АРМИРОВАННЫЙ РАССАСЫВАЮЩИЙСЯ МНОГОСЛОЙНЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКИХ ПРИМЕНЕНИЙ
REINFORCED ABSORBABLE MULTILAYER MATERIAL FOR HAEMOSTATIC APPLICATIONS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к армированному рассасывающемуся многослойному кровоостанавливающему средству, которое может найти применение в качестве основы для использования в медицинском устройстве.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Контроль кровотечений очень важен и критичен при проведении хирургических процедур для улучшения клинических показателей и сокращения продолжительности пребывания пациента в операционной. Ряд гемостатических материалов, включая материалы на основе окисленной целлюлозы, нашли применение в качестве перевязочных материалов при проведении различных хирургических процедур, включая нейрохирургические операции, полостную хирургию, сердечно-сосудистую хирургию, торакальную хирургию, хирургию головы и шеи, операции на органах таза, а также кожные и подкожные процедуры.
В медицинских процедурах общепринято использование многослойных материалов. Например, многослойные материалы используются в прокладках различного назначения, раневых повязках, хирургических сетках, включая сетки для герниопластики, сетки для предотвращения спаек и армирующих сеток для тканей, устройства для закрытия дефектов и кровоостанавливающих средствах.

В патенте США № 5593441, выданном Lichtenstein et al., описан композитный протез, предпочтительно имеющий лист полипропиленовой сетки, допускающей прорастание ткани, такой как сетка Marlex. В цитированной ссылке раскрыто, что возможно использование и других хирургических материалов, обеспечивающих армирование ткани и закрытие дефектов, включая рассасывающиеся сетки, такие как сетка из полиглактина 910 (Vicryl). Композитный протез, разработанный Lichtenstein et al., также имеет противоспаечный барьер, предпочтительно лист силиконового эластомера.
В патенте США № 5686090, выданном Schilder et al., описано использование матрицы в сочетании с нерассасывающейся или рассасывающейся пленкой для предотвращения прорастания в соседние ткани и уменьшения риска образования спаек. Schilder et al. в общем раскрыли, что в качестве материала матрицы или пленки можно использовать полипропилен, полиэфир, полиглактин, полидиоксанон или полиглекапрон 25.
В опубликованной заявке на патент США № 2006/00084930 Dhanaraj et al. описан армированный рассасывающийся многослойный материал, который можно использовать в медицинских устройствах специально для целей воссоздания тканей. Такая матрица содержит, во-первых, подготовку сайта восстановления для проведения имплантации и затем нанесение на подготовленный сайт армированного рассасывающегося многослойного материала. Первый рассасывающийся нетканый материал содержит волокна, содержащие алифатические полиэфиры (PLGA), их сополимеры или смеси; а второй рассасывающийся тканый или вязаный материал включает волокна окисленной регенерированной целлюлозы (ORC).
В патенте США № 4626253, выданном Broadnax et al., описано устройство, которое относится к хирургическому кровоостанавливающему устройству для контроля кровотечения, и, более конкретно, к вязаному материалу из окисленной целлюлозы, имеющему улучшенные гемостатические свойства и более удобному в обращении.
В патенте США № 7666803, выданном Shetty et al., описан способ изготовления армированного рассасывающегося многослойного материала, который можно использовать в качестве кровоостанавливающего средства. Такая матрица содержит, во-первых, подготовку сайта восстановления для проведения имплантации и затем нанесение на подготовленный сайт армированного рассасывающегося многослойного материала. Первый рассасывающийся нетканый материал содержит волокна, содержащие алифатические полиэфиры (PLGA), их сополимеры или смеси; а второй рассасывающийся тканый или вязаный материал включает волокна окисленной регенерированной целлюлозы (ORC). В указанном способе также описаны соответствующие плотности и толщины, которые могут использоваться для изготовления матрицы в данном конкретном изобретении.
Ни в одном из цитированных выше документов не описано и не предложено армированного рассасывающегося многослойного нетканого материала, каждый слой которого имеет различную плотность. Кроме того, ни в одном из цитированных выше документов не описано и не предложено, что такой двухслойный нетканый материал может выполнять функцию кровоостанавливающего средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к синтетическому материалу, содержащему нетканую матрицу, имеющую по меньшей мере два слоя из первого рассасывающегося штапеля из сополимера полигликолида и полилактида и из второго рассасывающегося штапеля из сополимера полигликолида и полилактида, причем первый рассасывающийся материал спрессован до плотности приблизительно 60 мг/куб. см, а второй рассасывающийся материал спрессован до плотности приблизительно 120 мг/куб. см. Первый и второй рассасывающиеся материалы могут состоять из сополимера гликолида и лактида с молярным соотношением 90/10. Первый и второй рассасывающиеся материалы могут содержать штапели длиной от приблизительно 1,91 до 6,35 см (от 0,75 до 2,5 дюйма) и (или) могут быть изготовлены из волокна плотностью от приблизительно 0,11 до 0,44 г/км на волокно (от 1 до 4 денье на волокно). Штапели материала могут быть извиты. Первый рассасывающийся материал и второй рассасывающийся лист могут быть сшиты иглопробивным способом для фиксации матрицы нетканого материала.
В одном варианте осуществления первый рассасывающийся материал спрессован до толщины в диапазоне от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 1,5 мм, более предпочтительно приблизительно 1 мм. В альтернативном варианте осуществления второй рассасывающийся материал может быть спрессован до толщины в диапазоне от приблизительно 0,75 мм до 3 мм, более предпочтительно приблизительно 1 мм. В одном варианте осуществления синтетический материал, предпочтительно в форме двухслойной матрицы, можно использовать в качестве медицинского устройства, такого как гемостатическое устройство.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение представляет собой синтетический материал, имеющий по меньшей мере два нетканых слоя, причем каждый слой состоит по существу из смеси штапелей волокна из сополимеров полигликолида и полилактида и каждый слой имеет различную плотность, при этом материал можно применять в качестве армированного рассасывающегося многослойного, предпочтительно двухслойного, гемостатического устройства. В одном варианте осуществления гемостатическое устройство по существу не содержит никаких материалов из окисленных полисахаридов. Хотя известно, что материалы из окисленных полисахаридов, такие как окисленная регенерированная целлюлоза (ORC), используются в качестве кровоостанавливающего средства, присутствие ORC может отрицательно сказываться на устойчивости биологически активных гемостатических агентов, может приводить к снижению уровней активности биологически активных гемостатических агентов в окрестности раны путем снижения pH в этой области, и по существу такие материалы быстрее распадаются после наложения на рану.
Один способ для получения матрицы, обладающей признаками изобретения, начинается с получения сополимерного волокна поли(гликолид-со-лактида) (PGLA) прядением из расплава. Мультифиламентная пряжа на основе сополимера PGLA может быть уплотнена, извита и нарезана на штапели длиной 5,08 см (2,0 дюйма). Штапели могут быть прочесаны с получением нетканого войлока, который затем может быть спрессован до толщины приблизительно 1,0 мм и плотности приблизительно 60 мг/куб. см. Второй нетканый войлок может быть получен с использованием по существу такой же процедуры из последовательного прядения из расплава, уплотнения, придания извитости, нарезки, прочеса и прессования до толщины приблизительно 1,0 мм и плотности приблизительно 120 мг/куб. см. Два полученных, как описано выше, нетканых материала с первой плотностью 60 мг/куб. см и второй плотностью 120 мг/куб. см ровно были уложены друг на друга и прочно скреплены двумя проходами через иглопробивную машину. Многослойный материал обрезали и промыли в 3-х раздельных ваннах с изопропиловым спиртом для удаления замасливателя и следов машинного масла. Промытый многослойный материал высушили в печи при температуре 70°C в течение 30 минут, охладили и взвесили. Затем скрепленный иглопробивным способом многослойный нетканый материал можно использовать в качестве гемостатического устройства.
Один способ изготовления описанного в настоящем документе материала состоит в следующем. Волокна рассасывающегося полимера с плотностью в г/км на волокно (денье на волокно) от приблизительно 0,11 до 0,44 (от 1 до 4) могут быть уплотнены до мультифиламентной пряжи с плотностью от приблизительно 8,89 до 13,3 г/км (от 80 до 120 денье) и затем до пряжи с плотностью от приблизительно 88,9 до 133 г/км (от 800 до 1200 денье), термически извиты и нарезаны на штапели длиной от приблизительно 1,91 до 6,35 см (от 0,75 до 2,5 дюйма). Штапели можно один или более раз пропустить через многовалковую сухую чесальную машину и получить однородный нетканый войлок, поддерживая влажность в диапазоне приблизительно 20-60% при комнатной температуре в диапазоне от 15 до 24°C. Например, однородный нетканый войлок можно изготовить с использованием одновалковой валично-шляпочной чесальной машины, у которой главный цилиндр покрыт перемежающимися катками и чистильными валиками, где войлок снимается с поверхности цилиндра съемным барабаном и наматывается на сборный барабан. Войлок может быть дополнительно обработан на иглопробивной машине или любыми иными способами, такими как каландрирование. Затем первый рассасывающийся нетканый материал может быть прикреплен ко второму рассасывающемуся тканому или вязаному материалу различными способами, например иглопробивным. Армированный рассасывающийся материал затем может быть очищен путем промывки в соответствующем растворителе и высушен в мягких условиях в течение 10-30 минут.
Материал очищают с использованием растворителей, способных растворять замасливатель. Соответствующие растворители без ограничений включают в себя изопропиловый спирт, гексан, этилацетат и хлористый метилен. Затем материал высушивают в условиях, обеспечивающих достаточную сушку при минимальной усадке.
Многослойная нетканая гемостатическая матрица, описанная в настоящем документе, эффективно обеспечивает и поддерживает гемостаз при наложении на рану, требующую гемостаза. Используемый в настоящем документе «эффективный гемостаз» означает способность контролировать и останавливать кровотечение от слабого до умеренного в течение некоторого эффективного промежутка времени, как известно специалистам в области гемостаза. Дополнительные отличительные признаки эффективного гемостаза могут быть даны в государственных регулятивных нормах и других аналогичных документах. Примеры кровотечений от слабого до умеренного без ограничений включают в себя кровотечение при резекции селезенки, резекции печени, тупой травме печени и тупой травме селезенки.
Описанная выше многослойная нетканая гемостатическая матрица может включать в себя один или более гемостатических агентов. Для целей настоящей заявки гемостатические агенты представляют собой агенты, проявляющие гемостатический эффект, более предпочтительно замедляющие, снижающие и в конце концов останавливающие кровотечение в месте их нанесения. Один способ получения гемостатического эффекта в месте травмы заключается во введении одного или более агентов, вовлеченных в каскадный процесс свертывания крови, которые могут реагировать с тем или иным агентом, естественно присутствующим в организме. Для получения гемостатического эффекта в одном варианте осуществления можно использовать, например, тромбин, тогда как в другом варианте осуществления для получения искомого гемостатического эффекта совместно используют тромбин и фибриноген. Для дальнейшего повышения гемостатической эффективности тромбина и (или) фибриногена можно также вводить дополнительные компоненты, такие как кальций.
В одном варианте осуществления многослойная нетканая гемостатическая матрица удерживает твердый тромбин и (или) твердый фибриноген в форме порошкообразных частиц без отделения и с минимальными потерями частиц со своей поверхности, частично благодаря средствам для введения гемостатического(-их) агента(-ов) и нетканой природе матрицы. Кроме того, из-за различия в плотностях слоев гемостатические агенты распределены по матрице неравномерно, так что большее количество гемостатического агента находится в нетканом слое с относительно меньшей плотностью, который размещается на месте травмы. В предпочтительном способе нанесения тромбина и (или) фибриногена на матрицу один или более содержащих биологический материал растворов лиофилизуются по отдельности. Лиофилизированные материалы затем растирают в порошки с использованием мельницы сверхтонкого помола, шаровой мельницы или мельницы с охлаждаемыми ножами. Полученные порошки взвешивают и суспендируют вместе в жидком носителе, в котором белки являются нерастворимыми. Предпочтительным жидким носителем является перфторированный углеводород, включая без ограничений HFE-7000, HFE-7100, HFE-7300 и PF-5060 (поставляемые компанией 3M, штат Миннесота). Можно использовать и любой другой жидкий носитель, в котором белки не растворяются, такой как спирты, эфиры или органические жидкости. Суспензию тщательно перемешивают и наносят на рассасывающийся нетканый материал стандартными способами, такими как влажное, сухое или электростатическое распыление, покрытие погружением, окрашивание или опрыскивание, при поддержании комнатной температуры в диапазоне от приблизительно 15 до 24°C и относительной влажности в диапазоне от приблизительно 10 до 60%, предпочтительно не более 30%. Многослойный нетканый матричный материал затем высушивают при комнатной температуре и помещают в соответствующую влагонепроницаемую упаковку. Содержание влаги в гемостатической повязке с нанесенным тромбином и (или) фибриногеном составляет не более 25%, предпочтительно не более 15% и наиболее предпочтительно не более 5%.
2
2
2
2
2
2
Тромбин и (или) фибриноген могут быть животного происхождения, человеческого происхождения или могут быть рекомбинантными. Активность нанесенного на повязку тромбина может находиться в диапазоне от приблизительно 20 до 500 МЕ/см, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 20 до 200 МЕ/см и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 50 до 200 МЕ/см. Активность нанесенного на повязку фибриногена может находиться в диапазоне от приблизительно 2 до 15 мг/см, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 3 до 12 мг/см и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 5 до 10 мг/см. Порошкообразные тромбин и (или) фибриноген предпочтительно наносят на нетканый материал в количестве, достаточном для покрытия его поверхности таким образом, чтобы не осталось видимых участков без покрытия. Порошок может находиться преимущественно на поверхности нетканого материала или, более предпочтительно, проникать внутрь нетканого материала.
Как хирургическую повязку, описанную в настоящем документе, гемостатическую матрицу можно использовать в качестве дополнения к первичным устройствам для закрытия раны, таким как устройства для закрытия артериального доступа, скобы и шовный материал, для предотвращения выхода газов, жидкостей или твердых частиц, а также для гемостаза. Матрица, составляющая предмет настоящего изобретения, обладает значительными преимуществами вследствие повышенной прочности на разрыв, особенно по сравнению с гемостатической матрицей, изготовленной из или содержащей один или более слоев целлюлозных материалов, таких как окисленная регенерированная целлюлоза. Например, повязку можно использовать для создания герметичного барьера, препятствующего доступу воздуха или жидкостей, включая без ограничений желчь, лимфу, спинномозговую жидкость, жидкости желудочно-кишечного тракта, межклеточную жидкость и мочу, к органам и тканям.
Кровоостанавливающее средство, описанное в настоящем документе, имеет дополнительное медицинское применение и может использоваться для разных клинических целей, включая, помимо прочего, использование в качестве матрицы/субстрата, т.е. покрытия из фибриногена/тромбина, для укрепления и поддерживания ткани, например желудочно-кишечных или сосудистых анастомозов, сопоставление, например, соединение сложных анастомозов (например, под натяжением), и ослабление натяжения. Гемостатическая матрица может дополнительно способствовать и, возможно, ускорять естественный процесс заживления во всех перечисленных выше случаях. Эту повязку можно использовать изнутри при многих видах хирургии, включая без ограничений сердечно-сосудистую хирургию, хирургию периферических сосудов, кардио-торакальную, гинекологическую и неврологическую хирургию, а также общую хирургию. Кровоостанавливающее средство также можно использовать для прикрепления медицинских устройств (например, сеток, зажимов и пленок) к тканям, ткани к ткани или медицинского устройства к медицинскому устройству.
ПРИМЕР 1. Двухслойная матрица из PGLA
Прядением из расплава получили сополимерное волокно поли(гликолид-со-лактида) (PGLA, 90/10 моль/моль). Мультифиламентную пряжу из сополимерного волокна PGLA уплотнили, извили и нарезали на штапели длиной 5,08 см (2,0 дюйма). Штапель прочесали с получением нетканого войлока, который затем спрессовали до толщины приблизительно 1,0 мм и плотности приблизительно 60 мг/куб. см. Второй нетканый войлок получили подобными способами и затем спрессовали до толщины приблизительно 1,0 мм и плотности приблизительно 120 мг/куб. см. Два нетканых материала с плотностью 60 мг/куб. см и 120 мг/куб. см затем сшили друг с другом иглопробивным способом для фиксации двухслойной нетканой матрицы.
ПРИМЕР 2. Двухслойная матрица обеспечила гемостаз в модели селезенки
Создали модель кровотечения от слабого до умеренного, сделав разрез длиной 15 мм и глубиной 3 мм на свиной селезенке. Описанную в примере 1 двухслойную матрицу затем наложили на операционное поле, выдержав тампонаж в течение двух минут. Эффективность гемостаза проверяли в течение 30 секунд после двухминутного тампонажа. Если в течение 30 секунд не наблюдали свободного кровотечения, фиксировали указанное время как достаточное для гемостаза. Если наблюдали свободное кровотечение, проводили повторный тампонаж интервалами в 30 секунд до гемостаза или до истечения десятиминутного испытательного периода, что фиксировали как невозможность гемостаза. Для трех вырезанных из двухслойной матрицы тестируемых образцов размером 2,5×4,0 сантиметра, приготовленных в соответствии с примером 1, гемостаз достигнут через 5,62±0,76 минут (таблица 1).
Таблица 1Гемостаз с использованием двухслойной матрицы из PGLA в модели селезенки
№ образца
1
2
3
Среднее значение
Стандартное отклонение
Гемостаз (мин)
5,12
5,25
6,50
5,62
0,76
ПРИМЕР 3
Механические характеристики двухслойной матрицы, приготовленной в соответствии с примером 1, определили в тесте in vitro. Двухслойную матрицу нарезали на полоски (приблизительно 0,95 см (3/8 дюйма) шириной и 5,08 см (2 дюйма) длиной). Затем определили прочность двухслойной матрицы на разрыв в сухом и влажном состоянии с использованием разрывной машины Instron. Для испытаний во влажном состоянии полоски помещали в коническую пробирку с фосфатным буферным раствором, pH 7,4, при температуре 37°C. Прочность полосок на разрыв измеряли через 90 минут, 4 суток, 7 суток, 11 суток и 14 суток. Измеренные значения прочности на разрыв для полосок двухслойной матрицы приведены в таблице 2.
Таблица 2Прочность на разрыв двухслойной матрицы в сухом и влажном состоянии
Сухой
90 мин
4 суток
7 суток
11 суток
14 суток
Предел прочности на разрыв (ньютон/см)
119,8±10,6
114,9±9,7
91,2±11,6
51,8±3,2
29,4±3,5
15,7±1,5