Нарушение функций ГГАКС в экспериментальной модели синдрома хронической усталости

возвращением через 2 недели к уровню у контрольных животных. Плотность 5НТ1а-рецепторов уменьшилась через 1 неделю в 3 раза (16,6 %) с сохранением уровня 2-2380 28 ,8 % через 2 недели.

Двухнедельное введение овариэктомированным крысам 17Р -эстрадиола снизило количество сайтов связывания [3Н]-серотонина более чем в 2 раза (38,4 %), увеличило количество 5НТ3-рецепторов (124,4 %) и уменьшило до 12 % плотность 5НТ1а-рецепторов. Ди-дрогестерон увеличил количество сайтов связывания [3Н]-серотонина более чем в 2,5 раза (255 %), уменьшил на 78 % плотность 5НТ3-рецепторов и увеличил количество 5НТ1а-рецепторов более чем в 2 раза (237,2 % по сравнению с контрольной группой животных). Фемостон снизил количество связанного [3Н]-серотонина в 4 раза (26,9 %), увеличил до 149,9 % количество 5НТ3-рецепторов, снизил до 45,5 % плотность 5НТ1а-рецепторов по сравнению с контролем.

Таким образом, женские половые гормоны определяют состояние серотонинергической системы головного мозга с неоднозначным влиянием на различные подтипы серотониновых рецепторов.

Новые подходы фармакотерапии когнитивных расстройств при дисбалансе эстрогенов

Федотова Ю.О.

НИИ экспериментальной медицины РАМН; акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376

В настоящее время известно, что для коррекции обмена веществ, при возникающих гормональных сдвигах в гипофизарно-овариальной системе у женщин, как правило, назначают стандартную заместительную гормонотерапию.

Показания к заместительной гормонотерапии распространяются на всю симптоматику климактерического синдрома и сопутствующий ему комплекс метаболических расстройств, однако ни один из используемых вариантов гормонотерапии не может воспроизвести утраченный естественный гормональный статус, особенно индивидуальный циркадный ритм.

Кроме того, заместительная гормонотерапия не может всесторонне имитировать всю совокупность индивидуального адекватного гормонального фона. При этом, положительный результат данной терапии нередко сопровождается рядом побочных явлений, весьма губительных для отдельных пациенток. Так, длительное применение эстрогенсодержащих препаратов в качестве заместительной терапии в большинстве случаев приводит к резким нарушениям в сердечнососудистой и гепатобилиарной системах, а также к появлению новообразований.

Следует отметить, что в эти схемы лечения не входит оптимальная нормализация мнестических процессов пациента, а сведения о какой-либо фармакологической коррекции нарушений высших функций мозга при патологическом функционировании гипофизарно-

овариальной системы, кроме заместительной гормональной терапии, отсутствуют.

В работе обсуждаются проблемы разработки новых подходов к фармакокоррекции, при которых используемые различные нейротропные препараты или их комбинация с эстрогенами в минимальных дозах прямо или опосредованно модулируют функциональную активность нейромедиаторных или гормональных систем, приводя к улучшению или полной нормализации процессов высшей нервной деятельности мозга.

Проведенный в работе анализ эффектов комбинированной терапии нейротропными веществами с 17Р-эстрадиолом открывает перспективы для создания новых фармакологических препаратов, сочетающих в себе одновременно гормональный и нейромедиаторный агенты. На основе экспериментальных данных могут быть предложены новые подходы к применению нейротропных средств и/или их комбинациий с гормональными препаратами для эффективной фармакокоррекции расстройств высших функций мозга при дисбалансе эстрогенов в организме.

Работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда, грант РГНФ № 06-06-00551а.

Нарушение функций ГГАКС в экспериментальной модели синдрома хронической усталости

Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А.

НИИ экспериментальной медицины РАМН; акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376

Экспериментальные модели синдрома хронической усталости (СХУ) открывают большие, по сравнению с клиникой, возможности исследования механизмов нарушения функций ГГАКС при этом заболевании. В работе использована модель иммунологически индуцированной СХУ, ассоциированной с вирусной инфекцией, которая создавалась у крыс при в/бр введении синтетической двуцепочечной РНК (Poly I:C). Инъекции Poly I:C в дозе 3 мг/кг вызывали снижение спонтанных пробежек до 60 % в течение 7—14 дней, что явилось маркером создания экспериментального СХУ. Прослежено изменение уровня кортикостерона (Кс) в крови животных в течение 14 суток после введения Poly I:C и физиологического раствора контрольным животным в таком же объеме, в том числе на фоне холодового стресса (—20 °С, 30 мин) за 1 ч до инъекции препаратов.

Для выявления нарушений функций ГГАКС в ее различных звеньях проведены стандартные пробы с в/бр введением АКТГ в дозе 250 мг/кг или гидрокортизона в дозе 25 мг/кг на 7, 9, 14-е дни после инъекций Poly I:C на фоне стресса.

Показано значительное увеличение концентрации Кс в первые часы после введения препаратов, что рассматривается как стрессорная реакция на процедуру введения. На 5—7-е дни только у животных, получавших Poly I:C, наблюдался второй пик подъема уровня Кс. К 14-м суткам

Психофармакология и биологическая наркология / том 8 / выпуск 1-2, часть 2 / 2008

ISSN 1606-8181

концентрация Кс достигает базального уровня у животных обеих групп. После аппликации холодового стресса только у крыс с Poly I:C значительно повысился уровень Кс во все регистрируемые сроки. Введение АКТГ вызывало адекватное 2-3-кратное повышение уровня Кс у контрольных животных и значительное снижение концентрации Кс на 7 и 9-е дни у крыс, получавших Poly I:C, что, по-видимому, связано с изменением чувствительности клеток надпочечников к АКТГ. Введение гидрокортизона также вызывало значимое снижение уровня Кс на 7, 9, 14-е дни у животных с Poly I:C по сравнению с уровнем гормона у контрольных животных, что свидетельствует о нарушении проявления механизма отрицательной обратной связи.

Полученные данные позволяют заключить, что хотя уровень циркулирующего Кс в крови радикально не изменен у животных, получавших Poly I:C на фоне стрессорного воздействия, однократное введение этого препарата вызывает нарушение функций ГГАКС за счет снижения чувствительности клеток надпочечников к АКТГ и угнетения основного механизма центральной регуляции функций ГГАКС — механизма отрицательной обратной связи.

Действие женских половых стероидов на дофаминовые рецепторы головного мозга овариэктомированных самок крыс

Харчилава О.М., Валеева Л.А.

Башкирский государственный медицинский университет; Ленина ул., 3, Уфа, 450000

Дофаминовые рецепторы головного мозга играют важную роль в регуляции эндокринной системы, полового, пищевого, оборонительного поведения, мышления, в возникновении аффективных и психических расстройств (П.В. Сергеев и соавт., 1999). Нейроэндокринные и психоэмоциональные нарушения у женщин часто возникают в период менопаузы. Пик психических заболеваний также приходится на постменопаузальный период (R. Boose et al., 1998). Однако роль дофаминовых рецепторов мозга в патогенезе нейроэндокринных нарушений в климактерическом периоде изучена недостаточно. Нет также четких представлений о характере действия препаратов женских половых на дофаминовые рецепторы мозга в период менопаузы.

Методы исследований. Опыты были поставлены на 500 белых беспородных крысах-самках весом 140— 160 г. Менопаузу моделировали путем хирургической овариэктомии (Я.Д. Киршенблат, 1989).

В эксперименте участвовали 6 групп: ложноопе-рированные крысы, крысы, подвергшиеся хирургической овариэктомии, овариэктомированные крысы, в течение двух недель, получавшие 17Р-эстрадиол (20 мкг/сут), дидрогестерон (100 мкг/сут) и фемостон (17Р-эстради-ол + дидрогестерон в тех же дозировках) или плацебо. Крыс забивали путем декапитации, выделяли мозг и получали мембранную фракцию гомогената мозга путем

дифференциального ультрацентрифугирования. Дофаминовые рецепторы определяли радиолигандным методом (Lim, 1989) с использованием блокатора Dj-рецепторов [3Н]-спиперона в концентрации 0,5 нМ и 2-2381 2 нМ. Белок определяли по Лоури (Lowry, 1951).

Результаты. После хирургической овариэктомии уровень специфического связывания [3Н]-спиперона в концентрации 0,5 нМ повысился в 4 раза, а в концентрации 2 нМ — в 30 раз по сравнению с ложно-оперированными животными. Таким образом, после хирургической овариэктомии количество сайтов связывания [3Н]-спиперона в низкой и высокой концентрациях в головном мозге увеличивается.

Концентрация 0,5 нМ близка к Kd [3Н]-спиперона, а величина Kd лиганда характеризует его сродство к рецепторам, характеризуя аффинность рецепторов, при концентрации 2 нМ происходит насыщение мест связывания [3Н]-спиперона, характеризуя количество дофаминовых рецепторов в мозге (П.В. Сергеев и соавт., 1999). Можно предположить, что билатеральная овариэктомия приводит к повышению аффинности и плотности дофаминовых рецепторов в мозге. При этом более чувствительным к дефициту половых стероидов является количество дофаминовых рецепторов.

Двухнедельное введение 17Р-эстрадиола с первого дня овариэктомии повысило уровень связывания [3Н]-спиперона в концентрации 0,5 и 2 нМ в 2,5 и 2 раза относительно овариэктомированных крыс, получавших плацебо. Дидрогестерон оказывал аналогичное действие. У овариэктомированных крыс, получавших фемостон, количество сайтов связывания меченого лиганда в концентрации 0,5 нМ повысилось в 2 раза, а в концентрации 2 нМ — снизилось в 8 раз по сравнению с овариэктомированными крысами, не получавшими препарат. Таким образом, фемостон снижает плотность дофаминовых рецепторов, приближая ее к уровню интактных животных, оказывая модулирующее действие на Dj-рецепторы мозга.

Фармакологическая коррекция постстрессорных нарушений липидного обмена при терапии алиментарной дистрофии

Хныченко Л.К., Сапронов Н.С.

НИИ экспериментальной медицины РАМН; акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376

Известно, что избыточный вес и ожирение — факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, нарушений функции печени. Другой не менее важной проблемой является дефицит массы тела. Существует опасность, что при необоснованном похудении недостаточная масса тела может привести к ухудшению здоровья, увеличению смертности от инфаркта миокарда и инсульта головного мозга. У пациентов с недостаточной массой тела по сравнению с больными других групп чаще возникает блокада правой и левой ножек пучка Гисса, наблюдается снижение

Психофармакология и биологическая наркология / том 8 / выпуск 1-2, часть 1 / 2008

ISSN 1606—8181