приемлемая соль.
a
b
[6] Амидное производное согласно любому из [1]-[5], где R и R образуют вместе со смежным атомом азота показанную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
1
6
1
6
которая необязательно замещена C-Салкилом, необязательно замещенным гидроксильной группой или C-Салкокси или оксо, или его фармакологически приемлемая соль.
[7] Амидное производное согласно любому из [1]-[6], где W представляет собой связь, или его фармакологически приемлемая соль.
2
3
[8] Амидное производное согласно любому из [1]-[7], где Z и Z представляют собой атомы углерода, или его фармакологически приемлемая соль.
1
1
6
2
6
2
6
3
6
[9] Амидное производное согласно любому из [1]-[8], где R представляют собой C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Салкенил; C-Салкинил; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино;
2
1
6
2
6
2
6
3
6
R представляет собой C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Салкенил; C-Салкинил; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, и
3
1
6
2
6
2
6
3
6
R представляет собой атом водорода; атом галогена; C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Салкенил; C-Салкинил; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, или его фармакологически приемлемая соль.
4a
4b
4c
[10] Амидное производное согласно любому из [1]-[9], где R, R и R представляют собой атомы водорода, или его фармакологически приемлемая соль.
6
[11] [4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанон,
6
[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанон,
1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-он или
1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-дион.
[12] Фармацевтическая композиция, содержащая амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку.
[13] Средство для ингибирования продукции MMP-9, содержащее амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль.
[14] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания кишечника, содержащее амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль.
[15] Лекарственное средство согласно пункту [14], где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз или системную красную волчанку.
[16] Лекарственное средство согласно пункту [14], где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
[17] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения остеоартрита, содержащее амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль.
Эффект настоящего изобретения
Поскольку соединение согласно настоящему изобретению селективно ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа, то оно применимо в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и тому подобное, воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита, болезни Крона) и остеоартрита.
Описание вариантов осуществления
Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой вышеупомянутое амидное производное, представленное формулой (I), его фармакологически приемлемую соль или его гидрат или сольват. Далее описаны значения терминов, используемых в настоящем описании, и настоящее изобретение объясняется более подробно. Объяснения последующих терминов в любом случае не ограничивают настоящее изобретение.
Атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
1
6
C-Салкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, и могут быть упомянуты метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 3-метилбутил, неопентил, гексил, 2-этилбутил и т.п.
1
3
C-Салкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, и могут быть упомянуты метил, этил, пропил, изопропил и т.п.
2
6
C-Салкенил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкенил, и могут быть упомянуты винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.
2
6
C-Салкинил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкинил, и могут быть упомянуты этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
3
6
Примеры C-Сциклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
6
10
Примеры C-Сарила включают фенил, нафтил и т.п.
1
6
6
10
Арилалкил представляет собой вышеупомянутый C-Салкил, замещенный вышеупомянутым C-Сарилом, и могут быть упомянуты бензил, фенэтил, фенилпропил, нафтилметил, нафтилэтил и т.п.
Гетероарил, содержащий 1-6 атомов азота, атом кислорода и атом серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, представляет собой одновалентную группу, полученную из моноциклического ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и содержащего 5 или 6 составляющих кольцо атомов, конденсированное кольцо указанного моноциклического ароматического гетероцикла и бензола и конденсированное кольцо одинаковых или различных указанных двух моноциклических ароматических гетероциклов. Конкретные примеры включают пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридил, пиранил, тиопиранил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пирролопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, хиназолил и т.п.
Примеры гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота и 0 или 1 атом, выбранные из атома кислорода и атома серы, и содержащего 5 составляющих кольцо атомов, включают пирролил, пиразолил, имидазолил и т.п.
1
6
Гетероарилалкил представляет собой вышеупомянутый C-Салкил, замещенный вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.
Примеры гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда содержащего один или несколько атомов азота, и содержащего 6-10 составляющих кольцо атомов, включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, пирролопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил и т.п.
Неароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащая 3-7 составляющих кольцо атомов, представляет собой одновалентную группу, полученную из моноциклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 атомов из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 3-7 составляющих кольцо атомов. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, оксэтил, тиэтил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепил, диазепил, оксазепил, тиазепил и т.п. Помимо указанных, также включена одновалентная группа, полученная из ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 3-7 составляющих кольцо атомов, которые частично или полностью восстановлены, такие как пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил и т.п.
Конкретные примеры неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые замещены оксо или диоксо, включают 1,1-диоксоизотиазолидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 1-оксоизотиазолидинил, 1-оксо-[1,2]тиазинанил, 1,1-диоксо-[1,2]тиазинанил и т.п.
Карбонил, замещенный неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, представляет собой карбонил, который замещен вышеупомянутой неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота, и которые связаны с атомом азота в неароматической гетероциклической группе. Согласно настоящему описанию конкретные примеры неароматической гетероциклической группы, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, включают одновалентные группы, полученные из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, азепила, диазепила, оксазепила, тиазепила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, которые частично или полностью восстановлены, и т.п.
Насыщенная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда содержащая один или несколько атомов азота, и содержащая 3-7 составляющих кольцо атомов, представляет собой вышеупомянутую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, всегда содержащую один или несколько атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов и не содержащую двойной связи в кольце. Ее примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепил, диазепил, оксазепил, тиазепил, триазолидинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, гексагидротриазинил, гексагидротетразинил и т.п.
1
6
C-Салкокси представляет собой неразветвленный или разветвленный алкокси, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 2-этилбутокси или т.п.
2
7
1
6
3
6
C-Сацил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым C-Салкилом, карбонил, замещенный вышеупомянутым C-Сциклоалкилом, или карбонил, замещенный фенилом. Его примеры включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, гексаноил, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил и т.п.
1
6
Алкилкарбонил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым C-Салкилом.
6
10
Арилкарбонил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым C-Сарилом.
Гетероарилкарбонил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.
2
7
Примеры C-Сацилокси включают ацетокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, пентилкарбонилокси, неопентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси, циклопентилкарбонилокси, циклогексилкарбонилокси, бензоилокси и т.п.
2
7
1
6
Примеры C-Салкоксикарбонила включают группу, где вышеупомянутый C-Салкокси связан с карбонилом и метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, втор-бутоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, пентоксикарбонилом, 3-метилбутоксикарбонилом, неопентоксикарбонилом, гексилоксикарбонилом, 2-этилбутоксикарбонилом и т.п.
1
6
C-Салкилтио представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилтио. Его примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, 3-метилбутилтио, неопентилтио, гексилтио, 2-этилбутилтио и т.п.
1
6
C-Салкилсульфинил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилсульфинил. Его примеры включают метансульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.п.
1
6
C-Салкилсульфонил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилсульфонил. Его примеры включают метансульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.п.
3
6
Примеры C-Сциклоалкилтио включают циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.
3
6
Примеры C-Сциклоалкилсульфинила включают циклопропилсульфинил, циклобутилсульфинил, циклопентилсульфинил, циклогексилсульфинил и т.п.
3
6
Примеры C-Сциклоалкилсульфонила включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил и т.п.
2
7
2
7
C-Сациламино представляет собой амино, замещенный вышеупомянутым C-Сацилом. Примеры включают ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино, гексаноиламино, циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, бензоиламино и т.п.
7
11
6
10
C-Сариламинокарбонил представляет собой аминокарбонил, где аминовый фрагмент замещен вышеупомянутым C-Сарилом. Его примеры включают фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил и т.п.
Гетероариламинокарбонил представляет собой аминокарбонил, где аминовый фрагмент замещен вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.
1
6
1
6
C-Салкилсульфониламино представляет собой амино, монозамещенный вышеупомянутым C-Салкилсульфонилом. Его примеры включают метансульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, гексилсульфониламино и т.п.
3
6
3
6
C-Сциклоалкилсульфониламино представляет собой амино, монозамещенный вышеупомянутым C-Сциклоалкилсульфонилом. Его примеры включают циклопропилсульфониламино, циклобутилсульфониламино, циклопентилсульфониламино, циклогексилсульфониламино и т.п.
1
6
Примеры амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом, включают амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, 3-метилбутиламино, неопентиламино, гексиламино, 2-этилбутиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, метилпропиламино, этилпропиламино, дипропиламино и т.п.
1
6
3
6
1
6
Примеры амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом или C-Сциклоалкилом, в дополнение к вышеупомянутому амино, необязательно моно- или дизамещенному C-Салкилом, включают циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, дициклопропиламино, метилциклопропиламино и т.п.
1
6
3
6
1
6
3
6
Аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C-Салкилом или C-Сциклоалкилом, представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом или C-Сциклоалкилом.
1
6
C-Салкилен представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен. Его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, этилэтилен и т.п.
3
6
Примеры C-Сциклоалкилидена включают циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден, циклогексилиден.
1
6
6
10
Арилалкилокси представляет собой вышеупомянутый C-Салкокси, замещенный вышеупомянутым C-Сарилом.
1
6
Гетероарилалкилокси представляет собой вышеупомянутый C-Салкокси, замещенный вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.
Диоксо означает, что два оксо связаны с одним атомом в качестве заместителей.
Согласно настоящему описанию, при употреблении термина «необязательно замещенный», число заместителей равно одному или нескольким, если не определено конкретно, и заместители могут быть одинаковыми или различными.
Далее объяснены предпочтительные варианты осуществления вышеупомянутой формулы (I).
X предпочтительно представляет собой атом азота или N-оксид, где атом азота окислен, более предпочтительно атом азота.
Y предпочтительно представляет собой связь, карбонил или атома кислорода, более предпочтительно связь.
A предпочтительно представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, более предпочтительно , , , , ,  или , еще более предпочтительно , , ,  или , и особенно предпочтительно  или .
Если A содержит заместитель(и), то заместитель предпочтительно представляет собой один или 2 или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из
атома галогена;
гидроксильной группы;
нитро;
циано;
1
6
1
6
1
6
C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси;
2
6
C-Салкенила;
2
6
C-Салкинила;
3
6
C-Сциклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино;
1
6
1
6
1
6
C-Салкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси;
1
6
C-Салкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;
1
6
C-Салкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;
1
6
C-Салкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;
1
6
3
6
амино, необязательно моно- или дизамещенного C-Салкилом или C-Сциклоалкилом;
2
7
1
6
C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
C-Салкилом (где C-Салкил замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C-Салкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, C-Сарилом, необязательно замещенным заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен заместителем B);
3
6
3
6
C-Сциклоалкилом (где C-Сциклоалкил необязательно замещен заместителем B) или
неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которая необязательно замещена заместителем B;
1
6
1
6
C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
3
6
1
6
C-Сциклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
1
6
1
6
1
6
6
10
6
10
неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C-Салкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкокси, арилалкилом, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода); и
карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены заместителем B (где карбонил связан с атомом азота на неароматической гетероциклической группе),
более предпочтительно, один или 2 или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из
атома галогена;
циано;
1
6
1
6
1
6
C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси;
3
6
C-Сциклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино;
1
6
1
6
1
6
C-Салкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси;
1
6
C-Салкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;
амино;
2
7
1
6
C-Сациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен
1
6
1
6
1
6
6
10
C-Салкилом (который необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C-Салкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, C-Сарилом, необязательно замещенным заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен заместителем B),
3
6
C-Сциклоалкилом (который необязательно замещен заместителем B) или
неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которая необязательно замещена заместителем B;
1
6
1
6
C-Салкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C-Салкилом;
1
6
1
6
1
6
6
10
6
10
1
6
1
6
1
6
2
7
неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C-Салкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C-Салкокси, арилалкилом, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C-Сарильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), C-Салкокси (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси) или C-Сацилом; и
карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен заместителем B (где карбонил связан с атомом азота на неароматической гетероциклической группе).
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1-3
Более предпочтительным является атом галогена; C-Салкил; C-Салкилсульфонил; или 1,1-диоксоизотиазолидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил или 2,4-диоксоимидазолидинил, который необязательно замещен C-Салкилом, необязательно замещенным амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси, и особенно предпочтительным является атом галогена или Cалкил.
Если A содержит заместитель, то заместитель является упомянутым выше, и в предпочтительном варианте осуществления A является незамещенным.
a
b
a
b
2
7
2
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
R представляет собой C-Сацил; C-Салкоксикарбонил; C-Салкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов; R представляет собой атом водорода; C-Салкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; или R и R образуют вместе со смежным атомом азота представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:
,
1
6
1
6
1
6
a
b
где n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2, которая необязательно замещена одним или 2-6 одинаковыми или различными заместителями, более предпочтительно, одним или 2-4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из C-Салкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C-Салкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C-Салкокси, и оксо. Более того, R и R предпочтительно образуют вместе со смежным атомом азота следующую представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:
1
6
1
6
которая необязательно замещена одним или 2-6 одинаковыми или различными заместителями, более предпочтительно, одним или 2-4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из оксо и C-Салкила, необязательно замещенного гидроксильной группой или C-Салкокси.
W предпочтительно представляет собой связь.
2
3
1
2
3
1
2
3
Z и Z предпочтительно представляют собой атомы углерода. Кроме того, согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления из сочетания Z, Z и Z, Z представляет собой атом азота, а Z и Z представляют собой атомы углерода.
1
1
1
6
2
6
2
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
1-3
R предпочтительно представляет собой C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Салкенил; C-Салкинил; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, более предпочтительно C-Салкил необязательно замещен атомом галогена или C-Сциклоалкилом, необязательно замещенным атомом галогена. Более предпочтительно, R представляет собой C-Салкил или C-Сциклоалкил, особенно предпочтительно Cалкил, наиболее предпочтительно метил.
2
2
1
6
2
6
2
6
3
6
1
6
3
6
1
6
3
6
1-3
3
6
R предпочтительно представляет собой C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Салкенил; C-Салкинил; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, более предпочтительно C-Салкилом, необязательно замещенным атомом галогена, или C-Сциклоалкилом, необязательно замещенным атомом галогена. Более предпочтительно, R представляет собой C-Салкил или C-Сциклоалкил, более предпочтительно Cалкил или C-Сциклоалкил, особенно предпочтительно метил, этил или циклопропил.
3
3
1
6
2
6
2
6
3
6
1
6
1
3
R предпочтительно представляет собой атом водорода; атом галогена; C-Салкил, необязательно замещенный атомом галогена; C-Салкенил; C-Салкинил; или C-Сциклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, и наиболее предпочтительным является атом водорода или C-Салкил. Более предпочтительно, R представляет собой атом водорода или C-Салкил, особенно предпочтительно атом водорода.
4a
4b
4c
Каждый из R, R и R предпочтительно представляет собой атом водорода.
m предпочтительно равен 1.
Предпочтительные примеры соединения согласно настоящему изобретению включают
6
[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанон,
6
[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанон,
1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-он и
1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-дион.
Согласно настоящему изобретению «фармакологически приемлемая соль» особо не ограничена, при условии, что она приемлема в качестве лекарственного средства, и может быть упомянута соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль неорганического основания и соль органического основания.
Согласно настоящему описанию, термин «фармацевтически приемлемый» означает нечто, являющееся, в целом, безопасным и безвредным, и возможно неподходящее с биологической точки зрения, но предпочтительное согласно другим аспектам, и включает используемое для приготовления фармацевтических композиций, применимых в качестве лекарственного средства для людей, а также в качестве лекарственного средства в ветеринарии.
Хотя соединение согласно настоящему изобретению может быть получено посредством следующих способов, способы получения не являются ограничивающими.
Соединение (I) согласно настоящему изобретению может быть получено посредством следующих способов A, B, C, D или E.
Способ A
Стадия 1
,
где P представляет собой защитную группу карбоксила, которая может быть удалена при помощи гидролиза, а значения других символов определены выше.
Посредством гидролиза соединения, представленного формулой (II), может быть получено соответствующее соединение, представленное формулой (III). Реакцию проводят с использованием основания или кислоты в подходящем растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C. Примеры основания включают водный раствор гидроксида натрия и т.п. Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту и т.п. Примеры растворителя включают метанол, этанол, 1,4-диоксан, дихлорметан, толуол и т.п.
,
где значения символов определены выше.
Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (III), с соединением, представленным формулой (IV), может быть получено соответствующее соединение, представленное формулой (I). Реакцию проводят с использованием конденсирующего агента в подходящем растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры. Примеры конденсирующего агента включают гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолина (DMT-MM), гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl) и т.п. Примеры растворителя включают метанол, N,N-диметилформамид, хлороформ, тетрагидрофуран и т.п. Реакция может быть промотирована путем добавления 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Если соединение, представленное формулой (IV), образует соль с кислотой, то взаимодействие проводят путем нейтрализации добавлением основания.
Кроме того, соединение, представленное формулой (I), также может быть получено из соединения формулы (II) в реакции без выделения промежуточных продуктов путем осуществления взаимодействия соединения, полученного после гидролиза соединения формулы (II) и представленного формулой (III), с соединением, представленным формулой (IV), без выделения и очистки.
,
где значения символов определены выше.
Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (V), с соединением, представленным формулой (IV), может быть получено соответствующее соединение, представленное формулой (I). Реакцию проводят с использованием основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры. Примеры основания включают водный раствор гидроксида натрия, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, диметоксиэтан, этилацетат и т.п.
Соединение, представленное формулой (I), где W представляет собой связь, также может быть получено следующим способом.
,
где Q представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, а значения других символов определены выше.
Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (VI), с соединением, представленным формулой (VII), получают соответствующее соединение, представленное формулой (I). Реакцию проводят при нагревании с медным катализатором, лигандом и основанием в подходящем растворителе. Примеры медного катализатора включают йодид меди(I) и т.п. Примеры лиганда включают N,N'-диметилэтилендиамин и т.п. Примеры основания включают карбонат калия, трикалийфосфат, карбонат цезия и т.п. Примеры растворителя включают толуол, 1,4-диоксан и т.п.
Реакцию также проводят при нагревании с палладиевым катализатором, фосфиновым лигандом и основанием в подходящем растворителе. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают 2-дициклогексилфосфинобифенил, 2-ди-трет-бутилфосфинобифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен и т.п. Примеры основания включают трикалийфосфат, карбонат цезия и т.п. Примеры растворителя включают толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутанол и т.п.
a
b
6
6
Соединение, представленное формулой (I), где NRR представляет собой 1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин, 1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинановое кольцо, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и т.п., также может быть получено следующим способом.
,
2
где n равен 1 или 2, V представляет собой SO или C(=O), а значения других символов определены выше.
Путем амидирования и циклизации соединения, представленного формулой (VIII), получают соответствующее соединение, представленное формулой (IX). Реакцию амидирования проводят с использованием соответствующего галогенангидрида и основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры. Примеры галогенангидрида включают галогенид сульфоновой кислоты, такой как 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид, 4-хлорбутан-1-сульфонилхлорид и т.п., галогенид карбоновой кислоты, такой как 4-хлорбутирилхлорид, 5-бромвалерилхлорид и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, гидрофосфат натрия и т.п. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан, диметоксиэтан и т.п. Реакцию циклизации проводят с использованием основания в подходящем растворителе при 0°C-100°C. Примеры основания включают 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол и т.п.
Соединение, представленное формулой (I), где заместитель фениленового фрагмента в A представляет собой аминокарбонил, также может быть получено следующим способом.
,
где значения символов определены выше.
Посредством гидролиза соединения, представленного формулой (X), получают соответствующее соединение, представленное формулой (XI). Реакцию проводят в смеси неорганической кислоты и органической кислоты при -30°C-100°C. Примеры неорганической кислоты включают концентрированную серную кислоту, соляную кислоту и т.п., а примеры органической кислоты включают трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту и т.п.
,
где значения символов определены выше.
Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (XI), с ди-трет-бутилдикарбонатом, получают соответствующее соединение, представленное формулой (XII). Реакцию проводят при 0°C-100°C в подходящем растворителе и с использованием промотора реакции. Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.п. Примеры ускорителя реакции включают 4-диметиламинопиридин и т.п.
,
где значения символов определены выше.
c
d
Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (XII), с амином, представленным формулой HNRR, получают соответствующее соединение, представленное формулой (XIII). Реакцию проводят в подходящем растворителе при -30°C-100°C. Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.п.
Амидное производное формулы (I), которое получают вышеупомянутым способом, может быть очищено до любой степени чистоты посредством традиционно используемого способа очистки, например, концентрирования, экстракции, хроматографии, повторного осаждения, перекристаллизации и т.п. Кроме того, при необходимости, оно может быть преобразовано в фармакологически приемлемую соль посредством обработки кислотой или основанием и т.д. в подходящем растворителе (вода, спирт, эфир и т.д.). Кроме того, полученное соединение согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль могут быть преобразованы в его гидрат или сольват посредством обработки водой, содержащим воду растворителем или другим растворителем (например, спирт и т.д.).
Амидное производное и его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению включают рацемические соединения, стереоизомеры и смесь этих соединений, и меченные изотопами и меченные радиоактивными атомами соединения. Такие изомеры могут быть выделены путем стандартной техники разделения, включая фракционную кристаллизацию и хиральную колоночную хроматографию. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению содержит асимметричный атом углерода. Следовательно, оно включает энантиомер и диастереомер. Смесь диастереомеров может быть разделена на отдельные диастереомеры, основываясь на их физических/химических отличиях хорошо известным в данной области техники способом, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомер может быть отделен при помощи хиральной колоночной хроматографии или путем осуществления взаимодействия энантиомерного соединения с соответствующим оптически активным соединением с получением смеси диастереомеров, отделением каждого диастереомера и преобразованием каждого диастереомера в соответствующий энантиомер. Все такие изомеры, включая диастереомер, энантиомер и их смесь, являются частью соединения согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению обладает селективным ингибирующим действием на продукцию MMP-9 и может быть применимо в качестве профилактического лекарственного средства или лекарства для терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и тому подобное, воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) или остеоартрита.
В настоящем изобретении термин «профилактика» означает акт введения соединения согласно настоящему изобретению или содержащей соединение фармацевтической композиции субъекту с неразвитым заболеванием, состоянием или симптомом. Кроме того, термин «лечение» означает акт введения соединения согласно настоящему изобретению или содержащей соединение фармацевтической композиции субъекту с заболеванием, состоянием или симптомом. Таким образом, акт введения субъекту с заболеванием, состоянием или симптомом для предотвращения ухудшения симптомов, и тому подобное, и для предотвращения приступа и рецидива является вариантом осуществления «лечения».
Если соединение согласно настоящему изобретению применяется в виде лекарственного средства, то соединение согласно настоящему изобретению смешивают с фармацевтически приемлемой добавкой (вспомогательным веществом, связующим средством, разрыхлителем, корригирующим веществом, ароматизатором, эмульгатором, разбавителем, солюбилизирующим веществом и тому подобным) с получением фармацевтической композиции, которая может быть введена перорально или парентерально. Фармацевтическая композиция может быть составлена общепринятым способом.
В описании настоящего изобретения парентеральное введение включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, капельное или местное введение (трансдермальное введение, трансокулярное введение, транспульмонарное или бронхиальное введение, трансназальное введение, трансректальное введение, и тому подобное), и тому подобное.
Дозу соединения согласно настоящему изобретению определяют в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием здоровья, полом, рационом питания, временем введения, способом введения, скоростью выведения и степенью развития заболевания, лечение которого пациенты проходят в настоящий момент, и дополнительно принимая во внимание другие факторы. Хотя суточная доза соединения согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от состояния и массы тела пациента, вида соединения, способа введения и тому подобного, его вводят парентерально, например, в дозе приблизительно от 0,01 до 100 мг на пациента в сутки путем подкожного, внутривенного, внутримышечного, трансдермального, трансокулярного, транспульмонарного или бронхиального, трансназального или ректального введения, или путем перорального введения в дозе приблизительно от 0,01 до 1000 мг на пациента в сутки.
Примеры
Настоящее изобретение объясняется более подробно в дальнейшем со ссылкой на подготовительные примеры, примеры и экспериментальные примеры, которые не должны истолковываться как ограничивающие.
Подготовительный пример 1: Получение (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида
Смесь (S)-2-амино-3-бензилокси-1-пропанола (5,0 г) и триэтиламина (7,9 мл) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (4,4 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли хлорид натрия (3,2 г), и перемешивали смесь при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Смесь полученного остатка и 1,10-фенантролина (28 мг) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл), при -70°C добавляли диизопропиламин (3,9 мл), а затем добавляли н-бутиллитий (38 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,49 г).
Подготовительный пример 2: Получение (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (0,27 г) получали с использованием (R)-2-амино-1-пропанола (1,50 г) и метансульфонилхлорида (3,2 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 3: Получение (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (1,54 г) получали с использованием (R)-2-амино-1-бутанола (1,78 г) и метансульфонилхлорида (3,2 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 4: Получение (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (650 мг) получали с использованием (S)-1-амино-2-пропанола (2,0 г) и метансульфонилхлорида (4,2 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 5: Получение 5-метилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (360 мг) получали с использованием 2-аминоэтанола (2,4 г) и этансульфонилхлорида (7,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 6: Получение (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (3,48 г) получали с использованием (R)-2-амино-3-метил-1-бутанола (5,0 г) и метансульфонилхлорида (7,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 7: Получение (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (990 мг) получали с использованием (R)-1-амино-2-пропанола (3,0 г) и метансульфонилхлорида (6,3 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 8: Получение (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (1,55 г) получали с использованием (S)-2-амино-3-метил-1-бутанола (5,0 г) и метансульфонилхлорида (7,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 9: Получение 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (324 мг) получали с использованием 1-амино-2-пропанола (6,0 г) и метансульфонилхлорида (12,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 10: Получение (R)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (370 мг) получали с использованием (R)-2-амино-3-бензилокси-1-пропанола (2,0 г) и метансульфонилхлорида (1,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 11: Получение 3,3-диметилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием 2-амино-2-метил-1-пропанола (1,5 г) и метансульфонилхлорида (2,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
6
Подготовительный пример 12: Получение метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензоата
К смеси метил-4-бром-2-метоксибензоата (245 мг), (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, карбоната калия (276 мг), йодида калия (166 мг) и йодида меди(I) (95 мг) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (110 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг).
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
6
Подготовительный пример 13: Получение метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата
Метил-2-амино-4-бромбензоат (5 г) и триэтиламин (5,73 мл) растворяли в метиленхлориде (39 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (3,44 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3,9 мл) и N,N-диметилформамид (29 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (5,05 г).
6
6
Подготовительный пример 14: Получение метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата
6
Указанное в заголовке соединение (430 мг) получали с использованием метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (334 мг), описанного в подготовительном примере 13, и (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 12.
+
MS(ESI) m/z: 495 (M+H).
6
Подготовительный пример 15: Получение 4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты
6
6
К смеси этил-4-йодбензоата (571 мг), 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (280 мг), описанного в подготовительном примере 9, карбоната калия (572 мг) и йодида меди(I) (197 мг) добавляли толуол (6 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (230 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением этил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата. Полученный этил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоат растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).
+
MS(ESI) m/z: 256 (M+H).
6
Подготовительный пример 16: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты
Этил-4-аминобензоат (0,92 г) и триэтиламин (1,5 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,9 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток (1,5 г) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (8,4 мл), и перемешивали смесь при 60°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (9,2 мл) и воду, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г).
+
MS(ESI) m/z: 242 (M+H).
6
Подготовительный пример 17: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоата
Гидрохлорид метил-4-аминометилбензоата (1,61 г) и триэтиламин (2,45 мл) растворяли в дихлорметане (40 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (1,17 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, растворитель выпаривали, добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1,46 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,5н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г).
+
MS(ESI) m/z: 270 (M+H).
6
Подготовительный пример 18: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензойной кислоты
6
Метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоат (1,95 г), описанный в подготовительном примере 17, растворяли в растворе тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли воду, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).
+
MS(ESI) m/z: 256 (M+H).
6
Подготовительный пример 19: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (839 мг) получали с использованием метил-4-амино-2-метоксибензоата (1,01 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,9 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
+
MS(ESI) m/z: 272 (M+H).
6
Подготовительный пример 20: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метилбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (463 мг) получали с использованием этил-4-амино-3-метилбензоата (1,0 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,9 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
+
MS(ESI) m/z: 256 (M+H).
6
Подготовительный пример 21: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,05 г) получали с использованием метил-4-амино-3-метоксибензоата (1,22 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,1 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
+
MS(ESI) m/z: 272 (M+H).
6
Подготовительный пример 22: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты
К 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоте (5 г) добавляли метанол (45 мл) и концентрированную серную кислоту (1,8 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции, растворитель выпаривали, нейтрализовали остаток добавлением 1н водного раствора гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением метил-4-бром-2-метансульфонилбензоата (3,34 г). К смеси полученного метил-4-бром-2-метансульфонилбензоата (3,34 г), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (295 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (399 мг), трикалийфосфата (3,39 г) и бензофенонимина (2,5 мл) добавляли 1,2-диметоксиэтан (25 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (26 мл), добавляли 1н соляную кислоту (100 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением метил-4-амино-2-метансульфонилбензоата (1,46 г). Указанное в заголовке соединение (0,53 г) получали с использованием полученного метил-4-амино-2-метансульфонилбензоата (1,46 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,03 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
6
Подготовительный пример 23: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,09 г) получали с использованием метил-4-амино-2-фторбензоата (1,02 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,97 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
+
MS(ESI) m/z: 260 (M+H).
6
Подготовительный пример 24: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитробензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (967 мг) получали с использованием метил-4-амино-2-нитробензоата (750 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,61 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
6
Подготовительный пример 25: Получение этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината
Указанное в заголовке соединение (2,29 г) получали с использованием этил-6-аминоникотината (2,02 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
6
Подготовительный пример 26: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-фторбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,04 г) получали с использованием метил-4-амино-3-фторбензоата (1,12 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,06 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
Подготовительный пример 27: Получение (S)-3-фенилизотиазолидин-1,1-диоксида
Указанное в заголовке соединение (391 мг) получали с использованием (R)-2-амино-2-фенилэтанола (1,37 г) и метансульфонилхлорида (1,6 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.
6
Подготовительный пример 28: Получение этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата
К смеси этил-4-бром-2-метансульфонилбензоата (13,88 г), йодида натрия (13,54 г) и йодида меди(I) (4,30 г) добавляли толуол (46 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (4,86 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч под струей азота. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением этил-4-йод-2-метансульфонилбензоата (10,32 г). К смеси полученного этил-4-йод-2-метансульфонилбензоата (3,22 г), (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (1,23 г), описанного в подготовительном примере 2, йодида меди(I) (4,30 г), N,N'-диметилэтилендиамина (0,92 мл) и карбоната калия (2,52 г) добавляли толуол (9,2 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч под струей азота. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).
+
MS(ESI) m/z: 362 (M+H).
6
Подготовительный пример 29: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (6,49 г) получали с использованием этил-4-амино-2-метилбензоата (5,3 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (4,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
6
Подготовительный пример 30: Получение этил-4-(4,4-диметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата
К смеси 3-бром-2,2-диметил-1-пропанола (5 мл) и триэтиламина (15 мл) добавляли тетрагидрофуран (50 мл), по каплям при охлаждении на льду добавляли ацетилхлорид (3,8 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением сложного 3-бром-2,2-диметил-1-пропилового эфира уксусной кислоты (8,37 г). К полученному сложному 3-бром-2,2-диметил-1-пропиловому эфиру уксусной кислоты (8,37 г) добавляли сульфит натрия (5,05 г) и воду (20 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (5,81 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали добавлением 4н водного раствора гидроксида натрия (20,5 мл), и концентрировали смесь приблизительно до 10 мл. Выпавший осадок собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку при охлаждении на льду добавляли пентахлорид фосфора (18,35 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали воду со льдом, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением неочищенного 3-хлор-2,2-диметилпропан-1-сульфонилхлорида (3,99 г). Указанное в заголовке соединение (127 мг) получали с использованием полученного неочищенного 3-хлор-2,2-диметилпропан-1-сульфонилхлорида (3,99 г) и этил-4-аминобензоата (3,21 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
6
Подготовительный пример 31: Получение 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (559 мг) получали с использованием метил-4-(1-аминоциклопропил)бензоата (532 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,44 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
6
Подготовительный пример 32: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата
К смеси метил-2-бром-4-нитробензоата (2 г), оксазолидин-2-она (0,67 г), карбоната калия (2,06 г), йодида меди(I) (0,73 г) и N,N'-диметилэтилендиамина (0,83 мл) добавляли толуол (16 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением метил-4-нитро-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (960 мг). К раствору этанола (24 мл) и воды (5 мл) добавляли хлорид аммония (0,11 г) и железо (0,79 г), и добавляли раствор полученного метил-4-нитро-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (960 мг) в этаноле (19 мл) при перемешивании при 60°C-70°C. После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением метил-4-амино-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (730 мг). Указанное в заголовке соединение (495 мг) получали с использованием полученного метил-4-амино-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (730 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,49 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
+
MS(ESI) m/z: 341 (M+H).
6
Подготовительный пример 33: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (296 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-нитробензоата (2 г) и пирролидин-2-она (655 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 339 (M+H).
6
Подготовительный пример 34: Получение 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,33 г) получали с использованием этил-2,4-диаминобензоата (2,21 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (4 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.
6
Подготовительный пример 35: Получение метил-2-циклопропил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата
К смеси метил-2-бром-4-нитробензоата (871 мг), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (136 мг), трикалийфосфата (3,98 г) и циклопропилбороновой кислоты (863 мг) добавляли толуол (10 мл) и воду (0,4 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением метил-2-циклопропил-4-нитробензоата (285 мг). Полученный метил-2-циклопропил-4-нитробензоат (285 мг) растворяли в растворе этилацетата и этанола, и проводили каталитическое гидрирование с использованием палладированного угля с получением метил-4-амино-2-циклопропилбензоата (189 мг). Указанное в заголовке соединение (168 мг) получали с использованием полученного метил-4-амино-2-циклопропилбензоата (189 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,156 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
+
MS(ESI) m/z: 296 (M+H).
Подготовительный пример 36: Получение метил-6-амино-2-метилникотината
6-Амино-2-метилникотиновую кислоту (1,00 г) суспендировали в метаноле (15 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г).
+
MS (ESI) m/z: 167 (M+H).
6
Подготовительный пример 37: Получение метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината
Указанное в заголовке соединение (220 мг) получали с использованием метил-6-амино-2-метилникотината (170 мг), описанного в подготовительном примере 36, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,25 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
+
MS (ESI) m/z: 271 (M+H).
6
Подготовительный пример 38: Получение метил-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензоата
Указанное в заголовке соединение (862 мг) получали с использованием метил-4-(1-амино-1-метилэтил)бензоата (570 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,47 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
6
Подготовительный пример 39: Получение 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты
6
Указанное в заголовке соединение (671 мг) получали с использованием метил-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензоата (860 мг), описанного в подготовительном примере 38, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
+
MS (ESI) m/z: 284 (M+H).
6
Подготовительный пример 40: Получение метил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата
Указанное в заголовке соединение (1,00 г) получали с использованием метил-4-(2-амиоэтил)бензоата (0,78 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,69 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
6
Подготовительный пример 41: Получение 4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты
6
Указанное в заголовке соединение (0,91 г) получали с использованием метил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата (1,00 г), описанного в подготовительном примере 40, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
+
MS (ESI) m/z: 270 (M+H).
6
Подготовительный пример 42: Получение метил-(R)-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоата
Под струей азота (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксид (149 мг), описанный в подготовительном примере 2, растворяли в растворе тетрагидрофурана (5 мл) и N,N-диметилформамида (4 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (44 мг), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 15 мин. Затем, добавляли раствор метил-4-бромметилбензоата (229 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 0,5н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (159 мг).
+
MS (ESI) m/z: 284 (M+H).
6
Подготовительный пример 43: Получение метил-(S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата
Указанное в заголовке соединение (0,90 г) получали с использованием метил-(S)-4-(1-амиоэтил)бензоата (0,61 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,54 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
+
MS (ESI) m/z: 284 (M+H).
6
Подготовительный пример 44: Получение (S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты
6
Указанное в заголовке соединение (0,77 г) получали с использованием метил-(S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата (0,90 г), описанного в подготовительном примере 43, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
+
MS (ESI) m/z: 270 (M+H).
6
Подготовительный пример 45: Получение метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)никотината
6
Указанное в заголовке соединение (429 мг) получали с использованием метил-6-бромметилникотината (500 мг) и 1,1-диоксо-1λ-изотиазолидина (290 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.
+
MS (ESI) m/z: 271 (M+H).
6
Подготовительный пример 46: Получение этил-4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)бензоата
К гидрохлориду 2-хлорэтиламина (1,16 г) добавляли ацетонитрил (15 мл) и сульфурилхлорид (6,08 мл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 8 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, и добавляли к полученному остатку тетрагидрофуран (10 мл). При охлаждении на льду по каплям добавляли раствор смеси этил-4-аминобензоата (826 мг) и триэтиламина (2,8 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл), добавляли карбонат калия (1,38 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (195 мг).
6
Подготовительный пример 47: Получение этил-4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,6]тиадиазинан-2-ил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (534 мг) получали с использованием этил-4-аминобензоата (826 мг) и гидрохлорида 3-хлорпропиламина (1,3 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 46.
+
MS (ESI) m/z: 285 (M+H).
Подготовительный пример 48: Получение этил-4-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата
К смеси этил-4-йодбензоата (552 мг), 4-метилпирролидин-2-она (198 мг), карбоната калия (536 мг) и йодида меди(I) (190 мг) добавляли толуол (2 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (215 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (377 мг).
+
MS (ESI) m/z: 248 (M+H).
Подготовительный пример 49: Получение этил-4-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (538 мг) получали с использованием этил-4-йодбензоата (552 мг) и 4,4-диметилпирролидин-2-она (226 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.
+
MS (ESI) m/z: 262 (M+H).
Подготовительный пример 50: Получение 4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,80 г) получали с использованием этил-4-йодбензоата (1,70 мл) и 5-метилпирролидин-2-она (0,98 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 15.
Подготовительный пример 51: Получение 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона
К смеси 5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г), 4-метоксибензилхлорида (2,85 мл) и карбоната калия (3,15 г) добавляли N,N-диметилформамид (20 мл) и йодид калия (0,29 г), и перемешивали смесь при 90°C в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г).
+
MS (ESI) m/z: 235 (M+H).
Подготовительный пример 52: Получение 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она
Под струей азота боргидрид натрия (0,65 г) суспендировали в тетрагидрофуране (25 мл), по каплям при охлаждении на льду добавляли комплекс трифторид бора/диэтиловый эфир (2,63 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 15 мин. Затем при охлаждении на льду добавляли раствор 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 51, в тетрагидрофуране (25 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляли метанол и 0,5н соляную кислоту, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г).
+
MS (ESI) m/z: 221 (M+H).
Подготовительный пример 53: Получение 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (4,32 г) получали с использованием 5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (3,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (3,81 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.
+
MS (ESI) m/z: 249 (M+H).
Подготовительный пример 54: Получение 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,02 г) получали с использованием 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 53, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.
+
MS (ESI) m/z: 235 (M+H).
Подготовительный пример 55: Получение 3-бензоил-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она
Под струей азота 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (300 мг), описанный в подготовительном примере 52, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (60 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при охлаждении на льду добавляли бензоилхлорид (0,17 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).
+
MS (ESI) m/z: 325 (M+H).
Подготовительный пример 56: Получение 1-бензоил-5-метилимидазолидин-2-она
3-Бензоил-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (220 мг), описанный в подготовительном примере 55, растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл), и перемешивали смесь в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).
+
MS (ESI) m/z: 205 (M+H).
Подготовительный пример 57: Получение 3-бензоил-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (500 мг) получали с использованием 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (500 мг), описанного в подготовительном примере 54, и бензоилхлорида (0,28 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 55.
+
MS (ESI) m/z: 339 (M+H).
Подготовительный пример 58: Получение 1-бензоил-5,5-диметилимидазолидин-2-она
3-Бензоил-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он (500 мг), описанный в подготовительном примере 57, растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,39 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, растворитель выпаривали, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).
+
MS (ESI) m/z: 219 (M+H).
Подготовительный пример 59: Получение метил-4-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензоата
К смеси пара-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (2,45 г), 1-ацетилимидазолидин-2-она (870 мг) и ацетата меди(II) (1,23 г) добавляли метиленхлорид (20 мл) и триэтиламин (1,9 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали хлороформом, и выпаривали растворитель из органического слоя. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг).
Подготовительный пример 60: Получение этил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)бензоата
Смесь этил-4-аминобензоата (496 мг) и пиридина (60 мкл) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли 1-хлор-3-изоцианатопропан (323 мкл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением этил-4-[3-(3-хлорпропил)уреидо]бензоата (810 мг). Полученный этил-4-[3-(3-хлорпропил)уреидо]бензоат (810 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (250 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель из органического слоя. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).
+
MS(ESI) m/z: 249 (M+H)
Подготовительный пример 61: Получение метил-4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (1,65 г) получали с использованием метил-4-бромметилбензоата (1,83 г) и оксазолидин-2-она (0,77 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.
+
MS (ESI) m/z: 236 (M+H).
Подготовительный пример 62: Получение 4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (1,33 г) получали с использованием метил-4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата (1,65 г), описанного в подготовительном примере 61, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
+
MS (ESI) m/z: 222 (M+H).
Подготовительный пример 63: Получение метил-(R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (0,81 г) получали с использованием метил-4-бромметилбензоата (1,00 г) и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (0,49 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.
+
MS (ESI) m/z: 250 (M+H).
Подготовительный пример 64: Получение (R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (0,69 г) получали с использованием метил-(R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата (0,81 г), описанного в подготовительном примере 63, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
+
MS (ESI) m/z: 236 (M+H).
Подготовительный пример 65: Получение метил-(S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (440 мг) получали с использованием метил-4-бромметилбензоата (500 мг) и (S)-4-метилоксазолидин-2-она (243 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.
+
MS (ESI) m/z: 250 (M+H).
Подготовительный пример 66: Получение (S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (353 мг) получали с использованием метил-(S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата (440 мг), описанного в подготовительном примере 65, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
+
MS (ESI) m/z: 236 (M+H).
Подготовительный пример 67: Получение метил-4-(1-этоксикарбониламиноциклопропил)бензоата
Метил-4-(1-аминоциклопропил)бензоат (1,84 г) и триэтиламин (2,82 мл) растворяли в дихлорметане (40 мл), при охлаждении на льду добавляли этилхлоркарбонат (1,01 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции, растворитель выпаривали, к остатку добавляли 0,5н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г).
+
MS (ESI) m/z: 264 (M+H).
Подготовительный пример 68: Получение метил-4-(1-{этоксикарбонил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}циклопропил)бензоата
Под струей азота метил-4-(1-этоксикарбониламиноциклопропил)бензоат (430 мг), описанный в подготовительном примере 67, растворяли в растворе тетрагидрофурана (10 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (72 мг), и перемешивали смесь в течение 15 мин. Затем добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидрофуран (0,30 мл) и йодид натрия (каталитическое количество) и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Затем при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (72 мг) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидрофуран (0,30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).
Подготовительный пример 69: Получение метил-4-[1-(2-оксооксазолидин-3-ил)циклопропил]бензоата
Метил-4-(1-{этоксикарбонил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}циклопропил)бензоат (128 мг), описанный в подготовительном примере 68, растворяли в метаноле (4 мл), при охлаждении на льду добавляли 5% раствор хлороводорода в метаноле и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли N,N-диметилформамид (4 мл) и карбонат калия (9 мг) и перемешивали смесь при 140°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).
+
MS (ESI) m/z: 262 (M+H).
Подготовительный пример 70: Получение метил-4-(1-этоксикарбониламино-1-метилэтил)бензоата
К раствору метил-4-(1-амино-1-метилэтил)бензоата (410 мг) в дихлорметане (15 мл) добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл), при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор этилхлоркарбоната (0,24 мл) в дихлорметане (5 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (551 мг).
+
MS (ESI) m/z: 266 (M+H).
Подготовительный пример 71: Получение метил-4-(1-метансульфониламино-1-метилэтил)бензоата
Метил-4-(1-амино-1-метилэтил)бензоат (200 мг) и триэтиламин (0,30 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (88 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, растворитель выпаривали, к остатку добавляли 0,5н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (252 мг).
Подготовительный пример 72: Получение метил-(S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (0,81 г) получали с использованием метил-(S)-4-(1-амиоэтил)бензоата (0,61 г) и метансульфонилхлорида (0,29 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 71.
Подготовительный пример 73: Получение (S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение (621 мг) получали с использованием метил-(S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензоата (805 мг), описанного в подготовительном примере 72, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.
Подготовительный пример 74: Получение метил-4-бром-2-йодбензоата
К метил-2-амино-4-бромбензоату (5,75 г) добавляли охлажденную 20% серную кислоту (75 мл), небольшими порциями при охлаждении на льду добавляли нитрит натрия (2,07 г) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 40 мин. К этой реакционной смеси по каплям добавляли раствор йодида калия (8,3 г) в воде (25 мл) при охлаждении до 5°C, добавляли 20% серную кислоту (30 мл) и перемешивали смесь при 5°C в течение 2 ч. Эту реакционную смесь нейтрализовали добавлением 4н водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду, добавляли 10% водный раствор сульфита натрия (45 мл) и хлорид натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором сульфита натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,05 г).
Подготовительный пример 75: Получение метил-4-бром-2-цианбензоата
К смеси метил-4-бром-2-йодбензоата (3,52 г), описанного в подготовительном примере 74, и цианида меди (1,16 г) добавляли N-метилпирролидон (21 мл) и перемешивали смесь при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор аммиака (1:1), и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором аммиака (1:1), насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,39 г).
+
MS (ESI) m/z: 240 (M+H).
Подготовительный пример 76: Получение 4-бром-2-цианбензойной кислоты
Метил-4-бром-2-цианбензоат (8,53 г), описанный в подготовительном примере 75, растворяли в диметоксиэтане (140 мл), по каплям при охлаждении на льду добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (2,24 г) в воде (54 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при охлаждении на льду добавляли 1н соляную кислоту (60 мл), добавляли насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (7,97 г).
+
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)
Подготовительный пример 77: Получение этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата
К фенолу (22,92 г) добавляли 2-хлор-3-нитропиридин (13,22 г) и йодид калия (0,42 г) и перемешивали смесь при 100°C в течение 10 мин. Добавляли этил-4-аминобензоат (13,2 г) и перемешивали смесь при 100°C-150°C в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (63 мл) и этилацетат (100 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и перекристаллизовывали из этанола с получением этил-4-(3-нитропиридин-2-иламино)бензоата (15,48 г). Затем к раствору этанола (186 мл) и воды (46 мл) добавляли хлорид аммония (1,12 г) и железо (8,1 г), перемешивали смесь при 60°C-70°C, и добавляли полученный этил-4-(3-нитропиридин-2-иламино)бензоат (10,67 г). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением этил-4-(3-аминопиридин-2-иламино)бензоата (8,77 г). К полученному этил-4-(3-аминопиридин-2-иламино)бензоату (8,77 г) добавляли триэтилортоформиат (87 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, и добавляли к остатку толуол (35 мл) и небольшое количество гидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Из органического слоя выпаривали растворитель, добавляли к остатку этиловый эфир и гексан, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (7,926 г).
Подготовительный пример 78: Получение этил-6-(бензимидазол-1-ил)никотината
К смеси этил-6-хлорникотината (2,43 г), 1H-бензимидазола (1,7 г) и карбоната калия (5,43 г) добавляли N,N-диметилформамид (20 мл), и перемешивали смесь при 50°C-60°C в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г).
Подготовительный пример 79: Получение 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси 2,3,5-трихлорпиридина (25 г), 1-Boc-пиперазина (28,13 г) и карбоната калия (37,86 г) добавляли N,N-диметилформамид (25 мл) и толуол (50 мл) и перемешивали смесь при 100°C. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (39,13 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (6,35 г), ацетата палладия(II) (0,46 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (1,71 г), фторида калия (9,56 г) и метилбороновой кислоты (5 г) добавляли тетрагидрофуран (202 мл), и перемешивали смесь под струей азота при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,45 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,45 г) растворяли в хлороформе (46 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (18 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду и карбонат калия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).
Подготовительный пример 80: Получение гидрохлорида 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (25 г), метилбороновой кислоты (8,4 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)/дихлорметан (1:1, 2,9 г) и фторида калия (16 г) добавляли тетрагидрофуран (140 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (16 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (16 г) растворяли в хлороформе (100 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (200 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (10 г).
Подготовительный пример 81: Получение 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,3 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (332 мг), трикалийфосфата (11 г) и пинаколового эфира винилбороновой кислоты (3 г) добавляли толуол (27 мл) и воду (1,4 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-метил-5-винилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,3 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-метил-5-винилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,3 г) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли комплекс 5% палладированный уголь/этилендиамин (600 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит, и выпаривали растворитель из фильтрата с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (870 мг). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (870 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (1,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (7 мл), и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (441 мг).
Подготовительный пример 82: Получение гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,6 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (396 мг), трикалийфосфата (12 г) и циклопропилбороновой кислоты (2,1 г) добавляли толуол (30 мл) и воду (1,5 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,2 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,2 г) растворяли в хлороформе (5 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
Подготовительный пример 83: Получение 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина
Гидрохлорид 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина, описанный в подготовительном примере 82, суспендировали в этилацетате (50 мл), при охлаждении добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали смесь. К реакционной смеси при охлаждении добавляли хлорид натрия и воду, и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г).
+
MS (ESI) m/z: 218 (M+H).
Подготовительный пример 84: Получение 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (6,38 г) получали с использованием 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридина (25 г) и 1-Boc-пиперазина (23,84 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 79.
+
MS (ESI) m/z: 246 (M+H).
Подготовительный пример 85: Получение гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси 1-Boc-пиперазина (7,2 г), 2,3-дихлор-5-метилпиридина (5 г), ацетата палладия(II) (179 мг), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (499 мг) и трет-бутоксида натрия (4,1 г) добавляли толуол (30 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (1 г), трикалийфосфата (30 г) и циклопропилбороновой кислоты (5,5 г) добавляли толуол (80 мл) и воду (4 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г) растворяли в хлороформе (25 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г).
Подготовительный пример 86: Получение 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина
К гидрохлориду 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина, полученному с использованием 1-Boc-пиперазина (7,2 г) и 2,3-дихлор-5-метилпиридина (5 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 85, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).
Подготовительный пример 87: Получение гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси 2,3,5-трибромпиридина (10 г), 1-Boc-пиперазина (6 г) и карбоната калия (20 г) добавляли 2-бутанон (80 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дибромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (13 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дибромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (13 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (1,3 г), трикалийфосфата (38 г) и циклопропилбороновой кислоты (8,4 г) добавляли толуол (100 мл) и воду (5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7 г) растворяли в хлороформе (25 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (100 мл), и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в этилацетате (50 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (8 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г).
Подготовительный пример 88: Получение 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина
Промежуточный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,4 г), описанный в подготовительном примере 87, растворяли в хлороформе (54 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (22 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г).
Подготовительный пример 89: Получение гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (5,8 г) получали с использованием промежуточного сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,3 г), описанного в подготовительном примере 84, и циклопропилбороновой кислоты (4,2 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 82.
Подготовительный пример 90: Получение 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина
К гидрохлориду 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина, полученному с использованием промежуточного сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,86 г), описанного в подготовительном примере 84, и циклопропилбороновой кислоты (5 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 82, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г).
+
MS (ESI) m/z: 272 (M+H).
Подготовительный пример 91: Получение гидрохлорида 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина
К смеси 2,3,5,6-тетрахлорпиридина (10 г), 1-Boc-пиперазина (8,6 г) и карбоната калия (13 г) добавляли 2-бутанон (140 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-трихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (17 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-трихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (17 г), ацетата палладия(II) (516 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (1,9 г), фторида калия (24 г) и метилбороновой кислоты (12 г) добавляли тетрагидрофуран (140 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (14 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (14 г) растворяли в хлороформе (28 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (11 г).
Подготовительный пример 92: Получение 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (5,10 г) получали с использованием промежуточного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,49 г), описанного в подготовительном примере 91, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 88.
+
MS (ESI) m/z: 206 (M+H).
Подготовительный пример 93: Получение гидрохлорида 1-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепана
К смеси 1-бром-2,4-диметилбензола (1,85 г), 1-Boc-[1,4]диазепана (2 г), ацетата палладия(II) (0,12 г), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,31 г) и трет-бутоксида натрия (1,34 г) добавляли толуол (35 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2,16 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2,16 г) растворяли в хлороформе (17 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (6,9 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г).
Подготовительный пример 94: Получение 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина
К смеси 3-бром-2,6-диметилпиридина (2,0 г), 1-Boc-пиперазина (2 г), ацетата палладия(II) (0,12 г), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,31 г) и трет-бутоксида натрия (1,34 г) добавляли толуол (35 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,06 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,16 г) растворяли в хлороформе (21 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (10 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением водного раствора карбоната калия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г).
Подготовительный пример 95: Получение 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина
К 5-амино-2,4-диметилпиридину (883 мг) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,1 мл) и N,N-бис(2-хлорэтил)-пара-толуолсульфонамид (2,08 г) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин (380 мг). Полученный 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин (380 мг) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), добавляли 40% бромистоводородную кислоту (2 мл) и перемешивали смесь при 100°C. После завершения реакции, реакционную смесь нейтрализовали добавлением водного раствора гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).
Подготовительный пример 96: Получение 1-(4-метил-2-трифторметилфенил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (368 мг) получали с использованием 4-метил-2-трифторметилфениламин (1 г) и N,N-бис(2-хлорэтил)-пара-толуолсульфонамида (1,69 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 95.
Подготовительный пример 97: Получение метил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (1,05 г) получали с использованием метил-4-бром-3-метилбензоата (5 г) и 1-Boc-пиперазина (4,47 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 94, через получение сложного трет-бутилового эфира 4-(4-метоксикарбонил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Подготовительный пример 98: Получение [3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола
Промежуточный сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-метоксикарбонил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,42 г), описанный в подготовительном примере 97, растворяли в диэтиловом эфире (18 мл), при охлаждении до -78°C добавляли 0,99M диизобутилалюминийгидрид (9 мл), и перемешивали смесь в процессе повышения температуры до комнатной температуры. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли метанол (0,7 мл) и добавляли водный раствор (5 мл) сегнетовой соли. Осадок собирали путем фильтрования из реакционной смеси, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксиметил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (720 мг). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-гидроксиметил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (720 мг) растворяли в хлороформе (6 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (2,3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором карбоната калия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (654 мг).
Подготовительный пример 99: Получение [5-метил-2-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола
Указанное в заголовке соединение (810 мг) получали с использованием (2-амино-5-метилфенил)метанола (1 г) и N,N-бис(2-хлорэтил)-пара-толуолсульфонамида (2,1 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 95.
Подготовительный пример 100: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Под струей азота к смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,31 г), ацетата палладия(II) (0,44 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,81 г), трикалийфосфата (11 г) и циклопропилбороновой кислоты (2,54 г) добавляли тетрагидрофуран (15 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г).
+
MS (ESI) m/z: 343 (M+H).
Подготовительный пример 101: Получение 1-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (1,60 г) получали с использованием сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,30 г), описанного в подготовительном примере 100, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 88.
+
MS (ESI) m/z: 243 (M+H).
Подготовительный пример 102: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(5-циано-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Под струей азота сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,13 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), добавляли цианид цинка (1,03 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,51 г) и перемешивали смесь при 120°C в течение 4 ч. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду/насыщенный водный раствор хлорида аммония/28% водный раствор аммиака (4:4:1), и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г).
+
MS (ESI) m/z: 203 (M+H-100) (определен как форма с удаленной Boc-защитой).
Подготовительный пример 103: Получение 5-метил-6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-циано-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,45 г), описанный в подготовительном примере 102, растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли водный раствор карбоната калия и экстрагировали смесь хлороформом. Из органического слоя выпаривали растворитель, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).
+
MS (ESI) m/z: 203 (M+H).
Подготовительный пример 104: Получение гидрохлорида (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазина
Под струей азота к смеси 2-хлор-3,5-диметилпиразина (2,8 г), 1-Boc-пиперазина (3,7 г), ацетата палладия(II) (225 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (953 мг) и трет-бутоксида натрия (2,7 г) добавляли толуол (40 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5 г) растворяли в хлороформе (15 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (15 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).
Подготовительный пример 105: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
К смеси 5-бром-2-хлорникотинонитрила (1,00 г), 1-Boc-пиперазина (0,94 г) и карбоната калия (1,27 г) добавляли толуол (4,5 мл) и N,N-диметилформамид (10 мл) и перемешивали смесь при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г).
+
MS (ESI) m/z: 267 (M+H-100) (определен как форма с удаленной Boc-защитой).
Подготовительный пример 106: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Под струей азота к смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,52 г), описанного в подготовительном примере 105, метилбороновой кислоты (0,50 г), ацетата палладия(II) (46 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,17 г) и фторида калия (0,96 г) добавляли тетрагидрофуран (40 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г).
+
MS (ESI) m/z: 203 (M+H-100) (определен как форма с удаленной Boc-защитой).
Подготовительный пример 107: Получение 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (0,89 г) получали с использованием сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,35 г), описанного в подготовительном примере 106, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 103.
+
MS (ESI) m/z: 203 (M+H).
Подготовительный пример 108: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона
К тетрагидрофурану (60 мл) добавляли 4-йодбензоилхлорид (5 г), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (3,6 г) и 1н водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат, и распределяли смесь. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (8 г).
Подготовительный пример 109: Получение (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
4-Бром-2,6-дифторбензойную кислоту (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (4 г) растворяли в растворе хлороформа (50 мл) и метанола (50 мл), добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (6,9 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли этилацетат, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Из полученного фильтрата выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (7 г).
Подготовительный пример 110: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,3 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (1 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (684 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 111: Получение (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
4-Бром-2,6-дифторбензойную кислоту (2,88 г), 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин (2,32 г), описанный в подготовительном примере 79, и 1-гидроксибензотриазола моногидрат (1,64 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (2,32 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (4,33 г).
+
MS (ESI) m/z: 410 (M+H).
Подготовительный пример 112: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,09 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (2,79 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,91 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 452 (M+H).
Подготовительный пример 113: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (8 г) получали с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,8 г), описанного в подготовительном примере 79, и 4-йодбензоилхлорида (5,3 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
Подготовительный пример 114: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
1-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин (2,42 г), описанный в подготовительном примере 79, растворяли в тетрагидрофуране (32 мл), добавляли 4-бром-2-фторбензоилхлорид (3,0 г) и 1н водный раствор гидроксида натрия (15 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь при охлаждении вливали в воду, добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия и насыщенный солевой раствор, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,39 г).
+
MS (ESI) m/z: 392 (M+H).
Подготовительный пример 115: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,8 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (2 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (1,9 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 116: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (9 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4,4 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 117: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (2,63 г) получали с использованием 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,42 г), описанного в подготовительном примере 83, и 4-йодбензоилхлорида (1,83 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 114.
+
MS (ESI) m/z: 448 (M+H).
Подготовительный пример 118: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
1-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин (3,8 г), описанный в подготовительном примере 79, и 4-бром-2-метилбензойную кислоту (4,3 г) растворяли в растворе хлороформа (30 мл) и метанола (30 мл), добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (8,8 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли этилацетат, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Из полученного фильтрата выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7 г).
Подготовительный пример 119: Получение (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Смесь гидрохлорида 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (956 мг), описанного в подготовительном примере 80, 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (1 г) и N-метилморфолина (465 мкл) растворяли в растворе хлороформа (6 мл) и метанола (6 мл), добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (1,7 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).
Подготовительный пример 120: Получение (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (8,82 г) получали с использованием 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (4,39 г), описанного в подготовительном примере 92, и 4-йодбензоилхлорида (5,98 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
+
MS (ESI) m/z: 436 (M+H).
Подготовительный пример 121: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4,2 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (2,5 г) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,7 г), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
Подготовительный пример 122: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (3,5 г) и гидрохлорида 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (3 г), описанного в подготовительном примере 91, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.
Подготовительный пример 123: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4,2 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (2,5 г) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,2 г), описанного в подготовительном примере 89, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
Подготовительный пример 124: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,04 г) получали с использованием 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,00 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,52 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 414 (M+H).
Подготовительный пример 125: Получение (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,97 г) получали с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (2,87 г), описанного в подготовительном примере 79, и 4-бром-3-фторбензойной кислоты (3,29 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 392 (M+H).
Подготовительный пример 126: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (0,9 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (558 мг) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (508 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.
Подготовительный пример 127: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,5 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (808 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (765 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
Подготовительный пример 128: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (5 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (5 г) и гидрохлорида 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (5 г), описанного в подготовительном примере 91, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
Подготовительный пример 129: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (2,5 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (2,6 г) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,8 г), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
Подготовительный пример 130: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (8,9 г) получали с использованием 4-бром-2-метилбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4,6 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 131: Получение (4-бром-2-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (9 г) получали с использованием 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 132: Получение (4-бром-3-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (7 г) получали с использованием 4-бром-3-фторбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 133: Получение [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (4,72 г) получали с использованием 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,46 г), описанного в подготовительном примере 81, и 4-йодбензоилхлорида (3,36 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Подготовительный пример 134: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (7,6 г) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (5,0 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (4,7 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 375 (M+H).
Подготовительный пример 135: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,4 г) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (1,5 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,8 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 401 (M+H).
Подготовительный пример 136: Получение (6-амино-2-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием 6-амино-2-метилникотиновой кислоты (500 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (657 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 325 (M+H).
Подготовительный пример 137: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (9,4 г) получали с использованием 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4,8 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 138: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (206 мг) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (220 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 389 (M+H).
Подготовительный пример 139: Получение [4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (2,20 г) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (1,00 г) и 1-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,65 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
Подготовительный пример 140: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (2,39 г) получали с использованием [4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (2,2 г), описанного в подготовительном примере 139, и циклопропилбороновой кислоты (721 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 100.
+
MS(ESI) m/z: 355 (M+H).
Подготовительный пример 141: Получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Смесь [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (1,45 г), описанного в подготовительном примере 140, и 4-метоксибензиламина (1,12 г) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).
+
MS(ESI) m/z: 352 (M+H).
Подготовительный пример 142: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (798 мг) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (378 мг) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (500 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 427 (M+H).
Подготовительный пример 143: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4,1 г) получали с использованием 6-бромникотинвой кислоты (2 г) и гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (3,2 г), описанного в подготовительном примере 87, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.
Подготовительный пример 144: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,4 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (2 г) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,5 г), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.
Подготовительный пример 145: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (5 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (2 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (3,1 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 146: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (620 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (310 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (383 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
+
MS (ESI) m/z: 329 (M+H).
Подготовительный пример 147: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,8 г) получали с использованием 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,5 г), описанного в подготовительном примере 92, и 5-бром-2-пиколиновой кислоты (1,5 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS (ESI) m/z: 474 (M+H).
Подготовительный пример 148: Получение (4-амино-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
2-Метил-4-нитробензойную кислоту (500 мг), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (523 мг) и 1-гидроксибензотриазола моногидрат (373 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (13 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (531 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](2-метил-4-нитрофенил)метанона (771 мг). Затем к смеси этанола (11 мл) и воды (3 мл) добавляли хлорид аммония (660 мг) и железо (480 мг), и при перемешивании при 60°C-70°C добавляли полученный [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](2-метил-4-нитрофенил)метанон (771 мг). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (833 мг).
+
MS (ESI) m/z: 324 (M+H).
Подготовительный пример 149: Получение (4-амино-2-трифторметилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (850 мг) получали с использованием 4-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты (500 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (403 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 148.
Подготовительный пример 150: Получение (2,4-диаминофенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (847 мг) получали с использованием 2,4-динитробензойной кислоты (585 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (523 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 148.
Подготовительный пример 151: Получение [4-амино-2-(морфолин-4-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
К смеси этил-2-хлор-4-нитробензоата (1,5 г), ацетата палладия (73,3 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (229 мг), трикалийфосфата (1,94 г) и морфолина (0,57 мл) добавляли 1,2-диметоксиэтан (23 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением этил-2-(морфолин-4-ил)-4-нитробензоата (220 мг). Полученный этил-2-(морфолин-4-ил)-4-нитробензоат (220 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (149 мг) растворяли в этаноле (3,5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и перемешивали смесь при 50°C. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (1,1 мл), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (149 мг) и 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (218 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-(морфолин-4-ил)-4-нитрофенил]метанона (206 мг). Затем к раствору этанола (3 мл) и воды (1 мл) добавляли хлорид аммония (294 мг) и железо (211 мг), и при перемешивании при 60°C-70°C добавляли полученный [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-(морфолин-4-ил)-4-нитрофенил]метанон (206 мг). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (188 мг).
Подготовительный пример 152: Получение [4-амино-2-(пирролидин-1-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (268 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-нитробензоата (1,7 г), пирролидина (0,54 мл) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (999 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 151.
Подготовительный пример 153: Получение N-{5-амино-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида
Метил-2-амино-4-нитробензоат (600 мг) и триэтиламин (2,9 мл) растворяли в тетрагидрофуране (11 мл), при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (0,51 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли метанол (18 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (9,1 мл) и перемешивали смесь при 50°C-60°C. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия, и распределяли смесь с этилацетатом. Водный слой нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением 2-метансульфониламино-4-нитробензойной кислоты (358 мг). N-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-нитрофенил}метансульфонамид (330 мг) получали с использованием полученного 2-метансульфониламино-4-нитробензойной кислоты (358 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (262 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111. Затем к раствору этанола (5,4 мл) и воды (1,8 мл) добавляли хлорид аммония (528 мг) и железо (379 мг), и при перемешивании при 60°C добавляли полученный N-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-нитрофенил}метансульфонамид (267 мг). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (268 мг).
Подготовительный пример 154: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метилфенил)метанона
К смеси (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (842 мг), описанного в подготовительном примере 118, йодида натрия (650 мг) и йодида меди(I) (246 мг) добавляли толуол (2,2 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (1,62 мл), и перемешивали смесь под струей азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (562 мг).
Подготовительный пример 155: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (2,67 г) получали с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,44 г), описанного в подготовительном примере 79, и 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (2 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 440 (M+H).
Подготовительный пример 156: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метансульфонилфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (580 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (980 мг), описанного в подготовительном примере 112, йодида натрия (650 мг) и йодида меди(I) (205 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.
Подготовительный пример 157: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метансульфонилфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (886 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (979 мг), описанного в подготовительном примере 110, йодида натрия (650 мг) и йодида меди(I) (205 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.
Подготовительный пример 158: Получение (2,6-дифтор-4-йодфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (743 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (820 мг), описанного в подготовительном примере 111, йодида натрия (599 мг) и йодида меди(I) (189 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.
+
MS (ESI) m/z: 458 (M+H).
Подготовительный пример 159: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](3-фтор-4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (600 мг) получали с использованием (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (760 мг), описанного в подготовительном примере 125, йодида натрия (581 мг) и йодида меди(I) (184 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.
Подготовительный пример 160: Получение 6-[4-(6-бромпиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-метилникотинонитрила
6-Бромникотиновую кислоту (500 мг), 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин (501 мг), описанный в подготовительном примере 79, 1-гидроксибензотриазола моногидрат (379 мг) и триэтиламин (0,69 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (569 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (709 мг).
+
MS (ESI) m/z: 386 (M+H).
Подготовительный пример 161: Получение (2-фтор-4-йодфенил)[4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (507 мг) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (266 мг) и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (245 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
Подготовительный пример 162: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](6-йодпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (340,6 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (487 мг), описанного в подготовительном примере 115, йодида натрия (389 мг) и йодида меди(I) (123 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.
Подготовительный пример 163: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (668,5 мг) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (399 мг) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (381 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 160.
Подготовительный пример 164: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (3,47 г) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (2,027 г) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (1,85 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
Подготовительный пример 165: Получение (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (0,84 г) получали с использованием 4-бромбензойной кислоты (0,50 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,48 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 374 (M+H).
6
Подготовительный пример 166: Получение [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоат (2 г), описанный в подготовительном примере 13, растворяли в метаноле (18 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (9 мл) и перемешивали смесь при 60-70°C. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (9 мл), раствор 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,14 г), описанного в подготовительном примере 79, в метаноле (2 мл) и 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (1,65 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г).
+
MS(ESI) m/z: 493 (M+H).
Подготовительный пример 167: Получение (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,58 г) получали с использованием 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (2,09 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,7 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Подготовительный пример 168: Получение 3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,023 г) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,79 г), описанного в подготовительном примере 167, и оксазолидин-2-она (0,381 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
Подготовительный пример 169: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (720 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,57 г), описанного в подготовительном примере 167, и пирролидин-2-она (327 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.
+
MS(ESI) m/z: 413 (M+H).
Подготовительный пример 170: Получение (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (31 г) получали с использованием 4-бромбензоилхлорида (25 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (22 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.
Подготовительный пример 171: Получение (4-бром-3-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4,1 г) получали с использованием 4-бром-3-хлорбензойной кислоты (2,4 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (1,9 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 172: Получение 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (6,17 г) получали с использованием 4-бром-2-цианобензойной кислоты (3,84 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,66 г), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 413 (M+H).
Подготовительный пример 173: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (800 мг) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (412 мг) и 1-(2,4,5-триметилфенил)пиперазина (440 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
Подготовительный пример 174: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (1,23 г) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (0,60 г) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (0,92 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 381 (M+H).
Подготовительный пример 175: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (870 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (500 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (607 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 328 (M+H).
Подготовительный пример 176: Получение [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (340 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (300 мг) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (389 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 343 (M+H).
6
Подготовительный пример 177: Получение метил-2-бром-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (312 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-бромметилбензоата (500 мг) и изотиазолидин-1,1-диоксида (216 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.
+
MS (ESI) m/z: 348 (M+H).
Подготовительный пример 178: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (1,23 г) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (0,60 г) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (0,92 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 381 (M+H).
Подготовительный пример 179: Получение [4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (980 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (386 мг) и 1-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазина (650 мг), описанного в подготовительном примере 101, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS (ESI) m/z: 380 (M+H).
Подготовительный пример 180: Получение (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (310 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (162 мг) и 1-(2,4,5-триметилфенил)пиперазина (230 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS (ESI) m/z: 342 (M+H).
Подготовительный пример 181: Получение [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона
Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (139 мг) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (210 мг), описанного в подготовительном примере 85, в форме свободного основания, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.
+
MS (ESI) m/z: 355 (M+H).
Подготовительный пример 182: Получение (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (220 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (119 мг) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (170 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS (ESI) m/z: 343 (M+H).
Подготовительный пример 183: Получение [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (627 мг) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (399 мг) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (381 мг), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 466 (M+H).
Подготовительный пример 184: Получение 2-[4-(6-бромпиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-метилникотинонитрила
Указанное в заголовке соединение (458 мг) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (303 мг) и 4-(3-циан-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (303 мг), описанного в подготовительном примере 107, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 386 (M+H).
Подготовительный пример 185: Получение (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (0,70 г) получали с использованием 4-бромбензойной кислоты (0,50 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (0,54 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 400 (M+H).
Подготовительный пример 186: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (9,76 г) получали с использованием 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (5,52 г), описанного в подготовительном примере 88, и 4-йодбензоилхлорида (6,35 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 114.
+
MS (ESI) m/z: 474 (M+H).
Подготовительный пример 187: Получение 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (4,86 г) получали с использованием 4-бром-2-цианобензойной кислоты (3,39 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,01 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 399 (M+H).
Подготовительный пример 188: Получение 5-бром-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (2,68 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (1,81 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (1,67 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 398 (M+H).
Подготовительный пример 189: Получение 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (3,31 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (2,14 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,16 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 425 (M+H).
Подготовительный пример 190: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
К хлороформу (150 мл) добавляли гидрохлорид (4-хлорфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (13 г) и 1н водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Хлороформный слой распределяли, к полученному органическому слою добавляли метанол (50 мл), 6-бромникотиновую кислоту (10 г) и 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (16,6 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, этилацетат добавляли, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Из полученного фильтрата выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (16,4 г).
Подготовительный пример 191: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4,8 г) получали с использованием 4-бром-2-метилсульфонилбензойной кислоты (2,8 г) и (4-хлорфенил)пиперидин-4-илметанона (2,6 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.
Подготовительный пример 192: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-ил]метанона
К смеси 1-Boc-4-(4-бромфенокси)пиперидина (5 г), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (725 мг), трикалийфосфата (14,9 г) и циклопропилбороновой кислоты (1,81 г) добавляли толуол (70 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (7 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и промывали смесь этилацетатом. К полученному водному слою добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидина (2,49 г). Указанное в заголовке соединение (2,4 г) получали с использованием полученного 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидина (1,4 г) и 6-бромникотиновой кислоты (1,2 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 401 (M+H).
Подготовительный пример 193: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(пара-толилокси)пиперидин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,5 г) получали с использованием 4-(пара-толилокси)пиперидина (765 мг) и 6-бромникотиновой кислоты (808 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
6
Подготовительный пример 194: Получение [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (182 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и гидрохлорида 1-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (453 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.
+
MS(ESI) m/z: 489 (M+H).
6
Подготовительный пример 195: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (340 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (229 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Подготовительный пример 196: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (232 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 533 (M+H).
6
Подготовительный пример 197: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (508 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (272 мг), описанной в подготовительном примере 23, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (244 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
6
Подготовительный пример 198: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (507 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (266 мг), описанной в подготовительном примере 19, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (227 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 485 (M+H).
Подготовительный пример 199: Получение метил-4-аминометил-2-фторбензоата
Гидрохлорид 4-аминометил-2-фторбензойной кислоты (500 мг) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (6 мкл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. После завершения реакции, растворитель выпаривали, добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (181 мг).
6
Подготовительный пример 200: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)-2-фторбензоата
Указанное в заголовке соединение (233 мг) получали с использованием метил-4-аминометил-2-фторбензоата (181 мг), описанного в подготовительном примере 199, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,14 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
+
MS(ESI) m/z: 288 (M+H).
Подготовительный пример 201: Получение (R)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (2,95 г) получали с использованием (R)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,85 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.
+
MS (ESI) m/z: 235 (M+H).
Подготовительный пример 202: Получение (R)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (0,72 г) получали с использованием (R)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (1,50 г), описанного в подготовительном примере 201, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.
+
MS (ESI) m/z: 221 (M+H).
Подготовительный пример 203: Получение (S)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (3,13 г) получали с использованием (S)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,85 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.
+
MS (ESI) m/z: 235 (M+H).
Подготовительный пример 204: Получение (S)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (0,75 г) получали с использованием (S)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (1,50 г), описанного в подготовительном примере 203, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.
+
MS (ESI) m/z: 221 (M+H).
Подготовительный пример 205: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,03 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (606 мг) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (616 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
Подготовительный пример 206: Получение 3-бензилоксиметил-5-метилимидазолидин-2,4-диона
5-Метилимидазолидин-2,4-дион (1,00 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), при охлаждении на льду добавляли трет-бутоксид калия (1,08 г) и бензилхлорметиловый эфир (1,32 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г).
+
MS(ESI) m/z: 235 (M+H).
Подготовительный пример 207: Получение 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (3,08 г) получали с использованием 5-этилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,54 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.
+
MS (ESI) m/z: 249 (M+H).
Подготовительный пример 208: Получение 4-этил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,07 г) получали с использованием 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 207, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.
+
MS (ESI) m/z: 235 (M+H).
Подготовительный пример 209: Получение 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (2,72 г) получали с использованием 5-изопропилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,29 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.
+
MS (ESI) m/z: 263 (M+H).
Подготовительный пример 210: Получение 4-изопропил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (0,93 г) получали с использованием 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 209, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.
+
MS (ESI) m/z: 249 (M+H).
Подготовительный пример 211: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,72 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,08 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,01 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
Подготовительный пример 212: Получение (4-бромфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,38 г) получали с использованием 4-бромбензойной кислоты (1,01 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,03 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS (ESI) m/z: 388 (M+H).
Подготовительный пример 213: Получение 3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (1,68 г) получали с использованием имидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (1,63 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.
+
MS (ESI) m/z: 221 (M+H).
Подготовительный пример 214: Получение 3-метилимидазолидин-2,4-диона
Имидазолидин-2,4-дион (1,00 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), при охлаждении на льду добавляли трет-бутоксид калия (1,11 г) и метилйодид (0,65 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Из реакционной смеси в условиях пониженного давления выпаривали растворитель, добавляли этилацетат, и удаляли нерастворимое вещество путем фильтрования. Полученный маточный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом/диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г).
Подготовительный пример 215: Получение 5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (0,52 г) получали с использованием 5-этилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,51 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.
+
MS (ESI) m/z: 143 (M+H).
Подготовительный пример 216: Получение 5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (0,88 г) получали с использованием 5-изопропилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,46 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.
+
MS (ESI) m/z: 157 (M+H).
Подготовительный пример 217: Получение 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (1,66 г, содержащее DMF) получали с использованием 5-метилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,57 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.
Подготовительный пример 218: Получение 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (1,03 г) получали с использованием 5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,53 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.
+
MS (ESI) m/z: 143 (M+H).
Подготовительный пример 219: Получение сложного [(S)-5-оксопирролидин-2-ил]метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты
(S)-5-Гидроксиметилпирролидин-2-он (1,15 г) растворяли в дихлорметане (40 мл), при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (1,67 мл), пара-толуолсульфонилхлорид (2,00 г) и диметиламинопиридин (0,12 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли 0,5н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 0,5н соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г).
+
MS(ESI) m/z: 270 (M+H).
Подготовительный пример 220: Получение (S)-5-йодметилпирролидин-2-она
Сложный [(S)-5-оксопирролидин-2-ил]метиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (1,88 г), описанный в подготовительном примере 219, растворяли в ацетонитриле (60 мл), добавляли йодид натрия (2,09 г) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).
+
MS(ESI) m/z: 226 (M+H).
Подготовительный пример 221: Получение (R)-5-метилпирролидин-2-она
(S)-5-йодметилпирролидин-2-он (1,12 г), описанный в подготовительном примере 220, растворяли в этаноле (30 мл), добавляли карбонат натрия (0,53 г) и 10% палладированный уголь (0,22 г), и перемешивали смесь в течение 8 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали из реакционной смеси через целит, и концентрировали полученный маточный раствор в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 5% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г).
+
MS(ESI) m/z: 100 (M+H).
Подготовительный пример 222: Получение сложного [(R)-5-оксопирролидин-2-ил]метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (2,61 г) получали с использованием (R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (1,68 г) и пара-толуолсульфонилхлорида (2,92 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 219.
+
MS (ESI) m/z: 270 (M+H).
Подготовительный пример 223: Получение (R)-5-йодметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,30 г) получали с использованием сложного [(R)-5-оксопирролидин-2-ил]метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (2,61 г), описанного в подготовительном примере 222, и йодида натрия (2,91 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 220.
+
MS (ESI) m/z: 226 (M+H).
Подготовительный пример 224: Получение (S)-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (0,17 г) получали с использованием (R)-5-йодметилпирролидин-2-она (1,30 г), описанного в подготовительном примере 223, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 221.
+
MS (ESI) m/z: 100 (M+H).
Подготовительный пример 225: Получение 4-бром-2-метансульфониламинобензойной кислоты
Метил-2-амино-4-бромбензоат (1 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли триэтиламин (4,2 мл) и метансульфонилхлорид (0,74 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. После выпаривания растворителя, к остатку добавляли метанол (20 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (13 мл), и перемешивали смесь при 50-60°C. После нейтрализации 1н соляной кислотой, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (964 мг).
Подготовительный пример 226: Получение N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (321 мг) получали с использованием 4-бром-2-метансульфониламинобензойной кислоты (964 мг), описанной в подготовительном примере 225, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (629 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 467 (M+H).
Подготовительный пример 227: Получение N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида
N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамид (634 мг), описанный в подготовительном примере 226, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), и при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (65,1 мг, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли метилйодид (93 мкл) и перемешивали смесь в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при охлаждении на льду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (670 мг).
+
MS(ESI) m/z: 481 (M+H).
Подготовительный пример 228: Получение (6-бром-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (880 мг) получали с использованием 6-бром-4-метилникотиновой кислоты (500 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (443 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 389 (M+H).
Подготовительный пример 229: Получение (5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,08 г) получали с использованием 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (0,81 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,77 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 376 (M+H).
Подготовительный пример 230: Получение (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,44 г) получали с использованием 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (1 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,2 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 332 (M+H).
6
Подготовительный пример 231: Получение метил-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-5-карбоксилата
Метил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (173 мг) и изотиазолидин-1,1-диоксид (145 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл), и при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (48 мг, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, добавляли диизопропиловый эфир и этилацетат, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).
+
MS(ESI) m/z: 258 (M+H).
Подготовительный пример 232: Получение (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (261 мг) получали с использованием 5-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (203 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (191 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 376 (M+H).
Подготовительный пример 233: Получение (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,46 г) получали с использованием 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (1 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,37 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 358 (M+H).
Подготовительный пример 234: Получение 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
К смеси (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (817 мг), описанного в подготовительном примере 167, 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг), трикалийфосфата (849 мг) и йодида меди(I) (191 мг) добавляли диоксан (4 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (215 мкл), и перемешивали смесь при 8 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (639 мг).
+
MS (ESI) m/z: 456 (M+H).
Подготовительный пример 235: Получение (2-бром-4-хлорфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,75 г) получали с использованием 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (1 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (0,92 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 434 (M+H).
Подготовительный пример 236: Получение 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (560 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (870 мг), описанного в подготовительном примере 235, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 234.
+
MS(ESI) m/z: 482 (M+H).
Подготовительный пример 237: Получение (2,4-дибромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (691 мг) получали с использованием 2,4-дибромбензойной кислоты (500 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (343 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 452 (M+H).
Подготовительный пример 238: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2,4-дибромфенил)метанона
Указанное в заголовке соединение (630 мг) получали с использованием 2,4-дибромбензойной кислоты (530 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (413 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 478 (M+H).
6
Подготовительный пример 239: Получение метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата
Указанное в заголовке соединение (5,32 г) получали с использованием метил-2-амино-4-бромбензоата (5 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (3,44 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.
+
MS(ESI) m/z: 334 (M+H).
6
Подготовительный пример 240: Получение [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (0,98 г) получали с использованием метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (1 г), описанного в подготовительном примере 239, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (0,65 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 166.
+
MS(ESI) m/z: 519 (M+H).
Подготовительный пример 241: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
К смеси (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (817 мг), описанного в подготовительном примере 167, 1-метилимидазолидин-2-она (300 мг), карбоната цезия (1,30 г) и йодида меди(I) (191 мг) добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,22 мл), и перемешивали смесь в течение 8 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
Подготовительный пример 242: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (250 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (848 мг), описанного в подготовительном примере 235, и 1-метилимидазолидин-2-она (293 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 241.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Подготовительный пример 243: Получение (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,3 г) получали с использованием 5-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (1 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,07 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 402 (M+H).
Подготовительный пример 244: Получение (5-бромтиофен-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (700 мг) получали с использованием 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (500 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (462 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.
+
MS(ESI) m/z: 380 (M+H).
Подготовительный пример 245: Получение 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (6,28 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (3,39 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (4,02 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Подготовительный пример 246: Получение 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (7,52 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (4,55 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (4,13 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 413 (M+H).
Подготовительный пример 247: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (903 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (986 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (917 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 389 (M+H).
Подготовительный пример 248: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (801 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (745 мг) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (744 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 403 (M+H).
Подготовительный пример 249: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (948 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (864 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (913 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
Подготовительный пример 250: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (664 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (675 мг) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (611 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 403 (M+H).
Подготовительный пример 251: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (695 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (604 мг) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (816 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
Подготовительный пример 252: Получение (4-бром-2-метоксифенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,81 г) получали с использованием 4-бром-2-метоксибензойной кислоты (2,31 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,91 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 404 (M+H).
Подготовительный пример 253: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (2,05 г) получали с использованием 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,42 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,23 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 402 (M+H).
Подготовительный пример 254: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (3,20 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (2,76 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,85 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 466 (M+H).
Подготовительный пример 255: Получение метил-6-(3,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метилникотината
Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали с использованием метил-6-бром-2-метилникотината (96 мг) и 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (107 мг), описанного в подготовительном примере 217, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.
+
MS(ESI) m/z: 278 (M+H).
Подготовительный пример 256: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (310 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (817 мг), описанного в подготовительном примере 167, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (339 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 241.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
Подготовительный пример 257: Получение (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (1,85 г) получали с использованием 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (1 г) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,87 г), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Подготовительный пример 258: Получение 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (579 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (846 мг), описанного в подготовительном примере 257, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 234.
+
MS(ESI) m/z: 470 (M+H).
Подготовительный пример 259: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (846 мг), описанного в подготовительном примере 257, и 1-метилимидазолидин-2-она (300 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 241.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
6
Пример 1: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
К смеси [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, карбоната калия (276 мг) и йодида меди(I) (95 мг) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (110 мкл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
6
Пример 2: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (57 мг) получали с использованием (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 3: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали с использованием (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (439 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
6
Пример 4: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
К смеси (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, карбоната калия (276 мг), йодида калия (332 мг) и йодида меди(I) (95 мг) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (110 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).
+
MS(ESI) m/z: 520 (M+H).
6
Пример 5: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (194 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (664 мг), описанного в подготовительном примере 112, и (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (238 мг), описанного в подготовительном примере 3, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 521 (M+H).
6
Пример 6: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (130 мг), описанного в подготовительном примере 113, и (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (84 мг), описанного в подготовительном примере 4, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 7: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (202 мг), описанного в подготовительном примере 4, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 8: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (163 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (534 мг), описанного в подготовительном примере 110, и (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 4, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
6
Пример 9: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2,6-дифторфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (75 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (400 мг), описанного в подготовительном примере 111, и (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 479 (M+H).
6
Пример 10: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(5-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (191 мг) получали с использованием 5-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (360 мг), описанного в подготовительном примере 5, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (803 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
6
Пример 11: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
4-(1,1-Диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойную кислоту (335 мг), описанную в подготовительном примере 22, 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (199 мг), 1-гидроксибензотриазола моногидрат (142 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (202 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (436 мг).
+
MS(ESI) m/z: 492 (M+H).
6
Пример 12: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (107 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 13: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 534 (M+H).
6
Пример 14: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (410 мг), описанного в подготовительном примере 111, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 493 (M+H).
6
Пример 15: Синтез (S)-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил][6-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (126 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона (408 мг), описанного в подготовительном примере 190, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 490 (M+H).
6
Пример 16: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (39 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 7, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 17: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (23 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 7, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
6
Пример 18: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 7, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (439 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 19: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (400 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (392 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 475 (M+H).
6
Пример 20: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали с использованием (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 8, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 21: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали с использованием (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 8, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 534 (M+H).
6
Пример 22: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали с использованием (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 8, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (440 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 475 (M+H).
6
Пример 23: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (240 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (452 мг), описанного в подготовительном примере 112, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 535 (M+H).
6
Пример 24: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 6, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
6
Пример 25: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (44 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (219 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 26: Синтез сульфата [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
К раствору [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона (100 мг), описанного в примере 11, в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли серную кислоту (2 капли) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (81 мг).
+
MS(ESI) m/z: 492 (M+H).
6
Пример 27: Синтез (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (950 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,0 г), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 612 (M+H).
6
Пример 28: Синтез гидрохлорида (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
6
(S)-[4-(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (490 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (287 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (500 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Полученный (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (490 мг) растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).
+
MS(ESI) m/z: 535 (M+H).
6
Пример 29: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
(S)-[4-(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (930 мг), описанный в примере 27, растворяли в этаноле (50 мл), добавляли палладированный уголь (200 мг) и 1н соляную кислоту (2 мл) и перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Нерастворимое вещество отделяли путем фильтрования из реакционной смеси, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (705 мг).
+
MS(ESI) m/z: 522 (M+H).
6
Пример 30: Синтез (S)-[6-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (729 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (831 мг), описанного в подготовительном примере 115, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 535 (M+H).
6
Пример 31: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (124 мг) получали с использованием гидрохлорида (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (355 мг), описанного в примере 28, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.
+
MS(ESI) m/z: 445 (M+H).
6
Пример 32: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
6
(S)-[4-(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (1,05 г) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (933 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (590 мг) получали с использованием полученного (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,05 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 33: Синтез (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2,6-дифторфенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (760 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (911 мг), описанного в подготовительном примере 111, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 571 (M+H).
6
Пример 34: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (501 мг) получали с использованием (S)-[6-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (668 мг), описанного в примере 30, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.
+
MS(ESI) m/z: 445 (M+H).
6
Пример 35: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (320 мг) получали с использованием (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2,6-дифторфенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (710 мг), описанного в примере 33, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.
+
MS(ESI) m/z: 481 (M+H).
6
Пример 36: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
(S)-[2,6-Дифтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (270 мг), описанный в примере 35, растворяли в тетрагидрофуране, добавляли гидрид натрия (48 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли метилтозилат (203 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг).
+
MS(ESI) m/z: 495 (M+H).
6
Пример 37: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (177 мг) получали с использованием (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (480 мг), описанного в примере 32, и метилтозилата (0,16 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
6
Пример 38: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали с использованием (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона (880 мг), описанного в примере 29, и метилтозилата (0,25 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 536 (M+H).
6
Пример 39: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (620 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (869 мг), описанного в подготовительном примере 116, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 462 (M+H).
6
Пример 40: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (48 мг) получали с использованием (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (550 мг), описанного в примере 39, и метилтозилата (0,18 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 476 (M+H).
6
Пример 41: Синтез (S)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (365 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (393 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (800 мг), описанного в подготовительном примере 164, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 515 (M+H).
6
Пример 42: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (264 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (240 мг), описанного в подготовительном примере 4, и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (650 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 43: Синтез (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (70 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (91 мг), описанного в подготовительном примере 7, и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 44: Синтез (S)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (235 мг), описанного в подготовительном примере 4, и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (570 мг), описанного в подготовительном примере 164, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 499 (M+H).
6
Пример 45: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (210 мг), описанного в подготовительном примере 118, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 46: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (148 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (140 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (330 мг), описанного в подготовительном примере 126, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 533 (M+H).
6
Пример 47: Синтез (S)-[4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (108 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (90 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (193 мг), описанного в подготовительном примере 120, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 48: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (100 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (220 мг), описанного в подготовительном примере 112, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
6
Пример 49: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (227 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
6
Пример 50: Синтез (S)-[2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (151 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (253 мг), описанного в подготовительном примере 122, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 521 (M+H).
6
Пример 51: Синтез (S)-[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (164 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (256 мг), описанного в подготовительном примере 123, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 527 (M+H).
6
Пример 52: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (150 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 124, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
6
Пример 53: Синтез (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (144 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (180 мг), описанного в подготовительном примере 7, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (371 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
6
Пример 54: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][3-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (38 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (119 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (230 мг), описанного в подготовительном примере 125, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 55: Синтез (S)-[2-хлор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (101 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (204 мг), описанного в подготовительном примере 119, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 463 (M+H).
6
Пример 56: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (62 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (101 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (196 мг), описанного в подготовительном примере 116, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
6
Пример 57: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 127, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 58: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (374 мг), описанного в подготовительном примере 115, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 59: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 489 (M+H).
6
Пример 60: Синтез (S)-[2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (112 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (152 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (305 мг), описанного в подготовительном примере 128, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
6
Пример 61: Синтез (S)-[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (108 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 129, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
6
Пример 62: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (662 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (482 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (774 мг), описанного в подготовительном примере 130, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
6
Пример 63: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (498 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (482 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (819 мг), описанного в подготовительном примере 109, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 480 (M+H).
6
Пример 64: Синтез (S)-[2-хлор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (265 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (586 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (990 мг), описанного в подготовительном примере 131, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 478 (M+H).
6
Пример 65: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (478 мг), описанного в подготовительном примере 126, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 549 (M+H).
6
Пример 66: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][3-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (274 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (1,07 г), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-3-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,74 г), описанного в подготовительном примере 132, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 462 (M+H).
6
Пример 67: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (178 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (447 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
6
Пример 68: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
6
6
6
Метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензоат (380 мг), описанный в подготовительном примере 12, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (178 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (139 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (225 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона. Указанное в заголовке соединение (209 мг) получали с использованием полученного (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.
+
MS(ESI) m/z: 474 (M+H).
6
Пример 69: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (134 мг) получали с использованием 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (270 мг), описанного в подготовительном примере 9, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
6
Пример 70: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
6
Указанное в заголовке соединение (359 мг) получали с использованием метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (430 мг), описанного в подготовительном примере 14, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 68.
+
MS(ESI) m/z: 563 (M+H).
6
Пример 71: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
4-(4-Метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойную кислоту (200 мг), описанную в подготовительном примере 15, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин (170 мг), описанный в подготовительном примере 83, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (139 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (225 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 72: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (522 мг) получали с использованием (R)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (370 мг), описанного в подготовительном примере 10, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (643 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 73: Синтез [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (46 мг) получали с использованием 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (202 мг), описанного в подготовительном примере 9, и [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (500 мг), описанного в подготовительном примере 133, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 74: Синтез [4-(3,3-диметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг) получали с использованием 3,3-диметилизотиазолидин-1,1-диоксида (130 мг), описанного в подготовительном примере 11, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (367 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 75: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (154 мг) получали с использованием изотиазолидин-1,1-диоксида (121 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 134, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 416 (M+H).
6
Пример 76: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (139 мг) получали с использованием изотиазолидин-1,1-диоксида (94 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (310 мг), описанного в подготовительном примере 135, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
6
Пример 77: Синтез [4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (423 мг) получали с использованием изотиазолидин-1,1-диоксида (230 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-ил]метанона (635 мг), описанного в подготовительном примере 192, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
6
Пример 78: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанона
(6-Амино-2-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (180 мг), описанный в подготовительном примере 136, и триэтиламин (0,19 мл) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,14 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь дихлорметаном, промывали экстракт насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (0,12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом, промывали экстракт насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 79: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (67 мг) получали с использованием изотиазолидин-1,1-диоксида (52 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (160 мг), описанного в подготовительном примере 137, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
6
Пример 80: Синтез [5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием изотиазолидин-1,1-диоксида (53 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (170 мг), описанного в подготовительном примере 138, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 81: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][5-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (338 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (439 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (680 мг), описанного в подготовительном примере 137, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.
+
MS(ESI) m/z: 445 (M+H).
6
Пример 82: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (636 мг) получали с использованием (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,0 г), описанного в подготовительном примере 141, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,69 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 83: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (145 мг) получали с использованием изотиазолидин-1,1-диоксида (105 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (338 мг), описанного в подготовительном примере 142, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
6
Пример 84: Синтез (S)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
6
6
(S)-5-[(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил][4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (420 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (287 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (460 мг), описанного в подготовительном примере 142, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. К смеси полученного (S)-5-[(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-2-ил][4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (420 мг), палладированного угля (50 мг) и формиата аммония (500 мг) добавляли метанол (30 мл) и воду (3 мл), и перемешивали смесь при 40°C в течение 14 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали из реакционной смеси, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
+
MS(ESI) m/z: 498 (M+H).
6
Пример 85: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)пиридин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (214 мг) получали с использованием [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (94 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (260 мг), описанного в подготовительном примере 134, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 86: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
4-(1,1-Диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойную кислоту (253 мг), описанную в подготовительном примере 16, гидрохлорид (пиперидин-4-ил)(пара-толил)метанона (252 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (142 мг) и триэтиламин (0,15 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (202 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг).
+
MS(ESI) m/z: 427 (M+H).
6
Пример 87: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил]метанона
6
4-(1,1-Диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензойную кислоту (268 мг), описанную в подготовительном примере 18, 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (199 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (142 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (202 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 88: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (235 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензойной кислоты (268 мг), описанной в подготовительном примере 18, и гидрохлорида (пиперидин-4-ил)(пара-толил)метанона (252 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
6
Пример 89: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (377 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (285 мг), описанной в подготовительном примере 19, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (199 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 90: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (52 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (285 мг), описанной в подготовительном примере 19, и гидрохлорида (пиперидин-4-ил)(пара-толил)метанона (252 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
6
Пример 91: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (242 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метилбензойной кислоты (268 мг), описанной в подготовительном примере 20, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (199 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 92: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (50 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метилбензойной кислоты (268 мг), описанной в подготовительном примере 20, и гидрохлорида (пиперидин-4-ил)(пара-толил)метанона (252 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
6
Пример 93: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксифенил]метанона
6
4-(1,1-Диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксибензойную кислоту (285 мг), описанную в подготовительном примере 21, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (199 мг) растворяли в хлороформе (2,1 мл) и метаноле (2,1 мл), добавляли гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (349 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (411 мг).
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 94: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксифенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
Смесь 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты (285 мг), описанной в подготовительном примере 21, гидрохлорида (пиперидин-4-ил)(пара-толил)метанона (252 мг) и N-метилморфолина (0,12 мл) растворяли в метаноле (3 мл) и воде (2 мл), добавляли гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (349 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (344 мг).
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
6
Пример 95: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (624 мг) получали с использованием (4-амино-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (833 мг), описанного в подготовительном примере 148, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,42 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 96: Синтез гидробромида [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанон (500 мг), описанный в примере 11, растворяли в ацетоне (75 мл), добавляли раствор бромоводорода в уксусной кислоте (приблизительно 30%-ный, 0,3 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (283 мг).
6
Пример 97: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепан-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Смесь 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, гидрохлорида 1-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепана (253 мг), описанного в подготовительном примере 93, и N-метилморфолина (0,12 мл) растворяли в метаноле (2 мл), 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл), добавляли гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (349 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (223 мг).
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 98: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (371 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (272 мг), описанной в подготовительном примере 23, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (199 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 432 (M+H).
6
Пример 99: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-трифторметилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (544 мг) получали с использованием (4-амино-2-трифторметилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (850 мг), описанного в подготовительном примере 149, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,37 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 482 (M+H).
6
Пример 100: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитрофенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (250 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитробензойной кислоты (967 мг), описанной в подготовительном примере 24, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (639 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
6
Пример 101: Синтез [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (843 мг) получали с использованием (2,4-диаминофенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (847 мг), описанного в подготовительном примере 150, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,85 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 533 (M+H).
6
Пример 102: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4,6-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (103 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(2,4,6-триметилфенил)пиперазина (215 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 103: Синтез [2-амино-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Хлорид аммония (504 мг) и железо (364 мг) добавляли к этанолу (9 мл) и воде (2,3 мл), при перемешивании при 60°C-70°C добавляли [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитрофенил]метанон (770 мг) описанный в примере 100. После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг).
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 104: Синтез 1-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}-3-(4-фторфенил)мочевины
6
[2-Амино-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (100 мг), описанный в примере 103, растворяли в пиридине (2 мл), добавляли 4-фторфенилизоцианат (64 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли разбавленную соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).
+
MS(ESI) m/z: 566 (M+H).
6
Пример 105: Синтез [4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (102 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (189 мг), описанной в подготовительном примере 22, и 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина (113 мг), описанного в подготовительном примере 94, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 493 (M+H).
6
Пример 106: Синтез [4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (175 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (291 мг), описанной в подготовительном примере 23, и 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина (215 мг), описанного в подготовительном примере 94, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
6
Пример 107: Синтез N-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}ацетамида
6
[2-Амино-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (100 мг), описанный в примере 103, растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли триэтиламин (0,07 мл) и ацетилхлорид (0,03 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
6
Пример 108: Синтез [4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (159 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (270 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина (215 мг), описанного в подготовительном примере 94, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
6
Пример 109: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотинат (363 мг), описанный в подготовительном примере 25, растворяли в этаноле (6 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл) и перемешивали смесь при 50°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (1,8 мл), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (255 мг) и гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (372 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг).
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
6
Пример 110: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (258 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-фторбензойной кислоты (272 мг), описанной в подготовительном примере 26, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (199 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 432 (M+H).
6
Пример 111: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (82 мг) получали с использованием [4-амино-2-(морфолин-4-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 151, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,08 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 499 (M+H).
6
Пример 112: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (408 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и дигидрохлорида 1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (319 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 94.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
Пример 113: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (338 мг) получали с использованием этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата (300 мг), описанного в подготовительном примере 77, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (214 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
6
Пример 114: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(метиламино)фенил]метанона
6
6
6
[2-Амино-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (210 мг), описанный в примере 103, растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли 4-диметиламинопиридин (0,3 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (110 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, растворитель выпаривали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением сложного трет-бутилового эфира {2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}карбаминовой кислоты (283 мг). Полученный сложный трет-бутиловый эфир {2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}карбаминовой кислоты (282,6 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляли гидрид натрия (26 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли метилйодид (0,04 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2,6 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом HPLC (ODS, 0,05% водный раствор TFA в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 115: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Под струей азота к смеси [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 194, ацетата палладия(II) (6,8 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (25,2 мг), фторида калия (141,2 мг) и метилбороновой кислоты (73,6 мг) добавляли тетрагидрофуран (1,5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
6
Пример 116: Синтез [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (37 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (363 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 4-(4-хлорбензоил)пиперидина (300 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 448 (M+H).
6
Пример 117: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
6
6
[4-(4-Хлорбензоил)пиперидин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанон (76 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (138 мг), описанной в подготовительном примере 22, и 4-(4-хлорбензоил)пиперидина (97 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87. Указанное в заголовке соединение (37 мг) получали с использованием полученного [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона (76 мг) и метилбороновой кислоты (37 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 505 (M+H).
6
Пример 118: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (126 мг) получали с использованием [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона (194 мг), описанного в примере 116, и метилбороновой кислоты (110 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
Пример 119: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(пирролидин-1-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (15,8 мг) получали с использованием 4-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (200 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (199 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 364 (M+H).
6
Пример 120: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (267 мг) получали с использованием [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (446 мг), описанного в подготовительном примере 195, и метилбороновой кислоты (249 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
6
Пример 121: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(пирролидин-1-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (31 мг) получали с использованием [4-амино-2-(пирролидин-1-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (268 мг), описанного в подготовительном примере 152, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,11 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 483 (M+H).
6
Пример 122: Синтез N-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (94 мг) получали с использованием N-{5-амино-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (588 мг), описанного в подготовительном примере 153, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,23 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 78.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
6
Пример 123: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)-4-оксипиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанон, описанный в примере 11, растворяли в дихлорметане (5,4 мл), при охлаждении на льду добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (313 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (586 мг).
+
MS(ESI) m/z: 508 (M+H).
6
Пример 124: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-гидроксифенил]метанона
6
[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанон (0,35 г), описанный в примере 89, растворяли в дихлорметане (20 мл), при перемешивании и охлаждении при -78°C добавляли 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (4 мл), и перемешивали смесь в процессе повышения температуры до комнатной температуры. В реакционную смесь вливали воду со льдом, смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (168 мг).
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 125: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-гидроксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (169 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксифенил]метанона (388 мг), описанного в примере 93, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 124.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
Пример 126: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]{4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиразол-1-ил]фенил}метанона
Сложный этиловый эфир 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (840 мг), описанного в подготовительном примере 108, и сложного этилового эфира 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (320 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали с использованием этого соединения и 1-метилпиперазина (230 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 487 (M+H).
6
Пример 127: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (67 мг) получали с использованием [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона (216 мг), описанного в подготовительном примере 196, и метилбороновой кислоты (103 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 493 (M+H).
6
Пример 128: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)-4-оксипиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
6
6
[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанон (384 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (199 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87. Указанное в заголовке соединение (264 мг) получали с использованием полученного [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (303 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 123.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
Пример 129: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}азетидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (747 мг), описанного в подготовительном примере 170, и азетидин-2-она (142 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 364 (M+H).
6
Пример 130: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (295,5 мг) получали с использованием [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона (508 мг), описанного в подготовительном примере 197, и метилбороновой кислоты (272 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
Пример 131: Синтез гидрохлорида (R)-3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}-4-метилоксазолидин-2-она
(5-Бромпиримидин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (750 мг) получали с использованием гидрохлорида 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (528 мг), описанного в подготовительном примере 80, и 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (406 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 97. (R)-3-{2-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}-4-метилоксазолидин-2-он получали с использованием этого соединения (750 мг) и (R)-4-метил-2-оксазолидинона (303 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Полученный (R)-3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}-4-метилоксазолидин-2-он растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,4 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (509 мг).
+
MS(ESI) m/z: 397 (M+H).
6
Пример 132: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (347 мг) получали с использованием [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона (507 мг), описанного в подготовительном примере 198, и метилбороновой кислоты (272 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 445 (M+H).
6
Пример 133: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-гидроксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (83 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона (347 мг), описанного в примере 132, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 124.
+
MS(ESI) m/z: 431 (M+H).
6
Пример 134: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (257 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (363 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (256 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 416 (M+H).
6
Пример 135: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитрофенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (1,06 г) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитробензойной кислоты (1,05 г), описанной в подготовительном примере 24, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,70 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 460 (M+H).
6
Пример 136: Синтез [2-амино-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (734 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-нитрофенил]метанона (948 мг), описанного в примере 135, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 103.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 137: Синтез N-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}ацетамида
6
Указанное в заголовке соединение (279 мг) получали с использованием [2-амино-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (300 мг), описанного в примере 136, и ацетилхлорида (0,07 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 107.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
6
Пример 138: Синтез сложного метилового эфира 2-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты
6
Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (781 мг), описанного в подготовительном примере 108, и сложного метилового эфира 1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (580 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
6
Пример 139: Синтез [4-(4,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (105 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (165 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина (131 мг), описанного в подготовительном примере 95, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
6
Пример 140: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-3-фенил-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (275 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, и (S)-3-фенилизотиазолидин-1,1-диоксида (197 мг), описанного в подготовительном примере 27, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 491 (M+H).
6
Пример 141: Синтез гидрохлорида (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
6
К смеси [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (848 мг), описанного в подготовительном примере 113, (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (272 мг), описанного в подготовительном примере 2, карбоната калия (555 мг) и йодида меди(I) (192 мг) добавляли толуол (4 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,20 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона. Полученный (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанон (453 мг) растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,26 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (372 мг).
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 142: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(пара-толилокси)пиперидин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (146 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(пара-толилокси)пиперидин-1-ил]метанона (548 мг), описанного в подготовительном примере 193, и изотиазолидин-1,1-диоксида (177 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 416 (M+H).
6
Пример 143: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (296 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метилфенил)метанона (562 мг), описанного в подготовительном примере 154, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (175 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 144: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (242 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (439 мг), описанного в подготовительном примере 155, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (135 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 145: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (337 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метансульфонилфенил)метанона (580 мг), описанного в подготовительном примере 156, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (157 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
6
Пример 146: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (294 мг), описанного в подготовительном примере 108, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (94 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
6
Пример 147: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (229 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-3-фторбензойной кислоты (223 мг), описанной в подготовительном примере 26, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (164 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
6
Пример 148: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (231 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (241 мг), описанной в подготовительном примере 16, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
6
Пример 149: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (514 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метансульфонилфенил)метанона (886 мг), описанного в подготовительном примере 157, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (240 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
6
Пример 150: Синтез [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (241 мг), описанной в подготовительном примере 16, и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
6
Пример 151: Синтез (R)-[2,6-дифтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (421 мг) получали с использованием (2,6-дифтор-4-йодфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (743 мг), описанного в подготовительном примере 158, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (220 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 465 (M+H).
6
Пример 152: Синтез [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (223 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (259 мг), описанного в подготовительном примере 23, и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
6
Пример 153: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (288 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (259 мг), описанной в подготовительном примере 23, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
6
Пример 154: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (279 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метилфенил)метанона (487 мг), описанного в подготовительном примере 154, и изотиазолидин-1,1-диоксида (136 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 155: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][3-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (51 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](3-фтор-4-йодфенил)метанона (600 мг), описанного в подготовительном примере 159, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (185 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 156: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (332 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (259 мг), описанной в подготовительном примере 23, и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (245 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 487 (M+H).
6
Пример 157: Синтез (R)-[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (291 мг) получали с использованием [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (627 мг), описанного в подготовительном примере 183, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (182 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
6
Пример 158: Синтез (R)-[2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (29 мг) получали с использованием (2-фтор-4-йодфенил)[4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (507 мг), описанного в подготовительном примере 161, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (139 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 501 (M+H).
6
Пример 159: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (102 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](6-йодпиридин-3-ил)метанона (341 мг), описанного в подготовительном примере 162, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (123 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 160: Синтез гидрохлорида (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (330 мг) получали с использованием [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (669 мг), описанного в подготовительном примере 163, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (194 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
6
Пример 161: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(4-метил-2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (172 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (363 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(4-метил-2-трифторметилфенил)пиперазина (327 мг), описанного в подготовительном примере 96, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
6
Пример 162: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (323 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (259 мг), описанной в подготовительном примере 23, и гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (280 мг), описанного в подготовительном примере 87, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 485 (M+H).
6
Пример 163: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (427 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (280 мг), описанного в подготовительном примере 87, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 545 (M+H).
6
Пример 164: Синтез [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (360 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 519 (M+H).
6
Пример 165: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (424 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 519 (M+H).
6
Пример 166: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (323 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (241 мг), описанной в подготовительном примере 16, и гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (280 мг), описанного в подготовительном примере 87, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 467 (M+H).
6
Пример 167: Синтез (R)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (491 мг), описанного в подготовительном примере 164, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (135 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 499 (M+H).
6
Пример 168: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (212 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (370 мг), описанного в подготовительном примере 122, и изотиазолидин-1,1-диоксида (96 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
6
Пример 169: Синтез (R)-[2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (370 мг), описанного в подготовительном примере 122, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (107 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 521 (M+H).
6
Пример 170: Синтез (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоат (361 мг), описанный в подготовительном примере 28, растворяли в этаноле (5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и перемешивали смесь при 60°C. После завершения реакции, реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты (1,5 мл), добавляли гидрохлорид 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанный в подготовительном примере 82, N-метилморфолин (0,2 мл) и гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (277 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг).
+
MS(ESI) m/z: 533 (M+H).
6
Пример 171: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (126 мг) получали с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (435 мг), описанного в подготовительном примере 120, и изотиазолидин-1,1-диоксида (121 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 172: Синтез (R)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (172 мг) получали с использованием этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (361 мг), описанного в подготовительном примере 28, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (243 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 559 (M+H).
6
Пример 173: Синтез [4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (209 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 123, и изотиазолидин-1,1-диоксида (96 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 513 (M+H).
6
Пример 174: Синтез (R)-[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (122 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 123, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (107 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 527 (M+H).
6
Пример 175: Синтез гидрохлорида (R)-[4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (435 мг), описанного в подготовительном примере 120, и (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (135 мг), описанного в подготовительном примере 2, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 176: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (449 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (245 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 547 (M+H).
6
Пример 177: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (282 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (259 мг), описанной в подготовительном примере 23, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (205 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 178: Синтез гидрохлорида (R)-[2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
6
К смеси (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (322 мг), описанного в подготовительном примере 128, (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (107 мг), описанного в подготовительном примере 2, карбоната калия (220 мг), йодида меди(I) (76 мг) и йодида калия (132 мг) добавляли толуол (1 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (80 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением (R)-[2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона. Полученный (R)-[2-фтор-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (140 мг) растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,08 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (166 мг).
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
6
Пример 179: Синтез [4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (401 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (241 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (271 мг), описанного в подготовительном примере 90, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 495 (M+H).
6
Пример 180: Синтез [4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (455 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (271 мг), описанного в подготовительном примере 90, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 573 (M+H).
6
Пример 181: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (343 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (271 мг), описанной в подготовительном примере 19, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
6
Пример 182: Синтез (R)-[2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (361 мг), описанного в подготовительном примере 28, и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (245 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 561 (M+H).
6
Пример 183: Синтез (R)-[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (202 мг) получали с использованием этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (181 мг), описанного в подготовительном примере 28, и 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (109 мг), описанного в подготовительном примере 86, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 533 (M+H).
6
Пример 184: Синтез (R)-[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (172 мг) получали с использованием этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (181 мг), описанного в подготовительном примере 28, и 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (136 мг), описанного в подготовительном примере 90, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 587 (M+H).
6
Пример 185: Синтез [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (172 мг) получали с использованием 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (200 мг), описанной в подготовительном примере 34, и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (136 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 588 (M+H).
6
Пример 186: Синтез [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (200 мг), описанной в подготовительном примере 34, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (141 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 560 (M+H).
6
Пример 187: Синтез гидрохлорида [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
6
6
2,4-Бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойную кислоту (200 мг), описанную в подготовительном примере 34, 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин (121 мг), описанный в подготовительном примере 86, и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (79 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (112 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона. Полученный [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (240 мг) растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,11 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).
+
MS(ESI) m/z: 560 (M+H).
6
Пример 188: Синтез [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (160 мг) получали с использованием 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (200 мг), описанной в подготовительном примере 34, и 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (150 мг), описанного в подготовительном примере 90, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 614 (M+H).
6
Пример 189: Синтез [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (59 мг) получали с использованием 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (200 мг), описанной в подготовительном примере 34, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (135 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 586 (M+H).
6
Пример 190: Синтез гидрохлорида [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (124 мг) получали с использованием 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (200 мг), описанной в подготовительном примере 34, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (114 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 187.
+
MS(ESI) m/z: 548 (M+H).
6
Пример 191: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил][4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (230 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (255 мг), описанной в подготовительном примере 29, и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (245 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 483 (M+H).
6
Пример 192: Синтез гидрохлорида [2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали с использованием 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (130 мг), описанной в подготовительном примере 34, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (69 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 187.
+
MS(ESI) m/z: 534 (M+H).
6
Пример 193: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (74 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (255 мг), описанной в подготовительном примере 29, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (253 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 194: Синтез [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (198 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (255 мг), описанной в подготовительном примере 29, и 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (217 мг), описанного в подготовительном примере 86, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 195: Синтез [4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (390 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (255 мг), описанной в подготовительном примере 29, и 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (271 мг), описанного в подготовительном примере 90, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 509 (M+H).
6
Пример 196: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (137 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (255 мг), описанной в подготовительном примере 29, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (243 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 481 (M+H).
6
Пример 197: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (131 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (128 мг), описанной в подготовительном примере 29, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (103 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 198: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (347 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (271 мг), описанной в подготовительном примере 19, и гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (316 мг), описанного в подготовительном примере 87, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 497 (M+H).
6
Пример 199: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (138 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (136 мг), описанной в подготовительном примере 19, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (103 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
6
Пример 200: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (270 мг), описанного в подготовительном примере 25, и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (254 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 170.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
6
Пример 201: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (135 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (103 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 202: Синтез [4-(4,4-диметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали с использованием этил-4-(4,4-диметил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (127 мг), описанного в подготовительном примере 30, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (82 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 203: Синтез гидрохлорида [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (154 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 31, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (82 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 187.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 204: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (79 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 31, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (114 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 481 (M+H).
6
Пример 205: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (183 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 31, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (95,1 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
6
Пример 206: Синтез гидрохлорида 3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}оксазолидин-2-она
6
6
6
К метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоату (170 мг), описанному в подготовительном примере 32, добавляли метанол (2,5 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (0,75 мл) и перемешивали смесь при 60°C. После завершения реакции, реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты (0,75 мл), добавляли 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин (96 мг), описанный в подготовительном примере 79, и гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (138 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением 3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}оксазолидин-2-она. Полученный 3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}оксазолидин-2-он растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,13 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).
+
MS(ESI) m/z: 500 (M+H).
6
Пример 207: Синтез 3-{2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}оксазолидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (25 мг) получали с использованием метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (170 мг), описанного в подготовительном примере 32, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (110 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 526 (M+H).
6
Пример 208: Синтез 1-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}пирролидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (5 мг) получали с использованием метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (148 мг), описанного в подготовительном примере 33, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (84 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 498 (M+H).
6
Пример 209: Синтез [2-хлор-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (59 мг) получали с использованием (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (408 мг), описанного в подготовительном примере 119, и изотиазолидин-1,1-диоксида (121 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
6
Пример 210: Синтез гидрохлорида [2-циклопропил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (112 мг) получали с использованием метил-2-циклопропил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (168 мг), описанного в подготовительном примере 35, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (109 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 206.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 211: Синтез гидробромида [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона
6
[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанон (5,00 г), описанный в примере 154, растворяли в уксусной кислоте (20 мл), и при 50°C добавляли 25% раствор бромоводорода в уксусной кислоте (3,3 мл). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли тетрагидрофуран (200 мл), и собирали осадок путем фильтрования. Полученный осадок (5,52 г) перекристаллизовывали из этанола (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,67 г).
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 212: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (118 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (187 мг), описанного в подготовительном примере 165, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (68 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 213: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-фторфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (196 мг), описанного в подготовительном примере 114, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (68 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 214: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (181 мг) получали с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (218 мг), описанного в подготовительном примере 120, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (68 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 215: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (157 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 127, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (68 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 216: Синтез [2-(3-аминопропокси)-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
6
6
К смеси [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-гидроксифенил]метанона (241 мг), описанного в примере 124, сложного трет-бутилового эфира (3-бромпропил)карбаминовой кислоты (200 мг) и карбоната цезия (548 мг) добавляли 2-бутанон (4 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением сложного трет-бутилового эфира (3-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенокси}пропил)карбаминовой кислоты (221 мг). Полученный сложный трет-бутиловый эфир (3-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенокси}пропил)карбаминовой кислоты (221 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,46 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду со льдом, смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
+
MS(ESI) m/z: 487 (M+H).
6
Пример 217: Синтез метил-4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензоата
6
Указанное в заголовке соединение (1,59 г) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (1,08 г), описанной в подготовительном примере 16, и метил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензоата (1,05 г), описанного в подготовительном примере 97, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
6
Пример 218: Синтез 4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензойной кислоты
6
Метил-4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензоат (1,01 г), описанный в примере 217, растворяли в метаноле (8 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (3,3 мл) и перемешивали смесь при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (844 мг).
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 219: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(4-гидроксиметил-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (351 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (378 мг), описанной в подготовительном примере 16, и [3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола (323 мг), описанного в подготовительном примере 98, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 220: Синтез 4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3,N,N-триметилбензамида
6
К 4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензойной кислоте (116 мг), описанной в примере 218, добавляли 1,2-дихлорэтан (5 мл) и тионилхлорид (1 мл), перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (3 мл), и по каплям при охлаждении на льду добавляли раствор к раствору 50% водного раствора диметиламина (5 мл) и 1,2-дихлорэтана (2 мл). К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
6
Пример 221: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2-гидроксиметил-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (264 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (550 мг), описанной в подготовительном примере 16, и [5-метил-2-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола (470 мг), описанного в подготовительном примере 99, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 222: Синтез 4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензамида
6
Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием 4-{4-[4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензойной кислоты (200 мг), описанной в примере 218, и 28% водного аммиака (5 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 220.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 223: Синтез дигидрохлорида [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
6
6
К [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанону (840 мг), описанному в подготовительном примере 146, добавляли 4-метоксибензиламин (2 мл) и перемешивали смесь при 160°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования с получением [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(4-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-3-ил)метанона (790 мг). Полученный [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(4-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-3-ил)метанон (790 мг) растворяли в дихлорметане (8 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (13 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона. Полученный (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон и триэтиламин (0,75 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,49 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (7 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,32 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона. Полученный [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанон растворяли в дихлорметане, добавляли 1н раствор хлороводорода в диэтиловом эфире, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (385 мг).
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 224: Синтез гидрохлорида [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (485 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (470 мг), описанного в подготовительном примере 175, 4-метоксибензиламина (1 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,20 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 223.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 225: Синтез дигидрохлорида [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (950 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона с использованием [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (1,25 г), описанного в подготовительном примере 140, 4-метоксибензиламина (2 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,55 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 223.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 226: Синтез дигидрохлорида [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
6
Указанное в заголовке соединение (290 мг) получали через получение [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (228 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 206.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 227: Синтез [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (225 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (241 мг), описанного в подготовительном примере 86, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
6
Пример 228: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (347 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (297 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
6
Пример 229: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
К [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанону (320 мг), описанному в подготовительном примере 176, добавляли 4-метоксибензиламин (1 мл) и перемешивали смесь при 160°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(4-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-3-ил)метанона (330 мг). Полученный [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(4-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-3-ил)метанон (330 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона. Полученный (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон и триэтиламин (0,30 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,18 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,16 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 230: Синтез [4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (375 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (331 мг), описанного в подготовительном примере 90, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 496 (M+H).
6
Пример 231: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (95 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (194 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (170 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
6
Пример 232: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (295 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (410 мг), описанного в подготовительном примере 178, 4-метоксибензиламина (2 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,24 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 229.
+
MS(ESI) m/z: 482 (M+H).
6
Пример 233: Синтез [4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (375 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазина (296 мг), описанного в подготовительном примере 101, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 467 (M+H).
6
Пример 234: Синтез [4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (450 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-ил]метанона с использованием [4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (480 мг), описанного в подготовительном примере 179, 4-метоксибензиламина (2 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,31 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 229.
+
MS(ESI) m/z: 481 (M+H).
6
Пример 235: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (337 мг) получали с использованием этил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 25, и 1-(2,4,5-триметилфенил)пиперазина (249 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 236: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил][4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (185 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона с использованием (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (310 мг), описанного в подготовительном примере 180, 4-метоксибензиламина (2 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,23 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 229.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 237: Синтез [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (125 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона с использованием [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (180 мг), описанного в подготовительном примере 181, 4-метоксибензиламина (2 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,12 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 229.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 238: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (235 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината (220 мг), описанного в подготовительном примере 37, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (186 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 239: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (25 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 37, и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (251 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 240: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (307 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 37, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (251 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 241: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (295 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 37, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (265 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 242: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (175 мг) получали через получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона с использованием (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (220 мг), описанного в подготовительном примере 182, 4-метоксибензиламина (1,5 мл) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,16 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 229.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 243: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (355 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 37, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (297 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 482 (M+H).
6
Пример 244: Синтез гидрохлорида [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (154 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензойной кислоты (123 мг), описанной в подготовительном примере 18, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (96 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 187.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
6
Пример 245: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (149 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензойной кислоты (153 мг), описанной в подготовительном примере 18, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (196 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 455 (M+H).
6
Пример 246: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (270 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты (170 мг), описанной в подготовительном примере 39, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (138 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
6
Пример 247: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты (170 мг), описанной в подготовительном примере 39, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (156 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 483 (M+H).
6
Пример 248: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (239 мг) получали с использованием 4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты (162 мг), описанной в подготовительном примере 41, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (115 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 249: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (198 мг) получали с использованием 4-[2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты (162 мг), описанной в подготовительном примере 41, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин (130 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
6
Пример 250: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали с использованием метил-(R)-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоата (79 мг), описанного в подготовительном примере 42, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (53 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 251: Синтез (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали с использованием метил-(R)-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоата (79 мг), описанного в подготовительном примере 42, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (61 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
6
Пример 252: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (215 мг) получали с использованием (S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты (162 мг), описанной в подготовительном примере 44, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (126 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 253: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (207 мг) получали с использованием (S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты (162 мг), описанной в подготовительном примере 44, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (143 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
6
Пример 254: Синтез 6-{4-[6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-карбонил]пиперазин-1-ил}-5-метилникотинонитрила
Указанное в заголовке соединение (128 мг) получали с использованием 6-[4-(6-бромпиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-метилникотинонитрила (200 мг), описанного в подготовительном примере 160, и изотиазолидин-1,1-диоксида (94 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 427 (M+H).
6
Пример 255: Синтез 6-(4-{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензоил}пиперазин-1-ил)-5-метилникотинонитрила
6
Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты (100 мг), описанной в подготовительном примере 39, и 5-метил-6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила (71 мг), описанного в подготовительном примере 103, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
6
Пример 256: Синтез [(3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-4-ил]{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]фенил}метанона
6
Указанное в заголовке соединение (87 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты (100 мг), описанной в подготовительном примере 39, и гидрохлорида (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазина (81 мг), описанного в подготовительном примере 104, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
6
Пример 257: Синтез 2-(4-{4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензоил}пиперазин-1-ил)-5-метилникотинонитрила
6
Указанное в заголовке соединение (94 мг) получали с использованием 4-[1-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты (100 мг), описанной в подготовительном примере 39, и 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (51 мг), описанного в подготовительном примере 107, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
6
Пример 258: Синтез 2-{4-[6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-карбонил]пиперазин-1-ил}-5-метилникотинонитрила
Указанное в заголовке соединение (114 мг) получали с использованием 2-[4-(6-бромпиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-метилникотинонитрила (150 мг), описанного в подготовительном примере 184, и изотиазолидин-1,1-диоксида (71 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 427 (M+H).
6
Пример 259: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (141 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)никотината (108 мг), описанного в подготовительном примере 45, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (77 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 260: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)пиридин-3-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (156 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)никотината (108 мг), описанного в подготовительном примере 45, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (87 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 261: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил}[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (83 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензойной кислоты (64 мг), описанной в подготовительном примере 18, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (51 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 262: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензонитрила
К смеси 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (599 мг), описанного в подготовительном примере 187, изотиазолидин-1,1-диоксида (236 мг), 4,5-бисдифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантена (130 мг), ацетата палладия (34 мг) и карбоната цезия (733 мг) добавляли 1,4-диоксан (2 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
6
Пример 263: Синтез 2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (806 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (797 мг), описанного в подготовительном примере 188, и изотиазолидин-1,1-диоксида (315 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 439 (M+H).
6
Пример 264: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (386 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (425 мг), описанного в подготовительном примере 189, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 466 (M+H).
6
Пример 265: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (360 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (399 мг), описанного в подготовительном примере 187, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
6
Пример 266: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (317 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (425 мг), описанного в подготовительном примере 189, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 480 (M+H).
6
Пример 267: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (385 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (413 мг), описанного в подготовительном примере 172, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
6
Пример 268: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (383 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (413 мг), описанного в подготовительном примере 172, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
6
Пример 269: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (222 мг) получали с использованием этил-4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)бензоата (198 мг), описанного в подготовительном примере 46, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (141 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 416 (M+H).
6
Пример 270: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(5-метил-1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)фенил]метанона
6
6
6
Неочищенный этил-4-(5-метил-1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)бензоат (107 мг) получали с использованием этил-4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)бензоата (195 мг), описанного в подготовительном примере 46, и метилйодида (99 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36. Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали с использованием полученного неочищенного этил-4-(5-метил-1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)бензоата (107 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (75,7 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 271: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,6]тиадиазинан-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали с использованием этил-4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,6]тиадиазинан-2-ил)бензоата (300 мг), описанного в подготовительном примере 47, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (202 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
6
Пример 272: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(6-метил-1,1-диоксо-1λ-[1,2,6]тиадиазинан-2-ил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (103 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,6]тиадиазинан-2-ил)фенил]метанона (150 мг), описанного в примере 271, и метилйодида (24 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
6
Пример 273: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
6
6
К гидрохлориду 2-хлорэтанамина (1,16 г) добавляли ацетонитрил (15 мл) и сульфурилхлорид (6,08 мл), перемешивали смесь при 80°C в течение 8 ч, и выпаривали растворитель. Раствор полученного остатка в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям при охлаждении на льду добавляли к раствору смеси метил-6-аминоникотината (761 мг) и триэтиламина (2,8 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл), добавляли карбонат калия (1,38 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением неочищенного метил-6-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)никотината (204 мг). Указанное в заголовке соединение (8 мг) получали с использованием полученного неочищенного метил-6-(1,1-диоксо-1λ-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)никотината (203,9 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (152 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 417 (M+H).
Пример 274: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,05 г) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,53 г), описанного в подготовительном примере 112, и (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (428 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 487 (M+H).
Пример 275: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (151 мг) получали с использованием (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (530 мг), описанного в примере 274, и метилтозилата (203 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 501 (M+H).
Пример 276: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 111, и пирролидин-2-она (44 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
Пример 277: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (206 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (119 мг) и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (664 мг), описанного в подготовительном примере 112, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
Пример 278: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (81 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 111, и 5-метилпирролидин-2-она (48 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
Пример 279: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (94 мг) получали с использованием 5-метилпирролидин-2-она (54 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (240 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 280: Синтез гидрохлорида (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
(R)-1-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-он (330 мг) получали с использованием (R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (138 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (392 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. К смеси полученного (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (330 мг) и гидрида натрия (37 мг) добавляли тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли метилтозилат (117 мкл), и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она. Полученный (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-он растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате и перемешивали смесь. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли диэтиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
Пример 281: Синтез 1-{5-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (209 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (102 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона (408 мг), описанного в подготовительном примере 190, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 282: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (154 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (51 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (240 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 397 (M+H).
Пример 283: Синтез 1-{5-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (214 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (89 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (374 мг), описанного в подготовительном примере 115, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 379 (M+H).
Пример 284: Синтез (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (231 мг) получали с использованием (R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (137 мг) и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (500 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 285: Синтез гидрохлорида (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
К смеси (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (200 мг), описанного в примере 284, и гидрида натрия (22 мг) добавляли тетрагидрофуран и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли метилтозилат (74 мкл), и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она. Полученный (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-он растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (113 мг).
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 286: Синтез (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали с использованием (R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (116 мг) и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (410 мг), описанного в подготовительном примере 111, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 445 (M+H).
Пример 287: Синтез (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
(R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-он (700 мг) получали с использованием (R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (409 мг) и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,53 г), описанного в подготовительном примере 112, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (319 мг) получали с использованием полученного (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (700 мг) и метилтозилата (0,21 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 501 (M+H).
Пример 288: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (317 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (127 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (392 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 427 (M+H).
Пример 289: Синтез гидрохлорида (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали с использованием (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (180 мг), описанного в примере 286, и метилтозилата (61 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 285.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
Пример 290: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (276 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (127 мг) и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 291: Синтез гидрохлорида (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (77 мг) получали с использованием (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (250 мг), описанного в примере 288, и метилтозилата (88 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 285.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
Пример 292: Синтез гидрохлорида (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (237 мг), описанного в примере 290, и метилтозилата (88 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 285.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 293: Синтез 1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (35 мг) и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 164, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 294: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (158 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (94 мг) и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (400 мг), описанного в подготовительном примере 164, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 479 (M+H).
Пример 295: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (8 мг) получали с использованием (S)-1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (130 мг), описанного в примере 294, и метилтозилата (41 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 493 (M+H).
Пример 296: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (308 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 297: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (47 мг) и (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (194 мг), описанного в подготовительном примере 118, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 298: Синтез (S)-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (291 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (127 мг) и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (478 мг), описанного в подготовительном примере 126, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 513 (M+H).
Пример 299: Синтез (S)-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-метоксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали с использованием (S)-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (240 мг), описанного в примере 298, и метилтозилата (71 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 527 (M+H).
Пример 300: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (155 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (127 мг) и (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (392 мг), описанного в подготовительном примере 125, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 427 (M+H).
Пример 301: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (84 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (380 мг), описанного в подготовительном примере 164, и пирролидин-2-она (80 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 302: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (99 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (168 мг) и (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (516 мг), описанного в подготовительном примере 118, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 303: Синтез (S)-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (127 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 453 (M+H).
Пример 304: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (204 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (47 мг) и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (239 мг), описанного в подготовительном примере 126, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 483 (M+H).
Пример 305: Синтез (S)-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (183 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (153 мг) и (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (500 мг), описанного в подготовительном примере 124, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 306: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (368 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (406 мг), описанного в подготовительном примере 128, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 307: Синтез (S)-1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (171 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (406 мг), описанного в подготовительном примере 128, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
Пример 308: Синтез (S)-1-{4-[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (371 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (945 мг), описанного в подготовительном примере 123, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
Пример 309: Синтез 1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (234 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (435 мг), описанного в подготовительном примере 120, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 310: Синтез (S)-5-гидроксиметил-1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (348 мг) получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она и (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (871 мг), описанного в подготовительном примере 120, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 311: Синтез 1-{3-хлор-4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (67 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (23 мг) и (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (100 мг), описанного в подготовительном примере 119, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 413 (M+H).
Пример 312: Синтез гидрохлорида (S)-5-гидроксиметил-1-{3-метансульфонил-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (233 мг), описанного в подготовительном примере 122, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 501 (M+H).
Пример 313: Синтез дигидрохлорида 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (211 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 127, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 380 (M+H).
Пример 314: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (246 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (447 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 405 (M+H).
Пример 315: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (272 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 134, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 380 (M+H).
Пример 316: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (186 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (72 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (310 мг), описанного в подготовительном примере 135, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
Пример 317: Синтез 1-{5-[4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (238 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-ил]метанона (401 мг), описанного в подготовительном примере 192, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
Пример 318: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (94 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (427 мг), описанного в подготовительном примере 143, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 432 (M+H).
Пример 319: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (25 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (130 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (554 мг), описанного в подготовительном примере 144, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
Пример 320: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (49 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 145, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 321: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (171 мг) получали с использованием 5-метилпирролидин-2-она (99 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 127, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 322: Синтез 1-{5-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (176 мг) получали с использованием 5-метилпирролидин-2-она (99 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (374 мг), описанного в подготовительном примере 115, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 323: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Пирролидин-2-он (322 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляли гидрид натрия (159 мг) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанон (620 мг), описанный в подготовительном примере 146, и перемешивали смесь при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг).
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
6
Пример 324: Синтез 1-[4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изоксазолидин-2-ил)фенил]пирролидин-2-она
6
6
6
6
6
Метил-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоат (1,12 г) получали с использованием пирролидин-2-она (432 мг) и метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензоата (1,54 г), описанного в подготовительном примере 13, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Полученный метил-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоат (1,12 г) растворяли в растворе метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, смесь нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением 2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (720 мг). Смесь полученной 2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (250 мг), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (154 мг) и гидрата хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM) (242 мг) растворяли в этаноле (3 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).
+
MS(ESI) m/z: 497 (M+H).
6
Пример 325: Синтез 1-[4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изоксазолидин-2-ил)фенил]пирролидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (227 мг) получали с использованием 2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (243 мг), которая представляет собой описанный в примере 324 промежуточный продукт, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (200 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 93.
+
MS(ESI) m/z: 550 (M+H).
6
Пример 326: Синтез 1-[4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изоксазолидин-2-ил)фенил]пирролидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (144 мг) получали с использованием 2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (220 мг), которая представляет собой описанный в примере 324 промежуточный продукт, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (162 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 93.
+
MS(ESI) m/z: 524 (M+H).
Пример 327: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали с использованием 5-метилпирролидин-2-она (64 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (260 мг), описанного в подготовительном примере 144, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 420 (M+H).
Пример 328: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (133 мг) получали с использованием 5-метилпирролидин-2-она (99 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (427 мг), описанного в подготовительном примере 143, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 329: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}пиперидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (101 мг) получали с использованием пиперидин-2-она (51 мг) и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 111, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
Пример 330: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пиперидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (293 мг) получали с использованием пиперидин-2-она (104 мг) и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 470 (M+H).
Пример 331: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пиперидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали с использованием пиперидин-2-она (58 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 127, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 332: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пиперидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали с использованием пиперидин-2-она (14 мг) и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (50 мг), описанного в подготовительном примере 144, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 420 (M+H).
Пример 333: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
4-Нитробензойную кислоту (2 г), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (2,28 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,62 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (2,31 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли этилацетат/диизопропиловый эфир, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования с получением [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-нитрофенил)метанона (4,17 г). Затем хлорид аммония (3,71 г) и железо (2,68 г) добавляли к раствору этанола (61 мл) и воды (17 мл), и при перемешивании при 60°C-70°C добавляли полученный [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-нитрофенил)метанон (4,17 г). После завершения реакции, нерастворимое вещество отфильтровывали, и концентрировали фильтрат. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением неочищенного (4-аминофенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (4,17 г). К полученному неочищенному (4-аминофенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанону (1 г) добавляли итаконовую кислоту (0,42 г), воду (5 мл), 1,2-диметоксиэтан (2 мл) и уксусную кислоту (5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли этилацетат, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (508 мг).
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 334: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг), описанной в примере 333, и пирролидина (17 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 475 (M+H).
Пример 335: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбонил)пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (85 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг), описанной в примере 333, и 4-морфолинопиперидина (44 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 574 (M+H).
Пример 336: Синтез 4-[(S)-3-диметиламинопирролидин-1-карбонил]-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (48 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг), описанной в примере 333, и (S)-3-(диметиламино)пирролидина (27 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 518 (M+H).
Пример 337: Синтез сложного метилового эфира 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
1-{4-[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (1,54 г), описанную в примере 333, растворяли в метаноле (10 мл), при охлаждении на льду добавляли тионилхлорид (0,29 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г).
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 338: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-гидроксиметилпирролидин-2-она
К сложному метиловому эфиру 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (1,3 г), описанному в примере 337, добавляли тетрагидрофуран (5 мл) и борогидрид натрия (124 мг), при нагревании с обратным холодильником добавляли метанол (0,9 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г).
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 339: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг), описанной в примере 333, и гидрохлорида 3,3,4,4-тетрафторпирролидина (43 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 547 (M+H).
Пример 340: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-[(S)-3-фторпирролидин-1-карбонил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (13 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (62 мг), описанной в примере 333, и гидрохлорида (S)-3-фторпирролидина (19 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 493 (M+H).
Пример 341: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-2-она
1-{4-[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-гидроксиметилпирролидин-2-он (150 мг), описанный в примере 338, растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли триэтиламин (0,16 мл) и мезилхлорид (0,06 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли пирролидин (0,15 мл) и карбонат калия (51 мг) и перемешивали смесь при 60°C-70°C в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-2-она. Полученный 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-2-он растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,1 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (112 мг).
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
Пример 342: Синтез (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,00 г) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,87 г), описанного в подготовительном примере 170, и (S)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (556 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS (ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 343: Синтез гидрохлорида (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали через получение (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-2-она с использованием (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (150 мг), описанного в примере 342, и пирролидина (0,15 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 341.
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
Пример 344: Синтез дигидрохлорида 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-[(S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (85 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-гидроксиметилпирролидин-2-она (300 мг), описанного в примере 338, и (S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидина (568 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 341.
+
MS(ESI) m/z: 544 (M+H).
Пример 345: Синтез дигидрохлорида (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-[(S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (135 мг) получали с использованием (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (300 мг), описанного в примере 342, и (S)-2-(1-пирролидинилметил)пирролидина (568 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 341.
+
MS(ESI) m/z: 544 (M+H).
6
Пример 346: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}пирролидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (247 мг), описанного в подготовительном примере 166, и пирролидин-2-она (43 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 498 (M+H).
6
Пример 347: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}-5-метилпирролидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали с использованием [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (247 мг), описанного в подготовительном примере 166, и 5-метилпирролидин-2-она (50 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 512 (M+H).
Пример 348: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (163 мг) получали с использованием этил-4-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (124 мг), описанного в подготовительном примере 48, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (96 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 206.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 349: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (48 мг) получали с использованием этил-4-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (124 мг), описанного в подготовительном примере 48, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (109 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 419 (M+H).
Пример 350: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4,4-диметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (134 мг) получали с использованием этил-4-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (131 мг), описанного в подготовительном примере 49, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (96 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
Пример 351: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4,4-диметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали с использованием этил-4-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (131 мг), описанного в подготовительном примере 49, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (109 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
Пример 352: Синтез 3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил}оксазолидин-2-она
К смеси 3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}оксазолидин-2-она (207 мг), описанного в подготовительном примере 168, пирролидин-2-она (43 мг), карбоната цезия (228 мг), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (52 мг) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (24 мг) добавляли толуол (1 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).
+
MS(ESI) m/z: 464 (M+H).
Пример 353: Синтез 3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (50 мг) получали с использованием 3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}оксазолидин-2-она (207 мг), описанного в подготовительном примере 168, и 5-метилпирролидин-2-она (50 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 352.
+
MS(ESI) m/z: 478 (M+H).
Пример 354: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5,5-диметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (51 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (295 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 5,5-диметилпирролидин-2-она (79 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
Пример 355: Синтез 1,1'-(4-{[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-фенилен)дипирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (73 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она (206 мг), описанного в подготовительном примере 169, и пирролидин-2-она (43 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 352.
+
MS(ESI) m/z: 462 (M+H).
Пример 356: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил}-5-метилпирролидин-2-она
К смеси 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она (220 мг), описанного в подготовительном примере 169, 5-метилпирролидин-2-она (53 мг), карбоната цезия (243 мг), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (55 мг) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (26 мг) добавляли толуол (1 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил}-5-метилпирролидин-2-она. Полученный 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил}-5-метилпирролидин-2-он растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,13 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).
+
MS(ESI) m/z: 476 (M+H).
Пример 357: Синтез дигидрохлорида 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Под струей азота гидрид натрия (47 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли пирролидин-2-он (74 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем добавляли раствор [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (210 мг), описанного в подготовительном примере 140, в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивали смесь при 95°C. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она. Полученный 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-он растворяли в дихлорметане, добавляли 1н раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (5 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (12 мг).
+
MS(ESI) m/z: 420 (M+H).
Пример 358: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (297 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (510 мг), описанного в подготовительном примере 143, и пирролидин-2-она (131 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 431 (M+H).
Пример 359: Синтез 1-{5-[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (187 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (310 мг), описанного в подготовительном примере 173, и пирролидин-2-она (93 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 360: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (187 мг) получали с использованием пирролидин-2-она (326 мкл) и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (400 мг), описанного в подготовительном примере 174, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 323.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 361: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (246 мг) получали с использованием 4-(2-оксопирролидин-1-илметил)бензойной кислоты (175 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (153 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 187.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 362: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (91 мг) получали с использованием 4-(2-оксопирролидин-1-илметил)бензойной кислоты (132 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (156 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 419 (M+H).
6
Пример 363: Синтез 1-{2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил}пирролидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (8,3 мг) получали с использованием метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (131 мг), описанного в подготовительном примере 33, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (84 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS (ESI) m/z: 524 (M+H).
Пример 364: Синтез (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-гидроксипирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (760 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,87 г), описанного в подготовительном примере 170, и (S)-4-гидроксипирролидин-2-она (556 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 365: Синтез 2-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-она
Указанное в заголовке соединение (121 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (747 мг), описанного в подготовительном примере 170, и 2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-она (218 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 402 (M+H).
Пример 366: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (367 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (747 мг), описанного в подготовительном примере 170, и 5-метилпирролидин-2-она (198 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 392 (M+H).
Пример 367: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (819 мг), описанного в подготовительном примере 109, и пирролидин-2-она (0,16 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 414 (M+H).
Пример 368: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (244 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, и пирролидин-2-она (80 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
Пример 369: Синтез 2-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-2-азаспиро[4.5]декан-3-она
Указанное в заголовке соединение (131 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (747 мг), описанного в подготовительном примере 170, и 2-азаспиро[4.5]декан-3-она (306 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 370: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (412 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (903 мг), описанного в подготовительном примере 110, и 5-метилпирролидин-2-она (198 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 470 (M+H).
Пример 371: Синтез (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (133 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (819 мг), описанного в подготовительном примере 109, и 5-гидроксиметилпирролидин-2-она (230 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
Пример 372: Синтез (S)-1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-гидроксиметилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (486 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (903 мг), описанного в подготовительном примере 110, и 5-гидроксиметилпирролидин-2-она (230 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 486 (M+H).
Пример 373: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (313 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (783 мг), описанного в подготовительном примере 116, и пирролидин-2-она (0,16 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 396 (M+H).
Пример 374: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (182 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (775 мг), описанного в подготовительном примере 130, и пирролидин-2-она (0,16 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 392 (M+H).
Пример 375: Синтез гидрохлорида 1-{2-хлор-4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-она
Сложный метиловый эфир 1-{2-хлор-4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (2,80 г) получали с использованием (4-бром-3-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (2,90 г), описанного в подготовительном примере 171, и сложного метилового эфира 5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (1,00 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Полученный сложный метиловый эфир 1-{2-хлор-4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (1,40 г) растворяли в метаноле (6 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты (6 мл), добавляли 1-метилпиперазин (0,33 мл) и гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM) (1,00 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением 1-{2-хлор-4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-она. Полученный 1-{2-хлор-4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-она растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,75 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г).
+
MS(ESI) m/z: 538 (M+H).
Пример 376: Синтез 1-{3-метансульфонил-4-[4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
К смеси (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона (1,45 г), описанного в подготовительном примере 191, пирролидин-2-она (0,24 мл), карбоната калия (0,83 г) м йодида меди(I) (0,11 г) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,13 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением 1-{4-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пирролидин-2-она. К смеси полученного 1-{4-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пирролидин-2-она, ацетата палладия(II) (34 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (123 мг), фторида калия (697 мг) и метилбороновой кислоты (359 мг) добавляли тетрагидрофуран (9 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (408 мг).
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
Пример 377: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (427 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (568 мг), описанного в подготовительном примере 113, и пирролидин-2-она (0,12 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 379 (M+H).
Пример 378: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (406 мг) получали с использованием 4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (438 мг), описанной в подготовительном примере 50, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (383 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 93.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 379: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (300 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,03 г), описанного в подготовительном примере 114, и 5-метилпирролидин-2-она (258 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 380: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (304 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (864 мг), описанного в подготовительном примере 112, и 5-метилпирролидин-2-она (258 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
Пример 381: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (275 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (399 мг), описанного в подготовительном примере 187, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 404 (M+H).
Пример 382: Синтез 2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (377 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (398 мг), описанного в подготовительном примере 188, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 403 (M+H).
Пример 383: Синтез 5-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (378 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (413 мг), описанного в подготовительном примере 172, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 418 (M+H).
Пример 384: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (668 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (723 мг), описанного в подготовительном примере 189, и пирролидин-2-она (196 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
Пример 385: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пиперидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (219 мг) получали с использованием этил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоата (247 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (190 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 392 (M+H).
Пример 386: Синтез 1-ацетил-3-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (322 мг) получали с использованием (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (550 мг), описанного в подготовительном примере 134, и 1-ацетил-2-имидазолидинона (188 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 387: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Побочный продукт, полученный в примере 386, очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).
+
MS(ESI) m/z: 381 (M+H).
Пример 388: Синтез 1-ацетил-3-{6-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (155 мг) получали с использованием 1-ацетил-2-имидазолидинона (128 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (374 мг), описанного в подготовительном примере 137, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 389: Синтез 1-{6-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием 1-метил-2-имидазолидинона (37 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (140 мг), описанного в подготовительном примере 137, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 390: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием 1-метил-2-имидазолидинона (53 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 134, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 391: Синтез 1-{6-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
К смеси 1-ацетил-3-{6-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (70 мг), описанного в примере 388, и карбоната калия (35 мг) добавляли метанол (5 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).
+
MS(ESI) m/z: 380 (M+H).
Пример 392: Синтез 1-ацетил-3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (116 мг) получали с использованием 1-ацетил-2-имидазолидинона (316 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (900 мг), описанного в подготовительном примере 135, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 393: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (157 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (220 мг), описанного в примере 392, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
Пример 394: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (211 мг) получали с использованием 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (280 мг), описанного в примере 393, и метилйодида (51 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 395: Синтез 1-ацетил-3-{6-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,08 г) получали с использованием 1-ацетил-2-имидазолидинона (655 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,81 г), описанного в подготовительном примере 147, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 396: Синтез 1-ацетил-3-{6-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (199 мг) получали с использованием 1-ацетил-2-имидазолидинона (462 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,4 г), описанного в подготовительном примере 142, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 475 (M+H).
Пример 397: Синтез 1-{6-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (356 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{6-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (470 мг), описанного в примере 395, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 398: Синтез 1-метил-3-{6-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали с использованием 1-{6-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (136 мг), описанного в примере 397, и метилйодида (26 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 399: Синтез 1-{6-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (253 мг) получали с использованием 1-метил-2-имидазолидинона (181 мг) и (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (700 мг), описанного в подготовительном примере 142, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
Пример 400: Синтез 1-{6-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (84 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{6-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (140 мг), описанного в примере 396, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
Пример 401: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (188,5 мг) получали с использованием метил-4-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензоата (290 мг), описанного в подготовительном примере 59, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (209 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 379 (M+H).
Пример 402: Синтез 1-бензил-3-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (100 мг), описанного в примере 401, и бензилбромида (35 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 469 (M+H).
Пример 403: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (69 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (100 мг), описанного в примере 401, и метилйодида (18 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 404: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (178 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (115 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 405: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (189 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (240 мг), описанного в подготовительном примере 185, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (115 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 448 (M+H).
Пример 406: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (112 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (135 мг), описанного в примере 404, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 380 (M+H).
Пример 407: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (143 мг), описанного в примере 405, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
Пример 408: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (58 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 409: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (240 мг), описанного в подготовительном примере 185, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 420 (M+H).
Пример 410: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (161 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (115 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 411: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (193 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 412: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (163 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (233 мг), описанного в подготовительном примере 118, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (115 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 413: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (235 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (115 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 414: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (108 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (120 мг), описанного в примере 410, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 381 (M+H).
Пример 415: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (103 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}имидазолидин-2-она (120 мг), описанного в примере 412, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 416: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (106 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она (120 мг), описанного в примере 413, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 398 (M+H).
Пример 417: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (151 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (241 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (115 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 418: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (154 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (241 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 419: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (101 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (120 мг), описанного в примере 417, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
Пример 420: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (132 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 514 (M+H).
Пример 421: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2-она
3-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (105 мг), описанный в примере 420, растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь хлороформом/метанолом (10/1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (86 мг).
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 422: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (203 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (233 мг), описанного в подготовительном примере 118, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 423: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (202 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (235 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 424: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
3-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (90 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (155 мг), описанного в подготовительном примере 118, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (132 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (53 мг) получали с использованием полученного 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 421.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 425: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
3-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (132 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали с использованием полученного 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 421.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 426: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2-она
3-{5-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (132 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Полученный 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (132 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,11 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, выпаривали растворитель, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 427: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5,5-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (57 мг) получали через получение 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (112 мг), описанного в подготовительном примере 54, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 426.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 428: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5,5-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (56 мг) получали через получение 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (119 мг) с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (112 мг), описанного в подготовительном примере 54, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 426.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 429: Синтез 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 1-бензоил-5-метилимидазолидин-2-она (98 мг), описанного в подготовительном примере 56, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 498 (M+H).
Пример 430: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали с использованием 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-метилимидазолидин-2-она (32 мг), описанного в примере 429, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 431: Синтез 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 1-бензоил-5,5-диметилимидазолидин-2-она (105 мг), описанного в подготовительном примере 58, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 512 (M+H).
Пример 432: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (73 мг) получали с использованием 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она (113 мг), описанного в примере 431, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 433: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (919 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1,2 г), описанного в подготовительном примере 187, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
Пример 434: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (526 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (713 мг), описанного в примере 433, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 405 (M+H).
Пример 435: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (679 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (996 мг), описанного в подготовительном примере 188, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 436: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (323 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (399 мг), описанного в подготовительном примере 187, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 419 (M+H).
Пример 437: Синтез 2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (193 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (468 мг), описанного в примере 435, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 404 (M+H).
Пример 438: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (494 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1,06 г), описанного в подготовительном примере 189, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
Пример 439: Синтез 2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (349 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (398 мг), описанного в подготовительном примере 188, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 418 (M+H).
Пример 440: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (364 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (425 мг), описанного в подготовительном примере 189, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 445 (M+H).
Пример 441: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (252 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (378 мг), описанного в примере 438, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 431 (M+H).
Пример 442: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-[3-(2-метоксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (337 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (399 мг), описанного в примере 434, и 1-бром-2-метоксиэтана (165 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 463 (M+H).
Пример 443: Синтез 5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (378 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (413 мг), описанного в подготовительном примере 172, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
Пример 444: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (1,14 г) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1,24 г), описанного в подготовительном примере 172, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
Пример 445: Синтез 5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (743 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (921 мг), описанного в примере 444, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 419 (M+H).
Пример 446: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}тетрагидропиримидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (103 мг) получали с использованием этил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)бензоата (84 мг), описанного в подготовительном примере 60, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (65 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 447: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилтетрагидропиримидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}тетрагидропиримидин-2-она (78 мг), описанного в примере 446, и метилйодида (14 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 448: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (183 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (141 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 528 (M+H).
Пример 449: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (33 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 5-метилимидазолидин-2,4-диона (55 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 450: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
1-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (172 мг), описанный в примере 448, растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,18 мл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь хлороформом/метанолом (10/1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг).
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 451: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (50 мг), описанного в примере 450, и метилйодида (9,2 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 452: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (206 мг) получали с использованием 4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты (133 мг), описанной в подготовительном примере 62, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (115 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 453: Синтез 3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (107 мг) получали с использованием 4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты (133 мг), описанной в подготовительном примере 62, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (156 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 454: Синтез 3-(1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}циклопропил)оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (56 мг) получали с использованием метил-4-[1-(2-оксооксазолидин-3-ил)циклопропил]бензоата (52 мг), описанного в подготовительном примере 69, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (38 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 455: Синтез (R)-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (212 мг) получали с использованием (R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 64, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (126 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 456: Синтез (R)-3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (91 мг) получали с использованием (R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 64, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (156 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 435 (M+H).
Пример 457: Синтез (S)-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (234 мг) получали с использованием (S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 66, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (126 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 458: Синтез (S)-3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (212 мг) получали с использованием (S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты (141 мг), описанной в подготовительном примере 66, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (143 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 435 (M+H).
Пример 459: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-[1,3]оксазинан-2-она
Указанное в заголовке соединение (171 мг) получали с использованием 4-(2-оксо[1,3]оксазинан-3-ил)бензойной кислоты (111 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (96 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 460: Синтез 3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-[1,3]оксазинан-2-она
Указанное в заголовке соединение (157 мг) получали с использованием 4-(2-оксо[1,3]оксазинан-3-ил)бензойной кислоты (111 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (109 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
6
Пример 461: Синтез [2-бром-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (384 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензоата (312 мг), описанного в подготовительном примере 177, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (171 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
Пример 462: Синтез N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (57 мг) получали с использованием N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (194 мг), описанного в примере 461, и метилйодида (34 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 402 (M+H).
Пример 463: Синтез N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-(2-гидроксиэтил)метансульфонамида
N-{4-[4-(2,4-Диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]метансульфонамид получали с использованием N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (271 мг), описанного в примере 461, и 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана (1,21 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36. Полученный N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]метансульфонамид растворяли в метаноле (5 мл), добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (121 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).
+
MS(ESI) m/z: 432 (M+H).
Пример 464: Синтез N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-(3-гидроксипропил)метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали с использованием N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (271 мг), описанного в примере 461, и 2-(3-бромпропокси)тетрагидропирана (0,6 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 463.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 465: Синтез N-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида
N-{4-[4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамид (425 мг) получали с использованием 4-метансульфониламинобензойной кислоты (226 мг) и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (244 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87. Указанное в заголовке соединение (91 мг) получали с использованием полученного N-{4-[4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (425 мг) и метилбороновой кислоты (504 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 389 (M+H).
Пример 466: Синтез N-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (187 мг) получали с использованием N-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (259,2 мг), описанного в примере 465, и метилйодида (65 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 403 (M+H).
Пример 467: Синтез гидрохлорида N,N-диметил-N'-(4-{[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)сульфамида
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием этил-4-{[(диметиламино)сульфонил]амино}бензоата (114 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (80 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 206.
+
MS(ESI) m/z: 418 (M+H).
Пример 468: Синтез N-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (260 мг) получали с использованием 4-(метансульфониламинометил)бензойной кислоты (183 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (153 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 403 (M+H).
Пример 469: Синтез N-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (100 мг) получали с использованием 4-(метансульфониламинометил)бензойной кислоты (138 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (156 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
Пример 470: Синтез N-(1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метилэтил)метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (157 мг) получали с использованием метил-4-(1-метансульфониламино-1-метилэтил)бензоата (126 мг), описанного в подготовительном примере 71, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (89 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 431 (M+H).
Пример 471: Синтез N-(1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метилэтил)метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (162 мг) получали с использованием метил-4-(1-метансульфониламино-1-метилэтил)бензоата (126 мг), описанного в подготовительном примере 71, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (101 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
Пример 472: Синтез (S)-N-(1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}этил)метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (261 мг) получали с использованием (S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензойной кислоты (146 мг), описанной в подготовительном примере 73, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (126 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 417 (M+H).
Пример 473: Синтез (S)-N-(1-{4-[4-(5-циклопропилдиметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}этил)метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (276 мг) получали с использованием (S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензойной кислоты (146 мг), описанной в подготовительном примере 73, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (143 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 474: Синтез N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение (54 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (526 мг), описанного в подготовительном примере 110, и ацетамида (75,7 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
Пример 475: Синтез N-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение (294 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (473 мг), описанного в подготовительном примере 186, и ацетамида (89 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 405 (M+H).
Пример 476: Синтез N-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}формамида
Указанное в заголовке соединение (213 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (710 мг), описанного в подготовительном примере 186, и формамида (89 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 391 (M+H).
Пример 477: Синтез сложного этилового эфира {4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (209 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (473 мг), описанного в подготовительном примере 186, и сложного этилового эфира карбаминовой кислоты (137 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 435 (M+H).
Пример 478: Синтез сложного метилового эфира {4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (161 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (473 мг), описанного в подготовительном примере 186, и сложного метилового эфира карбаминовой кислоты (113 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 479: Синтез сложного этилового эфира {4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (203 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (473 мг), описанного в подготовительном примере 186, и сложного этилового эфира метилкарбаминовой кислоты (152 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 480: Синтез N-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение (156 мг) получали с использованием 4-(ацетиламинометил)бензойной кислоты (116 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (115 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 367 (M+H).
Пример 481: Синтез N-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали с использованием 4-(ацетиламинометил)бензойной кислоты (116 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (156 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 87.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 482: Синтез сложного этилового эфира (1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (229 мг) получали с использованием метил-4-(1-этоксикарбониламино-1-метилэтил)бензоата (174 мг), описанного в подготовительном примере 70, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (138 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 425 (M+H).
Пример 483: Синтез сложного этилового эфира (1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение (235 мг) получали с использованием метил-4-(1-этоксикарбониламино-1-метилэтил)бензоата (174 мг), описанного в подготовительном примере 70, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (157 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 484: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}азепан-2-она
Указанное в заголовке соединение (234 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, и азепан-2-она (119 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 484 (M+H).
Пример 485: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}азепан-2-она
Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 111, и азепан-2-она (58 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 486: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}азетидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (219 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (410 мг), описанного в подготовительном примере 111, и 2-азетидинона (75 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 401 (M+H).
Пример 487: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}азетидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (47 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 2-азетидинона (30 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 383 (M+H).
Пример 488: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}азетидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (144 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 112, и 2-азетидинона (70 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 489: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}азетидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (158 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (903 мг), описанного в подготовительном примере 110, и азетидин-2-она (142 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 442 (M+H).
Пример 490: Синтез N-{4-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (843 мг) получали с использованием 4-метансульфониламинобензойной кислоты (800 мг) и гидрохлорида (4-хлорфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (967 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 491: Синтез N-{4-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]бензил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (103 мг) получали с использованием 4-(метансульфониламинометил)бензойной кислоты (100 мг) и гидрохлорида (4-хлорфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (113 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 435 (M+H).
Пример 492: Синтез N-{4-[4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-карбонил]бензил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (84 мг) получали с использованием 4-(метансульфониламинометил)бензойной кислоты (145 мг) и гидрохлорида (4-метилфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (152 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 415 (M+H).
Пример 493: Синтез N-{4-[4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (37 мг) получали с использованием 4-метансульфониламинобензойной кислоты (136 мг) и гидрохлорида (4-метилфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (152 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 86.
+
MS(ESI) m/z: 401 (M+H).
Пример 494: Синтез N-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-N-метилметансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (599 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (624 мг), описанного в подготовительном примере 114, и N-метилметансульфонамида (349 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 495: Синтез N-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение (350 мг) получали с использованием 4-(ацетиламино)бензойной кислоты (179 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (190 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 93.
+
MS(ESI) m/z: 352 (M+H).
Пример 496: Синтез [4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил][4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (329 мг) получали с использованием этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата (300 мг), описанного в подготовительном примере 77, и гидрохлорида (4-метоксифенил)(пиперидин-4-ил)метанона (287 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 170.
+
MS(ESI) m/z: 441 (M+H).
Пример 497: Синтез [4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (304,2 мг) получали с использованием этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата (300 мг), описанного в подготовительном примере 77, и гидрохлорида (4-метилфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (269 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 170.
+
MS(ESI) m/z: 425 (M+H).
Пример 498: Синтез [6-(бензимидазол-1-ил)пиридин-3-ил][4-(4-метилбензоил)пиперидин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (217 мг) получали с использованием этил-6-(бензимидазол-1-ил)никотината (300 мг), описанного в подготовительном примере 78, и гидрохлорида (4-метилфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (269 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 170.
+
MS(ESI) m/z: 425 (M+H).
Пример 499: Синтез [4-(бензимидазол-1-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (114 мг) получали с использованием метил-4-(бензимидазол-1-ил)бензоата (126 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (95 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 500: Получение 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,80 г) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (6,0 г), описанного в подготовительном примере 109, и пирролидин-2-она (1,3 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 378 (M+H).
6
Пример 501: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)бензонитрила
6
Под струей азота [2-бром-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (120 мг), описанный в примере 461, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли цианид цинка (28 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (55 мг) и перемешивали смесь при 130°C в течение 4 ч. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду/насыщенный водный раствор хлорида аммония/28% водный раствор аммиака (4/4/1), и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
6
Пример 502: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)-2-метилфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получали с использованием [2-бром-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (120 мг), описанного в примере 461, и метилбороновой кислоты (42 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 115.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 503: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (157 мг) получали с использованием метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)-2-фторбензоата (115 мг), описанного в подготовительном примере 200, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (92 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 504: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)-2-фторфенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (157 мг) получали с использованием метил-4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)-2-фторбензоата (115 мг), описанного в подготовительном примере 200, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (104 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
Пример 505: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5,5-диметилимидазолидин-2-она
К смеси (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (112 мг), описанного в подготовительном примере 54, карбоната цезия (261 мг) и йодида меди(I) (38 мг) добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (43 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 32 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она. Полученный 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (75 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, выпаривали растворитель, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 506: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-5,5-диметилимидазолидин-2-она
К смеси (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (155 мг), описанного в подготовительном примере 118, 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (112 мг), описанного в подготовительном примере 54, карбоната цезия (261 мг) и йодида меди(I) (76 мг) добавляли толуол (10 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (86 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она. Полученный 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 22 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли к остатку 5% водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь хлороформом/метанолом (10/1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 507: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали через получение 3-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (149 мг), описанного в подготовительном примере 170, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
Пример 508: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
К смеси (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (119 мг), описанного в подготовительном примере 53, карбоната цезия (260 мг) и йодида меди(I) (38 мг) добавляли толуол (8 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (43 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 29 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона. Полученный 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (92 мкл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь хлороформом/метанолом (10/1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 509: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-4-метилимидазолидин-2-она
К смеси (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, 1-бензоил-5-метилимидазолидин-2-она (105 мг), описанного в подготовительном примере 56, карбоната цезия (260 мг) и йодида меди(I) (38 мг) добавляли 1,4-диоксан (8 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (43 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг), образующегося в процессе дебензоилирования, одновременно происходящего в ходе реакции.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 510: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она
С использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1-бензоил-5,5-диметилимидазолидин-2-она (105 мг), описанного в подготовительном примере 58, и путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 509, получали указанное в заголовке соединение (60 мг), образующееся в процессе дебензоилирования, одновременно происходящего в ходе реакции.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 511: Синтез 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-4-метилимидазолидин-2-она
К смеси (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, 1-бензоил-5-метилимидазолидин-2-она (105 мг), описанного в подготовительном примере 56, трикалийфосфата (170 мг) и йодида меди(I) (76 мг) добавляли 1,4-диоксан (8 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (86 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг).
+
MS(ESI) m/z: 516 (M+H).
Пример 512: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-4-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (23 мг) получали с использованием 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-4-метилимидазолидин-2-она (35 мг), описанного в примере 511, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 513: Синтез 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 1-бензоил-5,5-диметилимидазолидин-2-она (105 мг), описанного в подготовительном примере 58, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 530 (M+H).
Пример 514: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали с использованием 3-бензоил-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-4,4-диметилимидазолидин-2-она (123 мг), описанного в примере 513, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 515: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (184 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (314 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 516: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (92 мг) получали через получение 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (300 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
6
Пример 517: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)пиридин-3-ил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (118 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)никотината (107 мг), описанного в подготовительном примере 45, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (81 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
Пример 518: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (12 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (80 мг), описанного в примере 515, и метилйодида (12 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 519: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (23 мг) получали с использованием 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (50 мг), описанного в примере 516, и метилйодида (9 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
6
Пример 520: Синтез дигидрохлорида [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)пиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
6
6
[6-(1,1-Диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)пиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (81 мг) получали с использованием метил-6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)никотината (107 мг), описанного в подготовительном примере 45, и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (81 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109. Полученный [6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-илметил)пиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (81 мг) растворяли в этилацетате/метаноле, добавляли 2н раствор хлороводорода в этаноле, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученную суспензию промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
Пример 521: Синтез (R)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
(R)-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (173 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и (R)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 202, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (106 мг) получали с использованием полученного (R)-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (173 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 421.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 522: Синтез (R)-1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (81 мг) получали через получение (R)-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и (R)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 202, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 426.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 523: Синтез (S)-1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
(S)-3-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (180 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и (S)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 204, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (108 мг) получали с использованием полученного (S)-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (180 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 421.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 524: Синтез (S)-1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали через получение (S)-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и (S)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 204, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 426.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 525: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (91 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (311 мг), описанного в подготовительном примере 118, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 526: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали через получение 3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (160 мг), описанного в подготовительном примере 185, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 420 (M+H).
Пример 527: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали через получение 3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (160 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 505.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 528: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (141 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (314 мг), описанного в подготовительном примере 125, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 529: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (9 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (50 мг), описанного в примере 525, и метилйодида (10 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 530: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали через получение 3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (167 мг), описанного в подготовительном примере 121, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 438 (M+H).
Пример 531: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (22 мг) получали с использованием 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (90 мг), описанного в примере 528, и метилйодида (17 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 532: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (86 мг) получали через получение 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 125, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 533: Синтез 5-метил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (101 мг) получали через получение 1-(4-метоксибензил)-4-метил-3-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (156 мг), описанного в подготовительном примере 205, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 505.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 534: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (79 мг) получали через получение 3-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (163 мг), описанного в подготовительном примере 128, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 535: Синтез 5-метил-1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (135 мг) получали через получение 1-(4-метоксибензил)-4-метил-3-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (174 мг), описанного в подготовительном примере 120, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (106 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 536: Синтез 3-бензилоксиметил-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
К смеси (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (325 мг), описанного в подготовительном примере 121, 3-бензилоксиметил-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 206, карбоната цезия (521 мг) и йодида меди(I) (76 мг) добавляли 1,4-диоксан (12 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (86 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг).
+
MS(ESI) m/z: 572 (M+H).
Пример 537: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
3-Бензилоксиметил-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2,4-дион (270 мг), описанный в примере 536, растворяли в метаноле (20 мл), добавляли муравьиную кислоту (0,36 мл) и 10% палладированный уголь (108 мг) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, удаляли катализатор путем фильтрования на целите, и выпаривали растворитель. К остатку добавляли метанол и 0,5н водный раствор гидроксида натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением уксусной кислоты, и выпаривали растворитель. К остатку добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
+
MS(ESI) m/z: 452 (M+H).
Пример 538: Синтез 3-бензилоксиметил-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (286 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (320 мг), описанного в подготовительном примере 185, и 3-бензилоксиметил-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 206, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 554 (M+H).
Пример 539: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (59 мг) получали с использованием 3-бензилоксиметил-1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (286 мг), описанного в примере 538, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 537.
+
MS(ESI) m/z: 434 (M+H).
Пример 540: Синтез 3-бензилоксиметил-1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (391 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (321 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 3-бензилоксиметил-5-метилимидазолидин-2,4-диона (225 мг), описанного в подготовительном примере 206, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 555 (M+H).
Пример 541: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (9 мг) получали с использованием 3-бензилоксиметил-1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (390 мг), описанного в примере 540, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 537.
+
MS(ESI) m/z: 435 (M+H).
Пример 542: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-этилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали через получение 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-4-этил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 4-этил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она (140 мг), описанного в подготовительном примере 208, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 505.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 543: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-этилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (162 мг) получали через получение 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-этил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (253 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 4-этил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она (140 мг), описанного в подготовительном примере 208, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 544: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-изопропилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (145 мг) получали через получение 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-изопропил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (253 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 4-изопропил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она (149 мг), описанного в подготовительном примере 210, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 545: Синтез дигидрохлорида (R)-1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (105 мг) получали через получение (R)-1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 127, и (R)-5-метилпирролидин-2-она (59 мг), описанного в подготовительном примере 221, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 546: Синтез дигидрохлорида (S)-1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (92 мг) получали через получение (S)-1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 127, и (S)-5-метилпирролидин-2-она (59 мг), описанного в подготовительном примере 224, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 141.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 547: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-изопропилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (52 мг) получали через получение 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-4-изопропил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 4-изопропил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она (149 мг), описанного в подготовительном примере 210, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 505.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 548: Синтез 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1,4-диметилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получали с использованием 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2-она (166 мг), описанного в примере 426, и метилйодида (31 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 549: Синтез 5-метил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали через получение 3-(4-метоксибензил)-5-метил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2,4-диона с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (311 мг), описанного в подготовительном примере 205, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (187 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 550: Синтез 5-метил-1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (166 мг) получали через получение 3-(4-метоксибензил)-5-метил-1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2,4-диона с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (348 мг), описанного в подготовительном примере 120, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (187 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 551: Синтез 3,5-диметил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-имидазолидин-2,4-диона
5-Метил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2,4-дион (60 мг), описанный в примере 549, растворяли в тетрагидрофуране, при охлаждении на льду добавляли трет-бутоксид калия (17 мг) и метилйодид (9,3 мкл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 552: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (169 мг) получали через получение 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (325 мг), описанного в подготовительном примере 128, и 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (187 мг), описанного в подготовительном примере 51, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 553: Синтез 3,5-диметил-1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (27 мг) получали с использованием 5-метил-1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2,4-диона (50 мг), описанного в примере 550, и метилйодида (8,1 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 551.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 554: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (27 мг) получали с использованием 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2,4-диона (50 мг), описанного в примере 552, и метилйодида (7,8 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 551.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Пример 555: Синтез гидрохлорида 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
1-{4-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-он (840 мг), описанный в примере 416, растворяли в хлороформе/метаноле, добавляли 2н раствор хлороводорода в этаноле, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный суспензию промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (909 мг).
+
MS(ESI) m/z: 398 (M+H).
Пример 556: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали через получение 3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (163 мг), описанного в подготовительном примере 211, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (88 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 557: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали через получение 3-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (156 мг), описанного в подготовительном примере 145, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (88 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 505.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 558: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (117 мг) получали через получение 3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она с использованием (4-бромфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (155 мг), описанного в подготовительном примере 212, и 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она (88 мг), описанного в подготовительном примере 52, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 506.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 559: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (61 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (337 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (176 мг), описанного в подготовительном примере 213, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 560: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (185 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (314 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (176 мг), описанного в подготовительном примере 213, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 561: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (165 мг) получали через получение 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (300 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (176 мг), описанного в подготовительном примере 213, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 562: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (50 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (169 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (46 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 563: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (46 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 564: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (46 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 565: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-этилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (205 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (337 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (176 мг), описанного в подготовительном примере 207, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 566: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-этилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (314 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (176 мг), описанного в подготовительном примере 207, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 567: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-этилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (153 мг) получали через получение 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (300 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (176 мг), описанного в подготовительном примере 207, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 568: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 215, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 569: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (114 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 215, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Пример 570: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (95 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 215, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 571: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-изопропилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (169 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (157 мг), описанного в подготовительном примере 209, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 572: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-изопропилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (144 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (235 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (157 мг), описанного в подготовительном примере 209, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Пример 573: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-изопропилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (138 мг) получали через получение 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (157 мг), описанного в подготовительном примере 209, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 574: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (95 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 165, и 5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона (69 мг), описанного в подготовительном примере 216, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 450 (M+H).
Пример 575: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (111 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона (69 мг), описанного в подготовительном примере 216, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
Пример 576: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (99 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона (69 мг), описанного в подготовительном примере 216, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 577: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (13 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (100 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (64 мг), описанного в подготовительном примере 217, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 449 (M+H).
Пример 578: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали через получение 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (235 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (149 мг), описанного в подготовительном примере 53, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 579: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали через получение 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (149 мг), описанного в подготовительном примере 53, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 508.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 580: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (157 мг), описанного в подготовительном примере 114, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 453 (M+H).
Пример 581: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (112 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 582: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (160 мг), описанного в подготовительном примере 185, и 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (51 мг), описанного в подготовительном примере 217, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 448 (M+H).
Пример 583: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (51 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (167 мг), описанного в подготовительном примере 121, и 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (51 мг), описанного в подготовительном примере 217, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 466 (M+H).
Пример 584: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (107 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (167 мг), описанного в подготовительном примере 121, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (68 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 452 (M+H).
Пример 585: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (55 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (161 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (68 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 435 (M+H).
Пример 586: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (163 мг), описанного в подготовительном примере 128, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (68 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 587: Синтез 3-метил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (67 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (156 мг), описанного в подготовительном примере 205, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (68 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 588: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (61 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (156 мг), описанного в подготовительном примере 145, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (68 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 589: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (163 мг), описанного в подготовительном примере 211, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (68 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 590: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (84 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (161 мг), описанного в подготовительном примере 144, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 463 (M+H).
Пример 591: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (156 мг), описанного в подготовительном примере 145, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 592: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (8 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (163 мг), описанного в подготовительном примере 211, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
Пример 593: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (163 мг), описанного в подготовительном примере 128, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
Пример 594: Синтез 3,5,5-триметил-1-{5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (114 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (156 мг), описанного в подготовительном примере 205, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 595: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (167 мг), описанного в подготовительном примере 121, и 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона (63 мг), описанного в подготовительном примере 218, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 480 (M+H).
Пример 596: Синтез N-{5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали с использованием N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (806 мг), описанного в подготовительном примере 226, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (221 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS (ESI) m/z: 515 (M+H).
Пример 597: Синтез N-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]метансульфонамида
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза N-{5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида, описанного в примере 596, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).
+
MS(ESI) m/z: 473 (M+H).
Пример 598: Синтез N-{5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (15 мг) получали с использованием N-{5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (93 мг), описанного в примере 596, и метилйодида (12,3 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.
+
MS(ESI) m/z: 529 (M+H).
Пример 599: Синтез N-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (52 мг) получали с использованием N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида (187 мг), описанного в подготовительном примере 226, и 1-метилимидазолидин-2-она (40 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 487 (M+H).
Пример 600: Синтез N-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-N-метилметансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (95 мг) получали с использованием N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида (130 мг), описанного в подготовительном примере 227, и 1-метилимидазолидин-2-она (27 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 501 (M+H).
Пример 601: Синтез N-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-N-метилметансульфонамида
К смеси N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида (540 мг), описанного в подготовительном примере 227, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (144 мг), карбоната цезия (731 мг), йодида меди(I) (107 мг) добавляли диоксан (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (121 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, к полученному остатку добавляли метанол (2 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл) и перемешивали смесь при 40°C в течение 3 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).
+
MS (ESI) m/z: 487 (M+H).
Пример 602: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (156 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 121, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (128 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS (ESI) m/z: 466 (M+H).
Пример 603: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза 1-ацетил-3-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она, описанного в примере 602, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).
+
MS(ESI) m/z: 424 (M+H).
Пример 604: Синтез 1-{4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (209 мг), описанного в подготовительном примере 121, и 1-метилимидазолидин-2-она (50 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS (ESI) m/z: 438 (M+H).
Пример 605: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (233 мг) получали с использованием (6-бром-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (389 мг), описанного в подготовительном примере 228, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (128 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 606: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она, описанного в примере 605, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 607: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (262 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (500 мг), описанного в подготовительном примере 211, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (236 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Пример 608: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза 1-ацетил-3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-она, описанного в примере 607, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг).
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 609: Синтез дигидрохлорида 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
1-{5-[4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-он (160 мг) получали с использованием (6-бром-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (195 мг), описанного в подготовительном примере 228, и 1-метилимидазолидин-2-она (75 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511. Полученный 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-4-метилпиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-он (160 мг) растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (0,2 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (98 мг).
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 610: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (86 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (203 мг), описанного в подготовительном примере 211, и 1-метилимидазолидин-2-она (60 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 611: Синтез 1-ацетил-3-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (236 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (406 мг), описанного в подготовительном примере 128, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (192 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Пример 612: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
К 1-ацетил-3-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-ону (140 мг), описанному в примере 611, добавляли метанол (1 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (0,46 мл) и перемешивали смесь при 40°C в течение 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, добавляли диизопропиловый эфир и этилацетат, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).
+
MS (ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 613: Синтез 1-{3-фтор-4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (203 мг), описанного в подготовительном примере 128, и 1-метилимидазолидин-2-она (60 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 426 (M+H).
Пример 614: Синтез 1-ацетил-3-{3-хлор-4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (242 мг) получали с использованием (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (409 мг), описанного в подготовительном примере 119, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (192 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
Пример 615: Синтез 1-{3-хлор-4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза 1-ацетил-3-{3-хлор-4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она, описанного в примере 614, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).
+
MS(ESI) m/z: 414 (M+H).
Пример 616: Синтез 1-{3-хлор-4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (13 мг) получали с использованием (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (204 мг), описанного в подготовительном примере 119, и 1-метилимидазолидин-2-она (60 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 428 (M+H).
Пример 617: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}тиазолидин-4-она
Указанное в заголовке соединение (148 мг) получали с использованием 4-(4-оксотиазолидин-3-ил)бензойной кислоты (112 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (96 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 11.
+
MS(ESI) m/z: 397 (M+H).
6
Пример 618: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (114 мг) получали с использованием (5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 229, и изотиазолидин-1,1-диоксида (61 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.
+
MS(ESI) m/z: 417 (M+H).
Пример 619: Синтез 1-ацетил-3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (37 мг) получали с использованием (5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (376 мг), описанного в подготовительном примере 229, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (192 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 424 (M+H).
Пример 620: Синтез 1-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}имидазолидин-2-она
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза 1-ацетил-3-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}имидазолидин-2-она, описанного в примере 619, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг).
+
MS(ESI) m/z: 382 (M+H).
Пример 621: Синтез 1-{2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиримидин-5-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (80 мг) получали с использованием (5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 229, и 1-метилимидазолидин-2-она (50 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 396 (M+H).
Пример 622: Синтез (R)-3-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (28 мг), описанного в подготовительном примере 230, и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (10 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 397 (M+H).
6
Пример 623: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазетидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (4 мг) получали с использованием (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 165, и [1,2]тиазетидин-1,1-диоксида (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 401 (M+H).
6
Пример 624: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазетидин-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (15 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (210 мг), описанного в подготовительном примере 108, и [1,2]тиазетидин-1,1-диоксида (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 400 (M+H).
6
Пример 625: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазетидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (7 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 127, и [1,2]тиазетидин-1,1-диоксида (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 402 (M+H).
6
Пример 626: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-5-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали с использованием метил-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-5-карбоксилата (100 мг), описанного в подготовительном примере 231, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (74 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 417 (M+H).
6
Пример 627: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-5-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (10 мг) получали с использованием метил-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-5-карбоксилата (85 мг), описанного в подготовительном примере 231, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (72 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 628: Синтез (R)-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (130 мг), описанного в подготовительном примере 232, и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (35 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 397 (M+H).
6
Пример 629: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиразин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (49 мг), описанного в подготовительном примере 232, и изотиазолидин-1,1-диоксида (16 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 417 (M+H).
Пример 630: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (93 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 232, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (64 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 424 (M+H).
Пример 631: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}имидазолидин-2-она
Продукт, полученный в процессе деацетилирования, одновременно происходящего в ходе синтеза 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}имидазолидин-2-она, описанного в примере 630, очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).
+
MS(ESI) m/z: 382 (M+H).
Пример 632: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (122 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 232, и 1-метилимидазолидин-2-она (50 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 396 (M+H).
Пример 633: Синтез (R)-3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (97 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (179 мг), описанного в подготовительном примере 233, и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (51 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 634: Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-оксоимидазолидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (211 мг), описанного в подготовительном примере 113, и сложного трет-бутилового эфира 4-оксоимидазолидин-1-карбоновой кислоты (93 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 480 (M+H).
Пример 635: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-4-она
К сложному трет-бутиловому эфиру 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-4-оксоимидазолидин-1-карбоновой кислоты (200 мг), описанному в примере 634, добавляли метанол (3 мл) и 2н раствор хлороводорода в метаноле (1,05 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь хлороформом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).
+
MS (ESI) m/z: 380 (M+H).
6
Пример 636: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридазин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (179 мг), описанного в подготовительном примере 233, и изотиазолидин-1,1-диоксида (61 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 637: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метансульфонилимидазолидин-4-она
Смесь 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-4-она (48 мг), описанного в примере 635, и триэтиламина (0,12 мл) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), и при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (15 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).
+
MS (ESI) m/z: 458 (M+H).
Пример 638: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}имидазолидин-2-она
1-Ацетил-3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}имидазолидин-2-он получали в виде неочищенного продукта (170 мг) с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (179 мг), описанного в подготовительном примере 233, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (64 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511. К полученному неочищенному 1-ацетил-3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}имидазолидин-2-ону (170 мг) добавляли метанол (1,2 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (0,57 мл) и перемешивали смесь при 40°C в течение 1 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).
+
MS (ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 639: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (92 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (179 мг), описанного в подготовительном примере 233, и 1-метилимидазолидин-2-она (50 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 640: Синтез 3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (52 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 233, и оксазолидин-2-она (26 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 641: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метансульфонилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1-метансульфонилимидазолидин-2-она (82 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 511.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
Пример 642: Синтез (R)-3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-4-этилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (8 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 233, и (R)-4-этилоксазолидин-2-она (35 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 643: Синтез 3-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-5,5-диметилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (21 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 233, и 5,5-диметилоксазолидин-2-она (35 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 644: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 233, и пирролидин-2-она (26 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
Пример 645: Синтез 1-{6-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (14 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 233, и 5-метилпирролидин-2-она (30 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 646: Синтез (R)-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-4-этилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (105 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (113 мг), описанного в подготовительном примере 232, и (R)-4-этилоксазолидин-2-она (52 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 647: Синтез 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-5,5-диметилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (65 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (113 мг), описанного в подготовительном примере 232, и 5,5-диметилоксазолидин-2-она (52 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 648: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (38 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (113 мг), описанного в подготовительном примере 232, и 5-метилпирролидин-2-она (36 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 649: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]имидазолидин-2-она
К смеси 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (228 мг), описанного в подготовительном примере 234, пирролидин-2-она (64 мг), трикалийфосфата (149 мг), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (52 мг) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (24 мг) добавляли трет-бутанол (1,5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, добавляли полученному неочищенному 1-ацетил-3-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил}имидазолидин-2-ону метанол (1,6 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (0,75 мл), и перемешивали смесь при 40°C в течение 3 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг).
+
MS(ESI) m/z: 463 (M+H).
Пример 650: Синтез 3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,1-диметилмочевины
Указанное в заголовке соединение (22 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (211 мг), описанного в подготовительном примере 113, и 1,1-диметилмочевины (66 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 382 (M+H).
Пример 651: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (31 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (228 мг), описанного в подготовительном примере 234, и 5-метилпирролидин-2-она (74 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 477 (M+H).
6
Пример 652: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]имидазолидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали с использованием [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (247 мг), описанного в подготовительном примере 166, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (96 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 638.
+
MS(ESI) m/z: 499 (M+H).
6
Пример 653: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (35 мг) получали с использованием [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (247 мг), описанного в подготовительном примере 166, и 1-метилимидазолидин-2-она (60 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 513 (M+H).
6
Пример 654: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (117 мг), описанного в подготовительном примере 234, и изотиазолидин-1,1-диоксида (47 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 499 (M+H).
Пример 655: Синтез 3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-1,1-диметилмочевины
Указанное в заголовке соединение (55 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (188 мг), описанного в подготовительном примере 127, и 1,1-диметилмочевины (66 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 383 (M+H).
Пример 656: Синтез 1-[2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (75 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (165 мг), описанного в подготовительном примере 236, и пирролидин-2-она (44 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 489 (M+H).
Пример 657: Синтез [2,4-бис(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали с использованием (2,4-дибромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (258 мг), описанного в подготовительном примере 237, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (219 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 638.
+
MS(ESI) m/z: 464 (M+H).
Пример 658: Синтез 1-[2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (67 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (239 мг), описанного в подготовительном примере 236, и 5-метилпирролидин-2-она (74 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 503 (M+H).
6
Пример 659: Синтез 1-[2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (47 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (152 мг), описанного в подготовительном примере 236, и изотиазолидин-1,1-диоксида (57 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 525 (M+H).
Пример 660: Синтез [2,4-бис(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (44 мг) получали с использованием (2,4-дибромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (136 мг), описанного в подготовительном примере 237, и 1-метилимидазолидин-2-она (90 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 492 (M+H).
Пример 661: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,3,3-триметилмочевины
Указанное в заголовке соединение (127 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (211 мг), описанного в подготовительном примере 113, и триметилмочевины (77 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 396 (M+H).
Пример 662: Синтез [2,4-бис(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (102 мг) получали с использованием [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2,4-дибромфенил)метанона (250 мг), описанного в подготовительном примере 238, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (200 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 638.
+
MS(ESI) m/z: 490 (M+H).
Пример 663: Синтез [2,4-бис(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали с использованием [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2,4-дибромфенил)метанона (238 мг), описанного в подготовительном примере 238, и 1-метилимидазолидин-2-она (149 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 518 (M+H).
6
Пример 664: Синтез 1-[4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]имидазолидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (137 мг) получали с использованием [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (223 мг), описанного в подготовительном примере 240, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (83 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 638.
+
MS(ESI) m/z: 525 (M+H).
6
Пример 665: Синтез 1-[4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
6
Указанное в заголовке соединение (139 мг) получали с использованием [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (205 мг), описанного в подготовительном примере 240, и 1-метилимидазолидин-2-она (59 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 539 (M+H).
Пример 666: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
К смеси 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (116 мг), описанного в подготовительном примере 241, пирролидин-2-она (35 мг), трикалийфосфата (81 мг), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (28 мг) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (13 мг) добавляли трет-бутанол (1,5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
+
MS(ESI) m/z: 477 (M+H).
Пример 667: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (116 мг), описанного в подготовительном примере 241, и 5-метилпирролидин-2-она (40 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 491 (M+H).
6
Пример 668: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (45 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (85 мг), описанного в подготовительном примере 241, и изотиазолидин-1,1-диоксида (36 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 513 (M+H).
Пример 669: Синтез 1-[2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (43 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (82 мг), описанного в подготовительном примере 242, и пирролидин-2-она (23 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 503 (M+H).
Пример 670: Синтез 1-[2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (8 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (84 мг), описанного в подготовительном примере 242, и 5-метилпирролидин-2-она (27,4 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 517 (M+H).
6
Пример 671: Синтез 1-[2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (79 мг), описанного в подготовительном примере 242, и изотиазолидин-1,1-диоксида (32 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 539 (M+H).
Пример 672: Синтез 3-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (44 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (152 мг), описанного в подготовительном примере 230, и оксазолидин-2-она (40 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 383 (M+H).
Пример 673: Синтез (R)-3-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-4-этилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (152 мг), описанного в подготовительном примере 230, и (R)-4-этилоксазолидин-2-она (79 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
Пример 674: Синтез 3-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-5,5-диметилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (81 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 230, и 5,5-диметилоксазолидин-2-она (63 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
6
Пример 675: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиридазин-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (70 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 230, и изотиазолидин-1,1-диоксида (66 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 417 (M+H).
Пример 676: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (21 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 230, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (87 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 638.
+
MS(ESI) m/z: 382 (M+H).
Пример 677: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (62 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 230, и 1-метилимидазолидин-2-она (68 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 396 (M+H).
Пример 678: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 230, и пирролидин-2-она (46 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 381 (M+H).
Пример 679: Синтез 1-{6-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридазин-3-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали с использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 230, и 5-метилпирролидин-2-она (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 680: Синтез 3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-5,5-диметилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (29 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 243, и 5,5-диметилоксазолидин-2-она (52 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
6
Пример 681: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)пиразин-2-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 243, и изотиазолидин-1,1-диоксида (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 682: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 243, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (72 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 638.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 683: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (86 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 243, и 1-метилимидазолидин-2-она (56 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 536.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 684: Синтез (R)-3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (31 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (175 мг), описанного в подготовительном примере 243, и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (53 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
Пример 685: Синтез (R)-3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-4-этилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (54 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (158 мг), описанного в подготовительном примере 243, и (R)-4-этилоксазолидин-2-она (68 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 686: Синтез 3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (48 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (100 мг), описанного в подготовительном примере 243, и оксазолидин-2-она (26 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 687: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 243, и 5-метилпирролидин-2-она (44 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 688: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиразин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (2 мг) получали с использованием (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (100 мг), описанного в подготовительном примере 243, и пирролидин-2-она (25 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
Пример 689: Синтез (R)-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]тиофен-2-ил}-4-метилоксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (65 мг) получали с использованием (5-бромтиофен-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 244, и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (34 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 401 (M+H).
6
Пример 690: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)тиофен-3-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали с использованием (5-бромтиофен-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (107 мг), описанного в подготовительном примере 244, и изотиазолидин-1,1-диоксида (41 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 691: Синтез 1-ацетил-3-{6-метил-5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (164 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (202 мг), описанного в подготовительном примере 248, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (77 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 692: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (174 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (208 мг), описанного в подготовительном примере 249, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (77 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 463 (M+H).
Пример 693: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (179 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (202 мг), описанного в подготовительном примере 250, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (77 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 694: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (213 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (221 мг), описанного в подготовительном примере 251, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (77 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 489 (M+H).
Пример 695: Синтез 1-метил-3-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (369 мг) получали с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (435 мг), описанного в подготовительном примере 120, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 696: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,14 г) получали с использованием (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,31 г), описанного в подготовительном примере 120, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 697: Синтез 1-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (826 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (932 мг), описанного в примере 696, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 698: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (367 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (410 мг), описанного в подготовительном примере 111, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 430 (M+H).
Пример 699: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (912 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,23 г), описанного в подготовительном примере 111, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
Пример 700: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (562 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3,5-дифторфенил}имидазолидин-2-она (693 мг), описанного в примере 699, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 416 (M+H).
6
Пример 701: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2,6-дифторфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (425 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (429 мг), описанного в подготовительном примере 111, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 465 (M+H).
Пример 702: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (243 мг) получали с использованием (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (353 мг), описанного в подготовительном примере 125, и 1-метилимидазолидин-2-она (108 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 412 (M+H).
Пример 703: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (638 мг) получали с использованием (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (839 мг), описанного в подготовительном примере 125, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (329 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 440 (M+H).
Пример 704: Синтез 2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (377 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (451 мг), описанного в подготовительном примере 245, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
Пример 705: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (702 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1,35 г), описанного в подготовительном примере 245, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 499 (M+H).
Пример 706: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (362 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фторфенил}имидазолидин-2-она (473 мг), описанного в примере 703, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 398 (M+H).
Пример 707: Синтез 2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (373 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (499 мг), описанного в примере 705, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
Пример 708: Синтез 2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (440 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (451 мг), описанного в подготовительном примере 245, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 456 (M+H).
6
Пример 709: Синтез 2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (443 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (451 мг), описанного в подготовительном примере 245, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 492 (M+H).
6
Пример 710: Синтез 2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (438 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (451 мг), описанного в подготовительном примере 245, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
Пример 711: Синтез 1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (336 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (473 мг), описанного в подготовительном примере 186, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 712: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,14 г) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (1,34 г), описанного в подготовительном примере 186, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 474 (M+H).
Пример 713: Синтез 1-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (813 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (908 мг), описанного в примере 712, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 432 (M+H).
6
Пример 714: Синтез [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (328 мг) получали с использованием [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (446 мг), описанного в подготовительном примере 186, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 481 (M+H).
Пример 715: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (370 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (452 мг), описанного в подготовительном примере 112, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
Пример 716: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,20 г) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,36 г), описанного в подготовительном примере 112, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 500 (M+H).
Пример 717: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (745 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}имидазолидин-2-она (968 мг), описанного в примере 716, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
6
Пример 718: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (359 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (452 мг), описанного в подготовительном примере 112, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
Пример 719: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (313 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (389 мг), описанного в подготовительном примере 145, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 720: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (834 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,17 г), описанного в подготовительном примере 145, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (461 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
6
Пример 721: Синтез [6-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)пиридин-3-ил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (353 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (389 мг), описанного в подготовительном примере 145, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 444 (M+H).
Пример 722: Синтез 5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
К раствору трифторуксусной кислоты (1,12 мл) и концентрированной серной кислоты (0,28 мл) при охлаждении добавляли 5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрил (418 мг), описанный в примере 445, и перемешивали смесь при 10°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь при охлаждении на льду добавляли в воду, нейтрализовали добавлением 4н водного раствора гидроксида натрия, и перемешивали смесь в течение 1 ч. Полученный осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (363 мг).
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 723: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (486 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (622 мг), описанного в примере 720, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 724: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (322 мг) получали с использованием 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила (430 мг), описанного в примере 384, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 448 (M+H).
Пример 725: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (228 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (270 мг), описанного в примере 436, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 726: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (234 мг), описанного в подготовительном примере 247, и 1-метилимидазолидин-2-она (72 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 727: Синтез 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (642 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (655 мг), описанного в подготовительном примере 247, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (259 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
Пример 728: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (278 мг) получали с использованием [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (348 мг), описанного в подготовительном примере 133, и 1-метилимидазолидин-2-она (96 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 729: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (385 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (430 мг), описанного в примере 727, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 395 (M+H).
Пример 730: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,00 г) получали с использованием [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (1,09 г), описанного в подготовительном примере 133, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
6
Пример 731: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (310 мг) получали с использованием [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (435 мг), описанного в подготовительном примере 133, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 429 (M+H).
Пример 732: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (686 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (753 мг), описанного в примере 730, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 733: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (234 мг) получали с использованием [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (435 мг), описанного в подготовительном примере 133, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 393 (M+H).
6
Пример 734: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)фенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (207 мг) получали с использованием [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (348 мг), описанного в подготовительном примере 133, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (141 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
Пример 735: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (742 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (827 мг), описанного в подготовительном примере 246, и 1-метилимидазолидин-2-она (240 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 433 (M+H).
Пример 736: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (1,79 г) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (2,48 г), описанного в подготовительном примере 246, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (923 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
Пример 737: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метоксифенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (347 мг) получали с использованием (4-бром-2-метоксифенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (404 мг), описанного в подготовительном примере 252, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 424 (M+H).
Пример 738: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (616 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (726 мг), описанного в примере 736, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 419 (M+H).
Пример 739: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метоксифенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (0,66 г) получали с использованием (4-бром-2-метоксифенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,01 г), описанного в подготовительном примере 252, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (0,38 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 452 (M+H).
Пример 740: Синтез 1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метоксифенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (405 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метоксифенил}имидазолидин-2-она (450 мг), описанного в примере 739, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 410 (M+H).
Пример 741: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
Указанное в заголовке соединение (566 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (691 мг), описанного в примере 736, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 479 (M+H).
Пример 742: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (419 мг) получали с использованием 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (530 мг), описанного в примере 735, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
6
Пример 743: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-метоксифенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (340 мг) получали с использованием (4-бром-2-метоксифенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (404 мг), описанного в подготовительном примере 252, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 459 (M+H).
Пример 744: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (313 мг) получали с использованием 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (611 мг), описанного в примере 738, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
6
Пример 745: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (1,26 г) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1,24 г), описанного в подготовительном примере 246, и изотиазолидин-1,1-диоксида (0,47 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 454 (M+H).
Пример 746: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (817 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (827 мг), описанного в подготовительном примере 246, и пирролидин-2-она (230 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 418 (M+H).
6
Пример 747: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (491 мг) получали с использованием 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (500 мг), описанного в примере 745, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
Пример 748: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (529 мг) получали с использованием 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила (545 мг), описанного в примере 746, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
6
Пример 749: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (810 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (827 мг), описанного в подготовительном примере 246, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (351 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 468 (M+H).
6
Пример 750: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (349 мг) получали с использованием 5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (538 мг), описанного в примере 749, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 486 (M+H).
6
Пример 751: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (338 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)бензонитрила (329 мг), описанного в примере 265, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
Пример 752: Синтез 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
Указанное в заголовке соединение (375 мг) получали с использованием 5-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (456 мг), описанного в примере 433, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 465 (M+H).
Пример 753: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (429 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (452 мг), описанного в примере 434, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 423 (M+H).
6
Пример 754: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (386 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (406 мг), описанного в подготовительном примере 211, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
Пример 755: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (350 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (406 мг), описанного в подготовительном примере 211, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 411 (M+H).
6
Пример 756: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-фторфенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (415 мг) получали с использованием (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (406 мг), описанного в подготовительном примере 211, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 461 (M+H).
6
Пример 757: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-метилфенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (307 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (402 мг), описанного в подготовительном примере 253, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (176 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 457 (M+H).
Пример 758: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (356 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (402 мг), описанного в подготовительном примере 253, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 407 (M+H).
6
Пример 759: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (304 мг) получали с использованием (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (402 мг), описанного в подготовительном примере 253, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 443 (M+H).
6
Пример 760: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (274 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (466 мг), описанного в подготовительном примере 254, и изотиазолидин-1,1-диоксида (158 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 507 (M+H).
Пример 761: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (420 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (466 мг), описанного в подготовительном примере 254, и пирролидин-2-она (115 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 471 (M+H).
Пример 762: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (412 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (466 мг), описанного в подготовительном примере 254, и 1-метилимидазолидин-2-она (120 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 486 (M+H).
Пример 763: Синтез 1-ацетил-3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (1,00 г) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,17 г), описанного в подготовительном примере 254, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (0,38 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 514 (M+H).
Пример 764: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (2,97 г) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила (2,65 г), описанного в примере 381, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 765: Синтез 1-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (689 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-метансульфонилфенил}имидазолидин-2-она (786 мг), описанного в примере 763, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
6
Пример 766: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-[1,2]тиазинан-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
Указанное в заголовке соединение (247 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (271 мг), описанного в подготовительном примере 254, и [1,2]тиазинан-1,1-диоксида (102 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 521 (M+H).
6
Пример 767: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (488 мг) получали с использованием 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1,32 г), описанного в примере 268, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 472 (M+H).
6
Пример 768: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
5-(1,1-Диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамид (472 мг), описанный в примере 767, растворяли в ацетонитриле (4,2 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (458 мг) и 4-диметиламинопиридин (12 мг) и перемешивали смесь в течение 10 мин при нагревании с обратным холодильником. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (646 мг).
+
MS(ESI) m/z: 672 (M+H).
Пример 769: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (2,27 г) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (1,92 г), описанного в примере 764, и ди-трет-бутилдикарбоната (4,18 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 622 (M+H).
6
Пример 770: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-N-метил-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
N,N-Ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамид (202 мг), описанный в примере 768, растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли 2М раствор метиламина в тетрагидрофуране (180 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).
+
MS(ESI) m/z: 486 (M+H).
Пример 771: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (187 мг), описанного в примере 769, и 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране (180 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 772: Синтез 1-{6-метил-5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (148 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (145 мг), описанного в подготовительном примере 248, и пирролидин-2-она (41 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 773: Синтез 1-{6-метил-5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (143 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{6-метил-5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (161 мг), описанного в примере 691, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
Пример 774: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N,N-диметил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (186 мг), описанного в примере 769, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (180 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 450 (M+H).
Пример 775: Синтез 5-метил-1-{6-метил-5-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (145 мг), описанного в подготовительном примере 248, и 5-метилпирролидин-2-она (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 776: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (138 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (249 мг), описанного в примере 769, и пирролидина (40 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 476 (M+H).
Пример 777: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (249 мг), описанного в примере 769, и морфолина (42 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 492 (M+H).
Пример 778: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (137 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 249, и пирролидин-2-она (41 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 420 (M+H).
Пример 779: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (138 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (150 мг), описанного в подготовительном примере 249, и 5-метилпирролидин-2-она (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 434 (M+H).
Пример 780: Синтез 1-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (134 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (170 мг), описанного в примере 692, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 421 (M+H).
Пример 781: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (125 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (145 мг), описанного в подготовительном примере 250, и 5-метилпирролидин-2-она (54 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 422 (M+H).
Пример 782: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (151 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (173 мг), описанного в примере 693, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 409 (M+H).
6
Пример 783: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-N,N-диметил-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (65 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (202 мг), описанного в примере 768, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (180 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 500 (M+H).
6
Пример 784: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(пирролидин-1-карбонил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (127 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (202 мг), описанного в примере 768, и пирролидина (30 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 526 (M+H).
6
Пример 785: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (1,13 г) получали с использованием 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (940 мг), описанного в примере 747, и ди-трет-бутилдикарбоната (1,83 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 672 (M+H).
6
Пример 786: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-метилбензамида
6
Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (202 мг), описанного в примере 785, и 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране (180 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 486 (M+H).
6
Пример 787: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(пирролидин-1-карбонил)фенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (118 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (202 мг), описанного в примере 785, и пирролидина (30 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 526 (M+H).
6
Пример 788: Синтез 5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N,N-диметилбензамида
6
Указанное в заголовке соединение (81 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (202 мг), описанного в примере 785, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (180 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 500 (M+H).
Пример 789: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (182 мг) получали с использованием (1-ацетил-3-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}имидазолидин-2-она (204 мг), описанного в примере 694, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 391.
+
MS(ESI) m/z: 447 (M+H).
6
Пример 790: Синтез [4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(морфолин-4-карбонил)фенил][4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (58 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (249 мг), описанного в примере 785, и морфолина (39 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 542 (M+H).
Пример 791: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Этил-6-амино-2-метилникотинат (450 мг) и триэтиламин (0,42 мл) растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли 4-хлорбутирилхлорид (0,31 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь метиленхлоридом. Растворитель выпаривали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан). Растворитель выпаривали, к полученному остатку добавляли N,N-диметилформамид (3 мл) и гидрокарбонат натрия (420 мг), и перемешивали смесь при 80°C. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, к полученному неочищенному этил-2-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)никотинату (300 мг) добавляли этанол (2 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты, добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали с получением неочищенной 2-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение (9 мг) получали с использованием полученной неочищенной 2-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (0,605 ммоль) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (116 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 93.
+
MS(ESI) m/z: 394 (M+H).
Пример 792: Синтез 1-{5-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (4 мг) получали с использованием неочищенной 2-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (0,605 ммоль), которая представляет собой описанный в примере 791 промежуточный продукт, и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (124 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 93.
+
MS(ESI) m/z: 408 (M+H).
Пример 793: Синтез 1-{5-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали с использованием метил-6-(3,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метилникотината (19 мг), описанного в подготовительном примере 255, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (13 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 109.
+
MS(ESI) m/z: 437 (M+H).
6
Пример 794: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона (149 мг), описанного в подготовительном примере 256, и изотиазолидин-1,1-диоксида (61 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 527 (M+H).
Пример 795: Синтез 1-[2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (21 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона (155 мг), описанного в подготовительном примере 256, и 5-метилпирролидин-2-она (52 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 505 (M+H).
Пример 796: Синтез [4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил][4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата (300 мг), описанного в подготовительном примере 77, и 1-(4-фтор-2-метоксифенил)пиперазина (236 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 170.
+
MS(ESI) m/z: 432 (M+H).
Пример 797: Синтез [4-(2,4-диметилбензоил)пиперидин-1-ил][4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]метанона
Указанное в заголовке соединение (312 мг) получали с использованием этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата (300 мг), описанного в подготовительном примере 77, и гидрохлорида (2,4-диметилфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (285 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 170.
+
MS(ESI) m/z: 439 (M+H).
Пример 798: Синтез 1-{4-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}азепан-2-она
Указанное в заголовке соединение (151 мг) получали с использованием [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (205 мг), описанного в подготовительном примере 108, и азепан-2-она (58 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.
+
MS(ESI) m/z: 406 (M+H).
Пример 799: Синтез диметиламида 4-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
К смеси [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (270 мг), описанного в подготовительном примере 113, ацетата палладия (8 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (22 мг), трикалийфосфата (190 мг) и диметиламида пиперазин-1-карбоновой кислоты (111 мг) добавляли 1,2-диметоксиэтан (5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг).
+
MS(ESI) m/z: 451 (M+H).
Пример 800: Синтез N-циклопентил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (87 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (187 мг), описанного в примере 769, и циклопентиламина (36 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 490 (M+H).
Пример 801: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-пиридин-3-илметилбензамида
Указанное в заголовке соединение (111 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (187 мг), описанного в примере 769, и C-пиридин-3-илметиламина (36 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 513 (M+H).
Пример 802: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-(3-метоксибензил)-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (187 мг), описанного в примере 769, и 3-метоксибензиламина (36 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 542 (M+H).
6
Пример 803: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (366 мг) получали с использованием 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензонитрила (364 мг), описанного в примере 264, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 484 (M+H).
6
Пример 804: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (202 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензонитрила (574 мг), описанного в примере 262, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 458 (M+H).
6
Пример 805: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (370 мг) получали с использованием 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (343 мг), описанного в примере 803, и ди-трет-бутилдикарбоната (325 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 684 (M+H).
Пример 806: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (54 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (137 мг), описанного в примере 769, и пиперидина (26 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 490 (M+H).
6
Пример 807: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (155 мг), описанного в примере 805, и морфолина (24 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 553 (M+H).
6
Пример 808: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида
6
Указанное в заголовке соединение (226 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (187 мг), описанного в примере 804, и ди-трет-бутилдикарбоната (187 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 809: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (296 мг) получали с использованием 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (250 мг), описанного в примере 748, и ди-трет-бутилдикарбоната (276 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 636 (M+H).
Пример 810: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (7 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 809, и 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране (220 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 450 (M+H).
Пример 811: Синтез 2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N,N-диметил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (27 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 809, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (220 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 464 (M+H).
Пример 812: Синтез 1-[4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (33 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 809, и пирролидина (36 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 490 (M+H).
Пример 813: Синтез 1-[4-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 809, и морфолина (41 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
Пример 814: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (352 мг) получали с использованием 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (270 мг), описанного в примере 724, и ди-трет-бутилдикарбоната (600 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 648 (M+H).
Пример 815: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 814, и 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране (216 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 462 (M+H).
Пример 816: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N,N-диметил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (27 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 814, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (216 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 476 (M+H).
Пример 817: Синтез 1-[4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (45 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 814, и пирролидина (36 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 502 (M+H).
Пример 818: Синтез 1-[4-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 814, и морфолина (38 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 518 (M+H).
Пример 819: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (100 мг), описанного в подготовительном примере 251, и пирролидин-2-она (29 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 446 (M+H).
Пример 820: Синтез 1-{5-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-6-метилпиридин-2-ил}-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (61 мг) получали с использованием (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (100 мг), описанного в подготовительном примере 251, и 5-метилпирролидин-2-она (34 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 460 (M+H).
Пример 821: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-этил-N-метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (33 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (150 мг), описанного в примере 769, и этил(метил)амина (86 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 464 (M+H).
Пример 822: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (58 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (150 мг), описанного в примере 769, и (2-метоксиэтил)(метил)амина (108 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 494 (M+H).
Пример 823: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-(2-метоксиэтил)-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (150 мг), описанного в примере 769, и 2-метоксиэтиламина (84 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 480 (M+H).
Пример 824: Синтез N-(2-цианоэтил)-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-метил-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (150 мг), описанного в примере 769, и 3-метиламинопропионитрила (90 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 489 (M+H).
Пример 825: Синтез 1-{5-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (93 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (188 мг), описанного в подготовительном примере 258, и пирролидин-2-она (51 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 477 (M+H).
Пример 826: Синтез 1-{5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (182 мг), описанного в подготовительном примере 258, и 5-метилпирролидин-2-она (58 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 491 (M+H).
6
Пример 827: Синтез 1-{5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали с использованием 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она (190 мг), описанного в подготовительном примере 258, и изотиазолидин-1,1-диоксида (73 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 649.
+
MS(ESI) m/z: 513 (M+H).
Пример 828: Синтез 1-метил-3-{5-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (55 мг), описанного в подготовительном примере 259, и пирролидин-2-она (16 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 491 (M+H).
6
Пример 829: Синтез 1-{5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали с использованием 1-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она (57 мг), описанного в подготовительном примере 259, и изотиазолидин-1,1-диоксида (24 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 666.
+
MS(ESI) m/z: 527 (M+H).
6
Пример 830: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(пирролидин-1-карбонил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (59 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (90 мг), описанного в примере 805, и пирролидина (13 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 538 (M+H).
6
Пример 831: Синтез 2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-N,N-диметилбензамида
6
Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (100 мг), описанного в примере 805, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (88 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 512 (M+H).
6
Пример 832: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(пирролидин-1-карбонил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (56 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (100 мг), описанного в примере 808, и пирролидина (15 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 512 (M+H).
6
Пример 833: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-N,N-диметилбензамида
6
Указанное в заголовке соединение (39 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)бензамида (115 мг), описанного в примере 808, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (105 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 486 (M+H).
6
Пример 834: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]метанона
6
Указанное в заголовке соединение (86 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-5-(1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-2-ил)-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензамида (192 мг), описанного в примере 785, и пиперидина (34 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 540 (M+H).
Пример 835: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение (965 мг) получали с использованием 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила (1 г), описанного в подготовительном примере 187, и 5-метилпирролидин-2-она (372 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 262.
+
MS(ESI) m/z: 418 (M+H).
Пример 836: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (684 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила (700 мг), описанного в примере 835, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 722.
+
MS(ESI) m/z: 436 (M+H).
Пример 837: Синтез N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (679 мг) получали с использованием 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (500 мг), описанного в примере 836, и ди-трет-бутилдикарбоната (1128 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 768.
+
MS(ESI) m/z: 636 (M+H).
Пример 838: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N,N-диметил-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 837, и 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране (220 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 464 (M+H).
Пример 839: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (38 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 837, и пирролидина (36 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 490 (M+H).
Пример 840: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (34 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 837, и пиперидина (44 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 504 (M+H).
Пример 841: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-метилпирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 837, и морфолина (39 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 506 (M+H).
Пример 842: Синтез 2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида
Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (70 мг), описанного в примере 837, и (2-метоксиэтил)(метил)амина (49 мкл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 508 (M+H).
Пример 843: Синтез 1-[4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]пирролидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (37 мг) получали с использованием N,N-ди-трет-бутилоксикарбонил-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-5-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензамида (80 мг), описанного в примере 837, и 1-метилпиперазина (52 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 770.
+
MS(ESI) m/z: 505 (M+H).
Экспериментальный пример 1: Действие стимулированных TNFα человека клеток THP-1 на продукцию proMMP-9
7
2
2
Клетки THP-1 (клеточная линия моноцитарного лейкоза человека) корректировали разбавлением до 1×10 клеток/мл в культуральной среде (среда RPMI1640 с 10% эмбриональной бычьей сыворотки) и помещали в 96-луночный планшет. Планшет уравновешивали в условиях 37°C/5% CO, и добавляли в него культуральную среду, содержащую TNFα человека (конечное содержание 10 нг/мл) и тестируемое соединение. После инкубации в условиях 37°C/5% CO в течение 24 ч культуральную среду центрифугировали и отбирали культуральный супернатант, который подвергали следующему измерению.
Количественный анализ proMMP-9 в культуральном супернатанте
Содержание proMMP-9 в отобранном культуральном супернатанте количественно определяли с использованием коммерчески доступного реагента для измерений (производства GE Healthcare, MMP-9, Human, Biotrak ELISA System).
Расчет степени ингибирования proMMP-9
Степень ингибирования proMMP-9 тестируемым соединением рассчитывали по следующей формуле:
ингибирование (%)=100-((Test-Min)/(Max-Min)×100),
где Max представляет собой содержание proMMP-9 в отобранном культуральном супернатанте, полученное при стимуляции TNFα человека без добавления тестируемого соединения (добавлен только растворитель),
Min представляет собой содержание proMMP-9 в отобранном культуральном супернатанте без добавления тестируемого соединения (добавлен только растворитель) и без стимуляции TNFα человека, и
Test представляет собой содержание proMMP-9 в отобранном культуральном супернатанте, полученное при стимуляции TNFα человека при добавлении тестируемого соединения.
50
Кроме того, концентрация тестируемого соединения, требуемая для ингибирования продукции proMMP-9 стимулированными TNFα человека клетками THP-1 на 50% (значение IC), рассчитывали, исходя из 3 значений степени ингибирования proMMP-9 при концентрации тестируемого соединения 10, 100 и 1000 нмоль/л.
Экспериментальный пример 2: Действие клеток THP-1 на продукцию proMMP-2 гемостатического типа
7
2
2
Клетки THP-1 (клеточная линия моноцитарного лейкоза человека) корректировали разбавлением до 1×10 клеток/мл в культуральной среде (среда RPMI1640 с 10% эмбриональной бычьей сыворотки) и помещали в 96-луночный планшет. Планшет уравновешивали в условиях 37°C/5% CO, и добавляли в него культуральную среду, содержащую тестируемое соединение. После инкубации в условиях 37°C/5% CO в течение 24 ч культуральную среду центрифугировали и отбирали культуральный супернатант, который подвергали следующему измерению.
Количественный анализ proMMP-2 в культуральном супернатанте
Содержание proMMP-2 в отобранном культуральном супернатанте количественно определяли с использованием коммерчески доступного реагента для измерений (производства GE Healthcare, MMP-2, Human, Biotrak ELISA System).
Расчет степени ингибирования proMMP-2
Степень ингибирования proMMP-2 тестируемым соединением рассчитывали по следующей формуле:
ингибирование (%)=100-((Test/Cont)×100),
где Cont представляет собой содержание proMMP-2 в отобранном культуральном супернатанте без добавления тестируемого соединения (добавлен только растворитель), и Test представляет собой содержание proMMP-2 в отобранном культуральном супернатанте при добавлении тестируемого соединения.
Результаты, полученные в экспериментальных примерах 1 и 2 для соединений примеров согласно настоящему изобретению, представлены в следующих таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Соединения примеров
Экспериментальный пример 1Ингибирование продукции proMMP-9 (IC<sub>50</sub>, нмоль/л)
130
44
154
82
245
73
282
76
416
10
474
36
494
102
549
7
687
41
Таблица 2
Соединения примеров
Экспериментальный пример 2Ингибирование продукции MMP-2(% ингибирования, 2 мкмоль/л)
130
8,0
154
13,0
MMP-9 продуцируется стимулированными клетками в виде прекурсора proMMP-9, внеклеточно активируется и проявляет физиологическую активность в виде MMP-9. То есть, оценка ингибирования продуцированного клетками proMMP-9 означает оценку ингибирования продукции MMP-9. То же применимо к MMP-2, и оценка ингибирования продуцированного клетками proMMP-2 означает оценку ингибирования продукции MMP-2.
Экспериментальный пример 3: Ингибирующее действие на отек задней лапы в модели адъювантного артрита на крысах
Анестезированных крыс (LEW, самцы, в возрасте 7 недель) иммунизировали M. Butyricum (5 мг/мл) в дозе 0,1 мл на крысу путем подкожного введения в основание хвоста. На 15 сутки измеряли объем отека задней лапы (прибором для измерения объема отека задней лапы, плетизмометром, производства Unicom standard (Yachiyo, Chiba, Япония) серии TK-101, #101 GH1), и делили крыс на группы таким образом, что в каждой тестовой группе объем задней лапы были одинаковым. Тестируемое соединение вводили в дозах перорально 3 и 30 мг/кг один раз в сутки на 15-ые-20-ые сутки относительно суток деления на группы, и повторно измеряли объем задней лапы на 21-ые сутки. Количественно, отек задней лапы представлял собой разницу между объемом задней лапы на 15-е и 21-ые сутки.
Результаты, полученные в экспериментальном примере 3 для соединений примеров согласно настоящему изобретению, представлены в следующей таблице 3.
Таблица 3
Введенное соединение
Доза
Объем отека задней лапы в группе с заболеванием (введение растворителя)
Объем отека задней лапы в группе с введением соединения
Пример 11
10 мг/кг
0,63±0,13
0,24±0,10
Экспериментальный пример 4: Ингибирующее действие на повреждение коленного сустава в модели индуцированного монойодуксусной кислотой остеоартрита на крысах
Раствор монойодуксусной кислоты (0,3 мг/25 мкл) вводили в полость коленного сустава задней правой лапы анестезированных крыс (LEW, самцы, в возрасте 7 недель). Тестируемое соединение вводили перорально в дозе 10 мг/кг один раз в сутки, начиная сразу после введения монойодуксусной кислоты и по 6-ые сутки. На 7-ые сутки из подвергнутых эвтаназии крыс извлекали коленный сустав задней правой лапы и фиксировали его в 10% нейтральном растворе формалина. Образец для патологического исследования приготавливали, окрашивали гематоксилином, эозином и сафранином О, и оценивали в баллах уровень повреждения суставного хряща при наблюдении под микроскопом. Для оценки повреждения суставного хряща в баллах каждые обнаруженные патологические изменения в медиальном мыщелке берцовой кости и медиальном мыщелке большеберцовой кости (бугристость хрящевой поверхности, эрозия/язва/образование волокон, дезорганизация/исчезновение/гипертрофия хондроцитов, ослабление окрашивания сафранином) разделяли на легкие, умеренные и тяжелые в соответствии со способом по Kobayashi et al. (Kobayashi K. et al., J. Vet. Med. Sci. 65, 1195-1199, 2003), оценивали 1, 2 или 3 баллами и подсчитывали. Кроме того, определяли среднее значение баллов для медиального мыщелка берцовой кости и для медиального мыщелка большеберцовой кости, и использовали его в качестве оценки в баллах повреждения коленного сустава.
Результаты, полученные в экспериментальном примере 4 для соединений примеров согласно настоящему изобретению, представлены в следующей таблице 4.
Таблица 4
Введенное соединение
Доза
Балл повреждения коленного сустава в группе с заболеванием (введение растворителя)
Балл повреждения коленного сустава в группе с введением соединения
Пример 154
10 мг/кг
5,8±0,2
4,6±0,4
Экспериментальный пример 5: Ингибирующее действие на увеличение массы толстой кишки в модели индуцированного динитробензолом колита на крысах
Раствор динитробензола (30 мг/0,1 мл) вводили в толстую кишку анестезированных крыс (Wistar, самцы, в возрасте 6 недель). Тестируемое соединение вводили перорально в дозе 30 мг/кг один раз в сутки, начиная за сутки до введения динитробензола и по 7-ые сутки. На 8-ые сутки из подвергнутых эвтаназии крыс извлекали толстую кишку и измеряли ее массу во влажном состоянии. Массу толстой кишки пересчитывали на массу на 100 г массы тела крыс на 8-ые сутки.
Результаты, полученные в экспериментальном примере 5 для соединений примеров согласно настоящему изобретению, представлены в следующей таблице 5.
Таблица 5
Тестовая группа
Доза
Масса толстой кишки (г/100 г массы тела)
Контрольная группа без обработки соединением
0,215±0,011
Группа с патологией
0,633±0,041
Соединение примера 11
10 мг/кг
0,509±0,051
Как видно из результатов, представленных в таблицах 1 и 2, соединение согласно настоящему изобретению обладает селективным ингибирующим действием на продукцию MMP-9 и представляет собой в высшей степени безопасное соединение, демонстрирующее пониженное проявление побочных эффектов, вызванных ингибированием продукции MMP-2. Кроме того, поскольку соединение согласно настоящему изобретению обладает селективным ингибирующим действием на отек задней лапы в модели адъювантного артрита (таблица 3), аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и т.п., ингибирующим действием на увеличение массы толстой кишки в модели индуцированного динитробензолом колита (таблица 5), и ингибирующим действием на воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) и на повреждение коленного сустава в модели индуцированного монойодуксусной кислотой остеоартрита (таблица 4), оно применимо в качестве лекарства для профилактики и/или терапии остеоартрита.
Промышленная применимость
Согласно настоящему изобретению может быть представлено соединение, обладающее селективным супрессирующим действием в отношении продукции MMP-9, и лекарственное средство, содержащее это соединение.
Настоящая заявка основана на заявке на выдачу патента № 2010-101953, поданной в Японии, полное содержание которой включено в настоящий документ.