ГИДРОФИЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ С ВЫСОКИМ ПОКАЗАТЕЛЕМ ПРЕЛОМЛЕНИЯ
HYDROPHILIC MATERIALS WITH HIGH REFRACTIVE INDEX

Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/435441, поданной 16 декабря 2016 г., и заявки на патент США №15/586890, полное содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известны различные типы интраокулярных линз (ИОЛ). Например, известны цельные интраокулярные линзы и композитные интраокулярные линзы, состоящие из нескольких частей. Цельная интраокулярная линза представляет собой такую линзу, в которой и оптические, и неоптические части изготовлены из одного материала. Неоптические части ИОЛ называют гаптическими частями и применяют для целей прикрепления.
Как гидрофобная, так и гидрофильная складные ИОЛ описаны в уровне техники, например, в патентах США №№7947796, 7387642, 7067602, 6517750 и 6267784, каждый из которых полностью включен в настоящее описание посредством ссылок. См. также, например, патентные публикации США №№2013/0253159, 2008/0221235, 2006/0276606,2006/0199929, 2005/0131183, 2002/0058724, 2002/0058723 и 2002/0027302, а также WO/2015/161199, каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылок.
Кроме того, материалы для линз, содержащие мономерный 2-гидрокси-3-феноксипропилакрилат, раскрыты в предшествующем уровне техники, например, в WO 2010/128266, WO 2001/018079, WO 2000/079312, WO 96/40303 и патенте США №5693095. Материал для линзы 2-этоксиэтилметакрилат также известен в данной области техники как соединение с низкой температурой стеклования. См., например, Garcia F. et at, J. of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, Vol.40, 3987-4001 (2002).
Однако существует потребность в улучшенных материалах ИОЛ, включая гидрофильные материалы, которые имеют более высокие показатели преломления, могут обеспечить отсутствие липкости после введения ИОЛ и могут обеспечить трудно достижимые комбинации свойств, такие как возможность введения через малый разрез при сохранении хороших механических свойств, способствуя улучшению хирургических результатов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Варианты реализации, описанные в данном документе, включают, например, сополимеры, линзы, интраокулярные линзы, заготовки для интраокулярных линз и способы изготовления, а также способы применения композиций и интраокулярных линз.
В некоторых вариантах реализации предложена, например, гидрофильная интраокулярная линза, содержащая по меньшей мере один сополимер, содержащий: (а) первое мономерное подзвено, содержащее (i) полимеризованную метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя или (ii) полимеризованную метакриламидную группу, (b) второе мономерное подзвено, отличающееся от первого мономерного подзвена, содержащее полимеризованную метакрилатную группу, по меньшей мере одну боковую группу, содержащую (i) арилокси-фрагмент, содержащий по меньшей мере один галоген, и (ii) алифатический углеродный фрагмент, связывающий арилокси-фрагмент с полимеризованной метакрилатной группой, причем указанный алифатический углеродный фрагмент необязательно содержит по меньшей мере один гидроксильный заместитель, (с) третье мономерное подзвено, отличающееся от первого и второго мономерных подзвеньев, содержащее полимеризованную метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкоксиалкильную боковую группу.
3
2
2
3
12
2
6
3
12
В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя. В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит четвертое мономерное подзвено, отличающееся от первого, второго и третьего мономерных подзвеньев, содержащее полимеризованную метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкильную боковую группу. В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит мономерные подзвенья, которые представляют собой сшитые подзвенья. В некоторых вариантах реализации арилоксигруппа второго мономерного подзвена содержит феноксигруппу. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономерного подзвена замещен одной гидроксильной группой. В некоторых вариантах реализации галоген во втором мономерном подзвене представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономерного подзвена представляет собой С-фрагмент. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономерного подзвена представляет собой -СН-СНОН-СН-. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкоксиалкильная группа третьего мономерного подзвена представляет собой группу С-С. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкоксиалкильная группа третьего мономерного подзвена содержит два атома кислорода. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкоксиалкильная группа третьего мономерного подзвена представляет собой 2-этоксиэтоксиэтил. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя первого мономерного подзвена, состоит из двух гидроксильных заместителей. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя первого мономерного подзвена, содержит С-С алифатический углеродный фрагмент. В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено содержит 2,3-дигидроксипропилметакрилат. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкильная группа четвертого мономерного подзвена представляет собой группу С-С. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкильная группа четвертого мономерного подзвена содержит один атом кислорода. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкильная группа четвертого мономерного подзвена представляет собой 2-этоксиэтил. В некоторых вариантах реализации третье мономерное подзвено содержит полимеризованный 2-этоксиэтоксиэтилметакрилат, а второе мономерное подзвено содержит полимеризованный бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат.
В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено составляет от примерно 30% до примерно 50% по массе от массы композиции сополимера, второе мономерное подзвено составляет от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы композиции сополимера, а третье мономерное подзвено составляет от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы композиции сополимера.
В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит один или более из УФ-поглотителей, инициирующих агентов и/или сшивающих агентов. В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит мономерные подзвенья, которые представляют собой сшитые подзвенья триметакрилатного сшивающего агента. В некоторых вариантах реализации равновесное содержание воды в сополимере составляет 20 масс. % или более при 35°С в изотоническом физиологическом растворе. В некоторых вариантах реализации линза имеет толщину в центральной части до 1 мм и разворачивается менее чем или примерно за 1 минуту при помещении ее в солевой раствор при температуре 35°С. В некоторых вариантах реализации линза имеет толщину в центральной части до 1 мм и разворачивается за время от 5 до 20 секунд, предпочтительно от 5 до 10 секунд. В некоторых вариантах реализации показатель преломления при 546 нм и 20°С составляет от примерно 1,47 до примерно 1,50. В некоторых вариантах реализации линза пригодна к инжектированию через трубку с внутренним диаметром приблизительно 1,6 мм. В некоторых вариантах реализации показатель преломления при 546 нм и 20°С превышает 1,47.
В некоторых вариантах реализации предложена, например, композиция, содержащая по меньшей мере один сополимер, содержащий: (а) первое мономерное подзвено, содержащее (i) полимеризованную метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя или (ii) полимеризованную метакриламидную группу, (b) второе мономерную подзвено, отличающееся от первого мономерного подзвена, содержащее полимеризованную метакрилатную группу, по меньшей мере одну боковую группу, содержащую (i) арилокси-фрагмент, содержащий по меньшей мере один галоген, и (ii) алифатический углеродный фрагмент, связывающий арилокси-фрагмент с полимеризованной метакрилатной группой, причем указанный алифатический углеродный фрагмент содержит по меньшей мере один гидроксильный заместитель, (с) третье мономерное подзвено, отличающееся от первого и второго мономерных подзвеньев, содержащее полимеризованную метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкоксиалкильную боковую группу, и (d) необязательно четвертое мономерное подзвено, отличающееся от первого, второго и третьего мономерных подзвеньев, содержащее полимеризованную метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкильную боковую группу.
2
6
В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя. В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит мономерные подзвенья, которые представляют собой сшитые подзвенья. В некоторых вариантах реализации арилоксигруппа второго мономерного подзвена содержит феноксигруппу. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономерного подзвена замещен одной гидроксильной группой. В некоторых вариантах реализации галоген во втором мономерном подзвене представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкоксиалкильная группа третьего мономерного подзвена представляет собой 2-этоксиэтоксиэтил. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя первого мономерного подзвена, состоит из двух гидроксильных заместителей. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя первого мономерного подзвена, содержит С-С алифатический углеродный фрагмент. В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено содержит 2,3-дигидроксипропилметакрилат. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкильная группа четвертого мономерного подзвена представляет собой 2-этоксиэтил. В некоторых вариантах реализации третье мономерное подзвено содержит полимеризованный 2-этоксиэтоксиэтилметакрилат, а второе мономерное подзвено содержит полимеризованный бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат.В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено составляет от примерно 30% до примерно 50% по массе от массы композиции сополимера, второе мономерное подзвено составляет от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы композиции сополимера, а третье мономерное подзвено составляет от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы композиции сополимера. В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит один или более из УФ-поглотителей, инициирующих агентов и/или сшивающих агентов. В некоторых вариантах реализации сополимер дополнительно содержит мономерные подзвенья, которые представляют собой сшитые подзвенья триметакрилатного сшивающего агента. В некоторых вариантах реализации сополимер содержит 2 масс. % или менее остатка непрореагировавшего мономера до того, как он подвергся стадии очистки. В некоторых вариантах реализации сополимер содержит 1 масс. % или менее остатка непрореагировавшего мономера до того, как он подвергся стадии очистки. В некоторых вариантах реализации сополимер содержит 1 масс. % или менее остатка непрореагировавшего мономера и не был подвергнут стадии очистки. В некоторых вариантах реализации сополимер состоит из первого, второго и третьего мономерных подзвеньев и, необязательно, одного или более из четвертого мономерного подзвена, УФ-поглотителей, инициирующих агентов и/или сшивающих агентов. В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакриламидную группу.
В некоторых вариантах реализации предложен, например, способ получения композиции, содержащей по меньшей мере один сополимер, где указанный способ включает: получение смеси сомономеров, содержащей (а) первый мономер, содержащий (i) метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя, или (ii) а метакриламидную группу, (b) второй мономер, отличающийся от первого мономера, содержащий метакрилатную группу, по меньшей мере одну боковую группу, содержащую (i) арилокси-фрагмент, содержащий по меньшей мере один галоген, и (ii) алифатический углеродный фрагмент, связывающий арилокси-фрагмент с метакрилатной группой, причем указанный алифатический углеродный фрагмент содержит по меньшей мере один гидроксильный заместитель, (с) третий мономер, отличающийся от первого и второго мономеров, содержащий метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкоксиалкильную боковую группу, (d) необязательно четвертый мономер, отличающийся от первого, второго и третьего мономеров, содержащий метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкильную боковую группу; и полимеризацию смеси сомономеров путем добавления фото- или термического инициатора, например, CGI 819 (фото) и инициаторов типа Vazo (азо-инициаторов).
2
6
В некоторых вариантах реализации инициатор представляет собой фото инициатор. В некоторых вариантах реализации сополимер содержит 2 масс. % или менее остаточного непрореагировавшего мономера после стадии полимеризации. В некоторых вариантах реализации сополимер содержит 1 масс. % или менее остаточного непрореагировавшего мономера после стадии полимеризации. В некоторых вариантах реализации смесь сомономеров не содержит растворителя. В некоторых вариантах реализации первый мономер содержит метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя. В некоторых вариантах реализации смесь сомономеров дополнительно содержит мономеры, которые способны к сшиванию. В некоторых вариантах реализации арилоксигруппа второго мономера содержит феноксигруппу. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономерного подзвена замещен одной гидроксильной группой. В некоторых вариантах реализации галоген во втором мономере представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкоксиалкильная группа третьего мономера представляет собой 2-этоксиэтоксиэтил. В некоторых вариантах реализации указанный алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя первого мономера, содержит два гидроксильных заместителя. В некоторых вариантах реализации алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя первого мономера, содержит С-С алифатический углеродный фрагмент. В некоторых вариантах реализации первый мономер содержит 2,3-дигидроксипропилметакрилат. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкильная группа четвертого мономера представляет собой 2-этоксиэтил. В некоторых вариантах реализации первый мономер содержит 2-этоксиэтоксиэтилметакрилат, а второй мономер содержит бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат. В некоторых вариантах реализации первый мономер составляет от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы композиции сомономеров, а второй мономер составляет от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы композиции сомономеров, третий мономер составляет от примерно 30% до примерно 50% по массе от массы композиции сомономеров. В некоторых вариантах реализации композиция сомономеров дополнительно содержит один или более из УФ-поглотителей, инициирующих агентов и/или сшивающих агентов. В некоторых вариантах реализации композиция сомономеров дополнительно содержит мономеры, содержащие триметакрилат, способный к сшиванию.
По меньшей мере одно преимущество по меньшей мере для одного варианта реализации включает более высокие преломляющие свойства для ИОЛ, особенно в отношении гидрофильного индекса ИОЛ.
По меньшей мере одно дополнительное преимущество для по меньшей мере одного варианта реализации включает хорошие свойства развертывания ИОЛ. Например, ИОЛ согласно вариантам реализации настоящего изобретения может развернуться за пять-десять секунд.
По меньшей мере одно дополнительное преимущество для по меньшей мере одного варианта реализации включает отсутствие липкости после введения ИОЛ (например, гаптическая часть не прилипает к оптической).
По меньшей мере одно дополнительное преимущество для по меньшей мере одного варианта реализации включает показатель преломления, превышающий 1,47; 1,48; 1,49 или 1,50.
Еще одно преимущество по меньшей мере одного варианта реализации заключается в обеспечении ИОЛ с большими диоптриями, способной проходить через инжектор с очень маленьким отверстием, такой как инжектор 1,6 мм, например, Medicel Accuject™ 1,6 мм.
Еще одно преимущество по меньшей мере одного варианта реализации заключается в обеспечении ИОЛ со значением Аббе 45 или выше.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
Все ссылки, цитируемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей их полноте.
Интраокулярные линзы общеизвестны в данной области техники. См., например, патенты США №№7947796; 7387642; 7067602; 6517750 и 6267784.
В контексте настоящего описания термин «метакрилат» относится к акриловой кислоте, сложным эфирам акриловой или метакриловой кислот, амидам и другим подходящим производным акриловой или метакриловой кислот и их смесям. Иллюстративные примеры подходящих метакриловых мономеров включают, не ограничиваясь ими, следующие сложные эфиры метакриловой кислоты: метилметакрилат, этилметакрилат, н-пропилметакрилат, н-бутилметакрилат (БМА), изопропилметакрилат, изобутилметакрилат, н-амилметакрилат, н-гексилметакрилат, изоамилметакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксипропилметакрилат, N,N-диметиламиноэтил метакрилат, N,N-диэтиламиноэтилметакрилат, трет-бутиламиноэтилметакрилат, 2-сульфоэтилметакрилат, трифторэтилметакрилат, глицид ил метакрилат (GMA), бензилметакрилат, аллилметакрилат, 2-н-бутоксиэтилметакрилат, 2-хлорэтилметакрилат, втор-бутилметакрилат, трет-бутилметакрилат, 2-этилбутилметакрилат, циннамилметакрилат, кротилметакрилат, циклогексилметакрилат, циклопентилметакрилат, 2-этоксиэтилметакрилат, фурфурилметакрилат, гексафторизопропилметакрилат, металлилметакрилат, 3-метоксибутилметакрилат, 2-метоксибутилметакрилат, 2-нитро-2-метилпропилметакрилат, н-октилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, 2-феноксиэтилметакрилат, 2-фенилэтилметакрилат, фенилметакрилат, пропаргилметакрилат, тетрагидрофурфурилметакрилат и тетрагидропиранилметакрилат. Примеры подходящих сложных эфиров акриловой кислоты включают, не ограничиваясь ими, метилакрилат, этилакрилат, н-пропилакрилат, изопропилакрилат, н-бутилакрилат (ВА), н-децилакрилат, изобутилакрилат, н-амилакрилат, н-гексилакрилат, изоамилакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, 2-гидроксипропилакрилат, N,N-диметиламиноэтилакрилат, N,N-диэтиламиноэтилакрилат, трет-бутиламиноэтилакрилат, 2-сульфоэтилакрилат, трифторэтилакрилат, глицидилакрилат, бензилакрилат, аллилакрилат, 2-н-бутоксиэтилакрилат, 2-хлорэтилакрилат, втор-бутилакрилат, трет-бутилакрилат, 2-этилбутилакрилат, циннамилакрилат, кротилакрилат, циклогексилакрилат, циклопентилакрилат, 2-этоксиэтилакрилат, фурфурилакрилат, гексафторизопропилакрилат, металлилакрилат, 3-метоксибутилакрилат, 2-метоксибутилакрилат, 2-нитро-2-метилпилакрилат, н-октилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, 2-фенилэтилакрилат, фенилакрилат, пропаргилакрилат, тетрагидрофурфурилакрилат и тетрагидропиранилакрилат.
В одном варианте реализации предложена гидрофильная интраокулярная линза, содержащая по меньшей мере один сополимер, содержащий:
(a) первое мономерное подзвено, содержащее (i) полимеризованную метакрилатную группу и алифатический углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя, или (ii) полимеризованную метакриламидную группу,
(b) второе мономерное подзвено, отличное от первого мономерного подзвена, содержащее полимеризованную метакрилатную группу, по меньшей мере одну боковую группу, содержащую (i) арилокси-фрагмент, содержащий по меньшей мере один галоген, и (ii) алифатический углеродный фрагмент, связывающий арилокси-фрагмент с полимеризованной метакрилатной группой, причем указанный алифатический углеродный фрагмент содержит по меньшей мере один гидроксильный заместитель,
(c) третье мономерное подзвено, отличающееся от первого и второго мономерных подзвеньев, содержащее полимеризованную метакрилатную группу и по меньшей мере одну алкоксиалкоксиалкильную боковую группу.
ПЕРВОЕ МОНОМЕРНОЕ ПОДЗВЕНО
Первое мономерное подзвено получена из гидрофильного мономера. В некоторых вариантах реализации это может быть мономерное подзвено, присутствующее в наибольшем количестве, измеряемом в массовых процентах от массы сополимера, или в таком же количестве, что и любая другая из первых трех мономерных подзвеньев, измеряемом в массовых процентах от массы сополимера. Первое мономерное подзвено содержит полимеризуемый фрагмент, такой как акрилат, метакрилат, акриламид и/или метакриламид.
В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено также содержит по меньшей мере один углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя, например, 2, 3, 4 гидроксильных заместителя. Первое мономерное подзвено может содержать гидрофильные мономерные подзвенья, которые подходят для складных ИОЛ. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один углеродный фрагмент, содержащий по меньшей мере два гидроксильных заместителя, представляет собой С2-С5 алкильный фрагмент, содержащий или состоящий из 2, 3, 4 гидроксильных заместителей. Примеры включают, но не ограничиваются ими, дигидроксипропил (например, 2,3-дигидроксипропил), дигидроксибутил (например, 2,3-дигидроксибутил, 2,4-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил), и тому подобное.
В других реализациях реализации первое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакриламидную группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, N,N-диметил(мет)акриламид, этоксиэтил(мет)акриламид, акриламид, дигидроксипропил акриламид, гидроксиэтилакриламид, гидроксиметилакриламид. В других вариантах реализации первое мономерное подзвено, включающая полимеризованную метакриламидную группу, также включает С1-С5 алкильный фрагмент. В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено, содержащая полимеризованную метакриламидную группу, также включает С1-С5 алкильный фрагмент и один или более гидроксильных заместителей, например, 1, 2, 3, 4 гидроксильных заместителя.
ВТОРОЕ МОНОМЕРНОЕ ПОДЗВЕНО
1
5
Второе мономерное подзвено может представлять собой мономерное подзвено, присутствующее во втором по величине количестве, измеряемом в массовых процентах от массы сополимера, или в количестве, равном первому мономерному подзвену, измеряемом в массовых процентах от массы сополимера. Это подзвено содержит полимеризуемый фрагмент, такой как акрилат, метакрилат, акриламид и/или метакриламид. Подзвено также содержит алифатический спейсер, содержащий один или более гидроксильных фрагментов. Наконец, второе мономерное подзвено содержит необязательно замещенный арил- или арилокси-фрагмент, содержащий по меньшей мере один галоген, содержащий, например, F, Cl, Br и/или I. В другом варианте реализации второе мономерное подзвено, содержащая полимеризованную акрилатную или метакрилатную группу, вместо этого может содержать полимеризованную группу акриламида или метакриламида, которая необязательно замещена по азоту водородом или С-С алкилом. В некоторых вариантах реализации второе мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу.
1
1
2
2
3
3
1
4
1
2
3
4
1
5
1
5
Например, арилоксиалкилметакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-O-R-MA, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение, такое как, например, необязательно замещенный фенил, a R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «МА» представляет собой метакрилат. Альтернативно, арилоксиалкилакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-О-R-A, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение такое как, например, необязательно замещенный фенил, a R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «А» представляет собой акрилат. Аналогично, арилоксиалкилакриламидные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-О-R-AA, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение, такое как, например, необязательно замещенный фенил, R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «АА» представляет собой акриламид. Помимо этого, арилоксиалкилметакриламидные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-O-R-MAA, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение такое как, например, необязательно замещенный фенил, R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «МАА» представляет собой метакриламид. Двухвалентная группа R, R, R и R может быть дополнительно замещена по меньшей мере одной гидроксильной группой. Мономерные подзвенья АА или МАА могут быть необязательно замещены по азоту водородом или С-С алкилом. Примеры С-С алкилов включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и их изомеры.
Как гидрокси-, так и галогензамещенные арилоксиалкилметакрилаты и как гидрокси-, так и галогензамещенные арилоксиалкилакрилаты представляют собой мономерные соединения содержащие сложноэфирный фрагмент, что будет признано специалистами в данной области техники. Аналогичным образом, специалисты в данной области техники признают гидрокси- и галогензамещенные арилоксиалкильные акриламиды и гидрокси- и галогензамещенные арилоксиалкильные метакриламиды как амидсодержащие мономерные соединения.
1
2
3
4
1
2
3
4
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
1
2
В некоторых вариантах реализации R, R, R и R могут быть независимо выбраны из гидроксизамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и в некоторых вариантах реализации 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, указанная алкильная группа замещена одной или более гидроксигруппами. Что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с О атомом группы МА. Аналогично, что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с О атомом группы А. Аналогично, что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с N атомом группы АА. Аналогично, что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с N атомом группы МАА. Гидрокси-группа может быть замещена любым атомом углерода алкильной группы. Гидроксизамещенные алкильные группы, которые могут быть применены в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, включают прямые цепи алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, метальную, этильную, пропильную, бутильную и пентильную группы, где по меньшей мере один С-Н замещен на С-ОН. Алкильные группы могут также включать разветвленные цепные изомеры прямых цепей, включая, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представлены только в качестве примера: -СН(СН), -CH(СН)СНСН), -СН(СНСН), -С(СН), и тому подобное, где по крайней мере один С-Н замещен на С-ОН. В некоторых вариантах реализации выбран гидроксизамещенный арилоксиалкилметакрилат или гидроксизамещенный арилоксиалкилакрилат, где R и R имеют 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
1
2
3
4
1
5
Конкретные варианты реализации R, R, R и R приведены в качестве неограничивающего примера и тому подобного. Мономерные подзвенья АА или МАА могут быть необязательно замещены по азоту водородом или С-С алкилом.
Специалисты в данной области техники признают, что арилоксигруппы содержат арил, связанный с атомом кислорода. В некоторых вариантах реализации арильная группа содержит необязательно замещенный фенил или нафтил. В некоторых вариантах реализации арильная группа может содержать один или более гетероатомов. Арил-фрагмент может быть необязательно замещен одной или более алкильными группами, включая, но не ограничиваясь ими, метальную, этильную, пропильную, бутильную и пентильную группу. Алкильные группы могут быть разветвленными изомерами алкильных групп с прямыми цепями. Арил-фрагмент может быть необязательно замещен одной или более алкоксигруппами, содержащими алкильную группу, связанную с кислородом, где указанная алкильная группа содержит, но не ограничивается ими: метальную, этильную, пропильную, бутильную и/или пентильную группы. Алкильные группы могут быть разветвленными изомерами алкильных групп с прямыми цепями. Дополнительно арильный фрагмент замещен одним или более галогеном, например, F, Cl, Br и/или I. В некоторых вариантах реализации арильный фрагмент замещен одним галогеном. В некоторых вариантах реализации арильный фрагмент замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами. В некоторых вариантах реализации, когда арильный фрагмент замещен по меньшей мере двумя галогенами, галогены могут быть одинаковыми или разными.
Примеры некоторых специфических гидрокси- и галогензамещенных арилоксиалкилметакрилатных, гидрокси- и галогензамещенных арилоксиалкилакрилатных, гидрокси- и галогензамещенных арилоксиалкилметакриламидных и гидрокси- и галогензамещенных арилоксиалкилакриламидных мономерных подзвеньев пригодных для получения сополимеров представляют собой, но не ограничиваясь ими, 2-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилакрилат, 3-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилакрилат, 4-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилакрилат, 2-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат, 3-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат, 4-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат, 2-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилакриламид, 3-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилакриламид, 4-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилакриламид, и/или 2-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакриламид, 3-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакриламид или 4-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакриламид. В некоторых вариантах реализации второй мономер содержит бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат (BrHPPMA).
3
3
1
5
В некоторых вариантах реализации представленные сополимеры могут также содержать второй мономер, который представлен общей формулой (II), где R' представляет собой водород или метил, Y представляет собой О или -NR'', X представляет собой Н, О, Br, -СН, или -ОСН, n составляет от 1 до 6, m составляет от 1 до 6, R'' представляет собой водород или С-С алкил; и Z представляет собой Н, ОН или галоген.
В других вариантах реализации пит составляет 1 или 2, и X представляет собой Br, Z представляет собой Н, и Y представляет собой О, и q составляет 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах реализации q составляет 1 или 2.
3
2
2
Следовательно, в одном предпочтительном варианте реализации предложена интраокулярная линза, в которой указанная второе мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу. В другом варианте реализации арилоксигруппа содержит феноксигруппу. В еще одном варианте реализации арилоксигруппа содержит незамещенную феноксигруппу. В другом варианте реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономера замещен одной гидроксильной группой. В другом варианте реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономера представляет собой С-фрагмент. В другом варианте реализации алифатический углеродный фрагмент второго мономера представлен как -СН(Br)-СНОН-CH. Наконец, боковая группа второго мономера в одном из вариантов реализации содержит -CH(Br)-CHOH-CH-OPh, где OPh представляет собой незамещенную феноксигруппу.
ТРЕТЬЕ МОНОМЕРНОЕ ПОДЗВЕНО
Третье мономерное подзвено содержит полимеризуемый фрагмент, такой как акрилат, метакрилат, акриламид и/или метакриламид. Подзвено также содержит алкоксиалкоксиалкильную боковую группу. Третье мономерное подзвено может содержать мономерные подзвенья, которые подходят для складных ИОЛ. Примеры включают, но не ограничиваются ими, алкоксиалкоксиалкил(мет)акрилаты или алкоксиалкокси(мет)акриламиды.
1
5
В другом варианте реализации третье мономерное подзвено, содержащая полимеризованную группу акрилата или метакрилата, может вместо этого содержать полимеризованную группу акриламида или метакриламида, которая необязательно замещена по азоту водородом или алкилом от C до С. В некоторых вариантах реализации третье мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу.
15
5
6
5
6
15
20
7
8
7
8
20
5
8
15
20
6
5
8
7
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
5
8
15
20
Алкоксиалкоксиалкилметакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой R-O-R-O-R-MA, где R, R, R представляют собой алкильные группы, а «МА» представляет собой метакрилат.Алкоксиалкоксиалкилакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой R-O-R-O-R-A, где R, R, R представляют собой алкильные группы, а «А» представляет собой акрилат. Как алкоксиалкоксиалкилметакрилаты, так и алкоксиалкоксиалкилакрилаты представляют собой мономерные соединения, содержащие сложноэфирный фрагмент, что будет признано специалистами в данной области техники. В некоторых вариантах реализации от R до R, R и R могут быть независимо выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и в некоторых вариантах реализации 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Что касается R, следует понимать, что алкильная группа связана с О группы R-O и также связана с О атомом МА группы. Аналогично, в отношении R следует понимать, что алкильная группа связана с О группы R-O и также связана с О атомом А группы. Алкильные группы, которые могут быть применены в соответствии с приведенными здесь вариантами реализации, содержат прямые цепи алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, метальную, этильную, пропильную, бутильную и пентильную группы. Алкильные группы могут также содержать разветвленные цепные изомеры прямых цепей, включая, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представлены только в качестве примера: -СН(СН), -СН(СН)(СНСН), -СН(СНСН), -С(СН), и тому подобное. В некоторых вариантах реализации выбран алкоксиалкоксиалкилметакрилат или алкоксиалкоксиалкилакрилат, где от R до R, R и R имеют 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Примеры некоторых конкретных алкоксиалкоксиалкилметакрилатных и алкоксиалкоксиалкилакрилатных мономерных подзвеньев пригодных для применения с целью формирования сополимеров из вариантов реализации настоящего описания включают, но не ограничиваются ими, метоксиметоксиэтилметакрилат, этоксиэтоксиэтилметакрилат, пропоксипропоксиэтилметакрилат, бутоксибутоксиметилметакрилат, метоксиметоксипропилметакрилат, этоксиэтоксипропилметакрилат, пропоксипропоксипропилметакрилат, бутоксибутоксипропилметакрилат, метоксиметоксибутилметакрилат, этоксиэтоксибутилметакрилат, пропоксипропоксибутилметакрилат, бутоксибутоксибутилметакрилат, метоксиметоксиэтилакрилат, этоксиэтоксиэтилакрилат, пропоксипропоксиэтилакрилат, бутоксибутоксиметилакрилат, метоксиметоксипропилакрилат, этоксиэтоксипропилакрилат, пропоксипропоксипропилакрилат, бутоксибутоксипропилакрилат, метоксиметоксибутилакрилат, этоксиэтоксибутилакрилат, пропоксипропоксибутилакрилат и бутоксибутоксибутилакрилат.В некоторых предпочтительных вариантах реализации сополимер содержит этоксиэтоксиэтилметакрилат (ЕОЕОЕМА).
3
12
Следовательно, особенно предпочтительный вариант реализации обеспечивает интраокулярную линзу, причем указанная алкоксиалкоксиалкильная группа представляет собой группу С-С. В одном из вариантов реализации алкоксиалкоксиалкильная группа содержит два атома кислорода. В конкретном варианте реализации алкоксиалкоксиалкильная группа представляет собой 2-этоксиэтоксиэтил.
НЕОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ЧЕТВЕРТОЕ МОНОМЕРНОЕ ПОДЗВЕНО
В некоторых вариантах реализации сополимер может содержать четвертое мономерное подзвено, отличное от первого, второго и третьего мономерных подзвеньев, содержащих полимеризованную метакрилатную группу и одну алкоксиалкильную боковую группу.
5
6
5
6
7
8
7
8
5
8
6
5
8
7
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
5
8
Примеры таких мономерных подзвеньев, применяемых для создания четвертых мономерных подзвеньев включают алкоксиалкилметакрилатные и/или алкоксиал кил акрил атные мономерные подзвенья. В некоторых вариантах реализации четвертое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу и содержит одну алкоксиалкильную боковую группу. Алкоксиалкилметакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой R-O-R-MA, где R и R представляют собой алкильные группы, а «МА» представляет собой метакрилат. Алкоксиалкилакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой R-O-R-A, где R и R представляют собой алкильные группы, а «А» представляет собой акрилат. Как алкоксиалкилметакрилаты, так и алкоксиалкилакрилаты представляют собой мономерные соединения, содержащие сложноэфирный фрагмент, что будет признано специалистами в данной области техники. В некоторых вариантах реализации от R до R могут быть независимо выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и в некоторых вариантах реализации 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Что касается R, следует понимать, что алкильная группа связана с О группы R-O и также связана с О атомом МА группы. Аналогично, в отношении R следует понимать, что алкильная группа связана с О группы R-O и также связана с О атомом А группы. Алкильные группы, которые могут быть применены в соответствии с приведенными здесь вариантами реализации, включают прямые цепи алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, метальную, этильную, пропильную, бутильную и пентильную группы. Алкильные группы могут также включать разветвленные цепные изомеры прямых цепей, включая, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представлены только в качестве примера: -СН(СН), -СН(СН)СНСН), -СН(СНСН), -С(СН), и тому подобное. В некоторых вариантах реализации выбраны алкоксиал кил метакрилат или алкоксиалкилакрилат, где от R до R имеют 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Примеры некоторых конкретных алкоксиалкилметакрилатных и алкоксиал кил акрил атных мономерных подзвеньев, пригодных для формирования сополимеров в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, метоксиэтилметакрилат, этоксиэтилметакрилат, пропоксиэтилметакрилат, бутоксиметилметакрилат, метоксипропилметакрилат, этоксипропилметакрилат, пропоксипропилметакрилат, бутоксипропилметакрилат метоксибутилметакрилат, этоксибутилметакрилат, пропоксибутилметакрилат, бутоксибутилметакрилат, метоксиэтилакрилат, этоксиэтилакрилат, пропоксиэтилакрилат, бутоксиметилакрилат, метоксипропилакрилат, это ксипропилакр илат, пропоксипропилакрилат, бутоксипропилакрилат, метоксибутилакрилат, этоксибутилакрилат, пропоксибутилакрилат и бутоксибутилакрилат. В некоторых предпочтительных вариантах реализации сополимер содержит этоксиэтилметакрилат (ЕОЕМА).
3
12
Следовательно, особенно предпочтительный вариант реализации обеспечивает интраокулярную линзу, причем указанная алкоксиалкильная группа представляет собой группу С-С. В одном из вариантов реализации алкоксиалкильная группа содержит один атом кислорода. В некоторых вариантах реализации алкоксиалкильная группа не представляет собой повторяющуюся алкоксиалкильную группу. В конкретном варианте реализации алкоксиалкильная группа представляет собой 2-этоксиэтил.
В некоторых вариантах реализации алкоксиалкилметакрилатную и/или алкоксиал кил акрил атную мономерные подзвенья задействуют в сополимере, раскрытом в данном описании для получения сополимеров с более высокой температурой стеклования.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, не содержат четвертое мономерное подзвено.
НЕОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ПЯТОЕ МОНОМЕРНОЕ ПОДЗВЕНО
1
5
В некоторых вариантах реализации сополимер может содержать пятое мономерное подзвено, отличной от первого, второго, третьего и четвертого мономерных подзвеньев, содержащее полимеризуемый фрагмент, такой как акрилат, метакрилат, акриламид и/или метакриламид. Подзвено также содержит алифатический спейсер, содержащий один или более гидроксильных фрагмента. Наконец, пятое мономерное подзвено содержит необязательно замещенный арил- или арилокси-фрагмент. В другом варианте реализации пятое мономерное подзвено, содержащее полимеризованную группу акрилата или метакрилата, может вместо этого содержать полимеризованную группу акриламида или метакриламид а, которая необязательно замещена по азоту водородом или алкилом от C до С. В некоторых вариантах реализации пятое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу.
1
1
2
2
3
3
4
4
1
2
3
4
1
5
1
5
Например, арилоксиалкилметакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-О-R-МА, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение, a R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «МА» представляет собой метакрилат. Альтернативно арилоксиалкилакрилатные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-О-R-A, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение, a R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «А» представляет собой акрилат. Аналогично, арилоксиалкильные акриламидные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-О-R-AA, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение, R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «АА» представляет собой акриламид. Помимо этого, арилоксиалкилметакриламидные мономерные подзвенья могут быть представлены формулой Ar-O-R-MAA, где Ar представляет собой необязательно замещенное арил-соединение, R представляет собой алифатический спейсер, такой как двухвалентная алкильная группа, и «МАА» представляет собой метакриламид. Двухвалентная группа R, R, R и R может быть дополнительно замещена по меньшей мере одной гидроксигруппой. Мономерные подзвенья АА или МАА могут быть необязательно замещены по азоту водородом или С-С алкилом. Примеры С-С алкилов включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и их изомеры.
1
2
3
4
1
2
3
4
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
1
2
1
2
3
4
1
5
Как гидроксизамещенные арилоксиалкилметакрилаты, так и гидроксизамещенные арилоксиалкилакрилаты представляют собой мономерные соединения, содержащие сложноэфирный фрагмент, что будет признано специалистами в данной области техники. Аналогично, специалисты в данной области техники признают гидроксизамещенные арилоксиалкильные акриламиды и гидроксизамещенные арилоксиалкильные метакриламиды как амидосодержащие мономерные соединения. В некоторых вариантах реализации R, R, R и R могут быть независимо выбраны из гидроксизамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и в некоторых вариантах реализации 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, где указанная алкильная группа замещена одной или более гидрокси-группой. Что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с О атомом группы МА. Аналогично, в отношении R следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с О атомом группы А. Аналогично, что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с N атомом группы АА. Аналогично, что касается R, следует понимать, что гидроксизамещенная алкильная группа связана с О группы Ar-О и также связана с N атомом группы МАА. Гидрокси-группа может быть замещена любым атомом углерода алкильной группы. Гидроксизамещенные алкильные группы, которые могут быть применены в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, содержат прямые цепи алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, метальную, этильную, пропильную, бутильную и пентильную группы, где по меньшей мере один С-Н замещен на С-ОН. Алкильные группы могут также содержать разветвленные цепные изомеры прямых цепей, включая, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представлены только в качестве примера: -СН(СН), -СН(СН)СНСН), СН(СНСН), -С(СН), и, аналогично, где по меньшей мере один С-Н замещен на С-ОН. В некоторых вариантах реализации выбран гидроксизамещенный арилоксиалкилметакрилат или гидроксизамещенный арилоксиалкилакрилат, где R и R имеют 1, 2, 3 или 4 углеродных атомов. Конкретные варианты реализации R, R, R и R представляют собой в качестве неограничивающего примера 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил и тому подобное. Мономерные подзвенья АА или МАА могут быть необязательно замещены по азоту водородом или С-С алкилом.
Специалисты в данной области техники признают, что арилоксигруппы содержат арильное соединение, связанное с атомом кислорода. В некоторых вариантах реализации арильная группа содержит необязательно замещенный фенил или нафтил. В некоторых вариантах реализации арильная группа может содержать один или более гетероатомов. Арил-фрагмент может быть необязательно замещенным одной или более алкильными группами, включая, но не ограничиваясь ими, метальную, этильную, пропильную, бутильную и пентильную группы. Алкильные группы могут быть разветвленными изомерами алкильных групп с прямыми цепями. Арил-фрагмент может быть необязательно замещен одной или более алкоксигруппами, содержащими алкильную группу, связанную с кислородом, а алкильная группа содержит, но не ограничивается ими, метильную, этильную, пропильную, бутильную и/или пентильную группы. Алкильные группы могут быть разветвленными изомерами алкильных групп с прямыми цепями.
Примеры некоторых конкретных гидроксизамещенных арилоксиалкилметакрилатных, гидроксизамещенных арилоксиалкилакрилатных, гидроксизамещенных арилоксиалкилметакриламидных и гидроксизамещенных арилоксиалкилакриламидных мономерных подзвеньев пригодных для формирования сополимеров, включают, но не ограниченные ими, 2-гидрокси-3-феноксипропилакрилат, 2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат, 2-гидрокси-3-феноксипропилакриламид и/или 2-гидрокси-3-феноксипропилметакриламид. В некоторых вариантах реализации первый мономер содержит 2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат (НРРМА).
3
3
1
5
В некоторых вариантах реализации настоящие сополимеры могут также содержать пятый мономер, который представлен общей формулой (I), где R' представляет собой водород или метил, Y представляет собой О или -NR'', X представляет собой Н, -СН, или -ОСН, n составляет от 1 до 6, R'' представляет собой водород или С-С алкил.
В других вариантах реализации N составляет 1 или 2, и X представляет собой водород, a Y представляет собой О.
3
2
2
2
2
Следовательно, один предпочтительный вариант реализации обеспечивает интраокулярную линзу, в которой указанное пятое мономерное подзвено содержит полимеризованную метакрилатную группу. В другом варианте реализации арилоксигруппа содержит феноксигруппу. В еще одном варианте реализации арилоксигруппа содержит незамещенную феноксигруппу. В другом варианте реализации алифатический углеродный фрагмент пятого мономерного подзвена замещен одной гидроксильной группой. В другом варианте реализации алифатический углеродный фрагмент пятого мономерного подзвена представляет собой С-фрагмент. В другом варианте реализации алифатический углеродный фрагмент пятого мономерного подзвена представлен как -СН-СНОН-СН. Наконец, боковая группа пятого мономерного подзвена, в одном из вариантов реализации, содержит -CH-СНОН-CH-OPh, где OPh представляет собой незамещенную феноксигруппу.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, не содержат пятое мономерное подзвено.
СШИВАЮЩИЙ АГЕНТ ШЕСТОЙ МОНОМЕРА
Интраокулярная линза может содержать сополимер, который дополнительно содержит шестое мономерное подзвено, которая является сшитой. В частности, для образования сшитых подзвеньев могут быть применены ди- или трифункциональные сшивающие агенты. Однако вместо или в дополнение к данным ди- или трифункциональным сшивающим агентам могут быть применены другие ди- или многофункциональные сшивающие агенты, известные в данной области техники.
Сополимеры могут быть получены с применением обычных методов полимеризации, известных специалистам в области химии полимеров. Сшивающие агенты могут быть применены в ходе реакции полимеризации. Например, любой сшивающий или бифункциональный мономер может быть применен в эффективных количествах, дающих желаемую плотность сшивки. Например, в диапазоне концентраций от 0 до примерно 10 процентов, таких как от примерно 0,01 до примерно 4 процентов, или в некоторых вариантах реализации от 0,5 до 3 процентов по массе от массы полимера. Примеры подходящих сшивающих агентов включают диолефиновый функциональный компонент, этиленгликольдиметакрилат (EGDMA), диэтиленгликольдиметакрилат («DEGDMA»), триэтиленгликольдиметакрилат и тому подобное. Как правило, сшивающие агенты помогают повысить стабильность размеров образующегося в результате сополимера.
В некоторых вариантах реализации композиции содержат один или более сшивающих агентов с тремя или более способными к полимеризации функциональными группами (многофункциональный сшивающий агент). Пример многофункционального сшивающего агента включает, но не ограничивается им, триметилолпропантриметакрилат (ТМРТМА). Аналогичные акрилатные сшивающие агенты, например, триметилолпропантриакрилат, также могут быть применены вместо любого из их метакрилатных аналогов или в комбинации с метакрилатными аналогами. Некоторые варианты реализации включают два или более трифункциональных сшивающих агента или многофункциональный сшивающий агент и дифункциональный сшивающий агент, известный в данной области техники или включенный в настоящее описание посредством ссылки, такие как, например, EGDMA или DEGDMA. Таким образом, в некоторых вариантах реализации сополимерные композиции содержат EGDMA, DEGDMA и/или ТМРТМА. В некоторых таких вариантах реализации количество EGDMA и/или ТМРТМА составляет от примерно 0,5 до примерно 5 (например, от примерно 2 до примерно 3 или от примерно 2,5 до примерно 3) процентов по массе от массы сухого сополимера.
В одном из вариантов реализации единственный применяемый сшивающий агент представляет собой трифункциональный сшивающий агент, такой как трифункциональный метакрилатный сшивающий агент.
Примеры конкретных сополимеров, пригодных для применения в настоящих вариантах реализации, обсуждаются в примерах, где все массы выражены в граммах.
КОМПОЗИЦИИ/КОЛИЧЕСТВА
Сополимеры, описанные в настоящем документе, могут содержать первое и второе мономерные подзвенья, например, алкоксиалкоксиалкилметакрилатную, алкоксиалкоксиалкилакрилатную, гидрокси- и галогензамещенную арилоксиалкилметакрилатную, и гидрокси- и галогензамещенную арилоксиалкилакрилатную мономерные подзвенья в качестве основных компонентов, а также третье и четвертое мономерные подзвенья как второстепенные составляющие, количества приведены из расчета по массе.
Количества по массе
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать примерно от 20 до 60 процентов, например, от примерно 30 до примерно 50 процентов по массе первого мономерной подзвена от общей массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание первого мономерного подзвена составляет примерно 30-40 процентов, примерно 40-50 процентов или примерно 50-60 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание первого мономерного подзвена составляет примерно 35-40 процентов, примерно 40-45 процентов или примерно 45-50 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание первого мономерного подзвена составляет примерно 40 процентов, примерно 41 процент, примерно 42 процента, примерно 43 процента, примерно 44 процента, примерно 45 процентов, примерно 46 процентов, примерно 47 процентов, примерно 48 процентов, примерно 49 процентов, примерно 50 процентов по массе от массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации первое мономерное подзвено может содержать гидрофильное мономерное подзвено. В некоторых вариантах реализации гидрофильное мономерное подзвено содержит GMA. В других вариантах реализации первое мономерное подзвено может содержать одну или две, или более разных мономерных подзвеньев, таких как Am, DMA, EOEAm, HEAm и тому подобное.
В то время как настоящая формула изобретения не ограничена теорией, присутствие первого мономерного подзвена обеспечивает высокое содержание воды, как указано и в других местах раскрытия настоящего изобретения.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать от примерно 10 процентов до примерно 40 процентов по массе второго мономерного подзвена от общей массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание второго мономерного подзвена составляет примерно 15-35 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание второго мономерного подзвена составляет примерно 15-20 процентов, примерно 20-25 процентов, примерно 25-30 процентов, примерно 30-35 процентов или примерно 35-40 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание второго мономерного подзвена составляет примерно 20 процентов, примерно 21 процент, примерно 22 процента, примерно 23 процента, примерно 24 процента, примерно 25 процентов, примерно 26 процентов, примерно 27 процентов, примерно 28 процентов, примерно 29 процентов, примерно 30 процентов, примерно 31 процент, примерно 32 процента, примерно 33 процента, примерно 34 процента, примерно 35 процентов, примерно 36 процентов, примерно 37 процентов, примерно 38 процентов, примерно 39 процентов, или примерно 40 процентов по массе от массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации второе мономерное подзвено содержит BrHPPMA.
В настоящих сополимерах общее количество одного или более первого и второго мономерных подзвеньев может составлять большую часть сополимера, если измерять по массе. Например, в некоторых вариантах реализации общее количество комбинированных количеств любых из алкоксиалкоксиалкилметакрилатных, алкоксиалкоксиалкилакрилатных, гидрокси- и галогензамещенных арилоксиалкилметакрилатных, и гидрокси- и галогензамещенных арилоксиалкилакрилатных мономерных подзвеньев может составлять от примерно 55 процентов до примерно 95 процентов по массе от общей массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание первого и второго мономерных подзвеньев может составлять примерно 55-60 процентов, примерно 55-65 процентов, примерно 55-70 процентов, примерно 55-75 процентов или примерно 55-80 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание первого и второго мономерных подзвеньев может составлять примерно 55-65 процентов или примерно 65-75 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание первого и второго мономерных подзвеньев может составлять примерно 55 процентов, примерно 56 процентов, примерно 57 процентов, примерно 58 процентов, примерно 59 процентов, примерно 60 процентов, примерно 61 процент, примерно 62 процента, примерно 63 процента, примерно 64 процентов, примерно 65 процентов, примерно 66 процентов, примерно 67 процентов, примерно 68 процентов, примерно 69 процентов, примерно 70 процентов, примерно 71 процент, примерно 72 процента, примерно 73 процента, примерно 74 процента, примерно 75 процентов, примерно 76 процентов, примерно 77 процентов, примерно 78 процентов, примерно 79 процентов или примерно 80 процентов по массе от массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать третье мономерное подзвено от примерно 20 процентов до примерно 40 процентов по массе от общей массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание третьего мономерного подзвена составляет примерно 20 процентов, примерно 21 процент, примерно 22 процента, примерно 23 процента, примерно 24 процента, примерно 25 процентов, примерно 26 процентов, примерно 27 процентов, примерно 28 процентов, примерно 29 процентов, примерно 30 процентов, примерно 31 процент, примерно 32 процента, примерно 33 процента, примерно 34 процента, примерно 35 процентов, примерно 36 процентов, примерно 37 процентов, примерно 38 процентов, примерно 39 процентов, или примерно 40 процентов по массе от массы сополимера.
В настоящих сополимерах общее количество одной или более третьего мономерного подзвена будет составлять меньшую часть полимера, если измерять по массе.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать примерно от 0 до 15 процентов по массе четвертого мономерного подзвена от общей массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание четвертого мономерного подзвена может составлять примерно от 5 до 10 процентов или примерно от 7 до 10 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание четвертого мономерного подзвена может составлять примерно 5 процентов, примерно 6 процентов, примерно 7 процентов, примерно 8 процентов, примерно 9 процентов, примерно 10 процентов, примерно 11 процентов, примерно 12 процентов, примерно 13 процентов, примерно 14 процентов, или примерно 15 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание четвертого мономерного подзвена может составлять примерно 7,5 процента по массе от массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать примерно 0% по массе четвертого мономерного подзвена от общей массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать примерно 0-25 процентов по массе пятого мономерного подзвена от общей массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание пятого мономерного подзвена может составлять примерно 0-10 процентов, примерно 0-15 процентов или примерно 0-20 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание пятого мономерного подзвена может составлять примерно 0 процентов, примерно 1 процент, примерно 2 процента, примерно 3 процента, примерно 4 процента, примерно 5 процентов, примерно 6 процентов, примерно 7 процентов, примерно 8 процентов, примерно 9 процентов, примерно 10 процентов, примерно 11 процентов, примерно 12 процентов, примерно 13 процентов, примерно 14 процентов, примерно 15 процентов, примерно 16 процентов, примерно 17 процентов, примерно 18 процентов, примерно 19 процентов, примерно 20 процентов, примерно 20 процентов, примерно 21 процент, примерно 22 процентов, примерно 23 процента, примерно 24 процента или примерно 25 процентов по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание пятого мономерного подзвена может составлять примерно 20 процентов по массе от массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации пятое мономерное подзвено представляет собой ЕОЕМА. В некоторых вариантах реализации сополимеры, представленные в настоящем документе, могут содержать примерно 0% по массе пятого мономерного подзвена от общей массы сополимера.
В настоящих сополимерах общее количество одного или более сшивающих мономерных подзвеньев будет составлять меньшую часть сополимера. Например, в некоторых вариантах реализации общее количество объединенных количеств введенной в состав сшивающего мономерного подзвена составляет примерно от 0,5 до 3,0 масс. % в расчете на общую массу сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание сшитого мономерного подзвена может составлять примерно 0,5-1,0 процента, примерно 0,5-1,5 процента, примерно 0,5-2,0 процента или примерно 0,5-2,5 процента по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание сшивающего мономерного подзвена может составлять примерно 0,5 процента, примерно 0,6 процента, примерно 0,7 процента, примерно 0,8 процента, примерно 0,9 процента, примерно 1,0 процента, примерно 1,1 процента, примерно 1,2 процента, примерно 1,3 процента, примерно 1,4 процента, примерно 1,5 процента, примерно 1,6 процента, примерно 1,7 процента, примерно 1,8 процента, примерно 1,9 процента, примерно 2,0 процента, примерно 2,1 процента, примерно 2,2 процента, примерно 2,3 процента, примерно 2,4 процента, примерно 2,5 процента, примерно 2,6 процента, примерно 2,7 процентов, примерно 2,8 процента, примерно 2,9 процента или примерно 3,0 процента по массе от массы сополимера. В некоторых вариантах реализации содержание сшивающего мономерного подзвена может составлять примерно 2,74 процента по массе от массы сополимера.
В некоторых вариантах реализации сшивающее мономерное подзвено содержит ТМРТМА.
Когда говорят, что полимер или сополимер включает или содержит мономерное подзвено, такую как этоксиэтилметакрилат, следует понимать, что это означает, что этоксиэтилметакрилатная мономерное подзвено прореагировало и было включено в состав полимера. Мономерное подзвено заявленных соединений также может быть в форме олигомера, который может быть полимеризован в реализованные сополимерные соединения.
В некоторых вариантах реализации сополимеры могут содержать первое мономерное подзвено в количестве от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы сополимерной композиции, и указанную второе мономерное подзвено в количестве от примерно 20% до примерно 40% по массе от массы сополимерной композиции, третье мономерное подзвено в количестве от примерно 30% до примерно 50% и от примерно >0% до примерно 5% сшивающего агента.
В некоторых вариантах реализации сополимерные композиции в соответствии с настоящими вариантами реализации состоят из или состоят главным образом из сополимера, образованного из первого, второго и третьего мономерных подзвеньев, одного или более сшивающих агентов и, необязательно, одного или более УФ-поглощающего соединения или мономера, фиолетового и/или синего поглотителя, или антиоксиданта.
В некоторых вариантах реализации сополимер образован из мономерных подзвеньев, состоящих из GMA, бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилата и 2-этоксиэтоксиэтилметакрилата, и ТМРТМА, и необязательно, одного или более поглощающего ультрафиолет соединения или мономера, поглотителя фиолетового и/или синего света, или антиоксиданта.
В некоторых вариантах реализации сополимер содержит, состоит по существу из или состоит из:
(a) введенной в состав метакрилатной группы и алифатического углеродного фрагмента, содержащего по меньшей мере два гидроксильных заместителя, в количестве примерно от 30 до 50 процентов;
(b) введенного в состав гидрокси- и галогензамещенного арилоксиалкил(мет)акрилата, такого как бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилат, в количестве от примерно 20 до 40 процентов;
(c) введенного в состав алкоксиалкоксиалкил(мет)акрилата, такого как 2-этоксиэтоксиэтилметакрилат, в количестве примерно от 20 до 40 процентов;
(d) введенного в состав сшивателя в количестве от примерно >0% до примерно 5%; и
(e) необязательно, одного или более необязательных других ингредиентов, таких как вода, одно или более УФ-поглощающее соединение или мономер, поглотитель фиолетового и/или синего света и антиоксидант.
В некоторых вариантах реализации первое, второе и третье мономерные подзвенья вместе составляют примерно 70, 75, 80, 85 и/или 90 процентов или более по массе от массы композиции мономерных подзвеньев.
СВОЙСТВА КОМПОЗИЦИИ
Содержание воды в сополимере может составлять более чем или примерно 15 процентов или более чем примерно 20 процентов по массе от массы сополимера после полного достижения им равновесного состояния в воде. В некоторых вариантах реализации сополимеры имеют содержание воды в состоянии равновесия, которое находится в диапазоне от точно или примерно 15% до точно или примерно 25% в расчете на массу сополимера после полного достижения им равновесного состояния в воде. В других вариантах реализации содержание воды находится в диапазоне от примерно 20 процентов до примерно 30 процентов по массе от массы сополимера после полного достижения им равновесного состояния в воде.
Сополимеры могут обладать превосходными механическими и оптическими свойствами по сравнению с другими материалами, применяемыми для изготовления ИОЛ, например, по сравнению с предыдущими в данной области техники, повышенным показателем преломления, и которые также сохраняют способность к складыванию и высокое значение Аббе. Компоненты настоящих вариантов реализации могут обеспечить гидрофильную линзу с уменьшенной липкостью, обеспечивающую ИОЛ с желаемым и надежным временем развертывания при сохранении высокого показателя преломления.
Сополимеры могут обладать более высоким показателем преломления по сравнению с известными гидрофильными линзами, например, Benz IOL25 (см. патент США №6517750; сополимер 2-гидроксиэтилметакрилата и 2-этоксиэтилметакрилата). В некоторых вариантах реализации показатель преломления сополимеров в соответствии с настоящим изобретением составляет больше, чем примерно (или примерно) 1,47; 1,48; 1,49 или 1,50. Эти показатели преломления могут быть измерены на гидратированной или негидратированной линзе.
Сополимеры могут быть сконструированы так, чтобы иметь широкий спектр физических характеристик. В некоторых вариантах реализации сополимер по настоящему изобретению может быть сконструирован так, чтобы иметь температуры стеклования выше или примерно 35°С, например, от примерно 35°С до примерно 100°С. В предпочтительных вариантах реализации температура стеклования будет выше или примерно 30°С, 35°С, 40°С, 45°С, 50°С, 55°С, 60°С, 65°С, 70°С, 75°С, 80°С, 85°С, 90°С, 85°С, 100°С. Эти более высокие температуры стеклования могут быть получены для негидратированного сополимера. Например, сополимера, который не был помещен, например, в изотонический солевой раствор или воду.
Поскольку данные сополимеры являются гидрофильными, они также могут иметь равновесное содержание воды, которое составляет примерно 15 процентов или более, например, 15 процентов, 16 процентов, 17 процентов, 18 процентов, 19 процентов, 20 процентов, 21 процент, 22 процента, 23 процента 24 процента, 25 процентов или более. Из-за высокого содержания воды настоящие сополимеры обычно рассматривают как гидрофильные. Как правило, настоящие линзы также обладают преимущественными свойствами по сравнению с предыдущими линзами, поскольку они имеют сопоставимый или более высокий показатель преломления, чем линзы, содержащие, например, Benz IOL25 (см. патент США №6517750; сополимер 2-гидроксиэтилметакрилата и 2-этоксиэтилметакрилата) и являются более гибкими, например, способными к складыванию, чем другие гидрофильные линзы, которые содержат ароматические мономерные подзвенья для увеличения показателя преломления образующегося полимера.
В некоторых вариантах реализации настоящие сополимеры могут иметь значение Аббе больше 45, или 46. В некоторых вариантах реализации настоящие сополимеры могут иметь значение Аббе 45, 46, 47, 48 или 49. В некоторых вариантах реализации настоящие сополимеры могут иметь значение Аббе, составляющее 47. Линза человека имеет значение Аббе, составляющее примерно 47. Высокое значение Аббе указывает на низкую хроматическую аберрацию, которая является желательным качеством для ИОЛ. Соответственно в некоторых вариантах реализации ИОЛ по настоящему изобретению имеют значение Аббе 45, 46, 47, 48 или 49.
В некоторых вариантах реализации значение Аббе может быть измерено в соответствии со следующей формулой:
Значение Аббе = (показатель преломления при 589 нм - 1) (показатель преломления при 486 нм - показатель преломления при 656 нм)
В некоторых вариантах реализации сополимер содержит небольшое количество остаточного непрореагировавшего мономера после полимеризации. В некоторых вариантах реализации полимеризация проходит в массе (т.е. без растворителя). В некоторых вариантах реализации сополимер содержит 2 масс. % или менее, или 1 масс. % или менее, или 0,5 масс. % или менее остаточного непрореагировавшего мономера до стадии очистки.
ЛИНЗЫ
Настоящий вариант реализации также предусматривает интраокулярные линзы, изготовленные по меньшей мере частично из настоящих сополимеров. Такие интраокулярные линзы содержат оптическую часть и одну или более гаптических частей. Как правило, сополимеры вариантов реализации будут составлять часть от или всю оптическую часть интраокулярной линзы. В некоторых вариантах реализации оптическая часть линзы будет иметь сердечник, изготовленный из одного из настоящих сополимеров, окруженный другим полимером или материалом. Линзы, в которых оптическая часть состоит по меньшей мере частично из одного из настоящих сополимеров, обычно также имеют гаптическую часть. Гаптическая часть также может быть изготовлена из сополимера вариантов реализации или может быть изготовлена из другого материала, например, другого полимера.
В некоторых вариантах реализации настоящая интраокулярная линза представляет собой монолитную линзу, имеющую мягкую складную центральную оптическую область и внешнюю периферическую область (гаптическую область), в которой обе области изготовлены из одного и того же полимера. В других вариантах реализации оптические и гаптические области могут быть сформированы из различных типов полимеров или материалов, если это желательно. Некоторые линзы могут также иметь гаптические части, которые состоят из разных материалов, например, когда одна или более гаптических частей изготовлены из того же материала, что и оптическая часть, а другие гаптические части сделаны из материалов, отличных от полимера вариантов реализации. Многокомпонентные линзы могут быть изготовлены путем встраивания одного материала в другой, одновременных процессов экструзии, отверждения твердого материала вокруг мягкого материала или формирования взаимопроникающей сети жесткого компонента в предварительно сформированном гидрофильном сердечнике. В тех случаях, когда одна или более гаптические части изготовлены из материала, отличного от оптического участка линзы, гаптический участок может быть прикреплен к оптическому участку любым способом, известным в данной области техники, например, путем сверления отверстия или отверстий в оптической части и введения гаптической части.
Сополимеры настоящих вариантов реализации могут быть сконструированы таким образом, чтобы их можно было складывать так, чтобы интраокулярную линзу можно было ввести в глаз человека через небольшой разрез. Гаптическая часть линзы обеспечивает необходимую поддержку линзе в глазу после введения и разворачивания линзы и помогает стабилизировать положение линзы после введения и закрытия разреза. Форма дизайна гаптической части особенным образом не ограничена и может быть любой желаемой конфигурации, например, или пластинчатого типа, или спиральных нитей с градуированной толщиной, также известных как конструкция с С-образной петлей.
Оптическая часть ИОЛ может иметь диаметр приблизительно 6 мм до гидратации. Диаметр 6 мм является довольно стандартным в данной области техники, и обычно его выбирают так, чтобы покрывать зрачок в полностью расширенном состоянии в естественных условиях. Однако возможны другие размеры, и настоящие варианты реализации не ограничены каким-либо конкретным диаметром или размером интраокулярной линзы. Кроме того, не обязательно, чтобы оптическая часть линзы была круглой; она также может быть овальной, квадратной или любой другой формы, по желанию.
Интраокулярная линза может содержать один или более неоптических гаптических компонентов ИОЛ, простирающихся от самой внешней периферической поверхности оптической части. Гаптические компоненты могут быть любой желаемой формы, например, градуированными спиральными нитями или плоскими секциями, и применяются для поддержки линзы в задней камере глаза. Могут быть изготовлены линзы, имеющие любой желаемый дизайн. Если интраокулярная линза содержит другие компоненты, помимо оптической и гаптической частей, такие другие участки могут быть изготовлены из полимера, такого как сами гаптические и оптические участки, или, если желательно, из другого материала.
Интраокулярные линзы настоящих вариантов реализации могут быть введены в глаз известными способами. Например, интраокулярную линзу можно сложить перед введением в глаз маленькими тонкими щипцами типа, обычно применяемого хирургами-офтальмологами. После помещения линзы в выбранное место ее отпускают, чтобы она развернулась. Как хорошо известно в данной области техники, обычно линзу, которая подлежит замене, удаляют до введения интраокулярной линзы. Интраокулярная линза по настоящему варианту реализации может быть изготовлена из обычно физиологически инертного мягкого полимерного материала, который способен обеспечить чистый, прозрачный, преломляющий корпус линзы даже после складывания и раскладывания. В некоторых вариантах реализации складная интраокулярная линза по настоящему варианту реализации может быть введена в любой глаз посредством инъекции, для чего механически совместимый материал складывают и проталкивают через трубку, такую как трубка с внутренним диаметром от 1 мм до 3 мм. В одном из вариантов реализации трубка имеет внутренний диаметр приблизительно 2,0 или 1,9 или 1,8 или 1,7 или 1,6 или 1,5 мм или менее. В одном из вариантов реализации внутренний диаметр составляет примерно от 1,4 до 2,0 мм. В одном из вариантов реализации внутренний диаметр составляет примерно 1,8 мм, в другом составляет 1,6 мм. В одном из вариантов реализации готовая линза ИОЛ является микроинъецируемой (например, способной к инжектированию через трубку с внутренним диаметром приблизительно 1,6 мм), например, с 1,6 Medi-cell инжектором.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ
Сополимеры вариантов реализации данного документа могут быть получены с применением обычных методик полимеризации, известных специалистам в области химии полимеров. Сшиватели, также называемые сшивающими агентами, могут быть применены в реакции полимеризации. Например, любой подходящий сшивающий дифункциональный, многофункциональный мономер или их комбинация могут быть применены в эффективных количествах для получения желаемой плотности сшивок. Например, в диапазоне концентраций от 0,5 до примерно 5 (например, от примерно 2 до примерно 3 или от примерно 2,5 до примерно 3) процентов по массе в расчете на массу сухого сополимера. Примеры подходящих сшивающих агентов включают диолефиновые соединения, такие как этиленгликоля диметакрилат (EGDMA), DEGDMA и тетраэтиленгликоля диметакрилат (TEGDMA) и другие сшивающие агенты, такие как триметилолпропана триметакрилат (ТМРТМА), которые содержат три или более способных к полимеризации олефиновых функциональных фрагментов. Как правило, сшиватели помогают улучшить размерную стабильность полученного полимера.
Также, если желательно, в полимеризации может быть применен инициатор. Может быть применен любой инициатор, обычно применяемый в данной области техники, такой как азопроизводные, такие как 2,2-азобис(2,4-диметилвалернитрил) и пропаннитрил,2-метил,2,2'-азобис. Инициатор также может быть фотоинициатором, термическим инициатором или другим типом инициатора, признанным специалистами в данной области техники. В некоторых вариантах реализации фотоинициатор представляет собой CGI 819. Инициатор применяют в количестве, эффективном для целей инициации, и обычно он присутствует от примерно 0,01 до 1,0 процента по массе в расчете на массу полимера.
Сополимеры по данным вариантам реализации могут также содержать дополнительные мономеры, такие как, но не ограничиваясь ими, мономеры, которые придают поглощение ультрафиолетового (УФ) излучения полимеру и/или мономеры, которые придают поглощение линзе, такое как блокировку синего света. УФ-поглощающие мономеры обычно представляют собой ароматические соединения с олефиновыми функциональными группами. Полезные УФ-поглощающие соединения могут быть добавлены до полимеризации для включения в получаемый в результате полимер, как хорошо известно в данной области техники. Поглотитель УФ-излучения должен быть способен к полимеризации в матрицу линзы, чтобы быть стабильным в физиологических условиях. Любой мономер, сополимеризуемый с описанными мономерными подзвеньями, может быть необязательно применен при условии, что такой мономер не оказывает существенного или неблагоприятного влияния на основные характеристики интраокулярной линзы. Примеры пригодных для применения дополнительных мономеров, которые могут быть применены, описаны в патенте США №5332506, включенном в настоящее описание посредством ссылки, направленной на композитную интраокулярную линзу. Кроме того, арилзамещенные триазольные соединения, описанные в патенте США №6365652 или в патенте США 13/619043 (например, UVX) могут быть применены в низких концентрациях для достижения желаемых свойств поглощения ультрафиолета. Такие необязательные дополнительные мономеры предпочтительно присутствуют в общем количестве не более чем 10 масс. %, как правило, менее 5 масс. % в расчете на общую массу полимера.
В некоторых случаях реакцию полимеризации проводят без каких-либо растворителей.
Как описано выше, может быть целесообразным добавить сшивающие агенты, такие как EGDMA, DEGMA, TEGDMA или ТМРТМА, например, для повышения стабильности размеров образующегося в результате полимера. Также может быть выгодным добавить УФ-поглощающие соединения с мономерными подзвеньями линзы перед полимеризацией для введения в состав полученного полимера. Поглотитель УФ-излучения должен предпочтительно быть способен полимеризоваться в матрицу линзы, чтобы противостоять экстракции в физиологических условиях. УФ-поглощающий мономер может присутствовать в количестве, эффективном для достижения желаемых УФ-поглощающих свойств, обычно менее 4 процентов по массе от массы полимера, таком как от 0,01 до примерно 1 процента по массе от массы полимера. УФ-поглотители включают известные в данной области техники, такие как натуральный желтый, бензотриазол, те, что описаны в патенте США 13/619043 (например, UVX), и тому подобное.
Примеры конкретных сополимеров, пригодных для применения в настоящих вариантах реализации, включены в таблицу 1, которая также подвергнута обсуждению в примерах, где все массы, применяемые при полимеризации, показаны в граммах с процентным соотношением мономерных подзвеньев в полимере, показанном в скобках, по отношению к общему содержанию всех мономерных подзвеньев и сшивающих агентов, и предполагающее включение всех мономерных подзвеньев и сшивающих агентов в состав сополимеров.
В некоторых вариантах реализации способ не включает стадию очистки после образования полимера из-за низкого содержания остаточного непрореагировавшего мономера.
ИЗГОТОВЛЕНИЕ ИОЛ
Интраокулярные линзы в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены способами, известными в данной области техники. Например, в иллюстративном способе мономерные подзвеньея, которые образуют сополимер, могут быть полимеризованы в полимерный стержень, из стержня формируют полимерные заготовки или диски, затем заготовки разрезают, например, с помощью токарно-фрезерной установки с получением интраокулярной линзы. Стержни могут быть изготовлены с помощью процедуры, которая начинается с полимеризации, в форме, такой как трубчатая или цилиндрическая форма, смеси инициатора и мономерных подзвеньев, с образованием оптически прозрачного мягкого корпуса линзы. Как обсуждалось выше, может быть желательным ввести в состав сшивающие материалы и поглощающие ультрафиолет соединения во время полимеризации или в уже полученную полимерную матрицу. В некоторых вариантах реализации полимерные стержни затем режут и шлифуют или подвергают механической обработке иным образом, с получением заготовок желаемого диаметра и толщины, с помощью токарной обработки и фрезерования на станке.
Как правило, стержень из композитного материала нарезают на токарном станке или шлифуют до диаметра от 0,5 до 2,0 мм толще, чем необходимое расстояние от центра корпуса линзы до самого дальнего края ножек или гаптильных деталей. Затем этот стержень нарезают на заготовки одинаковой толщины. Заготовки шлифуют и притирают по диаметру и толщине, подходящим для токарной обработки и машинного фрезерования обычным способом, с получением интраокулярной линзы в соответствии с настоящим вариантом реализации.
Общее описание поэтапного процесса изготовления интраокулярных линз из заготовок изложено в блок-схеме ниже. Специалист в области изготовления интраокулярных линз, ознакомившись с настоящим описанием, может изготовить интраокулярные линзы, применяя общие знания в области изготовления интраокулярных линз и процесса криогенной обработки.
Интраокулярные линзы также могут быть изготовлены путем формовки сополимера согласно настоящему изобретению с получением всей или части оптической части линзы. Например, сополимер согласно настоящему изобретению может быть полимеризован в форме с применением жидкой смеси мономерных подзвеньев и дополнительных компонентов с получением оптически прозрачного мягкого корпуса линзы. Эти способы формовки могут включать формование оптики на одной половине линзы, например, на передней или задней части, или полную формовку линзы. Когда только половина оптической части линзы сформирована в форме, оптика второй стороны может быть механически обработана так, например, как обсуждалось выше. В любом из этих вариантов реализации дополнительный материал может быть отформован для того, чтобы позволить осуществить механообработку различных гаптильных конструкций. Сополимер может быть необязательно отформован в виде предварительно сформованной линзы, известной в данной области техники как универсальная заготовка.
ПРИМЕНЕНИЯ
Одним из применений является линза, в том числе линза, адаптированная для человеческого глаза, включая ИОЛ.
Дополнительные варианты реализации представлены в следующих неограничивающих рабочих примерах в сравнении со сравнительными примерами.
РАБОЧИЕ ПРИМЕРЫ
GMA соответствует глицеролметакрилату или 2,3-дигидроксипропилметакрилату
Am соответствует акриламиду
DMA соответствует N,N-диметилакриламиду
EOEAm соответствует 2-этоксиэтилакриламиду
HEAm соответствует гидроксиэтилакриламиду
НРРМА соответствует 2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилату
Br-НРРМА соответствует 4-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилату
ЕОЕОЕА соответствует этоксиэтоксиэтилакрилату
ЕОЕОЕМА соответствует этоксиэтоксиэтилметакрилату
ЕОЕМА соответствует 2-этоксиэтилметакрилату
ТМРТМА соответствует триметилолпропантриметакрилату
Пример 1
Получение 4-бром-2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилата
2
2
4
2
2
2
2
В атмосфере N 4-бромфенол и безводный ДМФА вносили в колбу при комнатной температуре. Затем добавляли ТЕАВ и GMA с безводным ДМФА (всего 1 л). Смесь медленно нагревали до 70°С и выдерживали при 70°С в течение 2 дней. Тонкослойная хроматография (ТСХ) больше не показывала наличия исходного материала, а показывала только наличие продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (2 л). Осуществляли экстракцию с применением (EtOAc) (2×1 л). Слои EtOAc промывали 10%-ным KОН и безводным NaSO. Органические слои отфильтровывали. Растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и затем 5% EtOAc/петролейный эфир. Собирали 87 г белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество растворяли в CHCl (200 мл). Раствор CHCl промывали 10%-м водным КОН, а затем водой. Растворитель удаляли. Твердое вещество растворяли в ацетоне (20 мл). Добавляли гексан (100 мл) до помутнения раствора (1 капля ацетона вернула ему прозрачность). Этот раствор выдерживали при комнатной температуре, и в осадок выпадало белое твердое. Раствор фильтровали и сушили. Полученное белое твердое вещество собирали (45 г): т. пл.: 68-69°С; ВЭЖХ: 99,7%; ГХ: 100%.
Анализ на содержание кислоты: смесь метанол/вода (2:1, 200 мл) нейтрализовывали с помощью 0,02 н. водного NaOH с оценкой фенолфталеину. Затем добавляли 2 г продукта для растворения. После этого добавляли водный NaOH (0,02 н.) и красный цвет не исчезал в течение 1 минуты.
Пример 2
Получение 2-гидрокси-3-феноксипропилметакрилата
2
2
4
2
2
2
2
В атмосфере N фенол, безводный ДМФА, добавляли в колбу при комнатной температуре. Затем добавляли ТЕАВ и GMA с безводном ДМФА (всего 1,5 л). Смесь медленно нагревали до 70°С и выдерживали при 70°С в течение 2 дней. ТСХ больше не показывала наличия исходного материала, а показывала только наличие продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (2 л). Проводили экстракцию с применением EtOAc (3×1 л). Слои EtOAc промывали 10% КОН и безводным NaSO. Органические слои отфильтровывали. Растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, и затем 5% EtOAc/петролейный эфир. Собрали 210 г бесцветного масла. Неочищенное масло растворяли в CHCl (300 мл). Раствор CHCl промывали 10%-м водным КОН, а затем водой. Растворитель удаляли. Полученное масло растворяли в ацетоне (50 мл). Добавляли гексан (300 мл) до тех пор, пока раствор не стал мутным (1 капля ацетона вернула ему прозрачность). Этот раствор хранили в холодильнике в течение 2 дней, и его очень часто встряхивали, пока не выпало в осадок белое твердое вещество. Раствор фильтровали, сушили. Полученное белое твердое вещество собирали (135 г): т. пл.: 28-29°С; ВЭЖХ: 99,6%; ГХ: 99,1%.
Анализ содержания кислоты: смесь метанол/вода (2:1, 200 мл) нейтрализовывали с помощью 0,02 н. водного NaOH с оценкой по фенолфталеину. Затем добавляли 2 г продукта для растворения. После этого добавляли водный NaOH (0,02 н.) и красный цвет не исчезал в течение 1 минуты.
Примеры сополимеров
Если не указано иное, следующие полимеризации были проведены в масштабе 4-5 г.
Пример 3
2
2
Мономеры, перечисленные в следующей таблице, объединяли и смешивали. Гомогенную смесь дегазировали. Смесь разливали в формы и подвергали фотоотверждению при 0,25 мВт/см в течение 60 мин при 30°С, затем 3,0 мВт/см в течение 10 мин при 85°С. Формам давали остыть до комнатной температуры. Формы вскрывали, и диск из сополимера вынимали и осматривали. Проявленные сополимером свойства приведены в таблице 1.
Пример 4: Сравнение в отношении введения
Из соединения GMA/EOEOEMA/Br-HPPMA 40/30/30 из примера 3 и ИОЛ25 были изготовлены аналогичные ИОЛ. Оба материала были введены в инжекторы Medicel 1.6 мм Accuject. ИОЛ были загружены точно так же, как вязкоупругая гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), впрыскиваемая в наконечники и камеру инжектора. Все ИОЛ были загружены одинаковым образом, ведущая гаптическая часть была обращена вниз. На верхнюю часть детали наносили более вязкоупругий материал, инжектор закрывали, а через три минуты вводили ИОЛ. Количество силы, необходимое для проталкивания детали через инжектор, выражали по 0-5 шкале. Регистрировали время, в течение которого ИОЛ развернулась после введения. Также регистрировали температуры солевого раствора, в который были введены ИОЛ, и температуру в комнате.
Было замечено, что соединение из примера 3 вводится очень гладко с минимальным усилием и без повреждения ИОЛ или наконечника инжектора. Было также замечено, что для введения ИОЛ из материала ИОЛ25 с такой же мощностью требуется в четыре раза больше силы, чтобы пройти через инжекторы того же размера. Повреждения ИОЛ из материала ИОЛ25 и наконечников применяемых инжекторов также не наблюдалось.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любой и всех целей, в частности с точки зрения предоставления письменного описания, все диапазоны, раскрытые в настоящем документе, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации его поддиапазонов. Любой из перечисленных диапазонов может быть легко распознан как достаточно описывающий и позволяющий разбить один и тот же диапазон по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые, десятые и т.д. В качестве неограничивающего примера каждый диапазон, обсуждаемый в документе, может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как будет понятно специалисту в данной области техники, все формулировки, такие как «до», «по меньшей мере», «больше, чем», «меньше, чем», «более, чем» и тому подобное, включают указанное число и относится к диапазонам, которые могут быть впоследствии разбиты на поддиапазоны, как обсуждалось выше. Таким же образом, все отношения, раскрытые в данном описании, также включают все отношения, попадающие в более широкие отношения.
Специалистам в данной области техники также очевидно, что, если члены объединены в общую группу, например, как в группе Маркуша, настоящие варианты реализации охватывают не только всю группу, перечисленную в целом, но и каждый член группы по отдельности и все возможные подгруппы основной группы. Соответственно, для всех целей настоящие варианты реализации охватывают не только основную группу, но также и основную группу, в которой отсутствует один или более членов группы. Настоящие варианты реализации также предусматривают явное исключение одного или более из любых членов группы в заявленных вариантах реализации.
Все ссылки, патенты и публикации, раскрытые в настоящем описании, специально полностью включены посредством ссылки и для всех целей, как если бы они были полностью изложены во всей их полноте. Если не указано иное, формы единственного числа означают «один или более».
Несмотря на то, что предпочтительные варианты реализации были проиллюстрированы и описаны, следует понимать, что в них могут быть внесены изменения и модификации в соответствии с обычными знаниями в данной области техники без отступления от вариантов реализации в его более широких аспектах, как определено в следующей формуле изобретения.