Некоторые аспекты дифференцированного подхода к лечению нейролептиками больных шизофренией

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© С.Ю. Масловский, 2008 УДК 616.895.8:615.214.2

Для корреспонденции

Масловский Сергей Юлианович - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения клинико-экспериментальных исследований новых психотропных средств Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева Адрес: 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3 Телефон: (812) 567-90-79 E-mail: maslovsky@inbox.ru

С.Ю. Масловский

Некоторые аспекты дифференцированного подхода к лечению нейролептиками больных шизофренией

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева

В статье представлены некоторые общие и частные вопросы влияния нейролептиков на симптоматику и течение шизофрении. Обсуждается существование определенного предела возможностей нейролептической терапии. Приводятся данные о механизмах развития, сроках возникновения и продолжительности антипсихотического действия. Уточняется способность нейролептиков сдерживать темп прогредиентности психоза. Рассматриваются клинико-социальные критерии эффективности лечения шизофрении и некоторые вопросы оценки результатов терапии.

Some aspects of differentiated approach to neuroleptic treatment of schizophrenia

S.Yu. Maslovsky

The paper outlines some general and incidental issues concerning the effects of neuroleptics on symptomatology and the course of schizophrenia. Also discussed is the existence of certain limitations of neuroleptic therapy. Data are adduced about the mechanisms of development, time of onset and duration of antipsychotic action. The ability of neuroleptic drugs to slow the rate of progression to psychosis is redefined. Clinico-social criteria of the efficacy of schizophrenia treatment and some problems of evaluation of therapeutic outcomes are reviewed.

Очевидные преимущества нейролептиков перед шоковыми методами лечения надежно обеспечили нейролептической терапии место ключевого способа лечения шизофренических психозов на протяжении последних десятилетий. Однако уже в самом начале так называемой психофармакологической эры возникли сомнения относительно возможности нейролептических препаратов непосредственным образом устранять и «излечивать» психопатологические нарушения [23, 24]. Дальнейшее изучение различных преобразований, возникающих вследствие системного назначения нейролептических средств, привело исследователей к пониманию того, что «нейролептики не лечат шизофрению в том смысле, как антибиотики - инфекционные болезни» [6] и психофармакологическое лечение само по себе «не порождает феноменов здоровой психики» [16]. Эти выводы удачно иллюстрируются формулировкой В.Н. Мясищева [11] о «временной симптоматической коррекции» как о пределе возможностей психофармакологического лечения. Существование определенного предела возможностей психофармакотерапии в дальнейшем констатировали многие исследователи [1, 13, 19]. Подтверждением вышеизложенных взглядов служат некоторые принципиальные аспекты, обнаруженные при изучении влияния нейролептиков на патологический процесс.

Один из таких аспектов связан со временем возникновения и окончания антипсихотического действия нейролептиков. Изучение клинических преобразований, возникающих вследствие системного назначения нейролептиков при острых приступах шизофрении, позволило сделать вывод о том, что собственно антипсихотическое действие, не-

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

посредственно связанное с редукцией продуктивной симптоматики, развивается только спустя 3-4 нед после начала терапии. Этот установленный временной интервал обусловлен последовательностью терапевтического регресса, который начинается с редукции только таких элементарных проявлений психоза, как напряженность, тревога, страх, возбуждение и некоторых других [27]. В специальных исследованиях этапность терапевтического регресса при обратном развитии симптоматики острых приступов шизофрении была описана детально [15]. На первом этапе параллельно ослаблению тревоги, страха, растерянности, двигательного возбуждения происходит изменение смысла патологических переживаний в плане «отступления угрозы». Следующий этап «редукции синдрома» характеризуется снижением аффективной напряженности с возрастанием субъективной значимости событий окружающего мира, что приводит к возникновению противоречий между реальностью и патологическими переживаниями. На этапе «деструкции синдрома» продолжается снижение чувственной насыщенности патологических переживаний, и только на этом этапе происходит регресс психопатологических компонентов синдрома. Их обратное развитие выражается в том, что слуховые обманы восприятия становятся тише, начинаются упрощение и распад бредовых построений, редуцируются проявления психического автоматизма. На заключительном этапе «трансформации основного синдрома» происходит переход на преимущественно аффективный уровень психопатологических нарушений с последующим формированием депрессивного или маниакального синдрома. В дальнейшем, по мере купирования аффективных нарушений, симптоматика упрощается до уровня неврозо-подобных расстройств. Совершенно очевидно, что изложенная этапность не всегда имеет строго очерченные границы, и длительность каждого этапа может колебаться от нескольких дней до нескольких недель. Тем не менее наличие первичного этапа «прямого» [46] или «непосредственного» [4] действия нейролептиков, приводящего исключительно к редукции напряженности, тревоги, страха, растерянности, является залогом успешного наступления дальнейших клинических преобразований. Это действие нейролептиков хорошо известно под историческим названием «собственно психическое действие» [27], которое в современных публикациях стало также именоваться как «быстрое» или «неспецифическое». Являясь действительно неспецифическим, оно может наблюдаться и у здоровых людей в виде эмоционального безразличия, заторможенности, сонливости и пониженного реагирования на внешние стимулы. По давно существующему мнению многих исследователей, только наличие этого неспецифического действия на «элементарные основы симптомообразования», включающие в себя широкий спектр проявлений патологической аффектив-

ности и психомоторики, способно вызвать развитие антипсихотического эффекта нейролептиков.

Стандартный период времени, необходимый для возникновения антипсихотического эффекта нейролептиков, колеблется в различных клинических руководствах от 3-4 нед [30, 47] до 6 [39] нед. Наличие этого временного интервала позволило некоторым исследователям [26, 37] назвать такое начало антипсихотического действия «задержанным началом» («delayed onset» of antipsychotic action). Для объяснения возможных механизмов развития «задержанного начала» антипсихотического действия была привлечена теория «блокады деполяризации» («depolarization block» theory) [33, 35]. Эта теория базируется на результатах доклинических исследований острого и хронического введения галоперидола лабораторным животным. Полученные результаты привели авторов этой теории к выводу о существовании корреляции между развитием антипсихотического эффекта нейролептиков у людей и способностью нейролептиков вызывать блокаду деполяризации дофаминовых нейронов мезолимбической системы мозга крыс, которая наступала через 3 нед после начала повторных введений галоперидола [29, 34]. Таким образом, продолжительность временного промежутка, наличие которого необходимо для осуществления клинических преобразований, предшествующих наступлению антипсихотического действия, была подтверждена результатами экспериментальных исследований.

Рассмотрение механизмов и сроков развития антипсихотического эффекта является не только одним из аргументов, подтверждающих тезис о том, что нейролептики не устраняют непосредственным образом психотическую симптоматику. Знание определенных сроков развития антипсихотического действия имеет и практическую значимость. Согласно стандартным рекомендациям, именно период времени, равный 4-6 нед от начала приема нейролептика, является достаточным для клинического заключения о целесообразности дальнейшего продолжения назначенной терапии. В других случаях окончание этого периода служит указанием на возникшую необходимость перевода нон-респондеров на другой нейролептический препарат.

Несмотря на существование клинических закономерностей и экспериментальных обоснований срока возникновения антипсихотического действия, за последнее время обозначилась тенденция к пересмотру установленного срока в сторону его значительного сокращения. Истоками этой тенденции являются данные нескольких недавних публикаций и предложенная на их основе гипотеза «раннего начала» антипсихотического действия («early-onset hypothesis» of antipsychotic action) [26]. Одной из предпосылок появления этой гипотезы также явились результаты экспериментальных исследований, выполненных фармакологами. В проведенных ими

С.Ю. Масловский

опытах было подтверждено, что 3-4-недельное хроническое введение галоперидола действительно снижает на 65-80% количество спонтанно возбудимых дофаминовых нейронов передней области покрышки среднего мозга крыс [44, 45], т.е. вызывает «блокаду деполяризации». Однако такая блокада развивается только при общей анестезии животных хлоралгидратом и не развивается при иммобилизации крыс с помощью d-тубокурарина или сукцинил-холина. Таким образом, обоснование срока возникновения антипсихотического действия механизмом развития «блокады деполяризации» было расценено этими исследователями как артефакт, к которому непосредственно причастна анестезия хлоралгидратом лабораторных животных в процессе проведения эксперимента.

В немногочисленных работах была предпринята попытка обоснования гипотезы «раннего начала» антипсихотического действия на клиническом уровне. Первой такой работой было исследование O. Agid и соавт. [26], в котором авторы систематизировали и провели статистический мета-анализ результатов 42 двойных-маскированных контролируемых исследований, включивших в себя 7450 пациентов, которые получали оланзапин (3750 пациентов), галопе-ридол (2447), рисперидон (896), хлорпромазин (95) и плацебо (262). Предметом анализа явилась динамика психотической симптоматики, оцениваемая по соответствующим выборочным пунктам шкал BPRS и PANSS, на протяжении первых 4 нед терапии. Данные статистического анализа привели авторов исследования к двум основным выводам. Первый вывод заключается в констатации развития антипсихотического действия уже на 1-й нед терапии. Второй вывод обоснован обнаруженной динамикой снижения баллов шкал BPRS и PANSS, которая за первые 2 (24,4%) нед терапии была достоверно больше (р<0,01), чем за последующие 2 (7,7%) нед Таким образом, терапевтический регресс психотической симптоматики был практически в 3 раза более значимым в течение именно первых 2 нед терапии, чем на протяжении следующих 2 нед. Однако на убедительность этих выводов существенно влияет целый ряд принципиальных методических недостатков, справедливо отмеченных самими авторами исследования. Наиболее существенные недостатки заключаются в наличии washout-периода перед включением в исследования только у 62,8% пациентов, а также наличие всего 47,4% пациентов с диагнозом шизофрении. Очевидная важность последнего обстоятельства была наглядно показана в более раннем исследовании, которое установило развитие антипсихотического действия галоперидола у 75% пациентов с шизофреноформным расстройством уже к 8-му дню терапии и аналогичное развитие антипсихотического эффекта у 70% больных шизофренией только между 8-м и 36-м днями терапии [43]. Дальнейшее развитие гипотезы «раннего начала» антипсихоти-

ческого действия нейролептиков связано с исследованиями S. Kapur и соавт. (2005) [38] и S. Leucht и соавт. (2005, 2007) [41, 42] серьезные выводы которых также нуждаются в тщательном рассмотрении.

Непосредственная продолжительность антипсихотического действия также может выступать в качестве прямого подтверждения его «временной симптоматической» природы. Существование жесткой связи между необходимостью постоянного приема нейролептиков и сохранением антипсихотического эффекта хорошо известно каждому. Наиболее отчетливо эту зависимость демонстрируют исследования, изучающие последствия резкой или постепенной отмены нейролептиков (abrupt or gradual withdrawal studies). Обобщенные результаты этих исследований свидетельствуют о закономерно высоком проценте рецидивов психоза после отмены нейролептиков, превосходящем к тому же более чем в 3 раза процент рецидивов у больных, продолжающих получать нейролептическую терапию [32].

Относительно так называемого глобального действия нейролептиков на течение шизофрении заслуживает внимания позиция некоторых клиницистов, расходящаяся с принятой точкой зрения. Так, А.В. Снежневский (1961) [20] считал, что основное действие нейролептиков сводится к тому, что они ускоряют движение процесса, завершая его активную фазу в более короткие сроки с соответствующим более быстрым формированием дефектных состояний. Аналогичную точку зрения высказывал J. Glatzel (1967) [31], считавший, что нейролептическая терапия усиливает, ускоряет движение шизофренических психозов в направлении к «чистому дефекту». Небезынтересно отметить, что еще в 1939 г. М.З. Кап-линский [8] обнаружил такое же влияние на течение психоза судорожных припадков и инсулиновых ком, объединенных в то время в понятие «активной терапии». Он писал, что «активная терапия как бы мобилизует и подчеркивает дефект» и способна играть «роль быстрого перевода процесса из острого или подострого в хронически дефектное состояние». С изложенными взглядами, однако, не согласуются признанные возможности нейролептической терапии сдерживать темп прогредиентности психоза с соответствующим препятствованием более быстрому формированию дефектных состояний.

Способность нейролептиков сдерживать темп прогредиентности психоза может нуждаться в некотором уточнении. Суть вопроса заключается даже не в способности нейролептиков препятствовать прогредиентности процесса, а в определенных обстоятельствах, регламентирующих саму прогредиен-тность. Наличие вариабельности течения и исходов «раннего слабоумия» отметил еще A. Hoche около 100 лет тому назад в ходе известной полемики с E. Kraepelin о концепции и границах этой нозологической единицы. С этого времени начался многолетний процесс накопления данных о прогредиентности

"О"

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

и исходах шизофрении, впоследствии изложенных в фундаментальных публикациях M. Bleuler, L. Ciompi, M. Tsuang, C.M. Harding. Проведенный мета-анализ этих и целого ряда других масштабных катамнести-ческих наблюдений привел к выводу об ограниченной во времени прогредиентности шизофрении, которая практически у половины больных наблюдается только на протяжении первых 6 лет протекания психоза [36]. Более того, клинический и исследовательский опыт некоторых авторов позволил им выделить и аргументированно обосновать существование «регредиентного» типа течения шизофрении [2, 14, 21]. Таким образом, действие нейролептиков, направленное на сдерживание прогредиентности психоза, в зависимости от его длительности может ограничиваться лишь симптоматическим влиянием.

Еще одним важным дополнением к оценке терапевтической эффективности нейролептических препаратов на течение психоза является естественный фактор спонтанного ремитирования при шизофрении, к недопустимости игнорирования которого давно призывают исследователи [40]. Разграничение эффектов собственно терапии и тенденций к спонтанному выздоровлению представляет собой очевидную трудность. Недостаточный учет спонтанных тенденций течения болезни может искажать представление об эффективности лечения, когда положительный результат психофармакотерапии, являясь проявлением спонтанной ремиссии, не отражает истинной реакции больного на препарат [22]. В то же время вычленение и идентификация спонтанных тенденций течения психоза являются объективно трудноразрешимой задачей. Поэтому при оценке результатов лечения скорее приходится констатировать «тесное сплетение спонтанных тенденций к ремиссии с тенденциями, вызванными терапевтической эффективностью» [9].

При оценке результатов лекарственного лечения шизофрении не вызывает разногласий вопрос о том, что можно признать наиболее достоверным критерием его эффективности. Этим критерием единодушно признается уровень социально-трудовой адаптации больных, который долгие годы оценивался у нас в стране по единственной шкале М.Я. Серей-ского (1939) [17]. Однако имеющаяся в шкале доля условности, которую отмечал и сам автор, в оценке регресса клинической симптоматики и параллельной оценке качества социально-трудового восстановления пациентов не позволяет, в частности, полностью охватить всех вариантов взаимоотношений этих показателей при формировании ремиссий. Отсутствие в ощутимой части случаев прямой зависимости между степенью обратного развития психопатологических нарушений и качеством социальной адаптации пациентов является характерной чертой именно шизофренических психозов и обозначается понятием клинико-социальной диссоциации. Отсутствие при клинико-социальной диссоциации прямо-

го параллелизма между выраженностью психических нарушений и уровнем социальной адаптации может проявляться в двух вариантах. При первом варианте («интравертный тип адаптации» по Г.В. Логви-нович [10]) клиническая компенсация состояния сочетается с социальной декомпенсацией. При втором варианте («экстравертный тип адаптации» по Г.В. Логвинович [10]) социальная адаптация больных сохраняется при параллельной клинической декомпенсации состояния. Несмотря на то что выделенные клинико-социальные взаимоотношения впервые были описаны более 70 лет назад, данные об их распространенности были получены относительно недавно. В специальных исследованиях перечисленные типы адаптации были обнаружены у 34% [10] и 44,5% [25] больных шизофренией. Таким образом, при оценке результатов лекарственного лечения минимум каждого третьего больного шизофренией может возникать необходимость выработки различной тактики лекарственной терапии в зависимости от варианта клинико-социальной диссоциации.

В дополнение необходимо отметить, что при анализе результатов лекарственной терапии такой бесспорный показатель ее эффективности, как устранение психопатологических нарушений, может утрачивать при шизофрении свое абсолютное значение. Несмотря на очевидную парадоксальность такого утверждения, поводом к его рассмотрению может служить то обстоятельство, что психопатологическая симптоматика не всегда представляет собой прямой фактор дезадаптации. Для иллюстрации этого феномена можно привести наблюдения некоторых исследователей. Так, И.Я. Гурович и Л.И. Сальникова (1994) [5] описывали длительно не госпитализирующихся больных шизофренией с галлюцинаторно-параноидными состояниями, у которых установка на регулярный прием психотропных средств вытекала из содержания болезненных переживаний. А.Г. Бильжо (1985) [3] при исследовании социальной адаптации больных шизофренией после юношеских протрагированных приступов отмечал, что сверхценные увлечения (типа «метафизической интоксикации»), трансформируясь с возрастом, становились важным реадаптационным звеном. У пациентов с наиболее высоким уровнем социальной адаптации содержание сверхценных построений в дальнейшем становилось формой успешной профессиональной деятельности. Оригинальные наблюдения принадлежат Е.Н. Каменевой (1933) [7], которая писала, что «вспышка процесса выявляет у личности новые трудовые устремления и возможности». В коллективной монографии «Системный подход и психиатрия» (1976) [18] приводились клинико-статистические результаты исследования 500 больных шизофренией с длительностью болезни от 3 до 5 лет, у которых аффективные расстройства в рамках процессуального заболевания предупреждали нарастание негатив-

С.Ю. Масловский

ных изменений личности. Аффективным нарушениям авторы отвели роль механизмов, противостоящих деструктивному действию психоза, и расценивались ими как факторы, «прикрывающие либо защищающие личность» [18]. С точки зрения Ю.Л. Нул-лера (1982) [12], схожую функцию могут выполнять и деперсонализационные расстройства, которые способны как бы блокировать продуктивную симптоматику и замедлять развитие дефекта. Безусловно, бы-

ло бы неверным и переоценивать значимость при-вед1:нных примеров. Однако их наличие в клинике шизофрении еще раз доказывает необходимость дифференцированного подхода к оценке результатов лекарственной терапии именно этого заболевания, облигатным признаком которого является дис-социативность его проявлений - от клинико-лабора-торных до клинико-социальных.

Литература

1. Авруцкий Г.Я., Калинин В.В. Терапия эндогенных психозов : прошлое, настоящее, будущее // Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М. Бехтерева. - 1991. - № 1. -С. 67-75.

2. Аграновский М.Л. Соотношение эндогенных и экзогенных факторов в риске развития приступов шизофрении: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1992. - 40 с.

3. Бильжо А.Г. Особенности социально-трудовой адаптации у больных при благоприятных исходах юношеских атипичных протрагированных шизофренических приступов // Актуальные вопросы неврологии, психиатрии и нейрохирургии. -Рига, 1985. - С. 122-125.

4. Вовин Р.Я. О клинических эффектах нейролептиков // Журн. неврол. и психиатр. - 1984. - Т. 84, № 3. - С. 413-418.

5. Гурович И.Я., Сальникова Л.И. Длительно не госпитализирующиеся больные параноидной шизофренией // Соц. и клин. психиатрия. - 1994. - Т. 4, № 1. - С. 5-12.

6. Жарковский А.М. Адаптационные изменения нейромедиатор-ных систем мозга под влиянием психотропных средств (нейролептики, транквилизаторы): Дис. ... д-ра мед. наук. - Тарту, 1987. - 342 с.

7. Каменева Е.Н. К вопросу о трудоспособности при шизофрении // Современные проблемы шизофрении. - М.; Л., 1933.- С. 111-124.

8. Каплинский М.З. Об одном из механизмов действия активной терапии // Труды ин-та им. Ганнушкина. - 1939. - № 3. -С. 174-199.

9. Кронфельд А.С., Зелева М.С., Джагаров М.А. и др. Результаты катамнестического изучения 607 шизофреников, леченных активными методами // Труды 1-й Московской психиатрической б-цы. - М., 1940. - С. 7-42.

10. Логвинович Г.В. Факторы социально-трудовой адаптации больных приступообразной шизофренией // Журн. неврол. и психиатр. - 1990. - Т. 90, № 1. - С. 110-116.

11. Мясищев В.Н. Психофармакология, психология и физиология // Психофармакология и лечение нервных и психических заболеваний. - Л., 1964. - С. 50-52.

12. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация. - Л.: Медицина, 1981. - 208 с.

13. Нуллер Ю.Л. Клиническая психофармакология: состояние и перспективы // Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М. Бехтерева. -1991. - № 2. - С. 26-32.

14. Полищук Ю.И. Проблема регредиентности в течении шизофрении // Проблемы клиники и патогенеза психических заболеваний. - М., 1974. - С. 190-197.

15. Свердлов Л.С. Клинико-психопатологический и клинико-психологический анализ процесса формирования терапевтической ремиссии при острых шизофренических приступах // Биологическая терапия в системе реабилитации психически больных. - Л., 1980. - С. 48-60.

16. Свердлов Л.С. Лечение шизофрении как управление формированием и последующей динамикой ремиссии // Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. - Л., 1986. - С. 17-24.

17. Серейский М.Я. К вопросу о методике учета терапевтической эффективности при лечении психических заболеваний // Труды ин-та им. Ганнушкина. - 1939. - № 4. - С. 9-25.

18. Системный подход и психиатрия. - Минск: Вышэйшая школа, 1976. - 400 с.

19. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии // Журн. неврол. и психиатр. - 1983. - Т. 83, № 9. - С. 1345-1351.

20. Снежневский А.В. О психофармакологии и психиатрии // Вестн. АМН СССР. - 1961. - № 10. - С. 82-86.

21. Станкевич Л.А. К клинике периодической формы шизофрении // Шизофрения: Тр. IV Всесоюз. съезда невропатол. и психиатр. - М., 1965. - Т. 3, № 1. - С. 199-204.

22. Фотьянов М.И. Применение эпидемиологического метода для оценки эффектов психофармакотерапии // Вопросы психофармакотерапии. - М., 1984. - С. 15-20.

23. Хвиливицкий Т.Я. К вопросу о структуре некоторых психопатологических синдромов и их «терапевтической чувствительности» // Журн. неврол. и психиатр. - 1961. - Т. 61, № 5. -С. 725-731.

24. ШтернбергЭ.Я. Некоторые общие вопросы современного медикаментозного лечения психозов (психофармакология) // Вопросы психофармакологии. - М., 1962. - С. 25-35.

25. Юровская Е.М. Психосоциальная реабилитация больных шизофренией и шизотипическим расстройством (клинические, социальные и адаптационные аспекты): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2004. - 22 с.

26. Agid O., Kapur S., Arenovich T. et al. Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60. - P. 1228-1235.

27. Von Baeyer W. Principles of somatic treatment in mental disorders // Nervenarzt. - 1959. - Vol. 30. - P. 1-5.

28. Barahona-Fernandes H.J. Psychopharmacodynamie des neuroleptiques. Effets d'organisation sur les syndromes paranoides // Int. Pharmacopsychiatry. - 1970. - Vol. 3. - P. 94-118.

29. Bunney B.S., Grace A.A. Acute and chronic haloperidol treat-

-e-

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

ment: comparison of effects on nigral dopaminergic cell activity // Life Sci. - 1978. - Vol. 23. - P. 1715-1727.

30. Canadian Psychiatric Association: Canadian clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia // Can. J. Psychiatry. -1998. - Vol. 43, Suppl.2. - P. 25-40.

31. Glatzel J. Zur Frage der schizophrenen Verlaufe unter der Pharmakotherapie // Arch. Psychiatr. Nervenkr. - 1967. - Vol. 209. -P. 87-100.

32. Gilbert P.L., Harris M.J., McAdams M.A. et al. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients // Arch. Gen. Psychiatry. -1995. - Vol. 52. - P. 173-178.

33. Grace A.A. The depolarisation block hypothesis of neuroleptic action: implications for the etiology and treatment of schizophrenia // J. Neural Transm. - 1992. - Vol. 36, suppl. - P. 91-131.

34. Grace A.A., Bunney B.S. Induction of depolarisation block in midbrain dopamine neurons by repeated administration of haloperi-dol: analysis using in vivo intracellular recording // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1986. - Vol. 238. - P. 1092-1100.

35. Grace A.A., Bunney B.S., Moore H. et al. Dopamine-cell depolarisation block as a model for the therapeutic actions of antipsychotic drugs // Trends Neurosci. - 1997. - Vol. 20. - P. 31-37.

36. Hegarty D.J., Baldessarini R.J., Tohen M. et al. One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature // Am. J. Psychiatry. - 1994. - Vol. 151. - P. 1409-1416.

37. Kapur S., Mizrahi R., Li M. From dopamine to salience to psychosis - linking biology, pharmacology and phenomenology of psychosis // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 79. - P. 59-68.

38. Kapur S., Arenovich T., Agid O. et al. Evidence for onset of antipsychotic effects within the first 24 hours of treatment // Am.

J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162. - P. 939-946.

39. Lehman A.F., Steinwachs D.M. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcome Research Team (PORT) treatment recommendations // Schizophr. Bull. - 1998. - Vol. 24. -P. 1-10.

40. Lesse S. Clinical psychopharmacology - some problems in me-thodologic and experimental design // Am. J. Psychother. -1982. - Vol. 36. - P. 199-205.

41. Leucht S., Busch R., Hamann J. et al. Early-onset hypothesis of antipsychotic drug action: a hypothesis tested, confirmed and extended // Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 57. - P. 1543-1549.

42. Leucht S., Busch R., Kissling W. et al. Early prediction of antipsychotic nonresponse among patients with schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - Vol. 68. - P. 352-360.

43. McDermott B., Sautter F.J., Garver D.L. Heterogenity of schizophrenia: relationship to latency of neuroleptic response // Psychiatry Res. - 1991. - Vol. 37. - P. 97-103.

44. Melis M., Mereu G., Lilliu V. et al. Haloperidol does not produce dopamine cell depolarization-block in paralyzed, unanesthetized rats // Brain Res. - 1998. - Vol. 783. - P. 127-132.

45. Mereu G., Lilliu V., Vargiu P. et al. Failure of chronic haloperidol to induce depolarization inactivation of dopamine neurons in unanesthetized rats // Eur. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 264. -P. 449-453.

46. Petho B. Von der nosotropen Wirkung der Psychopharmaka // Psychiatr. Neurol. Med. Psychol. - 1976. - Bd 28. - S. 738-746.

47. Treatment of schizophrenia 1999: the expert consensus guideline series // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60, suppl. 11. -P. 3-80.