Проблемы диагностики и лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией (лекция)

А.М. ПАНТЕЛЕЕВ, д.м.н., профессор, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Городская туберкулезная больница №2, Санкт-Петербург

ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МБТ

У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Туберкулез продолжает оставаться одним из наиболее значимых инфекционных заболеваний в Российской Федерации. По данным Роспотребнадзора, в 2014 г. заболеваемость туберкулезом составила 56,9 на 100 тыс. населения. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом среди общего населения, в отдельных популяциях отмечается противоположная динамика. Наиболее уязвимыми по туберкулезу являются лица, живущие с ВИЧ-инфекцией, число которых неуклонно нарастает. Показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 2014 г. в России составил 58,4 на 100 тыс. населения, превысив на 5,0% показатель 2013 г. С учетом широкой распространенности латентной туберкулезной инфекции большинство взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов находятся в группе риска по развитию активного туберкулеза. Как результат, туберкулез является наиболее часто регистрируемым вторичным инфекционным заболеванием у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Заболеваемость туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, неуклонно увеличивается, достигнув в 2014 г. уровня 7,4 на 100 тыс. населения, что превышает показатели 2013 г. (6,5 на 100 тыс. населения). Основной причиной смерти больных ВИЧ-инфекцией является туберкулез. В 2013 г. с ВИЧ-инфекцией были связаны 26,5% всех смертей больных туберкулезом с нарастанием доли умерших от сочетанной инфекции.

Ключевые слова:

туберкулез, ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость

Помимо нарастания абсолютного числа ВИЧ-инфицированных, в последние годы весьма значимо увеличилась доля пациентов на поздних стадиях заболевания с выраженным снижением показателей клеточного иммунитета. Развитие туберкулеза в этих условиях ведет к нескольким значимым последствиям. Во-первых, туберкулез в этих условиях имеет остропрогрессирующий характер, без адекватного лечения приводящий за несколько недель к летальному исходу. Во-вторых, туберкулез при снижении иммунного статуса менее 200 кл/мкл реализуется как генерализованный процесс, достигающий картины туберкулосепсиса у максимально иммуносупрессивных пациентов. В результате чрезвычайно важными проблемами является максимально быстрая постановка диагноза и максимально раннее начало адекватной противотуберкулезной терапии.

Второй важнейшей проблемой отечественной фтизиатрии является нарастание доли больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя. В 2014 г. распространенность лекарственной устойчивости МБТ в России составила 24,8 на 100 тыс. населения, увеличившись по сравнению с 2013 г. (24,2 на 100 тыс. населения).

Работами многих исследователей показано, что на фоне ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость МБТ

регистрируется с более высокой частотой, достигающей чрезвычайно высокого уровня (82,1% - Хазова Е.Ю., 2014, 76,1% - Пантелеев А.М., 2012, 38,5% - Зимина В.Н., 2010). Причины данного феномена до настоящего времени остаются недостаточно выясненными. В повышении частоты лекарственной устойчивости МБТ у больных ВИЧ-инфекцией могут играть роль традиционные социальные факторы, такие как пребывание в местах лишения свободы, тесный контакт в местах употребления наркотиков, где может реализовываться контакт с больными туберкулезом с ЛУ МБТ, высокий уровень неприверженности к противотуберкулезному лечению, приводящий к развитию вторичной лекарственной устойчивости возбудителя. Однако эти факторы не могут полностью объяснить феномен широкого распространения первичной лекарственной резистентности возбудителя у данной категории больных. Ответом на этот вопрос могут послужить некоторые работы, позволяющие предполагать наличие морфологического субстрата для формирования резистентности МБТ. Так, в работах Н.М. Корецкой (2014) показано, что у ВИЧ-позитивных больных туберкулезом удельный вес штаммов МБТ, обладающих высокой жизнеспособностью, в два раза выше, чем у ВИЧ-негативных. При этом у больных туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции доля штаммов с обильным ростом была в два раза выше, чем у ВИЧ-негативных больных. Данные результаты могут объяснить более высокую частоту лекарственной устойчивости МБТ, которая в условиях бурного размножения МБТ за счет накопления мутаций может формироваться

быстрее. Данные результаты поддерживают и находки В.Н. Зиминой (2012), которая показала, что у больных ВИЧ-инфекцией достоверно чаще МЛУ ТБ регистрировали при исходном количестве CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, чем у больных с более высоким иммунным статусом. Аналогичные результаты были получены и в нашем исследовании (Пантелеев А.М., 2011), в котором установлено, что у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл частота внелегочных форм туберкулеза была достоверно выше при наличии первичной устойчивости к трем препаратам первого ряда, чем при сохраненной чувствительности к ним, тогда как у пациентов с более высоким иммунным статусом такой закономерности отмечено не было.

Традиционно факт наличия лекарственной устойчивости МБТ рассматривается как фактор риска неблагоприятного исхода течения заболевания. У больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость МБТ является наиболее критическим параметром, влияющим не только и не столько на эффективность лечения туберкулеза, но в большей степени определяющим выживаемость больного с сочетанной инфекцией. Уровень летальности у больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ в среднем в 2,5-3 раза превышает летальность пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя. Помимо этого, лекарственная устойчивость МБТ влияет и на само течение заболевания. Так, у больных с сочетанной инфекцией, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, чаще регистрируется экссудативный тип воспаления, туберкулез чаще носит генерализованный характер. В связи с этим чрезвычайно важной проблемой является полное выявление спектра лекарственной устойчивости МБТ в максимально короткие сроки.

До настоящего времени золотым стандартом выявления лекарственной устойчивости МБТ являются бактериологические методики. Важным аспектом, повышающим их значимость у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, является тот факт, что их чувствительность не зависит от степени иммуносупрессии. Важнейшими проблемами работы с пациентами, больными туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции, являются быстрая диагностика первичный лекарственный устойчивости микобактерий. Серьезным ограничением культуральных методов диагностики туберкулеза у больных сочетанной инфекцией являются длительность их проведения, которая составляет для жидких сред от двух до четырех недель, а для твердых питательных сред - до пяти недель. В условиях остропрогрессирующего туберкулеза на фоне поздних стадий ВИЧ-инфекции отсутствие данных о первичной лекарственной устойчивости МБТ повышает риск летального исхода в течение первых трех месяцев от начала заболевания в 4,5 раза (Пантелеев А.М., 2012).

С 2012 г. для быстрой молекулярно-биологической диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов ВОЗ рекомендует применение ПЦР-методик. Важным преимуществом данного метода является его быстрота, когда результат может быть получен через несколько часов.

Дополнительным позитивным моментом является выявление генетических мутаций резистентности как минимум к рифампицину, позволяющей своевременно начать адекватную схему химиотерапии. Важным аспектом ПЦР-методик выявления ДНК МБТ является их независимость от степени иммуносупрессии, а также возможность исследовать любой материал, полученный от больных, что чрезвычайно важно в условиях генерализованного туберкулеза, развивающегося на фоне ВИЧ-инфекции. Чувствительность метода составляет 98% при анализе положительного по микроскопии материала. Однако необходимо заметить, что чувствительность при отрицательных пробах по микроскопии составляет только 50%, что требует критического отношения к отрицательному результату, который необходимо интерпретировать с осторожностью.

Общие принципы терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией аналогичны таковым у неинфицированных ВИЧ больных. Как и у неинфи-цированных ВИЧ больных туберкулезом наиболее актуальным вопросом является подбор комбинации эффективных препаратов второго ряда. Поэтому чрезвычайно важным является максимальное ускорение введения в клиническую практику новых противотуберкулезных препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

В последние годы в клиническую практику врачей-фтизиатров входят новые противотуберкулезные препараты. Так, высокую эффективность продемонстрировали исследования бедаквилина (ТМС207). При применении его по сравнению с плацебо уменьшается среднее время конверсии культуры и увеличивается скорость негатива-ции мокроты по посеву (79 против 58%) к 24-й неделе лечения) и к 120-й неделе (62 против 44%).

Выраженным положительным действием на лекарственно-устойчивые штаммы МБТ обладает новый противотуберкулезный препарат линезолид. В работе Т.Н. Ива-нушкиной с соавт. (2011) прекращение бактериовыделе-ния по микроскопии мокроты отмечено у 80,6% (при МЛУ МБТ - 94,4%, при ШЛУ - 61,5%). Закрытие полостей распада в легких достигнуто к концу 16-й нед. лечения у 12,9% больных. Метаанализ, проведенный G. (2012) с использованием индивидуальных данных 121 пациента, продемонстрировал конверсию мокроты на фоне применения линезолида у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом в 93,5% случаев.

Таким образом, в арсенале врачей-фтизиатров начали появляться новые противотуберкулезные препараты для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, что внушает определенные надежды в перспективы терапии. Однако данные о применении новых противотуберкулезных препаратов в популяции больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией носят чрезвычайно ограниченный характер. Особенно актуальной эта проблема становится в аспекте лекарственных взаимодействий с анти-ретровирусными препаратами. В большинстве исследований наличие ВИЧ-инфекции является критерием исключения из исследования или критерием ограничения, когда в разработку брались только ВИЧ-инфицированные пациенты с высоким иммунным статусом. В результате большин-

ство рекомендаций по применению новых препаратов у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом носят осторожный характер.

Важным вопросом является тактика ведения впервые выявленных больных туберкулезом с отрицательными результатами быстрых тестов на лекарственную устойчивость МБТ. Особенно острым этот вопрос становится в случае развития туберкулеза у пациента на поздней стадии ВИЧ-инфекции. В этом случае консервативная тактика с применением препаратов первого ряда до получения результатов посева на твердые питательные среды опасна, поскольку при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ применение неэффективных препаратов первого ряда ведет к развитию гематогенной генерализации и летальному исходу в короткое время. В 2012 г. мы провели анализ количества эффективных противотуберкулезных препаратов в начальной схеме лечения (до получения результатов теста лекарственной устойчивости МБТ на твердых питательных средах) у 169 больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом. В исследовании было установлено, что только 38,0% пациентов в дебюте противотуберкулезной терапии получали полностью эффективную схему лечения, тогда как у 33,1% больных на начальном этапе лечения в схеме химиотерапии не было ни одного эффективно действовавшего противотуберкулезного препарата первого ряда. При этом у больных с полностью сохраненной первичной чувствительностью МБТ частота генерализованных форм туберкулеза составила 62,5%. При наличии резистентности к двум противотуберкулезным препаратам - 72,4%, а у пациентов с первичной устойчивостью ко всем препаратам первого ряда частота первично-генерализованных форм была максимальной и составила 85,7%. При сохраненной чувствительности ко всем препаратам первого ряда летальность составила 25%, у пациентов же, не имевших в схеме лечения ни одного эффективного препарата, летальность была максимальной и составила 62,5%.

В связи с этим выжидательный подход к ведению пациентов с отсутствующими данными о тесте лекарственной устойчивости является неподходящей тактикой. Старт противотуберкулезной терапии у каждого впервые выявленного больного до получения результатов теста лекарственной чувствительности должен начинаться с применения первого режима химиотерапии. Поскольку воспаление при туберкулезе на поздних стадиях ВИЧ-инфекции носит экссудативно-альтернативный характер при отсутствии продуктивного компонента, в ответ на проводимую противотуберкулезную терапию по первому режиму у лиц с ЛЧ МБТ развивается чрезвычайно быстрый клинический ответ, в первую очередь реализующийся в виде быстрого уменьшения симптомов интоксикации. У пациентов же с первичной лекарственной устойчивостью применение препаратов первого ряда неэффективно, при этом сохраняются выраженные симптомы интоксикации. Ориентируясь на динамику клинической симптоматики на фоне применения препаратов первого ряда у больных с неизвестными результатами теста лекарственной чувствительности МБТ при отсутствии клинического улучшения состояния на фоне лечения по первому режиму химиотерапии в течение 21 дня, необходимо проведение коррекции химиотерапии на четвертый эмпирический режим лечения.

Таким образом, проблема туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией является одной из острейших в современной отечественной фтизиатрии. Неблагоприятное прогрессирующее течение туберкулеза на фоне лекарственной устойчивости МБТ требует чрезвычайно тщательного анализа клинической ситуации, оперативных действий со стороны лечащего врача, поскольку ошибка в назначении неэффективных препаратов может оказаться фатальной для пациента с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции. В связи с этим необходимо скорейшее расширение исследования по внедрению новых противотуберкулезных препаратов в режимы химиотерапии туберкулеза для иммуносупрессивных пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Who, Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. 2014, World Health Organization: Geneva, Switzerland.

2. FDA. FDA News Release: Approval of bedaqui-line as part of a combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. 31 December 2012.

3. Хазова Е.Ю., Иванова Н.А. Сложности диагностики и лечения больных ВИЧ-ассоцииро-ванным туберкулезом. Бюллетень медицинских интернет-конференций, 2014. 4. 5: 813.

4. Корецкая Н.М., Левина Е.Б., Пыринова Н.В. Биологические свойства микобактерий туберкулеза у больных в пенитенциарных учреждениях. Сибирское медицинское обозрение. 2009. 2: 65-68.

5. Theron G, Peter J, van Zyl-Smit R et al. Evaluation of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in a high HIV prevalence setting. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011. 132 -140.

6. Steingart KR, Sohn H, Schiller I, et al. Xpert(R) MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 1: CD009593.

7. Пантелеев А.М. Патогенез, клиника, диагностика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2012. 45 с.

8. Совершенствование диагностики и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией при различной степени иммуно-супрессии: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.16. Зимина Вера Николаевна. М., 2012. 44 с.

9. Erturan Z, Uzun M. In vitro activity of linezolid against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Int. J. Antimicrob. Agents., 2005. 26: 78-80.

10. WHO. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim. policy guidance. 2013.

11. Васильева ИА., Самойлова А.Г., Зимина В.Н. и др. Опыт применения линезолида в комплексном лечении больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулез и болезни легких, 2011. 3: 17-20.

12. Можокина ГН., Елистратова Н.А., Соловьева И.П., Гущин А.С., Елохина В.Н. Перспективы использования новых соединений класса тиосеми-карбазонов с целью создания лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулез-

ной активностью.Российский медицинский журнал, 2014. 3: 49-52.

13. Diacon AH, Donald PR, Pym A et aL Randomized Pilot Trial of Eight weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome, Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 2012. 56(6): 3271-3276.

14. Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Борисов С.Е.

с соавт. Линезолид в комплексной химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких, 2011. 88. 4: 164-165.

15. Sotgiu G, Centis R, D'Ambrosio L et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J., 2012, 40(6): 1430-1442.

16. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. с соавт. Новые перспективы лечения туберкулеза органов дыхания. Медицинский альянс, 2013.2:69-73.

17. Пантелеев А.М. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных людей в Санкт-Петербурге. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2011. 3, 2: 57-61.