КОМПОЗИЦИИ ЦЕНИКРИВИРОКА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Композиция, содержащая ценикривирок или его соль и фумаровую кислоту.
2. Композиция по п. 1, где ценикривирок или его соль представляет ценикривирока мезилат.
3. Композиция по п. 1, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте составляет примерно от 7:10 до примерно 10:7 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
4. Композиция по п. 1, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте составляет примерно от 8:10 до примерно 10:8 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
5. Композиция по п. 1, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте составляет примерно от 9:10 до примерно 10:9 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
6. Композиция по п. 1, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте составляет примерно от 95:100 до примерно 100:95 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
7. Композиция по п. 1, где фумаровая кислота находится в количестве примерно от 15% до примерно 40% к массе всей композиции.
8. Композиция по п. 1, где фумаровая кислота находится в количестве примерно от 20% до примерно 30% к массе всей композиции.
9. Композиция по п. 1, где фумаровая кислота находится в количестве примерно 25% к массе всей композиции.
10. Композиция по п. 1, где ценикривирок или его соль находится в количестве примерно от 15% до примерно 40% к массе всей композиции, в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
11. Композиция по п. 1, где ценикривирок или его соль находится в количестве примерно от 20% до примерно 30% к массе всей композиции, в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
12. Композиция по п. 1, где ценикривирок или его соль находится в количестве примерно 25% к массе всей композиции, в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
13. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более наполнителей.
14. Композиция по п. 13, где один или более наполнителей выбраны из микрокристаллической целлюлозы, двуосновного фосфата кальция, целлюлозы, лактозы, сахарозы, маннита, сорбита, крахмала и карбоната кальция.
15. Композиция по одному из пп. 13 или 14, где один или более наполнителей представляет микрокристаллическую целлюлозу.
16. Композиция по п. 13, где весовое соотношение одного или более наполнителей к ценикривироку или его соли составляет примерно от 25:10 до примерно 10:8 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
17. Композиция по п. 13, где весовое соотношение одного или более наполнителей к ценикривироку или его соли составляет примерно от 20:10 до примерно 10:10 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
18. Композиция по п. 13, где весовое соотношение одного или более наполнителей к ценикривироку или его соли составляет примерно 15:10 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
19. Композиция по п. 13, где один или более наполнителей находится в количестве примерно от 25% до примерно 55% к массе всей композиции.
20. Композиция по п. 13, где один или более наполнителей находится в количестве примерно от 30% до примерно 50% к массе всей композиции.
21. Композиция по п. 13, где один или более наполнителей находится в количестве примерно 40% к массе всей композиции.
22. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более разрыхлителей.
23. Композиция по п. 22, где один или более разрыхлителей выбраны из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, натриевой соли поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и натрия крахмала гликолята.
24. Композиция по п. 22, где один или более разрыхлителей представляет натриевую соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.
25. Композиция по п. 22, где весовое соотношение одного или более разрыхлителей к ценикривироку или его соли находится в пределах примерно от 10:100 до примерно 30:100 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
26. Композиция по п. 22, где весовое соотношение одного или более разрыхлителей к ценикривироку или его соли составляет примерно 25:100 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
27. Композиция по п. 22, где один или более разрыхлителей находится в количестве примерно от 2% до примерно 10% к массе всей композиции.
28. Композиция по п. 22, где один или более разрыхлителей находится в количестве примерно от 4% до примерно 8% к массе всей композиции.
29. Композиция по п. 22, где один или более разрыхлителей находится в количестве примерно 6% к массе всей композиции.
30. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более смазывающих агентов.
31. Композиция по п. 30, где один или более смазывающих агентов выбраны из стеарина, стеарата магния и стеариновой кислоты.
32. Композиция по п. 30, где один или более смазывающих агентов представляет стеарат магния.
33. Композиция по п. 30, где один или более смазывающих агентов находится в количестве примерно от 0,25% до примерно 5% к массе всей композиции.
34. Композиция по п. 30, где один или более смазывающих агентов находится в количестве примерно от 0,75% до примерно 3% к массе всей композиции.
35. Композиция по п. 30, где один или более смазывающих агентов находится в количестве примерно 1,25% к массе всей композиции.
36. Композиция по п. 1, где композиция по существу аналогична композициям, представленным в таблице 3а.
37. Композиция по п. 1, где композиция по существу аналогична композициям, представленным в таблице 3b.
38. Композиция по п. 1, где композицию получают способом, включающим сухое гранулирование.
39. Композиция по п. 1, где композиция имеет содержание воды не более чем 4 масс. % через 6 недель воздействия условий с температурой примерно при 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
40. Композиция по п. 1, где композиция имеет содержание воды не более чем 2 масс.% через 6 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
41. Композиция по п. 1, где композиция имеет общее содержание примесей и уровень продуктов деградации не более чем примерно 2,5% через 12 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
42. Композиция по п. 1, где композиция имеет общее содержание примесей и уровень продуктов деградации не более чем примерно 1,5% через 12 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
43. Композиция по п. 1, где ценикривирок или его соль имеет среднюю абсолютную биодоступность после перорального введения, которая по существу аналогична средней абсолютной биодоступности ценикривирока или его соли в растворе после перорального введения.
44. Композиция по п. 1, которая имеет AUC ценикривирока, составляющее примерно 200% или выше от AUC ценикривирока, которое показывает стандартная твердая композиция после перорального введения.
mах
mах
45. Композиция по п. 1, которая имеет значение С ценикривирока, по меньшей мере, на 50% выше, чем С ценикривирока, которое показывает стандартную твердую композицию после перорального введения.
46. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более дополнительных фармацевтически активных агентов.
47. Композиция по п. 46, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов представляет один или более антиретровирусных препаратов, выбранных из антагонистов CCR5, ингибиторов вхождения вирусов в клетки, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы и ингибиторов созревания.
48. Композиция по одному из п.п. 46-47, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов выбран из маравирока, ламивудина, эфавиренза, ралтегравира, вивекона, бевиримата, альфа-интерферона, зидовудина, абакавира, лопинавира, ритонавира, тенофовира, тенофовира дизопроксила, пролекарств тенофовира, эмтрицитабина, элвитегравира, кобицистата, дарунавира, атазанавира, рилпивирина и долутегравира.
49. Композиция по п. 48, содержащая ценикривирок или его соль, фумаровую кислоту и ламивудин.
50. Композиция по п. 49, где ценикривирок или его соль представляет ценикривилока мезилат.
51. Композиция по п.п. 49 или 50, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к ламивудину находится в пределах примерно от 1:15 до примерно 1:1 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
52. Композиция по п. 49, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к ламивудину находится в пределах примерно от 1:12 до примерно 2:3 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
53. Композиция по п. 49, где весовое соотношение ценикривирока или его соли к ламивудину составляет примерно 1:12; примерно 1:4 или примерно 1:2 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
54. Композиция по п. 49, где ламивудин находится в количестве примерно от 25% до примерно 65% к массе всей композиции.
55. Композиция по п. 49, где ламивудин находится в количестве примерно от 30% до примерно 60% к массе всей композиции.
56. Композиция по п. 49, где ламивудин находится в количестве примерно 31,6%; примерно 33,3%; примерно 37,5%; примерно 40,0%; примерно 46,2% или примерно 60% к массе всей композиции.
57. Композиция по п. 49, содержащая:
примерно 15,8% ценикривирока или его соли и примерно 31,6% ламивудина;
примерно 16,7% ценикривирока или его соли и примерно 33,3% ламивудина;
примерно 18,8% ценикривирока или его соли и примерно 37,5% ламивудина;
примерно 20% ценикривирока или его соли и примерно 40% ламивудина;
примерно 11,5% ценикривирока или его соли и примерно 46,2% ламивудина; или
примерно 5% ценикривирока или его соли и примерно 60% ламивудина к массе всей композиции и в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
58. Композиция по п. 49, дополнительно содержащая один или более наполнителей.
59. Композиция по п. 58, где один или более наполнителей выбраны из микрокристаллической целлюлозы, двуосновного фосфата кальция, целлюлозы, лактозы, сахарозы, маннита, сорбита, крахмала и карбоната кальция.
60. Композиция по одному из п.п. 58 или 59, где один или более наполнителей представляет микрокристаллическую целлюлозу.
61. Композиция по п. 58, где весовое соотношение одного или более наполнителей к ценикривироку или его соли составляет примерно от 5:1 до примерно 1:5 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
62. Композиция по п. 58, где весовое соотношение одного или более наполнителей к ценикривироку или его соли составляет примерно от 1:4 до примерно 1:5, или примерно от 2:3 до примерно 1:2, или примерно от 2:1 до примерно 4:3, или примерно от 5:1 до примерно 5:2 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
63. Композиция по п. 58, где один или более наполнителей находится в количестве примерно от 5% до примерно 30% к массе всей композиции.
64. Композиция по п. 58, где один или более наполнителей находится в количестве примерно 5,8%; примерно 6,6%; примерно 12%; примерно 20,5%; примерно 22,2%; примерно 23,4%; или примерно 24,8% к массе всей композиции.
65. Композиция по п. 58, содержащая:
примерно 15,8% ценикривирока или его соли, примерно 31,6% ламивудина и 24,8% одного или более наполнителей;
примерно 16,7% ценикривирока или его соли, примерно 33,3% ламивудина и 23,4% одного или более наполнителей;
примерно 18,8% ценикривирока или его соли, примерно 37,5% ламивудина и 12,0% одного или более наполнителей;
примерно 20% ценикривирока или его соли, примерно 40,0% ламивудина и 5,8% одного или более наполнителей;
примерно 20% ценикривирока или его соли, примерно 40,0% ламивудина и 6,6% одного или более наполнителей;
примерно 11,5% ценикривирока или его соли, примерно 46,2% ламивудина и 20,5% одного или более наполнителей; или
примерно 5% ценикривирока или его соли, примерно 60% ламивудина и 22,2% одного или более наполнителей к массе всей композиции и в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
66. Композиция по п. 49, дополнительно содержащая один или более разрыхлителей.
67. Композиция по п. 66, где один или более разрыхлителей выбраны из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, натриевой соли поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и натрия крахмала гликолята.
68. Композиция по п. 66 или 67, где один или более разрыхлителей представляет натриевую соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.
69. Композиция по п. 66, где весовое соотношение одного или более разрыхлителей к ценикривироку или его соли находится в пределах примерно от 1:4 до примерно 3:2 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
70. Композиция по п. 66, где весовое соотношение одного или более разрыхлителей к ценикривироку или его соли составляет примерно 1:3; примерно 2:5; примерно 1:2 или примерно 1:1 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
71. Композиция по п. 66, где один или более разрыхлителей находится в количестве примерно от 3% до примерно 9% к массе всей композиции.
72. Композиция по п. 49, дополнительно содержащая один или более смазывающих агентов.
73. Композиция по п. 72, где один или более смазывающих агентов выбраны из стеарина, стеарата магния и стеариновой кислоты.
74. Композиция по п. 72 или 73, где один или более смазочных агентов представляет стеарат магния.
75. Композиция по п. 72, где один или более смазочных агентов находится в количестве примерно от 0,5% до примерно 4% к массе всей композиции.
76. Композиция по п. 49, где композиция по существу аналогична композициям, представленным в таблицах 18, 19, 20, 21, 22, 23 и 24.
77. Композиция по п. 49, где композиция имеет содержание воды не более чем 4 масс. % примерно через 4 недели воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
78. Композиция по п. 49, где композиция имеет содержание воды не более чем 2 масс. % примерно через 4 недели воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
79. Композиция по п. 49, где композиция имеет общее содержание примесей и уровень продуктов деградации не более чем примерно 4,0% через 9 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
80. Композиция по п. 49, где композиция имеет общее содержание примесей и уровень продуктов деградации не более чем примерно 2,0% через 9 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
81. Композиция по п. 49, дополнительно содержащая эфавиренз.
82. Композиция по п. 81, где весовое соотношение ценикривирока или его соли, ламивудина и эфавиренза составляет примерно 1:2:4 в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
83. Композиция по п. 81 или 82, содержащая:
примерно 10,3% ценикривирока или его соли, примерно 18,2% ламивудина и примерно 36,4% эфавиренза;
примерно 9,5% ценикривирока или его соли, примерно 19,1% ламивудина и примерно 38,1% эфавиренза к массе всей композиции и в расчете на массу свободного основания ценикривирока.
84. Композиция по п. 81, где композиция по существу аналогична композициям, представленным в таблицах 28 или 29.
85. Композиция по п. 81, где композиция имеет содержание воды не более чем примерно 4,0 масс. % примерно через 4 недели воздействия условий с температурой примерно 40°С и примерно 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
86. Композиция по п. 81, где композиция имеет содержание воды не более чем примерно 2,0 масс.% примерно через 4 недели воздействия условий с температурой примерно 40°С и примерно 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
87. Композиция по п. 81, где композиция имеет общее содержание примесей и уровень продуктов деградации не более чем примерно 4,0% через 9 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и примерно 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
88. Композиция по п. 81, где композиция имеет общее содержание примесей и уровень продуктов деградации не более чем примерно 2,0% через 9 недель воздействия условий с температурой примерно 40°С и примерно 75% относительной влажностью при упаковке с влагопоглотителем в контейнере.
89. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по одному из п.п. 1-88.
90. Композиция по п. 89, где композиция находится в форме гранулята.
91. Композиция по п. 89, где композиция находится в форме капсулы.
92. Композиция по п. 89, где композиция находится в форме саше.
93. Композиция по п. 89, где композиция представляет собой таблетку или компонент таблетки.
94. Композиция по п. 89, дополнительно содержащая фармацевтически неактивные ингредиенты.
95. Композиция по п. 89, где композиция находится в одном или более слоев многослойной таблетки.
96. Композиция по п. 89, где композиция находится в однослойной таблетке.
97. Композиция по п. 95, где композиция находится в бислойной таблетке, содержащей одно ядро и слой снаружи одного ядра.
98. Композиция по п. 97, где ценикривирок или его соль и фумаровая кислота находятся в ядре; и ламивудин находится в слое снаружи одного ядра.
99. Композиция по п. 97, где ценикривирок или его соль, фумаровая кислота и ламивудин находятся в ядре; и эфавиренз находится в слое снаружи одного ядра.
100. Композиция по п. 89, где композиция по существу аналогична композициям, представленным в таблицах 3а, 36, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28 или 29.
101. Таблетка, содержащая композицию по существу аналогичную композициям, представленным в таблицах 3а, 36, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28 или 29.
102. Композиция по п. 1, композиция по п. 89 или таблетка по п. 101, которая представляет покрытый субстрат.
103. Способ получения композиции по одному из пп. 1-88, композиции по одному из пп. 89-100 или таблетки по п. 101, где способ включает:
смешивание ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты с получением смеси и
сухое гранулирование смеси.
104. Способ по п. 103, где ценикривирок или его соль представляет ценикривирока мезилат.
105. Способ по п. 103 или 104, дополнительно включающий смешивание одного или более наполнителей с ценикривироком или его солью и фумаровой кислотой с получением смеси.
106. Способ по п. 103, где один или более наполнителей выбраны из микрокристаллической целлюлозы, двуосновного фосфата кальция, целлюлозы, лактозы, сахарозы, маннита, сорбита, крахмала и карбоната кальция.
107. Способ по п. 103, где один или более наполнителей представляет микрокристаллическую целлюлозу.
108. Способ по п. 103, дополнительно включающий смешивание одного или более разрыхлителей с ценикривироком или его солью и фумаровой кислотой с получением смеси.
109. Способ по п. 108, где один или более разрыхлителей выбраны из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, натриевой соли поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и натрия крахмала гликолята.
110. Способ по п. 108 или 109, где один или более разрыхлителей представляет натриевую соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.
111. Способ по п. 103, дополнительно включающий смешивание одного или более смазывающих агентов с ценикривироком или его солью и фумаровой кислотой с получением смеси.
112. Способ по п. 111, где один или более смазывающих агентов выбраны из стеарина, стеарата магния и стеариновой кислоты.
113. Способ по п. 111 или 112, где один или более смазывающих агентов представляет стеарат магния.
114. Способ по п. 103, дополнительно включающий прессование сухой гранулированной смеси в таблетку.
115. Способ по п. 103, дополнительно включающий наполнение капсулы сухой гранулированной смесью.
116. Способ по п. 103, дополнительно включающий смешение сухой гранулированной смеси с одним или более внегранулярными веществами.
117. Способ по п. 116, где одно или более внегранулярных веществ представляет один или более дополнительных фармацевтически активных агентов.
118. Способ по п. 117, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов представляют один или более дополнительных антиретровирусных препаратов.
119. Способ по п. 118, где один или более дополнительных антиретровирусных препаратов выбраны из антагонистов CCR5, ингибиторов вхождения вирусов в клетки, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы и ингибиторов созревания.
120. Способ по п. 118 или 119, где один или более дополнительных антиретровирусных препаратов выбраны из маравирока, ламивудина, эфавиренза, ралтегравира, вивекона, бевиримата, альфа-интерферона, зидовудина, абакавира, лопинавира, ритонавира, тенофовира, тенофовира дизопроксила, пролекарств тенофовира, эмтрицитабина, элвитегравира, кобицистата, дарунавира, атазанавира, рилпивирина и долутегравира.
121. Способ по п. 118, где дополнительный фармацевтически активный агент представляет ламивудин.
122. Способ по п. 118, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов представляют ламивудин и эфавиренз.
123. Способ по п. 117, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов представляют один или более иммуносупрессивных агентов.
124. Способ по одному из пп. 117 или 123, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов выбраны из группы, состоящей из циклоспорина, такролимуса, преднизолона, гидрокортизона, сиролимуса, эверолимуса, азатиоприна, микофеноловой кислоты, метотрексата, базиликсимаба, даклизумаба, ритуксимаба, антитимоцитного глобулина и антилимфоцитного глобулина.
125. Способ по п. 117 или 123, где один или более дополнительных фармацевтически активных агентов выбраны из группы, состоящей из такролимуса и метотрексата.
126. Способ введения ценикривирока или его соли, включающий введение композиции по одному из пп. 1-88, композиции по одному из пп. 89-100, таблетки по п. 101 или композиции, полученной способом по одному из пп. 111-125, субъекту.
127. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 1-88, композиции по одному из пп. 89-100, таблетки по п. 101 или композиции, полученной способом по одному из пп. 111-125, субъекту.
128. Способ по п. 127, где заболевание, расстройство или состояние представляет вирусную инфекцию.
129. Способ по п. 127 или 128, где заболевание, состояние или расстройство представляет ретровирусную инфекцию.
130. Способ по п. 127, где заболевание, состояние или расстройство представляет гепатит, инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека, или вирусную саркому.
131. Способ по п. 127, где заболевание, состояние или расстройство представляет инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека.
132. Способ по п. 127, где заболевание, расстройство или состояние представляет воспаление.
133. Способ по п. 127, где заболевание, расстройство или состояние представляет синдром трансплантат против хозяина, воспаление при диабете или воспаление органов сердечно-сосудистой системы.
134. Способ по п. 127 или 132, где заболевание, расстройство или состояние представляет синдром трансплантат против хозяина или его профилактику.