Холестатический гепатоз беременных: патогенетические подходы к выбору методов лечения

УДК 618.3

О. И. ЛИНЕВА, Е. Ю. РОМАНОВА

Самарский государственный медицинский университет

Холестатический гепатоз беременных: патогенетические подходы к выбору методов лечения

Линева Ольга Игоревна

доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института последипломного образования г.Самары 443110, г. Самара, ул. Ново-Садовая, д. 42, кв. 145. тел.: (846)234-22-78

Проведено комплексное обследование 120 беременных с холестатическим гепатозом, 156 — с гестозом и 100 женщин с физиологически протекающей беременностью. Представлена клиническая картина, состояние лабораторных показателей, разработаны критерии дифференциальной диагностики и стандарт обследования беременных с ХГБ, сформирована акушерская тактика и принципы терапии.

Ключевые слова: беременность, холестатический гепатоз, диагностика, терапия.

O. I. LINEVA, E. Y. ROMANOVA

Cholestatic hepatosis of pregnant women: pathogenetic approaches to a choice of methods of treatment

Complex inspection of 120 pregnant women with cholestatic hepatosis, 156 - with toxemia of pregnancy and 100 women with physiologically proceeding pregnancy is lead. The clinical picture, a condition of laboratory parameters is presented, criteria of differential diagnostics and the standard of inspection of pregnant women with CGP are developed,obstetrical tactics and principles of therapy is generated.

Keywords: pregnancy, cholestatic hepatosis, diagnostics, therapy.

Важнейшей проблемой современного акушерства является предупреждение тяжелых осложнений беременности и родов, мертворождений, заболеваемости и смертности новорожденных. Акушерскую патологию нередко обусловливают заболевания печени. В то же время и акушерская патология может привести к тяжелым, иногда и необратимым поражениям печени, так как этот орган, играющий исключительную роль в жизнедеятельности организма, испытывает в период беременности значительное функциональное напряжение.

Холестатический гепатоз беременных (ХГБ) — дисфункция печени, характеризующаяся наиболее доброкачественным течением в категории заболеваний печени, встречающихся только во время беременности, кодируемая шифром О26.6, в соответствии с МКБ X пересмотра.

Распространенность ХГБ среди всех причин нарушений функции печени при беременности составляет 21% или 1 случай на 500 беременностей, уступая по частоте только вирусным гепатитам [9].

Холестаз беременных может наследоваться по аутосомно-доминантному типу, так как семейный анамнез отягощен в 40-

45% [9]. Характерной отличительной чертой внутрипеченочного холестаза беременных является его семейный характер, а также склонность к рецидивам при последующих беременностях в 40-60% [9,10]. ХГБ предрасполагает к развитию ЖКБ и часто сочетается с холелитиазом.

Физиологическая беременность является благоприятным фоном для сгущения и увеличения вязкости желчи, гипотонии желчевыводящих путей и повышения проницаемости желчных капилляров вследствие стимулирующего влияния на процессы желчеобразования и одновременно — ингибирующего на процессы желчевыведения постоянно возрастающим пулом половых стероидов, продуцируемым фетоплацентарным комплексом [3,6].

Аккумуляция компонентов желчи в гепатоцитах, печеночных канальцах, чрезмерное концентрация компонентов желчи в крови, накопление желчных кислот в подкожной клетчатке, снижение содержания желчи в кишечнике обусловливают специфичность клинических проявлений ХГБ: кожный зуд, желтуху, темную мочу, стеаторрею, мальабсорбцию, дефицит жирорастворимых витаминов, нарушение минерализации костей [4,6,7].

Профессиональные вредности (контакт с гепатотоксичными веществами) - 11,7%

-сера

-кислоты

-хлорированные

углеводороды

-бензол

-свинец

-нефть и ее производные

Проживание в экологически неблагоприятном районе-71%

Хроническое заболевание печени у родственников, желтуха неустановленного

генеза-7,5%__________________________________

Указание на перенесенный вирусный гепатит в анамнезе-20,0%

Хронические заболевания желчного пузыря-65%__________________________________________

Указание на прием гепатотропных и гепатотоксичных средств в анамнезе, прием оральных контрацептивов, андрогенов, антигонадотропных средств-20%

Вопросы патогенеза, профилактики и терапии внутрипеченочного холестаза беременных нуждаются в дальнейшем углубленном изучении, так как известно, что повышение чувствительности мембран гепатоцитов и печеночных канальцев к половым гормонам обусловлено не только наследственной предрасположенностью, но и сочетанным воздействием множества экзогенных факторов.

Целью настоящей работы явилось изучение факторов риска, а также метаболических и иммунологических аспектов патогенеза холестатического гепатоза беременных с разработкой программы его лечения и профилактики.

Проведены клинико-статистические, иммунологические и биохимические исследования (протеинограмма, определение фракций липопротеидов методом электрофореза в агарозном геле, эффективной концентрации альбумина — ЭКА, общей концентрации альбумина — ОКА флюоресцентным зондом, резерва связывания альбумина — РСА, индекса токсичности — ИТ, активности супероксиддисмутазы — СОД спектрофотометрически на СФ-26) у 120 беременных с холестатическим гепатозом, у 156 — с гестозом и у 100 женщин — с физиологически протекающей беременностью. Кроме специальных биохимических и иммунологических исследований выполнены все стандартные клинические, функциональные и биохимические тесты для оценки состояния системы мать-плацента-плод и функции печени.

При изучении факторов риска по ХГБ использован метод статистической оценки достоверности различий для параметрических и непараметрических данных с помощью коэффициента Стъюдента.

Частота ХГБ в Самарской области составляет 1,2% [4,5]. Проведенные клинико-статистические исследования позволили нам выделить предрасполагающие к развитию внутрипеченочного холестаза факторы риска, приведенные на рис. 1.

Ряд непараметрических показателей коррелирует друг с другом и оказывает негативное влияние в развитии патологии гепатобилиарной системы при беременности в условиях их обоюдного воздействия у конкретной женщины [7]. Так, вероятность развития внутрипеченочного холестаза беременных значительно возрастает при сочетанном воздействии вредных условий труда (газоконденсатные станции, станции перекачки нефти, дезинфекция и т.д.), регулярном употреблении алкоголя, а также при проживании в экологически неблагополучном регионе.

Рисунок 1. Факторы риска развития ХГБ

Обращает на себя внимание высокая по сравнению с контролем частота разнообразной патологии желудочнокишечного тракта у пациенток с ХГБ (23%, в контроле 6,3%), особенно при указании на аналогичную заболеваемость у кровных родственников (65,5%, в контроле 38,6%). Холестатический гепатоз по материнской линии установлен у 7,5% пациенток [7].

Мы считаем, что патогенез развития ХГБ связан с воздействием антропогенных факторов, приемом гепатотоксических препаратов, наличием генетически детерминированной неполноценности ферментных систем и заболеваний печени различного генеза и объясняется гормональным дисбалансом, перестройкой метаболических адаптивных программ, дисфункцией иммунного гомеостаза с активацией Т-клеточного иммунитета, нарушением функции клеточных мембран и микросомального аппарата печени, гипокинезией желчевыводящих путей.

Изучение клинической картины позволило установить, что в подавляющем большинстве случаев ХГБ диагностируется в сроке 31 недели беременности, при этом клинические проявления холестаза были достаточно однотипны и характеризовались, в основном, кожным зудом (у 100%), незначительными диспептическими расстройствами (у 41,7%), эмоциональной лабильностью (у 50%), а также потемнением мочи (у 51,7%) и желтухой (у 44,2%). Объективное обследование обнаружило умеренное увеличение размеров печени у 13,3% пациенток с ХГБ (3,7].

Дополнительное проведение инструментального обследования подтвердило достоверно более частое по сравнению с контрольными группами увеличение размера печени, усиление эхогенности печеночной паренхимы, а также увеличение объема желчного пузыря, признаки хронического воспалительного процесса — уплотнение, деформация стенок желчного пузыря, наличие калькулезного желчного пузыря у пациенток с ХГБ.

Анализируя общеклинический анализ крови, мы впервые обнаружили более частую встречаемость изменения морфологии эритроцитов при ХГБ в виде их неодинаковой величины (анизо-цитоз), что заставляет подумать о нарушении электролитного баланса и морфологических изменениях красных кровяных телец. Дополнительной находкой стало обнаружение преобладания при ХГБ палочкоядерных форм нейтрофилов.

В основной группе наблюдалась также тенденция к гипокоагуляции, выявленная нами у 94,9% пациенток с ХГБ, что подтверждается изменением времени свертывания крови, активацией эуглобулинового фибринолиза, положительным этаноловым тестом и другими лабораторными критериями гипокоагуляции [5,6].

Достоверно более высокая встречаемость гиалиновых и зернистых цилиндров в мочевом осадке, протенурия, а также высокое содержание нейтрофильных лейкоцитов свидетельствует о субклиническом течении гепаторенального синдрома, а также о более высокой подверженности пациенток с ХГБ урологической инфекции.

Характер полученных нами биохимических тестов при ХГБ представлен в таблице 1.

Таблица 1

Изменения биохимических показателей при ХГБ

Биохимический показатель Динамика изменений

II триместр беременности III триместр беременности

Альбумины (%) 55,75+0,73 р*** 48,02+0,93

Глобулины (%) 43,41+5,54 р*** 51,98+1,16

Общий билирубин (мкмоль/л) 12,04+0,53 р** 20,83+1,51

Конъюгированный билирубин (мкмоль/л) 3,56+0,29 р** 8,14+1,06

Холестерин (ммоль/л) 5,93+0,50 р*** 7,85+0,15

в-липопротеиды (Ед/л) 52,46+0,78 р*** 79,35+2,29

Триглицериды (ммоль/л) 3,13+1,02 р* 4,28+0,83

ЩФ (МЕ/л) 249,91+9,97 р*** 331,91+4,48

ГГТП (Ед/л) 78,50+5,64 р* 88,61+2,90

АЛТ (мккат/л) 0,77+0,06 р** 1,86+0,48

АСТ (мккат/л) 0,59+0,04 р** 1,49+0,46

Примечание: различие достоверно при * — р<0,05;

** — р<0,01; *** - р<0,001.

Как видно из приведенных табличных данных, наиболее ранним лабораторным признаком внутрипеченочного холестаза явилось повышение активности ферментов щелочной фосфа-тазы и у-глютамилтранспептидазы, на 4-6 недель опережающее клинические симптомы ХГБ, свидетельствующие о значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов.

Нами установлены существенные сдвиги в липидном обмене у больных с ХГБ. Дислипопротеидемия с резким повышением концентрации пре-в-липопротеидов при одновременном снижении а-липидов, является прогностически неблагоприятным признаком, заставляющим пересмотреть акушерскую тактику в пользу досрочного родоразрешения.

Снижение активности малатдегидрогеназы и лактатдегидро-геназы, пептидов высокой и средней молекулярной массы, увеличение отношения суммарного количества восстановленных и окисленных метаболитов, интенсификация свободнорадикального окисления, усиление активности НАДН-, НАДФН-оксидаз эритроцитов можно рассматривать в качестве биомаркеров перехода физиологической беременности в патологическую.

Иммуносупрессия гуморальных реакций с превалированием клеточного иммунного ответа, подтверждаемая повышением Т-лимфоцитов, Т-серотонин и Т-адреналин-чувствительных лимфоцитов и Т-теофиллин- чувствительных лимфоцитов в III триместре при ХГБ может способствовать запусканию реакции отторжения плода и высокой частоте невынашивания беременности [4,5].

Проведенные исследования позволили нам разработать максимальный стандарт обследования беременных с ХГБ (рис.2) и составить таблицу оценки степени тяжести ХГБ (табл. 2).

Следовательно, основными клиническими и лабораторными критериями диагноза ХГБ являются: кожный зуд и желтуха; часто изжога; дебют заболевания в 27-37 недель беременности; повышение уровня общего билирубина за счет прямой фракции; повышение уровня термолабильной фракции щелочной фосфатазы, глутамилтранспептидазы, холестерина, в-липопротеидов; активность аминотрансфераз нормальная или не превышает трехкратного увеличения.

Таблица 2

Оценка степени тяжести ХГБ

Симптом Оценка, баллы

Кожный зуд

- незначительный, локализованного характера (живот, ладони, разгибательные поверхности суставов) 1

- генерализованный, с нарушением сна 2

- интенсивный, нестерпимый; приводящий к депрессии, нарушению общего состояния 4

Состояние кожи и слизистых

- норма 0

-субиктеричность 2

- желтуха 4

Острая почечная недостаточность

- нет 0

- есть 8

Усиление эхогенности печени по УЗИ

- нет 0

- есть 6

СЗРП

- нет 0

- I степени 4

- М-Ш степени 6

Повышение сывороточной активности ЩФ, Е/л

- до 378 2

- 378-630 4

- более 630 6

Повышение сывороточной концентрации общего билирубина, мкмоль/л

- до 30,0 2

- 30,0-60,0 4

- более 60,0 6

Липопротеидные фракции

- соответствуют установленным нормам 0

- увеличение пре-в-ЛП 4

- увеличение пре-в-ЛП свыше 30%, формирование монофазной кривой в-ЛП-а-ЛП 8

Сумма баллов: до 10 — легкая степень ХГБ 10-25 — средняя степень ХГБ более 25 — тяжелая степень ХГБ.

Дифференциальную диагностику холестаза беременных мы проводили со следующими патологическими состояниями:

• паренхиматозная желтуха (вирусные гепатиты; цитомега-ловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз);

• механическая желтуха (ЖКБ, холангиоцеллюлярный рак);

• первичный билиарный цирроз;

• гемолитическая желтуха;

- развернутый анализ крови с определением времени свертывания крови

- общий анализ мочи

- желчные пигменты мочи

- гемостазиограмма

- вирусные маркеры (HbsAg, антитела к вирусу гепатитов А, В,

С)

- консультации специалистов:

- гепатолога

- инфекциониста

- УЗИ печени, желчного пузыря, фетоплацентарного комплекса

- УЗДГ в системе «мать-плацента-плод»

- фетальный мониторинг

- конъюнктивальная биомикроскопия

- альбумин, глобулин

- креатинин

- мочевина

- осадочные пробы

- фракция билирубина

- холестерин

- липопротеиды

- триглицериды

- щелочная фосфатаза

- ГГТП

- АЛТ

- ACT

- липопротеидограмма

Рисунок 2

Алгоритм (стандарт) обследования у пациенток с ХГБ

• аллергические заболевания, дерматологическая патология;

• острый жировой гепатоз беременных;

• HELLP-синдром;

• наследственные нарушения метаболизма (Болезнь Жильбера, Дубина -Джонсона и т.д.).

Гистологические и морфологические исследования плацент выявили у беременных с ХГБ и ОПГ-гестозом с частотой от 23 до 73% облитерационную ангиопатию, высокое содержание склерозированных ворсин и ворсин с гиповаскуляризацией, редукцию капилярного русла терминальных ворсин и снижение сосудистого индекса [3]. Эти данные подтверждают общность патогенетических механизмов при ХГБ и гестозах и объясняют высокий процент встречаемости субкомпенсированной и декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности.

Поражение жизненно важных органов при холестатическом гепатозе обусловило развитие: гестозов (87%), угрозы невынашивания беременности (65%), а также преждевременных родов (35%), хронической фетоплацентарной недостаточности

(87%), синдрома внутриутробной задержки развития плода (29%), перинатальной смертности (15%).

ДВС-синдром в основном протекал с явлениями гипокоагуляции (2-я фаза) и только у 14% женщин отмечена активация фибринолиза (3-я фаза).

В результате проведенного исследования нами сформирована акушерская тактика и принципы терапии ХГБ.

Акушерская тактика должна включать:

1) скрининг ХГБ (с учетом факторов риска) у беременных в сроках 25-26 и в 33-36 недель в женской консультации и акушерском стационаре;

2) госпитализацию в отделение патологии беременности роддома при обнаружении клинико-лабораторных признаков ХГБ;

3) динамическое наблюдение, которое осуществляется совместно акушером-гинекологом, терапевтом и гепатологом.

Для профилактики таких акушерских осложнений, как преждевременные роды и антенатальная смерть плода, рекомендовано с 26-28 недель обращать внимание на признаки повышения сократительной активности матки, с 30-32 недель

проводить КТГ плода и вести учет частоты шевелений плода; каждые 3-4 недели с помощью УЗИ оценивать гестационный возраст плода и состояние плаценты. Оптимальный срок родоразрешения определяется индивидуально с преимущественным ведением родоразрешения через естественные родовые пути.

4) цель лечения: достижение и поддержание клинической компенсации, пролонгирование беременности до жизнеспособного плода:

а) рекомендации по питанию: диета № 5 по Певзнеру с физиологически нормальным содержанием белков и углеводов при ограничении тугоплавких жиров, азотистых экстрактивных веществ и холестерина, частое дробное питание; приготовление пищи в вареном виде или на пару;

б) медикаментозная терапия ХГБ соответственно степени тяжести патологического процесса с подсчетом баллов по разработанной нами шкале;

в) профилактика и лечение ОПГ-гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременных родов.

5) мониторинг клинических и биохимических анализов с учетом предложенного нами алгоритма.

6) досрочное родоразрешение при ХГБ тяжелой степени в случае отсутствия положительной динамики от проводимой терапии по решению консилиума врачей (лечащего врача акушера-гинеколога, терапевта, заведующего отделением патологии беременности, анестезиолога-реаниматолога, заместителя главного врача многопрофильной больницы по акушерству и гинекологии, гепатолога и инфекциониста по показаниям).

7) профилактика дистресса плода и кровотечения в родах.

8) реабилитация женщин после родов в течение года проводится участковым терапевтом или врачом общей практики. Планирование последующей беременности возможно через 1-2 года при нормальной функции печени (прием гормональных и гепатотоксических препаратов противопоказан).

9) рациональное трудоустройство с выведением из зоны воздействия гепатотоксических химических веществ.

Медикаментозная терапия:

1. Легкая степень ХГБ:

1. Энтеросорбенты (лактофильтрум, энтеродез, энтерос гель, полифепан и т.д., курсы по 10-15 дней с перерывами 1-1,5 месяца).

2. Антациды (ренни, гастал, маалокс).

3. Желчегонные, антиоксиданты, мембраностабилизаторы, гепатопротекторы (экстракт из листьев артишока полевого — Хофитол, Кверцетин, витамин Е, аскорбиновая кислота и т.д.).

2. Средняя степень тяжести ХГБ (к лечению добавить):

1. Дезинтоксикационная терапия (5% р-р глюкозы — 400 мл в/в капельно, аскорбиновая кислота 5% - 5,0 в/в № 5-7 ежедневно; гемодез по 200,0 — 400,0 мл через 1-2 дня в/в капельно № 3).

2. До 24 недель беременности — экстракт из листьев артишока полевого — Хофитол-по 5-10 мл в/в капельно на 200,0 мл 0,9% натрия хлорида № 10-12;

3. Гептрал (в-адеметионин) с 24 недель беременности по 400 мг (5 мл) в 400 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно № 7-10 ежедневно, далее с переводом на прием таблеток по 400 мг — 2 раза в сутки до 2-4 недель между приемами пищи в 8 и 20 часов).

4.С 24 недель беременности холестирамин по З,о 4 раза в день 1о-15 дней, одновременно назначают фолиевую кислоту по 1 мг 1раз в сутки, с контролем системы гемостаза.

При необходимости симптоматическое лечение — противозудные препараты (супрастин 2% р-р — 1 мл в/м на ночь, фенобарбитал по о,о5 на ночь до 7 дней).

3. Тяжелая степень ХГБ:

1. Нецелесообразно применение фитопрепаратов.

2. Дезинтоксикационная терапия в адекватном объеме.

3. Гептрал 8оо мг в 4оо мл о,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно ежедневно.

4. Продолжить симптоматическую терапию (энтеросорбенты, антациды, антигистаминные препараты, связывающие желчные кислоты, гепатопротекторы).

5. Профилактика коагулопатического кровотечения.

6. Плазмаферез (по строгим показаниям с целью пролонгирования беременности до жизнеспособного плода).

7. При неэффективности терапии — прерывание беременности.

Профилактика ХГБ, являющегося проявлением холангио-эндокринной недостаточности с выделительной канальцевой слабостью, реализующейся при гормональной провокации половыми стероидами и экзогенными факторами у женщин с конституциональной неполноценностью печеночных энзимов, должна заключаться в формировании групп риска с последующим углубленным обследованием (маркеры холестаза, ультразвуковое исследование, маркеры вирусного гепатита, изучение системы гемостаза, консультации гепатолога, гастроэнтеролога и т.д.), лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, рациональном трудоустройстве, сведении к минимуму приема гепатотоксичных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гурьев Д. А. Холестатический гепатоз беременных: возможности раннего прогнозирования и пути коррекции: Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Уфа, 2оо6.

2. Дерябина Н. В., Айламазян Э. К., Войнов В. А. Холестати-ческий гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение . Ж. акуш. жен. Болезн,2ооЗ; 1: 1З-18.

3. Кротова В. Ю. Клинико-морфологическая оценка биологической системы мать-плацента-плод-новорожденный при холестатическом гепатозе беременных и пути коррекции: Ав-тореф. дисс. ... канд. мед. наук. Самара, 2оо5.

4. Линева О. И., Осадченко Е. Ю., Нестеренко С. А. и др. Патогенетические механизмы развития холестатического ге-патоза. Акуш. и гин., 2ооо; 2: 15-17.

5. Линева О. И., Осадченко Е. Ю., Нестеренко С. А. Применение «Гептрала» в комплексном лечении беременных с холестатическим гепатозом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология,2оо2; З:1-4.

6. Линева О. И., Романова Е. Ю., Желнова Т. Н. Холестатический гепатоз беременных. Самара: ГП «Перспектива», 2оо2. с. 1З6

7. Осадченко Е. Ю. Прогнозирование развития, диагностика, принципы патогенетической терапии холестатического гепа-тоза беременных: Автореф.дисс. ... канд. мед. наук. Самара,

2ооо.

8. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: «Триада», 1999. с.816.

9. Reyes H., Simon F.R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related diseases. Semin. Liver Dis., 199З; 1З: 289.

10. Riely C. A. Hepatic diseases in pregnancy.Am.J.Med,1994; 96:117-185.