Антибиотико-ассоциированные диареи и Cl. Difficile-инфекция у детей: факторы риска

Обзор литературы

Антибиотико-ассоциированные диареи и Cl. difficile-инфекция у детей: факторы риска

Л. Н. Мазанкова1, С. Г. Перловская2

1ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, кафедра детских инфекционных болезней, Москва,

2ГБУЗ Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ

В обзоре литературы представлены данные о частоте развития и особенностях течения антибиотико-ассоциированных диарей (ААД) у детей. Изложены материалы исследований отечественных и зарубежных ученых о факторах риска активации токси-генных штаммов Cl. difficile, показана связь между глубиной микроэкологических метаболомных нарушений и Cl. difficile-ин-фекцией у детей.

Ключевые слова: антибиотики, диарея, дети, Cl. difficile-инфекция

Antibiotic-associated Diarrhea and Cl. difficile-infection in Children: Risk Factors

L. N. Mazankova1, S. G. Perlovskaya2

1 Department of Pediatric Infiectious Diseases, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow,

2Children's City Clinical Hospital № 9 named after G. N. Speransky, Moscow

The review of literature presents data on the incidence and characteristics of the current development of antibiotic-associated diarrhea (AAD) in children. Presented research materials of Russian and foreign scientists on risk factors activation toxigenic strains Cl. difficile, showed the relationship between the depth microecologi-cal metabolomical violations and Cl. difficile-infection in children. Keywords: antibiotics, diarrhea, children, Cl. difficile-infection

Контактная информация: Мазанкова Людмила Николаевна — д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ; 1 25373, г. Москва, ул. Героев Панфиловцев, д.28; +7 (495) 949-1 7-22

Mazankova L. N. — doctor of Medical Science, Department of Infectious Diseases, Professor; mazankova@list.ru

УДК 616.34-008.11-03

В последние годы на фоне широкого применения антибактериальных препаратов в педиатрии возросла актуальность изучения антибиотико-ассоциированных диарей (ААД) [1, 2]. По данным ВОЗ (2004 год), ААД - это 3 и более эпизодов неоформленного стула в течение 2-х или более последовательных дней, развившихся на фоне приема антибактериальных средств и в течение 8 недель после их отмены, если не выявлено других причин. Факторы риска ААД в настоящее время изучены не достаточно.

В отечественной и зарубежной литературе нет точных данных относительно частоты развития ААД в детской популяции, в проведенных ранее исследованиях этот показатель колеблется от 5 до 40% [3—5]. В работах этих авторов чаще всего ААД наблюдалась у детей в возрасте от 2-х месяцев до 2-х лет независимо от способа введения антибиотика и преимущественно на фоне лечения амоксициллином/клаву-ланатом (10—25%), эритромицином (16%) и цефалоспори-нами (9—43%). В амбулаторной педиатрической практике ААД, по результатам исследований А. Damrongmanee [6], встречается в 6,2% случаев. Изучение частоты развития ААД у детей грудного возраста не проводилось.

Причины развития антибиотико-ассоциированных диарей

Возникающие на фоне приема антибиотиков диареи могут иметь инфекционную и неинфекционную природу. В исследованиях Нодепаиег С. (1998—2006 г.) было установлено, что патогенез развития ААД напрямую может быть связан с подавляющим воздействием антибиотиков на облигатную нормофлору кишечника и зависеть от класса антибактериальных препаратов [7— 1 0].

К неифекционным причинам развития ААД можно отнести аллергические, токсические и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков. Прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника некоторых ан-

тибиотиков (например, неомицина, канамицина, тетрацик-линов) вызывает мальабсорбцию и диарею [1 1]. Эритромицин и другие 14-членные макролиды за счет стимуляции мо-тилиновых рецепторов желудочно-кишечного тракта увеличивают скорость желудочной эвакуации и время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки, а клавулановая кислота стимулирует перистальтику тонкого кишечника [10, 1 2]. Бета-лактамные антибиотики (преимущественно цефалоспорины) могут также стимулировать моторику кишечника за счет воздействия на постсинаптические рецепторы гамма-аминомасляной кислоты в мезентеральных сплетениях [13]. Назначение цефопе-разона и цефиксима может приводить к гиперосмолярной диарее из-за неполного всасывания из просвета кишечника самих антибиотиков и их метаболитов. На фоне приема ампициллина, клиндамицина, нетилмицина, метронидазола и эритромицина снижается количество анаэробов в полости толстой кишки и, соответственно, нарушается гидролиз углеводов, что сопровождается повышением осмолярности в просвете кишечника и развитием диареи осмотического типа [10]. Уменьшение количества анаэробов в полости толстого кишечника, облигатной интестинальной микрофлоры и нарушение гидролиза углеводов на фоне антибактериальной терапии приводит к уменьшению продукции короткоце-почечных жирных кислот (КЖК), в частности масляной кислоты, которая регулирует всасывание натрия и воды, что способствует развитию диареи секреторного типа [14]. Кроме того, КЖК служат основным источником энергии для эпителиоцитов кишечника человека, а также участвуют в секреции слизи, регуляции ионного обмена в толстой кишке, угнетают рост патогенной микрофлоры [15, 16]. Роль метаболических нарушений в патогенезе диарейного синдрома наиболее вероятна в тех случаях, когда он развивается на 1—3 день от начала антибактериальной терапии [12]. Таким

образом, при нарушении микробного пейзажа на фоне приема антибиотиков существенно изменяются пищеварительные процессы на уровне просвета желудочно-кишечного тракта, что сопровождается многокомпонентным синдромом нарушенного кишечного всасывания (мальдигестии/ мальабсорбции).

В большинстве случаев неинфекционные ААД обычно имеют легкое и среднетяжелое течение, протекают без развития осложнений и признаков колита и купируются даже без специального лечения уже в течение ближайших 2-х суток после отмены антибиотика. Однако есть сообщения о более тяжелом их течении. Так, Maha Barakat и др. [17] наблюдали 23 ребенка в возрасте от 2-х до 1 1 месяцев, у которых развилась диарея с примесью крови в течение нескольких дней после начала антибактериальной терапии в амбулаторных условиях. Лихорадка и/или лейкоцитоз отмечались у 8 пациентов (34,8%). При ректороманоскопии у 1 8 детей (78%) выявлены различные виды эритемы (пятна, кольца, диффузное поражение слизистой) и язв (афт) и в 5 случаях (22%) псевдомембраны, однако инфекционная природа колита, обусловленного Cl. difficile была доказана только у 3 пациентов.

Инфекционный генез ААД этиологически может быть связан с различными патогенами — Clostridium difficile (Cl. difficile), Clostridium perfringens типа А, Klebsiella oxytoca (геморрагический колит) и Candida albicans (особенно у пациентов с ИДС, требующих более длительных сменных курсов антиби-отикотерапии) [7—9].

По данным Sparks S. [1 8], Cl. perfringens является причиной 5—20% случаев ААД, чаще остальных отмечается выделение энтеротоксигенных Cl. perfringens типа А. Энтероток-син Cl. perfringens представляет собой полипептид 35 кДт, продуцируемый 2—5% изолятами. Он не всасывается в кишечнике и не обнаруживается в крови больных, ограничивая область повреждения слизистой оболочки кишечника.

По результатам исследований Zollner-Schwetz I. et al. [19] и Hoffmann K. M. et al. [20] ААД, вызванная Klebsiella oxytoca (антибиотик-ассоциированный геморрагический колит), в отличие от других колитов, возникает чаще у пациентов, амбулаторно получавших производные пенициллина, реже — хинолоны и цефалоспорины. Эндоскопически у этих пациентов отмечается отечность, кровоточивость слизистой кишечника, а также сегментарный характер поражения преимущественно (50—70%) правых отделов или поперечно-ободочной кишки. Исследования на наличие токсинов клостридий, E. œli, Staph. aureus у всех пациентов были отрицательными. Цитотоксический эффект Klebsiella oxytoca был доказан культуральным методом в 50% случаев.

При изучении роли Candida albicans при ААД у детей и взрослых Krause R. с коллегами [21] пришел к выводу, что повышенный рост этой бактерии в образцах стула связан именно с лечением антибиотиками, нежели является самостоятельной причиной антибиотико-ассоцированной диареи. Позднее этими же учеными было доказано, что метаболизм углеводов и дегидроксилирование первичных желчных кислот бактериальными ферментными системами приводит к производству КЖК и вторичных желчных кислот (SBA), которые являются ингибиторами факторов роста и прикрепления Candida albicans к слизистой кишечника [22].

Антибиотики — факторы риска Cl. difficile-инфекции

Большинство зарубежных исследователей считают, что наиболее значимым инфекционным агентом ААД является

Clostridium difficile, и с ней ассоциировано до 10—25% всех ААД и до 90—100% случаев псевдомембранозного колита [5, 23]. В немногочисленных работах российских авторов [24] установлено, что Clostridium difficile-диарея составляет 1 4,7% от общего числа антибиотик-ассоцииро-ванных колитов.

По современной классификации вид dostridium difficile относится к роду клостридии (Clostridium), семейству Clostridiaceae, порядку Clostridiales, классу Clostridia, типу Firmicutes, царству Eubactria [25]. Cl. difficile имеют широкое распространение в окружающей среде, в том числе в почве, воде и фекалиях многих диких, домашних, и сельскохозяйственных животных [12].

Для того чтобы Cl. difficile могла вызвать заболевание, должны быть соблюдены ряд условий. Человек должен иметь контакт со спорами токсин-продуцирующих штаммов Cl. difficile в сочетании с изменением нормальной микробиоты толстого кишечника, что будет способствовать колонизации этим микроорганизмом. Моделирование подобных ситуаций на животных и исследования микробиома кишечника человека прояснили некоторые микробные и клеточные взаимодействия в рамках этой сложной кишечной экосистемы [26]. Важную роль играет иммунная система хозяина, о чем свидетельствуют более высокая скорость инфицирования и тяжелое течение заболевания у лиц, не имеющих эффективного гуморального иммунного ответа [27, 28].

Как было показано в многочисленных работах зарубежных авторов [29—33], антибиотики являются ключевым фактором риска развития d. difficile-инфекции в связи с гибелью эндогенной микрофлоры, что позволяет Cl. difficile, не только присутствовать, но размножаться и продуцировать токсины. Так, Bartlett J. G. [34] связывает с высоким риском развития Cl. difficile-инфекции такие препараты как клиндамицин, це-фалоспорины, пенициллины (особенно аминопеницилли-ны), а в последние несколько лет и фторхинолоны.

Результаты исследований ряда авторов показывают [35, 36], что антибактериальная терапия может привести к Cl. difficile-инфекции не только через нарушение колонизационной резистентности, но и путем индукции бактериальной реакции на стресс (субингибирующие дозы антибиотиков, снижение рН и др.). В результате чего увеличивается эксперссия факторов колонизации у самой Cl. difficile, что более характерно для фторхинолонрезистентных штаммов

NAP1/027.

В недавнем докладе Stevens V. et al. [37] отметили гос-питализм и совокупное воздействие антибиотиков как факторы, предрасполагающие к развитию клостридиоз-ной инфекции. По результатам наших исследований [38] установлено, что на фоне приема антибиотиков группы це-фалоспоринов III поколения в условиях стационара, возрастает риск Cl. difficile-инфекции до 72,88%, значительно превышая частоту амбулаторных случаев — 27,12%. Напротив, антибиотики группы аминопенициллинов гораздо чаще вызывали клостридиозную инфекцию при приеме ам-булаторно, чем в стационаре (85,71 против 14,29% соответственно). Таким образом, по результатам наших исследований к факторам риска Cl. difficile-инфекции у детей следует относить прием цефалоспоринов III поколения в условиях стационара и аминопенициллинов в поликлинической практике.

В 2004 году Paterson D. L. в своей работе о «сопутствующем ущербе» («Collateral damage») антибактериальных

препаратов пришел к выводу, что антибиотико-индуцирован-ные изменения структуры сообществ коренных представителей микрофлоры кишечника человека являются одним из основных факторов, определяющих уменьшение сопротивления против колонизации Cl. difficile [39]. Доказательства этого положения неоднократно были продемонстрированы на животных моделях — хомяки, мыши [36, 40] и на лигиро-ванной петле толстой кишки человека [41]. В своей работе Theriot [42], изучая антибиотик-индуцированные нарушения микробиома и метаболомные изменения в кишечнике мышей, определил устойчивость к спорам Clostridium difficile до антибиотикотерапии (цефоперазон) и через 6 недель после ее прекращения, а все грызуны, получавшие курс цефопе-разона уже на 2-е сутки терапии теряли колонизационную резистентность к этой бактерии.

Описано, что у пациентов, выздоравливающих после Cl. difficile-инфекции, рецидив может быть связан с недостаточным восстановлением предшествующего разнообразия микроорганизмов в кишечнике [43, 44]. Последнее наблюдение объясняет, почему трансплантация фекальной микро-биоты так эффективна в лечении пациентов с рецидивирующим течением Cl. difficile-инфекции [45, 46]. Точные защитные механизмы нормальной микрофлоры в предотвращении развития заболевания изучены недостаточно. Существует несколько гипотез.

Почти 30 лет назад в экпериментах in vitro было показано, что желчь стимулирует прорастание спор Clostridium difficile. Доказано, что холат (перичные желчные кислоты) стимулирует прорастание спор, а дезокси- и хенодезоксихо-лат (вторичные желчные кислоты) обладают мощным ингибирующим действием на споры и вегетативные формы Clostridium difficile. Sorg и Sonenshein, исследуя влияние желчных кислот на Cl. difficile, пришли к выводу, что лечение антибиотиками подавляет микрофлору (Firmicutes и Bacteroidetes), ответственную за трансформацию первичных желчных кислот, что приводит к увеличению концентрации холата и как следствие процветания Cl. difficile в толстом кишечнике [26]. Это было доказано также на мышиной модели Theriot C. M. [42].

При изучении внутренних механизмов сопротивления, была выявлена способность микробиоты кишечника продуцировать бактериоцины (противомикробные вещества), которые непосредственно ингибируют рост Cl. difficile [26, 41]. Существуют также предположения о врожденных защитных иммунных реакциях через Toll-рецепторы (TLR), активация которых способна предотвратить заболевание. В исследованиях Jarcuhum установлено, что активации флагеллина TLR5 иммунных клеток мышей было достаточно, чтобы предотвратить развитие Cl. difficile-инфекции после лечения антибиотиками [47]. Некоторые ученые считают, что конкуренция между нормальной микрофлорой и Cl. difficile за ограниченные пищевые ресурсы также может вести к подавлению роста Cl. difficile [26].

Данные по изучению эпидемиологии Cl. difficile-инфек-ции у детей немногочисленны из-за ограниченного эпиднад-зора и недостаточного количества исследований, проводимых в педиатрической популяции. Например, в Англии детей младше 2-х лет исключают из обследования на Cl. difficile-инфекцию, ссылаясь на высокий процент бактерионосительства в данной возрастной группе [48]. Подобная практика существует и в большинстве европейских стран и Америке.

Несмотря на это, английскими учеными в 201 2 году [48] было проведено исследование, в которое было включено 75 детей с Cl. difficile-инфекцией, где максимум заболеваемости был в группе детей младше 2-х лет. Почти половина — 37 случаев (49,3%) имели внутрибольничную этиологию, 55 пациентов (74%), получали антибиотики за месяц до исследования, из них у 50 (91%) отмечался обильный жидкий стул до 5 раз в день. Существенного увеличения заболеваемости детей в Англии в возрастном аспекте не выявлено. Наиболее часто назначаемыми антибиотиками в данном исследовании были цефалоспорины, что может отражать более широкое их применение у детей в целом. В то время как в исследованиях Kim J., Smathers S. A., Prasad P. et al. [49] сообщается о неуклонном увеличении ежегодной заболеваемости Cl. difficile-инфекцией среди детей в стационарах США (за 5-летний период с 2001 по 2006 год с 2,6 до 4 случаев на 1000 госпитализаций). Средний возраст детей составил 4 года, из них 26% госпитализированных были в возрасте до 1 года, и 5% — новорожденные. Они также зафиксировали увеличение случаев заболеваемости Clostrid-ium difficile-инфекцией в возрастной группе от 5 до 17 летнего возраста.

В исследовании Adlerbertha I. et al. [50] с помощью ПЦР риботипирования и картирования генов изучена стойкость риботипов Cl. difficile в микрофлоре детей: исследованы фекальные образцы 42 детей при рождении и в 12, 18 или 36 месяцев. Среди 59 штаммов Cl. difficile, 71 % были ток-синпроизводящими. Этот показатель выше на 40%, чем рассчитанный по данным 9 объединенных исследований в недавнем обзоре за 2010 год [51]. Более половины штаммов, выделенных от новорожденных в шведском исследовании, принадлежали к 001 и 014 риботипам (32 и 19% соответственно). С риботипом 001 связывают рецидивирующее течение заболевания, возможно это связано с эффективным производством токсина и высокой скоростью споруля-ции [52, 53]. Почти все штаммы риботипа 014 были выделены от 25% детей после 2-месячного возраста, что свидетельствовало о приобретении их за пределами больницы или роддома.

В исследовании Khanna S. [54], проведенного в США за период 1991—2009 гг., были зафиксированы 92 случая Cl. difficile-инфекции среди детского населения, из них 75% случаев были отнесены к внебольничой Cl. difficile-инфекции. Средний возраст детей составлял 2,3 года. За этот период наблюдений отмечено увеличение общей заболеваемости Cl. difficile-инфекцией в 12,5 раз — с 2,6 (1991—1997) до 32,6 (2004—2009) на 100 000 (P < 0,0001). Одновременно в 10,5 раз увеличилась внебольничная заболеваемость — с 2,2 до 23,4 на 100 000 детей соответственно. В 72% случаев прослеживалась явная связь с применением антибиотиков за 10—12 недель до заболевания.

От бессимптомного носительства до развития Cl. diffi-ci/е-инфекции у детей раннего возраста

Одной из основных особенностей микроэкологии кишечника у детей раннего возраста является высокий уровень колонизации токсигенными штаммами Clostridium difficile при отсутствии клинической картины заболевания. Наиболее высокая колонизация Cl. difficile регистрируется у новорожденных (до 70%). Однако наличие токсигенных штаммов у них не приводит к диарее, что объясняется отсутствием у этой группы пациентов высокоаффинных рецепторов к токсину А [10, 55].

По результатам исследований Jangi S., Lamont J. T. [51] у здоровых детей младше 1 месяца жизни d. difficile обнаруживается в среднем в 37% образцов стула. Затем, к 6-и месячному возрасту этот показатель снижается до 30%, а к 1 году составляет около 10%. После года процент бессимптомного носительства Clostridium difficile снижается, достигая к 3-м годам уровня 3%, характерного для взрослого населения. Есть предположение, что высокий уровень колонизации у младенцев наблюдается из-за низкой колонизационной резистентности кишечной микрофлоры, не способной подавить рост Cl. difficile [50].

В отличие от европейских и американских исследований, в исследовании, проведенном в Японии Shinichirou Mat-suki и др. в 2005 году, показатели колонизации у детей в возрасте до 2 лет был значительно выше (84,4%), чем у детей 2-х лет и старше (30,3%). Когда авторы проанализировали по возрастным группам, уровни носительства составили 100,75, 45,5, 24, 38,5, и 23,5% у детей 0, 1, 2, 3, 4 и 5 лет соответственно. С помощью ПЦР и риботипирования доказано, что максимум заражения детей Cl. difficile в Японии происходит в детских дошкольных учреждениях. Изоля-ты Cl. difficile чаще соответствовали штаммам, найденным на объектах в этих учреждениях [56].

Признанным фактором риска увеличения колонизации новорожденных считается пребывание в отделении интенсивной терапии — 54,9% против 11% в обычных палатах. Что может быть связано с более высокой плотностью заселения спорами этого микроорганизма и частым контактом новорожденных в этих отделениях с медперсоналом и медицинским оборудованием [56].

Результаты проведенных исследований С. Rousseau [57] показывают, что присутствие Cl. difficile в микробиотопе кишечника, в том числе токсигенных штаммов, в значительной степени связаны с изменениями в составе микробиологической экосистемы. Любые факторы, потенциально влияющие на состояние микрофлоры кишечника, являются потенциальными факторами риска активации токсигенных штаммов Cl. difficile в зависимости от доношенности ребенка, возраста и типа вскармливания. Были изучены образцы стула от 53 детей в возрасте от 0 до 13 месяцев, 27 негативных и 26 положительных на Cl. difficile. Доминирующие профили микробиоты были оценены с помощью современных методов ПЦР риботипирования. Установлено, что триггерную роль в колонизации кишечника токсигенными штаммами Clostridium difficile могут играть бактерии группы Ruminococ-cus и Klebsiella. В микрофлоре кишечника при Cl. difficile-ин-фекции наблюдается увеличение количества факультативных анаэробов и снижение Bifidobacterium и Bacteroides, играющих решающую роль в колонизацищнной резистентности против Cl. difficile [58].

В отличие от взрослых пациентов, в фекальной микрофлоре у детей преобладают Bacteroidetes, с возрастом соотношение Firmicutes/Bacteroidetes увеличивается [59, 60]. Индекс Firmicutes /Bacteroidetes считается характеризующим состояние здоровья, а также может отражать эубиоз или дисбактериоз желудочно-кишечного тракта. В исследовании Zongxin Ling [61] повышенное соотношение Firmicutes/Bacteroidetes использовалось в качестве индикатора для прогнозирования предрасположенности к заболеванию Cl. difficile-инфекцией. Даже при отсутствии лечения антибиотиками у новорожденных возможна колонизация токси-генными штамами Cl. difficile при низком индексе соотноше-

ния Firmicutes/Bacteroidetes и увеличения количества факультативных анаэробов.

Дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют показатели колонизации кишечника Cl. difficile в 2 раза ниже (14%), чем на искусственном вскармливании (30%) [62]. Другие исследователи также подтверждают связь между видом вскармливания и уровнем колонизации [63]. Снижение колонизации кишечника Cl. difficile у детей на грудном вскармливании объясняется ежедневным дробным поступлением с грудным молоком IgA, защищающим слизистые оболочки ЖКТ от возбудителей кишечных инфекций, и других ценных компонентов — лизоцим, лактоферрин, пропердины, пероксидаза, материнские макрофаги и лимфоциты, выполняющих протективную роль и опосредованно способствующие формированию нормального биоценоза пищеварительного тракта ребенка. В ряде исследований достоверно доказано, что бифидобактерии играют защитную роль против колонизации Cl. difficile на фоне повышения местного иммунитета (IgA) [64]. При снижении количества бифидобакте-рий уменьшается синтез секреторного IgA, повышается проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи и условно-патогенных микроорганизмов, что способствует развитию аллергических реакций и инфекционного процесса [65].

Cl. difficile-инфекция у детей с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), болезнью Гиршпрунга и онкологическими заболеваниями

Возможность развития клостридиознои инфекции у пациентов с ВЗК в последнее время привлекает особый интерес ученых. Однои из причин является несвоевременная постановка диагноза клостридиоза при наличии у пациента сопутствующего хронического воспалительного заболевания кишечника ввиду сходнои клиническои картины. Исследование образцов кала на токсины Cl. difficile обычно проводится только тогда, когда не отмечается улучшения состояния больного, несмотря, казалось бы, на адекватно проводимую терапию. Крупнеишее исследование по даннои проблеме было проведено в начале XXI века на базе отделении гастроэнтерологии и лабораторнои диагностики университетских клиник Бельгии под руководством Peter Bossuyt и соавторов [66].

Краине тяжелые и летальные случаи Cl. difficile-инфекции в большинстве случаев отмечаются у детеи с выраженнои неитропениеи, у младенцев с болезнью Гиршпрунга и у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенныи колит). Отдельные исследования позволяют предположить, что тяжелые Cl. diffi-cile-инфекции могут встречаться у детей раннего возраста. Например, Cl. difficile-псевдомембранозный колит был диагностирован при вскрытии у детей с болезнью Гиршпрунга, а также у недоношенного ребенка с некротическим энтероколитом [24, 67].

Исследования последних лет ярко показывают тесную связь с наличием сопутствующих заболеваний, таких как ге-матоонкология, иммунодефициты и ВЗК, сопровождающихся иммуносупрессивным состоянием [66]. В исследовании Sumita Pai [48], среди 68 пациентов 12 (17,6%) имели злокачественные заболевания крови и 20 (29%) солидные опухоли органов. Обе группы пациентов получали химиотерапию во время исследования или ранее. В этих группах заболеваемость внутрибольничной Cl. difficile-инфекцией имела самые высокие показатели (59,5%) [68, 69].

Больные с онкологическими заболеваниями крови могут быть источником распространения Cl. difficile в педиатрических стационарах [29, 69]. Есть данные, что это является следствием сочетания таких факторов как частые госпитализации, длительное применение антибиотиков, иммуносуп-рессия, нейтропения и др. У 62,5% пациентов с онкогемато-логией отмечалась нейтропения, в то время как нейтрофилы играют ключевую роль в патофизиологии Cl. difficile-инфек-ции [70].

Заключение

Развитие у детей на фоне применения антибактериальных препаратов ААД остается актуальной проблемой практической педиатрии и в настоящее время. ААД могут протекать в различных формах — от среднетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульми-нантного колита. Широкое применение антибактериальных препаратов в стационарах различного профиля придает данной проблеме общеклиническое значение. В 15—25% случаев причиной развития ААД является Cl. difficile. В числе эпидемиологических факторов, имеющих значение в развитии инфекции, большое значение играют: возраст пациента, факт госпитализации в стационар, его профиль, прием антибактериальных препаратов различных групп. Например, на фоне приема антибиотиков группы цефалоспоринов в условиях стационара риск развития Cl. difficile-инфекции у детей возрастает до 72,8%.

В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению кишечного микробиома, изменениям в его структуре под влиянием антибиотикотерапии, поиску факторов риска развития Cl. difficile-инфекции, а также изучению отдаленных последствий носительства токсигенных штаммов у детей раннего возраста.

Литвратура/References:

1. Баранов А.А. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Методические рекомендации /А.А. Баранов, Л.С. Стра-чунский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2007. — № 9 (3). — С. 200—210.

Baranov A.A., Strachunskiy L.S. [Antibiotics use in children in outpatient practice] / Metodic recommendations // Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. — 2007. — 9

2. Sommet A., Sermet C., Boelle P.Y., Tafflet M., Bernéde C. et al. (2004) No significant decrease in antibiotic use from 1 992 to 2000, in the French community // J. Antimicrob Chemother 54 : 524—528.

3. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника // РМЖ. — 2004. — Т. 12 : 3. — С. 148—151.

Belmer S.V. Antibiotic-associated intestinal dysbacteriosis // RMJ. — 2004. — 12

4. Turke D., Bernet J. P., Marx J., Kemph H., Giard P., Welbaum O. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population // J. Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2003. — 37 : 22—26.

5. Alam S., Muchataq M. Antibiotic associated diarrhea in children. // Indian Pediatr. — 2009. — Jun. — 46 (6) : 491—6.

6. Damrongmanee A., Ukarapol N., 2000: Incidence of antibiotic-associated diarrhea in a pediatric ambulatory care setting // J of the Med Assoc of Thailand. — 90 (3) : 513—517.

7. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic — associated diarrhea // Clin. Infect. Dis. — 1998. — 27 : 702—10.

8. Hogenauer C., Langner C., Beubler E. et al. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis // N Engl J. Med. — 2006. — 355 : 241 8—26.

9. C. Hogenauer et al. Klebsiella oxytoca as a Causative Organism of Antibiotic-Associated Hemorrhagic Colitis // N Engl J. Med. Dec. — 7. — 2006. — 355 : 2418—26.

10. Лобзин Ю.В. Современные представления об инфекции Clostridium difficile / Ю.В. Лобзин, С.М. Захаренко, Г.А. Иванов // Кли-

ническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2002. — № 3. — Т. 4. — С. 200—232.

Yu.V. Lobzin, S.M. Zakharenko, G.A. Ivanov. [Current Understanding of Clostridium difficile Infection] // Clin. Microb. and Antimicrob. Chemoth. — 2002. — № 3. — V. 4. — S. 200—232.

11. Bose S., Han K.W., Lee MJ., Kim H. (201 3) Intestinal Protective Effects of Herbal-Based Formulations in Rats against Neomycin Insult. // Evid Based Complement Alternat Med. — 2013 : 161278

1 2. Малов В.А. Антибиотикоассоцированные диареи // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2002. — № 1. — Т. 4. — С. 22—32.

Malov V.A. [Antibiotic-Associated Diarrhea] // Clin. Microb. and Antimicrob. Chemoth. — 2002. — № 1. — V. 4. — S. 22—32.

13. David M.S., Donald H.A., Fabio B. Association Between Antibiotic Use and Primary Idiopathic Intussusception // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2003. — Suppl. 157 (1). — P. 54-59.

14. Acar J.F. A comparison of side effects of levofloxacin to other agents concerning the ecological and microbiological effects on normal human flora // Chemotherapy 2001. — 47 (3) : 15—23.

15. Бондаренко В.М. Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях / / Consilium Medicum. Гастроэнтерология. — 2005. — № 6. — Т. 7. — С. 437—443.

Bondarenko V.M. [Metabolic probiotics: mechanisms of therapeutic effect in microecological disorders] // Consilium Medicum. Gastroenterology. — 2005. — № 6

1 6. Ардатская М.Д. Дисбактериозы кишечника: эволюция взглядов, гавременные принципы диагностики и фармакологическом коррекции / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. — 2006. — № 2. — С. 4—17. Ardatskaya M.D., Minushkin O.N. [Dysbacteriosis of the intestine: evolution of views, modern principles of diagnosis and pharmacological correction] // Consilium Medicum. Gastroenterology. — 2006. — №2. — S. 4—17.

17. M. Barakat, Z. El-Kady, M. Mostafa, N. Ibrahim, H. Ghazaly. Antibiotic-associated bloody diarrhea in infants: clinical, endoscopic, and histopathologic profiles // J. of Ped Gastroent and Nutr. — 52 (1). — 60—64.

18. Sparks S., Carman R.J., Sarker M., McLane B. Genotyping of entero-toxigenic Clostridium perfringens fecal isolates associated with antibiotic-associated diarrhea and food poisoning in North America / / J Clin Microbiol. — 2001. — 39 (3) : 883—8.

19. Zollner-Schwetz I. et al. — 2008. Role of Klebsiella oxytoca in antibiotic-associated diarrhea // Clin. Infect. Dis. — 47: e74—e78.

20. Hoffmann K.M. et al. 2010. Antibiotic-associated hemorrhagic colitis caused by cytotoxin-producing Klebsiella oxytoca // Pediatrics. — 125: e960—e963.

21. Krause R., Schwab E., Bachhiesl D., Daxbock F., Wenisch C., Krejs GJ., Reisinger E.C. Role of Candida in antibiotic-associated diarrhea // J Infect Dis. — 2001. — Oct. 15. — 184 (8) : 1065—9. — Epub. — 2001. — Aug 31.

22. Krause R., Krejs G., Wenisch C., Reisinger E.C. Elevated fecal Candida counts in patients with antibiotic-associated diarrhea: role of soluble fecal substances // Clin and Diagn Lab Immunol. — 2003. — V. 10 (1). — 167—168.

23. Thomas C., Stevenson M., Riley T.V. (2003). Antibiotics and hospital acquired Clostridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review of published epidemiological studies // J. of Antimic Chemoth. — 51 (6). — 1339—1350.

24. Захарова И.Н. Антибиотик-ассоциированные диареи у детей: проблема и решение. Учебное пособие для врачей / И.Н. Захарова, Л.Н. Мазанкова. - М., 201 1. — 48 c.

Zaharova I.N., Mazankova L.N. [Anf/b/of/c-assoc/afed diarrhea in children the problem and the solution]

25. Захаренко С.М. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile / С.М. Захаренко, С.В. Пономарев // Лечение и профилактика. — 2012. — № 3. — С. 82—89.

Zakharenko S.M., Ponomarev S.V. [The diseases associated with Clostridium difficile] // Treatment and Prevention. — 2012. — № 3. — S. 82—89.

26. Britton R.A., Young V.B. 2012. Interaction between the intestinal micro-biota and host in Clostridium difficile colonization resistance // Trends Microbiol. — 20 : 313—319.

27. Kelly C.P., Kyne L. 2011. The host immune response to Clostridium difficile. // J. Med. Microbiol. — 60 : 1070—1079.

28. Loo V.G. et all. 2011. Host and pathogen factors for Clostridium difficile infection and colonization // N. Engl. J. Med. — 365 : 1 693— 1703.

29. Morinville V., McDonald J. (2005) Clostridium difficile — associated diarrhea in 200 Canadian children / / Can J Gastroenterol. — 19 (8) : 497—501.

30. Spivack J.G., Eppes S.C., Klein J.D. (2003) Clostridium difficile associated diarrhea in a pediatric hospital // Clin Pediatr (Phila). — 42 (4) : 347—52.

31. Klein EJ., Boster D.R., Stapp J.R., Wells J.G., Qin X. et al. (2006) Diarrhea etiology in a Children's Hospital Emergency Department: a prospective cohort study // Clin Infect Dis. — 43 (7) : 807—13.

32. Rupnik M., Wilcox M.H., Gerding D.N. (2009) Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis // Nature. — 7 : 526—36.

33. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M.L., Relman D.A. 2008. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing // PLoS Biol. — 6:e280. doi: 10.1371/ journal.pbio. — 0060280.

34. Bartlett J.G. Clostridium difficile: progress and challenges // Ann N. Y. Acad Sci. — 2010. — 1213 : 62—69.

35. Deneve C., Bouttier S., Dupuy B., Barbut F., Collignon A., Janoir C. Effects of subinhibitory concentrations of antibiotics on colonization factor expression by moxifloxacin-susceptible and moxifloxacin-resistant Clostridium difficile strains // Antimicrob Agents Chemother. — 2009. — Dec. — 53 (12) : 51 55—62.

36. Razaq N. et al. Infection of hamsters with historical and epidemic BI types of Clostridium difficile // J. Infect Dis. — 2007. — 196 : 1813— 1819.

37. Stevens V. et al. Cumulative antibiotic exposures over time and the risk of Clostridium difficile infection // Clin Infect Dis. — 2011. — 53 : 42—48.

38. Юнес Б. Роль Clostrdium difficile в формировании антибиотик-ассо-циированной диареи у детей: Автореф. ... к.м.н. - М., 2013. — 25 c.

Yunes B. [Role Clostrdium difficile in the formation of antibiotic-associated diarrhea in children]

39. Paterson D.L. Collateral damage» from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy // Clin Infect Dis. — 2004. — 38 (Suppl 4). — S. 341—345.

40. Reeves A.E. et al. The interplay between microbiome dynamics and pathogen dynamics in a murine model of Clostridium difficile Infection // Gut Microbes. — 2011. — 2 : 145—158.

41. Rea M.C. et al. Microbes and Health Sackler Colloquium: Effect of broad- and narrow-spectrum antimicrobials on Clostridium difficile and microbial diversity in a model of the distal colon / / Proc Natl Acad Sci USA. — 2010.

42. Theriot C.M., Koenigsknecht M.J., Carlson P.E. Jr, Hatton G.E., Nelson A.M., Li B., Huffnagle G.B., Z Li J., Young V.B. Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection // Nat Commun. — 2014. — 5 : 3114.

43. Dethlefsen L., Relman D.A. 2011. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 108 (Suppl 1) : 4554—4561.

44. Gough E., Shaikh H., Manges A. R. 2011. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection // Clin. Infect. Dis. — 53 : 994—1002.

45. Van Nood E et al. 2013. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile // N. Engl. J. Med. — 368 : 407—415.

46. Maribeth R. Nicholson, Isaac P. Thomsen and Kathryn M. Edwards. Controversies Surrounding Clostridium difficile Infection in Infants and Young Children // Children. — 2014. — 1 (1). — 40—47.

47. Jarchum I. et al. Toll-like receptor-5 stimulation protects mice from acute Clostridium difficile colitis // Infect Immun. — 2011. — 79 : 1498—1503.

48. Pai S., Aliyu S.H., Enoch D.A., Karas J.A. Five years experience of Clostridium difficile infection in children at a UK tertiary hospital: proposed criteria for diagnosis and management // PLoS One. — 2012. — 7 (12): e51728.

49. Kim J., Smathers S.A., Prasad P. et al. Epidemiological features of Clostridium difficile-associated disease among inpatients at children's hospitals in the United States. — 2001—2006 // Pediatrics. — 2008. — 122 : 1266—1270.

50. Adlerbertha I., Huangb H., Lindberga E. et al. Toxin-Producing Clostridium difficile Strains as Long-Term Gut Colonizers in Healthy Infants // J. Clin. Microbiol. January. — 201 4. — V. 52. — № 1. — 173 — 179.

51. Jangi S., Lamont J.T. 2010. Asymptomatic colonization by Clostridium difficile in infants: implications for disease in later life // J. Pediatr. Gastroenterol. — Nutr. 51:. — 2—7.

52. Magnusson C., Wullt M., Löfgren S., Iveroth P., Akerlund T., Matussek A. 2013. Ribotyping of Clostridium difficile strains associated with nosocomial transmission and relapses in a Swedish county // APMIS. — 121 : 153—157.

53. Bauer M.P., Notermans D.W., van Benthem B.H., Brazier J.S., Wilcox M.H., Rupnik M., Monnet D.L., van Dissel J.T., Kuijper EJ., ECDIS Study Group. — 2011. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey // Lancet. — 377 : 63—73.

54. Khanna S. et all. The epidemiology of Clostridium difficile infection in children: a population-based study // Clin Infect Dis. — 2013. — May 56 (10) : 1401—6.

55. Penders J., Thijs C., Van den Brandt P. A., Kummeling I., Snijders B. et al. (2007) Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study // Gut. — 56 : 661—7.

56. Matsuki S., Ozaki E., Shozu M. et al. Colonization by Clostridium difficile of neonates in a hospital, and infants and children in three day-care facilities of Kanazawa, Japan // Int Microbiol. — 2005. — 8 : 43—48.

57. Rousseau C. et al. Clostridium difficile colonization in early infancy is accompanied by changes in intestinal microbiota composition // J. Clin Microbiol. — 49 : 858—865 (2011).

58. Ling Z. et al. Pyrosequencing analysis of the human microbiota of healthy Chinese undergraduates // BMC Genomics. — 14.: 390 (2013).

59. Mariat D. et al. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age // BMC Microbiol. — 9 : 123 (2009).

60. Ling Z., Liu X., Jia X., Cheng Y. at all. 2014. Impacts of infection with different toxigenic Clostridium difficile strains on faecal microbiota in children // Sci Rep. — 2014. — Dec 15. —4 : 7485.

61. Tonooka T., Sakata S., Kitahara M. et al. Detection and quantification of four species of the genus Clostridium in infant feces // Microbiol Immunol. — 2005. — 49 : 987—992.

62. Щеплягина Л.А. Секреторный иммунитет кишечника у детей раннего возраста / Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова, В.А. Перцева // Педиатрия. — 2011. — № 3. — С. 48—50.

Sheplygina L.A., Kruglova V.I., Pertseva V.A. [The secretory immune system of the intestine in children of early age] // Pediatrics. — 2011. — № 3. — S 48—50.

63. Penders J., Vink C., Driessen C. et al. Quantification of Bifidobacteri-um spp., Escherichia coli and Clostridium difficile in faecal samples of breast-fed and formula-fed infants by real-time PCR.// FEMS Microbiol Lett. — 2005. — 243 : 141—147.

64. Hopkins MJ., Macfarlane G.T. 2002. Changes in predominant bacterial populations in human faeces with age and with Clostridium difficile infection // J. Med. Microbiol. — 51 : 448—454.

65. Эпидемиология и клинические варианты Clostridium difficile-инфекции у детей / Л.Н. Мазанкова, Б. Юнес, С.Г. Горбунов, И.С. Курох-тина // Детские инфекции. — 201 2. — № 3. — С. 39—42. Mazankova L.N., Yunes В., Gorbunov S.G., Kurokhtina I.S. [Epidemiology and clinical variants of Clostridium difficile infection on the background of antimicrobial therapy in children] // Children Infections. — 201 2. — № 3. — S. 39—42.

66. Bossuyt P., Verhaegen J., Van Assche G., Rutgeerts P., Vermeire S. Increasing incidence of clostridium difficile-associated diarrhea in inflammatory bowel disease // J. Crohn's Colitis. — 2009. — 3 : 4—7.

67. Parsons SJ., Fenton E., Dargaville P. Clostridium difficile associated severe enterocolitis: a feature of Hirschsprung's disease in a neonate presenting late // J. of paed and child health. — 41 : 12. — 2005. — Dec. — Pg 689—90.

68. El-Mahallawy H.A., El-Din N.H., Salah F., El-Arousy M., El-Naga S. A. (2004) Epidemiologic profile of symptomatic gastroenteritis in pediat-ric oncology patients receiving chemotherapy // Pediatr Blood Cancer. — 42 (4) : 338—42.

69. Castagnola E., Battaglia T., Bandettini R., Caviglia I., Baldelli I. et al (2009) Clostridium difficile — associated disease in children with solid tumors // Support Care Cancer. — 17 (3) : 321—4.

70. Simon A., Fleischhack G., Hasan C., Bode U., Engelhart S. et al. (2000) Surveillance for nosocomial and central line related infections among pediatric hematologyoncology patients // Infect Control Hosp Epidemiol. — 21 (9) : 592—596.