ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА СОСУДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Неинвазивный способ обследования пациентов для оценки массы опухоли, который заключается в том, что в сыворотке или плазме крови пациента определяют уровень LDH5, при этом высокий уровень LDH5 является критерием отбора пациентов для эффективного лечения ингибитором VEGF-R.
2. Неинвазивный способ обследования пациентов для оценки массы опухоли, который заключается в том, что в сыворотке или плазме крови пациента определяют уровень LDH5, при этом высокий уровень LDH5 в сыворотке/плазме крови является критерием отбора пациентов для эффективного лечения производным 4-пиридилметилфталазина.
3. Неинвазивный способ обследования пациентов для оценки массы опухоли, который заключается в том, что в сыворотке или плазме крови пациента определяют уровень LDH5, который можно использовать в качестве общего признака/биомаркера массы опухоли, что позволяет оценивать ответную положительную или отрицательную реакцию на лечение с использованием ингибитора VEGF-R.
4. Неинвазивный способ обследования пациентов для оценки массы опухоли, который заключается в том, что в сыворотке или плазме крови пациента определяют уровень LDH5, который можно использовать в качестве общего признака/биомаркера массы опухоли, что позволяет оценивать ответную положительную или отрицательную реакцию на лечение с использованием производного 4-пиридилметилфталазина.
5. Способ лечения пациентов, страдающих раком желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы и мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких, или пациентов, страдающих раком клеток нервного гребешка, и указанный способ заключается в том, что пациенту, у которого наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора VEGF-R.
6. Способ лечения колоректального рака, который заключается в том, что пациенту, у которого наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора VEGF-R.
7. Способ лечения пациентов, страдающих раком желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы и мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких, или пациентов, страдающих раком клеток нервного гребешка, и указанный способ заключается в том, что пациенту, у которого наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови, вводят терапевтически эффективное количество производного 4-пиридилметилфталазина.
8. Способ лечения колоректального рака, который заключается в том, что пациенту, у которого наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови, вводят терапевтически эффективное количество производного 4-пиридилметилфталазина.
9. Способ по любому из пп.2, 4, 7 или 8, который заключается в том, что теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного 4-пиридилметилфталазина формулы I
где r равно от 0 до 2,
n равно от 0 до 2,
m равно от 0 до 4,
1
2
R и R (1) означают (низш.)алкил или
(2) вместе образуют мостиковую группу подформулы I*
за счет взаимодействия между двумя концевыми атомами углерода, или
(3) вместе образуют мостиковую группу подформулы I**
1
2
3
4
1
4
где один или два атома T, Т, Т и Т в составе кольца означают атом азота, другие в каждом случае означают СН, а присоединение происходит через атомы T и Т,
А, В, D и Е независимо означают N или СН, при условии, что не более 2 из указанных радикалов означают N,
2
2
2
G означает (низш.)алкилен, (низш.)алкилен, замещенный ацилокси- или гидроксигруппой, -СН-О-, -CH-S-, -CH-NH-, окса (-O-), тиа (-S-) или имино (-NH-),
Q означает (низш.)алкил,
R означает Н или (низш.)алкил,
X означает имино, окса или тиа,
Y означает незамещенный или замещенный арил, пиридил или незамещенный или замещенный циклоалкил, и
Z означает амино, моно- или дизамещенный амино, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в виде простого или сложного эфира, нитро, циано, карбокси, карбокси в виде сложного эфира, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтил, алкилфенилтио, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, и если присутствуют более одного заместителя Z, то можно использовать одинаковые или различные заместители, и
волнистой линией обозначены связи, если присутствуют, которые означают простую или двойную связь,
или N-оксид указанного соединения, где один или более атомов N присоединены к атому кислорода,
или соль указанного соединения, которое содержит, по крайней мере, одну солеобразующую группу.
10. Способ по п.9, в котором производным 4-пиридилметилфталазина формулы I является PTK/ZK.
11. Способ по п.10, в котором PTK/ZK вводят в дозе в интервале от 1200 мг/сут до 1300 мг/сут.
12. Способ по п.10, в котором PTK/ZK вводят в дозе 1250 мг/сут.
13. Применение ингибитора VEGF-R для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы и мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легких или рака клеток нервного гребешка, прежде всего, колоректального рака, у пациентов, у которых наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови.
14. Применение комбинации, содержащей ингибитор VEGF-R и, по крайней мере, одно соединение, которое выбирают из группы, включающей соединение платины и/или противоопухолевый антиметаболит, и необязательно фолиновую кислоту, при этом активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически пригодный носитель, для получения лекарственных средств для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении пациентов, страдающих раком желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы или мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких или раком клеток нервного гребешка, прежде всего, колоректальным раком, у которых наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови.
15. Применение по п.14, где комбинация включает ингибитор VEGF-R, соединение платины, прежде всего оксалиплатин, 5-фторурацил и фолиновую кислоту.
16. Применение по п.14, где комбинация включает ингибитор VEGF-R, соединение платины, прежде всего оксалиплатин, капецитабин и фолиновую кислоту.
17. Применение комбинации, содержащей ингибитор VEGF-R и, по крайней мере, одно соединение, которое выбирают из группы, включающей ингибитор топоизомеразы I и/или противоопухолевый антиметаболит, и необязательно фолиновую кислоту, при этом активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически пригодный носитель, для получения лекарственных средств для одновременного, раздельного или последовательного введения, при лечении пациентов, страдающих раком желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы или мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких или раком клеток нервного гребешка, прежде всего колоректальным раком, у которых наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови.
18. Применение по п.17, где комбинация включает ингибитор VEGF-R, ингибитор топоизомеразы I, 5-фторурацил или капецитабин и фолиновую кислоту.
19. Применение по любому из пп.13-18, где ингибитором VEGF-R является производное 4-пиридилметилфталазина формулы I
где r равно от 0 до 2,
n равно от 0 до 2,
m равно от 0 до 4,
1
2
R и R (1) означают (низш.)алкил или
(2) вместе образуют мостиковую группу подформулы I*
за счет взаимодействия между двумя концевыми атомами углерода, или (3) вместе образуют мостиковую группу подформулы I**
1
2
3
4
4
где один или два атома T, Т, Т и Т в составе кольца означают атом азота, другие в каждом случае означают СН, а присоединение происходит через атомы Ti и Т,
А, В, D и Е независимо означают N или СН, при условии, что не более 2 из указанных радикалов означают N,
2
2
2
G означает (низш.)алкилен, (низш.)алкилен, замещенный ацилокси- или гидроксигруппой, -СН-O-, -CH-S-, -CH-NH-, окса (-O-), тиа (-S-) или имино (-NH-),
Q означает (низш.)алкил,
R означает Н или (низш.)алкил,
X означает имино, окса или тиа,
Y означает незамещенный или замещенный арил, пиридил или незамещенный или замещенный циклоалкил, и
Z означает амино, моно- или дизамещенный амино, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в виде простого или сложного эфира, нитро, циано, карбокси, карбокси в виде сложного эфира, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтил, алкилфенилтио, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, если присутствуют более одного заместителя Z, то можно использовать одинаковые или различные заместители, и
волнистой линией обозначены связи, если присутствуют, которые означают простую или двойную связь,
или N-оксид указанного соединения, где один или более атомов N присоединены к атому кислорода,
или соль соединения, которое содержит, по крайней мере, одну солеобразующую группу.
20. Применение по любому из пп.13-18, где ингибитором VEGF-R является PTK/ZK.
21. Применение по любому из пп.13-18, где активность VEGF снижают при введении "авастина".
22. Коммерческая упаковка, включающая производное 4-пиридилметилфталазина и, по крайней мере, одно соединение, которое выбирают из группы, включающей соединение платины и/или противоопухолевый антиметаболит, и необязательно фолиновую кислоту, при этом активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически пригодный носитель, вместе с инструкцией по одновременному, раздельному или последовательному их применению для лечения пациентов, страдающих раком желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы или мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких, или раком клеток нервного гребешка, прежде всего колоректальным раком, у которых наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови.
23. Способ диагностирования субъектов, страдающих раком желудочно-кишечного тракта, мочеполовой, лимфатической системы или мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких, или раком клеток нервного гребешка, прежде всего колоректальным раком, которых можно лечить с использованием ингибиторов VEGF-R в отдельности или в комбинации с химиотерапией, и указанный способ заключается в том, что в биологических образцах указанных субъектов определяют уровень LDH5, при этом субъектов, у которых наблюдается высокий уровень LDH5 в сыворотке или плазме крови по сравнению с контролем, можно лечить ингибиторами VEGF-R в отдельности или в комбинации с химиотерапией.