СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И/ИЛИ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ РЕЦЕПТОРАМИ, СТИМУЛИРУЮЩИМИ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА, ТРИАЗОЛЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
METHOD OF TREATMENT OR PREVENTION OF PHYSIOLOGICAL AND/OR PATHOPHYSIOLOGICAL CONDITIONS MEDIATED BY GROWTH HORMONE SECRETION STIMULATING RECEPTORS, TRIAZOLE AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретения относится к новым производным триазолов, функционирующим как грелин-подобные лиганды рецепторов, стимулирующих секрецию гормона роста. Эти соединения полезны при модулировании содержания гормона роста в плазме крови млекопитающих, а также при лечении и/или регуляции различных физиологических и патофизиологических состояний, таких как задержка роста, ожирение, потребление пищи, баланс энергии, пролиферация опухолевых клеток, заживление ран/ожогов, метаболические расстройства и воспалительные процессы.
Уровень техники
Грелин, пептид длиной 28 аминокислот с уникальной октаноильной модификацией в положении Ser-3 (Kojima М et al., Nature 1999, 402: 656-660), был идентифицирован как эндогенный лиганд рецептора типа 1а, стимулирующих гормонов роста (GHS-R 1а), представляющего собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR, Howard AD et al., Science 1996, 273: 974-977). В основном, грелин вырабатывается в верхней части кишечного тракта и в желудке, но небольшие его количества были обнаружены также в кишечнике, поджелудочной железе, почках, клетках иммунной системы, плаценте, яичках, в гипофизе, в легких и гипоталамусе (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457; Cowley M et al., Neuron 2003, 37: 649-661). У людей грелин стимулирует гормон роста (GH) способом, не зависящем от рецептора GHRH и синергичным действию GHRH на секрецию GH (Arvat Е et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174). Кроме того, он стимулирует также секрецию АСТН, пролактина, кортизола, альдостерона и эпинефрина (Arvat Е et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174; Nagaya N et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001, 280: R1483-1487; Takaya K et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85: 4908-4911). Предполагают, что грелин принимает участие в регулировании метаболизма и расхода энергии, и потому полагают, что на экспрессию грелина и его выделение в кровь из желудка можно повлиять гормонами, определяющими метаболизм. У людей, страдающих ожирением, содержание грелина в плазме снижено, это позволяет предположить, что повышение уровня инсулина или лептина у таких людей может приводить к снижению секреции грелина (Tschop М et al., Diabetes 2001, 50: 707-709).
Полагают также, что высвобождение гормона роста у людей и животных может лечить физиологические и патофизиологические состояния, характеризующиеся недостаточностью секреции гормонов роста, а также состояния, которые можно улучшить анаболическими эффектами такого гормона.
Первоначально клинические применения гормона роста (GH) были ограничены лечением дефицита гормона роста у детей, но коммерциализация рекомбинантного человеческого гормона роста (rhGH) сделала возможным многочисленные исследования, показавшими другие потенциальные клинические применения GH (Strobl JS et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 1-34; Torosian MH, J. Pediatr. Endocrinol. 1993, 6: 93-97). Оказалось, что rhGH может быть перспективным при лечении ожогов, ран, переломов костей, а недавно было установлено, что он может обращать катаболические эффекты глюкокортикоидов, химиотерапии и СПИДа, а также модифицировать состав тела (Rudman D et al., N. Engl. J. Med. 1990, 323: 1-6; Papadakis MA et al., Ann. Intern. Med. 1996, 124: 708-716; Welle S et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 3239-3243).
Синтезируемый и накапливаемый в гипофизе GH высвобождается под управлением двух известных гипоталамических гормонов: соматотропин-рилизинг фактор, гормон, стимулирующий высвобождение гормона гипофизом, (GHRH), и ингибирующий гормон, соматостатин (SRIF). В большинстве случаев дефицит GH связан не с гипофизарным дефицитом, а с дефектами гипоталамуса. Таким образом, альтернативным rhGH лечением пациентов с дефицитом GH является использование соединений, высвобождающих из гипофиза эндогенный GH. Это лечение можно проводить с помощью GHRH, стимулирующего высвобождение GH, но можно и с помощью синтетических стимуляторов секреции гормона роста (синтетических ССГР).
Показано, что большое количество синтетических, пептидильных и непептидильных, ССГР, таких как GHRP 1, 2 и 6, гексарелин, МК-0677 и ЕР-01572, специфически связываются с орфанным рецептором (рецептором ССГР), и некоторые из них были известны задолго до открытия грелиновых рецепторов и рецепторов грелин/ССГР (дополнительная информация содержится в работах "Camanni F et al., Front Neuroendochnol. 1998, 19: 47-72"; "Casa-nueva FFet al., Trends Endocrinol. Metab. 1999, 10: 30-38"; "van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457"). ССГР также демонстрирует мощную способность высвобождать GH и обладает таким же биологическим действием, как было описано выше для грелина. ССГР также описывается в следующих патентах или патентных заявках: US 6071926, US 6329342, US 6194578, US 2001/0041673, US 6,251,902, US 2001/0020012, US 2002/0013320, US 2002/0002137, WO 95/14666, WO 96/15148, WO 01/96300.
Грелин/ССГР-индуцированное высвобождение (секреция) GH опосредуется активацией грелиновых/ССГР рецепторов типа 1а (GHS-R 1а), однако на настоящий момент существуют доказательства, что по меньшей мере некоторые из других эффектов грелина и ССГР также опосредуются различными рецепторами семейства ССГР или даже различными сайтами (центрами) связывания данного ССГР-рецептора. ССГР-рецепторы сосредоточены в гипофизарно-гипоталамической области, но, по-видимому, распределены и в других центральных и периферических тканях (Hattori N et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 4284-4291; Gnanapavan S et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2988-2991; Muccioli G et al., J. Endocrinol. 2000, 157: 99-106; Muccioli G et al., Ann. Endocrinol. 2000, 61: 27-31; Muccioli G et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 440: 235-254; Papotti M et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85: 3803-3807; Cassoni P et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745; Guan XM et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1997, 48: 23-29; Bluet-Pajot MT et al., Endocrine 2001, 14: 1-8; Korbonits M et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 3624-3630).
В настоящее время идентифицированы два ССГР рецептора первого типа, GHS-R 1а и GHS-R 1b, у людей они, предположительно, экспрессируются одним геном, проходя затем различный сплайсинг (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457; Howard AD et al., Science 1996, 273: 974-977; Smith RG et al., Endocr. Rev. 1997, 18: 621-645; Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; McKee KK et al., Mol. Endocrinol. 1997, 11: 415-423; Petersenn S, Minerva Endocrinol. 2002; 27: 243-256). Среди млекопитающих высокая степень идентичности последовательностей сообщалась для GHS-R 1а (Petersenn S, Minerva Endocrinol. 2002; 27: 243-256: от 91,8% до 95,6%). Мотилиновый рецептор был открыт как член семейства ССГР рецепторов, его идентичность составляет 52% (Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; McKee KK et al., Genomics 1997, 46: 426-434). Желудочно-кишечный мотилиновый рецептор 1а и GHS-R 1а демонстрируют высокую степень сходства (Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; Feighner SD et al., Science 1999, 284: 2184-2188).
Другими рецепторами семейства ССГР являются нейротензиновый рецептор, TRH-рецептор, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2) и FM3 (Smith RG et al., Endocr. Rev. 1997, 18: 621-645; Smith RG et al., Horm. Res. 1999, 51 (Suppl. 3): 1-8; Tan CP et al., Genomics 1998, 52: 223-229; Howard AD et al., Science 1996, 273: 974-977). Представляется, что в большом количестве центральных и периферических тканей существуют и другие подтипы ССГР-рецепторов (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457). Например, сообщалось о наличии GHS-R в сердце (Bodart V et al., Circ. Res. 1999, 85: 796-802), предполагается, что его последовательность похожа на последовательность CD36, мультифункционального рецептора, называемого гликопротеином IV (Bodart V et al., Circ. Res. 2002, 90: 844-849). Cassoni с соавторами (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745) сообщили о наличии подтипов GHS-R в неопластических клетках млекопитающих, активирующихся лигандами, связывающимися со специфическими сайтами, отличающимися от классического GHS-R типа 1. Более того, полученные этими авторами данные поддерживают гипотезу, что у периферических органов GHS-R
существуют даже различные подтипы сайтов связывания, обусловленные, возможно, их эндокринной или неэндокринной, а также нормальной или неопластической природой.
Повсеместность связывающих сайтов ССГР объясняется тем, что, помимо свойств сильных секретагогов гормонов роста, грелин и синтетический ССГР принимают участие в реализации нескольких важных физиологических и патофизиологических функций.
Соответственно, к числу потенциальных клинических применений относятся следующие:
а) Краткосрочное, среднесрочное и долгосрочное регулирование энергетического баланса и/или потребления пищи (Tschop М et al., Nature 2000, 407: 908-913; Asakawa A et al., Gut 2003, 52: 947-952; US 2001/0020012; Kojima M et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 2: 665-668; Horvath TL et al., Curr. Pharm. Des. 2003, 9: 1383-1395; Wren AM et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 5992-5995).
Показана экспрессия GHS-R1a в нейронах паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Эфференты этих нейронов входят в ключевые гипоталамические цепи контроля потребления пищи, например в аркуатное ядро, производящее медиаторный нейропептид Y (NPY). Полагают, что стимулирование потребления пищи грелином и/или ССГР опосредуется накоплением NPY в аркуатном ядре (Willesen MG et al., Neuroendocrin. 1999, 70: 306-316). Однократное введение (внутримозговыми инъекциями (в области желудочков, intracerebroventricular - icv) или инъекциями внутрибрюшинно, intraperitoneal - ip) анти-грелинового IgG подавляло острое пищевое поведение у голодных крыс (Bagnasco М et al., Regul. Pept. 2003, 111: 161-167). Неоднократное icv введение антигрелинового IgG, проводившееся два раза в день, уменьшало вес тела за пять дней (Murakami N et al., J. Endocrinol. 2002, 174: 283-288).
Недавнее исследование с использованием пептидного антагониста GHS-R 1а, [D-Lys-3]-GHRP-6 продемонстрировало уменьшение потребления пищи и прибавления веса у мышей с индуцированным диетой ожирением (Asakawa A et al., Gut, 2003, 52: 947-952). Тот факт, что пептидильные соединения, первоначально охарактеризованные как стимуляторы секреции гормона роста, способны селективно стимулировать потребление пищи у крыс, не индуцируя секрецию гормона роста, наводит на мысль о существовании в гипоталамусе подтипа GHS-R, отличающегося от GHS-R1a (Torsello A et al., Neuroendocrin. 2000, 72: 327-332; Torsello A et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129).
b) Лечение липогенеза, тучности и/или ожирения и снижение веса тела (Tschop М et al., Nature 2000, 407: 908-913; Asakawa A et al., Gut 2003, 52: 947-952).
Неоднократное введение грелина и/или ССГР свободно кормящимся мышам и крысам приводило к увеличению веса тела и снижению утилизации жира (Tschop М et al., Nature 2000, 407: 908-913). Более того, сообщалось, что грелин и дез-октаноил грелин стимулируют липогенез in vivo (Thompson NM et al., Endocrinol. 2004, 145: 234-242) и ингибируют изопротеренол-индуцированный липолиз в крысиных адипоцитах посредством нетипичного GHS-R 1а (Muccioli G et al., Eur. J. Pharmacol. 2004, 498: 27-35). С другой стороны, согласно имеющимся данным, экспрессия GHS-R 1а в крысиных адипоцитах возрастает с возрастом или в процессе липогенеза (Choi K et al., Endocrinol. 2003, 144, 754-759).
с) Лечение пролиферации опухолевых клеток.
Как и для других участников гипоталамо-гипофизарной оси, регулирующих секрецию гормона роста, для грелиновых и ССГР-рецепторов существуют данные, показывающие, что они могут играть важную аутокринную/паракринную роль в некоторых видах рака (Jeffery PL et al., Cytokine Growth Factor Rev. 2003, 14: 113-122). В опухолевых тканях присутствуют специфические сайты связывания грелина, пептидильных и непептидильных ССГР. К числу таких тканей относятся, например, клеточная линия РС3 опухоли простаты (Jeffery PL et al., J. Endocrinology 2002, 172: R7-R11), тироидная ткань (Cassoni P et al., J. Endocrinol. 2000, 165: 139-146), клетки карциномы легких CALU-1 (Ghe С et al., Endocrinol. 2002, 143: 484-491) и молочной железы (Cassoni P et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745).
В случае молочной железы в опухолевой ткани обнаружены специфические сайты связывания ССГР, отсутствующие в нормальной паренхиме молочной железы. Сообщалось, что синтетический ССГР ингибирует пролиферацию клеток карциномы легких CALU-1 (Ghe С et al., Endocrinol. 2002, 143: 484-491) и линии клеток карциномы молочной железы (Cassoni Р et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745).
С опухолевыми тканями связывается как грелин, так и неацилированный грелин. Поскольку последний не способен связаться с GHS-R1а, вероятно, что сайт связывания ССГР в опухолевых тканях - это не GHS-R1а. Из приведенных данных можно сделать вывод, что сайт связывания в опухолевых тканях распознает лиганды HGS-R1a, а, кроме того, еще и другие не охарактеризованные пока химические структуры. Таким образом, синтетические лиганды HGS-R1a могут обладать потенциальной возможностью ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, экспрессирующих подтипы ССГР рецепторов.
d) Лечение воспаления/противовоспалительные эффекты.
Противовоспалительный эффект грелинового агониста высвобождающего гормон роста пептида-2 (GHRP-2) при хроническом артрите с клиническими проявлениями гиперметаболизма и кахексии был продемонстрирован в работе (Granado М et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005, 288: E486-492). Указанные данные позволяют предположить, что противовоспалительное действие GHRP-2 опосредуется активацией грелиновых рецепторов, экспрессирующихся в иммуннокомпетентных клетках.
e) Лечение кахексии.
Противокахетический эффект рекомбинантного гормона роста на модели животных (Roubenoff R et al., Arthritis Rheum. 1997, 40(3): 534-539) был показан в работе (Ibanez de Caceres I et al., J. Endocrin. 2000, 165(3): 537-544). Приведенные данные соответствуют данным, полученным при лечении больных ревматоидным артритом (Roubenoff R et al., J Clin Invest. 1994, 93(6): 2379-2386).
f) Лечение гастрэктомии (грелин-заместительная терапия)
Гормон желудка грелин давали мышам, прошедшим резекцию желудка (гастрэктомию) или имитирующую операцию (Domonville de la Cour С et al., Gut 2005, 54(7): 907-913). Результаты показывают, что грелин-заместительная терапия по меньшей мере частично обращает индуцированное гастрэктомией уменьшение веса тела и количества содержащегося в организме жира.
g) Лечение (желудочной) постоперативной непроходимости.
Изучался эффект грелина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Можно показать, что грелин обращает заторможенную эвакуацию из желудка и является сильным прокинетическим агентом, полезным при лечении/обращении постоперативной желудочной непроходимости (Trudel L et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002, 282(6): G948-G952).
h) Лечение диабета (первого и второго типов).
Был изучен эффект удаления грелина на мышах с недостаточностью лептина (Sun et al., Cell Metabolism 2006, 3: 379-386). Результаты показывают, что удаление грелина усиливает секрецию инсулина в ответ на действие глюкозы. Это говорит о том, что ингибирование грелина или противодействие его активности может являться одним из возможных способов лечения диабета, включая подтипы I и II (см. также WO 03/051389).
Другие области применения включают ускорение процесса восстановления пациентов, перенесших обширное оперативное вмешательство (например, US 6194578); ускорение восстановления пациентов с ожогами (например, US 6194578); ослабление протеинового катаболического ответа после обширного оперативного вмешательства (например, US 6194578); снижение кахексии и потери протеина после острого или хронического заболевания (например, US 6194578); лечение заболеваний центральной нервной системы у пациентов, проходящих медицинские процедуры совместно с приемом антидепрессантов (например, US 2002/0002137 А1); ускорение заживления после переломов костей и роста хрящевой ткани (например, US 6194578); лечение или профилактика остеопороза; стимулирование иммунной системы; ускорение заживления ран (например, US 6194578); лечение задержки роста, вызванной синдромом Прадера-Вилли, синдромом Турнера и ожирением; лечение внутриутробной задержки роста, скелетной дисплазии, гиперкортизолизма и синдрома Кушинга; лечение остеохондродисплазии, синдрома Нунана, шизофрении, депрессий и болезни Альцгеймера; лечение легочной дисфункции и зависимости от аппарата искусственного дыхания; лечение гиперинсулинемии, включая незидиобластоз; вспомогательное лечение индукции овуляции; профилактика возрастного снижения функции тимуса; улучшение силы и подвижности мышц (например, US 6194578); поддержание толщины кожи (например, 6194578); улучшение качества сна (например, US 6071926); профилактика застойной сердечной недостаточности, проводимая самостоятельно (например, US 6329342; US 6194578) и совместно с введением антагонистов кортикотропин-выделяющего фактора (например, US 2001/0041673); метаболический или почечный гомеостаз (например, у физически слабых пожилых людей)(например, US 6194578); улучшение гликемического контроля (например, US 6251902); лечение системной красной волчанки и воспалительных заболеваний кишечника (например, US 2002/0013320); лечение или профилактика физической слабости, связанной с возрастом или ожирением (например, US 6194578); а также стимулирование остеобластов.
В качестве объектов для потенциального применения не забыли и о животных. К соответствующим областям применения относятся стимулирование потребления пищи (Wren AM et al., Diabetes 2001, 50: 2540-2547), стимулирование иммунной системы у мелких домашних животных, а также лечение заболеваний, связанных со старением, стимуляция роста у крупного рогатого скота, а также стимуляция роста шерсти у овец. Соединения, содержащие триазольные группы, хорошо известны в медицинской химии благодаря своим многочисленным биологическим свойствам. Приведенные далее семейства патентов целиком посвящены гетероциклическим соединениям, которые, как утверждается, демонстрируют определенную биологическую активность, используемую по различным медицинским показаниям. На триазольные группы в составе этих соединений указано явным образом, или они там предполагаются. Однако ни в одном из этих семейств патентов не упоминаются ни грелин-подобные лиганды семейства рецепторов ССГР, ни модулирование этих рецепторов, ни свойства этих веществ как стимуляторов секреции гормона роста GH, и, вообще, чего-либо подобного.
В публикации WO 2004/111015 описаны модуляторы глюкокортикоидного рецептора. WO 2004/052280 описывает анти-ангиогенные соединения и их использование как ингибиторов тирозин-киназной активности рецепторов VEGF, а также их применение при раке. WO 2004/096795 также описывает ингибиторы тирозиновых киназ, предпочтительно, ингибиторы C-FMS. В публикациях WO 03/011831 и WO 03/011210 описаны гетероарилгетероалкиламино производные и их применение как ингибиторов NO-синтетазы. WO 02/00651 относится к ингибиторам Фактора ХА и их применению в тромбоэмболических расстройствам. WO 01/94318 и WO 01/94317 описывают химические библиотеки замещенных азольных производных и методы их синтеза с целью последующего использования в высокоскоростном скрининге при разработке новых лекарств. Однако там не называется никакой биологической активности или медицинского применения соединений, не указываются также и конкретные соединения. WO 00/76971 и WO 00/76970 посвящены ингибиторам сериновых протеаз, полезных как антитромболитические агенты. WO 01/36395 описывает применение триазольных производных как ингибиторов фарнезил трансферазы. WO 96/33176 и US 5,703,092 относятся к соединениям гидроксамовых кислот и их применению в качестве ингибиторов металл опротеаз и TNF. WO 93/09095 описывает 2-гетероциклилэтиламиновые производные и их использование при лечении нейрологических и нейродегенеративных расстройств. В публикации WO 2004/103270 декларируются соединения для лечения тромбоза, в особенности, ингибиторы Фактора Xla. WO 98/38177, US 6506782, US 6849650 и US 2003/0130188 описывают использование гетероциклических соединений как ингибиторов высвобождения пептида бета-амилоида или синтез таких соединений с последующим применением при болезни Альцгеймера.
В литературе также описаны гетероциклические соединения, которые могут быть полезны в качестве ССГР.
Например, в публикации WO 00/54729 описано применение гетероциклических ароматических соединений как стимуляторов секреции гормона роста. Сказано, что они стимулируют эндогенное производство и/или высвобождение GH и могут также содержать триазольные группы. Кроме того, описан способ повышения содержания эндогенного GH или эндогенного производства или высвобождения GH, включающий введение такого ССГР. Более того, рассматривается также способ профилактики или лечения остеопороза (укрепления плотности и/или прочности костей), или лечения ожирения, или повышения мышечной массы и/или силы мышц и их функции у пожилых, либо обращения или профилактики физической слабости у пожилых людей, включающий введение такого ССГР.
Однако несмотря на указание о высвобождении GH in vivo, публикация WO 00/54729 фактически не в состоянии подтвердить такой эффект. Не представлены ни in vitro, ни in vivo данные, которые демонстрировали бы какую-либо стимуляцию или усиление эндогенного производства и/или высвобождения GH.
Кроме того, в публикации WO 00/54729 не описано и не показано действие этих заявленных соединений на какую-либо биологическую мишень, то есть не представлены доказательства, подтверждающие, что заявленные соединения являются лигандами одного или нескольких конкретных рецепторов, например семейства рецепторов, которые связывались бы с ними и модулировали их активность.
Кроме того, в публикации WO 00/54729 не описана и не показана ингибирующая и/или антагонистическая активность заявленных соединений. По существу, не показано, чтобы такие соединения снижали содержание эндогенного GH и/или ингибировали или снижали эндогенное производство и/или высвобождение GH. Не продемонстрировано также ингибирующее действие соединений на любой упомянутый рецептор.
Патенты US 6525203, US 6518292, US 6660760 входят в состав одного патентного семейства, опубликованного в WO 00/54729, в котором, однако, в составе признаков пунктов формулы изобретения триазольные группы не упомянуты ни разу. Что касается биологической активности, приведенные выше факты применимы ко всему семейству WO 00/54729.
В патенте WO 2004/021984 описаны гетероциклические ароматические соединения GH-секретагоги и сказано, что они полезны при стимуляции эндогенного производства или высвобождения GH. Однако заявленные соединения содержат би-тетрациклические ароматические сопряженные системы и не содержат триазольных групп.
Как и в случае WO 00/54729, указывается высвобождение GH in vivo, но не предлагается ни in vivo, ни in vitro данных, которые продемонстрировали бы какую-либо стимуляцию или усиление эндогенного производства и/или высвобождения GH. Что касается биологической активности, то здесь также применимы утверждения, сделанные по отношению к WO 00/54729.
В публикации WO 97/23508 описываются соединения пептидомиметики, такие как ССГР, и сказано, что они действуют непосредственно на гипофизарные клетки in vitro с выделением из них GH, а также демонстрируют улучшенные свойства, такие как повышенная сопротивляемость протеолитической деградации и улучшенная биодоступность. Кроме того, заявленные соединения можно вводить in vivo, и при этом происходит усиление высвобождения GH. Соединения представляют собой пептидные производные, о них явным образом не сказано, что они содержат триазольные группы.
Однако, как и в случае указанных выше WO 00/54729 и WO 2004/021984, публикация WO 97/23508 не демонстрирует каких-либо in vitro или in vivo данных, подтверждающих заявленные эффекты, таких как непосредственное воздействие на клетки гипоталамуса, высвобождение из них GН и улучшенные свойства. Более того, в отношении биологических мишеней и ингибирующей/антагонистической активности применимы утверждения, сделанные ранее для WO 00/54729.
Патенты US 6127391, US 5977178 и US 6555570 входят в состав одного патентного семейства WO 97/23508. К ним применимы те же утверждения, что и для WO 97/23508.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые можно использовать для лечения физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, в особенности у людей, опосредуемых ССГР-рецепторами. Еще одной задачей является поиск соединений для описанного выше лечения, причем лечение должно осуществляться путем модулирования активности ССГР-рецепторов. Еще одной задачей является поиск антагонистов ССГР-рецепторов для такого лечения. Еще одной задачей является поиск агонистов ССГР-рецепторов для такого лечения.
Таким образом, настоящее изобретение направлено на применение соединения, соответствующего формуле (I)
где
R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, причем алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Сl,
3
2
3
2
-Вr, -I1 -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил; и предпочтительно выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, необязательно содержащих до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Вr, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил;
2
3
2
3
2
R выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, причем алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, и/или гетероциклилалкил, которые могут содержать до 3 земестителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Вr, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил; и предпочтительно выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, необязательно содержащих до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Вr, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил;
один из радикалов R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой радикал выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -алкил-O-арил, -алкил-O-арилалкил, - алкил-O-гетероарил, -алкил-O-гетероарилалкил, -алкил-O-гетероциклил, алкил-O-гетероциклилалкил, -алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, -алкил-СО-гетероарил, - алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО-гетероциклил, -алкил-СО-гетероциклилалкил, - алкил-С(O)O-арил, -алкил-С(O)O-арилалкил,
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
-алкил-С(O)O-гетероарил, -алкил-С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O-гетероциклил, -алкил-С(O)O- гетероциклилалкил, -алкил-CO-NH, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН, -алкил-NН-С(NН)-NН, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, алкил-S-алкил, алкил-S-H, причем арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил; и предпочтительно выбирают из группы, включающей "арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, - алкил-О-арил, -алкил-О-арилалкил, -алкил-О-гетероарил, -алкил-О-гетероарилалкил, -алкил-О-гетероциклил, алкил-О-гетероциклилалкил, -алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, -алкил-СО-гетероарил, -алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО- гетероциклил, алкил-СО-гетероциклилалкил, -алкил-С(O)O-арил, - алкил-С(О)О-арилалкил, - алкил-С(О)О-гетероарил, -алкил-С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O- гетероциклил, -алкил-С(O)O-гетероциклилалкил, -алкил-СО-NН, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН, -алкил-NН-С(NН)-NН, причем арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил,-О-арилалкил;
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
R5 выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил, CO-C*(R9R10)-NH, -CO-CH-C*(R9R10)-NH, -CO-C*(R9R10)-CH-NH, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, которые могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, - Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -OH, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил"; и предпочтительно выбирают из группы, включающей атом водорода, -СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-арил, -СО-гетероарил, -СО-арилалкил, - СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -CO-C*(R9R10)-NH, -CO-CH-C*(R9R10)-NH, -CO-C*(R9R10)-CH-NH, которые могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил;
R6 выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и, предпочтительно, представляет собой атом водорода;
R7 и R8 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и, предпочтительно, представляют собой атом водорода;
R9 и R10 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, боковую цепь природных альфа-аминокислот, боковую цепь неприродных альфа-аминокислот, и, предпочтительно, выбирают из группы, включающей атом водорода и алкил;
m соответствует 0, 1 или 2, и, предпочтительно, 0; и
* означает атом углерода в R или S конфигурации, если он хирален; для производства лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, включающей краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование баланса энергии; краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование (стимулирование и/или ингибирование) потребления пищи; адипогенез, тучность и/или ожирение; увеличение и/или снижение веса тела у млекопитающих, опосредуемые ССГР-рецепторами, причем лечение осуществляют путем модулирования ССГР-рецепторов, и соединением является антагонист ССГР-рецепторов.
Изобретение также направлено на применение соединения формулы (I), где
R4 представляет собой атом водорода;
R5 выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкил- алкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил;
причем, если R5 представляет собой -СО-гетероарилалкил, то гетероарил не является имидазолом;
и, если R5 представляет собой -СО-гетероциклил, гетероциклил содержит в качестве гетероатомов только атомы азота, и по меньшей мере два атома азота входят в гетероциклил;
и, если R5 представляет собой -СО-гетероциклилалкил, гетероциклил содержит в качестве гетероатомов только атомы азота, причем, если в гетероциклил входят один или два атома азота, то атомы азота не находятся в положении 1 гетероциклила, через которое гетероциклил непосредственно связывается с карбонильной группой - СО-;
3
2
и где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, и/или -СО-гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил;
причем, если R5 представляет собой -СО-циклоалкил или -СО-циклоалкилалкил, то R5 не замещен NR7R8 в положении 1 циклоалкила, в котором атом С непосредственно связывает циклоалкил с карбонильной группой -СО-, если R5 является -СО-циклоалкилом, или с алкилом, если R5 является -СО-циклоалкилалкилом; и
если R5 представляет собой -СО-арил или -СО-арилалкил, и арил представляет собой фенил/бензол и содержит только один заместитель, то этот заместитель не может быть -NR7R8;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и, предпочтительно, представляют собой атом водорода; и
m=0, 1 или 2, более предпочтительно, 0
для производства лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами, причем указанное лечение осуществляют путем модулирования ССГР-рецепторов, и соединением является агонист ССГР-рецепторов.
В другом аспекте изобретение направлено на применение соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, включающей водород, метил, (2-метоксифенил)-метил, (3-метоксифенил)-метил, (4-метоксифенил)-метил, (3-метоксифенил)-этил, (4-метоксифенил)-этил, фенил, фенил-метил, фенил-этил, (4-этилфенил)-метил, (4-метилфенил)-метил, (4-фторофенил)-метил, (4-бромофенил)-метил, (2,4-диметоксифенил)-метил, (3,5-диметоксифенил)-метил, 2,2-дифенил-этил, нафталин-1-ил-метил, 1Н-индол-3-ил-метил, 2-(1Н-индол-3-ил)-этил, 3-(1Н-индол-3-ил)-пропил, 4-метил-фенил, 4-этил-фенил, н-гексил, (3,4-дихлорофенил)-метил, (4-нитро-фенил)-метил, (пиридин-2-ил)-метил, (пиридин-3-ил)-метил, (пиридин-4-ил)-метил, (тиофен-2-ил)-метил, (тиофен-3-ил)-метил, (фуран-2-ил)-метил, (фуран-3-ил)-метил;
R2 выбран из группы, включающей метил, 1Н-индол-3-ил-метил, 2-(1Н-индол-3-ил)-этил, 3-(1Н-индол-3-ил)-пропил, 2-фенил-этил, 3-фенил-пропил, 4-фенил-бутил, 2-метокси-фенилметил, 3-метокси-фенилметил, 4-метокси-фенилметил, 2-метокси-фенилэтил, 3-метокси-фенилэтил, 4-метокси-фенилэтил;
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R3 выбран из группы, включающей атом водорода, метил, пропан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, бутан-2-ил, бутан-1-ил, -CH-SH, -(CH)-S-CH, 1Н-индол-3-ил-метил, фенил-метил, 2-фенил-этил, -СН-O-СН-фенил, -СН-СО-СН-фенил, -(СН)-СО-СН-фенил, -СН-С(O)O-фенил, -(СН)-С(O)O-фенил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтан-1-ил, -CH-CO-NH, -(CH)-CO-NH, (1-гидрокси-бензол-4-ил)-метил, -СН-СО-ОН, -(СН)-СО-ОН, -(CH)4-NH, (1Н-имидазол-5-ил)-метил, -(CH)-NH-C(NH)-NH, -(CH)-NH, -(CH)-NH-CO-NH, и предпочтительно, выбран из группы, включающей 1Н-индол-3-ил-метил, -СН-СО-СН-фенил, -(СН)-СО-СН-фенил, -СН-С(O)O-фенил, -(СН)-С(O)O-фенил;
R4 представляет собой атом водорода;
2
2
2
2
2
3
2
R5 выбран из группы, включающей атом водорода, -CO-CH-NH (остаток Glу), -CO-CH-CH-NH (остаток бета-Ala), -CO-CHCH-NH (остаток D- и/или L-альфа-Аlа), -СО-(пирролидин-2-ил) (остаток D- и/или L-Pro), 2-амино-2-карбонил-пропан(остаток 2-амино-изомасляной кислоты/Aib), 4-карбонил-1Н-пиперидин, 3-карбонил-1Н-пиперидин, R-(3-карбонил-1Н-пиперидии), S-(3-карбонил-1Н-пиперидии), 2-карбонил-1Н-пиперидин, R-(2-карбонил-1Н-пиперидин), S-(2-карбонил-1Н-пиперидин), 1-амино-2-карбонил-бензол, карбонил-циклогексан, 2-ацетил- пиридин, 3-ацетил-пиридин, 4-ацетил-пиридин, 2-пропионил-пиридин, 3-пропионил-пиридин, 4-пропионил-пиридин, (R-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, (S-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, 2-карбонил-1Н-имидазол, 2-карбонил-пиридин, 3-карбонил-пиридин, 4-карбонил-пиридин, 2-амино-3-карбонил-пиридин, 2-карбонил-пиразин, 2-карбонил-4-гидрокси-1Н-пирролидин, 4-карбонил-1Н,3Н-диазациклогексан, метил-сульфонил, фенилсульфонил, 1-карбонил-1-амино-2-фенилэтан, фенилметил,1 -карбонил-4-азид-бензол,2-карбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2-карбонил-пиперазин, 2-карбонил-1Н-пирролидин, 2-аминоэтан, карбонил-бензол, 2-карбонил-пиразин, 3-карбонил-пиразин, 4-карбонил-оксациклогексан, 4-метил-фенилсульфонил, фенил метил-сульфонил;
R6 представляет собой атом водорода;
и m=0
для производства лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами, причем указанное лечение осуществляют путем модулирования ССГР-рецепторов, и соединением является агонист ССГР-рецепторов.
В соответствии с одним из аспектов изобретения ССГР-рецепторы выбирают из группы, включающей ССГР, GHS-рецепторы типа 1, GHS-R 1а, GHS-R 1b, мотилиновый рецептор, мотилиновый рецептор 1а, нейротензиновый рецептор, TRH-рецептор, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2), FM3, подтип GHS-R, GHS-связывающий сайт (или ССГР-связующий сайт), GHS-R сердечной мышцы, GHS-R молочной железы, предпочтительно выбранных из группы, включающей ССГР, рецепторы типа 1, GHS-R 1а, GHS-R 1b, и, наиболее предпочтительно, GHS-R 1а.
Согласно изобретению физиологические и/или патофизиологические состояния представляют синдром острого утомления и потери мышечной массы после избирательной хирургии, адипогенез, тучность, связанное с возрастом ослабление функции тимуса, связанное с возрастом функциональное отклонение у пожилых, возрастные отклонения у домашних животных, болезнь Альцгеймера, анорексию (например, связанную с кахексией или старением); тревожность, пониженное кровяное давление, снижение/увеличение веса тела, восстановление костей после переломов (ускорение процесса), стимуляцию ремоделирования костной ткани, кахексию и потерю протеинов из-за хронических заболеваний, таких как рак или СПИД, дисфункции сердечно-сосудистой системы (например, связанные с заболеванием клапанов, инфарктом миокарда, гипертрофией сердечной мышцы или застойной сердечной недостаточностью), кардиомиопатию, стимуляцию роста хрящей, катаболические расстройства, связанные с легочной дисфункцией и зависимостью от системы искусственной вентиляции легких, катаболические побочные эффекты использования глюкокортикоидов, катаболическое состояние старения, расстройства центральной нервной системы (совместно с антидепрессантами), хронический диализ, синдром хронической усталости, улучшение когнитивной функции (например, при деменции или болезни Альцгеймера), осложненные переломы (например, нарушения остеогенеза), связанные с трансплантацией осложнения, застойную сердечную недостаточность (может лечиться совместно с антагонистами кортикотропин-выделяющего фактора), болезнь Крона и ульцеративные колиты, синдром Кушинга, деменцию, депрессии, краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование баланса энергии, краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование потребления пищи (стимуляция и/или ингибирование), хрупкость костей (например, у пожилых людей), гастректомию (грелин-замещающая терапия), желудочную постоперативную непроходимость, улучшение гликемического контроля, стимуляцию выделения гормона роста у пожилых людей, замещение гормона роста у стрессированных пациентов, стимулирование роста у домашнего скота, задержку роста, связанную с синдромом Прадера-Вилли и синдромом Турнера, замедление роста в связи с болезнью Крона, замедление роста, поддержание роста волос/ногтей, переломы костей тазобедренного сустава, голод, гиперкортизолизм, гиперинсулинэмию, включая незидиобластоз, гипотермию, иммунная недостаточность у людей с пониженным соотношением клеток Т4/Т8, улучшение иммунного ответа при вакцинации, стимулирование иммунной системы у домашних животных, стимулирование иммунной системы, подавление иммунной системы у пациентов с таким подавлением, воспаление или воспалительные эффекты, воспаление кишечника, резистентность к инсулину в сердце, резистентность к инсулину у пациентов с диабетом второго типа, резистентность к инсулину, включая диабет типа II (NIDDM - non-insulin-dependent diabetes mellitus), диабет, диабет первого типа, диабет второго типа, внутриматочное замедление роста, синдром раздраженного кишечника, липодистрофию (например, индуцированную ВИЧ), поддержание метаболического гомеостаза, повышение удоя у крупного рогатого скота, увеличение мышечной массы/силы, улучшение подвижности мышц, повышение силы мускулатуры, поддержание силы/функционирования мышц у пожилых людей, мышечную атрофию, скелетно-мышечные нарушения (например, у пожилых), синдром Нунана, ожирение и связанное с ним замедление роста, стимулирование остеобластов, остеохондродисплазия, остеопороз, индукцию овуляции (вспомогательное лечение), физиологический маленький рост, включая дефицит гормона роста у детей, пост-оперативную непроходимость, ослабление протеинового катаболического ответа после обширного оперативного вмешательства или травмы, усиление активности протеин киназы В, синдром психосоциальной депривации, легочную дисфункцию и зависимость от устройств искусственной вентиляции легких, улучшение функционирования легких, пульсирующую индукцию выделения гормонов роста, лечение ожогов и сокращение времени госпитализации пациентов с ожогами (ускорение заживления), почечную недостаточность, вызванную задержкой роста, поддержание почечного гомеостаза и пожилых людей с повышенной хрупкостью телосложения, саркопению, шизофрению, поддержание сенсорной функции (например, слуха, зрения, обоняния и вкуса), синдром короткого кишечника, связанный с хроническим заболеванием небольшого роста, скелетную дисплазию, поддержание толщины кожи, нарушения сна, повышение качества сна, тромбоцитопению, стимулирование развития тимуса, восстановление или выращивание зубов, пролиферацию опухолевых клеток, вентрикулярную дисфункцию или случаи реперфузии, истощение, связанное со СПИДом, истощение в связи с хроническим заболеванием печени, истощение в связи с хроническим обструктивным заболеванием легких, истощение, связанное с множественным склерозом или другими нейродегенеративными заболеваниями, истощение, вызванное переломами, стимулирование роста шерсти у овец, ускорение заживления ран и/или задержку заживления ран.
В еще одном аспекте физиологические и/или патофизиологические состояния представляют замедление роста, кахексию, краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование баланса энергии; краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование (стимулирование и/или ингибирование) потребления пищи; адипогенез, тучность и/или ожирение; увеличение и/или снижение веса тела; диабеты, диабет первого типа, диабет второго типа, пролиферацию опухолевых клеток; воспаление, эффекты воспаления, желудочную постоперативную непроходимость, постоперативную непроходимость и/или гастрэктомию (грелинзамещающая терапия).
Показано, что JMV2951, агонист грелинового рецептора, стимулирует потребление пищи и секрецию гормона роста у крыс. Указанное фармакологическое действие может быть использовано для лечения задержки роста и кахексии (данные были представлены в виде постера на заседании Эндокринологического Общества в 2007 году).
Показано также что JMV2959 и JMV3002 (антагонисты грелинового рецептора) снижают потребление пищи без модификации секреции гормона роста у крыс. Кроме того, JMV2959 и JMV2810 снижали веса тела и жировые отложения в моделях индуцированного диетой ожирения у животных. Эти данные обосновывают применимость антагонистов и обратных агонистов грелинового рецептора для лечения ожирения и сопутствующих нарушений обмена веществ. Представленные ниже данные являлись частью постеров, представленых на заседании Эндокринологического Общества в 2007 и 2008 году.
Ингибирующее влияние JMV2959 и JMV3002 на потребление пищи у крыс было подтверждено группой доктора Диксон (Dr. S.Dickson), опубликовавшей свои данные (Salome N et. al. Eur J Pharmacol 2009; 612:167-173.
Выше упомянуты следующие вещества:
JMV2959 (вещество 50 согласно изобретению)
Лекарственное средство в соответствии с одним из аспектов изобретения содержит по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество, которое представляет антагонист ССГР-рецептора и антагонист эндоканнабиноидного рецептора, предпочтительно, антагонист СВ1-рецептора, наиболее предпочтительно, римонабант [1Н-пиразол-3-карбоксамид,
5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-N-1-пиперидинил-, моногидрохлорид].
Известно, что существует взаимодействию между эндоканнабиоидной и грелиновой системами по контролю потребления пищи и баланса энергии, показано, что стимуляция потребления пищи грелином подавляется антагонистом эндоканнабиодного рецептора римонабантом (Tucci S et al., British Jourmal of Pharmacology 2004, 143:520-523; Kola B et al., PloS One 2008, 3: e1797, 1-8.) Одновременное введение антагониста эндоканнабиоидного рецептора и антагониста грелинового рецептора будет воздействовать на регуляцию баланса энергии на двух различных уровнях и является более эффективным с точки зрения контроля потребления пищи и увеличения веса, чем введение указанных агентов по отдельности.
Лекарственное средство согласно изобретению может быть применено до, во время и/или после лечения по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
Одним из аспектов изобретения является применение лекарственного средства, которое содержит антагонист ССГР-рецептора, и дополнительное фармакологически активное вещество представляет собой антагонист эндоканнабиноидного рецептора, предпочтительно, антагонист СВ1-рецептора, наиболее предпочтительно, римонабант [1Н-пиразол-3-карбоксамид, 5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-N-1-пиперидинил-, моногидрохлорид].
Изобретение также охватывает триазоловые соединения, выбранные из группы, включающей
Соединение 1
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 2
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 3
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 4
(R)-N-(1-(5-бензил-4-(нафтален-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 5
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(нафтален-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 6
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 7
(R)-N-(1-(4-(3-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 8
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 9
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 10
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 11
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(нафтален-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 12
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 13
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 14
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(4-бромобензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 15
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-гексил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 16
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-гексил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 17
(R)-N-(1-(4,5-бис(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 18
1
(S)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-12,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 19
(R)-N-(1-(4-(3-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 20
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 21
)
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(35-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 22
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-(3-фенилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 23
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 24
(R)-N-(1-(4-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 25
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2-метокси)бензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 26
(R)-N-(1-(4-(2-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 27
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(нафтален-1-илметил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 28
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3,4-дихлоробензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 29
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-фторобензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 30
(R)-N-(1-(4-(4-фторобензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 31
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 32
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 33
(R)-N-(1-(4-(4-метилбензил)-5-(3-фенилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 34
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метилбензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 36
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-2-карбоксамид,
Соединение 37
(R)-N-(1-(4-(4-метилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 38
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминобензамид,
Соединение 39
(R)-N-(1-(5-бензил-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 40
(2S,4R)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 41
(S)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 42
(R)-N-((R)-1-(4-(4-мeтoкcибeнзил)-5-фeнэтил-4H-1,2,4-тpиaзoл-3-ил)-2-(1H-индол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 43
(R)-N-(1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 44
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 45
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 46
(S)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 47
(R)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 48
(S)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-2-карбоксамид,
Соединение 49
(R)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-2-карбоксамид,
Соединение 50
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 51
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 52
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид,
Соединение 53
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)циклогексанкарбоксамид,
Соединение 54
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 55
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 56
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-3-аминопропанамид,
Соединение 57
(5)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминопропанамид,
Соединение 58
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид,
Соединение 59
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-3-(пиридин-3-ил)пропанамид,
Соединение 60
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 61
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 62
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 63
(R)-N-((R)-1-(4-(2,4-диметоксиибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-2-карбоксамид,
Соединение 64
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 65
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)изоникотинамид,
Соединение 66
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид,
Соединение 67
(R)-N-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин-2-карбоксамид,
Соединение 68
(S)-N-((R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 69
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 70
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 71
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид,
Соединение 72
(R)-N-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин-2-карбоксамид,
Соединение 73
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 74
(R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензи л)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин,
Соединение 75
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 76
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид,
Соединение 77
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)изоникотинамид,
Соединение 78
(R)-N-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин-2-карбоксамид,
Соединение 79
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 80
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 81
(R)-N-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1H-индол-3-ил)этил)пиперазин-2-карбоксамид,
Соединение 82
(R)-N-(1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 83
(R)-N-(1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 84
(R)-N-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин-2-карбоксамид,
Соединение 85
(R)-N-(1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид,
Соединение 86
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-цис-аминоциклогексанкарбоксамид,
Соединение 87
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 88
(R)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-2-карбоксамид,
Соединение 89
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 90
(R)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 91
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 92
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-бромобензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 93
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-фенилэтил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 94
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-(тиофен-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 95
(R)-N-(1-(4-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 96
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 97
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 98
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 99
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 100
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 101
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 102
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 103
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1H-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 104
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 105
(R)-N-(1-(5-бензил-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 106
(R)-N-(1-(5-бензил-4-(2,2-дифенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 107
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,2-дифенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 108
(R)-N-(1-(4-(3,5-диметоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 109
(R)-N-(1-(4,5-дибензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 110
(R)-N-(1-(5-бензил-4-гексил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 111
(R)-N-(1-(4-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 112
(S)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 113
(R)-N-(1-(4-(3,5-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 114
(R)-N-(1-(4-(4-бромобензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 115
(R)-N-(1-(4-(2-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 116
|
(S)-N-(1-(4-(24-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 117
(R)-N-(1-(4,5-дифенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 118
(R)-N-(1-(4-(3,4-дихлоробензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 119
(R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин,
Соединение 120
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-фенилэтил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 121
(R)-N-(1-(4-(4-фторобензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 122
(R)-N-(1-(4-(3,4-дихлоробензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 124
(R)-N-(1-(4-(4-метилбензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 125
(S)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-(3-фенилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 126
(S)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 128
N-((R)-1-(4-(4-нитробензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 129
(S)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 130
(R)-N-(1-(4-(4-метоксифенэтил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 131
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-(тиофен-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 132
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 133
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 135
(S)-N-((В)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 135
N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 136
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридн-4-ил)ацетамид,
Соединение 137
(2R)-N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-2-карбоксамид,
Соединение 138
N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 139
N-((R)-1-(4-(4-зтилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминопиридин-3-карбоксамид,
Соединение 140
(2S)-N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминопропанамид,
Соединение 141
N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)изоникотинамид,
Соединение 142
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 143
(2S)-N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 144
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 145
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 146
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 147
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-этилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 148
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-этилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 149
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-этилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 150
(2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-этилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид,
Соединение 152
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 153
N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фензтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-транс-аминоциклогексанкарбоксамид,
Соединение 154
N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид,
Соединение 155
(3S)-N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид,
Соединение 156
N-((R)-1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминобензамид,
Соединение 157
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 158
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 159
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(2,4-диметоксифенил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 160
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(2,4-диметоксифенил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид,
Соединение 161
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(2,4-диметоксифенил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид,
Соединение 162
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(2,4-диметоксифенил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид,
Соединение 163
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(2,4-диметоксифенил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 164
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-2-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 165
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-2-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-ацетамид,
Соединение 166
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-2-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 167
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-4-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 168
N-((R)-1-(5-(4-метоксибензил)-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 169
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-4-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 170
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-4-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)2-амино-ацетамид,
Соединение 171
(R)-бензил-3-(2-аминоизобутирамидо)-3-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-пропаноат,
Соединение 172
N-((R)-1-(5-бензил-4-((пиридин-3-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 173
N-((R)-1-(4-бензил-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 174
N-((R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-метил-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 175
N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 176
N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)бензамид,
Соединение 177
(R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-1N-фенилметансульфониламин,
Соединение 178
(R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-тосилэтанамин,
Соединение 179
N-((R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 180
N-1-((R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)этан-1,2-диамин,
Соединение 181
N-((R)-1-(4-((фуран-2-ил)метил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 182
N-((R)-1-(4-((фуран-2-ил)метил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид,
Соединение 183
N-((R)-1-(4-((фуран-2-ил)метил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид,
Соединение 184
N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид,
Соединение 185
N-((R)-1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид,
Соединение 186
(2S)-N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-3-фенилпропанамид,
Соединение 187
(R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-тосилэтанамин,
Соединение 188
N-((R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-азидобензамид,
Соединение 189
N-бензил-(R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин,
Соединение 190
(2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение тиазола в фармакологически активном количестве. Активный ингредиент присутствует в единичной дозе, составляющей от 0,001 до 100 мг на кг веса тела пациента.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитиль и/или наполнитель и по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество, которое представляет собой антагонист эндоканнабиноидного рецептора, предпочтительно, антагонист СВ1-рецептора, наиболее предпочтительно, римонабант [1Н-пиразол-3-карбоксамид,
5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-N-1-пиперидинил-, моногидрохлорид].
Краткое описание чертежей
125
9
На фиг.1-13 показаны графики конкурентного связывания, полученные в результате анализа связывания GHS-R 1а рецептор - лиганд с использованием I-Нis-грелина и избранных соединений 9, 31, 39, 45, 50, 62, 64, 71, 73, 74, 79, 81 и 90, как описано в подразделе II) раздела примеров.
50
I
50
I
На фиг.14-40 показаны рассчитанные кривые зависимости доза-ответ для анализа внутриклеточного высвобождения кальция in vitro с использованием клеток СНО, трасфицированных человеческим GHS-R 1а, а также избранных соединений 1, 9, 12, 20, 22, 31, 39, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 62, 64, 67, 71, 73, 74, 79, 81, 90 и грелина, как описано в подразделе III) раздела примеров, а также значения ЕС и K, для агонистов ССГР-рецептора и IC и K для антагонистов ССГР-рецептора.
На фиг.41-46 показаны эффекты избранных соединений 9, 38, 50, 64, 74, 81 на кривые ингибирования изопропренол-индуцированного липолиза неацилированного грелина в первичных адипоцитах мыши в условиях индуцированного диетой ожирения, как описано в подразделе VIII) раздела примеров.
Осуществление изобретения
В соответствии с изобретением были получены соединения, структура которых соответствует формуле (I)
где
3
7
8
2
3
2
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, причем алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранные из следующей группы: "галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NRR, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил"; а предпочтительно, если они выбраны из группы "алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил", возможно, эти остатки содержат до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы: "галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, - О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил";
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
Один из радикалов R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой выбран из следующей группы: "атом водорода, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -алкил-О-арил, -алкил-О-арилалкил, - алкил-О-гетероарил, -алкил-О-гетероарилалкил, -алкил-О-гетероциклил, алкил-О-гетероциклилалкил, -алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, -алкил-СО-гетероарил, - алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО-гетероциклил, -алкил-СО-гетероциклилалкил, - алкил-С(O)O-арил, -алкил-С(O)O-арилалкил, -алкил-С(O)O-гетероарил, -алкил- С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O-гетероциклил, -алкил-С(O)O- гетероциклилалкил, -алкил-СО-NН, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН, -алкил-NН-С(NН)-NН, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, алкил-S-алкил, алкил-S-H", причем арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы: "галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил"; а предпочтительно, если они выбраны из группы "арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, -алкил-О-арил, -алкил-О-арилалкил, -алкил-О-гетероарил, -алкил-О-гетероарилалкил, - алкил-О-гетероциклил, алкил-О-гетероциклилалкил, -алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, -алкил-СО-гетероарил, -алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО- гетероциклил, алкил-СО-гетероциклилалкил, -алкил-С(O)O-арил, -алкил-С(O)O-арилалкил, -алкил-С(O)O-гетероарил, -алкил-С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O-гетероциклил, -алкил-С(O)O-гетероциклилалкил, -алкил-СО-NН, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН, -алкил-NН-С(NН)-NН," причем арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до трех заместителей, независимо выбранных из следующей группы: "галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил";
R5 выбран из группы, содержащей "атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил,
2
2
2
2
2
3
2
-СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил, -CO-C*(R9R10)-NH, -CO-CH-C*(R9R10)-NH, -CO-C(R9R10)-CH-NH, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил", возможно, члены этой группы содержат до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы: "галоген, -F, - Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил,
-О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил"; а предпочтительно, если R5 выбран из группы, содержащей атом водорода, -СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-арил, -СО-гетероарил,
2
2
2
2
2
-СО-арилалкил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -CO-C*(R9R10)-NH, -CO-CH-C*(R9R10)-NH, -CO-C*(R9R10)-CH-NH, возможно, содержащих до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы: "галоген, -F, - Cl, -Br, -I,
3
2
-N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил";
R6 выбран из группы, содержащей "атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил", а предпочтительно, атом водорода;
R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей "атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил" и, предпочтительно, атом водорода;
R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей "атом водорода, алкил, боковую цепь природных альфа-аминокислот, боковую цепь неприродных альфа-аминокислот", и предпочтительно, выбраны из группы, содержащей "атом водорода, алкил";
m соответствует 0, 1 или 2, предпочтительно 0; и
* означает атом углерода в R или S конфигурации, если он хирален; которые могут использоваться при производстве медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
В соответствии с предпочтительным аспектом изобретение относится к соединениям по приведенной выше формуле (I), где
2
2
2
R3 выбран из группы, содержащей "-алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, - алкил-СО-гетероарил, -алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО-гетероциклил, алкил-СО-гетероциклилалкил, -алкил-С(O)O-арил, -алкил-С(О)О-арилалкил, -алкил-С(О)О-гетероарил, -алкил-С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O-гетероциклил, -алкил-С(O)O-гетероциклилалкил, -алкил-СО-NН, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН-С(NН)-NН, алкил-S-алкил, алкил-S-H", и, предпочтительно, выбран из группы, содержащей "-алкил-СО-арилалкил, -алкил-С(O)O-арилалкил, -алкил-СО-NН, -алкил-СО-ОН";
которые могут использоваться при производстве медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом изобретение относится к соединениям по приведенной выше формуле (I), где
R4 представляет собой атом водорода;
R5 выбран из группы, содержащей "атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкил-алкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил";
причем, если R5 представляет собой "-СО-гетероарилалкил", то "гетероарил" не является имидазолом;
и, если R5 представляет собой "-СО-гетероциклил" и "гетероциклил" содержит в качестве гетероатомов только атомы азота, то в "гетероциклил" входят по меньшей мере два атома азота;
и, если R5 представляет собой "-СО-гетероциклилалкил", и "гетероциклил" содержит в качестве гетероатомов только атомы азота, причем в гетероциклил входят один или два атома азота, то атомы азота не находятся в положении 1 гетероциклила, через которое гетероциклил непосредственно связывается с карбонильной группой "- СО-";
3
2
где "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, и/или -СО-гетероциклилалкил" могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы: "галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил";
причем, если R5 представляет собой
"-СО-циклоалкил" или "-СО-циклоалкилалкил", то R5 не замещен NR7R8 в положении 1 "циклоалкила", то есть по атому С, непосредственно связывающему "циклоалкил" с карбонильной группой "-СО-", если R5="-СО-циклоалкил", или с группой "алкил", если R5="-СО-циклоалкилалкил"; и если R5 представляет собой "-СО-арил" или "-СО-арилалкил", и "арил" представляет собой фенил/бензол и содержит только один заместитель, то этот заместитель не может быть -NR7R8;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы "атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил" и, предпочтительно, представляют собой атом водорода и
m=0, 1 или 2, более предпочтительно 0;
которые могут использоваться при производстве медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
В соответствии с другим аспектом задача изобретения была удивительно выполнена с получением соединений, соответствующих формуле (I), где
R1 выбран из группы, содержащей "водород, метил, (2-метоксифенил)-метил, (3-метоксифенил)-метил, (4-метоксифенил)-метил, (3-метоксифенил)-этил, (4-метоксифенил)-этил, фенил, фенил-метил, фенил-этил, (4-этилфенил)-метил, (4-метилфенил)-метил, (4-фторофенил)-метил, (4-бромофенил)-метил, (2,4-диметоксифенил)-метил, (3,5-диметоксифенил)-метил, 2,2-дифенил-этил, нафталин-1-ил-метил, 1Н-индол-3-ил-метил, 2-(1Н-индол-3-ил)-этил, 3-(1Н-индол-3-ил)-пропил, 4-метил-фенил, 4-этил-фенил, н-гексил, (3,4-дихлорофенил)-метил, (4-нитро-фенил)-метил, (пиридин-2-ил)-метил, (пиридин-3-ил)-метил, (пиридин-4-ил)-метил, (тиофен-2-ил)-метил, (тиофен-3-ил)-метил, (фуран-2-ил)-метил, (фуран-3-ил)-метил";
R2 выбран из группы, содержащей "метил, 1Н-индол-3-ил-метил, 2-(1Н-индол-3-ил)-этил, 3-(1Н-индол-3-ил)-пропил, 2-фенил-этил, 3-фенил-пропил, 4-фенил-бутил, 2-метокси-фенилметил, 3-метокси-фенилметил, 4-метокси- фенилметил, 2-метокси-фенилэтил, 3-метокси-фенилэтил, 4-метокси- фенилэтил";
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R3 выбран из группы, содержащей "атом водорода, метил, пропан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, бутан-2-ил, бутан-1-ил, -CH-SH, -(CH)-S-CH, 1Н-индол-3-ил-метил, фенил-метил, 2-фенил-этил, -СН-O-СН-фенил, -СН-СО-СН-фенил, -(СН)-СО-СН-фенил, -СН-С(O)O-фенил, -(СН)-С(O)O-фенил, гидрокси-метил, 1-гидрокси-этан-1-ил, -CH-CO-NH, -(CH)-CO-NH, (1-гидрокси-бензол-4-ил)-метил, -СН-СО-ОН,
2
2
2
4
2
2
3
2
-(СН)-СО-ОН, -(CH)-NH, (1Н-имидазол-5-ил)-метил, -(CH)-NH-C(NH)-NH,
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
-(CH)-NH, -(CH)-NH-CO-NH", и предпочтительно, выбран из группы, содержащей "1Н-индол-3-ил-метил, -СН-СО-СН-фенил, -(СН)-СО-СН-фенил,
2
2
2
-СН-С(O)O-фенил, -(СН)-С(O)O-фенил";
R4 представляет собой атом водорода;
2
2
2
2
2
3
2
R5 выбран из группы, содержащей "атом водорода, -CO-CH-NH(остаток Gly), -CO-CH-CH-NH (остаток бета-Ala), -CO-CHCH-NH (остаток D- и/или L-альфа-Аlа),
-СО-(пирролидин-2-ил) (остаток D- и/или L-Pro), 2-амино-2-карбонил-пропан (остаток 2-амино-изомасляной кислоты/Aib), 4-карбонил-1Н-пиперидин, 3-карбонил-1Н-пиперидин, R-(3-карбонил-1Н-пиперидин), S-(3-карбонил-1Н-пиперидин), 2-карбонил-1Н-пиперидин, R-(2-карбонил-1Н-пиперидин), S-(2-карбонил-1Н-пиперидин), 1-амино-2-карбонил-бензол, карбонил-циклогексан, 2-ацетил-пиридин, 3-ацетил-пиридин, 4-ацетил-пиридин, 2-пропионил-пиридин, 3-пропионил-пиридин, 4-пропионил-пиридин, (R-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, (S-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, 2-карбонил-1Н-имидазол, 2-карбонил-пиридин, 3-карбонил-пиридин, 4-карбонил-пиридин, 2-амино-3-карбонил-пиридин, 2-карбонил-пиразин, 2-карбонил-4-гидрокси-1Н-пирролидин, 4-карбонил-1Н, 3Н-диазациклогексан, метил-сульфонил, фенилсульфонил, 1-карбонил-1-амино-2-фенилэтан, фенилметил, 1-карбонил-4-азид-бензол, 2-карбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2-карбонил-пиперазин, 2-карбонил-1Н-пирролидин, 2-аминоэтан, карбонил-бензол, 2-карбонил-пиразин, 3-карбонил-пиразин, 4-карбонил-оксациклогексан, 4-метил-фенилсульфонил, фенилметил-сульфонил";
R6 представляет собой атом водорода; и
m=0;
которые могут использоваться при производстве медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
2
2
2
2
2
2
2
В соответствии с предпочтительным аспектом изобретение относится к соединениям, соответствующим приведенной выше формуле (I), где R3 выбран из группы, содержащей "-СН-СО-СН-фенил, -(СН)-СО-СН-фенил, -CHCO-NH,
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
-(CH)-CO-NH, -CH-CO-OH, -(CH)-CO-OH, -(CH)-NH-C(NH)-NH, -CH-SH, -(CH)-S-CH";
которые могут использоваться при производстве медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом изобретение относится к соединениям, соответствующим приведенной выше формуле (I), где R5 выбран из группы, содержащей "атом водорода, метилсульфонил, фенилсульфонил, карбонил-циклогексан,
(R-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, (S-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, 2-карбонил-пиридин, 3-карбонил-пиридин, 4-карбонил-пиридин, 2-ацетил-пиридин, 3-ацетил-пиридин, 4-ацетил-пиридин, 2-пропионил-пиридин, 3-пропионил-пиридин, 4-пропионил-пиридин, 2-амино-3-карбонил-пиридин, 2-карбонил-1Н-имидазол, 2-карбонил-пиразин, 4-карбонил-1Н,3Н-диазациклогексан";
которые могут использоваться при производстве медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
В соответствии с другим аспектом задача изобретения была удивительно выполнена с получением новых соединений триазола, выбранных из группы, состоящей из соединений 1-190, приведенных в конце описания.
В соответствии с предпочтительным аспектом эти соединения можно использовать для производства медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом все соединения триазола, проиллюстрированные здесь в целом (в соответствии с приведенной выше формулой (I) и различными радикалами R) и явным образом и называемые далее соединениями (настоящего) изобретения, могут использоваться для производства медикамента для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами, причем такое лечение осуществляют, модулируя ССГР-рецепторы.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом все соединения настоящего изобретения являются антагонистами ССГР-рецепторов.
Более предпочтительно, антагонистами ССГР-рецепторов являются соединения, выбранные из группы, содержащей: Соединение 1,3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 33, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 101, 102, 109, 114, 116, 119, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 161, 164, 171, 174, 176, 178, 179, 182, 184, 186, 188 и/или Соединение 190.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом все соединения настоящего изобретения являются агонистами ССГР-рецепторов. Более предпочтительно, агонистами ССГР-рецепторов являются соединения, выбранные из группы, содержащей: Соединение 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 19, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 54, 55, 56, 62, 67, 78, 81, 83, 84, 87, 92, 94, 99, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 115, 117, 118, 121, 122, 124, 130, 131, 142, 155, 158, 163, 173, 175, 180, 181, 183, 185 и/или Соединение 187.
Термины, приводимые для разъяснения приведенных выше соединений формулы (I), всегда, если в описании или в формуле изобретения не указано иначе, обозначают следующее.
Термин "замещенный" означает, что соответствующий радикал или группа содержат один или больше заместителей. Если радикал содержит несколько заместителей и указано, что можно выбрать из нескольких различных заместителей, то заместители выбирают независимо друг от друга, и не требуется, чтобы они были идентичны. Термин "незамещенный" означает, что у соответствующей группы заместители отсутствуют. Термин "возможно, замещенный" означает, что соответствующая группа либо незамещенная, либо замещена одним или больше заместителями. Термин "замещен вплоть до 3 заместителей (содержит вплоть до 3 заместителей)" означает, что соответствующий радикал или группа либо незамещена, либо замещена одним, двумя или тремя заместителями.
1
12
Термин "алкил" для целей настоящего изобретения включает ациклические насыщенные углеводороды, содержащие С-С атомов углерода, которые могут быть прямыми или разветвленными.
Предпочтительно, если термин "алкил" означает алкильные цепи длиной от 1 до 8, особенно предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Примерами подходящих алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, 2- или 3-метил-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил.
3
8
Термин "циклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический циклический углеводородный радикал/группу, содержащую от 1 до 3 циклов, включая моноциклический алкил, бициклический алкил и трициклический алкил, а также содержащую от 3 до 20 атомов углерода, формирующих циклы, предпочтительно, от 3 до 10, наиболее предпочтительно, если это (С-С)-циклоалкил. Примерами подходящих циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктадиенил.
3
8
1
4
Термин "циклоалкилалкил" означает радикал, в котором циклоалкильная группа связана посредством алкильной группы, где алкильная и циклоалкильная группы определены выше, предпочтительно, (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкильный радикал. Примерами являются циклопропилметил, циклогексил метил, циклопентилэтил, циклогексенилэтил.
2
12
Термин "алкенил" для целей настоящего изобретения включает ациклические ненасыщенные или частично ненасыщенные углеводороды, содержащие С-С атомов углерода, он может быть прямым или разветвленным и содержать одну или больше двойных связей. Предпочтительно, термин "алкенил" означает алкенильные цепи от 2 до 8, особенно предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода. Примерами алкенилов являются винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, октадиенил и подобные им.
2
12
Термин "алкинил" означает ациклические ненасыщенные или частично ненасыщенные углеводороды, содержащие С-С атомов углерода, он может быть прямым или разветвленным и содержать одну или больше тройный связей. Предпочтительно, термин "алкинил" означает алкинильные цепи от 2 до 8, особенно предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода. Примерами являются пропинил, бутинил, пентенил, гексенил.
Термин "арил" означает ароматический углеводородные системы, содержащие от 3 до 14, предпочтительно, от 5 до 14, атомов углерода, которые могут быть далее сопряжены с образованием насыщенных, (частично) ненасыщенных или ароматических циклических систем. Примерами арилов, помимо прочего, являются фенил, бифенил, нафтил и антраценил, но также и инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Термин "гетероарил" означает 5, 6 или 7-членный циклический ароматический радикал, содержащий, по меньшей мере, 1 гетероатом, но может содержать также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно, азот, кислород и/или серу, где гетероатомы могут быть идентичны или различны. Предпочтительно, количество атомов азота колеблется от 0 до 3, а атомов кислорода и серы - от 0 до 1. Термин "гетероарил" включает также системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической системы, например, ароматический цикл может быть сопряжен с арилом, циклоалкилом, гетероарилом или гетероциклильной группой в соответствии с приведенными здесь определениями через любой желательный и возможный атом цикла гетероарильного радикала. Примеры гетероарилов включают пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил и изохинолинил.
1
4
1
4
Термины "арилалкил" и "гетероарилалкил" означают радикалы, в которых арильный или гетероарильный радикал связаны через алкильную группу, где алкил, арил и гетероарил описаны выше. Предпочтительными "арилалкилами" являются радикалы фенил-(С-С)-алкила, предпочтительно, бензил или фенилэтил. Предпочтительными "гетероарилалкилами" являются радикалы индолил-(С-С)-алкила, предпочтительно, 1Н-индол-3-ил-метил или 2(1Н-индол-3-ил)-этил.
Термин "гетероциклил" означает моно- или полициклическую систему, содержащую от 3 до 14, предпочтительно, от 5 или 6 до 14 атомов в цикле, которые могут представлять собой исключительно атомы углерода. Однако циклическая система может также содержать 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в особенности, азота, кислорода и/или серы. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной, но не может быть ароматической. Если циклическая система состоит, по меньшей мере, из двух циклов, последние могут быть сопряжены, спиросоединены или связаны другим каким-либо образом. Гетероциклильный радикал может быть прикреплен по любому углероду или гетероатому, если это приводит к образованию стабильной структуры. Примеры включают пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил и оксадиазолил.
Термин "гетероциклилалкил" означает радикалы, в которых гетероциклильная группа связана через алкильную группу, где алкил и гетероциклил определены выше.
2
Термины "алкилсульфонил", "арилсульфонил" и "арилалкилсульфонил" означают радикалы, в которых алкильная, арильная или арилалкильная группы связаны через -SO-группу, где алкильная, арильная или арилалкильная группы определены выше. Примерами являются метилсульфонил и фенилсульфонил.
Термин "галоген", "атом галогена" или "галогеновый заместитель" (Hal-) означают один или, где это возможно, несколько атомов фтора (F, фторо), брома (Вr, бромо), хлора (Cl, хлоро) или иодо (I, иодо). Фраза "дигалоген", "тригалоген" и "пергалоген" означает, соответственно, два, три или четыре заместителя, каждый из которых может быть независимо выбран из группы, содержащей фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительно, термин "галоген" означает атомы фтора, хлора или брома.
Термин "боковая цепь природных альфа-аминокислот" означает в настоящем изобретении все боковые цепи известных 20 протеиногенных альфа-аминокислот, а также боковые цепи встречающихся в природе (то есть в любых биологических системах) альфа-аминокислот, таких как, например, селеноцистеин, пирролизин, цитруллин, орнитин, гомоцистеин, N-метиларгинин, N-ацетиллизин, гамма-карбоксиглутамат, 5-гидроксилизин, 3-метилгистидин и/или N,N,N-триметиллизин. В этой связи боковая цепь означает остаток, прикрепленный к атому альфа-углерода, например, метил в случае боковой цепи Ala или бензил в случае боковой цепи Phe.
Термин "боковая цепь неприродных альфа-аминокислот" означает в настоящем изобретении все боковые цепи известных альфа-аминокислот, не являющихся протеиногенными, а также о которых неизвестно, чтобы они встречались в природе (то есть в любых биологических системах).
Примерами являются норлейцин, циклогексилглицин, 2-нафтиламин, замещенные альфа-аминокислоты (например, галоген-замещенный Туr или Phe), а также защищенные боковые цепи альфа-аминокислот, у которых защитная группа, такая как Fmoc, ВоC, Z, CBZ, Aloe, тритил, ацетил и/или бензил непосредственно связана/прореагировала с функционализацией (например, с амино, гидрокси и/или карбокси остатком). В этой связи термин "боковая цепь" означает то же самое, что и для "боковой цепи природных альфа-аминокислот".
2
2
2
2
2
2
2
2
Описанные выше радикалы R1-R10, обладающие функционализацией (например, амино, гидрокси и/или карбокси остатки), такие как остатки алкил-СО-NН, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН, -алкил-NН-С(NН)-NН, -CO-C*(R9R10)-NH, -CO-CH-C*(R9R10)-NH, -CO-C*(R9R10)-CH-NH и/или 2-амино-2-карбонил-пропан(2-амино-изомасляной кислоты/Aib), можно защитить упомянутыми выше защитными группами. Такие радикалы с защитными группами считаются принадлежащими к области и духу настоящего изобретения.
В область настоящего изобретения входят все стереоизомеры соединений изобретения, в виде смеси или чистой или практически чистой форме. Асимметрические центры соединений настоящего изобретения могут располагаться на любом атоме углерода, включая любой из R-радикалов. Соответственно, соединения изобретения могут существовать в виде рацематов, чистых энантиомеров и/или диастереомеров, либо в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереомеров. Смесь может содержать любое соотношение этих стереоизомеров. Все эти различные стереохимические формы и смеси относятся к области действия настоящего изобретения. Так, например, соединения изобретения, обладающие одним или несколькими центрами хиральности и существующие в виде смесей рацематов или диастереомеров, можно разделить известными методами на оптически чистые изомеры, то есть энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений изобретения можно проводить на колонке с хиральной или нехиральной фазами или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или с помощью оптически активной кислоты или основания, а также путем дериватизации с использованием такого оптически активного реагента, как, например, оптически активный спирт, с последующей элиминацией радикала.
Если это возможно, соединения настоящего изобретения могут быть в форме таутомеров.
Соединения изобретения могут существовать также в форме любого желательного пролекарства, такого как, например, сложные эфиры, карбонаты или фосфаты; в этом случае фактическое биологически активное вещество высвобождается только в процессе метаболизма. Любое соединение, которое можно in vivo преобразовать так, чтобы получить биологически активный агент-соединение изобретения, представляет собой пролекарство, относящееся к области и духу настоящего изобретения.
Различные формы пролекарств хорошо известны в литературе и описаны, например, в следующих трудах:
(i) The Practice of Medicinal Chemistry (Wermuth CG et al., Глава 31, Academic Press 1996);
(ii) Design of Prodrugs (editor: Bundgaard H1 Elsevier 1985); и
(iii) A Textbook of Drug Design и Development (Krogsgaard-Larson P и Bundgaard H, eds., Chapter 5: 113-191, Harwood Academic Publishers 1991). Указанные работы включены сюда по ссылке.
Известно также, что химические соединения превращаются в организме в свои метаболиты, которые могут также демонстрировать биологический эффект - в некоторых случаях даже в более выраженной форме. Любое биологически активное соединение, образовавшееся путем метаболизма in vivo из любого соединения настоящего изобретения.
Если соединения настоящего изобретения обладают достаточно основными группами, например, первичными, вторичными или третичными аминами, то их можно преобразовать в соли действием неорганических и органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения, предпочтительно, получают действием хлороводородной, бромоводородной, йодной, серной, фосфорной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, угольной, муравьиной, уксусной, сульфоуксусной, трифторуксусной, щавелевой, малоновой, малеиновой, янтарной, винной кислоты, рацемической смеси винных кислот, а также яблочной, эмбоновой, манедовой, фумаровой, молочной, лимонной, таврохолевой, глутаровой, стеариновой, глутамовой или аспарагиновой кислот. Образующиеся при этом соли представляют собой, помимо прочего, гидрохлориды, хлориды, гидробромиды, бромиды, иодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тосилаты, карбонаты, бикарбонаты, форматы, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, суккцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутараты, стеараты, аспартаты и глутаматы. Стехиометрически образующиеся из соединений настоящего изобретения соли могут содержать целое и нецелое число функциональных групп и остатков.
Если соединения настоящего изобретения обладают достаточно кислыми группами, например, карбокси, сульфоновой, фосфорной или фенольной группами, их можно действием неорганических и органических оснований преобразовать в физиологически переносимые соли. Примерами подходящих неорганических оснований являются аммиак, гидроксид натрия, калия и кальция, а примерами органических оснований являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, дегидроабиэтиламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Стехиометрически образующиеся из соединений настоящего изобретения соли могут содержать целое и нецелое число функциональных групп и остатков.
Соединения настоящего изобретения могут также присутствовать в форме сольватов и, в особенности, гидратов, которые можно получить, например, кристаллизацией из растворителя или из водного раствора. Более того, одна, две, три или любое количество молекул растворителя или воды могут объединяться с соединениями настоящего изобретения, получая сольваты и гидраты.
Известно, что химические вещества формируют твердые осадки, которые могут существовать в различных состояниях упорядоченности, называемых полиморфными формами или модификациями. Различные модификации полиморфного вещества могут сильно различаться по своим физическим свойствам. Соединения настоящего изобретения могут существовать в различных полиморфных видах, и некоторые модификации могут быть метастабильны. Все эти полиморфные виды соединений настоящего изобретения также принадлежат настоящему изобретению.
Проиллюстрированные здесь производные триазола (соединения изобретения) представляют собой грелин-подобные лиганды ССГР рецепторов. Таким образом, упомянутые выше соединения изобретения подходят для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых ССГР рецепторами, а также физиологических и/или патофизиологических состояний, на которые можно повлиять, модулируя эти рецепторы, тем самым предотвращая развитие болезни, вылечивая ее и/или облегчая ее течение.
В настоящей заявке термин "лечение" включает также профилактическое лечение или облегчение состояния.
Термин "грелин-подобный лиганд" или "лиганд" в настоящей заявке обозначает любое соединение, каким-либо образом связывающееся с рецептором (рецепторы в настоящей заявке - это ССГР-рецепторы) и индуцирующее либо активацию, либо ингибирование, и/или другой возможный эффект на этот рецептор. Таким образом, термин "грелин-подобный лиганд" или "лиганд" включает агонисты, антагонисты, частичные агонисты/антагонисты, обратные агонисты и другие лиганды, вызывающие при действии на рецептор эффект, аналогичный эффекту агонистов, антагонистов, частичных агонистов/антагонистов или обратных агонистов.
В настоящем изобретении термин "антагонист ССГР-рецептора" означает соединения изобретения, которые связываются с ССГР-рецепторами, но не вызывают их правильной активации, что можно проверить, регистрируя повышение внутриклеточного содержания кальция, характеризующее активацию рецепторов, связанных с G-белками.
-6
-6
Для проверки способности соединений правильно активировать рецепторы степень активации (повышения содержания внутриклеточного кальция) рецептора GHS- R 1а исследуемым соединением (в концентрации 10М) сравнивается со степенью активации (повышением содержания внутриклеточного кальция) рецептора GHS- R 1а грелином в концентрации 10М (100%) и с базальным уровнем (0%). Такой анализ вполне по силам квалифицированному специалисту. В результате исследования получают значение процента активации для каждого исследуемого соединения. Если соединение изобретения не активирует (повышает содержание внутриклеточного кальция) GHS-R 1а по меньшей мере на 20% в соответствии с приведенной выше спецификацией, то считается, что оно не вызывает правильной активации и поэтому является антагонистом ССГР рецепторов. Предпочтительно, чтобы такое соединение демонстрировало антагонистический эффект (противодействие/понижение) по отношению к повышению содержания внутриклеточного кальция под действием грелина или других ССГР, предотвращало такую стимуляцию или действовало как обратный агонист (обратный агонист представляет собой лиганд, связывающийся с тем же сайтом связывания рецептора, что и агонист или антагонист, но вызывающий ингибирование базальной/конститутивной активности рецептора, то есть, в принципе, это агонист с отрицательной собственной активностью). Подобные соединения могут также демонстрировать ингибирующую активность на секрецию GH и/или на другие физиологические или патофизиологические состояния или эффекты, такие как потребление пищи или липогенез. Их эффекты могут быть диссоциированы. Так, подобные соединения могут совсем не оказывать влияния на секрецию GH, но ингибировать другие физиологические эффекты. Они могут даже стимулировать другие физиологические эффекты.
В настоящем изобретении термин "агонист ССГР-рецептора" означает соединения изобретения, которые связываются с ССГР-рецепторами и вызывают их правильную активацию, что можно проверить, регистрируя повышение внутриклеточного содержания кальция, характеризующее активацию рецепторов, связанных с G-белками.
Если соединение изобретения активирует (повышает содержание внутриклеточного кальция) GHS-R 1а по меньшей мере на 20% в соответствии с приведенной выше спецификацией, то считается, что оно вызывает правильную активацию, и поэтому является агонистом ССГР рецепторов. Подобные соединения могут имитировать эффект грелина и/или ССГР на секрецию GH и, например, на потребление пищи или липогенез. Как и в случае антагонистов, эффекты агонистов могут быть диссоциированы от секреции GH. Так, подобные соединения могут даже антагонизировать (противодействовать/уменьшать) повышение содержания внутриклеточного кальция под действием грелина или других ССГР.
Термин "ССГР рецептор" или "GHS-R" в соответствии с настоящим изобретением означает рецепторы, связывающиеся, по меньшей мере, с одним известным пептидильным и/или непептидильным ССГР и/или грелином. Термин "ССГР рецептор" или "GHS-R" также означает различные ССГР-связывающие сайты в различных тканях и/или органах, как проиллюстрировано в настоящей заявке, которые связываются по меньшей мере с одним известным пептидильным и/или непептидильным ССГР и/или грелином и которые представляют собой еще не охарактеризованные подтипы GHS-R.
Опытный специалист, используя свой опыт и знания, может легко проверить факт связывания известного пептидильного и/или не пептидильного ССГР и/или грелина, например, с помощью соответствующего анализа связывания, представляющего рутинную работу экспериментатора. Такие ССГР-рецепторы могут стимулироваться/активироваться грелином (грелин-реагирующие), а могут не стимулироваться/активироваться грелином (грелин-нереагирующие) - и это относится как к ацилированному, так и к неацилированному грелину соответственно. Стимуляция/активация таких рецепторов может, но не обязательно вызывает продукцию GH и/или секрецию GH и/или повышение GH в плазме.
Предпочтительно, если такие ССГР-рецепторы выбраны из группы, состоящей из GHS-рецептора типа 1, GHS-R 1а, GHS-R 1 b, мотилинового рецептора, мотилинового рецептора 1а, нейротензинового рецептора, TRH-рецептора, TRH receptor, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2), FM3, GHS-связывающего сайта, подтипа GHS-R, GHS-R сердечной мышцы и молочной железы.
Более предпочтительно, если такие ССГР-рецепторы выбраны из группы, состоящей из GHS-рецептора типа 1, GHS-R 1а, GHS-R 1 b, и наиболее предпочтительно, GHS-R 1а.
Как уже было показано, ССГР-рецепторы (включая ССГР-связывающие сайты и подтипы GHS-R) сконцентрированы в гипофизарно-гипоталамической области, но встречаются также и в других центральных и периферических тканях.
Более того, они экспрессируются также в различных опухолевых тканях, даже в опухолевых тканях органов, не экспрессирующих эти рецепторы в физиологических условиях.
В соответствии с настоящим изобретением все эти органы и/или ткани, экспрессирующие ССГР-рецепторы (включая ССГР-связывающие сайты и подтипы GHS-R), относятся к области действия настоящего изобретения. Опытный специалист, используя свой опыт и знания, может легко установить экспрессию ССГР-рецепторов (включая ССГР-связывающие сайты и подтипы GHS-R), например, воспользовавшись соответствующим молекулярно-биологическим методом анализа, таким как иммунофлуоресценция или иммунопреципитация, представляющего рутинную работу экспериментатора.
Предпочтительно, чтобы такие ССГР-рецепторы находились в тканях и/или органах, выбранных из группы, содержащей эндокринные ткани, экзокринные ткани, периферические ткани, адипозную/жировую ткань, головной мозг, гипоталамус, таламус, гиппокампус, стриатум, кору мозга, гипофиз, центральную нервную систему, спинной мозг, железы, надпочечники, щитовидную железу, слюнные железы, молочные железы, нейрон, брюшную полость, кишечник, желудок, сердце, печень, поджелудочную железу, почки, желчь, мочевой и желчный пузырь, простату, селезенку, мышцы, скелетные мышцы, аорту, вены, артерии, иммунные клетки, лейкоциты, лимфоциты, Т-клетки, В-клетки, гранулоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, клетки NK, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоузел, кость, костный мозг, миндалевидная железа, тимус, плацента, яички, яичники, матка, легкое, адипоциты, опухолевые/раковые клетки, клетки карциномы, клетки рака простаты, клетки рака щитовидной железы, клетки рака легких, клетки рака молочной железы.
Как уже было показано, соединения настоящего изобретения представляют собой грелин-подобные лиганды ССГР-рецепторов. Их можно вводить различным видам млекопитающих, включая людей, для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у таких млекопитающих.
В область действия изобретения входят все млекопитающие. Предпочтительно, такие млекопитающие выбраны из группы, содержащей людей, домашних животных, телят, крупный рогатый скот, мелких домашних животных, корову, овцу, свинью, козу, лошадь, пони, мартышку, обезьян, мула, зайца, кролика, кошку, собаку, морскую свинку, хомячка, крысу, мышь. Наиболее предпочтительным животным является человек.
50
50
Соединения настоящего изобретения являются непептидными грелин-подобными лигандами ССГР-рецепторов и характеризуются, что удивительно, сильным сродством связывания с такими рецепторами. Например, при связывании с GHS-R 1а такие соединения могут, предпочтительно, демонстрировать IC меньше чем 1000 нМ. Более предпочтительно, если они демонстрируют IC меньше чем 500 нМ, еще более предпочтительно, если менее 300 нМ, и наиболее предпочтительно, если менее 100 нМ.
Из-за удивительно сильного связывания с рецепторами, соединения изобретения можно преимущественно вводить в более низких дозах, по сравнению с другими менее сильно связывающимися веществами, достигая при этом такого же или даже более выраженного биологического эффекта. Кроме того, такое снижение дозы может благоприятно привести к меньшим медицинским побочным эффектами или даже к их отсутствию. Более того, высокая специфичность связывания соединений изобретения может приводить к снижению нежелательных побочных эффектов и сама по себе, независимо от применяемой дозы.
Более того, благодаря своей непептидной природе, соединения изобретения устойчивы к распаду под действием ферментов желудочно-кишечного тракта. Таким образом, одним из преимуществ их использования является возможность введения по оральному маршруту. Они демонстрируют на удивление высокую метаболическую стабильность и/или улучшенную биодоступность. Повторяясь еще раз, соединения настоящего изобретения позволяют благоприятно уменьшить дозировку, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов или их отсутствию.
Как показано и определено в настоящей заявке, соединения изобретения могут быть антагонистами или агонистами ССГР-рецепторов. Антагонисты ССГР-рецепторов настоящего изобретения могут, например, использоваться для ингибирования ССГР-рецепторов, стимулированных грелином и/или другими ССГР, что позволяет снизить или заблокировать продукцию и/или секрецию GH и/или содержание GH в плазме. Кроме того, такие антагонисты ССГР-рецепторов могут применяться для ингибирования или профилактики физиологических или патофизиологических эффектов грелина, не связанных с продукцией или секрецией GH.
Таким образом, антагонисты ССГР-рецепторов настоящего изобретения подходят для лечения и/или профилактики различных описанных здесь физиологических и патофизиологических состояний, в особенности, для краткосрочной, среднесрочной и долгосрочной регуляции энергетического баланса, краткосрочной, среднесрочной и долгосрочной регуляции (стимуляции и/или ингибирования) потребления пищи, лечения адипогенеза, тучности и/или ожирения, увеличения веса тела и/или для снижения и лечения пролиферации опухолевых клеток.
Напротив, агонисты ССГР-рецепторов настоящего изобретения могут, например, использоваться для активации ССГР-рецепторов и стимуляции/усиления продукции и/или секреции GH, и тем самым, они обладают такими же эффектами и находят такие же применения, что и сам гормон роста, грелин и/или известные ССГР.
Так, агонисты ССГР-рецепторов настоящего изобретения подходят для лечения и/или профилактики различных описанных здесь физиологических и патофизиологических состояний, в частности, задержки роста, кахексии, воспалительных процессов и эффектов, желудочной постоперативной непроходимости, постоперативной непроходимости и/или гастректомии (терапия замещения грелина).
Все физиологические и/или патофизиологические состояния, опосредуемые ССГР-рецепторами входят в область настоящего изобретения. Предпочтительно, если эти физиологические и/или патофизиологические состояния выбраны из группы, состоящей из следующих состояний: синдром острого утомления и потери мышечной массы после избирательной хирургии, адипогенез, тучность, связанное с возрастом ослабление функции тимуса, связанное с возрастом функциональное отклонение у пожилых, возрастные отклонения у домашних животных, болезнь Альцгеймера, анорексия (например, связанная с кахексией или старением); тревожность, пониженное кровяное давление, снижение/увеличение веса тела, восстановление костей после переломов (ускорение процесса), стимуляция ремоделирования костной ткани, кахексия и потеря протеинов из-за хронических заболеваний, таких как рак или СПИД, дисфункции сердечно-сосудистой системы (например, связанные с заболеванием клапанов, инфарктом миокарда, гипертрофией сердечной мышцы или застойной сердечной недостаточностью), кардиомиопатия, стимуляция роста хрящей, катаболические расстройства, связанные с легочной дисфункцией и зависимостью от системы искусственной вентиляции легких, катаболические побочные эффекты использования глюкокортикоидов, катаболическое состояние старения, расстройства центральной нервной системы (совместно с антидепрессантами), хронический диализ, синдром хронической усталости, улучшение когнитивной функции (например, при деменции или болезни Альцгеймера), осложненные переломы (например, нарушения остеогенеза), связанные с трансплантацией осложнения, застойная сердечная недостаточность (может лечиться совместно с антагонистами кортикотропин-выделяющего фактора), болезнь Крона и ульцеративные колиты, синдром Кушинга, деменция, депрессии, краткосрочное и/или долгосрочное регулирование баланса энергии, краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование потребления пищи (стимуляция и/или ингибирование), хрупкость костей (например, у пожилых людей), гастректомия (грелин-замещающая терапия), желудочная постоперативная непроходимость, улучшение гликемического контроля, стимуляция выделения гормона роста у пожилых людей, замещение гормона роста у стрессированных пациентов, стимулирование роста у домашнего скота, задержка роста, связанная с синдромом Прадера-Вилли и синдромом Турнера, замедление роста в связи с болезнью Крона, замедление роста, поддержание роста волос/ногтей, переломы костей тазобедренного сустава, голод, гиперкортизолизм, гиперинсулинэмия, включая незидиобластоз, гипотермия, иммунная недостаточность у людей с пониженным отношением клеток Т4/Т8, улучшение иммунного ответа при вакцинации, стимулирование иммунной системы у домашних животных, стимулирование иммунной системы, подавление иммунной системы у пациентов с таким подавлением, воспаление или воспалительные эффекты, воспаление кишечника, резистентность к инсулину в сердце, резистентность к инсулину у пациентов с диабетом второго типа, резистентность к инсулину, включая NIDDM, диабет, диабет первого типа, диабет второго типа, внутриматочное замедление роста, синдром раздраженного кишечника, липодистрофия (например, индуцированния ВИЧ), поддержание метаболического гомеостаза, повышение удоя крупным рогатым скотом, увеличение мышечной массы/силы, улучшение подвижности мышц, повышение силы мускулатуры, поддержание силы/функционирования мышц у пожилых людей, мышечная атрофия, скелетно-мышечные отклонения (например, у пожилых), синдром Нунана, ожирение и связанное с ним замедление роста, стимулирование остеобластов, остеохондродисплазия, остеопороз, индукция овуляции (вспомогательное лечение), физиологический маленький рост, включая дефицит гормона роста у детей, пост-оперативная непроходимость, ослабление протеинового катаболического ответа после обширного оперативного вмешательства или травмы, усиление активности протеин киназы В, синдром психосоциальной депривации, легочная дисфункция и зависимость от устройств искусственной вентиляции легких, улучшение функционирования легких, пульсирующая индукция выделения гормонов роста, лечение ожогов и сокращение времени госпитализации пациентов с ожогами (ускорение заживления), почечная недостаточность, вызванная задержкой роста, поддержание почечного гомеостаза и пожилых людей с повышенной хрупкостью телосложения, саркопения, шизофрения, поддержание сенсорной функции (например, слуха, зрения, обоняния и вкуса), синдром короткого кишечника, связанный с хроническим заболеванием небольшой рост, скелетная дисплазия, поддержание толщины кожи, нарушения сна, повышение качества сна, тромбоцитопения, стимулирование развития тимуса, восстановление или выращивание зубов, пролиферация опухолевых клеток, вентрикулярная дисфункция или случаи реперфузии, истощение, связанное со СПИДом, истощение в связи с хроническим заболеванием печени, истощение в связи с хроническим обструктивным заболеванием легких (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), истощение, связанное с множественным склерозом или другими нейродегенеративными заболеваниями, истощение, связанное с переломами, стимулирование роста шерсти у овец, ускорение заживления ран, задержка заживления ран. Более предпочтительно, если эти физиологические и/или патофизиологические состояния выбраны из группы, содержащей замедление роста, кахексию, краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование баланса энергии; краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование (стимулирование и/или ингибирование) потребления пищи; адипогенез, тучность и/или ожирение; увеличение и/или снижение веса тела; диабеты, диабет первого типа, диабет второго типа, пролиферация опухолевых клеток; воспаление, эффекты воспаления, желудочная постоперативная непроходимость, постоперативная непроходимость и/или гастрэктомия (терапия замены грелина).
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения соединения изобретения можно использовать совместно по меньшей мере с одним дополнительным фармакологически активным веществом. Такие дополнительные фармакологически активные вещества могут быть другими соединениями настоящего изобретения и/или другими "подходящими терапевтическими агентами", полезными при лечении и/или профилактике указанных выше физиологических и/или патофизиологических состояний. Дополнительные фармакологически активные вещества могут представлять собой антагонисты ССГР-рецепторов и/или агонисты ССГР-рецепторов, в зависимости от цели комбинированного использования. Выбор и комбинирование дополнительного фармакологически активного вещества (веществ) может легко осуществить квалифицированный специалист на основании своего экспертного знания и в зависимости от цели совместного использования, а также от физиологического и/или патофизиологического состояния, для лечения которого будет применяться лекарство.
В соответствии с предпочтительным аспектом соединения изобретения используются для лечения и/или профилактики упомянутых выше физиологических и/или патофизиологических состояний в форме медикамента, где такой медикамент содержит по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом соединения изобретения используются для лечения и/или профилактики упомянутых выше физиологических и/или патофизиологических состояний в форме медикамента, где такой медикамент применяется до и/или во время и/или после лечения по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
К числу упомянутых выше "дополнительных терапевтических агентов" относятся: ССГР, противодиабетические агенты; агенты против ожирения; противовоспалительные агенты; агенты для лечения тревожности; антидепрессанты; анти-гипертонические агенты; агенты против образования тромбоцитов; антитромботические и тромболитические агенты; сердечные гликозиды; вещества для понижения содержания холестерина/липидов; антагонисты минералокортикоидных рецепторов; ингибиторы фосфодиэстеразы; ингибиторы протеин тирозин киназы; тироидо-миметики (включая антагонисты тироидных рецепторов); анаболические агенты; средства лечения ВИЧ или СПИДа; лекарства, полезные для лечения болезни Альцгеймера и другим когнитивных расстройств; лекарства, полезные для лечения расстройств сна; анти-пролиферативные агенты; противоопухолевые агенты; средства лечения язвы и гастроэзофагеального рефлюкса; агонисты прогестиновых рецепторов ("PRA"); эстроген; тестостерон; селективные модуляторы эстрогенового рецептора; селективные модуляторы андрогенового рецептора; паратироидный гормон и/или бисфосфонат. Предпочтительно, если "подходящие терапевтические агенты" также были выбраны из указанной группы.
Примеры подходящих ССГР для использования совместно с соединениями настоящего изобретения включают GHRP-6, GHRP-1, описанные в патенте US № 4411890 и публикациях WO 89/07110 и WO 89/07111, а также В-НТ920 или фактор высвобождения гормона роста и его аналоги или гормон роста и его аналоги или соматомедины, включая IGF-1 и IGF-2, а также ССГР, описанный в WO 01/96300.
Примеры подходящих противодиабетических агентов для использования совместно с соединениями настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу), инсулины (включая инсулиновые секретагоги или инсулиновые сенситизаторы), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибутирид и глипизид), комбинации бигуанида/глибурида (например, глюкованс), тиозолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма; двойные агонисты PPAR-альфа/гамма, ингибиторы SGLT2, ингибиторы протеина, связывающего жирные кислоты (аР2), такие как описаны в патенте US patent 6548529, глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DP4).
Примеры подходящих агентов для лечения остеопороза, применяемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают алендронат, ризедронат, ралоксифен, кальцитонин, нестероидные агонисты протестинового рецептора, агонисты лиганда RANK, антагонисты рецептора опознавания кальция, ингибиторы TRAP, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, эстроген и ингибиторы АР-1.
Примеры подходящих агентов для лечения ожирения, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают антагонисты эндоканнабиноидных рецепторов, например, антагонисты рецептора СВ1, такие как римонабант (1Н-пиразол-3-карбоксамид, 5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-Н-1-пиперидинил-, моногидрохлорид; патент США 5,624,941), ингибиторы аР2, такие как описано в патенте США 6548529, антагонисты PPAR-гамма, агонисты PPAR-дельта и орлистат.
Примеры подходящих противовоспалительных агентов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают преднизон, дексаметазон, Энбрел, ингибиторы циклооксигеназы (то есть ингибиторы СОХ-1 и/или СОХ-2, такие как NSAID, аспирин, индометацин, ибупрофен, пироксикам, Напроксен, Целебрекс, Виокс), агонисты/антагонисты CTLA4-lg, антагонисты лиганда CD40, антагонисты интегрина, антагонисты альфа4 бета7 интегрина, ингибиторы клеточной адгезии, антагонисты гамма-интерферона, ICAM-1, антагонисты фактора некроза опухолей (TNF) (например, инфликсимаб, OR1384), ингибиторы синтеза простагландина, будесонид, клофазимин, CNI-1493, антагонисты CD4 (например, приликсимаб), ингибиторы р38-митоген-активируемой протеин киназы, ингибиторы протеин тирозин киназы (РТК), ингибиторы IKK, средства для лечения синдрома раздраженного кишечника (например, зелмак и средства открытия каналов Maxi-K, такие как описаны в патенте США № 6184231).
Примеры подходящих агентов для лечения тревожности, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают диазепам, лоразепам, буспирон, оксазепам и гидроксизин памоат.
Примеры подходящих андидепрессантов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают циталопрам, флуоксетин, нефазодон, сертралин и пароксетин.
Примеры подходящих антигипертензивных средств, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают бета адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-типа и R-типа; например, дилтиазем, верапамил, нифидипин, амлодипин и мибифрадил), диуретики (например, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновой кислоты, хлорталидон, фуроземид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рапиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситаксентан, атрсентан и соединения из патентов US № 5612359 и 6043265), двойные антагонисты ЕТ/АII (например, соединения из заявки WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры подходящих противотромбоцитарных агентов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают блокаторы GPIIb/IIIa (например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан), антагонисты P2Y12 (например, клопидогрел, тиклопидин, CS-747), антагонисты тромбоксановых рецепторов (например, ифетробан), аспирин и ингибиторы PDE-III (например, дипиридамол) с или без аспирина.
Примеры подходящих сердечных гликозидов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают дигиталис и оуабаин. Примеры подходящих агентов, понижающих содержание холестерина/липидов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы редуктазы HMG-CoA [например, правастин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (под названием итавастатин или нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (под названием росувастатин, атавастатин или висастатин)], ингибиторы сквален синтетазы, фибраты, секвестранты желчной кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы МТР, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы абсорпции холестерина, а также ингибиторы протеинов переноса эфиров холестерина (например, СР-529414).
Примеры подходящих антагонистов минералокортикоидных рецепторов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают спиронолактон и эплеринон.
Примеры подходящих ингибиторов фосфодиэстеразы, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы PDE III, такие как цилостазол, и ингибиторы PDE V, такие как силденафил. Примеры подходящих тироидомиметиков, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают тиротропин, политироид, KB-130015 и дронедарон.
Примеры подходящих анаболических агентов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают тестостерон и SARM (селективные модуляторы андрогенных рецепторов).
Примеры подходящих лекарств для терапии ВИЧ или СПИДа, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают индинавира сульфат, саквинавир, саквинавира месилат, ампренавир, ритонавир, лопинавир, комбинации ритонавир/лопинавир, ламивудин, зидовудин, комбинации ламивудин/зидовудин, залцитабин, диданозин, ставудин и мегестрола ацетат.
Примеры подходящих средств для лечения болезни Альцгеймера и когнитивных расстройств, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают донезепил, такрин, ревастигмин, 5НТ6, ингибиторы гамма секретазы, ингибиторы бетасекретазы, блокаторы каналов SK, блокаторы Maxi-K и блокаторы KCNQ.
Примеры подходящих средств для лечения расстройств сна, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают аналоги мелатонина, антагонисты мелатониновых рецепторов, агонисты ML1 В и антагонисты GABA/NMDA рецепторов.
Примеры подходящих антипролиферативных агентов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают циклоспорин А, таксол, FK 506 и адриамицин.
Примеры подходящих противоопухолевых агентов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают таксол, адриамицин, эпотилоны, цисплатин или карбоплатин.
Примеры подходящих селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают тамоксифен и ралоксифен.
Примеры подходящих селективных модуляторов андрогеновых рецепторов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают такие, как описаны в работе Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let, 9, 1003-1008 (1999) и Hamann, L.G. et al., J. Med. Chem., 12, 210-212 (1999).
Примеры подходящих бифосфонатов, используемых совместно с соединениями настоящего изобретения, включают МК-217 (алендронат). Если описанные выше другие терапевтические агенты используются совместно с соединениями настоящего изобретения, то их количество может соответствовать, например, тому, что указано в справочнике "Physicians' Desk Reference", или его может определить специалист в соответствующей области.
В соответствии с предпочтительным аспектом соединения настоящего изобретения используются для лечения и/или профилактики упомянутых выше физиологических и/или патофизиологических состояний в форме медикамента, причем такой медикамент содержит дополнительное фармакологически активное вещество антагонист эндоканнабиноидных рецепторов, предпочтительно, антагонист рецептора СВ1, наиболее предпочтительно, римонабант (1Н-пиразол-3-карбоксамид, 5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-Н-1-пиперидинил-, моногидрохлорид; патент US 5624941) и соединение изобретения в качестве антагониста GHS-R.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом соединения настоящего изобретения используются для лечения и/или профилактики упомянутых выше физиологических и/или патофизиологических состояний в форме медикамента, причем такой медикамент применяется до, во время или после лечения по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом, где такое дополнительное фармакологически активное вещество представляет собой антагонист эндоканнабиноидных рецепторов, предпочтительно, антагонист рецептора СВ1, наиболее предпочтительно, римонабант (1Н-пиразол-3- карбоксамид, 5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-Н-1-пиперидинил-, моногидрохлорид; патент US 5624941), а соединение изобретения используется в качестве антагониста GHS-R.
Соединения настоящего изобретения можно вводить известным способом. Маршрут введения может быть любым маршрутом, позволяющим эффективно транспортировать активное соединение в соответствующее требуемое место действия, например, это может быть оральное или неоральное введение, в частности, топическое, трансдермальное, легочное, ректальное, интравагинальное, назальное или парентеральное, а также вводить можно имплантацией. Оральное введение предпочтительно. Соединения изобретения превращают в форму, в которой их можно ввести и, если это требуется, смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Например, подходящие наполнители и носители описаны в энциклопедии Ульмана (Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol.4 (1953), 1-39); а также в Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.52 (1963), 918 et seq.; H.v. Czetsch-?ndenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie и angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 et seq.; Dr. H.P.Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik и angrenzende Gebiete", Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971.
Оральное введение может осуществляться, например, в твердой форме, такой как таблетки, капсулы, гелевые капсулы, покрытые таблетки, гранулы или порошки, но может также и в виде пригодного для питья раствора. Соединения изобретения для орального использования можно комбинировать с известными и распространенными физиологически переносимыми наполнителями и носителями, такими как, например, гуммиарабик, тальк, крахмал, сахара, например, манит, метил целлюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активными агентами, стеаратом магния, циклодекстринами, водными или неводными носителями, разбавителями, диспергентами, эмульсификаторами, лубрикантами, консервантами и ароматизаторами (например, ароматическими маслами). Соединения изобретения можно также диспергировать с образованием микрочастичной, например наночастичной, композиции.
Неоральное введение может осуществляться, например, путем внутривенной, подкожной, внутримышечной инъекции стерильного водного или масляного раствора, суспензии или эмульсии, путем имплантантов, мазей, кремов или суппозиториев. Если это уместно, можно осуществлять также введение в составе формы для задержанного высвобождения. Имплантанты могут содержать инертные вещества, например, биодеградируемые полимеры или синтетические силиконы, такие как, например, силиконовая резина. Внутривагинальное введение может осуществляться, например, с помощью вагинальных колец. Для внутриматочного введения можно использовать, например, диафрагмы или другие подходящие внутриматочные приспособления. Возможно также трансдермальное администрирование, в особенности, с использованием подходящих для этих целей составов и/или приспособлений, таких как пластыри.
Дозировки могут колебаться в широком интервале, в зависимости от типа и/или интенсивности физиологического и/или патофизиологического состояния, режима введения, возраста, пола, веса тела и чувствительности субъекта лечения. Опытный врач может определить "фармакологически эффективное количество" соединения изобретения и/или дополнительное фармакологически активное вещество. Введение можно осуществлять однократно или несколько раз.
Подходящая единица дозировки может содержать, например, от 0.001 до 100 мг активного ингредиента, то есть, по меньшей мере, одного соединения изобретения и, если необходимо, по меньшей мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, на килограмм веса тела пациента.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно триазоловое соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189 и/или соединения 190.
В соответствии с дополнительным аспектом такая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель и/или может содержать по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
В соответствии с предпочтительным аспектом такое дополнительное фармакологически активное вещество представляет собой антагонист эндоканнабиноидного рецептора, предпочтительно, антигонист рецептора СВ1, наиболее предпочтительно, римонабант [1Н-пиразол-3-карбоксамид, 5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-Н-1-пиперидинил-, моногидрохлорид].
Что касается фармацевтических композиций изобретения, по меньшей мере, одно триазоловое соединение из перечисленных выше представлено в фармакологически эффективном количестве, предпочтительно, в единице дозировки, например, в упомянутой выше дозировке, конкретно и предпочтительно, в форме введения, которая делает возможным оральный маршрут. Более того, здесь можно сделать ссылку на то, что уже было сказано в связи с возможными применениями и введением соединений изобретения.
Общие схемы синтеза
Соединения настоящего изобретения можно приготовить в соответствии со следующими далее общими схемами синтеза, а также и в соответствии с описанными в литературе процедурами, известными компетентному специалисту (например, WO 00/54729, включая содержащиеся ссылки). Далее и в рабочих примерах приводятся примеры реагентов и процедур для этих реакций. Если не указано по-другому, значения различных заместителей (радикалов) соединений соответствует определенному для формулы (I) настоящей заявки.
Образование амидной связи (пептидное сопряжение) проводится в соответствии со стандартными методами пептидного сопряжения, известными в литературе. Оптимально проводить реакцию в таком растворителе, как дихлорометан (DCM) при комнатной температуре с использованием бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфоний-гексафторофосфата (ВОР) (Castro В et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14:1219-1222) и основания, такого как Н-метил-морфолин или диизопропилэтиламин.
Тионирование образовавшегося амида выполнялось с помощью реагента Лавессона (Pons JF et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41: 4965-4968). Циклизация: полученный тиоамид затем подвергался новому превращению в условиях, описанных в работе Hitosuyanagi et al. (Hitotsuyanagi Y. et al., J. Org. Chem. 2002, 67: 3266-3271) и слегка модифицированных (5 эквив. гидразида и 1.1 эквив. ацетата ртути (II) в ацетонитриле). В целом, циклизация в триазолы протекала в течение трех часов. Если гидразид не был доступен коммерчески, то его готовили известными методами из кислоты- или метилового эфира-предшественника.
Снятие защитной трет-бутилоксикарбонильной группы (ВОС) проводилось при комнатной температуре в кислой среде, как обычно описывают такую процедуру.
2
2
2
2
2
Для R5=-СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил, -СО- арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил, -CO-C*(R9R10)-NH, -CO-CH-C*(R9R10)-NH, -CO-C(R9R10)-CH-NH (R) выполняется следующая реакция:
Для R5=алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (R) выполняется следующая реакция:
2
2
2
Для = алкил-SO-, арил-SO-, арилалкил-SO-(R=алкил, арил, арилалкил) выполняется следующая реакция:
Названия соединений настоящего изобретения, особенно, соединений с 1 по 190, были выведены из нарисованных формул с использованием программного обеспечения Chem Draw Ultra 8 software (Cambridge Soft Corporation, Cambridge, USA).
Содержание всех цитируемых публикаций, в том числе патентов, включено сюда по ссылке. Настоящее изобретение более подробно разъясняется в следующих далее примерах, которые, однако, не ограничивают его область.
Примеры
I) Синтез соединений изобретения
Пример 1:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 1)
Соединение 1 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (2,4-диметоксифенил)- метанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC (метод жидкостной хроматографии высокого класса исполнения) составил 35%.
1
6
Н NMR (400 MHz, 300K, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
5
6
3
5
5
6
6
2
2
4
4
7
7
2
СH
CH
δ (1.32 (3Н, s, СН Aib), 1.36 (3Н, s, СН Aib), 2.93 (2Н, пл, -СН-индол), 2.97 (2Н, m, СН--индол), 3.31 (1Н, dd, J=14.5, J=6.1, 1Н СНβTrр), 3.38 (1Н, dd, J=14.5, J=9.1, 1H CH βTrp), 3.66 (3H, s, o-OCH), 3.72 (3H, s, p-OCH), 4.93 (1 H, d, J=16.9, 1H CH о,пара-диметоксибензил), 5.10 (1H, d, J=16.9, 1H CH о,пара-диметоксибензил), 5.23 (1 H, m, CαH Trp), 6.31 (1H, dd, J=8.5, J=1.7, H о,пара-диметоксибензил), 6.45 (1H, d, J=8.5, Hо,пара-диметоксибензил), 6.59 (1H, d, J=1.7, H о,пара-диметоксибензил), 6.88 (1H, t, J=7.5, H Trp), 6.94 (1H, 1, J=7.5, H индол), 7.04 (1H, t, H Trp), 7.06 (1H, t, Н индол), 7.08 (1H, s, H индол), 7.11 (1H, s, H Trp), 7.18 (1H, d, J=7.9, H Trp), 7.33 (3Н, H, H индол, H Trp), 8.05 (2H, s, NH Aib), 8.95 (1H, d, J=7.9, NH Trp), 10.80 (1H, s, NH индол), 10.82 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
2
3
3
2
2
2
3
3
3
5
3
7
7
3
1
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
6
8
8
2
4
C
C
С
δ 22.4 (CH-H индол), 23.2 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 25.4 (H-CH индол), 28.7 (Cβ Trp), 41.3 (H- о, пара-диметоксибензил), 45.3 (Cα Trp), 55.2 (пapa-OCH), 55.4 (o-OCH), 56.3 (Cq Aib), 98.6 (C о,пара-диметоксибензил), 104.7 (C о,пара-диметоксибензил), 109.5 (C Trp), 111.3 (C Trp, C индол), 112.9 (C индол), 115.2 (С о,пара-диметоксибензил), 117.8 (C индол), 117.9 (C Trp), 118.2 (C Trp, C индол), 120.9 (C Trp, C индол), 122.4 (C индол), 124.3 (C Trp), 126.8 (C индол), 126.9 (C Trp), 127.5 (Cо,пара-диметоксибензил), 136.0 (C Trp), 136.2 (C индол), 154.6 (2Cq триазол), 157.3 (C о,пара-диметоксибензил), 160.4 (Cо,пара-диметоксибензил), 171.3 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 606.3 [М+Н]/ рассчитанное: 604.3 г/моль
Пример 2:
(R)-N-(1-(5-бензил-4-(нафтален-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 4)
Соединение 4 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), нафтален-1-ил-метанамина, 2-фенилацетогидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 42%.
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
0
2
0
5
0
4
0
6
m
2
0
7
0
3
6
7
0
4
2
5
8
CH
δ(ppm) 1.18 (3Н, s, CHAib), 1.24 (3Н, s, CHAib), 3.17 (1Н, dd, J=14 Hz и 5 Hz, CHβTrp), 3.36 (1H, dd, J=14 и 9 Hz, CH βTrp), 4.05 (2H, m, СН-бензил), 4.90 (1 H, m, CHα Trp), 5.65 (1 H, d, J=18 Hz, СН-нафтил), 5.81 (1H, d, J=18 Hz, - нафтил), 6.12 (1H, d, J=7 Hz, H нафтил), 6.38 (1H, t, J=7 Hz, HTrp), 6.47 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 6.85 (1H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.03 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.05-7.12 (5H, m, CHar бензил), 7.15 (1H, d, J=8 Hz, HTrp), 7.19 (1H, d, J=8 Hz, H нафтил), 7.58 (2H, m, H и H нафтил), 7.81 (1H, d, J=8 Hz, H нафтил), 7.89-8.01 (5H, m, NH Aib, H и H нафтил), 8.92 (1H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.73 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
7
4
5
6
2
8
2
3
6
9
7
4
2
3
5
6
4
5
9
1
10
1
8
С
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.6 (CH Aib), 29.2 (CH βTrp), 30.5 (Н-бензил), 44.0 (Н-нафтил), 45.6 (CH αTrp)), 56.6 (Cq Aib), 109.7 (C Trp), 111.7 (CTrp), 117.9 (CTrp), 118.4 (CTrp), 121.1 (CTrp), 122.1 (C нафтил), 122.8 (C нафтил), 124.9 (C Trp), 125.7 (C нафтил), 126.7 (C нафтил), 126.9 (C Trp), 127.0 (Cнафтил), 128.2 (C бензил), 128.7-129.1 (C, C, C и C бензил, C и Cнафтил), 129.9 (C нафтил), 131.5 (C нафтил), 133.5 (C нафтил), 136.2 (Cбензил), 136.4 (C Trp), 154.2 (Cq триазол), 155.7 (Cq триазол), 171.9 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 543.4 [M+H]/ рассчитанное: 542.2 г/моль
Пример 3:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(нафтален-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид
(Соединение 5)
Соединение 5 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), нафтален-1-ил-метанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 33%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
0
2
0
5
0
4
0
5
0
6
0
6
2
2
0
4
0
7
0
3
7
6
7
0
4
0
8
2
0
5
0
δ(ppm) 1.25 (3Н, S, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 2.93 (2Н, m, -СН-индол), 3.01 (2Н, m, СН--индол), 3.30 (1Н, dd, 3J=14.3 и 5.8 Hz, СН βTrp), 3.40 (1Н, dd, 3J=14.3 и 8.8 Hz, CH βTrp), 5.03 (1Н, m, СН αTrp), 5.62 (1Н, d, J=18.0 Hz, СН-нафтил), 5.76 (1Н, J=18.0 Hz, СН-нафтил), 3.36 (1H,d, J=7.2Hz, Н нафтил), 6.51 (1Н, t, J=7.4 Hz, Н Trp), 6.72 (1Н, d, J=7.9 Hz, H Trp), 6.76 (1H, t, J=7.5 Hz, H индол), 6.92 (1H, t, J=7.5 Hz, HTrp), 7.0 (1H, t, J=7.5 Hz, H индол), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz, H индол), 7.09 (1H,d, J=2.0 Hz, H Trp), 7.13 (1H, d, J=7.9 Hz, H индол), 7.26(1H, J=7.9 Hz, H Trp), 7.27 (1H, t, J=8.2 Hz, H нафтил), 7.29 (1H, d, H индол), 7.58-7.64 (2, m, H и H нафтил), 7.88 (1H, d, J=8.2 Hz, H нафтил), 7.93 (1H, d, J=7.9 Hz, H нафтил), 7.98 (3Н, brs, NH Aib), 8.03 (1H, d, J=8.2 Hz, Hнафтил), 8.96 (1H, d, J=7.9 Hz, NH Trp), 10.75 (1H, brs, NH индол), 10.77 (1H, brs, NH индол Trp).
13
6
C NMR (100 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
2
3
3
2
2
2
2
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
2
2
8
2
3
6
9
9
7
4
5
9
1
10
8
8
СН
C
+
δ(ppm) 22.6 (CН--индол), 23.1 (CH Aib), 23.2 (CH Aib), 25.3 (H-СН-индол), 28.8 (СН βTrp), 43.3 (СН-нафтил), 45.3 (CH αTrp)), 56.2 (Cq Aib), 109.4 (С Trp), 111.2 (С индол и С Trp), 112.9 (С индол), 117.5 (С Trp), 117.8 (С индол), 118.0 (С Trp), 118.1 (С индол), 120.7 (С Trp), 120.8 (Синдол), 121.6 (С нафтил), 122.5 (С индол и С нафтил), 124.4 (С Trp), 125.4 (С нафтил), 126.3 (С нафтил), 126.6 (С индол, СTrp и С нафтил), 127.9 (Снафтил), 128.6 (С нафтил), 129.5 (С нафтил), 131.4 (С нафтил), 133.1 (Снафтил), 135.9 (С Trp), 136.1 (С индол), 154.7 (2Cq триазол), 171.4 (СО Aib). ESI-MS: измеренное: m/z 596.4 [М+Н]/ рассчитанное: 595.3 г/моль
Пример 4:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 6)
Соединение 6 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (3-метоксифенил)-метанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 25%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
3
2
6
2
5
4
5
6
6
2
2
5
4
4
7
7
2
СН
δ(ppm) 1.28 (3Н, s, СН Aib), 1.30 (3Н, s, CHAib), 2.92 (2H, m, -CH-индол), 2.98 (2Н, m, СН--индол), 3.33 (1Н, dd, J=14.5, J=6.2, 1Н CH βTrp), 3.40 (1Н, dd, J=14.5, J=8.8, 1Н СН βTrp), 3.66 (3Н, s, ОСН), 5.09 (2Н, m, СНмета-метоксибензил), 5.22 (1Н, m, СαН Trp), 6.38 (1Н, d, J=7.5, Нмета-метоксибензил), 6.59 (1Н, s, Н мета-метоксибензил), 6.86 (1Н, t, НTrp), 6.87 (1Н, d, Н мета-метоксибензил), 6.92 (1Н, t, J=7.5, Н индол), 7.03 (1Н, t, J=7.9, Н Trp), 7.05 (1H, t, H индол), 7.07 (1Н, s, Н индол), 7.11 (1Н, s, Н Trp), 7.18 (1Н, t, Н мета-метоксибензил), 7.19 (1Н, d, Н Trp), 7.31 (1Н, Н индол), 7.32 (2Н, Н Trp, Н индол), 8.00 (2Н, s, NH Aib), 8.96 (1Н, d, J=8.1, NH Trp), 10.78 (1H, s, NH индол), 10.80 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
CH
C
2
2
3
3
2
2
2
3
3
7
7
2
4
3
4
6
4
5
5
6
6
2
2
9
9
5
8
8
1
3
δ(ppm) 22.4 (-CH индол), 23.1 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 25.4 (CH-Hиндол), 28.7 (CβTrp), 45.3 (CH мета-метоксибензил), 45.4 (CαTrp), 55.0 (OCH), 56.3 (Cq Aib), 109.5 (C Trp), 111.3 (C Trp, C индол), 112.0 (Cмета-метоксибензил), 113.0 (C мета-метоксибензил, Cиндол), 117.8 (CTrp, C мета-метоксибензил), 118.0 (C индол), 118.2 (C индол), 118.3 (C Trp), 120.8 (C индол), 120.9 (C Trp), 122.4 (C индол), 124.3 (C Trp), 126.7 (Cиндол), 126.9(CTrp), 130.0 (Cмета-метоксибензил), 136.0 (Cиндол), 136.1 (C Trp), 137.2 (С мета-метоксибензил), 154.3 (2Cq триазол), 159.6 (Cмета-метоксибензил), 171.4 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 576.6 [М+Н]/ рассчитанное: 575.3 г/моль
Пример 5:
(R)-N-(1-(4-(3-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 7)
Соединение 7 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (3-метоксифенил)-метанамина, 2-фенилацетогидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 30%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
3
2
2
2
6
2
5
4
6
4
2
2
6
5
4
3
5
7
2
δ(ppm) 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.29 (3Н, s, СН Aib), 3.24 (1Н, dd, J=14.3, J=5.8, 1H CH βTrp), 3.38 (1H, dd, J=14.3, J=9.1, 1H CH βTrp), 3.61 (3H, s, мета-ОСН), 4.04 (2H, m, CH бензил), 5.07 (1H, d, J=17.4, 1H CHмета-метоксибензил), 5.13 (1H, d, J=17.4, 1H CH мета-метоксибензил), 5.14 (1H, m, СαН Trp), 6.32 (1Н, d, J=7.8, H мета-метоксибензил), 6.40 (1Н, m, Н мета-метоксибензил), 6.82 (1Н, t, Н Trp), 6.83 (1Н, d, J=7.8, Нмета-метоксибензил), 7.01 (1Н, t, J=8.2, Н Trp), 7.04 (1Н, d, J=8.2, Н Trp), 7.06 (1Н, d, J=2.0, H Trp), 7.12 (2H, m, H, H бензил), 7.13 (1Н, t, J=7.9, Нмета-метоксибензил), 7.20 (1Н, m, Н бензил), 7.24 (2Н, m, Н, Н бензил), 7.29 (1Н, d, J=8.2, Н Trp), 7.99 (2Н, s, NH Aib), 8.92 (1H, d, J=8.2, NH Trp), 10.77 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
3
3
7
2
4
4
6
5
6
2
4
9
3
5
2
6
5
1
8
1
3
δ(ppm) 23.0 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 28.6 (CβTrp), 30.1 (CH бензил), 45.2 (Cα Trp), 45.6 (СН-мета-метоксибензил), 54.9 (мета-ОСН), 56.2 (Cq Aib), 109.4 (C Trp), 111.2 (C Trp), 111.7 (C мета-метоксибензил), 113.1 (Cмета-метоксибензил), 117.9 (CTrp, C мета-метоксибензил), 118.2 (CTrp), 120.8 (CTrp), 124.3 (CTrp), 126.6 (C бензил), 126.8 (C Trp), 128.3 (C, Cбензил), 128.4 (C, C бензил), 129.9 (C мета-метоксибензил), 135.9 (Cбензил, C Trp), 137.0 (C мета-метоксибензил), 153.5 (Cq триазол), 154.8 (Cq триазол), 159.5 (C мета-метоксибензил), 171.3 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 523,3 [М+Н]/ рассчитанное: 522.3 г/моль
Пример 6:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 8)
Соединение 8 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), фенилметанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 45%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
5
2
6
5
6
6
2
2
4
3
5
4
4
7
7
2
СН
СН
δ(ppm) 1.29 (3Н, s, CHAib), 1.30 (3Н, s, CHAib), 2.88 (2H, m, -СН-индол), 2.97 (2H, m, СН--индол), 3.37 (2H, m, CH βTrp), 5.11 (2H, s, CH бензил), 5.21 (1H, m, CαH Trp), 6.86 (1H, t, J=7.4, H Trp), 6.88 (2H, H, H бензил), 6.92 (1H,t, J=7.6, H индол), 7.03 (1H, t, J=7.6, H Trp), 7.05 (2H, H индол, Hиндол), 7.09 (1H, d, J=1.8, H Trp), 7.17 (1H, d, J=7.9, H Trp), 7.26 (2H, H, H бензил), 7.27 (1H, H бензил), 7.30 (1H, H индол), 7.32 (2H, H Trp, Hиндол), 8.03 (2H, brs, NH Aib), 8.95 (1H, d, J=8.1, NH Trp), 10.77 (1H, s, NH индол), 10.81 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
2
3
3
2
2
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
2
2
2
6
9
9
4
3
5
1
8
8
C
СН
δ(ppm) 22.4 (CH-H индол), 23.1 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 25.4 (-CHиндол), 28.7 (CβTrp), 45.3 (CαTrp, -бензил), 56.3 (Cq Aib), 109.5 (CTrp), 111.3 (C Trp, C индол), 113.0 (C индол), 117.8 (C Trp), 118.0 (C индол), 118.2 (C индол), 118.3 (C Trp), 120.9 (C Trp, C индол), 122.4 (C индол), 124.2 (C Trp), 125.9 (C, C бензил), 126.7 (C индол), 126.9 (C Trp), 127.6 (Cбензил), 128.8 (C, C бензил), 135.7 (С бензил), 136.0 (C Trp), 136.1 (Cиндол), 154.3 (Cq триазол), 154.5 (Cq триазол), 171.4 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 546.3 [М+Н]/ рассчитанное: 545.3 г/моль
Пример 7:
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 9)
Соединение 9 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), фенилметанамина, 4-(1Н-индол-3-ил)бутангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 38%.
1
6
H NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
5
5
2
6
6
2
4
3
4
5
7
7
4
2
СН
СН
δ(ppm) 1.29 (3H, s, CHAib), 1.31 (3H, s, CH Aib), 1.90 (2H, m, CH--CH-индол), 2.61 (2H, m, -СН-СН-индол), 2.69 (2H, m, СН-СН--индол), 3.37 (2H, m, CH βTrp), 5.09 (2H, s, CH бензил), 5.20 (1H, m, CαH Trp), 6.85 (3H, m, H, H бензил, H Trp), 6.94 (1H, t, J=7.5, H индол), 7.01 (1H, s, Hиндол), 7.02 (1H, 1, J=7.8, H Trp), 7.05 (1H, t, J=8, H индол), 7.08 (1H, d, J=2.0, H Trp), 7.14 (1H, d, J=8.0, HTrp), 7.25 (3H, m, H, H, H бензил), 7.31 (1H, d, J=8.0, H Trp), 7.32 (1H, d, J=8.0, H индол), 7.42 (1H, d, J=7.8, Hиндол), 8.03 (2H, s, NH Aib), 8.95 (1H, d, J=8.1, NH Trp), 10.73 (1H, s, NH индол), 10.80 (1H, d, J=2.0, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
7
7
3
4
5
4
5
6
6
2
2
2
6
9
9
4
3
5
1
8
8
С
С
δ(ppm) 23.1 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 23.8 (-СН-СН-индол), 24.1 (СН-СН-Н-индол), 27.2 (СН-Н-СН-индол), 28.7 (СβTrp), 45.4 (CαTrp), 45.5 (СН бензил), 56.3 (Cq Aib), 109.4 (С Trp), 111.3 (С Trp, С индол), 113.6 (С индол), 117.8 (СTrp), 118.0 (С индол), 118.2 (С индол), 118.3 (СTrp), 120.8 (С индол, С Trp), 122.2 (С индол), 124.3 (С Trp), 125.9 (С, С бензил), 126.8 (С Trp), 127.0 (С индол), 127.7 (С бензил), 128.7 (С, С бензил), 135.5 (С бензил), 136.0 (С Trp), 136.2 (С индол), 154.3 (Cq триазол), 154.7 (Cq триазол), 171.4 (СО Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 560.4 [М+Н]/ рассчитанное: 559.3 г/моль
Пример 8:
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 10)
Соединение 10 получили из BOC-(D)-Trp(10 нмоль) (3-метоксифенил)-метанамина, 4-(1Н-индол-3-ил)бутангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 25%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
6
2
5
4
5
6
2
6
2
4
5
7
7
4
2
СН
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.30 (3Н, s, СН Aib), 1.92 (2Н, m, СН--СН-индол), 2.62 (2Н, m, СН-СН-СН-индол), 2.68 (2Н, m, СН-СН--индол), 3.24 (1Н, dd, J=14.5, J=5.8, 1Н СН βTrp), 3.39 (1Н, dd, J=14.5, J=9.0, 1Н СН βTrp), 3.66 (3Н, s, мета-ОСН), 5.07 (2Н, s, СНмета-метоксибензил), 5.18 (1Н, m, СαН Trp), 6.35 (1Н, d, J=7.5, Нмета-метоксибензил), 6.54 (1Н, bs, Н мета-метоксибензил), 6.84 (1Н, t, J=7.5, Н Trp), 6.87 (1Н, dd, J=8.0, J=2.1, H мета-метоксибензил), 6.94 (1Н, t, J=7.3, Н индол), 7.02 (1Н, t, Н Trp), 7.02 (1Н, s, Н индол), 7.05 (1Н, t, J=7.8, Н индол), 7.08 (1Н, d, J=2.1, Н Trp), 7.13 (1Н, d, J=8.1, Н Trp), 7.17 (1Н, t, J=8.1, H мета-метоксибензил), 7.30 (1Н, d, Н Trp), 7.32 (1Н, d, J=8, Н индол), 7.42 (1Н, d, J=7.6, Н индол), 7.98 (2Н, s, NH Aib), 8.93 (1Н, d, J=8.2, NH Trp), 10.71 (1H, s, NH индол), 10.77 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
7
7
2
4
3
6
4
5
5
4
6
6
2
2
9
9
5
8
8
1
3
С
С
δ(ppm) 23.1 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 23.9 (Н-СН-СН-индол), 24.3 (СН-СН--индол), 27.4 (СН--СН-индол), 28.8 (CβTrp), 45.2 (Н-мета-метоксибензил), 45.4 (CαTrp), 55.1 (мета-ОСН), 56.3 (Cq Aib), 109.5 (C Trp), 111.3 (C Trp, C индол), 111.8 (C мета-метоксибензил), 113.0 (C мета-метоксибензил), 113.8 (C индол), 117.8 (C мета-метоксибензил), 117.9 (C Trp), 118.1 (C индол), 118.2 (C Trp, C индол), 120.8 (C Trp), 120.9 (C индол), 122.2 (C индол), 124.3 (C Trp), 126.8 (C Trp), 127.0 (C индол), 130.0 (С мета-метоксибензил), 136.0 (С Trp), 136.2 (С индол), 137.4 (С мета-метоксибензил), 154.3 (Cq триазол), 154.6 (Cq триазол), 159.7 (Смета-метоксибензил), 171.4 (СО Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 590.3 [М+Н]/ рассчитанное: 589.3 г/моль
Пример 9:
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(нафтален-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 11)
Соединение 11 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), нафтален-1-илметанамина, 4-(1Н-индол-3-ил)бутангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 22%.
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
0
2
0
5
0
4
5
6
6
2
0
4
2
4
7
7
3
6
7
0
4
2
5
8
Н
Н
Н
δ(ppm) 1.20 (3Н, s, СН Aib), 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.93 (2Н, m, СН-СН-С-индол), 2.66 (4Н, m, С-СН-С-индол), 3.25 (1Н, dd, J=14 Hz и 5 Hz, CH βTrp), 3.40 (1H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 4.95 (1H, m, CH βTrp), 5.66 (1H, d, J=18 Hz, СН-нафтил), 5.81 (1H, d, J=18 Hz, СН-нафтил), 6.37 (1H, d, J=7 Hz, H нафтил), 6.43 (1H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.59 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 6.86 (3H, m, H и Н индол, H Trp), 6.95 (1H, d, J=2 Hz, Hиндол), 7.00 (1H, d, J=8 Hz, H индол), 7.06 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.20-7.33 (4H, m, H и H индол, H Trp, H нафтил), 7.60 (2H, m, H и Hнафтил), 7.87 (1H, d, J=8 Hz, H нафтил), 7.99 (5H, m, NH Aib, H и Hнафтил), 8.95 (1H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.70 (1H, s, NH индол), 10.77 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
2
2
8
2
3
6
9
7
9
4
5
9
1
10
8
8
СН
С
С
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.6 (CH Aib), 24.1 (-СН-СН-индол), 24.5 (СН-СН-Н-индол), 27.6 (СН-Н-СН-индол), 29.1 (СН βTrp), 44.1 (Н-нафтил), 45.7 (CH αTrp), 56.7 (Cq Aib), 109.7 (CTrp), 111.7 (C индол и C Trp), 113.9 (C индол), 117.9 (C Trp), 118.5 (C индол, C Trp), 118.6 (Cиндол), 121.1 (CTrp), 121.2 (C индол), 122.1 (C нафтил), 122.7 (C индол), 122.9 (C нафтил), 125.0 (CTrp), 125.9 (C нафтил), 126.8 (C нафтил), 127.0 (C индол), 127.1 (C нафтил), 127.4 (C Trp), 128.5 (C нафтил), 129.2 (Cнафтил), 129.9 (C нафтил), 131.6 (С нафтил), 133.6 (C нафтил), 136.4 (CTrp), 136.7 (C индол), 155.4 (Cqs триазол), 171.9 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 610.3 [М+Н]/ рассчитанное: 609.3 г/моль
Пример 10:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 12)
Соединение 12 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (4-метоксифенил)-метанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 28%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
3
2
5
5
6
6
2
2
4
4
7
7
2
δ(ppm) 1.30 (3Н, s, СН Aib), 1.33 (3Н, s, СН Aib), 2.91 (2Н, m, -СН-индол), 2.97 (2Н, m, СН--индол). 3.37 (2Н, d, СН βTrp), 3.71 (3Н, s, ОСН), 5.02 (2Н, s, СН пара-метоксибензил), 5.23 (1Н, m, CαH Trp), 6.78 (4Н, m, СНаr пара-метоксибензил), 6.87 (1Н, t, J=7.5, HTrp), 6.93 (1Н, t, J=7.5, H индол), 7.03 (1Н, t, Н Trp), 7.05 (1Н, t, Н индол), 7.07 (1Н, s, Н индол), 7.09 (1Н, s, H Trp), 7.21 (1H, d, J=8, H Trp), 7.32 (3Н, H индол, H Trp, H индол), 8.02 (2H, s, NH Aib), 8.97 (1H, d, J=8.1, NH Trp), 10.77 (1H, s, NH индол), 10.80 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
3
3
2
2
2
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
2
6
1
8
8
4
+
δ(ppm) 22.4 (-СН-индол), 23.1 (CH Aib), 23.4 (CH Aib), 25.5 (CH-CH-индол), 28.9 (CαTrp), 44.9 (CH пара-метоксибензил), 45.3 (CαTrp), 55.0 (OCH), 56.3 (Cq Aib), 109.5 (C Trp), 111.3 (C Trp, C индол), 113.0 (C индол), 114.1 (C, C пара-метоксибензил), 117.9 (C Trp), 118.0 (C индол), 118.2(Cиндол), 118.3 (C Trp), 120.9 (C индол, C Trp), 122.0 (C индол), 124.4 (CTrp), 126.7 (C индол), 126.9 (CTrp), 127.3 (C, C пара-метоксибензил), 127.4 (С пара-метоксибензил), 135.9 (C Trp), 136.1 (C индол), 154.2 (Cq триазол), 154.5 (Cq триазол), 158.4 C пара-метоксибензил), 171.4 (CO Aib). ESI-MS: измеренное: m/z 576.3 [М+Н]/ рассчитанное: 575.3 г/моль
Пример 11:
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 13)
Соединение 13 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (4-метоксифенил)-метанамина, 2-фенилацетогидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 37%.
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
2
0
5
0
6
2
6
2
4
3
4
5
0
7
2
3
δ(ppm) 1.24 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 3.26 (1Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH βTrp), 3.31 (1 H, dd, 3J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.67 (3H, s, OCH), 3.99 (2H, s, СН-бензил), 4.99 (2H, s, -пара-метоксибензил), 5.12 (1 H, m, CH αTrp)), 6.67 (4H, m, CHar пара-метоксибензил), 6.80 (1 H, 1, J=8 Hz, HTrp), 6.98 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.02-7.06 (4H, m, H и H бензил, H и HTrp), 7.12-7.25 (3H, m, H, H и H бензил), 7.26 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.92 (1 H, d, J=8 Hz, NH Trp), 10.77 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
2
6
9
1
2
6
3
4
5
1
8
4
+
С
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 29.1 (CH βTrp), 30.6 (Н-бензил), 45.7 (Н-пара-метоксибензил), 45.7 (CH αTrp)), 55.5 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (CTrp), 111.7 (C Trp), 114.5 (C и C пара-метоксибензил), 118.3 (C Trp), 118.7 (C Trp), 121.3 (C Trp), 124.8 (C Trp), 127.1 (C и C бензил), 127.3 (C Trp), 127.6 (C пара-метоксибензил), 127.8 (C и C пара-метоксибензил), 128.8 (C, C и C пара-метоксибензил), 136.3 (C бензил), 136.4 (C Trp), 153.8 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 159.1 (C пара-метоксибензил), 171.9 (CO Aib). ESI-MS: измеренное: m/z 524.1 [М+Н]/ рассчитанное: 522.3 г/моль.
Пример 12:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-гексил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение15)
Соединение 15 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), гексан-1-амина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 28%.
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
5
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
5
5
6
6
2
2
7
7
4
4
2
СН
СН
δ(ppm) 0.77 (3Н, t, J=7.2 (CH)-), 1.01 (4H, m, 2СН), 1.11 (2Н, m, -СН), 1.14 (1Н, m, 1 Н N-CH-), 1.33 (1 Н, m, 1 Н N-CH-), 1-40 (3Н, s, СН Aib), 1.42 (3Н, s, СН Aib), 3.05 (2Н, m, -СН-индол), 3.10 (2Н, m, СН--индол), 3.37 (1 Н, dd, J=14.2, J=7.6, 1H CHβTrp), 3.44 (1 Н, dd, J=14.2, J=7.6, 1 H CH βTrр), 3.58 (1 H, m, 1 H N-CH), 3.71 (1 H, m, 1H N-CH), 5.21 (1 H, m, CαH Trp), 6.96 (1 H, H Trp), 6.97 (1 H, H индол), 7.06 (2H, HTrp, H индол), 7.09 (1 H, s, H Trp), 7.13 (1H, s, H индол), 7.34 (2H, HTrp, H индол), 7.48 (1 H, d, H индол), 7.50 (1 H, H Trp), 8.14 (2H, s, NH Aib), 9.08 (1 H, d, J=7.8, NH Trp), 10.84 (1H, s, NH индол), 10.88 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
5
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
7
7
3
4
5
4
5
6
6
2
2
9
9
8
8
CH
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
+
δ(ppm) 13.7 (CH)-), 21.7 (-CH), 22.4 (СН--индол), 23.1 (CH Aib), 23.3 (CHAib), 25.1 (-СН-индол), 25.5 (CH-CH-CH-), 29.1 (Cβ Trp), 29.3 (N-CH-), 30.4 (CH-CH-), 42.6 (N--CH), 45.6 (Cα rp), 56.3 (Cq Aib), 109.2 (C Trp), 111.4-111.5 (C Trp, C индол), 112.8 (C индол), 117.7 (CTrp), 118.0 (C индол), 118.2 (C индол), 118.4 (C Trp), 120.9 (C индол, CTrp), 122.6 (C индол), 124.3 (C Trp), 126.8 (C Trp), 126.9 (C индол), 136.0 (CTrp), 136.2 (C индол), 154.0 (Cq триазол), 154.1 (Cq триазол), 171.4 (CO Aib). ESI-MS: измеренное: m/z 540.3 [М+Н]/ рассчитанное: 539.3 г/моль.
Пример 13:
(S)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 18)
Соединение 18 получили из BOC-(L)-Trp (10 нмоль), (2,4-диметоксифенил)-метанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 30%.
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
0
p
5
6
p
3
0
5
0
5
6
6
2
2
0
4
4
7
7
2
Н
Н
3
3
δ(ppm) 1.27 (3H, s, CH Aib), 1.31 (3H, s, CH Aib), 2.89 (2H, m, С-СН-индол), 2.93 (2H, m, СН-С-индол), 3.27 (2H, m, CH βTrp), 3.62 (3H, s, O-OCH), 3.68 (3H, s, пapa-OCH), 4.89 (1H, d, J=17Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.06 (1H, d, J=17Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.18 (1 H, m, СН αTrp), 6.27 (1 H, dd, J=8Hz и J=2Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.40 (1H, d, 8Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.56 (1H, d, J=2Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.83 (1 H, t, J=7Hz, HТrp), 6.90 (1 H, 1, J=7 Hz, H индол), 7.02 (1 H, 1, HTrp), 7.04 (1 H, t, H индол), 7.07 (1H s, H индол), 7.08 (1 H, s, H Trp), 7.12 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.29 (3Н, H и H индол, H Trp), 8.00 (3H, brs, NHAib), 8.93 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.76 (1 H, s, NH индол), 10.79 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
2
3
3
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
7
3
1
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
6
8
8
2
4
С
С
С
δ(ppm) 22.9 (СН-Н-индол), 23.6 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 25.8 (Н-СН-индол), 29.2 (CH βTrр), 41.4 (Н-о,пара-диметоксибензил), 45.7 (Cα Trp), 55.7 (пapa-OCH), 55.9 (O-OCH), 56.7 (Cq Aib), 99.0 (Cо,пара-диметоксибензил), 105.1 (C о,пара-диметоксибензил), 109.9 (C Trp), 111.8 (C Trp, C индол), 113.4 (C индол), 115.6 (C о,пара-диметоксибензил), 118.3 (C индол), 118.4 (C Trp), 118.6 (C Trp, C индол), 121.3 (C Trp, Cиндол), 122.6 (C индол), 124.4 (CTrp), 127.2 (C индол), 127.3 (C Trp), 128.0 (C о,пара-диметоксибензил), 136.4 (C Trp), 136.6 (C индол), 155.0 (2Cq триазол), 157.7 (C о,пара-диметоксибензил), 160.9 (Cо,пара-диметоксибензил), 171.6 (CO Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 606.2 [М+Н]/ рассчитанное: 605.3 г/моль.
Пример 14:
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 23)
Соединение 23 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (4-метоксифенил)-метанамина, 4-(1Н-индол-3-ил)бутангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 25%.
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
0
5
0
5
2
2
0
4
4
7
7
2
СН
СН
3
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.30 (3Н, s, СН Aib), 1.84 (2Н, m, СНСН-индол), 2.58 (2Н, m, СНСН-индол), 2.65 (2Н, m, СНСН-индол), 3.34 (2Н, d, J=7 Hz, СН βTrp), 3.67 (3Н, s, ОСН), 4.96 (2Н, s, СН-пара-метоксибензил), 5.19 (1 Н, m, СН αTrp), 6.71 (4Н, s, СН ar пара-метоксибензил), 6.89 (1 Н, t, J=7 Hz, Н Trp), 6.92 (1Н, t, J=7 Hz, Hиндол), 7.02 (1 H, s, H индол), 7.05 (1H, s, H Trp), 7.14 (1 H, d, J=8 Hz, HTrp), 7.33 (3Н, H индол, H Trp, H индол), 8.02 (3Н, brs, NH Aib), 7.90 (1H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.73 (1 H, s, NH индол), 10.79 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
9
g
1
2
6
2
2
8
8
4
С
С
С
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 24.3 (СНСНН-индол), 24.8 (СННCН-индол), 27.7 (CНСН-индол), 29.1 (Cβ Trp), 45.5 (N-Н-пара-метоксибензил), 45.8 (Cα Trp), 55.5 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.7 (C Trp, C индол), 114.0 (C индол), 114.5 (C, Cпара-метоксибензил), 118.3 (C индол, C Trp), 118.5 (C индол), 118.8 (CTrp), 121.3 (C индол, C Trp), 127.3 (C индол), 127.4 (C Trp), 127.6 (C пара-метоксибензил), 127.9 (С, С пара-метоксибензил, С Trp, С индол), 136.1 (С индол), 136.4 (С Trp), 154.7 (Cq триазол), 155.1 (Cq триазол), 159.2 (С пара-метоксибензил), 171.9 (СО Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 590.0 [М+Н]/ рассчитанное: 589.3 г/моль.
Пример 15:
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2-метокси)бензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 25)
Соединение 25 получили из BOC-(D)-Trp (10 нмоль), (2-метоксифенил)-метанамина, 3-(1Н-индол-3-ил)пропангидразида и ВОС-2-амино-2-метилпропановой кислоты в соответствии с общей схемой синтеза. Общий выход после очистки методом HPLC составил 28%.
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
2
0
3
0
5
0
5
0
6
0
6
2
4
5
6
0
4
4
7
7
2
Н
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.29 (3Н, s, CHAib), 2.90 (2Н, m, -СН-индол), 2.96 (2Н, m, СН--индол), 3.29 (2Н, m, СН βTrp), 3.65 (3Н, s, ОСН), 5.09 (3Н, m, С-O-метоксибензил и СН αTrp), 6.49 (1 Н, d, J=8 Hz, Но-метоксибензил), 6.76 (1 Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 6.81 (1 Н, t, J=8 Hz, Hиндол), 6.89 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.96 (1 H, t, J=8 Hz, H индол), 6.98 (1 H, s, H индол), 7.02 (3Н, m, H, H и H о- метоксибензил), 7.07 (1H, d, J=6 Hz, H Trp), 7.18 (1 H, m, H индол), 7.29 (2H, m, H индол и H Trp), 8.07 (3Н, brs, NH Aib), 8.97 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.80 (1 H, s, NH индол), 10.82 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
С
С
2
2
3
3
2
2
2
3
3
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
5
2
2
1
4
9
9
6
8
8
δ(ppm) 22.8 (Н-СН-индол), 23.6 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 25.8 (СН-Н-индол), 29.1 (CH βTrp), 42.3 (-O-метоксибензил), 45.7(СН αTrp), 55.8 (ОСН), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (С Trp), 111.5 (С о-метоксибензил), 111.8 (С индол и С Trp), 113.2 (С индол), 118.2 (С Trp), 118.4 (С индол), 118.7 (С индол и С Trp), 121.0 (С индол), 121.3 (С Trp), 121.4 (Со-метоксибензил), 123.0 (С индол и С Trp), 123.3 (С о- метоксибензил), 127.0 (С о-метоксибензил), 127.1 (С индол), 127.3 (С Trp), 129.8 (Со-метоксибензил), 136.4 (С индол), 136.6 (СTrp), 155.2 (Cq триазол), 171.9 (СО Aib).
+
ESI-MS: измеренное: m/z 576.1 [М+Н]/ рассчитанное: 575.3 г/моль.
Далее приведены данные по другим примерам соединений, синтезированных в соответствии с общими схемами синтеза (см. также Таблицу 1):
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 3):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5
5
0
6
6
2
6
2
2
3
4
5
0
4
0
7
0
7
0
4
2
δ(ppm) 1.32 (s, 3Н, СН Aib), 1.37 (s, 3Н, СН Aib), 1.86 (2Н, m, СН--СН-индол), 2.38 (2Н, m, -СН-СН-индол), 2.65 (4Н, m, СН-СН--индол и СН--фенил), 3.38 (2Н, m, -СН-фенил), 3.74 (1 Н, m, СН βTrp), 3.92 (1 Н, m, CHβTrp), 5.23 (1 Н, m, СН αTrp), 6.78 (2Н, m, Н индол и НTrp), 6.93 (1Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 7.01 (3Н, m, Н индол, Н и Нфенил), 7.05 (1 Н, d, J=2 Hz, Н Trp), 7.08 (1 Н, d, J=2 Hz, H индол), 7.15 (3Н, m, H, H и H фенил), 7.29 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.31 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.44 (1 H, d, J=8 Hz, H индол), 7.46 (1H, d, J=8 Hz, H индол), 8.06 (3Н, brs, NH Aib), 9.05 (1 H, d, 8 Hz, NH амид), 10.76 (1H, s, NH индол), 10.85 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
7
7
3
4
5
4
5
6
6
2
2
4
9
9
2
6
3
5
1
8
8
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.6 (Н-СН-СН-индол), 23.9 (CH Aib), 24.5 (СН-СН--индол), 27.3 (СН-СН--индол), 29.4 (CH βTrp), 35.7 (СН--фенил), 44.5 (-СН-фенил), 46.1 (CH αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.6 (CTrp), 111.8 (C индол), 111.9 (C индол), 113.9 (C индол), 118.3 (C Trp), 118.6 (C индол), 118.7 (C индол), 118.9 (C Trp), 121.3 (C Trp), 121.4 (Cиндол), 122.8 (C индол и C Trp), 127.1 (C фенил), 127.3 (C Trp), 127.5 (Cиндол), 128.8 (C и C фенил), 129.1 (C и C фенил), 136.5 (С фенил), 136.8 (C Trp), 137.2 (C индол), 154.7 (Cq триазол), 172.0 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-гексил-4Н-1,2,4-тиазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 16):
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
5
5
6
6
2
2
0
7
7
0
4
4
2
Н
H
δ(ppm) 0.74 (3H, t, J=6 Hz, -CH-CH-CH-CH-CH), 0.95 (4H, brs, CH-СН-С-C-CH-CH), 1.06 (3H, m, CH-CH-CH-CH-CH- и 1 H N-CH-), 1.38 (7H, s, CH Aib и 1 H N-CH-), 1.97 (2H, m, СН--СН-индол), 2.71 (4H, m, -СН--индол), 3.37 (2H, m, CH βTrp), 3.56 (2H, m, N-), 5.15 (1 H, m, CH αTrp), 6.91 (2H, m, H индол и H Trp), 7.00 (2H, m, H индол и Н Trp), 7.07 (2Н, s, Н индол и Н Trp), 7.29 (2Н, d, J=8 Hz, Н индол и Н Trp), 7.45 (2Н, d, J=7 Hz, Н индол и Н Trp), 8.15 (3Н, brs, NH Aib), 9.10 (1Н, d, J=6 Hz, NH амид), 10.77 (1 H, s, NH индол), 10.85 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300  K):
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
7
7
3
4
5
4
5
6
6
2
2
9
9
8
8
δ(ppm) 14.2 (-CH-CH-CH-CH-CH), 22.2 (CH--CH-CH-CH-CH и СН-СН--индол), 23.6 (СН Aib), 23.7 (СН Aib), 24.5 (-СН-СН-индол), 25.9 (СН-СН-СН--СН-СН), 27.5 (СН βTrp и СН--СН-индол), 29.7 (N-CH-), 30.8 (СН-СН--СН-СН-СН), 43.2 (N-CH), 46.1 (СН αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.5 (С Trp), 111.8 (С Trp), 111.9 (С индол), 113.9 (С индол), 118.1 (С Trp), 118.5 (С индол), 118.6 (С индол), 118.9 (С Trp), 121.3 (Синдол и С Trp), 122.8 (С индол и С Trp), 127.3 (С Trp), 127.4 (С индол), 136.5 (С Trp), 136.8 (С индол), 154.7 (Cq триазол), 172.0 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4,5-бис(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 17):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
0
2
0
2
2
2
2
2
5
6
5
2
2
5
2
2
2
6
2
2
2
6
2
2
2
2
2
0
4
2
2
4
7
7
2
2
0
7
2
2
0
4
2
2
2
2
2
2
2
Н
С
δ(ppm) 1.30 (3Н, s, СН Aib), 1.37 (3Н, s, СН Aib), 2.50 (2Н, m, N-СН--индол), 2.68 (2Н, 1, J=8 Hz, С-СН--индол), 2.91 (2Н, t, J=8 Hz, С-СН-С-индол), 3.34 (2Н, m, N-Н-СН-индол), 3.93 (2Н, m, СН βTrp), 5.25 (1 Н, m, СН αTrp), 6.72-6.94 (4Н, m, Н и Н Trp, Н индол из С-СН-СН-индол и Н индол из N-СН-СН-индол), 6.98-7.04 (4Н, m, Н Trp, Н индол из С-СН-СН-индол, Н и Н индол из N-СН-СН-индол), 7.11 (1 Н, s, Н индол из С-СН-СН-индол), 7.19 (1 Н, d, J=8 Hz, Н индол из N-СН-СН-индол), 7.28 (3Н, m, Н и Н Trp, Н индол из N-СН-СН-индол), 7.40 (1 Н, d, J=8 Hz, Н индол из С-СН-СН- индол), 7.44 (1 Н, d, J=8 Hz, Н индол из С-СН-СН-индол), 8.04 (3Н, brs, NH Aib), 9.69 (1 Н, d, J=8 Hz, NН амид), 10.73(1 H, s, NH индол из С-СН-СН-индол), 10.82(1 Н, d, J=2 Hz, NH индол Trp), 10.84 (1 H, s, NH индол из N-СН-СН-индол).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
3
3
2
2
2
2
3
2
2
3
7
7
2
2
7
2
2
3
2
2
4
2
2
4
5
2
2
4
2
2
5
5
2
2
6
6
2
2
6
2
2
2
2
2
2
2
2
9
9
2
2
9
2
2
8
8
2
2
8
2
2
δ(ppm) 22.7 (С-СН--индол), 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 25.4 (С--СН-индол), 26.0 (N-CH--индол), 29.6 (СН βTrp), 43.9 (N--СН-индол), 46.0 (CH αTrp)), 56.8 (Cq Aib), 109.5 (C индол из N-СН-СН-индол), 109.9 (С Trp), 111.7 (С Trp), 111.9 (С индол из N-СН-СН-индол и С индол из С-СН-СН-индол), 113.5 (С индол из С-СН-СН-индол), 118.3 (С индол из N-СН-СН-индол), 118.4 (С Trp), 118.5 (С индол из С-СН-СН-индол), 118.7 (С индол из С-СН-СН-индол), 118.9 (СTrp), 119.0 (С индол из N-СН-СН-индол), 121.3 (СTrp), 121.5 (С индол из С-СН-СН-индол и С индол из N-СН-СН-индол), 122.8 (С Trp, С индол из С-СН-СН-индол и индол из N-СН-СН-индол), 127.1 (С Trp), 127.2 (Синдол из С-СН-СН-индол), 127.4 (С индол из N-СН-СН-индол), 136.5 (СTrp и С индол из С-СН-СН-индол), 136.6 (С индол из N-СН-СН-индол), 154.5 (Cq триазол), 154.8 (Cq триазол), 171.8 (СО амид).
(R)-N-(1-(4-(3-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 19):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
2
0
6
2
0
5
0
4
0
6
4
2
4
2
6
5
3
5
0
7
2
Н
Н
Н
δ(ppm) 1.24 (3Н, s, СН Aib), 1.27 (3Н, s, СН Aib), 2.82 (4Н, m, С-С-фенил), 3.32 (2Н, m, СН βTrp), 3.63 (3Н, s, ОСН), 5.08 (2Н, m, С-мета-метоксибензил), 5.18 (1Н, m, CH αTrp)), 6.35 (1 Н, d, J=8 Hz, Нмета-метоксибензил), 6.57 (1 Н, s, Н мета-метоксибензил), 6.82 (1 Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 6.84 (1 Н, d, J=8 Hz, H мета-метоксибензил), 6.99 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.08 (1H, m, H фенил), 7.11-7.16 (5H, m, H и H Trp, H и Hфенил, H мета-метоксибензил), 7.20 (2H, m, H и H фенил), 7.27 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.96 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.81 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
7
2
4
4
6
5
6
2
4
9
2
3
5
6
5
8
1
1
3
Н
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.4 (С-СН-фенил), 29.1 (CH βTrp), 32.7 (СН-Н-фенил), 45.7 (CH αTrp), 45.8 (СН-мета-метоксибензил), 55.5 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.8 (C Trp), 112.5 (Cмета-метоксибензил), 113.5 (C мета-метоксибензил), 118.2 (CTrp), 118.4 (Cмета-метоксибензил), 118.7 (C Trp), 121.3 (C Trp), 124.8 (C Trp), 126.5 (Cфенил), 127.3 (C Trp), 128.7 (C, C, C и C фенил), 130.5 (Cмета-метоксибензил), 136.4 (CTrp), 137.7 (С мета-метоксибензил), 170.9 (С фенил), 154.6 (Cq триазол), 154.9 (Cq триазол), 160.1 (Cмета-метоксибензил), 171.9 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 20):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
2
0
5
0
6
2
6
2
4
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.28 (3Н, s, СН Aib), 1.32 (3Н, s, СН Aib), 2.46 (2Н, m, СН--фенил), 2.82 (2Н, m, СН--фенил), 3.35 (2Н, d, J=7 Hz, СН βTrp), 3.68 (3Н, s, ОСН), 5.02 (2Н, s, СН-пара-метоксибензил), 5.22 (1 Н, m, СН αTrp), 6.73-6.81 (4Н, m, СНаr пара-метоксибензил), 6.84 (1 Н, t, J=7 Hz, НTrp), 7.00 (1 Н, t, J=7 Hz, H Trp), 7.05-7.11 (4H, m, H и H фенил, H и HTrp), 7.14-7.22 (3H, m, H, H и H фенил), 7.29 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.09 (3H, brs, NH Aib), 8.99 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.83 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
2
6
9
1
2
6
3
4
5
8
1
4
δ(ppm) 23.5 (CHAib), 23.8 (CH Aib), 26.5 (-СН-фенил), 29.1 (CH βTrp), 32.6 (СН--фенил), 45.5 (-пара-метоксибензил), 45.7 (CH αTrp), 55.5 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 109.7 (C Trp), 111.8 (C Trp), 114.6 (C и Cпара-метоксибензил), 118.3 (С Trp), 118.7 (С Trp), 121.3 (С Trp), 124.9 (СTrp), 126.6 (С и С фенил), 127.3 (C Trp), 127.6 (С пара-метоксибензил), 128.0 (С и С пара-метоксибензил), 128.7 (С, С и С фенил), 136.4 (СTrp), 140.8 (С фенил), 154.5 (Cq триазол), 154.8 (Cq триазол), 159.2 (Спара-метоксибензил), 172.0 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-(3-фенилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 22):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
0
5
0
6
2
6
2
4
3
4
5
0
7
2
3
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.31 (3Н, s, СН Aib), 1.73 (2Н, m, СН--СН-фенил), 2.47 (2Н, m, -СН-СН-фенил), 2.52 (2Н, t, J=7 Hz, СН-СН--фенил), 3.35 (2Н, d, J=7 Hz, CH βTrp), 3.68 (3Н, s, ОСН), 4.98 (2Н, s, СН-пара-метоксибензил), 5.20 (1 Н, m, СН αTrp), 6.75 (4Н, m, СНаr пара-метоксибензил), 6.82 (1 Н, 1, J=7 Hz, Н Trp), 6.99 (1 Н, t, J=7 Hz, HTrp), 7.04-7.07 (4H, m, H и Н фенил, Н и Н Trp), 7.13-7.24 (3Н, m, Н, Н и Н фенил), 7.29 (1Н, d, J=8 Hz, Н Trp), 8.03 (3Н, brs, NH Aib), 8.96 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.80 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
2
6
9
1
2
6
3
4
5
8
1
4
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.6 (CH Aib), 24.06 (СН--СН-фенил), 28.5 (-СН-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 34.7 (СН-СН--фенил), 45.5 (-пара-метоксибензил), 45.8 (СН αTrp), 55.5 (ОСН), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (С Trp), 111.8 (С Trp), 114.6 (С и С пара-метоксибензил), 118.3 (С Trp), 118.7 (С Trp), 121.3 (С Trp), 124.9 (С Trp), 126.2 (С и С фенил), 127.3 (СTrp), 127.8 (C пара-метоксибензил), 127.9 (С и С пара-метоксибензил), 128.7 (С, С и С фенил), 136.4 (С Trp), 141.7 (С фенил), 154.8 (Cq триазол), 159.2 (С пара-метоксибензил), 171.9 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 24):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5
6
5
2
2
5
2
2
2
2
2
6
2
2
2
6
2
2
2
0
4
2
2
4
7
7
2
2
0
7
2
2
2
0
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Н
δ(ppm) 1.29 (3Н, s, СН Aib), 1.35 (3Н, s, СН Aib), 1.78 (2Н, m, СН--СН-индол), 2.34 (2Н, m, -СН-СН-индол), 2.48 (2Н, m, N-СН--индол), 2.80 (2Н, m, СН-СН--индол), 3.34 (2Н, m, N-С-СН-индол), 3.94 (2Н, m, СН βTrp), 5.27 (1 Н, m, CH αTrp), 6.73-6.94 (4Н, m, Н и Н Trp, Н индол из N-СН-СН-индол и Н индол из СН-СН-СН-индол), 6.99-7.04 (5Н, m, Н Trp, Н и Н индол из N-СН-СН-индол, Н и Н индол из СН-СН-СН-индол), 7.20 (1Н, d, J=8 Hz, Н индол из N-СН-СН-индол), 7.29 (3Н, m, Н и Н Trp, Н индол из N-СН-СН-индол), 7.40 (1Н, d, J=8 Hz, Н индол из СН-СН-СН-индол), 7.44 (1 Н, d, J=8 Hz, Н индол из СН-СН-СН-индол), 8.05 (3Н, brs, NH Aib), 9.07 (1 Н, d, J=8 Hz, NH амид), 10.75 (1 H, s, NH индол из СН-СН-СН-индол), 10.86 (1 H, s, NH индол Trp), 10.90 (1 H, s, NH индол из N-СН-СН-индол).
13
6
С NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
7
7
2
2
7
2
2
2
3
2
2
2
4
2
2
4
5
2
2
2
4
2
2
2
5
5
2
2
6
6
2
2
2
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
9
9
2
2
9
2
2
2
8
8
2
2
2
8
2
2
С
С
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 24.5 (-СН-СН-индол), 25.8 (СН-СН--индол), 27.2 (СН--СН-индол), 29.4 (СН βTrр), 44.1 (N-СН-Н-индол), 46.0 (СН αTrp), 52.9 (N-Н-СН-индол), 56.8 (Cq Aib), 109.7 (С Trp и С индол из N-СН-СН-индол), 111.8 (С Trp), 111.9 (С индол из N-СН-СН-индол и С индол из СН-СН-СН-индол), 114.0 (С индол из СН-СН-СН-индол), 118.2 (С индол из N-СН-СН-индол), 118.3 (С Trp), 118.5 (С индол из СН-СН-СН-индол), 118.6 (С индол из СН-СН-СН-индол), 118.9 (С Trp), 119.0 (С индол из N-СН-СН-индол), 121.3 (СTrp), 121.4 (С индол из СН-СН-СН- индол), 121.6 (С индол из N-СН-СН-индол), 122.7 (СTrp, С индол из N-СН-СН-индол и С индол из СН-СН-СН-индол), 127.1 (СTrp), 127.4 (С индол из N-СН-СН-индол и Синдол из СН-СН-СН-индол), 136.4 (С Trp), 136.5 (С индол из СН-СН-СН-индол), 136.7 (С индол из N-СН-СН-индол), 154.7 (2 Cq триазол), 171.9 (СО амид).
(R)-N-(1-(4-(2-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 26):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
3
2
0
3
0
5
0
6
4
5
6
0
4
3
4
5
7
2
δ(ppm) 1.26 (3Н, s, СН Aib), 1.29 (3Н, s, СН Aib), 2.78-2.92 (4Н, m, --фенил), 3.29 (2Н, m, CH βTrp), 3.65 (3Н, s, ОСН), 4.97-5.21 (3Н, m, СН αTrp и СН-о-метоксибензил), 6.52 (1 Н, d, J=7 Hz, Н о-метоксибензил), 6.78 (1 Н, t, J=7 Hz, Н Trp), 6.82 (1 Н, t, J=8 Hz, H Trp), 6.84-7.04 (3H, m, H, H и H о-метоксибензил), 7.15 (1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.19-7.29 (4H, m, H, H и H фенил, H Trp), 8.03 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.82 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
3
7
3
4
5
6
5
1
2
2
6
9
4
3
4
5
6
8
1
2
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 26.3 (-СН-фенил), 29.0 (CH βTrp), 32.5 (СН--фенил), 42.3 (СН-O-метоксибензил), 45.7 (СН αTrp), 55.8 (ОСН), 56.7 (Cq Aib), 109.7 (C Trp), 111.5 (C Trp), 111.8 (Cо-метоксибензил), 118.2 (C Trp), 118.7 (C Trp), 121.0 (C Trp), 121.3 (Cо-метоксибензил), 123.2 (С о-метоксибензил), 124.9 (СTrp), 126.6 (С и Сфенил), 127.2 (СTrp и С о-метоксибензил), 128.7 (С, С и С фенил), 129.9 (С о-метоксибензил), 136.4 (С Trp), 140.6 (С фенил), 154.8 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 156.7 (С О-метоксибензил), 171.9 (СО Aib).
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-(нафтален-1-илметил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 27):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
0
2
0
5
0
4
0
6
2
7
2
6
3
3
4
5
6
7
0
4
5
8
2
3
3
3
3
Н
δ(ppm) 1.21 (3Н, s, СН Aib), 1.25 (3Н, s, СН Aib), 2.46 (2Н, m, -СН-фенил), 2.88 (2Н, m, СН--фенил), 3.26 (2Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, СН βTrp), 3.36 (2Н, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 4.99 (1 H, m, СН αTrp), 5.65 (1 H, d, J=18 Hz, С-нафтил), 5.78 (1 H, d, J=18 Hz, -нафтил), 6.29 (1 H, d, J=7 Hz, H нафтил), 6.45 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.62 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 6.88 (1 H, 1, J=8 Hz, H Trp), 7.04-7.06 (4H, m, H и H Trp, H и H фенил), 7.07-7.25 (H нафтил, H, H и H фенил), 7.57-7.60 (2H, m, H и Hнафтил), 7.86 (1 H, d, J=8 Hz, H нафтил), 7.98-8.00 (4H, m, H и H нафтил, NH Aib), 8.96 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
7
4
5
6
2
8
2
3
6
2
6
9
7
4
5
3
4
5
9
1
10
8
t
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.6 (CH Aib), 26.3 (СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.6 (СН--фенил), 43.8 (-нафтил), 45.6 (СН αTrp), 56.7 (Cq Aib), 109.7 (CTrp), 111.7 (CTrp), 117.9 (C Trp), 118.4 (C Trp), 121.1 (C Trp), 122.1 (Cнафтил), 123.0 (C нафтил), 124.9 (C Trp), 125.9 (C нафтил), 126.5 (Cнафтил), 126.9 (C и C фенил), 127.0 (C Trp и C нафтил), 127.1 (C нафтил), 128.4 (C нафтил), 128.7 (C, C и C фенил), 130.0 (C нафтил), 131.7 (С нафтил), 133.6 (C нафтил), 136.4 (C Trp), 140.8 (C фенил), 154.8 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 171.9 (СО Aib).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3,4-дихлоробензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 28):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
2
2
2
2
0
6
0
5
0
5
6
6
2
2
0
5
4
7
7
2
0
4
2
δ(ppm) 1.26 (6Н, s, СН Aib), 2.87 (2Н, m, -СН-индол), 2.96 (2Н, m, СН--индол), 3.32 (2Н, m, СН βTrp), 5.13 (3Н, m, CH αTrp) и СН-мета,пара-дихлоробензил), 6.58 (1 Н, d, J=8 Hz, Нмета,пара-дихлоробензил), 6.85 (1Н, t, J=7 Hz, Н Trp), 6.96 (1 Н, t, J=7 Hz, H индол), 7.01 (2H, m, H индол и H Trp), 7.04 (1 H, s, H Trp), 7.08 (1 H, s, H индол), 7.13 (1 Н, d, J=8 Hz, H мета,пара-дихлоробензил), 7.20-7.30 (4Н, m, Н и Н индол, Н Trp и Н мета,пара-дихлоробензил), 7.36 (1 Н, d, J=8 Hz, Н Trp), 8.08 (3Н, brs, NH Aib), 8.98 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.80 (1 H, s, NH индол), 10.82 (1 H, S, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
3
3
2
2
2
3
7
7
4
5
4
5
6
6
2
2
6
9
9
2
4
5
3
8
8
1
δ(ppm) 22.8 (СН--индол), 23.4 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 25.8 (-СН-индол), 29.0 (CH βTrp), 44.8 (СН-мета,пара-дихлоробензил), 45.6 (CH αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.7 (C индол), 111.8 (C индол и C Trp), 118.1 (CTrp), 118.4 (C индол), 118.6 (C индол и C Trp), 121.3 (C индол и C Trp), 123.0 (C индол и C Trp), 126.4 (C мета,пара-дихлоробензил), 127.1 (CTrp), 127.3 (C индол), 128.6 (C мета,пара-дихлоробензил), 130.9 (Cмета,пара-дихлоробензил), 131.3 (C мета,пара-дихлоробензил), 132.0 (Cмета,пара-дихлоробензил), 136.4 (C Trp), 136.6 (C индол), 137.2 (С мета,пара-дихлоробензил), 154.7 (Cq триазол), 155.1 (Cq триазол), 172.0 (CO Aib)
(R)-N-(1-(4-(4-фторобензил)-5-бензил-4АV-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 30):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
5
0
5
0
2
6
0
6
2
4
2
6
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, CH Aib), 1.29 (3Н, s, CH Aib), 3.33 (2H, m, CH βTrp), 4.02 (2Н, s, СН-бензил), 5.10 (3Н, m, СН-пара-фторобензил и СН αTrp), 6.71 (2Н, m, Н и Н пapa-фторобензил), 6.80 (1 Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 6.90 (2Н, d, J=8 Hz, H и H пapa-фторобензил), 6.94 (1 H, 1, J=8 Hz, H Trp), 6.99-7.10 (4H, m, H и H Trp, H и H бензил), 7.20 (3Н, m, H, H и H бензил), 7.27 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.09 (3H, brs, NH Aib), 8.97 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.79 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
2
6
2
3
5
6
1
1
8
4
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CHAib), 29.0 (СНβTrр), 31.1 (СН-бензил), 45.7 (СН-пара-фторобензил), 45.8 (СН αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.6 (C Trp), 111.8 (C Trp), 115.6 и 115.9 (C и C пара-фторобензил), 118.2 (C Trp), 118.7 (CTrp), 121.3 (C Trp), 124.8 (C Trp), 127.1 (C бензил), 127.2 (C Trp), 128.8 и 128.9 (C и C пара-фторобензил), 129.4 (C, C, C и C пара-фторобензил), 131.6 (С пара-фторобензил), 135.9 (C бензил), 136.4 (C Trp), 154.0 (Cпара-фторобензил), 155.3 (Cq триазол), 172.0 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метилбензил)-5-(3-фенилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 33):
1Н
6
NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
2
2
2
0
3
5
0
5
0
6
2
0
4
0
2
6
0
7
2
δ(ppm) 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 1.73 (2Н, m, СН--СН-фенил), 2.23 (3Н, s, СН пара-метилбензил), 2.49-2.54 (4Н, m, -СН--фенил), 3.33 (2Н, m, СН βTrp), 5.04 (2Н, s, СН-пара-метилбензил), 5.16 (1 H, m, CH αTrp)), 6.74 (2H, d, J=8 Hz, H и Hпара-метилбензил), 6.80 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.98 (1 H, t, J=7 Hz, HTrp), 7.03 (1 H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.06 (5H, m, CHar фенил), 7.14 (1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.20 (2H, d, J=7 Hz, H и H пара-метилбензил), 7.27 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.95 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.80 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
7
4
5
6
2
4
3
5
9
2
3
5
6
2
6
1
8
4
1
δ(ppm) 21.0 (CH пара-метилбензил), 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 24.0 (СН--СН-фенил), 28.5 (-СН-СН-фенил), 29.1 (CH βTrp), 34.7 (СН-СН--фенил), 45.7 (CH αTrp)), 45.8 (СН-пара-метилбензил), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.8 (CTrp), 118.3 (CTrp), 118.7 (C Trp), 121.3 (C Trp), 124.9 (CTrp), 126.2 (C фенил), 126.4 (C и C пара-метилбензил), 127.3 (CTrp), 128.7 (C, C, Си Сфенил), 129.8 (C и C пара-метилбензил), 133.0 (C пара-метилбензил), 136.4 (C Trp), 137.5 (C пара-метилбензил), 141.7 (С фенил), 154.8 (Cq триазол), 171.9 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метилбензил)-4Н-1,2, 4-триазол-3-ил)-2-(1H-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 34):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
5
6
5
6
2
2
4
4
7
7
2
Н
δ(ppm) 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 2.23 (3Н, s, С-пара-метилбензил), 2.84-2.97 (4Н, m, --индол), 3.32 (2Н, m, СН βTrp), 5.04 (2Н, s, -пара-метилбензил), 5.16 (1 Н, m, CH αTrp), 6.79-6.86 (4Н, m, СН аr пара-метилбензил), 6.99-7.05 (4Н, m, Н и Н индол, Н и НTrp), 7.08 (3Н, m, H индол, Н и Н Trp), 7.25-7.30 (3Н, m, Н и Н индол, НTrp), 8.00 (3Н, brs, NH Aib), 8.94 (1 Н, d, J=8 Hz, NH амид), 10.76 (1 H, s, NH индол), 10.78 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
2
3
3
2
2
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
2
2
3
5
9
9
2
6
1
8
8
4
С
δ(ppm) 21.0 (-пара-метилбензил), 22.8 (СН-Н-индол), 23.8 (CH Aib), 23.9 (CH Aib), 25.9 (-СН-индол), 28.5 (CH βTrp), 45.7 (-пара-метилбензил и СН αTrp), 56.7 (Cq Aib), 109.9 (С Trp), 111.8 (Синдол и СTrp), 113.4 (С индол), 118.1 (С Trp), 118.3 (С индол), 118.5 (Синдол), 118.7 (С Trp), 120.9 (С индол и С Trp), 121.3 (С индол и С Trp), 126.3 (С и С пapa-метилбензил), 127.2 (С индол), 127.3 (С Trp), 129.8 (Си С пapa-метилбензил), 133.1 (C пapa-метилбензил), 135.8 (С индол, СTrp), 136.4 (С пapa-метилбензил), 154.8 (Cq триазол), 155.0 (Cq триазол), 171.9 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4-(4-метилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 37):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
2
0
3
5
0
5
0
6
2
0
4
0
2
6
0
7
2
δ(ppm) 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 2.23 (3Н, s, СНпара-метилбензил), 2.83 (4Н, m, --фенил), 3.32 (2Н, m, СН βTrp), 5.05 (2Н, s, СН-пара-метилбензил), 5.18 (1 Н, m, СН αTrp), 6.75 (2Н, d, J=8 Hz, Н и Н пара-метилбензил), 6.82 (1 Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 6.99 (1 Н, t, J=8 Hz, HTrp), 7.02-7.11 (6H, m, H Trp и CHar фенил), 7.15 (1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.20 (2H, d, J=7 Hz, H и H пара-метилбензил), 7.28 (1H, d, J=8 Hz, HTrp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.93 (1H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
2
2
2
3
7
4
5
6
2
3
5
4
9
2
3
5
6
2
6
1
8
4
1
δ(ppm) 21.0 (CH пара-метилбензил), 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.5 (СН--фенил), 29.1 (CH βTrp), 32.7 (-СН-фенил), 45.7 (СН αTrp и СН-пара-метилбензил), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.8 (C Trp), 118.3 (CTrp), 118.7 (C Trp), 121.3 (C Trp), 124.8 (C Trp), 126.4 (C и Cпара-метилбензил), 126.6 (C фенил), 127.3 (C Trp), 128.7 (C, C, C и Cфенил), 129.8 (C и Cпара-метилбензил), 133.0 (C пара-метилбензил), 136.4 (C Trp), 137.5 (C пара-метилбензил), 140.9 (С фенил), 154.5 (Cq триазол), 154.9 (Cq триазол), 171.9 (CO амид).
(R)-N-(1-(5-бензил-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 39):
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
0
5
0
5
0
6
0
4
2
3
0
7
0
4
2
αβ
6
δ(ppm) 1.23 (3H, s, CH Aib), 1.27 (3H, s, CH Aib), 3.34 (1 H, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH βTrp), 3.43 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 4.13 (2H, s, -бензил), 5.22 (1 H, s, СН αTrp), 5.35 (2H, s, СН-о-пиридил), 6.80 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 6.92 (1 H, t, J=8 Hz, H пиридил), 6.97 (1 H, t, J=8 Hz, HTrp), 7.04 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.07 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.10-7.16 (5H, m, CHar бензил), 7.19 (1 H, s, H о-пиридил), 7.26 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.57 (1 H, t, J=9 Hz, H о-пиридил), 8.16 (3Н, brs, NH Aib), 8.36 (1 H, d, J=5 Hz, H о-пиридил), 9.01 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.85 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
7
4
5
6
3
5
2
4
9
2
6
3
5
1
8
4
6
2
δ(ppm) 23.4 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 28.6 (CH βTrp), 30.4 (СН-бензил), 45.7 (СН αTrp), 47.7 (СН-о-пиридил), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.8 (C Trp), 118.3 (CTrp), 118.6 (CTrp), 121.2 (C Trp), 121.7 (C о-пиридил), 123.3 (Cо-пиридил), 124.8 (C Trp), 127.1 (C бензил), 127.3 (C Trp), 128.8 (C и Cбензил), 129.0 (C и C бензил), 135.6 (С бензил), 136.4 (C Trp), 137.5 (C о-пиридил), 149.5 (C о-пиридил), 154.1 (Cq триазол), 154.2 (Cq триазол), 155.7 (C о-пиридил), 172.0 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-этилбензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2- амино-2-метилпропанамид (Соединение 43):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
H
3
2
3
3
3
2
0
3
5
0
5
0
6
2
6
2
0
4
0
7
2
δ(ppm) 1.10 (3Н, t, J=8 Hz, C-CH, пара-этилбензил), 1.25 (3Н, s, CH Aib), 1.28 (3H, s, CH Aib), 2.53 (2H, q, J=8 Hz, CH- пара-этилбензил), 2.83 (4H, m, --фенил), 3.34 (2H, m, CH βTrp), 5.07 (2H, s, -пара-этилбензил), 5.19 (1 H, m, CH αTrp), 6.77 (2H, d, J=8 Hz, H и H пара-этилбензил), 6.81 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.99 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.05-7.10 (7H, m, CHar фенил, H и H пара-этилбензил), 7.13 (1 H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.20 (1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.28 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.03 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.79 (1 H, s NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
3
3
2
3
2
2
2
3
7
4
5
6
2
3
5
4
9
2
6
2
3
5
6
1
8
1
4
С
δ(ppm) 15.9 (-CH пара-этилбензил), 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.5 (-СН-фенил), 28.1 (CH- пара-этилбензил), 29.1 (CH βTrp), 32.7 (СН-Н-фенил), 45.7 (CH αTrp)), 45.8 (-пара-этилбензил), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.8 (C Trp), 118.3 (C Trp), 118.7 (C Trp), 121.3 (C Trp), 124.9 (C Trp), 126.5 (C и C пара-этилбензил), 126.6 (C фенил), 127.3 (CTrp), 128.6 (C и С пара-этилбензил, C, C, C и C фенил), 133.1 (С пара-этилбензил), 136.5 (C Trp), 140.8 (С фенил), 143.8 (Cпара-этилбензил), 154.6 (Cq триазол), 154.9 (Cq триазол), 171.9 (СО амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид (Соединение 44):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
5
5
4
2
6
2
2
3
2
0
5
2
6
0
2
6
0
4
7
3
4
5
δ(ppm) 1.42 (m, 2Н, Н и Н пиперидил), 1.55 (m, 1 Н, Н пиперидил), 2.23 (m, 1 Н, Н пиперидил), 2.75 (m, 5Н, Н пиперидил и --фенил), 3.04 (m, 1 Н, Н пиперидил), 3.13 (m, 1 Н, Н пиперидил), 3.32 (m, 2Н, CH βTrp), 3.66 (s, 3Н, ОСН), 4.97 (m, 2Н, СН-пара-метоксибензил), 5.23 (m, 1 Н, СН αTrp), 6.70 (s, 4Н, СНаr пара-метоксибензил), 6.87 (t, 1 Н, J=8 Hz, Н Trp), 7.00 (m, 2Н, Н и Н Trp), 7.07 (d, 2Н, J=8 Hz, Н и Н фенил), 7.14 (d, 1 Н, J=7 Hz, Н Trp), 7.18-7.30 (m, 4Н, Н Trp, Н, Н и Н фенил), 8.16 и 8.46 (2 m, 2Н, NH пиперидил TFA соль), 8.66 (d, 1Н, J=8 Hz, NH амид), 10.75 (1 Н, s, NH индол Trp).
13
6
С NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
3
5
2
2
2
4
2
6
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
2
6
9
1
2
6
3
4
5
8
1
4
δ(ppm) 24.9 (C пиперидил), 25.4 (C пиперидил), 26.5 (-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.7 (СН--фенил), 38.7 (C пиперидил), 42.7 (C и Cпиперидил), 44.7 (CH Trp), 45.3 (СН-пара-метоксибензил), 55.5 (OCH), 110.2 (C Trp), 111.7 (C Trp), 114.4 (C и C пара-метоксибензил), 118.5 (C Trp), 118.7 (CTrp), 121.3 (CTrp), 124.4 (C Trp), 126.5 (C и C фенил), 127.5 (CTrp), 127.8 (С, C и C пара-метоксибензил), 128.7 (C, C и C фенил), 136.4 (CTrp), 140.8 (С фенил), 155.3 (Cq триазол), 155.4 (Cq триазол), 159.1 (Cпара-метоксибензил), 173.1 (CO амид).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1H-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид (Соединение 45):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
5
5
4
2
6
2
6
2
3
2
5
6
5
2
6
2
4
4
7
7
δ(ppm) 1.41 (m, 2H, H и H пиперидил), 1.54 (dd, 1 H, J=13 Hz и 2 Hz, Hпиперидил), 2.23 (m, 1 H, H пиперидил), 2.72 (m, 2H, H и H пиперидил), 2.77-2.93 (m, 4H, --индол), 3.06 (m, 2H, H и H пиперидил), 3.32 (m, 2H, CH βTrp), 3.65 (s, 3H, OCH), 4.94 (s, 2H, СН-пара-метоксибензил), 5.22 (m, 1 H, СН αTrp), 6.68 (s, 4H, CHar пара-метоксибензил), 6.87 (m, 3Н, H и HTrp, H индол), 6.98 (m, 4H, H и H индол, H и H Trp), 7.20-7.33 (m, 3H, Hи H индол, H Trp), 8.15 и 8.46 (2 m, 2H, NH пиперидил TFA соль), 8.64 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.74 (s, 2H, NH индол и NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
5
2
2
4
2
6
2
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
2
6
1
8
8
4
δ(ppm) 22.9 (СН--индол), 24.9 (C пиперидил), 25.4 (C пиперидил), 26.0 (-СН-индол), 29.3 (CH βTrp), 39.1 (C пиперидил), 42.7 (C и Cпиперидил), 44.7 (СН αTrp), 45.3 (СН-пара-метоксибензил), 55.5 (OCH), 109.5 (C Trp), 111.7 (C индол и C Trp), 113.5 (C индол), 114.4 (C и Cпара-метоксибензил), 118.5 (C индол и C Trp), 118.6 (C индол и C Trp), 121.2 (C индол), 121.3 (C Trp), 122.9 (C индол и C Trp), 127.2 (C индол), 127.5 (C Trp, C и C пара-метоксибензил), 127.9 (С пара-метоксибензил), 136.4 (CTrp), 136.6 (C индол), 154.9 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 159.0 (C пара-метоксибензил), 173.0 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-аминоацетамид (Соединение 50):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
3
2
0
5
2
0
6
2
6
0
4
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 2.78 (m, 4H, --фенил), 3.26 (1 H, dd, J=14 Hz и 7 Hz, CH βTrp), 3.39 (m, 3Н, CH βTrp и -NH), 3.65 (s, 3Н, OCH), 4.95 (m, 2Н, СН-пара-метоксибензил), 5.20 (m, 1 Н, CH αTrp), 6.63 (s, 4H, CHar пара-метоксибензил), 6.86 (t, 1 Н, J=7 Hz, Н Trp), 6.99 (s, 1 H, H Trp), 7.02 (t, 1 H, J=7 Hz, H Trp), 7.10 (m, 2H, H и H фенил), 7.15 (d, 1 H, J=7 Hz, HTrp), 7.23 (m, 3Н, H, H и H Trp), 7.31 (d, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.95 (brs, 3H, NH Gly, TFA соль), 9.20 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.82 (s, 1 H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
С
С
2
2
2
2
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
2
6
9
1
2
6
3
4
5
8
1
4
δ(ppm) 26.5 (Н-СН-фенил), 29.8 (CH βTrp), 32.7 (СН-Н-фенил), 39.0 (-NH), 45.3 (СН-пара-метоксибензил), 45.4 (CH αTrp), 55.4 (OCH), 109.7 (C Trp), 111.8 (C Trp), 114.5 (C и C пара-метоксибензил), 118.3 (C Trp), 118.9 (C Trp), 121.4 (CTrp), 124.6 (C Trp), 126.5 (C и C фенил), 127.3 (CTrp), 127.7 (С пара-метоксибензил), 127.8 (C и C пара-метоксибензил), 128.7 (C, Си Сфенил), 136.4 (CTrp), 140.9 (С фенил), 154.3 (Cq триазол), 154.7 (Cq триазол), 159.0 (C пара-метоксибензил), 166.1 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид (Соединение 51):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
2
0
5
2
6
0
2
6
0
4
3
4
5
7
3
5
0
4
6
δ(ppm) 2.77-2,88 (m, 4H, --фенил), 3.37 (m, 2Н, CH βTrp), 3.64 (s, 3Н, OCH), 3.74 (m, 2Н, СН-о-пиридил), 5.03 (m, 2Н, -пара-метоксибензил), 5.24 (m, 1 Н, CH αTrp), 6.65 (s, 4Н, СНаr пара-метоксибензил), 6.85 (t, 1 Н, J=7 Hz, Н Trp), 7.01 (m, 2Н, Н и Н Trp), 7.08 (d, 2Н, J=7 Hz, Н и Н фенил), 7.15 (d, 1 Н, J=7 Hz, Н Trp), 7.21 (m, 3Н, Н, Н и Н фенил), 7.27-7.36 (m, 2Н, Н Trp и Н о-пиридил), 7.58 (t, 1 Н, J=6 Hz, Н о-пиридил), 8.04 (t, 1Н, J=8 Hz, H о-пиридил), 8.62 (d, 1 Н, Jαβ=5 Hz, H о-пиридил), 9.17 (d, 1 Н, J=8 Hz, NH амид), 10.81 (s, 1H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
3
2
5
2
6
9
1
2
6
3
4
5
8
1
4
6
2
4
С
δ(ppm) 26.4 (-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.4 (-Н-фенил), 41.7 (СН-O-пиридил), 45.3 (CH αTrp), 45.7 (СН-пара-метоксибензил), 55.5 (OCH), 109.7 (CTrp), 111.8 (C Trp), 114.4 (C и C пара-метоксибензил), 118.4 (CTrp), 118.8 (CTrp), 121.4 (C Trp), 124.1 (C о-пиридил), 124.6 (C Trp), 126.4 (C о-пиридил), 126.6 (C и C фенил), 127.2 (C Trp), 127.4 (C пара-метоксибензил), 127.9 (C и C пара-метоксибензил), 128.7 (C, C и Cфенил), 136.4 (C Trp), 140.5 (C фенил), 142.1 (C о-пиридил), 145.3 (Cо-пиридил), 153.0 (C о-пиридил), 154.5 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 159.1 (C пара-метоксибензил), 167.9 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид (Соединение 64):
1
6
H NMR (300 MHz1 DMSO d, 300 K):
2
2
2
3
3
2
2
0
m
5
m
3
0
6
0
5
0
6
2
2
6
0
4
7
3
4
5
4
5
6
0
3
δ(ppm) 2.83 (m, 2H, -СН-фенил), 2.90 (m, 2H, СН--фенил), 3.48 (m, 2H, CH βTrp), 3.57 (s, 3H, OCH), 3.61 (s, 3H, OCH), 4.97 (d, 1 H, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.09 (d, 1 H, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.56 (m, 1 H, CH αTrp)), 6.18 (dd, 1 H, J=8 Hz и J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.41 (d, 1 H, J=2 Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.55 (d, 1 H, J=8 Hz, Но,пара-диметоксибензил), 6.87 (t, 1H, J=8 Hz, H Trp), 7.01 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.08 (m, 3H, H Trp, Ни H фенил), 7.14 (d, 1 H, J=7 Hz, H Trp), 7.19-7.31 (m, 4H, H Trp, H, Hи H фенил), 7.56 (t, 1H, J=8 Hz, NH амид), 7.91 (m, 2H, H и H о-пиридил), 8.57 (d, 1 H, Jαβ=5 Hz, H о-пиридил), 9.16 (d, 1 H, J=8 Hz, H о-пиридил), 10.80 (s, 1 H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
1
4
5
6
3
2
6
5
9
2
3
4
5
6
8
4
6
2
2
4
δ(ppm) 26.2 (-СН-фенил), 28.8 (CH βTrp), 32.1 (СН--фенил), 43.0 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.5 (CH αTrp), 55.6 (OCH), 55.8 (OCH), 98.9 (С о,пара-диметоксибензил), 105.0 (С о,пара-диметоксибензил), 109.5 (СTrp), 111.8 (С Trp), 114.4 (C, о,пара-диметоксибензил), 118.4 (СTrp), 118.8 (С Trp), 121.4 (С Trp), 122.4 (С о-пиридил), 124.4 (С Trp), 126.7 (Со,пара-диметоксибензил), 127.2 (С о-пиридил), 127.5 (С Trp), 128.6-128.8 (С, С, С, С и С фенил), 136.4 (С Trp), 138.1 (С о-пиридил), 140.2 (С, фенил), 148.8 (С о-пиридил), 149.3 (С о-пиридил), 155.2 (Cq триазол), 155.4 (Cq триазол), 157.9 (С о,пара-диметоксибензил), 161.0 (Со,пара-диметоксибензил), 163.9 (СО амид).
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид (Соединение 66):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
3
2
2
0
m
5
m
3
0
6
0
5
0
6
2
2
6
0
4
3
4
5
0
7
3
5
6
δ(ppm) 2.87 (m, 4H, --фенил), 3.51 (m, 2Н, СН βTrp), 3.58 (s, 3Н, ОСН), 3.59 (s, 3Н, ОСН), 4.97 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.08 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.56 (s, 1 Н, СН αTrp), 6.10 (dd, 1 Н, J=8 Hz и J=2 Hz, Н о,пара-диметоксибензил), 6.36 (d, 1 Н, J=2 Hz, Но,пара-диметоксибензил), 6.40 (d, 1 Н, J=8 Hz, Н о,пара-диметоксибензил), 6.87 (t, 1 Н, J=8 Hz, Н Trp), 7.00 (t, 1H, J=7 Hz, H Trp), 7.09 (m, 3H, H Trp, H и H фенил), 7.15 (d, 1H, J=7 Hz, H Trp), 7.19-7.28 (m, 3Н, H, H и Hфенил), 7.36 (d, 1 Н, J=8 Hz, H Trp), 8.61 (t, 1 H, J=2 Hz, H о-пиразинил), 8.78 (d, 1 H, J=2 Hz, H о-пиразинил), 8.94 (d, 1H, J=1 Hz, H о-пиразинил),
9.26 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (s, 1 H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
1
4
5
6
2
6
9
4
2
3
5
6
8
1
6
2
3
5
2
4
δ(ppm) 26.1 (-СН-фенил), 28.4 (CH βTrp), 32.1 (-СН-фенил), 42.9 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.5 (CH αTrp)), 55.5 (OCH), 55.8 (OCH), 98.7 (C о,пара-диметоксибензил), 104.9 (Cо,пара-диметоксибензил), 109.7 (Cо,пара-диметоксибензил), 111.8 (CTrp), 114.5 (С о,пара-диметоксибензил), 118.5 (C Trp), 118.8 (C Trp), 121.4 (CTrp), 124.4 (CTrp), 126.7 (C о,пара-диметоксибензил), 127.5 (C Trp), 128.1 (C фенил), 128.7-128.8 (C, C, C и C фенил), 136.4 (C Trp), 140.3 (C фенил), 141.2 (Cо,пара-диметоксибензил), 144.2 (Cо-пиразинил), 144.3 (Cо-пиразинил), 146.8 (C о-пиразинил), 155.2 (Cqs триазол), 157.7 (Cо,пара-диметоксибензил), 160.7 (CO амид), 162.9 (Cо,пара-диметоксибензил).
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (Соединение 70):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
4
4
3
5
2
3
3
2
2
0
m
5
0
m
3
5
0
5
2
6
2
6
0
4
4
7
7
δ(ppm) 1.40 (m, 1H, H Pro), 1.53 (m, 1 H, H Pro), 1.71 (m, 1 H, H Pro), 2.09 (m, 1H, H Pro), 2.90 (m, 4H, --индол), 3.06 (t, 2Н, J=6 Hz, H Pro), 3.28 (m, 2H, CH βTrр), 3.40 (s, 3H, OCH), 3.80 (s, 3H, OCH), 3.80 (m, 1H, CH αPro), 4.80 (d, 1 H, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.4 (d, 1 H, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.1 (m, 1 H, CH αTrp), 6.26 (dd, 1 H, J=8 Hz и J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.38 (d, 1 H, J=8 Hz, H6 о,пара-диметоксибензил), 6.53 (d, 1 H, J=2Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.84 (t, 1 H, H индол), 6.91 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 6.93-7.07 (m, 4H, H и Hиндол, H и H Trp), 7.16 (d, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.29 (m, 3Н, H и H индол, H Trp), 8.39 и 9.10 (2 m, 2H, NH Pro TFA соль), 9.22 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.76 (s, 1H, NH индол), 10.80 (s, 1H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
4
2
2
3
2
5
3
3
3
5
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
6
8
8
2
4
δ(ppm) 22.9 (СН--индол), 23.5 (C Pro), 25.8 (-СН-индол), 29.6 (CH βTrp), 29.8 (C Pro), 41.9 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.2 (СН αTrp), 46.0 (C Pro), 55.7 (OCH), 55.9 (OCH), 59.3 (CH αPro), 99.0 (Cо,пара-диметоксибензил), 105.1 (C о,пара-диметоксибензил), 109.7 (C Trp), 111.8 (C индол и C Trp), 113.4 (C индол), 115.6 (С, о,пара-диметоксибензил), 118.4 (C индол и CTrp), 118.7 (С индол и СTrp), 121.4 (С индол и С Trp), 123.0 (С индол и С Trp), 127.2 (С индол), 127.3 (СTrp), 128.1 (С о,пара-диметоксибензил), 136.5 (С Trp), 136.6 (С индол), 155.0 (Cq триазол), 157.8 (С о,пара-диметоксибензил), 160.9 (Со,пара-диметоксибензил), 168.1 (СО амид).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиразин-2-карбоксамид (Соединение 71):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
3
3
2
0
m
5
m
3
0
6
5
5
6
6
2
2
4
4
7
0
7
3
5
6
δ(ppm) 3.01 (m, 2H, -СН-индол), 3.10 (m, 2Н, СН--индол), 3.51 (m, 2Н, СН βTrp), 3.55 (s, 3Н, ОСН), 3.57 (s, 3Н, ОСН), 5.15 (d, 2Н, J=7 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.63 (m, 1 Н, СН αTrp), 6.08 (dd, 1Н, J=8 Hz и J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.35 (d, 1 Н, J=2 Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.53 (d, 1 Н, J=8 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.89 (m, 2Н, Н индол и Н Trp), 6.99 (m, 2Н, Н индол и Н Trp), 7.08 (m, 2Н, Н индол и Н Trp), 7.29 (m, 3Н, Н Trp, Н и Н индол), 7.41 (d, 1 Н, J=8 Hz, Н Trp), 8.61 (t, 1 Н, J=2 Hz, H о-пиразин), 8.79 (d, 1Н, J=2 Hz, Hо-пиразин), 8.94 (d, 1 Н, J=1 Hz, H о-пиразин), 9.43 (d, 1 Н, J=8 Hz, NH амид), 10.84 (s, 2H, NH индол и NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
7
3
1
4
4
5
5
6
6
9
9
8
8
6
2
3
5
2
4
δ(ppm) 22.0 (СН--индол), 25.3 (-СН-индол), 27.9 (CH βTrp), 44.1 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.5 (CH αTrp), 55.5 (OCH), 55.8 (OCH), 98.8 (C о,пара-диметоксибензил), 104.9 (C о,пара-диметоксибензил), 109.3 (CTrp), 111.8 (C индол и C Trp), 112.1 (C индол), 113.4 (С о,пара-диметоксибензил), 118.4 (C индол), 118.5 (C Trp), 118.8 (C индол и C Trp), 121.5 (C индол и C Trp), 127.0 (C индол), 127.4 (C Trp), 136.4 (CTrp), 136.6 (C индол), 141.2 (C о-пиразин), 144.1 (C о-пиразин), 144.3 (Cо-пиразин), 146.8 (C о-пиразин), 155.4 (Cq триазол), 156.0 (Cq триазол), 157.8 (C о,пара-диметоксибензил), 161.0 (CO амид), 163.2 (Cо,пара-диметоксибензил).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид (Соединение 73):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
3
2
0
m
5
m
3
0
6
0
5
5
0
6
0
6
2
2
4
7
4
7
4
5
6
3
δ(ppm) 2.94 (m, 4H, --индол), 3.47 (m, 2Н, CH βTrp), 3.57 (s, 3Н, OCH), 3.60 (s, 3Н, ОСН), 5.05 (m, 2Н, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.56 (m, 1Н, СН αTrp), 6.14 (dd, 1 Н, J=8 Hz и J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.41 (d, 1H, J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.52 (d, 1 Н, J=8 Hz, Н о,пара-диметоксибензил), 6.88 (t, 2Н, J=7 Hz, H индол и H Trp), 6.99 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.01 (t, 1 H, J=8 Hz, H индол), 7.04 (d, 1 H, J=2 Hz, HTrp), 7.07 (d, 1H, J=2 Hz, H индол), 7.27-7.33 (m, 4H, H и H Trp, H и Hиндол), 7.55 (m, 1 H, NH амид), 7.90 (m, 2H, H и H о-пиридил), 8.57 (d, 1 H, Jαβ=4 Hz, H о-пиридил), 9.15 (d, 1 H, J=8 Hz, H о-пиридил), 10.78 (brs, 2H NH индол и NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
7
3
1
4
4
5
5
6
6
2
3
2
5
9
9
6
8
8
4
6
2
2
4
С
δ(ppm) 22.3 (СН--индол), 25.6 (-СН-индол), 28.9 (CH βTrp), 43.1 (Н-о,пара-диметоксибензил), 45.5 (СН αTrp), 55.5 (ОСН), 55.8 (ОСН), 98.9 (С о,пара-диметоксибензил), 105.0 (С о,пара-диметоксибензил), 109.5 (СTrp), 111.8 (С индол и С Trp), 112.8 (С индол), 114.4 (С о,пара-диметоксибензил), 118.4 (С индол и С Trp), 118.7 (С индол), 118.8 (СTrp), 121.4 (С индол и С Trp), 122.5 (С индол и С о-пиридил), 123.1 (СTrp), 127.1 (С о-пиридил), 127.2 (С индол), 127.5 (С Trp), 128.6 (Со,пара-диметоксибензил), 136.4 (С Trp), 136.6 (С индол), 139.1 (Со-пиридил), 146.6 (С о-пиридил), 150.6 (С о-пиридил), 155.5 (Cq триазол), 155.6 (Cq триазол), 157.8 (С о,пара-диметоксибензил), 161.0 (Со,пара-диметоксибензил), 163.9 (СО амид).
(R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин (Соединение 74):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
3
3
2
2
0
m
5
0
6
m
3
0
5
0
5
6
6
2
2
4
7
4
7
2
3
3
3
3
δ(ppm) 2.79 (m, 2H, -СН-индол), 2.86 (m, 2Н, СН--индол), 3.30 (dd, 1 Н, J=14 Hz и 5 Hz,  βTrp), 3.38 (dd, 1H, J=14 Hz и 6 Hz,  βTrp), 3.62 (s, 3Н, OCH), 3.63 (s, 3Н, ОСН), 4.47 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 4.59 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 6.11 (dd, 1 H, J=8 Hz и J=2 Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.20 (d, 1 H, J=8 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.45 (d, 1 H, J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.87 (t, 1H, J=8 Hz, HTrp), 6.91 (t, 1 H, J=8 Hz, H индол), 7.00-7.04 (m, 2H, H индол и H Trp), 7.07 (s, 1 H, H индол), 7.09 (s, 1 H, H Trp), 7.17-7.35 (m, 4H, H и H индол, H и H Trp), 8.75 (brs, 3Н, NНТFА соль), 10.78 (s, 1 H, NH индол), 11.00 (s, 1 H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
3
3
3
5
3
7
7
3
1
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
6
8
8
2
4
δ(ppm) 22.9 (СН--индол), 25.7 (-СН-индол), 29.9 ( βTrp), 41.5 (-о,пара-диметоксибензил), 46.5 (CH αTrp), 55.6 (OCH), 55.9 (OCH), 98.8 (C о,пара-диметоксибензил), 105.0 (C о,пара-диметоксибензил), 107.4 (CTrp), 111.8 (C индол и C Trp), 113.4 (C индол), 115.1 (С о,пара-диметоксибензил), 118.0 (C индол), 118.4 (C Trp), 118.6 (C Trp), 119.0 (C индол), 121.3 (CTrp), 121.6 (C индол), 122.9 (C индол), 125.4 (CTrp), 127.1 (C индол и C Trp), 128.5 (C о,пара-диметоксибензил), 136.5 (CTrp), 136.6 (C индол), 152.3 (Cq триазол), 155.6 (Cq триазол), 157.6 (Cо,пара-диметоксибензил), 160.8 (C о,пара-диметоксибензил).
(R)-H-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид (Соединение 79):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
2
2
0
3
5
0
2
6
0
5
0
6
2
6
2
0
4
3
4
5
0
7
4
5
6
0
3
δ(ppm) 2.85 (m, 4H, --фенил), 3.51 (m, 2Н, СН βTrp), 3.59 (s, 3Н, ОСН), 5.11 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-пара-метоксибензил), 5.23 (d, 1Н, J=17 Hz, СН-пара-метоксибензил), 5.51 (m, 1 Н, CH αTrp), 6.59 (d, 2H, J=8 Hz, H и H пара-метоксибензил), 6.73 (d, 2H, J=8 Hz, H и H пара-метоксибензил), 6.87 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.01 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.06 (m, 2H, H и H фенил), 7.10 (d, 1 H, J=2 Hz, H Trp), 7.14 (d, 1 H, J=7 Hz, H Trp), 7.24 (m, 3Н, H, H и H фенил), 7.34 (d, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.55 (m, 1 H, NH амид), 7.88 (m, 2H, H и H о-пиридил), 8.56 (d, 1 H, Jαβ=4 Hz, H о-пиридил), 9.20 (d, 1 H, J=8 Hz, H о-пиридил), 10.80 (s, 1H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
3
2
2
6
9
1
5
2
6
3
4
5
8
4
1
6
2
4
δ(ppm) 26.2 (-СН-фенил), 28.6 (CH βTrp), 32.1 (СН--фенил), 45.5 (CH αTrp), 46.2 (-пара-метоксибензил), 55.4 (OCH), 109.6 (C Trp), 111.8 (CTrp), 114.3 (Си С пара-метоксибензил), 118.5 (C Trp), 118.8 (CTrp), 121.4 (CTrp), 122.5 (C о-пиридил), 124.5 (C Trp), 127.2 (C и С фенил), 127.4 (CTrp и С пара-метоксибензил), 127.8 (C о-пиридил), 128.7 (C и Cпара-метоксибензил), 128.8 (C, C и C фенил), 136.4 (C Trp), 138.1 (Cо-пиридил), 140.3 (С фенил), 148.7 (C о-пиридил), 149.3 (C о-пиридил), 155.0 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 159.0 (C пара-метоксибензил), 164.1 (CO амид).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н- индол-3-ил)этил)пиколинамид (Соединение 80):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
2
0
3
5
0
2
6
0
5
5
2
6
2
4
6
4
7
7
4
5
6
0
3
δ(ppm) 2.95 (m, 4H, --индол), 3.48 (m, 2Н, CH βTrp), 3.58 (s, 3Н, ОСН), 5.16 (m, 2Н, СН-пара-метоксибензил), 5.50 (m, 1 Н, CH αTrp), 6.57 (d, 2Н, J=8 Hz, Н и Н пара-метоксибензил), 6.72 (d, 2Н, J=8 Hz, Н и Нпара-метоксибензил), 6.87 (t, 2Н, J=8 Hz, Н Trp и Н индол), 6.96-7.07 (m, 5Н, Н и Н индол, Н, Н и Н Trp), 7.27-7.34 (m, 3Н, Н и Н индол, Н Trp), 7.55 (m, 1 Н, NH амид), 7.88 (m, 2Н, Н и Н о-пиридил), 8.56 (d, 1 Н, Jαβ=4 Hz, Н о-пиридил), 9.18 (d, 1 Н, J=8 Hz, Н о-пиридил), 10.77 (brs, 2Н, NH индол Trp и NH индол).
13
6
С NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
3
2
2
9
9
5
1
2
6
8
8
4
6
2
4
δ(ppm) 22.4 (СН--индол), 25.7 (-СН-индол), 28.9 (CH βTrp), 45.5 (СН αTrp), 46.2 (-пара-метоксибензил), 55.4 (ОСН), 109.7 (С Trp), 111.8 (СTrp и С индол), 112.6 (С индол), 114.3 (С и С пара-метоксибензил), 118.4 (С Trp и С индол), 118.7 (С индол), 118.8 (С Trp), 121.4 (С Trp и С индол), 122.4 (С О-пиридил и С индол), 124.5 (С Trp), 126.7 (С индол), 127.1 (СTrp), 127.2 (С о-пиридил), 127.5 (С пара-метоксибензил), 127.7 (С и Спара-метоксибензил), 136.4 (СTrp), 136.6 (С индол), 138.1 (С о-пиридил), 148.7 (С о-пиридил), 149.3 (С о-пиридил), 155.3 (Cq триазол), 159.0 (Спара-метоксибензил), 164.0 (СО амид).
(R)-N-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин-2-карбоксамид (Соединение 81):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
2
5
6
2
3
2
0
3
5
0
2
6
δ(ppm) 2.18 (m, 2H, NH пиперазин), 2.96 (m, 6H, H, Н и Н пиперазин), 3.34 (d, 2Н, J=7 Hz, CH βTrp), 3.57 (m, 4H, --индол), 3.61 (s, 3Н, ОМе), 3.64 (m, 1Н, Н пиперазин), 4.82 (m, 2Н, СН-пара-метоксибензил), 5.40 (m, 1 Н, СН αTrp), 6.45 (d, 2Н, J=8 Hz, Н и Н пара-метоксибензил), 6.51 (d, 2Н, J=8 Hz, Н и Н пара-метоксибензил), 6.65-7.47 (m, 1OH, СНаr, индол и индол Trp), 8.95 (m, 1 Н, NH амид), 10.88 (d, 1Н, J=2 Hz, NH индол), 10.91 (s, 1 Н, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
2
2
2
5
6
3
2
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
1
2
6
8
8
4
δ(ppm) 22.5 (СН--индол), 25.6 (-СН-индол), 31.3 (CH βTrp), 41.9 (СН-пара-метоксибензил), 47.7 (CH αTrp, C и C пиперазин), 55.5 (OCH и С пиперазин), 61.1 (С пиперазин), 109.3 (СTrp), 111.7 (С индол и С Trp), 114.0 (С индол), 114.3 (С и С пара-метоксибензил), 118.6 (С индол), 118.7 (СTrp), 118.9 (С индол и С Trp), 121.4 (С индол), 121.5 (С Trp), 123.9 (Синдол и С Trp), 127.0 (С индол), 127.2 (С Trp), 127.7 (Спара-метоксибензил), 128.1 (С и С пара-метоксибензил), 136.3 (С Trp), 136.5 (С индол), 155.5 (Cq триазол), 162.2 (С пара-метоксибензил), 171.1 (СО амид).
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (Соединение 89):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
4
4
3
5
2
3
2
0
5
0
5
2
6
2
6
0
4
0
4
7
7
δ(ppm) 1.42 (m, 1 H, H Pro), 1.52 (m, 1H, H Pro), 1.72 (m, 1H, H Pro), 2.07 (m, 1 H, H Pro), 2.94 (m, 4H, --индол), 3.05 (t, 2Н, J=6 Hz, H Pro), 3.30 (m, 2H, CH βTrp), 3.67 (s, 3H, OCH), 3.96 (m, 1 H, CH αPro), 5.02 (s, 2H, СН-пара-метоксибензил), 5.19 (m, 1 H, СН αTrp), 6.73 (s, 4H, CHar пара-метоксибензил), 6.84 (t, 1 H, J=8 Hz, H индол), 6.90 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 6.93-7.06 (m, 4H, H и H индол, H и H Trp), 7.17 (d, 1 H, J=8 Hz, HTrp), 7.29 (d, 3H, J=8 Hz, H и H индол, H Trp), 8.39 и 9.10 (2 m, 2H, NH Pro TFA соль), 9.25 (d, 1H, J=8 Hz, NH амид), 10.76 (s, 1 H, NH индол), 10.80 (d, 1 H, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz1 DMSO d, 300 K):
2
4
2
2
3
2
5
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
1
2
6
8
8
4
δ(ppm) 22.8 (СН--индол), 23.5 (C Pro), 25.8 (-СН-индол), 29.4 (CH βTrp), 29.8 (C Pro), 45.2 (CH αTrp), 45.5 (СН-пара-метоксибензил), 46.0 (CPro), 55.5 (OCH), 59.3 (CH αPro), 109.6 (C Trp), 111.8 (C индол и C Trp), 113.4 (C индол), 114.6 (C и C пара-метоксибензил), 118.4 (C индол), 118.5 (C Trp), 118.7 (C индол и C Trp), 121.4 (C индол и C Trp), 123.0 (C Trp), 124.7 (C индол), 127.2 (С индол), 127.3 (C Trp), 127.7 (C пара-метоксибензил), 127.8 (C и C пара-метоксибензил), 126.5 (C Trp), 136.6 (C индол), 154.8 (Cq триазол), 154.9 (Cq триазол), 159.2 (Cпара-метоксибензил), 168.2 (CO амид).
(R)-Н-((R)-1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (Соединение 90):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
4
4
3
5
2
2
3
2
0
5
5
2
6
2
6
4
7
4
7
δ(ppm) 1.23 (m, 1H, H Pro), 1.52 (m, 1 H, H Pro), 1.74 (m, 1 H, H Pro), 2.08 (m, 1 H, H Pro), 2.81 (m, 2H, H Pro), 2.90-3,14 (m, 4H, --индол), 3.31 (dd, 1 Н, J=14 Hz и 7 Hz, CH βTrp), 3.41 (dd, 1 H, J=14 Hz и 8 Hz, CH βTrp), 3.63 (s, 3Н, OCH), 4.05 (m, 1H, CH αPro), 4.86 (s, 2H, СН-пара-метоксибензил), 5.21 (m, 1H, CHαTrp), 6.63 (s, 4H, СНаr пара-метоксибензил), 6.88 (t, 2H, J=7 Hz, H индол и H Trp), 7.02 (m, 4H, Hи H индол, H и H Trp), 7.26-7.34 (m, 4H, H и H индол, H и H Trp), 8.51 и 9.18 (2 m, 2H, NH Pro, ТFА соль), 9.27 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.73 (s, 1H, NH индол), 10.80 (s, 1 H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
4
2
2
3
2
5
3
3
7
7
3
3
5
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
1
2
6
8
8
4
δ(ppm) 22.8 (СН--индол), 23.8 (C Pro), 25.9 (-СН-индол), 29.7 (CH βTrp и C Pro), 45.4 (СН-пара-метоксибензил), 45.8 (СН αTrp), 46.1 (C Pro), 55.5 (OCH), 59.2 (CH αPro), 109.7 (C Trp), 111.8 (C Trp), 111.9 (C индол), 113.4 (C индол), 114.4 (C и C пара-метоксибензил), 118.3 (C индол), 118.5 (C Trp), 118.6 (C индол), 118.9 (C Trp), 121.4 (C индол и C Trp), 122.9 (Cиндол и C Trp), 127.2 (C индол), 127.4 (C Trp), 127.6 (C, C и Cпара-метоксибензил), 136.5 (C Trp), 136.6 (C индол), 154.4 (Cq триазол), 155.0 (Cq thazole), 159.1 (C пара-метоксибензил), 168.3 (CO амид).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-бромобензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 92):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
6
5
5
6
6
2
2
4
4
7
7
3
5
2
δ(ppm) 1.28 (3Н, s, СН Aib), 1.30 (3Н, s, CHAib), 2.90 (2H, m, -СН-индол), 3.00 (2H, m, СН--индол), 3.37 (2Н, m, СН βTrp), 5.10 (2Н, s, СН4-бромобензил), 5.13 (1 Н, m, СαН Trp), 6.75 (2Н, d, J=8.1, Н, Н4-бромобензил), 6.88 (1Н, 1, J=7.3, НTrp), 6.93 (1 Н, t, J=7.5, Н индол), 7.03 (1 Н, t, J=7.0, Н Trp), 7.05 (1 H, Н индол), 7.07 (1 Н, d, J=1.7, Н индол), 7.09 (1 Н, d, J=1.8, Н Trp), 7.12 (1 Н, d, J=8.2, Н Trp), 7.28 (1 Н, d, J=7.9, Hиндол), 7.32 (2Н, d, J=8.2, H Trp, H индол), 7.41 (2Н, d, J=8.1, Н, Н4-бромобензил), 8.01 (2Н, s, NH Aib), 8.95 (1 Н, d, J=7.9, NH Trp), 10.77 (1 H, brs, NH индол), 10.80 (1H, brs, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
3
3
2
3
7
7
3
4
4
5
5
4
6
6
2
2
9
9
2
6
3
5
1
8
8
δ(ppm) 22.4 (СН--индол), 23.1 (CH Aib), 23.4 (CH Aib), 25.4 (-СН-индол), 28.7 (Cβ Trp), 44.8 ( 4-бромобензил), 45.2 (Cα Trp,), 56.3 (Cq Aib), 109.4 (C Trp), 111.3 (C Trp, C индол), 113.0 (C индол), 117.8 (CTrp), 118.0 (C индол), 118.2 (C индол), 118.3 (C Trp), 120.8 (C4-бромобензил), 120.9 (C Trp, C индол), 122.5 (C индол), 124.4 (C Trp), 126.7 (C индол), 126.8 (C Trp), 128.0 (C, C 4-бромобензил), 131.6 (C, C4-бромобензил), 135.1 (С 4-бромобензил), 136.1 (CTrp, C индол), 154.2 (Cq триазол), 154.5 (Cq триазол), 171.4 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-метоксибензил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-фенилэтил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 93):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
3
2
0
3
5
0
2
6
0
5
0
6
2
0
4
7
2
δ(ppm) 1.18 (3Н, s, CHAib), 1.27 (3Н, s, СН Aib), 2.91 (4Н, m, --индол), 3.19 (2Н, m, СН βPhe), 3.69 (3Н, s, ОСН), 5.05 (2Н, m, СН-пара-метоксибензил), 5.20 (1 Н, m, CH αPhe), 6.82 (2Н, d, J=8 Hz, Н и Н пара-метоксибензил), 6.88 (2Н, d, J=8 Hz, Н и Н пара-метоксибензил), 6.92 (1 Н, t, J=8 Hz, Н индол), 7.02 (1 Н, t, J=7 Hz, Н индол), 7.03 (1 Н, d, J=2 Hz, Н индол), 7.11-7.20 (5Н, m, СНаr Phe), 7.29 (2Н, d, J=8 Hz, Н и Ниндол), 7.99 (3Н, brs, NH Aib), 8.93 (1 Н, d, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (1 H, s, NH индол).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
3
3
2
2
2
3
7
3
3
5
4
5
6
2
4
9
1
2
6
3
5
2
6
8
1
4
δ(ppm) 22.8 (СН--индол), 23.5 (CH Aib), 23.9 (CH Aib), 25.9 (-СН-индол), 38.7 (СН βPhe), 45.7 (СН-пара-метоксибензил), 46.4 (CH αPhe), 55.6 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 111.8 (C индол), 113.4 (C индол), 114.7 (Cи C пара-метоксибензил), 118.5 (C Trp), 118.6 (C Trp), 121.4 (C Trp), 123.0 (C Trp), 127.0 (C фенил), 127.2 (C индол), 127.9 (С пара-метоксибензил), 128.1 (С и С фенил), 128.5 (С и С фенил), 129.8 (С и Спара-метоксибензил), 136.6 (С индол), 137.7 (С фенил), 155.2 (Cq триазол), 154.4 (Cq триазол), 159.3 (С пара-метоксибензил), 171.7 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 95):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
2
2
2
5
2
6
7
7
4
4
2
δ(ppm) 1.29 (3Н, s, СН Aib), 1.35 (3Н, s, СН Aib), 2.85 (1 Н, m, 1 Н N-CH--ln), 2.89 (1Н, m, 1 Н, -N-CH--ln), 3.28 (1 Н, dd, J=14.2, J=6.8, 1 H CH βTrp), 3.40 (1 H, dd, J=14.2, J=8.4, 1 H CH βTrp), 4.10 (2H, m -N--CH-ln), 5.25 (1H, m, CHα Trp), 6.85 (1 H, d, J=2.0, H индол), 6.90-6.98 (2H, m, H индол), 7.01 (1 H, d, J=2.0, H индол), 7.02-7.12 (2H, m, H индол), 7.30 (1 H, d, J=8.2, H индол), 7.33 (1 H, d, J=8.3, H индол), 7.40 (1 H, d, J=7.9, H индол), 7.47 (1H, d, J=7.8, H индол), 8.04 (2H, brs, NH Aib), 8.42 (1 H, s, H триазол), 9.01 (1 H, d, J=8.0, NH Trp), 10.81 (1 H, s, NH индол), 10.90 (1 H, s, NH индол).
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 96):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
3
2
2
5
5
6
6
2
2
7
7
4
4
2
δ(ppm) 1.20 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 3.32 (3Н, d, N-CH), 3.30-3.45 (2H, m, CH βTrp), 4.22 (2H, S, -CH-ln), 5.30 (1 H, m, CHα Trp), 6.91 (1 H, t, J=7.5, H индол), 6.94 (1 H, d, J=7.5, H индол), 7.02 (1 H, t, J=7.9, Hиндол), 7.05 (1 H, t, J=7.9, H индол), 7.08 (1 H, d, J=1.9, H индол), 7.12 (1H, d, J=1.9, H индол), 7.29 (1 H, d, J=8.1, H индол), 7.33 (1 H, d, J=8.2, Hиндол), 7.48 (1 H, d, J=7.9, H индол), 7.57 (1 H, d, J=7.9 H индол), 8.00 (2H, brs, NH Aib), 8.85 (1 H, d, J=8.2, NH Trp), 10.82 (1 H, s, NH индол), 10.98 (1H, s, NH индол).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 97):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
3
5
6
2
7
7
4
4
2
δ(ppm) 1.30 (3Н, s, СН Aib), 1.40 (3Н, s, СН Aib), 3.00-3.20 (4Н, m, ---ln), 3.36 (3Н, s, N-CH), 3.45-3.50 (2H, m, CH2β Trp), 5.30 (1 H, m, CH αTrp), 6.95-7.04 (2H, t, H индол), 7.06-7.13 (2H, m, H индол), 7.18 (2H, brs, H индол), 7.34 (1 H, d, J=8.0, H индол), 7.36 (1 H, d, J=8.0, H индол), 7.48 (1H, d, J=7.8, H индол), 7.58 (1 H, d, J=7.8, H индол), 8.10 (2H, brs, NH Aib), 8.95 (1 H, d, J=8.1, NH Trp), 10.95 (1 H, s, NH индол), 10.96 (1 H, s, NH индол).
13
6
C NMR (100 MHz, DMSO-d):
3
3
3
3
7
3
5
4
6
2
2
9
9
8
8
С
δ(ppm) 22.9-25.9 (---индол), 24.1 (CHAib), 24.3 (CH Aib), 28.8 ( βTrp), 30.7 (-NCH), 46.2 (Н αTrp), 57.2 (Cq Aib), 110.2 (C индол), 112.3 (2Cиндол), 113.5 (C индол), 118.9-119.2 (2C, 2C индол), 121.9 (2C индол), 123.6 (C индол), 125.3 (C индол), 127.7 (C индол), 128.0 (C индол), 136.9 (C индол), 137.1 (C индол), 155.3 (Cq триазол), 155.8 (Cq триазол), 172.2 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2- амино-2-метилпропанамид (Соединение 98):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
2
5
5
6
2
6
2
7
7
4
4
2
δ(ppm) 1.31 (3Н, s, CH Aib), 1.42 (3H, s, CHAib), 3.19 (1 H, dd, J=14.5, J=9.6, 1H CH βTrp), 3.35 (1H, dd, J=14.5, J=5.3, 1 H CH βTrp), 4.15 (2H, s, CHиндол), 5.26 (1H, m, CαH Trp), 6.95 (1 H, t, H Trp), 6.96 (1 H, t, H индол), 7.05 (1 H, 1, H Trp), 7.06 (1 H, s, H Trp), 7.07 (1 H, t, H индол), 7.21 (1 H, s, Hиндол), 7.32 (1 Н, d, Н Trp), 7.37 (1 Н, d, Н индол), 7.51 (1 Н, d, J=7.8, Ниндол), 7.58 (1Н, d, J=7.8, Н Trp), 8.00 (2Н, s, NH Aib), 8.64 (1 H, d, J=8.7, NH Trp), 10.77 (1 H, s, NH индол Trp), 10.92 (1 H, s, NH индол).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
3
3
3
3
7
7
4
5
4
5
6
6
2
2
9
9
8
8
δ(ppm) 22.9 (CH индол), 23.2 (CH Aib), 23.3 (CH Aib), 29.4 (Cβ Trp), 48.3 (Cα Trp), 56.3 (Cq Aib), 109.7 (C индол), 110.3 (C Trp), 111.2 (C Trp), 111.3 (Cиндол), 118.1 (C Trp, C Trp), 118.3 (C индол), 118.4 (C индол), 120.7 (CTrp), 121.0 (C индол), 123.4 (C индол), 123.6 (C Trp), 126.8 (C индол), 127.1 (C Trp), 136.0 (C Trp), 136.2 (C индол), 157.5 (Cq триазол), 161.7 (Cq триазол), 170.8 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-(2,4-диметоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 99):
1
6
H NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
3
3
2
2
2
2
5
6
3
5
5
6
2
6
2
4
7
7
4
2
δ(ppm) 1.27 (3H, s, CH Aib), 1.29 (3H, s, CHAib), 3.25 (1 H, dd, J=14.3, J=5.6, 1 H CH βTrp), 3.38 (1 H, dd, J=14.3, J=9.1, 1 H СНαTrp), 3.68 (3Н, s, OCH), 3.72 (3H, s, OCH), 4.10 (1 H, d, J=16.5, 1 H CH индол), 4.16 (1H, d, J=16.5, 1 H CH индол), 4.96 (1 H, d, J=16.8, 1 H CH о,пара-диметоксибензил), 5.12 (1 H, d, J=16.8, 1 H CH о,пара-диметоксибензил), 5.16 (1H, m, CαH Trp), 6.21 (1H, dd, J=8.5, J=2.1, H о,пара-диметоксибензил), 6.27 (1 H, d, J=8.5, Hо,пара-диметоксибензил), 6.57 (1H, d, J=2.1, H о,пара-диметоксибензил), 6.83 (1H, t, H Trp), 6.94 (1H, t, H индол), 7.02 (1H, t, H Trp), 7.05 (1 H, t, Hиндол), 7.06 (1 H, t, H индол), 7.07 (1 H, s, H Trp), 7.07 (1H, t, H Trp), 7.31 (1 H, d, H Trp), 7.33 (1 H, d, H индол), 7.36 (1 H, d, J=7.8, H индол), 8.00 (2H, brs, NH Aib), 8.92 (1 H, d, J=8.2, NH Trp), 10.79 (1H, s, NH индол Trp), 10.89 (1 H, s, NH индол).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
2
3
3
3
3
3
5
3
3
7
7
1
4
5
4
5
6
6
2
2
9
9
6
8
8
2
4
δ(ppm) 21.2 (СН-индол), 23.1 (CH Aib), 23.2 (CH Aib), 28.6 (Cβ Trp), 41.4 (N- о,пара-диметоксибензил), 45.1 (Cα Trp), 55.2 (OCH), 55.4 (OCH), 56.2 (Cq Aib), 98.5 (C о,пара-диметоксибензил), 104.6 (Cо,пара-диметоксибензил), 107.9 (C индол), 109.5 (C Trp), 111.2 (C Trp), 111.3 (C индол), 115.1 (C о,пара-диметоксибензил), 117.8 (C Trp), 118.1 (CTrp), 118.3 (C индол), 118.4 (C индол), 120.8 (C Trp), 121.1 (C индол), 123.5 (C индол), 124.3 (C Trp), 126.6 (C индол), 126.8 (C Trp), 127.2 (Cо,пара-диметоксибензил), 136.0 (CTrp), 136.2 (C индол), 157.5 (Cq триазол), 154.9 (Cq триазол), 157.2 (C о,пара-диметоксибензил), 160.3 (Cо,пара-диметоксибензил), 171.2 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-(4-метоксибензил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 101):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
5
5
6
6
2
2
4
4
7
7
2
δ(ppm) 1.22 (3Н, s, СН Aib), 1.25 (3Н, s, СН Aib), 3.22 (1Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH βTrp), 3.34 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CHβTrp), 3.68 (3Н, s, OCH), 4.11 (2H, m, -индол), 5.09 (3Н, m, CH αTrp и -пара-метоксибензил), 6.70 (4H, s, СНаr пара-метоксибензил), 6.78 (2Н, m, Н индол и НTrp), 6.93 (2Н, m, Н индол и Н Trp), 7.01-7,06 (3Н, m, Н индол, Н и Н Trp), 7.31 (3Н, m, Ни Н индол, Н Trp), 7.98 (3Н, brs, NH Aib), 8.92 (1 Н, d, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (1H, s, NH индол), 10.89 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
С
С
2
3
3
2
2
3
3
3
7
7
3
5
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
1
2
6
8
8
4
δ(ppm) 21.7 (Н-индол), 23.5 (CHAib), 23.7 (CH Aib), 28.9 (CH βTrp), 45.6 (CH αTrp), 45.8 (Н-пара-метоксибензил), 55.5 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 108.1 (Cиндол), 109.7 (C Trp), 111.7 (C Trp), 111.9 (C индол), 114.5 (C и Cпара-метоксибензил), 118.3 (C Trp), 118.7 (C индол), 118.8 (C индол), 118.9 (CTrp), 121.3 (C индол), 121.6 (C Trp), 124.2 (C индол), 125.3 (CTrp), 127.1 (C индол), 127.2 (C Trp), 127.6 (С пара-метоксибензил), 127.8 (C и Cпара-метоксибензил), 136.4 (C Trp), 136.7 (C индол), 154.2 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 159.2 (C пара-метоксибензил), 171.9 (CO Aib).
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 102):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
3
2
2
3
3
2
2
2
5
6
3
5
6
2
6
2
4
3
4
5
7
2
δ(ppm) 1.30 (3Н, s, CH Aib), 1.33 (3H, s, CH Aib), 3.26 (1 H, dd, J=14.2, J=5.9, 1 H CH βTrp), 3.38 (1 H, dd, J=14.2, J=8.7, 1 H СНαTrp), 3.69 (3Н, s, OCH), 3.72 (3H, s, OCH), 4.02 (2H, s, CH бензил), 4.87 (1 H, d, J=16.7, 1 H CHо,пара-диметоксибензил), 5.08 (1H, d, J=16.7, 1 H CHо,пара-диметоксибензил), 5.17 (1 H, m, CαH Trp), 6.24 (1 H, dd, J=8.4, J=1.7, Hо,пара-диметоксибензил), 6.28 (1 H, d, J=8.4, Hо,пара-диметоксибензил), 6.56 (1 H, d, J=1.7, H о,пара-диметоксибензил), 6.85 (1 H, t, J=7.5, H Trp), 7.02 (1 H, t, H Trp), 7.07 (2H, m, H, H бензил), 7.08 (1 H, s, H Trp), 7.09 (1 H, d, H Trp), 7.16-7.29 (3H, m, H, H, H бензил), 7.31 (1 H, d, J=8.2, H Trp), 8.01 (2H, s, NH Aib), 8.92 (1 H, d, J=7.9, NH Trp), 11.79 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (400 MHz, DMSO-d):
3
2
3
3
3
5
3
7
1
4
5
6
2
2
6
9
6
3
4
5
8
2
4
С
δ(ppm) 23.2 (2CH Aib), 28.7 (Cβ Trp), 30.2 (-бензил), 41.3 (Н-о,пара-диметоксибензил), 45.2 (Cα Trp), 55.2 (OCH), 55.4 (OCH), 56.2 (Cq Aib), 98.5 (C о,пара-диметоксибензил), 104.7 (Cо,пара-диметоксибензил), 109.5 (C Trp), 111.3 (C Trp), 115.1 (Cо,пара-диметоксибензил), 117.8 (C Trp), 118.2 (CTrp), 120.8 (C Trp), 124.3 (C Trp), 126.5 (C, C бензил), 126.8 (C Trp), 127.3 (Cо,пара-диметоксибензил), 128.3 (C, C, C бензил), 135.8 (С, бензил), 136.0 (C Trp), 153.4 (Cq триазол), 155.0 (Cq триазол), 157.2 (Cо,пара-диметоксибензил), 160.3 (C о,пара-диметоксибензил), 171.3 (CO Aib).
(R)-N-(1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 104):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
5
5
0
6
0
6
2
6
2
2
3
4
5
0
4
0
7
0
7
0
4
2
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.29 (3Н, s, СН Aib), 2.39-2.53 (4Н, m, --фенил), 3.74 (1Н, m, СН βTrp), 3.92 (1 Н, m, СН αTrp), 3.99 (2Н, s, СН-индол), 5.21 (1 Н, m, СН αTrp), 6.74 (2Н, m, Н индол и НTrp), 6.90 (1 Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 6.92 (1 Н, t, J=8 Hz, H индол), 7.01-7.06 (4H, m, H и Hфенил, H индол и H Trp), 7.16 (3Н, m, H, H и Н фенил), 7.27 (1Н, d, J=8 Hz, Н Trp), 7.32 (1 Н, d, J=8 Hz, H Trp), 7.36 (1 H, d, J=8 Hz, H индол), 7.50 (1H, d, J=8 Hz, H индол), 7.99 (3Н, brs, NH Aib), 9.02 (1H, s, J=8 Hz, NH амид), 10.79 (1 H, s, NH индол Trp), 10.94 (1 H, s, NH индол).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
7
7
4
4
5
5
6
6
2
2
4
9
9
2
6
3
5
8
8
1
δ(ppm) 21.4 (-индол), 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 29.5 (CH βTrp), 35.8 (СН--фенил), 44.5 (-СН-фенил), 45.8 (CH αTrp), 56.7 (Cq Aib), 108.5 (C индол), 109.9 (C Trp), 114.0 (C индол и C Trp), 118.4 (C Trp), 118.8 (Cиндол и C Trp), 119.0 (C индол), 121.4 (C Trp), 121.7 (C индол), 124.0 (Cиндол и C Trp), 127.1 (C фенил), 127.7 (C индол и C Trp), 128.8 (C и Cфенил), 129.1 (С и С фенил), 136.5 (С Trp), 136.6 (С индол), 137.5 (С фенил), 153.6 (Cq триазол), 155.0 (Cq триазол), 171.8 (СО Aib).
(R)-N-(1-(5-бензил-4-(2,2-дифенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 106):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
6
3
4
5
5
6
2
2
0
4
0
7
2
δ(ppm) 1.29 (3Н, s, СН Aib), 1.34 (3Н, s, СН Aib), 3.37 (4Н, m, СН βTrp и СН-бензил), 3.74 (1 Н, t, J=7 Hz, CH-(Phe)), 4.21 (1 H, dd, J=14 Hz и 8 Hz, -CH(Phe)), 4.51 (1 H, dd, J=14 Hz и 8 Hz, -CH(Phe)), 5.08 (1 H, m, CH αTrp), 6.72 (2H, m, H и H бензил), 6.86-6.93 (5H, m, H, H и H бензил, H и H Trp), 7.03 (1 H, s, H Trp), 7.06-7.25 (СНаr фенил из CH(Phe)), 7.33 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.47(1 H, d, J=8 Hz, H индол), 8.10 (3Н, brs, NH Aib), 8.98 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.94 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
7
4
5
6
2
4
2
9
2
6
2
6
2
3
5
2
3
4
5
8
1
2
α(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 29.4 (СН βTrp), 30.1 (-бензил), 46.0 (CH αTrp), 47.7 (-CH(Phe)), 51.3 ((Phe)), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (C Trp),112.0 (C Trp), 118.5 (C Trp), 119.0 (C Trp), 121.5 (C Trp), 124.8 (C Trp),127.0 (C фенил из CH(Phe)), 127.4 (C Trp, C и C бензил), 128.3 (C и Cфенил из CH(Phe)), 128.8-129.1 (C и C фенил из CH(Phe), C, C и Cбензил), 136.2 (С, бензил), 136.5 (C Trp), 141.0 (С фенил из СН(Phе)), 153.5 (Cq триазол), 155.1 (Cq триазол), 172.0 (СО Aib).
(R)-N-(1-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2,2-дифенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 107):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5
5
6
6
2
2
4
2
3
5
6
4
4
7
7
2
H
δ(ppm) 1.34 (3Н, s, CH Aib), 1.38 (3Н, s, CH Aib), 2.06 (1 H, m, СН--индол), 2.30 (1 H, m, СН--индол), 2.78 (2Н, m, -СН-индол), 3.35 (1 Н, dd, J=14 Hz и 7 Hz, CH βTrp), 3.46 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.58 (1 H, t, J=7 Hz, СН-C(Phe)), 4.14 (1 H, dd, J=14 Hz и 8 Hz, -CH(Phe)), 4.39 (1 H, dd, J=14 Hz и 7 Hz, -CH(Phe)), 5.12 (1 H, m, CH αTrp), 6.50 (2H, m, H индол и H Trp), 6.76 (2H, m, H индол и Н Trp), 6.87 (2Н, m, Н индол и Н Trp), 6.89-6.96 (2Н, m, Н фенил), 7.03-7,15 (8Н, m, Н, Н, Н и Н фенил), 7.33 (3Н, m, Н индол, Н и Н Trp), 7.47 (1 Н, d, J=8 Hz, Н индол), 8.11 (3Н, brs, NH Aib), 9.04 (1 Н, d, J=8 Hz, NH амид), 10.76 (1 H, s, NH индол), 10.96 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
3
3
2
2
2
2
2
3
7
7
3
4
4
5
5
6
6
2
2
9
9
4
2
6
3
5
8
8
1
δ(ppm) 22.4 (СН--индол), 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 24.9 (-СН-индол), 29.6 (CH βTrp), 46.1 (CH αTrp)), 47.5 (-CH(Phe)), 51.5 (CH-(Phe)), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (CTrp), 111.8 (C Trp), 112.1 (C индол), 113.5 (C индол), 118.4 (CTrp), 118.7 (C и C индол), 119.0 (C Trp), 121.4 (Cиндол и C Trp), 122.8 (C индол), 125.0 (C Trp), 127.2 (C индол и C Trp), 127.3 (C фенил), 128.2 (C и C фенил), 128.7 (C и C фенил), 136.6 (Cиндол и C Trp), 141.0 (С фенил), 154.6 (2 Cq триазол), 172.0 (CO Aib).
(R)-N-(1-(4,5-дибензил-4Н-1,2,4-тиазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2- метилпропанамид (Соединение 109):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
5
2
6
2
2
6
4
2
6
2
3
4
5
2
2
7
2
α(ppm) 1.23 (3Н, s, СН Aib), 1.26 (3Н, s, СН Aib), 3.23 (1 Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH βTrp), 3.35 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.99 (2H, s, С--фенил), 5.10 (3Н, m, N--фенил и CH αTrp), 6.77 (3Н, m, H Trp, Hи Н фенил из N-СН-фенил), 6.99 (2Н, m, Н и Н Trp), 7.01-7.07 (3Н, m, НTrp, Н и Н из С-СН-фенил), 7.15-7.23 (6Н, m, Н, Н и Н фенил из N-СН-фенила и из С-СН-фенила), 7.25 (1Н, d, J=8 Hz, Н Trp), 8.01 (3Н, brs, NH Aib), 8,91 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
7
4
5
6
2
2
6
2
2
6
2
9
4
2
3
4
5
2
3
5
2
1
2
1
2
8
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 29.0 (CHβTrp), 30.6 (С--фенил), 45.7 (СН αTrp), 46.1 (N-CH-фeнил), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.7 (C Trp), 118.3 (C Trp), 118.7 (C Trp), 121.2 (C Trp), 124.8 (C Trp), 126.3 (C и Cфенил из N-СН-фенила), 127.0 (C и C фенил из С-СН-фенила), 127.2 (СTrp), 128.0 (С фенил из N-СН-фенила), 128.8 (С, С и С фенил из С-СН-фенила), 128.9 (С и С фенил из N-СН-фенила), 135.8 (С фенил из N-СН-фенила), 136.2 (С фенил из С-СН-фенила), 136.4 (С Trp), 153.9 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 171.9 (СО Aib).
(R)-N-(1-(5-бензил-4-гексил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2- метилпропанамид (Соединение 110):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
5
2
2
3
2
2
3
2
2
0
5
0
6
2
2
6
4
3
4
5
0
7
2
Н
H
H
δ(ppm) 0.71 (3Н, t, J=7 Hz, (CH)-), 0.87 (4H, m, 2CH), 0.95 (2H, m, С-CH), 1.00 (2H, m, N-CH-C), 1.36 (6H, s, CH Aib), 3.36 (1H, dd, J=14 Hz и 7 Hz, CH βTrp), 3.41 (1H, dd, J=14 Hz и 7 Hz, CH βTrp), 3.50 (1H, m, N-C), 3.65 (1 H, m, N-), 4.11 (2H, s, -бензил), 5.14 (1H, m, СН αTrp), 6.90 (1H, t, J=7 Hz, HTrp), 7.01 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 7.04 (1 H, s, H Trp), 7.09 (2H, m, H и H бензил), 7.17-7.29 (4H, m, H Trp, H, H и H бензил), 7.47 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.10 (3H, brs, NH Aib), 9.05 (1 H, d, J=7 Hz, NH амид), 10.84 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
2
5
2
3
3
3
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
7
4
5
6
2
2
6
9
3
4
5
1
8
C
C
C
C
δ(ppm) 14.1 ((CH)-), 22.1 (H-CH), 23.8 (CH Aib), 23.5 (CH Aib), 25.8 (CH-CH-CH-H), 29.5 (CH βTrp), 30.3 (N-CH-), 30.8 (-бензил и CH-CH-H), 43.3 (N-H-CH), 46.1 (СН αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.6 (C Trp), 111.9 (C Trp), 118.2 (C Trp), 118.8 (C Trp), 121.4 (C Trp), 124.7 (C Trp), 127.2 (C и C бензил), 127.3 (C Trp), 128.8 (C, C и C бензил), 136.2 (С бензил), 136.5 (C Trp), 153.1 (Cq триазол), 155.1 (Cq триазол), 171.9 (CO Aib).
(R)-N-(1-(4-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 111):
1
6
Н NMR (400 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
0
5
5
0
6
6
2
2
2
6
0
4
4
7
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.31 (3Н, s, СН Aib), 1.35 (3Н, s, СН Aib), 2.51 (2Н, m, СН--индол), 3.37 (2Н, m, СН βTrp), 3.76-3.90 (4Н, m, -бензил и -СН-индол), 5.25 (1 Н, m, СН αTrp), 6.88 (2Н, t, J=7 hz, Н индол и НTrp), 6.95 (2Н, t, J=7 Hz, Н индол и НTrp), 7.03 (4Н, m, НTrp, Н индол, Н и Н бензил), 7.16 (2Н, d, J=8 Hz, Н индол и Н Trp), 7.20-7,30 (4Н, 3, Н индол, Н, Н и Н бензил), 7.47 (1 Н, d, J=8 Hz, Н Trp), 8.05 (3Н, brs, NH Aib), 9.05 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.83 (1 H, s, NH индол), 10.88 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (100 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
7
7
4
4
5
5
6
6
2
2
9
2
6
9
3
5
4
1
8
8
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 29.6 (CH βTrp), 30.3 (-бензил и СН--индол), 44.1 (-СН-индол), 46.1 (СН αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (СTrp), 109.9 (С индол), 111.9 (С индол и С Trp), 118.3 (С Trp), 118.4 (Синдол), 118.9 (С индол и С Trp), 121.3 (С Trp), 121.5 (С индол), 123.7 (Синдол), 124.7 (С Trp), 127.0 (С индол), 127.2 (С и С бензил), 127.4 (С Trp), 128.8 (С и С бензил), 129.0 (С бензил), 136.3 (С бензил), 136.4 (С индол и CTrp), 153.1 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 171.8 (CO Aib).
(S)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 112):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
3
2
2
2
5
6
m
3
0
5
0
6
2
4
0
7
2
δ(ppm) 1.26 (3Н, s, CH Aib), 1.29 (3Н, s, CH Aib), 3.24 (1 H, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CHβTrp), 3.33 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.64 (3H, s, OCH), 3.68 (3H, s, OCH), 3.99 (2H, s, CH фенил), 4.84 (1 H, d, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.05 (1H, d, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.13 (1 H, m, CH αTrp), 6.24 (2H, m, H и Hо,пара-диметоксибензил), 6.52 (1 H, d, J=2 Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.83 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 7.01 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.04 (1 H, s, HTrp), 7.05-7.23 (6H, m, H Trp и СНаr фенил), 7.27 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.90 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
2
2
2
3
3
3
5
3
7
4
5
6
2
6
9
4
2
3
5
6
8
1
2
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 29.1 (CH βTrp), 30.6 (СН-фенил), 41.9 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.7 (CH αTrp), 55.7 (OCH), 55.9 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 99.9 (C о,пара-диметоксибензил), 105.1 (Cо,пара-диметоксибензил), 109.9 (C Trp), 111.7 (C Trp), 115.5 (C, о,пара-диметоксибензил), 118.3 (C Trp), 118.6 (C Trp), 121.3 (CTrp), 124.2 (CTrp), 127.0 (С о,пара-диметоксибензил), 127.3 (C Trp), 127.8 (C фенил), 128.8 (C, C, C и C фенил), 136.2 (C Trp), 136.4 (С фенил), 153.9 (Cq триазол), 155.5 (Cq триазол), 157.6 (C о,пара-диметоксибензил), 160.8 (C4 о,пара-диметоксибензил), 171.8 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(3,5-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 113):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
3
2
m
2
6
4
0
5
0
6
2
0
3
4
5
0
2
6
4
0
7
2
δ(ppm) 1.24 (3Н, s, СН Aib), 1.27 (3Н, s, СН Aib), 2.83 (4Н, s, --фенил), 3.32 (2Н, m, СН βTrp), 3.61 (6Н, s, ОСН), 5.02 (2Н, m, СН-мета-диметоксибензил), 5.18 (1 Н, m, CH αTrp), 6.07 (2Н, d, J=2 Hz, Ни Н мета-диметоксибензил), 6.42 (1 Н, brs, Н мета-диметоксибензил), 6.83 (1 Н, t, J=7 Hz, Н Trp), 6.99 (1 Н, t, J=8 Hz, H Trp), 7.08 (1H, d, J=2 Hz, HTrp), 7.13 (3H, t, J=8 Hz, H, H и H фенил), 7.20 (3Н, d, J=7 Hz, H и Hфенил, H Trp), 7.28 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.99 (3H, brs, NH Aib), 8.92 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (1 H, s, NH индол).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
4
2
6
3
7
4
5
6
2
4
9
2
3
5
6
8
4
3
5
δ(ppm) 23.5 (CHAib), 23.8 (CH Aib), 26.5 (-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.7 (СН--фенил), 45.6 (CH αTrp), 45.8 (СН-мета-диметоксибензил), 55.6 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 99.6 (C мета-диметоксибензил), 104.6 (C и Cмета-диметоксибензил), 109.9 (CTrp), 111.8 (CTrp), 118.2 (CTrp), 118.7(CTrp), 121.3 (CTrp), 124.8 (CTrp), 126.5 (C фенил), 127.3 (C Trp), 128.7 (C, C, Си Сфенил), 136.4 (C Trp), 138.6 (C мета-диметоксибензил), 140.9(0, фенил), 154.6 (Cq триазол), 154.8 (Cq триазол), 161.4 (C и Cмета-диметоксибензил), 171.8 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-бромобензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2- амино-2-метилпропанамид (Соединение 114):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
0
2
6
0
5
2
0
6
2
6
0
4
3
4
5
0
7
0
3
5
2
3
3
δ(ppm) 1.23 (3Н, s, СН Aib), 1.25 (3Н, s, СН Aib), 3.26 (1 Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH Trp), 3.34 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 4.01 (2H, m, СН-бензил), 5.01 (1 H, m, СН αTrp), 5.08 (2H, s, СН-пара-бромобензил), 6.59 (2H, d, J=8 Hz, H и H пара-бромобензил), 6.81 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.94 (1 H, s, H Trp), 6.98 (1H, t, J=7 Hz, H Trp), 7.06 (2H, m, H и H бензил), 7.12(1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.16-7.20 (3H, m, H, H и H бензил), 7.26 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.29 (2H, d, J=8 Hz, H и H бензил), 8.00 (3Н, brs, NHAib), 8.92 (1H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
7
4
5
4
6
2
2
6
9
2
6
3
4
5
3
5
1
8
1
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 29.0 (CH βTrp), 30.5 (СН-бензил), 45.6 (-парабромобензил), 45.7 (CH αTrp), 56.7 (Cq Aib), 109.7 (C Trp), 111.8 (CTrp), 118.2 (C триптофан), 118.7 (C Trp), 121.2 (C пара-бромобензил),121.3 (C Trp), 124.9 (C триптофан), 127.0 (C и C бензил), 127.2 (C Trp),128.3 (C и C пара-бромобензил), 128.9 (C, C и C бензил), 131.9 (C и Cпара-бромобензил), 135.2 (C пара-бромобензил), 136.2 (C Trp), 136.4 (C бензил), 153.9 (Cq триазол), 155,3 (Cq триазол), 171.9 (CO Aib).
(R)-N-(1-(4-(2-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2- амино-2-метилпропанамид (Соединение 115):
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
3
2
2
2
0
3
0
5
0
6
2
2
6
4
5
6
4
7
3
4
5
2
δ(ppm) 1.24 (3H, s, CH Aib), 1.27 (3H, s, CH Aib), 3.20 (1 H, dd, J=14 Hz и 5 Hz, CHβTrp), 3.33 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.68 (3H, s, OCH), 4.00 (2H, s, СН-фенил), 4.95 (1H, d, J=17 Hz, СН-O-метоксибензил), 5.07 (1 H, m, СН αTrp), 5.18 (1 H, d, J=17 Hz, СН-O-метоксибензил). 6.27 (1 H, d, J=8 Hz, H о-метоксибензил), 6.67 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.77 (1 H, t, J=6 Hz, H Trp), 6.92-7.05 (6H, m, H Trp, H и H фенил, H, H и Н о-метоксибензил), 7.14-7.26 (5Н, m, H и Н Trp, Н, Н и Н фенил), 8.03 (3Н, brs, NH Aib), 8.91 (1 Н, d, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
3
7
4
5
5
6
1
2
2
6
4
9
3
4
5
6
1
8
2
С
δ(ppm) 23.5 (CHAib), 23.6 (CH Aib), 29.1 (CHβTrp), 30.5 (Н-фенил), 42.1 (СН-о-метоксибензил), 45.7 (CH αTrp), 55.9 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (CTrp), 111.3 (C о-метоксибензил), 111.7 (C Trp), 118.2 (C Trp), 118.7 (C Trp), 120.9 (C О-метоксибензил), 121.2 (CTrp), 123.3 (С о-метоксибензил), 124.8 (C Trp), 126.6 (C и C фенил), 127.1 (C о-метоксибензил), 127.2 (C Trp), 128.8 (C, Си Сфенил), 129.5 (C о-метоксибензил), 136.0 (C фенил), 136.4 (C Trp), 154.0 (Cq триазол), 155.6 (Cq триазол), 156.5 (C о-метоксибензил), 171.8 (CO Aib).
(S)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 116):
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
3
3
2
2
0
m
5
0
6
m
3
0
5
0
6
2
4
0
7
2
δ(ppm) 1.28 (3H, s, CH Aib), 1.32 (3H, s, CH Aib), 2.81 (4H, m, --фенил), 3.30 (2H, t, CH βTrp), 3.61 (3H, s, OCH), 3.69 (3H, s, OCH), 4.87 (1 H, d, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.03 (1 H, d, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.20 (1H, m, СН αTrp), 6.29 (1 H, dd, J=8 Hz и J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.43 (1H, d, J=8 Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.55(1 H,d, J=2Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.83 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 6.99 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.06 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.09-7.25 (6H, m, H Trp и CHar фенил), 7.28 (1H, d, J=8 Hz, HTrp), 8.04 (3H, brs, NH Aib), 8.92 (1H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.79 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
1
4
5
6
2
4
9
6
2
3
5
6
8
1
2
4
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 26.5 (-CН-фенил), 29.1 (CH βTrp), 32.7 (СН--фенил), 41.8 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.7 (CH αTrp), 55.7 (OCH), 55.9 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 99.1 (C о,пара-диметоксибензил), 105.2 (C о,пара-диметоксибензил), 109.9 (C Trp), 111.8 (C Trp), 115.6 (C о,пара-диметоксибензил), 118.3 (CTrp), 118.7 (CTrp), 121.3 (C Trp), 124.4 (CTrp), 126.6 (C фенил), 127.3 (C Trp), 128.2 (C о,пара-диметоксибензил), 128.7 (C, C, C и C фенил), 136.4 (C Trp), 140.9 (С фенил), 154.6 (Cq триазол), 155.0 (Cq триазол), 157.8 (C о,пара-диметоксибензил), 160.9 (Cо,пара-диметоксибензил), 171.8 (CO Aib).
(R)-N-(1-(4,5-дифенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 117):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
4
2
2
4
2
2
0
5
0
6
2
2
3
5
6
2
2
2
3
5
6
2
2
4
0
7
2
δ(ppm) 1.32 (3Н, s, CH Aib), 1.37 (3Н, s, CH Aib), 2.59 (4H, m, С---фенил), 2.83 (2H, t, J=8 Hz, N-СН--фенил), 3.38 (2H, m, N--СН-фенил), 3.84 (1H, m, СН βTrp), 3.94 (1H, m, CH βTrp), 5.23 (1H, m, CH αTrp), 6.84 (2H, m, H фенил из С-СН-СН-фенил и Н фенил из N-СН-СН-фенил), 6.93 (1Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 7.00 (1Н, 1, J=8 Hz, H Trp), 7.07 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.11-7.27 (9H, m, H, H, H и H фенил из С-СН-СН-фенил, H, Н, Н и Н фенил из N-CH-CH-фeнил и Н Trp), 7.50 (1Н, d, J=8 Hz, Н Trp), 8.07 (3Н, brs, NH Aib), 9.04 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.85 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
3
7
4
5
6
2
4
2
2
4
2
2
9
2
6
2
2
2
6
2
2
3
5
2
2
3
5
2
2
1
2
2
1
2
2
8
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 25.9 (С--СН-фенил), 29.5 (CH βTrp), 32.4 (С-СН--фенил), 35.8 N-СН--фенил), 44.2 (N--СН-фенил), 45.9 (СН αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.7 (С Trp), 111.9 (С Trp), 118.4 (С Trp), 118.9 (С Trp), 121.4 (С Trp), 124.8 (С Trp), 126.6 (С фенил из С-СН-СН-фенил), 127.2 (С фенил из N-СН-СН-фенил), 127.4 (С Trp), 128.7 (С и С фенил из С-СН-СН-фенил, С и С фенил из 1N-СН-СН-фенил), 128.8 (С и С фенил из С-СН-СН-фенил, С и С фенил из N-СН-СН-фенил), 136.5 (С фенил из N-СН-СН-фенил), 137.5 (С фенил из С-СН-СН-фенил), 140.8 (С Trp), 154.1 (Cq триазол), 154.7 (Cq триазол), 171.9 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4-(3,4-дихлоробензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)- 2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 118):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
0
m
6
0
5
m
2
0
6
2
6
5
3
4
5
4
7
2
δ(ppm) 1.24 (3Н, s, СН Aib), 1.25 (3Н, s, СН Aib), 3.33 (2Н, m, СН βTrр), 4.04 (2Н, s, СН-бензил), 5.05 (1Н, m, СН αTrp), 5.12 (2Н, s, СН-мета,пара-дихлоробензил), 6.49 (1 Н, dd, J=8 Hz и J=2 Hz, Hмета,пара-дихлоробензил), 6.80 (1 Н, t, J=8 Hz, HTrp), 6.87 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 6.98 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 7.02-7.10 (3H, m, H и H бензил, Hмета,пара-дихлоробензил), 7.18 (3Н, m, H, H и H бензил), 7.26 (2H, m, Hи H Trp), 8.04 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=9 Hz, NH амид), 10.81 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
3
6
2
9
2
6
4
5
3
1
8
1
δ(ppm) 23.4 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 29.0 (CH βTrp), 30.4 (-бензил), 45.1(-мета,пара-дихлоробензил), 45.6 (CH αTrp), 56.7 (Cq Aib), 109.6 (C Trp), 126.4 (С мета,пара-дихлоробензил), 127.0 (С мета,пара-дихлоробензил), 127.2 (С Trp), 128.4 (С и С бензил), 130.7 (С и Смета,пара-дихлоробензил), 131.8 (С мета,пара-дихлоробензил), 136.0 (С бензил), 136.4 (С Trp), 136.7 (С мета,пара-дихлоробензил), 154.1 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 172.0 (СО Aib).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-фенилэтил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 120):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
6
2
6
3
4
5
3
4
5
2
δ(ppm) 1.18 (3Н, s, CHAib), 1.26 (3Н, s, СН Aib), 3.09 (1 Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH βPhe), 3.18 (1H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CHβPhe), 3.99 (2H, d, J=4 Hz, СН-фенил), 4.95 (1 H, d, J=16 Hz, СН-пара-метоксибензил), 5.06 (1 H, d, J=16 Hz, СН-пара-метоксибензил), 5.13 (1H, m, CH βPhe), 6.78 (4H, s, CHar пара-метоксибензил), 7.02-7.08 (4H, m, H и H фенил, H и H Phe), 7.12-7.25 (6H, m, H, H и H фенил, H, H и H Phe), 7.99 (3H, brs, NH Aib), 8.92 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
5
4
4
2
6
3
5
2
3
5
6
2
6
1
1
4
δ(ppm) 23.4 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 30.7 (СН-фенил), 38.7 (CHβPhe), 45.9 (СН-пара-метоксибензил), 46.4 (CH αPhe), 55.6 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 114.6 (C и C пара-метоксибензил), 126.9 и 127.1 (C фенил и C Phe), 127.7 (С, пара-метоксибензил), 128.2 (C и C Phe), 128.5 (C и C Phe), 128.9 (C, C, C и C фенил), 129.7 (C и C пара-метоксибензил), 136.3 (С фенил), 137.6 (C Phe), 154.0 (Cq триазол), 154.9 (Cq триазол), 159.2 (Cпара-метоксибензил), 171.7 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-фторобензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 121):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
5
3
5
2
6
2
6
2
6
0
4
0
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 2.82 (4Н, m, --фенил), 3.34 (2Н, m, СН βTrp), 5.06 (2Н, s, СН-пара-фторобензил), 5.16 (1 Н, m, CH αTrp), 6.85 (3Н, m, Н Trp, Н и Н пapa-фторобензил), 6.98-7.04 (4Н, m, Н и Н Trp, Н и Н фенил), 7.09-7.11 (2Н, m, Н и Нпapa-фторобензил), 7.15 (1 Н, d, J=6 Hz, Н Trp), 7.19 (3Н, t, J=8 Hz, H, Hи H фенил), 7.29 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
2
6
2
3
5
6
1
8
4
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.5 (-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.7 (СН--фенил), 45.4 (СН-пара-фторобензил), 45.7 (CH αTrp)), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.8 (C Trp), 115.9 и 116.2 (C и C пара-фторобензил), 118.3 (CTrp), 118.7 (CTrp), 121.3 (CTrp), 124.8 (C Trp), 126.5 (C фенил), 127.3 (C Trp), 128.5 (C и C пара-фторобензил), 128.7 (C, C, C и Cфенил), 132.2 (С пара-фторобензил), 136.4 (CTrp), 140.9 (С, фенил), 154.5 (Cq триазол), 154.7 (Cq триазол), 160.3 (С пара-фторобензил), 171.9 (СО амид).
19
6
NMR F (282 MHz, DMSO-d, 300 K):
δ(ppm)-114.9 (1F, m, пара-фторобензил).
(R)-N-(1 -(4-(3,4-дихлоробензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 122):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
0
m
6
0
5
0
6
2
0
4
2
0
5
0
7
2
δ(ppm) 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.26 (3Н, s, СН Aib), 2.84 (4Н, m, --фенил), 3.34 (2Н, d, J=7 Hz, СН βTrp), 5.1 1 (3Н, m, CH αTrp) и СН-мета,пара-дихлоробензил), 6.63 (1Н, dd, J=8 Hz и J=2 Hz, Hмета,пара-дихлоробензил), 6.83 (1 H, t, J=8 Hz, HTrp), 6.99 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.05 (1 H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.12 (5H, m, СНаr фенил), 7.17 (1 H, d, J=8 Hz, HTrp), 7.21 (1 H, s, H мета,пара-дихлоробензил), 7.27 (1 H, d, J=8 Hz, H мета,пара-дихлоробензил), 7.39 (1H, d, J=8 Hz, HTrp), 8.02 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
7
4
5
6
2
4
6
9
2
3
5
6
2
4
5
3
8
1
1
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.4 (СН--фенил), 29.1 (CH βTrp), 32.6 (-СН-фенил), 44.7 (СН-мета,пара-дихлоробензил), 45.6 (CH αTrp),56.6 (CqAib), 109.7 (C Trp), 111.8 (C Trp), 118.1 (CTrp), 118.7 (C Trp), 121.3 (CTrp), 124.9 (C Trp), 126.5 (C фенил и C мета,пара-дихлоробензил), 127.2 (CTrp), 128.7 (C, C, C и C фенил, C мета,пара-дихлоробензил), 130.9 (Cмета,пара-дихлоробензил), 131.4 (C мета,пара-дихлоробензил), 132.0 (Cмета,пара-дихлоробензил), 136.4 (C Trp), 137.2 (C мета,пара-дихлоробензил), 140.8 (С фенил), 154.5 (Cq триазол), 154.7 (Cq триазол), 171.9 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метилбензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2- амино-2-метилпропанамид (Соединение 124):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
2
2
2
0
3
5
0
5
0
6
3
4
5
2
0
2
6
4
2
6
0
7
2
δ(ppm) 1.22 (3Н, s, СН Aib), 1.27 (3Н, s, СН Aib), 2.22 (3Н, s, СНпара-метилбензил), 3.22 (1 Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, CH βTrp), 3.33 (1 H, dd, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.99 (2H, s, СН-бензил), 5.04 (2H, s, СН-пара-метилбензил), 5.09 (1H, m, CH αTrp), 6.64 (2H, d, J=8 Hz, H и Hпара-метилбензил), 6.78 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.98 (4H, t, J=7 Hz, H Trp, Н, Н и Н бензил), 7.01 (1 Н, d, J=2 Hz, Н Trp), 7.07 (2Н, d, J=7 Hz, H и H пара-метилбензил), 7.20 (3Н, m, H Trp, H и H бензил), 7.26 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.98 (3H, brs, NH Aib), 8.89 (1H, d. J=8 Hz, NH амид), 10.74 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
3
2
2
2
3
7
4
5
6
2
3
5
4
9
2
3
5
6
2
6
1
4
8
1
δ(ppm) 21.0 (CH пара-метилбензил), 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 29.1 (CH βTrp), 30.6 (СН-бензил), 45.7 (CH αTrp), 46.0 (СН-пара-метилбензил), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (C Trp), 111.7 (C Trp), 118.3 (C Trp), 118.6 (C Trp), 121.2 (CTrp), 124.8 (C Trp), 126.3 (C и C пара-метилбензил), 127.0 (C бензил), 127.2 (C Trp), 128.9 (C, C, C и C бензил), 129.7 (C и C пара-метилбензил), 132.9 (C пара-метилбензил), 136.3 (C пара-метилбензил), 136.4 (C Trp), 137.4 (С бензил), 153.9 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 171.8 (CO амид).
(S)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-(3-фенилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 125):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
2
0
5
0
6
2
6
2
0
4
0
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.27 (3Н, s, СН Aib), 1.31 (3Н, s, СН Aib), 1.74 (2Н, m, (СН--СН-фенил), 2.52 (4Н, t, J=7 Hz, -СН--фенил), 3.35 (2Н, d, J=7 Hz, CH βTrp), 3.68 (3Н, s, ОСН), 4.98 (2Н, s, СН-пара-метоксибензил), 5.20 (1 Н, m, СН αTrp), 6.75 (4Н, s, СНаr пара-метоксибензил), 6.83 (1 Н, t, J=8 Hz, Н Trp), 6.99 (1 Н, t, J=7 Hz, H Trp), 7.06 (3H, m, H и H фенил, H Trp), 7.14 (1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.19 (3H, t, J=8 Hz, H, H и H фенил), 7.29 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.79 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
1
3
4
5
2
6
8
1
1
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 24.1 (СН--СН-фенил), 28.5 (-СН-СН-фенил), 29.2 (СН βTrр), 34.7 (СН-СН--фенил), 45.5 (СН-пара-метоксибензил), 45.8 (CH αTrp), 55.5 (ОСН), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (СTrp), 111.8 (С Trp), 114.6 (С и С пара-метоксибензил), 118.3 (С Trp), 118.7 (СTrp), 121.3 (СTrp), 124.9 (С Trp), 126.2 (С фенил), 127.3 (С Trp), 127.8 (С пара-метоксибензил), 127.9 (С, С и С фенил), 128.7 (С и Спара-метоксибензил), 136.4 (С Trp), 141.7 (С фенил), 154.7 (Cq триазол), 154.8 (Cq триазол), 159.2 (С пара-метоксибензил), 171.9 (СО амид).
(S)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 126):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
0
5
0
6
2
4
2
6
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.25 (3Н, s, СН Aib), 1.28 (3Н, s, СН Aib), 3.26 (1 Н, dd, J=14 Hz и 6 Hz, СН βTrp), 3.34 (1 Н, dd, J=14 Hz и 8 Hz, CH βTrp), 3.99 (2H, s, СН-фенил), 4.98 (2H, s, СН-пара-метоксибензил), 5.13 (1 H, m, CH αTrp)), 6.68 (4H, s, СНаr пара-метоксибензил), 6.80 (1 H, t, J=8 Hz, H Trp), 6.99 (1H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.02-7.06 (4H, m, H и H Trp, H и H фенил), 7.20 (3Н, m, H, H и H фенил), 7.27 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.00 (3H, s, NH Aib), 8.91 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.76 (1H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
1
2
6
2
6
3
5
8
1
4
С
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 29.1 (СН βTrp), 30.6 (Н-фенил), 45.7 (CH αTrp и Н-пара-метоксибензил), 55.5 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 109.8 (CTrp), 111.7 (C Trp), 114.5 (C и C пара-метоксибензил), 118.3 (C Trp), 118.7 (CTrp), 121.3 (CTrp), 124.8 (C Trp), 127.1 (C фенил), 127.3 (C Trp), 127.6 (С пара-метоксибензил), 127.8 (C и C пара-метоксибензил), 128.8 (C и Cфенил), 128.9 (С и С фенил), 136.3 (С Trp), 136.4 (С фенил), 153.8 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 159.2 (С пара-метоксибензил), 171.9 (СО амид).
N-((R)-1-(4-(4-нитробензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2- амино-2-метилпропанамид (Соединение 128):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
0
5
0
2
6
0
6
m
2
4
7
2
6
0
3
5
0
4
0
3
5
2
3
3
δ(ppm) 1.28 (3Н, s, СН Aib), 1.29 (3Н, s, СН Aib), 2.77-2.94 (4Н, m, --фенил), 3.28 (1 Н, dd, J=14 Hz и 8 Hz, CH βTrp), 3.43 (1 H, dd, J=14 Hz и 7 Hz, CH βTrp), 5.05 (1 H, m, СН αTrp), 5.25 (2H, d, J=7 Hz, СН-пара-нитробензил), 6.72 (1H, 1, J=7 Hz, H Trp), 6.89 (2H, d, J=9 Hz, Hи H пара-нитробензил), 6.92 (1H, t, J=7 Hz, H Trp), 7.00 (1 H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.08-7.15 (4H, m, H и H Trp, H и H фенил), 7.17 (2H, J=7 Hz, H и H фенил), 7.24 (1 H, t, J=8 Hz, H фенил), 7.92 (2H, d, J=9 Hz, H и Hпара-нитробензил), 8.06 (3Н, brs, NH Aib), 8.98 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.79 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
7
4
5
6
2
5
2
2
5
9
1
6
3
4
5
8
1
1
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.4 (Н-СН-фенил), 29.1 (CH βTrp), 32.6 (СН--фенил), 45.3 (-пара-нитробензил), 45.7 (CH αTrp), 56.8 (Cq Aib), 109.6 (C Trp), 111.8(CTrp), 118.1 (CTrp), 118.5 (C Trp), 121.2 (C Trp), 124.1 (Си С пара-нитробензил), 124.8 (C Trp), 126.5 (C и C фенил), 127.2 (C Trp, С и C пара-нитробензил), 128.7 (C, C и C фенил), 136.4 (C Trp), 140.8 (С фенил), 143.5 (С пара-нитробензил), 154.5 (Cq триазол), 154.8 (Cq триазол), 172.0 (CO Aib).
(S)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1H-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 129):
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
3
0
5
0
6
2
0
2
6
0
4
0
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.27 (3H, s, CH Aib), 1.30 (3H, s, CH Aib), 2.81 (4H, m, --фенил), 3.34 (2H, d, J=7 Hz, CH βTrp), 3.68 (3H, s, OCH), 4.99 (2H, s, -пара-метоксибензил), 5.20 (1 H, m, CH αTrp), 6.75 (4H, m, СНаr пара-метоксибензил), 6.83 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 7.03 (1H, t, J=8 Hz, HTrp), 7.04 (1 H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.10 (2H, d, J=7 Hz, H и H фенил), 7.13 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 7.19 (3H, t, J=7 Hz, H, H и H фенил), 7.29 (1 H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.01 (3H, brs, NH Aib), 8.94 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.78 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
1
2
6
2
3
5
6
8
1
4
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.6 (-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.7 (СН--фенил), 45.3 (-пара-метоксибензил), 45.7 (CH αTrp), 55.5 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 109.9 (C Trp), 111.8 (C Trp), 114.6 (C и Cпара-метоксибензил), 118.3 (C Trp), 118.7 (C Trp), 121.3 (CTrp), 124.8 (CTrp), 126.5 (C фенил), 127.3 (C Trp и С пара-метоксибензил), 127.9 (C и Cпара-метоксибензил), 128.7 (C, C, C и C пара-метоксибензил), 136.5 (CTrp), 140.9 (С фенил), 154.4 (Cq триазол), 154.7 (Cq триазол), 159.2 (Cпара-метоксибензил), 171.9 (CO амид).
(R)-N-(1-(4-(4-метоксифенэтил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 130):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
2
2
0
5
0
6
2
0
2
6
0
4
3
4
5
0
7
2
δ(ppm) 1.30 (3Н, s, СН Aib), 1.35 (3Н, s, СН Aib), 2.55 (4Н, m, СН--фенил и СН--пара-метоксибензил), 2.83 (2Н, t, J=8 Hz, СН--фенил), 3.37 (2Н, m, -СН-пара-метоксибензил), 3.65 (3Н, s, ОСН), 3.77 (1 Н, m, СНβTrp), 3.89 (1 Н, m, СН βTrp), 5.20 (1 Н, m, СН αTrp), 6.72 (4Н, s, СНar пара-метоксибензил), 6.94 (1 Н, t, J=7 Hz, Н Trp), 7.02 (1 Н, t, J=8 Hz, HTrp), 7.05 (1H, d, J=2 Hz, H Trp), 7.11 (2H, d, J=7 Hz, H и H фенил), 7.16 (1 H, d, J=7 Hz, H Trp), 7.25 (3H m, H, H, H фенил), 7.50 (1H, d, J=8 Hz, H Trp), 8.05 (3H, brs, NH Aib), 9.02 (1 H, d, J=8 hz, NH амид), 10.83 (1 H, d, J=2 Hz, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
2
3
5
6
1
2
6
8
1
4
C
С
δ(ppm) 23.5 (CH Aib), 23.8 (CH Aib), 26.0 (-СН-фенил), 29.5 (CH βTrp), 32.5 (СН--фенил), 35.0 (СН-H-пара-метоксибензил), 44.4 (Н-CH-пара-метоксибензил), 45.8 (СН αTrp), 55.4 (OCH), 56.8 (Cq Aib), 109.9 (C Trp), 111.9 (C Trp), 114.2 (C и C пара-метоксибензил), 118.4 (CTrp), 118.9 (C Trp), 121.4 (CTrp), 124.7 (C Trp), 126.5 (C фенил), 127.4 (CTrp), 128.7 (C, C, C и C фенил), 129.4 (С пара-метоксибензил), 130.3 (Cи C пара-метоксибензил), 136.5 (C Trp), 141.0 (C фенил), 154.0 (Cq триазол), 154.5 (Cq триазол), 158.6 (C пара-метоксибензил), 171.8 (CO амид).
(R)-N-(2-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-фенэтил-4-(пиридин-2-илметил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 132):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
0
5
0
6
2
4
7
3
5
0
4
2
6
δ(ppm) 1.26 (3Н, s, CH Aib), 1.29 (3Н, s, CH Aib), 2.95 (4H, m, --фенил), 3.40 (2H, m, CH βTrp), 5.26 (1 H, m, СН αTrp), 5.37 (2H, s, СН-о-пиридил), 6.83 (1 H, t, J=7 Hz, H Trp), 6.98 (1H, t, J=8 Hz, H Trp), 7.11-7.30 (10H, m, H, H и H Trp, СНаr фенил, H и H о-пиридил), 7.71 (1 H, t, J=7 Hz, H о-пиридил), 8.22 (3Н, brs, NH Aib), 8.42 (1 H, d, Jαβ=4 Hz, Hо-пиридил), 9.05 (1 H, d, J=8 Hz, NH амид), 10.87 (1 H, s, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO-d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
7
4
5
6
3
5
2
4
9
2
3
5
6
8
4
1
6
2
δ(ppm) 23.4 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 26.4 (-СН-фенил), 28.6 (CH βTrp), 32.5 (СН--фенил), 45.7 (СН αTrp), 47.6 (CH о-пиридил), 56.8 (Cq Aib), 109.8 (CTrp), 111.8 (C Trp), 118.3 (C Trp), 118.6 (C Trp), 121.2 (C Trp), 122.0 (C о-пиридил), 123.6 (C о-пиридил), 126.3 (C Trp), 126.6 (C фенил), 127.3 (C Trp), 128.7 (C, C, C и C фенил), 136.4 (C триптофан), 137.7 (Cо-пиридил), 140.7 (С фенил), 150.1 (C о-пиридил), 154.9 (Cq триазол), 155.2 (Cq триазол), 158.7 (C о-пиридил), 172.0 (CO амид).
N-((R)-1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 179):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
3
2
3
3
2
2
0
m
5
0
6
m
3
0
5
0
6
2
4
0
7
2
δ(ppm) 1.26 (s, 3Н, CH Aib), 1.30 (s, 3Н, CH Aib), 2.82 (m, 4H, --фенил), 3.29 (t, 2Н, J=8 Hz, СНβTrp), 3.61 (s, 3Н, OCH), 3.68 (s, 3Н, ОСН), 4.85 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.02 (d, 1 Н, J=17 Hz, СН-о,пара-диметоксибензил), 5.18 (m, 1H, CH аTrp), 6.29 (dd, 1H, J=8 Hz и J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.40 (d, 1 H, J=8 Hz, Hо,пара-диметоксибензил), 6.55 (d, 1H, J=2 Hz, H о,пара-диметоксибензил), 6.82 (t, 1H, J=8 Hz, H Trp), 6.99 (t, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.05 (s, 1H, H Trp), 7.09-7.24 (m, 6H, H Trp и СНаr фенил), 7.27 (d, 1 H, J=8 Hz, H Trp), 7.99 (s, 3Н, большой, NH Aib TFA соль), 8.89 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (s, 1H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
3
3
2
2
2
2
3
3
3
5
3
7
1
4
5
6
2
6
9
4
2
3
5
6
8
1
2
4
δ(ppm) 23.6 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 26.5 (-СН-фенил), 29.2 (CH βTrp), 32.7 (СН--фенил), 41.6 (СН-о,пара-диметоксибензил), 45.7 (CH αTrp), 55.7 (ОСН), 55.9 (ОСН), 56.7 (Cq Aib), 99.1 (С о,пара-диметоксибензил), 105.2 (С о,пара-диметоксибензил). 110.0 (С Trp), 111.8 (С Trp), 115.7 (С о,пара-диметоксибензил), 118.3 (СTrp), 118.7 (С Trp), 121.3 (СTrp), 126.5 (С Trp и С о,пара-диметоксибензил), 127.3 (СTrp), 128.1 (С фенил), 128.7 (С, С, С и С фенил), 136.4 (С Trp), 140.9 (С фенил), 154.5 (Cq триазол), 155.0 (Cq триазол), 157.8 (С о,пара-диметоксибензил), 160.9 (Со,пара-диметоксибензил), 171.7 (СО амид).
N-((R)-1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид (Соединение 184):
1
6
Н NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
5
3
5
4
2
6
2
2
3
2
6
2
0
5
2
6
0
2
6
3
4
5
4
7
δ(ppm) 1.20 (m, 1 H, H тетрагидропиран), 1.30 (m, 3Н, Н и Нтетрагидропиран), 2.17 (m, 1 Н, Н тетрагидропиран), 2.82 (m, 4Н, --фенил), 3.16 (m, 2Н, Н и Н тетрагидропиран), 3.31 (dd, 1 Н, J=14 Hz и 8 Hz, СН βTrp), 3.35 (dd, 1Н, J=14 Hz и 7 Hz, СН βTrp), 3.66 (s, 3Н, ОСН), 3.72 (m, 2Н, Н и Н тетрагидропиран), 5.08 (m, 2Н, СН-пара-метоксибензил), 5.26 (m, 1 Н, CH αTrp), 6.73 (s, 4Н, СНаr пара-метоксибензил), 6.87 (t, 1 Н, J=8 Hz, Н Trp), 7.02 (m, 2Н, Н и Н Trp), 7.07 (d, 2Н, J=7 Hz, Н и Н фенил), 7.18 (m, 3Н, Н, Н и Н фенил), 7.30 (m, 2Н, Н и НTrp), 8.52 (d, 1 Н, J=8 Hz, NH амид), 10.77 (s, 1Н, NH индол Trp).
13
6
С NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
5
2
2
4
2
3
2
6
3
7
3
5
4
5
6
2
4
9
1
2
6
3
5
2
6
8
1
4
δ(ppm) 26.3 (-СН-фенил), 28.8 (C и Cтетрагидропиран), 29.2 (CH βTrp), 32.2 (СН--фенил), 40.7 (C тетрагидропиран), 44.8 (CH αTrp), 45.9 (СН-пара-метоксибензил), 55.5 (OCH), 66.6 (C и Cтетрагидропиран), 109.8 (C Trp), 111.7 (C Trp), 114.5 (C и C пара-метоксибензил), 118.4 (C Trp), 118.7 (CTrp), 121.3 (CTrp), 124.5 (C Trp), 126.7 (C фенил), 127.2 (CTrp), 127.5 (С пара-метоксибензил), 128.8 (C и C фенил), 128.7 (C и C фенил), 127.9 (C и C пара-метоксибензил), 136.4 (C Trp), 140.4 (С фенил), 154.7 (Cq триазол), 155.7 (Cq триазол), 159.2 (C пара-метоксибензил), 174.2 (CO амид).
N-((R)-1-(5-((1Н-индол-3-ил)метил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид (Соединение 185):
1
6
H NMR (300 MHz, DMSO d, 300 K):
3
3
2
2
3
2
2
0
6
5
5
4
6
6
2
2
5
4
7
4
0
7
2
δ(ppm) 1.19 (s, 3H, CH Aib), 1.23 (s, 3H, CH Aib), 3.14 (dd, 1H, J=14 Hz и 5 Hz, CH βTrp), 3.34 (dd, 1 H, J=14 Hz и 9 Hz, CH βTrp), 3.46 (s, 3H, OCH), 3.72 (m, 2H, -индол), 5.06 (m, 1 H, CH αTrp), 5.14 (m, 2H, СН-мета-метоксибензил), 6.31 (s, 1 H, H мета-метоксибензил), 6.32 (d, 1 H, J=7 Hz, H мета-метоксибензил), 6.77 (m, 3Н, H индол, H Trp и Hмета-метоксибензил), 6.92 (m, 2H, Н индол и HTrp), 7.02 (m, 2H, H индол и Н Trp), 7.26-7.30 (m, 3Н, Н мета-метоксибензил, Н и Н индол, Н Trp), 7.41 (d, 1 Н, J=8 Hz, Н Trp), 7.94 (brs, 3Н, NH Aib TFA соль), 8.87 (d, 1 H, J=8 Hz, NH амид), 10.73 (d, 1 H, J=2 Hz, NH индол), 10.85 (s, 1 H, NH индол Trp).
13
6
C NMR (75 MHz, DMSO d, 300 K):
2
3
3
2
2
3
3
3
7
7
2
4
6
4
4
5
5
6
6
9
9
8
8
1
3
δ(ppm) 21.7 (СН-индол), 23.5 (CH Aib), 23.7 (CH Aib), 28.9 (CH βTrp), 45.5 (CH αTrp), 46.2 (СН-мета-метоксибензил), 55.2 (OCH), 56.7 (Cq Aib), 108.2 (C индол), 109.8 (C Trp), 111.7 (C Trp), 111.9 (C индол и Cмета-метоксибензил), 113.7 (C мета-метоксибензил), 118.2 (Cмета-метоксибензил), 118.4 (C Trp), 118.6 (C индол), 118.9 (C индол и CTrp), 121.2 (C индол), 121.6 (C Trp), 127.1 (C индол), 127.2 (C Trp), 136.4 (CTrp), 136.7 (C индол), 137.5 (С мета-метоксибензил), 154.2 (Cq триазол), 155.3 (Cq триазол), 160.0 (C мета-метоксибензил), 171.8 (CO амид).
II) Анализ связывания лигандов с GHS-R 1а рецепторами (мембранные препараты из трансфицированных клеток LLC РК-1)
Исследование связывания/сродства лигандов с рецепторами GHS-R 1а проводилось в соответствии с работой Guerlavais et al. (J. Med. Chem. 2003, 46: 1191-1203).
2
125
9
Клеточная линия LLC РК-1 была первоначально получена из почек свиньи (ЕСАСС No. 86121112) (10 мкг протеина), после чего кратковременно трансфицирована ДНК GHS-R 1а человека (Guerlavais et al., J. Med. Chem. 2003, 46: 1191-1203). Выделенные плазматические мембраны клеток этой линии инкубировали в буфере гомогенизации НВ [50 мМ Трис (рН 7,3), 5 мМ MgCl, 2,5 мМ EDTA и 30 мкг/мл бакитрацина (bacitracin, Sigma)] в течение 60 минут при 25°С (квазистационарные условия) совместно с 60 пМ I-His-грелин (Amersham) в присутствии или отсутствии конкурентных ингибиторов (соединений изобретения).
-11
-2
-6
2
Сродство связывания для каждого соединения по отношению к человеческому GHS-R 1а измеряли, определяя вытеснение радиоактивно меченого грелина возрастающими концентрациями тестируемого соединения (от 10 до 10 М) (каждый эксперимент повторяли трижды). Для определения неспецифического связывания использовали избыток (10М) грелина. Реакцию связывания останавливали добавлением 4 мл ледяного НВ с последующим быстрым фильтрованием через фильтры Whatman GP/C, предварительно замоченные в 0.5% растворе полиэтиленимина, чтобы не допустить избыточного связывания с ними радиолиганда. Фильтры трижды промыли 3 мл ледяного промывочного буфера [50 мМ Трис (рН 7.3), 10 мМ MgCl, 2.5 мМ EDTA и 0.015% (w/v) Х-100 Тритон], после чего связавшуюся с мембранами радиоактивность измерили на гамма-счетчике (Kontron Analytical Gamma Matic, Automatic gamma counting system).
50
50
Концентрацию тестируемых соединений, необходимую, чтобы заингибировать связывания радиоактивно меченого грелина на 50% (IC) определяли, обрабатывая полученные кривые конкурентного связывания методом нелинейной регрессии (PRISM 3.0, Graph Pad San Diego, USA). В следующей далее Таблице 2 представлены результаты, полученные для избранных соединений изобретения, по сравнению с примерами из литературы. Значения IC представляют собой среднее по меньшей мере двух независимых экспериментов, каждый из которых был выполнен в трех повторах.
125
9
На фиг.1-13 показаны измеренные графики конкурентного связывания, полученные в анализе связывания лиганда с GHS-R 1а рецепторами с использованием I-Нis-грелина и избранных соединений 9, 31, 39, 45, 50, 62, 64, 71, 73, 74, 79, 81 и 90.
III) Внутриклеточный анализ in vitro выделения кальция с использованием клеток СНО, трансфицированных человеческим рецептором GHS-R 1а
Потенциал соединения изобретения как модуляторов активности рецепторов ССГР был измерен в анализе высвобождения внутриклеточного кальция с использованием клеток СНО, трансфицированных человеческим рецептором GHS-R 1а.
2
Высвобождение внутриклеточного кальция или его ингибирование измеряли с помощью флуоресцентного анализа содержания кальция (fluorescent calcium indicator assay (FLIPR)) и Fluo-4 AM. Клетки CHO (CHO-KI Chinese Hamster Ovary cell line (клеточная линия яичников китайского хомячка, АТСС No. CCL-61) были кратковременно трансфицированы кДНК GHS-R 1а человека методом электропорации, после чего помещены в 96-луночные платы с черным дном (Corning 3603) (80,000 клеток/ячейку). Кратковременная трасфекция выполнялась с помощью установки Easyject Optima Electroporator (Equibio), в соответствии с инструкциями производителя. Трансфицированные клетки растили в модифицированной Dulbecco среде Eagle без фенолового красного, дополнительно содержащей 10% (v/v) несущественных аминокислот, 2 нМ глутамина и стрептомицин-пенициллин (250 мкг/мл-250 ед/мл) (все куплены в компании Cambrex) при 37°С, 5% СO в увлажненной атмосфере в течение 24 часов.
2
-6
После инкубации трансфицированные клетки промыли 150 мкл Буфера А [сбалансированный солевой раствор Хэнкса (Sigma Н-6648), 0.5% (v/v) BSA (Sigma А-7906), 20 мМ CaCl, 2.5 мМ пробенецида (рН 7.4, растворенного в 1 М NaOH) (Sigma Р-8761), а затем загрузили флуоресцирующим индикатором кальция Fluo-4 AM (10 М) (Interchim UP72972), приготовленного в Буфере А, дополнительно содержащем 0.06% плюроновой кислоты (молекулярные зонды Р-6867) (детергент мягкой ионной силы, облегчающий загрузку эфиром Fluo-4AM). В процессе такой загрузки в каждую ячейку добавляли по 100 мкл Буфера А с 120 мкл/мл плюроновой кислоты и 1 мкМ Fluo-4AM.
После загрузки Fluo-4AM трансфицированые клетки инкубировали 1 час в темноте при 37°С.
-6
Исследуемые соединения в трех повторах растворяли в Буфере А в концентрации 10 М и и переносили в другую 96-луночную плату (Fisher Labosi А1210500).
По завершении инкубации удаляли избыток Fluo-4AM, в каждую ячейку добавляли по 100 мкл Буфера А при комнатной температуре, после чего буфер немедленно удаляли отсасыванием. Эту процедуру повторяли, после чего в каждую ячейку добавляли по 50 мкл Буфера А.
Трансфицированные клетки еще инкубировали 30 минут при комнатной температуре, чтобы обеспечить полную деэтерификацию эфиров Fluo-4AM внутри клетки.
Затем обе платы - плату с темным дном, содержащую трансфицированные клетки, и плату для микротитрования с исследуемыми соединениями - переносили в установку FlexStation с регуляцией температуры (25°С, настольный сканирующий фотометр Flex Station II, Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA) для измерения флуоресценции.
Так как Fluo-4AM позволяет получить большой скачок интенсивности флуоресценции при связывании с кальцием, значение флуоресценции можно использовать непосредственно как пропорциональную характеристику высвобождения внутриклеточного кальция.
Базовая флуоресценция трансфицированных клеток измерялась в течение 15 секунд, после чего автоматически 50 мкл исследуемых соединений впрыскивались в ячейки с трансфицированными клетками. Флуоресцентный сигнал регистрировался затем в течение еще 45 секунд.
-6
Длины волн возбуждения и эмиссии были 485 нм и 525 нм соответственно. Базовая интенсивность флуоресценции Fluo-4AM-загруженных трансфицированных клеток без исследуемых соединений колебалась от 800 до 1200 произвольных единиц, в то же время максимальная флуоресценция у таких клеток после инкубации с исследуемыми соединениями колебалась от 5000 до 7000 произвольных единиц и была эквивалентна интенсивности, наблюдаемой при стимуляции трансфицированных клеток с красителем грелином в концентрации 10 М. Для каждого исследованного соединения определялось изменение флуоресценции при его добавлении и сравнивалось с базовой флуоресценцией, измеренной с отрицательным контролем, то есть при добавлении к трансфицированным клеткам только 50 мкл буфера А. Способность исследуемых соединений вызывать высвобождение кальция и степень такого высвобождения определялась по сравнению с базовым уровнем (0%) и максимальным уровнем (100%), достигаемым при введении 1 мкМ грелина.
50
i
50
b
50
b
-7
Для исследуемых соединений, идентифицированных как агонисты ССГР-рецепторов, из кривых доза-ответ определяли значений ЕС и K. Если же соединение было идентифицировано как антагонист ССГР-рецепторов, то для него определяли IC и K (константа диссоциации антагониста) с использованием кривых ингибирования антагониста в присутствии 10 М грелина (субмаксимальная концентрация). Значения ICпредставляют собой молярную концентрацию антагониста ССГР-рецептора, уменьшающего максимальный ответ при действии грелина на 50%. Значения K определялись из уравнения Ченга-Прусофа (Lazareno S и Birdsall NJ, Trends Pharmacol SC1. 1993, 14(6):237-239).
50
i
50
b
На фиг.14-40 показаны рассчитанные графики доза-ответ, полученные на основании данных in vitro анализа по внутриклеточному высвобождению кальция в клетках СНО, трансфицированных человеческими рецепторами GHS-R 1а с использованием отобранных соединений 1, 9, 12, 20, 22, 31, 39, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 62, 64, 67, 71, 73, 74, 79, 81, 90 и грелина, а также индивидуальные значения ЕС и K для агонистов и IC и K для антагонистов.
IV) Анализ содержания GH in vivo в плазме крови самцов крысят
Концентрации GH в плазме определялись для того, чтобы охарактеризовать эффект модулирования (антагонистический или агонистический), проявляемый соединениями настоящего изобретения, являющимися лигандами ССГР-рецепторов.
В принципе, анализ in vivo концентрации GH в плазме крыс выполнялся в соответствии с работой Torsello et at. (Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129). Детенышей-самцов крыс Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italy) отделили от своих матерей на седьмой день после рождения и равномерно случайным образом распределили по крысоматкам так, чтобы каждая воспитывала от 10 до 12 детенышей. На десятый день крысят снова отделили от матерей. Исследуемые соединения растворили в растворителе [DMSO (0.4% от общего объема), дистиллированная вода (4% от общего объема), доведение до требуемого объема осуществлялось физиологическим раствором]. Через час после отделения от матерей крысятам ввели изообъемные количества исследуемых соединений (160 мкг/кг веса тела подкожно) за 10 минут до введения гексарелина (80 мкг/кг веса тела подкожно) или растворителя. Через 15 минут после этого последнего введения крысят убивали декапитацией. Кровь из главной артерии собирали, немедленно центрифугировали и образцы плазмы сохраняли при температуре -20°С до эксперимента по определению содержания GH.
Для определения плазматической концентрации GH использовали набор для иммуноанализа гормона роста крыс (SPIbio, France, cat. no. 589601), в соответствии с инструкциями производителя. Значения выражали в терминах стандарта NIDDK rat-GH-RP2 (активность 2 межд.ед/мг) в нг/мл плазмы. Предел детекции, рассчитанный, как концентрация, приводящая к 15% замещению первоначальной метки (трассера), составлял 0.5 нг/мл; внутриклеточный и межклеточный коэффициенты вариации составляли 4% (n=24) и 14% (n=9).
В следующей далее таблице 3 приведены результаты, полученные для отобранных соединений настоящего изобретения.
Таблица 3Относительная концентрация GH в плазме после обработки отобранными соединениями изобретения (160 мкг/кг веса тела s.c.) и/или гексарелином (80 мкг/кг веса тела s.c.), и/или растворителем
Метод лечения
Концентрация GH (нг/мл)
растворитель
4.008±0.469
гексарелин
162.839±21.095
соединение 1
нет данных
соединение 1+гексарелин
80.22±18.66
соединение 12
4.0±0.12
соединение 12+гексарелин
200.0±19.7
соединение 20
5.27±0.59
соединение 20+гексарелин
220.51±15.52
соединение 22
4.88±0.33
соединение 22+гексарелин
239.91±19.75
соединение 47
5.658±1.192
соединение 47+гексарелин
160.857±13.52
соединение 39
5.509±1.950
соединение 39+гексарелин
82.481±11.530
соединение 31
119.937±33.054
соединение 31+гексарелин
103.528±14.094
соединение 48
6.096±2.091
соединение 48+гексарелин
145.946±12.159
соединение 44
87.520±15.066
соединение 44+гексарелин
100.52±12.112
растворитель
2.237±0.073
гексарелин
170.101±13.226
соединение 9
13.016±1.960
соединение 9+гексарелин
183.562±16.729
соединение 39
5.509±1.95
соединение 39+гексарелин
82.481±11.53
соединение 50
9.852±1.040
соединение 50+гексарелин
164.459±4.443
соединение 64
13.056±2.169
соединение 64+гексарелин
138.394±14.580
растворитель
10.729±2.027
гексарелин
253.820±12.268
соединение 71
15.326±1.355
соединение 71+гексарелин
173.611±18.444
соединение 74
10.571±0.791
соединение 74+гексарелин
194.564±7.658
соединение 81
18.634±2.933
соединение 81+гексарелин
216.575±19.734
соединение 90
16.857±2.152
соединение 90+гексарелин
218.844±19.723
V) Анализ пищевого поведения (потребления пищи) молодых самцов крыс
Было проанализировано влияние соединений изобретения, являющихся лигандами ССГР-рецептора, на пищевое поведение, то есть на потребление пищи, молодых но взрослых крыс-самцов. В целом, этот анализ выполнялся в соответствии с работой Torsello et al. (Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129). Для анализа использовали молодых самцов крыс Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italy), весящих 200-250 г. Этих крыс одну неделю акклиматизировали к индивидуальным клеткам и условиям комнаты для животных (22±2°С, 65% влажность, искусственное освещение с 08.00 до 20.00 часов). В течение следующей недели их ежедневно тренировали, имитируя процедуру эксперимента. На протяжении этого времени крысам был предоставлен свободный доступ к сухой пище и воде. В конце периода обучения крысам подкожно вводили (приблизительно, в 10.00-11.00 утра) исследуемые соединения (160 мкг/кг веса тела) и/или гексарелин (80 мкг/кг веса тела), и/или растворитель [DMSO (0.4% от общего объема), дистиллированная вода (4% от общего объема), доведение до требуемого объема осуществлялось физиологическим раствором].
Гексарелин использовался, чтобы изучить эффекты исследуемых соединений на стимулированное пищевое поведение. Сразу после инъекций животных возвращали в свои клетки, где находилось отмеренное количество стандартного сухого корма и неограниченное количество воды. Каждый час в течение последующих шести часов оставшуюся пищу тщательно собирали и взвешивали, округляя до ближайшего значения 0.1 г. Потребление пищи нормализовали на вес тела крыс и выразили в граммах съеденной пищи на 100 г веса тела.
В следующей далее таблице 4 приведены результаты, полученные для отобранных соединений изобретения.
Таблица 4Кумулятивное потребление пищи (г пищи/100 г веса тела) молодыми взрослыми крысами-самцами через 2 часа, через 6 часов после лечения отобранными соединениями изобретения (160 мкг/кг веса тела s.c.) и/или гексарелином (80 мкг/кг веса тела s.c.), и/или растворителем
Метод лечения
Кумулятивное потребление пищи (за 2 часа)
Кумулятивное потребление пищи (за 6 часов)
растворитель
0.003±0.0015
0.017±0.0026
гексарелин
0.533±0.194
1.0014±0.1973
соединение 1
0.02±0.002
0.06±0.03
соединение 1+гексарелин
0.06±0.02
0.33±0.21
соединение 12
0.034±0.011
0.06±0.019
соединение 12+гексарелин
0.13±0.07
0.48±0.22
соединение 20
0.01
0.2±0.19
соединение 20+гексарелин
0.53±0.21
0.63±0.19
соединение 22
0.01
0.44±0.2
соединение 22+гексарелин
0.67±0.12
0.86±0.18
соединение 47
0.006±0.002
0.02±0
соединение 47+гексарелин
0.35±0.201
0.47±0.1943
соединение 44
0.43±0.0721
0.7075±0.1471
соединение 44+гексарелин
1.2667±0.1319
1.4033±0.1177
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.536±0.176
0.594±0.169
соединение 9
0.01±0
0.01±0
соединение 9+гексарелин
0.0104±0.0032
0.0231±0.0032
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
1.060±0.143
1.138±0.114
соединение 13
0.057±0.057
0.167±0.167
соединение 13+гексарелин
0.731±0.318
0.792+0.337
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
1.060±0.143
1.138±0.114
соединение 17
0.001±0.001
0.2661±0.166
соединение 17+гексарелин
0.0501±0.049
0.846±0.411
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.428±0.192
0.588±0.303
соединение 24
0.008±0.008
0.215±0.200
соединение 24+гексарелин
0.586±0.252
0.912±0.359
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.627±0.211
0.778±0.218
соединение 30
0.264±0.244
0.277±0.246
соединение 30+гексарелин
1.350±0.177
1.449±0.213
растворитель
0.184±0.018
0.399±0.201
гексарелин
0.278±0.078
0.883±0.259
соединение 38
0.001±0
0.076±0.096
соединение 38+гексарелин
0.002±0.002
0.478±0.141
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.26±0.13
0.78±0.25
соединение 49
0.004±0.004
0.004±0.004
соединение 49+гексарелин
0.057±0.037
0.558±0.212
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.536±0.176
0.594±0.169
соединение 50
0.012±0.008
0.039±0.011
соединение 50+гексарелин
0.003±0.002
0.017±0.001
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.427±0.16
0.688±0.203
Метод лечения
Кумулятивное потребление пищи (за 2 часа)
Кумулятивное потребление пищи (за 6 часов)
соединение 64
0.012±0.008
0.039±0.011
соединение 64+гексарелин
0.012±0.004
0.021±0.007
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.696±0.267
0.74±0.27
соединение 71
0.522±0.283
0.53±0.28
соединение 71+гексарелин
0.117±0.074
0.20±0.01
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.70±0.116
1.221±0.06
соединение 72
0.008±0.003
0.011±0
соединение 72+гексарелин
0.634±0.33
0.746±0.31
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
1.031±0.219
1.455±0.192
соединение 80
0.145±0.143
0.346±0.159
соединение 80+гексарелин
0.475±0.196
0.733±0.238
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.696±0.267
0.74±0.27
соединение 81
0.017±0.004
0.03±0
соединение 81+гексарелин
0.024±0.0101
0.116±0.077
растворитель
0.184±0.111
0.497±0.183
гексарелин
0.412±0.173
0.68±0.29
соединение 81
0.034±0.003
0.346±0.179
соединение 81+гексарелин
1.4±0.35
1.665±0.345
растворитель
0.184±0.111
0.497+0.183
гексарелин
0.323±0.131
0.45±0.17
соединение 90
0.014±0.001
0.035±0.003
соединение 90+гексарелин
0.054±0.041
0.069±0.041
VI) Анализ связывания с мотилиновыми рецепторами (с использованием рекомбинантных клеток НЕК-293)
Эксперименты по определению связывания/сродства с мотилиновыми рецепторами выполняли, как описано в работе Feighner SD et al. (Science 1999, 284: 2184-2188). Условия анализа были следующие:
Источник: человеческие рекомбинантные клетки НЕК-293 [Мотилиновый рецептор 1а (MTL-R1a)]
125
Лиганд: 0.1 нМ [I] Мотилин (человека, свиньи)
Носитель: 1% DMSO
Время/температура инкубации: 2.5 часа при 25°С.
2
Буфер инкубации: 50 мМ Трис, рН 7,4, 10 мМ MgCl, 0,5% BSA.
Неспецифический лиганд: 1 мкМ мотилина (человека, свиньи).
Соединения изобретения тестировали в концентрациях 0,01 мкМ, 0,1 мкМ, 1 мкМ и 10 мкМ.
50
Значения IC определяли с использованием нелинейного анализа по методу наименьших квадратов, при этом применялось программное обеспечение Data Analysis Toolbox (MDL Information Systems, USA). В следующей далее таблице 5 представлены результаты для отобранных соединений изобретения.
Таблица 5Результаты анализа связывания с мотилиновым рецептором (значения IС<sub>50</sub> для отобранных в качестве примера соединений)
No.
MTL-R 1а IС<sub>50</sub> [мкМ]
Название химического соединения
44
1.61
(R)-N-(1-(4-(4-метоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид
64
1.39
(R)-N-(1-(4-(2,4-диметоксибензил)-5-фенэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил)пиколинамид
VII) Исследование антикахетических эффектов на модели индуцированного адъювантом артрита
Эффективность соединений изобретения при лечении кахексии исследовано по методу Ibanez de Caceres I et al. (J Endocrinol. 2000, 165(3): 537- 544) с использованием модели кахексии (Roubenoff R et al., Arthritis Rheum. 1997, 40(3): 534-539).
В таблице 6 представлен антикахетический эффект соединения 44 (0,1 мкг/кг/день s.c.) на модели крыс с артритом, по сравнению с артритом, индуцированным адъювантом и без лечения.
Таблица 6Изменение веса тела в граммах (среднее значение для 6 животных в группе)
День 3
День 6
День 10
День 13
День 15
День 17
Крысы с артритом, вызванным введением адъюванта, + носитель
-3.02
2.95
11.97
9.32
-2.78
-8.27
Крысы с артритом + лечение соединением 44 (0,1 мкг/кг/день s.c.)
-5.32
2.98
14.92
19.08
7.05
1.47
VIII) Исследование анти-ингибиторных эффектов изопротеренол-индуцированного липолиза на модели адипоцитов
Эффективность соединений изобретения как ингибиторов индуцированного неацилированным грелином ингибирования изопротеренол-индуцированного липолиза была исследована на модели адипоцитов.
Выделение первичных мышиных адипоцитов
Мышей, начиная с возраста 4 недели, кормили в течение 12 и 18 недель обогащенной жирами диетой (60% липидов), индуцируя у них ожирение.
2
4
2
4
3
2
Белую адипозную ткань из эпидидимального жира мелко растерли и растворили в бикарбонатном основанном на Хепесе буфере Кребса-Рингера (Krebs-Ringer-Bicarbonate-Hepes (KRBH)) (20 мМ Hepes рН 7.4, 120 мМ NaCl, 4.7 мМ KCl, 1.2 мМ КНРO, 2.5 мМ CaCl, 1.2 мМ MgSO, 24 мМ NaHCO), насыщенном СO и содержащем глюкозу (1 мг/мл), 1% BSA и коллагеназу (2 мг/г ткани). Растворение осуществляли при непрерывном встряхивании на шейкере (250 об/мин) в течение 45 минут при 37°С.
Клеточную суспензию профильтровали через нейлоновое сито, выделив адипоциты из фрагментов ткани, и трижды промыли в 3 мл теплого KRBH 1% BSA.
Клетки ресуспендировали в KRBH 1% BSA и инкубировали на шейкере (75 об/мин) в течение 30 минут при 37°С.
Анализ липолиза
Липолиз в первичных адипоцитах был индуцирован 30 нМ изопротеренола в KRBH 4% BSA в течение 90 минут при непрерывном встряхивании на шейкере (125 об/мин) при 37°С.
Липолиз в дифференцированных клетках был индуцирован 30 нМ изопротеренола в DMEM без FBS в течение 90 минут при встряхивании каждые 15 минут.
-11
-6
-7
Ингибирующий эффект неацилированного грелина на изопротеренол-индуцированный липолиз был измерен при действии возрастающих концентраций неацилированного грелина от 10 до 10 М в присутствии или отсутствии отобранных соединений изобретения в концентрации 10 М.
Индекс липолиза определяли, измеряя высвобождение глицерина после гидролиза триглицеридов.
Антагонистический эффект определяли следующим образом:
где
На фиг.41-46 показаны эффекты отобранных соединений 9, 38, 50, 64, 74, 81 на кривые ингибирования изопротеренол-индуцированного липолиза неацилированного грелина в первичных адипоцитах, полученных из мышей с ожирением, индуцированных диетой.