НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ

1. Способ усиления иммунного ответа у субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества талабостата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-L1.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение антитела к CTLA-4.
3. Способ по п. 2, где антитело к CTLA-4 выбрано из группы, состоящей из тремелимумаба и ипилимумаба.
4. Способ по п. 3, где антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб.
5. Способ по п. 3, где антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолизумаба.
7. Способ по п. 6, где антитело к PD-L1 представляет собой авелумаб.
8. Способ по п. 6, где антитело к PD-L1 представляет собой дурвалумаб.
9. Способ по п. 6, где антитело к PD-L1 представляет собой атезолизумаб.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где субъект имеет гемобластоз.
11. Способ по любому из пп. 1-9, где субъект имеет солидную опухоль.
12. Способ по любому из пп. 1-9, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, рака с вовлечением клеток астроглии, рака с вовлечением нейроэктодермальных клеток, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака и немелкоклеточного рака легкого.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
14. Способ по любому из пп. 1-12, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
15. Способ по любому из пп. 1-12, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
16. Способ по любому из пп. 2-12, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
17. Способ по любому из пп. 2-12, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
18. Способ по любому из пп. 2-12, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
21. Способ по любому из пп. 1-18, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1.
23. Способ по любому из пп. 2-22, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA-4.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где талабостат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой мезилат талабостата.
25. Способ лечения, замедления или предупреждения метастазирования опухоли у субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества талабостата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-L1, где рак характеризуется повышенными уровнями одного или более из DPP8, DPP9, FAP, CTLA-4, PD-1 и PD-L1.
26. Способ по п. 25, дополнительно включающий введение антитела к CTLA-4.
27. Способ по п. 26, где антитело к CTLA-4 выбрано из группы, состоящей из тремелимумаба и ипилимумаба.
28. Способ по п. 27, где антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб.
29. Способ по п. 27, где антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
30. Способ по любому из пп. 25-29, где антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолизумаба.
31. Способ по п. 30, где антитело к PD-L1 представляет собой авелумаб.
32. Способ по п. 30, где антитело к PD-L1 представляет собой дурвалумаб.
33. Способ по п. 30, где антитело к PD-L1 представляет собой атезолизумаб.
34. Способ по любому из пп. 25-33, где субъект имеет гемобластоз.
35. Способ по любому из пп. 25-33, где субъект имеет солидную опухоль.
36. Способ по любому из пп. 25-33, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, рака с вовлечением клеток астроглии, рака с вовлечением нейроэктодермальных клеток, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака и немелкоклеточного рака легкого.
37. Способ по любому из пп. 25-36, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
38. Способ по любому из пп. 25-36, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
39. Способ по любому из пп. 25-36, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
40. Способ по любому из пп. 26-36, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
41. Способ по любому из пп. 26-36, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
42. Способ по любому из пп. 26-36, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
43. Способ по любому из пп. 25-42, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
44. Способ по любому из пп. 25-42, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
45. Способ по любому из пп. 25-42, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг.
46. Способ по любому из пп. 25-42, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1.
47. Способ по любому из пп. 26-46, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA-4.
48. Способ по любому из пп. 25-47, где талабостат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой мезилат талабостата.
49. Способ усиления выработки провоспалительных цитокинов у субъекта, страдающего раком, включающий введение терапевтически эффективных количеств (i) талабостата или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) антитела к PD-L1 субъекту, страдающему раком, где комбинация талабостата или его фармацевтически приемлемой соли и антитела к PD-L1 обеспечивает синергетическое увеличение выработки провоспалительных цитокинов.
50. Способ по п. 49, дополнительно включающий введение антитела к CTLA-4.
51. Способ по п. 50, где антитело к CTLA-4 выбрано из группы, состоящей из тремелимумаба и ипилимумаба.
52. Способ по п. 51, где антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб.
53. Способ по п. 51, где антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
54. Способ по любому из пп. 49-53, где антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолизумаба.
55. Способ по п. 54, где антитело к PD-L1 представляет собой авелумаб.
56. Способ по п. 54, где антитело к PD-L1 представляет собой дурвалумаб.
57. Способ по п. 54, где антитело к PD-L1 представляет собой атезолизумаб.
58. Способ по любому из пп. 49-57, где субъект имеет гемобластоз.
59. Способ по любому из пп. 49-57, где субъект имеет солидную опухоль.
60. Способ по любому из пп. 49-57, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, рака с вовлечением клеток астроглии, рака с вовлечением нейроэктодермальных клеток, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака и немелкоклеточного рака легкого.
61. Способ по любому из пп. 49-60, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
62. Способ по любому из пп. 49-60, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
63. Способ по любому из пп. 49-60, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
64. Способ по любому из пп. 50-60, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
65. Способ по любому из пп. 50-60, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
66. Способ по любому из пп. 50-60, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
67. Способ по любому из пп. 49-66, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
68. Способ по любому из пп. 49-66, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
69. Способ по любому из пп. 49-66, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг.
70. Способ по любому из пп. 49-69, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1.
71. Способ по любому из пп. 50-70, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA-4.
72. Способ по любому из пп. 49-71, где талабостат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой мезилат талабостата.
73. Способ индуцирования апоптоза в опухоли, включающий введение субъекту, страдающему раком, терапевтически эффективных количеств (i) талабостата или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) антитела к PD-L1, где комбинация талабостата или его фармацевтически приемлемой соли и антитела к PD-L1 обеспечивает синергетическое увеличение апоптоза.
74. Способ по п. 73, дополнительно включающий введение антитела к CTLA-4.
75. Способ по п. 74, где антитело к CTLA-4 выбрано из группы, состоящей из тремелимумаба и ипилимумаба.
76. Способ по п. 75, где антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб.
77. Способ по п. 75, где антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
78. Способ по любому из пп. 73-77, где антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолизумаба.
79. Способ по п. 78, где антитело к PD-L1 представляет собой авелумаб.
80. Способ по п. 78, где антитело к PD-L1 представляет собой дурвалумаб.
81. Способ по п. 78, где антитело к PD-L1 представляет собой атезолизумаб.
82. Способ по любому из пп. 73-81, где субъект имеет гемобластоз.
83. Способ по любому из пп. 73-81, где субъект имеет солидную опухоль.
84. Способ по любому из пп. 73-81, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, рака с вовлечением клеток астроглии, рака с вовлечением нейроэктодермальных клеток, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака и немелкоклеточного рака легкого.
85. Способ по любому из пп. 73-84, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
86. Способ по любому из пп. 73-84, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
87. Способ по любому из пп. 73-84, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
88. Способ по любому из пп. 74-84, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
89. Способ по любому из пп. 74-84, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
90. Способ по любому из пп. 74-84, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
91. Способ по любому из пп. 73-90, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
92. Способ по любому из пп. 73-90, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
93. Способ по любому из пп. 73-90, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг.
94. Способ по любому из пп. 73-93, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1.
95. Способ по любому из пп. 74-94, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA-4.
96. Способ по любому из пп. 73-95, где талабостат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой мезилат талабостата.
97. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту синергетически, терапевтически эффективного количества талабостата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-L1.
98. Способ по п. 97, дополнительно включающий введение антитела к CTLA-4.
99. Способ по п. 98, где антитело к CTLA-4 выбрано из группы, состоящей из тремелимумаба и ипилимумаба.
100. Способ по п. 99, где антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб.
101. Способ по п. 99, где антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
102. Способ по любому из пп. 97-101, где антитело к PD-L1 выбрано из группы, состоящей из авелумаба, BMS-936559, дурвалумаба, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 и атезолизумаба.
103. Способ по п. 102, где антитело к PD-L1 представляет собой авелумаб.
104. Способ по п. 102, где антитело к PD-L1 представляет собой дурвалумаб.
105. Способ по п. 102, где антитело к PD-L1 представляет собой атезолизумаб.
106. Способ по любому из пп. 97-105, где субъект имеет гемобластоз.
107. Способ по любому из пп. 97-105, где субъект имеет солидную опухоль.
108. Способ по любому из пп. 97-105, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, глиобластомы, рака желудка, рака с вовлечением клеток астроглии, рака с вовлечением нейроэктодермальных клеток, рака головы и шеи, трижды отрицательного рака молочной железы, гастроэзофагеального рака и немелкоклеточного рака легкого.
109. Способ по любому из пп. 97-108, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
110. Способ по любому из пп. 97-108, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
111. Способ по любому из пп. 97-108, где антитело к PD-L1 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
112. Способ по любому из пп. 98-108, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
113. Способ по любому из пп. 98-108, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг.
114. Способ по любому из пп. 98-108, где антитело к PD-L1 и антитело к CTLA-4 вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
115. Способ по любому из пп. 97-114, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
116. Способ по любому из пп. 97-114, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
117. Способ по любому из пп. 97-114, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг.
118. Способ по любому из пп. 97-117, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1.
119. Способ по любому из пп. 98-118, где талабостат или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или с промежутками с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA-4.
120. Способ по любому из пп. 97-119, где талабостат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой мезилат талабостата.