Уровень мелатонина и депрессивные расстройства

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.214+56.016.4

Уровень мелатонина и депрессивные расстройства

А.Н. Васильев, И.В. Кокин, М.О. Комарова

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия

Резюме: По данным Всемирной организации здравоохранения, к началу XXI в. удельный вес депрессивных и тревожных расстройств составил около 40% в общей структуре психической патологии. Ежегодно в мире клинически диагностируемой депрессией болеют около 200 млн человек. По мнению большинства авторов, сохраняется устойчивая тенденция к последовательному увеличению распространенности депрессивных расстройств. Хотя депрессивное расстройство и не может быть отнесено к патологиям, несовместимым с жизнью, а ее течение чаще носит ремиттирующий характер, показатели нетрудоспособности, смертности и негативного влияния на качество жизни при этой болезни не уступают соответствующим данным по тяжелым, прогрессирующим соматическим заболеваниям. Депрессивное расстройство встречается в различные возрастные периоды, но чаще развивается в среднем возрасте, у 20-30-летних, что позволяет говорить о большой социальной значимости поиска новых методов лечения данной патологии. В настоящее время отмечается тенденция к поиску новых подходов к фармакотерапии депрессивных состояний, представляющих собой одну из наиболее трудноразрешимых проблем психиатрии. Одним из последних направлений научного поиска является изучение взаимосвязи между изменением плазменных концентраций мелатонина и возникновением и течением депрессивных расстройств, а также методов фармакологической коррекции и воздействия на ритм секреции мелатонина.

Ключевые слова: мелатонин; депрессивное расстройство; циркадные ритмы; агомелатин.

Библиографическое описание: Васильев АН, Кокин ИВ, Комарова МО. Уровень мелатонина и депрессивные расстройства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2014; 3: 24—29.

MELATONIN LEVELS AND DEPRESSIVE DISORDERS A.N. Vasiliev, I.V. Kokin, M.O. Komarova

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia

Резюме: According to the World Health Organization the proportion of depressive and anxiety disorders at the beginning of the XXI century was about 40% in the overall structure of psychopathology. Around 200 million patients all over the world suffer from clinically diagnosable depression annually. According to most authors the tendency to steady consistent increase in depressive disorders prevalence still remains. Although depressive disorders are not fatal pathologies and are often remittent, the disability rates, mortality, and the negative impact on life quality when suffering these diseases are equal to the relevant data on serious degenerative somatic disorders. Depressive disorders occur at different ages, but mostly at the age of 20-30, prompting suggestions that finding new treatments for the mentioned diseases is a task of great social importance. At the moment there is a tendency to search for new approaches to the pharmacotherapy of depressive disorder, which is one of the most tough problems in psychiatry. One of the current areas of scientific research is the study of the interrelation between changes in melatonin plasma concentrations and the occurrence and course of depressive disorders, as well as the methods of pharmacological correction and the impact on the rhythm of melatonin secretion.

Ключевые слова: melatonin; depressive disorder; circadian rhythms; agomelatine.

Bibliographic description: Vasiliev AN, Kokin IV, Komarova MO. Melatonin levels and depressive disorders. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin 2014; 3: 24-29.

Депрессивные расстройства на сегодняшний день занимают в мировой популяции 4-ю позицию среди всех причин заболеваемости, инвалидизации и смертности и, согласно многочисленным данным, к 2020 г. выйдут на 2-е место, уступив лишь патологии сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца). По некоторым данным, в каждый момент времени до 10% всего населения страдают депрессией, и до 45% людей хоть раз в жизни перенесли депрессивный эпизод. Несмотря на успехи современной психофармакотерапии, терапия антидепрессантами не всегда достаточно эффективна. Так, около 1/3 всех пациентов не реагируют на лечение первым назначенным антидепрессантом, вне зависимости от выбранного класса препарата, у другой 1/3 больных отмечается лишь частичное улучшение при лечении

антидепрессантами из разных классов препаратов. Как результат — только 20—30% больных с депрессивными расстройствами выходят в полную ремиссию при назначении антидепрессантов 1-й линии выбора.

В последнее время внимание исследователей все чаще сосредотачивается на изучении других механизмов развития депрессивных расстройств и спектра фармакологических агентов, не влияющих напрямую на моноаминергические процессы в головном мозге.

ГИПОТЕЗЫ РАЗВИТИЯ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

В настоящее время сохраняет свою актуальность основная гипотеза — «моноаминовая» — на основании которой предпринимаются попытки объяснить патогенез депрессивных нарушений.

Согласно моноаминовой гипотезе, нейрохимической основой депрессивных состояний является дефицит (истощение) норадреналина и серотонина. Были описаны два типа депрессивных расстройств: один, связанный с истощением норадреналина и более чувствительный к лечению дезипрамином или имипрамином, и другой — связанный с дефицитом серотонина и более успешно купирующийся ами-триптилином [1].

Предполагается, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое воздействие путем потенцирования (облегчения) синаптической передачи в но-радренергических и серотонинергических синапсах. Существуют две основные группы антидепрессантов: препараты одной группы являются ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), обеспечивающей метаболизм этих моноаминов в синаптической щели, а другие подавляют их обратный захват пресинаптиче-скими структурами [2].

В качестве подтверждения гипотезы выступали данные о модуляции уровня норэпинефрина в ней-рональных синапсах в ходе лечения антидепрессантов некоторых классов, в частности ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами. Однако в ходе последующих исследований было показано, что, хотя препараты указанных групп и повышают уровень но-рэпинефрина и серотонина в начале приема, эти показатели возвращаются к прежнему уровню в течение последующих нескольких дней. Также было высказано предположение, что антидепрессанты могут изменять чувствительность постсинаптических нейрональных рецепторов, снижая чувствительность бета-адренер-гических рецепторов и одновременно облегчая серо-тонинергическую передачу в головном мозге.

Около 15 лет назад появился новый класс антидепрессантов — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Основными представителями этой группы препаратов являются флуоксетин и сертра-лин. Фармакологическое действие препаратов этой группы заключается в выборочном угнетении обратного захвата серотонина с сопутствующим повышением его уровня в синаптической щели.

Однако клинический опыт терапии антидепрессантами свидетельствует, что дефицит нейромеди-аторов может коррелировать с различными типами депрессивных расстройств. Так, некоторые варианты депрессивных расстройств возникают вследствие дефицита серотонина, в то время как причиной развития других является дефицит норадреналина. Ряд исследователей полагает, что недостаток различных нейромедиаторов связан с разными этапами депрессивного процесса.

В настоящее время одной из потенциально многообещающих концепций развития депрессивных расстройств является хронобиологическая. Следует отметить, что положения этой теории не противоречат принятой ранее и неоднократно подтвержденной моноаминовой гипотезе, а дополняют ее, поскольку

их объединяет происхождение всех нейромедиаторов из триптофана. В основе хронобиологической теории лежит гипотеза о взаимосвязи депрессивных состояний и десинхронизации биологических ритмов, например, при биполярных аффективных расстройствах, критическим проявлением которых является депрессивное расстройство.

Четкую периодичность, отличающую аффективные расстройства от других психопатологических состояний, принято связывать с биологическими ритмами. Особое внимание в свете хронобиологических нарушений привлекают аффективные расстройства, обнаруживающие аффинитет к смене времен года (сезонные депрессии). Подчиненность сезонному ритму сказывается не только на сроках манифестации, но отражает известную стабильность психи -ческих расстройств, тенденцию к благоприятному прогнозу развития патологического процесса [7]. Клиническая картина депрессивных расстройств затрагивает все аспекты деятельности организма человека, в том числе циркадных ритмов.

ПРИРОДА ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ

Циркадные биоритмы имеют длительность периода от 20 до 28 ч и синхронизированы с вращением Земли вокруг своей оси, сменой дня и ночи. Прежде всего, это ритмы «сон — бодрствование», а также суточные колебания различных физиологических параметров. Такие ритмы наиболее устойчивы и сохраняются в течение жизни организма. Циркадная система обеспечивает функционирование механизма предварительной адаптации к предсказуемым изменениям окружающей среды.

Координация различных биологических ритмов в организме человека обеспечивается эпифизом. В случае изменения факторов окружающей среды, работа этой эндокринной железы позволяет провести «подгонку» биоритмов организма к новым условиям. Дефекты в работе эпифиза приводят к десинхронизации биоритмов организма.

В пользу хронобиологической природы депрессий свидетельствуют 3 основных факта [3—5]:

1) выраженная цикличность в клинической картине большинства депрессивных расстройств и наличие инсомнии;

2) возможность эффективного воздействия на течение депрессии хронобиологическими методами (депривация сна, светотерапия);

3) существование у многих классов антидепрессантов активности в отношении циркадных ритмов.

Одним из главных звеньев, отвечающих за хроно-биологическую регуляцию наряду с супрахиазмати-ческими ядрами гипоталамуса, как уже отмечалось выше, является эпифиз и его основной гормон мела-тонин [6].

Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света понижает его образование, а снижение освещённости увеличивает синтез

и секрецию гормона. Наступление темноты является сигналом, запускающим синтез и секрецию мелато-нина из эпифиза. Мелатонин всегда продуцируется ночью, независимо от того, бодрствует ли человек или спит. Днем уровни мелатонина в крови очень низкие, а ночью наблюдается его повышенное содержание с максимумом в крови около 2 часов ночи. Обычно концентрация мелатонина начинает возрастать за два часа до привычного для данного человека времени отхода ко сну. Быстрый рост уровня мела-тонина наблюдается сразу после выключения света, достигая 100—300 пг/мл (против 1—3 пг/мл днем) [9].

Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, в пинеалоцитах, из триптофана, через промежуточный синтез серотонина [7]. Экстрапинеальный мелатонин синтезируется в сетчатке, в клетках АПУД—системы (диффузной нейроэндокринной системы) кишечника, костном мозге. Однако мелатонин, определяемый в крови, целиком эпифизарного происхождения [8].

Световой импульс от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в супрахиазматические ядра. Затем эти сигналы через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга нисходят вниз, в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза [9]. Синтез мелатонина в пинеалоцитах эпифиза контролируется сигналами, поступающими от супрахиазматических ядер гипоталамуса, которые выступают в качестве пейсмейкера (водителя ритма). Управление эпифизом осуществляется непосредственно при помощи вегетативной нервной системы.

Действие мелатонина осуществляется через два вида мембранных рецепторов — МТ1 и МТ2. Кроме того, ранее были выделены также рецепторы МТ3, но позже было установлено, что на самом деле они являются ферментом хинонредуктазой, что объясняет наличие у мелатонина антиоксидантных свойств.

МЕЛАТОНИН И ДЕПРЕССИЯ

В последние десятилетия проведен ряд исследований, в ходе которых были выявлены различные виды нарушения секреции эпифизарного мелатонина при депрессии.

Было установлено, что у пациентов с депрессией отмечается понижение содержания мелатонина в плазме крови в ночные часы с соответствующим снижением экскреции его метаболитов. Некоторые исследователи [10] полагают, что низкий уровень мелатонина у пациентов с депрессией, являясь признаком уменьшения уровня норадреналина и серо-тонина в головном мозге, может быть использован как маркер баланса этих нейромедиаторов на уровне головного мозга.

В результате интенсивного изучения секреции мелатонина при аффективных расстройствах была создана концепция «синдрома низкого мелатонина» [11]. Согласно этой концепции, низкая секреция ме-

латонина может быть биологическим маркером предрасположенности к депрессии. Однако более поздние исследования показали, что нарушения продукции мелатонина при депрессии сложнее и представляют собой не только дефицит мелатонина. По результатам значительного числа работ констатировано повышение уровня мелатонина.

Например, R. Rubin и соавт. [16] обнаружили, что как у мужчин, так и у женщин с диагнозом «большое депрессивное расстройство» ночная секреция мелатонина была значительно выше по сравнению со здоровыми. При этом прямой связи между уровнем мелатонина и выраженностью депрессии авторы не выявили. В другом исследовании, выполненном A. Wirz-Justice и соавт. [12], было установлено, что у пациентов с депрессией повышено как дневное, так и ночное содержание мелатонина.

В рассматриваемом аспекте большой интерес представляет работа A. Szymanska и соавт. [13], которые определяли степень связи между выраженностью депрессивной симптоматики и уровнем мелатонина в крови. Они обследовали две группы пациентов — с умеренной депрессией (20—29 баллов по шкале депрессии Гамильтона) и с тяжелой депрессией (30— 40 баллов). Оказалось, что в группе с тяжелой депрессией содержание дневного мелатонина было значительно выше, чем в группе с умеренно выраженной симптоматикой. Что касается ночной секреции мелатонина, то она была повышена в обеих группах по сравнению со здоровыми. Лечение кломипрамином в течение 8 недель привело к существенному снижению среднего уровня мелатонина у пациентов обеих групп, хотя даже при полной ремиссии этот уровень оставался выше по сравнению с таковым у здоровых.

Полученные результаты весьма противоречивы, однако, по мнению ряда авторов [4], могут быть объяснены существованием биохимически разных подгрупп депрессии.

Поскольку изменение уровня мелатонина происходит параллельно с изменениями уровня серотони-на, то это может свидетельствовать в пользу существования 2-х биохимических типов депрессии: первый характеризуется низким уровнем только дофамина, второй тип отличает понижение уровня дофамина и серотонина. Последний является более тяжелым и у пациентов с данным типом депрессивного расстройства имеют значительно больший суицидальный риск, чем пациенты первого типа. По мнению автора, идентификация этих типов депрессии очень важна для дифференцированной фармакотерапии.

Есть основания предполагать, что в общей популяции пациентов с депрессивными расстройствами существует подгруппа пациентов с генерализованными нарушениями функционирования системы эндокринной регуляции, центральным звеном которых, по-видимому, является дисфункция ГГНС (гипота-ламо-гипофизарно-гонадной системы). Нарушения функции эпифиза в этом случае вторичны [4, 14, 15].

Другим объяснением противоречивости данных о секреции мелатонина у пациентов с депрессией является тот факт, что при этом расстройстве изменения секреции мелатонина в большей степени затрагивают суточный ритм, нежели амплитуду секреции.

У пациентов с депрессией, принимавших участие в исследовании Beck [17], отмечалось отсутствие реакции на дексаметазоновый тест. Суть этого теста заключается в следующем: больному дается дексамета-зон (доза зависит от варианта методики), и на следующий день определяется уровень кортизола в плазме крови и моче. В норме дексаметазон подавляет секрецию кортизола на протяжении суток, и уровень последнего оказывается ниже известного порога. Превышение этого порога рассматривается как признак эндогенной депрессии. Недостаточность супрессор-ного (подавляющего) действия дексаметазона на секрецию тропных гормонов передней доли гипофиза соответствует степени выраженности депрессии. По результатам исследования у пациентов наблюдалась тенденция к значительно более раннему пику секреции мелатонина по сравнению с пациентами с нормальной реакцией на указанный тест и со здоровыми.

Судя по всему, сдвиг фазы секреции мелатони-на является характерной особенностью пациентов с депрессией. Но направленность этого сдвига может быть разной.

Так, R. Rubin и соавт. [16] в своем исследовании отмечали тенденцию к задержке пика секреции ме-латонина у пациентов с депрессией (максимальная концентрация мелатонина приходилась на время от 3 до 5 ч ночи, тогда как у здоровых испытуемых пик концентрации мелатонина приходится примерно на 2 ч ночи). В этой работе было также показано, что у пациентов с депрессивным расстройством ритм секреции мелатонина сдвинут на более раннее время, чем у здоровых испытуемых в этих же условиях. Интересно, что у пациентов с биполярным аффективным расстройством в маниакальной фазе также наблюдается опережение фазы ритма секреции мелатонина [17].

Следует заметить, что изучение нарушений функции эпифиза и хронобиологии депрессивных расстройств длительное время осуществлялось параллельно. Помимо упоминавшихся выше различных нарушений циркадных ритмов и сезонной цикличности аффективных расстройств при депрессии были установлены существенные нарушения суточных ритмов температуры тела, частоты сердцебиений, секреции гормонов (особенно важным является нарушение секреции гормонов ГГНС [5].

Обобщая результаты проведенных исследований, можно сказать, что одним из основных путей участия мелатонина в возникновении и течении депрессии является его роль во внутренней десинхронизации биоритмов организма.

Низкая продукция мелатонина и сдвиг фазы его секреции приводят к рассогласованию циркадных ритмов. Большую роль в этом играет обратная связь

эпифиза с супрахиазмальными ядрами — недостаточное воздействие мелатонина приводит к укорочению периода ритмоводителя и к десинхронизации.

МЕЛАТОНИН И АНТИДЕПРЕССАНТЫ.

МЕЛАТОНИН КАК АНТИДЕПРЕССАНТ

Значительную роль мелатонина в развитии депрессии подтверждает также тот факт, что на фоне терапии антидепрессантами происходят изменения его секреции.

Например, было показано, что лечение дезими-прамином в течение 3 нед и имипрамином в течение 2 нед повышает количество вырабатываемого мелатонина и амплитуду его секреции [17]. R. Sack и A. Lewy [18] выявили значительное повышение уровня 6-сульфатоксимелатонина (метаболита мелатонина) у пациентов с депрессией.

Однако стоит отметить, что использование ме-латонина в качестве фармакологического средства связано с рядом серьезных проблем. Во-первых, эффект мелатонина, как никакого другого вещества, варьирует в зависимости от времени его приема. Во-вторых, мелатонин, являясь гормонально-активным веществом, при длительном употреблении может оказывать неблагоприятное воздействие на состояние эндокринных функций. Поэтому вызывает большие сомнения его использование в качестве пищевой добавки, широко практикуемое, в частности, в США. В связи с этим больший интерес представляет использование не самого мелатонина, а его агони-стов. Некоторые из них оказывают более отчетливое антидепрессивное действие, чем мелатонин. Таким агонистом является агомелатин, обладающий способностью воздействовать на мелатонинергические рецепторы.

Агомелатин представляет собой препарат с отличным от ранее разработанных антидепрессантов фармакологическим профилем: механизм его действия предполагает воздействие на рецепторы мелатонина в качестве агониста (МТ1 и МТ2). Также для препарата характерен антагонизм к 5-НТ2С рецепторам [19].

Воздействие на 5-HT2C рецепторы является очень важным звеном в антидепрессивном эффекте агомела-тина. Известно, что 5-HT2C рецепторы встречаются в лобной доле головного мозга, гиппокампе, базальных ганглиях и других структурах, связанных с аффективным, моторным и когнитивным дефицитом.

Многие антидепрессанты, такие как миансерин, миртазапин и амитриптилин, действуют как антагонисты 5-HT2C рецепторов, тогда как ингибиторы обратного захвата серотонина оказывают супрессивное действие в отношении этих рецепторов.

В отличие от 5-HT2A и 5-HT2B рецепторов, активация 5-HT2C рецепторов оказывает тоническое ин-гибирующее влияние на дофаминергические и адре-нергические пути, активность которых подавлена при депрессии [21, 22]. Кроме того, считается, что 5-НТ2С рецепторы вовлечены в формирование тревожной

симптоматики при депрессивных расстройствах. Это позволяет агомелатину оказывать значительный анк-сиолитический эффект [20].

В настоящее время эффективность и безопасность агомелатина активно изучаются. Эффективность терапии агомелатином в дозе 25 мг в сутки при лечении депрессии была установлена и в других плацебо-кон-тролируемых исследованиях [21].

При терапии агомелатином отмечалась значительная редукция симптоматики по сравнению с плацебо, также отмечено его значительное влияние на выраженность тревожности. Интересно, что аго-мелатин оказался высокоэффективным даже у пациентов с тяжелой депрессией, резистентной к другим антидепрессантам. Возможно, что эффективность агомелатина во многом объясняется его двойным воздействием на биологические механизмы депрессии. Действие агомелатина как агониста к рецепто-

рам мелатонина позволяет оказывать влияние на хро-нобиологические нарушения, тогда как антагонизм к 5-НТ2С рецепторам позволяет активировать нейроме-диаторные системы.

Несмотря на то, что применение мелатонина как антидепрессанта было сопряжено с разного рода затруднениями, воздействие на его секрецию может стать важным механизмом фармакотерапии депрессии. Это подтверждается применением агомелати-на — селективного агониста рецепторов мелатонина и антагониста 5-НТ2С рецепторов. Но, тем не менее, возможность использования препаратов, влияющих на секрецию мелатонина, оставляет много вопросов, часть из которых определяется зависимостью их эффектов от времени применения.

В заключение следует подчеркнуть, что рассмотренная в настоящем обзоре проблема требует дальнейшего интенсивного изучения.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

1. Costa e Silva JA. In: Priest RG, Vianna Filho U, Amrein R and Skreta M, eds. Benzodiazepines Today and Tomorrow. England 1980; 131-42.

2. Haefely W. In: Pichot P, Berner P, Wolf R and Thau K, eds. Psychiatry. The State of Art 1985; 2: 105-110.

3. Арушанян ЭБ, Арушанян ЛГ, Эльбекян КС. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения. Успехи физиологических наук 1993; 24(4): 12-29.

4. Арушанян ЭБ. Эпифиз и депрессия. Журнал невропатологии и психиатрии 1991; 6: 108-112.

5. Арушанян ЭБ, Чудновский ВС. Депрессия и нарушения суточного ритма. Журнал невропатологии и психиатрии 1988; 4: 126-131.

6. Arendt J. Melatonin, circadian rhytms and sleep. New Engl J Med 2000; 343: 1114-16.

7. Смулевич АБ. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: МИА; 2003.

8. Sack RL, Lewy AJ, Rittenbaum M, Hughes RJ. Chronobiology and melatonin. Psychoneuroendocrinology. In: Wolkowitz OM, Rothschild AJ, eds. The scientific basis of clinical practice. Washington DC: American Psychiatric Press; 2003. P. 83-107.

9. Ковальзон ВМ. Мелатонин - без чудес. Природа 2004; 2: 12-19.

10. Белкин АИ, Лакуста ВИ. Биологическая терапия психических заболеваний. Кишинев: Штиинца; 1983.

11. Wetterberg L. Clinical importance of melatonin. Prog Brain Res 1979; 1(52): 539-547.

12. Wirz-Justice A, Graw P, Krauchi K et al. Morning or night-time melatonin is ineffective in seasonal affective disorder. J Psychiat Res 1990; 24: 129-137.

13. Szymanska A, Rabe-Jablonska J, Karasek M. Diurnal profile of melatonin concentrations in patients with major depression: relationship to the clinical manifestation and antidepressant treatment. Neuroendocrinol Lett 2001; 22: 192-198.

14. Кочетков ЯА, Бельтикова КВ, Горобец ЛН. Анаболическо-катабо-лический баланс при депрессии: влияние коаксила. Журнал невропатологии и психиатрии 2006; 10: 47-52.

15. Кочетков ЯА. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: новые стратегии изучения. В кн.: Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М.; 2004. С. 161-175.

16. Rubin RT, Heist EK, McGeoy SS et al. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression. XI. Serum melatonin measures in patients and matched control subjects. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 558-69.

17. Srinivasan V, Smits M, Spence W et al. Melatonin in mood disorders. World J Biol Psychiat 2006; 7(3): 138-52.

18. Sack RL, Lewy AJ. Desmethylimipramine treatment increases melatonin production in humans. Biol Psychiat 1986; 21: 406-10.

19. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The Novel Melatonin Agonist Agomela-tine (S20098) Is an Antagonist at 5-Hydroxytryptamine2C Receptors, Blockade of Which Enhances the Activity of Frontocortical Dopaminergic and Adrenergic Pathways. J Pharmacol Experim Therapeutics 2003; 3: 954-64.

20. Jenck F, Bos M, Wichmann J et al. The role of 5-HT2C receptors in affective disorders. Expert Opin Investig Drugs 1998; 7(10): 1587-99.

1. Costa e Silva JA. In: Priest RG, Vianna Filho U, Amrein R and Skreta M, eds. Benzodiazepines Today and Tomorrow. England 1980; 131-42.

2. Haefely W. In: Pichot P, Berner P, Wolf R and Thau K, eds. Psychiatry. The State of Art 1985; 2: 105-110.

3. Arushanyan EB, Arushanyan LG, Elbekyan KS. Place of epiphyseal-adre-nocortical relationships in the correction of behavioral regulation. Us-pehi fiziologicheskih nauk 1993; 24(4): 12-29 (in Russian).

4. Arushanyan EB. Epiphysis and depression. Zhurnal nevropatologii i psi-hiatrii 1991; 6: 108-112 (in Russian).

5. Arushanyan EB, Chudnovsky VS. Depression and violation of circadian rhythm. Zhurnal nevropatologii i psihiatrii 1988; 4: 126-131 (in Russian).

6. Arendt J. Melatonin, circadian rhytms and sleep. New Engl J Med 2000; 343: 1114-16.

7. Smulevich AB. Depression with somatic and mental diseases. Moscow: MIA; 2003.

8. Sack RL, Lewy AJ, Rittenbaum M, Hughes RJ. Chronobiology and mela-tonin. Psychoneuroendocrinology. In: Wolkowitz OM, Rothschild AJ, eds. The scientific basis of clinical practice. Washington DC: American Psychiatric Press; 2003. P. 83-107.

9. Kovalzon VM. Melatonin - without miracles. Priroda 2004; 2: 12-19 (in Russian).

10. Belkin AI, Lakusta VI. Biological therapy of mental illness. Kishinev: Shti-intsa; 1983 (in Russian).

11. Wetterberg L. Clinical importance of melatonin. Prog Brain Res 1979; 1(52): 539-547.

12. Wirz-Justice A, Graw P, Krauchi K et al. Morning or night-time melatonin is ineffective in seasonal affective disorder. J Psychiat Res 1990; 24: 129-137.

13. Szymanska A, Rabe-Jablonska J, Karasek M. Diurnal profile of melatonin concentrations in patients with major depression: relationship to the clinical manifestation and antidepressant treatment. Neuroendocrinol Lett 2001; 22: 192-198.

14. Kochetkov YaA, Beltikova KV, Gorobets LN. Anabolic-catabolic balance in depression: effects of Coaxil. Zhurnal nevropatologii i psihiatrii 2006; 10: 47-52 (in Russian).

15. Kochetkov YaA. Depression and hypothalamic-pituitary-adrenal system: new learning strategies. In: Modern problems psychiatric endocrinology. Moscow; 2004. P. 161-175 (in Russian).

16. Rubin RT, Heist EK, McGeoy SS et al. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression. XI. Serum melatonin measures in patients and matched control subjects. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 558-69.

17. Srinivasan V, Smits M, Spence W et al. Melatonin in mood disorders. World J Biol Psychiat 2006; 7(3): 138-52.

18. Sack RL, Lewy AJ. Desmethylimipramine treatment increases melatonin production in humans. Biol Psychiat 1986; 21: 406-10.

19. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The Novel Melatonin Agonist Agomelatine (S20098) Is an Antagonist at 5-Hydroxytryptamine2C Receptors, Blockade of Which Enhances the Activity of Frontocortical Do-paminergic and Adrenergic Pathways. J Pharmacol Experim Therapeutics 2003; 3: 954-64.

21. Martin JR, Bos M, Jenck F et al. 5-HT2C receptor agonists: pharmacological characteristics and therapeutic potential. J PharmacolExp Ther 1998; 286(2): 913-24.

22. Loo H, Dalery J, Macher JP, Payen A. Clinical efficacy of agomelatine in depression: the evidence. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl 1): 21-24.

23. Sack RL, Lewy AJ, Rittenbaum M, Hughes RJ. Chronobiology and melatonin. Psychoneuroendocrinology. In: Wolkowitz OM, Rothschild AJ, eds. The scientific basis of clinical practice. Washington DC: American Psychiatric Press; 2003. P. 83-107.

ОБ АВТОРАХ:_

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Васильев Андрей Никифорович. Директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, д-р биол. наук.

Кокин Иван Витальевич. Зам. начальника управления экспертизы № 2 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, канд. мед. наук.

Комарова Марина Олеговна. Эксперт 2-й категории управления экспертизы № 2 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:_

Комарова Марина Олеговна; Komarova@expmed.ru

Статья поступила 09.07.2014 г.

20. Jenck F, Bos M, Wichmann J et al. The role of 5-HT2C receptors in affective disorders. Expert Opin Investig Drugs 1998; 7(10): 1587-99.

21. Martin JR, Bos M, Jenck F et al. 5-HT2C receptor agonists: pharmacological characteristics and therapeutic potential. J PharmacolExp Ther 1998; 286(2): 913-24.

22. Loo H, Dalery J, Macher JP, Payen A. Clinical efficacy of agomelatine in depression: the evidence. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl 1): 21-24.

23. Sack RL, Lewy AJ, Rittenbaum M, Hughes RJ. Chronobiology and melatonin. Psychoneuroendocrinology. In: Wolkowitz OM, Rothschild AJ, eds. The scientific basis of clinical practice. Washington DC: American Psychiatric Press; 2003. P. 83-107.

AUTHORS:_

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation. VasilievAN. Director of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products. Doctor of Biological Sciences.

Kokin IV. Deputy head of expertise office № 2 of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products. Candidate of Medical Sciences. Komarova MO. 2nd category expert of expertise office № 2 of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products.

Принята к печати 14.08.2014г.

Визит сотрудников ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в регуляторное агентство по контролю обращения медицинских продуктов, 2014

С 7 по 12 апреля 2014 года делегация ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в составе директора Центра международного сотрудничества и фармакопеи профессора Е.И. Саканян, зам. директора ЦЭК МИБП А.Р. Волгина, начальника испытательного центра МИБП профессора А.А. Мовсесянца и сотрудника Центра международного сотрудничества и фармакопеи О.Н. Губаревой приняла участие в двухсторонних переговорах в регуляторном агентстве по контролю обращения медицинских продуктов (MHRA, Великобритания), Национальном институте биологической стандартизации и контроля (NIBSC) и рабочем совещании представителей фармакопей мира.

Визит был приурочен к празднованию 150-летия Британской фармакопеи. С британской стороны во встречах принимали участие директор NIBSC профессор Stephen Inglis, директор по стратегии и развитию системы научных исследований и технологий доктор Julian Braybrook, представители MHRA и Британской фармакопеи M. Vallender, J. Bonneriea, R. Pask-Hughes, P. Holland.

На встрече в MHRA обсуждались вопросы экспертизы и регистрации лекарственных средств в Великобритании, система проведения доклинических и клинических испытаний новых лекарственных препаратов, контроля качества и выпуска серий, лицензирования. Важно отметить,

что практически все проблемы, связанные с лекарственными препаратами, в том числе и мониторинг пострегистрационного применения лекарственных средств, сосредоточены в одном органе — MHRA.

Конструктивно прошла встреча в Национальном институте биологической стандартизации и контроля. Директор института профессор S. Inglis ознакомил со структурой института, задачами, которые решает NIBSC в обеспечении производителей МИБП международными стандартными образцами (МСО). Обсуждался широкий круг вопросов, связанных со стандартизацией иммунобиологических препаратов, проблемами разработки, аттестации и переаттестации стандартных образцов, их применения при оценке качества МИБП, определения сроков годности, хранения и др. Сходство позиций NIBSC и многолетней практики Российской Федерации в отношении стандартных образцов дает основание для организации национальной системы стандартных образцов биологических препаратов на базе ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.

Важным проблемам было посвящено рабочее совещание по разработке фармакопеи, в котором принимала активное участие профессор Е.И. Саканян.

А.А. Мовсесянц