Эффективность и безопасность бактериальных лизатов при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей (обзор литературы)

Эффективность и безопасность бактериальных лизатов при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей

А.Б. Малахов, И.А. Дронов, М.Д. Шахназарова

Рецидивирующие острые инфекции дыхательных путей (ОИДП) остаются актуальной проблемой клинической медицины, особенно в педиатрической практике. Возможности специфической профилактики и этиотропной терапии ОИДП у детей ограничены, что определяет необходимость применения иммуномодуляторов. Наиболее широко в настоящее время используются иммуномодуляторы бактериального происхождения (бактериальные лизаты), имеющие наилучшую доказательную базу по их эффективности и безопасности у детей. В статье рассмотрено применение бактериального лизата ОМ-85 у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.

Ключевые слова: респираторные инфекции, бактериальные лизаты, ОМ-85, дети.

Введение

Болезни органов дыхания стабильно занимают лидирующее место в структуре детской заболеваемости: по данным Росстата, в 2010-2014 годах их доля составила примерно 63% в структуре общей заболеваемости лиц в возрасте до 14 лет [1]. При этом, по данным Роспотребнадзора, в 2015 г. доля острых инфекций дыхательных путей (ОИДП), включая грипп и пневмонию, среди инфекционных и паразитарных заболеваний у детей в возрасте до 17 лет составила приблизительно 93% [2].

Максимальное количество ОИДП регистрируется у детей дошкольного возраста - в среднем 3-4 случая в год, при этом у 30-40% детей этой возрастной группы число эпизодов составляет 6-8 и более в год [3]. Высокая частота ОИДП в детском возрасте связана, с одной стороны, с эпидемическими причинами, а с другой - с незрелостью иммунной системы (транзиторный дефицит Т-лимфоцитов, цитокинов, иммуноглобулинов хемотаксиса и др.). Рецидиви-

Кафедра детских болезней ФГБОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ. Александр Борисович Малахов - профессор. Иван Анатольевич Дронов - канд. мед. наук, доцент. Марина Далгатовна Шахназарова - канд. мед. наук, доцент.

Контактная информация: Малахов Александр Борисович, alexis4591m@mail.ru

рующие ОИДП, обусловленные особенностями иммунитета у детей, в свою очередь, усугубляют изменения в иммунной системе и способны формировать порочный круг, который реализуется в виде непрерывно рецидивирующих респираторных инфекций [4].

В этиологической структуре ОИДП основное место занимают различные респираторные вирусы, которых в настоящее время известно более 200 видов. При этом возможности специфической профилактики и этиотропной терапии ОИДП у детей ограничены. Иммунопрофилактика применяется только в отношении гриппа, рес-пираторно-синцитиальной, пневмококковой и гемофильной инфекций, а этиотропная терапия используется только при отдельных респираторных вирусных инфекциях, прежде всего при гриппе, и при респираторных бактериальных инфекциях, доля которых невелика [3].

Указанные обстоятельства определяют необходимость использования у детей лечебных и профилактических лекарственных средств, повышающих иммунный ответ в отношении возбудителей ОИДП.

По данным Государственного реестра лекарственных средств, в настоящее время в России зарегистрировано более 300 торговых наименований препаратов, относящихся к фармакотера-певтической группе иммуностимуляторов и им-муномодуляторов. У большинства этих лекарст-

ф

Респираторная инфекция

венных средств среди показании указаны профилактика и/или лечение ОИДП [5]. Однако на сегодняшний день далеко не все препараты из этоИ группы имеют достаточную доказательную базу по эффективности и безопасности, которая позволяла бы рекомендовать их для широкого применения в педиатрической практике.

Наибольшее количество доказательных клинических исследований среди детей выполнено по бактериальным иммуностимуляторам. Необходимо отметить, что профилактическое применение бактериальных лизатов у детей с рецидивирующими ОИДП включено в федеральные клинические рекомендации [6]. На сегодняшний день наиболее хорошо изученным бактериальным лизатом является препарат ОМ-85.

Общая характеристика препарата ОМ-85

Препарат ОМ-85 представляет собой лио-филизат, изготовленный из водорастворимых фракций лизата 21 штамма инактивированных бактерий:

• Haemophilus influenzae;

• Streptococcus pneumoniae;

• Klebsiella pneumoniae;

• Klebsiella ozaenae;

• Staphylococcus aureus;

• Streptococcus pyogenes;

• Streptococcus viridans;

• Moraxella catarrhalis.

Препарат ОМ-85 используется в клинической практике уже более 35 лет, однако детально механизм его действия был изучен только в последние годы [7]. В ряде исследований in vitro установлено влияние бактериального лизата на различные клетки, участвующие в иммунной защите. Выявлено, что ОМ-85 повышает продукцию интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8 и ИЛ-11 в человеческих фибробластах легких, что приводит к повышению активности Т- и В-лимфоцитов и, соответственно, к увеличению синтеза IgM и IgG [8, 9]. Установлено, что ОМ-85 стимулирует созревание моноцитарных дендритных клеток человека, играющих ключевую роль в презентации антигенов [10].

Большой интерес представляет исследование C. Parola et al., в котором было подробно изучено влияние ОМ-85 на функцию дендритных клеток человека. Установлено, что препарат выборочно активирует функцию дендритных клеток, в результате чего повышается синтез ряда цитокинов и хемокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, фактор активации В-клеток, CXCL6, CCL3, CCL20, CCL22 и др.), а также интер-ферона-а [7].

Механизм действия ОМ-85 изучался и в ряде экспериментальных работ у лабораторных животных. В одном из исследований две группы мышей были заражены сублетальной дозой вируса гриппа А. Одна группа предварительно получала ОМ-85 в течение 10 дней, в этой группе уровень вирусной нагрузки на 5-й день после заражения был достоверно ниже, чем в контрольной группе. На 7-й день после заражения вирусом гриппа А мышей заражали Streptococcus pneumoniae или Klebsiella pneumoniae. В группе мышей, предварительно получавших ОМ-85, клинические проявления бактериальной инфекции и развитие бактериемии наблюдались значительно реже, чем в контрольной группе. Необходимо отметить, что у мышей в основной группе достоверно более высокими были лабораторные маркеры активации дендритных клеток и уровни IgA и IgG в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лава-же, в том числе специфических антител к вирусу гриппа [11]. В другом исследовании со схожим дизайном профилактическое применение ОМ-85 в адекватной дозе предотвращало летальность у лабораторных мышей от гриппа и вторичной бактериальной инфекции, вызванной Salmonella typhimurium (в контрольной группе летальность от гриппа составила 30%, от бактериальной инфекции - 42%) [12]. Данные этих исследований наглядно продемонстрировали, что бактериальный лизат ОМ-85 эффективно защищает организм как от гриппа, так и от его бактериальных осложнений.

Еще в одном исследовании было установлено, что ОМ-85 усиливает синтез специфических антител к респираторно-синцитиальному вирусу и вирусу гриппа в мышиных моделях инфекции [13].

Исследования, проведенные у людей, позволили установить, что препарат ОМ-85 оказывает регуляторное влияние на функцию иммунной системы. В настоящее время вследствие высокого уровня гигиены и частого использования антибактериальных препаратов у детей отмечается недостаток микробной стимуляции иммунной системы. В результате имеет место уменьшение иммунного ответа, связанного с субпопуляцией T-хелперов 1-го типа (Th1) и снижение продукции цитокинов, ответственных за противо-инфекционный иммунный ответ (интерферон-у, ИЛ-1, ИЛ-2 и др.). Одновременно происходит усиление иммунного ответа, связанного с Th2, что может способствовать гиперпродукции IgE и развитию атопических заболеваний.

На фоне применения бактериальных лиза-тов усиливается иммунный ответ TM-типа, что приводит к повышению противоинфекционной

Респираторная инфекция

Результаты метаанализа ОМ-85 у детей [19]

исследований по применению

Параметр Основная группа (ОМ-85) Группа контроля (плацебо) P

Доля пациентов, имевших за 6 мес хотя бы 1 эпизод ОИДП, % 72,7 88,9 <0,001

Доля пациентов, имевших за 6 мес 3 и более эпизодов ОИДП, % 32,0 58,2 <0,00001

Среднее число ОИДП за 6 мес, абс. 2,09 ± 1,79 3,24 ± 2,40 <0,001

Частота нежелательных эффектов, % 17,7 18,2 -

Частота отмены лечения из-за нежелательных эффектов, % 1,3 0,7 -

защиты и снижению частоты респираторных инфекций. Одновременно уменьшается иммунный ответ ТЪ2-типа, что проявляется снижением продукции ^Е и уменьшением вероятности развития аллергии [14, 15].

Клиническое применение препарата ОМ-85

В настоящее время в научной литературе представлено приблизительно 30 клинических исследований по использованию бактериального лизата ОМ-85 в педиатрической практике, а также ряд систематических обзоров и метаанализов.

Влияние на респираторные инфекции

В 2011 г. был опубликован кокрановский систематический обзор, посвященный применению иммуностимуляторов с целью профилактики ОИДП у детей. В обзор вошло 61 доказательное клиническое исследование, в 40 из них изучались эффективность и безопасность различных бактериальных препаратов (лизаты, рибосомы, антигены). В метаанализ было включено 35 исследований (суммарно более 4 тыс. пациентов детского возраста), содержащих необходимые данные по частоте ОИДП. По бактериальному лизату ОМ-85 в обзоре было представлено 12 плацебо-контролируемых клинических исследований, из которых 9 вошло в метаанализ. Необходимо отметить, что только по этому иммуностимулятору имелись исследования категории А (качественно спланированные исследования с достаточным количеством пациентов), а продолжительность всех исследований препарата ОМ-85 была не менее 6 мес. По данным указанного метаанализа, при применении иммуностимуляторов частота ОИДП снижалась примерно на 39%. При этом частота развития нежелательных явлений при

использовании иммуностимуляторов не имела существенных отличий от плацебо [16].

В литературе также представлен метаанализ, посвященный применению иммуностимуляторов при рецидивирующих ОИДП у детей в Мексике. В эту работу были включены доказательные исследования по 5 иммуностимуляторам: ОМ-85, D53, LW50020, Ки41740 и пидотимоду. Было выявлено, что бактериальный лизат ОМ-85 снижал частоту ОИДП на 39,3% в сравнении с плацебо, тогда как у других иммуностимуляторов этот показатель составил 27,6-31,9% [17].

Еще в одном обзоре были проанализированы результаты 13 рандомизированных клинических исследований, в которых оценивалось влияние бактериального лизата ОМ-85 на частоту и длительность ОИДП у детей и на частоту назначения антибиотиков. Однако в метаанализ было включено только 2 или 3 исследования по каждой позиции в связи с их неоднородностью. В целом было установлено, что на фоне применения ОМ-85 отмечается тенденция к снижению частоты и длительности ОИДП, а также к уменьшению потребности в применении антибактериальной терапии [18].

В более позднем систематическом обзоре также определяли эффективность бактериального лизата ОМ-85 в педиатрической практике. Оценивали такие показатели, как доля пациентов, имевших хотя бы 1 эпизод ОИДП, доля пациентов, имевших 3 эпизода ОИДП и более, общее число эпизодов ОИДП за 6 мес, а также показатели безопасности терапии. В метаанализ было включено 8 доказательных исследований, суммарно включавших приблизительно 800 пациентов в возрасте от 1 до 12 лет. Результаты представлены в таблице.

Таким образом, данные этого систематического обзора свидетельствуют о высоких эффективности и безопасности применения бактериального лизата ОМ-85 при рецидивирующих ОИДП у детей [19].

В научной литературе представлены исследования, в которых одновременно оценивался лечебный и профилактический эффект бактериального лизата ОМ-85 у детей. В частности, эффективность препарата изучали в двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 56 детей в возрасте от 1,5 до 9 лет с бактериальным синуситом. Все пациенты получали антибактериальную терапию (амокси-циллин/клавуланат), в основной группе - курс ОМ-85, в контрольной - плацебо. В основной группе по сравнению с контрольной достоверно быстрее наблюдались положительный эффект лечения (5,56 ± 4,98 против 10,0 ± 8,49 дня;

р < 0,05) и выздоровление (15,38 ± 8,91 против 20,28 ± 7,17 дня; р < 0,05), в последующие 6 мес существенно реже развивались рецидивы ОИДП (1,556 ± 0,305 против 2,222 ± 0,432 эпизода; р < 0,05) и реже назначалась антибактериальная терапия (1,118 ± 0,308 против 1,722 ± 3,780 эпизода; р < 0,05) [20].

Интересные данные получены в исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность вакцинации против гриппа у детей в возрасте 3-5 лет с рецидивирующими ОИДП, половина которых получала ОМ-85. Показано, что в группе бактериального лизата уровни серокон-версии и серопротекции у детей не отличались от таковых в контрольной группе. Однако частота ОИДП в основной группе была достоверно ниже, чем в контрольной [21].

Заслуживает внимания исследование, в котором ретроспективно были проанализированы истории болезни 131 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет с рецидивирующим острым тонзиллитом, получавшего препарат ОМ-85. В целом исследование показало, что применение бактериального лизата в большинстве случаев позволяет добиться хорошего клинического эффекта и избежать оперативного лечения [22].

ОМ-85 и бронхообструктивный синдром

В ряде работ исследовали эффект бактериального лизата ОМ-85 у пациентов с эпизодами бронхообструкции, бронхиальной астмой на фоне ОИДП. Так, в рандомизированное двойное слепое исследование было включено 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет с эпизодами свистящего дыхания на фоне ОИДП в анамнезе. Пациенты в основной группе получали курс ОМ-85, в контрольной - плацебо. В течение года у детей из основной группы по сравнению с контрольной отмечались достоверно меньшие число ОИДП (5,31 ± 1,79 против 7,75 ± 2,68; р < 0,001), количество эпизодов бронхообструкции (3,57 ± 1,61 против 5,75 ± 2,71; р < 0,001) и средняя продолжительность эпизодов (5,57 ± 2,10 против 7,66 ± 2,14 дня; р < 0,001). В целом было выявлено, что у детей дошкольного возраста применение препарата ОМ-85 не только существенно снижает частоту ОИДП, но и уменьшает частоту и длительность ассоциированных с ними эпизодов бронхообструкции [23].

Еще в одном рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 43 ребенка раннего возраста с эпизодами бронхообструк-ции, применение ОМ-85 способствовало значительному уменьшению частоты как ОИДП, так и эпизодов бронхообструкции, снижая риск формирования бронхиальной астмы [24]. В дока-

10 20 10 20 10

дней дней дней дней дней

10-30

дней*

10-30 20 10 20 10

дней* дней дней дней дней

Прием препарата Ц Перерыв

Схемы применения ОМ-85 (Бронхо-Мунал и Бронхо-Мунал П) у детей: а - профилактическая; б - лечебная; в - комбинированная. * До исчезновения симптомов.

зательном исследовании, включавшем 60 детей с бронхиальной астмой, было установлено, что добавление ОМ-85 к базисной терапии (ингаляционные глюкокортикостероиды) бронхиальной астмы достоверно снижает число эпизодов ОИДП и уменьшает тяжесть обострений основного заболевания [25].

Заключение

Таким образом, в научной литературе представлены исследования, в которых был детально изучен механизм действия бактериального ли-зата ОМ-85. На сегодняшний день опубликовано большое число научных работ, подтверждающих высокие эффективность и безопасность этого препарата в профилактике и лечении ОИДП у детей. Необходимо отметить, что, по данным фармако-экономического исследования, в котором оценивали экономическую эффективность использования бактериального лизата ОМ-85 для профилактики рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у детей, было установлено, что применение препарата приводит к существенному снижению затрат на их лечение [26].

В России препарат ОМ-85 представлен в форме капсул в двух дозировках:

• Бронхо-Мунал П (3,5 мг стандартизованного лиофилизата бактериального лизата ОМ-85) -для детей от 6 мес до 12 лет;

• Бронхо-Мунал (7 мг стандартизованного лио-филизиата бактериального лизата ОМ-85) -для детей старше 12 лет и взрослых.

Препарат показан для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострения хронического бронхита, а также для лечения ОИДП в составе комплексной терапии. Препарат принимают 1 раз в день по 1 капсуле (утром за 30 мин до еды), возможные схемы применения представлены на рисунке.

Респираторная инфекция

Список литературы

1. Федеральная служба государственной статистики (Рос-стат). Здравоохранение в России 2015. Статистический сборник. М., 2015; 174с.

2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2015 года. Доступно по: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/ statictic_de tails.php?ELEMENT_ID=5525 Ссылка активна на 13.12.2016.

3. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей. Практическое руководство для врачей. Под ред. Геппе Н.А., Малахова А.Б. М., 2012; 47с.

4. Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей: рациональная этиотропная терапия. Русский медицинский журнал 2014; 22(3): 204-207.

5. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru Ссылка активна на 13.12.2016.

6. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с ОРВИ. Доступно по: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/5/1/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii-po-okazaniyu-meditsinskoy-pomoschi-detyam-s-orvi Ссылка активна на 13.12.2016.

7. Parola C., Salogni L., Vaira X., Scutera S., Somma P., Sal-vi V., Musso T., Tabbia G., Bardessono M., Pasquali C., Man-tovani A., Sozzani S., Bosisio D. Selective activation of human dendritic cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK dependent pathway. PLoS One 2013; 8(12): e82867.

8. Keul R., Roth M., Papakonstantinou E., Nauck M., Per-ruchoud A.P., Block LH. Induction of interleukin 6 and interleukin 8 expression by Broncho-Vaxom (OM 85 BV) via C-Fos/serum responsive element. Thorax 1996; 51(2): 150-154.

9. Roth M., Block L.H. Distinct effects of Broncho-Vaxom (OM-85 BV) on gp130 binding cytokines. Thorax 2000; 55(8): 678-684.

10. Zelle-Rieser C., Ramoner R., Bartsch G., Thurnher M. A clinically approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83+ immunostimulatory dendritic cells. Immunol Lett 2001; 76(1): 63-67.

11. Pasquali C., Salami O., Taneja M., Gollwitzer E.S., Trompette A., Pattaroni C., Yadava K., Bauer J., Marsland B.J. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infections following an orally administered bacterial extract. Front Med (Lausanne) 2014; 1: 41.

12. Bessler W.G., Vor dem Esche U., Masihi N. The bacterial extract OM-85 BV protects mice against influenza and Salmonella infection. Int Immunopharmacol 2010; 10(9): 1086-1090.

13. Coviello S., Wimmenauer V., Polack F.P., Irusta P.M. Bacterial lysates improve the protective antibody response against

17

18

respiratory viruses through Toll-like receptor 4. Hum Vaccin Immunother 2014; 10(10): 2896-2902.

14. Huber M., Mossmann H., Bessler W.G. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV. Eur J Med Res 2005; 10(5): 209-217.

15. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Имму-нопрофилактика-2014. М.: ПедиатрЪ 2014; 199с.

16. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Monge J.J. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Evid-Based Child Health 2012; 7(2): 629-717.

de la Torre González C., Pacheco Ríos A., Escalante Domínguez A.J., del Río Navarro B.E. Comparative meta-analysis of immunoestimulant agents used in pediatric patients in Mexico. Rev Alerg Mex 2005; 52(1): 25-38.

Steurer-Stey C., Lagler L., Straub D.A., Steurer J., Bachmann L.M. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review. Eur J Pediatr 2007; 166(4): 365-376.

19. Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review. World J Pediatr 2010; 6(1): 5-12.

Gómez Barre to D., De la Torre C., Alvarez A., Faure A., Berber A. Safety and efficacy of OM-85-BV plus amoxicil-lin/clavulanate in the treatment of subacute sinusitis and the prevention of recurrent infections in children. Allergol Immu-nopathol (Madr.) 1998; 26(1): 17-22.

Esposito S., Marchisio P., Prada E., Daleno C., Porretti L., Carsetti R., Bosco A., Ierardi V., Scala A., Principi N. Impact of a mixed bacterial lysate (OM-85 BV) on the immunogenicity, safety and tolerability of inactivated influenza vaccine in children with recurrent respiratory tract infection. Vaccine 2014; 32(22): 2546-2552.

22. Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013; 77(5): 670-673. Razi C.H., Harmanci K., Abai A., Özdemir O., Hizli S., Renda R., Keskin F. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children. J Allergy Clin Immunol 2010; 126(4): 763-769.

Chen Z.G., Ji J.Z., Li M., Chen Y.F., Chen F.H., Chen H. Immu-noregulants improves the prognosis of infants with wheezing. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2007; 27(10): 1612-1613.

25. Lu Y., Li Y., Xu L., Xia M., Cao L. Bacterial lysate increases the percentage of natural killer T cells in peripheral blood and alleviates asthma in children. Pharmacology 2015; 95(3-4): 139-144.

26. Pessey J.J., Mégas F., Arnould B., Baron-Papillon F. Prevention of recurrent rhinopharyngitis in at-risk children in France: a cost-effectiveness model for a nonspecific immuno-stimulating bacterial extract (OM-85 BV). Pharmacoeconom-ics 2003; 21(14): 1053-1068.

20

21

23

24

The Efficacy and Safety of Bacterial Lysates in Children with Recurrent Respiratory Infections: Literature Review

A.B. Malakhov, I.A. Dronov, and M.D. Shakhnazarova

Recurrent respiratory infections pose a great challenge, especially in pediatric patients. Children with recurrent respiratory infections need immunomodulators because of limitations of specific prevention and etiotropic therapy. At the present time bacterial lysates are the most effective and safe immunomodulators in children. The article deals with the treatment of children with recurrent respiratory infections with bacterial lysate OM-85. Key words: respiratory infections, bacterial lysates, OM-85, children.