ПЕПТИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ ИЗ СЕМЕЙСТВА КАЛЬЦИТОНИНА (CGRP) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Антагонист на основе связанного с геном кальцитонина пептида или его фармацевтически приемлемая соль, причем указанный антагонист имеет структуру согласно формуле I:
где:
1
X является модифицированным N-концевым фрагментом связанного с геном кальцитонина пептида, содержащим от пяти до семи остатков аминокислот, где две аминокислоты указанного N-концевого фрагмента представляют собой остатки цистеина (Cys), при этом C-концевой остаток аминокислоты N-концевого фрагмента является цистеином (Cys), при этом остаток, расположенный непосредственно перед C-концевым остатком Cys указанного N-концевого фрагмента, является заменой остатка треонина (Thr) на не треонин, причем два остатка цистеина разделены четырьмя, пятью или шестью аминокислотами и при этом указанные два остатка цистеина могут образовывать дисульфидную связь;
1
Y выбран из группы, состоящей из Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Thr-Asn (SEQ ID NO: 59), Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Val-Asp (SEQ ID NO: 60) и Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn (SEQ ID NO: 61); и
1
2
2
2
Z выбран из группы, состоящей из Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH (SEQ ID NO: 62), Pro-Ser-Ser-Pro-His-Ser-Tyr-NH (SEQ ID NO: 63) и Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH (SEQ ID NO: 46).
1
2
1
2
3
4
2. Антагонист по п. 1, отличающийся тем, что X содержит NH-Ala-Cys-X-X-X-X-Cys, причем X1 представляет собой Asp, Asn, Val или Arg, Х2 представляет собой Thr, Leu или Phe, Х3 представляет собой Ala, Gly или Ser и Х4 представляет собой Ala, Leu, Ile или Val.
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3. Антагонист по п. 2, отличающийся тем, что X выбран из группы, состоящей из NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 17), NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ser-Cys- (SEQ ID NO: 18), NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Val-Cys- (SEQ ID NO: 19), NH-Ala-Cys-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 20), NH-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 21), NH-Ala-Cys-Arg-Phe-Gly-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 22), NH-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 23), NH-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 24), NH-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 25), NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys- (SEQ ID NO: 26), NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ile-Cys- (SEQ ID NO: 27), NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys- (SEQ ID NO: 28), NH-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ile-Cys- (SEQ ID NO: 29), NH-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys- (SEQ ID NO: 30), NH-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys- (SEQ ID NO: 31), NH-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Val-Cys- (SEQ ID NO: 32) и NH-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Val-Cys- (SEQ ID NO: 33).
4. Антагонист по п. 3, отличающийся тем, что Y1 представляет собой Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Thr-Asn (SEQ ID NO: 59).
2
5. Антагонист по п. 4, отличающийся тем, что Z1 представляет собой Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH (SEQ ID NO: 62).
6. Антагонист по п. 3, отличающийся тем, что Y1 представляет собой Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Val-Asp (SEQ ID NO: 60).
2
7. Антагонист по п. 6, отличающийся тем, что Z1 представляет собой Pro-Ser-Ser-Pro-His-Ser-Tyr-NH (SEQ ID NO: 63).
8. Антагонист по п. 3, отличающийся тем, что Y1 представляет собой Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn (SEQ ID NO: 61).
2
9. Антагонист по п. 8, отличающийся тем, что Z1 представляет собой Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH (SEQ ID NO: 46).
10. Антагонист по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что X1 выбран из группы, состоящей из Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys (SEQ ID NO: 17), Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys (SEQ ID NO: 21) и Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys (SEQ ID NO: 24).
2
2
11. Антагонист по п. 3, выбранный из группы, состоящей из Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 (SEQ ID NO: 13), Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Val-Asp-Pro-Ser-Ser-Pro-His-Ser-Tyr-NH (SEQ ID NO: 14) и Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH (SEQ ID NO: 15).
12. Способ лечения состояния, связанного с аномальным уровнем CGRP, включающий введение субъекту антагониста на основе модифицированного связанного с геном кальцитонина пептида по любому из пп. 1-11, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества антагониста на основе модифицированного связанного с геном кальцитонина пептида.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что состояние представляет собой мигрень.
14. Способ лечения головной боли у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста на основе связанного с геном кальцитонина пептида по любому из пп. 1-11.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанная головная боль представляет собой мигрень.