ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ГЛЮКОЗЕ КОНЪЮГАТЫ ИНСУЛИНА

1. Конъюгат, содержащий:
молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое и второе плечо,
где первое плечо связано с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, и второе плечо связано со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
2. Конъюгат по п. 1, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
3. Конъюгат по п. 1, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
4. Конъюгат по п. 1, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо связано с третьим лигандом, который включает в себя третий сахарид, а второе плечо связано с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
5. Конъюгат по п. 4, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, и которое не занято первым разветвленным линкером.
6. Конъюгат по п. 4, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
7. Конъюгат по п. 6, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
8. Конъюгат по п. 4 или 6, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляют собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
9. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где молекула инсулина или аналога инсулина дополнительно ковалентно соединена с неразветвленным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
10. Конъюгат по п. 9, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
11. Конъюгат по п. 1, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
12. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
13. Конъюгат по п. 12, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
14. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
15. Конъюгат по п. 14, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
16. Конъюгат по п. 1, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
I
в которой
(i) каждый случай появления  представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления  независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
1-30
2
2
2
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-, -N(R)SO-, SON(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
B
B
(v) -B представляет собой -T-L-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления L независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
17. Конъюгат по п. 1, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
II
в которой:
(i) каждый случай появления  представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления  независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
1-30
2
2
2
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-, -N(R)SO-, SON(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
1
1
1
B
B
(v) -B представляет собой -T-L-фукозу, где L представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
2
2
2
B
B
(vi) -B представляет собой -T-L-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и L представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
18. Конъюгат по п. 1, где линкер характеризуется формулой
<img file="00000005.jpg" he="54" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
B
<img file="00000007.jpg" he="54" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
C
D
<img file="00000008.jpg" he="50" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000009.jpg" he="36" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
E
F
<img file="00000010.jpg" he="37" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000011.jpg" he="49" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G
H
<img file="00000012.jpg" he="77" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000013.jpg" he="77" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
J
<img file="00000014.jpg" he="42" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000015.jpg" he="77" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
L
<img file="00000016.jpg" he="77" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000017.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
N
<img file="00000018.jpg" he="59" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000019.jpg" he="44" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
O
P
<img file="00000020.jpg" he="43" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000021.jpg" he="81" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
R
<img file="00000022.jpg" he="42" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000023.jpg" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
S
T
<img file="00000024.jpg" he="43" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000025.jpg" he="62" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
U
V
<img file="00000026.jpg" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000027.jpg" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
X
<img file="00000028.jpg" he="22" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000029.jpg" he="52" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
Z
<img file="00000030.jpg" he="38" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000031.jpg" he="22" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AA
AB
<img file="00000032.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000033.jpg" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AC
AD
<img file="00000034.jpg" he="37" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000035.jpg" he="46" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AE
AF
<img file="00000036.jpg" he="35" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000037.jpg" he="36" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AG
AH
<img file="00000038.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000039.jpg" he="45" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AI
AJ
или <img file="00000040.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
19. Конъюгат по п. 18, где каждый X может независимо представлять собой
<img file="00000041.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000042.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000043.jpg" he="51" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EG
EM
EBM
<img file="00000044.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000045.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000046.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EGA
EF
EFβ
<img file="00000047.jpg" he="45" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000048.jpg" he="74" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000049.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EBM’
ETM
EDG
<img file="00000050.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
или<img file="00000051.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EDF
EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
20. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100.
21. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192.
22. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272.
23. Использование конъюгатов по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
24. Использование конъюгатов по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета I типа, сахарного диабета II типа, гестационного сахарного диабета, нарушенной толерантности к глюкозе или преддиабета.
25. Композиция, содержащая:
конъюгат, содержащий молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое и второе плечо, где первое плечо связано с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо связано со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу, с получением конъюгата, и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Композиция по п. 25, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
27. Композиция по п. 25, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
28. Композиция по п. 25, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с третьим лигандом, которой включает в себя третий сахарид, а второе плечо соединено с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
29. Композиция по п. 28, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером.
30. Композиция по п. 28, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
31. Композиция по п. 30, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
32. Композиция по п. 28 или 30, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляют собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
33. Композиция по пп. 25, 28 или 30, где инсулин или аналог инсулина дополнительно ковалентно соединен с неразветвленным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
34. Композиция по п. 33, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
35. Композиция по п. 25, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
36. Композиция по п. 25, 28 или 30, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
37. Композиция по п. 36, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
38. Композиция по пп. 25, 28 или 30, где конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
39. Композиция по п. 38, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
40. Композиция по п. 25, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
I
в которой
(i) каждый случай появления  представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления  независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
1-30
2
2
2
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-, -N(R)SO-, SON(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
B
B
(v) -B представляет собой -T-L-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления L независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
41. Композиция по п. 25, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
II
в которой:
(i) каждый случай появления  представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления  независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
1-30
2
2
2
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-, -N(R)SO-, SON(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
1
1
1
B
B
(v) -B представляет собой -T-L-фукозу, где L представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
2
2
2
B
B
(vi) -B представляет собой -T-L-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и L представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
42. Композиция по п. 25, где линкер характеризуется формулой
<img file="00000005.jpg" he="54" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
B
<img file="00000007.jpg" he="54" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
C
D
<img file="00000008.jpg" he="50" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000009.jpg" he="36" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
E
F
<img file="00000010.jpg" he="37" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000011.jpg" he="49" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G
H
<img file="00000012.jpg" he="77" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000013.jpg" he="77" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
J
<img file="00000014.jpg" he="42" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000015.jpg" he="77" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
L
<img file="00000016.jpg" he="77" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000017.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
N
<img file="00000018.jpg" he="59" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000019.jpg" he="44" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
O
P
<img file="00000020.jpg" he="43" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000021.jpg" he="81" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
R
<img file="00000022.jpg" he="42" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000023.jpg" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
S
T
<img file="00000024.jpg" he="43" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000025.jpg" he="62" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
U
V
<img file="00000026.jpg" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000027.jpg" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
X
<img file="00000028.jpg" he="22" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000029.jpg" he="52" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
Z
<img file="00000030.jpg" he="38" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000031.jpg" he="22" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AA
AB
<img file="00000032.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000033.jpg" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AC
AD
<img file="00000034.jpg" he="37" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000035.jpg" he="46" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AE
AF
<img file="00000036.jpg" he="35" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000037.jpg" he="36" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AG
AH
<img file="00000038.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000039.jpg" he="45" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AI
AJ
или <img file="00000040.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
43. Композиция по п. 42, где каждый X может независимо представлять собой
<img file="00000041.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000042.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000043.jpg" he="51" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EG
EM
EBM
<img file="00000044.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000045.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000046.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EGA
EF
EFβ
<img file="00000047.jpg" he="45" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000048.jpg" he="74" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000049.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EBM’
ETM
EDG
<img file="00000050.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
или<img file="00000051.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EDF
EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединеннуюс атомом, содержащим бидентатный линкер.
44. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100, и фармацевтически приемлемый носитель.
45. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192, и фармацевтически приемлемый носитель.
46. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272, и фармацевтически приемлемый носитель.
47. Использование композиции по любому из пп. 25-46 для лечения сахарного диабета.
48. Использование по п. 47, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
49. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту некоторого количества композиции для лечения сахарного диабета, где указанная композиция содержит конъюгат молекулы инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенный по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, включающим в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, включающим в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу, и фармацевтически приемлемый носитель; где упомянутое введение лечит сахарный диабет.
50. Способ по п. 49, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
51. Способ по п. 49, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
52. Способ по п. 49, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с третьим лигандом, которой включает в себя третий сахарид, а второе плечо соединено с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
53. Способ по п. 52, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером.
54. Способ по п. 52, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
55. Способ по п. 54, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
56. Способ по п. 52 или 54, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
57. Способ по пп. 49, 52 или 54, где инсулин или аналог инсулина также ковалентно соединен с линейным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
58. Способ по п. 57, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
59. Способ по п. 49, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
60. Способ по пп. 49, 52 или 54, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
61. Способ по п. 60, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
62. Способ по пп. 49, 52 или 54, где при введении нуждающемуся в этом субъекту конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше.
63. Способ по п. 62, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
64. Способ по п. 49, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
I
в которой:
(i) каждый случай появления  представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления  независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
1-30
2
2
2
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-, -N(R)SO-, SON(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
B
B
(v) -B представляет собой -T-L-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления L независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
65. Способ по п. 49, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
II
в которой:
(i) каждый случай появления  представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления  независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
1-30
2
2
2
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-, -N(R)SO-, SON(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
1
1
1
B
B
(v) -B представляет собой -T-L-фукозу, где L представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
2
2
2
B
B
(vi) -B представляет собой -T-L-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и L представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
66. Способ по п. 49, где линкер характеризуется формулой
<img file="00000005.jpg" he="54" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A
B
<img file="00000007.jpg" he="54" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
C
D
<img file="00000008.jpg" he="50" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000009.jpg" he="36" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
E
F
<img file="00000010.jpg" he="37" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000011.jpg" he="49" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
G
H
<img file="00000012.jpg" he="77" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000013.jpg" he="77" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
J
<img file="00000014.jpg" he="42" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000015.jpg" he="77" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
L
<img file="00000016.jpg" he="77" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000017.jpg" he="55" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
N
<img file="00000018.jpg" he="59" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000019.jpg" he="44" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
O
P
<img file="00000020.jpg" he="43" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000021.jpg" he="81" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
R
<img file="00000022.jpg" he="42" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000023.jpg" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
S
T
<img file="00000024.jpg" he="43" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000025.jpg" he="62" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
U
V
<img file="00000026.jpg" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000027.jpg" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
X
<img file="00000028.jpg" he="22" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000029.jpg" he="52" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
Z
<img file="00000030.jpg" he="38" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000031.jpg" he="22" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AA
AB
<img file="00000032.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000033.jpg" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AC
AD
<img file="00000034.jpg" he="37" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000035.jpg" he="46" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AE
AF
<img file="00000036.jpg" he="35" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000037.jpg" he="36" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AG
AH
<img file="00000038.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000039.jpg" he="45" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AI
AJ
или <img file="00000040.jpg" he="49" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
67. Способ по п. 66, где каждый X может независимо представлять собой
<img file="00000041.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000042.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000043.jpg" he="51" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EG
EM
EBM
<img file="00000044.jpg" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000045.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000046.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EGA
EF
EFβ
<img file="00000047.jpg" he="45" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000048.jpg" he="74" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000049.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EBM’
ETM
EDG
<img file="00000050.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
или<img file="00000051.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
EDF
EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
68. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
69. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
70. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
71. Способ по п. 49, 68, 69 или 70, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
50
50
72. Композиция, содержащая конъюгат инсулина или аналога инсулина, где указанный конъюгат содержит по меньшей мере одну молекулу фукозы, и указанный конъюгат характеризуется соотношением значений EC или IP, определенных посредством анализа фосфорилирования функционального инсулинового рецептора, к значениям IC или IP, определенным посредством анализа конкурентного связывания на макрофагальном рецепторе маннозы, составляющим приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 1:100; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:50; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:20; или приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:10; и фармацевтически приемлемый носитель.
73. Композиция по п. 72, где конъюгат содержит молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
74. Конъюгат по п. 73, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
75. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
50
50
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, содержащий фукозу, и характеризующейся соотношением значений EC или IP, определенным посредством анализа фосфорилирования функционального инсулинового рецептора, к значениям IC или IP, определенным посредством анализа конкурентного связывания на макрофагальном рецепторе маннозы, составляющим приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 1:100; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:50; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:20; или приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:10; и фармацевтически приемлемый носитель.
76. Способ по п. 75, где конъюгат содержит молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
77. Способ по п. 76, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
78. Способ по пп. 75, 76 или 77, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.