МОДУЛЯТОРЫ GDF-9/BMP-15 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ

1. Способ лечения или предотвращения костного нарушения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое нуждается в соответствующем лечении, модулятора GDF-9 или BMP-15, при этом доза и период введения являются достаточными для лечения или предотвращения указанного костного нарушения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что модулятор of GDF-9 или BMP-15 представляет собой ингибитор GDF-9 или BMP-15, а костное нарушение заболевание костей представляет собой костное дегенеративное нарушение.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что ингибитор представляет собой ингибитор GDF-9.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что ингибитор представляет собой ингибитор BMP-15.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что костное нарушение относится к группе, включающей остеопению, остеомаляцию, остеопороз, остеомиелому, остеодистрофию, болезнь Педжета, несовершенный остегенез, костный склероз, апластическое костное нарушение, гуморальную гиперкальцемическую миелому, множественную миелому и костное истончение с последующим метастазом.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой остеопороз.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что остеопороз является постменопаузальным, индуцированным стероидами, сенильным или индуцированным применением тироксина.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что костное нарушение у млекопитающего связано с одним или несколькими следующими факторами: гиперкальцемией, хроническим заболеванием почек, почечным диализом, первичным и вторичным гиперпаратиреозом, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона и длительным применением кортикостероидов или агонистов или антагонистов GnRH.
9. Способ замедления ухудшения состояния костной ткани, сохранения костной ткани, восстановления утраченной костной ткани или стимулирования нового остеогенеза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое нуждается в соответствующем лечении, терапевтически эффективной дозы модулятора GDF-9 или ВМР-15 в количестве и в течение периода времени, которые являются достаточными для замедления ухудшения состояния, восстановления утраченной костной ткани или стимулирования нового остеогенеза.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что модулятор представляет собой ингибитор GDF-9.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что модулятор представляет собой ингибитор BMP-15.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется потерей костной массы.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что потерю костной массы определяют при помощи измерения минеральной плотности костной ткани.
14. Способ по п.9, отличающийся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется ухудшением качества костной ткани.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что ухудшение качества костной ткани определяют при помощи оценки микроструктурной целостности кости.
16. Способ по п.1 или п.9, отличающийся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.
17. Способ по п.1 или п.9, отличающийся тем, что модулятор выбирают из группы, включающей состав, антитело, белок, пептид, ДНК, РНК и интерферирующий агент РНК.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что модулятор представляет собой антитело.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что антитело выбирают из группы, включающей of антитело против GDF-9, антитело против рецептора GDF-9, антитело против BMP-15 и антитело против рецептора BMP-15.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое антитело или его гуманизированное производное.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что антитело является моноклональным.
22. Способ по п.18, отличающийся тем, что антитело специфически связывается со зрелым белком GDF-9.
23. Способ по п.18, отличающийся тем, что антитело специфически связывается со зрелым белком BMP-15.
24. Способ по п.17, отличающийся тем, что модулятор специфически связывается со зрелым белком GDF-9 или зрелым белком ВМР-15.
25. Способ по п.17, отличающийся тем, что модулятор ингибирует передачу сигналов посредством взаимодействия между полипептидом GDF-9 и его рецептором или модулятор ингибирует передачу сигналов посредством взаимодействия между полипептидом BMP-15 и его рецептором.
26. Способ по п.17, отличающийся тем, что модулятор выбирают из группы, включающей растворимый рецептор GDF-9, белок, связывающийся с рецептором GDF-9, растворимый рецептор BMP-15 и белок, связывающийся с рецептором BMP-15.
27. Способ по п.17, отличающийся тем, что интерферирующий агент РНК представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую РНК (миРНК).
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что миРНК ингибирует GDF-9 или ВМР-15 путем транскрипционного сайленсинга.
29. Способ по п.1 или 9, отличающийся тем, что модулятор вводят системно.
30. Способ по п.1 или 9, отличающийся тем, что модулятор вводят с эффектиной дозой, которую выбирают в пределах от 1 мкг/кг до 20 мг/кг, от 1 мкг/кг до 10 мг/кг, от 1 мкг/кг до 1 мг/кг, от 10 мкг/кг до 1 мг/кг, от 10 мкг/кг до 100 мкг/кг, от 100 мкг/кг до 1 мг/кг и от 500 мкг/кг до 1 мг/кг.
31. Способ по п.1 или 9, отличающийся тем, что модулятор вводят многократно в течение периода времени, составляющего по меньшей мере две недели.
32. Способ увеличения плотности кортикальной костной ткани, включающий введение терапевтически эффективной дозы модулятора по п.17 млекопитающему, что обеспечивает увеличение плотности кортикальной костной ткани.
33. Способ увеличения плотности трабекулярной костной ткани, включающий введение терапевтически эффективной дозы модулятора по п.17 млекопитающему, что обеспечивает увеличение плотности трабекулярной костной ткани.
34. Способ по п.1 или 9, отличающийся тем, что включает введение млекопитающему одного или нескольких агентов для лечения костных нарушений, при этом указанные агенты выбирают из группы, содержащей бисфосфонаты, кальцитонин, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, паратериодиный гормон, витамины и их комбинации.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что агент для лечения костных нарушений представляет собой селективный модулятор эстрогенных рецепторов.
36. Способ по п.34, отличающийся тем, что агент для лечения костных нарушений представляет собой бисфосфонат.
37. Способ по п.1 или 9, отличающийся тем, что включает также введение млекопитающему одного или нескольких остеогенных белков.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что остеогенные белки выбирают из группы, включающей MP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-9, BMP-10, BMP-12, BMP-13 и МР52.
39. Способ по п.37, отличающийся тем, что остеогенный белок представляет собой ингибитор ВМР-3.
40. Способ уменьшения фертильности и лечения или предотвращения костного нарушения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое нуждается в соответствующем лечении, ингибитора GDF-9 или BMP-15 в количестве и в течение периода времени, которые являются достаточными для уменьшения фертильности и лечения или предотвращения костного дегенеративного нарушения.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что ингибитор представляет собой ингибитор GDF-9.
42. Способ по п.40, отличающийся тем, что ингибитор представляет собой ингибитор BMP-15.
43. Способ по п.40, отличающийся тем, что костное нарушение относится к группе, включающей остеопению, остеомаляцию, остеопороз, остеомиелому, остеодистрофию, болезнь Педжета, несовершенный остегенез, костный склероз, апластическое костное нарушение, гуморальную гиперкальцемическую миелому, множественную миелому и костное истончение с последующим метастазом.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой остеопороз.
45. Способ по п.40, отличающийся тем, что костное нарушение у млекопитающего связано с одним или несколькими следующими факторами: гиперкальцемией, хроническим заболеванием почек, почечным диализом, первичным и вторичным гиперпаратиреозом и длительным применением кортикостероидов.
46. Способ уменьшения фертильности и замедления ухудшения состояния костной ткани, сохранения костной ткани, восстановления утраченной костной ткани или стимулирования нового остеогенеза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое нуждается в соответствующем лечении, терапевтически эффективной дозы ингибитора GDF-9 или BMP-15 в количестве и в течение периода времени, которые являются достаточными для уменьшения фертильности и замедления ухудшения состояния, восстановления утраченной костной ткани или стимулирования нового остеогенеза.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что ингибитор представляет собой ингибитор GDF-9.
48. Способ по п.46, отличающийся тем, что ингибитор представляет собой ингибитор BMP-15.
49. Способ по п.46, отличающийся тем, что ухудшения состояния костной ткани характеризуется потерей костной массы.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что потерю костной массы определяют путем измерения минеральной плотности костной ткани.
51. Способ по п.46, отличающийся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется ухудшением качества костной ткани.
52. Способ по п.51, отличающийся тем, что ухудшение качества костной ткани определяют при помощи оценки микроструктурной целостности кости.
53. Способ по п.40 или 46, отличающийся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.
54. Способ скрининга и/или дигностики изменения плотности костной ткани у субъекта, включающий: а) определение уровня GDF-9 или BMP-15 в пробном образце, полученном у субъекта, и б) сравнение уровня GDF-9 или BMP-15 в пробном образце с уровнем GDF-9 или BMP-15 в контрольном образце, при этом отличие уровня GDF-9 или BMP-15 в пробном образце по сравнению с контрольным образцом является показанием изменения плотности костной ткани и/или предрасположения к развитию изменения плотности костной ткани у субъекта.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что в случае повышения уровня GDF-9 или BMP-15 по отношению к контрольному образц у субъекта имеет место уменьшенная плотность костной ткани или повышенная опасность развития уменьшенной плотности костной ткани.
56. Способ по п.54, отличающийся тем, что в случае уменьшения уровня GDF-9 или BMP-15 по отношению к контрольному образцу у субъекта имеет место повышенная плотность костной ткани или повышенная вероятность развития увеличенной плотности костной ткани.
57. Способ по п.54, отличающийся тем, что уровень GDF-9 или BMP-15 определяют при помощи иммобилизующего реагента.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что иммобилизующий реагент представляет собой антитело.
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что антитело содержит обнаруживаемую метку.
60. Способ по п.54, отличающийся тем, что обнаруживаемую метку выбирают из группы, включающей радиоизотоп, флуоресцентный состав, биолюминесцентный состав и хемилюминесцентный состав.
61. Диагностический набор, содержащий иммобилизующий реагент, специфический для полипептида GDF-9 или полипептида BMP-15, реагенты и инструкции по применению.
62. Способ определения изменения плотности костной ткани у субъекта, включающий определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного отклонения структуры нуклеиновой кислоты в полинуклеотиде, который кодирует GDF-9 или BMP-15 в опытном образце, полученном у субъекта, при этом наличие по меньшей мере одного отклонения структуры нуклеиновой кислоты является показанием изменения плотности костной ткани и/или предрасположения к развитию изменения плотности костной ткани у субъекта.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что наличие или отсутствие по меньшей мере одного отклонения структуры нуклеиновой кислоты определяют путем контактирования образца с олигонуклеотидным зондом, который гибридизуется специфически с полинуклеотидом, кодирующим GDF-9 или BMP-15.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что олигонуклеотидный зонд содержит по меньшей мере часть из 15 нуклеотидов полинуклеотида, кодирующего полипептид GDF-9 или BMP-15, которые выбирают из группы полинуклеотидов, описанных как SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3.
65. Способ по п.62, отличающийся тем, что полинуклеотид выбирают из группы, включающей ДНК, геномную ДНК, кДНК, РНК и иРНК.
66. Способ по п.62, отличающийся тем, что полинуклеотид кодирует вариантный GDF-9 или BMP-15.
67. Способ по п.62, отличающийся тем, что полинуклеотид кодирует мутантный GDF-9 или BMP-15.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что мутантный GDF-9 или BMP-15 представляет собой процессированный GDF-9 или BMP-15.
69. Применение модулятора GDF-9 или BMP-15 для получения медикамента, предназначенного для лечения или предотвращения костного нарушения у млекопитающего, которое нуждается в соответствующем лечении.
70. Применение по п.1, отличающееся тем, что модулятор of GDF-9 или ВМР-15 представляет собой ингибитор GDF-9 или ВМР-15, а костное нарушение представляет собой костное дегенеративное нарушение.
71. Применение по п.70, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой ингибитор GDF-9.
72. Применение по п.70, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой ингибитор ВМР-15.
73. Применение по п.70, отличающееся тем, что костное нарушение относится к группе, включающей остеопению, остеомаляцию, остеопороз, остеомиелому, остеодистрофию, болезнь Педжета, несовершенный остегенез, костный склероз, апластическое костное нарушение, гуморальную гиперкальцемическую миелому, множественную миелому и костное истончение с последующим метастазом.
74. Применение по п.73, отличающееся тем, что костное нарушение представляет собой остеопороз.
75. Применение по п.74, отличающееся тем, что остеопороз является постменопаузальным, индуцированным стероидами, сенильным или индуцированным применением тироксина.
76. Применение по п.74, отличающееся тем, что костное нарушение у млекопитающего связано с одним или несколькими следующими факторами: гиперкальцемией, хроническим заболеванием почек, почечным диализом, первичным и вторичным гиперпаратиреозом, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона и длительным применением кортикостероидов или агонистов или антагонистов GnRH.
77. Применение модулятора GDF-9 или ВМР-15 для получения медикамента, предназначенного для замедления ухудшения состояния костной ткани, сохранения костной ткани, восстановления утраченной костной ткани или стимулирования нового остеогенеза у млекопитающего, которое нуждается в соответствующем лечении.
78. Применение по п.77, отличающееся тем, что модулятор представляет собой ингибитор GDF-9.
79. Применение по п.77, отличающееся тем, что модулятор представляет собой ингибитор ВМР-15.
80. Применение по п.77, отличающееся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется потерей костной массы.
81. Применение по п.80, отличающееся тем, что потерю костной массы определяют при помощи измерения минеральной плотности костной ткани.
82. Применение по п.77, отличающееся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется ухудшением качества костной ткани.
83. Применение по п.82, отличающееся тем, что ухудшение качества костной ткани определяют при помощи оценки микроструктурной целостности кости.
84. Применение по п.70 или 77, отличающееся тем, что млекопитающее представляет собой человека.
85. Применение по п.70 или 77, отличающееся тем, что модулятор выбирают из группы, включающей состав, антитело, белок, пептид, ДНК, РНК и интерферирующий агент РНК.
86. Применение по п.85, отличающееся тем, что модулятор представляет собой антитело.
87. Применение по п.86, отличающееся тем, что антитело выбирают из группы, включающей антитело против GDF-9, антитело против рецептора GDF-9, антитело против ВМР-15 и антитело против рецептора ВМР-15.
88. Применение по п.86, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой человеческое антитело или его гуманизированное производное.
89. Применение по п.86, отличающееся тем, что антитело является моноклональным.
90. Применение по п.86, отличающееся тем, что антитело специфически связывается со зрелым белком GDF-9.
91. Применение по п.86, отличающееся тем, что антитело специфически связывается со зрелым белком ВМР-15.
92. Применение по п.85, отличающееся тем, что модулятор специфически связывается со зрелым белком GDF-9 или зрелым белком ВМР-15.
93. Применение по п.85, отличающееся тем, что модулятор ингибирует передачу сигналов посредством взаимодействия между полипептидом GDF-9 и его рецептором или между полипептидом ВМР-15 и его рецептором.
94. Применение по п.85, отличающееся тем, что модулятор выбирают из группы, включающей растворимый рецептор GDF-9, белок, связывающийся с рецептором GDF-9, растворимый рецептор ВМР-15 и белок, связывающийся с рецептором ВМР-15.
95. Применение по п.85, отличающееся тем, что интерферирующий агент РНК представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую РНК (миРНК).
96. Применение по п.95, отличающееся тем, что миРНК ингибирует GDF-9 или ВМР-15 путем транскрипционного сайленсинга.
97. Применение по п.70 или 77, отличающееся тем, что модулятор вводят системно.
98. Применение по п.70 или 77, отличающееся тем, что модулятор вводят с эффектиной дозой, которую выбирают в пределах от 1 мкг/кг до 20 мг/кг, от 1 мкг/кг до 10 мг/кг, от 1 мкг/кг до 1 мг/кг, от 10 мкг/кг до 1 мг/кг, от 10 мкгг/кг до 100 мкг/кг, от 100 мкг/кг до 1 мг/кг и от 500 мкг/кг до 1 мг/кг.
99. Применение по п.70 или п.77, отличающееся тем, что модулятор вводят многократно в течение периода времени, составляющего по меньшей мере две недели.
100. Применение модулятора GDF-9 или ВМР-15 для получения медикамента, предназначенного для увеличения плотности кортикальной костной ткани у млекопитающего, которое нуждается в соответствующем лечении, при этом модулятор выбирают из группы, включающей состав, антитело, белок, пептид, ДНК, РНК и интерферирующий агент РНК.
101. Применение модулятора GDF-9 или ВМР-15 для получения медикамента, предназначенного для увеличения плотности трабекулярной костной ткани у млекопитающего, которое нуждается в соответствующем лечении, при этом модулятор выбирают из группы, включающей состав, антитело, белок, пептид, ДНК, РНК и интерферирующий агент РНК.
102. Применение по п.70 или 77, отличающееся тем, что композиция содержит один или нескольких агентов для лечения костных нарушений, при этом указанные агенты выбирают из группы, содержащей бисфосфонаты, кальцитонин, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, паратериодиный гормон, витамины и их комбинации.
103. Применение по п.102, отличающееся тем, что агент для лечения костных нарушений представляет собой селективный модулятор эстрогенных рецепторов.
104. Применение по п.34, отличающееся тем, что агент для лечения костных нарушений представляет собой бисфосфонат.
105. Применение по п.70 или 77, отличающееся тем, что композиция содержит также один или нескольких остеогенных белов.
106. Применение по п.105, отличающееся тем, что остеогенный белок выбирают из группы, включающей МР-2, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6, ВМР-7, ВМР-9, ВМР-10, ВМР-12, ВМР-13 и МР52.
107. Применение по п.105, отличающееся тем, что остеогенный белок представляет собой ингибитор ВМР-3.
108. Применение модулятора GDF-9 или ВМР-15 для получения медикамента, предназначенного для уменьшения фертильности и лечения или предотвращения костного нарушения у млекопитающего, которое нуждается в соответствующем лечении.
109. Применение по п.108, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой ингибитор GDF-9.
110. Применение по п.108, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой ингибитор ВМР-15.
111. Применение по п.108, отличающееся тем, что костное нарушение относится к группе, включающей остеопению, остеомаляцию, остеопороз, остеомиелому, остеодистрофию, болезнь Педжета, несовершенный остегенез, костный склероз, апластическое костное нарушение, гуморальную гиперкальцемическую миелому, множественную миелому и костное истончение с последующим метастазом.
112. Применение по п.111, отличающееся тем, что указанное нарушение представляет собой остеопороз.
113. Применение по п.108, отличающееся тем, что костное нарушение у млекопитающего связано с одним или несколькими следующими факторами: гиперкальцемией, хроническим заболеванием почек, почечным диализом, первичным и вторичным гиперпаратиреозом и длительным применением кортикостероидов.
114. Применение ингибитора GDF-9 или ВМР-15 для получения медикамента, предназначенного для уменьшения фертильности и замедления ухудшения состояния, восстановления утраченной костной ткани или стимулирования нового остеогенеза у млекопитающего, которое нуждается в соответствующем лечении.
115. Применение по п.114, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой ингибитор GDF-9.
116. Применение по п.114, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой ингибитор ВМР-15.
117. Применение по п.114, отличающееся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется потерей костной массы.
118. Применение по п.117, отличающееся тем, что потерю костной массы определяют путем измерения минеральной плотности костной ткани.
119. Применение по п.114, отличающееся тем, что ухудшение состояния костной ткани характеризуется ухудшением качества костной ткани.
120. Применение по п.119, отличающееся тем, что ухудшение качества костной ткани определяют при помощи оценки микроструктурной целостности кости.
121. Применение по п.108 или 114, отличающееся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.