Направления совершенствования лекарственных препаратов моноклональных антител

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.373.3

Направления совершенствования лекарственных препаратов моноклональных антител

О.А. Ваганова, Т.А. Ефремова, А.Н. Миронов, В.А. Меркулов, И.В. Сакаева

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия

Резюме: Лекарственные препараты моноклональных антител успешно закрепились в клинической практике по всему миру. Первые успехи задали направления для разработки следующих поколений препаратов — показали сильные и слабые стороны препаратов данного класса, а также потенциальные возможности для рационального подхода к дизайну антител. Этому способствовали технологической прогресс в биотехнологической промышленности, улучшение понимания механизмов действия антител, влияние их состава и структуры на клиническую эффективность и стремление к её повышению, а также коммерческий успех препаратов, вызвавший своего рода «соревнование» между фармацевтическими компаниями за более ранний вывод на рынок новых продуктов. В статье кратко освещены основные пути совершенствования лекарственных препаратов моноклональных антител, а именно: разработка методов получения полностью человеческих антител, конъюгация моноклональных антител с низкомолекулярными агентами и радиоактивными изотопами, создание би-специфичных и поликлональных антител, получение fc-гибридных белков, модулирование фармакокинетических свойств и повышение клинической эффективности за счет изменения структуры антитела. В работе сопоставлен правовой статус лекарственных препаратов моноклональных антител в Российской Федерации и Соединенных Штатах Америки.

Ключевые слова: лекарственные препараты; моноклональные антитела; регистрация.

DIRECTIONS FOR IMPROYING THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES O.A. Yaganova, T.A. Efremova, A.N. Mironov, Y.A. Merkulov, I.Y. Sakaeva

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia

Abstract: : Therapeutic monoclonal antibodies are successfully used in clinical practice worldwide. The first progress gave directions for the development of the next generation of medicines - it showed the strengths and weaknesses of the mentioned drug class, as well as the potential for a rational approach to antibody design. This was facilitated by technological advances in the biotechnological industry, as well as by improving the understanding of antibody mechanisms of action and the influence of their composition and structure on clinical efficacy and the increase of this parameter. The commercial success of the mentioned medicines caused a kind of «competition» between pharmaceutical companies for the earlier launch of new products. The article briefly highlights the basic ways of improving therapeutic monoclonal antibodies, namely developing the methods for manufacturing wholly human antibodies, monoclonal antibody conjugation with low molecular weight agents and radioactive isotopes, developing bispecific and polyclonal antibodies, producting fc fusion proteins, modulating pharmacokinetic properties and increasing clinical efficacy by changing the structure of an antibody. The legal statuses of therapeutic monoclonal antibodies in the Russian Federation and the United States of America were compared.

Key words: medicines; monoclonal antibodies; marketing authorization.

В условиях глобального экономического кризиса все государства мира вынуждены постоянно реформировать свои системы здравоохранения с целью сдерживания непрерывно растущих расходов и изменения подходов по управлению ресурсами для повышения отдачи от их вложения. В практику здравоохранения активно внедряются последние достижения науки и техники, которые способны сохранить и значительно улучшить качество жизни, продлить количество трудоспособных лет жизни граждан. Особая роль в этом отводится инновационным лекарственным препаратам (ЛП) как обладающим потенциально большей клинической эффективностью. В данной статье нами ретроспективно представлены пути совершенствования ЛП моноклональных антител (МкАТ), а также показаны основные направления дальнейшего развития класса.

В последние три десятилетия препараты данного класса произвели революцию на мировом фармацевтическом рынке благодаря таргетному, высоко-

специфичному действию на патофизиологические причины развития широкого круга заболеваний, преимущественно аутоиммунного, воспалительного и онкологического профиля.

Несмотря на то, что первый препарат моноклональных антител вышел на рынок ещё в 1986 году (ОгШос1опеОКТ-3/Муромонаб- СШ), потребовалось более десятка лет, чтобы данный класс ЛП получил заслуженное признание и начал широко использоваться в медицинской практике по всему миру. Благодаря консолидации усилий научных коллективов крупнейших исследовательских центров и фармацевтических компаний к настоящему моменту более трех десятков ЛП моноклональных антител получили одобрение ре-гуляторных агентств Европы и Америки. Совершенствование и разработка новых методов получения, очистки и анализа качества получаемых препаратов позволили значительно повысить эффективность, безопасность проводимой терапии и снизить иммуно-

генность, а также сделали процесс производства препаратов более экономически выгодным.

От «мышиных» к «человеческим»

Первые технологии получения моноклональных антител основывались на слиянии клеток селезенки мыши с клетками миеломы мыши для получения иммор-тализованной линии клеток, способной неограниченно синтезировать индивидуальные, моноклональные, антитела. Первыми препаратами мышиных антител стали: арцитумомаб, импциромаба пентетат, нофету-момаб, но они не получили распространения по причине высокой иммуногенности и низкой эффективности.

В начале 90-х с помощью генно-инженерных технологий удалось получить химерные МкАТ, когда вариабельные участки мышиного антигена соединены с константными участками легкой и тяжелой цепей человеческого иммуноглобулина (рис. 1). Такие антитела обладают гораздо меньшей иммуногенностью, чем полностью мышиные. Первым коммерчески успешным препаратом химерного моноклонального антитела стал ритуксимаб (Ритуксан), в Европе зарегистрированный под торговым названием «Мабте-ра». Ритуксимаб связывается с антигеном CD-20 на поверхности В-лимфоцитов, инициируя их лизис. К классу химерных антител относится также инфлик-симаб (Ремикейд), который связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНОа), снижая его активность. Рутуксан/Мабтера и Ремикейд признаны одними из самых успешных фармацевтических продуктов (с продажами за всё время обращения 58 и 52 млн. долларов соответственно) [12].

Тем не менее, и химерные антитела не являются полностью безопасными в отношении иммуноген-ности. Антиген связывающая активность антител обусловлена тремя «гипервариабельными» участками CDR в вариабельных участках легкой и тяжелой цепи (рис.1). Поиски путей по уменьшению «мышиной» части в молекуле антитела привели к созданию гуманизированных антител (рис.1), где мышиная часть молекулы сокращена до антигенсвязывающих участков в каждой вариабельной части иммуноглобулина. Препараты гуманизированных антител характеризуются низкой иммуногенностью. К гуманизированным антителам относятся: павилизумаб (Синагис), трасту-зумаб (Герцептин), омализумаб (Ксолар), бевацизумаб (Авастин) и др. Кроме того стали развиваться методы деиммунизации химерных и гуманизированных антител, к которым, например, относится замена иммуно-генных аминокислот на поверхности мышиного вариабельного участка на человеческие неиммуногенные с сохранением прежней аффинности антитела [4, 8].

Следующим шагом к уменьшенью иммуноген-ности препаратов МкАТ стало создание полностью человеческих антител. Первым представителем этого класса моноклональных антител стал адалимумаб (Хумира), который был одобрен FDA в 2002 году. Ада-лимумаб, как и инфликсимаб, связывается с ФНОа и блокирует его действие, но в целом более эффективен

Рис. 1. Схема строения мышиных, химерных, гуманизированных и человеческих антител [6]

в лечении ревматоидного артрита, чем его предшественник. В настоящее время около 200 препаратов моноклональных антител находятся на различных стадиях доклинических и клинических исследований, при этом более 90% из них являются человеческими [3—5, 8].

Поиск терапевтических мишеней

Поиск и валидация новых мишеней — сложный и дорогостоящий процесс. Вот почему антитела второго и третьего поколений действуют на те же биохимические мишени, что и антитела первого поколения. Это повышает вероятность клинической эффективности, а значит возврата вложенных компанией средств на исследование и разработку ЛП, а также облегчает поиск фармакологических моделей для проведения доклинических исследований.

Например, первые препараты-блокбастеры моноклональных антител: ритуксимаб, инфликсимаб, тра-стузумаб, цетуксимаб воздействуют и на хорошо описанные, то есть с достоверной взаимосвязью между мишенью действия ЛП и развитием заболевания, клинические мишени: антиген СБ20 лимфоцитов, фактор некроза опухоли (ФНОа), рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), эпи-дермальный фактор роста (EGFR) соответственно. МкАТ 2-го и 3-го поколений, их «последователи», действуют на эти же мишени, но на другие эпитопы, либо обладают большей аффинностью, при этом они менее иммуногены (поскольку представляют собой не мышиные или химерные антитела, а гуманизированные или человеческие) и имеют больший период полувыведения за счёт пэгилирования и др.

К МкАТ 2-го и 3-го поколений относятся: анти-CD20 антитела («последователи» ритуксимаба): офали-зумаб (Арзерра) и обинутузумаб (Газива), представляющие собой человеческие АТ, действующие на другие (по сравнению с ритуксимабом) эпитопы и имеющие иной механизм действия; блокаторы действия ФНОа («последователи» ифликсимаба): адалимумаб (Хуми-ра, человеческое АТ), цертулизумаба пэрог (Симзия, человеческое АТ пэгилированное), голимумаб (Сим-

пони, человеческое АТ, более продолжительное действие) и др. Интересным фактом является то, что новые молекулы, в целом, регистрируются с изначально более широким применением, чем их предшественники, тогда как показания применения первых ЛП МкАТ расширялись постепенно.

Поиск новых терапевтических мишеней ведется значительно сложнее. Так, открытие новых мишеней более вероятно в онкологии, чем в иммунологии, где патогенез развития заболеваний достаточно хорошо описан [3]. Разрабатываются антитела и для лечения ор-фанных заболеваний (например, экулизумаб (Солирис), использующийся для лечения пароксизмальной ночной ге-моглобинурии).

Основные механизмы терапевтического действия лекарственных препаратов монокло-нальных антител приведены на рисунке 2.

Конъюгация с низкомолекулярными лекарственными препаратами и радиоактивными изотопами

Конъюгация антитела с ци-тотоксическими низкомолекулярными ЛП или радиоактивными изотопами обеспечивает направленную доставку прикрепленных агентов и улучшает эффективность проводимой терапии, благодаря таргентно-му связыванию антитела с опухолевыми клетками.

Например, одобренный FDA в 2013 году трастузумаба эм-танзин (Kadcyla) представляет собой конъюгат трастузумаба (Герцептин) и ингибитора полимеризации тубулина (DM1), связанных друг с другом посредством тиоэфирного линкера. Трастузумаб селективно связывается с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2, попадает внутрь опухолевой клетки, где происходит высвобождение цитотоксической

Рис. 2. Механизмы действия лекарственных препаратов моноклональных антител [5]. На рисунке представлены основные механизмы действия ЛП МкАТ. Справа обозначены примеры ЛП, действующие по описанному механизму. Символом «*» обозначены ЛП, имеющие несколько механизмов действия, например, даун-регуляция рецепторов может вызываться как блокадой рецептора, так и связыванием лиганда антителом.

части препарата. Преимуществом препарата является селективная доставка DM1 внутрь опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 [3, 11, 13].

Аналогично действует ранее одобренный FDA (август 2011) брентуксимаба ведотин (Adcertis) — конъ-югат химерного антитела, связывающегося с CD30, противоопухолевым агентом (монометилэуриста-тин Е). Препарат применяется для лечения ходж-скинской лимфомы, апластической крупноклеточной лимфомы и эмбриональной карциномы. По сходному механизму действует гемтузумаба озами-цин (Mylotarg), который содержит анти-CD33 антитела, соединенные с цитотоксическим антибиотиком каликреамицином, однако его регистрация была прекращена как в США так и в Европе, в том числе по причине низкой эффективности [3, 11, 13].

В Российской Федерации зарегистрирован только один препарат подобной конструкции: ибриту-момаба тиуксетин (Зевалин) — конъюгат анти- CD20 антитела с радиоактивным изопотом иттрия-90 [17], показанный для лечения CD-20 положительной ин-долентной В-клеточной неходжкинской лимфомы у взрослых пациентов.

Биспецифичные и поликлональные антитела

В патогенез большинства заболеваний включается несколько механизмов развития, поэтому одновременное воздействие на две и более клинических мишеней способно в несколько раз повысить эффективность проводимой фармакотерапии. Первым препаратом, блокирующим одновременно две мишени, стал кату-максомаб (Ремоваб), зарегистрированный в Европе в 2009, в РФ в 2012 году (в США препарат зарегистрирован не был). Катумаксомаб соединяется одновременно с EPCAM (эпителиальная молекула клеточной адгезии) на опухолевых клетках и с антигеном CD30 на Т-лимфоцитах, и таким образом происходит пространственное сближение клеток иммунной системы и опухолевых, индуцируются иммунные механизмы, направленные на гибель опухолевых клеток [10, 17].

На стадии клинических исследований находится блинатумомаб (в том числе и в Российской Федерации), который связывается с опухолевым антигеном CD19 и антигеном CD3 на лимфоцитах [17, 18].

Интересным представляется создание олигокло-нальных или поликлональных антител, воздействующих на одну или несколько клинических мишеней. Например, лекарственный препарат розролимупаб — человеческое поликлональное антитело к антигенам резуса D крови, образованное 25 отдельными рекомби-нантными антителами, в настоящий момент проходит клинические испытания для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а также для предотвращения гемолитической болезни новорожденных.

Клинические исследования также проходит препарат, представляющий собой смесь двух антител к эпидермальному фактору роста (EGFR). Сообщается, что такая смесь антител продуцируется на одной культуре клеток, проходит совместную очистку, что

снижает стоимость получения продукта по сравнению с обособленным получением двух моноклональ-ных антител [5].

Fc-гибридные белки (Fc-fusion protein) Значительным успехом в биотехнологической промышленности стало «сшивание» генов, кодирующих два и более фрагментов различных белков и получение новых, гибридных, продуктов, совмещающих свойства образующих их структур. Наибольший коммерческий и клинический успех получили белковые препараты, включающие Fc-фрагмент молекулы иммуноглобулина (чаще IgG) (рис. 3). Fc-фрагмент обуславливает антителозависимую клеточную цито-токсичность и комплемент зависимую цитотоксич-ность гибридного белка. Кроме того, наличие в молекуле Fc-фрагмента значительно продлевает период полувыведения прикрепленного белка благодаря связыванию с неонатальным FnR-рецептором (дни и недели), а также уменьшает почечный клиренс в связи с увеличением молекулярной массы молекулы, тогда как сшитые с ними белки, обладающие небольшой молекулярной массой, быстро элиминируются из организма (минуты и часы), что ограничивает их терапевтическое применение. Это способствует пролонгированию терапевтического действия присоединенной к антителу молекулы и повышению клинической эффективности [4, 7]. В настоящее время к медицинскому применению в США одобрено 8 лекарственных препаратов fc-гибридных белков, в таблице 1 описаны их структурные компоненты, механизм действия, а также обозначен правовой статус в России.

Повышение клинической эффективности Механизм действия лекарственных препаратов, содержащих МкАТ представлен на рис. 2. Существуют различные пути повышения клинической эффективности подобных препаратов, одним из которых является улучшение аффинности связывания с FcR рецепторами. Повышение аффинности, однако, может не только значительно повысить эффективность лекарственного препарата, но и вызвать нежелательные реакции (НР).

Например, первый препарат МкАТ, Муромонаб-CD3, за счет связывания с FcR рецептором, активировал Т-лимфоциты, вызывал кратковременный выброс цитокинов, который приводил к острому гриппо-по-добному синдрому у пациентов [4, 5]. Понижение и полное нивелирование эффекторных функций достигается за счет замены отдельных аминокислот в Fc-фрагменте антитела и/или за счет его агликозилиро-вания [5]. Некоторые антитела полностью лишены Fc-фрагмента и, соответственно, связанных с ним свойств, например, таких как эффекторные функции и продолжительный период полувыведения. Период полувыведения препарата увеличивается путём пегилирования соединения. Ранее упоминавшийся ЛП цертолизумаба пэрол (Симзия) представляет собой пегилированный Fa^-фрагмент молекулы антитела и не содержит Fc-фрагмент. Обычно обособленный Fa^-фрагмент моле-

кулы антитела имеет период полувыведения около 20 минут, тогда как период полувыведения цертулизумаба пэрол составляет около 14 дней, что приближается к значениям для целого антитела. Это первый препарат подобного типа, одобренный ЖА.

В других МкАТ, напротив, увеличивают эффек-торные функции путём направленных изменений структуры. Это позволяет добиться большей клинической эффективности, снижения доз и снижения стоимости ЛП. Обратной стороной увеличения эф-фекторных функций АТ является значительное повышение риска возникновения НР у пациентов.

Основными путями по повышению эффекторных функций АТ считаются выявление случайных или направленных мутаций Бе-фрагмента, приводящих к искомым изменениям свойств АТ, а также изменение гликозилирования АТ [5]. Например, замена глицина на аланин в 236 положении увеличивает аффинность !%01 к рецептору ¥суМ!А в 70 раз и в 15 раз повышает селективность к этому активирующему рецептору, чем к родственному ингибирующему рецептору РсуЯНВ [5].

Рис. 3. Схема строения МкАТ и ¥с-гибридных белков [4]

Снижение уровня фукозы в Бе-фрагменте антитела значительно повышает антитело зависимую клеточную цитотоксичность, аналогичные эффекты достигаются при увеличения количества Ж-ацетилглюкозамина. Повышение комплемент зависимой клеточной цитотоксичности наблюдается при повышении содержания ^-галактозы [3, 5].

Вышеописанные подходы применяются как для создания новых лекарственных продуктов МкАТ, так

Таблица 1

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РС-ГИБРИДНЫХ БЕЛКОВ В РФ И США

Международное непатентованное наименование/ Торговое наименованпие Структурные компоненты Механизм действия Показание к применению Дата регистрации в США, [13] Правовой статус в РФ, [17]

Ревматоидный артрит,

Этанерцепт ЕпЪге1/ Энбрел Рецептор ФНО/ Бе (1я01) Ингибирует связывание ФНО с рецептором ювенильный идиопа-тический полиартит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз 02.11.1998 Зарегистрирован 19.08.2009

Алефацепт Атеугее ЬРА-3/ Бе (1я01) Связывается с СБ2 и ингибирует активацию Т-лимфоцитов Хронический пляшечный псориаз 30.01.2003 Не зарегистрирован-

Абатацепт Огепе1а/Оренсия СТЬА-4/ Бе (1я01) Связывается с СБ80/ СБ86 и ингибирует активацию Т-лимфоцитов Ревматоидный артрит 23.12.2005 Зарегистрирован 06.07.2009

Рилонацепт Агеа1уй Рецептор 1Ь-1/ Бе (1я01) Ингибирует связывание1Ь-1 с рецептором Криопирин-ассоцииро-ванные периодические синдромы 27.02.2008 Не зарегистрирован-

Ромиплостим КрМ/Энплейт Тромбопоэтин связывающие-пептиды/ Бе (1я01) Активация тромбопо-этинового рецептора и увеличение образования тромбоцитов Хроническая идиопа-тическая тромбоцито- Зарегистри-

пеническая пурпура у пациентов, перенесших спленэктомию 22.08.2008 рован 01.10.2009

Белатацепт КШодх/Нулоджикс СТЬА-4 / Бе (1я01) Связывается с СБ80/ СЭ86 и ингибирует активацию Т-лимфоцитов Профилактика отторжения трансплантата почки 15.06.2011 Зарегистрирован 20.04.2012

Афлиберцепт Еу1еа Рецепторы УЕОБ 1 и 2/ Бе (1я01) Блокирует активацию рецепторовУЕОБ-рецепторов и ангиогинез Возрастная макулярная дистрофия, макулярный отек 18.11.2011 Разрешено проведение КИ

Зив-афлиберцепт 7аИгар Рецепторы УЕОБ 1 и 2/ Бе (1я01) Блокирует активацию рецепторов УЕОБ-рецепторов и ангиогенез Метастатический коло-ректальный рак 03.08.2012 Разрешено проведение КИ

и для улучшения свойств имеющихся на рынке продуктов (при создании «bio-better» антител).

Общая схема модификации структуры АТ представлена на рис. 4.

Bio-better (me better) антитела

Bio-better антителами называют ЛП, воздействующие на те же терапевтические мишени, что и оригинальный препарат. Однако bio-better препараты изначально создавались с целью улучшения фармакологических свойств, например, оптимизация профиля гликозилирования для увеличения/уменьшения эф-фекторных функций или модификации Fc-домена для увеличения периода полувыведения молекулы. Созданы bio-better версии ритуксимаба, трастузума-ба, цетуксимаба и бевацизумаба, все они находятся на различных этапах клинических исследований и не одобрены в настоящее время для медицинского применения [1].

Биоаналогичные препараты

Окончание сроков действия патентов на первые препараты-блокбастеры МкАТ и наличие высокой потребности в них стимулирует производителей к созданию их аналогов. В отличие от низкомолекулярных ЛП создание точной копии оригинального биотехнологического ЛП невозможно, что привело к появлению термина «биоаналогичный». Биологически аналогичным ЛП (биоаналогом) называют препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию, производимую биологическим источником или получаемую из него, сходный с ЛП сравнения (оригинальным лекарственным препаратом) по качеству, безопасности и эффективности, а выявленные

Рис. 4. Пути модификация структуры антитела для улучшения фармакодинамических и фармакокинетических свойств [3]

отличия от оригинального препарата не имеют клинической значимости [16].

В Европейском Союзе первые биоаналогичные препараты МкАТ были одобрены в сентябре 2013 года. Ими стали Remsima и Inflectra, которые показали аналогичные результаты по клинической эффективности, безопасности, а также качества с оригинальным препаратом Ремикейд/Remicade (инфликсимаб) [10].

Стоит отметить, что вышеупомянутые биоаналоги инфликсимаба далеко не первые. Биоаналоги ритуксимаба (Reditux, Kikuzubam и др.), этанерцепта (Etanar, Yisaipu), абциксимаба (Clotinab), трастузу-маба (Canmab) и некоторых других МкАТ получили официально зарегистрированы в странах Юго-Восточной Азии и Латинской Америки [1,9].

В Российской Федерации и Соединенных Штатах Америки биоаналогичных препаратов моноклональ-ных антител не зарегистрировано.

Доступность лекарственных препаратов моноклональных антител в Российской Федерации

Ключевым показателем доступности ЛП для граждан является выдача разрешения на их обращение в государстве регулирующими органами. Анализ реестра зарегистрированных препаратов МкАТ в США и РФ показал, что на настоящий момент в США одобрено 40 препаратов МкАТ и 8 препаратов ic-гибридных белков против 27 и 4 препаратов соответственно в России (в отношении ещё 6 ЛП выдано разрешение на проведение клинических исследований, табл. 2).

Сопоставление дат регистрации ЛП МкАТ в РФ и США показало (рис. 5), что в целом регистрация данной группы препаратов в нашей стране происходит с

отставанием от США. Однако, временной интервал в регистрации ЛП МкАТв РФ, наблюдавшийся в 90-е гг. и начало 2000-х, в последние годы значительно уменьшился (что, скорее всего, характерно для всех инновационных препаратов). Последний зарегистрированный в РФ препарат — Перьетта (пертузумаб) отстает по времени регистрации в США на 10 месяцев и был зарегистрирован одновременно с регистрацией в ЕС (процедура централизованной регистрации).

Количество зарегистрированных препаратов моноклональных антител в США вышло на постоянный уровень (ежегодно FDA одобря-

Рис. 5. Выход на рынок отдельных препаратов МкАТ и Fc-гибридньа белков в РФ и США

ет 2—3 препарата МкАТ), одновременно с этим в РФ наблюдается рост количества впервые зарегистрированных препаратов, что связано преодолением отставания, наблюдавшегося ранее. Так, с 2011 по 2013 год FDA были одобрены семь ЛП моноклональных антител: белимумаб, ипилимумаб, брентуксимаба ведотин, раксибакумаб, пертузумаб, трастузумаба эмтанзин и обинутузумаб, а также 3 препарата Fc-гибридных белков: белатацепт, афлиберцепт, зив-афлиберцепт. При этом три препарата из вышеперечисленных зарегистрированы в РФ и в отношении пяти препаратов выдано разрешение на проведение клинических исследований, что в целом позволяет говорить, что РФ не отстает от мировых тенденций в регистрации высокотехнологичных и инновационных ЛП.

Лекарственные препараты моноклональных антител успешно закрепились в медицинской практике по всему миру. Их клинический и коммерческий успех стимулирует фармацевтические компании к расширению показаний уже имеющихся на рынке продуктов,

а также к разработке новых. Этому способствуют и достижения в биотехнологической промышленности: процесс производства антител стал менее затратным, а выход целевого продукта выше. Несомненно, разработка и совершенствование ЛП МкАТ в ближайшие годы не снизят темпов: антитела будущего будут превосходить по клинической эффективности и безопасности существующие, будут дешевле и доступнее, будут обладать меньшей иммуногенностью, иметь новые показания к применению, улучшенный способ доставки (лекарственные формы) и требовать меньшее число введений.

Лекарственные препараты МкАТ, как и любые другие высокотехнологичные продукты, требуют особого, внимательного подхода к применению для достижения максимальной пользы. Появление таких ЛП на рынке должно сопровождаться целым рядом организационных процедур со стороны государства. В отношении регистрации это должно выражаться в адаптации регу-ляторных руководств с целью ускорения процесса доступа на рынок без снижения качества экспертизы, что невозможно без тесного взаимодействия регуляторных агентств, научных учреждений и фармацевтических компаний. Подразделения, осуществляющие информационную поддержку и стимулирующие взаимодействие заинтересованных сторон, в настоящий момент активно функционируют в Европе и США. Постре-

Таблица 2

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

МНН ТН Правовой статус

__США [131_ _ЕС [10]_ _РФ [17]_

Белимумаб Бенлиста/ Benlysta Зарегистрирован 09.03.2011 Зарегистрирован 13.07.2012 Зарегистрирован 02.03.2012

Ипилимумаб Yervoy Зарегистрирован 25.03.2011 Зарегистрирован 13.07.2013 Выдано разрешение на проведение КИ

Белатацепт Nulojix/ Нулоджикс Зарегистрирован 15.06.2011 Зарегистрирован 17.06.2011 Зарегистрирован 20.04.2012

Брентуксимабаведотин Adcetris Зарегистрирован 19.08.2011 Зарегистрирован 25.10.2012 Не зарегистрирован

Афиберцепт Eylea Зарегистрирован 18.11.2011 Зарегистрирован 22.11.2012 Выдано разрешение на проведение КИ

Пертузумаб Перьета/ Perjeta Зарегистрирован 08.06.2012 Зарегистрирован 04.03.2013 Зарегистрирован 22.03.2013

Зив-афлиберцепт Zaltrap Зарегистрирован 03.08.2012 Зарегистрирован 01.02.2013 Выдано разрешение на проведение КИ

Раксибакумаб Raxibacumab Зарегистрирован 14.12.2012 Не зарегистрирован Не зарегистрирован

Трастузумаба эмтанзин Kadcyla Зарегистрирован 22.02.2013 Зарегистрирован 15.11.2013 Выдано разрешение на проведение КИ

Обинутузумаб Gazyva Зарегистрирован 01.11.2013 Выдано разрешение на проведение КИ Выдано разрешение на проведение КИ

гистрационное организационное сопровождение обращения высокотехнологичных ЛП должно включать мониторинг правильного применения, мониторинг безопасности и экспертизу клинической эффективности и безопасности при включении продуктов в листы

литература

1. Beck A. Biosimilar, biobetter and next generation therapeutic antibodies. MAbs 2011; 3(2): 107-110.

2. Scott AM, Allison JP, Wolchok JD. Monoclonal antibodies in cancer therapy. Cancer Immunity 2012; 12: 14.

3. Beck A, Wurch T, Bailly C, Corvaia N. Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nat Rev Immunol 2010; 10(5): 345-52.

4. Carter PJ. Introduction to current and future protein therapeutics: a protein engineering perspective. Exp Cell Res 2011; 317(9): 1261-69.

5. Chan ACl, Carter PJ. Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2010; 10(5): 301-16.

6. Chamow S. Fc-Fusion Proteins: A Growing. Class of Therapeutics. Available from: http://www.austropa-interconvention.at/congress/esact2011_ab-stract/downloads/ESACT%20Workshop%20C%20Fusion%20Proteins.pdf (cited 2014 Feb 3).

7. Czajkowsky DM, Hu J, Shao Z, Pleass RJ. Fc-fusion proteins: new developments and future perspectives. EMBO Mol Med. 2012; 4(10): 1015-28.

8. Dimitrov DS, Marks JD. Therapeutic antibodies: current state and future trends - is a paradigm change coming soon? Methods Mol Biol. 2009; 525: 1-27.

9. Dorner T, Strand V, Castañeda-Hernández G et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2013; 72(3): 322-8.

10. European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/ ema/ (cited 2014 Feb 3).

11. Firer MA, Gellerman G. Targeted drug delivery for cancer therapy: the other side of antibodies. J Hematol Oncol 2012; 5: 70.

12. First Word Lists: The best selling drugs of all time - lifetime sales analysis. Available from: http://www.firstwordpharma.com/node/1121279 #axzz2sCPCy1eL (cited 2014 Feb 3).

13. Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda.gov/ (cited 2014 Feb 3).

14. Nelson AL, Dhimolea E., Reichert JM. Development trends for human monoclonal antibody therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(10): 767-74.

15. Reichert JM. Monoclonal antibodies as innovative therapeutics. Curr Pharm Biotechnol 2008; 9(6): 423-30.

16. Васильев АН, Ниязов РР, Енгалычева ГН и др. Подтверждение качества, доклинические и клинические исследования биологически аналогичных лекарственных препаратов. Общие принципы. Ремедиум 2013; 6: 22-26.

17. Государственный реестр лекарственных средств. Available from: http:// grls.rosminzdrav.ru/ (cited 2014 Feb 3).

18. Реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований в ЕС. Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu.

возмещения, своевременное информирование врачей и пациентов о потенциальной пользе и возможных рисках применения ЛП и др. Всё это будет способствовать ускорению оборачиваемости ЛП в государстве и повышению качества медицинской помощи.

references

1. Beck A. Biosimilar, biobetter and next generation therapeutic antibodies. MAbs 2011; 3(2): 107-110.

2. Scott AM, Allison JP, Wolchok JD. Monoclonal antibodies in cancer therapy. Cancer Immunity 2012; 12: 14.

3. Beck A, Wurch T, Bailly C, Corvaia N. Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nat Rev Immunol 2010; 10(5): 345-52.

4. Carter PJ. Introduction to current and future protein therapeutics: a protein engineering perspective. Exp Cell Res 2011; 317(9): 1261-69.

5. Chan ACl, Carter PJ. Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2010; 10(5): 301-16.

6. Chamow S. Fc-Fusion Proteins: A Growing. Class of Therapeutics. Available from: http://www.austropa-interconvention.at/congress/esact2011_ab-stract/downloads/ESACT%20Workshop%20C%20Fusion%20Proteins.pdf (cited 2014 Feb 3).

7. Czajkowsky DM, Hu J, Shao Z, Pleass RJ. Fc-fusion proteins: new developments and future perspectives. EMBO Mol Med. 2012; 4(10): 1015-28.

8. Dimitrov DS, Marks JD. Therapeutic antibodies: current state and future trends - is a paradigm change coming soon? Methods Mol Biol. 2009; 525: 1-27.

9. Dorner T, Strand V, Castañeda-Hernández G et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2013; 72(3): 322-8.

10. European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/ ema/ (cited 2014 Feb 3).

11. Firer MA, Gellerman G. Targeted drug delivery for cancer therapy: the other side of antibodies. J Hematol Oncol 2012; 5: 70.

12. First Word Lists: The best selling drugs of all time - lifetime sales analysis. Available from: http://www.firstwordpharma.com/node/1121279 #axzz2sCPCy1eL (cited 2014 Feb 3).

13. Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda.gov/ (cited 2014 Feb 3).

14. Nelson AL, Dhimolea E, Reichert JM. Development trends for human monoclonal antibody therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(10): 767-74.

15. Reichert JM Monoclonal antibodies as innovative therapeutics. Curr Pharm Biotechnol 2008; 9(6): 423-30.

16. Vasilev AN, Niyazov RR, Engalycheva GN.et al. Confirmation of quality, preclinical and clinical studies of biologically similar drugs. General principles. Remedium 2013; 6: 22-26 (in Russian).

17. State register of medicines. Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/ (cited 2014 Feb 3) (in Russian) (in Russian).

18. Register of permits to conduct clinical trials in the EU. Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu.

об авторах:

authors:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Ваганова Ольга Александровна. Начальник лаборатории биотехнологических препаратов Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств, канд. фарм. наук.

Ефремова Татьяна Александровна. Эксперт 2-й категории лаборатории биотехнологических препаратов Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств.

Миронов Александр Николаевич. Генеральный директор, д-р. мед. наук. Меркулов Вадим Анатольевич. Первый заместитель генерального директора, д-р мед. наук.

Сакаева Ирина Вячеславовна. Заместитель генерального директора по экспертизе лекарственных средств,канд. фарм. наук.

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation

of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8

Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.

Vaganova OA. Head of Laboratory of biotech drugs of Test Center of Quality

Expertise of Medicines. Candidate of Pharmaceutical Sciences.

Efremova TA. 2nd category expert of Laboratory of biotech drugs of Test Center

of Quality Expertise of Medicines.

MironovAN. Director General. Doctor of Medical Sciences. MerkulovVA. First Deputy Director General. Doctor of Medical Sciences. Sakaeva IV. Deputy Director General for the expertise of drugs. Candidate of Pharmaceutical Sciences.

адрес для переписки:

Ваганова Ольга Александровна; Vaganova@expmed.ru

Статья поступила 17.03.2014 г.

Принята к печати 25.03.2014г.