Иммунотропные эффекты L-аргинина в исходном состоянии и в условиях эмоционально-болевого стресса

УДК 612.398.192:612.884

ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ L-АРГИНИНА В ИСХОДНОМ СОСТОЯНИИ И В УСЛОВИЯХ ЭМОЦИОНАЛЬНО-БОЛЕВОГО СТРЕССА

© Северьянова Л.А., Бобынцев И.И., Крюков А.А., Долгинцев М.Е.

Кафедра патофизиологии Курского государственного медицинского университета

Исследовано влияние малых доз L-аргинина (от 15 до 450 мкг/кг) на эффекторные звенья гуморального и клеточного иммунного ответа у крыс и активность нейтрофилов у мышей в исходном состоянии и в условиях эмоционально-болевого стресса. Установлено, что в исходном состоянии аминокислота усиливала гуморальный иммунный ответ, повышала активность бактерицидных кислородзависимых и фагоцитарных механизмов нейтрофилов, но угнетала развитие гиперчувствительности замедленного типа. В условиях стресса L-аргинин оказывал стресслимитирующее действие в отношении всех звеньев иммунного ответа.

Ключевые слова: L-аргинин, стресс, иммунный ответ, фагоцитоз.

IMMUNOTROPIC EFFECTS OF L-ARGININE IN THE NON-STRESSFUL CONDITION AND

IN THE EMOTIONALLY PAINFUL STRESS Severyanova L.A., Bobyntsev I.I., Kryukov A.A., Dolgintsev M.E.

Pathophysiology Department of the Kursk State Medical University

The effects of low doses of L-arginine (from 15 up to 450 mcg/kg) on the effector mechanisms of the humoral and cellular immune response in rats and neutrophil activity in mice were investigated in the non-stressful condition as well as in the emotional-painful stress. It was revealed that in the non-stressful condition L-arginine increased humoral immune response, neutrophil bactericidal oxygen-dependent and phagocytic activity and inhibited the delayed type of hypersensitivity development. In stress L-arginine showed the stress-limiting effect on all the immune response steps.

Key words: L-arginine, stress, immune response, phagocytosis.

В последние годы на основании значительного количества исследований выявлен целый ряд биологических эффектов аминокислоты Ь-аргинина и его метаболита оксида азота. При этом установлено их активное влияние на регуляторные системы организма: нервную, эндокринную и иммунную [5, 8, 11], а также сформировано представление о стресслимитирующей системе оксида азота [4]. В работах по изучению иммунотропных эффектов аминокислоты основное внимание было уделено иммунотоксическому и бактерицидному действию оксида азота, продуцируемого макрофагами [15, 16, 18]. В то же время эффекты Ь-аргинина в отношении эф-фекторных звеньев иммунного ответа как в исходном состоянии, так и в условиях стресса оставались недостаточно изученным вопросом, выяснение которого и явилось целью данного исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 190 половозрелых крысах-самцах Вистар массой 180-

220 г и на 190 мышах-самцах линии СВА массой 22-25 г, полученных из питомника РАМН "Столбовая". Забой животных проводили путем передозировки эфирного наркоза.

Ь-аргинин (фирма "1С№') растворяли в физиологическом растворе и вводили внут-рибрюшинно. Контрольные животные получали эквивалентные объемы физиологического раствора из расчета 1 мл на 1 кг массы тела.

Развитие гуморального иммунного ответа оценивали на 5-й день после иммунизации Т-зависимым антигеном (эритроцитами барана) по количеству антителообразующих клеток (АОК) в селезенке, которое определяли методом прямого локального гемолиза в камерах Каннигэма с последующим расчетом на 106 лимфоцитов селезенки и на весь орган [3].

Для оценки влияния Ь-аргинина на клеточный иммунный ответ использовали реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) [10]. При постановке ГЗТ сенсибилизацию мышей вызывали внутрибрю-шинным введением эритроцитов барана. На

5-й день после сенсибилизации в подушечку стопы правой лапки вводили разрешающую дозу эритроцитов, а в подушечку левой - изотонический раствор хлорида натрия (контроль). Развитие ГЗТ оценивали по интенсивности воспалительной реакции через 24 часа после введения разрешающей дозы антигена. При этом по разнице массы опытной и контрольной лап определяли индекс воспаления.

Для изучения активности нейтрофилов на 5-й день за 2,5 часа до забоя у мышей индуцировали перитонеальный экссудат внутри-брюшинной инъекцией 10% стерильного пептона [2, 3]. Активность кислородзависимых бактерицидных механизмов нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном зимозаном тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [1]. На основании данных показателей определяли функциональный резерв нейтрофилов (разность показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста, отнесенная к значениям спонтанного теста и выраженная в %). Фагоцитарную активность нейтрофилов исследовали после их инкубации в течение 30 мин при 37оС с латексом [12]. При этом фагоцитарное число (количество частиц латекса, захваченных одним нейтрофилом, ФЧ) и фагоцитарный индекс (процент нейтрофилов, участвующих в %

!5O -,

І25 -MO -75 -

5O -25 -O

-25 H

-5O J

І

Ж

і

ж

і

0,5 мкг/кг 1,5 мкг/кг 5 мкг/кг

"І---777}

фагоцитозе, ФИ) определяли в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимзе.

Опыты поставлены на животных, находившихся в исходном состоянии или в условиях эмоционально-болевого стресса, который создавали градуально нарастающим раздражением попарно сгруппированных животных в камере с электрифицированным полом. Для крыс максимальное напряжение на решетке составляло 60 В, для мышей - 40 В. Проводили 2 воздействия подряд с интервалом 1 мин и общим временем действия электрического тока 2 мин в одно и то же время І раз в сутки на протяжении эксперимента через 15 мин после введения аминокислоты или физиологического раствора [2].

Достоверность полученных результатов определяли по параметрическому t-критерию Стьюдента [7].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что L-аргинин в большинстве использованных доз оказывал существенное влияние на развитие гуморального иммунного ответа у крыс (рис. 1). Наибольшее увеличение количества АОК в расчете на Юб лимфоцитов селезенки (на 148%, р<0,01), на-

15 мкг/кг 50 мкг/кг

гг

150 мкг/кг 450 мкг/кг

Рис. 1. Изменения показателей гуморального иммунного ответа после введения Ь-аргинина. Условные обозначения: столбики - изменение количества АОК из расчета на орган (заштрихованные), АОК на 106 (белые) и количества лимфоцитов в селезенке (темные) в процентах по отношению к их величинам в контрольных условиях, * - р<0,05.

*

*

*

*

*

*

*

б

блюдавшееся при использовании дозы аминокислоты 50 мкг/кг, происходило на фоне снижения числа лимфоцитов (клеточности) в селезенке (на 42%, р<0,05), что свидетельствует о стимуляции иммунного ответа и усилении миграции лимфоцитов из селезенки. Статистически достоверное увеличение количества АОК в расчете на 106 лимфоцитов селезенки (на 54-104%, р<0,05) также отмечалось при введении Ь-аргинина в дозах 0,5, 5, 150 и 450 мкг/кг, а снижение клеточности селезенки - в дозах 15 и 150 мкг/кг (на 36%, р<0,05). Повышение числа АОК в расчете на орган происходило только при использовании аминокислоты в дозе 5 мкг/кг. Необходимо также отметить увеличение индекса массы тимуса при применении дозы 50 мкг/кг (на 22%, р<0,05) и индекса массы надпочечников - при дозе 450 мкг/кг (на 29%, р<0,05). Достоверные изменения показателей иммунного ответа отсутствовали только при введении аминокислоты в дозе 1,5 мкг/кг.

Сравнение показателей контрольных групп нестрессированных и стрессированных животных (рис. 2) показало у последних значительное снижение количества АОК в селезенке (на 53%, р<0,05) и на 106 лимфоцитов (на 40%, р<0,05), а также клеточности органа

-30

0,5 мкг/кг 1,5 мкг/кг 5 мкг/кг

(на 34%, р<0,05), что свидетельствовало о развитии иммуносупрессии.

Эффекты аминокислоты в условиях стресса были значительно менее выраженными. При этом в промежутке доз от 1,5 до 50 мкг/кг существенных изменений исследованных показателей иммунного ответа не наблюдалось. Однако у крыс, получавших Ь-аргинин в дозе 150 мкг/кг, эффекты сохраняли ту же направленность, что и в исходном состоянии. При этом количество АОК в расчете на 106 лимфоцитов возрастало на 40% (р<0,05) и приближалось к контрольным значениям у нестрессированных животных. Однако степень увеличения данного показателя в условиях стресса была в 2 раза ниже, чем в исходном состоянии. У крыс этой группы количество лимфоцитов снижалось на 22% (р<0,05), что, вероятно, обусловило отсутствие существенного увеличения количества АОК (на 12%, р>0,05) в расчете на орган. Следует отметить, что у нестрессированных животных после введения данной дозы препарата изменение указанных показателей имело аналогичную направленность.

В подопытной группе, получавшей Ь-аргинин в дозе 450 мкг/кг, существенных сдвигов количества АОК не наблюдалось,

*

15 мкг/кг 50 мкг/кг 150 мкг/кг 450 мкг/кг

Рис. 2. Изменение показателей гуморального иммунного ответа после введения Ь-аргинина в условиях эмоционально-болевого стресса.

Обозначения те же, что на рис. 1.

однако снижалась клеточность селезенки (на 2І%, p<0,05).

Следовательно, в условиях стресса влияние аминокислоты на развитие гуморального иммунного ответа сохранялось только после ее введения в дозе 150 мкг/кг. Поскольку значения иммунологических показателей этой группы приближались к контрольным величинам у нестрессированных крыс, можно сделать заключение о стресслимитирующем действии L-аргинина.

Результаты изучения влияния аминокислоты на клеточные механизмы иммунного ответа представлены в табл. 1. Установлено, что у нестрессированных животных L-аргинин в дозе 450 мкг/кг угнетал развитие реакции ГЗТ. Индекс воспаления при этом уменьшился на 21% (p<0,05). После введения L-аргинина в дозах 50 и150 мкг/кг значения индекса воспаления оставались на контрольном уровне. Стрессорное воздействие вызвало значительное снижение индекса воспаления (на 33%, p<0,01). В условиях стресса L-аргинин во всех использованных дозах способствовал развитию реакции ГЗТ. Наиболее выраженное увеличение индекса воспаления наблюдалось после введения L-аргинина в дозе 150 мкг/кг (на 44%, p<0,05) и его абсолютные значения соответствовали их величине у контрольных нестрессированных животных. Данные результаты также свидетельствуют о стресслимитирующем действии L-аргинина в отношении клеточных механизмов иммунного ответа.

Исследование влияния L-аргинина на активность нейтрофилов показало, что наиболее выраженные изменения наблюдались со стороны кислородзависимых бактерицидных механизмов, выраженность которых зависела от величины вводимой дозы препарата (табл. 2).

В минимальной использованной дозе 15 мкг/кг L-аргинин не вызывал значимых изменений показателей спонтанного НСТ-теста, однако активность нейтрофилов в стимулированном НСТ-тесте была на 24% выше контрольных значений (p<0,05). Увеличение же дозы до 50 мкг/кг сопровождалось повышением активности нейтрофилов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте (соответственно на 29 и 42%, p<0,05-0,01), а также функционального резерва на 57% (p<0,05). Фагоцитарный индекс при этом превышал контрольные значения на 29% (p<0,05), фагоцитарное число - на 21% (p>0,05).

Наиболее выраженное среди всех подопытных групп повышение активности нейтрофилов наблюдалось у животных, получавших L-аргинин в дозе 150 мкг/кг: показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста увеличились соответственно на 41 и 51% (p<0,05-0,01) на фоне значительного роста функционального резерва (на 62%, p<0,05) и фагоцитарного индекса (43%, p<0,05).

Влияние L-аргинина на активность нейтрофилов сохранялось у стрессированных мышей (табл. 3). Сравнение показателей у контрольных групп нестрессированных и стрессированных животных показало снижение у последних показателей спонтанного НСТ-теста на 42% (p<0,001), стимулированного - на 53% (p<0,001), фагоцитарного индекса - на 36% (p<0,001), фагоцитарного числа - на 37% (p<0,05).

Введение L-аргинина стрессированным животным в дозе 15 мкг/кг не вызывало существенного увеличения активности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте. Однако после стимуляции она возрастала более значительно - на 44% (p<0,05), что обусловило уве-

Таблица 1

Изменение индекса воспаления (М± т) в реакции ГЗТ после введения Ь-аргинина

Группа Серия Контроль L-аргинин 50 мкг/кг L-аргинин 150 мкг/кг L-аргинин 450 мкг/кг

Без стресса І7,2±0,9 Іб,І±І,В І7,2±І,б І3,б±0,9*

Стресс ІІ,б±І,В+ І2,В±І,3 Іб,7±І,2* І4,4±2,5

Примечание: + - р<0,01 в сравнении со значениями нестрессированных животных, * - р<0,05-0,01 в сравнении со значениями контрольной группы.

В

Таблица 2

Показатели (M±m) функциональной и фагоцитарной активности нейтрофилов после введения

L-аргинина в исходном состоянии

Группа Показатель Контроль 15 мкг/кг 50 мкг/кг 150 мкг/кг 450 мкг/кг

НСТ-спонтанный (%) І9,9±І,3 23,2±2,07 25,7±2,4І* 2В,2±3,04* 27,0±2,94*

НСТ-стимулированный (%) 35,В±І,В 44,5±3,4* 50,7±3,9* 53,9±4,4* 4В,5±4,5*

Функциональный резерв (%) І5,9±І,б 2І,3±3,0 25,0±3,8* 25,7±3,В* 2І,5±3,б*

Фагоцитарный индекс (%) 3В,0±3,І 45,І±2,9 49,І±3,4* 54,4±3,4* 50,І±3,5*

Фагоцитарное число І,9±0,2В 2,2±0,25 2,3±0,2б 2,4±0,3І 2,3±0,30

Примечание: * - р<0,05-0,01 по сравнению со значениями контрольной группы.

Таблица 3

Показатели (M±m) функциональной и фагоцитарной активности нейтрофилов после введения L-аргинина в условиях эмоционально-болевого стресса

Группа Показатель Контроль без стресса Контроль І5 мкг/кг 50 мкг/кг І50 мкг/кг 450 мкг/кг

НСТ-спонтанный (%) І9,9±І,3 ІІ,б±2,0+ І3,9±І,39 І9,3±2,33* І9,б±І,б3* І4,І±І,3І

НСТ- стимулированный (%) 35,В±І,В Іб,В±2,5+ 24,2±2,4* 30,5±2,8* 27,5±2,2* 20,4±І,В

Функциональный резерв (%) І5,9±І,б 5,3±0,б+ І0,3±І,9* ІІ,2±І,2* 7,9±І,5 б,30±0,В

Фагоцитарный индекс (%) 3В,0±3,І 24,2±І,б+ 2б,4±І,В 3б,І±4,0* 32,В±3,3* 27,4±І,7

Фагоцитарное число І,9±0,2В І,2±0,І3+ І,4±0,Іб І,9±0,23* І,В±0,20* І,5±0,І7

Примечание: + - р<0,05-0,01 в сравнении со значениями нестрессированных животных, * - р<0,05-0,01 в сравнении со значениями контрольной группы.

личение функционального резерва нейтрофи-лов в 2 раза (p<0,05). Уровень фагоцитарной активности при этом существенно не изменялся.

Введение препарата в дозе 50 мкг/кг вызывало увеличение всех исследованных показателей, абсолютные значения которых достигали наибольших величин у животных всех подопытных групп и приближались к их контрольному уровню у нестрессированных мышей. Так, количество активных нейтрофи-лов в спонтанном НСТ-тесте увеличилось на бб% (p<0,05), в стимулированном - на 82% (p<0,01), а функциональный резерв возрос на ІІІ% (p<0,001). Степень увеличения фагоци-

тарного индекса и фагоцитарного числа была несколько меньшей - соответственно 49 и 59% (p<0,05).

Увеличение вводимой дозы аминокислоты до 150 мкг/кг характеризовалось постепенным ослаблением наблюдаемых эффектов. Так, на фоне достаточно высокой активности нейтрофилов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте (выше контрольных значений соответственно на 69 и 64%, p<0,05) степень увеличения функционального резерва была в 2 раза меньше, чем в предыдущей группе (на 49%, p>0,05), что свидетельствует об ограничении функциональных возможностей нейтрофилов. Степень повышения фаго-

цитарной активности также была несколько меньшей, чем у мышей, получавших препарат в дозе 50 мкг/кг. Введение L-аргинина в наибольшей использованной дозе 450 мкг/кг не вызывало существенных изменений исследованных показателей.

Следовательно, в условиях эмоциональноболевого стресса сохранялись направленность и характер эффектов L-аргинина, включая зависимость от вводимой дозы, однако степень выраженности эффектов в условиях стресса была несколько выше. Полученные данные могут свидетельствовать о проявлении стресслимитирующего действия аминокислоты также и в отношении активности фагоцитарных механизмов иммунитета.

Основой выявленных эффектов аминокислоты могут быть следующие механизмы. Выраженный уровень стимуляции гуморального иммунного ответа при редком введении малых доз L-аргинина делает правомочным вывод о его высокой иммунотропной активности, что согласуется с данными литературы о влиянии на иммунную систему аминокислоты и ее метаболита - оксида азота [6, 8, 11, 18]. В частности, NO способствует развитию ТЬг-ответа, селективно угнетая при этом Thi [13]. Кроме того, L-аргинин дозозависимо стимулирует продукцию интерлейкина-4, являющегося одним из ключевых регуляторов гуморального иммунного ответа [15, 17, 20].

Закономерно возникает предположение о том, что увеличение продукции короткожи-вущего оксида азота после введения малых доз L-аргинина могло быть достаточно кратковременным. Однако полученные результаты свидетельствуют о значительных и длительных сдвигах в регуляции гуморального иммунного ответа. Поэтому наряду с прямым иммунотропным действием препарата возможно наличие целого ряда других эффектов, в которых полифункциональная молекула оксида азота запускает каскад различных процессов, пролонгирующих иммунотропные эффекты [5, 8, 11].

О развитии подобных реакций косвенно свидетельствует тот факт, что в использованных дозах L-аргинин существенно снижал клеточность селезенки, это могло являться следствием сосудистых реакций или изменения миграции лимфоцитов в организме [8, 11].

Эффекты аминокислоты в условиях эмоционально-болевого стресса могли быть обусловлены активацией стресслимитирующей системы оксида азота, имеющей широкие функциональные связи как в структурах головного мозга, так и на периферическом уровне [4].

Результаты, полученные нами при исследовании клеточных механизмов иммунитета, согласуются с данными литературы, согласно которым оксид азота вызывает угнетение активности Т^-клеток, снижение продукции интерлейкина-2 и интерферона-у [14, 16], являющихся ключевыми цитокинами для развития клеточных иммунных реакций и, в частности, гиперчувствительности замедленного типа. Однако в условиях стресса L-аргинин, напротив, эффективно способствовал развитию реакции гиперчувствительности замедленного типа, что может свидетельствовать о проявлении выраженного стресслими-тирующего действия L-аргинина, которое способствовало сохранению клеточных механизмов иммунного ответа в условиях эмоционально-болевого стресса.

В связи с этим важно отметить то обстоятельство, что подобное стресслимитирующее действие L-аргинина в дозе 150 мкг/кг наблюдалось в аналогичных условиях стресса при изучении гуморального иммунного ответа. Отмеченный факт может являться еще одним подтверждением важной роли стрессли-митирующей системы оксида азота в регуляции функционального состояния регуляторных систем организма. Возможно, именно данная доза препарата при введении за 10-15 мин до эмоционально-болевого воздействия обеспечивала наиболее эффективное включение антистрессорных механизмов в организме, т.к. биологическая направленность действия оксида азота (как положительная, так и повреждающая) во многом зависит от его количества и чувствительности к нему клеток-мишеней [11].

Результаты, полученные при изучении активности нейтрофилов, согласуются с данными литературы о том, что, являясь свободнорадикальной молекулой, оксид азота участвует в регуляции респираторного взрыва и образует при взаимодействии с суперок-сидным анионом мощное бактерицидное соединение - пероксинитрит [8, 9]. Кроме того,

в крысиных полиморфноядерных лейкоцитах NO усиливал генерацию свободных радикалов кислорода [19]. Данный механизм может быть основой результатов, полученных нами в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте.

Воспроизведение в условиях стресса эффектов аминокислоты также согласуется с данными о сохранении в полиморфноядерных клетках стрессированных крыс зависимой от NO регуляции респираторного взрыва [21].

Таким образом, проведенные нами исследования позволили установить иммунотроп-ные и стресслимитирующие эффекты достаточно малых доз L-аргинина. Действие аминокислоты на иммунную систему проявилось стимуляцией гуморального иммунного ответа и супрессией реакции гиперчувствительности замедленного типа. Стресслимитирующий же эффект заключался в ослаблении вызванных эмоционально-болевым стрессом изменений иммунного ответа и активности нейтрофилов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия "Физиология человека и животных". - М., 1988. - Т. 34. -184 с.

2. Бобынцев И.И., Северьянова Л.А. Иммуно-тропные эффекты аналога гонадотропин-рилизинг гормона у крыс в условиях эмоционально-болевого стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - Т. 133, № 5. -С. 504-506.

3. Мальберг К., Зигль Э. Метод локального гемолиза // Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля. - М.: Медицина, 1987. -С. 57-72.

4. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Стресс-лимитирующая система оксида азота // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. - 2000. -Т. 86, № 10. - С. 1283-1292.

5. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев О., Цервос-Наварро Дж. Окись азота (NO) в нервной системе // Успехи соврем. биологии. - 1997. - Т. 117, № 3. - С. 374-389.

6. Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огоро-дова Л.М., Серебров В.Ю. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме // Бюлл. Сибирской медицины. - 2002. - № 1. - С. 70-74.

7. Плохинский Н.А. Биометрия. - М.: Изд-во МГУ, 1970. - 367 с.

8. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Биология окиси азо-

та // Успехи соврем. биологии. - 1999. -Т. 119, № 4. - С. 380-395.

9. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Ко-сицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. - М.: Наука, 1998. - 156 с.

10. Руководство по иммунологическим и аллергическим методам в гигиенических исследованиях / В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, Л.В. Ковальчук и др. - М., 1993. - 319 с.

11. Серая И.П., Нарциссов Я.Р. Современные представления о биологической роли оксида азота // Успехи соврем. биологии. - 2002. -Т. 122, № 3. - С. 249-258.

12. Штельцнер А. Фагоцитоз // Иммунологические методы: Пер. с нем. / Под ред. Г. Фриме-ля. - М.: Мир, 1987. - С. 378-389.

13. Barnes P.J., Liew F.Y. Nitric oxide and asthmatic inflammation // Immunol. Today. - 1995. - Vol. 16, № 3 - P. 128-130.

14. L-arginine regulates the expression of the T-cell receptor zeta chain (CD3zeta) in Jurkat cells / F. Taheri, J.B. Ochoa, Z. Faghiri et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7, Suppl. 3. - P. 958S-965S.

15. Murad F. Discovery of some the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling // J. Biosci. Rep. - 1999. - Vol. 19, № 3. - P. 133154.

16. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. - 1991. - Vol. 3, № 1. - P. 65-70.

17. Nitric oxide and asthma / N.H. Hacken, W. Timens, T.W. van der Mark et al. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 1999. - Vol. 143, № 31. -P. 1606-1611.

18. Potenza M.A., Nacci C., Mitolo-Chieppa D. Im-munoregulatory effects of L-arginine and thepeu-tical implications // Curr. Drug. Immune Endocr. Metabol. Disord. - 2001. - Vol. 1, № 1. - P. 6777.

19. Rodgers R.J., Semple J.M. Pituitary-adrenocortical axis and shock-induced fighting in rats // Physiol. Behav. - 1978. - Vol. 20, № 5. -P. 533-537.

20. The 25-kDa soluble CD23 activated type III con-stituitive nitric oxide-synthase activity via CD11b and CD11c expressed by human monocytes / J.P. Aubry, N. Dugas, S. Lecoanet-Henchoz et al. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159, № 2. - P. 614-622.

21. Yen C.L., Yen S.L., Lin M.T., Chen W.J. Effects of arginine-enriched total parenteral nutrition on inflammatory-related mediator and T-cell population in septic rats // Nutrition. - 2002. - Vol. 18, № 7-8. - P. 631-635.