ЭКСПРЕССИЯ мРНК ГЕНОВ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ АНТАГОНИСТОМ MDM2

1. Способ прогнозирования чувствительности пациента, имеющего злокачественное новообразование, к терапии, включающий определение уровня по меньшей мере одного гена, выбранного из группы, состоящей из ВАХ, RPS27L, EDA2R, ХРС, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, ВВС3, CCNG1, TNFRSF10B или CDKN2A, и использование данного уровня в качестве биомаркера для прогнозирование ответа пациента на соединение, где соединение представляет собой ингибитор взаимодействия MDM2-p53.
2. Способ по п. 1, включающий применение гена MDM2 в качестве биомаркера.
3. Способ по п. 1, где ответ представляет собой ответ пациента на противоопухолевую терапию, а биомаркер определяют in vitro в образце или образцах, взятых у пациента.
4. Способ по п. 1, включающий:
а) взятие образца у пациента;
б) определение в образце уровня по меньшей мере одного гена, указанного в п. 1;
в) сравнение уровня, полученного у пациента, со стандартными значениями, полученными у пациента с таким же типом злокачественного новообразования; и
г) введение соединения, действующего как ингибитор взаимодействия MDM2-р53.
5. Способ по п. 1, в котором соединение представляет собой 4-{[2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метокси-бензойную кислоту формулы
6. Способ по п. 1, в котором соединение представляет собой 1-мПЭГ-карбонилокси-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метокси-бензойной кислоты (средний мол. вес мПЭГ ~2000) формулы:
7. Способ по п. 1, в котором соединение представляет собой
.
8. Способ по п. 1, в котором уровень по меньшей мере одного указанного гена представляет собой уровень экспрессии мРНК.
9. Способ по п. 2, в котором в качестве биомаркера для прогнозирования ответа пациента, имеющего злокачественное новообразование, на лечение соединением, действующим как ингибитор взаимодействия MDM2-p53, используют паттерн 4 генов, включая MDM2.
10. Способ по п. 9, в котором в указанный паттерн 4 генов входят MDM2, ХРС, ВВС3 и CDKN2A.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что паттерн 4 генов представлен повышенной экспрессией трех генов, включая MDM2, ХРС, ВВС3, и пониженной экспрессией CDKN2A.
12. Способ по п. 1, в котором злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака яичника, рака желудочно-кишечного тракта, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени, рака головного мозга, нейроэндокринных опухолей, рака легкого, рака почки, гемобластозов, меланомы и сарком.
13. Способ по п. 12, в котором злокачественное новообразование представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
14. Способ по п. 2, в котором уровень MDM2 в образце, взятом у пациента до начала лечения, превышающий стандартное значение или диапазон стандартных значений, прогнозирует чувствительность к соединению, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53.
15. Способ по п. 10, в котором повышенный уровень MDM2 в образце или образцах
i) превышающий стандартное значение или диапазон стандартных значений у пациента с таким же типом злокачественного новообразования; или
ii) полученный после начала лечения и сравниваемый с образцом или образцами, взятыми у того же пациента до начала лечения; или
iii) превышающий стандартное значение или диапазон стандартных значений в нормальных клетках или тканях
прогнозирует чувствительность к лечению соединением, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53.
16. Способ прогнозирования ответа пациента, имеющего злокачественное новообразование, на лечение соединением, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53, указанный способ включает стадии:
а) определения уровня по меньшей мере одного гена, выбранного из группы, состоящей из ВАХ, RPS27L, EDA2R, ХРС, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, ВВС3, CCNG1, TNFRSF10B или CDKN2A, в образце, предварительно взятом у пациента, для получения значения или значений, отражающих данный уровень; и
б) сравнения значения или значений, полученных на стадии (а), со стандартным значением или диапазоном стандартных значений.
17. Способ лечения злокачественного новообразования у нуждающегося в этом пациента, включающий определение уровня MDM2 в образце, взятом у пациента, для получения значения или значений, отражающих данный уровень, и лечение пациента соединением, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий определение уровней MDM2, ХРС, ВВС3 и CDKN2A в образце, взятом у пациента, для получения значения или значений, отражающих данные уровни, и лечение пациента соединением, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53.
19. Способ по п. 18, включающий
а) определение уровня экспрессии мРНК MDM2, ХРС, ВВС3 и CDKN2A в образце, взятом у данного пациента до начала лечения;
б) использование уровней экспрессии, полученных на стадии (а), для расчета индекса экспрессии, присваиваемого пациенту;
в) сравнение указанного индекса экспрессии, присваиваемого пациенту, полученного на стадии (б), с референтным уровнем и
г) установление, что у указанного пациента наиболее вероятно будет наблюдаться отклик на терапию, включающую указанный ингибитор MDM2, если индекс экспрессии, присвоенный пациенту, превышает указанный референтный уровень.
20. Способ по пп. 17, 18 или 19, в котором указанное соединение, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53, представляет собой 4-{[2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метокси-бензойную кислоту по п. 5.
21. Способ по пп. 17, 18 или 19, в котором указанное соединение, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53, представляет собой 1-мПЭГ-карбонилокси-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метокси-бензойной кислоты (средний мол. вес мПЭГ ~2000) по п. 6.
22. Способ по пп. 17, 18 или 19, в котором указанное соединение, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53, представляет собой соединение (А) по п. 7.
23. Способ in vitro мониторинга эффективности терапии, включающей ингибитор MDM2, у пациента, имеющего злокачественное новообразование, указанный способ включает
а) определение уровня экспрессии мРНК MDM2, ХРС, ВВС3 и CDKN2A в образце, взятом у данного пациента до начала лечения;
б) использование уровней экспрессии, полученных на стадии (а), для расчета значения, обозначаемого индексом экспрессии, присваиваемым пациенту, до начала лечения;
в) повтор стадий (а) и (б) после начала лечения указанным ингибитором MDM2; и
г) сравнение индекса экспрессии, полученного после начала лечения, с индексом, полученным до начала лечения, при этом повышение индекса экспрессии после начала лечения означает наличие у пациента отклика на лечение и, следовательно, рекомендации к продолжению лечения.
24. Способ по п. 23, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение, которое применяют в способах по пп. 5, 6 или 7.
25. Набор для предсказания ответа на лечение соединением, которое действует как ингибитор взаимодействия MDM2-p53, включающий:
а) реагенты для определения уровня по меньшей мере одного гена, выбранного из группы, состоящей из ВАХ, RPS27L, EDA2R, ХРС, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, ВВС3, CCNG1, TNFRSF10B или CDKN2A, в образце; и
б) модуль для сравнения.
26. Набор по п. 25, в котором уровень по меньшей мере одного гена представляет собой уровень экспрессии мРНК.
27. Набор по п. 25 или 26, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение, которое применяют в способах по пп. 5, 6 или 7.