Нейроимм уноэндокринные взаимодействия в системе межклеточной функциональной многоуровневой регуляции гомеостаза

© Коллектив авторов, 2001.

УДК 616.43 006 07 08

А.А. Татаркин, Н.Д. Татаркина, Б.Г. Андрюков

нейроиммуноэндокринные взаимодействия в системе межклеточной функциональной многоуровневой регуляции гомеостаза

Военный госпиталь ТОФ, Хабаровский край, п.г.т. Ванино;

Владивостокский государственный медицинский университет, г. Владивосток;

Военно-морской клинический госпиталь ТОФ, г. Владивосток.

Статья представляет собой краткий обзор, посвященный новой медико-биологический дисциплине - нейроиммуноэндокринологии. Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем рассматривается на примере межклеточной регуляции гомеостаза. Авторы раскрывают этапы представления о существовании единой нейроиммуноэндокринной системы регуляции гомеостаза организма. Эта новая область медицины открывает интересные перспективы в исследовании физиологических основ жизнедеятельности и патогенетических механизмов различных форм дисрегуляторной патологии.

Ключевые слова: нейроиммуноэндокринология, сигнальные молекулы, гомеостаз.

На рубеже XX и XXI веков возникла нейроиммуноэндокринология - новая область биомедицины. Она изучает функциональные связи между тремя важнейшими системами, обеспечивающими гомеостаз организма: нервной, иммунной и эндокринной. Авторы [2] обращают внимание на то, что нервные и иммунные клетки совместно с АРUD-клетками представлены в большинстве висцеральных органов. Здесь они продуцируют многочисленные пептиды и биогенные амины, идентичные таковым в мозге и центральных органах иммунной и эндокринной систем. Проведенные в последние десятилетия исследования [4,5,6] позволили объединить в единую универсальную диффузную нейроиммуноэндокринную систему (ДНИЭС) аминергические и пептидергиче-ские нейроны, апудоциты и иммунокомпетентные клетки. ДНИЭС представлена практически во всех органах, а не только в «классических» регуляторных системах (нервной, иммунной и эндокринной). Они продуцируют биологически активные вещества, которые действуют на регуляцию гомеостаза через ней-рокринные, эндокринные и паракринные механизмы. У них имеется общий тип восприятия и переноса информации на субклеточном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Клетки ДНИЭС продуцируют и секретируют идентичные регуляторные сигнальные молекулы: пептидные гормоны, цитокины, хемоки-ны, интегрины и т.д. В основе регуляции гомеостаза с позиций ДНИЭС лежит строго скоординированное взаимодействие между нервной, иммунной и эндокринной системами. Оно базируется на общности молекулярного языка клеточной сигнализации - едином механизме получения и переноса информации на всех уровнях [2]. Этот механизм обеспечивает-

ся «принципом перекрытия» (он очень надежен): в случае «выпадения» одного из звеньев системы его функции могут быть компенсированы другими (что возможно только при наличии общих механизмов функционирования и переноса информации).

В настоящее время подвергся пересмотру один из фундаментальных постулатов классической эндокринологии [1,2], который гласит «эндокринная функция есть специализированная функция эндокринных клеток, имеющих общее происхождение и сходное строение». Это обусловлено открытием необычного феномена - многие так называемые неэндокринные клетки в живом организме продуцируют гормоны: тучные клетки, естественные киллеры, эозинофилы, эпителиальные клетки тимуса, моноциты, тромбоциты, остеоциты, хондроциты, клетки эндометрия, макрофаги и т.д. Продуцируемые гормоны многочисленны: серотонин, мелатонин, катехоламины, гистамин, эндорфины, эндотелины, №-уретический пептид, вазопрессин, вазоактивные интестинальный пептид, инсулин, соматостатин, адренокортикотропный гормон, лептин, оксид азота, оксид углерода и др. Таким образом, гормональная функция является не специфической деятельностью отдельных клеток, а универсальной общебиологической функцией любых живых клеток, независимо от их происхождения и основной роли [2].

Рассматриваются следующие механизмы межклеточных коммуникаций:

1. Эндокринный (гемокринный) механизм. Клетка выделяет гормон (из секреторных гранул) в кровоток. Далее гормон транспортируется кровью к клетке-мишени. Обычно время наступления эффекта отстрочено.

2. Нейрокринный механизм. Нервная клетка выделяет гормон (медиатор) в кровоток или через аксон, или через синапс.

3. Паракринный механизм. Клетка выделяет гормон в межклеточное пространство и таким образом влияет на функции соседних клеток. Возможна также передача сигнала на рядом расположенную клетку через плазматическую мембрану. Так действуют в островках Лангерганса поджелудочной железы инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид.

4. Аутокринный механизм. Выделенный из клетки гормон влияет на неё же, изменяя функциональную активность. Так регулируют свою секрецию простаглан-дины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.

5. Солинокринный механизм. Гормон из клетки поступает в просвет анатомического протока (желудочно-кишечные гормоны) и по нему достигает клеток-мишеней.

6. Спермиокринный механизм. Сигнальные молекулы сперматозоидов взаимодействуют с рецепторами на мембране яйцеклеток.

Нейроиммуноэндокринные взаимодействия осуществляются четырьмя видами образований:

1. Классическими железами внутренней секреции. Сюда относятся гипоталамо-гипофизарный комплекс, эпифиз, щитовидная железа, околощито-видная железы, надпочечники, поджелудочная железа (эндокринная часть), половые железы.

2. Периферическими пептидергическими, аминер-гическими и нитрергическими нейронами. В соответствии с классическими представлениями, нервные окончания вегетативной нервной системы подразделяются на адренергические и холинергические. В настоящее время доказано существование пептидергиче-ской иннервации, как еще одного отдела вегетативной нервной системы. Некоторые авторы относят пепти-дергические нейроны к метасимпатической нервной системе. Ее активность обусловлена многообразием метасипматических нейронов и их медиаторов - активных пептидов. Сейчас практически во всех органах и тканях обнаружены физиологически активные пептиды; известно более 20 различных типов пепти-дергических нервных волокон. Описаны VIP (вазоактивный интестинальный пептид)-содержащие и NPY (нейропептид)-содержащие нейроны. Пептидергиче-ская иннервация представлена в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Нитрергические нейроны используют в качестве нейромедиатора оксид азота (NO). Они обильно представлены в мышечнокишечном сплетении, в стенке кровеносных сосудов, в органах мочевыделительной системы.

3. Иммунокомпетентными клетками. Основная задача иммунной системы заключается в том, чтобы различать генетически «своё» и «не своё» (или «своё, ставшее чужим» - опухолевые, поврежденные или стареющие клетки) [3].

Различают 3 этапа деятельности:

а) распознавание «чужих» молекул или их комплексов;

б) уничтожение «чужого»;

в) сохранение «иммунной памяти» о чужеродных агентах (приобретенный иммунитет).

Деятельность иммунной системы объясняется способностью её клеток секретировать сигнальные молекулы, которые обладают свойствами гормонов (кстати, многие из них также продуцируются нервными и эндокринными клетками). Основное место среди сигнальных молекул занимают цито-кины. Их несколько классов: интерлейкины (IL), интерфероны (IFN), факторы некроза опухолей (TNF), факторы стимуляции роста клеточных колоний (CSF), хемокины. Иммунная система включает в себя специализированные органы (тимус и селезенка), а также множество разнообразных клеток, фиксированных в тканях, и находящихся в циркулирующей крови и лимфе. Врожденный иммунитет реализуют фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), а также тучные клетки (мастоциты, лаброциты) и эозинофилы. Основными компонентами системы адаптивного иммунитета являются лимфоциты. Они постоянно циркулируют в крови, лимфе и лимфоидных органах. С помощью иммуноглобулиновых рецепторов они распознают конкретные антигены. Существует два основных типа лимфоцитов: В-клетки и Т-клетки. Они происходят из стволовых клеток костного мозга. Дальнейшее развитие Т-клеток происходит в тимусе. В вилоч-ковой железе сведены воедино регулирующие системы: нейроэндокринная (эпителиальные клетки) и иммунная (лимфоидные клетки). Т-клетки играют особую роль в борьбе с вирусами и другими патогенными факторами, скрывающимися внутри других клеток. В-клетки созревают в костном мозге. Они производят антитела для предотвращения распространения инфекционных агентов в крови и межклеточном пространстве.

4. Клетками APUD-серии и диффузной нейро-иммуноэндокринной системы. В настоящее время идентифицировано более 60 типов клеток APUD-системы (апудоцитов) [2], которые располагаются в различных органах и тканях. Они синтезируют различные пептидные гомоны и биогенные амины.

Сейчас установлено, что пептидные гормоны - это единая группа физиологически активных веществ, которые присутствуют как в типичных клетках эндокринной системы, так и в нейронах нервной системы, и в APUD-клетках. Таким образом, в организме человека существует единая система химической информации клеток. Одни и те же или сходные пептиды или амины могут использоваться для нейрокринной, паракринной или эндокринной передачи.

Клетки ДНИЭС располагаются практически во всех висцеральных органах и продуцируют сигнальные молекулы, идентичные тем, которые вырабатываются в нервной, эндокринной и иммунной системах.

Это обеспечивает быструю и адекватную регуляцию гомеостаза в организме человека.

В диффузной нейроиммуноэндокринной системе координация деятельности составляющих её клеток осуществляется сложными коммуникационными молекулярными взаимодействиями. Прежде всего молекулярные сигналы, которые определяют функциональное состояние клеток, улавливаются рецепторами (специализированными макромолекулами) и передаются внутрь клеток. Рецептор связывает физиологически активную молекулу-лиганд (любой гормон, лекарственный препарат), которая поступила или с током крови, или при межклеточном контакте, или через межклеточное пространство. Рецепторы имеют один или несколько центров связывания лигандов. Центры имеют высокую аффинность (сродство) и специфичность к лигандам. Только газообразные молекулы (оксид азота и оксид углерода) свободно проникают через клеточные мембраны и вступают в химические реакции с многочисленными клеточными мишенями.

Сигналы от гормонов передаются внутрь клеток через плазматическую мембрану. Для всех нейротрансмиттеров и нейромедиаторов (биогенных аминов и нейропептидов), для простагландинов и некоторых цитокинов рецепторы представляют собой G-белки (через G-белки действуют более 1000 рецепторов). Комплекс лиганд-рецептор взаимодействует с определенным G-белком. В клетке рецептор отделяется от комплекса лиганд- G-белок. Далее действуют такие структуры, как циклические нуклеотиды (так опосредуются вазодилататорные эффекты оксида азота и предсердного №-уретического фактора), инозитфосфаты и диацилглицерин (так усиливается митогенез), ионы кальция (освобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов и усиливается синтез простагландинов). Нуклеарный фактор кВ (ОТ-кВ)-белок, который играет центральную роль во взаимодействии между внутриклеточными путями передачи сигналов от факторов некроза опухоли, ^-1, факторов роста и глюкокортикоидов. Цитоплазматические рецепторы глюкокортикоидов в результате взаимодействия со своими лигандами поступают в ядро и там активируют или ингибируют транскрипцию генов. Таким же образом действуют минералокортикоиды, тиро-идные гормоны, половые стероиды. Между эффектами различных сигнальных молекул ДНИЭС возможны конкурентные отношения. Хорошо изучен антагонизм между глюкокортикоидами и нуклеар-ным фактором кВ: активация NFkB приводит к подавлению эффектов глюкокортикоидов.

В настоящее время выделено 7 групп сигнальных молекул [2], которые осуществляют нейроиммунно-эндокринные взаимодействия:

1. Биогенные амины (катехоламины, гистамин, серотонин, мелатонин).

2. Пурины (АТФ, АДТ, АМФ и аденозин).

3. Стероидные гормоны.

4. Тироидные гормоны.

5. Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и простациклин; лейкотриены и липоксины; производные эйкозатетраеновой кислоты; эндогенные кан-набиоиды).

6. Оксиды азота и углерода.

7. Пептидные сигнальные молекулы (эндогенные опиоиды, адренокортикотропный и мелано-цитстимулирующий гормоны; либерины и статины гипоталамуса; гипофизарные тропные горомоны; семейство секретина, семейство гастрина/холеци-стокинина; бомбезинподобные пептиды; семейство панкреатического полипептида; тахикинины, ангиотензины, семейство кальцитонина; паращитовид-ный гормон и родственные пептиды; окситоцин и вазопрессин; тромбин и другие протеолитические пептиды; эндотелины; нейротензин и нйромедин N семейство галанина; грелин и мотилин; орекси-ны/гипокретины; хемокины; №-уретический фактор; пролактин, соматотропный гормон, лептин и интерлейкины, действующие через цитокиновые рецепторы I типа; интерфероны и интерлейкины, действующие через цитокиновые рецепторы II типа; интерлейкины семейства ^-1; фактор, ингибирующий миграцию макрофагов; фактор некроза опухолей; фактор роста и инсулин).

Общность 1) сигнальных молекул, которые используются в качестве медиаторов нервной, иммунной и эндрокринной систем; и 2) внутриклеточных механизмов их действия - свидетельствуют о функциональном единстве трех регулирующих систем в обеспечении гомеостаза организма.

Следует помнить, что нейроиммунноэндокрин-ные взаимодействия не однонаправлены. Существуют, в частности, сложные варианты обратных связей между симпатической и парасимпатической нервной системой, гипофизом и иммунной системой. Иммунные органы (костный мозг, тимус, селезенка) тесно взаимодействуют с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (ГГНО). Органы иммунитета принимают участие в реакции ГГНО и благодаря прямой иннервации симпатическими волокнами, и через экспрессию рецепторов на иммунных клетках для гормонов ГГНО, и цитокиновых рецепторов в ЦНС и в компонентах ГГНО. Две другие оси (гипоталамо-гипофизарно-гонадная и гипоталамо-гипофизарно-тироидная) тоже играют значительную роль в регуляции иммунитета и программировании развития иммунной системы в онтогенезе.

Нейроиммуноэндокринная гормональная регуляция гомеостаза занимает важное место в процессе старения организма. При старении происходит резкое снижение синтеза многих регуляторных пептидов и других сигнальных молекул, а также ослабление чувствительности к ним клеток-мишеней. Большой интерес представляют изменения сосудистой системы при старении, особенно эндотелия, роль которого оценена в последние годы. Известно, что эндотелий - это особый монослой специализированных клеток, которые выстилают изнутри абсолютно все сосуды организма - от мельчайших капилляров до крупных артерий и вен. Участки эндотелия, выстилающие сосуды разных органов, имеют анатомическую общность, но они существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Соответственно, физиологические изменения (в том числе и возрастные) протекают по-разному в сосудах мозга, сердца, легких и пр. С возрастом происходит снижение пролиферативной способности эндотелия, о чем свидетельствует увеличение числа многоядерных клеток. Наблюдается истончение эндотелиальной выстилки, ядра клеток приобретают фестончатый вид, расширяются перинуклеарные пространства. Увеличение гибели клеток путем апоптоза приводит к очаговым нарушениям целостности эндотелиального пласта. Базальная мембрана эндотелия утолщается, становится слоистой. С возрастом изменяется эластичность сосудистых стенок. Известно, что эластичность стенок сосудов определяется соотношением эластина и коллагена. Уровень эластина начинает снижаться уже после 20 лет. Кроме того, происходят изменения в его аминокислотном составе, что приводит к накоплению солей кальция (фосфатов) в сосудистой стенке. Количество коллагена в стенке аорты человека с возрастом не изменяется, но меняются его физикохимические свойства, в частности, увеличивается жесткость, уменьшается растяжимость. С возрастом происходят сдвиги в содержании мукополиса-харидов в сосудистой стенке (накапливается хон-дроитинсульфат В), происходит её инфильтрация атерогенными липопротеидами. Атеросклеротическим изменениям сосудов предшествует дисфункция эндотелия, причиной которой считают артериальную гипертензию и курение [2]. Инициальный этап развития атеросклероза характеризуется извращённой вазомоторной реакцией эндотелия, проявляющейся или спазмом артерии, или отсутствием какой-либо реакции. Ключевым моментом воспалительной концепции атеросклероза является миграция моноцитов через эндотелий. Эндотелиальные клетки синтезируют адгезивные

молекулы, которые, распознавая специфические места связывания на лейкоцитах, направляют их в субэндотелиальный слой. Активизируют эндо-телиоциты компоненты системы комплемента, которые вызывают секрецию клетками интерлейкина-8, белка осмотаксиса моноцитов-1, экспрессию адгезивных молекул (Р- и Е-селектинов), секрецию фактора Виллебранда, ряда факторов роста. С возрастом изменяются активность нервной системы, порог чувствительности во взаимоотношениях симпатической и парасимпатической систем. Гиперреактивность симпатической нервной системы при старении вызывает стойкое увеличение уровня норадреналина в крови, что может приводить к артериальной гипертензии, трудно поддающейся терапии.

Ещё в 70-х годах XX века J. Folkman [2] высказывая предположение о роли ангиогенеза в росте и метастазировании опухолей. Опухолевые клетки и эндотелий сосудов в новообразовании образуют высокоинтегрированную экосистему, в которой эндотелиальные клетки переключаются из состояния покоя к состоянию быстрого роста в результате действия диффундирующих химических сигналов, поступающих из опухолевых клеток. Уже к 80-м годам были получены доказательства того, что рост опухоли зависит от неоваскуляризации, а метастатические клетки распространяются только тогда, когда в опухоли сформировалось её сосудистое русло. В настоящее время ангиогенез рассматривается как ключевой патогенетический этап в процессе опухолевого роста, инвазии опухолевых клеток и их метастазирования. Уже в первые часы после имплантации опухолевых клеток в тканях развивается сосудистая реакция. В последующем из микрососудов окружающих тканей образуются капилляры, которые врастают в опухолевый зачаток и становятся основой опухолевой стромы. Факторы опухолевого ангиогенеза - это биомолекулы, которые вырабатываются опухолевыми клетками и клетками воспалительного ответа, которые формируют микроокружение и инфильтрируют новообразование. К ангиогенным факторам относятся специфические факторы роста эндотелиальных клеток (VEGF-фактор роста эндотелия сосудов, ангиопоэтины, bFGF-основной фактор роста фибро-бластов), цитокины и медиаторы воспаления (Т№-а и ^-8), фрагменты протеинов сердечно-сосудистой системы (ангиостатин и эндостатин), а также компоненты внеклеточного матрикса (тромбоспондины). Опухоль-ассоциированными факторами являются также гепарин-связующие факторы роста фибробла-стов, которые вызывают продукцию протеолитиче-ских ферментов и молекул клеточной адгезии. Последние принимают активное участие в регуляции ключевых этапов формирования кровеносных сосудов опухоли. Морфологически ангиогенез проходит

несколько этапов: деградацию базальной мембраны, хемотаксис и пролиферацию эндотелиальных клеток, реканализацию, ветвление и формирование сосудистых петель, стабилизацию и функциональное созревание новых сосудов. Оценка степени развития кровеносных сосудов опухоли дает дополнительную и очень важную информацию о состоянии опухолевого процесса и вероятном прогнозе течения заболевания.

Возможно определение риска рецидива, развития метастазов и исхода опухоли.

Таким образом, в основе биологической регуляции физиологических функций и поддержания гомеостаза многоклеточного организма (человека) лежит функциональное взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем, которое основано на механизме сигнальной передачи и получения информации с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. Регуляция гомеостаза - сложная многоуровневая система, которая обеспечивает поддержание целостности организма и тонкую координацию процессов биосинтеза, обмена и воспроизведения генетической информации. Обеспечивается точная регуляция баланса между пролиферацией и программированной гибелью клеток.

A.A. Tatarkin, N.D. Tatarkin, B.G. Andryukov NEYROIMMUNOENDOKRINNYE INTERACTION IN THE SYSTEM INTERCELLULAR FUNCTIONAL MULTILEVEL REGULATION OF HOMEOSTASIS

Military Hospital of the Pacific Fleet, Khabarovsk region, urban village Vanino,

Vladivostok State Medical University, Vladivostok,

Naval Hospital of the Pacific Fleet, Vladivostok.

The article presents a brief overview on the new medical-biological disciplines - neyroimmunoendokrinologii. Interaction between the nervous, endocrine and immune systems is considered an example of intercellular regulation of homeostasis.The authors reveal the stages of the existence of a unified system neyroimmunoendokrinnoy regulation of homeostasis of the organism. This new field of medicine opens up interesting perspectives in the study of the physiological basis of life and the pathogenetic mechanisms of different forms of disregulyatornoy pathology.

Keywords: neyroimmunoendokrinologiya, signaling molecules, homeostasis.

Адрес для переписки: e-mail:andrukov_bg@mail.ru

Основной областью исследований нейроиммуноэндокринологии в настоящее время следует считать, видимо, ДНИЭС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюлл. эксп. биол. мед. 2001. Т.131. №1. С. 22-32.

2. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2008. 512 c.

3. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. 2003. Т.2. №1. С. 3-13.

4. Atkinson TJ. Central and peripheral neuroendocrine peptides and signaling in appetite regulation: considerations for obesity pharmacotherapy // Obes. Rev. 2008. Vol. 9. №2. P. 108-120.

5. Blalock J.E. Neuroimmunoendocrinology. Chemical immunology: 3rd revisited and enlarged edition. Basel. Karger. 1997. 632 pp.

6. Gallonitsch-Puerta M., Pavlov V.A. Neuro-immune interactions via the chlolinergie anti-inflammantory pathway // Life Sci. 2007. Vol. 30. P. 2325-2329.