Анализ известных методов синтеза анастрозола - активной фармацевтической субстанции, используемой в химиотерапии

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, А. В. Сапегин, М. В. Дорогов

Анализ известных методов синтеза анастрозола - активной фармацевтической субстанции, используемой в химиотерапии

Работа выполнена в рамках договора № 13.G25.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.

Представлены известные методы синтеза анастрозола - активной фармацевтической субстанции, используемой в химиотерапии. Проведен их сравнительный анализ с целью создания «ноу-хау» для внедрения производства анастрозола на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.

Ключевые слова: анастрозол, субстанция, метод синтеза, триазол, нуклеофильное замещение, бромирование, N-бромсукцинимид, С-нуклеофил, изоанастрозол, диазотирование, окисление, гидрирование.

А. V. Smirnov, А. V. Sapegin, М. V. Dorogov

The Analysis of Known Methods of Synthesis of Anastrozol - an Active Pharmaceutical

Substance Used in Chemotherapy

Known methods of synthesis of anastrozol - the active pharmaceutical substance used in chemotherapy are presented. Their comparative analysis with the purpose of making "know-how" to implement anastrozol manufacturing in the territory of Russia due to the import replacing medical products programme is carried out.

Keywords: anastrozol, a substance, a synthesis method, triazol, nucleophilic replacement, bromination, N-brominesuccinimide, C-nukleofil, izoanastrozol, diazotization, oxidation, hydrogenation.

В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одной из таких АФС, принятой нами к разработке, является Анастрозол -противоопухолевый препарат, используемый в химиотерапии.

N N

АФС а,а,а',а'-Тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-м-бешол-диацетонитрил - АНАСТРОЗОЛ

© Смирнов А. В., Сапегин А. В., Дорогов М. В., 2011

Разработка технологии начинается с анализа известных методов синтеза, описанных в литературе, их сравнения и выявления достоинств и недостатков. Анализ литературы показал, что существует пять схем его синтеза.

Рассмотрим подробнее каждый из них.

На схеме 1 представлен метод синтеза Анаст-розола, состоящий из шести стадий [1].

На первой стадии производят замещение бен-зильных атомов водорода в соединении 1 действием ^-бромсукцинимида (КБ8) в четыреххло-ристом углероде при кипении в присутствии инициатора - перекиси бензоила, получая диб-ромзамещенный продукт 2.

На второй стадии производят замещения двух атомов брома в продукте 2 на цианогруппы с помощью цианида калия в смеси вода-дихлорметан при кипении реакционной массы в присутствии

катализатора межфазного переноса - тетрабути-ламмонийбромида.

На третьей стадии проводят С-метилирование цианометиленовых фрагментов в соединении 3 с помощью избытка йодметана при небольшом охлаждении. В роли основания используют гидрид натрия (60 %-ная суспензия в минеральном масле), в роли растворителя - сухой ДМФА.

На четвертой стадии восстанавливают меток-сикарбонильную группу в соединении 4 с помощью боргидрида лития в ТГФ при кипении, в результате чего получают спирт 5.

На пятой стадии действием тионилхлорида в пиридине замещают гидроксильную группу на атом хлора, получая хлорзамещенный аналог 6.

На шестой стадии, путем замещения атома хлора действием 1,2,4-триазола 7 в ацетонитриле получают конечный продукт Анастрозол.

NBS

[PhC(O)OO]2

CCL

KCN

Br

Bu4NBr Br CH2CVH2°

,°H

LiBH

S°CL

N

7

MeCN

N

N

N

N

N 6

N

1

2

N

N

N

N

N

Схема 1

Данная схема, обсуждаемая в патенте [1], бы- вания опасного боргидрида лития и возможности ла признана авторами неудачной из-за использо- образования изоанастрозола - 2-{3-

(цианодиметил)-5-[1, 2, 4]триазол-4-ил-ме-тилфенил}-2-метилпропанонитрила - продукта замещения атома хлора четвертым атомом азота в триазоле изоанастрозола

В связи с этим авторы работы [1] предложили иную Схему 2 получения Анастрозола, состоящую из 5 стадий. Общий выход субстанции составляет 20 %.

На первой стадии производят бромирование двух метильных групп в мезитилене 8 под дейст-

вием КБ 8 при ультрафиолетовом освещении и нагревании. В качестве растворителя, вместо разрушающего озоновый слой четыреххлористо-го углерода, используют более экологичный, но более дорогой 1,1,2-трихлорэтан. Его же используют на четвертой стадии. Выход дибромпроиз-водного 9 составляет 65 %.

8

С12СНСН2С1

Би4Шг БГ Бг СН2С12-Н20

N

10

№Н/Ме1

Л

,--Бг NN

N 1.13

N

[РЩ0)00]

N

N

N N

Схема 2

N

N

На второй стадии производят замещения двух атомов брома на цианогруппы с помощью цианида натрия, расход которого меньше, чем цианида калия в смеси вода-дихлорметан в Схеме 1. Выход динитрила 10 составляет 82 %.

На третьей стадии проводят С-метилирование цианометиленовых групп действием избытка йодистого метила, как это описано выше. Выход продукта 11 составляет 67 %.

На четвертой стадии бромируют метильную группу в соединении 11 с помощью NBS в 1,1,2-трихлорэтане в присутствии перекиси бензоила при кипении смеси. Выход соединения 12 составляет 74 %.

На пятой стадии получают Анастрозол взаимодействием 12 с 1-натрий-1,2,4 триазолом 13 в ДМФА. Выход целевого продукта - 78 %.

Схема 2, предложенная авторами [1, 2] значительно лучше, чем схема 1. Вместе с тем она имеет ряд недостатков: 1) используется дорогой 1,1,2-трихлорэтан в качестве растворителя в двух стадиях; 2) необходима стадия получения натриевой соли 1,2,4-аминотриазола; 3) после проведения синтеза авторы для очистки образца (содержание основного вещества не менее 99,5 %) используют колоночную хроматографию, что снижает выход продукта 7 до 34 %, а общий выход Анастрозола - до 7 %. По-видимому, несмотря на использование в последней стадии натриевой соли, примесь изоанастрозола в конечном продукте существенна.

Другие авторы [3] предлагают немного видоизмененную Схему 3 получения Анастрозола в шесть стадий. Общий выход субстанции составляет 13 %.

,Бг

N

12

N

I 2

Л 14 N 14

2-РгОН

N

№N0

N

N

Схема 3

2

N

N

==1

г^Ч

N

N

Первые четыре стадии такие же, как описаны в предыдущей Схеме 2. Выходы продуктов по стадиям: 8 ^ 9 ^ 10 ^ 11 ^ 12 составляют 43, 93, 70 и 87 % соответственно. На пятой стадии вместо натриевой соли 1,2,4-триазола применяют 4-аминотриазол 14, в результате чего получают бромид 15 кипячением в 2-пропаноле с выходом

65 %

На шестой стадии аминогруппу в 4-положении соли 15 превращают в диазониевую группу с последующем ее «снятием». После соответствующей очистки получают конечный продукт с выходом 81 %.

Существенным недостатком данной схемы является низкий выход на первой стадии, однако,

как видно из предыдущего описания, выход можно повысить.

Недостатком, по сравнению с предыдущей Схемой, также является необходимость проведения двух дополнительных стадий (получение 4-аминотриазола 14 из гидразингидрата и муравьиной кислоты [4] и бромида 15), однако, как утверждают авторы [3], это полностью исключает образование изоанастрозола.

В работе [5] представлен еще один способ получения Анастрозола. Он частично является модификацией предыдущих. Общий выход субстанции составляет 18 %.

Сг03/Ле20 ^^

О

Г^ КН-Бое

Н^^Н-Бое ^^

ХН-Бое

НС1

Н20-СН2С12

HC00NR1

Рё/С

г \

Г ^

NIHзC1- 20

N

N

N

N

N

II 19

N N

Схема 4

Авторы исходят из соединения 11, синтез которого показан ранее. На первой стадии проводят его окисление оксидом хрома (VI) в уксусном ангидриде при охлаждении с получением альдегида 16 (выход 78 %).

На второй стадии синтезируют гидразон 17 с выходом 77 % действием на альдегид 16 моно-Бос-замещенным гидразином в этаноле.

На третьей стадии гидрируют продукт 17, используя формиат аммония и палладий на угле. Выход продукта 18 составляет 80 %.

На пятой стадии соединение 18 обрабатывают соляной кислотой и получают гидрохлорид 19 с выходом 53 %.

На последней стадии гидрохлорид 19 взаимодействует с симм-триазином 20 при кипячении в

этаноле. Выход целевого продукта составляет 72,5 %.

Достоинством данной методики является получение Анастрозола нужной чистоты. Недостатком является большое число стадий (к шести стадиям, представленным на Схеме 4, необходимо добавить еще три стадии на получение исходного (см. Схемы 2 и 3), что существенно снизит общий выход Анастрозола). Также к недостаткам относится использование моно-Бос-замещенного гидразина и огнеопасного палладия на угле.

В литературе [6] также описана модификация Схемы 1 - Схема 5. Общий выход составляет 38 %. Авторы исходят из спирта 5, полученного аналогично Схеме 1.

,OH

,ONa

NaH

Sol

N 21

Tos

N

'N • MeSO3H

N

MeSO3H

NH4OH

MeOH-H2O

N

22

N

N

N

N

N

N

Схема 5

На первой стадии из спирта 5 с помощью гидрида натрия в различных сухих растворителях получают натриевую соль 21 с выходом до 80 %.

На второй стадии путем взаимодействия с то-зилатом 1,2,4-триазола в различных растворителях и дальнейшей обработки метансульфокисло-той получают мезилат анастрозола 22. Выход его составляет до 70 %.

Дальнейшая обработка водным аммиаком в метаноле и последующая перекристаллизация приводят к чистому продукту.

Данная Схема 5, казалось бы, лишена недостатка Схемы 1, связанного с образованием изо-анастрозола, однако авторы показывают, что по-

сле всех процедур примесь изоанастрозола составляет 0,21 %, что не удовлетворяет требованиям ФСП. В общей сложности схема состоит из 7 основных и одной дополнительной стадии синтеза тозилата 1,2,4-триазола, что существенно снизит общий выходи конечного продукта, также рассматриваемая Схема не лишена остальных недостатков Схемы 1, включая дороговизну исходного эфира и применение боргидрида лития.

Несмотря на недостатки, метод по Схеме 3 имеет явные преимущества перед всеми остальными из-за сравнительно высокого общего выхода, а также доступности и дешевизны реагентов.

1. Патент US207915A1. Process for the preparation of 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazole-1-ylmethyl)-1,3-phenylene]-di-(2-methylprpionitrile) / Radhakrishan et al. - Publication date: 28.08.2008 - 8 p.

2. Patent EP1705168. Improved process for side-chain bromination of alkyl-benzenes / Shulze M., Stritzke K.; Helm AG. - Publication date: 27.09.2006 - 12 p.

3. Patent US 189670. Process for preparation anastro-zole and intermediates thereof / Khale A.S., Joshi N.S., Bhirud S.B.; Glenmark Pharmaceuticals Limited. - Publication date: 24.08.2006 - 10 p.

;ский список

4. Herbst R.M. Studies of the formation of 4-aminotriazole derivatives / Herbst R.M., Garrison J.A. // J. Org. Chem. - 1953. - 18. - P. 872-877.

5. Patent US2008096946. Process for the preparation of anastrozole / Gaitonde A. et al.; Generics [UK] Limited. - Publication date: 24.04.2008 - 11 p.

6. Patent US2008076933. Process for making anastrozole / Benes M. et al. - Publication date: 27.03.2008 - 9 p.