СОКРИСТАЛЛЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая
активный ингредиент и
один или несколько эксципиентов, присутствующих в количестве приблизительно, по меньшей мере, 1% общей массы композиции,
в котором
активный ингредиент содержит сокристалл, причем сокристалл содержит VX-950 и дополнительный формообразующий компонент, являющийся 4-гидроксибензойной кислотой.
2. Композиция по п.1, в которой сокристалл присутствует в количестве приблизительно 1-99% общей массы композиции.
3. Композиция по п.1, в которой сокристалл присутствует в количестве приблизительно, по меньшей мере, 50% общей массы композиции.
4. Композиция по п.1, в которой сокристалл присутствует в количестве приблизительно, по меньшей мере, 68% общей массы композиции.
5. Композиция по п.1, в которой молярное отношение активного ингредиента к дополнительному формообразующему компоненту составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5.
6. Композиция по п.1, в которой молярное отношение VX-950 к дополнительному формообразующему компоненту составляет приблизительно 1:1.
7. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов выбраны из группы, состоящей из наполнителя, поверхностно-активного вещества, вещества, придающего скольжение, смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества.
8. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов включают один или несколько наполнителей.
9. Композиция по п.8, в которой один или несколько наполнителей выбраны из группы, состоящей из следующих наполнителей: маннита, лактозы, сахарозы, декстрозы, мальтодекстрина, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, талька, крахмала, прежелатинизированного крахмала, вторичного кислого фосфата кальция, сульфата кальция и карбоната кальция.
10. Композиция по п.9, в которой одним или несколькими наполнителями являются микрокристаллическая целлюлоза, лактоза или их комбинация.
11. Композиция по п.9, в которой одним или несколькими наполнителями являются микрокристаллическая целлюлоза и лактоза.
12. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов включают в себя одно или несколько дезинтегрирующих веществ.
13. Композиция по п.12, в которой одно или несколько дезинтегрирующих веществ выбраны из группы, состоящей из следующих дезинтегрирующих веществ: натриевой соли кроскармеллозы, альгината натрия, альгината кальция, альгиновой кислоты, крахмала, прежелатинизированного крахмала, натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона, целлюлозы и ее производных, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, полисахарида сои, гуаровой камеди, ионообменной смолы, системы для бурного выделения газа на основе пищевых кислот и компонента в виде карбоната щелочного металла, и бикарбоната натрия.
14. Композиция по п.13, в которой одним из дезинтегрирующих агентов является натриевая соль кроскармеллозы.
15. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов включают одно или несколько поверхностно-активных веществ.
16. Композиция по п.15, в которой одно или несколько поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из следующих поверхностно-активных веществ: лаурилсульфата натрия, докузата натрия, эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилен(20)стеариловых простых эфиров, полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, ПЭГилированных гидрогенизированных касторовых масел, эфиров сорбитана и жирных кислот, витамина Е или производных токола, TPGS витамина Е, токофериловых сложных эфиров, лецитина, фосфолипидов и их производных, полоксамеров, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, олеилового спирта, цетилового спирта, моно- и диглицеридов, эфиров пропиленгликоля и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, пальмитостеарата этиленгликоля, полиоксилглицеридов, монокаприлата пропиленгликоля, монолаурата пропиленгликоля и полиглицерилолеата.
17. Композиция по п.16, в которой одним из поверхностно-активных веществ является лаурилсульфат натрия.
18. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов включают одно или несколько веществ, придающих скольжение.
19. Композиция по п.18, в которой одно или несколько веществ, придающих скольжение, выбраны из группы, состоящей из следующих веществ, придающих скольжение: талька, коллоидного диоксида кремния, оксида магния, силиката магния, лецитина и крахмала.
20. Композиция по п.18, в которой одним из веществ, придающих скольжение, является коллоидный диоксид кремния.
21. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов включают одно или несколько смазывающих веществ.
22. Композиция по п.21, в которой одно или несколько смазывающих веществ выбраны из группы, состоящей из следующих смазывающих веществ: талька, жирной кислоты, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата натрия, глицерилмоностеарата, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, гидрогенизированных масел, спирта жирного ряда, эфира жирной кислоты, глицерилбегената, минерального масла, растительного масла, лейцина, бензоата натрия или их комбинации.
23. Композиция по п.21, в которой одним из смазывающих веществ является стеарилфумарат натрия.
24. Композиция по п.1, содержащая
приблизительно 5-99 мас.% сокристалла;
приблизительно 5-60 мас.% первого наполнителя;
приблизительно 5-60 мас.% второго наполнителя;
приблизительно 1-30 мас.% дезинтегрирующего вещества;
приблизительно 0,1-30 мас.% поверхностно-активного вещества;
приблизительно 0,1-20 мас.% вещества, придающего скольжение; и
приблизительно 0,1-30 мас.% смазывающего вещества.
25. Композиция по п.1, содержащая
приблизительно 50-75 мас.% сокристалла;
приблизительно 5-15 мас.% первого наполнителя;
приблизительно 5-15 мас.% второго наполнителя;
приблизительно 1-10 мас.% дезинтегрирующего вещества;
приблизительно 1-10 мас.% поверхностно-активного вещества;
приблизительно 0,1-10 мас.% вещества, придающего скольжение; и
приблизительно 1-10 мас.% смазывающего вещества.
26. Композиция по п.1, содержащая
приблизительно 67 мас.% сокристалла;
приблизительно 12 мас.% первого наполнителя;
приблизительно 12 мас.% второго наполнителя;
приблизительно 3 мас.% дезинтегрирующего вещества;
приблизительно 2 мас.% поверхностно-активного вещества;
приблизительно 1 мас.% вещества, придающего скольжение; и
приблизительно 3 мас.% смазывающего вещества.
27. Композиция по п.1, в которой один или несколько эксципиентов содержат микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, натриевую соль кроскармеллозы, лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарилфумарат натрия.
28. Композиция по п.1, содержащая
приблизительно 10-99 мас.% сокристалла;
приблизительно 5-60 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
приблизительно 5-60 мас.% лактозы;
приблизительно 1-30 мас.% натриевой соли кроскармеллозы;
приблизительно 1-30 мас.% лаурилсульфата натрия;
приблизительно 0,1-20 мас.% коллоидного диоксида кремния и
приблизительно 1-30 мас.% стеарилфумарата натрия.
29. Композиция по п.1, содержащая
приблизительно 50-75 мас.% сокристалла;
приблизительно 5-15 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
приблизительно 5-15 мас.% лактозы;
приблизительно 1-10 мас.% натриевой соли кроскармеллозы;
приблизительно 1-10 мас.% лаурилсульфата натрия;
приблизительно 0,1-10 мас.% коллоидного диоксида кремния и
приблизительно 1-10 мас.% стеарилфумарата натрия.
30. Композиция по п.1, содержащая
приблизительно 67 мас.% сокристалла;
приблизительно 12 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
приблизительно 12 мас.% лактозы;
приблизительно 3 мас.% натриевой соли кроскармеллозы;
приблизительно 2 мас.% лаурилсульфата натрия;
приблизительно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния и
приблизительно 3 мас.% стеарилфумарата натрия.
31. Композиция по п.1 в форме капсулы, таблетки, пилюли, порошка, гранулы, водной суспензии или раствора.
32. Композиция по п.1 в форме капсулы.
33. Композиция по п.1 в форме таблетки.
34. Композиция по п.33, где таблетка покрыта оболочкой.
35. Композиция по п.1, где композиция является композицией с немедленным высвобождением.
36. Способ приготовления активного ингредиента, содержащего VX-950 и 4-гидроксибензойную кислоту, включающий
обеспечение активного ингредиента и
смешивание активного ингредиента с одним или несколькими эксципиентами с образованием смеси.
37. Способ по п.36, дополнительно включающий обработку образованной смеси.
38. Способ по п.37, в котором обработка образованной смеси включает грануляцию образованной смеси.
39. Способ по п.38, в котором грануляция образованной смеси включает
сухую грануляцию образованной смеси;
влажную грануляцию образованной смеси;
грануляцию образованной смеси с большим сдвигающим усилием;
грануляцию образованной смеси в псевдоожиженном слое
или их комбинацию.
40. Способ по п.38, в котором грануляция образованной смеси включает сухую грануляцию образованной смеси.
41. Способ по п.40, в котором сухая грануляция образованной смеси включает роликовое уплотнение образованной смеси.
42. Способ по п.36, дополнительно включающий прессование образованной смеси в таблетки.
43. Способ по п.36, в котором молярное отношение VX-950 к 4-гидроксибензойной кислоте составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5.
44. Способ по п.36, в котором молярное отношение VX-950 к 4-гидроксибензойной кислоте составляет приблизительно 1:1.
45. Способ по п.36, в котором получение активного ингредиента, содержащего VX-950 и 4-гидроксибензойную кислоту, включает регулирование размера частиц сокристалла.
46. Способ по п.45, в котором регулирование размера частиц сокристалла включает
а) дробление сокристалла;
b) просеивание сокристалла;
с) размалывание сокристалла или
d) их комбинацию.
47. Способ по п.36, в котором получение активного ингредиента, содержащего VX-950 и 4-гидроксибензойную кислоту, включает получение раствора VX-950 отдельно от получения раствора 4-гидроксибензойной кислоты.
48. Способ по п.47, в котором получение раствора VX-950 отдельно от получения раствора 4-гидроксибензойной кислоты включает
а) приготовление раствора VX-950 в первом растворителе и
b) приготовление раствора 4-гидроксибензойной кислоты во втором растворителе.
49. Способ по п.48, в котором получение раствора VX-950 отдельно от получения раствора 4-гидроксибензойной кислоты дополнительно включает смешивание растворов VX-950 и 4- гидроксибензойной кислоты.
50. Способ по п.48, в котором первый растворитель и второй растворитель независимо выбраны из группы, состоящей из диэтилового простого эфира, метил-третбутилового простого эфира, 2-метилтетрагидрофурана, тетрагидрофурана, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, третбутилацетата, ацетона, 2-бутанона, метилизобутилкетона, дихлорметана, хлороформа, дихлорэтана, ацетонитрила, бутиронитрила, толуола и бензола.
51. Способ по п.48, в котором
первым растворителем является дихлорметан и
вторым растворителем является третбутилметиловый простой эфир, ацетонитрил или этилацетат.
52. Способ по п.48, в котором отношение первого растворителя ко второму растворителю составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:5.
53. Способ по п.36, в котором получение активного ингредиента, содержащего VX-950 и 4-гидроксибензойную кислоту, включает растворение VX-950 и 4-гидроксибензойной кислоты в смеси двух или более растворителей.
54. Способ по п.53, в котором смесь двух или более растворителей включает два или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диэтилового простого эфира, метилтретбутилового простого эфира, 2-метилтетрагидрофурана, тетрагидрофурана, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, третбутилацетата, ацетона, 2-бутанона, метилизобутилкетона, дихлорметана, хлороформа, дихлорэтана, ацетонитрила, бутиронитрила, толуола и бензола.
55. Способ по п.53, в котором смесь двух или более растворителей содержит дихлорметан и трет-бутилметиловый простой эфир.
56. Способ по п.55, в котором отношение дихлорметана к трет-бутилметиловому простому эфиру составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:5.
57. Способ по п.55, в котором отношение дихлорметана к трет-бутилметиловому простому эфиру составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:5.
58. Способ по п.53 дополнительно включает в себя добавление антирастворителя.
59. Способ по п.58, в котором антирастворитель включает в себя трет-бутилметиловый простой эфир, гептан, ацетонитрил и этилацетат.
60. Способ по п.53, в котором растворение VX-950 и 4-гидроксибензойной кислоты в смеси двух или более растворителей включает внесение затравки активного ингредиента в смесь двух или более растворителей.
61. Способ по п.36, в котором смешивание активного ингредиента с одним или несколькими эксципиентами включает смешивание с одним или несколькими эксципиентами, выбранными из наполнителя, поверхностно-активного вещества, вещества, придающего скольжение, смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества.
62. Способ лечения инфекции HCV у субъекта, включающий введение субъекту композиции, где композиция включает
активный ингредиент и
один или несколько эксципиентов, присутствующих в количестве приблизительно, по меньшей мере, 1% общей массы композиции,
где
активный ингредиент включает сокристалл, причем сокристалл содержит VX-950 и дополнительный формообразующий компонент, являющийся 4-гидроксибензойной кислотой.
63. Способ по п.62, дополнительно включающий введение дополнительного агента, выбранного из иммуномодулирующего агента; антивирусного агента; другого ингибитора протеазы NS3/4A HCV; другого ингибитора IMPDH; ингибитора мишени в жизненном цикле HCV, другого, чем протеаза NS3/4A; ингибитора прохода внутренней рибосомы; вирусного ингибитора широкого спектра действия; ингибитора цитохрома Р-450 или их комбинаций.