Способ подбора режима иммуносупрессии детям раннего возраста в отдаленном периоде после трансплантации печени
METHOD OF SELECTING THE IMMUNOSUPPRESSION REGIME TO CHILDREN OF EARLY AGE IN A REMOTE PERIOD AFTER TRANSPLANTATION OF THE LIVER

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантации органов и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для подбора режима иммуносупрессии в посттрансплантационном периоде у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу приобретенных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.
Проблема подбора режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям раннего возраста является актуальной ввиду того, что у таких пациентов, с одной стороны, при назначении высоких доз иммуносупрессантов высок риск развития инфекционных осложнений, а с другой стороны, при назначении минимальных доз иммуносупрессантов может развиваться отторжение и дисфункция трансплантата.
У детей раннего возраста с врожденными гепатобилиарными заболеваниями, которым выполняется трансплантация печени, иммунная система гиперреактивна, в то же время существует высокая способность к развитию иммунологической толерантности к трансплантату. В каждом конкретном случае суммарный эффект этих факторов сложно оценить.
Дисфункция трансплантата в послеоперационном периоде может быть обусловлена рядом причин: иммунологическими, инфекционными, метаболическими, сосудистыми и др. Считается, что у детей раннего возраста после трансплантации печени превалирует риск инфекционных осложнений, на фоне которых возникает необходимость коррекции стандартного протокола иммуносупрессивной терапии (отсроченное назначение иммуносупрессантов, их временная отмена, снижение доз иммуносупрессантов). Поэтому возникает необходимость в способе более точного подбора режима иммуносупрессии у детей раннего возраста после трансплантации печени.
Подбор режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы применяется с 80-х годов прошлого века и подробно описан в зарубежной и российской литературе (Murray, К.F. and R.L. Carithers, Jr. 2005. "AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation." Hepatology 41(6): 1407-1432; Готье С.В., Константинов B.A. и др. 2008. Трансплантация печени. М., Медицинское информационное агентство (1)).
В качестве прототипа нами выбран способ проведения иммуносупрессивной терапии (трехкомпонентной иммуносупрессии), включающий назначение глюкокортикостероидов (с постепенной редукцией дозы вплоть до полной отмены в течение первого года после трансплантации или позднее), ингибитора кальциневрина (такролимуса) и третьего компонента - препарата микофеноловой кислоты (1). Суточная доза главного компонента иммуносупрессии - такролимуса подбирается опытным путем, начиная с минимальной в 0,4 мг в сутки и увеличивая до 6 мг в зависимости от состояния пациента, наличия различных осложнений и до достижения концентрации такролимуса в крови на уровне 4-8 нг/мл для всех пациентов.
Однако при таком способе нет объективных лабораторных показателей состояния природного иммунитета, позволяющих подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента. Достижение необходимой концентрации такролимуса в крови (4-8 нг/мл) достигается у разных пациентов путем назначения различных доз препарата. При этом ошибки в дозировке могут сопровождаться осложнениями: при недостатке такролимуса - развитием отторжения трансплантата, а при избытке - появлением инфекционных осложнений. Известный способ-прототип не учитывает объективные лабораторные показатели состояния трансплантата печени и природного иммунитета конкретного реципиента, позволяющие подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента.
Задачей настоящего изобретения является разработка метода индивидуального подбора режима иммуносупрессии в отдаленном периоде у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в профилактике осложнений, обусловленных недостаточной или избыточной иммуносупрессией, у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы в отдаленном периоде за счет индивидуального подбора доз такролимуса путем объективного учета состояния метаболических и иммунных процессов после трансплантации печени у каждого пациента при обеспечении доступности, простоты определения дозы такролимуса, не требующего длительного времени, уникальных реактивов и приборов.
Сущность предлагаемого способа
Иммуносупрессивная терапия после трансплантации печени детям раннего возраста в отдаленном периоде включает назначение такролимуса, микофенолата, кортикостероида. При этом через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиента печени определяют IGF-1 и sCD30. Суточную дозу такролимуса определяют по формуле:
D=1,3764+0,0081×G-0,0026×С,
где D - суточная доза такролимуса, мг;
G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл;
С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл.
Врожденные заболевания печени, которые, как правило, служат показаниями для трансплантации печени детям раннего возраста, сопровождаются дефицитом IGF-1 и повышением уровня sCD30, этот дисбаланс усиливается по мере прогрессирования заболевания и снижения белковосинтетической функции печени. Через год после трансплантации уровни этих белков нормализуются, дисбаланс снижается в разной степени у разных реципиентов. Оба биомаркера влияют как на метаболический статус пациента, так и на состояние его иммунной системы, а их концентрация в крови отражает баланс между метаболическими и иммунными процессами.
Нами впервые установлено, что концентрации IGF-1 и sCD30 в крови реципиентов печени в отдаленные сроки после трансплантации коррелируют с дозой иммуносупрессора такролимуса. Данное обстоятельство позволило нам предложить индивидуальный расчет доз указанного препарата с учетом концентрации этих маркеров.
Способ осуществляется следующим образом.
Измерение IGF-1 и sCD30 проводят количественным иммуноферментным методом ELISA набором реактивов (IDS, США, и Bender MedSystems, Австрия, соответственно) (см., например, Инструкция к набору реактивов для определения IGF-1 IDS, США; Инструкция к набору реактивов для определения sCD30, Bender MedSystems, Австрия; B.C. Камышников. Справочник по клинико-биохимическим лабораторным исследованиям и лабораторной диагностике / М., МЕДпресс-информ, 2009, 371 с.; Лисс В.Л., Николаева Л.В., Нагорная И.И. и соавт. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. СПб.: Специальная литература, 1996. - 136 с.) на фотометре Zenyth 340 (Anthos Labtec Instruments GmbH, Австрия).
Уровень IGF-1 и sCD30 в крови пациента измеряют через 1 год после трансплантации и рассчитывают предполагаемую суточную дозу такролимуса по формуле:
D=1,3764+0,0081×G-0,0026×С,
где D - суточная доза такролимуса, мг;
G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл;
С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл.
Возможность практического использования способа с достижением указанных назначения и технического результата обосновывается нижеприведенными данными.
Пример 1.
Пацент А., возраст 12 месяца, поступил с диагнозом: Цирроз печени в исходе болезни Байлера. Была проведена трансплантация печени (ТП) от матери. Через 365 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 48,7 нг/мл и 226,7 нг/мл соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,74 мг. Послеоперационный период протекал гладко. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2,5 года.
Пример 2.
Пациентка А., 5 месяцев, поступила с диагнозом: Цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от брата, совместимая по группе крови. Через 366 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 224,6 нг/мл и 87,4 нг/мл, соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 3,4 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2 года.
Пример 3.
Пациент А., 7 месяцев, поступил с диагнозом: Цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от отца. Через 365 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 53,6 нг/мл и 144,7 нг/мл соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,8 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 3 года.
Пример 4.
Пациент Б., 6 месяцев, поступил с диагнозом: Билиарный цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от матери. Через 360 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 48,3 нг/мл и 130,6 нг/мл, соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,7 мг. Послеоперационный период протекал гладко. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2,6 года.
Пример 5.
Пациентка В., 60 месяцев, поступила с диагнозом: Билиарный цирроз печени в исходе синдрома Алажиля. Была проведена ТП от отца. Через 362 дня после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 88,0 нг/мл и 181,8 нг/мл соответственно, расчетная доза такролимуса составила 0,7 мг. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 1,8 года. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось.
Предложенный способ апробирован в клинической практике на 49 пациентах, при этом расчет дозы такролимуса, сделанный по заявленному способу, оказался удовлетворительным и не потребовал дальнейшей коррекции в 35 случаях, что составило 71,4%.
Использование в клинической практике патентуемого способа дает возможность индивидуального подхода к подбору режима иммуносупрессии, что предполагает возможность повышения эффективности лечения.