ПРЕПАРАТЫ ОДНОДОМЕННЫХ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИХ МОЛЕКУЛ

1. Препарат, содержащий:
(а) однодоменную антигенсвязывающую молекулу (SDAB) в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 350 мг/мл, содержащую одну или более однодоменных молекул, где по меньшей мере одна из однодоменных молекул связывается с человеческим сывороточным альбумином (HSA);
(б) лиопротектор; и
(в) гистидиновый буфер в концентрации от примерно 5 до примерно 50 мМ, так что рН препарата составляет от примерно 5,0 до 7,5.
2. Препарат по п.1, где гистидиновый буфер присутствует в концентрации от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ, от примерно 5 мМ до примерно 40 мМ, от примерно 5 мМ до примерно 30 мМ, от примерно 10 мМ до примерно 20 мМ, или примерно 10 мМ, примерно 20 мМ или примерно 30 мМ.
3. Препарат по п.1, где рН препарата выбран из группы, состоящей из 5; 5,5; 5,8-6,1; 6,0; 6,1; 6,5; 7; 7,2 и 7,5.
4. Препарат по п.1, где
- указанный лиопротектор выбран их группы, состоящей из сахаров аминокислот, метиламина, лиотропной соли, полиолов, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, плюроников (Pluronic) и их комбинаций;
- указанный сахар выбран из группы, состоящей из сахарозы, сорбита и трегалозы;
- указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из мононатрия глутамата и гистидина; и/или
- указанный полиол выбран из группы, состоящей из трехосновных сахарных спиртов и высших сахарных спиртов.
5. Препарат по п.4, где указанные сахароза, сорбит или трегалоза присутствуют в концентрации от примерно 2,5% до примерно 10%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 5% до примерно 8%, или примерно 4%, примерно 4,5%, примерно 5%, примерно 5,5%, примерно 6%, примерно 6,5%, примерно 7%, примерно 7,5%, примерно 8%, примерно 8,5%, или примерно 9% (масса/объем).
6. Препарат по любому из пп.1-5, где SDAB молекула представляет собой одноцепочечный полипептид.
7. Препарат по любому из пп.1-5, где SDAB молекула является одновалентной, поливалентной, моноспецифической или полиспецифической.
8. Препарат по любому из пп.1-5, где одна или более однодоменных молекул являются CDR-привитыми, гуманизированными, верблюдизированными, деиммунизированными или выбраны посредством фагового дисплея.
9. Препарат по любому из пп.1-5, где по меньшей мере одна однодоменная молекула, которая связывается с HSA содержит три CDR, имеющие аминослотные последовательности: SFGMS (SEQ ID NO: 5) (CDR1), SISGSGSDTLYADSVKG (SEQ ID NO: 6) (CDR2) и GGSLSR (SEQ ID NO: 7) (CDR3), или имеет CDR, которая отличается менее чем 3, 2 или 1 аминокислотными заменами (например консервативными заменами) от одной из указанных CDR, например 1 консервативной аминокислотной заменой от одной из указанных CDR.
10. Препарат по любому из пп.1-5, где по меньшей мере одна однодоменная молекула, которая связывается с HSA, выбрана из группы однодоменных молекул,
- содержащих вариабельную область, имеющую аминокислотную последовательность из аминокислот 125-239 на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1);
- содержащих вариабельную область, которая отличается аминокислотами в количестве вплоть до 10 от указанной вариабельной области, имеющей аминокислотную последовательность, представленную на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1);
- содержащих аминокислотную последовательность, которая по существу идентична аминокислотной последовательности на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1);
- содержащих аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85%, 90%, 95% или более идентична аминокислотной последовательности, представленной на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1);
- содержащих аминокислотную последовательность, имеющую вплоть до 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 1 аминокислотных изменений относительно аминокислотной последовательности, представленной на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1).
11. Препарат по любому из пп.1-5, где по меньшей мере одна однодоменная молекула, которая связывается с HSA, представляет собой ALB1, его гуманизированную форму, ALB6, ALB7, ALB8, ALB9 или ALB10.
12. Препарат по п.1, где по меньшей мере одна однодоменная молекула, которая связывается с HSA, имеет одну или более биологических активностей HSA-связывающей однодоменной молекулы, представленной на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1).
13. Препарат по п.12, где по меньшей мере одна однодоменная молекула, которая связывается с HSA, связывается с таким же или сходным эпитопом, что и эпитоп, распознаваемый HSA-связывающей однодоменной молекулой, показанной на Фиг.30 (SEQ ID NO: 1).
14. Препарат по любому из пп.1-5, где SDAB молекула содержит одну, предпочтительно две однодоменных молекулы, которые связываются с фактором некроза опухолей α (TNFα).
15. Препарат по любому из пп.1-5, где SDAB молекула содержит одну или более однодоменных молекулы для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, например артрита (включая ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический полиартрит (JIA); псориатический артрит, артрит, ассоциированный с волчанкой, или анкилозирующий спондилоартрит), склеродермии, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, васкулита, рассеянного склероза, аутоиммунного тиреоидита, дерматита (включая атопический дерматит и экзематозный дерматит), астенического бульбарного паралича, воспалительного заболевания кишечника (IBD), болезни Крона, (неспецифического язвенного) колита, сахарного диабета (I типа); воспалительных состояний, например, кожи (например псориаза); острых воспалительных состояний (например эндотоксикоза, сепсиса и септицемии, синдрома токсического шока и инфекционного заболевания); отторжения трансплантата и аллергии.
16. Способ получения препарата SDAB молекулы, включающий: экспрессирование SDAB молекулы в клеточной культуре; очистку SDAB молекулы путем пропускания SDAB молекулы через по меньшей мере одну стадию хроматографической очистки или стадии ультрафильтрации/диафильтрации; корректирование концентрации SDAB молекулы до примерно 0,1-350 мг/мл в препарате, содержащем сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 10%; и гистидиновый буфер в концентрации от примерно 5 до примерно 50 мМ, так что рН препарата составляет от примерно 5 до 7,5.
17. Способ получения восстановленного препарата, содержащего SDAB молекулу, включающий: лиофилизацию смеси SDAB молекулы и лиопротектора, и буфера, посредством этого образование лиофилизированной смеси; и восстановление влагосодержания лиофилизированной смеси в разбавителе, посредством этого получение препарата, где восстановленный препарат содержит: (а) SDAB молекулу в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 350 мг/мл; (б) лиопротектор, выбранный из группы, состоящей из сахарозы или трегалозы в концентрации от примерно 5% до примерно 10%; (в) гистидиновый буфер в концентрации от примерно 5 до примерно 50 мМ, так что рН препарата составляет от примерно 5,0 до 7,5.
18. Набор, включающий контейнер, содержащий препарат по любому из пп.1-5 и инструкции по применению.
19. Набор по п.18, где препарат присутствует во флаконе, в шприце для инъекции или предварительно заполненном шприце для инъекции.
20. Способ анализа процесса изготовления, при котором: берут образец препарата по любому из пп.1-5; оценивают параметр препарата, выбранный из цвета, прозрачности, вязкости или количества одного или более HMW (высокомолекулярных), LMW (низкомолекулярных), кислотных или щелочных компонентов; определяют, удовлетворяет ли указанный параметр предварительно выбранным критериям, таким образом анализируют процесс.