ПРИМЕНЕНИЕ АНТИ-CD40-АНТИТЕЛ

1. Способ лечения человека, страдающего воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, ассоциированным с CD40-экспрессирующими клетками, где указанный пациент является гетерозиготным или гомозиготным по FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F) и где указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества анти-CD40-антитела.
2. Способ по п.1, где указанное воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (СКВ), дискоидной волчанки, волчаночного нефрита, саркоидоза, воспалительного артрита, включая ювенильный артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилит и подагрический артрит; отторжения трансплантата органов или тканей, сверхострого, острого или хронического отторжения трансплантата и/или реакции “трансплантат против хозяина”, рассеянного склероза, гипер-IgЕ-синдрома, нодозного полиартериита, первичного билиарного цирроза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, глютеновой болезни (глютен-чувствительной энтеропатии), аутоиммунного гепатита, пернициозной анемии, аутоиммунной гемолитической анемии, псориаза, склеродермии, тяжелой миастении, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунного тиреоидита, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, болезни иммунных комплексов, иммунодисфункционального синдрома хронической усталости (CFIDS), полимиозита и дерматомиозита, криоглобулинемии, тромболиза, кардиомиопатии, вульгарной пузырчатки, интерстициального фиброза легких, сахарного диабета типа I и типа II, гиперчувствительности замедленного типа 1, 2, 3 и 4, аллергии или аллергических расстройств, нежелательных/непредусмотренных ответов на терапевтические белки, астмы, синдрома Черга-Штраусса (аллергического гранулематоза), атопического дерматита, аллергического и раздражающего контактного дерматита, крапивницы, IgE-опосредуемой аллергии, атеросклероза, васкулита, идиопатической воспалительной миопатии, гемолитического заболевания, болезни Альцгеймера и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии; воспаления легких, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение легочного трансплантата, астму, саркоидоз, эмфизему, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, хронический бронхит, аллергический ринит и аллергические заболевания легких, такие как пневмонит, ассоциированный с гиперчувствительностью, эозинофильная пневмония, облитерирующий бронхиолит, вызванный трансплантацией костного мозга и/или легких или другими факторами; атеросклероза/флебосклероза, вызванного трансплантацией; фиброза легких, индуцированного коллагеном; сосудистых и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка.
3. Способ по п.1, где указанным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием является воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание, ассоциированное с клетками, экспрессирующими как CD40, так и CD20.
4. Способ по п.3, где указанным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, болезнь Крона, тяжелая миастения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или синдром Шегрена.
5. Способ по п.3, где указанным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием является рассеянный склероз, отторжение трансплантата, реакция “трансплантат против хозяина”, болезнь Альцгеймера или диабет.
6. Способ по п.1, где указанным анти-CD40-антителом является человеческое моноклональное антитело.
7. Способ по п.6, где указанное человеческое моноклональное анти-CD40-антитело содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG1.
8. Способ по п.7, где указанное человеческое IgG1 содержит аминокислотную последовательность, приведенную в  SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5.
9. Способ по п.6, где указанным анти-CD40-антителом является моноклональное антитело CHIR-12.12.
10. Способ ингибирования продукции антитела В-клетками у пациента-человека, гетерозиготного или гомозиготного по FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F), включающий в себя введение указанному пациенту эффективного количества анти-CD40-антитела, где указанный пациент страдает воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, ассоциированным с CD40-экспрессирующими клетками.
11. Способ по любому из пп.1-10, где указанный пациент является невосприимчивым к терапии воспалительного или аутоиммунного заболевания.
12. Способ по п.11, где указанный пациент является невосприимчивым к терапии под действием моноклонального анти-CD20-антитела.
13. Способ по п.12, где указанным моноклональным анти-CD20-антителом является ритуксимаб (ритуксин).
14. Способ по любому из пп.1-10, где указанный способ позволяет индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) CD40-экспрессирующих клеток FcγRIIIа-экспрессирующими клетками-природными киллерами (NК) пациента.
15. Способ по любому из пп.1-10, где указанное анти-CD40-антитело является более эффективным, чем ритуксимаб (ритуксин), в анализе на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и где указанный анализ включает в себя инкубирование CD40-экспрессирующих клеток и CD20-экспрессирующих клеток с выделенными человеческими клетками-природными киллерами (NК) в присутствии релевантного антитела.
16. Способ по любому из пп.1-10, где указанное анти-CD40-антитело является более эффективным, чем ритуксимаб (ритуксин), у животного-модели системной красной волчанки (СКВ), рассеянного склероза, воспаления и атеросклероза, трансплантации или болезни Альцгеймера.
D
-6
-12
17. Способ по любому из пп.1-10, где указанное анти-CD40-антитело связывается с человеческим CD40 с аффинностью (К), составляющей по меньшей мере примерно от 10 до 10 М.
D
D
18. Способ по любому из пп.1-10, где указанное анти-CD40-антитело связывается с человеческим FcγRIIIа-158V с аффинностью (К), составляющей по меньшей мере примерно 0,5 мкМ, и/или связывается с человеческим FcγRIIIа-158F с аффинностью (К), составляющей по меньшей мере примерно 12 мкМ.
19. Способ идентификации пациента-человека, страдающего воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, которое поддается лечению под действием анти-CD40-антитела и которое не поддается лечению ритуксимабом (ритуксаном), включающий в себя
а) идентификацию пациента, страдающего воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, ассоциированным с CD40-экспрессирующими клетками; и
b) определение у указанного пациента генотипа FcγRIIIа-158 (V/V, V/F или F/F);
где указанное воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание поддается лечению под действием анти-CD40-антитела в том случае, если указанный пациент является гетерозиготным или гомозиготным по FcγRIIIа-158F (генотип V/F или F/F).
20. Способ выбора курса лечения антителом для пациента-человека, страдающего воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, которое не поддается лечению ритуксимабом (ритуксаном), включающий в себя
а) идентификацию пациента, страдающего воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, ассоциированным с CD40-экспрессирующими клетками, и не поддающимся лечению ритуксимабом (ритуксаном); и
b) определение у указанного пациента генотипа FcγRIIIа-158 (V/V, V/F или F/F);
где анти-CD40-антитело выбирают для лечения указанного воспалительного заболевания или аутоиммунного заболевания в том случае, если указанный пациент является гетерозиготным или гомозиготным по FcγRIIIа-158F (генотип V/F или F/F).
21. Применение терапевтически или профилактически эффективного количества анти-CD40-антитела для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или аутоиммунного заболевания, ассоциированного с CD40-экспрессирующими клетками, у пациента, гетерозиготного или гомозиготного по FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F).
22. Применение по п.21, где указанное воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (СКВ), дискоидной волчанки, волчаночного нефрита, саркоидоза, воспалительного артрита, включая ювенильный артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилит и подагрический артрит; отторжения трансплантата органов или тканей, сверхострого, острого или хронического отторжения трансплантата и/или реакции “трансплантат против хозяина”, рассеянного склероза, гипер-IgM-синдрома, нодозного полиартериита, первичного билиарного цирроза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, глютеновой болезни (глютен-чувствительной энтеропатии), аутоиммунного гепатита, пернициозной анемии, аутоиммунной гемолитической анемии, псориаза, склеродермии, тяжелой миастении, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунного тиреоидита, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, болезни иммунных комплексов, иммунодисфункционального синдрома хронической усталости (CFIDS), полимиозита и дерматомиозита, криоглобулинемии, тромболиза, кардиомиопатии, вульгарной пузырчатки, интерстициального фиброза легких, сахарного диабета типа I и типа II, гиперчувствительности замедленного типа 1, 2, 3 и 4, аллергии или аллергических расстройств, нежелательных/непредусмотренных ответов на терапевтические белки, астмы, синдрома Черга-Штраусса (аллергического гранулематоза), атопического дерматита, аллергического и раздражающего контактного дерматита, крапивницы, IgE-опосредуемой аллергии, атеросклероза, васкулита, идиопатической воспалительной миопатии, гемолитического заболевания, болезни Альцгеймера и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии; воспаления легких, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение легочного трансплантата, астму, саркоидоз, эмфизему, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, хронический бронхит, аллергический ринит и аллергические заболевания легких, такие как пневмонит, ассоциированный с гиперчувствительностью, эозинофильная пневмония, облитерирующий бронхиолит, вызываемый трансплантацией костного мозга и/или легких или другими факторами; атеросклероза/флебосклероза, вызываемого трансплантацией; а также фиброза легких, индуцированного коллагеном; и сосудистых и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка.
23. Применение по п.21, где указанным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием является воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание, ассоциированное с клетками, экспрессирующими как CD40, так и CD20.
24. Применение по п.23, где указанным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, болезнь Крона, тяжелая миастения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или синдром Шегрена.
25. Применение по п.23, где указанным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием является рассеянный склероз, отторжение трансплантата, реакция “трансплантат против хозяина”, болезнь Альцгеймера или диабет.
26. Применение по п.21, где указанным анти-CD40-антителом является человеческое моноклональное антитело.
27. Применение по п.26, где указанное человеческое моноклональное анти-CD40-антитело содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG1.
28. Применение по п.27, где указанный человеческий IgG1 содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5.
29. Применение по п.26, где указанным анти-CD40-антителом является моноклональное антитело CHIR-12.12.
30. Применение эффективного количества анти-CD40-антитела для получения лекарственного средства для ингибирования продукции антитела В-клетками у пациента-человека, гетерозиготного или гомозиготного по FcγRIIIa-158F (V/F или F/F), где указанный пациент страдает воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием, ассоциированным с CD40-экспрессирующими клетками.
31. Применение по любому из пп.21-30, которое приводит к индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) CD40-экспрессирующих клеток FcγRIIIа-экспрессирующими клетками-природными киллерами (NК) пациента.
32. Применение по любому из пп.21-30, где указанное анти-CD40-антитело является более эффективным, чем ритуксимаб (ритуксин), в анализе на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и где указанный анализ включает в себя инкубирование CD40-экспрессирующих клеток и CD20-экспрессирующих клеток с выделенными человеческими клетками-природными киллерами (NК) в присутствии релевантного антитела.
33. Применение по любому из пп.21-30, где указанное анти-CD40-антитело является более эффективным, чем ритуксимаб (ритуксин), у животного-модели системной красной волчанки (СКВ), рассеянного склероза, воспаления и атеросклероза, трансплантации или болезни Альцгеймера.
D
-6
-12
34. Применение по любому из пп.21-30, где указанное анти-CD40-антитело связывается с человеческим CD40 с аффинностью (К), составляющей по меньшей мере примерно от 10 до 10 М.
D
D
35. Способ по любому из пп.21-30, где указанное анти-CD40-антитело связывается с человеческим FcγRIIIа-158V с аффинностью (К), составляющей по меньшей мере примерно 0,5 мкМ, и/или связывается с человеческим FcγRIIIа-158F с аффинностью (К), составляющей по меньшей мере примерно 12 мкМ.