ВИДЫ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИММУНОЭФФЕКТОРНЫХ КЛЕТОК С УЛУЧШЕННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ

1. Способ лечения субъекта, включающий введение указанному субъекту ингибитора LSD1 и популяции, иммуноэффекторных клеток, сконструированных для экспрессии CAR.
2. Способ по п.1, где:
a) ингибитор LSD1 вводят до того, как субъекту вводят указанную популяцию иммуноэффекторных клеток;
b) ингибитор LSD1 вводят одновременно с указанной популяцией иммуноэффекторных клеток;
c) ингибитор LSD1 вводят после того, как субъекту вводят указанную популяцию иммуноэффекторных клеток; или
d) присутствует любая комбинация из a), b) и/или c).
3. Способ по п.2, где ингибитор LSD1 вводят до того, как субъекту вводят указанную популяцию иммуноэффекторных клеток, и при этом указанное введение ингибитора LSD1 продолжают в течение некоторого периода времени после введения указанной популяции иммуноэффекторных клеток.
4. Способ по п.3, где введение ингибитора LSD1 проводят в количестве, достаточном для увеличения противоопухолевого эффекта указанной популяции иммуноэффекторных клеток по сравнению с эквивалентной популяцией указанных иммуноэффекторных клеток, введенных в отсутствие указанного ингибитора LSD1.
5. Способ увеличения терапевтической эффективности популяции иммуноэффекторных клеток, сконструированных для экспрессии CAR, например, CART19 (например, CTL019), включающий стадию уменьшения активности или экспрессии LSD1 в указанных клетках, временно или постоянно.
6. Способ по п.5, где стадия уменьшения активности или экспрессии LSD1 в указанных клетках включает приведение клеток в контакт с ингибитором LSD1.
7. Способ по любому из пп. 1-4 или 6, где введение ингибитора LSD1 или приведение в контакт с ингибитором LSD1 приводит к:
1) увеличению доли наивных T-клеток, например, TSCM-клеток;
2) увеличению количества наивных T-клеток, например, TSCM-клеток;
3) уменьшению количества TEM-клеток;
4) уменьшению доли TEM-клеток;
5) увеличению доли CD45RA+CD62L+ T-клеток;
6) увеличению количества CD45RA+CD62L+ T-клеток;
7) увеличению доли CD45RA+CCR7+ T-клеток;
8) увеличению количества CD45RA+CCR7+ T-клеток;
9) уменьшению доли положительных по PD-1 иммуноэффекторных клеток;
10) увеличению соотношения отрицательных по PD-1 иммуноэффекторных клеток/положительных по PD-1 иммуноэффекторных клеток;
11) уменьшению доли PD-1+/Lag3+/Tim3+ иммуноэффекторных клеток;
12) увеличения соотношения PD-1-/Lag3-/Tim3- иммуноэффекторных клеток к PD-1+/Lag3+/Tim3+ иммуноэффекторным клеткам;
13) увеличению пролиферации иммуноэффекторных клеток;
14) увеличению продукции цитокинов (например, IFNg и/или IL-2) указанной популяцией иммуноэффекторных клеток; или
15) комбинации двух или более из вышеуказанных;
необязательно, по сравнению с клетками, не приведенными в контакт с ингибитором LSD1.
8. Способ лечения субъекта, включающий:
a) введение ингибитора LSD1 субъекту;
b) сбор популяции иммуноэффекторных клеток от субъекта со стадии a), после указанного введения ингибитора LSD1;
c) получение указанной популяции иммуноэффекторных клеток ex vivo;
d) приведение указанной популяции иммуноэффекторных клеток ex vivo в контакт с ингибитором LSD1, где контакт с ингибитором LSD1 вызывает возникновение одного или более из следующего:
1) увеличения доли наивных T-клеток, например, TSCM-клеток;
2) увеличения количества наивных T-клеток, например, TSCM-клеток;
3) уменьшения количества TEM-клеток;
4) уменьшения доли TEM-клеток;
5) увеличения доли CD45RA+CD62L+ T-клеток;
6) увеличения количества CD45RA+CD62L+ T-клеток;
7) увеличения доли CD45RA+CCR7+ T-клеток;
8) увеличения количества CD45RA+CCR7+ T-клеток;
9) уменьшения доли положительных по PD-1 иммуноэффекторных клеток;
10) увеличения соотношения отрицательных по PD-1 иммуноэффекторных клеток/положительных по PD-1 иммуноэффекторных клеток;
11) уменьшения доли PD-1+/Lag3+/Tim3+ иммуноэффекторных клеток;
12) увеличения соотношения PD-1-/Lag3-/Tim3- иммуноэффекторных клеток к PD-1+/Lag3+/Tim3+ иммуноэффекторным клеткам;
13) увеличения пролиферации иммуноэффекторных клеток;
14) увеличения продукции цитокинов (например, IFNg и/или IL-2) указанной популяцией иммуноэффекторных клеток; или
15) комбинации двух или более из вышеуказанных;
по сравнению с не приведенной в контакт ex vivo популяцией иммуноэффекторных клеток; и
e) введение популяции иммуноэффекторных клеток субъекту.
9. Способ по п.8, где стадия e) дополнительно содержит введение ингибитора LSD1 субъекту со стадии e).
10. Способ по п.8 или 9, дополнительно включающий стадию вставки нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, в клетки популяции иммуноэффекторных клеток ex vivo.
11. Способ получения популяции иммуноэффекторных клеток, включающий:
a) приведение популяции иммуноэффекторных клеток в контакт с ингибитором LSD1;
таким образом, получение популяции иммуноэффекторных клеток,
где контакт с ингибитором LSD1 вызывает возникновение одного или более из следующего:
1) увеличения доли наивных T-клеток, например, TSCM-клеток;
2) увеличения количества наивных T-клеток, например, TSCM-клеток;
3) уменьшения количества TEM-клеток;
4) уменьшения доли TEM-клеток;
5) увеличения доли CD45RA+CD62L+ T-клеток;
6) увеличения количества CD45RA+CD62L+ T-клеток;
7) увеличения доли CD45RA+CCR7+ T-клеток;
8) увеличения количества CD45RA+CCR7+ T-клеток;
9) уменьшения доли положительных по PD-1 иммуноэффекторных клеток;
10) увеличения соотношения отрицательных по PD-1 иммуноэффекторных клеток/положительных по PD-1 иммуноэффекторных клеток;
11) уменьшения доли PD-1+/Lag3+/Tim3+ иммуноэффекторных клеток;
12) увеличения соотношения PD-1-/Lag3-/Tim3- иммуноэффекторных клеток к PD-1+/Lag3+/Tim3+ иммуноэффекторным клеткам;
13) увеличения пролиферации иммуноэффекторных клеток;
14) увеличения продукции цитокинов (например, IFNg и/или IL-2) указанной популяцией иммуноэффекторных клеток; или
15) комбинации двух или более из вышеуказанных;
по сравнению с не приведенной в контакт популяцией иммуноэффекторных клеток.
12. Способ по п.11, дополнительно включающий стадию b) вставки нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, в клетки из популяции иммуноэффекторных клеток.
13. Способ по п.12, где указанный контакт со стадии a) происходит
1) до;
2) одновременно;
3) после; или
4) в любой комбинации двух или более из 1) - 3) выше;
указанной вставки со стадии b).
14. Способ по любому из пп. 11-13, где контакт со стадии a), и необязательно, вставка со стадии b), происходит ex vivo.
15. Популяция иммуноэффекторных клеток, полученная способом по любому из пп. 11-14.
16. Популяция иммуноэффекторных клеток сконструированных для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный передающий сигналы домен, и при этом экспрессия и/или функция LSD1 в указанной клетке уменьшена или прекращена.
17. Популяция иммуноэффекторных клеток по п.16, содержащая ингибитор LSD1.
18. Популяция иммуноэффекторных клеток по п.16, где популяция иммуноэффекторных клеток приведена в контакт с ингибитором LSD1.
19. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из предшествующих пунктов, где популяция иммуноэффекторных клеток включает T-клетки или клетки NK, например, состоит из них.
20. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.19, где популяция иммуноэффекторных клеток включает T-клетки, например, состоит из них.
21. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.20, где T-клетки представляют собой CD8+ T-клетки, CD4+ T-клетки, или их комбинацию.
22. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из предшествующих пунктов, где иммуноэффекторные клетки представляют собой клетки человека.
23. Способ по любому из пп. 1-7, 10, 12-14 или 18-22, или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 15-22, где CAR содержит антигенсвязывающий домен (который, необязательно, представляет собой антитело или фрагмент антитела, TCR или фрагмент TCR), трансмембранный домен и внутриклеточный передающий сигналы домен (который, необязательно, представляет собой внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий костимулирующий домен и/или передающий первичные сигналы домен).
24. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.23, где антигенсвязывающий домен связывает антиген опухоли, выбранный из группы, состоящей из: TSHR, CD19, CD123, CD22, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvIII, GD2, GD3, BCMA, Tn Ag, PSMA, ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, IL-13Ra2, мезотелина, IL-11Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, LewisY, CD24, PDGFR-бета, SSEA-4, CD20, рецептора фолата альфа, ERBB2 (Her2/neu), MUC1, EGFR, NCAM, простазы, PAP, ELF2M, эфрина B2, рецептора IGF-I, CAIX, LMP2, gp100, bcr-abl, тирозиназы, EphA2, фукозил-GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-ацетил-GD2, рецептора фолата бета, TEM1/CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, полисиаловой кислоты, PLAC1, GloboH, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-1a, MAGE-A1, легумаина, HPV E6,E7, MAGE A1, ETV6-AML, белка спермы 17, XAGE1, Tie 2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, родственного Fos антигена 1, p53, мутанта p53, простеина, сурвивина и теломеразы, PCTA-1/галектина 8, MelanA/MART1, мутанта Ras, hTERT, продукта экспрессии точек разрыва при транслокации при саркоме, ML-IAP, ERG (продукта слитого гена TMPRSS2 ETS), NA17, PAX3, рецептора андрогена, циклина B1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYP1B1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, обратной транскриптазы теломеразы человека, RU1, RU2, карбоксилэстеразы кишечника, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5 и IGLL1.
25. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.24, где антиген опухоли представляет собой CD19 или BCMA.
26. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.25, где:
антигенсвязывающий домен представляет собой антитело или фрагмент антитела, содержащие:
(i) аминокислотную последовательность связывающего CD19 домена в соответствии с таблицами 6-9, например, аминокислотную последовательность домена scFv CTL019 в соответствии с таблицей 9 или аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 957, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную ей;
(ii) аминокислотную последовательность гуманизированного связывающего CD19 домена в соответствии с таблицами 6-9, например, аминокислотную последовательность домена scFv CAR2 в соответствии с таблицей 9 или аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 898, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную ей; или
(iii) аминокислотную последовательность связывающего BCMA домена в соответствии с таблицами 11A-11B, например, аминокислотную последовательность домена scFv 139109 в соответствии с таблицей 11A или аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 967, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную ей; или
где CAR содержит:
(i) аминокислотную последовательность CAR CD19 в соответствии с таблицами 6-9, например, аминокислотную последовательность CTL019 в соответствии с таблицей 9 или аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 956, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную ей;
(ii) аминокислотную последовательность гуманизированного CAR CD19 в соответствии с таблицами 6-9, например, аминокислотную последовательность CAR2 в соответствии с таблицей 9 или аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 902, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную ей; или
(iii) аминокислотную последовательность CAR BCMA в соответствии с таблицами 11A-11B, например, аминокислотную последовательность CAR 139109 в соответствии с таблицей 11A или аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 971, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную ей.
27. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-26, где трансмембранный домен содержит:
(i) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более, чем 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 12, или последовательность с 95-99% идентичностью с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO: 12; или
(ii) последовательность из SEQ ID NO: 12.
28. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-27, где антигенсвязывающий домен соединен с трансмембранным доменом посредством шарнирной области, где указанная шарнирная область содержит SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 6, или последовательность с 95-99% идентичностью с ними.
29. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-28, где внутриклеточный передающий сигналы домен содержит передающий первичные сигналы домен и/или передающий костимулирующие сигналы домен, где передающий первичные сигналы домен содержит функциональный передающий сигналы домен белка, выбранного из CD3-зета, CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, общей цепи гамма FcR (FCER1G), FcR-бета (Fc-эпсилон R1b), CD79a, CD79b, Fc-гамма RIIa, DAP10 или DAP12.
30. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-29, где передающий первичные сигналы домен содержит:
(i) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более, чем 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 20, или последовательность с 95-99% идентичностью с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 20; или
(ii) аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:18 или SEQ ID NO: 20.
31. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-30, где внутриклеточный передающий сигналы домен содержит передающий костимулирующие сигналы домен или передающий первичные сигналы домен и передающий костимулирующие сигналы домен, где передающий костимулирующие сигналы домен содержит функциональный передающий сигналы домен белка, выбранного из группы, состоящей из CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, лиганда, специфически связывающего CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 и NKG2D.
32. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-31, где передающий костимулирующие сигналы домен содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации, но не более, чем 20, 10 или 5 модификаций аминокислотной последовательности из SEQ ID NO:14 или SEQ ID NO: 16, или последовательность с 95-99% идентичностью с аминокислотной последовательностью из SEQ ID NO:14 или SEQ ID NO: 16.
33. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-32, где передающий костимулирующие сигналы домен содержит последовательность из SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 16.
34. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-33, где внутриклеточный домен содержит последовательность из SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 16 и последовательность из SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 20, где последовательности, содержащие внутриклеточный передающий сигналы домен экспрессируются в одной и той же рамке и в форме одной полипептидной цепи.
35. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 23-34, где CAR содержит лидерную последовательность, содержащую, например, состоящую из SEQ ID NO: 2.
36. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор LSD1 представляет собой:(1) систему редактирования генов, нацеленную на один или более участков гена LSD1 или его соответствующих регуляторных элементов; (2) нуклеиновую кислоту (например, миРНК или кшРНК, или антисмысловой олигонуклеотид), содержащий последовательность, комплементарную последовательности-мишени из гена LSD1; (3) белок (например, доминантно отрицательный LSD1, например, каталитически неактивный LSD1, или доминантно отрицательный партнер по связыванию LSD1); (4) малую молекулу; (5) нуклеиновую кислоту, кодирующую любое из (1)-(3); или (6) любую комбинацию из (1)-(5).
37. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой кшРНК или миРНК, содержащую последовательность, комплементарную последовательности-мишени из гена LSD1, перечисленной в таблице 1, например, выбранной из SEQ ID NO: [43] - SEQ ID NO: [82].
38. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой кшРНК, кодированную нуклеиновой кислотой, включающей любую последовательность, кодирующую кшРНК против LSD1 из таблицы 1, например, кодированную нуклеиновой кислотой, содержащей последовательность, выбранную из SEQ ID NO: [83] - SEQ ID NO: [122].
39. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой нуклеиновую кислоту, содержащую любую последовательность, кодирующую кшРНК против LSD1 из таблицы 1, например, последовательность, выбранную из SEQ ID NO: [83] - SEQ ID NO: [122].
40. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.39, где указанная нуклеиновая кислота расположена на векторе.
41. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.40, где вектор дополнительно содержит промотор U6 или H1, функционально связанный с указанной нуклеиновой кислотой.
42. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 40-41, где вектор представляет собой ретровирусный вектор, лентивирусный вектор, аденовирусный вектор, аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, вирус на основе вируса простого герпеса (HSV), плазмиду, миникольцо, наноплазмиду или РНК-вектор.
43. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 40-42, где вектор дополнительно содержит последовательность, кодирующую CAR.
44. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой систему редактирования генома, специфическую для последовательности из гена LSD1 (KDM1A) или его регуляторных элементов, выбранную из системы редактирования генома CRISPR, системы редактирования генома на основе нуклеазы с цинковыми пальцами, системы редактирования генома TALEN и системы редактирования генома на основе мегануклеазы.
45. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.44, где ингибитор LSD1 представляет собой систему редактирования генома CRISPR, содержащую молекулу нРНК, содержащую нацеливающий домен, комплементарный последовательности из гена LSD1 (KDM1A) или его регуляторных элементов, например, содержащий любую из SEQ ID NO: [132] - [862].
46. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой малую молекулу.
47. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.46, где малая молекула представляет собой обратимый или необратимый ингибитор LSD1.
48. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.46 или 47, где ингибитор LSD1 представляет собой:
a) GSK2699537;
b) rel-2-[[(1R,2S)-2-[4-[(4-хлорфенил)метокси]фенил]циклопропил]амино]-1-(4-метил-1-пиперазинил)-этанон;
c) (R)-4-(5-(пирролидин-3-илметокси)-2-(п-толил)пиридин-3-ил)бензонитрил;
d) (1S,2R)-N-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-фенилциклопропан-1-амин;
e) N,N-диметил-1-((4-(4-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-индазол-1-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-амин;
f) 5-(6-хлор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-(пиперазин-1-ил)-1H-пиррол-3-карбонитрил;
g) rel-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]-4-пиперидинамин;
h) 2-(1R,2S)-2-(4-(Бензилокси)фенил)циклопропиламино)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон;
i) транс-3-(3-амино-2-метилфенил)-1-(4-гидроксициклогексил)-6-метил-1H-индол-5-карбонитрил; или
j) фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанного.
49. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 46-48, где ингибитор LSD1 является конъюгированным с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
50. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.49, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент узнает антиген на поверхности T-клетки.
51. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п. 50, где антиген на поверхности T-клетки представляет собой CD3.
52. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой белок, например, доминантно отрицательный партнер по связыванию LSD1 (например, гистондеацетилазу (HDAC), которая взаимодействует с LSD1 или другим членом коактиваторного комплекса Co-REST или AR), или нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный доминантно отрицательный партнер по связыванию LSD1.
53. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.36, где ингибитор LSD1 представляет собой белок, например, представляет собой доминантно отрицательный (например, каталитически неактивный) LSD1 или нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный доминантно отрицательный LSD1.
54. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, содержащий введение указанному субъекту эффективного количества популяции иммуноэффекторных клеток по любому из пп. 15-18.
55. Способ по п.54, где способ дополнительно включает введение указанному субъекту ингибитора LSD1.
56. Способ по п.55, где субъекта подвергают предварительному лечению ингибитором LSD1, до введения популяции иммуноэффекторных клеток.
57. Способ по любому из пп. 55-56, где субъекта подвергают одновременному лечению с использованием ингибитора LSD1 и популяции иммуноэффекторных клеток.
58. Способ по любому из пп. 55-57, где субъекта подвергают лечению с использованием ингибитора LSD1 после введения популяции иммуноэффекторных клеток.
59. Способ по любому из пп. 1-15 или 19-58, где субъект имеет заболевание, ассоциированное с экспрессией антигена опухоли, например, пролиферативное заболевание, предзлокачественное состояние, злокачественную опухоль и не относящееся к злокачественной опухоли показание, ассоциированное с экспрессией антигена опухоли.
60. Способ по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль, выбранную из одного или более из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острых лейкозов, острого лимфоидного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), B-клеточного острого лимфоидного лейкоза (B-ALL), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза (T-ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, неоплазии из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжскинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, неоплазии из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема или предлейкоза.
61. Cпособ по п.59, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака ободочной кишки, рака прямой кишки, почечноклеточной карциномы, рака печени, немелкоклеточной карциномы легкого, злокачественной опухоли тонкого кишечника, злокачественной опухоли пищевода, меланомы, злокачественной опухоли кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака тела матки, рака яичника, рака прямой кишки, злокачественной опухоли анальной области, рака желудка, рака яичка, рака тела матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, неходжскинской лимфомы, злокачественной опухоли эндокринной системы, злокачественной опухоли щитовидной железы, злокачественной опухоли паращитовидной железы, злокачественной опухоли надпочечника, саркомы мягких тканей, злокачественной опухоли мочеиспускательного канала, злокачественной опухоли пениса, солидных опухолей у детей, злокачественной опухоли мочевого пузыря, злокачественной опухоли почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, неоплазии центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, ангиогенеза опухолей, опухоли спинного мозга, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидной злокачественной опухоли, плоскоклеточного рака, T-клеточной лимфомы, индуцированных окружающей средой злокачественных опухолей, комбинаций указанных злокачественных опухолей и очагов метастазирования указанных злокачественных опухолей.
62. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по любому из предшествующих пунктов, где субъект представляет собой человека.
63. Способ или популяция иммуноэффекторных клеток по п.62, где человек имеет заболевание, ассоциированное с экспрессией антигена опухоли, например, злокачественную опухоль.
64. Соединение, выбранное из N,N-диметил-1-((4-(4-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-1H-индазол-1-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-амина и 5-(6-хлор-4'-(метилсульфонил)бифенил-3-ил)-2-(пиперазин-1-ил)-1H-пиррол-3-карбонитрила; или его фармацевтически приемлемая соль.
65. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.64.
66. Соединение по любому из пп. 64-65, для применения в терапии.
67. Соединение по любому из пп. 64-65, для применения в способе по любому из пп. 1-14, 19-36, 46-51 или 54-63.
68. Композиция для применения в получении ex vivo популяции иммуноэффекторных клеток, содержащей ингибитор LSD1.
69. Композиция по п.68, где ингибитор LSD1 представляет собой малую молекулу.
70. Композиция по п.69, где концентрация малой молекулы лежит в диапазоне от приблизительно 0,001 нМ до приблизительно 10 мМ, например, от приблизительно 0,001 нМ до приблизительно 100 нМ.
71. Композиция по п.70, где концентрация малой молекулы лежит в диапазоне от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ.
72. Композиция по любому из пп. 68-71, где популяция иммуноэффекторных клеток содержит клетки, сконструированные для экспрессии CAR.
73. Ингибитор LSD1 для применения в лечении субъекта, где указанного субъекта подвергали, подвергают или намерены подвергать терапии, включающей иммуноэффекторную клетку, например, иммуноэффекторную клетку, сконструированную для экспрессии CAR.
74. Ингибитор LSD1 для применения в получении иммуноэффекторной клетки, например, иммуноэффекторной клетки, сконструированной для экспрессии CAR.
75. Способ получения иммуноэффекторных клеток, включающий введение в указанные клетки нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, где нуклеиновую кислоту интегрируют в геном указанной клетки в гене LSD1, так что экспрессию и/или функцию LSD1 уменьшают.