Применение питавастатина при сахарном диабете 2 типа и высоком сердечно-сосудистом риске: клинический пример

КОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯ

М.Н. Мамедов, М.А. Колчина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

ПРИМЕНЕНИЕ ПИТАВАСТАТИНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА И ВЫСОКОМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОМ РИСКЕ: КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

В обзорной статье представлены данные о тактике лечения нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом (СД). Для наглядности представлен клинический пример пациента с СД и высоким сердечно-сосудистым риском, обусловленным в том числе выраженной гиперлипидемией. Анализируются результаты клинических исследований эффективности и безопасности питавастатина у больных с кардиометаболическими нарушениями. Отслеживается динамика показателей липидного спектра и гликемии на фоне курсовой терапии с применением питавастатина в суточной дозе 4 мг в сочетании с диетотерапией у больного СД.

Ключевые слова: сахарный диабет, нарушение липидного обмена, питавастатин.

M.N. Mamedov, M.A. Kolchina

National Medical Research Center for Preventive Medicine FGBU of the Ministry of Health of Russia

EVALUATING THE USE OF PITAVASTATIN IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND HIGH CARDIOVASCULAR RISK: CLINICAL CASE

The review article presents data on the management of lipid storage disease in patients with diabetes mellitus (DM). A clinical case of a patient with diabetes and high cardiovascular risk caused by severe hyperlipidemia among other things is provided for illustrative purposes. The article reviews the results of clinical studies of the efficacy and safety of Pitavastatin in patients with cardio-metabolic disorders. The dynamics of the lipid spectrum and glycaemia indicators against the background of course therapy with Pitavastatin at a daily dose of 4 mg in combination with the diet therapy is monitored in patients with diabetes.

Keywords: diabetes mellitus, lipid storage disease, Pitavastatin.

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) является одним из важных социально значимых заболеваний, его называют пандемией XXI в. В России, странах Восточной Европы, Юго-Восточной Азии, на Ближнем Востоке и в Латинской Америке частота СД среди взрослого населения составляет более 8%, а в западных странах и США - 4-6%.

Более того, отмечается «омоложение» СД, в частности его второго типа. С другой стороны,

наблюдается увеличение частоты СД среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), связанными с атеросклерозом. В частности, некоторые крупные многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что среди больных ИБС заболеваемость впервые выявленным СД и в целом СД за последние 15 лет увеличилась на 30%. Это в конечном итоге влияет на потерю работоспособности и увеличение смертности трудоспособного населения. Увеличение заболеваемости СД,

безусловно, отражается на затратах системы здравоохранения.

В последнее время эффективный контроль гликемического статуса позволил снизить частоту микрососудистых осложнений СД, в то время как профилактика и лечение макро-сосудистых осложнений остаются актуальной проблемой.

Нарушение липидного обмена является одним из важных факторов риска (ФР) развития атеросклеротических заболеваний у больных СД. Ситуация осложняется тем, что у пациентов происходят не только количественные, но и качественные изменения липидного спектра, что и ускоряет атеросклеротическое поражение магистральных сосудов. По данным исследований, более 80% пациентов с СД имеют различной степени нарушения липид-ного обмена. Дислипидемия при СД и метаболическом синдроме (МС) представляет собой комплекс нарушений метаболизма липидов и липопротеидов, включая повышение уровня триглицеридов (ТГ) натощак и после приема пищи, а также низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП). Увеличение окружности талии и повышенный уровень ТГ являются простыми признаками, позволяющими выделить пациентов с МС из группы высокого риска.

Согласно последним европейским и российским рекомендациям, у пациентов с СД 2 типа и ССЗ (или хронической болезнью почек), а также у пациентов в возрасте >40 лет без ССЗ, но с наличием других ФР или с признаками поражения органов-мишеней рекомендуемый уровень ХС ЛНП <1,5 ммоль/л. У пациентов с СД 2 типа без других ФР основной целью гиполипидемической терапии является достижение уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л (класс доказательства I, уровень доказательства В).

К средствам, корригирующим дислипи-демию, относятся статины, ингибиторы

всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), фибраты, препараты, содержащие п-3 полиненасыщенные жирные кислоты, и ингибиторы РС8К9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9). Статины рассматриваются в качестве «золотого стандарта» и являются одними из наиболее изученных классов препаратов для профилактики ССЗ. По данным клинических исследований, статины замедляют прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и способствуют его регрессу. В России имеются как оригинальные статины, так и дженерики: аторвастатин в дозах 10, 20, 30, 40 и 80 мг, розувастатин - 5, 10, 15, 20 и 40 мг, питаваста-тин - 1, 2 и 4 мг (только оригинал), симваста-тин - 10, 20 и 40 мг, флувастатин - 40 и 80 мг. В целом статины (речь идет о современных препаратах) в высоких дозах могут снизить уровень ХС ЛНП максимум на 50-55%. В некоторых случаях назначают комбинированную терапию, например эзетимиб в комбинации со статинами. Если уровень ТГ > 5,6 ммоль/л, то первоочередной задачей является предупредить развитие панкреатита с помощью фенофибрата, а затем уже решать задачу достижения целевого уровня ХС ЛНП. Если уровень ТГ не удается контролировать при использовании статинов или фибратов, можно прибегнуть к назначению полиненасыщенных жирных кислот в дозе 2-4 г/сут для снижения уровня ТГ. ХС ЛВП и Лп (а) не являются целью для липидо-снижающей терапии, тем не менее в мониторинге их показатели также учитываются, в частности, уровень ХС ЛВП при СД.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Мужчина, 58 лет, страдает СД 2 типа без клинических осложнений на протяжении 5 лет. Не курит, алкоголь употребляет раз в неделю в небольших дозах. Сопутствующие

заболевания: АГ, ожирение 1 степени, жировой гепатоз. В 1982 г. перенес операцию по поводу МКБ. На момент осмотра уровень АД составляет 120/85 мм рт. ст. (на фоне лечения гипотензивным препаратом), индекс массы тела (ИМТ) - 30 кг/м2.

Пациент получает сочетанную сахаросни-жающую терапию: гликлазид 60 мг утром, вил-даглиптин 50 мг вечером и метформин 500 мг на ночь. На фоне терапии уровень сахара натощак составляет 7,4 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbAlc) - 8,7%.

Обращает на себя внимание тот факт, что у пациента, по заключению эндокринолога, нет признаков микрососудистых осложнений, по результатам клинического осмотра и инструментальных исследований не выявлены макрососудистые заболевания, которые являются причиной инвалидизации и смертности большинства пациентов с СД 2 типа. Из ФР у пациента имеются АГ 1 степени и ожирение. При этом семейный анамнез по СД не отягощен.

Показатели липидного спектра: общий ХС -7,20 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,8 ммоль/л, ХС ЛВП -1,18 ммоль/л, ТГ - 5,76 ммоль/л, индекс атеро-генности - 5,1. Отмечается увеличение содержания ХС ЛНП - более 50%, ТГ - в трехкратном размере, при этом уровень ХС ЛВП - в пределах нормы. Согласно европейским и национальным рекомендациям, больному СД 2 типа с учетом выраженности гиперлипидемии и риска ССЗ (дополнительные ФР) показано назначение статинов. При подборе терапии необходимо учитывать не только эффективность и безопасность липидоснижающей терапии, но и влияние на другие важные показатели, такие как гликемический статус.

Пациенту был назначен питавастатин в суточной дозе 4 мг в сочетании с диетотерапией с учетом высокого уровня ТГ. В последующем проводили мониторинг липидного

спектра, активности печеночных ферментов и гликемического статуса (через 2 мес.).

ЛИПИДОСНИЖАЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ ПИТАВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

В 2015 г. в России был зарегистрирован новый препарат группы статинов третьего поколения - питавастатин (Ливазо, компания «Рекордати»). Препарат впервые начали применять в 2003 г. в Японии, в 2010 г. - в США, в 2011 г. - в Европе. Существуют три его дозировки: 1, 2 и 4 мг/сут. Выраженный липидосни-жающий эффект отмечается на фоне приема малых доз препарата. Питавастатин быстро выводится из печени в желчь в неизмененном виде и подвергается энтерогепатической рециркуляции, что объясняет высокую биодоступность препарата (абсолютная биодоступность - 51%) и большую продолжительность действия.

Благодаря своим фармакологическим особенностям питавастатин показал преимущество перед другими статинами, метаболизирующи-мися системой цитохрома CYP3A4, при назначении совместно с клопидогрелом в исследовании PORTO (Pharmacodynamic comparison of pitavastatin versus atorvastatin on platelet reactivity). Известно, что в формировании активного метаболита клопидогрела, который необратимо связывается с рецептором P2Y12 и подавляет агрегацию тромбоцитов, участвует CYP3A4, в связи с чем было предположено, что стати-ны, метаболизирующиеся CYP3A4, могут снижать антиагрегантный эффект клопидогрела. По результатам исследования PORTO, прием питавастатина в течение 30 дней по сравнению с приемом аторвастатина ассоциирован с лучшей эффективностью клопидогрела и выглядит более привлекательным у лиц с повышенной агрегационной активностью тромбоцитов на двойной антиагрегантной терапии.

Липидоснижающий эффект питавастатина у больных СД сопоставим с таковым у других категорий пациентов

• снижение уровня ХС ЛНП - на 41%, уровня ОХ - на 28%;

• повышение уровня ХС ЛВП - на 8%;

• снижение уровня ТГ - почти на 20%.

Эффективность питавастатина у больных СД и/или метаболическим синдромом была продемонстрирована в ряде клинических исследований. В исследовании CHIBA (the Phase IV Collaborative study of Hypercholesterolemia drug Intervention and their Benefits for Atherosclerosis prevention study) в подгруппе пациентов с гипер-холестеринемией и МС (n = 53) на фоне приема питавастатина в сравнении с аторвастати-ном отмечалось более выраженное снижение уровней ХС ЛНП (45,8% против 39,1%; р=0,0495 в дополнение). Несмотря на то, что действие питавастатина и аторвастатина на уровень ТГ и ХС ЛВП достоверно не отличалось, при сравнении с исходными уровнями этих параметров показаны достоверное снижение уровня ТГ на 25,2% (р < 0,001) и повышение уровня ХС ЛВП на 6,7% (р=0,019) на фоне приема питавастатина, но не аторвастатина. Последующий анализ показал уменьшение эффективности аторвастатина по снижению ХС-не-ЛВП при увеличении окружности талии, веса и ИМТ, в то время как питава-статин сохранял выраженность гиполипидеми-ческого действия независимо от выраженности ожирения. Это позволило предположить, что питавастатин может быть предпочтительным у лиц с МС и СД, у которых часто отмечаются ожирение и пониженный уровень ХС ЛВП.

Положительный гиполипидемический эффект питавастатина также был отмечен в исследовании KISHIMEN (Kansai Investigation of Statin for Hyperlipidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology) у пациентов с гиперхолесте-ринемией (n = 178), 58% которых имели СД 2 типа. Отмечены снижение уровня ТГ на 15,9%

у лиц с исходным уровнем ТГ > 0,56 ммоль/л, а также повышение уровня ХС ЛВП на 5,9% в общей когорте и на 22,4% у лиц с исходным уровнем ХС ЛВП < 1,03 ммоль/л.

Положительное действие питавастатина на уровень ХС ЛВП у лиц с СД либо риском его развития было отмечено в исследовании PIAT (Effects of Pitavastatin and ATorvastatin on HDL-Cholesterol Levels in Patients with Hyper-LDL Cholesterolemia and Glucose Intolerance study), где питавастатин в дозе 2 мг/сут сравнивался с аторвастатином в дозе 10 мг/сут у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и уровнем ХС ЛНП > 3,6 ммоль/л. Через 52 нед. лечения повышение уровня ХС ЛВП (8,2% vs 2,9%; р = 0,031) и уровня апоА1 (5,1 vs 0,6; р=0,019) было достоверно более выраженным на фоне приема питавастатина по сравнению с аторва-статином. При этом достоверное снижение уровня ХС ЛНП было отмечено в обеих группах.

В исследовании J. Gumprecht et al., в котором пациенты с СД 2 типа и комбинированной дисли-пидемией были рандомизированы 2: 1 для приема питавастатина 4 мг/сут и аторвастатина 20 мг/ сут, через 12 нед. лечения уровень ХС ЛНП снизился на 41% при приеме питавастатина 4 мг/сут (n = 279) и на 43% - при приеме аторвастатина 20 мг/сут (n = 139), р > 0,05. Динамика уровней ХС ЛВП, ТГ и апоВ также не была статистически значимой. Достоверного различия в гипо-липидемическом действии препаратов не было отмечено при продлении наблюдения до 44 нед. Однако на фоне приема аторвастатина наблюдалось повышение уровня глюкозы натощак (+7,2%; p < 0,05), в то время как влияние питавастатина не было значительным (+2,1%).

В 2015 г. был представлен метаанализ рандомизированных контролированных клинических исследований лиц без СД для оценки влияния питавастатина на уровень глюкозы, HbA1c и случаи возникновения СД. В этот мета-анализ было включено 15 исследований и 4815

пациентов без СД (3236 - на терапии питаваста-тином и 1579 - контрольная группа; около 1600 человеко-лет) с периодом наблюдения от 12 нед. В 12 исследованиях питавастатин сравнивался с другими статинами (5 исследований с пра-вастатином, 2 - с симвастатином, 5 - с ато-рвастатином). В двух исследованиях в качестве контроля использовалось плацебо. По данным объединенного анализа изучавшихся параметров авторы отметили отсутствие достоверной динамики на фоне приема питавастатина, а также отсутствие существенного различия между статинами и в сравнении с плацебо.

ВЛИЯНИЕ ПИТАВАСТАТИНА НА ГЛИКЕМИЧЕСКИЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ СД

По данным литературы, статины в некоторых случаях могут увеличивать уровень глюкозы, причем это скорее класс-эффект. Согласно мета-анализу клинических исследований, подобные эффекты были отмечены на фоне длительной терапии с применением розувастатина, аторва-статина и правастатина. Наблюдается ли подобный эффект при лечении питавастатином? С этой целью были проанализированы данные пациентов с нарушением толерантности к глюкозе в дополнительном анализе исследования CHIBA. У 45 из 99 включенных пациентов с СД была проведена оценка параметров, связанных с нарушением толерантности к глюкозе. После 12-недельной терапии статинами не наблюдались никакие существенные изменения уровней глюкозы в плазме натощак, инсулина, HbA1c или отношения HOMA-индекса (оценки гоме-остатической модели) в группах питавастати-на или аторвастатина, тем не менее отмечена тенденция к повышению уровня HbA1c (маркер повышенного уровня глюкозы в крови). Кроме того, в результате терапии аторваста-тином наблюдалось достоверное повышение уровня гликированного альбумина в сыворотке

по сравнению с исходным значением, в то время как в группе питавастатина аналогичный эффект не наблюдался. Эти данные согласуются с предшествующими отчетами, в соответствии с которыми аторвастатин может влиять на контроль гликемии у некоторых пациентов с СД. Тем не менее для окончательных выводов необходимо проведение более масштабных клинических исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ 6-МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ ПИТАВАСТАТИНОМ У ПАЦИЕНТА С СД И ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ

Итак, у наблюдаемого нами пациента на фоне приема питавастатина в суточной дозе 4 мг и диетотерапии отмечалась следующая динамика липидного спектра: общий ХС снизился на 30% от исходного уровня, что составляет 5,04 ммоль/л, ХС ЛНП снизился значительно - на 42% и оказался в пределах 2,8 ммоль/л. Комплексная терапия с применением пита-вастатина и ограничением приема животных жиров и углеводов способствовала значительному снижению концентрации ТГ - на 60%, и на фоне лечения уровень ТГ составил 2,3 ммоль/л, исходно нормальный уровень ХС ЛВП увеличился на 7% и составил 1,26 ммоль/л.

Мониторинг активности печеночных ферментов продемонстрировал, что исходно нормальные уровни таких показателей, как АЛТ, АСТ и КФК практически не изменились. Концентрация глюкозы натощак в крови через 2 мес. составила 7,0 ммоль/л, а HbAlc снизился до 7,6%.

С учетом эффективности и безопасности проведенной терапии было решено продолжить комбинированную терапию с применением питавастатина 4 мг и диеты. Через 6 мес. результаты практически не изменились: общий ХС составлял 5,1 ммоль/л, ХС ЛНП -2,85 ммоль/л, ТГ - 2,7 ммоль/л, ХС ЛВП -1,19 ммоль/л, HbAlc - 7,7%. Таким образом,

Ливазо1

^ эффективное снижение ЛПНП-ХС и низкий риск межлекарственных взаимодействий

^ хорошая переносимость и низкое число НЯ*

Организация, принимающая претензии:

ООО «Русфик», Россия 123610 г. Москва, Краснопресненскаянаб., д.12. Телефон: +7 (495) 225-80-01; факс: +7 (495) 258-20-07, e-mail: info@rusfic.com

RECORDATI

ЛИВАЗО

1. Budinski D etal. Clin Lipidol. 2009;4(3):291-302.2. Stender S et al. Eur J Prev Cardiol. 2013;20(1):40-53. 3. Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther. 2011; 39(9):789-803. 4. Kishida Ket al. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2012;12(1):28-34. 5. Maruyama T et al.Circ J. 2011;75(8):1951-9. 6. Borghi C, Cicero AFG. Clin Lipidol. 2012;7(suppl.1):11-16. 7. Morgan RE etal. J Acquir Immune Defic Syndr2012; 60(2): 158-164. 8. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ливазо, РУ ЛП-002855, от 09.02.2015

Краткая инструкция по применению Ливазо

Ливазо. МНН: питавастатин. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: питавастатин кальция, эквивалентно питавастатину 1 мг, 2 мг или 4 мг. Показания к применению: первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготную семейную гипер-холестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия lib типа по классификации Фредриксона), гипертри- тицеридемия (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. Противопоказания: повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-ре-дуктазы (статинам); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы {ВГН}); непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галакгозная мальабсорбция; миопатия; одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: при наличие риска развития миопатии/ рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе. Побочное действие: бессонница; головная боль; миапгия, артрапгия; запор, диарея, диспепсия, тошнота. Условия отпуска: отпускают по рецепту. Владелец регистрационного удостоверения: Рекордати Ирландия Лтд. Рахинс Ист, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия. Производитель: Пьер Фабр Медикамент Продакшн Площадка Проджифарм, Рю дю Лисе, 45500, Гиен, Франция. Зарегистрировано М3 РФ, РУЛП-002855 от 09.02.2015. Более подробные сведения о препарате, особенностях применения, побочных действиях и др. - см. инструкцию по применению.

* ЛИВАЗО

^ЛИВАЗО)

Литавастатин

применение питавастатина 4 мг оказалось эффективным решением для коррекции нарушений липидного обмена у конкретного пациента с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Коррекция ФР у больных СД вне зависимости от наличия макро- и микрососудистых осложнений является приоритетным направлением первичной и вторичной профилактики. У большинства пациентов с СД диагностируются изменения параметров липидного спектра с нарушением баланса между атерогенными и антиате-рогенными частицами и с качественным изменением липопротеидов. Применение статинов наряду с диетотерапией является основным методом лечения дислипидемии у больных СД. При этом выбор статина имеет важное значение

в отношении не только его эффективности, но и безопасности и переносимости.

Среди класса статинов питавастатин выделяется наличием ряда свойств, обусловленных особенностями фармакологического действия, такими как снижение синтеза холестерина на малых дозах и минимальный метаболизм в организме. Это ассоциируется с биодоступностью и пролонгированным действием питавастатина. Положительные липидоснижающие эффекты питавастатина не уменьшаются при наличии кардиометаболических нарушений, делая его привлекательным препаратом у лиц с МС и СД. Все это позволяет рассматривать питавастатин в качестве препарата выбора у пациентов с СД и высоким сердечно-сосудистым риском.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C,Wood DA, Zamorano

JL; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J, 2016, 37(39): 2999-3058. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dysli pidaemias.

2. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corrà U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FD, L0chen ML, Löllgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WM, Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J, 2016, 37(29): 2315-2381.

3. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ, 2003, 326(7404): 1419.

4. The Federal Service of State Statistics. Russian (Федеральная служба государственной статистики). www.gks.ru.

5. Muromtseva GA, Kontsevaya AV, Konstantinov VV, Artamonova GV, Gatagonova TM, Duplyakov DV, Efanov AY, Zhernakova YV, Itn VA, Konradi AO, Libis RA, Minakov EV, Nedogoda SV, Oschepkova EV, Romanchuk SV, Rotar OP, Trubacheva IA, Deev AD, Shalnova SA, Chazova IE, Shlyakhto EV, Boytsov SA. The prevalence of noninfectious diseases risk factors in Russian population in 20122013 years. The results of ECVD-RF. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2014, 13(6): 4-11./Распространенность факторов риска хронических неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 годах. Результаты исследования ЭССЭ-РФ. КВТиП, 2014, 13(6): 4-11).

6. Mukhtar RY, Reid J, Reckless JP. Pitavastatin. Int J Clin Pract, 2005, 59(2): 239-252.

7. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions withlipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther, 2006, 80: 565-581.

8. Saito Y. Pitavastatin: An overview. AtherosclerSuppl, 2011 Nov, 12(3): 271-276.

9. Fujino H, Saito T, Tsunenari Y, Kojima J, Sakaeda T. Metabolic properties of the acid andlactone forms of HMG-CoA reductase inhibitors. Xenobiotica, 2004, 34: 961-971.

10. Neuvonen PJ, Backman JT, Niemi M. Pharmacokinetic comparison of the potential over-the-counter statins

simvastatin,lovastatin, fluvastatin and pravastatin. Clin Pharmacokinet, 2008, 47: 463-474.

11. Niemi M. Role of OATP transporters in the disposition of drugs. Pharmacogenomics, 2007, 8: 787-802.

12. Hounslow N. Pitavastatin has alow risk of drug-drug interactions: pharmacokinetic studies in combination with modulators of CYP450 and OATP. Presented at XVII International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. Diabetes, Obesity, and the Metabolic Syndrome. Doha, Qatar, March 14-16, 2011.

13. Ramkumar S, Raghunath А Raghunath S. Statin Therapy: Review of Safety and Potential Side Effects. Acta Cardiol Sin, 2016, 32: 631-639.

14. Pelliccia F, Rosano G, Marazzi G, Vitale C, Spoletini I, Franzoni F, Speziale G, Polacco M, Greco C, Gaudio C. Pharmacodynamic comparison of pitavastatin versus atorvastatin on platelet reactivity in patients with coronary artery disease treated with dual anti platelet therapy. Circ J, 2014, 78(3): 679-684.

15. Saku K, Zhang B, Noda K. Randomized head-to-head comparison of pitavastatin, atorvastatin, and rosuvastatin for safety and efficacy (quantity and quality of LDL)-The PATROL trial. Circ J, 2011, 75(6): 1493-1505.

16. Sasaki J, Ikeda Y, Kuribayashi T, Kajiwara K, Biro S, Yamamoto K, Ageta M, Kobori S, Saikawa T, Otonari T, Kono S. A 52-week, randomized, open-label, parallel-group comparison of the tolerability and effects

of pitavastatin and atorvastatin on high-densityli poprotein cholesterollevels and glucose metabolism in Japanese patients with elevatedlevels oflow-densityli poprotein cholesterol and glucose intolerance. Clin Ther, 2008, 30(6): 1089-1101.

17. Budinski D, Arneson V, Hounslow N, Gratsiansky N. Pitavastatin compared with atorvastatin in primary hypercholesterolemia or combined dysli pidemia. Clin Lipidol, 2009, 4(3): 291-302.

18. Ose L, Budinski D, Hounslow N, Arneson V. Long-term treatment with pitavastatin is effective and well tolerated by patients with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia. Atherosclerosis, 2010, 210(1): 202-208.

19. Yokote K, Bujo H, Hanaoka H, Shinomiya M, Mikami K, Miyashita Y, Nishikawa T, Kodama T, Tada N, Saito Y. Multicenter collaborative randomized parallel group comparative study of pitavastatin and atorvastatin in Japanese hypercholesterolemia patients: collaborative study on hypercholesterolemia drug intervention and their benefits for atherosclerosis prevention (CHIBA study). Atherosclerosis, 2008, 201(2): 345-352.

20. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther, 2010, 35(2): 139-151.

21. Fukutomi T, Takeda Y, Suzuki S, Ito T, Joh T, Itoh M. High densityli poprotein cholesterol and apoli poprotein A-I are persistently elevated duringlong-term treatment with pitavastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Int J Cardiol, 2010, 141: 320-322.

22. Kakuda H, Kobayashi J, Nakato M, Takekoshi N. Short-term effect of pitavastatin treatment on glucose and lipid metabolism and oxidative stress in fasting and postprandial state using a test meal in Japanese men. Cholesterol, 2013, 2013: 314170.

23. Koshiyama H, Taniguchi A, Tanaka K, Kagimoto S, Fujioka Y, Hirata K, Nakamura Y, Iwakura A, Hara K, Yamamoto T, Kuroe A, Ohya M, Fujimoto S, Hamamoto Y, Honjo S, Ikeda H, Nabe K, Tsuda K, Inagaki N, Seino Y, Kume N, Kansai Investigation of Statin for Hyperli pidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology Investigators. Effects of pitavastatin onli pid profiles and high-sensitivity CRP in Japanese subjects with hypercholesterolemia: Kansai Investigation of Statin for Hyperli pidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology (KISHIMEN) investi-gatars. J Atheroscler Thromb, 2008, 15(6): 345-350.

24. Miller PE, Martin SS, Joshi PH, Jones SR, Massaro JM, D'gostino RB, Sponseller CA, Toth PP. Pitavastatin 4 mg Provides Significantly Greater Reduction in Remnant Li poprotein Cholesterol Compared With Pravastatin 40 mg: Results from the Short-term Phase IV PREVAIL US Trial in Patients With Primary Hyperli pidemia or Mixed Dysli pidemia. Clin Ther, 2016, 38(3): 603-609.

25. Braamskamp MJ, Stefanutti C, Langslet G, Drogari E, Wiegman A, Hounslow N, Kastelein JJ, PASCAL Study Group. Efficacy and Safety of Pitavastatin in Children and Adolescents at High Future Cardiovascular Risk. J Pediatr, 2015 Aug, 167(2): 338-343.

26. Harada-Shiba M, Arisaka 0, Ohtake A, Okada T, Suganami H, NK-104-PH 01 study registration group. Efficacy and Safety of Pitavastatin in Japanese Male Children with Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb, 2016, 23(1): 48-55.

27. Saito Y. Critical appraisal of the role of pitavastatin in treating dysli pidemias and achievingli pid goals. Vasc Health Risk Manag, 2009, 5: 921-936.

28. Kodama K, Komatsu S, Ueda Y, Takayama T, Yajima J, Nanto S, Matsuoka H, Saito S, Hirayama A. Stabilization and regression of coronary plaques treated with pitavastatin proven by angioscopy and intravascular ultrasound - the T0GETHAR trial. Circ J, 2010, 74(9): 1922-1928.

29. Feng T, Huang X, Liang Q, Liang Y, Yuan Y, Feng L, Wu W, Xiao X, Han Y. Effects of Pitavastatin on Lipid-rich Carotid Plaques Studied Using High-resolution Magnetic Resonance Imaging. Clin Ther, 2017 Mar, 39(3): 620-629.

30. Davignon J. Pleiotropic effects of pitavastatin. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73 : 518-535.

31. Eriksson M, Budinski D, Hounslow N. Comparative efficacy of pitavastatin and simvastatin in high-risk patients: a randomized controlled trial. Adv Ther, у 2011 Sep 28(9): 811-823. / -