УСТРОЙСТВО ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ДЕКСТРОМЕТОРФАНА
DEXTROMETHORPHAN TRANSDERMAL DELIVERY DEVICE

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001]   Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США № 62/568028, поданной 4 октября 2017 г., и № 62/680182, поданной 4 июня 2018 г., содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
[002]   В различных вариантах осуществления изобретения данное изобретение в целом относится к устройствам для трансдермальной доставки, содержащим декстрометорфан, и к способам их приготовления и применения, например, для применения при лечении заболевания или расстройства, такого как неврологическое заболевание.
Предшествующий уровень техники
[003]   Препарат NUEDEXTA в капсулах (декстрометорфана гидробромид и хинидина сульфат), 20 мг/10 мг, представляет собой комбинированный препарат, содержащий декстрометорфана гидробромид (неконкурентный антагонист N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора и агонист рецепторов сигма-1) и хинидина сульфат (ингибитор CYP450 2D6). Этот препарат показан для лечения псевдобульбарного аффекта (ПБА). Декстрометорфана гидробромид является фармакологически активным ингредиентом препарата NUEDEXTA, который действует на центральную нервную систему (ЦНС). Хинидина сульфат является специфическим ингибитором CYP2D6-зависимого окислительного метаболизма и применяется в препарате NUEDEXTA для улучшения системной биодоступности декстрометорфана.
[004]   Рекомендуемая начальная доза капсул NUEDEXTA (декстрометорфана гидробромид и хинидина сульфат), 20 мг/10 мг – одна капсула в сутки перорально в течение первых семи суток терапии. На восьмые сутки терапии и после этого суточная доза должна составлять одну капсулу каждые 12 часов, всего две капсулы в сутки. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, так как у некоторых пациентов происходит спонтанное улучшение ПБА.
[005]   Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 3 % и в два раза больше, чем при приеме плацебо) у пациентов, принимающих NUEDEXTA, в порядке убывания, являются диарея, головокружение, кашель, рвота, астения, периферический отек, инфекция мочевыводящих путей, грипп, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и метеоризм. При применении отдельных компонентов декстрометорфана были зарегистрированы следующие побочные реакции: сонливость, головокружение, нервозность или беспокойство, тошнота, рвота и боль в животе.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[006]   В различных вариантах осуществления изобретения данное изобретение относится к новым устройствам для трансдермальной доставки, которые содержат декстрометорфан, фармацевтическим композициям, которые содержат декстрометорфан, и способам трансдермального введения декстрометорфана. Устройства для трансдермальной доставки, фармацевтические композиции и способы, описанные в данном документе, имеют лечебную эффективность при лечении различных заболеваний и расстройств, таких как неврологические заболевания или расстройства (например, ПБА).
[007]   Устройства для трансдермальной доставки, описанные в данном документе, являются новыми в различных аспектах. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может характеризоваться конструкцией пластыря, например, имеющего адгезивный слой и резервуарный слой. Как правило, резервуарный слой может содержать концентрацию декстрометорфана по меньшей мере 10 % масс. резервуарного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может характеризоваться адгезивным слоем, содержащим смесь двух адгезивов, такую как смесь акрилатного адгезива и силиконового адгезива. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может характеризоваться наличием, например, усилителя чрескожного проникновения, который может обеспечивать более интенсивный поток по сравнению с другим эквивалентным устройством для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может характеризоваться наличием определенных специфических профилей высвобождения, таких как профили потока in vitro при тестировании с использованием кожи трупа человека и/или профилей высвобождения in vivo. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, устройство трансдермальной доставки может быть выполнено для обеспечения одного или более профилей высвобождения in vitro и/или одного или более фармакокинетических (ФК) профилей, описанных в данном документе, для пользователя. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может обеспечивать фармакокинетический (PK) профиль с фармацевтически эффективной концентрацией декстрометорфана в плазме у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта, имеющего ПБА), в течение требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может быть выполнено для применения один раз в сутки, например, для обеспечения суточной дозы декстрометорфана от около 2 до около 50 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может быть выполнено для применения один раз по меньшей мере в одни сутки, например, один раз в двое суток или более (например, один раз в неделю), или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю, например, для обеспечения суточной дозы декстрометорфана от около 2 до около 50 мг. Любые из этих отличительных признаков/аспектов могут быть объединены с другими, и такие комбинации специально предусмотрены настоящим изобретением.
[008]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может содержать адгезивный слой, содержащий адгезив, который необязательно содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, в количестве от около 2 % масс. до около 12 % масс. адгезивного слоя; и резервуарный слой, содержащий декстрометорфан в количестве по меньшей мере 10 % масс. (например, от около 20 % масс. до около 60 % масс.) резервуарного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может содержать адгезивный слой, содержащий декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, содержащем акрилатный адгезив и силиконовый адгезив, при этом массовое соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву может составлять, например, от около 20:1 до около 1:20. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может содержать адгезивный слой, содержащий декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, при этом адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения, например, в количестве, обеспечивающем среднее совокупное значение проникновения декстрометорфана через 24 часа после применения по меньшей мере на 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
[009]   В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу введения декстрометорфана нуждающемуся в этом субъекту (например, человеку). В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает применение устройства для трансдермальной доставки на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения такое применение приводит к одному или более фармакокинетическим профилям, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки имеет такую характеристику потока, что при трансдермальном введении субъекту доставляется декстрометорфан в количестве от около 2 мг/сутки до около 50 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит адгезивный слой, при этом адгезивный слой содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, и усилитель чрескожного проникновения, причем усилитель чрескожного проникновения находится в таком количестве, что его применение обеспечивает среднее совокупное значение проникновения декстрометорфана через 24 часа после применения по меньшей мере на 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют один раз по меньшей мере в одни сутки, например, один раз в неделю, два раза в неделю или три раза в неделю.
[0010]   В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства (например, неврологического заболевания или расстройства, такого как ПБА) у нуждающегося в этом субъекта (например, у человека). В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего декстрометорфан, на коже субъекта, при этом применение приводит к одному или более фармакокинетическим профилям, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют один раз по меньшей мере в одни сутки, например, один раз в неделю, два раза в неделю или три раза в неделю.
[0011]   Способы, описанные в данном документе, не ограничены конкретным субъектом или конкретным классом субъектов. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект характеризуется как быстрый метаболизатор (субъект с высокой скоростью метаболизма). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект характеризуется как медленный метаболизатор (субъект с низкой скоростью метаболизма). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят совместно ингибитор CYP2D6. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят совместно хинидин. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту вводят совместно ингибитор CYP2D6, такой как хинидин, бупропион и т. д. Тем не менее, в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, субъект не страдает от кашля и/или не нуждается в противокашлевом препарате.
[0012]   В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, описанные в настоящем документе, могут дополнительно включать введение субъекту действующего вещества, отличного от декстрометорфана. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение субъекту антидепрессанта. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в настоящем документе, дополнительно включает введение субъекту одного или более дополнительных действующих веществ, выбранных из группы, содержащей: амлодипин, капсаициноид (например, капсаицин или его сложный эфир), опиоидный агонист (например, μ-опиатный анальгетик (например, трамадол)), аденозинергический агонист, 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)-фенол, габапентин и их фармацевтически приемлемые соли. Эти дополнительные вещества могут быть введены одновременно или последовательно, одним и тем же или различным путем.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР
[0013]   На фиг. 1 представлены графики, показывающие результаты исследования потока in vitro для устройства для трансдермальной доставки с составами А и В с различными адгезивами, при этом поток декстрометорфана (DXM) из пластыря с составом А (акрилатный адгезив) показан вверху с более быстрым потоком, чем из пластыря с составом B (силиконовый адгезив).
[0014]   На фиг. 2 представлены графики, показывающие результаты исследования потока in vitro для пластырей с составами C1-C3, которые содержат различные соотношения силиконового адгезива и акрилового адгезива, 54:46 (по центру), 18:92 (внизу) и 9:91 (вверху).
[0015]   На фиг. 3 представлены графики, показывающие влияние усилителя чрескожного проникновения (изопропилмиристат, IPM) на поток in vitro: 10% IPM (вверху), 7,7% IPM (по центру) и 0% IPM (внизу).
[0016]   На фиг. 4А показана концентрация декстрометорфана в плазме в течение 96 часов для клинического исследования на людях, сравнивая эффект введения декстрометорфана (DXM) из трансдермального пластыря (тест А) на протяжении 24 часов и перорального приема препарата Neudexta (20 мг DXM/10 мг хинидина) (эталон B) два раза в сутки. На фиг. 4B показана концентрация в плазме метаболита декстрорфана в течение 96 часов для того же исследования. Для фиг. 4А и 4В, как тестовое, так и контрольное введение были выполнены субъекту натощак. Концентрации в плазме относятся к средним концентрациям в плазме с N = 16.
[0017]   На фиг. 5 показана многослойная конструкция пластыря. Верхний слой представляет собой контактирующий с кожей адгезивный слой, средний слой представляет собой резервуарный слой, а нижний слой представляет собой защитный слой или адгезивный слой, который может быть таким же или отличаться от верхнего слоя.
2
2
2
[0018]   На фиг. 6А и 6В показаны смоделированные концентрации декстрометорфана в плазме в динамике по времени после назначения трансдермальных пластырей с DXM, 45 см (фиг. 6A), 60 cм(фиг. 6B), или пластыря 90 cм (фиг. 6В), один раз в сутки в течение 7 суток. Также показана для сравнения концентрация декстрометорфана (DM) в плазме в динамике по времени после перорального приема препарата Neudexta (20 мг DXM/10 мг хинидина) два раза в сутки в течение 7 суток.
2
2
2
[0019]   На фиг. 6С и 6D показаны смоделированные концентрации декстрорфана (Dor) в плазме в динамике по времени после назначения трансдермальных пластырей с DXM, 45 см (фиг. 6С), 60 cм(фиг. 6D), или пластыря 90 cм (фиг. 6D), один раз в сутки в течение 7 суток. Также показана для сравнения концентрация декстрорфана в плазме в динамике по времени после перорального приема препарата Neudexta (20 мг DXM/10 мг хинидина) два раза в сутки в течение 7 суток.
[0020]   На фиг. 7 показана двухзонная конструкция пластыря.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0021]   Непредсказуемость трансдермального введения является печально известной. Из опыта изобретателя тестостерон может доставляться трансдермально без усилителя со скоростью на три порядка выше, чем для бета-эстрадиола. Структурно и по расчетам логарифма коэффициента распределения вещества (LogP) эти соединения являются очень похожими, так что эту разницу нельзя было предвидеть. См. предварительную заявку на патент США № 62/568 028, поданную 4 октября 2017 года, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте.
[0022]   Декстрометорфан (DXM) применяли перорально для лечения неврологических расстройств, таких как псевдобульбарный аффект (ПБА), эмоциональная лабильность, возбуждение при болезни Альцгеймера, большое депрессивное расстройство, резистентное к лечению расстройство, при лечении боли, других расстройств ЦНС и тому подобном. Но для обеспечения эффективности, он должен доставляться с веществом, которое конкурентно ингибирует фермент печени цитохром P450 2D6 (CYP2D6). Это, в частности, предполагает, что его вводят совместно с хинидином. В противном случае имеет место слишком малая обработка пищи ферментами при участии печени. В патенте США 6 335 030 B1 описаны некоторые примеры пластырей, которые содержат декстрометорфан. Фармакокинетические данные о трансдермальном введении декстрометорфана были неизвестны.
[0023]   Как подробно описано в данном документе, настоящее изобретение прежде всего показывает, что декстрометорфан может доставляться трансдермально в терапевтически эффективном количестве. Трансдермальная доставка декстрометорфана может быть преимущественной во многих различных аспектах. Например, поскольку трансдермальный путь позволяет избежать метаболизма первого прохождения (инактивации в печени до попадания в системный кровоток), устройства для трансдермальной доставки, описанные в данном документе, могут назначаться для достижения терапевтически эффективной концентрации в плазме независимо от того, вводится ли совместно ингибитор CYP2D6, такой как хинидин. Таким образом, устройство и способы для трансдермальной доставки, описанные в данном документе, могут назначаться для трансдермальной доставки декстрометорфана субъектам, которые, например, являются чувствительными к ингибиторам CYP2D6, или не переносят их, таким как хинин (например, имеют один или более побочных эффектов, связанных с хинидином, или им вводят совместно лекарственное средство, метаболизм которого зависит от ингибиторов CYP2D6, таких как хинидин). Кроме того, устройство и способы для трансдермальной доставки, описанные в данном документе, могут быть удобно применены для доставки декстрометорфана субъекту без учета, например, с предварительным определением или без него, является ли субъект медленным метаболизатором, промежуточным метаболизатором или быстрым метаболизатором декстрометорфана. Для краткости, как используется в данном документе, если иное не очевидно из контекста, термины медленный метаболизатор (PM), промежуточный метаболизатор (IM) или быстрый метаболизатор (EM) относятся к способности субъекта метаболизировать декстрометорфан. Отнесение субъекта к категории PM, IM или EM (альтернативно обозначенное как ультраметаболизаторы или ультрабыстрые метаболизаторы, или UM, ultrarapid metabolizers), является известным в данной области. См., например, Treducu A.L.D. et al. Frontiers in Pharmacology, vol. 9, Article 305 (апрель 2018 г.), в которой на основании генотипа субъекты назначаются в качестве UM, если они содержат «≥ 3 копий генов нормальной функции»).
1/2
[0024]   Кроме того, вопреки ожиданиям, применение устройств для трансдермальной доставки, описанных в данном документе, может обеспечить более длительное T декстрометорфана, пониженное количество метаболита (о чем свидетельствует более высокое соотношение декстрометорфана к декстрорфану) и/или более низкое отношение пик-впадина, при сравнении с соответствующими параметрами, наблюдаемыми при пероральном приеме препарата Neudexta. Эти характеристики могут обеспечить превосходный клинический опыт по сравнению, например, с препаратом Neudexta, при обеспечении более точного дозирования, менее частого дозирования и уменьшенного потенциала для побочных эффектов. Устройства для трансдермальной доставки в данном документе также могут быть выполнены в виде суточного пластыря, 2-суточного пластыря, 3-суточного пластыря, 4-суточного пластыря, 5-суточного пластыря, 6-суточного пластыря или 7-суточного пластыря, который подходит для частоты дозирования в диапазоне от одного раза в сутки до одного раза в неделю, например, один раз в течение более 24 часов, более 36 часов, более 48 часов и т. д., или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю. Таким образом, использование устройств для трансдермальной доставки, описанных в данном документе, может обеспечить улучшенное соблюдение пациентом режима и схемы лечения по меньшей мере за счет отказа от режима приема препарата Neudexta два раза в сутки.
Устройство для трансдермальной доставки, содержащее декстрометорфан
[0025]   Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к новым устройствам для трансдермальной доставки, содержащим декстрометорфан.
[0026]   В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в данном документе, могут быть использованы различные конструкции пластырей. Устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе, как правило, содержит защитный слой, адгезивный слой (например, лекарственное средство в адгезивном слое), который является контактирующим с кожей слоем при использовании, и, при необходимости, резервуарный слой. Адгезивный слой, как правило, содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве (например, гомогенно диспергированный, который также включает растворенный), предпочтительно в чувствительном к давлению адгезиве. В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в данном документе, может использоваться более чем один адгезивный слой. Адгезивный слой, как правило, составляется таким образом, что устройство для трансдермальной доставки может прилипать к коже пользователя в течение требуемого периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки способно непрерывно прилипать к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.
[0027]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь с лекарственным средством в адгезиве (DIA). В некоторых вариантах осуществления изобретения пластырь DIA представляет собой однослойный пластырь, например, один слой содержит декстрометорфан, гомогенно диспергированный в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления изобретения пластырь DIA представляет собой многослойный пластырь. Например, в пластырь могут быть включены два слоя с лекарственным средством в адгезиве, которые при необходимости являются разделенными мембраной, например мембраной, регулирующей скорость, или резервуарным слоем. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из слоев с лекарственным средством в адгезиве может представлять собой резервуарный слой, например, с более высокой концентрацией декстрометорфана, чем другой слой. В некоторых вариантах осуществления изобретения два слоя с лекарственным средством в адгезиве могут образовывать резервуарный слой.
[0028]   В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в данном документе, также может быть использованы конструкция пластыря в виде «лекарственное средство в резервуаре» (DIR). В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой и адгезивный слой могут быть наслоены друг на друга или разделены, например, регулирующей скорость мембраной. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой, такой как лекарственная матрица, может быть наслоен на адгезивный слой. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что такой адгезивный слой также может содержать определенное количество лекарственного средства, например, посредством равновесия.
[0029]   В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в данном документе, также могут быть использованы другие конструкции пластырей. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может представлять собой активный пластырь, такой как пластырь для ионофореза. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может представлять собой минимально инвазивный пластырь, такой как пластырь на основе микроигл.
[0030]   Устройство для трансдермальной доставки может содержать декстрометорфан в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с другим лекарственным средством. Если явно не противоречит, в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, декстрометорфан может быть единственным лекарственным средством в устройстве для трансдермальной доставки. Декстрометорфан может находиться в различных формах, например, в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. Используемые в данном документе термины массовый процент, концентрация, поток и т. д. в отношении декстрометорфана следует понимать как общее количество декстрометорфана, измеренное и/или рассчитанное со значением, выраженным в эквивалентном значении для основания декстрометорфана. Кроме того, все массовые проценты, если иное не очевидно из контекста, должны относиться к массовому проценту на основе конечного состава (например, конечного адгезивного слоя или резервуарного слоя и т. д.) или устройства для трансдермальной доставки, в зависимости от конкретного случая. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, декстрометорфан может существовать в форме его свободного основания, за исключением того, что он может протонироваться посредством равновесия с другим ингредиентом (ингредиентами). Например, в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, устройство для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть получены путем смешивания прямо или косвенно указанного количества основания декстрометорфана с другими ингредиентами.
3
3
3
3
[0031]   В любом из описанных в данном документе вариантов осуществления изобретения декстрометорфан в устройстве для трансдермальной доставки может быть частично или полностью заменен дейтерированным декстрометорфаном, например, аналогом d3 (O-CD, или N-CD) или аналогом d6 (N-CD, O-CD), см., например, пункты 1 и 17 патента США 7973049, содержание которого полностью включено посредством ссылки. Очевидно, что в таких вариантах осуществления изобретения способы, использующие пластыри с дейтерированным декстрометорфаном, будут предоставлять пользователю дейтерированный декстрометорфан. Используемый в данном документе термин «дейтерированный декстрометорфан» относится к соединению, полученному в результате замещения одного или более атомов водорода декстрометорфана дейтерием, в результате чего в каждом замещенном положении содержание дейтерия выше естественного содержания, то есть замещенное положение обогащено дейтерием. В некоторых вариантах осуществления изобретения дейтерированный декстрометорфан имеет по меньшей мере одно положение с дейтерием, обогащенным до по меньшей мере 10 % дейтерия, по меньшей мере 50 % дейтерия, по меньшей мере 90 % дейтерия, по меньшей мере 95 % дейтерия или по меньшей мере 98 % дейтерия. В любом из описанных в данном документе вариантов осуществления изобретения декстрометорфан в устройстве для трансдермальной доставки также может быть частично или полностью замещен аналогом декстрометорфана, таким как фторированный декстрометорфан или проникаемое в кожу пролекарство декстрометорфана и т. д.
[0032]   Адгезивный слой, как правило, содержит чувствительный к давлению адгезив (PSA). Полезные характеристики для чувствительного к давлению адгезива включают адекватную липкость, хорошую адгезию и когезионную прочность. Другие полезные свойства включают биосовместимость (такие, например, свойства как нераздражающие, несенсибилизирующие, нетоксичные), совместимость составов, совместимость с системами доставки и тому подобное. Подходящие чувствительные к давлению адгезивы включают, например, полиакрилаты, полиакриловые эфиры, силиконы, полиизобутилены и тому подобное.
[0033]   PSA, как правило, являются известными в данной области. См., например, Tan et al., Pharm Sci & Tech Today, 2:60-69 (1999). Неограничивающие полезные PSA включают полиизобутилены (PIB), силиконовые полимеры, акрилатные сополимеры и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый адгезив, силикон-полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив содержит акрилатный сополимерный адгезив. Неограничивающие применимые акрилатные сополимеры включают, например, акриловые чувствительные к давлению адгезивы, такие как полиакрилатный винилацетатный сополимер, например, Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-4098, Duro-Tak 87-4287 или Duro-Tak 87-2516, Duro-Tak 87-2852 или Duro-Tak 87-2194), которые производятся компанией Henkel Adhesives. PIB представляют собой эластомерные полимеры, которые, как правило, используются в PSA как в качестве полимеров на первичной основе, так и в качестве веществ, повышающих клейкость. PIB являются гомополимерами изобутилена и имеют правильную структуру углерод-водородного каркаса исключительно с терминальной ненасыщенностью. Неограничивающие применимые PIB включают те, которые продаются под торговым наименованием Oppanol от компании BASF. Силиконовые полимеры представляют собой высокомолекулярный полидиметилсилоксан, который содержит остаточные силанольные функциональные группы (SiOH) на концах полимерных цепей. Неограничивающие пригодные силиконовые PSA для применения в фармацевтическом производстве включают те, которые поставляются от компании Dow Corning Corporation, например, под торговым названием BIO-PSA, например, BIO-7-4202. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой имеет толщину от около 0,1 мил (2,54 мкм) до около 10 мил (254 мкм), например, от около 1,5 мил (38,1 мкм) до около 10 мил (254 мкм), (например, от около 1,5 мил (38,1 мкм) до около 2 мил (50,8 мкм)).
[0034]   В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящие адгезивы включают, например, следующие силиконовые адгезивы от компании Dow Corning: BIO-PSA 7-410X, BIO-PSA 7-420X, BIO-PSA 7-430X, BIO-PSA 7-440X, BIO-PSA 7-450X, BIO-PSA 7-460X и BIO-PSA термоплавкий адгезив. В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящие адгезивы включают, например, следующие адгезивы на основе полиакрилатного/полиакрилового эфира от компании Henkel Adhesives: Duro-Tak 87-900A, 87-9301, 87-4098, 87-2510, 87-2287, 87-4287, 87-2516, 87-2074, 87-235A, 87-2353, 87-2852, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2194, 87-2196, 87-6908, 387-2510, 387-2287, 387-2516, 387-2353, 387-2051, 387-2051 и 387-2054, GELVA GMS 3083, 3253, 788 и 9073. Они могут, например, иметь гидрокси-функциональные группы, карбоксильные группы, гидроксильные и карбоксильные группы или не иметь функциональных групп (в качестве активных, как и вышеупомянутые). Они могут, например, содержать винилацетатный мономер, или не содержать его.
[0035]   Как правило, устройство для трансдермальной доставки (например, пластырь DIA) поддерживается защитным слоем, таким как непроницаемая защитная пленка, и адгезивная поверхность защищена защитным покрытием перед использованием. В качестве защитного слоя для устройства для трансдермальной доставки могут быть использованы различные материалы. Как правило, защитный слой является непроницаемым. Например, защитный слой может состоять из непроницаемых полимерных пленок, таких как полиэфирные (ПЭТ) или полиэтиленовые (ПЭ) пленки. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитный слой может содержать сложный полиэфир, такой как Scotchpak 9736 или Scotchpak 1012, полиуретановую пленку, такую как Scotchpak 9701, или полиэтиленовую пленку, такую как CoTran 9720. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитный слой является частью покрытия и может представлять собой нетканый материал, полиуретановую пленку или другим податливый материал для обеспечения гибкости и лучшего износа.
[0036]   Для настоящего изобретения защитное покрытие может быть изготовлена в требуемом размере. Защитное покрытие может состоять из полиэфирной пленки с силиконовым или фторполимерным покрытием. Защитное покрытие защищает устройство для трансдермальной доставки во время хранения и снимается перед его использованием. Защитные покрытия с силиконовым покрытием включают те, которые производятся компаниями Mylan Corporation, Loparex Corporation и 3M Drug Delivery Systems. Защитные покрытия с фторполимерным покрытием включают те, которые производятся и поставляются компаниями 3M Drug Delivery Systems и Loparex. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитное покрытие содержит 3M ScotchPak 9744 или Scotchpak 1022.
th
[0037]   Устройства для трансдермальной доставки, описанные в данном документе, могут также при необходимости содержать другие подходящие вспомогательные вещества, такие как увлажнители, пластификаторы, антиоксиданты, уменьшающие раздражения вещества, гелеобразующие вещества, ингибиторы кристаллизации, модификаторы высвобождения лекарственного средства и т. д. Эти вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники, и их можно найти, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients (7ed. 2012), полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения также может быть включен в устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе, дополнительный активный ингредиент (ингредиенты).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0038]   Устройства для трансдермальной доставки (например, пластыри DIA), описанные в данном документе, могут иметь разные размеры (размеры пластырей) в зависимости от их применения. Как правило, размеры пластыря могут составлять от около 5 см до около 300 см (например, около 5 см, около 10 см, около 20 см, около 30 см, около 40 см, около 50 см, около 60 см, около 80 см, около 100 см, около 120 см, около 150 см, около 200 см или любые диапазоны между указанными значениями), например, от около 10 см до около 100 см.
2
[0039]   При нанесении устройств для трансдермальной доставки (например, пластырей DIA), описанных в данном документе, на кожу субъекта вся адгезивная поверхность теоретически может вступать в контакт с кожей. Таким образом, площадь адгезивной поверхности определяет площадь контакта с кожей, которая также упоминается в данном документе как площадь активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивная поверхность является единственной поверхностью устройства для трансдермальной доставки, которая контактирует с кожей при нанесении, и площадь активной поверхности является такой же, как и площадь адгезивной поверхности. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивная поверхность и одна или более других поверхностей устройства для трансдермальной доставки находятся в контакте с кожей при нанесении, и вся площадь контакта с кожей является площадью активной поверхности. В типичном пластыре DIA размер пластыря является таким же, как и площадь активной поверхности. Если иное не очевидно из контекста, единицу «/см» следует понимать в расчете на квадратный сантиметр площади активной поверхности, как определено в данном документе.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0040]   Площадь активной поверхности может определять дозы лекарственного средства для доставки. Как правило, площадь активной поверхности может составлять от около 5 см до около 300 см (например, около 5 см, около 10 см, около 20 см, около 30 см, около 40 см, около 50 см, около 60 см, около 80 см, около 100 см, около 120 см, около 150 см, около 200 см или любые диапазоны между указанными значениями), например, от около 10 см до около 100 см.
[0041]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе, может быть выполнено с возможностью предоставления пользователю декстрометорфана по меньшей мере от около 2 мг/сутки (например, от около 2 мг/сутки до около 50 мг/сутки) в течение периода времени 1 сутки или более, например, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток или 7 суток. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью трансдермальной доставки декстрометорфана пользователю в количестве от около 5 мг/сутки до около 50 мг/сутки (например, около 5 мг/сутки, около 10 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 30 мг/сутки, около 40 мг/сутки, около 50 мг/сутки или в любых диапазонах между указанными значениями) в течение 1 суток или более (например, 1,5 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток или в любых диапазонах между указанными значениями).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0042]   Общее содержание декстрометорфана в устройстве для трансдермальной доставки может быть отрегулировано на основе требуемой общей дозы. Как правило, общее содержание декстрометорфана превышает 0,5 мг/см (например по меньшей мере 2 мг/см, по меньшей мере 3 мг/см, по меньшей мере 4 мг/см, по меньшей мере 5 мг/см, по меньшей мере 6 мг/см и т. д.). Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может иметь общее содержание декстрометорфана от около 0,5 мг/см до около 8 мг/см, например от около 2 мг/см до около 6 мг/см (например, около 2 мг/см, около 3 мг/см, около 4 мг/см, около 5 мг/см, около 6 мг/см или в пределах любых диапазонов между указанными значениями). В данном контексте общее содержание декстрометорфана в пластыре может быть рассчитано путем деления общего количества декстрометорфана в пластыре на площадь активной поверхности пластыря.
Устройство для трансдермальной доставки (TDD) с резервуарным слоем
[0043]   В некоторых вариантах осуществления изобретения в устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе, может быть включен резервуарный слой. Например, для высоких суточных доз и/или применения в течение продолжительного периода времени (например, 1 сутки или более) резервуарный слой может обеспечить пользователю более устойчивый поток декстрометорфана.
[0044]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит адгезивный слой, содержащий адгезив, и резервуарный слой, содержащий декстрометорфан. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой при необходимости содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой не содержит декстрометорфан, если не принимать во внимание равновесие с резервуарным слоем. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой содержит декстрометорфан в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой и адгезивный слой представляют собой один и тот же слой. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой расположен между адгезивным слоем и защитным слоем. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой может быть расположен между двумя адгезивными слоями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения два адгезивных слоя могут иметь одинаковые ингредиенты с одинаковыми концентрациями, а в некоторых вариантах осуществления изобретения также могут иметь одинаковую толщину. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения два адгезивных слоя могут иметь разные ингредиенты или одинаковые ингредиенты с разными концентрациями, или же иметь разную толщину и т. д. Приводимая в качестве примера конфигурация показана на фиг. 3, где адгезивный слой представляет собой верхний слой, а защитный слой или адгезивный слой, который может быть таким же или отличным от верхнего слоя, является нижним слоем, а резервуарный слой является средним слоем.
[0045]   В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой отделен от адгезивного слоя мембраной, например мембраной, регулирующей скорость, такой как микропористая мембрана. Резервуарный слой предпочтительно содержит адгезив; однако другие конструкции слоя резервуарного слоя также подходят, когда они совместимы с адгезивным слоем и защитным слоем. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой может представлять собой тканый/нетканый материал, насыщенный декстрометорфаном, или содержащий декстрометорфан, диспергированный в другом подходящем носителе/основании.
[0046]   Декстрометорфан может содержаться в адгезивном слое и резервуарном слое в различных концентрациях. Как правило, концентрация декстрометорфана в резервуарном слое выше, чем в адгезивном слое. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой может содержать декстрометорфан в количестве от около 2 % до около 12 % (например, около 2 %, около 4 %, около 6 %, около 8 %, около 10 %, около 12 % или в любом диапазоне между указанными значениями) по массе адгезивного слоя; тогда как резервуарный слой может содержать декстрометорфан в количестве около 20 % или более, например, около 30 % или более, около 40 % или более, около 50 % или более, например, от около 20 % до около 60 %, от около 30 % до около 50 % масс. резервуарного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит декстрометорфан в количестве от около 6 % до около 12 % (например, около 6 %, около 7 %, около 8 %, около 9 %, около 10 %, около 11 %, около 12 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит декстрометорфан при концентрации насыщения в адгезиве или около нее, например, около 10 % масс. в акрилатном адгезиве. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой содержит декстрометорфан выше концентрации насыщения в адгезиве. Другими словами, декстрометорфан в резервуарном слое перенасыщен и поэтому может включать твердый декстрометорфан, который может служить в качестве депо лекарственного средства.
[0047]   Подходящие адгезивы для адгезивного слоя и резервуарного слоя, в зависимости от конкретного случая, включают любые из описанных в данном документе, предпочтительно чувствительные к давлению адгезивы. Адгезивы, включенные в адгезивный слой и резервуарный слой, могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивы, включенные в адгезивный слой и резервуарный слой, являются одинаковыми, например, адгезивы на основе акрилата. Другие пригодные адгезивы включают полиизобутиленовый адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив (например, полиакрилатный винилацетатный сополимер, такой как Duro-Tak 87-2287) или их комбинацию. В любом из описанных в данном документе вариантов осуществления изобретения адгезивный слой может быть выполнен с возможностью приклеивания на длительное время к коже пользователя в течение по меньшей мере 1 суток (например, по меньшей мере 2 суток, по меньшей мере 3 суток, по меньшей мере 4 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 6 суток, по меньшей мере 7 суток).
[0048]   Адгезив (например, чувствительный к давлению адгезив), как правило, является основным ингредиентом для адгезивного слоя и резервуарного слоя (в зависимости от обстоятельств). Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит чувствительный к давлению адгезив в количестве от около 50 % до около 90 % масс. адгезивного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 60 % до около 85 % (например, около 60 %, около 70 %, около 75 %, около 80 %, около 85 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой может содержать чувствительный к давлению адгезив в количестве от около 20 % до около 80 % масс. резервуарного слоя. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 20 % до около 65 % (например, около 20 %, около 30 %, около 35 %, около 40 %, около 50 %, около 60 %, около 65 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе резервуарного слоя.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0049]   Подходящие размеры устройства для трансдермальной доставки описаны в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки имеет площадь активной поверхности от около 5 см до около 200 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки имеет площадь активной поверхности от около 10 см до около 150 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки имеет площадь активной поверхности от около 30 см до около 100 см (например, около 30 см, около 40 см, около 50 см, около 60 см, около 70 см, около 80 см, около 90 см, около 100 см или в любых диапазонах между указанными значениями).
[0050]   Адгезивный слой и резервуарный слой могут иметь различную толщину. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой имеет толщину от около 0,1 мил (2,54 мкм) до около 10 мил (254 мкм) (например, от около 0,5 мил (12,7 мкм) до около 10 мил (254 мкм), от около 1 мил (25,4 мкм) до около 10 мил (254 мкм)). В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой имеет толщину от около 0,1 мил (2,54 мкм) до около 10 мил (254 мкм), (например, от около 0,5 мил (12,7 мкм) до около 10 мил (254 мкм), от около 1 мил (25,4 мкм) до около 10 мил (254 мкм)).
12
18,
12
18,
[0051]   Также могут быть включены в адгезивный слой и резервуарный слой усилители чрескожного проникновения. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения, выбранный из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит изопропилмиристат. Аналогичным образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой содержит усилитель чрескожного проникновения, выбранный из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой содержит изопропилмиристат.
12
18,
[0052]   Для адгезивного слоя и резервуарного слоя могут быть использованы различные количества усилителей чрескожного проникновения. Как правило, усилитель чрескожного проникновения может присутствовать в количестве от около 2 % до около 15 % масс. адгезивного слоя или резервуарного слоя. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения усилитель чрескожного проникновения присутствует в количестве от около 6 % до около 12% (например, около 6 %, около 7 %, около 8 %, около 9 %, около 10 %, около 11 %, около 12 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения усилитель чрескожного проникновения присутствует в количестве от около 6 % до около 12 % (например, около 6 %, около 7 %, около 8 %, около 9 %, около 10 %, около 11 %, около 12 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе резервуарного слоя. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой и/или резервуарный слой также могут, по существу, не содержать усилитель чрескожного проникновения, выбранный из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации.
[0053]   В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой и/или резервуарный слой могут содержать вещество, выбранное из группы, содержащей: полимер винилпирролидон (например, сополимеры винилпирролидон-винилацетат), коллидон (например, Коллидон 30 LP, Коллидон 90 или Коллидон VA64), диоксид кремния, диоксид титана и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения вещество может присутствовать в количестве от около 2 % до около 20 % (например, около 2 %, около 2,5 %, около 3 %, около 4 %, около 5 %, около 6 %, около 10 % около 15 %, около 20 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя или резервуарного слоя. Не желая ограничиваться теорией, считается, что такие вещества могут улучшить когезионную прочность адгезивного слоя или резервуарного слоя. Кроме того, такие вещества могут иметь другие функции, такие как ингибирование кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой содержит вещество, которое является эффективным для улучшения когезионной прочности адгезивного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой содержит вещество, которое является эффективным для улучшения когезионной прочности резервуарного слоя.
[0054]   Следует отметить, что идентификационные характеристики ингредиентов, таких как адгезивы, усилители чрескожного проникновения, вещества и их количества, для адгезивного слоя и резервуарного слоя выбираются независимо, и могут быть одинаковыми или разными. Как правило, количества могут варьироваться, тогда как идентификационная характеристика может быть одинаковой. Толщина адгезивного слоя и резервуарного слоя также может быть одинаковой или разной.
Устройство для трансдермальной доставки со смесью адгезивов
[0055]   Как подробно описано в разделе «Примеры», изменение компонентов адгезива может влиять на характеристики потока устройства для трансдермальной доставки, содержащего декстрометорфан. В связи с этим в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также обеспечивает устройство для трансдермальной доставки, содержащее адгезивный слой, при этом адгезивный слой содержит два или более адгезивов. Как правило, адгезивный слой содержит декстрометорфан, диспергированный в двух или более адгезивах.
[0056]   В некоторых вариантах осуществления изобретения адгезивный слой может содержать смесь акрилатного сополимерного адгезива (например, Durotak 87-2287) и силиконового адгезива (например, BIO-7-4202) в различных соотношениях (например, массовое соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву находится в диапазоне от 1:20 до 20:1). В некоторых вариантах осуществления изобретения массовое соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву находится в диапазоне от около 10:1 до около 1:10 (например, около 10:1, около 4:1, около 1:1, около 1:4 или в любых диапазонах между указанными значениями). Другие ингредиенты и подходящие количества, которые могут быть необязательно включены в адгезивный слой, такие как усилители чрескожного проникновения, включают те, которые описаны в данном документе.
[0057]   Адгезивный слой с двумя или более адгезивами может быть включен/использован в любом устройстве для трансдермальной доставки, описанном в данном документе. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, содержащее резервуарный слой, описанное в данном документе, может иметь адгезивный слой со смесью акрилатного сополимерного адгезива (например, Durotak 87-2287) и силиконового адгезива (например, BIO-7-4202 ) в различных соотношениях.
Устройство для трансдермальной доставки с усилителем чрескожного проникновения
12
18,
[0058]   Усилители чрескожного проникновения (трансдермальные усилители) могут улучшать проникновение декстрометорфана через кожу и могут быть при необходимости включены в устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе. Могут быть включены различные усилители чрескожного проникновения. Неограничивающие пригодные усилители чрескожного проникновения включают, например, сульфоксиды (например, диметилсульфоксид, ДМСО), азоны (например, лаурокапрам), пирролидоны (например, 2-пирролидон, 2Р), спирты и алканолы (например, этанол или деканол), сложные эфиры, гликоли (например, пропиленгликоль (PG)), поверхностно-активные вещества (например, Tween 80), терпены и их комбинации. См., например, Williams et al., Adv Drug Deliv Rev. 27; 56 (5): 603-18 (2004 г.). В некоторых вариантах осуществления изобретения усилители чрескожного проникновения содержат одно или более соединений, выбранных из сульфоксидов, спиртов, алканолов, сложных эфиров, гликолей и поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения усилители чрескожного проникновения содержат одно или более соединений, выбранных из группы, содержащей: диметилсульфоксид (ДМСО), олеиновый спирт, олеил олеат, олеиновую кислоту, левулиновую кислоту, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, этанол и поверхностно-активные вещества, такие как твин 80. В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальное устройство может содержать одно или более соединений, выбранных из группы, содержащей: ДМСО, N-метил-2-пиролидон, азон, миристиновую кислоту, сесквитерпеновое масло, 4-децилоксазолидин-2-он, мочевину и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения усилитель чрескожного проникновения выбран из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения усилитель чрескожного проникновения представляет собой изопропилмиристат.
[0059]   Усилитель чрескожного проникновения, как правило, присутствует в количестве от около 1 % до около 25 % масс. адгезивного слоя, например, около 2 %, около 5 %, около 10 %, около 15 %, около 20 %, около 25 % или в любых диапазонах между указанными значениями по массе адгезивного слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальное устройство может, по существу, не содержать трансдермальный усилитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальное устройство по существу не содержит трансдермального усилитель, если количество любых потенциальных таких усилителей составляет около 20 % или менее, чем наименьшее количество, которое, как было показано, увеличивает трансдермальный поток на около 50 % или более.
[0060]   В некоторых вариантах осуществления изобретения усилитель чрескожного проникновения и его количество выбирают для обеспечения определенных улучшенных характеристик потока. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает устройство для трансдермальной доставки, содержащее адгезивный слой, содержащий декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, при этом адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения в количестве, обеспечивающем среднее совокупное значение проникновения декстрометорфана через 24 часа после применения по меньшей мере на около 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека. Термин «эквивалентное устройство для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения» следует понимать как контрольное устройство для трансдермальной доставки, в котором содержание усилителя чрескожного проникновения в адгезивном слое заменяется адгезивом, причем все остальные аспекты одинаковы. Например, устройство для трансдермальной доставки содержит адгезивный слой, содержащий 10 % масс. усилителя чрескожного проникновения и 10 % масс. декстрометорфана, диспергированного в 80 % масс. акрилатного адгезива, при этом иное эквивалентное устройство будет содержать соответствующий адгезивный слой с 10 % масс. декстрометорфана, диспергированного в 90 % масс. того же акрилатного адгезива, при всем этом все остальные аспекты двух устройств являются одинаковыми.
[0061]    Усилитель чрескожного проникновения и его количество также можно регулировать для достижения увеличения потока в различные моменты времени после применения. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения усилитель чрескожного проникновения находится в количестве, обеспечивающем одно или более из следующего: 1) среднее значение потока декстрометорфана от 8 часов до 24 часов после применения составляет по меньшей мере около 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанными значениями) выше, чем у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения; 2) среднее значение потока декстрометорфана от 4 часов до 8 часов после применения по меньшей мере около в 2 раза (например, около в 3 раза, около в 4 раза, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз или в любых диапазонах между указанными значениями) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения; и 3) среднее значение потока декстрометорфана от 0 часов до 4 часов после применения по меньшей мере около в 5 раз (например, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз, около в 20 раз или в любых диапазонах между указанным значением) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при испытаниях in vitro с использованием кожи трупа человека. Как подробно описано в примерах, в одном примере, когда количество усилителя проникновения, изопропилмиристата, увеличивается до около 10 % масс., значительное улучшение потока наблюдается даже в течение 4 часов после применения.
[0062]   Адгезивный слой с усилителем чрескожного проникновения может быть включен/использован в любом устройстве для трансдермальной доставки, описанном в данном документе. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, содержащее резервуарный слой, описанное в данном документе, может иметь адгезивный слой с усилителем чрескожного проникновения. Другие ингредиенты и подходящие количества, которые могут быть необязательно включены в адгезивный слой включают те, которые описаны в данном документе.
[0063]   В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может содержать адгезивный слой и резервуарный слой, причем адгезивный слой и резервуарный слой могут, например, содержать ингредиенты и количества, показанные в таблице ниже.
Ингредиенты адгезивного слоя
Пример
Типичное количество
Предпочтительное количество
Адгезив
Duro-Tak 287-2287
от около 65 % до около 85 %
от около 75 % до около 77,5 %
Лекарственное средство
Декстрометорфан в виде основания
от около 2 % до около 12 %
около 10 %
Усилитель проникновения
изопропилмиристат
от около 6 % до около 12 %
около 10 %
Другие
Коллидон, например, Коллидон VA64
от около 1 % до около 20 %
от около 2,5 % до около 5 %
Ингредиенты резервуарного слоя
Адгезив
Duro-Tak 287-2287
от около 20 % до около 70 %
от около 20 % до около 57,5 %
Лекарственное средство
Декстрометорфан в виде основания
от около 20 % до около 60 %
от около 30 % до около 50 %
Усилитель проникновения
изопропилмиристат
от около 6 % до около 12 %
около 10 %
Другие
Коллидон, например, Коллидон VA64
от около 1 % до около 20 %
от около 2,5 % до около 20 %
2
2
Все количества в таблице относятся к массовому проценту соответствующего слоя (на основе конечного состава), при этом общее количество каждого слоя составляет 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может иметь площадь активной поверхности около 60 см или более, например, около 70 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью предоставления пользователю декстрометорфана в количестве от около 15 мг/сутки до около 40 мг/сутки, например, около 15 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 25 мг/сутки, около 30 мг/сутки, около 35 мг/сутки, около 40 мг/сутки или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит декстрометорфан в количестве от около 50 мг до около 700 мг (например, около 50 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 300 мг, около 400 мг, около 500 мг, около 600 мг, около 700 мг или в любых диапазонах между указанными значениями). В некоторых вариантах осуществления изобретения резервуарный слой может быть расположен между двумя адгезивными слоями, которые могут быть одинаковыми или разными. Как правило, такое устройство для трансдермальной доставки также содержит защитный слой и защитное покрытие, которое защищает адгезивную поверхность перед использованием. Как правило, эти пластыри можно использовать для частоты дозирования менее одного раза в сутки, например, один раз в одни сутки или раз в двое суток или более, например, один раз в неделю или 2, 3, 4, 5 или 6 раз неделю, например, два раза в неделю.
[0064]   В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может содержать адгезивный слой, который может, например, содержать ингредиенты и количества, показанные в таблице ниже.
Ингредиенты адгезивного слоя
Пример
Типичное количество
Предпочтительное количество
Адгезив
Duro-Tak 287-2287
от около 65 % до около 85 %
около 80 %, или от около 75 % до около 77,5 %
Лекарственное средство
Декстрометорфан в виде основания
от около 2 % до около 12 %
около 10 %
Усилитель проникновения
изопропилмиристат
от около 6 % до около 12 %
около 10 %
Другие
Коллидон, например, Коллидон VA64
от 0 % до около 20 %
0 %, или от около 2,5 % до около 5 %
2
2
2
2
2
2
Все количества в таблице относятся к массовому проценту конечного состава адгезивного слоя, при этом общее количество составляет 100 %. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может иметь площадь активной поверхности около 10 см или более, например, около 30 см,около 45 см, около 60 см, около 75 см, около 90 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью предоставления пользователю декстрометорфана в количестве от около 15 мг/сутки до около 40 мг/сутки, например, около 15 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 25 мг/сутки, около 30 мг/сутки, около 35 мг/сутки, около 40 мг/сутки или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит декстрометорфан в количестве от около 5 мг до около 100 мг (например, около 15 мг, около 30 мг, около 45 мг, около 60 мг, около 90 мг или в любых диапазонах между указанными значениями). Как правило, такое устройство для трансдермальной доставки также содержит защитный слой и защитное покрытие, которое защищает адгезивную поверхность перед использованием. Как правило, эти пластыри можно использовать для частоты дозирования не менее одного раза в сутки, например, один раз в сутки или один раз в 12 часов и т. д.
Характеристики потока in vitro
2
2
2
2
2
2
2
2
[0065]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе, выполнено для обеспечения определенного профиля потока декстрометорфана in vitro, например, при тестировании с использованием кожи трупа человека. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения любое из устройств трансдермальной доставки, описанных в данном документе, может быть выполнено для обеспечения 1) среднего совокупного проникновения декстрометорфана по меньшей мере около 200 мкг/см (мкг относится к микрограммам) (например, от около 200 мкг/см до около 2000 мкг/см) через 24 часа после применения; и/или 2) среднее значение потока декстрометорфана составляет по меньшей мере около 5 мкг/см×ч (например, от около 5 мкг/см×ч до около 20 мкг/см×ч, от около 10 мкг/см×ч до около 18 мкг/см×ч) от 8 часов до 24 часов после применения, при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
2
2
2
2
2
2
2
[0066]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может трансдермально доставлять нуждающемуся в этом субъекту по меньшей мере около 200 мкг/см (например, от около 200 мкг/см до около 2000 мкг/см) в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено с такой характеристикой потока, что применение устройства для трансдермальной доставки у нуждающегося в этом субъекта трансдермально доставляет субъекту декстрометорфан в количестве от около 2 мг/сутки до около 50 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может трансдермально доставлять субъекту вещество в количестве от около 5 мг/сутки до около 50 мг/сутки (например, около 5 мг/сутки, около 10 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 30 мг/сутки, около 40 мг/сутки, около 50 мг/сутки или в любых диапазонах между указанными значениями) в течение 1 суток или более (например, 1,5 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток , 6 суток, 7 суток или в любых диапазонах между указанными значениями). Размер устройства для трансдермальной доставки, как правило, составляет от около 5 см до около 200 см, например от около 10 см до около 100 см.
[0067]   Устройства для трансдермальной доставки с вышеуказанными характеристиками потока могут быть подготовлены специалистами в данной области техники с учетом настоящего изобретения. Приготовления нескольких устройств для трансдермальной доставки также приведены в качестве примера в разделе «Примеры». Совокупное проникновение лекарственного средства (декстрометорфана, дейтерированного декстрометорфана или их комбинации) может быть скорректировано, например, путем варьирования состава адгезивного слоя (например, концентрации лекарственного средства, усилителя проникновения, загрузки лекарственного средства, типов адгезивов и т. д.).
[0068]   Следует отметить, что фармацевтическая композиция, составленная для адгезивного слоя и/или резервуарного слоя, описанная в данном документе, также является новым аспектом настоящего изобретения.
[0069]   Устройство для трансдермальной доставки, описанное в данном документе, также может характеризоваться определенным профилем высвобождения in vivo, например, для обеспечения требуемого фармакокинетического (ФK) профиля, например, какого-либо из описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может быть выполнено для обеспечения ФК профиля у нуждающегося в этом субъекта, например, какого-либо ФК профиля, из описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью предоставления ФК профиля, эффективного, например, для лечения заболевания или расстройства (например, описанного в данном документе, такого как ПБА) у субъекта.
Устройство для трансдермальной доставки с двумя разными зонами
[0070]   В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может содержать две разные зоны с разными скоростями высвобождения.
[0071]   На Фиг. 7 проиллюстрирован вид трансдермального матричного устройства 100. Центральная матрица 20 может быть, например, выполнена с возможностью (количество лекарства и адгезив или адгезивная смесь выбраны) обеспечения более быстрого начала действия. В иллюстративном примере добавленное количество фармацевтически активного вещества в центральной матрице 20 может уменьшить адгезию. Тем не менее, адгезия от окружающей матрицы 30 удерживает устройство на месте. Окружающая матрица 30 может быть выполнена с возможностью, например, обеспечения более длительной доставки фармацевтически активного вещества.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0072]   В вариантах осуществления изобретения с двумя различными зонами часть с более быстрым высвобождением устройства может составлять по площади, например, от около 5 см до около 150 см, например, от около 5 см до около 100 см или от около 5 см до около 40 см и т. д. Часть с более медленным высвобождением может составлять по площади, например, от около 5 см до около 150 см, например, от около 5 см до около 100 см или от около 7,5 см до около 55 см и т. д.
Способы введения декстрометорфана и обеспечения ФК профилей.
[0073]   В различных вариантах осуществления изобретения данное изобретение предлагает способ применения устройства для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций, описанных в данном документе, например, для введения декстрометорфана нуждающемуся в этом субъекту, например тем, кто страдает от какого-либо из заболеваний или расстройств, описанных в данном документе.
[0074]   Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к способу введения декстрометорфана нуждающемуся в этом субъекту (например, человеку). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является чувствительным к хинидину или иным образом не переносит его, например, в связи с удлинением интервала QTc. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает применение какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций у субъекта, например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят декстрометорфан из другого источника, например, посредством перорального приема. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту также могут вводить добавки из другого источника декстрометорфана, например, путем совместного введения субъекту пероральной композиции декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения пользователь характеризуется как быстрый метаболизатор. В некоторых вариантах осуществления изобретения пользователь характеризуется как медленный метаболизатор. В некоторых вариантах осуществления изобретения пользователю не вводят совместно ингибитор CYP2D6. В некоторых вариантах осуществления изобретения пользователю не вводят совместно хинидин. В некоторых вариантах осуществления изобретения пользователю совместно вводят ингибитор CYP2D6, такой как хинидин, бупропион и т. д.
[0075]   Для способов, описанных в данном документе, являются подходящими различные режимы дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает применение устройства для трансдермальной доставки (например, описанного в данном документе) субъекту один раз в сутки в течение требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит от около 5 мг до около 100 мг декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ также может включать применение устройства для трансдермальной доставки (например, описанного в данном документе) субъекту один раз в двое суток или более (например, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю и т. д.) в течение требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ также может включать применение устройства для трансдермальной доставки (например, описанного в данном документе) субъекту один раз по меньшей мере в одни сутки, например, один раз в двое суток или более (например, один раз в неделю), или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю в течение требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ также может включать применение устройства для трансдермальной доставки (например, описанного в данном документе) субъекту один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит от около 50 мг до около 700 мг декстрометорфана. Хотя в способах, описанных в данном документе, как правило, применяют устройство для трансдермальной доставки у субъекта с частотой один раз в сутки или один раз в более чем 1 сутки, в некоторых вариантах осуществления изобретения в способах также могут применять устройство для трансдермальной доставки у субъекта с частотой один раз в период менее 1 суток, например, два раза в сутки или три раза в сутки.
[0076]   Способы введения декстрометорфана описанные в данном документе, как правило, обеспечивают определенный фармакокинетический профиль у нуждающегося в этом субъекта (например, у человека), который является подходящим (например, эффективным), например, для лечения у субъекта заболевания или расстройства (например, какого-либо из описанных в данном документе, такого как ПБА).
max
[0077]   В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в данном документе, субъекту для достижения среднего значения C в крови декстрометорфана от около 6 нг/мл до около 21 нг/мл (например, от около 8 нг/мл до около 17 нг/мл или от около 10 нг/мл до около 15 нг/мл), и чтобы в течение двенадцати часов или более AUC декстрометорфана примерно соответствовало (нормализовано к периоду измерения) 12-часовому значению от около 52 нг×ч/мл до около 144 нг×ч/мл (например, от около 65 нг×ч/мл до около 125 нг×ч/мл, или от около 75 нг×ч/мл до около 110 нг×ч/мл).
2
max
0-24ч
[0078]   Как подробно описано в разделе «Примеры», применение у здорового человека приводимого в качестве примера пластыря, содержащего около 35 мг декстрометорфана размером 45 см, который предназначен для трансдермальной доставки 15 мг в сутки и содержит в адгезивном слое (лекарственное средство в адгезиве) около 80 % масс. адгезива (Duro-Tak 87-2287), около 10 % масс. декстрометорфана в виде основания, и около 10 % масс. усилителя проникновения изопропилмиристата, в течение около 24 часов, в частности, достигается среднее значение C около 6 нг/мл и среднее значение AUC около 92 ч⋅нг/мл, которые приближаются к тем, которые наблюдаются при пероральном приеме у человека комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки. Это впервые показывает, что трансдермальная доставка декстрометорфана без применения хинидина может обеспечить значительный уровень декстрометорфана в крови человека. Кроме того, ФК данные человека позволяют специалисту корректировать конструкцию пластыря для достижения требуемого ФК профиля.
max
0-24
24ч
12ч
24ч
6ч
24ч
18ч
max
0-24
max
max
0-24
0-24
[0079]   Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает, состоит по существу из, или состоит из применения устройства для трансдермальной доставки (например, описанного в данном документе), содержащего декстрометорфан, на коже субъекта (например, человека) один раз в сутки (например, на период до 7 суток или более, или в течение по меньшей мере 7 суток или какого-либо требуемого периода времени), при этом применение приводит к одному или более (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или всем), в любых комбинациях следующего фармакокинетического профиля у субъекта: 1) среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 3 нг/мл (например, от около 3 нг/мл до около 12 нг/мл) в 1 сутки после применения (т.е. измеряется за период от 0 до 24 часов после применения); 2) среднее значение AUC декстрометорфана составляет по меньшей мере около 40 нг×ч/мл (например, от около 40 нг×ч/мл до около 150 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения; 3) среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет не более чем около 1,5 (например, от около 1 до около 1,5) в 1 сутки после применения; 4) среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 1,2 (например, от 1,5 до 2,5) в 1 сутки после применения; 5) среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет от около 0,85 до около 1,3 в 1 сутки после применения; 6) среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) в 1 сутки после применения; 7) среднее значение AUC декстрорфана составляет не более 10 нг×ч/мл (например, не более 10 нг×ч/мл или не более 5 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения; 8) среднее значение соотношения C декстрометорфана к C декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20) в 1 сутки после применения; и 9) среднее значение соотношения AUC декстрометорфана к AUC декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20, или по меньшей мере около 25) в 1 сутки после применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения применение приводит у субъекта к ФК профилю, содержащему: a). 1) и/или 2); b). 3), 4 и/или 5); c). 6) и/или 7); d). 8) и/или 9); или е). любая комбинация a), b), c), и d).
max
0-24
24ч
12ч
24ч
6ч
24ч
18ч
max
0-24
max
max
0-24
0-24
[0080]   В некоторых вариантах осуществления изобретения способ может включать, состоит по существу из, или состоит из применения устройства для трансдермальной доставки (например, описанного в данном документе), содержащего декстрометорфан, на коже субъекта (например, человека) один раз по меньшей мере в одни сутки (например, один раз в двое суток или более (например, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю и т. д.) (например, на период до 7 суток или более, или в течение по меньшей мере 7 суток или какого-либо требуемого периода времени), при этом применение приводит к одному или более (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или всем), в любых комбинациях следующего фармакокинетического профиля у субъекта: 1) среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 3 нг/мл (например, от около 3 нг/мл до около 12 нг/мл) в 1 сутки после применения; 2) среднее значение AUC декстрометорфана составляет по меньшей мере около 40 нг×ч/мл (например, от около 40 нг×ч/мл до около 150 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения; 3) среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет не более чем около 1,5 (например, от около 1 до около 1,5) в 1 сутки после применения; 4) среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 1,2 (например, от 1,5 до 2,5) в 1 сутки после применения; 5) среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет от около 0,85 до около 1,3 в 1 сутки после применения; 6) среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) в 1 сутки после применения; 7) среднее значение AUC декстрорфана составляет не более 10 нг×ч/мл (например, не более 10 нг×ч/мл или не более 5 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения; 8) среднее значение соотношения C декстрометорфана к C декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20) в 1 сутки после применения; и 9) среднее значение соотношения AUC декстрометорфана к AUC декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20, или по меньшей мере около 25) в 1 сутки после применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения применение приводит у субъекта к ФК профилю, содержащему: a). 1) и/или 2); b). 3), 4 и/или 5); c). 6) и/или 7); d). 8) и/или 9); или е). любая комбинация a), b), c), и d). В некоторых вариантах осуществления изобретения способ с применением по меньшей мере один раз в течение 1 суток приводит к, по существу, тому же ФК профилю для 1 суток после применения, как и тот, который наблюдается после применения описанного в данном документе способа один раз в сутки.
24ч
12ч
24ч
6ч
24ч
18ч
[0081]   Концентрация в плазме из устройства для трансдермальной доставки, описанного в данном документе, может поддерживаться, по существу, постоянной, и отношение пик-впадина, как правило, является ниже, чем наблюдаемое при пероральном приеме препарата Neudexta два раза в сутки. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает применение устройства для трансдермальной доставки на коже субъекта (например, человека) один раз в неделю, при этом применение приводит к i) среднему значению соотношения C/C декстрометорфана не более 2 (например, от около 0,85 до около 1,3) на 7 сутки после применения; ii) среднему значению соотношения C/C декстрометорфана не более 2 (например, от около 0,85 до около 1,3) на 7 сутки после применения; и/или iii) среднему значению соотношения C/C декстрометорфана не более 2 (например, от около 0,85 до около 1,3) на 7 сутки после применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения применение приводит по меньшей мере к двум результатам из перечисленных в пунктах i)-iii). В некоторых вариантах осуществления изобретения применение приводит ко всем результатам из перечисленных в пунктах i)-iii). Способы, применяемые один раз в сутки, описанные в данном документе, могут также привести к относительно низкому отношению пик-впадина, которое, как правило, является ниже соответствующего отношения, наблюдаемого при пероральном приеме препарата Neudexta два раза в сутки, например, при измерении в течение периода времени после достижения установившегося состояния.
max
[0082]   В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, описанные в данном документе, могут быть откорректированы для достижения C и/или AUC декстрометорфана в соответствии с различными потребностями, например, для соответствия (или приближения) тем, которые наблюдаются при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки.
max
max
max
0-24
max
0-24
[0083]   Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в данном документе, у субъекта (например, человека) один раз в сутки или один раз в неделю, на протяжении до 7 суток или более, или в течение по меньшей мере 7 суток, или любого требуемого периода времени, при этом применение приводит к следующему: i) среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 8 нг/мл (например, от около 8 нг/мл до около 20 нг/мл) на 7 сутки после применения; и/или ii) среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) на 7 сутки после применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения применение в результате приводит к одному или более из следующих ФК профилей: a) среднее значение C для декстрометорфана составляет по меньшей мере около 30% (например, от около 30% до около 80%) от того, которое наблюдается при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у субъекта (например, человек) в течение 7 суток; b) среднее значение AUC для декстрометорфана составляет по меньшей мере около 30% (например, от около 30% до около 80%) от наблюдаемого при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у субъекта (например, человека) в течение 7 суток; c) среднее значение C для декстрорфана составляет не более чем около 50% (например, от около 10% до около 30%) от того, которое наблюдается при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у субъекта (например, человека) в течение 7 суток; и d) среднее значение AUC декстрорфана составляет не более около 50% (например, от около 10% до около 30%), от наблюдаемого при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у субъекта (например, человека) в течение 7 суток при измерении на 7 сутки после применения.
[0084]   Способы, описанные в данном документе, не ограничены конкретным субъектом или конкретным классом субъектов. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект характеризуется как быстрый метаболизатор (субъект с высокой скоростью метаболизма). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект характеризуется как медленный метаболизатор (субъект с низкой скоростью метаболизма). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят совместно ингибитор CYP2D6. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят совместно хинидин. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту вводят совместно ингибитор CYP2D6, такой как хинидин, бупропион и т. д. Тем не менее, в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, субъект не страдает от кашля и/или не нуждается в противокашлевом препарате.
[0085]   В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект (например, человек) характеризуется как страдающий неврологическим заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах субъект (например, человек) характеризуется наличием одного или более заболеваний или расстройств, выбранных из группы, в которую входят: аффективные расстройства, психические расстройства, расстройства церебральной функции, двигательные расстройства, деменции, болезни двигательных нейронов, нейродегенеративные заболевания, судорожные расстройства и головные боли. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает от одного или более заболеваний или расстройств, выбранных из группы, в которую входят: депрессия, большая депрессия, резистентная к лечению депрессия, резистентная к лечению биполярная депрессия, биполярные расстройства, включая циклотимию, сезонные аффективные расстройства, расстройства настроения, хроническая депрессия (дистимия), психотическая депрессия, послеродовая депрессия, предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), ситуационная депрессия, атипичная депрессия, мания, тревожные расстройства, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADDH), синдром дефицита внимания/гиперактивности (AD/HD), биполярное и маниакальное состояния, обсессивно-компульсивное расстройство, булимия, ожирение или увеличение массы, нарколепсия, синдром хронической усталости, предменструальный синдром, наркомания или злоупотребления наркотиками, никотиновая зависимость, психосексуальная дисфункция, псевдобульбарный аффект и эмоциональная лабильность. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает от одного или более заболеваний или расстройств, выбранных из группы, в которую входят: болезнь Альцгеймера, прионные заболевания, мозжечковая атаксия, спиноцеребеллярная атаксия (SCA), спинальная мышечная атрофия (SMA), бульбарная мышечная атрофия, атаксия Фридриха, болезнь Хантингтона, болезнь Леви, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (РС), множественная системная атрофия, синдром Шая — Дрейджера, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Вильсона, болезнь Менкеса, адренолейкодистрофия, церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), мышечные дистрофии, болезнь Шарко — Мари — Тута (ШMT), семейный спастический парапарез, нейрофиброматоз, оливопонтоцеребеллярная атрофия или дегенерация, стрионигральная дегенерация, синдром Гийена — Барре, спастическая параплегия. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, субъект может страдать от псевдобульбарного аффекта, депрессии, инсульта, черепно-мозговой травмы, эпилептического припадка, боли (например, послеоперационной боли, невропатической боли), нейротоксичности метотрексата, болезни Паркинсона, аутизма или их комбинаций. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, субъект может страдать от псевдобульбарного аффекта.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
[0086]   Известно, что декстрометорфан является применимым для лечения различных заболеваний или расстройств. См., например, Nguyen, L. et al.; Pharmacology & Therapeutics 159:1022 (2016 г.). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «введение» включает применение устройства для трансдермальной доставки на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение приводит к ФК профилю, описанному в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект не страдает от кашля и/или не нуждается в противокашлевом веществе. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект представляет собой быстрый метаболизатор декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является слабым метаболизатором декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является чувствительным к хинидину или иным образом не переносит его, например, в связи с удлинением интервала QTc.
[0087]   Способы, описанные в данном документе, являются подходящими для лечения различных заболеваний и расстройств. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой неврологическое расстройство. Неограничивающие приводимые в качестве примера неврологические заболевания или расстройства включают аффективные расстройства, психические расстройства, расстройства церебральной функции, двигательные расстройства, деменции, болезни двигательных нейронов, нейродегенеративные заболевания, судорожные расстройства и головные боли.
[0088]   Аффективные расстройства, которые можно лечить описанными в данном документе способами, включают, но не ограничиваются ими: депрессию, большую депрессию, резистентную к лечению депрессию, резистентную к лечению биполярную депрессию, биполярные расстройства, включая циклотимию, сезонные аффективные расстройства, расстройства настроения, хроническую депрессию (дистимию), психотическую депрессию, послеродовую депрессию, предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), ситуационную депрессию, атипичную депрессию, манию, тревожные расстройства, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADDH), синдром дефицита внимания/гиперактивности (AD/HD), биполярное и маниакальное состояния, обсессивно-компульсивное расстройство, булимию, ожирение или увеличение массы, нарколепсию, синдром хронической усталости, предменструальный синдром, наркоманию или злоупотребления наркотиками, никотиновую зависимость, психосексуальную дисфункцию, псевдобульбарный аффект и эмоциональную лабильность.
[0089]   Психические расстройства, которые можно лечить с помощью описанных в данном документе способов, включают, но не ограничиваются ими: тревожные расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, фобии, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР); манию, маниакально-депрессивные заболевания, гипоманию, монополярную депрессию, депрессию, стрессовые расстройства, психосоматические расстройства, расстройства личности, психоз, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизотипию, агрессию, агрессию при болезни Альцгеймера, возбуждение и возбуждение при болезни Альцгеймера.
[0090]   Наркотическая зависимость, которую можно лечить с помощью описанных в данном документе способов, включает, но не ограничивается этим, лекарственную зависимость, зависимость от кокаина, от психостимуляторов (например, крэка, кокаина, амфетамина, метамфетамина), никотина, алкоголя, опиоидов, анксиолитических и снотворных препаратов, каннабиса (марихуаны), амфетаминов, галлюциногенов, фенциклидина, летучих растворителей и летучих нитритов. Никотиновая зависимость включает никотиновую зависимость от всех известных форм, таких как курение сигарет, сигар и/или трубок, а также зависимость от жевательного табака.
[0091]   Нарушения церебральной функции, которые можно лечить с помощью описанных в данном документе способов, включают, но не ограничиваются ими, расстройства, связанные с интеллектуальным дефицитом, такие как сенильная деменция, деменция по типу болезни Альцгеймера, потеря памяти, амнезия/амнестический синдром, эпилепсия, нарушения сознания, кома, снижение внимания, нарушения речи, голосовые спазмы, болезнь Паркинсона, синдром Леннокса — Гасто, аутизм, гиперкинетический синдром и шизофрения. Нарушения церебральной функции также включают нарушения, вызванные цереброваскулярными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, инсульт, церебральный инфаркт, церебральное кровоизлияние, церебральный артериосклероз, тромбоз церебральных вен, травмы головы и тому подобное, при которых симптомы включают нарушение сознания, сенильную деменцию, кому, снижение внимания и нарушения речи.
[0092]   Двигательные расстройства, которые можно лечить с помощью способов, описанных в данном документе, включают, но не ограничиваются ими: акатизию, акинезию, ассоциированные движения, атетоз, атаксию, баллизм, гемибаллизм, брадикинезию, церебральный паралич, хорею, болезнь Хантингтона, ревматическую хорею, хорею Сиденхема, дискинезию, позднюю дискинезию, дистонию, блефароспазм, спастическую кривошею, дофамин-чувствительную дистонию, болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног (RLS), тремор, эссенциальный тремор, синдром Туретта и болезнь Вильсона.
[0093]   Деменции, которые можно лечить описанными в данном документе способами, включают, но не ограничиваются ими: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви, смешанную деменцию, лобно-височную деменцию, болезнь Крейтцфельдта — Якоба, нормотензивную гидроцефалию, болезнь Хантингтона, синдром Вернике — Корсакова и болезнь Пика.
[0094]   Болезни двигательных нейронов, которые можно лечить с помощью описанных в данном документе способов, включают, но не ограничиваются ими, боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующий бульбарный паралич, первичный латеральный склероз (ПЛС), прогрессирующую мышечную атрофию, постполиомиелитический синдром (ППС), спинальную мышечную атрофию (СМА), спинно-моторную атрофию, болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа и наследственную спастическую параплегию.
[0095]   Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить с помощью описанных в данном документе способов, включают, но не ограничиваются ими: болезнь Альцгеймера, прионные заболевания, мозжечковую атаксию, спиноцеребеллярную атаксию (SCA), спинальную мышечную атрофию (СМА), бульбарную мышечную атрофию, атаксию Фридриха, болезнь Хантингтона, болезнь Леви, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (РС), множественную системную атрофию, синдром Шая — Дрейджера, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Вильсона, болезнь Менкеса, адренолейкодистрофию, церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), мышечные дистрофии, болезнь Шарко — Мари — Тута (ШMT), семейный спастический парапарез, нейрофиброматоз, оливопонтоцеребеллярную атрофию или дегенерацию, стрионигральную дегенерацию, синдром Гийена — Барре, спастическую параплегию.
[0096]   Эпилептические расстройства, которые можно лечить описанными в данном документе способами, включают, но не ограничиваются ими: эпилептические припадки, неэпилептические припадки, эпилепсию, фебрильные судороги; парциальные припадки, включая, но не ограничиваясь этим, простые парциальные припадки, судороги Джексона, сложные парциальные припадки и эпилепсию парциальную непрерывную; генерализованные припадки, включая, но не ограничиваясь этим, генерализованные тонико-клонические припадки, малые эпилептические припадки, атонические припадки, миоклонические припадки, ювенильные миоклонические припадки и инфантильные спазмы; а также эпилептический статус.
[0097]   Типы головных болей, которые можно лечить описанными в данном документе способами, включают, но не ограничиваются ими, мигрень, головные боли напряжения и кластерные головные боли.
[0098]   Другие неврологические расстройства, которые можно лечить описанными в данном документе способами, включают, но не ограничиваются ими: синдром Ретта, аутизм, тиннитус, расстройства сознания, сексуальную дисфункцию, непреодолимый кашель, нарколепсию, катаплексию; нарушения голоса из-за неконтролируемых спазмов гортанных мышц, включая, но не ограничиваясь этим, спастическую дисфонию абдукционного типа, спастическую дисфонию аддукционного типа, дисфонию мышечного напряжения и тремор голоса; диабетическую нейропатию, вызванную химиотерапией нейротоксичность, такая как нейротоксичность вследствие приема метотрексата; недержание, включая, но не ограничиваясь этим, стрессовое недержание мочи, императивное недержание мочи и недержание кала; а также эректильную дисфункцию.
[0099]    В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляют собой боль, боль в суставах, боль, связанную с серповидноклеточной анемией, псевдобульбарный аффект, депрессию (включая депрессию, устойчивую к лечению), расстройства, связанные с памятью и когнитивностью, шизофрению, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) синдром Ретта, судороги, кашель (в том числе хронический кашель) и т. д.
[00100]   Способы, описанные в данном документе, также можно использовать для лечения или облегчения какого-либо типа боли, включая, но не ограничиваясь этим, скелетно-мышечную боль, невропатическую боль, связанную с раком боль, острую боль, ноцицептивную боль, боль при воспалении, боль при артрите, комплексный регионарный болевой синдром и др.
[00101]   В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство может представлять собой аллодинию, трудноподдающуюся лечению гипералгезию, дерматит, боль, воспаление или воспалительные состояния, такие как болезнь Крона, включая боль, связанную с воспалением, псориазом, раком, вирусной инфекцией, или в качестве вспомогательного средства для лечения множественной миеломы.
[00102]   В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, способ может быть применен для лечения псевдобульбарного поражения, депрессии, инсульта, черепно-мозговой травмы, эпилептического припадка, боли (например, послеоперационной боли, невропатической боли), нейротоксичности метотрексата, болезни Паркинсона, аутизма или их комбинаций.
[00103]   Подходящий режим дозирования, количество доз, продолжительность, устройства для трансдермальной доставки и т. д. включают любые из описанных в данном документе в любой комбинации. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, субъект может быть человеком.
[00104]   В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения псевдобульбарного поражения, который включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит от около 5 мг до около 100 мг декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в сутки, например, в течение периода времени до 7 суток, по меньшей мере 7 суток, 1 месяца или какого-либо требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки содержит от около 50 мг до около 700 мг декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в неделю, например, в течение 1 недели, 1 месяца или какого-либо требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю, например, в течение 1 недели, 1 месяца или какого-либо требуемого периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют для достижения какого-либо фармакокинетического профиля, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят ингибитор CYP2D6. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят хинидин. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект не страдает от кашля или не нуждается в противокашлевом эффекте. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект характеризуется как медленный метаболизатор. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект характеризуется как быстрый метаболизатор.
Комбинированная терапия
[00105]   В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, описанные в настоящем документе, могут дополнительно включать введение субъекту действующего вещества, отличного от декстрометорфана. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в данном документе, дополнительно включает введение субъекту антидепрессанта. В некоторых вариантах осуществления изобретения антидепрессант выбран из группы, в которую входят: бупропион, гидроксибупропион, эритрогидроксибупропион, треогидроксибупропион, метаболит или пролекарство какого-либо из этих соединений и их комбинации. Другие подходящие антидепрессанты описаны, например, в патенте США № 9 861 595, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в данном документе, дополнительно включает введение субъекту хинидина. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в данном документе, дополнительно включает введение субъекту ингибитора CYP2D6. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в настоящем документе, дополнительно включает введение субъекту одного или более дополнительных действующих веществ, выбранных из группы, содержащей: амлодипин, капсаициноид (например, капсаицин или его сложный эфир), опиоидный агонист (например, μ-опиатный анальгетик (например, трамадол)), аденозинергический агонист, 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)-фенол, габапентин и их фармацевтически приемлемые соли. Эти дополнительные вещества могут быть введены одновременно или последовательно. Кроме того, эти дополнительные вещества могут быть введены одним и тем же или различным путем. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительное вещество может быть введено трансдермально или перорально. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительное вещество также может быть комбинировано с декстрометорфаном в том же устройстве для трансдермальной доставки.
[00106]   В силу того, что трансдермальное применение, описанное в данном документе, обходит печеночный метаболизм при первом прохождении, способы, описанные в данном документе, могут предоставлять декстрометорфан субъектам, которые принимают лекарства, которые могут нарушать метаболизм декстрометорфана в печени. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение субъекту дезипрамина, пароксетина, тиоридазина, пимозида, дигоксина, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола и их комбинаций. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не вводят какой-либо препарат из группы, содержащей: дезипрамин, пароксетин, тиоридазин, пимозид, дигоксин, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ не требует определения, и/или применяется без учета того, является ли субъект быстрым метаболизатором или медленным метаболизатором декстрометорфана.
Определения
[00107]   Используемый в данном контексте термин «около», модифицирующий количество, относящееся к изобретению, относится к изменению численного количества, которое может произойти, например, в результате рутинного тестирования и обработки; из-за непреднамеренной ошибки в таком тестировании и обработки; из-за различий в производстве, источнике или чистоте ингредиентов/материалов, используемых в изобретении; и тому подобное. Как используется в данном контексте, термин «около» конкретного значения также включает в себя конкретное значение, например, около 10 % включает в себя 10 %. Независимо от того, изменен ли термин «около», формула изобретения включает эквиваленты перечисленных количеств. В одном варианте осуществления изобретения термин «около» означает величину в пределах 20 % от сообщенного числового значения.
[00108]   Используемый в данном документе термин «совокупное проникновение лекарственного средства» относится к общему количеству лекарственного средства, проникающего на квадратный сантиметр в течение данного периода времени. Если иное не очевидно из контекста, «совокупное проникновение лекарственного средства» в данное время (например, через 24 часа после введения), относится к общему количеству лекарственного средства, проникшего на квадратный сантиметр от значения времени 0 (т.е. времени введения) до значения данного времени. Если иное не очевидно из контекста, «совокупное проникновение лекарственного средства» относится к среднему арифметическому значению, измеренному и/или рассчитанному в соответствии со способами, описанными в данном документе. Используемый в данном документе термин «среднее значение», если он не указан, также относится к среднему арифметическому значению, если только это не противоречит распространенной практике в данной области.
[00109]   Используемый в данном документе термин «поток» относится к количеству проникшего через кожу лекарственного средства на единицу площади в единицу времени. Если иное не очевидно из контекста, термин «поток» относится к среднему арифметическому значению, измеренному и/или рассчитанному в соответствии со способами, описанными в данном документе. Типичная единица измерения потока –– миллиграмм на квадратный сантиметр в час.
[00110]   Скорость потока, указанная в настоящей заявке на патент, может означать, что она измеряется способами in vivo или in vitro. Одним из путей измерения потока является размещение устройства для трансдермальной доставки или состава на известном участке кожи человека добровольца и измерение количества лекарственного средства, которое может проникать через кожу в течение определенных временных ограничений. Специалистам в данной области должно быть понятно, что в некоторых случаях абсолютное значение потока in vitro может отличаться в несколько раз при измерении с использованием другого источника от трупа. Используемый в данном документе термин «поток» следует понимать как измеренный в соответствии со способом, описанным в примере 2 , где он специально указан как измеренный способом in vitro с использованием кожи трупа человека. Например, пластырь, тестированный в примере 2, может быть использован в качестве контрольного пластыря, который при тестировании способом в соответствии с примером 2 должен давать такой же поток, как наблюдалось в примере 2, в пределах ошибки эксперимента в целом принятой специалистами в данной области. Несмотря на то, что в способе in vitro используют эпидермальную мембрану человека, полученную из трупа, вместо измерения потока лекарственного средства через кожу с помощью добровольцев людей, специалисты в данной области в целом признают, что могут быть использованы результаты правильно разработанного и выполненного теста in vitro, чтобы оценивать или прогнозировать результаты теста in vivo с достаточной достоверностью.
[00111]   Используемые в данном документе термины «лечить», «лечение», «обработка» и тому подобное относятся к устранению, уменьшению или ослаблению заболевания или состояния и/или связанных с ним симптомов. Хотя это не исключается, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или связанных с ним симптомов.
[00112]   Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарственного средства (например, декстрометорфана), которое является достаточным, чтобы привести к ослаблению одного или более симптомов расстройства или состояния (например, ПБА) или предотвратить появление или дальнейшее развитие расстройства или состояния, или вызвать регресс или излечение расстройства или состояния.
[00113]   Используемый в данном документе термин «субъект» (альтернативно обозначаемый в данном документе как «субъект») относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
[00114]   Используемый в данном документе термин «применение или введение устройства для трансдермальной доставки, описанного в данном документе» следует понимать в соответствии с тем, каким путем такое устройство для трансдермальной доставки стандартным образом применяют или вводят, например, на коже человека.
Приводимые в качестве примера варианты осуществления изобретения
[00115]   Приводимые в качестве примера варианты осуществления изобретения A1-55
Устройство для трансдермальной доставки, содержащее
адгезивный слой, содержащий адгезив, который необязательно содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, в количестве от около 2 % до около 12 % масс. адгезивного слоя; и
резервуарный слой, содержащий декстрометорфан в количестве по меньшей мере 10 % (например, от около 20 % до около 60 %) по массе резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А1, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью трансдермальной доставки декстрометорфана пользователю в количестве от около 2 мг/сутки до около 50 мг/сутки.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А1 или 2, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью трансдермальной доставки декстрометорфана пользователю в количестве от около 5 мг/сутки до около 50 мг/сутки (например, около 5 мг/сутки, около 10 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 30 мг/сутки, около 40 мг/сутки, около 50 мг/сутки или в любых диапазонах между указанными значениями) в течение 1 суток или более (например, 1,5 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток , 6 суток, 7 суток или в любых диапазонах между указанными значениями).
2
2
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения А1-3, которое имеет общее содержание декстрометорфана от около 0,5 мг/см до около 8 мг/см.
2
2
2
2
2
2
2
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения А1-4, которое имеет общее содержание декстрометорфана от около 2 мг/см до около 6 мг/см (например, около 2 мг/см, около 3 мг/см, около 4 мг/см около 5 мг/см, около 6 мг/см или в пределах любых диапазонов между указанными значениями).
2
2
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения А1-5, которое имеет площадь активной поверхности от около 5 см до около 200 см.
2
2
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения А1-6, которое имеет площадь активной поверхности от около 10 см до около 150 см.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения А1-7, которое имеет площадь активной поверхности от около 30 см до около 100 см (например, около 30 см, около 40 см, около 50 см, около 60 см, около 70 см, около 80 см, около 90 см, около 100 см или в любых диапазонах между указанными значениями).
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-8, отличающееся тем, что адгезивный слой содержит декстрометорфан в количестве от около 6 % до около 12 % (например, около 6 %, около 7 %, около 8 %, около 9 %, около 10 %, около 11 %, около 12 % или в любых диапазонах между указанными значениями) (масс.) адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-9, отличающееся тем, что адгезивный слой дополнительно содержит усилитель чрескожного проникновения.
12
18,
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А10, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения выбран из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А10 или 11, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения присутствует в количестве от около 2 % до около 15 % масс. адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A10-12, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения присутствует в количестве от около 6 % до около 12 % (например, около 6 %, около 7 %, около 8 %, около 9 %, около 10 %, около 11 %, около 12 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-13, отличающееся тем, что адгезивный слой дополнительно содержит вещество для улучшения когезионной прочности адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-13, отличающееся тем, что адгезивный слой дополнительно содержит вещество, выбранное из группы, содержащей: полимер винилпирролидон (например, сополимеры винилпирролидон-винилацетат), Коллидон (например, Коллидон 30 LP, Коллидон 90 или Коллидон VA64), диоксид кремния, диоксид титана и их комбинации.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А14 или 15, отличающееся тем, что вещество присутствует в количестве от около 1 % до около 20 % масс. адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A14-16, отличающееся тем, что вещество присутствует в количестве от около 2 % до около 20 % (например, около 2 %, около 2,5 %, около 3 %, около 4 %, около 5 %, около 6 %, около 10 % около 15 %, около 20 % или в любых диапазонах между указанными значениями), например, от около 2 % до около 6 % (например, около 2 %, около 2,5 %, около 3 %, около 4 %, около 5 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-17, отличающееся тем, что адгезив содержит чувствительный к давлению адгезив.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения A18, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив (например, полиакрилатный винилацетатный сополимер, такой как Duro-Tak 87-2287) или их комбинацию.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А18 или 19, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 50 % до около 90 % масс. адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A18-20, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 60 % до около 85 % (например, около 60 %, около 70 %, около 75 %, около 80 %, около 85 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-21, отличающееся тем, что адгезивный слой выполнен с возможностью приклеивания на длительное время к коже пользователя в течение по меньшей мере 1 суток (например, по меньшей мере 2 суток, по меньшей мере 3 суток, по меньшей мере 4 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 6 суток, по меньшей мере 7 суток).
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-22, отличающееся тем, что адгезивный слой имеет толщину от около 0,1 мил (2,54 мкм) до около 10 мил (254 мкм) (например, от около 0,5 мил (12,7 мкм) до около 10 мил (254 мкм), от около 1 мил (25,4 мкм) до около 10 мил (254 мкм)).
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-23, отличающееся тем, что резервуарный слой содержит декстрометорфан в количестве от около 30 % до около 50 % (например, около 30 %, около 35 %, около 40 %, около 45 %, около 50 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-24, отличающееся тем, что резервуарный слой дополнительно содержит усилитель чрескожного проникновения.
12
18,
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А25, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения выбран из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А25 или 26, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения присутствует в количестве от около 2 % до около 15 % масс. резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A25-27, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения присутствует в количестве от около 6 % до около 12 % (например, около 6 %, около 7 %, около 8 %, около 9 %, около 10 %, около 11 %, около 12 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-28, отличающееся тем, что резервуарный слой дополнительно содержит вещество для улучшения когезионной прочности резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-28, отличающееся тем, что резервуарный слой дополнительно содержит вещество, выбранное из группы, содержащей: полимер винилпирролидон (например, сополимеры винилпирролидон-винилацетат), Коллидон (например, Коллидон 30 LP, Коллидон 90 или Коллидон VA64), диоксид кремния, диоксид титана и их комбинации.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А29 или 30, отличающееся тем, что вещество присутствует в количестве от около 1 % до около 20 % масс. резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A29-31, отличающееся тем, что вещество присутствует в количестве от около 2 % до около 20 % (например, около 2 %, около 2,5 %, около 3 %, около 4 %, около 5 %, около 6 %, около 10 % около 15 %, около 20 % или в любых диапазонах между указанными значениями), например, от около 2 % до около 6 % (например, около 2 %, около 2,5 %, около 3 %, около 4 %, около 5 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-32, отличающееся тем, что резервуарный слой содержит декстрометорфан, диспергированный, например, гомогенно диспергированный, в чувствительном к давлению адгезиве.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения A33, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив (например, полиакрилатный винилацетатный сополимер, такой как Duro-Tak 87-2287) или их комбинацию.
Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения А33 или 34, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 20 % до около 80 % масс. резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A33-35, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 20 % до около 65 % (например, около 20 %, около 30 %, около 35 %, около 40 %, около 50 %, около 60 %, около 65 % или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе резервуарного слоя.
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-36, отличающееся тем, что резервуарный слой имеет толщину от около 0,1 мил (2,54 мкм) до около 10 мил (254 мкм) (например, от около 0,5 мил (12,7 мкм) до около 10 мил (254 мкм), от около 1 мил (25,4 мкм) до около 10 мил (254 мкм)).
Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения A1-37, отличающееся тем, что адгезивный слой и резервуарный слой разделены мембраной, контролирующей скорость высвобождения.
Способ введения декстрометорфана нуждающемуся в этом субъекту, при этом способ включает применение устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения А1-38 или С1-21 у субъекта, или же способ включает применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, содержащего адгезивный слой, имеющий те же, или по существу те же, ингредиенты, что и в составе А, В, С1, С2, С3, D0, D1 или D2 в примерах.
Способ по варианту осуществления изобретения A39, отличающийся тем, что субъект не страдает от кашля и/или не нуждается в противокашлевом препарате.
Способ по варианту осуществления изобретения A39 или 40, отличающийся тем, что субъект характеризуется как быстрый метаболизатор.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-41, отличающийся тем, что субъект страдает неврологическим заболеванием или расстройством.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-41, отличающийся тем, что субъект страдает одним или более заболеваниями или расстройствами, выбранными из группы, в которую входят: аффективные расстройства, психические расстройства, расстройства церебральной функции, двигательные расстройства, деменции, болезни двигательных нейронов, нейродегенеративные заболевания, судорожные расстройства и головные боли.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-41, отличающийся тем, что субъект страдает от одного или более заболеваний или расстройств, выбранных из группы, в которую входят: депрессия, большая депрессия, резистентная к лечению депрессия, резистентная к лечению биполярная депрессия, биполярные расстройства, включая циклотимию, сезонные аффективные расстройства, расстройства настроения, хроническая депрессия (дистимия), психотическая депрессия, послеродовая депрессия, предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), ситуационная депрессия, атипичная депрессия, мания, тревожные расстройства, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADDH), синдром дефицита внимания/гиперактивности (AD/HD), биполярное и маниакальное состояния, обсессивно-компульсивное расстройство, булимия, ожирение или увеличение массы, нарколепсия, синдром хронической усталости, предменструальный синдром, наркомания или злоупотребления наркотиками, никотиновая зависимость, психосексуальная дисфункция, псевдобульбарный аффект и эмоциональная лабильность.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-41, отличающийся тем, что субъект страдает от одного или более заболеваний или расстройств, выбранных из группы, в которую входят: болезнь Альцгеймера, прионные заболевания, мозжечковая атаксия, спиноцеребеллярная атаксия (SCA), спинальная мышечная атрофия (СMA), бульбарная мышечная атрофия, атаксия Фридриха, болезнь Хантингтона, болезнь Леви, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига), рассеянный склероз (РС), множественная системная атрофия, синдром Шая — Дрейджера, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Вильсона, болезнь Менкеса, адренолейкодистрофия, церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), мышечные дистрофии, болезнь Шарко — Мари — Тута (ШMT), семейный спастический парапарез, нейрофиброматоз, оливопонтоцеребеллярная атрофия или дегенерация, стрионигральная дегенерация, синдром Гийена — Барре и спастическая параплегия.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-41, отличающийся тем, что субъект страдает от псевдобульбарного аффекта, депрессии, инсульта, черепно-мозговой травмы, эпилептического припадка, боли (например, послеоперационной боли, невропатической боли), нейротоксичности метотрексата, болезни Паркинсона, аутизма или их комбинаций.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-46, дополнительно включающий введение субъекту антидепрессанта.
Способ по варианту осуществления изобретения A47, отличающийся тем, что антидепрессант выбран из группы, в которую входят: бупропион, гидроксибупропион, эритрогидроксибупропион, треогидроксибупропион, метаболит или пролекарство какого-либо из этих соединений и их комбинации.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-46, дополнительно включающий введение субъекту хинидина.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-46, отличающийся тем, что субъекту не вводят ингибитор CYP2D6.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-46, отличающийся тем, что субъекту не вводят хинидин.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-46, отличающийся тем, что субъекту не вводят какой-либо препарат из группы, в которую входят: дезипрамин, пароксетин, тиоридазин, пимозид, дигоксин, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол и их комбинации.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения A39-46, дополнительно включающий введение субъекту одного или более дополнительных действующих веществ, выбранных из группы, в которую входят: амлодипин, капсаициноид (например, капсаицин или его сложный эфир), опиоидный агонист (например, μ-опиатный анальгетик (такой как трамадол)), аденозинергический агонист, 3- (3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)-фенол, габапентин и их фармацевтически приемлемые соли.
Способ по любому из вариантов осуществления A39-53, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в сутки, например, в течение периода до 7 суток или более, или в течение по меньшей мере 7 суток, или какого-либо требуемого периода времени.
Способ по любому из вариантов осуществления A39-53, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в неделю или 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю.
[00116]   Приводимые в качестве примера варианты осуществления изобретения В1-26
Способ введения декстрометорфана нуждающемуся в этом человеку, при этом способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего декстрометорфан, на коже субъекта один раз в сутки, причем применение в результате приводит к одному или более из следующих фармакокинетических профилей у человека:
max
среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 3 нг/мл (например, от около 3 нг/мл до около 12 нг/мл) в 1 сутки после применения;
0-24
среднее значение AUC декстрометорфана составляет по меньшей мере около 40 нг×ч/мл (например, от около 40 нг×ч/мл до около 150 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения;
24ч
12ч
среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет не более чем около 1,5 (например, от около 1 до около 1,5) в 1 сутки после применения;
24ч
6ч
среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 1,2 (например, от 1,5 до 2,5) в 1 сутки после применения;
24ч
18ч
среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет от около 0,85 до около 1,3 в 1 сутки после применения;
max
среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) в 1 сутки после применения;
0-24
среднее значение AUC декстрорфана составляет не более 10 нг×ч/мл (например, не более 10 нг×ч/мл или не более 5 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения;
max
max
среднее значение соотношения C декстрометорфана к C декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20) в 1 сутки после применения; и
0-24
0-24
среднее значение соотношения AUC декстрометорфана к AUC декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20, или по меньшей мере около 25) в 1 сутки после применения.
Способ по варианту осуществления изобретения В1, отличающийся тем, что человек не страдает от кашля и/или не нуждается в противокашлевом препарате.
Способ по варианту осуществления изобретения В1 или 2, отличающийся тем, что человек характеризуется как быстрый метаболизатор.
max
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-3, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению C декстрометорфана по меньшей мере около 30 % (например, от около 30 % до около 80 %) от того, которое наблюдается при пероральном применении комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека, при измерении в 1 сутки после применения.
0-24
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-4, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению AUC декстрометорфана по меньшей мере около 30 % (например, от около 30 % до около 80 %) от того, которое наблюдается при пероральном применении комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека, при измерении в 1 сутки после применения.
max
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-5, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению C декстрорфана не более чем около 50 % (например, от около 10 % до около 30 %) от того, которое наблюдается при пероральном применении комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека, при измерении в 1 сутки после применения.
0-24
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-6, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению AUC декстрорфана не более чем около 50 % (например, от около 10 % до около 30 %) от того, которое наблюдается при пероральном применении комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека, при измерении в 1 сутки после применения.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-7, отличающийся тем, что человек страдает от псевдобульбарного аффекта, депрессии, инсульта, черепно-мозговой травмы, эпилептического припадка, боли (например, послеоперационной боли, невропатической боли), нейротоксичности метотрексата, болезни Паркинсона, аутизма или их комбинаций.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-8, включающий применение устройства для трансдермальной доставки один раз в сутки в течение периода времени до семи суток, или в течение по меньшей мере 7 суток, или какого-либо требуемого периода времени, отличающийся тем, что применение приводит к одному или обоим из следующих фармакокинетических профилей у человека:
max
среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 8 нг/мл (например, от около 8 нг/мл до около 20 нг/мл) в 7 сутки после применения; и
max
среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) в 7 сутки после применения.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-9, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки содержит от около 5 мг до около 100 мг декстрометорфана.
Способ введения декстрометорфана нуждающемуся в этом человеку, при этом способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего декстрометорфан, на коже субъекта один раз в неделю или 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю, причем применение в результате приводит к одному или более из следующих фармакокинетических профилей у человека:
max
среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 3 нг/мл (например, от около 3 нг/мл до около 12 нг/мл) в 1 сутки после применения;
0-24
среднее значение AUC декстрометорфана составляет по меньшей мере около 40 нг×ч/мл (например, от около 40 нг×ч/мл до около 150 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения;
24ч
12ч
среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет не более чем около 1,5 (например, от около 1 до около 1,5) в 1 сутки после применения;
24ч
6ч
среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 1,2 (например, от 1,5 до 2,5) в 1 сутки после применения;
24ч
18ч
среднее значение соотношения C/C декстрометорфана составляет от около 0,85 до около 1,3 в 1 сутки после применения;
max
среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) в 1 сутки после применения;
0-24
среднее значение AUC декстрорфана составляет не более 10 нг×ч/мл (например, не более 10 нг×ч/мл или не более 5 нг×ч/мл) в 1 сутки после применения;
max
max
среднее значение соотношения C декстрометорфана к C декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20) в 1 сутки после применения; и
0-24
0-24
среднее значение соотношения AUC декстрометорфана к AUC декстрофана составляет по меньшей мере около 5 (например по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20, или по меньшей мере около 25) в 1 сутки после применения.
Способ по варианту осуществления изобретения B11, отличающийся тем, что применение дополнительно приводит к одному или обоим из следующих фармакокинетических профилей у человека:
max
среднее значение C декстрометорфана составляет по меньшей мере около 8 нг/мл (например, от около 8 нг/мл до около 20 нг/мл) в 7 сутки после применения; и
max
среднее значение C декстрорфана составляет не более 2 нг/мл (например, не более 2 нг/мл, не более 1 нг/мл или не более 0,5 нг/мл) в 7 сутки после применения.
Способ по варианту осуществления изобретения В11 или 12, отличающийся тем, что человек не страдает от кашля и/или не нуждается в противокашлевом препарате.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-13, отличающийся тем, что человек характеризуется как быстрый метаболизатор.
max
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-14, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению C декстрометорфана по меньшей мере около 30 % (например, от около 30 % до около 80 %) от того, которое наблюдается при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека в течение 7 суток при измерении на 7 сутки после применения.
0-24
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-15, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению AUC декстрометорфана по меньшей мере около 30 % (например, от около 30 % до около 80 %) от того, которое наблюдается при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека в течение 7 суток при измерении на 7 сутки после применения.
max
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-16, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению C декстрорфана не более чем около 50 % (например, от около 10 % до около 30 %) от того, которое наблюдается при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека в течение 7 суток при измерении на 7 сутки после применения.
0-24
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-17, отличающийся тем, что применение приводит к среднему значению AUC декстрорфана не более чем около 50 % (например, от около 10 % до около 30 %) от того, которое наблюдается при пероральном приеме комбинации 20 мг декстрометорфана и 10 мг хинидина два раза в сутки у человека в течение 7 суток при измерении на 7 сутки после применения.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-18, отличающийся тем, что человек страдает от псевдобульбарного поражения.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B11-19, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки содержит от около 50 мг до около 700 мг декстрометорфана.
Способ лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение устройства для трансдермальной доставки, содержащего декстрометорфан на коже субъекта один раз в сутки, причем применение в результате приводит к одному или более из следующих фармакокинетических профилей, описанным в вариантах осуществления изобретения B1, B3-7 и B9, в которых заболевание или расстройство является любым из описанных в данном документе.
Способ по варианту осуществления изобретения 21, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой неврологическое заболевание или расстройство, например псевдобульбарное поражение.
Способ лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение устройства для трансдермальной доставки, содержащего декстрометорфан на коже субъекта один раз в неделю или 2, 3, 4, 5 или 6 раз в неделю, причем применение в результате приводит к одному или более из следующих фармакокинетических профилей, описанным в вариантах осуществления изобретения, B11-12 и В15-18, в которых заболевание или расстройство является любым из описанных в данном документе.
Способ по варианту осуществления изобретения 21, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой неврологическое заболевание или расстройство, например псевдобульбарное поражение.
Способ по любому из вариантов осуществления изобретения B1-24, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выбрано из устройств для трансдермальной доставки в соответствии с каким-либо из вариантов осуществления изобретения A1-38 и C1-21.
Способ по любому из вариантов осуществления B1-24, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки содержит адгезивный слой, имеющий те же, или по существу те же, ингредиенты, что и в составе A, B, C1, C2, C3, D0, D1 или D2 в примерах.
[00117]   Приводимые в качестве примера варианты осуществления изобретения С1-32
1. Устройство для трансдермальной доставки, содержащее:
адгезивный слой, содержащий декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, содержащем акрилатный адгезив и силиконовый адгезив,
при этом массовое соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву составляет от около 20:1 до около 1:20.
2. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения С1, отличающийся тем, что массовое соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву находится в диапазоне от около 10:1 до около 1:10 (например, около 10:1, около 4:1, около 1:1, около 1:4 или в любых диапазонах между указанными значениями).
2
2
2
3. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения С1 или 2, которое выполнено для обеспечения среднего совокупного проникновения декстрометорфана в количестве по меньшей мере около 200 мкг/см (например, от около 200 мкг/см до около 2000 мкг/см) через 24 часа после применения, при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
2
2
2
2
2
4. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С1-3, которое выполнено для обеспечения среднего значения потока декстрометорфана, которое составляет по меньшей мере около 5 мкг/см×ч (например, от около 5 мкг/см×ч до около 20 мкг/см×ч, от около 10 мкг/см×ч до около 18 мкг/см×ч) от 8 часов до 24 часов после применения, при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
5. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения C1-4, отличающееся тем, что адгезивный слой дополнительно содержит усилитель чрескожного проникновения в количестве, обеспечивающем среднее совокупное значение проникновения декстрометорфана через 24 часа после применения по меньшей мере на 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
6.  Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С1-5, отличающееся тем, что адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения в количестве, обеспечивающем среднее значение потока декстрометорфана от 8 часов до 24 часов после применения по меньшей мере на около 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
7. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С1-6, отличающееся тем, что адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения в количестве, обеспечивающем среднее значение потока декстрометорфана от 4 часов до 8 часов после применения по меньшей мере около в 2 раза (например, около в 3 раза, около в 4 раза, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз или в любых диапазонах между указанными значениями) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения, при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
8. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения C1-7, отличающееся тем, что адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения в количестве, обеспечивающем среднее значение потока декстрометорфана от 0 часов до 4 часов после применения по меньшей мере около в 5 раз (например, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз, около в 20 раз или в любых диапазонах между указанным значением) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
9. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С1-8, которое является подходящим для применения в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток.
2
2
2
10. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения С9, которое выполнено с возможностью предоставления пользователю декстрометорфана по меньшей мере около 200 мкг/см (например, от около 200 мкг/см до около 2000 мкг/см) в сутки.
2
2
11. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С1-10, которое имеет размер от около 5 см до около 200 см.
2
2
12. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С1-11, которое имеет размер от около 10 см до около 100 см.
13. Устройство для трансдермальной доставки, содержащее:
адгезивный слой, содержащий декстрометорфан, диспергированный в адгезиве,
при этом адгезивный слой содержит усилитель чрескожного проникновения в количестве, обеспечивающем среднее совокупное значение проникновения декстрометорфана через 24 часа после применения по меньшей мере на 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
14. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения С13, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения находится в количестве, обеспечивающем среднее значение потока декстрометорфана от 8 часов до 24 часов после применения по меньшей мере на около 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
15. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения С13 или 14, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения находится в количестве, обеспечивающем среднее значение потока декстрометорфана от 4 часов до 8 часов после применения по меньшей мере около в 2 раза (например, около в 3 раза, около в 4 раза, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз или в любых диапазонах между указанными значениями) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения, при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
16. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения C13-15, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения находится в количестве, обеспечивающем среднее значение потока декстрометорфана от 0 часов до 4 часов после применения по меньшей мере около в 5 раз (например, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз, около в 20 раз или в любых диапазонах между указанным значением) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения при тестировании in vitro с использованием кожи трупа человека.
17. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С13-16, которое является подходящим для применения в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток.
2
2
2
18. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления изобретения С17, которое выполнено с возможностью предоставления пользователю декстрометорфана по меньшей мере около 200 мкг/см (например, от около 200 мкг/см до около 2000 мкг/см) в сутки.
2
2
19. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С13-18, которое имеет размер от около 5 см до около 200 см.
2
2
20. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения С13-19, которое имеет размер от около 10 см до около 100 см.
12
18,
21. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления изобретения C13-20, отличающееся тем, что усилитель чрескожного проникновения выбран из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации.
22. Способ введения декстрометорфана нуждающемуся в этом субъекту, причем способ включает применение устройства для трансдермальной доставки на коже субъекта, при этом устройство для трансдермальной доставки содержит адгезивный слой, причем адгезивный слой содержит декстрометорфан, диспергированный в адгезиве, и усилитель чрескожного проникновения, причем усилитель чрескожного проникновения находится в таком количестве, что его применение обеспечивает среднее совокупное значение проникновения декстрометорфана через 24 часа после применения по меньшей мере на 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения.
23. Способ по варианту осуществления изобретения С22, отличающийся тем, что усилитель чрескожного проникновения находится в таком количестве, что в результате применения обеспечивается среднее значение потока декстрометорфана от 8 часов до 24 часов после применения по меньшей мере на около 25 % (например, около 25 %, около 50 %, около 100 %, около 150 %, около 200 % или в любых диапазонах между указанным значением) выше, чем у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения.
24. Способ по варианту осуществления изобретения С22 или 23, отличающийся тем, что усилитель чрескожного проникновения находится в таком количестве, что в результате применения обеспечивается среднее значение потока декстрометорфана от 4 часов до 8 часов после применения по меньшей мере около в 2 раза (например, около в 3 раза, около в 4 раза, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз или в любых диапазонах между указанными значениями) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения.
25. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения C22-24, отличающийся тем, что усилитель чрескожного проникновения находится в таком количестве, что в результате применения обеспечивается среднее значение потока декстрометорфана от 0 часов до 4 часов после применения по меньшей мере около в 5 раз (например, около в 5 раз, около в 8 раз, около в 10 раз, около в 20 раз или в любых диапазонах между указанным значением) выше значения у иного эквивалентного устройства для трансдермальной доставки без усилителя чрескожного проникновения.
26. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения C22-25, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют один раз в сутки в течение 1 суток или более, (например, 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток или 7 суток или более).
2
2
2
27. Способ по варианту осуществления изобретения С26, который трансдермально доставляет декстрометорфан субъекту по меньшей мере около 200 мкг/см (например, от около 200 мкг/см до около 2000 мкг/см) в сутки.
2
2
28. Способ по любому из вариантов осуществления C22-27, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет размер от около 5 см до около 200 см.
2
2
29. Способ по любому из вариантов осуществления C22-28, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет размер от около 10 см до около 100 см.
12
18,
30. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения C22-29, отличающийся тем, что усилитель чрескожного проникновения выбран из группы, содержащей: изопропилмиристат, олеил олеат, олеиновую кислоту, глицерола моноолеат, другие жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот с длинами углеродных цепей от С до С а также их комбинации.
31. Способ введения декстрометорфана нуждающемуся в этом субъекту, причем способ включает применение устройства для трансдермальной доставки на коже субъекта, при этом устройство для трансдермальной доставки выполнено с такой характеристикой потока, что при применении трансдермально доставляется субъекту декстрометорфан в количестве от около 2 мг/сутки до около 50 мг/сутки.
32. Способ по варианту осуществления изобретения C31, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с такой характеристикой потока, что при применении трансдермально доставляется субъекту декстрометорфан в количестве от около 5 мг/сутки до около 50 мг/сутки (например, около 5 мг/сутки, около 10 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 30 мг/сутки, около 40 мг/сутки, около 50 мг/сутки или в любых диапазонах между указанными значениями) в течение 1 суток или более (например, 1,5 суток, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток , 6 суток, 7 суток или в любых диапазонах между указанными значениями).
Примеры
Пример 1. Приготовление трансдермального пластыря, содержащего декстрометорфан
[00118]   В этом примере показана одна процедура приготовления пластыря, содержащего в адгезиве лекарственное средство, такое как декстрометорфан. Основание декстрометорфана, как правило, имеется в продаже. В качестве альтернативы, основание декстрометорфана может быть получено путем превращения гидробромида декстрометорфана в свободное основание, например, с использованием молярного отношения NaOH 1:1.
2
[00119]   Приготовление состава А, в котором используется акрилатный адгезив без усилителей проникновения кожи. В химический стакан на 150 мл добавляли 10 г этилацетата, а затем 2,5 г DXM. Смесь перемешивали для растворения DXM. При перемешивании ее добавляли в акриловый PSA, 50 г DuroTak 87-2287 (Henkel Adhesives), который содержит 50,5% твердых веществ. Смешивали содержимое смеси в течение 30 минут или пока содержимое не становилось однородным. Полученный жидкий раствор затем заливали на защитное покрытие (Loparex Corp.) с использованием аппликатора для литья на 10 мил (254 мкм). Отливку сушили в печи с принудительной подачей воздуха при 80 °С в течение 10 мин. После сушки высушенную отливку ламинировали на защитной пленке пластыря Scotchpak 1012 (3 M Drug Delivery Systems). Пластырь был нарезан в форме 30 см. Полученный трансдермальный пластырь имеет толщину адгезивной матрицы 2,5 мил (дозировка по массе около 180 мг адгезивной матрицы на пластырь) и содержит 9% DXM. Анализ ВЭЖХ подтвердил, что пластырь содержит около 16 мг DXM. Пластырь имеет хорошую адгезию к коже и плотно прилегает к коже в течение более 48 часов. Пластырь нарезали, чтобы закрепить на ячейках Франца для исследования проникновения через кожу. В течение 6 месяцев при температуре 25 °С на пластыре не наблюдалось никаких кристаллов, что указывает на хорошую стабильность состава для трансдермального пластыря.
2
[00120]   Приготовление состава В, в котором используется силиконовый адгезив без усилителей проникновения кожи. В химический стакан на 150 мл добавляли 10 г этилацетата, а затем 2,5 г DXM. Смесь перемешивали для растворения DXM. При перемешивании ее добавляли в силиконовый PSA, 50 г Bio-PSA DC7-4502 (Dow Corning), который содержит 60,0% твердых веществ. Смешивали содержимое смеси в течение 30 минут или до тех пор, пока содержимое не становилось однородным. Полученный жидкий раствор затем заливали на защитное покрытие с фторполимерным покрытием (3M 1022) с использованием аппликатора для литья на 15 мил (254 мкм). Отливку сушили в печи с принудительной подачей воздуха при 80 °С в течение 10 мин. После сушки высушенную отливку ламинировали на защитной пленке пластыря Scotchpak 1012 (3 M Drug Delivery Systems). Пластырь был нарезан в форме 30 см. Полученный трансдермальный пластырь имеет адгезивную матрицу толщиной 3,5 мил (88,9 мкм). Пластырь имеет хорошую адгезию к коже и плотно прилегает к коже в течение более 48 часов. Пластырь нарезали, чтобы закрепить на ячейках Франца для исследования проникновения через кожу. В течение 6 месяцев при температуре 25 °С на пластыре не наблюдалось никаких кристаллов, что указывает на хорошую стабильность состава для трансдермального пластыря.
[00121]    Приготовление состава С, в котором используется смесь акрилатного и силиконового адгезива без усилителей проникновения кожи, при этом концентрация декстрометорфана сохраняется на уровне 9 %. В соответствии с описанными выше процедурами были приготовлены три состава, составы С1-С3, со смесью силиконового/акрилового PSA в соотношении 54/46, 18/82 и 9/91 соответственно.
[00122]   Приготовление состава D, с соблюдением вышеописанных аналогичных процедур, также готовили составы с различными количествами усилителей проникновения. Состав D1 содержит изопропилмиристат в количестве 7,7 %; состав D2 содержит изопропилмиристат в количестве 10 %. В качестве контроля также был приготовлен состав D0, который не содержит изопропилмиристата.
[00123]   В следующей таблице 1 обобщены ингредиенты различных составов, приготовленных, как указано выше, с массовыми процентами. (Процентное содержание в таблице относится к массе сухого вещества.)
Таблица 1.
Состав №
A
B
C1
C2
C3
D0
D1
D2
DXM
9
8
9
9
9
10
10
10
DuroTak 87-2287
91
92
49
16
8
90
82,3
80
DC 7-4502
42
75
83
IPM
0
7,7
10
Итого
100
100
100
100
100
100
100
100
Пример 2. Тест трансдермального потока
[00124]   Трансдермальный поток декстрометорфана из пластыря тестировали с использованием эпидермиса трупа человека по способу диффузионных ячеек Франца.
[00125]   Пластыри A, B и C, полученные в примере 1, использовали для исследования проникновения через кожу с использованием следующего протокола:
• Комплект диффузионных ячеек Франца –– Logan Instruments (блок из 6 ячеек)
• Каждая ячейка имеет объем 12 мл, отверстие диаметром 1,5 см.
• Рецепторная среда представляет собой фосфатный буферный раствор (PBS) pH 7,4
• Температура ячейки поддерживается на уровне 37°C
• Способ отбора проб: взять 1,5 мл для анализа ВЭЖХ, пустая ячейка, заменить свежей средой
• Время отбора: 4, 8, 12, 24 и 48 часов
• Кожа трупа используется и получена из банка кожи пожарных New York Fire Fighters Skin Bank. Кожа № MM07116, возраст 58 лет, мужчина, участок кожи: задняя поверхность левой голени.
• Способ анализа для среды: на основе ВЭЖХ.
2
2
[00126]   РЕЗУЛЬТАТЫ исследования для составов А и В представлены в таблице 1 ниже (см. также фиг. 1). Представленные значения представляют собой совокупное количество DXM, проникающего на см (то есть, мкг/см).
Таблица 2.
Состав
A
B
Часы
Акриловый PSADuroTak 87-2287
Силиконовый PSA DC7-4502
0
0,0
0,0
4
48,6
25,8
8
124,9
79,8
12
201,3
138,1
24
424,3
294,4
48
625,1
597,0
2
2
[00127]   РЕЗУЛЬТАТЫ исследования для составов C1-C3 представлены в таблице 3 ниже (см. также фиг. 2). Представленные значения представляют собой совокупное количество DXM, проникающего на см (то есть, мкг/см).
Таблица 3.
Состав
C1
C2
C3
Сутки/Соотношение силикон/акрил
54/46
18/82
9/91
0,33
71,0
34,8
159,5
1
308,1
215,9
487,0
2
536,5
433,3
768,8
3
667,8
584,1
902,6
4
755,2
703,7
979,1
5
815,8
784,0
1023,5
6
866,3
854,6
1060,6
7
906,7
910,2
1086,1
Пример 3. Трансдермальный пластырь, содержащий декстрометорфан с усилителями проникновения
[00128]   Составы D0-D2 также были протестированы на их характеристики потока in vitro с соблюдением того же протокола, который описан в примере 2. Результаты показаны в таблице 4 (см. также фиг. 3).
Таблица 4.
Состав
D0
D1
D2
Изопропилмиристат (IPM) %
0
7,7
10,0
24-часовой поток
141,3
240,0
334,6
[00129]   Результаты ясно показывают, что повышенный уровень IPM, до 10 %, значительно улучшает проникновение DXM в кожу.
Пример 4. Фармакокинетические исследования in vivo
[00130]   Этот пример относится к открытому рандомизированному, с двумя схемами лечения, в двух последовательностях, перекрестному исследованию с двумя периодами, которое было проведено с участием 16 здоровых взрослых мужчина и женщинами для оценки сравнительной биодоступности тестового пластыря с декстрометорфаном, 15 мг/24 часа относительно капсул препарата NUEDEXTA (декстрометорфана гидробромид и хинидина сульфат), 20 мг/10 мг (Avanir Pharmaceuticals, Inc.) натощак. Все 16 участников этого исследования были генотипированы для определения генотипа CYP2D6. Все 16 субъектов могут быть охарактеризованы как быстрый метаболизатор декстрометорфана. См., например, Treducu A.L.D. et al. Frontiers in Pharmacology, vol. 9, Article 305 (April 2018).
[00131]   В этом исследовании был измерен фармакокинетический профиль как для декстрометорфана, так и для декстрорфана (один метаболит декстрометорфана).
2
[00132]   В одном периоде исследования был представлен один (1) пластырь с декстрометорфаном площадью 45 см и содержанием 35 мг DXM, который представлял собой пластырь с лекарственным средством в адгезиве (DIA), со слоем DIA, содержащим около 80 % масс. адгезива (Duro-Tak 87-2287), около 10 % масс. основания декстрометорфана и около 10 % масс. усилителя проникновения изопропилмиристата, который был разработан для трансдермальной доставки в количестве около 15 мг/24 часа, и его применяли на верхней наружной части левой руки здоровых субъектов в течение 24 часов после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 10 часов. В другой период исследования одну капсулу препарата NUEDEXTA (декстрометорфана гидробромид и хинидина сульфата), 20 мг/10 мг, вводили каждые 12 часов (в 0 и 12 часов) (для общей дозы 40 мг/20 мг в течение 24 часов) после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 10 часов (0-часов).
[00133]   Для лечения препаратом NUEDEXTA субъекты воздерживались от приема пищи в течение ночи по меньшей мере 10 часов только до 0-часовой дозы. Порядок введения следует плану рандомизации в двух последовательностях. Образцы крови были собраны до введения дозы и с интервалами в течение 96 часов после введения дозы (0 часов) с исследуемым лекарственным средством в каждом периоде исследования. Субъекты находились в клиническом учреждении от по меньшей мере 10 часов перед введением дозы (0 часов) вплоть до забора образцов крови через 36 часов в каждом периоде исследования, и возвращались в клиническое учреждение для заборов образцов крови через 48, 72 и 96 часов. Интервал между дозами (0 часов) составлял по меньшей мере 10 суток.
[00134]   Концентрации декстрометорфана в плазме и его активного метаболита декстрорфана измеряли с помощью полностью утвержденной аналитической процедуры. Статистический анализ с использованием методологии среднего значения биоэквивалентности был выполнен для оценки биодоступности тестируемого состава по сравнению с эталонным продуктом только для декстрометорфана и декстрорфана.
[00135]   Исследование было разработано на основе известной фармакокинетики капсул препарата NUEDEXTA (декстрометорфана гидробромид и хинидина сульфат), проекта руководства FDA по капсулам декстрометорфана гидробромида и хинидина сульфата, и общепринятых стандартов для проведения исследований биодоступности/биоэквивалентности натощак и исследований адгезии. Чтобы минимизировать любую возможность эффекта переноса для этого исследования был выбран период отмывания не менее 10 суток.
[00136]   Исследование также было разработано, чтобы минимизировать потенциальное лекарственное взаимодействие, которое может повлиять на результаты этого исследования. Например, субъектов обследовали и контролировали на предмет приема лекарств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), лекарственные средства, которые влекут за собой возникновение желудочковой тахикардиии типа пируэт (Torsades de Pointes – TdP) или сердечной аритмии, индукторы или ингибиторы CYP3A4 или CYP2D6 и т. д.
Фармакокинетические результаты
[00137]   Образцы крови были собраны в такие временные точки (относительно момента дозирования): до введения дозы (0 часов) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 9,0, 12,0, 13,0, 14,0 15,0, 16,0, 17,0, 18,0, 20,0, 24,0, 24,5, 25,0, 26,0, 30,0, 36,0, 48,0*, 72,0* и 96,0* часов после введения дозы (* образец, взятый при возвращении пациента в клиническое учреждение для забора образа крови). Затем образцы были обработаны и проанализированы на предмет концентрации как декстрометорфана, так и декстрофана с использованием утвержденных аналитических способов. Для всех фармакокинетических и статистических расчетов использовалось программное обеспечение SAS версии 9.4 или выше.
[00138]   В таблицах 5A-5D показаны результаты данного исследования. В таблицах A и C показаны концентрации в плазме декстрометорфана и декстрофана, соответственно, у субъектов, которые принимали препарат Neudextra (препарат сравнения) перорально два раза в сутки. В таблицах B и D показаны концентрации в плазме декстрометорфана и декстрофана, соответственно, у субъектов, которые получали пластырь с декстрометорфаном в течение 24 часов.
[00139]   Таблица 5А. ФК профиль декстрометорфана у субъектов, получавших препарат Neudexta
AUC 0-t /
AUC 0-∞
AUC 0-t
AUC 0-24
Cmax
Tmax
Пациент
Период
Последовательность
AUC 0-∞
(ч×нг/мл)
(нг/мл)
(ч)
2001
1
2
0,993
351,9471
349,606
184,0613
16,601
15
2002
2
1
0,964
195,315
188,2605
125,9288
10,095
18
2003
1
2
0,968
678,6678
657,1278
261,3503
18,961
15
2004
2
1
0,925
1179,091
1090,282
413,963
25,246
18
2005
1
2
0,985
241,7969
238,2765
139,581
10,527
16
2006
2
1
0,988
113,702
112,3683
71,981
5,179
18
2007
1
2
0,988
212,503
209,9133
120,7003
9,266
16
2008
2
1
0,987
199,7647
197,2488
115,1745
8,949
17
2009
1
2
0,977
61,9881
60,5778
41,9003
3,009
17
2010
2
1
0,992
420,076
416,5713
198,18
14,367
16
2011
2
1
0,991
146,6518
145,3553
94,6668
7,912
16
2012
1
2
0,987
630,2464
622,358
258,1298
17,371
18
2013
2
1
0,96
1127,656
1082,814
391,2635
27,377
17
2014
1
2
0,99
209,3143
207,2588
119,782
9,519
18
2015
2
1
0,989
203,16
200,8948
123,0515
11,967
15
2016
1
2
0,994
413,279
410,8915
188,3373
13,428
16
N
16
16
16
16
16
16
Среднее
0,98
399,0725
386,8627
178,0032
13,1109
16,625
Стандартное отклонение
0,0182
341,34
321,0667
106,3368
6,6888
1,1475
Коэффициент вариации (%)
1,8534
85,5333
82,9924
59,7387
51,0169
6,902
Мин.
0,9247
61,9881
60,5778
41,9003
3,009
15
Медиана
0,9876
227,15
224,0949
132,7549
11,247
16,5
Макс.
0,9942
1179,091
1090,282
413,963
27,377
18
Среднее геометрическое значение
-
293,6809
287,7623
151,5212
11,4739
-
Геометрический коэффициент вариации (%)
-
96,1162
94,5644
65,4088
60,9954
-
[00140]   Таблица 5В. ФК профиль декстрометорфана у субъектов, получавших пластырь с DXM
AUC 0-t /
AUC 0-∞
AUC 0-t
AUC 0-24
Cmax
Tmax
Kel
Пациент
Период
Последова-тельность
AUC 0-∞
(ч×нг/мл)
(нг/мл)
(ч)
(ч-1)
2001
2
2
0,995
343,5848
341,9338
225,8408
12,168
13
0,0521
2002
1
1
0,979
157,7533
154,4763
83,966
5,918
24
0,0598
2003
2
2
0,993
254,6006
252,7
138,4305
7,924
13
0,0558
2004
1
1
0,909
762,9419
693,3915
227,2223
15,069
25
0,028
2005
2
2
0,981
108,1344
106,0843
39,8225
3,565
24
0,0449
2006
1
1
0,976
155,7666
152,0265
76,285
5,39
24
0,0406
2007
2
2
0,974
76,1848
74,1835
37,4935
2,768
24
0,0655
2008
1
1
0,953
160,8027
153,2865
101,7265
5,729
9
0,089
2009
2
2
0,983
135,951
133,5808
60,496
5,299
24,5
0,0464
2010
1
1
0,989
170,5676
168,6183
93,6805
5,488
24,5
0,0487
2011
1
1
0,981
150,6617
147,8318
88,5355
5,359
13
0,0594
2012
2
2
0,991
175,1153
173,5208
89,2915
5,41
24
0,0583
2013
1
1
0,972
135,1146
131,3655
59,5475
5,058
24,5
0,0501
2014
2
2
0,988
103,1524
101,9025
51,8775
3,747
13
0,0448
2015
1
1
0,99
89,5274
88,629
49,1685
3,503
24,5
0,0601
2016
2
2
0,98
118,201
115,859
56,2235
3,982
24,5
0,0418
N
16
16
16
16
16
16
16
Среднее
0,9771
193,6287
186,8369
92,4755
6,0236
20,5313
0,0528
Стандартное отклонение
0,0208
165,2082
149,9839
58,4479
3,2516
5,8807
0,0135
Коэффициент вариации (%)
2,1321
85,3221
80,2753
63,2036
53,9815
28,6425
25,5494
Мин.
0,9088
76,1848
74,1835
37,4935
2,768
9
0,028
Медиана
0,9811
153,2141
149,9291
80,1255
5,3745
24
0,0511
Макс.
0,9952
762,9419
693,3915
227,2223
15,069
25
0,089
Среднее геометрическое значение
-
160,6092
156,8942
79,6881
5,4375
-
-
Геометрический коэффициент вариации (%)
-
60,1868
58,6836
58,0178
46,2616
-
-
[00141]   Таблица 5C. ФК профиль декстрорфана у субъектов, получавших препарат Neudexta
AUC 0-t /
AUC 0-∞
AUC 0-t
AUC 0-24
Cmax
Tmax
Пациент
Период
Последовательность
AUC 0-∞
(ч×нг/мл)
(нг/мл)
(ч)
2001
1
2
0,91
54,6319
49,7395
37,0408
2,508
15
2002
2
1
0,95
54,7694
52,0113
44,3253
4,736
3
2003
1
2
0,79
44,4308
35,1195
19,2823
1,375
3
2004
2
1
0,758
45,5979
34,5633
16,5818
0,997
18
2005
1
2
0,933
49,1071
45,8165
37,2095
2,842
2
2006
2
1
0,846
21,7259
18,3733
17,4788
1,763
2
2007
1
2
0,923
34,5947
31,9278
25,6383
1,927
15
2008
2
1
0,863
27,3844
23,634
20,3403
1,463
3
2009
1
2
0,977
61,0768
59,6648
50,6268
4,251
16
2010
2
1
0,88
47,2853
41,614
29,7973
2,385
5
2011
2
1
0,944
44,4111
41,9088
38,2585
4,014
2
2012
1
2
0,773
35,9404
27,7748
18,5353
1,369
4
2013
2
1
-
-
24,2913
9,816
0,709
18
2014
1
2
0,907
33,6648
30,522
24,7718
1,804
3
2015
2
1
0,872
42,554
37,1155
29,618
2,482
2
2016
1
2
0,877
37,8946
33,2445
26,2825
2,035
4
N
15
15
16
16
16
16
Среднее
0,8802
42,338
36,7075
27,8502
2,2913
7,1875
Стандартное отклонение
0,0657
10,6596
11,2148
11,1675
1,1676
6,5138
Коэффициент вариации (%)
7,469
25,1775
30,5518
40,0985
50,9602
90,6263
Мин.
0,758
21,7259
18,3733
9,816
0,709
2
Медиана
0,8801
44,4111
34,8414
25,9604
1,981
3,5
Макс.
0,9769
61,0768
59,6648
50,6268
4,736
18
Среднее геометрическое значение
-
40,9614
35,0859
25,6926
2,0294
-
Геометрический коэффициент вариации (%)
-
28,0586
32,3114
44,7726
55,4075
-
[00142]   Таблица 5D. ФК профиль декстрорфана у субъектов, получавших пластырь с DXM
AUC 0-t /
AUC 0-∞
AUC 0-t
AUC 0-24
Cmax
Tmax
Kel
Пациент
Период
Последова-тельность
AUC 0-∞
(ч×нг/мл)
(нг/мл)
(ч)
(ч-1)
2001
2
2
0,816
23,5515
19,2253
9,77
0,665
26
0,0495
2002
1
1
-
-
13,3518
7,81
0,658
13
-
2003
2
2
0,786
15,0118
11,7988
7,563
0,478
20
0,071
2004
1
1
-
-
16,3933
6,348
0,58
24,5
-
2005
2
2
-
-
1,5003
0
0,279
30
-
2007
2
2
-
-
2,594
0,955
0,286
30
-
2008
1
1
-
-
7,8075
5,6295
0,431
24
-
2009
2
2
-
-
4,7703
3,265
0,354
12
-
2010
1
1
-
-
11,3405
6,759
0,539
26
-
2011
1
1
-
-
1,6505
1,102
0,312
26
-
2012
2
2
-
-
4,957
2,741
0,401
24
-
2013
1
1
-
-
13,1663
6,377
0,683
24
-
2014
2
2
-
-
6,6303
4,4165
0,393
26
-
2015
1
1
-
-
10,327
5,9315
0,588
14
-
2016
2
2
-
-
4,1193
2,386
0,319
26
-
N
2
2
15
15
15
15
2
Среднее
0,8011
19,2816
8,6421
4,7369
0,4644
23,0333
0,0602
Стандартное отклонение
0,0215
6,0384
5,5101
2,8797
0,1446
5,7273
0,0152
Коэффициент вариации (%)
2,6783
31,317
63,7586
60,7921
31,1453
24,8654
25,2412
Мин.
0,786
15,0118
1,5003
0
0,279
12
0,0495
Медиана
0,8011
19,2816
7,8075
5,6295
0,431
24,5
0,0602
Макс.
0,8163
23,5515
19,2253
9,77
0,683
30
0,071
Среднее геометрическое значение
-
18,8029
6,7033
4,1953
0,4433
-
-
Геометрический коэффициент вариации (%)
-
32,6691
96,3776
82,6752
32,64
-
-
0-24
0-t
max
0-24
[00143]   На основании этого исследования было также неожиданно обнаружено, что для субъектов, получавших пластырь с DXM (dextromethorphan), соотношения AUC, AUC и C DXM к DRP (dextrorphan), наблюдаемые при лечении пластырем, были значительно выше, чем соответствующие соотношения, которые наблюдались при лечении препаратом Neudexta. Например, среднее соотношение AUC DXM к DRP, наблюдаемое при лечении пластырем, около в 3 раза больше от того, которое наблюдается при лечении препаратом Neudexta (24.54: 9.03), см. таблицу 6 ниже.
Лечение препаратом Neudexta
Лечение пластырем
AUC 0-t
AUC 0-24
Cmax
AUC 0-t
AUC 0-24
Cmax
Пациент
Период
Последова-тельность
(DXM/DRP)
(DXM/DRP)
(DXM/DRP)
Период
Последова-тельность
(DXM/DRP)
(DXM/DRP)
(DXM/DRP)
2001
1
2
7,03
4,97
6,62
2
2
17,79
23,12
18,30
2002
2
1
3,62
2,84
2,13
1
1
11,57
10,75
8,99
2003
1
2
18,71
13,55
13,79
2
2
21,42
18,30
16,58
2004
2
1
31,54
24,96
25,32
1
1
42,30
35,79
25,98
2005
1
2
5,20
3,75
3,70
2
2
70,71
-
12,78
2006
2
1
6,12
4,12
2,94
1
1
-
-
-
2007
1
2
6,57
4,71
4,81
2
2
28,60
39,26
9,68
2008
2
1
8,35
5,66
6,12
1
1
19,63
18,07
13,29
2009
1
2
1,02
0,83
0,71
2
2
28,00
18,53
14,97
2010
2
1
10,01
6,65
6,02
1
1
14,87
13,86
10,18
2011
2
1
3,47
2,47
1,97
1
1
89,57
80,34
17,18
2012
1
2
22,41
13,93
12,69
2
2
35,01
32,58
13,49
2013
2
1
44,58
39,86
38,61
1
1
9,98
9,34
7,41
2014
1
2
6,79
4,84
5,28
2
2
15,37
11,75
9,53
2015
2
1
5,41
4,15
4,82
1
1
8,58
8,29
5,96
2016
1
2
12,36
7,17
6,60
2
2
28,13
23,56
12,48
N
16
16
16
15
16
Среднее
12,07
9,03
8,88
29,43
24,54
13,12
Стандартное отклонение
11,78
10,15
9,96
22,93
18,82
5,06
Коэффициент вариации (%)
97,60 %
112,45 %
112,10 %
77,89 %
76,70 %
38,60 %
[00144]   Таблица 6. Сравнение ФК профилей при лечении препаратом Neudexta и пластырем
[00145]   На фиг. 4А и 4В проиллюстрирован график концентраций декстрометорфана и декстрорфана за 0-96 часов.
Пример 5. Многослойная конструкция пластыря
[00146]   В этом примере описана новая многослойная конструкция.
[00147]   Как проиллюстрировано на фиг. 5, приводимая в качестве примера конструкция пластыря, пригодная для вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, может содержать контактный слой и резервуарный слой. Контактный слой (верхний слой на фиг. 5) может иметь следующие ингредиенты: 1) адгезив (например, DURO-TAK 287-2287): около 77,5 % – около 75 %; 2) лекарственное средство (основание декстрометорфана): около 10 %; 3) усилитель (например, изопропилмиристат – IPM): около 10 %; и 4) Коллидон, например, Коллидон VA64: от около 2,5 % – до около 5 %. Резервуарный слой может содержать следующие ингредиенты: 1) адгезив (например, DURO-TAK 287-2287): около 57,5 % – около 20 %; 2) лекарственное средство (основание декстрометорфана): от около 30 % – до около 50 %; 3) усилитель (например, изопропилмиристат – IPM): около 10%; и 4) Коллидон, например, Коллидон VA64: от около 2,5 % – до около 20 %. Нижний слой может представлять собой защитный слой или может представлять собой адгезивный слой, такой же, как верхний слой. Подходящие защитные слои описаны в данном документе. Коллидон – это зарегистрированное патентованное название, которое относится к полимеру винилпирролидон (например, сополимеры винилпирролидон-винилацетат, например, Коллидон VA64). Перед применением контактный слой, как правило, является защищенным защитным покрытием. Подходящие защитные покрытия также описаны в данном документе.
2
2
2
[00148]   В одном примере многослойный пластырь может иметь размер от 60 см или более, например, от около 60 см до около 150 см.
2
[00149]   В одном примере многослойный пластырь может иметь размер 70 см, который предназначен для содержания в общей сложности около 370 мг основания декстрометорфана. Такой пластырь подходит для применения в течение 7 суток, который может трансдермально доставлять около 20 мг или более декстрометорфана в сутки в течение 7 суток (общая доставка составляет около 140 мг или более) в течение 7 суток).
Пример 6. Фармакокинетическое моделирование
[00150]   В этом примере показано моделирование профилей в плазме декстрометорфана (DXM или DM) и декстрорфана (DOR) в течение 7 суток после ежесуточного применения пластырей разного размера.
2
2
[00151]   Способ, используемый для имитации профиля в плазме после ежесуточного дозирования в течение 7 суток для пластырей разных размеров, называется наложением. Это включает повторное добавление концентрации следующей дозы к профилю предыдущей дозы без необходимости какого-либо компартментного моделирования или необходимости знать какие-либо ФК параметры. Во-первых, декстрометорфан (сокращенно DXM или DM) и декстрорфан (сокращенно DOR или DRP) обозначают профили в плазме после однократного применения в течение 24 часов пластыря площадью 70 см с пластырем размером 45 см, как показано в примере 4. Предположения заключаются в том, что скорость поглощения DXM пропорционально увеличилась с размером пластыря, в то время как скорость конверсии DXM в DRP, скорость очистки DXM и скорость очистки DRP не изменились.
2
2
[00152]   В таком случае профили DXM и DRP в плазме из пластыря размером 60 см и 90 см с однократным применением в течение 7 суток были предсказаны с использованием прогнозируемых профилей однократной дозы и принципа наложения с допущениями, что каждое последующее дозирование после 1 суток не вызовет изменений в клиренсе DXM, DRP и конверсии DXM и DRP.
2
[00153]   Результаты фармакокинетического моделирования показаны на фиг. 6A-6D. Как проиллюстрировано на фиг. 6B, ежесуточное назначение пластыря с DXM размером около 60 см и выше приведет к падению уровня DXM в плазме в пределах пика и минимума концентрации DXM при пероральном приеме препарата Neudexta дважды в сутки (20 мг DXM/10 мг хинидина) в течение 7 суток. Более того, уровень DXM в плазме, получаемый при ежедневном назначении пластырей с DXM является менее вариабельным с отношением пика к минимуму более низким, чем при пероральном приеме препарата Neudexta дважды в сутки (20 мг DXM/10 мг хинидина) в течение 7 суток.
[00154]   Следует понимать, что раздел «Подробное описание», а не разделы «Сущность изобретения» и «Реферат», предназначен для применения в интерпретации формулы изобретения. В разделах «Сущность изобретения» и «Реферат» могут быть изложены один или более, но не все приводимые в качестве примера варианты осуществления настоящего изобретения, как предполагается изобретателем (изобретателями), и, таким образом, они не предназначены для ограничения каким-либо образом настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.
[00155]   Данное изобретение было описано выше с помощью функциональных строительных блоков, иллюстрирующих реализацию определенных функций и их взаимосвязей. Границы этих функциональных строительных блоков были определены в данном документе произвольно для удобства описания. Альтернативные границы могут быть определены при условии, что указанные функции и их связи выполняются надлежащим образом.
[00156]   Что касается аспектов изобретения, описанных как род, все отдельные виды индивидуально считаются отдельными аспектами изобретения. Если аспекты изобретения описываются как «содержащие» признак, варианты осуществления изобретения также предполагаются «состоящими из» или «состоящими по существу из» признака.
[00157]   Вышеприведенное описание конкретных вариантов осуществления изобретения будет настолько полно раскрывать общую природу изобретения, что другие могут, применяя знания в данной области техники, легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие конкретные варианты осуществления изобретения, без чрезмерных экспериментов, не отступая от общей концепции настоящего изобретения. Следовательно, такие адаптации и модификации предназначены для того, чтобы соответствовать значению и диапазону эквивалентов раскрытых вариантов осуществления изобретения, основываясь на представленных в данном документе инструкциях и руководствах. Следует понимать, что фразеология или терминология, описанные в данном документе, предназначены для целей описания, а не ограничения, в результате чего терминология или фразеология настоящего описания должны интерпретироваться специалистом в свете инструкций и руководств.
[00158]   Широта и объем настоящего изобретения не должны ограничиваться любым из вышеописанных приводимым в качестве примера вариантом осуществления изобретения, а должны быть определены только в соответствии с нижеследующей формулой изобретения и их эквивалентами.
[00159]   Все различные аспекты, варианты осуществления изобретения и варианты, описанные в данном документе, могут быть объединены в любом и во всех вариантах.
[00160]   Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же мере, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки. В той степени, в которой любое значение или определение термина в этом документе вступает в противоречие с любым значением или определением того же термина в документе, включенном посредством ссылки, значение или определение, присвоенные этому термину в данном документе, должны регулироваться.