Способ прогнозирования исходов серозных менингитов у детей
METHOD FOR SEROUS MENINGITIS OUTCOMES PREDICTION FOR CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональным методам диагностики, и может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах, неврологических отделениях для прогнозирования исходов серозных менингитов (СМ) у детей.
Серозные менингиты являются самой частой нейроинфекционной патологией детского возраста, на которую приходится 25-30% в структуре инфекционных заболеваний центральной нервной системы. СМ развивается в результате внедрения инфекционного агента в центральную нервную систему (ЦНС), что сопровождается повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, активной продукцией цитокинов и биологически активных веществ, а также различной степенью выраженности функциональными нарушениями, структурные изменения головного мозга встречаются крайне редко. Непосредственные исходы СМ характеризуются развитием церебрастенического и астеноневротического синдромов (39-45%), различных неврозоподобных и невротических состояний (12-30%), реже гипертензионно-гидроцефального синдрома (8,6-12%) и очаговой микросимптоматики (1-5%), что диктует необходимость их тщательной диагностики. Прогнозирование течения и исходов СМ является сложной задачей, поскольку исход заболевания зависит от многих факторов - распространенности воспалительного процесса в оболочках и тканях головного мозга, степенью выраженности функциональных и реже органических нарушений.
В связи с этим не вызывает сомнения необходимость раннего прогнозирования и диагностики не только ликворологических, но и функциональных нарушений головного мозга, что определит тактику ведения пациентов, позволит снизить риск возникновения резидуальных последствий и улучшить исходы СМ.
Общепризнанный способ диагностики менингитов заключается в исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с определением плеоцитоза, подсчетом поли- и мононуклеаров, уровня белка, что позволяет дифференцировать гнойный или серозный характер воспаления. Однако ликворологические изменения, как правило, не определяют степень тяжести и исход заболевания.
Существуют работы по прогнозированию исходов нейроинфекции с использованием отдельных нейрофизиологических методик. Данные по изучению соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП), зрительных (ЗВП) и акустических (АСВП) вызванных потенциалов у детей с менингитами различной этиологии представлены в работе Команцева В.Н. (Команцев В.Н. Вызванные потенциалы головного мозга при нейроинфекциях у детей / В.Н. Команцев и др. // Журнал инфектологии. - 2013. - Т. 5, №2. - С.55-62). Показано, что при СМ со стороны соматосенсорных путей регистрировалось нормальное время центрального сенсорного проведения при изменении амплитуд ССВП в сторону как их повышения, так и снижения; замедление проведения по стволовым слуховым путям с помощью АСВП выявлено в 17% случаев. ЗВП в основном были нормальными, в 14% случаях имели место признаки снижения активности нейронов зрительной коры. Однако в указанной работе определяли тяжесть при различных нейроинфекциях у детей (бактериальные и вирусные менингиты, энцефалиты), полученные показатели на основании вызванных потенциалов не обеспечивают точность прогнозирования СМ.
Из ограниченного числа исследований вызванных потенциалов при серозных менингитах можно отметить работу Kieslich (Kieslich М., Acconci D., Berger A. et al. Diagnostik und Klinischer Verlauf neurotroper Enterovirus infektionen im Kindesalter. Klin Padiatr 2002; 214: 6: 327-331), в которой по данным ССВП у всех пациентов с СМ отмечалось симметричное умеренное замедление времени центрального сенсорного проведения; ЗВП показали легкое замедление зрительной афферентации в 33% случаях, а при проведении АСВП отклонения от нормы не были выявлены ни в одном случае. Недостатком данного метода, как и в предыдущей работе, является невозможность прогнозирования исходов заболевания путем оценки только ССВП при СМ у детей.
Существуют единичные работы по оценке состояния центральных моторных путей с использованием траскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) при нейроинфекциях. Показано, что при туберкулезном менингите появление нарушений, выявляемых при использовании этой методики, является плохим прогностическим признаком (Misra, U. Role of clinical, radiological, and neurophysiological changes in predicting the outcome of tuberculous meningitis: a multivariable analysis / U. Misra et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2000. - V. 68, №3. - P. 300-303). В то же время, работ, оценивавших изменения моторных путей при СМ с помощью ТКМС, в доступной литературе обнаружить не удалось. К недостаткам использования ССВП и ТКМС в оценке функциональной активности головного мозга относится анализ лишь одной составляющей моторных либо сенсорных проводников, что также не обеспечивает точность прогноза исхода заболевания.
Известен способ прогнозирования исходов СМ, предложенный Конеевым К.И., основанный на оценке клинических признаков заболевания и показателей ультразвуковой транскраниальной доплерографии сосудов головного мозга (Конеев К.И. Исходы серозных менингитов / К.И. Конеев, Н. В. Скрипченко, Ю.А. Росин и др. // Детские инфекции. - 2004. - N 3. - С. 11-15). Учитывался возраст больного, продолжительность менингеальных и общемозговых симптомов, наличие очаговых симптомов, уровень плеоцитоза, измерялось ликворное давление и оценивались показатели мозгового кровотока. В предложенной модели авторы постарались провести комплексную оценку клинико-лабораторных показателей и инструментальных методов исследования при СМ, однако учитывались только нарушения мозгового кровотока, без учета состояния нейронов головного мозга, на которые распространяется воспалительный процесс при СМ и изменяет их функциональное состояние, что не обеспечивает точности прогноза исходов СМ.
Наиболее близким к предлагаемому способу является метод прогнозирования исходов перенесенных острых менингитов и энцефалитов у детей с помощью клинико-лабораторных показателей, электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и ультразвуковой транскраниальной доплерографии путем определения средней частоты доминирующей активности в затылочно-теменных отведениях (Росин Ю.А. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Биоэлектрическая активность и гемодинамика головного мозга при острых нейроинфекциях у детей: критерии диагностики и прогнозирования неврологических осложнений. - Санкт-Петербург. - 1999. - стр. 153-171). Автор с помощью доплерографических и электроэнцефалографических параметров дает оценку исходов менингитов и вирусных энцефалитов. При серозных менингитах такой способ не позволяет с достаточной точностью прогнозировать такие резидуальные нарушения, как церебрастенический и астеноневротический синдромы, наиболее часто встречающиеся в исходе серозных менингитов. Способ характеризует только общую интегративную и биоэлектрическую активность головного мозга и не позволяет подтвердить вовлеченность в патологический процесс вещества головного мозга, его проводящих путей, что не обеспечивает точности прогноза исходов СМ у детей.
С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования исходов серозных менингитов у детей.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении точности прогноза исходов СМ за счет комплексной оценки состояния мотонейронов и нейронов корковых проекционных зон соматосенсорной афферентации.
Этот результат достигается тем, что в известном способе, включающем регистрацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), отличающемся тем, что впервые пять суток заболевания регистрируют ЭЭГ, а также соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) на частоту стимуляции срединного нерва 2, 4, 6, 8 Гц; затем на 16-21 день регистрируют вызванный моторный ответ (ВМО) с рук и с ног при фасилитации таргетных мышц при интерференциальном паттерне электроэнцефалограммы 1-2 мВ на одиночные стимулы транскраниальной магнитной стимуляции; и при выявлении на ЭЭГ индекса тета-ритма менее 15%, снижении амплитуды ССВП на 20-30%, амплитуде ВМО с рук от 2,0-3,50 мВ, с ног 1,0-1,50 мВ прогнозируют благоприятный исход заболевания, а при выявлении индекса тета-ритма более 15%, снижении амплитуды ССВП на 40-50% и амплитуде ВМО с рук менее 2,0 мВ, с ног менее 1,0 мВ - функциональные нарушения.
Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением СМ у детей и наблюдая за реконвалесцентами в катамнезе, мы часто отмечали возникновение в отдаленном периоде функциональных, а иногда и органических нарушений. Проанализировав различные параметры (клинико-лабораторные, нейрофизиологические, и другие), мы обнаружили те из них, с которыми был связан высокий риск формирования функциональных и органических нарушений на фоне имеющихся нейрофизиологических дисфункций нервной системы в острый период заболевания. Совокупность параметров, указанных нами в отличительной части формулы изобретения, является необходимой и достаточной для прогнозирования благоприятных исходов СМ и исходов с функциональными нарушениями.
Авторы впервые установили, что при СМ происходит не только нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера с развитием серозного воспаления в оболочках головного мозга, но и в результате распространения воспалительного процесса за пределы мягкой мозговой оболочки нарушается функционирование нейронов коры головного мозга и их проводящих путей.
Нами было установлено, что неблагоприятным в плане прогноза развития функциональных нарушений при СМ у детей является выявление на ЭЭГ в остром периоде заболевания диффузной активности с индексом тета-ритма более 15% на фоне доминирующего альфа-ритма и сохранение после перенесенного СМ повышенной пароксизмальной активности в виде единичных острых волн и вспышек медленной активности. Тогда как выявление на ЭЭГ в остром периоде заболевания диффузной активности тета-ритма менее 15% без нарушения пароксизмальной активности является благоприятным в плане прогноза течения СМ с выздоровлением.
Нами также установлено, что при проведении ССВП снижение амплитуд коркового ответа на 40-50% при увеличении частоты стимуляции срединного нерва 2, 4, 6, 8 Гц являлось маркером нарушенной функциональной активности нейронов корковых проекционных зон соматосенсорной афферентации головного мозга и также являлось неблагоприятным фактором в прогнозе исходов СМ. В тоже время при снижении амплитуды коркового ответа соматосенсорных нейронов на частоту стимуляции на 20-30% в первые 5 суток заболевания при увеличении частоты стимуляции срединного нерва 2, 4, 6, 8 Гц прогнозируют благоприятное течение с выздоровлением.
Впервые нами были также выявлены параметры ТКМС, свидетельствующие о снижении функциональной активности мотонейронов коры головного мозга. Так, на 16-21 день после перенесенного СМ амплитуда коркового вызванного моторного ответа (ВМО) с мышцы короткого сгибателя большого пальца стопы (m. flexor hallucis brevis) составила 0,28-1,21 мВ, с мышцы короткого сгибателя мизинца кисти (m. flexor digiti minimi brevis) - 0,78-2,45 мВ, что в 2 и более раз ниже, чем в группе детей без поражения ЦНС (с ног 1,8±0,3 мВ, с рук 3,2±0,8 мВ).
Способ осуществляется следующим образом: ребенку с установленным диагнозом серозного менингита в первые 5 суток от начала заболевания учитывают клинико-лабораторные показатели, проводится регистрация электроэнцефалограммы и ССВП головного мозга с частотой стимуляции срединного нерва 2, 4, 6, 8 Гц. При снятии ЭЭГ, электроды располагают по системе «10-20», отведения биполярные со связями по сагиттальным линиям. Обнаружение на ЭЭГ диффузной активности с повышением индекса активности (тетта-ритма) более 15%, на фоне доминирующего альфа-ритма у больного СМ впервые 5 суток заболевания является неблагоприятным прогностическим критерием. Однако изменение параметров ЭЭГ недостаточно для прогнозирования исходов СМ. В связи с чем на этом же этапе прогнозирования рекомендуется проводить исследование ССВП головного мозга. Производят стимуляцию n. medianus и регистрируют периферический ответ N 8, N 9, спинальный потенциал N 13, N 22, подкорковый потенциал Р18, корковый потенциал N 20, Р37. Для оценки тяжести функциональных нарушений нейронов корковых проекционных зон соматосенсорной афферентации, в отличие от прототипного способа, регистрацию соматосенсорных вызванных потенциалов на стимуляцию срединного нерва необходимо проводить при различной частоте стимуляции (2 Гц, 4 Гц, 6 Гц, 8 Гц) для выявления нейронов с патологически сниженной возбудимостью. Снижение амплитуд коркового ответа на 40-50%.
при увеличении частоты стимуляции срединного нерва 2, 4, 6, 8 Гц является маркером нарушенной функциональной активности нейронов корковых проекционных зон соматосенсорной афферентации головного мозга и неблагоприятным фактором в прогнозе исходов СМ. В тоже время при снижении амплитуды коркового ответа соматосенсорных нейронов на высокочастотную стимуляцию на 20-30% в первые 5 суток заболевания при увеличении частоты стимуляции срединного нерва 2, 4, 6, 8 Гц, прогнозируют благоприятное течение с выздоровлением.
На 16-21 сутки заболевания осуществляется выполнение ТКМС с обязательным проведением одновременно со стимуляцией фасилитации таргетной мышцы (m. Abductor pollicis brevis и m. Abductor hallucis), заключающейся в ее произвольном напряжении с параллельным его контролем с помощью поверхностной электронейромиограммы (ЭНМГ) с доведением амплитуды интерференционного паттерна до 1-2 мВ, что позволяет активировать мотонейроны с патологически сниженной возбудимостью и оценить тяжесть функциональных нарушений мотонейронов коры головного мозга. И после перенесенного СМ на 16-21 день при выписке на фоне клинического выздоровления с изначально более выраженным снижением амплитуды корковых ВМО С ног менее 1 мВ, с рук менее 2 мВ отсутствует восстановление до нормы, что коррелирует с исходом СМ с функциональными расстройствами, такими как цереброастенический, астеноневротический, гипертензионный, гидроцефальный синдромы, а в отдельных случаях и органических (симптоматическая эпилепсия) нарушений. Тогда как в группе детей после перенесенного СМ со снижением амплитуды корковых ВМО С ног 1-1,5 мВ, с рук 2-3,5 мВ на 16-21 день при выписке на фоне клинического выздоровления прогнозируют благоприятное течение с выздоровлением.
Таким образом, комплексный анализ с учетом распространенности дисфункции нервной системы по данным ЭЭГ, ССВП и ТКМС при СМ у детей является необходимым и достаточным для прогнозирования исходов СМ с формированием функциональных нарушений.
Разработанный нами способ прогнозирования исходов СМ у детей был апробирован у 65 детей в возрасте от 10 до 18 лет, поступивших в стационар на разные сроки заболевания.
Способ прогнозирования исходов СМ у детей может быть подтвержден следующими примерами.
Пример №1. Больной А., 12 лет. Диагноз клинический: Серозный менингит, энтеровирусной этиологии средней тяжести. Диагностика: ПЦР ликвора РНК ЭВИ - положительная реакция, кровь м-РСК АГ Echo-11 - положительная реакция. Анамнез заболевания: с 27.05 сильная головная боль, не купирующаяся приемом НПВС, светобоязнь, повышение температуры до 39,3 на высоте лихорадки 2 раза рвота. 28.05 сохранялась сильная головная боль, высокая температура, слабость, снижение аппетита. Госпитализирован в клинику ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Анамнез жизни: Рос и развивался соответственно возрасту, профилактические прививки по возрасту, на диспансерном учете у узких специалистов не состоит, детскими инфекциями не болел, травмы отрицает. Наследственность и аллергоанамнез не отягощены. Жалобы при поступлении на сильную головную боль, светобоязнь, повышение температуры тела. При поступлении состояние средней тяжести за счет гипертензионного и общеинфекционного синдромов. Менингеальные симптомы положительные: ригидность затылочных мышц+, симптом Кернига+, верхний и нижний симптомы Брудзинского+. Проведена люмбальная пункция (ЛП) 29.05.13: ликвор прозрачный, бесцветный, цитоз 208 клеток в 1 мкл ликвора, лимфоциты - 180 кл, нейтрофилы - 28 кл, белок - 0,335 г/л, глюкоза - 3,14 ммоль/л, хлориды - 119 ммоль/л. На 5 сутки заболевания проведено исследование ЭЭГ и ССВП головного мозга. ЭЭГ - индекс доминирующей активности альфа-ритма - 70%, индекс медленноволновой активности (θ-ритм) - 20%, умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности S>D с ирритацией корковых структур. Единичные острые волны в левых теменно-затылочных областях; при гипервентиляции лабильность лимбико-ретикулярного комплекса. ССВП на стимуляцию срединного нерва (n.medianus) слева при различной частоте стимуляции (2 Гц, 4 Гц, 6 Гц, 8 Гц) - замедления проведения соматосенсорной афферентации на церебральном уровне не выявлено, на высокочастотную стимуляцию снижение амплитуды коркового ответа на 40%. Проведено ТКМС на 20 сутки заболевания - амплитуда корковых ВМО с рук - 0,92 мкВ (норма с рук 3,2±0,8 мВ), амплитуда корковых ВМО с ног - 0,41 мкВ (норма 1,8±0,3 мВ).
В динамике наблюдения общеинфекционный синдром купирован на 3 день госпитализации, менингеальные и общемозговые симптомы купированы на 5 день госпитализации. При повторной ЛП на 17 день госпитализации 14.06.13: цитоз - 8 кл/мкл, за счет мононуклеаров, белок - 0,126 г/л.
Выписан из стационара на 21 сутки госпитализации с выздоровлением с высоким риском формирования функциональных нарушений. При наблюдении в катамнезе через 3 месяца при клиническом осмотре обращает на себя внимание повышенная утомляемость, головные боли по утрам, забывчивость, плохую успеваемость в школе, снижение психической активности, плохой сон, что свидетельствует о наличии астеноневротического и гипертензионного синдромов, существенно ухудшающих качество жизни пациента. В связи с чем проведена своевременная коррекция лечения и образа жизни, что привело значительному улучшению состояния здоровья.
Пример №2. Больной Е., 12 лет. Диагноз клинический: Серозный менингит, энтеровирусной этиологии, средней тяжести. Диагностика: ПЦР ликвора РНК ЭВИ - положительная реакция. Анамнез заболевания: с 22.07.13 повышение температуры тела до 39,5°С, головная боль. С 23.02 по 24.07.13 лихорадит до 39°С, сохранялась головная боль. 24.07.13 - головная боль усилилась, рвота 3 раза, слабость. Госпитализирован в клинику ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Анамнез жизни: Рос и развивался соответственно возрасту, профилактические прививки по возрасту, на диспансерном учете у узких специалистов не состоит, детскими инфекциями не болел, травмы отрицает. Наследственность и аллергоанамнез не отягощены. Жалобы при поступлении на головную боль, лихорадку, слабость. При поступлении состояние средней тяжести за счет гипертензионного и общеинфекционного синдромов. Менингеальные симптомы положительные: ригидность затылочных мышц+, симптом Кернига+, верхний и нижний симптомы Брудзинского+. Проведена люмбальная пункция 29.05.13: ликвор прозрачный, бесцветный, цитоз 366 клеток в 1 мкл ликвора, лимфоциты - 275 кл, нейтрофилы - 91 кл, белок - 0,57 г/л, глюкоза - 3,6 ммоль/л, хлориды - 120 ммоль/л. На 5 сутки заболевания проведено исследование ЭЭГ и ССВП головного мозга. ЭЭГ - индекс доминирующей активности альфа-ритма - 71%, индекс медленноволновой активности (тета-ритм) - 5%. Электрогенез соответствует возрасту. Легкие диффузные нарушения биоэлектрической активности головного мозга с дисфункцией диэнцефальных структур, без типичных очаговых изменений. При гипервентиляции - лабильность лимбико-ретикулярного комплекса. ССВП на стимуляцию срединного нерва (n. medianus) слева при различной частоте стимуляции (2 Гц, 4 Гц, 6 Гц, 8 Гц) - замедления проведения соматосенсорной афферентации на церебральном и спинальном уровне не выявлено, при высокочастотной стимуляции отмечается легкое снижение функциональной активности нейронов корковых проекционных зон соматосенсорной афферентации на 20%. На 20-й день проведена ТКМС - амплитуда корковых ВМО с рук - 2,6 мВ, амплитуда корковых ВМО с ног - 1,2 мВ. В динамике наблюдения общеинфекционный синдром купирован на 4 день госпитализации, менингеальные и общемозговые симптомы купированы на 6-й и 3-й день госпитализации соответственно. При повторной ЛП на 14 день госпитализации 06.08.13: цитоз - 7 кл/мкл, за счет мононуклеаров, белок - 0,36 г/л.
Выписан из стационара на 21 сутки госпитализации с выздоровлением. При наблюдении в катамнезе через 3 месяца при клиническом осмотре патологии не выявлено,
Благодаря применению предложенного способа возросла точность оценки  исходов СМ как с благоприятным течением и выздоровлением, так и с формированием до 30% функционального дефицита в виде цереброастенического,  астеноневротического, гипертензионного,  гидроцефального синдромов, а в 4% случаев и органических (симптоматическая эпилепсия) нарушений. Своевременный прогноз исходов СМ у детей позволяет разработать индивидуальную тактику диспансерного мониторинга, что позволяет улучшить здоровье нации.