Антивирусные препараты для профилактики и лечения гриппа

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

32. Hogan R.J., Cauley L.S., Ely K.H. et al. Long-term maintenance of virus-

specific effector memory CD8+ T cells in the lung airways depends on proliferation // J. Immunol. 2002. V. 169. P. 4976 - 4981.

33. Huleatt J.W., Nakaar V., Desai P et al. Potent immunogenicity and effi-

cacy of a universal influenza vaccine candidate comprising a recombinant fusion protein linking influenza M2e to the TLR5 ligand flagellin // Vaccine. 2008. V. 26. Is. 2. P. 201 - 214.

34. Ito R., Ozaki Y.A., Yoshikawa T. et al. Roles of anti-hemagglutinin IgA and IgG antibodies in different sites of the respiratory tract of vaccinated mice in preventing lethal influenza pneumonia // Vaccine. 2003. V. 21. № 19 - 20. P. 2362 - 2371.

35. Masopust D., Vezys V., Usherwood E.J. et al. Activated primary and memo-

ry CD8 cells migrate to nonlymphoid tissues regadless of site of activation or tissue of origin // J. Imunol. 2004. V. 172. P. 4875 - 4882.

36. Ochsenbein A.F., Pinschewer D.D., Sierro S. et al. Protective long-term

antibody memory by antigen-driven and T help-dependent differentiation of long-lived memory B cells to short-lived plasma cells independent to secondary lymphoid organs // PNAS. 2000. V. 21. № 24. P. 13263 - 13268.

37. Petukhova G., Naikhin A., Chirkova T. et al. Comparative studies of local antibody and cellular immune response to influenza infection and vaccination with live attenuated reassortant influenza vaccine (LAIV) utilizing a mouse nasal-associated lymphoid tissue (NALT) separation method // Vaccine. 2009. V. 27. P. 2580 - 2587.

38. Renegar K.B., Small PA.Jr., Boykins L.G., Wright P.F. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract // J. Immunol. 2004. V. 173. № 3. P. 1978 - 1986.

39. Sasaki S., Jaimes M.C., Holmes T.H. et al. Comparison of the influenza virus-specific effector and memory B-cell response to immunization of children and adults with live attenuated or inactivated influenza virus vaccines // J. Virol. 2007. V. 81. P. 215 - 228.

40. Takada A., Matsushita S., Ninomiya A. et al. Intranasal immunization with formalin-inactivated virus vaccine induces a broad spectrum of hetero-subtypic immunity against influenza A virus infection in mice // Vaccine. 2003. V. 21. № 23. P. 3212 - 3218.

41. Tamura S., Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa // Jpn. J. Infect. Dis. 2004. V. 57. P 236 - 247.

42. Traggiai E., Puzone R., Lanzavecchia A. Antigen dependent and independent mechanisms that sustain serum antibody levels // Vaccine. 2003. V. 21. P. 35 - 37.

43. Tumpey T.M., Renshaw M., Clements J.D., Katz J.M. Mucosal delivery of inactivated influenza vaccine induces B-cell-dependent heterosubtypic cross-protection against lethal influenza A H5N1 virus infection // J. Virol. 2001. V. 75. № 11. P. 5141 - 5150.

44. Webster R.G., Bean W.J., Yorman O. et al. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1992. V. 56. P 152 - 179.

45. Woodland D.L., Scott I. T cell memory in the lung aways // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. V. 2. P. 26 - 131.

Антивирусные препараты для профилактики и лечения гриппа1

Э.Г. Деева (edeeva@hotmail.com), Т.И. Мельникова НИИ гриппа СЗО РАМН, Санкт-Петербург

Резюме

В статье рассмотрены современные препараты для профилактики и лечения гриппа. Анализ противовирусных препаратов представлен в соответствии с оценкой проблемы лекарственной резистентности и свойств нового изолята вируса гриппа А(H1N1)swl, вызвавшего пандемию 2009 года. Дано подробное описание препаратов адамантанового ряда и ингибиторов нейраминидазы с анализом преимуществ ингаляционного препарата Реленза™ (Relenza™). Обсуждение достоинств препаратов на основе интерферонов I и II типов приводит к выводу, что в условиях пандемии гриппа они могут успешно использоваться для профилактики и лечения гриппозной инфекции, вызванной вирусом А(H1N1)swl. Индукторы интерферонов, выпускаемые в России, также представляют собой отдельный класс препаратов, обладающих высокой эффективностью, как средства экстренной профилактики. Ключевые слова: грипп, пандемия, антивирусные препараты, ингибиторы нейраминидазы, интерфероны

Antiviral Preparations for Prophylaxis and Treatment of Influenza

E.G. Deeva (edeeva@hotmail.com), T.I. Melnikova

Institute of Influenza North-Western Branch of Russian Academy

of Medical Sciences

Abstract

In the article currently used medicines for prophylaxis and treatment of influenza are reviewed. Analysis of antiviral preparations represented in regard to estimation of the problem with drug-re-sistance and properties of a novel А(H1N1)swl, caused pandemics. Detail description of adamantane der^tves and neuraminidase inhibitors has been made with particular attention to inhalation antiviral preparation Relenza™. Discussion of the merits of the preparations based on recombinant interferons type I and II lead to conclusion that their application in pandemics could be highly effective. Interferons inducers produced in Russia are a unique class of medicines with high efficiency in urgent prophylaxis of influenza infection.

Key words: influenza, pandemic, antiviral drugs, neuraminidase inhibitors, interferons

Арсенал средств, используемых для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, включает химиопрепараты этиотропного действия - ремантадин, ингибиторы нейраминидазы, арбидол (табл. 1).

Первыми препаратами для лечения гриппозной инфекции стали соединения адамантанового ряда

(ремантадин, адамантан). Позднее был разработан отечественный препарат арбидол. Создание препаратов - ингибиторов нейраминидазы (озельтамивир (Tamiflu™) и занамивир (Relenza™) стало новым достижением в области фармакотерапии гриппа - появился новый класс этиотроп-ных лекарственных средств для лечения гриппа

1 Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн».

Таблица 1.

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа

Группы лекарственных препаратов Механизм действия/группы Препараты

Этиотропные препараты Блокаторы ионного канала Ремантадин/амантадин

Ингибиторы нейраминидазы Tamiflu™, Relenza™

Ингибиторы протеаз Амбен, эпсилон-аминокапроновая кислота

Специфический шаперон гемагглютинина Арбидол

Препараты интерферона Человеческий лейкоцитарный ИФН, ингарон, альфарона

Индукторы интерферона Циклоферон, амиксин

типов А и В. К этиотропным препаратам также относятся соединения класса ингибиторов протеаз - трасикол, амбен, эпсилон-аминокапроновую кислоту и др. [3, 7].

Следует упомянуть известные вирулицидные препараты - теброфен, флореналь, оксолиновую мазь, однако необходимо отметить, что ни одно из них не проявляет выраженной противогриппозной активности [1, 15].

Особое место в терапии гриппа и ОРВИ занимают средства повышения неспецифической резистентности организма, такие как препараты интерферона (реаферон, альфарона, ингарон и др.), а также индукторы интерферона (циклоферон, амиксин, кагоцел) [9].

1. Этиотропная терапия

Всемирной организацией здравоохранения для лечения и профилактики гриппа рекомендовано применение только препаратов этиотропного действия, оказывающих непосредственное воздействие на вирусную репродукцию. Сейчас в мире используется два поколения таких препаратов.

Первое поколение представлено хорошо известными ремантадином и применяемым в Европе и США сходным с ним амантадином. К препаратам второго поколения относятся селективные ингибиторы вирусной нейраминидазы - занамивир и озельтамивир.

Кроме них в России широко используется и ряд других препаратов.

Рисунок 1.

Структурная формула ремантадина

1.1. Блокаторы ионного канала

В 1960 году появился первый этиотропный препарат для лечения гриппа - амантадин. Аманта-дина гидрохлорид изначально разрабатывался и был применен для лечения болезни Паркинсона. В 1963 году G.G. Jackson et al. [22] сообщили о его противогриппозной активности.

Ремантадин (альфа-метил-1-адамантанметиламин) (рис. 1), производное адамантана, был открыт в 1965 году в США в ходе выполнения первой скрининг-программы по поиску активных антивирусных соединений. Практически параллельно в Советском Союзе были начаты исследования ремантадина, синтезированного по оригинальной технологии Я.Ю. Полисом в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР в 1969 году. По инициативе и под непосредственным руководством А.А. Смородин-цева было начато всестороннее экспериментальное изучение противовирусных и токсико-фармакологических свойств ремантадина в Институте гриппа Минздрава СССР [18].

Первые клинические испытания терапевтической эффективности ремантадина у больных гриппом A(H2N2) в течение 1969 года выявили его лечебную эффективность. Были испытаны различные схемы терапевтического приема, установлены оптимальные лечебная и профилактическая дозы и схемы применения [10]. Назначение ремантадина больным гриппом, по данным многочисленных исследований, способствовало нормализации температуры в более короткие сроки, уменьшению явлений интоксикации, исчезновению катаральных симптомов, профилактике осложнений, уменьшению общей продолжительности заболевания. Важным свойством ремантадина было то, что значительное количество препарата накапливается в тканях верхних дыхательных путей - основном месте репродукции вируса гриппа.

По результатам исследований были выявлены высокая антивирусная активность и широкий спектр действия препарата в отношении РНК-

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

содержащих вирусов, и в частности вируса гриппа типа А. В 1975 году ремантадин был разрешен для лечения гриппа типа А и по настоящее время успешно применяется для лечения и профилактики гриппозной инфекции.

Изучение профилактической эффективности ремантадина свидетельствует о достоверном снижении заболеваемости гриппом более чем на 50% и об ослаблении тяжести клинического течения заболевания у лиц, принимавших препарат с профилактической целью [10].

Ремантадин - препарат строго направленного действия на вирус-специфическую мишень, локализованную в трансмембранной области минорного поверхностного белка М2 вируса гриппа [13, 14].

Вследствие подавления ремантадином активности ионного канала вируса гриппа останавливается поток протонов через мембраны вирионов и эндосом. В результате нарушается процесс диссоциации М1-белка (основного матриксного протеина) и не происходит высвобождения нуклео-капсида и, следовательно, его транскрипционной активации.

Однако необходимо отметить, что высокая специфичность взаимодействия ремантадина с белком М2 вируса гриппа типа А становится причиной селекции резистентных вариантов вирусов. Для развития резистентности достаточно одиночных мутаций в гидрофобной области белка М2. При профилактическом применении ремантадина резистентность к препарату формируется реже, при терапевтическом - в 10 -20% случаев.

Ремантадин совместим с препаратами интерферона, индукторами интерферона и симптоматическими препаратами. Эффективность химиотерапии гриппа только ремантадином удается повысить, если применять препарат сразу после появления характерных симптомов заболевания (1-е сутки). Проведение полного курса лечения позволяет максимально подавить репродукцию вируса и предотвратить распространение сформированных в процессе лечения резистентных вариантов. Ремантадин также снижает почкование вирусов, что приводит к снижению распространения вирусов заболевшими.

1.2. Ингибиторы нейраминидазы -Реленза™, Тамифлю™

Принципиально новым подходом к химиотерапии вирусных инфекций стало целенаправленное создание препаратов - ингибиторов нейраминидазы (рис. 2).

Нейраминидаза - фермент, контролирующий (путем отщепления остатков сиаловых кислот от гемагглютинина) процессы почкования и освобождения зрелых вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. Кроме этого, нейраминидаза играет определенную роль на начальных стадиях проникновения вирусов гриппа в клетки, то есть при их инфицировании. Следует подчеркнуть, что ингибиторы нейраминидазы в отличие от препаратов адамантанового ряда эффективны в отношении вирусов гриппа типов А и В.

В 1999 году был выпущен в продажу первый ингибитор нейраминидазы занамивир (Реленза™) (см. рис. 2), производимый компанией GlaxoWellcome по лицензии компании Biota [26]. Создание за-намивира стало важным достижением в лечении гриппа, однако этот препарат имеет низкую биодоступность при пероральном применении и потому вводится в дыхательные пути с помощью ингалятора.

Первый пероральный ингибитор нейраминидазы озельтамивир (Тамифлю™) (см. рис. 2), производимый компанией Roche по лицензии компании Gilead, был выпущен в продажу в Швейцарии в 1999 году. Он обладает по сравнению с релензой более высокой биодоступностью (30 - 100%) [20].

Реленза™ применяется для лечения и профилактики гриппа типов А и В у детей старше пяти лет и взрослых. При проведении клинических испытаний препарата по профилактике гриппа типов А и В была показана его более чем 80%-ная эффективность. Кроме того, эффективность Релензы™ была установлена в исследовании по предотвращению внутрисемейного распространения гриппа. Ингаляция препарата по 10 мг один раз в сутки снижала риск передачи инфекции на 81%, при этом переносимость терапии была сопоставима с плацебо [27].

При лечении гриппозной инфекции было показано, что наиболее эффективным является назначение препарата на ранних сроках инфекции, что изучалось при заражении волонтеров вирусом

Рисунок 2.

Структурные формулы занамивира

A(H1N1)/Texas/36/91. Сходные результаты были получены при инфицировании волонтеров вирусом гриппа типа В (B/Yamagata/16/88) [28]. Использование Релензы™ в дозе по 10 мг два раза в сутки в течение пяти дней приводило к достоверному сокращению продолжительности заболевания (на 2,5 дня), уменьшению тяжести и выраженности ряда симптомов (кашля, лихорадки, миалгии), а также к снижению частоты развития осложнений [24].

В ряде клинических исследований [23] было показано, что при лечении гриппа типов А и В происходило сокращение продолжительности лихорадочного периода на фоне приема Релензы™ по сравнению с Тамифлю™.

Необходимо отметить, что в клеточных культурах были получены вирусы гриппа, резистентные к препарату, однако потенциал для развития Реленза™-резистентных штаммов значительно ниже, чем для ТамифлюТМ-резистентных [21].

Клинические испытания перорального ингибитора нейраминидазы Тамифлю™, проведенные в медицинских центрах США, продемонстрировали высокую эффективность препарата при лечении, начатом в первые 36 часов заболевания [30]. Эти исследования показали, что одним из самых принципиальных недостатков препарата является необходимость его раннего применения. Профилактический прием и раннее лечение, когда диагноз окончательно не установлен, компрометируются побочными эффектами препарата (табл. 2).

У инфицированных вирусом гриппа волонтеров применение препарата достоверно уменьшало длительность (в среднем на 1,5 - 2 дня) и тяжесть заболевания: сокращение продолжительности кашля и миалгии и других симптомов интоксикации, снижение температуры тела уже в первые 24 часа (в группе плацебо процент больных с лихорадкой через 24 часа от начала лечения составил 39%, в группе Тамифлю™ - 21 - 26%).

Кроме того, при лечении Тамифлю™ частота таких осложнений гриппа, как пневмония, бронхит, синусит и отит, была на 50% ниже, чем в группе плацебо.

Необходимо отметить, что, несмотря на короткий период клинического наблюдения (по сравнению с препаратами адамантанового ряда), сообщения о появлении Тамифлю ТМ-резистентных штаммов достаточно часты и касаются как эпидемических штаммов вируса гриппа, так и вирусов гриппа птичьего происхождения A(H5N1) [25].

Сравнение двух препаратов группы ингибиторов нейраминидазы показывает, что ингаляционный способ введения Релензы™ имеет преимущества, так как позволяет создать высокую концентрацию препарата непосредственно в очаге инфекции (дыхательный эпителий). Кроме того, необходимо отметить, что частота и спектр побочных эффектов Тамифлю™ значительно выше, чем у Релензы™.

Исследования в области разработки ингибиторов нейраминидазы вирусов гриппа продолжают активно развиваться, и подтверждением этому служат сообщения о новых препаратах этого класса -Flunet (димеризованный занамивир пролонгированного действия) и перамивир (для внутривенного введения).

2. Другие противовирусные препараты

2.1. Арбидол

Препарат, активный одновременно против вирусов гриппа типов А и В, появился в СССР в 1980 году, это был арбидол - производное индола, - близкий по строению к известному противовоспалительному препарату индометацину. В дальнейшем оказалось, что арбидол действует против ряда вирусов, вызывающих ОРВИ. Такую широкую активность препарата связывают с его способностью стимулировать синтез интерферона [4].

Арбидол действует на этапе репродукции вируса гриппа, ингибируя слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, происходящее внутри клеток в физиологических условиях (pH 7,4) при освобождении генетического материала вируса от наружных белков и липидной оболочки. Таким образом, арбидол, действуя на процессы слияния, ингибирует высвобождение вирусного нуклеокапсида.

Клинические испытания арбидола продемонстрировали достаточно высокую эффективность препарата при его применении в период эпидемии для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типов А и В [2, 5].

Изучение терапевтической эффективности ар-бидола показало, что использование препарата с лечебной целью позволяет предотвратить тяжелое течение гриппа и других ОРВИ, сократить длительность течения инфекций, снизить частоту осложнений и обострений хронических заболеваний.

Кроме того, важным качеством арбидола является то, что он совместим с противовирусными пре-

Таблица 2.

Побочные эффекты противовирусного препарата Тамифлю™

Побочный эффект Тамифлю™ 2 мг/кг дважды в день, п = 515

Тошнота 77

Диарея 49

Отит 45

Боли в животе 24

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

паратами, антибиотиками и другими средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных заболеваний [6].

Нельзя не упомянуть также препарат ингавирин, который наряду с противовирусной активностью обладает сильным противовоспалительным эффектом. Его применение в практике лечения гриппа может способствовать снижению аллергического компонента и частоты осложнений инфекции.

2.2. Интерфероны

Интерфероны занимают лидирующее положение среди используемых для иммунорегуляции препаратов, будучи чрезвычайно важным звеном в противостоянии организма вирусным инфекциям. Система интерферонов воздействует на различные стадии вирусной репликации, включая проникновение вируса в клетку, «раздевание», транскрипцию, трансляцию и выход зрелых ви-рионов из клетки.

Необходимо отметить, что механизмы реализации антивирусного действия интерферонов I и II типов различны и аддитивны по противовирусной и противовоспалительной активности. Они, проявляя свои биологические свойства, взаимодополняют и взаимозаменяют друг друга в процессе реализации противовирусного ответа организма [11].

В экспериментах и клинической практике доказана эффективность интерферона альфа для профилактики гриппа и других ОРВИ при интраназаль-ном применении. Современный препарат альфаро-на (интерферон альфа человеческий рекомбинантный) показал высокую эффективность в профилактике и лечении гриппа.

Среди семейства препаратов на основе интерферонов одним из наиболее перспективных представляется ингарон (гамма-интерферон человеческий рекомбинантный). Его использование в терапии вирусных инфекций имеет важное значение для развития постинфекционного иммунитета, что принципиально отличает ингарон от других средств лечения гриппа.

Препарат успешно прошел доклинические и клинические испытания и рекомендован в качестве профилактического и лечебного средства во время эпидемий гриппа. В бюллетене по птичьему гриппу даны однозначные рекомендации по гамма -интерферону как цитокину, наиболее активному в отношении опасных вирусных инфекций, при которых развиваются состояния, квалифицируемые как острый иммунодефицит [11].

Необходимо отметить целесообразность комбинированного использования двух основных классов интерферонов - альфа и гамма при лечении гриппа, что определяется в первую очередь тем, что они - основные факторы противовирусной защиты организма и играют одну из ключевых ролей в противовирусной защите и контроле над инфекцией на протяжении всего инфекционного процесса, развивающегося в организме.

Многочисленные клинические исследования показали, что назначение препаратов интерферона, как I, так и II типа, во время заболевания приводит к ослаблению тяжести течения инфекционного процесса, укорочению времени заболевания и предотвращению развития тяжелых осложнений.

Учитывая тот факт, что высокопатогенные вирусы, в том числе вирусы гриппа, являются сильными ингибиторами интерферонов [11], комбинированное применение альфа- и гамма-интерферонов для профилактики и лечения гриппа у человека предпочтительнее.

2.3. Индукторы интерферонов

Среди новых препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций продолжают привлекать особое внимание иммуномодуляторы и индукторы интерферонов [8, 29].

Индукторы интерферона сочетают в себе ряд положительных качеств - высокий уровень и широкий спектр специфической активности, достаточную длительность противовирусного действия, высокий терапевтический индекс, способность подавлять вирусную репродукцию [8, 19].

Среди индукторов интерферонов первого поколения большой интерес представляют производные акридонуксусной кислоты, являющиеся слабыми интеркаляторами, и, по-видимому, взаимодействие с ДНК/РНК можно считать одним из основных механизмов их действия.

Низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, относящийся к классу акридонов, -циклоферон (камедон, неовир) обладает широким спектром противовирусной активности, эффективен в отношении гриппа и других ОРВИ, вирусных гепатитов, ряда нейровирусных инфекций (клещевой энцефалит, клещевой боррелиоз), герпес-вирусной инфекции [9, 16].

Циклоферон индуцирует синтез раннего альфа-интерферона. Ввиду низкой токсичности соединения возможно его как пероральное, так и парентеральное использование. Циклоферон, обладая высокой степенью биодоступности, проникает через гематоэнцефалический барьер, что позволяет назначать его при нейроинфекциях.

Вместе с тем ошибочным был бы вывод, что только с помощью циклоферона можно эффективно лечить вышеперечисленные заболевания [13]. Практика последовательного применения противовирусных препаратов, интерферонов и индукторов интерферона является наиболее эффективной при лечении вирусных инфекций. В острый период заболевания необходимо применять прямые ингибиторы репликации, снижая тем самым виремию. Однако после купирования острых явлений и виремии возможно применение индукторов интерферонов для стимуляции процессов активации иммунитета и сероконверсии.

При изучении клинической эффективности цикло-ферона в терапии неосложненного гриппа было по-

казано существенное снижение проявлений интоксикации, катарального синдрома, лихорадки. Также была подтверждена его эффективность в предупреждении развития постгриппозных осложнений.

Несомненно важны свойства циклоферона в отношении быстрой индукции интерферона (2 часа), что позволяет рекомендовать его в качестве дополнительного препарата для лечения острой фазы вирусной инфекции. Целесообразно назначать препарат в качестве средства экстренной профилактики острых респираторных вирусных заболеваний и гриппа в период эпидемического подъема заболеваемости.

Другой низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона - амиксин относится к синтетическим соединениям класса флуоренов.

Многообразие биологической активности амик-сина обусловлено сочетанием этиотропного, иммуномодулирующего (индукция интерферона) и патогенетического действия [12]. Этим объясняется широкий спектр его противовирусной активности при лечении гриппа, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, а также клиническая эффективность при рассеянном склерозе, некоторых опухолях и различных хронических воспалительных заболеваниях, ассоциированных с вторичными иммунодефицитами.

Однако было установлено, что in vitro препарат обладает значительной токсичностью, с чем и связана схема его применения.

При изучении эффективности амиксина в ходе лечения гриппозной инфекции у больных было выявлено существенное снижение продолжительности проявления симптомов заболевания у лиц, получавших препарат, по сравнению с плацебо.

Кроме того, амиксин при лечении ОРВИ способствует снижению частоты развития осложнений при гриппе [17].

Еще раз необходимо подчеркнуть, что клиницисты, осознавая неэффективность монотерапии вирусных инфекций, предлагают комбинированную терапию, предполагающую рациональное сочетание препаратов, действие которых направлено как на подавление отдельных стадий репликативного цикла вирусов (этиотропные препараты), так и на устранение основных симптомов заболевания (симптоматические препараты, интерфероны, индукторы интерферона).

Действительно, в настоящее время уже разработан и апробирован большой набор средств ле-

Литература

1. Алексеева А.А., Першин Г.Н., Богданова Н.С. Результаты лечения гриппа оксолином в период эпидемических вспышек А2 и В 1966 - 1967 гг. / Грипп и острые респираторные заболевания (материалы сессии). Ч. 2. - Ленинград, 1967. С. 90 - 92.

2. Беляев А.А., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол - новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей // Вестн. РАМН. 1996. № 8. С. 34 - 37.

3. Буйко В.П., Тимошенко Л.А., Ловицкий В.П. Современные средства и методы противовирусной терапии детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными инфекциями // Педиатрия. 1990. № 6. С. 95 - 100.

4. Васильева О.В., Любицкий О.Б., Гуськова Т.А. и др. Антиоксидантные

чения острых респираторных вирусных инфекций, эффективность которых может быть значительно повышена при сочетанном применении.

Необходимо отметить, что разработка противовирусных препаратов стала одним из наиболее актуальных направлений в современной фармакологии. Кризис этих исследований со всей очевидностью проявился в последнее время, когда практическое здравоохранение многих стран оказалось лицом к лицу с беспрецедентной смертностью больных от атипичной пневмонии, вызванной коронавирусом SARS, и от птичьего гриппа в странах Юго-Восточной Азии.

Так, в связи с возникшей угрозой пандемии птичьего гриппа, опираясь на заключения ВОЗ, только два класса этиотропных препаратов - ремантадин/ амантадин и ТамифлюТМ/РелензаТМ - были приняты как препараты-эталоны для лечения гриппа в различных его формах (от легких до тяжелых).

Сейчас, в условиях объявленной пандемии гриппа A(H1N1)swl, для его лечения и профилактики ВОЗ рекомендует только ингибиторы нейрамини-дазы. Это связано с тем, что выделенные штаммы вируса резистентны к препаратам адамантанового ряда. Тем не менее нельзя полностью отказываться от ремантадина/амантадина: мутации лекарственной резистентности могут быть обратимыми, и до тех пор, пока мы располагаем ограниченным количеством изолятов вируса A(H1N1), нет оснований делать окончательные выводы по этому поводу.

Таким образом, рекомендации по препаратам адамантанового ряда должны уточняться в зависимости от данных по изоляции резистентных вирусов гриппа в предпандемический и пандемический периоды. В связи с этим следует напомнить, что вирусы гриппа A(H5N1), циркулировавшие на территории нашей страны, были чувствительны к ремантадину. В США и других странах изоляты этого подтипа содержали мутации резистентности к ада-мантановым препаратам.

В заключение необходимо сказать, что во Временных рекомендациях по лечению и профилактике гриппа A(H1N1) Минздравсоцразвития России в Государственный резерв включены следующие препараты: арбидол, кагоцел, интерфе-роны альфа и гамма, ингавирин и ингибиторы нейраминидазы.

свойства арбидола и его аналогов // Вопр. мед. химии. 1999. № 4.

5. Гагаринова В.М., Игнатьева Г.С., Синицкая Л.В. и др. Новый химиопрепарат арбидол: профилактическая эффективность во время эпидемий гриппа // ЖМЭИ. 1993. № 5. С. 40 - 43.

6. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. - СПб., 2003. - 245 с.

7. Дубровина РЯ., Лозицкий В.П., Иванова И.Я. и др. Возможные механизмы реализации защитного действия Е-аминокапроновой кислоты при гриппе / Новые подходы к химиотерапии вирусных инфекций. -Рига, 1991. С. 148 - 154.

8. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996. С. 30 - 32.

9. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. - М., 1998. С. 141.

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009

10. Злыдников Д.М., Кубарь О.И., Ковалева Т.П. Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа ремантадином // Вопр. вирусологии. 1981. № 5. С. 516 - 523.

11. Avian Flu Update Bulletin Board - Learn the Latest on the Avian Flu. Р. 7 - http://www.healthywealthyandwiseshow.com/Avian.%20 Flu.htm

12. Киселев О.И. Амиксин - структура, механизмы действия и перспективы применения // Человек и лекарство. 1998.

13. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. - СПб.: Время, 2000. - 132 с.

14. Киселев О.И. Фармакотерапия: профилактика и лечение гриппа // Фармацевтический вестник. 2001. № 4 (203).

15. Романов Ю.А., Гейкер В.И., Злыдников Д.М. Новые противогриппозные препараты - флореналь и теброфен / Проблемы гриппа и острых респираторных заболеваний: Сб. тр. ВНИИ гриппа МЗ СССР - Л., 1975. Т. 10. С. 86 - 89.

16. Романцов М.Г. Циклоферон: применение в клинике. - М.-СПб., 1997. С. 9 - 11.

17. Селькова Е.П. Применение амиксина для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций: Методические рекомендации. - М., 2000. - 32 с.

18. Смородинцев А.А. Принципы поиска, изучения новых противовирусных химиопрепаратов и место химиопрофилактики гриппа в системе противогриппозных мероприятий / Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. - Л., 1972. С. 11 - 18.

19. Dorr R.T. Interferon-a in malignant and viral diseases: a review // Drugs. 1993. V. 45. P. 177 - 211.

20. Eisenberg E.J., Bidgood A., Cundy C. Penetration of GS 4071 a novel influenza neuraminidase inhibitor, into rat bronchoalveolar lining fluid following oral administration of the pro-drug GS 4104 // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. V. 41. P. 1949 - 1952.

21. Fritz R.S., Hayden F.G., Calfee D.L. et al. Nasal cytokine and chemokine responses in experimental influenza A virus infection: results of a placebocontrolled trial of intravenous zanamivir treatment // J. Infect. Dis. 1999. V. 180. P 586 - 593.

22. Jackson G.G., Muldoon R.L., Akers L.W. Serological evidence for prevention of influenza infection in volunteers by an anti-influenza drug ada-mantanamine hydrochloride // Antimicrob. Agents Chemother. 1963. P 703 - 707.

23. Kawai N., Ikematsu H., Iwaki N. et al. A comparison of effectiveness of zanamivir and oseltamivir for the treatment of influenza A and B // J. of Infection. 2008. V. 56. P. 51 - 57.

24. Makela M.J., Pauksens K., Rostila T. et al. Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled European study // J. of Infection. 2000. V. 40. P. 42 - 48.

25. Menno D. de Jong, Thanh T.T., Khanh T.H. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P. 2667 - 2672.

26. Monto A.S., Robinson D.P, Herlocher M.L. et al. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial // JAMA. 1999. V. 282. Suppl. 1. P. 31 - 35.

27. Monto A.S., Pichichero M.E., Blanckenberg S.J. et al. Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households // J. Infect. Dis. 2002. V. 186 (11). P. 1582 - 1588.

28. Oxford J.S., Novelli P, Sefton A., Lambkin R. New millennium antiviral against pandemic and epidemic influenza: the neuraminidase inhibitors // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 2002. V. 13. № 4. P. 205 - 217.

29. Reuman PD. Immunomodulators // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. V. 20 (10). P. 995, 996.

30. Treanor J., Hayden F., Vrooman P. et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza // JAMA. 2000. V. 283. P1016 - 1024.

Ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа препараты выбора при эпидемиях и новой пандемии1

Д.К. Львов, Е.И. Бурцева

НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва

Резюме

В обзоре приводятся данные литературы о разработке и внедрении поколения препаратов с антинейраминидазной активностью к вирусам гриппа - занамивира и озельтами-вира, результатах изучения их переносимости, безопасности, эффективности лечения и профилактики в разных возрастных группах. Представлены данные исследователей по риску формирования устойчивости эпидемических штаммов к препаратам с антинейраминидазной активностью, а также их роли в подготовке к пандемии гриппа.

Ключевые слова: грипп, занамивир, озельтамивир

Neuraminidase Inhibitors - Treatment of Choice in Case of Flu Pandemic

D.K. Lvov, E.I. Burtseva

D. Ivanovskiy Research Institute of Virology, RAMS, Moscow Abstract

The survey is based on the literature on the development and usage of Neuraminidase inhibitors - zanamivir and oseltamivir, their tolerability, safety and efficacy in different age groups. The data of several researchers on the risk of epidemic strains resistance to Neuraminidase inhibitors was also presented. In addition to this, Neuraminidase inhibitors role in the pandemic preparedness was described.

Key words: influenza, zanamivir, oseltamivir

Вирусы гриппа имеют на поверхности два антигена (шипа) - гемагглютинин (НА) и нейра-минидазу ^А). В одном вирионе в среднем содержится 550 - 600 поверхностных шипов, из них 50 - 100 представлено шипами молекулы NA. Выраженная способность поверхностных антигенов к изменчивости (точечные мутации, реассор-тация и адаптация) под воздействием ряда факторов позволяет вирусам гриппа преодолевать иммунологическую защиту человека, приобретенную

в результате инфицирования или вакцинации, и вызывать практически ежегодно эпидемии с вовлечением 5 - 10% населения мира и крайне редко - пандемию.

Основная функция НА - участие в репликативном цикле вируса: прикрепление и проникновение в клетку-хозяина, связывание с сиаловыми рецепторами на клеточной поверхности, слияние вирусной частицы с эндосомальной мембраной и высвобождение генетического материала [13].

1 Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн».