Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции как одной из причин осложнений и летальности при гриппе

В помощь врачу

М.П. Костинов, Д.В. Пахомов, О.О. Магаршак, М.В. Сухинин

НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва

Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции как одной из причин осложнений и летальности при гриппе

Контактная информация:

Костинов Михаил Петрович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории вакцинопрофилактики НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН

Адрес: 105064, Москва, Малый Казенный переулок, д. 5а, тел.: (495) 917-08-91 Статья поступила: 13.10.2009 г., принята к печати: 07.12.2009 г.

Дана характеристика патогенетических и клинических взаимосвязей гриппозной и пневмококковой инфекций. Приведены результаты анализа данных международных исследований, подтверждающих ведущую роль пневмококковой инфекции как основной причины смертности во время пандемии гриппа 1918 г. Показана роль вакцинации против пневмококковой инфекции с использованием пневмококковой конъюгированной 7-валетной вакцины у детей первых 5 лет жизни и полисахаридной 23-валетной вакцины у взрослых высокого риска для профилактики осложнений гриппа, в том числе и нового высокопатогенного гриппа А/Н1Ы1 Калифорния.

Ключевые слова: дети, грипп, пневмококковая инфекция, вакцинация.

Вакцинопрофилактика является одним из неоспоримых достижений профилактической медицины XX столетия. В настоящее время в арсенале врачей имеется широкий спектр вакцин, позволяющих успешно предотвращать десятки опасных инфекционных заболеваний. Опасность развития пандемии вирусного гриппа ставит перед учеными всех стран необходимость разработки новых методов ее профилактики. Эндемический сезонный грипп существенно влияет на заболеваемость и смертность, в том числе и детей [1]. В исследо-

вании «фатальных сосредоточений» V. БтИ утверждает, что несмотря на частые стихийные бедствия, такие как цунами и землетрясения, в последующие 50 лет вероятность массовой гибели людей во всем мире от пандемического гриппа будет сопоставима или даже выше, чем во время пандемии 1918 г. [2]. В прошлом веке пандемия гриппа была описана трижды. За пандемией гриппа Н^1 (1918 г.) следовала пандемия вируса H2N2 в 1957 г. и H3N2 в 1968 г. [3]. Если летальность во время пандемии Н^1 («испанки») составляла 1,5%,

M.P. Kostinov, D.V. Pahomov, O.O. Magarshak, M.V. Sukhinin

I.I. Mechnikov Scientific Center of Vaccines and Serums, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Vaccine prophylaxis of pneumococcal infection as one of the reasons of complications and mortality in patients with influenza

Authors give characteristics of pathogenetic and clinical correlations between influenza and pneumococcal infection. The results of analysis of data from international studies, confirming the role of pneumococcal infection as main reason of mortality during the influenza pandemic of 1918 year are presented. The role of vaccination against pneumococcal infection with the use of pneumococcal conjugated 7-valent vaccine in children under 5 years old and polysaccharide 23-valent vaccine in adults undergoing high risk factors, for the purpose of influenza complications including new high-pathogenic influenza A/H1N1 California, is shown.

Key words: children, influenza, pneumococcal infection, vaccination.

131

132

а в случаях пандемий гриппа 1957 и 1968 гг. — 0,5%, то в случае нынешней пандемии гриппа H1N1, по предварительным данным, она составляет 0,4%, то есть, мало отличается от ранних пандемий. Одной из важнейших причин осложнений и смертности при гриппе является присоединение бактериальных инфекций. Так, при анализе 77 случаев летального исхода после гриппа A/H1N1 в США в 2009 г., в 22 (29%) случаях была отмечена бактериальная ко-инфекция, в т. ч. в 10 случаях она была вызвана Streptococcus pneumoniae [4]. Анализ архивных отчетов по заболеваемости и летальности во время «испанки» также подтверждает роль бактериальной ко-инфекции [5]. Следовательно, поиск новых методов профилактики и лечения осложнений гриппозной инфекции является одним из приоритетных направлений современной медицины.

В 2000 г. в США было одобрено введение в Национальный календарь профилактических прививок пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины для детей от 2 мес до 5 лет. Результаты анализа массовой вакцинации детей выявили непредвиденный эпидемиологический и социальный эффект по снижению частоты инвазивных пневмококковых инфекций среди всех возрастных групп. Так, при оценке эффективности указанной вакцины в отношении предотвращения случаев пневмонии любой этиологии у детей первых 2 лет жизни составила 30-55% [6, 7]. Клинические испытания другой пневмококковой вакцины (9-валентной) в Южной Африке, Гамбии, также показали ее эффективность на уровне 20-25 и 37%, соответственно [8]. Эффективность вакцинации по предотвращению инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных серотипами, представленными в вакцине, оказалась еще выше и составила 77% в Гамбии и 92% в США. Число случаев госпитализации с диагнозом пневмония после введения пневмококковой вакцины в Национальный календарь профилактических прививок Гамбии снизилось на 15%, а общая смертность от пневмококковых инфекций — на 16% [9]. В США, аналогично, частота госпитализаций среди детей до 2 лет с пневмококковой пневмонией снизилась с 0,63 до 0,27, а количество амбулаторных посещений — с 1,73 до 0,92 на 1000 человек детского населения [10]. Данные исследований C. Grikhald и соавт. показали, что с введением в практику 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины заболеваемость пневмококковой пневмонией снизилась на 65% у детей старше 2 лет, а число случаев пневмонии любой этиологии снизилось на 39% [11].

О частом присоединении к гриппу пневмококковой инфекции известно уже достаточно давно. Еще в 1958 г. F. Brimblecombe и соавт. было проведено проспективное исследование распространения пневмококковой инфекции в британских семьях. Была отмечена возрастающая частота развития этой инфекции вместе с увеличением частоты заболеваний верхних дыхательных путей [12]. Исследователи пришли к выводу, что нарушение барьерной функции слизистой оболочки верхних дыхательных путей (к чему может приводить вирусная инфекция) способствует увеличению восприимчивости к пневмококку [12].

Недавно были проведены исследования влияния врожденной восприимчивости к вирусной инфекции, которая ослабляет врожденную защиту от пневмококка. Исследования, проведенные на животных, показали, что высокое содержание интерферона у является показателем «смещения» активности иммунитета в сторону противовирусного и ослабления противобактериального иммунитета, что способствует увеличению восприим-

чивости к пневмококку. Это ведет к поражению легких и повышению смертности. Подтверждением этому являются данные, которые показывают, что среди животных с недостаточным количеством интерферона у реже наблюдался летальный исход от пневмококковой инфекции [13]. Таким образом, биологическая основа развития пневмококковой инфекции после инфицирования респираторными вирусами, определяется воздействием нейраминидазы вирусов на клетки слизистой оболочки, что ведет к ослаблению механической защиты от пневмококка [14].

Существуют различные гипотезы, объясняющие механизм сочетанного вирусно-бактериального инфицирования человека. Так, было показано снижение в этих условиях продолжительности жизни нейтрофилов. Нейтрофилы, контактировавшие с вирусом гриппа A и пневмококком, выделяют достоверно большее количество перекиси водорода, чем нейтрофилы, контактирующие с этими патогенами по-отдельности. К тому же, названное выше сочетание патогенов ускоряет апоптоз нейтрофилов [13].

Несмотря на то, что инвазивная пневмококковая бактериемия является относительно редким проявлением пневмококковой инфекции, были описаны вспышки пневмококковой бактериемии во время эпидемии сезонного гриппа [15, 16]. Анализ этих наблюдений показал, что риск развития инвазивной пневмококковой инфекции у детей с гриппоподобными заболеваниями в последующие 7-28 дней в 12,4 раза выше, чем у детей не перенесших грипп. После респираторно-синцитиальной (РС) вирусной инфекции, риск инфицирования пневмококком в последующие 30 дней, напротив, ниже — в 7,1 раза [17]. При проведении вирусологической и ПЦР-диагностики было выявлено, что 23% случаев пневмококковой внебольнич-ной пневмонии связаны именно с вирусом гриппа [18]. К тому же пневмококковая инфекция является наиболее частой разновидностью бактериальной суперинфекции, осложняющей течение гриппа.

При предыдущих пандемиях гриппа исследования аутоп-сийных проб показали, что большинство смертей объясняются сочетанием вирусной инфекции гриппа А с одновременно протекающей бактериальной пневмонией [19]. Полученные в настоящее время данные аутопсий подтверждают высокую частоту бактериальных инфекций легких у людей, умерших во время пандемии гриппа А/Н^1 (2009), что подчеркивает важность вакцинации лиц с высоким риском развития пневмококковой пневмонии, а также необходимость ранней диагностики бактериальной пневмонии у больных гриппом. Известно, что из 77 случаев смерти заболевших гриппом А/Н^1 в мае-августе 2009 г. 22 имели гистопатологические, иммуноги-стохимические и молекулярные признаки бактериальной ко-инфекции, включая 10 случаев с S. pneumoniae, 6 — с Streptococcus pyogenes, 7 — с Staphylococcus aureus, два — с Streptococcus mitis, и один — с Haemophilus influenzae; 4 случая включали множественные патогены. 16 из 21 пациентов, у которых известна предыдущая история болезни, имели хронические заболевания, увеличивающие риск ассоциированных с гриппом осложнений, и имели показания для вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной, а один ребенок мог быть вакцинирован конъюгированной пневмококковой 7-валентной вакциной [20].

Вакцинация детей пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакциной уменьшает частоту гриппа с осложненным течением. Так в 2004 г., рандомизированное двойное слепое исследование показало снижение риска

134

госпитализации детей с гриппом, ассоциированным с пневмонией, по сравнению с невакцинированными детьми, на 45% (р = 0,01) [18]. Показана эффективность этой вакцины (44%) против пневмонии, связанной с вирусом парагриппа (р = 0,02) и 22% с РС-вирусом. Полученные клинические эффекты 9-валентной пневмококковой вакцины против пневмонии, связанной с гриппом, позволяет предположить, что значительная доля смертности от гриппа может быть связана с возбудителем пневмококковой инфекции.

До сих пор дискутируется вопрос о роли пневмококковой инфекции как причины летальных исходов во время пандемии гриппа 1918 г. По опубликованным данным, примерно 5% летальных исходов наступали в результате молниеносного (3 дня) течения гриппа и развития острого респираторного дистресс-синдрома. Наиболее распространенной причиной смерти во время пандемии 1918 г. была бактериальная пневмония. Из 58 пересмотренных в последнее время аутопсийных препаратов пациентов, умерших от пневмонии за время пандемии, во всех были обнаружены признаки распространенной бактериальной инфекции [19]. Посевы крови живых пациентов с гриппозной пневмонией в военных лагерях показали положительные результаты на пневмококк (до 50% случаев), который был наиболее часто выделяемым микроорганизмом во время пандемии 1918 г. К тому же представляется, что синергизм воздействия вируса гриппа и пневмококков мог привести к высокой летальности. Более широкая распространенность

пневмококков IV серогруппы по сравнению с другими возбудителями пневмонии, диагностированной во время пандемии 1918 г., подтверждает гипотезу о том, что вирус гриппа 1918 г. увеличивал восприимчивость организма к вторичной пневмококковой инфекции, обычно колонизирующей дыхательные пути [2]. Взаимное усиление риска для здоровья этими двумя инфекционными агентами весьма существенно и приводит к заключению, что ассоциированная с гриппом смертность, вероятно, будет преобладать над таковой в других глобальных катастрофах в последующие пять десятилетий [2].

Таким образом, значительное число случаев пневмококковой инфекции ассоциируется с респираторными вирусными инфекциями, особенно с гриппом и гриппоподобными заболеваниями. Вакцинация против пневмококковой инфекции уменьшает число госпитализаций, связанных с тяжелым течением гриппа у детей. Учитывая то, что большинство летальных исходов во время пандемии гриппа в 1918 г. было связано с бактериальной, в том числе и пневмококковой инфекцией, а также то, что около трети случаев смерти больных гриппом вируса А/Н^1 в 2009 г. являлись результатом бактериальных осложнений, вакцинация 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакциной детей и 23-валентной полисахаридной вакциной взрослых может считаться неотъемлемой частью подготовки к очередной пандемии гриппа. Это указано в рекомендациях CDC и принято за основу в аналогичных рекомендациях Роспотребнадзора РФ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Neuzil K. M., Mellen B. G., Wright R F. et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotic in children // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 342. — R 225-231.

2. Smil V. The next 50 years: fatal discontinuities // Rop Dev Rev. — 2005. — V. 1. — R 201-236.

3. Henig R. M. The emergence of a new flu. In: A Dancing Matrix; Voyages Along the Viral Frontier. New Yourk: Alfred A. Knopf. — 1993.

4. MMWR. Bacterial Coinfections in Lung Tissue Specimens from Fatal Cases of 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) — United States, May-August 2009. — 2009. — V. 58 (38). — R 1071-1074.

5. Klugman K. R, Chien Y., Madhi S. Rneumococcal pneumonia and influenza: A deadly combination // Vaccine. — 2009. — V. 27, Suppl. 3. — C9-C14.

6. Hansen J., Black S., Shinefield H., et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than 5 years of age for prevention of pneumoniae: updated analysis using World Health Organization standardized interpretation of chest radiation // Rediatr Infect Dis. J. — 2006. — V. 25. — R 779-781.

7. Cherian T., Mulholland E. K., Carlin J. B. et al. WHO Radiology Working Group Standardized interpretation of paediatric chest radiographs for the diagnostics of pneumonia in epidemiological studies // Bull World Health Organ. — 2005. — V. 83. — R. 353-359.

8. Klugman K. R, Madhi S. A., Huebner R. E. et al. Vaccine Trialists Group. A trial of 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV-infection // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 349. — R 1341-1348.

9. Cutts F. T., Zaman S. M. A., Enwere G. et al. Gambial Rneumococcal Vaccine Trial Group. Eficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in Gambia: randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2005. — V. 365. — R 1139-1146.

10. Zhou F., Kyaw M. N., Shefer A. et al. Health care utilization for pneumoniae in young children after routine pneumococcal

conjugate vaccine use in the United States // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2007. — V. 161. — P. 1162-1168.

11. Grijalva C. G., Nuorti J. P., Arbogast P G. et al. Decline in pneumoniae admissions after routine childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis // Lancet. — 2007. — V. 369. — P 1179-1186.

12. Brimblecombe F. S. W., Cruickshank R., Masters P L. et al. Family studies of respiratory infections // BMJ. — 1958. — P 119-128.

13. McCullers J. A. Insights into interaction between influenza virus and pneumococcus // Clin. Microbiol. Rev. — 2006. — V. 19. — P. 571-582.

14. Smillie W. G., Warnock G. H., White H. J. A study of a type I pneumococcus epidemic at the state hospital of Worcester, MA // Am. J. Public. Health. — 1938. — V. 28. — P 293-302.

15. O'Brien K. L., Walters M. L., Sellman J. et al. Severe pneumococcal pneumoniae in previously healthy children: the role of preceding influenza infection // Clin. Infect. Dis. — 2000. — V. 30. — P. 784-789.

16. Stensballe L. G., Hjuller T., Andersen A. et al. Hospitalization for respiratory syncytial virus infrction and invasive pneumococcal disease: in Danish children aged < 2 years: a population based cohort study // Clin. Infect. Dis. — V. 46. — P 1165-1171.

17. Michelow I. C., Olsen K., Lozano J. et al. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumoniae in hospitalized children // Pediatrics. — 2004. — V. 113. — P 701-707.

18. Madhi S. A., Klugman K. P. Vaccine trialist group. A role for Streptococcus pneumonia in virus associated pneumonia // Na. Med. — 2004. — V. 10. — P. 811-813.

19. Morens D. M., Taubenberger J.K., Fauci A. S. Predominant role of bacterial pneumoniae as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness // J. Infect. Dis. — 2008. — V. 198. — P. 962-970.

20. CDC. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009, MMWR. — 2009. — V. 58. — № RR-8.