Композиция для предупреждения или лечения ожирения, содержащая α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов
COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OBESITY CONTAINING A-LIPOIC ACID AND N-ACETYLCYSTEINE AS ACTIVE INGREDIENTS

Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения ожирения, содержащей α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Предшествующий уровень техники
Ожирение представляет собой состояние, при котором в организме накапливается избыточный жир. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о росте ожирения во всем мире, и предполагают, что причина роста ожирения заключается в повышенном потреблении пищевых продуктов, обладающих высокой энергетической ценностью при низком содержании витаминов, минералов и других микроэлементов, и в сниженной физической активности. Таким образом, основной причиной ожирения считают дисбаланс между потреблением калорий и расходом калорий. Ожирение также повышает риск заболеваний, связанных с образом жизни, таких как сахарный диабет 2-го типа и артериосклероз, жировая инфильтрация печени, холелитиаз и стеатоз печени, который приводит к циррозу печени. Кроме того, избыточное увеличение массы отрицательно влияет на кости и суставы, вызывая аномалии скелета и ограничение жизнедеятельности. В результате образуется порочный круг, при котором интенсивность ожирения возрастает еще больше.
Как таковое, ожирение вызывает многие метаболические заболевания, и крайне необходима разработка простых в применении терапевтических агентов.
До сих пор терапевтические агенты против ожирения разделяют на широкие классы средств, подавляющих аппетит, ингибиторов всасывания жиров и стимуляторов расхода калорий. Репрезентативные лекарственные средства против ожирения, разрешенные для длительного применения, включают орлистат (торговое название: КСЕНИКАЛ) и сибутрамин (торговое название: РЕДУКТИЛ). Орлистат, как ингибитор липазы, ингибирует липазу, секретируемую поджелудочной железой и пищеварительной системой, что предотвращает всасывание жира, и сибутрамин, как средство, подавляющее аппетит, ингибирует обратный захват норэпинефрина и серотонина. Однако орлистат вызывает пониженное всасывание жирорастворимых витаминов, дискомфорт в животе, вздутие желудка, жирный кал и тому подобное, и сибутрамин вызывает такие побочные эффекты, как головная боль, сухость во рту (сильная жажда), бессонница, констипация и тому подобное. Соответственно, недавно особое внимание обращено на терапевтические агенты против ожирения без побочных эффектов.
8
14
2
2
Среди них α-липоевая кислота (СHOS) имеет различные названия, такие как тиоктовая кислота, 6,8-дитиооктановая кислота, 1,2-диэтилен-3-пентановая кислота и тому подобное. Поскольку известно, что неизвестный микрокомпонент, содержащийся в экстрактах печени и дрожжей, является фактором роста молочнокислых бактерий, α-липоевая кислота была внедрена как новый витамин. В 1951 году L.J. Reed и другие впервые выделили этот микрокомпонент из печени в кристаллической форме и назвали его α-липоевой кислотой, и впоследствии его структура была установлена путем синтеза, α-Липоевая кислота физиологически действует как кофермент, близкородственный тиамину, в полной системе окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты или альфа-кетоглутаровой кислоты. α-Липоевая кислота признана незаменимым веществом в метаболизме, но неизвестно, необходима ли она в пищевом рационе высших животных, и эксперименты с дефицитом липоевой кислоты у животных еще не полностью успешны. Недавно стало известно, что α-липоевая кислота и дигидролипоевая кислота (DHLA), представляющая собой ее восстановленную форму, обладают функцией в качестве антиоксиданта, и сообщали, что α-липоевая кислота и DHLA взаимодействуют с активными формами кислорода, такими как пероксидные радикалы, гидроксильные радикалы, перокси-радикалы и синглетный кислород. Кроме того, сообщали, что α-липоевая кислота и DHLA обладают функцией защиты клеточной мембраны посредством взаимодействия с витамином С или глутатионом и эффективно действуют на окислительный стресс в случае введения α-липоевой кислоты.
N-ацетилцистеин разработан примерно на 50 лет раньше и, в основном, применяется в качестве отхаркивающего средства или лекарственного средства для ингибирования окислительного стресса, используемого в лечении отравления ацетаминофеном, который представляет собой анальгетик. Известно, что N-ацетилцистеин непосредственно взаимодействует с пероксидным, пероксидно-водородным, гидроксильным радикалом и тому подобным, снижая окислительный стресс, или обладает антиоксидантным эффектом посредством обеспечения цистеина, который является исходным материалом в биосинтезе глутатиона, косвенно увеличивая синтез глутатиона. Известно, что N-ацетилцистеин является безопасным лекарственным средством и не вызывает побочных эффектов, хотя его используют в течение десятилетий в различных областях медицины, таких как лечение острых респираторных дистресс-синдромов, лечение острого отравления легких кислородом и предупреждение острой почечной недостаточности, вызванной контрастными агентами.
В то же время, авторы изобретения подтвердили, что α-липоевая кислота оказывает выраженное действие, подавляющее аппетит, у мышей (Kim MS et al., Nat Med. 2004), и N-ацетилцистеин оказывает существенные действия ингибирования увеличения массы и коррекции инсулинорезистентности у крыс (патент Кореи, регистрационный №10-2003-0030302). Однако при введении каждого ингредиента по отдельности эти действия являются превосходными лишь при высокой концентрации, и присутствует риск побочных эффектов, связанных с лекарственным средством. Таким образом, авторы изобретения подтвердили, что в случае совместного введения α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина был показан синергетический эффект по сравнению с введением каждого ингредиента по отдельности, и, следовательно, было показано значимо превосходное действие против ожирения даже при низкой концентрации, не вызывающее токсичности in vivo, и, таким образом, выполнено настоящее изобретение.
Описание изобретения
Техническая задача изобретения
Настоящее изобретение направлено на предоставление композиции для предупреждения или лечения ожирения, содержащей α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Настоящее изобретение также направлено на предоставление пищевой композиции для предупреждения или уменьшения ожирения, содержащей α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Настоящее изобретение также направлено на предоставление способа прдупреждения или лечения ожирения, включающего введение субъекту композиции, содержащей α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Техническое решение
В одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция для предупреждения или лечения ожирения, содержащая α-липоевую  кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена пищевая композиция для предупреждения или уменьшения ожирения, содержащая α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения ожирения, включающий введение субъекту композиции, содержащей α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Преимущественные эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению смешанная композиция α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина по настоящему изобретению может уменьшить риск побочных эффектов, связанных с лекарственными средствами, при этом синергетические эффекты обусловлены совместным введением двух лекарственных средств, и ее можно с пользой использовать для предупреждения или лечения ожирения с превосходными эффектами ингибирования увеличения массы по сравнению с каждой отдельной композицией, содержащей α-липоевую кислоту или N-ацетилцистеин.
Описание графических материалов
На ФИГ. 1 представлена диаграмма, иллюстрирующая эффект ингибирования увеличения массы в случае введения α-липоевой кислоты или N-ацетилцистеина по отдельности.
На ФИГ. 2 представлена диаграмма, иллюстрирующая сравнение эффектов ингибирования увеличения массы в случае введения α-липоевой кислоты или N-ацетилцистеина по отдельности и в случае совместного введения α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина.
Способы осуществления изобретения
В настоящем изобретении предложена композиция для предупреждения или лечения ожирения, содержащая α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ предупреждения или лечения ожирения, включающий введение субъекту композиции, содержащей α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин в качестве активных ингредиентов.
Композиция включает фармацевтическую композицию или пищевую композицию.
α-Липоевую кислоту или N-ацетилцистеин по настоящему изобретению можно синтезировать обычными способами органического синтеза или использовать путем приобретения имеющихся в продаже реагентов.
α-Липоевая кислота, содержащаяся в композиции по настоящему изобретению, не ограничена ею, но представляет собой рацемат или R-изомер, и предпочтительно R-изомер.
Поскольку в случае введения двух ингредиентов α-липоевой кислоты или N-ацетилцистеина по настоящему изобретению в комбинации эффект ингибирования увеличения массы является значимо выраженным по сравнению с введением каждого из ингредиентов по отдельности, α-липоевую кислоту или N-ацетилцистеин по настоящему изобретению можно с пользой применять для предупреждения или лечения ожирения. При введении α-липоевой кислоты, оказывающей подавляющее аппетит действие, и N-ацетилцистеина, повышающего энергетический метаболизм, в комбинации по сравнению со случаем независимого введения этих лекарственных средств эти лекарственные средства оказывают синергетическое действие, превышающее аддитивное действие как результат суммирования действий каждого из лекарственных средств. Такое синергетическое действие может обладать сильным эффектом снижения массы, уменьшая при этом побочные эффекты, связанные с введением одного лекарственного средства в высокой концентрации.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать носители, экципиенты и разбавители, подходящие и обычно используемые для получения фармацевтической композиции. Кроме того, композицию по настоящему изобретению можно изготовить в виде препарата и использовать в формах, таких как пероральный препарат, например порошок, гранула, таблетка, капсула, суспензия, эмульсия, сироп и аэрозоль, препарат для наружного применения, суппозиторий и стерильный инъекционный раствор согласно общепринятому способу. Предпочтительно, подходящие препараты, известные в данной области техники, представляют собой препараты, раскрытые в документе (Remington's Pharmaceutical Science, недавно, Mack Publishing Company, Easton PA). Носитель, эксципиент и разбавитель, которые можно включать в композицию, могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и тому подобное. При изготовлении композиции в виде препарата этот препарат можно приготовить путем использования разбавителя или эксципиента, такого как наполнитель, добавка, связывающее вещество, увлажняющий агент, разрыхлитель и поверхностно-активное вещество, которые обычно используют. Твердый препарат для перорального введения включает таблетку, пилюлю, порошок, гранулу, капсулу или тому подобное, и твердый препарат можно готовить путем смешивания композиции с по меньшей мере одним эксципиентом, например крахмалом, карбонатом кальция, сахарозой или лактозой, желатином и тому подобным. Кроме того, в дополнение к простым эксципиентам можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк. Жидкий препарат для перорального введения может представлять собой суспензию, раствор, эмульсию, сироп и тому подобное и может включать различные эксципиенты, например, увлажняющий агент, подсластитель, ароматизирующий агент, консервант и тому подобное, а также воду и жидкий вазелин в качестве широко используемых простых разбавителей. Препарат для парентерального введения включает стерильный водный раствор, неводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизирующий агент и суппозиторий. В качестве неводного раствора и суспензии можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, инъекционный сложный эфир, такой как этилолеат, и тому подобное. В качестве основы для суппозитория можно использовать витепсол, макрогол, Твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерожелатин и тому подобное.
Термин «введение», используемый в настоящем изобретении, означает обеспечение субъекта заданной композицией по настоящему изобретению любым подходящим способом.
Предпочтительная доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьирует в зависимости от состояния и массы тела субъекта, степени заболевания, лекарственной формы, а также от пути и периода введения, но может быть правильно подобрана специалистом в данной области техники. Для получения предпочтительного эффекта смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина по настоящему изобретению можно вводить в количестве от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг в сутки и осуществлять введение один или несколько раз в сутки.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить субъекту различными путями. Все способы введения могут быть ожидаемыми, и введение можно осуществлять, например, пероральным, ректальным путем или путем внутривенной, внутримышечной, подкожной, внутриматочной инъекции, инъекции в твердую мозговую оболочку или цереброваскулярной инъекции.
Композицию по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации со способами, в которых используют хирургическое вмешательство, радиотерапию, гормональную терапию, химиотерапию и модификаторы биологического ответа, для предупреждения или лечения ожирения.
В настоящем изобретении термин "оздоровительные функциональные пищевые продукты" означает пищевые продукты, обладающие биомодулирующими функциями, такими как предупреждение или коррекция заболеваний, биологическая защита, иммунитет, реконвалесцентное восстановление и замедление старения, и необходимо, чтобы эти продукты были безвредными для организма человека при длительном приеме.
Композицию по настоящему изобретению можно добавлять к оздоровительным функциональным пищевым продуктам с целью предупреждения или уменьшения ожирения. В случае применения α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина по настоящему изобретению в качестве пищевых добавок α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин добавляют как таковые, либо их можно использовать вместе с другими пищевыми продуктами или пищевыми ингредиентами и можно подходящим образом применять в соответствии с общепринятыми способами. Количество активных ингредиентов, добавляемое в смеси, можно подходящим образом определять в соответствии с целью применения (предупреждение, оздоровление или терапевтическое лечение). Как правило, при приготовлении пищевых продуктов или напитков α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин по настоящему изобретению добавляют в количестве 15 масс. % или менее, предпочтительно 10 масс. % или менее относительно сырьевого материала. Однако в случае длительного введения для оздоровления и гигиены или для контроля состояния здоровья количество может находиться в этом диапазоне или менее. Поскольку в отношении безопасности проблем не возникает, активные ингредиенты можно использовать в количестве в этом диапазоне или более.
Вид пищевого продукта конкретно не ограничен. Примеры пищевых продуктов, в которые можно добавлять эти материалы, включают мясо, сосиски, хлеб, шоколад, леденцы, снэки, печенье, пиццу, лапшу Ramen, другие виды лапши, камеди, молочные продукты, включая мороженое, различные супы, напитки, чай, газированные напитки, спиртные напитки, витаминные комплексы и тому подобное и включают все оздоровительные пищевые продукты в их общепринятом значении.
Композиция по настоящему изобретению в виде оздоровительного напитка может включать в качестве дополнительного ингредиента различные корригенты, натуральные углеводы или тому подобное, подобно обычным напиткам. В качестве описанных выше натуральных углеводов можно использовать моносахариды, такие как глюкоза и фруктоза, дисахариды, такие как мальтоза и сахароза, натуральные подсластители, такие как декстрин и циклодекстрин, искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам, или тому подобное. Доля натурального углевода может обычно составлять от приблизительно 0,01 до 10 г, и предпочтительно от примерно 0,01 до 0,1 г на 100 мл композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать различные питательные вещества, витамины, электролиты, корригенты, красящие вещества, пектиновую кислоту и ее соль, альгиновую кислоту и ее соль, органическую кислоту, защитный коллоидный загуститель, агент, регулирующий pH, стабилизатор, консервант, глицерин, спирт, соединение угольной кислоты, используемое в газированном напитке, или тому подобное. Кроме того, композиция по настоящему изобретению может включать мякоть для приготовления натуральных фруктовых соков, напитков на основе фруктовых соков и овощных напитков. Ингредиенты можно использовать независимо или в комбинации. Хотя доля этих добавок не является критической, обычно эту долю выбирают в диапазоне от 0,01 до 0,1 части по массе на 100 частей по массе композиции по настоящему изобретению.
Далее описаны предпочтительные примеры и примеры препаратов, способствующие пониманию настоящего изобретения. Однако эти приведенные ниже экспериментальные примеры и примеры препаратов приведены для того, чтобы легче понять настоящее изобретение, и содержание настоящего изобретения не ограничено экспериментальными примерами и примерами препаратов.
Экспериментальный пример 1. Подтверждение эффекта ингибирования увеличения массы путем совместного введения α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина
Чтобы подтвердить, что эффект ингибирования увеличения массы является значимо превосходным в результате совместного введения α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина по сравнению с введением α-липоевой кислоты или N-ацетилцистеина по отдельности, был проведен следующий эксперимент.
В частности, самцов мышей в возрасте 7 недель C57/BL6J разделяли на контрольную группу, группу, которой вводили α-липоевую кислоту, группу, которой вводили N-ацетилцистеин, и группу, которой совместно вводили α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин, и мыши употребляли рацион с высоким содержанием жира, составленный из 60% жира, 18% белка и 22% углеводов, без ограничений потребления пищи. Одновременно, в группе, которой вводили α-липоевую кислоту, α-липоевую кислоту добавляли в корм в концентрациях 0,05%, 0,1% и 0,2% и кормили в течение 3 недель, и в группе, которой вводили N-ацетилцистеин, N-ацетилцистеин добавляли в воду в концентрациях 0,5 г/л, 1 г/л и 2 г/л и давали в питьевой воде в течение 3 недель, а затем измеряли степень увеличения массы. Результаты проиллюстрированы на ФИГ. 1.
Кроме того, мышам, принадлежащим к группе, которой совместно вводили α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин, в рацион добавляли α-липоевую кислоту в концентрации 0,2%, и в питьевую воду добавляли N-ацетилцистеин в концентрации 2 г/л, и давали в течение 3 недель, и затем измеряли степень увеличения массы в каждой группе. Результаты проиллюстрированы на ФИГ. 2.
Как проиллюстрировано на ФИГ. 1 и 2, было подтверждено, что по сравнению с группой животных, которым вводили α-липоевую кислоту или N-ацетилцистеин, в группе животных, которым совместно вводили α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин, увеличение массы было значимо ингибировано, и присутствовал синергетический эффект между этими лекарственными средствами.
Далее описаны примеры составов фармацевтических композиций для предупреждения или лечения ожирения и пищевых композиций для предупреждения или уменьшения ожирения, содержащих α-липоевую кислоту и N-ацетилцистеин по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, но настоящее изобретение не ограничено ими и будет только подробно описано.
Пример приготовления 1. Составы фармацевтической композиции
1-1. Приготовление порошка
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 20 мг
Лактоза 100 мг
Тальк 10 мг
Ингредиенты смешивали и помещали в герметичный пакет с получением порошка.
1-2. Приготовление таблетки
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 10 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 100 мг
Стеарат магния 2 мг
Ингредиенты смешивали и таблетировали в соответствии с общепринятым способом получения таблеток с получением таблетки.
1-3. Приготовление капсулы
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 10 мг
Кристаллическая целлюлоза 3 мг
Лактоза 14,8 мг
Стеарат магния 0,2 мг
Ингредиенты смешивали и заполняли приготовленной смесью желатиновую капсулу в соответствии с общепринятым способом получения капсул с получением капсулы.
1-4. Приготовление инъекционного раствора
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 10 мг
Маннит 180 мг
Стерильная дистиллированная вода для инъекций 2974 мг
2
4
2
NaHPO⋅2НO 26 мг
Инъекционный раствор готовили с содержанием ингредиентов на 1 ампулу (2 мл) в соответствии с общепринятым способом приготовления инъекционных растворов.
1-5. Приготовление раствора
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 20 мг
Изомеризованная глюкоза 10 г
Маннит 5 г
Очищенная вода достаточное количество
В соответствии с общепринятым способом приготовления раствороа соответствующие ингредиенты добавляли к очищенной воде и растворяли в ней, добавляли подходящее количество лимонного корригента и смешивали, а затем добавляли очищенную воду, чтобы довести общий объем до 100 мл, после чего заполняли приготовленным раствором флакон темно-янтарного цвета и стерилизовали с получением раствора.
Пример приготовления 2. Приготовление пищевых композиций
2-1. Приготовление оздоровительного пищевого продукта
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 100 мг
Подходящее количество витаминной смеси
Витамин A ацетат 70 мкг
Витамин E 1,0 мг
Витамин B1 0,13 мг
Витамин B2 0,15 мг
Витамин B6 0,5 мг
Витамин В12 0,2 мкг
Витамин C 10 мг
Биотин 10 мкг
Амид никотиновой кислоты 1,7 мг
Фолиевая кислота 50 мкг
Пантотенат кальция 0,5 мг
Подходящее количество минеральной смеси
Сульфат железа 1,75 мг
Оксид цинка 0,82 мг
Карбонат магния 25,3 мг
Дигидрофосфат калия 15 мг
Гидрофосфат кальция 55 мг
Цитрат калия 90 мг
Карбонат кальция 100 мг
Хлорид магния 24,8 мг
Отношение в композиции смеси витаминов и минералов было получено путем смешивания ингредиентов, относительно подходящих для оздоровительных пищевых продуктов в качестве предпочтительного примера, но доля в смеси может быть модифицирована случайным образом. В соответствии с общепринятым способом приготовления оздоровительных пищевых продуктов ингредиенты смешивали с получением гранул, и их можно было использовать для приготовления композиции в виде оздоровительного пищевого продукта в соответствии с общепринятым способом.
2-2. Приготовление оздоровительного напитка
Смесь α-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина 100 мг
Витамин C 15 г
Витамин E (порошок) 100 г
Лактат железа 19,75 г
Оксид цинка 3,5 г
Амид никотиновой кислоты 3,5 г
Витамин A 0,2 г
Витамин B1 0,25 г
Витамин B2 0,3 г
Подходящее количество воды
В соответствии с общепринятым способом приготовления оздоровительных напитков ингредиенты смешивали, перемешивали и нагревали в течение примерно 1 часа при 85°C, полученный раствор фильтровали в стерильный контейнер на 2 л, стерилизовали после запечатывания и охлаждали, и затем использовали для приготовления композиции в виде оздоровительного напитка по настоящему изобретению.
Отношение в композиции было получено путем смешивания ингредиентов, относительно подходящих для любимого напитка в качестве предпочтительного примера, но доля в смеси может быть модифицирована случайным образом и может быть использована в соответствии с региональными и национальными предпочтениями, такими как спрос определенных классов, спрос в определенных странах и цели применения.