СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ
METHOD OF ESTIMATING EFFICIENCY OF DIFFUSE TOXIC GOITER THERAPY WITH RADIOACTIVE IODINE

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и эндокринологии, и может быть использовано для оценки эффективности лечения больных диффузным токсическим зобом радиоактивным йодом.
Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) - широко распространенная эндокринная патология, которая является причиной тиреотоксикоза в 60-80% случаев, частота встречаемости составляет около 2% женщин (у мужчин значимо реже 1:3-1:10). Дебют заболевания обычно приходится на относительно молодой возраст 20-50 лет [J.Larry Jameson, Antony P.Weetman, 2005]. На настоящее время существует три подхода к терапии данного заболевания: тиреостатическая терапия, оперативное вмешательство и лечение радиоактивным йодом (радиойодом).
В России подавляющее количество больных находится на консервативной тиреостатической терапии, эффективность которой составляет лишь 30-40%, соответственно у 60-70% рано или поздно развивается рецидив, требующий радикального решения проблемы тиреотоксикоза, однако на оперативное лечение соглашаются немногие. Лечение радиоактивным йодом пока не является широкодоступным способом лечения диффузного токсического зоба [Герасимов Г.А., Мельниченко Г.А., Петунина Н.А., Федак И.Р. Современные представления о лечении тиреотоксикоза радиоактивным йодом. Комментарии к рекомендациям европейских экспертов // Проблемы эндокринологии. 1997. №1. С.28-31].
В результате любого способа лечения, в том числе и радиойодом, ожидается снижение уровня тиреоидных гормонов до нормы, а иногда и ниже нормы с последующим назначением заместительной терапии. Эффективность лечения обычно оценивают по данным клинического осмотра и изменению концентрации тиреоидных гормонов (свободного Т4, свободного Т3, ТТГ) в сыворотке крови. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) позволяет определить концентрацию тиреоидных гормонов и на настоящее время является «золотым стандартом» определения функции щитовидной железы как при диагностике заболевания, так и при оценке эффективности лечения. Поэтому разработка новых способов оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба является актуальной, так как больные требуют пожизненного периодического контроля функции щитовидной железы и оценки эффективности проводимого лечения.
За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба радиойодом, включающий оценку функции щитовидной железы [NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease Laurence M. Demers, Ph.D., F.A.C.B. and Carole A. Spencer Ph.D., F.A.C.B., 2002, Справочник по клинико-биохимическим исследованиям в лабораторной диагностике под ред. Камышникова B.C., Медпресс, 2004].
Известный способ заключается в том, что у больного берут венозную кровь, получают сыворотку, в которой определяют концентрацию гормонов иммуноферментным анализом. За нормальный уровень гормонов принято считать: свТ4 9,0-19,05 пмоль/л, свТ3 2,63-5,7 пмоль/л. При превышении нормального уровня диагностируется гипертиреоз, при снижении - гипотиреоз. По тем же показателям оценивают и эффективность лечения.
Однако известный способ имеет ряд отрицательных сторон:
- инвазивность способа (требуется забор крови из вены);
- искажение результатов при применении ряда лекарственных препаратов, что затрудняет однозначную интерпретацию получаемых данных;
- необходимость исследования нескольких гормонов одновременно, отсюда относительная дороговизна исследования.
Вышеуказанные недостатки известного способа затрудняют частое обследование больных и своевременную оценку проведенной терапии. В то же время уровень гормонов щитовидной железы в процессе лечения может быстро уменьшаться, возможны рецидивы тиреотоксикоза, что требует частого контроля функции железы для оценки эффективности проведенной терапии.
Задачей предлагаемого изобретения является упрощение и удешевление способа, снижение травматичности.
Поставленная задача решается тем, что в известном способе оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба радиоактивным йодом, включающем оценку функции щитовидной железы, дополнительно у больного оценивают вариабельность сердечного ритма, при этом больному проводят запись ЭКГ в 3 стандартных отведениях, рассчитывают показатели стандартного отклонения интервалов R-R (SDNN) и среднюю частоту сердечных сокращений (HR) и оценку функции щитовидной железы рассчитывают по формуле:
f=0.995 lg(HR)-0.104 lg(SDNN)-1.703,
где f - показатель функции щитовидной железы;
HR - средняя частота сердечных сокращений за 5-минутную запись ЭКГ;
SDNN - стандартное отклонение интервалов R-R на зарегистрированной записи ЭКГ;
0.995 и 0.104 - поправочные коэффициенты;
1.703 - систематический сдвиг,
и при значении показателя f<0, соответствующего нормальному или сниженному уровню гормонов, функцию щитовидной железы и эффективность лечения оценивают положительно, при значении показателя функции щитовидной железы f>0 функцию щитовидной железы оценивают как повышенную и эффективность лечения радиоактивным йодом оценивают как неудовлетворительную.
Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «новизна», так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили источников патентной и научно-технической литературы, которые бы порочили новизну предлагаемого способа.
Предлагаемое изобретение отвечает критерию «изобретательский уровень», так как в процессе поиска авторы не обнаружили технических решений, имеющих существенные признаки предлагаемого технического решения.
Из литературных источников известно, что одним из ярких проявлений болезни Грейвса является изменение работы сердца. Много научных работ посвящено этой тематике, в том числе нарушению тонуса симпатической и парасимпатической систем при тиреотоксикозе и связи выраженности этих изменений с уровнем тиреоидных гормонов. В исследованиях недавнего времени анализ влияния вегетативной нервной системы на ритм сердца базируется на изменении показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) в покое, причем большая часть работ склоняется к подавлению парасимпатического отдела и относительному преобладанию симпатического [Chen J.L. et all: Hyperthyroidism is characterized by both increased sympathetic and decreased vagal modulation of heart rate: evidence from spectral analysis of heart rate variability. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Jun; 64(6): 611-6. Cacciatory V. et all: Power spectral analysis of heart rate in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Aug; 81(8): 2828-35. Burggraaf J. et all: Sympatovagal imbalance in hyperthyroidism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jul; 281(1): E190-5]. Некоторые работы посвящены обратимости нарушений ВСР при болезни Грейвса, т.е. восстановлению нормальных показателей после достижения стойкого эутиреоза [Osman F. et all: Heart rate variability and turbulence in hyperthyroidism before, during and after treatment., Am J Cardiol. 2004 Aug 15; 94(4): 465-9. Barczynski M., Tabor S., Thor P., Evaluation of autonomic nervous function with heart rate variability analysis in patients with hyperthyroidism and during euthyroidism after pharmacologic and surgical treatment. Folia Med Crakov. 1997; 38(3-4): 27-35], Однако в доступной литературе нет сведений о применении показателей ВСР как средства контроля функции щитовидной железы в процессе лечения и оценки эффективности лечения.
Предлагаемый способ позволяет при использовании получить следующий положительный эффект.
Авторами предлагаемого изобретения на базе МЛПУ «Городская больница №13» было обследовано 77 больных диффузным токсическим зобом, прошедших радиойодтерапию. Проведено 114 измерения уровня тиреоидных гормонов с последующей регистрацией ЭКГ и оценкой показателей вариабельности сердечного ритма (HR, SDNN) в процессе терапии диффузного токсического зоба радиойодом. 61 обследование проведено у больных в состоянии гипертиреоза, 53 в состоянии эутиреоза и гипотиреоза.
Методом опорных векторов [Hastie Т., Tibshirani R., Friedman J. The elements of statistical learning. Springer, 2001] было найдено решающее правило, для чего вся выборка наблюдений была случайным образом разделена на обучающую (86 обследований) и тестовую (28 обследований).
Решающее правило определяется функцией (чертеж):
f(HR, SDNN)=0.995 lg(HR)-0.104 lg(SDNN)-1.703
При f(HR, SDNN)>0, то считаем, что результат теста положительный (гипертиреоз); если f(HR, SDNN)<0, то считаем, что результат теста отрицательный (гипертиреоза не наблюдается).
Десятикратный метод скользящего контроля (cross-validation) [Hastie Т., Tibshirani R., Friedman J. The elements of statistical learning. Springer, 2001], примененный ко всей выборке, дал оценку ошибки 0.25.
На тестовой выборке получены следующие значения:
- диагностическая чувствительность предлагаемого способа: 71%,
- диагностической специфичность предлагаемого способа: 79%.
Таким образом, для оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба радиоактивным йодом необходим анализ вариабельности сердечного ритма при 5-минутной регистрации ЭКГ. Показатель f<0, рассчитанный по формуле на основе данных вариабельности сердечного ритма, свидетельствует о ликвидации тиреотоксикоза, т.е о положительном эффекте терапии. Предлагаемый способ характеризуется высокой специфичностью и высокой прогностической ценностью положительного результата.
Способ доступен в исполнении врачу-эндокринологу (терапевту), не требует сложного оборудования и расчетов. При использовании предлагаемого способа эндокринолог (терапевт) может оценить эффективность терапии непосредственно во время приема пациента и при необходимости направить его на определение уровня гормонов для подтверждения полученных результатов. Тогда как при стандартном подходе принято оценивать эффективность терапии в фиксированные сроки после применения радиойода, что закономерно снижает своевременность оценки изменений функции щитовидной железы, т.е. эффективности терапии. Предлагаемый способ позволяет сократить количество инвазивных и дорогостоящих исследований уровня гормонов при своевременной оценке эффективности терапии.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Исследование проводят натощак или не менее чем через 2 часа после еды. Непосредственно перед проведением пробы больной отдыхает в положении лежа на спине в течение 15 минут. В помещении, где проводят исследование, должна быть спокойная обстановка: отсутствие шума, яркого света и других раздражающих факторов. Во время проведения пробы пациент находится в положении лежа на спине с закрытыми глазами, не разговаривает. У больного исследуют вариабельность сердечного ритма, при этом ему накладывают электроды на конечности и в течение 5 минут производят регистрацию ЭКГ (3 стандартных отведения) с помощью прибора «Полиспектр-Ритм» фирмы «НейроСофт» (Россия). Дальнейшую обработку результатов осуществляют с помощью прикладного пакета программ «Полиспектр» (Россия), где автоматически рассчитывают такие показатели, как стандартное отклонение интервалов R-R (SDNN) и средняя частота сердечных сокращений записи (HR). По нижеприведенной формуле на основе этих двух показателей ВСР рассчитывается показатель функции щитовидной железы f
f=0.995 lg(HR)-0.104 lg(SDNN)-1.703,
где f - показатель функции щитовидной железы;
HR - средняя частота сердечных сокращений за 5-минутную запись ЭКГ;
SDNN - стандартное отклонение интервалов R-R на зарегистрированной записи ЭКГ;
0.995 и 0.104 - поправочные коэффициенты;
1.703 - систематический сдвиг.
f>0 соответствует повышенному уровню гормонов щитовидной железы, т.е. гипертиреозу, и может расцениваться как недостаточный эффект радиойода, если результаты получены в ближайшее время после терапии, или как рецидив заболевания, если обследование проводилось после достижения положительного результата лечения.
f<0 соответствует нормальному или сниженному уровню гормонов, что расценивается как достижение положительного результата лечения.
Пример конкретного применения предлагаемого способа дан в виде выписки из амбулаторной карты.
Больной А., 30 лет, страдает диффузным токсическим зобом непрерывно рецидивирующего течения в течение 5 лет. 23.04.08 прошел курс радиойода в дозе 300 Мбк. Через 1 месяц при регистрации ЭКГ получены показатели HR=71, SDNN=70. При расчете показателя функции щитовидной железы по предлагаемой формуле, f=-0,043, т.е. f<0, что следует расценивать как положительный результат терапии радиойодом. Наблюдение больного было продолжено. Через 4 месяца после проведенного лечения радиойодом при регистрации ЭКГ получены следующие результаты: HR=98, SDNN=27. При расчете показателя функции щитовидной железы по предлагаемой формуле, f=0,129, т.е. f>0, что следует интерпретировать как рецидив заболевания, поскольку эти показатели регистрировались после достижения положительного эффекта терапии радиойодом. При исследовании уровня гормонов подтвержден их повышенный уровень, и больной направлен на повторный курс лечения радиойодом.