Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза

92

обзоры

© М. И. ярмолинская,

А. С. Молотков, В. М. Денисова

ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН

роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза

_УДК: 618.145-007.415-07

Представлен обзор литературы, посвященный изучению роли матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза. Определена роль данных ферментов в регуляции менструального цикла. Описана группа ММРs (MMP-2, ММР-3, MMP-9, и MMP-9/ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липока-лина), определение которых возможно в качестве диагностических маркеров эндометриоза. Обосновано применение ингибиторов матриксных металлопро-теиназ, агонистов прогестероновых рецепторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, селективных ингибиторов рецепторов простагланди-нов в качестве патогенетической терапии генитального эндометриоза.

Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы; генитальный эндометриоз; патогенез; неоангиогенез; инвазия.

Введение

Несмотря на то, что первое описание эндометриоза было дано более 150 лет назад, хорошо известны клинические проявления заболевания, разработаны алгоритмы диагностики и терапии, но патогенез эндометриоза по-прежнему остается изученным не до конца.

Общепризнано, что нарушения гормонального и иммунного гомеостаза являются одними из важнейших патогенетических звеньев развития и прогрессирования эндометрио-за. Это подтверждают гормональные и иммунологические изменения, выявляемые во время обследования у больных эндометриозом, а также эффективность проводимой как гормональной, так и иммуномодулирующей терапии [20, 1].

Среди многочисленных концепций развития генитального эндометриоза, наиболее широкое распространение получила теория ретроградной менструации, предложенная Sampson в 1927 году, согласно которой, заболевание развивается вследствие имплантации и роста эндометриальной ткани, которая попадает в брюшную полость при забросе через маточные трубы. Однако рефлюкс менструальной крови наблюдается более чем у 90 % женщин с проходимыми фаллопиевыми трубами, а эндометриоз развивается далеко не у всех женщин репродуктивного возраста. Этот парадокс объясняется как минимум двумя факторами: активностью эндометриоидных клеток, попавших ретроградным путем в брюшную полость и снижением защитных свойств брюшины, определяющих способность к имплантации и инвазии данных клеток [41]. Таким образом, предполагается, что существуют особые свойства брюшины или эндометрия, которые способствуют имплантации этих клеток и развитию эндометриоза [60].

Представляется логичной следующая концепция развития генитального эндометриоза: клетки эндометрия попадают в брюшную полость и фиксируются на внеклеточном матриксе за счет молекул адгезии и экспрессии интегринов. Затем следует инвазия в ткань под действием матриксных металлопротеиназ (MMP) с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий, вызванные факторами роста и влиянием стероидных гормонов. В связи с усилением неоангиогенеза, резистентности к апоп-тозу и индукции местной иммуносупрессии наблюдается дальнейшее развитие эктопического очага. На заключительном этапе происходит активация механизмов репарации, которые могут привести к фиброзу, образованию рубцов и формированию спаек. В ответ на рост клеток эктопической локализации активируются сопутствующие воспалительные (хемотаксис нейтрофилов, активация комплимента) и иммунные механизмы (активация Т-клеток, секреции цито-кинов, хемокинов).

Из всех компонентов перитонеальной жидкости наибольшее внимание привлекают пери-тонеальные макрофаги, поскольку установлено, что их количество, функциональная активность и потенциал активизации увеличены у женщин с эндометриозом [17, 24, 3]. Считается, что пе-ритонеальные макрофаги могут активироваться заброшенной менструальной кровью. Известно, что макрофаги, наряду с клетками эндометрио-идных гетеротопий, активно продуцируют различные цитокины (TNFa, ^-1, -6, -8, -15, VEGF) [57, 3, 16, 25].

Эти цитокины, в свою очередь, участвуют в регуляции активности матриксных металло-протеиназ (MMPs) — специфической группы ферментов, участвующей в расщеплении компонентов внеклеточного матрикса. У больных НГЭ описано повышение активности ММР-1, 2, 3, 7, 9, 10, причем уровень ферментов возрастает с увеличением тяжести и распространенности заболевания [38, 46, 52, 42, 39, 43, 35, 40, 21, 51]. Кроме того, макрофаги могут непосредственно влиять на брюшину через тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ (Т1МР), регулируя процесс внедрения ткани и развитие эндо-метриоза [18, 74, 73, 30, 62].

Описанию разносторонней роли матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в патогенезе генитального эндометриоза и возможности новых направлений в терапии посвящен данный обзор литературы.

Участие MMPS в патогенезе НГЭ

Следует отметить, что MMPs вовлечены в два наиболее важных звена патогенеза НГЭ. Во-первых, сами ферменты, разрушая белки соединительно-тканного матрикса, обеспечивают инвазию гетеротопий в подлежащие ткани, обуславливая распространенность и клинические проявления заболевания [15, 13, 4, 54, 59]. Вторым, не менее важным звеном, является индукция и участие MMPs в неоангиогенезе [68, 50, 26]. За счет этого механизма обеспечивается возможность роста и автономность эндометрио-идных гетеротопий.

Инвазия

Гистологически брюшина представлена несколькими слоями. Поверхностный — мезоте-лий, затем следуют слои соединительной ткани — коллагеновый, эластический, причем у женщин преобладают эластические волокна. По сути, все компоненты барьера брюшины могут быть разрушены матриксными металлопротеи-назами, секретируемыми самими эндометрио-идными гетеротопиями и активированными

макрофагами. Это создает благоприятные условия для имплантации и дальнейшего инфиль-тративного роста гетеротопий [2, 10, 44].

Хотя исследования полиморфизма генов и активности MMPs у больных эндометриозом носят противоречивый характер, определено, что более высокие уровни MMPs обнаруживаются в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим. Существуют также данные, что и в эутопическом эндометрии больных НГЭ изначально повышены уровни ММР-1, -3, -9, по сравнению со здоровыми женщинами [42, 35, 43, 46, 53, 22].

Вышеперечисленным может быть объяснена возможность имплантации и инвазии с формированием эндометриоидых гетеротопий при ретроградном забросе менструальной крови [42].

Неоангиогенез

В связи с тем, что основной функцией описываемых ферментов является расщепление компонентов внеклеточного матрикса, можно говорить, что при повышении уровня MMPs, возрастает и литическая активность как самих гетеротопий, так и клеток иммунной системы. Матриксные металлопротеиназы, помимо лизиса ткани, обусловливают еще один характерный признак болезни — выраженный ангиогенез [2, 9, 70, 34]. Так же как и метастазы опухолей, эндометриоидные гетеротопии нуждаются в неоваскуляризации для дальнейшего роста и инвазии в подлежащие ткани. В настоящее время существует мнение, что и консервативное, и хирургическое лечение эндометриоза, по сути, являются антиангиогенными. При коагуляции очагов эндометриоза на брюшине происходит механическое прекращение кровообращения в гетеротопии. При применении гормональной терапии (антигонадотропины, прогестагены, оральные контрацептивы, агонисты и антагонисты ГнРГ) наблюдается снижение эстрогенной активности, приводящее к подавлению ангио-генных факторов роста и прекращению образования и роста новых сосудов, необходимых для существования эндометриоидных очагов.

Считается, что проводимая гормональная и иммуномодулирующая терапия изменяет экспрессию генов MMPs и, тем самым, обеспечивает и некоторый антиангиогенный эффект, препятствуя формированию новых гетеротопий [5].

Регуляция активности

Изучено, что регуляция активности MMPs осуществляется на нескольких уровнях (ядерный, клеточный, тканевой). На сегодняшний день описаны только некоторые звенья физио-

логических и патологических процессов с участием MMPs, а так же некоторые аспекты регуляции их активности [24, 47, 64, 72, 55].

Во время физиологического менструального цикла экспрессия ММР-1 и ее активность невысока и ограничивается несколькими днями до менструации и периодом менструации. В этот период MMP-1 является основным действующим протеолитическим ферментом, принимая участие в таких физиологических процессах, как десквамация и последующая регенерация эндометрия [43].

Доказано, что интерлейкин (IL)-1a является основным индуктором экспрессии эндометри-альной ММР-1. В течение менструального цикла экспрессия ММР-1 в эндометрии индуцируется перименструальным снижением стероидных гормонов и опосредуется в первую очередь ин-терлейкинами (в основном IL-1a) [43, 56]. В исследовании G. Hudelist и соавторов показана стимуляция секреции ММР-1, -3, -9 в культурах эндометриальных клеток человека (in vitro) под влиянием IL-1a.

Для эндометриоидных гетеротопий характерны повышенные уровни некоторых протеаз, в том числе и MMPs [31]. Механизмы, ведущие к повышению и аномальной экспрессии ММР-1 и других ММРs в эндометриоидных очагах, еще не окончательно ясны. Было замечено, что эктопическая эндометриальная ткань, полученная от больных НГЭ, экспрессировала значительно большие количества IL-1a и ММР-1, по сравнению с эутопическим эндометрием здоровых пациентов. В своей работе G. Hudelist и соавторы показали, что IL-1a и ММР-1 в достоверно больших количествах определяются в строме эндометриоидных гетеротопий. Интересно, что активность ММР-1 определена не только в стро-ме, но и в клетках эутопической и эктопической эндометриальной ткани больных НГЭ [43].

В исследовании, сравнивающем экспрессию IL-1a и ММР-1 у здоровых женщин и больных НГЭ было показано, что уровни ММР-1 в стро-ме эндометрия женщин без заболевания ниже, по сравнению с пациентками с эндометриозом во время секреторной и пролиферативной фаз цикла [43]. В том же исследовании была показана корреляция между экспрессией ММР-1 и активностью эндометриоидных очагов.

В культурах супернатантов клеток эндометрия больных эндометриозом было отмечено повышение уровня MMP-3 и -9 [43]. Некоторые исследователи отмечают повышение уровня экспрессии MMP-9 в эндометриоидных гетеротопи-ях по сравнению с эутопическим эндометрием [40]. В исследовании S. Guay и др. показано, что

экспрессия ММР-2 и ММР-9 повышена в эндометриоидных гетеротопиях и увеличивается в ответ на стимуляцию IL-1ß [39]. Сходные данные получены относительно уровня экспрессии ММР-7. Показано, что экспрессия ММР-7 значительно выше в строме эндометрия у пациентов с глубоким инфильтрирующим эндометриозом, по сравнению с эндометрием больных поверхностным эндометриозом брюшины, миомой матки или в нормальном эндометрии в пролифератив-ную, позднюю секреторную и менструальную фазы менструального цикла. Отмечено, что уровень экспрессии белка ММР-7 значительно выше в эпителиальных клетках красных эндометрио-идных гетеротопий, по сравнению с глубоким инфильтрирующим эндометриозом, эндометрио-идными кистами яичников и черными гетерото-пиями во все фазы менструального цикла [21].

Согласно результатам некоторых исследований, возможно определение уровня MMPs в качестве диагностических маркеров эндометри-оза. В работе Becker C. M. и соавторов, отмечено значительное повышение уровней MMP-2, MMP-9, и MMP-9/ассоциированного с нейтро-фильной желатиназой липокалина в моче больных эндометриозом по сравнению с контролем [52]. В другом исследовании показано достоверное повышение уровня мРНК ММР-3 в крови больных НГЭ, по сравнению со здоровыми женщинами, что также позволит использовать данный показатель в качестве диагностического маркера заболевания [51].

тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Основную роль в регуляции активности MMPs играют тканевые ингибиторы ма-триксных металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinase) [72].

TIMP-1 играет роль в регуляции активных форм MMP-1, MMP-3 и ММР-9, благодаря своей способности образовывать комплекс с про-ММР-9, блокируя таким образом активацию энзима, а также способности связываться с активным центром других MMPs [45, 33].

Обнаружено, что концентрация TIMP-1 в пе-ритонеальной жидкости больных НГЭ снижена, по сравнению со здоровыми женщинами [39]. Сообщалось также о значительном уменьшении секреции TIMP-1, дисбалансе между уровнями ММР-9 и TIMP-1 в эндометриоидных гетерото-пиях у пациенток, страдающих эндометриозом, по сравнению с тканью эндометрия здоровых женщин. Так, в работе Wang D. [63] было показано, что в эндометриоидных гетеротопиях повышена экспрессия MMP-9 и снижена экспрес-

сия TIMP-1. В работе S. Guay и соавт. описаны взаимоотношения между экспрессией ММР-9 и IL1R2 (рецепторов интерлейкина-1 II типа) в эу-топическом эндометрии больных эндометрио-зом, и протеолитический посттрансляционный механизм, посредством которого MMP-9 ведет к снижению уровня IL1R2. Эти данные предполагают, что секреция ММР, индуцированная IL-ф, и снижение TIMP-1 могут играть роль в усилении протеолитической активности и возникновении локальной воспалительной реакции, наблюдаемой при эндометриозе [39]. Помимо регуляции активности MMPs, TIMP-1 играет определенную роль в регуляции функции яичников, что было показано Julie A. W. Stilley и соавторами [69].

Отмечена сниженная чувствительность к прогестерону в эндометрии у пациентов с эн-дометриозом, оказывающая влияние на множество генов, в том числе связанных с экспрессией и регуляцией MMPs [8].

Деградация матрикса является нормальным компонентом циклического ремоделирования эутопического эндометрия. Изменение же экспрессии MMPs, связанное с нарушением менструальной функции, может нарушать подготовку к беременности, а также приводить к развитию ряда заболеваний, включая эндометриоз.

Подготовка эндометрия к беременности комплексная; однако способность прогестерона прямо влиять на функцию специализированных фибробластов стромы на поверхности эндометрия в процессе имплантации играет ключевую роль в уменьшении экспрессии ММР материнскими клетками во время инвазивного процесса имплантации [27].

Например, во время секреторной фазы цикла прогестерон действует не только на подавление клеточно-специфичной экспрессии про-ММР-3 эндометриальными стромальными клетками, но также предотвращает локальную продукцию провоспалительных цитокинов, стимулируя экспрессию этих ферментов [61]. Обнаружено, что способность прогестерона ингибировать экспрессию про-ММР-7 эпителиальными клетками нуждается в паракринных сигналах из стромы [61].

В экспериментах in vitro воздействие прогестерона на эндометриоидные гетеротопии, полученные у женщин с недостаточностью лютеи-новой фазы менструального цикла, полностью не подавляет секрецию про-ММР-3 или про-ММР-7 и не предотвращает развитие заболевания [32].

Неспособность эндогенного прогестерона также снижать экспрессию MMPs в эндометрии больных НГЭ, связана с увеличенной способно-

стью к эктопической инвазии. Возможно, что сниженная способность прогестерона регулировать экспрессию определенного числа генов в эутопическом эндометрии пациентов с эндо-метриозом объясняет вариабельную эффективность натурального прогестерона в качестве терапевтического препарата у некоторых женщин с этим заболеванием.

Во время физиологических преобразований эндометрия способность прогестерона снижать экспрессию системы MMPs тесно связана со способностью этого стероида блокировать действие локально продуцируемых медиаторов воспаления [32]. Например, показано, что 24-48 часовое воздействие прогестерона in vivo и in vitro уменьшает стимулирующее влияние IL-1a на экспрессию про-ММР-3 специализированными фибробластами стромы [61]. Несомненно важно, что молекулы, уменьшающие способность прогестерона защищать стромальные клетки от стимулирующего влияния провоспалитель-ных цитокинов, ведут к значительному увеличению секреции про-ММРЗ. Принципиальная противовоспалительная роль прогестерона во время созревания стромы предполагает, что in vitro чувствительность этих клеток к провос-палительным цитокинам может быть значимой для определения эффективности и патогенетически обоснованной терапии прогестагенами [32]. В некоторых исследованиях обнаружено, что экспрессия про-ММР-3 была снижена вследствие нормального ответа клеток на прогестерон, даже в присутствии IL-1a. В одной из работ было показано, что прогестагены не могут ингибировать экспрессию MMP-1 или влиять на эстрогены в эктопическом эндометрии, вследствие прогестеронорезистентности. Эти данные могут пролить свет на проблему резистентности к терапии [37].

Продолжаются попытки обосновать стратегию лечения генитального эндометриоза на основании данных о прямой или косвенной способности прогестерона регулировать экспрессию системы эндометриальных MMPs, а также на активности этих ферментов внутри перитоне-ального микроокружения. Так, на фоне применения препаратов из группы агонистов рецептора прогестерона показано снижение активности MMPs. На основании проведенных исследований лекарственные вещества этой группы были рекомендованы к внедрению в практику [32].

Аденомиоз

Принято считать, что в патогенезе адено-миоза решающее значение имеет травматиза-ция миометрия при различных оперативных

вмешательствах. Однако механизмы инвазии эндометрия в мышечный слой неспецифичны и также опосредуются MMPs. При развитии аде-номиоза получены данные о повышении уровня экспрессии ММР-1, -2, -3, -9, -10 и снижении уровней Т1МР-4, коллагена IV типа, ламинина и фибронектина у больных с клинически «активной» формой заболевания [49; 36]. Проведенные исследования показали, что высокая экспрессия матриксных протеиназ характерна для всех пациенток с аденомиозом, независимо от формы заболевания. Высокая экспрессия ММР-2 и ММР-9 стимулирует инвазивный рост и дальнейшее развитие эндометриоидных гетерото-пий в миометрии [19]. Полученные результаты свидетельствуют о высокой металлопротеазной активности стромальных клеток очагов адено-миоза, продуцирующих стромелизины и же-латиназы, осуществляющих расщепление экс-трацеллюлярного матрикса, собственной пластинки эндометрия и интерстициальной ткани миометрия. Это способствует распространению инвазии стромальных клеток вглубь миоме-трия.

Результатами работы являются рекомендации проводить при аденомиозе иммуногистохими-ческое исследование с определением показателей экспрессии MMPs для прогноза активности патологического процесса [19]. Определено, что уровни активности MMPs изменяются в зависимости от фазы менструального цикла, в которую выполняется исследование. Это было показано на модели при исследовании материала от одного животного в различные фазы цикла [29].

Учитывая наличие прямой корреляции между уровнем MMPs и активностью инвазии желез в миометрий, следующим шагом явился поиск мутаций в генах MMPs, ассоциированных с развитием аденомиоза. Такая аллель была выявлена для ММР-1. Ее носители имеют высокий риск развития аденомиоза [39]. Также в 2009 году была обнаружена ассоциация промоторного полиморфизма ММР-7 с эндометриозом [67].

терапия,направленная на изменение активности MMPs

В терапии эндометриоза на сегодняшний день применяются различные группы препаратов, снижающие активность MMPs (ингибиторы матриксных металлопротеиназ, агонисты прогестероновых рецепторов). Наиболее широко изучаются Т1МР. После курса терапии ингибиторами матриксных металлопротеиназ отмечено уменьшение клинической симптоматики (отсутствие увеличения размеров матки, купирование болевого синдрома) [11; 7; 12; 14; 6].

Определено, что уровни экспрессии мРНК ММР-2, ММР-9 и мембрано-связанных матрикс-ных металлопротеиназ (МТ-ММР) в пигментированных клетках эндометриоидных гетерото-пий были значительно выше, чем в нормальном эутопическом эндометрии. В исследовании М. Ueda и соавторов в 2 из 7 образцов эутопиче-ского эндометрия здоровых женщин отмечено положительное иммуногистохимическое окрашивание на ММР-2 в железистых эпителиальных и стромальных клетках, в то время как во всех образцах эктопического эндометрия обнаружена экспрессия ММР-2 не только в железах, но и в строме [71]. Более того, иммунореактив-ность ММР-9 и МТ1-ММР (металлопротеиназы мембранного типа 1) в стромальных клетках определялась только в эктопической эндометри-оидной ткани. Экспрессия ММРs в стромальных компонентах эктопического эндометрия может быть связана с повышенной экспрессией генов и агрессивным вариантом течения эндометрио-за. В эпителиальных эндометриоидных клетках показана экспрессия ММР-2, а также МТ1-ММР. Показано, что ММР-2 активируется МТ1-ММР, которая имеет функциональный трансмембранный домен и действует как поверхностный клеточный рецептор и активатор проММР-2 [71].

Определено, что характерным для эндоме-триоидных гетеротопий является: 1 — стерои-догенный потенциал, 2 — длительная пролиферация и резистентность к апоптозу, 3 — способность к неоангиогенезу, 4 — миграция и инвазия, 5 — модулирование локального иммунного ответа.

Циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2) — это индуцируемый в физиологических условиях фермент, однако он постоянно экспрессируется при некоторых патологических состояниях, включая онкологические заболевания. ЦОГ-2 конвертирует арахидоновую кислоту в простагландин (PG) Н2, который является предшественником многих других простагландинов, в том числе PG Е В свою очередь, PG Е2 осуществляет свои биологические действия через связанные с G-белком рецепторы, путем активации множества сигнальных путей [23].

Установлено, что концентрация PG Е2 повышена в перитонеальной жидкости больных НГЭ по сравнению со здоровыми женщинами [58]. Болевой синдром, связанный с эндометриозом, может быть следствием высокого уровня PG Е Результаты исследований показывают, что ингибирова-ние ЦОГ-2 уменьшает продолжительность жизни эндометриоидных клеток и ингибирует миграцию и инвазию эндометриоидных клеток через ММР-2- и ММР-9 — опосредованные пути [24]. В

связи с этим применение нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих активность ЦОГ-2, у больных эндометриозом, является патогенетически обоснованным. Работы Lee J. и соавторов показывают, что селективное ин-гибирование рецепторов простагландинов (PG)-E2, -EP2 и -EP4 подавляет экспрессию и/или активность белков MMP1, MMP2, MMP3, MMP7 и MMP9 и увеличивает экспрессию белков TIMP1, TIMP2, TIMP3 и TIMP4 и таким образом уменьшает миграцию и инвазию эндометриоидных эпителиальных и стромальных клеток в матрикс. Эти данные дают молекулярное обоснование возможности применения селективных ингибиторов рецепторов простагландинов, в частности PG EP2 и PG EP4, в терапии эндометриоза у женщин репродуктивного возраста [65].

Остается дискутабельным вопрос об опо-средованности ингибиторных влияний ЦОГ-2 через ММР-2 и ММР-9. Известно, что эндо-метриоидные эпителиальные и стромальные клетки секретируют белки ММР-2 и ММР-9. Ингибирование ЦОГ-2 уменьшает синтез и же-латиназную активность этих белков. Это связано прежде всего со снижением продукции PG Е2 в эндометриоидных очагах, и ингибиторным влияние ЦОГ-2 на миграционную и инвазивную способность эндометриоидных эпителиальных и стромальных клеток, частично опосредованным через ММР2 и ММР9 [28]. Другим возможным механизмом взаимодействия матриксных металлопротеиназ и простагландинов является связь через комплекс рецепторов EP2/EP4 и MMPs и белков Src и Р-аррестин 1, который вовлекает также MT1-MMP и EMMPRIN в эндометриоидных клетках человека [65].

Заключение

Таким образом, роль матриксных металло-протеиназ в патогенезе генитального эндоме-триоза несомненна и многообразна. Известно, что MMPs вовлечены в два наиболее важных звена патогенеза НГЭ: инвазию гетеротопий в подлежащие ткани и неоангиогенез.

Согласно результатам исследований, возможно определение уровня некоторых ММРs (MMP-2, ММР-3, MMP-9, и MMP-9/ассоцииро-ванного с нейтрофильной желатиназой липо-калина) в качестве диагностических маркеров эндометриоза. Вероятно, что в перспективе при определении уровня различных металлопроте-иназ, можно будет сделать заключение о степени активности генитального эндометриоза или о прогнозе заболевания.

Полученные данные о роли матриксных металлопротеиназ обосновывают внедрение

ингибиторов матриксных металлопротеиназ, агонистов прогестероновых рецепторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, селективных ингибиторов рецепторов проста-гландинов, как патогенетически обоснованные элементы терапии генитального эндометриоза.

И продолжая дальнейшее изучение матрикс-ных металлопротеиназ, можно ожидать, что не только появятся новые методы лечения, но и эмпирически подобранная терапия получит свое теоретическое обоснование.

Литература

1. Адамян Л. В., Кулаков В. И. Эндометриозы: руководство для врачей. — М.: Медицина, 2006.

2. Бурлев В. А., Ильясова Н. А., Дубинская Е. Д. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродуктологии. —

2005. — № 1. — С. 7-16.

3. Бурлев В. А., Лец Н. И. Роль брюшины в патогенезе наружно-генитального эндометриоза // Проблемы репродукции. — 2001. — № 1. — С. 25-29.

4. Влияние эпигена на систему матриксных металлопротеиназ при вирусных инфекциях половых органов / Шурша-лина А. В. [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. — № 2. — С. 21-24.

5. Ермолова Н. В. Значение нарушений процессов клеточной регуляции в развитии наружного генитального эндометриоза // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Т. 8, № 3. — С. 29-33.

6. Зарубина И. П. Клинико-морфологическая характеристкика изменений эутопического и эктопического эндометрия при аденомиозе: автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 2009.

7. Клиническое значение и пути фармакологической коррекции экспрессии матриксных металлопротеиназ при аденомиозе / Сидорова И. С. [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Т. 5, № 5. — С. 55-61.

8. Кузнецова И. В. Эндометриоз: патофизиология и выбор лечебной тактики // Гинекология. — 2008. — № 5. — С. 1-6.

9. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе / Кли-шо Е. В. [и др.] // Сибирский онкологический журнал. —

2003. — № 2. — С. 63-70.

10. Махмудова Г. М., Попов А. В. Роль некоторых факторов перитонеальной жидкости в патогенезе эндометрио-за // Российский вестник акушерства и гинекологии. —

2004. — № 2. — С. 27-30.

11. Миома матки в сочетании с аденомиозом. Пути фармакологической коррекции / Сидорова И. С. [и др.] // Врач. — 2007. — № 3. — С. 100-102.

12. Новые аспекты патогенеза и патогенетически обоснованной терапии аденомио-за / Сидорова И. С. [и др.] // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. —

2006. — № 2. — С. 12-14.

13. Рыжакова О. С. Итерстициальная коллагеназа (ММП-1) и ее эндогенные регуляторы при трансформации фибро-бластов геном Е7 вируса папилломы человека 16 типа (HPV16): автореф. дис... канд. биол. наук. — М., 2008.

14. Сидорова И. С., Коган Е. А., Унаян А. Л. Эндометриоз тела матки и яичников. — М.: ММА, 2007. — 30 с.

15. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Журнал биоорганической химии. — 1998. — № 24. — C. 217-226.

16. Солодовникова Н. Г., Ниаури Д. А. Роль цитокинов в развитии наружного генитального эндометриоза // Вестник Санкт-Петербургского университета. — 2006. — Вып. 2.— С. 115-122.

17. Сонова М. М. Осипова А. А. Роль макрофагов перитоне-альной жидкости при наружном генитальном эндоме-триозе // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2007. — C. 522-523.

18. Филиппова Е. С. Роль перитонеальных факторов в регуляции инвазивности и апоптоза эндометриальных клеток при наружном генитальном эндометриозе: автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 2011.

19. ХеЮ. Д. Значение желатиназ в развитии аденомиоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2010.

20. Ярмолинская М. И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф дис. д-ра. мед. наук. — СПб., 2009. — 42 с.

21. Analysis of matrix metalloproteinase-7 expression in eutopic and ectopic endometrium samples from patients with different forms of endometriosis / Matsuzaki S. [et al.] // Human Reproduction. — 2010. — Vol. 25, N 3. — P. 742-750.

22. Association between MMP1 and MMP9 activities and ICAM1 cleavage induced by tumor necrosis factor in stromal cell cultures from eutopic endometria of women with endometriosis / Pino M. [et al.] // Reproduction. — 2009. — Vol. 138, N 5. — P. 837-847.

23. Bulun S. E. Endometriosis: mechanisms of disease // New England J. Medicine. — 2009. — Vol. 360, N 3. — P. 268-279.

24. Cao J., Zucker S. Biology and chemistry of matrix metallo-proteinases (MMPs) // http://www.abcam.com/index.ht ml?pageconfig = resource&rid=11034. — (дата обращения 12.03.2012).

25. Cao S. J. Relation between macrophages in peritoneal fluid of endometriosis and infertility // Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih. — 1992. — Vol. 27. — P. 124-125.

26. Cleavage of CD95 by matrix metalloproteinase-7 induces apoptosis resistance in tumour cells / Strand S. [et al.] // Oncogene. — 2004. — Vol. 23. — P. 3732-3736.

27. Curry T. E., OsteenK. G. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle // Endocr. Rev. — 2003. — Vol. 24, N 4. — P. 428-465.

28. Cyclooxygenase-2 regulates survival, migration, and invasion of human endometriotic cells through multiple mechanisms / Banu S. K. [et al.] // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149. — P. 1180-1189.

29. Differential immunohistochemical expression of matrix met-alloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in cow uteri with adenomyosis during follicular phase / Mor-eira L. [et al.] // Vet. Res. Commun. - 2011. - Vol. 3, N 55. -P. 261-269.

30. Differential regulation of matrix metalloproteinase 2 and matrix metalloproteinase 9 by activated protein c relevance to inflammation in rheumatoid arthritis / Xue M. [et al.] // Arthritis Rheumatism. - 2007. - Vol. 56, N 9. - P. 2864-2874.

31. Differential regulation of matrix metalloproteinase-3 gene expression in endometriotic lesions compared with endometrium / Cox K. E. [et al.] // Biology Reproduction. - 2001. -Vol. 65, N 4. - P. 1297-1303.

32. Down-regulation of endometrial matrix metalloproteinase-3 and -7 expression in vitro and therapeutic regression of experimental endometriosis in vivo by a novel nonsteroidal progesterone receptor agonist, tanaproget / Bruner-Tran K. L. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. - 2006. - Vol. 91, N 4. - P. 1554-1560.

33. Elevated matrix metalloproteinase-9 in patients with systemic Sclerosis / Kim W.U. [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2005. -Vol. 7. - P. 71-79.

34. Expression of angiogenic factors in endometriosis: relationship to fibrinolytic and metalloproteinase systems / Gilabert-Estelles J. [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 22, N 8. - P. 2120-2127.

35. Expression of inter Expression of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-1) is related to the activity of human endometriotic lesions / Kokorine I. [et al.] // Fertil. Steril. -1997. - Vol. 68, N 2. - P. 246-251.

36. Expression of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in adenomyosis / Qiu F. [et al.] // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2006. - Vol. 37, N 1. - P. 118-122.

37. Expression of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human and nude mouse ectopic endometrium and the effect of estrogen and progestin on their expression / Lou Y. H. [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2010. - Vol. 30, N 4. - P. 750-754.

38. Expression of neutrophil collagenase (matrix metalloprotei-nase-8) in human atheroma: a novel collagenolytic pathway suggested by transcriptional profiling / Herman M. P. [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 1899-1904.

39. Guay S., Akoum A. Stable inhibition of interleukin 1 receptor type II in Ishikawa cells augments secretion of matrix met-alloproteinases: possible role in endometriosis pathophysiology // Reproduction. - 2007. - Vol. 134. - P. 525-534.

40. Higher expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 (Flk-1) and metalloprotei-nase-9 (MMP-9) in a rat model of peritoneal endometriosis is similar to cancer diseases / Machado D. E. [et al.] // J. Experimental Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 29, N 4.

41. Implantation versus infiltration: the Sampson versus the endometriotic disease theory / Koninckx P. R. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 1999. - Vol. 47. - P. 3-9.

42. Increased expression of matrix metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis / Col-

lette T. [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21. -N 12. - P. 3059-3067.

43. Interleukin 1a and tissue-lytic matrix metalloproteinase-lare elevated in ectopic endometrium of patients with endometriosis / Hudelist G. [et al.] // Human Reproduction. — 2005. — Vol. 20, N 6. - P. 1695-1701.

44. International Society for Fibrinolysis and Proteolysis URL: http://www.fibrinolysis.org. - (дата обращения 16.03.2012) Latent MMP-9 is bound to TIMP-1 before secretion / Roderfeld M. [et al.] // Biol Chem. - 2007. - Vol. 388, N 11. -P. 1227-1234.

45. Le N.T., Xue M. The dual personalities of matrix metallopro-teinases in inflammation // Front Biosci. - 2007. - Vol. 12. -P. 1475-1487.

46. Matrix metalloproteinase 10 promotion of collagenolysis via procollagenase activation implications for cartilage degradation in arthritis / Barksby H. E. [et al.] // Arthritis Rheumatism. - 2006. - Vol. 54, N 10. - P. 3244-3253.

47. Matrix metalloproteinase 13 mediates nitric oxide activation of endothelial cell migration / Lopez-Rivera E. [et al.] // PNAS. - 2005. - Vol. 102, N 10. - P. 3685-3690.

48. Matrix metalloproteinase-2 and -9 expression correlated with angiogenesis in human adenomyosis / Li T. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2006. - Vol. 62, N 4. - P. 229-235.

49. Matrix metalloproteinase-2 is required for the switch to the angiogenic phenotype in a tumor model / Fang J. [et al.] // PNAS. - 2000. - Vol. 97, N 8. - P. 3884-3889.

50. Matrix metalloproteinase-3 mRNA: a promising peripheral blood marker for diagnosis of endometriosis / De Sanctis P. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2011. - Vol. 71, N 2. -P. 118-123.

51. Matrix Metalloproteinases (MMPs), 1999 URL: http://www. rndsystems.com/mini_review_detail_objectname_M R99_ MMPs.aspx. - (дата обращения 16.03.2012).

52. Matrix metalloproteinases and endometriosis / Osteen K. G. [et al.] // Semin Reprod Med. - 2003. - Vol. 21, N 2. - P. 155164.

53. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in human pituitary tumors / Beaulieu E. [et al.] // Neurosurgery. - 1999. -Vol. 45, N 6. - P. 1432-1440.

54. Matrix metalloproteinases are elevated in the urine of patients with endometriosis / Becker C. M. [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, N 6. - P. 2343-2346.

55. MMP-1 activation by serine proteases and MMP-10 induces human capillary tubular netwolrk collapse and regression in 3D collagen matrices / Saunders W. B. [et al.] // J. Cell. Science. - 2005. - Vol. 118. - P. 2325-2340.

56. Peritoneal fluid and serum autoantibody levels in patient with endometriosis / Confino E. [et al.] // Fertil Steril. - 1990. -Vol. 53, N 2. - P. 242-245.

57. PGE2 and PGF2 alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis / Karck U. [et al.] // Prostaglandins. - 1996. - Vol. 51, N 1. - P. 49-60.

58. Pitsos M. Kanakas N. The Role of Matrix Metalloproteinases in the Pathogenesis of Endometriosis // Reproductive Sciences. - 2009. - Vol. 16, N 8. - P. 717-726.

59. Primate model research for endometriosis / Yamanaka A. [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - 2012. - Vol. 226, N 2. -P. 95-99.

60. Progesterone exposure prevents matrix metalloprotei-nase-3 (MMP-3) stimulationby interleukin-lalpha in human endometrial stromal cells / Keller N. R. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 4. - P. 1611-1619.

61. Prognostic significance of MMP-1 and MMP-3 functional promoter polymorphisms in colorectal cancer / Zinzindo-houe F. [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2005. - Vol. 11. - P. 594-599.

62. Puerarin suppresses invasion and vascularization of endo-metriosis tissue stimulated by 17b-estradiol / Wang D. [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, N 9. - P. e25011.

63. Response of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases messenger ribonucleic acids to ovarian steroids in human endometrial explants mimics their gene-and phase-specific differential control in vivo / Vassilev V. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. -P. 5848-5857.

64. Selective inhibition of prostaglandin E2 receptors EP2 and EP4 inhibits invasion of human immortalized endometriotic epithelial and stromal cells through suppression of metallo-proteinases / Lee J. [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2011. -Vol. 332, N 1-2. - P. 306-313.

65. Single nucleotide polymorphism in the matrix metallopro-teinases promoter is associated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis / Kang S. [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2005. - Vol. 40, N 9. - P. 601-604.

66. Snehasika S., Sumit P. Curcumin arrests endometriosis by down- regulation of matrix metalloproteinase // Indian J. Biology Biophihe. - 2009. - Vol. 46. - P. 59-65.

67. Stetler-Stevenson W. G. Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a moving target for therapeutic intervention // J. clinical investigation. - 1999. - Vol. 103, N 9. - P. 1237-1241.

68. Stilley J. A., Sharpe-Timms K. L. TIMP1 Contributes to Ovarian Anomalies in Both an MMP-Dependent and Independent Manner in a Rat Model // Biol Reprod., 2011. - URL: http://www.biolreprod.org/content/early/2011/10/31/ biolreprod.111.094680.long. - (дата обращения 15.03.2012).

69. Structural and functional uncoupling of the enzymatic and angiogenic inhibitory activities of tissue inhibitor of metal-loproteinase-2 (TIMP-2) / Fernandez C. A. [et al.] // Journal Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, N 42. - P. 4098940995.

70. Survivin gene expression in endometriosis / Ueda M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. - 2002. - Vol. 87, N 7. - P. 3452-3459.

71. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circulation Research. - 2003. - Vol. 92. -P. 827-839.

72. Woessner J. F. Jr. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // The FASEB Journal. -1991. - Vol. 5. - P. 2145-2154.

73. Zymographic techniques for the analysis of matrix metal-loproteinases and their inhibitors / Patricia A. M. [et al.] // BioTechniques. — 2005. — Vol. 38. — P. 73-83.

Статья представлена С. А. Сельковым, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург

THE ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES IN PATHOGENESIS OF GENITAL ENDOMETRIOSIS

Yarmolinskaya M. I., Molotkov A. S., Denisova V. M.

Summary: The article represents a literature review devoted to the role of matrix metalloproteinases (MMP) in pathogenesis of genital endometriosis. The role of these enzymes in regulation of menstrual cycle is determined. The group of MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MMP-9/ lipocalin associated with neutrophil gelatinase) is described as a possible diagnostic marker of genital endometriosis. We proved implication of MMP inhibitors, progesterone receptor agonists, NSAIDs, selective inhibitors of prostaglandin receptors as pathogenetic therapy of genital endometriosis.

Key words: matrix metalloproteinases; genital endometriosis; pathogenesis; neoangiogenesis; invasion.

Адреса авторов для переписки-

Ярмолинская Мария Игоревна — д. м. н., в. н. с. отдела эндокринологии репродукции ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, отделение гинекологической эндокринологии.199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com.

Молотков Арсений Сергеевич — аспирант, отделение оперативной гинекологии. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: arse-ny.molotkov@gmail.com.

Денисова Валентина Михайловна — аспирант, отделение гинекологической эндокринологии, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: valyik@mail.ru.

Yarmolinskaya Maria Igorevna — MD, PhD, Leading Scientific Researcher of the department of reproductive endocrinology D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com.

Molotkov Arseny Sergeyevich — PhD student, Department of Operative Gynecology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleevskaya Line, 3. E-mail: arseny.molotkov@gmail.com

Denisova ValentinaMichailovna PhD — student D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology Department of Gynecological Endocrinology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleevskaya Line, 3. E-mail: valyik@mail.ru.