Состояние фармакогенетических исследований в Российской Федерации и за рубежом

2. Борисов, В. Н. Хирургическое лечение пародонтита с использованием препарата «Колла-пан» / В. Н. Борисов, Т. Г. Иванова, Л. И. Никитина // Актуальные вопросы клинико-экспериментальной медицины. - Чебоксары : Изд-во Чувашского государственного университета,

1999. - С. 60-61.

3. Булавцева, О. В. Сравнительный анализ применения остеопластических материалов при хирургическом лечении пародонтита / О. В. Булавцева // Вестник Смоленской медицинской академии. -

2000. - № 2. - С. 14-16.

4. Грудянов, А. И. Значение искусственных мембран в решении проблемы направленной регенерации тканей пародонта / А. И. Грудянов, О. А. Фролова, С. Б. Десятник // Новое в стоматологии. -1996. - № 4. - С. 3-9.

5. Невров, А. Н. Хирургическое лечение тяжелых форм пародонтита с применением биокомпозиционного материала «Коллапан» (экспериментально-клиническое исследование) : дис. ... канд. мед. наук / А. Н. Невров. - М., 2002. - 180 с.

6. Рыжова, И. П. Оптимизация метода лечения стоматологических больных с постэкстракционными дефектами челюстей / И. П. Рыжова, Е. В. Милова, И. Г. Бочарова // Университетская наука : взгляд в будущее : сб. тр. 71-й научой конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземого научного центра РАМН (Курск, 1-2 февраля 2006 г.). - Курск : Изд-во КГМУ, 2006. - Т. 1. - С. 339-340.

7. Чупахин, П. В. Использование нерезорбируемых мембран для направленной регенерации тканей пародонта : дис. ... канд. мед. наук / П. В. Чупахин. - М., 1984. - 165 с.

Калмин Олег Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анатомии человека, ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» Минобрнауки России, Россия, 440026, г. Пенза, ул. Красная, д. 40, тел.: (8412) 36-84-16, e-mail: ovkalmin@gmail.com.

Никишин Дмитрий Викторович, кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры анатомии человека, ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» Минобрнауки России, Россия, 440026, г. Пенза, ул. Красная, д. 40, тел.: (8412) 36-84-16, e-mail: nikishindv@gmail.com.

УДК 616.36:577.15 © Б.И. Кантемирова, 2012

Б.И. Кантемирова

СОСТОЯНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЗА РУБЕЖОМ

ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России

Проанализирована современная ситуация в отношении фармакогенетических исследований. Установлено, что за рубежом фармакогенетические исследования носят более масштабный характер, чем в Российской Федерации. Подчеркнута актуальность проведения фармакогенетического тестирования при осуществлении фармакотерапии препаратами, имеющими сложный фармакокинетический профиль. Обращено внимание на крайне ограниченный объем фармакогенетических исследований у детей как в Российской Федерации, так и в зарубежных странах.

Ключевые слова: фармакогенетика, фармакокинетика, полиморфизм, генотипы, этнические группы.

B.I. Kantemirova

THE CONDITION OF PHARMACOGENETIC RESEARCH IN RUSSIAN FEDERATION AND ABROAD

The modern situation concerning pharmacogenetic research was analysed. It was established that abroad phar-macogenetic research had more large-scale character, than in the Russian Federation. The urgency of carrying out such testing was to underline in pharmacotherapy the implementation of preparations having complex pharmacokinetic pro-

file. The attention was paid to the extremely limited volume of pharmacogenetic research in children, both in the Russian Federation, and in foreign countries.

Key words: pharmacogenetics, pharmacokinetics, polymorphism, genotypes, ethnie groups.

По некоторым оценкам, от 50 до 90 % неблагоприятных фармакологических ответов определяется генетическими особенностями пациентов [1, 10]. Химические соединения, поступающие в организм, подвергаются метаболизму посредством ферментных систем биотрансформации. Наследственно обусловленная активность этих ферментов предопределяет характер протекания процесса обезвреживания токсичных соединений и их метаболитов [8].

Генетический полиморфизм установлен для большинства изоформ цитохрома Р-450. Наиболее часто генетический полиморфизм наблюдается у генов CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 [1, 10].

За рубежом проведены многочисленные исследования по изучению влияния полиморфизма CYP2A6 на формирование никотиновой зависимости и злокачественных новообразований [22]. Выявлено более частое возникновение рака легких в Японии у лиц с полиморфным генотипом CYP2A6 [24]. Исследования полиморфизма CYP2A6 проведены в Канаде. Получены данные, подтверждающие более частую никотиновую зависимость у пациентов с полиморфизмом CYP2A6, ассоциированным с медленным метаболизмом ксенобиотиков [15]. Проведено исследование распределения частот полиморфных аллелей CYP2A6*1A, CYP2A6*1B1, CYP2A6*1*2A, CYP2A6*9A, CYP2A6*4A у испанцев и эквадорцев. Доказано наличие этнической специфичности в наследовании полиморфных генотипов [23].

Изучена фармакокинетика вальпроевой кислоты в зависимости от полиморфных аллелей CYP2A6, CYP2C9, CYP2B6. Выявлено уменьшение концентрации в крови вальпроевой кислоты у пациентов с диким типом CYP2A6, предполагающим быстрый метаболизм лекарственных средств [25]. Изучено распределение аллелей CYP2A6 среди иранского населения, страдающего никотиновой зависимостью. Выявлена этническая специфичность в наследовании полиморфных генотипов CYP2A6 [19].

В Российской Федерации на кафедре клинической фармакологии Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова проведено исследование по изучению влияния генетического полиморфизма CYP2A6 на развитие гепатотоксического действия кумарина. Было установлено, что пациенты, имеющие полиморфные аллели CYP2A6*2 или CYP2A6*3, характеризовались в 16,5 раз более частым развитием поражения печени, чем пациенты с генетически неизмененным вариантом гена [8].

Выявлена большая межэтническая и внутриэтническая изменчивость гена CYP2B6 среди колумбийского населения [21]. Показано влияние полиморфизма CYP2B6 на плазменную концентрацию метадона, сибутрамина [21].

Изучен полиморфизм CYP2B6 у темнокожих африканских, угандийских, зимбабвийских пациентов, ВИЧ-инфицированных, получающих антиретровирусную терапию. Определена этническая специфичность и различие в фармакокинетике препаратов [14]. Исследован полиморфизм CYP2B6 у пациентов с выраженной гепатоксичностью на фоне применения тиклопидина [13].

Осуществлена работа по изучению полиморфизма гена CYP2D6 в московской популяции. Выявлено, что полиморфизм медленных аллелей наблюдается у 19,85 % обследуемых [9]. Установлено, что у 5-10 % европейцев уровень активности цитохрома Р-450 2D6 очень низок, вплоть до полного его отсутствия, что связывают с полиморфным генотипом CYP2D6 [11]. У лиц с пониженной активностью цитохрома Р-450 2D6 при применении антидепрессантов и антиаритмиков наблюдается передозировка лекарственных средств и, как следствие, развитие нежелательных побочных реакций (НПР), а в случае применения пролекарств, например, кодеина, наблюдается отсутствие должного эффекта [6, 9]. Описаны работы по изучению изофермента CYP2D6 при назначении антидепрессантов больным из разных этнических групп [3]. Показано, что аллельный вариант CYP2D6*4 у представителей русской этнической группы встречается в 3,6 раз чаще, чем у этнических казахов, что диктует необходимость персонализированного лечения [3]. Изучен полиморфизм CYP2D6 в Республике Азербайджан. Выявлено наличие этнической специфичности [4].

Описан случай летального исхода у ребенка 5 лет 9 мес. в связи с передозировкой гидрокодона, который назначался по поводу тяжелой патологии дыхательных путей, в связи с грубой задержкой нервно-психического развития. Как оказалось позднее, ребенок был носителем медленного аллеля CYP2D6, что и стало причиной летального исхода в связи с кумуляцией препарата [18].

Проведены работы по фармакогенетическому тестированию CYP2D6 лиц, употребляющих морфин. Выявлены аллели CYP2D6 *3*4; CYP2C19 *2*3. Доказана роль именно этих аллелей в возникновении летальных исходов при низкой концентрации морфина, то есть генетическая предраспо-

ложенность к различным производным морфина (героин, морфин гидрохлорид) обусловливает подобный исход [12].

В Российской Федерации выполнено исследование фармакокинетики ß-блокаторов в зависимости от полиморфизма генов, участвующих в их метаболизме, что позволяет осуществить коррекцию дозы препарата индивидуально для каждого больного [5].

Проведены исследования, касающиеся распределения частот различных аллелей гена CYP2D6 среди этнических групп в Израиле, выявлена этническая специфичность. Предложено учитывать данные особенности при проведении персонализированной фармакотерапии [17].

Установлено, что варианты 144C (CYP2C9*2) и 359L (CYP2C9*3) определяют индивидуальную чувствительность пациента к антикоагуляционной терапии варфарином, а также при применении ряда других лекарственных препаратов (аценокумарол, толбутамид, лозартан, глипизид, фенитоин, ибупро-фен) [8]. Частота встречаемости варианта CYP2C9*2 составляет 11 %, а варианта CYP2C9*3 - 7 % в европейских популяциях. Оба полиморфных варианта характеризуются относительным снижением активности CYP2C9 [8].

Изучен полиморфизм CYP2C9 у пациентов, получающих аспирин. Выявлена высокая частота встречаемости полиморфного генотипа 1188T>G у пациентов с реакцией непереносимости аспирина в виде острой аллергической крапивницы [20].

Установлено более частое носительство полиморфных генов CYP2C9, ассоциированных с медленным метаболизмом ЛС у китайцев [8]. Исследования, касающиеся фармакокинетических изменений флуиндиона в зависимости от генотипов VKORC1, CYP2C9, CYP4F2, EPHX1, проведены во Франции. Доказано более частое возникновение кровотечений у пациентов с полиморфным типом VKORC1 [8]. В Великобритании проведено изучение полиморфизма CYP2C9, CYP2C19 у больных фармакорезистентной формой эпилепсии. Доказана причастность наличия полиморфных генов, ассоциированных с различной скоростью метаболизма противосудорожных препаратов к формированию фармакорезистентных форм эпилепсии [16]. В Ливане проведено исследование распространенности полиморфных генотипов CYP2C9 (*1/*2/*3) и VKORC1 (*A/*G) с целью оптимизации фармакотерапии варфарином. Показана высокая частота встречаемости полиморфных генотипов CYP2C9, VKORC1, ассоциированных с медленным метаболизмом варфарина [8]. Изучен полиморфизм генов CYP2C8, CYP2C9 и генов ADRB1 в Южном индийском населении. Выявлены существенные межэтнические различия среди различных аллелей южного индийского населения и этнических групп африканцев, европейцев, китайцев и японцев [8]. Исследованы аллели и частоты генотипов CYP2C9, CYP2C19 и VKORC1 в Иране. Результаты подтвердили межэтнические различия [8]. Проведены работы по изучению полиморфизма CYP2C9 и его влияние на метаболизм варфарина в Пакистане, доказана этническая специфичность [8].

В Российской Федерации изучено клиническое значение полиморфизма гена CYP2C19 при применении ингибиторов протонного насоса у больных с гиперсекреторными заболеваниями. Установлено, что подавляющее большинство больных имеют GG генотип CYP2C19*2 и, соответственно, быстро метаболизируют ингибиторы протонного насоса, что необходимо учитывать при осуществлении фармакотерапии [2]. Проведены работы по изучению влияния полиморфизма CYP2C19 на реактивность тромбоцитов, фармакокинетику и фармакодинамику клопидогреля, а также частоту развития сердечно-сосудистых событий и осложнений [7]. В совместной работе германских и австралийских ученых проведены исследования полиморфизма генов метаболизма ксенобиотиков CYP2D6, CYP2C19 и CYP2E1 [8].

Описаны работы по изучению полиморфизма гена CYP1A2 в зависимости от этнической принадлежности. А.В. Остапциевым с группой ученых было обследовано 176 телеутов Кемеровской области [8]. Частота гомозигот по мутантному аллелю (А/А) составила 50 %, гетерозигот (А/С) 40 % и гомозигот по дикому типу 7 %. Авторы сравнивали полученные собственные результаты с литературными данными, касающимися распределения частот аллелей CYP1A2 в популяции японцев как представителей монголоидной расы островного происхождения и немцев как представителей европеоидной расы. Частоты аллелей и генотипов CYP1A2 в популяции японцев и немцев имели распределение, схожее с таковым в этнической группе телеутов Кемеровской области [8].

Подводя итог анализу результатов отечественных и зарубежных ученых в области фармакоге-нетических исследований, можно сделать вывод о том, что за рубежом генетические исследования, касающиеся изучения полиморфизма системы I фазы биотрансформации ЛС, носят более масштабный характер, чем в Российской Федерации. Большинство исследователей в своих работах подтверждают наличие этнического полиморфизма генов, влияющего на фармакокинетику и фармакодина-

мику ЛС, что предопределяет эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии. Обращает на себя внимание крайне ограниченный объем фармакогенетических исследований у детей как в Российской Федерации, так и в зарубежных странах.

Список литературы

1. Баранов, В. С. Геном человека и гены «предрасположенности» / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко и др. - СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.

2. Бордин, Д. С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальнойрефлюксной болезнью / Д. С. Бордин // Consilium Medicum. - 2010. -Т. 12, № 8. - С. 77 - 81.

3. Гасанов, Н. А. Значение фармакогенетических исследований CYP2D6 для оптимизации фармакотерапии трициклическими антидепрессантами / Н. А. Гасанов, В. Г. Кукес, Д. А. Сычев // Azerbaican medical journal. - 2006. - № 3. - С. 148-152.

4. Гасанов, Н. А. Частота встречаемости варианта CYP2D6*4 в различных этнических группах республики Азербайджан / Н. А. Гасанов, И. В. Игнатьев, Р. Е. Казаков и др. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, № 1. - С. 1655.

5. Горячкина, К. CYP2D6 как основной фактор, определяющий эффекты метопролола у госпитализированных пациентов, получающих терапию в остром периоде инфаркта миокарда / К. Горяч-кина, С. Болдуева, С. Бабак и др. // Европейский журнал клинической фармакологии. - 2008. - № 64. - С.1163-1173.

6. Казаков, Р. Е. Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на Р-адреноблокаторы : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Р. Е. Казаков. - М., 2009. - 18 с.

7. Комаров, А. Л. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогреля и прогноз для пациентов с ишемической болезнью сердца / А. Л. Комаров, Е. П. Панченко, А. Е. Донников и др. // Кардиология. - 2011. - № 51. - С. 8-18.

8. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины / В. Г. Кукес, С. В. Грачев, Д. А. Сычев, Г. В. Раменская - М. : Гэотар-Медиа, 2008. - 304 с.

9. Кучумов, Р. С. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохрома Р-450 CYP2D6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптилина в Московской популяции : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Р. С. Кучумов. - Смоленск, 2009. - 18 с.

10. Ляхович, В. В. Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкобиологии /

B. В. Ляхович, В. А. Вавилин, Н. И. Гуткина и др. // Вопросы медицинской химии. - 1997. - Вып. 5. -

C.330-338.

11. Раменская, Г. В. Фено и генотипирование при назначении препаратов, метаболизирующих-ся CYP2D6 / Г. В. Раменская, А. Ю. Савченко, А. А. Агафонов и др. // Биологическая медицина. -2002. - Т. 2, № 134. - С. 159-160.

12. Сорокина, В. В. Генетические маркеры в судебно-медицинской оценке случаев острой и хронической интоксикации опийными наркотиками / В. В. Сорокина // Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - Т. 53, № 1. - С. 19-21.

13. Ariyoshi, N. Enhanced susceptibility of HLA-mediated ticlopidine-induced idiosyncratic hepato-toxicity by CYP2B6 polymorphism in Japanese / N. Ariyoshi, Y. Iga, K. Hirata et al. // Drug Metab. Phar-macokinet. - 2010. - Vol. 25 (3). - P. 298-306.

14. Jamshidi, Y. Tribal ethnicity and CYP2B6 genetics in Ugandan and Zimbabwean populations in the UK : implications for efavirenz dosing in HIV infection / Y. Jamshidi, M. Moreton, D. A. McKeown et al. // Ann Hematol. - 2011. - Vol. 90 (3). - P. 293-299.

15. Kwara, A. CYP2B6 (c.516G-->T) and CYP2A6 (*9B and/or *17) polymorphisms are independent predictors of efavirenz plasma concentrations in HIV-infected patients / A. Kwara, M. Lartey, K. W. Sagoe et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 67 (4). - P. 427-436.

16. Lakhan, R. Possible role of CYP2C9 and CYP2C19 single nucleotide polymorphisms in drug refractory epilepsy / R. Lakhan, R. Kumari, K. Singh et al. // Indian J. Med. Res. - 2011. - Vol. 134. - P. 295-301.

17. Luo, H.R. Рolymorphisms of CYP2C19 and CYP2D6 in Israeli ethnic groups / H. R. Luo, V. Aloumanis, K. M. Lin et al. // J. Pharmacogenomics. - 2004. - Vol. 4 (6). - P. 395-401.

18. Madadi, P. Fatal hydrocodone overdose in a child : pharmacogenetics and drug interactions / P. Madadi, D. Hildebrandt, I. Y. Gong // Pediatrics. - 2010. - Vol. 4. - Р. 986-989.

19. MBokaee, H. R. CYP2A6 allele frequencies in an Iranian population Emamghoreishi / H. R. MBokaee, M. Keshavarz, A. Ghaderi et al. // Arch. Iran. Med. - 2008. - Vol. 11 (6). - P. 613-617.

20. Palikhe, N. S. Polymorphisms of Aspirin-Metabolizing Enzymes CYP2C9, NAT2 and UGT1A6 in Aspirin-Intolerant Urticaria / N. S. Palikhe, S. H. Kim, Y. H. Nam et el. // Allergy Asthma Immunol Res. -2011. - Vol. 3 (4). - P. 273-276.

21. Restrepo, J. G. Cytochrome P450 CYP2B6 genotypes and haplotypes in a Colombian population: identification of novel variant CYP2B6 alleles / J. G. Restrepo, C. Martinez, A. Garcia-Agundez et al. // Pharmacogenet Genomics. - 201. - Vol. 21 (12). - P. 773-778.

22. Song, D. K. Association of NAT2, GSTM1, GSTT1, CYP2A6, and CYP2A13 gene polymorphisms with susceptibility and clinicopathologic characteristics of bladder cancer in Central China / D. K. Song, D. L. Xing, L. R. Zhang et al. // Cancer Detect Prev. - 2009. - Vol. 32. - P. 416-423.

23. Soriano, A. Differences between Spaniards and Ecuadorians in CYP2A6 allele frequencies : comparison with other populations / A. Soriano, J. Vicente, C. Carcas et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 25 (5). - P. 627-632.

24. Tamaki, Y. Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan / Y. Tamaki, T. Arai, H. Sugimura et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 26 (5). - P. 516-522.

25. Tan, L. N. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients / L. N. Tan, J. T. Yu, Y. P. Sun et al. // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2010. - Vol. 112 (4). - P. 320-323.

Кантемирова Бэла Исмаиловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии лечебного факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: belakantemirova@rambler.ru.

УДК 612.111.117.13: 547.698.4. 616.36-002-004

© Т.Р. Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, Ю.Б. Титаренко, 2012

Т.Р. Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, Ю.Б. Титаренко

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ФЕТАЛЬНОГО ГЕМОГЛОБИНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России

Проведено исследование уровня фетального гемоглобина у 55 больных хроническим гепатитом и 153 больных циррозом печени. Увеличение концентрации фетального гемоглобина в первом случае наблюдалось у 48 человек, во втором - у 145 человек. Больший рост изучаемого показателя выявлен при смешанной этиологии заболевания (вирусной+алкогольной), чем при каждой в отдельности. Показатели фетального гемоглобина у больных, инфицированных вирусом гепатита «С», превышали значения у пациентов с вирусом гепатита «В». Ключевые слова: хронический гепатит, цирроз печени, фетальный гемоглобин, гипоксемия.

T.R. Kasyanova, B.N. Levitan, Yu.A. Kriventsev, D.M. Nikulina, Yu.B. Titarenko

THE ETIOLOGIC PECULIARITIES OF CHANGES OF FETAL HEMOGLOBIN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS AND LIVER CIRRHOSIS

The study of fetal hemoglobin levels in 55 patients with chronic hepatitis and 153 - with liver cirrhosis was made. The increase of the concentration of fetal hemoglobin in the first case was observed in 48 persons in the second -in 145. The great growth of the studied datum was in mixed etiology (alcohol + virus) than each one separately. In both diseases, indicators of fetal hemoglobin in patients infected with hepatitis «C» virus were higher than in patients with the virus «В».

Key words: chronic hepatitis, liver cirrhosis, fetal hemoglobin, hypoxemia.

Введение. Диагностика тканевой гипоксии в клинической практике является актуальной проблемой. Одним из маркеров хронической тканевой гипоксии является фетальный гемоглобин (HbF), более