Фармакоэкономический анализ ремиссии хронического миелолейкоза без лечения

32. Pakbaz Z., Fischer R., Fung E., Nielsen P., Harmatz P., Vichinsky E. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in transfusion independent thalassemia patients as compared to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients. Pediatr. Blood Cancer. 2007; 49(3): 329-32.

33. Porter J.B., Tanner M.A., Pennell D.J., Eleftheriou P. Improved Myocardial T2* in Transfusion Dependent Anemias Receiving ICL670 (Deferasirox). (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2005; 106(11): Abstr. 3600.

34. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M., Fenaux P., Morel P., Sanz G., et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 89(6): 2079-88.

35. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5(6): 649-55.

36. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0.

[cited 2013 May 1]. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/ electronic_application/docs/ctcaev3.pdf

37. McHugh M.L. Multiple comparison analysis testing in ANOVA. Biochem. Med. 2011; 21(3): 203-9.

38. Rose C., Brechignac S., Vassilief D., Pascal L., Stamatoullas A., Guerci A., et al.; GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies) Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Leuk Res. 2010; 34(7): 864-70. doi:10.1016/j.leukres.2009.12.004.

39. Neukirchen J., Fox F., Kündgen A., Nachtkamp K., Strupp C., Haas R., et al. Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy -a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res. 2012; 36(8): 1067-70. doi: 10.1016/j.leukres.2012.04.006.

Поступила 11.08.15 Received 11.08.15

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.155.392.8-036.12-036.66-07

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕМИССИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ

Шуваев В.А.1, Абдулкадыров К.М.1, Туркина А.Г.2, Мартынкевич И.С.1, Челышева Е.Ю.2, Фоминых М.С.1

1ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России,

191024, г. Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167,

г. Москва, Россия

Резюме. Внедрение направленной патогенетической (таргетной) терапии хронического миело-лейкоза (ХМЛ) позволило сохранить жизнь подавляющему большинству больных. Накопленный опыт применения таргетных препаратов, ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) 1-го и 2-го поколения, свидетельствует о том, что у части больных удается достичь глубоких молекулярных ответов. Начавшиеся с 2007 г. клинические исследования по отмене препаратов у больных с глубоким молекулярным ответом показывают, что у существенной доли больных возможно безопасное ведение ремиссии заболевания без лечения с низким риском рецидива. Данный подход представляет несомненный интерес в связи с постоянно увеличивающейся финансовой нагрузкой на бюджет здравоохранения, связанной с постоянным проведением дорогостоящей терапии ингибиторами тирозинкиназ у все большего количества больных хроническим миелолейкозом. Цель работы - оценка фармакоэкономической обоснованности ведения ремиссии ХМЛ без терапии у больных, имеющих стойкий глубокий молекулярный ответ. Фармакоэкономическое моделирование процесса диагностики и лечения ХМЛ с включением фазы ремиссии без лечения. Выполнен анализ «стоимость-полезность» применения ИТК 1-го и 2-го поколений. Проведено математическое моделирование с целью определения клинических и экономических результатов в масштабах страны. К 2020 г. ожидается рост общего количества больных ХМЛ в стране до 11 000 человек. Зат-раты бюджета на диагностику и лечение при постоянной терапии могут составить около 6,01 млрд руб в год. Использование методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения позволит снизить бюджетные расходы до 5,24 млрд руб в год. Общая экономия затрат на диагностику и лечение ХМЛ в течение 2015-2020 гг. Российской Федерации может составить около 3,7 млрд руб с удовлетворительными показателями «стоимости-эффективности». Стратегия ведения ремиссии у больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом без лечения под постоянным мониторингом является доминирующей над постоянной терапией ингибиторами тирозинкиназ по размеру финансовых затрат и эффективности их использования.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз; ингибиторы тирозинкиназ; молекулярный мониторинг; иматиниб; нилотиниб; дазатиниб; ремиссия без лечения; фармакоэкономика; стоимость-полезность; моделирование.

Для цитирования: Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Мартынкевич И.С., Челышева Е.Ю., Фоминых М.С. Фармакоэкономический анализ ремиссии хронического миелолейкоза без лечения. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 14-20.

PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA REMISSION

WITHOUT TREATMENT

Shuvaev V.A.1, AbdulkadyrovK.M.1, Turkina A.G.2, Martynkevich I.S.1, Chelysheva E.Yu.2, Fominykh M.S.1

'Russian Institute of Hematology and Transfusiology, 193024, St. Petersburg, Russia;2 Hematological Research Center,

125167, Moscow, Russia

Summary. The use of target therapy with Tyrosine Kinase Inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML) allowed saving the lives to most of the patients. Clinical studies of Discontinuation of tyrosine kinase therapy in patients with the Major Molecular Response have shown that prolongation of remission without treatment is possible in patients with low risk of a relapse. The purpose of the study was to evaluate the pharmacoeconomic efficiency of the management without treatment with Tyrosine Kinase Inhibitors of CML patients with Major Molecular Response. To the 2020 year 11 000 CML patients are expected in Russia. The expected annual costs of diagnosis and therapy (in case of continuous therapy) are 6.01 billion rubles. Management of CML remission without therapy reduced the expenditures to 5,24 billion rubles annually.

Total economy for CML diagnosis and therapy in 2015-2020 in Russia will therefore be about 3,7 billion rubles. The Management of CML patients with the Major Molecular Response predominates over continuous tyrosine kinase therapy in this patient population.

Key words: chronic myeloid leukemia; tyrosine kinase inhibitors; molecular monitoring; imatinib; nilotinib; dazatinib; remission without therapy; pharmacoeconomy; cost-efficiency; simulation

Citation: Shuvaev V.A., Abdulkadyrov K.M., Turkina A.G., Martynkevich I.S., Chelysheva E.Yu., Fominykh M.S. Pharmacoeconomic analysis of chronic myeloid leukemia remission without treatment. Hematology and transfusiology

The work is done within the framework of scientific research 14-01 of Russian Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology.

Разработка и внедрение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), препаратов таргетного действия, направленных на ключевое звено патогенеза хронического миелолейко-за (ХМЛ), коренным образом изменили представления о прогнозе этого заболевания [1—4]. Значительное уменьшение смертности при ХМЛ привело к тому, что данное заболевание не ограничивает продолжительность жизни у большинства больных, вместе с тем, при существующей первичной заболеваемости ХМЛ к 2050 г. перестанет быть редким заболеванием [5, 6].

2-е поколение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК2) -нилотиниб и дазатиниб показали преимущество над ИТК 1-го поколения иматинибом в частоте и скорости достижения полного цитогенетического и глубоких молекулярных ответов в 1-й линии терапии ХМЛ [7, 8]. Основным препятствием внедрения ИТК2 в широкую клиническую практику терапии первой линии ХМЛ является более высокая стоимость ИТК2 по сравнению с иматинибом, при этом генерическая замена оригинального иматиниба, произошедшая в последние годы, еще больше увеличила этот разрыв [9]. Постоянное увеличение числа больных ХМЛ обусловливает все возрастающую потребность в финансовых затратах бюджета здравоохранения, которую сложно обеспечить даже с использованием дженериков [10]. Вместе с тем наблюдение за больными ХМЛ, получающими ИТК2, выявило не только более высокую эффективность, но и наличие побочных эффектов ИТК2, отсутствующих у иматиниба. Наиболее значимыми из них являются сердечно-сосудистые осложнения и нарушение метаболизма глюкозы при лечении нилотинибом а также плевральные выпоты и легочная гипертензия при терапии дазатинибом [11-15], частота развития которых медленно накапливается со временем. C 2007 г. начаты клинические исследования с целью возможной отмены терапии у больных со стойким длительным молекулярным ответом -ведение ремиссии ХМЛ без лечения [16-21]. Успешные результаты этих исследований в виде сохранения ответа у большей части (39-67%) пациентов при крайне низком риске прогрессирования заболевания позволили предположить, что внедрение ИТК2 в 1-ю линию терапии вместо иматиниба в связи с более быстрым достижением глубокого молекулярного ответа (МО) позволит завершить терапию с переходом в фазу ремиссии без лечения, тогда как кумулятивная токсичность еще не успеет развиться. Разрыв в стоимости препаратов в таком случае может быть компенсирован более высокой частотой отмены те-

Для корреспонденции:

Шуваев Василий Анатольевич, кандидат мед. наук, старший научный сотрудник клинического отделения гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга с блоком интенсивной терапии ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России.

Адрес: 191024, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16. E-mail shuvaev77@mail.ru.

Corresponding author:

Shuvaev Vasily, MD, PhD (shuvaev77@mail.ru).

рапии ИТК2 по сравнению с иматинибом. В длительной перспективе такая стратегия может позволить перейти от постоянного накопления потребности в финансах на лечение ХМЛ к экономическому плато - стабильным затратам. При этом затраты на диагностику и лечение впервые выявленных больных будут компенсироваться экономией за счет отмены терапии у больных, достигших стойкого глубокого МО. С учетом значительного числа больных ХМЛ с устойчивым МО, накопленный за более чем 10-летний опыт применения ИТК в отечественной клинической практике и внедрение методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения под контролем молекулярного мониторинга остаточного лейкемического клона может улучшить качество жизни больных ХМЛ и позволят достичь значительной экономии финансовых ресурсов в ближайшие годы. Оценку необходимых затрат на более тщательный мониторинг больных в фазе ремиссии без лечения и экономии денежных средств в связи с отменой лекарственной терапии можно провести посредством фармакоэкономическо-го анализа с помощью моделирования процессов диагностики и лечения ХМЛ.

Цель работы - оценить клинические и экономические последствия ведения ремиссии ХМЛ без лечения.

Материалы и методы

Использовали ранее созданную с помощью метода марковских цепей фармакоэкономическую модель терапии 1-й линии ХМЛ иматинибом c переключением на ИТК2 при неудаче терапии в варианте постоянной терапии и в варианте отмены терапии при достижении и сохранении полного молекулярного ответа (ПМО) - М04.0 (уровень BCR-ABL менее 0,01%) после 3 лет лечения - фаза ремиссии без лечения (рис. 1 и 2) [6, 22]. При переключении на нилотиниб во 2-й линии терапии и дазати-ниб в 3-й линии терапии аналогично проводили оценку вероятности и экономических результатов отмены терапии при наличии ПМО (М04.0) при сроке терапии ИТК2 более 3 лет. Также моделировали отмену терапии - фазу ремиссии без лечения у больных ХМЛ с уже установленным до 2015 г диагнозом на терапии иматинибом и ИТК2. Проводили анализы «стоимость-минимизация» и стоимость-полезность [23] с подсчетом совокупного влияния на бюджет Российской Федерации прямых затрат на диагностику и лечение вновь выявленных и ранее диагностированных больных ХМЛ с временным горизонтом 6 лет (2015-2020 гг.). Полученные размеры совокупных прямых затрат сопоставляли с критерием полезности - «количеством дополнительных лет жизни, прожитых качественно» (QALY).

Число больных с уже установленным диагнозом ХМЛ и количество впервые диагностированных случаев в год были взяты из данных Российского регистра ХМЛ [3]. Частоты достижения цитогенетических и молекулярных ответов, а также переходов между состояниями были выбраны по результатам клинических исследований (IRIS, ENACT, CA180-034, STIM, EURO-SKI, FILMC group) и собственного опыта диагностики и лечения ХМЛ [1, 2, 16, 17, 20, 24, 25]. Были использованы стоимость лекарственных препаратов по результатам государственных закупок в г. Санкт-Петербурге. Значения входных параметров, использованных в модели, приведены в табл. 1-4.

Были использованы следующие формулы проведения расчетов:

Впервые выявленные больные

Первая линия терапии - иматиниб

Первая линия терапии

Иматиниб

3 мес 1 ,ПГО, ЧЦОj

6 мес ПЦО

KÎ

год БМО

(Иматиниб

год БМО

Нилотиниб/Л дазатиниб J

Г Дазатиниб/ V нилотиниб

Результат достигнут

Результат не достигнут

Рис. 1. Модель марковской цепи для иматиниба в 1-Для постоянной терапии:

Cost,

-Imatinib model yearn

= DiscountyearN*(Proportions]

Imatinib 400 mg year N

(CostImatinib drug monthly 12 + Costtreatment monitoring) + + proportionsimatinib 600 mg year N (CostImatinib

+ Progression rateimatinib yearN*(Costdiagnostic+treatment monitoring AP/BP + 055*Costallo-SCT) + + ProportionSNiiotinib 800 mg year N

+ Proportions^» 100 mg year N (CostDasatinib 100 mg drug monthly 12 + Costtreatment monitoring) + + ProportionSHu±lFN*(Costtreatment monitoring HU±IFN) + CostHU±IFN) + + CostAE monitoring+treatment yearN)'

Фазы ремиссии без лечения:

CostIm

=DiscountyearN*

' ^Imatinib model yearN (Proportionsim,tinib 400 mg year N + Prop°rtionsimatinib 600 mg year N

+ MR4.0imatinib*Successful Cessationimatinib*Costcessation monitoring year(N-3)) + + Progression rateimatinib yearN*(Costdiagnostic+treatment monitoring AP/BP + 0,5*Costallo-SCT) + + ProportionsNilotinib 800 mg year N (CostNilotinib 800 mg drug monthly 12 + Costtreatment monitoring)+

+ MR4.0Nilotinib 2nd*Successful CessationNilotinib 2nd*Costcessation monitoring year(N-4) + + Prop°rtionsDasatinib 100 mg year N (CostDasatinib 100 mg drug monthly 12 + Costtreatment monitoring) +

+MR4.0D

d*Succecful CessationD.

rd*Costce

uDasatinib 3rd OUCCCC1U1 v^CbSxUlUllDasatinib 3rd ^cessation monitoring year(N-5) + ProportionSHU±IFN*(CoSttreatment monitoring HU±IFN) + CoStHU±IFN) + + CostAE monitoring+treatment yearN),

где Cost t. .. .. XT - затраты на диагностику и лечение при ис-

^ umatinib model year N r ^ J *

пользовании иматиниба в первой линии терапии; DiscountyearN -ставка дисконтирования; ProportionsIrnatinib400 m ear n - Доля больных, получающих иматиниб 400 мг; Cost t.... t., - стоимость ме-

J ^^ 5 Imatinib drug monthly

сячной дозы иматиниба 400 мг; Cost - затраты на мони-

treatment monitoring

торинг лечения; Proportionsimatinib600 mg year n - Доля больных, получающих иматиниб 600 мг; Progression ratejmatinib year N - частота прогрес-

сирования на терапии иматинибом; Costdiagnostic+treatment monitoring AP/BP -

затраты на диагностику и лечение в фазе акселерации / бласт-

ном кризе; Costal

- затраты на проведение алло-ТКМ;  доля больных, получающих нилоти-

ProPortloПSNll°tlnlb

ниб 800 мг; CostNilotinib 800mg drug monthly - стоимость месячной дозы нилотиниба 800 мг; ProportionsDjsatinib 100mg year N - доля больных,

получающих дазатиниб I00 мг; CostDasatinib 100mg drug monthly - стоимость месячной дозы дазатиниба 800 мг; ProportionsHU±IFN - доля больных, получающих гидроксимочевину ± интерферон;

CostH

стоимость месячной дозы гидроксимочевины ± ин-

терферон; Costtreatment monitoring Hu±,FN - затраты на мониторинг лечения гидроксимочевиной ± интерферон; CostAEmonitoring+treatment year N -

затраты на диагностику и лечение нежелательных явлений).

й линии терапии ХМЛ, постоянный прием препаратов.

Результаты моделирования выражали в графическом виде в диаграммах Microsoft Excel. Статистический анализ проводили с помощью методов описательной статистики. Обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2013 и Statistica 9.0.

Результаты и обсуждение

Величина затрат на диагностику и лечение ХМЛ на популяционном уровне в течение 2015-2020 гг. по результатам симуляции затрат в ходе анализа «стоимость-минимизация» представлены на рис. 3.

Анализ моделирования затрат на диагностику и лечение ХМЛ в масштабах страны показал, что при их объеме в 2015 г. 3,46 млрд руб. в год, в 2020 г. при постоянной терапии их величина будет составлять 6,01 млрд руб., применение методики отмены ИТК при глубоком МО позволит снизить их до 5,24 млрд руб. в год. Общая совокупная величина затрат бюджета здравоохранения на диагностику и лечение ХМЛ в течение периода моделирования составит 27,8 млрд руб. при постоянной терапии и 24,11 млрд руб. при использовании фазы ремиссии без лечения, что позволит сохранить около 3,7 млрд руб. При этом уже в первый год внедрения отмены ИТК у больных с ПМО экономия бюджетных средств составит более 1 млрд руб. Схожие результаты получены и другими исследователями, например, при анализе результатов первого исследования по отмене ИТК - STIM, полученная экономия денежных средств составила более 2 млн евро. При этом следует отметить, что число участников исследования составляло всего 100 больных и критерии возобновления терапии были более жесткими (потеря М04.0), чем в разработанной нами модели (БМО) [26].

Результаты анализа «стоимость-полезность» показали, что использование фазы ремиссии без лечения по сравнению с постоянной терапией позволит получить более 400 дополнительных лет жизни, прожитых качественно (QALY). При этом стоимость 1 QALY при использовании постоянной терапии составляет 724 тыс. руб., при использовании фазы ремиссии без лечения 621 тыс. руб.

Впервые выявленные больные

Первая линия терапии - иматиниб

Первая линия терапии

достигнут

иматиниб I

Л 1 год Л

J БМО J

Дазатиниб/ нилотиниб

Результат достигнут

Результат не достигнут

Рис. 2. Модель марковской цепи для иматиниба в 1-й линии терапии ХМЛ, фаза ремиссии без лечения [6].

Таким образом стратегия отмены ИТК при стойком глубоком ПМО (М04.0) является доминирующей над стратегией постоянной терапии как по показателям стоимости, так и по «стоимости-полезности», т.е. позволяющей при меньших затратах получить больший клинический эффект.

Использование ИТК2 в 1-й линии терапии ХМЛ, в связи с большей частотой достижения глубоких молеку-

Таблица 1

Значения входных параметров фармакоэкономической модели - стоимости диагностических процедур и лекарственных препаратов [22]

Параметр модели

Стоимость, руб.

Клинический анализ крови развернутый Биохимический анализ крови Электрокардиограмма

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием

Количественное определение BCR-ABL

Определение мутационного статуса BCR-ABL

Иматиниб 400 мг 1 мес терапии

Нилотиниб 800 мг 1 мес терапии

Дазатиниб 100 мг 1 мес терапии

Гидроксимочевина 1 мес терапии

Интерферон 1 мес терапии

Аллогенная трансплантация

Поддерживающая терапия после аллогенной трансплантации

Коррекция нежелательных явлений

Коррекция нежелательных явлений

Ставка дисконтирования, %

300 1000 150 4500

2500 4000 25 920 135 000 149 770 1308 13 170 3 000 000 300 000

6260

1146

3

лярных ответов может позволить добиться большего экономического эффекта, при этом его размер будет более значительным при генерической замене ИТК2 [6, 10, 22].

Ограничением перевода больных ХМЛ в фазу ремиссии без лечения в настоящее время является небольшое количество молекулярно-генетических лабораторий в нашей стране, имеющих фактор конверсии международной шкалы (Ш) для измерения уровней BCR-ABL, соответствующих уровню М04.0 и глубже. Путями решения данной проблемы может быть как сертификация российских лабораторий внутри страны путем валидации результатов с ведущими отечественными и международными центрами, так и мониторирование больного в фазе ремиссии без

Таблица 2

Значения входных параметров фармакоэкономической модели - число больных с ранее установленным диагнозом и результаты терапии у них [22]

Параметр модели

Значение

Число больных, выявленных до 2015 г. 6500

Число больных, выявленных до 2015 г., 5750

получающих иматиниб

Частота ПМО (М04.0) при лечении иматинибом 40

у больных, выявленных до 2015 г., %

Частота успешной отмены при лечении иматинибом и 55 наличии ПМО (М04.0), фаза ремиссии без лечения, %

Число больных, выявленных до 2015 г., получающих 750 нилотиниб и дазатиниб

Частота ПМО (М04.0) при лечении нилотинибом 50

и дазатинибом у больных, выявленных до 2015 г., %

Частота успешной отмены при лечении нилотинибом 65 и дазатинибом и наличии ПМО (МО4.0), фаза ремиссии без лечения, %

Вероятность согласия больного на попытку отмены 80

терапии, %

Общая выживаемость больных, 99

выявленных до 2015 г. в год, %

Таблица 3

Значения входных параметров фармакоэкономической модели - число впервые выявленных больных и результаты терапии у них [22]

Таблица 4

Значения входных параметров фармакоэкономической модели - коэффициенты полезности [22]

Параметр модели

Число первичных больных в год

Общая выживаемость первичных больных, %

1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

6 лет

Частота прогрессирования, кумулятивная, %

1 год

2 год

3 год

4 год

5 лет

6 лет

Частота ПМО (МО4.0) 3 года терапии иматинибом, % Частота успешной отмены при лечении иматинибом и наличии ПМО (МО4.0), фаза ремиссии без лечения, % Частота ПМО (МО4.0), 3 года лечения нилотинибом/дазатинибом во второй линии терапии, % Частота успешной отмены при лечении нилотинибом и наличии ПМО (МО4.0), фаза ремиссии без лечения, % Частота ПМО (МО4.0) 3 года при лечении нилотинибом/дазатинибом в третьей линии терапии, % Частота успешной отмены при лечении дазатинибом и наличии ПМО (МО4.0), фаза ремиссии без лечения, %

1-й год терапии:

доля иматиниба 400 мг, % доля иматиниба 600 мг, % доля нилотиниба 800 мг, % доля дазатиниба 100 мг, %

2-й год терапии:

доля иматиниба 400 мг, % доля иматиниба 600 мг, % доля нилотиниба 800 мг, % доля дазатиниба 100 мг, % доля гидроксимочевины, % доля интерферона, %

3-й год терапии:

доля иматиниба 400 мг, % доля иматиниба 600 мг, % доля нилотиниба 800 мг, % доля дазатиниба 100 мг, % доля гидроксимочевины, % доля интерферона, %

4-й год терапии:

доля иматиниба 400 мг, %

доля иматиниба 600 мг, %

доля нилотиниба 800 мг, %

доля дазатиниба 100 мг, %

доля гидроксимочевины, %

доля интерферона, %

доля больных, ремиссия без лечения, %

5-й год терапии:

доля иматиниба 400 мг, %

доля иматиниба 600 мг, %

доля нилотиниба 800 мг, %

доля дазатиниба 100 мг, %

доля гидроксимочевины, %

доля интерферона, %

доля больных, ремиссия без лечения, %

6-й год терапии:

доля иматиниба 400 мг, % доля иматиниба 600 мг, % доля нилотиниба 800 мг, % доля дазатиниба 100 мг, % доля гидроксимочевины, % доля интерферона, %

доля больных, ремиссия без лечения, %_

Значение

800

98,59

95.2 94

93.3 91,6

88

3,9 4,24 4,8 6,7 7,1 7,1 26 55

33

65

13

65

49,1 15,9 30 5

43 18,8 18 18 1

0,29

43,0 18,8 16 16 0,9 0,5

15 13,92

17.8 17 1

1,2 28,08

26,47 14,74 11,85 16,88 0,94 1,14 21,28

25.9 14,46 13,61 14,53 0,86 1,34

21,31

Параметр модели

Значение

Коэффициент полезности:

иматиниб 400 мг 0,9

иматиниб 600 мг 0,8

нилотиниб 0,87

дазатиниб 0,87

ремиссия без лечения 0,95

гидроксимочевина 0,8

интерферон 0,8

фаза акселерации / бластного криза 0,5 Коэффициент возрастного снижения полезности в год 0,005

лечения постоянно в одной и той же лаборатории. Другой возможностью является использование автоматических ПЦР-анализаторов «закрытого» типа, содержащих в индивидуальном картридже с полным набором необходимых реактивов и внутренний контрольный стандарт уровня BCR-ABL [27]. Применение данной системы позволяет существенно сократить время проведения анализа с нескольких суток до 2,5 ч и повысить чувствительность до МО5.0-МО6.0 (10-100 раз по сравнению с традиционной методикой ПЦР в режиме реального времени) [28, 29].

7 000 000 000

6 000 000 000

§ бооо ооо ооо

Я 8?

4 000 000 000 3 000 000 000

X

3 0

й £ 2 000 000 000 О.С

(И со

1 000 000 000 о

2015~Г2016 ' 2017 ' 2018 ' 2019 ' 2020 ' Годы

♦ Постоянная терапия —•— Индукция ПМО + попытка отмена у 80% больных с ПМО

Рис. 3. Сравнение затрат на диагностику и лечение ХМЛ в Российской Федерации при постоянной терапии и индукции ПМО с последующей отменой ИТК при стабильном ПМО в течение 2015-2020 гг.

Другим ограничением является отсутствие возможности отмены ИТК при наличии глубокого МО в рекомендациях по диагностике и лечению ХМЛ гематологических сообществ [30-32]. Однако результаты клинических исследований с участием значительного, более пятисот, числа больных свидетельствует о положительных результатах отмены ИТК при ПМО и крайне низком риске прогресси-рования заболевания в фазе ремиссии без лечения [16-20].

На основании результатов проведенного фармакоэко-номического анализа можно сделать вывод, что в отечественной практике использование фазы ремиссии ХМЛ без лечения в рамках клинических исследований является клинически и экономически целесообразным, так как расходы связанные с организацией их проведения будут многократно компенсированы значительной экономией финансовых средств, связанной со снижением затрат на лекарственные препараты.

Работа выполнена в рамках НИР ФГБУ РосНИГТ ФМБА России 14-01.

~г

~г

ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]

1. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С., Удальева В.Ю., Усачева Е.И., Зотова И.И. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011; 1: 43.

[Shuvaev VA., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S., Udal'eva V.Yu., Usacheva E.I., Zotova I.I., et al. Experience in the treatment of chronic myeloid leukemia in St-Petersburg. Vestnikgematologii. 2011; 1: 43].

2. Deininger M., O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes T.P., et al. International randomized study of interferon Vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with Imatinib (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2009; 114(22): Abstr. 1126. https://ash.confex.com/ ash/2009/webprogram/Paper23968.html

3. Туркина А. Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013; 7: 4—9.

[Turkina A.G., Chelysheva E.Yu. The strategy in therapy of chronic myelogenous leukemia: potential and perspectives. Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 7: 4-9].

4. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А., Челышева Е.Ю., Захарова Е.С., Шухов О.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФНа. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015; 1: 90-7.

[LazarevaO.V.,TurkinaA.G.,GusarovaG.A.,ChelyshevaE.Yu.,ZakharovaE.S., Shukhov O.A., et al. Results of the 12-year-tyrosine kinase inhibitors therapy in patients with late chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of treatment IFNa. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. Byulleten'SO RAMS. 2015; 1: 90-7].

5. Höglund M., Sandin F., Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann. Hematol. 2015; 94(2): 241-7.

6. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии. Онкогематология. 2014; 3: 16-24.

[Shuvaev V.A., Abdulkadyrov K.M., Martynkevich I.S., Fominykh M.S. Pharmacoeconomic modelling of target therapy of chronic myeloid leukemia in remission. Onkogematologiya. 2014; 3: 16-24].

7. Cortes J., Saglio G., Baccarani M., Kantarjian H.M., Mayer J., Boque C., et al. Final study results of the phase 3 Dasatinib versus Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, 2014, Dec 6-9. Blood. 2014: Abstr. 152. https://ash. confex.com/ash/2014/webprogram/Paper68183.html

8. Larson R.A., Kim D.W., Issaragrisil S., le Coutre Ph.D., Dorlhiac-Llacer P.E., Etienne G., et al. Efficacy and safety of Nilotinib (NIL) vs Imatinib (IM) in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): Long-Term Follow-Up (f/u) of ENESTnd. 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, 2014, December 6-9. Blood. 2014: Abstr. 4541. https://ash.confex.com/ ash/2014/webprogram/Paper69226.html

9. Государственный реестр цен на ЖНВЛП (ЖНВЛС) по состоянию на 23.06.14. Available at: http://farmcom.info/site/reestr. (дата доступа 23.06.14).

[State register of the prices for vital and essential drugs as at 23.06.14].

Available at: http://farmcom.info/site/reestr.

10. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015; 1: 78-83.

[Shuvaev V.A., Abdulkadyrov K.M., Martynkevich I.S., Fominykh M.S. First line treatment choice for chronic myeloid leukemia: modeling of clinical and economic factors. Klinicheskaya onkogematologiya. 2015; 1: 78-83].

11. Zdenek R., Belohlavkova P., Cetkovsky P., Faber E., Klamova H., Malaskova L. et al. Comparison of glucose and lipid metabolism abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib therapy - results of enigma 2 study. 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, 2014, Dec 6-9. Blood. 2014: Abstr. 1813.

https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper74187.html

12. Albrecht-Schgoer K., Huber K., Grebien F., Eisenwort F., Schgoer G., Kaun W., et al. Nilotinib exerts direct pro-atherogenic and anti-angiogenic effects on vascular endothelial cells: a potential explanation for drug-induced vasculopathy in CML. Blood. 2013; 122(21): 257. http://www. bloodjournal.org/content/122/21/257

13. Krauth M.T., Herndlhofer S., Schmook M.T., Mitterbauer-Hohendanner G., Schlögl E., Valent P. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011; 96(1): 163-6. doi: 10.3324/ haematol.2010.030494.

14. Montani D., Bergot E., Günther S., Savale L., Bergeron A., Bourdin A., et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012; 125(17): 2128-37. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.111.079921.

15. Гусарова Г.А, Воронцова А.В., Кузнецов С.В., Горячева С.Р., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии

дазатинибом и анализ плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи терапии иматинибом. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2014; 6: 27-36.

[Gusarova G.A, Vorontsova A.V., Kuznetsov S.V., Goryacheva S.R., Vinogradova O.Yu., Chelysheva E.Yu., et al. Long-term results of therapy by dasatinib and analysis of pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia in late chronic phase after failure imatinib therapy. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. Byulleten SO RAMS. 2014; 6: 27-36].

16. Mahon F.X., Réa D., Guilhot J., Guilhot F., Huguet F., Nicolini F., et al.; Intergroupe Français des Leucémies Myéloïdes Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010; 11(11): 1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

17. Rousselot P., Charbonnier A., Cony-Makhoul P., Agape P., Nicolini F.E., Varet B., et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J. Clin. Oncol. 2014; 32(5): 424-30. doi: 10.1200/ JC0.2012.48.5797.

18. Takahashi N., Kyo T., Maeda Y., Sugihara T., Usuki K., Kawaguchi T., et al. Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2012; 97(6): 903-6. doi: 10.3324/ haematol.2011.056853.

19. Rea D., Nicolini F.E., Tulliez M., Rousselot P., Guilhot F., Gardembas M., et al. Dasatinib or Nilotinib discontinuation in chronic phase -Chronic Myeloid Leukemia (CML) patients with durably undetectable BCR-ABL transcripts: interim analysis of the STOP 2G-TKI study with a minimum follow-up of 12 months - on behalf of the French CML Group Filmc (56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, 2014, Dec 6-9). Blood. 2014: Abstr. 811. https://ash.confex.com/ash/2014/ webprogram/Paper72021.html

20. Mahon F.X., Richter J., Guilhot J., Muller M.C, Dietz C., Porkka K., et al. Interim analysis of a pan European stop tyrosine kinase inhibitor trial in Chronic Myeloid Leukemia: the EURO-SKI study. 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, 2014, Dec 6-9. Blood. 2014: Abstr. 151. https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper74060.html

21. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Гусарова Г.А., Быкова А.В., Кузнецов С.В., Горячева С.Р. и др. Возможность прерывания терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2014; 1(прил.1): 70.

[Chelysheva E.Yu.,TurkinaA.G.,Gusarova G.A.,BykovaA.V., Kuznetsov S.V., Goryacheva S.R. et al. The potential of tyrosine kinase inhibitors therapy cessation in chronic myelogenous leukemia patients. Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 1

22. Shuvaev V.A., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S., Udaleva V.Y., Fominykh M.S., Zotova I.I., et al. Bonus free life's in CML -pharmacoeconomic modeling first and second generation TKIs in first-line CML treatment with therapy cessation. ELN Information letter. 2013; Oct 14. http://www. leukemia-net.org/content/home/eln_meetings/eln_frontiers_ meeting/e10287/infoboxContent10288/ELN_Abstracts_Prag_2013_low.pdf

23. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед; 2008.

[Vorobiev P.A. Clinico-economical analysis. Moscow: Nyudiamed; 2008].

24. Powell B.L., Khoury H.J., Lipton J.H., Rizzieri D.A., Williams D., Turner A.R., et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2009; 114(22): Abstr. 3295. https://ash. confex.com/ash/2009/webprogram/Paper22221.html

25. Shah N.P., Guilhot F., Cortes J.E., Schiffer C.A., le Coutre P., Bmmmendorf T.H., et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014; 123(15): 2317-24. doi: 10.1182/blood-2013-10-532341.

26. Mahon F.X. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann. Hematol. 2015; 94(Suppl. 2): S187-93. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.

27. McNiven M., Talaulikar D. Establishment of a conversion factor for the Cepheid GeneXpert BCR-ABL assay. Pathology. 2012; 44(1): 55-7. doi: 10.1097/PAT.0b013e32834e4203.

28. Смирнихина С.А., Цаур Г.А., Челышева Е.Ю., Яковлева Ю.А., Лавров А.В., Абдуллаев А.О. и др. Сравнительный анализ использования ПЦР в режиме реального времени и автоматизированной системы GeneXpert Dx System для оценки экспрессии гена BCR-ABL у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, находящихся в большом и полном молекулярном ответе. Онкогематология. 2013; 3: 16-21.

[SmirnikhinaS.A.,TsaurG.A.,ChelyshevaE.Yu.,YakovlevaYu.A.,LavrovA.V., Abdullaev A.O., et al. Comparative analysis of BCR-ABL/ABL detection by real-time quantitative PCR and automated GeneXpert Dx System in patients with chronic myeloid leukemia with major and complete molecular response. Onkogematologiya. 2013; 3: 16-21].

29. Мартынкевич И.С., Шуваев В.А., Петрова Е.В., Полушкина Л.Б., Цыбакова Н.Ю., Фоминых М.С. и др. Автоматизированный анализ уровня экспрессии BCR-ABL в определении стойкого молекулярного ответа у больных ХМЛ. Онкогематология. 2014; (Прил.1): 22.

[MartynkevichI.S., ShuvaevV. A., PetrovaE.V., PolushkinaL.B., TsybakovaN.Yu., Fominykh M.S., et al. Automated analysis of the expression of BCR-ABL in the determination of the molecular response in patients with resistant CML. Onkogematologiya. 2014;

30. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia, 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

31. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available at: www.nccn.org/cml.pdf. (дата доступа 14.05.2015).

32. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б., Афанасьев Б.В., Виноградова Е.Ю., Виноградова О.Ю. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миело-лейкоза. Вестник гематологии. 2013; 3: 4-40.

[Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B., Afanasiev B.V., Vinogradova E.Yu, Vinogradova O.Yu., et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and therapy of chronic myeloid leukemia. Vestnik Gematologii. 2013; 3: 4-40].

Поступила 05.08.15 Received 05.08.15

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.385.01.06

ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ТРАНСФУЗИОННО ОПАСНЫХ АНТИГЕНОВ ЭРИТРОЦИТОВ И СТЕПЕНЬ АЛЛОИММУНИЗАЦИИ СРЕДИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И ДОНОРОВ В КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

Фанаскова Е.В.1, Груздева О.В.1, Галковская Л.А.2, Галковская Н.А.2, Колмагорова Е.А.2, Гончаренко М.В.1, Дылева Ю.А.1, Пенская Т.Ю.1, Кузьмина А.А.1, Барбараш О.Л. 1

1ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний,

650002, г. Кемерово, Россия; 2ГБУЗ Кемеровской области Кемеровский областной центр крови, 650066,

г. Кемерово, Россия

Резюме. При изучении частоты встречаемости антигенов эритроцитов (A, B, D, C, Cw, c, E, e, K) у доноров крови и пациентов кардиохирургического профиля, проживающих на территории Кемеровской области, существенных различий не выявлено. Полученные данные позволяют рационально планировать потребность в заготовке эритроцитсодержащих компонентов донорской крови и оптимизировать их применение в кардиохирургии. Уровень аллосенсибилизации кардиохирургических пациентов по антигенам эритроцитов в 3,6 раза превышает таковой среди здорового населения нашей области, что свидетельствует о высокой степени аллоиммунизации обследованных пациентов и о потенциальном риске развития посттрансфузионных осложнений гемолитического типа при проведении гемотрансфузий у данной категории лиц. Подбор донорской крови по основным трансфу-зионно опасным антигенам эритроцитов с учетом уровня и структуры аллосенсибилизации является оптимальным методом выбора идентичных эритроцитсодержащих компонентов крови для кардиохирургических пациентов. Схема иммуногематологического исследования крови доноров и кардиохирургических пациентов, применяемая в работе двух учреждений, позволяет свести к минимуму риск аллоиммунизации реципиентов, прогнозировать и предупреждать развитие осложнений при переливании эритроцитсодержащих компонентов донорской крови, что существенно повышает качество трансфузионной терапии.

Ключевые слова: групповые антигены; иммунные антиэритроцитарные антитела; аллоиммунизация;

индекс сенсибилизации; профилактика посттрансфузионных осложнений; идентичность донора и реципиента.

Для цитирования: Фанаскова Е.В., Груздева О.В., Галковская Л.А., Галковская Н.А., Колмагорова Е.А., Гончаренко М.В., Дылева Ю.А., Пенская Т.Ю., Кузьмина А.А., Барбараш О.Л. Особенности распределения трансфузионно опасных антигенов эритроцитов и степень аллоиммунизации среди кардиохирургических больных и доноров в Кемеровской области.

Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 20-25.

DISTRIBUTION OF TRANSFUSION-HAZARDOUS ERYTHROCYTE ANTIGENS AND ALLOIMMUNIZATION OF CARDIAC PATIENTS AND DONORS IN THE KEMEROVO REGION

Fanaskova E.V.1, Gruzdeva O.V.1, Galkovskaya L.A.2, Galkovskaya N.A.2, Kolmagorova E.A.2, Goncharenko M.V.1, Dyleva Yu.A.1, Penskaya T.Yu.1, Kuzmina A.A.1, Barbarash O.L.1

'Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, 650002, Kemerovo, Russia; 2Kemerovo Regional Blood Center,

650066, Kemerovo, Russia

Summary. Study of the incidence of erythrocyte antigens (A, B, D, C, Cw, c, E, e, K) in blood donors and cardiac patients in the Kemerovo region showed no appreciable differences between the groups. The data can be used for rational planning of preparation of donor blood erythrocytes and optimization of their use in cardiac surgery. The level of allosensitization of cardiac patients by the erythrocyte antigen is 3.6 times higher than that of healthy persons in region. This fact indicates high alloimmunization of the patients and potential risk of hemolytic posttransfusion complications after blood transfusions. Selection of donor blood by the main transfusion hazardous erythrocyte antigens with consideration for allosensitization level and structure is optimal for the choice of identical erythrocyte-containing blood components for cardiac patients. The testing protocol of blood from donors and cardiac patients, used at the two institutions, involves the minimum risk of the recipient alloimmunization. This protocol aimed at prevention and prediction of complications of transfusions of donor blood erythrocytes.

Key words: group antigens; immune antierythrocytic antibodies; alloimmunization; sensitization index; prevention of posttransfusion complications; donor/recipient identity.

Citation: Fanaskova E.V., Gruzdeva O.V., Galkovskaya L.A., Galkovskaya N.A., Kolmagorova E.A., Goncharenko M.V., Dyleva Yu.A., Penskaya T.Yu., Kuzmina A.A., Barbarash O.L. Distribution of transfusion-hazardous erythrocyte antigens and alloimmunization of cardiac patients and donors in the Kemerovo region. Hematology and transfusiology