ПЭГИЛИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА ЧЕЛОВЕКА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая подходящие фармацевтические наполнители, а также содержащая in vivo клинически эффективное для человека количество конъюгата ПЭГилированного пролекарства рекомбинантного человеческого гормона роста (рчГР), где ПЭГ связан с рчГР через самогидролизуемый (саморасщепляемый) временный линкер; при этом указанный конъюгат пролекарства отличается тем, что:
(1): конъюгат имеет активность ГР менее 5% по отношению к нативному гормону роста без ПЭГ; и
(2): скорость самогидролиза линкера такова, что период полувыведения in vivo составляет от 10 ч до 600 ч.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где скорость самогидролиза такова, что период полувыведения in vivo вплоть до 5 раз короче, чем in vitro период полувыведения соответствующего конъюгата ПЭГилированного пролекарства чГР.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где период полувыведения in vivo вплоть до 3 раз короче, чем период полувыведения in vitro соответствующего конъюгата ПЭГилированного пролекарства чГР.
4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, где период полувыведения in vivo вплоть до 2 раз короче или практически идентичен периоду полувыведения in vitro соответствующего конъюгата ПЭГилированного пролекарства чГР.
5. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где композицией является композиция для подкожного введения, внутримышечного введения или внутривенного введения.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где ПЭГилированное пролекарство имеет общую нагрузку ПЭГ на молекулу гормона роста, которая составляет по меньшей мере 25 кДа.
7. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где конъюгат пролекарства имеет химическую структуру (А):
,
где HN-рчГР является рчГР остатком, присоединенным к временному линкеру;
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изо-пропила, бутила, изобутила, третичного бутила;
ПЭГ является остатком пэгилирования, присоединенным к временному линкеру;
n = 1 или 2; и
Х выбирают из С1-С8 алкила или С1-С12 гетероалкила.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где частичную структуру формулы (I) в структуре (А) по п.7, которая представляет собой
,
выбирают из группы, состоящей из:
9. Фармацевтическая композиция по п.7, где частичную структуру формулы (II) в структуре (А) по п.7, которая представляет собой
,
выбирают из группы, состоящей из:
10. Фармацевтическая композиция по п.7, где ПЭГ-Х в формуле (А) по п.7 является ПЭГ-W формулы III:
,
где ПЭГ-W выбирают из группы, состоящей из:
11. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где структура конъюгата пролекарства представляет собой:
12. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где структура конъюгата пролекарства представляет собой:
где ПЭГ и NH-рчГР имеют значения, указанные в п.7;
R выбирают из водорода, метила, этила, пропила и бутила; и
Х выбирают из С1-С8 алкила или С1-С12 гетероалкила.
13. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что in vivo период полувыведения составляет от 20 до 300 ч.
14. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что in vivo период полувыведения составляет от 20 до 150 ч.
15. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что период полувыведения in vivo составляет от 30 до 100 ч.
16. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что период полувыведения in vivo составляет от 30 до 75 ч.
17. Клинически эффективное количество фармацевтической композиции по п.1 и 2 для применения в способе лечения связанных с ГР заболеваний у человека.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая подходящие фармацевтические наполнители и также содержащая конъюгат пролекарства человеческого гормона роста (чГР) формулы (АА)
,
где чГР-NH является остатком чГР;
a
a
L является функциональной группой, которая самогидролизуется (саморасщепляется) группой G, вызывающей саморасщепление; и
0
1
1
1
0
1
1
a
1
2
0
1
2
2
S является полимерной цепью, имеющей молекулярную массу по меньшей мере 5 кДа, и содержащей по меньшей мере первую разветвляющую структуру BS, и по меньшей мере первая разветвляющая структура BS содержит по меньшей мере вторую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, где по меньшей мере одна из S, BS, S также содержит группу G, вызывающую саморасщепление, и где разветвляющая структура BS также содержит по меньшей мере третью полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, или по меньшей мере одна из S, S содержит по меньшей мере вторую разветвляющую структуру BS, содержащую по меньшей мере третью полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, и где молекулярная масса конъюгата пролекарства без чГР-NH составляет по меньшей мере 25 кДа и не более 1000 кДа
19. Композиция по п.18, где молекулярная масса конъюгата пролекарства без чГР-NH составляет по меньшей мере 30 кДа и не более 120 кДа.
20. Композиция по п.18 или 19, где молекулярная масса конъюгата пролекарства без чГР-NH составляет по меньшей мере 40 кДа и не более 100 кДа.
21. Композиция по п.18 или 19, где молекулярная масса конъюгата пролекарства без чГР-NH составляет по меньшей мере 40 кДа и не более 90 кДа.
a
22. Композиция по п.18 или 19, где L выбирают из группы, состоящей из С(O)-O- и С(O)-, которые образуют вместе с первичной аминогруппой чГР карбаматную или амидную группу, давая формулу (АА1) или (АА2)
,
.
a
a
0
a
23. Композиция по п.18 или 19, где L образует, вместе с аминогруппой чГР, карбаматную функциональную группу, при этом расщепление указанной группы вызывается гидроксильной или аминогруппой G через удаление 1,4- или 1,6 бензила S, где G содержит сложноэфирную, карбонатную, карбаматную или амидную связи, которые подвергаются лимитирующей скорость трансформации.
a
a
24. Композиция по п.18 или 19, где G является ароматическим кольцом или флуоренилметилом, непосредственно присоединенным к карбаматной функциональной группе, образованной L и первичной аминогруппой чГР.
1
2
3
0
1
2
3
3
25. Композиция по п.18 или 19, где по меньшей мере одна из разветвляющих структур BS, BS содержит дополнительную четвертую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, или одна из S, S, S содержит третью разветвляющую структуру BS, содержащую по меньшей мере четвертую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа.
0
1
2
26. Композиция по п.18 или 19, где по меньшей мере три цепи S, S, S независимо основаны на полимере, выбранном из группы, состоящей из полиалкилокси полимеров, гиалуроновой кислоты и ее производных, поливиниловых спиртов, полиоксазолинов, полиангидридов, поли(ортоэфиров), поликарбонатов, полиуретанов, полиакриловых кислот, полиакриламидов, полиакрилатов, полиметакрилатов, полиорганофосфазенов, полисилоксанов, поливинилпирролидонов, полицианоакрилатов и сложных полиэфиров.
0
1
2
27. Композиция по п.26, где по меньшей мере три цепи S, S, S основаны на полиалкокси полимере.
0
a
1
28. Композиция по п.18 или 19, где кратчайшее расстояние между местом присоединения S к L и первой разветвляющей структурой BS, измеренное как связанные атомы, составляет менее 50 атомов.
29. Композиция по п.28, где кратчайшее состояние составляет менее 20 атомов.
0
30. Композиция по п.18 или 19, где S имеет формулу (ААА1)
,
где
a
G имеет значение, указанное в п.18;
00
2
S является СН или С(O);
0A
S является алкиленовой цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, которая при необходимости прерывается или оканчивается одной или более группами, циклами или гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из при необходимости замещенного гетероцикла, О, S, С(O) и NH;
1
2
3
BS, BS, BS независимо выбирают из группы, состоящей из N и СН;
0B
1A
S, S независимо являются алкиленовой цепью, содержащей от 1 до 200 атомов углерода, которая при необходимости прерывается или оканчивается одной или более группами, циклами или гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из при необходимости замещенного гетероцикла, О, S, С(O) и NH;
00
1B
n2
2
n1
2
2
n
3
S, S являются (С(O))(СН)(ОСНСН)OCH, где каждый n независимо равен целому числу от 100 до 500, каждый п1 независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и n2 равно 0 или 1;
2
3
2
3
n2
2
n1
2
2
n
3
S, S независимо являются водородом или (С(O))(СН)(ОСНСН)OCH, где каждый n независимо равен целому числу от 100 до 500, каждый n1 независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и n2 равно 0 или 1, при условии, что по меньшей мере одна из S, S отлична от водорода;
2
3
R, R определены как в п.5 для формулы (А).
a
31. Композиция по п.30, где G является OC(O)-R, и R является частичной структурой формулы (I) как показано в п.6, где R1, R4, R5 и n определены как в п.7.
a
0
32. Композиция по п.18, где L-S представлены формулой (ААА2)
,
a
где пунктирная линия означает присоединение к первичной аминогруппе чГР так, что L и аминогруппа образуют амидную связь;
4
4a
4
4
4a
5
5a
5
5a
4
4a
4
4a
6
6
4
4a
4
4a
4
4a
X является C(RR); N(R); О; C(RR)-C(RR); C(RR)-C(RR); C(RR)-N(R); N(R)-C(RR); C(RR)-O или O-C(RR);
1
X является С или S(O);
2
7
7a
7
7a
8
8a
X является C(R,R) или C(R,R)-C(R,R);
1
1a
2
2a
3
3a
4
4a
5
5a
6
7
7a
8
8a
1-4
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С алкил; или
1a
4a
1a
5a
4a
5a
4a/
5a
7a
8a
при необходимости, одна или более из пар R/R, R/R, R/R, RR, R/Rобразуют химическую связь;
1a
1a
2
2a
4
4a
5
5a
7
7a
8
8a
3-7
при необходимости, одна или более из пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/Rобъединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с получением Сциклоалкила или 4-7-членного гетероциклила;
1
4
1
5
1
6
4
5
7
8
2
3
при необходимости, одна или более из пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с получением кольца А;
3
3a
при необходимости, R/R объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 4-7-членного гетероцикла;
3
10
А выбирают из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетра-линила; С-циклоалкила; 4-7-членный гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
0
2
где S замещена одной группой L-Z и при необходимости дополнительно замещена, при условии, что атом водорода, отмеченный звездочкой в формуле (I), не замещен заместителем; где
2
L является одинарной химической связью или спейсером; и
Z имеет формулу (ААА2а)
,
00
0A
0B
0C
1A
1B
2
3
1
2
3
где S, S, S, S, S, S, S, S, BS, BS и BS имеют значения, указанные для формулы (ААА1) в п.30.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая подходящие фармацевтические наполнители и также содержащая конъюгат пролекарства человеческого гормона роста (чГР) формулы (АВ)
где n равно 2, 3 или 4;
n
чТР(-NH) является чГР остатком;
p
a
a
каждая L независимо является постоянной функциональной группой L или функциональной группой L, которая самогидролизуется (саморасщепляется) группой G вызывающей саморасщепление; и
0
0
1
1
1
0
1
1
a
каждая S независимо является полимерной цепью, имеющей молекулярную массу по меньшей мере 5 кДа, где S при необходимости разветвлена содержанием по меньшей мере первой разветвляющей структуры BS, при этом по меньшей мере первая разветвляющая структура BS содержит по меньшей мере вторую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, где по меньшей мере одна из S, BS, S также содержит группу G, вызывающую саморасщепление, и где молекулярная масса конъюгата пролекарства без чГР-NH составляет по меньшей мере 25 кДа и не более 1000 кДа.
34. Композиция по п.33, где n равно 2.
35. Пролекарство, определенное в п.18 или 32.
36. Пролекарство, выбранное из группы, состоящей из
,
где m равно целому числу от 200 до 250, и n равно целому числу от 100 до 125;
,
где n равно целому числу от 400 до 500;
где n равно целому числу от 400 до 500; и
где n равно целому числу от 400 до 500.
0
37. Способ получения соединения формулы , где S имеет значение, указанное в п.18, и содержит по меньшей мере одну группу
,
где способ содержит следующие стадии:
0'
(а) взаимодействие соединения формулы ROC(O)O-S-SH (АА1') с соединением формулы
0'
0”
0
(АА2'), где R является подходящим остатком для активированной карбонатной группы, и где S и S выбирают для получения S, содержащей по меньшей мере одну группу
0
0
2
2
, с получением соединения формулы ROC(O)O-S, и (b) взаимодействие соединения формулы ROC(O)O-S с чГР-NH, где чГР-NH представляет собой чГР с одной из ее первичных аминогрупп, с получением соединения формулы (АА1).