Влияние прегравидарной и антенатальной профилактики рецидивов герпетической инфекции на течение беременности и состояние здоровья новорожденных

по материалам диссертационных работ

УДК 578.825.1-084:618.2

м.а. Овчинникова, и.с. Липатов, г.в. санталова, ю.в. тезиков, с.в. плахотникова

Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89

Влияние прегравидарной и антенатальной профилактики рецидивов герпетической инфекции на течение беременности и состояние здоровья новорожденных

Овчинникова Марина Алексеевна — аспирант кафедры факультетской педиатрии, e-mail: marinasharypova@yandex.ru

В статье представлены результаты комплексной оценки влияния особенностей течения беременности у женщин с рецидивирующей герпетической инфекцией на состояние здоровья новорожденных. По результатам исследования выявлено благоприятное влияние догестационной и антенатальной профилактики рецидивов герпетической инфекции, разработанным методом с применением препаратов аллоферон и человеческий рекомбинантный а-2в интерферон на течение беременности, состояние плодово-плацентарного комплекса, механизмы фетопротек-ции в отношении внутриутробного инфицирования вирусом простого герпеса. Разработанный метод способствует снижению риска внутриутробного инфицирования плода в 22,2 раза по сравнению с группой, где применялась только эпизодическая системная химиотерапия, и в 39,8 раз по сравнению с группой, где профилактика рецидивов герпетической инфекции не проводилась. Доказана ассоциативная связь между эффективностью превентивной терапии, частотой и степенью тяжести осложнений гестации и соматическим здоровьем новорожденных. Метод профилактики внутриутробного инфицирования плода с применением противовирусных и иммуномодулирующих препаратов отвечает современным требованиям перинатальной фармакологии, доступен и экономически приемлем.

Ключевые слова: рецидивирующая герпетическая инфекция, антенатальная профилактика, Аллокин-альфа, Виферон, внутриутробное инфицирование, здоровье детей.

M.A. OVCHINNIKOVA, I.S. LIPATOV, G.V. SANTALOVA, Yu.V. TEZIKOV, S.V. PLAKHOTNIKOVA

Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya Str., Samara, Russian Federation, 443099

Influence of pregravid and prenatal prevention of herpetic infection recurrences on the course of pregnancy and infant health

Ovchinnikova M.A. — postgraduate student of the Department of Faculty Pediatrics, e-mail: marinasharypova@yandex.ru

The article presents a comprehensive assessment of the impact of pregnancy peculiarities in women with recurrent herpetic infection on the health of newborns. According to the results of the study, a beneficial effect was revealed of pre-gestational and antenatal prevention of herpetic infection recurrences by the newly developed method with the use of drugs Alloferon and the human recombinant а-2в interferon on the course of pregnancy, condition of fetal-placental complex, and mechanisms of photoprotection in relation to intrauterine infection with herpes simplex virus. The developed method reduces the risk of intrauterine infection of the fetus 22.2 times compared with the group subjected to only occasional systemic chemotherapy, and 39.8 time compared to the group where prevention of herpetic infection recurrence was not conducted. Association was proved between the preventive therapy effectiveness, the frequency and severity of gestation complications and the somatic health of the newborn. The method of fetus intrauterine infection prevention with the use of antiviral and immunomodulatory drugs meets the modern requirements of perinatal pharmacology, it is available and economically affordable.

Key words: recurrent herpes infection, antenatal prevention, Allokin-alpha, Viferon, intrauterine infection, children's health.

ДИАТРИЯ I

Одним из самых распространенных вирусов, склонных к персистенции, является вирус простого герпеса - 1, 2 типа (ВПГ-1,2) [1]. По оценкам разных авторов, инфицированность ВПГ среди беременных составляет от 75 до 90% [2, 3]. Высокий уровень инфицированности женщин фертильного возраста, тератогенное действие вирусов, современные диагностические возможности, агрессивная медикаментозная терапия новорожденных свидетельствуют о высокой клинической значимости внутриутробной инфекции (ВУИ) [4, 5].

Внутриутробная герпетическая инфекция (ГИ) в ранние сроки беременности обычно заканчивается развитием уродства плода и самопроизвольным абортом. Инфицирование плода во II и III триместрах может привести к клинической манифестации герпеса у новорожденного в виде генерализованных или локальных проявлений (поражение ЦНС, глаз, кожи, ротовой полости и др.), или латентного носительства [6]. Многообразие клинических проявлений врожденной ГИ обусловлено длительностью и формой манифестации инфекции у беременной, свойствами и вирулентностью вПг, состоянием плацентарного барьера и защитных механизмов, как матери,так и плода. Риск внутриутробного инфицирования и реализации ГИ наиболее высок при первичном контакте беременной женщины с ВПГ — 40-50% и рецидиве ГИ — 5-25%

[7]. В 30-60% рецидив ГИ во время беременности носит бессимптомный и атипичный характер. При данных клинико-лабораторных вариантах течения ГИ ВУИ реализуется в 60-80% от всех наблюдений

[8]. В связи с этим, разработка результативных и безопасных методов профилактики внутриутробного инфицирования ВПГ является чрезвычайно актуальной.

Важным вопросом остается поиск адекватной и эффективной профилактической терапии, отвечающей современным принципам перинатальной фармакологии. Появление нового препарата аллоферона, оказывающего стимулирующее воздействие на систему естественных киллеров, ин-терфероновый статус и систему Т-клеточного иммунитета, является важным звеном в повышении эффективности терапии герпеса. В отличие от известных индукторов интерферонов, аллоферон выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим интерферон-а лейкоцитам эффективно реагировать на вирусный антиген. Это дает возможность сфокусировать эффект препарата в месте размножения вируса и избежать избыточной реакции лейкоцитов за пределами очага инфекции [9, 10]. Человеческий рекомбинантный а-2в интерферон реализует свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы (интерфе-роновый альфа-рецептор (IFNAR) и интерферо-новый гамма-рецептор (IFNGR)). Таким образом, при контакте с вирусами, включаются механизмы адаптивного иммунитета за счет активации про-воспалительных цитокинов и врожденного иммунитета. Применение во время беременности не оказывает отрицательного действия на развитие плода [11, 12].

Цель исследования — оценить характер течения беременности и состояние здоровья новорожденных от матерей с рецидивирующим течением герпетической инфекции, получавших профилактическое лечение на прегравидарном и антенатальном этапах разработанным методом.

Материал и методы исследования

Женщин, планирующих беременность, обследовали на наличие ГИ с применением методов ПЦР и ИФА. При выявлении факта инфицирования ВпГ-1, 2 оценивали клиническое течение ГИ: латентное, рецидивирующее. Женщин с рецидивирующим течением ГИ выделяли в группу высокого риска по ВУИ плода.

Критериями исключения являлись: экстраге-нитальная патология (сахарный диабет, тяжелые заболевания щитовидной железы, заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек); врожденные заболевания, инфекции специфические и передающиеся половым путем (в связи с их схожим с ГИ влиянием на течение беременности и развитие плода).

Эффективность противорецидивной терапии оценивалась путем контроля течения беременности, состояния фетоплацентарного комплекса (ФПК) и оценки соматического здоровья новорожденных и детей первого полугодия жизни.

Под наблюдением находились 342 женщины с рецидивирующим течением ГИ: I группу (основную) составили 112 женщины, которым профилактика рецидивов осуществлялась по схеме: на преграви-дарном этапе за 3-6 мес. до предполагаемой беременности в период рецидива назначался аллоферон п/к 1 мг, 1 раз в 48 часов, №6 и препарат Ацикловир по 200 мг, 5 раз в день, per os, 10 дней; за 1-2 мес. до планируемой беременности проводился анализ показателей неспецифического и специфического иммунитета — при наличии изменений лабораторных показателей, характерных для рецидивирующего течения ГИ, аллоферон назначался повторно (с 1-го дня цикла) п/к 1 мг, 1 раз в 48 часов, №6, при нормализации лабораторных показателей — лечение не проводилось; на антенатальном этапе в 24-26 нед. беременности применялся человеческий рекомбинантный а-2в интерферон 500 000 МЕ по 1 свече, 2 раза в день каждые 12 часов, per rectum, курс 5 дней; в 32-34 нед. беременности проводился контроль показателей неспецифического и специфического иммунитета — при изменении лабораторных показателей назначался повторный курс человеческого рекомбинантного а-2в интерферона 500 000 МЕ по 1 свече, 2 раза в день каждые 12 часов, per rectum, 5 дней; при рецидиве ГИ проводилась системная эпизодическая терапия препаратом Ацикловир по 200 мг, 5 раз в день, per os, 10 дней (на 36-38 нед. гестации) и/или местная терапия препаратом Ацикловир; II группу (сравнения) составили 126 женщин, которым во время беременности проводилась только местная и/или эпизодическая системная химиотерапия Ацикловиром в период рецидива ГИ; III группу (сравнения) составили 104 женщины, которые отказались от проведения каких-либо лечебно-профилактических мероприятий. Контрольную группу составили 30 женщин с физиологической беременностью.

Оценка состояния ФПК проводилась с применением УЗИ, УЗДГ, КТГ, определения содержания маркеров апоптоза (лимфоциты с фенотипом CD95+ (Л CD95+), фактора некроза опухоли а (ФНОа)), ангиогенеза (фактор роста плаценты (ФРП)) и де-цидуализации (плацентарный а-1 микроглобулин (ПАМГ)) в крови беременных женщин. Для диагностики степени тяжести плацентарной недостаточности (ПН) применялись комплексная бальная шкала и классификация А.Н. Стрижакова с соавт. (2015) [13]. Применялись ИФА, иммунолюминесцентный и

биохимический методы, морфологическое исследование последов [14].

Состояние здоровья новорожденных оценивалось путем анализа историй развития новорожденного (форма N 097/у). В ходе обследования проводились: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и почек, нейросо-нография, допплерография мозговых и позвоночных артерий, компьютерная томография головного мозга, эхокардиография. Внутриутробное инфицирование новорожденных диагностировалось путем обнаружения в крови методом ИФА иммуноглобулинов класса G, уровень титров которых был выше, чем у матери, и нарастал при повторном исследовании через 10-14 дней, и характеризовалось отсутствием специфической клинической картины врожденной ГИ. Реализация ГИ у новорожденных диагностировалась на основе данных клинико-ин-струментального обследования и обязательного обнаружения ВПГ-1, 2 в крови, моче, слюне ребенка методом ПЦР и иммуноглобулинов класса М в крови методом ИФА.

Все находившиеся под наблюдением беременные женщины были благополучно родоразрешены без перинатальных потерь. По результатам серологического исследования все дети, рожденные от матерей с ГИ, были распределены на группы: I группу составили 111 новорожденных без ВУи от матерей, получавших этапную противогерпетическую терапию по разработанному методу; II группу — 101 новорожденный без ВУИ от матерей, получавших местную и эпизодическую системную терапию Аци-кловиром; III группу — 67 новорожденных без вУи от матерей, отказавшихся от проведения профилактических мероприятий; IV группу — 46 ново-

рожденных с ВУИ; V группу — 17 новорожденных с внутриутробной реализацией ГИ. Контрольную группу составили 30 новорожденных от здоровых матерей с физиологическим течением гестации.

Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере Acer (Тайвань) в среде Windows 7 с использованием статистической программы SPSS Statistica версия 21 (лицензия №20130626-3). Для расчета статистической значимости качественных различий применялся хи-квадрат (х2) для четырехпольной таблицы. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Если значение х2 больше критического (критическое значение х2=3,8 при p<0,05), то распределение полученных результатов считали не случайным при 5%-м уровне значимости. Значения лабораторных показателей представлены медианой и межквартальным интервалом (25 квартиль - 75 квартиль), статистические различия рассчитывались с применением критерия U Манна — Уитни, корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Эффективность разработанного метода профилактики оценивалась стандартами доказательной медицины (ЧБНЛ — число больных, которым необходимо проводить превентивное лечение, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного пациента (1/САР); ОШ — отношение шансов (A/B)/(c/D)) [15].

Результаты исследования и их обсуждение

По данным первичного обследования, характеристика акушерского анамнеза, экстрагенитальной и гинекологической патологии, возраста женщин групп сравнения сходна (p>0,05). В этом отношении группы сопоставимы. Клиническое течение ГИ во всех группах сравнения было идентичным. Ча-

Таблица 1.

Частота осложнений беременности у женщин основной группы и групп сравнения

Осложнения беременности I группа

Рецидив ГИ 2,7

Ранний токсикоз 4,5

Угроза прерывания беременности 9,8

Преэклампсия умеренная 0,9

Преэклампсия тяжелая - 2,4

Плацентарная недостаточность 11,6

Маловодие - 12,7

Многоводие - 11,1

Предлежание плаценты - 3,2

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - 2,4

Задержка роста плода 1,8

Внутриутробная гипоксия плода - 26,2*

Сочетание ЗРП и гипоксии - 19*

Дородовое излитие околоплод. вод - 15,9

Преждевременные роды 1,8

Нарушение адаптации новорожденного 10,7

Примечание: * — разница статистически значима по сравнению с I группой

стота осложнений беременности у женщин основной группы и групп сравнения представлена в таблице 1.

Клинико-лабораторный анализ течения ГИ и реализации осложнений беременности у женщин I, II и III групп показал достоверное снижение (p<0,05) частоты рецидивов ГИ (в I группе не превышала одного случая за весь период беременности у 2,7% женщин, во II и III группах частота рецидивов в среднем составила 4±1,5, достигая в отдельных наблюдениях до 8).

Случаи раннего токсикоза, ПН, ЗРП, хронической гипоксии, преждевременных родов и нарушения адаптации новорожденных в раннем постнаталь-ном периоде в основной клинической группе также достоверно снижались. Эти данные подтверждают благоприятное влияние прегравидарной и антенатальной профилактики ГИ. В I группе, в основном, преобладали осложнения гестации легкой степени (ранний токсикоз легкой степени, дисфункция плаценты, ЗРП I ст., преждевременные роды после 34 нед. гестации). Отмечена положительная корреляционная связь между частотой рецидивов ГИ и развитием осложнений беременности (r от 0,62 до 0,71, при p<0,05).

Получены следующие данные о содержании в крови беременных маркеров апоптоза, ангиоге-неза и децидуализации в 28-38 нед. гестации в I, II, III клинических группах и группе контроля соответственно: Л CD95+, %-23,8 (14,2 - 32,1); 58,6* (44,6 - 72,3); 65,7* (49.4 - 83,9); 21,9 (12,1

- 36,5); ФНОа, пкг/мл - 94 (79 - 131); 852* (776

- 834); 1248* (1055 - 1437); 92 (76 - 118); ФРП, пкг/мл - 357 (329 - 382); 168* (155 - 184); 142* (129 - 174); 353 (332 - 374); ПАМГ, нг/мл - 28,1 (22,6 - 41,3); 134,7* (121,4 - 148,3); 149,6* (132,1

- 163,8); 23,7 (18,4 - 36,7) [Примечание: * — раз-

ница статистически значима по сравнению с I группой (p<0,05)].

Полученные данные во II и III группах свидетельствовали о выраженном дисбалансе показателей, характеризующих индуцированную трофобластом готовность лимфоцитов к запрограммированной клеточной гибели, ангиогенез плодовой и дециду-ализацию материнской частей плаценты. При этом в основной группе данные показатели достоверно не отличались от физиологического течения беременности, что, с учетом клинических данных, подтверждает позитивные эффекты профилактических мероприятий.

Частота различных методов родоразрешения у беременных женщин групп сравнения представлена в таблице 2.

Так, в I группе показаниями к оперативному ро-доразрешению явились: тазовое предлежание, неправильное положение плода, узкий таз, неполноценный рубец на матке, рубцовая деформация шейки матки; во II и III группах показаниями к операции кесарева сечения были: преэклампсия, патология плода, ассоциированная с ПН, предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Достоверное снижение оперативного родоразрешения в I группе объясняется низкой частотой гестационных осложнений и патологии плода на фоне ПН.

Оценка по шкале Апгар в I, II, III, IV, V группах новорожденных от матерей с рецидивирующим течением ГИ представлена в таблице 3.

Из данных таблицы следует, что во II группе новорожденных асфиксия средней степени тяжести составила 17,8%, асфиксия легкой степени имела место в 30,7%. Большинство новорожденных III группы (61,2%) родились в асфиксии, из них в средней степени тяжести — 20,9%. В основной

Таблица 2.

Частота различных методов родоразрешения у беременных женщин групп сравнения

Метод родоразрешения I группа

Самопроизвольные роды 82,1

Кесарево сечение

Примечание: * — разница статистически значима по сравнению с I группой

Таблица 3.

Оценка по шкале Апгар новорожденных от женщин обследованных клинических групп

Оценка по шкале Апгар 0-3 4-5 6-7 8-10

I группа На 1 минуте - - 8,1

II группа На 1 минуте - 17,8

III группа На 1 минуте - 20,9*

IV группа На 1 минуте 4,3 (2) 50,0* (23) 45,7* (21) -

(n=46) На 5 минуте - 26,1* (12) 73,9* (34) -

V группа На 1 минуте 35,3* (5) 42,2* (8) 23,5* (4) -

(n = 17) На 5 минуте 17,7* (3) 58,8* (10) 23,5* (4) -

Примечание: * — разница статистически значима по сравнению с I группой

Таблица 4.

Частота патологических состояний у новорожденных групп сравнения от матерей с рецидивирующим течением ГИ

Патологические состояния Группы новорожденных

I группа

Нарушение адаптации новорожденного 10,8

Гипотрофия - I степень - II степень - III степень 0,9

ППЦНС: 0,9

- гипертензионно-гидроцефаль-ный синдром - 5,9

- судорожный синдром - 2,0

- вегетативно- висцеральный синдром - 17,8*

- синдром апатии - 4,0

- синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости 0,9

Анемия 8,1

Синдром прол. желтухи 0,9

Дисбиоз кишечника 1.8

РДС - - 1,5

Пневмония - - - - 23,5*

Гепатит - - - - 5,9

Нефрит - - - - 17,6*

Кисты сосуд. сплетений гол. мозга - - - - 52,9*

Кальцинаты гол. мозга - - - - 35,3*

Энцефалит - - - - 5,9

Хориоретинит - - - - 11,8*

Герпетическая экзема - - - - 47,1*

Примечание: *— разница статистически значима по сравнению с I группой

группе имела место лишь асфиксия легкой степени — 8,1%, вследствие обвития пуповины вокруг шеи. В IV и V группах асфиксия тяжелой степени наблюдалась у 4,3% и 35,3% новорожденных, асфиксия средней степени у 50% и 42,2% новорожденных, легкой степени у 45,7% и 23,5% новорожденных соответственно. Учитывая, что 74,3% беременных II и III групп были родоразрешены путем операции кесарева сечения, асфиксию у детей при рождении в данных группах следует отнести к антенатальной альтерации ФПК и развитию патологии плода на фоне нарастания степени тяжести ПН и негативному влиянию ВПГ на плод (IV и V группы). Отмечена отрицательная корреляция между степенью тяжести ПН и оценкой по шкале Апгар (r от -0,79 до -0,91, при p<0,05). Наличие разницы между диагностированной хронической гипоксией плода в антенатальном периоде (37,1% — 127/342) и частотой асфиксии при рождении (47,4% — 162/342) мы связываем с недостаточной точностью методов диагностики данной патологии во время беременности и наличием неблагоприятных факторов во время родов «pervias naturales».

Обследование новорожденных на предмет внутриутробного инфицирования ВПГ показало, что в

I группе внутриутробное инфицирование без реализации ГИ имело место в 1 наблюдении (0,9%), во

II группе — в 19 (15,1%), в III группе — в 26 (25%). Реализация ГИ отмечалась во II группе в 6 (4,8%) наблюдениях, в III группе — в 11 (10,6%), в I группе — ни в одном из наблюдений.

Стандарты эффективности доказательной медицины в отношении ВУИ ВПГ при сравнении I и

III групп составили: ЧБНЛ 2,7 (95% ДИ 1,6-3,9); ОШ 61,9 (95% ДИ 34,6-81,2); при сравнении II и III групп составили: ЧБНЛ 6,3 (95% ДИ 3,2-9,7); ОШ 2,2 (95% ДИ 1,4-3,8). Следовательно, эффект по показателю ЧбНл выше в I группе, в которой применяли разработанный метод профилактики, по сравнению со II группой в 2,3 раза; по показателю ОШ — в 28 раз.

Иммуномодулирующее, противововирусное и противовоспалительное действия препаратов ал-лоферона и человеческого рекомбинантного а-2в интерферона способствуют снижению частоты рецидивов ГИ в I клинической группе, тем самым спо-

собствуют фетопротективному влиянию на ФПК. Не исключено позитивное влияние курсового применения иммуномодулятора человеческого рекомби-нантного а-2в интерферонана плаценту у герпес-инфицированных беременных [11].

Патологические состояния у новорожденных групп сравнения от матерей с рецидивирующим течением ГИ представлены в таблице 4.

Анализ соматического здоровья у новорожденных II, III, IV, V групп от матерей, которым не проводилась профилактика рецидивов ГИ по разработанному методу, показал достоверно более высокую, по сравнению с I группой, (p<0,05) частоту развития такой патологии как: нарушение адаптации новорожденного, гипотрофия, перинатальное поражение ЦНС, анемия. Доказана значимая положительная корреляционная связь между частотой осложнений гестации у герпес-инфицирован-ных женщин и развитием соматической патологии у новорожденных (r от 0,74 до 0,89, при p<0,05). Такая патология, как кисты сосудистых сплетений, кальцинаты головного мозга, энцефалит, гидроцефалия, хориоретинит, герпетическая экзема, отмечалась у детей с подтвержденной ВУИ и отнесена к герпес-ассоциированной патологии, в связи с высокой специфичностью в отношении ГИ (90% и более) [2, 4, 5].

Заключение

Проведение прегравидарной и антенатальной профилактики рецидивов ГИ по разработанному методу, с применением аллоферона и человеческого рекомбинантного а-2в интерферона, снижает риск внутриутробного инфицирования плода и реализации ГИ в 22,2 раза по сравнению с группой, где применялась только эпизодическая системная химиотерапия, и в 39,8 по сравнению с группой, где профилактика рецидивов ГИ не проводилась, что свидетельствует о высокой эффективности превентивных периконцепционных и антенатальных мероприятий (ЧБНЛ 2,7 (95% ДИ 1,6-3,9); ОШ 61,9 (95% ДИ 34,6-81,2)). Благоприятный фон для течения беременности, фетопротекторное действие на ФПК и высокая эффективность препаратов аллоферона и человеческого рекомбинантного а-2в интерферона в отношении рецидивирующего течения Ги у женщин, внутриутробного инфицирования плода и реализации врожденной ГИ способствуют снижению частоты развития соматической патологии у новорожденных от матерей с рецидивирующим течением ГИ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Санталова Г.В., Валеева Г.Р., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Анализ соматической патологии детей, рожденных от герпес-инфицированных матерей // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2009. — №4. — С. 210-215.

2. Цинзерлинг В.А. Внутриутробные инфекции: современный взгляд на проблему // Журнал инфектологии. — 2014. — Т. 6, №4. — С. 5-10.

3. Каткова Л.И., Галахова О.О., Щербицкая О.В. Новые методы прогнозирования внутриутробных инфекций у новорожденных детей // Современные проблемы науки и образования. — 2016.

— №5. — С. 27-34.

4. Овчинникова М.А. Влияние рецидивирующего течения герпетической инфекции у беременных на фетоплацентарный комплекс и течение раннего неонатального периода у детей // Аспирантский вестник Поволжья. — 2014. — №1 (2). — С. 123-7.

5. Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Васильев В.В. Врожденные инфекции: проблемы и пути решения // Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. — 2016. — Т. 11, №2. — С. 577-578.

6. Марданлы С.Г. Задачи и перспективы совершенствования клинической лабороторной диагностики инфекций группы TORCH // Вестник службы крови России. — 2013. — №2. — С. 54-60.

7. Gardella C., Brown Z. Prevention of neonatal herpes // BJOG.

— 2011. — Vol. 118, №2. — P. 187-192. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2010.02785.x.

8. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В., Овчинникова М.А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2014. — Т. 14, №4. — С. 63-68.

9. Дуда А.К., Коцюбайло Л.П., Окружнов Н.В. Применение противовирусного препарата нового поколения Аллокин-альфа в терапии социально значимых вирусных инфекций // Актуальная инфектология. — 2014. — №4 (5). — С. 32-41.

10. Соснова Е.А. Прегравидарная подготовка пациенток с вирусными инфекциями // Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии. — 2011. — Т. 10, №5. — С. 72-78.

11. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И. и др. Модифицированная программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у иммунокомпрометированных детей // Эффективная фармакотерапия. — 2013. — №27. — С. 26-32.

12. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи взрослым больным простым герпесом // Утверждено на заседании Профильной комиссии Минздрава РФ по специальности «инфекционные болезни» 04 ноября 2016 г.

13. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Фролова Н.А. и др. Информативность предикторов больших акушерских синдромов у беременных с эмбриоплацентарной дисфункцией // Аспирантский вестник Поволжья. — 2015. — №5 (6). — С. 48-55.

14. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Мартынова Н.В. и др. Универсальный подход к профилактике синдрома патологической беременности // Наука и инновации в медицине. — 2017. — №1. — С. 13-23.

15. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика: монография. — изд. 2-е перераб и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 242 с.