Роль кислорода и его метаболитов в развитии плаценты

ОБЗОРЫ

© А. в. Арутюнян 2, РОлЬ КИСлОРОДА И ЕГО МЕтАБОлИтОБ Б

А. Б. Шестопалов 1, М. Акуева 1, РАЗБИТИИ ПЛАЦЕНТЫ М. А. Шестопалова 1, И. О. Буштырева 1

1 ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава

2 ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург,

Россия УДК: 611.013.85:618.36

В обзоре литературы систематизированы и обобщены сведения о роли кислорода и окислительного стресса в решающие периоды развития плаценты. Начальные этапы плацентации проходят в условиях гипоксии, необходимой для защиты трофобласта от окислительной деструкции и поддержания его пролиферативного фенотипа. Окислительный стресс индуцирует инвазию трофобласта, его дифференцировку, образование плодовых оболочек, ремоделирование плаценты и регулирует ее эндокринную функцию.

Ключевые слова: плацента; окислительный стресс; гипоксия; трофобласт; спиральные артерии.

В динамике беременности потребность развивающейся плаценты в кислороде претерпевает изменения, в какой-то степени отражающие эволюционный путь развития от анаэробных форм жизни к аэробным. И действительно, начальные этапы развития плаценты протекают в условиях дефицита кислорода, которые в дальнейшем сменяются на аэробные.

Эмбриональные и плацентарные клетки особенно чувствительны к окислительному стрессу вследствие активной пролиферации и сопутствующего ей синтеза ДНК [11, 12]. Наиболее уязвимым оказывается синцитиотрофобласт, частично потому, что это удаленная от центра часть подвержена воздействию максимальной концентрации кислорода, поступающего от матери, а также потому, что до 8-9 недель беременности в нем отсутствует экспрессия супероксиддисмутазы (СОД), а активность остальных антиоксидантных ферментов чрезвычайно низка [86, 97].

Поэтому в настоящее время на смену представлениям о том, что плацента обеспечивается кислородом по принципу ad maximum появилась гипотеза о лимитированном поступление кислорода к плоду во время органогенеза [57].

Морфологические особенности архитектоники концептуса в первом триместре создают необходимое для развития эмбриона ограничение его контакта с O2 [57].

При инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии блокируется их просвет и тем самым снижается поступление крови в межворсинчатое пространство. Поэтому до 11-й недели беременности содержание кислорода в трофобла-сте в 2,5 раза ниже, чем в децидуальной ткани [55].

В отличие от синцитиотрофобласта, стромальные клетки эндометрия во время децидуализации становятся чрезвычайно устойчивыми к окислительному стрессу и индуцированному им апоптозу. Этот процесс дифференцировки связан с индукцией транскрипционного фактора FOXO1, который, в свою очередь повышает экспрессию митохондриальной Mn-СОД [19]. FOXO — подсемейство транскрипционных факторов (forkhead transcription factors) в клетках млекопитающих, включающее трех представителей — FOXO1, FOXO3a и FOXO4 гомологичных транскрипционному фактору DAF-16 Caenorhabditis elegans [15, 17]. Белки FOXO эволюционно выполняют роль транскрипционных факторов генов, вовлеченных в подавление клеточного цикла [16, 65], активацию апоптоза [24, 31, 33, 85], защиту от окислительного стресса (Mn-СОД и каталаза) [32, 67] и репарацию ДНК [84].

В эндометрии конститутивная экспрессия FOXO белков отсутствует, однако синтез этих белков активируется в децидуаль-

ных клетках и недиференцированных стромаль-ных элементах [16; 74; 78]. Индукция экспрессии FOXO повышает жизнеспособность децидуали-зированных клеток, предотвращая окислительное повреждение, блокируя сигнальный путь апоптоза в условиях окислительного стресса и обеспечивает децидуальную ткань эффективной системой, способной противостоять длительным эпизодам окси-дативного стресса во время беременности [19].

Физиологическая гипоксия зародышевого мешка в первом триместре, возможно, защищает развивающийся плод от деструктивного и тератогенного действия активных форм кислорода (АФК) [56]. Недавние исследования указывают на необходимость гипоксии в поддержании стволовых клеток в полипотентном состоянии [64]. Гипоксия также регулирует инвазивные и проли-феративные свойства трофобласта.

Существуют фенотипические различия между инвазивным вневорсинчатым трофобластом и пролиферирующим цитотрофобластом, которые затрагивают экспрессию молекул адгезии, секрецию цитокинов, факторов роста и протеаз [70]. При низком содержании кислорода вневорсин-чатый трофобласт сохраняет неинвазивный про-лиферирующий фенотип, при высоком содержании — трансформируется в инвазивный [44].

Единого мнения о влиянии гипоксии на пролиферацию и инвазию нет. Существует ряд убедительных доказательств в пользу стимулирующего влияния гипоксии на пролиферацию. Установлено, что при культивировании клеток трофобласта линии HTR-8/SVneo с 2 % кислорода повышается их пролиферативная и снижается инвазивная активность [34]. Кроме того, при данных условиях культивирования отмечается повышение уровня синтеза ДНК [58] и количества клеток в островках роста вневорсинчатого трофобласта по сравнению с культурой клеток, содержащей 20 % кислорода [13, 77, 82]. Наконец, in vitro соотношение ядер ци-тотрофобласт/синцитиотрофобласт после 8 недель беременности резко снижается, несмотря на то, что количество ядер цитотрофобласта на единицу площади остается прежней, что свидетельствует о наибольшей пролиферативной активности цитотро-фобласта в гипоксическом состоянии начального периода беременности [1]. Кроме того, на стимулирующий эффект гипоксии в отношении пролиферации цитотрофобласта косвенно указывает регуляция этого процесса цитокинами [3, 4, 6].

В условиях гипоксии также снижается инва-зивная способность трофобласта и экспрессия молекул инвазии, таких как 1-интегрин и ма-триксная металлопротеиназа-2 [21, 26, 73, 77]. Трансформирующий фактор роста В (TGFB3), действуя под контролем транскрипционного фактора

HIF-1a, ингибирует инвазию трофобласта [13, 40]. Экспрессия TGFß3 в плаценте повышается с 6-й по 9-ю недели беременности. Наряду с этим, индукция HIF-1a гипоксией в первом триместре повышает экспрессию TGFß3, ингибируя диффе-ренцировку трофобласта в инвазивный фенотип [73]. IGF-II также идентифицирован как цитокин, способный оказывать на вневорсинчатый рост эффект, подобный гипоксии [82].

Однако существует ряд фактов, доказывающих положительное влияние гипоксии на инва-зивность трофобласта.

Один из механизмов инвазии трофобласта зависит от урокиназного активатора плазминогена (uPA), который секретируется в форме неактивного зимогена и активируется при связывании со своим высокоспецифичным рецептором, вызывая активацию факторов роста и металлопротеиназ, необходимых для инвазии [66, 71, 76, 80]. uPA необратимо инактивируется специфическими ингибиторами PAI-1 и PAI-2. При гипоксии уровень экспрессии PAI-1 в клетках трофобласта возрастает [29]. На основании этих фактов Graham предложил модель, в которой гипоксия стимулирует инвазию трофобласта, повышая экспрессию рецептора uPA на переднем крае инвазирующих клеток и стимулируя секрецию PAI-1 на противоположном конце, где не проявляется протеолитическая активность, но необходимо отделение клетки для миграции [79]. Взаимодействие лептина с рецептором, который экспрессируется на клетках вневорсинчатого трофобласта, активирует инвазию трофобласта [63]. In vitro показано, что при гипоксии в клетках хорионкарциномы происходит активация экспрессии гена лептина посредством HIF-1 [46]. Это также косвенно свидетельствует о стимулирующем влиянии гипоксии на инвазивное поведение тро-фобласта. Кроме того, при гипоксии повышается синтез фибронектина, но падает экспрессия его интегринового рецептора, что соответственно снижает адгезию трофобласта к фибронектину [14, 61]. Возможно, что синтез фибронектина повышается вследствие развивающегося при гипоксии метаболического ацидоза [27].

Трофобласт обладает системой детекции кислорода, которая в настоящий момент не достаточно изучена [13]. Однако идентифицированы некоторые сигнальные пути, которые предполагают участие АФК и редокс-чувствительных транскрипционных факторов, таких как HIF [18].

В настоящий момент идентифицировано три члена семейства HIF. Все они содержат индуци-бельную а-субъединицу (HIF-а) и конститутивную ß-субъединицу (HIF-ß). В физиологических нормоксических условиях HIF-а субъединица блокирована супрессорным опухолевым белком

von Hippel-Lindau (pVHL), который обеспечивает ее убиквитин-протеасомную деградацию [45, 91, 96]. pVHL связывается с HIF-a посредством гидроксилирования радикалов пролина в кислород-чувствительных доменах HIF-a [49, 87]. Однако в условиях гипоксии гидроксилирование пролина ингибируется, в результате чего HIF-a накапливается в цитоплазме [17, 39]. HIF-a транс-лоцируется в ядро, где происходит его димериза-ция с HIF-ß [47].

HIF-1 регулирует экспрессию более чем 60 генов [81]. Экспрессия HIF-1a в плаценте наблюдается с 5-й недели гестации и во вневорсинчатом трофобласте, и цитотрофобласте, и в синцитио-трофобласте [44, 75]. К 9-й неделе экспрессия снижается с полным исчезновением к 12-й [13, 44].

HIF-2a экспрессируется в синцитиотрофобла-сте, цитотрофобласте и мезенхимальных клетках ворсин плаценты 1-го триместра [75], и его содержание, как и HIF-1a, снижается с увеличением ге-стационного срока.

Кроме гипоксических состояний, HIF-1a стабилизируется различными факторами роста и цитоки-нами (эпидермальным ФР (EGF), инсулином, гере-гулином, ИФР-1,2, трансформирующим фактором роста ß1 и интерлейкином 1ß) [38, 50, 51, 53, 69, 76].

Стабилизация HIF-1 — только первая ступень активации HIF-1. Для полной транскрипционной активности также необходимы адекватное редокс-состояние, фосфорилирование, диссоциация от ша-пирона hsp90, ассоциация с коактиваторами [41, 94]. Гипоксия непосредственно регулирует ассоциацию HIF-1 с коактиватором CBP/p300. Этот процесс предотвращается аспарагилгидроксилазой, активность которой напрямую зависит от присутствия кислорода [10, 28]. Активация HIF-1 приводит к его связыванию с ДНК, привлечению тканеспецифиче-ских кофакторов и трансактивации генов-мишеней, которые находятся под контролем уровня содержания кислорода, факторов роста, гормонов и других сигнальных субстанций, вовлеченных в развитие гипоксического ответа [43, 98].

Центральный путь регуляции гипоксиче-ских эффектов представлен системой митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), которая составлена из различных блоков, связанных с активацией разнообразных факторов транскрипции. Получены данные, свидетельствующие о роли мембранносвязанной фосфолипазы С в преобразовании гипоксического сигнала, которая изменяет степень фосфорилирования киназы MAPK. Также показано, что при гипоксии происходит активация фосфатидилинозитол-3-киназы и фосфорилирование киназы MAPK p42/42, которое зависит от фосфолипазы C и внутриклеточной концентрации ионов кальция [68].

В трофобласте ФИ-3-киназный путь активируется интерлейкином-12 и всеми факторами системы МАРК [15, 22, 34, 52, 60, 88, 83].

Менее изученный, модулируемый гипоксией фактор транскрипции NFkB, который может быть активизирован и внеклеточными сигналами (например, цитокинами) и внутриклеточными сигналами, например, активными кислородными метаболитами (АКМ) [37].

Также в трофобласте описаны еще несколько транскрипционных факторов, вовлеченных в процесс его дифференцировки и ответа на гипоксию. Это транскрипционные факторы И1, Mаsh2, USF1, USF2 [58, 59]. Повышенная экспрессия Mash2, USF1 и USF2 ингибирует слияние трофо-бласта в синцитиотрофобласт [53, 54].

Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция активирует сигнальный путь, в который включен транскрипционный фактор АР-1 [89, 90]. АР-1 играет важную роль в дифференци-ровке трофобласта. В ворсинах трофобласта его экспрессия ограничена, однако во вневорсинча-том трофобласте активны все АР-1-индуцируемые белки и киназы [25].

Таким образом, транскрипционные элементы, индуцируемые гипоксией (НЩ И1, Mash2, USF1, USF2, АР-1, ОТкВ), активируют пролиферацию трофобласта, предотвращают образование син-цитиотрофобласта и, возможно, причастны к процессам инвазии.

В трофобласте существует несколько источников образования активных форм кислорода. Основными являются НАДФН-оксидаза и ксантиноксидаза.

НАДФН-оксидаза — главный источник супероксидного анионрадикала в нейтрофилах и эн-дотелиальных клетках сосудов [36] обнаружен также и в трофобласте [65]. В синцитиотрофо-бласте, стромальных и эндотелиальных клетках плаценты установлено наличие N0x1 изоформы НАДФН-оксидазы [23].

Феномен гипоксии-реоксигенации является потенциальным стимулом активации ксантинок-сидазы — другого важного источника генерации супероксидного анионрадикала, которая в значительной степени экспрессируется в синцитиотро-фобласте, цитотрофобласте и стромальных клетках ворсин [54].

Также источником активированных кислородных метаболитов является миелопероксида-за нейтрофилов [1], супероксиддисмутаза [1, 7], NO-синтаза макрофагов плаценты [7]. Одним из основных мест образования АФК является электронно-транспортная цепь митохондрий [2].

Во время физиологической беременности наблюдается два эпизода повышенной генерации активных форм кислорода.

Первый эпизод активации окислительного стресса развивается в конце первого триместра в периферической части формирующейся плаценты [72]. Основная маточно-плацентарная циркуляция в этой зоне никогда не блокируется вневорсинчатым трофобластом, что позволяет материнской крови поступать в плаценту с 8 до 9 недель беременности. Это ведет к высокой локальной концентрации кислорода в данный период беременности, характеризующийся низким содержанием и активностью основных антиоксидантных ферментов (суперок-сиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы) в трофобласте. Ситуация усугубляется более низкой активностью антиоксидантных ферментов и большей интенсивностью процессов перекисного окисления липидов в периферической части плаценты [5]. Развивающийся в результате этого дисбаланса окислительный стресс играет важную роль — фокальное оксидативное повреждение трофобласта и прогрессирующая дегенерация ворсин инициирует образование плодных оболочек [95].

Окислительный стресс и повышение оксигена-ции могут также стимулировать образование эстрогенов и синтез различных трофобластических белков, таких как хорионический гонадотропин (hCG). Пик концентрации hCG в материнской сыворотке крови приходится на конец первого триместра и окисленное его состояние обеспечивает объединение субъединиц in vitro [92]. Было показано, что низкие концентрации перекиси водорода (1-50 мкМ) стимулируют секрецию hCG, в то время как высокие (> 50 мкМ), напротив — подавляют. Установлено также, что hCG обладает антиоксидантным эффектом, снижая степень оксидативного повреждения трофобласта [20]. Концентрация hCG также повышается в случае трисомии 21, при которой доказано развитие окислительного стресса вследствие дисбаланса экспрессии антиоксидантных ферментов [48]. Недавно установлено, что транскрипция P-450 цитохромароматазы, участвующей в синтезе эстрогенов, регулируется кислородом [93], и это, вероятно, объясняет значительное повышение продукции эстрогенов в начале второго триместра.

Второй пример отражает события, сопровождающиеся феноменом ишемии-реперфузии, который наблюдается при физиологической беременности в плаценте. Явления ишемии-реперфузии наблюдаются в ворсинах, когда снимается блокада спиральных артерий и в результате зародыш и плацента получают значительные количества кислорода из межворсинчатого пространства [42]. Этот хронический стимул может вести к активации антирадикальной защиты в плаценте, подавляющей окислительный стресс [72, 92, 98]. В ранние сроки беременности этот хорошо контролируемый окислительный стресс может играть роль в продолжении ремоде-

лирования плаценты и обеспечении плацентарных функций, таких как транспорт и синтез гормонов.

Таким образом, ранние этапы формирования плаценты протекают в условиях гипоксии, необходимой для процессов пролиферации и инвазии трофобласта. По мере приближения к сосудистому руслу матери в краевой зоне трофобласта развивается окислительный стресс, индуцирующий синцитилизацию, образование внезародышевых оболочек и синтез плацентарных гормонов.

Литература

1. Миелопероксидаза в плаценте человека при преждевременных родах / Прокопенко В. М. [и др.]. // Вопр. мед. химии. — 2002. — Т. 48., № 4. — С. 278-280.

2. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Меньшикова Е. Б. [и др.]. — М.: Слово, 2006. — 556 с.

3. Павлов, О. В. Особенности секреции провоспалительных ци-токинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности / Павлов О. В., Сельков С. А., Лалаян Д. В., Аржанова О. Н. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2003. — Т. 135, № 4. — С. 441-444.

4. Павлов, О. В. Спонтанная и ЛПС-индуцированная секреция цитокинов тканью ворсинчатого хориона / Павлов О. В., Лалаян Д. В., Сельков С. А. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2006. — Т. 141, № 6. — С. 668-671.

5. Свободнорадикальное окисление и антиокислительная активность в тканях плаценты при преждевременных родах / Прокопенко В. М. [и др.] // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 1997. — Т. 124, № 12. — С. 632-634.

6. Сельков, С. А. Плацентарные макрофаги / Сельков С. А., Павлов О. В. — М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. — 186 с.

7. Шестопалов, А. В. Метаболическая активность плацентарных макрофагов и молекулярные механизмы формирования плаценты при различных вариантах течения беременности: автореф. дис... д-ра мед. наук. — Ростов н/Д., 2007. — 38 с.

8. A decreased cytotrophoblast: syncytiotrophoblast nuclei ratio signifies a shift in favour of fusion over proliferation after 8 weeks of gestation / Bose P. [et al.] // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 59.

9. AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kip1 / Medema R. H. [et al.] // Nature. — 2000. — Vol. 404. — P. 782-787.

10. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain: a hypoxic switch / Lando D. [et al.] // Science. — 2002. — Vol. 295. — P. 858-861.

11. Burton, G. J. Hypoxia-reoxygenation; a potential source of placental oxidatives stress in normal pregnancy and preeclampsia / Burton G. J., Hung T. H. // Fetal Matern. Med. Rev. — 2003. — Vol. 14. — P. 97-117.

12. Burton, G. J. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies / Burton G. J., Hempstock J., Jauniaux E. // Reprod. Biomed. Online. — 2003. — Vol. 6. — P. 84-96.

13. Caniggia, I. Hypoxia inducible factor-1: oxygen regulation of trophoblast differentiation in normal and pre-eclamptic pregnancies / Caniggia I., Winter J. // Placenta. — 2002. — Vol. 23. — P. 47-57.

14. Chen, C. P. Placental extracellular matrix: gene expression, deposition by placental fibroblasts and the effect of oxygen / Chen C. P., Aplin J. D. // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 316-325.

15. Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily / Anderson M. J. [et al.] // Genomics. — 1998. — Vol. 47. — P. 187-199.

16. Cyclic AMP-induced forkhead transcription factor, FKHR, cooperates with CCAAT/enhancer-binding protein B in differentiating human endometrial stromal cells / Christian M. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 20825-20832.

17. daf-16: An HNF-3/forkhead family member that can function to double the life-span of Caenorhabditis elegans / Lin K. [et al.] // Science. — 1997. — Vol. 278. — P. 1319-1322.

18. DeMarco, C. S. Mechanisms of oxygen sensing in human trophoblasts / DeMarco C. S., Caniggia I. // Placenta. — 2002. — Vol. 23. — P. S58-S68.

19. Differential Expression of FOXO1 and FOXO3a Confers Resistance to Oxidative Cell Death upon Endometrial Decidualization / Kajihara T. [et al.] // Mol. Endocrinol. — 2006. — Vol. 20. — P. 2444-2455.

20. Dual action of H2O2 on placental hCG secretion: implications for oxidative stress in preeclampsia / Aris K. A. [et al.] // Clin. Biochem. — 2007. — Vol. 40, № 1-2. — P. 94-97.

21. Elevated oxygen concentration increases trophoblast invasion of spiral arteries in vitro / Crocker I. P. [et al.] // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 66.

22. Endothelin-1 promotes migration and induces elevation of Ca2+ and phosphorylation of MAP kinase of a human extravillous trophoblast cell line / Chakraborty C. [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. — 2003. — Vol. 201. — P. 63-73.

23. Expression of NADPH oxidase isoform 1 (Nox1) in human placenta: involvement in preeclampsia / Cui X. L. [et al.] // Placenta. — 2006. — Vol. 27, № 4-5. — P. 422-431.

24. Expression of the pro-apoptotic Bcl-2 family member Bim is regulated by the forkhead transcription factor FKHR-L1 / Dijkers P. F. [et al.] // Curr. Biol. — 2000. — Vol. 10. — P. 1201-1204.

25. Expression pattern of the activating protein-1 family of transcription factors in the human placenta / Bamberger A. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10. — P. 223-228.

26. Extracellular matrix composition and hypoxia regulate the expression of HLA-G and integrins in a human trophoblast cell line / Kilburn B. A. [et al.] // Biol. Reprod. — 2000. — Vol. 62. — P. 739-747.

27. Extracellular pH modulates the secretion of fibronectin isoforms by human trophoblast / Gaus G. [et al.] // Acta Histochem. — 2002. — Vol. 104. — P. 51-63.

28. FIH-1 is an asparginyl hydroxylase enzyme that regulates the transcriptional activity of hypoxia inducible factor /

Lando D. [et al.] // Genes Dev. — 2002. — Vol. 16. — P. 1466-1471.

29. Fitzpatrick, T. E. Stimulation of plasminogen activator inhibitor-1 expression in immortalized human tropho-blast cells cultured under low levels of oxygen / Fitzpatrick T. E., Graham C. // Exp. Cell Res. — 1998. — Vol. 245. — P. 155-162.

30. Forkhead transcription factor FKHR-L1 modulates cyto-kine-dependent transcriptional regulation of p27KIP1 / Dijkers P. F. [et al.] // Mol. Cell. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 9138-9148.

31. FOXO proteins regulate tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand expression. Implications for PTEN mutation in prostate cancer / Modur V. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 47928-47937.

32. FOXO transcription factor activation by oxidative stress mediated by the small GTPase Ral and JNK / Essers M. A. [et al.] // EMBO J. — 2004. — Vol. 23. — P. 4802-4812.

33. FoxO3a transcriptional regulation of Bim controls apoptosis in paclitaxel-treated breast cancer cell lines / Sunters A. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 49795-49805.

34. Gonadotropin-releasing hormone activates mitogen-activated protein kinase in human ovarian and placental cells / Kang S. K. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. — 2000. — Vol. 170. — P. 143-151.

35. Graham, C. H. Hypoxia stimulates urokinase receptor expression through a heme protein-dependent pathway / Graham C. H., Fitzpatrick T. E., McCrae K. R. // Blood. — 1998. — Vol. 91. — P. 3300-3307.

36. Griendling, K. K. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease / Griendling K. K., Sorescu D., Ushio-Fukai M. // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 494-501.

37. Haddad, J. J. O2-evoked regulation of HIF-1 and NF- B in perinatal lung epithelium requires glutathione biosynthesis / Haddad J. J., Land S. C. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2000. — Vol. 278. — P. L492-L503.

38. HER2 (neu) signaling increases the rate of hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) synthesis: novel mechanism for HIF-1 mediated vascular endothelial growth factor expression / Laughner E. [et al.] // Mol. Cell Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 3995-4004.

39. HIF alpha targeted for CHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for oxygen sensing / Ivan M. [et al.] // Science. — 2001. — Vol. 292. — P. 464-472.

40. HIF-1 transactivates TGF-beta3 in trophoblast / Nishi H. [et al.] // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 4113-4118.

41. Huang, L. E. Hypoxia-inducible factor-1 and its biological relevance / Huang L. E., Bunn H. F. // J. Biol. Chem. —

2003. — Vol. 278. — P. 19575-19578.

42. Hung, T. H. In vitro ischemia-reperfusion injury in term human placenta as a model for oxidative stress in pathological pregnancies / Hung T. H., Skepper J. N., Burton G. // Am. J. Pathol. — 2001. — Vol. 159. — P. 1031-1043.

43. Hypoxia inducible factor (HIF-1) alpha: it's protein stability and biological functions / Lee J. [et al.] // Exp. Mol. Med. —

2004. — Vol. 36. — P. 1-12.

44. Hypoxia inducible factor 1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta3 / Caniggia I. [et al.] // J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 105. — P. 577-587.

45. Hypoxia inducible factor alpha binding and ubiquitylation by the von Hippel-Lindau tumour suppressor protein / Cockman M. E. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 25733-25741.

46. Hypoxia-inducible factor 1 transactivates the human leptin gene promoter / Grosfeld A. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 42953-42957.

47. Hypoxia-inducible factor-1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular oxygen tension / Wang G. L. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 1995. — Vol. 92. — P.5510-5514.

48. Impact of trisomy 21 on human trophoblast behaviour and hormonal function / Pidoux G. [et al.] // Placenta. — 2004. — Vol. 25. — P. S79-S84.

49. Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor alpha chains activated by prolyl hydroxylation / Masson N. [et al.] // EMBO J. — 2001. — Vol. 20. — P. 5197-5206.

50. Insulin induces transcription of target genes through hypoxia inducible factor HIF-1alpha/ARNT / Zelzer E. [et al.] // EMBO J. — 1998. — Vol. 17. — P. 5085-5094.

51. Insulin-like growth factor 1 induces hypoxia-inducible factor 1 mediated vascular endothelial growth factor expression, which is dependent on MAP kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling in colon cancer cells / Fukuda R. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P.38205-38211.

52. Insulin-like growth factor-binding protein 1 stimulates human trophoblast migration by signaling through alpha 5 beta 1 integrin via mitogen-activated protein kinase pathway / Gleeson L. M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 2484-2493.

53. Interleukin-1beta and tumor necrosis factor alpha stimulate DNA binding of hypoxia-inducible factor-1 / Hellwig-Burgel T. [et al.] // Blood. — 1999. — Vol. 94. — P. 1561-1567.

54. Invasive cytotrophoblasts manifest evidence of oxidative stress in preeclampsia / Many A. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156. — P. 321-331.

55. Jauniaux, E. Evaluation of respiratory gases and acid-base gradients in fetal fluids and uteroplacental tissue between 7 and 16 weeks / Jauniaux E., Watson A. L., Burton G. J. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 184. — P. 998-1003.

56. Jauniaux, E. Placental-related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution / Jauniaux E., Poston L., Burton G. J. // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 12. — P. 747-755.

57. Jauniaux, E. The human first trimester gestational sac limits rather than facilities oxygen transfer to the foetus: a review / Jauniaux E., Gulbis B., Burton G. J. // Placenta-Trophoblast Res. — 2003. — Vol. 24. — P. S86-S93.

58. Jiang, B. Hypoxia prevents induction of aromatase expression in human trophoblast cells in culture: potential inhibitory role of the hypoxia-inducible transcription factor Mash-2 (mammalian

achaete-schute homologous protein-2) / Jiang B., Kamat A., Mendelson C. R. // Mol. Endocrinol. — 2000. — Vol. 14. — P. 1661-1673.

59. Jiang, B. USF1 and USF2 mediate inhibition of human trophoblast differentiation and CYP19 gene expression by Mash-2 and hypoxia / Jiang B., Mendelson C. R. // Mol. Cell Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 6117-6128.

60. Kong, K. A. Identification of DC21 as a novel gene counter-regulated by IL-12 and IL-4 / Kong K. A., Jang J. Y., Lee C. E. // J. Biochem. Mol. Biol. — 2002. — Vol. 35. — P. 623-628.

61. Lash, G. E. Effect of hypoxia on cellular adhesion to vitronectin and fibronectin / Lash G. E., Fitzpatrick T. E., Graham C. H. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 287. — P. 622-629.

62. Leptin induces mitogenic effect on human choriocarcinoma cell line (JAr) via MAP kinase activation in a glucose-dependent fashion / Bifulco G. [et al.] // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P.385-391.

63. Leptin modulates extracellular matrix molecules and metalloproteinases: possible implications for trophoblast invasion / Castellucci M. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. —

2000. — Vol. 6. — P. 951-958.

64. Low O2 tensions and the prevention of hES cells / Ezashi T. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102. — P. 4783-4788.

65. Manes, C. Human placental NAD(P)H oxidase: solubilization and properties / Manes C. // Placenta. — 2001. — Vol. 22, № 1. — P. 58-63.

66. Mayer, M. Biochemical and biological aspects of the plasminogen activator system / Mayer M. // Clin. Biochem. — 1990. — Vol. 23. — P. 197-211.

67. Nemoto, S. Redox regulation of forkhead proteins through a p66shc-dependent signaling pathway / Nemoto S., Finkel T. // Science. — 2002. — Vol. 295. — P. 2450-2452.

68. Neuroprotection and intracellular Ca2+ modulation with fructose-1,6-bisphosphate during in vitro hypoxia-ischemia involves phospholipase C-dependent signaling / Donohoe P. H. [et al.] // Brain Res. — 2001. — Vol. 917, №2. — P. 158-166.

69. Normoxic induction of the hypoxia-inducible factor-1alpha by insulin and interleukin-1beta involves the phosphatidyl-inositol 3-kinase pathway / Stiehl D. P. [et al.] // FEBS Lett. — 2002. — Vol. 512. — P. 157-162.

70. Norwitz, E. R. Implantation and the survival of early pregnancy / Norwitz E. R., Schust D. J., Fisher S. J. // N. Engl. J. Med. —

2001. — Vol. 345. — P. 1400-1408.

71. One chain urokinase-type plasminogen activator from human sarcoma cells is a proenzyme with little or no intrinsic activity / Petersen L. C. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1988. — Vol. 263. — P. 11189-11195.

72. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure / Jauniaux E. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157. — P. 2111-2122.

73. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of pre-eclampsia /

Caniggia I. [et al.] // Placenta. — 2000. — Vol. 21. — P.25-30.

74. Progestins regulate the expression and activity of the forkhead transcription factor FOXO1 in differentiating human endometrium / Labied S. [et al.] // Mol. Endocrinol. — 2006. — Vol. 20. — P. 35-44.

75. Rajakumar, A. Expression, ontogeny, and regulation of hypoxia-inducible transcription factors in the human placenta / Rajakumar A., Conrad K. P. // Biol. Reprod. — 2000. — Vol. 63. — P. 559-569.

76. Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor lalpha and insulin-like growth factor 2 / Feldser D. [et al.] // Cancer Res. — 1999. — Vol. 59. — P. 3915-3918.

77. Regulation of human placental development by oxygen tension / Genbacev O. [et al.] // Science. — 1997. — Vol. 277. — P. 1669-1672.

78. Regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 promoter activity by FKHR and H0XA10 in primate endometrial cells / Kim J. J. [et al.] // Biol. Reprod. — 2003. — Vol. 68. — P. 24-30.

79. Role of oxygen in the regulation of trophoblast gene expression and invasion / Graham C. H. [et al.] // Placenta. — 2000. — Vol. 21. — P. 443-450.

80. Saksela, O. Plasminogen activation and regulation of pericellular proteolysis / Saksela O. // Biochem. Biophys. Acta. — 1985. — Vol. 823. — P. 35-65.

81. Semenza, G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy / Semenza G. L. // Nat. Rev. Cancer. — 2003. — Vol. 3. — P. 721-732.

82. Sferruzzi-Perri, A. N. IGF-2 mediates the effect of hypoxia on human cytotrophoblast outgrowth / Sferruzzi-Perri A. N., Roberts C. // Proc. Soc. Reprod. Biol. — 2003. — Vol. 15. — P. 90.

83. Stimulation of human extravillous trophoblast migration by IGF-II is mediated by IGF type 2 receptor involving inhibitory G protein(s) and phosphorylation of MAPK / McKinnon T. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 3665-3674.

84. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase / Brunet A. [et al.] // Science. — 2004. — Vol. 303. — P. 2011-2015.

85. Suppression of Akt signaling induces Fas ligand expression: involvement of caspase and Jun kinase activation in Aktmediated Fas ligand regulation / Suhara T. [et al.] // Mol. Cell Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 680-691.

86. Susceptibility of human placental syncytiotrophoblast mitochondria to oxygen-mediated damage in relation to gestational age / Watson A. L. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 1998. — Vol. 83. — P. 1697-1705.

87. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by oxygen regulated prolyl hydroxylation / Jaakkob P. [et al.] // Science. — 2001. — Vol. 292. — P. 468-472.

88. The effect of oxygen tension on intracellular survival signalling in primary villous trophoblasts / Mackova M. [et al.] // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 627-637.

89. The regulation of hypoxic genes by calcium involves c-Jun/ AP-1, which cooperates with hypoxia-inducible factor 1 in response to hypoxia / Salnikow K. [et al.] // Mol. Cell Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 1734-1741.

90. The response of c-Jun/AP-1 to chronic hypoxia is hypoxia-inducible factor lalpha dependent / Laderoute K. R. [et al.] // Mol. Cell Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 2515-2523.

91. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen dependent proteolysis / Maxwell P. H. [et al.] // Nature. — 1999. — Vol. 399. — P. 271-275.

92. Threading of a glycosylated protein loop through a protein hole: implications for combination of human chorionic gonadotropin subunits / Xing Y. [et al.] // Protein Sci. — 2001. — Vol. 10. — P. 226-235.

93. Transcriptional regulation of aromatase in placenta and ovary / Mendelson C. R. [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2005. — Vol. 95. — P. 25-33.

94. Transduction pathways involved in hypoxia-inducible factor-1 phosphorylation and activation / Minet E. [et al.] // Free Radic. Biol. Med. — 2001. — Vol. 31. — P. 847-855.

95. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies / Jauniaux E. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 162. — P. 115-125.

96. Ubiquitination of hypoxia-inducible factor requires direct binding to the beta-domain of the von Hippel-Lindau protein / Ohh M. [et al.] // Nat. Cell Biol. — 2000. — Vol. 2. — P. 423-427.

97. Variations in expression of copper/zinc superoxide dismutase in villous trophoblast of the human placenta with gestational age / Watson A. L. [et al.] // Placenta. — 1997. — Vol. 18. — P. 295-299.

98. Wenger, R. H. Cellular adaption to hypoxia: oxygen sensing protein hydroxylases, hypoxia-inducible transcription factors and oxygen-regulated gene expression / Wenger R. H. // FASEB J. — 2002. — Vol. 16. — P. 1151-1162.

Статья представлена И. М. Кветным, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,

Санкт-Петербург

THE ROLE OF OXYGEN AND ITS METABOLITES IN PLACENTA DEVELOPMENT

A. V. Arutjunyan2, A. V. Shestopalov1, M. Akuyeva1, M. A. Shestopalova1, I. O. Bushtyryova1

1 Rostov State Medical University, the Russian Ministry of Health

2 D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Summary: The review systematizes and summarizes knowledge about the role of oxygen and oxidative stress in critical periods of placenta development. Initial steps of placentation occur in the conditions of hypoxia, which is necessary to defend tro-phoblast from oxidative degeneration and to maintain its proliferating phenotype. Oxidative stress induces trophoblast invasion and differentiation, fetal membrane formation, the remodeling of placenta, and regulates its endocrine function.

Key words: placenta; oxidative stress; hypoxia; trophoblast; spiral arteries.