Эффективность интратекальной терапии цитозаром по чувствительности in vitro у больных с множественной миеломой, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

77

Заключение. Применение А в терапевтической дозе не оказывает влияния на структуру и функцию основных органов и систем организма крыс. При значительном превышении терапевтической дозы возможно проявление кар-дио-, гепато-, панкреа- и нефротоксичности. Дозозависи-мый и обратимый характер выявленных токсических эффектов позволяет заключить, что препарат является перспективным для его дальнейшего изучения.

И.Д. Трещалин, Н.В. Ерёмкин, М.И. Трещалин, Э.Р. Переверзева

ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ АНТРАФУРАНДИОНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ

ФГБНУ«НИИНА им. Г.Ф. Гаузе», Москва, Россия

Введение. В настоящее время понимание молекуляр-но-биологических основ физиологии злокачественной клетки и механизмов развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) позволяет осуществлять направленный синтез противоопухолевых препаратов с определенными свойствами. В НИИНА им. Г.Ф. Гаузе разработан оригинальный мультитаргетный противоопухолевый препарат антрафурандион (гетероциклический аналог 5,12-на-фтаценхинона), активный в отношении опухолевых клеток с генетически детерминированными механизмами МЛУ и проявивший высокую противоопухолевую активность в экспериментах на мышах с перевиваемыми опухолями. Созданная на его основе фармацевтическая композиция антрафурандион (ФКА) хорошо растворима в физиологически приемлемых растворителях. Для выбора оптимального пути введения ФКА необходима оценка ее токсических свойств.

Цель исследования — сравнительный анализ параметров острой токсичности ФКА при различных путях введения.

Материалы и методы. Изучение острой токсичности ФКА проводили на мышах BDF1 и крысах Wistar. ФКА растворяли в 5 % растворе глюкозы и вводили животным внутривенно (в/в), внутрибрюшинно (в/ б) или перораль-но (п/о) в различных дозах. Продолжительность наблюдения составляла 30 дней после последнего случая гибели животного. Ежедневно регистрировали количество павших животных, срок гибели, оценивали клиническую картину гибели. Дозы, характеризующие токсичность, рассчитывали по методу Литчфилда и Уилкоксона с применением компьютерной программы StatPlus 2006 professional.

Результаты. Показано, что для мышей при в/в введении ЛД50 составляет 5,9, МПД — 3,6 мг/кг, при в/ б — ЛД50—52,5, МПД-39,4 мг/кг, при п/о — ЛД50-306,7, МПД — 128,9 мг/кг. Для крыс при в/в введении ЛД50— 17,1, МПД — 15,2 мг/кг, при в/ б — ЛД50-64,6, МПД — 47,6 мг/кг и при п/о — ЛД50—353,6, МПД — 171,7 мг/кг. В/в введение ФКА в высоких дозах приводит к гибели животных в течение первых 3 мин, в/ б — в период от 1 ч до 1 сут. Характер гибели и результаты вскрытия павших животных позволяют считать, что причиной смерти в обоих случаях является сердечно-сосудистая недостаточность, вызванная нейротоксическим действием препарата.

При этом при в/в введении уровень переносимых доз настолько мал, что не позволяет достичь какого-либо противоопухолевого эффекта. В отличие от в/в и в/ б путей введения, при п/о применении ФКА гибель животных наступает, в основном, на 3-5-е сутки при явлениях кишечной токсичности и 7-10-е сутки на фоне гематологической токсичности. Многократное снижение параметров острой токсичности ФКА при п/о пути введения по сравнению с двумя другими позволяет применять препарат в широком диапазоне доз.

Заключение. В отличие от в/ б и в/в, п/о путь введения для ФКА предпочтителен, так как создает возможность для поиска оптимальных эффективных доз и режимов применения.

Е.В. Трифонова, А.К. Голенков, А.В. Кедров, Т.А. Митина, Е.В. Катаева, К.А. Белоусов

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЦИТОЗАРОМ ПО ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ IN VITRO У БОЛЬНЫХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ВНУТРИСПИНАЛЬНЫМ ОПУХОЛЕВЫМ РОСТОМ

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

Введение. Неврологические осложнения при множественной миеломе (ММ), проявляющиеся интенсивными корешковым болями и нижними парезами или плегиями, относятся к закономерным признакам болезни и являются достаточно трудной и актуальной проблемой для клинической гематологии. Они в значительной степени ухудшают качество жизни больных ММ и утяжеляют прогноз заболевания.

Цель исследования — совершенствование противоопухолевой химиотерапии осложненных форм ММ на основе детерминированного принципа по результатам чувствительности опухолевых плазмоцитов костного мозга in vitro к цитостатическим препаратам с использованием DISC-метода.

Материалы и методы. Для оценки клинической эффективности эндолюмбально вводимого цитозара у пациентов с ММ, осложненной опухолевой миелорадикулопатией, использовали когортное исследование, направленное на подтверждение гипотезы об эффективности интрате-кальных введений цитозара при данном варианте течения ММ. Исследованы 50 больных ММ, из них у 26 диагноз установлен впервые, 10 пациентов рефрактерны к проводимым противоопухолевым курсам полихимиотерапии, 14 больных находились в режиме индукционного лечения. У 19 из 50 пациентов ММ осложнилась внутриспинальным опухолевым ростом. Определение чувствительности опухолевых плазмоцитов костного мозга к противоопухолевым препаратам проводилось DISC-методом с использованием клинически эквивалентных скрининговых концентраций цитостатических препаратов.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что 75,8 % больных ММ чувствительны к цитозару. 19 пациентов ММ, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом, были разделены на 2 группы в зависимости от клинической картины поражения нервной системы:

Спецвыпуск/ том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

78

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

в 1-ю вошли пациенты с опухолевой радикулопатией (n = 7), во 2-ю — с опухолевой миелопатией (n = 12). В результате проведения интратекальной химиотерапии цитозаром отмечено уменьшение внутриспинального роста на 70 и 46 %, увеличение двигательной активности по шкале Карновского с 30 и 45 баллов до 65 и 70 баллов, снижение интенсивности корешковых болей с 10 и 9,5 единиц до 5,5 и 4,5 единиц по 2 группам соответственно.

Заключение. Таким образом, клинические результаты интратекальной терапии цитозаром больных ММ, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом, показали его высокую противоопухолевую эффективность при лечении этой категории пациентов и подтвердили полученные данные в исследованиях чувствительности in vitro DISC-методом.

Ф.И. Турсунова1, Т.И. Фетисов12, О.А. Власова2, В.П. Максимова2, И.Е. Мойжесс2, Г.А. Белицкий2, М.Г. Якубовская2, К.И. Кирсанов2

ВЛИЯНИЕ ДИМИНАЗЕНА НА ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ IN VITRO

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия;

2ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. В последние годы для терапии злокачественных новообразований было разработано множество тар-гетных препаратов. Однако, несмотря на большое количество побочных эффектов и доказанную канцерогенную активность, противоопухолевые цитостатики продолжают применяться в качестве базовой терапии. Механизм действия генотоксических противоопухолевых препаратов тесно сопряжен с системой репарации, активность которой значительно влияет на эффективные дозы препарата. Частым событием при опухолевой трансформации является возникновение мутаций, которые приводят к инактивации путей репарации. Например, при мутации в генах BRCA-1 или BRCA-2 утрачивается такое звено репарации, как гомологическая рекомбинация. Подавление активности ферментов, отвечающих за NER- и BER-репарацию в данных клетках, приводит к увеличению эффективности генотоксических воздействий. Данный эффект получил название синтетическая летальность. Семейство белков PARP, которое играет ключевую роль в репарации одно-, двухцепо-чечных разрывов и в экцизионной репарации, является перспективным направлением таргетной терапии. В связи с этим разработаны ингибиторы белка PARP-1, которые уже нашли применение в терапии некоторых видов опухолей. Однако данные препараты не лишены некоторых недостатков, к которым относится низкая избирательность. Ранее мы показали, что узкобороздочные лиганды (УБЛ) ингибируют PARP-1 по ДНК-зависимому механизму. Высказано предположение, что при совместном использовании УБЛ с цитостатиками будет наблюдаться синергиче-ский эффект их действия.

Цель исследования — оценка эффекта от совместного применения УБЛ и цитостатиков на клетках опухолевых культур.

Материалы и методы. Использовали клетки рака молочной железы (MDA-MB-453) и рака толстого кишечни-

ка (НТ-29). Клетки обрабатывали УБЛ, доксорубицином и цисплатином, а также их комбинациями. Цитотоксич-ность препаратов и их комбинаций определяли при помощи MTT-теста.

Результаты. Показано, что при действии диминазена и доксорубицина на опухолевые клетки наблюдается си-нергический эффект действия препаратов (для HT-29—0 + 15 * 42, для MDA-MB-231-5 + 3 * 37), тогда как при совместном действии диминазена и цисплатина эффект был близок к аддитивному.

Заключение. Таким образом, продемонстрировано, что совместное применение классического цитостатика доксорубицина и ингибитора белка репарационной системы PARP-1 диминазена приводит к повышению чувствительности опухолей к химиопрепаратам и к возникновению эффекта синтетической летальности. Данный эффект может быть использован в терапии злокачественных новообразований с целью снижения дозы препаратов и тем самым уменьшения частоты возникновения нежелательных реакций на препараты.

А.Ю. Фадеев, М.Н. Якунина, Е.М. Трещалина ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ РАЗВИВШИХСЯ ПЕРЕВИВАЕМЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖИВОТНЫХ С ПОМОЩЬЮ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ МИКРОСФЕР НА ОСНОВЕ ПОЛИВИНИЛОВОГО СПИРТА ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. Трансартериальная (внутриартериальная, в/а) химиоэмболизация (ТАСЕ) с применением нагруженными цитостатиками микросфер (МС) — высокоэффективный малоинвазивный метод интервенционной радиологии для лечения нерезектабельных опухолей с регионарным кровотоком. Для ТАСЕ используют импортные МС (DC-Bead), которые в России отсутствуют, но изучаются МС из поливинилового спирта, не нагруженные и нагруженные доксорубицином (DOX) (МИТХТ им. М.В. Ломоносова, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). На этом фоне разработка отечественного аналогового препарата в условиях импортозамещения является актуальной.

Цель исследования — изучить эффективность ТАСЕ с помощью отечественных MC/DOX.

Задачи. 1. На крысах с внутримышечным (в/м) гепа-тоцеллюлярным раком РС1 скринировать МС/DOX в диапазоне доз. 2. На кроликах с в/м анапластическим раком VX2 оценить перспективность новых МС/DOX для ТАСЕ.

Материалы и методы. Опыты проводили на 49 крысах (7 гр. по 6 особей) с в/м РС1 Vcp = 4,5 см3, получивших МС/DOX d = 0,2 мм с высвобождением 60 % DOX за 7 дней, и 24 кроликах (4 гр. по 6 особей) с в/м VX2 Vcp > 2 см3, получивших МС/DOX d = 0,4 и 0,6 с высвобождением 70 % DOX за 16 дней. Агенты вводили крысам в бедренную артерию однократно в диапазоне доз в объемах не более 0,1 мл с кумулятивной дозой по DOX (КД) не более 10,5 мг/кг, кроликам в объемах не более 1,0 мл (КД — не более 12,8 мг/кг). Использовали контроли роста опухоли (КРО), разбавителя (КР) и эмболизации (МС). Об эф-

Спецвыпуск / том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ