СОСТАВ С МИКРОСФЕРАМИ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО НЕПРЕРЫВНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ РИСПЕРИДОНА
RISPERIDONE SUSTAINED RELEASE MICROSPHERE COMPOSITION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтического производства, а именно описывает микросферный состав рисперидона длительного действия с устойчивым высвобождением препарата, способы его приготовления и использования.
ПРЕДПОСЫЛКИ
Шизофрения - серьезное психическое расстройство. С развитием интенсивной социальной конкуренции, быстрых темпов жизни и изменений в структуре семьи люди сталкиваются с большим стрессом, чем прежде, и, следовательно, проблемы психического здоровья становятся более распространенными. Шизофрения - наиболее распространенное расстройство психики. Согласно статистике, распространенность шизофрении в Китае составляет 6.55%, имеется более 7.8 миллионов шизофреников, а глобальный уровень заболеваемости составляет целых 1.5%.
2
2А
2
Антипсихотические средства, или нейролептики, могут эффективно контролировать психические симптомы шизофрении. Обычно используемые нейролептики, впервые появившиеся в 1950-х годах, такие как хлорпромазин или галоперидол, оказывают главный фармакологический эффект блокирования центрального рецептора допамина D и эффективны при лечении положительных симптомов психоза, но могут вызывать экстрапирамидальные двигательные расстройства и непригодны для отрицательных симптомов и повреждений когнитивных функций, сопровождающихся многими неблагоприятными реакциями. Они токсичны для сердечно-сосудистой системы и печени при большой вводимой дозе, а также существенны побочные эффекты. Чтобы преодолеть эти недостатки, с 1980-х годов появляются новые нейролептики, главный фармакологический эффект которых состоит в блокировке рецепторов 5-НТ и D. Преимущества новых нейролептиков состоят в применимости не только для лечения обострений у психиатрических пациентов, но также и для лечения экстрапирамидальных симптомов и поздней дискинезии, они имеют мало побочных эффектов без использования антихолинергических агентов; толерантность и удобства лечения для пациентов; сильный терапевтический эффект улучшения положительных и отрицательных симптомов и когнитивной функции, неблагоприятные реакции экстрапирамидальной системы (EPS) могут быть меньшими или даже не вызываться совсем, и эндокринные неблагоприятные реакции повышением уровней пролактина не вызываются.
Рисперидон как представитель новых нейролептиков был разработан фирмой Janssen Pharmaceutica в Бельгии в 1984 г. с химическим названием 3-[2-[4-(6-фторо-1,2 бензиоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-α]пиримидин-4-он, оказывает хороший терапевтический эффект на положительные и отрицательные симптомы шизофрении, уровень проявления экстрапирамидальных неблагоприятных реакций низок. Метаболит рисперидона, 9-гидроксирисперидон (палиперидон), имеет фармакологические эффекты, подобные таковым рисперидона. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон вместе составляют активные ингредиенты нейролептиков.
Обычно используемые клинические формы дозировки рисперидона - таблетки, растворы для орального введения, капсулы и оральные распадающиеся таблетки и т.д. Для общих форм дозировки препараты рисперидона обычно должны приниматься каждый день, что является затруднительным для примерно 75% психиатрических пациентов. Это - также очень важный фактор, способствующий ухудшению состояния во время лечения.
Для решения таких проблемы исследователи активно разрабатывали препараты рисперидона длительного действия с устойчивым высвобождением. Например, китайская заявка CN 1137756, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки, раскрывает микросферный состав рисперидона с устойчивым высвобождением, приготовленный при помощи полимерно-матричного материала с молекулярной массой от 100,000 до 300,000. Нейролептик длительного действия Рисперидал Конста (Risperidal Consta, китайское название HENGDE), разработанный на основе технологии из CN 1137756, появился на рынке в августе 2002 г. Этот продукт готовят инкапсулированием рисперидона в сополимере лактид-гликолида (ПЛГлА) с молекулярной массой 150,000, суспендируя в растворе и вводя внутримышечно раз в 2 недели, тем самым эффективно избегая перепада концентраций (пик-долина) при ежедневном введении. Однако лишь небольшое количество препарата в составе высвобождается в первый день, за чем следует фаза задержки высвобождения препарата после 3 недель и с деградацией скелета микросфер большая часть препаратов высвобождается в промежутке от 4 до 6 недель [ChenQinghua, ChenGang и др. Фармакокинетические особенности и клиническое применение инъекций рисперидона длительного действия, Китайская Фармакопея, 2006, 15 (15): 1235-1238]. Поэтому пока препарат вводится пациентам инъекциями, первые 3 недели пациенты также должны принимать таблетки рисперидона, чтобы достигнуть терапевтического эффекта, следовательно, и клиническое использование неудобно, и удобство для пациентов неудовлетворительно.
Чэнь Гогуан и др. Сообщили о микросферном составе рисперидона, приготовленном с использованием ПЛГлА (50:50, молекулярная масса 30,000) с содержанием препарата 18%, с помощью которого устойчивая концентрация препарата в крови in vivo может сохраняться в течение 5-20 суток [ChenGuoguang, TangJun, etal, study on risperidone biodegradable microspheres, Journal of China Pharmaceutical University, 2006, 37 (6): 512-515]. Однако содержание препарата в этом микросферном составе низко, это сопровождается взрывным высвобождением, когда содержание препарата низко.
Заявка CN 101653422, все содержание которой включено сюда посредством ссылки, раскрывает микросферный состав рисперидона, вызывающий длительное (дольше 4 недель) высвобождение, и фаза задержки высвобождения препарата устранена с помощью улучшения уровня содержания препарата (выше 45%), существенно решив проблемы взрывного высвобождения. Однако в заявке на патент CN 101653422 только было проверено, что лабораторный уровень (масштаб 5 л) может достигнуть желаемой цели. Заявителем данного изобретения было обнаружено, что во время промышленного производства рисперидоновых микросфер, описанных в заявке CN 101653422, осаждались кристаллы препарата, стабильность процесса приготовления была низка, и высвобождение in vivo из микросфер существенно изменяется после длительного хранения.
Как известно, крупномасштабное промышленное производство всегда было «узким местом» индустриализации изготовления микросфер, и поэтому есть насущная необходимость разработать формулировку рисперидоновых микросфер, которая устойчива по качеству и подходит для крупномасштабного промышленного производства.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение описывает фармацевтический микросферный состав, содержащий активный ингредиент и нетерминированный полилактид-гликолид, где активный ингредиент выбран из списка: рисперидон или его соли, и 9-гидроксирисперидон или его соли; нетерминированный полилактид-гликолид состоит из двух сополимеров; весовое содержание активного ингредиента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 10 до 60%, предпочтительно от 35 до 55%, более предпочтительно от 40 до 50%; и весовое содержание нетерминированного полилактид-гликолида в фармацевтическом составе лежит в диапазоне от 40 до 90%, предпочтительно от 45 до 65%, более предпочтительно от 50 до 60%.
Микросферы, описываемые здесь, таковы: небольшие сферические или почти сферические частицы состоят из растворенного и(или) гомогенно диспергированного по всему полимерному материалу препарата, с частицами размером 1-500 мкм, обычно как суспензия для инъекций.
Сополимер лактида-гликолида также называется полилактид-гликолид, сокращенно ПЛГлА. Здесь используется термин "нетерминированный полилактид-гликолид", обозначающий полилактид-гликолид, имеющий карбоксильные терминальные группы, ниже также обозначаемый как ПЛГлА.
Эти два сополимера, то есть два ПЛГлА, являются нетерминированными ПЛГлА с высокой внутренней вязкостью 0.4-0.9 дл/г, предпочтительно 0.45-0.8 дл/г, более предпочтительно 0.45-0.55 дл/г, и нетерминированным ПЛГлА с низкой внутренней вязкостью 0.1-0.35 дл/г, предпочтительно 0.1-0.3 дл/г, более предпочтительно 0.2-0.3 дл/г. Весовое отношение нетерминированного ПЛГлА с высокой внутренней вязкостью к нетерминированному ПЛГлА с низкой внутренней вязкостью равно (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20. Молярное отношение лактида к гликолиду в нетерминированном ПЛГлА с высокой внутренней вязкостью находится в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное отношение лактида к гликолиду в нетерминированном ПЛГлА с низкой внутренней вязкостью лежит в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50.
Внутренняя вязкость (предельное число вязкости) ПЛГлА определяется приготовлением приблизительно 0.5% (вес./об.) раствора ПЛГлА в хлороформе и определением внутренней вязкости ПЛГлА при 30°C в стеклянном капиллярном вискозиметре Кэннона-Фенске.
Эти два ПЛГлА могут также быть высокомолекулярным ПЛГлА с молекулярной массой 50,000-145,000, предпочтительно 55,000-110,000, более предпочтительно 55000-85000 и низкомолекулярным ПЛГлА с молекулярной массой 4,000-45,000, предпочтительно 4000-35000, более предпочтительно 15000-35000. Весовое отношение высокомолекулярного ПЛГлА к низкомолекулярному ПЛГлА составляет (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20. Молярное отношение лактида к гликолиду в высокомолекулярном ПЛГлА находится в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное отношение лактида к гликолиду в низкомолекулярном ПЛГлА лежит в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50. Здесь термин «молекулярная масса» соответствует «средневесовой молекулярной массе», сокращенно «молекулярная масса».
Для удобного описания в дальнейшем молярное отношение лактида к гликолиду в ПЛГлА и внутренняя вязкость ПЛГлА выражаются в скобках после слова «ПЛГлА». Например, «ПЛГлА (75/25, 0.5 А)» означает сополимерлактида-гликолида, имеющий внутреннюю вязкость 0.5 дл/г и карбоксильные терминальные группы, где молярное отношение лактида к гликолиду составляет 75:25.
В частности, преимущественное весовое отношение нетерминированного ПЛГлА (75/25, 0.5 А) с высокой внутренней вязкостью к нетерминированному ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с низкой внутренней вязкостью в данном изобретении составляет 80:20.
В частности, в микросферном составе по данному изобретению преимущественное весовое содержание рисперидона составляет 45%, весовое содержание нетерминированного ПЛГлА составляет 55%, весовое отношение двух ПЛГлА равно 80:20, молекулярная масса двух ПЛГлА - 55000-85000 и 15000-35000, внутренняя вязкость двух ПЛГлА: 0.45-0.55 дл/г и 0.2-0.3 дл/г, и молярное отношение лактида к гликолиду в двух ПЛГлА равно 75:25 и 50:50 соответственно.
Здесь концентрация препарата означает практический уровень нагрузки препаратом, который вычисляется по формуле: концентрация препарата=[количество препарата в микросферах / (количество препарата в микросферах+количество полимера в микросферах)] × 100%.
Рисперидон или 9-гидроксирисперидон в микросферах длительного высвобождения по данному изобретению могут присутствовать в форме соли. Кислота, образующая соль с рисперидоном или 9-гидроксирисперидоном, включает неорганическую кислоту, например галогенкислоту (например, соляную кислоту или бромоводородную кислоту), азотную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту; или органическую кислоту, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гидроксиуксусную кислоту, 2-гидроксипропионовую кислоту, памовую кислоту, 2-оксопропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, 2-бутендионовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или толуолсульфоновую кислоту.
Рисперидоновые микросферы длительного высвобождения по данному изобретению могут быть приготовлены обычным методом, например эмульсионным методом с испарением растворителя, методом распылительной сушки или методом распылительной экстракции и т.д.
Эмульсионный метод с испарением растворителя
Рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА растворяют в подходящем органическом растворителе, органический растворитель инжектируют в водный раствор, приготовленный из водорастворимого полимера, дисперсию эмульсифицируют, органический растворитель испаряют, остаток промывают и фильтруют с получением микросфер. Органический растворитель может быть выбран из галогенированных углеводородов (например, дихлорметан, хлороформ, этилхлорид, дихлорэтан или трихлорэтан), этилацетат, этилформиат, диэтиловый эфир, циклогексан, бензиловый спирт или их комбинация. Водорастворимый полимер может быть выбран из, по крайней мере, одного из: поливиниловый спирт (ПВА), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na), поливинилпирролидон (PVP), полиметакрилат натрия и полиакрилат натрия или комбинация двух или более из них. Эмульсификация дисперсии может быть выполнена механическим перемешиванием или в статическом миксере.
Метод распылительной сушки
Рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА растворяют в подходящем органическом растворителе и фильтруют, используют обычный метод распылительной сушки для получения микросфер. Органический растворитель может быть выбран из дихлорметана, хлороформа, этилацетата, диэтилового эфира, ацетона, бензилового спирта, ледяной уксусной кислоты или их комбинации.
Метод распылительной экстракции
Рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА растворяют в подходящем органическом растворителе с получением раствора, и затем этот раствор распыляют в органический нерастворитель (то есть такой органический растворитель, в котором нерастворимы рисперидон или его соль или 9-гидроксирисперидон или его соль и ПЛГлА) или воду, и растворитель экстрагируют с образованием микросфер. Органический растворитель может быть выбран из дихлорметана, хлороформа, этилацетата, диэтилового эфира, ацетона, бензилового спирта, ледяной уксусной кислоты или их комбинации. Органический нерастворитель может быть выбран из метанола, этанола, пропанола, изопропилового спирта, петролейного эфира, алкана, парафина или их комбинации.
Настоящее изобретение далее описывает использование рисперидоновых микросфер для приготовления нейролептиков, причем психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению, существенные положительные симптомы (например, галлюцинации, делюзии, нарушение мышления, враждебность или подозрительность) и существенные отрицательные симптомы (например, замедленность ответа, эмоциональное безразличие, социальное безразличие или типология) других психотических состояний и эмоциональные симптомы (например, депрессия, чувство вины или беспокойство), связанные с шизофренией, предпочтительно шизофрения, беспокойство, депрессия, периодические головные боли и т.д.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения психоза введением описанных здесь рисперидоновых микросфер. Психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению, существенные положительные симптомы (например, галлюцинации, делюзии, нарушение мышления, враждебность или подозрительность) и существенные отрицательные симптомы (например, замедленность ответа, эмоциональное безразличие, социальное безразличие или типология) других психотических состояний и эмоциональные симптомы (например, депрессия, чувство вины или беспокойство), связанные с шизофренией, предпочтительно шизофрения, беспокойство, депрессия, периодические головные боли и т.д.
Микросферы согласно воплощению настоящего изобретения могут присутствовать в форме стерильного порошка. Этот стерильный порошок может содержать рисперидоновый микросферный состав и маннит и может быть приготовлен промыванием состава длительного высвобождения водой для инъекций, перенесением состава длительного высвобождения на лиофилизированную пластину, добавлением маннита и соответствующего количества воды для инъекций, помещением лиофилизированной пластины в лиофилизатор для лиофилизации; лиофилизированный продукт подвергается просеиванию и перемешиванию, стерильной упаковке и расфасовке с получением стерильного порошка. Перед введением препарата пациенту стерильный порошок суспендируют в приемлемом диспергирующем растворителе. Диспергирующий растворитель выбирается из, по крайней мере, одного из: суспендирующий агент, регулятор рН, изоосмотический регулирующий агент, ПАВ и вода для инъекций. Суспендирующий агент может быть выбран, по крайней мере, из одного: натрий-карбоксиметил целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинат натрия и глицерин. Изоосмотический регулирующий агент может быть выбран, по крайней мере, из: поваренной соли, глюкозы, маннита и глюцита. ПАВ - неионогенный ПАВ, например, ряда полисорбата (например, полисорбат 80 или полисорбат 60) или ряда полоксамера (например, полоксамер 188).
Рисперидоновый микросферный состав длительного высвобождения, согласно воплощению настоящего раскрытия, обычно вводят парентерально, например, внутримышечной инъекцией, подкожной инъекцией, внутрикожной инъекцией, внутрибрюшинной инъекцией и т.д. Для пациента с массой тела 60 кг вводимая разовая доза составляет 12.5-150 мг рисперидона. Таким образом, терапевтически эффективное количество рисперидонового микросферного состава длительного высвобождения составляет 0.2-2.5 мг рисперидона/кг массы тела, предпочтительно 0.4-1.7 мг рисперидона/кг массы тела.
Микросферный состав длительного высвобождения имеет следующие преимущества: 1) он обеспечивает непосредственное высвобождение после поступления в организм без фазы задержки высвобождения препарата при высоких и низких содержаниях препарата; 2) он удобен для расширенного производства (масштаб больше 75 л) и без кристаллов препарата, осаждающихся во время производства; 3) он очень устойчив и поэтому высвобождение in vivo не будет изменяться после длительного хранения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1-1 - растровая электронная микрофотография рисперидоновых микросфер из заявки CN 101653422, в которых осаждены кристаллы препарата.
ФИГ. 1-2 - растровая электронная микрофотография рисперидоновых микросфер в воплощении 6, где кристаллы препарата не осаждаются, что указывает, что рисперидоновые микросферы согласно воплощению настоящего раскрытия подходят для крупномасштабного промышленного производства.
ФИГ. 2 - кинетические кривые концентрации препарата в крови при высвобождении in vivo для рисперидонового микросферного состава (приготовленного согласно CN 101653422) до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер по заявке CN 101653422 после хранения в течение 6 месяцев существенно меняется, и качество рисперидоновых микросфер, раскрытых в CN 101653422, неустойчиво.
ФИГ. 3 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 1 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 1 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 4 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 3 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 3 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 5 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 4 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 4 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 6 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 6 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 6 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 7 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 7 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 7 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 8 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в воплощении 9 до и после хранения в течение 6 месяцев, которые указывают, что высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер в воплощении 9 после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется, и качество рисперидоновых микросфер согласно этому воплощению настоящего раскрытия намного более устойчиво.
ФИГ. 9 - кинетические кривые концентрации препарата в крови in vivo при высвобождении из рисперидоновых микросфер в тестовом воплощении 2, которые указывают, что препарат все еще может быть высвобожден немедленно после поступления в организм, даже когда содержание препарата в рисперидоновых микросферах согласно воплощению настоящего раскрытия всего лишь приблизительно 20%, без фазы задержки высвобождения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Описанные здесь различные воплощения относятся к фармацевтическим составам, которые включают: активный компонент, выбранный из списка: рисперидон, его соль, 9-гидроксирисперидон и его соль; и полимерная смесь, включающая первый нетерминированный полилактид-гликолид и второй нетерминированный полилактид-гликолид, где весовое содержание активного компонента в фармацевтическом составе находится в диапазоне от 10 до 60%, предпочтительно от 35 до 55%, более предпочтительно от 40 до 50%; весовое содержание полимерной смеси в фармацевтическом составе лежит в пределах от 40 до 90%, предпочтительно от 45 до 65%, более предпочтительно от 50 до 60%; и фармацевтический состав присутствует в форме микросфер.
В фармацевтическом составе одного из воплощений настоящего раскрытия полимерная смесь состоит из первого нетерминированного полилактид-гликолида и второго нетерминированного полилактид-гликолида.
В фармацевтическом составе одного из воплощений настоящего раскрытия первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет высокую внутреннюю вязкость 0.4-0.9 дл/г, предпочтительно 0.45-0.8 дл/г, более предпочтительно 0.45-0.55 дл/г, и второй нетерминированный полилактид-гликолид обладает низкой внутренней вязкостью 0.1-0.35 дл/г, предпочтительно 0.1-0.3 дл/г, более предпочтительно 0.2-0.3 дл/г; и весовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолид ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду составляет (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20; и молярное соотношение лактида к гликолиду в первом нетерминированном полилактид-гликолиде находится в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное соотношение лактида к гликолиду во втором нетерминированном полилактид-гликолиде лежит в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50.
В фармацевтическом составе другого воплощения настоящего раскрытия первый нетерминированный полилактид-гликолид имеет средневесовую молекулярную массу 50,000-145,000, предпочтительно 55,000-110,000, более предпочтительно 55000-85000, и второй нетерминированный полилактид-гликолид имеет средневесовую молекулярную массу 4,000-45,000, предпочтительно 4000-35000, более предпочтительно 15000-35000; и весовое отношение первого нетерминированного полилактид-гликолида ко второму нетерминированному полилактид-гликолиду равно (50-95):(5-50), предпочтительно (70-90):(10-30), более предпочтительно 80:20; и молярное соотношение лактида к гликолиду в первом нетерминированном полилактид-гликолиде лежит в диапазоне от 65:35 до 90:10, предпочтительно 75:25; и молярное соотношение лактида к гликолиду во втором нетерминированном полилактид-гликолиде находится в пределах от 50:50 до 75:25, предпочтительно 50:50.
В фармацевтическом составе по одному привилегированному воплощению настоящего раскрытия весовое содержание рисперидона составляет 45%, весовое содержание полимерной смеси - 55%, весовое отношение первого нетерминированного ПЛГлА ко второму нетерминированному ПЛГлА - 80:20, молекулярная масса первого нетерминированного ПЛГлА 55000-85000, молекулярная масса второго нетерминированного ПЛГлА 15000-35000, внутренняя вязкость первого нетерминированного ПЛГлА составляет 0.45-0.55 дл/г, внутренняя вязкость второго нетерминированного ПЛГлА - 0.2-0.3 дл/г, молярное отношение лактида к гликолиду в первом нетерминированном ПЛГлА равно 75:25, молярное отношение лактида к гликолиду во втором нетерминированном ПЛГлА равно 50:50.
В фармацевтическом составе по одному из воплощений настоящего раскрытия соль рисперидона или 9-гидроксирисперидона выбирается из соли неорганической кислоты и соли органической кислоты; соль неорганической кислоты выбирается из гидрохлората, гидробромата, нитрата, сульфата и фосфата; и соль органической кислоты выбирается из ацетата, пропионата, гидроксиацетата, 2-гидроксипропионата, памоата, 2-оксопропионата, оксалата, малоната, сукцината, 2-бутендиоата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и толуолсульфоната.
Настоящее раскрытие далее описывает использование любого из вышеупомянутых фармацевтических составов для приготовления антипсихотических средств, где психоз включает острую шизофрению и хроническую шизофрению, существенные положительные симптомы и существенные отрицательные симптомы других психотических состояний и эмоциональные признаки, связанные с шизофренией.
Другое воплощение настоящего раскрытия описывает микросферную формулировку длительного высвобождения для инъекций, включающую любой из вышеупомянутых фармацевтических составов; микросферы суспендированы в фармацевтически приемлемом диспергирующем растворителе; диспергирующий растворитель выбирается из суспендирующего агента, регулятора рН, изоосмотического регулирующего агента, ПАВ, воды и физиологического раствора; суспендирующий агент выбирается из натрий-карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина; изоосмотический регулирующий агент выбирается из хлорида натрия, глюкозы, маннита и глюцита; и ПАВ - неионогенный ПАВ, выбираемый из ряда полисорбата или ряда полоксамера.
Настоящее раскрытие будет далее проиллюстрировано следующими воплощениями и тестовыми воплощениями, которые ни в каком случае не должны ограничивать область данного изобретения.
Пример 1
72 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 18 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 110 г рисперидона взвешивают и растворяют в 1000 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 100 л раствора ПВА (0.5%), охлажденногодо 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, и затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируется при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не высаждались. Микросферы содержали 45.9% препарата при эффективности инкапсуляции 83.5%.
Пример 2
67.5 г ПЛГлА (75/25, 0.42 А) с молекулярной массой 55,000, 7.5 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 75 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденногодо 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 40.2% препарата при эффективности инкапсуляции 80.4%.
Пример 3
56 г ПЛГлА (75/25, 0.90 А) с молекулярной массой 125,000, 24 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 120 г рисперидона взвешивают и растворяют в 1000 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 100 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросфер содержали 51.5% препарата при эффективности инкапсуляции 85.8%.
Пример 4
64.125 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 3.375 г ПЛГлА (50/50, 0.10 А) с молекулярной массой 4,200 и 82.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.5% препарата при эффективности инкапсуляции 82.7%.
Пример 5
63 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 27 г ПЛГлА (50/50, 0.35 А) с молекулярной массой 40,000 и 60 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 лраствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 33.1% препарата при эффективности инкапсуляции 82.8%.
Пример 6
42 г ПЛГлА (65/35, 0.55 А) с молекулярной массой 85,000, 10.5 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 97.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 55.0% препарата при эффективности инкапсуляции 84.6%.
Пример 7
57.75 г ПЛГлА (90/10, 0.45 А) с молекулярной массой 67,000, 24.75 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 67.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 35.8% препарата при эффективности инкапсуляции 79.6%.
Пример 8
68.25 г ПЛГлА (85/15, 0.71 А) с молекулярной массой 110,000, 36.75 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 45 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 23.9% препарата при эффективности инкапсуляции 79.7%.
Пример 9
54 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 13.5 г ПЛГлА (75/25, 0.20 А) с молекулярной массой 25,000 и 82.5 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.3% препарата при эффективности инкапсуляции 82.4%.
Пример 10
60 г ПЛГлА (85/15, 0.71 А) с молекулярной массой 110,000, 60 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 30 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 13.9% препарата при эффективности инкапсуляции 69.5%.
Пример 11
48 г ПЛГлА (75/25, 0.61 А) с молекулярной массой 92,000, 12 г ПЛГлА (65/35, 0.12 А) с молекулярной массой 5,000 и 140 г рисперидона взвешивают и растворяют в 1000 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 100 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтрован на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 60.6% препарата при эффективности инкапсуляции 84.3%.
Пример 12
54 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 13.5 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 85.65 г 9-гидроксирисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.9% препарата при эффективности инкапсуляции 83.5%.
Пример 13
64.8 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000, 16.2 г ПЛГлА (50/50, 0.25 А) с молекулярной массой 25,000 и 192.6 г соли рисперидона памовой кислоты взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Кристаллы не выпадали. Микросферы содержали 45.9% препарата при эффективности инкапсуляции 83.5%.
Пример 14
Микросферы, полученные в воплощении 1, промывают водой для инъекций и переносят на лиофилизационную пластину. Добавляют 4 г маннита и соответствующее количество воды, лиофилизационную пластину помещают в лиофилизатор для лиофилизации. Лиофилизированный продукт подвергают скринингу и перемешиванию, стерильно упаковывают и запечатывают, получая рисперидоновые микросферы длительного высвобождения для инъекций.
Сравнительный Тест 1. Расширенное производство рисперидоновых микросфер, раскрытых в CN 101653422 (75 л)
1) Испытуемые материалы:
Рисперидон, ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000
2) Метод и результаты:
60 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000 и 90 г рисперидона взвешивают и растворяют в 750 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 75 л раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C. Мешалка и гомогенизатор начинают работать, затем прозрачный раствор гомогенно эмульсифицируют при 380 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения гомогенизатора уменьшают и органический растворитель испаряют в течение 3-5 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Наблюдением в микроскоп были обнаружены кристаллы препарата, как показано на ФИГ. 1-1.
Напротив, микросферы, полученные в воплощениях 1-10 согласно настоящему раскрытию, при наблюдении под микроскопом не показали выпавших кристаллов препарата. ФИГ. 1-2 - растровая электронная микрофотография рисперидоновых микросфер по воплощению 6.
Результаты показывают, что рисперидоновые микросферы согласно воплощению настоящего раскрытия более подходят для крупномасштабного промышленного производства.
Сравнительный Тест 2. Тест стабильности воплощения настоящего раскрытия по сравнению с CN 101653422
1) Испытуемые материалы
Испытуемые препараты
Настоящее раскрытие: рисперидоновые микросферы, полученные в воплощениях 1, 3, 4, 6, 7, 9, хранившиеся в течение 0 месяцев и 6 месяцев соответственно.
Заявка CN 101653422: рисперидоновые микросферы, полученные в воплощении 3 заявки CN 101653422, хранившиеся в течение 0 месяцев и 6 месяцев.
4.0 г ПЛГлА (75/25, 0.52 А) с молекулярной массой 74,000 и 6.0 г рисперидона взвешивают и растворяют в 50 мл дихлорметана при перемешивании, чтобы приготовить прозрачный раствор. Прозрачный раствор при быстром перемешивании перистальтическим насосом добавляют в котел приготовления микросфер, содержащий 5000 мл раствора ПВА (0.5%), охлажденного до 6°C, и дисперсию эмульсифицируют при 1000 об/мин в течение 1 мин. Затем скорость вращения доводят до 300 об/мин, скорость вращения лопасти мешалки 150 об/мин, и любой органический растворитель удаляют испарением в течение 6 ч. Остаток фильтруют на сите, промывают деионизированной водой 5 раз и лиофилизируют, получая порошкообразные микросферы. Микросферы содержали 50.7% препарата при эффективности инкапсуляции 84.5%.
Испытуемые животные: 56 здоровых гончих собак, по 4 собаки в каждой группе, 28 самок и 28 самцов, с массой тела 9.5-10.5 кг.
Испытательные приборы: триплетно-квадрупольный тандемный масс-спектрометр API 4000, оборудованный источником распыления ионов, и программное обеспечение обработки данных Analyst 1.4, США, компания AppliedBiosystem; высокоэффективный жидкостной хроматограф Agilent 1100.
2) Метод и результаты
Испытуемые животные были случайным образом разделены на 2 группы (0-месячная группа и 6-месячная группа) по 4 собаки в каждой группе, дозу 1.5 мг/кг (на основе рисперидона) вводили внутримышечно каждой гончей, после введения в течение 0 ч, 1 ч, 3 ч, 6 ч, 1 сут, 2 сут, 3 сут, 5 сут, 7 сут, 9 сут, 11 сут, 14 сут, 16 сут, 18 сут, 21 сут, 23 сут, 25 сут и 28 сут отбирали 3 мл крови через вену передней конечности у каждой гончей, немедленно помещали в гепаринизационную трубку центрифуги и центрифугировали в течение 10 мин (3600 об/мин). Плазму отделяли и хранили в холодильнике при - 37°C. Концентрации в крови препарата рисперидона и его метаболита, 9-гидроксирисперидона, в плазме измеряли, результаты показаны в табл.1 и на ФИГ.2-8.
Можно видеть из результатов, что были существенные изменения в высвобождении препарата in vivo из рисперидоновых микросфер, раскрытых в CN 101653422 после хранения в течение 6 месяцев; но высвобождение препарата in vivo из рисперидоновых микросфер согласно воплощению настоящего раскрытия после хранения в течение 6 месяцев существенно не меняется благодаря улучшенной стабильности.
Сравнительный Тест 3. Результаты высвобождения из рисперидоновых микросфер по настоящему раскрытию с различным содержанием препарата в организмах собак по сравнению с результатами высвобождения из рисперидоновых микросфер по CN 101653422 с различным содержанием препарата в организмах собак
1) Испытуемые материалы
Испытуемые препараты
Настоящее раскрытие: рисперидоновые микросферы с содержанием препарата 13.9%, 23.9%, 33.1%, 40.2%, полученные в воплощениях 2, 5, 8, 10 соответственно.
Заявка CN 101653422: рисперидоновые микросферы с содержанием препарата 45.5%, 40.3%, 35.6%, полученные согласно воплощениям 7-9 из CN1 01653422 соответственно.
Испытуемые животные: 24 здоровых гончих собаки, 4 собаки в каждой группе, 12 самок и 12 самцов, с массой тела 9.5-10.5 кг.
Испытательные приборы: те же, что и в Тестовом воплощении 2.
2) Метод и результаты
Метод испытаний совпадал с таковым в Тестовом воплощении 2. Результаты испытаний показаны в табл.2 и на ФИГ. 9.
Результаты показывают, что для рисперидоновых микросфер из заявки CN 101653422 препарат может не высвобождаться немедленно после поступления в организм, когда содержание препарата ниже 45%, то есть имеется фаза задержки высвобождения. Напротив, для рисперидоновых микросфер согласно воплощению настоящего раскрытия препарат может немедленно высвобождаться после поступления в организм, даже когда содержание препарата всего приблизительно 10%, то есть фаза задержки высвобождения отсутствует.