СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
METHOD OF PREDICTING COURSE OF MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, функциональной диагностики, и может быть использовано для прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Известны различные способы прогнозирования течения и оценки клинико-функционального состояния больных ХОБЛ.
1
1
1
Так известен способ ускоренного прогнозирования прогрессирования ХОБЛ путем определения уровня секреции цитокинов, как определяющего маркера снижения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ). Для осуществления способа проводят иммунологическое исследование с определением способности иммунокомпетентных клеток (ИКК) вырабатывать трансформирующий ростовой фактор 1(TGF-1) и фактор роста фибробластов (bFGF). При спонтанном уровне TGF-β1 больше или равном 1122,71±20,6 пг/мл и bFGF меньше или равном 7,2±0,08 пг/мл прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ не более 50 мл в год, а при спонтанном уровне TGF-β1 меньше или равном 1025,5±11,7 пг/мл и bFGF 40,1±0,9 пг/мл прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ более чем на 50 мл в год (Способ прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких. Пат. РФ №2370773, МПК G01N 33/53; Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Иванов Е.М., опубл. 20.10.2009).
1
1
К основным недостаткам данного способа следует отнести сложность определения цитокинов в условиях реальной клинической практики, а также выраженную вариабельность темпов снижения ОФВ в ответ на проводимое лечение, так как являясь предиктором тяжести течения заболевания ОФВ не отражает активности заболевания и плохо коррелирует с клинико-функциональным статусом и качеством жизни больных ХОБЛ (Agusti A.,Calverley P.M.A., Celli B. et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010; 11 (1): 122. http://respiratory-research. com/content/11/1/122).
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ прогнозирования прогрессирования ХОБЛ, включающий определение выраженности бронхиальной обструкции по данным спирометрических показателей (Способ прогнозирования стабильного течения хронической обструктивной болезни легких. Пат. РФ №2262889, МПК А61В 5/091; Колосов В.П., Колосов А.В., опубл. 27.10.2005).
1
1
1
1
Известный способ осуществляют следующим образом. Измеряют объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ) в литрах, затем проводят бронхопровокационную фармакологическую пробу с 0,1% раствором ацетилхолина хлорида и определяют изменение объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔОФВ) в % от исходной величины. После чего по дискриминантному уравнению: Д=-2,94·ОФВ+1,34·ΔОФВ определяют величину Д. При величине Д больше -19,34 прогнозируют стабильное течение хронической обструктивной болезни легких.
1
1
1
К недостаткам известного способа следует отнести его неудовлетворительную точность, так как оценка состояния больного ХОБЛ, основанная только на одном спирометрическом показателе, не отражает многообразия и тяжести клинико-функциональных особенностей заболевания. Используемый показатель ОФВ по прогностической ценности является менее точным предиктором прогрессирования ХОБЛ, чем, например, выраженность одышки. Одышка, являясь основной жалобой больных ХОБЛ, имеет низкую коррелятивную связь с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ). Так 5-летняя выживаемость больных ХОБЛ достоверно связана с уровнем одышки (р<0,001), но не с показателями ОФВ (р=0,20) (Nishimura K., Izumi Т., Tsukino M. et al. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121: p.1434).
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа прогнозирования течения ХОБЛ у больных со среднетяжелой степенью заболевания.
Техническим результатом настоящего предложения является повышение точности прогноза на ранних стадиях заболевания, за счет клинического анализа степени выраженности одышки и детерминации факторов, определяющих ее уровень.
1
1
Технический результат заявляемого способа прогнозирования течения ХОБЛ достигается тем, что измерением объема форсированного выдоха за первую секунду (OФВ), проведением бронхопровокационной фармакологической пробы и определением изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔОФВ) от исходной величины.
Отличие способа заключается в том, что в качестве бронхоконстриктора ингалируют 0,33%-ный раствор метахолина.
Основными отличительными приемами заявляемого способа является дополнительное определение факторов риска из анамнеза жизни и клинико-функциональных показателей: возраст, длительность заболевания, частоту обострений в год, постбронходилатационное значение остаточного объема легких от должной величины и степень гиперчувствительности дыхательных путей.
1
2
Выявленным факторам риска устанавливают градации и числовые значения, после чего определяют прогностические коэффициенты F и F по формулам
1
1
2
3
4
5
F=-1,32-0,39·A-0,93·A-0,54·A-0,62·A+0,74·A
2
1
2
3
4
5
F=-1,82+0,47·А+1,12·А+0,65·А+0,74·А-0,89·А,
1-5
соответственно, где А градации и числовые факторы риска, причем
1
A - возраст пациента, лет;
2
А - длительность заболевания, лет;
3
А - постбронходилатационное значение остаточного объема легких (ООЛ), %;
4
А - частота обострений в год;
5
А - степень гиперчувствительности дыхательных путей.
2
1
1
2
Отличие предлагаемого способа также заключается в том, что при F больше F прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки, а при величине F больше F прогнозируют благоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.
Проведенный сопоставительный анализ с прототипом показал, что предлагаемый способ отличается от известного вышеперечисленными приемами и, следовательно, соответствует критерию изобретения «новизна».
Для прогнозирования тяжелого клинического течения заболевания и неблагоприятного прогноза у больных среднетяжелой ХОБЛ был применен метод линейного дискриминантного анализа. 88 обследуемых больных ХОБЛ разделены на 2 группы в зависимости от выраженности одышки по шкале MRC: 48 пациентов с легкой и 40 с тяжелой степенью одышки. При делении больных ХОБЛ на группы, в зависимости от выраженности одышки, наиболее эффективными оказались следующие признаки: степень гиперчувствительности дыхательных путей, частота обострений/год, длительность заболевания, постбронходилатационное значение остаточного объема легких (ООЛ) в % от должной величины, возраст пациента.
20
1
20
Степень гиперчувствительности оценивалась на основании показателя кумулятивной дозы метахолина (провокационная доза - ПД), вызывавшей снижение величины ОФВ на 20% и более от исходного значения. ПД метахолина рассчитывали методом линейной интерполяции по общепринятой формул
20
1
2
1
1
2
1
ПД=antilog{logC+(logC-logC)·(20-R)/(R-R)},
1
1
где C - предпоследняя доза метахолина (изменение ОФВ менее 20%),
2
1
С - последняя доза метахолина (изменение ОФВ≥20%),
1
1
1
R - % снижения ОФВ после C,
2
1
2
R - % снижения ОФВ после С.
20
20
20
20
20
Положительный метахолиновый тест, свидетельствующий о наличии гиперчувствительности, соответствовал значению ПД меньше или равной 0,471 мг, при этом тяжелой степени гиперчувствительности (ПД<0,04 мг) присвоена градация 1, средней степени (ПД 0,04-0,22 мг) - градация 2 и легкой степени гиперчувствительности (ПД 0,23-0,47 мг) градация 3. Пациентам с отрицательным тестом (ПД>0,47 мг) присвоена градация 4 (Иванов А.Ф. Клинико-функциональная характеристика, особенности течения и прогноз бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, болеющих с детства: Автореф… дис. канд. мед. наук. - Иркутск, 2008, с. 7). Информативность признаков оценивалась по F-критерию Фишера, с уровнем значимости р<0,05. Наиболее информативные коэффициенты дискриминантной функции при делении больных среднетяжелой ХОБЛ по степени одышки приведены в таблице 1.
Таблица 1
Признаки
K1i
K2i
Возраст (А<sub>1</sub>)
-0,39
0,47
Длительность заболевания (А<sub>2</sub>)
-0,93
1,12
ООЛ (А<sub>3</sub>)
-0,54
0,65
Частота обострений/год (А<sub>4</sub>)
-0,62
0,74
Степень гиперчувствительности (А<sub>5</sub>)
0,74
-0,89
Constant
-1,32
-1,82
1
2
1
2
На основании дискриминантного анализа построена система из двух уравнений (F и F), характеризующих дискриминантные функции для двух групп больных ХОБЛ: F - с легкой одышкой, F - с тяжелой одышкой.
1
F=Ko1+ΣK1,i×Ai;
2
F=Ko2+ΣK2,i×Ai;
где
1
Ko1 - константа для F,
2
Ко2 - константа для F,
1
K1,i - значения коэффициентов дискриминантной функции для F,
2
K2,i - значения коэффициентов дискриминантной функции для F.
1
2
Определение величин прогностических коэффициентов F и F по формулам позволяет провести сравнение их количественных характеристик, которые и являются оценочными критериями риска развития клинически тяжелого течения заболевания и неблагоприятного прогноза.
1
2
1
2
Авторами предлагаемого способа установлено, что при абсолютной величине F большей абсолютной величины F, прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки. При величине F больше F прогнозируют низкий риск развития тяжелой одышки (благоприятное клиническое течение заболевания). Способ позволяет оценить тяжесть симптомов ХОБЛ в пределах одной стадии заболевания, а также определить клинико-функциональные характеристики неблагоприятного течения заболевания. Данный метод способствует точности прогноза, связанного с течением ХОБЛ на ранних стадиях заболевания.
Точность прогноза при проведении дискриминантного анализа составила 92,0%, а именно для группы пациентов с легкой одышкой - 93,8% и для больных ХОБЛ с тяжелой одышкой - 90,0%.
Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решений в данной и смежных областях медицины. В доступной нам литературе не выявлено способа прогнозирования течения ХОБЛ по вышеприведенным факторам риска при среднетяжелой степени заболевания как для мужчин, так и для женщин.
Это позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критерию «изобретательский уровень».
Способ прогнозирования течения ХОБЛ, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Клинические наблюдения авторов заявляемого способа свидетельствуют о том, что использование предлагаемого технического решения позволяет осуществить прогноз благоприятного и неблагоприятного клинического течения среднетяжелой ХОБЛ. Из изложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Больному ХОБЛ проводят общеклиническое обследование и оценивают функцию внешнего дыхания. На основании анамнестических, клинико-функциональных данных присваивают соответствующие градации и числовые значения установленным факторам риска.
1
2
Затем по формулам определяют величины прогностических коэффициентов F и F, сравнивают их числовые характеристики, по которым и оценивают прогноз течения ХОБЛ.
1
2
При значении F больше F прогнозируют багоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.
2
1
Если абсолютная величина F больше таковой F, то обследуемому(ой) прогнозируют высокий риск развития тяжелой одышки в ближайшие 5 лет.
Предложенный способ прогнозирования течения ХОБЛ на ранних стадиях поясняется примерами конкретного выполнения.
1
2
3
4
20
5
Пример 1. Пациент М., 56 лет (A=-0,22*). Из анамнеза: ХОБЛ средней степени тяжести, одышка беспокоит в течение 2 лет (A=-0,91*), после бронходилататора величина ООЛ составила 169,2% от должного значения (А=-0,73*), выявлен 1 эпизод обострения за предшествующие 12 месяцев (A=-0,54*), ингаляционный провокационный тест с метахолином не выявил гиперчувствительности дыхательных путей (ПД>0,47 мг) - градация 1 (A=1,37*).
*
Стандартизованные данные получены по формуле
,
где  - среднее значение; s - стандартное отклонение; Xj - результаты измерений распределения с исходной размерностью; Aj - стандартизованные значения исходного распределения со средним значением равным нулю и стандартным отклонением равным единице.
1
F=-1,32-0,39·(-0,22)-0,93·(-0,91)-0,54·(-0,73)-0,62·(-0,54)+0,74·0,37=1,35
2
F=-1,82+0,47·(-0,22)+1,12·(-0,91)+0,65·(-0,73)+0,74·(-0,54)-0,89·1,37=-5,04
1
2
F больше F, следовательно, у пациента М. прогноз благоприятного клинического течения заболевания и низкого риска развития тяжелой одышки.
Оценка уровня одышки у данного пациента по шкале MRC в течение 5 лет динамического наблюдения соответствует легкой степени.
1
2
3
4
20
5
Пример 2. Больной Г., 61 год (A=0,49*). Из анамнеза: ХОБЛ средней степени тяжести, одышка беспокоит в течение 5 лет (А=-0,49*), после бронходилататора величина ООЛ составила 199,9% от должного значения (А=2,16*), выявлено 3 эпизода обострения за предшествующие 12 месяцев (А=1,30*), при проведении ингаляционного провокационного теста с метахолином определена высокая степень гиперчувствительности (ПД<0,04 мг) - градация 1 (А=-0,98*). Данные стандартизованы аналогично примеру 1.
1
F=-1,32-0,39·0,49-0,93·(-0,49)-0,54·2,16-0,62·1,30+0,74·(-0,98)=-3,75
2
F=-1,82+0,47·0,49+1,12·(-0,49)+0,65·2,16+0,74·1,30-0,89·(-0,98)=1,09
2
1
F больше F - высокий риск неблагоприятного течения ХОБЛ с прогрессированием одышки.
По шкале MRC у пациента в 2006 году отмечена легкая одышка. В 2011 году у данного пациента по шкале MRC подтверждена тяжелая одышка, приводящая к остановкам через несколько минут ходьбы по ровной местности или при ходьбе на расстоянии 100 метров.
Больные, приведенные в примере 1 и 2, хотя и имеют одинаковую степень тяжести ХОБЛ - сопоставимые показатели бронхиальной обструкции, но при этом течение заболевания у них разное, что и подтверждено проведенным прогнозом.
Точность прогноза при проведении дискриминантного анализа составила 92,0%, а именно для группы пациентов с легкой одышкой - 93,8% и для больных ХОБЛ с тяжелой одышкой - 90,0%.
Таким образом, предлагаемый способ дает возможность прогнозировать благоприятное и неблагоприятное клиническое течение заболевания у больных среднетяжелой ХОБЛ и, своевременно, активизировать патогенетически обоснованную терапию, направленную на снижение легочной гиперинфляции, гиперчувствительности дыхательных путей и предотвращение обострений на ранних стадиях ХОБЛ.