Влияние медикаментозной терапии на содержание уринарного сульфатоксимелатонина у больных с эпилепсией

INFLUENCE OF DRUG THERAPY ON THE URINARY CONCENTRATION OF SULFATOXYMELATONIN IN PATIENTS WITH EPILEPSY.

Oleinikova1 O.M., Kareva1,2E.N., Avakyan1 G.N., Bogomazova1 M.A.,

Krylova 2I.N., Bondarchuk2N.G.

1 Russian State Medical University, department of neurology, Moscow. 2 First Moscow State Medical University named I.M. Sechenov, department of pharmacology,

Moscow.

Abstract: concentration of urine melatonin metabolite - a 6-sulfatoxymelatonin -was determined in patients with focal epilepsy. The results can be used to develop measures to improve the effectiveness of antiepileptic therapy (for example, prescription of melatonin receptor agonists). Keywords: melatonin, focal epilepsy, 6-sulphatoxymelatonin.

ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ НА СОДЕРЖАНИЕ УРИНАРНОГО СУЛЬФАТОКСИМЕЛА-ТОНИНА У БОЛЬНЫХ С ЭПИЛЕПСИЕЙ.

Олейникова1 О.М., Карева1,2 Е.Н., Авакян1 Г.Н, Богомазова1 М.А., Крылова2 И.Н.,

Бондарчук2 Н.Г.

1ГБОУВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра неврологии ЛФ, г. Москва 2 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М.

Сеченова, кафедра фармакологии лечебного факультета, г. Москва

Аннотация: определяли уринарную концентрацию метаболита мелатонина - 6-

сульфатоксимелатонина - у пациентов с фокальной эпилепсией. Полученные результаты могут быть использованы для разработки мероприятий по повышению эффективности проти-воэпилептической терапии (например, назначение агонистов мелатониновых рецепторов). Ключевые слова: мелатонин, фокальная эпилепсия, 6-сульфатоксимелатонин.

Введение. Эпилепсия - довольно широко распространенное, известное с древних времен заболевание (заболеваемость составляет 5-10 человек на 1000 населения) [3]. Первое официальное упоминание об эпилепсии принадлежит Гиппократу (460 - 377 г. до н.э.). Вместе с тем, в настоящее время только у трети пациентов удается достигнуть медикаментозной ремиссии на фоне противосу-

дорожной терапии. Это связано со многими факторами. Режим дозирования противоэпи-лептических средств, индивидуальные особенности и др. оказывают существенное влияние на успех лечения. Хронобиологиче-ские исследования эпилепсии показали, что, хотя эпилептические припадки непредсказуемы, большинство приступов приэпилепсии склонны к повторению в определенное время

—---------- —

~ 68 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390

Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

дня. Для фокальной лобной эпилепсии характерны ночные припадки, для ювенильной миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) - утренние и т.п. Выявлено изменение паттерна припадков в патофизиологии эпилептических синдромов: диурнальных, ноктурналь-ных, диффузных. Парциальные припадки на моделях экспериментальной эпилепсии складываются в правильный циркадный паттерн, указывающий на то, что припадки у человека также соответствуют точным критериям циркадных процессов [10]. Большинство эпилептических статусов происходит в дневное время [12]. Помимо циркадных, выявляются и сезонные изменения частоты эпилептических припадков. По данным, как отечественных, так и зарубежных авторов, обострение течения эпилепсии у большинства больных зависит от времени года и уровня солнечной активности [5, 7, 10].

Основным регулятором биологических ритмов (сезонных, циркадных), реагирующим на изменения режима фотопериодичности и магнитного поля Земли, является гормон эпифиза мелатонин, который оказывает влияние на проявления многих заболеваний центральной нервной системы, в том числе эпилептические припадки. Солнечный свет необходим для эндогенной регуляции выработки мелатонина. Наиболее высока секреция мелатонина ночью и в молодом возрасте. Пик секреции в крови приходится на 2-3 часа ночи. С возрастом пик секреции мелатонина уменьшается в несколько раз [1,2].

Большинство как экспериментальных, так и клинических работ указывают на про-тивосудорожные свойства мелатонина. Существуют и другие данные, указывающие, что бензодиазепины обладают противосудо-рожным действием и снижают уровень мелатонина в крови, с другой стороны мелатонин

действует посредством гамма-

аминомасляной кислоты (ГАМК) и на бензо-диазепиновые рецепторы [11]. Катамениаль-ные приступы прекращаются в менопаузу, которая является индикатором старения и, соответственно, снижения содержания мелатонина, с другой стороны патогенез катаме-ниальной эпилепсии связан с половыми гормонами [4]. Ночные приступы протекают на фоне теоретически многократного увеличения мелатонина в ночные часы. Между тем такие исследования до настоящего времени не проводились. Повышение концентрации мелатонина в спинномозговой жидкости наблюдается после частых эпилептических припадков, однако это может быть связано с компенсаторными механизмами [6]. Согласно другим исследованиям, у больных с приступами разнообразного происхождения также нарушен ритм секреции мелатонина [8, 9].

Также показано, что мелатонин оказывает влияние на сон, биоэлектрическую активность мозга. При депрессии и панических расстройствах ночной уровень мелатонина снижается. При сезонной депрессии (сезонном аффективном расстройстве) снижается выработка мелатонина из-за недостаточного количества солнечного света и, в связи с этим, уменьшением выработки серотонина. Для депрессии характерна бессонница (особенно пробуждения ночью, ближе к утру), потеря аппетита и снижение веса. Многие антидепрессанты усиливают выработку мелатонина, а прием мелатонина, в свою очередь, повышает уровень серотонина в центральной нервной системе. Таким образом, мелатонин помимо регуляции сна, также нормализует душевное и психическое состояние человека.

—---------- —

~ 69 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

Непосредственное участие мелато-нинергической системы в контроле электрической активности возбудимых тканей можно использовать в поиске индикаторов тяжести заболевания и/или оценки эффективности лечения. Судить о работе мелатонинер-гической системы можно оценивая плотность разных подтипов рецепторов мелатонина в тканях-мишенях, активности ферментов метаболизма или концентрации продуктов метаболизма в моче. Из перечисленных параметров наименьшей чувствительностью, но при этом наибольшей доступностью отличается уровень сульфатированных производных мелатонина в моче. Поэтому, научный и практический интерес представляет выявление особенностей взаимосвязи уровня метаболизма мелатонина и отдельных параметров у пациентов с эпилепсией.

Цель исследования: изучение концентрации основного метаболита мелатонина -б-сульфатоксимелатонина в утренней и вечерней моче у пациентов с фокальной симптоматической эпилепсией до и после лечения противосудорожными препаратами - карба-мазепином и вальпроатом натрия.

Методика исследования. В исследование вошло 17 мужчин и 22 женщины от 21 до 43 лет с фокальной симптоматической эпилепсией. Определение 6-

сульфатоксимелатонина в моче проводили с помощью набора для иммуноферментного анализа б-Sulfatoxymelatonin ELISA (Buhlmann Laboratories AG, Швейцария). Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного пакета GraphPad Prism 5.

Результаты исследования.

l. Общая особенность - содержание 6-сульфатоксимелатонина в моче всегда значительно больше утром (3l.37 ± 5.15

нг/мл), чем вечером (8.16 ± 5.48 нг/мл, Р =

0,0036). Вполне объяснимый результат, отражающий циркадную зависимость продукции мелатонина для здоровых. Т.о. у больных эпилепсией сохраняется правильная циркадная ритмичность выработки данного гормона. С другой стороны, это свидетельствует о том, что данный параметр может оказаться информативным в отношении заявленных целей.

2. Гендерные различия - средние значения сульфата мелатонина в моче мужчин утром ниже, а вечером выше, чем у женщин. Лечение противоэпилептическими препаратами сопровождается тенденцией к снижению концентрации метаболита мелатонина в обеих порциях мочи.

3. До лечения противоэпилептическими препаратами не было выявлено очевидной связи между качеством сна (оцениваемого по стандартной балльной системы). После проведенного лечения появляется отрицательная корреляция между качеством сна и уровнем мелатонина сульфата (г = -0,56, Р = 0,0115), что отражает нормализацию контролирующей системы. Тесная отрицательная корреляция между уровнем депрессии (баллы) и концентрацией метаболита мелатонина в моче утром у мужчин (г = -0,79, Р = 0,0023).

4. Концентрация метаболитов мелатонина в моче более выражено повышается у пациентов, у которых в ближайшие 6 несколько месяцев не будет обострений (приступов).

Заключение. Полученные результаты могут быть использованы для разработки мероприятий по повышению эффективности противоэпилептической терапии (например, назначение агонистов мелатониновых рецепторов). Учитывая, что максимальная ампли-

—---------- —

~ 70 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

туда колебаний концентрации метаболитов мелатонина отмечается в моче у женщин, то именно у пациенток с эпилепсией, после дополнительных исследований, будет возможно его использование в качестве маркера эффективности терапии или тяжести течения заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В. Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старе-ния//Успехи геронтологии. - 1998; 2: 74 -81.

2. Арашунян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология. //РМЖ. Неврология. - 2006 - 14 (23).

3. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Эпилепсия. //М.-1994. - С.63.

4. Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых мужчин, и женщин. //Рук. для врачей. - М.: Медицина. - 2010. - 718 с.

5. Мизун Ю.Г. Космос и здоровье. Как уберечь себя и избежать болезней. //М.: Вече, ACT. - 1998. - С.368.

6. Bazil C.W., Short D., Crispin D., and ZhengW., “Patients with intractable epilepsy havelow melatonin, which increases follow-ingseizures.” //Neurology. - Vol. 55, №11. -2000. - Р.1746-1748.

7. de Lima E., Soares J.M. Jr., del Carmen Sanabria Garrido Y., Gomes Valente S., Priel

M.R., Chada Baracat E., Abrao Cavalheiro E., da Gra9a Naffah-Mazzacoratti M., Amado D. Effects of pinealectomy and the treatment with melatonin on the temporal lobe epilepsy in rats. //Brain Res. - 2005. -May 10. - 1043(1-2):24-31.

8. Molina-Carballo A., Munoz-Hoyos A.,Sanchez-Forte M., Uberos-Fernandez J., FMoreno-Madrid., and Acuna-Castroviejo D.“Melatonin increases following convul-siveseizures may be related to its anticonvul-santproperties at physiological concentra-tions.”//Neuropediatrics. - 2007. - Vol. 38, №

3. - P.122-125.

1. Munoz-Hoyos A., Sanchez-Forte M.,Molina-Carballo A. et al. Melatonin' s roleas an anticonvulsant and neuronalprotector: experimental and clinical evidence.” //Journal of Child Neurology.- 1998. - Vol. 13, № 10. -P.501-509.

9. Quigg.M. Circadian rhythms:interactions with seizure and epilepsy. //Epilepsy Res. -2000. - №42. - P. 43-55.

10. Rohr U.D., Herold J. Melatonin deficiencies in women. //Maturitas. - 2002. - Apr 15.- 41 Suppl 1:S85-104.

11. Waterhaus E., Towne A., Boggs J. Et al.Circadian distribution of statusepilepticus. //Epilepsia. - 1996. - 37: Suppl 5: 137.

—---------- —

~ 71 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).