Способ лечения хориоидальной неоваскуляризации
METHOD OF TREATMENT OF CHOROIDAL NEOVASCULATION

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ).
Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) - прорастание новообразованных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий или под нейроэпителий. Патологическая проницаемость новообразованных сосудов приводит к просачиванию жидкости, ее скоплению в субретинальных пространствах и к формированию отека сетчатки. Новообразованные сосуды могут приводить к появлению субретинальной геморрагии, кровоизлияний в ткань сетчатки, иногда к кровоизлияниям в стекловидное тело. При этом могут возникать значительные функциональные нарушения.
Развитие ХНВ относится к наиболее прогностически неблагоприятным осложнениям дистрофической патологии заднего отрезка глаза (возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии высокой степени и др.), приводящим при естественном течении заболевания к необратимой тяжелой потере центральных зрительных функций.
При исследовании глазного дна ХНВ может не диагностироваться офтальмоскопически, участок над ХНВ может быть слегка диспигментирован (при скрытой форме ХНВ), возможно визуализация отека с геморрагическим компонентом или зеленовато-серого очага (при появлении признаков рубцевания), часто с субмакулярным скоплением жидкости, кровоизлияниями или липидной экссудацией, возникающей из-за несостоятельности стенки сосудов ХНВ. В некоторых случаях очаг хориоидальной неоваскуляризации окружен кольцом темного пигмента. Это пигментное кольцо чаще выявляют у пациентов с классической ХНВ.
ХНВ является медико-социальной проблемой мирового масштаба, и все предложенные до сих пор методики лечения не являются в достаточной степени эффективными или доступными для большинства пациентов.
На современном этапе можно выделить 3 основных способа лечения ХНВ: фармакологическая терапия, фотодинамическая терапия и лазеркоагуляция сетчатки.
Для подавления роста и активности ХНВ на современном этапе в офтальмологической практике предлагают различные подходы: лазерную коагуляцию, фотодинамическую терапию, удаление субретинальной неоваскулярной мембраны, интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (VEGF)[1, 2, 3, 4, 5].
В последние годы стало активно применяется фармакотерапевтическое направление в патогенетическом лечении ХНВ, основанное на применении ингибитора эндотелиального сосудистого фактора роста - ранибизумаба (луцентиса). Однако данная методика имеет следующие недостатки: 1) в 50% случаев ХНВ резистентны к данной группе препаратов, то есть в 50% случаев данная методика неэффективна, 2) требуются многократные повторные инъекции для стабилизации достигнутых результатов, если таковые есть, 3) повторные инъекции в конечном счете приводят к усилению ишемизации, что может в свою очередь провоцировать рост новообразованных сосудов, 4) высокая стоимость ингибиторов ангиогенеза, в следствие чего большинству пациентов малодоступность.
Эффективность интравитреального введения ранибизумаба в лечении ХНВ при ДМ подтверждена в международном рандомизированном, многоцентровом исследовании RADIANCE [6].
Однако проблема с доступными на сегодняшний день анти-VEGF агентами состоит в том, что их необходимо постоянно вводить с помощью инъекций с 4-6-недельными интервалами. Кроме того, существует высокий риск тяжелых осложнений, таких как эндофтальмит и отслоение сетчатки.
Наиболее распространенным и селективным способом лечения ХНВ является фотодинамическая терапия (ФДТ), заключающаяся в том, что в вену вводят фотосенсибилизатор, который под воздействием лазера длиной волны 660-670 нм, разрушает эндотелий новообразованных сосудов (ХНВ), при этом окружающие ткани не повреждаются. Эффективность ФДТ зависит от характеристик фотосенсибилизатора, дозы препарата и времени, прошедшего от момента введения препарата до воздействия светом. Однако данная методика имеет ряд противопоказаний и побочные действия.
2
Известен, например, способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем введения фотосенсибилизатора с последующим транспупиллярным лазерным облучением СНМ. В качестве фотосенсибилизатора используется Фотосенс в дозе 0,05-0,3 мг/кг веса, а облучение проводят на третьи сутки после введения Фотосенса по достижении терапевтической дозы фотосенсибилизатора в мембране при длине волны 675 нм и плотности мощности 80-200 мВт/см. Облучение повторяют каждые 3-5 дней. Количество сеансов варьируют от 2 до 5 (7).
Однако данный способ обладает существенными недостатками: он не позволяет проводить лечение скрытых форм неоваскулярных мембран, длительный срок выведения из организма фотосенсибилизатора Фотосенса требует соблюдения строгого режима по защите кожных покровов и сетчатки от солнечного и других видов излучений в течение 1-2 месяцев.
2
2
Известен способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны, заключающийся в том, что первоначально в задний отдел стекловидного тела вводят ингибитор ангиогенеза ранибизумаб в дозе 0,3-0,5 мг, через 5-7 дней после уменьшения отека определяют границы неоваскулярной мембраны методом флюоресцентной ангиографии, проводят фотодинамическую терапию посредством введения фотосенсибилизатора вертепорфина в дозе 0,08-0,1 мг/кг, через 15 минут проводят лазерное облучение новообразованных сосудов в пределах границ неоваскулярной мембраны, длиной волны 689 нм, при плотности мощности 500-600 мВт/см в течение 83-100 сек, облучение проводят однократно. Общая доза составляет до 50 Дж/см (8).
Недостатками известного способа являются инвазивновсть данной методики, риск послеоперационных осложнений, таких как гемофтальм. эндофтальмит. А также высокий риск неадекватности подобранных лазерных параметров при фотодинамической терапии, и как следствие, рубцовые осложнения.
Известен способ лечения ХНВ путем лазеркоагуляции новообразованных сосудов, включающий введение ингибитора ангиогенеза в витреальную полость глаза с последующей лазеркоагуляцией сосудов сетчатки. При этом в качестве ингибитора ангиогенеза используют ранибизумаб (луцентис), который в дозе 0,4 мг вводят в лентико-макулярный канал стекловидного тела. Лазеркоагуляцию проводят при мощности лазерного излучения 100-200 мВт, экспозиции 0,1-0,2 секунды, диаметре пятна 200-300 мкм. Количество коагулятов при этом составляет 250-300 (9).
Недостатками известного способа являются травматичность и риск послеоперационного гемофтальма и эндофтальмита. Риск развития ишемии в зоне неоваскуляризации. А также высокий риск развитий рубцовых изменений в отдаленном периоде.
Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки, заключающийся в том, что вначале осуществляют введение ингибитора ангиогенеза - луцентиса (ранибизумаб) в виде инъекции в стекловидное тело в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц. Затем парабульбарно на 1,5 мл изотонического раствора вводят альфафетопротеин в дозе 0,0075 мг вечером и глутатион-S-трансферазу в дозе 0,0000005 г утром. Введение проводят в каждый глаз ежедневно до визуализации сетчатки с новообразованными сосудами вокруг макулы. Далее проводят лазерную коагуляцию сосудов, без повреждения макулы. Затем парабульбарно и ретробульбарно, ближе к области макулы, трансплантируют суспензию аутологичных мононуклеаров костного мозга. Число мононуклеаров составляет 5-40 млн. При этом суспензию вводят на 1,5 мл «NCTF-135». Введение осуществляют 2-4 раза с интервалом в 2 месяца. Способ позволяет остановить неоангиогенез, ослабить аутоиммунный процесс в области тканей глаза, т.е. привести к блокаде патогенетических механизмов развития ВМД, что исключает рецидив заболевания при создании условий для органотипической регенерации сетчатки и выраженного улучшения зрительной функции (10).
Недостатками известного способа являются что данная комбинация неоптимальна так как ингибиторы ангиогенеза вуалируют точки основной активности на которые в дальнейшем проводится лазерная коагуляция. Эффективность применения и безопастность мононуклеаров не доказана в долгосрочном периоде. И данная комбинация очень дорогостоящая для данной категории пациентов.
Задачей изобретения является создание эффективного и безопасного способа лечения ХНВ с помощью микроимпульсного воздействия, при котором происходит максимальное поглощение лазерного излучения клетками пигментного эпителия, с сохранением фоторецепторов интактными.
Технический результат: снижение травматичности и трудоемкости способа, уменьшение повреждения сетчатки, стабилизация процесса неоваскуляризации, а также повышение зрительных функций.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
Предварительно определяют субпороговый режим лазерного воздействия следующим образом. После эпибульбарной капельной анестезии раствором местного анестетика и постановки контактной линзы (VOLK H-R Centralis) на поверхность роговицы, выполняют тестирование получаемого коагулята на сетчатке в режиме sup/scan для определения субпорогового микроимпульсного режима лазерного воздействия (СМИЛВ), которое заключается в следующем: вдоль сосудистых аркад выбирают участок сетчатки, на который в режиме единичного импульса наносят тестовые аппликаты минимальными параметрами энергии, постепенно ее повышая до получения коагулята 1 степени, с последующим уменьшением мощности до момента исчезновения коагулята. Данные энергетические параметры и считаются определенными для субпороговой величины лазерного воздействия.
Затем на область вокруг патологического очага, с шириной, равной размеру патологического очага, отступя от его края на 450-500 микрон, на интактную зону сетчатки, наносят аппликаты плотным слоем с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата в горизонтальном или вертикальном направлении (метод «закрашивания») в субпороговом режиме со следующими параметрами лазерного излучения: длина волны 577 нм, мощность 100-270 мВт, длительность пакета импульсов 20 нс, период между пакетами импульсов 0,1-0,15 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 600-1200 шт., в зависимости от площади пораженной зоны. Микроимпульсное лазерное воздействие выполняют на лазерной установке Supra 577 нм (производитель «Quantel medical»).
Подбор параметров лазерного излучения осуществляют индивидуально в каждом конкретном случае, что позволяет избежать даже минимальных рисков повреждения нейроэпителия. Площадь и объем лазерного воздействия также подбирают индивидуально, основываясь на данных офтальмоскопии с помощью высокодиоптрийных асферических линз, данных оптической когерентной томографии (ОКТ) в ангиорежиме фоторегистрации и микропериметрии на приборе NIDEK (Япония) MP 1, что в комплексе позволяет наносить аппликаты строго вокруг патологического очага без воздействия на ХНВ макулярной зоны.
Выбор лазерного излучения с длиной волны 577 нм основан на том, что излучение данной длины волны не поглощается ксантофильным пигментом макулы, который обладает высокой степенью абсорбции лазерного излучения, это позволяет избежать избыточного нагрева ткани в функционально значимой области сетчатки, а достаточная степень поглощения пигментом, содержащимся в клетках пигментного эпителия, усиливает эффект микроимпульсного воздействия (11).
В НФ ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» проведено лечение 15 пациентам (21 глаз) с ХНВ. Лечение проводилось на лазерной установке Supra 577 (Quantel Medical, Франция) в субпороговом микроимпульсном режиме.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения способа.
Пример 1.
Пациентка Я, 69 лет, DS: Возрастная макулодистрофия, ХНВ левого глаза, осложненная катаракта левого глаза. Диагноз макулодистрофия выставлен в 2012 году. Два раза в год получает курсы консервативного лечения, длительными курсами принимает Окувайт Лютеин Форте. На фоне данного заболевания ХНВ была диагносцирована в конце 2016 года. Инъекции антиангиогенных препаратов пациентке недоступны.
Проведено лечение левого глаза заявляемым способом.
После определения субпорогового режима лазерного воздействия, отступя от патологического очага 500 микрон на интактные зоны сетчатки вокруг ХНВ нанесли аппликаты плотным слоем с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата в вертикальном направлении (метод «закрашивания») в субпороговом режиме со следующими параметрами лазерного излучения: длина волны 577 нм, мощность 100 мВт, длительность пакета импульсов 20 нс, период между пакетами импульсов 0,15 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 600 шт. Проведено 4 сеанса СМИЛВ 577 нм с интервалом между лечением 4 недели.
Visus OS до лечения 0,15 shp+1.5=0.3
Visus OS после лечения 0,4 shp+1.25=0.85
На фиг. 1 и фиг. 2 представлены данные ОКТ до лечения, а на фиг. 3 и фиг. 4 - после лечения. Толщина сетчатки в макулярной области до лечения показана на фиг. 5, после лечения - на фиг. 6.
Результатом проведенной терапии явилось объективное и субъективное улучшение зрительных функций, уменьшение толщины сетчатки в макулярной области с 365 нм до 195 нм, уменьшение площади отслойки нейроэпителия, восстановление профиля фовеолярной впадины по данным ОКТ, уменьшение экссудативной активности ХНВ по данным флюоресцентной ангиографии (ФАГД). Значительная прибавка по остроте зрения. По данным микропериметрии увеличение светочувствительности с 15,7 Дб до 21,5 Дб.
Пример 2.
Пациентка П, 65 лет, DS: Возрастная макулодистрофия, ХНВ, осложненная катаракта правого глаза. Диагноз макулодистрофия с 2011 года. Периодически проходит курсы дедистрофического консервативного лечения, курсами принимает Нутроф тотал. ХНВ диагносцирована в апреле 2016 года. Инъекции ингибиторов VEGF недоступны для пациентки.
Проведено лечение левого глаза заявляемым способом.
После определения субпорогового режима лазерного воздействия, на интактную зону сетчатки, отступя 500 мкм от патологического очага ХНВ, нанесли аппликаты плотным слоем с расстоянием между ними, равным одному диаметру аппликата в горизонтальном направлении (метод «закрашивания»). В данном клиническом случае использовали следующие параметры лазерного излучения: длина волны 577 нм, мощность 270 мВт, длительность пакета импульсов 20 нс, период между пакетами импульсов 0,1 с, скважность 5%, диаметр пятна 100 мкм, количество аппликатов 1200 шт. Проведено 2 сеанса СМИЛВ 577 с интервалом в 4 недели.
Visus OD до лечения 0.02 sph+3.5=0.05
Visus OD после лечения 0.05 sph 3.5=0.2
На фиг. 7 представлены данные ОКТ до лечения, а на фиг. 8 - после лечения. Толщина сетчатки в макулярной области до лечения показана на фиг. 9, после лечения - на фиг. 10.
Результатом лечения явилось значительное уменьшение толщины сетчатки в макулярной области с 481 нм до 298 нм, уменьшение площади отслойки нейроэпителия. Данные ангио ОКТ томографии до лечения представлены на фиг. 11, после лечения - на фиг. 12. По данным ангио ОКТ в ангиорежиме изменений в сосудистой сети ХНВ не наблюдалось. По данным микропериметрии увеличение светочувствительности с 10,5 Дб до 13,9 Дб. Отмечены объективное и субъективное улучшение зрительных функций.
Использование предлагаемого способа позволит уменьшить повреждение сетчатки, уменьшить толщину сетчатки в макулярной области, стабилизировать процесс неоваскуляризации, а также повысить остроту зрения.
Источники информации:
1. Benediktova О.А., Saksonov S.G., Suk S.A. [Diagnostic value of optical coherence tomography and fluorescein angiography in the evaluation of the dynamics of regression of classical subretinal neovascular membranes at high complicated myopia after combined use of ranibizumab and transpupillary thermotherap. Ukrainian Scientific Medical Youth Journal]. 2012; 2: 53-55.
2. Virgili G., Menchini F. Laser photocoagulation for choroidal neovascularisation in pathologic myopia. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 19(4): CD 004765.
3. Izmajlov A.S., Balashevich L.I. Choroidal neovascularization, diagnostics and treatment. SPb. 2001.
4. Medvedev I.B., Belikova E.I., Sjamichev M.P. Photodynamic therapy with Vizudin in treatment of choroidal neovascularization at complicated myopia. Annals of ophthalmology. Вестник офтальмологии, 2007; 6: 23-25.
5. Lam D.S. Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal choroidal neovascularization of pathologic myopia in Chinese eyes-a prospective series of 1 and 2 year follow up. Br. J. Ophthalmol. 2004; 88: 1315-1319
6. Wolf S., Balciuniene V.J., Laganovska G., Menchini U., Ohno-Matsui K., Sharma Т., Wong T.Y., Silva R., Pilz S., Gekkieva M. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia. Ophthalmology. 2014; 121(3): 682-692.
7. Патент RU 2290973 C1, опубл. 12.07.2005
8. Патент RU 2395318C1, опубл. 27.07.2010
9. Патент RU 2452443 C1, опубл. 10.06.2012
10. Патент RU 2467727C2, опубл. 27.11.2012
11. Акопян B.C. и др., Морфологические и иммуногистохимические особенности субпорогового лазерного воздействия на сетчатку. Современные технологии в офтальмологии. №1, 2015, с. 15-16.