ИОННЫЕ КОМПЛЕКСЫ
IONIC COMPLEXES

Изобретение относится к сверхнагруженным комплексам аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция, стабилизированным фосфопептидами и/или фосфопротеинами. Эти сверхнагруженные комплексы обладают антикариогенными свойствами, полезными для защиты зубных и костных структур, поскольку они реминерализуют (залечивают) ранние стадии зубного кариеса, а также для других стоматологических и/или медицинских применений (включая те, которые направлены против образования зубного камня, эрозионно-коррозионных повреждений и повышенной чувствительности зубов). Предложены также способы изготовления этих сверхнагруженных комплексов в соответствии с настоящим изобретением, а также способы их применения для лечения и профилактики кариеса зубов, зубного камня, эрозионно-коррозионных повреждений и повышенной чувствительности зубов.
Кариес зубов начинается обычно с деминерализации твердой ткани зубов органическими кислотами, образующимися при ферментации пищевого сахара одонтопатогенными бактериями зубных бляшек. Кариес зубов остается одной из самых серьезных проблем общественного здравоохранения. Кроме того, восстановленные поверхности зубов могут быть восприимчивы к дальнейшему развитию кариеса вокруг границ восстановленной области. И хотя в большинстве развитых стран частота зубного кариеса снизилась благодаря использованию фторида, это заболевание остается одной из самых серьезных проблем для общественного здравоохранения. Зубная эрозия и/или коррозия - это потеря минерального вещества зуба, вызванная пищевыми кислотами или отрыгнутыми кислотами желудочного сока. Повышенная чувствительность зубов является следствием того, что дентинные канальцы обнажаются из-за потери защитного минерализованного слоя (зубного цемента); при этом зубной камень является нежелательным отложением минерального вещества, содержащего фосфат кальция, на поверхности зуба. Таким образом, все эти состояния (кариес, эрозия/коррозия, повышенная чувствительность зубов и зубной камень) являются проявлениями дисбаланса в уровне фосфатов кальция. Кариес, эрозию/коррозию и повышенную чувствительность зубов можно лечить стабилизированным аморфным фосфатом кальция (АФК), поставляя биологически доступные ионы кальция и фосфата взамен утраченного минерального фосфата кальция. Стабилизированный АФК может также связываться с поверхностью зубного камня и предотвращать его дальнейшее разрастание. Поэтому стабилизированный АФК и стабилизированный аморфный фторофосфат кальция (АФФК) могут играть главную роль в профилактике и лечении стоматологических и других заболеваний.
in situ
Казеин присутствует в молоке в форме мицелл - почти сферических частиц с радиусом около 100 нм, диспергированных в непрерывной фазе воды, соли, лактозы и белков молочной сыворотки. Мицеллы казеина служат носителем фосфата кальция, биологически доступным источником ионов кальция и фосфата для образования костей и зубов. Способность мицелл казеина сохранять ионы кальция и фосфата в растворимом и биологически доступном состоянии поддерживается триптическими мультифосфорилированными пептидами казеинов, известными как казеиновые фосфопептиды (КФП). В WO 98/40406 описаны комплексы казеиновых фосфопептидов с аморфным фосфатом кальция (КФП-АФК) и КФП-стабилизированные комплексы аморфного фторофосфата кальция (КФП-АФФК), полученные при щелочном рН. Было показано, что такие комплексы предотвращают деминерализацию эмали и способствуют реминерализации подповерхностных повреждений эмали в моделях кариеса  у животных и человека.
s1
s2
Фосфопептиды, активные в образовании этих комплексов, проявляют эту способность независимо от того, являются они частью целого белка казеина или нет. Активные казеиновые фосфопептиды (КФП), образованные перевариванием трипсином, указаны в патенте США № 5015628 и включают пептиды Bos α-казеин X-5P (f59-79) [1], Bos β-казеин X-4P (f1-25) [2], Bos α-казеин X-4P (f46-70) [3] и Bos αs2-казеин X-4P (f1-21) [4] следующего вида:
59
79
s1
[1] Gln-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys α(59-79)
1
25
[2] Arg-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg β(1-25)
46
70
[3] Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys αs2(46-70)
1
21
[4] Lys-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys αs2(1-21)
Другими казеиновыми фосфопептидами, помогающими стабилизировать сверхнагруженные комплексы аморфного фосфата кальция, являются пептиды, содержащие последовательности Ser(P)-Хаа-Glu/Ser(P), где Ser(P) означает фосфосерильный остаток. Поэтому фосфопептидами и фосфопротеинами, активными в стабилизации сверхнагруженных комплексов аморфного фосфата кальция и аморфного фторофосфата кальция, являются фосфопептиды и фосфопротеины, содержащие последовательность -А-В-С-, где А является фосфоаминокислотой, предпочтительно фосфосерином, В является любой аминокислотой, включая любую фосфоаминокислоту, и С является одним из глутамата, аспартата или фосфоаминокислотой.
TM
TM
Аморфный фосфат кальция, стабилизированный казеиновыми фосфопептидами, как описано в документе WO 98/40406, коммерчески доступен в виде продукта, продаваемого под названием Recaldent, поставляемого Recaldent Pty Ltd, Виктория, Австралия. Однако в терапевтических целях было бы желательно иметь более эффективную форму аморфного фосфата кальция, стабилизированного казеиновыми фосфопептидами. Кроме того, при растворении препарата Recaldent в таком носителе, как дистиллированная вода, неизбежно равновесное выделение ионов в окружающую воду. В некоторых случаях использования (например, при терапевтическом применении) это снижает количество фосфата кальция, доставляемого композицией.
Первым аспектом настоящего изобретения является создание «сверхнагруженного» комплекса аморфного фосфата кальция (АФК) или аморфного фторофосфата кальция (АФФК), стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП). Этот комплекс может быть образован при любом рН (например, при рН 3-10). Предпочтительно фосфопептид включает последовательность -А-В-С-, где А является фосфоаминокислотой, предпочтительно фосфосерином, В является любой аминокислотой, включая любую фосфоаминокислоту, и С является глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой или любой фосфоаминокислотой. Этой фосфоаминокислотой может быть фосфосерин. ФП является сверхнагруженным ионами кальция и фосфата. Количество ионов кальция может быть в интервале 30-1000 моль Са на моль ФП либо в интервале 30-100 или 30-50 моль Са на моль ФП. В другом осуществлении количество моль Са на моль ФП составляет не менее 25, 30, 35, 40, 45 или 50. Фосфатные ионы обычно присутствуют в отношении к ионам кальция (Са:Р), равном 1,5-1,8:1. В одном из вариантов осуществления это отношение составляет около 1,58:1.
В другом аспекте настоящее изобретение состоит в получении комплекса аморфного фосфата кальция или аморфного фторофосфата кальция, стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) и содержащего ион кальция в количестве, большем 30 моль кальция на моль ФП.
В предпочтительном варианте осуществления содержание иона кальция находится в интервале примерно от 30 до 100 моль кальция на моль ФП. Более предпочтительно содержание иона кальция находится в интервале примерно от 30 до 50 моль кальция на моль ФП.
Кроме того, настоящее изобретение относится к водным лекарственным формам описанного выше комплекса АФК или АФФК, стабилизированного ФП.
Следует также понимать, что термин «содержать» (или его грамматические варианты) в данном описании является эквивалентом термина «включать» и может использоваться с ним в порядке взаимной замены и не должен пониматься как исключающий присутствие других элементов или характеристик.
4
Дополнительно активность аморфного фосфата кальция с казеиновым фосфопептидом (КФП-АФК), полученного с использованием способа, описанного в WO98/40406, в реминерализации (залечивании) подповерхностных повреждений эмали (ранних стадий распада зуба) может быть значительно увеличена посредством повышенной загрузки ионов кальция и фосфата в казеиновые фосфопептиды сверх тех количеств, которые считались возможными. Кальций может быть в форме СаНРО, или лактата кальция с гидрофосфатом натрия, или в любой другой подходящей форме соли кальция или соли фосфата.
ФП в комплексе, соответствующем настоящему изобретению, может быть казеиновым фосфопептидом (КФП), который может быть интактным казеином или фрагментом казеина. Образованный комплекс КФП с аморфным фосфатом кальция может быть коллоидным комплексом, в котором центральные частицы агрегируют с образованием больших (например, 100 нм) коллоидных частиц, суспендированных в воде.
s1
s2
ФП может происходить из любого источника; он может присутствовать в составе более крупного полипептида, включая полную длину полипептида казеина, или он может быть выделен триптическим перевариванием или химическим расщеплением (например, щелочным гидролизом) казеина или других белков, богатых фосфоаминокислотами, такими как фосвитин; он также может быть получен химическим или рекомбинантным синтезом при условии, что он содержит последовательность -А-В-С-. Последовательности, фланкирующие эту коровую последовательность, могут быть любыми. Однако предпочтительными являются фланкирующие последовательности, присутствующие в α(59-79) [1], β(1-25) [2], α(46-70) [3] и αs2(1-21) [4]. Эти фланкирующие последовательности могут, необязательно, быть модифицированы делецией, добавлением или консервативным замещением одного или более остатков. Аминокислотный состав и последовательность фланкирующего региона не являются критичными, хотя предпочтительные фланкирующие регионы, по-видимому, вносят свой вклад в определение структурного действия этого мотива при поддержании такой конформации пептида, которая обеспечивает возможность взаимодействия всех фосфорильных и карбоксильных групп с ионами кальция.
s1
s2
s2
В предпочтительном осуществлении ФП выбирают из группы, состоящей из α(59-79) [1], β(1-25) [2], α(46-70) [3] и α(1-21) [4].
В предпочтительном варианте осуществления 40% по массе или более ФП в ФП-стабилизированном АФК или АФФК являются смесью белков или фрагментов белков, содержащих не менее одного из пептидов [1]-[4], указанных выше. Предпочтительно, не менее 60%, и более предпочтительно не менее 70% по массе ФП в ФП-стабилизированном АФК или АФФК являются смесью белков или фрагментов белков, являющихся пептидами [1]-[4] или содержащих их.
Считают, что фосфопептид стабилизирует избыточно загруженный кальций, фосфат (и фторид), создавая метастабильный раствор. Полагают, что это связывание ингибирует рост АФК или АФФК до таких размеров, при которых начинается нуклеация и осаждение фосфата кальция. Таким путем кальций и другие ионы, такие как фторид, могут быть локализованы, например, на поверхности зуба, что предотвращает деминерализацию и предотвращает или ослабляет развитие кариеса зубов.
Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является создание стабильного сверхнагруженного комплекса АФФК, как это описано выше, который действует в качестве средства доставки, обеспечивающего совместную локализацию ионов, включая (но не ограничиваясь ими) ионы кальция, фторида и фосфата в месте назначения. В предпочтительном варианте осуществления этот комплекс существует в аморфной форме с медленным высвобождением, что обеспечивает высшую эффективность против кариеса. Предпочтительным местом назначения являются зубы или кости.
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ производства стабильного сверхнагруженного комплекса АФК или АФФК, описанного выше, включающий стадии:
(i) получения растворов, содержащих кальций, неорганический фосфат и (необязательно) фторид; и
(ii) смешивания (i) с раствором, содержащим ФП-АФК.
В предпочтительном варианте осуществления ФП является казеиновым фосфопептидом (КФП).
Еще одним аспектом настоящего изобретения является разработка способа повышения содержания иона кальция (и фосфата) в виде АФК/АФФК в ФП-стабилизированном АФК и/или АФФК, включающего стадии:
(i) получения растворов, содержащих кальций, неорганический фосфат и (необязательно) фторид; и
(ii) смешивания (i) с раствором, содержащим ФП-АФК и/или АФФК
или
4
(i) получения порошков, содержащих кальций (например, СаНРО, лактат кальция и т.п.), и
(ii) смешивания (i) с порошком ФП-АФК и/или ФП-АФФК.
TM
4
Было найдено, что повышение загрузки фосфата кальция в комплексы ФП-АФК в коммерческом продукте, известном как Recaldent, может привести к более высокой вязкости препарата, чем это требуется для конкретного применения. Поэтому для некоторых областей применения полезно изготавливать эти сверхнагруженные комплексы сухим смешением ФП-АФК с фосфатом кальция (в частности, с СаНРО) для последующего включения в лекарственную форму, например в лекарственную форму для ухода за полостью рта, такую как зубная паста или жевательная резинка.
Следующим аспектом настоящего изобретения является создание способа производства стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекса аморфного фосфата кальция (АФК) и/или аморфного фторофосфата кальция (АФФК) с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП, включающего стадии:
(i) получения раствора, содержащего комплекс ФП-АФК и/или ФП-АФФК; и
(ii) смешивания с ионами кальция и фосфата, поддерживая рН раствора ниже 7.
4
4
Еще одним аспектом настоящего изобретения является создание лекарственной формы ФП-стабилизированного комплекса АФК и/или АФФК совместно с равным или большим по массе количеством фосфата кальция. Предпочтительно, этим фосфатом кальция является СаНРО. Предпочтительно, этот фосфат кальция (например, СаНРО) в сухом состоянии смешан с ФП-стабилизированным комплексом АФК и/или АФФК. В предпочтительном варианте осуществления отношение комплекса АФК и/или АФФК к фосфату кальция составляет около 1:1-50, более предпочтительно около 1:1-25, и еще более предпочтительно около 1:5-15. В одном варианте осуществления это отношение комплекса АФК и/или АФФК к фосфату кальция составляет около 1:10.
Следующий аспект настоящего изобретения заключается в создании композиции для ухода за полостью рта, включающей состав ФП-стабилизированного комплекса АФК и/или АФФК совместно с равным или большим по массе количеством фосфата кальция, как это описано выше.
Еще один аспект настоящего изобретения заключается в разработке способа производства лекарственной формы для ухода за полостью рта, которая включает стабилизированный фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекс аморфного фосфата кальция (АФК) и/или аморфного фторофосфата кальция (АФФК) с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП (когда она используется в полости рта). Этот способ включает следующие стадии:
(i) получение порошка, содержащего комплекс ФП-АФК и/или ФП-АФФК;
(ii) сухое смешивание с эффективным количеством фосфата кальция; и
(iii) составление лекарственной формы для ухода за полостью рта из сухой смеси ФП-АФК и/или ФП-АФФК с фосфатом кальция.
4
Предпочтительной формой фосфата кальция для сухого смешивания является СаНРО.
Предпочтительно, эту лекарственную форму для ухода за полостью рта выбирают из группы, включающей зубную пасту, зубной эликсир, жевательную резинку, таблетки, жидкость для полоскания рта и зубной порошок. Независимо от теоретических представлений и вне связи с конкретным образом действия считают, что «сверхнагруженный» фосфопептид способен доставлять достаточно высокую концентрацию ионов кальция и фосфата, особенно в случае АФК и АФФК, несмотря на собственное разбавление, происходящее вследствие включения этих комплексов в физиологически приемлемый носитель, а также при дополнительном разбавлении, например, в слюне (при стоматологическом применении). Таким образом, он поддерживает уровень ионов кальция и фосфата. Целью настоящего изобретения является доставка больших количеств АФК-АФФК к месту назначения. Это может быть достигнуто с помощью исходного материала с более высоким содержанием АФК/АФФК и/или путем снижения потерь или утечки АФК/АФФК в период между изготовлением и использованием.
Эти сверхнагруженные комплексы также полезны в качестве пищевых добавок для тех лиц, которые по тем или иным причинам, таким как пищевая непереносимость, аллергия, факторы религии или культуры, не могут или не желают потреблять молочные продукты в количестве, достаточном для удовлетворения их потребностей в пищевом кальции. Сверхнагруженные комплексы настоящего изобретения полезны в качестве источников кальция для лиц, нуждающихся в стимулировании роста костной ткани, например, для людей, перенесших переломы костей, замену суставов, трансплантации костной ткани или черепно-лицевые операции.
Следующий аспект настоящего изобретения заключается в разработке способа реминерализации зубов, заключающийся в применении на зубы сверхнагруженного комплекса, описанного выше, желательно, в фармацевтически приемлемом носителе. Этот комплекс может содержать фосфат кальция и фторид кальция (вместе или по отдельности). Этот способ предпочтительно применяется к субъектам, нуждающимся в лечении.
Еще один аспект настоящего изобретения состоит в создании способа реминерализации поверхности зубов или подповерхностных слоев, заключающийся в применении на поверхность зубов или на нижележащие слои стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекса аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП.
Дальнейший аспект настоящего изобретения заключается в использовании стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекса аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП в изготовлении медикамента для реминерализации поверхностных и нижележащих слоев зубов.
Следующий аспект настоящего изобретения состоит в использовании стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекса аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП для реминерализации поверхностных и нижележащих слоев зубов.
Предпочтительно эти поверхностные и нижележащие слои являются зубной эмалью; более предпочтительно - это поверхностные или подповерхностные повреждения зубной эмали.
4
Стабильный сверхнагруженный комплекс АФФК или АФК может быть включен в композиции для ухода за полостью рта (такие как зубная паста, полоскание для рта или стоматологические лекарственные формы) или образовывать их. Например, это может быть полезным для профилактики и/или лечения кариеса или распада зубов. Сверхнагруженный комплекс АФФК или АФК (который может содержать только комплексы КФП-АФК и/или -АФФК без каких-либо добавок или комплексы КФП-АФК и/или -АФФК с фосфатом кальция, например, с СаНРО) может составлять в этой композиции 0,01-50% по массе, предпочтительно 0,1-25%, более предпочтительно 0,5-20% и, необязательно, 0,5-10%. Для оральных композиций предпочтительно, чтобы количество вводимого КФП-АФК и/или КФП-АФФК составляло 0,01-50% по массе, предпочтительно 0,5-20% или 0,5-10% от массы композиции. В особо предпочтительном осуществлении, оральная композиция по настоящему изобретению содержит около 1-5% сверхнагруженного КФП-АФК (сКФП-АФК). Оральная композиция по настоящему изобретению, содержащая вышеуказанные агенты, может быть приготовлена и использована в различных формах, вводимых орально, - таких как зубные пасты, порошки, эликсиры, полоскания, пастилки или таблетки для рассасывания, жевательные резинки, кремы для массажа десен, молочные и другие пищевые продукты. Оральная композиция в соответствии с данным изобретением может также включать дополнительные хорошо известные ингредиенты в зависимости от типа и формы конкретной оральной композиции.
В некоторых предпочтительных формах данного изобретения эта оральная композиция может быть в значительной степени жидкой, как полоскание для рта. В таком препарате носитель обычно является водно-спиртовой смесью, желательно включающей увлажнитель, описанный ниже. Как правило, массовое отношение воды к спирту находится в интервале примерно от 1:1 до 20:1. Общее количество водно-спиртовой смеси в препарате этого типа обычно находится в интервале примерно от 70 до 99,9% от массы препарата. Спиртом обычно является этанол или изопропанол. Этанол является предпочтительным.
Величина рН таких жидких или других препаратов данного изобретения обычно находится в интервале примерно от 3 до 10 (в типичном случае, от 5,0 до 7,0). Эту величину рН можно регулировать кислотой (например, лимонной кислотой или бензойной кислотой), или основанием (например, гидроксидом натрия), или буфером (таким как цитрат, бензоат, карбонат или бикарбонат натрия, однозамещенный или двузамещенный гидрофосфат натрия и т.п.).
В одном варианте осуществления оральная композиция по настоящему изобретению имеет рН около 5,5.
В соответствии с этим следующим аспектом настоящего изобретения является создание композиции для реминерализации поверхности зубов или подповерхностных слоев, содержащей стабилизированный фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекс аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП совместно с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является создание композиции для реминерализации поверхности зубов или подповерхностных слоев, в значительной степени состоящей из стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекса аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция с содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП совместно с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
В еще одном варианте осуществления оральная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит хелатор кальция, например пирофосфат, полифосфат, цитрат, ЭДТА и т.п.
2
В других предпочтительных вариантах данного изобретения оральная композиция может быть в значительной степени твердой или пастообразной, как зубной порошок, дентальная таблетка или зубная паста (зубной крем) или гелеобразное средство ухода за зубами. В таком твердом или пастообразном препарате носитель обычно содержит стоматологически приемлемый полирующий материал. Примерами полирующих материалов являются водонерастворимые метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальцийфосфат, дигидрат фосфата кальция, безводный дикальцийфосфат, пирофосфат кальция, ортофосфат магния, тримагнийфосфат, карбонат кальция, гидратированный оксид алюминия, кальцинированный оксид алюминия, силикат алюминия, силикат циркония, оксид кремния, бентонит и их смеси. Другие подходящие материалы включают порошкообразные термореактивные смолы, такие как меламино-, фенол- и мочевино-формальдегидные, и поперечно-сшитые полиэпоксиды и полимеры сложных эфиров. Предпочтительные полирующие материалы включают кристаллический оксид кремния с размером частиц приблизительно до 5 микрон, со средним размером частиц около 1,1 микрон и удельной поверхностью около 50000 см/г, силикагель или коллоидный оксид кремния и комплексный аморфный алюмосиликат щелочного металла.
Для применения в прозрачных гелях в качестве полирующего агента особенно полезны коллоидный оксид кремния, подобный тому, который продается под торговой маркой SYLOID (Syloid 72 и Syloid 74) или под торговой маркой SANTOCEL (Santocel 100), и комплексы алюмосиликатов щелочных металлов, т.к. они имеют показатели преломления, близкие к показателям преломления систем гелеобразующих агентов в жидкостях (включая воду, и/или увлажнитель), обычно используемых в средствах ухода за зубами.
Многие из так называемых «водонерастворимых» полирующих материалов являются анионными по природе и включают небольшие количества растворимого материала. Так, нерастворимый метафосфат натрия может быть образован любым подходящим способом, например, таким, как проиллюстрированный в Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4th Edition, pp. 510-511. Формы нерастворимого метафосфата натрия, известные как соль Мадрелла и соль Куррола, также представляют собой примеры подходящих материалов. Эти метафосфатные соли обладают лишь незначительной растворимостью в воде и поэтому их обычно относят к нерастворимым метафосфатам (НМФ). В них присутствует как примесь небольшое количество растворимого фосфатного материала (обычно несколько процентов, до 4% по массе). Это количество растворимого фосфатного материала, который, как полагают, включает растворимый триметафосфат натрия в случае нерастворимого метафосфата, может быть уменьшено или устранено путем промывки водой, если это желательно. Нерастворимый метафосфат щелочного металла обычно применяют в форме порошка, в котором частицы с размером более 37 микрон составляют не более 1% от всего материала.
Как правило, полирующий материал присутствует в твердых или пастообразных композициях в массовых концентрациях приблизительно от 10 до 99%. Предпочтительно, он присутствует в количествах приблизительно от 10 до 75% в зубной пасте и от 70 до 99% в зубном порошке. В зубных пастах, когда полирующий материал имеет кремнеземную природу, он обычно присутствует в количестве, составляющем около 10-30% по массе. Другие полирующие материалы, как правило, присутствуют в количестве, составляющем около 30-75% по массе.
В зубной пасте жидкий носитель может содержать воду и увлажнитель в количестве, обычно находящемся в интервале от 10 до 80% от массы препарата. Примерами подходящих увлажнителей/носителей являются глицерин, пропиленгликоль, сорбит и полипропиленгликоль. Также предпочтительными являются жидкие смеси воды, глицерина и сорбита. В прозрачных гелях, в которых важным фактором является показатель преломления, предпочтительно используют около 2,5-30% по массе воды, примерно 0-70% по массе глицерина и приблизительно 20-80% по массе сорбита.
2
2
2
Зубные пасты, кремы и гели обычно содержат природный или синтетический загуститель или гелеобразующий агент в соотношениях примерно от 0,1 до 10% по массе, предпочтительно от 0,5 до 5% по массе. Подходящими загустителями являются синтетический гекторит, синтетический коллоидный комплекс силиката магния и щелочного металла с глиной, например, доступный под маркой Laponite (например, CP, SP 2002, D), поставляемый фирмой Laporte Industries Limited. Laponite D по массе содержит примерно 58,00% SiO, 25,40% MgO, 3,05% NaO, 0,98% LiO и некоторое количество воды и следовых металлов. Его истинный удельный вес равен 2,53, а кажущийся насыпной вес (при 8% влажности) равен 1,0 г/мл.
Другие подходящие загустители включают ирландский мох, йота-каррагинан, смолу трагаканта, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксиэтилпропилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (например, доступную как Natrosol), натрий-карбоксиметилцеллюлозу и коллоидальный диоксид кремния, такой как тонкоизмельченный Syloid (например, 244). Также могут быть включены солюбилизирующие агенты, такие как увлажняющие многоатомные спирты, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль и гексиленгликоль, целлозольвы, такие как метилцеллозольв и этилцеллозольв, растительные масла и воски, содержащие 12 или более атомов углерода в прямой цепи, такие как оливковое масло, касторовое масло и вазелин, и сложные эфиры, такие как амилацетат, этилацетат и бензилбензоат.
Следует понимать, что оральные препараты принято продавать или распространять только в упаковках, снабженных соответствующими маркировками. Так, флакон с ополаскивателем для полости рта должен иметь этикетку с существенной информацией о нем как об ополаскивателе, или жидкости для промывания полости рта, с указаниями по способу его использования. Зубную пасту, крем или гель обычно фасуют в сжимающиеся тубы, изготовленные, как правило, из алюминия, свинцовой фольги или пластика, или в другие сжимаемые диспенсеры, в которые содержимое вводится и находится под давлением и из которых оно подается в отмеряемом виде, снабженные этикетками с существенной информацией об этом содержимом как о зубной пасте, геле или зубном креме.
В композициях по настоящему изобретению могут использоваться органические поверхностно-активные агенты, способствующие достижению тщательного и полного распределения активного агента по полости рта и делающие эти композиции более приемлемыми косметически. Этот органический поверхностно-активный материал предпочтительно является анионным, неионным или амфолитным по своей природе, и, предпочтительно, он не взаимодействует с активным агентом. Предпочтительно использовать в качестве поверхностно-активного агента моющий материал, придающий этой композиции моющие и вспенивающие свойства. Подходящими примерами анионных поверхностно-активных веществ являются водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, таких как натриевая соль моносульфированного моноглицерида гидрированных жирных кислот кокосового масла, высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия, алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия, высшие алкилсульфоацетаты, сложные эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната, и существенно насыщенные высшие алифатические ациламиды низших алифатических аминокарбоновых кислот, имеющие от 12 до 16 атомов углерода в молекуле жирной кислоты, алкильном или ацильном радикале и т.п. Примерами упомянутых последними амидов являются N-лауроилсаркозин и натриевая, калиевая и этаноламиновая соли N-лауроил-, N-миристоил- или N-пальмитоилсаркозина, который практически не должен содержать мыла или аналогичного высшего жирно-кислотного материала. Использование этих саркозинатных соединений в оральных композициях настоящего изобретения является особенно выгодным, так как эти материалы обладают пролонгированным и выраженным ингибирующим эффектом в отношении кислотообразования, являющегося следствием распада углеводов в полости рта, в дополнение к тому, что эти материалы снижают растворимость зубной эмали в кислотных растворах. Примерами водорастворимых неионогенных поверхностно-активных веществ являются продукты конденсации этиленоксида с различными реакционноспособными водородсодержащими соединениями, имеющими длинные гидрофобные цепочки (например, алифатические цепочки с 12-20 атомами углерода), причем эти продукты конденсации («этоксамеры») содержат гидрофильные полиоксиэтиленовые части, такие как продукты конденсации поли-(этиленоксида) с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами, многоатомными спиртами (например, моностеаратом сорбитана) и полипропиленоксидом (например, материалами типа Pluronic).
Поверхностно-активный агент обычно присутствует в количестве, составляющем около 0,1-5% по массе. Следует отметить, что этот поверхностно-активный агент может способствовать растворению активного агента этого изобретения и тем самым снижать количество необходимого солюбилизирующего увлажнителя.
В оральные препараты данного изобретения могут быть введены различные другие материалы, такие как отбеливающие агенты, консерванты, силиконы, соединения хлорофилла и/или аммонийные материалы, такие как мочевина, диаммонийфосфат и их смеси. Эти адъюванты вводят в препараты в таких количествах, которые не вызывают существенного ухудшения желаемых свойств и характеристик.
Кроме того, могут применяться любые подходящие отдушки или подслащивающие материалы. Примерами подходящих компонентов отдушки являются ароматические масла, например масло колосовой мяты, перечной мяты, грушанки, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, душицы, корицы, лимона и апельсина и метилсалицилат. Подходящие подслащивающие агенты включают сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, ксилит, цикламат натрия, периллартин, АФМ (аспартилфенилаланин, метиловый эфир), сахарин и т.п. Соответственно отдушка и подслащивающие агенты по отдельности или вместе могут составлять примерно от 0,1 до 5% или более от массы препарата.
Данное изобретение также предлагает способ использования композиции, описанной выше. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения оральную, такую как жидкость для промывания полости рта или другое средство для ухода за полостью рта, содержащее композицию по настоящему изобретению, предпочтительно используют для регулярных применений на десны и зубы каждый день или каждый второй или третий день или, предпочтительно, от 1 до 3 раз в день ежедневно, причем, предпочтительно, величина рН находится в интервале от примерно 3,0 до примерно 10,0, или более предпочтительно от 5,0 до примерно 9,0, в течение 2 недель или дольше и до 8 недель или дольше в течение жизни. В одном варианте осуществления эта оральная композиция имеет рН около 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0.
Композиции по данному изобретению можно также вводить в пастилки или в жевательную резинку или другие продукты, например, смешивая с теплой основой жевательной резинки или нанося в виде покрытия на поверхность основы резинки, иллюстрацией чего являются джелутонг, резиновый латекс, винилитные смолы и т.п., желательно, с традиционными пластификаторами или умягчителями, сахаром или другими подслащивающими агентами, такими как глюкоза, сорбит и т.п.
В другом варианте осуществления комплекс этого изобретения оформлен как пищевая добавка, предпочтительно содержащая 0,1-100% по массе, более предпочтительно 1-50% по массе, наиболее предпочтительно 1-10% и конкретно 2% от массы съедобного вещества. Этот комплекс также можно вводить в пищевые продукты.
Следующий аспект данного изобретения состоит в создании композиций, включающих фармацевтические композиции, содержащие любой из сверхнагруженных комплексов АФФК и/или АФК, описанных выше, совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции могут быть выбраны из группы, состоящей из стоматологических, антикариогенных композиций, терапевтических композиций и пищевых добавок. Стоматологические композиции или терапевтические композиции могут быть в форме геля, жидкости, твердого вещества, порошка, крема или таблетки. Терапевтические композиции также могут быть в форме таблеток или капсул. В одном осуществлении сверхнагруженные комплексы АФК и/или АФФК являются практически единственными реминерализующими активными компонентами такой композиции. В еще одном варианте осуществления эти сверхнагруженные комплексы АФК и/или АФФК, введенные в средство для ухода за полостью рта, контактируют со слюной.
Следующим аспектом является разработка способа лечения и предотвращения кариеса или распада зубов, дентальной эрозии и/или коррозии, повышенной чувствительности зубов и зубного камнеобразования, содержащего стадию применения комплекса или композиции этого изобретения на зубы или десны субъекта, нуждающегося в таком лечении. Местное применение этого комплекса является предпочтительным.
2+
+
В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения создают композицию для реконструкции зубов, включающую зубной реконструктивный материал, к которому добавлен сверхнагруженный комплекс АФФК и/или АФК, соответствующий настоящему изобретению. Основой этого зубного реконструктивного материала может быть стеклоиономерный цемент, композитный материал или любой другой совместимый реконструктивный материал. Предпочтительно количество сверхнагруженного комплекса КФП-АФК или сверхнагруженного комплекса КФП-АФФК, включенного в этот зубной реконструктивный материал, составляет 0,01-80% по массе, предпочтительно 0,5-10% и более предпочтительно 1-5% по массе. Зубной реконструктивный материал этого изобретения, содержащий вышеуказанные агенты, может быть приготовлен и использован в различных формах, применимых в стоматологической практике. Зубной реконструктивный материал данного изобретения может также включать другие ионы, например антибактериальные ионы Zn, Ag и т.п. или другие дополнительные ингредиенты в зависимости от типа и формы конкретного зубного реконструктивного материала. Предпочтительно, чтобы величина рН этого сверхнагруженного комплекса КФП-АФК или сверхнагруженного комплекса КФП-АФФК была между 2 и 10, более предпочтительно между 5 и 9 и еще более предпочтительно между 5 и 7. Предпочтительно, чтобы величина рН зубного реконструктивного материала, содержащего этот сверхнагруженный комплекс КФП-АФК или сверхнагруженный комплекс КФП-АФФК, была между 2 и 10, более предпочтительно между 5 и 9 и еще более предпочтительно между 5 и 7.
Данное изобретение также направлено на разработку способа изготовления реконструктивной композиции. Предпочтительно, этот способ включает добавление сверхнагруженного комплекса АФК и/или АФФК, описанного выше, к основному зубному реконструктивному материалу. Данное изобретение также относится к использованию реконструктивной композиции, как это сформулировано выше, для лечения и/или профилактики кариеса зубов.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает создание набора для использования при приготовлении зубной реконструктивной композиции, включающего (а) зубной реконструктивный материал и (b) стабилизированный фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) комплекс аморфного фосфата кальция и/или аморфного фторофосфата кальция с приблизительным содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП. Этот набор может, необязательно, включать инструкции по использованию для приготовления композиции для зубной реконструкции.
В предпочтительном варианте осуществления этот зубной реконструктивный материал является пористым зубным цементом. В еще одном предпочтительном осуществлении этот зубной реконструктивный материал является стеклоиономерным цементом. Независимо от теоретических представлений и вне связи с конкретным образом действия считают, что микропоры в некоторых типах пористого зубного цемента, таких как стеклоиономерные цементы, допускают прохождение комплексов настоящего изобретения к зубной поверхности, что стимулирует реминерализацию зубного материала.
Изобретение также относится к набору для использования при приготовлении композиции для зубной реконструкции, включающему (а) зубной реконструктивный материал и (b) сверхнагруженный комплекс КФП-АФФК. Этот набор может, необязательно, включать инструкции по использованию для приготовления композиции для зубной реконструкции.
Изобретение также относится к набору для использования при изготовлении композиции для зубной реконструкции, включающему (а) зубной реконструктивный материал, (b) казеиновый фосфопептид, (с) ионы кальция и (d) ионы фосфата и, необязательно, ионы фторида. Этот набор может, необязательно, включать инструкции по использованию для приготовления композиции для зубной реконструкции.
Изобретение также предоставляет способ лечения и/или профилактики зубного кариеса, зубной эрозии/коррозии, повышенной чувствительности зубов и зубного камня у животных, в том числе и у людей, включая создание композиции, соответствующей этому изобретению или изготовленной в соответствии с этим изобретением, с нанесением на зубы животного, нуждающегося в лечении и/или профилактике.
В следующем аспекте данное изобретение относится к способу лечения одного или более заболеваний, связанных с потерей кальция в организме, особенно из костей, с дефицитом кальция, нарушением всасывания кальция и т.п. Примеры таких заболеваний включают, но не ограничиваются ими, остеопороз и остеомаляцию. В принципе то же относится и к любому состоянию, которое можно улучшить повышением биодоступности кальция.
Еще один аспект настоящего изобретения состоит в обеспечении использования стабилизированного фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) аморфного комплекса фосфата кальция и/или фторофосфата кальция с приблизительным содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП в изготовлении композиции для лечения и/или профилактики зубного кариеса, зубной эрозии/коррозии, повышенной чувствительности зубов и/или зубного камня.
Дальнейший аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении использования композиции, включающей стабилизированный фосфопептидом или фосфопротеином (ФП) аморфный комплекс фосфата кальция и/или фторофосфата кальция с приблизительным содержанием иона кальция более 30 моль кальция на моль ФП, для лечения и/или профилактики зубного кариеса, зубной эрозии/коррозии, повышенной чувствительности зубов или зубного камня.
Следует ясно понимать, что, хотя данное описание специфично ссылается на применение у людей, это изобретение также применимо для ветеринарных целей. Так, во всех своих аспектах данное изобретение применимо для домашних животных (таких как крупный рогатый скот, овцы, лошади и домашняя птица), для несельскохозяйственных животных (таких как кошки и собаки), а также для животных зоопарков.
На фиг.1 показана повышенная реминерализация подповерхностных повреждений эмали in vitro, осуществляемая КФП, сверхнагруженным ионами кальция и фосфата; на фиг.2 - повышенная реминерализация подповерхностных повреждений эмали in situ, осуществляемая зубной пастой, содержащей КФП, сверхнагруженный ионами кальция и фосфата.
Далее это изобретение будет описано со ссылками на следующие неограничивающие примеры.
Пример 1
TM
2
2
4
Recaldent (КФП-АФК) был закуплен в Recaldent Pty Ltd, Виктория, Австралия. Продукт (#841117) содержал 14,3% кальция, 22,3% фосфата и 47% казеинового фосфопептида по массе. Продукт растворили при 0,5% и довели рН до 5,5 добавлением HCl. Затем добавили ионы кальция и фосфата титрованием 3,25 М СаCl и 2 М NaHPO, поддерживая рН при 5,5 добавлением 2,5 М NaOH. Титрование ионами кальция и фосфата продолжали до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Записали концентрацию добавленных кальция и фосфата. Этот раствор можно также приготовить титрованием ионами кальция и фосфата в 0,5% раствор КФП-АФК и снизив рН до 5,5 введением дополнительного фосфата кальция.
Уровни кальция и фосфата в нормальном и сверхнагруженном КФП-АФК
<b>Кальций</b>
<b>Фосфат </b>
<b>ммоль/л</b>
<b>моль/моль КФП</b>
<b>ммоль/л</b>
<b>моль/моль КФП</b>
Нормальный 0,5% (м/об) КФП-АФК
17,8
22,8
11,6
14,8
Сверхнагруженный 0,5% (м/об) КФП-АФК (сКФП-АФК)
37,8
48,3
23,6
30,2
Данные результаты демонстрируют, что КФП-АФК может быть сверхнагружен ионами кальция и фосфата с образованием термодинамически стабильных комплексов в метастабильном растворе.
Пример 2
TM
4
4
В другом примере проведено сухое смешивание порошка Recaldent (КФП-АФК) с порошком СаНРО при отношении КФП-АФК:СаНРО, равном 1:10 по массе. Этот порошок затем добавили к составам жевательной резинки без сахара и зубной пасты в количестве 1-5% по массе.
Пример 3
Сравнение реминерализации подповерхностных повреждений эмали in vitro, осуществляемых нормальным КФП-АФК и сверхнагруженным КФП-АФК (сКФП-АФК)
2
2
2
J. Dent.Res.
Caries Res
J. Dent. Res.
J. Dent. Res.
Полированная поверхность эмали экстрагированного третьего коренного зуба человека была выпилена в виде пластинки (8×4 мм) и покрыта кислотостойким лаком для ногтей, в результате чего получено наполовину окклюзионное, наполовину гингивальное мезиодистальное окно (1×7 мм), разделенное 1 мм [Reynolds E.C. (1997)  76, 1587-1595]. Подповерхностные повреждения эмали создавали в этих окнах, используя карбопольный способ Уайта [White D.J. (1987)  21, 228-242], модифицированный Рейнолдсом [Reynolds E.C. (1997) 76, 1587-1595]. Пластинки эмали были распилены пополам на блоки размером 4×4 мм. Повреждение гингивальной половины на одном блоке и повреждение окклюзионной половины на другом блоке были покрыты лаком для использования в качестве деминерализованного контроля, как описано Рейнолдсом [Reynolds E.C. (1997) 76, 1587-1595].
Повреждения эмали на этих половинах были обработаны двумя различными растворами реминерализации в течение 10 дней при 37°С без перемешивания. Растворы реминерализации содержали 0,5% (масса к объему) КФП-АФК, доведенного HCl до рН 5,5, и сверхнагруженный КФП-АФК, приготовленный в примере 1.
После реминерализации каждую пару блоков обезвоживали в этаноле и заливали в метилметакрилатную смолу (Paladur, Kulzer, Германия). Вырезали три среза 200-300 мкм перпендикулярно поверхности повреждения, утончали до 80±5 мкм и радиографировали вместе с алюминиевым ступенчатым клиновидным шаблоном экспозиции с инкрементами толщиной 10×14 мкм, как описано ранее.
et al.
J. Dent. Res
et al.
Ultrastructural Res.
et al.
J. Dent. Res
et al.
J. Dent. Res
Радиограммы повреждений просматривали в проходящем свете с помощью микроскопа Dilux 22 (Ernst Leitz, Wetzlar, Германия). Снимки получали с помощью видеокамеры (Sony DXC 930P) и оцифровывали (Scion Imaging Corporation, colour grabber 7) компьютерной программой обработки изображений (Optimas 6.2). Изображения повреждений, контролей и алюминиевого ступенчатого клина сканировали, как описано ранее Шеном с сотр. [Shen P.  (2001) . 80, 2066-2070]. Измеряли толщину срезов эмали и определяли объемное процентное содержание минералов с использованием уравнения Ангмара [Angmar B.  (1963)  8, 12-23], как описано ранее Шеном с сотр. [Shen P.  (2001) . 80, 2066-2070]. Процентную долю минерализации (% R) рассчитывали так же, как описано ранее Шеном с сотр. [Shen P.  (2001) . 80, 2066-2070].
Реминерализация подповерхностных повреждений эмали показана на фиг.1.
in vitro
Результаты, показанные на фиг.1, демонстрируют, что раствор сверхнагруженного КФП-АФК превосходит раствор нормального КФП-АФК в реминерализации подповерхностных повреждений эмали.
Пример 4
4
4
4
4
4
4
Способность зубной пасты, содержащей сверхнагруженный КФП-АФК (сКФП-АФК), реминерализовывать подповерхностные повреждения эмали исследовали в рандомизованном перекрестном двойном слепом клиническом исследовании с использованием протокола Рейнолдса. Десять субъектов носили отделяемые небные аппликации с шестью полупластинками из человеческой эмали, приготовленными, как описано в примере 3. Другую половину каждой пластинки эмали хранили во влажном контейнере и использовали в качестве контрольного деминерализованного повреждения. В исследовании выполняли семь терапевтических процедур: зубная паста В, содержащая 0,2% по массе нормального КФП-АФК; зубная паса С, содержащая 0,2% КФП-АФК/1,0% СаНРО (указанная на фиг.2 и в примере 5 как «1,2% сКФП-АФК»); зубная паста Е, содержащая 1,0% СаНРО; зубная паста F, содержащая 1000 частей на миллион (ч/млн) F; зубная паста G, содержащая 1,2% сКФП-АФК плюс 1000 ч/млн F; зубная паста D, содержащая 0,2% КФП-АФК/1,8% СаНРО (указанная на фиг.2 и в примере 5 как «2,0% сКФП-АФК»); и контрольная зубная паста А (плацебо). Эти пасты использовали в течение 30-с периодов, четыре раза в день. Аппликации носили, используя пасту, и затем в течение 1 часа после использования пасты. Каждое воздействие продолжалось в течение 14 дней и каждый из десяти субъектов в течение этого воздействия имел одну неделю отдыха от процедур. По завершении каждой обработки пластинки эмали удаляли, соединяли с соответствующими парными деминерализованными контрольными образцами, заливали, готовили срезы и микрорадиографировали, а затем проводили компьютерный денситометрический анализ изображений для определения уровня реминерализации. Результаты, представленные в виде процентной доли реминерализации (% R) и показанные на фиг.2, демонстрируют, что 0,2% КФП-АФК, сверхнагруженный как 1,0% СаНРО (1,2% сКФП-АФК), так и 1,8% СаНРО (2,0% сКФП-АФК), реминерализует подповерхностные повреждения эмали значительно лучше, чем нормальный 0,2% КФП-АФК или СаНРО, взятые по отдельности в той же концентрации. Паста с 2,0% сКФП-АФК была значительно лучше, чем паста, содержащая 1000 ч/млн фторида. Кроме того, 1,2% сКФП-АФК плюс 1000 ч/млн F показывали аддитивный эффект, превосходивший эффекты 1,2% сКФП-АФК или 1000 ч/млн F, взятых по отдельности.
Пример 5
Составы зубной пасты, содержащей сверхнагруженный КФП-АФК (сКФП-АФК)
Состав 1
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
1
2
3
Сорбит
53,0
53,0
53,0
Кремнезем (Zeodent 119)
20,0
20,0
20,0
Очищенная вода
баланс
баланс
баланс
Лаурилсульфат натрия
4,0
4,0
4,0
сКФП-АФК
1,2
1,2
2,0
Монофторофосфат натрия
0,3
-
-
Отдушка
1,0
1,0
1,0
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
0,75
0,75
0,75
Диоксид титана
0,525
0,525
0,525
Ксантановая камедь
0,475
0,475
0,475
Натрий-сахарин
0,350
0,350
0,350
рН доведен до 7,0 фосфорной кислотой
Состав 2
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
1
2
3
Сорбит
22,0
22,0
22,0
Ирландский мох
1,0
1,0
1,0
Гантрез
19,0
19,0
19,0
Очищенная вода
баланс
Баланс
баланс
Монофторофосфат натрия
-
-
0,76
Натрий-сахарин
0,3
0,3
0,3
Пирофосфат
2,0
2,0
2,0
Гидратированный оксид алюминия
47,0
47,0
47,0
Отдушка
0,95
0,95
0,95
сКФП-АФК
1,0
2,0
2,0
Лаурилсульфат натрия
2,0
2,0
4,0
рН доведен до 5-7 добавлением NaOH
Состав 3
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Дикальцийфосфат дигидрат
45,0
Сорбит
10,0
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
1,0
Лаурилсаркозинат натрия
0,5
Отдушка
1,0
Натрий-сахарин
0,1
Монофторофосфат натрия
0,3
Хлоргексидин-глюконат
0,01
Декстраназа
0,01
сКФП-АФК
5,0
Очищенная вода
Баланс
рН доведен до 5-7 фосфорной кислотой
Состав 4
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Сорбит
22,0
Ирландский мох
1,0
Гантрез
19,0
Очищенная вода
Баланс
Натрий-сахарин
0,3
Пирофосфат
2,0
Гидратированный оксид алюминия
43,0
Монофторофосфат натрия
0,3
Отдушка
0,95
сКФП-АФК
5,0
Лаурилсульфат натрия
2,0
рН доведен до 5,5 добавлением NaOH
Состав 5
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Дикальцийфосфат дигидрат
45,0
Сорбит
10,0
Глицерин
10,0
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
1,0
Лаурилсульфат натрия
1,5
Лаурилсаркозинат натрия
0,5
Отдушка
1,0
Натрий-сахарин
0,1
Хлоргексидин-глюконат
0,01
Декстраназа
0,01
Монофторофосфат натрия
0,3
сКФП-АФК
5,0
Очищенная вода
Баланс
рН доведен до 5,5 фосфорной кислотой
Состав 6
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
<b>1</b>
<b>2</b>
Сорбит
53,0
53,0
Кремнезем (Zeodent 119)
20,0
20,0
Очищенная вода
баланс
Баланс
Лаурилсульфат натрия
4,0
4,0
сКФП-АФК
5,0
5,0
Монофторофосфат натрия
-
0,3
Дигидрофосфат натрия
1,45
1,45
Отдушка
1,0
1,0
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
0,75
0,75
Диоксид титана (рутил)
0,525
0,525
Ксантановая камедь
0,475
0,475
Натрий-сахарин
0,350
0,350
Фторид натрия
0,243
-
рН доведен до 5-7 фосфорной кислотой/NaOH
Состав 7
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
<b>1</b>
<b>2</b>
Сорбит (70% раствор)
31,0
31,0
Очищенная вода
баланс
Баланс
Кремнезем
17,0
17,0
Глицерин
8,0
8,0
Лаурилсульфат натрия
4,0
4,0
Полиэтиленгликоль 300
1,0
1,0
Фторид натрия
0,243
-
Диоксид титана (рутил)
0,525
0,525
Ксантановая камедь
0,475
0,475
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза
0,5
0,5
Натрий-сахарин
0,286
0,286
Кислый пирофосфат натрия
2,4
2,4
Тетранатрийпирофосфат
2,2
2,2
Отдушка
1,0
1,0
сКФП-АФК
5,0
5,0
Монофторофосфат натрия
-
0,3
рН доведен до 5-7 фосфорной кислотой/NaOH
Пример 6
Состав жидкости для промывания полости рта
Состав 1
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Этанол
10,0
Отдушка
1,0
Натрий-сахарин
0,1
Монофторофосфат натрия
0,3
Хлоргексидин-глюконат
0,01
Лауроилдиэтаноламид
0,3
сКФП-АФК
5,0
Вода
баланс
рН доведен до 5,5 фосфорной кислотой/NaOH
Состав 2
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Гантрез S-97
2,5
Глицерин
10,0
Ароматическое масло
0,4
Хлоргексидин-глюконат
0,01
Лауроилдиэтаноламид
0,2
сКФП-АФК
5,0
Вода
баланс
рН доведен до 5,5 фосфорной кислотой/NaOH
Пример 7
Состав таблеток
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Сахар/сахар со спиртом
75-80
Кукурузный сироп
1-20
Ароматическое масло
1-2
сКФП-АФК
5,0
Стеарат магния
1-5
Вода
баланс
рН доведен до 5,5 фосфорной кислотой/NaOH
Пример 8
Состав жевательной резинки
<b>Ингредиент</b>
<b>% (масса к объему)</b>
Основа резинки
30
Карбонат кальция
2,0
Кристаллический сорбит
53,0
Глицерин
0,5
Ароматическое масло
0,1
сКФП-АФК
5,0
Вода
Баланс
рН доведен до 5,5 лимонной кислотой
Следует понимать, что данное изобретение, раскрытое и определенное в этой спецификации, распространяется на все альтернативные комбинации двух или более индивидуальных характеристик, явно указанных или очевидно выводимых из текста или чертежей. Все эти различные комбинации составляют разные альтернативные аспекты этого изобретения.