Прогностические факторы и результаты лечения острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL-МВ-2002 у детей Беларуси и Азербайджана

Прогностические факторы и результаты лечения острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL-МВ-2002 у детей Беларуси и Азербайджана

Багиров ИА1, Лапотентова Е.С.2 , Петина О.В.2

1 НИИ гематологии, Баку, Азербайджан

2 Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии, Минск, Беларусь

Bagirov I.A.1, Lapotentova E.S.2 , Petina O.V.2

1 Azerbaijan Research Institute of Hematology, Baku 2 National Research Centre for Pediatric Oncology and Hematology, Minsk, Belarus

Prognostic factors and results of the treatment of acute lymphoblastic leukemia in protocol all-mb 2002 of the Belarusian and Azerbaijan children

Резюме. Факторы прогноза и результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) были проанализированы у 213 пациентов, получивших лечение по протоколу AL-MB-2002 с декабря 2002 по ноябрь 2008 года. В исследование были включены 54 пациента азербайджанской национальности и 159 пациентов белорусской национальности в возрасте от1 года до 14 лет с впервые установленным ОЛЛ. Лечение ОЛЛ по протоколу AL-MB-2002 в РНПЦДОГ получил 191 ребенок, в НИИГА - 22. Общая выживаемость (ОВ) составила 88%, бессобытийная (БСВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемости - 82 и 88% соответственно. В группе азербайджанских пациентов, лечившихся в Баку, количество смертей в ремиссии было статистически значимо выше по сравнению с пациентами, лечившимися в Минске (p =0,008). Неблагоприятными прогностическими факторами в отношении ОВ стал возраст пациентов старше 10 лет, инициальный лейкоцитоз > 50х 109 /л и нейролейкемия в дебюте заболевания. Наиболее неблагоприятным фактором в отношении ОВ, БСВ и БРВ являлось наличие более 25% бластных клеток в костном мозге на 15-й день лечения. В отношении БСВ неблагоприяный прогноз для пациентов - инициальный лейкоцитоз > 50 х1СР /л, нейролейкемия в дебюте заболевания и Т-ли-нейный иммунофенотип. Спленомегалия > 4 см, инициальный лейкоцитоз > 50 х1(? /л и Т-линейный иммунофенотип явились неблагоприяными факторами в отношении безрецидивной выживаемости.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, AL-MB-2002, прогностические факторы.

Summary. Prediction factors and outcomes of acute lymphoblastic leucosis (ALL) treatment have been studied among 213 patients, treated under ALL-MB-2002 Protocol from December 2002 till November 2008. The research involved 54 patients of Azerbaijan nationality and 159 patients of Belarusian nationality, aged 1 to 14, having ALL as an initial diagnosis. 191 patients were treated at the National Research Centre for Pediatric Oncology and Hematology (NRCPOH) and 22 patients were treated at the Azerbaijan Research Institute of Hematology (ARIH). Overall survival (OS) was 88%, event free (EFS) and relapse free survival (RFS) was 82% and 88%, respectively The number of deaths during remission was statistically higher in the group of Azerbaijan patients treated in Baku, compared to the patients treated in Minsk (p = 0,008). Unfavorable prediction factors regarding OS included the age of the patients over 10, initial leukocytosis > 50 х Wl and neuroleukemia at the debut of the disease. The presence of over 25% of blast cells in the bone marrow on the 15th day of treatment was the most unfavorable factor regarding OS, EFS and RFS. Neuroleukemia at the debut of the disease and T-linear immunophenotype presented unfavorable prognosis regarding EFS for patients having initial leukocytosis > 50 х 109/l. Splenomegaly > 4 cm, initial leukocytosis > 50 х 109/l and T-linear immunophenotype were unfavorable factors regarding RFS. Keywords: acute lymphoblastic leukemia (ALL), children, AL-MB-2002, prognostic factors.

Успех в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей в последние три десятилетия связан с пониманием биологической гетерогенности заболевания и соответствующим выделением так называемой риск-адаптированной терапии. Согласно этой концепции, определенные группы пациентов с ОЛЛ должны иметь сходные клинико-лабора-торные характеристики, на основе которых выделяется группа риска, обусловливающая объем специфической терапии для данной группы пациентов [3]. Смысл этого подхода заключается в определении оптимального лечения: пациенты с благоприятными исходными характерис-

тиками должны получать минимально токсичную и в то же время максимально эффективную терапию; пациенты с неблагоприятными характеристиками должны получать более интенсивную терапию, обеспечивающую благоприятный исход [4]. Факторами прогноза чаще всего являются клинические и биологические характеристики пациента и заболевания в момент постановки диагноза [5]. Ответ на специфическую терапию - также существенный прогностический фактор, он учитывается во многих протоколах лечения в качестве основного критерия отнесения пациентов в группу с неблагоприятным прогнозом [5-7].

В предыдущих исследованиях нами были обнаружены различия в клинических и лабораторных характеристиках детей азербайджанской национальности в дебюте ОЛЛ по сравнению с белорусскими детьми. Эти различия свидетельствовали о более выраженной лейкемической гиперплазии у азербайджанских детей и, вследствие этого, запущенности заболевания по сравнению с белорусскими пациентами [1].

Цель исследования - оценка прогностического значения различных факторов в двух этнических группах пациентов, получавших лечение ОЛЛ по протоколу АИ-МВ-2002.

Рисунок 1

Общий терапевтический план протокола ALL-MB-2002

Материалы и методы

За период с декабря 2002 г. по ноябрь 2008 в исследование были включены 54 пациента азербайджанской национальности и 159 пациентов белорусской национальности в возрасте от 1 года до 14 лет с впервые установленным ОЛЛ. Азербайджанские дети получали лечение в Беларуси в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии и гематологии (РНПЦДОГ) (32 пациента) и НИИ гематологии г. Баку Республики Азербайджан (22 пациента); белорусские пациенты получали лечение по поводу ОЛЛ в РНПЦДОГ.

Лечение проводилось по протоколу ALL-MB 2002 по ветвям для групп

SRG (группа стандартного риска) и (группа промежуточного риска) (рис.1).

Инициальная клиническая характеристика и результаты лечения пациентов, участвовавших в исследовании, представлены в табл. 1.

При определении событий руководствовались критериями протокола:

- ремиссию заболевания констатировали при наличии в костном мозге (КМ) < 5% бластных клеток при нормальной или несколько сниженной клеточности КМ, нормальном анализе крови и ликвора и отсутствии экстрамедуллярных лейкеми-ческих очагов;

- не ответившими на лечение (non-responder - НО) считали пациентов, не достигших ремиссии на 36-й день индукции и после трех блоков терапии для HRG (группы высокого риска);

- смерть в индукции (СИ) регистрировалась у пациентов, погибших до наступления ремиссии;

- смерть в ремиссии (СР) определялась как смерть от любых причин во время ремиссии основного заболевания;

- рецидив (Р) заболевания констатировали при наличии > 25% бластных клеток в КМ и/или наличию экстрамедуллярных лейкемических очагов;

- пациента считали выпавшим из-под наблюдения (lost of follow up - LFU) при отсутствии сведений о нем более 6 месяцев;

Результаты терапии оценивали по числу пациентов, достигших полной ремиссии (ПР), количеству индукционных смертей, количеству смертей в ремиссии, количеству рецидивов и выпавших из-под наблюдения, а также по числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР). Общую (ОВ), бессобытийную (БСВ) и безрецидивную выживаемости (БРВ) рассчитывали по методу Каплан-Майера [9].

Статистические различия между кривыми выживаемости рассчитывали с помощью непараметрического критерия log-rank. Для оценки влияния нескольких независимых факторов на выживаемость использовали регрессионный анализ по методу Cox [10].

Результаты и обсуждение

Лечение ОЛЛ по протоколу ALLMB-2002 в РНПЦДОГ получил 191 ребенок (159 - граждане Республики Беларусь, 32 - граждане Республики Азербайджан), в НИИГА - 22 ребенка. Результаты лечения представлены в табл. 1.

При анализе событий обращают на себя внимание выявленные различия в управляемых причинах летальности в двух исследуемых группах, связанных с терапией ОЛЛ. Так, в группе азербайджанских пациентов, лечившихся в Баку, количество смертей в ремиссии было статистически значимо выше по сравнению с пациентами, лечившимися в Минске (p = 0,008). В НИИ ГА три (13,6%) пациента умерли от управляемых причин. У двух из трех умерших в Баку детей причиной смерти явился тяжелый геморрагический синдром вследствие ограничения возможности коррекции тромбоцитопении трансфузиями тром-боконцентрата. Один ребенок умер от сепсиса, развившегося в стадии ремиссии на фазе S2 консолидации.

Табпица 1 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ (дети 1-14 лет) в зависимости от клинической базы

Параметр Клиническая база p

РНПЦДОГ НИИ ГА

абс. % абс. %

Результаты индукции

Всего пациентов 191 100 22 100 -

Смерть в индукции 4 2,1 1 4,5 0,472

Рефрактерность (НО) 2 1,0 0 0 0,630

Достигли ПР 185 96,9 21 95,5 0,727

Статус полной ремиссии

Всего пациентов 185 100 21 100

Умерли в ремиссии 2 1,1 2 9,5 0,008

Рецидив 19 10,3 2 9,5 0,915

Вторая опухоль 1 0,5 0 0 0,736

LFU 1 0,5 0 0 0,736

В ППР 162 87,6 17 81,0 0,395

Таблица 2 Результаты выживаемости пациентов с ОЛЛ (дети 1-14 лет) в зависимости от инициальных характеристик, раннего ответа на терапию и клинической базы

Показатели N % ОВ P ОВ БСВ P БСВ БРВ P БРВ

Всего 213 100 0,88±0,02 0,82±0,03 0,88±0,02

Пол

Мальчики 117 54,9 0,87±0,03 0,869 0,82±0,04 0,876 0,87±0,03 0,467

Девочки 96 45,1 0,88±0,03 0,82±0,04 0,90±0,03

Возраст

<10 лет 159 74,6 0,91±0.02 0,025 0,85±0,03 0,097 0,89±0.02 0,611

> 10 лет 54 25,4 0,78±0.06 0,74±0,06 0,85±0.05

Лейкоциты

< 50 178 83,6 0,91±0,02 0,0005 0,86±0,03 0,001 0,91±0,02 0,009

> 50 35 16,4 0,69±0,08 0,61±0,08 0,71±0,08

Иммунофенотип

В-линейный 186 87,3 0,90±0,02 0,053 0,85±0,03 0,004 0,91±0,02 0,006

Т-линейный 22 10,3 0,77±0,09 0,56±0,11 0,64±0,11

Не определен 5 2,4

Поражение ЦНС

Нет 205 96,2 0,89±0.02 0,011 0,83±0,03 0,083 0,88±0,02 0,660

Есть 8 3,8 0,63±0.17 0,63±0,17 0,83±0,15

Увеличение средостения

Нет 200 93,9 0,88±0.02 0,623 0,83±0,03 0,165 0,90±0,02 0,060

Есть 13 6,1 0,85±0.10 0,54±0,14 0,58±0,14

Спленомегалия

<4 см 154 72,3 0,90±0.02 0,182 0,84±0,03 0,263 0,92±0,02 0,042

> 4 см 59 27,7 0,82±0.05 0,76±0,06 0,80±0,05

Ответ к 15-му дню

М1 <5 152 72,4 0,92±0,02 0,035 0,87±0,03 0,005 0,90±0,02 0,074

М2 >5 <25 43 20,5 0,81±0,06 0,74±0,07 0,84±0,06

М3 >25 15 7,1 0,80±0,10 0,66±0,12 0,76±0,12

Группа риска

SRG 154 72,3 0,91±0,02 0,011 0,86±0,03 0,003 0,91±0,02 0,366

51 23,9 0,80±0,06 0,72±0,06 0,80±0.06

HRG 8 3,8 0,63±0,17 0,50±0,18 0,80±0.16

Клиника

РНПЦДОГ 191 89,7 0,89±0,02 0,045 0,84±0,03 0,022 0,88±0,02 0,784

НИИ гематологии 22 10,3 0,75±0,09 0,66±0,10 0,85±0,08

Национальность

Белорусы 159 74,6 0,89±0,02 0,345 0,83±0,03 0,614 0,88±0,03 0,618

Азербайджанцы 54 25,4 0,83±0,05 0,79±0,06 0,89±0,04

Унивариантный анализ общепринятых факторов риска в исследуемой группе пациентов представлен в табл. 2, 3.

Достоверно значимых различий в выживаемости пациентов в зависимости от пола не выявлено.

Во многих исследованиях возраст больных старше 10 лет является неблагоприятным прогностическим фактором [3-5, 12]. В нашем исследовании это подтвердилось только в отношении общей (ОВ) выживаемости (р=0,025); бессобытийная (БСВ) и

безрецидивная (БРВ) выживаемости достоверно значимо не отличались в младшей и старшей группах детей.

В протоколе АИ-МВ-2002 инициальный лейкоцитоз > 50 х 109 /л является одним из критериев отнесения пациента

Таблица 3 Результаты выживаемости пациентов с ОЛЛ (дети 1-4 лет) в зависимости от раннего ответа на терапию

Выживаемость M1 M2 M3 p M1-M2 p M1-M3 p M2-M3

Бсего, n 152 43 15 - - -

OB 0,92±0,02 0,81±0,06 0,80±0,10 0,026 0,077 0,929

БСB 0,87±0,03 0,74±0,07 0,66±0,12 0,016 0,008 0,548

БРБ 0,90±0.02 0,84±0.06 0,76±0.12 0,182 0,059 0,529

в промежуточную группу риска (ImRG) [2]. Это нашло свое подтверждение в нашем исследовании: ОВ, БСВ и БРВ пациентов при L > 50 х 109 /л были достоверно значимо ниже, чем при L < 50 х 109 /л (р=0,0005; р=0,001; р=0,009 соответственно).

У 10,3% пациентов был Т-линейный иммунофенотип, ставший неблагоприятным фактором прогноза в отношении БСВ и БРВ.

Нейролейкемия в дебюте заболевания также неблагоприятно сказывалась на показателях ОВ и БСВ, однако это не влияло на повышение частоты рецидивов.

Спленомегалия > 4 см в нашем исследовании явилась неблагоприятным прогностическим фактором только в отношении БРВ (р=0,042).

Национальность прогностического значения не имела, однако клиническая база, в которой лечились пациенты, имела прогностическое значение в отношении ОВ и БСВ. Так, дети, получавшие лечение по поводу ОЛЛ в РНПЦДО17 имели шанс выжить на 14% в отношении ОВ и на 18% - в отношении БСВ больше, чем в Азербайджане, что соответствует более высокому уровню сопроводительной терапии в РНПЦДОГ. Знаменательно, что БРВ в обеих клиниках не отличались, что свидетельствует о воспроизводимости антилейкемического эффекта протокола АИ-МВ-2002.

Рисунок 2

Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ (дети 1-14 лет) в зависимости от раннего ответа на терапию

Одним из наиболее значимых факторов прогноза является ранний ответ на терапию (табл. 3, рис. 2), определяемый по исчезновению бластных клеток из периферической крови после 7-дневного лечения стероидами или характером ответа по уровню бластных клеток в КМ на 15-й день лечения (М1, М2 или М3) [6-8, 11].

В нашем исследовании наиболее неблагоприятным фактором в отношении ОВ, БСВ и БРВ являлось наличие более 25% бластных клеток в костном мозге (М3).

Таблица 4 Регрессионный анализ Кокса

Прогностические факторы Цензоры ОВ Цензоры БРВ

Пропорциональный риск Статистика Wald p Пропорциональный риск Статистика Wald p

Клиническая база 3,01 6,51 0,011 1,42 0,21 0,65

Ответ на 15 день <5 % 2,84 8,56 0,003 1,44 1,23 0,27

Инициальный лейкоцитоз > 50х109/л 2,05 3,74 0,053 2,28 2,43 0,12

Иммунофенотип В/Т 1,32 0,50 0,48 1,54 0,55 0,46

Для оценки независимого влияния факторов прогноза на эффективность терапии нами дополнительно были проанализированы с помощью многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) все достоверно значимые в унива-риантном анализе прогностические факторы относительно времен наблюдения и цензоров OB и БРB (табл. 4).

Установлено, что независимое прогностическое влияние на бессобытийную выживаемость оказывает только клиническая база, в которой проводилось лечение пациентов (p = 0,0107), и ранний ответ на терапию ( М1 статус на 15-й день, p = 0,003), в то время как иммунофенотип потерял свое прогностическое значение. Для оценки безрецидивной выживаемости независимых прогностических факторов не выявлено.

Таким образом, проведенный нами анализ прогностических факторов у пациентов с OЛЛ, получивших идентичное лечение в разных центрах, выявил достоверно значимое влияние уровня сопроводительной терапии на выживаемость OЛЛ у детей. Укрепление материально-технической базы, улучшение трансфу-зиологической помощи и адекватная диагностика и лечение инфекционных осложнений в азербайджанском центре будут способствовать нивелированию различий в выживаемости OЛЛ. Ранний ответ на терапию имеет общебиологический смысл и не утратит своего значения для прогноза OЛЛ у детей независимо от места проведения и вида терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Багиров И.А., Лапотентова E.G., Петина O.B. // Мед. новости. - 2011. - №5. - С.74-77.

2. Румянцева Ю.Б., Карачунский А.И., Алейникова O.B. и др. // йнкогематология. - 2010. - №1. -G.37-49.

3. Shultz K.R., Pullen D.J., Sather H.N. et al. // Blood. -2007. - N 109. - P.926-935.

4. Pul C.H., Carroll W.L., Meshlnchl S., Arcecl R.J. // J. Clln. Oncol. - 2011. - N 29. -P.551-565.

5. Volkan Hazar, Gulsun Tezcan Karasu, Vedat Uygun et al. // J. Pedlatr. Hematol. Oncol. - 2010. - N 32. -P.e317-e322.

6. Arlco M., Basso G., Mandelll F et al. // Cancer. -1995. - N 75. - P.1684—1693.

7. Gajjar A., Rlbelro R., Hancock M.L. et al. // Blood. -1995. - N 86. - P.1292-295.

8. Gaynon P.S., Desal AA., Bostrom B.C. et al. // Cancer. - 1997. -N 80. - P.1717-1726.

9. Kaplan E.L., Meler P. // J. Am. Stat. Assoc. - 1958. -N 53. - P.457-481.

10. Cox D.R. /J. R. Stat. Soc. - 1972. -N 34. -P.187.

11. Stelnherz P.G., Gaynon P.S., Breneman J.C. et al. // J. Clln. Oncol. - 1996. -N 14. - P.389-398.

12. Chessells J.M. // Eur. J. Cancer. - 1995. -N 31. -P.1656-1659.

Поступила 25.01.2012 г.