СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
METHOD OF ESTIMATING EFFICIENCY OF TREATING PATIENTS WITH HODGKIN'S LYMPHOMA

Изобретение относится к медицине, а именно к биологическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано при лечении лимфомы Ходжкина с первичной лекарственной резистентностыо опухоли к стандартным схемам лекарственного воздействия.
Лимфома Ходжкина представляет собой одну из разновидностей гемабластозов, заболеваемость которой в последние годы характеризуется постоянным ростом. Несмотря на то, что данное лимфопролиферативное заболевание имеет высокую чувствительность к современной химиолучевой терапии и относится к числу немногих онконатологий с высокой степенью излечения, в определенном проценте случаев лимфома Ходжкина оказывается резистентной к обычно применяемым стандартным схемам лекарственного воздействия. Рефракторные формы заболевания требуют применения новых вариантов противоопухолевого лечения, в частности для лечения больных с такими формами лимфом предложено использовать костно-мозговую взвесь и химиопрепараты после их предварительного инкубирования с аутокровью - аутомиелохимиотерапия (АМХТ). Применение АМХТ способно преодолеть лекарственную резистентность опухоли и получить клинический эффект у пациентов с первично-резистентной формой заболевания (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2008). Лечение больных как с использованием стандартных схем химиолучевой терапии, так и с применением ЛМХТ требует постоянного контроля состояния и динамики злокачественного процесса для оценки эффективности противоопухолевых воздействий.
Известен способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы (патент №2328747 от 10 июля 2008 г.). Сущность способа заключается в оценке эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета путем определения в крови уровня половых гормонов-прогестерона, эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего. При исследовании динамики содержания гормонов под влиянием неоадъювантной лекарственной терапии было установлено, что регресс опухоли развивался при снижении содержания прогестерона с исходного уровня 0,95-1,34 нмоль/л до 0,41-0,83 после лечения, при увеличении коэффициента соотношения фолликулостимулирующего гормона к лютеинизирующему с 0,83-3,81 до 2,07-4,41 и увеличении коэффициента соотношения эстрадиол/прогестероп. В отличие от этого у больных с отсутствием клинического эффекта аутогемохимиотерапии наблюдалась противоположная динамика перечисленных показателей. Недостатками данного способа оценки эффективности лечения является, прежде всего, применимость его к иной разновидности злокачественного процесса, а также тот факт, что при аутогемохимиотерапии не включено введение костно-мозговой смеси, как это имеет место при аутомиелохимиотерапии, способной вносить иные изменения в гормональный статус онкологических больных.
Известен способ дифференциальной диагностики и прогноза неходжкинских лимфом (Райхман Н.Т. и соавот., 2000), выбранный нами в качестве прототипа. Авторы исследования изучали содержание в ткани опухоли аргирофильных белков, ассоциированных с областью ядрышковых организаторов (Ag-ОЯОР-белков). Этим белкам принадлежит важная роль в регуляции клеточного цикла - они определяют его продолжительность, время удвоения клеточной популяции и скорость пролиферации. Концентрация Ag-ОЯОР-белков в различных опухолях повышена по сравнению с соответствующими нормальными тканями, дисплазиями и доброкачественными опухолями и возрастает по мере прогрессирования злокачественного процесса. Авторы обнаружили достоверно высокое содержание белков данного класса в лимфомах высокой степени злокачественности по сравнению с опухолями низкой злокачественности, что дает возможность использовать определение Ag-ОЯОР-белков в качестве дополнительных дифференциально-диагностических признаков неходжкинских лимфом.
Однако с помощью предложенного авторами теста возможно уточнение диагноза и констатация степени злокачественности неходжкинских лимфом, но данный тест не может быть применен с аналогичной целью, а также для оценки эффективности лечения у больных лимфомой Ходжкина, поскольку эти разновидности лимфом отличаются и гистоструктурой, и особенностями клинического проявления и течения заболевания, и биологическими свойствами опухоли.
Поиск лабораторных тестов, характерных для гормонального статуса больных на фоне регрессии опухолевых очагов и на фоне отсутствия ответа опухоли на проводимое лечение, наиболее целесообразно проводить среди биологически активных соединений, выполняющих в организме полифункциональную регулирующую роль. К подобным соединениям относятся, в частности, тиреоидные гормоны, являющиеся многоцелевыми клеточными, тканевыми и органными биорегуляторами различных биохимических и физиологических процессов и способные, помимо этого, влиять на такие значимые при злокачественном росте события, как пролиферативная активность и клеточный апоптоз (Теппермен Дж., Теппермен Х., 1989).
Целью изобретения является оценка клинических результатов противоопухолевой терапии у больных лимфомой Ходжкина.
Поставленная цель достигается тем, что у больных лимфомой Ходжкина на этапах лечения определяют в крови радиоиммунным методом содержание общего и свободного тироксина, вычисляют коэффициент соотношения концентраций общий тироксин/свободный тироксин и при его значениях в границах 8,4-11,2 констатируют отсутствие клинического эффекта противоопухолевой терапии, а при значениях коэффициента в границах 14,2-22,8 констатируют наличие клинического эффекта лечения.
Изобретение «Способ оценки эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области биохимических исследований в онкологии, определения эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина с первично-резистентной формой заболевания.
Новизна исследования заключается в том, что у больных лимфомой Ходжкина на этапах лечения определяют в крови радиоиммунным методом содержание общего и свободного тироксина, вычисляют коэффициент соотношения концентраций общий тироксин/свободный тироксин и при его значениях в границах 8,4-11,2 констатируют отсутствие клинического эффекта противоопухолевой терапии, а при значениях коэффициента в границах 14,2-22,8 констатируют наличие клинического эффекта лечения.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и хирургического профиля, в онкологических институтах и диспансерах.
Способ оценки эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина выполняется следующим образом.
Под наблюдением находились 12 пациенток с лимфомой Ходжкина 2б-3б стадий. 10 больных получили несколько курсов стандартной химиолучевой терапии по 1-й программе без клинического эйффекта + 1-3 курса аутомиелохимиотерапии (АМХТ), которая сопровождалась развитием противоопухолевого эффекта - исчезновением или уменьшением лимфоузлов, исчезновением клинических симптомов заболевания. Две больные получили только стандартное лечение по 1-й программе без клинического эффекта. Развитие у больных клинического эффекта в результате применения АМХТ обусловлено сочетанным влиянием на злокачественный процесс при данном способе лекарственного воздействия двух факторов - химиопрепаратов, вводимых после их предварительной инкубации с костно-мозговой взвесью, и неспецифической стимуляции иммунной системы, которую осуществляют как клеточные элементы костного мозга, так и содержащиеся в ней опухолевые антигены, трансформированные действием химиопрепаратов.
В крови больных, пролеченных только по стандартной схеме в соответствие с 1-й программой и пролеченных по стандартной схеме+АМХТ, определяли радиоиммунным методом содержание общего и свободного тироксина и вычисляли коэффициент соотношения их концентраций (общий тироксин/свободный тироксин).
В результате проведенного исследования уровней общего и свободного тироксина и их соотношения в крови больных лимфомой Ходжкина на этапах противоопухолевой терапии было обнаружено, что у 2 пациенток с отсутствием клинического эффекта после стандартной химиолучевой терапии коэффициент соотношения общий тироксин /свободный тироксин составлял 8,4 и 11,2 (медиана - 9,8). В отличие от этого у 10 пациенток, у которых после неэффективного стандартного химиолучевого лечения проводились курсы АМХТ, вызвавшие регрессию опухолевых очагов, величина коэффициента колебалась в пределах 14,2-22,8 (медиана 16,7).
Таблица
Величина коэффициента соотношения концентраций общего и свободного тироксина в крови больных лимфомой Ходжкина при разной эффективности лекарственной терапии
Эффективное лечение (регрессия опухолевых узлов)
Неэффективное лечение (отсутствие регрессии опухолевых узлов)
1. 15,2
1. 8,4
2. 14,8
2. 11,2
3. 16,4
4. 16,0
5. 20,0
6. 14,2
7. 14,4
8. 16,8
9. 16,2
10. 22,8
Полученные данные указывают на то, что показатели соотношения общей и свободной концентраций тироксина существенно отличаются у больных в зависимости от отсутствия или развития клинического эффекта проводимого лечения - более низкие значения коэффициента 8,4-11,2 имеют место у неэффективно пролеченных пациенток при отсутствии ответа опухоли на лечебные воздействия, тогда как эффективная лекарственная терапия, сопровождавшаяся уменьшением размеров опухоли, сочеталась с более высокими его значениями (14,2-22,8). Представленные результаты свидетельствуют о том, что указанный лабораторный тест может быть применен для оценки эффективности лечебных мероприятий у больных лимфомой Ходжкина на этапах лекарственной терапии.
Клинические примеры применения «Способа оценки эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина».
Пример 1.
Больная Р., 1967 г.р., и/б №2792, госпитализирована в отделение 12.12.06. Status localis: увеличенные лимфатические узлы надключичной области справа размерами до 2-2,5 см, слабость, потливость, субфебрильная температура до 37,5-37,8°C, кожный зуд. Диагноз при поступлении - лимфома Ходжкина 2б стадии с поражением периферических лимфоузлов справа. Гистологический анализ №31060-71 от 17.05.06 - лимфогранулематоз, смешанно-клеточный вариант с участками модулярного склероза.
Из анамнеза - пациентка больна с сентября 2006 г. Получила 3 цикла химиотерапии по схеме ABVD, радикальной лучевой программе и 3 консолидирующих цикла химиотерапии по прежней схеме. Лечение не привело к ремиссии, сохранились увеличенные надключичные лимфоузлы и такие симптомы заболевания, как кожный зуд, потливость, слабость, субфебрилитет.
2
2
2
13.12.06 больной выполнена трепанопункция подвздошной кости под местным обезболиванием. В стандартный флакон с глюгициром было отобрано 150 мл костно-мозговой взвеси, после центрифугирования которой в течение 30 мин при 1500 об/мин отделили плазму, а в клеточную массу добавили стерильный физиологический раствор в объеме, равном отобранной плазме. Клеточную массу инкубировали в термостате при 37°C в течение 30 мин с химиопрепаратами - доксорубицин (25 мг/м), блеомицин (10 мг/м), винбластип (6 мг/м), дакарбазин (375 мг), после чего ввели больной внутривенно-капельно. Костно-мозговую плазму разделили на 2 части и заморозили при 40°C с последующим хранением при - 18°C. Через 2 недели одну из двух порций разморозили и после разведения в 2 раза стерильным физраствором и инкубации с такими же химиопрепаратами ввели больной. Аналогичная процедура была проведена еще через 2 недели.
После 1-го курса химиотерапии на форменных элементах костно-мозговой взвеси отмечено улучшение общего состояния - исчезли подъемы температуры, потливость, кожный зуд, улучшился аппетит. После 3-х курсов АМХТ произошла регрессия надключичных лимфатических узлов справа.
Спустя 2 недели на фоне ремиссии в крови пациентки определили содержание общего и свободного тироксина и величину коэффициента соотношения их концентраций - тироксин общий/тироксин свободный, который составил 16,8.
Таким образом, эффективная противоопухолевая аутомиелохимиотерапия сочеталась у больной с высоким показателем соотношения между уровнями общей и свободной форм тироксина в крови.
Пример 2.
Больная К., 1979 г.р., и/б №9315/06 поступила в отделение в декабре 2008 г. Диагноз: лимфома Ходжкина 3б стадии с поражением периферических лимфоузлов шеи справа, лимфоузлов средостения, забрюшинных лимфоузлов. Гистологический анализ от 3.4.08 (№728-7332) - лимфома Ходжкина. Status localis: увеличенные шейные лимфоузлы до 2-3 см в диаметре, плотные, малоподвижные, чувствительные при пальпации. Жалобы на ночную потливость, зуд кожи, слабость. КТ и УЗИ органов брюшной и грудной полости выявили увеличение лимфоузлов средостения и забрюшинных лимфоузлов.
Больная получила 2 курса стандартной полихимиотерапии (ABVD) без эффекта: лимфоузлы шеи, средостения и забрюшинные - без динамики, потливость не уменьшилась. На этапе после лечения в крови пациентки определили содержание общего и свободного тироксина, рассчитали величину коэффициента соотношения тироксин общий/тироксин свободный - он составил 8,4.
Таким образом, отсутствие клинического эффекта лечения стандартной химиотерапией пациентки с лимфомой Ходжкина сопряжено с низким показателем соотношения концентраций общего и свободного тироксина в крови.
Технико-экономическая эффективность «Способа оценки эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина» заключается в том, что лабораторное биохимическое исследование выявляет клиническую эффективность способа или ее отсутствие при проведении лечебных мероприятий больных стандартной химиотерапией, аутолимфохимиотерапией и является ценным лабораторным тестом для определения эффективности лечения и последующей тактики ведения больных.