Антимикробные пептиды в патогенезе атопического дерматита

Антимикробные пептиды в патогенезе атопического дерматита

М.С. Тренева, А.Н. Пампура

Antimicrobial peptides in the pathogenesis of atopic dermatitis

M.S. Treneva, A.N. Pampura

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Антимикробные пептиды — разнородные по структуре белки, вызывающие гибель микроорганизмов. В коже человека предметом интенсивного изучения являются кахилецидин LL-37 и р-дифензины (HBD2 и HBD3). мнения о количестве и роли указанных пептидов в коже больных атопическим дерматитом расходятся. Изучение функциональной активности антимикробных пептидов является ключевой задачей успешного контроля как инфицированности кожи, так и аллергического воспаления при атопическом дерматите.

Ключевые слова: антимикробные пептиды, атопический дерматит, кахилецидин LL-37, человеческие fî-дифензины HBD2 и HBD3.

Antimicrobial peptides (AMPs) are structurally different proteins that cause microorganisms to die. Cathelicidin LL-37 and p-defensins (HBD2 and HBD3) in the human skin are the subject of intensive investigation. Opinions differ as to the amount and role of the above peptides in the skin of patients with atopic dermatitis. To study the functional activity of AMPs is the key task of successful control of both skin contamination and allergic inflammation in atopic dermatitis.

Key words: antimicrobial peptides, atopic dermatitis, cathelicidin LL-37, human fi-defensins HBD2 and HBD3.

Антимикробные пептиды — древнее звено иммунной защиты живых организмов и растений, существующие 2 млрд лет. Антимикробные пептиды вызывают гибель бактерий, грибов, вирусов и протозойных микроорганизмов [1] при первом контакте, без предварительной презентации антигена. Одно из названий указанных пептидов — эндогенные антибиотики [2]. Антибактериальное воздействие и сегодня остается критерием объединения в данную группу крайне разнородных по структуре пептидов различных тканей организма, контактирующих с окружающей средой: кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, мо-чевыделительной и половой систем.

К настоящему времени известно, что наряду с антимикробным эффектом, антимикробные пептиды опосредуют взаимодействие двух основных звеньев иммунной защиты организма — врожденного и приобретенного [3, 4]. Их активация и координация при участии антимикробных пептидов способствуют более высокой эффективности распознавания и уничтожения патогенов [5].

© М.С. Тренева, А.Н. Пампура

Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 2:80-84

Адрес для корреспонденции: Тренева Марина Сергеевна — к.м.н., ст.н.с. отделения аллергологии и клинической иммунологии МНИИ педиатрии и детской хирургии

Пампура Александр Николаевич — д.м.н., рук. того же отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

В коже человека обнаружено более двадцати антимикробных пептидов [2]. Кератиноциты, клетки потовых и сальных желез синтезируют не менее десяти пептидов этой группы [2]. Примерно столько же обнаружено в клетках, инфильтрирующих кожу: в ней-трофилах, тучных клетках, макрофагах и естественных киллерах. Способностью уничтожать патогенные микроорганизмы обладают пептиды с различными химико-биологическими свойствами — ингибиторы проте-иназ, нейропептиды, хемокины [2]. Наиболее изучены два семейства антимикробных пептидов человека — ß-дифензины и кахилецидины. Их классифицируют как катионные белки, поскольку поверхностный заряд этих пептидов положительный. Благодаря катионным свойствам антимикробные пептиды нарушают целостность отрицательно заряженной мембраны микробов [6, 7], грибов и вирусов [8] и фатально влияют на внутриклеточные функции патогенного организма.

ß-Дифензины состоят из 29—45 остатков аминокислот, из которых 6—8 — остатки цистеина [9]. ß-Дифензин 1-го типа (HBD1) постоянно вырабатывается в эпидермисе человека и его потовом секрете [10—12]. Синтез ß-дифензинов 2-го и 3-го типов (HBD2 и HBD3) является индуцируемым. Его активирует бактериальная инфекция [13, 14]. Особенно эффективны ß-дифензины в отношении грамотрицательной (Гр — ) флоры, в том числе Pseudomonas aerugenosa и E.coli. Действием этих

антимикробных пептидов объясняют редкость инфицирования кожи Гр— флорой. По отношению к грамполо-жительной (Гр+) флоре, особенно к S.aureus, активность в-дифензинов слабая [15], а по некоторым данным, отсутствует [16]. Пептиды HBD2 неэффективны в отношении штамма вируса вакцины против натуральной оспы, который способен вызвать заболевание у больных атопи-ческим дерматитом [17].

Кахилецвдины — индуцируемые пептиды. В здоровой коже кератиноциты вырабатывают очень малое количество этих пептидов. Стимулируют выработку кахилецидинов повреждения кожи, ее инфицирование и воспаление. Кахилецидины активны в отношении Гр+ и Гр— микробов, некоторых грибов, вирусов герпеса и вакцинального штамма вируса натуральной оспы [18]. Кахилецидины состоят из 12—80 остатков аминокислот и крайне разнородны [20]. Преобладают пептиды! из 23—37 остатков, среди которых наиболее изучен LL-37, состоящий из 37 аминокислотных остатков. Антимикробная активность его производных — пептидов меньших размеров RK-31 и KS-30 [20, 21] — в отношении S.aureus, E.coli, Candida и вакцинального штамма вируса натуральной оспы превосходит антимикробную активность LL-37 в несколько раз [22].

Помимо перечисленных выше катионных антимикробных пептидов, в коже человека обнаружены анионные пептиды. Дермицидин — анионный антимикробный пептид, вырабатываемый потовыми железами человека [23, 24]. Активен в отношении S.aureus, E.coli, Candida [24]. Механизм антимикробного действия дермицидина неизвестен. Его секреция постоянна и не подвержена влиянию механических травм кожи или воспалительных процессов [25].

Участие антимикробных пептидов в реакциях воспаления к настоящему времени общепризнано; установлено, что они оказывают прямое влияние на эффектор-ные звенья воспалительного процесса. в-Дифензины и LL-37 индуцируют синтез интерлейкинов (ИЛ) -6, -10 и хемокинов в кератиноцитах [26], что вызывает мобилизацию нейтрофилов, моноцитов, T-клеток и тучных клеток [27]. Последние при воздействии LL-37 дегра-нулируют и высвобождают медиаторы, в том числе гистамин. Существует и обратная связь — медиаторы воспаления воздействуют на выработку антимикробных пептидов. Показано, что гистамин увеличивает выработку HBD2 кератиноцитами [28]. Согласно результатам исследования I. Nomura и соавт. (2003), на этот процесс оказывают определенное влияние и провоспа-лительные цитокины [29].

Разрушать мембраны клеток организма хозяина с последующим некрозом способны высокие концентрации антимикробных пептидов [1]. Такой эффект дает LL-37 в высоких концентрациях [30]. Низкие концентрации LL-37 могут приводить к гибели клеток вследствие апоптоза [32], усиление которого значимо при вирусных инфекциях кожи, а уменьшение

— при псориазе [5], заживлении ран и реэпителизации [31]. Удивительно, что останавливать апоптоз в культуре кератиноцитов способен этот же антимикробный пептид [33]. По мнению C. Chamorro и соавт. (2009), подавление или индуцирование апоптоза под действием LL-37 зависит от типа клеток, механизмов рецептор-ного взаимодействия и концентрации антимикробных пептидов [33].

При воспалительных заболеваниях кожи — атопиче-ском дерматите и псориазе — количественный и качественный состав антимикробных пептидов представляет особый интерес и является предметом интенсивного изучения. Оба заболевания характеризуются нарушением целостности кожного покрова. Для больных псориазом роль инфекционных агентов в формировании клинических манифестаций представляется малозначимой [34, 35], в то время как в развитии атопического дерматита инфекционный фактор значим [8, 36, 37]. Более того, доказано, что ряд микроорганизмов, прежде всего SMureus [2, 34] и Malassezia sympodialis [38], в значительной степени влияют на клинические проявления заболевания.

Одной из составляющих повышенной чувствительности больных атопическим дерматитом к различным инфекционным агентам является недостаточная выработка антимикробных пептидов [39], в частности, кахилецидина LL-37 [2]. Этот факт рассматривается в качестве одного из центральных звеньев патогенеза атопического дерматита [2, 40]. Изначально предполагалось, что уровень LL-37 должен быть высоким из-за наличия механической травмы зудящей кожи. Однако при использовании количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени как при остром, так и при хроническом атопическом дерматите было выявлено значительное снижение уровня мРНК HBD2 и мРНК LL-37 [8], а также уменьшение уровня мРНК HBD3 [29]. Предполагают, что их недостаточная выработка пораженной и здоровой кожей пациентов [29] обусловлена ^2-направленностью ци-токинового ответа. Последний, наряду с повышением уровня IgE и эозинофилией, характеризуется повышенной экспрессией ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 [41—43]. Высокий уровень ИЛ-4 и ИЛ-13 обусловливает нечувствительность кератиноцитов к стимуляции фактором некроза опухолей-a и у-интерфероном [44, 45], а также подавляет экспрессию соответствующих генов [8]. В результате перечисленных процессов снижается выработка пептидов HBD2, HBD3 [46,47] и LL-37. Обработка специфическими антителами, нейтрализующими ИЛ-10 (анти-ИЛ-10), повышает выработку фактора некроза опухолей-a и у-интерферона мононуклеарными клетками больных атопическим дерматитом [41]. Обработка анти-ИЛ-10 антителами увеличивает выработку HBD2 и LL-37 в препаратах кожи больных [41].

Возможно, что опосредованное дефицитом пептидов LL-37, HBD2 и HBD3 снижение антистафилокок-

ковой активности является одним из механизмов колонизации кожи S.aureus при аллергическом воспалении. В поврежденной коже показатель колонизации достигает 90% в противовес 5% у лиц со здоровой кожей [48]. Изменяется и сам характер колонизации. Происходит кратное увеличение количества микробов в пораженных участках кожи больных атопическим дерматитом. В просветах между кератиноцитами верхних слоев эпидермиса появляются колонии S.aureus, что увеличивает количество микроорганизмов в геометрической прогрессии [49]. Перечисленное связывают прежде всего с недостаточной выработкой антимикробных пептидов, а не с особыми патогенными свойствами S.aureus [8]. Так, сочетание HBD2 и LL-37 в концентрациях, соответствующих уровню этих антимикробных пептидов при псориазе, приводило в культуре клеток кератино-цитов человека к гибели S.aureus, полученного с кожи больных атопическим дерматитом. Сочетание этих же антимикробных пептидов в концентрациях, характерных для пациентов с атопическим дерматитом, не обладало способностью уничтожать S.aureus [8]!

В свою очередь вырабатываемые S.aureus протеазы и токсины воздействуют на уже синтезированные антимикробные пептиды. Так, ауреолизин, который относят к классу металлопротеиназ, инактивирует LL-37 [50].

О первичной недостаточности синтеза антимикробных пептидов у больных атопическим дерматитом можно косвенно судить по уменьшению количества дермицидина, постоянно синтезируемого потовыми железами, по сравнению с его уровнем у здоровых людей [51]. Самые низкие концентрации пептидов, образующихся из дермицидина, зафиксированы у больных, перенесших бактериальные и вирусные инфекции [51].

Наблюдаемые при атопическом дерматите вирусные инфекции — eczema vaccinatum, вызванная введением вакцины c штаммом вируса натуральной оспы, и eczema herpeticum (экзема Капоши) — предположительно сопряжены с недостаточностью протеинов HBD2, HBD3 и кахилецидина [44, 46]. Уровень последнего в поврежденной коже пациентов с экземой Капоши, обусловленной диссеминацией вируса простого герпеса 1-го или 2-го типа, еще ниже, чем при неосложненном ато-пическом дерматите [52]. Однако не ясно, является ли такой низкий уровень антимикробных пептидов у пациентов с экземой Капоши первичным?

Изложенные факты подтверждают предположение о том, что инфицированию кожи способствует ^2-цитокиновый профиль аллергического воспаления. Напротив, повышение уровня антимикробных пептидов характерно для Thl-цитокинового профиля, характеризующегося высокой экспрессией провоспа-лительных цитокинов — фактора некроза опухолей-а, ИЛ-1, ИЛ-1р, ИЛ-6, у-интерферона. Преобладание Th1 цитокинов может объяснять отсутствие инфицирования кожи у больных псориазом, несмотря на наличие ее механического повреждения [8, 29, 41].

Предположение о возможном влиянии и Т^2 профилей цитокинов на экспрессию генов, определяющих формирование барьерной функции кожи и врожденных иммунных реакций с последующими фенотипическими различиями кожи при хронических воспалительных заболеваниях, проанализировано в исследовании Р. Zeeuwen и соавт. [40]. В кератино-цитах больных атопическим дерматитом, псориазом и здоровых лиц исследовали 55 генов, ответственных за воспаление и процессы клеточной дифференциров-ки эпидермиса. В зависимости от цитокинового профиля выявлены различия между больными атопическим дерматитом и псориазом в экспрессии генов, кодирующих антимикробные пептиды, цитокины и хемоки-ны [40]. Этот факт может быть объяснен генетически опосредованной нечувствительностью кератиноцитов к влияниям [40] и преобладающей активностью Т^2 клеток. Причем добавление цитокинов Т^2 типа к цитокинам типа значительно подавляло способность последних индуцировать выработку HBD2 кератиноцитами как пациентов с атопическим дерматитом и псориазом, так и здоровых лиц [40]. Авторы обращают внимание на то, что выявленное ими генетически опосредованное влияние цитокинового профиля на экспрессию генов кератиноцитами не следует считать основополагающим. Различия в экспрессии генов при атопическом дерматите и псориазе определяют не только генетические, но и не исследованные в должной мере эпигенетические механизмы — особенности функционирования самих клеток кожи при различных нозологических формах [40].

Возможно, что именно эпигенетические механизмы, обозначенные N. ВаИагШт и соавт. [59], определяют расхождение во мнении об уровне антимикробных пептидов при атопическом дерматите. Авторы обследовали 20 пациентов с атопическим дерматитом, 4 — с аллергическим контактным дерматитом и простым хроническим лихеном [59]. У всех 24 пациентов уровень LL-37 в пораженных участках оказался повышенным как по количеству протеина, так и по количеству мРНК [53] вне зависимости от нозологической формы. Усиление экспрессии отмечено при всех степенях тяжести заболевания — от тяжелой до легкой. У больных ато-пическим дерматитом повышенный уровень антимикробных пептидов обнаружили даже при нормальном уровне ^Е и отрицательных результатах определения специфических ^Е. В непораженной коже 24 больных, а также в коже 10 здоровых лиц подобного повышения не выявлено. Авторы соотносят полученные результаты с большей чувствительностью моноклональных антител по сравнению с поликлональными, которые использовали в ранее проведенных работах. Другой возможной причиной повышения уровня LL-37 в поврежденной коже считают травмирование кожи биопсией и раневой процесс, сопровождающийся разрушением эпителия и сосудов и, следовательно, повышением уровня LL-37.

Опровергают различия уровня антимикробных пептидов при воспалительных заболеваниях кожи и результаты исследования, проведенного в 2008 г. на больших когортах пациентов. Не выявлено различий в количестве мРНК LL-37 между группами больных атопическим дерматитом, псориазом и лиц с нормальной кожей [54]!

Таким образом, данные о количестве индуцируемых антимикробных пептидов в коже больных атопическим дерматитом расходятся. Вместе с тем, по мнению большинства авторов, уровень антимикробных пептидов в коже этих больных и пациентов с псориазом принципиально различается.

Для понимания роли антимикробных пептидов в развитии атопического дерматита необходимо решить следующие задачи. Первая — разработать адекватную модель оценки уровня антимикробных пептидов при одновременном наличии в коже инфекционного и аллергического типов воспаления, а также механической травмы при биопсии. Их сочетание может искажать результаты определения уровня пептидов. В настоящее время адекватные биологические модели для изучения биологических функций клинической значимости антимикробных пептидов отсутствуют [2]. Культуры клеток не в состоянии воссоздать условия организма, и количество антимикробных пептидов отличается от такового in vivo. Например, стимуляция ультрафиолетом, липополисахаридами, поликлональ-ными антителами не могла индуцировать синтез пептида LL-37 в культурах клеток кератиноцитов человека

[55]. Тогда как в нормальных человеческих кератино-цитах, полученных в ходе операции кругового сечения (обрезания), перечисленные стимулы повышали экспрессию LL-37 [55]. Естественно, что кожа человека in vivo по сравнению с культурой клеток представляет собой более сложный конгломерат, в котором внешние воздействия могут изменять функционирование защитных систем.

Вторая задача — определить уровень антимикробных пептидов при атопическом дерматите, в том числе на разных стадиях болезни и в разных участках кожного покрова. На примере LL-37 можно полагать, что существует сочетание базового уровня продукции пептида, обусловленной аллергическим воспалением, с индуцированной его выработкой, вызванной антимикробной активностью, процессами реэпителизации и заживления раневых участков [53].

Ключевым для воздействия на процессы микробного и аллергического воспаления вопросом является определение функциональной активности антимикробных пептидов при атопическом дерматите. До сих пор не ясно, являются ли указанные пептиды «часовыми на посту» противомикробной защиты или «полевыми командирами» аллергического воспаления? Что нужно сделать, чтобы они функционировали по первому сценарию? Возможно, что возвращение антимикробных пептидов в рамки «часовых» позволит решить проблемы не только инфицирования кожи, но и уменьшения степени аллергического воспаления при атопическом дерматите.

ЛИТЕРАТУРА

1. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms // Nature. 2002. Vol. 415. Р. 389—395.

2. Schauber J., Gallo R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 122. P. 261—266.

3. Braff M.H, Bardan A., Nizet V, Gallo R.L. Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides // J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 125. P. 9—13.

4. Schauber J., Gallo R.L. Expanding the roles of antimicrobial peptides in skin: alarming and arming keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. P. 510—512.

5. Bouzari N, Kim N, KirsnerR.S. Defense of the skin with LL-37 // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129. P. 814.

6. Henzler Wildman K..A, Lee D.K., Ramamoorthy A. Mechanism of lipid bilayer disruption by the human antimicrobial peptide, LL-37 // Biochemistry. 2003. Vol. 42. P. 6545—6558.

7. Gutsmann T, Hagge S.O., Larrick J.W. et al. Interaction of CAP18-derived peptides with membranes made from endotoxins or phospholipids // Biophys. J. 2001. Vol. 80. P. 2935—2945.

8. Ong P. Y, Ohtake T, Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 1151—1160.

9. Lehrer R.I., Ganz T. Defensins of vertebrate animals // Curr. Opin. Immunol. 2002. Vol. 14. P. 96—102.

10. Fulton C, Anderson G.M, Zasloff M. et al. Expression of natural peptide antibiotics in human skin // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 1750—1751.

11. Ali R.S., Falconer A, Ikram M. et al. Expression of the peptide antibiotics human beta defensin-1 and human beta defensin-2 in normal human skin // J. Invest. Dermatol. 2001. Vol. 117. P. 106—111.

12. Zhao C, Wang I., Lehrer R.I. Widespread expression of beta-defensin hBD-1 in human secretory glands and epithelial cells // FEBS Lett. 1996. Vol. 396. P. 319—322.

13. Liu A.Y., Destoumieux D, WongA.V. et al. Humanbeta-defensin-2 production in keratinocytes is regulated by interleukin-1, bacteria, and the state of differentiation // J. Invest. Dermatol. 2002. Vol. 118. P. 275—281.

14. Harder J., Bartels J., Christophers E. et al. Isolation and characterization of human beta -defensin-3, a novel human inducible peptide antibiotic // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 5707—5713.

15. Ganz T, Selsted M.E, Szklarek D. et al. Defensins. Natural peptide antibiotics of human neutrophils // J. Clin. Invest. 1985. Vol. 76. P. 1427—1435.

16. Niz,et V, Ohtake T, Lauth X. et al. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection // Nature. 2001. Vol. 414. P. 454.

17. Howell M.D., Jones J.F., Kisich K.O. et al. Selective Killing of Vaccinia Virus by LL-37: Implications for Eczema Vaccinatum // J. Immunology. 2004. Vol. 172. P. 1763—1767.

18. Hata T.R., Gallo R.L. Antimicrobial Peptides, Skin Infections and Atopic Dermatitis // Semin. Cutan. Med. Surg. 2008. Vol. 27. P. 144—150.

19. Gennaro R, Zanetti M. Structural features and biological

activities of the cathelicidin-derived antimicrobial peptides // Biopolymers. 2000. Vol. 55. P. 31—49.

20. Murakami M, Lopez-Garcia B, Braff M. et al. Postsecretory processing generates multiple cathelicidins for enhanced topical antimicrobial defense // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 3070—3077.

21. Yamasaki K, Schauber J., Coda A. et al. Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidins in skin // FASEB J. 2006. Vol. 20. P. 2068—2080.

22. Braff M, Hawkins M, Di Nardo A. et al. Structure-Function Relationships among Human Cathelicidin Peptides: Dissociation of Antimicrobial Properties from Host Immunostimulatory Activities // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 4271—4278.

23. Schittek B, Hipfel R, Sauer B. et al. Dermcidin: a novel human antibiotic peptide secreted by sweat glands // Nat. Immunol. 2001. Vol. 2. P. 1133—1137.

24. Lai Y.P., Peng Y.F, Zuo Y. et al. Functional and structural characterization of recombinant dermcidin-1L, a human antimicrobial peptide // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. Vol. 328. P. 243—250.

25. Rieg S, Garbe C, Sauer B. et al. Dermcidin is constitutively produced by eccrine sweat glands and is not induced in epidermal cells under inflammatory skin conditions // Br. J. Dermatol. 2004. Vol. 151. P. 534—539.

26. Niyonsaba F., Ushio H, Nakano N. et al. Antimicrobial peptides human beta-defensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of proinflammatory cytokines and chemokines // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. P. 594—604.

27. De Y, Chen Q., Schmidt A.P. et al. LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells // J. Exp. Med. 2000. Vol. 192. P. 1069—1074.

28. Kanda N, Watanabe S. Histamine enhances the production of human beta-defensin-2 in human keratinocytes // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2007. Vol. 293. P. 1916—1923.

29. Nomura I., Goleva E, Howell M.D. et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes // J. Immunol. 2003. Vol. 171. P. 3262—3269.

30. Johansson J., Gudmundsson G.H., Rottenberg M.E. et al. Conformation-dependent antibacterial activity of the naturally occurring human peptide LL-37 // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 3718—3724.

31. Xue M, Thompson P., Kelso I. et al. Activated protein C stimulates proliferation, migration and wound closure, inhibits apoptosis and upregulates MMP-2 activity in cultured human keratinocytes // Exp. Cell Res. 2004. Vol. 299. P. 119—127.

32. Barlow P.G., Li Y, Wilkinson T.S. et al. The human cationic host defense peptide LL-37 mediates contrasting effects on apoptotic pathways in different primary cells of the innate immune system // J. Leukocyte Biol. 2006. Vol. 80. P. 509—520.

33. Chamorro C.I, Weber G, Grönberg A. et al. The human antimicrobial peptide LL-37 suppresses apoptosis in keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129. P. 937—944.

34. Cho S.H., Strickland I., Tomkinson A. et al. Preferential binding of Staphylococcus aureus to skin sites of Th2-mediated inflammation in a murine model // J. Invest. Dermatol. 2001. Vol. 116. P. 658—663.

35. Grice K, Sattar H, Baker H. et al. The relationship of transepidermal water loss to skin temperature in psoriasis and eczema // J. Invest. Dermatol. 1975. Vol. 64. P. 313—315.

36. Williams R.E., Gibson A.G., Aitchison T.C. et al. Assessment of a contact-plate sampling technique and subsequent quantitative

bacterial studies in atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. 1990. Vol. 123. P. 493—501.

37. Leung D.Y. Infection in atopic dermatitis // Curr. Opin. Pediatr. 2003. Vol. 15. P. 399—404.

38. Peng W.M, Jenneck C, Bussmann C. et al. Risk factors of atopic dermatitis patients for eczema herpeticum // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. P. 1261—1263.

39. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 978—988.

40. Zeeuwen P.L.J.M., de Jongh G.J., Rodijk-Olthuis D. et al. Genetically Programmed Differences in Epidermal Host Defense between Psoriasis and Atopic Dermatitis Patients // PLoS. ONE. 2008. Vol. 3. P. 1—8.

41. Howell M.D, Novak N, Bieber T. et al. Interleukin-10 downregulates antimicrobial peptide expression in atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 125. P. 738—745.

42. Homey B, Steinhoff M, Ruzicka T. et al. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. P. 178—189.

43. Jeong C.W., Ahn K.S., Rho N.K. et al. Differential in vivo cytokine mRNA expression in lesional skin of intrinsic vs. extrinsic atopic dermatitis patients using semiquantitative RT-PCR // Clin. Exp. Allergy. 2003. Vol. 33. P. 1717—1724.

44. Howell M.D., Gallo R..L., Boguniewicz M. et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis skin subverts the innate immune response to vaccinia virus // Immunity. 2006. Vol. 24. P. 341—348.

45. Howell M.D, Boguniewicz M, Pastore S. et al. Mechanism of HBD-3 deficiency in atopic dermatitis // Clin. Immunol. 2006. Vol. 121. P. 332—338.

46. Kaburagi Y, Shimada Y, Nagaoka T. et al. Enhanced production of CC-chemokines (RANTES, MCP-1, MIP-1alpha, MIP-1beta, and eotaxin) in patients with atopic dermatitis // Arch. Dermatol. Res. 2001. Vol. 293. P. 350—355.

47. Campbell J.J, Butcher E.C. Chemokines in tissue-specific and microenvironment-specific lymphocyte homing // Curr. Opin. Immunol. 2000. Vol. 12. P. 336—341.

48. Leung D.Y. Infection in atopic dermatitis // Curr. Opin. Pediatr.

2003. Vol. 15. P. 399—404.

49. Morishita Y, Tada J., Sato A. et al. Possible influences of Staphylococcus aureus on atopic dermatitis — the colonizing features and the effects of staphylococcal enterotoxins // Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29. P. 1110—1117.

50. Sieprawska-Lupa M, Mydel P., Krawczyk K. et al. Degradation of human antimicrobial peptide LL-37 by Staphylococcus aureus-derived proteinases // Antimicrob. Agents Chemother.

2004. Vol. 48. P. 4673—4679.

51. Rieg S, Steffen H, Seeber S. et al. Deficiency of dermcidin-derived antimicrobial peptides in sweat of patients with atopic dermatitis correlates with an impaired innate defense of human skin in vivo // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 8003—8010.

52. Howell M.D., Wollenberg A, Gallo R..L. et al. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117. P. 836—841.

53. Ballardini N, Johansson C, Lilja G. et al. Enhanced expression of the antimicrobial peptide LL-37 in lesional skin of adults with atopic eczema // Br. J. Derm. 2009. Vol. 161. P. 40—47.

54. Gambichler T, Skrygan M, Tomi N.S. et al. Differential mRNA expression of antimicrobial peptides and proteins in atopic dermatitis as compared to psoriasis vulgaris and healthy skin // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. Vol. 147. P. 17—24.

55. Kim J.E, Kim B.J, Jeong M.S. et al. Expression and Modulation of LL-37 in Normal Human Keratinocytes, HaCaT cells, and Inflammatory Skin Diseases // J. Korean Med. Sci. 2005. Vol. 20. P. 649—654.

Поступила 11.01.11