СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРИРОВАННОЙ ХИРАЛЬНОЙ МОЛЕКУЛЫ
STEREOSELECTIVE METHOD OF OBTAINING FLUORINATED CHIRAL MOLECULE

Настоящее изобретение касается способа получения фторированных хиральных молекул, в частности фторированных молекул, имеющих атом фтора при асимметрическом углероде конфигурации (R) или (S), расположенном в положении α (альфа) по отношению к группе сложного эфира или кетона. Оно касается в особенности получения метил-(R)-2-фторпропионата (R2F).
Эти соединения являются представляющими промышленный интерес продуктами, в частности в качестве промежуточных продуктов для синтеза средств для защиты растений или инсектицидов.
В патенте US 3 100 225 описан способ получения органических соединений, содержащих фтор, термическим разложением соответствующего фторсульфитного соединения в присутствии третичного амина. В этом документе не описан стереоселективный способ.
В патенте DE 4131242 описан стереоселективный путь синтеза R2F, который включает две следующие стадии:
- стадию сульфометилирования
- стадию обмена KF:
Этот путь получения R2F хорошо функционирует с химической точки зрения, но представляет значительное неудобство: генерация больших количеств эфлюентов с очень высокой стоимостью вторичной обработки.
Авторы настоящего изобретения, таким образом, поставили себе цель разработать новый стереоселективный способ получения этих фторированных молекул с хорошим выходом, исходя из недорогих и не приводящих к большим количествам эфлюентов реагентов.
Авторы сумели разработать способ, который отвечает этой цели и который позволяет привести к оптически активным продуктам заданной конфигурации, имеющим, в частности, оптическую чистоту 95% или выше.
Объектом изобретения является, таким образом, стереоселективный способ получения фторированной хиральной молекулы, в котором:
(i) вводят в реактор молекулу, включающую звено C*-OSOF (именуемую в дальнейшем фторсульфитным соединением);
(2i) осуществляют термическое разложение этой молекулы в присутствии нуклеофильного катализатора;
(3i) рекуперируют полученную фторированную молекулу, включающую звено C*-F противоположной конфигурации по отношению к первоначальному звену C*-OSOF.
Под нуклеофильным понимают катализатор, имеющий атом, способный давать дуплет электронов. Хорошо подходят соединения, включающие третичный атом азота, источники аниона фтора, и их смеси или комплексы.
Катализатор может быть третичным амином, например, катализатор может быть выбран из следующих соединений: триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин, метилдибутиламин, метилдициклогексиламин, этилдиизопропиламин, N,N-диэтилциклогексиламин, пиридин, диметиламино-4-пиридин, N-метилпиперидин, N-этилпиперидин, N-н-бутилпиперидин, 1,2-диметилпиперидин, N-метилпирролидин, 1,2-диметилпирролидин, диметиланилин, пиколин и их смеси.
Можно использовать также амиды или формамиды, включающие третичный азот, например диметилформамид, диметилацетамид.
Могут быть использованы также производные мочевины, такие как мочевины, замещенные алкильными группами, например тетраметилмочевина.
В качестве источника аниона фтора можно назвать основные фториды, такие как KF, фториды четверного аммония, например фторид тетрабутиламмония, фториды фосфония, например фторид тетрабутилфосфония, и их смеси.
n
3
n
Могут быть использованы также комплексы типа HF/третичный амин, такие как пиридин /(HF) или EtN/(HF), причем n составляет от 1 до 10.
В предпочтительном способе осуществления катализатор представляет собой пиридин.
В частности, осуществляют следующую реакцию (I) → (II):
причем в вышеуказанных формулах
1
2
4
5
5
5
5
5
2
2
n
2
2
- R, R и R обозначают, каждый, либо атом водорода, либо алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, -COR, -(CH)-COR, -COR, -SOR, -SOR, причем n является целым числом, предпочтительно от 1 до 12,
5
причем R обозначает водород или алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, в частности замещенный арил;
1
R может, кроме того, образовать гетероцикл, ароматический или нет, включающий взамен одного или нескольких атомов углерода один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота;
1
2
4
- R, R и R являются разными.
Осуществляют либо следующую реакцию (Ia) → (IIa):
либо следующую реакцию (Ib) → (IIb)
Согласно предпочтительному способу осуществления объектом изобретения является способ получения фторированной молекулы, имеющей атом фтора при асимметрическом углероде заданной конфигурации, расположенном в положении α по отношению к группе кетона или сложного эфира, в котором:
(i) вводят в реактор соединение, включающее фторсульфитную группу заданной конфигурации на C*, несущем фторсульфитную группу, формулы (III)
(2i) осуществляют термическое разложение фторсульфитного соединения в присутствии нуклеофильного катализатора, предпочтительно катализатора, включающего третичный атом азота,
(3i) рекуперируют полученную фторированную молекулу обратной конфигурации формулы (IV)
при условии, что:
1
5
5
5
5
5
2
2
n
2
2
- R обозначает алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, -COR, -(CH)-COR, -COR, -SOR, -SOR,
причем n является целым числом, предпочтительно от 1 до 12;
5
R обозначает водород или алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, в частности замещенный арил;
1
R может, кроме того, образовывать ароматический или нет гетероцикл, содержащий взамен одного или нескольких атомов углерода один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота;
2
1
- R обозначает водород или группу, отвечающую определению, данному для R;
1
2
- R и R являются разными;
3
6
6
6
5
6
1
- R обозначает водород или группу R или -OR, причем R выбирают из списка, приведенного для R; причем R и R могут быть одинаковыми или разными.
В рамках изобретения алкил, алкенил и алкинил могут включать от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Арил, циклоалкил, алкилциклоалкил могут включать от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 6 атомов углерода. Гетероциклы могут включать от 3 до 8 атомов в цикле, предпочтительно от 5 до 6.
2
R может обозначать, в частности, водород.
3
6
R может обозначать, в частности, - OR.
1
1
12
1
6
R может обозначать, в частности, С-С-алкил, предпочтительно С-С-алкил, например метил.
6
1
12
1
6
R может обозначать, в частности, С-С-алкил, предпочтительно С-С-алкил, например метил.
1
2
3
Согласно частному аспекту изобретения способ применим к соединениям формулы (III) лактатного типа, в которых R обозначает метил, R обозначает водород и R обозначает -O-алкил.
1
2
3
Согласно частному условию изобретения R обозначает метил, R обозначает водород и R обозначает OMe и конфигурация фторированной молекулы представляет собой конфигурацию (R).
Особенно предпочтительно используемая масса фторсульфитного соединения (I), предпочтительно формулы (III), в основном или полностью не содержит HF и HCl.
В условиях согласно изобретению разложение фторсульфитного соединения осуществляют с обращением конфигурации на асимметрическом углероде (стереоселективная реакция).
Разложение может быть осуществлено либо при постепенном повышении температуры среды, либо при фиксированной температуре.
2
Таким образом, катализатор может быть введен в фторсульфитное соединение (I), предпочтительно формулы (III), затем температура может быть увеличена до значения, достаточного для иницации разложения, например, от 60 до 180°C, предпочтительно от 100 до 150°C. Катализатор добавляют, таким образом, во фторсульфитное соединение, которое находится при температуре ниже температуры разложения, ведущей к удалению SO. Фторсульфитное соединение может быть использовано, таким образом, например, при комнатной температуре (приблизительно 20-25°C). В ходе этой реакции может быть использован растворитель, при этом фторсульфитное соединение вводят в растворитель, также вводят катализатор, затем температуру повышают (определение растворителя дано далее).
В способе с фиксированной температурой постепенно добавляют фторсульфитное соединение (I), предпочтительно формулы (III), подлежащее разложению, в основание реактора, где установлена и поддерживается температура, подходящая для разложения, например составляющая от 60 до 180°C, предпочтительно от 100 до 150°C, причем катализатор присутствует в основании или его добавляют одновременно с или после фторсульфита. Эта среда основания может включать растворитель или быть образована исходя из части фторсульфитного соединения, предпочтительно, формулы (III), или реакционной массы, произведшей фторсульфит на предыдущей стадии. Этот способ осуществления позволяет осуществлять эту стадию в непрерывном режиме, регулируя входящее количество разлагаемого фторсульфитного соединения и отводимое количество реакционной массы.
В качестве растворителя, используемого в этих двух способах осуществления, можно назвать:
- алифатические углеводороды и особенно парафины, такие как, в частности, пентан, гексан, гептан, октан, изооктан, нонан, декан, ундекан, тетрадекан, петролейный эфир и циклогексан; ароматические углеводороды, в частности бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, диэтилбензолы, триметилбензолы, кумол, псевдокумол, нефтяные фракции, состоящие из смеси алкилбензолов, в частности фракции типа Solvesso.
- алифатические или ароматические галогенированные углеводороды; можно указать дифторбензол, трифторметилбензол, фторбензол, монохлорбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол или смеси,
- простые алифатические, циклоалифатические или ароматические оксиэфиры и, в частности, метил-трет-бутиловый эфир, дипентилоксид, диизопентилоксид, диметиловый эфир этиленгликоля (или 1,2-диметоксиэтан), диметиловый эфир диэтиленгликоля (или 1,5-диметокси-3-оксапентан) или циклические простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран,
- алифатические или ароматические нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутаннитрил, изобутаннитрил, бензонитрил, бензилцианид,
- N-метилпирролидон.
В непрерывном способе способ осуществления, в котором фторсульфитное соединение подают в среду, поддерживаемую при желаемой температуре, является предпочтительным способом.
Используемое количество катализатора предпочтительно составляет от 0,1 до 10 мол.% по отношению к фторсульфитному соединению, предпочтительно от 0,1 до 2 мол.%. Действуют предпочтительно под давлением, составляющим от 50 мбар до 10 бар, более предпочтительно от 1 до 10 бар.
Когда разложение закончено (обычно должно пройти от нескольких десятков минут до нескольких часов, например от 1 до 5 часов), среда может быть охлаждена. Затем можно осуществить одно или несколько промываний в воде, затем очистить полученный после промывания продукт, например, дистилляцией в вакууме и в результате получить чистый продукт.
Фторсульфитное соединение (III) может быть получено путем введения в реакцию HF с соответствующим хлорсульфитным соединением (по определению, соединение, включающее хлорсульфитную группу) формулы (V), включающим группу OSOCl вместо группы OSOF в формуле (III):
1
2
3
причем R, R и R имеют те же значения, как в формулах (III) и (IV).
Реакцию проводят в жидкой среде HF.
Согласно этому способу осуществления обычно используют от 1 до 10 эквивалентов HF по отношению к хлорсульфитному соединению, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов. Предпочтительно HF добавляют к хлорсульфитному соединению. Предпочтительно также работать в инертной атмосфере, предпочтительно в атмосфере азота. Абсолютное давление предпочтительно является достаточным для поддержания HF в жидком состоянии в этих температурных условиях. Это давление может составлять, например, величину от атмосферного давления до 10 бар. Так, предпочтительно работают при температуре, составляющей от -30 до +50°C, предпочтительно от -10 до +20°C.
После введения жидкой HF среду предпочтительно оставляют при перемешивании при желаемой температуре на время, достаточное для полного завершения реакции, причем это время может обычно варьировать от 1 до 10 часов в зависимости от температуры реакции.
Для последующей стадии разложения желательно удалить остаточную HF и образованную HCl. Это можно осуществить, например, при барботировании азота (или другого инертного газа) в ходе реакции. HF и HCl предпочтительно удаляют в конце реакции, например, барботированием при помощи инертного газа (например, азота) в сочетании предпочтительно с нагреванием среды при температуре, благоприятствующей удалению растворенных HF и HCl (температура, например, от 20 до 80°C, например порядка 50°C), в течение нескольких часов. HF и HCl могут быть удалены также при пониженном давлении.
Использование растворителя (например, такого, как описано выше) в течение этой стадии не исключено, однако предпочтительно ее проведение без растворителя.
2
Хлорсульфитное соединение может быть получено путем реакции SOCl с соответствующим гидроксилированным предшественником (VI), включающим группу ОН вместо группы OSOCl хлорсульфитного соединения:
1
2
3
причем R, R и R имеют те же значения, как в формулах (III) и (IV).
2
2
2
Предпочтительно работают с количеством SOCl, составляющим от 1 до 10 эквивалентов SOClпо отношению к гидроксилированному предшественнику, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов. Температура предпочтительно составляет от -30 до +50°C, предпочтительно от -10 до +20°C. На практике предпочтительно постепенно (обычно за 1-10 ч) вливают предшественник на находящийся в основании SOCl. Предпочтительно также работают при барботировании азота. Тионилхлорид предпочтительно перемешивают в ходе добавления предшественника, затем это перемешивание предпочтительно продолжают в течение окончательной обработки (обычно от 1 до 10 часов).
Использование растворителя (например, такого, как описано выше) в течение этой стадии не исключено, однако предпочтительно ее проведение без растворителя.
Эти способы получения фторсульфита, с одной стороны, и хлорсульфита, с другой стороны, могут быть использованы для получения всех фторсульфитных соединений формулы (I), исходя из хлорсульфита или гидроксилированного предшественника, соответствующего получаемому соединению формулы (I).
Согласно частному способу осуществления осуществляют следующую последовательность реакций, позволяющую получить метил-(R)-2-фторпропионат:
Эта последовательность реакций может быть осуществлена в одном и том же реакторе или в разных реакторах.
Могут быть рассмотрены различные пути получения фторсульфитных соединений и в особенности фторсульфитных соединений (III). Среди них можно указать путь, включающий следующие стадии:
2
(i) с соединением формулы (VI), таким как определенное выше, вводят в реакцию соединение формулы (VII) SOX, где X обозначают атомы галогена, одинаковые или разные, предпочтительно выбранные из Cl, Br и F, чтобы получить галогенсульфитное соединение формулы (VIII) той же конфигурации.
(2i) когда один или оба X отличаются от F, вводят в реакцию соединение (VIII) с HF, чтобы получить фторсульфитное соединение формулы (III).
Когда X обозначают Cl в формуле (VII), осуществляют последовательные стадии гидроксилированный предшественник → хлорсульфитное соединение → фторсульфитное соединение, описанные подробно выше.
Когда X обозначают F в формуле (VII), фторсульфитное соединение получают на единственной стадии, исходя из гидроксилированного предшественника (VI).
С SOFCl получают главным образом и непосредственно фторсульфитное соединение.
2
2
В способе получения фторсульфитного соединения (III) с использованием SOX, где X обозначает галоген, отличный от F или Cl, можно уточнить, что используют те же операционные условия, как и в случае использования SOCl, затем HF.
Изобретение теперь будет описано более подробно при помощи описания вариантов осуществления, взятых в качестве не ограничительных примеров.
Стадия 1: Получение хлорсульфитного соединения
2
100 грамм SOCl (2 эквивалента) помещают в основание реактора при 20°C. 43,8 г (S)-метиллактата вливают за 1 час при перемешивании и при барботировании азота. Дегазированную HCl захватывают водным раствором гидроксида натрия.
2
Через 6 ч после окончания вливания среда имеет следующий молярный состав, определенный ЯМР (остаточную SOCl не определяли):
- остаточный метиллактат: 0,1% (TT=99,9%),
- хлорсульфит: 89,5% (выход=80,9%),
- сульфит: 10,5%.
Стадия 2: получение фторсульфитного соединения
Стадия 3: разложение фторсульфитного соединения
Стадии 2 и 3 осуществляют друг за другом, исходя из раствора хлорсульфитного соединения, полученного на стадии 1.
Фторирование осуществляют при 10°C за 6 ч с 1,5 эквивалентами HF по отношению к введенному хлорсульфитному соединению. После очистки при 50°C в течение 15 ч при барботировании азота вводят количество пиридина, составляющее 1,5 мол.% по отношению к первоначально введенному хлорсульфиту. Температуру реактора затем доводят до 140°C и поддерживают на этом уровне в течение 3 ч. Во время разложения давление в реакторе регулируют на 2 бар. Среду затем охлаждают, добавляют дихлорметан, затем осуществляют 2 промывки в воде. Количественный анализ и хиральный анализ осуществляют газовой хроматографией.
В этих условиях выход метилфторпропионата равен 47% по отношению к использованному хлорсульфитному соединению.
Оптическая чистота в отношении энантиомера (R) равна 96,3%.
Следует понимать, что изобретение, определенное приложенной формулой изобретения, не ограничено частными вариантами осуществления, указанными в настоящем описании, но охватывает варианты, которые не выходят за рамки настоящего изобретения.