Синтез, строение новых фосфорилметильных производных аминокислот и их мембранно-транспортные свойства по отношению к щелочным металлам

ХИМИЯ

УДК 547.28'118

С. В. Кошкин, А. Р. Гарифзянов, Н. В. Давлетшина, Р. Р. Давлетшин, О. В. Стоянов, Р. А. Черкасов

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ НОВЫХ ФОСФОРИЛМЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ

И ИХ МЕМБРАННО-ТРАНСПОРТНЫЕ СВОЙСТВА

ПО ОТНОШЕНИЮ К ЩЕЛОЧНЫМ МЕТАЛЛАМ

Ключевые слова: фосфорилметильные производные, аминокислоты, мембранно-транспортные свойства, щелочные

металлы, метод ЯМР, ИК-спектроскопия.

Синтезированы новые фосфорилметильные производные аминокислот. Методами ЯМР Н, 13С{Н} ИК-спектроскопии установлена структура полученных продуктов. Исследованы мембранно-транспортные свойства синтезированных соединений по отношению к щелочным металлам.

Keywords: amino acids, membrane-transport properties, alkali metals, NMR method, infrared spectroscopy.

New phosphoryl methyl derivatives of amino acids have been synthesized. The structure of obtained products has been installed by 1H, 13C NMR methods and IR spectroscopy. The membrane-transport properties of the synthesized compounds towards alkali metals have been investigated.

Важность разработки методов извлечения, концентрирования и разделения щелочных металлов обусловлена необходимостью решения проблем, возникающих в результате обеднения природных источников микро- и макроэлементов, среди которых особое значение приобретает круг вопросов, связанных с добычей и использованием лития. Актуальность обозначенной проблемы связана также с все возрастающей потребностью разработки экологически приемлемых способов утилизации отработанных литиевых источников энергии. Современные методы переработки природных источников щелочных металлов и, прежде всего, лития и его извлечения из отработанных материалов широко используют мембранные технологии, в том числе транспорт ионов щелочных металлов через импрегнированные жидкостные мембраны [1-3].

Недавно мы показали, что липофильные а-аминофосфиноксиды проявляют себя эффективными переносчиками одноосновных органических кислот, ионов редких и рассеянных элементов и ряда других субстратов природного и техногенного происхождения [4-6]. Вместе с тем, эти при переходе к полифункциональным субстратам типа полифункциональных оксикислот трансмембранный массопе-ренос неэффективен вследствие недостатка основных центров координации в переносчике [7]. Другой существенный недостаток нейтральных аминофос-форильных мембранных экстрагентов состоит в их неспособности осуществлять трансмембранный перенос щелочных металлов, которые в условиях мембранной экстракции через жидкостные поддерживаемые мембраны практически нацело остаются в отдающей водной фазе во всем интервале рН [8]. Мы предположили, что рецепторные возможности аминофосфорильных экстрагентов могут возрастать в результате введения «дополнительных» центров основности, например, карбоксильной группы, способной, наряду с фосфорильной и амино-группами,

участвовать в образовании водородных связей. Соединения такой структуры удобно, на наш взгляд, получать из структурно разнообразных природных аминокислот. Однако использование их в реакциях Кабачника-Филдса или в реакции присоединения гид-рофосфорильных соединений к иминам (реакции Пудовика), имеющим универсальное значение для синтеза аминофосфорильных соединений, приводит к целевым продуктам лишь с малым выходом [9, 10].

Ранее мы сообщали об успешном синтезе М,К-бисметилфосфорилированных производных глицина и р-аланина [11], а также монометилфосфо-рилированного производного (8)-а-аланина [12], из гидрохлоридов соответствующих аминокислот по реакции Кабачника-Филдса. В настоящей работе мы представляем трехкомпонентный вариант этой реакции с участием эквимолярных количеств гидрохлоридов р-аланина, (8)-а-аланина, формальдегида, дигексил- и дициклогексилфосфинистых кислот соответственно.

.Р. + 2СН20 + СвЧаэГ? H CIHN

\ СГ /

---

cqh

Взаимодействие в кипящем ацетонитриле в течение трех часов, по данным ЯМР 31Р, приводит к образованию в каждом случае единственных продуктов - гидрохлоридов Ы,Ы-бис(дигексилфосфорилметил)-2-аминопропионовой кислоты (I) и (З)-Ы-дициклогексилфосфосфорилметил-1-аминопропионовой кислоты (II) с сохранением конфигурации хирального центра - атома углерода исходной аминокислоты, который не затрагивается в ходе процесса. Наблюдаемое в реакции (Б)-а-аланина образование исключительно монофосфи-ноксида очевидно обусловлено стерическими препятствиями со стороны циклогексильных заместителей у атома фосфора, затрудняющих введение второго метилфосфиноксидного фрагмента.

Структура продуктов установлены по данным спектров ЯМР 1Н, 13С(И} ИК-, результатов масс-спектроскопии. Для соединения (II) структура была также установлена методом рентгеноструктур-ного анализа. Описание строения методом РСА соединения (II) получить не удается из-за разупорядо-ченности их структуры [12].

Рис. 1 - Строение молекулы (S)-N-(дициклогексилфосфосфорил) метил-1-

аминопропионовой кислоты (II) по данным РСА

Нами были проведено изучение процессов мембранной экстракции ионов щелочных металлов - Li(I), Na(I) и K(I) с использованием в качестве трансмембранных переносчиков липофильных ме-тилфосфорилированных аминокислот - N,N-бис(диоктилфосфорилметил)-ß-аланина (III) и N,N-бис(диоктилфосфорилметил)-глицина (IV). Полученные для этих соединений значения потоков приведены в таблице 1.

8H17

O \//

O

N

Л

C8H17 C8H17

C8Hi^

О C8Hi7^P^ O

OH OH

Л

C8H17 C8H17

Таблица 1 - Потоки переноса (П, моль/м^мин) ионов Ы(Г), N8(1), К(1) при различных значениях рН отдающего раствора; Сvl = = 0.1 М

ЛС* П-10"3

Переносчик рН Li

(III) 7.47 1.44 1,81 2.09 1.63 2.05 2.37

9.43 6.14 5.80 5.98 6.96 6.57 6.78

(IV) 7.47 2.38 2.16 2.19 2.70 2.45 2.49

9.35 0.90 0.95 0.92 1.02 1.08 1.05

*- Изменение концентрации металла в отд. р-ре dCu+/dt-104, моль/мин

Из таблицы 1 следует, что обнаруживается четко выраженная эффективность трансмембранного переноса всех ионов щелочных металлов из нейтральных и слабощелочных сред с использованием выбранных аминокислотных переносчиков, несвойственная, как указывалось выше, нейтральным ами-нофосфорильным экстрагентам. Вместе с тем, не наблюдается выраженной селективности по отношению к иону лития, которая нами недавно была продемонстрирована при использовании в процессах мембранной экстракции ионов щелочных металлов синергетного переносчика, состоящего из экви-молярной смеси N,N-

бис(дигексилфосфорилметил)октиламина и диок-тилмоно- или -дитиокислот фосфора [13] Отметим, что в щелочной среде переносчик (III) оказался более эффективен - значения потоков увеличиваются в 4 раза по сравнению с переносчиком (IV). Можно заметить, что при понижении рН отдающего раствора реагента (III) наблюдается заметное увеличение значений потоков всех металлов почти в 3 раза, хотя селективного переноса какого-либо из металлов также не наблюдается.

Ранее [11] нами были определены значения констант ионизации бисфосфорилированных кислот, которые составляют рКВН 1 < 2 и рКВН 2 5.42 и 5.02 для переносчиков (III) и (IV) соответственно. Найдено, что первая константа диссоциации соответствует отрыву протона от протонированной NH-группы аминокислоты, величина которой из-за сильного электроноакцепторного влияния двух ме-тиленфосфорильных групп находится ниже предела определения потенциометрическим методом и по нашей оценке не превышает двух единиц рК. В то же время вторая константа диссоциации соответствует отщеплению протона от карбоксильной груп-

C8H17

C

пы, но тоже последняя проявляет большую кислотность, чем в аминокислотах-прекурсорах.

Согласно полученным значениям и данным табл. 1 можно сделать вывод, что в процессе переноса в большей степени участвует протонированная форма кислоты, поскольку при понижении рН именно такая форма присутствует в растворе в преобладающем количестве.

V

" V*0

\ /V4OH P

О О

V

Л

N O

OH

У°

oh

O

V0

N С"

\ J ^ чое

P— O

O

На примере переносчика (IV) нами были получены зависимости изменения значений потока выбранных ионов от концентрации переносчика в мембранной фазе (рис.2).

C.mol/l

0,0 5 0 -0.04 5 -1,04 0 -1.0 3 5 -1,0 3 0 -1.025 -1.0 2 0 -1.0 15 -1.010 -1,0 0 5 -

0.0 0 0

50 60

t,11 L [1

Рис. 2 - Кинетические зависимости для процессов переноса Ы

При повышении концентрации от 0,05 Моль/л до 0,06 Моль/л переносчика наблюдается резкое снижение потоков всех катионов и, в особенности, иона лития (рис.3).

Дальнейшее уменьшение концентрации переносчика до 0.1 Моль/л приводит к монотонному снижению потоков металлов и незначительному его повышению при С=0.2 Моль/л. Такой характер зависимости может быть объяснен увеличением вязкости мембранной фазы при повышении концентрации переносчика.

Для увеличения величин потоков нами была предпринята попытка введения в мембранную фазу деэмульгатора - БУТ-53 (ДЭ) в количестве 0.05 моль/л, поскольку возможно, что равные значения потоков металлов как при рН 9.4, так и при рН 7.5

вызваны мицеллярным переносом. Мы также добавляли в мембранную фазу липофильный дециловый спирт, поскольку, как известно, спирты способны разрушать образующиеся эмульсии, и, кроме того можно было предположить о проявлении синерге-тического эффекта смеси спирт/аминофосфиноксид.

5.0 -4.54.03.53,02,52,01.51.0-

0Ш 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 С,IL Dl/1

0.18 0.20 0.22

Рис. 3 - Зависимость потоков ионов Li, Na, K от концентрации переносчика

Таблица 2 - Значения потоков (П) ионов Li, Na, K для переносчика (IV), C|V = 0.1 М

Перенос чик рНотд ДС* Поток M+ П-10"3, Моль/м2-мин

Li

(VI) 9.43 6.14 6.96 6.57 6.78

(VI) + ДЭ 9.52 0.94 1.07 1.17 1.02

(VI)+ C10H21OH 9.43 2.56 2.90 5.45 2.90

*- Изменение концентрации металла в отдающем растворе: dCu+/dt-104, моль/мин

В табл. 2. представлены значения полученных потоков для всех ионов металлов, четко свидетельствующих о том, что введение деэмульгатора не только не способствует увеличению потоков переноса ионов щелочных металлов, но даже снижает их значения. Можно полагать, что в этом случае в процессе трансмембранного переноса не образуются эмульсии, и доля мицеллярного переноса очень мала. Нельзя исключить также и то обстоятельство, что использованный деэмульгатор не подходит для изученной нами органической системы. Введение децилового спирта также отрицательно сказывается на эффективности трансмембранного переноса -значения потоков понижаются почти в два раза для всех металлов. Использование как децилового спирта, так и деэмульгатора не приводит также и к селективному извлечению какого-либо из металлов, что иллюстрируется рис.4, в котором приведены кинетические зависимости переноса иона лития в трех экспериментах, включающих перенос «чистым» аминофосфиноксидом и его смесей с деэмуль-гатором и дециловым спиртом, соответственно.

Таким образом, бисфосфорилированные переносчики (III) и (IV) на основе аминокислот, хотя и

демонстрируют выраженную эффективность мембранной экстракции ионов щелочных металлов, однако, не проявляют селективности по отношению к иону какого-либо из них. В то же время, следует подчеркнуть одно из важных достоинств исследованных нами новых аминофосфорильных переносчиков - их способность осуществлять мембранную экстракцию щелочных металлов из нейтральных сред, тогда как, например, описанная в литературе мембранная система на основе р-дикетонов и триок-тилфосфиноксида позволяет извлекать литий только из щелочных растворов [3]. Поскольку большинство подземных рудных вод, а также морская вода характеризуются величинами рИ, близкими к нейтральной, изученные нами мембранно-транспортные системы представляются вполне перспективными для практического использования.

tmin

Рис. 4 - Кинетические зависимости для процессов переноса Li

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1И и 31P регистрировали на спектрометре Bruker AVANCE III HD NanoBay с рабочей частотой 400 и 121,4 МГц, соответственно. Масс-спектрометрические измерения проводились на спектрометре высокого разрешения AB Sciex TripleTOF 5600 с источником ионизации турбоион-ный спрей (TIS) в режиме положительной ионизаци (напряжение на источнике ионизации 5500В, газ распылитель азот). ИК-спектры снимали для образцов в вазелиновом масле на Фурье-спектрометре Bruker Tensor 27. Дифракционные измерения монокристалла (S)-N -дициклогексилфосфорилметил-1 -аминопропионовой кислоты проведены на дифрак-тометре Bruker Kappa APEX DUO (W<*= 0.71073 Â, графитовый монохроматор, ю и ф- сканирование) с использованием программного обеспечения APEX2 при 100° К.

Изучение мембранного транспорта через импрегнированные мембраны осуществляли в ячейке, представляющей собой два стакана помещенные один в другой. Во внешний термостатируемый стакан (сосуд Дьюара) помещалась отдающая фаза, во

внутренний тефлоновый стакан, дном которого служила импрегнированная жидкая мембрана, помещалась принимающая фаза. Изменение концентрации субстрата в принимающей фазе измерялось кондуктометрическим датчиком.

Импрегнированные мембраны готовились пропиткой пористых тефлоновых фильтров фирмы «ВЛАДиСАРТ» ФМПТФЭ-0,2, с размером пор 0,2 мкм и толщиной 50 мкм 0,1 М раствором исследуемого переносчика в фенилциклогексане (ACROS ORGANIC, Бельгия) при пониженном давлении водоструйного насоса.

Синтез N-метилфосфорилированных аминокислот с использованием гидрохлоридов аминокислот в качестве катализаторов

В двугорлой колбе, снабженной мешалкой и обратным холодильником, помещали 0.009 моль аминокислоты, 0,0189 моль (0,567 г) параформа, 0,018 моль (4.94 г) диоктилфосфинита, 0,0045 моль гидрохлорида соответствующей аминокислоты и 100 мл ацетонитрила и нагревали при перемешивании на водяной бане до кипения ацетонитрила в течение трех часов. Полное растворение аминокислоты при этом не наблюдалось. Остывшую реакционную массу фильтровали от непрореагировавшей аминокислоты на фильтре Шотта, осадок промывали хлороформом, ацетонитрил и хлороформ удаляли в вакууме водоструйного насоса.

^^Бис(дигексилфосфорилметил)-Р-аланин (I).

ЯМР 31P{H} (CDCl3, 121,4 МГц, 5, м.д.):

49,8 (с).

ЯМР 1H (CDCl3, 400МГц, 5, м.д., У/Гц): 0,89 (т, 12,Н, СН3, 3JHH=8 Гц), 1,2-1,94 (пять м, 40Н, (СН2)5Р), 2,52 (т, 2Н, СН2СООН, 3JHH=8 Гц), 3,01 (д, 2H, PCH2N, 2Jhp=4 Гц), 3,13 (т, 2Н, NCH2, 3JHH=12 Гц), 7,26 (c, CHCl3).

Рассчитано [M+Na]+: 572,3974 Да. Найдено TIS-MS: [M+Na]+ (м/z, 572,3973 Да).

(S)-N-Дициклогексилфосфорилметил-a-аланин (II).

ЯМР 31P{H} (CH3CN, 122,4 МГц, 5, м.д.):

52,4 с.

ЯМР 1H (CDCl3, 400 МГц, 5, м.д., .//Гц):1,23-1,9 (м, 25Н, 2С6Нц, СН3), 2,85 и 3.15 (д.д., 2Н, РСНаНв, 2Jhh = 15 Гц, 2Jph = 64,5 Гц), 3,27 (к, Н, СН, JHP=12 Гц), 7,0-7,25 (м, примесь ароматического растворителя).

ИК-спектр (вазелиновое масло, v/см-1): 3309 (NH); 1122 (Р=О); 1447, 1461 (CH аром.).

^^Бис(диоктилфосфорилметил)-Р-аланин (III),

выделенный из реакционной массы в виде слегка желтоватого аморфного вещества, очищали двукратной перекристаллизацией из ацетона. Получили белое аморфное вещество с tm= 980С. Выход 81%.

Элементный анализ C37H77NO4P2. Найдено, %: С 67,28, Н 11,91, O 9,72, N 2,01, Р 9,08; Вычислено, %: С 67,13, Н 11,72, O 9,67, N 2,14, Р 9,36.

ЯМР 31P{H} после очистки (CDCl3, 121,4 МГц, 5, м.д.): 49,8 (с, продукт), 58,1 (гидрохлорид продукта).

ЯМР 1Н (CDCl3, 400МГц, 5, м.д., J/Гц): 0,89 (т, 12,Н, СН3, 3JHH=12 Гц), 1,28-1,88 (пять м, 56Н, (СЩ7Р), 2,53 (т, 2Н, СН2СООН, 3Jhh=8 Гц), 3,03 3д, 2Н, CH2P, РCН2N, 2Jhp=4 Гц), 3,15 (т, 2Н, N^2, 3JHH=12 Гц), 7,28 (c, CHCl3).

ЯМР 13C (CDCl3, 300МГц, 5, м.д., J/Гц): 14.09 (с, СН3); 21,59 (д, СН2СН2СН2Р, 2JCP=4 Гц), 22,63 (с, СН3СН2), 26,87 (д, РСН2, 1JCP= 64 Г), 29,12 (с, СН3СН2СН2СН2 + СН3СН2СН2СН2СН2), 31,24 (д, СН2СН2Р, 2JCp=14 Гц), 31,64 (с, CH2COOH), 31,79 (с, СН3СН2СН2), 53,68 (д, PCH2N, 1JCP=72 Гц), 54,37 (т, NCH2), 77,13(т, CDCl3), 173,7 (с, COOH).

Рассчитано [M+Na]+ (m/z, Да): 684,5226. Найдено TIS-MS [M+Na]+ (m/z, Да): 684,5229.

^^Бис(диоктилфосфорилметил)глицин (IV), выделенный в виде желтого масла, переводили в твердую литиевую соль нагреванием с избытком гидроксида лития в изопропаноле. Соль перекристаллизовали из ацетона. Очищенную соль растворили в бензоле и экстрагировали сначала 5% раствором соляной кислоты, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Бензольную фракцию сушили над сульфатом магния, бензол удаляли в вакууме водоструйного насоса. Полученный в виде бесцветного густого масла продукт сушили при нагревании до 600С в вакууме при 30 Па в течение 10 часов.

Выход 84%. Элементный анализ C36H75NO4P2. Найдено, %: С 66,79, Н 11,78, O 9,76, N 2,05, P 9,62; Вычислено, %: С 66,73, Н 11,67, O 9,88, N 2,16, P 9,56.

ЯМР 31Р{Н} после очистки

ЯМЕ5 1H ^DCh, 400МГц, 5, м.д.): 0,89 (т, 4СН3, 12Н, ^НН=4Гц); 1,29, 1,39, 1,58, 1,75, 1,83 (м, 4СН3(СН2)7, 48Н); 3,32 (д, P^N, 2Н, ^нР=4Гц), 3,68 (с, NCH2COO, 2Н), 7,28 (с, CHCl3), 7,37 (с, примесь, ароматические протоны).

ЯМР 13С{Н} ^DC^, 100 МГц, 5, м.д.): 172.22 (с, COOH), 77,17 (т, CDCl3), 58,04 (с, NCH2COO), 53,6 (д, PCH2N, 1JCP=79 Гц); 31.77 (с,

4СН3СН2СН2°с'), 31.23 (д, 4РСН2СН2, 2JqP=13 Гц), 29,09 (с, 4CH3CH2CH2CH2 +

4CH3CH2CH2CH2CH2), 26,61 (с, 4РСН2СН2, 1JCP=64 Гц); 22,6 (с, 4СН3СН2); 21.6 (с, 4СН2СН2СН2Р); 14.04 (с, 4СНз).

Рассчитано [M+Na]+ (m/z, Да): 670,5069. Найдено TIS-MS [M+Na]+ (m/z, Да): 670,5066.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант 13-03-00536).

Литература

1. Bartsch R.A., Way J.D. // Chemical separations with liquid membranes: an overview. Chapter 1. Washington.: ACS Symposium Series. Am. Chem. Soc. - 1996. - Р.1.

2. Sastre A.M., Kumar A., Shukla O.P., Singh R.K. // Sep. Purific. Rev. 1998. V. 27, № 2. P.213.

3. .Ma P., Chen X. // Sep. Sci. Technol. 2000. V.35, № 15. P.2513.

4. Черкасов Р.А., Гарифзянов А.Р., Галеев Р.Р., Курносо-ва Н.В., Давлетшин Р.Р., Захаров С.В. // ЖОХ. 2011. Т.81. Вып.7. С.1114.

5. Гарифзянов А.Р., Давлетшин Р.Р., Давлетшина Н.В., Черкасов Р.А. // ЖОХ. 2012. Т.82. Вып.10. С.619.

6. Гарифзянов А.Р., Давлетшин Р.Р., Мятиш Е.Ю, Черкасов Р.А. // ЖОХ. 2013. Т.83. Вып.2. С.213.

7. Черкасов Р.А., Гарифзянов А.Р., Талан А.С., Давлетшин Р.Р., Курносова Н.В. // ЖОХ. 2009. Т.79. Вып.9. С.1480.

8. Черкасов Р.А., Гарифзянов А.Р., Талан А.С., Давлет-шин Р.Р., Курносова Н.В. // ЖОХ. 2009. Т.79. Вып.10. С.1835.

9. Dzielak A., Pawelczak M., Mucha A. // Tetrahedron Lett. 2011. V.52. С. 3141.

10. Wang Q., Zhu M., Zhu R., Lu L., Yuan C., Xing S., Fu X., Mei Y., Hang Q. // Eur. J. Med. Chem. 2012. V.49. 354.

11. Черкасов Р. А., Гарифзянов А.Р., Кошкин С.А., Давлетшина Н.В. // ЖОХ. 2012. Т.82. Вып. 8. С.1392.

12. Кошкин С.А., Гарифзянов А.Р., Давлетшина Н.В., Катаева О.Н., Исламов Д.Р., Черкасов Р.А., Колодяжная А.О., Колодяжный О.И., Валеева М.С. // ЖОрХ. 2014. Т.50. Вып.4. С.607.

13. Гарифзянов А. Р., Давлетшина Н. В., Гарипова А. Р., Черкасов Р. А. // ЖОХ. 2014. Т.84 Вып.2. С.293.

© С. В. Кошкин - сотр. Казанский Федеральный Университет, Казань, Россия, А. Р. Гарифзянов - кандидат химических наук, доцент кафедры Аналитической химии, Казанский Федеральный Университет, Казань, Россия, Н. В. Давлетшина -кандидат химических наук, Казанский Федеральный Университет, Казань, Россия, Р. Р. Давлетшин - кандидат химических наук, Казанский Федеральный Университет, Казань, Россия, О. В. Стоянов - д-р техн. наук, проф., зав. каф. технологии пластических масс КНИТУ, Казань, Россия, ov_stoyanov@mail.ru; Р. А. Черкасов - д-р хим. наук, проф. кафедры Высокомолекулярных и элементоорганических соединений, Казанский Федеральный Университет, Казань, Россия.

© S. V. Koshkin - the colleague of Kazan Federal University, Kazan, Russia, A. R. Garifzianov - Ph.D., Associate Professor of Analytical Chemistry Department, Kazan Federal University, Kazan, Russia, N. V. Davletshina - Ph..D., Kazan Federal University, Kazan, Russia, R.R. Davletshin - Ph..D., Kazan Federal University, Kazan, Russia, O. V. Stoyanov - Doctor of Engineering, Full Professor, Dean of Plastics and Composite Materials Technology, Processing and Certification Faculty, Head of Plastics Technology Department, Kazan National Research Technological University, Kazan, Russia, ov_stoyanov@mail.ru; R. A. Cherkasov - Doctor of Chemistry, Full Professor of High Molecular and Organoelement Compounds Department, Kazan Federal University, Kazan, Russia.