СПОСОБЫ ДОСТАВКИ АКТИВНЫХ СРЕДСТВ В ЛИМФАТИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ

1. Способ доставки одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей у субъекта, при этом способ предусматривает
(a) применение одного или более устройств для доставки, имеющих 2-50000 структур для доставки, по отношению к одному или более участкам кожи, содержащим кровеносную сосудистую сеть или лимфатическую сосудистую сеть, где одно или более устройств для доставки обеспечивают контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, предусматривающими химический, физический или электрический усилители проницаемости, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств;
2
2
(b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в 2-50000 частях дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,01 мкл/ч. до приблизительно 100 мкл/ч. на каждую из структур для доставки, при общей объединенной контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,02 мкл/ч./см до приблизительно 50000 мкл/ч./см в пересчете на общую площадь поверхности одного или более устройств для доставки, которые контактируют с кожей субъекта,
где каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины, находящихся в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 500 мкм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта, но все еще в пределах эпидермиса субъекта, которое характеризуется гауссовским распределением значений глубины в эпидермисе, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе; и
где после стадии введения одно или более средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями кровеносных капилляров или сплетениями лимфатических капилляров; и
где после введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к состоянию перед приведением эпидермиса в контакт с одним или более усилителями проницаемости.
2. Способ по п. 1, где эпидермис предусматривает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.
3. Способ по п. 1, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более cлоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.
4. Способ по п. 3, где множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляет от приблизительно 1 мкм до приблизительно 250 мкм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.
5. Способ по п. 1, где среднее значение независимого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющим от приблизительно 70 мкм до приблизительно 175 мкм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.
6. Способ по п. 1, где множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждую часть дозы независимо вводят при значении глубины в эпидермисе, которое является более глубоким, менее глубоким или одинаковым.
7. Способ по п. 1, где устройство для доставки содержит матрицу, содержащую 2-50000 структур для доставки, находящихся в жидкостной связи с одним или более средствами в жидкой среде-носителе,
где устройство для доставки содержит механизм для контроля скорости потока при введении;
где структуры для доставки содержат механизм для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и
где одно или более средств в жидкой среде-носителе доставляют с помощью структур для доставки при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более средств.
8. Способ по п. 1, где структуры для доставки характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.
9. Способ по п. 1, где структуры для доставки предусматривают иглы.
3
3
10. Способ по п. 1, где одно или более средств доставляют в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе, составляющий от приблизительно 0,7 мм до приблизительно 2500 мм.
11. Способ по п. 1, где одно или более средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,1 часа до приблизительно 96 часов.
12. Способ по п. 1, где один или более усилителей проницаемости представляют собой один или более химических, физических или электрических усилителей проницаемости.
13. Способ по п. 12, где физические усилители проницаемости предусматривают наноструктурированную или нанотопографическую поверхность.
14. Способ по п. 13, где нанотопографическая поверхность получена на поверхности структур для доставки, определенных в п. 7.
15. Способ по п. 1, где при введении одного или более средств достигается давление дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме под участком введения, составляющее от приблизительно 1 мм рт.ст. до приблизительно 15 мм рт.ст.
16. Способ по п. 1, где одно или более средств абсорбируются одной или более тканями, содержащими одно или более восприимчивых сплетений лимфатических капилляров или одно или более сплетений кровеносных капилляров, после доставки в эпидермис.
17. Способ по п. 16, где одно или более средств циркулируют по одному или более сплетениям кровеносных капилляров и в одной или более восприимчивых опухолях или в непосредственной близости от них.
18. Способ по п. 16, где одно или более средств циркулируют по одному или более сплетениям лимфатических капилляров и в одной или более восприимчивых опухолях или в непосредственной близости от них.
19. Способ по п. 1, где концентрация одного или более средств в одной или более восприимчивых опухолях является большей в от приблизительно 1,25 раза до приблизительно 50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более средств.
20. Способ по п. 1, где скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более средств.
21. Способ по п. 1, где одно или более средств предусматривают биологически активное средство.
22. Способ по п. 21, где биологически активное средство является применимым для лечения, замедления прогрессирования, задержки возникновения, профилактики, облегчения или уменьшения тяжести симптомов заболевания у нуждающегося в лечении пациента.
23. Способ лечения субъекта с заболеванием, предусматривающим одну или более опухолей, путем введения одного или более биологически активных средств в одну или более опухолей, предусматривающий:
(а) применение одного или более устройств для доставки, имеющих 2–50000 структур для доставки, по отношению к одному или более участкам кожи, содержащим кровеносную сосудистую сеть и лимфатическую сосудистую сеть, где устройство для доставки обеспечивает контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более биологически активных средств;
(b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в 2–50000 частях дозы одного или более биологически активных средств при контролируемой скорости потока при введении посредством устройства для доставки;
где каждую часть дозы одного или более биологически активных средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины в эпидермисе перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе; и
где после стадии введения одно или более биологически активных средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями кровеносных капилляров или сплетениями лимфатических капилляров;
где после введения и захвата одно или более биологически активных средств циркулируют по кровеносной сосудистой сети или лимфатической сосудистой сети к одной или более опухолям; и
где одно или более биологически активных средств доставляют в одну или более опухолей в более высокой концентрации по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более биологически активных средств.
24. Способ по п. 23, где эпидермис предусматривает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.
25. Способ по п. 23, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более биологически активных средств, вводимых при множестве значений глубины в эпидермисе, предусматривает введение на глубину по меньшей мере в части нежизнеспособного эпидермиса и/или по меньшей мере в части жизнеспособного эпидермиса.
26. Способ по п. 23, где множество значений глубины в эпидермисе составляют от приблизительно 1 мкм до приблизительно 500 мкм за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта.
27. Способ по п. 23, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более биологически активных средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более cлоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.
28. Способ по п. 27, где множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляет от приблизительно 1 мкм до приблизительно 250 мкм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.
29. Способ по п. 23, где среднее значение независимого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющим от приблизительно 70 мкм до приблизительно 175 мкм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.
30. Способ по п. 23, где множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждую часть дозы независимо вводят при значении глубины в эпидермисе, которое является более глубоким, менее глубоким или одинаковым.
31. Способ по п. 23, где частота применения значения глубины для введения каждой независимой части дозы в жизнеспособном и/или нежизнеспособном эпидермисе характеризуется гауссовским распределением значений глубины.
32. Способ по п. 23, где устройство для доставки содержит матрицу, содержащую 2-50000 структур для доставки, находящихся в жидкостной связи с одним или более биологически активными средствами в жидкой среде-носителе,
где устройство для доставки содержит механизм для контроля скорости потока при введении;
где структуры для доставки содержат механизм для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и
где одно или более биологически активных средств в жидкой среде-носителе доставляют с помощью структур для доставки при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более биологически активных средств.
33. Способ по п. 32, где структуры для доставки характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.
34. Способ по п. 32, где структуры для доставки предусматривают иглы.
35. Способ по п. 32, где одно или более биологически активных средств вводят при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,01 мкл/ч. до приблизительно 100 мкл/ч. на структуру для доставки.
2
2
36. Способ по п. 23, где общая контролируемая скорость потока при введении одного или более биологически активных средств при множестве значений глубины в эпидермисе составляет от приблизительно 0,02 мкл/ч./см до приблизительно 50000 мкл/ч./см в пересчете на общую площадь поверхности устройства для доставки, которое контактирует с кожей субъекта.
3
3
37. Способ по п. 23, где одно или более биологически активных средств доставляют в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более биологически активных средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе, составляющий от приблизительно 0,7 мм до приблизительно 2500 мм.
38. Способ по п. 23, где одно или более биологически активных средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,1 часа до приблизительно 96 часов.
39. Способ по п. 23, где один или более усилителей проницаемости представляют собой один или более химических, физических или электрических усилителей проницаемости.
40. Способ по п. 39, где физические усилители проницаемости предусматривают наноструктурированную или нанотопографическую поверхность.
41. Способ по п. 40, где нанотопографическая поверхность получена на поверхности структуры для доставки, определенной в п. 32.
42. Способ по п. 23, где при введении одного или более биологически активных средств достигается давление дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме под участком введения, составляющее от приблизительно 1 мм рт.ст. до приблизительно 15 мм рт.ст.
43. Способ по п. 23, где более высокая концентрация одного или более средств в одной или более восприимчивых опухолях является большей в от приблизительно 1,25 раза до приблизительно 50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более биологически активных средств.
44. Способ по п. 23, где скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более биологически активных средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более биологически активных средств.
45. Cпособ по п. 23, где биологически активное средство является применимым для лечения, замедления прогрессирования, задержки возникновения, профилактики, облегчения или уменьшения тяжести симптомов заболевания, предусматривающего одну или более опухолей.