СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРИОДА СИНДРОМА ГИЙЕНА-БАРРЕ
METHOD OF PREDICTING UNFAVOURABLE COURSE OF ACUTE PERIOD OF GUILLAINE-BARRE SYNDROME

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и может быть использовано для прогноза неблагоприятного течения острого периода синдрома Гийена-Барре (СГБ).
СГБ, как правило, характеризуется благоприятным течением: у большинства пациентов. В момент максимального развития симптоматики регистрируется 2-3 стадии по Североамериканской шкале тяжести двигательного дефицита (САШ) (Hughes R., Hadden R. et al. The prognosis and main prognostic indicators of Guilliain-Barré syndrome. A multicentre prospective study of 297 patients. Brain, 1996, vol. 119, N6, 2053-2061).
СГБ является курабельным заболеванием: подавляющее большинство пациентов, вне зависимости от тяжести состояния в остром периоде, восстанавливаются полностью или практически полностью. Одной из причин смерти при СГБ является асфиксия, развивающаяся, в том числе, вследствие несвоевременного проведения реанимационных мероприятий. Учитывая тот факт, что СГБ поражает лиц активного трудоспособного возраста, вопрос раннего выявления факторов неблагоприятного прогноза течения острого периода данного заболевания является социально и экономически значимым. Решение данной проблемы позволит уже на ранних этапах выявлять пациентов из группы риска неблагоприятного прогноза течения острого периода, вовремя осуществлять перевод в специализированное учреждение, оказывать им реанимационные мероприятия, а также своевременно выбрать оптимальный вид и объем патогенетической терапии.
На сегодняшний день изучается значимость следующих критериев прогноза при СГБ: клинических, иммунологических и нейрофизиологических.
Большинство общепринятых клинических факторов прогноза, исключая форму заболевания, по данным различных авторов и собственного опыта, не всегда достоверны:
- несмотря на то, что многие авторы сходятся во мнении о более тяжелом течении и недостаточной степени восстановления при СГБ у лиц старшего возраста, значение этого возрастного критерия варьирует в достаточно широких пределах - от 40 до 60 лет и более (Van Koningsveld R., Steyerberg E.W., Hughes R.A. et al. A clinical prognostic scoring system for Guillain-Barré syndrome. Lancet neurology 2007; 6: 589-594);
- не вызывает сомнения ассоциация предшествующей диареи, вызванной Campylobacter jejuni с развитием аксональных форм СГБ и неполным восстановлением двигательных функций (Hughes R.A., Hadden R.D. et al. The prognosis and main prognostic indicators of Guillain-Barre syndrome. A multicentre prospective study of 297 patients. The Italian Guillain-Barre Study Group. Brain, 1996, Vol.119, N6, 2053-2061). Однако диарея в преморбидном периоде СГБ может быть обусловлена и другими причинами (ротавирус, E.coli, Salmonella, Shigella, прием лекарственных препаратов, лактазная недостаточность и т.д.), в связи с чем без лабораторного подтверждения острого кампилобактериоза (наличие антител IgA к C.jejuni) снижается ее прогностическая достоверность.
Иммунологические и биохимические прогностические критерии при СГБ, такие как определение уровней антител к ганглиозидам периферических нервов, глиофибриллярного кислого белка в сыворотке крови, тау-протеина и нейрофиламента в цереброспинальной жидкости и др. в настоящее время доказывают свою ценность пока лишь в рамках исследовательских работ (Супонева Н.А., Комелькова Л.В. и др. Иммунологическое исследование острых и хронических приобретенных полиневропатий. Аллергология и иммунология, 2009, том 10, №2, с.265-266; Никитин С.С., Супонева Н.А., Грачева Л.А., Быкова Л.П. Антитела к ганглиозидам при острых и хронических аутоиммунных полиневропатиях. Вестник Уральской медицинской академической науки, 2009, №2/1, с.126-128). Кроме того, некоторые из этих методик являются достаточно дорогостоящими.
В настоящее время единственно признанным нейрофизиологическим ЭМГ-критерием неблагоприятного прогноза при СГБ является значение амплитуды дистального моторного ответа (дМ-ответа) ≤1 мВ, полученное при исследовании n.medianus. (Rong-Kuo L., Lok-Ming T. et al. Guillain-Barré syndrome in Taiwan: a clinical study of 167 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63: 494-500). Данный критерий позволяет прогнозировать степень выраженности остаточных двигательных нарушений в отдаленном периоде заболевания. При этом ЭМГ-критерии прогноза неблагоприятного течения острого периода СГБ в доступной литературе не выявлены.
Технический результат предложенного способа прогнозирования неблагоприятного течения острого периода СГБ заключается в повышении точности прогноза течения данного заболевания за счет того, что используемое значение амплитуды дМ-ответа, полученного при исследовании локтевого нерва, наиболее объективно отражают степень выраженности и распространенность патологического процесса, развивающегося при СГБ. Кроме того, данный метод прогнозирования является доступным, технически легко выполнимым, относительно недорогостоящим и неинвазивным.
Технический результат достигается тем, что для прогнозирования неблагоприятного течения острого периода синдрома Гийена-Барре (СГБ) проводят электронейромиографическое исследование проведения возбуждения в локтевом нерве больного в первые две недели от начала заболевания, измеряют величину значения амплитуды дМ-ответа двигательных порций локтевого нерва с одной верхней конечности и при значении ее величины от 3,2 до 0,8 мВ прогнозируют развитие четвертой стадии СГБ по северо-американской шкале (САШ), а при снижении показателя до 0,7 мВ и менее прогнозируют развитие пятой стадии болезни по САШ с необходимостью проведения больному искусственной вентиляции легких.
Способ осуществляется следующим образом.
Больному с СГБ в остром периоде (первые 2 недели от начала заболевания) проводят стимуляционную ЭНМГ по стандартной методике с помощью накожных электродов: активный электрод накладывают на моторную точку мышцы, референтный - на область сухожилия этой мышцы или костный выступ дистальнее активного электрода, заземляющий - между отводящим и стимулирующим электродами; стимулирующий биполярный электрод накладывают в проекции локтевого нерва, иннервирующего данную мышцу, в месте наиболее поверхностного его расположения. Стимуляцию проводят прямоугольными импульсами длительностью 0,2 мс, частотой 1 Гц, постепенно увеличивая силу тока, пока амплитуда получаемого М-ответа не перестанет нарастать (Николаев С.Г. Практикум по клинической электромиографии. - Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2003, - 264 с.). Обследование проводилось с использованием миографов Keypoint Clinical System (Medtronic, США) и Nikolet Viking Selekt (США). Исследовалась проводящая функция n.ulnaris, а именно оценка значения амплитуды негативной фазы дМ-ответа, полученного при его исследовании. За нормативные значения принимались критерии, разработанные Б.М.Гехтом, согласно которым в норме амплитуда дМ-ответа n.ulnaris ≥6,0 мВ (Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. - Ленинград: Наука, 1990. - 230 с.).
При значении амплитуды дМ-ответа, полученного при исследовании локтевого нерва 3,2-0,8 мВ с высокой вероятностью прогнозировали развитие 4 стадии СГБ по САШ, харктеризующийся невозможностью проходить 10 м с поддержкой или опорой, прикованностью к кровати или инвалидной коляске, при которой требуются: более тщательное наблюдение за больным, профессиональные мероприятия по уходу и организация проведения патогенетической терапии (ПФ/ВИГ), а при снижении показателя до 0,7 мВ и менее прогнозировали высокую вероятность развития 5 стадии СГБ, характеризующейся нарушением дыхательной функции и необходимостью проведения ИВЛ. Как правило, в данном случае имело место также и резистентность к патогенетической терапии. Причем в случае риска развития у пациента с СГБ 5 стадии по САШ срочно требуется перевод его в реанимационное отделение, оснащенное всем оборудованием, необходимым для проведения длительной ИВЛ. Следовательно, все пациенты с зарегистрированной в ходе первичного ЭМГ-обследования амплитудой дМ-ответа n.ulnaris 3,2 мВ и менее должны быть переведены в специализированные учреждения, оснащенные всем необходимым оборудованием и имеющие высококвалифицированных специалистов (врачей, мед. сестер) с опытом работы с данной категорией больных.
Оценка степени выраженности дыхательной и двигательной функций с помощью североамериканской шкалы проводится следующим образом: 0 стадия - норма; 1 стадия - минимальные двигательные нарушения; II стадия - способность проходить 10 м без поддержки или опоры; III стадия - способность проходить 10 м с поддержкой или опорой; IV стадия - не способность проходить 10 м с поддержкой или опорой (прикованность к кровати или инвалидной коляске); V стадия - нарушение дыхательной функции и необходимость проведения искусственной вентиляции легких.
Таким образом, опираясь на полученные данные, развитие двигательных и дыхательных нарушений можно спрогнозировать уже на этапе постановки диагноза, в процессе ЭНМГ-обследования в первые две недели от начала заболевания. На этом же этапе, на основании значений ЭМГ-параметров появляется возможность предположить и риск развития у данного больного резистентности к патогенетической терапии. Эти знания позволят лечащему врачу с ранних сроков заболевания определять оптимальную тактику ведения пациента, при необходимости перевести его в специализированное медицинское учреждение, имеющее реанимационное отделение, принять максимум усилий для организации и проведения патогенетической терапии в полном объеме. Это позволит улучшить качество оказываемой помощи пациентам с СГБ и уменьшить вероятность негативных последствий.
Лишь у трети больных развивается тяжелая форма СГБ - 4 стадия по САШ, в 20-25% случаев требуется проведение ИВЛ (5 стадия по САШ). Кроме того, у каждого седьмого пациента отмечается тяжелое затяжное течение заболевания с резистентностью к патогенетической терапии - неэффективность курсов программного плазмафереза (ПФ) и/или внутривенного иммуноглобулина (ВИГ). И эти больные требуют к себе особого внимания и возможности определения тактики их ведения на более раннем этапе заболевания, что и обеспечивает предлагаемый  способ.
Примеры реализации способа.
В качестве демонстрации прогностических возможностей предлагаемого критерия - амплитуды дМ-ответа n.ulnaris, представляем следующие клинические случаи (таблица 1).
Пример 1.
Пациент Д., 17 лет, перенес острую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (ОВДП) 1 год и 2 месяца назад в возрасте 16 лет. При поступлении на третий день от начала заболевания была проведена стимуляционная ЭНМГ с использованием миографа Keypoint Clinical System (Medtronic, США), в ходе которой при исследовании локтевого нерва верхней конечности был получен дМ-ответ с амплитудой негативной фазы 3,1 мВ, что указывало на высокую вероятность развития 4 стадии заболевания по САШ. В период максимального развития СГБ передвижение больного осуществлялось в инвалидной коляске. То есть тяжесть состояния больного соответствовала 4 стадии по САШ. Пациенту своевременно был начат курс патогенетической терапии (ВИГ 150 г на курс лечения), на фоне чего отмечалась положительная динамика: постепенный регресс неврологического дефицита с восстановлением в течение 3 недель до 3 стадии САШ (имелось наличие у него способности проходить 10 м более с поддержкой или опорой). Данный клинический пример показывает, что при значении амплитуды дМ-ответа менее 3,2 мВ, полученного в результате исследования локтевого нерва в остром периоде, развивается тяжелая степень заболевания (4 стадии по САШ).
Пример 2.
Пациент С., 30 лет, перенес аксональную форму СГБ 8 лет назад в возрасте 23 лет. При поступлении на пятый день от начала заболевания была проведена стимуляционная ЭНМГ с использованием миографа Nikolet Viking Selekt (США), в ходе которой дМ-ответ при исследовании локтевого нерва получен не был. Это являлось прогностическим признаком развития в ближайшее время у больного дыхательных нарушений и недостаточной эффективности курса патогенетической терапии. В остром периоде СГБ на 8 день у больного, помимо выраженных двигательных и чувствительных нарушений, развилась слабость дыхательной мускулатуры, со снижением жизненной емкости легких (ЖЕЛ) до 16% от должных величин, потребовалось проведение ИВЛ (длительность ИВЛ составила в итоге 96 дней). Пациенту своевременно был начат курс программного плазмафереза (общий объем удаленной плазмы 10,3 л, что составило 150 мл/кг/курс). Однако, несмотря на проводимую патогенетическую терапию, отмечалось дальнейшее нарастание неврологической симптоматики. Данный клинический пример демонстрирует связь значения амплитуды дМ-ответа локтевого нерва менее 0,7 мВ с развитием таких неблагоприятных факторов прогноза течения как развитие 5 стадии по САШ и резистентности к патогенетической терапии.
Таким образом, в представленных клинических примерах продемонстрирована высокая значимость ЭМГ-критерия прогноза - значения амплитуды дМ-ответа n.ulnaris, и развитие неблагоприятного течения острого периода заболевания у данных пациентов можно было предположить заранее, на этапе постановки диагноза.
Таблица 1
Сравнительная характеристика пациентов, перенесших СГБ, с разными значениями амплитуды дМ-ответа, полученного при исследовании локтевого нерва в первые 2 недели заболевания
Пациент Д.
Пациент С.
Возраст на момент заболевания, лет
16
22
Форма СГБ
ОВДП
аксональная
Срок проведения ЭНМГ в остром периоде, сутки от начала заболевания
3
5
Амплитуда дМ-ответа n.ulnaris в первые 2 недели заболевания (мВ)
3,1
0
Тяжесть заболевания в остром периоде, стадия по САШ
4
5
ИВЛ
-
+
Патогенетическая терапия
ПФ (мл/кг/курс)
-
140
ВИГ (г/кг/курс)
ВИГ (г/кг/курс)
2
-
Неэффективность патогенетической терапии
+
Продолжительность периода восстановления до 3 ст. по САШ более 1 месяца
+
Результаты исследования.
Результаты исследования были получены на основании анализа выписок из историй болезни и протоколов ЭНМГ-обследования острого периода заболевания у 50 больных, перенесших СГБ, диагностированного в соответствии с критериями ВОЗ (1993), от 3 месяцев до 15 лет назад (таблица 2). Проводилась оценка значений амплитуд негативной фазы дМ-ответов n.n.medianus, ulnaris, peroneus и tibialis с одной конечности. Этот параметр с помощью ROC-анализа, который проводился с использованием пакета программ MedCalc 12.2.1 (MedCalc Software, Бельгия), был сопоставлен с факторами неблагоприятного течения острого периода СГБ - развитием 4 и 5 стадии тяжести состояния больного по САШ, резистентности к патогенетической терапии. В ходе ROC-анализа оценивались площади под ROC-кривыми (AUROC), величины чувствительности и специфичности. Учитывались модели с хорошей (при AUROC 0,7-0,8) и очень хорошей (при AUROC>0,8) предсказательной способностью при оптимальных уровнях чувствительности и специфичности. Результаты ROC-анализа представлены в таблицах 3-6.
Таблица 2
Клинико-демографическая характеристика 50 пациентов, перенесших СГБ и включенных в исследование
Характеристика
чел. (%)
Количество человек
50 (67)
Количество женщин
25 (50)
Количество мужчин
25 (50)
Возраст на момент осмотра (М±s)
44±15 лет (от 16 до 75 лет)
Срок давности заболевания (Me [LQ; UQ])
2,5 лет [3 мес.; 3 года]
Перенесенная форма СГБ
ОВДП
37 (74)
Аксональная
12 (24)
синдром Миллера Фишера
1 (2)
Таблица 3
ROC-анализ прогностической способности значений амплитуд дМ-ответов, полученных в остром периоде СГБ, в отношении развития IV стадии заболевания по САШ
Двигательный нерв
Площадь под кривой (AUROC)
р
Значимый порог амплитуды дМ-ответа (мВ)
Чувствительность, %
Специфичность, %
n.medianus
0,781
<0,0001
≤2,S
77,8
71,4
<b>n.ulnaris</b>
<b>0,830</b>
<b><0,0001</b>
<b>≤3,2</b>
<b>77,3</b>
<b>71,4</b>
n.peroneus
0,744
0,0009
≤1,7
78,6
72,7
n.<b>tibialis</b>
0,<b>891</b>
<0,<b>0001</b>
<b>≤1,4</b>
<b>82,6</b>
<b>94,7</b>
*жирным шрифтом выделены модели с наибольшей предсказательной способностью.
Таблица 4
ROC-анализ прогностической способности значений амплитуд дМ-ответов, полученных в остром периоде СГБ, в отношении развития V стадии заболевания по САШ, требующей проведения ИВЛ
Двигатель-ный нерв
Площадь под кривой (AUROC)
p
Значимый порог амплитуды дМ-ответа (мВ)
Чувствительность, %
Специфичность, %
n.medianus
0,711
0,04
0,3
42,9
92,7
n.<b>ulnaris</b>
0,<b>734</b>
<b>0,07</b>
<b>0,7</b>
<b>60</b>
<b>81,6</b>
n.peroneus
0,671
0.1
0,3
57,1
81,4
n.tibialis
0,705
0,08
0
40
91,9
* жирным шрифтом выделена модель с наибольшей предсказательной способностью.
Таблица 5
Результаты ROC-анализа предсказательной способности значений амплитуд дМ-ответов в отношении развития недостаточного ответа на патогенетическую терапию
Двигатель-ный нерв
Площадь под кривой (AUROC)
p
Значимый порог амплитуды дМ-ответа (мВ)
Чувствительность, %
Специфичность, %
<b>n.medianus</b>
<b>0,731</b>
<b>0,1</b>
<b><1,1</b>
<b>75</b>
<b>75,9</b>
<b>n.ulnaris</b>
<b>0,714</b>
<b>0,1</b>
<b>≤0,7</b>
<b>75</b>
<b>88,5</b>
n.peroneus
0,673
0,2
≤0,3
50
86,7
n.tibialis
0,679
0,2
≤1,3
83,3
65,4
* жирным шрифтом выделены модели с наибольшей предсказательной способностью.
Таблица 6
Значения амплитуд дМ-ответов, обладающие прогностической значимостью в отношении неблагоприятного течения острого периода СГБ (мВ)
n.medianus
n.ulnaris
n.peroneus
n.tibialis
4 стадия по САШ
≤2,8
<b>≤3,2</b>
≤1,7
<b>≤1,4</b>
5 стадия по САШ (ИВЛ)
-
<b>≤0,7</b>
-
-
Неэффективность патогенетической терапии
<b>≤1,1</b>
<b>≤0,7</b>
-
-
жирным шрифтом выделены модели с наибольшей предсказательной способностью (AUROC≥0,8);
остальные указанные значения являются хорошими прогностическими моделями (AUROC 0,7-0,8);
«-» отсутствие предсказательной способности.
Таким образом, проведенный анализ показал, что оптимальным критерием, оказавшимся в той или иной степени связанным со всеми факторами неблагоприятного течения СГБ, и показавшим наибольший уровень предсказательной способности, является значение амплитуды дМ-ответа, полученное при исследовании локтевого нерва. Именно этот показатель, по нашему мнению, является наиболее универсальным и удобным для использования в качестве прогностического критерия.
В связи с этим, предлагается подробный анализ прогностического влияния ЭМГ-параметров (амплитуд дМ-ответов) исследования локтевого нерва на развитие неблагоприятного течения острого периода СГБ: развитие тяжелой и крайне тяжелой степени заболевания (4-5 стадии по САШ) Также следует отметить, что ЭНМГ-обследование становится все более доступным, а использование ЭМГ-критериев прогноза - простым и менее затратным методом.