ПРОИЗВОДНЫЕ N4-ФЕНИЛХИНАЗОЛИН-4-АМИНА И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТИПА ERBB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
N4-PHENYLQUINAZOLINE-4-AMINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE TYPE ERBB INIHIBITORS FOR TREATING HYPERPROLIFERATIVE DISEASES

Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №60/736289, зарегистрированной 15 ноября 2005, и предварительной заявки на патент США №60/817019, зарегистрированной 28 июня 2006, каждая из которых включена здесь в качестве ссылки во всей их полноте.
Уровень техники
1. Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Данное изобретение относится к новым ингибиторам рецепторных тирозинкиназ типа I и родственных киназ, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и способам получения этих ингибиторов. Ингибиторы являются пригодными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих, особенно у людей.
2. Описание уровня техники
[0003] Семейство рецепторных тирозинкиназ типа I состоит из четырех близкородственных рецепторов: EGFR (ErbB1 или HER1), ErB2 (HER2), ErbB3 (HER) и ErbB4 (HER4) (Reviewed in Riese and Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et al., EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; and Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Это однопроходные трансмембранные гликопротеиновые рецепторы, содержащие внеклеточную лигандсвязывающую область и внутриклеточный домен передачи сигнала. Кроме того, все рецепторы содержат внутриклеточный активный домен тирозинкиназы, за исключением ErB3, домен киназы которого не проявляет ферментативную активность. Эти рецепторы передают внеклеточные сигналы посредством цитозола к ядру при активации. Процесс активации инициируется связыванием лиганда с внеклеточным доменом рецептора одним из ряда различных гормонов. При связывании лиганда индуцируется гомо- или гетеродимеризация, которая приводит к активации доменов тирозинкиназы и фосфорилированию тирозинов на внутриклеточных доменах передачи сигналов. Поскольку никакой известный лиганд для ErbB2 не описан и у ErbB3 отсутствует активный домен киназы, эти рецепторы должны гетеродимеризоваться, чтобы вызвать реакцию. Фосфотирозины затем вызывают рекрутинг необходимых кофакторов для инициации нескольких различных каскадов передачи сигналов, включая каскады ras/raf/MEK/MAPK и Р13К/АКТ. Вызванный точный сигнал будет зависеть от того, какие лиганды присутствуют, поскольку внутриклеточные домены передачи сигналов различаются тем, какие пути передачи сигналов активируются. Эти пути передачи сигналов приводят как к пролиферации клеток, так и выживанию клеток посредством ингибирования апоптоза.
[0004] Некоторые исследователи показали роль EGFR и ErbB2 в развитии ракового заболевания (reviewed in Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232; Klapper, et al., Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79; and Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184). Плоскоклеточные раковые заболевания головы, шеи и легких экспрессируют высокие уровни EGFR. Кроме того, констуитивно активный EGFR обнаружен в глиомах, раковой опухоли молочной железы и раковой опухоли легких. Сверхэкспрессия ErbB2 имеет место у приблизительно 30% всех раковых заболеваний молочной железы. Она принимала участие также в других раковых заболеваниях человека, включая рак толстой кишки, яичников, мочевого пузыря, желудка, пищевода, легких, матки и простаты. Сверхэкспрессия ErbB2 коррелировала также с плохим прогнозом при раковом заболевании человека, включая метастазы и ранний рецидив.
[0005] Семейству рецепторов тирозинкиназ типа I уделялось особое внимание, и это семейство входило в активную сферу противораковых исследований (Reviewed in Mendelsohn and Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565; and Normanno et al., Endocrine-Related Cancer (2003) 10:1-21). Например, в патенте США №6828320 описаны некоторые замещенные хинолины и хиназолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ.
[0006] Несколько ингибиторов пути передачи сигналов EGFR и ErbB2 показали клиническую эффективность при лечении рака. ГЕРЦЕПТИН (HERCEPTIN), гуманизированная версия моноклонального антитела против ErbB2, был одобрен для применения при раке молочной железы в Соединенных Штатах в 1998. ИРECCA(IRESSA) и ТАРЦЕВА(ТАРСЕVА) являются имеющими малые молекулы, коммерчески доступными ингибиторами EGFR. Кроме того, несколько других антител и малых молекул, которые направлены на прерывание путей передачи сигналов тирозинкиназного рецептора типа I, находятся в клинической и доклинической разработке. Например, ЭРБИТУКС(ЕRВIТUХ), человеческое-мышиное химерное моноклональное антитело против EGFR, является доступным для лечения иринотекан-резистентного колоректального рака.
Сущность изобретения
[0007] Данное изобретение предлагает соединения, которые ингибируют рецепторные тирозинкиназы типа I. Такие соединения имеют применение в качестве терапевтических агентов для заболеваний, которые можно лечить ингибированием рецепторных тирозинкиназ типа I. Они могут также действовать в качестве ингибиторов серинкиназы, треонинкиназы и ингибиторов киназ с двойной специфичностью. В общем, изобретение относится к соединениям формулы 1
1
2
3
[0008] и их сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, где В, G, А, Е, R, R, R, m и n имеют указанные здесь значения, где, когда указанное соединение формулы I представлено формулой
3
[0009] и R является другим, чем Q или Z, где Q и Z имеют указанные здесь значения, то Е не является бензофуранильным, индолильным, хиназолинильным, хинолинильным или изохинолинильным кольцом.
[0010] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредуемых рецепторными тирозинкиназами типа I, который включает в себя введение теплокровному животному эффективного количества соединения формулы 1 или его метаболита, сольвата или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
[0011] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования продуцирования рецепторных киназ типа I, который включает в себя введение теплокровному животному эффективного количества соединения формулы 1 или его метаболита, сольвата или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства (prodrug).
[0012] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ обеспечения ингибирующего действия в отношении рецепторной киназы типа I, включающий в себя введение теплокровному животному эффективного количества соединения формулы I или его метаболита, сольвата или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
[0013] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I, включающий в себя введение количества соединения, эффективного для лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I, или фармацевтической композиции, включающей в себя такое соединение, человеку или животному, нуждающемуся в этом, где указанное соединение является соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или расщепляемым in vivo пролекарством. Состояния, опосредуемые рецепторной киназой типа I, которые можно лечить согласно способам данного изобретения, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, гиперпролиферативные нарушения, такие как рак головы и шеи, легких, молочной железы, толстой кишки, яичников, мочевого пузыря, желудка, почек, кожи поджелудочной железы, лейкозы, лимфомы, рак пищевода, матки или простаты, среди других типов гиперпролиферативных нарушений.
[0014] Соединения формулы I можно применять преимущественно в комбинации с другими известными терапевтическими агентами.
[0015] Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в себя эффективное количество агента, выбранного из соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого пролекарства, фармацевтически активного метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
[0016] Изобретение предлагает также применение соединения формулы I в качестве лекарственного средства при лечении или профилактике состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I.
[0017] Дополнительным аспектом изобретения является применение соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I.
[0018] Данное изобретение далее предлагает наборы для лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I, причем такой набор включает в себя соединение формулы I или его сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер и необязательно листовку-вкладыш в упаковке или этикетку, содержащую информацию о лечении. Наборы могут дополнительно включать в себя второе соединение или препарат, включающий в себя второй фармацевтический агент, пригодный для лечения указанного заболевания или нарушения.
[0019] Данное изобретение далее включает в себя способы получения, способы разделения и способы очистки соединений данного изобретения.
[0020] Дополнительные преимущества и новые признаки данного изобретения будут изложены частично в описании, которое следует ниже, и отчасти станут очевидны специалисту в данной области при рассмотрении нижеследующего описания или будут изучены на практике изобретения. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты при помощи средств, комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.
Подробное описание изобретения
[0021] Теперь будут даны подробные ссылки на некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых иллюстрируются в сопровождающих их структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в связи с перечисленными вариантами осуществления, должно быть понятно, что эти варианты осуществления, как предполагается, не ограничивают данное изобретение. Наоборот, предполагается, что изобретение включает в себя все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определяемого формулой изобретения. Специалист в данной области может знать многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным здесь способам и веществам, которые можно применять на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными здесь способами и веществами. В случае, если одно или несколько включенных литературных и подобных веществ отличаются от данного применения или противоречат ему, включая, но не ограничиваясь перечисленным, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобное, данная заявка регулирует их.
[0022] ОПРЕДЕЛЕНИЯ
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
3
3
3
[0023] Термин "алкил", применяемый здесь, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, где алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными ниже заместителями. Примеры алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил (Me, -CH), этил (Et, -CHCH), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CHCHCH), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -СН(CH)), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CHCHCHCH), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -CHCH(CH)), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(CH)CHCH), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(CH)), 1-пентил (н-пентил, CHCHCHCHCH), 2-пентил (-СН(CH)CHCHCH), 3-пентил (-СН(CHCH)), 2-метил-2-бутил (-С(CH)CHCH), 3-метил-2-бутил (-СН(CH)СН(CH)), 3-метил-1-бутил (-CHCHCH(CH)), 2-метил-1-бутил (-CHCH(CH)CHCH), 1-гексил (-CHCHCHCHCHCH), 2-гексил (-СН(CH)CHCHCHCH), 3-гексил (-СН(CHCH)(CHCHCH)), 2-метил-2-пентил (-С(CH)CHCHCH), 3-метил-2-пентил (-СН(CH)СН(CH)CHCH), 4-метил-2-пентил (-СН(CH)CHCH(CH)), 3-метил-3-пентил (-С(CH)(CHCH)), 2-метил-3-пентил (-СН(CHCH)СН(CH)), 2,3-триметил-2-бутил (-С(CH)СН(CH)), 3,3-триметил-2-бутил (-СН(CH)С(CH), 1-гептил, 1-октил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
1
6
[0024] Термин "алкил" включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода (например, C-Салкил), где алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными ниже заместителями.
2
2
2
2
[0025] Термин "алкенил", применяемый здесь, относится в одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и, по меньшей мере, один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную sp-двойную связь, где алкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь заместителями и включает в себя радикалы с "цис"- и "транс"-ориентациями или, альтернативно, "Е"- и "Z''-ориентациями, Примеры его включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этиленил или винил (-СН=CH), аллил (-CHCH=CH), 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, 5-гексенил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил и 1-циклогекс-3-енил.
2
2
[0026] Термин "алкинил", применяемый здесь, относится к одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и, по меньшей мере, один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную sp-тройную связь, где алкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь заместителями. Примеры его включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этинил (-С≡СН) и пропинил (пропаргил, -CHC≡CH).
[0027] Термины "циклоалкил," "карбоциклил" и "карбоцикл", применяемые здесь, являются взаимозаменяемыми и относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от трех до десяти атомов углерода. Примеры моноциклических карбоциклических радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Циклоалкил может быть необязательно замещен независимо в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами. Термин "циклоалкил" включает в себя также полициклические (например, бициклические и трициклические) циклоалкильные структуры, где полициклические структуры необязательно включают в себя насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, конденсированный с насыщенным или частично ненасыщенным циклоалкильным или гетероциклильным кольцом или арильным или гетероарильным кольцом. Бициклические карбоциклы, имеющие 7-12 атомов, можно классифицировать, например, как бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]систему или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.
[0028] Термин "гетероалкил", применяемый здесь, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, где, по меньшей мере, один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и где радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь заместителями.
[0029] Термин "гетероалкенил", применяемый здесь, относится к одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и содержащему, по меньшей мере, одну двойную связь, например этенилу, пропенилу и тому подобное, у которого, по меньшей мере, один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О, или S, и где радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь радикалами и включает в себя радикалы, имеющие "цис"- и "транс"-ориентации или, альтернативно, "Е"- и "Z''-ориентации.
[0030] Термин "гетероалкинил", применяемый здесь, относится к одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и содержащему, по меньшей мере, одну тройную связь. Примеры его включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этинил, пропинил и тому подобное, у которых, по меньшей мере, один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и где радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь радикалами.
[0031] Термины "гетероцикл" и "гетероциклил", применяемые здесь взаимозаменяемым образом, относятся к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому радикалу с 3-8 атомами в кольце, из которых, по меньшей мере, один атом кольца является гетероатомом, независимо выбранным из атома азота, кислорода и серы, причем остальные атомы кольца являются атомами С, где один или несколько атомов кольца могут быть необязательно замещены независимо одним или несколькими описанными ниже заместителями. Радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом. Термин "гетероциклил" включает в себя гетероциклоалкокси. "Гетероциклил" включает в себя также радикалы, где гетероциклильные радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным (т.е. ароматическим) карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклильных колец включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил,тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. В объем данного определения включены также спирорадикалы. Гетероциклильный радикал может быть С-присоединенным или N-присоединенным, когда это возможно. Например, группа, образованная из пиррола, может быть пиррол-1-илом (N-присоединенной) или пиррол-3-илом (С-присоединенной). Кроме того, группа, образованная из имидазола, может быть имидазол-1-илом (N-присоединенной) или имидазол-3-илом (С-присоединенной). Примерами гетероциклических групп, у которых 2 атома углерода кольца замещены оксогруппами (=O), являются изоиндолин-1,3-дионил 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы здесь являются незамещенными или, как указывается, замещены в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами.
[0032] В качестве примера, но без ограничения указанным, присоединенные через атом углерода гетероциклы присоединены в положении 2, 3, 4, 5 или 6 в случае пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 в случае пиридазина, положении 2, 4, 5 или в случае пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 в случае пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 в случае фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 в случае оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 в случае изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 в случае азиридина, положении 2, 3 или 4 в случае азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 в случае хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 в случае изохинолина. Следующие примеры связанных через атом углерода гетероциклов включают в себя 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
[0033] В качестве примера, но без ограничения указанным, присоединенные через атом азота гетероциклы присоединены в положении 1 в случае азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, IH-индазола, в положении 2 в случае изоиндола или изоиндолина, в положении 4 в сучае морфолина и в положении 9 в случае карбазола или β-карболина. Еще более типично, связанные через атом азота гетероциклы включают в себя 1-азиридил, l-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил,
1-3
[0034] Термин "арилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную одной или несколькими арильными частями (также имеют значения, указанные выше). Примеры арилалкильных радикалов включают в себя арил-С-алкилы, такие как, но без ограничения перечисленным, бензил, фенилэтил и тому подобное.
1-3
[0035] Термин "гетероарилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную гетероарильной частью (также имеет значения, указанные выше). Примеры гетероарилалкильных радикалов включают в себя 5- или 6-членный гетероарил-С-алкилы, такие как, но без ограничения перечисленным, оксазолилметил, пиридилэтил и тому подобное.
1-3
[0036] Термин "гетероциклилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную гетероциклильной частью (также имеет значения, указанные выше). Примеры гетероциклилалкильных радикалов включают в себя 5- или 6-членный гетероциклил-С-алкилы, такие как, но без ограничения указанным, тетрагидропиранилметил.
1-3
[0037] Термин "циклоалкилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную циклоалкильной частью (также имеет значения, указанные выше). Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают в себя 5- или 6-членный циклоалкил-С-алкилы, такие как, но без ограничения указанным, циклопропилметил.
3
2
2
2
2
2
2
2
+
+
+
[0038] Термин "замещенный алкил", применяемый здесь, относится к алкилу, у которого один или несколько атомов водорода независимо заменены заместителем. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, F, Cl, Br, I, CN, CF, OR, R, =O, =S, =NR, =N(O)(R),=N(OR),=N(O)(OR),=N-NRR', -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR', -NRR', -NRR'R", -N(R)C(=O)R', -N(R)C(=O)OR', -N(R)C(=O)NR'R", -SR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR', -OS(O)(OR), -OP(=O)(OR), -OP(OR), -P(=O)(OR), -P(=O)(OR)NR'R", -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NR, -S(O)(OR), -S(O)(OR), -SC(=O)R, -SC(O)OR, =O и -SC(=O)NRR'; где каждый из R, R' и R'' независимо выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила. Алкенильная, алкинильная, аллильная, насыщенная или частично ненасыщенная циклоалкильная, гетероалкильная, гетероциклильная, арилалкильная, гетероарилалкильная, гетероциклилалкильная, циклоалкилалкильная, арильная и гетероарильная группы, описываемые выше, могут быть также аналогично замещены.
[0039] Термин "галоген", применяемый здесь, включает в себя фтор (F), бром (Br), хлор (Cl) и иод (I).
[0040] Символ "а", применяемый здесь, означает число один или больше.
13
14
13
14
13
14
13
14
q
q
2
2
3
2
3
2
2
3
[0041] В соединениях настоящего изобретения, где применяют такой символ, как (CRR), значения R и R могут варьировать в каждом случае, когда q больше 1. Например, когда q равно 2, группа (CRR) может быть группой -CHCH- или -СН(CH)С(CHCH)(CHCHCH)- или любому числу аналогичных групп, находящихся в пределах объема определений R и R.
[0042] ИНГИБИТОРЫ ErbB
[0043] Данное изобретение относится к соединениям, которые являются применимыми для ингибирования рецепторных тирозинкиназ типа I, таких как EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 и FGFR. Соединения данного изобретения можно также применять в качестве ингибиторов серин-, треонинкиназ и киназ двойной специфичности, таких как Raf, MEK и р38. Такие соединения имеют применение в качестве терапевтических агентов для заболеваний, которые можно лечить ингибированием пути передачи сигналов рецепторных тирозинкиназ типа I и пути передачи сигналов серин-, треонинкиназ и киназы двойной специфичности.
[0044] В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к соединениям, которые являются пригодными для ингибирования рецепторных тирозинкиназ типа I, таких как EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) и ErbB4 (HER4).
[0045] В одном варианте осуществления данное изобретение включает в себя соединения формулы I
[0046] и их сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, где
2
[0047] А представляет собой О, С(=O), S, SO или SO;
[0048] G представляет собой N или C-CN;
[0049] В представляет собой конденсированное 6-членное арильное кольцо или конденсированное 5-6-членное гетероарильное кольцо;
[0050] Е представляет собой
, ,
, , ;
[0051] X представляет собой N или СН;
1
2
3
19
[0052] D, D и D представляют собой независимо N или CR;
4
5
19
6
20
4
5
19
[0053] D и D представляют собой независимо N или CR и Dпредставляет собой О, S или NR, где, по меньшей мере, один из D и Dне может быть CR;
7
8
9
10
19
7
8
9
10
[0054] D, D, D и D представляют собой независимо N или CR, где, по меньшей мере, один из D, D, D и D представляет собой N;
1
[0055] R представляет собой Н или алкил;
2
18
15
15
15
14
18
15
14
18
15
14
14
15
15
14
15
15
14
13
15
14
15
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
18
15
13
15
15
15
13
18
13
15
15
13
15
13
14
15
13
14
15
13
15
15
13
15
2
2
р
p
q
q
q
q
q
q
2
2
[0056] каждый R представляет собой независимо галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -NRC(O)OR, -OC(O)R, -NRSOR, -SONRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NRR, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, -S(O)(алкил), S(O)(CRR)-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)q гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, где указанная алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклильная и гетероциклилалкильная части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, NRC(NCN)NRR, -OR, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, NRR и OR;
3
15
15
16
15
16
15
18
15
16
15
16
15
15
15
15
15
15
15
16
15
16
17
15
16
17
15
16
2
2
[0057] каждый R представляет собой независимо Q, Z, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметил, дифторметил, фторметил, OR, NRR, NROR, NRC(=O)OR, NRC(=O)R, SONRR, SR, SOR, SOR, C(=O)R, C(=O)OR, OC(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)NRR, NRC(=NCN)NRR или NRC(=NCN)R,
15
15
16
15
16
15
18
15
16
13
16
15
15
15
15
15
15
15
16
15
16
17
15
16
17
15
16
a
b
15
a
2
2
1
4
2
[0058] где указанные алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, циано, нитро, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, OR, NRR, NROR, NRC(=O)OR, NRC(=O)R, SONRR, SR, SOR, SOR, C(=O)R, C(=O)OR, OC(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)NRR, NRC(=NCN)NRR, NRC(=NCN)R, (C-Cалкил)NRR и NRC(O)CHOR,
3
1
2
3
4
1
5
1
2
e
e
f
3
4
e
f
g
h
g
h
f
f
5
g
h
e
f
g
h
g
h
2
1
4
2
1
4
0-2
0-2
0-2
2
1
4
2
1
4
[0059] или R представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO и SO, и замещенное -M-M-M-M или -M-М, где М представляет собой С-Салкил, у которого CH необязательно замещен группой С(=O); Мпредставляет собой NR или CRR; М представляет собой C-C алкил; М представляет собой CN, NRS(O)R, S(O)NRR, CORR, S(O)Rили COR и М представляет собой NRR, где R, R, R и Rпредставляют собой независимо Н или С-Салкил или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранные из N, О, S, SO и SO, причем любой присутствующий в кольце атом азота необязательно замещен С-Салкильной группой, и кольцо может необязательно иметь один или два оксо или тиооксозаместителя;
[0060] Q представляет собой
;
[0061] Z выбран из
, , ,
,
[0062] и их таутомеров;
6
7
8
8
9
2
[0063] W и V представляют собой независимо О, NR, S, SO, SO, CRR, CRR или С=O;
2
[0064] W представляет собой О или S;
2
7
8
8
9
[0065] Y представляет собой S, SO, SO, CRR или CRR,
6
2
[0066] при условии, что, когда W представляет собой О, NR, S, SO или SO, то V представляет собой CRW,
6
8
9
2
[0067] и когда V представляет собой О, NR, S, SO или SO, то каждый из W и Y представляет собой CRR;
8b
1
6
[0068] R представляет собой Н или C-Салкил;
6
8
8a
9
15
15
16
15
15
15
2
[0069] каждый из R, R, R и R представляет собой независимо водород, трифторметил, алкил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, OR, NRR, SR, S(=O)R, SOR, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила,
8
8a
[0070] или R и R вместе с атомом, к которому присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо;
7
15
16
15
16
15
15
15
15
18
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
15
15
15
15
16
15
16
15
15
15
15
18
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
[0071] R представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, -NRSOR -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -OR, -S(O)R, -SOR или SR, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -OR, -S(O)R, -SOR, SR, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
10
15
18
15
16
15
16
15
15
16
15
16
15
15
15
15
18
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
15
15
15
2
2
2
[0072] R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRR или -OR, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -OR, -S(O)R, -SOR, SR, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
6
8
6
15
15
16
15
2
[0073] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
7
8
6
15
15
16
15
2
[0074] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
8
9
6
15
15
16
15
2
[0075] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
6
10
6
15
15
16
15
2
[0076] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SOи NR, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
8
10
6
15
15
16
15
2
[0077] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
12
18
15
15
15
14
18
15
14
18
15
14
14
15
13
14
13
15
14
13
15
14
15
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
18
15
13
15
15
15
13
18
13
15
15
13
15
13
14
15
13
14
15
13
15
15
13
15
2
2
р
p
q
q
q
q
q
q
2
2
[0078] каждый R представляет собой независимо галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -NRC(O)OR, -OC(O)R, -NRSOR, -SONRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NRR, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, S(О)(алкил), S(O)(CRR)-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)q-гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, где указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные и гетероциклилалкильные части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, NRC(NCN)NRR, -OR, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, NRR и OR;
13
14
[0079] R и R представляют собой независимо водород или алкил или
13
14
a
a
b
a
b
3
6
a
b
a
b
a
a
а
a
a
а
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[0080] R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, где указанные алкильные, циклоалкильные и гетероциклильные части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R и NRC(=O)NRR;
15
16
17
a
a
b
a
b
a
6
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
2
2
2
2
[0081] R, R и R представляют собой независимо Н, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, арила, гетероарила, галогена, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR; OC(=O)NRR и C(=O)CHOR;
15
16
17
6
a
a
b
a
2
[0082] или любые два из R, R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила,
13
15
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[0083] или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R и NRC(=O)NRR;
18
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
3
2
2
2
[0084] R представляет собой CF, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, арила, гетероарила, галогена, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR,
15
18
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[0085] или R и R с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR;
19
18
15
15
15
14
18
15
14
18
15
14
14
15
15
14
13
15
14
13
15
14
15
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
18
15
13
15
15
15
13
18
13
15
15
13
15
13
14
15
13
14
15
13
15
15
13
15
2
2
р
p
q
q
q
q
q
q
q
2
2
[0086] каждый R представляет собой независимо Н, галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -NRC(O)OR, -OC(O)R -NRSOR, -SONRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NRR, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, -S(O)(алкил), S(O)(CRR)-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)-гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, где указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные и гетероциклилалкильные части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, NRC(NCN)NCR, -OR, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, NRR и OR;
20
1
4
[0087] каждый R представляет собой независимо С-Салкил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, трифторметил, дифторметил или фторметил;
a
b
c
[0088] R, R и R представляют собой независимо Н, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, или гетероарил;
a
b
1
3
[0089] или NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома азота в кольце и необязательно замещенное (C-С алкилом);
b
c
[0090] или NRN образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома азота в кольце;
[0091] j равно 0, 1, 2 или 3;
[0092] m равно 1, 2, 3, или 4;
[0093] n равно 0, 1, 2, 3, или 4;
[0094] q равно 0, 1, 2, 3, 4, или 5 и
[0095] р равно 0, 1 или 2;
[0096] где, когда указанное соединение формулы 1 представлено формулой
3
[0097] и R не представляет собой Q или Z, то Е не может быть бензофуранильным, индолильным, хиназолинильным, хинолинильным или изохинолинильным кольцом.
[0098] В некоторых вариантах осуществления предложены соединения формулы 1
[0099] и их сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли,
[00100] где
2
[00101] А представляет собой О, С(=O), S, SO или SO;
[00102] G представляет собой N или C-CN;
[00103] В представляет собой конденсированное 6-членное арильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо;
[00104] Е представляет собой
, ,
, , или ;
[00105] X представляет собой N или СН;
1
2
3
19
[00106] D, D и D представляют собой независимо N или CR;
4
5
19
6
20
4
5
19
[00107] D и D представляют собой независимо N или CR, и Dпредставляет собой О, S или NR, где, по меньшей мере, один из D и Dне является CR;
7
8
9
10
19
7
8
9
10
[00108] D, D, D и D представляют собой независимо N или CR, где, по меньшей мере, один из D, D, D и D представляет собой N;
1
[00109] R представляет собой Н или алкил;
2
18
15
15
15
14
18
15
14
18
15
14
14
15
15
14
5
15
14
13
15
14
15
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
18
15
13
15
15
15
13
18
13
15
15
13
15
13
14
15
13
14
15
13
15
15
13
15
2
2
р
p
q
q
q
q
q
q
2
2
[00110] каждый R представляет собой независимо галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, трифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -NRC(O)OR, -OC(O)R, -NRSOR, -SONRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NRR, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, -S(O)(алкил), S(O)(CRR)-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)-гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, где указанная алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклильная и гетероциклилалкильная части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -OR, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, NRR и OR;
3
15
15
16
15
16
15
18
15
16
15
16
15
15
15
15
15
15
15
16
15
16
17
15
16
17
15
16
2
2
[00111] каждый R представляет собой независимо Q, Z, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметил, дифторметил, фторметил, -OR, NRR, -NROR, -NRC(=O)OR, -NRC(=O))R, SONRR, SR, SOR, -SOR, C(=O)R, C(=O)OR, OC(O)R, C(=O)NRR, -NRC(=O)NRR, NRC(=NCN)NRR или NRC(=NCN)R,
15
15
16
15
16
15
18
15
16
15
16
15
15
15
15
15
15
15
16
15
16
17
15
16
17
15
16
2
2
[00112] где указанный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, циано, нитро, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, -OR, NRR, -NROR, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)R, SONRR, SR, SOR, -SOR, C(=O)R, C(=O)OR, OC(=O)R, C(=O)NRR, -NRC(=O)NRR, NRC(=NCN)NRR и NRC(=NCN)R
[00113] Q представляет собой
;
[00114] Z выбран из
, , , ,
[00115]
[00116] и их таутомеров;
6
7
8
8
9
2
[00117] W и V представляют собой независимо О, NR, S, SO, SO, CRR, CRR или С=O;
2
7
8
8
9
[00118] Y представляет собой S, SO, SO, CRR или CRR,
6
8
9
2
[00119] при условии, что, когда W представляет собой О, NR, S, SO или SO, то V представляет собой CRR,
6
8
9
2
[00120] и когда V представляет собой О, NR, S, SO или SO, то W и Y представляют собой, каждый, CRR;
6
8
8a
9
15
15
16
15
15
15
2
[00121] каждый из R, R, R и R представляют собой независимо водород, трифторметил, алкил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, OR, NRR, SR, S(=O)R, SOR, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
7
15
16
15
16
15
15
15
15
18
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
15
15
15
15
16
15
16
15
15
15
15
18
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
15
15
15
2
2
2
2
2
2
[00122] R представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -OR, -S(O)R, -SOR или SR, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -OR, -S(O)R, -SOR, SR, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
10
15
18
15
16
15
16
15
15
16
15
16
15
15
15
15
18
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
15
15
15
2
2
2
[00123] R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRR или -OR, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкил, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -OR, -S(O)R, -SOR, SR, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
6
8
6
15
15
16
15
2
[00124] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
7
8
6
15
15
16
15
2
[00125] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
8
9
6
15
15
16
15
2
[00126] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
6
10
6
15
15
16
15
2
[00127] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
8
10
6
15
15
16
15
2
[00128] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;
12
18
15
15
15
14
18
15
14
18
15
14
14
15
15
14
13
15
14
13
15
14
15
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
18
15
13
15
15
15
13
18
13
15
15
13
15
13
14
15
13
14
15
13
15
15
13
15
2
2
р
p
q
q
q
q
q
q
q
2
2
[00129] каждый R представляет собой независимо галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -NRC(O)OR, -OC(O)R, -NRSOR, -SONRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NRR, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, -S(O)(алкил), -S(O)(CRR)-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)-гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, где указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные и гетероциклилалкильные части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -OR, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, NRR и OR;
13
14
[00130] R и R представляют собой независимо водород или алкил или
13
14
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[00131] R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, где указанные алкильные, циклоалкильные и гетероциклильные части необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR;
15
16
17
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[00132] R, R и R представляют собой независимо Н, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, арила, гетероарила, галогена, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR,
15
16
17
6
a
a
b
a
2
[00133] или любые два из R, R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO и NR, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, OR, NRR, SR, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила,
13
15
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[00134] или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, где указанные алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR;
18
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
3
2
2
2
[00135] R представляет собой CF, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, арила, гетероарила, галогена, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR,
15
18
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
2
2
2
[00136] или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, где указанные алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо, OR, NRR, NROR, NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, C(=O)R, C(=O)OR, ОС(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)Rи NRC(=O)NRR;
19
18
15
15
15
14
18
15
14
18
15
14
14
15
15
14
13
15
14
13
15
14
15
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
18
15
13
15
15
15
13
18
13
15
15
13
15
13
14
15
13
14
15
13
15
15
13
15
2
2
р
p
q
q
q
q
q
q
q
2
2
[00137] каждый R представляет собой независимо Н, галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -NRC(O)OR, -OC(O)R, -NRSOR, -SONRR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NRR, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, -S(O)(алкил), S(O)(CRR)-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)-гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, где указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные и гетероциклилалкильные части необязательны замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, NRSOR, -SONRR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -OR, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, NRR и OR;
20
1-4
[00138] каждый R представляет собой независимо Салкил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, трифторметил, дифторметил или фторметил;
a
b
c
[00139] R, R и R представляют собой независимо Н, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил или гетероарил;
[00140] j равно 0, 1, 2 или 3;
[00141] m равно 1, 2, 3 или 4;
[00142] n равно 0, 1, 2, 3, или 4;
[00143] q равно 0, 1, 2, 3, 4, или 5 и
[00144] р равно 0, 1 или 2;
[00145] где, когда соединение формулы I представлено формулой
3
[00146] и R не является Q или Z, то Е не является бензофуранильным, индолильным, хиназолинильным, хинолинильным или изохинолинильным кольцом.
[00147] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I G представляет собой N.
1
[00148] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R представляет собой Н.
[00149] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I А представляет собой О.
[00150] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I А представляет собой S.
[00151] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I В представляет собой конденсированное 6-членное арильное кольцо.
[00152] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I В представляет собой
[00153] В некоторых вариантах осуществления формула I имеет структуру
1
2
3
[00154] где R, R, R, G, A, E и n имеют значения, указанные выше.
[00155] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I В представляет собой конденсированное 5-6-членное гетероарильное кольцо. В конкретных вариантах осуществления В представляет собой конденсированное тиенокольцо.
[00156] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I В представляет собой
или
[00157] В некоторых вариантах осуществления формула I имеет структуру
1
2
3
[00158] где R, R, R, G, А, Е и n имеют значения, указанные выше.
[00159] В некоторых вариантах осуществления формула I имеет структуру
1
2
3
[00160] где R, R, R, G, A, E и n имеют значения, указанные выше.
[00161] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I E представляет собой
, , или
[00162] Примерные варианты осуществления Е включают в себя, но не ограничиваются указанным, бициклические гетероарильные кольца, выбранные из
, , , , ,
, , , и ;
12
19
20
1
4
1
4
1
4
[00163] где k равно 0, 1, 2 или 3. Примеры групп R включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, амино, С-Салкокси, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, CN, трифторметил, дифторметил и фторметил. Примеры групп R включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, Н, амино, С-Салкокси, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, CN, трифторметил, дифторметил и фторметил. Примеры R включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, С-Салкил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, трифторметил, дифторметил и фторметил.
12
[00164] В других вариантах осуществления R представляет собой галоген.
20
[00165] В других вариантах осуществления R представляет собой Н.
12
[00166] В конкретных вариантах осуществления R представляет собой Н.
19
19
1
6
[00167] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или C-Салкил. В конкретных вариантах осуществления Rпредставляет собой Н или метил.
20
20
1
6
[00168] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или C-Салкил. В конкретных вариантах осуществления Rпредставляет собой Н, метил или этил.
[00169] В конкретных вариантах осуществления Е выбран из структур
, , , , ,
, , , , ,
, ,
[00170] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I E представляет собой
или
1
2
3
[00171] В одном варианте осуществления, по меньшей мере, один из D, D и D представляет собой N.
[00172] Примерные варианты осуществления Е далее включают в себя гетероарильные кольца, выбранные из нижеследующих, но не ограничивающиеся ими,
, , ,
, , и ,
19
12
19
1
4
1
4
[00173] где значение каждой группа R не зависит от другой. Примеры групп R включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, амино, С-Салкокси, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, CN, трифторметил, дифторметил и фторметил. Примеры групп R включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, Н, амино, С-Салкокси, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, CN, трифторметил, дифторметил и фторметил.
12
12
[00174] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления j равно 0 или 1. Конкретным примером R является F.
19
19
1
6
[00175] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н, C-Салкил или галоген. Конкретные примеры R включают в себя Н, метил, Cl и Br.
[00176] Конкретные примеры Е включают в себя:
, , , ,
, , , ,
, ,
[00177] В одном варианте осуществления соединения формулы I выбраны из соединений, у которых Е выбран из групп Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7 и Е8:
12
19
20
1
6
[00178] В некоторых вариантах осуществления Е выбран из групп Е1, Е2 и Е3 и j равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления групп Е1, Е2 и Е3 R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления групп Е1, Е2 и Е3 R выбран из Н, галогена или C-Салкила. В некоторых вариантах осуществления групп Е1, Е2 и Е23 Rпредставляет собой Н. Конкретные примеры соединений, являющихся селективными в отношении ErbB2, включают в себя соединения формулы I, у которых Е выбран из групп
3
15
16a
16a
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
2
2
2
2
[00179] В другом варианте осуществления предложены соединения формулы I, у которых Е выбран из Е1, Е2 и Е3, при условии, что R в формуле I не является -NRC(=O)(CH=CH)R, когда R представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, арила, гетероарила, галогена, оксо, OR, NRR, NROR NRCOR, NRCOR, SONRR, SR, SOR, SOR, S-S-R, С(=O)R, C(=O)OR, OC(=O)R, C(=O)NRR, NRC(=O)R, NRC(=O)NRR, OC(=O)NRR и C(=O)CHOR.
50
50
50
50
50
50
Обнаружено, что некоторые соединения, относящиеся к этой подгруппе, являются очень сильнодействующими ингибиторами ErbB2 и являются очень селективными для ErbB2 по сравнению с EGFR. Применяемый здесь термин "очень селективный" относится к соединению, у которого IC для EGFR, по меньшей мере, в 20 раз выше, чем IC для ErbB2, при определении их клеточными анализами фосфорилирования ErbB2 и EGFR, описанными в примерах В и С. Обнаружено, что конкретные соединения данного изобретения имеют значения IC для EGFR, которые, по меньшей мере, в 50 раз выше, чем IC для ErbB2. В качестве следующего примера показано, что конкретные соединения данного изобретения имеют значение IC для EGFR, которое, по меньшей мере, в 100 раз больше, чем IC для ErbB2.
[00180] В соответствии с этим изобретение предлагает соединения формулы I, которые являются очень сильнодействующими ингибиторами ErbB2 и являются очень селективными для ErbB2 относительно EGFR. Такие соединения обеспечат возможность лечения раковых заболеваний, которые можно лечить ингибированием ErbB2, например раковых заболеваний, при которых происходит экспрессия или сверхэкспрессия ErbB2, относительно селективным образом, и тем самым минимизовать потенциальные побочные действия, связанные с ингибированием других киназ, таких как EGFR.
3
15
16a
16a
2
6
[00181] Однако обнаружено, что соединения формулы I, у которого R представляет собой -NRC(=O)(CH=CH)OR и R представляет собой Н или замещенный или незамещенный С-С-алкил, являются ингибиторами как ErbB2, так и EGFR. Кроме того, считается, что такие соединения связываются необратимо с ErbB2 и EGFR.
[00182] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I m равно 1.
3
15
15
a
a
a
b
2
[00183] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R представляет собой OR. В некоторых вариантах осуществления, Rпредставляет собой алкил, алкенил или алкинил, где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, гетероарила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, OR, SOR и NRR.
3
15
15
[00184] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R представляет собой OR и R представляет собой
[00185] (i) H;
3
6
3
[00186] (ii) С-С циклоалкил, необязательно замещенный OR;
[00187] (iii) циклоалкилалкил;
1
6
2
2
a
a
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
c
[00188] (iv) C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из -OR, -OC(O)R, -COR, -SOR, -SR, -C(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R -OC(O)NRR и NRC(O)NRR;
а
a
b
a
a
1
6
2
2
[00189] (v) 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее гетероатом кольца, выбранный из N и О, и необязательно замещенное -C(O)R, C-Салкилом, -C(O)NRR, -SOR или C(O)CHCR;
1
6
а
[00190] (vi) гетероциклилалкил, где указанная гетероциклическая часть является 5-6-членным кольцом, имеющим 1 или 2 гетероатома кольца, независимо выбранные из N и О, и необязательно замещенным C-Салкилом, галогеном, OR или оксо;
1
6
[00191] (vii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 трех атомов азота кольца и необязательно замещенное C-Салкилом или галогеном; или
1
6
[00192] (viii) гетероарилалкил, где указанная гетероарильная часть является 5-6-членным кольцом, имеющим 1-2 атома азота кольца и необязательно замещенным С-Салкилом.
3
[00193] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой ОН.
15
15
a
a
3
6
1
6
[00194] Примеры OR, когда R представляет собой С-Сциклоалкильную группу, необязательно замещенную OR, где Rпредставляет собой Н или C-С алкил, включают в себя циклогексанокси- и циклопентаноксигруппы, необязательно замещенные ОН, например 2-гидроксициклопентокси.
15
15
3
6
2
р
[00195] Примеры OR, когда R представляет собой циклоалкилалкильную группу, включают в себя -O-(С-Сциклоалкил)(CH), где р равно 1, 2 или 3. Конкретным примером является 1-циклопропилметокси.
15
15
1
6
3
3
2
[00196] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, включают в себя CHO- и CHCHO-.
15
15
a
a
1
6
1
6
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
[00197] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную одной или двумя OR-группами, и Rпредставляет собой Н, С-Салкил или бензил, включают в себя CHO(CH)O-, CHCHO(CH)O-, НО(CH)O-, HOCHCH(ОН)CHO-, CHCH(ОН)CHO-, НОС(CH)CHO-, (PhCHO)CHCHO- и (PhCH)OCHCH(ОН)CHO-.
15
15
а
a
а
1
6
2
p
1
6
2
2
3
[00198] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную -OC(O)R, включают в себя -O-(CH)OC(O)R, где р равно 1-6 и R представляет собой Н или C-Салкил. Конкретным примером является -O-(CH)OC(O)CH.
15
15
a
3
а
1
6
2
2
p
2
1
6
2
2
3
[00199] Примеры OR, когда R представляет собой С-Салкильную группу, замещенную -COR, включают в себя -O- (CH)COR, где р равно 1-6 и R представляет собой Н или C-Салкил. Конкретным примером является -O-(CH)COCH.
15
15
а
8
а
1
6
2
2
p
2
1
6
2
3
2
3
[00200] Примеры OR, когда R представляет собой С-Салкильную группу, замещенную -SOR, включают в себя -O-(CH)SOR, где р равно 1-6 и R представляет собой C-Салкил. Конкретным примером является -O(CH)SOCH.
15
15
а
a
а
1
6
2
p
1
6
2
3
3
[00201] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную -SR, включают в себя O-(CH)SR, где р равно 1-6 и R представляет собой C-Салкил. Конкретным примером является -O(CH)SCH.
15
15
a
b
a
b
a
b
a
b
15
1
6
2
p
1
6
1
6
3
2
2
3
2
2
2
[00202] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную -C(O)NRR, включают в себя -O-(CH)C(O)NRR, где р равно 1-6 и R и R представляют собой независимо Н или С-Салкил или NRR представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота в кольце и необязательно замещенный C-Салкилом. Конкретные примеры OR включают в себя (CH)NC(O)CHO-, CHNHC(O)CHO-, NHC(O)CHO- и
15
15
a
b
a
b
a
b
15
1
6
2
p
1
6
2
2
3
2
2
2
3
[00203] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную -NRC(O)R, включают в себя -O(CH)NRC(O)R, где р равно 1-6 и R и R представляют собой независимо Н или C-Салкил. Конкретные примеры OR включают в себя -O(CH)NHC(O)CH и -O(CH)NHC(O)CHCH.
15
15
a
b
a
b
а
b
15
1
6
2
p
1
6
2
3
3
2
2
2
3
2
[00204] Примеры OR, когда R представляет собой С-Салкильную группу, замещенную -NRR включают в себя -O-(CH)NRR, где р равно 1-6 и R и R представляют собой независимо Н или C-Салкил (например, метил или этил). Конкретные примеры ORвключают в себя -O(CH)N(CH) и -O(CH)N(CH).
15
15
a
b
a
b
a
b
1
6
2
p
1
6
2
2
3
2
[00205] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную -ОС(O)NRR, включают в себя -O-(CH)-OC(O)NRR, где р равно 1-6 и R и R представляют собой независимо Н или C-Салкил. Конкретным примером является -O(CH)OC(O)N(CH).
15
15
a
a
b
a
b
C
a
b
c
b
c
15
1
6
2
p
1
6
1
6
1
6
[00206] Примеры OR, когда R представляет собой C-Салкильную группу, замещенную -NRC(O)NRR, включают в себя -O-(CH)-NRC(O)NRR, где р равно 1-6, R и R представляют собой независимо Н или С-Салкил и R представляет собой Н, С-Салкил или -O(С-Салкил) или NRR представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота в кольце (например, пирролидинил). Конкретные примеры OR включают в себя
, , и
15
15
a
a
b
a
a
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
2
1
6
[00207] Примеры OR, когда R представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее гетероатом кольца, выбранный из N и О, и необязательно замещенное -C(O)R, С-Салкилом, оксо, -C(O)NRR, -SOR или -С(O)CHOR, включают в себя пирролидинильное, пиперидинильное и тетрагидро-2Н-пиранильное кольцо, необязательно замещенное -С(O)(С-Салкилом), оксо, C-Салкилом, -С(O)N(С-Салкилом), -SO(С-Салкилом) и -C(O)CHO(C-Салкилом). Конкретные примеры включают в себя
, , , ,
, , , ,
, , .
15
15
15
2
р
1
6
1
6
[00208] Примеры OR, когда R представляет собой гетероциклилалкильную группу, включают в себя O-(гетероциклил)(CH), где р равно 1-6 и гетероциклил представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома азота кольца и необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из C-Салкила, галогена, ОН, O-(С-Салкила) и оксо. Примеры гетероциклического кольца включают в себя пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное, тетрагидрофуранильное, пиразинильное и имидазолидинильное кольца, необязательно замещенные одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, F, ОН и оксо. Конкретные примеры OR включают в себя
, , ,
, , ,
, , ,
, , .
15
15
1
6
[00209] Пример OR, когда R представляет собой гетероарильную группу, включает в себя группы, в которых гетероарил представляет собой пиридинильную группу, необязательно замещенную C-Салкилом или галогеном. Конкретные примеры включают в себя 2-метилпиридин-4-илокси, 2-хлорпиридин-4-илокси и 2-метилпиридин-4-илокси.
15
15
15
2
р
1
6
[00210] Пример OR, когда R представляет собой гетероарилалкильную группу, включает в себя -O-(CH)(гетероарил), где р равно 1-6 и гетероарильная группа необязательно замещена C-Салкилом. Примеры гетероарильной группы включают в себя 5-6-членные кольца, имеющие 1-3 атома азота, например имидазолил и 1,2,4-триазолил. Конкретные примеры OR включают в себя
,  и
3
a
b
a
b
15
1
6
2
1-2
1
6
[00211] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, связанное с кольцом В через атом азота и необязательно имеющее второй гетероатом в кольце, выбранный из N и О. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C-Салкила, оксо и (СН)NRR, где R и Rпредставляют собой независимо Н или С-Салкил. Конкретные примеры OR включают в себя
, , , ,
3
[00212] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 атома азота, где указанный гетероарил связан с кольцом В посредством атома азота кольца. Пример его включает в себя 1Н-пиразолил, например 1Н-пиразол-1-ил.
3
[00213] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R представляет собой Z. В некоторых вариантах осуществления Z выбран из
, , ,
6
[00214] и их таутомеров. Примеры таутомеров вышеуказанных групп Z включают в себя таутомеры, у которых R представляет собой водород, и могут быть представлены следующими структурами:
, , , ,
и .
[00215] В некоторых вариантах осуществления Z выбран из
, , , и
[00216] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой О или S.
2
[00217] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой О или S.
8
9
[00218] В некоторых вариантах осуществления V представляет собой CRR.
[00219] В некоторых вариантах осуществления Z выбран из
, , ,
, .
6
1
6
[00220] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или C-Cалкил.
8
8a
a
a
8
8a
1
6
1
6
3
6
[00221] В некоторых вариантах осуществления R и Rпредставляют собой независимо Н или C-C алкил, необязательно замещенный OR, где R представляет собой Н или C-Салкил. В других вариантах осуществления R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С-Сциклоалкильное кольцо.
[00222] В некоторых вариантах осуществления Z выбран из
, , ,
, , ,
, , ,
, .
3
15
16
16
a
b
[00223] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой NRC(=O)R. Примеры R включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, алкил, алкенил или алкинил, где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены NRR.
3
15
16
15
16
a
b
15
16a
16a
3
2
6
2
1
6
2
2
3
2
[00224] В других вариантах осуществления R представляет собой -NRC(=O)R, где R представляет собой Н или метил и Rпредставляет собой С-Салкенил, необязательно замещенный NRR. Примеры его включают в себя -NRC(=O)-CH=CHR, где R представляет собой Н или замещенный или незамещенный C-Салкил. Конкретные примеры R включают в себя -NHC(=O)-CH=CH и -NHC(=O)-СН=CHCHN(CH).
3
15
16
15
16
3
1
6
1
6
[00225] В других вариантах осуществления R представляет собой -NRC(=O)R, где R представляет собой Н или метил и Rпредставляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два гетероатома в кольце и необязательно замещенное C-Салкилом. Примеры гетероциклических колец включают в себя пиперидинильное, тетрагидрофуранильное и тетрагидропиранильное кольца, необязательно замещенные С-Салкилом. Конкретные примеры R включают в себя
,  и
3
15
16
15
16
a
a
3
1
6
1
6
1
6
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
3
3
2
2
3
3
3
2
3
[00226] В других вариантах осуществления R представляет собой -NRC(=O)R, где R представляет собой Н или метил и Rпредставляет собой C-Салкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из C-Салкила и OR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или C-Салкил. Конкретные примеры R включают в себя CHC(O)NH-, (CH)С(O)NH-, CHCHC(O)N(CH)-, CHOCHC(O)NH-, CHOCHC(O)N(CH)-, CHCH(OCH)С(O)NH-, CHOCHCHC(O)NH-, CHOCH(CH)С(O)NH- и CHOCHCH(CH)С(O)NH-.
3
15
16
15
16
3
15
16
3
1
6
3
2
1
6
[00227] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -C(=O)NRR. В некоторых вариантах осуществления R и Rнезависимо представляют собой Н или C-Cалкил. Конкретным примером R является -С(=O)N(CH).В других вариантах осуществления R и Rвместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее второй гетероатом, выбранный из N и О, и необязательно замещенное C-Салкилом. Примеры гетероциклического кольца включают в себя пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный метилом. Конкретные варианты осуществления R включают в себя -С(=O)(4-морфолинил) и -C(=O)(1-метилпиперазин-4-ил).
3
15
15
3
2
1
6
1
6
[00228] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой SOR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Салкил или фенильную группу, необязательно замещенную C-Салкилом. Конкретные примеры R включают в себя 4-метилбензолсульфонат или этансульфонат.
3
15
15
3
1
6
[00229] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой SOR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Салкил. Конкретным примером R является этилсульфинил.
3
15
15
3
1
6
[00230] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой SR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил. Конкретным примером R является EtS-.
3
3
[00231] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген. Конкретным примером R является бромид.
3
15
15
3
2
1
6
2
[00232] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -COR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два атома азота в кольце (например, пиперидинил или пиперазинил). В некоторых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо замещено C-Cалкилом (например, метилом). Конкретный пример R представляет собой -СО-(1-метилпиперазинил).
3
15
15
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
2
3
3
[00233] В некоторых вариантах осуществления R является замещенной или незамещенной C-Салкильной группой. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа замещена группой OR, где R представляет собой Н или (C-Салкил), такой как -(С-Салкил)ОН и -(С-Салкил)O(С-Салкил). Конкретные примеры R включают в себя -(СН)ОН и -(СН)OCH.
3
15
15
3
3
6
1
6
[00234] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С-Салкинильную группу. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа замещена OR. В некоторых вариантах Rпредставляет собой Н или (C-Салкил), Конкретные примеры Rвключают в себя
,  и
3
15
a
15
3
3
3
6
2
1
6
1
6
[00235] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С-С алкинильную группу, замещенную -NRC(O)CHOR. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или C-Салкил, В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н или C-Салкил. Конкретным примером R является
3
3
3
6
2
[00236] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С-Салкинильную группу, замещенную 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим один или два гетероатома кольца, независимо выбранные из N, О и SO. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо имеет, по меньшей мере, один атом азота кольца и присоединено к алкильной группе через атом азота. Конкретные примеры R включают в себя
и
3
15
16
17
15
16
17
3
1
6
[00237] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой группу -NRC(O)NRR. В некоторых вариантах осуществления R, R и R независимо представляют собой Н или C-Салкил. Конкретные примеры R включают в себя
и
3
15
16
17
15
16
17
3
1
6
1
6
[00238] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой группу -NRC(O)NRR, в которой R представляет собой Н или С-Салкил и R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее второй гетероатом, выбранный из N и О. Примеры его включают в себя пирролидинильное, морфолинильное и пиперазинильное кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо замещено C-Салкилом. Конкретные примеры R включают в себя
, , ,
3
3
2
р
2
[00239] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гетероциклилалкильную группу. Примеры ее включают в себя (CH)-(гетероцикл), где р равно 1-6 и гетероцикл представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее атом азота кольца и необязательно имеющее второй атом кольца, выбранный из N и SO. Конкретным примером R является
3
1
2
3
4
1
2
3
4
2
[00240] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO и SO, и замещенное группой М-M-M-M, где М, М, М и М имеют указанные здесь значения.
[00241] В некоторых вариантах осуществления 5-6-членным гетероциклическим кольцом является фуранил, дигидрофуранил, тиенил, имидазолил, тетразолил, триазолил, пиридинил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил или оксадиазолил. В конкретном варианте осуществления гетероциклическим кольцом является фуранил.
1
1
2
2
2
2
2
[00242] В некоторых вариантах осуществления М представляет собой CH, CHCH, С(O) или CHC(O). В конкретном варианте осуществления М представляет собой CH.
2
2
1
6
[00243] В некоторых вариантах осуществления М представляет собой NH или N(С-Салкил). В конкретных вариантах осуществления Мпредставляет собой NH или NMe.
3
[00244] В некоторых вариантах осуществления М представляет собой метилен, этилен или пропилен.
4
f
f
e
f
g
h
f
g
h
f
g
h
2
2
2
2
1
4
[00245] В некоторых вариантах осуществления М представляет собой SOR, SOR, NRSOR, SONRR, COR или CONRR где R, R и R независимо представляют собой Н или С-Салкил.
3
1
2
3
4
[00246] Конкретные примеры R, когда он представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, замещенное группой М, М, М и М, включают в себя:
, , ,
, ,
3
[00247] В конкретном варианте осуществления R представляет собой
2
1
4
1-4
[00248] В некоторых вариантах осуществления n равно 1 и Rпредставляет собой галоген, CN, трифторметил, дифторметил, фторметил, С-Салкил, Салкокси или циклоалкил.
6
8
6
8
[00249] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, образованному из радикалов R и R, присоединенных к разным атомам на одной и той же функциональной группе, такой как в группе Q или Z, которые имеют значения, указанные выше. Образованное гетероциклическое кольцо может быть конденсированным кольцом или спироциклическим кольцом.
7
8
7
8
7
8
7
7
8
8
[00250] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо" относится к спироциклическому кольцу, образованному из радикалов R и R, присоединенных к одному и тому же атому углерода, например, такому, как в группе Z, которая имеет значения, указанные выше, когда W представляет собой CRR. В других вариантах осуществления кольцо может быть конденсированным кольцом, образованным атомом R, который является частью группы CRR, и атомом R, присоединенным к соседнему атому углерода группы Z.
8
9
8
9
8
9
9
8
9
8
[00251] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо" относится к спироциклическому кольцу, образованному из радикалов R и R, присоединенных к одному и тому же атому углерода, например, такому, как в группе Z, которая имеет значения, указанные выше, где V представляет собой CRR. В других вариантах осуществления кольцо может быть конденсированным кольцом, образованным атомом R группы CRR и атомом R, присоединенным к соседнему атому углерода группы Z.
6
10
6
10
[00252] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, образованному NR и группами R группы Q, которая имеет значения, указанные выше.
8
10
8
10
[00253] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, образованному N-R и атомами R группы Q, которая имеет значения, указанные выше.
13
14
13
14
13
14
13
14
15
13
14
13
14
13
13
14
13
14
15
13
14
13
14
14
15
13
13
15
14
13
13
14
15
13
14
p
q
q
q
q
q
q
q
q
q
[00254] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо" относится к карбоциклическому кольцу, образованному из радикалов R и R, присоединенных к одному и тому же атому углерода, такому, как в группе, имеющей формулу - S(O)(CRR)-, -O(CRR)-арил, -NR(CRR)-арил, -O(CRR)-гетероарил, -NR(CRR)-гетероарил, -O(CRR)-гетероциклил или -NR(CRR)-гетероциклил, или к гетероциклическому кольцу, образованному посредством радикалов R и R, присоединенных к разным атомам в той же самой группе, таким как в группе, имеющей формулу -NRC(O)NRR, -NRC(NCN)NRR, -NR(CRR)-гетерлоарил или -NR(CRR)-гетероциклил.
13
15
13
15
13
15
14
15
13
14
15
13
14
q
q
[00255] В некоторых вариантах осуществления фраза "R и Rвместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо" относится к гетероциклическому кольцу, образованному посредством радикалов R и R, присоединенных к разным атомам углерода в одной и той же группе, таким, как в группе, имеющей формулу -NRC(NCN)NRR, -NR(CRR)-арил или -NR(CRR)-гетероциклил.
15
16
17
15
16
15
16
15
16
15
16
16
17
15
16
17
15
16
15
16
15
16
15
16
17
15
16
2
[00256] В некоторых вариантах изобретения фраза "любые два из R, R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо" относится к гетероциклическому кольцу, образованному из радикалов R и R, присоединенных к одному и тому же атому азота, такому, как в группе, имеющей формулу NRR, SONRR, C(=O)NRR, или радикалов R и R, присоединенных к одному и тому же атому азота, такому, как в группе, имеющей формулу NRC(=O)NRR. В других вариантах осуществления фраза относится к гетероциклическому кольцу, образованному из радикалов R и R, присоединенных к разным атомам одной и той же группы, таким, как в группе NROR, NRC(=O)R, NRC(=NCN)NRR или NRC(=NCN)R.
[00257] Должно быть понятно, что в случаях, когда последовательно применяют два или более радикалов для определения заместителя, присоединенного к структуре, считается, что первый названный радикал является концевым, и считается, что последний названный радикал присоединен к рассматриваемой структуре. Так, например, радикал арилалкил присоединен к рассматриваемой структуре посредством алкильной группы.
[00258] Соединения данного изобретения могут иметь один или несколько асимметричных центров; поэтому такие соединения можно получить в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде из смесей. Имеется в виду, если не оговорено особо, что описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает в себя оба индивидуальных энантиомера, их диастереомерные смеси, рацемические или другие смеси. В соответствии с этим данное изобретение включает в себя все такие изомеры, в том числе диастереомерные смеси, чистые диастереомеры и чистые энантиомеры соединений данного изобретения.
[00259] Термин «энантиомер» относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовмещаемыми зеркальными изображениями друг друга. Термин "диастереомер" относится к паре оптических изомеров, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способность.
[00260] Соединения настоящего изобретения могут существовать также в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми по причине низкого барьера энергии. Например, протонные таутомеры (известные также как прототропные таутомеры) включают в себя взаимопревращения путем миграции протона, такие как кето-енольные и имин-енаминовые изомеризации. Валентные изомеры включают в себя взаимные превращения реорганизацией некоторых из связывающих электронов.
[00261] В показанных здесь структурах, когда стереохимия любого конкретного хирального атома не является определенной, то имеются в виду все стереоизомеры и все стереомеры включены в качестве соединений изобретения. Когда стереохимия соединения указывается сплошным клином или пунктирной линией, обозначающей конкретную конфигурацию, то такой стереоизомер таким образом указывается и определяется.
[00262] Помимо соединений формулы I изобретение включает в себя также сольваты, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
[00263] Фраза «фармацевтически приемлемый» указывает, что вещество или композиция является химически и/или токсикологически совместимой с другими ингредиентами, образующими препарат, и/или с обрабатываемым им млекопитающим.
[00264] «Сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения изобретения. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
[00265] «Фармацевтически приемлемым пролекарством» является соединение, которое можно превратить в физиологических условиях или сольволизом в указанное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Пролекарства включают в себя соединения, у которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связана через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино-, гидроксигруппой или группой карбоновой кислоты соединения настоящего изобретения. Аминокислотные остатки включают в себя, но не ограничиваются 20 существующими в природе аминокислотами, обычно обозначаемыми символами из трех букв, и включают в себя также фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминоаминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин. Конкретные примеры пролекарств данного изобретения включают в себя соединения формулы I, ковалентно присоединенные к фосфатному остатку или остатку валина.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
[00266] Включены также дополнительные типы пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения формулы I может быть превращена в амидную группу или группу алкилового сложного эфира. В качестве другого примера соединения данного изобретения, включающие в себя свободные гидроксигруппы, могут быть превращены в пролекарственные производные превращением гидроксигруппы в группы, такие как, но без ограничения перечисленным, группу фосфатного эфира, гемисукцинатную, диметиламиноацетатную или фосфорилоксиметилоксикарбонильную группу, как указано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Включены также карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, как и карбонатные пролекарства, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп. В изобретение включены также производные гидроксигрупп, такие как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, в которых ацильной группой может быть алкиловый сложный эфир, необязательно замещенный группами, включающими в себя, но не ограничивающимися указанным, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Более конкретные примеры включают в себя пролекарства, у которых атом водорода спиртовой группы заменен такой группой, как (С-С)алканоилоксиметил, 1-((С-С)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С-С)алканоилокси)этил, (С-С)алкоксикарбонилметил, N-(C-С)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С-С)алканоил, α-амино(С-С)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из существующих в природе L-аминокислот, Р(O)(ОН), -Р(O)(O)(С-С)алкил) или гликозила (радикал, являющийся результатом удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).
1
10
3
7
1
6
0
1
0
1
4
1
1
6
1
6
1
4
1
6
2
3
1
6
[00267] Свободные амины соединений формулы I можно также превратить в производные в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все из этих пролекарственных частей могут содержать группы, включающие в себя, но не ограничивающиеся перечисленным, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. Например, пролекарство можно получить заменой атома водорода в аминогруппе такой группой, как R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R', каждый независимо, представляет собой (C-С)алкил, (С-С)циклоалкил, бензил или R-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или природный α-аминоацил-природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY, где Y представляет собой Н, (С-С)алкил или бензил, -C(OY)Y, где Y представляет собой (С-С)алкил и Y представляет собой (С-С)алкил, карбокси(С-С)алкил, амино(С-С)алкил или моно-N- или ди-N,N-(С-С)алкиламиноалкил, -C(Y2)Y3, где Y представляет собой Н или метил и Y представляет собой моно-N- или ди-N,N-(С-С)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
[00268] Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в публикациях a) Design of Prodrugs, edited by Н. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and Н. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by Н. Bundgaard p.113-191 (1991); с) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) Н. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждая из которых, в частности, включена здесь в качестве ссылки.
[00269] «Фармацевтически приемлемая соль», если не оговорено особо, включает в себя соли, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными. Соединение данного изобретения могут иметь достаточно кислотные, достаточно основные или обе функциональные группы и соответственно этому могут реагировать с любым из ряда неорганических или органических оснований или кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя такие соли, полученные реакцией соединений настоящего изобретения с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием, причем такие соли включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликолляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Поскольку индивидуальное соединение настоящего изобретения может включать в себя более чем одну кислотную или основную часть, соединения настоящего изобретения могут включать в себя моно-, ди- или трисоли индивидуального соединения.
[00270] Если соединение изобретения является основанием, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим методом, доступным в данной области, например,обработкой свободного основания кислотным соединением, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобное.
[00271] Если соединение изобретения является кислотой, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим методом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием. Примеры подходящих неорганических солей включают в себя соли, образованные со щелочными и щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, барий и кальций. Примеры солей подходящих органических оснований включают в себя, например, соли аммония, дибензиламмония, бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, бис-(2-гидроксиэтил)аммония, фенилэтилбензиламина, дибензилэтилендиамина и подобные соли. Другие соли кислотных групп соединений могут включать в себя, например, соли, образованные с прокаином, хинином и N-метилглюкозамином, плюс соли, образованные с основными аминокислотами, такими как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин.
[00272] Соединения формулы I включают в себя также другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть пригодными в качестве промежуточных соединений при получении и/или очистке соединений формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений формулы I.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
32
33
35
18
36
123
125
3
14
3
14
2
15
13
11
18
[00273] Настоящее изобретение включает в себя также меченные изотопом соединения настоящего изобретения, которые являются идентичными соединениям, описанным здесь, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или атомный номер, отличающийся от атомной массы или атомного номера атома, обычно имеющегося в природе. Все изотопы любого указываемого конкретного атома или элемента включены в объем соединений изобретения и их применений. Примеры изотопов, которые можно ввести в соединения изобретения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как H, H, С, С, С, N, N, О, O, О, P, P, S, F, Cl, I и I. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения (например, соединения, меченные H и С) являются пригодными для анализов определения распределения соединения и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий (т.е. Н) и углерод-14 (т.е. С) являются применимыми вследствие легкости их получения и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. H), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности (например, повышенный период полувыведения in vivo или пониженные требуемые дозы), и поэтому в некоторых случаях могут быть предпочтительными. Испускающие позитроны изотопы, такие как О, N, С и F, являются пригодными для исследования позитронно-эмиссионной томографией (PET), чтобы изучать степень заполненности рецептором субстрата. Меченные изотопом соединения настоящего изобретения обычно получают методиками, аналогичными методикам, описанным на схемах и/или в приведенных ниже примерах, с заменой немеченного изотопом реагента на меченный изотопом реагент.
[00274] МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I
[00275] В объем данного изобретения включены также образуемые in vivo метаболические продукты описанных здесь соединений формулы I. «Метаболитом» является фармакологически активный продукт, образованный в организме посредством метаболизма указанного соединения или его соли. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, глюкоронидирования, ферментативного расщепления и тому подобное введенного соединения. Соответственно этому изобретение включает в себя метаболиты соединений формулы I, включающие в себя соединения, образованные процессом, включающим в себя контактирование соединения данного изобретения с организмом млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования его метаболического продукта.
14
3
[00276] Метаболические продукты обычно идентифицируют получением меченного радиоактивным изотопом (например, С или H) соединения изобретения, введением парентерально его детектируемой дозы (например, больше чем приблизительно 0,5 мг/кг) млекопитающему, такому как крыса, мышь, морская свинка, свинья, обезьяна или человек), проведением метаболизма в течение достаточного времени (обычно приблизительно от 30 секунд до 30 часов) и выделением его продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, поскольку они являются мечеными (другие продукты выделяют посредством применения антител, способных связывать эпитопы, выживающие в метаболите). Структуры метаболитов определяют обычным методом, например анализом МС, ЖХ/МС или ЯМР. В общем, анализ метаболитов проводят таким же методом, как в общепринятых исследованиях метаболизма лекарственных средств, хорошо известных специалисту в данной области. Метаболические продукты, поскольку в противном случае они не обнаружены in vivo, являются пригодными в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений изобретения.
[00277] СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
[00278] Соединения формулы I можно синтезировать синтетическими путями, которые включают в себя способы, аналогичные способам, хорошо известным в химических областях, особенно в свете имеющегося здесь описания. Исходные соединения обычно являются доступными из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или их легко получить с применением методов, хорошо известных специалистам в данной области (например, методами, в общем описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements (also available via the Beilstein online database).
[00279] Соединения формулы I можно получить в виде индивидуальных соединений или в виде библиотек соединений, включающих в себя, по меньшей мере, 2, например 5-1000 соединений или 10-100 соединений. Библиотеки соединений формулы I можно получить комбинаторным методом «расщепление и соединение» или множественными параллельными синтезами с применением методик синтеза либо в фазе раствора, либо в твердой фазе, известных специалисту в данной области. Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения здесь предложена библиотека соединений, включающая в себя, по меньшей мере, 2 соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
[00280] Для иллюстративных целей на схемах 1-7 показан общий способ получения соединений настоящего изобретения, а также ключевых промежуточных соединений. Для более подробного описания отдельных стадий реакций см. приведенный ниже раздел примеров. Специалист в данной области должен понимать, что для синтеза соединений изобретения можно применять другие синтетические пути. Хотя на схемах указаны и обсуждаются ниже определенные исходные вещества и реагенты, их можно легко заменить на другие исходные вещества и реагенты, чтобы обеспечить получение различных производных и/или различные условия реакций. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, можно далее модифицировать в свете данного описания с применением общепринятых химических методов, хорошо известных специалисту в данной области.
2
2
2
4
2
2
4
2
[00281] На схеме 1 иллюстрируется синтез «N-связанных» хиназолиновых соединений (4) настоящего изобретения, где А и Е имеют указанные здесь значения. Согласно схеме 1 4-анилино-6-нитрохиназолин (3) можно получить реакцией подходящего анилина (2) с хиназолином (1), замещенным в положении 4 подходящей уходящей группой, например хлоридом, в стандартных условиях сочетания. Реакцию сочетания можно проводить в различных растворителях, таких как t-BuOH, IPA или DCE, и для ее проведения могут потребоваться повышенные температуры и может потребоваться применение слабого основания, такого как EtN(i-Pr). В одном примере реакцию проводят в смеси IPA и DCE, нагретой до 80°С. Восстановление нитрогруппы соединения (3) можно выполнить различными стандартными протоколами восстановления, известными в данной области, такими как Pd/C и Н, Pd/C и гидразин, Pt/C с NaOH и Н, Zn/AcOH, Zn/NHCl или Fe/HOAc. В одном примере восстановление выполняют системой Pd/C и H. Когда Rпредставляет собой галоген, восстановление можно выполнять Pt/C с NaOH и Н или Zn/NHCl. Образовавшийся анилин можно сочетать с галогенидами или подвергнуть взаимодействию с другими подходящими электрофилами, такими как альдегиды, хлорангидриды кислот и т.д., для получения соединения (4). Эти реакции могут требовать применения подходящего основания и/или повышенных температур.
15
2
2
3
4
2
2
2
3
2
3
2
3
[00282] Схема 2 иллюстрирует альтернативный путь для получения «N-связанных» хиназолиновых соединений (4), где А и Е имеют указанные здесь значения. Согласно схеме 2 4-хлор-6-иодхиназолин (5) можно применять вместо 4-хлор-6-нитрохиназолина (1) на схеме 1 для получения 4-анилино-6-иодхиназолина (6). Опосредуемую палладием реакцию перекрестного сочетания образовавшегося иодхиназолина (6) с подходящим амином RNH для получения соединения 4 можно выполнять обработкой палладиевым катализатором, например Pd(OAc), Pd(PPh), PdCl(dppf), Pd(dba), фосфиновым лигандом и основанием в подходящем органическом растворителе, таком как ТГФ, DME или толуол. В одном примере реакцию сочетания выполняют с применением Pd(dba), X-PHOS и CsCO в ТГФ и нагревания до 65°С. На схеме 2 демонстрируется также получение С-связанных соединений (7). Эти аналоги можно получить из соединения (6) опосредуемых палладием реакций перекрестного сочетания с бороновыми кислотами или оловоорганическими соединениями в условиях реакции Сузуки или Стилла, хорошо известных в данной области.
[00283] На схеме 3 иллюстрируется путь получения "N-связанных" оксазолинханазолиновых соединений, где А и Е имеют указанные здесь значения. Согласно схеме 3 амидин (8) можно конденсировать с подходящим анилином (2) в присутствии кислоты, такой как НОАс, в подходящем органическом растворителе, таком как изопропилацетат (IPAc) с получением тиомочевины (9). Оксазолин (10) можно получить циклизацией тиомочевины в различных условиях, например обработкой тиомочевины (9) TsCl и водным NaOH в ТГФ.
a
15
R обозначает H, R или защитную группу
Схема 4
a
a
15
15
15
15
15
15
2
3
2
3
2
2
3
3
[00284] На схеме 4 иллюстрируется синтез связанного простой эфирной группой хиназолина (13) настоящего изобретения, где А и Е имеют указанные выше значения. Согласно схеме 4 4-хлор-6-оксихиназолин (11) можно подвергнуть реакции с подходящим анилином (2) в стандартных условиях сочетания, как описано на схеме 1, с получением соединения (12). Кислородсодержащую часть соединения (11) можно заместить различными группами R, где R представляет собой H, R или подходящую гидроксизащитную группу, такую как ацильная группа. После реакции с анилином необязательную защитную группу можно удалить в подходящих условиях, таких как аммиак в МеОН с случае ацетатной защитной группы. Гидроксильную группу соединения (12) можно сочетать с подходящим алкилгалогенидом R-X в присутствии подходящего основания, такого как KCO, CsCO или Cs(OH), в органическом растворителе, таком как ДМФ или ацетон, с получением соединения 13. В одном примере алкилирование проводят соединением R-Br с применением CsCO в качестве основания в ДМФ. В альтернативном случае R-OH можно применять вместо R-X, если спиртовая группа была превращена в активированную уходящую группу, такую как тозилат. Еще в одном методе гидроксильную группу 12 можно сочетать со спиртом R-OH в стандартных условиях Мицунобу, таких как DIAD/PPh в ТГФ с получением соединения 13.
2
3
2
3
2
3
2
2
4
2
2
4
2
[00285] На схеме 5 иллюстрирован метод получения анилиновых промежуточных соединений (2а) и (2b), подходящих для применения в схемах 1-4, из фенолов (14) и (14) соответственно. Фенолы (14) и (15) являются коммерчески доступными или известными в литературе или они могут быть получены специалистом в данной области стандартными методиками. Фенол (14) можно подвергнуть реакции с необязательно замещенным 4-фторнитробензолом (16) и подходящим основанием, например KCO, NaH или CsCO, в полярном органическом растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре с получением продукта сочетания (17). В одном примере фенол (14) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным 4-фторнитробензолом (16) в присутствии CsCO в ДМФ при 80°С.Нитрогруппу соединения (17) можно восстановить в требуемое анилиновое соединение (2а) с применением стандартных методов восстановления, таких как Pd/C и Н, Pd/C и гидразин, Pt/C с NaOH и H, Zn/AcOH, Zn/NHCl или Fe/HOAc. В одном примере восстановление выполняют с применением Pd/C и Н (40 фунт/кв. дюйм). Когда Rпредставляет собой галоген, восстановление можно выполнять с применением Pt/C с NaOH и Н или Zn/NHCl. Аналогичным методом соединение (2b) можно получить из фенола (15).
2
[00286] На схеме 6 иллюстрируется способ получения фенольного промежуточного соединения (14а), подходящего для применения на схеме 5. Хлорпиридин (18) можно подвергнуть взаимодействию с гидразином, например, в пиридине при 80°С. Образовавшееся соединение можно затем подвергнуть взаимодействию с эквивалентом карбоновой кислоты, таким как триэтилортоформиат или триметоксиметан, и кислотой, такой как HCl, НОАс или 4-метилбензолсульфоновая кислота. В одном примере циклизацию выполняют триметоксиметаном и 4-метилбензолсульфоновой кислотой для получения триазола. Бензильную группу можно удалить в стандартных условиях, например, с применением Pd/C и H, с получением (14а).
3
[00287] На схеме 7 иллюстрируется метод получения фенольного промежуточного соединения (14b), подходящего для применения на схеме 5. Подходящим образом замещенный ацеталь можно подвергнуть взаимодействию с ДМФ и POCl с получением диметиламиноакрилальдегидного промежуточного соединения.
2
Превращение данного промежуточного соединения в пиразолопиримидин можно выполнить обработкой необязательно замещенным 1Н-пиразол-3-амином в основании при повышенной температуре, например, NaOMe в МеОН при 60°С. Бензильную группу можно удалить для получения (14b) в стандартных условиях, таких как Pd/C и Н.
2
3
4
2
2
2
3
2
3
2
3
[00288] На схеме 8 иллюстрировано получение анилиновых промежуточных соединений (2с) и (2d), подходящих для применения на схемах 1-4. Согласно схеме 8 опосредуемую палладием реакцию перекрестного сочетания 2-хлор-4-бензилоксипиридина (18) с подходящим амином с получением соединения (19) можно выполнять обработкой палладиевым катализатором, например Pd(OAc), Pd(PPh), PdCl(dppf), Pd(dba), фосфиновым лигандом и основанием в подходящем органическом растворителе, таком какТГФ, ДМФ или толуол. В одном примере сочетание выполняют с применением LHMDS с Pd(dba), X-PHOS и CsCO в ТГФ и нагревания до 65°С.
2
2
Образовавшийся 2-аминопиридин можно необязательно защитить в виде Вос-карбамата в стандартных условиях, например BocO в t-BuOH. Бензильную группу соединения (19) можно удалить в стандартных условиях, таких как Pd/C и Н. Образовавшийся фенол затем подвергают взаимодействию с необязательно замещенным 4-фторнитробензолом (16), как описано на схеме 5, получая при этом продукт сочетания (20). Вос-группу соединения (20) можно удалить кислотой, например TFA в DCM. 2-Аминопиридин (21), освобожденный от защитной группы, можно превратить в производное имидазопиридина реакцией с подходящим образом замещенным 2-галогенкарбонильным соединением. Например, соединение (21) можно подвергнуть взаимодействию либо с хлорацетальдегидом, хлорацетоном, либо с 2-хлорпропаналем в ТГФ при нагревании для кипячения с обратным холодильником. Превращение соединения (21) в триазолопиридины можно достичь двухстадийной методикой, которая включает в себя конденсацию (21) с диметилацеталем диметилформамида для получения производного N,N-диметилформимидамида, который затем подвергают взаимодействию с гидроксиламинсульфоновой кислотой, получая при этом триазолопиридин. Восстановление соответствующей нитрогруппы можно осуществить, как описано на схеме 5, с получением соединений (2с) и (2d).
[00289] На схеме 9 иллюстрируется альтернативный синтез промежуточных анилиновых соединений (2е) и (2f), подходящих для применения по схемам 1-4. Согласно схеме 9 2-хлор-5-гидроксипиридин подвергают взаимодействию с необязательно замещенным 4-фторнитробензолом (16), как описано на схеме 5. Хлорпроизводное (22) можно превратить в аминопроизводное (23) в условиях опосредуемого палладием перекрестного сочетания, как описано на схеме 8. Превращение соединения (23) в имидазопиридины или триазолопиридины можно выполнить в подходящих условиях, описываемых на схеме 8. Восстановление соответствующих нитрогрупп можно выполнить, как описано на схеме 5, с получением соединений (2е) и (2f).
4
3
3
4
[00290] На схеме 10 иллюстрируется альтернативный синтез промежуточного анилинового соединения (2g), подходящего для применения на схемах 1-4. Согласно схеме 10 фенолзамещенные бензоконденсированные гетероциклы (14) и (25) можно подвергнуть взаимодействию с диметилтиокарбамоилхлоридом и основанием, например NaH в ТГФ, с нагреванием для кипячения с обратным холодильником. Перегруппировку образовавшегося тиокарбонилкарбамата выполняют нагреванием при повышенной температуре, например при 200°С, в дифениловом простом эфире. Продукт затем гидролизуют в основных условиях, таких как КОН в МеОН, при нагревании для кипячения с обратным холодильником. Тиол (24) можно затем подвергнуть взаимодействию с необязательно замещенным 4-фторнитробензолом (16), как описано на схеме 5. Восстановление нитрогруппы можно выполнить, как описано на схеме 5, например, с применением Fe/HOAc или Zn/NHCl, с получением соединения (2g). Альтернативный синтез анилина (2g) включает в себя реакцию галогензамещенного конденсированного гетероциклического соединения (25), где Х представляет собой Br, с (i-Pr)SiSH и палладиевым катализатором, например Pd(PPh), в ТГФ и нагревание смеси для кипячения с обратным холодильником. Образовавшийся защищенный тиол (26) можно десилалировать и подвергнуть взаимодействию с необязательно замещенным 4-фторнитробензолом (16) in situ с источником фторида, таким как CsF в ДМФА. Восстановление нитрогруппы с получением (2g) выполняют в стандартных реакционных условиях.
3
3
2
3
4
[00291] На схеме 11 иллюстрируется способ получения анилина (2h), подходящего для применения на схемах 1-4. Согласно схеме 11 хлорангидрид кислоты (27) подвергают взаимодействию с 2-пиридоном и основанием, например с EtN в DCM, получая при этом сложный эфир (28). Бороновую кислоту (29) получают из галогензамещенного конденсированного гетероцикла (25) в стандартных условиях, например обработкой н-BuLi при низких температурах с последующим добавлением В(ОМе). Соединение (28) затем сочетают с бороновой кислотой (29) при опосредуемых палладием условиях перекрестного сочетания, например, с применением Pd(OAc), PPh и диоксана и нагревания до 50°С (Tatamidani, H.; Kakiuchi, F.; Chatani, N. Org. Lett. 2004, 6, 3597). Образовавшееся нитросоединение можно восстановить в стандартных условиях, как описано на схеме 5, таких как Fe/HOAc или Zn/NHCl, с получением соединения (2h).
3
[00292] На схеме 12 показан способ получения соединений формулы I, где А и Е имеют указанные здесь значения, кольцо В представляет собой бензоконденсированное кольцо и R представляет собой группу Z, имеющую формулу
8b
[00293] где R представляет собой Н или метил.
3
[00294] На схеме 13 показан способ получения соединений формулы I, где А и В имеют указанные здесь значения, кольцо В представляет собой бензоконденсированное кольцо и R представляет собой группу Z, имеющую формулу
[00295] Соединения формулы I можно получить с применением способов реакций, известных в данной области, или способами, аналогичными способам, известным в данной области. Данное изобретение предлагает также способы получения соединений формулы I, включающие в себя:
[00296](а) реакцию соединения формулы (F1)
[00297] с соединением формулы (F2)
[00298] в которой Z представляет собой уходящий атом или группу;
или
[00299] (b) для соединения формулы I, в которой G представляет собой N, реакцией соединения формулы (F3)
3
[00300] в которой R представляет собой третичную аминогруппу, например ди(1-6С)алкиламино, такую как диметиламино, с соединением формулы (F1) с последующим, если необходимо, превращением соединения формулы I в другое соединение формулы I, имеющее другую группу R.
[00301] Более конкретно, данное изобретение предлагает способы получения соединений формулы I, включающие в себя:
3
x
x
15
15
15
3
15
1
15
1
15
1
2
[00302] (с) для соединения формулы I, у которого R представляет собой -NHR и R представляет собой R или OC(O)R и R имеет значения, указанные для формулы I, реакцией соответствующего соединения формулы I, где R представляет собой -NH, с алкилирующим агентом или ацилирующим агентом R-X, где R-X представляет собой кислоту или ее реакционно-способное производное (такое как RC(O)Cl), или, когда X представляет собой уходящую группу, такую как галогенная группа, необязательно в присутствии основания; или
3
15
15
3
15
2
[00303] (d) для соединения формулы I, у которого R представляет собой -NHR и R имеет значения, указанные для формулы I, реакцией соответствующего соединения формулы I, где R представляет собой иодидную группу, с соединением, имеющим формулу RNH, в присутствии палладиевого катализатора и фосфинового лиганда; или
3
15
15
3
15
15
2
[00304] (е) для соединения формулы I, у которого R представляет собой R и R имеет значения, указанные для формулы I, реакцией соответствующего соединения формулы I, где R представляет собой иодидную группу, с соединением, имеющим формулу RB(OH) или RSnBus в присутствии палладиевого катализатора и фосфинового лиганда; или
3
15
15
3
15
2
15
2
[00305] (f) для соединения, имеющего формулу I, у которого Rпредставляет собой OR и R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, реакцией соответствующего соединения формулы I, где Rпредставляет собой ОН, с R-X, где R представляет собой алкил, алкенил или алкинил и X представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или
3
15
15
3
15a
15a
15
[00306] (g) для соединения, имеющего формулу I, у которого Rпредставляет собой OR и R представляет собой алкил, алкенил или алкинил, реакцией соответствующего соединения формулы I, где Rпредставляет собой -OR и -OR представляет собой сульфатную группу, такую как тозилатная группа, с соединением, имеющим формулу ROH, в присутствии основания; или
3
[00307] (h) для соединения, имеющего формулу I, у которого Rпредставляет собой группу формулы (F3)
3
[00308] реакцией соответствующего соединения формулы I, у которого Rпредставляет собой иодидную группу, с соединение, имеющим формулу (F4)
[00309] в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания; или
3
[00310] (i) для соединения, имеющего формулу I, у которого Rпредставляет собой группу формулу (F5)
6
3
[00311] где R представляет собой метил, циклизацией соответствующего соединения формулы I, у которого R представляет собой группу формулу (F6)
6
[00312] где R представляет собой метил, в присутствии основания и сульфонилхлорида, такого как тозилхлорид; или
3
[00313] (j) для соединения, имеющего формулу I, у которого Rпредставляет собой группу формулу (F5)
6
3
6
3
[00314] где R представляет собой Н, циклизацией соответствующего соединения формулы I, у которого R представляет собой группу формулу (F6), где R представляет собой Н, в присутствии диизопропилазодикарбоксилата и фосфинового лиганда, такого как РРh;
или
3
[00315] (k) для соединения, имеющего формулу I, у которого Rпредставляет собой группу формулу (F7)
6
3
6
[00316] где R представляет собой Н, реакцией соответствующего соединения, имеющего формулы I, у которого R представляет собой группу формулу (F6) и R представляет собой Н, в присутствии основания и сульфонилхлорида.
[00317] Считается, что некоторые из промежуточных соединений, описанных в приведенных выше схемах и в примерах, являются новыми и предложены в качестве следующих аспектов изобретения. В частности, данное изобретение далее предлагает соединение формулы (F1)
1
2
[00318] где R, R, А, Е и n имеют значения, указанные для формулы I. Соединения формулы (F1) являются применимыми для получения фармацевтических соединений, таких как соединения формулы I, являющиеся ингибиторами ErbB.
[00319] При получении соединений формулы I может быть необходима защита отдаленных функциональных групп (например, первичных или вторичных аминов, спиртов и т.д.) промежуточных соединений. Необходимость такой защиты будет варьировать в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (NH-Pg) включают в себя ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты легко определяет специалист в данной области. Общее описание защитных групп и их применение см. в публикации Т.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New. York, 1991.
[00320] МЕТОДЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
[00321] В любом из синтетических способов для получения соединений формулы I может быть удобным разделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Требуемые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают до требуемой степени гомогенности методиками, обычными в данной области. Такие разделения включают в себя, например, многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать в себя любое число методов, включающих в себя, например, методы и аппаратуру хроматографии с обращенной фазой и нормальной фазой; хроматографии с исключением по размеру молекул; ионообменной хроматографии; жидкостной хроматографии с высоким средним и низким давлением; аналитической хроматографии небольших количеств; хроматографии с имитированным движущимся слоем (SMB) и препаративной тонкослойной и толстослойной хроматографии, а также методики тонкослойной хроматографии небольших количеств и флэш-хроматографии.
[00322] Другой класс методов разделения включает в себя обработку реакционной смеси реагентом, выбранным для связывания или, в противном случае, превращения отделимого требуемого продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукт реакции или тому подобное. Такие реагенты включают в себя адсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или тому подобное. В альтернативном случае реагентами могут быть кислоты в случае основного вещества, основания в случае кислотного вещества, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатообразующие агенты, такие как краун-эфиры, реагенты ионной экстракции системы жидкость-жидкость (LIX) или тому подобное.
[00323] Выбор подходящего метода(ов) разделения зависит от природы принимающих в них участие веществ. Например, точки кипения и молекулярной массы при дистилляции и сублимации, присутствия или отсутствия полярных функциональных групп при хроматографии, стабильности веществ в кислотных и основных средах при многофазной экстракции и тому подобное. Специалист в данной области будет применять методики, наиболее подходящие для достижения требуемого разделения.
[00324] Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Mosher), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений настоящего изобретения могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы), и их рассматривают как часть данного изобретения. Энантиомеры можно также разделить с применением ВЭЖХ с хиральной колонкой.
[00325] Индивидуальный стереоизомер, например энантиомер, по существу не содержащий его стереоизомер, можно получить разделением рацемической смеси с применением такого метода, как образование диастереомеров с применением оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений изобретения можно разделить и выделить любым подходящим методом, включающим в себя: (1) образование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацией или другими методами, (2) образование диастереомерных солей с хиральными, образующими производными реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) выделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно при хиральных условиях. См. "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekkеr, Inc., New York (1993).
[00328] По методу (1) диастереомерные соли можно получить реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и тому подобное, с асимметричными соединениями, имеющими кислотную функциональную группу, такие как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли можно разделять фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. При разделении оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоновых кислот или сульфоновых кислот, таких как камфорасульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
1
[00327] В альтернативном случае методом (2) вещество, которое нужно разделить, подвергают взаимодействию с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322). Диастереомерные соединения можно получить взаимодействием асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными, образующими производные реагентами, такими как ментилпроизводные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Метод определения оптической чистоты включает в себя получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-)-ментилхлорформиат, в присутствии основания, или эфир Mosher, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетат (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165) рацемической смеси и анализ спектроскопией H ЯМР для определения присутствия двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить хроматографией с нормальной или обращенной фазой по методам разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). Методом (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно характеризовать методами, применяемыми для установления других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
[00328] СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯМИ ФОРМУЛЫ I
[00329] Соединения настоящего изобретения можно применять в качестве профилактических или терапевтических агентов для лечения заболеваний, опосредуемых модуляцией или регуляцией рецепторных тирозинкиназ и/или серин-, треонинкиназ и/или киназ двойной специфичности типа I. Предполагается, что "эффективное количество" означает такое количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для осуществления лечения заболевания, опосредуемого активностью одного или нескольких рецепторных тирозинкиназ и/или серин-, треонинкиназ и/или киназ двойной специфичности типа I. Так, например, терапевтически эффективным количеством соединения, выбранного из соединения формулы I или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, является количество, достаточное для модуляции, регуляции или ингибирования активности одного или нескольких рецепторных тирозинкиназ и/или серин-, треонинкиназ и/или киназ двойной специфичности типа I, так чтобы патологическое состояние, которое опосредуется такой активностью, восстанавливалось до нормального состояния или облегчалось.
[00330] Термин "лечение" ("treal» or "treatment») относится как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или предупреждающим мероприятиям, целью которых является предупреждение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ослабление симптомов, снижение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, задержка или замедление развития заболевания, уменьшение интенсивности симптомов или ослабление патологического состояния и ремиссию (независимо от того, частичную или общую), независимо от того, поддающуюся или не поддающуюся обнаружению. "Лечение" может означать также пролонгирование продолжительности предстоящей жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью предстоящей жизни без получения лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают в себя субъекты, которые уже имеют такое состояние или нарушение, а также субъекты, которые имеют склонность к появлению такого состояния или нарушения, или субъекты, у которых такое состояние или нарушение следует предотвратить. Термин "лечение" включает в себя как превентивное, т.е. профилактическое, так и паллиативное лечение.
[00331] Соединения настоящего изобретения обладают антипролиферативными в отношении клеток свойствами, которые, как считается, вызываются их ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы класса I. В соответствии с этим предполагается, что соединения настоящего изобретения являются пригодными при лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредуемых только или частично ферментами рецепторными тирозинкиназами класса I, т.е. такие соединения можно применять для продуцирования ингибирующего действия в отношении рецепторных тирозинкиназ класса I в организме теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении. Таким образом, соединения настоящего изобретения обеспечивают способ лечения пролиферации злокачественных клеток, характеризующийся ингибированием ферментов рецепторных тирозинкиназ класса I, т.е. соединения можно применять для продуцирования антипролиферативного действия, опосредуемого только или частично ингибированием рецепторной тирозинкиназы класса I. Согласно этому предполагается, что соединения настоящего изобретения являются пригодными при лечении рака обеспечением антипролиферативного действия, особенно при лечении чувствительных к рецепторной тирозинкиназе класса 1 раковых заболеваний, таких как рак молочной железы, легких, толстой кишки, прямой кишки, желудка, простаты, мочевого пузыря и яичников. Предполагается также, что соединения настоящего изобретения являются пригодными при лечении других заболеваний с пролиферацией клеток, таких как псориаз.
[00332] В соответствии с этим один аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного заболевания или аномального роста клеток у млекопитающего, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
[00333] Термины «аномальный рост клеток» и «гиперпролиферативное нарушение» применяют в данном изобретении взаимозаменяемым образом.
[00334] Термин «аномальный рост клеток», применяемый здесь, если не оговорено особо, относится к росту клеток, который является независимым от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Он включает в себя, например, аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируются экспрессией мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессией рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых имеет место активация аберрантной тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируются рецепторными тирозинкиназами; (4) любых опухолей, которые пролиферируются активацией аберрантной серин/треонинкиназы, и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых имеет место активация аберрантной серин/треонинкиназы.
[00335] В одном варианте осуществления аномальным ростом клеток является раковое заболевание. Согласно этому данное изобретение предлагает способы лечения рака, включающие в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтического количества композиции данного изобретения.
[00336] В некоторых вариантах осуществления указанное раковое заболевание выбрано из рака легкого, рака костей, панкреатической железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, ректального рака, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы маточных труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака простаты, хронического или острого лейкоза, лимфоцитной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечных клеток, карциномы почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или нескольких вышеуказанных раковых заболеваний.
[00337] Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание) или лечения боли у млекопитающего, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
[00338] Изобретение относится также к способу лечения панкреатита или заболевания почек или лечения боли у млекопитающего, как описано выше, который включает в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
[00339] Изобретение относится также к фармацевтической композиции для профилактики имплантации бластоцитов млекопитающему, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
[00340] Изобретение относится также к способу предупреждения имплантации бластоцитов млекопитающему, который включает в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
[00341] Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
[00342] Изобретение относится также к способу лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, который включает в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких заболеваний включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, опухолевый ангиогенез, хроническое воспалительное заболевание или другое воспалительное состояние, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные болезни, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретролетальную фиброплазию, связанную со старением дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Калоши и рак яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоида (epidermoid cancer).
[00343] Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания или состояния, связанного с воспалительным заболеванием, аутоимунным заболеванием, деструктивными костными нарушениями, пролиферативными нарушениями, инфекционными заболеваниями, вирусным заболеванием, фиброзным заболеванием или нейродегенеративным заболеванием у млекопитающего, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры указанных выше заболеваний и/или состояний включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные болезни, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет и диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, ретролетальную фиброплазию, связанную со старением дегенерацию желтого пятна, гемангиому, хроническое обструктивное легочное заболевание, идиопатический легочный фиброз, аллергические реакции, включающие в себя астму, аллергический ринит и атопический дерматит, почечное заболевание и почечную недостаточность, поликистозное заболевание почек, острый коронарный синдром, застойную сердечную недостаточность, остеоартрит, нейрофиброматоз, отторжение органа при трансплантации, кахексию и боль.
[00344] Пациенты, которых можно лечить композициями настоящего изобретения, включают в себя, например, пациентов, которые были диагностированы как имеющие псориаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легких, рак костей, CMML, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, тестикулярные, гинекологические опухоли (например, саркому матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища или карциному вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы или рак надпочечников), саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли детей, лимфоцитные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, карциному почечных клеток, карциному почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза).
[00345] Далее предложено соединение формулы I для применения в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний и состояний, описанных выше, у млекопитающего, такого как человек, страдающего таким нарушением. Предложено также применение соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечении заболеваний и состояний, описанных выше, у млекопитающего, такого как человек, страдающего таким нарушением.
[00346] КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
[00347] Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, такими, как описаны ниже. Дозу второго лекарственного средства можно подходящим образом выбрать на основе клинически применяемой дозы. Долю соединения настоящего изобретения и второго лекарственного средства можно подходящим образом определить в зависимости от субъекта введения, пути введения, подвергаемого лечению заболевания, клинического состояния, комбинации и других факторов. В случае, когда субъектом введения является человек, например, второе лекарственное средство можно применять в количестве 0,01-100 массовых частей на массовую часть соединения настоящего изобретения.
[00348] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения аномального роста клеток у млекопитающего включает в себя введение млекопитающему количества соединения формулы I,
[00349] которое является эффективным при лечении аномального роста клеток в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из следующих категорий:
[00350] (i) антипролиферативные/противоопухолевые (анти-неопластические) лекарственные средства и их комбинаций, применяемые в лекарственной онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный аналог горчичного газа, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу и тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинзид, гидроксимочевина или один из предпочтительных антиметаболитов, описанных в заявке на Европейский патент №239362, такой как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные адриамицину, болемицину, доксорубицину, дауномицину, эпирубицину, идарубицину, митомицину-С, дактиномицину и митрамицину); антимитотические агенты (например, винка алканоиды, подобные винкристину, винбластину, виндезину и винорелбину, и таксоиды, подобные таксолу и таксотеру); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиполофиллотоксины, подобные эптопозиду и тенипозиду, амсакрин, топотекан и кампотецин) и ингибиторы митотического кинезина KSP;
[00351] (ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролофиксен и иодоксифен); положительные регуляторы рецептора эстрогена (например, фулвестратрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ципроксерона ацетат и CASODEX™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид)); антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпорелин и бузерелин); прогестероны (например, мегестрола ацетат); ингибиторы ароматазы (например, азанастрозол, летрозол, воразол и экземестан); ингибиторы 5α-редуктазы (такие как финастерид; и ингибиторы р38, такие как ингибиторы, описанные в публикациях патентов США №№2004/0176325, 2004/0180896 2004/0192635;
[00352] (iii) агенты, которые ингибируют инвазию раковых клеток (например, ингибиторов металлопротеиназы, подобные маримастату, и ингибиторы рецепторной функции активатора плазминогена урокиназы);
[00353] (iv) ингибиторы функции фактора роста, такие как антитела фактора роста, антитела рецептора фактора роста (например, анти-erB2-антитело трастумузаб [HERCEPTIN™] и анти-erbB1-антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серинтреонинкиназы (например, ингибиторы эпидермального фактора роста семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинпропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033)); ингибиторы семейства выделенных из тромбоцитов факторов роста; ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов и ингибиторы МЕК, такие как PD325901 и такие соединения, как описаны в публикации патентов США 2004/0116710;
[00354] (v) антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют действия фактора васкулярного эндотелиального роста (например, антитела против фактора васкулярного эндотелиального роста бевацизумаб [AVASTIN™], такие соединения, как описаны в публикации РСТ №№ WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354) и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3, ингибиторы ММР, ингибиторы СОХ-2 и ангиостатин);
[00355] (vi) агенты васкулярного повреждения, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в публикациях РСТ №№ WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 WO 02/08213;
[00356] (vii) терапии с применением антисмысловых цепей (например, терапии, которые направлены на цели, перечисленные выше, такие как ISIS 2503 и антисмысловые антитела против газ);
[00357] (viii) способы генной терапии, включающие в себя, например, GVAX™, способы для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCAI или BRCA2, GDEPT (ген-направленная ферментативная пролекарственная терапия), такие способы, как применение цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или фермента бактериальной нитроредуктазы, и способы повышения толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, такой как генная терапия множественной лекарственной устойчивости;
[00358] (ix) интерферон, и
[00359] (х) иммунотерапевтические способы, включающие в себя, например, проводимые в ex-vivo и in-vivo способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин-2, интерлейкин-4 или гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор, способы снижения анергии Т-клеток, способы применения трансфицированных иммунных клеток, таких как трансфицированные цитокином дендритные клети, способы применения трансфицированных цитокином линий опухолевых клеток и способы применения антиидиотипических антител.
[00360] В одном варианте осуществления второе соединение фармацевтического комбинированного препарата или схемы приема лекарственного средства обладает комплементарными активностями для соединения формулы I, так что они не оказывают отрицательное действие друг на друга. Такие лекарственные средства пригодным образом присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемой цели. В соответствии с этим в другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, включающая в себя соединение формулы I или его сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство в комбинации со вторым лекарственным средством, таким как описанное здесь второе лекарственное средство.
[00361] Соединение(я) формулы I и дополнительный фармацевтически активный агент(ы) можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или раздельно, и при введении раздельно, введение можно осуществить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может быть близким по времени или удаленными по времени. Количества соединения(й) формулы I и второго агента(ов) и относительные времена введения следует выбрать так, чтобы достичь требуемое комбинированное терапевтическое действие.
[00362] Подходящие дозы для любого из вышеуказанных агентов совместного введения являются дозами, применяемыми в настоящее время, и могут быть уменьшены вследствие комбинированного действия (синергии) вновь идентифицированного агента и других химиотерапевтических агентов или лечений.
[00363] Комбинированная терапия может обеспечить "синергизм" и может оказаться "синергической", т.е. обеспечит действие, когда активные ингредиенты применяют вместе, более сильное, чем сумма действий, которые являются результатом применения соединений раздельно. Синергический эффект можно достичь, когда активные ингредиенты (1) входят в состав одного препарата и их вводят или доставляют одновременно в комбинированном унифицированном дозированном препарате; (2) доставляют чередованием или параллельно в виде отдельных препаратов или (3) какой-либо другой схемой приема. При доставке чередующейся терапией синергический эффект можно достичь, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, разными инъекциями в разных шприцах. В общем, во время чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. периодически, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
[00364] Соединения настоящего изобретения можно применять, например, в комбинации с дополнительным лекарственным средством(ами), таким как терапевтический агент для
[00365] ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
[00366] Соединения изобретения можно вводить любым путем, подходящим для подвергаемого лечению состояния. Подходящие пути включают в себя пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и сублингвальный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный пути. Должно быть понятно, что предпочтительный путь может варьировать, например, в зависимости от состояния реципиента. Когда соединение вводят перорально, оно может быть изготовлено в составе препарата в виде пилюли, капсулы, таблетки и так далее с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение вводят парентерально, его можно изготовить с фармацевтически приемлемым парентеральным наполнителем и в дозированной инъецируемой лекарственной форме, как подробно описано ниже.
[00367] ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
[00368] Для применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, метаболита или пролекарства для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, его обычно изготовляют согласно стандартной фармацевтической практике в составе фармацевтической композиции. Согласно данному аспекту изобретения здесь предложена фармацевтическая композиция, которая включает в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, метаболит или пролекарство в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00369] Фармацевтические композиции изобретения изготовляют, дозируют и вводят способом, т.е. применяют количества, концентрации, схему введения, курс лечения, наполнители и путь введения, совместимые с пригодной медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в этом контексте, включают в себя конкретное, подвергаемое лечению нарушение, конкретное подвергаемое лечению животное, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам в медицине. Терапевтически эффективное количество соединения, которое вводят, будет определяться такими факторами, и оно является минимальным количеством, необходимым для профилактики, уменьшения интенсивности симптомов или лечения нарушения. Соединение настоящего изобретения обычно изготовляют в составе фармацевтических дозированных форм, которые обеспечивают легко регулируемую дозировку лекарственного средства и позволяют пациенту соблюдать режим и схему лечения.
[00370] Композиция для применения здесь предпочтительно является стерильной. На практике препараты, которые применяют для введения in vivo, должны быть стерильными. Такую стерилизацию легко выполняют, например, фильтрованием через стерильные мембраны для фильтрования. Соединение обычно сохраняют в виде твердой композиции, лиофилизованного препарата или в виде водного раствора.
th
[00371] Фармацевтические препараты соединений настоящего изобретения можно изготовить для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы I, имеющее требуемую степень чистоты, можно необязательно смешать с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16 edition, Osol, A. Ed.) для получения формы лиофилизованного препарата, размолотого порошка или водного раствора. Изготовление препарата можно проводить смешиванием соединения при температуре окружающей среды и при подходящем рН и при требуемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях. рН препарата зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может быть в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. Препарат в ацетатном буфере при рН 5 является подходящим вариантом осуществления. Препараты можно получить с применением общепринятых методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение настоящего изобретения или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких эксципиентов.
th
[00372] Конкретный применяемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от способа и цели, для которого соединение настоящего изобретения применяют. Растворители обычно выбирают на основе растворителей, которые известны специалистам в данной области как безопасные (GRAS) для введения млекопитающему. В общем, безопасными растворителями являются нетоксичные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с ней. Подходящие водные растворители включают в себя воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях и включают в себя такие буферы, как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие в себя аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и п-крезол); полипептиды с низкой молекулярной массой (меньше чем приблизительно 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включающие в себя глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок) и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как твин™, плюроники™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Препараты могут включать в себя также один или несколько стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, агентов, придающих непрозрачность, агентов, придающих скольжение, вспомогательных веществ для обработки, красителей, подслащивающих веществ, отдушек, корригентов и других известных добавок для обеспечения лучшего вида лекарственного средства (т.е. соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции) или помощи при изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также «уловлены» в микрокапсулах, полученных, например, методиками коацервации или межфазной полимеризацией, например гидроксиметилцеллюлозных или желатиновых микрокапсулах и поли(метилметакрилатных) микрокапсулах, соответственно, в коллоидальных системах для доставки лекарственного средства (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методики описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences 16 edition, Osol, A. Ed. (1980). «Липосома» является маленьким пузырьком, состоящим из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, которая является пригодной для доставки лекарственного средства (такого как соединения, описанные здесь, и необязательно химиотерапевтического агента) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно расположены в двухслойном образовании, подобном липидной структуре биологических мембран.
[00373] Можно получить препараты со стойко поддерживаемым высвобождением соединений формулы I. Подходящие примеры препаратов со стойко поддерживаемым высвобождением включают в себя полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение формулы I, причем матрицы находятся в форме формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц со стойко поддерживаемым высвобождением включают в себя сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли-(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразрушаемые сополимеры этилена и винилацетата, разрушаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.
[00374] Фармацевтические композиции соединений формулы I могут быть в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или маслянистая суспензия. Эту суспензию можно изготовить согласно известным в данной области методам с применением таких подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые указаны выше. Стерильным инъецируемым препаратом может быть также стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат, полученный в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, имеются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно подходящим образом применять стерильные жирные масла. Для этой цели можно применять любое смешанное жирное масло, включающее в себя синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов можно подобным образом применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00375] Препараты, подходящие для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают препарату изотоничность в отношении крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загущающие агенты.
[00376] Композиции изобретения могут быть также в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения ингаляцией (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения инсуффляцией (например, в виде тонкоизмельченного порошка).
[00377] Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для изготовления таблеток включают в себя, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Препараты в форме таблеток могут быть непокрытыми или покрытыми либо для модификации их дезинтеграции и последующей абсорбции активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для повышения их стабильности и/или улучшения внешнего вида, причем в любом случае применение общепринятых агентов для получения покрытий и методики для этого хорошо известны в данной области.
[00378] Композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
[00379] Водные суспензии обычно содержат активный ингредиент в форме тонкоизмельченного порошка вместе с одним или несколькими суспендирующими агентами, такими как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими агентами, такими как лецитин или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат) или продукты конденсации оксида этилена с высшими алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиацетанолом, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут содержать также один или несколько консервантов (таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксидантов (например, аскорбиновую кислоту), красящие агенты, корригенты и/или подслащивающие вещества (такие как сахароза, сахарид или аспартам).
[00380] Масляные суспензии можно изготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как жидкий парафин). Масляные суспензии могут содержать также загущающий агент, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус перорального препарата можно добавлять подслащивающие агенты, такие как агенты, указанные выше, и корригенты. Эти препараты можно предохранять от порчи добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
[00381] Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии добавлением воды, обычно содержат активный ингредиент вместе с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов являются такие агенты, уже указанные выше. Могут присутствовать также дополнительные эксципиенты, такие как подслащивающие, придающие вкус и запах и красящие вещества.
[00382] Фармацевтические композиции изобретения могут быть также в форме эмульсии типа масло в воде. Масляной фазой может быть растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин или смесь любых из них. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть, например, существующие в природе камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, существующие в природе фосфатиды, такие как соевые фосфатиды, лецитин, сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситов (например, моноолеат сорбитана) и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут содержать также подслащивающие, придающие вкус и запах и консервирующие вещества.
[00383] Сиропы и эликсиры можно изготовить с подслащивающими веществами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и они могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, корригент и/или красящий агент.
[00384] Препараты в виде суппозиториев можно получить смешиванием активного ингредиента с подходящим, не вызывающим раздражение, эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая при этом лекарственное средство. Подходящие эксципиенты включают в себя, например, какао-масло и полиэтиленгликоли. Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или препаратов в виде спреев, содержащих, помимо активного ингредиента, такие носители, которые, как известно в данной области, являются подходящими.
[00385] Препараты для местного применения, такие как кремы, мази, гели и водные или масляные растворы или суспензии, обычно получают сочетанием активного ингредиента с общепринятым, пригодным для местного применения наполнителем или разбавителем с применением общепринятых методик, хорошо известных в данной области.
[00386] Композиции для чрескожного введения могут быть в форме таких чрескожных пластырей для кожи, которые хорошо известны специалистам в данной области.
[00387] Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне 0,1-500 микронов (в том числе размер частиц в диапазоне между 0,1 и 500 микронов с такими инкрементами в микронах, как 0,5, 1, 30 микронов, 35 микронов и т.д.), их вводят быстрой ингаляцией через носовой ход или ингаляцией через рот, так чтобы препарат достиг альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получить согласно общепринятым методам и можно доставить с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, до сих пор применяемые при лечении или профилактике нарушений, описываемых ниже.
[00388] Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения можно упаковать различными способами, в зависимости от метода, применяемого для введения лекарственного средства. Например, изделие для распространения может включать в себя контейнер, имеющий сохраняющийся в нем фармацевтический препарат в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают в себя такие материалы, как сосуды (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые мешочки, металлические цилиндры и тому подобное. Контейнер может включать в себя также комплект непроницаемой пробки для предотвращения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Помимо этого, на контейнере имеется этикетка, на которой описано содержимое контейнера. Этикетка может также включать в себя соответствующие предостережения. Препараты можно также упаковывать в контейнеры с одной дозой или многими дозами, например герметизированные ампулы и пузырьки, их можно сохранять в высушенном замораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекции, непосредственно перед применением. Импровизированным образом получаемые растворы и суспензии для инъекции получают из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Предпочтительными унифицированными дозированными препаратами являются препараты, содержащие суточную дозу или унифицированную суточную субдозу, как указывается здесь выше, или подходящую часть дозы активного ингредиента.
[00389] Изобретение далее предлагает ветеринарные композиции, включающие в себя соединение формулы I вместе с его ветеринарным носителем. Ветеринарные носители являются веществами, пригодными для цели введения композиции, они могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые в другом отношении являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим требуемым путем.
[00390] Количество соединения данного изобретения, которое комбинируют с одним или несколькими эксципиентами для получения лекарственной формы для одноразового применения, будет безусловного варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения в организме и усмотрения прописывающего соединения лечащего врача. В одном варианте осуществления млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят подходящее количество соединения формулы I. В одном варианте осуществления соединение вводят в количестве между приблизительно 0,001 мг/кг массы тела и приблизительно 60 мг/кг массы тела в день. В другом варианте осуществления введение проводят в количестве между приблизительно 0,5 мг/кг массы тела и приблизительно 40 мг/кг массы тела в день. В некоторых случаях уровни доз высшего и нижнего предела указанного выше диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях можно применять еще более высокие дозы, не вызывающие при этом никакого вредного побочного действия, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на всем протяжении дня. Для дополнительной информации по путям введения и схемам приема лекарственных средств см. публикацию Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, которая, в частности, включена здесь в качестве ссылки.
[00391] Изобретение далее предлагает ветеринарные композиции, включающие в себя соединение формулы I вместе с его ветеринарным носителем. Ветеринарные носители являются веществами, пригодными для цели введения композиции, они могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые в другом отношении являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим требуемым путем.
[00392] Количество соединения данного изобретения, которое комбинируют с одним или несколькими эксципиентами для получения лекарственной формы для одноразового применения, будет безусловного варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения в организме и усмотрения прописывающего соединения лечащего врача. В одном варианте осуществления млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят подходящее количество соединения формулы I. В одном варианте осуществления соединение вводят в количестве между приблизительно 0,001 мг/кг массы тела и приблизительно 60 мг/кг массы тела в день. В другом варианте осуществления введение проводят в количестве между приблизительно 0,5 мг/кг массы тела и приблизительно 40 мг/кг массы тела в день. В некоторых случаях уровни доз высшего и нижнего предела указанного выше диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях можно применять еще более высокие дозы, не вызывающие при этом никакого вредного побочного действия, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на всем протяжении дня. Для дополнительной информации по путям введения и схемам приема лекарственных средств см. публикацию Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, которая, в частности, включена здесь в качестве ссылки.
[00393] ИЗДЕЛИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
[00394] В другом варианте осуществления предложено изделия изготовления или "набор", содержащий вещества, пригодные для лечения описанных выше нарушений. В одном варианте осуществления набор включает в себя контейнер, включающий в себя соединение формулы I или его сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство. Набор может дополнительно включать в себя этикетку или листовку-вкладыш в упаковке, содержащий информацию о лекарственном средстве и помещенный на контейнер или ассоциированный другим образом с контейнером. Термин «листовка-вкладыш» применяют для обозначения инструкций, обычно включенных в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию по показаниям, применению, дозировке, введению, противопоказаниям и/или предупреждениям, относящимся к применению таких терапевтических продуктов. В одном варианте осуществления этикетка или листовки-вкладыши указывают, что композицию, включающую в себя соединение формулы I, можно применять для лечения одного или нескольких из описанных здесь заболеваний или нарушений.
[00395] В одном варианте осуществления набор дополнительно включает в себя контейнер. Подходящие контейнеры включают в себя, например, флаконы, пузырьки, шприцы, блистерные упаковки и тому подобное. Контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы I или его препарат, который является эффективным для лечения одного или нескольких описанных здесь заболеваний или нарушений, и может иметь стерильное отверстие для прохода (например, контейнер может быть мешочком для внутривенного раствора или пузырьком, имеющим пробку, пробиваемую гиподермической иглой для инъекции).
[00396] Набор может дополнительно включать в себя указания для введения соединения формулы I и, если он присутствует, второго фармацевтического препарата. Например, когда набор включает в себя первую композицию, включающую в себя соединение формулы I, и второй фармацевтический препарат, набор может дополнительно включать в себя указания для одновременного, последовательного или раздельного введения первого и второго фармацевтических композиций нуждающемуся в этом пациенту.
[00397] В другом варианте осуществления наборы являются подходящими для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I, таких как таблетки или капсулы. Такой набор может включать в себя ряд унифицированных доз. Такие наборы могут включать в себя картонку, имеющую дозы, ориентированные в порядке их предполагаемого применения. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки являются хорошо известными в индустрии упаковок, и их широко применяют для упаковки фармацевтических унифицированных дозированных форм. Желательным может быть обеспечение средства для помощи памяти, например, в форме чисел, букв или других обозначений или вставленного календаря, указывающего дни в схеме лечения, в которые должны быть введены дозы.
[00398] Согласно одному варианту осуществления изделие изготовления может включать в себя (а) первый контейнер с содержащимся в нем соединением формулы I и необязательно (b) второй контейнер с содержащимся в нем вторым фармацевтическим препаратом, где второй фармацевтический препарат включает в себя второе соединение, обладающее, например, антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или дополнительно изделие изготовления может дополнительно включать в себя третий контейнер, включающий в себя фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекции (BWFI), забуференный фосфатом солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Изделие может дополнительно включать в себя другие вещества, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включающие в себя другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
[00399] В некоторых других вариантах осуществления, в которых набор включает в себя композицию формулы I и второй терапевтический агент, набор может включать в себя контейнер для вмещения отдельных композиций, такой как разделенный пузырек или разделенный пакет из фольги, однако отдельные композиции могут содержаться также в одном неразделенном контейнере. Обычно набор включает в себя указания для введения отдельных компонентов. Форма набора является особенно подходящей, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят при разных интервалах дозирования или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации требуется прописывающим лекарственное средство лечащим врачом.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Пример А
Ферментативный анализ EGFR/ErbB2
[00400] 96-Луночные планшеты Thermo LabSystems Immulon 4HBX, применяемые для инкубации на протяжении ночи при комнатной температуре, покрывают 100 мкл на лунку 0,25 мг/мл поли(Glu, Tyr), 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) в ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор). Избыточный PGT удаляют аспирацией и планшет промывают три раза буфером для промывки (0,1% твин 20 в ЗФР). Реакцию киназы проводят в 100 мкл 50 мМ HEPES (рН 7,3), содержащей 125 мМ хлорид натрия, 24 мМ хлорид магния, 0,1 мМ ортованадат натрия, 15 мкМ АТФ (аденозин трифосфат) и 0,3 единиц/мл EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) (BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA). Соединение в ДМСО (диметилсульфоксид) добавляют для получения конечной концентрации ДМСО приблизительно 1%. Фосфорилирование инициируют добавлением АТФ и инкубацию проводят в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакцию киназы терминируют аспирацией реакционной смеси и последующим промыванием буфером для промывания (см. выше). Фосфорилированный PGT детектируют 30 инкубацией 30 с 100 мкл на лунку HRP-конъюгированного антитела против фосфотирозина Ру20 (Zymed Laboratories, Inc., South San Francicso, CA), разведенного до 0,2 мкг/мл в 3% BSA и 0,05% твина 20 в ЗФР. Антитело удаляют аспирацией и планшет промывают буфером. Колориметрический сигнал развивают добавлением 100 мкл на лунку субстрата для пероксидазы для микролунок ТМВ (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD) и останавливают добавлением 100 мкл на лунку 1 М фосфорной кислоты. Содержание фосфотирозина измеряют по оптической плотности при 450 нм.
[00401] Киназу ErbB2 измеряют, как описано выше, с использованием 250 нг/мл внутриклеточного домена erbB2 вместо EGFR. Внутриклеточный домен тирозинкиназы ErbB2 (аминокислоты 691-1255) экспрессируют в виде his-меченого белка в бакуловирусе и очищают хелатированием с никелем, ионообменной хроматографией и хроматографией на основе исключений по размерам.
50
[00402] Соединения настоящего изобретения имеют 1С от меньше чем 1 нМ до 50 мМ.
Пример В
Анализ клеточного фосфорилирования ErbB2
2
50
[00403] Клеточную активность соединений измеряют ингибированием фосфорилированного erbB2 (р-erbB2) в клеточной линии ВТ474, которая сверхэкспрессирует erbB2 и, следовательно, имеет высокие базальные уровни р-erbB2. Клетки ВТ474 засевают в 96-луночных планшетах и инкубируют на протяжении ночи в условиях 37°С/5% СО. На следующий день среду заменяют средой без сыворотки с последующим добавлением соединений в течение 2 часов. Клетки лизируют добавлением буфера для лизиса и замораживанием при -80°С. Размороженные и осветленные лизаты затем добавляют в 96-луночные планшеты, которые покрывают антителом против erbB2. Фосфорилированный erbB2 детектируют антителом фосфотирозина с применением формата ELISA. Соединения настоящего изобретения в данном анализе имеют IC меньше чем 1 мкМ.
Пример С
Анализ клеточного фосфорилирования EGFR
2
[00404] В данном анализе измеряют ингибирование EGF-индуцированного фосфорилированного EGFR (pEGFR) в клеточной линии А431, которая сверхэкспрессирует EGFR. Клетки высевают в 96-луночных планшетах и инкубируют в течение 6-8 часов в условиях 37°С/5% СO перед сывороточным голоданием в течение ночи. На следующий день соединения добавляют в течение 1 часа перед 10-минутной индукцией EGF. Клетки лизируют добавлением буфера для лизиса и замораживанием при -80°С. Размороженные и осветленные лизаты затем добавляют в 96-луночные планшеты, которые покрывают антителами против EGFR; p-EGFR затем детектируют антителом против фосфотирозина с применением формата ELISA.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
[00405] Для иллюстрации изобретения включены нижеследующие примеры. Однако должно быть понятно, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначаются только для предоставления способа осуществления изобретения на практике. Специалистам в данной области должно быть понятно, что описанные химические реакции можно легко адаптировать для получения ряда других соединений данного изобретения, и считается, что альтернативные способы получения соединений данного изобретения находятся в пределах объема настоящего изобретения. Например, синтез не приведенных в качестве примеров соединений согласно изобретению можно удачно провести с применением модификаций, очевидных специалисту в данной области, например, защитой подходящим образом препятствующих синтезу групп, применением других подходящих реагентов, известных в данной области, но других, чем описанные здесь реагенты, и/или созданием обычных модификаций условий реакции. В альтернативном случае могут быть одобрены другие описанные здесь реакции или реакции, известные в данной области, как пригодные для получения других соединений изобретения.
[00406] В примерах, описанных ниже, если не оговорено особо, все температуры даются в градусах Цельсия. Реагенты были куплены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и применяли без дополнительной очистки, если не оговорено особо. Тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид (ДМФА), дихлорметан (DCM), дихлорэтан (DCE), толуол, диоксан и 1,2-дифторэтан были куплены у Aldrich в надежно герметизированных бутылях, и их применяли как таковые.
[00407] Реакции, приведенные ниже, обычно проводили при положительном давлении азота или аргона или с применением осушающей трубки (если не оговорено особо) в безводных растворителях, и реакционные сосуды обычно были снабжены каучуковыми мембранами для ввода веществ и реагентов через шприцы. Стеклянную посуду сушили в сушильной шкафу и/или сушкой при нагревании.
1
1
3
3
6
[00408] Колоночную хроматографию проводили на Biotage System (Manufacturer: Dyax Corporation), имеющей колонку силикагеля, или на картридже диоксиде кремния SepPak (Waters). Спектры H ЯМР регистрировали на приборе Varian, действующем при 400 МГц. Спектры H ЯМР соединений снимали в виде растворов в CDCl, CDOD или d-ДМСО (указаны в м.д.) с применением ТМС в качестве эталонного стандарта (0,0 м.д.). Когда указывается множественность пиков, применяют следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, когда они приводятся, указываются в герцах (Гц).
Пример 1
Синтез N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамина
[00409] Стадия А: получение N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина. Смесь 2-амино-5-нитробензонитрила (30,0 г, 184 ммоль) и диметокси-N,N-диметилметанамина (29,6 мл, 223 ммоль) нагревают до 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и растворяют в дихлорметане. Раствор пропускают через слой диоксида кремния, промывая слой этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток перемешивают с простым эфиром и фильтруют, получая при этом продукт (35,0 г, 87%) в виде желтого твердого вещества.
[00410] Стадия В: получение N'-(4-амино-2-цианофенил)-N,N-диметилформамидина. Раствор N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина (30,0 г, 137 ммоль), циклогексена (200 мл) и 10% Pd на угле (3,0 г) в метаноле (1 л) кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов в атмосфере водорода. Горячий раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/тетрахлорид углерода, получая при этом продукт (23,4 г, 90%) в виде светло-серых кристаллов.
4
[00411] Стадия С: получение 1-(3-циано-4-((диметиламино)метиленамино)фенил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины. К охлажденному (-10°С) раствору тиокарбонилдиимидазола (211 г, 1,178 моль) в ТГФ (1,5 л) медленно через канюлю добавляют раствор N'-(4-амино-2-цианофенил)-N,N-диметилформамидина (201,6 г, 1,071 моль) в ТГФ (1,5 л). После перемешивания при -10°С в течение 25 минут к смеси медленно добавляют раствор 2-амино-2-метилпропан-1-ола (120 г, 1,4 моль) в ТГФ (500 мл). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 16 часов смесь промывают насыщенным хлоридом натрия (2×2 л). Объединенные водные слои экстрагируют МТВЕ (2 л) и этилацетатом (4×1 л). Объединенные органические слои сушат над MgCO и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из МТВЕ и этилацетата, получая при этом продукт (116,9 г, 34%) в виде желтого твердого вещества.
[00412] Стадия D: получение оксима 1-(2,5-дигидроксифенил)этанона. К раствору 1-(2,5-дигидроксифенил)этанона (10,0 г, 65,73 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (13,7 г, 197,2 ммоль). После нагревания для кипячения с обратным холодильником в течение 16 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (200 мл) и воду и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют, получая при этом продукт (10 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.
3
[00413] Стадия Е: получение 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. К охлажденному (0°С) раствору оксима 1-(2,5-дигидроксифенил)этанона (1,0 г, 5,98 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют по каплям РОСl (0,661 мл, 6,58 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов смесь промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт, который применяют без дополнительной очистки.
2
3
[00414] Стадия F: получение 2-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]оксазола. 2-Метилбензо[d]оксазол-5-ол (0,86 г, 5,77 ммоль), 1-фтор-2-метил-4-нитробензол (0,98 г, 6,34 ммоль) и KCO (1,59 г, 11,53 ммоль) смешивают в ДМФА и смесь нагревают до 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (20%-40% этилацетата в гексанах), получая при этом продукт (0,671 г, 41%) в виде желтого твердого вещества.
[00415] Стадия G: получение 3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)бензоламина. К раствору 2-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]оксазола (671 мг, 2,36 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (50 мг, 0,047 ммоль). В реакционной смеси создают атмосферу водорода до давления 40 фунт/кв. дюйм и выдерживают ее в таких условиях в течение 2,5 часа. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют, получая при этом продукт (0,411 г, 69%) в виде желтого масла.
[00416] Стадия Н: получение 1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил)тиомочевины. К раствору 1-(3-циано-4-((диметиламино)метиленамино)фенил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины (275 мг, 0,861 ммоль) и 3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)бензоламина (241 мг, 0,947 ммоль) в изопропилацетате (2 мл) добавляют уксусную кислоту (0,2 мл, 3,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов добавляют гексаны и смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь фильтруют, получая при этом неочищенный продукт (281 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
1
6
[00417] Стадия I: получение N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамина. К раствору 1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил)тиомочевины (156 мг, 0,295 ммоль) и NaOH (71 мг, 1,77 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют тозилхлорид 113 мг, 0,590 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х). Объединенные органические слои промывают 1 М NaOH и затем насыщенным раствором соли. Раствор сушат и концентрируют при пониженном давлении. Желтый остаток хроматографируют, выделяя при этом белое твердое вещество. Твердое вещество растирают с простым эфиром и снова хроматографируют, получая при этом чистый продукт (92 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. Детектируют МС APCI (+), m/z 495 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,49 (ушир. с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,81 (ушир. с, 1Н), 7,73 (ушир. м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,46 (ушир. с, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 2,60 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 2
N6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-6-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
1
6
[00418] Получают согласно методике для примера 1 с применением 1-(2,4-дигидроксифенил)этанона вместо I-(2,5-дигидроксифенил)этанона. Детектируют МС APCI (+), m/z 495 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,49 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,83 (ушир. с, 1Н), 7,76 (ушир. с, 1Н), 7,65 (ушир. с, 1Н), 7,61 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,20 (д, 1Н, J=2 Гц), 6,96 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=8 Гц, 2 Гц), 4,09 (ушир. с, 2Н), 2,58 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 3
N6-(4,4-Диметилоксазолидин-2-илиден)-N4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]тиазол-5-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
1
6
[00419] Получают согласно методике для примера 1 с применением 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола вместо 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют МС APCI (+), m/z 511 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,53 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,29 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,08 (дд, 1Н, J=8 Гц, 2 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,08 (с, 2Н), 2,77 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 4
N6-(4,4-Диметилоксазолидин-2-илиден)-N4-(3-метил-4-(2-метилбензо[d]тиазол-6-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
3
3
2
4
[00420] Стадия А: получение 2-метилбензо[d]тиазол-6-ола. К охлажденному (-78°С) раствору 6-метокси-2-метилбензо[d]тиазола (0,861 г, 4,80 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют BBr (5 мл 1,0 М раствора в дихлорметане). После медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 16 часов смесь охлаждают до 0°С и медленно гасят метанолом (20 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между насыщенным NaHCO и смесью дихлорметан/изопропиловый спирт (85/15). Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (0,351 г, 44%), который применяют без дополнительной очистки.
1
6
[00421] Стадия В: Указанное в заголовке соединение получают согласно методике для примера 1 с применением 2-метилбензо[d]тиазол-6-ола вместо 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют МС APCI(+), m/z 511 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,51 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,03 (ушир. с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,65 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,10 (дд, 1Н, J=8 Гц, 2 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,07 (с, 2Н), 2,76 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 5
N6-(4,4-Диметилоксазолидин-2-илиден)-N4-(3-метил-4-(хинолин-6-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
1
6
[00422] Получают согласно методике для примера 1 с применением хинолин-6-ола вместо 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют МС APCI(+), m/z 491 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,54 (с, 1Н), 8,78 (дд, 1Н, J=5 Гц, 2 Гц), 8,48 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, J=9 Гц), 8,05 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,89 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,56 (дд, 2Н, J=9 Гц, 3 Гц), 7,46 (дд, 2Н, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=2 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=9 Гц), 4,08 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 6Н).
Пример 6
N6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(4-(изохинолин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4,6-диамин
1
6
[00423] Получают согласно методике для примера 1 с применением изохинолин-7-ола вместо 2-метилбензо[с)]оксазол-5-ола. Детектируют МС APCI(+), m/z 491 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,58 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,04 (ушир. с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 7,60 (дд, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 2,20 (с, 3H), 1,29 (с, 6Н).
Пример 7
N6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(3-метил-4-(хинолин-7-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
1
6
[00424] Получают согласно методике для примера 1 с применением хинолин-7-ола вместо 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют МС APCI(+), m/z 491 (M+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,59 (с, 1Н), 8,81 (дд, 1Н, J=2 Гц, 5 Гц), 8,49 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,04 (ушир. с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,89 (ушир. с, 1Н), 7,84 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,43 (m, 3H), 7,16 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=2 Гц), 4,08 (с, 2Н), 2,19 (с, 3H), 1,76 (с, 6Н).
Пример 8
N4-(4-(Бензо[d]тиазол-6-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
3
[00425] Стадия А: Получение бензо[d]]тиазол-6-ола. Гидробромид 6-метоксибензо[d]тиазола (1,00 г, 4,06 ммоль) растворяют в водном гидробромиде (10 мл 48% раствора). После нагревания для кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов смесь охлаждают на ледяной бане и разбавляют водой (50 мл). После установления рН до 8 медленным добавлением твердого NaHCO смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и сушат на воздухе, получая при этом продукт (0,35 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
1
6
[00426] Стадия В: Указанное в заголовке соединение получают согласно методике для примера 1 с применением бензо[d]тиазол-6-ола вместо 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют МС APCI (+), m/z 497 (M+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,55 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, J=9 Гц), 8,01 (ушир. с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,61 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,20 (дд, 1Н, J=9 Гц, 2 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=9 Гц), 4,07 (с, 2Н), 2,21 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 9
N4-(4-([1,2,4]Триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
[00427] Стадия А: Получение 4-(бензилокси)-2-хлорпиридина. К охлажденной (0°С) суспензии промытого (гексанами) гидрида натрия (14,07 г, 352 ммоль) в ТГФ (650 мл) добавляют по каплям раствор бензилового спирта (35,2 мл, 337 ммоль) в ТГФ (200 мл). После перемешивания в течение 15 минут по каплям добавляют раствор 2-хлор-4-нитропиридина (50 г, 306 ммоль) в ТГФ (200 мл). После нагревания для кипячения с обратным холодильником в течение 16 часов черную суспензию разбавляют водой (200 мл) и концентрируют для удаления ТГФ. Образовавшуюся смесь разбавляют еще водой и фильтруют. Фильтрат экстрагируют простым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют (10% этилацетат в гексанах), получая при этом продукт в виде оранжевого твердого вещества.
[00428] Стадия В: получение 1-(4-бензилокси)пиридин-2-ил)гидразина. К раствору 4-(бензилокси)-2-хлорпиридина (4,89 г, 22,30 ммоль) в пиридине (120 мл) добавляют гидразин (45 мл, 22,30 ммоль). После нагревания для кипячения с обратным холодильником в течение 18 часов смесь концентрируют, получая при этом неочищенный продукт, который применяют без дополнительной очистки.
[00429] Стадия С: получение 7-(бензилокси-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина. К раствору 1-(4-(бензилокси)пиридин-2-ил)гидразина (3,52 г, 16,35 ммоль) в триметоксиметане (20 мл, 16,35 ммоль) добавляют 4-метилбензолсульфоновую кислоту (2,816 г, 16,35 ммоль). После нагревания до 60°С в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (этилацетат и смесь 20:1 дихлорметан/метанол), получая при этом продукт (2,33 г, 63%).
[00430] Стадия D: получение [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ола. К раствору 7-(бензилокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (0,512 г, 2,27 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют Pd/C (0,5 г). После перемешивания в атмосфере азота водорода из баллона в течение 3 часов смесь фильтруют через целит и промывают этанолом (30 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют (смесь дихлорметан/метанол, 20:1), получая при этом продукт.
1
3
[00431] Стадия Е. Указанное в заголовке соединение получают согласно методике для примера 1 с применением [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ола вместо 2-метилбензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют MC APCI(+), m/z 481 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,79 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (м, 3H), 7,53 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 2,26 (с, 3H), 1,46 (с, 6Н).
Пример 10
Синтез N4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
2
3
[00432] Стадия А: получение 4-(бензилокси)пиридин-2-амина. К смеси 4-(бензилокси)-2-хлорпиридина (1,10 г, 5,01 ммоль), Pddba (46 мг, 0,05 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (57 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют LHMDS (6 мл 1,0 М раствора). После нагревания до 65°С в течение 30 минут смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают на силикагеле. Продукт элюируют смесью этилацетат/метанол, 20:1, выделяя при этом светло-золотистое твердое вещество (0,97 г, 96%).
[00433] Стадия В: Получение трет-бутил-4-(бензилокси)пиридин-2-илкарбамата. К раствору 4-(бензилокси)пиридин-2-амина (4,6 г, 22,97 ммоль) в трет-BuOH (50 мл) добавляют boc-ангидрид (5,57 г, 25,5 ммоль). После нагревания до 50°С в течение 1 часа к реакционной смеси добавляют этанол (200 мл). При комнатной температуре смесь фильтруют, получая при этом твердый продукт (5,89 г, 85%).
[00434] Стадия С: получение трет-бутил-4-гидроксипиридин-2-илкарбамата. К раствору трет-бутил-4-(бензилокси)пиридин-2-илкарбамата (5,89 г, 19,6 ммоль) в метаноле добавляют палладий на угле (1,04 г, 0,981 ммоль). После перемешивания в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 70 минут твердые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и отверждают при высоком вакууме, получая при этом продукт (4,12 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
2
3
[00435] Стадия D: получение трет-бутил-4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-илкарбамата. К раствору трет-бутил-4-гидроксипиридин-2-илкарбамата (4,12 г, 19,6 ммоль) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (3,34 г, 21,6 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют KCO (4,06 г, 29,04 ммоль). После нагревания до 65°С в течение 64 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (200 мл). Реакционную смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (20% этилацетат в гексанах), получая при этом продукт (2,03 г, 30%).
[00436] Стадия Е: получение 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина. К раствору трет-бутил-4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-илкарбамата (1,0 г, 2,90 ммоль) в дихлорметане (28 мл) добавляют TFA (4 мл). При перемешивании при комнатной температуре в течение 6 часов реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт, который применяют без дополнительной очистки.
3
[00437] Стадия F: получение 7-(2-метил-4-нитрофенокси)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина. К раствору 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина (0,71 г, 2,90 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют насыщенный NaHCO (25 мл) с последующим добавлением хлорацетальдегида (1,14 г, 7,24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь разбавляют водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют, получая при этом продукт (0,61 г, 78%) в виде липкого желтого твердого вещества.
[00438] Стадия G: получение 4-(Н-имидазо[1,2-а1пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина. К раствору 7-(2-метил-4-нитрофенокси)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина (0,59 г, 2,19 ммоль) в этаноле добавляют палладий на угле (0,116 г, 0,11 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 16 часов твердые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и отверждают в высоком вакууме, получая при этом продукт (0,51 г, 97%) в виде белой пены.
1
6
[00439] Стадия Н: получение N4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. К смеси 4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина (0,124 г, 0,518 ммоль) и 1-(3-циано-4-((диметиламино)метиленамино)фенил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины (0,151 г, 0,471 ммоль) в изопропилацетате (2 мл) добавляют уксусную кислоту (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов к смеси добавляют гексаны и желтое твердое вещество собирают фильтрованием. К раствору этого продукта в ТГФ (1 мл) добавляют тозилхлорид (0,180 г, 0,942 ммоль) и NaOH (2,8 мл 1 М раствора). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывают NaOH (1 М) и насыщенным раствором соли. Раствор сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Желтый остаток растирают со смесью этилацетат/МТВЕ, получая при этом продукт (0,10 г, 44%) в виде белого твердого вещества. Детектируют МС APCI(+), m/z 480 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,55 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н, J=7 Гц), 8,48 (с, 1Н), 8,00 (ушир. с, 1Н), 7,84 (м, 3H), 7,66 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,50 (ушир. с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,80 (дд, 1Н, J=7 Гц, 2 Гц), 6,53 (д, 1Н, J=2 Гц), 4,08 (ушир. с, 2Н), 2,19 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 11
N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
[00440] Стадия А: получение (Z)-N,N-диметил-N'-(4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил)формамидина. К раствору 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина (2,05 г, 8,34 ммоль) в этаноле (9 мл) добавляют диметокси-N,N-диметилметанамин (1,18 мл, 8,34 ммоль). После нагревания до 80°С в течение 1 часа смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт в виде темного масла.
[00441] Стадия В: получение 7-(2-метил-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. К охлажденному (0°С) раствору (Z)-N,N-диметил-N'-(4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил)формамидина (1,00 г, 3,33 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют пиридин (0,54 мл, 6,66 ммоль) и гидроксиламинсульфоновую кислоту (0,427 г, 3,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов остаток отделяют фильтрованием, получая при этом продукт (0,442 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
1
3
[00442] Стадия С: указанное в заголовке соединение получают согласно методике для примера 1 с применением [7-(2-метил-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина вместо 2-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]оксазола. Детектируют МС APCI(+), m/z 481 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,58 (с, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,92 (ушир. м, 2Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 7,47 (ушир. с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 2,19 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 12
N6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(3-метил-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
[00443] Стадия А: получение 4-(2-метил-4-нитрофенокси)-2-нитробензоламина. К раствору 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (2,02 г, 13,0 ммоль) и 4-амино-3-нитрофенола (2,22 г, 14,4 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют карбонат цезия (5,28 г, 16,2 ммоль). После нагревания до 60°С в течение 10 часов смесь разбавляют водой (100 мл) и фильтруют. Осадок промывают водой и сушат на воздухе, получая при этом продукт (3,28 г, 87%) в виде темного твердого вещества.
2
4
[00444] Стадия В: получение N-метил-4-(2-метил-4-нитрофенокси)-2-нитробензоламина. К раствору гидроксида натрия (10,2 г в 10,5 мл воды) добавляют толуол (15 мл), 4-(2-метил-4-нитрофенокси)-2-нитробензоламин (2,00 г, 6,92 ммоль), диметилсульфат (750 мкл, 7,88 ммоль) и сульфат тетрабутиламмония (0,277 г, 0,816 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре охлажденную (0°С) реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (дихлорметан), получая при этом продукт (1,90 г, 91%).
[00445] Стадия С: получение 4-(4-амино-2-метилфенокси)-N1-метилбензол-1,2-диамина. К раствору N-метил-4-(2-метил-4-нитрофенокси)-2-нитробензоламина (1,90 г, 6,27 ммоль) в этилацетате (10 мл) и этаноле (20 мл) добавляют 10% Pd/C (0,342 г, 0,321 ммоль). После встряхивания при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм в течение 1 часа смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт в виде прозрачного масла.
3
2
4
[00446] Стадия D: получение N-(3-метил-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)фенил)формамида. 4-(4-Амино-2-метилфенокси)-N1-метилбензол-1,2-диамин (1,52 г, 6,25 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (15 мл) и нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (100 мл) и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Смесь распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой промывают водным NaHCO, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт (1,70 г, 97%).
2
4
[00447] Стадия Е: получение 3-метил-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоламина. К раствору концентрированного водного HCl (10 мл) в метаноле (10 мл) добавляют N-(3-метил-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)фенил)формамид (1,70 г, 6,04 ммоль). После нагревания для кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (100 мл). Смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт.
1
6
[00448] Стадия F: указанное в заголовке соединение получают согласно методике для примера 1 с применением 3-метил-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоламина вместо 3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)бензоламина. Детектируют МС APCI(+), m/z 494 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,49 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,00 (ушир. с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,84 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 13
N6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N4-(3-метил-4-(2-метил-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)фенил)хиназолин-4,6-диамин
1
6
[00449] Получают согласно методике для примера 10 с применением хлорацетона вместо хлорацетальдегида. Детектируют МС APCI(+), m/z 494 (М+Н); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,47 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,87 (м, 3H), 7,66 (ушир. с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,11 (с, 6Н).
Пример 14
N4-(4-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
2
3
2
4
[00450] Стадия А: получение 2-хлор-5-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридина. К суспензии 6-хлорпиридин-3-ола (3,37 г, 26,0 ммоль) и KCO (7,19 г, 52,0 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляют 1-фтор-2-метил-4-нитробензол (4,44 г, 28,6 ммоль). После нагревания до 50°С в течение 16 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (2 X). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт в виде желтого масла.
2
3
[00451] Стадия В: получение 5-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина. К раствору 2-хлор-5-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридина (1,13 г, 4,27 ммоль), XPHOS (0,097 г, 0,205 ммоль) и Pddba (0,078 г, 0,0853 ммоль) в ТГФ (32 мл) добавляют LHMDS (8,53 мл, 8,53 ммоль). После нагревания до 65°С в течение 1 часа смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 часов. Смесь вводят в диоксид кремния и хроматографируют (10% метанол в этилацетате), получая при этом продукт (0,336 г, 33%).
1
6
[00452] Стадия С: указанное в заголовке соединение получают согласно методике для примера 10 с применением 5-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина вместо 4-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина. Детектируют МС APCI(+), m/z 480 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,51 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,83 (ушир. с, 1Н), 7,73 (ушир. с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 2,27 (с, 3H), 1,28 (с, 6Н).
Пример 15
N-(4-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
[00453] Стадия А: получение хиназолин-4,6-диола. Смесь 2-амино-5-гидроксибензойной кислоты (19,64 г, 128 ммоль), 1,3,5-триазина (15,6 г, 192 ммоль) и пиперидина (9 мл, 92,4 ммоль) нагревают до 60°С в метаноле (60 мл) в течение 2 часов. После охлаждения до 0°С смесь фильтруют. Твердое вещество промывают холодным метанолом и сушат в высоком вакууме, получая при этом продукт (15 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
[00454] Стадия В: получение 4-гидроксихиназолин-6-илацетата. Смесь хиназолин-4,6-диола (20 г, 123 ммоль) и уксусного ангидрида (186 мл, 1,97 моль) нагревают до 100°С в пиридине (30 мл) в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси медленно добавляют лед (200 г). Осадок отделяют фильтрованием, промывают холодной водой и сушат в высоком вакууме, получая при этом продукт (16,25 г, 65%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[00455] Стадия С: получение 4-хлорхиназолин-6-илацетата. К раствору 4-гидроксихиназолин-6-илацетата (12,0 г, 58,8 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) добавляют ДМФА (0,5 мл). После нагревания до 90°С в течение 3 часов реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом продукт (11,8 г, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
[00456] Стадия D: получение гидрохлорида 4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-илацетата. Смесь 4-хлорхиназолин-6-илацетата (930 мг, 4,18 ммоль) и 4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина (1,10 г, 4,60 ммоль), растворенную в изопропаноле (20 мл), нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирают посредством фильтрования и промывают изопропанолом и простым эфиром. Осадок сушат на воздухе, получая при этом продукт (820 мг, 43%).
[00457] Стадия Е: получение 4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ола. К раствору гидрохлорида 4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-илацетата (820 мг, 1,78 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют гидроксид аммония (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов осадок собирают посредством фильтрования и промывают ТГФ. Осадок сушат на воздухе, получая при этом продукт (581 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
2
4
3
1
[00458] Стадия F: получение N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина. Смесь 4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ола (578 мг, 1,27 ммоль), карбоната цезия (1,60 г, 4,91 ммоль), иодида натрия (190 мг, 1,27 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (150 мкл, 1,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревают до 80°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой промывают водой (4 X) и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (100:7:0,1, дихлорметан/метанол/триэтиламин), получая при этом продукт (365 мг, 65%) в виде пены. К 325 мг этого продукта, растворенного в метаноле (10 мл), добавляют моногидрат тозиловой кислоты (280 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 минут смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с простым эфиром, фильтруют и сушат на воздухе, получая при этом продукт (576 мг) в виде бистозилатной соли. Детектируют МС APCI(+), m/z 442 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,46 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,43 (с, 1Н), 6,79 (дд, 2Н, J=11 Гц, 2 Гц), 6,54 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,49 (дд, 1Н, J=9 Гц, 2 Гц), 6,45 (дд, 1Н, J=9 Гц, 3 Гц), 6,38 (д, 4Н, J=9 Гц), 6,02 (дд, 1Н, J=7 Гц, 2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=9 Гц), 5,89 (д, 4Н, J=9 Гц), 5,71 (д, 1Н, J=3 Гц), 3,07 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 1,04 (с, 6Н), 0,95 (с, 3H).
Пример 16
N-(4-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(циклопропилметокси)хиназолин-4-амин
1
3
[00459] Получают согласно методике для примера 15 с применением (бромметил)циклопропана вместо 1-бром-2-метоксиэтана. Детектируют МС APCI(+), m/z 438 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,97 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,65 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,50 (м, 3H), 7,44 (дд, 2Н, J=9 Гц, 2 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=9 Гц), 6,74 (дд, 1Н, J=7 Гц, 2 Гц), 6,54 (д, 1Н, J=2 Гц), 3,72 (д, 2Н, J=7 Гц), 2,11 (с, 3H), 1,24 (м, 1Н), 0,59 (м, 2Н), 0,21 (м, 2Н).
Пример 17
(Е)-N-(4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид
[00460] Стадия А: получение 6-нитрохиназолин-4-ола. Смесь 2-амино-5-нитробензойной кислоты (1000 г, 5 моль) и ацетата формамидина (1000 г, 10 моль) растворяют в метоксиэтаноле (4 л) и нагревают до 115°С в течение 16 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют ледяную воду (5 л) и смесь перемешивают в течение 30 минут перед собиранием продукта (125 г, 14%) фильтрованием.
[00461] Стадия В: получение 4-хлор-6-нитрохиназолина. К раствору 6-нитрохиназолин-4-ола (4,40 г, 23,01 ммоль) и N-этил-N-изопропил-пропан-2-амина (11,89 г, 92,04 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) добавляют трихлорид фосфора (7,06 г, 46,02 ммоль). После нагревания до 80°С в течение 16 часов смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток снова концентрируют с применением толуола (2×100 мл), получая при этом продукт.
3
2
4
[00462] Стадия С: получение N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амина. К раствору 4-хлор-6-нитрохиназолина (4,62 г, 22,02 ммоль) в смеси дихлорэтан/трет-бутанол (20 мл, 1:1) добавляют 4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламин (5,270 г, 22,02 ммоль). После нагревания до 80°С в течение 2 часов смесь охлаждают до 0°С и фильтруют. Твердое вещество промывают холодным дихлорметаном (50 мл), получая при этом продукт в виде соли HCl. Твердое вещество суспендируют в смеси дихлорметан/изопропанол (50 мл/8 мл) и промывают насыщенным NaHCO (50 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат над NaSO и концентрируют, получая при этом продукт (7,05 г, 78%).
[00463] Стадия D: получение N4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4,6-диамина. К N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амину (4,665 г, 11,31 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют Pd/C (1 г). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 4 часов смесь фильтруют через целит и твердое вещество промывают этанолом (100 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт (3,89 г, 90%).
[00464] Стадия Е: получение гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноилхлорида. К гидрохлориду (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (110 мг, 0,664 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляют оксалилдихлорид (75,9 мг, 0,598 ммоль) с последующим добавлением одной капли ДМФА. После нагревания до 60°С в течение 30 минут смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до общего объема 0,5 мл. Образовавшийся раствор применяют без дополнительной очистки.
3
2
4
4
3
1
[00465] Стадия F: получение (Е)-N-(4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида. К охлажденному (0°С) раствору гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноилхлорида (0,122 г, 0,664 ммоль) добавляют по каплям раствор N4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4,6-диамина (0,127 г, 0,332 ммоль) в NMP (1,5 мл). После перемешивания при 0°С в течение 2 часов к смеси добавляют насыщенный раствор NaHCO (15 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (дихлорметан/метанол/30% NHOH, 20:1,5:0,01), получая при этом продукт (16 мг, 10%). Детектируют МС APCI (+), m/z 494 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,96 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,55 (д, 2Н, J=14 Гц), 7,46 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н, J=9 Гц), 6,77 (дд, 1Н, J=8 Гц, 2 Гц), 6,43 (с, 1Н), 6,34 (д, 1Н, J=14 Гц), 3,08 (д, 2Н, J=5 Гц), 2,24 (с, 6Н), 1,98 (с, 3H).
Пример 18
N-(4-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
[00466] Стадия А: получение 6-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-ола. К раствору тиено[2,3-d]пиримидин-4-ола (3,0 г, 20 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) добавляют бром (6,3 г, 39 ммоль). После нагревания до 80°С в течение 1,5 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный NaHCO и лед. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая при этом продукт.
3
[00467] Стадия В: получение 6-бром-4-хлортиено[2,3-d]пиримидина. К 6-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-олу (3,0 г, 19,7 ммоль) добавляют оксихлорид фосфора (5 мл). После нагревания до 80°С в течение 1,5 часа реакционную смесь наливают в насыщенный NaHCO и лед. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая при этом продукт (4,06 г, 83%) в виде коричневого твердого вещества.
3
6
1
[00468] Стадия С: получение N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-амина. К раствору 6-бром-4-хлортиено[2,3-d]пиримидина (0,569 г, 2,58 ммоль) и 4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина (0,60 г, 2,51 ммоль) в смеси дихлоэтан/изопропанол (11 мл) добавляют DIEA (0,44 мл, 2,51 ммоль). После нагревания до 60°С в течение 64 часов реакционную смесь обрабатывают смесью изопропанол/дихлорметан. Органический раствор сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (градиент от 0% до 8% метанол/7 н. NH/этилацетат). Неочищенный продукт очищают дополнительно жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Детектируют МС APCI (+), m/z 452, 454 (М+1, профиль Br); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,69 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н, J=7 Гц), 8,52 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н, J=3 Гц), 7,78 (дд, 1Н, J=3 Гц, 9 Гц), 7,59 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, J=9 Гц), 6,96 (дд, 1Н, J=2 Гц, 7 Гц), 6,63 (с, 1Н), 2,19 (с, 3H).
Пример 19
(Z)-N4-(4-(Имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(3-метилтиазолидин-2-илиден)хиназолин-4,6-диамин
[00469] Стадия А: получение N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-изотиоцианатохиназолин-4-амина. К раствору N4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)хиназолин-4,6-диамина (0,292 г, 0,764 ммоль) в смеси ТГФ/дихлорэтан (6 мл/3 мл) добавляют ди-(1Н-имидазол-1-ил)метантион (0,150 г, 0,840 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа 80% растворителя выпаривают и добавляют ДМФА (4 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение еще 1 часа, получая при этом неочищенный продукт.
2
4
[00470] Стадия В: получение 3-(4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилтиомочевины. К N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-изотиоцианатохиназолин-4-амину (0,324 г, 0,763 ммоль) добавляют 2-(метиламино)этанол (0,115 г, 1,53 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу сушат над NaSO и концентрируют, получая при этом неочищенный продукт.
4
3
1
[00471] Стадия С: получение (Z)-N4-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(3-метилтиазолидин-2-илиден)хиназолин-4,6-диамина. К раствору 3-(4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилтиомочевины (0,38 г, 0,76 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют NaOH (40%, 3,8 ммоль) с последующим добавлением 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (0,29 г, 1,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (дихлорметан/метанол/30% NHOH, 20:1:0,02), получая при этом продукт. Детектируют МС APCI (+), m/z 482 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65 (м, 2Н), 8,18 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,7 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,2 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
Пример 20
N4-(4-(Имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4-метилтиазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
[00472] Стадия А: получение 6-иодхиназолин-4-ола. Смесь 2-амино-5-иодбензойной кислоты (125 г, 475 ммоль) и формамида (200 мл) нагревают до 190°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (500 мл) и перемешивают в течение 2 часов. Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в высоком вакууме, получая при этом продукт (108 г,83%).
3
[00473] Стадия В: получение 4-хлор-6-иодхиназолина. К охлажденной (0°С) суспензии 6-иодхиназолин-4-ола (107,6 г, 396 ммоль) и DIEA (138 мл, 791 ммоль) в дихлорэтане (600 мл) добавляют POCl (44,25 мл, 475 ммоль). После нагревания до 90°С в течение 16 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и кристаллы (73,8 г) собирают фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и подвергают дважды азеотропной перегонке с толуолом. Твердое вещество (8,3 г) растирают с изопропанолом (450 мл) и охлаждают на ледяной бане перед собиранием фильтрованием и сушкой в высоком вакууме. Собирают две порции твердого вещества, получая при этом продукт (82,1 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
[00474] Стадия С: получение гидрохлорида N-(4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-иохиназолин-4-амина. К раствору 4-хлор-6-иодхиназолина (6,07 g, 20,9 ммоль) в изопропаноле (83 мл) добавляют 4-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламин (5,00 г, 20,9 ммоль). После нагревания до 80°С в течение 4 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают холодным изопропанолом и перекристаллизовывают из изопропанола, получая при этом продукт (2,66 г, 24%) в виде желтого твердого вещества.
2
3
6
1
[00475] Стадия D: получение N4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4-метилтиазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Раствор гидрохлорида N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-иодхиназолин-4-амина (0,20 г, 0,378 ммоль) и 4-метилтиазол-2-амина (0,086 г, 0,755 ммоль) и 2-метилпропан-2-олата натрия (0,145 г, 1,51 ммоль), ксантфоса (0,016 г, 0,028 ммоль), Pddba (0,017 г, 0,018 ммоль) в толуоле (3,6 мл) дегазируют и герметизируют. После нагревания до 100°С в течение 16 часов смесь разбавляют водой и этилацетатом. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом продукт в виде коричневого твердого вещества. Детектируют МС APCI (+), m/z 480 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,96 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,79 (м, 5Н), 7,44 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
Пример 21
N-(4-(Бензо[d]оксазол-6-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
[00476] Стадия А: получение 2-аминобензол-1,4-диола. К раствору 2-нитробензол-1,4-диола (3,00 г, 19,34 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,600 г, 0,564 ммоль). После встряхивания в атмосфере водорода под давлением 40 фунт/кв. дюйм в течение 2 часов смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт в виде твердого вещества.
3
[00477] Стадия В: получение бензо[d]оксазол-5-ола. К раствору 2-аминобензол-1,4-диола (2,40 г, 19,2 ммоль) в триэтилортоформиате (10 мл) добавляют 3 капли концентрированной HCl. После нагревания до 65°С в течение 30 минут и перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (2 х). Органическую фазу промывают HCl (2 н.) насыщенным NaHCO, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт (2,09 г, 81%) в виде красно-черного твердого вещества.
[00478] Стадия С: получение 5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]оксазола. К раствору бензо[d]оксазол-5-ола (1,50 г, 11,10 ммоль) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (1,89 г, 12,21 ммоль) в ДМФА добавляют карбонат цезия (1,81 г, 5,55 ммоль) и карбонат калия (2,30 г, 16,65 ммоль). После нагревания до 50°С в течение 16 часов смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (3 х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (30% этилацетат в гексанах), получая при этом продукт (1,69 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
[00479] Стадия D: получение 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина. К раствору 5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]оксазола (1,65 г, 6,12 ммоль) в этаноле добавляют Pd/C (0,130 г, 0,122 ммоль). После перемешивания в атмосфере водорода в температуре 16 часов смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая при этом продукт (0,81 г, 55%) в виде желтого масла.
[00480] Стадия Е: получение 4-хлорхиназолин-6-ола. Смесь 4-хлорхиназолин-6-илацетата (10,0 г, 44,9 ммоль) и аммиака (200 мл 7 н. раствора в метаноле) перемешивают вместе в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 3 мл и растирают с диэтиловым эфиром, получая при этом продукт (6,50 г, 80%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
[00481] Стадия F: получение 4-хлор-6-(2-метоксиэтокси)хиназолина. К раствору 4-хлорхиназолин-6-ола (1,00 г, 5,54 ммоль), трифенилфосфина (1,45 г, 5,54 ммоль) и 2-метоксиэтанола (0,421 г, 5,54 ммоль) в дихлорметане (83 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (1,18 г, 5,54 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (30% этилацетат в гексана), получая при этом продукт (1,15 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
3
2
4
6
1
[00482] Стадия G: N-(4-(бензо[d]оксазол-5-илокси-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин. Раствор 4-хлор-6-(2-метоксиэтокси)хиназолина (0,199 г, 0,83 ммоль) и 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина (0,200 г, 0,83 ммоль) в изопропаноле (2 мл) и DCE (2 мл) нагревают до 80°С в течение 12 часов, после чего смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между насыщенным NaHCO и EtOAc. Водную фазу экстрагируют 2 х EtOAc, объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют, получая при этом продукт (0,100 г, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества. Детектируют МС APCI (+), m/z 443 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,59 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,75 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,36 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
Пример 22
N-(4-(Бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-хлорфенил-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
4
[00483] Получают согласно методике примера 21 с применением 1-фтор-2-хлор-4-нитробензола вместо 1-фтор-2-метил-4-нитробензола, за исключением того, что восстановление нитрогруппы проводят Zn/NHCl в смеси МеОН/ТГФ. Детектируют МС APCI (+), m/z 463,3 (М+1).
Пример 23
N-(4-(Бензо[d]оксазол-6-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
1
6
[00484] Получают согласно методике примера 21 с применением 2-аминобензол-1,5-диола вместо 2-аминобензол-1,4-диола. Детектируют МС APCI (+), m/z 443 (М+1); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,60 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,74 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,36 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
Пример 24
N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
[00485] Получают согласно методике для примера 21 с применением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина вместо 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина. МС APCI (+), m/z 443,2.
Пример 25
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
[00486] Стадия А: получение 4-([1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-6-илокси)-3-метилбензоламина. Получают согласно методике для примера 11 с применением 5-(2-метил-4-нитрофенокси)пиридин-2-амина вместо 4-(2-метил-4-нитросренокси)пиридин-2-амина.
[00487] Стадия В: N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин. Получают согласно методике примера 21 с применением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илокси)-3-метилбензоламина вместо 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина. МС APCI (+), m/z 443,3.
Пример 26
6-(2-Метоксиэтокси)-N-(3-метил-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)фенил)хиназолин-4-амин
1
3
[00488] Получают согласно методике для примера 21 с применением 3-метил-4-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоламина вместо 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина. Детектируют МС APCI (+), m/z 456 (М+1); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,56 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,49 (дд, 1Н, J=9 Гц, 3 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=9 Гц, 2 Гц), 7,34 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,30 (д, 1Н, J=3 Гц), 7,08 (дд, 1Н, J=9 Гц, 2 Гц), 6,87 (д, 1Н, J=9 Гц), 4,23 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,80 (м, 2Н), 3,47 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
Пример 27
N-(3-Хлор-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)фенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
4
[00489] Получают согласно методике примера 26 с применением 1-фтор-2-хлор-4-нитробензола вместо 1-фтор-2-метил-4-нитробензола, за исключением того, что восстановление нитрогруппы выполняют системой Zn/NHCl в смеси МеОН/ТГФ. Детектируют МС APCI (+), m/z 476,3 (М+1).
Пример 28
Гидрохлорид N-(4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метилфенил-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина
[00490] Стадия А: получение 4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метилбензоламина. Получают согласно методике для примера 8 с применением 5-метоксибензо[d]тиазола вместо 6-метоксибензо[д]тиазола.
[00491] Стадия В: получение N-(4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина. Получают согласно методике для примера 21 с применением 4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метилбензоламина вместо 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина.
Пример 29
Гидрохлорид N-(4-(Н-пиразол[1,5-а]пиридин-6-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина
[00492] Получают согласно методике для примера 21 с применением пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ола (Miki, Y.; et al., J.Heterocycles, 1996, 43, 2249) вместо бензо[d]оксазол-5-ола. Детектируют m/z MC APCI (+), 442,2 (М+1).
Пример 30
N-(4-(Бензо[d]тиазол-6-илокси)-3-метилфенил)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
[00493] Получают согласно методике для примера 21 с применением 4-(бензо[d]тиазол-6-илокси)-3-метилбензоламина вместо 4-(бензо[d]оксазол-5-илокси)-3-метилбензоламина.
Пример 31
N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
[00494] Стадия А: получение (Z)-N'-(4-(бензилокси)пиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидина. В 250 мл одногорлую, круглодонную колбу загружают 4-(бензилокси)пиридин-2-амин (6,012 г, 30,02 ммоль), диметокси-N,N-диметилметанамин (5,535 мл, 39,03 ммоль) и этанол (100,1 мл). Добавляют несколько капель TFA и реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуре окружающей среды и концентрируют. Неочищенный продукт применяют в следующей стадии без очистки.
[00495] Стадия В: получение (Z)-N'-(4-(бензилокси)пиридин-2-ил)-N-гидроксиформамидина. В 100 мл одногорлую, круглодонную колбу загружают (Z)-N'-(4-(бензилокси)пиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидин (7,66 г, 30,0 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (2,40 г, 34,5 ммоль), пропан-2-ол (33,3 мл) и ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 7 часов, затем концентрируют. Остаток растирают со смесью EtOAc/ТГФ и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с дихлорметаном, получая при этом продукт в виде белого твердого вещества.
[00496] Стадия С: получение 7-(бензилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Трифторуксусный ангидрид (2,62 мл, 18,9 ммоль) добавляют по каплям к раствору (Z)-N"-(4-(бензилокси)пиридин-2-ил)-N-гидроксиформамидина (4,37 г, 17,9 ммоль) в ТГФ (180 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Ледяную баню затем убирают и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 15-25 мл, затем выливают в 400 мл охлажденного льдом 1 М NaOH.
Смесь перемешивают в течение 1 часа. Образовавшееся белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают гексанами и сушат в высоком вакууме в течение 1 часа, получая при этом требуемый продукт.
[00497] Стадия D: получение [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ола. В 250 мл одногорлую, круглодонную колбу загружают 7-(бензилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,20 г, 14,2 ммоль), Pd/C (0,756 г, 0,710 ммоль) и ТГФ (125 мл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 часов, затем фильтруют (бумага GF) и концентрируют до получения белого твердого вещества. Твердое вещество растирают с EtOAc и собирают фильтрованием, получая при этом требуемый продукт.
3
3
[00498] Стадия Е: получение трет-бутил-3-хлор-2,4-дифторбензоата. В 125 мл одногорлую, круглодонную колбу загружают ди-трет-бутокси-N,N-диметилметанамин (48,2 мл, 201 ммоль), 3-хлор-2,4-дифторбензойную кислоту (9,67 г, 50,2 ммоль) и ДМФА (50 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 48 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют насыщенным NaHCO и EtOAc. Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO и насыщенным раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют, получая при этом требуемый продукт в виде золотистого масла (gold oil).
[00499] Стадия F: получение трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторбензоата. В ампулу загружают трет-бутил-3-хлор-2,4-дифторбензоат (0,210 г, 0,845 ммоль), [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ол (0,114 г, 0,845 ммоль), карбонат цезия (0,413 г, 1,27 ммоль) и ДМФА (1,7 мл).
Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 12 часов, затем выливают в ледяную воду. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и очищают флэш-хроматографией, элюируя с градиентом от 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны, получая при этом требуемый продукт.
[00500] Стадия G: получение 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторбензойной кислоты. В 25 мл колбу загружают трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторбензоат (0,060 г, 0,16 ммоль) и дихлорметан (1,6 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,50 мл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут, затем нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают дополнительные 3 часа и затем концентрируют, получая при этом требуемый продукт в виде бесцветного маслянистого остатка.
4
[00501] Стадия Н: получение 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторбензоламина. В сосуд загружают 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторбензойную кислоту (0,090 г, 0,2925 ммоль), триэтиламин (0,1223 мл, 0,8776 ммоль) и ДМФА (1,5 мл). Добавляют дифенилфосфорилазид (0,1630 мл, 0,7313 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем добавляют воду (0,2199 мл, 0,2925 ммоль). Сосуд герметизируют и нагревают до 100°С в течение 1 часа, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в смесь 1 н. NaOH/лед. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc и органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают флэш-хроматографией, элюируя с градиентом от 100% EtOAc до 10% (с 6% NHOH) МеОН/EtOAc.
[00502] Стадия I: получение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Получают согласно методике для примера 1 с применением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторбензоламина вместо 3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)бензоламина. Детектируют МС APCI (+), m/z 519,3 (М+1, профиль хлора).
Пример 32
N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
[00503] Получают согласно методике для примера 31 с применением 2,4-дифтор-3-метилбензойной кислоты вместо 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты. Детектируют МС APCI (+), m/z 499,3 (М+1).
Пример 33
(R)-N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
[00504] Получают согласно методике для примера 1 с применением (R)-2-аминопропан-1-ола вместо 2-амино-2-метилпропан-1-ола и 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина вместо 3-метил-4-(2-метилбензо[d]оксазол-5-илокси)бензоламина. Детектируют МС APCI (+), m/z 467,3 (М+1).
Пример 34
транс-2-(4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-илокси)циклопентанол
[00505] Стадия А: получение гидрохлорида 4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ола. Получают согласно методике для примера 15 с применением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина вместо 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метиланилина.
[00506] Стадия В: получение транс-2-(4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-илокси)циклопентанола. В 50 мл колбу загружают гидрохлорид 4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-ола (3,117 г, 7,406 ммоль), 6-оксабицикло[3,1,0]гексан (0,6924 мл, 7,777 ммоль), моногидрат гидроксида цезия (2,736 г, 16,29 ммоль), ДМФА (20 мл). Реакционную смесь нагревают до 92°С в течение 12 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 200 мл воды. Смесь перемешивают в течение 24 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, получая при этом 2,80 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Детектируют МС APCI (+), m/z 469,3 (М+1).
Пример 35
(2-(4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-иламино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол
[00507] Стадия А: получение (Е)-N'-(4-(3-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиоуреидо)-2-цианофенил)-N,N-диметилформимидамида. Получают согласно методу примера 1 с применением 2-амино-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилпропан-1-ола вместо 2-амино-2-метилпропан-1-ола.
[00508] Стадия В: получение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Получают согласно методу примера 1 с применением (Е)-N'-(4-(3-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиоуреидо)-2-цианофенил)-N,N-диметилформимидамида вместо 1-(3-циано-4-((диметиламино)метиленамино)фенил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины и 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилбензоламина вместо 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-3-метиланилина.
2
[00509] Стадия С: получение (2-(4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфениламино)хиназолин-6-иламино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола. К раствору N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (2,866 г, 3,900 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют TBAF (7,799 ммоль, 7,79 мл, 1 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью EtOAc/гексан/МеОН, 9:1:1, с 0,1% HO, получая при этом указанное в заголовке соединение. Детектируют МС APCI (+), m/z 497,4 (М+1).
Пример 36
N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
[00510] Стадия А: получение 5-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ола. К раствору 2-метоксиэтанола (0,528 мл, 6,70 ммоль) в ДМФА (6 мл) медленно добавляют 514 мг 60% дисперсии NaH (0,308 г, 12,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 5-фторхиназолин-4(3H)-он (1,0 г, 6,09 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток суспендируют в EtOH (75 мл) и затем фильтруют через бумагу GF/F. Фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт в виде желтого твердого вещества.
[00511] Стадия В: получение 4-хлор-5-(2-метоксиэтокси)хиназолина. Получают согласно методу примера 15 с применением 5-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ола вместо 4-гидроксихиназолин-6-илацетата.
[00512] Стадия С: получение N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-5-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина. Получают согласно методу примера 24 с применением 4-хлор-5-(2-метоксиэтокси)хиназолина вместо 4-хлор-6-(2-метоксиэтокси)хиназолина. Детектируют МС APCI (+), m/z 443,1 (М+1).
[00513] Нижеследующие соединения также получают согласно описанным выше способам.
[00514] Приведенное выше описание рассматривается лишь в качестве иллюстрации принципов изобретения. Кроме того, поскольку многочисленные модификации и изменения должны быть легко очевидны специалистам в данной области, не следует ограничивать изобретение точной структурой и обнаруженным способом, как описано выше. В соответствии с этим считается, что все подходящие модификации и эквиваленты находятся в пределах объема изобретения, определяемого приведенной ниже формулой изобретения.
[00515] Считается, что слова "содержит", "содержащий", "включает в себя" и "включающий в себя" при применении в данном описании и в нижеследующей формуле изобретения обозначают присутствие указанных признаков, целых систем, компонентов или стадий, но не препятствуют присутствию или добавлению одного или нескольких других признаков, целых систем, компонентов, стадий или их групп.