(1-ГИДРОКСИ-4,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(ФЕНИЛ)МЕТАНОНОКСИМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
(1-HYDROXY-4,5-DIMETHYL-1H-IMIDAZOL-2-YL)(PHENYL)METHANONOXIME EXHIBITING ANTIARRHYTHMIC PROPERTIES

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксиму формулы (I):
проявляющему антиаритмическую активность, что делает возможным использование этого соединения в медицине в качестве фармацевтического средства.
По данным ВОЗ, неблагоприятная демографическая ситуация в России напрямую связана с резко возросшей смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инфаркта миокарда, аритмии, артериальной гипертензии и т.д. Особую тревогу вызывает значительное повышение смертности от болезней сердца, связанных с аритмией в репродуктивном и трудоспособном возрасте. В связи с этим проблема разработки малотоксичных и высокоэффективных антиаритмических препаратов является актуальной для научной и практической медицины, тем более что в настоящее время отсутствуют препараты, удовлетворяющие обоим этим требованиям.
Амиодарон - известный антиаритмический препарат III класса [Д.А.Харкевич Фармакология, 2005, с.289-291]. В последние 15-20 лет показана высокая эффективность клинического применения амиодарона при лечении нарушений сердечного ритма [Шубик Ю.В., Чирейкин Л.В. Амиодарон в лечении жизнеопасных желудочковых аритмий // Вестник аритмологии. 1997. - №6. - С.79-84. Ahmad S. Amiodarone and heart (letter). // Тех. Heart Inst. J. 1995. - Vol.22, No. 12. - P.209], однако рядом авторов [Morales A.I., Barata J.D., Bruges M., Arevalo M.A., Gonzalez de Buitrago J.M., Palma P., Branco P., Perez-Barriocanal F. Acute renal toxic effect ofamiodarone in rats // Pharmacol. Toxicol. 2003. - Vol.92. - No.1. - P.39-42, Weissel M. Hyperthyroidism and heart // Wien. Klin.Wochenschr. 2001. - V.113. - No.5-6. - P.157-161.] установлено, что амиодарон уже в начале лечения у 20-30% больных может вызвать повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), а в 5-10% гипотиреоз или тиреотоксикоз. Своевременная диагностика функциональных нарушений щитовидной железы при длительном назначении амиодарона имеет большое значение для выбора правильной тактики при лечении аритмий этим препаратом [Рахматуллов Ф.К., Зиновьева Е.Г., Холошенко Л.А., Аникушкина И. В., Осипова В.В. Клинический случай амиодаронового тиреотоксикоза у больного с пароксизмами реципрокной атриовентрикулярной узловой тахикардии // Вестник аритмологии. 2002. - №29. - С.56-59. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. M.: Гэотар медиа, 2003]. Следовательно, токсичность амиодарона мешает постоянно и без опасений использовать его при лечении аритмии.
Задачей изобретения является создание нового химического соединения, обладающего антиаритмической активностью при низкой токсичности.
Поставленная задача решается (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксимом формулы (I):
(1-Гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1) получают взаимодействием доступного 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола (2) [С.А.Амитина, А.Я.Тихонов, И.А.Григорьев, Ю.В.Гатилов, Б.А.Селиванов. Химия гетероцикл. соединений, 2009, 868] с гидроксиламином.
1
6
Строение и состав исследуемого соединения подтверждаются спектральными характеристиками и данными элементного анализа. ИК спектр таблетки соединения (1) в KBr (концентрация - 0.25%) зарегистрирован на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR. Спектры ЯМР Н записаны на приборе Bruker AC-300 с рабочей частотой 300.13, внутренний стандарт - остаточные протоны растворителя ДМСО-d - 2.50 м. д.
Имидазолы представляют собой важный класс гетероциклических соединений с широким спектром биологической активности и практической значимости [Г.С.Шаймарданова, Р.А.Камбург, Р.П.Евстигнеева, Н.В.Сергеева. Хим.-фарм. журнал, 1992, 26, №3, 31]. Однако в литературе данные о биологической активности производных 1-гидроксиимидазола ограничены [Г.В.Никитина, М.С.Певзнер. Химия гетероцикл. соединений, 1993, 147; L.М.Junker, J.Clardy, Antimicrob. Agents Chemother., 2007513582].
Изучение биологической активности показало, что оксим: (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1) обладает антиаритмической активностью.
50
Для заявляемого соединения (1) была определена острая токсичность и антиаритмическая активность. Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах массой 18-22 г при пероральном введении в дозах от 200 мг/кг до 3000 мг/кг. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л: Государственное издательство медицинской литературы, 1963]. LD составила более 1500 мг/кг. По параметрам токсичности его можно отнести к 3 классу умеренно токсичных соединений.
Преимущества перед препаратом сравнения (аллапинин):
- низкая токсичность;
- больший терапевтический индекс;
- простой технологичный способ получения заявляемого соединения в одну стадию из доступного 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
12
13
3
2
6
3
Ar
Ar
-1
1
Пример 1. (1-Гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1). К раствору 0.21 г (3 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина в 5 мл метанола прибавляют при перемешивании 0.11 г (2.78 ммолей) гидроксида натрия в 3 мл воды. К полученной суспензии прибавляют раствор 0.216 г (1 ммоль) 1-гидрокси-2-бензоил-4,5-диметилимидазола (2) в 10 мл метанола и кипятят при перемешивании 3 часа. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, водой и эфиром. Получают 0.16 г (70%) белого кристаллического осадка, т.пл. 265°С (с разл.). Найдено (%): С 62.02; Н 5.60; N, 18.35. CHNO. Вычислено (%): С 62.34; Н 5.63; N 18.18. ИК-спектр, ν/см: 1430, 1207, 1005, 936, 923, 778, 699. Спектр ЯМР Н в ДМСО-d, 5, м.д.: 1.98. 2.06, 2.10 (6Н, с, 4,5-СН), 7.33-7.45 (3Н, м, H-3,4,5), 7.45-7.52 (2Н, м, H-2,6), 12.20 (1Н, уш.с, ОН).
Пример 2. Изучение антиаритмической активности (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксима (1)
00
00
2
2
Опыты проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс массой 190-220 г. Опыты проводились в одно и то же время с 9 до 12. Для выполнения исследований животных разделяли на группы по 10 особей в каждой. Изучение антиаритмической активности агента проводили при внутривенном введении агента в дозах 3,5 и 0,35 мг/кг за минуту до введения аритмогена. Аритмию вызывали путем однократного введения в бедренную вену 10% раствора CaCl в дозе 250 мг/кг или адреналина гидрохлорида (АГ) в дозе 0,3 мг/кг. Данные дозы CaCl и АГ являются летальными для крыс в 100% случаях. В качестве препарата сравнения использовали аллапинин.
Запись ЭКГ производилась в течение 10 мин. ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении на приборе фирмы «LabLinc V» model v75-11. Оценивали длительность интервалов RR, PQ, QRS, QT, зубца Р; амплитуду зубцов Р, Т, R. Обработка данных велась программой "Statistica 6.0", используя параметрический анализ Стьюдента. В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка. Полученные данные представлены в таблице.
Таблица
Антиаритмическая активность (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил) (фенил)метаноноксима (1)
Соединение, мг/кг
ЛД<sub>50</sub> мг/кг
ЭД<sub>50</sub>, мг/кг
ТИ
CaCl<sub>2</sub> аритмия
адреналовая аритмия
(1)
>1500
0.35
Нет эффекта
>4285
аллапинин
70
0,3
0,3
233.3
Из данных таблицы видно, что введение заявляемого соединения в дозе 0.35 мг/кг на фоне хлорид кальциевой аритмии в 50% случаях блокирует развитие аритмии так же, как и его эталон сравнения аллапинин.
Введение заявляемого соединения в дозе 3.5 мг/кг блокирует развитие аритмии у 100% исследуемых животных.
На модели адреналовой аритмии соединение (1) не предотвращает ее развития.
50
50
Заявляемое соединение (1) на модели хлорид кальциевой аритмии существенно превосходит эталон сравнения аллапинин в положительную сторону по параметрам токсичности и терапевтического индекса (ТИ)=ЛД/ЭД.
Таким образом, заявляемое соединение (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1) обладает антиаритмической активностью.