Роль map -киназных механизмов в регуляции клеточного роста (обзор литературы)

36. Recchia F., Saggio G., Cesta A., et al. Phase II study of interleikin-2 and 13-cis-retinoic acid as maintenance therapy in metastatic colorectal cancer // Cancer Immunol. Immunother. — 2007. — Vol. 56, N 5. — P. 699-708.

37. Romano F., Cesana G., Caprotti R., et al. Preoperative IL-2 immunotherapy enhances tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in gastric cancer patients // Hepatogastroenterology. — 2006. — Vol. 53, N 70. — P. 634-638.

38. Salmon J.S., Lockhart A.C., Berlin J. Anti-angiogenic treatment of gastrointestinal malignancies // Cancer Invest. — 2005. — Vol. 23, N 8. — P. 712-726.

39. Schimanski C.C., Horner V., Kanzler S., et al. Immunotherapy of colorectal cancer-overview and perspectives // Z. Gastro-enterol. — 2006. — Vol. 44, N 8. — P. 673-681.

40. Schmitz V., Vilanueva H., Raskopf E., et al. Increased VEGF levels induced by anti-VEGF treatment are independent of tumor burden in colorectal carcinomas in mice // Gene Ther. — 2006. — Vol. 13, N 16. — P. 1198-1205.

41. Smith M.J., Krasovskis E., Sutton V.R., et al. The drug efflux protein, P-glycoprotein, additionally protects drug-resistant tumor cells from multiple forms of caspase-dependent apoptosis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 7024-7029.

42. Street H.H., Goris M.L., Fisher G.A., et al. Phase I study of 131I-chimeric(ch) TNT-1/B monoclonal antibody for the treatment of advanced colon cancer // Cancer Biother. Radiopharm. — 2006. — Vol. 21, N 3. — P. 243-256.

43. Sutter A.P., Fechner H. Gene therapy for gastric cancer: is it promising? // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, N 3. — P. 380-387.

44. Tateishi K., Ohta M., Guleng B., et al. TRAIL-induced cell death cooperates with IFN-gamma activation in the graft-versus-tumor effect against colon tumors // Int. J. Cancer. — 2006. — Vol. 118, N 9. — P. 2237-2246.

45. Torchilin V.P. Targeted Pharmaceutical Nanocarriers for Cancer Therapy and Imaging // The AAPS Journal. — 2007. — Vol. 9 (2). — P. 15.

46. UllenhagG.J., SpendloveI., WatsonN.F., etal. A neoadjuvant/ adjuvant randomized trial of colorectal cancer patients vaccinated with an anti-idiotypic antibody, 105AD7, mimicking CD55 // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 15, N 24. — P. 7389-7396.

47. Vigil A., Park M.S., Marinez O., et al. Use of reverse genetics to enhance the oncolytic properties of Newcastle disease virus // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, N 17. — P. 8285-8292.

48. Vogiatzi P., Cassone M., Clfudio P.P. Personalizing gene therapy in gastric cancer // Drug News Perspect. — 2006. — Vol. 19, N 9. — P. 533-540.

49. Walther W., Arlt F., Fichtner I., et al. Heat-inducible in vivo gene therapy of colon carcinoma by human mdr1 promoter-regulated tumor necrosis factor-alpha expression // Mol. Cancer ther.

— 2007. — Vol. 6, N 1. — P. 236-243.

50. Wilkins DK, Mayer A. Development of antibodies for cancer therapy // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2006. — Vol. 6, N 8.

— P. 787-796.

51. Yamaguchi Y, Hihara J., Hironaka K., et al. Postoperative immunosuppression cascade and immunotherapy using lymphokine-activated killer cells for patients with esophageal cancer: possible application for compensatory anti-inflammatory response syndrome // Oncol. Rep. — 2006. — Vol. 15, N 4. — P. 895-901.

52. Yron I., Wood T.A., Spiess P.J., et al. In vitro growth of murine T cells. The isolation and growth of lymphoid cells infiltrating syngeneic solid tumors // J. Immunol. — 1980. — Vol. 125. — P. 238.

53. Zhu S., Zhou K., Huang B., et al. Hydroxyapatite nanoparticles: a novel material of gene carrier // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. — 2005. — Vol. 22, N 5. — P. 980-984.

Адрес для переписки: г. Томск, ул. Московский тракт, 1, СибГМУ; Хлусов Игорь Альбертович — доктор медицинских наук, профессор кафедры морфологии и общей патологии СибГМУ, e-mail: khl@ultranet.tomsk.ru;

Антипов Сергей Анатольевич — к.м.н., докторант кафедры госпитальной хирургии СибГМУ; Федущак Таисия Александровна — к.х.н., научный сотрудник Института химии нефти СО РАН

© ШУРЫГИНА И.А., ШУРЫГИН М.Г., ЗЕЛЕНИН Н.В., ГРАНИНА Г.Б. - 2009

роль MAp-кинлзных механизмов в регуляции клеточного роста

И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин, Н.В. Зеленин, Г.Б. Гранина

Резюме. В статье обобщены современные представления о роли МАР-киназных механизмов в регуляции клеточного роста и дифференцировки. Особое внимание уделено роли киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1 и ERK2), стресс-активируемым протеинкиназам JNK и p38. Проанализирована роль факторов роста в активации МАР-киназных механизмов. Показана универсальность МАР-киназного каскада.

Ключевые слова: МАР-киназа, ERK, JNK, p38-MAP, факторы роста, FGF, VEGF

role of MAp-KINAsE mechanisms iN THE regulation of cell growth

I.A. Shurygina, M.G. Shurygin, N.V. Zelenin, L.B. Granina

Summary. In the article we summarized present-day conceptions of role of MAP-kinase mechanisms in the regulation of cell growth and differentiation. We focused special attention to the role of kinase regulated by extracellular signals (ERK1 and ERK2) and of stress-activated protein kinase JNK and p38. We analyzed role of growth factor in activation of MAP-kinase mechanisms. Versatility of MAP-kinase cascade is shown.

Key words: MAP-kinase, ERK, JNK, p38-MAP, growth factors, FGF, VEGF

MAP-киназы — это серин/треонин-специфичные протеин-киназы, которые в ответ на внеклеточные стимулы (митогены) регулируют клеточную активность (экспрессия генов, митоз, дифференциация, выживание клеток, апоптоз [34].

Протеинкиназы, активируемые митогенами (MAPK — mitogen activated protein kinases), играют важную роль в регуляции экспрессии генов при всех проявлениях жизнедеятельности клеток.

После получения внеклеточных сигналов в виде митогенного или генотоксического (мутагенного) воз-

действия, а также в ответ на действие цитокинов, вызывающих реакции воспаления или апоптоз, в клетках начинают развиваться каскады реакций фосфорилиро-вания, завершающиеся специфической активацией или подавлением активности факторов транскрипции или других регуляторных белков, что сопровождается изменением уровней экспрессии соответствующих генов. МАРК-каскады реакций фосфорилирования протеин-киназ и других регуляторных белков обеспечивают пошаговое декодирование перви-чных эффекторных сигналов путем их передачи от поверхности клеток к ядру

или другим внутриклеточным компонентам, завершающееся кооперативными ответами клеток организма.

В настоящее время у животных обнаружено 13 MAP-киназ, которые осуществляют регуляторное фосфори-лирование ядерных факторов транскрипции, белков цитоскелета клетки и белков-участников передачи сигнала на последних этапах этого процесса. Среди семейства MAP-киназ у млекопитающих выделяют 6 групп:

1. Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (extracellular signal-regulated kinases) (по современной классификации ERK1=MAPK3 и ERK2=MAPK1). МАРК1 и MAPK3, известные как классические MAP-киназы, активируются в ответ на воздействие факторов роста, цитокинов, трансформирующих агентов, канцерогенов, вирусных инфекций и регулируют клеточную пролиферацию и дифференцировку. МАРК1 и МАРК3 имеют 85%-ную гомологию. MAPK1 активно функционирует в период раннего развития [43]. MAPK3 в основном экспрессируется в Т-лимфоцитах [33].

2. Киназы N-концевой части фактора транскрипции Jun (c-Jun N-terminal kinases) (JNKX^ современной классификации JNK1=MAPK8, JNK2=MAPK9, JNK3=MAPK10) известны также как стресс-активируемые протеин-киназы (stress-activated protein kinases) (SAPK). МАРК8 и МАРК9 обнаружены во всех клетках и тканях [2]. МАРК10 в основном обнаруживается в головном мозге, более низкие концентрации зафиксированы в сердце и яичках [2]. Активируются под воздействием цитокинов, ультрафиолетового облучения, теплового и осмотического шока [40]. Эти киназы модифицируют активность различных белков за счет фосфорилирования. Участвуют в управлении диффе-ренцировкой Т-клеток и развитии апоптоза. В частности, MAPK8 участвует в процессах апоптоза, нейродеге-нерации, воспалении, продукции цитокинов [32].

МАРК8, 9 и 10 участвуют в процессах клеточной дифференцировки и пролиферации, влияют на экспрессию «ранних» генов в ответ на различные стимулы. МАРК8 и 9 вовлечены в апоптоз, индуцированный ультрафиолетовым излучением. МАРК8 участвует в апоптозе, индуцированном TNF-alpha. МАРК10, относительно специфичная для нервной ткани, участвует в апоптозе нервных клеток.

3. Группа MAP-киназ p38 (MAPK11, ERK6=MAPK12, SAPK4=MAPK13, MAPK14).

MAP-киназы группы p38 участвуют в сигнальных путях, активируемых в ответ на стресс-стимулы, такие как провоспалительные цитокины, ультрафиолетовое облучение, осмотический шок, липополисахариды, факторы роста, и ответственны за клеточную диффе-ренцировку и апоптоз.

4. ERK5 («extracellular signal-regulated kinase») (ERK5=MAPK7) активируется как факторами роста, так и стрессовыми факторами, участвует в клеточной пролиферации. В ответ на внеклеточные сигналы эта киназа транслоцируется в ядро клетки, где регулирует экспрессию генов путем фосфорилирования и активирует различные факторы транскрипции.

5. ERK3/4. ERK3 (=MAPK6) и ERK4 (=MAPK4) структурно относятся к атипичным MAP-киназам. МАРК6 нестабильна, МАРК4 стабильна [13]. MAPK4 транслоцируется в ядро при активации, где под ее действием происходит фосфорилирование факторов транскрипции.

6. ERK7/8. (MAPK15) — новейший член семейства MAP-киназ, относящийся к атипичным MAP-киназам. Впервые идентифицирован как ERK7 у крыс, позднее — выявлен его гомолог у человека — ERK8. До настоящего времени недостаточно изучен. Известно, что фосфори-лирование и активация МАРК15 индуцируется стрессом и митогенами. При этом суперэкспрессия данной МАР-киназы может ингибировать клеточный цикл в S-фазе [5, 7].

MAPK этих групп специфически распознаются и фосфорилируются протеинкиназами. Полипептидные

цепи МАР-киназ и их киназ обладают высокой гомологией, что указывает на возможное происхождение генов всего каскада через дупликацию генов модуля МАР-киназ.

В конечном счете, МАР-киназы меняют спектр транскрипции в ответ на внешний стимул. Достигнуть этого изменения МАР-киназы могут тремя разными способами:

1. МАР-киназа может сама транслоцироваться в ядро и там фосфорилировать факторы транскрипции. Так фосфорилируются известные факторы белок с-Мус и белок Е1к-1.

2. МАР-киназа может фосфорилировать фактор транскрипции в цитоплазме. После этого фактор проникает в ядро и там активирует транскрипцию определенных генов.

3. МАР-киназа может фосфорилировать ингибитор фактора транскрипции, с которым этот фактор связан. Когда фактор связан, он неактивен. При фосфорилиро-вании ингибитора фактор освобождается и таким образом активируется. Каскад трех протеинкиназ очень универсально используется в различных цепях передачи сигнала и высоко консервативен.

Важно также представлять себе, что сигнал, приходящий к поверхности клеток, внутри клетки ампли-фицируется благодаря существованию каскада. Даже очень слабые сигналы благодаря этому оказываются достаточными, чтобы клетка на них реагировала.

В биологии широко распространены каскады ферментативных реакций. Такой каскад, как правило, состоит из нескольких однотипных ферментативных стадий. Субстратом на каждой стадии является некий белок, который в результате реакции превращается в активный фермент. Этот фермент, в свою очередь, использует другой белок в качестве субстрата, превращая его в активный фермент. И так несколько раз. Ярким примером такого каскада является МАР-киназный каскад. Он состоит из трех протеинкиназ. Протеинкиназы — ферменты, способные катализировать реакцию присоединения фосфата к остатку серина, треонина или тирозина в молекуле белка, образуя фосфорилированную форму белка. При этом меняется конформация молекулы и белок активируется или ингибируется. Фосфори-лирование — это удобный способ управлять активностью белков. Он очень широко распространен в клетке. Похоже, что фосфорилирование — это один из основных способов регуляции внутриклеточных процессов, и в первую очередь регуляции процессов считывания генетической информации [1].

Последняя стадия каскада — образование активной киназы, называемой МАР-киназой. Этот фермент фос-форилирует и тем самым меняет активность нескольких белков-мишеней. МАР-киназа становится активной ки-назой только после того, как к ней будет присоединен фосфат. Для того чтобы активировать МАР-киназу, в клетке существует специализированная киназа, которая способна фосфорилировать только МАР-киназу: кина-за МАР-киназы. Исходно этот фермент неактивен, как и МАР-киназа, и тоже активируется присоединением фосфата. Для этого в клетке существует еще одна про-теинкиназа: киназа киназы МАР-киназы. Она исходно тоже неактивна, но активируется иначе. Ее активирует сигнал извне, проходящий через цепочку внутриклеточной сигнализации, связанную со вторичными мес-сенджерами (рис. 1).

МАР-киназный каскад используется клеткой для регуляции транскрипции генов в ответ на изменения в окружающей среде.

Таким образом, у каскада есть входной сигнал, активирующий первый фермент каскада, и есть выход - концентрация активной формы какого-либо белка, чаще всего тоже фермента. При этом каскад реакций нужен именно для усиления сигнала. И действительно, появление одной активной молекулы фермента приводит к образованию множества молекул продукта. Если продукт,

МАРЗК

Активация АТФ U АДФ

Киназа Киназы Киназы МАР-Киназы

МАР2К

МАРЗК АТФ ! I АДФ

V I -Л

Киназа Киназы МАР-Киназы

МАРК Киназа

МАР2К>

АТФ АДФ

V I ^

МАР-Киназы

MAP

МАРК ) АТФ \1 АДФ

МАР-Киназа

эффекторные белки

Рис. 1. Схема МАР-киназного каскада.

в свою очередь, является ферментом, он произведет множество молекул своего продукта. Таким образом, в результате работы каскада в ответ на появление одной молекулы входного сигнала образуется множество молекул «сигнального» продукта, концентрацию которого можно рассматривать как выходной сигнал.[1].

Ф.И. Атауллаханов [1] считает, что MAP-киназный каскад реакций удобен для формирования резких, скачкообразных ответов. Другая особенность каскада состоит в том, что они не являются самостоятельными метаболическими или регуляторными системами. Они всегда являются частью системы, поведение которой зависит от устройства всей системы в целом. Это и обеспечивает разнообразие возможных ответов.

В настоящее время наиболее хорошо изучены 3 группы МАР-киназ:

1) киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1=MAPK3 и ERK2=MAPK1);

2) киназы N-концевой части фактора транскрипции Jun (c-Jun N-terminal kinases) (JNK), выполняющие роль стресс-активируемых протеин-киназ (stress-activated protein kinases) (SAPK);

3) группа MAP-киназ p38 (MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14).

МАРК1 и МАРК3 активируются факторами роста, гормонами и нейротрансмиттерами. Оба белка регулируются путем двойного фосфорилирования специфического тирозина и треониновых остатков, связанных с мотивом Thr-Glu-Tyr. В ответ на активацию обе MAP-киназы фосфорилируют серин и треонин по ходу транскрипции. Регуляторы MAP-киназ при транскрипции в обратном направлении включают MAP-киназу-киназу (MEK), MEK киназу и Raf-1.

Под контролем семейства JNK, включающего MAPK8, MAPK9 и MAPK10, находятся ингибирование клеточного роста и воспалительные реакции.

M. Li и соавт. [18] показали, что MAP-киназа p38 участвует в регуляции продукции провоспалительных цитокинов TNF- а и IL-6. В то же время p38 активируется в сердце при ишемии, повышении внутриполостного давления. Авторами показано, что активация p38 в кар-диомиоцитах за счет воздействия активатора у трансгенных мышей MKK6bE существенно влияет на экспрессию и выделение провоспалительных цитокинов. Напротив, подавление активности p38 за счет селективного блокатора SB239068 блокирует выход из клеток провоспалительных цитокинов и увеличивает их аккумуляцию в клетках. Авторами доказано, что активация p38 прямо влияет на ремоделирование внеклеточного матрикса и развитие контрактильной дисфункции. Так, применение активатора MKK6bE существенно повышало фиброз, а блокатора p38 — снижало интенсивность данного процесса. Таким образом, ингибиция p38 может быть полезна для профилактики прогрессирования сердечной недостаточности.

Активация МАРК p38 приводит к активации генов, отвечающих за транскрипцию провос-палительных цитокинов TNF-a и IL-1, поэтому применение антагониста МАРК p38 RWJ67657 снижало уровень экспрессии цитокинов и эффектов, индуцированных эндотоксином [3].

S. Saika и соавт. [38] продемонстрировали, что ингибитор p38MAPK блокирует миграцию эндотелия при ранении роговицы и повышает пролиферацию поврежденного эпителия.

МАРК играют важную роль в конверсии механической нагрузки к адаптации ткани за счет передачи информации от цитозоля к ядру клетки.

Описано, что некоторые представители семейства МАРК (МАРК1, МАРК3, МАРК7, MAPK групп p38, JNK) могут быть активированы при механическом стрессе, а также при снижении рН, воздействии факторов роста, ряда гормонов, реактивных форм кислорода [21].

Показано, что МАРК может быть активирована как в результате активного мышечного сокращения [37, 42], так и после пассивного растяжения [22].

Активация МАРК ведет не только к продукции факторов транскрипции, которые определяют экспрессию генов, но также к активации синтеза белков [11].

Более того, активация МАРК зависит от типа нагрузки. Так, в скелетных мышечных клетках крысы концентрическая активация мышцы связана с метаболическими и ионными изменениями в результате увеличения МАРК3, тогда как эксцентрическая нагрузка - с активацией MAPK-p38 [42].

MAPK-p38 играет важную роль в индукции метал-лопротеаз, а МАРК3 медиирует их репрессию в фибро-бластах [35].

Пассивное растяжение мышцы и соединительной ткани стимулирует MAPK-p38 [4]. Тот факт, что и растяжение мышцы, и деформация фибробластов активирует МАРК, говорит о том, что адаптивный процесс в межмышечной соединительной ткани тесно связан с процессом в мышце при механической нагрузке [14].

Доказано, что МАР-киназные механизмы играют важную роль в развитии гипертрофии сердца и развитии сердечной недостаточности. Активация различных звеньев семейства МАРК ведет к специфическим морфологическим и функциональным изменениям. Например, активация MAPK1 и 3 ведет к развитию концентрической формы гипертрофии с увеличением насосной функции сердца [6, 19]. Напротив, изолированная активация MAPK7 ведет к эксцентрической гипертрофии с быстрым развитием сердечной недостаточности [29]. Активация p38-MAPK и JNK ведет к плохо контролируемой гипертрофии сердца [28].

Выявлено, что одним из механизмов, приводящих к запуску МАР-киназных каскадов, является состояние ишемии [25]. Так, адаптация миокарда к ишемии происходит через активацию некоторых тирозин-киназ [9], что приводит к активации и транслокации p38 MAP^ Экспрессия JNK^ p38 MAPK увеличивается также при ишемии-реперфузии [39].

T. Okada и соавт. [31] изучали влияние ингибитора p38 MAPК SB-203580 на апоптоз и некроз кардиомиоци-тов. Выявлено, что p38 MAPК активируется через 2 часа после развития ишемии, и эта активация наиболее выражена в период ранней реоксигенации. Этот процесс ассоциирован с фосфорилированием и трансформацией белка теплового шока P27 из растворимой в нерастворимую фракцию и реорганизацией F-актинового цитоске-лета. при этом активируется каспаза 3 и увеличивается фрагментация ДНК. Применение ингибитора p38 MAPК

блокирует развитие апоптоза кардиомио-цитов при ишемии-реперфузии, что позволяет рассматривать антагонисты p38 МАРК как перспективные средства для кардио-протекции при ишемии-реперфузии.

Сигнальные каскады митоген-активируемой протеинкиназы регулируют экспрессию металлопротеаз. При этом эффекты различаются для разных типов клеток [10, 27].

Многочисленные сообщения указывают на роль пути ERK в транскрипционной регуляции матричной металлопротеазы 1. ERK 1/2 путь считают главным активатором экспрессии гена матричной металлопротеа-зы 1 [27].

Усиление продукции матричных металлопротеаз церамидом и TNF-a в фи-бробластах кожи опосредуется координированной активацией ErK 1/2, JNK и p38 МАРК. Вовлечение p38 MAPK в регуляцию экспрессии матричной металлопро-теазы1 подтверждается тем фактом, что 8М203580-ингибирование p38 блокирует IL-1-опосредуемую экспрессию матричных металлопротеаз-1 и -3 в фибробластах и эн-дотелиоцитах человека [41]. Индукция матричной металлопротеазы 13 при контакте с коллагеном также зависит от активации p38 MAPK [41].

Поскольку известно, что одними из наиболее значимых активаторов МАР-киназ являются факторы роста, достаточно широкий спектр работ посвящен этой проблеме.

Так, в работе J.M. Kuldo и соавт. [16] обобщены данные о взаимодействии факторов роста VEGF и FGF с МАР-киназными механизмами регуляции клеточного роста и дифференцировки клеток эндотелия. Показано, что VEGF, взаимодействуя со своим рецептором на поверхности эндотелиальной клетки, приводит к активации МАР-киназных механизмов МАРК1 и МАРК3 через протеинкиназу C [26]. Это стимулирует эндотелиальные клетки к пролиферации. В то же время воздействие на группу киназ p38 MAPK ведет к реорганизации актина и подаче сигнала к клеточной миграции, возможно через продукцию окиси азота и простациклина [15, 23].

F. Liu и соавт. [20] показали, что активность p38 MAPK играет важную роль в индуцированной VEGF миграции эндотелиальных клеток. Кроме того, p38 MAPK является критической сигнальной системой, отвечающей за продукцию и перестройку эндотелиальными клетками ак-тинового цитоскелета, формирование околоклеточных пространств и выживание эндотелиальных клеток.

Эти данные согласуются с наблюдениями S. Rousseau и соавт. [36], которые продемонстрировали роль p38 MAPK в VEGF-индуцированном хемотаксисе эндотели-альных клеток.

Выявлено, что после воздействия VEGF на эндо-телиальные клетки происходит фосфорилирование VEGFR-2 (основного рецептора, реагирующего на сигналы VEGF у взрослых) с участием p38 MAPK, что приводит к запуску ремоделирования актина и миграции эндотелиальных клеток [17].

Другой важный регулятор роста — FGF — передает сигнал ядру через взаимодействие с FGFR, что активирует многие сигнальные пути, включая MAPK (ERK, p38 MAPK, JNK) [8]. Схема запуска МАР-киназных механизмов после взаимодействия FGF с рецептором FGFR представлена на рисунке 2.

Цитоплазматические каскадные механизмы

Пролиферация Дифференцировка

Рис. 2. Схема активации МАР-киназных каскадов после взаимодействия фибро-бластического фактора роста (БОБ) со своим рецептором (БОБК).

Используя гладкомышечные клетки было установлено, что их дифференцировка зависит от стимуляции р38 и ERK МАРК при активирующем влиянии БОБ2.

Митогенный эффект БОБ2 в отношении эндоте-лиальных клеток контролируется через активность фосфоинозитол-3-киназы, а в эндотелиальных клетках капилляров хориона БОБ2 индуцирует пролиферацию через активацию МАРК1 и МАРК3 [44].

В эндотелиальных клетках капилляров быка р38 МАРК негативно регулирует дифференцировку эндо-телиальных клеток путем снижения экспрессии специфичных белков. Ингибиция функции р38 МАРК ведет к увеличению формирования сосудов, хотя большинство из них функционально не активно [24].

Трансформирующий фактор роста-^1 и эпидер-мальный фактор роста активируют фосфорилирование ERK [12, 30].

Учитывая важную роль и универсальность МАР-киназных механизмов регуляции клеточного роста и дифференцировки перспективно изучение участия данных механизмов в универсальных биологических процессах, таких как воспаление, апоптоз, регенерация, а также разработка на этой основе способов управления течением этих процессов. Использование стимуляторов и блокаторов МАР-киназных механизмов перспективно как новое направление в лечении многих заболеваний, патогенез которых связан с нарушением клеточной дифференцировки, пролиферации, избыточной выработки цитокинов.

Работа выполнена при поддержке грантов НК-29П «Проведение поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Физико-химическая молекулярная и клеточная биология» и НК-30П «Проведение поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Фундаментальная медицина и физиология» в рамках реализации федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Атауллаханов Ф.И. Каскады ферментативных реакций и их роль в биологии // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, № 7. — С. 2-10.

2. Bode A.M., Zigang D. The functional contrariety of JNK // Mol. Carcinogen. — 2007. — Vol. 46, N 8. — P. 591-598.

3. Boer W.I. Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD // DDT. — 2005. — Vol. 10, N 2. — P. 93-106.

4. Boppart M.D., Hirshman M.F., Sakamoto K., et al. Static stretch increases c-Jun NH2-terminal kinase activity and p38 phosphorylation in rat skeletal muscle // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. —

2001. — Vol. 280. — P. 352-358.

5. Boutros T., Chevet E., Metrakos P. Mitogen-activated protein (MAP) kinase/MAP kinase phosphatase regulation: roles in cell growth, death, and cancer // Pharmacol. Rev. — 2008. — Vol. 60, N 3. — P. 261-310.

6. Bueno O.F., De Windt L.J., Tymitz K.M., et al. The MEK1-ERK1/2 signaling pathway promotes compensated cardiac hypertrophy in transgenic mice // Embo J. — 2000. — Vol. 19. — P. 6341-6350.

7. Coulombe P., Meloche S. Atypical mitogen-activated protein kinases: structure, regulation and functions // Biochim. Biophys. Acta. — 2007. — Vol. 1773. — P. 1376-1387.

8. Coumoul X., Deng C.-X. Roles of FGF receptors in mammalian development and congenital diseases // Birth. Defects. Res. (Part C). — 2003. — Vol. 69. — P. 286-304.

9. Das D.K., Maulik N. Preconditioning potentiates redox signaling and converts death signal into survival signal // Arch. Bio-chem. Biophys. — 2003. — Vol. 420. — P. 305-311.

10. Finkel T. Reactive oxygen species and signal transduction // IUBMB Life. — 2001. — Vol. 52. — P. 3-6.

11. Garrington T.P., Johnson G.L. Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways // Curr. Opin. Cell. Biol. — 1999. — Vol. 11. — P. 211-218.

12. Junn E., Lee K.N., Ju H.R., et al. Requirement of hydrogen peroxide generation in TGF-beta 1 signal transduction in human lung fibroblast cells: involvement of hydrogen peroxide and Ca2+ in TGF-beta 1-induced IL-6 expression // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 2190-2197.

13. Kant S., Schumacher S., Singh M.K., et al. Characterization of the atypical MAPK ERK4 and its activation of the MAPK-acti-vated protein kinase MK5 // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, N 46. — P. 35511-35519.

14. Kjaer M. Role of extracellular matrix in adaptation of tendon and skeletal muscle to mechanical loading // Physiol. Rev. — 2004. — Vol. 84. — P. 649-698.

15. Kliche S., Waltenberger J. VEGF receptor signaling and endothelial function // IUBMB Life. — 2001. — Vol. 52. — P. 61-66.

16. Kuldo J.M., Ogawara K.I., Werner N., et al. Molecular pathways of endothelial cell activation for (targeted) pharmacological intervention of chronic inflammatory diseases // Current. Vascular. Pharmacology. — 2005. — Vol. 3. — P. 11-39.

17. Lamalice L., Houle F., Huot J. Phosphorylation of Tyr1214 within VEGFR-2 triggers the recruitment of Nck and activation of Fyn leading to SAPK2/p38 activation and endothelial cell migration in response to VEGF // JBC Papers in Press. Published on September 10, 2006 as Manuscript M603928200 The latest version is at http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M603928200. — P. 1-23.

18. Li M., Georgakopoulos D., Lu G., et al. p38 MAP kinase mediates inflammatory cytokine induction in cardiomyocytes and extracellular matrix remodeling in heart // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 2494-2502.

19. Lips D.J., De Windt L.J., van Kraaij D.J. W., Doevendans P.A. Molecular determinants of myocardial hypertrophy and failure: alternative pathways for beneficial and maladaptive hypertrophy // European. Heart. Journal. — 2003. — Vol. 24. — P. 883-896.

20. Liu F., Verin A.D., Wang P., et al. Differential regulation of sphingosine-1-phosphate- and VEGF-induced endothelial cell chemotaxis. Involvement of Gia2-linked Rho kinase activity // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 24. — P. 711-719.

21. Loufrani L., Lehoux S., Tedgui A., et al. Stretch induces mitogen-activated protein kinase activation and myogenic tone through 2 distinct pathways // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 2878-2883.

22. Martineau L.C., Gardiner P.F. Insight into skeletal muscle mechanotransduction: MAPK activation is quantitatively related to tension // J. Appl. Physiol. — 2001. — Vol. 91. — P. 693-702.

23. Matsumoto T., Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction // Sci. STKE. — 2001. — RE21.

24. Matsumoto T., Turesson I., Book M., et al. p38 MAP kinase negatively regulates endothelial cell survival, proliferation and differentiation in FGF-2-stimulated angiogenesis // J. Cell. Biol. —

2002. — Vol. 156. — P. 149-160.

25. Maulik N. Effect of p38 MAP kinase on cellular events during ischemia and reperfusion: possible therapy // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2005. — Vol. 289. — H. 2302-2303.

26. Mechtcheriakova D., Schabbauer G., Lucerna M., et al. Specificity, diversity, and convergence in VEGF and TNF-a signaling events leading to tissue factor up-regulation via EGR-1 in endothelial cells // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 230-242.

27. Nelson K.K., Melendez J.A. Mitochondrial redox control of matrix metalloproteinases // Free Radic. Biol. Med. — 2004. — Vol. 37, N 6. — P. 768-784.

28. Ng D.C., Long C.S., Bogoyevitch M.A. A role for the ERK and p38 MAPKs in Interleukin-1beta-stimulated delayed STAT3 activation, ANF expression and cardiac myocyte morphology // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 29. — P. 29.

29. Nicol R.L., Frey N., Pearson G., et al. Activated MEK5 induces serial assembly of sarcomeres and eccentric cardiac hypertrophy // Embo J. — 2001. — Vol. 20. — P. 2757-2767.

30. Nishinaka T., Yabe-Nishimura C. EGF receptor-ERK pathway is the major signaling pathway that mediates upregulation of aldose reductase expression under oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. — 2001. — Vol. 31. — P. 205-216.

31. Okada T., Otani H., Wu Y., et al. Role of F-actin organization in p38 MAP kinase-mediated apoptosis and necrosis in neonatal rat cardiomyocytes subjected to simulated ischemia and reoxygenation // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2005. — Vol. 289. — H. 2310-2318.

32. Oltmanns U., Issa R., Sukkar M., et al. Role of c-jun N-terminal kinase in the induced release of GM-CSF, RANTES and IL-8 from human airway smooth muscle cells // Br. J. Pharmacol.

— 2003. — Vol. 139, N 6. — P. 1228-1234.

33. Pages G., Guerin S., Grall D., et al. Defective thymocyte maturation in p44 MAP kinase (Erk 1) knockout mice // Science.

— 1999. — Vol. 286. — P. 1374-1377.

34. Pearson G., Robinson F., Beers G.T., et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocr. Rev. — 2001. — Vol. 22, N 2. — P. 153-183.

35. Ravanti L., Heino J., Lopezotin C., Kahari V.M. Induction of collagenase-3 (MMP-13) expression in human skin fibroblasts by three-dimensional collagen is mediated by p38 mitogen-activated protein kinase // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274. — P. 24462455.

36. Rousseau S., Houle F., Kotanides H., et al. Vascular endothe-lial growth factor (VEGF)-driven actin-based motility is mediated by VEGFR2 and requires concerted activation of stress-activated protein kinase 2 (SAPK2/p38) and geldanamycin-sensitive phos-phorylation of focal adhesion kinase // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 10661-10672.

37. Ryder J.W., Fahlman R., Wallberg-Henriksson H., et al. Effect of contraction on mitogen-activated protein kinase signal transduction in skeletal muscle. Involvement of the mitogen- and stress-activated protein kinase 1 // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 1457-1462.

38. Saika S., Okada Y., Miyamoto T., et al. Role of p38 MAP kinase in regulation of cell migration and proliferation in healing corneal epithelium // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004. — Vol. 45.

— P. 100-109.

39. Sato M., Cordis G.A., Maulik N., Das D.K. SAPKs regulation of ischemic preconditioning // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2000. — Vol. 279. — H. 901-907.

40. Waetzig V., Herdegen T. Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage // Br. J. Pharmacol. — 2005. — Vol. 26, N 9. — P. 455-461.

41. Westermarck J., Kahari V.M. Regulation of matrix metal-loproteinase expression in tumor invasion // FASEB J. — 1999. — Vol. 13. — P. 781-792.

42. Wretman C., Lionikas A., Widegren U., et al. Effects of concentric and eccentriccontractions on phosphorylation of MAPK-erk1+2 and MAPK-p38 in isolated rat skeletal muscle // J. Physiol.

— 2001. — Vol. 535. — P. 155-164.

43. Yao Y., Li W., Wu J., et al. Extracellular signal-regulated ki-nase 2 is necessary for mesoderm differentiation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

— 2003. — Vol. 100. — P. 12759-12764.

44. Zubilewicz A., Hecquet C., Jeanny J.C., et al. Two distinct signalling pathways are involved in FGF2-stimulated proliferation of choriocapillary endothelial cells: a comparative study with VEGF // Oncogene. — 2001. — Vol. 20. — P. 1403-1413.

Адрес для переписки: 664003, г. Иркутск, ул. Борцов революции, 1; Шурыгина Ирина Александровна — д.м.н., ведущий научный сотрудник НЦРВХ СО РАМН; тел. (3952) 29-03-69, e-mail: shurygina@rambler.ru; Шурыгин Михаил Генндьевич —д.м.н., заведующий научно-лабораторным отделом НЦРВХ; тел. (3952) 29-03-69;

Зеленин Николай Вадимович — студент ИГМУ