Изменение стратегии в лечении больных с рецидивами рака яичников. По материалам 5-й международной конференции по гинекологической онкологии, проводимой MD Anderson cancer Center (Мадрид, Испания, 24-26 февраля 2016 г. )

Том 12 / Vol. 12

Изменение стратегии в лечении больных с рецидивами рака яичников

По материалам 5-й Международной конференции по гинекологической онкологии, проводимой MD Anderson Cancer Center

А. Г. Кедрова

Онкологическое отделение ФГБУ«Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического

агентства»; Россия, 125371, Москва, Волоколамское шоссе, 91

Контакты: Анна Генриховна Кедрова kedrova.anna@gmail.com

В статье освещены основные направления развития европейской онкологической помощи больным злокачественными опухолями яичников. Обсуждены главные вопросы, рассмотренные на 5-й конференции по гинекологической онкологии «Выстраивание противоракового лечения в эру персонализированной терапии», проводимой MD Anderson Cancer Center.

Ключевые слова: злокачественные новообразования яичников, химиотерапия, рецидивы

DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-1-68-72

Altered strategy in the treatment of patients with recurrent ovarian cancer. According to the proceedings of the 5th International Conference on Gynecologic Oncology hosted by the MD Anderson Cancer Center

A.G. Kedrova

Department of Oncology, Federal Research and Clinical Center for Specialized Medical Cares and Medical Technologies, Federal Biomedical Agency of Russia; 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow, 115682, Russia; Department of Obstetrics and Gynecology, Institute for Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia;

91 Volokolamskoe Shosse, Moscow, 125371, Russia

The paper highlights main areas in the development of European oncology care to patients with malignant ovarian neoplasms. It discusses the major issues considered at the 5th Annual Meeting of Oncologists on Arrangement of Anticancer Therapy into the Era of Personalized Therapy hosted by the MD Anderson Cancer Center.

Key words: malignant ovarian neoplasms, chemotherapy, recurrences

и

as Традиционный сбор европейских онкологов, ги-

некологов, морфологов, анестезиологов, инициируе-и мый ведущим мировым онкологическим центром — MD Anderson Cancer Center, в этом году был посвящен проблеме онкогинекологических больных и носил и название «Выстраивание противоракового лечения ™ в эру персонализированной терапии». С опорой е на фундаментальные постулаты морфологии и новую классификацию Всемирной организации здравоохра-

О

ж нения (ВОЗ) [1] были рассмотрены клинические и мо» лекулярно-генетические аспекты терапии гинекологических опухолей, их прогностическая ценность I- и выбор индивидуального решения в зависимости

от пути канцерогенеза. В первый день под председательством профессоров Л. Чивы и А. Гонзалез-Марти были обсуждены дискутабельные вопросы лечения больных раком яичников (РЯ). В выступлении Д. Гер-шенсона «Адаптация к новой терапии опухолей яичников: от химиотерапии до инноваций» были освещены современные тенденции в лечении 2 типов серозных аденокарцином яичников и неэпителиальных новообразований придатков матки. Проблемы терапии рецидивов стромальных опухолей яичников были показаны на примере работ Е. Бартан, М. Бради, Л. Джин, Э. Филдс, Дж. Браун. В выступлении подчеркивалось, что имеются хорошие отдаленные результа-

1 ' 20 16

Том 12 / Vol. 12

ты 5-летней выживаемости пациенток с неэпителиальными опухолями яичников, но результативность лечения больных с рецидивами злокачественных новообразований яичников остается низкой, при этом альтернативные схемы с таксанами не всегда дают ожидаемый положительный эффект [2], а возможности лучевой терапии часто ограничены из-за массивной опухоли, расположенной забрюшинно. В связи с этим поиск новых лекарственных комбинаций для смены схемы ВЕР, применяемой более 20 лет, является актуальной проблемой на ближайшие 3—5 лет, так же как и изучение роли гормональных препаратов в лечении женщин с рецидивами гранулезоклеточных опухолей. Обзорный анализ предварительных результатов исследований GOG 0187, GOG 0264, GOG 0251, RT1508 показал, что паклитаксел в монорежиме не имеет преимуществ перед схемой BEP, а комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом можно применять во 2-й линии лечения; также перспективными оказались антиангиогенная терапия (бевацизумаб) и гормональная поддержка (энзалута-мид), но их изучение должно быть продолжено [3—5].

Первый интерес к бевацизумабу появился вследствие накопления фактических данных о роли ангио-генеза в опухолях яичников, а также благодаря хорошим результатам, полученным в MD Anderson Cancer Center. Кроме того, накапливались данные о положительных ответах на гормональную терапию у больных с прогрессированием опухолей стромы полового тяжа, например, зафиксирована стабилизация болезни на медроксипрогестерона ацетате, агонистах гонадо-тропин-рилизинг-гормона, лейпролида ацетате, ингибиторах ароматазы [6]. В связи с этим продолжено изучение нового активного антиандрогена — энзалу-тамида. В дальнейшем успехи лечения больных злокачественными новообразованиями яичников будут связаны с лучшим пониманием молекулярного канцерогенеза стромальных опухолей и с изучением генетических мутаций [7]. Сегодня обнаружены 2 гена: FOXL2 и DICER1, влияющие на патогенез гранулезо-клеточных опухолей, однако клинического значения эти находки пока не имеют. Миссенс-мутация c.402C>G (p.C134W) гена FOXL2, изменяющая транскрипционный фактор, была определена в большинстве образцов гранулезоклеточной опухоли взрослого типа [8], а соматические миссенс-мутации гена DICER1 влияют на эндорибонуклеазу с доменом РНКазы IIIb, который разрезает нити микроРНК. Интересно, что потеря функции DICER1 происходит не полностью, блокируется лишь 1 домен, но его изменения могут увеличивать онкогенные мутации уже в процессе канцерогенеза. Уровни экспрессии DICER1 имеют глобальные эффекты на биогенез микроРНК, и снижение экспрессии гена коррелирует с плохим исходом при многих видах рака [9].

Дальнейший экскурс в особенности злокачественных эпителиальных опухолей показал разные взгляды клиницистов на современное объединение типов РЯ в 2 группы: агрессивные (серозные карциномы высокой степени злокачественности — high grade serous cancer, HGSC; 8461/3 по классификации ВОЗ) и медленнорастущие формы опухолей (серозные карциномы низкой степени злокачественности — low grade serous cancer, LGSC; 8460/3 по классификации ВОЗ). Часто LGSC сравнивают в группе вместе с муцинозными, светлокле-точными и эндометриоидными типами РЯ, но они имеют совершенно разные клинические прогнозы (табл. 1), что, на мой взгляд, требует их отдельного анализа. Основные особенности форм РЯ, малочувствительных к стандартным режимам химиотерапии, приведены в табл. 1.

Из 3 типов РЯ, представленных в табл. 1, сложной морфологической диагностикой характеризуются муци-нозные аденокарциномы, при которых в 29 % наблюдений диагноз в процессе лечения пересматривают с первичной опухоли на метастатическое поражение или светлоклеточ-ный тип рака. Для серозного РЯ принятие бинарной системы классификации стало большим шагом вперед, так как она позволяет подбирать и изучать новые схемы лечения в зависимости от пути канцерогенеза. Так, например, при серозном РЯ низкой степени зло -качественности митогенактивируемый протеинкиназ-ный путь имеет основную доминанту в патогенезе, что связано с частыми мутациями гена KRAS (40 %), большей экспрессией рецепторов эстрогена/прогестерона, PAX-2 и IGF-1; при этом характерна низкая частота мутаций генов BRAF(5 %) и р53, что позволяет надеяться на успех ингибиторов MEK, которые уже продемонстрировали многообещающую активность для женщин с рецидивирующими LGSC [10]. Интересно, что прогноз для больных LGSC оказался хуже, если заболевание развивалось в возрасте до 35 лет [11].

В продолжение разговора о трудностях дифференциальной диагностики были приведены примеры общих черт и различий между LGSC и серозной про- » лиферативной атипичной цистаденомой (старый тер-

О

мин — пограничная серозная цистаденокарцинома). — Серозная пролиферативная атипичная цистаденома,  как серозный тип, может проявлять различную сте- as пень микрососочковой архитектоники > 5 мм, при = этом инфильтративный рост в виде изолированных и атипичных скоплений эозинофильных клеток не должен превышать глубину в 5 мм, при более глубоком поражении целесообразно классифицировать опухоль и как LGSC. «Импланты» эпителиального или десмопла- ™ стического типов — эктопированные, экстраяичниковые е тканевые участки опухоли, наблюдаемые в 20 % случаев 4 при серозных атипичных пролиферативных цистадено- ж мах, — могут иметь только неинвазивный характер, так » как при наличии признаков инвазии целесообразно классифицировать опухоль как LGSC [1]. В отличие от LGSC,

Том 12 / Vol. 12

Таблица 1. Особенности РЯ, малочувствительного к химиотерапии

Характеристика Тип РЯ

светлоклеточная аденокарцинома, 8310/3 LGSC, 8460/3 муцинозная аденокарцинома, 8480/3

Частота среди всех случаев РЯ, % 5-8 5-7 10-12

Стадия 1-11, % 67 10 61

Стадия Ш-Щ % 33 90 39

Биология и мутации генов Агрессивные, PI3K/AKT/mTOR, PTEN+, экспрессия IL-6, потеря BAF250a (ARID1A) Индолентные, митогенактивируе-мый протеинкиназный сигнальный путь канцерогенеза, KRAS (G12V) +, BRAF+/-, IGF-1-путь (pAkt), ER+/ - Агрессивные, KRAS+, HER-2+/-

Химиорезистентность к платине и таксанам Да Да Да

Прогноз при 1—11 стадиях Сравним с HGSC; относительный риск (ОР) 0,87 Хороший, могут быть отсроченные рецидивы Сравним с HGSC; ОР 0,87

Прогноз при Ш—ГУ стадиях Медиана общей выживаемости 21 мес; хуже, чем при HGSC; ОР 2,2 Медиана безрецидивной выживаемости 28,1 мес, общей выживаемости - 101,7 мес; лучше, чем при HGSC; ОР 0,59 Медиана общей выживаемости 15 мес; хуже, чем при HGSC; ОР 2,7

Изучаемые новые препараты Бевацизумаб, афлиберцепт, PX-478, эверолимус, темсиролимус, силтук-симаб, руксолитиниб, сунитиниб, селуметиниб, кабозантиниб, даза-тиниб, блокатор рецепторов PD1 и PD-L1 Бевацизумаб, эверолимус, темсиро-лимус, траметиниб, траметиниб + олапариб, летрозол/анастрозол, фаз-лодекс, селуметиниб, пимасертиб, AZD 6244 для KRAS+ Бевацизумаб, афлиберцепт, AMG386, трастузумаб

Основные клинические исследования GOG 0268 (mTOR), GOG 0254 (VEGF), GOG 0283 (BAF250a -ARID1A), GY-001 (MET), GOG RTM 0907 GOG 0239, GOG 0281, NCT01849874, NCT01936363, RTM 1313 GOG 0241, GOG 3017

Примечание. GOG 0254 — сунитиниб для лечения персистирующего или рецидивного светлоклеточного РЯ; GOG RTM0907— карбоплатин + паклитаксел ± сунитиниб при светлоклеточном РЯ; GOG 0241 — карбоплатин/паклитаксел ± бевацизумаб в сравнении с оксалиплатин/капеци-табин ± бевацизумаб; GOG 0239 — лечение рецидивов LGSC с применением AZD 6244 (ингибитора MEK).

имеющих преимущественные мутации в гене КЯЛБ, в серозных атипичных пролиферативных цистаденомах доми-» нируют синхронные мутации генов KRЛS и ВЕЛ!7; возмож-™ но, именно этот факт улучшает прогноз для пограничных — опухолей в сравнении с ЬОБС. Что касается светлоклеточ-° ного, эндометриоидного, муцинозного и серозно-муци-99 нозного (эндоцервикального) типов пограничных опухо-= лей, то для них введен общий термин «атипичная и пролиферативная опухоль» с указанием подтипа [1].

Предметом обсуждения стал еще один редкий и агрессивный подтип РЯ — мелкоклеточная карцино-и ма гиперкальцемического типа, отличающаяся интен-™ сивной экспрессией и виментина. Несмотря

е на то, что этот тип выделен еще в 1982 г., диагностика 4 таких опухолей крайне редка. Это связано с тем, что их ае часто расценивают как низкодифференцированные » опухоли, особенно у молодых женщин. Гистогенез таких образований еще изучают; на сегодня понятно, I- что они часто поражают один яичник, состоят из мел-

ких эпителиальных клеток, имеющих листовое плотно-упакованное расположение, с включением фоллику-лоподобных структур. Иммуногистохимически характеризуются: высокой экспрессией р53, ^Т1, НЕ4, виментина, реагируют на кальцитонин более чем 20-кратным увеличением уровня циклического аденозинмонофосфата, при этом не проявляют активности к синаптофизину, Б100 и ингибину. Клинически такие опухоли малочувствительны к стандартной химиотерапии, а в эксперименте хорошо ответили на действие онколитических вирусов везикулярного стоматита и вируса коровьей оспы ДХ-594. В представленной работе Д. Калегаро-Филхо собрано 47 наблюдений пациенток с мелкоклеточной опухолью яичника и гиперкальциемией, которые в большинстве случаев имели опухолевую мутацию гена 8ЫЛЕСЛ4. Результаты 5-летней выживаемости не превысили 10 % [12]. Оценивая принятие новой классификации опухолей женской репродуктивной системы, изданной

1 ' 20 16

Том 12 I Vol. 12

в 2014 г., все эксперты отметили ее значимость в век персонализированной медицины, основанной на знании молекулярных основ патогенеза болезни. Рассматривая перспективы применения новых схем лечения с таргетными препаратами, продемонстрировали примеры клинического значения знаний об особенностях опухолей даже в рамках одного морфотипа. Так, углубленный анализ исследования ICON7 с переоценкой пациентов в зависимости от чувствительности к схеме карбоплатин / паклитаксел / бевацизумаб показал, что больные, включенные в протокол, имели крайне гетерогенный статус опухоли, особенно по иммунным характеристикам. При этом иммуногенная группа имела лучшие общие результаты лечения, но добавление бевацизумаба к стандартной терапии ухудшало безрецидивную выживаемость. Такое противоречие, возможно, было связано с подавлением ангиогенной активности иммунокомпетентными клетками опухолевого окружения, так как в иммуносупрессорной группе эффект бевацизумаба был выше ожидаемого и улучшил безрецидивную выживаемость на 5,1 мес [13]. Два крупных исследования OCEANS (Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Disease) и AURELIA (Avastin Use in Platinum-Resistant Epithelial Ovarian Cancer) по лечению больных с рецидивами РЯ, к сожалению, основывались на старом критерии платиночувствительно-сти, а не на молекулярных особенностях опухоли. Однако оба протокола продемонстрировали преимущество присоединения бевацизумаба как к схеме кар-боплатин/гемцитабин, так и к одному из препаратов: липосомальный доксорубицин/топотекан/еженедель-ный паклитаксел. Антиангиогенный препарат следующего поколения афлиберцепт, с более низкой молекулярной массой, но с высоким родством к рецепторам сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1 и VEGFR2), показал хорошие результаты в комбинации с доцетакселом у больных с асцитными формами рецидивов РЯ, однако медиану общей выживаемости он не продлил. Новый препарат нинтеданиб, являю-

щийся ингибитором ангиогенеза на нескольких уровнях: сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста, позволил увеличить безрецидивную выживаемость, но из-за токсичности был применим у ограниченного контингента больных. Также его комбинация с карбо-платином и паклитакселом в 1-й линии лечения незначительно увеличила безрецидивную выживаемость. Три исследования — TRINOVA-1, -2, -3 — показали эффективность нового препарата требананиба с анги-огенной нейтрализующей способностью, блокирующего связывание ангиопоэтинов-1 и -2 с рецептором Tie-2. Следующий препарат — пазопаниб, многофунк -циональный тирозин, нацеленный на VEGFR-1, -2 и -3, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) (PDGFRa и PDGFRp), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), C-комплект, а также на иммунологические мишени, такие как колониести-мулирующий фактор 1 и IL-2. С учетом его многофункциональности он может показать преимущества как в 1-й линии лечения, так и в поддерживающей терапии, в продленном адъювантном режиме и в ме-трономной терапии с циклофосфаном. Пока его применение увеличило медиану безрецидивной выживаемости почти в 2 раза. Сунитиниб и сорафениб, 2 мультитирозинкиназных ингибитора (VEGFR, PDGFR и Raf), не показали впечатляющих результатов, поэтому новые протоколы нацелены на изучение их роли в совместном комбинированном применении и в качестве поддерживающей терапии. В целом новые препараты стараются «подбираться» к опухолям яичников, малочувствительным к стандартной терапии, с учетом наличия в них нескольких мутаций: KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A и PPP2R1A (см. табл. 1).

Для лечения больных HGSC, характеризующихся наличием мутации в генах ТР53, BRCA1 и высокой геномной нестабильностью, уже применяют ингибиторы поли(АДФ-рибоза)полимеразы (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), показавшие эффективность у больных с нарушениями восстановления молекул ДНК.

Таблица 2. Ингибиторы PARP

Ингибитор PARP Способ введения Фаза клинических исследований Производитель » CS

Олапариб (AZD22S1, KU-0059436) Перорально I—III AstraZeneca -

Велипариб (ABTSSS) Перорально I—III Abbott к

Рукапариб (AG014699, AG14447, PF-013673S) Внутривенно и перорально I—III Clovis Oncology, Pfizer ^ о ч

Нирапариб (MK4S27) Перорально I—III Tesaro/Merck о ас

Талазопариб (BMN673) Перорально I, II BioMarin аз

Том 12 / Vol. 12

ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM

Обзорные статьи

Оценка рецидивной опухоли в зависимости от бесплатинового интервала

12

18

24 мес

• • С - ф

Гистологический тип Генетические изменения Чувствительный

Высокочувствительный

Заключительный слайд доклада проф. Э. Пужад-Люрена, посвященного лечебной тактике у больных рецидивами РЯ. Pt — платина, Tax —

таксаны

Так, при наличии мутаций гена БЯСЛ1 разрывы двух-цепочечной ДНК «ремонтируют» путем гомологичного концевого соединения, что приводит к ошибкам, вызывая дальнейшую геномную нестабильность и про-

грессирование болезни. Применение ингибиторов РАКР (табл. 2) приводит к «синтетической летальности», и препарат олапариб, как наиболее изученный из группы, показал свою эффективность у пациенток с врожденными мутациями генов БЯСЛ. Механизм действия ингибиторов молекул РАКР состоит из 2 фаз: каталитическое ингибирование «ремонта» односпи-ральных разрывов ДНК и создание цитотоксических комплексов РАКР-ДНК [14].

В заключительном докладе проф. Э. Пужад-Лю-рена из Франции, посвященном лечебной тактике у больных рецидивами РЯ, была обоснована новая концепция терапии таких пациенток. На первый план выдвинуты базовые основы определения рецидивной опухоли яичников по степени чувствительности к препаратам платины, так как сегодня любая пациентка с рецидивирующей опухолью яичников может получить преимущество при присоединении таргетной терапии. Это прежде всего препарат бева-цизумаб, а при выявлении мутации БЯСЛ1 — олапариб. Заключительный слайд (см. рисунок) позволяет задуматься над новой концепцией лечения больных рецидивами РЯ.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. WHO classification of tumours of female reproductive organs. Ed. by R.J. Kurman. 2014.

2. Burton E.R., Brady M., Homesley H.D. et al. A phase II study of paclitaxel for the treatment of ovarian stromal tumors: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2016;140(1):48-52.

3. Homesley H.D. GOG 0187: A Phase II Study of Paclitaxel for Ovarian Stromal Tumors as First Line or Second Line Therapy.

4. Sharad Ghamand GOG 0264:

A Randomized Phase II Trial of Paclitaxel and Carboplatin vs. Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin for Newly Diagnosed Advanced State and Recurrent Chemonaive Sex Cord-Stromal Tumors of the Ovary. Cancer 2014;120(3):344-51.

5. Lilian Gien. RT1508: A phase II evaluation of enzalutamide

for recurrent sex cord-stromal ovarian tumors.

6. Lamm W., Schiefer A., Nöbauer I.M. et al. Aromatase inhibitor therapy as effective rescue in a patient with tamoxifen-refractory

metastatic granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol 2016;34(5):e31-3.

7. van Meurs H.S., Schuit E., Horlings H.M. et al. Development and internal validation of a prognostic model to predict recurrence free survival in patients with adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 2014;134(3):498-504.

8. Chiang S., Staats P.N., Senz J. et al. FOXL2 mutation is absent in uterine tumors resembling ovarian sex cord tumors. Am J Surg Pathol 2015;39(5):618-23.

9. Heravi-Moussavi A., Anglesio M., Cheng S.W. et al. Recurrent somatic DICER1 mutations in nonepithelial ovarian cancers. N Engl J Med 2012;366(3):234-42.

10. Gershenson D.M. The life and times of low-grade serous carcinoma of the ovary. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013.

11. Gershenson D.M., Bodurka D.C., Lu K.H. et al. Impact of Age and Primary Disease Site on Outcome in Women With Low-Grade Serous Carcinoma of the Ovary or Peritoneum:

Results of a Large Single-Institution Registry of a Rare Tumor. J Clin Oncol 2015;33(24):2675-82.

12. Callegaro-Filho D., Gershenson D.M., Nick A.M. et al. Small cell carcinoma

of the ovary-hypercalcemic type (SCCOHT): A review of 47 patients. Gynecol Oncol 2016;140(1):53-7.

13. Gourley C., McCavigan A., Perren T. et al. Molecular subgroup of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) as a predictor

of outcome following bevacizumab. Presented at: 2014 ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2014; Chicago, Illinois. Abstr. 5502.

14. Murai J., Huang S.Y., Das B.B. et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res 2012;72(21):5588-99.

15. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1

or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):245-51.

0

3

6