ИНДУЦИРУЕМЫЕ КАСПАЗЫ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

1. Индуцируемый полипептид каспазы, включающий
(а) область связывания лиганда,
(b) линкер, и
(с) усеченный полипептид каспазы 9,
где индуцируемый полипептид каспазы не содержит не принадлежащую человеку последовательность.
2. Полипептид по п. 1, где не принадлежащая человеку последовательность представляет собой сайт рестрикции.
3. Полипептид по п. 1 или 2, где область связывания лиганда содержит полипептид связывающего FK506 белка 12 (FKBP12).
4. Полипептид по любому из пп. 1-3, где аминокислотная последовательность содержит модификацию в положении 36 последовательности.
5. Полипептид по п. 4, где модификация представляет собой замену валином (V) фенилаланина (F) в положении 36 (F36V).
6. Полипептид по любому из пп. 3-5, где полипептид FKBP12 имеет аминокислотную последовательность, содержащую GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLE (SEQ ID NO: 3).
7. Полипептид по п. 6, где полипептид FKBP12 кодируется нуклеотидной последовательностью, содержащей
GGGGTCCAGGTCGAGACTATTTCACCAGGGGATGGGCGAACATTTCCAAAAAGGGGCCAGACTTGCGTCGTGCATTACACCGGGATGCTGGAGGACGGGAAGAAAGTGGACAGCTCCAGGGATCGCAACAAGCCCTTCAAGTTCATGCTGGGAAAGCAGGAAGTGATCCGAGGATGGGAGGAAGGCGTGGCACAGATGTCAGTCGGCCAGCGGGCCAAACTGACCATTAGCCCTGACTACGCTTATGGAGCAACAGGCCACCCAGGGATCATTCCCCCTCATGCCACCCTGGTCTTCGAT GTGGAACTGCTGAAGCTGGAG (SEQ ID NO: 4).
8. Полипептид по любому из пп. 1-7, где линкерная область имеет аминокислотную последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 5).
9. Полипептид по п. 8, где линкерная область кодируется нуклеотидной последовательностью, содержащей GGAGGAGGAGGATCC (SEQ ID NO: 6).
10. Полипептид по любому из пп. 1-9, где усеченный полипептид каспазы 9 имеет аминокислотную последовательность, которая не содержит аргинин (R) в положении 87 последовательности.
11. Полипептид по любому из пп. 1-10, где усеченный полипептид каспазы 9 имеет аминокислотную последовательность, которая не содержит аланин (А) в положении 282 последовательности.
12. Полипептид по любому из пп. 1-11, где усеченный полипептид каспазы 9 имеет аминокислотную последовательность, содержащую GFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTS (SEQ ID NO: 7).
13. Полипептид по п. 12, где усеченный полипептид каспазы 9 кодируется нуклеотидной последовательностью, содержащей
TTTGGGGACGTGGGGGCCCTGGAGTCTCTGCGAGGAAATGCCGATCTGGCTTACATCCTGAGCATGGAACCCTGCGGCCACTGTCTGATCATTAACAATGTGAACTTCTGCAGAGAAAGCGGACTGCGAACACGGACTGGCTCCAATATTGACTGTGAGAAGCTGCGGAGAAGGTTCTCTAGTCTGCACTTTATGGTCGAAGTGAAAGGGGATCTGACCGCCAAGAAAATGGTGCTGGCCCTGCTGGAGCTGGCTCAGCAGGACCATGGAGCTCTGGATTGCTGCGTGGTCGTGATCCTGTCCCACGGGTGCCAGGCTTCTCATCTGCAGTTCCCCGGAGCAGTGTACGGAACAGACGGCTGTCCTGTCAGCGTGGAGAAGATCGTCAACATCTTCAACGGCACTTCTTGCCCTAGTCTGGGGGGAAAGCCAAAACTGTTCTTTATCCAGGCCTGTGGCGGGGAACAGAAAGATCACGGCTTCGAGGTGGCCAGCACCAGCCCTGAGGACGAATCACCAGGGAGCAACCCTGAACCAGATGCAACTCCATTCCAGGAGGGACTGAGGACCTTTGACCAGCTGGATGCTATCTCAAGCCTGCCCACTCCTAGTGACATTTTCGTGTCTTACAGTACCTTCCCAGGCTTTGTCTCATGGCGCGATCCCAAGTCAGGGAGCTGGTACGTGGAGACACTGGACGACATCTTTGAACAGTGGGCCCATTCAGAGGACCTGCAGAGCCTGCTGCTGCGAGTGGCAAACGCTGTCTCTGTGAAGGGCATCTACAAACAGATGCCCGGGTGCTTCAATTTTCTGAGAAAGAAACTGTTCTTTAAGACTTCC (SEQ ID NO: 8).
14. Полипептид по любому из пп. 1-13, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, содержащую
GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLEGGGGSGFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTS (SEQ ID NO: 9).
15. Полипептид по п. 14, где полипептид кодируется нуклеотидной последовательностью, содержащей
GGGGTCCAGGTCGAGACTATTTCACCAGGGGATGGGCGAACATTTCCAAAAAGGGGCCAGACTTGCGTCGTGCATTACACCGGGATGCTGGAGGACGGGAAGAAAGTGGACAGCTCCAGGGATCGCAACAAGCCCTTCAAGTTCATGCTGGGAAAGCAGGAAGTGATCCGAGGATGGGAGGAAGGCGTGGCACAGATGTCAGTCGGCCAGCGGGCCAAACTGACCATTAGCCCTGACTACGCTTATGGAGCAACAGGCCACCCAGGGATCATTCCCCCTCATGCCACCCTGGTCTTCGATGTGGAACTGCTGAAGCTGGAGGGAGGAGGAGGATCCGGATTTGGGGACGTGGGGGCCCTGGAGTCTCTGCGAGGAAATGCCGATCTGGCTTACATCCTGAGCATGGAACCCTGCGGCCACTGTCTGATCATTAACAATGTGAACTTCTGCAGAGAAAGCGGACTGCGAACACGGACTGGCTCCAATATTGACTGTGAGAAGCTGCGGAGAAGGTTCTCTAGTCTGCACTTTATGGTCGAAGTGAAAGGGGATCTGACCGCCAAGAAAATGGTGCTGGCCCTGCTGGAGCTGGCTCAGCAGGACCATGGAGCTCTGGATTGCTGCGTGGTCGTGATCCTGTCCCACGGGTGCCAGGCTTCTCATCTGCAGTTCCCCGGAGCAGTGTACGGAACAGACGGCTGTCCTGTCAGCGTGGAGAAGATCGTCAACATCTTCAACGGCACTTCTTGCCCTAGTCTGGGGGGAAAGCCAAAACTGTTCTTTATCCAGGCCTGTGGCGGGGAACAGAAAGATCACGGCTTCGAGGTGGCCAGCACCAGCCCTGAGGACGAATCACCAGGGAGCAACCCTGAACCAGATGCAACTCCATTCCAGGAGGGACTGAGGACCTTTGACCAGCTGGATGCTATCTCAAGCCTGCCCACTCCTAGTGACATTTTCGTGTCTTACAGTACCTTCCCAGGCTTTGTCTCATGGCGCGATCCCAAGTCAGGGAGCTGGTACGTGGAGACACTGGACGACATCTTTGAACAGTGGGCCCATTCAGAGGACCTGCAGAGCCTGCTGCTGCGAGTGGCAAACGCTGTCTCTGTGAAGGGCATCTACAAACAGATGCCCGGGTGCTTCAATTTTCTGAGAAAGAAACTGTTCTTTAAGACTTCC (SEQ ID NO: 10).
16. Композиция, содержащая индуцируемый полипептид каспазы по любому из предшествующих пунктов.
17. Транспозон, содержащий индуцируемый полипептид каспазы по любому из предшествующих пунктов.
18. Транспозон по п. 17, дополнительно содержащий последовательность, кодирующую терапевтический белок.
19. Транспозон по п. 18, где терапевтический белок является природным.
20. Транспозон по п. 18, где терапевтический белок не является природным.
21. Транспозон по любому из пп. 18-20, где терапевтический белок содержит белок клеточной поверхности, мембранно-связанный белок, внеклеточный мембранно-связанный белок, внутриклеточный мембранно-связанный белок, внутриклеточный белок, локализованный в ядре белок, ядерный белок, цитоплазматический белок, цитозольный белок, секретируемый белок, лизосомальный белок, эндосомальный белок, везикуло-ассоциированный белок, митохондриальный белок, белок эндоплазматического ретикулума, белок цитоскелета, белок, участвующий во внутриклеточной передаче сигнала и/или белок, участвующий во внеклеточной передаче сигнала.
22. Транспозон по любому из пп. 18-20, где терапевтический белок содержит рецептор антигена.
23. Транспозон по п. 22, где рецептор антигена содержит Т-клеточный рецептор (TCR).
24. Транспозон по п. 23, где рецептор антигена содержит вариант Т-клеточного рецептора или рекомбинантный Т-клеточный рецептор (TCR).
25. Транспозон по любому из пп. 23-25, где рецептор антигена представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
26. Транспозон по п. 25, где CAR содержит одну или несколько последовательностей центиринов.
27. Транспозон по п. 26, где CAR представляет собой CARTyrin.
28. Транспозон по п. 25, где CAR включает одну или несколько последовательностей VHH.
29. Транспозон по п. 28, где CAR является VCAR.
30. Транспозон по любому из пп. 17-29, где транспозон содержит по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид.
31. Транспозон по п. 30, где транспозон содержит по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид, и где саморасщепляющийся пептид расположен между индуцируемым полипептидом каспазы и другой последовательностью в транспозоне.
32. Транспозон по п. 30, где транспозон содержит по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид, и где первый саморасщепляющийся пептид расположен перед индуцируемым полипептидом каспазы, а второй саморасщепляющийся пептид расположен после индуцируемого полипептида каспазы.
33. Транспозон по любому из пп. 30-32, где по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид содержит пептид Т2А, пептид GSG-T2A, пептид Е2А, пептид GSG-E2A, пептид F2A, пептид GSG-F2A пептид P2A или пептид GSG-P2A.
34. Транспозон по п. 33, где пептид T2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 11).
35. Транспозон по п. 33, где пептид GSG-T2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 12).
36. Транспозон по п. 33, где пептид E2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 13).
37. Транспозон по п. 33, где пептид GSG-E2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 14).
38. Транспозон по п. 33, где пептид F2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 15).
39. Транспозон по п. 33, где пептид GSG-F2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 16).
40. Транспозон по п. 33, где пептид P2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 17).
41. Транспозон по п. 33, где пептид GSG-P2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 18).
42. Транспозон по любому из пп. 17-41, где транспозон представляет собой транспозон piggyBac.
43. Композиция, содержащая транспозон по любому из пп. 17-42.
44. Композиция по п. 43, где транспозон представляет собой транспозон piggyBac, и где композиция дополнительно содержит плазмиду, содержащую последовательность, кодирующую фермент транспозазу.
45. Композиция по п. 44, где последовательность, кодирующая фермент транспозазу, представляет собой последовательность мРНК.
46. Композиция по п. 44 или 45, где транспозаза представляет собой транспозазу piggyBac.
47. Композиция по п. 46, где транспозаза piggyBac содержит аминокислотную последовательность, содержащую SEQ ID NO: 1.
48. Композиция по п. 46 или 47, где транспозаза piggyBac представляет собой гиперактивный вариант, и где гиперактивный вариант содержит аминокислотные замены в одном или нескольких положениях 30, 165, 282 и 538 в SEQ ID NO: 1.
49. Композиция по п. 48, где аминокислотная замена в положении 30 SEQ ID NO: 1 представляет собой замену валином (V) изолейцина (I) (I30V).
50. Композиция по п. 48, где аминокислотная замена в положении 165 SEQ ID NO: 1 представляет собой замену серином (S) глицина (G) (G165S).
51. Композиция по п. 48, где аминокислотная замена в положении 282 SEQ ID NO: 1 представляет собой замену валином (V) метионина (М) (M282V).
52. Композиция по п. 48, где аминокислотная замена в положении 538 SEQ ID NO: 1 представляет собой замену лизином (K) аспарагина (N) (N538K).
53. Композиция по любому из пп. 48-52, где транспозаза представляет собой транспозазу Super piggyBac (SPB).
54. Композиция по п. 53, где транспозаза Super piggyBac (sPBo) содержит аминокислотную последовательность, содержащую SEQ ID NO: 2.
55. Композиция по п. 43, где транспозон представляет собой транспозон Sleeping Beauty, и где композиция дополнительно содержит плазмиду, содержащую последовательность, кодирующую фермент транспозазу.
56. Композиция по п. 55, где последовательность, кодирующая фермент транспозазу, содержит последовательность, кодирующую транспозазу Sleeping Beauty или гиперактивную транспозазу Sleeping Beauty (SB100X).
57. Композиция по п. 43, где транспозон представляет собой транспозон Helraiser, и где композиция дополнительно содержит плазмиду, содержащую последовательность, кодирующую фермент транспозазу.
58. Композиция по п. 57, где последовательность, кодирующая фермент транспозазу, содержит последовательность, кодирующую транспозазу Helitron.
59. Композиция по п. 43, где транспозон представляет собой транспозон Tol2, и где композиция дополнительно содержит плазмиду, содержащую последовательность, кодирующую фермент транспозазу.
60. Композиция по п. 59, где последовательность, кодирующая фермент транспозазу, включает последовательность, кодирующую транспозазу Tol2.
61. Композиция по любому из пп. 56, 58 или 60, где последовательность, кодирующая фермент транспозазу, представляет собой последовательность мРНК.
62. Вектор, содержащий индуцируемый полипептид каспазы по любому из пп. 1-15.
63. Вектор по п. 62, где вектор представляет собой вирусный вектор.
64. Вектор по п. 63, где вирусный вектор содержит последовательность, выделенную или полученную из ретровируса, лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса (AAV) или любой их комбинации.
65. Вектор по п. 63 или 64, где вирусный вектор содержит последовательность, выделенную или полученную из ретровируса.
66. Вектор по п. 65, где ретровирус представляет собой гаммаретровирус.
67. Вектор по п. 65, где ретровирус представляет собой лентивирус.
68. Вектор по п. 63 или 64, где вирусный вектор содержит последовательность, выделенную или полученную из аденоассоциированного вируса (AAV).
69. Вектор по п. 68, где AAV содержит AAV с серотипом AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 или AAV11.
70. Вектор по п. 68, где AAV содержит последовательность, выделенную или полученную из rAAV-LK03, rAAV-NP59 или rAAV-NP84.
71. Вектор по любому из пп. 63-70, где вирусный вектор представляет собой рекомбинантный вектор.
72. Вектор по п. 62, где вектор представляет собой вектор в виде наночастиц.
73. Вектор по п. 72, где вектор в виде наночастиц содержит нуклеиновую кислоту, аминокислоту, полимеры, мицеллу, липид, органическую молекулу, неорганическую молекулу или любую их комбинацию.
74. Вектор по любому из пп. 62-73, где вектор содержит по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид.
75. Вектор по любому из пп. 62-74, где вектор содержит по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид, и где саморасщепляющийся пептид расположен между индуцируемым полипептидом каспазы и другой последовательностью в векторе.
76. Вектор по любому из пп. 62-74, где вектор содержит, по меньшей мере, один саморасщепляющийся пептид, и где первый саморасщепляющийся пептид расположен перед индуцируемым полипептидом каспазы, а второй саморасщепляющийся пептид расположен после индуцируемого полипептида каспазы.
77. Вектор по любому из пп. 74-76, где по меньшей мере один саморасщепляющийся пептид содержит пептид Т2А, пептид GSG-T2A, пептид Е2А, пептид GSG-E2A, пептид F2A, пептид GSG-F2A. пептид P2A или пептид GSG-P2A.
78. Вектор по п. 77, где пептид T2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 11).
79. Вектор по п. 77, где пептид GSG-T2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 12).
80. Вектор по п. 77, где пептид E2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую QCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 13).
81. Вектор по п. 77, где пептид GSG-E2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 14).
82. Вектор по п. 77, где пептид F2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 15).
83. Вектор по п. 77, где пептид GSG-F2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 16).
84. Вектор по п. 77, где пептид P2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую ATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 17).
85. Вектор по п. 77, где пептид GSG-P2A содержит аминокислотную последовательность, содержащую GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 18).
86. Композиция, содержащая вектор по любому из пп. 62-85.
87. Клетка, содержащая индуцируемый полипептид каспазы по любому из пп. 1-15.
88. Клетка, содержащая транспозон по любому из пп. 17-42.
89. Клетка, содержащая композицию по любому из пп. 16 или 43-61.
90. Клетка, содержащая вектор по любому из пп. 62-85.
91. Клетка по любому из пп. 87-90, где клетка экспрессирует индуцируемый белок каспазы после контакта с индуцирующим агентом.
92. Клетка по любому из пп. 87-91, где клетка представляет собой клетку человека.
93. Клетка по любому из пп. 87-92, где клетка представляет собой иммунную клетку.
94. Клетка по п. 93, где иммунная клетка представляет собой Т-клетку, естественную клетку-киллера (NK), клетку, подобную естественным клеткам-киллерам (NK), предшественник гемопоэтических клеток, полученную из периферической крови (РВ) Т-клетку и полученную из пуповинной крови (UCB) Т-клетку.
95. Клетка по п. 94, где иммунная клетка представляет собой Т-клетку.
96. Клетка по любому из пп. 87-91, где клетка представляет собой искусственную антигенпредставляющую клетку.
97. Клетка по любому из пп. 87-91, где клетка представляет собой стволовую клетку.
98. Клетка по п. 97, где стволовая клетка представляет собой эмбриональную стволовую клетку.
99. Клетка по п. 97, где стволовая клетка представляет собой стволовую клетку взрослого человека.
100. Клетка по любому из пп. 97-99, где стволовая клетка является тотипотентной, плюрипотентной или мультипотентной.
101. Клетка по п. 97 или 99, где стволовая клетка представляет собой индуцированную плюрипотентную стволовую клетку (iPSC).
102. Клетка по любому из пп. 87-91, где клетка представляет собой соматическую клетку.
103. Клетка по п. 102, где клетка выделена или получена из сердца, скелетной или гладкой мускулатуры, кровеносного сосуда, вены или капилляра, селезенки, щитовидной железы, лимфатического узла или лимфатического сосуда, кости или костного мозга, кожи или эндотелия, надпочечника, пищевода, гортани, головного или спинного мозга, периферической нервной системы, глаза, гипоталамуса, печени, обонятельной ткани, предстательной железы, желудка, толстого или тонкого кишечника, легкого или бронхов, почки, поджелудочной железы, тимуса, мочеточника или уретры, мочевого пузыря, слуховой ткани, мочевого пузыря, паращитовидной железы, слюнной железы или трахеи человека.
104. Композиция, содержащая клетку по любому из пп. 87-103.
105. Применение композиции по п. 104 для адаптивной клеточной терапии.
106. Применение по п. 105, где клетка является аутологичной.
107. Применение по п. 105, где клетка является аллогенной.
ex vivo
108. Применение композиции по п. 104 для генной терапии .
109. Применение по п. 108, где клетка является аутологичной.
110. Применение по п. 108, где клетка является аллогенной.
111. Способ модификации клеточной терапии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую терапевтическое средство и индуцируемый полипептид каспазы по любому из пп. 1-15, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом.
112. Способ модификации клеточной терапии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую терапевтическое средство и композицию по любому из пп. 16, 43-61 или 86, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом.
113. Способ модификации клеточной терапии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую терапевтическое средство, транспозон по любому из пп. 17-42 и композицию, содержащую транспозазу по любому из пп. 43-61, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом.
114. Способ модификации клеточной терапии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую терапевтическое средство и вектор по любому из пп. 62-85, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом.
115. Способ по любому из пп. 111-114, где клетка является аутологичной.
116. Способ по любому из пп. 111-114, где клетка является аллогенной.
117. Способ по любому из пп. 111-116, где клеточная терапия представляет собой адаптивную клеточную терапию.
ex vivo
118. Способ по любому из пп. 111-117, где терапевтический агент вводят с помощью генной терапии .
119. Способ по п. 118, где терапевтический агент представляет собой последовательность, кодирующую модифицированный эндогенный ген, экзогенный ген или его участок.
120. Способ по любому из пп. 111-119, где модификация представляет собой прекращение клеточной терапии.
121. Способ по любому из пп. 111-119, где модификация представляет собой деплецию части клеток, обеспечиваемых клеточной терапией.
122. Способ по любому из пп. 111-121, дополнительно содержащий стадию введения ингибитора индуцирующего агента для ингибирования модификации клеточной терапии, в результате чего восстанавливаются функция и/или эффективность клеточной терапии.
123. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую кинетический агент и индуцируемый полипептид каспазы по любому из пп. 1-15, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом, и где клетка содержит кинетический агент, вызывающий локальную тканевую токсичность в ткани-мишени субъекта, и
селективную индукцию апоптоза в клетке, содержащей кинетический агент, до возникновения значительной токсичности в не являющейся мишенью ткани субъекта
в результате чего воздействие элиминирует ткань-мишень при сохранении не являющейся мишенью ткани, и осуществляется лечение заболевания или расстройства у субъекта.
124. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую кинетический агент и композицию по любому из пп. 16, 43-61 или 86, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом, и где клетка, содержащая кинетический агент, вызывает локальную тканевую токсичность в ткани-мишени субъекта, и
селективную индукцию апоптоза в клетке, содержащей кинетический агент, до возникновения значительной токсичности в не являющейся мишенью ткани субъекта,
в результате чего воздействие элиминирует ткань-мишень при сохранении не являющейся мишенью ткани, и осуществляется лечение заболевания или расстройства у субъекта.
125. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую кинетический агент, транспозон по любому из пп. 17-42 и композицию, содержащую транспозазу по любому из пп. 43-61, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контактирования клетки с индуцирующим агентом, и где клетка, содержащая кинетический агент, индуцирует локальную тканевую токсичность в ткани-мишени субъекта, и
селективную индукцию апоптоза в клетке, содержащей кинетический агент, до возникновения значительной токсичности в не являющейся мишенью ткани субъекта,
в результате чего воздействие элиминирует ткань-мишень при сохранении не являющейся мишенью ткани, и осуществляется лечение заболевания или расстройства у субъекта.
126. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение субъекту композиции, содержащей клетку, содержащую кинетический агент и вектор по любому из пп. 62-85, где апоптоз может селективно индуцироваться в клетке путем контакта клетки с индуцирующим агентом, и где клетка, содержащая кинетический агент, индуцирует локальную тканевую токсичность в ткани-мишени субъекта и
селективную индукцию апоптоза в клетке, содержащей кинетический агент, до возникновения значительной токсичности в не являющейся мишенью ткани субъекта,
в результате чего воздействие элиминирует ткань-мишень при сохранении не являющейся мишенью ткани, и осуществляется лечение заболевания или расстройства у субъекта.
127. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой пролиферативное расстройство или рак.
128. Способ по п. 127, где ткань-мишень содержит опухоль.
129. Способ по п. 128, где опухоль является доброкачественной.
130. Способ по п. 128, где опухоль является злокачественной.
131. Способ по любому из пп. 127-130, где ткань-мишень содержит открытую ткань или границу резецированной опухоли.
132. Способ по любому из пп. 127-130, где ткань-мишень содержит участок вероятного метастазирования.
133. Способ по п. 132, где участок метастазирования содержит один или несколько из лимфатического узла, лимфатической жидкости, периферической циркулирующей крови, локальной циркулирующей крови, кости, костного мозга и спинномозговой жидкости (CSF).
134. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой воспалительное заболевание или расстройство.
135. Способ по п. 134, где ткань-мишень содержит участок воспаления.
136. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой иммунное или аутоиммунное заболевание или расстройство.
137. Способ по п. 136, где ткань-мишень содержит участок открытой или инфицированной ткани.
138. Способ по п. 136, где целевая ткань содержит обожженную или раненую ткань.
139. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой инфекционное заболевание или расстройство.
140. Способ по п. 139, где ткань-мишень содержит инфицированную ткань.
141. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой генетическое или эпигенетическое заболевание или расстройство.
142. Способ по п. 141, где ткань-мишень содержит одну или несколько клеток, содержащих генетическую или эпигенетическую модификацию по сравнению с клеткой дикого типа.
143. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой метаболическое нарушение.
144. Способ по п. 141, где ткань-мишень содержит одну или несколько клеток с метаболическим нарушением.
145. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой сосудистое заболевание.
146. Способ по п. 145, где ткань-мишень содержит одну или несколько клеток вены, кровеносного сосуда, капилляра или компонента циркулирующей крови.
147. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание.
148. Способ по п. 147, где ткань-мишень содержит одну или несколько клеток носового прохода, пищевода или легкого.
149. Способ по любому из пп. 123-126, где заболевание или расстройство представляет собой фиброзное заболевание.
150. Способ по п. 149, где ткань-мишень содержит фиброидную массу или клетку рядом с фиброидной массой.
151. Способ по любому из пп. 123-150, где адаптивная клеточная терапия включает клетку, содержащую кинетический агент.
152. Способ по любому из пп. 123-151, где клетка, содержащая кинетический агент, является аутологичной.
153. Способ по любому из пп. 123-151, где клетка, содержащая кинетический агент, является аллогенной.
154. Способ по любому из пп. 123-153, где клетка, содержащая кинетический агент, представляет собой Т-клетку.
155. Способ по любому из пп. 123-154, где кинетический агент представляет собой неприродный рецептор.
156. Способ по п. 155, где неприродный рецептор представляет собой синтетический, модифицированный, рекомбинантный или химерный рецептор.
157. Способ по п. 156, где химерный рецептор представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
158. Способ по любому  из пп. 151-154, где кинетический агент содержит противораковый агент.
159. Способ по п. 158, где противораковый агент содержит анти-CD19 агент.
160. Способ по п. 158, где противораковый агент содержит анти-ВСМА агент.
161. Способ по п. 158, где противораковый агент содержит анти-PSMA агент.
162. Способ по п. 158, где противораковый агент включает анти-Muc1 агент.
163. Способ по любому из пп. 158-162, где кинетический агент содержит неприродный рецептор.
164. Способ по п. 163, где неприродный рецептор содержит синтетический, модифицированный, рекомбинантный или химерный рецептор.
165. Способ по п. 164, где химерный рецептор представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
166. Способ по п. 165, где CAR содержит одну или несколько последовательностей VHH.
167. Способ по п. 166, где CAR является VCAR.
168. Способ по любому из пп. 158-167, где кинетический агент вызывает аплазию.
169. Способ по п. 168, где аплазия не является фатальной.
170. Способ по любому  из пп. 158-169, где индуцирующий агент удаляет клетку, содержащую кинетический агент.
171. Способ по любому из пп. 158-170, где индуцирующий агент устраняет или уменьшает признак или симптом аплазии.