Способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий
METHOD OF PRODUCING (CO)POLYMER OF GLYCOLIDE AND/OR LACTIDE FOR MAKING ABSORBABLE SURGICAL PRODUCTS

Изобретение относится к способу получения (со)полимера гликолида и/или лактида (L-лактида) для изготовления рассасывающихся хирургических изделий, таких как хирургические монофиламентные и плетеные нити, имплантаты.
Для получения качественных хирургических изделий (со)полимер гликолида и/или лактида должен отвечать определенным требованиям. (Со)полимер должен иметь сравнительно высокую молекулярную массу (200-400 кДа), температуру плавления, не ниже: для полигликолида 220°С, для поли-L-лактида 160°С, для сополимера гликолида и лактида температура плавления определяется соотношением мономеров гликолида и лактида (90:10, 50:50, 10:90). Эти параметры обеспечиваются условиями синтеза: видом и концентрации катализатора, добавками, температурой, временем полимеризации. Кроме того переработка (со)полимера гликолида и/или лактида протекает при температуре выше температуры плавления, при которой (со)полимер быстро окисляется и теряет свои свойства, что сказывается на качестве конечного изделия. В связи с этим (со)полимер гликолида и/или лактида должен также иметь высокую термостабильность.
Известен способ получения полилактида с высокой температурой плавления (около 170°С) и термостабильностью, при котором полимеризацию лактида ведут при температурах от 140 до 180°С, при давлении от 20 до 70 кПа, в качестве стабилизатора предлагается использовать соединения, содержащие серу со степенью окисления не менее +5, а также металлические катализаторы (такие как соединения олова, титана, свинца, цинка и т.п.), кислотные катализаторы в количестве 0,001-2 масс. % (TW 201213388, C08G 63/06, опуб. 21.01.2016). Недостатками данного способа является продолжительность процесса (от 4 до 30 часов) и низкая молекулярная масса полимера (5 до 25 кДа).
Описан способ (со)полимеризации лактида и/или гликолида, который осуществляют либо в растворе, либо в условиях переохлаждения (RU 2318836, C08G 63/823, опуб. 10.03.2008). В качестве катализатора используют трифторметансульфонат и (со)полимеризующую добавку. К недостатком данного способа относятся продолжительность процесса и низкая молекулярная масса (со)полимера.
Известен способ полимеризации гликолида в присутствии органической кислоты, ангидрида или сложного эфира при 150-200°С (US 6111033, C08G 63/60, опуб. 29.08.2000). К недостаткам способа следует отнести длительность процесса (до 8 часов).
Известны способы полимеризации гликолида, в которых в качестве катализаторов используют алюминиевые соединения, содержащие хиральный циклогександиамин (CN 1085 70143, C07F 5/066, опуб. 12.12.2017), о-фенилендиаминную (CN 108503802, C07F 5/066, опуб. 12.12.2017), салицилальдегидную (CN 108239261, C07F 5/066, опуб. 12.12.2017) группы, производное ацетилацетона (CN 108084411, C07F 5/066, опуб. 12.12.2017). К недостаткам данных способов следует отнести низкую молекулярную массу полимера (от 10 до 25 кДа).
Известен способ полимеризации лактида при 180°С в присутствии ацетилацетоната алюминия с конверсией мономера 90 и 100% в течение 1,7 и 3 часов соответственно (US 6166169А, C08K 5/13, опуб. 26.12.2000). Недостатком способа является многостадийность и длительность процесса.
В известных способах (US 6281154, C07F 5/069, 2001; US 6538101, C08G 63/08, 2003; US 6790972, C07F 3/00, 2004; US 6608170, C08G 63/823, 2003) для получения полилактида используют различные катализаторы: мономерные комплексы алюминия с диамидоаминными лигандами и с тетрадентатными N,N-O,O-лигандами, катализаторы на основе хиральных алкоксидов алюминия и алкильных соединений алюминия, а также на основе соединений металлов 11 и 12 групп с тридентатными лигандами. Недостатками данных способов является сложность и длительность процесса приготовление катализатора, низкая молекулярная масса полученного полилактида.
Таким образом, известные способы не обеспечивают получения (со)полимеров гликолида и/или лактида с необходимыми молекулярной массой (выше 200 кДа), характеризуются сложностью и высокой продолжительностью процесса полимеризации (больше 2 часов).
Известные источники информации не содержат сведения о термостойкости получаемых (со)полимеров гликолида и/или лактида.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий, который осуществляют в массе мономера под действием октаноата олова (II) в присутствии лаурилового спирта в количестве 0,02-0,08 мол. %, в среде инертного газа с предварительным вакуумированием при нагревании (RU 2637923, C08G 63/08, опуб. 30.11.2016). Вакуумирование и заполнение вакуума инертным газом выполняют троекратно при 50°С, а нагрев смеси осуществляют в 3 стадии: сначала до 80-130°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 190-200°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 210-225°С и при этой температуре осуществляют полимеризацию в течение 30-45 минут.
К недостаткам данного способа следует отнести: многостадийность и продолжительность процесса. Несмотря на заявленную в способе высокую молекулярную массу, полученный по данному способу (со)полимер гликолида и/или лактида имеет молекулярную массу ниже заявленной, о чем свидетельствуют экспериментальные данные, представленные в таблице ниже.
Технической проблемой является разработка эффективного способа получения (со)полимера гликолида и/или лактида с высокой молекулярной массой, температурой плавления и термостабильностью.
Техническая проблема решается способом получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий полимеризацией гликолида и/или лактида в массе мономера под действием катализатора октаноата олова (II) в среде инертного газа при нагревании, в котором согласно изобретению процесс ведут в присутствии 0,01-0,1 масс. % диоксида титана, реакционную массу сначала нагревают до 80-90°С с выдержкой 5 минут, затем до 200-210°С и при этой температуре осуществляют (со)полимеризацию при воздействии ультразвука в течение 20 минут.
Технический результат заключается в упрощении технологии получения (со)полимера, сокращении общего времени процесса в два раза, при этом полученный (со)полимер гликолида и/или лактида имеет молекулярную массу и температуру плавления, необходимую для получения качественных хирургических изделий, а также обладает термостойкостью, позволяющей проводить переработку (со)полимера без преждевременной деструкции.
Сущность изобретения заключается в следующем.
В отличие от прототипа (со)полимеризацию проводят в присутствии диоксида титана при воздействии на реакционную массу ультразвука. Диоксид титана выполняет двойную функцию: выступает в качестве сокатализатора и в качестве добавки, повышающий термостабильность (со)полимера. Диоксид титана способствует увеличению каталитической активности катализатора октоноата олова (II) за счет образования дополнительных активных центров (со)полимеризации в результате скорость реакции увеличивается (сокращается общее время процесса) при этом молекулярная масса (со)полимера увеличивается. Также диоксид титана является гетерогенным зародышеобразователем, что приводит к образованию более однородной надмолекулярной структуры, уменьшению количества дефектных зон, тем самым увеличивая степень кристалличности (со)полимера, а, следовательно, его температуру плавления и термостойкость. Воздействие ультразвука обеспечивает лучшее распределение диоксида титана и катализатора в реакционной массе, что приводит к равномерному повышению свойств (со)полимера (молекулярной массы, температуры плавления и термостабильности) во всем его объеме. Оптимальная концентрация диоксида титана в реакционной массе составляет 0,01-0,1 масс. %. Концентрация менее 0,01 масс. % не оказывает значительного влияние на свойства и термостабильность (со)полимера, а увеличение концентрации диоксида титана более 0,1 масс. % нецелесообразно, т.к. не приводит к дальнейшему повышению свойств (со)полимера.
Изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами осуществления предлагаемого способа.
Во всех примерах количество катализатора октоноата олова (II) составило 0,015 масс. %. Для генерации ультразвуковых колебаний использовали лабораторную установку И100-6/4 путем погружения наконечника ультразвуковой установки в реакционную массу, частота - 20 кГц.
Пример 1 - Получение полигликолида.
В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г гликолида, 0,0375 г (0,015 масс. %) октоноата олова (II) и 0,025 г (0,01 масс. %) диоксида титана. Реакционную смесь нагревают до 85°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 210°С и включают ультразвуковую установку. Полимеризацию проводят в течение 20 минут.
Пример 2 аналогичен примеру 1, количество диоксида титана составило 0,05 масс. %.
Пример 3 аналогичен примеру 1, количество диоксида титана составило 0,1 масс. %.
Пример 4 - Получение поли-L-лактида.
В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г L-лактида, 0,0375 г (0,015 масс. %) октоноата олова (II) и 0,025 г (0,01 масс. %) диоксида титана. Реакционную смесь нагревают 90°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 200°С и включают ультразвуковую установку. Полимеризацию проводят в течение 20 минут.
Пример 5 аналогичен примеру 4, количество диоксида титана составило 0,05 масс. %.
Пример 6 аналогичен примеру 1, количество диоксида титана составило 0,1 масс. %.
Пример 7 - Получение поли(гликолид-со-лактида) с мольным соотношением гликолида к лактиду 90:10.
В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 220 г гликолида и 30 г L-лактида, 0,0375 г (0,015 масс. %) октоноата олова (II) и 0,025 г (0,01 масс. %) диоксида титана. Реакционную смесь нагревают до 90°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 210°С и включают ультразвуковую установку. Полимеризацию проводят в течение 20 минут.
Пример 8 аналогичен примеру 7, количество диоксида титана составило 0,05 масс. %.
Пример 9 аналогичен примеру 7, количество диоксида титана составило 0,1 масс. %.
Пример 10 - Получение поли (гликолид-со-лактида) с мольным соотношением гликолида к лактиду 50:50.
В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 112 г гликолида и 138 г L-лактида, 0,0375 г (0,015 масс. %) октоноата олова (II) и 0,025 г (0,01 масс. %) диоксида титана. Реакционную смесь нагревают до 90°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 210°С и включают ультразвуковую установку. Полимеризацию проводят в течение 20 минут.
Пример 11 аналогичен примеру 10, количество диоксида титана составило 0,05 масс. %.
Пример 12 аналогичен примеру 10, количество диоксида титана составило 0,1 масс. %.
Пример 13 - Получение поли(гликолид-со-лактида) с мольным соотношением гликолида к лактиду 10:90.
В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 20 г гликолида и 230 г L-лактида, 1,25 г (0,5 масс. %) октоноата олова (II) и 0,025 г (0,01 масс. %) диоксида титана. Реакционную смесь нагревают до 90°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 210°С и включают ультразвуковую установку. Полимеризацию проводят в течение 20 минут.
Пример 14 аналогичен примеру 10, количество диоксида титана составило 0,05 масс. %
Пример 15 аналогичен примеру 10, количество диоксида титана составило 0,1 масс. %
Примеры 16-20. Получение полигликолида, поли-L-лактида, поли(гликолид-со-лактида) с мольным соотношением гликолида к лактиду 90:10, 50:50, 10:90 по способу-прототипу.
После окончания процесса полученные (со)полимеры выгружали из реактора, охлаждали до комнатной температуры, сушили в вакуумной печи при 40-50°С в течение 4 часов и затем определяли молекулярные массы, температуры плавления и термостабильность.
Молекулярную массу определяли методом гель-проникающей хроматографии по ГОСТ 33418-2015. Анализ образцов проводили в тетрагидрофуране при 30°С на жидкостном хроматографе «Viscotec GPS Max VE 2001», оборудованном тремя детекторами (вискозиметрическим, рефрактометрическим и приставкой светорассеивания) и колонками, заполненными полистирольным гелем с размером пор 106 и 105 . Для калибровки применяли полистирольные стандарты.
Определение температуры плавления проводили по ГОСТ Р 55134-2012 на дифференциально-сканирующем калориметре марки DSC 1 STAReSystem фирмы Mettler Toledo (США). Скорость нагрева - 3°С/мин.
Δm
Термостабильнось образцов измеряли по ГОСТ 29127-91-1993 на анализаторе STA 6000 (PerkinElmer, США). Масса образцов составляла около 25 мг в каждом тесте. Образцы нагревали от 30 до 350°С при постоянной скорости нагрева 3°С/мин. Термостабильность оценивали по температуре начала разложения полимера, когда происходит потеря 5% массы образца (Т=5%).
Молекулярная масса, температура плавления и термостабильность полученных (со)полимеров приведены в таблице.
Табличные данные подтверждают, что предлагаемый способ при времени (со)полимеризации 20 минут обеспечивает получение (со)полимера гликолида и/или лактида с гарантированно высокой молекулярной массой 200-400 кДа, температурой плавления и термостойкостью. Образцы (со)полимеров, полученные по способу-прототипу, характеризуются значениями молекулярной массы, в среднем на 100 кДа ниже значений молекулярной массы (со)полимеров, полученных заявляемым способом (16-20 примеры). Температуры плавления и температуры начала разложения полученных заявляемым способом (со)полимеров увеличиваются в среднем на 5-15°С и 40-80°С, соответственно.
Таким образом, использование предлагаемого способа сокращает время процесса и позволяет получать (со)полимер гликолида и/или лактида с высокой молекулярной массой (200-400 кДа), температурой плавления и термостойкостью, соответствующими требованиям по переработке. Полученные (со)полимеры могут использоваться для изготовления рассасывающихся хирургических изделий, таких как хирургические монофиламентные и плетеные нити, имплантаты.