ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА, ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ СЛИТЫЕ БЕЛКИ

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения гепатита, фиброза печени и цирроза печени, содержащая в качестве эффективного компонента слитый белок, включающий мутантный белок фактора роста фибробластов 21 (FGF21); и Fc-область иммуноглобулина,
где мутантный белок FGF21 включает по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из следующих мутаций (1)-(7):
(1) замена аминокислот в положениях 98-101 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотной последовательностью EIRP (SEQ ID NO: 68);
(2) замена аминокислот в положениях 170-174 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотной последовательностью TGLEAV (SEQ ID NO: 69);
(3) замена аминокислот в положениях 170-174 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотной последовательностью TGLEAN (SEQ ID NO: 70);
(4) замена аминокислоты в положении 170 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотой N;
(5) замена аминокислоты в положении 174 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотой N;
(6) замена аминокислоты в положении 180 от N-конца белка FGF21 дикого типа аминокислотой E в сочетании с одной или более мутациями (1)-(5) выше; и
(7) мутация 1-10 аминокислот для снижения иммуногенности белка FGF21 дикого типа.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где слитый белок дополнительно включает биологически активный белок или его мутант или фрагмент.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где аминокислотный остаток N мутантного белка FGF21, введенный в результате мутации, гликозилирован.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, где биологически активный белок является белком, выбранным из группы, состоящей из инсулина, C-пептида, лептина, глюкагона, гастрина, желудочного ингибиторного полипептида (ЖИП), амилина, кальцитонина, холецистокинина, пептида YY, нейропептида Y, костного морфогенетического белка 6 (BMP-6), костного морфогенетического белка 9 (BMP-9), оксинтомодулина, окситоцина, глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), глюкагоноподобного пептида 2 (ГПП-2), ирисина, содержащего домен фибронектина III типа белка 5 (FNDC5), апелина, адипонектина, родственного C1q и фактору некроза опухоли белка (семейства CTRP), резистина, висфатина, оментина, ретинолсвязывающего белка 4 (RBP-4), глицентина, ангиопоэтина, интерлейкина-22 (IL-22), эксендина-4 и гормона роста.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где биологически активный белок является белком, выбранным из ГПП-1, его мутанта и эксендина-4.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где мутант ГПП-1 имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 43-46.
7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где белок FGF21 дикого типа имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:1.
8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где мутантный белок FGF21 имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 6-23.
9. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где слитый белок дополнительно включает линкер.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где линкер соединяет мутантный белок FGF21 с Fc-областью иммуноглобулина.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где линкер соединен с C-концом Fc-области иммуноглобулина и N-концом мутантного белка FGF21.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где линкер является пептидом, состоящим из 10-30 аминокислотных остатков.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где линкер имеет аминокислотную последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 2-5.
14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где Fc-область иммуноглобулина является любой из Fc-области IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 и IgD, или гибридным Fc, содержащим их комбинацию.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где гибридный Fc включает область IgG4 и область IgD.
16. Фармацевтическая композиция по п.2, где слитый белок включает биологически активный белок, Fc-область иммуноглобулина и мутантный белок FGF21, соединенные в таком порядке от N-конца к С-концу.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где линкер дополнительно соединен между Fc-областью иммуноглобулина и мутантным белком FGF21.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где линкер соединен с C-концом Fc-области иммуноглобулина и N-концом мутантного белка FGF21.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где слитый белок представлен любой из аминокислотных последовательностей, выбранных из SEQ ID NO: 36, 37 и 39.
20. Фармацевтическая композиция по п.2, где слитый белок представлен любой из аминокислотных последовательностей, выбранных из SEQ ID NO: 65, 66 и 67.
21. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 2 для предотвращения или лечения гепатита, фиброза печени и цирроза печени.
22. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 2 для получения композиции для предотвращения или лечения гепатита, фиброза печени и цирроза печени.
23. Способ предотвращения или лечения гепатита, фиброза печени и цирроза печени, который включает этап введения фармацевтической композиции по п.1 или 2 субъекту.