ТВЕРДАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С-ПЕПТИДА ПРОИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)
SOLID ENTERIC ORAL DOSAGE FORM OF PROINSULIN C-PEPTIDE (VERSIONS) AND METHOD FOR PREPARING IT (VERSIONS)

Изобретение относится к области фармакологии и фармацевтической промышленности, а именно к разработке и изготовлению твердой кишечнорастворимой лекарственной формы известного С-пептида проинсулина, предназначенной для перорального применения.
Человеческий С-пептид проинсулина (соединительный пептид) является пептидом, состоящим из 31 аминокислоты со следующей последовательностью: EAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQ. С-пептид является показателем образования инсулина из проинсулина в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин и C-пептид являются конечными продуктами преобразования проинсулина в результате воздействия эндопептидазы.
Известна возможность применения C-пептида проинсулина, ковалентно иммобилизованного на водорастворимом полимере, выбранном из группы, включающей полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, изопренол, декстран, полиакриламид, полиуретан, для лечения и предупреждения диабетических осложнений при сахарном диабете, в частности диабетической нефропатии, нейропатии, ретинопатии (патент РФ 2413531, заявка РФ 2007137048). Однако конкретные составы твердых форм С-пептида проинсулина, предназначенные для перорального применения, в этих источниках информации не описаны.
Также описана возможность перорального применения C-пептида проинсулина для лечения диабета и/или диабетических осложнений (патент EP 1675611, Международная заявка WO 2005039627) в виде композиции, содержащей собственно С-пептид проинсулина в виде порошка вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, предпочтительно заключенными в энтерокапсулу для защиты от деградации пептида в желудке, обеспечивая тем самым поглощение действующего вещества из десны или в тонком кишечнике. Однако конкретные составы таблеток или капсул, содержащих C-пептид проинсулина и предназначенных для перорального применения, в этих источниках информации также не раскрыты.
В международной заявке WO 2009068911 описана возможность применения C-пептида проинсулина для предупреждения и лечения макрососудистых осложнений при диабете. Указана возможность создания композиции для перорального применения, содержащей C-пептид проинсулина и подходящий разбавитель, наполнитель или носитель. Однако ни в описании изобретения, ни в примерах конкретного осуществления не приведено ни одного реального состава твердой кишечнорастворимой формы C-пептида проинсулина, предназначенной для перорального применения.
Известны композиции (патент РФ 2206336) в виде подъязычных таблеток и энтерокапсул, подходящие для орального применения, которые включают активные фрагменты/пептиды молекулы С-пептида проинсулина в виде стерильного очищенного готового порошка, предпочтительно покрытого защитной пленкой или пленками (энтерокапсулы) для защиты от разрушения активных пептидов в желудке, тем самым обеспечивая возможность абсорбции этих веществ из десны или в тонкой кишке. В качестве эксципиентов для подъязычных табеток или энтерокапсул композиция содержит лактозу и нераскрытые (неопределенные) в патенте РФ 2206336 составляющие. Состав защитной пленки и энтерокапсул также не раскрыт.
Известна фармацевтическая композиция (патент РФ 2433830), включающая смесь C-пептида проинсулина, ароматического спирта, усилителя абсорбции, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА) и их аналогов и производных, или их смесей; и бигуанида или его фармацевтически приемлемой соли. Эта смесь может быть выполнена в форме таблеток или энтерокапсул с желатиновым покрытием. Однако известно, что бутилированный гидрокситолуол - Butylated Hydroxytoluene (ВНТ) и бутилированный гидроксианизол - Butylated Hydroxyanisole (ВНА), E320 являются канцерогенами, которые долго сохраняются в тканях (http://dobroweb.ru/secrets/l 139; http://dobroweb.ru/secrets/448). E310 - Пропилгаллат - запрещен к использованию в продуктах питания для младенцев и маленьких детей, так как может вызывать расстройство желудка, раздражение кожных покровов (http://kidsleam.ru/blogs/vospitanie-detei/chto-popadaet-v-nas-ili-ostorozhno-vrednie-produkti-9.html), кроме того, известно, что пропилгаллат оказывает на организм действие, схожее с действием женских половых гормонов эстрогенов, вызывает астму, раздражение желудка и вызывает аллергические высыпания на коже. Также с осторожностью к пропилгаллатам нужно относиться людям, имеющим высокую чувствительность к аспирину (http://www.novostioede.ru/food)_additive/e3xx-antioksidantv/e310_propilgallat/). Все это ограничивает возможности применения фармацевтической композиции по патенту РФ 2433830. Кроме того, в описании не приведено ни одного реального состава твердой кишечнорастворимой формы С-пептида проинсулина, предназначенной для перорального применения получения, и не раскрыт ни один конкретный пример получения таких форм.
Задачей изобретения является разработка твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина, приемлемой для перорального применения, и тем самым расширение арсенала препаратов для лечения диабета и лечения и предупреждения диабетических осложнений отечественного производства.
Кроме того, композиция, обеспечивающая получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы С-пептида проинсулина, должна иметь простой состав и не включать каких-либо вспомогательных веществ, которые являются сомнительными с токсикологической точки зрения.
Другая задача состоит в обеспечении возможности немедленного высвобождения или пролонгированного действия активного вещества в слабощелочной среде кишечника при pH 6,5-7,0.
Еще одна задача заключается в обеспечении возможности сохранения стабильности действующего вещества при хранении готовых лекарственных форм в бытовом холодильнике при положительных температурах.
Поставленные задачи решены тем, что предложена твердая кишечнорастворимая лекарственная форма С-пептида проинсулина для перорального применения, состоящая из ядра, включающего в качестве активного вещества С-пептид проинсулина и эксципиенты, и покрывающей его оболочки, выполненная в виде таблеток, ядро которых в качестве эксципиентов содержит микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон или производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный и тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-6,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-10,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
магния стеарат - 0,01-1,0
кремния диоксид коллоидный - 0,01-10,0
тальк - 0,01-3,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100,
а оболочка представляет собой кишечнорастворимое пленочное покрытие, содержащее сополимер метакриловой и акриловой кислот, тальк, титана диоксид, триэтилцитрат, кремния диоксид, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
тальк - 10,0-20,0
титана диоксид - 5,0-15,0
триэтилцитрат -7,0-14,0
кремния диоксид - 0,2-2,2
сополимер метакриловой и акриловой кислот - до 100.
В частном случае выполнения таблеток ядро в качестве эксципиентов дополнительно содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы маннитол или сорбитол, циклодекстрин или лецитин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-6,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-10,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
маннитол - 1-90,0
или сорбитол - 1-90,0
циклодекстрин - 0,03-15,0
или лецитин - 0,03-15,0
магния стеарат - 0,01-1,0
кремния диоксид коллоидный - 0,01-10,0
тальк - 0,01-3,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
Для обеспечения пролонгированного действия C-пептида проинсулина ядро содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
C-пептида проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-80,0
необязательно гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-35,0
или необязательно поливинилпирролидон - 1,0-5,0
магния стеарат - 0,01-1,0
кремния диоксид коллоидный - 0,01-10,0
тальк - 0,01-3,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
В частном случае выполнения таблеток, обеспечивающих пролонгированное действие C-пептида проинсулина, ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей маннитол или сорбитол, циклодекстрин или лецитин, этилцеллюлозу или альгинат натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-35,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-80,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
маннитол - 1,0-90,0
или сорбитол - 1,0-90,0
циклодекстрин - 0,03-15,0
или лецитин - 0,03-15,0
этилцеллюлоза - 1,0-20,0
или альгинат натрия - 0,1-10,0
магния стеарат - 0,1-1,0
кремния диоксид коллоидный - 0,1-10,0
тальк - 0,1-3,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
Предложен другой вариант твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина для перорального применения, выполненный в виде капсул, ядро которых в качестве эксципиентов содержит микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон или производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-10,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-10,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100,
а оболочка состоит из кишечнорастворимого пленочного покрытия и твердой капсулы, причем кишечнорастворимое пленочное покрытие содержит сополимер метакриловой и акриловой кислот, тальк, титана диоксид, триэтилцитрат, кремния диоксид, при следующем соотношении компонентов, мас.%
тальк - 10,0-20,0
титана диоксид - 5,0-15,0
триэтилцитрат - 7,0-14,0
кремния диоксид - 0,2-2,2
сополимер метакриловой и акриловой кислот - до 100,
а твердая капсула содержит желатин и титана диоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%:
титана диоксид - 0,1-5,0
желатин - до 100.
В частном случае выполнения капсул ядро дополнительно содержит циклодекстрин или лецитин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
С-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-10,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-10,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
циклодекстрин - 0,03-15,0
или лецитин - 0,03-15,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
Для обеспечения пролонгированного действия C-пептида проинсулина ядро капсул содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-80,0
необязательно гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-35,0
или необязательно поливинилпирролидон - 1,0-5,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
В частном случае выполнения капсул, обеспечивающих пролонгированное действие C-пептида проинсулина, ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей циклодекстрин или лецитин, этилцеллюлозу или альгинат натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-35,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-80,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
циклодекстрин - 0,03-15,0
или лецитин - 0,03-15,0
этилцеллюлоза - 1,0-20,0
или альгинат натрия - 0,1-10,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
Предложен другой вариант твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина для перорального применения в виде капсул, ядро которых в качестве эксципиентов содержит микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон или производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-10,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-10,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100,
а оболочка представляет собой твердую кишечнорастворимую капсулу, содержащую желатин, титана диоксид, геллановую камедь и гидроксипропилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
титана диоксид - 1,0-2,0
геллановая камедь - 1,0-5,0
гидроксипропилметилцеллюлоза - до 100.
В частном случае выполнения этих капсул ядро дополнительно содержит циклодекстрин или лецитин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-10,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-10,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
циклодекстрин - 0,03-15,0
или лецитин - 0,03-15,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
Для обеспечения пролонгированного действия С-пептида проинсулина ядро капсул содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
C-пептид проинсулина - 0,01-5,00
гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-80,0
необязательно гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-35,0
или необязательно поливинилпирролидон - 1,0-5,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
В частном случае выполнения капсул, обеспечивающих пролонгированное действие С-пептид проинсулина, ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей циклодекстрин или лецитин, этилцеллюлозу или альгинат натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
С-пептид проинсулина - 0,01-5,0
гидроксипропилцеллюлоза - 1,0-35,0
или гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,0-80,0
или поливинилпирролидон - 1,0-5,0
циклодекстрин - 0,03-15,0
или лецитин - 0,03-15,0
этилцеллюлоза -1,0-20,0
или альгинат натрия - 0,1-10,0
микрокристаллическая целлюлоза - до 100.
Поставленная задача также решена тем, что предложен способ получения твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина для перорального применения в виде таблеток, заключающийся в том, что смешивают водный раствор C-пептид проинсулина с носителем - по меньшей мере микрокристаллической целлюлозой, полученную смесь увлажняют водным раствором гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, или поливинилпирролидона, формируют гранулы, которые сушат при температуре, не превышающей 35°C, калибруют и опудривают тальком, магния стеаратом и кремния диоксидом коллоидным, затем из высушенных гранул формируют ядра в виде таблеток, которые обеспыливают и наносят на них кишечнорастворимое пленочное покрытие, путем распыления водной суспензии, содержащей сополимер метакриловой и акриловой кислот, тальк, титана диоксид, триэтилцитрат и кремния диоксид, до увеличения массы таблеток на 4-10%.
В частном случае получения таблеток водный раствор С-пептида проинсулина предварительно смешивают с водным раствором циклодекстрина или лецитина, а в качестве носителя дополнительно вносят маннитол или сорбитол.
Для получения таблеток, обеспечивающих пролонгированное действие C-пептида проинсулина, в качестве носителя дополнительно вносят гидроксипропилметилцеллюлозу.
В частном случае получения таблеток, обеспечивающих пролонгированное действие C-пептида проинсулина, водный раствор C-пептида проинсулина предварительно смешивают с водным раствором циклодекстрина или лецитина, а в процессе формирования гранул немедленно после их высушивания дополнительно наносят водный раствор альгината натрия или этилцеллюлозы.
В другом варианте поставленная задача решена тем, что предложен способ получения твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина для перорального применения в виде капсул, заключающийся в том, что водный раствор C-пептида проинсулина смешивают с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, или поливинилпирролидона, полученный раствор путем распыления наносят на носитель - по меньшей мере микрокристаллическую целлюлозу, и формируют ядра в виде пеллет, которые сушат при температуре, не превышающей 35°C, затем на ядра-пеллеты наносят кишечнорастворимое пленочное покрытие путем распыления водной суспензии, содержащей сополимер метакриловой и акриловой кислот, тальк, титана диоксид, триэтилцитрат, кремния диоксид, до увеличения массы пеллет на 4-10%, а затем покрытые кишечнорастворимым пленочным покрытием пеллеты капсулируют в капсулы, содержащие желатин и титана диоксид. В частном случае получения капсул в водный раствор С-пептида проинсулина дополнительно вносят циклодекстрин или лецитин.
Для получения капсул, обеспечивающих пролонгированное действие С-пептида проинсулина, в качестве носителя дополнительно вносят гидроксипропилметилцеллюлозу.
В частном случае получения капсул, обеспечивающих пролонгированное действие C-пептида проинсулина, в водный раствор C-пептида проинсулина дополнительно вносят циклодекстрин или лецитин, в качестве носителя дополнительно вносят гидроксипропилметилцеллюлозу, а на высушенные пеллеты перед покрытием их кишечнорастворимым пленочным покрытием дополнительно наносят водный раствор альгината натрия или этилцеллюлозы.
Предложен еще один вариант решения поставленной задачи тем, что предложен еще один способ получения твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина для перорального применения в виде капсул, заключающийся в том, что водный раствор C-пептида проинсулина смешивают с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, или поливинилпирролидона, полученную смесь наносят путем распыления на носитель - по меньшей мере микрокристаллическую целлюлозу, и формируют ядра в виде пеллет, которые сушат при температуре, не превышающей 35°C, а затем капсулируют в капсулы, содержащие титана диоксид, геллановую камедь и гидроксипропилметилцеллюлозу.
В частном случае осуществления этого способа получения капсул в водный раствор C-пептида проинсулина дополнительно вносят циклодекстрин или лецитин.
Для получения капсул, обеспечивающих пролонгированное действие C-пептида проинсулина, в качестве носителя дополнительно вносят гидроксипропилметилцеллюлозу.
В другом частном случае получения капсул, обеспечивающих пролонгированное действие С-пептида проинсулина, в водный раствор С-пептида проинсулина дополнительно вносят циклодекстрин или лецитин, в качестве носителя дополнительно вносят гидроксипропилметилцеллюлозу, а на высушенные пеллеты перед их капсулированием дополнительно наносят водный раствор альгината натрия или этилцеллюлозы.
Выбор носителя для активной составляющей С-пептида проинсулина (C-пептида) осуществляли исходя из следующих условий: он должен хорошо поддаваться прессованию, обладать хорошей сыпучестью. Указанными свойствами в той или иной мере обладают многие принятые в данной области носители. Однако микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и гидроксипропилметилцеллюлоза в сочетании с другими компонентами заявленной композиции обеспечили возможность достижения необходимой скорости высвобождения С-пептида из лекарственной формы.
Для улучшения проницаемости С-пептида сквозь стенку ЖКТ в состав пероральной лекарственной формы вводили лецитин или циклодекстрин.
В качестве связующих веществ были выбраны поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, которые обеспечивают способность к склеиванию в процессе грануляции вспомогательных веществ и активного компонента, и, как следствие, обеспечивают сыпучесть гранулированной смеси и прочность таблеток. Выбранные связующие вещества обладают необходимыми свойствами, как в сухом состоянии, так и в виде растворов, они легко растворимы в воде и позволяют регулировать скорость высвобождения C-пептида из лекарственной формы.
В качестве опудривающих веществ, защищающих пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающих таблеточной массе текучесть, использовали тальк, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат.
Основной проблемой перорального применения С-пептида является его неустойчивость в кислой среде желудка и разрушение под действием находящихся там протеолитических ферментов. Для решения данной проблемы таблетки или гранулы С-пептида покрывали кишечнорастворимой оболочкой, обеспечив тем самым высвобождение активного компонента в том отделе ЖКТ, среда которого наименее разрушительна для пептида.
Заявленные в качестве настоящего изобретения качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают получение предлагаемых твердых лекарственных форм С-пептида, соответствующих всем требованиям, предъявляемым ГФ XI, высокую технологичность их производства с использованием доступных вспомогательных веществ, при обеспечении необходимой скорости высвобождения активного вещества из готовой лекарственной формы.
Предлагаемый способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, его высокую производительность, чистоту и гигиеничность, точность дозирования и установленную скорость высвобождения активного вещества, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.
Для определения кинетики высвобождения С-пептида in vitro использовали общепринятый фармакопейный метод «Растворение, методика I», описанный в ОФС 42-0135-09.
К лекарственным средствам в форме капсул предъявляются следующие требования:
- однородность дозирования - однородность (равномерность) распределения активного вещества в капсулах. Содержание активного вещества в одной капсуле может отклоняться не более чем ±15% от среднего значения;
- растворимость - способность растворяться в установленные сроки. Для модифицированной лекарственной формы немедленного высвобождения установлены следующие нормы: не более 5% C-пептида должно раствориться в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты за 120 мин; не менее 75% С-пептида должно раствориться в фосфатном буферном растворе с pH 6,8 за 45 мин. Для модифицированной лекарственной формы пролонгированного действия установлены следующие нормы: не более 5% С-пептида должно раствориться в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты за 120 мин; не более 50% C-пептида должно раствориться в фосфатном буферном растворе с pH 6,8 за 60 мин и не менее 75% за 240 мин.
Приведенные далее примеры конкретного осуществления обеспечивают получение твердой формы С-пептида проинсулина в виде капсул, которые соответствуют установленным требованиям.
К лекарственным средствам в форме таблеток предъявляются следующие требования:
- однородность дозирования - однородность (равномерность) распределения активного вещества в таблетках. Содержание активного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем ±15% от среднего значения;
- растворимость - способность растворяться в установленные сроки. Для модифицированной лекарственной формы немедленного высвобождения установлены следующие нормы: не более 5% C-пептида должно раствориться в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты за 120 мин; не менее 75% C-пептида должно раствориться в фосфатном буферном растворе с pH 6,8 за 45 мин. Для модифицированной лекарственной формы пролонгированного действия установлены следующие нормы: не более 5% С-пептида должно раствориться в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты за 120 мин; не более 50% С-пептида должно раствориться в фосфатном буферном растворе с pH 6,8 за 60 мин и не менее 75% за 240 мин;
- механическая прочность на излом и прочность на истирание. Указанный тест проводится для таблеток-ядер (не покрытых кишечнорастворимой оболочкой). Механическая прочность на излом таблеток-ядер должна составлять не менее 70 кН, прочность на истирание - не менее 99%.
Приведенные в дальнейшем примеры конкретного осуществления обеспечивают получение твердой формы C-пептида проинсулина в виде таблеток, которые также соответствуют установленным требованиям.
Предлагаемые твердые формы в виде таблеток и капсул немедленного высвобождения и пролонгированного действия более удобны для приема и более стабильны в процессе хранения, чем суспензии или спреи.
Изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые не должны интерпретироваться как ограничение объема изобретения.
Пример 1: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества с использованием в качестве оболочки кишечнорастворимого пленочного покрытия и твердых желатиновых капсул
Для получения твердой кишечнорастворимой лекарственной формы С-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества с использованием в качестве оболочки кишечнорастворимого пленочного
покрытия и твердых желатиновых капсул использовали прием нанесения действующего вещества на инертный носитель (например, микрокристаллическая целлюлоза) с использованием аппарата с псевдоожиженным слоем. Технология изготовления лекарственной формы С-пептида включает взвешивание ингредиентов, включающих в себя активное соединение - C-пептид проинсулина (C-пептид) и большинство эксципиентов (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза), непосредственно нанесение действующего вещества (C-пептида проинсулина) с добавлением жидкого связывающего раствора, содержащего гидроксипропилцеллюлозу (или поливинилпирролидон, или гидроксипропилметилцеллюлозу), на инертный носитель, формирование пеллет, представляющих собой ядро заявленной твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина, их сушку при температуре 30°С, покрытие пеллет кишечнорастворимым пленочным покрытием. Кишечнорастворимое покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты - 60,80%, тальк - 15,20%, титана диоксид - 12,16%, триэтилцитрат - 10,64%, кремния диоксид - 1,20% и, в частном случае осуществления, представляет собой готовое пленочное покрытие, например, фирмы «Ashland».
Преимущество данного способа включает в себя уменьшение количества используемых эксципиентов, полезное распределение действующего вещества на инертном носителе, уменьшение пылевых и аэрозольных загрязнений и предотвращение отделения компонентов.
Подходящие количества веществ для каждой партии капсул рассчитывали согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как приведено в Таблице 1.
Покрытые кишечнорастворимым пленочным покрытием пеллеты капсулировали в твердые желатиновые капсулы, содержащие желатин - 98% и титана диоксид - 2%, и, в частном случае осуществления, представляющие собой готовые капсулы, например, фирмы «Capsugel».
Соотношение массы ядра (пеллет) и массы пленочного покрытия составляет примерно 17:1 соответственно.
Соотношение массы пеллет, покрытых оболочкой, и массы капсул составляет примерно 3,4:1 соответственно.
Таким образом, соотношение массы ядра к массе кишечнорастворимого пленочного покрытия и к массе капсулы составляет примерно 3,2:0,2:1,0.
Таблица 1
Ингредиент
Препарат A [мг/капсула]
Препарат B [мг/капсула]
Препарат C [мг/капсула]
Препарат D [мг/капсула]
Препарат E [мг/капсула]
Препарат F [мг/капсула]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
1,0
2,0
3,0
5,0
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
5,7
-
-
3,9
Поливинилпирролидон
-
5,5
-
4,5
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
6Д
-
-
-
5,2
-
Микрокристаллическая целлюлоза
315,2
315,3
315,1
315,3
313,6
312,9
Кишечнорастворимое покрытие
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Продолжение таблицы 1
Ингредиент
Препарат G [мг/капсула]
Препарат H [мг/капсула]
Препарат J [мг/капсула]
Препарат K [мг/капсула]
Препарат L [мг/капсула]
Препарат M [мг/капсула]
С-пептид проинсулина
0,5
1,0
1,0
2,0
3,0
5,0
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
5,7
-
-
3,9
Поливинилпирролидон
-
5,5
-
4,5
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
6,1
-
-
-
5,2
-
Циклодекстрин
1,3
-
2,3
-
7,8
-
Лецитин
-
2,5
-
5,2
-
8,8
Микрокристаллическая целлюлоза
313,9
312,8
312,8
310,1
305,8
304,1
Кишечнорастворимое покрытие
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Высвобождение лекарственного средства из твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением, позволяющим программировать место высвобождения лекарственного вещества:
Для капсул, полученных согласно Примера 1, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Испытания проводили в две стадии:
1-я стадия (кислотная). Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа.
3
4
2
2-я стадия (щелочная). Среда растворения - 0,2 М раствор натрия фосфата (NaPO·12HO), имеющего значение pH 6,8±0,05. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирали для анализа порциями по 15 мл через 120, 130, 140, 160, 205 и 240 мин от начала опыта. После отбора аликвоты среду растворения в стакане не пополняли. При расчете количества C-пептида, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания C-пептида в буферном растворе проводили методом ВЭЖХ. Результаты исследования представлены в Таблице 2.
Таблица 2
Время (мин)
Количество С-пептида, перешедшего в раствор, %
Препарат A
Препарат C
Препарат D
Препарат F
Препарат G
Препарат H
Препарат J
Препарат L
0
0
0
0
0
0
0
0
0
120
1,5
2,1
2,0
1,9
1,7
1,0
1,9
1,2
130
10,3
13,0
12,7
12,7
12,5
11,9
12,8
12,1
140
70
76
68
73
70
65
61
64
160
82
86
79
83
87
85
87
80
205
93
89
87
91
94
93
93
92
240
94
92
90
93
95
90
96
95
Полученные результаты, представленные в таблице 2, позволяют утверждать об эффективной устойчивости лекарственной формы к среде желудка и о быстром высвобождении С-пептида из лекарственной формы в буферный раствор (pH 6,8), который симулирует среду кишечника. Испытания по определению профиля высвобождения активного вещества имитируют процесс прохождения ЛФ через ЖКТ: кислотная стадия (в течение 120 минут) - желудок, щелочная стадия - кишечник. Заключение о немедленном высвобождении активного вещества делается на основании результатов полученных по щелочной стадии, так как твердые лекарственные формы, из которых действующее вещество высвобождается в течение 45 минут в количестве не менее 75%, относятся к лекарственным формам немедленного высвобождения. Таким образом, разработанная лекарственная форма позволяет исключить разрушение C-пептида в кислой среде желудка и под действием находящихся в нем протеолитических ферментов.
Пример 2: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества с использованием в качестве оболочки кишечнорастворимых капсул
Твердую кишечнорастворимую лекарственную форму С-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества с использованием в качестве оболочки кишечнорастворимых капсул получали с использованием приема нанесения действующего вещества на инертный носитель с использованием аппарата с псевдоожиженным слоем, который включает в себя взвешивание ингредиентов, включающих в себя активное соединение и большинство эксципиентов, непосредственно нанесение действующего вещества с добавлением жидкого связывающего раствора на инертный носитель, сушку при температуре 30°C полученных пеллет, представляющих собой ядро твердой лекарственной формы, с нанесенным действующим веществом при помощи сушилки-гранулятора «кипящего» слоя (мод. V-2.5 серии Ventilus). Преимущество данного метода включает в себя уменьшение количества используемых эксципиентов, полезное распределение действующего вещества на инертном носителе, уменьшение пылевых и аэрозольных загрязнений и предотвращение отделения компонентов.
Подходящие количества веществ для каждой партии капсул рассчитывали согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как дано в Таблице 3.
Пеллеты капсулировали в твердые кишечнорастворимые капсулы DRCaps, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу - 93,1%, титана диоксид - 1,9%, геллановую камедь - 5,0%, и в частном случае представляющие собой готовые капсулы, например, фирмы «Capsugel».
Соотношение массы пеллет, покрытых оболочкой, и массы капсул составляет примерно 3,4:1 соответственно.
Таблица 3
Ингредиент
Препарат A [мг/капсула]
Препарат B [мг/капсула]
Препарат C [мг/капсула]
Препарат D [мг/капсула]
Препарат E [мг/капсула]
Препарат F [мг/капсула]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
1,0
2,0
3,0
5,0
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
5,7
-
-
3,9
Поливинилпирролидон
-
5,5
-
4,5
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
6,1
-
-
-
5,2
-
Микрокристаллическая целлюлоза
333,4
333,5
333,3
333,5
331,8
331,1
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Продолжение таблицы 3
Ингредиент
Препарат G [мг/капсула]
Препарат H [мг/капсула]
Препарат J [мг/капсула]
Препарат K [мг/капсула]
Препарат L [мг/капсула]
Препарат M [мг/капсула]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
1,0
2,0
3,0
5,0
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
5,7
-
-
3,9
Поливинилпирролидон
-
5,5
-
4,5
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
6,1
-
-
-
5,2
-
Циклодекстрин
1,3
-
2,3
-
7,8
-
Лецитин
-
2,5
-
5,2
-
8,8
Микрокристаллическая целлюлоза
332,1
331,0
331,0
328,3
324,0
322,3
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Высвобождение лекарственного средства из твердых кишечнорастворимых
капсул с модифицированным высвобождением:
Для капсул, полученных согласно Примера 2, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Испытания проводили в две стадии:
1-я стадия (кислотная). Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа.
3
4
2
2-я стадия (щелочная). Среда растворения - 0,2 М раствор натрия фосфата (NaPO·12HO), имеющего значение pH 6,8±0,05. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирался для анализа порциями по 15 мл через 120, 130, 140, 160, 205 и 240 мин от начала опыта, после отбора аликвоты среда растворения в стакане не пополнялась. При расчете количества С-пептида, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания С-пептида в буферном растворе проводили методом ВЭЖХ. Результаты исследований представлены в Таблице 4.
Таблица 4
Время (мин)
Количество С-пептида, перешедшего в раствор, %
Препарат А
Препарат С
Препарат D
Препарат F
Препарат G
Препарат Н
Препарат J
Препарат L
0
0
0
0
0
0
0
0
0
120
0,8
0,9
1,1
0,9
0,9
1,2
1,2
1,1
130
2,5
3,3
2,5
2,4
2,7
1,9
2,4
2,0
140
72
74
70
71
68
69
65
63
160
84
87
77
82
85
81
84
75
205
93
92
85
89
93
94
90
86
240
95
94
90
92
95
97
92
90
Полученные результаты позволяют утверждать об эффективной устойчивости лекарственной формы к среде желудка и о немедленном высвобождении С-пептида из лекарственной формы в буферный раствор (рН 6,8), который симулирует среду кишечника.
Таким образом, разработанная лекарственная форма позволяет исключить разрушение С-пептида в кислой среде желудка и под действием находящихся в нем протеолитических ферментов.
Пример 3: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы С-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества с использованием в качестве оболочки кишечнорастворимого пленочного покрытия и твердых желатиновых капсул с замедленным высвобождением С-пептида (пролонгированным действием)
Для приготовления лекарственных форм С-пептида проинсулина
пролонгированного действия (замедленного высвобождения), был использован метод грануляции в псевдоожиженном слое действующего вещества и веществ, обеспечивающих замедленное высвобождение (например,
гидроксипропилметилцеллюлозы), который включает в себя взвешивание ингредиентов, в том числе активного соединения и большинства эксципиентов, приготовление растворов связующих веществ (например, производные целлюлозы или поливинилпирролидон), грануляция в псевдоожиженном слое и сушка гранул (пеллет) при температуре 30°С, покрытие полученных гранул (пеллет) кишечнорастворимым пленочным покрытием, при помощи сушилки-гранулятора «кипящего» слоя (мод.У-2.5 серии Ventilus). Преимущество данного метода включает в себя уменьшение количества используемых эксципиентов, полезное распределение действующего вещества на инертном носителе, уменьшение пылевых и аэрозольных загрязнений и предотвращение отделения компонентов.
Подходящие количества веществ для каждой партии капсул рассчитывали согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как приведено в Таблице 5.
Кишечнорастворимое покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты - 60,80%, тальк - 15,20%, титана диоксид - 12,16%, триэтилцитрат - 10,64%», кремния диоксид - 1,20%) и, в частном случае осуществления, представляет собой готовое пленочное покрытие, например, фирмы «Ashland». Соотношение массы ядра (пеллет) и массы пленочного покрытия составляет примерно 17:1 соответственно.
Покрытые кишечнорастворимым пленочным покрытием пеллеты капсулировали в твердые желатиновые капсулы, содержащие желатин - 98% и титана диоксид - 2%, и, в частном случае осуществления, представляющие собой готовые капсулы, например, фирмы «Capsugel».
Соотношение массы пеллет, покрытых оболочкой, и массы капсул составляет примерно 3,4: 1 соответственно.
Таким образом, соотношение массы ядра к массе кишечнорастворимого пленочного покрытия и к массе капсулы составляет примерно 3,2:0,2:1,0.
Таблица 5
Ингредиент
Препарат A мг/капсула]
Препарат B мг/капсула]
Препарат C мг/капсула]
Препарат D мг/капсула]
Препарат E [мг/капсула]
Препарат F [мг/капсула]
С-пептид проинсулина
0,5
1,0
2,0
5,0
10,0
17,5
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
100,0
-
-
60,0
Поливинилпирролидон
-
10,5
-
15,5
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
150,0
120,0
50,0
100,0
200,0
130,0
Микрокристаллическая целлюлоза
171,3
190,3
169,8
201,3
111,8
114,3
Кишечнорастворимое покрытие
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Продолжение таблицы 5
Ингредиент
Препарат G мг/капсула]
Препарат Н [мг/капсула]
Препарат J [мг/капсула]
Препарат K [мг/капсула]
Препарат L [мг/капсула]
Препарат M [мг/капсула]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
2,0
5,0
10,0
17,5
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
17,2
-
-
10,1
Поливинилпирролидон
-
4,2
-
5,3
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
50,0
-
-
-
80,0
-
Циклодекстрин
1,3
-
2,3
-
7,8
-
Лецитин
-
2,5
-
5,2
-
8,8
Этилцеллюлоза
-
16,3
-
-
20,4
25,0
Натрия альгинат
5,3
-
10,4
7,9
-
-
Микрокристаллическая целлюлоза
264,7
297,8
289,9
298,4
203,6
260,4
Кишечнорастворимое покрытие
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Высвобождение лекарственного средства из твердых желатиновых капсул с замедленным высвобождением
Для капсул, полученных согласно Примера 3, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Испытания проводили в две стадии:
1-я стадия (кислотная). Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа.
3
4
2
2-я стадия (щелочная). Среда растворения - 0,2 М раствор натрия фосфата (NaPO·12HO), имеющего значение pH 6,8±0,05. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирался для анализа порциями по 15 мл через 120, 180, 240, 300, 360, 420 и 480 мин от начала опыта, после отбора аликвоты среда растворения в стакане не пополнялась. При расчете количества С-пептида, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания C-пептида в буферном растворе проводили методом ВЭЖХ. Результаты представлены в Таблице 6.
Таблица 6
Время (мин)
Количество С-пептида, перешедшего в раствор, %
Препарат A
Препарат C
Препарат D
Препарат F
Препарат G
Препарат H
Препарат J
Препарат L
0
0
0
0
0
0
0
0
0
120
1,5
2,1
2,3
2,1
1,8
1,6
1,9
2,1
180
20
21
18
15
23
21
22
17
240
50
53
43
42
57
60
64
42
300
74
75
68
62
70
80
89
65
360
85
88
76
77
83
91
94
81
420
92
93
88
87
90
94
95
88
480
95
94
92
91
94
94
96
93
Полученные результаты позволяют утверждать об эффективной устойчивости лекарственной формы к среде желудка и о замедленном высвобождении C-пептида из лекарственной формы в буферный раствор (pH 6,8) в течение 6 часов.
Пример 4: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы С-пептида проинсулина в виде капсул с модифицированным высвобождением действующего вещества - замедленным высвобождением (пролонгированным действием), с использованием в качестве оболочки кишечнорастворимых капсул
Указанную лекарственную форму С-пептида проинсулина пролонгированного действия (замедленного высвобождения) готовили с использованием приема нанесения действующего вещества на инертный носитель с помощью аппарата с псевдоожиженным слоем, который включает в себя взвешивание ингредиентов, включающих в себя активное соединение и большинство эксципиентов, смешивание ингредиентов инертного носителя гидроксипропилметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы, непосредственно нанесение действующего вещества с добавлением жидкого связывающего раствора на инертный носитель, сушку при температуре 30°C полученных пеллет с нанесенным действующим веществом при помощи сушилки-гранулятора «кипящего» слоя (мод. V-2.5 серии Ventilus). Преимущество данного метода включает в себя уменьшение количества используемых эксципиентов, полезное распределение действующего вещества на инертном носителе, уменьшение пылевых и аэрозольных загрязнений и предотвращение отделения компонентов.
Подходящие количества веществ для каждой партии капсул рассчитывают согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как дано в Таблице 7.
Пеллеты капсулировали в твердые кишечнорастворимые капсулы DRCaps, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу - 93,1%, титана диоксид - 1,9%, геллановую камедь - 5,0%, и в частном случае представляющие собой готовые капсулы, например, фирмы «Capsugel».
Соотношение массы пеллет, покрытых оболочкой, и массы капсул составляет примерно 3,4:1 соответственно.
Таблица 7
Ингредиент
Препарат A [мг/капсула]
Препарат B [мг/капсула]
Препарат C [мг/капсула]
Препарат D [мг/капсула]
Препарат E [мг/капсула]
Препарат F [мг/капсула]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
2,0
5,0
10,0
17,5
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
100,0
-
-
60,0
Поливинилпирролидон
-
10,5
-
15,5
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
150,0
120,0
50,0
100,0
200,0
130,0
Микрокристаллическая целлюлоза
189,5
208,5
188,0
219,5
130,0
132,5
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Продолжение таблицы 7
Ингредиент
Препарат G мг/капсула]
Препарат H мг/капсула]
Препарат J мг/капсула]
Препарат K мг/капсула]
Препарат L [мг/капсула]
Препарат M [мг/капсула]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
2,0
5,0
10,0
17,5
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
17,2
-
-
10,1
Поливинилпирролидон
-
4,2
-
5,3
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
50,0
-
-
-
80,0
-
Циклодекстрин
1,3
-
2,3
-
7,8
-
Лецитин
-
2,5
-
5,2
-
8,8
Этилцеллюлоза
-
16,3
-
-
20,4
25,0
Натрия альгинат
5,3
-
10,4
7,9
-
-
Микрокристаллическая целлюлоза
282,9
316,0
308,1
316,6
221,8
278,6
Масса содержимого капсулы
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
340,0
Высвобождение лекарственного средства из твердых кишечнорастворимых капсул с замедленным высвобождением:
Для капсул, полученных согласно Примера 4, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Испытания проводили в две стадии:
1-я стадия (кислотная). Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа.
3
4
2
2-я стадия (щелочная). Среда растворения - 0,2 М раствор натрия фосфата (NaPO·12HO), имеющего значение pH 6,8±0,05. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирался для анализа порциями по 15 мл через 120, 130, 140, 160, 205 и 240 мин от начала опыта, после отбора аликвоты среда растворения в стакане не пополнялась. При расчете количества C-пептида, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания C-пептида в буферном растворе проводили методом ВЭЖХ. Результаты представлены в Таблице 8.
Таблица 8
Время (мин)
Количество С-пептида, перешедшего в раствор, %
Препарат A
Препарат C
Препарат D
Препарат F
Препарат G
Препарат Н
Препарат J
Препарат L
0
0
0
0
0
0
0
0
0
120
0,8
0,9
1Д
0,9
0,9
1,2
1,2
1,1
180
20
21
18
15
23
21
22
17
240
50
53
43
42
57
60
64
42
300
74
75
68
62
70
80
89
65
360
85
88
76
77
83
91
94
81
420
92
93
88
87
90
94
95
88
480
95
94
92
91
94
94
96
93
Полученные результаты позволяют утверждать об эффективной устойчивости лекарственной формы к среде желудка и о замедленном высвобождении С-пептида из лекарственной формы в буферный раствор (pH 6,8) в течение 6 часов.
Пример 5: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы С-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества в виде таблеток.
Указанные таблетки готовили с использованием метода влажного гранулирования в аппарате с псевдоожиженным слоем, который включает в себя взвешивание ингредиентов, включающих в себя активное соединение (C-пептид проинсулина) и большинство эксципиентов, смешивание ингредиентов, непосредственно гранулирование с добавлением жидкого связывающего раствора, сушку гранул при температуре 30°C, калибровку гранул, опудривание (например, тальком, магния стеаратом, кремния диоксидом коллоидным) и прессование полученной смеси в таблетки. Преимущество влажного гранулирования включает в себя улучшение когезивности и прессуемости исходных компонентов, полезное распределение частиц по размерам, подходящее для прессования, уменьшение пылевых и аэрозольных загрязнений и предотвращение отделения компонентов.
Подходящие количества для каждой партии таблеток рассчитывают согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как дано в Таблице 9.
Гранулированную смесь прессовали в двояковыпуклые таблетки с использованием общепринятого ротационного пресса для таблеток с применением основного усилия сжатия приблизительно от 10 до 20 кН.
Таблетки-ядра покрывали кишечнорастворимой оболочкой, содержащей сополимер метакриловой кислоты - 60,80%, тальк - 15,20%, титана диоксид - 12,16%, триэтилцитрат - 10,64%, кремния диоксид - 1,20% и в частном случае представляющей собой готовое пленочное покрытие, например, фирмы «Ashland», с применением сушилки-гранулятора «кипящего» слоя (мод. V-2.5 серии Ventilus). Перед покрытием таблетки обеспыливали и взвешивали. Покрытие таблеток кишечнорастворимой оболочкой осуществляли до тех пор, пока увеличение массы таблеток не составляло приблизительно 6%.
Таблица 9
Ингредиент
Препарат A [мг/таблетка]
Препарат B [мг/таблетка]
Препарат C [мг/таблетка]
Препарат D [мг/таблетка]
Препарат E [мг/таблетка]
Препарат F "мг/таблетка
C-пептид проинсулина
0,5
0,5
1,0
2,0
2,0
4,0
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
3,2
-
-
4,8
Поливинилпирролидон
-
0,8
-
4,0
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
1,6
-
-
-
7,2
-
Микрокристаллическая целлюлоза
77,1
78,3
72,2
73,2
66,6
69,6
Кремния диоксид
0,8
-
3,2
-
4,0
-
Стеарат магния
0,8
-
0,4
-
0,2
-
Тальк
-
0,4
-
0,8
-
1,6
Масса таблетки-ядра
80
80
80
80
80
80
Кишечнорастворимое покрытие
5
5
5
5
5
5
Масса таблетки
85
85
85
85
85
85
Продолжение таблицы 9
Ингредиент
Препарат G [мг/таблетка]
Препарат H мг/таблетка]
Препарат J [мг/таблетка]
Препарат K [мг/таблетка]
Препарат L [мг/таблетка]
Препарат M [мг/таблетка]
C-пептид проинсулина
0,5
1,0
2,0
2,0
4,0
4,0
Гидроксипропилцеллюлоза
-
-
3,2
-
-
4,8
Поливинилпирролидон
-
0,8
-
4,0
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
1,6
-
-
-
7,2
-
Маннитол
-
-
30,0
40,0
-
50,0
Сорбитол
30,0
50,0
-
-
50,0
-
Циклодекстрин
1,3
-
5,2
-
10,4
-
Лецитин
-
2,6
-
4,0
-
12,0
Микрокристаллическая целлюлоза
45,0
25,2
36,0
29,2
8,2
7,6
Кремния диоксид
0,8
-
3,2
-
4,0
-
Стеарат магния
0,8
-
0,4
-
0,2
-
Тальк
-
0,4
-
0,8
-
1,6
Масса таблетки-ядра
80
80
80
80
80
80
Кишечнорастворимое покрытие
5
5
5
5
5
5
Масса таблетки
85
85
85
85
85
85
Высвобождение лекарственного средства из таблеток с модифицированным высвобождением:
Для таблеток, полученных согласно Примера 5, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50об/мин. Испытания проводили в две стадии:
1-я стадия (кислотная). Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа.
3
4
2
2-я стадия (щелочная). Среда растворения - 0,2 М раствор натрия фосфата (NaPO·12HO), имеющего значение pH 6,8±0,05. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирался для анализа порциями по 15 мл через 120, 130, 140, 160, 205 и 240 мин от начала опыта, после отбора аликвоты среда растворения в стакане не пополнялась. При расчете количества С-пептида, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания C-пептида в буферном растворе проводили методом ВЭЖХ. Результаты представлены в Таблице 10.
Таблица 10
Время (мин)
Количество C-пептида, перешедшего в раствор, %
Препарат A
Препарат C
Препарат D
Препарат F
Препарат G
Препарат H
Препарат J
Препарат L
0
0
0
0
0
0
0
0
0
120
1,3
2,0
2,3
2,1
1,4
1,2
1,5
1,1
130
2
2,9
2,5
2,7
1,8
1,9
2,2
1,8
140
72
75
70
76
68
65
63
56
160
86
84
80
84
85
83
87
79
205
91
90
89
90
93
92
93
91
240
92
91
91
93
95
93
96
94
Полученные результаты позволяют утверждать об эффективной устойчивости лекарственной формы к среде желудка и о быстром (немедленном) высвобождении С-пептида из лекарственной формы в буферный раствор (pH 6,8), который симулирует среду кишечника.
Таким образом, разработанная лекарственная форма позволяет исключить разрушение C-пептида в кислой среде желудка и под действием находящихся в нем протеолитических ферментов.
Пример 6: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества в виде таблеток с пролонгированным высвобождением C-пептида проинсулина
Процесс приготовления твердой кишечнорастворимой лекарственной формы C-пептида проинсулина с модифицированным высвобождением действующего вещества в виде таблеток с пролонгированным высвобождением С-пептида проинсулина пролонгированного действия (замедленного высвобождения) с использованием аппарата с псевдоожиженным слоем включает в себя этапы влажного гранулирования массы C-пептида проинсулина с вспомогательными ингредиентами с помощью раствора связывающего вещества (например, производного целлюлозы или поливинилпирролидона), сушки гранул при температуре 35°C, практически немедленно после этого - нанесение на гранулы полимера (например, этилцеллюлозы или альгината натрия) с контролируемой проницаемостью для C-пептида, до тех пор, пока не будет нанесено достаточное количество полимера для создания желаемой скорости или характера замедленного высвобождения. Опудривание (например, тальком, магния стеаратом, кремния диоксидом коллоидным) и прессование полученной смеси в таблетки.
Подходящие количества для каждой партии таблеток рассчитывали согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как дано в Таблице 11.
Гранулированную смесь прессовали в двояковыпуклые таблетки с использованием общепринятого ротационного пресса для таблеток с применением основного усилия сжатия приблизительно от 10 до 20 кН.
Таблетки-ядра покрывали кишечнорастворимой оболочкой, содержащей сополимер метакриловой кислоты - 60,80%, тальк - 15,20%, титана диоксид - 12,16%, триэтилцитрат - 10,64%, кремния диоксид - 1,20% и в частном случае представляющей собой готовое пленочное покрытие, например, фирмы «Ashland», с применением сушилки-гранулятора «кипящего» слоя (мод. V-2.5 серии Ventilus). Перед покрытием таблетки обеспыливали и взвешивали. Покрытие таблеток кишечнорастворимой оболочкой осуществляли до тех пор, пока увеличение массы таблеток не составляло приблизительно 6%.
Таблица 11
Ингредиент
Препарат N [мг/таблетка]
Препарат O [мг/таблетка]
Препарат P [мг/таблетка]
Препарат Q [мг/таблетка]
C-пептид проинсулина
2,0
2,0
4,0
4,0
Гидроксипропилцеллюлоза
3,2
-
-
4,8
Поливинилпирролидон
-
4,0
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
-
-
7,2
-
Маннитол
30,0
-
-
40,0
Сорбитол
-
30,0
40,0
-
Циклодекстрин
5,2
-
10,4
-
Лецитин
-
4,0
-
12,0
Микрокристаллическая целлюлоза
32,0
49,2
7,2
10,6
Этилцеллюлоза
-
4,0
-
7,0
Альгинат натрия
4,0
-
7,0
-
Кремния диоксид
3,2
-
4,0
-
Стеарат магния
0,4
-
0,2
-
Тальк
-
0,8
-
1,6
Масса таблетки-ядра
80
80
80
80
Кишечнорастворимое покрытие
5
5
5
5
Масса таблетки
85
85
85
85
Пример 7: Получение твердой кишечнорастворимой лекарственной формы С-пептида проинсулина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением С-пептида
Процесс приготовления лекарственных форм С-пептида проинсулина пролонгированного действия (замедленного высвобождения) с использованием аппарата с псевдоожиженным слоем включает в себя этапы влажного гранулирования массы С-пептида с вспомогательными ингредиентами с помощью раствора связывающего вещества (как в примере 6), с последующим смешением с ингредиентом, например гидроксипропилметилцеллюлозой, регулирующим высвобождение С-пептида из лекарственной формы, сушку гранул при температуре 35°C. Опудривание (например, тальком, магния стеаратом, кремния диоксидом коллоидным) и прессование полученной смеси в таблетки.
Подходящие количества для каждой партии таблеток рассчитывали согласно целевым содержаниям на единицу дозы, как приведено в Таблице 12.
Гранулированную смесь прессовали в двояковыпуклые таблетки с использованием общепринятого ротационного пресса для таблеток с применением основного усилия сжатия приблизительно от 10 до 20 кН.
Таблетки-ядра покрывали кишечнорастворимой оболочкой, содержащей сополимер метакриловой кислоты - 60,80%, тальк - 15,20%, титана диоксид - 12,16%, триэтилцитрат - 10,64%, кремния диоксид - 1,20%, и, в частном случае, представляющей собой готовое пленочное покрытие, например, фирмы «Ashland», с применением сушилки-гранулятора «кипящего» слоя (мод. V-2.5 серии Ventilus). Перед покрытием таблетки обеспыливали и взвешивали. Покрытие таблеток кишечнорастворимой оболочкой осуществляли до тех пор, пока увеличение массы таблеток не составляло приблизительно 6%.
Таблица 12
Ингредиент
Препарат R [мг/таблетка]
Препарат S [мг/таблетка]
Препарат T [мг/таблетка]
Препарат U [мг/таблетка]
C-пептид проинсулина
2,0
2,0
4,0
4,0
Гидроксипропилцеллюлоза
3,2
-
4,8
-
Поливинилпирролидон
-
1,6
-
4,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза
40,0
48,0
40,0
56,0
Микрокристаллическая целлюлоза
33,2
28,0
27,6
15,2
кремния диоксид
0,8
-
3,2
-
Стеарат магния
0,8
-
0,4
-
Тальк
-
0,4
-
0,8
Масса таблетки-ядра
80
80
80
80
Кишечнорастворимое покрытие
5
5
5
5
Масса таблетки
85
85
85
85
Высвобождение лекарственного средства из таблеток пролонгированного действия:
Для таблеток, полученных согласно Примеров 6, 7, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «Лопастная мешалка», скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Испытания проводили в две стадии:
1-я стадия (кислотная). Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной. Объем среды растворения - 900 мл. Продолжительность испытания - 2 часа.
3
4
2
2-я стадия (щелочная). Среда растворения - 0,2 М раствор натрия фосфата (NaPO·12HO), имеющего значение pH 6,8±0,05. Объем среды растворения - 500 мл. Раствор в процессе эксперимента отбирался для анализа порциями по 15 мл через 120, 180, 240, 300, 360, 420 и 480 мин от начала опыта, после отбора аликвоты среда растворения в стакане не пополнялась. При расчете количества С-пептида, перешедшего в раствор, учитывали изменение объема среды растворения. Определение количественного содержания С-пептида в буферном растворе проводили методом ВЭЖХ. Результаты представлены в Таблице 13.
Таблица 13
Время(мин)
Количество C-пептида, перешедшего в раствор, %
Препарат N
Препарат O
Препарат P
Препарат Q
Препарат R
Препарат S
Препарат T
Препарат U
0
0
0
0
0
0
0
0
0
120
1,3
2
2,3
2,1
1,4
1,2
1,5
1,1
180
25
20
18
15
25
20
25
19
240
60
53
43
42
67
60
67
42
300
85
75
63
62
89
80
89
65
360
93
88
79
77
93
91
94
81
420
95
93
88
87
95
93
95
88
480
96
94
92
91
96
93
96
93
Полученные результаты позволяют утверждать об эффективной устойчивости лекарственной формы к среде желудка и о контролируемом высвобождении C-пептида из лекарственной формы в буферный раствор (pH 6,8) в течение 6 часов.
Была проведена проверка содержания С-пептида проинсулина в таблетированных и капсулированных лекарственных формах C-пептида в процессе хранения. Результаты представлены в таблицах 14 и 15.
Как видно из этих таблиц, содержание C-пептида остается практически стабильным на протяжении не менее чем 12 месяцев хранения заявленных форм при температуре до +8°C.
Таким образом, приведенные примеры конкретного выполнения подтверждают получение твердых лекарственных форм С-пептида, соответствующих всем требованиям, предъявляемым ГФ XI. Кроме того, предложенные твердые лекарственные формы С-пептида проинсулина обеспечивают немедленное или замедленное высвобождение (пролонгированное действие) действующего вещества, а также возможность длительного сохранения в условиях бытового холодильника, что особенно важно для потребителей - физических лиц.
Таблица 14
Данные по стабильности капсулированных лекарственных форм С-пептида в процессе храненияУсловия хранения: температура 2-8°C, относительная влажность воздуха 40-60%
Номер примера, наименование препарата
На момент изготовления
По истечении 6 месяцев
По истечении 12 месяцев
Содержание С-пептида в одной капсуле, мг
Посторонние примеси
Содержание С-пептида в одной капсуле, мг
Посторонние примеси
Содержание С-пептида в одной капсуле, мг
Посторонние примеси
1
2
3
4
5
6
7
Пример 1, препарат A
0,503±0,023
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,501±0,023
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,502±0,020
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
Пример 1, препарат D
1,983±0,019
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
1,993±0,019
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
1,981±0,021
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
Пример 1, препарат J
0,983±0,020
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,986±0,020
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,985±0,019
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
Пример 1, препарат L
2,953±0,021
Единичная примесь -(2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
2,943±0,021
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
2,94б±0,019
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
Пример 2, препарат A
0,503±0,023
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,510±0,019
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,6±0,2)%
0,501±0,025
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
Пример 2, препарат D
1,983±0,019
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
1,990±0,019
Единичная примесь - (2,7±0,13)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
1,978±0,022
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
Продолжение таблицы 14
1
2
3
4
5
6
7
Пример 2, препарат J
1,013±0,020
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
1,009±0,024
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,993±0,020
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
Пример 2, препарат M
4,953±0,021
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
4,967±0,018
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
4,950±0,018
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
Пример 4, препарат A
0,509±0,023
Единичная примесь - (2,0±0,1)% Сумма примесей - (3,4±0,2)%
0,507±0,020
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
0,497±0,025
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
Пример 4, препарат D
5,012±0,019
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
5,002±0,021
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
4,991±0,020
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
Пример 4, препарат F
17,503±0,020
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
17,495±0,020
Единичная примесь - (2,5±0,13)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
17,487±0,025
Единичная примесь - (2,9±0,13)% Сумма примесей - (4,3±0,2)%
Пример 4, препарат H
1,009±0,021
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,994±0,021
Единичная примесь - (2,1±0,1)% Сумма примесей - (3,6±0,2)%
0,996±0,021
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
Пример 4, препарат L
10,003±0,023
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
9,992±0,021
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
9,988±0,023
Единичная примесь - (2,6±0,1)% Сумма примесей - (4,2±0,2)%
Таблица 15
Данные по стабильности таблетированных лекарственных форм С-пептида в процессе храненияУсловия хранения: температура 2-8°C, относительная влажность воздуха 40-60%
Номер примера, наименование препарата
На момент изготовления
По истечении 6 месяцев
По истечении 12 месяцев
Содержание C-пептида в одной капсуле, мг
Посторонние примеси
Содержание C-пептида в одной капсуле, мг
Посторонние примеси
Содержание С-пептида в одной капсуле, мг
Посторонние примеси
1
2
3
4
5
6
7
Пример 5, препарат C
1,103±0,023
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
1,093±0,021
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
1,089±0,021
Единичная примесь - (2,6±0,1)% Сумма примесей - (4,2±0,2)%
Пример 5, препарат E
1,983±0,019
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
1,991±0,022
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
1,984±0,018
Единичная примесь - (2,7±0,13)% Сумма примесей - (4,4±0,2)%
Пример 5, препарат G
0,503±0,020
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
0,500±0,019
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
0,498±0,021
Единичная примесь - (2,6±0,1)% Сумма примесей - (4,3±0,2)%
Пример 5, препарат K
1,997±0,021
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
1,989±0,023
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
1,977±0,021
Единичная примесь - (2,6±0,1)% Сумма примесей - (4,2±0,2)%
Пример 5, препарат L
4,089±0,019
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
4,088±0,021
Единичная примесь - (2,1±0,1)% Сумма примесей - (3,8±0,2)%
4,079±0,019
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
Пример 6, препарат N
2,014±0,022
Единичная примесь - (2,6±0,13)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
2,006±0,022
Единичная примесь - (2,7±0,13)% Сумма примесей - (4,1±0,2)%
1,989±0,024
Единичная примесь - (2,9±0,13)% Сумма примесей - (4,4±0,2)%
Продолжение таблицы 15
1
2
3
4
5
6
7
Пример 6, препарат Q
4,013±0,020
Единичная примесь - (2,2±0,1)% Сумма примесей - (3,7±0,2)%
4,015±0,020
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
3,998±0,019
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
Пример 7, препарат R
2,015±0,021
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей -(3,8±0,2)%
2,018±0,021
Единичная примесь - (2,3±0,1)% Сумма примесей - (3,9±0,2)%
2,009±0,020
Единичная примесь - (2,7±0,1)% Сумма примесей - (4,3±0,2)%
Пример 7, препарат U
4,093±0,023
Единичная примесь - (2,4±0,1)% Сумма примесей -(3,8±0,2)%
4,098±0,023
Единичная примесь - (2,5±0,1)% Сумма примесей - (4,0±0,2)%
4,079±0,025
Единичная примесь - (2,9±0,1)% Сумма примесей - (4,4±0,2)%