Современные подходы к диагностике и лечению анапластической крупноклеточной лимфомы у детей

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

DOI: 10.15690/onco.v2.i3.1398

А.С. Фёдорова, А.М. Кустанович, О.В. Алейникова

Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Республика Беларусь

Современные подходы к диагностике и лечению анапластической крупноклеточной лимфомы у детей

Актуальность. Современные протоколы позволяют вылечить около 70% детей с анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ), однако частота рецидивов достигает 30%. В связи с этим актуален поиск предикторов развития рецидива, одними из которых являются минимальная диссеминированная (МДБ) и минимальная остаточная болезнь (МОБ). Цель. Оценка результативности и клинического значения качественного и количественного определения химерного гена NPM/ALK для анализа МДБ и МОБ при АККЛ у детей и подростков. Пациенты и методы. Проведен ретроспективный анализ диагностики и лечения 45 пациентов с АККЛ в возрасте от 1 года до 24 лет (медиана 13,7 года) за период с 1992 по 2015 г. Из них 18 пациентов получили лечение по протоколу NHL-BFM 90m, 27 — по протоколу ALCL 99, из которых 7 больным лечение было изменено в связи с МОБ-позитивным статусом. Экспрессия гена ALK была выявлена в 97% случаев, из которых NPM/ALK-позитивными были 83%. Анализ МДБ проведен у 24 пациентов, МОБ — у 11. Экспрессию генa NPM/ALK определяли методами гнездной ПЦР и ПЦР в реальном времени в костном мозге (КМ) и/или периферической крови (ПК) при диагностике и перед последующими курсами полихимиотерапии. Результаты. Показатель общей выживаемости для всех 45 пациентов составил 75% (медиана наблюдения 5 лет). Признаки МДБ были выявлены у 67% пациентов (в КМ — у 58%, в ПК — у 56%). Результаты исследования экспрессии NPM/ALK в КМ и ПК совпадали в 89% случаев. Уровень транскрипта в ПК как при диагностике, так и на этапах терапии был выше либо сопоставим с уровнем в КМ. МОБ после профазы определялась у 88% обследованных пациентов, перед 2 блоком — у 43%, перед 3 — у 38%, перед 4 — у 33%. Семерым МОБ-позитивным пациентам лечение было интенсифицировано, двоим из них была выполнена аллогенная трансплантация КМ: все они находятся в первой продолжающейся ремиссии (время наблюдения от 6 мес до 7 лет). Заключение. Определение в ПК экспрессии химерного генa NPM/ALK методом гнездной ПЦР оптимально для оценки МДБ, методом ПЦР в реальном времени — для мониторинга МОБ. Изменение лечения в зависимости от МОБ-статуса может позволить предотвратить развитие рецидива и улучшить результаты лечения.

Ключевые слова: анапластическая крупноклеточная лимфома, NPM/ALK, минимальная диссеминированная болезнь, минимальная остаточная болезнь.

205

A.S. Fedorova, A.M. Kustanovich, O.V. Aleinikova

Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Minsk, Belarus

Current Approaches to Diagnosis and Treatment of Anaplastic Large Cell Lymphoma in Children

Introduction. Current chemotherapy regimen allow to cure for about 70% of children with anaplastic large cell lymphoma (ALCL), however, recurrence rate is high, up to 30%. Therefore search for the adverse prognostic factors remains actual and one of the main relapse predictors appears to be minimal disseminated (MDD) and minimal residual disease (MRD). Purpose. We aimed to evaluate performance and clinical significance of qualitative and quantitative detection of the NPM/ALK fusion gene for the MDD and MRD assessment in childhood ALCL. Patients and methods. We retrospectively reviewed diagnostic data and treatment results of 45 ALCL patients from 1 to 24years old (median age, 13.7) treated in our hospital in 1992-2015. Eighteen patients were treated according to modified NHL-BFM 90, and 27 — according to ALCL 99 protocol. Treatment of 7 patients was changed due to the MRD positivity. ALK-positive cases accounted for 97% and NPM/ALK-positive for 83% of all ALCL. MDD assessment was performed in 24 patients, MRD in 11. NPM/ALK expression was performed by nested and/or real time PCR either in bone marrow (BM) or peripheral blood (PB) at diagnosis and before each chemotherapy course. Results. With a median follow-up of 5 years overall survival for all 45 patients was 75%. MDD was revealed in 67% of patients (in 58% of BM, and in 56% of PB samples). Concordant results of NPM/ALK expression in BM and PB were obtained in 89% of cases. NPM/ALK levels in PB were higher or comparable to those in BM either at diagnosis or during the treatment. MRD was positive after prephase in 88%, before the 2nd course in 43%, before the 3d in 38%, before the 4th in 33% of cases. The treatment of 7 MRD-positive patients was intensified, and allogeneic BM transplantation was performed in 2 of them. All 7 patients are in the first complete remission with a follow-up from 6 months to 7 years. Conclusions. NPM/ALK detection in PB by qualitative PCR it seems to be appropriate for MDD assessment while quantitative PCR is preferable for MRD control. Intensified treatment in MRD-positive patients can prevent relapse and improve outcome.

Key words: anaplastic large cell lymphoma, NPM/ALK, minimal disseminated disease, minimal residual disease.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

206

АКТУАЛЬНОСТЬ

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) — агрессивная периферическая Т-клеточная неходжкинская лимфома; составляет 10-15% в структуре неходжкинских лимфом у детей и около 3% — у взрослых. В детском возрасте и у молодых взрослых в большинстве случаев представлена системным ALK+ вариантом [1, 2]. Характеризуется пролиферацией крупных анаплазированных лимфоидных клеток, несущих клональную перестройку гена Т-клеточного рецептора и экспрессирующих CD30 антиген. Патогенетическими для этой патологии являются транслокации (описано более 10) с вовлечением гена, кодирующего рецептор тирозинкиназы анапластической лимфомы (ALK) [3, 4]. Более чем в 80% случаев АККЛ у детей выявляется транслокация t(2;5)(p23;q35), в результате которой происходит слияние генов нуклеофосмина(NPM) на 5q35 с ALK на 2р23 и последующим образованием химерного гена NPM/ALK.

Современные рискадаптированные протоколы лечения позволили оптимизировать интенсивность полихимиотерапии, минимизировать ее токсичность и достичь показателей долгосрочной бессобытийной выживаемости у 65-75% детей с АККЛ, однако частота рецидивов остается чрезвычайно высокой и составляет 25-30% [5-8]. При лечении рецидива АККЛ в большинстве случаев показано проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), что требует доступности оказания такой специализированной помощи и сопряжено с риском посттрансплантационной летальности [9, 10]. В связи с этим остается актуальным поиск предикторов развития рецидива, а также использование новых терапевтических агентов для повышения эффективности протоколов лечения АККЛ.

Стратификация пациентов по группам риска до недавнего времени основывалась только на клинических параметрах. Однако проведен ряд исследований по оценке прогностического значения морфологического варианта АККЛ и биологических факторов у пациентов, получивших лечение по протоколам исследовательской группы BFM (Berlin-Frankfurt-Munster, Берлин-Франкфурт-Мюнстер). Мелкоклеточный и лимфогистиоцитар-ный варианты ассоциировались с более высокой частотой прогрессирования или развития рецидива [11, 12].

Одним из самых весомых факторов неблагоприятного прогноза при АККЛ является наличие минимальной диссеминированной (МДБ) и минимальной остаточной болезни (МОБ). Признаки МДБ [определение NPM/ALK в костном мозге (КМ) или периферической крови (ПК) методом качественной полимеразной цепной реакции (ПЦР)] выявляются часто (в 50-60% случаев); они повышают риск развития рецидива до 50% [13, 14]. А при высоком количестве циркулирующих клеток

лимфомы при диагностике [уровень МДБ более 10 NCNs (normalized copy numbers, нормализованное число копий) NPM-ALK методом ПЦР в реальном времени] или сохраняющемся детектируемом уровне МОБ перед началом второго курса химиотерапии рецидив при стандартном лечении становится почти неизбежным [14, 15]. Таким образом, оценка МДБ и МОБ позволяет рано (при диагностике или на этапе индукционной терапии) определить группу пациентов (около 20%) с очень высоким риском прогрессирования или развития рецидива и может использоваться в качестве критерия стратификации пациентов на группы риска.

АККЛ является иммуногенной опухолью, гиперэкспрессия ALK может индуцировать аутоиммунную реакцию с выработкой анти-NPM-ALK антител у абсолютного большинства (около 90%) пациентов. Была выявлена обратная корреляция между титром аутоантител и стадией заболевания, а также количеством циркулирующих опухолевых клеток: чем выше титр анти^К-антител при диагностике, тем лучше прогноз [16, 17]. Таким образом, выраженный опухолево-специфичный иммунный ответ на онкоантиген ALK может предотвратить лимфомную диссеминацию и снизить риск развития рецидива, титр анти^К-антител на момент диагностики также может быть использован в качестве критерия стратификации. Комбинация обоих факторов (МДБ-статус и титр аутоантител) позволяет очень четко определить как группу пациентов с благоприятным прогнозом (МДБ-негативные, титр анти^К-антител > 1/2250), так и пациентов группы очень высокого риска (уровень МДБ в крови > 10 NCNs NPM-ALK и титр анти-ALK-антител < 1/2250) [18].

При лечении рецидивов и рефрактерных форм АККЛ доказана эффективность и низкая токсичность кризотиниба в качестве длительной монотерапии [19]. Ингибиторы ALK (кризо-тиниб, церитиниб, алектиниб) используются для лечения ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого как в качестве монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, причем при развитии резистентности к кризотинибу эффективно использование ингибитора ALK следующего поколения [20-22].

В настоящее время группой BFM принят исследовательский протокол для лечения АККЛ, в котором МДБ-статус и титр анти-^М^К-антител являются критериями стратификации на группы риска, а кризотиниб входит в программу лечения в группах промежуточного и высокого риска [12].

Другое таргетное средство — брентуксимаб ведотин — представляет собой конъюгат анти-CD30 моноклонального антитела и химиопрепарата монометилауристатина Е. Постоянная экспрессия CD30 является биологическим обоснованием использования этого препарата в лечении системной АККЛ и лимфомы Ходжкина. К настоящему времени проведен ряд исследований по оценке актив-

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 3

ности и безопасности брентуксимаба у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ [23-25].

Таким образом, внедрение в клиническую практику ряда новых диагностических параметров и лекарственных средств может значительно улучшить результаты лечения ALK-позитивной АККЛ.

Целью нашего исследования являлась оценка результативности и клинического значения качественного и количественного определения химерного гена NPM/ALK для оценки МДБ и МОБ при АККЛ у детей и подростков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Условия проведения

За период с 1992 по 2015 г. 50 пациентов с впервые установленным диагнозом системной АККЛ находились на лечении в детском отделении научно-исследовательского института онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова и в Центре детской онкологии, гематологии и иммунологии (Минск, Республика Беларусь).

Методы регистрации результатов

Диагноз был выставлен на основании морфологических и иммунологических критериев, определенных в классификации Всемирной организации здравоохранения [26]. Стадирование проводилось в соответствии с классификацией

S.B. Murphy [27].

ALK-статус опухоли хотя бы одним методом был определен у 31 пациента, в ряде случаев — параллельно двумя методами (всего при цитогенетическом исследовании методом дифференциального окрашивания (G-banding) — у 8, при иммуногистохимическом анализе с использованием моноклонального антитела ALK-1 — у 26, молекулярно-биологически (NPM/ALK в опухоли и/или в ПК/ КМ) — у 25. Экспрессия гена ALK была выявлена в 30 (96,8%) случаях из 31. Только у 1 пациента была ALK-негативная системная АККЛ (у ребенка с синдромом Блума, который умер через 13 мес после постановки диагноза от развития вторичного лимфогистиоцитарного синдрома). У 3 пациентов определена вариантная транслокация с вовлечением гена ALK (ALK-положительная, NPM/ ALK-отрицательная опухоль); в 25 (83,3%) наблюдениях из 30 ALK-позитивной АККЛ были NPM/ ALK-позитивными.

Пятеро пациентов были непротокольными: трое из них получали лечение по программе для лимфобластных лимфом (погибли от прогрессирования), двое с первичным иммунодефицитом погибли от инфекционных осложнений. Остальные 45 пациентов составили анализируемую группу по результатам лечения. Восемнадцать пациентов получили лечение по протоколу NHL-BFM 90m [9], 27 — по протоколу ALCL 99 [10, 11], причем 7 больным лечение было изменено в связи с МОБ-позитивным статусом.

Определение экспрессии генa NPM/ALK

Определяли экспрессию гена NPM/ALK в КМ и ПК при диагностике и (при положительном результате) перед каждым курсом полихимиотерапии до получения первого отрицательного результата (у МОБ-позитивных пациентов при изменении лечения — перед каждым блоком вне зависимости от результата), в ряде случаев — перед началом поддерживающей терапии или в процессе наблюдения после окончания лечения.

Выделение суммарной РНК и синтез кДНК

Образец КМ или ПК с 0,5 М ЭДТА или цитратом натрия в качестве антикоагулянта смешивали с буфером для лизиса эритроцитов. После лизиса эритроцитов лейкоциты отмывали фосфатно-солевым буфером. РНК выделяли с использованием набора Tri-Reagent (Сигма-Олдрич, США) в соответствии с инструкциями производителя. Качество и количество РНК оценивали спектрофотометрически и электрофоретически.

После денатурации в течение 10 мин при 70°С 1 мкг РНК вносили в смесь для обратной транскрипции и инкубировали последовательно при комнатной температуре 10 мин, при 42°C — в течение 45 мин, при 99°C — в течение 3 мин. В полученную кДНК добавляли 30 мкл H2O.

Гнездная ПЦР для определения

экспрессии NPM/ALK

ПЦР проводили в соответствии с методикой L.M. Weiss и соавт. (1995). После электрофореза в 2% агарозном геле результаты анализировали с помощью документирующей системы Gel Doc 2000 (Био-Рад, США) и программного обеспечения Quantity One (Био-Рад, США).

ПЦР в реальном времени

кДНК в объеме 5 мкл вносили в 25 мкл реакционной смеси, содержащей 300 нмоль праймеров, 200 нмоль пробы — к гену NPM/ALK или контрольному гену GUSB и 15 мкл двухкратного раствора из набора Quantitect Probe PCR kit (Киаген, Германия). Анализ ПЦР проводился в дупликатах в соответствии с формулой 2-4Ct.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 6.0. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с помощью критерия U-теста Манна-Уитни для количественных признаков. Корреляционный анализ вариационных рядов проводили по тесту Спирмена с обязательным расчетом достоверности корреляционной связи. Показатель общей (Overall Survival, OS) выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Мейера. При оценке достоверности различий или корреляционных связей использовали порог значений р < 0,05.

207

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Пациенты

Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Программное лечение получили 45 пациентов в возрасте от 1 года до 24 лет (медиана 13,7 года). Соотношение полов (М/Ж) составило 2:1. У 4 (8,9%) пациентов была I стадия заболевания, у 5 (11,1%) — II, у 32 (71,1%) — III, у 4 (8,9%) — IV. Морфологический подвариант установлен у 37 больных: классический (common type) — у 21 (56,8%), лимфогистиоцитарный — у 8 (21,6%), гигантоклеточный — у 4 (10,8%), саркоматозный — у 2 (5,4%), мелкоклеточный — у 2 (5,4%).

208

Основные результаты исследования

Как видно из табл., в нашей когорте пациентов только мужской пол являлся неблагоприятным прогностическим фактором. Локальная стадия при АККЛ также не являлась критерием благоприятного прогноза, что согласуется с литературными данными [5-6]. Мы наблюдали по 2 случая возврата заболевания у пациентов как с I, так и со II стадией.

Событиями на лечении в анализируемой группе были смерть в индукции — 1, прогрессирование —

2, рецидивы — 9 (ранние — 8, поздний — 1). Двое пациентов живы и находятся во второй полной ремиссии после лечения рецидива заболевания. Одному из них была проведена ауто-ТГСК (время наблюдения 14 лет), другому — неродственная алло-ТГСК (время наблюдения после диагностики рецидива 16 мес). Всего умерли 10 пациентов, живы 35 (77,8%). Медиана наблюдения за больными составила 5 лет (0,2-23 года). Показатель 20-летней общей выживаемости в анализируемой группе составил 75 +7%.

Морфологически поражение КМ было диагностировано только у 1 (2,2%) пациента из анализируемой группы, причем в миелограмме из трех точек атипичные клетки найдены не были, а обнаружены в 1 из 2 трепанобиоптатов, что говорит о сложности адекватной диагностики поражения КМ на микроскопическом уровне, которое при данной патологии чаще носит островковый характер с небольшим количеством атипичных клеток и легко пропускается при цитологическом исследовании.

Методом гнездной двухстадийной ПЦР химерный ген NPM/ALK в КМ был выявлен у 14 (58,3%) пациентов из 24, в том числе у 1 больного со II

Таблица 1. Клиническая характеристика и выживаемость пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой

Количество Число 20-летняя Логранговый

Параметры пациентов, событий, общая критерий

n (%) n выживаемость, % p

Всего пациентов 45 (100) 10 75 ± 7 -

Возраст:

< 10 лет 12 (26,7) 3 70 ± 14 0,52

> 10 лет 33 (73,3) 7 77 ± 8

Пол:

М 30 (66,7) 10 64 ± 9 0,026

Ж 15 (33,3) 0 100

Стадия:

I-II 9 (20,0) 4 56 ± 17 0,089

III-IV 36 (80,0) 6 79 ± 8

Поражение:

органов средостения 21 (46,7) 5 66 ± 14 -

внутренних органов 17 (37,8) 3 74 ± 14 -

Лактатдегидрогеназа:

> 2 норм 5 (11,1) 2 60 ± 22 0,21

< 2 норм 33 (73,3) 5 80 ± 9 -

не определен 7 (15,6) 3 - -

В-симптомы:

есть 34 (75,6) 9 69 ± 9 0,21

нет 11 (24,4) 1 91 ± 9 -

Морфологический вариант:

классический 21 (46,7) 3 84 ± 9 0,31

другой 16 (35,6) 5 91 ± 9 -

не установлен 8 (17,8) 2 - -

МДБ (NPM/ALK):

есть 16 (35,6) 3 79 ± 11 0,68

нет 8 (17,8) 1 88 ± 12 -

Протокол лечения:

NHL-BFM 90 18 (40,0) 6 66 ± 11 0,31

ALCL99m 27 (60,0) 4 84 ± 7 -

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 3

стадией. Исследование ПК параллельно с КМ было проведено 18 пациентам, из них у 10 (55,6%) выявлены циркулирующие опухолевые клетки. Результаты исследования экспрессии NPM/ ALK в КМ и ПК совпадали в 16 (88,9%) случаях из 18. В двух случаях детектируемый уровень NPM/ ALK определялся только в ПК при отрицательном результате в КМ, что указывает на возможное преимущество использования ПК для оценки МДБ у пациентов с АККЛ. Таким образом, признаки МДБ были выявлены у 16 из 24 (66,7%) пациентов, что согласуется с литературными данными [13, 14].

Материал (КМ и/или ПК), в котором был получен положительный результат МДБ, исследовался на этапах лечения для оценки МОБ у 11 пациентов. Сопоставление обоих методов выполнялось для 2 пациентов в период внедрения полуколичественного подхода с использованием ПЦР реального времени. Степень корреляции (r) составила 0,68, p < 0,05, однако в некоторых случаях были получены дискордантные результаты.

Нами был сопоставлен уровень транскриптов NPM/ALK с использованием ПЦР в реальном времени в образцах ПК и КМ на момент постановки диагноза и в процессе лечения. При диагностике уровень транскрипта в ПК был выше по сравнению с уровнем в КМ, хотя различия не были статистически значимыми (n = 8; p = 0,07). Это согласуется с данными литературы и может быть объяснено циркулированием опухолевых клеток в кровотоке и в КМ, как при Т-лимфобластном лейкозе/лимфо-ме, а не истинным микрометастазированием, как это обычно бывает при солидных опухолях [14]. Следует упомянуть, что и при проведении двухшаговой гнездной ПЦР наблюдались случаи, в которых NPM/ALK в ПК детектировался уже на первом шаге, а в КМ — только после второго шага, то есть был выше в ПК, чем в КМ.

На этапах терапии уровень экспрессии химерного транскрипта преимущественно был сопоставим либо ниже в образцах КМ по сравнению с ПК (но не всегда), что делает возможным и целесообразным проведение мониторинга МОБ по исследованию ПК.

При оценке МОБ методом ПЦР в реальном времени после профазы экспрессия NPM/ALK в ПК/ КМ определялась у 7 (87,5%) из 8 обследованных пациентов, перед вторым блоком — у 3 (42,9%) из 7, перед третьим — у 3 (37,5%) из 8, перед четвертым — у 2 (33,3%) из 6.

При положительном результате МОБ после профазы пациенты продолжали лечение для группы высокого риска. При детектируемом уровне NPM/ALK перед вторым курсом полихимиотерапии пациентам в дальнейшем проводились блоки для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы группы высокого риска с высокодозным метотрексатом и Цитозаром с заменой винкристина и виндезина на винбластин (у 4; время наблюдения от 2 до 7 лет) или блоки с L-аспарагиназой для

лечения группы высокого риска острого лимфобластного лейкоза (у 3; время наблюдения от 6 до 20 мес). Двум пациентам, которые после третьего курса полихимиотерапии оставались МОБ-позитивными, была выполнена алло-ТГСК от полностью совместимого родственного донора. На момент проведения трансплантации у 1 ребенка была полная клиническая ремиссия (больной Б., IV стадия, лимфогистиоцитарный вариант), у 1 — частичная ремиссия и молекулярный рецидив (больной Ш., III стадия, common-вариант) (рис. 1). На 30-й день после алло-ТГСК эти пациенты были еще МОБ-позитивными, с 60-го дня— стали МОБ-негативными. Оба пациента находятся под наблюдением: соответственно, 5 и 4 года после трансплантации без признаков рецидива. Все пациенты из анализируемой когорты, которым было интенсифицировано лечение в зависимости от результата МОБ, находятся в первой продолжающейся ремиссии.

По результатам исследования C. Damm-Welk, при лечении детей с АККЛ по протоколу ALCL 99 риск прогрессирования или развития рецидива при положительном результате МОБ после профазы превышает 80%, а после первого курса полихимиотерапии — 90%, что диктует необходимость изменения стратификации и модификации терапевтических элементов для этих пациентов [14, 15].

Таким образом, не столько само выявление циркулирующих опухолевых клеток, сколько их быстрая элиминация имеет прогностическое значение при АККЛ. Изменение лечения в зависимости от МОБ-статуса может позволить предотвратить развитие рецидива и улучшить результаты лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение и мониторинг экспрессии химерного генa NPM/ALK методом ПЦР в КМ/ПК у пациентов с NPM/ALK-позитивными АККЛ имеют несомненную клиническую значимость, позволяют определить группу пациентов с очень высоким риском развития рецидива и изменить проводимую им терапию.

По нашему мнению, качественный метод определения экспрессии химерного генa NPM/ALK с использованием двухстадийной гнездной ПЦР оптимален для оценки МДБ, количественный — для мониторинга МОБ. Целесообразно оценивать экспрессию химерного транскрипта и в ПК, и в КМ, однако для оценки МОБ исследование ПК предпочтительнее из-за более высокого уровня экспрессии транскрипта NPM/ALK в компартменте ПК и доступности получения материала.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

209

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

210

Пациент Б.

01 3 m Ч о Ч!

ПК

км

ПК

км

Рис. 1. Сопоставление уровня NPM/ALK в образцах периферической крови (ПК) и костного мозга (КМ) двух пациентов на разных на этапах терапии

Примечание. ТКМ — трансплантация костного мозга.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sandlung J., Downing J., Crist W. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med. 1996; 334: 1238-1248.

2. Jacobsen E. Anaplastic large-cell lymphoma, T-/null-cell type. Oncologist. 2006; 11: 831-840.

3. Liang X., Meech S.J., Odom L.F. et al. Assessment of t(2;5)(p23;q35) translocation and variants in pediatric ALK+ anaplastic large cell lymphoma. Am. J. Clin. Pathol. 2004; 121: 496-506.

4. Damm-Welk C., Klapper W., Oschlies I. et al. Distribution of NPM1-ALK and X-ALK fusion transcripts in paediatric anaplastic large cell lymphoma: a molecular-histological correlation. Br J Haemal 2009; 146: 306-309.

5. Le Deley M.-C., Reiter A., Williams D. et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood. 2008; 111: 1560-1566.

6. Lowe E.J., Sposto R., Perkins S.L. et al. Intensive chemotherapy for systemic anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents: final results of Children's Cancer Group Study 5941. Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 335-339.

7. Brugieres L., Le Deley M.C., Rosolen A. et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009; 27: 897-903.

8. Le Deley M.-C., Rosolen A., Williams D. et al. Vinblasine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblasine trial. J Clin Oncol. 2010; 28: 3987-3993.

9. Miyagaki S., Imamura T., Okumura Y. et al. Successful treatment of relapsed anaplastic large cell lymphoma with vinblastine monotherapy and allo-HSCT with reduced intensity conditioning regimen. Pediatr Int. 2015; 57: 791-794.

10. Strullu M., Thomas C., Le Deley M.C. Hematopoietic stem cell transplantation in relapsed ALK+anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: a study on behalf of the SFCE and SFGM-TC. Bone Marrow Transplant. 2015; 50: 795-801.

11. Lamant L., McCarthy K., d’Amore E. et al. Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 3

childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol. 2011; 29: 4669-4676.

12. Damm-Welk C., Pillon M., Woessmann W., Mussolin L. Prognostic factors in paediatric anaplastic large cell lymphoma: role of ALK. Front Biosci (Schol Ed). 2015; 7: 205-216.

13. Mussolin L., Pillon M., d’Amore E.S. et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. Leukemia. 2005; 19: 1643-1647.

14. Damm-Welk C., Busch K., Burkhardt B. et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2007; 110: 670-677.

15. Damm-Welk C., Mussolin L, Zimmermann M. et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2014; 123: 334-337.

16. Mussolin L., Bonvini P, Ait-Tahar K. et al. Kinetics of humoral response to ALK and its relationship with minimal residual disease in pediatric ALCL. Leukemia. 2009; 23: 400-402.

17. Ait-Tahar K., Damm-Welk C., Burkhardt B. et al. Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. Blood. 2010; 115: 3314-3319.

18. Mussolin L., Damm-Welk C., Pillon M. et al. Use of minimal disseminated disease and immunity to NPM-ALK antigen to stratify ALK-positive ALCL patients with different prognosis. Leukemia. 2013; 27: 416-422.

19. Gambacorti Passerini C., Farina F., Stasia A. et al. Crizotinib in advanced chemoresistant anaplastic

lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: djt378.

20. Blackhall F., Kim D.W., Besse B. et al. Patient-reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2014; 9: 1625-1633.

21. Gainor J.F., Tan D.S., De Pas T. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. Clin Cancer Res. 2015; 21: 2745-2752.

22. Gainor J.F., Sherman C.A., Willoughby K. et al. Alectinib salvages CNS relapses in ALK-positive lung cancer patients previously treated with crizotinib and ceritinib. J Thorac Oncol. 2015; 10: 232-236.

23. Ordemann R., Stohlmacher J, Beuthien-Baumann B. et al. Use of targeted therapy for refractory ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma as a bridging strategy prior to allogeneic transplantation. Ann Hematol. 2013; 92: 125-127.

24. Pro B., Advani R., Brice P. et al. Brentuximab vedo-tin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of phase II study. J Clin Oncol. 2012; 30: 2190-2196.

25. Ogura M., Tobinai K., Hatake K. et al. Phase I/II study of brentuximab vedotin in Japanese patients with relapsed or refractory CD30-positive Hodgkin’s lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. Cancer Sci. 2014; 105: 840-846.

26. Delsol G., Jaffe E.S., Falini B. et al. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. IARC Pres, Lyon, France, 4th ed. 2008. P. 312-316.

27. Murphy S.B. Classification, staging and results of treatment of childhood non-Hodgkins lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1990; 7 (3): 332-338.

211

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Фёдорова Алина Степановна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинических исследований научного отдела Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии МЗ РБ

Адрес: 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43, тел.: +375 (17) 265-40-98, e-mail: alina_fedorova@list.ru

Кустанович Анатолий Михайлович, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией

генетических биотехнологий научного отдела Республиканского научно-практического центра детской

онкологии, гематологии и иммунологии МЗ РБ

Адрес: 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д.43,

e-mail: amkustanovich@gmail.com

Алейникова Ольга Витальевна, член-корр. НАНБ, доктор медицинских наук, профессор, директор Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии МЗ РБ Адрес: 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д.43, e-mail: aleinikova2004@mail.ru