СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛЕПТОСПИРОЗОМ
METHOD FOR PREDICTION OF SEVERITY OF CLINICAL COURSE IN PATIENTS WITH LEPTOSPIROSIS

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и может быть использовано для прогнозирования течения лептоспироза на первых этапах попадания пациента к врачу.
Лептоспироз - зооантропонозная инфекция, протекающая в виде острого лихорадочного заболевания, характеризующаяся признаками капилляротоксикоза, с выраженной интоксикацией, поражением почек, печени, центральной нервной системы, развитием геморрагического синдрома.
Лептоспироз относится к категории тяжело протекающих зооантропонозных инфекций с высокой частотой летальных исходов при некоторых этиологических формах (Icterohaemorrhagiae, Canicola). Средний показатель летальности по России - 3,4%. На отдельных же территориях, эндемичных по иктерогеморрагическому и каникулярному лептоспирозу, она значительно превышает этот уровень (Калининградская и Ленинградская области - более 12%, г.Санкт-Петербург - 13%). В нашей стране ежегодно регистрируются от 1500 до 2500 случаев лептоспироза более чем в 50 субъектах РФ, отсутствует тенденция к снижению заболеваемости. В Санкт-Петербурге на протяжении последних 10 лет заболеваемость людей лептоспирозом варьировала от 0,85 до 1,67 на 100 тыс. населения и составляла, в среднем, 1,23.
При подозрении на лептоспироз важно объективно оценить состояние больного и спрогнозировать возможную тяжесть течения болезни для принятия соответствующих мер по тактике ведения пациента.
Данное исследование является актуальным с точки зрения прогностических возможностей комплексной оценки развития тяжелого инфекционного процесса, вызванного лептоспирами. Важность прогнозирования тяжести течения лептоспироза определяется тем, что позволяет своевременно корректировать лечебно-диагностическую тактику и объем проводимой терапии.
На момент поступления в стационар пациента с лихорадкой, желтухой, нарушением функции почек важно оценить данные эпидемиологического анамнеза, анамнеза заболевания, клинические признаки, а также такие лабораторные данные, как общий анализ крови и мочи, биохимические исследования крови, оценка электролитов сыворотки крови. На основании этих данных можно с достаточной уверенностью заподозрить у пациента лептоспироз. В дальнейшем (1-4 недели болезни) подтверждение диагноза будет по данным серологического исследования (РМА с лептоспирозным антигеном).
Прогнозирование степени тяжести течения лептоспироза является сложной задачей и зависит от ряда факторов: наличия или отсутствия у пациента острой почечной недостаточности, геморрагического синдрома, желтухи, менингита, миокардита, лейкоцитоза.
В клинической практике раннее прогнозирование вариантов течения лептоспироза осуществляется на основании разрозненного анализа анамнестических, клинических и лабораторных данных.
М.Г.Авдеева (М.Г.Авдеева «Причины летальных исходов лептоспироза» // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. №6, с.30-33) отмечала такие неблагоприятные признаки, как возраст старше 60 лет и наличие у пациента неблагоприятного преморбидного фона (заболевания сердечно-сосудистой, гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта, хронический алкоголизм), эндотоксический шок и полиорганная недостаточность. При этом не учитывались данные лабораторных исследований и изучены исходы заболевания, в том числе летальный, а не тяжесть его течения.
9
Dupont et al. (Dupont H, Dupont-Perdrizet D, Perie JL, Zehner-Hansen S, Jarrige B, Daijardin JB «Leptospirosis: prognostic factors associated with mortality» // Clin Infect Dis. 1997 Sep; 25(3): 720-4) при обследовании пациентов отмечали такие факторы, связанные с тяжестью течения и смертью от лептоспироза, как одышка, олигоурия, лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 12,9*10/литр). Помимо вышеизложенных критериев, как важные, связанные с быстрым ухудшением состояния Dupont отмечал миалгии, желтуху, альбуминурию и азотемию.
Panaphut (Panaphut Т, Domrongkitchaipom S, Thinkamrop B «Prognostic factors of death in leptospirosis: a prospective cohort study in Khon Kaen, Thailand» // Int J Infect Dis. 2002 Mar; 6(1): 52-9).
При анализе причин смерти пациентов от лептоспироза указывалось на высокие риски смерти у пациентов с олигоурией, гиперкалиемией, гипотензией, поражением легких. Что приводит к легочному кровотечению, острой почечной недостаточности, полиорганной недостаточности и шоку у пациентов. В данной работе не определялся прогноз тяжести заболевания, только риски летального исхода.
Doudier et al. (Doudier В. Garsia S. Quennee V. Jamo P. Brouqui P // «Prognostic factors assoiated with severe leptospirosis» // Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2006, №12, с.299-300) выделил такие факторы прогнозирования тяжелого течения лептоспироза, выявляемые при первичном осмотре, как гипотензия, олигоурия и хрипы в легких. В этой работе указываются клинические признаки, которые с определенной вероятностью определяли возможность тяжелого течения болезни, но на точность прогноза эти данные не влияли.
Наиболее близким к прелагаемому изобретению является способ прогнозирования степени тяжести лептоспироза на основании математической модели, построенной с использованием логистического регрессионного анализа, предложенная Marotto PC et al. (Marotto PC, Ко AI, Murta-Nascimento C, Seguro AC, Prado RR, Barbosa MC, Cleto SA, Eluf-Neto J «Early identification of leptospirosis-associated pulmonary hemorrhage syndrome by use of a validated prediction model» // J Infect. 2010 Mar; 60(3): 218-23). Этот способ взят нами в качестве прототипа. Работа состояла из обследования 203 больных лептоспирозом в возрасте 14 лет и старше. Оценивалось поражение легких и других органов. Для выявления независимых предикторов легочного кровотечения при лептоспирозе Marotto использовал многомерный логистический анализ и показал, что пять факторов независимо связаны с развитием легочного кровотечения. Это гиперкалиемия, увеличение сывороточного креатинина, одышка, шок и нарушение сознания.
Однако данный способ обладает рядом недостатков:
* прогноз осуществляется только по отношению одного синдрома (легочное кровотечение);
* не осуществляется комплексная оценка степени тяжести течения лептоспироза;
* нет оценки индивидуального риска.
Таким образом, данный способ прогнозирования степени тяжести течения лептоспироза не является способом раннего прогнозирования, кроме того, прототип посвящен прогнозированию только одного синдрома, что не обеспечивает точности раннего прогноза лептоспироза.
Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении точности прогноза тяжелого течения лептоспироза за счет определения прогностически значимых показателей, комплексной их оценки, а так же оценки индивидуального риска. За пациентами из группы риска тяжелого течения лептоспироза будет более тщательное наблюдение и при необходимости госпитализация в отделение интенсивной терапии, и быстрое оказание помощи. Предлагаются наиболее доступные и всегда исследуемые симптомы и синдромы, на основании которых была выработана и верифицирована модель индивидуального прогноза лептоспироза.
В отличие от работы Marotto PC, которая направлена на прогнозирование одного синдрома, в нашей работе на основании определенных критериев строится прогноз тяжести заболевания в целом.
С целью устранения этих недостатков авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования течения лептоспироза за счет комплексной оценки клинических и лабораторных проявлений лептоспироза. Это достигается тем, что наряду с определением сывороточного креатинина (как одного из компонентов острой почечной недостаточности), на момент госпитализации больного определяют наличие острой почечной недостаточности, геморрагического синдрома, менингита, желтухи, миокардита, лейкоцитоза, с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций по формуле
ЛДФ1=-34,12+7,98*Х1+7,95*Х2+4,27*Х3+6,66*Х4+12,76Х5+0,39*Х6
ЛДФ2=-57,45+13,77*Х1+10,86*Х2+5,26*Х3+8,88*Х4+14,18*Х5+0,45*Х6,
где
Х1=1 при наличии острой почечной недостаточности, X1=2 - при ее отсутствии;
Х2=1 при наличии геморрагического синдрома, Х2=2 - при его отсутствии;
Х3=1 при наличии менингита, Х3=2 - при его отсутствии;
Х4=1 при наличии желтухи, Х4=2 - при ее отсутствии;
Х5=1 при наличии миокардита, Х5=2 - при его отсутствии;
Х6=1 при наличии лейкоцитоза, Х6=2 - при его отсутствии,
и при значениях ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируют тяжелое течение лептоспироза, при ЛДФ1<ЛДФ2 - течение средней тяжести.
Для решения задачи прогноза тяжести течения болезни в формулы ЛДФ подставляются значения признаков, включенных в модель, полученных при обследовании конкретного больного, и производится решение уравнений. Оцениваемый пациент должен быть отнесен в ту группу, значения ЛДФ для которой оказалось наибольшим.
При ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируется тяжелое течение лептоспироза, при ЛДФ1<ЛДФ2 прогнозируется течение средней тяжести.
Занимаясь диагностикой и лечением лептоспироза, авторы проводили комплексный анализ анамнестических, клинических и лабораторных и с помощью отсева наименее информативных из них выявили ряд необходимых и достаточных признаков для прогнозирования тяжести течения лептоспироза. Таким образом, комплексный анализ клинических и лабораторных данных с выявлением наиболее информативных критериев приводит к повышению точности прогнозирования тяжести течения лептоспироза.
Авторы исследовали 80 показателей, сопровождающих течение лептоспироза. В качестве предиктных нами определены такие признаки, как острая почечная недостаточность, геморрагический синдром, желтуха, менингит, миокардит и лейкоцитоз в крови.
Новым является, то что в результате дискриминантного анализа критериев (признаков) с использованием расчетов авторы получили статистически достоверную и и информативную формулу с использованием метода математико-статистической обработки, в которую были включены наиболее значимые критерии раннего прогноза тяжести течения лептоспироза.
Приводим оценку каждого из выделенных признаков (табл.1).
Таблица 1
Оценка рисков тяжелого течения лептоспироза
Тяжелое течение (n=212)
Течение средней тяжести (n=380)
Уровень значимости Р
Абс. число
%
Абс. число
%
Острая почечная недостаточность
есть
144
67,9
7
1,8
Р=0,000
нет
68
32,1
373
98,2
Р=0,000
Геморрагический синдром
есть
126
59,4
24
6,3
Р=0,000
нет
86
40,6
356
93,7
Р=0,000
Менингит
есть
91
42,9
63
16,6
Р=0,000
нет
121
57,1
317
83,4
Р=0,000
Желтуха
есть
190
89,6
196
51,6
Р=0,000
нет
63
10,4
184
48,4
Р=0,000
Миокардит
есть
51
24,1
3
0,8
Р-0,000
нет
161
75,9
377
99,2
Р=0,000
Лейкоцитоз
есть
130
61,3
200
52,6
Р=0,042
нет
82
38,7
180
47,4
Р=0,061
Как следует из таблицы 1, существует сильная зависимость тяжести течения лептоспироза от наличия у пациента острой почечной недостаточности, геморрагического синдрома, менингита, желтухи, миокардита и повышенного количества лейкоцитов в крови.
Таблица 2
Прогностические критерии, включенные в модель прогноза тяжести течения лептоспироза на 1-2 сутки пребывания в стационаре, уровни их градаций, коэффициенты и значимость
Наименование признаков
Градации признаков
Условное обозначение
Коэффициенты модели
Уровень значимости, P
ЛДФ1 (тяжелое течение)
ЛДФ2 (течение средней тяжести)
Острая почечная недостаточность
Есть - 1
X1
7,98
13,77
0,000
Нет - 2
Геморрагический синдром
Есть - 1
Х2
7,95
10,86
0,000
Нет - 2
Менингит
Есть - 1
Х3
4,27
5,26
0,001
Нет - 2
Желтуха
Есть - 1
Х4
6,66
8,88
0,001
Нет - 2
Миокардит
Есть - 1
Х5
12,76
14,18
0,042
Нет - 2
Лейкоцитоз
Есть - 1
Х6
0,39
0,45
0,164
Нет - 2
Constant
-34,12
-57,45
В группе больных лептоспирозом, предлагаемая модель обеспечивает совпадение прогнозируемой тяжести течения с реальным результатом в 90,4% случаев. В группе пациентов с тяжелым течением болезни - совпадение прогнозируемой тяжести с реальными результатами составило 76,8% (совпадение результатов у 162 из 212 тяжелых больных). В группе больных средней степени тяжести - совпадение прогнозируемого исхода с реальными результатами составило 97,9% (совпадение результатов у 382 из 394 больных).
Таблица 3
Классификационная матрица
Наблюдавшееся (фактическое) течение заболевания
Частота совпадений, %
Результаты прогноза
Тяжелая степень тяжести
Средняя степень тяжести
Тяжелая степень (n=212)
76,8
162
49
Средняя степень тяжести (n=380)
97,9
8
372
Всего больных в прогнозе
90,4
170
421
По строкам: классификация соответственно базе данных.
По столбцам: классификация соответственно прогнозу.
Диагностическая эффективность предполагаемой модели составляет 90,4%, что подтверждает возможность высококачественного прогноза по результатам обследования пациента после первых суток нахождения в стационаре.
В отличии от способа-прототипа, предлагаемый способ индивидуального раннего прогноза тяжести течения лептоспироза позволяет:
* осуществить прогноз не только по отношению одного синдрома;
* осуществить комплексную оценку степени тяжести течения лептоспироза;
* оценить индивидуальный риск тяжелого течения заболевания на этапе первых суток пребывания пациента в стационаре.
Данный способ осуществляется следующим образом:
В течение первых суток от момента госпитализации больного с наиболее ожидаемым диагнозом «лептоспироз» фиксируются основные анамнестические сведения, осуществляется клиническое, физикальное, инструментальное и лабораторное обследование. Полученные данные подставляют в предлагаемое авторами математическое уравнение индивидуального прогноза течения лептоспироза, а сравнение полученных значений ЛДФ1 и ЛДФ2 позволяет прогнозировать течение заболевания.
В качестве примеров приводим несколько наблюдений.
Пример 1.
Пациент П., 42 лет, доставлен с диагнозом направления «вирусный гепатит». Предъявлял жалобы на общую слабость, разбитость, выраженные боли в икроножных мышцах, головную боль, тошноту, желтуху, уменьшение количества мочи.
При поступлении на отделение пациенту после осмотра проведено первичное лабораторное обследование (клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи). В связи с менингеальным синдромом произведена люмбальная пункция (в ликворе - лифоцитарный плеоцитоз). Выявлены изменения на ЭГК (на фоне низких цифр артериального давления, выраженной тахикардии), повышение уровня креатинина сыворотки крови (на фоне снижения диуреза до 500 мл/сутки).
9
В клиническом анализе крови: лейкоциты - 8,6×10/л.
На основании анамнестических, эпидемиологических, клинических и лабораторных данных был выставлен диагноз: «Лептоспироз желтушная форма, тяжелое течение, острая почечная недостаточность, серозный менингит».
Был произведен расчет по формулам
ЛДФ1=-34,12+7,98*1+7,95*1+4,27*1+6,66*1+12,761+0,39*2=6,3
ЛДФ2=-57,45+13,77*1+10,86*1+5,26*1+8,88*1+14,18*1+0,45*2=-3,7
При занесении данных признаков в графу 3 таблицы рассчитываются значения в графах 5 и 7. Больного следует отнести в группу, для которой получено большее значение при решении уравнения. В данном примере у пациента при наблюдении и обследовании в отделении подтвердился прогноз тяжелого течения болезни.
Таблица 4
Модель прогноза течения лептоспироза
1
2
3
4
5
6
7
Наименование признака
Код признака
Больной
Тяжелое течение
Средняя тяжесть
Коэффициенты
Расчет
Коэффициенты
Расчет
Острая почечная недостаточность
X1
1
7,9
7,9
13,8
13,8
Геморрагический синдром
Х2
1
7,9
7,9
10,9
10,9
Менингит
Х3
1
4,3
4,3
5,3
5,3
Желтуха
Х4
1
6,7
6,7
8,9
8,9
Миокардит
Х5
1
12,8
12,8
14,2
14,2
Лейкоцитоз
Х6
2
0,4
0,8
0,4
0,8
Константа
-34,1
-34,1
-57,4
-57,4
Прогноз
6,3
-3,7
Больного следует отнести в группу, для которой получено большее значение при решении уравнения.
В модели установлено, что ЛДФ1>ЛДФ2, что позволяет прогнозировать тяжелое течение заболевания и назначить необходимую терапию. При тяжелом течении лептоспироза в дальнейшем пациент был выписан в удовлетворительном состоянии с остаточными проявлениями в виде жалоб астенического характера на 25 сутки лечения в стационаре.
Пример 2.
Пациент Л., 42 лет, доставлен с диагнозом направления «Грипп». Предъявлял жалобы на общую слабость, боли в икроножных мышцах, головную боль, тошноту, уменьшение количества мочи.
Заболел остро с повышения температуры до 38°С. Головная боль, слабость. На вторые сутки болезни появились миалгии, боли в животе, однократно рвота, носовое кровотечение.
При осмотре: Кожа обычной окраски, сыпи нет. Инъекция сосудов склер. Тоны сердца приглушены, тахикардия до 90 ударов в 1 минуту, гипотония - 110/70 мм рт.ст. В легких дыхание жесткое, без хрипов, одышки нет. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень пальпируется на 3 см ниже реберной дуги по правой среднеключичной линии. По клиническим и эпидемиологическим данным можно с достаточной уверенностью заподозрить у пациента лептоспироз.
При обследовании на отделении у пациента были выявлены признаки менингита (менингеальный синдром, изменения в ликворе), острой почечной недостаточности (анурия с поступления и в крови повышение уровня креатинина до 0,9 ммоль/литр). Сохранялся геморрагический синдром в виде продолжающихся носовых кровотечений.
9
В клиническом анализе крови количество лейкоцитов 26,5×10/л.
Был произведен расчет по формулам
ЛДФ1=-34,12+7,98*1+7,95*1+4,27*1+6,66*2+12,762+0,39*1=18,9
ЛДФ2=-57,45+13,77*1+10,86*1+5,26*1+8,88*2+14,18*2+0,45*1=10,3
При занесении данных признаков в графу 3 таблицы рассчитываются значения в графах 5 и 7. Больного следует отнести в группу, для которой получено большее значение при решении уравнения.
Таблица 5
Прогнозирование характера течения
1
2
3
4
5
6
7
Наименование признака
Код признака
Больной
Тяжелое течение
Средняя тяжесть
Коэффици-енты
Рас-чет
Коэффици-енты
Рас-чет
Острая почечная недостаточность
X1
1
8,0
8,0
13,8
13,8
Геморрагический синдром
Х2
1
8,0
8,0
10,9
10,9
Менингит
Х3
1
4,3
4,3
5,3
5,3
Желтуха
Х4
2
6,7
6,7
8,9
8,9
Миокардит
Х5
2
12,8
25,6
14,2
28,4
Лейкоцитоз
Х6
1
0,4
0,4
0,4
0,4
Константа
-34,1
-34,1
-57,4
-57,4
Прогноз
<b>18,9</b>
<b>10,3</b>
Больного следует отнести в группу, для которой получено большее значение при решении уравнения.
Использование математической модели выявило, что у пациента заболевание будет протекать тяжело. В данном клиническом наблюдении больной был выписан в удовлетворительном состоянии на 21 сутки пребывания в стационаре. Диагноз: Лептоспироз Icterohaemorrhagiae безжелтушная форма, тяжелое течение Серозный менингит. Острая почечная недостаточность. Геморрагический синдром.
Пример 3.
Пациент Ж., 52 лет, доставлен с диагнозом направления «острый гастроэнтероколит». Предъявлял жалобы на общую слабость, разбитость, головную боль, тошноту, жидкий стул, желтуху, уменьшение количества мочи, необильные носовые кровотечения.
При поступлении на отделение пациенту после осмотра проведено первичное лабораторное обследование (клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи). Выявлены изменения на ЭГК (на фоне низких цифр артериального давления, выраженной тахикардии), повышение уровня креатинина сыворотки крови (на фоне снижения диуреза до 500 мл/сутки).
9
В клиническом анализе крови: лейкоциты - 6,8×10/л.
На основании анамнестических, эпидемиологических, клинических и лабораторных данных был выставлен диагноз: «Лептоспироз желтушная форма, острая почечная недостаточность».
Был произведен расчет по формулам
ЛДФ1=-34,12+7,98*1+7,95*1+4,27*2+6,66*1+12,761+0,39*2=6,3
ЛДФ2=-57,45+13,77*1+10,86*1+5,26*2+8,88*1+14,18*1+0,45*2=-3,7
При занесении данных признаков в графу 3 таблицы рассчитываются значения в графах 5 и 7. Больного следует отнести в группу, для которой получено большее значение при решении уравнения. В данном примере у пациента при наблюдении и обследовании в отделении подтвердился прогноз тяжелого течения болезни.
Таблица 6
Прогнозирование характера течения
1
2
3
4
5
6
7
Наименование признака
Код признака
Больной
Тяжелое течение
Средняя тяжесть
Коэффициенты
Расчет
Коэффициенты
Расчет
Острая почечная недостаточность
X1
1
8,0
8,0
13,8
13,8
Геморрагический синдром
Х2
1
8,0
8,0
10,9
10,9
Менингит
Х3
1
4,3
4,3
5,3
5,3
Желтуха
Х4
2
6,7
6,7
8,9
8,9
Миокардит
Х5
2
12,8
25,6
14,2
28,4
Лейкоцитоз
Х6
1
0,4
0,4
0,4
0,4
Константа
-34,1
-34,1
-57,4
-57,4
Прогноз
<b>18,9</b>
<b>10,3</b>
Больного следует отнести в группу, для которой получено большее значение при решении уравнения.
В дальнейшем данный пациент, несмотря на проводимую терапию, скончался на 4 сутки пребывания в стационаре.
Таким образом, приведенные примеры иллюстрируют возможность использования предлагаемого способа в качестве раннего объективного прогностического критерия, позволяющего вовремя назначать адекватную терапию или корректировать проводимую. Использование способа позволяет повысить точность прогноза течения заболевания и его объективность, что позволяет определить дифференцированные подходы к терапии лептоспироза, улучшить результаты лечения.